(57)【要約】  正常なまたは罹患した体腔の組織への水不溶性治療薬の局所送達のための方法および器具が、開示される。バルーンカテーテルのバルーンなどの、医療用ディスポーザブル器具の拡張性構造は、実質的に水不溶性の治療薬が内部に分散された両親媒性ポリマーまたはコポリマー、複数の実施形態においてポリエチレングリコール、を含む非耐久性コーティングでコーティングされる。幾つかの実施形態において、コーティングは、ヨウ素も含み得る。医療用ディスポーザブル器具は体腔内に挿入され、拡張されて、体腔に対して非耐久性コーティングを接触させて、実質的に水不溶性の治療薬を体腔組織に送達する。【選択図】図１Ａ
2017503606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管構造内への挿入のためのカテーテルアセンブリであって、
外表面を有する拡張性構造と；
前記拡張性構造の外表面に配設されるポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと；
前記ポリマーマトリックス全体に分散される治療薬と；
を含み、
前記コーティングが、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する、カテーテルアセンブリ。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項３】
前記治療薬が、パクリタキセルである、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項４】
前記コーティングが、前記コーティングの乾重量の約１％〜約４％の量でヨウ素をさらに含む、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項６】
前記ＰＥＧが、１．５ＫＤ〜５０ＫＤの分子量を有する、請求項５に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項７】
前記コーティングが、約０．２５μｇ／ｍｍ２〜約０．８μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項８】
前記コーティングが、約０．０１μｍ〜約１０μｍの厚さを有する、請求項１に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項９】
脈管構造内への挿入のためのカテーテルアセンブリであって、
外表面を有する拡張性構造と；
前記拡張性構造の外表面に配設されるヨウ素と複合体化されるポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと；
前記ヨウ素と複合体化される前記マトリックス内に分散される治療薬と；
を含み、
前記コーティングが、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する、カテーテルアセンブリ。
【請求項１０】
前記ヨウ素が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルセルロースと複合体化される、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１１】
前記治療薬が、パクリタキセルである、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１２】
前記ヨウ素が、前記コーティングの乾重量の約１％〜約４％の量で前記コーティング中に存在する、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１３】
前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレングリコールを含む、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１４】
前記ＰＥＧが、１．５ＫＤ〜５０ＫＤの分子量を有する、請求項１３に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１５】
前記治療薬が、前記ヨウ素と複合体化される前記ポリマーマトリックス全体に分散される、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１６】
前記コーティングが、約０．２５μｇ／ｍｍ２〜約０．８μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１７】
前記コーティングが、約０．０１μｍ〜約１０μｍの厚さを有する、請求項９に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項１８】
脈管構造内への挿入のためのカテーテルアセンブリであって、
外表面を有する拡張性構造と；
前記拡張性構造の外表面に配設されるポリエチレングリコールを含むポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと；
前記ポリマーマトリックス全体に分散されるパクリタキセルを含む治療薬と；
を含み、
前記コーティングが、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有し、
前記コーティングが、約０．０１μｍ〜約１０μｍの厚さを有する、
カテーテルアセンブリ。
【請求項１９】
前記ポリエチレングリコールが、ヨウ素と複合体化される、請求項１８に記載のカテーテルアセンブリ。
【請求項２０】
請求項１に記載のカテーテルアセンブリを患者の脈管構造内に導入すること；
前記脈管構造内の前記拡張性構造を約５秒〜約３００秒の期間拡張させ、それにより前記コーティングが体腔の壁に接触し前記体腔の壁に前記治療薬を移行させること、
を含む方法。
【請求項２１】
治療薬の約１％〜約２５％が、前記体腔の壁に移行される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記脈管構造内で少なくとも２回目の、前記脈管構造内の前記拡張性構造を約５秒〜約３００秒の期間拡張させ、それにより前記コーティングが体腔の壁に接触し前記体腔の壁にさらなる量の治療薬を移行させることをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、医療器具のため、そしてその器具からの治療薬の送達のためのコーティングを提供する。複数の実施形態において、本開示は、正常な、または罹患した体腔の表面に水溶性または水不溶性治療薬を局所送達するために用いられる方法および器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
有意な疾病率および致死率に関連する散発性、遺伝性、環境性、および医原性の疾患は、内皮細胞で覆われているおよび上皮細胞で覆われている体腔の壁で発症する場合がある。例えばアテローム性硬化症および術後再狭窄は、動脈壁で発症する。腺癌、食道静脈瘤、および胆管細胞癌は、胃腸管壁で発症する。
【０００３】
これらの疾患に対する全身薬物治療の有効性は、罹患した組織への不適切な薬物送達および／または非罹患組織内での用量限定毒性作用により制限され得る。体腔壁内の罹患組織への薬物の局所送達は、困難であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
概要
本開示は、医療器具、およびその器具で体腔を処置するための方法を提供する。複数の実施形態において、医療器具は、脈管構造内への挿入のためのカテーテルアセンブリを含む。カテーテルアセンブリは、外表面を有する拡張性構造と、この拡張性構造の外表面に配設されるポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと、このポリマーマトリックス全体に分散される治療薬と、を含み、このコーティングは、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する。
【０００５】
別の実施形態において、脈管構造に挿入するための本開示のカテーテルアセンブリは、外表面を有する拡張性構造と、この拡張性構造の外表面に配設されるヨウ素と複合体化されたポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと、このヨウ素と複合体化されたマトリックス内に分散される治療薬と、を含み、このコーティングは、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有する。
