(57)【要約】  ジメチルアニリン類長鎖化合物、及びその調製、自己組織化構造及び用途である。該化合物は、超長時間の麻酔効果を有することができ、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物である。該化合物は、水を含む溶媒の中で自己組織化してミセル又はゲルを形成し、生体内において長時間の局所麻酔作用を発揮し、局所麻酔及び／又は鎮痛の作用時間は７２時間を超えることができる。また、水中で自己組織化により形成が可能なこのミセル又はゲルは、局所麻酔作用を有する生体材料とすることができるとともに、疼痛、掻痒等の症状を治療する薬学的な活性分子及び／又は薬物を含んだ担体を包摂する生体材料及び送達システム等に使用される製剤補助材料とすることもでき、いずれも有望である。   【化１】2017523175.tif 000042
2017523175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超長時間の麻酔効果を有するジメチルアニリン類長鎖化合物は、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物。
【化１】
2017523175.tif 000040
（式中のＸはハロゲン又は薬学的に許容可能な陰イオンであり、臭素が好ましく、Ｒは直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基であり、ｎ＝０〜４の整数である。）
【請求項２】
前記式（１）の構造中のＲはＣ１２〜Ｃ３０のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（１）の構造中のＲはＣ２〜Ｃ１１のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物の調製方法であって、
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする調製方法。
【化２】
2017523175.tif 000041
（式中のＸはハロゲン元素又は薬学的に許容可能な陰イオンとし、臭素が好ましく、Ｒ１は直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基とし、ＱはＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＣｌとし、ＺはＯＨ又はＯＣＯＣｌ化合物とし、ｎ＝０〜４の整数とする。）
【請求項５】
局所麻酔に用いられ、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で自己組織化してミセル構造を形成することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項６】
前記水を含む溶媒は、生理食塩水又は水と混和可能で且つ局所注射剤に用いることが許される有機溶媒であり、エタノール、１，２−プロパンジオール、グリセリンを含むことを特徴とする、請求項５に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項７】
自己組織化して形成された前記ミセル構造は、均一で安定したヒドロゲルであることを特徴とする、請求項５または６に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項８】
局所麻酔、鎮痛、かゆみ止めを含む薬物の調製に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項９】
自己組織化して形成された前記ミセル構造が、生体材料及び／又は薬物包摂補助材料の担体又は送達システムの調製に用いられることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項１０】
前記式（１）の構造の化合物が、プロカイン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含む通常麻酔活性を有する薬物とともに、長時間の局所麻酔機能を有する薬物を組成する、或いは、自己組織化して形成された前記ミセル構造が、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ、カプサイシン、カプシエイト、オイゲノールを含む一過性受容体陽イオンチャネルアゴニストの活性化合物とともに、局所麻酔作用を有する薬物を組成することを特徴とする、請求項８又は９に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超長時間の麻酔効果を有することができるジメチルアニリン類の長鎖化合物、及びその調整方法、自己組織化構造及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬（ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は、病人あるいは動物が意識のある状態で、感覚神経にインパルスが発生し伝達するのを、薬によって局所的且つ可逆的に遮断することができ、局所組織の痛覚を消失させる薬物である。局所麻酔薬の作用は、神経細胞又は神経線維の直径および神経組織の解剖学的特性に関係している。一般的には、神経線維の末梢、神経節および中枢神経系のシナプスが局所麻酔に最も敏感であり、細い神経線維は太い神経繊維よりも容易に遮断される。無髄の交感、副交感神経の節後線維に対しては、低濃度時における効果が著しい。混合神経に作用する際は、まず持続性の鈍痛（例えば圧痛）が消失し、次に一過性の鋭い痛み、次いで冷覚、温覚、触覚、圧覚の順に消失し、最後に運動が麻痺する。現在、局所麻酔薬の作用機序として公認されているものは、神経細胞膜の電位依存性Ｎａ＋チャネルを遮断して伝達をブロックし、局所麻酔を作用させるものである。
【０００３】
局所麻酔薬の作用は、通常、投与部位に限られ、且つ薬物が投与部位から拡散するに従って急速に消失する。局所麻酔を長時間作用させる必要がある場合、局所麻酔薬の分子構造を変更するほか、薬剤の量も増やさなければならない。現在、臨床的にすべての局所麻酔薬は電荷を持たない分子であり、８時間以内の局所麻酔及び鎮痛しかできず、術後創傷の快復や、長期の疼痛、進行癌・末期癌による痛み等、７２時間を超えて長時間作用する局所麻酔の需要には応えられていない。そのため、７２時間を超える作用をもたらすことが可能な、長時間効果が持続する新たな局所麻酔薬が臨床的に極めて必要である。
【０００４】
現在、通常の局所麻酔薬には、一般的に、少なくとも１つの第三級アミンＮ原子が含まれている。これにアルキル置換を１回行うことで、対応する第四級アンモニウム塩が得られ、全ての分子が電荷をもつことによって、細胞膜を通過しにくくなる。ＱＸ３１４と呼ばれるｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリンの四級アンモニウム塩（エチル）は、過去に報告された、局所麻酔の効果を有する第四級アンモニウム塩化合物である。ところが、ＱＸ３１４分子は極性が比較的強いため、細胞膜を通過することができず、よって局所麻酔の強い効果を素早く発揮することができない。従って、臨床治療にそのまま用いることはできない。しかしＱＸ３１４は、標的が細胞膜内側にあるナトリウムイオンチャネルを非常に強く抑制する。一旦細胞膜を通過すれば、膜内においてナトリウムイオンチャネルを強く抑制することができ、且つ細胞膜内から細胞外に拡散しにくくなる。このため、長時間持続する麻酔作用が生まれる（Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  ＫＲ．Ｊ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１９７５、１９５：２２５〜２３６）。現在は多くの研究がなされ、ＱＸ３１４はＴＲＰＶ１陽イオンチャネルを経て細胞膜に進入して、長時間持続する麻酔作用をもたらすことができる、ということが発見されている（Ｃｒａｉｇ  Ｒ．Ｒｉｅｓ、「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ」、２００９、１１１：１２２〜１２６）。最新の研究では、外部から表面活性剤を添加した場合も、ミセルを形成することによって、荷電性のＱＸ３１４が細胞膜に進入するのを助け、８時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができる、ということが示されている（Ｄａｎｉｅｌ  Ｓ．Ｋｏｈａｎｅ、「ＰＮＡＳ」、２０１０、１０７：３７４５〜３７５０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
