(57)【要約】  とりわけ、（ａ）顆粒と、（ｂ）顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む第１の層と、（ｃ）第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビーズが投与された対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第２の層と、（ｄ）第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の医薬品活性成分を含み、そこに含まれている医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第３の層とを含むコーティングされたビーズが記載されている。経口用固体医薬組成物と関連した実施形態も記載されている。
2017532363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む第１の層と、
（ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビーズが、前記コーティングされたビーズが投与された対象の遠位の腸部分に到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第２の層と、
（ｄ）前記第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の前記医薬品活性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第３の層と
を含むコーティングされたビーズ。
【請求項２】
前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請求項１に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３】
前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項４】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５】
前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項６】
前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、請求項２に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７】
前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項２に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量％〜約１４重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１０】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１１】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１０．７重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１２】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、請求項２から７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１３】
前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１４】
前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、請求項１３に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１５】
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１６】
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１７】
前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項２から１２のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１８】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約２０重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１９】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８重量％〜約１８重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２０】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１７重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２１】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２２】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２３】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、請求項２から１７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２４】
前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２５】
前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２６】
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬（attention deficit hyperactivity controlled drug）、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２７】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２５のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２８】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項１から２５のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項２９】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３０】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３１】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３２】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３３】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、請求項１から２８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３４】
前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
【請求項３６】
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、請求項３５に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項３７】
前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、請求項３６に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項３８】
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項３６または３７に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項３９】
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項３６または３７に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項４０】
コーティングされた第１の複数のビーズとコーティングされた第２の複数のビーズとを含む経口用固体医薬組成物であって、
前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビーズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、かつ
前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、前記コーティングされたビーズは、前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成されている外層を実質的に含まない、経口用固体医薬組成物。
【請求項４１】
コーティングされた第１の複数のビーズ、コーティングされた第２の複数のビーズ、およびコーティングされた第３の複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物であって、
前記コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と前記第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記コーティングされた第１の複数のビーズは前記医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、
前記コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、かつ
前記コーティングされた第３の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第３の顆粒と、前記顆粒にコーティングされた第１の層と、前記第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、前記第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、前記第２の層は、前記コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している、経口用固体医薬組成物。
【請求項４２】
前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第２の層は、内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請求項４１に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項４３】
前記コーティングされた第３の複数のビーズ中のコーティングされた各ビーズの前記第２の層は、本質的に遅延放出コーティングからなる、請求項４２に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項４４】
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層と
を含み、
約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、前記医薬品活性成分の放出が２０％以下である、コーティングされたビーズ。
【請求項４５】
前記外側遅延放出層が、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項４６】
前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項４７】
前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項４８】
前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、請求項４４に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項４９】
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項４４から４８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５０】
（ａ）顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）内層にコーティングされた外側遅延放出層であって、前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含むが、但しアルギン酸の塩を実質的に含まないことを条件とし、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している外側遅延放出層と
を含むコーティングされたビーズ。
【請求項５１】
前記外側遅延放出層が、約１０μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求項５０に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５２】
前記外側遅延放出層が、約３３μｍ〜約４７μｍの範囲の平均厚さで存在している、請求項５０に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５３】
