(57)【要約】  抗菌化合物の経口粉末懸濁製剤が本明細書で記載される。さらに、抗菌化合物の再構成可能な粉末およびこれらの経口懸濁製剤が、本明細書で記載される。細菌感染を処置するための経口懸濁製剤に対し、長年にわたり継続する要望が存在する。小児適応症は、小児および乳幼児の細菌感染の効果的処置を行うためのこのような製剤に依存することはよく理解されている。さらに、錠剤またはカプセル剤を、特にそれらが特定の寸法許容限度を超える場合に、飲み込むことができないまたは飲み込もうとしない老人患者などのその他の患者の場合もまた、細菌感染の効果的処置を行うためにこのような製剤に依存している。【選択図】図６Ｂ
2017523975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口懸濁剤用の再構成可能な粉末の形態の組成物であって、１種または複数種の式
【化１】
2017523975.tif 000027
［式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり、
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；Ｒ７は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはＲ８およびＲ９は前記結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し；またはＸおよびＹは、前記結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
ＶはＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、またはＮ（Ｒ１４）ＣＨ２であり；Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり、および
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい］の化合物もしくはこれらの塩、もしくはこれらの水和物、またはこれらの組み合わせを含む組成物。
【請求項２】
Ｒ１０が水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＸおよびＹが、前記結合している炭素と一緒にカルボニルを形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＶがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が式
【化２】
2017523975.tif 000028
またはその塩または水和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＷがＨまたはＦである、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項７】
ＡがＣＨ２である、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項８】
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、式中、ｎは０〜１０の範囲の整数である、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項９】
Ｃが、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が式
【化３】
2017523975.tif 000029
またはその塩または水和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が式
【化４】
2017523975.tif 000030
であり、式中、ＨＸが薬学的に許容可能な酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が式
【化５】
2017523975.tif 000031
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物および前記組成物を再構成して経口懸濁製剤を調製するための使用説明書、ならびに任意の再構成用容器を含むキット。
【請求項１４】
請求項１、５、または１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬製剤。
【請求項１５】
さらに水を含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
懸濁液の形の、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記苦味が、約１．５以下の閾値指数である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
前記化合物が、約１ｍｇ／ｍＬ以下のレベルで前記製剤中に可溶である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１９】
懸濁化剤、甘味料、防腐剤、界面活性剤、香味剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１種または複数種の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項１、５、または１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
２種の甘味料をさらに含む、請求項１、５、または１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
ショ糖およびアスパルテームをさらに含む、請求項１、５、または１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ））に基づき、２０１４年８月５日出願の米国特許仮出願第６２／０３３，６０１号および２０１５年６月１０日出願の米国特許仮出願第６２／１７３，６０９号の利益を主張する。これらの仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書に記載される発明は、経口抗菌化合物粉末懸濁製剤に関する。特に、本明細書で記載の発明は、抗菌化合物の再構成可能な粉末およびこれらの経口懸濁製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
細菌感染を処置するための経口懸濁製剤に対し、長年にわたり継続する要望が存在する。小児適応症は、小児および乳幼児の細菌感染の効果的処置を行うためのこのような製剤に依存することはよく理解されている。さらに、錠剤またはカプセル剤を、特にそれらが特定の寸法許容限度を超える場合に、飲み込むことができないまたは飲み込もうとしない老人患者などのその他の患者の場合もまた、細菌感染の効果的処置を行うためにこのような製剤に依存している。しかし、このような製剤は、抗菌薬に付随しがちな望ましくない味覚特性および属性に起因して患者の不十分な服薬遵守に繋がることが多い。例えば、苦味は、よくある望ましくない味覚特性である。苦味は、抗菌薬の初期の投薬における表面だけに存在するだけでなく、抗菌薬が唾液中に分布し、口に戻ってくる場合の、潜在的な苦味効果もある。さらに、潜在的な苦味は通常、最初の投薬に付随する苦味より長期間続く可能性があり、また、体内分布の間に、抗菌薬が口腔内の味覚受容体に戻ってくる結果として抗菌薬の薬物動態学および薬力学の道程を追従することもある。
【０００４】
エリスロマイシンおよびその他のマクロライド化合物は、かなり苦い味がし、これらの化合物の苦味のために、液体経口製剤または経口懸濁製剤としてのこれらの使用を制限または邪魔をすることが報告されている。
【０００５】
さらに、クラリスロマイシンなどの第二世代マクロライドは、エリスロマイシンより１０倍も苦味が強いと報告されている。加えて、セスロマイシンなどの第三世代マクロライドは、エリスロマイシンより約１００倍も苦味が強いと報告されている。
【０００６】
理論に束縛されるものではないが、本明細書では、クラリスロマイシンおよびセスロマイシンで観察される強くなった苦味は、これらの化合物それぞれのＣ６ヒドロキシ基での修飾に関連するのであろうと考えられている。特に、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの両方は、それぞれ未修飾Ｃ６ヒドロキシを保持している。対照的に、クラリスロマイシンは、メチルエーテルの形の修飾Ｃ６ヒドロキシルを含み、セスロマイシンはさらに立体的に要求が厳しいキノリニルプロペニルエーテルの形の修飾Ｃ６ヒドロキシルを含む。修飾Ｃ６ヒドロキシ基は、マクロライド抗菌化合物の活性および安定性を向上させることが報告されている。したがって、特に、小児感染症の処置のための、経口液体製剤および経口懸濁製剤を開発する要望は続いているが、避けられず、また受け入れられない苦味の増大が推測されることから、前述の結果は、このような第二と第三世代マクロライドの使用を妨げるものとなっている。
【０００７】
小児およびその他の患者の良好な服薬遵守を確実なものとするために、経口懸濁製剤としてのマクロライド抗菌薬の提供における問題を解決する必要性が引き続き存在する。
【発明の概要】
【０００８】
意外にも、本明細書で記載の化合物の経口懸濁製剤は、細菌感染の処置に好適することが明らかになった。本明細書で記載の発明の一例示的および非制限的実施形態では、１種または複数種の式Ｉ：
【化１】
2017523975.tif 000003
［式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり、
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；Ｒ７は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはＲ８およびＲ９は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し；またはＸおよびＹは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
ＶはＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、またはＮ（Ｒ１４）ＣＨ２であり；Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり、および
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい］の化合物および／またはこれらの塩または水和物、およびこれらの組み合わせを含む組成物、製剤、キット、使用、および方法が本明細書で記載される。
【０００９】
