(57)【要約】  本明細書で開示されているのは、式（Ｉ）：【化１】2017503815.tif 000322（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は詳細な説明で定義されている通りである）の構造を有し、がん等のＴＡＫ媒介性疾患の処置で有用である、置換されたピロロピリジンおよびピロロピラジンの化合物および組成物である。疾患状態を有し、特にがんを有する対象に治療上の利益をもたらす、ヒト対象または動物対象におけるＴＡＫ活性の調節方法も提供される。
2017503815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017503815.tif 000315
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）アリール、ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｘが、ＣＲ７およびＮから選択され、
Ｙが、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素およびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着いている原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびシアノから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｘが、ＣＲ７およびＮから選択され、
Ｙが、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素およびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ７が水素であり、
Ｘが、ＣＲ７およびＮから選択され、
Ｙが、結合、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化２】
2017503815.tif 000316
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｙが、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2017503815.tif 000317
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複個数のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつ
ｎが、０および１から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化４】
2017503815.tif 000318
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつ
ｎが、０および１から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化５】
2017503815.tif 000319
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、
Ｙが、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩ）：
【化６】
2017503815.tif 000320
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０および１から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2017503815.tif 000321
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される）
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０、１および２から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
Ｒ２が、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、
各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、前記ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、
各Ｒ６が独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつ
ｎが、０および１から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
実施例１〜３６５から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
実施例１〜１８、２０、２３、３２、３９、２２６、２３２〜２４２および２４４〜３６５から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
実施例２７２、３２７、３３６、３６２および３６４から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
生物学的サンプルにおけるＴＡＫ活性を調節する方法であって、前記生物学的サンプルと請求項１に記載の化合物の化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項２３】
ＴＡＫ媒介性障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
前記対象がヒトである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、コンパニオン動物、エキゾチック動物または家畜である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴＡＫ媒介性障害が、がん、自己免疫障害、慢性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、炎症性障害およびアレルギー性障害から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＴＡＫ媒介性障害が、喘息、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、接触過敏症および炎症性腸疾患から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＴＡＫ媒介性障害が、Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ芽球性Ｔ細胞白血病から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ＴＡＫ媒介性障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と別の治療薬との逐次投与または同時投与を含む方法。
【請求項３０】
前記治療薬が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗剤から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療薬が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
ヒトの治療で使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＴＡＫ媒介性疾患の処置で使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＴＡＫ媒介性疾患を処置するための薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／９３１，４９１号明細書および２０１４年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／００７，４８１号明細書の利益を主張し、それぞれの内容を参照により援用する。
【０００２】
本開示は、新規の置換されたピロロピリジンおよびピロロピラジンの化合物および組成物、ならびにそれらの疾患処置用の医薬品としての用途に関する。がんまたは炎症等の疾患を処置するための、ヒト対象または動物対象におけるＴＡＫ活性の調節方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
形質転換増殖因子β−活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１、ＭＡＰ３Ｋ７としても知られている）は、いくつかの疾患経路の交差点に位置する細胞内酵素である。ＴＡＫ１は、セリン／トレオニンキナーゼの分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫＫＫまたはＭＡＰ３Ｋ）クラスのメンバーである。
【０００４】
がんにおけるＴＡＫ１：
形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）は、細胞の増殖、分化および（アポトーシスに関連する）生存の制御に関与する多機能な分泌ポリペプチドであり、腫瘍病因の多数の局面に関係している。ＴＧＦ−β受容体は、標準的なＳＭＡＤ経路と非標準的なＲｈｏ  ＧＴＰアーゼおよびＴＡＫ１のシグナル伝達経路とを含むいくつかの細胞内シグナル伝達カスケードを介して作用する。ＴＧＦ−βは、血管新生の誘導と、リンパ球およびマクロファージの増殖および分化の抑制とに加えて、腫瘍の侵襲性および転移を直接促進する可能性があり、そのため発症している腫瘍の免疫監視が抑制される。従って、ＴＧＦ−β活性の低減は、腫瘍増殖を制御するための治療戦略の有望な標的であり得る。
【０００５】
ＴＧＦ−βの重要な下流エフェクタであるＴＡＫ１は、がん細胞の形質転換および転移と化学療法薬および電離放射線に対する耐性の発生とに関係している。ＴＡＫ１は、ＴＧＦ−βにより開始される乳房上皮細胞のＲ−Ｒａｓ媒介性形質転換に必要であり、この形質転換は、ＳＭＡＤシグナル伝達と無関係であるが、ＴＡＫ１により誘導されたｐ３８経路およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）経路の活性化を必要とするプロセスである。ＴＡＫ１活性化が乳癌細胞による転移および骨破壊、ならびに結腸がん細胞の転移および肺浸潤に関与することが分かっている。ｐ３８経路、ＪＮＫ経路および核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）経路のＴＡＫ１依存性の活性化は、これらのがん表現型の促進の中心であった。多様な遺伝毒性抗がん剤および電離放射線がＮＦ−κＢを活性化し、それにより、ＤＮＡ損傷によって誘発されるアポトーシスからがん細胞が保護されることが分かっている。例えば、２種の抗がん剤ドキソルビシンおよびエトポシドは、多種多様ながん細胞株で試験した場合に、ＮＦ−κＢ、ｐ３８およびＭＫ２の下流活性化を伴うＴＡＫ１媒介性のＤＮＡ損傷応答経路を促進し、化学療法耐性を付与してがん細胞の生存を促進した。ＴＡＫ１の経口で生物学的に利用可能な小分子阻害剤であるＬＹＴＡＫ１を使用して、膵がんにより示される極端な薬剤耐性の潜在的な媒介物質としてのＴＡＫ１の役割が研究された。結果から、化学療法剤ゲムシタビンおよびオキサリプラチンに対する膵がん細胞の感度の増加が実証された（Ｍｅｌｉｓｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１０３，１１９０−１２０４（２０１１））。
【０００６】
炎症および自己免疫疾患におけるＴＡＫ１：
ＴＡＫ１はまた、炎症誘発シグナルおよびストレスシグナルの重要な媒介物質でもある。腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）等の炎症誘発性サイトカインにより、ならびにＴ細胞受容体、Ｂ細胞受容体およびｔｏｌｌ様受容体の関与により、ＴＡＫ１活性の細胞活性化が促進される。ＴＡＫ１の活性化により、ＮＦ−κＢの下流の核移行と、炎症および免疫応答の駆動の中心となるＪＮＫ経路およびｐ３８経路の活性化とが誘発され、Ｔ細胞およびＢ細胞の発生、活性化および生存も誘発される。
【０００７】
リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｙｔｉｓ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の多くの自己免疫疾患を処置するために、ＴＮＦ−αシグナル伝達（ＥＮＢＲＥＬ、ＨＵＭＩＲＡ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＳＩＭＰＯＮＩ）もしくはＩＬ−１βシグナル伝達（ＫＩＮＥＲＥＴ）を遮断するまたはＴ細胞機能（ＯＲＥＮＣＩＡ、ＴＹＳＡＢＲＩ）もしくはＢ細胞機能（ＲＩＴＵＸＡＮ）を制限するタンパク質ベースの薬剤（生物製剤）および小分子薬剤が使用されている。ＴＮＦ−αシグナル伝達およびＩＬ−１βシグナル伝達、ならびにＴ細胞機能およびＢ細胞機能の調節におけるＴＡＫ１の必須の役割により、ＴＡＫ１は自己免疫疾患において重要である。
【０００８】
ＴＡＫ１は、メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）遺伝子発現のＪＮＫ媒介性活性化および炎症性関節炎での関節破壊において極めて重要な役割を果たす。自己免疫性関節炎の動物モデルでは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）によるＴＡＫ１の標的化ノックダウンによって、予防的および治療的の両方である疾患修飾の利益がもたらされる。分子レベルおよび細胞レベルで、ＴＡＫ１ノックダウンにより、ＪＮＫシグナル伝達およびＮＦ−κＢシグナル伝達が大幅に損なわれて炎症誘発性媒介物質の発現が下方制御され、リウマチ性関節炎およびその他の自己免疫疾患の病因に寄与するＩＬ−１７Ａ産生Ｔ細胞の発現が制限される。ＴＡＫ１欠失の免疫抑制性の影響も、典型的なＴ細胞媒介性免疫応答である接触過敏症（ＣＨＳ）の動物モデルで研究されている。樹枝状細胞（自然免疫）およびＴ細胞（適応免疫）の両方が、ＣＨＳの発症において重要な役割を果たす。マウスモデルでの樹枝状細胞においてＴＡＫ１を特異的に欠失させることにより、ＴＡＫ１が樹枝状細胞媒介性のＴ細胞活性化およびＣＨＳの発症に必須であることが分かった（Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８，３１５−３２４）。
【０００９】
増殖性疾患（例えば、がん）の処置にチロシンキナーゼ阻害剤として有用な化合物が、国際公開第９６／００２２６号パンフレット（１９９６年１月４日に公開）で報告されている。このパンフレットに記載されている化合物として、シアノアルケン置換基、アルコキシ置換基およびアミド置換基で置換されているアゾインドリリデン（ａｚｏｉｎｄｏｌｙｌｉｄｅｎｅ）が挙げられる。
【００１０】
がんの処置にＣＤＫの調節剤として有用な化合物が、国際公開第０１／９８２９９号パンフレット（２００１年１２月２７に公開）で報告されている。このパンフレットに記載されている化合物として、アルケン置換基およびアミノ置換基で置換されているアザインドールが挙げられる。
【００１１】
がんの処置にＡＫＴキナーゼ阻害剤およびＣＤＣ７キナーゼ阻害剤として有用な化合物が、欧州特許第２０７０９２８号明細書（２００８年６月１７日に公開）で報告されている。この明細書に記載されている化合物として、アミノ置換基で置換されている７−アザインドール−３−イルアクリルアミドが挙げられる。
【００１２】
自己免疫疾患および炎症性疾患の処置にＪＡＫキナーゼ阻害剤およびＳＹＫキナーゼ阻害剤として有用な化合物が米国特許第７９０２１９７号明細書（２０１１年３月８日に公開）で報告されている。この明細書に記載されている化合物として、アミノ置換基で置換されているピロロピラジンが挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2017503815.tif 000003
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）アリール、ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｘが、ＣＲ７およびＮから選択され、Ｙが、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつｎが、０、１および２から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
本明細書で開示されている特定の化合物は、有用なＴＡＫ調節活性を保有することができ、ＴＡＫが積極的な役割を果たす疾患または状態の処置または予防で使用され得る。そのため、幅広い態様で、特定の実施形態は、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物、ならびにこの化合物および組成物を製造する方法および使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＴＡＫを調節する方法を提供する。その他の実施形態は、ＴＡＫ媒介性障害の処置を必要とする対象においてそのような障害を処置する方法であって、本開示に係る化合物または組成物の治療上有効な量を対象に投与することを含む方法を提供する。また、ＴＡＫの調節により改善される疾患または状態の処置用の薬剤の製造で使用するための、本明細書で開示されている特定の化合物の使用も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
略語および定義
本開示の理解を容易にするために、本明細書で使用する多くの用語および略語を下記のように定義する。
【００１６】
本開示の要素またはその好ましい実施形態を紹介する際、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、その要素が１つまたは複数存在することを意味するように意図されている。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを包含および意味するように意図されている。
【００１７】
本明細書で使用する場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものである定義される場合に「互いに排他的」である。例えば、Ｒ３およびＲ４が組み合わさってシクロアルキルを形成する実施形態は、Ｒ３がエチルでありＲ４が水素である実施形態と互いに排他的である。同様に、ＹがＣＨ２である実施形態は、ＹがＮＨである実施形態と互いに排他的である。しかしながら、Ｒ３およびＲ４が組み合わさってシクロアルキルを形成する実施形態は、ＹがＣＨ２である実施形態と互いに排他的である。
【００１８】
用語「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は２つ以上の項目のリストで使用する場合、列挙した項目のいずれか１つを単独で、または列挙した項目のいずれか１つもしくは複数と組み合わせて用いることができることを意味する。例えば、語句「Ａおよび／またはＢ」は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方を意味するように意図されており、即ち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢの組み合わせを意味するように意図されている。語句「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、ＢおよびＣの組み合わせを意味するように意図されている。
【００１９】
値の範囲が開示され、表記「ｎ１．．．〜ｎ２」または「ｎ１．．．〜ｎ２の間」が使用され、ｎ１およびｎ２が数字である場合、別途明記されない限り、この表記は、数字自体とそれらの間の範囲とを含むように意図されている。この範囲は、末端の値の間のおよび末端の値を含む整数または連続であることができる。一例として、範囲「２〜６個の炭素」は、２個、３個、４個、５個および６個の炭素を含むように意図されており、なぜならば、炭素は整数単位で現れるからである。これに対して、一例として、範囲「１〜３μＭ（マイクロモル濃度）」は、１μＭ、３μＭおよび任意の数の有効数字までの間にある全て（例えば１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）を含むように意図されている。
【００２０】
用語「約」は本明細書で使用する場合、この用語が修飾する数値を修正するように意図されており、そのような値が誤差内で可変であることを示す。データのグラフまたは表で示される平均値に対する標準偏差等の特定の誤差が列挙されていない場合、用語「約」は、有効数字を考慮して、列挙された値を包含することになる範囲を意味しており、この数字を切り上げるまたは切り下げることにより含まれることになる範囲も同様に意味すると理解すべきである。
【００２１】
用語「アシル」は本明細書で使用する場合、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに付着している原子が炭素である任意のその他の部分を単独でまたは組み合わせで意味している。「アセチル」基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」基または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を意味する。そのような基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００２２】
用語「アルケニル」は本明細書で使用する場合、１つまたは複数の二重結合を有するおよび２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含むことができる。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２ヶ所以上で付着している炭素−炭素二重結合系を意味する。好適なアルケニル置換基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。別途明記されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含むことができる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用する場合、アルキルエーテル置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキルエーテル置換基において、用語アルキルは下記で定義されている通りである。好適なアルキルエーテル置換基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００２４】
用語「アルキル」は本明細書で使用する場合、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルキルは１〜１０個の炭素原子を含むことができる。更なる実施形態では、アルキルは１〜６個の炭素原子を含むことができる。アルキル基を、本明細書で定義されているように任意選択的に置換することができる。アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。用語「アルキレン」は本明細書で使用する場合、メチレン（−ＣＨ２−）等の２ヶ所以上で付着している直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を単独でまたは組み合わせで意味する。別途明記されない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含むことができる。
【００２５】
用語「アルキルアミノ」は本明細書で使用する場合、アミノ基を介して親分子部分に付着しているアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。好適なアルキルアミノ基は、モノアルキル化されているまたはジアルキル化されている形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であることができる。
【００２６】
用語「アルキリデン」は本明細書で使用する場合、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子が、アルケニル基が付着している部分に属するアルケニル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は本明細書で使用する場合、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）置換基において、用語アルキルは上記で定義されている通りであり、硫黄を一重にまたは二重に酸化することができる。好適なアルキルチオエーテル置換基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００２８】
用語「アルキニル」は本明細書で使用する場合、１つまたは複数の三重結合を有するおよび２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。更なる実施形態では、アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２ヶ所で付着している炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニル置換基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。別途明記されない限り、用語「アルキニル」は「アルキニレン」基を含むことができる。
【００２９】
用語「アミド」および「カルバモイル」は本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子部分に付着している（逆もまた同様）、下記に記載するアミノ基を単独でまたは組み合わせで意味する。用語「Ｃ−アミド」は本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている通りであるか、または具体的に列挙した指定の「Ｒ」基により定義されている通りである。用語「Ｎ−アミド」は本明細書で使用する場合、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている通りであるか、または具体的に列挙した指定の「Ｒ」基により定義されている通りである。用語「アシルアミノ」は本明細書で使用する場合、アミノ基を介して親部分に付着しているアシル基を単独でまたは組み合わせで包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００３０】
