(57)【要約】  本発明は、一般に、モノカルボン酸輸送修飾薬、例えば、モノカルボン酸輸送阻害剤の分野、特に、例えば、がんおよび他の新生物障害、炎症疾患、心筋症を含む、異常組織増殖および繊維増多の障害、肥満、糖尿病、心血管疾患、組織および臓器移植拒絶ならびにマラリアの治療などの、モノカルボン酸輸送活性に関連する生理的条件の治療、修飾、予防および／または軽減における、新規の置換キノロン化合物、これらの化合物およびそれらの薬剤組成物の合成および使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017538689.tif 000083
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、結合、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮおよびＮＲ’’から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’および
【化２】
2017538689.tif 000084
からなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素、あるいは
（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６シクロアルキル、
（ｂ）２個のＲ’’から形成された３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（ｃ）２個のＲ’’から形成され、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（ｄ）フェニル、ならびに
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
からなる群から選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２およびＮＲ’’から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’または−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択され；
Ａは、ＨまたはＲ’置換基によって任意に置換された窒素または炭素であり；
Ｂは、
（ａ）３〜８員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）８〜１０員二環式アリール環、
（ｄ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、ならびに
（ｆ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環
から選択される環であり；
Ｂは、１個またはそれ以上のＲ’置換基によって任意に置換され；
Ｒ’は、
（ａ）水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’および
【化３】
2017538689.tif 000085
ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択される）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2017538689.tif 000086
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化５】
2017538689.tif 000087
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、かつＢが、
【化６】
2017538689.tif 000088
から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化７】
2017538689.tif 000089
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｆである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、かつＸが、−ＮＨまたは−ＮＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、
【化８】
2017538689.tif 000090
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
【化９】
2017538689.tif 000091
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−Ｆである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０であり、かつＸが、−ＮＨまたは−ＮＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、
【化１０】
2017538689.tif 000092
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化１１】
2017538689.tif 000093
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｃｌである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
次式：
【化１２】
2017538689.tif 000094
（式中、
Ｒ１ａは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよび
【化１３】
2017538689.tif 000095
から選択され、
【化１４】
2017538689.tif 000096
は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンを表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲンであり；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ７炭化水素であり；
Ｘは、−ＮＲ５−および−ＣＨ２−から選択され、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ２−から選択され；かつ
Ｂは、フェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびトリフルオロメチルによって置換されたフェニル；シクロヘキサン；チアゾール；オキサゾール；ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピラゾール；チオフェン；テトラヒドロピラン；ピリジン；およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピペリジンから選択される）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
次式
【化１５】
2017538689.tif 000097
（式中、
Ｘは、ＮＨ、ＣＨ２またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｑは、直接結合または−ＣＨ２−であり；かつ
Ｒ１ａは、ハロゲンである）で表される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
モノカルボン酸輸送体を、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効量と接触させることを含んでなる、モノカルボン酸輸送の阻害方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、モノカルボン酸輸送と関連する障害の治療方法。
【請求項１９】
前記障害が、がんおよび他の新生物障害、炎症疾患、異常組織増殖の障害、代謝障害、糖尿病、肥満、マラリア、ならびに組織および臓器拒絶反応から選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０８０，７０３号からの優先権を主張する。上記仮特許出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、モノカルボン酸輸送修飾薬として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含んでなる薬学的に許容される組成物および種々の障害の治療における上記組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍が細胞代謝の変化を示し、がん細胞が、高いグルコース消費率を示すことは実証されている。腫瘍は、十分に酸素化した（好気性）、および不完全に酸素化した（低酸素）領域を有する。正常細胞と比較して、がん細胞は、エネルギー（ＡＴＰ）産生のために、好気性解糖（ワールブルク効果、１９５６年）または嫌気性解糖（低酸素領域において）に非常に依存する。このような高度に急増する低酸素がん細胞による解糖の転換は、がん細胞生存のためのエネルギーおよび生合成の必要性をもたらす。この代謝表現型を維持するために、がん細胞は、解糖酵素およびｐＨ調節因子を含む一連のタンパク質；プロトンと共輸送された乳酸の流出を促進するであろうモノカルボン酸輸送体（ＭＣＴ）を上方調節する。正常細胞およびがん細胞の間のこの基本的な差異は、がん診断のために応用されているが、がん治療のためには応用されていない。
