(57)【要約】本発明は、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および／または治療における新規使用のためのシステイン放出医薬製剤に関する。さらに、本発明は、消化管において局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用を除去する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管において局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用を除去することによる、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための遅延システイン放出医薬製剤。
【請求項２】
アルコールフラッシングが、顔面紅潮、皮膚温度の上昇、頻脈、拡張期血圧の低下によって特徴づけられる、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
アルコール誘発性過敏反応が、アレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アナフィラキシー、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選ばれる、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
システインが、L-システイン、D-システイン、N-アセチルシステインまたはシステインの任意の他の誘導体およびその任意の医薬的に許容される塩から選ばれる、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための前記請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
製剤が、内部構造、および内部構造を囲む錠剤材料の両方にシステインを含む、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための前記請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
製剤が、カプセルの形態であることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための前記請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
アルコールの摂取の20分前または直後に、1〜2個の50〜200mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出カプセル剤を服用し、このような服用を1〜2時間間隔で、飲酒が継続している限り繰り返す投与計画を用いることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
食品または飲料にアルコールおよび/またはアセトアルデヒドが含まれている疑いがある場合に、食品または飲料の摂取の20分前または直後に、1〜2個の50〜200mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出カプセル剤を服用する投与計画を用いることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
食品または飲料にアルコールおよび/またはアセトアルデヒドが含まれている疑いがある場合に、食品または飲料の摂取前および/または摂取直後に、遅延放出なしで、100mg〜2gのL-システインを投与する投与計画を用いることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤が、ロゼンジ、チューインガムまたは任意の他の類似の製剤の形態であり、単独で、またはシステイン放出カプセルと共に用いられ、後者の場合、請求項に７〜９のいずれかに記載の投与計画にしたがって用いられることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
アルコール、あるいはアルコールおよび/またはアセトアルデヒドを含む疑いのある飲料または食品を摂取する直前に、2〜3mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤の１個を服用する投与計画を用いることを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
アルコール、あるいはアルコールおよび/またはアセトアルデヒドを含む疑いのある飲料または食品を摂取した直後に、2〜3mgのL-システインを含有するもう１つの遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤を服用することを特徴とする、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の予防および治療における使用のための請求項１０または１１に記載の製剤。
【請求項１３】
アルコールフラッシング反応、ならびにアレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アナフィラキシー、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選ばれるアルコール誘発性過敏反応の予防におけるシステイン放出医薬製剤の使用。
【請求項１４】
遅延L-システイン放出製剤を飲み込むか、舐めるか、または噛むことにより、アセトアルデヒド結合物質を消化管に導入することによって、L-システインがアセトアルデヒドと結合し、それを不活性化させる、消化管において局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用を防止する方法。