【０００６】
さらに別の実施形態において、脈管構造に挿入するための本開示のカテーテルアセンブリは、外表面を有する拡張性構造と、この拡張性構造の外表面に配設されるポリエチレングリコールのポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと、このポリマーマトリックス全体に分散されるパクリタキセルを含む治療薬と、を含み、このコーティングは、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２の治療薬密度を有し、かつこのコーティングは、約０．０１μｍ〜約１０μｍの厚さを有する。
【０００７】
先に述べられた通り、これらの器具を使用する方法も、提供される。複数の実施形態において、方法は、本開示のカテーテルアセンブリを患者の脈管構造内に導入すること、およびこの脈管構造内の拡張性構造を約５秒〜約３００秒の期間、拡張させ、それによりこのポリマーコーティングを体腔の壁に接触させて、体腔の壁に治療薬を移行させること、を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】バルーンが拡張された位置にある、バルーンカテーテルの側面図である。
【図１Ｂ】バルーンが拡張された位置にある、コーティング溶液に浸漬されたバルーンカテーテルの等角図である。
【図１Ｃ】コーティングされたバルーン表面を有するバルーンカテーテルの側面図である。
【図２Ａ】伸縮自在のシースにより覆われていて体腔に挿入されている、バルーンカテーテルの拡張していないバルーンの外表面に配設されたポリマーコーティングの側面図である。
【図２Ｂ】体腔内の局所治療薬送達の病巣域に隣接する、バルーンカテーテルの拡張していないバルーンの外表面に配設されたポリマーコーティングの側面図である。
【図２Ｃ】バルーンカテーテルの拡張していないバルーンの外表面に配設されたポリマーコーティングと、体腔内の局所治療薬送達の病巣域と、の境界の側面図である。
【図３】本開示によるパクリタキセルでコーティングされたバルーンの単回留置での平均取込み値を示すグラフである。
【図４】単回留置後の本開示によりコーティングされたバルーン上の残留パクリタキセル（％）を示すグラフである。
【図５】本開示によりパクリタキセルをコーティングされたバルーンの複数回の留置と比較した、対照バルーンの単回留置での平均組織取込み値を比較するグラフである。
【図６】単回および複数回の留置後の対照バルーンと比較した、本開示によりコーティングされたバルーンから分散されたパクリタキセル（％）を示すグラフである。
【図７】本開示によりコーティングされたバルーンの溶出プロファイルに及ぼす湿度の影響を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本開示の実施形態は、正常な、または罹患した体腔の表面に水溶性または水不溶性治療薬を局所送達するために用いられる方法および器具を包含する。治療濃度の薬物を、全身毒性なしに送達できる。驚くべきことに、本開示のコーティンは、同等の材料を有する従来のコーティングよりも薄いが、薬物送達において非常に効率的であることが見出された。本開示のコーティングは、市販される従来のコーティングと比較すると、より低用量の薬物を有しながら、インビボで同等量の薬物（複数可）を送達できる。したがって、コーティングにおいて従来用いられているものよりかなり低用量の薬物を用いても生物学的同等性を実現できる。
【００１０】
加えて、本開示のコーティングは、複数回の留置後であっても、従来のコーティングを有するバルーンの最初の留置と比較すると、同等量の薬物（複数可）を送達でき、それにより、インビボで複数の部位でバルーンを再使用でき、新しいバルーンを患者に導入する必要がない。
【００１１】
本明細書に記載される様々な実施形態は、図を参照しながら記載されている。しかし特定の実施形態は、これらの具体的詳細の１つもしくは複数を用いずに、または他の公知方法および形態と併せて、実践できる。以下の記載において、本開示の徹底した理解をもたらすために、具体的形態、組成物および工程など、数多くの具体的詳細が示されている。他の例では、周知の工程および製造技術は、本開示が不明瞭にならないよう、特に詳細には記載されていない。
【００１２】
任意の医療器具を、本開示によりコーティングできる。本開示の医療器具としては、ステント、カテーテル、バルーン、気管支鏡、拡張器、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の実施形態としては、両親媒性ポリマーコーティングが拡張性構造の外表面に配設された医療用ディスポーザブル器具が挙げられる。複数の実施形態において、医療用ディスポーザブル器具は、コーティング内に分散された治療薬を含むポリマーコーティングを有する拡張性バルーンを有するカテーテルである。ポリマーコーティングは、複数の実施形態において、少なくとも１つの治療薬と、少なくとも１つの両親媒性ポリマーまたはコポリマーと、を含み得る。ポリマーコーティングは、可塑化剤および／またはワックスなどの追加の成分を場合により含み得る。治療薬は、水溶性または水不溶性のいずれであってもよい。
【００１３】
両親媒性ポリマーまたはコポリマー
複数の実施形態において、本開示のポリマーコーティングは、１つまたは複数の両親媒性ポリマーまたはコポリマーを含む。適切な両親媒性ポリマーまたはコポリマーとしては、非イオン性熱可塑性ポリマーまたはコポリマーが挙げられる。例えば両親媒性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはＮ−ビニルピロリドンと他の反応性二重結合含有モノマー、例えばスチレン、アクリル酸、酢酸ビニル、ビニルカプロラクタム、それらの組み合わせなどとのコポリマーであり得る。
【００１４】
両親媒性ポリマーは、ポリ（ＨＥＭＡ）としても公知のポリメタクリル酸ヒドロキシエチルであり得る。複数の実施形態において、ポリ（ＨＥＭＡ）は、およそ８ＫＤ未満の数平均分子量Ｍｎを有する。他の実施形態において、ポリ（ＨＥＭＡ）は、およそ７ＫＤの数平均分子量Ｍｎを有する。両親媒性ポリマーは、ＨＥＭＡと、非限定的にメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）またはアクリル酸などのモノマーとのコポリマーでもあり得る。コポリマーは、ブロックまたはランダムであり得る。適切なポリ（ＨＥＭＡ）を生成する方法としては、開示全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１２／００７６９２０号に開示されたものが挙げられる。
【００１５】
他の実施形態において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、両親媒性ポリマーとして用いることができる。複数の実施形態において、ＰＥＧは、約１．５ＫＤ〜約５０ＫＤの分子量を有する。
【００１６】
複数の実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、場合によりヨウ素と複合体化されており、このヨウ素は、両親媒性ポリマーまたはコポリマーと共有結合していない。例えばＰＶＰ、ＰＥＧ、ＨＰＣおよびポリ（ＨＥＭＡ）を、ヨウ素と複合体化させることができる。ヨウ素と複合体化されたＰＶＰは、ポビドンヨードとしても公知である。
【００１７】
両親媒性ポリマーがヨウ素と複合体化されている場合、ポリマー−ヨウ素複合体の重量は、様々であり得る。例えば、ヨウ素と複合体化されたポリ（ＨＥＭＡ）は、およそ８ＫＤ未満、例えば７ＫＤの数平均分子量を有する。ヨウ素と複合体化されたＰＥＧは、１．５ＫＤ〜５０ＫＤの分子量を有する。
【００１８】
両親媒性ポリマーがヨウ素と複合体化されている場合、ヨウ素は、特定の機能をもたらし得る。例えば、ヨウ素はポリマーコーティングに琥珀の色合いを付与し、体外での視覚化およびコーティング工程を補助する。加えて、ヨウ素は大きな核半径を有するため、それは蛍光顕微鏡下で放射線不透過性を提供でき、本開示のコーティングを有する医療器具は蛍光顕微鏡下で可視であり、ポリマーコーティングの溶解を時間の関数としてモニタリングできる。
【００１９】
