(57)【要約】式（Ｉ）で示されるヘテロ環化合物、該化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの治療用途。2017526726.tif 000077        （Ｉ）
2017526726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017526726.tif 000063
（Ｉ）
［式中：
（ｉ）Ｙ１およびＹ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉｉ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮであるか；
（ｉｖ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；または
（ｖ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮであり；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、置換されていてもよい重水素化Ｃ１−４アルキレン、または置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくはＲａであるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子もしくはオキソを有する置換されていてもよい３〜６員環を形成し；ここでＲａはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＲｂ、Ｒｂ、および−ＮＲｂＲｂから選択され、ここで各ＲｂはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、そのそれぞれは置換されていてもよく；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｂ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい４、５、もしくは６員環を形成し；
Ｒ１は水素、Ｄ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｄ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−２アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは１〜２個のＣ１−２アルキルで置換されており、該アルキルはハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；かつ、
記号
【化２】
2017526726.tif 000064
は環Ａが芳香族を維持するように単結合または二重結合である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2017526726.tif 000065
（Ｉａ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ−１）：
【化４】
2017526726.tif 000066
（Ｉａ−１）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ−２）：
【化５】
2017526726.tif 000067
（Ｉａ−２）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化６】
2017526726.tif 000068
（Ｉｂ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化７】
2017526726.tif 000069
（Ｉｃ）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化８】
2017526726.tif 000070
（Ｉｄ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｄ−１）：
【化９】
2017526726.tif 000071
（Ｉｄ−１）
を有する、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｄ−２）：
【化１０】
2017526726.tif 000072
（Ｉｄ−２）
を有する、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）：
【化１１】
2017526726.tif 000073
（Ｉｅ）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−ＣＨＲ５であり、ここでＲ５がＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、またはＲａであり、ここでＲ５の脂肪族または芳香族部分がハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｄ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｄ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、およびＲｄから独立して選択される１〜３個のＲｃメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで各Ｒｄが独立してＣ１−６アルキルもしくはアリールであり；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｄ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成し；ここで各Ｒｄがハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＲｆ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｆ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＲｆ、およびＲｆから独立して選択される１〜３個のＲｅ置換基でさらに置換されていてもよく、ここで各Ｒｆが独立してＣ１−６アルキルであり；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｆ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＣ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが−ＣＨ２−、−ＣＤ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、
【化１２】
2017526726.tif 000074
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］
であり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨ、Ｄ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、または２−ピリジルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、カルボキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のＲｇ基で置換されていてもよく、ここでＲｇ基がハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基、１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基、または１〜３個の独立して選択されたＲｇ置換基で置換されていてもよく、ここでＲｇ基がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれが１〜３個の独立して選択されたＲｇ置換基で置換され、ここでＲｇ基がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、フェニル、メトキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、ＣＦ３ＣＨ２−、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、１−カルボキシシクロプロピル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個のＲｈ基で置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールが１〜２個のメチル基で置換され、該メチル基がハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が
【化１３】
2017526726.tif 000075
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］
であり、そのそれぞれが１〜２個のメチル基で置換され、該メチル基がハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が
【化１４】
2017526726.tif 000076
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ブロモドメインを調節する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６もしくは２７に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
ブロモドメインを調節する方法であって、細胞を請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６もしくは２７に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
【請求項３０】
ブロモドメインによって媒介される疾患または状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法であって：
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６もしくは２７に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
疾患または状態が癌、自己免疫状態、炎症状態、およびその組み合わせから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ブロモドメインがＢＥＴファミリーのメンバーである、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
本願明細書に記載された化合物、組成物、および方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）により、２０１４年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／０５０，７２３号の利益を主張するものであり、該出願は参照することにより本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示はブロモドメインタンパク質およびブロモドメインを調節する化合物、ならびにそれらの用途に関する。特定の実施態様は、本開示の化合物によるブロモドメインの調節による治療に適している適応症を意図する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの態様では、本開示は式（Ｉ）：
【化１】
2017526726.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
（ｉ）Ｙ１およびＹ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉｉ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮであるか；
（ｉｖ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；または
（ｖ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮであり；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、置換されていてもよい重水素化Ｃ１−４アルキレン、または置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくはＲａであるか；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子もしくはオキソを有する置換されていてもよい３〜６員環を形成し；ここで、Ｒａはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＲｂ、Ｒｂ、および−ＮＲｂＲｂから選択され、ここで各ＲｂはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、そのそれぞれは置換されていてもよく；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｂ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい４、５、もしくは６員環を形成し；
Ｒ１は水素、Ｄ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｄ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−２アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは１〜２個のＣ１−２アルキルで置換され、該アルキルはハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；かつ、
記号
【化２】
2017526726.tif 000004
は環Ａが芳香族を維持するように単結合または二重結合である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供する。
【０００４】
別の態様では、本開示は組成物を提供する。該組成物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された式および部分式のいずれかで示される化合物、または特許請求の範囲のいずれかに記載され、本願明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む。本開示は、特許請求の範囲に記載され、本願明細書に記載された化合物、医薬的に許容される賦形剤または担体、および別の治療剤を含む組成物も提供する。
【０００５】
別の態様では、本開示はブロモドメインタンパク質を調節する方法を提供する。該方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された式および部分式のいずれかで示される化合物、特許請求の範囲のいずれかに記載され、本願明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
【０００６】
さらに別の態様では、本開示はブロモドメインタンパク質によって媒介される疾患または状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。該方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは部分式のいずれかで示される化合物、特許請求の範囲のいずれかに記載され、本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、特許請求の範囲のいずれかに記載され、本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を含む組成物の有効量を該対象に投与する工程を含む。いくつかの実施態様では、該疾患または状態は癌、自己免疫状態、炎症状態、およびその組み合わせから選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な記載
Ｉ．定義
特段の記載がない限り、本願明細書で用いられている用語には以下の定義が適用される。
【０００８】
本願明細書中、文脈において特段の記載がない限り、本願明細書および添付の特許請求の範囲で用いている単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の対象を含むと留意されたい。
【０００９】
「ハロゲン」または「ハロ」は全てのハロゲン、すなわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
【００１０】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。用語「オキソ」は＝Ｏまたは−Ｏ−を指す。
【００１１】
「チオール」は−ＳＨ基を指す。
【００１２】
「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
【００１３】
用語「アルキル」は、特段の記載がない限り、単独または別の置換基の一部として、示された数の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１−６は１〜６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含む。さらなる代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル等を含む。本願明細書における各定義について（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル）、アルキル部分の炭素原子の数を示す接頭辞がない場合、そのアルキル部分は１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、または６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指し、限定されるものではないが、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキル、およびＣ３−６アルキルを含む。「フルオロ置換アルキル」は、１個以上のフルオロ原子で置換されたアルキル基、例えばパーフルオロアルキル等を示し、好ましくは低級アルキルが１、２、３、４、もしくは５個のフルオロ原子で置換され、または１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。置換基はいずれかの利用可能な原子と結合して安定な化合物を製造すると理解されるであろうが、一方、置換されていてもよいアルキルが例えば−ＯＲ（例えばアルコキシ）、−ＳＲ（例えばチオアルキル）、−ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の部分のＲ基である場合、該アルキルＲ基の置換は、該部分のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）と結合したアルキル炭素の置換により、置換基のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が該部分のいずれかのＯ、Ｓ、またはＮと結合した該アルキル炭素と結合することになる置換基を除くようなされる。本願明細書で用いられている「重水素化Ｃ１−６アルキル」は、部分重水素化または全重水素化Ｃ１−６アルキル基を含むことを意味する。非限定的例は、−ＣＤ３、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＤ２−、−ＣＤ（ＣＤ３）２、および−ＣＤ（ＣＨ３）２等を含む。
【００１４】
用語「アルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、接頭辞で示された数の炭素原子を有するアルカンに由来する直鎖状または分岐鎖状の二価の飽和炭化水素部分を意味する。例えば、Ｃ１−６は１〜６個の炭素を意味する；Ｃ１−６アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、およびヘキシレン等を含むことを意味する。Ｃ１−４アルキレンはメチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、イソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子を有する基が本開示において好ましい。アルキレン部分の炭素原子の数を示す接頭辞がない場合、該アルキレン部分は１２個以下の主鎖炭素原子、８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００１５】
用語「アルケニル」は、接頭辞で示された数の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状の一価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、エテニル、ビニル、プロペニル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、および３−（１，４−ペンタジエニル）等を含むことを意味する。同様に、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、かつ接頭辞で示された数の炭素原子を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状の一価の炭化水素ラジカルを指す。該不飽和アルケニル基の例は、エチニル、１−および３−プロピニル、ならびに３−ブチニル等を含む。アルケニルまたはアルキニル部分の炭素原子の数を示す接頭辞がない場合、該アルケニルまたはアルキニル部分は１２個以下の主鎖炭素原子、８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００１６】
用語「アルケニレン」は、接頭辞で示された数の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状の二価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ２−６は２〜６個の炭素を意味する；Ｃ２−６アルケニレンは、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−等を含むことを意味する。同様に、用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、かつ接頭辞で示された数の炭素原子を有する直鎖状の二価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖状の二価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ２−６は２〜６個の炭素を意味する；Ｃ２−６アルキニレンは、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＣＨ２−、および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−等を含むことを意味する。アルケニレンまたはアルキニレン部分の炭素原子の数を示す接頭辞がない場合、該アルケニレン部分は１２個以下の主鎖炭素原子、８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００１７】
「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、単独または別の置換基の一部として、接頭辞で示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有する飽和または不飽和の、非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭素環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、およびアダマンチル等を指す（ここで、１または２個の環炭素原子はカルボニルと置き換わっていてもよい）。シクロアルキルは、示された数の環原子を有する炭化水素環を指す（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは３〜８個の環炭素原子を意味する）。「シクロアルキル」または「炭素環」は、単環式、二環式、または多環式基、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等を指す。本願明細書でシクロアルキル置換基に関連して用いられている場合、用語「多環（式）」は縮合および非縮合アルキル環構造を指す。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成していてもよい。シクロアルキル基は１個以上の環二重または三重結合を有していてもよい。
【００１８】
「シクロアルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、二価のシクロアルキルを指し、ここで該シクロアルキルは上で定義したように、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有する。例示的なシクロアルキレンは、例えば、１，２−、１，３−、または１，４−のシスまたはトランス−シクロヘキシレン、２−メチル−１，４−シクロヘキシレン、および２，２−ジメチル−１，４−シクロヘキシレン等を含む。
【００１９】
「シクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−シクロアルキル基を指し、ここで本願明細書で定義しているようにアルキレンは示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；シクロアルキルは本願明細書で定義しているように示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルは、３〜８個の環炭素原子および１〜２個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。例示的なシクロアルキルアルキルは、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、およびシクロブチルメチレン等を含む。
【００２０】
「シクロアルキルアルケニル」は−（アルケニレン）−シクロアルキル基を指し、ここでアルケニレンは本願明細書で定義しているように示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；シクロアルキルは本願明細書で定義しているように示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニルは、３〜８個の環炭素原子および２〜４個のアルケニレン鎖炭素原子を有することを意味する。例示的なシクロアルキルアルケニルは、例えば、２−シクロプロピルビニル、および２−シクロペンチルビニル等を含む。
【００２１】
「シクロアルキルアルキニル」は−（アルキニレン）−シクロアルキル基を指し、ここでアルキニレンは本願明細書で定義しているように示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；シクロアルキルは本願明細書で定義しているように示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニルは、３〜８個の環炭素原子および２〜４個のアルキニレン鎖炭素原子を有することを意味する。例示的なシクロアルキルアルキニルは、例えば、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロブチルエチニル、および２−シクロペンチルエチニル等を含む。
【００２２】
「シクロアルケニル」は、単独または別の置換基の一部として、接頭辞で示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、環あたり３〜１０個、または３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環式、二環式、または三環式の炭素環系を指す。例示的なシクロアルケニルは、例えば、１−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、および２−シクロペンテニル等を含む。
【００２３】
「ハロアルキル」は、１〜７個のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、用語「Ｃ１−６ハロアルキル」はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００２４】
「ハロアルコキシ」は−Ｏ−ハロアルキル基を指し（ここでハロアルキルは本願明細書で定義している通りである）、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびジフルオロメトキシ等を指す。
【００２５】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指し、ここでアルキルは本願明細書で定義している通りである。「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでシクロアルキルは本願明細書で定義している通りである。「フルオロ置換アルコキシ」は、アルキルが１個以上のフルオロ原子で置換されたアルコキシを示し、好ましくはアルコキシが１、２、３、４、もしくは５個のフルオロ原子で置換され、または１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシの置換基はいずれかの利用可能な原子と結合して安定な化合物を生じると理解されるべきである一方、アルコキシの置換はＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、アルコキシＯと結合したアルキル炭素と結合しないようになされるべきであると理解されるべきである。さらに、アルコキシが別の部分の置換基として記載されている場合、アルコキシ酸素はその他の部分のＯ、Ｓ、もしくはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）と結合した炭素原子、またはその他の部分のアルケンもしくはアルキン炭素とは結合していない。
【００２６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００２７】
「アミノ」または「アミン」は、−ＮＨ２基を示す。
【００２８】
「アルキルアミノ」は−ＮＨ−アルキル基を指し、ここでアルキルは本願明細書で定義している通りである。例示的なアルキルアミノ基は、ＣＨ３ＮＨ−およびエチルアミノ等を含む。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）（アルキル）基を指し、ここで各アルキルは独立して本願明細書で定義している通りである。例示的なジアルキルアミノ基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびエチルメチルアミノ等を含む。
【００３０】
「シクロアルキルアミノ」は−ＮＲｄｄＲｅｅ基を示し、ここでＲｄｄおよびＲｅｅは窒素と一緒になって５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでヘテロシクロアルキルは環内に付加的なヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳ等を含有していてもよく、アルキルでさらに置換されていてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は−ＮＨ−シクロアルキル基を指し、ここでシクロアルキルは本願明細書で定義している通りである。
【００３１】
「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキルを指し、ここでアルキルは本願明細書で定義している通りである。例示的なアルキルチオ基は、ＣＨ３Ｓ−およびエチルチオ等を含む。
【００３２】
「アリール」は、単独または別の置換基の一部として、６〜１４個の環炭素原子を含有する単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素ラジカルを指し、単環または多環（最大３環）であってよく、互いに縮合していてもよく、または共有結合していてもよい。非置換アリール基の非限定的例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、および４−ビフェニルを含む。例示的なアリール基、例えばフェニルまたはナフチル等は、好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキルと縮合していてもよい。
【００３３】
「アリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、６〜１４個の環炭素原子を含有する二価の単環式、二環式、または多環式の多価不飽和芳香族炭化水素ラジカルを指し、単環または多環（最大３環）であってよく、互いに縮合していてもよく、または共有結合していてもよい。アリーレンは本願明細書で定義しているアリール基の二価のラジカルであってよい。例示的なアリーレンは、例えば、フェニレンおよびビフェニレン等を含む。
【００３４】
「アリールアルキル」は−（アルキレン）−アリールを指し、ここでアルキレン基は本願明細書で定義している通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；アリールは本願明細書で定義している通りである。アリールアルキルの例は、ベンジル、フェネチル、および１−メチルベンジル等を含む。
【００３５】
「アリールアルコキシ」は−Ｏ−（アルキレン）−アリールを指し、ここでアルキレン基は本願明細書で定義している通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；アリールは本願明細書で定義している通りである。アリールアルコキシの例は、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシ等を含む。
【００３６】
「アリールオキシ」は−Ｏ−アリールを指し、ここでアリール基は本願明細書で定義している通りである。例示的なアリールオキシは、例えば、フェノキシを含む。
【００３７】