【請求項１５】
飲酒20分前に、50〜200mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出カプセルの1〜2個を飲み込むこと；および飲酒が継続する間、1〜2時間間隔で、そのような服用を繰り返すこと；を特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールの摂取の直前に、2〜3mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤の1個を舐めるか、または噛むことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、飲酒に伴う影響の予防および／または治療、さらに詳しくは、アルコール誘発性フラッシング反応および過敏反応の予防または治療のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールフラッシュ反応(アジアンフラッシュ症候群、アジアンフラッシュ、アジアングロー、その他としても知られる)は、アルコール飲料を摂取した後に、顔、首、肩、場合によっては全身に、紅斑を伴うフラッシュまたは斑点を発症する状態である。この反応は、アルコールの異化代謝の代謝副産物であるアセトアルデヒドの蓄積の結果であり、アルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損によって引き起こされる。
【０００３】
強力な科学的証拠に基づいて、この症候群は、アルコールを飲む人の口腔、咽頭、食道および胃癌のリスク増加と関連している。おそらく、飲酒後の副作用との関連により、この症候群は、アルコール中毒の平均的割合よりも低い。
【０００４】
アルコールの代謝は、主として肝臓で起こり、2段階の酵素反応が関与する。第一に、アルコールが、細胞質アルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)によってアセトアルデヒドに酸化される。第二に、アセトアルデヒドが、ミトコンドリアおよび細胞質アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)によって酢酸に酸化される。次いで、酢酸は、肝臓から筋肉と脂肪組織に輸送され、そこでさらに二酸化炭素と水に分解される。このように、血液および組織中のアセトアルデヒド濃度は、ADHおよびALDH酵素の両方のバランスによって調節される。エタノールは身体にとって有毒であるが、アセトアルデヒドはエタノールよりはるかに毒性が強いので、このことは重要である。さらに、アルコール飲料由来のアセトアルデヒドは、国際がん研究機関によってヒトの第1群発がん物質に分類されている(IARC/WHO)(IARC 2012)。
【０００５】
大部分のヒトにおいて、エタノールから形成されたアセトアルデヒドを除去する肝臓の能力は非常に効率的であり、測定可能なレベルのアセトアルデヒドが肝臓から血液循環に逃れることはない。しかしながら、他の組織では状況が異なる場合がある。たとえば、消化管では、微生物および粘膜細胞の両方が、エタノールから局所的にアセトアルデヒドを生成しうるが、それを除去することはできない。したがって、エタノールの存在下では、口腔、食道、胃および大腸にかなりの量のアセトアルデヒドが蓄積する(Salaspuro 2003、2009、2011)。実際、エタノール由来のアセトアルデヒドの最高レベルは消化管で見いだされている。
【０００６】
東アジア人(日本人、中国人、台湾人および韓国人)の約36％が、顔面紅潮、皮膚温度の上昇、頻脈、拡張期血圧の低下、場合によっては悪心などの飲酒に対する特徴的な生理的反応を示す(Kupari et al. 1983、Vaekevaeinen et al. 2001、Brooks et al. 2009)。いわゆるアルコールフラッシング反応(「アジアンフラッシュ」または「アジアングロー」としても知られる)は、主に、アセトアルデヒド酸化の主な酵素であるミトコンドリア・アルデヒドデヒドロゲナーゼ2の遺伝的欠損に起因する。世界人口の約8％に相当する少なくとも5億4,000万人のALDH2欠損個体が存在すると推定されている。
【０００７】
東アジア人(オリエンタル)では、アジアンフラッシュと、たとえば、ヒト喘息患者における気管支収縮などの過敏反応のメカニズムは、不十分なALDH2酵素による減少した除去に続く、アセトアルデヒドの血中濃度の上昇であると提唱されている。アセトアルデヒドは、ヒトおよびラット肥満細胞からのヒスタミン放出を増強することが示されている(Shimoda et al. 1996、Koivisto et al. 1999)。アレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アナフィラキシー、慢性気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因にも同じメカニズムが関与している可能性がある(Nihlen et al. 2005、Linneberg et al. 2008)。この概念は、ヒスタミン受容体アンタゴニスト(H2ブロッカー)およびヒスタミン放出を阻害する薬物が、アルコール関連過敏症反応を緩和するという観察によって強く支持される(Miller et al. 1988、Myou et al. 1995、Takao et al. 1999)。さらに、H1受容体拮抗薬とH2受容体拮抗薬を併用することにより、オリエンタルのアルコール誘発性皮膚フラッシングと収縮期低血圧が中和されることが示されている(Miller et al. 1998)。