前記外側遅延放出層が約４０μｍの平均厚さで存在している、請求項５０に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５４】
前記顆粒が実質的に球状であり、約８４０μｍ〜約１４１０μｍの範囲の直径を有する、請求項４４から５３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５５】
前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された少なくとも１つの中間層をさらに含む、請求項４４から５４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５６】
前記内層と前記外側遅延放出層との間に配置された複数の中間層をさらに含む、請求項４４から５４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５７】
前記中間層の少なくとも１つが、前記内層に含まれている前記医薬品活性成分と同じであるか異なる医薬品活性成分を含む、請求項５６に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５８】
前記中間層の少なくとも１つがいずれの医薬品活性成分も含まない、請求項５６から５７のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項５９】
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項４４から５８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項６０】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項４４から５８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項６１】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項４４から５８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項６２】
請求項４４から６１のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
【請求項６３】
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした、請求項６２に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項６４】
前記コーティングされた複数のビーズが、前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、請求項６３に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項６５】
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項６３から６４のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項６６】
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項６７】
（ａ）中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む顆粒と、
（ｂ）前記顆粒にコーティングされた第１の層であって、コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分に前記コーティングされたビーズが到達する後まで、前記第１の層における前記医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第１の層と、
（ｃ）前記第１の層にコーティングされた第２の層であって、第２の量の前記医薬品活性成分を含み、そこに含まれている前記医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第２の層と
を含むコーティングされたビーズ。
【請求項６８】
前記第２の層が内側制御放出コーティングおよび外側遅延放出コーティングを含む、請求項６７に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項６９】
前記内側制御放出コーティングが、エチルセルロースポリマー、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）およびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６８に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７０】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６９に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７１】
前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレートおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６９に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７２】
前記内側制御放出コーティングが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、請求項６８に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７３】
前記内側制御放出コーティングがアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項６８に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７４】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７５】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５重量％〜約１４重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７６】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約５．１重量％〜約１３．５重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７７】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１０．７重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７８】
前記内側制御放出ポリマーが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％の量で存在している、請求項６８から７３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項７９】
前記外側遅延放出コーティングが、グアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、生分解性多糖、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリロイルオキシアゾベンゼン、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲルおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８０】
前記生分解性多糖が、アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシランおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物から選択される、請求項７９に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８１】
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８２】
前記外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８３】
前記外側遅延放出コーティングが、それぞれ７：３：１の比で存在しているアクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含む、請求項６８から７８のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８４】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約３重量％〜約２０重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８５】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約８重量％〜約１８重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８６】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０重量％〜約１７重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８７】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１０．１重量％〜約１６．５重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８８】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５重量％〜約１６重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項８９】
前記外側遅延放出コーティングが、前記コーティングされたビーズの重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％または約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、または約１６．４重量％の量で存在している、請求項６８から８３のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９０】
前記第３の層にコーティングされた第４の層をさらに含み、前記第４の層が１％水溶液の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の少なくとも１種の塩を含む、請求項６７から８９のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９１】
前記アルギン酸の少なくとも１種の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項９０に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９２】
前記医薬品活性成分が、糖尿病薬、注意欠陥多動性障害制御薬、鎮痛薬、抗肥満製剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、鬱血除去薬、制吐剤、麻酔薬、気管支拡張薬、心臓脈管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、ニコチン置換療法薬、硝酸薬、睡眠補助薬、鎮静薬、ビタミンおよびそれらのいずれかの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６７から９１のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９３】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項６７から９１のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９４】
前記医薬品活性成分がメチルフェニデート塩酸塩である、請求項６７から９１のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９５】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７０重量％〜約９９重量％を占める、請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９６】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９５重量％を占める、請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９７】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約９０重量％を占める、請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９８】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約７５重量％〜約８５重量％を占める、請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項９９】
前記第１の量が、前記医薬品活性成分の全量の約８０重量％を占める、請求項６７から９４のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１００】
前記顆粒が、白糖球状顆粒、コーティングされていない微結晶セルロース顆粒およびマンニトール−ポリビニルピロリドン顆粒から選択される、請求項６７から９９のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズ。