局所麻酔薬の作用は、通常、投与部位に限られ、且つ薬物が投与部位から拡散するに従って急速に消失する。局所麻酔を長時間作用させる必要がある場合、局所麻酔薬の分子構造を変更するほか、薬剤の量も増やさなければならない。現在、臨床的にすべての局所麻酔薬は電荷を持たない分子であり、８時間以内の局所麻酔及び鎮痛しかできず、術後創傷の快復や、長期の疼痛、進行癌・末期癌による痛み等、７２時間を超えて長時間作用する局所麻酔の需要には応えられていない。
【０００６】
かかる点に鑑み、本発明はまず、超長時間の麻酔効果を有することができるジメチルアニリン類の長鎖化合物を提供し、さらにこの化合物の調製方法、及びこの化合物の自己組織化構造及び用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明において述べる超長時間の麻酔効果を有するジメチルアニリン類長鎖化合物は、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物である。
【０００８】
【化１】
2017523175.tif 000003
【０００９】
式中のＸはハロゲン又は薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒは直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はＣ２〜Ｃ３０のアルコキシ基である。ｎ＝０〜４の整数である。
【００１０】
上記の一般式化合物において、好ましい構造の化合物として以下を含むことができる。すなわち、一つは式（１）の構造中のＲがＣ１２〜Ｃ３０のアルコキシ基又はアルキル基であって、ｎ＝１である化合物であり、もう一つは式（１）の構造中のＲがＣ２〜Ｃ１１のアルコキシ基又はアルキル基であって、ｎ＝１である化合物である。
【００１１】
本発明の前記式（１）の化合物の基本的な調製方法であって、
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得る。
【００１２】
【化２】
2017523175.tif 000004
【００１３】
式中のＸはハロゲン元素又は薬学的に許容可能な陰イオンとし、臭素が好ましい。Ｒ１は直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基とする。ＱはＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＣｌとする。ＺはＯＨ又はＯＣＯＣｌ化合物とする。ｎ＝０〜４の整数とする。原料化合物（ＩＶ）は、公開番号ＣＮ１０３６０１６５０Ａの文献の報告を参照して調製することができる。
【００１４】
さらなる研究によって、前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物は、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で、自己組織化してミセル構造を形成することができ、局所麻酔にいっそう適するようになることがわかっている。
【００１５】
前記水を含む溶媒は、生理食塩水又は水と混和可能で且つ局所注射剤に用いることが許される有機溶媒であり、エタノール、１，２−プロパンジオール、グリセリンを含む。
【００１６】
本発明の式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物が、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で自己組織化して形成された前記ミセル構造は、均一で安定したヒドロゲルとなることができる。これは水又は水を含む溶媒において、濃度が高ければゲル状態となることができ、濃度が低ければミセルとなることができる、ということが試験によって示されている。
【００１７】
現在、ミセル類物質は、遺伝子治療等を含むバイオメディカル材料の分野での用途が多い。本発明の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物が自己組織化して形成された当該ミセル構造は、局所麻酔薬に優先的に使用できることが、実験によって示されている。
【００１８】
実験結果から、本発明の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物は、局所麻酔、鎮痛、かゆみ止めを含む薬物の調製に用いることができ、及び／又は、当該化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができるため、局所麻酔薬又は鎮痛薬の調製における用途が有望である。また、この化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、生体適合を有する新規な製剤補助材料として、生体材料及び／又は薬物包摂補助材料の担体又は送達システムに調製され、他の薬物の包摂に用いた後、さらに局所麻酔あるいは鎮痛等の薬物として、関連の医学的治療に用いることができる。
【００１９】
これを基礎として、本発明の前記式（１）の構造の化合物は、さらにプロカイン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含む、通常麻酔活性を有する薬物とともに、長時間の局所麻酔機能を有する薬物を組成することができる。本発明の前記式（１）の構造の化合物が自己組織化して形成された前記ミセル又は前記ゲルは、同様に、さらにＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ、カプサイシン、カプシエイト（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  ｎｏｎａｎｏａｔｅ）、オイゲノールを含む一過性受容体陽イオンチャネルアゴニストの活性化合物とともに、局所麻酔作用を有する薬物を組成することもできる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の前記式（１）の構造の化合物と通常の局所麻酔薬とを併用した場合、効果発現までの時間は５分に短縮され、感覚の遮断時間は依然８０時間であった。しかし、運動の遮断時間は大幅に低下し、３１〜６２時間であった。運動と感覚の分離遮断が部分的に実現している。この特性により、本発明の臨床でのさらなる運用が期待される。術後患者は無痛の状態で適度の運動が可能であり、患者の術後のリハビリに役立つ。前記式（１）の構造の化合物と、カプサイシン、カプシエイト等とを併用した場合、運動の遮断時間を１１〜２０時間へとさらに低下させることができ、使用がさらに期待される。
【００２１】
本発明の前記式（１）の構造の化合物及び／又はこの化合物が水を含む溶媒において自己組織化し形成されたミセル又はゲルは、生体内で局所麻酔効果を長時間発揮することができ、局所麻酔及び／又は鎮痛の作用は７２時間を超えることが、実験結果によって示された。また、水中で自己組織化により形成が可能なこのミセル又はゲルは、局所麻酔作用を有する生体材料とすることができるとともに、疼痛、掻痒等の症状を治療する薬学的な活性分子及び／又は薬物を含んだ担体を包摂する生体材料及び送達システム等に使用される製剤補助材料とすることもでき、いずれも有望である。
【００２２】
以下、実施例の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、この理解をもって本発明の上記主題が以下の実例に限られると理解するべきではない。本発明の上記技術的思想から逸脱しない情況下で、当技術分野における通常の技術知識や慣用手段によってなされる各種の代替又は変更は、全て本発明の範囲に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図２】図２は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図３】図３は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図４】図４は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図５】図５は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図６】図６は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図７】図７は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図８】図８は形成されたミセルのＴＥＭ画像である。
