(57)【要約】本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤において、ロチゴチン結晶析出を防止する方法に関するものであり、より詳細には、ロチゴチン及び抗酸化剤を、1:0.0001〜0.1の重量比で混合する担体を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムに関するものである。本発明の方法及びシステムは、ロチゴチンの不純物生成を抑制するだけでなく、ロチゴチンの結晶化を抑制して前記保管安定性を増加させるのでロチゴチン含有パッチ剤等の製造に効果的に適用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤の製造方法。
【請求項２】
前記ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.001〜0.1の重量比で混合する工程を含む請求項１記載の経皮吸収製剤の製造方法
【請求項３】
前記抗酸化剤は、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びプロピルガレートからなる群から選択される一つ以上の物質であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の製造方法。
【請求項４】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
請求項１又は請求項２の方法により製造された経皮吸収製剤。
【請求項６】
ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システム。
【請求項７】
前記薬剤含有粘着剤層は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.001〜0.1の重量比で含むことを特徴とする請求項６記載の経皮治療システム。
【請求項８】
前記抗酸化剤は、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びプロピルガレートからなる群から選択される一つ以上の物質であることを特徴とする請求項６記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記粘着剤は、シリコン系粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤及びエチレンビニルアセテート粘着剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
前記ゴム系粘着剤はスチレン系粘着剤であることを特徴とする請求項10記載のシステム。
【請求項１２】
ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含むロチゴチンの結晶防止方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は2014年05月21日付で出願された大韓民国特許出願第10-2014-0061193号を優先権主張し、前記明細書全体を本出願は援用する。
【０００２】
本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤において、ロチゴチン結晶析出を防止する方法に関するもので、より詳細には、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及びロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
(-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1ナフタレノールであるロチゴチン(rotigotine)はドーパミン効顕剤(non-ergoline dopamine agonist)として、パーキンソン病及びレストレスレッグス症候群(restless legs syndrome(RLS))の治療に使用される。
【０００４】
このようなロチゴチンはパッチ剤形で市販されている。パッチ形態の経皮組成物は。米国特許、特許番号US7413747Bに開示されている。さらに、市販されているパッチはシリコン粘着剤を使用しており、これはEP1033978Bに掲載されている。しかしながら、市販されているパッチは常温保管条件でロチゴチンの結晶が析出されるので、産業的流通に必要な保管期間を確保しにくいという短所がある。これを解決するためにWO2011/076879特許ではポリビニルピロリドン(Poly vinyl pyrrolidone)等の高分子を添加したロチゴチンの経皮投与組成物を開示しており、このような添加剤の使用はロチゴチンの安定性を低下させる恐れがある。さらに、結晶析出防止のため結晶析出防止剤を添加すると、透過度が落ちることもある。従って、EP1769785特許では透過促進剤の使用を開示しており、このような透過促進剤の使用はやはりロチゴチンの安定性を阻害する恐れがある。従って、前記問題点を代替して活性物質を安定化させる方案が絶えず研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここに、本発明者らは、ロチゴチンのパッチ剤において、ロチゴチンの結晶析出防止及び保管安定性を向上させるための方法に対して研究し、ロチゴチンを抗酸化剤と特定比率で混合して製剤を製造する場合、他の添加物なしで抗酸化剤単独処理だけでロチゴチン結晶が発生しないことを見出だし、本発明を完成した。