【請求項１０１】
請求項６６から１００のいずれか一項に記載のコーティングされた複数のビーズを含む経口用固体医薬組成物。
【請求項１０２】
前記コーティングされた複数のビーズを含むカプセル剤の形態をした請求項１０１に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項１０３】
前記コーティングされた複数のビーズが前記カプセル剤に含まれている唯一のコーティングされたビーズである、請求項１０２に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項１０４】
前記カプセル剤が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項１０１から１０２のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項１０５】
前記カプセル剤がＨＰＭＣカプセル剤である、請求項１０１から１０２のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物。
【請求項１０６】
請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物の、中枢神経系刺激薬に応答する障害または状態を治療するための使用。
【請求項１０７】
請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＤを治療するための使用。
【請求項１０８】
請求項１から３４、４４から６１および６７から１００のいずれか一項に記載のコーティングされたビーズまたは請求項３５から４３、６２から６６および１０１から１０５のいずれか一項に記載の経口用固体医薬組成物のＡＤＨＤを治療するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２０１４年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６２／１２２，８４７号明細書および２０１５年８月２７日出願のカナダ特許出願公開第２，９０２，９１１号明細書の利益を主張し、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、特に注意欠陥障害の治療のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
持続放出剤形は、患者のコンプライアンスの改善と薬物有害反応の発生率の減少の両方により療法の改善を求める際に重要である。
【０００４】
持続放出製剤の目的は、投与後の薬理作用の時間を、即時放出剤形の投与後に普通得られる薬理作用の時間より長くすることである。持続放出組成物を使用して、消化管のある部分に医薬品が到達するまでその吸収を遅延させ、血流中の医薬品を通常の急速放出剤形（rapid release dosage form）が投与されれば生ずるはずの時間より長く所望の濃度に維持することができる。そのように応答時間が長くなると、対応する短時間作用型即時放出製剤（short acting, immediate release preparation）では達成されない治療上の多くの利点が実現する。したがって、患者の睡眠を妨げることなく、療法を継続することができる。それは、例えば患者の中等度〜重度の疼痛（例えば、手術後の患者、がん患者など）を治療するとき、または覚醒時に片頭痛を経験する患者および睡眠が不可欠である衰弱している患者にとって特に重要である。長時間作用型薬物製剤のさらなる一般的利点は、患者の服用忘れを回避することでもたらされる患者のコンプライアンスの改善である。
【０００５】
通常の速効型薬物療法では、注意深く頻繁に投与して、有効な定常状態薬物血中レベルを維持しなければ、化合物の急速な吸収と全身からの排泄、および代謝による不活性化のために、活性薬物の血中レベルに山と谷が発生し、それによって患者の維持療法において特殊な問題が生じてしまう。
【０００６】
この観点から、制御放出剤形によって、理想的にはピーク／トラフ濃度比を低減しながら薬物の血中治療濃度を投与間隔全体にわたって維持することが、多くの当業者の目標であると考えられる。活性成分のインビボでの放出とそれに続く消化管からの吸収に影響を及ぼす多くの変数が開発過程にとって重要である。
【０００７】
薬学の分野においては、ヒトおよび動物に経口投与された後に含有している薬理活性物質を持続放出する組成物を調製することは公知である。当技術分野において公知である持続放出製剤としては、特に、製剤のコーティングの選択的崩壊によって、または特殊なマトリックスと混合して薬物の放出に影響を及ぼすことによって、活性薬物が低速放出される、コーティングされたペレット剤、コーティングされた錠剤およびカプセル剤、ならびにイオン交換樹脂が挙げられる。一部の持続放出製剤には、投与後の所定期間に単一用量の活性化合物の関連する逐次的放出（related sequential release）を実現するものもある。
【０００８】
したがって、持続放出剤形は、患者のコンプライアンスの改善と薬物有害反応の発生率の減少両方により療法の改善を求める際に重要である。
【０００９】
制御放出および／または持続放出組成物は当技術分野において顕著な進歩をなしているものの、これらの組成物を、特に注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、糖尿病などの状態に利用できる製剤用に改良することが求められている。
【００１０】
注意欠陥障害は子供において最もよくみられる精神障害であり（Campbell et al. 1992）、その率は４％〜９％であると報告されている（Aman et al. 1983）。
【００１１】
注意欠陥障害（ＡＤＤ）は不注意および衝動性によって特徴付けられ、多動性を伴うこともある（ＡＤＨＤ）（Shaywitz et al. 1984）。他の特徴としては、攻撃性、盗み、嘘をつくこと、無断欠席、放火、家出、癇癪、認知および学習問題、ならびに拙劣な社会的スキルを挙げることができる（Campbell et al. 1992）。男児においては、女児に比べ頻度が４〜５倍高い（Campbell et al. 1992）。
【００１２】
アンフェタミンなどの刺激薬は、活動モジュレーションおよび注意調節（activity modulation and attention regulation）の障害をもつ子供の治療において最も有効な作用剤であり、罹患した子供の７０〜８０％において有意な改善をもたらすことがわかっている（Shaywitz et al. 1984）。刺激薬のプラスの効果は、行動能力、社会能力、知覚能力、運動活動性（motor activity）、衝動抑制、注意制御および認知能力を含めて様々な領域において確認された（Barkley 1977, Kavale 1983, Offenbacher et al. 1983, Rosenthalet al 1978）。
【００１３】
ＡＤＨＤは小児期の障害と長い間考えられていたが、現在では青年期および成人期にまで持ち込まれることが知られている（Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the treatment of Children, Adolescents, and Adults. J. AM. ACAD. CHILD ADOLESC. PSYCHIATRY, 41:2 SUPPLEMENT, FEBRUARY 2002）。
【００１４】
メチルフェニデート［ｄｌ−トレオ−メチル−２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］は、多動性および注意欠陥障害の治療において最も頻繁に使用される精神刺激薬である。他の精神刺激薬より、プラスの効果の発生率が高く、有害作用の発生率が低いと思われる。メチルフェニデート（「MPH」）の注意および行動症状の改善における有効性は、多くの研究によって支持されている。
【００１５】
即時放出メチルフェニデート製剤は半減期が短いため、子供の授業時間、青年期（高校、単科大学、総合大学）の授業時間および成人の就労時間を通して、適切な治療を確実にするために短い間隔で頻繁に投与する必要がある。即時放出メチルフェニデート製剤の速やかな発現と消失（onset and offset）は、薬物治療を受けた注意欠陥障害者がその日のうちの比較的短い期間しか最大作用を得られないことを意味する。ＭＰＨはその半減期が短いため、１日２回、通常は朝食後に１回と日中に１回投与することが知られているが、これは一部の子供および一部の教職員が一見、敬遠するような事象であり、処方レジメンのコンプライアンスが低くなる（Brown et al., 1985; Firestone 1982）。
【００１６】
コンプライアンスは、子供、青年および成人にとって大問題である。服薬のコンプライアンスが低いということは、多動性の子供、青年および成人の行動の改善に及ぼす医薬品の効果に関する多くの研究において多様で相反する結果が報告されている理由の１つでもあり得る。即時放出メチルフェニデートのこれらの限界によって、有効な作用期間をより長くした製品に対する関心が引き起こされた。
【００１７】
したがって、先行技術の多くは、子供への投与および患者集団における患者のコンプライアンスの改善に焦点を合わせて、ＡＤＨＤの治療製剤の開発に集中した。こうして、いくつかの持続放出メチルフェニデート製剤、例えばＲｉｔａｌｉｎ  ＳＲ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）およびＢｉｐｈｅｎｔｉｎ（商標）が商品化された。
【００１８】
長時間作用型メチルフェニデート製剤の有効性持続時間（duration of efficacy）は、浸透圧を利用した制御放出経口送達システムでは投与後１時間〜１２時間（試験４回）、メチルフェニデート延長放出では１．５時間〜７．５時間（試験１回）、メチルフェニデート回転楕円体状経口薬物吸収システム（spheroidal oral drug absorption system）では投与後１時間〜１２時間（試験２回）、およびデクスメチルフェニデート延長放出では投与後３０分間〜１２時間（試験５回）維持された。大部分の長時間作用型刺激薬は、成績の恒常結果測定法（permanent product measure of performance mathematics test）（ＰＥＲＭＰ）によって測定して、朝１回で投与してから最大で１２時間、全年齢の患者におけるＡＤＨＤ症状に恩恵を与えた。製剤は、最大効果到達時間および効果の持続、ならびに日中の様々な時点における効果の大きさが異なる可能性がある（Brams M, Moon E, Pucci M, Lopez FA. Duration of effect of oral long-acting stimulant medications for ADHD throughout the day. Curr Med Res Opin. 2010 Aug;26（8）:1809-25. doi: 10.1185/03007995.2010.488553）。
【００１９】
当技術分野における進歩にもかかわらず、改善の余地がまだある。
【００２０】
第１に、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべては、速やかな作用発現と１２時間を超える作用持続時間とを併せもたない。こうした特徴を併せもつ持続放出製剤の提供は、日常の活動を考えれば、治療効果の速やかな発現と、少なくとも１４時間持続して、彼らが１日を切り抜け、医薬品をもう１回服用する必要なしに夕方になっても持続する作用持続時間とがなければならない青年または成人にとって非常に望ましいことである。
【００２１】
第２に、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべては、アルコール（例えば、エタノール）を含む胃の環境において活性成分の放出が時期尚早になりやすい。これは、製剤を服用する対象がアルコール乱用者である場合に重大な問題になる恐れがある。
【００２２】
先行技術におけるこれらの問題の１つまたは両方を取り除くまたは軽減する医薬組成物を有することは非常に望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、先行技術の上記の不利な点を少なくとも１つ取り除くまたは軽減することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、新規のコーティングされたビーズを提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、新規の経口用固体医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、本発明はその態様の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた第１の層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む第１の層と、
（ｃ）第１の層にコーティングされた第２の層であって、コーティングされたビーズが投与された対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第２の層と、
（ｄ）第２の層にコーティングされた第３の層であって、第２の量の医薬品活性成分を含み、そこに含まれている医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第３の層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。
【００２７】
本発明はその態様の別の１つにおいて、コーティングされた第１の複数のビーズとコーティングされた第２の複数のビーズをと含む経口用固体医薬組成物であって、
コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、コーティングされた第１の複数のビーズは医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、かつ
コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、コーティングされたビーズは、医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成されている外層を実質的に含まない
経口用固体医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、コーティングされた第１の複数のビーズと、コーティングされた第２の複数のビーズと、コーティングされた第３の複数のビーズとを含む経口用固体医薬組成物であって、
コーティングされた第１の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第１の顆粒と第１の顆粒にコーティングされた第１の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、コーティングされた第１の複数のビーズは医薬品活性成分の実質的な即時放出をもたらすように構成され、
コーティングされた第２の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第２の顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在し、かつ
コーティングされた第３の複数のビーズにおけるコーティングされた各ビーズは、第３の顆粒と、顆粒にコーティングされた第１の層と、第１の層にコーティングされた第２の層とを含み、第１の層は中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含み、第２の層は、コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している
経口用固体医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）アルギン酸の塩を実質的に含まない、内層にコーティングされた外側遅延放出層と
を含み、約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、医薬品活性成分の放出が２０％以下である
コーティングされたビーズを提供する。
【００３０】
本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）顆粒と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた内層であって、中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を含む内層と、
（ｃ）内層にコーティングされた外側遅延放出層であって、この外側遅延放出コーティングが、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマーを含むが、但しアルギン酸の塩を実質的に含まないことを条件とし、約５μｍ〜約５０μｍの範囲の平均厚さで存在している外側遅延放出層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。
【００３１】
本発明はその態様のさらに別の１つにおいて、
（ａ）中枢神経系刺激薬を含む医薬品活性成分を第１の量含む顆粒（例えば、顆粒は顆粒基材を医薬品活性成分と混合して含むことができ、または医薬品活性成分を顆粒基材にコーティングすることもできる）と、
（ｂ）顆粒にコーティングされた第１の層であって、コーティングされたビーズが投与される対象の遠位の腸部分にコーティングされたビーズが到達する後まで、第１の層における医薬品活性成分の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で存在している第１の層と、
（ｃ）第１の層にコーティングされた第２の層であって、第２の量の医薬品活性成分を含み、そこに含まれている医薬品活性成分の実質的な即時放出を可能にするように構成されている第２の層と
を含むコーティングされたビーズを提供する。
【００３２】
本明細書全体にわたって、「〜にコーティングされた」という用語（またはその機能的等価語句）は、第１の材料層が第２の材料層に対して外側に配置されていることを記述するのに使用される。そのような場合、第１の材料層が第２の材料層に直接にコーティングされている（すなわち、接触関係にある）または第２の材料層に間接にコーティングされている（すなわち、非接触関係にある）可能性があることを明確に理解されたい。「〜に間接にコーティングされた」例は、第１の材料層と第２の材料層との間に１つまたは複数の材料中間層が設置されている場合である。要するに、「〜にコーティングされた」という用語（またはその機能的等価語句）は単独で使用されたとき、上述の「〜に直接にコーティングされた」と「〜に間接にコーティングされた」の両方を包含するということである。
【００３３】
本発明者らは、市販の持続放出メチルフェニデート製剤の一部またはすべてに関して上記の不利な点の１つまたは両方を取り除くまたは軽減すると考えられる新規のコーティングされたビーズおよび新規の医薬組成物を開発した。本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、対象において速やかな作用発現（例えば、投与後約１時間）および定常状態に到達した後の長い作用持続時間（例えば、約１６時間以上）を有するという点で極めて有利であると考えられる。いかなる特定の理論または作用機序にも拘泥するものではないが、長い作用持続時間によって、投与して２４時間後に、活性成分をもう１回服用したとき速やかな作用発現が可能になる活性成分の血漿濃度になると考えられる。すなわち、その後に服用して、その後の服用の速やかな作用発現が可能になるときがきたら活性成分のベースライン血漿濃度が存在するように思われる。
【００３４】
現在一般に用いられている市販の一部またはすべての長時間作用型メチルフェニデート製剤については、１２時間を超える作用持続時間をもたらし、維持するとは報告されていない、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、それらの製剤の限界に対処すると考えられる。また、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、１４時間まで持続するが、速やかな作用発現を有しないと報告されている長時間作用型のリスデキサンフェタミンメシル酸塩の限界にも対処すると考えられる。本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物のこれら２つの特性（速やかな作用発現および長い作用持続時間）は、日常の活動を考えれば、治療効果の速やかな発現と、少なくとも１４時間持続して、彼らが１日を切り抜け、医薬品をもう１回服用する必要なしに夕方になっても持続する作用持続時間とがなければならない青年または成人にとって重大な限界に対処すると考えられる。
【００３５】
好ましい一実施形態において、本発明のコーティングされたビーズおよび医薬組成物は、最大で約３５体積％のアルコール（例えば、エタノール）を含む水性組成物中において活性成分の放出に対して耐性を有する、すなわち、約３５％（ｖ／ｖ）までのエタノールを含む媒体９００ｍＬ中、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下に１００ｒｐｍで２時間撹拌しながら測定して、医薬品活性成分の放出が２０％以下であることを特徴とする。アルコールと関連した医薬品活性成分放出に対するこのような耐性は、アルギン酸の１種または複数の塩を含むコーティング層を使用する必要なしに実現することができ、それによって製造原価などが節約される。
【００３６】
本発明の実施形態を添付図面を参照しながら説明する。それらの添付図面において、類似の参照番号は類似の部分を表す。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図２】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図３】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図４】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図５】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図６】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図７】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図８】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図９】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【図１０】後述の実施例において生成された製剤について行われた試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明のコーティングされたビーズおよび経口用固体医薬組成物には、一般的に、ドーパミンまたはノルエピネフリン神経経路に影響を及ぼす化学エンティティーと定義することができる中枢神経系刺激薬が含まれる。好ましい薬学的に活性な成分としては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミンの活性異性体およびデキストロアンフェタミンの塩を含めて、アンフェタミン塩、メチルフェニデートおよびその活性塩、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されず、すべて、ラセミ混合物もしくはｄ−トレオメチルフェニデートなどの純粋な異性体、またはプロドラッグもしくは薬学的塩、あるいはそれらのいずれかの混合薬学的塩として単独でまたは組み合わせて使用することができる。本開示のコーティングされたビーズおよび経口用固体医薬組成物はプロドラッグも包含することができる。プロドラッグとしては、１−リジン−ｄ−アンフェタミンなどのアミノ酸複合型活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明のコーティングされたビーズまたは経口用固体医薬組成物を使用して治療することができる状態または障害としては、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、日中眠気過度、大うつ病性障害、双極性うつ病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連した疲労、または無茶喰い障害が挙げられるが、これらに限定されない。注意欠陥障害は、社会的、学業的または職業的機能において障害を引き起こす多動性、衝動性または不注意の症状を特徴とし、２つ以上の設定、例えば学校（または職場）および家庭で頻繁に現れている。不注意型では、以下の症状の少なくとも６つ（成人≧１８歳の場合５つ）が少なくとも６か月持続した：細かい注意を払うことが不足／ちょっとした誤り；注意を持続することが不足；人の話をあまり聞かない；課題をやり遂げることができない；まとめることがあまりできない；持続した精神的努力が必要な課題をさける；物を無くす；気が散りやすい；および忘れやすい。多動性−衝動性型では、以下の症状の少なくとも６つ（成人≧１８歳の場合５つ）が少なくとも６か月持続した：そわそわする／もじもじする；離席する；してはいけない状況で走り回る／よじ登る；静かに活動することが苦手；「絶えず動き回る」；過剰に話す；うっかり答えてしまう；順番を待つことができない、および邪魔をする。合併型は、不注意行動と多動性−衝動性行動の両方を含む。
【００４０】
本明細書では、治療という用語は、いずれかの状態または障害の治癒または除去に限定されず、特定の対象におけるある種の重要な段階または改善基準の達成にも限定されず、認知または行動機能、症状または副作用の低減に関してプラスの効果を達成するための作用剤の投与を包含することが理解されよう。そのような活動は、何らかの改善が直ちに観察可能または測定可能であろうとなかろうと、すべて治療であると考えられる。
【００４１】
非常に好ましい実施形態において、本発明は、治療効果の速やかな発現と治療効果を長期（例えば、１６時間）に持続した後の血漿中濃度の緩やかな低下とをもたらすメチルフェニデート（または薬学的に許容されるその塩）の制御放出経口製剤に関する。この経口製剤は、複数の基材、好ましくはコーティングされたビーズの形態を含む。好ましくは、コーティングされたビーズは、（ｉ）顆粒にコーティングされた即時放出形態のメチルフェニデート（または薬学的に許容されるその塩）の有効用量の初期部分と、（ｉｉ）（ｉ）にコーティングされた制御放出（例えば、疎水性）材料、好ましくはアクリルポリマーの形態と、（ｉｉｉ）コーティングされたビーズが胃および消化管の遠位部分を通過するまで、基材からの薬物の放出を実質的に遅延させるのに十分な量で（ｉｉ）をコーティングしている遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）と、場合によって、（ｉｖ）（ｉｉｉ）にコーティングされた即時放出形態のメチルフェニデート（または薬学的に許容されるその塩）の有効用量の残部とを含む。
【００４２】
好ましくは、大腸送達コーティングは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマー、可塑剤ならびに流動化剤の水性分散体に由来する。被包製品の内容物を、投与前に柔らかい食品に散布してもよい。
【００４３】
基材（例えば、顆粒）は、微結晶セルロース、マンニトール−ＰＶＰ、シリカ、デンプン、ラクトース、炭酸カルシウムまたはそれらの組合せで作製された、ペレットとも呼ばれ、ビーズとも呼ばれる球体から選択することができる。使用するのに好ましい基材は１４／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白糖球状顆粒である。
【００４４】
