(57)【要約】  本発明は、デュタステリドと、油と、界面活性剤としてＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む、自己乳化型薬物送達システムのための組成物に関する。この組成物は、１）賦形剤の量を少なくして製剤の大きさを減じることにより薬物を摂取し易くすることができ、２）この組成物は、水溶液中で安定したエマルジョン状態に乳化されて、長期保管後の良好な薬物溶解安定性を示すとともに良好な生物学的利用能を示すことができる、という特徴を有する。本発明に従う組成物は、良性前立腺肥大症、前立腺がん、または男性型脱毛症の治療または予防に用いることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己乳化型薬物送達システムのための組成物であって、
（ａ）０．１〜１重量％の量のデュタステリドと、
（ｂ）５０〜９５重量％の量の油と、
（ｃ）界面活性剤として４〜４０重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む、組成物。
【請求項２】
（ａ）０．３〜０．６重量％の量のデュタステリドと、
（ｂ）７０〜８５重量％の量の油と、
（ｃ）１４〜２８重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記油は、脂肪酸のモノ、ジ、またはモノ／ジグリセリド、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸と一価アルカノールのエステル、および遊離脂肪酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
良性前立腺肥大症、前立腺がん、または男性型脱毛症の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物を含む経口カプセル製剤。
【請求項６】
前記カプセルは軟カプセルである、請求項５に記載の経口カプセル製剤。
【請求項７】
前記カプセル内の充填材料の総量は９０ｍｇ〜１５０ｍｇである、請求項５に記載の経口カプセル製剤。
【請求項８】
前記軟カプセルの形状および大きさは、２オーバル〜３オーバルである、請求項６に記載の経口カプセル製剤。
【請求項９】
前記軟カプセルの形状および大きさは、３オブロングである、請求項６に記載の経口カプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュタステリドを含む自己乳化型薬物送達システムのための組成物に関する。より具体的には、本発明は、デュタステリドと、油と、界面活性剤としてＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む自己乳化型薬物送達システムのための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アザステロイド化合物は、重要な薬学的活性化合物のうちの１つである。アザステロイド化合物の中でも、以下の式１によって表わされるデュタステリド（化学名：１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン）は、５−α還元酵素阻害剤であり、良性前立腺肥大症、前立腺がん、および男性型脱毛症の治療に有用であることが知られている（米国特許第５５６５４６７号参照）。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
米国特許出願公開第２００９／００６９３６４号は、エタノール、イソプロパノール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  ＮＦ、およびプロピレングリコールに対する、デュタステリドの溶解度が、それぞれ、４．４ｇ／１００ｇ、３．０６ｇ／１００ｇ、２．７５ｇ／１００ｇ、および１．３４ｇ／１００ｇであることを開示している。
【０００５】
デュタステリドは現在、市場ではＡＶＯＤＡＲＴ（アボダート）（登録商標）という製品名で販売されている。これは、デュタステリド０．５ｍｇをカプリル酸／カプリン酸のモノおよびジグリセリド油とブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）との混合物３４９．５ｍｇに溶かして得られたものを、軟カプセルに充填することによって調製することができ、良性前立腺肥大症、前立腺がん、または男性型脱毛症の治療剤として使用される。しかしながら、この製品を構成する賦形剤の量は有効成分と比較して遥かに多いので、最終的に得られる軟カプセルのサイズが大きくなり、このようなカプセルは消化し難い。
【０００６】
この問題を解決するために、本発明の発明者等は、ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）よりも嵩が低いが優れた生物学的利用能を有する自己乳化型薬物送達システムを開発した。しかしながら、界面活性剤として用いられる水素化ヒマシ油であるＨＣＯ−５０（ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油）は、特定の条件下で長期間保管されたときにデュタステリドの分解の遅れを生じさせ、それによってデュタステリドの溶解安定性を低下させるという点に、問題があった。
【０００７】
そこで、本発明の発明者等は、デュタステリドの溶解安定性を改善しようと努力し、適切な置換度を有する水素化ヒマシ油を用いることによって、特定の条件下で長期間保管したときでもデュタステリドの初期溶解速度を維持できることを見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、賦形剤が少量であっても良好な生物学的利用能を示すとともに特定の条件下で長期間保管されたときでも良好な溶解安定性を示すデュタステリドを含む、自己乳化型薬物送達システムのための組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的に従い、自己乳化型薬物送達システムのための組成物であって、（ａ）０．１〜１重量％の量のデュタステリドと、（ｂ）５０〜９５重量％の量の油と、（ｃ）界面活性剤として４〜４０重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む製剤が提供される。
【００１０】
本発明の組成物が有する特徴は次の通りである。
