(57)【要約】本発明は新規な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、そのうちＸは３−９員炭素環又はそのベンゾ環、４−１０員複素環又はそのベンゾ環から選択される；Ｙ、Ｚはそれぞれ独立に４−９員飽和複素環から選択され、Ｒ１−３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択される。本発明の化合物は血栓症を治療及び予防する抗凝固剤として使用することができる。本発明は血液凝固因子Ｘａの強力な阻害剤を提供することにより、血液凝固因子Ｘａの選択性及び強力な阻害剤に対する現実のニーズを満たす。【化１】2017516845.tif 000087
2017516845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2017516845.tif 000071
そのうち、
Ｘは３−９員炭素環又はそのベンゾ環、４−１０員複素環又はそのベンゾ環から選択され、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立に４−９員飽和複素環から選択され、
Ｒ１−３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ０１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０複素環アルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選択され、
ヘテロ原子又はヘテロ原子団はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ７はそれぞれ独立にＨ、Ｒ０３から選択され、
Ｒ０３はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０環式アルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０環式アルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニルから選択され、
Ｒ０２、Ｒ０３は任意に選択されてＲ００１に置換され、
Ｒ００１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に０、１、２又は３から選択される；
任意に、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３は共に同じ炭素原子又はヘテロ原子に接続されて５−
７員環を形成することを特徴とする式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは
【化２】
2017516845.tif 000072
から選択され、そのうちＲ１１−１６はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Cｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ１１は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
他の変数は権利請求項１に定義されることを特徴とする請求項１に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘは
【化３】
2017516845.tif 000073
から選択され、そのうちＲ１０１−１０７はそれぞれ独立にＣＨ３Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、他の変数は権利請求項１又は２に定義されることを特徴とする請求項２に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘは
【化４】
2017516845.tif 000074
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
構造ユニット
【化５】
2017516845.tif 000075
は
【化６】
2017516845.tif 000076
から選択され、Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるC１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、C３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、C３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるC１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、他の変数は権利請求項１に記載される通りであることを特徴とする請求項１に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、シクロプロピル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化７】
2017516845.tif 000077
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造ユニット
【化８】
2017516845.tif 000078
は
【化９】
2017516845.tif 000079
から選択されることを特徴とする請求項６に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙは
【化１０】
2017516845.tif 000080
から選択され、そのうち、Ｔ３１−３２はそれぞれ独立にＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ３１−３２はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、且つ両者は同時に単結合でなく、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ３１−３２がＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択される時、Ｄ３１とＤ３２は任意に接続されて３−６員環を形成し、
他の変数は請求項１に定義されることを特徴とする請求項１に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙは
【化１１】
2017516845.tif 000081
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚは
【化１２】
2017516845.tif 000082
から選択され、そのうち、Ｔ４１はＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ４１−４５における０−３個はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択される；他はＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、
ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
他の変数は権利請求項１に定義されることを特徴とする請求項１に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚは
【化１３】
2017516845.tif 000083
から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造式は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に示され、
【化１４】
2017516845.tif 000084
【化１５】
2017516845.tif 000085
そのうち、Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立にＮを含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ１はアミド連鎖を含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ２は４−９員飽和複素環を表し、他の変数は権利請求項１〜１１に定義されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
１）４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル
）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２）１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソ−［１，１’ −ジピペリジン］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
３）１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６）Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン；
７）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
８）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
９）１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１０）７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１１）１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１２）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１３）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−メトキシフェニル−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１５）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１６）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１７）Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１８）Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；１９）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２０）Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２１）１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；２２）１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２３）４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２４）４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２５）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフロロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２６）４−（４−（１−（３−アミノベンズ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２７）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２８）４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２９）４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−ケトン；
３０）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３１）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
３２）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
３３）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の上記化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項１４】
以下のルートを含み、
【化１６】
2017516845.tif 000086
そのうち、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚは請求項１〜１３に定義されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新型のヒドラジド化合物、特に式（Ｉ）に示される化合物、その調製方法、医薬組成物及びその抗凝固剤として血栓塞栓症の治療と予防における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は先進国で人口に病気や死亡を招く主要原因であり、中でも殆どの心血管事故は主に血栓の形成が原因である。ワルファリンは初めて使用が許可された経口抗凝固剤であり、それは緩徐なビタミンＫ依存性拮抗作用、薬物間の相互作用及び薬物と食物との相互作用において制限があるため、正確な用量を得るために連続的モニタリングは必要になる。ヘパリン、フォンダパリヌクスなどの抗凝固剤は非経口投与しか適しない。従来の抗凝固剤にある上記欠陥は新型の抗凝固剤に対する深い研究を推進した。
【０００３】
血液凝固カスケードシステムにおいて、凝固因子Ｘａは内因系経路（触点の活性化）と外因系経路（組織因子）に活性化された共同の交差点でバランスを保持することができるので、独特なセリンプロテアーゼである。カスケードシステムにトロンビンが果たす複数の作用と比べ、凝固因子Ｘａはただプロトロンビンをトロンビンに転化させるが、現在に循環するトロンビンのレベルに影響しない。臨床前の動物モデルにおいて、トロンビン阻害剤に対して、凝固因子Ｘａ阻害剤は出血リスクを低下させると同時に安全性／有効性を向上させた。そのため、過ぎ去った十年間において、静脈又は動脈血栓塞栓症を治療するための抗凝固剤として、選択的及び経口の活性化された小分子凝固因子Ｘａ阻害剤の発見と開発は、例えば、術後の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺血栓塞栓症（ＰＥ）の予防、心房細動による脳卒中の予防、急性冠症候群（ＡＣＳ）の治療で大きな進歩が遂げられた。特に式（Ｂ−Ｉ）に示されるリバーロキサバン（ＵＳ２００３／１５３６１０）及び式（Ｂ−ＩＩ）に示されるアピキサバン（ＷＯ２００３／０４９６８１）はそれぞれ２０１１年及び２０１３年にＦＤＡに許可されて市場に出た。
【０００４】
【化１】
2017516845.tif 000003
【０００５】
【化２】
2017516845.tif 000004
【０００６】
現在、待機的全人工股関節置換術又は全膝関節置換術を経験した患者の静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予防するために、リバーロキサバンの標準用量は１０ミリグラムであり、毎日１回にする。ところが、リバーロキサバンの比較的高い効果に伴って出血する傾向も高く、特に患者が長期に服用する場合、重大な又は致命的出血というリスクも過小評価すべきではない。その他、リバーロキサバンの水溶性が低いため、静脈注射剤を開発しにくい。リバーロキサバンと違って、アピキサバンの標準用量は５ミリグラムであり、１日に２回にする。アピキサバンは体内で速く吸収され、投与した後約１−３時間にＣｍａｘまで達する。初期Ｃｍａｘに達した後、アピキサバンの血漿濃度は迅速に下がり始め、その穏やかな最終段階を経て、半減期は８−１５時間であることによって、アピキサバンは毎日に２回投与する。アピキサバンは複数の代謝経路を経由して多種類の代謝物に酸化され、腎臓及び胃腸の代謝によって体外に排出されることも含まれる。アピキサバンで治療する患者にＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤を合わせる治療は高いリスクが存在している。その原因で、この点を向上させるために更に広くＸａ因子阻害剤を応用することは非常に必要である。
【０００７】
この点において、臨床から考えると、凝固因子Ｘａに対して高い特異性及び強力な阻害作用且つ高い水溶性を有し、経口投与が更に効果的で、静脈投与にもっと適し、より大きい治療窓口及び少ない出血傾向を有する薬物の開発は既に大きな注目を集めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物又はプロドラッグを提供することである：
【０００９】
【化３】
2017516845.tif 000005
【００１０】
そのうち、
Ｘは３−９員炭素環又はそのベンゾ環、４−１０員複素環又はそのベンゾ環から選択され、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立に４−９員飽和複素環から選択され、
Ｒ１−３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ０１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０複素環アルキルアミノ基、Ｃ３−１０環式アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選択され、
ヘテロ原子又はヘテロ原子団はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ７はそれぞれ独立にＨ、Ｒ０３から選択され、
Ｒ０３はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０基シクロアルキル基、Ｃ３−１０環式アルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選択され、
Ｒ０２、Ｒ０３は任意にＲ００１に置換され、
Ｒ００１はＦ、Cｌ、Br、I、CN、OH、N（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、CHO、COOH、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に０、１、２又は３から選択され、
任意に、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３は共に同じ炭素原子又はヘテロ原子に接続されて５−
７員環を形成する。
【００１１】
本発明の一つの態様において、上記Ｘは
【００１２】
【化４】
2017516845.tif 000006
【００１３】
から選択され、そのうちＲ１１−１６はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ１１は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択される。
【００１４】
本発明の一つの態様において、上記Ｘは
【００１５】
【化５】
2017516845.tif 000007
【００１６】
から選択され、そのうちＲ１０１−１０７はそれぞれ独立にＣＨ３Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される。
【００１７】
本発明の一つの態様において、上記Ｘは
【００１８】
【化６】
2017516845.tif 000008
【００１９】
から選択される。
本発明の一つの態様において、上記構造ユニット
【００２０】
【化７】
2017516845.tif 000009
【００２１】
は
【００２２】
【化８】
2017516845.tif 000010
【００２３】
から選択され、Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択される。
【００２４】
本発明の一つの態様において、上記Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【００２５】
【化９】
2017516845.tif 000011
【００２６】
から選択される。
本発明の一つの態様において、上記構造ユニット
【００２７】
【化１０】
2017516845.tif 000012
【００２８】
は
【００２９】
【化１１】
2017516845.tif 000013
【００３０】
から選択される。
本発明の一つの態様において、上記Ｙは
【００３１】
【化１２】
2017516845.tif 000014
【００３２】
から選択され、そのうち、Ｔ３１−３２はそれぞれ独立にＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ３１−３２はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、且つ両者は同時に単結合でなく、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ３１−３２がＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択される時、Ｄ３１とＤ３２は任意に接続されて３−６員環を形成する。
【００３３】
本発明の一つの態様において、上記Ｙは
【００３４】
【化１３】
2017516845.tif 000015
【００３５】
から選択される。
本発明の一つの態様において、上記Ｚは
【００３６】
【化１４】
2017516845.tif 000016
【００３７】
から選択され、そのうち、Ｔ４１はＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ４１−４５における０−３個はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、他はＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択される。
【００３８】
本発明の一つの態様において、上記Ｚは
【００３９】
【化１５】
2017516845.tif 000017
【００４０】
から選択される。
本発明の一つの態様において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は、その構造式が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に示すされ、
【００４１】
【化１６】
2017516845.tif 000018
【００４２】
【化１７】
2017516845.tif 000019
【００４３】
そのうち、Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立にＮを含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ１はアミド連鎖を含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ２は４−９員飽和複素環を表す。
本発明の一つの態様において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は以下から選択される：
１）４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソー３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２）１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソー［１，１’ −ジピペリジン］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
３）１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６）Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン；
７）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
８）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
９）１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１０）７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１１）１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１２）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１３）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−メトキシフェニル−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１５）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１６）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１７）Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１８）Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１９）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２０）Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２１）１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；２２）１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシアミド；
２３）４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２４）４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２５）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２６）４−（４−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２７）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２８）４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２９）４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
３０）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３１）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
３２）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
３３）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド。
【００４４】
本発明のもう一つの目的は上記化合物の調製方法を提供することであって、それは以下の経路を含む：
【００４５】
【化１８】
2017516845.tif 000020
【００４６】
そのうち、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記のように定義される。
本発明のもう一つの目的は医薬組成物を提供することであって、それは治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学に許容される塩、水和物又はプロドラッグ及び薬学に許容される担体を含む。
【００４７】
本発明のもう一つの目的は上記化合物が血栓塞栓症を治療する薬物の調製における応用を提供することであって、ここにおいて、前記疾患は動脈血栓塞栓症、静脈血栓塞栓症、脳動脈血栓症、脳静脈血栓症から選ばれ、更に不安定狭心症、心筋梗塞、再発心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、静脈血栓形成、下肢の深部静脈血栓形成、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠状動脈血栓形成、脳動脈血栓形成、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓及び下記原因による血栓症：（ａ）人工心臓弁又は他の内植組織片；（ｂ）留置カテーテル；（ｃ）ステント；（ｄ）心肺バイパス；（ｅ）血液透析；及び（ｆ）血液を人工表面に露出させることで血栓の形成を促進する他のプログラム又は操作から選ばれる。
【００４８】
本発明は、その実質から離れない他の具体的な手段によって実現することができ、上記の本発明の好ましい態様における全部の組合を含む。本発明のあらゆる具体的な実施手段は他の手段を結合して更に好ましい実施手段にすることができ、そのうち特定の技術特徴は関連するいずれかの技術特徴を結合して新たな実施手段を形成することもできる；当然として、それぞれの好ましい実施手段は独立で、中における特別な技術的特徴も好ましい実施手段自体に限定される。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
Ｃ１−１０はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０から選択され、Ｃ３−１０はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０から選択される。
【００５０】
Ｃ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０環状基又は複素環炭化水素基、Ｃ３−１０環状炭化水素基又は複素環炭化水素基によって置換されたＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基は下記を含むが、それらに制限されない。
【００５１】
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル基）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０複素環アルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エチルスルホニル基、カルボエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、
Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【００５２】
【化１９】
2017516845.tif 000021
【００５３】
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【００５４】
【化２０】
2017516845.tif 000022
【００５５】
【化２１】
2017516845.tif 000023
【００５６】
【化２２】
2017516845.tif 000024
【００５７】
【化２３】
2017516845.tif 000025
【００５８】
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フラニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１，３-ジオキソラニル基、ピラゾリル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−アゾール基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリノ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジン基、ピペラジン基、１，３，５−トリチアニル基、１，３，５−トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基又はキノキサリニル基、
【００５９】
【化２４】
2017516845.tif 000026
【００６０】
ここで使われる用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指し、それらは健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、及び合理的な利益／リスク比が釣り合うものである。
【００６１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見された特定置換基を有する化合物と、比較的に非毒性の酸又はアルカリとで調製される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量のアルカリをこの化合物の中性型と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ又はマグネシウム塩又は類似した塩を含む。本発明の化合物が比較的にアルカリ性の官能基を含む場合は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量の酸をこの化合物の中性型と接触させることによって、酸付加塩を得ること
ができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は無機酸塩を含み、上記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む；及び有機酸であって、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、プロパンジ酸、安息香酸、コハク酸、オクタンジ酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸和メタンスルホン酸等類似する酸を含む；またアミノ基酸（例えばアルギニン等）の塩、及び例えばグルクロン酸等の有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ.，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１‐１９（１９７７）参照し）。本発明のいくつかの特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩に変換可能である。
【００６２】
好ましくは、従来通りに塩をアルカリ又は酸に接触させてから、母体化合物を分離し、それにより化合物の中性型を再生する。化合物の母体形式と、その様々な塩の形式との違いは、いくつかの物理性質、例えば極性溶媒での溶解度が異なることにある。
