(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）：【化１】2017527576.tif 000111（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、本明細書に記載されるように定義される）で表される置換シクロヘキシルアミン化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の遮断に反応性の疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。本開示の化合物は、癌を治療するのに特に有用である。
2017527576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017527576.tif 000103
（式中：
Ｒ１が、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ３ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂおよびＲ３ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂからなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物であって、
ただし、式Ｉで表される前記化合物が：
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−シクロプロピル−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）−５−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；または
５−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドでない化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２】
【化２】
2017527576.tif 000104
【化３】
2017527576.tif 000105
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項３】
【化４】
2017527576.tif 000106
【化５】
2017527576.tif 000107
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２ａが、メチル、エチル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３ａが、メチル、エチル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項１または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ６ａが：
【化６】
2017527576.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ６ｂが：
【化７】
2017527576.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１〜６または８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ４がＣ１〜６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ７が：
【化８】
2017527576.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１９】
本明細書の表１に示される化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を患者に投与する工程を含む、前記患者を治療する方法であって、前記患者が癌に罹患している方法。
【請求項２２】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌を治療するのに使用するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２６】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物の使用。
【請求項２８】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物と、前記化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を、癌に罹患している患者に投与するための使用説明書とを含むキット。
【請求項３０】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、前記ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療するのに有効な量で、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤としての置換シクロヘキシルアミン、およびＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす病態および疾病を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾病においてかなりの病因的役割を担う。エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、増殖性疾患などのヒトの疾患を引き起こし得る遺伝子変化と関連している。したがって、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ〜ＸＩＩＩによって表される置換シクロヘキシルアミン化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物（まとめて本明細書において「本開示の化合物」と呼ばれる）を提供する。
【０００４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本開示は、哺乳動物におけるＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、哺乳動物に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するための方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態を治療するための医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体との混合物中に治療的に有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌、例えば、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、肺癌、および前立腺癌を治療するのに使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌を治療するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１４】
本開示のさらなる実施形態および利点が、以下に続く本明細書に部分的に記載され、本明細書から導き出され、または本開示の実施によって理解され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって、実現および達成される。
【００１５】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも、あくまでも例示および説明のためのものであり、権利請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１７】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１８】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ２の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１９】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2017527576.tif 000003
Ｒ１が、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ３ｂが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂおよびＲ３ａが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ２ｂおよびＲ３ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｃからなる群から選択され；または
Ｒ４が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂからなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であることはない）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ７が水素である）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、
【化２】
2017527576.tif 000004
【化３】
2017527576.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物；
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ
【化４】
2017527576.tif 000006
【化５】
2017527576.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物；
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが水素であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ２ａが、メチル、エチル、およびベンジルからなる群から選択され；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが水素であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＶＩＩ（式中、Ｒ２ａが、メチル、エチル、およびベンジルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ａが、メチル、エチル、およびベンジルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａであり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ５、Ｒ６ａ、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ６ａが：
【化６】
2017527576.tif 000008
からなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａであり；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ５、Ｒ６ａ、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ６ａが：
【化７】
2017527576.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ４が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂであり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ５、Ｒ６ｂ、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ６ｂが：
【化８】
2017527576.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ４が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂであり；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ５、Ｒ６ｂ、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ６ｂが：
【化９】
2017527576.tif 000011
からなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ４がＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ４がＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ５が水素であり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ５が水素であり；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ５が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ７が水素であり；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ７が水素であり；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ７が、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ７が：
【化１０】
2017527576.tif 000012
からなる群から選択される。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ７が、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、およびＲ５が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ７が：
【化１１】
2017527576.tif 000013
からなる群から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がエチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１がエチルであり；Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ  Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ２ａ（式ＩＩ〜ＶＩＩ中）、Ｒ３ａ（式ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩ中）、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００４７】
特定の実施形態における本開示の化合物が、遊離塩基、様々な塩、および水和物形態であり、表１に列挙される特定の塩に限定されないことが理解されるべきである。
【００４８】
【表１】
2017527576.tif 000014
【００４９】
【表２】
2017527576.tif 000015
【００５０】
【表３】
2017527576.tif 000016
【００５１】
【表４】
2017527576.tif 000017
【００５２】
【表５】
2017527576.tif 000018
【００５３】
【表６】
2017527576.tif 000019
【００５４】
【表７】
2017527576.tif 000020
【００５５】
【表８】
2017527576.tif 000021
【００５６】
【表９】
2017527576.tif 000022
【００５７】
【表１０】
2017527576.tif 000023
【００５８】
【表１１】
2017527576.tif 000024
【００５９】
【表１２】
2017527576.tif 000025
【００６０】
【表１３】
2017527576.tif 000026
【００６１】
【表１４】
2017527576.tif 000027
【００６２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩＩＩで表される化合物であり、ただし、化合物は、以下のものではない。
【００６３】
【表１５】
2017527576.tif 000028
【００６４】
ある実施形態において、本開示は、以下の化合物のうちの１つまたは複数と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６５】
【表１６】
2017527576.tif 000029
【００６６】
ある実施形態において、本開示は、被験体においてＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の以下の化合物の少なくとも１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００６７】
【表１７】
2017527576.tif 000030
【００６８】
定義
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）または示される炭素原子数（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル）を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル（−ＣＤ３を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００６９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるアルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１が挙げられる。
【００７０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または示される炭素数を有する１〜３つの環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、およびスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【００７１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるシクロアルキル基としては：
【化１２】
2017527576.tif 000031
が挙げられる。
【００７２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルケニル」という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、１つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは非置換である。
【００７４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルケニル」という用語は、１つ、２つまたは３つの炭素間二重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００７５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルケニル」という用語は、上に定義されるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または任意選択的に置換されるヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【００７６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキニル」という用語は、１〜３つの炭素間三重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００７７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルキニル」という用語は、上に定義されるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【００７８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００７９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基（１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなど）が挙げられる。
