(57)【要約】１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算するためのシステムおよび方法が提供される。１つ以上の化合物は、分離デバイスを使用して、混合物から経時的に分離される。１つ以上の化合物に対するトレースは、タンデム質量分析計を使用して、分離中、監視される。複数の強度測定が、プロセッサを使用して受信される。プロセッサを使用して、着目化合物の第１のピークプロファイルが、第１のトレースの複数の強度測定から検出され、着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルが、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から検出される。第１のピークプロファイルの面積が、プロセッサを使用して、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて検出される。
2017514140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算するためのシステムであって、
混合物から１つ以上の化合物を経時的に分離する分離デバイスと、
前記分離中、前記１つ以上の化合物に対するトレースを監視し、前記１つ以上の化合物の複数の強度測定を経時的に生成するタンデム質量分析計と、
プロセッサと
を備え、
前記プロセッサは、
前記複数の強度測定を受信することと、
第１のトレースの前記複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の他のトレースの前記複数の強度測定から前記着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出することと、
前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算することと
を行う、システム。
【請求項２】
トレースは、生成イオンへの前駆体イオンの断片化を含む、請求項１のシステム。
【請求項３】
トレースは、前記着目化合物の内部標準からの標識の分離を含む、請求項１〜２の任意の組み合わせのシステム。
【請求項４】
前記プロセッサは、第１のピークプロファイルの初期位置を選択することと、１つ以上の相関ピークプロファイルの各々の初期位置を選択することとによって、前記第１のピークプロファイルを検出し、かつ前記１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する、請求項１〜３の任意の組み合わせのシステム。
【請求項５】
前記プロセッサは、
前記着目化合物のピークモデルに基づいて、前記第１のピークプロファイルに対する初期幅および初期強度を選択することと、
前記ピークモデルに基づいて、前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する初期幅および初期強度を選択することと、
数理最適化基準が満たされるまで、前記第１のピークプロファイルおよび前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する位置、幅、および強度の値を反復して変化させることと、
前記ピークモデルを使用して、前記第１のピークプロファイルの最終位置、幅、および強度から前記第１のピークプロファイルの面積を計算することと
によって、前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算する、
請求項１〜４の任意の組み合わせのシステム。
【請求項６】
前記数理最適化基準は、より大量のピークが、任意のそれほど大量ではないピークよりも低い強度を有することがないように、前記第１のピークプロファイルおよび前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々の前記位置を制約することを含む、請求項１〜５の任意の組み合わせのシステム。
【請求項７】
前記プロセッサは、ブラインドデコンボリューション方法を行うことによって、第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する、請求項１〜６の任意の組み合わせのシステム。
【請求項８】
前記プロセッサは、前記着目化合物の形状に基づいて前記デコンボリューション方法を制約することによって、前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算する、請求項１〜７の任意の組み合わせのシステム。
【請求項９】
前記デコンボリューション方法は、非負行列因子分解（ＮＮＭＦ）を含む、請求項１〜８の任意の組み合わせのシステム。
【請求項１０】
１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法であって、
分離デバイスを使用して、混合物から１つ以上の化合物を経時的に分離することと、
タンデム質量分析計を使用して、前記分離中、前記１つ以上の化合物に対するトレースを監視し、前記１つ以上の化合物の複数の強度測定を経時的に生成することと、
プロセッサを使用して、前記複数の強度測定を受信することと、
前記プロセッサを使用して、第１のトレースの前記複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の他のトレースの前記複数の強度測定から前記着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出することと、
前記プロセッサを使用して、前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算することと
を含む、方法。
【請求項１１】
