(57)【要約】  本発明は、化学療法剤によって引き起こされる、消化管粘膜炎及び化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）を含む消化管傷害の発症を予防又は軽減するための、エルシグルチドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象に、エルシグルチド処方で治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記対象における抗癌化学療法に起因するグレード２以上の下痢の発症又は重症度を予防又は軽減するための方法であって、前記エルシグルチド処方は、好ましくはエルシグルチドの毎日の投与を、化学療法サイクルの開始時に始めて４日間連続して行うことを含む、方法。
【請求項２】
治療を必要とする対象に、エルシグルチド処方で治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記対象において抗癌化学療法に起因する消化管（ＧＩ）傷害及び／又は機能異常を予防又は軽減する方法であって、前記エルシグルチド処方は、エルシグルチドの毎日の投与を、好ましくは化学療法サイクルの開始時に開始し、化学療法サイクルの終了前に終了する複数の連続した日数の間行うことを含む、方法。
【請求項３】
前記化学療法が、小分子化学療法を伴う又は伴わない抗体療法を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記化学療法が、小分子化学療法を伴う又は伴わない、ベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブ抗体療法を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記エルシグルチド処方が、２〜６日間毎日のエルシグルチド投与を含み、前記化学療法サイクルが８〜２４日間である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記エルシグルチド処方が、４日間毎日のエルシグルチド投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記エルシグルチド処方が、化学療法サイクルの５日目及び／又は６日目に、抗癌化学療法に起因するグレード２以上の下痢の発症を予防又は軽減する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記エルシグルチド処方が、化学療法サイクルの５日目及び／又は６日目にＧＩ傷害及び／又は機能異常を軽減させる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
抗前記癌化学療法に関連するＧＩ傷害及び／又は機能異常が、消化管粘膜炎又は化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＩＤが、国立癌研究所の下痢の一般的毒性基準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Diarrhea：ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）によって判定されたグレード２以上の下痢である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記エルシグルチドが、前記化学療法サイクルの開始時から少なくとも最初の４日間連続して投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
前記エルシグルチドが、化学療法の２つのサイクルについて、各化学療法サイクルの開始時に始めて最初の４日間連続して投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法サイクルが最大１４日間の長さである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法サイクルが１４日間以上の長さである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記エルシグルチドの治療有効量が約１０〜４０ｍｇ／日である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記エリグルチドの治療有効量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、及び約４０ｍｇ／日から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗癌化学療法が、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗癌性抗生物質、微小管標的化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アルカロイド、抗体、ピリミジン類似体、プリン類似体、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト、エピジポドフィロトキシン、ＤＮＡ傷害剤、抗血小板剤、白金配位化合物、ホルモン類、ホルモン類似体、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生化合物、増殖因子阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞サイクル抑制剤、分化誘導剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ミトコンドリア機能異常誘導剤、クロマチン破壊物質からなる群から選択される１又は２以上の化合物の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗癌化学療法が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、イリノテカン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、ラパチニブ、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、フォリン酸、メトトレキセート、エルロチニブ、ソラフェニブ、及びラパチニブからなる群から選択される１又は２以上の化合物の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗癌化学療法が、オキサリプラチン又はイリノテカンの投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗癌化学療法が、セツキシマブ、ベバシズマブ、及び／又はパニツムマブと組み合わせたオキサリプラチン又はイリノテカンの投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２１】
抗癌化学療法剤が、各化学療法サイクルの開始から少なくとも最初の連続２日間に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗癌化学療法が、ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ化学療法処方として行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２３】
前記エルシグルチドが皮下（ｓ.ｃ.）投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２４】
前記エルシグルチドが、静脈内又は腹腔内に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象がヒトである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、Eastern Cooperative Oncology Group（ＥＣＯＧ）に従う２以下の全身状態（performance status）を有する癌を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、第１の化学療法サイクルの開始前に化学療法未経験である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２８】
前記エルシグルチド投与の前後に、前記対象におけるシトルリンの血中レベルを測定することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２９】
治療を必要とする対象にエルシグルチド処方で治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記対象における抗癌化学療法剤の投与に起因する消化管（ＧＩ）傷害及び／又は機能異常を予防又は軽減する方法であって、前記エルシグルチド処方が、抗癌化学療法剤の投与の前、投与中、又は投与後に始まる複数の連続した日数の間、エルシグルチドの毎日の投与を含む、方法。
【請求項３０】
前記エルシグルチドの投与が、抗癌化学療法剤の投与前に開始される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記エルシグルチドの投与が、抗癌化学療法剤の投与中に開始される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記エルシグルチドの投与が、抗癌化学療法剤の投与後に開始される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
化学療法を受けている対象に治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記対象のシトルリンレベルを維持することによって、ＧＩ傷害を予防又は軽減する方法。
【請求項３４】
前記化学療法が化学療法のサイクルを含み、前記治療有効量のエルシグルチドが、化学療法サイクルの開始時に始まる複数の連続した日数の間、エルシグルチドの毎日の投与を含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化学療法剤によって誘発される消化管特異的毒性を防御し予防するためのエルシグルチド（elsiglutide）の使用に関する。特に本発明は、消化管粘膜炎の発症又は重症度、及び化学療法誘発性下痢を含むその臨床症状を、予防及び軽減するためのエルシグルチドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