【００８０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合されたＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００８１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルチオ」という用語は、任意選択的に置換されるアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００８３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００８４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子とを含有する安定した直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指し、ここで：１）窒素原子および硫黄原子が任意選択的に酸化され得；および／または２）窒素原子が任意選択的に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合された位置に配置され得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、１個の酸素および１個の窒素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的な例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００８５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。一実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００８６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアリール」という用語は、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、任意選択的に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキル置換基を有する。非限定的な例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、および２−フェニルプロパン−２−アミンが挙げられる。任意選択的に置換されるアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有する基を含むことが意図される。例としては：
【化１３】
2017527576.tif 000032
が挙げられる。
【００８７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【００８８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるヘテロアリールを指す。
【００８９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００９０】
本開示の趣旨では、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、Ｃ５〜１４ヘテロアリール）および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールはＣ５ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはＣ６ヘテロアリールである。非限定的な例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドを含むことも意味する。例示的なＮ−オキシドとしては、ピリジルＮ−オキシドが挙げられる。
【００９１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロアリール」という用語は、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態において、置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５である。一実施形態において、任意選択的に置換されるのは、任意選択的に置換されるピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。
【００９２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、３〜１４個の環員を有する１つ、２つ、または３つの環（すなわち、３員〜１４員ヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和および部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式基を指す。各ヘテロ原子が、独立して、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、および／または四級化され得る窒素原子からなる群から選択される。「ヘテロシクロ」という用語が、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどの環状アミド基、およびオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ」という用語が、縮合された任意選択的に置換されるアリール基、例えば、インドリニル、インドリニル−２−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オンを有する基を含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、２つの環および１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員環式基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に任意選択的に結合され得る。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００９３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロシクロ」という用語は、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるヘテロシクロ基としては：
【化１４】
2017527576.tif 000033
が挙げられる。
【００９４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００９５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２２（ここで、Ｒ２２がＣ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２２がＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００９６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（ここで、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なジアルキルアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００９７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２４（ここで、Ｒ２４がヒドロキシアルキルである）を指す。
【００９８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ（ここで、Ｒ２５ａが、任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２５ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。
【００９９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａがアラルキルであり、Ｒ２６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。非限定的な例示的なアラルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１００】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０１０１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０１０２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１０３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【０１０４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アラルキルアミノ）アルキル」という用語は、アラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アラルキルアミノ）アルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈである。
【０１０５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シアノ）アルキル」という用語は、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０１０６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基としては：
【化１５】
2017527576.tif 000034
が挙げられる。
【０１０７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基としては：
【化１６】
2017527576.tif 000035
が挙げられる。
【０１０８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つの任意選択的に置換されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。一実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキル基は、アミノまたは（アミノ）アルキル基で置換される。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基としては：
【化１７】
2017527576.tif 000036
が挙げられる。
【０１０９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのヒドロキシ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシ）（アリール）アルキル基としては：
【化１８】
2017527576.tif 000037
が挙げられる。
【０１１０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、またはＲ２６ａおよびＲ２６ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。一実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるアルキルである。非限定的な例示的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１１１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１１２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ（ここで、Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１１３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルキル基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０１１４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、任意選択的に置換されるアリール基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０１１５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアルキル基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１１６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアリール基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１１７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「メルカプトアルキル」という用語は、−ＳＨ基で置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。
【０１１８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【０１１９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１２０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【０１２１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−ＯＨ−Ｐｈ）、および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０１２２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ウレイド」という用語は、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃ（ここで、Ｒ２２ａが、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ３０ｂおよびＲ３０ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ３０ｂおよびＲ３０ｃが、それらが結合される窒素と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１２３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲ２８ａ−Ｃ（＝ＮＲ２９）−ＮＲ２８ｂＲ２８ｃ（ここで、Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ、およびＲ２８ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ２９が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）の基を指す。非限定的な例示的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１２４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介してアルキル基に結合され得る。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては：
【化１９】
2017527576.tif 000038
が挙げられる。
【０１２５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基としては：
【化２０】
2017527576.tif 000039
が挙げられる。
【０１２６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合されたアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１２７】
本開示の趣旨では、「Ｃ１〜４架橋」という用語は、シクロヘキシル基の２個の炭素原子と結合して、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはＣ１０ビシクロ基を形成する、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−基を指す。例えば、式Ｉ中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、またはビシクロ［４．３．１］デカン基を形成することができる。Ｃ１〜４架橋の各メチレン単位は、Ｃ１〜４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１２８】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された（すなわち、放射性標識された）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の実質的に全てが、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された組成物が提供される。別の実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の一部が置換された、すなわち、本開示の化合物が、異なる原子質量または質量数を有する原子を有する位置において富化された組成物が提供される。同位体標識された本開示の化合物は、当該技術分野において公知の方法によって調製され得る。
【０１２９】
本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｏｒｍ）およびそれらの混合物の使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当該技術分野において公知の方法にしたがって分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾学的不斉中心を含有する場合、特に規定されない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も、本開示によって包含されることが意図される。
【０１３０】
本明細書において使用される際、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般用語である。立体異性体は、１つの別の（ジアステレオマー）の鏡像でない２つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む。
【０１３１】
「不斉中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合された炭素原子を指す。
【０１３２】
「鏡像異性体」および「鏡像異性（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、逆方向に偏光面を回転させる。
【０１３３】
「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。
【０１３４】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置およびその立体化学的記述、例えば、ＲまたはＳを指す。
【０１３５】
本明細書において使用される立体化学的条件および慣例は、特に示されない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することが意図される。
【０１３６】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、どのくらいの１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像体過剰率パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、式中、ＲおよびＳが、Ｒ＋Ｓ＝１であるような混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度を認識した上で、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学的な偏光分析法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【０１３７】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、（検出限界の範囲内で）その分子の全てが同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【０１３８】