別の実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、イオン性熱可塑性コポリマーまたはコポリマーである。例えば、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）（ニュージャージー州ウェイン所在のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＩＳＰ）から商品名ＧＡＮＴＲＥＺ  ＥＳ−４２５として入手できる）またはポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノエチルエステル）（ニュージャージー州ウェイン所在のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＩＳＰ）から商品名ＧＡＮＴＲＥＺ  ＥＳ−２２５として入手できる）であり得る。
【００２０】
複数の実施形態において、ポリマーコーティングは、ポリマーマトリックス中に可塑化剤を場合により含み得る。可塑化剤は、延性を上昇させ、乾燥状態で曲げながら、または折り畳みながらコーティングのクラックまたは剥離を防ぐのに有用であり得る。適切な可塑化剤としては、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセロール、およびセバシン酸ジブチルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態において、可塑化剤は、両親媒性ポリマーの３０〜８５重量％で存在する。
【００２１】
複数の実施形態において、ポリマーコーティングは、ポリマーマトリックス中にワックスを場合により含み得る。ワックス様の表面は、両親媒性ポリマーコーティング上で、体腔表面に関連しかつ／または選択的な保護シースに関連して、両親媒性ポリマーコーティングの滑動性（ｇｌｉｄｉｎｇ  ｑｕａｌｉｔｙ）を支援する。適切なワックスとしては、ビーズワックス、カルナウバワックス、ポリプロピレングリコール、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、およびＰＤＭＳ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
ポリマーコーティングの水和は、インビボでの血液などの、水性の流体に暴露されると起こり、これは体腔の組織内への治療薬の放出を増進し得る。
【００２３】
任意の理論により拘束されるのを望むものではないが、拡張性構造の拡張が、拡張性構造が接触する体腔を画定する壁内に治療薬を物理的に埋入すると考えられる。
【００２４】
溶媒／他の成分
本明細書で用いられる用語「両親媒性」は、本開示のコーティングを形成するために用いられるポリマーが、水および、非限定的に、血液などの水溶液に少なくとも部分的に溶解可能であり、加えて、非限定的に、エタノール、メタノール、および／またはイソプロパノールなどの溶媒を有する非水性溶液に少なくとも部分的に溶解可能であることを意味する。したがって、本開示の実施形態による「両親媒性ポリマーコーティング」および「両親媒性ポリマーまたはコポリマー」は、水性溶媒もしくは溶液、非水性溶媒もしくは溶液、またはその両方に少なくとも部分的に溶解可能である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは完全に両親媒性であり、つまり水性および非水性溶媒の両方に完全に溶解可能である。
【００２６】
他の実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、完全に両親媒性ではない。例えば両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、水性溶媒に著しいまたは完全な可溶性を示し得るが、両親媒性ポリマーまたはコポリマーは、非水性溶媒に部分的な可溶性のみを示し得る。
【００２７】
幾つかの実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーを溶解するために、水がコーティング溶液に添加され得る。例えば、両親媒性ポリマーまたはコポリマーおよび水不溶性治療薬が水性溶媒と非水性溶媒との混合物中に溶解されている、コーティング溶液が調製され得る。複数の実施形態において、コーティング溶液は、過半数の非水性溶媒を含有する。複数の実施形態において、コーティング溶液は、約１００％〜約８０％の非水性溶媒と、約０％〜約２０％の水性溶媒との比率を含む。
【００２８】
他の実施形態において、追加の成分が、両親媒性ポリマーコーティング中に含まれ得る。これらの追加の成分は、必ずしも水性溶媒および非水性溶媒の両方に溶解可能でなくてもよく、しかし両親媒性ポリマーコーティングの凝集ポリマーマトリックスは、コーティング溶液中で用いられる水性溶媒および非水性溶媒の両方に少なくとも部分的に溶解可能である。例えば本開示の実施形態は、水溶性および／または水不溶性治療薬と、水不溶性ワックス、または両親媒性ポリマーコーティングの凝集ポリマーマトリックス中に相互分散される他の成分と、を使用し得る。
【００２９】
複数の実施形態において、少ない重量％の疎水性ポリマーまたはコポリマーが、両親媒性ポリマーコーティングのポリマーマトリックス中に含まれ得る。例えば少量の疎水性ポリマーまたはコポリマーを添加してインビボでコーティングの寿命を延長でき、または治療薬の放出速度をわずかに遅延でき、その一方でインビボでのコーティングの急速かつ均一な溶解をなお可能にする。
【００３０】
複数の実施形態において、両親媒性ポリマーコーティングは、両親媒性ポリマーまたはコポリマー内に分散される実質的に水不溶性の成分を含み得る。
【００３１】
治療薬
本開示の実施形態は、治療薬を送達して、体腔壁内に生じる様々な疾患を処置するための装置および方法を含む。本開示により有用である治療薬は、単独で、または組み合わせて用いることができる。治療薬は、非水溶性（即ち溶媒可溶性）および／または水溶性であり得る。複数の実施形態において、乾燥されたコーティングは、２５〜１００％の、治療薬（薬物）とポリマーマトリックスの重量比（Ｄ／Ｐ）を有する。本明細書で用いられるＤ／Ｐ比のＤは、Ｄ／Ｐ比がコーティング内の単独の薬物を具体的に表すために異なって用いられる場合を除き、コーティング中の薬物全てを含む。本明細書で用いられるＤ／Ｐ比のＰは、全ての両親媒性ポリマーおよび／またはコポリマー（複数可）、ならびにポリマーマトリックス内に分散された、またあるいは均一に取り込まれた可塑化剤およびワックスなどの追加の成分を含む。Ｄ／Ｐは、両親媒性ポリマーおよび／またはコポリマーの分子量、ならびに可塑化剤および／またはワックスなどの追加の成分の存在に依存し得る。
【００３２】
複数の実施形態において、乾燥されたコーティングは、バルーンが公称膨張圧（Ｎｏｍｉｎａｌ  Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）まで膨張されると約０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２、複数の実施形態においてバルーンが公称膨張圧まで膨張されると約０．２５μｇ／ｍｍ２〜約０．８μｇ／ｍｍ２、他の実施形態においてはバルーンが公称膨張圧まで膨張されると約０．４μｇ／ｍｍ２〜約０．６μｇ／ｍｍ２の治療薬（薬物）密度を有する。薬物密度は、特異的薬物およびポリマーマトリックスの選択などの因子に応じて変動し得る。複数の実施形態において、乾燥されたコーティングはカテーテルバルーン上に存在し、薬物はパクリタキセル（本明細書ではＰＴＸと略される場合がある）であり、両親媒性ポリマーはＰＥＧであり、および乾燥されたコーティングは、バルーンが公称膨張圧まで膨張されると、およそ０．１μｇ／ｍｍ２〜約１．５μｇ／ｍｍ２のパクリタキセル密度を有する。
【００３３】
現在のバルーンは約２〜約４μｇ／ｍｍ２の薬物密度を有するため、類似のポリマーおよび／または賦形剤と治療薬とを含むコーティングを有するバルーンと比較して、本開示のコーティングの薬物密度はかなり低い。
【００３４】
複数の実施形態において、非水溶性および／または水不溶性治療薬は、過半数の非水性溶媒を含むコーティング組成物中の成分として特に有用である。例えば、パクリタキセルなどの非水溶性抗増殖剤を、抗炎症薬デキサメタゾンなどの別の治療薬と併せて用いることができる。複数の実施形態において、正常なまたは罹患した体腔の表面に単独でまたは組み合せて局所送達され得る治療薬は、抗増殖剤、抗血小板薬、抗炎症薬、抗血栓薬、および血栓溶解剤のカテゴリーに分類され得る。
