(57)【要約】  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製を３−ブロモピリジンと市販の３−アミノピラゾールのカップリングを起させ、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを結晶化で精製しそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによって実施する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１】
2017523168.tif 000009
の製造方法であって、
ａ）３−ブロモピリジン
【化２】
2017523168.tif 000010
に３−アミノピラゾール
【化３】
2017523168.tif 000011
を用いた処理を温度が約７５℃から約１５５℃の水混和性極性非プロトン有機溶媒中で触媒量の塩化銅および塩基を存在させて受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化４】
2017523168.tif 000012
を生じさせ、
ｂ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を水から結晶化させ、
ｃ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【化５】
2017523168.tif 000013
を生じさせ、そして
ｄ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記水混和性極性非プロトン有機溶媒がアセトニトリル、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水混和性極性非プロトン有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項２記載の方法。
【請求項４】
水に混和しない有機溶媒を段階ｄ）で添加することで発泡を抑制する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、下記の米国仮出願：２０１４年７月３１日付けで出願した連続番号６２／０３１，５５７（これの開示は引用することによって明らかに全体が本出願に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの改良製造方法に関する。
【０００３】
とりわけ、特定の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよびカルバメートおよびそれらを有害生物防除剤として用いることが特許文献１に記述されている。そのような化合物を生じさせる経路は、３−ブロモピリジンと３−クロロピラゾールの直接的カップリングで３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを生じさせることを伴っていた。前記３−クロロピラゾールの調製はａ）１Ｈ−ピラゾールを２−ジメチルスルファモイルクロライドおよび水素化ナトリウムで処理してＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせ、ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドをパークロロエタンおよびｎ−ブチルリチウムで処理して３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせそしてｃ）トリフルオロ酢酸を用いてＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドを３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドから除去して３−クロロピラゾールを得ることで実施された。
【０００４】
その開示された方法でもたらされる収率は低く、（３−クロロピラゾール）を生じさせるのが困難な出発材料に頼っておりかつ生成物を高純度形態で単離するのは困難である。そのような問題無しに３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製する方法が得られれば、これは好ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ  ２０１３０２８８８９３（Ａ１）
【発明の概要】
【０００６】
要約
本発明は、３−ブロモピリジンと市販の３−アミノピラゾールのカップリングを起させ、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を結晶化で精製しそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによるといった代替法を提供するものである。このように、本発明は３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【０００７】
【化１】
2017523168.tif 000002
【０００８】
の製造方法に関し、この方法は、
ａ）３−ブロモピリジン
【０００９】
【化２】
2017523168.tif 000003
【００１０】
に３−アミノピラゾール
【００１１】
【化３】
2017523168.tif 000004
【００１２】
を用いた処理を温度が約７５℃から約１５５℃の水混和性極性非プロトン有機溶媒中で触媒量の塩化銅（Ｉ）および塩基を存在させて受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【００１３】
【化４】
2017523168.tif 000005
【００１４】
を生じさせ、
ｂ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を水から結晶化させ、
ｃ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【００１５】
【化５】
2017523168.tif 000006
【００１６】
を生じさせ、そして
ｄ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る。
【００１７】
詳細な説明
本発明は、３−ブロモピリジンと市販の３−アミノピラゾールのカップリングを起させ、この３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を結晶化で精製しそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによる３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の改良製造方法を提供するものである。
【００１８】
１番目の段階で、３−ブロモピリジンと３−アミノピラゾールのカップリングを温度が約７５℃から約１５５℃の水混和性極性非プロトン有機溶媒中で触媒量の塩化銅および塩基を存在させて起させることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせる。３−ブロモピリジンと３−アミノピラゾールが化学量論的量で必要であるが、しばしば３−アミノピラゾールを過剰量で用いる方が便利である。３−アミノピラゾールを約１０モルパーセントから約５０モルパーセントの過剰量にするのが好適である。このカップリングを塩化銅を約５モルパーセントから約５０モルパーセント、好適には塩化銅を約１５モルパーセントから約３０モルパーセント存在させて実施する。その塩化銅は塩化銅（Ｉ）または塩化銅（ＩＩ）のいずれであってもよい。このカップリングはまた塩基も存在させて実施する。３−ブロモピリジンと塩基が化学量論的量で必要であるが、しばしば塩基を約１．５倍から約２倍の過剰量で用いる方が便利である。アルカリ金属の炭酸塩が好適な塩基である。このカップリングを水混和性極性非プロトン有機溶媒中で実施する。水に溶解する極性非プロトン有機溶媒には、ニトリル、例えばアセトニトリルなど、スルホキサイド、例えばジメチルスルホキサイドなどおよびアミド、例えばＮ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好適である。