「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」または「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、鏡像異性体比率が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体に富んだ化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【０１３９】
単数形（「ａ」および「ａｎ」）の用語は、１つまたは複数を指す。
【０１４０】
本明細書において使用される際の「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１４１】
本開示は、非毒性の薬学的に許容できる塩を含む、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、例えば、標的患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理学的に許容される本開示の化合物の、酸または塩基との反応によって得られる任意の塩を指す。
【０１４２】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【０１４３】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理学的活性または毒性を実質的に変化させず、したがって、薬理学的な同等物として機能し得る。本明細書において使用される際の「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、ここで、本開示の化合物に対する溶媒分子の比率は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的な同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知である。例えば、酢酸エチルおよび水を用いたフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、２０℃超〜約２５℃の温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解させる工程と、次に、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程と、公知の方法、例えば、ろ過によって結晶を単離する工程とを含み得る。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１４４】
本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害剤であるため、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質によって媒介されるいくつかの疾病、病態、または疾患が、これらの化合物を用いることによって治療され得る。したがって、本開示は、一般に、その疾患に罹患しているか、または罹患するリスクのある動物における、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、病態、または疾患を治療するための方法であって、この動物に、有効量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４５】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４６】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ３を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４７】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ２を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１４８】
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾病または病態、および／またはそれに関連する症状を取り除き、軽減し、または改善することを指す。除外されないが、疾病または病態の治療は、疾病、病態、またはそれに関連する症状が完全に取り除かれることを必要としない。本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、「予防的処置」を含んでいてもよく、これは、疾病または病態を再発していないが、再発するリスクがあるかまたは再発しやすい被験体における疾病または病態の再発、または以前に制御された疾病または病態の再発、または疾病または病態の再発の可能性を軽減することを指す。「治療する」という用語および同義語は、治療的に有効な量の本開示の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを想定している。
【０１４９】
本開示の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、ならびに急性または慢性の兆候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症状に適応され得る（ｏｒｉｅｎｔａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ）。治療は、例えば維持療法の文脈の範囲内で、短期間にわたって行われ得、中期にわたって適応され得、または長期治療であり得る。
【０１５０】
本明細書において使用される際の「治療的に有効な量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合、該当する病態または疾病の治療のために、それを必要とする個体に活性成分を有効に送達するのに十分な活性成分の量を指す。癌または他の増殖性疾患の場合、治療的に有効な量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を軽減し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；標的細胞中のタンパク質メチル化を調節し；および／または癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減し得る。投与される化合物または組成物が増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させる程度まで、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０１５１】
「容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」という用語は、医薬品を貯蔵し、輸送し、分配し、および／または取り扱うのに好適な任意のレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）およびクロージャ（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。
【０１５２】
「挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）」という用語は、医師、薬剤師、および患者に、製品の使用に関して十分な情報を得た上での判断を行わせるのに必要な安全性および有効性データとともに、製品を投与する方法の説明を提供する、医薬品に付属する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０１５３】
「疾病」または「病態」または「疾患」という用語は、一般に、病的状態または機能とみなされる、特定の兆候、症状、および／または機能不全の形態でそれ自体現れ得る障害および／または異常を示す。以下に示されるように、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害し、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす、増殖性疾患などの疾病および病態を治療するのに使用され得る。
【０１５４】
ある実施形態において、本開示の化合物は、「ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患」（例えば、ＳＭＹＤ３媒介性疾患またはＳＭＹＤ２媒介性疾患）を治療するのに使用され得る。ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患は、ＳＭＹＤタンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病的状態である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０１５５】
ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の１つまたは複数の活性の活性の阻害である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性は、ＳＭＹ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質が、メチル基を標的タンパク質（例えば、ヒストン）に移動させる能力である。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性が、インビボまたはインビボで阻害され得ることが理解されるべきである。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性の阻害の例示的なレベルとしては、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、および最大で１００％の阻害が挙げられる。
【０１５６】
リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）のＳＭＹＤ（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン）ファミリーは、遺伝子発現調節およびＤＮＡ損傷応答を含む、様々な細胞過程において極めて重要な役割を果たす。ヒトＳＭＹＤタンパク質のファミリーは、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４およびＳＭＹＤ５からなる。ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、およびＳＭＹＤ３は、高度の配列相同性を共有し、ＳＭＹＤ５を除いて、ヒトＳＭＹＤタンパク質は、少なくとも１つのＣ末端テトラトリコペプチド反復配列（ＴＰＲ）ドメインを保有する（例えば、Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１１）３（５）３０１−３０８を参照）。ＳＭＹＤタンパク質は、様々な癌に関連があることが分かっている（例えば、Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，６：７３１−７４０を参照）、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９，４０６７−４０７２、およびＫｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０１１３９−１１４６）。
【０１５７】
ＳＭＹＤ３は、いくつかの様々な癌において高レベルで発現されることが分かっているタンパク質メチルトランスフェラーゼである（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４））。ＳＭＹＤ３は、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌細胞株の生存に重要な遺伝子転写およびシグナル伝達経路の調節に役割を果たす可能性が高い（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０１５８】
ＳＭＹＤ３の遺伝子ノックダウンが、様々な癌細胞株の増殖の減少につながる（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＲＮＡｉに基づく技術を用いるいくつかの研究により、肝細胞癌細胞株におけるＳＭＹＤ３の除去が、細胞生存を非常に低下させ、その生存促進の規則（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒｏｌｅ）が、その触媒活性に応じて決まることが示された（Ｈａｍａｍｏｔｏ、Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２））。さらに、ＳＭＹＤ３はまた、癌遺伝子、マウスモデルにおける膵臓腺癌および肺腺癌のいずれの場合もＫＲＡＳにおける機能獲得型突然変異に起因する形質転換の重要な伝達物質であることも示された。ＳＭＹＤ３に対するＫＲＡＳの依存性はまた、その触媒活性に応じて決まることも示された（Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０１５９】
ＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメインを含有するタンパク質２）を、基質タンパク質上へのメチル基の部位特異的な移動を触媒するＳＥＴドメイン含有タンパク質のサブファミリーの１つであるタンパク質としてまず特性評価した。ＳＭＹＤ２は、ヒストンＨ３上のリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）に対してメチルトランスフェラーゼ活性を有することが最初に示されたが、その後、ヒストンおよび非ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の両方を有することが示された。
【０１６０】
ＳＭＹＤ２は、多発性癌の病因に関与しているとされている。ＳＭＹＤ２は、対応する正常な試料と比較して、乳房、頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道および前立腺の腫瘍、ならびにＡＭＬ、Ｂ−およびＴ−ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＭＣＬなどの血液悪性疾患において、過剰発現されることが示されており、このことは、これらの癌の生態におけるＳＭＹＤ２の役割を示唆している。より詳細には、ＳＭＹＤ２の遺伝子ノックダウンを用いた研究により、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌および子宮頸癌細胞株における抗増殖効果が実証された。さらに、ＳＭＹＤ２の高度発現が、ＥＳＣＣおよび小児ＡＬＬの両方における不良の予後因子であることが示されている（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１５  Ｊａｎ  ２０；１１２（２）：３５７−６４、およびＳａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ；３８（４）：４９６−５０２を参照）。最近、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＳＭＹＤ２の小分子阻害剤（ＬＬＹ−５０７）が、いくつかの食道、肝臓および乳癌細胞株の増殖を、用量依存的に阻害したことを示した（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｍａｒ  ３０．ｐｉｉ：ｊｂｃ．Ｍ１１４．６２６８６１［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０１６１】
一態様において、本開示は、患者における癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、ある実施形態において、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害することによって、癌を治療することができる。治療可能な癌の例としては、限定はされないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１６２】
別の実施形態において、癌は、乳癌、頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、または前立腺癌である。
【０１６３】
別の実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ−およびＴ−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液悪性腫瘍である。
【０１６４】
別の実施形態において、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌、または子宮頸癌である。
【０１６５】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌はＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は食道癌である。別の実施形態において、癌は卵巣癌である。別の実施形態において、癌は大腸癌である。別の実施形態において、癌は前立腺癌である。別の実施形態において、癌は乳癌である。
【０１６６】
別の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の本開示の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与することによって、上記の癌においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【０１６７】
本開示の化合物は、存在する他の成分なしに化学原料の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物はまた、好適な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択され得る。「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容できるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な医薬担体およびそれらの製剤が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０１６８】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わされた全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個体の要求は様々であり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。典型的に、本開示の化合物は、特定の疾患を治療するために１日当たり、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の用量で、哺乳動物、例えば、ヒトに、経口投与され得る。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は、典型的に、経口用量の約半分である。
【０１６９】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物をそれぞれが含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として、１日に１回または複数回投与され得る。
【０１７０】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を受け得る任意の患者に投与され得る。このような患者の中で一番先に挙げられるのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることが意図されていない。一実施形態において、患者はヒトである。
【０１７１】
本開示の医薬組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内もしくは口腔経路によって、または吸入によって行うことができる。投与される用量および投与経路は、特定の被験体の状況に応じて、レシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、治療される病態または疾患、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質などの要因を考慮に入れて変化し得る。
【０１７２】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または経口液体製剤へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本開示の化合物を含む押し出された多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を含む。
