(57)【要約】  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製を３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩の環化を市販の３−エトキシアクリロニトリルを用いて起させて３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることで実施する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１】
2017523163.tif 000009
の製造方法であって、
ａ）３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩
【化２】
2017523163.tif 000010
に３−エトキシアクリロニトリル
【化３】
2017523163.tif 000011
を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ4）のアルコキサイドを存在させて受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化４】
2017523163.tif 000012
を生じさせ、
ｂ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【化５】
2017523163.tif 000013
を生じさせ、そして
ｃ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
水に混和しない有機溶媒を段階ｃ）で加えることで発泡を抑制する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１４年７月３１日付けで出願した米国仮出願連続番号６２／０３１，５３３（これの開示は引用することによって明らかに全体が本出願に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの改良製造方法に関する。
【０００３】
とりわけ、特定の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよびカルバメートおよびそれらを有害生物防除剤として用いることが特許文献１に記述されている。そのような化合物を生じさせる経路は、３−ブロモピリジンと３−クロロピラゾールの直接的カップリングで３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を生じさせることを伴っていた。前記３−クロロピラゾールの調製はａ）１Ｈ−ピラゾールを２−ジメチルスルファモイルクロライドおよび水素化ナトリウムで処理してＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせ、ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドをパークロロエタンおよびｎ−ブチルリチウムで処理して３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせそしてｃ）トリフルオロ酢酸を用いてＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドを３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドから除去して３−クロロピラゾールを得ることで実施された。
【０００４】
その開示された方法でもたらされる収率は低く、（３−クロロピラゾール）を生じさせるのが困難な出発材料に頼っておりかつ生成物を高純度形態で単離するのは困難である。そのような問題無しに３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを調製する方法が得られれば、これは好ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ  ２０１３０２８８８９３（Ａ１）
【発明の概要】
【０００６】
要約
本発明は、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩の環化を市販の３−エトキシアクリロニトリルで起させて３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させるといった代替方法を提供するものである。このように、本発明は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【０００７】
【化１】
2017523163.tif 000002
【０００８】
の製造方法に関し、この方法は、
ａ）３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩
【０００９】
【化２】
2017523163.tif 000003
【００１０】
に３−エトキシアクリロニトリル
【００１１】
【化３】
2017523163.tif 000004
【００１２】
を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ4）のアルコキサイドを存在させて受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【００１３】
【化４】
2017523163.tif 000005
【００１４】
を生じさせ、
ｂ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【００１５】
【化５】
2017523163.tif 000006
【００１６】
を生じさせ、そして
ｃ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る。
【００１７】
詳細な説明
本発明は、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩を市販の３−エトキシアクリロニトリルで環化させることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによる３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の改良製造方法を提供するものである。
【００１８】
１番目の段階で、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩に３−エトキシアクリロニトリルを用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ4）のアルコキサイドを存在させて受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせる。３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩と３−エトキシアクリロニトリルが化学量論的量で必要であるが、しばしば３−エトキシ−アクリロニトリルを約１．５倍から約２倍過剰に用いる方が便利である。この環化をアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ4）のアルコキサイドである塩基の存在下で起させる。しばしば、塩基を約２から約５倍過剰に用いる方が便利である。この環化を（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中で実施する。アルコキサイド塩基とアルコール溶媒が同じである、例えばナトリウムエトキサイドがエタノールに入っているのが最も便利である。この環化を起させるにはメトキシアクリロニトリルおよびプロポキシアクリロニトリルも適切であろうと理解する。
【００１９】
典型的な反応では、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩と無水アルコールを反応槽に導入しそしてアルコキサイド塩基を徐々に加える。その混合物を撹拌しながら３−エトキシアクリロニトリルを加える。その混合物を約８０℃で３−ヒドラジノピリジンの大部分が反応するまで撹拌する。その混合物を冷却した後、余分な塩基を酸で中和する。粗３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を便利に単離した後、標準的技術で精製する。