【図９】図９の左図は、形成されたヒドロゲルのＴＥＭ画像である。右図は、形成されたヒドロゲルを１８０°逆さにして静置したもので、流動性が低下したものである。
【図１０】図１０の左図は、形成されたヒドロゲルのＴＥＭ画像である。右図は、形成されたヒドロゲルを１８０°逆さにして静置したもので、元の形態を保持しているものである。
【図１１】図１１の左図は、形成されたヒドロゲルのＴＥＭ画像である。右図は、形成されたヒドロゲルを１８０°逆さにして静置したもので、元の形態を保持しているものである。
【図１２】図１２の左図は、形成されたヒドロゲルのＴＥＭ画像である。右図は、形成されたヒドロゲルを１８０°逆さにして静置したもので、元の形態を保持しているものである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
実施例１
中間化合物（ＩＶ）の調製
【化３】
2017523175.tif 000005
【００２５】
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン５ｇを２−ブロモエタノール５０ｍｌに溶解させ、密閉容器内において９０℃で２４ｈ反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌を行った。析出した白い固体を濾過し、乾燥させて、生成物（ＩＶ）２．３７ｇを得た。収率（ｙｉｅｌｄ）は３１％であった。
【００２６】
実施例２
中間化合物（ＩＶ）の調製
【化４】
2017523175.tif 000006
【００２７】
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン４．５ｇと、２−ブロモエタノール２．４ｇとを、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに均一に混合し、密閉容器内において１００℃で１２ｈ封管反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌を行った。析出した白い固体を濾過し、乾燥させて、生成物（ＩＶ）２．０６ｇを得た。収率は３０％であった。
【００２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５０〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００２９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８，１８．６５，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５。
【００３０】
ＨＲＭＳ：［Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２］＋，２７９．２０７５。
【００３１】
実施例３
【化５】
2017523175.tif 000007
【００３２】
ｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン３．０ｇと、同等量の２−ブロモ酢酸メチルとを、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに均一に混合し、密閉容器内において１００℃で６ｈ封管反応させた。その後、反応液を無水エーテル２００ｍｌにゆっくりと滴下するとともに、絶えず撹拌した。析出した白い固体を濾過し、乾燥させ、生成物１．９６ｇを得た。収率は４０％であった。
【００３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【００３４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８，１８．６５，２０．４，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
【００３５】
ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３］＋，３０７．４１３５。
【００３６】
実施例４
【化６】
2017523175.tif 000008
【００３７】
合成方法は実施例３と同様であり、収率は３６％であった。
【００３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１，７９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２，１３．５０，１８．４０，１８．６５，３５．８２，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
【００４０】
ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ３１Ｎ２Ｏ３］＋，３３５．４６２５。
【００４１】
実施例５
【化７】
2017523175.tif 000009
【００４２】
合成方法は実施例３と同様であり、収率は３２％であった。
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０３〜６．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【００４４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２，１８．６５，２７．４３，３８．４２，５６．８１，５６．９３，５８．４８，６１．６３，１２８．９２，１２９．３１，１３４．１９，１３６．８０，１６４．１５，１７０．２。
【００４５】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ３３Ｎ２Ｏ３］＋，３４９．４８９５。
【００４６】
実施例６
【化８】
2017523175.tif 000010
【００４７】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３ｇ、ジクロロメタン５０ｍｌ、ピリジン０．７ｇを添加し、室温で均一に攪拌した。塩化アセチル０．７ｇを含有するジクロロメタン溶液１０ｍｌを滴下し、室温で６ｈ攪拌した。
【００４８】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０６ｇを得た。収率は３２％であった。測定結果は以下の通りである。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｒ，６Ｈ），２．１０（ｂｒ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７，１８．９２，２０．８７，５６．４３，５７．４８，５７．７７，５７．８２，１２７．６１，１２８．１９，１３２．８４，１３５．１０，１６１．８０，１７０．０３．
ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３］＋，３２１．２１７７．
実施例７
【化９】
2017523175.tif 000011
【００５０】
１００ｍｌの丸底フラスコにｎ−ドデカン酸１．７ｇ、ジクロロメタン２０ｍｌ、塩化チオニル２ｍｌを添加し、１ｈ還流撹拌した。減圧濃縮して乾燥させ、残渣をジクロロメタン２０ｍｌで溶解させておいた。
【００５１】
別の１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、ピリジン０．７ｇを添加し、室温で均一に攪拌した。残渣を溶解させておいた上記のジクロロメタン溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下して、室温で１２ｈ攪拌した。
【００５２】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．５８ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｒ，２Ｈ），４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１，１４．１１，１８．９０，１８．９３，２２．６７，２４．６１，２６．９０，２９．０８，２９．２２，２９．３２，２９．４３，２９．５８，３１．８９，３３．９５，５６．４５，５７．１８，５７．７７，１２７．６０，１２８．１９，１３２．８２，１３５．０８，１６１．８１，１７２．９０。