消化管（ＧＩ）障害及び機能異常は、癌化学療法治療の周知の副作用であり、衰弱性で生命を脅かす可能性がある（Richardson and Dobish, J Oncol Pharm Practice 2007; 13:181-198; Grem et al., J Clin Oncol 1987; 5(10):1704; Petrelli et al., J Clin Oncol 1989; 7(10):1419-1426）。化学療法はしばしば、粘膜炎、下痢（化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ））、細菌移行、吸収不良、腹部痙攣、消化管出血、及び嘔吐に頻繁に関連している。これらの副作用は腸上皮の構造的及び機能的傷害の臨床的結果であり、しばしば化学療法の用量及び頻度を減らすことを必要とし、こうして患者の全体的臨床的結果に悪影響を与える。腸粘膜炎及び下痢は、重症の脱水、電解質不均衡、細菌移行による敗血症、心血管不安定、及び腎不全を引き起こす可能性がある。これらの各要因は、ＣＩＤに関連する高い罹患率及び死亡率に寄与している（Rubenstein et al., Cancer 2004; 100(9 Suppl):2026-2046; Rapoport et al., J Clin Oncol 1999; 17(8):2446-2453; Petrelli et al., J Clin Oncol 1987; 5(10):1559-1565）。
【０００３】
小腸粘膜の幹細胞はその速い増殖速度のために、化学療法の細胞傷害作用を特に受けやすい（Keefe et al., Gut 2000; 47: 632-7）。小腸粘膜への化学療法誘発性の傷害は消化管粘膜炎（gastrointestinal mcositis）と呼ばれ、小腸の吸収障害及び障壁障害が特徴である。例えば、広く使用されている化学療法剤である５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン、及びメトトレキセートは、げっ歯類の小腸における絨毛萎縮及び陰窩低形成をもたらすアポトーシスを増加させることが示されている（Keefe et al., Gut 47: 632-7, 2000; Gibson et al., J Gastroenterol Hepatol. September; 18(9):1095-1100, 2003; Tamaki et al., J Int Med Res. 31(1):6-16, 2003）。ヒトでは化学療法剤は、投与２４時間後に腸陰窩におけるアポトーシスを増加させ、その後、化学療法の３日後に、絨毛領域、陰窩の長さ、陰窩あたりの有糸分裂の数、及び腸細胞の高さを減少させることが示されている（Keefe et al., Gut 2000; 47: 632-7）。従って、小腸内の構造変化は、腸機能不全及び場合によっては下痢に直接つながり得る。
【０００４】
癌化学療法後の消化管粘膜炎は徐々に寛解するが、一度確立すれば本質的に治療できないという問題が大きくなっている。一般的に使用される細胞増殖抑制性癌剤である５−ＦＵ及びイリノテカンを用いて行われた研究では、これらの薬物の有効量が主に小腸の構造的完全性及び機能に影響し、一方、大腸は感受性は低く、主に粘液形成の増加で応答することが示されている（Gibson et al., J Gastroenterol Hepatol. September; 18(9):1095-1100, 2003; Tamaki et al., J Int Med Res. 31(1):6-16, 2003）。
【０００５】
ＣＩＤの頻度とその重症度に関して報告されたデータは変動が大きく、大部分は結腸直腸癌治療の臨床試験から得られている。１９９０年代後半のデータは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）又はイリノテカンで治療された結腸直腸癌患者（これらの患者の最大３０％は、重症の下痢、入院に至る可能性のある生命を脅かす状態を経験し、２〜５％の症例では死亡に至る）では、ＣＩＤ発生率が一般的な１０〜２０％から５０〜８０％に変化することを示している（Stein et al., Ther Adv Med Oncol 2010, 2: 51-63; Gibson and Stringer, Curr Opin Support Palliat Care 2009, 3: 31-35; Benson et al., J Clin Oncol 2004, 22: 2918-26; Conti et al., J Clin Oncol 1996, 14: 709-15; Leichman et al., J Clin Oncol 1995, 13: 1303-1311; Rothenberg et al., Cancer 1999, 85: 786-95を参照）。２つの後ろ向き研究も行われており、５−ＦＵ、イリノテカン、カペシタビン、及び／又はオキサリプラチンに基づく化学療法から、最も高頻度の下痢が確認されている（Arbuckle et al., The Oncologist 2000, 5: 250-9; Goldberg et al., J Support Oncol 2005, 3: 227-32）。何人かの学者が、ＣＩＤ事象は、臨床の場で過小に報告され、過小に認識され、過小に評価されている可能性があると主張していることは重要である（Arbuckle et al., The Oncologist 2000, 5: 250-9; Cirillo et al., Annals of Oncology 2009, 20: 1929-35）。これは、文献で報告されている頻度に大きな変動があることによって確認されるであろう。
【０００６】
一般にＣＩＤは、腸管粘膜への急性細胞傷害（腸上皮の喪失、腸壁の表面壊死及び炎症を含む）が、小腸における分泌と吸収の間の不均衡を引き起こす多因子プロセスによって引き起こされる、用量相関有害作用である（Stein et al., Ther Adv Med Oncol 2010, 2: 51-63; Gibson and Stringer, Curr Opin Support Palliat Care 2009, 3: 31-35; Keefe, Curr Opin Oncol 2007, 19: 323-27）。イリノテカンに誘発される早期発症性下痢（薬物投与後２４時間以内に起きる用量依存性副作用）を除いて、ＣＩＤの発症は、一般にすべての用量レベルで投与の数日後に起きる。イリノテカンについては、後期ＣＩＤ発症までの中央時間は、投与後６〜１１日であると報告されている（Stein et al., Ther Adv Med Oncol 2010, 2: 51-63）。最近の知見では、標準的な細胞傷害性薬剤以外に、生物学的標的化学療法剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）が頻繁に下痢を引き起こし、これが、ラパチニブのような特定の薬物で治療された患者の最大６０％で発生する可能性があることを強調している（Stein et al., Ther Adv Med Oncol 2010, 2: 51-63; Lowell, 2012 MASCC/ISOO International Symposium on Supportive Cancer Care）。従って将来的に、非消化器癌患者のより多くが治療誘発性の下痢を経験する可能性がある。
【０００７】
ＣＩＤの潜在的に重症の及び致命的でもある結果を予防するために、適切な管理方法の迅速な評価、診断、及び実施が不可欠である（Benson et al., J Clin Oncol 2004, 22: 2918-26; Maroun et al., Curr Oncol 2007, 14: 13-20; Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0、２００９年５月２８日に公表 (v4.03: June 14, 2010): http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pd）。文献では、下痢重症度の臨床評価は、最も一般的にはＮＣＩ−ＣＴＣ基準によって測定され、これは、ベースラインより多い１日あたりに経験した排便回数に基づいて下痢の５つの重症度を規定する（Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0、２００９年５月２８日に公表 (v4.03: June 14, 2010): http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf）。 ＮＣＩ−ＣＴＣ基準は、便の量と粘度、又は下痢期間を評価していないが、このスケールは臨床実践及び臨床研究で広く受け入れられ使用されている（Saltz LB, Understanding and managing chemotherapy-induced diarrhea. J Support Oncol 2003, 1:35-46）。更にいくつかの試験は、ＣＩＤの心理社会的影響を強調し、包括的な診断評価を達成するために患者の認識能力及び生活の質を評価することの重要性を示唆している（Chen et al., Cancer 2010, 116: 1879-86; Flores et al., Gastrointest Cancer Res 2012, 5:119-24）。
【０００８】
ＣＩＤのような消化管粘膜炎の徴候についての現在の薬理的処置はせいぜい緩和的であり、これは下痢の発症を予防するというより、むしろ症状を制御し治療することを助ける。腸液の再吸収を促進し腸の運動性を遅らせる能力のために、通常ロペラミドなどの非鎮痛性アヘン剤が使用されている。ロペラミドは、一般にグレード１〜２の下痢の標準的な第１選択療法として使用されている。合成ソマトスタチン類似体であるオクトレオチドは、いくつかの腸ホルモンの分泌を減少させ、体液及び電解質の腸吸収を促進することが示されている。この使用については承認されておらず、その有用性を証明するにはデータが不十分であるが、オクトレオチドは、ロペラミド難治性ＣＩＤ又はグレード３〜４の下痢の２次治療にしばしば使用される。非経口的な水分補給及び電解質補給、そして重篤な症例では全非経口栄養法も、同様に使用される。例えば、Benson et al., J Clin Oncol 2004; 22(14): 2918-2926を参照。プロバイオティクスのような他の治療選択肢も利用可能であり研究中であるが、現在は医療的使用には推奨されていない（Benson et al., J Clin Oncol 2004; 22(14):2918-2926; Muehlbauer et al., Clin J Oncol Nurs 2009, 13: 336-41）。
【０００９】
現在利用可能なＣＩＤの治療法は症状緩和を提供するのみであるため、化学療法によって引き起こされる腸粘膜傷害を予防又は減少させる、疾患の根本原因に対処する薬剤に対する大きな医学的必要性がある。