第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の相関ピークプロファイルを検出することは、前記第１のピークプロファイルの初期位置を選択することと、前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々の初期位置を選択することとを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算することは、
前記着目化合物のピークモデルに基づいて、前記第１のピークプロファイルに対する初期幅および初期強度を選択することと、
前記ピークモデルに基づいて、前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する初期幅および初期強度を選択することと、
数理最適化基準が満たされるまで、前記第１のピークプロファイルおよび前記１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する位置、幅、および強度の値を反復して変化させることと、
前記ピークモデルを使用して、前記第１のピークプロファイルの最終位置、幅、および強度から前記第１のピークプロファイルの前記面積を計算することと
を含む、請求項１０〜１１の任意の組み合わせの方法。
【請求項１３】
第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の相関ピークプロファイルを検出することは、ブラインドデコンボリューション方法を行うことを含む、請求項１０〜１２の任意の組み合わせの方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算することは、前記着目化合物の形状に基づいて前記デコンボリューション方法を制約することを含む、請求項１０〜１３の任意の組み合わせの方法。
【請求項１５】
非一過性の有形コンピュータ読み取り可能な記憶媒体を備えているコンピュータプログラム製品であって、前記記憶媒体のコンテンツは、プロセッサ上で実行される命令を伴うプログラムを含み、前記プロセッサは、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を行い、前記方法は、
システムを提供することであって、前記システムは、１つ以上の別個のソフトウェアモジュールを備え、前記別個のソフトウェアモジュールは、測定モジュールと、分析モジュールとを備えている、ことと、
前記測定モジュールを使用して、複数の強度測定を受信することであって、１つ以上の化合物が、分離デバイスを使用して混合物から経時的に分離され、前記分離中、タンデム質量分析計を使用して、前記１つ以上の化合物に対するトレースが監視され、前記１つ以上の化合物の前記複数の強度測定を経時的に生成する、ことと、
前記分析モジュールを使用して、第１のトレースの前記複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の他のトレースの前記複数の強度測定から前記着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出することと、
前記分析モジュールを使用して、前記１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、前記第１のピークプロファイルの面積を計算することと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願第６１／９８５，３３５号（２０１４年４月２８日出願）の利益を主張し、上記出願の内容は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【背景技術】
【０００２】
抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）は、一連の質量スペクトルスキャンから、単一の個別の質量値またはある質量範囲における強度値を取り込むことによって作成される。それは、時間の関数として所与の質量または質量範囲の挙動を示す。例えば、着目化合物を定量化するために、ＸＩＣピークプロファイルの高さ、またはピークプロファイルの面積が使用されることができる。
【０００３】
しかしながら、多くの場合、複数の断片（または関連ＸＩＣ）が監視される場合、２つ以上の断片は、相関ＸＩＣピークプロファイルと称される同じＸＩＣを実際には有する。従来、ユーザは、誤った積分を見つけるために、そのような相関ＸＩＣピークプロファイルを手動で重ね合せる。本質的に、ユーザは、関連ピークの面積比を比較する。しかしながら、いくつかの自動ピーク検出および積分プログラムは、この情報を使用しない。各ＸＩＣは、互いから独立して処理され、この重要情報を無視する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算するためのシステムが開示される。本システムは、分離デバイスと、タンデム質量分析計と、プロセッサとを含む。分離デバイスは、混合物から１つ以上の化合物を経時的に分離する。タンデム質量分析計は、分離中、１つ以上の化合物に対するトレースを監視し、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。
【０００５】
プロセッサは、複数の強度測定を受信し、第１のトレースの複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出し、かつ１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。プロセッサは、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【０００６】
