(57)【要約】本発明は、二重味覚マスキングが、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、ならびに５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーによって達成される、二重味覚マスキングを有する有効成分の顆粒に関する。本発明は、これらの顆粒を生成するための方法およびこれらのコートされた顆粒を含有する口内分散性錠剤にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
二重味覚マスキングを有する有効成分の顆粒であって、前記二重味覚マスキングが、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、ならびに５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーによって達成される、顆粒。
【請求項２】
前記熱溶融化合物および前記熱可塑性ポリマーが、それぞれ熱造粒によって別々に適用されることを特徴とする、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
前記二重味覚マスキングを有する顆粒が、いかなる微量の溶媒も含まないことを特徴とする、請求項１または２に記載の顆粒。
【請求項４】
１００重量部に対して、
−  ５０重量％から９５重量％、好ましくは６０重量％から９０重量％およびさらにより優先的には７０重量％から８５重量％の有効成分、好ましくはトラゾドンと、
−  ２重量％から５０重量％、好ましくは５重量％から３０重量％およびさらにより優先的には８重量％から２０重量％の、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融構成要素と、
−  ５重量％から３０重量％、好ましくは８重量％から２５重量％およびさらにより優先的には１０重量％から２０重量％の５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーと
からなることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項５】
１００重量部に対して、
−  ５０重量％から９５重量％、好ましくは６０重量％から９０重量％およびさらにより優先的には７０重量％から８５重量％の有効成分、好ましくはトラゾドンと、
−  １０重量％から２５重量％、好ましくは１５重量％から２０重量％のジステアリン酸グリセリルと、
−  ５重量％から２０重量％、好ましくは１０重量％から１５重量％のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのカチオン性コポリマーと
からなる、請求項４に記載の顆粒。
【請求項６】
ａ）有効成分、好ましくはトラゾドン、またはワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪酸、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、または５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーの存在下での、熱造粒の第１のステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた顆粒またはワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、または５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーの周囲の熱造粒の第２のステップと
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に定義されているトラゾドン顆粒を生成するための方法。
【請求項７】
ａ）有効成分、好ましくはトラゾドン、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物の存在下での、熱造粒の第１のステップと、
ｂ）５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーの、ステップａ）において得られた顆粒の周囲の熱造粒の第２のステップと
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のステップａ）が、
材料の温度を周囲温度から前記熱溶融化合物の融点（Ｍｐ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃まで増加させながら、一定のパドルおよび砕塊機スピードにて、有効成分、好ましくはトラゾドンと熱溶融化合物とを混合するステップと、
前記熱溶融化合物の融点（Ｍｐ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃にて、かつ前記混合するステップと比較して増加させたパドルおよび砕塊機スピードにて造粒するステップと、
冷却するステップであって、その間に前記温度を周囲温度まで低下させ、かつ前記パドルおよび砕塊機スピードを、前記混合するステップの前記パドルおよび砕塊機スピードと比較して低下させる、冷却するステップとを含み、
熱造粒の前記第２のステップｂ）が、
ステップａ）において得られた顆粒を、５以下のｐＨで可溶性である前記熱可塑性ポリマーと混合するステップと、
ステップａ）の前記混合するステップおよび前記造粒するステップの間に使用される前記温度より低く、かつ前記熱可塑性ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃に等しい温度、ならびにステップａ）の前記混合するステップと比較して低下させたパドルおよび砕塊機スピードで造粒するステップと、
次いで、得られた顆粒を、低下させたパドルスピードで、周囲温度に冷却するステップと
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項において定義されるまたは請求項７もしくは８に記載の方法によって得られる、コートされた有効成分の顆粒、ならびに希釈剤、崩壊剤、甘味料、保湿剤、潤滑剤、香料添加剤、色素およびそれらの混合物、ならびに場合によっては結合剤および／または湿潤剤を含む群から選択される圧縮賦形剤の混合物を含む口内分散性錠剤。
【請求項１０】
前記圧縮賦形剤が、賦形剤の細粒の形態であることを特徴とする、請求項９に記載の口内分散性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野、およびより詳細には生薬の医薬品分野に関する。
【０００２】
本発明は、トラゾドンなどの、具体的には不快である味覚および／または口内の感覚を有する有効成分の経口製剤、具体的には口内分散性顆粒および錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
口内分散性錠剤は、唾液との接触のみで、一般には６０秒未満で、口内で崩壊または溶解する固体形態である。
【０００４】
口内分散性錠剤は、過去数年にわたって大いに開発されてきた、完全膨張における生薬形態を表す。実際に、口内分散性錠剤は、多くの利点を有しかつ特に嚥下において困難を有する患者、例えば子供および高齢者に適する。しかしながら、集団の約３０％から５０％がこの問題によって影響を受けているので、これらの集団のみが嚥下の問題または嚥下障害を有するわけではない。精神障害を有する患者も影響を受けるが、甲状腺障害、パーキンソン病、免疫系不全疾患（ＡＩＤＳ）および胃腸の逆流を患っている患者、ならびに嘔気、嘔吐または乗り物酔いを患っている患者も影響を受ける。口内分散性錠剤は、水を簡単に入手できない個人、具体的には旅行中にも適する。前記錠剤の別の利点は、それらが実用的かつ慎重な使用を可能にすることである。
【０００５】
急速な崩壊を可能にするために、口内分散性錠剤は、多孔質構造を有しかつ従来型の錠剤よりも低い圧力で圧縮され、それらがより脆くかつ扱いにくい場合があることが欠点である。
【０００６】
口内分散性錠剤を取得するための多数の方法が、過去数年にわたって開発されてきた。しかしながら、現在口内分散性錠剤の工業開発を制限するある種の特性、具体的にはそれらの過度の脆砕性ならびに時には不快である、それらの味覚および口内における感覚は、まだある。
【０００７】
したがって、口内分散性錠剤が、具体的にはそれらの実用的かつ急速な使用に関して、患者に好まれる実際に広く普及した形態を残しているにもかかわらず、出願者によって実行された調査は、口内の錠剤の味覚が患者のために最も重要なパラメーターであると思われかつ、したがって、口内の嫌な味覚が医療へのノンアドヒアランスの主要な原因の１つであることを示した。
【０００８】
実際のところ、それらの性質の長所によって、口内分散性錠剤は、口内で崩壊すること、すなわち口内で非常に嫌な味覚を有する有効成分を放出することが意図される。したがって十分な味覚マスキングを有することは、患者に受け入れられる錠剤に必須である。
