(57)【要約】  リンパ腫に罹患している患者の治療方法であって、治療有効量の化合物式Ｉ、又は医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和化合物を患者に投与することを含み、式中、点線は、二重結合が、Ｃ１〜Ｃ２間、又はＣ２〜Ｃ３間に、任意に存在することを示し、Ｒ2及びＲ3は、−Ｈ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、Ｒ及びＲ’は、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、Ｒ”はＣ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び／又は芳香環、例えば、ベンゼン又はピリジンによって妨害され得、各々のＸはＯ、Ｓ、又はＮＨから独立して選択され、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ6'、Ｒ7'及びＲ9'は全て、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9について先に定義された同じリストから、それぞれ独立して選択される、治療方法。
2017516766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンパ腫に罹患している患者の治療方法であって、治療有効量の化合物式Ｉ：
2017516766.tif 000026
又は医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和化合物を前記患者に投与することを含み、
式中、点線は、二重結合が、Ｃ１〜Ｃ２間、又はＣ２〜Ｃ３間に任意に存在することを示し、
Ｒ2及びＲ3は、−Ｈ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立に選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
Ｒ”はＣ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び／又は芳香環、例えば、ベンゼン又はピリジンによって妨害され得、各々のＸはＯ、Ｓ、又はＮＨから独立して選択され、
Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ6'、Ｒ7'及びＲ9'は全て、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9について先に定義された同じリストから、それぞれ独立して選択される、前記治療方法。
【請求項２】
Ｒ6及びＲ9がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ7がＯＭｅである、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ”がＣ3-12アルキレン基であり、各々のＸがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’がＣ3又はＣ5アルキレン基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ2が＝ＣＨ2である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ダイマーを構成する各々のモノマー単位の全ての位置上の置換基が同じである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が式ＩＩＩａ：
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のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
リンパ腫治療に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
リンパ腫治療のための医薬品製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
前記リンパ腫がヒト、イヌ科又はネコ科のものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項９に記載の化合物、又は請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記リンパ腫がイヌ科のものである、請求項１１に記載の方法、化合物又は使用。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が溶解している、請求項１１又は請求項１２のいずれかに記載の方法、化合物又は使用。
【請求項１４】
治療される前記リンパ腫がＢ細胞リンパ腫に関与しないものである、請求項１１、１２又は１３のいずれか一項に記載の方法、化合物又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リンパ腫の治療において有用なピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ダイマー治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロロベンゾジアゼピン類
一部のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類は、特定のＤＮＡ配列を認識してそれに結合する能力を有し、好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍性抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する複数のＰＢＤ類が報告され、様々な類似体に対し１０を超える合成経路が開発された（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．、及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリーメンバーには、アベイマイシン（ａｂｂｅｙｍｙｃｉｎ）（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（ｃｈｉｃａｍｙｃｉｎ）（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（日本国特許５８−１８０  ４８７；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｔｓｕｎａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（ｐｒｏｔｈｒａｃａｒｃｉｎ）（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及び  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）（Ｌｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（ｔｏｍａｍｙｃｉｎ）（Ａｒｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））が含まれる。ＰＢＤ類は、一般構造：
2017516766.tif 000003
を有する。
【０００３】
ＰＢＤ類は芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方において、置換基の数、型及び位置が異なり、また、Ｃ環の飽和度が異なる。Ｂ環において、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかが、ＤＮＡのアルキル化を担う求電子中心であるＮ１０〜Ｃ１１位に存在する。全ての公知の天然物は、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）立体配置を有し、それにより天然物には、Ｃ環からＡ環に向かって見て右回りのねじれが与えられる。これにより、Ｂ型ＤＮＡの副溝との等螺旋性に適切な３次元形状を得て、それにより結合部位での滑り嵌めがもたらされる（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝中で付加物を形成する能力によって、ＤＮＡプロセシングへの干渉が可能になり、故に抗腫瘍薬としての使用が可能になる。
【０００４】
臨床試験が行われているピロロベンゾジアゼピンダイマー化合物は、Ｇｒｅｇｓｏｎら（Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８）によって化合物１として説明され、Ｇｒｅｇｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４）によって化合物４ａとして説明されている。ＳＧ２０００としても公知であるこの化合物を以下に示す：
2017516766.tif 000004
さらに最近では、抗体薬物コンジュゲートにおけるＰＢＤダイマーの使用が開示された。
【０００５】
リンパ腫
リンパ腫は、リンパ系の固形腫瘍である。米国国立衛生研究所によると、リンパ腫は米国におけるがんの全症例中約５％を占め、特にホジキンリンパ腫が米国におけるがんの全症例中１％未満を占めている。リンパ系全体は身体の免疫系の一部であるため、例えばＨＩＶ感染により、又は特定の薬物若しくは投薬により弱った免疫系を有する患者もまた、より高いリンパ腫発生率を有する。
【０００６】
ホジキンリンパ腫は最もよく知られた型のリンパ腫の１つであり、予後及びいくつかの病理学的特徴が他の形態のリンパ腫とは異なる。ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の区分は、いくつかの正式な分類体系で用いられる。ホジキンリンパ腫は、リード・シュテルンベルク細胞と呼ばれる型の細胞の存在によって特徴づけられる。リンパ腫には多くの形態が存在する。一部のリンパ腫の形態は低悪性（例えば、小リンパ球性リンパ腫）として大別され、治療なしでも長期生存と両立し、一方他の形態は高悪性であり（例えば、バーキットリンパ腫）、急速な悪化及び死亡を引き起こす。しかし、高悪性リンパ腫のほとんどは治療に良く反応し、治癒可能である。したがって予後は、病理学者（通常は血液病理学者）による生検の検査後に確立する、正しい疾患の診断及び分類に依拠する。
【０００７】
リンパ腫は、イヌに発生する最も一般的な悪性腫瘍の１つである。原因は遺伝子によるものだが、環境因子の関与が疑われるものも存在する。一般に発症する品種として、ボクサー、スコティッシュテリア、バセットハウンド、エアデールテリア、チャウチャウ、ジャーマンシェパード、プードル、セントバーナード、ブルドッグ、ビーグル、ロットワイラー及びゴールデンレトリバーが挙げられる。ゴールデンレトリバーは特にリンパ腫を発症しやすく、生涯リスクが１：８である（Ｍｏｄｉａｎｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５（１３）：５６５４−６１．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０４−４６１３）。