１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法が開示される。１つ以上の化合物が、分離デバイスを使用して、混合物から経時的に分離される。分離中、１つ以上の化合物に対するトレースが、タンデム質量分析計を使用して、監視され、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。複数の強度測定は、プロセッサを使用して受信される。着目化合物の第１のピークプロファイルが、プロセッサを使用して、第１のトレースの複数の強度測定から検出される。着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルが、プロセッサを使用して、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から検出される。第１のピークプロファイルの面積が、プロセッサを使用して、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて検出される。
【０００７】
非一過性の有形コンピュータ読み取り可能な記憶媒体を含む、コンピュータプログラム製品が開示され、記憶媒体のコンテンツは、プロセッサ上で実行される命令を伴うプログラムを含み、プロセッサは、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を行う。本方法は、システムを提供するステップを含み、本システムは、１つ以上の別個のソフトウェアモジュールを備え、別個のソフトウェアモジュールは、測定モジュールと、分析モジュールとを備えている。
【０００８】
測定モジュールは、複数の強度測定を受信する。１つ以上の化合物は、分離デバイスを使用して、混合物から経時的に分離される。１つ以上の化合物に対するトレースは、タンデム質量分析計を使用して、分離中、監視され、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。分析モジュールは、第１のトレースの複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出する。分析モジュールは、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。分析モジュールは、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【０００９】
本出願者の教示のこれらおよび他の特徴が、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
当業者は、後述の図面が、例証目的にすぎないことを理解するであろう。図面は、本教示の範囲をいかようにも制限することを意図するものではない。
【図１】図１は、本教示の実施形態が実装され得るコンピュータシステムを図示する、ブロック図である。
【図２】図２は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値の例示的プロットである。
【図３】図３は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値から決定される第１の抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）ピークのピーク面積を示す、例示的プロットである。
【図４】図４は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値から決定される第１のＸＩＣピークピークプロファイルに重ね合わされた、着目化合物の別の遷移の第２のＸＩＣピークプロファイルを示す、例示的プロットである。
【図５】図５は、種々の実施形態による、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値から決定され、着目化合物の別の遷移から決定される第２の相関ＸＩＣピークプロファイルと一緒に積分される第１のＸＩＣピークピークプロファイルを示す、例示的プロットである。
【図６】図６は、種々の実施形態による、非負行列因子分解（ＮＮＭＦ）を使用した、第１の混合物からの第１の遷移に対する２つの成分によるＸＩＣピークプロファイルの再構築を示す、例示的プロットである。
【図７】図７は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第１の混合物からの第１の遷移に対する３つの成分によるＸＩＣピークプロファイルの再構築を示す、例示的プロットである。
【図８】図８は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第２の混合物からの第２の遷移に対する２つの成分によるＸＩＣピークプロファイルの再構築を示す、例示的プロットである。
【図９】図９は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第２の混合物からの第２の遷移に対する３つの成分によるＸＩＣピークプロファイルの再構築を示す、例示的プロットである。
【図１０】図１０は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算するためのシステムを示す、概略図である。
【図１１】図１１は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を示す、フローチャートである。
【図１２】図１２は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を行う、１つ以上の別個のソフトウェアモジュールを含む、システムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本教示の１つ以上の実施形態を詳細に説明する前に、当業者は、本教示が、その適用において、以下の発明を行うための形態に記載され、または図面に図示される、構造、構成要素の配列、およびステップの配列の詳細に制限されないことを理解するであろう。また、本明細書で使用される表現および専門用語は、説明の目的のためであり、制限として見なされるべきではないことも理解されたい。