【０００９】
慣例的に、味覚マスキングは、溶媒または水を用いるコーティング技術によって実行される。しかしながら、薬事関係法規は、微量の溶媒が無いことに関してますます要求が高まっている。さらに、水性媒体においてコーティングが実行される場合、高価な乾燥ステップが必要である。その上に、使用してよいコーティングの量は、有効成分の急速な放出を確実にするために制限され、かつそれらはしばしば高品質の味覚マスキングを得るには不十分である。
【００１０】
特許文献１および特許文献２では、味覚マスキングは、熱造粒により溶媒無しで実行される。しかしながら、イブプロフェンの味覚をマスキングするために適している、この技術は、コーティングの量が著しく増加された場合であっても、トラゾドンなどの、はるかに顕著かつ不快な味覚を有する有効成分の味覚をマスキングするためには不十分であると分かる。その上に、熱造粒技術は、二成分の組成物を用いる場合には適さないことが分かっている。
【００１１】
したがって溶媒を用いず、過度の量の味覚マスキング剤を含まずに満足な味覚マスキングを示し、かつ口内分散性錠剤を調製するのに適する、トラゾドンなどの、非常に嫌な味覚を有する有効成分の顆粒を提供することが可能であることは重要である。
【００１２】
したがって、本発明の目的の１つは、味覚が、具体的には嫌であると認められる、具体的にはその強度の苦みが理由である、具体的にはトラゾドンである有効成分を含む口内で快い味覚を有する口内分散性錠剤のために使用され得る顆粒を取得することである。
【００１３】
本発明者らは、これが、熱溶融化合物および熱可塑性ポリマーを含む有効成分で実行された二重味覚マスキングの長所によって可能であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】仏国特許第２７８４８９５号
【特許文献２】欧州特許第１３０１１７６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、第１の主題によれば、本発明は、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、ならびに５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーで達成される二重味覚マスキングを有する、有効成分の顆粒に関する。
【００１６】
第２の主題によれば、本発明は、２つの連続する熱造粒ステップを実行することによる本発明の顆粒を調製するための特有のプロセスに関する。
【００１７】
第３の主題によれば、本発明は、本発明の顆粒を含有する口内分散性錠剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例４および５に従って生成された本発明による口内分散性錠剤の溶解プロファイルを表す。
【図２】実施例３、４および２２に従って生成された錠剤に関する電子舌で得られた距離を表す。
【図３】チョコレート香料およびイチゴ香料を含む、実施例５に従って生成された錠剤に関する電子舌で得られた距離を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
その第１の主題によれば、本発明は、二重味覚マスキングを有する、トラゾドンなどの、非常に嫌な味覚を有する有効成分の顆粒に関する。
【００２０】
本発明において、「有効成分」と言う語は、治療活性を有する任意の分子を意味することが意図される。本発明は、非常に嫌な味覚を有する有効成分に関する。「非常に嫌な味覚」と言う語は、言外の区別を伴わず、不快な味覚および／または口内の感覚を意味することが意図される。こうした有効成分は、少なくともイブプロフェンと同じくらい口内で不快である。本発明は、具体的にはトラゾドンに適する。
【００２１】
本発明において、「トラゾドン」と言う語は、非結晶質形態、結晶形態、塩基形態、水和物または薬学的に許容可能な塩の形態の、トラゾドン塩酸塩のようなものとして意味することが意図される。
【００２２】
本発明による有効成分の顆粒は、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、ならびに５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーで達成される二重味覚マスキングを有する。
【００２３】
二重味覚マスキングを有する顆粒において、第１の味覚マスキングは、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物で達成され、かつ第２の味覚マスキングは、５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーで達成される。
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、熱溶融化合物は、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２５】
第１の味覚マスキングは、周囲温度で固体で有りかつその融点が３５から１５０℃である熱溶融化合物からなる。本化合物は、ワックス、例えばカルナウバワックス、キャンデリラワックス、ビーズワックス、パラフィンワックス；水素添加植物油、例えば水素添加された綿実油、ヒマシ油または大豆油；脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸；脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、例えばジステアリン酸グリコール；トリグリセリド、例えばトリパルミチンおよびトリステアリン；グリセリド、例えばモノ−ジ−トリグリセリドの混合物；ポリオキシルグリセリド、例えばポリエチレングリコールのエステル、グリセリド画分および遊離ポリエチレングリコールの混合物；脂肪アルコール、例えばセチルアルコールおよびセテアリルアルコール；ならびにそれらの混合物から選択される。
【００２６】
この第１の味覚マスキングは、有効成分、具体的にはトラゾドンの、前記熱溶融化合物との熱造粒によって達成される。
【００２７】
最大ｐＨ＝５の胃のｐＨで可溶性である、熱可塑性ポリマーからなる第２の味覚マスキングは、熱溶融化合物を含む顆粒に適用される。
【００２８】
最大ｐＨ＝５の胃のｐＨで可溶性である、こうした熱可塑性ポリマーは、カチオン性コポリマー、具体的にはメタクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルアミンを基材とするコポリマーであってよい。例として、言及したものはメタクリル酸メチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのカチオン性コポリマー、具体的にはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯの商品名でＥｖｏｎｉｋ社から販売されているもので作られていてよい。Ｅｖｏｎｉｋ社の任意の他のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅは、第２のコーティングの構成物質として選択してよい。この第２の味覚マスキングは、熱溶融化合物を含む顆粒の前記熱可塑性化合物との熱造粒によって達成される。
【００２９】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、発明者らは、熱造粒の間、有効成分の粒子は、熱溶融化合物の中にはまり込み、後者は従来型のコーティングにおけるような有効成分の粒子の周囲に均一な層を形成せず、かつ次いで、第２の熱造粒の間、熱溶融化合物を有するこれらの粒子は、熱可塑性ポリマーの中にはまり込み、後者は従来型のコーティングにおけるような熱溶融化合物を有する粒子の周囲に均一な層を形成しないが、しかし、全く期せずして、二重マスキングは、熱活性化合物および熱溶融化合物の低い量的割合にもかかわらず有効成分の非常に不快な味覚を効果的にマスクすることを可能にするという意見である。
【００３０】
本発明において、味覚マスキングの有効性は、７つの知覚センサー（ＺＺ、ＡＢ、ＧＡ、ＢＢ、ＣＡ、ＤＡ、ＪＥ）から構成される、医薬品用途用のセット＃２のＡｓｔｒｅｅ電子舌を用いて、有効成分が無い製剤（偽薬）について得られる値を有効成分を含む同一の製剤と比較することによって決定される。生成されたデータは、そのバージョンＶ１４．１のＡｌｐｈａＳｏｆｔソフトウェアを用いて多次元統計的分析によって処理される。それらは、それぞれの製剤について、点の座標を定義しかつしたがってこれらの点の間のユークリッド距離を計算することを可能にする。この距離が小さいほど、味覚マスキングは良好になる。十分な味覚マスキングは、３００未満、好ましくは２６０未満の製剤−偽薬ユークリッド距離について得られる。
【００３１】