「アリールチオ」は−Ｓ−アリールを指し、ここでアリール基は本願明細書で定義している通りである。例示的なアリールチオは、例えば、フェニルチオを含む。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、単独または別の置換基の一部として、１個以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個のＯ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子を含有する、５もしくは６個の環原子を含有する単環式芳香環ラジカル、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、酸化型のＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニル、および第三級環窒素のＮ−オキシド等を含むことも意図する。安定な化合物が生じるように、炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点となる。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル、およびチアジアゾリルを含む。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のいずれかがＮであるヘテロアリールを指す。本願明細書で用いられている「ヘテロ芳香環」は、ヘテロアリール環を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロアリールを指し、ここでアルキレン基は本願明細書で定義している通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロアリールは本願明細書で定義している通りである。ヘテロアリールアルキルの非限定的例は、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、および２−チアゾリルエチル等を含む。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族シクロアルキル基を指し、ここで窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、残りの環原子はＣであり、１または２個のＣ原子はカルボニルと置き換わっていてもよい。ヘテロシクロアルキルは３〜１２個、好ましくは４〜１０個の環原子、より好ましくは５〜８個の環原子を有する単環、二環、または多環系であってよく、１〜５個の環原子は−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子であってよく、さらに１または２個の環原子は−Ｃ（Ｏ）−基と置き換わっていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合したヘテロ環アルキル環であってもよい。多環が存在する場合、それらは互いに縮合していてもよく、または共有結合していてもよい。各ヘテロ環は典型的には１、２、３、４、または５個の独立して選択されたヘテロ原子を含有する。好ましくは、これらの基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、０、１、２、３、４、または５個の窒素原子、０、１、または２個の硫黄原子、および０、１、または２個の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は１、２、または３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含有する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、１，４−ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、３−ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル、１−メチルピリジン−２−オン部分、１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル、１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル、１−メチル−２−オキソ−５−ピリジル、および１−メチル−２−オキソ−６−ピリジル等を含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部と結合していてもよい。本願明細書で用いられている用語「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、二価のヘテロシクロアルキルを指す（ここでヘテロシクロアルキルは本願明細書で定義している通りである）。ヘテロシクロアルキレンの非限定的例は、ピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，５−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，５−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジイル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジイル、３−オキソモルホリン−２−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、３−オキソモルホリン−５−イル、３−オキソモルホリン−６−イル、２−オキソピペラジン−３−イル、２−オキソピペラジン−４−イル、２−オキソピペラジン−５−イル、２−オキソピペラジン−６−イル、２−オキソピペラジン−７−イル、ピペラジン−１−オキシド−２−イル、ピペラジン−１−オキシド−３−イル、ピペラジン−１−オキシド−４−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−２−オン−５−イル、ピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−オン−７−イル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イソキサゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾール−５−オン−３−イル、ピラゾール−５−オン−４−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−３−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−４−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、およびジヒドロジベンゾオキセピニル等を含む。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルを指し、ここでアルキレン基は本願明細書で定義している通りであり、示された数の炭素原子を有するか、または特定していない場合、６個以下の主鎖炭素原子もしくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロシクロアルキルは本願明細書で定義している通りである。ヘテロシクロアルキルアルキルの非限定的例は、２−ピリジルメチル、２−チアゾリルエチル、ピロリジン−１−イルメチル、および２−ピペリジニルメチル等を含む。
【００４２】
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの置換基は、限定されるものではないが、Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’、または−ＮＲ’Ｒ’’を０〜（２ｍ’＋１）個含む（ここで、ｍ’は該基中の炭素原子の総数である）。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒ’とＲ’’が同一の窒素原子と結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって３、４、５、６、または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、および−ＮＲａ１Ｒａ２から選択される０〜（２ｎ’＋１）個（ここで、ｎ’は該基中の炭素原子の総数である）の置換基でさらに置換されていてもよい。Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、Ｒｂ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ１、−ＳＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＲｂ３Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＨＲｂ１、および−ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択される０〜（２ｐ’＋１）個（ここで、ｐ’は該基中の炭素原子の総数である）の置換基でさらに置換されていてもよい。Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはＣ１−８チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を指す。
【００４３】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、限定されるものではないが：Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを０個〜芳香環系の開放原子価の総数まで含み；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子と結合した上記アリール置換基の各々を含む。Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｎ３、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される０個〜芳香環系の開放原子価の総数の置換基でさらに置換されていてもよく；ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３はそれぞれ独立して、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子と結合した上記アリール置換基の各々を含む。
【００４４】
置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子に２個の置換基が存在する場合、該置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基と置き換わっていてもよい。あるいは、置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子に２個の置換基が存在する場合、該置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基と置き換わっていてもよい。そのように形成された新たな環の単結合の１つは、二重結合と置き換わっていてもよい。あるいは、置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子に２個の置換基が存在する場合、該置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基と置き換わっていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素および非置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００４５】
「保護基」は、分子内の反応基と結合した場合にその反応性を遮蔽、減少、または阻害する原子団を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ  ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ａｎｄ  Ｉｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８：２２２３−２３１１（１９９２）、およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）に見ることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、およびフェニルスルホニル等を含む（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（編集者）、カルバメート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−等である）の基、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、およびトリフルオロメチル等である）の基、式−ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、および２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等である）の基、ならびにシラニル含有基、例えば２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリル等、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２０００も参照のこと）。
【００４６】
「プロドラッグ」は、該プロドラッグを哺乳類対象に投与した時にインビボで式Ｉの活性型親薬物を放出するいずれかの化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物が放出されうるように式Ｉの化合物に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボで切断されて親化合物を生じるように化合物に存在する官能基を修飾することによって製造されてよい。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生しうるいずれかの基と結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、式Ｉの化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、アミド、グアニジン、およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等を含む。プロドラッグの製造、選択、および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で考察されており、そのそれぞれはそれらの全体において参照することによって本願明細書に組み込まれる。
【００４７】
「互変異性体」は、分子の１個の原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生じる化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ  ６９−７４（１９９２）を参照のこと。互変異性体は、平衡状態で存在し、１つの異性体型から別の異性体型へ容易に変換される２個以上の構造異性体のうちの１個も指す。互変異性体の例は、ケト−エノール互変異性体、例えばアセトン／プロペン−２−オール等、およびイミン−エナミン互変異性体、環状−鎖状互変異性体、例えばグルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナール等、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の互変異性体型等を含む。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基、または芳香族部分を含有する場合、互変異性体型の異性（「互変異性」）が生じうる。本願明細書に記載された化合物は１個以上の互変異性体を有していてもよく、それゆえ様々な異性体を含む。当業者であれば、他の互変異性の環原子配置が可能であることを認識できるであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体型は、明示的に本開示に含まれる。
【００４８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順番、または空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体（Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１個以上の不斉中心または不斉置換された二重結合を有する場合に異なる立体異性体型にて存在し、それゆえ、個々の立体異性体または混合物として生じうる化合物を指す。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、該中心が４つの異なる基と結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲおよびＳで示される順序付けルールによって示されるか、または分子が偏光面を回転させる様式によって示され、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体として）示される。キラル化合物は個々のエナンチオマーまたはその混合物として存在しうる。等価な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。特段の記載がない限り、該記載は個々の立体異性体および混合物を含むことを意図する。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野で周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７の考察を参照のこと）、１個以上の立体中心のキラリティーで異なる。
【００４９】
本開示の化合物は、該化合物を構成する原子の１個以上で非天然割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）、炭素−１１（１１Ｃ）、またはフッ素−１８（１８Ｆ）等で放射標識されていてよい。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることを意図する。
【００５０】
本願明細書で単独またはある基の一部として用いられている用語「重水素化」は、重水素原子で置換されていることを意味する。特定の位置が重水素を保持していると示されている場合（「Ｄ」または「重水素」と示す）、該位置での重水素の存在量は重水素の天然の存在量である０．０１５％より実質的に大きいと理解されたい（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の取り込みがある）。
【００５１】
本願明細書で単独またはある基の一部として用いられている用語「重水素化類似体」は、水素の代わりに重水素原子で置換されていることを意味する。本開示の重水素化類似体は、完全または部分重水素置換誘導体であってよい。本開示の重水素置換化合物は、完全または部分重水素置換アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を保持していてもよい。１つの実施態様では、本開示の重水素置換化合物は完全または部分重水素置換アルキル基、例えば、−ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３（ｎ−プロピル−Ｄ７）、−ＣＤ（ＣＤ３）２（イソプロピル−Ｄ７）、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３（ｎ−ブチル−Ｄ９）、および−ＣＤ２−ＣＤ（ＣＤ３）２（イソブチル−Ｄ９）等を保持する。別の実施態様では、本開示の重水素置換化合物は完全もしくは部分重水素置換アリール、例えばフェニル等、例えば、Ｃ６Ｄ５、または完全もしくは部分重水素置換ヘテロアリール、例えば、ピラゾリル−ｄ２、チアゾリル−ｄ２、およびピリジル−ｄ３等を保持する。
【００５２】
本開示は、本願明細書に記載している化合物と同一であるが、１個以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換わっている同位体標識された本開示の化合物も包含する。本開示の化合物に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉ等を含む。特段の記載がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に示されている場合、該位置は水素の同位体組成物またはその同位体、例えば重水素（Ｄ）またはトリチウム（３Ｈ）等をその天然の存在量で含むと理解されたい。本開示の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）、炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）、およびフッ素−１８（１８Ｆ）同位体は、それらの製造容易性および検出性に有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）等による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点を生じ得、それゆえ場合によって好ましくなりうる。本開示の同位体標識された化合物は一般的に、本願明細書で以下のスキームおよび実施例に開示されている内容と類似の手順に従い、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に代えて用いることによって製造されうる。
【００５３】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態、例えば水和物形態で存在しうる。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成された複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成された複合体を指す。溶媒は有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物であってよい。溶媒和物は水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例は、限定されるものではないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水を含む。一般的に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態にて存在してよい。一般的に、全ての物理的形態は本開示で意図されている使用について等価であり、本開示の範囲内に包含されることを意図する。
【００５４】
「固体形態」は、治療目的で意図する動物対象に投与するのに適切な医薬活性化合物の固体製剤（すなわち、気体でも液体でもない製剤）を指す。固体形態は、いずれかの複合体、例えば塩、共結晶、または非晶質複合体等、および化合物のいずれかの多形を含む。固体形態は実質的に結晶、半結晶、または実質的に非晶質であってよい。固体形態は直接投与されてよく、または改善された医薬的性質を有する適切な組成物の製造に用いられてよい。例えば、固体形態は、少なくとも１個の医薬的に許容される担体または賦形剤を含む製剤に用いられてよい。
【００５５】
本開示の化合物に関連して本願明細書で用いられている用語「合成すること」および類似の用語は、１個以上の前駆体物質からの化学合成を意味する。
【００５６】
本願明細書を通じて用いられている「任意の」または「任意に（〜してもよい）」は、その後に記載された現象または状況が生じても生じなくてもよく、該記載は該現象または状況が生じた場合と生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、語句「芳香族基は１または２個のアルキル置換基で置換されていてもよい」は、アルキルが存在してもよいが存在する必要はなく、該記載は該芳香族基がアルキル基で置換された状況と該芳香族基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００５７】
本願明細書で用いられている用語「組成物」は、少なくとも１個の医薬活性化合物および少なくとも１個の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有する、治療目的で意図する動物対象に投与するのに適切な製剤を指す。
【００５８】
用語「医薬的に許容される」は、示された物質が適度に良識的な医師が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、患者への物質の投与を避けようと考える性質を有していないことを示す。例えば、該物質は、例えば注射剤用に、本質的に無菌であることが通常要求される。
【００５９】
「医薬的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳類等への投与に許容される塩（例えば、特定の投与計画について哺乳類に対して許容される安全性を有する塩）を指す。該塩は、本願明細書に記載された化合物に存在する特定の置換基に依存して、医薬的に許容される無機または有機塩基および医薬的に許容される無機または有機酸に由来してよい。本開示の化合物が相対的に酸性の官能性を有する場合、塩基付加塩は、該化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、無溶媒（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒中で接触させる工程によって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛等を含む。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、第三級、および第四級アミン、例えば置換アミン、環アミン、および天然に存在するアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、およびメグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）等の塩を含む。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能性を有する場合、酸付加塩は、該化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、無溶媒（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒中で接触させる工程によって得ることができる。医薬的に許容される酸に由来する塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボニン酸（パモン酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸等に由来する塩を含む。
【００６０】
アミノ酸の塩、例えばアルギニン酸塩等、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸等の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９参照）。本開示のある特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能性を有し、それにより化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変換される。
【００６１】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することによって再生されうる。化合物の親形態は、特定の物性、例えば極性溶媒中での溶解度等が様々な塩形態と異なるが、それ以外は、塩は本開示の目的化合物の親形態と等価である。
【００６２】
本願明細書の文脈において、用語「治療上有効な」または「有効量」は、化合物または化合物の量が、投与された時に、治療する疾患、障害、もしくは病状の１個以上の症状を予防、軽減、もしくは改善するか、および／または治療される対象の生存時間を延ばすのに十分であるかまたは有効であることを示す。治療的有効量は、化合物、疾患、障害、または状態、およびその重症度、ならびに治療される哺乳類の年齢および体重等に依存して変動する。一般的に、対象における良好な結果は、約０．１〜約１０ｇ／ｋｇ対象体重の１日投与量で得られることが示されている。いくつかの実施態様では、１日用量は、約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。投与量は、例えば１日あたり最大４回の分割用量または持続放出型にて好都合に投与されてよい。
【００６３】
本願明細書で用いられている用語「ブロモドメイン媒介性」、「ＢＥＴ媒介性」、「ＢＲＤ２媒介性」、「ＢＲＤ３媒介性」、「ＢＲＤ４媒介性」、および／または「ＢＲＤＴ媒介性」障害または状態は、１個以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質等、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等、またはその変異体が関与することが知られているいずれかの疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本開示の別の実施態様は、１個以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質等、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等、またはその変異体が関与することが知られている１個以上の疾患の重症度を治療または緩和することに関する。例えば、ブロモドメインの生物学的機能が疾患または状態の発生および／または経過に影響する疾患または状態、および／またはブロモドメインの調節が発生、経過、および／または症状を変化させる疾患または状態を挙げることができる。ブロモドメイン媒介性疾患または状態は、ブロモドメイン阻害が治療効果を提供する疾患または状態、例えば本願明細書に記載された化合物を含むブロモドメイン阻害剤による治療が、該疾患または状態を患うか、またはその危険性がある対象への治療効果を提供するような疾患または状態を含む。用語「ブロモドメインを阻害すること」または「ブロモドメイン阻害剤」は、ブロモドメインとその対応するアセチル化タンパク質の結合を阻害する化合物を意味し、例えば、ブロモドメイン阻害剤はブロモドメインとアセチル化リジン残基の結合を阻害する化合物である。
【００６４】
本願明細書の文脈において、用語「相乗的に有効な」または「相乗効果」は、治療上有効な２個以上の化合物が併用された場合、各化合物が単独で用いられた場合の効果に基づいて予測される相加効果より大きい改善された治療効果を提供することを示す。
【００６５】
用語「アッセイすること」は、実験条件の作成および特定の実験条件へ暴露した場合の特定の結果についてのデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に対して作用するそれらの能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は、特定の標的分子または分子群に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
【００６６】
本願明細書で用いられている用語「リガンド」および「調節因子」は等価に用いられており、標的生体分子、例えばタンパク質、例えばブロモドメイン等の活性を変化（すなわち、増加または減少）させる化合物を指す。一般的に、リガンドまたは調節因子は低分子であるが、ここで「低分子」は１５００ダルトン以下、または好ましくは１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。それゆえ、「改善されたリガンド」は、基準化合物よりも優れた薬理学的および／または薬物動態的性質を有するリガンドであり、ここで「より優れた」かどうかは、特定の生物系または治療用途の当業者によって定義されうる。
【００６７】
標的と潜在的結合化合物の間の相互作用に関連して用いられている用語「結合する」は、一般的なタンパク質との結合（すなわち、非特異的結合）と比較して、該潜在的結合化合物が統計学的に有意な程度で標的と結合することを示す。それゆえ、用語「結合化合物」は標的分子と統計学的に有意な結合をする化合物を指す。好ましくは、結合化合物は特定の標的と、１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で相互作用する。
【００６８】
標的への化合物結合の文脈において、用語「より高い親和性」および「選択的な」は、化合物が基準化合物、または標準状態にある同一化合物より強く結合すること、すなわち、より低い解離定数で結合することを示す。いくつかの実施態様では、より高い親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、または１０，０００倍高い親和性である。
【００６９】
本願明細書で用いられている用語「調節すること」または「調節する」は、生物学的活性、特に特定の生体分子、例えばブロモドメインタンパク質等と関連する生物学的活性を変化させる効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、該生体分子、例えば酵素等の活性を増加（例えばアゴニスト、活性化因子）、または減少（例えばアンタゴニスト、阻害剤）させることによって、該生体分子、例えば酵素の活性を調節する。該活性は、例えば酵素に関して、それぞれ阻害剤または活性化因子について、典型的には化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または効果（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）濃度（ＥＣ５０）に換算して示される。
【００７０】
調節因子であってよい化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、用語「接触させる工程」は、化合物と他の特定の物質の間の潜在的結合相互作用および／または化学反応が生じうるように、化合物を特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の物質と十分近づけることを意味する。
【００７１】
本願明細書で用いられている用語「対象」は、本願明細書に記載された化合物で治療される生きた生物を指し、限定されるものではないが、いずれかの哺乳類、例えばヒト等、他の霊長類、スポーツ動物、商業的価値のある動物、例えばウシ等、家畜、例えばウマ等、またはペット、例えばイヌおよびネコ等を含む。
【００７２】
用語「投与する工程」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または持続放出装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込み等を指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮）を含むいずれかの経路による。非経口投与は、例えば静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、心室内（脳室内）投与、および頭蓋内投与を含む。他の送達方法は、限定されるものではないが、リポソーム製剤、静脈内注入、または経皮パッチ等の使用を含む。
【００７３】
本願明細書で用いられている用語「予防する」、「予防すること」、「予防」、およびその文法的変異は、疾患、障害、もしくは状態、および／もしくはその付随症状の１個以上の発症もしくは再発を部分的もしくは完全に遅延もしくは防止する方法、または対象が障害もしくは状態を獲得もしくは再獲得するのを妨げる方法、または対象が障害もしくは状態、もしくはその付随症状の１個以上を獲得もしくは再獲得するリスクを減少する方法を指す。
【００７４】
「単位剤形」は、疾患または病状を患う対象を治療するための単回投与を意図した組成物を指す。各単位剤形は、典型的には、本開示の有効成分と医薬的に許容される賦形剤の各々を含む。単位剤形の例として、個々の錠剤、個々のカプセル剤、混合散剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、坐剤、乳剤、または懸濁剤を挙げることができる。疾患または状態の治療には単位剤形の定期的な投与が必要となり得、例えば：１つの単位剤形を１日２回以上投与したり、各食事と共に投与したり、４時間もしくは他の間隔毎に投与したり、または１日１回のみ投与してもよい。語句「経口単位剤形」は、経口的に摂取するようデザインされた単位剤形を示す。
【００７５】
アミノ酸または核酸配列に関連した用語「精製された」は、対象分子が組成物中で、それ以前の組成物中、例えば細胞培養液中で観察される割合よりも有意に高い生体分子の割合を構成することを示す。より高い割合は、それ以前の組成物中で見られた割合に対して、２倍、５倍、１０倍、または１０倍超であってよい。
【００７６】
ＩＩ．一般
本開示は、ブロモドメインの調節因子である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、または（Ｉｅ）、および全ての部分一般式で示される化合物、特許請求の範囲に記載された化合物、ならびに本願明細書に記載された化合物、ならびに疾患または状態の治療における該化合物の使用に関する。
【００７７】
ＩＩＩ．化合物
１つの態様では、本開示は式（Ｉ）：
【化３】
2017526726.tif 000005
（Ｉ）
［ここで可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、および記号
【化４】
2017526726.tif 000006
は発明の概要に定義した通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を提供する。式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは１〜２個のメチルまたはエチル基で置換されている。式（Ｉ）で示される化合物の１つの実施態様では、記号
【化５】
2017526726.tif 000007