【０００４】
ＭＣＴは、細胞膜を横切る、乳酸、ピルビン酸、ケトン体（アセト酢酸およびベータ−ヒドロキシ酪酸）などのモノカルボン酸の流入および流出を調節する。これらのモノカルボン酸は、哺乳類細胞における炭水化物、アミノ酸および脂質代謝において不可欠な役割を果たし、そして細胞の原形質膜を横切って急速に輸送されなければならない。ＭＣＴは、プロトンの共輸送を必要とする促進性拡散メカニズムを経由して、これらの溶質の輸送を促進する。乳酸、ピルビン酸およびケトン体などのモノカルボン酸は、細胞代謝および組織の間での代謝伝達において中心的な役割を果たす。乳酸は、好気性解糖の最終生成物である。乳酸は、最近、がん発生、浸潤および転移の重要な調節因子となった。腫瘍乳酸濃度は、転移、腫瘍再発および不良な予後と十分に関連する（ＭＣＴ  Ｌａｃｔａｔｅ  Ｍｅｔａ＿ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ＿２０１３）。
【０００５】
ＭＣＴは、細胞質ドメインにおいてＮ−およびＣ末端を有する、１２スパンの膜貫通タンパク質であって、そして溶質輸送体ＳＬＣ１６Ａ遺伝子族の一員である。ＭＣＴ族は、１４員を含有し、これまでに、ＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３およびＭＣＴ４が十分に特徴づけられている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９９），３４３：２８１−２９９］。
【０００６】
ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の調節および機能は、単一の膜貫通ヘリックスを有するイムノグロブリン・スーパー・ファミリーの一員である、シャペロンＣＤ１４７（ｂａｓｉｇｉｎ，ＥＭＭＰＲＩＮ）などの他のタンパク質の相互作用に依存する。多くの研究によって、ＣＤ１４７およびＭＣＴ１およびＭＣＴ４の密接な関連が示された［Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１０），（１），１２７］。ＣＤ１４７は、原形質膜にＭＣＴ１およびＭＣＴ４を送り、そしてＭＣＴの不可欠な機能に密接に関連し続ける。
【０００７】
悪性腫瘍は、好気性および低酸素領域を含有し、そして低酸素状態は、がん浸潤および転移のリスクを増加させる。これらの低酸素細胞は、一般に、標準的な化学療法および放射線療法に対して耐性があるため、腫瘍低酸素状態は、治療不成功、再発および患者死亡を導く。低酸素状態の領域において、がん細胞は、グルコースを乳酸へと代謝するのに対し、付近の有酸素がん細胞は、酸化性リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）のために、ＭＣＴ１を経由して、この乳酸を消費する。低酸素条件下、がん細胞は、グルコース輸送体を上方調節し、そして大量のグルコースを消費する。がん細胞は、解糖酵素を上方調節し、そしてグルコースを乳酸に変換し、次いでこれは、ＭＣＴ４を経由して細胞から流出される。付近の好気性がん細胞は、ＯＸＰＨＯＳを通してのエネルギー産生のため、ＭＣＴ１を経由してこの乳酸を消費する。したがって、腫瘍への限定的なグルコース利用可能性は、相乗的な代謝共存を経由して最も効率的に使用される。生存のためのエネルギー代替としての乳酸のこのような利用は、好気性細胞が大量のグルコースを消費するのを防ぐ。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、モノカルボン酸輸送修飾薬として有効な化合物に関する。そのような化合物は、式Ｉ：
【化１】
2017538689.tif 000002
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、結合、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮおよびＮＲ’’から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’および
【化２】
2017538689.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ’’は、水素、あるいは
（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６シクロアルキル、
（ｂ）２個のＲ’’から形成された３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（ｃ）２個のＲ’’から形成され、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（ｄ）フェニル、ならびに
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
からなる群から選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２およびＮＲ’’から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’または−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択され；
Ａは、ＨまたはＲ’置換基によって任意に置換された窒素または炭素であり；
Ｂは、
（ａ）３〜８員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）８〜１０員二環式アリール環、
（ｄ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、ならびに
（ｆ）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環
から選択される環であり；
Ｂは、１個またはそれ以上のＲ’置換基によって任意に置換され；
Ｒ’は、
（ａ）水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’および
【化３】
2017538689.tif 000004
ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、ならびに
（ｂ）
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
（３）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
（４）フェニル、ならびに
（５）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択される）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、モノカルボン酸輸送を阻害する方法に関する。この方法は、モノカルボン酸輸送体を、本明細書に記載の化合物の有効量と接触させることを含んでなる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を投与することを含んでなる、モノカルボン酸輸送と関連する障害を治療する方法に関する。そのような障害には、がんおよび他の新生物障害、炎症疾患、異常組織増殖の障害、代謝障害、糖尿病、肥満、マラリアならびに組織および臓器拒絶反応が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2017538689.tif 000005
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、結合、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮおよびＮＲ’’から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’および
【化５】
2017538689.tif 000006
からなる群から独立して選択され；
Ｒ’’は、水素、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ’’のいずれかであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ２のいずれかであり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され；