別の実施形態では、１種または複数種の該化合物を含む医薬組成物も本明細書で記載される。一態様では、組成物は、細菌感染症の宿主動物を処置するための治療有効量の１種または複数種の化合物を含む。組成物は、その他の要素および／または成分を含んでもよく、これらには、限定されないが、治療効果のあるその他の化合物、および／または１種または複数種のキャリア、希釈剤、賦形剤など、およびこれらの組み合わせが含まれることを理解されたい。別の実施形態では、細菌感染症の宿主動物を処置するための化合物および医薬組成物を使うための方法も同様に本明細書で記載される。一態様では、方法は、本明細書で記載の１種または複数種の化合物および／または組成物を細菌感染症の宿主動物に投与するステップを含む。別の態様では、方法は、治療有効量の本明細書で記載の１種または複数種の化合物および／または組成物を細菌感染症の宿主動物を処置するために投与することを含む。別の実施形態では、細菌感染症の宿主動物を処置するための薬物の製造における該化合物および組成物の使用も同様に本明細書で記載される。一態様では、薬物は、細菌感染症の宿主動物を処置するための治療有効量の１種または複数種の該化合物および／または組成物を含む。
【００１０】
本明細書では、本明細書で記載の化合物は、単独で、または細菌感染症を処置するために有用なその他の化合物と組み合わせて使用してもよいことを理解されたい。これらの化合物には、同じまたは異なる方式で作用して治療的に効果的な可能性のある化合物が含まれる。さらに、本明細書では、本明細書で記載の化合物は、その他の細菌感染症の症状を処置するために投与される、例えば、疼痛を処置するために投与される化合物などの、その他の化合物と組み合わせて使用してもよいことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、対照製剤（無香味料／無甘味料）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）グリーンステム系味、（ｃ）かび臭い段ボール味、および（ｄ）タンニンの口当たり。図に示すように、対照製剤は、少なくとも３０分間にわたり、残味覚として、患者が知覚できる（≧１）大きい強度の苦味を有する。異質芳香およびタンニンの口当たりも同様に、患者が知覚できるレベルで、残存味覚として約１５分間残る。
【図２】図２は、ＰＯＳ製剤１（ストロベリー香味／２種の甘味料）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、（ｃ）ストロベリー味、（ｄ）グリーンステム系味、および（ｅ）かび臭い段ボール味。
【図３】図３は、ＰＯＳ製剤２（バナナ香味／２種の甘味料）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、（ｃ）バナナ味、（ｄ）グリーンステム系味、および（ｅ）かび臭い段ボール味。
【図４】図４は、ＰＯＳ製剤３（ストロベリー香味／アセスルファムカリウム（Ａｃｅ−Ｋ）で甘味付け）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、（ｃ）ストロベリー味、（ｄ）グリーンステム系味、および（ｅ）かび臭い段ボール味。
【図５Ａ】図５Ａは、１日目のＰＯＳ製剤１１（サクランボ／アスパルテーム）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、（ｃ）サクランボ味、および（ｄ）グリーンステム系味。図に示すように、新しく構成された製剤１１は、最初はＡＰＩ苦味の良好な被覆を提供する。ＡＰＩの苦味は、全範囲で患者が知覚できるレベルまたはそれより低い（≦１）。
【図５Ｂ】図５Ｂは、７日目のＰＯＳ製剤１１（サクランボ／アスパルテーム）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、（ｃ）サクランボ味、および（ｄ）グリーンステム系味。図に示すように、製剤１１は、良好な苦味被覆を提供するが、残味覚では、約１５分間にわたり患者が知覚可能（＞１）であり得る。
【図６Ａ】図６Ａは、１日目のＰＯＳ製剤１２（サクランボ／スクラロース）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、および（ｃ）サクランボ味。図に示すように、新しく構成された製剤１２は、最初はＡＰＩ苦味の良好な被覆を提供し、全体を通して、苦味を伴う残味覚は、総じて患者が知覚できるレベルまたはそれ未満である（≦１）。
【図６Ｂ】図６Ｂは、７日目のＰＯＳ製剤１２（サクランボ／スクラロース）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、および（ｃ）サクランボ味。図に示すように、室温で７日間貯蔵後、製剤１２は、最初はＡＰＩ苦味の良好な被覆を提供し、全体を通して、苦味を伴う残味覚は、総じて患者が知覚できるレベルまたはそれ未満である（≦１）。
【図７Ａ】図７Ａは、１日目のＰＯＳ製剤１４（風船ガム／スクラロース）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、および（ｃ）風船ガム味。図に示すように、新しく構成された製剤１４は、最初はＡＰＩ苦味の良好な被覆を提供し、全体を通して、苦味を伴う残味覚は、総じて患者が知覚できるレベルまたはそれ未満である（≦１）。
【図７Ｂ】図７Ｂは、７日目のＰＯＳ製剤１４（風船ガム／スクラロース）の時間／強度プロファイルを示す。香味：（ａ）苦味、（ｂ）甘味、および（ｃ）風船ガム味。図８６に示すように、最初と７日目の評価期間との間で製剤１４の香味品質の大きな違いは存在しない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一例示的実施形態では、本明細書で記載の組成物、製剤、キット、使用、および方法は、１種または複数種の式Ｉ：
【化２】
2017523975.tif 000004
［式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり、
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；Ｒ７は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはＲ８およびＲ９は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し；またはＸおよびＹは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
ＶはＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、またはＮ（Ｒ１４）ＣＨ２であり；Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり、および
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい］の化合物および／またはこれらの塩または水和物、およびこれらの組み合わせを含む。
【００１３】
別の実施形態では、例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、国際公開第２００４／０８０３９１号に記載されている化合物および関連化合物が包含される。さらなる例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、１種または複数種の式：
【化３】
2017523975.tif 000005
の化合物ならびにこれらの塩、および水和物が含まれる。
【００１４】
さらなる例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、次の構造式：
【化４】
2017523975.tif 000006
を有する、ケミカルアブストラクツ登録番号７６０９８１−８３−７のフルオロケトライド化合物ソリスロマイシン（ＳＯＬ）ならびにこれらの塩、水和物、溶媒和物、およびエステルが含まれる。ＳＯＬは、国際公開第２００４／０８０３９１号にも記載されている。ＳＯＬは、ＣＥＭ−１０１およびＯＰ−１０６８としても知られている。ＳＯＬおよび関連化合物の調製は、国際公開第２００９／０５５５５７号に記載されている。上述の各刊行物および本明細書において引用した追加の各刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
意外にも、本明細書で記載の化合物はより少ない苦味であることが本明細書で明らかになった。本明細書で記載の化合物も同様にＣ６修飾ヒドロキシ基を含むことを考慮すると、この発見は驚くべきことである。さらに、それに対応して、その化合物の最初の投薬およびその化合物が唾液にバイオ分布する場合に投与後に観察される潜在的な苦味の両方で、より高い苦味閾値が観察された。
【００１６】
理論に束縛されるものではないが、本明細書では、本明細書で記載の化合物中の１，２，３−トリアゾールの存在が、観察された驚くべき苦味の低下に、少なくとも部分的には関与していると考えられている。また、本明細書では、本明細書で記載の化合物中の一部における３−ケト基の存在が、観察された驚くべき苦味の低下に、少なくとも部分的には関与しているとも考えられている。
【００１７】
本明細書で記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含んでよく、または、そうでない場合には、複数の立体異性体として存在してよい。一実施形態では、本明細書で記載の発明は、何らかの特定の立体化学的要件に限定されるものではなく、また、それらを含む化合物および組成物、方法、使用、および薬物は、光学的に純粋であってもよく、またはラセミ混合物およびその他の鏡像異性体混合物、その他のジアステレオマー混合物などの種々の立体異性体混合物のいずれかであってよいことを理解されたい。また、このような立体異性体混合物は、１つまたは複数のキラル中心での単一の立体化学配置を含んでもよく、一方で、１つまたは複数の他のキラル中心で立体化学配置の混合物を含んでもよいことも理解されたい。
【００１８】
同様に、本明細書で記載の化合物は、幾何学的中心、例えば、シス、トランス、Ｅ、およびＺ二重結合を含んでよい。別の実施形態では、本明細書で記載の発明は、何らかの特定の幾何異性体要件に限定されるものではなく、また、それらを含む化合物および組成物、方法、使用、ならびに薬物は、光学的に純粋であってもよく、種々の幾何異性体混合物のいずれかであってもよいことを理解されたい。また、このような幾何異性体の混合物は、１つまたは複数の二重結合の位置で単一の立体配置を含んでもよく、一方で、１つまたは複数の他の二重結合の位置で幾何学的配置の混合物を含んでもよいことも理解されたい。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語の「アルキル」には、任意に分枝してもよい炭素原子鎖が含まれる。本明細書で使用する場合、用語の「アルケニル」および「アルキニル」には、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する、任意に分枝してもよい炭素原子鎖がそれぞれ含まれる。アルキニルは１個または複数個の二重結合を含有してもよいことを理解されたい。特定の実施形態では、アルキルは、好都合にも、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、ならびにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含む限られた長さであることをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、ならびにＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含むこのような特に限られた長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれることもある。特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは、それぞれ、好都合にも、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、ならびにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含む限られた長さであってよいことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、ならびにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含むこのような特に限られた長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと呼ばれることもある。比較的短いアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基は、より小さい親油性を化合物に付加することができ、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうと、本明細書では理解されている。本明細書で記載の本発明の実施形態では、いずれの場合にも、アルキルの記載は、本明細書中に定義されているアルキル、および任意選択で、低級アルキルを意味すると理解されたい。本明細書で記載の本発明の実施形態では、いずれの場合にも、アルケニルの記載は、本明細書中に定義されているアルケニル、および任意選択で、低級アルケニルを意味すると理解されたい。本明細書で記載の本発明の実施形態では、いずれの場合にも、アルキニルの記載は、本明細書中に定義されているアルキニル、および任意選択で、低級アルキニルを意味すると理解されたい。例示的なアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、ならびに１つまたは複数の二重結合および／または三重結合、またはこれらの組み合わせを含む対応する基である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語の「アルキレン」には、任意に分枝してもよい炭素原子の二価の鎖が含まれる。本明細書で使用する場合、用語の「アルケニレン」および「アルキニレン」には、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する、任意に分岐してもよい炭素原子の二価の鎖が含まれる。アルキニレンはまた、１個または複数個の二重結合を含有してもよいことを理解されたい。特定の実施形態では、アルキレンは、好都合にも、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、ならびにＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含む限られた長さであることをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４、ならびにＣ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４などを含むこのような特に限られた長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれることもある。特定の実施形態では、アルケニレンおよび／またはアルキニレンは、それぞれ、好都合にも、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、ならびにＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含む限られた長さであってよいことをさらに理解されたい。例示的には、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４、ならびにＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ３〜Ｃ４などを含むこのような特に限られた長さのアルケニレンおよび／またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと呼ばれることもある。比較的短いアルキレン、アルケニレン、および／またはアルキニレン基は、より小さい親油性を化合物に付加することができ、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうと、本明細書では理解されている。本明細書で記載の本発明の実施形態では、いずれの場合にも、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンの記載は、本明細書中に定義されているアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、ならびに任意選択で、低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを意味すると理解されたい。例示的なアルキル基は、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語の「シクロアルキル」には、炭素原子の鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である、任意に分岐してもよい鎖が含まれる。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルの一部であることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってよいことを理解されたい。例示的なシクロアルキルには、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエタ−２−イル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用する場合、用語の「シクロアルケニル」には、少なくとも１個の二重結合を含有する、任意に分岐してもよい炭素原子の鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である鎖が含まれる。１個または複数の二重結合は、シクロアルケニルの環式部分および／またはシクロアルケニルの非環式部分にあってよいことを理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルの一部であることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってよいことを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが含まれる。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は、好都合にも、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含む限られた長さであることをさらに理解されたい。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する比較的短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖はそれぞれ、より小さい親油性を化合物に付加することができ、したがって、異なる薬物動態挙動を有するであろうと、本明細書では理解されている。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」には、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含有する、任意に分枝してもよい原子鎖が含まれる。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。特定の変形例では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも包含される。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含む用語「シクロヘテロアルキル」には、ヘテロアルキルなどの炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意に分枝してもよい原子鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である鎖が含まれる。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。特定の変形例では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも包含される。例示的なシクロヘテロアルキルには、限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語の「アリール」には、それぞれ任意に置換されてもよい単環式および多環式芳香族炭素環式基が含まれる。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、限定されないが、フェニル、ナフチルなどが含まれる。本明細書で使用する場合、用語の「ヘテロアリール」には、それぞれ任意に置換されてもよい芳香族複素環式基が含まれる。例示的な芳香族複素環式基には、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語の「アミノ」には、基ＮＨ２、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノが含まれ、ジアルキルアミノ中の２個のアルキル基は、同じでも、または異なってもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが他の用語を修飾しているか、または他の用語によって修飾されている場合、用語アミノの上記の変形例は、本明細書に含まれることを理解されたい。例示的には、アミノアルキルには、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語の「アシル」には、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどが含まれ、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語の「任意に置換されてもよい」には、任意に置換されてもよいラジカル上で、水素原子が他の官能基により置換されることを含む。例示的なこのような他の官能基には、限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意に置換されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語の「任意に置換されてもよいアリール」および「任意に置換されてもよいヘテロアリール」には、任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール上で、水素原子が他の官能基に置換されることが含まれる。例示的なこのような他の官能基には、限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意に置換されてもよい。
【００２８】