は単結合を表す。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、化合物は６００未満の分子量を有する。いくつかの実施態様では、化合物は５５０未満の分子量を有する。他の実施態様では、化合物は５００未満の分子量を有する。さらに他の実施態様では、化合物は４５０未満の分子量を有する。さらに他の実施態様では、化合物は４００未満の分子量を有する。他の実施態様では、化合物は３５０未満の分子量を有する。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様、式（Ｉ）のいずれかの部分式、または本願明細書に記載されたいずれかの実施態様では、Ｒ１は水素以外である。１つの実施態様では、Ｒ２は水素以外である。他の実施態様では、−Ｌ−Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル以外である。さらに別の実施態様では、Ｒ１およびＲ２は水素以外である。いくつかの実施態様では、Ｌが−ＣＨ２−である場合、Ｒ２および／またはＲ３は水素以外である。いくつかの実施態様では−Ｌ−Ｒ１およびＲ２は同時に水素になることはない。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１およびＹ２はＮであり；Ｙ３はＣＲ２であり；Ｙ４はＣＨまたはＮであり；かつ、Ｙ５はＣＨである。いくつかの場合では、Ｙ４はＣＨである。他の場合では、Ｙ４はＮである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＮであり；Ｙ３はＮＲ２であり；Ｙ４はＣＨまたはＮであり；かつ、Ｙ５はＣＨである。１つの場合では、Ｙ４はＣＨである。別の場合では、Ｙ４はＮである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣＨであり；Ｙ３はＣＲ２であり；Ｙ４はＮであり；かつ、Ｙ５はＮである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＣＨであり；Ｙ３はＮＲ２であり；Ｙ４はＣＨまたはＮであり；Ｙ５はＣＨであり；Ｌは結合であり、かつ、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ４はＣＨまたはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨである。１つの場合では、Ｙ４はＣＨである。別の場合では、Ｙ４はＮである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｙ１はＣであり；Ｙ２はＣＨであり；Ｙ３はＮＲ２であり；Ｙ４はＮであり；かつ、Ｙ５はＮである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは結合、Ｃ１−６アルキレン、重水素化Ｃ１−６アルキレン、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）−、またはＣ２−６アルケニレンであり、そのそれぞれは置換されていてもよく、ここでＲ６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。他の実施態様では、Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、置換されていてもよい重水素化Ｃ１−４アルキレン、または置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）である。１つの実施態様では、Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである。別の実施態様では、Ｌは−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−である。置換基Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくはＲａであり；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子もしくはオキソを有する置換されていてもよい３〜６員環を形成し；ここで、Ｒａはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＲｂ、Ｒｂ、および−ＮＲｂＲｂから選択され、ここで各ＲｂはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、そのそれぞれは置換されていてもよく；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｂ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、もしくは６員環を形成している。いくつかの実施態様では、Ｒｂは１〜３個の独立して選択されたＲｃメンバーで置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、置換されていてもよい重水素化Ｃ１−４アルキレン、または置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、もしくはＲａであり；またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子もしくはオキソを有する置換されていてもよい３〜６員環を形成し；ここでＲａはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂ、−ＮＨＲｂ、Ｒｂ、および−ＮＲｂＲｂから選択され、ここで各ＲｂはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、そのそれぞれは置換されていてもよく；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｂ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい４、５、もしくは６員環を形成する。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である。他の実施態様では、Ｌは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである。他の実施態様では、Ｌは−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり、ここでＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子もしくはオキソを有する置換されていてもよい３〜６員環を形成する。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは−ＣＨＲ５であり、ここでＲ５はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、またはＲａであり、ここでＲ５の脂肪族または芳香族部分はハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２  −Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｄ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｄ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＨＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＨＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、およびＲｄから独立して選択される１〜３個のＲｃメンバーでさらに置換されていてもよく、ここで各Ｒｄは独立してＣ１−６アルキルもしくはアリールであり；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｄ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成し；ここで各Ｒｄはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＲｆ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｆ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ���−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＲｆ、−ＮＲｆＲｆ、およびＲｆから独立して選択される１〜３個のＲｅ置換基でさらに置換されていてもよく、ここで各Ｒｆは独立してＣ１−６アルキルであり；または同一の窒素原子と結合している２個のＲｆ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成する。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは−ＣＨＲ５であり、ここでＲ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ５はＣ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。１つの場合では、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。別の場合では、Ｒ５は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の場合では、Ｒ５は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアリールである。別の場合では、Ｒ５は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである。別の場合では、Ｒ５は１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキルである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＤ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−Ｃ（シクロプロピル）２−、−ＣＨ（シクロブチル）−、−ＣＨ（シクロペンチル）−、−ＣＨ（シクロヘキシル）−、−ＣＨ（−ＣＨ＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（−Ｃ≡ＣＨ）−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ブチル）−、−ＣＨ（ブチル）（ＯＨ）−、ＣＨ（プロピル）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＦ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｃ３−６シクロアルキル）２−、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＮＲｂ）−、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−、−ＣＨ（ＣＤ２ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＮ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＮＨ−シクロプロピル）−、−Ｓｉ（ｉ−プロピル）２−、または−ＣＨ（ＣＤ２ＯＨ）−であり、そのそれぞれは１〜３個のＲｃ；１〜３個のＲｅ；１〜３個のＲｇ；または１〜３個のＲｈ置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９１】
式（Ｉ）または部分一般式で示される化合物のいくつかの実施態様および本願明細書に記載されたいずれかの実施態様では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＤ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、
【化６】
2017526726.tif 000008
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］であり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基；１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；１〜３個のＲｇ置換基；または１〜３個のＲｈ置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９２】
式（Ｉ）、もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれか（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、もしくは（Ｉｅ）、もしくはその部分式）で示される化合物の実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｌ内の水素原子は１〜１２個、１〜８個、１〜６個、もしくは１〜３個、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。特定の実施態様では、Ｌ中の各水素原子は重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＨ、Ｄ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基または１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基で置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基；１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；または１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ１はＣ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、または２−ピリジルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換されていてもよい。その他の全ての可変基は式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基；１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、カルボキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のＲｇ基；ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、フェニル、メトキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ３ＣＨ２−、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、１−カルボキシシクロプロピル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個のＲｈ基で置換されていてもよい（ここでＲｇ基はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい）。いくつかの場合では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基；１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、カルボキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のＲｇ基；またはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、フェニル、メトキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ３ＣＨ２−、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、１−カルボキシシクロプロピル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個のＲｈ基で置換されていてもよい（ここでＲｇ基はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい）。他の場合では、Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基；１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、カルボキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のＲｇ基；またはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、フェニル、メトキシ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ３ＣＨ２−、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、１−カルボキシシクロプロピル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個のＲｈ基で置換されていてもよい（ここでＲｇ基はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい）。その他の全ての可変基は式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２は４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基もしくは１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基；または１〜３個の独立して選択されたＲｇ置換基で置換されていてもよい（ここでＲｇ基はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい）。いくつかの場合では、Ｒ２は４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれは１〜３個の独立して選択されたＲｃ置換基、１〜３個の独立して選択されたＲｅ置換基、または１〜３個の独立して選択されたＲｇ置換基で置換されている（ここでＲｇ基はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個のメンバーでさらに置換されていてもよい）。いくつかの場合では、Ｒ２は４−ピラゾリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、ベンジル、または２−ピリジル−メチルであり、そのそれぞれはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、フェニル、メトキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、ＣＦ３ＣＨ２−、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、１−カルボキシシクロプロピル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個のＲｈ基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル−Ｘ１−、Ｃ２−６アルキニル−Ｘ１−、−Ｘ１−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル−Ｘ１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｉ）、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｉ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｉＲｉ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｉ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｉ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、および−ＮＲｉＲｉから各々独立して選択され、ここで各Ｒｉは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；または同一の炭素もしくは窒素原子と結合した２個のＲｉ基は一緒になって、環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員炭素環もしくは３〜８員ヘテロ環を形成し、ここで窒素もしくは硫黄環原子は酸化されていてもよく；ここで各ＲｉはＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＨ２Ｆから独立して選択される１〜３個のＲｊ置換基でさらに置換されていてもよく；ここでＸ１は結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１またはＲ２の脂肪族または芳香族部分はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｍ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｍ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｍＲｍ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｍ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｍＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｓ）Ｒｍ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｓ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｓ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ、Ｒｍ、−ＮＨＲｍ、および−ＮＲｍＲｍから独立して選択される１〜５個のＲｋ置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒｍは独立してＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、ここで各Ｒｉはハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒｐ）（Ｒｐ）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｐ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｐＲｐ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｐ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｐ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｐ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個のＲｎ基でさらに置換されていてもよく、ここでＲｐはＣ１−６アルキルである。いくつかの場合では、Ｘ１は結合である。他の場合では、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの場合では、ＲｋはＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＰＨ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、フェニル、全重水素化フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロパノイル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル（１，ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、メチルスルホニルアミノ（ｍｅｔｈｙｌｓｏｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、または２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルであり、そのそれぞれはＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６アルキル、４−モルホリニル、４−モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、アセトアミド、プロパノイル、メチルスルホニルアミノ（ｍｅｔｈｙｌｓｏｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、ジメチルカルバモイル、およびエトキシカルボニルアミノから独立して選択される１〜３個のＲｑ基で置換されていてもよい。他の場合では、Ｒｉはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フェニル、全重水素化フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ジメチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロパノイル、４−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−オキシド、１−ピロリジニル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、プロパノイルアミノ、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、もしくは２−ノルボルニルであり、そのそれぞれは１〜３個のＲｑ基で置換されていてもよく；または芳香環上の２個の隣接するＲｋ基は一緒になって、環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成し、ここで５または６員環は１〜２個のＲｑ基で置換されていてもよい。他の場合では、Ｒｉ、Ｒｍ、またはＲｋはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そのそれぞれはＣ１−６アルキル、メトキシ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、および４−モルホリニルから選択されるメンバーで置換されていてもよい。さらに他の場合では、ＲｎはＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はハロゲン、−ＣＮ、ビニル−Ｘ１、Ｃ１−６アルキル−Ｘ１、Ｃ１−６アルコキシ−Ｘ１、Ｃ２−６アルキニル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル−Ｘ１、アリール−Ｘ１、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、ヘテロアリール−Ｘ１、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、ヘテロシクリル−Ｘ１、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲｉ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｉＲｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉ、および−ＳＯ２ＮＲｉＲｉから各々独立して選択され、ここで各Ｒ１またはＲ２は１〜４個のＲｋメンバーで置換されていてもよい。いくつかの場合では、各Ｒｋはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、およびＲａから独立して選択される。他の場合では、芳香環上の２個の隣接するＲｋ置換基は一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成する。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はハロゲン、ＣＮ、ビニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲｉ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｉＲｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉ、および−ＳＯ２ＮＲｉＲｉから各々独立して選択され、そのそれぞれは１〜４個のＲｋ置換基で独立して置換されていてもよく；または１〜４個のＲｍ置換基で独立して置換されていてもよく；または１〜４個のＲｎ置換基で独立して置換されていてもよく；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｍ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｍＲｍ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｍ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｍ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＲｍ、−ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＳＯ２Ｒｍ、−ＮＨＳＯ２Ｒｍ、−ＳＯ２ＮＨＲｍ、および−ＳＯ２ＮＲｍＲｍから選択される１〜４個のＲ９置換基で置換されていてもよく；またはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、４−モルホリニル、シクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、１−ピロリジニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、およびメチルスルホニルアミノから選択される１〜４個のＲ１０置換基で独立して置換されていてもよい。いくつかの場合では、ＲｍはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はアリール、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉ、および−ＳＯ２ＮＲｉＲｉから各々独立して選択され、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個のＲ１０基；または（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、４−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピペリジニル、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲｒ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｒＲｒ、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＲｒ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｒ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＳＯ２Ｒｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒｒ、−ＳＯ２ＮＨＲｒ、および−ＳＯ２ＮＲｒＲｒから独立して選択される１〜４個のＲ１１置換基（ここで各Ｒｒは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒｒは１〜３個のＲｎ、Ｒｐ、またはＲｑ基でさらに置換されていてもよい）；または（ｖｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＰＨ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＰＨ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、ベンジル、ベンジル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルエチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルメチル−Ｃ（Ｏ）−、Ｐｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、チオモルホリノ、４−チオモルホリニル−Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニル−Ｃ（Ｏ）−、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ｐ−ＣＨ３−Ｐｈ−ＳＯ２ＮＨ−、Ｐｈ−ＳＯ２ＮＨ−、プロピル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロブチル−ＳＯ２ＮＨ−、ブチルＳＯ２ＮＨ−、エトキシカルボニル−ＮＨ−、メトキシカルボニル−ＮＨ−、シクロプロポキシ、シクロプロピルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、ジメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、エトキシカルボニルアミノ、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、１−モルホリニルエチル、３−メトキシプロポキシ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、４−モルホリニルメチルカルボニル、および４−モルホリニルエチルカルボニルから選択される１〜４個のＲ１２置換基（ここで各Ｒ１２は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい）で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はアリール、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個のＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）Ｒ１２置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個のＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）Ｒ１２置換基で置換されていてもよく；かつ、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個のＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）Ｒ１２置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、全重水素化ピリジル、フェニル、全重水素化フェニル、１−ピラゾリル、３−１Ｈ−ピラゾリル、４−１Ｈ−ピラゾリル、ビニル、エチニル、プロピニル、３−フルオロプロピニル、シクロプロピル−エチニル、シクロブチル−エチニル、シクロペンチル−エチニル、シクロヘキシル−エチニル、１−シクロペンテニル−エチニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、モルホリニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロオクテニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、および３−チオフェニルから各々独立して選択され、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個のＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）Ｒ１２置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１またはＲ２内の水素原子は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜３個、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１またはＲ２内の各水素原子は、重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、フェニル、１−ピラゾリル、３−１Ｈ−ピラゾリル、４−１Ｈ−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、ビニル、エチニル、プロピニル、３−フルオロプロピニル、シクロプロピル−エチニル、シクロブチル−エチニル、シクロペンチル−エチニル、シクロヘキシル−エチニル、１−シクロペンテニル−エチニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、１−メチル−１−シクロプロピル、１−シクロプロピルエチル、１−メチル−１−シクロブチル、１−シクロブチルエチル、メトキシメトキシ、４−モルホリニルメトキシ、１−ピペリジニルメトキシ、４，４−ジフルオロピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１−シクロプロピルカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，５−ジヒドロピリジン−３−イル、１−シクロプロピルカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−メチルスルホニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−（４−モルホリニルカルボニル）−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−（４−モルホリニルカルボニル）−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロオクテニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−シクロプロピル−５−ピリミジニル、２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、３−クロロ−５−チオフェニル、および１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルから各々独立して選択され、そのそれぞれは１〜４個のＲ１０もしくはＲ１１置換基；または１〜４個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ１２はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２−から選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、ＲｔはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキサタニル、３−オキサタニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、またはベンジルであり、そのそれぞれは−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２は３−フルオロプロピニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、フェニル、１−ピラゾリル、３−１Ｈ−ピラゾリル、４−１Ｈ−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、４−モルホリニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−メチル−５−チアゾリル、１−イソプロピル−ピラゾール−４−イル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロオクテニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、シクロプロピル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、および２，５−ジヒドロピロール−１−イルから各々独立して選択され、そのそれぞれは１〜４個のＲ１０もしくはＲ１１置換基；または１〜４個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ１２はＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２−から選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキサタニル、３−オキサタニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、またはベンジルであり、そのそれぞれは−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、ビニル、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、全重水素化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、２−シクロプロピルエチニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンゾイル、フェニルカルバモイル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、または１，３−ベンゾオキサゾリルであり、そのそれぞれはハロゲン、−ＣＨ３、ＣＤ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、ブチル−ＳＯ２ＮＨ−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＮＨＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２−、４−モルホリニル、ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および２−（４−モルホリニル）−エチルから独立して選択される１〜４個のメンバーで置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はＣｌ、Ｂｒ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−モルホリノカルボニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−（４−ピペリジニル）ピラゾール−４−イル、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−３−イル、３−フルオロ−プロピニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、および５−チアゾリルから各々独立して選択され、そのそれぞれはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ＣＤ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＣＨＦ２Ｏ−、ＣＨ２ＦＯ−、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、−ＰＨ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、−ＰＨ＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、４−モルホリニルメチルカルボニル、４−チオモルホリニルメチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−ピペリジニル、４−ピペリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−モルホリニル）−エチル、２−（４−モルホリニル）−エトキシ、１，２−ジヒドロキシエチルカルボニル、３−メトキシプロポキシ、１−ピロリジニル、ＰｈＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＮＨＳＯ２−、（Ｃ１−４アルキル）２ＮＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、４−モルホリニル−Ｃ１−４アルコキシ、および１−ピロリジニルカルボニルから独立して選択される１〜３個のＲ１４置換基で置換されていてもよく、そのそれぞれは１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はフェニル、２−ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個の独立して選択されたＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個の独立して選択されたＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１２置換基；または（ｖｉｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１４置換基で置換され、ここでＲ１２は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ２はフェニル、４−ピラゾリル、５−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜４個の独立して選択されたＲ９置換基；または（ｖ）１〜４個の独立して選択されたＲ１０基；または（ｖｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１２置換基；または（ｖｉｉｉ）１〜４個の独立して選択されたＲ１４置換基で置換され、ここでＲ１２は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してアリールであり、（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基（ここで、該アリール環上の２個の隣接するＲｋ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する５または６員環を形成していてもよく、１〜３個のＲｎ置換基で置換されていてもよい）；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０もしくはＲ１１置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２から独立して選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１またはＲ２はフェニルまたは全重水素化フェニル（Ｃ６Ｄ５）であり、そのそれぞれは１〜３個のＲ１０もしくはＲ１１置換基；または１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々１〜３個のＲ１３基でさらに置換されていてもよい。他の場合では、Ｒ１またはＲ２はフェニルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２Ｏ−、ＣＨ２ＦＯ−、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピロリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルカルボニル、４−モルホリニルエチル、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニルメチルカルボニル、１，２−ジヒドロキシプロパノイル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、およびメトキシカルボニルアミノから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そのそれぞれはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、４−モルホリニル、および４−モルホリニルメチルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。他の場合では、Ｒ１またはＲ２は１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、そのそれぞれは１〜３個のＲ１０もしくはＲ１１置換基；または１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々１〜３個のＲ１３基でさらに置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１またはＲ２内の水素原子は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜３個、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１またはＲ２内の各水素原子は、重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して１Ｈ−４−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−４−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−５−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１Ｈ−４−インドリル、１Ｈ−５−インドリル、１Ｈ−６−インドリル、１Ｈ−７−インドリル、２−オキソ−６−インドリニル、２−オキソ−４−インドリニル、２−オキソ−５−インドリニル、２−オキソ−７−インドリニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，２−ベンゾチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾチアゾール−７−イル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、４−インダニル、５−インダニル、５−テトラリニル、６−テトラリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、５−イソクロマニル、６−イソクロマニル、７−イソクロマニル、８−イソクロマニル、５−クロマニル、６−クロマニル、７−クロマニル、８−クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｃ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｃ］チオフェニル  ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、または１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＰＨ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２から独立して選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してヘテロアリールであり、（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基（ここで、該ヘテロアリール上の２個の隣接するＲｋ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する５または６員環を形成していてもよく、１〜３個のＲｎ置換基で置換されていてもよい）；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＰＨ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２から独立して選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１またはＲ２は置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールである。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立して５−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリダジニル、３−ピリダジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、または３−チオフェニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＰＨ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、およびＣＨ３ＳＯ２から独立して選択される１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２は１−ベンゾトリアゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル、１−インダゾリル、１Ｈ−３−インダゾリル、１−インドリル、１Ｈ−２−インドリル、１Ｈ−３−インドリル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾチアゾール−３−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、３−シンノリニル、４−シンノリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および１−ベンゾ［ｃ］チオフェニルから各々独立して選択され、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロヘキセニル、１−オクテニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、またはシクロオクタテトラエンであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロプロピルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１は１−アジリジニル、２−アジリジニル、１−１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−２−イル、２，３−ジヒドロピラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−４−イル、２，３−ジヒドロピラン−５−イル、２，３−ジヒドロピラン−６−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−６−イルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１は１−アジリジニル、２−アジリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−５−イル、２，３−ジヒドロピラン−６−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。他の場合では、Ｒ１は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、または２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１１９】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してビニル、エチニル、１−プロピニル、３−フルオロ−プロピニル、またはシクロプロピルエチニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してエチニル、１−プロピニル、３−フルオロ−プロピニル、またはシクロプロピルエチニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２０】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ１またはＲ２はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＳＯ２Ｒｒ、−ＮＨＳＯ２Ｒｒ、−ＳＯ２ＮＨＲｒ、または−ＳＯ２ＮＲｒＲｒであり、ここで各Ｒｒは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでＲｒは１〜３個のＲｎ基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または２−ピペラジニルであり、ここでＲｒは１〜３個のＲｎ基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ４およびＲ５置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成し、ここで該環は（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。特定の実施態様では、該５または６員環はシクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、およびピリダジン環系から選択され、そのそれぞれは１〜３個のＲ１０；または１〜３個のＲ１１；または１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−６アルキル、４−ピラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジフルオロ−４−シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−シクロヘキセニル、１−ペンテニル、４−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、モルホリニル、または２−ノルボルニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよく；またはアリールもしくはヘテロアリール環上の２個の隣接するＲｈ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する５もしくは６員環を形成し、１〜３個のＲｎ；もしくは１〜３個のＲｑ置換基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。いくつかの実施態様では、Ｌが結合である場合、Ｒ１は水素以外である。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ１は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｉ）であり、ここで２個のＲｇ基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環を形成し、ここでＮまたはＳ原子は酸化されていてもよく；環炭素原子は−Ｃ（Ｏ）−基で置き換わっていてもよく、該４〜６員環は（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ１はシクロプロピリデンメチル、シクロブチリデンメチル、シクロペンチリデンメチル、シクロヘキシリデンメチル、（Ｅ）−シクロペント−２−エン−１−イリデンメチル、シクロペント−３−エン−１−イリデンメチル、シクロヘクス−２−エン−１−イリデンメチル、またはシクロヘクス−３−エン−１−イリデンメチルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜２個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜２個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜２個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜２個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜２個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜２個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜２個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。他の実施態様では、Ｒ１はオキセタン−３−イリデンメチル、テトラヒドロピラン−４−イリデンメチル、テトラヒドロピラン−３−イリデンメチル、アゼチジン−３−イリデンメチル、ピロリジン−３−イリデンメチル、テトラヒドロフラン−３−イリデンメチル、テトラヒドロチオピラン−４−イリデンメチル、テトラヒドロチオピラン−３−イリデンメチル、テトラヒドロチオピラン−Ｓ−オキシド−４−イリデンメチル、またはテトラヒドロチオピラン−Ｓ，Ｓ−オキシド−４−イリデンメチルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜２個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜２個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜２個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜２個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜２個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜２個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜２個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２４】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ１はＨ、ハロゲン、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、そのそれぞれは１〜３個のＲｋ基で置換されていてもよく、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル環の隣接する原子と結合した２個のＲｋ置換基は一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員環を形成していてもよく、ここで該５もしくは６員環は１〜３個のＲｎ基で置換されていてもよく；または、同一の炭素もしくは窒素原子と結合した２個のＲｋ基は一緒になって、３〜６員炭素環もしくは環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロ環を形成していてもよく、ここで窒素もしくは硫黄環原子は酸化されていてもよい。いくつかの実施態様では、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環の隣接する原子と結合した２個のＲｋ置換基は、一緒になってＯ、Ｎ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員環を形成してもよく、ここで該５もしくは６員環はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；または同一の炭素もしくは窒素原子と結合した２個のＲｋ基は、一緒になって３〜６員炭素環もしくは環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロ環を形成していてもよく、ここで窒素もしくは硫黄環原子は酸化されていてもよい。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、重水素化Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｘ２−、ヘテロアリール−Ｘ２−、ヘテロシクロアルキル−Ｘ２、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ２−、アルキニル−Ｘ２−、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＲｊであり、Ｘ２は結合、Ｃ１−４アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２は（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、またはＣ３−６アルキニルであり、そのそれぞれは（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｘ２は結合、−Ｃ（Ｏ）、または−ＣＨ２−である。特定の実施態様では、Ｒ２はＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＤ３、フェニル、ベンジル、２−ヒドロキシエチニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−６スルホニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−プロピニル、カルボキシル、３−テトラフラニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、４−テトラフラニル、２−オキセタニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、３−オキセタニル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であり、ここでＲ２は（ｉ）１〜３個のＲｋ置換基；または（ｉｉ）１〜３個のＲｍ置換基；または（ｉｉｉ）１〜３個のＲｎ置換基；または（ｉｖ）１〜３個のＲ９置換基；または（ｖ）１〜３個のＲ１０置換基；または（ｖｉ）１〜３個のＲ１１置換基；または（ｖｉｉ）１〜３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、ここでＲｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２置換基の各々は１〜３個のＲ１３置換基でさらに置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。いくつかの場合では、Ｒ３はＤ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで水素は１〜６個の重水素原子で置換されていてもよい。特定の場合では、Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは重水素化Ｃ１−６アルキルである。いくつかの場合では、Ｒ３はＤ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のＲ８メンバーで置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは１〜２個のＣ１−２アルキルで置換され、該アルキルはハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜３個のメンバーで置換されていてもよい。式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は環員としてＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは１〜２個のメチル基で置換され、該メチル基はハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は：
【化７】
2017526726.tif 000009
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］から選択される５員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ３は：
【化８】
2017526726.tif 000010
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］から選択される５員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ３は置換されていてもよい４−イソオキサゾリル、２−イソオキサゾリル、または３−イソオキサゾリルであり、そのそれぞれは１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。特定の場合では、Ｒ３は：
【化９】
2017526726.tif 000011
から選択され、そのそれぞれは１〜２個のＲ７；または１〜２個のＲ８基で置換されていてもよい。１つの実施態様では、Ｒ３は４−イソオキサゾリルであり、１〜２個のＲ７；または１〜２個のＲ８基で置換されていてもよい。１つの場合では、Ｒ３は４−イソオキサゾリルであり、Ｄ、ＣＨ３、およびＣＤ３から独立して選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい。いくつかの場合では、Ｒ３は３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は
【化１０】
2017526726.tif 000012
［式中、波線は分子の残部との結合点を示す］であり、そのそれぞれは１〜２個のメチル基で置換され、該メチル基はハロゲン、ＯＨ、およびＣＮから独立して選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は
【化１１】
2017526726.tif 000013
である。いくつかの実施態様では、Ｒ３は
【化１２】
2017526726.tif 000014
である。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は環員として１〜２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ３は１〜３個のＲ７；または１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ３は１〜２個のＲ７；または１〜２個のＲ８基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ３は１〜２個のＣＨ３またはＣＤ３基で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ３は１または２個のＣＨ３またはＣＤ３基で置換されている。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ３は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピリダジニル、および３−ピリダジニルから選択される置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは１〜２個のＲ７；または１〜２個のＲ８基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ３は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、または５−ピリミジニルであり、そのそれぞれは１〜２個のＲ７；または１〜２個のＲ８基で置換されていてもよい。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ３は：
【化１３】
2017526726.tif 000015
から選択される６員ヘテロシクロアルキルである。その他の全ての可変基は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ）の部分一般式のいずれかの実施態様のいずれか、または本願明細書に記載された式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかに定義した通りである。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３内の水素原子は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜３個、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２、またはＲ３内の各水素原子は、重水素原子と、各重水素について少なくとも５２．５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重水素取り込み率で置き換わっていてもよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の部分式
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（Ｉａ）：
【化１４】
2017526726.tif 000016
（Ｉａ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］を有する。１つの実施態様では、Ｙ４はＮである。別の実施態様では、Ｙ４はＣＨである。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物は、部分式（Ｉａ−１）：
【化１５】
2017526726.tif 000017
（Ｉａ−１）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１３７】
本開示のいくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物は、部分式（Ｉａ−２）：
【化１６】
2017526726.tif 000018
（Ｉａ−２）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（Ｉｂ）：
【化１７】
2017526726.tif 000019