【０００６】
従って、本発明の目的は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤製造方法を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムを提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含むロチゴチンの結晶防止方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記の目的を達成するため、本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的を達成するため、本発明は前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
【００１２】
さらに、本発明の他の目的を達成するため、本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムを提供する。
【００１３】
本発明の他の目的を達成するため、本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含むロチゴチンの結晶防止方法を提供する。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明はロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
【００１６】
前記ロチゴチン((-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1ナフタレノール)は、下記化学式１の構造を有し、ドーパミン効顕剤としてパーキンソン病及びレストレスレッグス症候群の治療に使用される。本発明のロチゴチンは下記化学式１で表示される化合物及び塩を含む。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
前記抗酸化剤は、基質の量と比べて少ない量で存在しながら基質の酸化を遅延させるか又は抑制する物質を意味し、本発明の抗酸化剤は、抗酸化力又は抗酸化上昇作用がある物質であれば制限されないが、例えば、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びプロピルガレートからなる群から選択される一つ以上の物質である。
【００１９】
従来の文献のUS2011/0165247、WO2012/084等には、ロチゴチンを有効成分として含むパッチ剤又は経皮吸収製剤に選択事項又は付加的構成により、抗酸化剤を添加できることが記載されている。ところが、これは単純に製品の酸化を防止する目的で抗酸化剤を付加できることを示唆しているだけである。本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を必須主要構成要素としており、特に抗酸化剤単独でロチゴチンの結晶析出を防止する効果があることは本発明で最初に公開されるものである。
【００２０】
本発明の抗酸化剤はロチゴチンの保管安定性を向上させ、ロチゴチンの結晶析出を防止する物質であり、ロチゴチンの保管安定性を向上させてロチゴチンの結晶析出を防止し、抗酸化効果を有する物質であれば、特に制限はされないが、例えば、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びプロピルガレートからなる群から選択される一つ以上の物質である。本発明の抗酸化剤は好ましく水溶性抗酸化剤であり、より好ましくは、2,5-ジヒドロキシ安息香酸及びアスコルビン酸である。
【００２１】
ロチゴチンと混合される前記抗酸化剤の量は特に制限はされないが、好ましくはロチゴチンと抗酸化剤の重量比は1:0.0001〜0.1であり、より好ましくは1:0.001〜0.1である。0.0001重量部未満で添加される場合、抗酸化剤効果が落ちる可能性が高くなり、0.1重量部を越える場合、抗酸化剤による皮膚毒性が非常に強くなり、さらに他の副作用を表すこともある。
【００２２】
本発明の方法は、ロチゴチンが有効成分として含有された多様な剤形に適用可能であり、好ましくはパッチ剤、液剤、軟膏剤、経口剤等に適用できる。
【００２３】