【０１７３】
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与され得、坐薬中で製剤化される。
【０１７４】
あるいは、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０１７５】
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮投与され得る。
【０１７６】
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与によって投与され得る。
【０１７７】
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０１７８】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば、約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％の本開示の化合物を含有し得る。
【０１７９】
本開示の医薬組成物は、本開示を考慮してそれ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、溶解、押し出し、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、必要に応じてまたは必要な場合、好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。
【０１８０】
好適な賦形剤としては、サッカリド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにでんぷんペースト（例えば、トウモロコシでんぷん、コムギでんぷん、コメでんぷん、またはジャガイモでんぷんを用いた）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。必要に応じて、上記のでんぷんおよびさらにカルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１つまたは複数の崩壊剤が加えられ得る。
【０１８１】
補助剤は、典型的に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動調節剤および潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性のある好適なコーティングが設けられる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含有し得る濃縮サッカリド溶液が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、酢酸フタル酸セルロース（ａｃｅｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）またはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用され得る。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０１８２】
経口使用され得る他の医薬製剤の例としては、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、またはゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作製された密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意選択的に、安定剤と混合され得る顆粒の形態で、または押し出された多粒子の形態で、化合物を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられ得る。
【０１８３】
直腸投与用の考えられる医薬製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物と、坐薬基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤としては、特に、天然および合成トリグリセリド、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン系炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチン直腸投与カプセル剤を使用することも可能である。
【０１８４】
非経口投与用の好適な製剤としては、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液などのための好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを含み得る。水性懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を高めるための１つまたは複数の物質を含有し得る。懸濁液は、安定剤を任意選択的に含有し得る。
【０１８５】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実施するためにそれらの使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に貼られるかまたは本開示の方法を実施するために化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれるラベルとともに、密封された瓶または容器（ｖｅｓｓｅｌ）などの容器中に包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態において、化合物または組成物は、単位剤形中に包装される。キットは、意図される投与経路にしたがって、組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含み得る。
【０１８６】
化合物の一般的な合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式Ａ〜ＣのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ７が、式Ｉに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Ｒ６ａまたはＲ６ｂが、（アミノ）アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、好適な保護基が、合成に用いられ得る。（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照）。
【化２１】
2017527576.tif 000040
【０１８７】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な塩化スルホニル（Ｒ６ｂ−ＳＯ２Ｃｌ）と結合することによって、化合物Ｂ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ４が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ｂである）で表される化合物）に転化される。
【化２２】
2017527576.tif 000041
【０１８８】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な酸塩化物（Ｒ６ｂ−ＣＯＣｌ）と結合することによって、またはジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｒ６ｂ−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｃ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂである）で表される化合物）に転化される。
【実施例】
【０１８９】
一般的な合成方法
表１の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
【０１９０】
化合物精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムまたは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（すなわち、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣを含む）を用いて行った。例示される化合物を、約１ｍｇ／ｍＬの濃度になるまでＭｅＯＨまたはＭｅＣＮのいずれかに溶解させ、以下の表に示される方法を用いて、適切なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。いずれの場合も、流量は１ｍＬ／分である。
【０１９１】
【表１８】
2017527576.tif 000042
【０１９２】
化合物構造の確認を、必要なときはいつでもｎＯｅとともに行われる標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。
【０１９３】
以下の略語を、本明細書において使用した：
【０１９４】
【表１９】
2017527576.tif 000043
【０１９５】
実施例１
５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化２３】
2017527576.tif 000044
工程１：エチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートの合成
【化２４】
2017527576.tif 000045
窒素Ｎａの不活性雰囲気（１６４ｇ、１．２０当量）でパージされ、維持された１０Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、エタノール（５Ｌ）を少しずつ加えた。（ＣＯ２Ｅｔ）２（８６９ｇ、１．００当量）および１−シクロプロピルエタン−１−オン（５００ｇ、５．９４ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０〜２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、２０〜３０℃で１時間、次に８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた溶液を、１５ＬのＨ２Ｏで希釈した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、ｐＨを２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮したところ、８２０ｇ（粗生成物）のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．５。
【０１９６】
工程２：エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化２５】
2017527576.tif 000046
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エタノール（１．１Ｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２００ｇ）中のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエート（１７７ｇ）の溶液を入れた。得られた溶液を２０〜３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、８０℃でさらに１時間にわたって、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１４３ｇ（２工程収率は６６．３％であった）のエチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．２。
【０１９７】
工程３：５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化２６】
2017527576.tif 000047
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２８０ｇ、１．５５ｍｏｌ、１．００当量）および水（４Ｌ）中の水酸化ナトリウム（７４．３ｇ、１．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をエーテルで洗浄した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、水溶液のｐＨ値を２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｇ（９３％）の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９９分、ｍ／ｚ＝１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９８】
実施例２
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化２７】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバメートの合成
【化２８】
2017527576.tif 000049
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＴＥＡ（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、次に、ＨＡＴＵ（４９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、２１０ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ−５６］＋．
【０１９９】
工程２：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化２９】
2017527576.tif 000050
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバメート（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。この後、塩化水素（ジオキサン中２Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過によって収集した。これにより、１４０ｍｇ（９３％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．５７−１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋４１］＋．
【０２００】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）（化合物番号３９）の合成
【化３０】
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工程１：２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジンの合成
【化３１】
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５００ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５ｇ、１６０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゼン（２５０ｍＬ）および１，１−ジメチルヒドラジン塩酸塩（１５．６ｇ、１６１．５６ｍｍｏｌ、１．０１当量）を入れた。次に、ＴＥＡ（１４．６ｇ、１４４．２８ｍｍｏｌ、０．９０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を一晩加熱還流させた。反応混合物を水／氷浴で室温に冷ました。得られた溶液を２５０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧（１０ｍｍ  Ｈｇ）下で蒸留によって精製し、主な画分を１１０℃で収集した。これにより、１４ｇ（４４％）の２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジンが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９９（ｓ，４Ｈ）、２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０１】
工程２：２−［（８Ｚ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジンの合成
【化３２】
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窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ビス（プロパン−２−イル）アミン（７．３ｇ、７２．１４ｍｍｏｌ、１．０８当量）、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を入れた。この後、ｎ−ブチルリチウム（３０．２ｍＬ、７５．５１ｍｍｏｌ、１．１５当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−２０℃で４０分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジン（１３ｇ、６５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃でさらに２時間にわたって撹拌しながら反応させた。混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（１．９ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩、撹拌しながら反応させた。次に、反応を、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を４００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１２％）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、９ｇ（５５％）の２−［（８Ｚ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジンが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０２】
工程３：７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンの合成
【化３３】
2017527576.tif 000054
２Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、２−［（８Ｚ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］−１，１−ジメチルヒドラジン（２０ｇ、６９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、酢酸（３００ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１００ｇ、１．２２ｍｏｌ、１７．５８当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）を用いて、溶液のｐＨを８に調整した。得られた溶液を、３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を３×５００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１１．１ｇ（６５％）の７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．０８（ｍ，５Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
工程４：ラセミ（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの合成
【化３４】
2017527576.tif 000055
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（８ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、およびメタノール（４０ｍＬ）を入れた。次に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、混合物に回分式に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によってクエンチした。得られた溶液を５００ｍＬのＥＡで希釈した。混合物を３×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７％〜１２％）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、３．１ｇ（３８％）のラセミ（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．３２−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