【０００８】
リンパ腫は、ネコにおいて診断される最も一般的な悪性腫瘍である。若齢のネコにおけるリンパ腫は、ネコ科白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）に感染した後に最も高い頻度で発生するか、又は、それより低い頻度でネコ科免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）に感染した後に発生する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明では、リンパ腫の治療において有用なダイマーのＰＢＤ類が提供される。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、リンパ腫に罹患している患者の治療に関し、当該治療は、治療有効量の式Ｉの化合物：
2017516766.tif 000005
又は医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和化合物を患者に投与することを含み、式中：
点線は、二重結合が、Ｃ１〜Ｃ２間、又はＣ２〜Ｃ３間に、任意に存在することを示し、
Ｒ2及びＲ3は、−Ｈ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、＝ＣＨ−Ｒ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ及びＲ’は、置換されていてよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から独立して選択され、
Ｒ”はＣ3〜12アルキレン基であり、その鎖は、１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及び／又は芳香環、例えば、ベンゼン又はピリジンによって妨害され得、各々のＸはＯ、Ｓ、又はＮＨから独立して選択され、
Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ6'、Ｒ7'及びＲ9'は全て、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ9について先に定義された同じリストから、それぞれ独立して選択される。
【００１１】
第２の態様では、リンパ腫の治療における使用のための第１の態様に記載されている式Ｉの化合物が提供される。
【００１２】
第３の態様では、リンパ腫の治療のための医薬品の製造における第１の態様に記載されている式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００１３】
定義
置換基
本明細書において句「置換されていていよい」は、置換され得ない親基又は置換され得る親基に関連する。
【００１４】
別段明記されない限り、本明細書で使用される用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１つ又は複数の置換基を有する親基に関連する。用語「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」は本明細書中では、従来の意味で用いられ、親基に対して共有結合的に付属しているか、又は適宜縮合する化学的部分を指す。広範な種類の置換基が周知であり、その形成方法及び様々な親基への導入方法もまた周知である。
【００１５】
以下に、置換基の例をより詳細に記載する。
【００１６】
Ｃ1〜12アルキル：本明細書において、用語「Ｃ1〜12アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関連するが、この炭化水素化合物は脂肪族であっても脂環式であっても良く、飽和であっても不飽和であっても良い（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）。したがって、用語「アルキル」には、以下で考察される、下位分類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が含まれる。
【００１７】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
飽和分枝アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ3）、イソ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）、及びネオ−ペンチル（Ｃ5）が含まれる。
【００２０】
Ｃ2〜12アルケニル：本明細書で使用される用語「Ｃ2〜12アルケニル」は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関連する。
【００２１】
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及びヘキセニル（Ｃ6）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
Ｃ2〜12アルキニル：本明細書で使用される用語「Ｃ2〜12アルキニル」は、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関連する。
【００２３】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）（エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
Ｃ3〜12シクロアルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基、すなわち、環式炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関連し、その部分は、３〜７個の環原子を含む３〜７個の炭素原子を有する。
【００２５】
シクロアルキル基の例としては、
飽和単環炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、及び
飽和多環炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）から得られるものが含まれるが、それらに限定されない。
【００２６】
Ｃ3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用される用語「Ｃ3〜20ヘテロシクリル」は、複素環化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関連し、その部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個は環ヘテロ原子である。各々の環は３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個は環へテロ原子であることが好ましい。
【００２７】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ3〜20、Ｃ3〜7、Ｃ5〜6、等）は、炭素原子であってもヘテロ原子であっても、環原子の数、又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ5〜6ヘテロシクリル」は、５個又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関連する。
【００２８】
単環ヘテロシクリル基の例としては、以下：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）、
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）、
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）、
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）、
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）、
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）、
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）から得られるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
置換単環ヘテロシクリル基の例としては、環式形態で糖類由来のもの、例えば、フラノース類（Ｃ5）（例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース）、ならびにピラノース類（Ｃ6）（例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース）が含まれる。
【００３０】
Ｃ5〜20アリール：本明細書で使用される用語「Ｃ5〜20アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関連し、その部分は３〜２０個の環原子を有する。各々の環は５〜７個の環原子を有することが好ましい。
【００３１】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ3〜20、Ｃ5〜7、Ｃ5〜6、等）は、炭素原子であってもヘテロ原子であっても、環原子の数、又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ5〜6アリール」は、５又は６個の環原子を有するアリール基に関連する。
【００３２】
環原子は、「カルボアリール（ｃａｒｂｏａｒｙｌ）基」のように、全てが炭素原子であっても良い。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及びピレン（Ｃ16）から得られるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
縮合環を含むアリール基であって、縮合環のうち少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例としては、インダン（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及びアセアントレン（Ｃ16）から得られる基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含んでも良い。単環ヘテロアリール基の例としては、以下：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）、
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）、及び、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）から得られるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、以下：
（２つの縮合環を有する）Ｃ9（ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）、から誘導される）、
（２つの縮合環を有する）Ｃ10（クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）、から誘導される）、
（２つの縮合環を有する）Ｃ11（ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導される）、
（３つの縮合環を有する）Ｃ13（カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）、から誘導される）、及び
（３つの縮合環を有する）Ｃ14（アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）、から誘導される）を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
上記の基は任意に、単独であっても他の置換基の一部であっても、それらから選択される１つ又は複数の基で置換されても、以下に列挙する追加の置換基：で置換されていても良い。
【００３７】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
【００３８】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００３９】
エーテル：−ＯＲ（Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（以下で考察されるＣ1〜7アルコキシ基とも称される））、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールオキシ基とも称される）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。
【００４０】
アルコキシ：−ＯＲ（Ｒはアルキル基、例えばＣ1〜7アルキル基である）。Ｃ1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）（Ｒ1及びＲ2は独立してアセタール置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基であるか、若しくは「環式」アセタール基の場合においては、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になり、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する）。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）（Ｒ1はヘミアセタール置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）（Ｒ1及びＲ2はアセタールに対して定義された通りであり、Ｒは水素以外のケタール置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。ケタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）（Ｒ1はヘミアセタール置換基に対して定義された通りであり、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００４６】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００４７】
イミノ（イミン）：−ＮＲ（Ｒはイミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である）。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００４９】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアシル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアシル又はＣ1〜7アルカノイルとも称される）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルアシルとも称される）であり、又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールアシルとも称される）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
カルボキシ（カルボキシル酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００５１】
チオカルボキシ（チオカルボキシル酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００５２】
チオロカルボキシ（チオロカルボキシル酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００５３】
チオノカルボキシ（チオノカルボキシル酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００５４】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００５５】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００５６】
エステル（カルボキシレート、カルボキシ酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）（ＯＲ）（Ｒはエステル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアシルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
オキシカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ（Ｒはエステル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアミノ又はジ−Ｃ1〜7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基であるか、あるいは「環式」アミノ基の場合においては、Ｒ1及びＲ2は、結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する）。アミノ基は、第１級（−ＮＨ2）であっても、第２級（−ＮＨＲ1）であっても、第３級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であっても良く、カチオンの形態では、第４級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であっても良い。アミノ基の例としては、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、アミノ基で定義されているように、独立してアミノ置換基である）。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、さらには、Ｒ1及びＲ2が結合している窒素原子と共に複素環構造を形成するアミド基（例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルのような）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、アミノ基で定義されているように、独立してアミノ置換基である）。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2（Ｒ1はアミド置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基であり、Ｒ2はアシル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である）。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は、例えばスクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
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のように、環式構造を共に形成しても良い。
【００６３】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、アミノ基に対して定義されているように、独立してアミノ置換基である）。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ2、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、アミノ基に対して定義されているように、独立してアミノ置換基であり、Ｒ1はウレイド置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【００６６】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員芳香環。
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【００６７】
イミノ：＝ＮＲ（Ｒは例えばイミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である）。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2（各Ｒはアミジン置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である）。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
ニトロ：−ＮＯ2。
【００７０】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００７１】
アジド：−Ｎ3。