本発明の一実施形態では、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びプロピルガレート等をロチゴチンと混合して、抗酸化剤を含有したロチゴチンパッチを製造して、ロチゴチンの安定性改善の可否を試験した。前記製造されたパッチをペトリ皿に入れて60℃の苛酷な試験条件で保管(1週、2週)した結果、抗酸化剤を添加していない比較例に比べて、不純物の発生量が顕著に減少したことを確認した。特に、アスコルビン酸及びアスコルビルパルミテートを添加した実験群において不純物減少効果が顕著であることを確認した。つまり、前記抗酸化剤はロチゴチンの不純物の増加を効果的に抑制し、長期保管安定性が高いロチゴチン含有パッチ剤を製造できるようにする。前記“不純物”とは、総不純物を意味するものであり、アスコルビン酸及びアスコルビルパルミテートは総不純物(total impurity)の増加を抑制し、特に、（s）-6-（2-（チオフェン-2-イル）エチルアミノ）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オールという、光分解、酸化、熱等により、ロチゴチンより生成される不純物を減少させた。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、アスコルビン酸を多様な比率で添加して、ロチゴチンのパッチ剤等を製造した後、ロチゴチンの安定性改善の可否を試験したところ、前記ロチゴチンのパッチ剤等のどのようなアスコルビン酸比率においても約0.5%未満の総不純物発生量を示すことにより、アスコルビン酸の含有によって保管安定性を極めて向上させたことを確認した。
【００２５】
本発明の他の実施形態では、アスコルビン酸又はアスコルビルパルミテートを抗酸化剤として添加して製造されたパッチのロチゴチンの結晶析出可否を評価した。前記製造されたパッチをペトリ皿に入れて40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管(2週)し、結晶析出を目視で観察してデジタルカメラを通じて撮影した結果、アスコルビン酸の抗酸化剤が含まれた経皮吸収剤が常温流通においても結晶が析出されないことを確認した。
【００２６】
これにより、本発明の製造方法によれば、ロチゴチンの結晶析出防止のため、従来使用されてきたポリビニルピロリドン及び結晶析出防止剤等を添加しなくても、抗酸化剤の単独処理だけでロチゴチンの結晶析出が防止され、不純物が殆ど生成されないので、長期保管性に優れたロチゴチン経皮吸収製剤が製造されることを確認した。特に、アスコルビン酸及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸の特定抗酸化剤等はロチゴチンの結晶析出を防止する効果が優れている。
【００２７】
従って、本発明は、前記本発明の方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
【００２８】
本発明の経皮吸収製剤は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む方法により製造されることを特徴とする。本発明のロチゴチン及び抗酸化剤の比率は、前記経皮吸収製剤製造方法で説明した通りである。
【００２９】
本発明の経皮吸収製剤は有効薬剤成分としてロチゴチンを含み、皮膚添付方式で簡便に薬剤を人体内に投与することができ、薬効は長時間持続させることができる。さらに、抗酸化剤を有効成分として含むことができ、ロチゴチンが保管中の不純物の増加を大きく抑制し、抗酸化剤をロチゴチンと特定比で混合することにより、ロチゴチンが結晶化されずに長期間安定的に保管が可能である。本発明の経皮吸収製剤の有効成分であるロチゴチン及び抗酸化剤に関しては前述した通りである。
【００３０】
一方、本発明の経皮吸収製剤は、ロチゴチン及び抗酸化剤の他に、さらに粘着剤を含むことができる。
【００３１】
粘着剤は、本発明の経皮吸収製剤を皮膚に持続的に接触させて、有効成分の吸収を円滑にすることにより、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、エチレンビニルアセテート粘着剤、スチレン系粘着剤及びシリコン系粘着剤等を含むことができる。さらに、好ましくはスチレン系粘着剤を含むことである。“スチレン系粘着剤”とは、スチレン系ブロックコポリマーを基本物質とする粘着剤である。前記スチレン系ブロックコポリマーは、特に制限されないが、例えばスチレン-イソプレン(styrene-isoprene)、スチレン-ブタジエン、スチレン-イソプレン-スチレン、スチレン-ブタジエン-スチレン、スチレン-イソプレン-スチレン-イソプレン及びスチレン-ブタジエン-スチレン-ブタジエンからなる群から選択される一つ以上のブロックコポリマーが挙げられる。本発明のスチレン系粘着剤は、最も好ましくポリイソブチレンであり、Durotak 87-6911 （ヘンケル製）のように当業界に広く知られた製品を産業的に購入して使用することができる。
【００３２】
本発明の粘着剤の好ましい含量は、ロチゴチン10重量部当り40〜500重量部の比率で含まれるのが好ましい。
【００３３】
本発明の経皮吸収製剤は、さらに結晶析出防止剤を含むことができる。
【００３４】