【０００８】
最近では、アルコール関連および遺伝的に決定された過敏症反応が白人集団においても記載されている(Linneberg et al. 2008)。実際、デンマークの一般的な成人人口の14％がアルコール飲料摂取後に鼻、肺、または皮膚過敏症において症状を経験している。これらの反応は、東アジア人において記載されたものと同様のメカニズム、すなわちアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用によって引き起こされることが提案された(Linneberg et al. 2008)。これらのアルコール過敏反応は、遺伝的に決定されたエタノールの速い代謝、すなわちアセトアルデヒドの産生増強、ADH1bおよびALDH1b1のAアレル(この機能はまだわかっていない)と関連することが見出された(Linneberg et al. 2010)。
【０００９】
正常なALDH2酵素を有する被験者では、飲酒は末梢血中に検出可能なレベルの遊離アセトアルデヒドをもたらさない(Lindroos et al. 1980)。しかしながら、少量または中程度の量のアルコールの後、唾液中に著しく高いアセトアルデヒドレベルが見出される(Homann et al. 1997、Vaekevaeinen et al. 2000)。これは、局所的にエタノールをアセトアルデヒドに代謝する有意なADH活性を有する口腔微生物および粘膜細胞に起因するが(Homann et al. 1997、Dong et al. 1996)、それらを除去することはできない(Salaspuro 2003、2009)。
【００１０】
白人とは対照的に、ALDH2欠損東アジア人のアルコール摂取後の血中アセトアルデヒド濃度が、わずかに上昇することが実証されており、このことが、彼らのアルコール摂取後に見られるフラッシング反応、過敏反応および心血管反応の基盤を提供することが示唆されている(Mizoi et al. 1979、Chen et al. 2009)。しかしながら、ALDH2欠損個体では、アルコールの単回服用後の唾液アセトアルデヒドレベルは、血液中のそれよりも10〜20倍高く、正常ALDH2酵素を有する個体よりも2〜3倍高い(Vaekevaeinen et al. 2000、Yokoyama et al. 2008)。さらに、アルコールの胃内注入後、ALDH2欠損対象は、正常ALDH2酵素を有する対象よりも、胃液中に5〜6倍高いアセトアルデヒドレベルを有する。
【００１１】
消化管における局所的アセトアルデヒド、そしてその結果としてのフラッシング反応および過敏反応の病因における局所的アセトアルデヒドの有意な影響は、他の証拠によっても支持される。したがって、ALDH2欠損個体では、ADH酵素(4-メチルピラゾール、4-MP)の強力な阻害剤が、唾液アルドヒドレベルのアルコール誘導性の増加を顕著に減少させることが明らかにされている(Vaekevaeinen et al. 2001)。これらの人々においては、4-MPは、アルコールに対するフラッシング反応も有意に抑制した。同様に、心拍数および皮膚温度の上昇ならびに最低血圧の低下は、そのような人々がエタノール摂取前に4-MPを使用したときに消失した(Vaekevaeinen et al. 2001)。
【００１２】
上記の考察に基づいて、アルコール摂取後のアセトアルデヒド媒介性フラッシング反応および過敏反応は、血中アセトアルデヒドレベルの上昇によって引き起こされるのではないと考えられる。対照的に、上部消化管粘膜の組織マスト細胞からのヒスタミンの局所アセトアルデヒド媒介性放出は、これらの反応を説明する主要なメカニズムであり得る。上部消化管には、ヒスタミン放出マスト細胞が豊富に含まれていることはよく知られている(Syrjaenen 1975、Steer 1976、Walsh 2003)。
【００１３】
国際公開第2012/027603号は、アジア系の人々の一部またはALDH2遺伝子欠損者の飲酒に対する顔面フラッシュ効果を減少させるための治療用消費組成物(consumable composition)に関する。組成物は、単回服用であり、血中アルコールレベルを低下させ、肝臓からアセトアルデヒドを除去するように設計される。
【００１４】
国際公開第2014/011676号および米国特許出願公開第2014/256760号は、対象における酒類の消費に付随するアルコール反応および不快な関連症状を減少させるための、たとえば、N-アセチルシステインを含む組成物に関する。しかしながら、両方の出願は、局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出効果については言及していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概略
本発明は、飲酒に伴う有害作用の予防および/または治療(すなわち、有害物質の減少)に使用するためのシステイン放出医薬製剤に関する。該製剤として、たとえば、口または胃のいずれかにおける遅延L-システイン放出製剤が挙げられる。
【００１６】
より正確には、本発明の使用は、主として請求項1の特徴付け部分に記載されていることを特徴とする。さらに、本発明方法は、主として請求項14において特徴付けられる。
【００１７】
本発明の1つの主要な利点は、本明細書に開示されるように、胃または口腔内でシステインを放出する製剤を用いることにより、アセトアルデヒドを除去および不活性化することによって、アルコール誘発性のフラッシング反応および過敏反応を顕著に予防および治療することができることである。
【００１８】