【００７２】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００７３】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００７４】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００７５】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００７６】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００７７】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００７８】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００７９】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ（Ｒはチオエーテル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。Ｃ1〜7アルキルチオ基の例としては、−ＳＣＨ3及び−ＳＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ（Ｒはジスルフィド置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基（本明細書においてＣ1〜7アルキルジスルフィドとも称される）である）。Ｃ1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはスルフィン置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（Ｒはスルホン置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基であり、例えば、フッ素化又は全フッ素置換されたＣ1〜7アルキル基が含まれる）。スルホン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【００８４】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【００８５】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ（Ｒはスルフィネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルフィネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル、メチルスルフィネート）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、エチルスルフィネート）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ（Ｒはスルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルホネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル、メチルスルホネート）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル、エチルスルホネート）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはスルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ（Ｒはスルホニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ（Ｒはスルフェート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルフェート基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、アミノ基に対して定義されているように、独立してアミノ置換基である）。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、アミノ基に対して定義されているように、独立してアミノ置換基である）。スルホンアミド基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（Ｒ1は、アミノ基に対して定義されているように、アミノ基である）。スルファミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（Ｒ1は、アミノ基に対して定義されているように、アミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である）。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2（Ｒはホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（Ｐｈ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【００９６】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2（Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である）。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【００９８】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2（Ｒはホスホネート置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスホネート基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１００】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2（Ｒはホスフェート置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスフェート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０１０２】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2（Ｒはホスファイト置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスファイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
ホスホロアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22（Ｒ1及びＲ2はホスホロアミダイト置換基であり、例えば、−Ｈ、（置換されていてよい）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスホロアミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ホスホロアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22（Ｒ1及びＲ2はホスホロアミデート置換基であり、例えば、−Ｈ、（置換されていてよい）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基であり、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、又はＣ5〜20アリール基である）。ホスホロアミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
アルキレン
Ｃ3〜12アルキレン：本明細書で使用される用語「Ｃ3〜12アルキレン」は、３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の２個の水素原子（同じ炭素原子から２個、又は２個の異なる炭素原子から１個ずつ）を除去することによって得られる二座の部分に関連し（別段の明記がない限り）、炭化水素化合物は、脂肪族であっても脂環式であっても良く、飽和であっても部分的不飽和であっても完全不飽和であっても良い。したがって、用語「アルキレン」には、以下で考察される、下位分類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等が含まれる。
【０１０６】
直鎖飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、−（ＣＨ2）n−（ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
分枝飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
直鎖部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
分枝部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
脂環飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えばシクロペンタ−１，３−イレン）、及びシクロへキシレン（例えばシクロヘキサ−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
脂環部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
治療方法
上述のように、本発明では、治療方法における、式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩又は溶媒和物の使用が提供される。式Ｉの化合物は、医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。
【０１１３】
用語「治療有効量」は、患者に対して利益を示すのに十分な量である。そのような利益とは、少なくとも１つの症状を少なくとも改善することであり得る。実際の投与量、ならびに投与速度及び時間経過は、治療対象の性質及び重症度によって決定する。治療薬の処方、例えば投与量の決定は、医師又は獣医の責任範囲内にある。
【０１１４】
本発明の化合物は、治療されるべき状態に応じて、単独で又は他の治療と組み合わせて、同時に又は連続して投与しても良い。治療及び療法の例としては、化学療法（活性薬剤（例えば化学療法剤などのような薬物を含む）の投与）、手術、及び放射線療法が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、がんの治療において有用な化合物である。化学療法剤の分類としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来的な化学療法に用いられる化合物が含まれる。
【０１１６】