医薬組成物の重量に対して約２０重量％〜約７０重量％、約２５重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６４重量％、約４１重量％〜約６３重量％、約４２重量％〜約６２重量％、約４３重量％〜約６１重量％の量の１４／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白糖球状顆粒を使用することが好ましいことがある。医薬組成物の重量に対して約４４．０重量％〜約５３．５重量％の量のノンパレイル基材（nonpareil substrate）、特に１４／１８メッシュ〜１８／２０メッシュの白糖球状顆粒が好ましいことがある。
【００４５】
制御放出ポリマーとしては、医薬品活性成分を所望の放出速度で送達する量のエチルセルロースポリマー、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−エチルセルロースなど）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸コポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）トリメタクリレート、ポリマルチ（メタ）アクリレート（polymulti (meth)acrylates）、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ（ｎ−ヒドロキシブチレート）、ポリアミノ酸、ポリ（アミド−エナミン）、ポリ（エステル）、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリル酸（ＰＭＡＡ）またはそれらの組合せを挙げることができる。好ましくは、制御放出ポリマーは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの混合物コポリマー（アンモニオメタクリレートコポリマーＢ型  ＵＳＰ／ＮＦ）に由来する。（Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198. Polymeric Systems for Controlled Drug Release （Uhrich et al.））。
【００４６】
アンモニオメタクリレートコポリマーＢ型  ＵＳＰ／ＮＦを制御放出材料として使用することが好ましいことがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名（tradement name）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている。
【００４７】
したがって、医薬組成物とコーティングされたビーズの重量に対して約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％または約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％、約１０．０重量％、約１０．１重量％、約１０．２重量％、約１０．３重量％、約１０．４重量％、約１０．５重量％、約１０．６重量％または約１０．７重量％など、約３重量％〜約１６重量％、約４重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１４重量％、約５．１重量％〜約１３．５重量％の量の制御放出ポリマーを使用することが好ましいことがある。
【００４８】
特に、医薬組成物の重量に対して約１０．０重量％〜約１０．７重量％の量のアンモニオメタクリレートコポリマーＢ型  ＵＳＰ／ＮＦが制御放出改変剤として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、医薬組成物またはコーティングされたビーズ中の制御放出（例えば、疎水性）材料すべての量を指す。
【００４９】
遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）コーティング材料としては、胃腸管の遠位部分への製品の送達を制御する量のグアーガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、生分解性多糖（アミロース、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、キシラン）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１、ポリビニルアセテートフタレート、薬物と担体の共有結合（アゾコンジュゲート、シクロデキストリンコンジュゲート、グリコシドコンジュゲート、グルクロン酸抱合体、デキストランコンジュゲート、ポリペプチドコンジュゲート、高分子薬物（polymeric drug））、酸性コモノマー、メタクリロイルオキシアゾベンゼンおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、デキストランヒドロゲル、ならびにそれらの組合せを挙げることができる。使用するのに好ましい系は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースにしたアニオン性コポリマー（ＩＵＰＡＣ名：ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１）である。
【００５０】
ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１を遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料として使用することが好ましいことがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄで市販されている。
【００５１】
したがって、医薬組成物の重量に対して約１５．０重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％、約１６．０重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％または約１６．４重量％など、約３重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１８重量％、約１０重量％〜約１７重量％、約１０．１重量％〜約１６．５重量％の量の遠位放出改変剤を使用することが好ましいことがある。
【００５２】
特に、医薬組成物の重量に対して約１５．０重量％〜約１６．０重量％の量のポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１が遠位放出改変剤として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、医薬組成物とコーティングされたビーズ中の遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料すべて（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【００５３】
可塑剤を場合によって使用してもよい。有用な可塑剤の例としては、シトレート（citrate）（クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチル）、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸エステルおよびアゼライン酸エステル（セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジイソデシル）、グリコールおよび多価アルコールのエステル［プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル］、モノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）、ポリソルベート８０、フタル酸エステル（フタル酸ジオクチル、フタル酸ジイソデシル、フタル酸ジイソノニル）、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、アジペート（adipate）、リン酸エステル、高分子体、トリメリテート（trimellitate）（トリメリット酸トリス−２−エチルヘキシル）、グルタレート、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、分留ヤシ油およびそれらのいずれかの２種以上の混合物が挙げられる。使用するのに好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリルをモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０（商標））と組み合わせたものである。
【００５４】
クエン酸トリエチルおよびモノステアリン酸グリセリルの乳濁液を可塑剤系として使用することが好ましいことがある。
【００５５】
したがって、医薬組成物の重量に対して約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％など、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約９重量％、約１重量％〜約７重量％、約２重量％〜約６重量％、約２．５重量％〜約５．５重量％、約３．５重量％〜約４．５重量％の量の可塑剤系を使用することが好ましいことがある。
【００５６】
特に、医薬組成物の重量に対して約４．０重量％〜約４．５重量％の量のクエン酸トリエチルおよびモノステアリン酸グリセリルの乳濁液が可塑剤系として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、組成物中の可塑剤すべて（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【００５７】
流動化剤としては、タルク、ヒュームドシリカ、レシチンを挙げることができる。使用するのに好ましい流動化剤は、タルクおよびヒュームドシリカである。
【００５８】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン、カーボポール、およびそれらの組合せを挙げることができる。ＨＭＰＣを結合剤として使用することが好ましいことがある。
【００５９】
したがって、医薬組成物の重量に対して約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％または約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％または約６．０重量％など、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約６重量％の量の結合剤を使用することが好ましいことがある。
【００６０】
特に、医薬組成物の重量に対して約３．８重量％〜約６．０重量％の量のＨＰＭＣが結合剤として使用されることが好ましいことがある。上記の量は、組成物中の結合剤すべて（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【００６１】
医薬組成物の重量に対して約１９．０重量％〜約２５．０重量％、約１９．１重量％、約１９．２重量％、約１９．３重量％、約１９．４重量％、約１９．５重量％、約１９．６重量％、約１９．７重量％、約１９．８重量％、約１９．９重量％、約２０．０重量％、約２０．１重量％、約２０．２重量％、約２０．３重量％、約２０．４重量％、約２０．５重量％、約２０．６重量％、約２０．７重量％、約２０．８重量％、約２０．９重量％または約２１．０重量％、約２１．１重量％、約２１．２重量％、約２１．３重量％、約２１．４重量％、約２１．５重量％、約２１．６重量％、約２１．７重量％、約２１．８重量％、約２１．９重量％または約２２．０重量％など、約１重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２８重量％、約１５重量％〜約２７重量％、約１８重量％〜約２５重量％の量の即時放出メチルフェニデートＨＣｌの外層を使用することが好ましい。特に、医薬組成物の重量に対して約１８．０重量％〜約２２．０重量％の量が好ましいことがある。上記の量は、即時放出外層組成物中のメチルフェニデート塩酸塩の量またはその塩基もしくはその塩のいずれかのそれぞれの量を指す。
【００６２】
医薬組成物の重量に対して約７３．０重量％〜約８３．０重量％、約７９．０重量％、約７９．１重量％、約７９．２重量％、約７９．３重量％、約７９．４重量％、約７９．５重量％、約７９．６重量％、約７９．７重量％、約７９．８重量％、約７９．９重量％、約８０．０重量％、約８０．１重量％、約８０．２重量％、約８０．３重量％、約８０．４重量％、約８０．５重量％、約８０．６重量％、約８０．７重量％、約８０．８重量％、約８０．９重量％または約８１．０重量％、約８１．１重量％、約８１．２重量％、約８１．３重量％、約８１．４重量％、約８１．５重量％、約８１．６重量％、約８１．７重量％、約８１．８重量％、約８１．９重量％または約８２．０重量％など、約１重量％〜約９９重量％、約５重量％〜約９５重量％、約６０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約８５重量％の量の即時放出メチルフェニデートＨＣｌの内部コア層を使用することも好ましい。医薬組成物の重量に対して約７８．０重量％〜約８２．０重量％の量が好ましいことがある。上記の量は、即時放出内部コア層組成物中のメチルフェニデート塩酸塩の量またはその塩基もしくはその塩のいずれかのそれぞれの量を指す。
【００６３】
上述のように、何らかのまたはすべての市販メチルフェニデートの固体用量制御放出製剤がいくつか市場に流通している。しかし、それらの製剤の一部またはすべての治療効果は、投与後１２時間を超える時間持続するものとは予想されない。
【００６４】
本発明の非常に好ましい実施形態の利点は、少なくとも１４時間以上の治療効果を有する製剤であると考えられる。これを実現するために、メチルフェニデートの胃腸管の遠位部分における送達によって薬物の作用持続時間が延びることが調査された。本発明者らは、メチルフェニデートの胃腸管の遠位部分における送達について実際の報告例を知らない。また、メチルフェニデートまたはその薬学的に許容される塩の胃腸管の遠位部分における放出を報告する適切なインビボデータは見つからなかった。
【００６５】