次に、本発明を、後記図面および実施態様により記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】アセトアルデヒドのL-システインへの共有結合を示す化学式。その結果、不活性で安定した生成物、2-メチルチアゾリジン-4-カルボン酸(MTCA)が形成される。
【図２ａ−２ｂ】(a)唾液アセトアルデヒドレベルおよび(b)曲線下面積(平均値±SEM)における遅延L-システイン放出アセチウム(Acetium)-ロゼンジの効果。4人のボランティアが、3 mgのL-システインまたはプラセボのいずれかを含む1つのアセチウム-ロゼンジを舐めた。その後、彼らは、5mlのグラッパ(Grappa Di Monovitigino、アセトアルデヒド5344μM、アルコール35.6vol％)を用いて5秒間口をすすいだ。ボランティアは、グラッパを吐き出し、もう１つのアセチウム-ロゼンジを口に入れ、残りの実験のために舐めた。その後、0〜5、5〜10分および10〜15分後に、プールしたサンプルとして全唾液を収集し、アセトアルデヒドおよびエタノールレベルをヘッドスペースガスクロマトグラフィーで測定した。
【図３ａ−３ｂ】エタノール(15体積％、0.5 g/kg)の胃内注入後の(a)胃液アセトアルデヒドレベルおよび(b)曲線下面積におけるALDH2欠損の影響(平均±SEM)。10名のALDH2活性ボランティアと10名のALDH2ネガティブボランティアがこの研究に参加した。
【図４ａ−４ｂ】PPIで処置したALDH2欠損個体における、エタノール(15体積％、0.5g/kg)の胃内注入後の(a)胃液アセトアルデヒドレベルおよび(b)曲線下面積における遅延L-システイン放出するカプセル(200mg)の効果(平均±SEM)。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
実施態様の記載
従来技術に基づいて、アルコール誘発性フラッシング反応および過敏反応は、マスト細胞からのヒスタミンの放出の増加をもたらす血中アセトアルデヒドのレベルの上昇によって引き起こされると推定されている。しかしながら、飲酒後、アセトアルデヒドレベルが、血液中よりも唾液および胃液において著しく高いことが報告されている。
【００２１】
十分に実証された実験および他の関連データに基づいて、本発明者らは、上消化管粘膜に豊富に見出される組織マスト細胞からのヒスタミンのアセトアルデヒド媒介性放出が、アルコール誘発性フラッシング反応および過敏反応の背後にある最も妥当なメカニズムであるという結論に達した。
【００２２】
本開示によれば、本発明は、アセトアルデヒド結合医薬製剤によるアルコールフラッシング反応およびアルコール誘発性過敏反応の治療および予防に関する。
【００２３】
システインおよびその誘導体は、本発明の目的に特に適している。本発明による使用のために最も好適なアミノ酸は、L-システインおよびD-システインである。アセトアルデヒドに強く結合し、遊離スルフヒドリル(SH)および/または(NH2)基を含む他の適切なアミノ酸または他の化合物として、たとえば：
システイン酸、
システイングリシン、
スレオまたはエリスロ-β-フェニル-DL-システイン、
β-テトラメチレン-DL-システイン、
D-ペニシラミン、
D,L-ホモシステイン、
N-アセチルシステイン、
L-システイニル-L-バリン、
β-β-テトラメチレン-DL-システイン、および
エリスロ-ベータ-フェニル-DL-システイン、が挙げられる。
【００２４】
しかしながら、本発明製剤には、健康を害することのないアセトアルデヒド結合化合物のみが適している。
【００２５】
「アルコール飲料」は、エタノール含有飲料であり、エタノール含有量は、2.8体積％〜84体積％の範囲で変動する。
【００２６】
「アルコール食品」および「ノンアルコール飲料」は、2.8%未満のエタノールを含む食品を意味する。そのような食品および飲料は、たとえば、発酵果汁またはジャム、または少量のアルコールで保存された食品、リキュールまたはアルコールを含有する対応する調製物で調味されたペストリー、ゼリーおよびムースであり得る。
【００２７】
少量のアルコールを含むライトアルコール飲料または食品が消費される場合であっても、本発明製剤の使用は有益であり得る。いくつかの食料品は、既にアセトアルデヒドを含むこともできる。ビール、サイダー、ワイン、自家製ビール、その他のアルコール飲料などの発酵に関連して生成されるエタノールを含むアセトアルデヒド含有食品、ならびに多くのジュース。アルコール飲料のうち、グラッパとシェリーには特に高濃度のアセトアルデヒドが含まれている。
【００２８】
したがって、本発明の好ましい実施態様によれば、製剤は、食事に関連して、すなわち食事の直前、食事中または食事直後、またはアルコール摂取に関連して、すなわちアルコール摂取の直前、摂取中または摂取後に患者に投与される。
【００２９】
本明細書では、「アルコールの摂取に関連して」は、アルコール摂取の開始から開始して、血液中にアルコールが存在しなくなるときに終了する期間を意味する。
【００３０】
胃で作用する医薬製剤
「胃に局所的に作用する長時間作用型製剤」とは、胃液の影響下で湿ったときに胃粘膜に付着するか、または胃内容物中に浮遊するゲルを形成し、その結果、胃内での滞留時間が延長され、したがって、薬物放出が延長され、胃に対する薬物の局所効果が可能になる、モノリシックもしくは多粒子錠剤またはカプセル剤または顆粒剤のすべてを意味する
【００３１】