【００５５】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ３］＋，４６１．３７３４．
【００５６】
実施例８
【化１０】
2017523175.tif 000012
【００５７】
実施例７の方法を参照し、白い粉末状の固体１．５４ｇを得た。収率は３１％であった。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２，１４．１３，１８．９７，２２．７０，２４．６２，２９．９０，２９．２３，２９．３６，２９．４４，２９．６０，２９．６６，２９．６９，３１．９２，３３．９５，５６．４９，５７．０６，５７．８７，１２７．６７，１２８．２３，１３２．７３，１３５．０１，１６１．６３，１７２．８９。
【００５９】
ＨＲＭＳ：［Ｃ３２Ｈ５７Ｎ２Ｏ３］＋，５１７．４３６８．
【００６０】
実施例９
【化１１】
2017523175.tif 000013
【００６１】
実施例７で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体０．９８ｇを得た。収率は９０％であった。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｂｒ，２Ｈ），４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６３】
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％であった。
【００６４】
実施例１０
【化１２】
2017523175.tif 000014
【００６５】
実施例８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体０．９８ｇを得た。収率は９１％であった。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％であった。
【００６７】
実施例１１
【化１３】
2017523175.tif 000015
【００６８】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下し、室温で２ｈ攪拌した。
【００６９】
エタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【００７０】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．５５ｇを得た。収率は４３％であった。測定結果は以下の通りである。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２，１４．１６，１８．９０，５６．５９，５７．８８，６０．６４，６５．０８，１２７．５７，１２８．１７，１３２．８８，１３５．１２，１５４．１５，１６１．７９。
【００７３】
ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ３１Ｎ２Ｏ４］＋，３５１．２６５０．
【００７４】
実施例１２
【化１４】
2017523175.tif 000016
【００７５】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
【００７６】
ｎ−ブタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【００７７】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４，１３．６２，１８．８４，３０．４７，５６．４３，５７．５８，５７．８４，６０．５９，６８．９０，７６．７７，１２７．４２，１２８．１２，１３３．１１，１３５．０１，１５４．３１，１６１．７５。
【００８０】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ３５Ｎ２Ｏ４］＋，３７９．２６０１．
【００８１】
実施例１３
【化１５】
2017523175.tif 000017
【００８２】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
【００８３】
ｎ−ヘキサノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【００８４】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３４％であった。測定結果は以下の通りである。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２，１４．００，１４．２１，１８．８９，２２．４９，２５．２６，２８．４５，３１．３２，５６．５４，５７．７１，５７．８８，６０．４２，６０．５３，６９．３３，７６．７３，１２７．５２，１２８．１７，１３２．９６，１３５．０２，１５４．３１，１６１．７１。
【００８７】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ３９Ｎ２Ｏ４］＋，４０７．３３４７．
【００８８】
実施例１４
【化１６】
2017523175.tif 000018
【００８９】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
【００９０】
ｎ−ヘプタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【００９１】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．３０ｇを得た。収率は３４％であった。測定結果は以下の通りである。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６０〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．５６（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３，１４．０６，１４．１９，１８．８２，２１．０６，２２．５４，２５．５３，２６．８９，２８．４８，２８．８１，３１．６４，５６．４０，５７．５６，５７．８２，６０．３９，６０．５９，６９．３３，７６．７９，１２７．４２，１２８．１２，１３３．１１，１３５．０４，１５４．３１，１６１．７７。
【００９４】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ４１Ｎ２Ｏ４］＋，４２１．３０７０．
【００９５】
実施例１５
【化１７】
2017523175.tif 000019
【００９６】
実施例１４で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６０〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．５６（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９８】
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【００９９】
実施例１６
【化１８】
2017523175.tif 000020
【０１００】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
【０１０１】
ｎ−オクタノール２．０ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【０１０２】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．４０ｇを得た。収率は３５％であった。測定結果は以下の通りである。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６５〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４〜１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．０９，１４．１９，１８．９２，２２．６２，２５．５８，２８．４８，２９．１２，３１．７４，５６．５４，５７．８１，６０．５９，６９．２４，７６．７７，１２７．５７，１２８．１６，１３２．８７，１３５．１３，１５４．２９，１６１．７８。