１）賦形剤の量を少なくして製剤の大きさを減じることにより薬物を摂取し易くすることができる。
【００１１】
２）この組成物は、水溶液中で安定したエマルジョン状態に乳化されて、長期保管後の良好な薬物溶解安定性を示すとともに良好な生物学的利用能を示すことができる。
【発明の効果】
【００１２】
したがって、本発明の組成物は、良性前立腺肥大症、前立腺がん、または男性型脱毛症の治療または予防に用いることができる。
【００１３】
本発明の上記およびその他の目的および特徴は、以下の発明の説明を添付の図面と関連付けて考慮すると明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜４ならびに比較例１および２の組成物の、初期時点の、ならびに４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％での３ヶ月の保管後および６ヶ月の保管後の、溶解速度（４５分の時点）の測定結果を示す。
【図２】実施例１ならびに比較例１および２の組成物の、４０℃、ＲＨ７５％での６ヶ月の保管後の溶解速度（４５分の時点）の比較結果を示す。
【図３】実施例１および比較例１の組成物の、４０℃、ＲＨ７５％での６ヶ月の保管後の、１５、３０、４５、および６０分の時点での溶解偏差（％）の比較結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、デュタステリドと、油と、界面活性剤とを含む、自己乳化型薬物送達システムのための組成物を提供する。本発明の組成物は、水と混合されたときに自己乳化によってエマルジョンを形成することを特徴とする。
【００１６】
本発明のある実施形態において、本発明の組成物は、組成物の総重量に対し、
（ａ）０．１〜１重量％の量のデュタステリドと、
（ｂ）５０〜９５重量％の量の油と、
（ｃ）界面活性剤として４〜４０重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、組成物の総重量に対し、
（ａ）０．１〜１重量％の量のデュタステリドと、
（ｂ）５９〜９５重量％の量の油と、
（ｃ）界面活性剤として４〜４０重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含む。
【００１８】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の総重量に対し、０．３〜０．６重量％の量のデュタステリドと、７０〜８５重量％の量の油と、界面活性剤として４〜４０重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含んでいてもよい。
【００１９】
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の総重量に対し、０．３〜０．６重量％の量のデュタステリドと、７０〜８５重量％の量の油と、界面活性剤として１４〜２８重量％の量のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油とを含んでいてもよい。
【００２０】
（ａ）デュタステリド
本発明の自己乳化型薬物送達システムのための組成物における有効成分として用いられるデュタステリドの含有量は、この組成物の総重量に対し、０．１〜１重量％、好ましくは０．３〜０．６重量％であればよい。賦形剤の量を少なくし最終的に得られるカプセルの嵩を小さくして、患者が薬物を摂取し易いようにするには、デュタステリドの量を０．１重量％以上にしなければならない。一方、有効成分を溶け易くし軟カプセルを調製し易くするためには、デュタステリドの量は１重量％以下にしなければならない。さらに、デュタステリドの一用量は０．５ｍｇに固定されている。
【００２１】
（ｂ）油
本発明の組成物に対し、界面活性剤との混合が十分であり、水中で乳化して安定したエマルジョンを形成し、かつデュタステリドに対して十分な溶解性を有する、薬学的に許容可能な油を使用することができる。本発明で用いられる油の例は、
（１）脂肪酸のモノ、ジ、またはモノ／ジグリセリド、好ましくはカプリル酸／カプリン酸のモノまたはジグリセリド（製品名：Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、
（２）脂肪酸のトリグリセリド、好ましくは脂肪酸の中級トリグリセリド、たとえば
ヤシ油（製品名：Ｃａｐｒｉｏｌｅ）、
（３）脂肪酸と一価アルカノールのエステル、好ましくは炭素数８〜２０の脂肪酸と炭素数２〜３の一価アルカノールのエステル、たとえばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、またはオレイン酸エチル、および
（４）遊離脂肪酸、好ましくは液相のオレイン酸またはリノール酸、を含み得る。
【００２２】
本発明の組成物において、油の含有量は、この組成物の総重量に対し、５０〜９５重量％、好ましくは７０〜８５％であればよい。油の量は、主成分を十分に溶解させることによって析出形成を防止するためには、５０重量％以上でなければならない。一方、油の量は、適量の界面活性剤の使用によって製剤の乳化機能を保つためには、９５重量％以下でなければならない。
【００２３】
（ｃ）界面活性剤：ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油
本発明の組成物に用いられる界面活性剤は、水中で油成分を安定的に乳化させることによってエマルジョンを形成するという役割を果たす。本発明の組成物に用いられる水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）は、刺激性または溶血性がほとんどないものとして知られている、安定性が極めて高い非イオン性界面活性剤である。酸化エチレンが添加された他の非イオン性界面活性剤と比較して分子量が非常に多いことを特徴とする水素化ヒマシ油は、脂溶性物質を水に溶かすための可溶化剤として優れている。水素化ヒマシ油は、表１に示されるように、１ＰＥＧ単位当たりのエトキシ置換度に従って、グレードが異なるいくつかのグループに分類できる。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