二重味覚マスキングを有する本発明による顆粒は、いかなる微量の溶媒も含まない。これは、本発明による顆粒が、熱造粒によって得られるためである。したがって本発明による顆粒は、有効成分、具体的にはトラゾドン、ワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、ならびに５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーのみからなる。
【００３２】
本発明の顆粒は、熱溶融化合物および熱可塑性ポリマーが、２つの異なる熱造粒によってそれぞれ別々にかつ連続的に適用されることも特徴とする。
【００３３】
一実施形態によれば、顆粒は、１００重量部に対して、
−  ５０重量％から９５重量％、好ましくは６０重量％から９０重量％およびさらにより優先的には７０重量％から８５重量％の有効成分、好ましくはトラゾドンと、
−  ２重量％から５０重量％、好ましくは５重量％から３０重量％およびさらにより優先的には８重量％から２０重量％のワックス、水素添加植物油、脂肪酸、脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融構成要素と、
−  ５重量％から３０重量％、好ましくは８重量％から２５重量％およびさらにより優先的には１０重量％から２０重量％の５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーと
からなる。
【００３４】
１つの特定の実施形態によれば、本発明による顆粒は、１００重量部に対して、
−  ５０重量％から９５重量％、好ましくは６０重量％から９０重量％およびさらにより優先的には７０重量％から８５重量％の有効成分、好ましくはトラゾドンと、
−  １０重量％から２５重量％、好ましくは１５重量％から２０重量％のジステアリン酸グリセリルと、
−  ５重量％から２０重量％、好ましくは１０重量％から１５重量％のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのカチオン性コポリマーと
からなる。
【００３５】
別の態様によれば、本発明は、上述の顆粒を生成するためのプロセスに関する。
【００３６】
本発明者らは、上述の熱溶融化合物およびポリマーの混合物の熱造粒によってコートされた顆粒を生成することを試みたが、この熱造粒は、不可能であることが分かった（比較例２を参照）。
【００３７】
この問題を克服するために、本発明者らは、２つの連続する熱造粒ステップが実行される本発明に従うプロセスを開発した。
【００３８】
したがって、二重味覚マスキングを有する顆粒を生成するための本プロセスは、
ａ）有効成分、ワックス、例えばカルナウバワックス、キャンデリラワックス、ビーズワックス、パラフィンワックス；水素添加植物油、例えば水素添加された綿実油、ヒマシ油または大豆油；脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸；脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、例えばジステアリン酸グリコール；トリグリセリド、例えばトリパルミチンおよびトリステアリン；グリセリド、例えばモノ−ジ−トリグリセリドの混合物；ポリオキシルグリセリド、例えばポリエチレングリコールのエステル、グリセリド画分および遊離ポリエチレングリコールの混合物；脂肪アルコール、例えばセチルアルコールおよびセテアリルアルコール；ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、あるいは５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーの存在下での、熱造粒の第１のステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた顆粒あるいはワックス、例えばカルナウバワックス、キャンデリラワックス、ビーズワックス、パラフィンワックス；水素添加植物油、例えば水素添加された綿実油、ヒマシ油または大豆油；脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸；脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、例えばジステアリン酸グリコール；トリグリセリド、例えばトリパルミチンおよびトリステアリン；グリセリド、例えばモノ−ジ−トリグリセリドの混合物；ポリオキシルグリセリド、例えばポリエチレングリコールのエステル、グリセリド画分および遊離ポリエチレングリコールの混合物；脂肪アルコール、例えばセチルアルコールおよびセテアリルアルコール；ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物、あるいは５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーの周囲の熱造粒の第２のステップと
を含む。
【００３９】
１つの特定の実施形態によれば、プロセスは、
ａ）有効成分、好ましくはトラゾドン、ワックス、例えばカルナウバワックス、キャンデリラワックス、ビーズワックス、パラフィンワックス；水素添加植物油、例えば水素添加された綿実油、ヒマシ油または大豆油；脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸；脂肪酸およびグリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステル、例えばジステアリン酸グリコール；トリグリセリド、例えばトリパルミチンおよびトリステアリン；グリセリド、例えばモノ−ジ−トリグリセリドの混合物；ポリオキシルグリセリド、例えばポリエチレングリコールのエステル、グリセリド画分および遊離ポリエチレングリコールの混合物；脂肪アルコール、例えばセチルアルコールおよびセテアリルアルコール；ならびにそれらの混合物から選択される熱溶融化合物の存在下での、熱造粒の第１のステップと、
ｂ）５以下のｐＨで可溶性である熱可塑性ポリマーのステップａ）において得られる顆粒の周囲の熱造粒の第２のステップと
を含む。
【００４０】
本発明によるプロセスは、２つの連続する熱造粒ステップを含む、例えばＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ  １０型の、高せん断造粒機において実行される。それぞれの熱造粒ステップは、登録された温度／力の組に従って３つの段階に分けられる：
−  混合段階：混合物の温度は徐々に上昇するが登録された力は安定したままである、
−  造粒段階：力は増加するが混合物の温度は安定したままである、
−  冷却段階：混合物の温度および力は減少する。
【００４１】
プロセスの間に力および混合物の温度を制御することを可能にする造粒機の設定値パラメーターは、パドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度である。
【００４２】
本発明において、パドルスピードおよび砕塊機スピードは、毎分回転数（ｒｐｍ）で表現される。
【００４３】
したがって、本発明によれば、プロセスは、
第１のステップａ）が、
５００ｒｐｍから２００ｒｐｍの一定のパドルスピードおよび１３００ｒｐｍから８００ｒｐｍの一定の砕塊機スピードにて、かつ材料の温度を周囲温度から熱溶融構成要素の融点（Ｍｐ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃まで増加させながら、有効成分、好ましくはトラゾドンと熱溶融構成要素とを混合するステップと、
熱溶融構成要素の融点（Ｍｐ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃にて、かつ５００ｒｐｍから２００ｒｐｍの、混合するステップと比較して増加させた一定のパドルスピード、および１５００ｒｐｍから１０００ｒｐｍの、混合するステップと比較して増加させた一定の砕塊機スピードにて造粒するステップと、
冷却するステップであって、その間に温度を周囲温度まで低下させ、かつパドルスピードを、３００ｒｐｍから１００ｒｐｍの間で、造粒するステップのパドルスピードと比較して低下させ、かつ砕塊機スピードを、１５００毎分回転数から１０００毎分回転数の間で、造粒するステップの砕塊機スピードと比較して低下させる、冷却するステップと
を含み、
熱造粒の第２のステップｂ）が、
ステップａ）において得られた顆粒を、５以下のｐＨで可溶性であるポリマーと混合するステップと、
ステップａ）の混合するステップおよび造粒するステップの間に使用される温度より低く、かつ熱可塑性構成要素のガラス転移温度（Ｔｇ）＋／−１０℃、好ましくは＋／−５℃に等しい温度、ならびに２００ｒｐｍから１００ｒｐｍの、ステップａ）の混合するステップと比較して低下させた一定のパドルスピード、および１０００ｒｐｍから８００ｒｐｍの、ステップａ）の混合ステップと比較して低下させた一定の砕塊機スピードにて造粒するステップと
を含み、
次いで得られた顆粒が、パドルスピードを１００ｒｐｍに低下させかつステップｂ）の混合するステップと同一の一定の砕塊機スピードで周囲温度に冷却される、
２つの連続する熱造粒ステップを含む。
【００４４】