【０１０５】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ４３Ｎ２Ｏ４］＋，４３５．３２２３．
【０１０６】
実施例１７
【化１９】
2017523175.tif 000021
【０１０７】
実施例１６で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６５〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４〜１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１１０】
実施例１８
【化２０】
2017523175.tif 000022
【０１１１】
１００ｍｌの丸底フラスコに化合物（ＩＶ）３．０ｇ、トリホスゲン０．８４ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌを添加し、室温で均一に攪拌した。ピリジン０．６ｇをゆっくりと滴下して、室温で２ｈ攪拌した。
【０１１２】
ｎ−ノナノール１．２ｇを含有するジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下し、室温で１２ｈ攪拌した。
【０１１３】
反応液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．７３ｇを得た。収率は３９％であった。測定結果は以下の通りである。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１３．９２，１８．９２，１８．９４，２２．２４，２７．６９，２８．１８，５６．５７，５７．８５，６０．５４，６９．３０，１２７．６２，１２８．１９，１３２．８０，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２６Ｈ４５Ｎ２Ｏ４］＋，４４９．３３８７．
【０１１５】
実施例１９
【化２１】
2017523175.tif 000023
【０１１６】
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１１８】
実施例２０
【化２２】
2017523175.tif 000024
【０１１９】
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和メタンスルホン酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、メタンスルホン酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１２１】
実施例２１
【化２３】
2017523175.tif 000025
【０１２２】
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、トリフルオロ酢酸イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１２４】
実施例２２
【化２４】
2017523175.tif 000026
【０１２５】
実施例１８で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４７（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０〜１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、硫酸基イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１２７】
実施例２３
【化２５】
2017523175.tif 000027
【０１２８】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４０％であった。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９２，２２．６８，２５．６０，２８．５０，２９．１８，２９．３０，２９．４８，２９．５２，３１．８８，５６．５６，５７．８１，５７．８９，６０．５６，６９．２９，１２７．５７，１２８．１８，１３２．８７，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７５．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２７Ｈ４７Ｎ２Ｏ４］＋，４６３．３５５３．
【０１３０】
実施例２４
【化２６】
2017523175.tif 000028
【０１３１】
実施例２３で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ，６Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１３３】
実施例２５
【化２７】
2017523175.tif 000029
【０１３４】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４２％であった。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．９６（ｂｒ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９１，２２．６８，２５．５９，２８．５０，２９．１８，２９．３２，２９．４８，２９．５７，２９．５９，３１．９０，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５２，６９．３４，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８２，１３５．０９，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ４］＋，４７７．３６９４．
【０１３６】
実施例２６
【化２８】
2017523175.tif 000030
【０１３７】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４６％であった。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２８．５０，２９．１９，２９．３５，２９．４９，２９．５８，２９．６４，３１．９２，５６．５７，５７．８２，５７．８７，６０．５４，６９．３２，１２７．６０，１２８．１８，１３２．８３，１３５．１１，１５４．３０，１６１．７６。
【０１３９】
ＨＲＭＳ：［Ｃ２９Ｈ５１Ｎ２Ｏ４］＋，４９１．３６４２．
【０１４０】
実施例２７
【化２９】
2017523175.tif 000031
【０１４１】
実施例２６で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１４３】
実施例２８
【化３０】
2017523175.tif 000032
【０１４４】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は５１％であった。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．７８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４９，１４．１３，１８．９１，２２．６９，２５．６０，２８．５０，２９．２０，２９．３６，２９．５０，２９．５７，２９．６５，２９．６７，２９．６９，３１．９２，５６．５３，５７．８０，５７．８７，６０．５９，６９．２５，７６．７６，１２７．５６，１２８．１６，１３２．８８，１３５．１２，１５４．３０，１６１．７９．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３１Ｈ５５Ｎ２Ｏ４］＋，５１９．４１６６．
【０１４６】
実施例２９
【化３１】
2017523175.tif 000033