【００３５】
治療薬の分類は、さらに小分割され得る。例えば抗増殖剤は、抗有糸分裂剤であり得る。抗有糸分裂剤は細胞分裂を阻害しまたはそれに影響を及ぼし、それにより通常は細胞分裂に関与する過程が起こらない。抗有糸分裂剤の１つの小分類はビンカアルカロイドを含む。非水溶性ビンカアルカロイドの代表的な例としては、パクリタキセル（アルカロイドそのものならびにその天然由来形態および誘導体に加え、その合成および半合成形態を含む）、ビンクリスチン、エトポシド、インジルビン、およびアントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ダウノマイシン、およびプリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。抗有糸分裂剤の別の小分類は、例えば非水溶性フォテムスチンなどの抗有糸分裂性アルキル化剤、ならびに例えば非水溶性アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、フルオロウラシル、およびシタラビンなどの抗有糸分裂性代謝産物を含む。抗有糸分裂性アルキル化剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質を共有結合で修飾することにより細胞分裂に影響を及ぼし、それによりＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、ＲＮＡ翻訳、タンパク質合成、または前述の組み合わせを阻害する。
【００３６】
用いられ得る非水溶性抗炎症薬の例としては、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、エストラジオール、トリアムシノロン、モメタゾン、フルチカゾン、クロベタゾール、および非ステロイド系抗炎症薬、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、およびスリンダクが挙げられるが、これらに限定されない。アラキドン酸塩代謝産物であるプロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン類似体は、血管作動性抗増殖剤の例である。
【００３７】
細胞増殖、免疫調整、および炎症への多面的影響を有する治療薬を用いることもできる。そのような非水溶性薬剤の例としては、マクロリドおよびその誘導体、例えばシロリムス（例えば、ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、テムシロリムスおよびウミロリムス（バイオリムスＡ９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
抗血小板薬は、（１）血栓形成性表面などの表面への血小板の接着を阻害する、（２）血小板の凝集を阻害する、（３）血小板の活性化を阻害する、または（４）前述の組み合わせ、により作用する治療性物質である。血小板の接着の阻害物質として作用する非水溶性抗血小板薬としては、チロフィバンおよびｇｐＩＩｂＩＩＩａもしくはαｖβ２への結合を阻害する（ペグ化された）ＲＧＤ、（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）に基づくペプチド、および／またはそれらの各リガンドへのＰ−セレクチンもしくはＥ−セレクチン結合をブロックする化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＤＰを介する血小板凝集を阻害する薬剤としては、シロスタゾールが挙げられるが、これに限定されない
【００３９】
抗血栓剤は、抗凝固経路内の任意の段階で介入し得る化学的および生物学的物質を含む。具体的な非水溶性物質の例としては、第Ｘａ因子の活性を阻害する小分子挙げられるが、これに限定されない。直接のトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、イノガトランもまた含まれる。
【００４０】
用いられ得る他の非水溶性治療薬としては、イリノテカンおよびドキソルビシンを含む、例えばアポトーシス誘導剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などの細胞傷害剤、ならびにバルプロ酸を含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤などの細胞分化をモジュレートする薬物が挙げられる。
【００４１】
用いられ得る他の非水溶性治療薬としては、非限定的にフェノフィブラート、クロフィブラート、およびロシグリタゾンを含む抗高脂血症薬、ならびに例えばバチマスタット（ｂａｔｉｍｉｓｔａｔ）などの、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばダルセンタンなどのエンドセリンＡ受容体のアンタゴニストが挙げられる。
【００４２】
別の実施形態において、水溶性治療薬を用いることができる。水溶性抗有糸分裂剤としては、エポチロンＡ、エポチロンＢ、およびエポチロンＤ、ならびに全ての他のエポチロン系が挙げられる。水溶性抗血小板薬としては、ｇｐＩＩｂＩＩＩａまたはαｖβ３への結合を阻害するＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）に基づくペプチドが挙げられる。水溶性抗血栓剤としては、ＦＸａおよびトロンビンの両方を直接的または間接的に阻害し得るヘパリノイド型薬剤、例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、例えばＣＬＩＶＡＲＩＮ（登録商標）として販売される化合物などの低分子量ヘパリン、および例えばＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）として販売される化合物などの合成オリゴ糖が挙げられる。血栓（血塊）の分解を補助する薬剤として定義され得る水溶性血栓剤を、補助薬として用いることもできるが、それは血塊を溶解する作用が、血栓のフィブリンマトリックス中に封入された血栓の分散を援助するためである。血栓溶解剤の代表的な例としては、ウロキナーゼまたは組換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたは組換えプロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子またはその組換え形態、およびストレプトキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。追加の水溶性治療薬としては、抗血小板および抗エンドセリン適用のための組換え抗体が挙げられる。
【００４３】
任意の処置に用いられる場合、治療有効量の１つの非水溶性または水溶性治療薬を、純粋な形態で、またはそのような形態が存在するならば、医薬的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態で用いることができる。
【００４４】
あるいは治療薬は、目的の化合物を１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物として投与され得る。本明細書で用いられる、本開示の治療薬の「治療有効量」という語句は、任意の医療処置に適合可能な合理的利益／リスク比で、障害を処置するための治療薬の十分量を意味する。しかし、本開示の実施形態の治療薬および組成物の日用量の合計が、担当医師により健全な医療判断の範囲内で決定されることは、理解されよう。任意の特別な患者に対する具体的な治療有効用量のレベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特異的化合物の活性；用いられる特異的組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与時間、投与経路、ならびに用いられる特異的化合物の排出速度；処置期間；用いられる特異的化合物と併せて、または同時に用いられる薬物；ならびに医療業界で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を実現するのに必要なレベルよりも低レベルで治療薬の用量を開始すること、および所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当該技術分野の技能に含まれる。