前記結晶防止剤は、ロチゴチンが保管中結晶により析出されることを防止して、ロチゴチンの長期保管安定性を増加させることができる。例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド及びこれの誘導体からなる群より一つ以上の結晶防止剤が選択できる。
【００３５】
本発明の経皮吸収製剤は、さらにロチゴチンを溶解できる可溶化剤を含むことができる。
【００３６】
前記可溶化剤は、経皮吸収製剤を製造する時、ロチゴチンを完全に溶解することができる。例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールモノカプリレート、トリプロピレングリコール等の親水性有機溶媒;ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、1-ビニル-2-ピロリドン等のピロリドン類などを使用できる。
【００３７】
本発明の経皮吸収製剤は、さらに皮膚透過促進剤、賦形剤、刺戟緩和剤、安定化剤又は担体を含むことができる。
【００３８】
前記皮膚透過促進剤は、薬剤の皮膚透過を促進することができる。例えば、親水性有機溶媒、非プロトン性溶媒、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ピロリドン、精油、界面活性剤、リン脂質等を使用することができる。
【００３９】
前記安定化剤は、薬剤の分離を防ぐための処理剤であり、本発明の経皮吸収製剤に含まれる安定化剤は、通常使用される、薬剤学的に許容される、アルカリ化剤及び抗酸化剤が使用できる。特に限定はされないが、許容可能な安定化剤として、ブチレートヒドロキシトルエン(BHT)、ジブチルヒドロキシトルエン(DHT)、ブチレートヒドロキシアニソール(BHA)、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンゾ酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、リン酸カルシウム、トコフェロール及びそのエステル等が挙げられる。
【００４０】
本発明の経皮吸収製剤に含まれる担体は、生体適合性担体であり、特に限定はされないが、例えば非経口投与用担体であり、非経口投与用担体は、水、適合したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコール等を含んでもよい。その他の薬学的に許容される担体には下記の文献に記載されているものを参考にできる。(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995)。生体適合性担体の濃度は、特に限定はされないが、例えば約2-70重量％範囲である。
【００４１】
本発明の経皮吸収製剤は、パッチ剤、液剤、軟膏剤等であり、剤形化が可能であり、好ましくはパッチ剤に剤形化することができる。
【００４２】
一方、本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムを提供する。
【００４３】
本発明の経皮治療システムは、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含むことを特徴とし、ロチゴチンの皮膚吸収を通じて、パーキンソン病痴呆、レストレスレッグス症候群等の治療効果がある。
【００４４】
本発明の薬剤含有粘着剤層は、有効薬剤であるロチゴチン、ロチゴチンの結晶化を防止する抗酸化剤及び粘着剤を含むことを特徴とし、前記ロチゴチンと抗酸化剤は1:0.0001〜0.1の重量比で含まれることを特徴とする。
【００４５】
本発明の経皮治療システムのロチゴチン及び抗酸化剤の比率は、前記経皮吸収製剤の製造方法で説明したものと同一である。
【００４６】
本発明のロチゴチン、抗酸化剤及び粘着剤に関しては前述した通りである。
【００４７】
本発明の薬剤治療システムにおいて抗酸化剤の含量は、特に制限はされないが、好ましくはロチゴチン1重量対比で、0.0001超過0.1以下含まれる。0.0001以下の場合、抗酸化剤の抗酸化効果が落ちる可能性が高くなり、0.1を超過する場合、抗酸化剤による刺戟が激しくなり、さらに他の副作用を招く恐れがある。
【００４８】
本発明の薬剤含有粘着剤層のロチゴチン、抗酸化剤及び粘着剤の比率は、特に制限はされないが、好ましくはロチゴチン、抗酸化剤及び粘着剤の重量比が1:0.0001〜0.1:4〜50である。より好ましくは抗酸化剤の比率は0.001〜0.01である。
【００４９】
粘着剤が前記比率より低い場合、粘着力が落ちて、薬剤含有粘着剤層が皮膚によく付着せず、前記比率より高い場合には、皮膚付着が余り強すぎて薬剤伝達システムを皮膚に付着したあと、脱着の際、刺激的で薬剤放出が遅延する恐れがある。
【００５０】
本発明の経皮治療システムは、薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含むことを特徴とする。このような基剤は、公知のパッチ剤等に使用される基剤を使用することができ、前記本発明の基剤は、薄く柔軟性があって、薬剤含有粘着剤層と反応性がなく、皮膚との反応性がないため、アレルギー反応を引き起こさず、好ましい。本発明の基剤は、例えば、不織布、ポリエチレンテレフタレート、軟質ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポリエステル、シリコンコーティングフィルム、アルミニウムフィルム等を使用することができる。好ましくはシリコンコーティングフィルム、アルミニウムフィルム又はポリエチレンテレフタレート(PET)である。