本発明の実験結果に従うと、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（たとえばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−４０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）を含む軟カプセル製剤は、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油（たとえばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）またはＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油（たとえばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５０）を含む軟カプセル製剤と比較して、優れた溶解安定性を有する。また、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を含む軟カプセル製剤は、ＰＥＧ−３０水素化ヒマシ油（たとえばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−３０）またはＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油（たとえばＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−２０）を含む軟カプセル製剤と比較して、優れたエマルジョン形成機能を有する。
【００２６】
本発明の組成物における界面活性剤として用いられるＨＣＯ−４０の含有量は、この組成物の総重量に対し、４〜４０重量％、好ましくは１７〜３３重量％または１４〜２８重量％であればよい。界面活性剤の量は、所望のエマルジョン形成のためには４重量％以上でなければならず、一方、添加された界面活性剤の量と比べて十分なエマルジョン形成を示すためには４０重量％未満でなければならない。
【００２７】
本発明の組成物における成分の比率（デュタステリド：油：界面活性剤）は、重量比で、１：１００〜５００：１〜１００、１：１００〜４００：１〜９０、１：１００〜３５０：１〜８５、１：１００〜３００：１〜８０、または１：１００〜２００：１〜７０、好ましくは１：１６０：６０とすることができる。
【００２８】
本発明の組成物はさらに、水、エタノール、グリシン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、セチルアルコール、およびその混合物からなる群から選択された性状安定剤を含み得る。好ましくは、性状安定剤は、水、エタノール、またはグリシンであればよい。また、本発明の組成物はさらに、薬学的に許容可能な他の１つ以上の添加剤を含み得る。
【００２９】
本発明の組成物は、一般的に知られている一日当たりの服用量（たとえば大人の一日当たりの一般的な服用量は０．５ｍｇ）のデュタステリドが投与されるように、適宜一回または数回投与すればよい。
【００３０】
製薬組成物としての本発明の組成物は、良性前立腺肥大症、前立腺がん、または男性型脱毛症の予防または治療に効果的に用いることができる。
【００３１】
一方、本発明は、自己乳化型薬物送達システムのための上記組成物を含むカプセル製剤を提供する。このカプセル製剤は、本発明の組成物を、カプセル、好ましくは軟カプセルに充填することによって調製することができる。
【００３２】
本発明に従うカプセル製剤の充填材料の総量は、９０ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１２０ｍｇであればよい。本発明に従うカプセル製剤は、市販のＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）の充填材料の重量（３５０ｍｇ、サイズ：６オブロング）と比較すると、充填材料の重量が軽いので、２オーバル（オーバル＃２）または３オーバル（オーバル＃３）、３オブロング（オブロング＃３）等の形状およびサイズで調製することができる。オーバル番号およびオブロング番号に対応する容積は、製薬業では周知である。たとえば、２オーバル、３オーバル、および３オブロングはそれぞれ、０．０９２〜０．１４２ｍｌ、０．１４８〜０．１８５ｍｌ、および０．１４２〜０．１８５ｍｌに相当する。本発明に従うカプセル製剤は、市販の製剤と比較して、軟カプセルの容積が小さい（軽量）ので、患者はより摂取し易い。
【００３３】
デュタステリド０．５ｍｇをカプリル酸／カプリン酸のモノおよびジグリセリド油３４９．５ｍｇに溶かすことによって調製され容積が大きい市販のＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）と比較すると、本発明の組成物は、デュタステリド０．５ｍｇを油と界面活性剤の混合物１１０ｍｇに溶かすことによって調製された場合であっても、水溶液中で安定したエマルジョンを形成することにより同等の薬物吸収率を示すだけでなく、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を界面活性剤として用いたときには優れた溶解安定性を示す。
【実施例】
【００３４】
以下では本発明を下記実施例によってさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示のために設けているに過ぎず本発明はこれらに限定されない。
【００３５】
実施例１〜４：ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を界面活性剤として含む軟カプセル製剤の調製
以下の表２に示されるように、デュタステリドをＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ油に溶かした後、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＨ）またはＨＣＯ−４０（ＮＩＫＫＯＬ）等のＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を界面活性剤として添加することにより、自己乳化エマルジョンの予備高濃度溶液（自己乳化エマルジョン溶液）を得た。
【００３６】
調製した自己乳化エマルジョンの予備高濃度溶液を軟カプセルに充填することにより、カプセル製剤を得た。具体的には、一般的に知られている、ゼラチン、可塑剤等（牛ゼラチン４３ｍｇ、グリセリン１９ｍｇ、およびグリシン０．５ｍｇ）を含む軟カプセルの成分を用いて、一般的な皮膜調製法により皮膜組成物を作成した。次に、軟カプセル充填剤（Ｂｏｃｈａｎｇ  Ｐｒｅｓｓ、韓国）を用いて、調製した自己乳化エマルジョンの予備高濃度溶液を、従来の充填法を用いて、形状が２ラウンドでリボンの厚みが０．６５ｍｍの軟カプセルに充填した後、これをトリミングし乾燥することによって、軟カプセル製剤を調製した。