例示的な置換基には、限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘ（式中、ｘは、０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されもよいアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか；またはＺｘは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、存在毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）が含まれる。
【００２９】
本明細書で使われる場合、用語の「溶媒和物」は、溶媒分子と複合体体形成した本明細書で記載の化合物を意味する。本明細書で記載の化合物は、化合物と溶媒とを単純に混合することにより、または化合物を溶媒中に溶解することにより、このような溶媒との複合体を形成することができると理解されている。化合物が医薬品として使用される場合、このような溶媒は薬学的に許容可能な溶媒であると理解されている。化合物が医薬品として使用される場合には、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、このような医薬品への使用のために規定されたガイドライン、例えば、日米ＥＵ医薬品ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインより少なくする必要があるとさらに理解されている。溶媒和物は、蒸発、沈殿、および／または結晶化により、過剰溶媒から単離することができることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は非晶質であり、他の実施形態では、溶媒和物は結晶質である。
【００３０】
本明細書で開示のいずれの例においても、任意の変数に対する整数の範囲の記述は、記述されている範囲、範囲中の全ての個別のメンバー、およびその変数に対する全ての可能な部分範囲を表すことを理解されたい。例えば、ｎが０〜８の整数であるという記述は、０、１、２、３、４、５、６、７、および８の範囲、個々の値および選択された値、例えば、ｎは０、またはｎは１、またはｎは２、などを表す。さらに、ｎは、０〜８の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部分範囲を表し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としてよく、例えば、ｎは１〜８、１〜７、１〜６、２〜８、２〜７、１〜３、２〜４、などの整数である。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語の「組成物」は一般に、指定成分を指定された量で含む任意の生成物、ならびに、指定成分の指定された量での組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を指す。本明細書に記載の組成物は、明細書に記載の単離化合物から、または本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物，および他の形態から調製できることを理解されたい。また、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な非晶質、非晶質でないもの、部分結晶質、結晶質、および／または他の形態型から調製できることを理解されたい。また、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製できることを理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を記述するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態型および／または溶媒和物もしくは水和物型のそれぞれ、またはそれらの任意の組合せを含むことを理解されたい。加えて、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な共結晶から調製できることを理解されたい。
【００３２】
例示的には、組成物は、１種または複数種のキャリア、希釈剤、および／または賦形剤を含んでよい。本明細書に記載の化合物またはそれを含有する組成物は、治療有効量の、本明細書に記載の方法に適した任意の従来の剤形として処方してよい。そのような製剤を含む本明細書に記載の化合物またはそれら化合物を含む組成物は、本明細書に記載の方法のための多種多様の従来の経路によって、および多種多様の剤形で、公知の手順を利用して投与してよい（一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２１ｓｔ  ｅｄ．，２００５）を参照されたい）。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語の「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が得ようと努力している、治療されている疾患または障害の症状の緩和を含む生物学的または医学的応答を、組織系、動物、またはヒトにおいて誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。一態様では、治療有効量は、あらゆる医学的処置に対して適用可能で合理的なベネフィット／リスク比で疾患または疾患の症状を処置または緩和し得る量である。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の総一日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置する障害およびその障害の重症度；  使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用する薬物；ならびに通常の技能の研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によく知られている因子などを含む種々の要因に依存するであろう。
【００３４】
また、治療有効量は、単独療法に関するか、または併用療法に関するかに関わらず、有利には、１種または複数種の本明細書に記載の化合物を投与する間に生じる可能性のあるあらゆる毒性または他の望ましくない副作用に関連して選択されると理解されている。さらに、本明細書に記載の併用療法は、そのような毒性または他の望ましくない副作用を示す化合物をより少ない用量で投与することを可能にし、この場合、その少ない用量は、毒性の閾値未満であるか、または他の方法で、併用療法でない場合に投与されるよりも治療濃度域において、より少ない用量であると理解されている。
【００３５】
本明細書で記載の例示的な投与量および投与プロトコルに加えて、本明細書に記載の化合物のいずれか１種または混合物の有効量を、担当診断医または担当医師であれば、公知の技法を使用することによって、および／または類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定することができることを理解されたい。有効量または有効用量の決定においては、担当診断医または医師は、限定されないが、ヒトを含む哺乳類の種類、その大きさ、年齢、および総体的な健康、関係する具体的な疾患または障害、疾患または障害の関与程度または重症度、個々の患者の応答、投与する特定の化合物、投与方式、投与する製剤の生物学的利用能特性、選択された用法、付随する薬物療法の使用、ならびに他の関連状況などの多くの因子を考慮する。
【００３６】
特許請求の範囲に記載の組合せの各化合物の投与量は、投与方法、処置する状態、状態の重症度、状態が処置されるのか予防されるのか、ならびに処置される人の年齢、体重、および健康を含めたいくつかの因子に依存する。加えて、特定の患者についての薬理ゲノム（薬物動態、薬力学的、または治療薬の有効性プロファイルに対する遺伝子型の影響）情報が、使用する投与量に影響を及ぼすであろう。
【００３７】
本明細書に記載の方法では、同時投与または組合せの個々の成分を、任意の適切な手段によって、同時に、一斉に、連続して、別々に、または単一の医薬製剤として投与することができることを理解されたい。同時投与する化合物または組成物を別々の剤形で投与する場合には、各化合物について１日当たりの投与する投与回数は、同じでも、または異なってもよい。化合物または組成物は、同じか、または異なる投与経路を介して投与してよい。化合物または組成物を、同時または交互投与計画により、治療クールの間の同じまたは異なる時間に、同時に分割形態または単一の形態で投与してよい。
【００３８】
約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲に入る用量を含む、広範囲の許容可能な投与量が本明細書で意図されている。投与量は、単一でも分割してもよく、ｑ．ｄ．、ｂ．ｉ．ｄ．、ｔ．ｉ．ｄ．、または１日おき、週１回、月１回、四半期に１回などの多種多様のプロトコルに従って投与してよい。それぞれのこれらの場合では、本明細書で記載の治療有効量は、その投与の量に相当するか、あるいは、投与プロトコルによって決まる、毎日、毎週、月、または四半期の用量の合計に相当すると理解されよう。
【００３９】
本発明のいくつかの例示的実施形態を、次の項目によって記載する：
経口懸濁剤用の再構成可能な粉末の形態の組成物であって、１種または複数種の式
【化５】
2017523975.tif 000007
［式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり、
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；Ｒ７は単糖または二糖、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、またはＲ８およびＲ９は結合した窒素と一緒にヘテロ環を形成し；またはＸおよびＹは、結合した炭素と一緒にカルボニルを形成し、
ＶはＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、またはＮ（Ｒ１４）ＣＨ２であり；Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルであり、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり、
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり、および
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイルであり、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい］の化合物もしくはこれらの塩、もしくはこれらの水和物、またはこれらの組み合わせを含む組成物。
【００４０】
Ｒ１０が水素である、前に記載の項目の組成物。
ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒にカルボニルを形成する、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
ＶがＣ（Ｏ）である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
化合物が式
【化６】