【００６３】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体に属し、そのうち、酸又は塩基との塩化作用によって上記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、塩基、例えばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸基、例えばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、従来の非毒性塩又は母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸又は有機酸が形成する塩を含む。従来の非毒性的塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。前記無機酸又は有機酸は、２‐アセトキシ安息香酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、ヒドロキシルエタンスルホン酸、乳酸、乳糖、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ビスヒドロキシナフタレン酸、パントテン酸、ベンゼン酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸より選ばれる。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む母体化合物を用いて従来の化学方法によって合成することができる。通常の状況下で、このような塩は以下のように調製される：水又は有機溶媒又は両者の混合物の中で、酸基又は塩基を含む化合物を遊離させ、化学計量された適切なアルカリ又は酸と反応させて調製する。通常、好ましくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等非水媒体である。
【００６５】
塩の形式の他に、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形式で存在している。本明細書で説明する化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化が容易に発生することで本発明の化合物へ変換される。さらに、プロドラッグは、体内環境で化学又は生化学方法によって本発明の化合物へ変換されることができる。
【００６６】
本発明の一部の化合物は、水和物形態を含む非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態及び非溶媒和形態は対応し、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶又は無定形形態で存在することができる。
【００６７】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に含ま
れる。
【００６８】
本明細書で提示されるラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ又はエナンチオマー純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４‐１２０。  １９８５年、６２：１１４‐１２０からである。特に明記しない限り、くさび形結合及び破線結合で１つの立体中心の絶対配置を示す。本明細書に記載の上記化合物がオレフィン系二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体の形態は全部本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態が存在してよい。本発明に仮想されるすべてのこの種の化合物は、シス体及びトランス体異性体、（‐）‐及び（＋）‐エナンチオマー対、（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）‐異性体、（Ｌ）‐異性体、及びそれらのラセミ混合物及び他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマー豊富な混合物を含み、それらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在してよい。それらの異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
キラル合成又はキラル剤又は他の従来技術によって光学活性な（Ｒ）‐と（Ｓ）‐異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーを得たい場合は、不斉合成又はキラル補助剤の誘導体化によって調製することができ、そのうち、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ基が切断されるように補助することによって、純粋なエナンチオマーを提供する。又は、分子にアルカリ性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適当な光学活性な酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成した後、本分野の公知の分別結晶法又はクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離し、次に純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーによって行い、上記クロマトグラフィーは、キラル固定相を用いて、また任意に化学誘導法と併用する（例えば、アミンよりアミノギ酸塩を生成する）。
【００７１】
本発明の化合物は、該化合物を構成する１つの又は多数の原子に不自然な割合の原子同位元素が含まれてよい。例えば、放射性同位元素標識化合物、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素‐１２５（１２５Ｉ）又はＣ‐１４（１４Ｃ）を用いてよい。本発明における化合物のすべての同位元素組成の変化、放射性であるか否かにかかわらず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を届けることができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、且つ宿主又は患者に毒性の副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指す。代表的な担体は水、油、野菜及びミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品領域又は局所薬物領域の当業者にとって公知である。担体の他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ.，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、該文献の内容は引用によって本明細書に組み込まれる。
【００７３】
用語「賦形剤」とは、通常、効果な薬学的組成物を製剤するために必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
薬物又は薬理学活性剤について、用語「有効量」又は「治療上有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに薬物又は薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形につ
いては、組成物における活性物質の「有効量」とは該組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な量を指す。有効量の確認は人によって変わり、受容体の年齢及び一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当分野の技術者が日常的な実験に基づいて確認することができる。
【００７４】
用語「活性成分」、「治療薬剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体を指し、標的疾病、疾患又は病状を効果的に治療することができる。
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の１つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。それは重水素及び水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である時、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換はアリール基で発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
【００７５】
任意の変数（例えばＲ）は、化合物の組成又は構造で１回以上使われる時、すべての状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２つのＲに置換された場合、上記基は、任意に多くて２つのＲに置換されてよく、すべての状況においてＲは独立に選ばれる。さらに、置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ許される。
【００７６】
そのうちの一つの変量が単結合から選択される時は、それで接続される二つの基が直接に接続されることを表し、例えばＡ−Ｌ−ＺにＬが単結合を表す場合、該構造が実際にＡ−Ｚであることを表す。
【００７７】
１つの置換基の結合が交差して１つの環上の２つの原子に接続されることができる場合、この置換基は、この環における任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子を通して化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続されるかを明記していない場合、この置換基は、任意の原子を通して結合することができる。置換基及び／又はその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許される。例えば、構造単位
【００７８】
【化２５】
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【００７９】
は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおいて任意の１つの位置での置換を表す。
アルキル基及びヘテロアルキル基原子団（通常はアルキリデン基、アルケニル基、ヘテロアルキルデン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、シクロオレフィン基及びヘテロシクロオレフィン基と呼ばれる基を含む）の置換基は、通常「アルキル置換基」と呼ばれる。それらは下記基における１つ又は多数より選ばれるが、それらに制限されない：Ｒ’、‐ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ‐ＯＲ’、‐ＮＲ’Ｒ”、‐ＳＲ’、ハロゲン、‐ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＣＯ２Ｒ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、‐ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、‐ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、‐ＮＲ””‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ
”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、‐ＣＮ、-ＮＯ２、‐Ｎ３、‐ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基。置換基の数は０〜（２ｍ’＋１）であり、そのうちｍ’はこの種の原子団における炭素原子の合計数である。Ｒ'、Ｒ”、Ｒ”'、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、それぞれ独立に好ましくは水素、置換され又は置換されないヘテロアルキル基、置換され又は置換されないアリール基（例えば１〜３個ハロゲンに置換されたアリール基）、置換され又は置換されないアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基又はアラルキル基より選ばれる。本発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合は、例えば、１つの以上のＲ'、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基が存在するように、個々のＲ基は独立に選ばれる。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に付着している時、それらは該窒素原子と連結し５‐、６‐又は７‐員環を形成することができる。例えば、‐ＮＲ'Ｒ”は、１‐ピロリジニル基及び４‐モルホリノ基を含むがそれらに限定されない。上記置換基に関する説明に基づいて、当分野の技術者は、以下を理解できる。すなわち、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基と結合することによって構成した基、例えば、ハロアルキル基（例えば‐ＣＦ３、‐ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル基（例えば‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含む。
【００８０】
アルキル原子団の上記置換基と類似するように、アリール基及びヘテロアリール基置換基は、通常「アリール置換基」と称され、例えば、‐Ｒ’、‐ＯＲ’、‐ＮＲ’Ｒ”、‐ＳＲ’、‐ハロゲン，‐ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＣＯ２Ｒ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、‐ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、‐ＮＲ」Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、‐ＮＲ””’‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ」Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、‐ＣＮ、-ＮＯ２、‐Ｎ３、‐ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ基及びフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基等より選ばれ、置換基の数量は、０と芳香環上のオープン原子価の合計数との間の数であり、そのうち、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は独立に好ましくは、水素、置換され又は置換されないアルキル基、置換され又は置換されないヘテロアルキル基、置換され又は置換されないアリール基及び置換され又は置換されないヘテロアリール基より選ばれる。本発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合は、例えば、１つの以上のＲ'、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基が存在するように、個々のＲ基は独立に選ばれる。
【００８１】
アリール基又は複素アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に一般式が-Ｔ‐Ｃ（Ｏ）‐（ＣＲＲ’）ｑ‐Ｕ‐である置換基によって置換されてよい。ここにおいて、Ｔ及びＵは、‐ＮＲ‐、‐Ｏ‐、ＣＲＲ'‐又は単結合より独立に選ばれ、ｑは０〜
３の整数である。代替例として、アリール基又は複素アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ‐である置換基によって置換されてよい。ここにおいて、Ａ及びＢは、-ＣＲＲ’‐、‐Ｏ‐、‐ＮＲ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐又は単結合より独立に選ばれ、ｒは１〜４の整数である。任意に、これより新しく形成された環における１つの単結合は二重結合に置き換えてよい。代替例として、アリール基又は複素アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意に一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ‐である置換基によって置換されてよい。ここにおいて、ｓ及びｄは、それぞれ独立に、０〜３の整数より選ばれ、Ｘは-Ｏ‐、‐ＮＲ’、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐又は-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、それぞれ独立に好ましく、水素及び置換され又は置換されない（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基より選ばれる。
【００８２】
特に明記しない限り、用語「ハロゲン」自体又は他の置換基の一部になる場合は、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。さらに、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２、２、２-トリフルオロエチル基、４-クロロブチル基、及び３-ブロモプロピル基等を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素橋によって接続される特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。Ｃ１‐６アルコキシ基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ‐ペンチルオキシ基を含むが、それらに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和環状基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を含む。３‐７員シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「鎖アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を含み、前記鎖の任意の安定した位置に１つ又は多数の炭素-炭素二重結合が存在して、例えばビニル基及びアリル基。
【００８４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
特に明記しない限り、用語「複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子が含まれる原子団）を表し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子、及びそれらのヘテロ原子が含まれる原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ボロン（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、＝Ｏ、＝Ｓ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-Ｃ（＝Ｓ）-、-Ｓ（＝Ｏ）、-Ｓ（＝Ｏ）２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-又は-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-等を含む。
【００８５】
特に明記しない限り、「シクロ」は、置換された又は置換されないシクロアルキル基、複素環アルキル基、シクロオレフィン基、ヘテロシクロオレフィン基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は単環、複合環、スピロ環、縮環又は架橋環を含む。環における原子数は、通常環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」は、５〜７個の原子が環状に配置されることを指す。特に明記しない限り、該環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジン基及びピペリジン基を含む。もう一方、用語「５〜７員複素環アルキル環」は、ピリジル基及びピペリジン基を含むが、フェニル基を含まない。用語「シクロ」は、また、少なくとも１つの環が含まれる環系を含み、その個々の「シクロ」は全部独立に上記定義に合致する。
【００８６】
特に明記しない限り、用語「ヘテロ環状基」又は「複素環基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定な単環、二環又は三環を指し、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であってよく、それらは炭素原子と１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳより独立に選ばれたヘテロ原子を含む。また、上記任意の複素環は、１つのベンゼン環に縮合して二環を形成することができる。窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されてよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換されても、置換されなくてもよい（即ちＮ又はＮＲ、そのうち、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。該ヘテロ環状基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に付着して安定した構造を形成してよい。生成した化合物が安定している場合、本明細書の上記複素環は、炭素位又は窒素位で置換されてよい。複素環中の窒素原子は、任意に第四級アンモニウム化される。一つの好ましい態様は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える時、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。もう一つの好ましい態様は、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超えない。本明細書で用いるように、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５
、６、７員単環又は二環、又は７、８、９又は１０員二環複素環基の芳香環を意味し、それは炭素原子と１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及びＳより独立に選ばれるシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換され又は置換されなくてよい（即ちＮ又はＮＲ、そのうち、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意すべきは、芳香族複素環上のＳ及びＯ原子の合計が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ又は多数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を接続する時に架橋環を形成する。好ましい架橋環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素‐窒素基を含むが、それらに制限されない。注意すべきは、１つの架橋は常に単環を三環に変換する。架橋環において、環上の置換基は、架橋に発生することもできる。
【００８７】
複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン基、シンノリニルデカヒドロキノリン基、２Ｈ，６Ｈ-１，５，２-ジチアジン基、ジヒドロフロ［２，３-ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾールアルキル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ-インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ-インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリノ基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリン基、オキサジアゾール基、１，２，３-オキサジアゾール基、１，２，４-オキサジアゾール基、１，２，５-オキサジアゾール基、１，３，４-オキサジアゾール基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリル基、フェナジン基、フェノチアジン基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジン基、ピペリジン基、ピペリジノニル基、４-ピペリジノニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジン基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジン基、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリン基、４Ｈ-キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、テトラゾリル基、６Ｈ-１，２，５-チアジアジニル基、１，２，３-チアジアゾール基、１，２，４-チアジアゾール
基、１，２，５-チアジアゾール基、１，３，４-チアジアゾール基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、トリアジニル基、１，２，３-トリアゾリル基、１，２，４-トリアゾリル基、１，２，５-トリアゾリル基、１，３，４-トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。また、縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。
【００８８】
特に明記しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体又は他の置換基の一部である場合は、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを表し、完全飽和、一価又は多価不飽和であったり、単一置換、二置換又は多置換であったり、二価又は多価原子団を含んだり、指定数の炭素原子（例えばＣ１-Ｃ１０は炭素数１-１０を示す）を有したりすることができる。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基及び芳香炭化水素基を含む。前記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基を含むが、これらに限定されない。前記芳香炭化水素基は、６-１２員の芳香炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフタレン基等を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の原子団又はそれらの組み合せを表し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってよく、また二価及び多価原子団を含んでよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つの又は多数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル基、２-アリル基、ブテニル基、クロチル基、２-イソペンテニル基、２-（ブタジエニル）基、２、４-ペンタジエニル基、３-（１、４-ペンタジエニル）基、エチニル基、１-及び３-プロピニル基、３-ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
特に明記しない限り、用語「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基等）自体又は他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを表し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子で組成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体又は他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状の炭化水素原子団又はその組み合せを表し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子で組成される。一つの典型な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、アザ原子は任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、複素炭化水素基の任意の内部位置に配置されてよい（該炭化水素基が分子の他の部分に付着している位置も含まれる）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３和-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、それらに制限されない。多くて２つのヘテロ原子が連続してよく、例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３。
【００９０】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子の他の部分に接続されるアルキル基を表す。
【００９１】
特に明記しない限り、用語「環状炭化水素基」、「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、シクロオレフィン基、ヘテロシクロオレフィン基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）自体又は他の用語と併用される場合は、それぞれ環状の「炭化水素基」、「複素炭化水素基」を表す。さらに、複素炭化水素基又は複素環炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、複素環アルキル基）について、ヘテロ原子は該複素環が付着する分子以外の部分の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-シクロヘキセニル基、３-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な実例は、１-（１，２，５，６-テトラヒドロピリジル）基、１-ピペリジン基、２-ピペリジン基、３-ピペリジン基、４-モルホリノ基、３-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-２-イル基、テトラヒドロフランインドール-３-イル基、テトラヒドロチオフェン-２-イル基、テトラヒドロチオフェン-３-イル基、１-ピペラジン基及び２-ピペラジン基を含む。
【００９２】
特に明記しない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、単一置換、二置換又は多置換されてよく、単環又は多環（好ましくは１−３個の環）で
あってよく、それらは縮合又は共有結合している。用語「ヘテロアリール基」は、１−４個ヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を表す。１つの典型的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分に接続されてよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実例は、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基、４-ビフェニリル基、１-ピロリル基、２-ピロリル基、３-ピロリル基、３-ピラゾリル基、２-イミダゾリル基、４-イミダゾリル基、ピラジン基、２-オキサゾリル基、４-オキサゾリル基、２-フェニル-４-オキサゾリル基、５-オキサゾリル基、３-イソオキサゾリル基、４-イソオキサゾリル基、５-イソオキサゾリル基、２-チアゾリル基、４-チアゾリル基、５-チアゾリル基、２-フラニル基、３-フラニル基、２-チエニル基、３-チエニル基、２-ピリジル基、３-ピリジル基、４-ピリジル基、２-ピリミジニル基、４-ピリミジニル基、５-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２-ベンゾイミダゾリル基、５-インドリル基、１-イソキノリン基、５-イソキノリン基、２-キノキサリニル基、５-キノキサリニル基、３-キノリン基及び６-キノリン基を含む。上記任意のアリール基及びヘテロアリールシクロ基の置換基は、以下に示す許容可能な置換基より選ばれる。
【００９３】
単純化のため、アリール基は、他の用語と併用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）では、上記で定義されたアリール基及びヘテロアリールシクロ基を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に付着する原子団（例えば、ベンジル基、ベンゼンエチル基、ピリジルメチル基等）を含む。また、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば、酸素原子に置き換えられたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２-ピリジルオキシメチル基、３-（１-ナフチルオキシ）プロピル基等を含む。
【００９４】
用語「離脱基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の官能基又は原子に置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート基；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート基、例えばメタンスルホネート基、トルエンスルホネート基、ｐ-ブロモベンゼンスルホネート基、ｐ-トルエンスルホネート基等；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等を含む。
【００９５】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素位置での副反応を阻止する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アシル基、例えば鎖アルキルアシル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）、アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリベンゼンメチル基（Ｔｒ）、１,１-二-（４'-メトキシフェニル）メチル基、シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、アシル基、例えば、鎖アルキルアシル基（例えばアセチル基）、アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジベンゼンメチル基、ＤＰＭ）、シリル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）等を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明の化合物は、当分野の技術者の既知の合成方法により調製することができる。また、以下に挙げる具体的な実施方法や、他の化学合成方法と併用される実施方法、当分野