【００１２】
（コンピュータ実装システム）
図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステム１００を図示するブロック図である。コンピュータシステム１００は、情報を通信するためのバス１０２または他の通信機構と、情報を処理するためにバス１０２と結合されたプロセッサ１０４とを含む。コンピュータシステム１００は、プロセッサ１０４によって実行される命令を記憶するために、バス１０２に結合されるランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的記憶デバイスであり得るメモリ１０６も含む。メモリ１０６は、プロセッサ１０４によって実行される命令の実行中、一時的変数または他の中間情報を記憶するためにも使用され得る。コンピュータシステム１００は、プロセッサ１０４のための静的情報および命令を記憶するために、バス１０２に結合された読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）１０８または他の静的記憶デバイスをさらに含む。磁気ディスクまたは光ディスク等の記憶デバイス１１０は、情報および命令を記憶するために提供され、バス１０２に結合される。
【００１３】
コンピュータシステム１００は、情報をコンピュータユーザに表示するために、バス１０２を介して、ブラウン管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイ１１２に結合され得る。英数字および他のキーを含む入力デバイス１１４は、情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信するために、バス１０２に結合される。別のタイプのユーザ入力デバイスは、方向情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信し、ディスプレイ１１２上のカーソル移動を制御するためのマウス、トラックボール、またはカーソル方向キー等のカーソル制御１１６である。この入力デバイスは、典型的には、デバイスが平面において位置を指定することを可能にする２つの軸、すなわち、第１の軸（すなわち、ｘ）および第２の軸（すなわち、ｙ）において、２自由度を有する。
【００１４】
コンピュータシステム１００は、本教示を行うことができる。本教示のある実装によると、結果は、メモリ１０６内に含まれる１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスをプロセッサ１０４が実行することに応答して、コンピュータシステム１００によって提供される。そのような命令は、記憶デバイス１１０等の別のコンピュータ読み取り可能な媒体から、メモリ１０６内に読み込まれ得る。メモリ１０６内に含まれる命令のシーケンスの実行は、プロセッサ１０４に、本明細書に説明されるプロセスを行わせる。代替として、有線回路が、本教示を実装するためのソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、使用され得る。したがって、本教示の実装は、ハードウェア回路およびソフトウェアの任意の具体的組み合わせに制限されない。
【００１５】
用語「コンピュータ読み取り可能な媒体」は、本明細書で使用される場合、実行のために、命令をプロセッサ１０４に提供することに関与する任意の媒体を指す。そのような媒体は、不揮発性媒体、揮発性媒体、および伝送媒体を含むが、それらに制限されない、多くの形態をとり得る。不揮発性媒体は、例えば、記憶デバイス１１０等の光学または磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、メモリ１０６等の動的メモリを含む。伝送媒体は、バス１０２を備えている配線を含む、同軸ケーブル、銅線、および光ファイバを含む。
【００１６】
コンピュータ読み取り可能な媒体の一般的形態として、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、ブルーレイディスク、任意の他の光学媒体、サムドライブ、メモリカード、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、フラッシュ−ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、もしくはコンピュータが読み取ることができる、任意の他の有形媒体が挙げられる。
【００１７】
コンピュータ読み取り可能な媒体の種々の形態は、実行のために、１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスをプロセッサ１０４に搬送することに関わり得る。例えば、命令は、最初は、遠隔コンピュータの磁気ディスク上で搬送され得る。遠隔コンピュータは、命令をその動的メモリ内にロードし、モデムを使用して、電話回線を介して、命令を送信することができる。コンピュータシステム１００にローカルのモデムは、データを電話回線上で受信し、赤外線送信機を使用して、データを赤外線信号に変換することができる。バス１０２に結合された赤外線検出器は、赤外線信号で搬送されるデータを受信し、データをバス１０２上に配置することができる。バス１０２は、データをメモリ１０６に搬送し、そこから、プロセッサ１０４は、命令を読み出し、実行する。メモリ１０６によって受信された命令は、随意に、プロセッサ１０４による実行の前後に、記憶デバイス１１０上に記憶され得る。
【００１８】