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ  ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホール非含有）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、ＩＩ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン）、アジリジン（例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパ）、エチレンイミン及びメチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド及びトリメチロメラミンを含む）、アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）、クリプトフィシン（とりわけ、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１��９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン）、抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガｌ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））、ダイネマイシン、ダイネマイシンＡ、ビスホスホネート（例えばクロドロネート）、エスペラマイシン、さらにはネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート）、プリンアナログ（例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン）、アンドロゲン（例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、抗アドレナール（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）、葉酸補液（例えば、フォリン酸）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキセート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジコン；エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド（例えば、マイタンシン及びアンサミトシン）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテシン（特に、Ｔ−２トキシン、ベルクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、プラチナアナログ（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ノバントロン、テニポシド、エダトレキセート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イバンドロネート、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド類（例えば、レチノイン酸）、及び上記のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【０１１７】
「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる：（ｉ）例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）ような、腫瘍へのホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む）、（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害し、それによって副腎内のエストロゲン産生を調節するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン、さらに、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））、（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えばＭＥＫ阻害剤（ＷＯ  ２００７／０４４５１５））、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、とりわけ異常細胞の増殖に関連するシグナリング経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）、（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンのようなワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、及び上記のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸及び誘導体。
「化学療法剤」の定義には治療抗体、例えば、アレムツマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツブマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【０１１８】
本発明のコンジュゲートと組み合わせた化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが含まれる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。
【０１１９】
疑義を回避するため、本発明は、式Ｉの化合物が抗体又は他の細胞結合剤に共有結合する状況を網羅しない。
【０１２０】
リンパ腫
ヒトにおけるリンパ腫  
ヒトリンパ腫では、いくつかの分類体系が存在する。これらの体系は、組織学的な知見及び他の知見を用いてリンパ腫を種々のカテゴリーに分けている。リンパ腫の分類は、治療及び予後に影響し得る。分類体系は通例、以下：
・ホジキンリンパ腫であるかどうか、
・増殖している細胞がＴ細胞かＢ細胞か
・細胞が発生する部位
に従ってリンパ腫を分類する。
【０１２１】
現在認められている定義は、２００１年に発表され２００８年に改訂されたＷＨＯ分類である。これは、リンパ腫の最新分類であり、「Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」（ＲＥＡＬ）で定められた根拠に基づいている。この体系は、細胞の型（すなわち、腫瘍に最も類似する正常な細胞型）、及び表現型的、分子的又は細胞遺伝学的特徴の定義よりリンパ腫の大別を試みている。３つの大きなグループ、すなわち、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー細胞の腫瘍が存在する。より一般性が低い他のグループも認識されている。ホジキンリンパ腫は、世界保健機関の（及び先行する）分類の中では切り離して考慮されていたが、現在では成熟Ｂ細胞系列リンパ球の（ただし顕著に異常な）腫瘍として認識されている。
【０１２２】
下記の表では、主要な型のリンパ腫型、さらにはその治療に現在用いられる薬物が列記されている。
2017516766.tif 000008
2017516766.tif 000009
2017516766.tif 000010
【０１２３】
疑義を回避するため、Ｂ−ＣＬＬ（Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病）はリンパ腫とみなさない。
【０１２４】
本発明の一部の態様において、治療されるヒトリンパ腫は、小リンパ球性リンパ腫ではない。
【０１２５】
本発明の一部の態様において、治療されるヒトリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ球に関与しないものである。したがって、これらの態様においては、リンパ腫は、成熟Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍であり得る。
【０１２６】
本発明の一部の態様において、式Ｉの化合物を用いた治療又は式Ｉの化合物の使用は、公知の治療レジメンのいずれか１つ、又はその任意の要素と組み合わせることができる。
【０１２７】
既存の細胞傷害治療は、以下：
（ａ）アルキル化薬物：Ｎ２マスタード（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド及びクロラムブシル）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン及びベンダムスチン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン）、白金（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、非古典的薬剤（例えば、プロカルバジン）、
（ｂ）代謝拮抗剤：抗葉酸剤（例えば、メトトレキセート、デオキシリボ核酸アナログ（例えば、ゲムシタビン’フルダラビン及びペントスタチン）、
（ｃ）トポイソメラーゼ阻害剤：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン及びエトポシド）、
（ｄ）細胞傷害抗生物質：ブレオマイシン、
（ｅ）抗微小管阻害剤：ビンクリスチン及びビンブラスチン。
【０１２８】
より新しい治療は、以下のようにカテゴリー分けすることができる：
（ａ）ＰＩ３Ｋｉ阻害剤：イデラリシブ、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤：エベロリムス及びテムシロリムス、
（ｃ）ＡＬＫ／ＭＥＴ阻害剤：クリゾチニブ、
（ｄ）プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ、
（ｅ）ＢＴＫ阻害剤：イブルチニブ、
（ｆ）ＨＤＡＣ阻害剤：ボリノスタット及びロミデプシン、
（ｇ）抗体：抗ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ）、抗ＣＤ２５（例えば、デニロイキン−ジフチトクス）、抗ＣＤ３０ＡＤＣ（例えば、ブレンツキシマブベドチン）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツマブ）、
（ｈ）レチノイド：特に皮膚リンパ腫向け（例えば、ベキサロテン）、
（ｉ）抗血管新生物質：レナリドミド（サリドマイド様）。
【０１２９】
イヌにおけるリンパ腫
がんは、低グレード型及び高グレード型に分類される。分類はまた、部位にも基づいている。４つの部位型は、多中心性、縦隔、胃腸、及び節外（腎臓、中枢神経系、皮膚、心臓、又は眼に関与する）である。最も一般的な型（８０パーセント超）である多中心性リンパ腫は、肝臓、脾臓、又は骨髄における関与の有無に関わらず、リンパ節内に見出される。縦隔リンパ腫は、胸郭内おそらくは胸腺内のリンパ節に発生する。胃腸リンパ腫は、周囲のリンパ節、肝臓又は脾臓における関与の有無に関わらず、胃若しくは腸の孤立腫瘍として、又は胃若しくは腸のびまん浸潤として発生する。分類は、Ｂリンパ球又はＴリンパ球の関与にさらに基づいている。およそ７０パーセントがＢ細胞リンパ腫である。皮膚リンパ腫は、上皮向性（表皮に密接に適合している）又は非上皮向性として分類することができる。上皮向性の形態は、典型的にはＴ細胞由来であり、菌状息肉症とも呼ばれる。非上皮向性の形態は、典型的にはＢ細胞由来である。
【０１３０】
イヌにおける悪性リンパ腫の分類は、解剖学的部位、組織学的基準、及び免疫表現型的特徴に基づいている。リンパ腫の最も一般的な解剖学的形態は、罹患率が高いものから順に、多中心性、胃腸（ＧＩ）、縦隔、及び皮膚性の形態となっている。原発節外性形態は、リンパ系外の任意の部位で発生する可能性があるが、眼、中枢神経系（ＣＮＳ）、骨髄、膀胱、心臓、及び鼻腔を含む。