2017523975.tif 000008
またはその塩または水和物である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｗが、ＨまたはＦである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
ＷがＦである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
ＡがＣＨ２である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０〜１０の範囲の整数であるか、またはｎが２〜６の範囲の整数であるか、またはｎが２〜４の範囲の整数であるか、または、ｎが３である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが任意に置換されてもよい、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、任意に置換されてもよいアリールである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、アミノアリールである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、アミノフェニルである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
Ｃが、３−アミノフェニルである、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
化合物が式
【化７】
2017523975.tif 000009
またはその塩または水和物である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
化合物が式
【化８】
2017523975.tif 000010
であり、ＨＸが薬学的に許容可能な酸である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
化合物が式
【化９】
2017523975.tif 000011
である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物。
【００４１】
前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物および組成物を再構成して経口懸濁製剤を調製するための使用説明書、ならびに任意の再構成用容器を含むキット。
組成物の特徴を説明する、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物を含む医薬製剤。
液体キャリアをさらに含む、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
水をさらに含む、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
経口投与するように構成される、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
懸濁液の形の、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
苦味が、約２以下、約１．５以下、または約１以下の閾値指数である、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
化合物が、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．８ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．３ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、または約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下のレベルで製剤中に可溶である、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
化合物が製剤中に実質的に不溶性である、前に記載の製剤項目のいずれか１項目に記載の製剤。
苦味閾値、突出苦味および／または苦味の知覚作用を低減させることができる賦形剤をさらに含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
約１５秒以下、または約１０秒以下で再構成できる、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物またはキット。
還元糖不含または実質的に不含である、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約８００ｍｇの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約６００ｍｇの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約４００ｍｇの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
化合物が、約２００ｍｇの用量で送達される、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
懸濁化剤、甘味料、防腐剤、界面活性剤、香味剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１種または複数種の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
２種の甘味料をさらに含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
バルク甘味料および高強度甘味料を含有する２種の甘味料をさらに含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
甘味料が、ショ糖およびアスパルテームを含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
甘味料が、グリチルリチン酸モノアンモニウムまたはその塩を含む、前に記載の項目のいずれか１項目に記載の組成物、キット、または製剤。
【００４２】
本明細書で記載の化合物の溶解度は通常、ｐＨの増加に伴い減少することが本明細書で明らかになった。例えば、ＳＯＬは、ｐＨ５．７で６８ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．２で０．８６ｍｇ／ｍＬ、およびｐＨ７．５で０．０７ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。特定のｐＨレベルで、化合物の安定な水性懸濁液が調製され得ることも、本明細書で明らかになった。その懸濁液はまた、再構成可能な経口懸濁剤用の粉末（ＰＯＳ）から調製され得る。しかし、特定の限定的なｐＨレベルでは、本明細書で記載の化合物の閾値は、溶液状態におけるものであり、したがって、このような経口懸濁剤は、不十分な患者の服薬遵守などによりその効力を損なう苦味を有する場合があることも明らかになった。
【００４３】
別の実施形態において、本明細書で記載されるのは、苦味閾値未満の溶液中の活性化合物をもたらす再構成可能な経口懸濁粉末（ＰＯＳ）製剤、および対応する懸濁製剤である。別の実施形態において、本明細書で記載されるのは、香味またはその他の苦味マスキング剤を含む再構成可能なＰＯＳ製剤、および対応する懸濁製剤である。
【００４４】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、緩衝液、例えば、限定されないが、三塩基性リン酸ナトリウム、無水三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、無水三塩基性リン酸カリウム、ホウ酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムなどを含む。
【００４５】
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成ＰＯＳ製剤は、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８の範囲のｐＨを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成ＰＯＳ製剤は、約７．５〜約１０、約７．５〜約９．５、約７．５〜約９、約７．５〜約８．５、約７．５〜約８の範囲のｐＨを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成ＰＯＳ製剤は、約７．８〜約１０、約７．８〜約９．５、約７．８〜約９、または約７．８〜約８．５の範囲のｐＨを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成ＰＯＳ製剤は、約８〜約１０、約８〜約９．５、または約８〜約９の範囲のｐＨを有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の再構成ＰＯＳ製剤は、約８．５〜約１０、約８．５〜約９．５、または約８．５〜約９の範囲のｐＨを有する。
別の実施形態では、本明細書で記載のＰＯＳ製剤は、再構成懸濁製剤のｐＨを、約７超、約７．５超、約７．８超、約８超、または約８．５超に維持可能な緩衝液を含む。
【００４６】
意外にも、本明細書で記載の再構成懸濁製剤は、遅い平衡緩衝動態を示すことが明らかになった。一旦再構成されると、懸濁製剤は通常、約５〜１０および／または５〜１４日間にわたり使用されると理解されている。懸濁製剤のｐＨは、投薬時間の間に低下することが観察された。また、通常、インビボで使用する製剤の緩衝能力は、その製剤を受ける宿主動物の緩衝能力より実質的に高くないと理解されている。さらに、通常、インビボで使用する製剤の緩衝液のｐＨは、その製剤を受ける宿主動物のｐＨより実質的に高くないと理解されている。そうでない場合、製剤の緩衝液が、宿主動物のｐＨ恒常性に負荷をかけすぎるおよび／またはｐＨ恒常性を圧倒する可能性がある。それにもかかわらず、本明細書では、本明細書で記載の懸濁製剤は、より高いｐＨ、より高い強度、および／またはより高い能力の緩衝液を含む場合に、懸濁製剤の性能が向上することが明らかになった。このような改善には、安定性の改善、およびより低い突出苦味閾値の改善を含めることができる。
【００４７】
別の実施形態では、本明細書に記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８の範囲のｐＨに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、約７．５〜約１０、約７．５〜約９．５、約７．５〜約９、約７．５〜約８．５、約７．５〜約８の範囲のｐＨに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、約７．８〜約１０、約７．８〜約９．５、約７．８〜約９、または約７．８〜約８．５の範囲のｐＨに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、約８〜約１０、約８〜約９．５、または約８〜約９の範囲のｐＨに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、約８．５〜約１０、約８．５〜約９．５、または約８．５〜約９の範囲のｐＨに維持可能な緩衝液を含む。