種々の実施形態によると、方法を行うためにプロセッサによって実行されるように構成される命令は、コンピュータ読み取り可能な媒体上に記憶される。コンピュータ読み取り可能な媒体は、デジタル情報を記憶するデバイスであることができる。例えば、コンピュータ読み取り可能な媒体は、ソフトウェアを記憶するために、当技術分野において周知のように、コンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）を含む。コンピュータ読み取り可能な媒体は、実行されるように構成される命令を実行するために好適なプロセッサによってアクセスされる。
【００１９】
本教示の種々の実装の以下の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。これは、包括的でもなく、本教示を開示される精密な形態に制限するものでもない。修正および変形例が、前述の教示に照らして可能である、または本教示の実践から取得され得る。加えて、説明される実装は、ソフトウェアを含むが、本教示は、ハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせとして、またはハードウェア単独において、実装され得る。本教示は、オブジェクト指向および非オブジェクト指向両方のプログラミングシステムによって実装され得る。
【００２０】
（マルチトレース定量化）
上で説明されるように、抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）は、時間の関数としての特定の質量値の強度のプロットである。ＸＩＣは、定量化のために使用される。しかしながら、多くの場合、２つ以上の質量が、相関ＸＩＣピークプロファイルと呼ばれる同じＸＩＣを実際には有する。従来、ユーザは、望ましくない積分を見つけるために、そのような相関ＸＩＣピークプロファイルを手動で重ね合せる。本質的に、ユーザは、関連ピークの面積比を比較する。ＸＩＣピークプロファイルは、例えば、１つ以上のＬＣピークから作製されることができる。
【００２１】
図２は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値２１０の例示的プロット２００である。ピーク検出アルゴリズムを使用して、例えば、少なくとも１つのＸＩＣピークプロファイルの初期位置が、イオン強度値２１０から決定されることができる。この初期位置と着目化合物のピークモデルとを使用して、ＸＩＣピークプロファイルの初期形状が決定される。形状は、例えば、幅および強度を含むことができる。ＸＩＣピークプロファイル形状から、ＸＩＣピークプロファイル面積は、ピーク形状にわたり積分することによって決定される。
【００２２】
図３は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値２１０から決定されるＸＩＣピークプロファイル３２０のピーク面積３３０を示す、例示的プロット３００である。ＸＩＣピークプロファイル３２０の位置は、イオン強度値２１０から決定される。この位置および着目化合物のピークモデルを使用して、ＸＩＣピークプロファイル３２０の形状が決定される。ピーク面積３３０は、ＸＩＣピークプロファイル３２０の形状にわたり積分することによって決定される。ピーク面積３３０は、任意の他のピークと独立して計算される。従来、１つ以上の相関ＸＩＣピークプロファイルが、ピーク面積３３０およびＸＩＣピークプロファイル３２０の形状を手動で調節するためにＸＩＣピークプロファイル３２０の上に重ね合わせられる。
【００２３】
図４は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値２１０から決定されるＸＩＣピークピークプロファイル３２０に重ね合わされた、着目化合物の別の遷移のＸＩＣピークプロファイル４４０を示す例示的プロット４００である。ＸＩＣピークプロファイル４４０の位置は、複数の強度値（図示せず）から決定される。この位置および着目化合物のピークモデルを使用して、ＸＩＣピークプロファイル４４０の形状が決定される。ピーク面積４５０は、ＸＩＣピークプロファイル４４０の形状にわたり積分することによって決定される。ピーク面積４５０は、任意の他のピークと独立して計算される。ＸＩＣピークプロファイル４４０は、例えば、そのサンプリング時間がプロット４００のものと合致するように、プロット４００の中で図式的に配置される。
【００２４】
ＸＩＣピークプロファイル４４０とＸＩＣピークプロファイル３２０とを手動で比較することは、ＸＩＣピークプロファイル４４０および／またはＸＩＣピークプロファイル３２０の計算にいくらかの誤差があることを示す。例えば、面積４６０において、ＸＩＣピークプロファイル３２０は、ＸＩＣピークプロファイル４４０より高い強度を有する。これは、ＸＩＣピークプロファイル４４０およびＸＩＣピークプロファイル３２０が同じ着目化合物によってもたらされており、ＸＩＣピークプロファイル４４０がより大量のイオンであるので、それはあり得ない。より大量のイオンは、いかなる時点でもそれほど大量ではないイオンよりも低い強度を有することはできない。従来、ＸＩＣピークプロファイル４４０およびＸＩＣピークプロファイル３２０のパラメータは、ＸＩＣピークプロファイル４４０およびＸＩＣピークプロファイル３２０が正しい物理的な意味を有するまで調節される。現在のピーク検出プログラムは、ＸＩＣピークプロファイルが相関ＸＩＣピークプロファイルと手動で比較され、これらの相関ＸＩＣピークプロファイルに基づいて手動で相関されることを可能にするが、これらのプログラムは、ＸＩＣピークプロファイルの面積が、１つ以上の相関ＸＩＣピークプロファイルに基づいて自動的に計算されることを可能にしない。
【００２５】
種々の実施形態では、システムおよび方法は、１つ以上の相関ＸＩＣピークプロファイルに基づいて、ＸＩＣピークプロファイルの面積を自動的に計算するように提供される。本質的に、ＸＩＣピークプロファイルの面積は、１つ以上の相関ＸＩＣピークプロファイルに基づいて積分される。
【００２６】