（Ｉｂ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］を有する。１つの実施態様では、Ｙ４はＮである。別の実施態様では、Ｙ４はＣＨである。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、部分式（Ｉｂ−１）：
【化１８】
2017526726.tif 000020
（Ｉｂ−１）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、部分式（Ｉｂ−２）：
【化１９】
2017526726.tif 000021
（Ｉｂ−２）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（Ｉｃ）：
【化２０】
2017526726.tif 000022
（Ｉｃ）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（Ｉｄ）：
【化２１】
2017526726.tif 000023
（Ｉｄ）
［式中、Ｙ４はＣＨまたはＮである］を有する。１つの実施態様では、Ｙ４はＮである。別の実施態様では、Ｙ４はＣＨである。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉｄ）で示される化合物は、部分式（Ｉｄ−１）：
【化２２】
2017526726.tif 000024
（Ｉｄ−１）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）または（Ｉｄ）で示される化合物は、部分式（Ｉｄ−２）：
【化２３】
2017526726.tif 000025
（Ｉｄ−２）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（Ｉｅ）：
【化２４】
2017526726.tif 000026
（Ｉｅ）
を有する。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（ＩＩ）：
【化２５】
2017526726.tif 000027
（ＩＩ）
［式中、
Ｅは水素または重水素であり、
（ｉ）Ｙ１およびＹ２はＮであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；
（ｉｉｉ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮであるか；
（ｉｖ）Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ４はＣＨもしくはＮであり、かつ、Ｙ５はＣＨであるか；または
（ｖ）Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮＲ２であり、Ｙ４はＮであり、かつ、Ｙ５はＮである］
を有する。
いくつかの実施態様では、Ｒ１およびＲ５置換基が結合したキラル炭素中心はＲ立体配置を有する。他の実施態様では、Ｒ１およびＲ５置換基が結合したキラル炭素中心はＳ立体配置を有する。いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物の光学純度は、９０、９２、９５、９７、９９、または９９．９％鏡像体過剰率より大きい。他の実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物の光学純度は、１００％鏡像体過剰率である。１つの実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物はＲエナンチオマーである。別の実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物はＳエナンチオマーである。可変基および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、式（Ｉ）で示される化合物の実施態様のいずれかまたは本願明細書に記載されたいずれかの実施態様に定義した通りである。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、本開示は表１および実施例に記載されている化合物のいずれか、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。特定の実施態様では、本開示は上記選択された化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。特定の実施態様では、本開示は本願明細書に記載された化合物Ｐ−２００１〜Ｐ−２１０４のいずれか、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。特定の実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（１ａ−１）、（１ａ−２）、（Ｉｂ）、（１ｂ−１）、（１ｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかに記載された化合物のいずれか、実施例に記載された化合物のいずれか、および本願明細書に記載された化合物のいずれか、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、本開示は：
【表１】
2017526726.tif 000028
【表２】
2017526726.tif 000029
【表３】
2017526726.tif 000030
【表４】
2017526726.tif 000031
【表５】
2017526726.tif 000032
【表６】
2017526726.tif 000033
【表７】
2017526726.tif 000034
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、本開示はＰ−２００１〜Ｐ−２１０４から選択される化合物のいずれか、例えば、化合物Ｐ−２００１、Ｐ−２００２、Ｐ−２００３、Ｐ−２００４、Ｐ−２００５、Ｐ−２００６、Ｐ−２００７、Ｐ−２００８、Ｐ−２００９、Ｐ−２０１０、Ｐ−２０１１、Ｐ−２０１２、Ｐ−２０１３、Ｐ−２０１４、Ｐ−２０１５、Ｐ−２０１６、Ｐ−２０１７、Ｐ−２０１８、Ｐ−２０１９、Ｐ−２０２０、Ｐ−２０２１、Ｐ−２０２２、Ｐ−２０２３、Ｐ−２０２４、Ｐ−２０２５、Ｐ−２０２６、Ｐ−２０２７、Ｐ−２０２８、Ｐ−２０２９、Ｐ−２０３０、Ｐ−２０３１、Ｐ−２０３２、Ｐ−２０３３、Ｐ−２０３４、Ｐ−２０３５、Ｐ−２０３６、Ｐ−２０３７、Ｐ−２０３８、Ｐ−２０３９、Ｐ−２０４０、Ｐ−２０４１、Ｐ−２０４２、Ｐ−２０４３、Ｐ−２０４４、Ｐ−２０４５、Ｐ−２０４６、Ｐ−２０４７、Ｐ−２０４８、Ｐ−２０４９、Ｐ−２０５０、Ｐ−２０５１、Ｐ−２０５２、Ｐ−２０５３、Ｐ−２０５４、Ｐ−２０５５、Ｐ−２０５６、Ｐ−２０５７、Ｐ−２０５８、Ｐ−２０５９、Ｐ−２０６０、Ｐ−２０６１、Ｐ−２０６２、Ｐ−２０６３、Ｐ−２０６４、Ｐ−２０６５、Ｐ−２０６６、Ｐ−２０６７、Ｐ−２０６８、Ｐ−２０６９、Ｐ−２０７０、Ｐ−２０７１、Ｐ−２０７２、Ｐ−２０７３、Ｐ−２０７４、Ｐ−２０７５、Ｐ−２０７６、Ｐ−２０７７、Ｐ−２０７８、Ｐ−２０７９、Ｐ−２０８０、Ｐ−２０８１、Ｐ−２０８２、Ｐ−２０８３、Ｐ−２０８４、Ｐ−２０８５、Ｐ−２０８６、Ｐ−２０８７、Ｐ−２０８８、Ｐ−２０８９、Ｐ−２０９０、Ｐ−２０９１、Ｐ−２０９２、Ｐ−２０９３、Ｐ−２０９４、Ｐ−２０９５、Ｐ−２０９６、Ｐ−２０９７、Ｐ−２０９８、Ｐ−２０９９、Ｐ−２１００、Ｐ−２１２１、Ｐ−２１０２、Ｐ−２１０３、もしくはＰ−２１０４、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。
【０１５０】
有機合成技術
潜在的調節因子の製造を促進する多様な有機合成技術が当該技術分野に存在する。これらの有機合成方法の多くは、当業者が利用する標準的な参考文献に詳細に記載されている。該参考文献の１例として、１９９４年３月発行の、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌを挙げることができる。それゆえ、ブロモドメイン機能の潜在的調節因子を合成するのに有用な技術は、有機化学合成の当業者が容易に利用することができる。
【０１５１】
代替的化合物形態または誘導体
本願明細書で意図されている化合物は、一般式および特定の化合物の両方を参照して記載されている。さらに、本開示の化合物は多数の異なる形態または誘導体で存在してよいが、それらは全て本開示の範囲内に包含される。代替的形態または誘導体は、例えば、（ａ）プロドラッグ、および活性代謝物、（ｂ）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）、およびラセミ混合物、（ｃ）医薬的に許容される塩、ならびに（ｄ）固体形態、例えば異なる結晶形、多形、または非晶質固体、例えばその水和物および溶媒和物、ならびに他の形態を含む。
【０１５２】
（ａ）プロドラッグおよび代謝物
本願明細書の式および本願明細書に記載された化合物に加えて、本開示はプロドラッグ（一般的には医薬的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの医薬的に許容される塩も含む。
【０１５３】
プロドラッグは、生理的条件下で代謝され、または加溶媒分解によって変換された時に、所望の活性化合物をもたらす化合物またはその医薬的に許容される塩である。プロドラッグは、限定されるものではないが、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物、または水和物を含む。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性が弱いが、取扱い、投与、および／または代謝特性における１個以上の利点を提供しうる。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝的分解（ｍｅｔａｂｏｌｙｓｉｓ）の間に該エステル基は切断され、活性薬物をもたらす。エステルは、例えば、カルボン酸基のエステル、またはチオール、アルコール、もしくはフェノール基のＳ−アシルまたはＯ−アシル誘導体を含む。本文脈において、一般的な例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグは、化合物の−ＮＨ基、例えば本願明細書に記載された化合物の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１位、またはスルホンアミド基の窒素等がアシル化され、アシル基の切断が活性薬物の遊離−ＮＨ基を提供するような誘導体（ｖａｒｉａｎｔｓ）も含んでよい。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物をもたらし、または化合物はさらに化学反応に付されて活性化合物をもたらしてもよい。プロドラッグは、プロドラッグ型から活性型へ単一のステップで変換されてもよく、またはそれ自体活性を有していても不活性であってもよい１個以上の中間体を経由して活性型に変換されてもよい。
【０１５４】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように、プロドラッグは概念的に２つの非排他的なカテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグと担体プロドラッグに分けることができる。一般的に、生物学的前駆体プロドラッグは不活性であるか、または対応する活性薬物化合物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解によって活性型に変換される。活性薬物型といずれかの放出された代謝産物はいずれも許容される低毒性を有しなければならない。典型的には、活性薬物化合物の形成には、以下のタイプの１つの代謝過程または反応を含む。
【０１５５】
酸化的反応：酸化的反応は、限定されるものではないが、例えばアルコール、カルボニル、および酸官能性の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応等の反応によって例示される。
【０１５６】
還元反応：還元反応は、限定されるものではないが、例えばカルボニル官能性の還元、アルコール官能性および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応等の反応によって例示される。
【０１５７】
酸化状態の変化を伴わない反応：酸化状態の変化を伴わない反応は、限定されるものではないが、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族ヘテロ環の加水分解的切断、複数の結合での水和および脱水、脱水反応に起因する新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他の同様な反応等の反応によって例示される。
【０１５８】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在的送達を改善する輸送部分を含有する薬物化合物である。担体プロドラッグで望ましいのは、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性であるかまたは薬物化合物よりも活性が弱く、プロドラッグおよびいずれかの放出された輸送部分が許容される無毒性であることである。輸送部分が取り込みを高めることが意図されたプロドラッグについては、典型的には、輸送部分の放出は迅速でなければならない。他の場合には、持続放出を提供する部分、例えば特定のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン等を利用することが望ましい。（例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００４００７７５９５号、米国特許出願第１０／６５６，８３８号を参照のこと（参照することによって本願明細書に取り込まれる））。該担体プロドラッグは、経口投与される薬物にしばしば有利である。いくつかの場合では、輸送部分は薬物の標的送達を提供し、例えば薬物は抗体または抗体断片と結合していてもよい。担体プロドラッグは、例えば以下の性質の１個以上を改善するために用いることができる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、ならびに／または製剤物性の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的性質の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化によって増加しうる。Ｗｅｒｍｕｔｈ（上記参照）。
【０１５９】
代謝物、例えば活性代謝物は、上記のプロドラッグ、例えば生物学的前駆体プロドラッグと重複する。それゆえ、該代謝物は薬理活性化合物であるか、またはさらに代謝されて対象の体内における代謝過程に起因する誘導体である薬理活性化合物に変換される化合物である。これらの中で、活性代謝物はそのような薬理活性誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は一般的に不活性であるか、または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であってもよく、または不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物において、１個以上のアルコキシ基は薬理活性を保持しながらヒドロキシル基に代謝され得、および／またはカルボキシル基はエステル化、例えばグルクロン酸抱合されうる。いくつかの場合では、２個以上の代謝物があってよく、中間体代謝物はさらに代謝されて活性代謝物を提供する。例えば、いくつかの場合では、代謝性グルクロン酸抱合に起因する誘導体化合物は、不活性であってもよく、または低活性であってよく、さらに代謝されて活性代謝物を提供してよい。
【０１６０】
化合物の代謝物は当該技術分野で周知の通常の技術を用いて同定されてよく、それらの活性は、例えば本願明細書に記載された試験等を用いて決定されてよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（上記参照）を参照のこと。
【０１６１】
（ｂ）互変異性体、立体異性体、および位置異性体
いくつかの化合物は互変異性を示してもよいと理解されたい。そのような場合、本願明細書で提供されている式は、可能な互変異性体型の１つだけを明示的に示している。それゆえ、本願明細書で提供されている式は示された化合物のいずれかの互変異性体型を表すことを意図しており、化学式によって示された特定の互変異性体型のみに限定されないことを理解されたい。
【０１６２】
同様に、本開示の化合物のいくつかは立体異性体として存在してよく、すなわち、共有結合した原子の同一の原子結合性を有するが、原子の空間配置が異なっていてもよい。例えば、化合物は１個以上のキラル中心を含有する光学立体異性体であってよく、それゆえ、２個以上の立体異性体型（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）で存在していてもよい。それゆえ、該化合物は、単一の立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体がない）、ラセミ化合物、ならびに／または、エナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物として存在していてもよい。別の例として、立体異性体は、幾何異性体、例えば二重結合の隣接する炭素上の置換基のシスまたはトランス配向等を含む。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本開示の範囲内に包含されることを意図する。特に反対の記載がない限り、全てのそのような立体異性体型は、本願明細書で提供されている式に含まれる。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一異性体（６０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）もしくはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）、もしくは９９％（９８％ｅ．ｅ．もしくはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態で存在する。当業者によって一般的に理解されているように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的になる（すなわち、エナンチオマー的に純粋な）化合物であり、２個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物はジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋な化合物である。いくつかの実施態様では、化合物は光学的に純粋な形態で存在し、そのような光学的に純粋な形態は当該技術分野で周知の方法（例えば再結晶化技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む）、およびキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分離）によって製造および／または単離される。
【０１６４】
（ｃ）医薬的に許容される塩
特に反対の記載がない限り、本願明細書での化合物の特定は、該化合物の医薬的に許容される塩を含む。それゆえ、本願明細書に記載され、特許請求の範囲のいずれかに記載された化合物は、医薬的に許容される塩の形態であってよく、または医薬的に許容される塩として製剤化されてよい。意図される医薬的に許容される塩形態は、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、およびテトラキス等を含む。医薬的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度で無毒性である。該塩の製造は、その生理的効果の発揮を妨げることなく化合物の物理的特性を変化させることによって、薬理学的使用を促進しうる。物性の有用な変化は、例えば融点を低下させて経粘膜投与を促進することや、溶解度を増加させてより高濃度の薬物の投与を促進することを含む。本開示の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有してもよく、それによって多数の無機または有機塩基のいずれか、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容される塩を形成してもよい。
【０１６５】
医薬的に許容される塩は、酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、炭酸水素塩、ブチン−１，４  ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、ベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシル酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシレート）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（すなわち、ナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩を含有する塩等を含む。これらの医薬的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて製造することができる。
【０１６６】
酸性の官能基、例えばカルボン酸またはフェノール等が存在する場合、医薬的に許容される塩は、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン（例えばジエチルアミン）を含有する塩等、またはアミノ酸、例えばＬ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、およびＬ−アルギニン等に由来する塩も含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照のこと。これらの医薬的に許容される塩基付加塩は、適切な対応する塩基を用いて製造することができる。
【０１６７】
医薬的に許容される塩は、標準的な技術によって製造することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な溶媒、例えば適切な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液等に溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例では、塩は、遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることによって製造することができる。特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩はいずれかの適切な方法、例えば遊離酸を適切な無機または有機塩基で処理することによって製造されてよい。
【０１６８】
（ｄ）他の化合物形態
薬剤が固体である場合、化合物および塩は異なる結晶形もしくは多形で存在してよく、または共結晶として製剤化されてよく、または非晶質形であってよく、またはそのいずれかの組み合わせ（例えば部分的結晶、部分的非晶質、または多形の混合物）であってよく、その全ては本開示および特定された式の範囲内に包含されることを意図していることを当業者は理解できるであろう。塩が酸／塩基付加によって形成される、すなわち、対象化合物の遊離塩基または遊離酸がそれぞれ対応する付加塩基または付加酸と酸／塩基反応を形成し、イオン電荷相互作用をもたらす一方、共結晶は中性化合物の間に形成される新たな化学種であり、同一の結晶構造中に存在する化合物と付加的な分子種をもたらす。
【０１６９】
いくつかの場合では、本開示の化合物は酸または塩基と複合体を形成し、例えば塩基付加塩、例えばアンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、およびメグルミン塩等；酸付加塩、例えば酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトシル酸塩等；ならびにアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン等の塩を形成する。本開示の化合物と酸または塩基を組み合わせる場合、結晶性物質、例えば典型的な塩または共結晶等よりも非晶質複合体が好ましくは形成される。いくつかの場合では、複合体の非晶質形態は、付加的処理、例えば噴霧乾燥、機械化学的方法、例えばローラー圧縮等、または酸または塩基と混合される親化合物のマイクロ波照射等によって促進される。該方法はイオン性および／または非イオン性ポリマー系、例えば限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）の付加を含んでもよく、複合体の非晶質性をさらに安定化してもよい。そのような非晶質複合体はいくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基と比較した融解温度の低下は付加的処理、例えばホットメルト押出成形等を促進し、化合物のバイオ医薬品特性をさらに改善する。さらに、非晶質複合体は容易に分解し、カプセル剤または錠剤型へ固体を充填する際に圧縮しやすくなる。
【０１７０】
さらに、本願明細書の式は、同定された構造の水和物形態または溶媒和物形態および非水和物形態または非溶媒和物形態を含むことを意図する。例えば、示された化合物は、水和物形態と非水和物形態の両方を含む。溶媒和物の他の例は、適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミン等と組み合わせた構造を含む。
【０１７１】
ＩＶ．製剤および投与
別の態様では、本開示は、医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤、ならびに本願明細書に記載された本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。例となる実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された化合物を含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施態様では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、または本願明細書に記載された部分一般式のいずれかを有する化合物、または本願明細書に記載された化合物、ならびに医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
本願明細書の方法および化合物は、典型的にはヒト対象の治療に用いられる。しかしながら、それらは他の動物対象における類似または同一の適応症を治療するために用いられてもよい。本願明細書に記載された化合物は、様々な経路、例えば注射（すなわち、非経口、例えば静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内等）、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入等の経路によって投与されてよい。該剤形は化合物を標的細胞に到達させるものでなければならない。他の因子は当該技術分野で周知であり、例えば毒性の考慮や化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅延させる剤形等を含む。技術および製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照することによって本願明細書に取り込まれる）に見ることができる。
【０１７３】
いくつかの実施態様では、組成物は医薬的に許容される担体または賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、錯化剤、可溶化剤、および界面活性剤等を含み、特定の経路による化合物の投与を促進するよう選択されてよい。担体の例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えばラクトース、グルコース、またはスクロース等、各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、およびナノ粒子等を含む。担体は溶媒としての、または懸濁液用の生理適合性の液体、例えば、滅菌注射用水溶液（ＷＦＩ）、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、ハンクス液、リンガー溶液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、および流動パラフィン等も含む。賦形剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、結晶セルロース（ｍａｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）Ｃ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）  鉱油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４０００〜８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロクサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドクサートナトリウム、シクロデキストリン（例えば２−ヒドロキシプロピル−δ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸等の脂肪酸に由来するソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトースモノ水和物、または噴霧乾燥ラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｍ）、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、およびヒドロキシエチルセルロース等も含んでよい。
【０１７４】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で存在していてもよい。そのような単位は、治療される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本開示の化合物（遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）、もしくは塩として、またはいずれかの形態）を含有していてもよい。好ましい単位投与量製剤は、１日用量、１週間用量、１ケ月用量、またはその部分用量もしくは適切な分割量の有効成分を含有する製剤である。さらに、該医薬製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造されてよい。
【０１７５】
医薬製剤は、いずれかの適切な経路、例えば経口（カプセル剤、錠剤、液体充填カプセル剤、崩壊錠、即時、遅延、および制御放出錠剤、経口ストリップス（ｏｒａｌ  ｓｔｒｉｐｓ）、液剤、シロップ剤、頬側、ならびに舌下を含む）、直腸、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させてよい。そのような製剤は薬学の分野で周知のいずれかの方法、例えば有効成分を担体、賦形剤、または希釈剤と混合することによって製造されてよい。一般的に、医薬製剤に利用される担体、賦形剤、または希釈剤は「無毒性」であり、それ／それらが医薬組成物にて送達される量における消費について安全であると見なされることを意味し、「不活性」は、それ／それらが感知できるほどに有効成分と反応することがないか、または有効成分の治療活性に所望でない効果をもたらさないことを意味する。
【０１７６】
いくつかの実施態様では、経口投与が用いられてよい。経口使用のための医薬製剤は、通常の経口剤形、例えば別々の単位カプセル剤、錠剤、および液体製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤、および濃縮ドロップ剤等に製剤化されてよい。本願明細書に記載された化合物は、固体賦形剤と組み合わせてもよく、任意により、生じた混合物を粉砕し、所望により適切な助剤を加えた後、顆粒剤の混合物を加工し、例えば、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、および溶液（例えば水溶液、アルコール溶液、または油性溶液）等を得る。特に、適切な賦形剤は、充填剤、例えば糖等、例えばラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；油性賦形剤、例えば植物油および動物油、例えばひまわり油、オリーブ油、またはタラ肝油等である。経口製剤は崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム等；滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等；可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトール等；甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等；天然もしくは人工香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリーフレーバー（ｃｈｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）等；または、染料もしくは色素を含有してもよい、これらは異なる用量または組み合わせ、例えば単位投与量等の識別または特徴付けに用いられてよい。適切なコーティングを有する糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）も提供される。本目的のために、濃縮糖溶液が用いられてよく、任意に、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。口腔液、例えば溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤等は単位剤形に製造することができ、特定量が所定量の化合物を含有するように製造することができる。
【０１７７】
経口的に用いることができる医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤（「ジェルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）」）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール等で作られた軟密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、有効成分を、充填剤、例えばラクトース等、結合剤、例えばデンプン等、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等、ならびに、任意に安定剤と混合して含有してもよい。軟カプセル剤中、活性化合物は適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等に溶解または懸濁していてよい。
【０１７８】
いくつかの実施態様では、注射（非経口投与）が用いられてよく、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下に注射されてよい。注射用の本願明細書に記載された化合物は、滅菌溶液、好ましくは生理適合性の緩衝液または溶液、例えば生理食塩水溶液、ハンクス液、またはリンガー溶液等に製剤化されてよい。分散液も非水溶液、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、および植物油等で製造されてよい。溶液は防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサール等を含有してもよい。さらに、化合物は固体形態、例えば、凍結乾燥形態に製剤化されてよく、使用前に再溶解または懸濁されてよい。製剤は単位用量または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアル内に存在していてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の付加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてよい。
【０１７９】