ドライレーザー回折（例えばＳｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００モジュールを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００で）によって測定された、最終的に得られる顆粒の平均寸法Ｄ［４，３］は、５０μｍから５００μｍ、好ましくは１００μｍから３００μｍ、好ましくは約２００μｍである。
【００４５】
本発明は、本発明による顆粒を含有するまたは本発明に従って調製された口内分散性錠剤にも関する。
【００４６】
本発明の目的のために、口内分散性錠剤は、嚥下することが容易な懸濁液を形成しながら、６０秒未満、好ましくは４０秒未満、およびさらにより優先的には３０秒未満で、水の供給が無くかつ咀嚼されることなく、唾液との接触のみで、口内で崩壊または溶解する錠剤である。
【００４７】
口内の崩壊（または分解）時間は、それが分離する持続期間に相当し、一方で、錠剤が唾液と接触して口内に置かれる短い時間に相当し、かつ、一方で、唾液と接触して錠剤の崩壊（分解）によって生じる懸濁液が嚥下される短い時間に相当する。この崩壊時間は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの崩壊時間に相当する。
【００４８】
本発明による口内分散性錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの崩壊時間も、測定され得る。この崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方２．９．１に従ってＥｒｗｅｋａ  ＺＴ  ３１計器でまたはヨーロッパ薬局方２．９．１に相当する錠剤の崩壊時間を測定するための任意の他の計器で測定される。本発明による錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの崩壊時間は、１０から３０秒である。
【００４９】
本発明の口内分散性錠剤は、上記で定義されるような、コートされた有効成分の顆粒、ならびに希釈剤、崩壊剤、甘味料、保湿剤、潤滑剤、香料添加剤、色素およびそれらの混合物を含む群から選択される圧縮賦形剤の混合物を含む。本発明の口内分散性錠剤は、結合剤および／または湿潤剤も含んでいてよい。
【００５０】
希釈剤は、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５１】
崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））、カルボキシメチルデンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５２】
甘味料は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸ナトリウム、スクラロースおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５３】
保湿剤は、シリカ、好ましくはＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４  ＦＰの名称で販売されているもの、疎水性のコロイド状シリカ、好ましくはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ  ９７２の名称で販売されているもの、沈降シリカ、好ましくはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００の名称で販売されているもの、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５４】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムなどの、疎水性潤滑剤の群、またはフマル酸ステアリルナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む群から選択される親水性潤滑剤から選択される。
【００５５】
口内分散性錠剤を作り上げ得る香料添加剤および色素は、薬学的に許容可能なものから選択される。それらは、口内分散性錠剤のために要求される感覚刺激特性に従って、具体的にはそれらが意図される患者のカテゴリーに従って選択される。香料添加剤の例は、バナナ香料、トゥッティフルッティ香料、ミント香料、イチゴ香料、クランベリー香料、ブラックカラント香料、カラメル香料、コカ香料、チョコレート香料である。特に適した香料は、イチゴ香料およびチョコレート香料である。
【００５６】
結合剤は、存在する場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、低置換度を有するヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガム、コーンスターチ、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、マルトデキストリンおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５７】
湿潤剤は、存在する場合、ポロキサマー、マクロゴール、マクロゴール−グリセリド、およびポリソルベートを含む群から選択され、前記湿潤剤は、好ましくはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の名称で販売されているマクロゴールグリセリドである。
【００５８】
本発明による口内分散性錠剤は、直接圧縮によって、すなわち有効成分および場合によっては予備造粒された圧縮賦形剤のコートされた顆粒の乾式圧縮によって生成され得る。別の実施形態によれば、本発明による口内分散性錠剤は、賦形剤の混合物が湿潤剤および／または結合剤も含むことが可能である場合においては、出願人の氏名における仏国特許出願公開第２９９９４３２号に記載のように、圧縮成形によって生成され得る。
【００５９】
１つの特定の実施形態によれば、圧縮賦形剤は、賦形剤の細粒の形態である。
【００６０】
賦形剤の細粒は、コートされた有効成分の顆粒のサイズと比較して＋３０％から−３０％、好ましくは＋１０％から−１０％の粒径中央値を有する。したがって、賦形剤の細粒のサイズは、７０μｍから６５０μｍ、好ましくは１８０μｍから４４０μｍである。
【００６１】
本発明の一実施形態によれば、場合によっては細粒の形態の、賦形剤の混合物は、割合が、錠剤の総重量に対する重量パーセントである、
−  ６５％から９０％、および好ましくは７０％から８０％の、希釈剤、好ましくはマンニトール２００の名称で販売されているマンニトール、
−  ２％から２５％、および好ましくは１０％から２０％の、崩壊剤、好ましくはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬの名称で販売されているクロスポビドン、
−  １％から８％、および好ましくは３％から５％の、甘味料、好ましくはスクラロース、
−  ０％から５％、および好ましくは０．５％から３％の、保湿剤、
−  ０％から５％の、潤滑剤、
−  ０％から８％、および好ましくは０．５％から４％の、香料添加剤および／または色素
を含む。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、錠剤は、１から２０Ｋｎ（キロニュートン）、および好ましくは２から６ｋＮの範囲の圧縮力を適用することによって生成される。
【００６３】
例として、本発明の口内分散性錠剤は、
−  １００から６００ｍｇ、および好ましくは２００から４００ｍｇの範囲の重量、
−  １から８ｍｍ、および好ましくは４から６ｍｍの範囲の厚さ、
−  ７から１４ｍｍ、および好ましくは８から１２ｍｍの直径
を有する。
【００６４】
したがって、こうした錠剤は、容易に口腔内に、唾液および口が再び閉じられた場合に舌と口蓋との間に作用する自然な圧力の存在のためにそれらが崩壊する舌上に、置かれ得る。
【００６５】
別の実施形態によれば、錠剤は、より少ない量の有効成分を投与するためにそれらを割ることを可能にする少なくとも１つの刻み目を含んでいてよい。
【００６６】
本発明による口内分散性錠剤は、２０から８０Ｎ、および好ましくは３０から６５Ｎの範囲の硬度を有する。硬度を測定するための方法は、ヨーロッパ薬局方２．９．８のものである。
【００６７】
指標の目的で、本発明の口内分散性錠剤は、０．０％から０．６％、および好ましくは０．１％から０．４％の範囲の脆砕性を有する。脆砕性は、ヨーロッパ薬局方（第７編、２．９．７章）に記載されている方法に従ってＥｒｗｅｋａ  ＴＡ  １０計器上で測定される。この充分な脆砕性が理由で、特定の予防措置を必要とせずかつ非常に急速な実行を可能にする錠剤の移動および包装のために従来型の産業用の方法を使用することが可能である。
【００６８】
本発明は、後に続く限定されずかつ純粋に例証となる実施例および図に照らしてより明確に理解されるであろう。
【実施例】