別の実施形態では、本明細書で記載のＰＯＳ製剤は、１０日間などの投薬期間を通して、再構成懸濁製剤のｐＨを、約７超、約７．５超、約７．８超、約８超、または約８．５超に維持可能な緩衝液を含む。
【００４８】
別の実施形態では、ＡＰＩ／緩衝液の重量／重量比は、約７０未満、約５０未満、約３０未満、約２０未満、または約１５未満である。
別の実施形態では、ＡＰＩ／緩衝液の重量／重量比は、約１２未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、または約５未満である。
【００４９】
意外にも、本明細書で記載の化合物は、擬態苦味のマスキングのみならず、潜在的および残存苦味；セッケン、グリーンステム系、かび臭いおよび／または段ボール味覚などの異質芳香；およびセッケン、タンニン、舌の刺激、および乾燥の感覚などの口当たり効果も含む、多次元的な香味マスキングを必要とすることが本明細書で明らかになった。本明細書で記載されるのは、前述の香味マスキング次元のそれぞれに対する問題への解決策である。
【００５０】
意外にも、種々の甘味剤および種々の甘味剤の組み合わせが、本明細書で記載の化合物の製剤の残留苦味の望ましい充分な低減が、全ての場合において可能とはならない場合があることも明らかになった。また、意外にも、１種または複数種の所定の追加の香味変性成分と組み合わされる場合、種々の甘味剤および種々の甘味剤の組み合わせが、苦味の低減を向上させることも明らかになった。
【００５１】
例示的実施形態では、塩味剤および酸味剤としての塩化ナトリウムの添加により、経口懸濁剤、特に、ショ糖とスクラロース、ショ糖とアスパルテーム、およびショ糖とアスパルテームとＭａｇｎａｓｗｅｅｔなどの甘味剤の組み合わせを含む製剤に対し、改善された香味プロファイルが得られた。塩味、酸味、および甘味の組み合わせは、意外にも、本明細書で記載の化合物の望ましくない、苦味、異質芳香および口当たりなどの香味属性の強度を通常の患者の知覚作用レベル未満（１未満）に低減させた。
【００５２】
別の実施形態において、再構成可能な経口懸濁粉末（ＰＯＳ）製剤、および対応する懸濁製剤は、１種または複数種の甘味料または甘味剤を含む。例示的甘味料および甘味剤には、高強度甘味料およびバルク甘味料、およびこれらの組み合わせが含まれる。例示的高強度甘味料には、限定されないが、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ−Ｋ）、ナトリウムサッカリン、ネオテーム、アスパルテーム、スクラロースなど、およびこれらの組み合わせが含まれる。例示的バルク甘味料には、限定されないが、ショ糖、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、粉末化水素化マルトースデンプンシロップなど、およびこれらの組み合わせが含まれる。別の実施形態では、再構成可能なＰＯＳ製剤、および対応する懸濁製剤は、限定されないが、グリチルリチン酸モノアンモニウム（Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（商標））、タウマチン（Ｔａｌｉｎ（商標））などの１種または複数種の味覚変性剤を含む。
【００５３】
別の実施形態では、合計甘味料／ＡＰＩの重量／重量比は、約５超、約６超、約７超、約８超、または約９超である。
【００５４】
別の実施形態では、高強度甘味料は一定の範囲で存在する。意外にも、苦味などの望ましくない味覚属性をマスクする高強度甘味料の能力は、所定の範囲未満では、およびその範囲を超えると低下することが明らかになった。一実施形態では、甘味料Ａｃｅ−Ｋは、再構成経口懸濁剤の、約０．２％〜約０．６％、または約０．３％〜約０．５％の範囲で存在する。別の実施形態では、甘味料ナトリウムサッカリンは、再構成経口懸濁剤の、約０．２％〜約０．６％、または約０．３％〜約０．５％の範囲で存在する。別の実施形態では、甘味料ネオテームは、再構成経口懸濁剤の、約０．０１％〜約０．０３％、または約０．１５％〜約０．２５％の範囲で存在する。別の実施形態では、甘味料アスパルテームは、再構成経口懸濁剤の、約０．５％〜約０．９％、または約０．６％〜約０．８％の範囲で存在する。別の実施形態では、甘味料スクラロースは、再構成経口懸濁剤の、約０．４％〜約０．８％、または約０．５％〜約０．７％の範囲で存在する。
【００５５】
別の実施形態では、高強度甘味料は一定の範囲で存在する。意外にも、苦味などの望ましくない味覚属性をマスクする高強度甘味料の能力は、所定の範囲未満では、およびその範囲を超えると低下することが明らかになった。一実施形態では、ＡＰＩの、甘味料Ａｃｅ−Ｋに対する比率は、約４〜約８、または約５〜約７の範囲である。別の実施形態では、ＡＰＩの、甘味料ナトリウムサッカリンに対する比率は、約４〜約８、または約５〜約７の範囲である。別の実施形態では、ＡＰＩの、甘味料ネオテームに対する比率は、約８０〜約１６０、または約１００〜約１４０の範囲である。別の実施形態では、ＡＰＩの、甘味料アスパルテームに対する比率は、約２〜約６、または約３〜約５の範囲である。別の実施形態では、ＡＰＩの、甘味料スクラロースに対する比率は、約６〜約１０、または約７〜約９の範囲である。
【００５６】
別の実施形態では、バルク甘味料はショ糖である。別の実施形態では、ショ糖は、再構成経口懸濁剤の約３０〜約９０ｇ／１００ｍＬ、再構成経口懸濁剤の約３０〜約８０ｇ／１００ｍＬ、再構成経口懸濁剤の約５０〜約９０ｇ／１００ｍＬ、再構成経口懸濁剤の約５０〜約８０ｇ／１００ｍＬ、または再構成経口懸濁剤の約６０〜約８０ｇ／１００ｍＬの濃度で存在する。
【００５７】
意外にも、甘味剤の組み合わせが、苦味の低減に関し、ショ糖単独、アスパルテーム単独、Ａｃｅ−Ｋ単独、および／またはスクラロース単独などの単一甘味剤より有効であることが明らかになった。意外にも、甘味剤の３種の組み合わせは、通常の患者の知覚作用レベル未満に苦味を低減させる点において、２種の組み合わせより、著しく効果的というわけではない（約１．５未満）ことが明らかになった。例示的実施形態では、ショ糖とスクラロース、ショ糖とアスパルテーム、およびアスパルテームとスクラロースなどの甘味剤の混合物、ならびに１種または複数種の追加の香味変性成分、例えば、味覚変性剤、塩化ナトリウムなどの塩味剤、および／または酸味剤などの塩味剤を含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。
【００５８】
例示的実施形態では、ショ糖とアスパルテームの２種の混合物を含む甘味剤を含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。例示的実施形態では、ショ糖とスクラロースの２種の混合物を含む甘味剤を含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。
【００５９】
意外にも、塩化ナトリウムなどの塩味剤および酸味剤を、ショ糖とスクラロースの２種の甘味料と共に用いることにより、単一の甘味剤単独、または本明細書で記載のその他の甘味剤の組み合わせと共に用いる場合よりも、向上した効果を与えることが明らかになった。改善された効果には、通常の患者の知覚作用未満のレベルへの、苦味の種々の態様における低減、異質芳香の種々の態様における低減、および口当たり特性の種々の態様における低減（約１．５未満）が含まれる。例示的実施形態では、ショ糖とスクラロース、またはショ糖とアスパルテーム、および塩化ナトリウムなどの塩味剤、および／または酸味剤を含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。
【００６０】
意外にも、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔなどの味覚変性剤を、アスパルテームとスクラロースの２種の甘味料と共に用いることにより、単一の甘味剤単独、または本明細書で記載のその他の甘味剤の組み合わせと共に用いる場合よりも、向上した効果を与えることが明らかになった。改善された効果には、通常の患者の知覚作用未満のレベルへの、苦味の種々の態様における低減、異質芳香の種々の態様における低減、および口当たり特性の種々の態様における低減（約１．５未満）が含まれる。例示的実施形態では、ショ糖とアスパルテームまたはショ糖とスクラロース、およびＭａｇｎａｓｗｅｅｔを含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。別の実施形態では、全再構成経口懸濁剤の、約０．００５％〜約０．０５％、または約０．００８％〜約０．０２％の範囲のＭａｇｎａｓｗｅｅｔを含む経口懸濁剤が本明細書で記載される。意外にも、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔの、甘味料の機能を広げ、支援する能力は、所定の範囲の両側で減少することが観察された。
【００６１】
また、本明細書で記載の懸濁製剤中のショ糖などの特定の賦形剤の量が、本明細書で記載の化合物の懸濁能に影響を与えることも本明細書で明らかになった。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、懸濁製剤の密度の変化は、これらの賦形剤の化合物の懸濁能に対する少なくとも部分的な寄与により引き起こされると考えられている。
【００６２】
意外にも、ＳＯＬなどの本明細書で記載の化合物は、高い相対量のスクラロースの存在下で不安定であることが明らかになった。別の実施形態では、ＳＯＬなどのＡＰＩのスクラロースに対する重量／重量比は、約３超、約４超、約５超、約６超、約７超、約８超、約９超、または約１０超である。
【００６３】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、塩味剤、例えば、限定されないが、ＮａＣｌなどを含む。
【００６４】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、１種または複数種の酸味剤を含む。意外にも、ＳＯＬなどの本明細書で記載の化合物は、高い相対量のクエン酸の存在下で不安定であることが明らかになった。別の実施形態では、ＳＯＬなどのＡＰＩのクエン酸に対する重量／重量比は、約５０超、約６０超、約７０超、約８０超、または約９０超である。別の実施形態では、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、クエン酸を実質的に不含または不含である。
【００６５】
別の実施形態では、再構成可能な経口懸濁粉末（ＰＯＳ）製剤、および対応する懸濁製剤は、１種または複数種の香味料または香味剤を含む。例示的香味料および香味剤には、限定されないが、オレンジ、レモン、レモンライム、柑橘類、サクランボ、風船ガム、ストロベリー、ラズベリー、サクランボ、ミックスベリー、ブドウ、バニラ、スイカ、パイナップル、モモ、マンゴー、バナナ、トロピカルフルーツ、フルーツポンチ、トゥッティフルッティなどが挙げられる。
【００６６】
例示的には、再構成可能な経口懸濁粉末（ＰＯＳ）製剤、および対応する懸濁製剤は、１種または複数種の懸濁化剤、消泡剤、流動促進剤、および／または防腐剤を含む。