用語「アミノ」は本明細書で使用する場合、−ＮＲＲ’を単独でまたは組み合わせで意味しており、この−ＮＲＲ’において、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群か選択され、これらのうちのいずれかは、それ自体が任意選択的に置換され得る。更に、ＲおよびＲ’は、組み合わさってヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらのうちのいずれかを任意選択的に置換することができる。
【００３１】
用語「アリール」は本明細書で使用する場合、１個、２個または３個の環を含む炭素環式芳香族系を単独でまたは組み合わせで意味しており、そのような多環式環系は互いに融合している。多環式環系は、部分的に飽和している環を特徴とすることができる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【００３２】
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は本明細書で使用する場合、アルケニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３３】
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は本明細書で使用する場合、アルコキシ基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３４】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は本明細書で使用する場合、アルキル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３５】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は本明細書で使用する場合、アルキニル基を介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３６】
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は本明細書で使用する場合、例えばベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等の、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル置換基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３７】
用語アリールオキシは本明細書で使用する場合、オキシを介して親分子部分に付着しているアリール基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００３８】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は本明細書で使用する場合、ベンゼンに由来する二価置換基Ｃ６Ｈ４＝を単独でまたは組み合わせで意味する。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【００３９】
用語「カルバメート」は本明細書で使用する場合、窒素末端または酸末端のいずれかから親分子部分に付着され得るおよび本明細書で定義されている通りに任意選択的に置換され得るカルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４０】
用語「Ｏ−カルバミル」は本明細書で使用する場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００４１】
用語「Ｎ−カルバミル」は本明細書で使用する場合、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００４２】
用語「カルボニル」は本明細書で使用する場合、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせの場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００４３】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシレート」アニオンを意味しており、このアニオンは例えばカルボン酸塩中に存在する。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味しており、このＲＣ（Ｏ）Ｏ−基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味しており、この−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。
【００４４】
用語「シアノ」は本明細書で使用する場合、−ＣＮを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４５】
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は本明細書で使用する場合、飽和したまたは部分的に飽和した単環、二環または三環のアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキル基において、各環部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含み、任意選択的に、本明細書で定義されているように任意選択的に置換されるベンゾ融合環系であることができる。特定の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含むことができる。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環」および「三環」は本明細書で使用する場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の融合環系と多環（多中心性）の飽和型または部分的不飽和型との両方を含むように意図されている。後者の型の異性体は概して、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタンおよびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【００４６】
用語「エステル」は本明細書で使用する場合、炭素原子で連結されている２個の部分を架橋しているカルボキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４７】
用語「エーテル」は本明細書で使用する場合、炭素原子で連結されている２個の部分を架橋しているオキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００４９】
用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付着しているハロアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用する場合、上記で定義した意味を有するアルキル置換基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このアルキル置換基において、１個または複数個の水素がハロゲンで置き換えられている。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル置換基、ジハロアルキル置換基およびポリハロアルキル置換基である。モノハロアルキル置換基は、一例として、この置換基中にヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子またはフルオロ原子を有することができる。ジハロアルキル置換基およびポリハロアルキル置換基は、２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ置換基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル置換基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２ヶ所以上で付着しているハロアルキル基を意味する。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロアルキル」は本明細書で使用する場合、完全に飽和したまたは１〜３個程度の不飽和を含む、規定の数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状の炭化水素置換基またはこれらの組み合わせを単独でまたは組み合わせで意味しており、窒素原子および硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子を任意選択的に四級化することができる。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳを、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置くことができる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大で２個のヘテロ原子が連続することができる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用する場合、３〜１５員環の不飽和ヘテロ単環式環、または融合した単環式環系、二環式環系もしくは三環式環系を単独でまたは組み合わせで意味しており、融合環のうちの少なくとも１個が芳香環であり、この芳香環が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリールは５〜７個の炭素原子を含むことができる。この用語はまた、ヘテロ環式環がアリール環と融合している、ヘテロアリール環がその他のヘテロアリール環と融合している、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と融合しているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と融合している融合多環式基も包含する。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するオキソ基等のオキソ基を含むことができる。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピリジノン等が挙げられる。例示的な三環式の複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」は本明細書で使用する場合、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、飽和した、部分的に不飽和のまたは完全に不飽和の単環の、二環のまたは三環の複素環基を単独でまたは組み合わせでそれぞれ意味しており、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含むことができる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜８個の環員を含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で３〜７個の環員を含むことができる。更なる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環中で５〜６個の環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素式環縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むように意図されており、更に両方の用語は、複素環が本明細書で定義されているようにアリール基に融合している系または追加の複素環基も含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒ−ドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。具体的に禁止されない限り、複素環基を任意選択的に置換することができる。
【００５４】
用語「ヒドラジニル」は本明細書で使用する場合、単結合により連結されている２個のアミノ基、即ち−Ｎ−Ｎ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５５】
用語「ヒドロキシ」は本明細書で使用する場合、−ＯＨを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５６】
用語「ヒドロキシアルキル」は本明細書で使用する場合、アルキル基を介して親分子部分に付着しているヒドロキシ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５７】
用語「イミノ」は本明細書で使用する場合、＝Ｎ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５８】
用語「イミノヒドロキシ」は本明細書で使用する場合、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００５９】
語句「主鎖における」は、ある基の本明細書で開示されている式のいずれか１つの化合物への付着点で始まる炭素原子の最長の隣接鎖または近接鎖を意味する。
【００６０】
用語「イソシアナート」は−ＮＣＯ基を意味する。
【００６１】
用語「イソチオシアナート」は−ＮＣＳ基を意味する。
【００６２】
語句「原子の直鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
【００６３】
用語「低級」は本明細書で使用する場合、別途具体的に定義されない場合には１〜６個の炭素原子を含むことを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００６４】
用語「低級アリール」は本明細書で使用する場合、フェニルまたはナフチルを単独でまたは組み合わせで意味しており、これらのいずれも規定されている通りに任意選択的に置換することができる。
【００６５】
用語「低級ヘテロアリール」は本明細書で使用する場合、１）５個もしくは６個の環員を含む単環式ヘテロアリールであって、これらの環員のうち、１〜４個の環員が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であることができる、単環式ヘテロアリール、または２）各縮合環が５個もしくは６個の環員を含む二環式ヘテロアリールであって、これらの環員の間に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００６６】
用語「低級シクロアルキル」は本明細書で使用する場合、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを単独でまたは組み合わせで意味する。低級シクロアルキルは不飽和であることができる。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６７】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用する場合、３〜６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルであって、これらの環員のうちの１〜４個が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であることができる、単環式ヘテロシクロアルキルを単独でまたは組み合わせで意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニリル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であることができる。
【００６８】
用語「低級アミノ」は本明細書で使用する場合、−ＮＲＲ’を単独でまたは組み合わせで意味しており、この−ＮＲＲ’において、ＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意選択的に置換され得る。更に、低級アミノ基のＲおよびＲ’を組み合わせて、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらはいずれも任意選択的に置換され得る。
【００６９】
用語「メルカプチル」は本明細書で使用する場合、ＲＳ−基を単独でまたは組み合わせで意味しており、このＲＳ−基において、Ｒは本明細書で定義されている通りである。
【００７０】
用語「ニトロ」は本明細書で使用する場合、−ＮＯ２を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７１】
用語「オキシ」または「オキサ」は本明細書で使用する場合、−Ｏ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７２】
用語「オキソ」は本明細書で使用する場合、＝Ｏを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７３】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００７４】
用語「ペルハロアルキル」は本明細書で使用する場合、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７５】
用語「スルホン酸塩」、「スルホン酸」および「スルホン」は本明細書で使用する場合、−ＳＯ３Ｈ基と、スルホン酸が塩形成で使用される際の−ＳＯ３Ｈ基のアニオンとを単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７６】
用語「スルファニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７７】
用語「スルフィニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７８】
用語「スルホニル」は本明細書で使用する場合、−Ｓ（Ｏ）２−を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００７９】
用語「Ｎ−スルホンアミド」はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００８０】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００８１】
用語「チア」および「チオ」は本明細書で使用する場合、−Ｓ−基、または酸素が硫黄に置き換えられているエーテルを単独でまたは組み合わせで意味する。チオ基の酸化誘導体、即ちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【００８２】
用語「チオール」は本明細書で使用する場合、−ＳＨ基を単独でまたは組み合わせで意味する。
【００８３】
用語「チオカルボニル」は本明細書で使用する場合、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせの場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００８４】
用語「Ｎ−チオカルバミル」はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである。
【００８５】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味しており、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されている通りである
【００８６】
用語「チオシアナート」は−ＣＮＳ基を意味する。
【００８７】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」はＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を意味しており、ＸはハロゲンでありＲが本明細書で定義されている通りである。
【００８８】
用語「トリハロメタンスルホニル」はＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を意味しており、Ｘはハロゲンである。
【００８９】
用語「トリハロメトキシ」はＸ３ＣＯ−基を意味しており、Ｘはハロゲンである。
【００９０】
用語「三置換シリル」は本明細書で使用する場合、置換アミノの定義下において本明細書で列挙されている基に３個の自由原子価で置換されているシリコーン基を単独でまたは組み合わせで意味する。例として、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。
【００９１】
本明細書におけるいずれの定義も、あらゆるその他の定義と共に使用して複合構造基を説明することができる。慣例により、あらゆるそのような定義の後続の要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に付着しているアルキル基を表すことになり、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着しているアルコキシ基を表すことになる。
【００９２】
ある基が「ゼロ」であると定義される場合、このことは、この基が存在しないことを意味する。
【００９３】
用語「任意選択的に置換される」は、先行する基が置換されても置換されなくてもよいことを意味する。置換されている場合、「任意選択的に置換される」基の置換基として、単独でまたは組み合わせで下記の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１個または複数個の置換基が挙げられるがこれに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメートおよび低級尿素。２個の置換基を互いに連結させて、縮合した５員の、６員のまたは７員の炭素環式環または０〜３個のヘテロ原子からなる複素環式環を形成することができ、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換される基は、非置換であることができる（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換され得る（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換され得る（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との中間のレベルで置換され得る（例えば−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関する限定なしに列挙されている場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と限定されている場合、置換形態が具体的に意図される。更に、必要に応じて、特定の部分に対して任意の置換基の異なるセットを定義することができ、この場合、任意の置換基は、多くの場合は語句「で任意選択的に置換される」の直後に定義される通りであろう。
【００９４】
単独でまたは番号が指定されることなく現れる用語Ｒおよび用語Ｒ’は、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を意味しており、これらのいずれも任意選択的に置換され得る。そのようなＲ基およびＲ’基は、本明細書で定義されているように任意選択的に置換されると理解すべきである。Ｒ基の番号が指定されているかいないかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））を含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、ある群からの選択に関してその他全てから独立していると理解すべきである。任意の変数、置換基または用語（例えばアリール、複素環、Ｒ等）が式または一般構造において複数回現れるならば、各出現でのその定義は、その他全ての出現での定義から独立している。特定の基が、親分子に付着してもよく、または記載されているようにいずれかの末端からの一連の元素中の位置を占有してもよいことを当業者は更に認識であろう。そのため、ごく一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基を炭素または窒素のいずれかで親分子に付着させることができる。
【００９５】
本明細書で開示されている化合物には不斉中心が存在する。この中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本開示は、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態およびエペマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにこれらの混合物等の全ての立体化学的異性体形態を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体を、キラル中心を含む市販の出発物質から合成により調製することができるか、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離または再結晶により、クロマトグラフィー技法により、キラルクロマトグラフィーカラムによるエナンチオマーの直接分離により、もしくは当技術分野で既知のあらゆるその他の適切な方法により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物が市販されているか、またはその出発化合物を当技術分野で既知の技法により製造して分割することができる。更に、本明細書で開示されている化合物は幾何異性体として存在することができる。本開示は、全てのシス異性体、トランス異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにこれらの適切な混合物を含む。更に、化合物は互変異性体として存在することができ、全ての互変異性体が本開示により提供される。更に、本明細書で開示されている化合物は非溶媒和で存在することができ、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。通常、この溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であると見なされる。