【００１０】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、小腸の腸内分泌Ｌ細胞及び脳幹の特定の領域において、プログルカゴンの翻訳後プロセシングにより放出される３３アミノ酸のペプチドである。これは栄養摂取に応答して、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、オキシントモジュリン、及びグリセンチンと共に分泌される。ＧＬＰ−２は、陰窩における幹細胞増殖の刺激及び絨毛上のアポトーシスの阻害を介して、小腸粘膜上皮の顕著な成長を誘導する（Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996, 93:7911-6）。ＧＬＰ−２はまた、胃内容排出及び胃酸分泌を阻害し（Wojdemann et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84:2513-7）、腸のバリア機能を増強し（Benjamin et al. Gut. 2000, 47:112-9）、グルコーストランスポーターのアップレギュレーションを介して小腸ヘキソース輸送を刺激し（Cheeseman, Am J Physiol. 1997, R1965-71）、腸の血流を増加させる（(Guan et al. Gastroenterology. 2003, 125, 136-47）。
【００１１】
小腸における実証されたＧＬＰ−２の特異的かつ有益な作用は、腸疾患又は傷害の治療におけるＧＬＰ−２の使用に関して多くの関心を集めている（Sinclair and Drucker, Physiology 2005: 357-65）。更にＧＬＰ−２は、化学療法誘発性粘膜炎、虚血再灌流傷害、硫酸デキストラン誘発性大腸炎、及び炎症性腸疾患の遺伝子モデルを含む、腸傷害の多数の前臨床モデルにおいて、粘膜上皮傷害を予防又は軽減することが示されている（Sinclair and Drucker, Physiology 2005:357-65）。
【００１２】
ＧＬＰ−２は、配列ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号２）を有する３３アミノ酸ペプチドとして分泌される。これは、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ  ＩＶ）酵素によってＮ末端の２位のアラニン（Ａ）で急速に切断されて、ヒトＧＬＰ−２（３〜３３）を不活性化する。腎臓クリアランスに加えてＧＬＰ−２（１〜３３）のこの急速な酵素分解は、このペプチドについて約７分の半減期をもたらす（Tavares et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 278:E134-E139, 2000）。
【００１３】
米国特許第７，７４５，４０３号及び第７，５６３，７７０号は、野生型ＧＬＰ−２と比較して１又は２以上の置換を含むＧＬＰ−２類似体を開示している。記載されたＧＬＰ−２類似体の１つは、ＺＰ１８４６（エルシグルチド）である。ＧＬＰ−２及びエルシグルチドの配列の比較を以下に示す：
エルシグルチド：  ＨＧＥＧＳＦＳＳＥＬＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫＩＴＤＫＫＫＫＫＫ（配列番号１）
ＧＬＰ−２：  ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号２）。
【００１４】
米国特許第７，７４５，４０３号及び第７，５６３，７７０号は、化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）を含む化学療法の副作用を予防又は改善するための、エルシグルチドを含むＧＬＰ−２類似体の使用を提案している。ＧＬＰ−２類似体は、腸細胞及び陰窩細胞のアポトーシスを阻害し陰窩細胞増殖を増加させることによってＣＩＤにおいて作用し、こうして化学療法後の傷害された腸上皮を置換する新しい細胞を提供するようである。
【００１５】
エルシグルチドの実験的治験の計画は、２０１２年２月２１日頃に clinicaltrials.gov で報告された。試験の公式タイトルは、「化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）の予防における皮下投与されたエルシグルチド（ＺＰ１８４６）の有効性を評価するための、５−ＦＵ主体の化学療法を受けている結腸癌患者における、第ＩＩ相二重盲検無作為化２ステージのプラセボ対照実証実験」（Phase II, Double-blind, Randomized, Two-stage, Placebo-controlled Proof of Concept Study in Colorectal Cancer Patients Receiving 5-FU Based Chemotherapy to Assess the Efficacy of Elsiglutide (ZP1846) Administered s.c. in the Prevention of Chemotherapy Induced Diarrhea(CID) ）である。clinicaltrials.gov はこの試験の以下の簡単な要約を報告している：この試験の主目的は、５−ＦＵ主体の化学療法を受けている結腸癌患者における化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）を予防するための、プラセボと比較したエルシグルチドの有効性についてデータを得ることである。この試験の結果は clinicaltrials.gov で報告されておらず、本明細書で初めて報告される。
【発明の概要】
【００１６】
背景技術で説明されているように、抗癌化学療法に関連する消化管の毒性、特に消化管粘膜炎に起因するＣＩＤを予防／改善することが、当技術分野において強く求められている。本発明は、以下に記載される方法及び組成物を提供することによって、これら及び他の要求に対処するものである。
【００１７】
本発明は、ＧＬＰ−２類似体であるエルシグルチドの投与により、化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）の発症が予防されるか又はその重症度が低下するという、発見に基づく。特に本発明は、エルシグルチドの投与が、エルシグルチド投与後に長期間続くＣＩＤに対する防御効果を提供するという、予想外の知見に基づいている。この作用は、国立癌研究所の下痢の一般的毒性基準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Diarrhea：ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）によって判定されたグレード２以上の下痢について特に顕著である。ヒトでの１つの臨床試験では、１４日間の化学療法サイクルの開始後１，２，３、及び４日目に、２４ｍｇのエルシグルチドが皮下（ｓｃ）投与された。化学療法は、サイクルの１日目及び２日目に行われた。エルシグルチドは、化学療法サイクルの開始時にほんの数日間投与されただけであるが、化学療法サイクルの全期間中（下痢の発症が最大であることが証明されている５日目〜６日目を含む）、グレード２以下の下痢の発症率を下げることができ、シトルリン（腸の傷害のマーカー）のレベルはベースライン値と比較して低下していた。
【００１８】
すなわち、第１の実施態様において本発明は、治療を必要とする対象にエルシグルチド処方で治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記対象における抗癌化学療法に起因するグレード２以上の下痢の発症を予防又は軽減するための方法を提供し、ここで、好ましくはエルシグルチドの毎日の投与を、好ましくは化学療法サイクルの開始時に始めて４日間連続して行うことを含む。
【００１９】
より一般的に言えば本発明は、エルシグルチド処方で治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、治療を必要とする対象において抗癌化学療法に関連する消化管粘膜炎を治療する方法、又は消化管（ＧＩ）傷害及び／又は機能異常を予防又は軽減する方法を提供し、ここで、好ましくはエルシグルチド処方は、エルシグルチドの毎日の投与を、好ましくは化学療法サイクルの開始時に開始し、化学療法サイクルの終了前に終了する複数の連続した日数の間行うことを含む。
【００２０】
別の実施態様は、小分子細胞傷害剤による治療の有無にかかわらず、癌の抗体療法を受けている癌患者における、消化管粘膜炎（ＣＩＤを含む）の発症又は重症度を予防又は軽減するためのエルシグルチドの使用に関する。この実施態様は、グレード２以上のＣＩＤの発症を予防又は軽減するのに特に有用である。更に別の実施態様において本発明は、エルシグルチド処方において治療有効量のエルシグルチドを、抗体療法を受けている癌患者に投与することによって、前記対象においてグレード２又はそれ以上のＣＩＤを含む消化管粘膜炎を予防又は軽減する方法を提供し、ここで、好ましくはエルシグルチド処方は、好ましくは抗体サイクルの開始時に始めて４日間連続してエルシグルチドを毎日投与することを含む。
【００２１】
更に別の実施態様は、化学療法中の特定のシトルリンレベルによって検出されるようなＧＩ傷害を予防するための、エルシグルチドの使用に関する。この実施態様において本発明は、化学療法を受けている対象に治療有効量のエルシグルチドを投与する工程を含む、前記対象のシトルリンレベルを維持することによってＧＩ傷害を予防する方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様及び利点は、以下の説明に部分的に記載され、部分的には明細書の記載から明らかになるか、又は本発明の実施によって理解されるであろう。本発明の実施態様及び利点は、添付の特許請求の範囲で具体的に指摘された要素及び組合せによって実現及び達成されるであろう。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、試験ＴＩＤＥ−１１−１０において、エルシグルチド投与有り又は無い場合の、１〜１４日間の日毎の任意のグレードの下痢を有する患者の割合を示す。
【図２】図２は、試験ＴＩＤＥ−１１−１０において、エルシグルチド投与有り又は無い場合の、１〜１４日間の日毎のグレード２以上の下痢を有する患者の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
定義
ペプチド活性成分がその本来の形態で本明細書で言及される場合、これはその全ての医薬的に許容し得る塩を含むと理解される。従ってエルシグルチドへの言及は、エルシグルチド塩酸塩、及びエルシグルチドの他の医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「エルシグルチド」と「ＺＰ１８４６」は、以下のアミノ酸配列を有するＧＬＰ−２ペプチド類似体を指すために同義で使用される：
ＨＧＥＧＳＦＳＳＥＬＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫＩＴＤＫＫＫＫＫＫ  （配列番号１）。
【００２６】