いくつかの実施態様では、経粘膜、局所、または経皮投与が用いられてよい。本願明細書に記載された化合物のそのような製剤では、透過すべきバリアに適切な浸透剤が用いられる。そのような浸透剤は一般的に当該技術分野で周知であり、例えば経粘膜投与用には、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、浸透を促進するために界面活性剤が用いられてもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸もしくは膣）によってなされてよい。局所投与用の本願明細書に記載された化合物の組成物は、当該技術分野で周知の適切な担体を選択することによって、油剤、クリーム剤、ローション剤、および軟膏剤等として製剤化されてよい。適切な担体は植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖状の脂肪または油、動物脂肪、および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）を含む。いくつかの実施態様では、有効成分が溶解するように担体が選択される。乳化剤、安定剤、湿潤剤、および抗酸化剤も含まれてよく、所望により、着色剤または着香剤も含まれてよい。局所適用のためのクリーム剤は、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋、および水の混合物から製剤化され、その混合物中で、少量の溶媒（例えば油）に溶解した有効成分が混合される。さらに、経皮方法による投与は、経皮パッチまたは包帯剤、例えば有効成分および当該技術分野で周知の任意の１つ以上の担体または希釈剤を含浸させた包帯等を含んでよい。経皮送達系の形態で投与するために、投与計画を通じて投与は断続的よりもむしろ継続的である。
【０１８０】
いくつかの実施態様では、化合物は吸入投与される。本願明細書に記載された化合物は、乾燥粉末、または適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化されてよい。粉末および溶液は、当該技術分野で周知の適切な添加剤と共に製剤化されてよい。例えば、粉末は適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプン等を含んでよく、溶液はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、および他の添加剤、例えば酸、アルカリ、および緩衝塩等を含んでよい。該溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザー等を介した吸入によって投与されてよい。本願明細書に記載された化合物は、他の吸入治療、例えば副腎皮質ステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびフランカルボン酸モメタゾン等；βアゴニスト、例えばアルブテロール、サルメテロール、およびホルモテロール等；抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物（ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）またはチオトロピウム等；血管拡張剤、例えばトレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）およびイロプロスト等；酵素、例えばＤＮＡａｓｅ等；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、およびｓｉＲＮＡ等；抗生物質、例えばトブラマイシン等；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモグリク酸ナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｉｌ）ナトリウム；ならびにクロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）等と組み合わせて用いらてもよい。
【０１８１】
投与される様々な化合物の量は、例えば化合物活性（インビトロ活性、例えば化合物ＩＣ５０対標的、または動物有効性モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態試験の結果（例えば生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、大きさ、および体重、ならびに対象と関連する障害等の因子を考慮して、標準的な手順によって決定することができる。これらおよび他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般的に、用量は治療される対象の体重あたり、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。複数回用量が用いられてもよい。
【０１８２】
本願明細書に記載された化合物は、同一の疾患を治療する他の治療と併用されてもよい。そのような併用は、化合物と１個以上の他の治療剤の異なる時間での投与、または化合物と１個以上の他の治療の同時投与を含む。いくつかの実施態様では、併用される本開示の化合物または他の治療剤の１個以上について投与量が修正されてよく、例えば、当業者に周知の方法によって、単独で用いられる化合物または治療と比較した投与量の減少がなされてよい。
【０１８３】
併用は他の治療、薬物、または医療処置等との併用を含み、その他の治療または処置は、本願明細書に記載された化合物と異なる時間に投与されてよく（例えば短時間内に、例えば数時間内に（例えば１、２、３、もしくは４〜２４時間以内に）、もしくはより長時間空けて（例えば１〜２日、２〜４日、４〜７日、もしくは１〜４週間））、または本願明細書に記載された化合物と同時に投与されてよいと理解されたい。併用は１回またはまれに投与される治療または医療処置、例えば手術等との併用も含み、その他の治療または処置の前後に、短時間内またはより長時間空けて本願明細書に記載された化合物を投与する使用も含む。いくつかの実施態様では、本開示は、異なる投与経路または同一の投与経路によって送達される本願明細書に記載された化合物と１個以上の他の薬物治療の送達を提供する。いずれかの投与経路についての併用は、いずれかの製剤で共に同一の投与経路によって送達される本願明細書に記載された化合物と１個以上の他の薬物治療の送達を含み、該製剤は２つの化合物が投与された場合にそれらの治療活性を維持する様式にて化学的に結合している製剤を含む。１つの態様では、その他の薬物治療は本願明細書に記載された化合物と同時投与されてよい。同時投与による併用は、化学的に結合した化合物の共製剤もしくは製剤の投与、または別々の製剤内の２個以上の化合物の互いに短時間内での投与（例えば１時間、２時間、３時間、もしくは最大２４時間以内）であって、同一または異なる経路による投与を含む。別々の製剤の同時投与は、１個の装置、例えば同一の吸入装置または同一のシリンジ等を介した送達、または別々の装置から互いに短時間内になされる投与による同時投与を含む。同一の経路によって送達される本願明細書に記載された化合物と１個以上の付加的な薬物治療の共製剤は、それらが１つの装置によって投与できるように物質を共に製造すること、別々の化合物を１つの製剤内で組み合わせること、または化合物が生物学的活性を維持しつつそれらが化学的に結合するよう修正することを含む。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく、または該結合はインビボで分解して２つの活性成分に分離してもよい。
【０１８４】
Ｖ．適応症およびブロモドメインの調節
ブロモドメインに関連する例示的な疾患
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、またはその部分式のいずれかで示される化合物、および本願明細書に記載された化合物は、エピジェネティック調節に関与する１個以上のタンパク質、例えば、ブロモドメインとしても知られているアセチル−リジン認識モチーフを含有するタンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等）等に関連する障害、例えば、ブロモドメインの異常発現に関連する疾患、特に細胞増殖性障害、癌、慢性自己免疫状態、または炎症状態の治療に有用である。
【０１８５】
ブロモドメインの存在は、下記の多数の異なるタイプの癌、ならびに他の疾患および状態と関連している。ブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、ならびに線維症の治療、ならびにウイルス感染の予防および治療に有用である。
【０１８６】
ブロモドメイン阻害剤は、慢性自己免疫状態および炎症状態、例えば関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ならびに移植臓器の急性拒絶反応等の予防および治療に有用である。
【０１８７】
ブロモドメイン阻害剤は、急性炎症状態、例えば限定されるものではないが、急性痛風、巨細胞性動脈炎、腎炎、例えばループス腎炎、臓器病変を伴う血管炎、例えば糸球体腎炎等、血管炎、例えば巨細胞性動脈炎等、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎、および移植臓器の急性拒絶反応等の予防および治療に有用である。
【０１８８】
ブロモドメイン阻害剤は、細菌、ウイルス、例えばヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、およびポックスウイルス、ならびに他のＤＮＡウイルス等；真菌、寄生虫、またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う自己免疫疾患および炎症疾患または状態、例えば敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにウイルス感染、例えばインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、およびコロナウイルス等のウイルス感染と関連するＳＩＲＳ等の予防および治療に有用である。
【０１８９】
ブロモドメイン阻害剤は、虚血再灌流傷害と関連する疾患または状態、例えば限定されるものではないが、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸管、または末梢肢塞栓症の予防および治療に有用である。
【０１９０】
ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびアルツハイマー病の予防および治療に有用である。
【０１９１】
ブロモドメイン阻害剤は、癌、例えば限定されるものではないが、血液癌、上皮癌、例えば肺癌、乳癌、および結腸癌、正中線癌、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍、神経腫瘍、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頚部癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合型ミューラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性メラノーマ、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路グリオーマ、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍の予防および治療に有用である。
【０１９２】
ブロモドメイン活性アッセイ
活性調節因子をアッセイし、および／または特定のブロモドメインもしくは基についての調節因子の特異性を決定するために、ブロモドメイン活性用の多数の異なるアッセイを利用することができる。以下の実施例に記載しているアッセイに加えて、当業者であれば、利用することができる他のアッセイを知ることができ、特定の適用のためにアッセイを修正することができるであろう。
【０１９３】
特定の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは部分式のいずれかで示される化合物、表１に記載されている化合物、または本願明細書に開示されている化合物は、ブロモドメインタンパク質活性を測定するアッセイで活性を示す。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは部分式のいずれかで示される化合物、または本願明細書に記載された化合物は、一般的に受け入れられているブロモドメイン活性アッセイまたは本願明細書に記載されたブロモドメイン活性アッセイにおいて決定すると、１０，０００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、ブロモドメイン活性を測定するアッセイは、例えば実施例８に記載されたアッセイまたは当該技術分野で周知のアッセイ等のアッセイ（例えば、生化学的または細胞ベースアッセイ）を含む。
【０１９４】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、表１に記載された化合物、または本願明細書に記載された化合物は、ブロモドメイン活性を測定するアッセイで活性を示す。いくつかの実施態様では、本願明細書に記載された化合物は、一般的に受け入れられているブロモドメイン活性アッセイで決定すると、１０，０００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、本願明細書に記載された化合物は、ブロモドメイン活性アッセイで１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１９５】
ブロモドメインの調節
別の態様では、本開示はブロモドメインタンパク質を調節または阻害する方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（ｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分一般式のいずれかで示される化合物のいずれか、表１に記載されている化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された式のいずれかで示される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与し、それによって、ブロモドメインを調節または阻害する工程を含む。いくつかの実施態様では、該方法は、細胞をインビボまたはインビトロで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、表１に記載されている化合物、もしくは本願明細書に開示されている化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された式のいずれかで示される化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【０１９６】
ＶＩ．ブロモドメインによって媒介される状態を治療する方法
別の態様では、本開示は、ブロモドメインの阻害が役割を果たすかまたは有用性を提供するブロモドメイン媒介性疾患または状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれかで示される化合物、実施例に開示された化合物、表１に記載されている化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された式のいずれかで示される化合物を含む組成物の有効量を対象に投与する工程を含む。特定の実施態様では、該方法は本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物の有効量を、該疾患または状態のための１個以上の他の治療または治療剤と組み合わて対象に投与する工程を伴う。いくつかの実施態様では、該方法は本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物の有効量を、該疾患または状態のための１個以上の他の治療剤と組み合わせて対象に投与する工程を伴う。いくつかの実施態様では、ブロモドメインはＢＥＴファミリーのメンバーである。
【０１９７】
いくつかの実施態様では、本開示は、ブロモドメインによって媒介される腫瘍細胞の所望でない増殖を抑制する方法を提供する。該方法は、腫瘍細胞を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、もしくは本願明細書に記載されたいずれかの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物の有効量と接触させる工程を含む。いくつかの場合では、該腫瘍細胞はＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ４タンパク質、またはその変異体によって媒介される。
【０１９８】
特定の実施態様では、本開示は、ブロモドメイン（例えば、ＢＥＴタンパク質またはＢＲＤ４タンパク質）の阻害が有用性を提供する患者を治療する方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物のいずれか、もしくは本願明細書に記載されたいずれかの化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１９９】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物で治療可能な疾患または状態は、限定されるものではないが、癌、例えば、血液癌、上皮癌、例えば肺癌、乳癌、および結腸癌、正中線癌、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍、神経腫瘍、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頚癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頚部癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合型ミューラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性メラノーマ、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路グリオーマ、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍を含む。特定の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な癌は、腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨髄性肉腫、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、およびウィルムス腫瘍から選択される。他の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な癌または腫瘍は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊椎腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群を含む。
【０２００】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を投与することによって対象の自己免疫および炎症疾患または状態を治療する方法を提供する。本開示の化合物で治療可能な疾患または状態は、限定されるものではないが、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ  ｓｕｎｂｕｒｎ）、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶反応、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）、菌状息肉症、急性炎症反応（例えば急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流傷害等）、ならびにグレーブス病を含む。特定の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な疾患および状態は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症、ならびにウイルス感染を含む。
【０２０１】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、慢性自己免疫および炎症状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。本開示の化合物で治療可能な慢性自己免疫および炎症状態は、限定されるものではないが、関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応を含む。１つの実施態様では、該疾患または状態は、敗血症、熱傷、膵炎、大外傷、出血、または虚血である。別の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な疾患または状態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、または内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）を含む。別の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な疾患または状態は、急性または慢性膵炎を含む。別の実施態様では、本開示の化合物で治療可能な疾患または状態は、熱傷を含む。
【０２０２】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、急性炎症状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。該急性炎症状態は、限定されるものではないが、急性痛風、巨細胞性動脈炎、腎炎、例えばループス腎炎、臓器病変を伴う血管炎、例えば糸球体腎炎等、血管炎、例えば巨細胞性動脈炎等、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎、および移植臓器の急性拒絶反応を含む。
【０２０３】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、自己免疫および炎症疾患または状態を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。本開示の化合物で治療可能な自己免疫および炎症疾患または状態は、細菌、ウイルス、例えばヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、およびポックスウイルス、ならびに他のＤＮＡウイルス等；真菌、寄生虫、またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う疾患または状態、例えば敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにウイルス感染、例えばインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、およびコロナウイルス等のウイルス感染と関連するＳＩＲＳ等である。
【０２０４】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、虚血再灌流傷害を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。該虚血再灌流傷害は、限定されるものではないが、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸管、および末梢肢塞栓症を含む。
【０２０５】
いくつかの実施態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）で示される化合物、または本願明細書に記載された化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、またはアルツハイマー病を患うか、またはその危険性がある対象を治療する方法を提供する。
【０２０６】
いくつかの実施態様では、本開示はそれを必要とする動物対象のいずれかのブロモドメイン変異体媒介性疾患または状態を含むいずれかのブロモドメイン媒介性疾患または状態を治療する方法であって、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施態様では、該方法は該疾患または状態のための１個以上の他の治療と組み合わせて本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む。
【０２０７】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物のいずれか、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物はブロモドメイン阻害剤であり、一般的に受け入れられているブロモドメイン活性アッセイで決定すると、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、本願明細書に記載された化合物は、ブロモドメイン、例えばＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、またはＢＲＤ４タンパク質に関して、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、本願明細書に記載された化合物は、１個以上の他のタンパク質と比較して、１個以上のブロモドメインを選択的に阻害する。
【０２０８】
いくつかの実施態様では、本開示はブロモドメインまたは変異型ブロモドメインを阻害する方法を提供する。該方法は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物のいずれか、本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物を、細胞またはブロモドメインタンパク質と、インビトロまたはインビボで接触させる工程を含む。
【０２０９】
特定の実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された疾患または状態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物のいずれか、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物の使用を提供する。他の実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された疾患または状態の治療における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物のいずれか、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物を提供する。
【０２１０】
併用療法
ブロモドメイン調節因子は、特に本願明細書に記載された癌、他の疾患、および適応症の治療において別の薬理活性化合物、または２個以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせてもよい。１つの実施態様では、組成物は同一の適応症について治療上有効な１個以上の化合物であって、該適応症に対して相乗効果を有する化合物と共に本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む。１つの実施態様では、該組成物は癌を治療するのに有効な本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物と、同一の癌を治療するのに有効な１個以上の他の化合物であって、さらに該癌を治療するのに相乗的に有効な化合物を含む。
【０２１１】
いくつかの実施態様では、本開示は、それを必要とする動物対象のブロモドメインまたは変異型ブロモドメイン媒介性疾患または状態を治療する方法であって、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される１個以上の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物の有効量を、本願明細書に記載された１個以上の他の治療剤と組み合わせて対象に投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施態様では、本開示はそれを必要とする動物対象のブロモドメインまたは変異型ブロモドメイン媒介性疾患または状態を治療する方法であって、本願明細書に記載されたいずれか１個もしくは複数の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される１個以上の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物の有効量を、該疾患または状態のための１個以上の他の治療と組み合わせて対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施態様では、本開示は組成物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれかで示される化合物、実施例に開示された化合物、表１に記載されている化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、および１個以上の他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様では、１個以上の他の治療剤は、アルキル化剤、例えば限定されるものではないが、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、およびウラムスチン；抗生物質、例えば限定されるものではないが、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば限定されるものではないが、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、およびビダラビン；免疫治療剤、抗体治療剤、例えば限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、および抗ＣＴＬＡ−４抗体；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、例えば限定されるものではないが、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェン；タキサン、例えば限定されるものではないが、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセル；レチノイド、例えば限定されるものではないが、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノイン；アルカロイド、例えば限定されるものではないが、デメコルチン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビン；抗血管新生剤、例えば限定されるものではないが、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ））、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイド；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば限定されるものではないが、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（または活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトテシン；キナーゼ阻害剤、例えば限定されるものではないが、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、およびバタラニブ；標的シグナル伝達阻害剤、例えば限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシン；生物学的応答調節物質、例えば限定されるものではないが、イミキモド、インターフェロン−α、およびインターロイキン−２；ならびに、他の化学療法剤、例えば限定されるものではないが、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒド  チオセミカルバゾン）、アトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシル酸塩（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えばＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えばゲルダナマイシン、ラディシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばティピファニブ）、およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール  レトロゾール  エキセメスタン）から選択される。１つの実施態様では、癌を治療する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示されるいずれか１個もしくは複数の化合物、または本願���細書に記載された化合物を含む組成物の有効量を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロマイド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、およびエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて対象に投与する工程を含む。別の実施態様では、該化学療法剤はＭｅｋ阻害剤である。例示的なＭｅｋ阻害剤は、限定されるものではないが、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３、およびＵ０１２６−ＥｔＯＨを含む。別の実施態様では、該化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−１４７８（チルホスチンＡＧ−１４７８）、ＡＧ−４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ−４１２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ））、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ−５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５６９）、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブ二乳酸（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ  Ｄｉｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＴＫＩ２５８二乳酸）、Ｅ７０８０、エルロチニブ塩酸塩（タルセバ、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、ＮＳＣ−７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））、メシル酸イマチニブ、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ６３３、ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ））、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、マシチニブ（マシベット（Ｍａｓｉｖｅｔ）、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ−４２０（デスメチル  エルロチニブ、ＣＰ−４７３４２０）、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ−１５３０３５ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ソラフェニブトシル酸塩（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ））、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ））、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ（Ｚａｃｔｉｍａ））、バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１８４遊離塩基（カボザンチニブ）��ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ  ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４  ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ  ｓｉＲＮＡ、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン等、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザル）、およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）を含む。別の実施態様では、該薬剤はＥＧＦＲ阻害剤である。例示的なＥＧＦＲ阻害剤は、限定されるものではないが、ＡＥＥ−７８８、ＡＰ−２６１１３、ＢＩＢＷ−２９９２（トボック（Ｔｏｖｏｋ））、ＣＩ−１０３３、ＧＷ−５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ＣＵＤＣ−１０１、およびＷＺ４００２を含む。別の実施態様では、併用される治療剤は米国特許出願公開第２００９／００７６０４６号および第２０１１／０１１２１２７号に記載されたｃ−Ｆｍｓおよび／またはｃ−Ｋｉｔ阻害剤である（これらはそれらの全体において、全ての目的のために、参照することによって本願明細書に取り込まれる）。１つの実施態様では、癌を治療する方法は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む組成物の有効量を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロマイド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、およびエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせ対象に投与する工程を含む。いくつかの実施態様では、ブロモドメイン調節因子、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体は、同時に、逐次的に、または別々に、１個以上の上記の薬剤と組み合わせて投与されてよい。