【０１４７】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は５９％であった。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３１（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８，１４．１３，１８．９６，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．３７，２９．４９，２９．５９，２９．７０，３１．９３，５６．６３，５７．９５，６０．４８，６９．４２，１２７．６３，１２８．２０，１３２．７８，１３５．０３，１５４．２７，１６１．６２．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３３Ｈ５９Ｎ２Ｏ４］＋，５４７．４４７８．
【０１４９】
実施例３０
【化３２】
2017523175.tif 000034
【０１５０】
実施例２９で得られた生成物１．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、飽和食塩水２０ｍｌ×５により抽出し、分液して、有機層を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜５：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、白い粉末状の固体１．０ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６４〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３１（ｍ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
イオンクロマトグラフィによる測定で、塩化物イオン含有量は９９．９％を超えていた。
【０１５２】
実施例３１
【化３３】
2017523175.tif 000035
【０１５３】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４９％であった。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９４，２２．７０，２５．６０，２８．５０，２９．２１，２９．３７，２９．５１，２９．６０，２９．６７，２９．７１，３１．９３，５６．５８，５７．８４，５７．８０，６０．５４，６９．３３，１２７．６０，１２８．１９，１３２．８３，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７４．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３５Ｈ６３Ｎ２Ｏ４］＋，５７５．４７９１．
【０１５５】
実施例３２
【化３４】
2017523175.tif 000036
【０１５６】
実施例１８の方法を参照し、白い粉末状の固体を得た。収率は４８％であった。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．８１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．６３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６〜１．３０（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０，１４．１４，１８．９２，２２．７０，２５．６０，２８．５１，２９．２０，２９．３７，２９．５１，２９．６１，２９．６７，２９．７２，３１．９３，５６．５７，５７．８３，６０．５６，６９．３０，１２７．５８，１２８．１８，１３２．８５，１３５．１０，１５４．３０，１６１．７６．
ＨＲＭＳ：［Ｃ３７Ｈ６７Ｎ２Ｏ４］＋，６０３．５０９６．
【０１５８】
実施例３３
実施例１４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、蒸留水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１５９】
ＴＥＭで測定したところ、図１に示すように、ミセル粒径は４０〜７０ｎｍであった。
【０１６０】
実施例３４
実施例１９の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１６１】
ＴＥＭで測定したところ、図２に示すように、ミセル粒径は４０〜７０ｎｍであった。
【０１６２】
実施例３５
実施例２２の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１６３】
ＴＥＭで測定したところ、図３に示すように、ミセル粒径は４０〜８０ｎｍであった。
【０１６４】
実施例３６
実施例２４の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１６５】
ＴＥＭで測定したところ、生成物が溶媒中で自己組織化して形成されたミセルの粒径は、図４に示すように２０〜３０ｎｍであった。
【０１６６】
実施例３７
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１６７】
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１６８】
実施例３８
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１６９】
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１７０】
実施例３９
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１７１】
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１７２】
実施例４０
実施例１５の生成物５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１７３】
ＴＥＭで測定したところ、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１７４】
実施例４１
実施例１７の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１７５】
ＴＥＭで測定したところ、図５に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１７６】
実施例４２
実施例１８の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１７７】
ＴＥＭで測定したところ、図６に示すように、実施例１８の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１７８】
実施例４３
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１７９】
ＴＥＭで測定したところ、図７に示すように、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１８０】
実施例４４
実施例１５の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプシエイト３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明な溶液を得た。
【０１８１】
ＴＥＭで測定したところ、図８に示すように、実施例１５の生成物が溶媒中で自己組織化してミセルを形成していた。
【０１８２】
実施例４５
実施例７の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１８３】
ＴＥＭで測定したところ、図９に示すように、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図９の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにして静置したところ、一部が依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
【０１８４】
実施例４６
実施例１９の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１８５】
ＴＥＭで測定したところ、図１０に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１０の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