これらの用語はまた、塩の形態で提供されるペプチドも包含する。塩は、医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩及び塩基性塩などを含む。酸付加塩の非限例としては、塩酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の非限定的な例は、陽イオンが、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、及びアンモニウムイオン+Ｎ（Ｒ3）3（Ｒ4）（式中、Ｒ3及びＲ4は、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールを独立して示す）から選択される塩を含む。医薬的に許容し得る塩の他の例は、"Remington's Pharmaceutical Sciences" 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985、及び最近の版、及び Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology に記載されている。
【００２７】
「癌化学療法」及び「化学療法」という用語は、本明細書において同義に使用され、抗癌剤を投与することによる癌の治療を指す。本明細書において用語「抗癌剤」及び「化学療法剤」は、癌を治療するために使用される任意の化合物を指すために使用される。化学療法剤は当該技術分野において周知である（例えば、Gilman A. G. et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics、8th Ed., Sec 12: 1202-1263（1990）を参照）。本明細書を通して化学療法剤の具体的な非限定例が提供され、例えばＦＯＬＦＯＸ（結腸直腸癌の治療のための化学療法処方であって、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、及びオキサリプラチンの投与を含む）、及びＦＯＬＦＩＲＩ（結腸直腸癌の治療のための化学療法処方であって、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、及びイリノテカンの投与を含む）、並びに標的化モノクローナル抗体療法（例えば、ベバシツマブ、セツキシマブ、又はパニツムバブ）を単独で又は化学療法剤と組み合わせて含む。
【００２８】
本明細書において「化学療法サイクル」という用語は、抗癌剤の初期投与とその反復投与との間の期間を指すために使用される。例えば、以下の実施例の項で論じられるＦＯＬＦＯＸ４化学療法のサイクルは、以下のように抗癌剤がサイクルの最初の２日間だけ投与される１４日間を含む［１日目：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ2の静脈内注入及びロイコボリン２００ｍｇ／ｍ2のＩＶ注入が、別々のバッグ中で両方とも同時に１２０分間にわたって行われ、次に５−ＦＵ  ４００ｍｇ／ｍ2を２〜４分間にわたって静脈内ボーラス投与、次に５−ＦＵ  ６００ｍｇ／ｍ2の静脈内注入が２２時間連続して行われる；２日目：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ2の静脈内注入、次に２〜４分間にわたって５−ＦＵ  ４００ｍｇ／ｍ2の静脈内ボーラス投与、次に５−ＦＵ  ６００ｍｇ／ｍ2の静脈内注入が２２時間連続して行われる］。同様に、以下の実施例の項で論じられるＦＯＬＦＩＲＩ化学療法のサイクルは、以下のように抗癌剤がサイクルの最初の２日間だけ投与される１４日間を含む［イリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ2  静脈内注入を９０分間）と同時にフォリン酸（４００ｍｇ／ｍ2［又は２×２５０ｍｇ／ｍ2］の静脈内注入を１２０分間）、次にフルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ2の静脈内ボーラス）、次にフルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ2の静脈内輸液を４６時間］。ベバシズマブは、通常１４日毎に静脈内投与されるが、その頻度は用量依存性であり得る（例えば、５ｍｇ／ｋｇを２週間ごとに静脈内注入、又は７．５ｍｇ／ｋｇを３週間毎に静脈内注入）。大腸癌では、これは化学療法剤５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、オキサリプラチン、又はイリノテカンと組み合わせて投与される。セツキシマブの１回の推奨用量及びスケジュールは、初回用量として４００ｍｇ／ｍ2が１２０分間の注入として静脈内投与され、次に２５０ｍｇ／ｍ2が毎週３０分間、好ましくはＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて、注入される。
【００２９】
用語「同時投与される」及び「同時投与」は広義に、２つ以上の成分、化合物、又は組成物（例えば、化学療法剤及びエルシグルチド）の投与を指し、前記成分、化合物、又は組成物は、同時に（１つの組成物又は２つ以上の別々の組成物中で）、又は逐次的に投与することができる。
【００３０】
「約」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値についての許容される誤差範囲を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されたか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存する。例えば「約」は、当技術分野における慣行に従って、許容される標準偏差内であることを意味することができる。あるいは「約」は、所定の値の最大±２０％、好ましくは最大±１０％、より好ましくは最大±５％、更に好ましくは最大±１％の範囲を意味することができる。本出願及び特許請求の範囲に特定の値が記載されている場合、特に別の指定がなければ、「約」という用語は暗黙的であり、この文脈において特定の値についての許容される誤差範囲内であることを意味する。
【００３１】
本発明の文脈において、本明細書に列挙された疾患状態のいずれかに関する限り、「予防する」、「予防」、「治療する」、「治療」などの用語は同義であり、症状又は状態の発生を低減させること、又はそのような状態に関連する少なくとも１つの症状を緩和又は軽減すること、又はそのような状態の進行を遅らせるか又は逆転させることを意味する。本発明の意味において、これらの用語はまた、発症を停止、遅延させる（すなわち、疾患の臨床症状発現前の期間）か、及び／又は疾患を進展又は悪化させるリスクを低下させることを示す。例えば、癌に関連して用語「予防する」、「治療する」、又は「発症を低減させる」は、治療が、下痢又は消化管粘膜炎などの臨床的エンドポイント、症状、又は状態の発生率又は発症を低減させることが、予見的に計画された臨床治験で証明されていることを示す。
【００３２】
用量又は量に適用される本明細書で使用される「治療に有効な」という用語は、治療を必要とする対象に投与した場合、所望の活性をもたらすのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。本発明の文脈において、用語「治療に有効な」がエルシグルチドに関連して使用される場合、それは、胃腸粘膜への傷害又は下痢のような癌化学療法の副作用を予防し、又は副作用の発症率、発症、又は重症度を低下させるのに有効な、エルシグルチド又はエルシグルチドを含有する医薬組成物の量を指す。有効成分の組み合わせ（例えば、エルシグルチドと癌化学療法の副作用を改善又は予防するのに有効な他の化合物との組み合わせ）が投与される場合、この組合せの有効な量は、各成分の個々に投与された場合に有効な量を含んでも含まなくてもよいことに注意されたい。
【００３３】
本発明の組成物と関連して使用される場合「医薬的に許容し得る」という用語は、生理学的に許容され、典型的には対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与された時、好ましくない反応を生じないそのような組成物の分子的実体及び他の成分を指す。好ましくは、本明細書中で使用される用語「医薬的に許容し得る」は、哺乳動物特にヒトでの使用が連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する、
【００３４】
本明細書中で使用される用語「対象」は、任意の哺乳動物をいう。好ましい実施態様において、対象はヒトである。
【００３５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含む。
【００３６】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」及びその変形である「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない」ことを意味し、他の添加剤、成分、整数、又は工程を排除しないことを意図する。
【００３７】
特定の処方を記述するためにある範囲の値を使用することができる場合、その範囲は、数学的に可能な、明細書に記載された変数の下限のいずれか１つを明細書に記載された変数の上限のいずれか１つと選択的に組合せることにより、定義できると理解される。
【００３８】
本出願を通じて、科学分野で現在受け入れられ適用されている試験又は方法論について基準が与えられる時は、その基準は、２０１４年７月１日に公表された文献に報告されているように、その試験又は方法論について評価されると理解される。
【００３９】
考察
第１の実施態様において本発明は、治療を必要とする対象における、抗癌化学療法サイクルに起因する国立癌研究所の下痢の一般的毒性基準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Diarrhea：ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）によって決定されるような、グレード２以上の下痢の発症を予防又は軽減する方法であって、前記対象に、エルシグルチド処方において治療有効量のエルシグルチドを投与することを含み、ここで、好ましくは前記エルシグルチド処方は、好ましくは化学療法サイクルの開始時に始めて、４日間連続して毎日エルシグルチドを投与することを含む、上記方法を提供する。
【００４０】
より一般的には本発明は、治療を必要とする対象における抗癌化学療法サイクルに関連する消化管（ＧＩ）傷害及び／又は機能異常を予防又は軽減するための方法であって、前記対象に、エルシグルチド処方において治療有効量のエルシグルチドを投与することを含み、ここで、好ましくは前記エルシグルチド処方は、好ましくは化学療法サイクルの開始時に開始し、化学療法サイクルの終了前に終了して、複数の日数の間連続して毎日エルシグルチドを投与することを含む、上記方法を提供する。