工程５：ラセミ［［（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランの合成
【化３５】
2017527576.tif 000056
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミ（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３．１ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（８．６ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ、２．５１当量）およびイミダゾール（３．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を、３×１００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３％〜１０％）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１０ｇ（１６５％）のラセミ［［（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ，５Ｈ）、３．８８−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０５】
工程６：ラセミ（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オンの合成
【化３６】
2017527576.tif 000057
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミ［［（７Ｓ，８Ｓ）−７−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１１ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏ（２４ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ、３．９５当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣで希釈し、３×５００ｍＬの塩水（飽和）、１×５００ｍＬの０．５Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）および１×５００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１０ｇ（１００％）のラセミ（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オンが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２０６】
工程７：ラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オールの合成
【化３７】
2017527576.tif 000058
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ラセミ（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オン（９ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。この後、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、２．１４当量）を−１０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応を、５ｍＬの０．５Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５００ｍＬのＥＡで希釈し、３×３００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３％〜２０％）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、３．１ｇ（３４％）のラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オールが無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．００ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
工程８：ラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシルメタンスルホネートの合成
【化３８】
2017527576.tif 000059
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オール（３．６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３．２ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、３．０６当量）を入れた。この後、メタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０〜５℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×１００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、４．５ｇ（粗生成物）のラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシルメタンスルホネートが黄色の油として得られた。
【０２０８】
工程９：ラセミ［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−ベンジルシクロヘキシル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランの合成
【化３９】
2017527576.tif 000060
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミ（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシルメタンスルホネート（４．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）およびＮａＮ３（１．７ｇ、２６．１５ｍｍｏｌ、３．０４当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた溶液を３００ｍＬのＥＡで希釈し、３×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、減圧下で、オーブン中で乾燥させ、次に、以下の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：２０分で８４％のＢから８５％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１ｇ（２５％）のラセミ［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−ベンジルシクロヘキシル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．３０−７．０５（ｍ，５Ｈ）、３．５５−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，１０Ｈ）、１．００−０．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０９】
工程１０  ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化４０】
2017527576.tif 000061
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミ［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−ベンジルシクロヘキシル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８０ｍＬ）、１０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．５７当量）を入れた。上記に、水素を導入した。得られた溶液を２気圧の圧力で維持し、室温で一晩撹拌した。固体をろ去し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（８６％）のラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
工程１１：ラセミ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート
【化４１】
2017527576.tif 000062
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］シクロヘキシル］カルバメート（１．１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびＴＢＡＦ（２．１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、３．９７当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１０％〜２０％）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、４９０ｍｇ（７９％）のラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．５４−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１１】
工程１２：ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化４２】
2017527576.tif 000063
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（４９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（６２２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。次に、ＭｓＣｌ（２７５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×５０ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（粗生成物）のラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメートが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１２】
工程１３：ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメートの合成
【化４３】
2017527576.tif 000064
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびＮａＮ３（４１４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、３．４９当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、３×５０ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（６０％）のラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．６９−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．２５（ｍ  １Ｈ）、２．００−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１３】
工程１４：ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメートの合成
【化４４】
2017527576.tif 000065
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメート（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ）、およびメタノール（２０ｍＬ）を入れた。上記に、水素を導入した。得られた溶液を２気圧の圧力に維持し、室温で３時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、２４０ｍｇのラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．４９（ｍ，５Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
工程１５：ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバメートの合成
【化４５】
2017527576.tif 000066
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミ５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ベンジルシクロヘキシル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（３０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＢＴ（２１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（３１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を１×１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、２８０ｍｇ（８１％）のラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２１５】
工程１６：ラセミＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化４６】
2017527576.tif 000067
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバメート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、０．０５％のトリフルオロ酢酸およびＣＨ３ＣＮ（１０分で３．０％まで、１分で１００．０％まで、１００．０％で１分保持）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４０ｍｇ（１７％）のラセミＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ  ２Ｈ）、２．０９−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
工程１７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−［［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバモイル］プロパン−２−イル］カルバメートとｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバモイル］プロパン−２−イル］カルバメートとのジアステレオマー混合物の合成
【化４７】
2017527576.tif 000068
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５３当量）、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．０２当量）、ＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．９９当量）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、混合物を１×１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、５０ｍｇ（９０％）の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−［［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバモイル］プロパン−２−イル］カルバメートとＮ−［（２Ｒ）−１−［［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバモイル］プロパン−２−イル］カルバメートとのジアステレオマー混合物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋．
【０２１７】
工程１８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドとＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３Ｓ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドとのジアステレオマー混合物の合成
【化４８】
2017527576.tif 000069
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−１−［［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）シクロヘキシル］カルバモイル］プロパン−２−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０２５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐフェニルＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮ（２０．０％のＭｅＣＮ、１０分で３０．０％まで、１分で９５．０％まで、９５．０％で１分保持、２分で２０．０％に低下）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２０．８ｍｇ（５１％）の、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドとＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノブタンアミド］−２−ベンジルシクロヘキシル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドとのジアステレオマー混合物が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ  １Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，５Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
実施例４
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号１１）の合成
【化４９】
2017527576.tif 000070
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸（１１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、およびＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、２４．６ｍｇ（１１％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、１．４１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
実施例５
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［（３−アミノプロパン）スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号３４）
【化５０】