【００４５】
複数の実施形態において、本開示のコーティングは、両親媒性ポリマーと、治療薬と、場合によりヨウ素と、を含み得る。ポリマーはコーティングの約５〜約７５重量％で存在し、複数の実施形態においてコーティングの約１５〜約６０重量％、別の実施形態においてコーティングの約２５〜約５０重量％の量で存在し得る。治療薬はコーティングの約２５〜約９５重量％で存在し、複数の実施形態においてコーティングの約３５〜約８５重量％、複数の実施形態においてコーティングの約４５〜約７５重量％の量で存在し得る。ヨウ素はコーティングの約０〜約５重量％で存在し、複数の実施形態においてコーティングの約１〜約４重量％、複数の実施形態においてコーティングの約２〜約３．５重量％の量で存在し得る。
【００４６】
複数の実施形態において、本開示のコーティングはタッチ・アンド・ゴー（ｔｏｕｃｈ  ａｎｄ  ｇｏ）手順での適用に適しており、そこでは治療薬の移行が膨張後約５秒〜約３００秒以内に、複数の実施形態において約３０秒〜約２４０秒以内に起こる。
【００４７】
コーティング工程
治療薬または複数の治療薬および両親媒性ポリマーまたはコポリマーを含む両親媒性ポリマーコーティングは、付着、吹付塗装、および浸漬塗装をはじめとする様々な技術で形成され得る。図１Ａ〜１Ｃは、両親媒性ポリマーコーティングが、医療用ディスポーザブル器具の拡張性構造、例えばバルーンカテーテルのバルーンをコーティング溶液またはコーティング混合物に浸漬塗装することにより形成される実施形態の例示である。本開示の実施形態を利用すれば、浸漬塗装工程により、簡単で再現性のある単回浸漬を利用してバルーン表面に均一な治療薬密度を提供でき、それにより治療薬をコーティングに添加する複数回の浸漬の必要がなくなる。
【００４８】
図１Ａは、拡張された位置（例えば、膨張されている）でのコーティングされていないバルーン１１２を有するバルーンカテーテル１１０の例示である。図１Ｂに示される通り、コーティングされていない拡張されたバルーン１１２を、コーティング溶液または混合物１１４に浸漬し、その後、コーティング溶液１１４から取り出すことができる。先に記載された通り、コーティング溶液１１４は、水性または非水性溶媒と、両親媒性ポリマーまたはコポリマーと、治療薬との混合物を含み得る。コーティング溶液１１４は、可塑化剤および／またはワックスなどの追加の成分を場合により含み得る。
【００４９】
複数の実施形態において、コーティング溶液１１４の粘度は、少なくとも５ｃｐｓおよびおよそ７５ｃｐｓ未満である。拡張されたバルーン１１２をコーティング溶液１１４に浸漬した後、拡張されたバルーン１１２を、その後、図１Ｃに示される通りコーティング溶液から取り出すと、拡張されたバルーン１１２上に均一なコーティング１１６が得られる。複数の実施形態において、場合により気体（例えば、アルゴン、酸素）のプラズマを、コーティングの前にカテーテル上で利用して、コーティングの接着を増強してもよい。
【００５０】
複数の実施形態において、両親媒性ポリマーまたはコポリマーおよび非水溶性治療薬の使用は、ポリマーまたはコポリマーおよび治療薬を溶解するための非水性溶媒の使用を可能にする。治療薬および／または両親媒性ポリマーもしくはコポリマーが非水性溶液に完全に可溶でない別の実施形態において、水性溶液、または水性溶媒と非水性溶媒との混合物を含む溶液を用いることができる。
【００５１】
コーティング溶液中の大半の非水性溶媒、または非水性のみの溶媒は、水性溶液と比較して、急速な蒸発、低い表面張力、および改善された基体湿潤を提供し、それによりコーティング均一性の獲得を支援する。複数の実施形態において、適切なコーティング溶液は、１００〜８０％の非水性溶媒の範囲および０〜２０％の水性溶媒の範囲の比率を含み得る。例えば水よりも低い沸点を有する溶媒、例えば周囲条件で急速に蒸発するエタノール、メタノールまたはメチルエチルケトン、アセトニトリル、イソプロパノール（２−プロパノール）、および／またはブタノールを、単独でまたはコーティング溶液１１４と共に用いることができ、これはたれなどの重力による表面欠陥を結果的に低減する。
【００５２】
治療剤、溶媒（複数可）、ポリマー（複数可）および可塑化剤などの他の成分を１つの容器中に混合することにより、コーティング溶液１１４を調製できる。複数の溶液を組み合わせる前に複数の混合および／または溶解操作を実施して、コーティング溶液１１４を形成させることもできる。例えば両親媒性ポリマーまたはコポリマーがヨウ素と複合体化される場合、複合体化されたポリマー溶液を調製できる。例えばＩ２をアルコール（または８０／２０までの非水性溶媒および水性溶媒の比率を有する溶液）に溶解させてもよく、その後、乾燥ポリマー粉末をＩ２およびアルコールに添加する。撹拌および／または加熱を溶液に施してポリマーを溶解させることもできる。例えばＩ２０．０５グラムのＩ２を、１２グラムの２−プロパノールに溶解する。その後、１．００グラムのＰＶＰ（３６０ＫＤ、ＩＳＰ）を添加する。ＰＶＰが溶解するまで約１時間、懸濁液を連続で振とうする。一実施形態において、得られる溶液は、２−プロパノール溶液中の２０％ポビドンヨードである。
【００５３】
治療薬を、その後、別のアルコール、アルコールとアセトンの溶液、または８０／２０までの非水性溶媒および水性溶媒の比率を有する溶液に溶解させることができる。例えばパクリタキセル０．１グラムを、エタノール０．１グラムおよびアセトン中の５０％ＰＥＧ−４００  ０．１８グラムに４０℃で溶解させる。この溶液を、その後、室温まで冷却し、２−プロパノール溶液中の２０％ポビドンヨード０．５５グラムに添加する。一実施形態において、混和されたコーティング溶液は、５０％の薬物（即ち、パクリタキセル）対ポリマーマトリックス（即ち、ヨウ素化されたＰＶＰおよびＰＥＧ−４００）比（Ｄ／Ｐ）を有し、溶液は３１．８％が不揮発性であり、薬物（即ち、パクリタキセル）は３３％が不揮発性である。コーティング後に、バルーンを乾燥させ、収縮させて送達のために折り畳む。一実施形態において、バルーンが乾燥された後、収縮させて送達用に折り畳む前に、バルーンをワックス含有の別のコーティング溶液に場合により浸漬塗装して、ワックスを両親媒性ポリマーコーティングに取り込むよりもむしろ、両親媒性ポリマーコーティングの上に薄いワックスコーティング（図示しない）を形成させてもよい。
【００５４】
本開示のコーティングは、医療器具に、複数の実施形態においてバルーンカテーテルのバルーンに適用されると、約０．０１μｍ〜約１０μｍの厚さを有し、複数の実施形態において約０．０５μｍ〜約５μｍ、複数の実施形態において約０．１μｍ〜約２μｍの厚さを有し得る。これは、約５μｍ〜約３０μｍの厚さを有し得る、ポリマーおよび／または類似の賦形剤および治療薬を含む従来のバルーンコーティングよりもかなり薄くなり得る。薄いコーティングは、より小さな外形を有し、したがって脈管構造内で用いられる場合など、インビボでより操縦可能であり得るため、有利であり得る。
【００５５】
加えて、本開示により実現されるより薄いコーティングは、より良好なコーティング完全性を有し、剥落、剥離などを受ける可能性が低くなる。これは、少なくとも一部には、薄いコーティングが１枚のフィルムのようではなく、個々のより小さな一片のように挙動して、それらが拡張および収縮などのストレスにさらされた場合に断片化する可能性が低いという事実によるものである。したがってコーティングがその完全性を維持するため、コーティングのより多く、つまりそのようなコーティング中の薬物のより多くが、処置部位に到達し得る。
【００５６】
局所治療薬の送達工程
図２Ａ〜２Ｃは、治療薬および両親媒性ポリマーまたはコポリマーを有する両親媒性ポリマーコーティングが体腔の表面に局所送達される、実施形態の例示である。図２Ａに示される通り、拡張されていないバルーン２１２上に配設された両親媒性ポリマーコーティング２１６を有するバルーンカテーテル２１０が提供され、壁２２０により画定された体腔内に挿入される。カテーテル２１０は、拡張されていないバルーン２１２の上に任意の保護シース２１８を追加的に含んでいて、カテーテルが壁２２０により画定された体腔内に挿入された時に、両親媒性ポリマーコーティング２１６が早期に溶解するのを防ぐことができる。複数の実施形態において、体腔は、乱れのない（ｕｎｐｅｒｔｕｒｂｅｄ）原発性アテローム性硬化症または再狭窄病変などの病巣域２２２を含む壁２２０を有する動脈であり得る。別の実施形態において、体腔を画定する壁２２０は、総胆管または総胆管の分枝であり得、病巣域２２２は、腔内腫瘍である。