図５は、種々の実施形態による、ＸＩＣピークピークプロファイル５２０を示す例示的プロット５００であり、ＸＩＣピークピークプロファイル５２０は、着目化合物が混合物から経時的に分離されるときの１つの遷移に対してタンデム質量分析計によって測定されたイオン強度値２１０から決定され、その着目化合物の別の遷移から決定される相関ＸＩＣピークプロファイル５４０と一緒に積分される。種々の実施形態では、ＸＩＣピークプロファイル５２０の初期位置は、ピーク検出プログラムを使用して、イオン強度値２１０から決定される。同様に、ＸＩＣピークプロファイル５４０の初期位置は、複数のイオン強度値（図示せず）から決定される。
【００２７】
分析モデルが、ＸＩＣピークプロファイル５２０およびＸＩＣピークプロファイル５４０の初期形状を見出すために使用される。次いで、ＸＩＣピークプロファイル５２０およびＸＩＣピークプロファイル５４０の形状を画定するパラメータは、ＸＩＣピークプロファイル５２０の形状がＸＩＣピークプロファイル５４０の形状と比較して最適化されるまで、反復して変更される。ＸＩＣピークプロファイル５２０のピーク面積５３０は、ＸＩＣピークプロファイル５２０の最終最適化形状から積分され、ＸＩＣピークプロファイル５４０のピーク面積５５０は、ＸＩＣピークプロファイル５４０の最終最適化形状から積分される。このように、ＸＩＣピークプロファイル５２０およびＸＩＣピークプロファイル５４０の面積は、一緒に積分される。次いで、ピーク面積５３０および５５０は、例えば、定量化のために使用される。図５は、２つの相関ＸＩＣピークプロファイルのみを示すが、当業者は、３つ以上の相関ＸＩＣの面積が同様に一緒に積分され得ることを理解することができる。
【００２８】
ＸＩＣピークプロファイル５２０の形状は、多くの異なる方法でＸＩＣピークプロファイル５４０の形状と比較して最適化されることができる。種々の実施形態では、相関ＸＩＣピークプロファイルの開始および終了時間が制約される。
【００２９】
種々の実施形態では、最適化基準は、全ての相関トレースに対する誤差の総和である。例えば、誤差の総和Ｆは、以下に示されるように計算される。
【００３０】
【数１】
2017514140.tif 000003
【００３１】
ｙｐは、強度と同等である。それは、例えば、各時点ｊの１つの値を伴う適合された強度である。
【００３２】
誤差の総和Ｆは、以下に示されるように最小化される。
【００３３】
【数２】
2017514140.tif 000004
【００３４】
パラメータベクトルＰａｒａｍｅｔｅｒＶｅｃｔｏｒは、全てのピーク候補の位置、強度、および幅から成る。最適化問題を単純化するために、幅は、例えば、全てのピーク候補について同じであると仮定されることができる。各トレースまたは遷移ｊにおける１つのピーク候補は、全てのトレースまたは遷移に対して共通である。この制約は、共通着目ピークの位置を制御し、共通ピークが全ての遷移にわたって同じＬＣプロファイルを有することを確実にする。
【００３５】
種々の実施形態では、ＸＩＣピークプロファイル５２０およびＸＩＣピークプロファイル５４０の初期位置および形状は、ピーク形状制約を伴うブラインドデコンボリューションアルゴリズムを使用して決定される。各混合物がソース化合物の各々の異なる量を含むことができる、同じソース化合物の複数の混合物の場合、ブラインドデコンボリューションアルゴリズムは、これらの混合物を作成した元のソース化合物およびその量を抽出することができる。ソース化合物の数は、把握されていない場合があり、各対応する混合物中の各ソース化合物の量も、把握されていない場合がある。ソース化合物のＸＩＣピークプロファイルの形状も、概して、未知であるが、形状へのいくつかの制約が示唆され得る。
【００３６】
ブラインドデコンボリューションアルゴリズムは、例えば、非負行列因子分解（ＮＮＭＦ）を含むことができる。ＮＮＭＦは、非負解を保証する。非負解は、質量分析データの非負性質に適合する。ＮＮＭＦを使用して、いくつかの反復が、１からｎに変更されるソース化合物またはピーク成分の数を用いて行われる。例えば、最良適合（二乗誤差の最小総和）を提供する解が承認される。
【００３７】
図６は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第１の混合物からの第１の遷移に対する２つの成分によるＸＩＣピークプロファイル６５０の再構築を示す、例示的プロット６００である。２つのＸＩＣピークプロファイル成分６２０および６３０が、ＮＮＭＦを使用して、強度値６１０に対して見出される。ＸＩＣピークプロファイル成分６２０および６３０は、一緒になって、再構築されたＸＩＣピークプロファイル６５０を形成する。
【００３８】
図７は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第１の混合物からの第１の遷移に対する３つの成分によるＸＩＣピークプロファイル７５０の再構築を示す、例示的プロット７００である。３つのＸＩＣピークプロファイル成分７２０、７３０、および７４０が、ＮＮＭＦを使用して、強度値６１０に対して見出される。ＸＩＣピークプロファイル成分７２０、７３０、および７４０は、一緒になって、再構築されたＸＩＣピークプロファイル６５０を形成する。
【００３９】
図８は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第２の混合物からの第２の遷移に対する２つの成分によるＸＩＣピークプロファイル８５０の再構築を示す、例示的プロット８００である。２つのＸＩＣピークプロファイル成分８２０および８３０が、ＮＮＭＦを使用して、強度値８１０に対して見出される。ＸＩＣピークプロファイル成分８２０および８３０は、一緒になって、再構築されたＸＩＣピークプロファイル８５０を形成する。
【００４０】