【０１８６】
実施例４７
実施例２２の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１８７】
ＴＥＭで測定したところ、図１１に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１１の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
【０１８８】
実施例４８
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたＰＶチューブに、水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１８９】
ＴＥＭで測定したところ、図１２に示すように、生成物が溶媒中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成し、それによってゲルが形成されていた。図１２の左図は、生成物が水中で自己組織化して層状のミセルの堆積を形成した状態を示している。右図は、生成物が室温でヒドロゲルを形成して流動性が著しく低下したものを、１８０ｏ逆さにしたところ、依然として元のゲル形態を維持している状態を示している。
【０１９０】
実施例４９
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、生理食塩水を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１９１】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０１９２】
実施例５０
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
【０１９３】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０１９４】
実施例５１
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％１，２−プロパンジオール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
【０１９５】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０１９６】
実施例５２
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％グリセリン溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１９７】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０１９８】
実施例５３
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びプロカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０１９９】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２００】
実施例５４
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びリドカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０２０１】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２０２】
実施例５５
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びブピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０２０３】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２０４】
実施例５６
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びロピバカイン３ｍｍｏｌを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０２０５】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２０６】
実施例５７
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０２０７】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２０８】
実施例５８
実施例２６の生成物２５ｍｍｏｌ及びカプサイシン１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を１ｍｌ添加し、４０℃で振とうさせて均一にし、均一で透明なゲルを得た。
【０２０９】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２１０】
実施例５９
実施例２６の生成物及びカプシエイト１０ｍｇを入れたペニシリンボトルに、５％エタノール溶液を２ｍｌ添加し、４０℃で１ｈ振とうさせ、均一で透明なゲルを得た。
【０２１１】
ＴＥＭで測定したところ、実施例２６の生成物が溶媒中で自己組織化してゲルを形成していた。
【０２１２】
実施例６０
実施例３〜３２の生成物を、実施例３３の方法で溶液に調合しておいた。
上記のミセルを選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した被験ラット２８組に与え、各組は５匹とした。投与量は、リドカイン群の濃度は２％の水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とし、被験薬物の濃度はいずれも５ｍｍｏｌ／Ｌとした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｍｌとし、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。
【０２１３】
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する判定基準は次の通りである。
【０２１４】
座骨神経の遮断
被験ラットを作業台に乗せ、５％イソフルランを吸入させて、正向反射消失後も自製のマスクで１．５％イソフルランの吸入を継続させ、麻酔を維持した。左側臥位で、仙尾部の注射領域を剃毛し、通常通り消毒してドレープをかけた。大腿骨大転子および坐骨結節の２つの骨性解剖学的ランドマークを手で押さえながら探し、両者の結線中点を針の刺入部位とした。皮膚をぴんと張り、１ｍｌ注射器の針を皮膚に対して垂直に刺入し、針先が座骨に到達した時点で、針の刺入を止めた。吸引しても血の逆流がない状態で、薬液０．２ｍｌをゆっくりと注射した。針を抜き、イソフルランを止めた。動物を観察ケージに入れ、自然に覚醒するのを待った。
【０２１５】
神経遮断効果の観察
注射後１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、以降４ｈ内の１ｈごと、その後１２ｈ内の２ｈ、１８ｈ、２４ｈごと、その後５日間の毎日、専任の二名によって、ラットに対し以下の行動学的観察を行った。この二名は、いずれもラットが受けた処置について知らない。
【０２１６】
機械的疼痛閾値（ＶＦＨ）
ラットを、底が滑らかな金属のふるい板になっている透明な観察用ケージに入れ、標準にキャリブレートされたｖｏｎ  ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔを用いて、ラットの脚部の外側皮膚（座骨神経支配領域）を下から上へ刺激した。ｖｏｎ  ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔは０．４ｇから始め、段階的に６０ｇまで増加させた。毎回の刺激時、ｆｉｌａｍｅｎｔは軽く湾曲するものとし、ラットが当該側肢体を動かさなければ、刺激時間が３ｓに達した時点で人為的に刺激を停止した。各測定時点で３回測定し、過敏化を避けるため、毎回の測定の間隔は５ｍｉｎとした。
【０２１７】