の技術者の既知方法と同等の方法が含まれる。好ましい実施方法は、本発明の実施例を含むが、それらに限定されない。
【００９７】
本発明が使用する溶媒は市販品であるため、更なる純化なしで使用可能である。反応は普通、不活性窒素、無水溶媒において行われる。プロトン核磁気共鳴データはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００（４００ＭＨｚ）分光器に記録され、化学シフトはテトラメチルシラン低磁場の・（ｐｐｍ）で表す。質量スペクトルはアジレント１２００シリーズ及び６１１０（＆１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳは一つのＤＡＤを含む：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０センサ。マススペクトロメーターに正又は負モードで操作するエレクトロスプレーイオン化ソース（ＥＳＩ）が配置されている。
【００９８】
本発明は以下の略語を使用する：ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を表し、ＥＤＣはＮ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ-ＣＰＢＡは３-クロロペルオキシ安息香酸を示し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエチルアルコールを表し、ＭｅＯＨはカルビノールを表し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ-ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステルを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化スルホキシドを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ-トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ-フルオロ-Ｎ-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳは１-クロロピロリジン-２,５-ジオンを表し、ｎ-Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２-プロパノールを表し、ｍｐは融点を表す。
【００９９】
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアで命名され、市販の化合物の名前は、供給業者のカタログ情報に基づく。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−２０Ａ自動サンプラ及び日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａセンサが備えられている島津ＬＣ２０ＡＢシステムによって高速液体クロマトグラフィーを行い、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（規格が２．１＊３００である３・ｍフィラ）クロマトカラムを用いる。０−６０ＡＢ＿６分である方法は下記のように行われた：線形勾配を応用し、１００％のＡ（Ａは０．０６７５％のＴＦＡの水溶液である）で溶出を開始し、且つ６０％のＢ（Ｂは０．０６２５％のＴＦＡのＭｅＣＮ溶液である）で溶出を終了する。プロセス全体は４．２分であり、その後６０％のＢで１分間溶出する。クロマトカラムを更に０．８分間平衡させて１００：０に達せ、総運行時間は６分である。１０−８０ＡＢ＿６分である方法は下記のように行われた：線形勾配を応用し、９０％のＡ（Ａは０．０６７５％のＴＦＡの水溶液である）で溶出を開始し、且つ８０％のＢ（Ｂは０．０６２５％のＴＦＡのアセトニトリル溶液である）で溶出を終了する。プロセス全体は４．２分間であり、その後８０％のＢで１分間溶出する。クロマトカラムを更に０．８分間平衡させて９０：１０に達せ、総運行時間は６分間である。クロマトカラムの温度は５０℃で、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎである。ダイオードアレイセンサの走査波長は２００−４００ｎｍである。
【０１００】
Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４に薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を行い、普通は紫外線ランプで照射して斑点を検出し、いくつかの状況にも他の方法で斑点を検出する。それらの状況において、ヨウ素（１０ｇのシリカゲルに１ｇのヨウ素を加え且つ徹底に混合して得る）、バニリン（１ｇほどのバニリンを１００ｍＬの１０％のＨ２ＳＯ４に溶解させて得る）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈで購入される）又は特殊な顕色剤（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６、４５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を徹底に混合して得る）を用いて薄層板を展開し、化合物を検査する。Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３−２９２５．に開示される技術に類似した方法を用いて、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの４０−６３μｍ（２３０−４００メッシュ）のシリカゲルにフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーに常用される溶媒は塩化メチレン／メタノール、酢酸エチル／メタノール及びヘキサン／酢酸エチルの混合物である。
【０１０１】
Ｇｉｌｓｏｎ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ３２２システムにギルソンＵＶ／ＶＩＳ−１５６センサを用いて調製クロマトグラフィーを行い、用いるクロマトカラムはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５・ｍ、１５０＊２１．２ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５・ｍ、１５０＊３０ｍｍ；Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８、５・ｍ、１５０＊３０ｍｍ；又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４・ｍ、１５０＊３０ｍｍである。流速が約２５ｍＬ／ｍｉｎである場合は、低勾配のアセトニトリル／水で化合物を溶出し、水の中に０．０５％のＨＣｌ、０．２５％のＨＣＯＯＨ又は０．５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏが含まれ、総運行時間は８−１５分間である。
【０１０２】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０自動サンプラ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ：１２６０センサが備えられるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＳＦＣシステムでＳＦＣ分析を行う。クロマトカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５・ｍ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍを用いる。ＯＤ−Ｈ＿５＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、・５ｍであるフィラ）、流動相は４０％のエチルアルコール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＳ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍであるフィラ）、流動相は４０％のメタノール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＯＤ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍであるフィラ）、流動相は４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＤ−Ｈ＿２＿５０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍｍであるフィラ）、流動相は５０％のメタノール（０．１％のＭＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。
【０１０３】
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶセンサを使用するＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ８０  Ｐｒｅ−ＳＦＣシステムに調製型のＳＦＣ分析を行い、用いるクロマトカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍであるフィラ）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍであるフィラ）である。流速は約４０−８０ｍＬ／ｍｉｎである場合は、低勾配のメチルアルコール−二酸化炭素又
はエタノール−二酸化炭素で化合物を溶出し、中のエタノール又はメチルアルコールに０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ、０．０５％のＤＥＡ又は０．１％のＭＥＡが含まれ、総運行時間は２０−３０分間である。
【発明の効果】
【０１０４】
本発明の化合物は、当分野の技術者に既知の多種類の合成方法により調製することができる。また、以下に挙げる具体的な実施方法や、他の化学合成方法と併用される実施方法、当分野の技術者の既知方法と同等の方法が含まれる。好ましい実施方法は、本発明の実施例を含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
本発明の具体的な実施方法における化学反応は適合の溶媒において完成され、前記溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に合うべきである。本発明の化合物を得るために、偶には当分野の技術者が従来の実施方法に基づいて合成ステップ又は反応プロセスを修正又は選択する必要がある。
【０１０６】
当分野における任意の合成経路の計画に対して一つの重要な配慮要素は反応性官能基（例えば本発明のアミノ基）のために適合の保護基を選択することである。訓練を受けた従業者にとっては、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）はこの業界の権威である。本発明に引用されるすべての参考文献を本発明に組み込まれる。
【０１０７】
本発明に式（ＩＶ）に示される化合物は反応プロセス１及び当分野の技術者に既知の標準的方法により調製されることができる。バレロラクタム（１−１）を例として、有機溶媒（例えばＣＨＣｌ３）が存在する状況において五塩化リンで塩化し、得るカルボニル基のオルト位が二塩化されたラクタムでモルホリンを通して置換され且つ削除され、中間産物、即ち一つのモルホリンに置換されたジヒドロピペリドンを得、それは芳香族ハロゲン化アセトヒドラジドと（３＋２）環化反応を行い且つ酸性条件で一分子のモルホリンを削除してピラゾロピリジン環を形成した後、パラジウムの触媒作用でＢｕｌｋｗａｌｄ反応を通してピリジン基を導入する。ピリジン基は二酸化白金の触媒作用でピペリジノ基に水素化還元され、ピペリジノ基にあるアミノ基は酸化されたニトロソ基が導入され、亜鉛末で還元された後ヒドラジン化合物を得、ヒドラジン官能基はハロアルキル基カルボン酸のアミド縮合反応を経て、ＮａＨを六員ラクタム環に処理し、最後にアンモニアのエステル交換反応によってカルボキサミド官能基（１−６）、即ち本発明の凝固因子Ｘａ阻害剤を形成する。
【０１０８】
【化２６】
2017516845.tif 000028
【０１０９】
【化２７】
2017516845.tif 000029
【０１１０】
具体的に言うと、本発明が提供する式（ＩＶ）の化合物は反応プロセス１及び当分野の技術者に既知の標準的方法により調製されることができる。市販のバレロラクタム（１−１）誘導体から始めてもよく、他の異なる官能基で修飾される類似の誘導体、例えばバレロラクタムのアミノ基がアルキル化された中間体から始めてもよい。化合物（１−３）の環におけるＲはカルボキサミド、カルボン酸エチル、カルボニトリル、トリフルオロメチル基などであってよく、Ｘ、Ｙ、Ｚは各種の芳香族又は飽和の炭素環又は複素環より選ばれる。これらの変化、置換はすべて具体的な実施方法という部分に詳細に説明する。当分野の技術者は知るべきであるが、本発明の化合物を調製するために、反応プロセス１における反応ステップの順序は異なってもよく、それたも本発明の範囲内に属する。
【０１１１】
本発明の式（Ｉ）に示される新型のヒドラジド化合物は凝固因子Ｘａの選択性且つ強力な阻害剤であるため、抗凝固剤として使用することができる。従来技術と比べ、本発明の化合物は改善された水溶性、強化された治療効果及びより低い出血傾向を有する。これで、式（Ｉ）の化合物は血栓塞栓症を治療又は予防する薬物として使用してもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
以下は実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はそれらに不利に制限されない。
【実施例１】
【０１１３】
４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソー３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７
Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン
【０１１４】
【化２８】
2017516845.tif 000030
【０１１５】
【化２９】
2017516845.tif 000031
【０１１６】
ステップＡ：（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を１６時間還流させる。反応物を濃縮し、その後残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、且つ０℃まで冷却する。ＮＢＳ（６．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を該溶液に徐々に加える。反応混合物を２５℃まで加熱し且つ１６時間撹拌する。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＰＡ＝２０：１まで）によって純化し、（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ブロモアセトヒドラジド（３．３ｇ、３９％）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋２３）。
ステップＢ：（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ブロモアセトヒドラジド（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３５ｍＬ）に３−モルホリノー５，６−ジヒドロプテリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させる。反応混合物を水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（８０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＰＡ＝５：１−１：１まで）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７α−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）−３α，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（７αＨ）−オン（１．３８ｇ、３０％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２１．１（Ｍ＋２３）。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７α−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）−３α，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（７αＨ）−オン（１．３８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１．０８ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３１２．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ：１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１．０８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に加える。混合物を８０℃まで加熱し、１６時間を持続する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−１：１）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、５９％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３８９．１（Ｍ＋１）。
ステップＥ：１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と二酸化白金（５０ｍｇ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、５０ｐｓｉ圧力のＨ２で、２５℃で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、且つ濾液を濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、粗産物）を得、黄色油状物であり、直接次のステ
ップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３９５．２（Ｍ＋１）。
ステップＦ：０℃で１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇの粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（７１１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４ｍＬの水）溶液を加える。混合物を２５℃まで加熱して１６時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２４．２（Ｍ＋１）。
ステップＧ：１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に亜鉛末（６７０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後濾過し、濾液を濃縮し、少量のＡｃＯＨを凍結乾燥して除去する。粗残留物６−（１−アミノピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）を直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップＨ：２−（２−クロロエチル）酢酸（３４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９３９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び６−（１−アミノピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＥＡまで）によって純化し、２−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、８２％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５３０．２（Ｍ＋１）。
ステップＩ：０℃で、２−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７４．８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（蟻酸）で純化し、４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（３０３ｍｇ、３６％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｔ、J＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１１７】
１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソー［１，１’ −ジピペリジン］
−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
【０１１８】
【化３０】
2017516845.tif 000032
【０１１９】
ステップＡ：６−（１−アミノピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン‐７（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び５−ブロモバレリルクロリド（２６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（３０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物を薄層クロマトグラフィー（ＥＡ）で純化して５−ブロモ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）ペンタンアミド（１８０ｍｇ、２５％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋１）、５３０．２（Ｍ＋３）。
ステップＢ：０℃で、５−ブロモ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）ペンタンアミド（１８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（１４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（３０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（蟻酸）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３２ｍｇ、２０％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１２０】
１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
【０１２１】
【化３１】
2017516845.tif 000033
【０１２２】
ステップＡ：６−（１−アミノピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（６２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロブチリルクロリド（８６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、得る混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗産物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）ブチルアミド（１００ｍｇ、３２％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋１）、５１６．２（Ｍ＋３）。
ステップＢ：０℃で、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）ブチルアミド（１８０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（１５．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後水（３０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（蟻酸）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジノ−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３９ｍｇ、２３％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１２３】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１２４】
【化３２】
2017516845.tif 000034
【０１２５】
【化３３】
2017516845.tif 000035
【０１２６】
ステップＡ：ピぺリジン−２−オン（３０．０ｇ、０．３ｍｏｌ）のクロロホルム（１Ｌ）溶液に五塩化リン（２４６．０ｇ、１．２ｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流させる。室温まで冷却した後、混合物を徐々に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（３１ｇ、粗生成物）を得、直接次のステップに用いる。
ステップＢ：３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（３１ｇ、粗生成物）をモルフォリノ（３００ｍＬ）に溶解した後、混合物を１３０℃まで加熱して一晩置く。溶媒を濃縮して除去した後、ジクロロメタンで洗浄する。固体を濾過し、有機相を濃縮してから、粗生成物をクロマトカラムによって純化し、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２
（１Ｈ）−オン（２３ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝６．５８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｔｄ、Ｊ＝６．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップＣ：０℃で、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）蟻酸エチル（３２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジニルー２（１Ｈ）−オン（２３ｇ、０．１２６ｍｏｌ、ＥＡに溶解する）及びトリエチルアミン（３１ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで加熱した後３０分撹拌し、その後加熱して還流させて一晩置く。室温まで冷却した後、反応液を濾過し、固体を収集し、且つ水と酢酸エチルで洗浄し、次に真空で乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７ａ−モルホリノ−７−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４０ｇ、粗生成物）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
ステップＤ：０℃で、１−（４−メトキシフェニル）−７ａ−モルホリノ−７−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４０ｇ、粗生成物）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を徐々に加え、その後反応物を２５℃で５時間撹拌する。混合物を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチルを得、黄色固体である（２０ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）。
ステップＥ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（３．７１ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）溶液に１２時間加熱して還流させる。室温まで冷却した後、混合物を濾過する。濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ＊３）で洗浄する。合併された有機相を濃縮して粗産物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：４）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．３０ｍｇ、８８．５％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．４（Ｍ＋１）。
ステップＦ：ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加える。混合物を５０ｐｓｉのＨ２の圧力に室温で１２時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．６０ｇ、粗生成物）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．４（Ｍ＋１）。
ステップＧ：亜硝酸ナトリウム（３．４７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解し、０℃で該水溶液を１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、且つＤＣＭ（４
０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−１−ニトロソピペリジン−４−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．５０ｇ、粗生成物）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．４（Ｍ＋１）。
ステップＨ：亜鉛末（６．５４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を１−（４−メトキシフェニル）−６−１−ニトロソピペリジン−４−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を濾過した後濾液を濃縮し、６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．４（Ｍ＋１）。
ステップＩ：６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（２．００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、５−ブロモバレリルクロリド（１．１６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）例えばＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）に加えてＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮した後６−（１−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．２［Ｍ＋１］。
ステップＪ：氷浴で冷却する場合、ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を徐々に６−（１−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．８０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空で溶媒を除去する。残留物を水（１００ｍＬ）に加え、且つＤＣＭ（４０ｍＬ＊４）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、粗産物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝１００：１〜１０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、６４％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋１］。
ステップＫ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール（２０ｍＬ）に加える。混合物をタンクに８０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水（１００ｍＬ）を混合物に加えて濾過する。固体を水（５ｍＬ＊３）で洗浄して乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７０ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋１］。
【実施例５】
【０１２７】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ‐［１，１’− ジ
ピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
【０１２８】
【化３４】
2017516845.tif 000036
【０１２９】
ステップＡ：氷浴で冷却する場合、ＴＦＡＡ（４０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を徐々に１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を３０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を９まで調節し、更にＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（２８８ｍｇ、９９％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋１］。
【実施例６】
【０１３０】
Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ‐［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン
【０１３１】
【化３５】
2017516845.tif 000037
【０１３２】