図９は、種々の実施形態による、ＮＮＭＦを使用した、第２の混合物からの第２の遷移に対する３つの成分によるＸＩＣピークプロファイル９５０の再構築を示す、例示的プロット９００である。３つのＸＩＣピークプロファイル成分９２０、９３０、および９４０が、ＮＮＭＦを使用して、強度値８１０に対して見出される。ＸＩＣピークプロファイル成分９２０、９３０、および９４０は、一緒になって、再構築されたＸＩＣピークプロファイル６５０を形成する。
【００４１】
図６のＸＩＣピークプロファイル成分を図８と比較することによって、ＮＮＭＦアルゴリズムは、例えば、図８のＸＩＣピークプロファイル成分８２０が第２の混合物中で有意であるが、図６の類似ＸＩＣピークプロファイル成分６２０が第１の混合物中で有意ではないことを決定することができる。これは、第２の混合物における第２の遷移が別のソース化合物からの干渉を受けていることを示唆する。図７のＸＩＣピークプロファイル成分を図９と比較することにより、同じ結果を生じる。
【００４２】
図６のＸＩＣピークプロファイル成分を図７と比較することによって、ＮＮＭＦアルゴリズムは、イオン強度値６１０が２つの異なるソース化合物の結果よりも単一のソース化合物の結果である可能性が高いことを決定することができる。まず第１に、図８との図６の比較により、ＸＩＣピークプロファイル成分６２０が有意ではないことが把握される。同様に、図７を図９と比較することによって、ＸＩＣピークプロファイル成分７２０が有意ではないことが示され得る。
【００４３】
したがって、図６の１つのＸＩＣピークプロファイル成分６３０がイオン強度値６１０のより良好な再構築を提供するか、または図７の２つのＸＩＣピークプロファイル成分７３０および７４０がイオン強度値６１０のより良好な再構築を提供するかが決定されることのみ必要である。換言すると、イオン強度値６１０への図６の再構築されたＸＩＣピークプロファイル６５０の適合は、イオン強度値６１０への図７の再構築されたＸＩＣピークプロファイル７５０の適合と比較される。この比較は、図６の単一のＸＩＣピークプロファイル成分６３０が、図７の２つのＸＩＣピークプロファイル成分７３０および７４０よりもイオン強度値６１０の良好な再構築を提供することを示す。
【００４４】
種々の実施形態では、ブラインドデコンボリューションアルゴリズムは、相関ＸＩＣピークプロファイルの形状によって制約されることができる。例えば、図６のＸＩＣピークプロファイル成分６３０は、第１の混合物の１つ以上の相関成分（図示せず）に基づいて、ＮＮＭＦアルゴリズムによって計算されることができる。
【００４５】
図２−９は、ＸＩＣピークプロファイルおよびイオン強度測定を説明するが、種々の実施形態は、特定のタイプのピークプロファイルまたは強度測定に限定されない。加えて、図２−９は、１つ以上の化合物の遷移を説明する。種々の実施形態では、１つ以上の化合物の遷移は、１つ以上の断片を生成するだけの遷移に限定されないが、１つ以上の化合物の任意のトレースまたは時間プロファイルを含むことができる。
【００４６】
（ピークプロファイルの面積を計算するためのシステム）
図１０は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算するためのシステム１０００を示す、概略図である。システム１０００は、分離デバイス１０１０と、タンデム質量分析計１０２０と、プロセッサ１０３０とを含む。分離デバイス１０１０は、液体クロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動、またはイオン移動度を含むが、それらに限定されない、分離技法を行うことができる。分離デバイス１０１０は、混合物から１つ以上の化合物を経時的に分離する。
【００４７】
タンデム質量分析計１０２０の質量分析器は、飛行時間（ＴＯＦ）、四重極、イオントラップ、線形イオントラップ、オービトラップ、またはフーリエ変換質量分析器を含むことができるが、それらに限定されない。タンデム質量分析計１０２０は、分離中、１つ以上の化合物に対するトレースを監視し、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。
【００４８】
プロセッサ１０３０は、コンピュータ、マイクロプロセッサ、またはタンデム質量分析計１０２０から制御信号およびデータを送受信し、データを処理することが可能な任意のデバイスであり得るが、それらに限定されない。プロセッサ１０３０は、例えば、図１のコンピュータシステム１００であり得る。種々の実施形態では、プロセッサ１０３０は、タンデム質量分析計１０２０および分離デバイス１０１０と通信する。
【００４９】
プロセッサ１０３０は、複数の強度測定を受信する。プロセッサ１０３０は、第１のトレースの複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出する。プロセッサ１０３０は、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。プロセッサ１０３０は、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【００５０】
種々の実施形態では、トレースは、生成イオンへの前駆体イオンの断片化を含む。代替として、種々の実施形態では、トレースは、着目化合物の内部標準からの標識の分離を含む。
【００５１】
種々の実施形態では、プロセッサ１０３０は、第１のピークプロファイルに対する初期位置を選択し、１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する初期位置を選択することによって、第１のピークプロファイルを検出し、１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。
【００５２】