メチルフェニデート塩酸塩は水およびメタノールに溶けやすく、アルコールに可溶であり、クロロホルムおよびアセトンに溶けにくく、２２４〜２２６℃で溶融し、ｐＫａが約８．８である。メチルフェニデートは酸性溶液中で比較的安定であるが、広範囲にわたって塩基性溶液中で分解する。分解は、メチルエステルが加水分解して、遊離酸であるα−フェニル１−２−ピペリジン酢酸になることによって行われる。したがって、分解の量は、ｐＨが８．９に上昇するにつれて１００％まで増大する。追加情報については、Chemical Stability of Pharmaceuticals a Handbook for Pharmacists 1986, 587 - 590 （Kenneth A. Connors, Gordon L. Amidon and Valentino J. Stella）およびAnalytical Profiles of Drug Substances. 1981, 473 - 497. Gandharva R. Padmanabhanを参照のこと。
【００６６】
その結果、ｐＨがｐＨ  ６．０を超えることが知られている胃腸管内の遠位の位置において治療効果を有するのに十分な量のメチルフェニデートが整然と吸収され得るかどうかは知られていなかった。したがって、本発明者らは、いくつかのメチルフェニデート制御放出製剤の放出量および吸収の程度を決定するためにインビトロおよびインビボの研究を行った。表１に、調査した様々な製剤の一部を示す。表２に、それらの対応するインビトロ溶出データを示し、図１〜４に、それぞれのインビボ結果を示す。
【００６７】
本発明の好ましい経口剤形は、メチルフェニデート塩酸塩の所望の放出速度プロファイルを実現するための多層を有する多層放出（ＭＬＲ）ビーズ（multilayer release beads）を含むカプセル剤である。それらの層の一部は、即時放出および制御放出成分を有する。それは、胃腸管の遠位部分に到達するまで溶出を遅延させるようにコーティングされた制御放出ビーズで構成されている。コーティングされた遠位制御放出ビーズは、所望の治療効果を有するために必要とされた初期の吸収速度をもたらすための即時放出トップコートを有する。非常に好ましい実施形態において、即時放出成分はビーズ１個当たり総用量の２０％に相当し、制御放出成分はビーズ１個当たり総用量の８０％に相当する。この製剤は、即時放出外層の速やかな溶出および吸収のため、経口投与後に速やかに治療血漿中レベルに上昇するように設計され、最低吸収の期間、次いで即時放出コアの制御放出が続き、次いで血漿中レベルはメチルフェニデートの消失速度論に従って徐々に降下する。
【００６８】
好ましい実施形態において、医薬品剤形は、メチルフェニデートまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を単独の薬学的活性剤として含む。
【００６９】
メチルフェニデートＨＣｌの医薬組成物である制御放出カプセル剤（例えば、後述の製剤ＩおよびＪ  ８０：２０）ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズは、約１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５５ｍｇ、７０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇおよび１２０ｍｇなど約１〜１５０ｍｇを含んでもよい。
【００７０】
本発明のコーティングされたビーズは、単一の多層コーティングされたビーズとして、好ましくはカプセル剤の形態の経口用固体医薬組成物に製剤化されることが好ましい。カプセル剤材料は、好ましくは硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ硬質カプセルである。他のカプセル剤材料も使用してよく、その選択は当業者の権限内にある。
【００７１】
本発明の他の実施形態において、コーティングされたビーズに、アルギン酸の１種または複数の塩を含む外層を設けることが好ましいことがある。アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムまたはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの混合物から選択されてもよい。好ましくは、アルギン酸の塩の１％（重量／重量）水溶液は粘度が３０〜７２０、好ましくは４０〜４５０、好ましくは４０〜４００または好ましくは５０〜３００センチポアズ（ｃｐ）であってもよい。そのような外層を形成すると、濃度が３５％（体積／体積）より高い、例えば４０％（体積／体積）のアルコール（例えば、エタノール）に対するコーティングされたビーズの耐性を改善することができる。通常は、そのようにアルコール（例えば、エタノール）が胃液中に存在すると、胃における放出速度が増大するからである。分配効果のため、摂取エタノールの腸における効果は重要性が胃における場合と同じではない。本発明の好ましい実施形態は、コーティングされたビーズにおける、胃液中の濃度が約３５％（体積／体積）までのアルコール（例えば、エタノール）に対する耐性をアルギン酸の１種または複数の塩を含むコーティングを使用する必要なしに付与するための上述のコーティング層の使用に関する。したがって、エタノールの影響からの有効な保護により、そもそも胃における薬学的または栄養補助的活性成分のそのような望ましくない増加を防止すべきである。さらに、エタノールの影響からの保護は、エタノールを含まない媒体中、ｐＨ  ６．８で同等に速い放出速度に少なくとも影響を及ぼさないものとするのが望ましいことがある。
【００７２】
下の実施例を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。それらの実施例を用いて、本発明を限定またはその他の方法で解釈するべきでない。
【００７３】
実施例においては、以下の略語が使用される。
ＩＲビーズ−これらは、メチルフェニデート塩酸塩（ＭＰＨ）でコーティングされているが、制御放出または遅延放出コーティングを有しないビーズであり、
ＣＲＩＲビーズ−これらは制御放出コーティングでコーティングされたＩＲビーズであり、
ＥＣＣＲＩＲ−これらは腸溶性コーティングでコーティングされたＣＲＩＲビーズであり（市販のＢｉｐｈｅｎｔｉｎ（登録商標）製品と類似）、
ＤＲＩＲビーズ−これらは遅延または遠位放出コーティングでコーティングされたＩＲビーズであり、
ＤＲＣＲＩＲビーズ−これらは遅延（腸溶性コーティング［ＥＣＣＲＩＲ］）または遠位放出コーティングでコーティングされたＣＲＩＲビーズであり、および
ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ−これらはＭＰＨ即時放出層でコーティングされたＤＲＣＲＩＲビーズである。
【００７４】
これらのビーズのいくつかを、４０％アルコールに対する耐性を付与することができるアルギン酸ナトリウムでコーティングした。
【００７５】
製剤Ｉまたは製剤Ｊの一般製造方法、続いて様々な研究および結果を下記に述べる。
【００７６】
ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズは、各段階で別個のコーティングプロセスを含む異なる４段階−即時放出コーティング（薬物レイヤリング［ＩＲ］）、制御放出コーティング［ＣＲ］、遠位放出コーティング［ＤＲ］および即時放出トップコーティング［ＣＲＤＲＩＲ］で製造した。４つの段階はすべて、ウルスターカラムを備えた流動床乾燥機中で実施される。製造プロセスの各段階で使用されたプロセスパラメーターについてさらに詳細な情報はそれぞれ、表９〜１２で得られる。
【００７７】
場合によっては、即時放出トップコーティングの即時放出性能に影響を及ぼすことなく、アルギン酸の１種または複数の塩を含む層を有しないコーティングされたビーズ製剤と比べて、ヒドロ−エタノール性溶液中におけるメチルフェニデートＨＣｌの用量ダンピングを改善するために、５番目の段階として即時放出トップコーティングの上にアルギン酸ナトリウム−タルクの層も施されている。製造プロセスのこの段階で使用されたプロセスパラメーターについてさらに詳細な情報はそれぞれ、表１３で得られる。
【００７８】
以下は製造プロセスの説明である。
【実施例１】
【００７９】
ＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、ＩＲビーズを生成した。
【００８０】
Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６を水に加え、混合し、次いでメチルフェニデート塩酸塩を加え、清澄な溶液が得られるまで撹拌する。
【００８１】
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）に１４〜１８または１８〜２０メッシュの白糖球状顆粒を仕込む。
【００８２】
メチルフェニデート塩酸塩の溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度６５℃±１０℃および製品温度３７．５℃±３．５℃でコーティングする。
【００８３】
噴霧プロセスが完了した後、ビーズを４１℃±４℃で約３分間乾燥させる。
【００８４】
ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。
【実施例２】
【００８５】
ＣＲＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、メチルフェニデートＣＲビーズを生成した。
【００８６】
Ｐｌａｓａｃｒｙｌ  Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄおよびクエン酸トリエチルを容器中で少なくとも６０分間混合することによって、コーティング分散液を調製する。
【００８７】
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＩＲビーズを仕込む。
【００８８】
コーティング分散液を噴霧することによって、ＩＲビーズを製品温度２５℃±５℃でコーティングする。
【００８９】
コーティング分散液が完了した後、洗浄水を製品温度２５℃±５℃で噴霧する。
【実施例３】
【００９０】
未硬化ＤＲＣＲＩＲビーズ
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＣＲＩＲビーズを仕込む。
【００９１】
Ｐｌａｓａｃｒｙｌ  Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０  Ｄおよび水を容器中で少なくとも６０分間混合することによって、コーティング分散液を調製する。
【００９２】
ＣＲＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ分散液でコーティングする。
【００９３】
注記：製造プロセスを中断する場合には、ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基づいた量のＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰをビーズに加え、ブレンドする。
【実施例４】
【００９４】
硬化ＤＲＣＲＩＲビーズ
以下のプロトコールを使用して、メチルフェニデートＤＲＣＲビーズを生成した。
【００９５】
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＣＲＩＲビーズを仕込む。
【００９６】
Ｐｌａｓａｃｒｙｌ  Ｔ２０、濾過された（２５０μｍのふるい）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄおよび水を容器中で少なくとも６０分間混合することによって、コーティング分散液を調製する。
【００９７】
コーティング分散液を噴霧することによって、ＣＲＩＲビーズを製品温度２５℃±３℃にてＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ分散液でコーティングする。
【００９８】
コーティング分散液が完了した後、洗浄水を製品温度２５℃±３℃で噴霧する。
【００９９】
ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基づいた量のＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰをＦＢＤに吸い込み、ブレンドする。
【０１００】
ビーズを製品温度４０℃±２℃で６０分間硬化する。
【０１０１】
ビーズを製品温度２５℃±３℃に冷却する。
【０１０２】
ビーズを０．８５ｍｍのふるいでふるい分け、細粒がある場合それを除去する。
【０１０３】
注記：製造プロセスを中断する場合には、ＣＲＤＲビーズの理論収率の０．４３％に基づいた量のＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰをビーズに加え、ブレンドする。
【実施例５】
【０１０４】
ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ
以下のプロトコールを使用して、ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズを生成した。
【０１０５】
Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６を水に加え、混合し、次いでメチルフェニデート塩酸塩を加え、清澄な溶液が得られるまで撹拌する。
【０１０６】
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＤＲＣＲＩＲビーズを仕込む。
【０１０７】
メチルフェニデート塩酸塩の溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度５６℃±１５℃および製品温度３７．５℃±３．５℃でコーティングする。
【０１０８】
溶液が完了した後、洗浄水を製品温度３７．５℃±３．５℃で噴霧する。
【０１０９】
ビーズを製品温度４１℃±４℃で５分間乾燥させる。
【０１１０】
ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。
【０１１１】