ステップＡ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（２８８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、シアナミド（２７０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で１２時間を撹拌し続ける。混合物を濃縮し、粗産物を得、調製型ＨＰＬＣ（蟻酸）によって純化し、Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ‐［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン（１２０ｍｇ、３８％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋１］。
【実施例７】
【０１３３】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１３４】
【化３６】
2017516845.tif 000038
【０１３５】
ステップＡ：６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）酢酸（０．４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、６−（１−（２−（クロロメトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）。
ステップＢ：０℃で、ＮａＨ（１００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を６−（１−（２−（ク
ロロメトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（０．７０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を濃縮して除去する。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊４）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、粗産物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝１００：１〜５０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール（２０ｍＬ）に加える。混合物をタンクに８０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水（１００ｍＬ）を混合物に加え、且つ濾過する。残留物を水（５ｍＬ＊３）で洗浄して乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７０ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８】
【０１３６】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１３７】
【化３７】
2017516845.tif 000039
【０１３８】
ステップＡ：−１５℃で、ピロリジノ−２−オン（４．３２ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（２４．２９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＣｌ（１５．６４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−１５℃で０．５時間撹拌した後、Ｉ２（２４．３６ｇ、９６ｍｍｏｌ）が溶解されたＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃まで加熱し、０℃で２時間撹拌する。得る混合物を飽和の亜硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ＊３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過且つ
濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：３ＰＥ）によって純化し、３−ヨードピロリジノ−２−オン（１．６０ｇ、１６％）を得、浅黄色固体である。
ステップＢ：室温で、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（３０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ヨードピロリジノ−２−オン（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜２０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６８０ｍｇ、９４％）を得、浅黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
ステップＣ：タンクに１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びアンモニアガスがあるエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１２０℃で１６時間を撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈する。混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：酢酸エチル＝１：３〜１：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、４４％）を得、灰白色固体である。タイトルの化合物はキラル化合物であり、異性体は調製型ＳＦＣと調製型ＨＰＬＣによって更なる純化され、それぞれ１８．５ｍｇと２３．６ｍｇである二つの留分を得る。留分１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。留分２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１３９】
１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１４０】
【化３８】
2017516845.tif 000040
【０１４１】
ステップＡ：１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで、（Ｚ）−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１４２】
７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１４３】
【化３９】
2017516845.tif 000041
【０１４４】
ステップＡ：７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチルで、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾ
ノ）酢酸メチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４５】
１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１４６】
【化４０】
2017516845.tif 000042
【０１４７】
ステップＡ：１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１４８】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１４９】
【化４１】
2017516845.tif 000043
【０１５０】
【化４２】
2017516845.tif 000044
【０１５１】
ステップＡ：０℃で、ＮａＯＨ（１２．００ｇ、３００ｍｍｏｌ）水溶液（３００ｍＬ）に徐々にニトロメタン（１８．３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で０．５時間撹拌し続ける。その後臭素（４７．９４ｇ、３００ｍｍｏｌ）が溶解された水（１００
ｍＬ）溶液を５分以内に反応液に加え、その後０℃で１０分撹拌し続ける。反応混合物に過量の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、０℃で０．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、２５℃で濃縮し、ブロモ（ニトロ）メタン（２８．００ｇ、粗生成物）を得、黄色油状物であり、直接次のステップに用いる。
ステップＢ：１−ベンジル−１Ｈ−ピロリル−２，５−ジオン（１５．０８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８１０ｍＬ）溶液にブロモ（ニトロ）メタン（１１．３３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、次にＫ２ＣＯ３（１１．１９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で４時間撹拌してから、いくつかの回数に分けて各４時間にブロモ（ニトロメチル）メタン（１．１３ｇ、８ｍｍｏｌ）＊５回を加え、反応の温度を２５℃に制御する。完成した後、２５℃で４時間撹拌する。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得る。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体であり、直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）。
ステップＣ：−２０℃で、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．７４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた後、−２０℃で０．５時間撹拌する。次に−２０℃で徐々に三弗化硼素エーテラート（１４．０５ｇ、９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、０．５時間に完成した後、−２０℃で１時間撹拌し続ける。混合物を２５℃まで加熱して１６時間撹拌する。反応混合物に徐々にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加え、その後２５℃で０．５時間撹拌する。混合物を減圧して濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物を水（５０ｍＬ）に加え、且つＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に加え、８０℃で２時間撹拌した後濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０〜１：３０）、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．７０ｇ、６５％）を得、無色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋１）。
ステップＤ：２５℃で、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．８０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（２２０ｍＬ）に２Ｍの塩酸水溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、次に２５℃で亜鉛末（２８．７８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（１８．４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、且つ２５℃で０．５時間撹拌し続ける。混合物を珪藻土に濾過し、濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、且つ濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝３０：１〜１０：１）、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（３．２５ｇ、７８％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋１）。
ステップＥ：０℃で、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（３．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（３．７８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ブロモバレリルクロリド（４．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）が溶解されたＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、その後０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。得る粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜３０：１）、中間体粗生成物を得る。粗生成物をＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃でいくつかの回数に分けてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、その後０℃で２時間撹拌し続ける。混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５
０：１〜３０：１）、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ピぺリジン−２−オン（２．８０ｇ、７９％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
ステップＦ：２５℃で、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ピぺリジン−２−オン（２．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２４ｍＬ）溶液に五塩化リン（６．２５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８５℃まで加熱して１６時間撹拌する。反応液を０℃まで冷却した後、混合物を氷水（２５ｍＬ）に入れてＣＨＣｌ３（２５ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（２．６０ｇ、粗生成物）を得、暗褐色固体である。該粗生成物を直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。
ステップＧ：１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（２．５４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をモルフォリノ（３５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で加熱して１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、得る粗生成物を水（２０ｍＬ）に溶解し、且つＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝４０：１）、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７０ｇ、粗産物）を得、褐色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
ステップＨ：４−メトキシアニリン（１９．７１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（４０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、次に−５℃で徐々に６０ｍＬの亜硝酸ナトリウム（１２．１４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）水溶液を加え、２０分を掛かる。反応物を０℃で１時間撹拌した後、順序によって２−クロロ‐３−オキソ酪酸エチル（２６．３４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、９：１）及び酢酸ナトリウム（２０．９９２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で０．５時間撹拌し、次に２５℃まで加熱して２時間撹拌する。濾過して固体を収集し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥して、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−（メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチル（１５ｇ、３６％）を得、緑黄色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＩ：１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンと（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチルをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物にＮＥｔ３（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加えた後８５℃まで加熱して１６時間撹拌する。混合物を２５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体（３．００ｇ、生成物）を得、黄色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５７４（Ｍ＋１）。該中間体をＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）に加え、且つ２５℃で１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で反応混合物に加え、且つ２５℃で１時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜２０：１）、６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（８００ｍｇ、粗産物）を得、褐色油状物であり、それを直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
ステップＪ：６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（７７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉのＨ２圧力において、２５℃で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（７００ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体であり、それを直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
ステップＫ：０℃で、６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２ｍＬの亜硝酸ナトリウム（７０４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）水溶液を加えた後、０℃で１時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。得る中間体（５２０ｍｇ、７１％）を得、黄色固体である：粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化する（ＰＥ＝１：２〜１：１、ＥＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。
ステップＬ：中間体（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（３８６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃でいくつかの回数に分けて亜鉛末（４７１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、且つ０℃で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝３０：１〜１０：１）、６−（３−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３７０ｍｇ、７４％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）。
ステップＭ：０℃で、６−（３−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ブロモバレリルクロリド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で１時間撹拌した後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１〜１：３）、中間体（２３５ｍｇ、８１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋１）。
ステップＮ：０℃で、中間体（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＮａＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１〜１：２）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソモルホリノ−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１１０ｍｇ、５５％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）。
ステップＯ：タンクに１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソモルホリノ−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（６ｍＬ）に入れ、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＨ２
Ｏ（３０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（４５ｍｇ、４４％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。
【実施例１３】
【０１５２】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１５３】
【化４３】
2017516845.tif 000045
【０１５４】
ステップＡ：２−（２−クロロエチル）酢酸（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｍｏｌ）溶液、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に加え、次にＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌する。その後６−（３−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が溶解されたＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を２５℃で反応混合物に加え、且つ２５℃で１６時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１〜０：１）、６−（３−（２−（２−クロロエチル）アセトアミド）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（８０ｍｇ、５０％）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：６−（３−（２−（２−クロロエチル）アセトアミド）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で溶液にＮａＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後０℃で２時間撹拌し続ける。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。得る粗生成物１−（４−メトキシフェニル）−７
−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチルは黄色油状物であり、直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）。
ステップＣ：タンクに、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（５ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２３０ｍｌ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ、４２％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０１５５】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−メトキシフェニル−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０１５６】
【化４４】
2017516845.tif 000046
【０１５７】
【化４５】
2017516845.tif 000047
【０１５８】
ステップＡ：−１０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を徐々にエチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた後、混合物を１０分撹拌し、０℃でＰ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（４．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に徐々に滴下する。混合物をその後１８℃で１６時間撹拌する。混合物を水（１５０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：２）、６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３．３ｇ、６３％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４５（ｄｄ、J＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、J＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＢ：６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）に２，２−ジ（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．８６ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃まで加熱して１６時間持続する。１８℃まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１，４−ジオキサン−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
−３−カルボン酸メチル（０．９ｇ、２０％）を得、白色固体である。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１，４−ジオキサン−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、その後ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで加熱して２０時間撹拌する。反応液を冷却した後飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−オキソピぺリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、３９％）を得、白色固体である。
ステップＤ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−オキソピぺリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１５時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出して分液し、水層を収集してから、冷凍乾燥により溶媒を除去し、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、粗生成物）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）。
ステップＥ：６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、粗生成物）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモバレリルクロリド（１５８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、６−（４−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４８％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）、５７８（Ｍ＋３）。
ステップＦ：０℃で、６−（４−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（１４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、次に反応物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、且つ粗残留物を濃縮して抽出した後、ＴＬＣで純化し（ＥＡ：エタノール＝３０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、６９％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋１）。
ステップＧ：タンクに、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（８ｍＬ）に加える。混合物を８０℃まで加熱して１６時間持続する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で有機相を洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮
する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（塩酸）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、７％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、J＝６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【０１５９】
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
【０１６０】
【化４６】
2017516845.tif 000048
【０１６１】
【化４７】
2017516845.tif 000049
【０１６２】
ステップＡ：３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇｍ、４．３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後水（６０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊２）で抽出し、合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：２）によって純化し、４−（３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、６８％）を得、白色固体である。
ステップＢ：０℃で、４−（３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸tert-ブチル（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、アリルホスゲン（０．５２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝８：１〜３：１ＰＥ）によって純化し、４−（Ｎ−（（アリルオキシ）カルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、５９％）を得、無色液体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
ステップＣ：４ＭのＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４−（Ｎ−（（アリルオキシ）カルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（ペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、９５％）を得、白色固体である。
ステップＤ：０℃で、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液に２ｍＬの亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）水溶液を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
ステップＥ：メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）溶液に亜鉛末（２７６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。少量のＡｃＯＨを冷凍乾燥によって除去し、メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−アミノピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、９１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。
ステップＦ：２−（２−クロロエトキシ）酢酸（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分撹拌した後メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−アミノピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）、メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）。