胃に局所的な影響を及ぼす医薬組成物に要求される特別な特性は、胃の中にできるだけ長く留まることである。技術的には、これは2つの方法：胃の粘膜に付着する製剤を作るか；または胃の内容物中に浮遊する製剤を作ること；で解決することができる。製剤は、種々のキトサングレードなどのカチオン性ポリマーを添加剤として使用することによって、胃の粘膜に固着可能にすることができる。胃の中で浮遊する製剤は、ゲルを形成するポリマー(たとえば、アルギン酸)を使用することによるか、または胃酸の影響下で二酸化炭素を放出し、ゲルの内側に泡を形成する炭酸水素ナトリウムを製剤に添加することによって提供される。胃の中で浮遊する液体ゲルは、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、および水から調製することもでき、それにアセトアルデヒド結合化合物を添加することができる。対応する液体製剤は、キトサンの水性分散液にアセトアルデヒド結合物質を添加することによっても得られる。
【００３２】
長い間胃の中に残っているもう１つの製剤は、HBS(商標)(流体力学的にバランスの取れたシステム)として知られている製剤である。製剤は、たとえば、比較的大きな錠剤(少なくとも7〜10ミリメートルの直径を有する)が形成され、消化管内で分解しないが、穴を通って有効物質を放出する薄膜(Oros(商標))で被覆される場合、長時間胃内に留まることができる。しかしながら、前提条件は、そのような製剤が食べた後に消費されることである。
【００３３】
胃における局所的効果を有する医薬組成物の好ましい単回投与量は、50〜500mgのアセトアルデヒド結合物質である; アセトアルデヒド結合物質の量が、50〜300mgであるのが好ましく、100〜200mgであるのが最も好ましい。胃の条件で放出される化合物の量は、好ましくは1時間に40〜80mgである。
【００３４】
胃の中で放出する本発明による製剤は、少なくとも２つのポリマー、しばしば２つのポリマーを有し、これらのポリマーは、胃の粘膜に製剤を付着ささるか、または胃内容物中に浮遊するゲルを形成することによって、胃の中にできるだけ長く、最低2時間、薬物を保持する任務を有する。ポリマーのもう１つの機能は、有効物質の放出を延長することである。
【００３５】
胃の中でアセトアルデヒドに局所的に結合する製剤は、胃の中にゲルを形成する錠剤であるか、またはゲルを形成する粉末または顆粒の混合物を含むカプセルであり得る。アセトアルデヒド結合物質に加えて、製剤は、キトサン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースグレード、カルボマーまたは水酸化アルミニウムなどの胃内でゲルを形成するポリマーを含む。胃の中を浮遊するために、製剤は、炭酸水素ナトリウム含むこともできる。
【００３６】
製剤中のポリマーの量は10〜50％、好ましくは15〜40％、最も好ましくは20〜30％である。
【００３７】
炭酸水素ナトリウムの割合は、ポリマーの量の10〜30％、好ましくは20％でありうる。
【００３８】
胃の中でアセトアルデヒドと局所的に結合する製剤は、アセトアルデヒド結合物質が、必要とされる充填剤と混合され、その後、結合剤として腸溶性ポリマーを用いて粒状化される錠剤または顆粒剤であり得る。使用される結合剤は、任意の既知の腸溶性ポリマー、好ましくは6〜7の溶液pHを有するポリマーであり、最も好ましくは、ポリマーは、Eudragit LおよびEudragit Sの商品名で知られているメタクリレート誘導体のいずれかである。製剤中の腸溶性ポリマーの量は、好ましくは2〜5％、最も好ましくは3〜4％である。
【００３９】
胃の中でアセトアルデヒドに局所的に結合する製薬は、液体製剤、すなわちアセトアルデヒド結合物質に加えて、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水も含む混合物であり得る。全製剤中の水の量は70〜90％、最も好ましくは約75〜85％である。製剤中のアルギン酸ナトリウムの量は、好ましくは2〜10％、最も好ましくは約5％であり、水酸化アルミニウムの量は好ましくは5〜15％、最も好ましくは約10％である。
【００４０】
顆粒を含む製剤の相対組成は、たとえば、以下の通りであり得る：
アセトアルデヒド結合物質      60    部
キトサン                    10〜40  部
リン酸水素カルシウム         0〜30  部
【００４１】
液体製剤の相対組成は、たとえば、以下の通りであり得る：
アセトアルデヒド結合物質      10    部
アルギン酸ナトリウム         2〜10  部
水酸化アルミニウム           5〜15  部
炭酸水素ナトリウム           1〜2   部
水                          70〜80  部
【００４２】
口内でアルデヒドを結合するための製剤
本発明の一実施態様は、対象の口に配置されるべき、アセトアルデヒド、ホルムアルデヒド、アクリルアルデヒド、プロピオンアルデヒドおよびブチルアルデヒドなどのアルデヒドを口内で結合することを意図する1種以上のシステイン化合物(すなわち、アルデヒド結合化合物)などの活性化合物、および口中に存在する微生物の少なくともいくつかを破壊する(すなわち、殺す)ためのキシリトール、ならびに1種以上のヒト(または動物)の消費にとって無害である非毒性添加剤の組み合わせを含む製剤を使用することである。さらに、キシリトールは、エタノールからの微生物アセトアルデヒド形成を阻害することが示されている(Uittamo et al. 2011)。
【００４３】
該組成物は、アルデヒドの少なくともいくつかを無害な形態に結合するシステイン化合物によって機能するが、キシリトールは、アルデヒドを生成する原因となる口腔内の微生物の少なくとも一部を死滅させるか、または阻害する。したがって、効果は相乗的であり、より少ない量のアルデヒドが生成され、そしてより少量のアルデヒドの有効な結合が達成され、その結果、従来の解決策を使用して達成される含有量と比較して、唾液中のアルデヒド含有量が非常により効果的に低下する。
【００４４】