種々の実施形態では、プロセッサ１０３０は、以下のステップを行うことによって、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。プロセッサ１０３０は、着目化合物のピークモデルに基づいて、第１のピークプロファイルに対する初期幅および初期強度を選択する。プロセッサ１０３０は、ピークモデルに基づいて、１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する初期幅および初期強度を選択する。プロセッサ１０３０は、数理最適化基準が満たされるまで、第１のピークプロファイルおよび１つ以上の相関ピークプロファイルの各々に対する位置、幅、および強度の値を反復して変化させる。最終的に、プロセッサ１０３０は、ピークモデルを使用して、第１のピークプロファイルの最終位置、幅、および強度から第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【００５３】
種々の実施形態では、数理最適化基準は、より大量のピークが、任意のそれほど大量ではないピークよりも低い強度を有することがないように、第１のピークプロファイルと１つ以上の相関ピークプロファイルの各々との位置を制約することを含む。
【００５４】
種々の実施形態では、プロセッサ１０３０は、ブラインドデコンボリューション方法を行うことによって、第１のピークプロファイルを検出し、１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。ブラインドデコンボリューション方法は、例えば、非負行列因子分解（ＮＮＭＦ）を含む。
【００５５】
種々の実施形態では、プロセッサ１０３０は、着目化合物の形状に基づいてデコンボリューション方法を制約することによって、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【００５６】
（ピークプロファイルの面積を計算する方法）
図１１は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法１１００を示す、フローチャートである。
【００５７】
方法１１００のステップ１１１０では、１つ以上の化合物が、分離デバイスを使用して、混合物から経時的に分離される。
【００５８】
ステップ１１２０では、１つ以上の化合物に対するトレースが、タンデム質量分析計を使用して、分離中、監視され、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。
【００５９】
ステップ１１３０では、複数の強度測定が、プロセッサを使用して受信される。
【００６０】
ステップ１１４０では、プロセッサを使用して、着目化合物の第１のピークプロファイルが、第１のトレースの複数の強度測定から検出され、着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルが、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から検出される。
【００６１】
ステップ１１５０では、第１のピークプロファイルの面積が、プロセッサを使用して、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて計算される。
（ピークプロファイルの面積を計算するためのコンピュータプログラム製品）
種々の実施形態では、コンピュータプログラム製品は、そのコンテンツが、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を行うよう、プロセッサ上で実行される命令を伴うプログラムを含む、有形コンピュータ読み取り可能な記憶媒体を含む。本方法は、１つ以上の別個のソフトウェアモジュールを含むシステムによって行われる。
【００６２】
図１２は、種々の実施形態による、１つ以上の相関ピークプロファイルからの情報を使用して、ピークプロファイルの面積を計算する方法を行う、１つ以上の別個のソフトウェアモジュールを含む、システムの概略図である。システム１２００は、測定モジュール１２１０と、分析モジュール１２２０とを含む。
【００６３】
測定モジュール１２１０は、複数の強度測定を受信する。１つ以上の化合物は、分離デバイスを使用して、混合物から経時的に分離される。１つ以上の化合物に対するトレースは、タンデム質量分析計を使用して、分離中、監視され、経時的に１つ以上の化合物の複数の強度測定を生成する。
【００６４】
分析モジュール１２２０は、第１のトレースの複数の強度測定から着目化合物の第１のピークプロファイルを検出する。分析モジュール１２２０は、１つ以上の他のトレースの複数の強度測定から着目化合物の１つ以上の相関ピークプロファイルを検出する。分析モジュール１２２０は、１つ以上の相関ピークプロファイルに基づいて、第１のピークプロファイルの面積を計算する。
【００６５】
本教示は、種々の実施形態と併せて説明されるが、本教示が、そのような実施形態に制限されることを意図するものではない。対照的に、本教示は、当業者によって理解されるように、種々の代替、修正、および均等物を包含する。
【００６６】
さらに、種々の実施形態の説明において、本明細書は、ステップの特定のシーケンスとして、方法および／またはプロセスを提示し得る。しかしながら、方法またはプロセスが本明細書に記載されるステップの特定の順序に依拠しない程度において、方法またはプロセスは、説明されるステップの特定のシーケンスに制限されるべきではない。当業者が理解するであろうように、ステップの他のシーケンスも可能であり得る。したがって、本明細書に記載されるステップの特定の順序は、請求項に関する制限として解釈されるべきでない。加えて、方法および／またはプロセスを対象とする請求項は、そのステップの実施を書かれた順序に制限されるべきではなく、当業者は、シーケンスが、変動され得、依然として、種々の実施形態の精神および範囲内にあることを容易に理解することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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