【００４１】
本発明はまた、抗体化学療法によって誘発された消化管粘膜炎を予防及び軽減するためにも使用することができ、この実施態様において本発明は、抗体療法を単独で又は１種以上の化学療法剤と組み合わせて受けているグレード２以上のＣＩＤを有する癌患者に、エルシグルチド処方における治療有効量のエルシグルチドを投与することによって、前記患者の消化管粘膜炎を予防する方法であって、好ましくは前記エルシグルチド処方は、好ましくは抗体サイクルの開始時に始めて、４日間連続して毎日エルシグルチドを投与することを含む、上記方法を提供する。
【００４２】
更に別の実施態様は、化学療法中の特定のシトルリンレベルによって検出されるＧＩ傷害を予防するための、エルシグルチドの使用に関する。この実施態様において本発明は、化学療法を受けている対象のシトルリンレベルを維持することによってＧＩ傷害を予防する方法であって、前記対象に治療有効量のエルシグルチドを投与することを含む、前記方法を提供する。「維持する」とは好ましくは、シトルリンレベルが、エルシグルチドの非存在下でシトルリンが低下するであろうレベルから、２０％以上、４０％以上、６０％以上、又は更には８０％以上低下することを防止することを意味する。
【００４３】
エルシグルチドと化学療法剤は、好ましくは２日以上の日数、同時に投与され、エルジグルタイドの投与は化学療法サイクルが始まるのと同じ日に開始するが、化学療法剤の投与前にエルシグルチドを投与するか又は少なくとも投与を開始すること、又は化学療法剤の投与が終了した後にエルシグルチドを投与すること（すなわち、化学療法剤がもはや投与されない場合、化学療法サイクルの日の間に）が適している。化学療法が複数のサイクル、例えば２，３，４又はそれ以上のサイクルを含む場合、エルシグルチドは好ましくは各サイクルの間に投与される。毎日投与する場合、エルシグルチドは１日に１回以上投与することができるが、１日１回のみ投与することが好ましい。
【００４４】
エルシグルチド処方は好ましくは、化学療法サイクルの１，２，３，４，５、又は６日間毎日、又はこれらの期間の間の任意の期間（例えば、１〜５日）毎日エルシグルチド投与を含むが、４日が適切と思われる。この処方はまた好ましくは、化学療法サイクルの開始時に開始されるが、この処方はまた、化学療法サイクルの開始の１，２，３，４、又は５日前に開始することもできる。投与処方はまた、好ましくは連続した日に行われるが、不連続な日の投与もまた企図される。
【００４５】
化学療法サイクルは、サイクル中１日以上、３日以上、５日以上、７日以上、９日以上、又は更には１０日以上の連続した日数、又はこれらの期間の間の任意の日数（例えば１〜５日まで）の化学療法の実施を含み得る。化学療法サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上、又はこれらの期間の間の任意の期間持続することができる。限定された期間のエルシグルチド投与が、１４日間（粘膜炎又はＣＩＤの発症が最も顕著である５日目〜９日目を含む）の化学療法サイクルを通して、消化管粘膜炎又はＣＩＤの発症又は重症度を予防又は軽減するために有効であることが見出された。
【００４６】
特に好ましい実施態様において、この方法は、ＣＩＤのより重症の症例（ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３の国立癌研究所の下痢の一般的毒性基準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Diarrhea：ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）によって決定されるようなグレード２又はそれ以上）の発症又は重症度を予防及び軽減するために使用される。
【００４７】
本発明においてエルシグルチドは、広範囲の異なる化学療法剤、そのような化学療法剤のプロドラッグ、及び化学療法処方の毒性を低下させるために使用することができる。いくつかの化学療法剤及び処方が、ＣＩＤを引き起こし消化管粘膜に傷害を与えることはよく知られているが、本発明はまた、事実上全ての化学療法剤からの無症候性発症のＣＩＤ又は消化器粘膜への傷害を軽減するために実施することもできる。そのような薬剤の非限定例としては、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシル［５−ＦＵ］、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、及びシタラビン）及びプリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；抗増殖剤／抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイドなどの天然物（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、微小管破壊剤、例えばタキサン類（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビン、エピジポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、ネダプラチン、シクロホスファミド、シトカン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、プラルビシン、ヘキサメチレンアミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メルクロルエタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、ニムスチン、ラニムスチン、エストラムスチン、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミド、及びエトポシド（ＶＰ１６））；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン類、プリカマイシン（ミトラマイシン）、プレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシン類（例えば、マイトマイシンＣ）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシン）、ジノスタチンスチマラマー）；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；ネオカルジノスタチン；抗血小板薬；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類縁体、イミダゾールカルボキサミド、メルファラン、クロラムブシル、窒素マスタード−Ｎ−オキシド塩酸塩、イフォスファミド）、エチレンイミン、及びメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、カルボクオン、トリエチレンチオフォスファミラミド）、アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン、イソプロスルファントシレート）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トレーゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；エポキシド型化合物（例えば、ミトブロニトール）；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害剤）；フィブリン溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗偏頭剤；抗分泌剤（例えば、ブレベリン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）、及び増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（例えば、トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤、及び分化誘導剤（例えば、トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤（エルロチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ）；ミトコンドリア機能異常誘発物質；クロマチン破壊剤；ソブゾキサン；トレチノイン；ペントスタチン；フルタミド；ポルフィマーナトリウム; ファドロゾール; プロカルバジン; アセクラトン、及びミトキサントロンが挙げられる。
【００４８】
抗癌化学療法に関連する消化管（ＧＩ）傷害及び／又は機能異常の非限定例としては、例えば、化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）、吐き気、嘔吐、食欲不振、体重減少、胃もたれ、便秘、口内炎、及び食道炎が挙げられる。
【００４９】
本発明の方法は、その治療がＣＩＤ又は消化管の傷害を誘発し得る広範囲の癌に罹患している対象に使用することができる。関連する癌の非限定例には、例えば乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、移行細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎癌、甲状腺癌、及び副甲状腺機能亢進症を引き起こす他の癌、腺癌、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫）、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、小腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、子宮頸癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、悪性黒色腫、扁平上皮細胞癌、原発性骨癌（骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、アダマンチノーマ、巨細胞腫、及び脊索腫）と続発性（転移性）骨癌の両方を含む骨癌、軟組織肉腫、基底細胞癌、血管肉腫（angiosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、消化器癌、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、Waldenstroomマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児癌、ウィルムス腫瘍、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、音響神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、髄様癌、胸腺腫、肉腫などが挙げられる。