2017527576.tif 000071
工程１：５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５１】
2017527576.tif 000072
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（３２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次に、３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、室温で３０分間にわたって３回、回分式に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、３２０ｍｇ（５３％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［（３−アミノプロパン）スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化５２】
2017527576.tif 000073
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２５ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。次に、粗生成物を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０２５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、；移動相、０．０５％のＴＦＡおよびＭｅＣＮ（５．０％のＭｅＣＮ、１０分で２１．０％まで）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いたフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、６Ｎの塩酸で酸性化し、濃縮し、凍結乾燥させた。これにより、３１．３ｍｇ（１３％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［（３−アミノプロパン）スルホンアミド］シクロヘキシル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．４８−１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
実施例６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）（化合物番号７を参照）の合成
【化５３】
2017527576.tif 000074
工程１：１，１−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）ヒドラジンの合成
【化５４】
2017527576.tif 000075
１，１−ジメチルヒドラジン（９．７１ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を、約２ｍｌの水が除去されるまでディーン・スタークトラップを用いて還流させた。ＯＮ還流の後、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによって反応が完了され、溶媒を減圧下で除去したところ、１，１−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）ヒドラジンが淡黄色の油として得られ、それを静置して結晶化させ（１２．６ｇ、定量的）、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３．７８（ｓ，４Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，８Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，４Ｈ）．
【０２２２】
工程２：（Ｅ）−２−（７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−１，１−ジメチルヒドラジンの合成
【化５５】
2017527576.tif 000076
１，１−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）ヒドラジン（１２．６９ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。２Ｍのリチウムジプロパン−２−イルアザニド（４１．６２ｍｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（７．７ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に温めた。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。室温で２時間後、ＬＣＭＳにより、ほぼ所望の質量および二重アルキル化（ＭＳトレースにおいて）が示された。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和、７０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を減圧下で蒸発させたところ、（Ｅ）−２−（７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−１，１−ジメチルヒドラジンが淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３．９８（ｔｔｄ，Ｊ＝７．５、６．２、５．４、３．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．０５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．７９（ｍ，３Ｈ）．
【０２２３】
工程３：７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンの合成
【化５６】
2017527576.tif 000077
粗（Ｅ）−２−（７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）−１，１−ジメチルヒドラジンを、０℃で水（５０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（７５ｍｌ）およびＡｃＯＮａ（２４ｇ）を加えながら、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を室温で１時間撹拌した。水（１２０ｍｌ）を加え、溶液をＮａ２ＣＯ３で中和し、次に、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させたところ、１５ｇの黄色の油が得られ、それを、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  １００ｇ〜３４０ｇ、溶離剤Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜２０／８０）によって２〜４ｇのバッチで精製したところ、合計で４．３３ｇ（３６％）の７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンが暗色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．１４−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．７３−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、５．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｄｐ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＴＬＣ（Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ、８／２）；Ｒｆ＝０．３１
【０２２４】
工程４：ラセミ（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの合成
【化５７】
2017527576.tif 000078
７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、−１０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍｌ）に溶解させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２４６ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）によって監視しながら、反応物を−１０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  １００ｇ、溶離剤Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜６０／４０）によって精製したところ、６００ｍｇのラセミ（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（５９％）、１００ｍｇのラセミ（７Ｒ，８Ｓ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１０％）および３００ｍｇの混合画分（１／１、３０％）が得られた。（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．０１−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｔｔ、Ｊ＝９．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．（７Ｒ，８Ｓ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３．９９−３．８５（ｍ，５Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２２５】
工程５：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ）ジフェニルシランの合成
【化５８】
2017527576.tif 000079
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のラセミ（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（９３％の純度、４．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（４．６９ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、０℃で５分間にわたってＴＢＤＰＳＣｌ（１１．９５ｍｌ、０．０５ｍｏｌ）を滴下して加えたところ；オフホワイトの沈殿物が直ぐに形成された。反応物をゆっくりと室温に温め、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。組み合わされた有機相を減圧下で蒸発乾固させたところ、粘着性の無色の残渣が得られた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（試料をＳＮＡＰ  ＫＰ  Ｓｉｌ  ３４０ｇのカートリッジに湿式充填した、溶離剤  ヘプタン中０％〜３％のＥｔＯＡｃ、全ての所望の生成物が溶離されるまでヘプタン中３％のＥｔＯＡｃで保持）によって精製したところ、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ）ジフェニルシランが無色油（９．７ｇ、９９％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ，６Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２２６】
工程６：ラセミ（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノンの合成
【化５９】
2017527576.tif 000080
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル（｛［（７Ｒ，８Ｒ）−７−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］オキシ｝）ジフェニルシラン（１０ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（３２．８ｇ、１２１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去したところ、８ｇ（８９％）のラセミ（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノンが無色油として得られ、それを静置して白色の固体が得られるまで固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｑ，Ｊ＝７．７、６．５Ｈｚ、６Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２２７】
工程７：ラセミ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノールの合成
【化６０】
2017527576.tif 000081
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１：１）中のラセミ（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノン（９．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ加え、反応物を、−１０℃で１．５時間および室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去したところ、無色の油状の残渣が得られ、それを、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＨＰ  ＳＮＡＰ  １００ｇのカートリッジ、試料の湿式充填、全ての画分の収集、ヘプタン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。所望の異性体に富んだ画分を組み合わせて、第２のＢｉｏｔａｇｅ（ＨＰ  ＳＮＡＰ  １００ｇのカートリッジ、ヘプタン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によってさらに精製した。所望の生成物の全ての透明の画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させたところ、６．５７ｇ（６６％）のラセミ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノールが得られた。ＴＬＣ（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、Ｒｆ＝０．１９（ＵＶ活性、主異性体）、Ｒｆ＝０．２５  ＵＶ活性、副異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．０、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ，６Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２．２６ｍｉｎ、疎水性（ＭＥＴＣＲ１４２６、３ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３６５．１５（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ＋１）．
【０２２８】
工程８：ラセミ（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エチルシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランの合成
【化６１】
2017527576.tif 000082
０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のラセミ（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサノール（９０％の純度、２．２０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４８ｍｌ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（５５０μｌ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温に温めた。２時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去したところ、黄色がかったオレンジ色の油が得られ、それを精製せずにそのまま次の段階に使用した。
【０２２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の上記の黄色がかったオレンジ色の油の溶液に、アジ化ナトリウム（０．９２７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に、減圧下で蒸発させたところ、無色の油状の残渣が得られた。シリカカラム（手動）による精製（ヘプタン中１％〜５％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配）により、無色油としてのラセミ（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エチルシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン、１．０４ｇ（９５％超の純度、５４％の収率）および０．７５ｇ（８０％の純度、３１％の収率）が得られた。ＴＬＣ（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、８：２）、Ｒｆ＝０．７。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６７（ｄｑ，Ｊ＝５．６、１．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ，６Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、８．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２．６３ｍｉｎ、疎水性（ＭＥＴＣＲ１４２６、３ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３８０．１（Ｍ＋−Ｎ２＋１）．
【０２３０】
工程９：ラセミ（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサンアミンの合成
【化６２】
2017527576.tif 000083
ラセミ（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−エチルシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１．０４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素で２回パージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＮ２で２回パージし、次に、Ｈ２で２回パージした。混合物を、一晩室温で、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。次に、反応物を脱気し、後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）のためにＮ２を２回補充した。反応混合物を小型のＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させたところ、ラセミ（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサンアミンが無色の粘着性の油、１．０２ｇ（９９％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｑ，Ｊ＝６．１、５．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，ｂｒ、３Ｈ）、１．９９−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．４９ｍｉｎ、疎水性（ＭＥＴＣＲ１４２６、３ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋＋１）．
【０２３１】