【００９６】
用語「結合」は、この結合によって連結されている原子がより大きい下部構造の一部と見なされる場合に、２個の原子間または２個の部分間の共有結合的な連結を意味する。別途明記されない限り、結合は、一重、二重または三重であることができる。分子に関する図面における２個の原子間の点線は、この位置で追加の結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【００９７】
用語「疾患」は本明細書で使用する場合、全てが、正常な機能を損なうヒト身体もしくは動物身体またはこれらの部分の１つの異常な状態を反映し、徴候および症状を識別することにより典型的には明らかになり、ヒトまたは動物の寿命および生活の質の低下を引き起こすという点で、用語「障害」、「症候群」および（医学的状態としての）「状態」と概して同義であり、これらと互換的に使用されることを意図されている。
【００９８】
用語「併用療法」は、本開示に記載されている治療的状態または障害を処置するための２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、同時的な方法での、例えば各活性成分の比率が固定されている単一のカプセルでのまたは各活性成分用の複数の別々のカプセルでの、これらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、逐次的な方法での各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、この治療レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害の処置における薬剤併用の有利な効果を提供することができる。
【００９９】
ＴＡＫ調節剤は、本明細書において下記に概して記載されているＴＡＫ酵素アッセイで測定した場合に約１００μＭ以下の、より典型的には約５０μＭ以下の、ＴＡＫ活性に関するＩＣ５０を示す化合物を意味するように本明細書で使用される。ＩＣ５０とは、酵素（例えばＴＡＫ）の活性を最大レベルの半分に低減させる調節剤の濃度のことである。本明細書で開示されている特定の化合物は、ＴＡＫに対する調節を示すことが発見されている。本明細書に記載されているＴＡＫ結合アッセイで測定した場合に、特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ以下の、ＴＡＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約５μ以下の、ＴＡＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下の、ＴＡＫに関するＩＣ５０を示すことができ、更なる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下の、ＴＡＫに関するＩＣ５０を示すことができる。
【０１００】
語句「治療上有効な」は、疾患もしくは障害の処置または臨床的エンドポイントの実施で使用される活性成分の量を修飾するように意図されている。
【０１０１】
用語「治療上許容される」は、過度な毒性、刺激性およびアレルギー反応を起こすことなく患者の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスクの比率と釣り合っており、意図されている使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態等）を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、患者の「処置」への言及は予防を含むように意図されている。処置はまた、本質的に予防的であることもでき、即ち、処置は疾患の予防を含むことができる。疾患の予防は、例えば病原体の感染の予防の場合に疾患からの完全な保護を含むことができ、または疾患の進行の阻止を含むことができる。例えば、疾患の予防は、任意のレベルで疾患に関連する任意の結果の完全な除外を意味しなくてもよく、代わりに疾患の症状の臨床的に有意なまたは検出可能なレベルへの予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の、この疾患の後期への進行の阻止も意味することができる。
【０１０３】
用語「患者」は用語「対象」と概して同義であり、ヒト等の全ての哺乳動物を含む。患者の例として、ヒト、家畜、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギ、ならびにコンパニオン動物、例えばイヌ、ネコ、ウサギおよびウマが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１０４】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性に製造されている化合物を意味する。本明細書で開示されている特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されているように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、この化合物を生成するための生理学的条件下で化学変化を容易に受ける化合物の構造的修飾形態である。更に、プロドラッグを、エキソビボ環境下で化学的方法または生化学的方法により化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバ中に入っている場合に、化合物に緩やかに変換され得る。プロドラッグは有用であることが多い。なぜならば、いくつかの状況では、このプロドラッグは、化合物または親薬剤と比べて容易に投与され得るからである。プロドラッグは例えば経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、親薬剤を超える、医薬組成物の溶解性の改善を有することもできる。多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で既知であり、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化活性化に依存するプロドラッグ誘導体が当技術分野で既知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後に代謝により活性実態であるカルボン酸に加水分解される化合物であろう。追加の例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で開示した化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩等の塩の形態での上記に列挙した化合物を含む。好適な塩として、有機酸および無機酸の両方で形成されているものが挙げられる。そのような酸付加塩は通常、薬学的に許容され得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩からなる塩は、対象の化合物の調製および精製で有用であることができる。塩基付加塩も形成することができ、この塩基付加塩は薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより完全な議論のために、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１０６】
用語「治療上許容される塩」は本明細書で使用する場合、水溶性もしくは油溶性または分散性であるおよび本明細書で定義されているように治療上許容される、本明細書で開示した化合物の塩または両性イオン形態を表す。この塩を、化合物の最終的な単離および精製の最中に調製することができるか、または遊離塩基の形態の適切な化合物と好適な酸との反応により独立して調製することができる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書で開示した化合物中の塩基性基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。化合物とアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類イオンとの配位によって塩を形成することもできる。従って、本開示は、本明細書で開示した化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩等を考慮する。
【０１０７】
カルボキシ基を、好適な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と反応させることにより、またはアンモニアまたは有機第一級アミン、有機第二級アミンもしくは有機第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製の最中に塩基付加塩を調製することができる。治療上許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性の第四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１０８】
遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸とを反応させることにより、化合物の塩を製造することができる。
【０１０９】
主題の開示の化合物を原料化学物質として投与するも可能であるが、この化合物を医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されている特定の化合物のうちの１種もしくは複数種、またはその１種もしくは複数種の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミドもしくは溶媒和物を、この１種または複数種の薬学的に許容される担体および任意選択的な１種または複数種のその他の治療成分と共に含む医薬製剤である。担体は、この製剤のその他の成分と適合するおよびこの担体のレシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。選択される投与の経路に応じて適切な剤形が決定される。あらゆる公知の技法、担体および添加剤を、適切に、および当技術分野で、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されているように使用することができる。本明細書で開示されている医薬組成物を、当技術分野で既知の任意の方法で、例えば従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスを用いて製造することができる。
【０１１０】
この製剤として、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内および髄内等）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与および局所（真皮、口腔、舌下および眼球内等）投与に適したものが挙げられるが、最も好適な経路を、例えばレシピエントの状態および障害に応じて決定することができる。この製剤を単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の分野で公知の方法のいずれかにより調製することができる。典型的には、これらの方法は、主題の開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または複数種の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。通常、この製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方と均一におよび密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０１１１】
本明細書で開示されている化合物の経口投与に適した製剤を、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠等の別々の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして、提供することができる。活性成分を、巨丸剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０１１２】
経口で使用することができる医薬調製物として、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤とで作られた軟質の密封カプセルが挙げられる。錠剤は、任意選択的に１種または複数種の副成分と共に圧縮することによりまたは成型することにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択的に混合されている、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することにより製造され得る。錠剤を任意選択的にコーティングすることができ、または錠剤に任意選択的に刻み目を入れることができ、錠剤を、この錠剤中の活性成分の持続放出または制御放出が行われるように製剤化することができる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤および任意選択的な安定剤との混合物で活性成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解させるまたは懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することができる。好適なコーティングにより糖衣錠コアが生成される。この目的のために濃縮糖溶液を使用することができ、この濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含むことができる。識別用に、または活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤コーティングに添加することができる。
【０１１３】
本化合物を、注射による非経口投与用に製剤化することができ、例えばボーラス注射または連続点滴による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤を、添加保存料を含む単位剤形、例えばアンプルまたは複数回用量容器で提供することができる。この組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。製剤を、単位容量容器または複数回容量容器で、例えば密封されたアンプルまたはバイアルで提供することができ、使用の直前に滅菌液体担体（例えば生理食塩水）または滅菌発熱物質フリー水の添加のみが必要な粉末形態または凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存することができる。即席の注射溶液および注射懸濁液を、上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１１４】
非経口投与用の製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にさせる溶質と、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性のおよび非水性の滅菌懸濁液とを含むことができる活性化合物の水性のまたは非水性（油性）の滅菌注射溶液が挙げられる。好適な親油性の溶媒または賦形剤として、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を上昇させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含むことができる。任意選択的に、この懸濁液は、好適な安定剤、または本化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。
【０１１５】
上記に記載した製剤に加えて、本化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤を、（例えば皮下へのもしくは筋肉内への）移植によりまたは筋肉内注射により投与することができる。そのため、例えば、本化合物を、（例えば、許容される油中のエマルションとして）好適なポリマーのまたは疎水性の材料またはイオン交換樹脂で製剤化することができるか、または難溶性誘導体として、例えば例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【０１１６】
口腔内投与または舌下投与の場合、本組成物は、従来の方法で製剤化されている錠剤、ロゼンジ、芳香錠またはゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むことができる。
【０１１７】
本化合物を、例えば従来の座薬基剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリドを含む座薬または停留浣腸等の直腸用組成物で製剤化することもできる。
【０１１８】
本明細書で開示されている特定の化合物を局所的に投与することができ、即ち非全身投与により投与することができる。この投与として、本化合物が血流に大幅に侵入しないような、本明細書で開示されている化合物の表皮または口腔への外部からの塗布およびそのような化合物の耳、眼または鼻への滴下が挙げられる。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意味する。
【０１１９】
局所投与に適した製剤として、炎症の部位への皮膚を介した浸透に適した液体調製物または半液体調製物、例えばゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば製剤の０．００１ｗ／ｗ（重量）％〜１０ｗ／ｗ％を占めることができる。特定の実施形態では、活性成分は１０ｗ／ｗ％と同程度を占めることができる。その他の実施形態では、活性成分は５ｗ／ｗ％未満を占めることができる。特定の実施形態では、活性成分は２ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％を占めることができる。その他の実施形態では、活性成分は製剤の０．１ｗ／ｗ％〜１ｗ／ｗ％を占めることができる。
【０１２０】
局所投与用または経皮投与用のゲルは通常、揮発性溶媒、不揮発性溶媒および水の混合物を含むことができる。特定の実施形態では、緩衝化溶媒系の揮発性溶媒成分として、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを挙げることができる。更なる実施形態では、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒成分は、この揮発性溶媒成分が蒸発する際に皮膚に冷却効果も生じつつ浸透エンハンサとして作用すると考えられる。緩衝化溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は揮発性溶媒の蒸発を遅延させ、緩衝化溶媒系の蒸気圧を低減させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用される医薬化合物または薬剤によって決定される。この系中に存在する不揮発性溶媒が少なすぎる場合には、医薬化合物は揮発性溶媒の蒸発に起因して結晶化する可能性があり、過剰の場合には、溶媒混合物からの薬剤の放出不良に起因して生物学的利用能が欠如する可能性がある。緩衝化溶媒系の緩衝成分を、当技術分野で通常使用されるあらゆる緩衝剤から選択することができ、特定の実施形態では水が使用される。成分の公比は、約２０％の不揮発性溶媒、約４０％の揮発性溶媒および約４０％の水である。この局所用組成物に数種の任意選択的な成分を添加することができる。この成分として、キレート剤およびゲル化剤が挙げられるがこれらに限定されない。適切なゲル化剤として、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）および合成ポリマーおよび化粧剤を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１２１】
ローションとして、皮膚または眼への塗布に適したものが挙げられる。眼用ローションは、任意選択的に殺菌剤を含む無菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製用の方法と同様の方法により調製され得る。皮膚への塗布用のローションまたは塗布薬は、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するためのおよび皮膚を冷却するための薬剤、ならびに／または保湿剤、例えばグリセロールまたはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の油も含むことができる。
【０１２２】
クリーム、軟膏またはペーストは、外部塗布用の活性成分の半固体製剤である。これらを、微細化形態または粉末化形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液で、適切な機械を用いて、グリース状または非グリース状の基剤と混合することにより製造することができる。この基剤は、ポリプロピレングリコール等のアルコールまたはマクロゲルと共に、炭化水素、例えば硬質の、軟質のまたは液状のパラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘液；天然起源の油、例えばアーモンド油、コーン油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂もしくはこの誘導体、または脂肪酸、例えばステアリン酸もしくはオレイン酸を含むことができる。この製剤は、任意の好適な界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等のアニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤を包含することができる。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または石英シリカ等の無機材料、およびラノリン等のその他の成分も包含され得る。
【０１２３】
滴剤は、滅菌の水性のまたは油性の溶液または懸濁液を含むことができ、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意のその他の適切な防腐剤の適切な水溶液中で活性成分を溶解させることにより調製され得、特定の実施形態では界面活性剤を含む。次いで、結果として生じた溶液をろ過により清澄化し、好適な容器に移した後にこの容器を密封し、オートクレーブによりまたは３０分にわたり９８〜１００℃を維持することにより滅菌する。あるいは、この溶液をろ過により滅菌し、滅菌技法により容器に移すことができる。滴剤中への包含に好適な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製物に好適な溶媒として、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコ−ルが挙げられる。
【０１２４】
口内での局所投与用の製剤、例えば頬へのまたは舌下への局所投与の製剤として、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム等の基剤中に活性成分を含む芳香錠が挙げられる。
【０１２５】
吸入による投与の場合、化合物を、吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルの噴霧を投与するその他の好都合な手段から好都合に投与することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の好適なガス等の好適な噴霧剤を含むことができる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を投与するためのバルブを設けることにより、投与量単位を決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に係る化合物は乾燥粉末組成物の形態をとることができ、例えば本化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。この粉末組成物を単位剤形で提供することができ、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供することができ、これらから、この粉末を吸入器または注入器を用いて投与することができる。
【０１２６】
好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書において下記に列挙されているような有効用量またはその適切な一部を含むものである。
【０１２７】
特に上述した成分に加えて、上記した製剤は、対象の製剤の種類を考慮する当技術分野で慣習的なその他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含むことができることを理解すべきである。
【０１２８】
化合物を、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量にて経口でまたは注射により投与することができる。成人の用量範囲は概して５ｍｇ〜２ｇ／日である。錠剤または別々の単位で提供されるその他の形態は、そのような投与量またはその倍数で有効であり、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇを含み、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位で有効である１種または複数種の化合物の量を都合よく含むことができる。
【０１２９】
単一の剤形を作るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与方式に応じて変化し得る。
【０１３０】
本化合物を様々な方式で投与することができ、例えば経口により、局所的にまたは注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師の責任であろう。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置される症状または状態の重症度等の様々な要因に応じて決定されるであろう。加えて、状態およびその重症度に応じて投与経路を変更することができる。