ステップＧ：０℃で、メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（２９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、９１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋１）。
ステップＨ：メチル５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（３−オキソモルホリ
ノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル））−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とモルフォリノ（２００μＬ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、メチル１−（４−メトキシフェニル）−５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、６５％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。
ステップＩ：タンクに、アンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（５ｍＬ）にメチル１−（４−メトキシフェニル）−５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（４２ｍｇ、２１％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．５６（ｄ、J＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１６】
【０１６３】
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
【０１６４】
【化４８】
2017516845.tif 000050
【０１６５】
ステップＡ：１−（４−メトキシフェニル）−５（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。０℃でいくつかの回数に分けて水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（６２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加える。完成した後混合物を０℃で２時間撹拌する。反応が完成した後、水（１０ｍＬ）に入れ、且つＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、合併された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗産物を得、それを直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：エチル１−（４−メトキシフェニル）−５−（エチル（１−（３−オキソモ
ルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール（５ｍＬ）溶液に加える。混合物を１００ｍＬの高圧釜に注ぎ、８０℃で１５時間撹拌する。反応が完成した後、水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトル化合物を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４４（ｄ、J＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２（Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【０１６６】
Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
【０１６７】
【化４９】
2017516845.tif 000051
【０１６８】
ステップＡ：Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例１６に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。ステップＡに臭化エチジウムでヨードメタンを置換する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ１．０３（ｔ、J＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．２（Ｍ＋１）。
【実施例１８】
【０１６９】
Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
【０１７０】
【化５０】
2017516845.tif 000052
【０１７１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピロリジン−１−蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２．５２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．４１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加え、３０℃で５時間撹拌する。０℃で、溶液にいくつかの回数に分けてＮａＢＨ３ＣＮ（３．５３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を３０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１）によって純化し、ｔｅｒｔ−ブチル‐４−（シクロプロピルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸エチル（５ｇ、５２％）を得、無色油状物である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１０Ｈ）、１．１５−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．３６（ｍ、２Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例１５に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｉの順番で調製される。ステップＡにシクロプロピルアミンでアミノ基を置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（３４ｍｇ、３５％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．３７−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．６３（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１９】
【０１７２】
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
【０１７３】
【化５１】
2017516845.tif 000053
【０１７４】
ステップＡ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例１５に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｉの順番で調製される。そのうち、ステップＡにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボン酸でｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノピロリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（１１．５ｍｇ、１７％）を得、灰白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１７５】
Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
【０１７６】
【化５２】
2017516845.tif 000054
【０１７７】
【化５３】
2017516845.tif 000055
【０１７８】
ステップＡ：０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液にトリエチルアミン（１０１ｇ、１．０ｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１０分撹拌した後、０℃で徐々にメタンスルホニルクロリド（６２．７ｇ、０．５５ｍｏｌ）を滴下する。その後混合物を室温で１５時間撹拌し、混合物を順次に飽和のＮａＨＣＯ３溶液（２００mL＊２）及び水（２００ｍL＊３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル基−４−（（メタンスルホニル）メトキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ、９２．２％）を得、白色固体である。
ステップB：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（メタンスルホニル）メトキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ、０．４６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、フタルイミドカリウム（９２．３ｇ、０．６９９ｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、白色固体を析出して濾過する。得る白色固体をＤＣＭに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、必要な産物（５５ｇ、３６％）を得、白色固体である。
ステップＣ：０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ−１−蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加える。該混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧して溶媒を除去し、粗産物を得、直接それを次のステップに用いる。
ステップＤ：０℃で、２−（ピペリジノ−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオ
ン（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（１８ｇ、０．２６ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を加えた後混合物を３０℃で３時間撹拌してから、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、白色固体を析出し、濾過する。白色固体をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ＊４）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、必要な産物（２４８ｇ、７３．４％）を得、白色固体である。
ステップＥ：０℃で、２−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（６．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合溶液に亜鉛末（６．５ｇ、０．１ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で３０分撹拌した後、１５℃で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ＊６）で抽出し、合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：エタノール＝２０：１）によって純化し、２−（１−アミノピペリジン−４−イル）イソインドリン‐１，３−クルジオンを得、黄色固体である。
ステップＦ：２−（２−クロロエトキシ）酢酸（６．２ｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加える。混合物を３０℃で２０分撹拌し、次に２−（１−アミノピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（１０．０ｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０℃で１６時間撹拌する。反応が完成した後、混合物を水（２００ｍＬ）に入れ、白色固体を析出し、濾過する。固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（４−（１，３−−インドリン−２−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（１２．５ｇ、８３．９％）を得、白色固体である。
ステップＧ：０℃で、２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（４−（ジオキソイソインドリン−２−イル）−ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（１２．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を加え、１時間を持続して完成する。混合物を０℃で３０分撹拌する。反応が完成した後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぐ。白色固体を析出してから、濾過する。白色固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して産物（９．０ｇ、７９．６％）を得、白色固体である。
ステップＨ：２−（１−（３−オキソピロリジン）ピぺリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（９．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液にメチルアミン（１０．６ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で３時間撹拌し、反応が完成した後、減圧して溶媒を除去し、粗産物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し、産物（２．０ｇ、３７％）を得、白色固体である。
ステップＩ：ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９２ｇ、０．０６ｍｏｌ）、酢酸（５００μＬ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝５：１〜１：１）によって純化し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、９２％）を得、白色固体である。
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（６ｇ、粗生成物）を得、それを直接次のステップに用いる。
ステップＫ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（６ｇ、粗生成物）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液にメチル３−（フラニル−２−イル）
−３−オキソプロピオン酸エチル（１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって純化し、メチル−５−（フラニル−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．７ｇ、２６％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。
ステップＬ：メチル−５−（フラニル−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合溶液にリン酸二水素ナトリウム（２．１７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ２（３．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後混合物を飽和の亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、３−（メトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。
ステップＭ：３−（メトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノピペリジン−１−イル）モルフォリノ−３−オン（１１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗産物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、メチル５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−蟻酸エチル（１７０ｍｇ、粗産物）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
ステップＮ：タンクに、アンモニアガスがあるエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液にメチル５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−蟻酸エチル（１７０ｍｇ、粗生成物）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌する。冷却した後混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣによって純化し、Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（９．１ｍｇ、５％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．４８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２１】
【０１７９】
１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
【０１８０】
【化５４】
2017516845.tif 000056
【０１８１】
ステップＡ：１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例２０に用いる調製プログラムに基づき、ステップＩ〜Ｎによって、ステップＩにベンジル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルでジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４（３Ｈ）−オンを置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（１５ｍｇ、１７％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．４４（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．２７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１８２】
１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシアミド；
【０１８３】
【化５５】
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【０１８４】
ステップＡ：１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシアミドは実施例２０に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ−Ｉの順番で調製される。ステップＡに４−メトキシシクロヘキサノンでジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４（３Ｈ）−オンを置換する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．４１（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ
）、３．４３−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２３】
【０１８５】
４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【０１８６】
【化５６】
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【０１８７】
【化５７】
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【０１８８】
ステップＡ：０℃で、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（７．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に徐々にＣＡＮ（６０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を滴下する。混合物を２℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を加え、該混合物を飽和NaHCO3溶液によってｐH=9まで調節した後、濾過する。濾液を分離し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：エタノール＝２００：１〜２０：１）によって純化し、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１３．５ｇ、６０％）を得、油状物である。
ステップＢ：０℃で、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）にＥｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０ｍｍｏｌで１６時間撹拌する。水を加えた後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ＊Ｌ）で抽出する。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝３：１）によって純化し、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２．０ｇ、４０％）を得、黄色油状物である。
ステップＣ：６−（１−ベンジピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（４．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．８ｇ、１０％）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉの水素の圧力に６０℃で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、次に濾液を濃縮し、６−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、９０％）を得、更なる純化なしで直接次のステップに用いる。
ステップＤ：１５〜２０℃で、６−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、９０％）（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加える。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した後、４０℃で２時間を撹拌する。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ＊Ｌ）で抽出し、合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、且つシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝５：１〜２：１）によって純化し、６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３．０ｇ、９４％）を得、黄色固体である。
ステップＥ：０℃で、６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に亜鉛末（１．８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０ｍｍｏｌで２時間撹拌した後濾過し、濾液を濃縮し、６−（１−アミノピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２．４ｇ、１００％）を得、粗産物であり、更なる純化なしで直接次のステップに用いる。
ステップＦ：１２℃で、２−２（クロロエチル）酢酸（０．９３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、それから６−（１−アミノピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）が溶解されたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。混合物を１２℃で１６時間撹拌する。溶液に水を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊Ｌ）で抽出する。合併された有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝１：１〜０：１）によって純化し、２−２（クロロエチル）−Ｎ−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル１）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（２．８ｇ、９２％）を得、油状物である。
ステップＧ：２−２（クロロエチル）−Ｎ−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル１）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（２．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で溶液にＮａＨ（３０５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を１０℃で１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊Ｌ）で抽出する。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル１）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（２．２ｇ、８４％）を得、白色固体である。
ステップＨ：０℃で、４−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル１）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（２．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）と２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の混合溶液に加える。該混合物を０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって純化し、４−（４−（１−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（１．６ｇ、９３％）を得、粘着性の固体である。
ステップＩ：４−（４−（１−（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（２．０ｍＬ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、混合物を２℃で２０分撹拌する。混合物を濃縮し、４−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（１．２ｇ、８２％）を得、白色固体である。
ステップＪ：２℃で、４−（４−（７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４A分子篩（１ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に加え、次に窒素の保護において酢酸銅（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。Ｏ２の雰囲気で、混合物を２℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（３０ｍｇ、３
７％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、J１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、J＝７４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２４】
【０１８９】
４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【０１９０】
【化５８】
2017516845.tif 000060
【０１９１】
ステップＡ：４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（６−クロロナフタレン−２−イル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＦＡ）で純化し、タイトルの化合物を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．、４００ＭＨｚ）δ８．２２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２５】
【０１９２】
２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
【０１９３】
【化５９】
2017516845.tif 000061
【０１９４】
ステップＡ：２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリルは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−ニトリル−４−フルオロフェニル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．、４００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄｄ、Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、J１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ
、２Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２６】
【０１９５】
４−（４−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【０１９６】
【化６０】
2017516845.tif 000062
【０１９７】
ステップＡ：４−（４−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、J＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９
０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２７】
【０１９８】
３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
【０１９９】
【化６１】
2017516845.tif 000063
【０２００】
ステップＡ：３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリルは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−ニトリルフェニル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．、４００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２８】
【０２０１】
４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【０２０２】
【化６２】
2017516845.tif 000064
【０２０３】
ステップＡ：４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２
４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−フルオロ−４−（メトキシフェニル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ、J＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２９】
【０２０４】
４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【０２０５】
【化６３】
2017516845.tif 000065
【０２０６】
ステップＡ：４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−フルオロナフタレン−２−イル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、J＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３０】
【０２０７】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
【０２０８】
【化６４】
2017516845.tif 000066
【０２０９】
ステップＡ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリルは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−ニトリル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ、J＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、J＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、J＝７２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３１】
【０２１０】
３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