【００５０】
エルシグルチド及びエルシグルチド組成物の投与方法
本発明の方法において有用な具体的なエルシグルチド用量は、治療すべき化学療法副作用のタイプ、これらの副作用の重症度及び経過、以前の治療、患者の臨床歴、及び化学療法及びエルシグルチドに対する応答、ならびに主治医の判断に依存するであろう。ある特定の実施態様において、このような用量は、５〜８０ｍｇ／日又は１０〜４０ｍｇ／日の範囲である。
【００５１】
本発明の方法によるエルシグルチドの投与は、任意の適切な経路によって行うことができる。有用な投与経路の具体的な非限定例には、皮下、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、及び筋肉内投与が含まれる。
【００５２】
ある実施態様においてエルシグルチドは、医薬的に許容し得る担体又は賦形剤を用いて医薬組成物中に配合される。ある実施態様においてエルシグルチドは、癌化学療法の副作用を改善又は予防するのに有効な別の化合物と共に、医薬組成物中で組み合わされる。本発明の方法において使用される製剤は、単回投与型で便利に提供され、当該分野で公知の方法によって調製することができる。単回投与型を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。単回投与型を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じる量である。
【００５３】
一般に製剤は、液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方を用いて調製し、次に必要に応じて生成物を成形することができる。非経口投与に適した医薬組成物は、１又は２以上の医薬的に許容し得る無菌等張性水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンと、又は使用直前に無菌注射溶液若しくは分散液に復元され得る無菌粉末と組み合わせたエルシグルチドを含み得る。
【実施例】
【００５４】
本発明は、以下の実施例により説明され証明される。しかしながら、本明細書中のいかなる場所においてもこれら及び他の実施例を使用することは例示的なものに過ぎず、本発明の又は例示された用語の範囲及び意味を決して限定するものではない。同様に本発明は、ここに記載された特定の好ましい実施態様に限定されるものではない。実際、本明細書を読むことにより、本発明の多くの改変及び変形が当業者には明らかであり、そのような変形は、本発明から逸脱することなくなされ得る。従って本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの特許請求の範囲に記載された等価物の全範囲によってのみ限定されるものである。
【００５５】
数値（例えば、量、温度）に関する正確性を確保するための努力がなされているが、ある程度の誤差及び偏りは考慮すべきである。特に別の指定がなければ、部は重量部であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
【実施例１】
【００５６】
エルシグルチドの初期臨床的解析
１．１．臨床データの要約
これまでに得られたエルシグルチドについてヒトでの経験に関するデータは、３つの臨床治験に由来し、１つは健康な被験者（試験０６−０１３）について、そして２つは癌患者（ＴＩＤＥ−０９−０４、ＴＩＤＥ−１１−１０）について行われた。最初の２つの試験の主な目的は、皮下（両方の試験）及び静脈内（試験０６−０１３のみ）ボーラス注射として投与された上昇するエルシグルチド用量の安全性、許容性、及び最大許容用量（ＭＴＤ）の評価であった。試験０６−０１３では、エルシグルチドは単回静脈内投与型又は皮下ボーラスとして投与され、ＴＩＤＥ−０９−０４試験では、各用量が皮下ボーラスとして４日間連続して投与された。ＴＩＤＥ−１１−１０試験は、フェーズII実証試験であり、５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４又はＦＯＬＦＩＲＩ処方）を受けている結腸直腸癌患者のＣＩＤ予防において、毎日２４ｍｇの皮下ボーラス注射を４日間連続して投与されたエルシグルチドの有効性を主に評価した。３つの研究すべての第２の目的は、ヒトにおけるエルシグルチド及びその主要な代謝産物の薬物動態の評価を含んだ。
【００５７】
薬物動態
エルシグルチドは短い半減期（０．４時間）を有し、単回の静脈内投与後に血流から急速に排出される。データは、被験者１名のみに限定されているが、０．２９％の絶対生物学的利用能を示す。エルシグルチドの２つのヒト代謝産物（ＺＰ２２４２及びＺＰ２７１２）はより長い半減期（６〜９時間）を有し、総血漿レベルは実質的にエルシグルチドよりも高い。ＺＰ２２４２は主要代謝産物であり、ＺＰ２７１２より少なくとも１０倍高いＡＵＣを示した。一般に代謝産物ＺＰ２２４２への曝露は、１日目に親ＺＰ１８４６（エルシグルチド）への曝露の２５倍を超える高さであった。代謝産物ＺＰ２７１２への曝露は、１日目に親ＺＰ１８４６（エルシグルチド）への曝露の４倍を超える高さであった。
【００５８】
【化１】
2017532308.tif 000002
【００５９】
ＴＩＤＥ−０９−０４試験において、エルシグルチドと代謝物ＺＰ２２４２及びＺＰ２７１２の薬物動態は用量依存性のようであり、すなわち、ＣｍａｘとＡＵＣの上昇は用量上昇に比例していたが、６０ｍｇ／日を超える用量でエルシグルチドのＣｍａｘの増加は、４日目に予想されたものよりも上昇しなかった。ｔ１／２Ｚ、ＣＬ／Ｆ、及びＶｚ／Ｆは用量依存性であった。
【００６０】
ＴＩＤＥ−１１−１０試験は、エルシグルチドとその代謝産物ＺＰ２２４２及びＺＰ２７１２の薬物動態が、患者間で及び複数の日数間でかなり変化することを示した。
【００６１】
全体的に第１相及び第２ａ相試験の枠組みで得られたＰＫデータは、親化合物及びその代謝産物の両方の急速な排除を示し、これは、もしあるとすれば、定常状態での非常に穏やかな蓄積を予測することを可能にすることを示した。
【００６２】
安全性
ヒトでの安全性データは、２０２人のヒト被験者（健康な被験者３６人及び５−ＦＵ主体の化学療法を受けている大腸癌及び結腸直腸癌患者１６６人）（このうち１１７人は積極的治療を受けた）を含む２つの第Ｉ相用量漸増試験及び１つの第ＩＩ相試験から得られた。
【００６３】
健康なボランティアでの最初の用量漸増試験（０６−０１３）では、最大許容用量（ＭＴＤ；この試験では、試験「停止規則」により、さらなる用量増加が停止された用量レベル直前の用量レベルとして定義される）は、静脈内投与について９．６ｍｇで皮下投与について３ｍｇであり、試験停止規則に合致するＡＥは、１９．２ｍｇの静脈内投与群（軽い立ちくらみ）及び６ｍｇの皮下投与群（軽い収縮期低血圧）で観察された。この試験に含まれた２７人の被験者のうち１３人が、治験の投薬に関係する可能性があるか、その可能性が高いか、又は決定的な関係があると研究者により判断される、少なくとも１回の治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。最も一般的に報告されている関連するＴＥＡＥは、体位性めまい、吐き気、及び注射部位の紅斑である。
【００６４】
癌患者の２回目の用量漸増試験（ＴＩＤＥ−０９−０４）では、独立したデータ安全監視委員会が用量漸増プロセスを監督した。４日間連続して投与された９３ｍｇ／日の用量に達し、投与制限毒性は生じず、エルシグルチドは試験０６−０１３の後に予測されたものより良好な耐容性を示した。
【００６５】
ＴＩＤＥ−０９−０４試験及びＴＩＤＥ−１１−１０試験では、全体的なＴＥＡＥパターンは癌の化学療法を受けている患者について予測されたものであった。両方の試験で、エルシグルチド及びプラセボの安全性プロファイルは概して類似していた。エルシグルチド群の注射部位反応のために、プラセボ群の患者より多くのエルシグルチド群の患者がＴＥＡＥを報告した。重篤な又は重症の注射部位反応は観察されなかった。
【００６６】
ＴＩＤＥ−０９−０４試験では、２８人の治療患者（積極的治療２１人、プラセボ７人）のうち９人（３２．１％；エルシグルチド群７人及びプラセボ群２人）が、少なくとも治療に関連している可能性があると研究者により判断される少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。ＴＩＤＥ−１１−１０試験では、１３８人の治療患者（エルシグルチド６９人及びプラセボ６９人）のうち８人（１１．６％）（全てエルシグルチド群）が、少なくとも試験薬に関連している可能性があると研究者により判断される少なくとも１つのＴＥＡＥを有した。両方の試験で全体的に最も頻繁に関連するＴＥＡＥは、注射部位事象（特に、注射部位紅斑及び注射部位痛）、続いて便秘であった。
【００６７】
３つの試験すべてにおいて、臨床検査、生命徴候、ＥＣＧ、及び健康診断データは、臨床的に有意な異常所見を示さなかった。試験薬に関連する死亡又はＳＡＥは報告されていなかった。
【００６８】
従って、これまでに収集されたヒトの安全データからは、安全上の懸念は生じていない。
【００６９】
５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４又はＦＯＬＦＩＲＩ処方）を受けている結腸直腸癌患者のＣＩＤ予防において、１日２４ｍｇの皮下ボーラス注射で４日間連続投与されたエルシグルチドの有効性を評価するためのＴＩＤＥ−１１−１０第ＩＩ相概念実証試験
臨床治験で使用される製剤は、注射のために無菌水で復元された後に皮下投与するための凍結乾燥無菌粉末である。ＴＩＤＥ−１１−１０試験で得られた有効性の結果は、エルシグルチドが、グレード２以上の下痢の発症に対して予防効果を有することを示している（図１及び図２を参照）。この試験はまた、主に腸細胞によって産生されるアミノ酸であるシトルリンのレベルの評価を含み、その減少は化学療法後の腸管粘膜傷害の指標である。目的：ＴＩＤＥ−１１−１０概念実証試験の主な目的は、プラセボと比較して、５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４又はＦＯＬＦＩＲＩ処方）を受けている結腸直腸癌患者のｒＣＩＤ予防における、エルシグルチドの有効性に関するデータを得ることであった。更に、各治療群のサブセットの患者において、投与された反復用量のエルシグルチドの安全性及び許容性を評価し、エルシグルチド及びその代謝物ＺＰ２２４２とＺＰ２７１２の薬物動態（ＰＫ）を調べた。
【００７０】
方法論：これは、５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４又はＦＯＬＦＩＲＩ）を受けており、エルシグルチドを４日間連続して皮下（ｓ.ｃ.）投与された結腸直腸癌患者において、暫定無益性の解析を用いた第ＩＩ相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照の２ステージの概念実証試験である
【００７１】