【００６９】
以下では、次の市販製品を使用する：
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）  ＡＴＯ  ５：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから販売されている、ジステアリン酸グリセリル、
Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）  １１４：トリミリスチン、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから販売されている、Ｃ１４脂肪酸で置換されたグリセリンのエステル、
Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）  １５４：水素添加パーム油由来、Ｃｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから販売されている、Ｃ１０からＣ１８の範囲の鎖長を有する（パルミチン酸およびステアリン酸の）トリグリセリドと脂肪酸との混合物、
Ｌｉｐｏｘｏｌ（登録商標）  ３  ３５０：Ｓａｓｏｌから販売されている、Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ、ＰＥＧまたはＣａｒｂｏｗａｘなどの商品名で知られている、ポリエチレングリコール、
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）  ＨＤ５  ＡＴＯ：ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから販売されている、ＰＥＧとモノ、ジおよびトリグリセリドとの混合物、
Ｍｏｎｔａｎｅ（登録商標）  ６０  ＰＨＡ：ＳＥＰＰＩＣから販売されている、ソルビトールおよびステアリン酸から導かれる、ステアリン酸ソルビタン、
Ｃｒｏｄａｃｏｌ（登録商標）  ＣＳ  ５０：セトステアリルアルコール、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃから販売されている、１６個の炭素原子を含む鎖と１８個の炭素原子を含む鎖との混合物、
Ｃｒｏｄａｃｏｌ（登録商標）  Ｓ  ９５：ステアリルアルコール、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃから販売されている、１８個の炭素原子の鎖長を有する脂肪アルコール、
Ｃｒｏｄａｃｏｌ（登録商標）  Ｃ  ９５：セチルアルコール、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃから販売されている、１６個の炭素原子の鎖長を有する脂肪アルコール、
Ｂｉｔｒｅｘ：安息香酸デナトニウム、有効成分の苦味を模擬するために苦味剤として使用される、これまでに発見された最も苦い物質、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ  ＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋから販売されているメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルを基材とするカチオン性コポリマー−（ＣＡＳ番号２４９３８−１６−７）、
ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）：ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから販売されている、クロスカルメロースナトリウム、
Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ：ＩＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売されている、クロスポビドン、
Ｍａｎｎｉｔｏｌ  ＳＤ  ２００：Ｒｏｑｕｅｔｔｅから販売されている、マンニトール、
Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）  ２４４ＦＰ：Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎから販売されている、シリカ。
【００７０】
実施例１
ステップ１：Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５を用いる熱造粒
有効成分およびＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５を、表１に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【００７１】
情報の目的で、本発明において与えられるパーセンテージは、重量対重量比（ｗ／ｗ）である。
【００７２】
【表１】
2017532331.tif 000002
【００７３】
実施例１に従って、用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケット設定値温度を、表２に示す。
【００７４】
【表２】
2017532331.tif 000003
【００７５】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリルでＦＧＳ型振動測定器（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ）を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【００７６】
ステップ２：Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
上記のステップ１に従って得られる細粒を、表３に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総質量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【００７７】
【表３】
2017532331.tif 000004
【００７８】
使用した設定値パラメーターを、表４に示す。
【００７９】
【表４】
2017532331.tif 000005
【００８０】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリルでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  Ｒ４０２ドライブユニットによって検量する。
【００８１】
実施例２（比較）：Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ混合物による熱造粒
有効成分、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯを、表５に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【００８２】
【表５】
2017532331.tif 000006
【００８３】
実施例２に従って、使用した設定値パラメーターを、表６に示す。
【００８４】
【表６】
2017532331.tif 000007
【００８５】
Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯの混合物による熱造粒は、造粒ステップにおける過造粒（ｏｖｅｒｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）が冷却において主な過造粒を生じさせ、技術的に制御可能ではなかった。得られる細粒はその時、高せん断造粒機が損傷することに繋がり得るかつ工業プロセスに適合して収量においてそれを検量することを不可能にし得る硬質のペーストの形態である。
【００８６】
実施例３：実施例１のステップ１の細粒の圧縮、３０ｍｇ投薬量
実施例１のステップ１の終わりに生成された細粒を、トラゾドン塩酸塩の３０ｍｇの用量を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサー（ｃｕｂｉｃ  ｍｉｘｅｒ）によって表７に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【００８７】
【表７】
2017532331.tif 000008
【００８８】
混合物を、重力分配器（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）ならびに３組みのマトリックス／丸パンチ、直径８ｍｍ、および分割棒（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ  ｂａｒ）を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、２００ｍｇでありかつ圧縮力は、６０Ｎの目標硬度を獲得するように調節する。