【０１３１】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、組織学的分類スキームをも発表しており、このスキームでは、家畜における造血性及びリンパ系腫瘍の組織学的カテゴリーを定義する基盤として、ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＲＥＡＬ）体系を用いている。
2017516766.tif 000011
【０１３２】
重要なのは、イヌ科のリンパ腫の組織学的グレードを、低（小リンパ球又は中心細胞リンパ腫）又は中から高（びまん性大細胞、中心芽球、及び免疫芽球リンパ腫）に至るまで決定すること、及び構造をびまん性又は濾胞性と決定することである。さらに、腫瘍の免疫表現型を決定すれば有用な情報がもたらされる。
ＷＨＯ分類の病期分類体系には、以下の表に示すように解剖的部位及び病期の両方が含まれる。
解剖的部位
2017516766.tif 000012
*本発明の一部ではない
病期
2017516766.tif 000013
†骨髄を除く
【０１３３】
既存の多中心性リンパ腫治療
特定のリンパ腫患者への治療アプローチは、疾患のステージ及び下位ステージ、腫瘍随伴性疾患の存在有無、患者の全体的生理状態、クライアントの金銭上及び時間的コミットメントならびに治療に関する成功及び／又は副作用の見込みに対する安心感のレベルによって決定される。
治療をしなければ、リンパ腫を有するほとんどのイヌは、著しいばらつきが存在するものの、診断後４〜６週間後に疾患が原因で死亡する。現状の治療のほとんどは、以下に集約される多剤プロトコルが用いられている：ＣＯＰ、Ａ、Ａ＋ピロキシカム、ＶＭＣ−Ｌ、ＶＣＡ−Ｌ、Ｌ−ＣＯＰＡ、ＣＯＰＬＡ／ＬＶＰ、ＶＥＬＣＡＰ−ＳＣ、ＶＬＣＡＰ−Ｌｏｎｇ、Ｌ−ＶＣＡＭＰ、Ｌ−ＶＣＡＰ、Ｌ−ＶＣＡＰ／ＣＣＮＵ／ＭＯＰｒＰ、ＣＯＡｒＰ、Ｌ−ＶＣＡＤＰ、ここで、ＬはＬ−アスパラギナーゼであり、Ｖはビンクリスチンであり、Ｃはシクロホスファミドであり、Ｍはメトトレキセートであり、Ｍｘはミトキサントロンであり、Ｏはオンコビン（ビンクリスチン）であり、Ｐはプレドニゾンであり、Ａはアドリアマイシン（ドキソルビシン）であり、Ｄはダクチノマイシンであり、Ｐｒはプロカルバジンであり、Ａｒはシトシンアラビノシドである。
【０１３４】
単剤プロトコルに関連して、イヌ科のリンパ腫に最も効果的で現状利用可能な化学療法剤には、ドキソルビシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びプレドニゾンが含まれるが、これらは、程度の差はあるが、ほとんどの第１選択多剤化学療法プロトコルにおいて代表的なものである。実証された活性を有する他の薬物は、しばしば第２選択薬剤とみなされ、ロムスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン−Ｄ、ミトキサントロン、ムスタルゲン、クロラムブシル、メトトレキセート、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、９−アミノカンプトテシン、イホスファミド、シトシンアラビノシド、及びゲムシタビンが含まれる。これらのうち、シトシンアラビノシド、イホスファミド、及びゲムシタビンは、最小の活性のみを有すると考えられる。ドキソルビシンは例外として、単剤化学療法を用いた導入療法は結果的に、標準的な併用プロトコルと比較して、典型的には寛解期間が持続しない。
【０１３５】
治療は、寛解時に通常は中止し、リンパ腫が再発する場合は再導入を行う。再導入が失敗する場合、又はイヌが初回導入に反応しない場合は、いわゆる「レスキュー」薬剤又は「レスキュー」プロトコルを試みることができる。これは、単一の薬物又は薬物の組み合わせであり、これらは典型的に、標準的なＣＨＯＰプロトコルには見出されず、薬物耐性状態での使用は控えられている。イヌに用いられる最も一般的なレスキュープロトコルには、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、ドキソルビシン（ドキソルビシンが当初の導入プロトコルの一部でなかった場合）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、テモゾロミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、メクロレタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、及びエトポシドの単剤使用又はそれらの組み合わせが含まれる。
【０１３６】
本発明の一部の態様において、式Ｉの化合物を用いた治療又は式Ｉの化合物の使用は、公知の治療レジメンのいずれか１つ、又はその任意の要素と組み合わせても良い。
【０１３７】
本発明の一部の態様において、治療されるイヌ科のリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ球に関与しないものである。
【０１３８】
ネコにおけるリンパ腫  
上述のように、若齢のネコにおけるリンパ腫は、ネコ科白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）に感染後に最も高い頻度で発生するか、又は、それより低い頻度でネコ科免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）に感染後に発生する。こういったネコでは、リンパ節、脊椎、又は縦隔が関与する傾向がある。ＦｅＬＶを有するネコはリンパ腫を発症する可能性が６２倍高く、ＦｅＬＶ及びＦＩＶの両方を有するネコは可能性が７７倍高い。より若齢のネコはＴ細胞リンパ腫を有する傾向があり、より高齢のネコはＢ細胞リンパ腫を有する傾向がある。より高齢のネコは、ＦｅＬＶに感染せずとも胃腸リンパ腫を有する傾向があるが、低レベルのＦｅＬＶ感染及び複製欠損ＦｅＬＶに対する感受性がより高い検査により、こういったネコの多くは過去に曝露を受けていたことが見出された。イヌに見出される同じ形態のリンパ腫はまた、ネコにおいても発生するが、胃腸型が最も一般的な型である。腎臓のリンパ腫は、ネコにおける最も一般的な腎臓腫瘍であり、リンパ腫は最も一般的な心臓腫瘍でもある。
【０１３９】
胃腸リンパ腫は、低グレード、中グレード、及び高グレードとして分類される。低グレード型には、リンパ球及び小細胞リンパ腫が含まれる。高グレード型には、リンパ芽球、免疫芽球、及び大型細胞リンパ腫が含まれる。低グレードリンパ腫は小腸のみに見出され、一方高グレードのものは一般に胃に見出され得る。
【０１４０】
リンパ腫の分類及び治療は、上記でイヌについて考察されているものに非常に類似している。
【０１４１】
本発明の一部の態様において、式Ｉの化合物を用いた治療又は式Ｉの化合物の使用は、公知の治療レジメンのいずれか１つ、又はその任意の要素と組み合わせることができる。
【０１４２】
本発明の一部の態様において、治療されるネコ科のリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ球に関与しないものである。
【０１４３】
配合物
コンジュゲート化合物を単独で用いる（例えば、投与する）ことも可能だが、組成物又は配合物として提供することが好ましい場合がある。
【０１４４】
一実施形態において、本組成物は、本明細書に記載のコンジュゲート化合物、及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、配合物、調整剤、医薬品）である。
【０１４５】
一実施形態において、本組成物は、当業者に周知の１つ又は複数の他の医薬的に許容可能な成分と共に、本明細書に記載の少なくとも１つのコンジュゲート化合物を含む医薬組成物であり、医薬的に許容可能な成分には、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、溶解剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４６】
一実施形態において、本組成物は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬剤又は予防薬剤をさらに含む。
【０１４７】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬文書に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，第２版（Ｍ．Ａｓｈ及びＩ．Ａｓｈ編），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ刊，２０００；及び、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，１９９４を参照のこと。
【０１４８】
本発明の別態様は、本明細書で定義される、少なくとも１つの［11Ｃ］放射標識されたコンジュゲート又はコンジュゲート様化合物と、当業者に周知の１つ又は複数の医薬的に許容可能な他の成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤等）とを共に混合することを含む、医薬組成物の製造方法に関連する。分離した単位（例えば、錠剤）として処方する場合、各単位は所定の量（用量）の活性化合物を含有する。
【０１４９】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、妥当な医学的評価の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク割合に応じて、問題となる対象（例えば、人間）の組織と接触させて用いるのに好適な、化合物、成分、物質、組成物、剤形等に関連する。各々の担体、希釈剤、賦形剤等はまた、配合物の他の成分との適合可能性という意味でも「許容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。
【０１５０】
配合物は、調剤技術において周知である任意の方法で調製しても良い。そのような方法には、活性化合物を、１つ又は複数の副成分を構成する担体と結びつけるステップが含まれる。概して、配合物は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉固体担体など）と一様にかつ密接に結びつけ、必要な場合、生成物を成形することにより調製する。
【０１５１】
配合物は、迅速また緩速放出する、即時、遅延、経時、又は持続放出する、又はその組み合わせを行うように調製しても良い。
【０１５２】