ビーズをふるい分け、１．８ｍｍのふるいを通過し、０．８５ｍｍのふるいに残ったビーズを回収する。
【実施例６】
【０１１２】
アルギン酸ナトリウムビーズでコーティングされたＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ
以下のプロトコールを使用して、アルギン酸ナトリウムビーズでコーティングされたＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズを生成した。
【０１１３】
タルクを水に加え、混合し、ホモジナイザーを使用して、均一な分散液が得られるまで撹拌する。
【０１１４】
アルギン酸ナトリウムを水に加え、混合し、均一な分散液が得られるまで撹拌する。
【０１１５】
タルク分散液をアルギン酸ナトリウムに加え、均一な分散液が得られるまで混合する。
【０１１６】
ウルスターカラムを装備した流動床乾燥機（ＦＢＤ）にＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズを仕込む。
【０１１７】
アルギン酸ナトリウムの溶液を噴霧することによって、ビーズを入口温度７０℃±１５℃および製品温度５０℃±５℃でコーティングする。
【０１１８】
ビーズを製品温度４１℃±４℃で５分間乾燥させる。
【０１１９】
ビーズを製品温度３０℃±１℃に冷却し、秤量する。
【０１２０】
ビーズをふるい分け、１．８ｍｍのふるいを通過し、０．８５ｍｍのふるいに残ったビーズを回収する。
【実施例７】
【０１２１】
二酸化ケイ素を含むＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）
以下のプロトコールを使用して、これらのビーズを生成した。
【０１２２】
Ｖ型ブレンダーに、ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）の全量のおよそ半分を仕込む。
【０１２３】
Ｓｙｌｏｉｄ  ＦＰ  ２４４を２０メッシュのふるいに通してふるい分け、Ｖ型ブレンダーに加える。
【０１２４】
ＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）の残量をＶ型ブレンダーにロードする。
【０１２５】
３分間ブレンドする。
【０１２６】
ブレンド体を、ポリエチレン袋で裏打ちされたプラスチックドラムに流し込む。
【実施例８】
【０１２７】
二酸化ケイ素を含むＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）のカプセル化
硬質ゼラチンカプセル（これらの実施例で使用される）または硬質ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセル（硬質ゼラチンカプセルの代替物）における二酸化ケイ素を含むＭＰＨ  ＩＲ遠位ビーズ（アルギン酸ナトリウムを含むまたは含まない）のカプセル充填プロセス時に、以下の機器を使用する。
Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  １４００カプセル充填＆重量検査機
金属検出器
空カプセル運搬用ビン（Empty Capsule Conveying Bin）
【実施例９】
【０１２８】
試験（ｐＫ研究および耐アルコール性に関する予備研究）
以下の方法を使用した。
【０１２９】
様々な製剤の溶出は、ＵＳＰパドル法を用いて１００ｒｐｍで、３７℃の人工胃液（酵素を含まない）９００ｍｌ中で２時間、リン酸緩衝液９００ｍｌ（ｐＨ  ６．０）中で４時間、および７時間目以降、リン酸緩衝液９００ｍＬ（ｐＨ  ７．４）中で行った。試料をそれぞれの時点で取り出し、ＨＰＬＣ上でＵＶ検出器を用いて分析した。インビトロ放出データは、被試験活性成分の表示含有量に対する溶出百分率として示す。
【０１３０】
この製剤のバイオアベイラビリティーの研究の結果は、２相性の放出プロファイル（図５）を示す。
【０１３１】
インビトロ溶出データおよびその対応するインビボ血漿中濃度から、メチルフェニデートは胃腸管の遠位部分で吸収され得ると結論付けることができる。また、吸収されるメチルフェニデートの量および程度は製剤で使用される添加物に依存すると結論付けることもできる。
【０１３２】
図１は、７〜１０％の制御放出ポリマーが、１４時間を超えて持続するが、所望の速やかな作用発現および図３または４に示された特有の２相性または３相性パターンを示さない治療効果をもたらすのに十分であり得ることを示す。しかし、その次の研究は、図２に示すように制御放出ポリマーの量を２０％まで増加させると、メチルフェニデートの放出の程度が長くなることを明らかにした。それにもかかわらず、制御放出ポリマーの量が増加するほど、メチルフェニデートの全量が吸収されることが減少する。これは、より高いｐＨ環境においてメチルフェニデートが分解し、したがって胃腸管の遠位部分において体循環で吸収されるメチルフェニデートの量が減少するためであり得る。
【０１３３】
したがって、制御放出ポリマーの量は、所望の特有のインビボ血漿中濃度パターンを実現するように調整する必要がある。本発明の好ましい実施形態の場合において、より長い作用持続時間および特有のパターンは、制御放出ポリマーの７％〜２０％の増量、さらに詳細には制御ポリマーの約１６％の増量で実現することができる。１６％は、この製剤を市場に流通している他の何らかの長時間作用型固体用量メチルフェニデート製剤から区別する特有のパターンの血漿中濃度でゆっくり時間をかけてメチルフェニデートの所望の全量および程度をもたらす。さらに、１４時間以上の作用持続時間を実現する。
【０１３４】
製剤Ｉは、図５および表３に示すように食効を受けない特性も有する。また、図６および表５に示すようにそのバイオアベイラビリティー性に影響を及ぼすことなく、リンゴソース、ヨーグルトまたはアイスクリームに１０分間まで振りかけることもできる。４時間間隔で別々に投与された３回の等価用量の即時放出メチルフェニデートに比べて、製剤Ｉは、投与後２４時間目におけるメチルフェニデートの残留レベルが高く、また投与間隔における部分ＡＵＣが異なり、特に１２〜１６時間においてｐＡＵＣが即時放出メチルフェニデートに比べて有意に大きい（表４）。さらに、メチルフェニデートの第２のピークは、即時放出メチルフェニデートの第３のピークから２時間より後に生ずる（図５および表４）。投与後２４時間目における著しいメチルフェニデート残留血漿中レベル（図５）の結果、薬物動態プロファイルは複数日投与した後に変化し、血漿中レベルの全体的な増加（図７および表６）およびより高いピーク濃度が得られる。製剤Ｊは、製剤Ｉと同様の薬物動態プロファイルおよび特性を有する（図８および表７）。
【０１３５】
製剤Ａ〜Ｊに沿った製剤の様々な時点における薬物のインビトロ溶出の明細を表２に示す。これらの結果およびインビボデータとインビトロデータとの間の相互関係に基づいて、本発明者らは、本発明のコーティングされたビーズの好ましい実施形態のために表８に示す標的規格を作成した。
【０１３６】
研究に基づいて、添加物を同定および調整して、製品貯蔵寿命の少なくとも２４か月以内において安定であり、かつ１４時間以上の治療効果をもたらす仕上げ製品を得た。上記製剤の安定性試験から、４０℃／７５％  ＲＨで６か月の総関連物質は２．０％以内であり、未知の個体は０．２％を超えないことが明らかになった。
【０１３７】
ＳＦＧ溶出媒体中４０％エタノールにおけるインビトロ溶出試験を行った。実施例１０で説明するように、製剤Ｉおよび製剤Ｊはそれぞれ、ＳＧＦ中約３５％（ｖ／ｖ）までおよび約３２％（ｖ／ｖ）までのエタノールに耐性があることがわかった。したがって、即時放出外層のメチルフェニデート塩酸塩に適用するための即時放出添加物を用いて様々な試みを行って、耐エタノール性を４０％（ｖ／ｖ）エタノールまで高めた。個別にまたは組合せで調査された添加物の一部は、アルギン酸ナトリウム、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）ＩＲ、ヒプロメロース、Ｌｙｃｏａｔ（商標）、ペクチン、ラクトース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびタルクである。これら添加物の外層を所望のメチルフェニデートＣＲＤＲＩＲ製剤または製剤Ｉ／製剤Ｊの上に適用し、インビトロ耐アルコール性を決定するための試験（試験の詳細については、実施例１０を参照のこと）を行って、製剤中の添加物の影響を決定した。
【０１３８】
アルギン酸ナトリウムをタルクと組み合わせた実験から、アルギン酸ナトリウムの４０％を超える増量で、４０％（ｖ／ｖ）エタノール中における溶出速度は規定された試験条件下で製剤Ｉに耐アルコール性を付与する。５５〜７５％の増量では、製品の最初の２時間の溶出速度は４０％（ｖ／ｖ）エタノールにおける基準を満たし、ＩＲ成分の約２０％が放出される。したがって、改良されたＣＲＤＲＩＲＲメチルフェニデート製剤（製剤Ｉまたは製剤Ｊ）が開発された。この製剤は、アルギン酸ナトリウム約５５〜７５％増量の最外層を有する。この層をＩＲ外層の上に適用して、製剤の元の放出速度に影響を及ぼすことなく４０％（ｖ／ｖ）エタノール耐性の製剤を提供する。
【実施例１０】
【０１３９】
試験（耐アルコール性に関するさらなる研究）
一般に、用量ダンピングは、医薬品中の放出速度を制御する機構の妥協の結果として認められる。一部の製品は、エタノールの存在下でより速やかな薬物溶出および放出速度を示すと予想することができる。したがって、調節放出製品がアルコールで消費されるとき、調節放出機構は悪影響を受ける可能性があり、用量ダンピングに至る恐れがある。
【０１４０】
ＩＲＤＲメチルフェニデートＨＣｌカプセル剤におけるアルコール誘発用量ダンピング（alcohol induced dose dumping）を評価するために、以下の研究が行われた。様々なエタノール濃度の薬物放出への影響を、０％（エタノールを加えず）、５％、２０％および４０％エタノール（ビール（５％エタノール）、混合酒（２０％エタノール）、および生一本の酒（４０％エタノール）の摂取の代表と考えられる）で評価した。２０％〜４０％のエタノール濃度の影響およびアルコール誘発用量ダンピングがどのレベルで顕著になるかを理解するために、溶出評価を３５％エタノール中で実施した。
【０１４１】
溶出プロファイルから、たとえ、４０％エタノールの存在下で、溶出の速度が対照において観察されたものに比べて急に上昇しても、放出はメチルフェニデートＨＣｌの用量ダンピングであるとは決して考えられなかったことが明らかになった。さらに、３５％エタノールの存在下で、放出速度は上昇したが、平均放出量百分率は類似性因子ｆ２を対照試料に対して算出すると同様であると判断された。計算値は５０であった。５０〜１００のｆ２値は、同様の溶出プロファイルであることを示唆する。
【０１４２】
実験を１２単位で以下の通り実施した。使用したエタノール性溶出媒体は、０．１Ｎ  ＨＣｌ中５％、２０％、３５％および４０％（ｖ／ｖ）ＵＳＰ無水エタノールであった。実験は、各媒体９００ｍｌ中、ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して、１００ｒｐｍおよび３７℃で行った。対照（０％エタノール）についても、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ９００ｍｌを使用して実行した。０．１Ｎ  ＨＣｌは、胃の状態に似せるために選択した。
【０１４３】
１５分という早くに始まる放出プロファイルを理解するために、試料を１５分毎に２時間まで回収した。溶出実験は２時間実行したが、容器をいつでも覆っていたので、媒体の蒸発は結果に影響を全く及ぼさなかった。試料は、指定されたＩＲＤＲメチルフェニデートＨＣｌカプセル剤溶出法の通りにＨＰＬＣで分析し、各時点において放出されたメチルフェニデートＨＣｌ（％）を算出した。溶出およびＨＰＬＣのパラメーターを表１４に報告する。
【０１４４】
エタノールに対する耐性とは、医薬品活性成分の放出が、ＵＳＰを使用して１００ｒｐｍで５、１０、２０または４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加して、ＵＳＰによる媒体９００ｍＬ中、２０％以下のエタノールの存在下で、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下に２時間測定されることを意味する。用量ダンピングは、調節放出剤形に含まれている相当量の薬物の短時間における意図しない速やかな薬物放出と定義される。用量ダンピングとは、医薬品活性成分の放出が速いが、２５％を超えては放出しないことを意味するものとし、５、１０、２０または４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加して、ＵＳＰによる媒体中、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下で６０分間で２０％以下が測定される。
【０１４５】
この研究において、焦点はノンパレイルビーズに適用されたコーティングの理論的増量に応じてのコーティング適用である。フィルムコーティング量を質量／表面積として定量化することはよくみられることであるので、ビーズが完全な球体であると仮定して、表面積の算出式：
ＳＡ＝４（πｒ２）
（式中、ＳＡは表面積であり、ｒはビーズの半径である）
を用いて、フィルムコーティング量（ｍｇ／ｃｍ２）を決定した。
【０１４６】
このエタノール耐性研究では、直径０．８５〜１．４ｍｍの範囲で平均１．１２５ｍｍの通常の円形ノンパレイルビーズを使用した。この平均直径をもつビーズの表面積は以下の通り算出した。
ＳＡ＝４（π（０．５６２５２））
ＳＡ＝３．９８ｍｍ２
【０１４７】
このエタノール耐性研究では、直径０．８５〜１．４ｍｍの範囲で平均１．１２５ｍｍの通常の円形ノンパレイルビーズを使用した。
【０１４８】
ある層厚さが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄを用いたフィルムコーティングにおいて、最初の６０分以内における医薬品活性成分の用量ダンピング特性を有するカプセルなしに３０％まで、３２％まで、３５％までの耐アルコール性を付与するのに望ましいので、コーティング材料の量は、表面積１ｃｍ２当たりの基材の表面積と関係付けられる。したがって、本発明者らは、基材Ａの表面積（ｍｍ２）をその増量ｗ（ｍｇ）で割って、すなわち次式に示すように、所望のコーティング量（％（ｗ／ｗ））を得た。