工程１０：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【化６３】
2017527576.tif 000084
０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のラセミ（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキサンアミン（１．０２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．７１ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．９４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、無色の油状の残渣が得られ、それを、手動のシリカカラム、ヘプタン中の２％〜１０％のＥｔＯＡｃの溶離剤によって精製したところ、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートが無色油、１．４ｇとして得られた（ＮＭＲにより、いくらかの残留Ｂｏｃ２Ｏが示され、１００％の収率、８７％の純度が推定され、次の段階にそのまま使用された）。ＴＬＣ（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、４：６）、Ｒｆ＝０．７２（ＵＶおよびニンヒドリン活性）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．７６−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ，６Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３、９．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２．５８ｍｉｎ、疎水性（ＭＥＴＣＲ１４２６、３ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２３２】
工程１１：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートの合成
【化６４】
2017527576.tif 000085
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−エチルシクロヘキシル）カルバメート（８６％、５．１３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（３６．６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、次に、それを５０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を、５０ｍＬの水、５０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（試料を、ヘプタン中１２％のＥｔＯＡｃとともに、ＳＮＡＰ−ＨＰ  Ｓｉｌ  １００ｇのカートリッジに湿式充填した、ヘプタン中１２％〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートが無色の粘着性の油、１．９ｇ（８４％の収率）として得られた。ＴＬＣ（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１：１）、Ｒｆ＝０．５４（ニンヒドリン中で陽性染色）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．４９−３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．３３（ｍ，１２Ｈ）、１．３７−１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３３】
工程１２：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【化６５】
2017527576.tif 000086
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（６５５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｌ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温で撹拌させた。２時間後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、黄色がかったオレンジ色の油状の残渣が得られ、それを精製せずにそのまま使用した。
【０２３４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記の黄色がかったオレンジ色の油の溶液に、アジ化ナトリウム（５２５ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、次に、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、３０ｍＬの水、３０ｍＬの塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過の後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（試料をＳＮＡＰ  ＫＰ  Ｓｉｌ  １００ｇのカートリッジに湿式充填した、ヘプタン中１２％〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートが無色油、４４５ｍｇ（９３％の収率）として得られた。ＴＬＣ（ニンヒドリン中で陽性染色、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）、Ｒｆ＝０．６２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．１、９．５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ，１２Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３５】
工程１３：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートの合成
【化６６】
2017527576.tif 000087
ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−エチルシクロヘキシル）カルバメート（４４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をＮ２で２回パージした。次に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６８ｍｇ）を加え、反応混合物をＮ２で２回パージした後、Ｈ２で２回パージし、室温で一晩、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応物を、後処理するべくＮ２で２回パージした。混合物を短い小型のＣｅｌｉｔｅパッドに通し、１５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させたところ、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチルシクロヘキシル）カルバメートが無色油、３６５ｍｇ（８１％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４．４７（ｂｒ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．１１（ｍ，７Ｈ）、０．９２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３６】
工程１４：ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成
【化６７】
2017527576.tif 000088
ＤＭＦ８ｍＬ中のラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチルシクロヘキシル）カルバメート（９０％の純度、２１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（試料をＴｅｌｏｓ（商標）Ｂｕｌｋ  Ｓｏｒｂｅｎｔｓに吸収させ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ−１００ｇのカートリッジに乾式充填した、ヘプタン中１２％〜１００％のＥｔＯＡｃによる溶離剤）によって２回精製した。生成物に富んだ画分を組み合わせて、濃縮したところ、白色の固体が得られ、それを、少量のヘプタンでさらに洗浄したところ、１６０ｍｇのラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートが白色の固体（５２％の収率）として得られた。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．６。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５３−１．１８（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．３７ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１６７３、Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３８８．００（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２３７】
工程１５：ラセミＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化６８】
2017527576.tif 000089
ジオキサン（１０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させたところ、ラセミＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体１４０ｍｇとして得られ、１Ｈ  ＮＭＲにより、約９０％の純度が示され、材料をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：０．８６ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１６７３、Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ２６６．００（Ｍ＋＋１）．
【０２３８】
工程１６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物の合成
【化６９】
2017527576.tif 000090
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のラセミＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（９０％、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を１ｍＬの水でクエンチし、次に、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体残渣が得られた。この残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（試料をＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ  ２５ｇのカートリッジに湿式充填した、ＤＣＭ中２％〜２０％のＭｅＯＨの溶離剤）によって精製した。組み合わされた透明の画分を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体が得られた。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、重力によってろ紙に通してろ過して、不溶性のシリカゲルを除去し、不溶性のシリカゲルを１０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物が白色の固体、５８ｍｇとして得られ（５５％の収率、ＮＭＲにより、約９０％の純度が示され；ＤＭＦ  約５重量％、ＤＣＭ  約２重量％およびテトラメチル尿素  約３重量％を含有する）、それをさらに精製せずに使用した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．４６。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１２−３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８−１．０５（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．３２ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１６７３、Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ４５１．００（Ｍ＋＋１）、４７３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２３９】
工程１７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドとＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドとのジアステレオマー混合物の合成
【化７０】
2017527576.tif 000091
ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物（９５％、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、白色の固体残渣が得られ、残渣をＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ）で研和した。この混合物を約２分間超音波処理し、次に、ろ過して、白色の固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（約５ｍＬ）で洗浄し、出発材料から導入されたテトラメチル尿素の可溶性不純物を除去した。次に、白色の固体をＭｅＯＨに溶解させ、不溶性材料をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩とＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩とのジアステレオマー混合物が白色の固体（４５ｍｇ、９９％の収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄｑ，Ｊ＝９．１、５．０、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．０、１０．４、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８−１．３５（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２．７３ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１１４１６、Ｈｉｒｅｓ  ７ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３５１．００（Ｍ＋＋１）、３７３．０５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２４０】
実施例７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）（化合物番号６を参照）の合成
【化７１】
2017527576.tif 000092
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物の合成
【化７２】
2017527576.tif 000093
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸を、ラセミＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩と結合するのに使用された同じ手順にしたがって、後者を（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸と結合したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物が得られ、それを、白色の固体（７９ｍｇ、７６％の収率、９０％の純度）（微量のＤＭＦ、８重量％のＤＣＭおよび２重量％のテトラメチル尿素を含有する）として単離した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．４６。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．１１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．０８（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．３２ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１６７３、Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ４５１．１５（Ｍ＋＋１）、４７３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２４１】
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドとＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドとのジアステレオマー混合物の合成
【化７３】
2017527576.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物からＢｏｃ基を除去するのに使用されたのと同じ手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメートとのジアステレオマー混合物により、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドとＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−アミノブタンアミド）−２−エチルシクロヘキシル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩とのジアステレオマー混合物が得られ、それを、白色の固体（５０ｍｇ、８２％の収率）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．９、７．５Ｈｚ、０Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｑ，２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２．７１ｍｉｎ、（ＭＥＴＣＲ１１４１６、Ｈｉｒｅｓ  ７ｍｉｎ）、ｍ／ｚ  ３５１．０５（Ｍ＋＋１）、３７３．００（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２４２】
実施例８
ＳＭＹＤ３生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、トリス、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓおよびＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１３）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２４３】
基質
参照配列ＡＡＦ６３４９６．３に対応するＮ末端ＧＳＴタグ化ＭＥＫＫ２（ＭＡＰ３Ｋ２）タンパク質を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＰＶ４０１０）から購入した。このタンパク質をＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞中で発現させ、８５％を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のＭＳ／ＭＳ分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった：
【化７４】
2017527576.tif 000095
【０２４４】
分子生物学