【０１３１】
場合によっては、本明細書に記載されている化合物（またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）のうちの少なくとも１種を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物のうちの１種の投与時に患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、降圧剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ごく一例として、本明細書に記載されている化合物のうちの１種の治療上の有効性を、アジュバントの投与により増強することができる（即ち、アジュバント単独では最低限の治療上の利益を有するのみであるが、別の治療薬との組み合わせでは、患者に対する治療上の利益が全体的に増強される）。あるいは、ごく一例として、患者が経験する利益を、本明細書に記載されている化合物のうちの１種を、治療上の利益も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増加させることができる。ごく一例として、本明細書に記載されている化合物のうちの１種の投与を含む糖尿病の処置では、患者に糖尿病の別の治療薬を与えることによっても治療上の利益の増加が生じ得る。いずれの場合でも、処置される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は２種の治療薬の単なる相加であり得、または患者が相乗的な利益を経験し得る。
【０１３２】
ＴＡＫ１阻害剤を、下記のクラスが挙げられるがこれらに限定されない抗がん剤と組み合わせて使用することができる：アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性のアルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、血管新生阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤。
【０１３３】
がんおよび腫瘍性疾患で使用する場合、ＴＡＫ１阻害剤を、抗がん剤の下記の非限定的な例のうちの１種または複数種と共に最適に使用することができる：（１）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されないアルキル化剤；（２）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）が挙げられるがこれらに限定されない代謝拮抗剤；（３）ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない植物性のアルカロイドおよびテルペノイド；（４）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されない、トポイソメラーゼ阻害剤；（５）アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；（６）スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されない、血管新生阻害剤；ならびに（７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）が挙げられるがこれらに限定されない、チロシンキナーゼ阻害剤。
【０１３４】
対象が炎症状態に罹患しているまたは炎症状態に罹患するリスクがある場合、本明細書に記載されているＴＡＫ１阻害剤化合物を、あらゆる組み合わせで、炎症状態を処置するため１種または複数種の薬剤または方法と共に任意選択的に使用する。自己免疫状態および／または炎症状態を処置するための治療薬／治療的処置として、下記の例のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない：（１）コルチゾン、デキサメタゾンおよびメチルプロレドニゾロンが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイド；（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）が挙げられるがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されない免疫抑制剤；（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）が挙げられるがこれに限定されないＣＤ２０阻害剤；（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）が挙げられるがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤；（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）が挙げられるこれに限定されない、インターロイキン−１受容体拮抗剤；（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−６阻害剤；（８）ＡＩＮ４５７が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−１７阻害剤；（９）タソシチニブが挙げられるがこれに限定されないＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤；ならびに（１０）ホスタマチニブが挙げられるがこれに限定されない、ｓｙｋ阻害剤。
【０１３５】
いずれの場合も、複数種の治療薬（これらのうちの少なくとも１種は本明細書で開示されている化合物である）を任意の順序でまたは同時に投与することができる。同時の場合、複数種の治療薬を、単独で、一体化された形態でまたは複数の形態で（ごく一例として、単一の丸剤または２個の別々の丸剤のいずれかとして）提供することができる。一方の治療薬を複数回投与で与えることができ、または両方を複数回投与で与えることができる。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週の期間の任意の持続時間であることができる。
【０１３６】
そのため、別の態様では、特定の実施形態は、ＴＡＫ媒介性障害の処置を必要とするヒト対象または動物対象においてそのような障害を処置する方法であって、障害を処置するための当技術分野で既知の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて、対象の障害を低減するまたは予防するのに有効な本明細書で開示されている化合物の量を対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、ＴＡＫ媒介性障害の処置用の１種または複数種の薬剤と組み合わせて、本明細書で開示されている少なくとも１種の化合物を含む治療用組成物を提供する。
【０１３７】
本明細書で開示されている化合物、組成物および方法により処置される具体的な疾患として、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、がん、腫瘍、膵がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫障害等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、膵がん、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病ならびに頭頸部、胸部、結腸、前立腺、肺、皮膚、肝臓および卵巣の腫瘍に罹患している、処置を必要とする患者を処置する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、疾患状態の処置を必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載されている方法であって、この状態が、化学療法薬および／または電離放射線に対する耐性が生じているがんである、方法を使用して、この疾患状態を処置する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、調節不全のＴＡＫ１分子またはＴＡＫ１もしくは関連するシグナル伝達変換分子（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）の調節不全の活性化に起因する障害を有する患者を処置する。ＴＡＫ１シグナル伝達分子の例として、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＴＲＡＦ−６およびＩＬ−６が挙げられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、ｐ３８シグナル伝達経路、ＪＮＫシグナル伝達経路またはＮＦ−κＢシグナル伝達経路の活性化に起因する障害を有する患者を処置する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、炎症性障害、アレルギー性障害、自己炎症性障害および自己免疫障害に罹患している、処置を必要とする患者を処置する。障害の例として、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、２型糖尿病、ベーチェット病、慢性痛風、クリオピリン関連周期性症候群、家族性地中海熱、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、強直性脊椎炎、接触過敏症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症および炎症性腸疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、処置を必要とするおよび腫瘍に罹患している患者を処置することができる。この状態の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
【表１】
2017503815.tif 000004
【０１４５】
【表２】
2017503815.tif 000005
【０１４６】
用語患者は、上述した状態を有するヒトおよび非ヒト動物の両方を意味する。非ヒト動物は、限定されないがイヌ種およびネコ種等のコンパニオン動物である可能性がある。ヒトの処置に有用であるばかりでなく、本明細書で開示されている特定の化合物および製剤は、哺乳動物、齧歯動物等の、コンパニオン動物、エキゾチック動物（ｅｘｏｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）および家畜の獣医学的処置に有用であることもできる。より好ましい動物として、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【０１４７】
化合物
本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
2017503815.tif 000006
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３が、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４が、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５が独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）アリール、ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６が独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｘが、ＣＲ７およびＮから選択され、Ｙが、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつｎが、０、１および２から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素およびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着いている原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびシアノから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｘは、ＣＲ７およびＮから選択され、Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつｎは、０、１および２から選択される。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各シクロアルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素およびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各シクロアルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３およびＣＮから選択され、Ｒ７は水素であり、Ｘは、ＣＲ７およびＮから選択され、Ｙは、結合、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され、かつｎは、０、１および２から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＩＩ）
【化３】
2017503815.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2017503815.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１の各アルキル基、各複素環基、各アリール基または各ヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒ４）２およびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、ｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１５２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複個数のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつｎは、０、１および２から選択される。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつｎは、０および１から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＩＶ）：
【化５】
2017503815.tif 000009
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつｎは、０、１および２から選択される。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７アルキルシアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、かつｎは、０および１から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（Ｖ）：
【化６】
2017503815.tif 000010
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、Ｙは、結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、Ｃ（Ｏ）およびＮＨＣ（Ｏ）から選択され、かつｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＶＩ）：
【化７】
2017503815.tif 000011
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１５９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、ＣＨ２アリール、ＣＨＦアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨＦヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０、１および２から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）複素環、トリフルオロメチル、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＭｅ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５の各アルキル基、各アリール基、各ヘテロアリール基または各複素環基を１個または複数個のＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０および１から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＶＩＩ）：
【化８】
2017503815.tif 000012
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０、１および２から選択される）
で構成される。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＮ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキルＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０、１および２から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、Ｒ２は、水素、Ｆ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＭｅから選択され、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルＯＲ４から選択され、またはＲ２がＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅもしくはＣＮである場合に、Ｒ３は、水素、ＦおよびＭｅから選択され、各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各Ｒ４は、それらが付着している原子と共にヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を任意選択的に形成し、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を１個または複数個のＲ５置換基で任意選択的に置換することができ、各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ５のアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基をＲ６で任意選択的に置換することができ、各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＣＮから選択され、かつｎは、０および１から選択される。特定の実施形態では、本化合物は、実施例１〜１８からなる群から選択される。
【０１６３】
また、上記の段落［０１４５］〜［０１６０］における上記実施形態のいずれかをこれらの実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせることができる（ただし、この組み合わせは互いに排他的ではない）実施形態も提供される。
【０１６４】
医薬組成物
上記で言及した状態を処置するために、本明細書に記載されている化合物を下記のように投与することができる。
【０１６５】
経口投与
本発明の化合物を、この化合物が消化管に入るようにまたは口から直接血流に吸収されるように嚥下する（舌下投与または口腔投与等）こと等の経口により投与することができる。
【０１６６】
経口投与に適した組成物として、液体、ゲルまたは粉末を含むことができる固体製剤、例えば錠剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジおよびハードカプセルまたはソフトカプセルが挙げられる。
【０１６７】
錠剤剤形では、存在する薬剤の量は、この剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％であることができ、より典型的には約２重量％〜約５０重量％であることができる。
【０１６８】
加えて、錠剤は崩壊剤を含むことができ、この剤形の約０．５重量％〜約３５重量％で含み、より典型的には約２重量％〜約２５重量％で含む。崩壊剤の例として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン等が挙げられる。
【０１６９】
錠剤で使用する場合、好適な結合剤として、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。錠剤で使用する場合、好適な希釈剤として、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる。
【０１７０】
錠剤で使用する場合、好適な界面活性剤および流動促進剤は約０．１重量％〜約３重量％の量で存在することができ、好適な界面活性剤および流動促進剤として、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素が挙げられる。
【０１７１】
錠剤で使用する場合、好適な潤滑剤は約０．１重量％〜約５重量％の量で存在することができ、好適な潤滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【０１７２】
液体製剤として、エマルション、溶液、シロップ、エリキシル剤および懸濁液を挙げることができ、これらをソフトカプセル中でまたはハードカプセル中で使用することができる。そのような製剤は、薬学的に許容される担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロースまたは油を含むことができる。この製剤は、１種または複数種の乳化剤および／または懸濁化剤を含むこともできる。
【０１７３】
経口投与用の組成物を即時放出型として製剤化することができるか、または任意選択的に腸溶コーティングにより、放出調節型（遅延放出型もしくは持続放出型等）として製剤化することができる。
【０１７４】
別の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体とを含む。
【０１７５】
非経口投与
本発明の化合物を、血流中に、筋肉中にまたは内臓器官中に直接投与することができる。非経口投与に適した手段として、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内等が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとして、注射器（有針注射器および無針注射器等）ならびに点滴方法が挙げられる。
【０１７６】
ほとんどの非経口製剤は、塩、緩衝剤および炭水化物等の添加剤を含む水溶液である。
【０１７７】
非経口製剤を、（例えば凍結乾燥による）脱水形態でまたは滅菌の非水溶液として調製することもできる。この製剤を、滅菌水等の適切な賦形剤と共に使用することができる。非経口溶液の調製で溶解性増強剤を使用することもできる。
【０１７８】
非経口投与用の組成物を、即時放出型または放出調節型（遅延放出型もしくは持続放出型等）として製剤化することができる。
【０１７９】
局所投与
本発明の化合物を、皮膚に局所的に投与することができるか、または経皮的に投与することができる。局所投与用の製剤として、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、移植片、パッチ等を挙げることができるがこれらに限定されない。局所投与製剤用に薬学的に許容される担体として、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。例えば電気穿孔、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス等により、局所投与を実施することもできる。
【０１８０】
局所投与用の組成物を、即時放出型または放出調節型（遅延放出型もしくは持続放出型等）として製剤化することができる。
【０１８１】
直腸投与
活性剤と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解して薬剤を放出することができる適切な非刺激性の添加剤、例えばカカオバター、合成のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、脂肪酸またはポリエチレングリコールとを混合することにより、本発明の化合物の直腸投与用の座薬を調製することができる。
【０１８２】
薬学分野で既知であるその他の担体材料および投与方式も使用することができる。有効な製剤手順および投与手順等の薬学の公知の技法のいずれかにより、本発明の医薬組成物を調製することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮は当技術分野で公知であり、標準的なテキストに記載されている。薬剤の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ  Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９で論じられている。
【０１８３】
処置の方法
本開示は、キナーゼ活性、特にＴＡＫ活性を調節し、そのためＴＡＫと関連する障害の処置または予防で有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はＴＡＫを選択的に調節し、そのため、ＴＡＫの活性と関連する様々な障害の処置および予防で有用であり、この障害として、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、がん、腫瘍、膵がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、炎症性障害、アレルギー性障害ならびにＴＡＫと関連するその他の疾患および障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８４】