非経口投与（例えば、注射による）に好適な配合物には、水性又は非水性であり、等張性であり、発熱物質非含有である無菌の液体（例えば、溶液、懸濁液）が含まれ、その中に活性成分が溶解されるか、懸濁されるか、又はそうでなければ提供される（例えば、リポソーム又は他の微粒子中に）。そのような液体は、他の医薬的に許容可能な成分、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び配合物を対象のレシピエントの血液（又は他の関連体液）と等張にする溶質をさらに含有しても良い。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が含まれる。そのような配合物で用いるのに好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル溶液、又は乳酸リンゲル注射液が含まれる。典型的には、液体中の活性成分濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。配合物は、単位用量又は多回用量の密封された容器（例えばアンプル及びバイアル）にて提供しても良く、使用直前に無菌液体担体（例えば注射用蒸留水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管しても良い。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉剤、粒剤、及び錠剤から調製しても良い。
【０１５３】
配合剤は、式Ｉの化合物が溶解しているもの、すなわち固体の形態ではないものが好ましい場合がある。
【０１５４】
用量
当業者は、コンジュゲート化合物及びコンジュゲート化合物を含む組成物の適切な用量は、患者によって変動し得るものであることを理解するだろう。最適用量の決定は概して、任意のリスク又は有害な副作用と治療上の利点とのバランスに関与することになる。選択された容量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療持続期間、組み合わせて用いられる他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的健康状態、及び過去の病歴を含むがそれらに限定されない様々な因子によって決定することになる。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の自由裁量によることになるが、一般的には、相当に危険な又は有害な副作用を引き起こさずに、望ましい効果を実現する局所濃度を作用部位で得るよう、用量を選択することになる。
【０１５５】
投与は、治療過程中、単回用量で、継続的に、又は断続的に（例えば、適切な間隔をおいて分割用量で）もたらされ得る。最も効果的な投与の手段及び用量の決定方法は、当業者に周知であり、療法に用いる配合物、療法の目的、治療を受ける標的細胞（複数可）、及び治療を受ける対象によって変化するだろう。治療を行う医師、獣医、又は臨床医が選択する用量のレベル及びパターンを用いて、単回投与又は多回投与を実行することができる。
【０１５６】
概して活性化合物の好適な用量は、１日につき、対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、親化合物に基づいて投与量を算出するため、それに比例して、実際に用いる重量は増加する。
【０１５７】
一実施形態において、活性化合物は、以下の用量レジームに従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日に３回。
【０１５８】
一実施形態において、活性化合物は、以下の用量レジームに従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日に２回。
【０１５９】
一実施形態において、活性化合物は、以下の用量レジームに従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日に２回。
【０１６０】
しかし一実施形態において、コンジュゲート化合物は、以下の用量レジームに従ってヒト患者に投与される：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、１日に３回又は４回。
【０１６１】
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、以下の用量レジームに従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日に２回。
【０１６２】
疾病の予防及び治療のため、本発明の薬物の適切な用量は、上記で定義したような治療する疾病の型、疾病の重症度及び経過、分子の投与が予防目的か又は治療目的か、過去の療法、患者の病歴及び抗体への反応、ならびに主治医の裁量によって決定することになる。分子は、一度に、又は一連の治療を通して、患者に好適に投与される。疾病の型及び重症度に応じて、患者に投与する初回候補用量は、例えば、１回で又は複数回にわたって別々に投与によるか、又は継続的に注入するかに関わらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子である。典型的な一日あたりの用量は、上述の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上であって良い。患者に投与する薬物の例示的用量は、患者の体重に基づき約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。数日以上投与の繰り返すために、状態に応じて、疾病症状の望ましい抑制が生じるまで、治療を持続させる。例示的な用量レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量の投与の後に１週ごと、２週ごと、又は３週ごとに薬物を追加投与する経過を含む。他の用量レジメンも有用であり得る。この療法の進捗は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
【０１６３】
他の形態の包含  
別段の明記がない限り、周知のイオン、塩、溶媒和物、及びこれらの置換基の保護形態が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への参照はまた、アニオン（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物、さらには従来の保護形態をも含む。同様に、アミノ基への参照は、プロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、アミノ基の塩又は溶媒和物（例えば、塩酸塩）、さらには従来のアミノ基の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への参照はまた、アニオン型（−Ｏ-）、その塩又は溶媒和物、さらには従来の保護形態をも含む。
【０１６４】
異性体、塩及び溶媒和物
特定の化合物は、１つ又は複数の特定の幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、立体配座形態、又はアノマー形態において存在し得、その形態には、シス−及びトランス−形態、ｃ−、ｔ−、及びｒ−形態、エンド−及びエキソ−形態、Ｒ−、Ｓ−、及びメソ−形態、Ｄ−及びＬ−形態、ｄ−及びＩ−形態、（＋）及び（−）形態、ケト−、エノール−、及びエノラート−形態、ｓｙｎ−及び抗（ａｎｔｉ）−形態、シンクリナル−及びアンチクリナル−形態、α−及びβ−形態、アクシアル及びエクアトリアル形態、ふね−、いす−、ツイスト−、封筒−、及び半いす−形態、ならびにこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されず、これらは、以下まとめて「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」（又は「異性体形態（ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）」）と称する。
【０１６５】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ１１位に以下の立体化学を有する：
2017516766.tif 000014
留意されたいのは、後述の互変異性形についての考察以外では、構造（又は構成）異性体（すなわち、単に原子の空間内位置というよりはむしろ、原子間の結合が異なる異性体）は、本明細書で使用される用語「異性体」から明確に除外されることである。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3への参照は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨへの参照として解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの参照は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルへの参照として解釈すべきではない。しかし、構造分類への参照が、その分類に属する構造的な異性体形態を含むのは適切なことである（例えば、Ｃ1〜7アルキルはｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１６６】
上記の除外は、例えば以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロのように、互変異性形態、例えばケト−、エノール−、及びエノラート−形態に関連するものではない。
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留意されたいのは、１つ又は複数の同位体置換を有する化合物は、用語「異性体」に明確に含まれることである。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であって良く、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃを含む任意の同位体形態であって良く、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏ等を含む任意の同位体形態であって良い。
【０１６７】
別段の明記がない限り、特定の化合物への参照は、このような同位体形態全て（その（全体的又は部分的）ラセミ及び他の混合物を含む）を含む。このような同位体形態の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当技術分野において公知であるか、又は、本明細書で教示される方法若しくは公知の方法を公知の様式で適合させることにより容易に取得される。
【０１６８】
別段の明記がない限り、例えば以下で考察されるように、特定の化合物への参照は、そのイオン、塩、溶媒和物、及び保護形態をも含む。
【０１６９】
活性化合物の対応する塩、例えば、医薬的に許容可能な塩を調製、精製、かつ／又は処理することが好都合であるか又は望ましい場合がある。医薬的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９  （１９７７）で考察されている。
【０１７０】