【００３７】
【表２】
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【００３８】
比較例１〜４：ＰＥＧ−６０、ＰＥＧ−５０、ＰＥＧ−３０、またはＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油を界面活性剤として含む軟カプセル製剤の調製
以下の表３に示されるように、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）に代えてＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ）、ＨＣＯ−５０（ＮＩＫＫＯＬ）、ＨＣＯ−３０（ＮＩＫＫＯＬ）、またはＨＣＯ−２０（ＫＩＫＫＯＬ）を用いたことを除いて、実施例１の手順を繰返すことにより、比較例１〜４の軟カプセル製剤を調製した。
【００３９】
【表３】
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【００４０】
実験例１：自己乳化型薬物送達システムのための組成物の粒径の比較
実施例１〜４および比較例１〜４で調製した自己乳化エマルジョンの予備高濃度溶液を、蒸留水で１００倍に希釈し、それらの粒径を、粒子測定器（Ｎａｎｏｐｈｏｘ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、ドイツ）を用いて流体内の粒子流を光学的に観察する光子相互相関分光法（ＰＣＣＳ）の原理に基づいて測定した。結果を表４に示す。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
表４に示されるように、実施例１〜４ならびに比較例１および２の組成物は、１００ｎｍ以下という小さな粒径を有するエマルジョンを形成したが、比較例３および４の組成物は、粒径が大きいエマルジョンを形成し、このことは、薬物が吸収され難いであろうことを示している。これらの結果は、ＰＥＧ−３０グレード以下の水素化ヒマシ油は、ＨＬＢ値が小さいので主成分を溶かし易いが、粒径が小さいエマルジョンを形成しないので、本発明の製剤には不適であることを示している。
【００４３】
実験例２：溶解安定性の評価
調製された上記軟カプセルの溶解安定性を調べるために、実施例１〜４ならびに比較例１および２において調製した軟カプセルを、各々が１ｇのシリカゲルを含むＨＤＰＥボトルに詰め、４０℃、ＲＨ７５％で保管し、初期時点、３ヶ月の保管後、および６ヶ月の保管後において、溶解試験を実施した。この溶解試験は下記条件に従って実施し、続いてＨＰＬＣ（日立、モデル２０００、日本）を用いて分析を行なった。
【００４４】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル（４．６ｍｍ×１５ｍｍ、３．５μｍ）
流量：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
溶出液：アセトニトリル：精製水＝６：４（ｖ／ｖ）
注入容積：１００μＬ
波長：２１０ｎｍ
＜溶解試験条件＞
方法：溶解試験方法（第２の方法）、韓国薬局方第８版
試験溶液：精製水
試験流体温度：３７．５℃
撹拌速度：５０ｒｐｍ
結果は表５および表６ならびに図１〜図３に示される。表５は、初期時点ならびに３ヶ月の保管後および６ヶ月の保管後の（４５分の時点での）溶解結果を示す。表６は、６ヶ月の保管後の溶解結果を示す。図１は表５の結果を示す図である。図２は６ヶ月の保管後の（４５分の時点における）溶解結果を示す。図３は、６ヶ月の保管後の各タイミングにおける溶解偏差を示す。
【００４５】
【表５】
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【００４６】
【表６】
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【００４７】
表５および表６ならびに図１および図２の結果に示されるように、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油またはＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油を界面活性剤として含む組成物を加速条件下で６ヶ月保管した後に試験したところ、軟カプセルの溶解遅延が観察された。この遅延の原因は次のように考えられる。ＰＥＧ−６０またはＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油はそれらのエトキシ置換度が異なるために、ゼラチンの架橋を促進し、結果として軟カプセルの分解に遅延が生じた。一方、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を使用した本発明の製剤は、ゼラチンの架橋を示さず、そのため、早い段階で非常に速い溶解を示すことがわかった。
【００４８】
これらの結果は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を使用することにより、長期保管後でも溶解安定性を保つことができるので、薬効が変わらないことを示している。
【００４９】
加えて、実施例１および比較例１の製剤各々につき６つのサンプルを４０℃、ＲＨ７５％で６ヶ月保管し、溶解速度を１５、３０、４５、および６０分後に測定することにより、個々のサンプル間の溶解偏差（％）を算出した。ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を使用する本発明の製剤は、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油を含む製剤よりも小さい溶解偏差を示すことが分かった（図３参照）。
【００５０】
これらの結果は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を界面活性剤として使用することにより、サンプル間の偏差を小さくして薬効を均一化できることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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