特に、本開示の化合物を使用して、膵がん、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病ならびに頭頸部、胸部、結腸、前立腺、肺、皮膚、肝臓および卵巣の腫瘍を予防または処置することができる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、疾患状態の処置を必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載されている方法であって、この状態が膵がんである、方法を使用して、この疾患状態を処置する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、疾患状態の処置を必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載されている方法であって、この状態が、化学療法薬および／または電離放射線に対する耐性が生じているがんである、方法を使用して、この疾患状態を処置する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、調節不全のＴＡＫ１分子に起因するまたはＴＡＫ１もしくは関連するシグナル伝達変換分子の調節不全の活性化に起因する障害を有する患者を処置する。ＴＡＫ１シグナル伝達分子の例として、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＴＲＡＦ−６およびＩＬ−６が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、ｐ３８シグナル伝達経路、ＪＮＫシグナル伝達経路またはＮＦ−κＢシグナル伝達経路の活性化に起因する障害を有する患者を処置する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、炎症性障害、アレルギー性障害、自己炎症性障害および自己免疫障害を患っている、処置を必要とする患者を処置する。障害の例として、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、２型糖尿病、ベーチェット病、慢性痛風、クリオピリン関連周期性症候群、家族性地中海熱、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、強直性脊椎炎、接触過敏症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症および炎症性腸疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用して、処置を必要とするおよび腫瘍に罹患している患者を処置することができる。この状態の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９１】
【表３】
2017503815.tif 000013
【０１９２】
【表４】
2017503815.tif 000014
【０１９３】
組み合わせおよび併用療法
本発明の化合物を単独で、またはその他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用して、既に上記に記載したもの等の状態を処置することができる。本発明の化合物およびその他の薬学的に活性な化合物を、同時に（同一の剤形もしくは別々の剤形のいずれかで）または逐次に投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、本発明の１種または複数種の化合物の治療上有効な量と、１種または複数種の追加の薬学的に活性な化合物とを対象に投与することにより状態を処置する方法を含む。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物と、１種または複数種の追加の薬学的に活性な化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１９５】
別の実施形態では、１種または複数種の追加の薬学的に活性な化合物は、抗がん剤、抗増殖剤および抗炎症剤からなる群から選択される。
【０１９６】
また、本明細書に記載されているＴＡＫ１阻害剤組成物を、処置する状態に関する治療上の価値により選択されるその他の治療薬と組み合わせて任意選択的に使用する。通常、本明細書に記載されている化合物と、併用療法が用いられる実施形態ではその他の薬剤とを同一の医薬組成物で投与しなくてもよく、これらは、異なる物理的特徴および化学的特徴のために異なる経路で任意選択的に投与される。最初の投与は概して、確立されているプロトコルに従ってなされ、次いで、観察された効果に基づいて、用量、投与の方式および投与の回数が続いて修正される。特定の例では、本明細書に記載されているＴＡＫ１阻害剤化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ごく一例として、ＴＡＫ１阻害剤の治療上の有効性は、治療上の利益も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）の投与により増強される。処置される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は２種の治療薬の単なる相加であり得、または増強された利益を患者が経験し得る。
【０１９７】
薬剤を処置の組み合わせで使用する場合、治療上有効な投与量は様々である。併用処置レジメンで使用するための薬およびその他の薬剤の治療上有効な投与量を実験的に決定する方法は、実証されている方法論である。併用処置は、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始するおよび終了する周期的な処置を更に含む。いずれの場合でも、複数種の治療薬（これらの治療薬のうちの１種は本明細書に記載されているＴＡＫ１阻害剤である）を任意の順序で投与するか、または更には同時に投与する。同時の場合、複数種の治療薬は、単独で、一体化された形態でまたは複数の形態で（ごく一例として、単一の丸剤または２個の別々の丸剤のいずれかとして）任意選択的に提供される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、治療薬のうちの一方を複数回投与で投与し、または両方を複数回投与として投与する。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、ゼロ週超から１２週未満で任意選択的に変化する。
【０１９９】
加えて、組み合わせの方法、組成物および製剤は２種のみの薬剤の使用に限定されず、複数種の治療の組み合わせの使用も想定される。軽減が求められる状態を処置するための、予防するためのまたは改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って任意選択的に修正されることが理解される。これらの要因として、対象が罹患している障害ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および医学的状態が挙げられる。そのため、いくつかの実施形態では、実際に用いられる投与レジメンは大きく変化し、従って本明細書に記載されている投与レジメンから逸脱する。
【０２００】
本明細書で開示されている併用療法を構成する医薬剤は任意選択的に、組み合わされた剤形または実質的な同時投与を意図する別々の剤形である。また、併用療法を構成する医薬剤を、任意選択的に逐次で投与し、いずれかの薬剤を、二段階投与を必要とするレジメンにより投与する。二段階投与レジメンは、活性剤の逐次投与または別々の活性剤の間隔を置いた投与を任意選択的に必要とする。複数の投与工程の間の時間は、各医薬剤の特性、例えば医薬剤の力価、溶解性、生物学的利用能、血漿中半減期および動態プロファイルに応じて数分から数時間の範囲である。
【０２０１】
別の実施形態では、患者に追加の利益をもたらす手順と組み合わせてＴＡＫ１阻害剤を任意選択的に使用する。ＴＡＫ１阻害剤および任意の追加の治療を、疾患または状態の発症前に、発症中にまたは発症後に任意選択的に投与し、ＴＡＫ１阻害剤を含む組成物の投与のタイミングは、いくつかの実施形態で異なる。そのため、例えば、ＴＡＫ１阻害剤を予防薬として使用し、疾患または状態の発症を予防するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に継続的に投与する。ＴＡＫ１阻害剤および組成物を、症状の発症の最中にまたは症状の発症後可能な限り早く対象に任意選択的に投与する。本発明の実施形態が本明細書で示されているおよび説明されているが、そのような実施形態はごく一例として提供されることは当業者にとって自明であろう。ここで、多くの変更形態、変化形態および置換形態が、本発明を逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の実施において本明細書に記載されている実施形態に対して様々な代替が用いられることを理解すべきである。
【０２０２】
ＴＡＫ１阻害剤を、下記のクラスが挙げられるがこれらに限定されない抗がん剤と組み合わせて使用することができる：アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性のアルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、血管新生阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤。
【０２０３】
がんおよび腫瘍性疾患で使用する場合、ＴＡＫ１阻害剤を、抗がん剤の下記の非限定的な例のうちの１種または複数種と共に最適に使用することができる：（１）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されないアルキル化剤；（２）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）が挙げられるがこれらに限定されない代謝拮抗剤；（３）ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない植物性のアルカロイドおよびテルペノイド；（４）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；（５）アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）が挙げられるがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；（６）スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）が挙げられるがこれらに限定されない血管新生阻害剤；ならびに（７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）が挙げられるがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤。
【０２０４】
対象が炎症状態に罹患しているまたは炎症状態に罹患するリスクがある場合、本明細書に記載されているＴＡＫ１阻害剤化合物を、あらゆる組み合わせで、炎症状態を処置するため１種または複数種の薬剤または方法と共に任意選択的に使用する。自己免疫状態および／または炎症状態を処置するための治療薬／治療的処置として、下記の例のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない：（１）コルチゾン、デキサメタゾンおよびメチルプロレドニゾロンが挙げられるがこれらに限定されないコルチコステロイド；（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）が挙げられるがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）が挙げられるがこれらに限定されない免疫抑制剤；（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）が挙げられるがこれに限定されないＣＤ２０阻害剤；（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）が挙げられるがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤；（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−１受容体拮抗剤；（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−６阻害剤；（８）ＡＩＮ４５７が挙げられるがこれに限定されないインターロイキン−１７阻害剤；（９）タソシチニブが挙げられるがこれに限定されないＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤；ならびに（１０）ホスタマチニブが挙げられるがこれに限定されないｓｙｋ阻害剤。
【０２０５】
化合物を調製するための一般的な合成方法
下記で詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順に示される方法を使用して、本発明の化合物を調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明を目的として示されており、限定することを意図されていない。本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は市販されているか、または当技術分野で既知の常法を使用して調製され得る。本発明の化合物を調製するための代表的な手順が下記のスキーム１〜７で概説されている。合成による調製が下記に記載されていない溶媒および試薬を、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃで購入することができる。
【０２０６】
スキーム１は、３位で複素環に直接付着しているビニル置換基による５−置換ピロロピリジンまたは５−置換ピロロピラジンの合成に焦点を当てる。ＤＭＳＯ中のＫＯＨ等の塩基の存在下でのハロ１ａとアミンまたはアルコールＲ１置換基との反応により、１ｂが生成される。あるいは、アセトニトリル中のまたはＤＭＦ中の炭酸カリウム等の塩基の存在下での市販の１ｃ（Ｚ＝ＯＨまたはＮＨ２）とＲ１００の所望のスルホン酸塩またはハロゲン化物との反応により、１ｂの形成を行うことができる。求核付加を容易にするためにトシル保護基を使用して、中間体１ｂを調製することもできる。１ａを水素化ナトリウムで処理し、その後にＴＨＦ中のトルエンスルホニルクロリドで処理して１ｄを得ることにより、所望のトシル酸塩としての市販の１ａの保護を行うことができる。ジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３またはその他の類似の触媒およびＢＩＮＡＰまたはその他のキレート配位子を使用するパラジウム触媒カップリング条件下での１ｄと所望のアルコールまたはアミンとの反応により、１ｅが生成される。ＴＨＦまたはエタノール等の溶媒中の水酸化リチウムまたは炭酸セシウムを使用する脱保護により、１ｂが生成される。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でパラジウム触媒を使用する１ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、１ｂのアリール類似体（Ｒ１００＝アリール）を調製することができる。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による１ｂのヨウ素化により１ｆが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して１ｆ上のインドール窒素を保護することにより、１ｇが生成される。ＤＭＦ中のパラジウム触媒の存在下での所望のアクリル酸塩による１ｇのＨｅｃｋカップリングにより、１ｈが得られる。次いで、水中の水酸化リチウム等の塩基を使用して１ｈを脱保護して１ｉを得ることにより、所望の最終化合物を得ることができる。特定の場合には、当業者に共通の方法に従ってＲ８を別の置換基に操作することができる。このことは、エステルのカルボン酸への加水分解およびその後のアミドの形成後の最終脱保護である可能性がある。
【化９】
2017503815.tif 000015
【０２０７】
スキーム２は、３位で複素環に直接付着しているアリル置換基による５−置換ピロロピリジンまたは５−置換ピロロピラジンの合成に焦点を当てる。Ｈｅｃｋ条件下の１ｇとトルエン中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下のアリルトリブチルスズとの反応により、２ａが生成される。アリル２ａをジクロロメタン中のＧｒｕｂｂｓ触媒の存在下で所望のアルケンと反応させることにより、２ｂが供給される。次いで、水中の水酸化リチウム等の塩基を使用して２ｂを脱保護して２ｃを得ることにより、所望の最終化合物を得ることができる。
【化１０】
2017503815.tif 000016
【０２０８】
スキーム３は、３位で複素環に直接付着しているビニル置換基による４−置換ピロロピリジンの合成に焦点を当てる。ＤＭＳＯ中のＫＯＨ等の塩基の存在下でのハロ３ａとアミンまたはアルコールＲ７置換基との反応により、３ｂが生成される。あるいは、アセトニトリル中のまたはＤＭＦ中の炭酸カリウム等の塩基の存在下での市販の３ｃ（Ｚ＝ＯＨまたはＮＨ２）とＲ１００の所望のスルホン酸塩またはハロゲン化物との反応により、３ｂの形成を行うことができる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でパラジウム触媒を使用する３ａとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸との反応により、３ｂのアリール類似体（Ｒ７００＝アリール）を調製することができる。ＮＩＳ等のハロゲン化剤による３ｂのヨウ素化により３ｄが供給される。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中の塩化トシルおよび水素化ナトリウムを使用して３ｄ上のインドール窒素を保護することにより、３ｅが生成される。ＤＭＦ中のパラジウム触媒の存在下での所望のアクリル酸塩による３ｅのＨｅｃｋカップリングにより、３ｆが得られる。次いで、水中の水酸化リチウム等の塩基を使用して３ｆを脱保護して３ｇを得ることにより、所望の最終化合物を得ることができる。酸性条件下でまたはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより３ｆのトシル基を除去して、３ｇを得ることもできる。特定の場合には、当業者に共通の方法に従ってＲ８を別の置換基に操作することができる。このことは、エステルのカルボン酸への加水分解およびその後のアミドの形成後の最終脱保護である可能性がある。
【化１１】
2017503815.tif 000017
【０２０９】
スキーム４は、３位で複素環に直接付着しているアリル置換基による４−置換ピロロピリジンの合成に焦点を当てる。Ｈｅｃｋ条件下の３ｅとトルエン中のパラジウム触媒の存在下でのアリルトリブチルスズとの反応により、４ａが生成される。アリル４ａをジクロロメタン中のＧｒｕｂｂｓ触媒の存在下で所望のアルケンと反応させることにより、４ｂが供給される。次いで、水中の水酸化リチウム等の塩基を使用して４ｂを脱保護して４ｃを得ることにより、所望の最終化合物を得ることができる。
【化１２】
2017503815.tif 000018
【０２１０】
スキーム５は、３位で複素環に直接付着している不飽和カルボニル置換基による置換ピロロピリジンまたは置換ピロロピラジンの合成に焦点を当てる。ジクロロメタン中の塩化アルミニウム等のルイス酸触媒の存在下での１ａと所望のカルボン酸ハロゲン化物との反応により、後処理後に５ａが生成される。
【化１３】
2017503815.tif 000019
【０２１１】
スキーム６は、３位で複素環に直接付着しているアミド置換基による置換ピロロピリジンまたは置換ピロロピラジンの合成に焦点を当てる。ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下での市販の６ａと塩化メチレン等の溶媒中の所望の酸ハロゲン化物との反応により、６ｂが生成される。あるいは、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ等の標準的なアミドカップリング条件下で適切なカルボン酸を６ａと反応させて６ｂを得ることができる。
【化１４】
2017503815.tif 000020
【０２１２】
スキーム７は、３位で複素環に付着している不飽和ニトリル置換基による置換ピロロピリジンまたは置換ピロロピラジンの合成に焦点を当てる。ピペリジン等の塩基の存在下での市販の７ａとＴＨＦ中の所望のマロニルニトリル試薬との反応により、７ｂが生成される。
【化１５】
2017503815.tif 000021
【実施例】
【０２１３】
本発明を下記の実施例により更に説明する。
【０２１４】
実施例１：３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化１６】
2017503815.tif 000022
工程１：５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１７】
2017503815.tif 000023
ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０分にわたり１２０℃にてマイクロ放射線で処理した。結果として生じた溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、セライトに通してろ過した。ろ液層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、所望の物質を白色固体として生成した（１２５ｍｇ、６４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
工程２：３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１８】
2017503815.tif 000024
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程１、１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で２時間にわたり撹拌した。反応を水で急冷し、層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を真空中で濃縮してヨード化合物を赤色半固体として生成し、更に精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
工程３：３−ヨード−５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１９】
2017503815.tif 000025
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程２、０．６４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム６０％（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１８時間にわたり撹拌した。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、トシル化化合物を黄褐色固体として生成した（１９１ｍｇ、６３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
工程４：３−［５−ピリジン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化２０】
2017503815.tif 000026
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ヨード−５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程３、１９１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（１４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分わたり１５０℃にてマイクロ放射線で処理した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、アクリルアミドを無色油として生成した（９６ｍｇ、５７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程５：３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２１】
2017503815.tif 000027
ジオキサン（１ｍＬ）中の３−［５−ピリジン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド（工程４、９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に１．５ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加し、スラリーを１８時間にわたり周囲温度で撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製し、表題の化合物を白色固体として生成した（１８ｍｇ、３０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例２：（Ｅ）−３−（５−２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２２】
2017503815.tif 000028
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３：（Ｅ）−３−（５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２３】
2017503815.tif 000029