【０２１１】
【化６５】
2017516845.tif 000067
【０２１２】
ステップＡ：３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した後、Ｈ２Ｏ２（２１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を混合物に入れ、得る混合物を２０℃で３時
間撹拌する。混合物は飽和の次亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊Ｌ）で抽出し、濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）で純化し、３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（１０．２ｍｇ、１０％の収率）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、J＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、J＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３２】
【０２１３】
２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
【０２１４】
【化６６】
2017516845.tif 000068
【０２１５】
ステップＡ：２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを実施例３１に用いる方法のステップＡに基づいて調製される。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３３】
【０２１６】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド。
【０２１７】
【化６７】
2017516845.tif 000069
【０２１８】
ステップＡ：２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを実施例３１に用いる前記方法のステップＡに基づいて調製される。ステップＡで１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、J＝７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
（実験例１）体外評価
ＩＣ５０値を測定することにより、受験化合物がヒト又はネズミのＸａ因子又は他の酵素、例えば、トロンビン又はトリプシンに対する抑制能力を評価し、ＩＣ５０値は抑制常数Ｋｉと関連する。呈色測定に純化された酵素を用いる。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（アメリカ分子デバイス会社）を用いて、３７℃で時間プロセスの線形部分（普通は基質を加えた２〜１０分後）が４０５ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより、発色基質が加水分解する初期速度を測定する。加水分解する相対速度（抑制されない対照組と比べ）が受験化合物の濃度に対する対数曲線を作成した後、線形回帰を通して計算し、基質が加水分解する速度を５０％に低下させる阻害剤の濃度を測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）に基づいて酵素の抑制常数（Ｋｉ）を計算し、ここにおいて［Ｓ］は基質の濃度であり、Ｋｍは二重逆数プロット方法で確定するミカエリス・メンテン常数である。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって受験化合物のＩＣ５０値を得る。「形線量効果（可変勾配）」を用いて曲線を整合する。
【０２１９】
ヒト／ネズミ凝固因子Ｘａ実験：
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ）を用いてヒト又はネズミの凝固因子Ｘａの活性に対する抑制作用を測定する。５０μＬのヒト凝固因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ；最終濃度は８．３６ｎＭ）、又は５０μＬのネズミ凝固因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ；最終濃度は５７．５ｎＭ）の緩衝液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔に滴下する方法により、ＩＣ５０を測定する。２μＬ２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液（抑制されない対照組）又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液に希釈し、且つ４８μＬの基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｂｚ−ＩＩｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌＲ＝Ｈ（５０％）で、Ｒ＝ＣＨ
３（５０％）である）測定用緩衝液を添加し、最終濃度は０．１７２ｍＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、基質Ｓ−２２２２を加えて１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
Ｋｉ＜１０μＭの受験化合物は陽性であると考えられ、本発明はＫｉ＜１μＭの化合物が好ましく、更にＫｉ＜０．１μＭの化合物が好ましく、更にＫｉ＜０．０１μＭの化合物が好ましく、もっと一歩進んでＫｉ＜０．００１μＭの化合物が好ましい。上記実験方法によって、本発明のいくつかの化合物がＫｉ＜０．１μＭということが測定されたため、本発明の化合物は効果的なＸａ因子阻害剤とすることができる。
【０２２０】
ヒトトロンビン実験：
緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４、２ｍＭのＣａＣｌ２）を用いてヒトトロンビンの活性に対する抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔を選べてＩＣ５０を測定する。５０μＬのヒトトロンビン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ８８８５）を含む緩衝液、最終濃度が０．０５ＮＩＨ単位／ｍＬであり、２μＬ２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液に希釈する；４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を含む緩衝液を加え、最終濃度は３０μＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、基質を加えて１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
【０２２１】
ヒトトリプシン実験：
緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、２０ｍＭのＣａＣｌ２）を用いてヒトトリプシンの活性に対する抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔を選べてＩＣ５０を測定する。５０μＬのヒトトリプシン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ６４２４）を含む緩衝液、最終濃度が０．３９ＢＡＥＥ単位／ｍＬであり、２μＬ２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液に希釈する；基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を含む緩衝液は、最終濃度が３０μＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、４８μＬの基質を加えて、１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
【０２２２】
プロトロンビン実験：
トロンビンの生成によって受験化合物がプロトロンビン酵素の活性に対する抑制作用を測定する。簡単に言えば、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液及びｐＨが７．４で、２ｍＭのＣａＣｌ２に１２．５μＬのヒト凝固因子Ｘａを培養し、最終濃度は０．５ｎｍであり、且つ３７℃で１２．５μＬのヒト血小板（１＊１０７ｍＬ−１）を１０分加える。２５μＬのプロトロンビンを加えて反応を始め、最終濃度は０．５μＭである。２μＬ２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液に希釈する。２０分後、最終濃度が５０μＭになるまで、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を加えることでトロンビンの活性を測定する。
【０２２３】
【表１】
2017516845.tif 000070
【０２２４】
註：１．「ａ」と「ｂ」はそれぞれＳＦＣによって分離された後の留分１と留分２を表す；
２．上記の酵素活性実験を通す化合物を活性の大きさ範囲に基づいて、Ａ〜Ｄという四つの区間に分け、そのうちＡ≦１０ｎｍ；１０ｎｍ＜Ｂ≦５０ｎｍ；１０００ｎｍ＞Ｃ≧５０ｎｍ；Ｄ≧１０００ｎｍ；Ｎ／Ａは該データがテストされないことを表す。
【０２２５】
結論：既知の抗凝固剤であるアピキサバンと比べ、本発明の化合物はその特定された抗凝固因子Ｘａの活性を経由して比較的に強い抗凝固活性を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月24日(2017.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
そのうち、Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立にＮを含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ１はアミド連鎖を含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ２は４−９員飽和複素環を表す。
本発明の一つの態様において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は以下から選択される：
１）４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソー３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２）１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソー［１，１’ −ジピペリジン］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
３）１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６）Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン；
７）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
８）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
９）１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１０）７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１１）１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１２）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１３）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１５）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１６）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１７）Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１８）Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１９）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２０）Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２１）１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２２）１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシアミド；
２３）４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２４）４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２５）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２６）４−（４−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２７）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２８）４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２９）４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
３０）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３１）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
３２）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
３３）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
特に明記しない限り、用語「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基等）自体又は他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを表し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子で組成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体又は他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状の炭化水素原子団又はその組み合せを表し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子で組成される。一つの典型な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、アザ原子は任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、複素炭化水素基の任意の内部位置に配置されてよい（該炭化水素基が分子の他の部分に付着している位置も含まれる）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝、Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、それらに制限されない。多くて２つのヘテロ原子が連続してよく、例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
特に明記しない限り、用語「環状炭化水素基」、「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、シクロオレフィン基、ヘテロシクロオレフィン基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）自体又は他の用語と併用される場合は、それぞれ環状の「炭化水素基」、「複素炭化水素基」を表す。さらに、複素炭化水素基又は複素環炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、複素環アルキル基）について、ヘテロ原子は該複素環が付着する分子以外の部分の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１-シクロヘキセニル基、３-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な実例は、１-（１，２，５，６-テトラヒドロピリジル）基、１-ピペリジン基、２-ピペリジン基、３-ピペリジン基、４-モルホリノ基、３-モルホリノ基、テトラヒドロフラン-２-イル基、テトラヒドロフラン-３-イル基、テトラヒドロチオフェン-２-イル基、テトラヒドロチオフェン-３-イル基、１-ピペラジン基及び２-ピペラジン基を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ(登録商標)ソフトウェアで命名され、市販の化合物の名前は、供給業者のカタログ情報に基づく。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−２０Ａ自動サンプラ及び日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａセンサが備えられている島津ＬＣ２０ＡＢシステムによって高速液体クロマトグラフィーを行い、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（規格が２．１＊３００である３μｍフィラ）クロマトカラムを用いる。０−６０ＡＢ＿６分である方法は下記のように行われた：線形勾配を応用し、１００％のＡ（Ａは０．０６７５％のＴＦＡの水溶液である）で溶出を開始し、且つ６０％のＢ（Ｂは０．０６２５％のＴＦＡのＭｅＣＮ溶液である）で溶出を終了する。プロセス全体は４．２分であり、その後６０％のＢで１分間溶出する。クロマトカラムを更に０．８分間平衡させて１００：０に達せ、総運行時間は６分である。１０−８０ＡＢ＿６分である方法は下記のように行われた：線形勾配を応用し、９０％のＡ（Ａは０．０６７５％のＴＦＡの水溶液である）で溶出を開始し、且つ８０％のＢ（Ｂは０．０６２５％のＴＦＡのアセトニトリル溶液である）で溶出を終了する。プロセス全体は４．２分間であり、その後８０％のＢで１分間溶出する。クロマトカラムを更に０．８分間平衡させて９０：１０に達せ、総運行時間は６分間である。クロマトカラムの温度は５０℃で、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎである。ダイオードアレイセンサの走査波長は２００−４００ｎｍである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
Ｇｉｌｓｏｎ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ３２２システムにギルソンＵＶ／ＶＩＳ−１５６センサを用いて調製クロマトグラフィーを行い、用いるクロマトカラムはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１５０＊２１．２ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１５０＊３０ｍｍ；又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ、１５０＊３０ｍｍである。流速が約２５ｍＬ／ｍｉｎである場合は、低勾配のアセトニトリル／水で化合物を溶出し、水の中に０．０５％のＨＣｌ、０．２５％のＨＣＯＯＨ又は０．５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏが含まれ、総運行時間は８−１５分間である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０自動サンプラ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ：１２６０センサが備えられるＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＳＦＣシステムでＳＦＣ分析を行う。クロマトカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍを用いる。ＯＤ−Ｈ＿５＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍであるフィラ）、流動相は４０％のエチルアルコール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＳ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍであるフィラ）、流動相は４０％のメタノール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＯＤ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍであるフィラ）、流動相は４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＤ−Ｈ＿２＿５０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフ条件は下記のように：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈクロマトグラフィー（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍｍであるフィラ）、流動相は５０％のメタノール（０．１％のＭＥＡ）−ＣＯ２で、流速は２．３５ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２２０ｎｍである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶセンサを使用するＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ８０  Ｐｒｅ−ＳＦＣシステムに調製型のＳＦＣ分析を行い、用いるクロマトカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍであるフィラ）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（規格が２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍであるフィラ）である。流速は約４０−８０ｍＬ／ｍｉｎである場合は、低勾配のメチルアルコール−二酸化炭素又
はエタノール−二酸化炭素で化合物を溶出し、中のエタノール又はメチルアルコールに０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ、０．０５％のＤＥＡ又は０．１％のＭＥＡが含まれ、総運行時間は２０−３０分間である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
ステップＡ：（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を１６時間還流させる。反応物を濃縮し、その後残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、且つ０℃まで冷却する。ＮＢＳ（６．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を該溶液に徐々に加える。反応混合物を２５℃まで加熱し且つ１６時間撹拌する。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出する。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＰＡ＝２０：１まで）によって純化し、（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ブロモアセトヒドラジド（３．３ｇ、３９％）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋２３）。
ステップＢ：（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ブロモアセトヒドラジド（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３５ｍＬ）に３−モルホリノー５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させる。反応混合物を水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（８０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＰＡ＝５：１−１：１まで）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７α−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）−３α，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（７αＨ）−オン（１．３８ｇ、３０％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２１．１（Ｍ＋２３）。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７α−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）−３α，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（７αＨ）−オン（１．３８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１．０８ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３１２．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ：１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１．０８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に加える。混合物を８０℃まで加熱し、１６時間を持続する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−１：１）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、５９％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３８９．１（Ｍ＋１）。
ステップＥ：１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と二酸化白金（５０ｍｇ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、５０ｐｓｉ圧力のＨ２で、２５℃で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、且つ濾液を濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、粗産物）を得、黄色油状物であり、直接次のステ
ップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３９５．２（Ｍ＋１）。
ステップＦ：０℃で１−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇの粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（７１１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４ｍＬの水）溶液を加える。混合物を２５℃まで加熱して１６時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２４．２（Ｍ＋１）。
ステップＧ：１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−ニトロソピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に亜鉛末（６７０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後濾過し、濾液を濃縮し、少量のＡｃＯＨを凍結乾燥して除去する。粗残留物６−（１−アミノピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）を直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップＨ：２−（２−クロロエチル）酢酸（３４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９３９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び６−（１−アミノピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー７（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ粗生成物、２．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＥＡまで）によって純化し、２−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、８２％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５３０．２（Ｍ＋１）。
ステップＩ：０℃で、２−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７４．８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後水（８０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（蟻酸）で純化し、４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンー６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン（３０３ｍｇ、３６％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４５（ｍ 、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｔ、J＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋１）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
ステップＡ：ピぺリジン−２−オン（３０．０ｇ、０．３ｍｏｌ）のクロロホルム（１Ｌ）溶液に五塩化リン（２４６．０ｇ、１．２ｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流させる。室温まで冷却した後、混合物を徐々に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（３１ｇ、粗生成物）を得、直接次のステップに用いる。
ステップＢ：３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（３１ｇ、粗生成物）をモルフォリノ（３００ｍＬ）に溶解した後、混合物を１３０℃まで加熱して一晩置く。溶媒を濃縮して除去した後、ジクロロメタンで洗浄する。固体を濾過し、有機相を濃縮してから、粗生成物をクロマトカラムによって純化し、３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジニル−２（１Ｈ）−オン（２３ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ＝６．５８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｔｄ、Ｊ＝６．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップＣ：０℃で、２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）蟻酸（Ｚ）−エチル（３２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｇ、０．１２６ｍｏｌ、ＥＡに溶解する）及びトリエチルアミン（３１ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで加熱した後３０分撹拌し、その後加熱して還流させて一晩置く。室温まで冷却した後、反応液を濾過し、固体を収集し、且つ水と酢酸エチルで洗浄し、次に真空で乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７ａ−モルホリノ−７−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４０ｇ、粗生成物）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
ステップＤ：０℃で、１−（４−メトキシフェニル）−７ａ−モルホリノ−７−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４０ｇ、粗生成物）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を徐々に加え、その後反応物を２５℃で５時間撹拌する。混合物を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチルを得、黄色固体である（２０ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）。
ステップＥ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（３．７１ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）溶液に１２時間加熱して還流させる。室温まで冷却した後、混合物を濾過する。濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ＊３）で洗浄する。合併された有機相を濃縮して粗産物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：４）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．３０ｍｇ、８８．５％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．４（Ｍ＋１）。