【００５１】
本発明の経皮治療システムのロチゴチンの含量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、疾患程度等によって異なるが、例えば、皮膚に１日１回又は数回適用して、0.5〜100mgの活性物質を投与することができる。
【００５２】
本発明の一実施形態では、ロチゴチン、エタノール、Ｎ-メチルピロリドン、抗酸化剤及びポリイソブチレンを混合して薬剤含有粘着剤層を製造し（この際、核酸は実験群によって選択的に添加）、これをシリコンコーティングフィルムに塗布して、PETフィルムで合紙して、経皮治療システムを製造し、苛酷な試験条件で１週、又は２週間保管して安定性を試験した。その結果、抗酸化剤が含まれていない対照群ではロチゴチンの不純物が大きく増加したが、本発明の経皮治療システムでは不純物の発生がなかったことを確認した。
【００５３】
本発明のロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含むロチゴチンの結晶防止方法を提供する。
【００５４】
本発明の“ロチゴチンの結晶防止方法”において、ロチゴチン及び抗酸化剤に関連した内容は、前記“経皮吸収製剤製造方法”において述べた通りである。本発明の方法はロチゴチンが有効成分として含有された多様な剤形に適用可能で、好ましくはパッチ剤、液剤、軟膏剤、経口剤等に適用できる。
【００５５】
本発明は、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及びロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムを提供する。本発明の方法、製剤及びシステムは、ロチゴチンの不純物生成を抑制するだけでなく、ロチゴチンの結晶化を抑制して長期保管安定性を増加させることにより、ロチゴチン含有パッチ剤等の製造に効果的に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、本発明の抗酸化剤の種類及び含量別不純物の減少効果を実験した結果である。（比較例１：抗酸化剤未添加群、実施例１−１：アスコルビン酸添加群（API:抗酸化剤=1:0.1）、実施例１−２：アスコルビン酸添加群(API:抗酸化剤=1:0.03)、実施例２−１：DL-α-トコフェロール添加群(API：抗酸化剤=1:0.1)、実施例２−２：DL-α-トコフェロール添加群(API：抗酸化剤=1:0.03)、実施例３−１：アスコルビルパルミテート添加群（API:抗酸化剤=1:0.1）、実施例３−２：アスコルビルパルミテート添加群（API:抗酸化剤=1:0.03）、実施例４−１：2.5-ジヒドロキシ安息香酸添加群（API:抗酸化剤=1:0.1）、実施例４−２：2.5-ジヒドロキシ安息香酸添加群（API:抗酸化剤=1:0.03)、実施例５−１：プロピルガレート添加群（API:抗酸化剤=1:0.1)、実施例５−２：プロピルガレート添加群（API:抗酸化剤=1:0.03)、実施例６−１：ブチルヒドロキシトルエン添加群（API:抗酸化剤=1:0.1)、実施例６−２：ブチルヒドロキシトルエン添加群（API:抗酸化剤=1:0.03)、実施例７−１：ブチルヒドロキシアニソール添加群（API:抗酸化剤=1:0.1)、実施例７−２：ブチルヒドロキシアニソール添加群（API:抗酸化剤=1:0.03))。
【図２】図２は、アスコルビン酸を抗酸化剤として添加した場合(実施例１−２)、2,5-ジヒドロキシ安息香酸を抗酸化剤として添加した場合(実施例４−２)、及びアスコルビルパルミテートを抗酸化剤として添加した場合(実施例３−２)において、経皮吸収剤の結晶析出結果を示したものである。
【図３】図３は、アスコルビン酸含有量に伴うロチゴチン経皮剤の不純物減少効果を実験した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下、本発明を詳細に説明する。
ただし、下記実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
【００５８】
<実施例１>
抗酸化剤を含有したパッチの製造及び結晶評価
下記表１に示す総７種の抗酸化剤を添加したロチゴチン経皮剤を製造した(APIは原料医薬品、つまりロチゴチンを意味する)
【００５９】
【表１】
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【００６０】