【００２０】
次に、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩を生じさせた後に前記ジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせることで、それを所望の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）に変化させる。反応体は化学量論的量で必要であるが、しばしば、反応体を３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に対して過剰量で用いる方が便利である。このように、塩酸水溶液を反応用媒体として大過剰量で用いる。亜硝酸ナトリウムを約１．３倍から約２倍過剰に用いる。塩化銅を約５モルパーセントから約６０モルパーセント過剰、好適には約１５モルパーセントから約３０モ
ルパーセント過剰に用いる。その塩化銅は塩化銅（Ｉ）または塩化銅（ＩＩ）のいずれであってもよい。反応中に起こる発泡を抑制する目的で、ジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を受けさせている間に水に混和しない有機溶媒、例えばトルエンまたはクロロホルムなどを添加してもよい。
【００２１】
典型的な反応では３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）と塩酸水溶液の混合物を混合しながら約０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を温度が約５℃未満に維持されるようにゆっくり添加する。その懸濁液を約０℃で約２時間撹拌する。別の容器内で、塩化銅（ＩＩ）とトルエンの混合物を約０℃に冷却しそして前記ジアゾニウム塩の冷懸濁液を温度が約５℃未満に維持されるような速度で添加する。その混合物をおおよそ周囲温度に温める。反応が完了した後、その混合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理することでｐＨを約８から約１０に調整する。その結果として生じた溶液に水に混和しない有機溶媒を用いた抽出を受けさせる。その溶媒を除去した後、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を次の段階で直接用いてもよいか、或は標準的技術、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化などによるさらなる精製を実施することも可能である。
【００２２】
以下の実施例は本発明を例示する目的で示すものである。
【実施例】
【００２３】
１．  ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）の調製
【００２４】
【化６】
2017523163.tif 000007
【００２５】
還流冷却器を取り付けておいた３つ口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩（１．８２ｇ、１０．０ミリモル）および無水エタノール（１０．０ｍＬ）を導入した。ナトリウムエトキサイド（ＥｔＯＨ中２１重量％、１１．８ｍＬ、３１．５ミリモル）を５分かけて加えると内部の温度が２３℃から３０℃まで上昇した。その結果として生じた明褐色のスラリーが１０分間撹拌後に明ピンク色に変わった。３−エトキシアクリロニトリル（２．０６ｍＬ、２０．０ミリモル）を５分かけて加えたが、内部の温度は３０℃のままであった。その黄色の混合物を窒素下７８℃で５時間撹拌した後、１５℃に冷却した。塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．９０ｍＬ）をゆっくり加えることでいくらか余分に存在する塩基を消滅させると明褐色の懸濁液が生じた。その混合物を減圧下で濃縮することで褐色の固体を得た。その固体を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分離させた。不溶な明褐色の固体を濾過で集めることで生成物の１番目の部分（０．３４０ｇ、1Ｈ  ＮＭＲで＞９５％の純度）を得た。水層に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして濃縮することで暗褐色の湿った固体を得た。その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させ、濾過した後、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄することで２番目の部分の生成物を褐色の固体として得た（１．００ｇ、1Ｈ  ＮＭＲで＞９５％の純度）。表題の化合物を褐色の固体として得た（１．３４ｇ、８４％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８、１．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｂｓ、２Ｈ、−ＮＨ2）、13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５７．７、１４４．７、１３８．０、１３６．２、１２８．３、１２３．９、１２３．２、９７．１、ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６０（［Ｍ］+）、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム、Ｐ／Ｎ：８６３９５４−３０６、可動相：Ａ＝水（０．１％の蟻酸）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０１％の蟻酸）、アセトニトリルを１５分かけて５から１００％にする勾配、流量：１．０ｍＬ／分）：ｔR＝１．９５分。
【００２６】
２．  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の調製
【００２７】
【化７】
2017523163.tif 000008
【００２８】
３つ口丸底フラスコ（２５ｍＬ）に３−アミノ−１−（３−ピリジル）−ピラゾール（０．４８０ｇ、３．００ミリモル）および濃塩酸（４．６ｍＬ）を導入した。その混合物を激しく撹拌しながら塩化ナトリウム氷浴で−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．２６９ｇ、３．９０ミリモル）を水（１．３ｍＬ）に入れて温度を−５℃に維持しながら４０分かけて滴下した。その結果として生じた暗オレンジ色の混合物を−５℃から〜０℃で１時間撹拌した後、塩化銅（Ｉ）（０．４７５ｇ、４．８０ミリモル）をクロロホルム（４．８ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に２５℃で１５分かけて滴下した。その暗緑色のスラリーを室温で１時間撹拌した。その混合物に水（１０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を加えると暗緑色の溶液になった。その酸性水溶液を水酸化ナトリウム（水中５０％）で中和してｐＨを８にした後、クロロホルム（２×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の固体として得た（０．４７６ｇ）。フタル酸ジ−ｎ−プロピルを内部標準として用いたＬＣ検定で純度が７３．７％であることが示された（０．３５１ｇ、６５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム、Ｐ／Ｎ：８６３９５４−３０６、可動相：Ａ＝水（０．１％の蟻酸）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０１％の蟻酸）、アセトニトリルを１５分かけて５から１００％にする勾配、流量：１．０ｍＬ／分）：ｔR＝６．２８分。
【国際調査報告】
2017523163.tif 000014