前記添加剤を使用する1つの目的は、活性化合物をロゼンジまたはバッカルもしくは舌下錠剤に結合させることである。特に、添加剤の少なくとも1つは、口腔の条件において、ロゼンジまたは錠剤から唾液中への前記システイン化合物の持続性放出を引き起こすことができる担体または結合剤から選択される。
【００４５】
好ましい実施態様によれば、組成物の添加剤の少なくとも1つは、組成物の残りの成分を含むロゼンジまたは錠剤上のコーティングに成形される。そのようなコーティングが、キシリトールの少なくとも一部または組成物の任意のさらなる芳香剤の少なくとも一部から形成されるのが好ましい。
【００４６】
用語「添加剤」には、担体、充填剤および結合剤、ならびに芳香剤、着色剤および非機能性添加剤が含まれる。これらの添加剤は、非毒性であり、好ましくは口内で特異的に、そして最も適切には持続的に起こる活性剤の放出を制御する。これらの製剤は、口中に、たとえば、頬または唇と歯茎との間に配置されることを意図されているか、または舐められることが意図されている。
【００４７】
組成物は、有効量の上記システイン化合物を含む。ここで、有効量とは、食品、飲料またはタバコから口に運ばれるか、または消費に関連してまたは消費後に、食品または飲料の消化中に、たとえば、微生物活性によって形成された口内に形成されたアルデヒドを結合するかまたは不活性化することができる量を意味する。
【００４８】
典型的には、組成物の１単位または製剤は、1〜30mg、好ましくは1〜20mg、より好ましくは1〜10mg、最も好ましくは2〜6mgのシステインを含む。しかしながら、これらの単位のうちの1〜2個を一度に投与することができる。
【００４９】
その場合、システイン化合物の含有量は、好ましくは組成物の重量の1〜50％、より好ましくは5〜40％、最も好ましくは20〜30％である。典型的には、含有量は20〜25w％である。
【００５０】
この組成物はまた、有効量の上記キシリトールを含む。ここで、有効量とは、少なくとも口中のアセトアルデヒド生成細菌の測定可能な不活性化を引き起こすか、またはアルコールからの微生物アセトアルデヒド形成を有意に阻害することができる量を意味する。典型的には、組成物の１単位または製剤は、50〜500mg、好ましくは50〜300mg、より好ましくは100〜300mg、最も好ましくは200〜300mgのキシリトールを含む。しかしながら、上述のとおり、のうちの1〜2単位を一度に投与することができる。
【００５１】
キシリトールの含有量は、好ましくは、組成物の重量の10〜90％、より好ましくは10〜60％、特に20〜60％、最も好ましくは40〜60％である。典型的には、その含有量は約50％である。
【００５２】
本発明によるロゼンジは、たとえば、以下を含んでもよい：
L-システイン                                    3 mg       (0.6%)
ソルビトール                                    224 mg    (44.8%)
キシリトール                                    250 mg    (50.0%)
芳香(香味)剤                                    12.5 mg    (2.5%)
ステアリン酸マグネシウム                          10 mg  (2.0%)
二酸化ケイ素                                     0.5 mg  (0.1%)
【００５３】
本発明による舐め用錠剤は、たとえば、以下を含んでもよい：
L-システイン                                      20 mg
キシリトール(または等価の糖もしくは糖アルコール)  750 mg
香味剤                                            q.s.
ステアリン酸マグネシウム                          10 mg
【００５４】
本発明による舌下錠は、たとえば、以下を含んでもよい：
L-システイン                                       10 mg
キシリトール                                      250 mg
香味剤                                            q.s.
ステアリン酸マグネシウム                            5 mg
【００５５】
大腸にて作用する医薬製剤
「大腸にて局所的作用を及ぼす長時間作用性の製剤」は、製剤が小腸の端部または大腸までずっと移動するまで延長して投与量を放出しないモノリシックもしくは多粒子錠剤またはカプセル剤または顆粒剤のすべてを意味する。
【００５６】
大腸においてアセトアルデヒド結合物質を長期間放出する本発明の製剤は、放出メカニズムがいずれであれ、問題の物質が放出される前にアセトアルデヒド結合物質を小腸の最後の部分または大腸に運ぶ。
【００５７】
大腸においてアセトアルデヒドと結合する医薬組成物は、経口投与される。経口投与された薬物の大腸への放出を導くために利用可能なさまざまな技術が存在する。最も機能的な解決策は、腸溶性ポリマーの使用に基づく。胃の酸性環境では溶解しないが、遅くともpH7で溶解するフィルムコーティングは、錠剤および顆粒の両方で製造することができる。製剤の製造において、大腸の微生物の影響下で分解する多糖、またはアゾ結合によって生成されるポリマーを使用することも可能である。オロス(Oros(商標))という商品名で知られている製剤の形態は、その開口が最初に腸溶性ポリマーで覆われ、その溶液のpHが≒7である場合にも使用することができる。
【００５８】