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例４：（Ｅ）−３−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アクリルアミド
【化２４】
2017503815.tif 000030
実施例１に従うが工程１において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例５：（Ｅ）−３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２５】
2017503815.tif 000031
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ  １Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例６：（Ｅ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アクリルアミド
【化２６】
2017503815.tif 000032
実施例１に従うが、工程１においてフェニルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を用い、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例７：（Ｅ）−３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２７】
2017503815.tif 000033
工程１：４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２８】
2017503815.tif 000034
アセトニトリルジメチルホルムアミド（２：１、１５０ｍＬ）の混合物中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸イソプロピル（６．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたり９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機層を氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を白色固体（３．５ｇ、５３％）として得て、精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ  １Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
工程２：３−ヨード−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化２９】
2017503815.tif 000035
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程１、３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（４．９３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の粗化合物を得て、精製することなく使用した（５．１５ｇ、８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
工程３：３−ヨード−４−イソプロポキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化３０】
2017503815.tif 000036
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヨード−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程２、５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間にわたり同一温度で撹拌した。塩化トシル（３．４６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２．５時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで３回）、有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％酢酸エチル／石油エーテル（ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ））で精製し、表題の化合物５ｇを生成した（６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
工程４：３−［４−イソプロポキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化３１】
2017503815.tif 000037
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ヨード−４−イソプロポキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程３、１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリルアミド（２３０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分にわたり脱気した。このとき、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間にわたり８０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。表題の粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００、７０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物を得た（４１０ｍｇ、４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），６．９６−６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
工程５：３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化３２】
2017503815.tif 000038
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−［４−イソプロポキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド（工程４、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．７５ｍＬ）を添加し、溶液を１２時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）で精製し、表題の化合物２０ｍｇを生成した（１１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４６．（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
実施例８：３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化３３】
2017503815.tif 000039
実施例７に従うが工程１において１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールの代わりに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールを用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例９：３−（５−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化３４】
2017503815.tif 000040
工程１：イソプロピル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン
【化３５】
2017503815.tif 000041
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインダゾール（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３０．２７ｇ、５１２．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（２５６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．９６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．４０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間にわたり１００℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物３．０５ｇを得た（１６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
工程２：（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン
【化３６】
2017503815.tif 000042
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のイソプロピル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン（工程１、２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（２．８２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題の化合物２．４２ｇを生成した（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
工程３：［３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−イソプロピル−アミン
【化３７】
2017503815.tif 000043
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−イソプロピル−アミン（工程２、２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＮａＨ（０．３１８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間にわたり０℃で撹拌し、次いで塩化トシル（１．３９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたり室温で撹拌し、次いで氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物２．０５ｇを得た（６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．７３（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
工程４：３−［５−イソプロピルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化３８】
2017503815.tif 000044
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の［３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−イソプロピル−アミン（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（１９５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間にわたり８０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却させた。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物を得た（４０４ｍｇ、５７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．６６，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
工程５：３−［５−イソプロピルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化３９】
2017503815.tif 000045
ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏの混合物（３：１：１、２５ｍＬ）中の３−［５−イソプロピルアミノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたり６０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、逆分取ＨＰＬＣ（ｒｅｖ−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）により精製し、表題の化合物６０ｍｇを得た（２５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例１０：３−（２−イソプロピルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド
【化４０】
2017503815.tif 000046
工程１：５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン
【化４１】
2017503815.tif 000047
ＤＭＦ（５００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７６．６ｇ、５９５ｍｍｏｌ）中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８１ｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアセチレン（２３．３３ｇ、２３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間にわたり９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中に５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、表題の化合物を得た（２５．０ｇ、４６．４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
工程２：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化４２】
2017503815.tif 000048
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン（工程１、８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にてＮＭＰ（３０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。同一温度で混合物を３時間にわたり混合した。混合物を室温まで冷却させ、氷水（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルと研和して精製し、表題の純粋化合物を得た（３．２ｇ、５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程３：２−ブロモ−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化４３】
2017503815.tif 000049
水素化ナトリウム（０．９０９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（工程２、３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。混合物に０℃で塩化トシル（５．４６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで温めて１時間にわたり撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物を得た（３．５ｇ、６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程４：イソプロピル−［５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−アミン
【化４４】
2017503815.tif 000050
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（工程３、２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でイソプロピルアミン（３．８８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンガスをパージすることにより脱酸素化し、次いでＰｄ２（ｄｂａ３）（０．５９５ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中で９０℃に加熱し、１６時間にわたり維持した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物を得た（０．７００ｇ、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
工程５：イソプロピル−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−アミン
【化４５】
2017503815.tif 000051
エタノール（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のイソプロピル−［５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミン（工程４、０．７００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間にわたり６０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、表題の化合物を得た（０．３３０ｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
工程６：（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−イソプロピル−アミン
【化４６】
2017503815.tif 000052
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のイソプロピル−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−アミン（工程５、０．３３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（３７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め３０分にわたり撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の化合物４３０ｍｇ（７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
工程７：［７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−イソプロピル−アミン
【化４７】
2017503815.tif 000053
水素化ナトリウム（８４．６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−イソプロピル−アミン（工程６、４３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。塩化トシル（４０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて１時間にわたり撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題の化合物を得た（０．４３０ｇ、６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
工程８：３−［２−イソプロピルアミノ−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−アクリルアミド
【化４８】
2017503815.tif 000054
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）中の［７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−イソプロピル−アミン（工程７、２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ））の溶液に、室温でアクリルアミド（４６．１ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンガスをパージすることにより脱酸素化し、次いでトリ−ｏ−トリルホスフィン（６．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃に加熱し、３０分にわたり維持した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物を１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題の精製化合物を得た（０．１２０ｇ、６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
工程９：３−（２−イソプロピルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド
【化４９】
2017503815.tif 000055
メタノール（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３−［２−イソプロピルアミノ−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−アクリルアミド（１２０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１４．４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題の化合物４４ｍｇを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
実施例１１：（Ｅ）−３−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化５０】
2017503815.tif 000056
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  データ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  データ（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１２：（Ｅ）−３−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化５１】
2017503815.tif 000057
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  データ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  データ（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例１３：３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化５２】
2017503815.tif 000058
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０４，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
実施例１４：１−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブタ−２−エン−１−オン
【化５３】
2017503815.tif 000059
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１、工程１、５０．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（１７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１５分にわたり撹拌し、５℃に冷却した。ブタ−２−エノイルクロリド（５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、結果として生じた溶液を室温まで温め、１時間にわたり撹拌した。出発物質の消費時に、反応混合物を５℃に冷却し、ガスが発生しなくなるまでＭｅＯＨを滴下した。結果として生じた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製し、表題の化合物を得た（１０ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例１５：２−メチル−１−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブタ−２−エン−１−オン
【化５４】
2017503815.tif 000060