完全長ヒトＳＭＹＤ３アイソフォーム１（ＢＡＢ８６３３３）を、Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を含有する修飾されたｐＥＴ２１ｂプラスミド中に挿入した。ＳＭＹＤ３の２つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸１３を変更して、プラスミドｐＥＰＺ５３３を得た。位置１３におけるリジンが、より一般的に存在する配列（ＮＰ＿００１１６１２１２）に一致する。
【０２４５】
タンパク質発現
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎｐｌｕｓ  ＲＩＬ菌株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、コンピテント細胞およびプラスミドＤＮＡを混合し、３０分間にわたって氷上でインキュベートした後、４２℃で１分間にわたって熱ショックを与え、２分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドｐＥＰＺ５５３を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、３７℃で一晩、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含むＬＢ寒天上で選択した。単一クローンを用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含む２００ｍＬのＬＢ培地を接種し、１８０ｒｐｍで、オービタルシェーカー上で、３７℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を２ＬのＬＢ培地中で１：１００に希釈し、ＯＤ６００が約０．３になるまで増殖させ、その後、培養物を１５℃および１６０ｒｐｍでインキュベートした。ＯＤ６００が約０．４に達したら、ＩＰＴＧを０．１ｍＭの最終濃度になるまで加え、細胞を１５℃および１６０ｒｐｍで一晩増殖させた。細胞を、４℃で４分間にわたる、８０００ｒｐｍにおける遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０２４６】
タンパク質精製
発現された完全長ヒトＨｉｓタグ化ＳＭＹＤ３タンパク質を、緩衝液Ａ（２５ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８）による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａおよび２０ｍＭのイミダゾール）で洗浄し、Ｈｉｓタグ化ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ｃ（緩衝液Ａおよび３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。Ｈｉｓタグ、ＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を除去し、１：２００（ＵＬＰ１：ＳＭＹＤ３）の比率におけるＵＬＰ１タンパク質の添加によって、天然ＳＭＹＤ３を生成した。イミダゾールを、緩衝液Ａ中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第２のニッケルカラムに加え、天然ＳＭＹＤ３タンパク質を、カラムフロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）から収集した。フロースルーを、緩衝液Ｄ（２５ｍＭのトリス、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８）中で透析し、ＵＬＰ１を、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗカラムを用いて除去した。ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ａで溶離し、緩衝液Ａにより平衡化されたＳ２００サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。ＳＭＹＤ３を、８９％の最終純度で２ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。
【０２４７】
予測される翻訳：
【化７５】
2017527576.tif 000096
【０２４８】
ＭＥＫＫ２タンパク質基質に対するＳＭＹＤ３酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２５ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００５％のＴｗｅｅｎ  ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が装着されたＢｒａｖｏ自動液体処理プラットフォームを用いて、３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ３の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ３酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ３とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびＭＥＫＫ２を含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ３は０．４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは８ｎＭであり、ＭＥＫＫ２は１２ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ＭＥＫＫ２へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する１００ｕＭの最終濃度まで放射性標識されていないＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたＭＥＫＫ２を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて検出した。０．５Ｍのクエン酸中のＳＰＡビーズの１０ｕＬの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を加え、プレートを１分間にわたって６００ｒｐｍで遠心分離して、放射性標識されたＭＥＫＫ２をＳＰＡビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として、あるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、３Ｈ標識ＭＥＫＫ２の量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０２４９】
阻害％計算
【数１】
2017527576.tif 000097
【０２５０】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数２】
2017527576.tif 000098
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０２５１】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３生化学的アッセイデータが、表１中の、「ＳＭＹＤ３生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０２５２】
実施例９
ＳＭＹＤ３細胞アッセイ
トリメチル−ＭＥＫＫ２−Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
２９３Ｔ／１７接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、Ｏｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０５％のトリプシンおよび１×Ｄ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＢＳ−１０Ｘを、Ａｍｂｉｏｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ（１０ｘ））を、ＫＰＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳに承認されたＦＢＳ  ＵＳ  Ｓｏｕｒｃｅを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。トリ−メチル−リジン［Ａ２６０］−ＭＥＫＫ２抗体、ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３プラスミドは、Ｅｐｉｚｙｍｅで作製された。抗ｆｌａｇモノクローナルマウス抗体を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ  ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｆｕｇｅｎｅを、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５を、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）から購入した。ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から購入した。
【０２５３】
２９３Ｔ／１７接着細胞を、増殖培地（１０％のｖ／ｖのＴｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳが補充されたＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０２５４】
トリメチル−リジン−ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ２の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
２９３Ｔ／１７細胞を、Ｔ１５０フラスコ当たり３０ｍＬの培地中のｃｍ２当たり３３，３３３個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。滅菌したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ中で１３５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭを、Ｆｕｇｅｎｅ（８１μＬ）とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温（ＲＴ）で５分間インキュベートした。Ｃ−３ＸＦｌａｇを含むＭＥＫＫ２−ｆｌａｇ（１３．６ｕｇ／Ｔ１５０）ＭＥＫＫ２  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４、およびＣ−３ＸＦｌａｇプラスミドを含まないＳＭＹＤ３（０．１５１ｕｇ／Ｔ１５０）ＳＭＹＤ３  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４を、１．７ｍＬの滅菌した微量遠心管に等分した。ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３の遺伝子ＩＤは、それぞれＮＭ＿００６６０９．３およびＱ９Ｈ７Ｂ４である。次に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆｕｇｅｎｅ混合物の全体積を、ＤＮＡプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で１５分間インキュベートした。２９３Ｔ／１７細胞上の培地を新しくし、ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、３７Ｃで５時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、ＰＢＳで１回洗浄した。トリプシン０．０５％（３ｍＬ）を加え、細胞を３分間インキュベートした。室温のＭＥＭ＋１０％のＴｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳを加え、細胞を穏やかに混合し、Ｖｉ−細胞を用いてカウントした。細胞を、ＤＭＳＯで希釈された試験薬剤を含有する３８４ウェル黒色／透明ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに、５０μＬのＭＥＭ／１０％のＴｅｔ  ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で、１００，０００個の細胞／ｍＬで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は４０μＭであった。ＤＭＳＯの総濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を超えなかった。プレートを、低空気流領域（ｌｏｗ−ａｉｒｆｌｏｗ  ａｒｅａ）で、室温で３０分間インキュベートした後、２４時間にわたって、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。１０分間にわたる氷冷（−２０℃）メタノール（９０μＬ／ウェル）による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳで３回すすいだ。ＰＢＳを、最後の吸引によって除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（５０μＬ／ウェル）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中の、１：６００の希釈率の抗トリメチル−ＭＥＫＫ２および１：１０，０００の希釈率のマウス抗ｆｌａｇ抗体）、ウェル当たり２０μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１Ｘ）で５回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：４００に希釈されたＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、および希釈剤（Ｏｄｙｓ��ｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：５００のＩＲＤｙｅ  ６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧを加え（２０μＬ／ウェル）、室温で１時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔ（１Ｘ）で４回洗浄した。水による最後のすすぎを行った（１１５μＬ／ウェルで、ＥＬｘ４０５上で３回洗浄）。次に、プレートを、２００×ｇで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、１時間にわたって暗所で乾燥させた。８４μｍの解像度、中程度の品質（ｍｅｄｉｕｍ  ｑｕａｌｉｔｙ）、フォーカスオフセット（ｆｏｃｕｓ  ｏｆｆｓｅｔ）４．０、ＭＥＫＫ２−ｆｌａｇシグナルを測定するための７００チャネル強度＝３．５、各ウェルのトリメチル−ＭＥＫＫ２シグナルを測定するための８００チャネル強度＝５で、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒを用いて、７００および８００の波長の積分強度を測定した。
【０２５５】
計算：
まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた：
【数３】
2017527576.tif 000099
【０２５６】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンド）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、４０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で２倍に連続希釈した。阻害パーセントを（以下で）計算した。
【数４】
2017527576.tif 000100
【０２５７】
非線形回帰曲線を生成して、化合物の濃度につき３組のウェルを用いてＩＣ５０および用量反応関係を計算した。
【０２５８】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３細胞アッセイデータが、表１中の、「ＳＭＹＤ３細胞ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０２５９】
実施例１０
ＳＭＹＤ２生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２６０】
基質
ペプチドは、２１ｓｔＣｅｎｔｕｒｙＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによってＮ末端リンカー−親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により９５％超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡ（Ｋ−Ｂｉｏｔ）−アミド（配列番号３）であった。
【０２６１】
生化学的酵素活性アッセイのための組み換えＳＭＹＤ２酵素の生成
完全長ＳＭＹＤ２（ＮＰ＿０６４５８２．２）を、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が前にある、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグおよびＦＬＡＧタグを有するｐＦａｓｔｂａｃ−Ｈｔｂ−ｌｉｃベクターにクローニングした。タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、および５ｍＭのβ−ＭＥ）中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）によって精製した後、Ｈｉｓ６タグを除去するためのＴＥＶ切断、減法的Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）、およびＳ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰ中で貯蔵した。
【０２６２】
ペプチド基質に対するＳＭＹＤ２酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のウシ皮膚ゼラチン、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ２の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ２酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ２とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ２は１．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１０ｎＭであり、ペプチドは６０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１０００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０２６３】
阻害％計算
【数５】
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ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０２６４】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数６】
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ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｉは、化合物濃度である。
【０２６５】
これまで本発明を十分に記載してきたが、本発明が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えずに、条件、配合、および他のパラメータの広い同等の範囲内で実施され得ることが当業者によって理解されよう。
【０２６６】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例はあくまでも例示であるものとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０２６７】
本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【国際調査報告】
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