機械的疼痛閾値が６０ｇを超えると、神経遮断が有効であると考えた。注射完了から機械的疼痛閾値が最初に６０ｇを超えた時点までの時間を、機械的痛覚遮断の発現時間とした。注射完了から機械的疼痛閾値が最初に６０ｇ以下に低下した時間を、機械的痛覚遮断の消失時間とした。両者の差を、機械的痛覚遮断の持続時間とした。
【０２１８】
運動機能
姿勢性伸筋突伸反応（Ｐｏｓｔｕｒａｌ  Ｅｘｔｅｎｓｏｒ  Ｔｈｒｕｓｔ、ＰＥＴ）により評価した。ラットを垂直に持って、注射した側の後肢を電子天秤のテーブル面に立たせた。この時のラットの後肢筋力は、脚が踏んでいる天秤が示す数値によって表される。脚が完全に麻痺している場合、読み取り数値は脚自体の重さである約２０ｇとなる。測定値が、基準ラインと脚の重量との差の半分を超えると、運動機能が回復したと見なし、基準ラインと脚の重量との差の半分以下であれば、運動機能が消失していると見なした。
【０２１９】
注射完了から運動機能消失が最初に測定された時点までの時間を、運動遮断の発現時間とした。注射完了から、運動機能が消失して最初に回復した時点までの時間を、運動遮断効果の消失時間とした。両者の差を運動遮断の持続時間とした。局所麻酔の効果は表１に示すとおりである。
【０２２０】
【表１】
2017523175.tif 000037
【０２２１】
上記の実験結果は、実施例３〜５の生成物は７時間を超える局所麻酔作用をもたらし、実施例６〜３２の生成物はいずれも７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
【０２２２】
実施例６１
実施例１８の生成物を、それぞれ実施例３３〜３５、４１〜４８の方法で溶液に調合しておいた。
【０２２３】
上記の溶液を選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した１２組の被験ラットに与え、各組は５匹とした。投与量は、リドカイン群の濃度は２％の水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｍｌとし、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。
【０２２４】
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する判定基準は実施例６０と同様である。
【０２２５】
局所麻酔の効果は表２に示す通りである。
【０２２６】
【表２】
2017523175.tif 000038
【０２２７】
実験結果は、これらの薬物は７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
【０２２８】
実施例６２
実施例７〜１０，１３〜３２の生成物を、実施例４５の方法に従って、無菌条件下で２５ｍｍｏｌ／Ｌの均一で透明なヒドロゲルに配合しておいた。
【０２２９】
上記のゲルを選択し、リドカイン陽性対照群、生理食塩水陰性対照群それぞれにおいて、実験環境に完全に適応した３５組の被験ラットに与え、各組は５匹とした。陽性対照群の投与量は、リドカイン２％水溶液（８４ｍｍｏｌ／Ｌ）とした。ラット１匹当たりの薬剤又は対照の投与容量は０．２ｇとした。対照群は、神経位置決め部材によるガイドで位置決めし、ラットの座骨神経近傍に注射した。実験群ラットは、セボフルラン全身麻酔後、手術によって、ゲルをラット座骨神経痛近傍に埋め込んだ。
【０２３０】
具体的な作業および局所麻酔薬の効果に対する評価基準は実施例６０を参照した。
【０２３１】
覚醒後観測した局所麻酔の効果は表３の通りである。
【０２３２】
【表３】
2017523175.tif 000039
【０２３３】
実験結果は、これら薬物は７２時間を超える局所麻酔作用をもたらすことができると示している。
【図１】
2017523175.tif 000043
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2017523175.tif 000047
【図６】
2017523175.tif 000048
【図７】
2017523175.tif 000049
【図８】
2017523175.tif 000050
【図９】
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【図１０】
2017523175.tif 000052
【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年6月1日(2016.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超長時間の麻酔効果を有するジメチルアニリン類長鎖化合物は、下記式（１）に示す構造のｎ−ジエチルアミノアセチル−２，６−ジメチルアニリン化合物。
【化１】
2017523175.tif 000055
（式中のＸはハロゲン又は薬学的に許容可能な陰イオンであり、臭素が好ましく、Ｒは直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基であり、ｎ＝１〜４の整数である。）
【請求項２】
前記式（１）の構造中のＲはＣ１２〜Ｃ３０のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（１）の構造中のＲはＣ２〜Ｃ１１のアルコキシ基又はアルキル基であり、ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記式（１）の構造のジメチルアニリン類長鎖化合物の調製方法であって、
下記式（２）に示す反応により、化合物（ＩＶ）を、対応する直鎖又は分枝鎖を有するＣ２〜Ｃ３０のアルキルアルコール又はカルボン酸化合物類原料（Ｖ）と反応させ、目的の化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする調製方法。
【化２】
2017523175.tif 000056
（式中のＸはハロゲン元素又は薬学的に許容可能な陰イオンとし、臭素が好ましく、Ｒ１は直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換、飽和又は不飽和の形式のＣ２〜Ｃ３０のアルキル基又はアルコキシ基とし、ＱはＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＣｌとし、ＺはＯＨ又はＯＣＯＣｌ化合物とし、ｎ＝１〜４の整数とする。）
【請求項５】
局所麻酔に用いられ、水又は水を含む溶媒が存在する条件下で自己組織化してミセル構造を形成することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項６】
前記水を含む溶媒は、生理食塩水又は水と混和可能で且つ局所注射剤に用いることが許される有機溶媒であり、エタノール、１，２−プロパンジオール、グリセリンを含むことを特徴とする、請求項５に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項７】
自己組織化して形成された前記ミセル構造は、均一で安定したヒドロゲルであることを特徴とする、請求項５または６に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項８】
局所麻酔、鎮痛、かゆみ止めを含む薬物の調製に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項９】
自己組織化して形成された前記ミセル構造が、生体材料及び／又は薬物包摂補助材料の担体又は送達システムの調製に用いられることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物。
【請求項１０】
前記式（１）の構造の化合物が、プロカイン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含む通常麻酔活性を有する薬物とともに、長時間の局所麻酔機能を有する薬物を組成する、或いは、自己組織化して形成された前記ミセル構造が、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ、カプサイシン、カプシエイト、オイゲノールを含む一過性受容体陽イオンチャネルアゴニストの活性化合物とともに、局所麻酔作用を有する薬物を組成することを特徴とする、請求項８又は９に記載のジメチルアニリン類長鎖化合物の用途。
【国際調査報告】
2017523175.tif 000057
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