【００５７】
図２Ｂに示される通り、拡張されていないバルーン２１２は、病巣域２２２に隣接して位置し、保護シース２１８は、収縮されている。バルーン２１２は、その後、拡張して（膨張または他の方法により）、病巣域２２２が存在する体腔の壁２２０に対して、拡張されたバルーン２１２上の両親媒性ポリマーコーティング２１６を接触させる。複数の実施形態において、拡張されたバルーン２１２はバルーンカテーテルであり、バルーンは２〜２０気圧に拡張される。複数の実施形態において、バルーン２１２が拡張して、病巣域２２２が存在する体腔を画定する壁２２０と接触することで、バルーン２１２から病巣域２２２への治療薬（図示しない）の移行を可能にする。治療薬のこの移行は、複数の実施形態において、「タッチ・アンド・ゴー」手順と称する場合がある。
【００５８】
驚くべきことに、本開示のコーティングは、従来のコーティングよりも薄いにもかかわらず、従来のコーティングに比較して同一量の治療薬を送達し得ることが見出された。その上、そして驚くべきことでもあるが、本開示のコーティングは、複数回の使用／留置の後でさえ、従来のコーティングに比較して、同一量または同等量の治療薬を送達し得る。
【００５９】
血管形成のための臨床使用において、バルーン２１２を、タッチ・アンド・ゴー手順において５〜３００秒間だけ、複数の実施形態において約３０〜約９０秒間、拡張させることが望ましい場合がある。この時間制限は医療手順のタイプに起因し、膨張されたバルーンの使用時間が長い程、医療手順の治療目的に有害な病巣または隣接組織の損傷をもたらし得るためである。この損傷は、バルーンの持続的膨張により起こる機械的圧力および／または代謝不全から生じる可能性がある。
【００６０】
複数の実施形態において、コーティングされた血管形成バルーンを、標準の技術を利用して標的病変まで追跡でき、任意の保護シースを収縮させ、血管形成バルーンを動脈壁に接しながら膨張させる。コーティングの水和が、組織内への治療薬の放出を支援し得る。
【００６１】
使用の際、カテーテルを体腔内で進行させて、バルーンを標的組織と整列させることができ、バルーンは２〜２０気圧に拡張され、両親媒性ポリマーコーティングを標的組織と接触させて、治療薬のペイロードをインビボで標的組織に急速に放出させる。器具は、約５〜約３００秒間という短時間だけ標的組織と接触する。器具は短期間だけ使用され、その後、身体から取り出されることになるため、それは「植込み可能な」器具というよりむしろ「医療用ディスポーザブル」器具であると見なされる。
【００６２】
本開示によれば、コーティングに含まれる治療薬のかなりの部分が、この手順の間に周囲の管腔の組織に移行され得る。複数の実施形態において、コーティングに含まれる治療薬の約１〜約２５％が、バルーンの膨張により脈管腔の組織に付与され、複数の実施形態において、コーティングに含まれる治療薬の約５〜約１５％が、バルーンの膨張により脈管腔の組織に付与され、別の実施形態において、コーティングに含まれる治療薬の約７〜約１２％が、バルーンの膨張により脈管腔の組織に付与される。
【００６３】
本開示の医療器具を用いて、様々な疾患を処置できる。本開示の器具で処置され得る例示的病気／疾患を、以下に示す。
【００６４】
脈管構造の疾患
本開示の実施形態が適用され得る治療領域は、脈管構造の管腔障害の処置である。一般に管腔障害は、生来の疾患（アテローム性硬化症、血栓塞栓症）または医原性の疾患（再狭窄）に分類され得る。これらの管腔障害としては、アテローム性硬化症、アテローム病変、不安定プラーク、血栓塞栓性閉塞、血管移植片疾患、動静脈瘻疾患、動静脈移植片疾患および再狭窄を挙げることができる。
【００６５】
具体的には、本開示の実施形態は、管腔アテローム性または不安定プラークの部位と均一かつ完全に接触させ、そしてそこに治療薬を送達させるために拡張可能であるチップ付きカテーテルに適用され得る。治療薬の局所送達は、さもなければ全身送達により実現され得る濃度よりもかなり高い標的化局所濃度の上記薬剤を可能にする。その上、局所送達の方策によって、有効性を実現するのに必要な濃度での生物学的利用度の欠如および／または望ましくない、もしくは有毒な副作用のために、他の方法では全身送達の候補になり難い治療薬を使用できる。
【００６６】
再狭窄
本開示の実施形態が適用可能な別の治療領域は、再狭窄の工程を阻害することである。再狭窄は、経皮のまたは外科的な脈管介入に応答して活性化される炎症および増殖を含む複雑な過程の結果である。これらの経皮または外科的介入の例としては、血管バイパス移植片、動静脈瘻、動静脈移植片の血行再建、ならびに冠静脈、大腿静脈、および頸静脈の経皮血行再建を挙げることができるが、これらに限定されない。動脈壁から生じるアテローム性プラークは、流動断面積を減少させて、下流の臓器への流量を制限する可能性がある。流動断面積は、病変を変位（例えば、拡張性バルーンまたはステントを用いる）または除去する（例えば、方向性または高速回転アテレクトミー）ことにより回復させることができる。血行再建後数ヶ月〜数週間以内に、動脈壁平滑筋細胞の局所増殖が、元のアテローム性プラークの部位での流れを妨害する可能性がある。
【００６７】
肺疾患
本開示の実施形態が適用可能である別の治療領域は、肺および気道の病巣疾患の処置または予防のための、正常なまたは罹患した気道の管腔表面である。この実施形態は、標的処置領域への接近およびその視覚化を促進するために一般に用いられる、硬性および／または軟性気管支鏡の両方と連携して用いられ得る。
【００６８】
一般に気道の病巣疾患としては、良性または悪性の両方として分類される新生物が挙げられる。原発性新生物は、上皮、間葉またはリンパの腫瘍として分類でき、２０を超える気管新生物が記載されている。
【００６９】
カルチノイド腫瘍は、気管気管支樹の腺腫のおよそ８５％に相当する。腺様嚢胞癌は、気管の最も多い腺腫である。腺様嚢胞癌（または円柱腫）は、二番目に一般的な悪性腫瘍であり、二番目に一般的な原発性気管新生物でもある。
【００７０】
具体的な新生物の型および挙動ならびに診断の時間に応じて、新生物は、気道の管腔内への物理的閉塞または突出であり、そうでない場合もある。機能的な管腔開存性を回復するためのアプローチは、腫瘍をバルーンで変位させることにより管腔開存性を機械的に回復するか、または腫瘍体積を減少させ、その後、薬物を局所送達して腫瘍の成長および／または腫瘍の生存を阻害することであり得ると予期される。本開示の実施形態を利用する局所薬物送達は、良性または悪性新生物に対する効果的な化学療法薬を、腫瘍の管腔での様相に送達する効果的な方法であり得る。具体的には本開示の実施形態は、カテーテルまたは気管支鏡に適用して、局所薬物送達の意図する部位へ順行性または逆行性に進行させることができる。
【００７１】
胃腸疾患
本開示の実施形態が適用され得る別の治療領域として、非限定的に食道、胆管、結腸、および小腸の良性および悪性腫瘍などの胃腸疾患の処置が挙げられる。
【００７２】
食道の腫瘍は、食道の平滑筋細胞または上皮細胞の調節不能な分裂により生じる。腫瘍は、良性（例えば、平滑筋腫）または悪性（扁平上皮癌または腺癌）のいずれかであり得る。これらの腫瘍は、管腔内で成長し、食道の機能的断面積を損ない、嚥下障害（飲み込みの異常）、そして結果的に栄養障害を生じる。
【００７３】
機能的な管腔開存性を回復するためのアプローチは、腫瘍をバルーンもしくは金属製拡張器で変位させることにより管腔開存性を機械的に回復させるか、または腫瘍体積を減少させ（例えば、レーザーアブレーション）、その後、治療薬を局所送達して腫瘍の成長および／または腫瘍の生存を阻害することであり得ると予期される。本開示の実施形態を利用する局所治療薬送達は、良性または悪性食道腫瘍に対する効果的な化学療法薬を、腫瘍の管腔での様相に送達する効果的な方法であり得る。具体的には本開示の実施形態は、カテーテルまたは内視鏡に適用して、局所薬物送達の意図する部位へ順行性または逆行性に進行させることができる。
【００７４】
類似のアプローチを、胆管の悪性腫瘍で用いることができる。胆管細胞癌は、最も一般的な胆管悪性腫瘍である。それは、胆管細胞の調節不能な分裂により生じる。これらの腫瘍は、肝内または肝外胆樹の機能的管腔を損傷して、胆汁うっ滞、そして結果として胆管炎、掻痒症、脂肪吸収不全、および食欲不振を起こし得る。