【００８９】
実施例４：実施例１の細粒の圧縮、３０ｍｇ投薬量
実施例１に従って生成した細粒を、３０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する口内分散性錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表８に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【００９０】
【表８】
2017532331.tif 000009
【００９１】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／丸パンチ、直径８ｍｍ、および１つの分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、２００ｍｇでありかつ圧縮力は、３５Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【００９２】
実施例４に従って、使用した香料は、イチゴまたはチョコレート香料であってよい（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈから供給されている香料、医薬品等級）。
【００９３】
実施例５：：実施例１の細粒の圧縮、９０ｍｇ投薬量
実施例１に従って生成した細粒を、９０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する、口内分散性錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表９に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【００９４】
【表９】
2017532331.tif 000010
【００９５】
混合物を、重力分配器および３組みのマトリックス／丸パンチ、直径１１ｍｍを備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、４００ｍｇでありかつ圧縮力は、３０Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【００９６】
実施例６：
ステップ１：Ｄｙｎａｓａｎ  １１４＋トラゾドンによる熱造粒
有効成分およびＤｙｎａｓａｎ  １１４を、表１０に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【００９７】
【表１０】
2017532331.tif 000011
【００９８】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表１１に示す。
【００９９】
【表１１】
2017532331.tif 000012
【０１００】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリルでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１０１】
ステップ２：Ｄｙｎａｓａｎ  １１４およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表１２に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１０２】
【表１２】
2017532331.tif 000013
【０１０３】
使用した設定値パラメーターを、表１３に示す。
【０１０４】
【表１３】
2017532331.tif 000014
【０１０５】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１０６】
実施例７：実施例６の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例６に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表１４に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１０７】
【表１４】
2017532331.tif 000015
【０１０８】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、２２Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１０９】
実施例８：
ステップ１：Ｓｏｆｔｉｓａｎ  １５４＋トラゾドンによる熱造粒
有効成分およびＳｏｆｔｉｓａｎ  １５４を、表１５に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１１０】
【表１５】
2017532331.tif 000016
【０１１１】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表１６に示す。
【０１１２】
【表１６】
2017532331.tif 000017
【０１１３】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１１４】
ステップ２：Ｓｏｆｔｉｓａｎ  １５４およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表１７に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１１５】
【表１７】
2017532331.tif 000018
【０１１６】
使用した設定値パラメーターを、表１８に示す。
【０１１７】
【表１８】
2017532331.tif 000019
【０１１８】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１１９】
実施例９：実施例８の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例８に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表１９に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１２０】
【表１９】
2017532331.tif 000020
【０１２１】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、２５Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１２２】
実施例１０：
ステップ１：Ｌｉｐｏｘｏｌ  ３３５０＋トラゾドンによる熱造粒
有効成分およびＬｉｐｏｘｏｌ  ３３５０を、表２０に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１２３】
【表２０】
2017532331.tif 000021
【０１２４】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表２１に示す。
【０１２５】
【表２１】
2017532331.tif 000022
【０１２６】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１２７】
ステップ２：Ｌｉｐｏｘｏｌ  ３３５０およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表２２に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１２８】
【表２２】
2017532331.tif 000023
【０１２９】
使用した設定値パラメーターを、表２３に示す。
【０１３０】
【表２３】
2017532331.tif 000024
【０１３１】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１３２】
実施例１１：実施例１０の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例１０に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表２４に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１３３】
【表２４】
2017532331.tif 000025
【０１３４】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、１８Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１３５】
実施例１２：
ステップ１：Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５  ＡＴＯ＋トラゾドンによる熱造粒