コーティング重量（％）＝［Ａ（ｍｍ２）／ｗ（ｍｇ）］＊１（ｍｇ／ｃｍ２）
【０１４９】
遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料の全量は、コアの重量に対して約５重量％〜約３５重量％、好ましくは約１０％〜３０重量％、最も好ましくは約１５〜約２５重量％の範囲とすることができる。
【０１５０】
上述（実施例より前）の遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料の絶対量は、直径の大きさが約８４０〜１４１０μｍの範囲のペレットまたは顆粒の場合、平均厚さが約５μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約５０μｍ、より好ましくは約３３μｍ〜約４７μｍの範囲、最も好ましくは約４０μｍで存在することができる。
【０１５１】
ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１を遅延（または遠位）放出（例えば、大腸送達）材料として使用することが好ましいことがある。そのような材料は、Ｅｖｏｎｉｋ社から販売名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄで市販されている。
【０１５２】
エタノールが胃液中に濃度５、１０、２０または４０％（体積／体積）で存在すると、通常は胃における放出速度の上昇につながる。分配効果のため、摂取エタノールの効果は腸において重要性が胃における場合と同じではない。したがって、エタノールの影響に対する有効な保護により、そもそも胃における薬学的活性成分のそのような望ましくない上昇を防止すべきである。さらに、エタノールの影響に対する保護は、エタノールを含まない媒体中、ｐＨ  ６．８で同等に速い放出速度に少なくとも影響を及ぼさないものとするのが望ましいことがある。
【０１５３】
国際公開第２０１２／０２２４９８号パンフレットには、コアを含み、コア上に医薬品活性成分または栄養補助的活性成分および胃液耐性コーティング層を含む胃液耐性医薬組成物または栄養補助的組成物であって、医薬品活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加および無添加でＵＳＰによる緩衝媒体中、ｐＨ  １．２のインビトロ条件下に２時間で１５％以下であり、胃液耐性コーティング層が１％水溶液の粘度が３０〜７２０ｃＰのアルギン酸の１種または複数の塩を１０〜１００重量％含む、胃液耐性医薬組成物または栄養補助的組成物が記載されている。記載されているように一層系は、エタノールの影響に対する保護の問題を解決すると述べられている。しかし、いずれかのエタノール濃度においてＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＦＳ３０Ｄを含むコーティング層それ自体によって、またはアルギン酸アンモニウムを含むコーティング、アルギン酸ナトリウムもしくはアルギン酸カリウムのような他のアルギン酸塩を用いるコーティングがビーズの最外層に設けられているときもたらされる、エタノールからの保護について言及がない。
【０１５４】
データは、メチルフェニデートＨＣｌのインビトロ溶出速度が、５％および２０％エタノールの存在下で２時間以内に、対照における速度に比べて上昇しなかったこと；およびメチルフェニデートＨＣｌのインビトロ溶出速度が、５％、２０％、３５％および４０％エタノールの存在下で３０分以内に、対照における速度に比べて上昇しなかったことを実証した。それにもかかわらず、３５％および４０％エタノールの存在下で、溶出放出速度のより速やかな上昇が３０分後に観察された。より速い放出が観察されても、医薬品活性成分の放出はやはり制御放出の様式であった。メチルフェニデート塩酸塩の用量ダンピングは、４０％までの異なる濃度のエタノールの存在下においていずれの放出時間においても起こらなかった。
【０１５５】
この研究の結果は、本発明者らがアルコール（例えば、エタノール）に対する同様の耐性が臨床的にかつメチルフェニデートＨＣｌ以外の活性成分について観察されることを予想するための合理的基礎であると考えられる。
【実施例１１】
【０１５６】
模擬的な成人用職場環境（ＡＷＥ）（Simulated Adult Workplace Environment (AWE)）においてＡＤＨＤの成人におけるＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズ（製剤Ｉ）の応答の時間経過に関する無作為化二重盲検試験
目的
この無作為化、二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対照、最適化用量研究の目的は、ＡＷＥ設定でＡＤＨＤと診断された成人において、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの臨床的有効性、発現時間および１６時間に及ぶ有効性の時間経過をプラセボと比較して評価するためのものであった。
【０１５７】
方法
この研究（０６３−００８）は、成績の恒常結果測定法（ＰＥＲＭＰ）（ＡＤＨＤにおける注意を測定する客観的で技能調整した数学の試験）スコアによって測定された臨床的有効性、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの発現時間および有効性の時間経過を評価するために実施された成人男女のＡＤＨＤ対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究であった。対象は、２〜７週間のオープンラベル相に至適用量に漸増し、実践のＡＷＥ期間に研究手順に慣れさせ、次いで２つのシーケンスのうちの１つ（実薬からプラセボまたはプラセボから実薬）に無作為化され、一方の治療を１週間受け、続いてＡＷＥ期間を受け、次いで他方の治療に１週間クロスオーバーし、続いて第２のＡＷＥ期間を受けた。
【０１５８】
対象数
目標：６０名。無作為化：５９名。完了：４６名。
【０１５９】
試験治療、用量、および投与様式
実薬またはマッチングプラセボのＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズ（メチルフェニデート塩酸塩制御放出−表１の製剤Ｉ）２５、３５、４５、５５、７０、８５または１００ｍｇの経口カプセル剤を午前中に１日１回投与した。
【０１６０】
治療期間
対象は２〜９週間の用量漸増期に非盲検で薬物治療を受け、続いてプラセボ治療１週間および実薬治療１週間の二重盲検クロスオーバー試験を受けた。
【０１６１】
評価基準
主要評価項目は、ＡＷＥ期間を跨いだ平均治療間ＰＥＲＭＰ総スコア（mean between-treatment PERMP Total score）であった。副次評価項目には、投与前ならびに投与後１．０、２．０、５．０、８．０、１１．０、１４．０、および１６．０時間にＰＥＲＭＰ総スコア（PERMP-T）、ＰＥＲＭＰ試行スコア（PERMP Attempted Score）（PERMP-A）およびＰＥＲＭＰ正解スコア（PERMP Correct Score）（PERMP-C）によって測定して、プラセボと比較したＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの有効性の発現および時間経過と、投与前ならびに投与後０．５、１．０、２．０、４．０、５．０、７．０、８．０、１１．０、１３．０、１４．０、および１６．０時間に、ＳＫＡＭＰ−振舞い（ＳＫＡＭＰ−Ｄ）サブスケールとＳＫＡＭＰ注意（ＳＫＡＭＰ−Ａ）サブスケールの集計スコア（ＳＫＡＭＰ−Ｃ）を使用したＳＫＡＭＰ（行動の主観的評価項目）によって測定して、プラセボと比較したＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの有効性の発現および時間経過が含まれる。
【０１６２】
有効性および安全性の結果
研究は、投与前ＰＥＲＭＰ−総スコアからの平均変化によって測定して、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズで治療された対象はプラセボを受けた対象と比較して注意が改善した（図９）という点で主要エンドポイントを満たした。
【０１６３】
ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズを受けた対象においては、プラセボと比較して活性薬物を受けて１．０時間以内に作用発現し、プラセボＰＥＲＭＰ−総スコアとの投与前ＬＳ平均差からの変化に基づいて、作用時間が投与後１６．０時間を含めて１６．０時間まで継続されて、注意の改善を示した（図９）。
【０１６４】
ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズを受けた対象においては、プラセボと比較して活性薬物を受けて１．０時間以内に作用発現し、プラセボＳＫＡＭＰ−Ｃスコアとの投与前ＬＳ平均差からの変化に基づいて、作用時間が投与後１６．０時間を含めて１６．０時間まで継続されて、行動の改善を示した（図１０）。
【０１６５】
ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズは比較的安全で、かつ忍容性が高い薬物である。
【０１６６】
総体的結論
ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズはＡＤＨＤの成人の治療において安全でかつ有効であり、投与後１時間〜１６時間、客観的評価項目と主体的評価項目の両方で有効性を実証した。対象は、研究の二重盲検期にＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズで治療されると、プラセボで治療されたときと比較して、主要エンドポイントである注意の客観的評価項目（ＰＥＲＭＰ）および副次的エンドポイントである行動の主観的評価項目（ＳＫＡＭＰ）において顕著な改善を実証した。
【０１６７】
さらに、研究の薬物は忍容性が高く、重篤な有害事象は認められなかった。患者は、眠ることができ、昼食に対する欲求、夕食に対する欲求、または全般的な有害作用があり、睡眠の質においてプラセボと比較して有意差がなく、満足感を報告した。
【０１６８】
投与後１時間および１６時間における発現および作用持続時間はそれぞれ、ＭＰＨ−ＩＲ遠位ビーズの薬物動態プロファイルの結果である。投与後２４時間目におけるメチルフェニデート残留血漿中濃度は、複数日投与した後にメチルフェニデートの第１のピークの上昇につながり、１時間で作用発現が起こる。さらに、投与して複数日後に、メチルフェニデートの第２のピークも上昇し、十分なメチルフェニデート血漿中レベルが遅めの時間に得られ、作用持続時間が投与後１６時間にまで延びて長くなる。この製剤の薬物動態プロファイルは、速やかな発現と長期の作用持続時間との組合せを１日１回の投与で提供する。
【実施例１２】
【０１６９】
好ましい製剤
上述の例示的な研究に基づいて、製剤ＩおよびＪは、本発明のコーティングされたビーズに最も好ましいものであると同定された。表１５および１６は、以下の有効成分含量のメチルフェニデートＨＣｌについて、それぞれ製剤ＩおよびＪに基づいた経口用固体医薬組成物の完全な製剤明細を示す。２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５５ｍｇ、７０ｍｇ、８５ｍｇおよび１００ｍｇ。
【０１７０】
例示的な実施形態および実施例を参照しながら、本発明を説明してきたが、この説明は限定する意味で解釈されることを意図したものではない。したがって、本発明の例示的な実施形態の様々な変更形態および他の実施形態は、この説明を参照すれば当業者に自明であろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、そのようないずれの変更形態または実施形態も包含すると考えられる。
【０１７１】
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ、参照により全体として組み込まれているように具体的にかつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により全体として組み込まれている。
【０１７２】
【表１−１】
2017532363.tif 000003
【０１７３】
【表１−２】
2017532363.tif 000004
【０１７４】
【表１−３】
2017532363.tif 000005
【０１７５】
【表１−４】
2017532363.tif 000006
【０１７６】
【表２】
2017532363.tif 000007
【０１７７】
【表３】
2017532363.tif 000008
【０１７８】
【表４】
2017532363.tif 000009
【０１７９】
【表５】
2017532363.tif 000010
【０１８０】
【表６】
2017532363.tif 000011
【０１８１】
【表７】
2017532363.tif 000012
【０１８２】
【表８】
2017532363.tif 000013
【０１８３】
【表９】
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【０１８４】
【表１０】
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【０１８５】
【表１１】
2017532363.tif 000016
【０１８６】
【表１２】
2017532363.tif 000017
【０１８７】
【表１３】
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【０１８８】
【表１４】
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【０１８９】
【表１５】
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【０１９０】
【表１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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