【００７５】
機能的な管腔開存性を回復させるためのアプローチは、腫瘍をバルーン、ブレード、もしくは金属製拡張器で変位させることにより管腔の開存性を機械的に回復させるか、または腫瘍体積を減少させ（例えば、レーザーアブレーション）、その後、本開示の実施形態を利用して、治療薬を局所送達して腫瘍の成長および／または腫瘍の生存を阻害することであり得ると予期される。
【００７６】
食道および胆管の悪性腫瘍に関して先に記載されたものと類似のアプローチを、小腸および結腸悪性腫瘍のために開発できる。類似のアプローチを用いて、非悪性胃腸疾患を処置する治療薬（例えば、炎症性腸疾患を処置するために送達される抗炎症剤）を局所送達することもできる。水のみに可溶性を示すか、または可溶化に水を必要とする先の適応症のための治療薬、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エポチロン、インターフェロン（インターフェロンα）および標的タンパク質、例えば抗体（ＥＧＦＲ阻害剤セツキシマブなど）を、溶媒系の一部または全てとして水を使用することにより、開示された両親媒性ポリマーコーティングに配合させることができる。
【００７７】
本開示のバルーンの利点としては、以下の事項が挙げられるが、これらに限定されない：
・毒性の低減：パクリタキセルは細胞傷害性薬物である；本開示のコーティングは、低レベルのパクリタキセルを有し、それゆえ最大全身暴露が著しく減少される。
・第一選択の処置：本開示のより薄くより耐久性のあるコーティングは、第一選択の処置器具として使用でき、事前膨張を不必要にする。  ・より小さな外形：定義によるより薄いコーティングは、より小さな外形を有する。これにより、脈管の内側でより良好な操縦性が可能になる。
・より薄いコーティング配合剤：低い粘度により、器具ロット内での長手方向の均一性および含量均一性の両方に関して、バルーン上のコーティングの均一性が改善される。
・コーティング完全性の改善：薄いコーティングは、それが１つのフィルムのようではなく個々の小さな一片のように挙動するため一般によりよいコーティング完全性を有する。したがって拡張およびストレスにより、コーティングが断片化する可能性が低く、より多くのコーティングが処置部位に到達する。
・送達の増進：本開示のコーティングは、従来のコーティングよりも薄いにもかかわらず、インビボで同等量の治療薬を送達できる。
・より高い経済性：本開示のコーティングは、より少ない薬物を必要とし、したがって製造がより経済的であり得る。
・複数回の留置：本開示のコーティングは、反復的な使用／留置の後でさえ、従来の器具と同等量の治療薬を送達できる。
【００７８】
本開示の複数の実施形態を、バルーンのコーティングに関する以下の非限定的実施例を参照しながら次に記載する。溶液の割合は、重量による。
【００７９】
比較例１
コーティング溶液の調製。コーティング溶液は、パクリタキセルと、低分子量ポリエチレングリコールポリマー（８ｋＤａ  ＰＥＧ）と、ヨウ素分子（Ｉ２）との混合物を含んだ。ポリマー、ヨウ素およびパクリタキセルを、５７％エタノールおよび４３％アセトニトリルを含む共沸混合物溶液と混和した。全ての成分を完全に溶解するために、材料を４２℃でおよそ５分間混合した。コーティング溶液は、使用前に５℃の冷蔵庫で最長で１週間貯蔵できる。
【００８０】
Ｃｏｖｉｄｉｅｎから市販されるＥＶＥＲＣＲＯＳＳ（商標）０．０３５”およびＮＡＮＯＣＲＯＳＳ（商標）４×４０ｍｍバルーンカテーテルを、全てのコーティングに用いた。手短に述べると、バルーンカテーテルを以下の通りコーティングした。バルーンカテーテルを包装から取り出し、保護シースを除去して、バルーンを空気でおよそ３気圧まで膨張させた。場合によりバルーンカテーテルを予備調製した（イソプロピルアルコールを用いて洗浄し、その後、風乾および／またはアルゴンプラズマ処理した）。バルーンカテーテルを７０°Ｆにて先のコーティング溶液中に公称パクリタキセル用量２．０μｇ／ｍｍまで、９０°の角度で浸漬塗装した。バルーンカテーテルを、コーティング工程の間に５８±２ｒｐｍで回転させた。コーティングされたバルーンを５分〜２４時間の間で乾燥させた。乾燥後、コーティングされたバルーンカテーテルを、７０°Ｆにて脱イオン水に９０°の角度で浸漬することにより後処理した。バルーンカテーテルは、後処理の浸漬の間は回転させなかった。後処理されたバルーンカテーテルを１時間〜２４時間の間で乾燥させ、その後、バルーンを検閲して折り畳み、包んでエチレンオキシドを用いて滅菌した。これらのバルーンを対照とした。
【００８１】
実施例１
手短に述べると、バルーンカテーテルを以下の通りコーティングした。バルーンカテーテルを包装から取り出し、保護シースを除去して、バルーンを空気でおよそ３気圧まで膨張させた。場合によりバルーンカテーテルを予備調製した（イソプロピルアルコールを用いて洗浄し、その後、風乾および／またはアルゴンプラズマ処理した）。バルーンカテーテルを７０°Ｆにてコーティング溶液中に以下の表１に示される公称パクリタキセル用量まで、９０°の角度で浸漬塗装した。バルーンカテーテルを、コーティング工程の間に５８±２ｒｐｍで回転させた。バルーンカテーテルを５分〜２４時間の間で乾燥させた。その後、バルーンを検閲して折り畳み、包んでエチレンオキシドで滅菌した。
【００８２】
本開示のコーティング配合剤を、先に記載された方法に従って調製した。溶媒（共沸混合物）による「Ａ」コーティング溶液の系列希釈を実施して、「Ｂ〜Ｄ」配合剤を作製した（以下の表１参照）。
【００８３】
各成分（パクリタキセル、ＰＥＧ＆Ｉ２）の濃度を、この実施例の１２種のコーティング配合剤それぞれ、および先の比較例１の対照について、表１に示す。
【表１】
2017503606.tif 000003
＊重量％が後処理により著しく変化した
【００８４】
比較例１の対照バルーンに関して先に記載されたのと同じ一般的手順に従って、先の配合剤を４×４０ｍｍバルーン上にコーティングした。
【００８５】
２４の器具ロットを製造し、その詳細を以下の表２に要約している。５フレンチ（５Ｆｒ．）および６フレンチ（６Ｆｒ．）の両カテーテルのバルーンをコーティングした。
【００８６】
全薬物量（ＴＤＣ）（ｎ＝１）を、以下の表２に示される通り、メタノール（ＭｅＯＨ）抽出物中で最大吸収波長（λｍａｘ＝２２８ｎｍ）にて分光法により測定した。
【表２】
2017503606.tif 000004
【００８７】
比較例１のバルーンおよび先のバルーンによる動脈組織へのパクリタキセルの送達を、以下の通り測定した。
【００８８】
組織留置を、ヒツジまたはブタ頸動脈および内胸動脈組織（φ約４ｍｍ）を用いるベンチモデルで実施した。供給源となる動物は、いずれの医薬研究にも用いられなかった。組織をおよそ４５ｍｍの長さに切断した。過剰な脂肪および外膜を、手術道具を用いて除去した。
【００８９】
組織は、冷蔵庫内でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中またはＲＰＭＩ細胞培地中のいずれかに貯蔵した。組織をＰＢＳで貯蔵した場合、それは、採取時間から最大３日間だけベンチモデルで使用された。組織をＲＰＭＩで貯蔵した場合、それは採取時間から最大７日間だけ使用された。
【００９０】
ベンチモデルは、動脈組織が内部に配置された管を含み、その管は内部の流体の流れを可能にする管構造に連結されていた。
【００９１】
組織をベンチモデルに取り付けた後、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）をモデルに約８０ｍＬ／分でポンプ注入した。
【００９２】
その後、最小でもバルーンの使用長さが公称膨張圧（ＮＩＰ）で組織と直接接触するように、バルーンをモデルに挿入した。
【００９３】
バルーンを公称膨張圧（ＮＩＰ）、この場合１０気圧で１分間組織内で膨張させ、その後、バルーンを収縮させて取り出した。
【００９４】
血清をさらに１分間ポンプ注入した後、流動を停止して、分析されると誤ったデータを与える可能性がある任意の大きなコーティング片を除去した。
【００９５】
組織部分を除去して、オレゴン州マクミンビル所在の外部ベンダーＢＡＳｉ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＬＣＭＳ法を用いてパクリタキセル含量を測定した。
【００９６】
バルーンを簡単に水洗して、後の留置後ＴＤＣ分析のために保存した。
【００９７】