ステップＦ：ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．３０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加える。混合物を５０ｐｓｉのＨ２の圧力に室温で１２時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．６０ｇ、粗生成物）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．４（Ｍ＋１）。
ステップＧ：亜硝酸ナトリウム（３．４７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解し、０℃で該水溶液を１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、且つＤＣＭ（４０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、１−（４−メトキシフェニル）−６−１−ニトロソピペリジン−４−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．５０ｇ、粗生成物）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．４（Ｍ＋１）。
ステップＨ：亜鉛末（６．５４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を１−（４−メトキシフェニル）−６−１−ニトロソピペリジン−４−イル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を濾過した後濾液を濃縮し、６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．４（Ｍ＋１）。
ステップＩ：６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（２．００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、５−ブロモバレリルクロリド（１．１６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）例えばＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）に加えてＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮した後６−（１−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．２［Ｍ＋１］。
ステップＪ：氷浴で冷却する場合、ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を徐々に６−（１−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．８０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空で溶媒を除去する。残留物を水（１００ｍＬ）に加え、且つＤＣＭ（４０ｍＬ＊４）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、粗産物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝１００：１〜１０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、６４％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋１］。
ステップＫ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール（２０ｍＬ）に加える。混合物をタンクに８０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水（１００ｍＬ）を混合物に加えて濾過する。固体を水（５ｍＬ＊３）で洗浄して乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソ−［１，１’−ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７０ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
ステップＡ：６−（１−アミノピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）酢酸（０．４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、６−（１−（２−（クロロメトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）。
ステップＢ：０℃で、ＮａＨ（１００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を６−（１−（２−（クロロメトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（０．７０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を濃縮して除去する。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊４）で抽出する。合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、粗産物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝１００：１〜５０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（４．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール（２０ｍＬ）に加える。混合物をタンクに８０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水（１００ｍＬ）を混合物に加え、且つ濾過する。残留物を水（５ｍＬ＊３）で洗浄して乾燥し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７０ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
ステップＡ：−１５℃で、ピロリジノ−２−オン（４．３２ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（２４．２９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳＣｌ（１５．６４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−１５℃で０．５時間撹拌した後、Ｉ２（２４．３６ｇ、９６ｍｍｏｌ）が溶解されたＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃まで加熱し、０℃で２時間撹拌する。得る混合物を飽和の亜硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ＊３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過且つ濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：３）によって純化し、３−ヨードピロリジノ−２−オン（１．６０ｇ、１６％）を得、浅黄色固体である。
ステップＢ：室温で、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（ピリジニル−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（３０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ヨードピロリジノ−２−オン（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜２０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６８０ｍｇ、９４％）を得、浅黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
ステップＣ：タンクに１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びアンモニアガスがあるエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１２０℃で１６時間を撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈する。混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：酢酸エチル＝１：３〜１：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、４４％）を得、灰白色固体である。タイトルの化合物はキラル化合物であり、異性体は調製型ＳＦＣと調製型ＨＰＬＣによって更なる純化され、それぞれ１８．５ｍｇと２３．６ｍｇである二つの留分を得る。留分１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。留分２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
ステップＡ：１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルで、２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
ステップＡ：７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、２−クロロ‐２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルで、２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
ステップＡ：１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドは実施例４に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｋの順番で調製される。そのうちステップＢに、２−クロロ‐２−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルで、２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチルを置換する。タイトルの化合物は白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
ステップＡ：０℃で、ＮａＯＨ（１２．００ｇ、３００ｍｍｏｌ）水溶液（３００ｍＬ）に徐々にニトロメタン（１８．３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で０．５時間撹拌し続ける。その後臭素（４７．９４ｇ、３００ｍｍｏｌ）が溶解された水（１００ｍＬ）溶液を５分以内に反応液に加え、その後０℃で１０分撹拌し続ける。反応混合物に過量の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、０℃で０．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、２５℃で濃縮し、ブロモ（ニトロ）メタン（２８．００ｇ、粗生成物）を得、黄色油状物であり、直接次のステップに用いる。
ステップＢ：１−ベンジル−１Ｈ−ピロリル−２，５−ジオン（１５．０８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８１０ｍＬ）溶液にブロモ（ニトロ）メタン（１１．３３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、次にＫ２ＣＯ３（１１．１９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で４時間撹拌してから、いくつかの回数に分けて各４時間にブロモ（ニトロメチル）メタン（１．１３ｇ、８ｍｍｏｌ）＊５回を加え、反応の温度を２５℃に制御する。完成した後、２５℃で４時間撹拌する。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得る。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８．００ｇ、粗生成物）を得、黄色固体であり、直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋１）。
ステップＣ：−２０℃で、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．７４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた後、−２０℃で０．５時間撹拌する。次に−２０℃で徐々に三弗化硼素エーテラート（１４．０５ｇ、９９ｍｍｏｌ）溶液を加え、０．５時間に完成した後、−２０℃で１時間撹拌し続ける。混合物を２５℃まで加熱して１６時間撹拌する。反応混合物に徐々にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加え、その後２５℃で０．５時間撹拌する。混合物を減圧して濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物を水（５０ｍＬ）に加え、且つＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に加え、８０℃で２時間撹拌した後濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０〜１：３０）、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．７０ｇ、６５％）を得、無色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋１）。
ステップＤ：２５℃で、３−ベンジル−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．８０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（２２０ｍＬ）に２Ｍの塩酸水溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、次に２５℃で亜鉛末（２８．７８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（１８．４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、且つ２５℃で０．５時間撹拌し続ける。混合物を珪藻土に濾過し、濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥して濾過し、且つ濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝３０：１〜１０：１）、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（３．２５ｇ、７８％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋１）。
ステップＥ：０℃で、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（３．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（３．７８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ブロモバレリルクロリド（４．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）が溶解されたＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、その後０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。得る粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜３０：１）、中間体粗生成物を得る。粗生成物をＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃でいくつかの回数に分けてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、その後０℃で２時間撹拌し続ける。混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜３０：１）、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ピぺリジン−２−オン（２．８０ｇ、７９％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
ステップＦ：２５℃で、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ピぺリジン−２−オン（２．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２４ｍＬ）溶液に五塩化リン（６．２５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８５℃まで加熱して１６時間撹拌する。反応液を０℃まで冷却した後、混合物を氷水（２５ｍＬ）に入れてＣＨＣｌ３（２５ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（２．６０ｇ、粗生成物）を得、暗褐色固体である。該粗生成物を直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。
ステップＧ：１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ジクロロピぺリジン−２−オン（２．５４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をモルフォリノ（３５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で加熱して１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、得る粗生成物を水（２０ｍＬ）に溶解し、且つＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝４０：１）、１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７０ｇ、粗産物）を得、褐色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
ステップＨ：４−メトキシアニリン（１９．７１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（４０ｍＬ、１２Ｍ）を加え、次に−５℃で徐々に６０ｍＬの亜硝酸ナトリウム（１２．１４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）水溶液を加え、２０分を掛かる。反応物を０℃で１時間撹拌した後、順序によって２−クロロ‐３−オキソ酪酸エチル（２６．３４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、９：１）及び酢酸ナトリウム（２０．９９２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で０．５時間撹拌し、次に２５℃まで加熱して２時間撹拌する。濾過して固体を収集し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥して、（Ｚ）−エチル−２−クロロ‐２−（２−（４−（メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸メチル（１５ｇ、３６％）を得、緑黄色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＩ：１−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）と２−クロロ‐２−（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（Ｚ）−エチル（１．９３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物にＮＥｔ３（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加えた後８５℃まで加熱して１６時間撹拌する。混合物を２５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体（３．００ｇ、生成物）を得、黄色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５７４（Ｍ＋１）。該中間体をＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）に加え、且つ２５℃で１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で反応混合物に加え、且つ２５℃で１時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝５０：１〜２０：１）、６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（８００ｍｇ、粗産物）を得、褐色油状物であり、それを直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。
ステップＪ：６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（７７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉのＨ２圧力において、２５℃で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（７００ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体であり、それを直接次のステップに用いる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
ステップＫ：０℃で、６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（６７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２ｍＬの亜硝酸ナトリウム（７０４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）水溶液を加えた後、０℃で１時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。得る中間体（５２０ｍｇ、７１％）を得、黄色固体である：粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化する（ＥＡ：ＰＥ＝１：２〜１：１）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。
ステップＬ：中間体（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（３８６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃でいくつかの回数に分けて亜鉛末（４７１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、且つ０℃で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：エタノール＝３０：１〜１０：１）、６−（３−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（３７０ｍｇ、７４％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）。
ステップＭ：０℃で、６−（３−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮＥｔ３（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ブロモバレリルクロリド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で１時間撹拌した後飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１〜１：３）、中間体（２３５ｍｇ、８１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋１）。
ステップＮ：０℃で、中間体（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）にＮａＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で２時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１〜１：２）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソモルホリノ−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１１０ｍｇ、５５％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）。
ステップＯ：タンクに１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソモルホリノ−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−蟻酸エチル（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（６ｍＬ）に入れ、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を乾燥し、濾過して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（４５ｍｇ、４４％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、J＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
ステップＡ：−１０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を徐々にエチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた後、混合物を１０分撹拌し、０℃でＰ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（４．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に徐々に滴下する。混合物をその後１８℃で１６時間撹拌する。混合物を水（１５０ｍＬ）に入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出する。合併された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：２）、６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３．３ｇ、６３％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．４５（ｄｄ、J＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、J＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、J＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＢ：６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）に２，２−ジ（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．８６ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃まで加熱して１６時間持続する。１８℃まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１，４−ジオキサン−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．９ｇ、２０％）を得、白色固体である。
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１，４−ジオキサン−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、その後ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで加熱して２０時間撹拌する。反応液を冷却した後飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−オキソピぺリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、３９％）を得、白色固体である。
ステップＤ：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（４−オキソピぺリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１５時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出して分液し、水層を収集してから、冷凍乾燥により溶媒を除去し、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、粗生成物）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）。
ステップＥ：６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、粗生成物）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモバレリルクロリド（１５８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、６−（４−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、４８％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）、５７８（Ｍ＋３）。
ステップＦ：０℃で、６−（４−（５−ブロモバレルアミド）ピぺリジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（１４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、次に反応物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、且つ粗残留物を濃縮して抽出した後、ＴＬＣで純化し（ＥＡ：エタノール＝３０：１）、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、６９％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋１）。
ステップＧ：タンクに、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をアンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（８ｍＬ）に加える。混合物を８０℃まで加熱して１６時間持続する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で有機相を洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（塩酸）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、７％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、J＝６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
ステップＡ：３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇｍ、４．３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後水（６０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊２）で抽出し、合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：２）によって純化し、４−（３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、６８％）を得、白色固体である。
ステップＢ：０℃で、４−（３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸tert-ブチル（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、アリルホスゲン（０．５２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝８：１〜３：１ＰＥ）によって純化し、４−（Ｎ−（（アリルオキシ）カルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、５９％）を得、無色液体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
ステップＣ：４ＭのＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４−（Ｎ−（（アリルオキシ）カルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ホルミルアミノ）ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（ペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、９５％）を得、白色固体である。
ステップＤ：０℃で、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液に２ｍＬの亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）水溶液を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、粗産物）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