有効成分およびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５  ＡＴＯを、表２５に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１３６】
【表２５】
2017532331.tif 000026
【０１３７】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表２６に示す。
【０１３８】
【表２６】
2017532331.tif 000027
【０１３９】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１４０】
ステップ２：Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＨＤ５  ＡＴＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表２７に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１４１】
【表２７】
2017532331.tif 000028
【０１４２】
使用した設定値パラメーターを、表２８に示す。
【０１４３】
【表２８】
2017532331.tif 000029
【０１４４】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１４５】
実施例１３：実施例１２の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例１２に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表２９に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１４６】
【表２９】
2017532331.tif 000030
【０１４７】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、２７Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１４８】
実施例１４：
ステップ１：Ｍｏｎｔａｎｅ  ６０  ＰＨＡ＋Ｂｉｔｒｅｘによる熱造粒
Ｂｉｔｒｅｘおよび有効成分に相当する２００ＭのラクトースならびにさらにＭｏｎｔａｎｅ  ６０  ＰＨＡの混合物を、表３０に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１４９】
【表３０】
2017532331.tif 000031
【０１５０】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表３１に示す。
【０１５１】
【表３１】
2017532331.tif 000032
【０１５２】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１５３】
ステップ２：Ｍｏｎｔａｎｅ  ６０  ＰＨＡおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表３２に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１５４】
【表３２】
2017532331.tif 000033
【０１５５】
使用した設定値パラメーターを、表３３に示す。
【０１５６】
【表３３】
2017532331.tif 000034
【０１５７】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１５８】
実施例１５：実施例１４の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例１４に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量の２００ＭのラクトースおよびＢｉｔｒｅｘの混合物を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表３４に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１５９】
【表３４】
2017532331.tif 000035
【０１６０】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、１８Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１６１】
実施例１６：
ステップ１：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  ＣＳ  ５０＋Ｂｉｔｒｅｘによる熱造粒
Ｂｉｔｒｅｘおよび有効成分に相当する２００ＭのラクトースならびにさらにＣｒｏｄａｃｏｌ  ＣＳ  ５０の混合物を、表３５に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１６２】
【表３５】
2017532331.tif 000036
【０１６３】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表３６に示す。
【０１６４】
【表３６】
2017532331.tif 000037
【０１６５】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１６６】
ステップ２：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  ＣＳ  ５０およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表３７に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１６７】
【表３７】
2017532331.tif 000038
【０１６８】
使用した設定値パラメーターを、表３８に示す。
【０１６９】
【表３８】
2017532331.tif 000039
【０１７０】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１７１】
実施例１７：実施例１６の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例１６に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量の２００ＭのラクトースおよびＢｉｔｒｅｘの混合物を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表３９に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１７２】
【表３９】
2017532331.tif 000040
【０１７３】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、１９Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１７４】
実施例１８：
ステップ１：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  Ｓ  ９５＋Ｂｉｔｒｅｘによる熱造粒
Ｂｉｔｒｅｘおよび有効成分に相当する２００ＭのラクトースならびにさらにＣｒｏｄａｃｏｌ  Ｓ  ９５の混合物を、表４０に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１７５】
【表４０】
2017532331.tif 000041
【０１７６】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表４１に示す。
【０１７７】
【表４１】
2017532331.tif 000042
【０１７８】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１７９】
ステップ２：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  Ｓ  ９５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１における細粒を、表４２に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１８０】
【表４２】
2017532331.tif 000043
【０１８１】
使用した設定値パラメーターを、表４３に示す。
【０１８２】
【表４３】
2017532331.tif 000044
【０１８３】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１８４】