実施例１４に従うが２−メチル−ブタ−２−エノイルクロリドの代わりにブタ−２−エノイルクロリドを用いることにより、精製後に白色固体として表題の化合物を生成した（２９ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例１６：３−メチル−１−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ブタ−２−エン−１−オン
【化５５】
2017503815.tif 000061
実施例１４に従うが２−メチル−ブタ−２−エノイルクロリドの代わりに３−メチル−ブタ−２−エノイルクロリドを用いることにより、オフホワイトの固体として精製後に表題の化合物を生成した（３９ｍｇ、５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例１７：３−［５−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化５６】
2017503815.tif 000062
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例１８：３−［５−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−アクリルアミド
【化５７】
2017503815.tif 000063
実施例１に従うが工程１においてフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いることにより、精製後に表題の化合物を生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例２２６：（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化５８】
2017503815.tif 000064
工程１：５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化５９】
2017503815.tif 000065
実施例１、工程１に従うが、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用い、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ビピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを用いることにより、白色固体として精製後に５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミドを生成した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程２：（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化６０】
2017503815.tif 000066
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノアセトアミド（２５．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、１２時間にわたり室温で撹拌した。結果として生じた沈殿物をろ過し、５ｍＬの冷ＴＨＦで２回洗浄し、真空下においてろ紙上で乾燥させ、（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド３２ｍｇ（４３．７％収率）を淡黄色固体として生成した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ，１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
上記に記載した方法を使用して、下記の化合物を概して製造することができる。これらの化合物は、製造した場合に、上記の実施例で製造した化合物に類似する活性を有するであろうと予期される。
【０２５５】
上記に記載した方法を使用して、下記の化合物を概して製造することができる。これらの化合物は、製造した場合に、調製した化合物と類似する活性を有するであろうと予期される。本明細書では下記の化合物を、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｐｕｔ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、即ちＳＭＩＬＥＳを使用して表す。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により開発された最新の化学表記法システムであり、全ての主要な市販の化学構造描写ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ＳＭＩＬＥＳテキスト文字列を解釈するのにソフトウェアは不要であり、ＳＭＩＬＥＳを構造へと翻訳するための方法の説明を、Ｗｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６中に見出すことができる。本明細書で使用する全てのＳＭＩＬＥＳ文字列と多くのＩＵＰＡＣ名称とを、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０を使用して作成した。
【０２５６】
【表５】
2017503815.tif 000067
【０２５７】
【表６】
2017503815.tif 000068
【０２５８】
【表７】
2017503815.tif 000069
【０２５９】
【表８】
2017503815.tif 000070
【０２６０】
【表９】
2017503815.tif 000071
【０２６１】
【表１０】
2017503815.tif 000072
【０２６２】
【表１１】
2017503815.tif 000073
【０２６３】
【表１２】
2017503815.tif 000074
【０２６４】
【表１３】
2017503815.tif 000075
【０２６５】
【表１４】
2017503815.tif 000076
【０２６６】
【表１５】
2017503815.tif 000077
【０２６７】
【表１６】
2017503815.tif 000078
【０２６８】
【表１７】
2017503815.tif 000079
【０２６９】
【表１８】
2017503815.tif 000080
【０２７０】
【表１９】
2017503815.tif 000081
【０２７１】
【表２０】
2017503815.tif 000082
【０２７２】
【表２１】
2017503815.tif 000083
【０２７３】
【表２２】
2017503815.tif 000084
【０２７４】
【表２３】
2017503815.tif 000085
【０２７５】
【表２４】
2017503815.tif 000086
【０２７６】
【表２５】
2017503815.tif 000087
【０２７７】
【表２６】
2017503815.tif 000088
【０２７８】
【表２７】
2017503815.tif 000089
【０２７９】
【表２８】
2017503815.tif 000090
【０２８０】
【表２９】
2017503815.tif 000091
【０２８１】
【表３０】
2017503815.tif 000092
【０２８２】
【表３１】
2017503815.tif 000093
【０２８３】
【表３２】
2017503815.tif 000094
【０２８４】
【表３３】
2017503815.tif 000095
【０２８５】
【表３４】
2017503815.tif 000096
【０２８６】
【表３５】
2017503815.tif 000097
【０２８７】
【表３６】
2017503815.tif 000098
【０２８８】
【表３７】
2017503815.tif 000099
【０２８９】
【表３８】
2017503815.tif 000100
【０２９０】
【表３９】
2017503815.tif 000101
【０２９１】
【表４０】
2017503815.tif 000102
【０２９２】
【表４１】
2017503815.tif 000103
【０２９３】
【表４２】
2017503815.tif 000104
【０２９４】
【表４３】
2017503815.tif 000105
【０２９５】
【表４４】
2017503815.tif 000106
【０２９６】
【表４５】
2017503815.tif 000107
【０２９７】
【表４６】
2017503815.tif 000108
【０２９８】
【表４７】
2017503815.tif 000109
【０２９９】
【表４８】
2017503815.tif 000110
【０３００】
【表４９】
2017503815.tif 000111
【０３０１】
【表５０】
2017503815.tif 000112
【０３０２】
【表５１】
2017503815.tif 000113
【０３０３】
【表５２】
2017503815.tif 000114
【０３０４】
【表５３】
2017503815.tif 000115
【０３０５】
【表５４】
2017503815.tif 000116
【０３０６】
【表５５】
2017503815.tif 000117
【０３０７】
【表５６】
2017503815.tif 000118
【０３０８】
【表５７】
2017503815.tif 000119
【０３０９】
【表５８】
2017503815.tif 000120
【０３１０】
【表５９】
2017503815.tif 000121
【０３１１】
【表６０】
2017503815.tif 000122
【０３１２】
【表６１】
2017503815.tif 000123
【０３１３】
【表６２】
2017503815.tif 000124
【０３１４】
【表６３】
2017503815.tif 000125
【０３１５】
【表６４】
2017503815.tif 000126
【０３１６】
【表６５】
2017503815.tif 000127
【０３１７】
【表６６】
2017503815.tif 000128
【０３１８】
【表６７】
2017503815.tif 000129
【０３１９】
【表６８】
2017503815.tif 000130
【０３２０】
【表６９】
2017503815.tif 000131
【０３２１】
【表７０】
2017503815.tif 000132
【０３２２】
【表７１】
2017503815.tif 000133
【０３２３】
【表７２】
2017503815.tif 000134
【０３２４】
【表７３】
2017503815.tif 000135
【０３２５】
【表７４】
2017503815.tif 000136
【０３２６】
【表７５】
2017503815.tif 000137
【０３２７】
【表７６】
2017503815.tif 000138
【０３２８】
【表７７】
2017503815.tif 000139
【０３２９】
【表７８】
2017503815.tif 000140
【０３３０】
【表７９】
2017503815.tif 000141
【０３３１】
【表８０】
2017503815.tif 000142
【０３３２】
【表８１】
2017503815.tif 000143
【０３３３】
【表８２】
2017503815.tif 000144
【０３３４】
【表８３】
2017503815.tif 000145
【０３３５】
【表８４】
2017503815.tif 000146
【０３３６】
【表８５】
2017503815.tif 000147
【０３３７】
【表８６】
2017503815.tif 000148
【０３３８】
【表８７】
2017503815.tif 000149
【０３３９】
【表８８】
2017503815.tif 000150
【０３４０】
【表８９】
2017503815.tif 000151
【０３４１】
【表９０】
2017503815.tif 000152
【０３４２】
【表９１】
2017503815.tif 000153
【０３４３】
【表９２】
2017503815.tif 000154
【０３４４】
【表９３】
2017503815.tif 000155
【０３４５】
【表９４】
2017503815.tif 000156
【０３４６】
【表９５】
2017503815.tif 000157
【０３４７】
【表９６】
2017503815.tif 000158
【０３４８】
【表９７】
2017503815.tif 000159
【０３４９】
【表９８】
2017503815.tif 000160
【０３５０】
【表９９】
2017503815.tif 000161
【０３５１】
【表１００】
2017503815.tif 000162
【０３５２】
【表１０１】
2017503815.tif 000163
【０３５３】
【表１０２】
2017503815.tif 000164
【０３５４】
【表１０３】
2017503815.tif 000165
【０３５５】
【表１０４】
2017503815.tif 000166
【０３５６】
【表１０５】
2017503815.tif 000167
【０３５７】
【表１０６】
2017503815.tif 000168
【０３５８】
【表１０７】
2017503815.tif 000169
【０３５９】
【表１０８】
2017503815.tif 000170
【０３６０】
【表１０９】
2017503815.tif 000171
【０３６１】
【表１１０】
2017503815.tif 000172
【０３６２】
【表１１１】
2017503815.tif 000173
【０３６３】
【表１１２】
2017503815.tif 000174
【０３６４】
【表１１３】
2017503815.tif 000175
【０３６５】
【表１１４】
2017503815.tif 000176
【０３６６】
【表１１５】
2017503815.tif 000177
【０３６７】
【表１１６】
2017503815.tif 000178
【０３６８】
【表１１７】
2017503815.tif 000179
【０３６９】
【表１１８】
2017503815.tif 000180
【０３７０】
【表１１９】
2017503815.tif 000181
【０３７１】
【表１２０】
2017503815.tif 000182
【０３７２】
【表１２１】
2017503815.tif 000183
【０３７３】
【表１２２】
2017503815.tif 000184
【０３７４】
【表１２３】
2017503815.tif 000185
【０３７５】
【表１２４】
2017503815.tif 000186
【０３７６】
【表１２５】
2017503815.tif 000187
【０３７７】
【表１２６】
2017503815.tif 000188
【０３７８】
【表１２７】
2017503815.tif 000189
【０３７９】
【表１２８】
2017503815.tif 000190
【０３８０】
【表１２９】
2017503815.tif 000191
【０３８１】
【表１３０】
2017503815.tif 000192
【０３８２】
【表１３１】
2017503815.tif 000193
【０３８３】
【表１３２】
2017503815.tif 000194
【０３８４】
【表１３３】
2017503815.tif 000195
【０３８５】
【表１３４】
2017503815.tif 000196
【０３８６】
【表１３５】
2017503815.tif 000197
【０３８７】
【表１３６】
2017503815.tif 000198
【０３８８】
【表１３７】
2017503815.tif 000199
【０３８９】
【表１３８】
2017503815.tif 000200
【０３９０】
【表１３９】
2017503815.tif 000201
【０３９１】
【表１４０】
2017503815.tif 000202
【０３９２】
【表１４１】
2017503815.tif 000203
【０３９３】
【表１４２】
2017503815.tif 000204
【０３９４】
【表１４３】
2017503815.tif 000205
【０３９５】
【表１４４】
2017503815.tif 000206
【０３９６】
【表１４５】
2017503815.tif 000207
【０３９７】
【表１４６】
2017503815.tif 000208
【０３９８】
【表１４７】
2017503815.tif 000209
【０３９９】
【表１４８】
2017503815.tif 000210
【０４００】
【表１４９】
2017503815.tif 000211
【０４０１】
【表１５０】
2017503815.tif 000212
【０４０２】
【表１５１】
2017503815.tif 000213
【０４０３】
【表１５２】
2017503815.tif 000214
【０４０４】
【表１５３】
2017503815.tif 000215
【０４０５】
【表１５４】
2017503815.tif 000216
【０４０６】
【表１５５】
2017503815.tif 000217
【０４０７】
【表１５６】
2017503815.tif 000218
【０４０８】
【表１５７】
2017503815.tif 000219
【０４０９】
【表１５８】
2017503815.tif 000220
【０４１０】
【表１５９】
2017503815.tif 000221
【０４１１】
【表１６０】
2017503815.tif 000222
【０４１２】
【表１６１】
2017503815.tif 000223
【０４１３】
【表１６２】
2017503815.tif 000224
【０４１４】
【表１６３】
2017503815.tif 000225
【０４１５】
【表１６４】
2017503815.tif 000226
【０４１６】
【表１６５】
2017503815.tif 000227
【０４１７】
【表１６６】
2017503815.tif 000228
【０４１８】
【表１６７】
2017503815.tif 000229
【０４１９】
【表１６８】
2017503815.tif 000230
【０４２０】
【表１６９】
2017503815.tif 000231
【０４２１】
【表１７０】
2017503815.tif 000232
【０４２２】
【表１７１】
2017503815.tif 000233
【０４２３】
【表１７２】
2017503815.tif 000234
【０４２４】
【表１７３】
2017503815.tif 000235
【０４２５】
【表１７４】
2017503815.tif 000236
【０４２６】
【表１７５】
2017503815.tif 000237
【０４２７】
【表１７６】
2017503815.tif 000238
【０４２８】
【表１７７】
2017503815.tif 000239
【０４２９】
【表１７８】
2017503815.tif 000240
【０４３０】
【表１７９】
2017503815.tif 000241
【０４３１】
【表１８０】
2017503815.tif 000242
【０４３２】
【表１８１】
2017503815.tif 000243
【０４３３】
【表１８２】
2017503815.tif 000244
【０４３４】
【表１８３】
2017503815.tif 000245
【０４３５】
【表１８４】
2017503815.tif 000246
【０４３６】
【表１８５】
2017503815.tif 000247
【０４３７】
【表１８６】
2017503815.tif 000248
【０４３８】
【表１８７】
2017503815.tif 000249
【０４３９】
【表１８８】
2017503815.tif 000250
【０４４０】
【表１８９】
2017503815.tif 000251
【０４４１】
【表１９０】
2017503815.tif 000252
【０４４２】
【表１９１】
2017503815.tif 000253
【０４４３】
【表１９２】
2017503815.tif 000254
【０４４４】
【表１９３】
2017503815.tif 000255
【０４４５】
【表１９４】
2017503815.tif 000256
【０４４６】
【表１９５】
2017503815.tif 000257
【０４４７】
【表１９６】
2017503815.tif 000258
【０４４８】
【表１９７】
2017503815.tif 000259
【０４４９】
【表１９８】
2017503815.tif 000260
【０４５０】
【表１９９】
2017503815.tif 000261
【０４５１】
【表２００】
2017503815.tif 000262
【０４５２】
【表２０１】
2017503815.tif 000263
【０４５３】
【表２０２】
2017503815.tif 000264
【０４５４】
【表２０３】
2017503815.tif 000265
【０４５５】
【表２０４】
2017503815.tif 000266
【０４５６】
【表２０５】
2017503815.tif 000267
【０４５７】
【表２０６】
2017503815.tif 000268
【０４５８】
【表２０７】
2017503815.tif 000269
【０４５９】
【表２０８】
2017503815.tif 000270
【０４６０】
【表２０９】
2017503815.tif 000271
【０４６１】
【表２１０】
2017503815.tif 000272
【０４６２】
【表２１１】
2017503815.tif 000273
【０４６３】
【表２１２】
2017503815.tif 000274
【０４６４】
【表２１３】
2017503815.tif 000275
【０４６５】
【表２１４】
2017503815.tif 000276
【０４６６】
【表２１５】
2017503815.tif 000277
【０４６７】
【表２１６】
2017503815.tif 000278
【０４６８】
【表２１７】
2017503815.tif 000279
【０４６９】
【表２１８】
2017503815.tif 000280
【０４７０】
【表２１９】
2017503815.tif 000281
【０４７１】
【表２２０】
2017503815.tif 000282
【０４７２】
【表２２１】
2017503815.tif 000283
【０４７３】
【表２２２】
2017503815.tif 000284
【０４７４】
【表２２３】
2017503815.tif 000285
【０４７５】
【表２２４】
2017503815.tif 000286
【０４７６】
生物活性アッセイ
下記のアッセイで試験される、本明細書で開示されている化合物は、このアッセイで有効であると予期される。
【０４７７】
ＴＧＦ−βの重要な下流エフェクタであるＴＡＫ１は、がん細胞の形質転換および転移と化学療法薬および電離放射線に対する耐性の発生とに関係している。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ７−相互作用タンパク質１（ＴＡＢ１）は、ＴＡＫ１シグナル伝達分子である。
【０４７８】
ＴＡＫ１−ＴＡＢ１結合阻害能力：
候補化合物のＴＡＫ１−ＴＡＢ１と相互作用する能力を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより開発されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ技法を使用する競合結合アッセイにより定量化する。このアッセイは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で標識された、専用のＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤（キナーゼトレーサー−２３６）の、ユウロピウム共役抗体の存在下でのＴＡＫ１−ＴＡＢ１構築物への結合をベースとし、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）シグナルが生じる。このキナーゼトレーサーの化合物への置き換えにより、ユウロピウムキレートの励起時に生じる発光率が低くなる。候補化合物は、活性部位システイン残基に連結することができる、ＴＡＫ１−ＴＡＢ１の潜在的な不可逆的阻害剤として設計されている。化合物とＴＡＫ１−ＴＡＢ１とを予めインキュベートしてまたはこれらを予めインキュベートすることなく、この結合アッセイを実施することにより、不可逆的阻害の時間依存的性質を調査する。予めインキュベートするアッセイでの能力の増加は、候補化合物がＴＡＫ−ＴＡＢを不可逆的に修飾している可能性があるまたは有する可逆的機構が遅い可能性があることを示唆する。
【０４７９】
候補化合物の阻害能力を、３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、１０ｎＭのＴＡＫ１−ＴＡＢ１、２ｎＭのＥｕ−抗−ｈｉｓ抗体および１００ｎＭのキナーゼトレーサー２３６の存在下において、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、０．０００５％のＴｗｅｅｎ−２０および２％のＤＭＳＯ中で測定する。ＴＡＫ１−ＴＡＢ１の非存在下でバックグラウンドシグナルを定義し、賦形剤（２％のＤＭＳＯ）のみの存在下で無制約のシグナル（ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ）を定義する。２０μＭ〜０．３４ｎＭの範囲の１１点の用量反応で化合物を評価した。２つの条件下でこの結合アッセイを実施して、阻害の時間依存性を評価する。予めインキュベートするアッセイの場合、ＴＡＫ１−ＴＡＢ１およびＥｕ−抗−ｈｉｓ抗体を、キナーゼトレーサーの添加前に２時間にわたり化合物または賦形剤と予めインキュベートする。予めインキュベートしないアッセイを、ＴＡＫ１−ＴＡＢ１およびＥｕ−抗−ｈｉｓ抗体を化合物およびキナーゼトレーサーの混合物に添加して実行する。化合物のＩＣ５０値を、化合物の濃度の関数としての発光率の４パラメーターロジスティックフィットを使用して決定する。
【０４８０】
予めインキュベートすることなく、上記に記載したアッセイに従って化合物を試験し、下記に記載する値を得る。
【０４８１】
【表２２５】
2017503815.tif 000287
【０４８２】
【表２２６】
2017503815.tif 000288
【０４８３】
【表２２７】
2017503815.tif 000289
【０４８４】
【表２２８】
2017503815.tif 000290
【０４８５】
【表２２９】
2017503815.tif 000291
【０４８６】
【表２３０】
2017503815.tif 000292
【０４８７】
【表２３１】