１３８人の患者が、２４ｍｇの１日用量のエルシグルチド（又は活性試験薬物と組成が実質的に同一のプラセボ）を、化学療法投与の初日から開始して、単回皮下注射を４日間連続して投与された。患者は、少なくとも３日目まで入院した。さらなる通院は、４日目、５日目、及び１５日目に、そしてフォローアップ通院は２８〜３２日目に予定された。試験中、安全性と許容性が監視された。
【００７２】
診断と主な選択基準：結腸直腸癌と米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態（performance status）２以下の診断が確定しており、化学療法未経験で、ＦＯＬＦＯＸ４又はＦＯＬＦＩＲＩ化学療法を受ける予定の１８歳以上の女性及び男性患者
【００７３】
【表１】
2017532308.tif 000003
【００７４】
有効性：最も関心のあるエンドポイントは以下の通りである：
・１日目から１４日目まで下痢を経験していない患者の数
２次エンドポイントは以下の通りである：
・ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３）に従うグレード２以上の下痢を、１日目から１４日目まで毎日経験した患者の割合；
・１日目から１４日目までの毎日、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥによる最悪グレードの下痢；
・グレード１以上の下痢と判断された最初の日と定義される下痢の発症までの時間（１日目から１４日目まで）；
・グレード１以上の下痢があった日数（１日目から１４日目まで）；
・グレード２以上の下痢があった日数（１日目から１４日目まで）；
・緊急性を伴う少なくとも１回の排便があった日数（１日目から１４日目まで）；
・少なくとも１回の糞便失禁があった日数（１日目から１４日目まで）；
・ＣＩＤのために静脈内輸液を必要とした患者の割合（１日目から１４日目）；
・２日目、１４日目、及び２８日目までにＣＩＤにより１次療法（化学療法の用量減少、処方への遅延又は変更）を必要とした患者の割合。
・１日目から１４日目までに緊急投薬（すなわち、下痢の治療に使用される投薬）を使用した患者の割合。
【００７５】
更に、毎日の自己ケア生活活動（ＡＤＬ）が制限された患者の割合、１日あたりの排便回数、１日あたりの緊急性を伴う排便回数、及び１日あたりの糞便失禁の回数を、１日目から１４日目について要約した。治療群毎にシトルリンの平均血中濃度（腸管完全性のバイオマーカー、その減少は化学療法後の腸管粘膜傷害の指標である）を、ベースライン、５日目、及び１５日目について（ベースラインと比較した変化を含む）要約した。
【００７６】
要約−結論：
治験全体について、すなわちステージ１及びステージ２（各治療群で６９人の患者）について、レスポンダーの数の差（エルシグルチド−プラセボ）が５以上の場合は、プラセボに対するエルシグルチドの優位性有りと結論した。エルシグルチド群（４３例）ではプラセボ群（３９例）よりも、より多くの患者がレシポンダーであり、すなわち下痢を示さなかった。優位性の傾向が証明されたが、プラセボに対するエルシグルチドの優位性は、統計的には証明できなかった。
【００７７】
【表２】
2017532308.tif 000004
【００７８】
エルシグルチド群（患者５人）と比較してプラセボ群（患者１５人）において、グレード２以上の下痢がより高頻度に観察された：その差は、５，６、及び７日目に明らかであった。図２を参照。
【００７９】
【表３】
2017532308.tif 000005
【００８０】
両方の治療群において、下痢の発症率は２日目に上昇し、９日目まで高値を維持した。下痢は、最初の化学療法の５〜８日後に最も頻繁に発生した。
【００８１】
シトルリンの平均値は、治療群でベースラインで同様であった（プラセボ、３２．７μｍｏｌ／Ｌ；エルシグルチド、３３．５μｍｏｌ／ｌ）。平均レベルは、両方の治療群でベースラインと５日目との間で低下し、エルシグルチド群の低下はプラセボ群ほど顕著ではなかった。５日目と１５日目の間に、両方の治療群で平均シトルリンレベルが上昇した。エルシグルチド群では、１５日目のシトルリンの平均値がベースラインと比較してわずかに上昇した（１５日目：プラセボ、２９．７μｍｏｌ／ｌ；エルシグルチド、３６．５μｍｏｌ／ｌ）。
【実施例２】
【００８２】
ＣＩＤに対するエルシグルチド効果の最適用量と処方を決定するための継続臨床試験
【００８３】
ＴＩＤＥ−１３−２２：化学療法誘発性下痢（ＣＩＤ）の予防における、異なる用量の皮下投与エルシグルチドの有効性を評価するための、５−ＦＵ主体の化学療法を受けている結腸直腸癌患者における、無作為化二重盲検平行群プラセボ対照の用量設定試験
結腸直腸癌治療のための化学療法処方の使用が、すべての国で絶えず進化している。均一な患者集団を得るために、本試験は、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸、及びオキサリプラチン）又はＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、フォリン酸、及びイリノテカン）化学療法処方を受ける予定の結腸直腸癌患者について実施するように計画された。これらの処方は、治療された患者の３０〜８０％においてＣＩＤを引き起こすと記載されている（Cherny, J Pain Symptom Manage 2008; 36:413-23; Arnold et al., J Support Oncol 2005; 3:227-232; Tournigand et al., J Clin Oncol. 2004; 22:229-237）。標準的な化学療法処方と共にしばしばモノクローナル抗体が使用されることを考慮して、本試験では、この患者集団で予備的結果を収集するために、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブなどのモノクローナル抗体とともにＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩを投与される予定の追加の患者集団も含む。本試験は、エルシグルチドの有効性と最も適切な皮下投与量を更に調査することを目的とする。本試験のための用量は、それぞれ１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、及び４０ｍｇ／日であり、それぞれには４日連続で皮下投与された。
【００８４】
ラットの薬理学的前臨床試験は、４００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量のエルシグルチドが、ラットにおける５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）誘発性の小腸萎縮及び下痢を予防し、体重減少を緩和し、死亡率を低下させることを証明している。エルシグルチドはまた、遅発性下痢を含むイリノテカン誘発性下痢の重症度を低下させ、体重減少及び致死率を低下させ、動物の回復を促進する。更にエルシグルチドは腸栄養性効果を有し、組織病理学的所見は、エルシグルチドがイリノテカン誘発性の重症の腸傷害を大幅に減少させることを示す。４００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量は１．７ｍｇ／ｋｇに相当し、これはＨＥＤ（ヒト等価用量）では約２０ｍｇとなる（手引き“Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”, FDA July 2005を参照）。更に、異なる動物種におけるＰＫ／薬力学的（ＰＤ）データは、２０ｍｇ／日の用量が最低有効用量と考えられることを示している。
【００８５】
上述の第Ｉ相及び第ＩＩ相試験（ＴＩＤＥ−０９−０４及びＴＩＤＥ−１１−１０）は、製品の許容性が、０６−０１３試験に基づいて最初に予想されたものより良好であることを示している。ＴＩＤＥ−０９−０４試験では、用量制限毒性なしで４日間連続して９３ｍｇ／日の用量に達した。薬理学的及び臨床的データ（ＴＩＤＥ−０９−０４及びＴＩＤＥ−１１−１０）に基づいて、本試験では、化学療法の当日から開始して４日間の投与を検討することが適切であると考えられた。ＴＩＤＥ−１１−１０試験では、４日間連続の２４ｍｇ／日の皮下投与がある程度有効であることが示された。
【００８６】
本試験は、エルシグルチドの有効性を更に検討し、最も適切な皮下投与量を特定することを目的とする。投与量は１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、及び４０ｍｇ／日であり、それぞれに４日連続で皮下投与された。
【００８７】
この試験では、ＣＩＤの発症率を評価することができる対照群として、プラセボ治療が含まれている。更に、粘膜修復のバイオマーカーとしての潜在的役割を確立するために、下痢の発症の臨床的評価の他に、シトルリンの血漿レベルも評価される。シトルリンレベルの低下は、腸管不全を示唆しており（Crenn et al., Clin Nutr. 2008; 27(3):328-339）、また化学療法後の腸管粘膜傷害に関連することも観察されている（Herbers et al., Ann Oncol. 2010; 21(8):1706-1711）。
【００８８】
試験の目的
本試験の主目的は、モノクローナル抗体の添加無しで５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）で治療した結腸直腸癌患者におけるＣＩＤの予防において、エルシグルチドの３つの皮下用量をプラセボと及び互いに、有効性を比較することである。
【００８９】
第２の目的として、モノクローナル抗体と組み合わせて５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）で治療した結腸直腸癌患者におけるＣＩＤの予防において、エルシグルチドの３つの皮下用量がプラセボと及び互いに、有効性が検討される。
【００９０】
試験計画
これは、ＣＩＤ予防における異なる用量の皮下投与エルシグルチドの有効性を評価するための、５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）を受けている結腸直腸癌の患者における、無作為化、層別化、二重盲検、二重ダミー、平行群、プラセボ対照、用量設定、多施設、多国籍、第ＩＩ相試験である。化学療法未経験又は非未経験患者に、化学療法実施の日から開始して，１０，２０、又は４０ｍｇのエルシグルチド又はプラセボの１日１回の皮下投与を４日間連続して行う。この試験において各患者は、３回の連続した化学療法サイクル（それぞれ１４日間）を受ける。各患者の治療期間は、最初の２回の化学療法サイクルについてそれぞれに連続４日間である。
【００９１】
この試験には、５−ＦＵ主体の化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）を受けた４８０人の患者（「対象集団」）と、モノクローナル抗体と組み合わせた５−ＦＵ主体の化学療法を受けた最大１２０人の追加の集団（「追加集団”）が含まれる。