留置されたバルーンを、適量のＭｅＯＨ（「Ａ」のコーティングでは１０ｍＬ、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」のコーティングでは５ｍＬ）中に挿入した。
【００９８】
音波処理の後、溶液のアリコットを１ｍＬ遠沈管に入れた。
【００９９】
遠沈管を１４，０００ＲＰＭで２分間遠心分離した。
【０１００】
その後、各試料の上清を分析して、バルーン上に残るＰＴＸの量を、分光法で測定した。
【０１０１】
留置後のバルーン上の残留薬物の総薬物量（ＴＤＣ）を、以下の表３に示す。
【表３】
2017503606.tif 000005
【０１０２】
コーティングを、パクリタキセル取込みおよび取込みの均一性（即ち、より高いパクリタキセル値とより低い標準偏差値）に基づいてランク付けした。以下の表４は、これらの２つの因子の好ましい組み合わせでの５つの選択されたコーティングの急性期取込みを示す。
【表４】
2017503606.tif 000006
ＲＳＤ＝相対標準偏差
【０１０３】
対照バルーンでは、パクリタキセルペイロードの一部が、動脈に移行されたが；これは、バルーン上のパクリタキセルの全ペイロードのおよそ１〜２％が動脈に移行された、効率の悪い工程であった。２μｇ／ｍｍ２の用量密度でのバルーンからのパクリタキセルの１〜２％移行は、動脈に必要なだけのパクリタキセルを送達するのに十分であった。
【０１０４】
実施例２
Ｃｏｖｉｄｉｅｎ／ｅｖ３  ＮＡＮＯＣＲＯＳＳ（商標）０．０１４”バルーンカテーテル（４×４０ｍｍ）を、この試験に用いた。
【０１０５】
バルーンを先に記載された３Ｂコーティング配合剤に浸漬塗装した。
【０１０６】
先の実施例１に記載されたベンチモデルでのコーティングの外観、完全性およびブタ頸動脈組織への急性のパクリタキセル取込みに及ぼすプラズマ処理、バルーン洗浄、加湿、およびＦｒサイズの影響を評価した。
【０１０７】
器具を、８つの群に分別した（試料マトリクスに関する以下の表５を参照）。
【０１０８】
以下のパラメータが変動する、５８の器具を評価した。
・小さな３．５（Ｆｒ）対大きな４．５（Ｆｒ）バルーン保護シース；
・ＩＰＡ洗浄＋６０秒音波処理対洗浄されていないバルーン；
・１２０秒対３０秒プラズマ処理；
・加湿対非加湿；および
・単回留置対複数回留置。
【０１０９】
群Ａ、Ｂ、Ｅ、およびＦを６０秒の音波処理により９９．５％ＩＰＡ中で洗浄した（以下の表５の試料マトリクスを参照）。
【０１１０】
群Ｃ、Ｄ、Ｇ、およびＨは、洗浄しなかった（以下の表５の試料マトリクスを参照）。
【０１１１】
洗浄後に、バルーンに圧縮空気を吹き出し、バルーンを少なくとも１時間風乾させた。
【０１１２】
バルーンをバルーンのチップの上に配置されたシリコーンマスクでマスキングして、先端のマーカーバンドまで覆い、１０ｍＬプラスチックシリンジを用いておよそ３ａｔｍまでバルーンを空気で膨張させた。
【表５】
2017503606.tif 000007
【０１１３】
バルーン上の残留パクリタキセル（処置後の組織ＴＤＣ）を、ＵＶ−ｖｉｓ分光光度計を使用して分析した。
【０１１４】
３０の滅菌済器具を、先の実施例１に記載されたベンチモデルのブタ頸動脈組織内に留置し、組織に急性移行されたパクリタキセルの量を、先の実施例１に記載された通りＬＣＭＳを用いて測定した。
【０１１５】
２つの滅菌済の加湿された器具を１％ＳＤＳでバルーン中のパクリタキセルの特徴づけのために分析した。
【０１１６】
３Ｂコーティングは、比較例１の対照コーティング（２．０μｇ／ｍｍ２、ＥＶＥＲＣＲＯＳＳ（商標）プラットフォーム）に比較して、組織留置後のバルーン上にかなり高い％のパクリタキセルを保持した。
【０１１７】
全ての群が、対照に対して同等のパクリタキセル組織取込みを示した。
【０１１８】
急性のパクリタキセル取込みは、
・ＩＰＡ中でのバルーン洗浄（洗浄なし対ＩＰＡ中で音波処理にて６０秒）；
・プラズマ処理（プラズマチャンバー中で３０秒対１２０秒）；
・バルーン保護シース（ＢＰＳ）サイズ（３．５Ｆｒ対４．５Ｆｒ）；
・単回留置（１回）対複数回留置（３回）；および
・処理後の加湿（加湿なし対加湿）
により著しく影響されなかった。
【０１１９】
各群で組織に送達される平均パクリタキセル量を、以下の表６で報告する。
【表６】
2017503606.tif 000008
【０１２０】
留置後のバルーン上に残る残留パクリタキセル（％）を、以下の表７で報告する。
【表７】
2017503606.tif 000009
【０１２１】
より薄い（３Ｂ）コーティングのバルーンは、対応する２．０μｇ／ｍｍ２コーティングよりもバルーン上に残る高い％の残留パクリタキセルを概ね達成した。
【０１２２】
３Ｂコーティングバルーンは、優れたコーティング均一性および完全性を示した。
【０１２３】
単回留置での平均取込み値を、図３にプロットしている。
【０１２４】
図４は、バルーン上に残るパクリタキセルの％を示す。
【０１２５】
対照バルーンおよび３Ｂバルーンの単回留置対複数回留置での平均組織取込み値を、図５にプロットしている。
【０１２６】
複数回留置後に比較例１ａのバルーンと比較した、３Ｂバルーンから分散されたパクリタキセル量（％）を、図６に示す。
【０１２７】
２つの器具を１％ＳＤＳで溶出させて、コーティングを特徴づけた。両方の器具が、３０秒で公称値の８０％よりも多量に溶出した（図７参照（図７において、Ｅ２＝滅菌＆加湿、およびＦ５＝滅菌＆非加湿））。
【０１２８】
ＩＰＡでの加湿＋６０秒音波処理および１２０秒プラズマ処理の群は、優れたコーティング外観および非常に良好なコーティング完全性を有すると思われた。
【０１２９】
非加湿で洗浄なしおよび３０秒プラズマ処理の群は、不均一なコーティング外観および低いコーティング完全性を示した。
【０１３０】
共焦点ラマン分光法を、非晶質パクリタキセル標準および二水和パクリタキセル標準について実施した。本開示により生成されたバルーンを、その後、共焦点ラマン分光法に供して、標準に対するスペクトルと比較した。本開示により生成されたバルーンは、その表面に二水和パクリタキセルを有することが観察された。
【０１３１】
本開示のコーティングは、目的用量での製造に成功した。
【０１３２】
単回留置により組織に送達されたパクリタキセルの平均量を、以下の表８で報告する。
【０１３３】
複数の（３回）動脈留置により組織に送達されたパクリタキセルの平均量を、以下の表９で報告する。
【０１３４】
複数の動脈（３回）留置のデータは、コーティングバルーンが、２回目または３回目の留置でも、組織に適量のパクリタキセルを送達し得ることを示した。
【０１３５】
加湿バルーン（群Ｄ）は、非加湿バルーン（群Ｃ）に比較して、２回目および３回目の留置でより良好なパクリタキセル組織取込みを有した。
【表８】
2017503606.tif 000010
【表９】
2017503606.tif 000011
【０１３６】
留置後にバルーン上に残された残留パクリタキセル（％）を、表１０で報告する。
【表１０】
2017503606.tif 000012
【０１３７】
ＤＣＢをカテーテル上に取り付けて、包装し、エチレンオキシドで滅菌した。
【０１３８】
３Ｂコーティングバルーン上のパクリタキセルの公称濃度は、０．４２μｇ／ｍｍ２で、パクリタキセル：ＰＥＧ：Ｉ２の公称比率は、およそ５０：４５：５であった。
【０１３９】
前述の明細書には、本開示の様々な実施形態が記載されている。しかし、添付の特許明細書に示された本開示の広範の主旨および範囲を逸脱することなく、様々な改良および変更が可能であることは、明白であろう。したがって、本明細書および図面は、制限の意図ではなくむしろ例示の意図があると見なされるべきである。
【図１Ａ】
2017503606.tif 000013
【図１Ｂ】
2017503606.tif 000014
【図１Ｃ】
2017503606.tif 000015
【図２Ａ】
2017503606.tif 000016
【図２Ｂ】
2017503606.tif 000017
【図２Ｃ】
2017503606.tif 000018
【図３】
2017503606.tif 000019
【図４】
2017503606.tif 000020
【図５】
2017503606.tif 000021
【図６】
2017503606.tif 000022
【図７】
2017503606.tif 000023
【国際調査報告】
2017503606.tif 000024
2017503606.tif 000025