例えば、化合物がアニオン性の場合、又はアニオン性になり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になり得る）、塩は、好適なカチオンを用いて形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+のようなアルカリ土類カチオン、及びＡｌ+3のような他のカチオンが含まれるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、以下：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、さらにはアミノ酸（例えば、リジン及びアルギニン）から得られるものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１７１】
化合物がカチオン性の場合、又はカチオン性になり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+になり得る）、塩は、好適なイオンを用いて形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７２】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。好適な高分子有機アニオンの例としては、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
活性化合物の対応溶媒和物を調製、精製、かつ／又は処理することが、好都合であるか又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、従来の意味で溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体を指すために本明細書で用いられる。溶媒が水の場合、溶媒和物を水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物等）と称することが好都合な場合がある。
【０１７４】
本発明に特に関連性のある溶媒和物は、溶媒がＰＢＤ部分のイミン結合全体に付加されるものであり、この場合、以下に示すが、溶媒は水又はアルコールであり（ＲBＯＨにおいて、ＲBは上述されるようにエーテル置換基（例えば、ＭｅＯＨ）である）、
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式中、＊は他のＰＢＤ部分へのダイマー結合を表す。これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件、さらには部分そのものの性質によって決定する。
【０１７５】
概して、任意の求核溶媒は、ヒドロキシル溶媒に対して上に示されるような溶媒和物を形成可能である。他の求核溶媒には、チオール及びアミンが含まれる。
【０１７６】
これらの溶媒和物は、例えば凍結乾燥によって、固体形態で単離しても良い。
【０１７７】
一般的合成方法
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参考文献：
ａ）ＷＯ  ００／１２５０８（１４〜３０ページ）、
ｂ）ＷＯ  ２００５／０２３８１４（３〜１０ページ）、及び
ｃ）ＷＯ  ２００５／０８５２５９（３１〜３９ページ）
において広範に考察されており、それらの考察は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
さらなる選好
以下の選好は、式Ｉに適用される。選好は、任意の組み合わせで共に組み合わせても良い。
【０１７９】
Ｒ9は、好ましくはＨである。
【０１８０】
Ｒ2は、好ましくはＲであり、より好ましくは置換されていてよいＣ5〜20アリール基又はＣ1〜7アルキル基である。最も好ましいものは＝ＣＨ2基である。
【０１８１】
Ｒ6は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくはＨ又はハロであり、最も好ましくはＨである。
【０１８２】
Ｒ7は、好ましくはＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、及びハロから独立して選択され、より好ましくはＨ及びＯＲから独立して選択され、Ｒは好ましくは置換されていてよいＣ1〜7アルキル基、Ｃ3〜10ヘテロシクリル基及びＣ5〜10アリール基から選択される。最も好ましくは、Ｒ7はＯＣＨ3である。
【０１８３】
Ｒ”は、好ましくはＣ3〜12アルキレン基であり、各々のＸは好ましくはＯである。より好ましくは、Ｒ”はＣ3又は5アルキレン鎖であり、各々のＸはＯであり、最も好ましい実施形態においてＲ”はＣ3プロピレンである。
【０１８４】
ダイマーを構成する各々のモノマー単位の全ての位置上の置換基は、同じであることがさらに好ましい。
【０１８５】
本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩに示すように置換される。
2017516766.tif 000017
式ＩＩＩの化合物において、好ましくは、ｎは３又は５である。
【０１８６】
最も好ましい式ＩＩＩの化合物において、ｎは３又は５であり、すなわち以下：  
2017516766.tif 000018
2017516766.tif 000019
の通りである。上で議論されているように、これらの化合物は、例えば水又はメタノールのようなアルコールと共に、イミン結合全体に付加される溶媒和物形態であって良い。
2017516766.tif 000020
【０１８７】
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳類、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、ウシ（ｃｏｗ））、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（ｍｏｎｋｅｙ）又は類人猿）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであり得る。
【０１８８】
さらに、対象／患者は、その発達形態のうちの任意のものであり得る（例えば、胎児）。好ましい一実施形態において、対象／患者はヒトである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、対象はイヌ科（例えばイヌ）である。イヌは、以下の品種：ボクサー、スコティッシュテリア、バセットハウンド、エアデールテリア、チャウチャウ、ジャーマンシェパード、プードル、セントバーナード、ブルドッグ、ビーグル、ロットワイラー及びゴールデンレトリバーのうちの１つであり得る。
【０１９０】
別の好ましい実施形態において、対象はネコ科（例えばネコ）である。
【実施例】
【０１９１】
自然発生悪性腫瘍を有するイヌにおける第Ｉａ相臨床試験を、Ｒｏｙａｌ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫで行った。
【０１９２】
薬物
ＳＧ２０００：
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を、１ｍＬ中に１０マイクログラムのＳＧ２０００及び４７．１ｍｇのジメチルアセトアミドを含有する５ｍＬバイアルで供給した。１００マイクログラム未満の用量に対して、投与前にＳＧ２０００の必要量を生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）で１０ｍｌに希釈した。全用量が１００マイクログラムを超える場合、生理食塩水での事前希釈はせずに、供給された溶液を用いた。
【０１９３】
ＳＧ２０００を、末梢静脈への緩速点滴注入として投与した。薬物を、末梢静脈カテーテルを介して２０分以上かけて緩徐に静脈内へ投与した。薬物が全体積１０ｍｌに希釈された場合、これは１分あたり０．５ｍｌ注入することを意味する。
【０１９４】
試験の間に容認された併用／支持的医薬は以下の通りである。
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【０１９５】
結果の報告において以下の定義を用いる：
完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失として定義される。
【０１９６】
部分奏効（ＰＲ）は、ベースラインの最長寸法和を参照した上で、標的病変の最長寸法の和において減少が＞３０％であると定義される。
【０１９７】
進行性疾患（ＰＤ）は、治療開始以降に記録された最長寸法の最小和、又は１つ又は複数の新規病変の外観を参照した上で、標的病変の最長寸法の和において増大が＞２０％であると定義される。
【０１９８】
不変（ＳＤ）は、治療開始以降に記録された最長寸法の最小和を参照した上での、ＰＲと認定するには縮小が不十分であり、又はＰＤと認定するには増大が不十分であると定義される。
【０１９９】
奏効率（ＯＲＲ）は、完全又は部分奏効が確認された患者の数として定義され、ＳＧ２０００を用いて治療した全患者の割合として表される。
【０２００】
無憎悪期間（ＴＴＰ）は、治療初日から患者の治療を中止した日（臨床上若しくは画像診断に基づく疾病進行のため、又は任意の原因（安楽死を含む）による死亡のため）までの期間として定義される。
【０２０１】
奏効期間（ＤＲ）は、客観的奏効を実証する２つの評価のうちの最初の方から進行又は死亡した日までの間の期間として定義される。「奏効期間」は、客観的奏効を有する患者のみに定義される。
【０２０２】
患者１
この患者は、多中心性Ｂ細胞高グレードリンパ腫と診断され、先に５つのプロトコルで治療を受けていた。この患者に、第１サイクル（３週間）の間、１．７５μｇ／ｋｇのＳＧ２０００溶液を週１回静脈注射して治療を行った。このサイクルの間、反応は不変（ＳＤ）として分類したが、治療サイクル後、計画された３週間の中断時に疾病が進行した。治療の第２サイクルは、２．００μｇ／ｋｇのＳＧ２０００を週１回静脈注射して続行した。第３サイクルの週１回の投与は１週間の中断の後に、２．００μｇ／ｋｇのＳＧ２０００、１．７５μｇ／ｋｇのＳＧ２０００及び２．００μｇ／ｋｇのＳＧ２０００の用量で開始した。
【０２０３】
計画された３サイクルの終了時点で、患者の反応は進行性疾患（ＰＤ）として分類され、グレード４の貧血を伴った。全体的に見ると、診断後の患者の生存期間は４０８日であり、ＳＧ２０００試験の開始以降の生存期間は１２６日であった。治療での無憎悪期間は１１１日だった。
【０２０４】
患者２〜９
患者２〜９では、記載量のＳＧ２０００（μｇ／ｋｇ）を使用し、週１回の治療サイクルを３度行い、かつサイクル間に１週間の中断を入れて、以下のように治療を行った。
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【０２０５】
患者２、４〜５は多中心性Ｂ細胞高グレードリンパ腫と診断され、患者３、８及び９は多中心性Ｂ細胞中グレードリンパ腫と診断され、患者６は多中心性Ｔ細胞高グレードリンパ腫と診断された。患者７は多中心性及び縦隔高グレードリンパ腫と診断され、Ｔ細胞リンパ腫である疑いがあった。
【０２０６】
以下の用量制限毒性を記録した。
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【０２０７】
以下の結果を記録した。
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【国際調査報告】
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