【００９２】
【表４】
2017532308.tif 000006
【００９３】
各集団内で患者は、化学療法の開始前に、１日目に４つの治療（３用量のエルシグルチド又はプラセボ）の１つを受けるようにランダムに割り当てられる。化学療法処方（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）と国によって、ランダムに層別化される。
【００９４】
選択基準
１．  書面によるインフォームド・コンセント；
２．  １８歳以上の男性又は女性患者；
３．  結腸直腸癌の組織学的又は細胞学的に確認された診断；
４．  同じ処方のＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ（オキサリプラチン／イリノテカン、フォリン酸、５−ＦＵ）の少なくとも３つの連続サイクルを受ける予定の患者；
５．  追加集団についてのみ：ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ化学療法処方と組み合わせてモノクローナル抗体を投与される予定の患者；
６．  ＥＣＯＧ（Eastern Cooperative Oncology Group）の尺度に従って２以下の全身状態；
７．  妊娠不可能な女性患者、又は信頼できる避妊措置を使用し、治療投与前に妊娠検査が陰性である妊娠可能な女性；
８．  試験手順を読み、理解し、従い、患者の日記をつけることができる。
【００９５】
有効性評価
患者は好ましくは、以下に記載するように、１次又は２次有効性エンドポイントの１又は２以上に基づいて有効性を示す。有効性評価は、患者によって記録されたデータと研究者の臨床評価の両方に基づく。患者は、排便に関する e-Diary 情報（排便時間、回数、及び便の粘度（Lewis and Heaton, Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (9):920-924) に記載されているような Bristol Stool Form Scale に従う）、緊急性、及び糞便失禁）、日常生活の活動の制限（ＡＤＬ）、下痢及び腹部不快による緊急薬物治療の使用を、毎日記録するように求められている。更に患者は、下痢の発症を毎日報告することが求められる。患者の e-Diary は、サイクル１、２、及び３の１日目から１４日目まで毎日記入する必要がある。
【００９６】
各化学療法後の１４日間の下痢の発症は、患者のeDiaryで収集された情報に基づいて研究者によって評価される：各下痢の重症度は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３尺度に従って研究者によって評価される。個々の事象のいずれかに割り当てられた最大グレードが特定される。１次エンドポイントでは、最大グレード２以上の下痢が考慮される。
【００９７】
更に調査官は、１４日間の全期間に独自の等級（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０３スケールに基づく「全体的な等級」）を割り当てる。
【００９８】
すべての患者においてシトルリンの血漿レベルを測定して、潜在的な粘膜保護効果を評価する。この目的のために、スクリーニング時、サイクル１の２日目（試験薬投与前）、最初の２回の化学療法サイクルの５日目と１５日目、すなわち試験薬物が投与された時、及びフォローアップ時に、血液試料が採取される。
【００９９】
安全性は、有害事象（ＡＥ）、健康診断、生命徴候、臨床検査結果、免疫原性データ、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）に基づいて評価される。
【０１００】
エルシグルチド及びその活性代謝物ＺＰ２２４２及びＺＰ２７１２のＰＫは、各試験治療にランダム化されＰＫサンプリングへの参加を同意した全ての患者で、評価される。個人の血漿濃度−時間データが評価され、標準ＰＫパラメータが推定される。試験した用量範囲１０〜４０ｍｇで、用量比例性も試験される。ＰＫパラメータ及びその変動に対する可能な人口統計学的及び治療共変量の影響は、２ステージの集団ＰＫアプローチ及び非線形混合効果モデル化の両方によって試験される。エルシグルチドとその代謝物への曝露と有効性尺度との間の可能な関係が、探索される。
【０１０１】
患者の健康に関するクオリティオブライフは、ＥＱ−５Ｄ−３Ｌアンケートを使用して測定される。
（ａ）１次有効性エンドポイント
対象集団における第１サイクルの化学療法（サイクル１の第１日から第１４日まで）中に最大グレード２以上の下痢を経験した患者の割合。
（ｂ）２次有効性のエンドポイント
追加集団における第１サイクルの化学療法中に最大グレード２以上の下痢を経験した患者の割合。
【０１０２】
以下のエンドポイントが、対象集団について考慮される。これらはまた、利用可能な患者の数に基づいて追加集団についても関連するとして、考慮される。
・化学療法の第２及び第３サイクル中に最大グレード２以上の下痢を経験した患者の割合；
・化学療法の最初の２サイクル中（すなわち、最初の２サイクルの少なくとも１つ）に、最大グレード２以上の下痢を経験した患者の割合；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に最大グレード１、グレード２、グレード３、グレード４、グレード５、及び任意のものグレード（すなわち１以上）を経験した患者の割合；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に全体のグレード２以上の下痢を経験した患者の割合；
・化学療法の最初の２サイクル（すなわち、最初の２サイクルの少なくとも１つ）で全体のグレード２以上を経験した患者の割合；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に全体的なグレード１、グレード２、グレード３、グレード４、グレード５、及び任意のグレード（すなわち１以上）を経験した患者の割合；
【０１０３】
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、任意のものグレード（すなわち１以上）の下下痢の最初の事象の発症までの時間、及びグレード２以上（試験者によって評価された）の下痢の最初の事象の発症までの時間；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、下痢（eDiaryで患者によって報告される）のあった最初の日までの時間；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、任意のグレード（すなわち１以上）の下痢）の、及びグレード２以上の下痢（試験者によって評価された）の累積期間（日数；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、グレード毎（グレード１、グレード２、グレード３、グレード４、グレード５）の下痢の累積期間（日数）；
【０１０４】
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、下痢（研究者によって評価される）の回数；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、下痢があった日数（eDiaryで患者によって報告される）；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、緊急性又は糞便失禁を伴う、粘度６又は７（Bristol Stool Form Scaleによる）の便の少なくとも１回の便通があった日数；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、腹部不快感のあった日数；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、下痢により自己ケア活動が制限された日数；
・サイクル毎（サイクル１、サイクル２、及びサイクル３）に、ＣＩＤのために静脈内輸液を必要とした患者、ＣＩＤのために１次療法の変更（化学療法の用量低減、処方の遅延又は変更）を必要とした患者、緊急投薬（すなわち、下痢の治療に使用される投薬）を使用した患者、の割合；
【０１０５】
・最大グレード２以上の下痢を有する患者の割合−サイクル１からサイクル２へ、そしてサイクル２からサイクル３へのシフト。
・最大グレード１以上の下痢を有する患者の割合−サイクル１からサイクル２へ、そしてサイクル２からサイクル３へのシフト。
・全体的なグレード２以上の下痢を有する患者の割合−サイクル１からサイクル２へ、そしてサイクル２からサイクル３へのシフト。
・全体的なグレード１以上の下痢を有する患者の割合−サイクル１からサイクル２へ、そしてサイクル２からサイクル３へのシフト。
・サイクル１、サイクル２、及びサイクル３におけるシトルリン血漿濃度の時間傾向。
【０１０６】
（ｃ）下痢の重症度の評価
下痢の重症度は、以下の２に記載されているようにＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３（２０１０年６月）に従って、研究者によって分類される。
【０１０７】
【表５】
2017532308.tif 000007
【０１０８】
（ｄ）クオリティオブライフの評価
患者の健康に関連するクオリティオブライフは、EuroQol Groupによって開発されたＥＱ−５Ｄ−３Ｌアンケートを使用して測定される。患者は、サイクル１，２、及び３（フォローアップ）のスクリーニング時、５日目、及び１５日目にアンケートＥＱ−５Ｄ−３Ｌに記入する。アンケートは e-Diary の一部である。ＥＱ−５Ｄ  ３Ｌは、５つの次元で健康状態を記述する、国際的な標準化された一般的な手段として設計されている。これは、患者ごとに３種類のデータを生成する：
１．５つの次元にわたる問題の程度を示すプロフィール
２．一般集団値に基づく加重健康指数
３．自己評価された「体温計」のスコアであり、患者の健康状態の自己評価を示す。
【０１０９】
この評価の主な目的は、異なる用量のエルシグルチドがプラセボに対して、ベースラインから患者のＨＲＱＬに与えるプラスの影響に関連しているかどうかを評価することである。
【０１１０】
本発明は、その範囲が、本明細書に記載された特定の実施態様によっては限定されない。実際、上記の記載から、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【０１１１】
ここに引用される全ての特許、出願、刊行物、試験方法、文献、及び他の材料は、本明細書中に物理的に存在するかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2017532308.tif 000008
【図２】
2017532308.tif 000009
【国際調査報告】
2017532308.tif 000010
2017532308.tif 000011
2017532308.tif 000012