【００６７】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、１種または複数種の賦形剤、例えば、限定されないが、ショ糖、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、粉末化水素化デンプン加水分解物、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、アミノメタクリルレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＡ、スクロースステアレート、モノステアリン酸グリセリン、水和二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含む。
【００６８】
例示的には、再構成可能な経口懸濁粉末（ＰＯＳ）製剤、および対応する懸濁製剤は、１種または複数種の懸濁化剤、消泡剤、および／または防腐剤を含む。
【００６９】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、粘度調節剤、例えば、限定されないが、キサンタンガムなどを含む。粘度調節剤、例えば、限定されないが、キサンタンガムなどは、懸濁化剤および／または懸濁液安定化剤としても機能し得ることは理解されよう。
【００７０】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、気泡形成調節剤、例えば、限定されないが、シメチコンなどを含む。
【００７１】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、流動促進剤、例えば、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、エアロゾル２００などを含む。
【００７２】
例示的には、本明細書で記載のＰＯＳおよび懸濁製剤は、防腐剤、例えば、限定されないが、ソルビン酸カリウムなどを含む。
【００７３】
また、本明細書では、懸濁液の粒径は、口当たりおよびざらざら感の両方に影響を与えることも明らかになった。小さい粒径は、口当たりおよびざらざら感成分の両方を改善することが明らかになった。また、本明細書では、小さい粒径は、懸濁液の安定性を改善することも明らかになった。また、本明細書では、小さい粒径は、懸濁液の均一性を改善することも明らかになった。しかし、粒径が小さすぎると、突出苦味が生じる場合があると理解されている。それに応じて本明細書で記載されるのは、懸濁製剤中の本明細書で記載の化合物の部分的溶解から生じる、口当たりを最大化し、ざらざら感を最小化し、懸濁液の安定性および均一性最大化し、さらに、突出苦味の可能性を最小化する、最適化粒径である。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、所定の下限値未満の粒径は、化合物の過剰な溶解を引き起こし得る予想外に高い表面積の増加をもたらすと考えられている。
【００７４】
一実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ９０粒径は、約３００μｍ未満、約２７５μｍ未満、約２５０μｍ未満、約２２５μｍ未満、約２００μｍ未満、または約１９０μｍ未満である。別の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ９０粒径は、約１５０μｍ未満、約１３５μｍ未満、約１２５μｍ未満、約１２０μｍ未満、約１１５μｍ未満、約１１０μｍ未満、約１０５μｍ未満、または約１００μｍ未満である。他の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ９０粒径は、本明細書で記載の、約１９０〜約３００μｍ、約１９０〜約２７５μｍ、約１９０〜約２５０μｍ、約１９０〜約２２５μｍ、約１９０〜約２００μｍ、約２００〜約３００μｍ、約２００〜約２７５μｍ、約２００〜約２５０μｍ、および全てのその他の可能な組み合わせの範囲などの任意の上限値の選択により設定される範囲であることを理解されたい。
【００７５】
別の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ５０粒径は、約９０μｍ、約８０μｍ、約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、または約３０μｍである。別の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ５０粒径は、約４５μｍ、約４０μｍ、約３５μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、約２０μｍ、または約１５μｍである。
【００７６】
別の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ１０粒径は、約３μｍ超、約４μｍ超、約５μｍ超、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約９μｍ超である。別の実施形態では、本明細書で記載の化合物のＤ１０粒径は、約２μｍ超、約３μｍ超、約４μｍ超、約５μｍ超、約６μｍ超、または約７μｍ超である。
【００７７】
本明細書で記載の１種または複数種の化合物、組成物、キット、または製剤を使って、病原性生物体により引き起こされた１種または複数種の疾患を処置または回復させるための本明細書で記載の化合物、組成物、および方法の効果的使用は、マウス、イヌ、ブタ、および非ヒト霊長類動物疾患モデルなどの動物モデルをベースにしてよい。例えば、ヒトの細菌感染症は、機能の消失、および／または症状の発生を特徴としてよく、これらのそれぞれは、マウス、および本明細書で記載のものなどのその他の代用の試験動物などの動物において誘発され得ることは理解されよう。
【００７８】
次の実施例は、本発明の具体的実施形態をさらに説明するが、しかしながら、次の例示的な実施例は、本発明を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【００７９】
実施例
実施例。本明細書で記載の化合物、ショ糖、スクラロース、塩化ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、シメチコン、ソルビン酸カリウム、および香味料を含む、再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【００８０】
実施例。本明細書で記載の化合物、ショ糖、アスパルテーム、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ、無水リン酸三ナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、シメチコン、ソルビン酸カリウム、および香味料を含む、再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【００８１】
実施例。本明細書で記載の化合物、ショ糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、無水リン酸三ナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、シメチコン、ソルビン酸カリウム、および香味料を含む、再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【００８２】
実施例。６．４ｇのＳＯＬおよびショ糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、無水リン酸三ナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、シメチコン、ソルビン酸カリウム、および天然ストロベリー香味料から選択される賦形剤を含む、６０．５ｇの再構成可能な経口懸濁剤用粉末を含む、再構成可能な製剤が本明細書で記載される。製剤は次のように再構成される。
【表１】
2017523975.tif 000012
【００８３】
実施例。再構成可能なＰＯＳ製剤キットが次記に従って本明細書で記載される。
【表２】
2017523975.tif 000013
類似のキットは、本明細書で記載のいずれのＰＯＳ製剤を使っても調製される。
【００８４】
実施例。再構成可能なＰＯＳ製剤が次記に従って本明細書で記載される。
【表３】
2017523975.tif 000014
【００８５】
実施例。再構成可能なＰＯＳ製剤が次記に従って本明細書で記載される。
【表４】
2017523975.tif 000015
2017523975.tif 000016
【００８６】
実施例。次記を含む再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【表５】
2017523975.tif 000017
【００８７】
実施例。次記を含む再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【表６】
2017523975.tif 000018
【００８８】
実施例。次記を含む再構成可能なＰＯＳ製剤が本明細書で記載される。
【表７】
2017523975.tif 000019
【００８９】
実施例。次の製剤は、３２０ｍｇ／５ｍＬ用量を調製するために記載される。
【表８】
2017523975.tif 000020
2017523975.tif 000021
【００９０】
実施例。再構成経口懸濁製剤。ボトル中の本明細書で記載の組成物のＳＯＬ  ＰＯＳを、水を用いて再構成し、１００ｍＬの合計体積とする。
【表９】
2017523975.tif 000022
【表１０】
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【００９１】
実施例。再構成経口懸濁製剤。本明細書で記載の組成物を、それぞれ２０ｇの再構成可能なＰＯＳを含むＨＤＰＥボトルに分割する。各２０ｇの再構成可能なＰＯＳを４０ｍＬの水で再構成し、指定濃度のＡＰＩを含む経口懸濁製剤を得る。例えば、６．４重量／体積％のＰＯＳ製剤は、６４ｍｇ／ｍＬの経口懸濁剤を与え、３．２重量／体積％のＰＯＳ製剤は、３２ｍｇ／ｍＬの経口懸濁剤を与える。
【００９２】
実施例。再構成可能な製剤の調製が本明細書で記載され、次のステップを含む。
ステップ１：メスシリンダーまたはシリンジを使って、７０ｍＬの精製水を秤取する。
ステップ２：経口懸濁剤用の粉末（６０．５ｇ）の１つのボトルを震盪して、粉末をほぐし、ボトルを開けた後、誘導シールライナーを取り出す。
ステップ３：約４５ｍＬの水をその粉末に加える。ＨＤＰＥボトルを堅く閉め、手で連続的に２分間勢いよく震盪する。
ステップ４：ボトルを約１分間置いたままにする。
ステップ５：蓋を取り除き、残りの水（２５ｍＬ）を加える。ボトルを閉め、手で２分間勢いよく震盪する。
ステップ６：使用する前に、懸濁液を少なくとも１２時間そのまま置いておく。
ステップ７：再構成後、４００ｍｇのＳＯＬが、８．２５ｍＬの懸濁液中に含まれる。用量を分注する前に、かき回す（静かに震盪する）。
【００９３】
実施例。再構成可能なＰＯＳ製剤の安定性試験。本明細書で記載の再構成可能なＰＯＳ製剤および対応する懸濁製剤を、蓋なし容器中、４０℃／７５％ＲＨで、および６０℃で蓋をした容器中で、４週間貯蔵する。例示的には、化合物の賦形剤に対する比は、１：４であり、化合物は、懸濁製剤中に約３２ｍｇ／ｍＬ（例えば、４０ｍｇ／１．２５ｍＬ）の濃度およびｐＨ８で存在する。貯蔵後、試験試料を、化合物アッセイ、不純物、外観、および臭気について評価する。本明細書で記載のＰＯＳ製剤および対応する懸濁製剤は通常安定であり、約４％未満の合計不純物レベルの結果が得られる。