2017503815.tif 000293
【０４８８】
【表２３２】
2017503815.tif 000294
【０４８９】
【表２３３】
2017503815.tif 000295
【０４９０】
【表２３４】
2017503815.tif 000296
【０４９１】
【表２３５】
2017503815.tif 000297
【０４９２】
【表２３６】
2017503815.tif 000298
【０４９３】
【表２３７】
2017503815.tif 000299
【０４９４】
【表２３８】
2017503815.tif 000300
【０４９５】
【表２３９】
2017503815.tif 000301
【０４９６】
【表２４０】
2017503815.tif 000302
【０４９７】
【表２４１】
2017503815.tif 000303
【０４９８】
【表２４２】
2017503815.tif 000304
【０４９９】
【表２４３】
2017503815.tif 000305
【０５００】
【表２４４】
2017503815.tif 000306
【０５０１】
【表２４５】
2017503815.tif 000307
【０５０２】
【表２４６】
2017503815.tif 000308
【０５０３】
【表２４７】
2017503815.tif 000309
【０５０４】
【表２４８】
2017503815.tif 000310
【０５０５】
【表２４９】
2017503815.tif 000311
【０５０６】
【表２５０】
2017503815.tif 000312
【０５０７】
【表２５１】
2017503815.tif 000313
【０５０８】
【表２５２】
2017503815.tif 000314
【０５０９】
ＴＡＫ１はまた、炎症誘発シグナルおよびストレスシグナルの重要な媒介物質でもある。腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）等の炎症誘発性サイトカインにより、ならびにＴ細胞受容体、Ｂ細胞受容体およびｔｏｌｌ様受容体の関与により、ＴＡＫ１活性の細胞活性化が促進される。
【０５１０】
ＰＢＭＣ細胞におけるＬＰＳ刺激ＩＬ−６産生：
ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるリポ多糖（ＬＰＳ）刺激ＩＬ−６産生：Ｂｕｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８４：４２−６０の方法に基づいて、ヒト全血から精製した末梢血単核細胞を使用して、化合物候補の細胞有効性を確認する。ＰＢＭＣは、ＬＰＳによる刺激に反応して多数種のサイトカイン（ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１βおよびＴＮＦα）を産生する。炎症媒介物質の産生を誘発するために、ＰＢＭＣを、１０％のウシ胎仔血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されているＤＭＥＭ培地で９６ウェル平底プレート中に２×１０５個の細胞／ウェルの最終濃度で播種する。細胞を１〜３時間にわたり阻害剤で処理し、または処理せず、次いで、３７℃および５％ＣＯ２で更に３時間にわたり１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（血清型０１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）で刺激する。上清を取り出し、この上清をアッセイするまで−２０℃で保存する。炎症媒介物質のレベルを、市販のＭＳＤサイトカインキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の指示通りに使用して決定する。標準曲線は、１００００ｐｇ／ｍｌ〜２．４ｐｇ／ｍｌのワイドダイナミックレンジおよびブランクを有する７段階の４倍段階希釈をベースとする。検出下限（ＬＬＯＤ）を、一般に使用されているブランクの３倍標準偏差で算出する。
【０５１１】
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激ＩＬ６産生：
全血は、マクロファージおよび単球等のサイトカイン産生細胞を含む。ＬＰＳに反応してヒト全血中で産生されたサイトカインとして、ＩＬ６、ＩＬ８およびＴＮＦαが挙げられる。炎症媒介物質の産生を誘発するために、新鮮なヒト全血２００μｌを９６ウェル平底プレートの各ウェルに播種する。この血液を１〜３時間にわたり阻害剤（全ての場合において最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）で処理し、または処理せず、次いで、３７℃および５％ＣＯ２で更なる１８時間にわたり１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（血清型０１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）で刺激する。赤血球を１２００×ｇでペレット化して血漿を取り出すことにより、血漿サンプルを作成する。血漿サンプルを、この血漿サンプルをアッセイするまで−２０℃で保存する。炎症媒介物質のレベルを、上記に記載した市販のＭＳＤサイトカインキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して決定する。
【０５１２】
ＨＣＴ−１１６細胞におけるＴＮＦα刺激ＪＮＫリン酸化。
ＪＮＫはＨＣＴ−１１６細胞中においてＴＮＦαに反応してリン酸化され、ＴＡＫ依存性である。ＪＮＫリン酸化の阻害に有効な化合物を決定するために、ＨＣＴ−１１６細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されているＭｃＣｏｙ’ｓ  ５ａ（ＡＴＣＣ）で９６ウェル平底プレート中に３×１０４個の細胞／ウェルで播種する。細胞を３７ｏＣおよび５％ＣＯ２で１８時間にわたり休ませ、次いで、培地を、１％のウシ胎仔血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンおよび１００ｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されているＭｃＣｏｙ’ｓ  ５ａに交換する。細胞を更に２時間にわたり休ませた後、細胞を１時間にわたり阻害剤（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）で処理し、または処理せず、その後に３７℃および５％ＣＯ２にて１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で２０分にわたり刺激する。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。細胞をＭＳＤ溶解緩衝液中で溶解させ、市販のＭＳＤキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の指示通りに使用してリン酸化ＪＮＫおよび全ＪＮＫの両方のレベルを決定する。データを全ＪＮＫに対するリン酸化ＪＮＫの比率で表す。
【０５１３】
化学療法薬耐性の低減：
候補化合物の、標準的な化学療法薬により誘発される細胞毒性に対する膵がんの耐性を低下させる潜在能力を、インビトロでの細胞ベースのアッセイにより評価する。各候補化合物に関する細胞増殖ＩＣ５０値を、ゲムシタビン耐性ヒト膵臓細胞株ＰＡＮＣ−１で決定する。次いで、２つの用量反応曲線を作成し、一方はゲムシタビンのみに関し、他方は候補化合物のそのＩＣ５０での持続的な存在下でのゲムシタビンに関する。候補がゲムシタビン耐性の低下に成功すると見なすためには、細胞生存の低下が２種の化合物の単純な相加効果よりも大きくなければならない。成功した候補を、シスプラチン等のその他の化学療法薬に対して、および感度の増加が一般毒性またはアポトーシスの誘導の増加に起因するかどうかを決定するためにも更に評価する。
【０５１４】
ヌードマウス異種移植モデル：
ヒト膵臓腫瘍増殖のマウス異種移植モデルを使用して、ＴＡＫ１阻害剤のインビボでの有効性の証拠を評価する。雌の無胸腺ヌードマウス（６〜８週齢）を特定病原体フリーの条件下で維持する。膵臓腫瘍を作るために、膵がん細胞を、０．０５％のトリプシンおよび０．０２％のＥＤＴＡへの短期間曝露によるサブコンフルエント培養物から回収する。トリプシン活性を１０％ウシ胎仔血清含有培地で停止させ、細胞を血清フリー培地で１回洗浄し、血清フリーのＨａｎｋｓ平衡塩溶液で再懸濁させる。細胞を投与するために、マウスを麻酔して腫瘍細胞懸濁液を左側腹部に注射する。化合物を４週にわたり毎日、様々な用量レベル（６匹のマウス／用量群）で経口投与する。マウスを毎週秤量し、腫瘍増殖を観察する。腫瘍が２０００ｍｍ３超の体積に達したらマウスを安楽死させ、腫瘍体積を画像解析により定量化する。
【０５１５】
ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイによる試験化合物の抗がん活性の評価：
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＡＴＣＣ）から入手可能な様々なヒト腫瘍細胞、例えばＡ５４９肺腫瘍細胞、ＤＵ１４５前立腺腫瘍細胞、ＨＴ２９結腸がん細胞、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵がん細胞、ＭＣＦ−７（ＥＲ＋）乳房腫瘍細胞およびコントロールとしてのＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（不死化されている正常な肺上皮細胞）［Ｈｉｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６，２００６−２０１１（２０００）］を使用して、試験化合物の抗腫瘍増殖能をインビトロで評価する。ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイを使用して、細胞増殖への試験化合物の影響を確認する。ＭＴＴベースの細胞増殖アッセイは米国特許第８，１４３，２３７号明細書に記載されている。
【０５１６】
ＭＴＴ細胞増殖アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、独国）を使用して、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］取り込みをベースとする細胞増殖アッセイを実施する。このアッセイを、販売業者により提供される使用説明書に従って実行する。簡潔に言うと、同数の細胞を９６ウェル平底プレートに播種し、３日にわたり様々な濃度で試験化合物と共にインキュベートする。賦形剤コントロール培養ウェルに、同体積の賦形剤溶液を入れる。その後、０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ試薬を各ウェルに添加し、マイクロプレートを５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて更に４時間にわたりインキュベートする。次いで、可溶化溶液を添加して一晩３７℃でインキュベートすることにより、細胞を可溶化させる。ホルマザン結晶の完全な可溶化後に、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ、米国）中において５４０ｎｍでの吸光度を読み取る。４連ウェルから得た結果（平均光学密度（ＯＤ）±標準偏差（ＳＤ））を使用して、試験化合物の細胞増殖の阻害（５０％の阻害濃度、ＩＣ５０）を算出する。
【０５１７】
肺がん細胞移動の抑制：
転移のモデルである肺がん細胞移動の試験化合物による抑制を評価するために、有効性試験を行う。肺がん細胞移動を評価する方法はＰａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３，１００７−１０１３（２０１０）で説明されている。
【０５１８】
細胞培養：
ヒト肺がん細胞Ａ５４９をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、バージニア州、マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ））から得る。細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）およびペニシリン／ストレプトマイシンが補充されているＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、米国、ニューヨーク州、グランドアイランド（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ））中でインキュベートする。
【０５１９】
単層創傷治癒アッセイ（Ｍｏｎｏｌａｙｅｒ  Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｓｓａｙ）：
コンフルエントＡ５４９単層中での細胞増殖を、マイトマイシンＣ（３μｇ／ｍｌ）の存在下での３０分のプレインキュベーションによりブロックする。創傷誘導３０分前に、細胞培養緩衝液中の試験化合物をコンフルエント単層に添加する。続いて、ピペットの先端でＡ５４９単層に傷を付ける。倒立顕微鏡による位相差顕微鏡法で創傷領域を評価する。同じ領域の画像を０〜９６時間の間隔で得る。創傷治癒による細胞移動速度を、Ｐａｉｎｔ．Ｎｅｔ  ｖ．３．１０ソフトウェアを使用して画像から評価する。細胞増殖を、同一期間での未処理コントール細胞に対する移動領域の倍数変化で表す。
【０５２０】
静脈内（ＩＶ）投与用の、強制経口（ＰＯ）投与用のまたは腹腔内（ＩＰ）投与用の化合物製剤：
２５％のヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン−ＰＢＳ緩衝液（ＨＢＣＤ−ＰＢＳ）を１ｍｇ／ｍｌで使用して、化合物を投与用に製剤化する。ＨＢＣＤ−ＰＢＳは、化合物投与に望ましい製剤用媒体である。追加の製剤賦形剤も使用することができ、この製剤用賦形剤として、生理食塩水中の２％Ｔｗｅｅｎ８０および水中の０．９％塩化ナトリウム中の２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００）が挙げられる。
【０５２１】
ラットにおける試験化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）の決定：
がんの動物モデルでの有効性試験で使用する試験化合物の用量を見積もるために、有害事象が起こる用量を決定する。ラットでのＭＴＤを決定する方法はＲａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５，１５３０−１５３８（２００６）で説明されている。
【０５２２】
有効性研究用の用量を決定するために、最大耐用量（ＭＴＤ）を決定する。雄のＦ３４４ラットに６週にわたり様々な濃度の試験化合物を給餌する。死亡することなくまたは毒性の徴候を示すことなく１０％の体重減少を引き起こす最高用量に基づいてＭＴＤを決定する。体重を週に２回記録する。動物を毒性の徴候に関して毎日検査する。終了時に動物を安楽死させ、臓器を解剖して検査する。
【０５２３】
抗炎症有効性  −  ラットのカラギーナン脚パッド浮腫（Ｒａｔ  Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  Ｆｏｏｔ  Ｐａｄ  Ｅｄｅｍａ）：
本発明の化合物を炎症のモデルにおけるインビボでの有効性に関して評価する。ラットのカラギーナン脚パッド浮腫での有効性を決定する方法は米国特許第５，７６０，０６８号明細書で説明されている。
【０５２４】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを群毎に等しい平均体重で選択する。試験の１６時間前は水へのアクセスが自由である絶食後に、０．５％のメチルセルロースおよび０．０２５％の界面活性剤を含む賦形剤中の試験化合物を動物に経口投与（１ｍＬ）する。コントロール群には賦形剤のみを投与する。
【０５２５】
投与の１時間後、全ての動物に対して１本の脚にカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の１％溶液０．１ｍＬの足底下注射を投与する。注射した脚の体積を、置換プレスチモメーター（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）を使用して測定する。カラギーナン注射から３時間後に脚の体積を再び測定する。３時間後の脚の体積の測定値を処理群とコントロール群との間で比較し、浮腫の阻害割合を算出する。
【０５２６】
抗炎症有効性−ラットのカラギーナン誘発性痛覚消失試験：
本発明の化合物を炎症性痛覚消失のモデルにおけるインビボでの有効性に関して評価する。ラットのカラギーナン誘発性痛覚消失試験での有効性を確認する方法は米国特許第５，７６０，０６８号明細書で説明されている。
【０５２７】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを群毎に等しい平均体重で選択する。試験前１６時間は水へのアクセスが自由である絶食後に、０．５％のメチルセルロースおよび０．０２５％の界面活性剤を含む賦形剤中の試験化合物を動物に経口投与（１ｍＬ）する。コントロール群には賦形剤のみを投与する。
【０５２８】
投与の１時間後、全ての動物に対して１本の脚にカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の１％溶液０．１ｍＬの足底下注射を投与する。カラギーナン注射の３時間後、ラットを、床下に高輝度ランプを備えるプレキシガラス容器中に置く。２０分後、注射した脚または注射していない脚のいずれかへの熱刺激を始める。脚の引き込みを光電セルで確認する。脚の引き込みまでの時間を測定し、処理群とコントロール群との間で比較する。痛覚過敏の脚の引き込みの阻害割合を算出する。
【０５２９】
コラーゲン誘発性関節炎での有効性：
本発明の化合物をリウマチ性関節炎のマウス自己免疫モデルで評価する。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎での有効性を確認する方法はＧｒｉｍｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｔｒａｎｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄ．９，１−１３により説明されている。
【０５３０】
６週齢の雄のＤＢＡ／１ＪマウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得る。８週齢で、マウスに試験化合物を毎日経口投与する。１２週齢で、１００μｇのウシＩＩ型コラーゲン（ｂＣＩＩ）を含む０．１ｍｌのエマルションの皮内注射によりマウスを免疫する。免疫化後２１日目に、同体積の不完全なＦｒｅｕｎｄ’ｓ  Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州、デトロイト（Ｄｅｔｒｏｉｔ））で乳化されている０．１ｍｌのｂＣＩＩ（１００μｇ）でマウスを追加免疫する。全てのマウスを関節炎の発生に関して３回モニタリングし、０〜４の範囲の臨床スコアからなる評価を使用した（０：膨張または発赤がない；１：紅斑を伴う検出可能な関節炎；２：顕著な膨張および発赤；３：関節から指までの重度の膨張および発赤；４：関節のこわばりまたは関節強直を伴う変形）。全４本の足の平均累積値からスコアを算出する。重度の関節炎をスコア＞３と定義する。
【０５３１】
関節炎の最終評価のために、最初の免疫化から２８日でマウスを安楽死させる。２本の後肢を取り出し、ホルマリンで固定し、組織サイズに応じて１０〜２０分にわたりＲＤＯ溶液（Ａｐｅｘ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、イリノイ州、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ））で脱灰し、柔軟性を検査する。薄片を切り取り（４μｍ厚）、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。病理学的変化の重症度に従って０〜３の範囲のスコアを使用して（０：正常、１：軽度、２：中度、３：重度）、各足に関して免疫細胞の浸潤、過形成、パンヌス形成および骨変形を検査することにより、組織学的評価を実施する。
【０５３２】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の異種移植マウスモデルでの腫瘍増殖阻害：
がん腫瘍の動物モデルで有効性試験を行う。ＮＳＣＬＣの異種移植マウスモデルでの腫瘍増殖阻害を確認する方法はＷｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７，７２４−７３３（２００１）で説明されている。
【０５３３】
雌のＨＲＬＮ  ｎｕ／ｎｕマウスに、０．１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中の１×１０７個のＭＶ−５２２細胞を皮下注射する。腫瘍の寸法が５×５ｍｍである場合に処理を開始する。週に２回、マウスを秤量し、腫瘍をノギスで測定する。６７日後にまたは動物が死亡する場合に、動物を安楽死させ、腫瘍を摘出して測定する。動物の生存および腫瘍の増殖に基づいて薬効を測定する。
【０５３４】
結腸がんの異種移植マウスモデルでの腫瘍増殖阻害：
がん腫瘍の動物モデルで有効性試験を行う。結腸がんの異種移植マウスモデルでの腫瘍増殖阻害を確認する方法はＣａｒｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１１，１−９（論文ＩＤ８６９０２７）で説明されている。
【０５３５】
雌のＨＲＬＮ  ｎｕ／ｎｕマウスに、０．１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中の５×１０７個のＨＴ−２９細胞を皮下注射する。腫瘍の寸法が５×５ｍｍである場合に処理を開始する。週に２回、マウスを秤量し、腫瘍をノギスで測定する。６７日後にまたは動物が死亡する場合に、動物を安楽死させ、腫瘍を摘出して測定する。動物の生存および腫瘍の増殖に基づいて薬効を測定する。
【０５３６】
遺伝子導入マウスでの胆嚢腺がんの増殖阻害：
がん腫瘍の動物モデルで有効性試験を行う。遺伝子導入マウスでの胆嚢腺がんはＫｉｇｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６，１７０９−１７１７（２００７）で説明されている。
【０５３７】
ラットＥｒｂＢ−２を過剰発現するホモ接合型ＢＫ５．ＥｒｂＢ−２遺伝子導入マウスおよび非遺伝子導入の同腹子に、１ヶ月にわたりコントロールＡＩＮ７６Ａ飼料または試験化合物を含む実験用飼料を与える。遺伝子導入マウスは、９０％の発生率で胆嚢の腺がんを発症する。超音波画像解析および組織学的評価を使用して、胆嚢腫瘍のより軽度の表現型への復帰および腫瘍進行の阻害への化合物の効果を確認する。
【０５３８】
アゾメタン処理ラットでの結腸がんの阻害：
がん腫瘍の動物モデルで有効性試験を行う。アゾメタン処理ラットでの結腸がんはＲａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５，１５３０−１５３８（２００６）で説明されている。
【０５３９】
雄のＦ３４４ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、飼料に混和した試験化合物を与える。アゾキシメタン誘発性結腸がんの惹起後に試験化合物の有効性を確認する。ラットを重量により様々な群にランダムに分配してケージに収容する。アゾメタン処理動物に、１５ｍｇ／ｋｇ体重で週に２回皮下注射する（ｓ．ｃ．）。賦形剤処理群には生理食塩水を注射する。アゾメタンまたは生理食塩水の２回目の注射の２週間後、ラットをコントロール飼料または試験化合物を含む飼料で飼育する。最後のアゾキシメタン処理の５２週間後である終了まで２週毎に体重を測定する。臓器を解剖し、解剖顕微鏡を使用して検査する。
【０５４０】
病理組織学的評価用に、直径が＞０．４ｃｍである結腸腫瘍を１０％の中性緩衝ホルマリンで固定する。試験化合物を結腸細胞増殖への影響に関して評価する。免疫組織化学により、増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）発現を確認する。パラフィン包埋結腸の薄片を作り、スライド上に載せる。１時間にわたり、１：２００希釈でＰＣＮＡ抗体（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州、サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ））を添加する。薄片を洗浄し、次いで二次抗ウサギＩｇＧと共にインキュベートする（３０分）。洗浄後、アビジンビオチン複合体試薬（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州、バーリンゲーム（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ））を添加する。薄片を洗浄し、３，３’’−ジアミノベンジジンを添加し、薄片をヘマトキシリンで対比染色する。陰窩毎の陽性細胞（褐色の核）の数に基づいて増殖指数を算出する。
【０５４１】
その他の実施形態
上記に記載した詳細な説明は、本開示の実行において当業者を補助するために提供される。しかしながら、本明細書において説明されているおよび特許請求されている開示の範囲を、本明細書で開示されている具体的な実施形態により限定すべきではない。なぜならば、これらの実施形態は、本開示のいくつかの態様の例証として意図されているからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であるように意図されている。実際には、本明細書で示されているおよび説明されている実施形態に加えて、上述の説明から、本発明の発見の趣旨および範囲から逸脱しない本開示の様々な変更形態が当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態も、添付した特許請求の範囲に含まれるように意図されている。
【０５４２】
本明細書で引用した全ての参考文献を参照により援用する。本明細書における参考文献の考察は、この参考文献の著者により行われた主張を要約するように単に意図されており、いかなる参考文献も特許性に関連する先行技術を構成すると承認されない。本出願人は、引用文献の正確性および適切性に異議を申し立てる権利を有する。
【国際調査報告】
2017503815.tif 000323
2017503815.tif 000324