【０２１３】
いくつかの実施態様では、本開示は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を本願明細書に記載された１個以上の他の治療剤と組み合わせて含む本願明細書に記載された組成物の有効量を対象に投与することによって、そのいずれかの変異体を含むブロモドメインによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供する。他の実施態様では、本開示は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を該疾患または状態を治療するための１個以上の他の適切な治療と組み合わせて含む本願明細書に記載された組成物の有効量を対象に投与することによって、そのいずれかの変異体を含むブロモドメインタンパク質または変異型ブロモドメインタンパク質によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供する。
【０２１４】
いくつかの実施態様では、治療的有効量の本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物、ならびに少なくとも１個の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む組成物が提供され、例えばいずれか２個以上の本願明細書に記載された化合物の組み合わせを含む組成物も包含される。該組成物は複数の異なる薬理活性化合物をさらに含んでよく、本願明細書に記載された複数の化合物を含んでよい。特定の実施態様では、該組成物は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を、同一の適応症に治療上有効な１個以上の化合物と共に含んでよい。１つの態様では、該組成物は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を、同一の適応症に治療上有効で該適応症に対して相乗効果を有する１個以上の化合物と共に含む。１つの実施態様では、該組成物は、本願明細書に記載された癌を治療するのに有効ないずれか１個または複数の化合物と、同一の癌を治療するのに有効で、さらに該癌を治療するのに相乗的に有効な１個以上の他の化合物を含む。該化合物は同時に、または逐次的に投与されてよい。
【０２１５】
１つの実施態様では、本開示は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む組成物の有効量を、該疾患を治療するための本願明細書に記載された１個以上の他の適切な治療と組み合わせて対象に投与することによって、ブロモドメインまたは変異型ブロモドメインタンパク質によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供する。１つの実施態様では、本開示は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することによって、ブロモドメインまたは変異型ブロモドメインによって媒介される癌を治療する方法を提供する。１つの実施態様では、本開示は、本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む組成物の有効量を、１個以上の適切な抗癌治療、例えば本願明細書に記載された１個以上の化学療法薬または化学療法剤等と組み合わせて対象に投与することによって、ブロモドメインによって媒介される癌を治療する方法を提供する。
【０２１６】
いくつかの実施態様では、本開示は、化合物または本願明細書に記載されたいずれか１個または複数の化合物を含む組成物の有効量を、癌を治療するのに有効な１個以上の他の治療または医療処置と組み合わせて対象に投与することによって、それを必要とする対象における本願明細書に記載された癌を治療する方法を提供する。他の治療または医療処置は、適切な抗癌治療（例えば薬物治療、ワクチン治療、遺伝子治療、光線力学的治療）または医療処置（例えば手術、放射線治療、温熱療法、骨髄もしくは幹細胞移植）を含む。１つの実施態様では、１個以上の適切な抗癌治療または医療処置は、化学療法剤（例えば化学療法薬物）、放射線治療（例えばｘ線、γ線、もしくは電子、プロトン、中性子、またはα粒子線）、温熱療法（例えばマイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン治療（例えばＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えばＡｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、アデノベクターコードＭＤＡ７、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α）、光線力学的治療（例えばアミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍溶解性ウイルスまたは細菌治療、手術、ならびに骨髄および幹細胞移植による治療から選択される。特定の実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された化合物の有効量を対象に投与し、本願明細書に記載された放射線治療を別々に、または同時に適用することによって、それを必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。１つの実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された化合物の有効量を対象に投与し、次いで放射線治療（例えばｘ線、γ線、または電子、プロトン、中性子、またはα粒子線）を行うことによって、それを必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。別の実施態様では、本開示は対象に放射線治療（例えばｘ線、γ線、または電子、プロトン、中性子、またはα粒子線）を適用し、次いで本願明細書に記載された化合物の有効量を対象に投与することによって、それを必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。さらに別の実施態様では、本開示は、本願明細書に記載された化合物と放射線治療（例えばｘ線、γ線、または電子、プロトン、中性子、またはα粒子線）を対象に同時に投与することによって、それを必要とする対象における癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、表１に記載され、もしくは実施例に開示されている化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物は、癌を治療するための本願明細書に記載された他の治療または治療剤と組み合わせて、アジュバントまたはネオアジュバント療法に用いることができる。いくつかの場合では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、表１に記載され、もしくは実施例に開示されている化合物、もしくは本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは異性体、または本願明細書に記載された化合物を含む組成物は、癌の治療のための療法におけるアジュバントまたはネオアジュバントとして用いることができる。特定の場合では、アジュバントは抗原に対する体液性または細胞性免疫応答を増加させることができる。
【０２１７】
別の態様では、本開示は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、もしくは（Ｉｅ）のいずれか、もしくは本願明細書に記載された部分式のいずれかで示される化合物、本願明細書に記載された化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または本願明細書に記載された組成物を含むキットまたは容器を提供する。いくつかの実施態様では、該化合物または組成物は、例えばバイアル、ビン、またはフラスコ内にパッケージ化されており、例えば箱、封筒、またはバッグ内にさらにパッケージ化されていてよい；該化合物または組成物は、哺乳類、例えばヒトに投与するために米国食品医薬品局または類似の規制当局によって認可されている；該化合物または組成物は、ブロモドメインタンパク質媒介性疾患または状態用に、哺乳類、例えばヒトに投与するために認可されている；本開示のキットまたは容器は、該化合物または組成物がブロモドメイン媒介性疾患または状態用に、哺乳類、例えばヒトに投与するために適切または認可されていることを示す書面の使用説明書および／または他の表示を含んでよい；該化合物または組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量の丸剤またはカプセル剤等にパッケージ化されていてよい。
【実施例】
【０２１８】
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は例示目的で提供されており、本開示を限定するものではない。
【０２１９】
本開示の範囲内の化合物は、当業者に周知の様々な反応を用いて、下記のように合成することができる。当業者であれば、本開示の目的化合物を合成するための代替方法が利用されてよく、本願明細書に記載された手法は包括的ではないが、広く適用可能かつ実用的な目的化合物への経路を提供していることも認識するであろう。いくつかの実施例では、ある化合物、例えばブロモまたはクロロ置換基を有する化合物等について示された質量分析結果は、分子内の原子の同位体分布により、２個以上の値を有していてもよい。
【０２２０】
本願特許の請求項に記載の特定の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在していてもよく、または分子内の１個以上の水素原子は１個以上の重水素原子と置き換わっていてもよく、全重水素化類似体を含み、これらの化合物の全てのそのような誘導体（ｖａｒｉａｎｔｓ）が請求項に記載されている。さらに、用語「重水素化類似体」は、少なくとも１個の水素原子が重水素原子と置き換わっている化合物を指すことに留意されたい。
【０２２１】
当業者であれば、有機化学の標準的な後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）手順の間、酸および塩基が頻繁に用いられることも認識するであろう。親化合物が必然的な内因性の酸性または塩基性を有する場合、本願特許に記載された実験手順の間に親化合物の塩が生じることもある。
【０２２２】
実施例Ａ：中間体Ａの合成
１−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−ニトロベンゼンスルホネート（中間体Ａ）
スキーム１．
【化２６】
2017526726.tif 000035
工程１−ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（２）の製造：
水浴中で冷却したエチル  ４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（１、１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（２００ｍｌ）溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（３．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応に硫酸ナトリウム十水和物（〜１０ｇ）を加え、一晩攪拌した。反応を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、粗生成物２（〜９．０ｇ、９８％）を得た。
【０２２３】
工程２−１−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホネート（中間体Ａ）の製造：
ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（２、９ｇ、５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２１．９７ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１４．４２ｇ、６５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、１０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物中間体Ａ（１６．０ｇ、８０％）を得た。
【０２２４】
実施例Ｂ：中間体Ｂの合成
２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリジン（中間体Ｂ）
スキーム２．
【化２７】
2017526726.tif 000036
工程１−フェニル（２−ピリジル）メタノール（４）の製造：
氷浴中（０℃）で冷却したフェニル（２−ピリジル）メタノン（５．１ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｍＬ、３０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで一晩温めた。反応を濃縮し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを加えて粗生成物を溶解した。粗生成物を水性炭酸カリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物４（４．９ｇ、９５％）を得た。
【０２２５】
工程２−２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリジン（中間体Ｂ）の製造：
氷浴中（０℃）で冷却したフェニル（２−ピリジル）メタノール（４．４ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、臭化チオニル（３．３ｍＬ、４２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで一晩温めた。反応を濃縮し、水性炭酸カリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜８０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物中間体Ｂをピンク色がかった固体（４．９ｇ、８３％）として得た。
【０２２６】
実施例１
４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］安息香酸（Ｐ−２０４４）
スキーム３．
【化２８】
2017526726.tif 000037
工程１−３−ブロモ−５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６）の製造：
３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％、３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］  ４−ニトロベンゼンスルホネート（中間体Ａ、１．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、２０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物６（１．５ｇ、８９％）を得た。
【０２２７】
工程２−４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０３８）の製造：
３−ブロモ−５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６、０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸カリウムの水（５ｍｌ）溶液を加えた。反応をマイクロ波照射下にて１２５℃で３５分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、２％〜１５％メタノールの塩化メチレン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０３８（０．２８ｇ、８９％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３４９．１を得た。
【０２２８】
工程３−４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−７−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０３９）の製造：
４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（７、０．２７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を週末にかけて室温で攪拌した。反応を水性炭酸カリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、２０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０３９（０．３ｇ、８２％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４７５．１を得た。
【０２２９】
工程４−メチル  ４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ベンゾエート（Ｐ−２０４３）の製造：
４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−７−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０３９、０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に、メチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸カリウムの水（８ｍｌ）溶液を加えた。反応を７０℃で２時間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、２０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０４３（０．０５ｇ、７０％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４８３．２を得た。
【０２３０】
工程５−４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］安息香酸（Ｐ−２０４４）の製造：
メチル  ４−［５−［ジジュウテリオ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ベンゾエート（Ｐ−２０４３、０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応を水に注ぎ、１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）でｐＨ〜６まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、生成物Ｐ−２０４４（３５ｍｇ、８９％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４６８．９を得た。
【０２３１】
実施例２
３，５−ジメチル−４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］インダゾール−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２００４）
スキーム４．
【化２９】
2017526726.tif 000038
工程１−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（１２）の製造：
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１１、１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２．０４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（２０ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中１００℃で１６時間加熱した。反応が完了しなかったため、追加の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１グラム）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ）を反応混合物に加え、１００℃で６時間加熱した。この手順をさらに５回繰り返し、反応を完了させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜８０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物１２（５５３ｍｇ、４３％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝２１３．９を得た。
【０２３２】
工程２−４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（１３）の製造：
氷浴中で０〜５℃まで冷却した４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（１２、０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．５７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．３１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物１３（７４５ｍｇ、８５％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３３９．７を得た。
【０２３３】
工程３−４−［３−ヨード−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］インダゾール−６−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２００３）の製造：
４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（１３、０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．７２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリジン（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで１７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜８０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２００３（１９２ｍｇ、５１％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝５０７．１を得た。
【０２３４】
工程４−３，５−ジメチル−４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］インダゾール−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２００４）の製造：
４−［３−ヨード−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］インダゾール−６−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２００３、０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（１．５ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、不純な生成物Ｐ−２００４を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣを用いてこの物質をさらに精製し、生成物Ｐ−２００４（２．６ｍｇ、９％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４６１．０を得た。
【０２３５】
実施例３
３，５−ジメチル−４−［１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２１０３）および３，５−ジメチル−４−［３−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２１０４）
スキーム５．
【化３０】
2017526726.tif 000039
工程１−６−ブロモ−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７）および６−ブロモ−３−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１８）の製造：
６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６、０．２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と２−［ブロモ（フェニル）メチル］ピリジン（０．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物１７（１９０ｍｇ、５１％）および生成物１８（８０ｍｇ、２２％）を得た。
【０２３６】
工程２−３，５−ジメチル−４−［１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２１０３）の製造：
６−ブロモ−１−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７、０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸カリウムの水（１．２ｍｌ）溶液を加えた。反応をマイクロ波中、１６０℃で１５分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５％〜１５％メタノールの塩化メチレン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｐ−２１０３を得た。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９０％）によってさらに精製し、生成物Ｐ−２１０３（１１ｍｇ、２７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３８１．９を得た。
【０２３７】
工程３−３，５−ジメチル−４−［３−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（Ｐ−２１０４）の製造：
６−ブロモ−３−［フェニル（２−ピリジル）メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１８、０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ炭酸カリウムの水（１．２ｍｌ）溶液を加えた。反応をマイクロ波中、１６０℃で１５分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５％〜１５％メタノールの塩化メチレン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２１０４（６．５ｍｇ、７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３８１．８を得た。
【０２３８】
実施例４
６−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｐ−２０７８）
スキーム６．
【化３１】
2017526726.tif 000040
工程１−３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）イソオキサゾール（２２）の製造：
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２１、１．３６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１ｍｌ）溶液に、窒素下で３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．８７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（１７ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をマイクロ波中、１６０℃で２０分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物２２（１．１１８ｇ、７６％）を得た。
【０２３９】
工程２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］メタノール（２３）の製造：
３，５−ジメチル−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）イソオキサゾール（２２、１．１１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（０．９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、０％〜４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物２３（０．５ｇ、２７％）を得た。
【０２４０】
工程３−４−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０７７）の製造：
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］メタノール（２３、０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で２時間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０７７（３５０ｍｇ、７３％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３４６．９を得た。
【０２４１】
工程４−６−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル］ピリジン−３−カルボン酸（Ｐ−２０７８）の製造：
４−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０７７、０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（「ＮＭＰ」）（２０ｍｌ）溶液に、エチル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。反応をマイクロ波中、１８０℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、生成物Ｐ−２０７８（３４ｍｇ、２５％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４６８．９を得た。
【０２４２】
実施例５
２−［４−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］酢酸（Ｐ−２０９４）
スキーム７．
【化３２】
2017526726.tif 000041
工程１−６−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２７）の製造：
６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２６、２．１７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミンと４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２．３ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して固体２７を得、そのまま次の反応に用いた。
【０２４３】
工程２−３，５−ジメチル−４−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（２８）の製造：
６−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２７、３．０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２．４７ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（１５ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃まで１５分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜１００％のジクロロメタンのヘキサン溶液、次いで０％〜２０％の酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物２８（１．９８ｇ、６３％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３６９．２を得た。
【０２４４】
工程３−３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソオキサゾール（２９）の製造：
３，５−ジメチル−４−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］イソオキサゾール（２８、１．９８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化カリウムのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して固体を得た。残渣をアセトニトリルに懸濁し、１時間超音波処理した。得られた固体沈殿物を減圧濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、生成物２９（１．１３ｇ、９８％）を得た。
【０２４５】
工程４−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３０）の製造：
氷浴中で０〜５℃まで冷却した４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（２９、１．１３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（１．１８ｇ、２１ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３０（１．４４ｇ、８０％）を得た。
【０２４６】
工程５−４−［３−ヨード−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０９１）の製造：