【００９４】
実施例。再構成経口懸濁剤安定性試験。本明細書で記載の再構成可能なＰＯＳ製剤が水を加えることにより再構成される。６．４重量／体積％のＰＯＳ製剤および３．２重量／体積％のＰＯＳ製剤は、粘稠な、ピンク色の不透明の懸濁液を生じる。この懸濁液は、全体に白点が散らばり、均一で眼で見える混入物は存在しない。再構成経口懸濁製剤は、環境温度（室温）または５℃で貯蔵される。ｐＨおよびアッセイは、定期的に測定される。実施例製剤２Ａの安定性の結果は、以下の通り。
【表１１】
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外観または色の実質的変化は観察されなかった。
【００９５】
実施例。再構成経口懸濁剤のｐＨ範囲の試験。本明細書で記載の再構成可能なＰＯＳ製剤が水を加えることにより再構成される。ｐＨは定期的に測定される。緩衝液の量を変え、３．２％および６．４％強度の両方の場合の実施例製剤２Ａに対するｐＨ範囲の結果は以下の通り。
【表１２】
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【００９６】
実施例。従来の方法を使って、本明細書で記載の経口懸濁製剤の粘度を測定する。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、経口懸濁剤の粘度は、服薬遵守、および投与量の一貫性における重要な因子であり得ると考えられている。
【００９７】
実施例。本明細書で記載の経口懸濁製剤は、例えば、ＵＳＰ３６に従って、抗菌性に対する有効性が、任意選択により異なる評価時間枠を用いて、試験される。本明細書で記載の経口懸濁製剤は、抗菌性に対する有効性が、５、１０、および／または１４日間にわたり試験される。例えば、評価される製剤は、賦形剤、例えば、約１０％および約６０％のショ糖濃度、ならびに例えば、約０．０１％および約０．２％の濃度のソルビン酸カリウム、と組み合わせて、固定濃度（例えば、３．２％）のＳＯＬを含む。本明細書で記載の経口懸濁製剤は、細菌、カビまたは酵母の増殖を支援しない。
【００９８】
実施例。本明細書で記載の経口懸濁製剤の溶液／懸濁液を、種々のｐＨレベルでの安定性に関し評価する。例えば、異なるｐＨレベル（ｐＨ２〜１０）下、３０℃で１４日間インキュベートする。試料を７日目および１４日目に分析のため取り出す。合計不純物の許容限度は、約４％未満である。
【００９９】
実施例。苦味閾値。本明細書で記載の化合物は、５、１０、２０、４０、および６０μｇ／ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中濃度でヒト試験対象に投与される。化合物は等価濃度のアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンと比較される。１０ｍＬのｐＨ６．０のリン酸緩衝液を試験対象の口中に１０秒間置き、その後、吐き出させる。ＳＯＬ、アジスロマイシン、またはクラリスロマイシンの１０ｍＬの各溶液／懸濁液を試験対象の口中に１０秒間置き、その後、吐き出させる。試験対象の口をｐＨ６．０のリン酸緩衝液で濯ぐ。試験対象は、ＳＯＬ、アジスロマイシン、またはクラリスロマイシンの溶液／懸濁液が、リン酸緩衝液単独よりも苦味が大きいかどうかを報告する。閾値または突出苦味は、ＳＯＬ、アジスロマイシン、またはクラリスロマイシンの溶液／懸濁液が、リン酸緩衝液単独よりも苦味が大きくなる時点の濃度である。ＳＯＬは、アジスロマイシンの２倍の閾値または突出苦味（アジスロマイシンの２倍の苦味）を示すが、クラリスロマイシンの半分（クラリスロマイシンの半分の苦味）である。
【０１００】
実施例。本明細書で記載の再構成される経口懸濁剤の香味プロファイルは、従来の方法を使って測定することができる（例えば、Ｃ．Ｈｏｏｔｍａｎ（Ｅｄ．）Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＡＳＴＭ  Ｍａｎｕａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ：ＭＮＬ  １３．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９９２）中のＫｅａｎｅ，Ｐ．によるＴｈｅ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ．を参照されたい。この文献の全体は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０１】
実施例。フレーバープロファイル法。例示的実施形態では、試料を記述的官能分析法のフレーバープロファイル法を使って評価し、再構成経口懸濁剤の感覚属性を特定、特徴付け、および定量化した。フレーバープロファイル法は、Ｃ．Ｈｏｏｔｍａｎ（Ｅｄ．）Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＡＳＴＭ  Ｍａｎｕａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ：ＭＮＬ  １３．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９９２）中のＫｅａｎｅによる「Ｔｈｅ  Ｆｌａｖｏｒ  ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ」で例示的に説明されている。この方法は、懸濁液の感覚属性、例えば、食感、香気、味覚、口当たりの詳細な記述を提供することができる。この方法は、生成物の香気（適切な場合）および香味を再現可能な方式により記述、評価する正式な手順を含む。
フレーバープロファイルは、特徴的香りが現れる時点での強度と強烈さ、特徴的香りが現れる順序、嚥下後の指定時間間隔での全ての感覚の記述（基本的味覚、芳香、および感覚因子）の測定を含む。フレーバープロファイルを使って生成物香味の個別属性が特定され、これらには、下記が含まれる。
大きさ：残りのおよび充満時の風味生成物の最初の全知覚で、存在する芳香および香味、それらのブレンドおよび強度の妥当性、ならびに異質な香りの存在を考慮することを含む。大きさの目盛り（０．５増分）：０−なし、１−低、２−中、３−高。最初の香味属性は通常、投薬後最初の１０〜２０秒の間で評価される。約１．５の大きさが通常望ましい。
特徴的香り：芳香（グリーンステム系、かびくさい、かび臭い段ボール、粉っぽい）、基本的味覚、および感覚因子で、それぞれ出現順、強度順にリスト。強度目盛り（０．５増分）：０−なし、１−弱、２−中、３−強。約１の強度が通常望ましい。
芳香物質：鼻咽道（鼻後方）を介して嗅覚系により知覚される揮発成分。
基本的味覚：甘味、酸味、塩味、および苦味。
感覚因子：しびれるような、冷たい、暖かい、焼けるような、乾燥した、油っぽい、渋い、舌を刺すような、喉が焼ける、三叉神経を刺激する、など。
食感属性：粉っぽい、ざらざら感、など。
残味覚：選択時間間隔で全ての残存感覚の測定値。残味覚は通常、投薬後３０分間にわたり複数の時点で評価される。
ヒトボランティア官能試験員が再構成試料を評価する。官能試験員は、天然水および塩気がないクラッカーで味覚を洗浄する。５ｍＬの試験試料を目盛付き経口シリンジを使って個別１オンスプラスチックコップ中に分注し、各官能試験員に配布する。同時に開始し、官能試験員は彼らの口中に直接に試料を注ぎ込み、内容物を口腔中で１０秒間ごろごろさせ、吐き出す。官能試験員は最初の香味特性を独立に評価、記録した後、残味覚特性を定期的間隔で香味が持続する限り、３０分間にわたり、独立に評価、記録する。任意選択で、各試料を２回試験してもよい。
【０１０２】
実施例。香味リーダーシップ基準。別の実施形態では、本明細書で記載の製剤は、Ｓｊｏｓｔｒｏｍ  ＆  Ｃａｉｒｎｃｒｏｓｓ，“Ｗｈａｔ  Ｍａｋｅｓ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｌｅａｄｅｒｓｈｉｐ？．”  Ｆｏｏｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２（７）：５６−５８（１９５３）に記載のような香味リーダーシップ基準を使って評価される。香味リーダーシップ基準には、素早く認識可能な識別香味を用いること、活性な基本的特性と急速に混ざり、これを覆い隠す本格的な香味を発生させること、不快な感覚因子のないこと、初期印象または残味覚で異質な香りのないこと、および短時間の（または適切な）残味覚のあること、が含まれる。
【０１０３】
実施例。フレーバープロファイル結果。再構成可能なＰＯＳ製剤１、２、および３が評価され、対照製剤（６．４０ｇのＳＯＬ、０．１０ｇの三塩基性リン酸ナトリウム、適量の水を加えて１００ｍＬにする）と比較される。再構成可能なＰＯＳ製剤１、２および３が処方ボトル中に得られ、１００ｍＬのメスシリンダーに移される。水がそのメスシリンダーに加えられ、体積を約９０ｍＬとし、メスシリンダーを撹拌し、粉末が湿潤して懸濁状態であることを確実にする。体積を１００ｍＬにし、懸濁液を処方ボトルに戻し、そのキャップを付け替え、手で３分間撹拌する。ヒトボランティア官能試験員が再構成試料を二通りに評価する。
図１、図２、図３、および図４を参照すると、それぞれの再構成可能なＰＯＳ製剤１、２、および３から調製された経口懸濁製剤は、苦味および芳香（グリーンステム系およびかび臭い段ボール）味覚属性を含む、望ましくない味覚属性の各基準において、対照製剤より、優れていることが観察された。また、２種の甘味料（ＰＯＳ製剤１および２）は、意外にも、種々の濃度で、単一甘味料（ＰＯＳ製剤３）より優れていることも観察された。それぞれの事例において、望ましくない味覚属性は、対照製剤に比較して、それぞれのＰＯＳ製剤１、２、および３がより早期に、約１．５（典型的な患者の知覚作用レベル）未満になる。
図５Ａを参照すると、ショ糖、アスパルテーム、およびＭａｇｎａｓｗｅｅｔ再構成可能なＰＯＳ製剤１１および１３（データを示さず）は、対照製剤に比べて、さらに苦味を低減することが観察された。さらに、図５Ｂで示されるように、香味は、全７日間の観察期間にわたり安定であることが観察された。
図６Ａおよび図７Ａを参照すると、ショ糖、スクラロース、およびＮａＣｌ再構成可能なＰＯＳ製剤１２および１４は、対照製剤に比べてさらに苦味を低減することが観察された。さらに、図６Ｂおよび図７Ｂで示されるように、香味は、全７日間の観察期間にわたり安定であることが観察された。
【０１０４】
実施例。経口懸濁製剤の生物学的利用能および薬物動態学。本明細書で記載の経口懸濁製剤を４００ｍｇのＳＯＬを送達する用量で、ヒトに１日１回投与する。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および総曝露量（曲線下面積、ＡＵＣ）を測定し、ＳＯＬの４００ｍｇカプセル剤または４００ｍｇ錠剤の１日１回経口投与と比較した。投薬を５、１０、および／または１４日間続ける。本明細書で記載の経口懸濁製剤に対するＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣは、錠剤およびカプセル剤と同等である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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