有用な腸溶性ポリマーとして、たとえば、Aqoat(登録商標)、特にAqoat AS-HF(登録商標)の商品名で販売されているヒドロキシプロピルメチルセルロース-アセテートスクシネート(HPMC-AS)のグレード、Aquateric(登録商標)の商品名で販売されているセルロースアセテートフタレート(CAP)のグレード、およびEudragit-S(登録商標)の商品名で販売されているメタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーのグレードが挙げられる。
【００５９】
本発明による製剤は、小腸の末端または大腸まで効果的な物質の放出を調節する少なくとも1つの成分を有する。この成分は、pHに依存して溶解するか(=腸溶性ポリマー)、または大腸の細菌によって分泌される酵素の影響下で分解するポリマーポリマーであり得る。放出場所を制御するポリマーは、製剤全体の周りにフィルムを形成することができる。それはまた、マルチパート製剤に含まれる粒子(顆粒)の周りにフィルムを形成することもできる。大腸の細菌によって分泌される酵素の作用下で分解するポリマーは、モノリシックな製剤中の充填剤として、または顆粒中の充填剤として、またはこれらの顆粒から調製されたマルチユニット製剤中に存在することもできる。
【００６０】
本発明による製剤は腸溶錠であり、そのコーティングは小腸の終端部までまたは大腸の開始部まで溶解しない。フィルムを形成するポリマーの溶解pHは、6.0〜7.5、好ましくは6.5〜7.0である。フィルムを形成する腸溶性ポリマーの量は、錠剤の全質量の5〜20％、好ましくは10〜15％である。錠剤の充填剤は、膨潤しないリン酸水素カルシウムなどの医薬添加物を含むことができる。
【００６１】
本発明による製剤は、アセトアルデヒド結合物質を含み、腸溶性フィルムでコーティングされた顆粒であってもよく、フィルム形成ポリマーの溶解pHは、6.0〜7.5、好ましくは6.5〜7.0である。顆粒の全質量のフィルム形成性腸溶性ポリマーの量は5〜30％、好ましくは15〜25％である。顆粒は、リン酸水素カルシウムなどの水に難溶性の充填剤を20〜40％、好ましくは約30％含むことができる。
【００６２】
本発明による、腸溶性フィルムで被覆された顆粒の結合剤は、溶解pHが6.0〜7.5、好ましくは6.5〜7.0である腸溶性ポリマーであり得る。顆粒中の結合剤の量は、2〜5％、好ましくは3〜4％である。
【００６３】
本発明による製剤はまた、腸溶性フィルムでも被覆されている、上記の腸溶コーティングされた顆粒を含む錠剤であってもよい。このような製薬用に製造される錠剤は、腸溶性顆粒だけでなく、錠剤中の量が30〜70％、好ましくは40〜60％である微結晶セルロースなどの直接圧縮に適した充填剤も含む。
【００６４】
医薬組成物の単位用量は、好ましくは50〜500mgのアセトアルデヒド結合物質を含む；好ましくはアセトアルデヒド結合物質の量は、50〜300mg、最も好ましくは100〜200mgである。
【００６５】
大腸の条件での化合物の放出量は、1時間に50〜100mgが好ましい。
【００６６】
腸溶性顆粒を含み、所望の方法でアセトアルデヒドと結合する腸溶錠の組成は、たとえば、以下の通りである：
腸溶性顆粒：    アセトアルデヒド結合物質                    100 mg
充填剤、たとえば、リン酸水素カルシウム    30〜50 mg
腸溶性ポリマー                            40〜60 mg
腸溶性錠剤：    腸溶性顆粒                               170〜210 mg
微結晶セルロース                         170〜210 mg
滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム
およびタルク)                              5〜10 mg
腸溶性ポリマー                            30〜50 mg
【００６７】
アセトアルデヒドの除去における遅延L-システイン放出製剤
本明細書の開示から明らかなように、システインは半必須アミノ酸であり、アセトアルデヒドの共有結合による結合によってアセトアルデヒドの毒性を除去することができる。不活性生成物は安定な2-メチルチアゾリジン-4-カルボン酸(MTCA)である。
【００６８】
本発明に基づいて、遅延L-システイン放出製剤を使用して、消化管における局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用を除去することができる。この概念は、以下の知見によって支持される。
【００６９】
経口投与されたL-システイン放出製剤は、飲酒および喫煙中の唾液中の遊離および活性アセトアルデヒドを除去するために成功裏に用いられている(Salaspuro et al. 2002、2006、Kartal et al. 2007)。さらに、遅延L-システイン放出カプセル(アセチウム(登録商標)カプセル)は、アルコール投与後の萎縮性胃炎患者の胃液中のアセトアルデヒドを効果的に除去することが明らかにされている(Linderborg et al. 2011、Hellstroem et al. 2014)。
【００７０】
最近、エタノールの胃内注入後に、フラッシングALDH2欠損患者の胃液アセトアルデヒドレベルが、正常ALDH2酵素を有する患者に比べて5.6倍高いことが判明した(図3aおよび3b)。最も重要なことは、胃液アセトアルデヒドの60％が、遅延L-システイン放出アセチウム(登録商標)カプセルによって除去されえたことである(図4aおよび4b)。効果は2時間持続した。
【００７１】