比較例１は、ロチゴチン 300mgとエタノール 400mg、N-メチルピロリドン 200mgを混合してロチゴチンを完全に溶解した後、ヘキサン 1gを添加して均一な溶液を作製した。実施例1-1,2-1,3-1,4-1,5-1,6-1及び7-1は、ロチゴチン300mgと、エタノール 400mg、N-メチルピロリドン 200mg及び抗酸化剤30mgを混合してロチゴチンを完全に溶解させて、ヘキサン 1gを添加して均質な溶液を作製した。実施例1-2,2-2,3-2,4-2,5-2,6-2及び7-2は、ロチゴチン300mgと、エタノール 400mg、N-メチルピロリドン 200mg及び抗酸化剤 10mgを混合して均質な溶液を作製した。これらの溶液にスチレン系の粘着剤(商品名:Durotak 87-6911（ヘンケル製）)を4,2gずつ投与して、600rpm以上で10分間混合して、経皮吸収製剤を製造した。製造された経皮吸収製剤を、室温に放置して気泡が抜けるようにした。気泡が除去されたことを確認した後、ロチゴチンが単位面積(1cm2)当り0.4〜0.5mgを含まれるように気泡が抜けた混合物をシリコンコーティングフィルムに塗布後、ポリエステルフィルム又はアルミニウムフィルムで合紙してパッチを製造した。この製造した経皮投与システムを円形10cm2に成形してペトリ皿に入れて60℃の苛酷な試験条件で保管（１週、２週）して、高性能液体クロマトグラフィーを用いて、不純物発生程度を測定した。
【００６１】
実験結果、図１に示した通り、２週間苛酷な環境に露出後、抗酸化剤を添加しない比較例では、ロチゴチンの不純物発生量が２週間で8%にまで増加した。これに対して、アスコルビン酸及びアスコビルパルミテートを添加した実施例１と実施例３では1%未満の不純物発生量を示した。前記不純物とは、総不純物を意味するもので、アスコルビン酸及びアスコビルパルミテートは総不純物の増加を抑制し、特に、光分解、酸化、熱等によりロチゴチンから生成される（s）-6-（2-（チオフェン-2-イル）エチルアミノ）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オールという不純物を減少させた。
【００６２】
<実施例２>
結晶評価
抗酸化剤種類に伴うロチゴチンの結晶程度を測定した。
【００６３】
実施例１で不純物が最も少なかった実施例１−２と、実施例３−２の方法により製造されたパッチ等を円形10cm2に成形してペトリ皿に入れて40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管（２週）して結晶析出を目視で観察してデジタルカメラで撮影した。
【００６４】
実験結果、図２に示した通り、アスコルビン酸を抗酸化剤として添加した実施例１−２経皮吸収製剤及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸を抗酸化剤として添加した実施例４−２経皮吸収製剤は結晶が形成されなかったが、アスコビルパルミテートを抗酸化剤として添加した実施例３−２経皮吸収製剤は多数の結晶が析出され、アスコルビン酸又は2,5-ジヒドロキシ安息香酸の抗酸化剤が含まれた経皮吸収製剤は常温流通でも結晶が析出されず、保管便宜性が大きく向上したことを確認した。
【００６５】
<実施例３>
アスコルビン酸含量に伴うパッチの製造及び評価
下記表２に示す、全部で５種のアスコルビン酸含有量のロチゴチン経皮剤を製造した。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
製造方法は実施例１の方法と同一であり、製造した経皮投与システムを円形10cm2に成形してペトリ皿に入れて、60℃の苛酷な試験条件で保管(2週)し、高性能液体クロマトグラフィーを用いて、総不純物の発生程度を測定した。
【００６８】
苛酷な環境に２週間露出後、図１及び図３に示した通り、アスコルビン酸が含まれていない比較例１では、約9.76%の総不純物の発生量を示した。一方、実施例８−１〜実施例８−４のように、どのようなアスコルビン酸比率においても約0.5%未満の総不純物発生量を示した。従って、アスコルビン酸の含有によって保管安定性をかなり向上させたことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
以上述べたとおり、本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤において、ロチゴチンの結晶析出を防止する方法に関するものであり、より詳細には、ロチゴチン及び抗酸化剤を1:0.0001〜0.1の重量比で混合する工程を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及びロチゴチン及び抗酸化剤を、1:0.0001〜0.1の重量比で含む薬剤含有粘着剤層；及び前記薬剤含有粘着剤層を支持する基剤を含む経皮治療システムを提供する。本発明の方法及びシステムは、ロチゴチンの不純物生成を抑制するだけでなく、ロチゴチンの結晶化を抑制して長期保管安定性を増加させることにより、ロチゴチン含有パッチ剤等の製造に効果的に適用することができ、産業上の利用可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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