ステップＥ：５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）溶液に亜鉛末（２７６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。少量のＡｃＯＨを冷凍乾燥によって除去し、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−アミノピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、９１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。
ステップＦ：２−（２−クロロエトキシ）酢酸（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分撹拌した後５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−アミノピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、７９％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）。
ステップＧ：０℃で、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（２９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、９１％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋１）。
ステップＨ：５−（（（アリルオキシ）カルボニル）（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル）−１−（４−メトキシフェニル））−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とモルフォリノ（２００μＬ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合併された有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、１−（４−メトキシフェニル）−５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、６５％）を得、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。
ステップＩ：タンクに、アンモニアガスがあるエチレングリコール溶液（５ｍＬ）に１−（４−メトキシフェニル）−５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノホルミル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（４２ｍｇ、２１％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．５６（ｄ、J＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
ステップＡ：１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例１５に用いる調製方法に基づいて、ステップＡ〜Ｉの順番で調製される。そのうち、ステップＡに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで３−アミノピロリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（１１．５ｍｇ、１７％）を得、灰白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
ステップＡ：０℃で、４−ヒドロキシピペリジン−１−蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液にトリエチルアミン（１０１ｇ、１．０ｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１０分撹拌した後、０℃で徐々にメタンスルホニルクロリド（６２．７ｇ、０．５５ｍｏｌ）を滴下する。その後混合物を室温で１５時間撹拌し、混合物を順次に飽和のＮａＨＣＯ３溶液（２００mL＊２）及び水（２００ｍL＊３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル基−４−（（メタンスルホニル）メトキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ、９２．２％）を得、白色固体である。
ステップB：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（メタンスルホニル）メトキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｇ、０．４６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、フタルイミドカリウム（９２．３ｇ、０．６９９ｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、白色固体を析出して濾過する。得る白色固体をＤＣＭに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、必要な産物（５５ｇ、３６％）を得、白色固体である。
ステップＣ：０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピペリジノ−１−蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加える。該混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧して溶媒を除去し、粗産物を得、直接それを次のステップに用いる。
ステップＤ：０℃で、２−（ピペリジノ−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（１８ｇ、０．２６ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を加えた後混合物を３０℃で３時間撹拌してから、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、白色固体を析出し、濾過する。白色固体をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ＊４）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、必要な産物（２４．８ｇ、７３．４％）を得、白色固体である。
ステップＥ：０℃で、２−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（６．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合溶液に亜鉛末（６．５ｇ、０．１ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で３０分撹拌した後、１５℃で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ＊６）で抽出し、合併された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：エタノール＝２０：１）によって純化し、２−（１−アミノピペリジン−４−イル）イソインドリン‐１，３−クルジオンを得、黄色固体である。
ステップＦ：２−（２−クロロエトキシ）酢酸（６．２ｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加える。混合物を３０℃で２０分撹拌し、次に２−（１−アミノピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（１０．０ｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０℃で１６時間撹拌する。反応が完成した後、混合物を水（２００ｍＬ）に入れ、白色固体を析出し、濾過する。固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を濃縮し、２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（４−（１，３−−インドリン−２−イル）ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（１２．５ｇ、８３．９％）を得、白色固体である。
ステップＧ：０℃で、２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（４−（ジオキソイソインドリン−２−イル）−ピぺリジン−１−イル）アセトアミド（１２．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を加え、１時間を持続して完成する。混合物を０℃で３０分撹拌する。反応が完成した後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぐ。白色固体を析出してから、濾過する。白色固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して産物（９．０ｇ、７９．６％）を得、白色固体である。
ステップＨ：２−（１−（３−オキソピロリジン）ピぺリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−クルジオン（９．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液にメチルアミン（１０．６ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で３時間撹拌し、反応が完成した後、減圧して溶媒を除去し、粗産物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し、産物（２．０ｇ、３７％）を得、白色固体である。
ステップＩ：ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液にヒドラジン蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９２ｇ、０．０６ｍｏｌ）、酢酸（５００μＬ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝５：１〜１：１）によって純化し、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、９２％）を得、白色固体である。
ステップＪ：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（６ｇ、粗生成物）を得、それを直接次のステップに用いる。
ステップＫ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（６ｇ、粗生成物）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に３−（フラニル−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチル（１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１６時間撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって純化し、５−（フラニル−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３．７ｇ、２６％）を得、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。
ステップＬ：５−（フラニル−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合溶液にリン酸二水素ナトリウム（２．１７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ２（３．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後混合物を飽和の亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、３−（メトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、粗生成物）を得、黄色固体である。
ステップＭ：３−（メトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノピペリジン−１−イル）モルフォリノ−３−オン（１１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗産物をＴＬＣ（ＥＡ）で純化し、５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−蟻酸メチル（１７０ｍｇ、粗産物）を得、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
ステップＮ：タンクに、アンモニアガスがあるエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液に５−（（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）アミノカルボニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−蟻酸メチル（１７０ｍｇ、粗生成物）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌する。冷却した後混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗残留物を調製型ＨＰＬＣによって純化し、Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（９．１ｍｇ、５％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．４８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ステップＡ：１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミドは実施例２０に用いる調製プログラムに基づき、ステップＩ〜Ｎによって、ステップＩに４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルでジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４（３Ｈ）−オンを置換する。粗産物を調製型ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって純化し、タイトルの化合物（１５ｍｇ、１７％）を得、白色固体である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ８．４４（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．２７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９０（ｍ、６Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
ステップＡ：４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−フルオロ−４−（メトキシフェニル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ、J＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、J＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
ステップＡ：４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オンは実施例２４に用いる調製方法のステップＪに基づいて調製され、そのうち（３−フルオロナフタレン−２−イル）ホウ酸で（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ホウ酸を置換する。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６．４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、J＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、J＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
ヒト／ネズミ凝固因子Ｘａ実験：
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．３、１５０ｍＭのＮａＣｌ）を用いてヒト又はネズミの凝固因子Ｘａの活性に対する抑制作用を測定する。５０μＬのヒト凝固因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ；最終濃度は８．３６ｎＭ）、又は５０μＬのネズミ凝固因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ；最終濃度は５７．５ｎＭ）の緩衝液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔に滴下する方法により、ＩＣ５０を測定する。２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬ（抑制されない対照組）又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬに希釈し、且つ４８μＬの基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｂｚ−ＩＩｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌＲ＝Ｈ（５０％）で、Ｒ＝ＣＨ３（５０％）である）測定用緩衝液を添加し、最終濃度は０．１７２ｍＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、基質Ｓ−２２２２を加えて１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
Ｋｉ＜１０μＭの受験化合物は陽性であると考えられ、本発明はＫｉ＜１μＭの化合物が好ましく、更にＫｉ＜０．１μＭの化合物が好ましく、更にＫｉ＜０．０１μＭの化合物が好ましく、もっと一歩進んでＫｉ＜０．００１μＭの化合物が好ましい。上記実験方法によって、本発明のいくつかの化合物がＫｉ＜０．１μＭということが測定されたため、本発明の化合物は効果的なＸａ因子阻害剤とすることができる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
ヒトトロンビン実験：
緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４、２ｍＭのＣａＣｌ２）を用いてヒトトロンビンの活性に対する抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔を選べてＩＣ５０を測定する。ヒトトロンビン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ８８８５）を含む緩衝液５０μＬ、最終濃度が０．０５ＮＩＨ単位／ｍＬであり、２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬ（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬに希釈する；基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ；化学式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を含む緩衝液４８μＬを加え、最終濃度は３０μＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、基質を加えて１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
ヒトトリプシン実験：
緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、２０ｍＭのＣａＣｌ２）を用いてヒトトリプシンの活性に対する抑制作用を測定する。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４マイクロタイタープレートに適合の孔を選べてＩＣ５０を測定する。ヒトトリプシン（Ｓｉｇｍａ会社；Ｔ６４２４）を含む緩衝液５０μＬ、最終濃度が０．３９ＢＡＥＥ単位／ｍＬであり、２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬ（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬに希釈する；基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を含む緩衝液は、最終濃度が３０μＭである。該実験には受験化合物と酵素を事前に１０分培養してから、４８μＬの基質を加えて、１００μＬの最終体積を得ることで実験を開始する。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
プロトロンビン実験：
トロンビンの生成によって受験化合物がプロトロンビン酵素の活性に対する抑制作用を測定する。簡単に言えば、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液及びｐＨが７．４で、２ｍＭのＣａＣｌ２に１２．５μＬのヒト凝固因子Ｘａを培養し、最終濃度は０．５ｎｍであり、且つ３７℃で１２．５μＬのヒト血小板（１＊１０７ｍＬ−１）を１０分加える。２５μＬのプロトロンビンを加えて反応を始め、最終濃度は０．５μＭである。２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬ（抑制されない対照組）、又は各種の濃度の受験化合物を２％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯを含む測定用緩衝液２μＬに希釈する。２０分後、最終濃度が５０μＭになるまで、４８μＬの基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を加えることでトロンビンの活性を測定する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2017516845.tif 000088
そのうち、
Ｘは３−９員炭素環又はそのベンゾ環、４−１０員複素環又はそのベンゾ環から選択され、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立に４−９員飽和複素環から選択され、
Ｒ１−３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にR０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ０１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０複素環アルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選択され、
ヘテロ原子又はヘテロ原子団はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ７はそれぞれ独立にＨ、Ｒ０３から選択され、
Ｒ０３はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０環式アルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０環式アルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニルから選択され、
Ｒ０２、Ｒ０３は任意に選択されてＲ００１に置換され、
Ｒ００１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ＣＮ、ＯＨ、N（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に０、１、２又は３から選択される；
任意に、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３は共に同じ炭素原子又はヘテロ原子に接続されて５−７員環を形成することを特徴とする式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは
【化２】
2017516845.tif 000089
から選択され、
そのうちＲ１１−１６はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ１１は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
他の変数は請求項１に定義される通りであり、
及び／又は、構造ユニット
【化３】
2017516845.tif 000090
は、
【化４】
2017516845.tif 000091
から選択され、
Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、他の変数は請求項１に定義される通りであり、
及び／又は、Ｙは
【化５】
2017516845.tif 000092
から選択され、
そのうち、Ｔ３１−３２はそれぞれ独立にＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ３１−３２はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はーＳ（＝Ｏ）２−から選択され、且つ両者は同時に単結合でなく、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
Ｄ３１−３２がＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択される時、Ｄ３１とＤ３２は任意に接続されて３−６員環を形成し、
他の変数は請求項１に定義される通りであり、
及び／又は、Ｚは
【化６】
2017516845.tif 000093
から選択され、
そのうち、Ｔ４１はＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ４１−４５における０−３個はそれぞれ独立に単結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝０）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；他はＣ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択され、又は任意にＲ０１に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基に置換されるＣ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基から選択され、
他の変数は権利請求項１に定義される通りであることを特徴とする請求項１に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘは
【化７】
2017516845.tif 000094
から選択され、
そのうちＲ１０１−１０７はそれぞれ独立にＣＨ３Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、他の変数は請求項１又は２に定義される通りであり、
及び／又は、Ｒ２１−２３はそれぞれ独立にＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、シクロプロピル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化８】
2017516845.tif 000095
から選択され、
及び／又は、Ｙは
【化９】
2017516845.tif 000096
から選択される、
及び／又は、Ｚは
【化１０】
2017516845.tif 000097
から選択されることを特徴とする請求項２に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘは
【化１１】
2017516845.tif 000098
から選択され、
及び／又は、構造ユニット
【化１２】
2017516845.tif 000099
は
【化１３】
2017516845.tif 000100
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
構造式は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に示され、
【化１４】
2017516845.tif 000101
そのうち、Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立にＮを含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ１はアミド連鎖を含む４−９員飽和複素環を表し、Ｚ２は４−９員飽和複素環を表し、他の変数は権利請求項１〜４に定義されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の上記化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
１）４−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソー３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２）１−（４−メトキシフェニル）−６−（２’−オキソー［１，１’ −ジピペリジン］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
３）１−（４−メトキシフェニル）−６−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン；
４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６）Ｎ’−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２’−オキソー［１，１’− ジピペリジン］−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミジン；
７）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
８）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
９）１−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１０）７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１１）１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１２）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１３）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（３−（３−オキソモルホリノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１４）１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−（２−オキソ−［１，４’−ジピペリジン］−１’−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１５）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１６）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１７）Ｎ５−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１８）Ｎ５−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１９）１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２０）Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２１）１−（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−４−イル）−Ｎ５−（１−（オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２２）１−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ５−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
２３）４−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２４）４−（４−（１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２５）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフロロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２６）４−（４−（１−（３−アミノベンズ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２７）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
２８）４−（４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−オン；
２９）４−（４−（１−（３−フルオロナフタレン−２−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−イル）モルホリン−３−ケトン；
３０）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３１）３−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
３２）２−フルオロ−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；及び
３３）２−（ジフルオロメトキシ）−５−（７−オキソ−６−（１−（３−オキソモルホリノ）ピぺリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドから選択されることを特徴とする請求項５に記載の上記化合物又はその薬学に許容される塩。
【国際調査報告】
2017516845.tif 000102
2017516845.tif 000103
2017516845.tif 000104
2017516845.tif 000105
2017516845.tif 000106
2017516845.tif 000107
2017516845.tif 000108
2017516845.tif 000109