それによって、本発明の一実施態様は、アルコールフラッシング反応およびアルコール誘発過敏反応の予防および/または治療に使用するための、遅延L-システイン放出医薬製剤などのシステイン放出医薬製剤である。これに関連して、アルコールフラッシングは、典型的には、顔面紅潮、皮膚温度および心拍数の上昇、および拡張期血圧の低下を特徴とし、アルコール誘発性過敏反応は、好ましくはアレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アナフィラキシー、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選ばれる。
【００７２】
本発明の別の実施態様によれば、システインは、好ましくは、L-システイン、D-システイン、N-アセチルシステイン、またはシステインの任意の他の誘導体およびその任意の医薬的に許容される塩を含む。
【００７３】
本発明の一実施態様によれば、医薬製剤は、内部構造、および内部構造を囲む錠剤材料の両方にシステインを含む。
【００７４】
本発明のさらなる実施態様によれば、医薬製剤はカプセルの形態である。そのような場合には、アルコールの摂取の20分前および／または直後に、1〜2個の50〜200mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出カプセル剤を服用し、このような服用を1〜2時間間隔で、飲酒が継続している限り繰り返す投与計画を用いるのが好ましい。しかしながら、食品または飲料にアルコールおよび/またはアセトアルデヒドが含まれている疑いがある場合には、同様に良好な投薬計画は、食品または飲料の摂取の20分前および/または直後に、50〜200mgのL-システインを含有する1〜2個の遅延L-システイン放出カプセルを使用することである。
【００７５】
本発明のさらに別の実施態様によれば、食品または飲料にアルコールおよび/またはアセトアルデヒドが含まれている疑いがある場合には、食品または飲料の摂取前および/または摂取直後に、100mg〜2gのL-システイン(遅延放出なし)を投与する投与計画を用いる。したがって、この一実施態様によれば、高いシステイン用量は、より低い用量として投与される遅延システイン放出製剤と同じ所望の効果をもたらす。
【００７６】
システイン放出医薬製剤はまた、ロゼンジまたはチューインガムまたは任意の他の類似の製剤であってもよく、単独で、またはシステイン放出カプセルと共に、前述の投与計画にしたがって用いられる。
【００７７】
1つのさらなる適切な投薬計画は、アルコール、あるいはアルコールおよび/またはアセトアルデヒドを含む疑いのある飲料または食品を摂取する直前に、2〜6mg、好ましくは2〜3mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤の１個を服用することを含む。しかしながら、アルコール、あるいはアルコールおよび/またはアセトアルデヒドを含む疑いのある飲料または食品を摂取した直後に、2〜6mg、好ましくは2〜3mgのL-システインを含有するもう１つの遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤を服用することは有利である。
【００７８】
一実施態様によれば、本発明による使用のための製剤は、たとえば、商標アセチウム(登録商標)として市販されている製剤(カプセルおよびロゼンジの両方、Biohit Oyj、Finland)を含む。
【００７９】
本願において先に開示したように、消化管において局所的に形成されたアセトアルデヒドのヒスタミン放出作用を除去する方法は、本発明に含まれる。そのような方法は、遅延L-システイン放出製剤を飲み込むか、舐めるか、または噛むことにより、アセトアルデヒド結合物質を消化管に導入することによって、L-システインがアセトアルデヒドと結合し、それを不活性化させることを含む。
【００８０】
方法は、好ましくは、以下の工程を含む：
飲酒20分前に、50〜200mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出カプセルの1〜2個を飲み込むこと；および
飲酒が継続する間、1〜2時間間隔で、そのような服用を繰り返すこと。
【００８１】
もう１つの実施態様において、方法は、以下の工程を含む：
アルコールの摂取の直前に、2〜3mgのL-システインを含有する遅延L-システイン放出ロゼンジ、チューインガムまたは任意の類似の製剤の1個を舐めるか、または噛むこと；
アルコール飲料の摂取直後、あるいはアルコールおよび/またはアセトアルデヒドを含む食品または飲料を飲食した後に、もう１つのL-システイン放出ロゼンジまたはチューインガムを摂取すること。
【００８２】
しかしながら、当業者であれば、上記の説明で与えられた実施態様は例示的な目的のためのものであり、本発明の範囲内で様々な変更および修正が可能であることを理解すべきである。
【００８３】
参考および関連文献
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特許文献
WO 2012/027603
WO 2014/011676
US 2014/256760
【図１】
2017527595.tif 000002
【図２ａ】
2017527595.tif 000003
【図２ｂ】
2017527595.tif 000004
【図３ａ】
2017527595.tif 000005
【図３ｂ】
2017527595.tif 000006
【図４ａ】
2017527595.tif 000007
【図４ｂ】
2017527595.tif 000008
【国際調査報告】
2017527595.tif 000009
2017527595.tif 000010
2017527595.tif 000011
2017527595.tif 000012
2017527595.tif 000013