【００１９】
典型的な反応では、塩化銅（Ｉ）、３−アミノピラゾール、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応槽に窒素雰囲気下で導入しそして３−ブロモピリジンを徐々に加える。その混合物の加熱を約１１０℃で３−ブロモピリジンの大部分が反応するまで行う。その混合物を冷却した後、溶媒の大部分を減圧下で除去する。粗３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を便利に単離しそして水を用いて結晶化させることでそれの精製を行う。
【００２０】
次に、その精製した３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせてジアゾニウム塩を生じさせた後にそのジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせることでそれを所望の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）に変化させる。これらの反応体は化学量論的量で必要で
あるが、しばしば反応体を３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に対して過剰量で用いる方が便利である。このように、塩酸水溶液を大過剰量で反応用媒体として用いる。亜硝酸ナトリウムを約１．５倍から約２倍の過剰量で用いる。塩化銅を約５モルパーセントから約５０モルパーセントの過剰量、好適には約１５モルパーセントから約３０モルパーセントの過剰量で用いる。この塩化銅は塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）または銅粉のいずれであってもよい。反応中に発泡を抑制する目的で、水に混和しない有機溶媒、例えばトルエンまたはクロロホルムなどをジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を受けさせている間に添加してもよい。
【００２１】
典型的な反応では、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）と塩酸水溶液の混合物を混合しながら約０℃に冷却する。温度を約５℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加する。その懸濁液を約０℃で約２時間撹拌する。別の容器内で塩化銅（Ｉ）とトルエンの混合物を約０℃に冷却しそしてジアゾニウム塩の冷却懸濁液を温度が約５℃未満に維持されるような速度で添加する。その混合物を温めてほぼ周囲温度にする。反応が完了した後の混合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理することでｐＨを約８から約１０に調整する。その結果としてもたらされた溶液に水に混和しない有機溶媒を用いて抽出を受けさせる。その溶媒を除去した後、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を次の段階で直接用いてもよいか、或は標準的技術、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化などによるさらなる精製を実施してもよい。
【００２２】
以下の実施例は本発明を例示する目的で示すものである。
【実施例】
【００２３】
１．  ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）の調製
【００２４】
【化６】
2017523168.tif 000007
【００２５】
４口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（２．５１ｇ、２５．３ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５．８ｇ、１９０ミリモル）、炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を仕込んだ。その混合物を窒素下で１０分間撹拌した後、３−ブロモピリジン（１２．２ｍＬ、１２７ミリモル）を加えた。その混合物を１１０℃に１８時間加熱し、その時点のＨＰＬＣ分析で３−ブロモピリジンが〜１５．５％残存していることが示された。その反応物を２０℃に冷却した後、濃縮することで褐色の残留物を得た。水（２００ｍＬ）を加え、その結果として生じた懸濁液を２０℃で２時間撹拌した後、濾過した。固体を水（２×５０ｍＬ）で濯いだ後、乾燥させることで淡緑色の固体を得た。その固体を水（２００ｍＬ）に入れて懸濁させ、その結果として生じた懸濁液を９０℃に２時間加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）詰め物に通す熱濾過を実施した。その詰め物を熱水（５０ｍＬ）で濯いだ。その濾液を一緒にして２０℃に冷却することで黄色の懸濁液を得て、それを２０℃で２時間撹拌した後、濾過した。固体を水（２×５０ｍＬ）で濯いだ後、空気乾燥させることで所望生成物を明黄色の結晶性固体として得た（１１．６ｇ、５７％）：融点１６９−１７
２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５７．６７、１４４．６８、１３８．００、１３６．２２、１２８．３０、１２３．９５、１２３．１７、９７．０８、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００２６】
２．  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の調製
【００２７】
【化７】
2017523168.tif 000008
【００２８】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．５００ｇ、３．１２ミリモル）および塩酸（３７重量％、３ｍＬ）を仕込んだ。その混合物を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．４３１ｇ、６．２４ミリモル）を水（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を分割して＜５℃で加えた。その結果として生じた黄色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。別の３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（０．３７１ｇ、３．７５ミリモル）およびトルエン（３ｍＬ）を仕込んだ。それを０℃に冷却した後、前記黄色の懸濁液を分割して＜５℃で加えた。その結果として得た混合物を２０℃に温めて１８時間撹拌した。それを５０％の水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨを１０にした後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を濃縮乾固させた後、その残留物にフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を０−１０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて受けさせた。所望生成物が入っている画分を濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た（０．３４０ｇ、６１％）：融点１０４−１０６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３（ｄ、Ｊ＝２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３４（Ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １４８．０１、１４２．７２、１４０．１２、１３５．９９、１２８．６４、１２６．４１、１２４．０１、１０８．０８、ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）。
【国際調査報告】
2017523168.tif 000014