４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３０、０．２７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および（（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エタノール（０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を氷水浴中で０〜５℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を氷水浴中０〜５℃で１時間攪拌し、さらに１時間室温まで温めた。反応を減圧濃縮した。粗物質を０％〜７５％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０９１（６０ｍｇ、１７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４４６．２を得た。
【０２４７】
工程６−メチル  ２−［４−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］アセテート（３２）の製造：
４−［３−ヨード−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０９１、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、メチル  ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ））、１Ｍ炭酸カリウムの水（２．５ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３２（１５ｍｇ、２９％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４６８．０を得た。
【０２４８】
工程７−２−［４−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］酢酸（Ｐ−２０９４）の製造：
メチル  ２−［４−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル］アセテート（３２、１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（５ｍｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応を水に注ぎ（１Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にした）、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に生成物Ｐ−２０９４（９ｍｇ、６２％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４５４．５を得た。
【０２４９】
実施例６
４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インダゾール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸（Ｐ−２０３７）
スキーム８．
【化３３】
2017526726.tif 000042
工程１−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３５）の製造：
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３４、２．２０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１ｍｌ）溶液に、窒素下で３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（４．９８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（１７ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応をマイクロ波中、１６０℃で２０分間加熱した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３５（１．７４ｇ、７３％）を得た。
【０２５０】
工程２−４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３６）の製造：
４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３５、１．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を０〜５℃まで冷却し、次いで水酸化カリウム（１．２８ｇ、２３ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで２時間かけてゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３６（１０１０ｍｇ、５２％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３３９．８を得た。
【０２５１】
工程３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３７）の製造：
４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（３６、５５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液に、−５０℃で窒素下、２Ｍクロロ（イソプロピル）マグネシウム（１．７８ｍｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。反応を７０分間かけて５℃まで温めた。次いで、反応を−４５℃まで冷却し、次いでベンズアルデヒド（３４４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２〜３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜７５％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物３７（１９５ｍｇ、３８％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３１９．９を得た。
【０２５２】
工程４−４−（３−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０３５）の製造：
［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３７、１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液に、トリエチルシラン（４ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を１Ｎ炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜７５％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０３５（１５３ｍｇ、８３％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３０４．２を得た。
【０２５３】
工程５−エチル  ４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インダゾール−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾエート（Ｐ−２０３６）の製造：
４−（３−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２０３５、５２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２．５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とエチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で２時間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２０３６（４８ｍｇ、６０％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４７０．０を得た。
【０２５４】
工程６−４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インダゾール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸（Ｐ−２０３７）の製造：
エチル  ４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インダゾール−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾエート（Ｐ−２０３６、４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（５ｍｌ）水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応を水に注ぎ（１Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にした）、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して固体を得、アセトニトリルを加え、懸濁液を１時間超音波処理した。沈殿物を減圧濾過によって収集し、化合物Ｐ−２０３７（１８ｍｇ、４３％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４４１．９を得た。
【０２５５】
実施例７
４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸（Ｐ−２１０２）
スキーム９．
【化３４】
2017526726.tif 000043
工程１−３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イソオキサゾール（４２）の製造：
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４１、１．５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３．３８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウムの水（９ｍｌ）溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃でマイクロ波中、１５分間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物４２（９００ｍｇ、５５％）を得た。
【０２５６】
工程２−４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（４３）の製造：
３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）イソオキサゾール（４２、８６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を０〜５℃まで冷却し、次いで水酸化カリウム（９０１ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで４時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発性物質を減圧下で濾液から除去し、粗物質を０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物４３（８８０ｍｇ、８０％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３４０．８を得た。
【０２５７】
工程３−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノール（４４）の製造：
４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（４３、４４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液に、−７８℃で窒素下、２Ｍクロロ（イソプロピル）マグネシウム（１．３７ｍｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下した。反応を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、ベンズアルデヒド（３４７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２時間かけてゆっくりと５℃まで温めた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜１００％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物４４（２１５ｍｇ、５１％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３２１．２を得た。
【０２５８】
工程４−４−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２１００）の製造：
［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル−メタノール（４４、４１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液に、トリエチルシラン（４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を１Ｎ炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２１００（３０４ｍｇ、７７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝３０５．２を得た。
【０２５９】
工程５−エチル  ４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾエート（Ｐ−２１０１）の製造：
４−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（Ｐ−２１００、９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（３ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とエチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１６０℃で２時間攪拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、０％〜８０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｐ−２１０１（５５ｍｇ、４０％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４７１．０を得た。
【０２６０】
工程６−４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸（Ｐ−２１０２）の製造：
エチル  ４−［３−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾエート（Ｐ−２１０１、４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（７．５ｍｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応を水に注ぎ（１Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にした）、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して固体を得、アセトニトリルを加え、懸濁液を１時間超音波処理した。沈殿物を減圧濾過によって収集し、化合物Ｐ−２１０２（１４ｍｇ、３７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ（＋）＝４４２．９を得た。
【０２６１】
以下の表１に記載されている化合物、例えば表１の化合物Ｐ−２００１〜Ｐ−２１０４は、実施例ＡおよびＢ、実施例１〜７、ならびに合成スキーム１〜９に記載されている合成プロトコールに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析データは、化合物の構造と矛盾していなかった。
【表８】
2017526726.tif 000044
【表９】
2017526726.tif 000045
【表１０】
2017526726.tif 000046
【表１１】
2017526726.tif 000047
【表１２】
2017526726.tif 000048
【表１３】
2017526726.tif 000049
【表１４】
2017526726.tif 000050
【表１５】
2017526726.tif 000051
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【０２６２】
実施例８：化合物特性
いずれかのブロモドメインおよびその変異体に対する化合物の阻害活性が疾患の治療におけるそれらの活性に重要である一方、本願明細書に記載された化合物は医薬としてさらに利点を提供する好ましい性質を示す。
【０２６３】
本願明細書に記載された化合物は、ブロモドメインタンパク質およびその変異体に関連する障害を治療するのに有用である。
【０２６４】
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合アッセイ
式（Ｉ）で示される化合物とブロモドメイン２、３、および４の結合を、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合アッセイを用いて評価した。ブロモドメインとそのアセチル化標的タンパク質（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）の間の相互作用の阻害を、組換えＢＲＤタンパク質、アセチル化ヒストン４ペプチド、およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）技術を用いて定量的に測定した。阻害がない場合、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ニッケルキレート受容体ビーズと結合したＢＲＤタンパク質は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ストレプトアビジンコーティングビーズによって固定化されたアセチル化ヒストン４ペプチドと相互作用することができる。この相互作用によってドナーと受容体ビーズが近接する。非常に近接しているため、ドナービーズのレーザー励起によって生じた一重項の酸素が受容体ビーズに到達することができ、発光シグナルを生じる。ＢＲＤ阻害剤は、ＢＲＤ−アセチル化ペプチド相互作用を阻害することによって、近接シグナルの減少をもたらす。
【０２６５】
Ｎ末端ブロモドメイン（ＢＲＤ２−ＢＤ１（７１〜１９４）、ＢＲＤ３−ＢＤ１（２４〜１４４）およびＢＲＤ４−ＢＤ１（４４〜１６４））、または二重ブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ１２（１〜４７７）、ＢＲＤ４−ＢＤ１２（１〜４７２））を含有する組換えヒトブロモドメインを製造し、タンパク質発現および精製セッションに記載しているように精製した。ペプチドはヒトヒストンＨ４１−２１Ｋ５ＡｃＫ８ＡｃＫ１２ＡｃＫ１６Ａｃ−ビオチン（Ａｎａｓｐｅｃ  ＣＡ、ＵＳＡ）である。
【０２６６】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４アッセイのプロトコール：
全成分は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、および２ｍＭ  ＤＴＴで構成された緩衝液中で製造した。７μＬのブロモドメインタンパク質と７μＬのペプチドを、１μＬの様々な濃度の式（Ｉ）で示される試験化合物またはＤＭＳＯビヒクルを含有するＡｌｐｈａｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＧＡ、ＵＳＡ）中のウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。次いで４μＬのドナーおよび受容体ビーズ混合物を最終濃度が７．５μｇ／ｍｌとなるように加えた。ビーズ添加の３０分後、ＡｌｐｈａシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ分光計（λＥｘ６８０ｎｍ、λＥｍ５２０〜６２０ｎｍ）で読み取った。ブロモドメインタンパク質とペプチドの最終濃度は以下に示す通りである。
2017526726.tif 000060
【０２６７】
全データは各プレートの１６個の高コントロールウェルおよび１６個の低コントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４パラメーター曲線適合を適用した：
Ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小値、「ｂ」は最大値、「ｃ」はｐＩＣ５０、および「ｄ」はヒル勾配を示す。
【０２６８】
タンパク質発現および精製
Ｎ末端ブロモドメイン（ＢＲＤ２−ＢＤ１（７１〜１９４）、ＢＲＤ３−ＢＤ１（２４〜１４４）およびＢＲＤ４−ＢＤ１（４４〜１６４））、または二重ブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ１２（１〜４７７）、ＢＲＤ４−ＢＤ１２（１〜４７２））を含有する組換えヒトブロモドメインをＮ末端に６−Ｈｉｓタグをつけて大腸菌細胞内で（改変したｐＥＴベクターにて）発現させ、ＩＭＡＣ（Ｎｉ親和性）およびサイズ排除クロマトグラフィー工程の両方を組み合わせて精製した。
【０２６９】
組換えＢＲＤタンパク質は大腸菌株ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて発現させた。細胞をＴｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）培地中でＯＤ６００が１．２になるまで３７℃で増殖させ、そこで温度を２５℃まで下げ、タンパク質を１．０ｍＭ  ＩＰＴＧで１２〜１８時間誘導し、８０００ｘｇの遠心分離によって２０分間収集した。細胞を０．１Ｍ  ＫＰＯ４  ｐＨ８．０、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．７５％ＮＰ−４０、２５ｍＭイミダゾール、０．２ｍｇ／ｍｌリゾチーム（Ｌｙｓｏｓｙｍｅ）含有５ｍＭ  ＢＭＥ、２．０ｍＭ  ＰＭＳＦ、２５μｇ／ｍｌ  ＤＮＡｓｅ  Ｉに再懸濁し、氷上で３０分間インキュベートし、細胞破壊器（ＭｉｃｒｏＦｌｕｉｄｉｃｓ  ＭＡ、ＵＳＡ）で溶菌した（ｌｙｚｅｄ）。２０，０００ｘｇの遠心分離を２時間行うことによって溶菌液を透明にした。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡレジン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）で捕捉した。夾雑タンパク質を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．３、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２％グリセロール、および５０ｍＭイミダゾールで洗い落とした。３回の洗浄ステップ後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、および４００ｍＭイミダゾールを用いて段階的にタンパク質を溶出した。タンパク質をゲル濾過カラム２６／６００Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００（ＧＥ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＮＪ、ＵＳＡ）を用いて５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ中でさらに精製した。タンパク質を一定分量に分け、液体窒素中で急速冷凍した。
【０２７０】
腫瘍細胞増殖アッセイ
公開されているブロモドメイン阻害剤ＪＱ１およびｉＢＥＴ１５１は、様々な癌細胞、例えば白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫細胞、ＮＵＴ正中線癌、ならびに神経膠芽腫細胞において活性を示している（Ｄａｗｓｏｎ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．２０１１；Ｄｅｌｍｏｒｅ  ＪＥ  ２０１１；Ｃｈｅｎ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１３；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．２０１０；Ｍｅｒｔｚ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．２０１１；およびＯｔｔ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。本研究では、異なる癌細胞株において化合物を試験した。ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ−１３は、それぞれＭＬＬ−ＡＦ４およびＭＬＬ−ＡＦ９転座を持つＡＭＬ細胞株である。ＭＭ．１Ｓは多発性骨髄腫細胞株である。ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＩＭＲ−３２、およびＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）は、神経芽細胞腫細胞株である。ＩＭＲ−３２およびＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞株はＭＹＣＮ増幅を持つ。
【０２７１】
ＭＶ−４−１１、ＭＭ．１Ｓ、ＩＭＲ−３２、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、およびＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）はＡＴＣＣ（ＩＬ、ＵＳＡ）から入手し、ＭＯＬＭ−１３はＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎ）から購入した。細胞をそれらの入手源が推奨するように培養した。増殖阻害研究について、３０００細胞を９６ウェルプレートのウェルに７５μＬの培地中にて播種した。数時間後、式（Ｉ）で示される化合物を含有する増殖培地をウェルに加えた。最大濃度５ｍＭの化合物をコントロールとしてのＤＭＳＯを用いて１：３で連続的に希釈し、全８点の濃度設定を得た。１μＬ分量の各希釈点を２４９μＬの増殖培地に加え、細胞を含有する各ウェルに７５μＬを加え、最大濃度点１０μＭの化合物を得た。全てのウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％であった。細胞を７２時間インキュベートし、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧＡ、ＵＳＡ）を各ウェルに加えた。プレートを約１０分間振盪し、化学発光シグナルをＴｅｃａｎマイクロプレートリーダーで読み取った。測定された発光は細胞数と直接相関する。
【０２７２】
全データは各プレートの８個のＤＭＳＯ高コントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４パラメーター曲線適合を適用した：
Ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小値、「ｂ」は最大値、「ｃ」はｐＩＣ５０、および「ｄ」はヒル勾配を示す。
これらのデータは、上記アッセイで試験したブロモドメイン阻害剤が腫瘍細胞株の細胞増殖を阻害することを立証している。
【０２７３】
Ｍｙｃレポーターアッセイ
ＭＶ−４−１１細胞において、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４はＭＹＣのプロモーター領域に結合し、その転写を制御する（Ｄａｗｓｏｎ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。該文献のブロモドメイン阻害剤ｉＢＥＴ１５１は、ＭＹＣプロモーターへのＢＲＤ４動員を妨害することができ、その後にｃ−ｍｙｃ転写を下方制御することができる（Ｄａｗｓｏｎ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。Ｍｙｃタンパク質は転写因子であり、必須のパートナーＭａｘとヘテロ二量体化し、細胞増殖、分化、およびアポトーシスに重要な遺伝子の転写を制御する。このＭｙｃレポーターアッセイは、式（Ｉ）で示される化合物のＭｙｃ依存性遺伝子発現に対する阻害効果をモニターするために用いた。有効な化合物は、Ｍｙｃ誘導性腫瘍に対する潜在的治療効果を有しうる。
【０２７４】
ＭＶ−４−１１  Ｍｙｃレポーター細胞株は、最小（ｍ）ＣＭＶプロモーターとＥボックス転写応答エレメント（ＴＲＥ）のタンデムリピート（Ｑｉａｇｅｎ  ＩＬ、ＵＳＡ）のコントロール下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現しているＶＳＶ−ｇ偽型レンチウイルスにＭＶ−４−１１を感染させ、２．５μｇ／ｍｌピューロマイシン中で細胞を選択することによって確立した。
【０２７５】
ＭＶ−４−１１  Ｍｙｃレポーター細胞株は、１０％ＦＢＳ、１％ＰｅｎＳｔｅｐ、および２．５μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有するイスコフ改変ダルベッコ培地中で維持した。細胞を３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中でインキュベートした。２５，０００細胞を９６ウェルプレートに５０μＬの培地中にて播種した。数時間後、２Ｘ化合物を含有する増殖培地をウェルに加えた。最大濃度５ｍＭの化合物を１：３で連続的に希釈し、全８点の濃度設定を得た。１μｌ分量の各希釈点を２４９μｌの増殖培地に加え、細胞を含有する各ウェルに５０μｌを加え、最大濃度点１０μＭの化合物を得た。ＤＭＳＯ処理細胞を高コントロールとし、１０μＭ  ＪＱ１処理細胞を低コントロールとした。細胞をさらに２４時間インキュベートし、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧＡ、ＵＳＡ）を各ウェルに加えた。プレートを約２分間振盪し、３７℃で０．５時間インキュベートした。蛍光シグナルをＴｅｃａｎプレートリーダーで読み取った（λｅｘ＝４００ｎｍ、λｅｍ＝５０５ｎｍ）。次いで２５μＬのＯｎｅ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧＡ、ＵＳＡ）をプレートに加えた。化学発光シグナルをＴｅｃａｎプレートリーダーで読み取った。バックグラウンド補正のために、細胞を含まないウェルから得た値を全てのサンプルから減算した。バックグラウンド補正後の蛍光は細胞数と直接相関し、発光はＭｙｃレポーター活性と直接相関する。
【０２７６】
全データは各プレートの８個の高コントロールおよび４個の低コントロールウェルの平均に正規化した。次いで以下の式の４パラメーター曲線適合を適用した：
Ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｄ）
式中、「ａ」は最小値、「ｂ」は最大値、「ｃ」はｐＩＣ５０、および「ｄ」はヒル勾配を示す。
【０２７７】
アッセイ条件が変わればこれらのアッセイ結果が変動しうると理解されたい。本願明細書に記載された条件下で決定された阻害レベルは、用いられた特定の条件下で試験した化合物の相対活性を表す。細胞ベースのアッセイは、系の複雑さとアッセイ条件のいずれかの変化に対するその感度のために変動しやすい。それゆえ、細胞ベースのアッセイにおけるあるレベルの阻害は化合物がそれらの細胞についてある阻害活性を有することを示す一方、試験した最高濃度の閾値未満での阻害の欠如は必ずしも化合物が細胞に対して阻害活性を有さないことを示すものではなく、試験条件下で阻害が観察されなかったことを示しているに過ぎない。いくつかの場合では、化合物は全てのアッセイで試験しておらず、またはアッセイ結果が妥当ではなかった。
【０２７８】
以下の表は、本願明細書に記載された例となる化合物についてのＢＲＤ４生化学的阻害活性およびＭＶ−４−１１細胞増殖阻害活性を示すデータを提供する。以下の表中、ブロモドメインアッセイの活性は以下の基準で提供されている：＋＋＋＝ＩＣ５０≦１μＭ；＋＋＝１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０≦２００μＭ
2017526726.tif 000061
2017526726.tif 000062
【０２７９】
化合物Ｐ−２００１〜Ｐ−２１０４、例えば、化合物Ｐ−２００１、Ｐ−２００２、Ｐ−２００３、Ｐ−２００４、Ｐ−２００５、Ｐ−２００６、Ｐ−２００７、Ｐ−２００８、Ｐ−２００９、Ｐ−２０１０、Ｐ−２０１１、Ｐ−２０１２、Ｐ−２０１３、Ｐ−２０１４、Ｐ−２０１５、Ｐ−２０１６、Ｐ−２０１７、Ｐ−２０１８、Ｐ−２０１９、Ｐ−２０２０、Ｐ−２０２１、Ｐ−２０２２、Ｐ−２０２３、Ｐ−２０２４、Ｐ−２０２５、Ｐ−２０２６、Ｐ−２０２７、Ｐ−２０２８、Ｐ−２０２９、Ｐ−２０３０、Ｐ−２０３１、Ｐ−２０３２、Ｐ−２０３３、Ｐ−２０３４、Ｐ−２０３５、Ｐ−２０３６、Ｐ−２０３７、Ｐ−２０３８、Ｐ−２０３９、Ｐ−２０４０、Ｐ−２０４１、Ｐ−２０４２、Ｐ−２０４３、Ｐ−２０４４、Ｐ−２０４５、Ｐ−２０４６、Ｐ−２０４７、Ｐ−２０４８、Ｐ−２０４９、Ｐ−２０５０、Ｐ−２０５１、Ｐ−２０５２、Ｐ−２０５３、Ｐ−２０５４、Ｐ−２０５５、Ｐ−２０５６、Ｐ−２０５７、Ｐ−２０５８、Ｐ−２０５９、Ｐ−２０６０、Ｐ−２０６１、Ｐ−２０６２、Ｐ−２０６３、Ｐ−２０６４、Ｐ−２０６５、Ｐ−２０６６、Ｐ−２０６７、Ｐ−２０６８、Ｐ−２０６９、Ｐ−２０７０、Ｐ−２０７１、Ｐ−２０７２、Ｐ−２０７３、Ｐ−２０７４、Ｐ−２０７５、Ｐ−２０７６、Ｐ−２０７７、Ｐ−２０７８、Ｐ−２０７９、Ｐ−２０８０、Ｐ−２０８１、Ｐ−２０８２、Ｐ−２０８３、Ｐ−２０８４、Ｐ−２０８５、Ｐ−２０８６、Ｐ−２０８７、Ｐ−２０８８、Ｐ−２０８９、Ｐ−２０９０、Ｐ−２０９１、Ｐ−２０９２、Ｐ−２０９３、Ｐ−２０９４、Ｐ−２０９５、Ｐ−２０９６、Ｐ−２０９７、Ｐ−２０９８、Ｐ−２０９９、Ｐ−２１００、Ｐ−２１２１、Ｐ−２１０２、Ｐ−２１０３、またはＰ−２１０４は、上記の実施例８のブロモドメイン細胞アッセイの少なくとも１つで１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０２８０】
本願明細書で引用されている全特許、特許出願、および他の文献は、本開示が属する分野の当業者の技術レベルを示し、各文献がその全体において個々に参照することによって取り込まれた場合と同じ程度、いずれかの表および図を含むそれらの全体において参照することによって取り込まれる。
【０２８１】
当業者であれば、本開示は記載および内在している目的および利点を得るために十分に適合させられていると容易に認識できるであろう。好ましい実施態様の現時点の代表例として本願明細書に記載された方法、変化（ｖａｒｉａｎｃｅｓ）、および組成物は、例示目的で示されており、本開示の範囲を限定する意図はない。その変化および他の使用が当業者に生じるが、それらは本開示の精神の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【０２８２】
本開示は特定の実施態様を参照して開示されている一方、本開示の真の精神および範囲から逸脱することなく本開示の他の実施態様およびバリエーションが当業者に考案されてもよいことは明らかである。
【０２８３】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の形式または他の択一形式の群で記載されている場合、当業者はそれによって本開示がマーカッシュ群または他の群のメンバーのいずれか個々のメンバーまたは部分群の形式でも記載されていることを認識するであろう。
【０２８４】
また、反対の記載がない限り、実施態様について様々な数値が提供されている場合、ある範囲の終点としていずれか２つの異なる値を取ることによって、付加的な実施態様が記載される。そのような範囲も記載された開示の範囲内にある。
【国際調査報告】
2017526726.tif 000078
2017526726.tif 000079
2017526726.tif 000080