実施例１９：実施例１８の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例１８に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量の２００ＭのラクトースおよびＢｉｔｒｅｘの混合物を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表４４に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１８５】
【表４４】
2017532331.tif 000045
【０１８６】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、１６Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０１８７】
実施例２０：
ステップ１：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  Ｃ  ９５＋Ｂｉｔｒｅｘによる熱造粒
Ｂｉｔｒｅｘおよび有効成分に相当する２００ＭのラクトースならびにさらにＣｒｏｄａｃｏｌ  Ｃ  ９５の混合物を、表４５に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために当業者によって調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１８８】
【表４５】
2017532331.tif 000046
【０１８９】
用いた設定値パラメーター、すなわちパドルスピード、砕塊機スピードおよびジャケットの設定値温度を、表４６に示す。
【０１９０】
【表４６】
2017532331.tif 000047
【０１９１】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１９２】
ステップ２：Ｃｒｏｄａｃｏｌ  Ｃ  ９５およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯによる熱造粒
ステップ１で得られる細粒を、表４７に示した割合でＤｉｏｓｎａ  Ｐ−ＶＡＣ１０型の高せん断造粒機内に導入する。混合物の密度に応じて、導入した総重量は、熱造粒プロセス全体を通してその均質化を保証するために調節して造粒機の槽の容積を満たす（理想的には容積の２／３）。
【０１９３】
【表４７】
2017532331.tif 000048
【０１９４】
使用した設定値パラメーターを、表４８に示す。
【０１９５】
【表４８】
2017532331.tif 000049
【０１９６】
周囲温度まで戻ったら、得られる細粒を排出して、１０ｃｐｍのスピードで、５００μｍのグリッドでＦＧＳ型振動測定器を備えたＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４０２ドライブユニットによって検量する。
【０１９７】
実施例２１：実施例２０の細粒の圧縮、６０ｍｇ投薬量
実施例２０に従って生成した細粒を、６０ｍｇ用量の２００ＭのラクトースおよびＢｉｔｒｅｘの混合物を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表４９に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０１９８】
【表４９】
2017532331.tif 000050
【０１９９】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／凸形丸パンチ、直径１０ｍｍ、および分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、３００ｍｇでありかつ圧縮力は、１４Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０２００】
実施例２２：：味覚マスキングを有さない有効成分の圧縮
有効成分を、３０ｍｇ用量のトラゾドン塩酸塩を含有する錠剤の生成において用いる。適したサイズの槽または良好な混合物均質性を保証する装置の任意の他の品目を備えたキュービックミキサーによって表５０に示した割合に従って混合および次いで潤滑化を実行する。
【０２０１】
【表５０】
2017532331.tif 000051
【０２０２】
混合物を、重力分配器ならびに３組みのマトリックス／丸パンチ、直径８ｍｍ、および１つの分割棒を備えたＦｅｔｔｅ  １０２ｉロータリプレス上で圧縮する。目標単位重量は、２００ｍｇでありかつ圧縮力は、６０Ｎの目標硬度を獲得するために調節する。
【０２０３】
実施例２３：錠剤の物理特性評価
錠剤の重量の測定
錠剤の重量を、１０個の錠剤の代表的な試料でＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡＧ２４５天秤（精度０．１／０．０１ｍｇ）上で測定する。
【０２０４】
硬度の測定
硬度を、ヨーロッパ薬局方８．０（２．９．８章「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ」）に記載されている方法に従って測定する。
【０２０５】
脆砕性の測定
脆砕性を、ヨーロッパ薬局方８．０（２．９．７章「Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｎｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ」）に記載されている方法に従って測定する。
【０２０６】
崩壊時間の測定
崩壊時間を、ヨーロッパ薬局方８．０（２．９．１章「Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｎｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ」）に記載されている方法に従って測定する。
【０２０７】
【表５１】
2017532331.tif 000052
【０２０８】
実施例２４：有効成分の溶解の測定
トラゾドン塩酸塩の溶解を、パドル（撹拌スピード５０ｒｐｍ）を備えたヨーロッパ薬局方８．０（２．９．３章「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」）に記載されている２型の溶出機器内への錠剤の導入後に連続的に撹拌しながら測定する。使用した溶出溶媒は、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌからなりかつ３７℃（±０．５℃）の一定の温度を維持する。連続的な有効成分の投薬量を、λ＝３１１ｎｍ（１０ｍｍキュベット）でＵＶ検出によって測定する。
【０２０９】
実施例５および６に従って生成した錠剤について得られる結果を、図１に報告する。
【０２１０】
実施例２５：電子舌による味覚マスキングの測定
味覚マスキングを、７つの知覚センサー（ＺＺ、ＡＢ、ＧＡ、ＢＢ、ＣＡ、ＤＡ、ＪＥ）から構成される、医薬品用途用のセット＃２を備えたＡｓｔｒｅｅ電子舌を用いて測定する。
【０２１１】
それぞれの錠剤を、脱イオン水に溶解する（５０ｍｌに２錠剤）。磁気撹拌での完全崩壊後、紙（１０から２０μｍの多孔性）を通して懸濁液をろ過する。ろ過した溶液を、２５ｍｌビーカー内に注いで即時分析のために４８位置カルーセルオートサンプラー（４８−ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃａｒｏｕｓｅｌ  ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）上に置く。
【０２１２】
分析条件は以下である：
２５ｍｌの試料体積、
１２０秒の取得時間、
１８０秒の分析時間。
【０２１３】
電子舌によって測定した信号を、７つのセンサーの平衡状態（平均で１００から１２０秒で得られる）において測定する。測定をそれぞれの試料について３回行い各測定の間にセンサーを脱イオン水ですすぐ。
【０２１４】
これらの測定を、実施例３、４および２２の錠剤で実行する。
【０２１５】
偽薬錠剤を、実施例３、４および２２の錠剤と同じ方法で、ただし有効成分無しで調製する。電子舌による測定も、これらの偽薬錠剤を用いて３回実行する。
【０２１６】
生成したデータを、そのバージョンＶ１４．１のＡｌｐｈａＳｏｆｔソフトウェアを用いて多次元統計的分析によって処理する。それぞれの錠剤−偽薬の組について、ソフトウェアは、有効成分を含有する製剤で得られる値と対応する偽薬で得られる値との間のユークリッド距離を計算する。この値が低いほど、トラゾドンＨＣｌの味覚のマスキングが有効である。
【０２１７】
実施例３、４および２２について得られた結果を、図２および３において報告する。
【図１】
2017532331.tif 000053
【図２】
2017532331.tif 000054
【図３】
2017532331.tif 000055
【国際調査報告】
2017532331.tif 000056
2017532331.tif 000057
2017532331.tif 000058
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