Ａは、ＨまたはＲ’置換基によって任意に置換された窒素（Ｎ）または炭素（Ｃ）であり；
Ｂは、３〜８員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり；Ｂは、１個またはそれ以上のＲ’置換基によって任意に置換され；
Ｒ’は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、
【化６】
2017538689.tif 000007
あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択される）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容されるそれらの組成物は、細胞代謝の変化によって引き起こされる異常細胞反応と関連した種々の疾患、障害または状態を治療するために有用である。そのような疾患、障害または状態としては、下記のものが含まれる。
【００１３】
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるモノカルボン酸輸送修飾の研究、すなわち、乳酸および他のモノカルボン酸によって媒介された細胞内および細胞間シグナル伝達経路の研究ならびに新規モノカルボン酸輸送修飾薬の比較評定のためにも有用である。本発明の新規特徴は、本発明の以下の詳細な説明の考察によって、当業者に明白になるであろう。しかしながら、提示された本発明の詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の特定の実施例を示しているが、本発明の詳細な説明および添付の請求の範囲から、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかであるため、例示の目的のみのため提供されることは、理解されるべきである。
【００１４】
本明細書で使用される場合、他に明記されない限り、以下の定義が適用されるであろう。本発明の目的のため、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、それらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
他に明記されない限り、本明細書において、使用される命名法は、一般に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載の例および原則に従う。上記刊行物は、その例示的な化学構造名および化学構造命名の原則に関して、参照によって本明細書に組み込まれる。任意に、化合物の名称は、化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを使用して生成されてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載の通り）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し得、かつ光学異性体を含む全ての可能な異性体およびそれらの混合物が、本発明に含まれる、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のジアステレオ異性体または鏡像異性体として生じ得る。
【００１７】
一般に、（適切である場合）、水素またはＨなどの特定の元素の言及は、その元素の全ての同位元素、例えば、水素に関しては重水素および三重水素を含むように意味される。
【００１８】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれる。置換アルキルとしては、例えば、限定されないが、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが含まれる。これは、置換「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などの本明細書に記載の基のいずれにも適用される。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素を意味する。アルケンは、２〜８個の炭素原子を有し、例えば、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどが含まれ得る。「アルケニル」という用語は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素を意味する。アルキンは、２〜８個の炭素原子を有し、例えば、限定されないが、１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニルなどが含まれ得る。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、そのような環が、ペンダント様式で一緒に付加され得るか、または縮合され得る、１個またはそれ以上の環を含有する（不飽和であり得る）脂肪族炭素環式系を意味する。一態様において、環は、３〜７個の炭素原子を有し得、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが含まれ得る。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつそのような環が、ペンダント様式で一緒に付加され得るか、または縮合され得る、１個またはそれ以上の環を含有する（不飽和であり得る）複素環式系を意味する。一態様において、環は、３〜７員環式基を有し得、例えば、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれ得る。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１個またはそれ以上を意味する。
【００２４】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、一部分が、１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐鎖酸素現有炭化水素を意味する。一態様において、これは、１〜８個の炭素原子を有し、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、例えば、限定されないが、放射性および非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二官能性の分岐状または非分岐状飽和炭化水素を意味する。一態様において、これは、１〜８個の炭素原子を有し、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれる。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独で、または組み合わされて、本明細書で使用される場合、１個またはそれ以上の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。特定の実施形態において、アリールは、１個、２個または３個の環である。一態様において、アリールは、５〜１２個の環原子を有する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アンスリルまたはアセナフチルなどの芳香族基を含む。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハルアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４個の置換基を有し得る。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または組み合わされて、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ１個またはそれ以上の環を含有する芳香族系を意味する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の環である。一態様において、ヘテロアリールは、５〜１２個の環原子を有する。「ヘテロアリール」という用語は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリルなどの複素芳香族基を包含する。「ヘテロアリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハルアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４個の置換基を有し得る。
【００３０】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンが、化学的に安定であり、かつ当該技術において既知の技術、ならびに以下に明らかにされる方法によって容易に合成可能である化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることは理解される。置換基が、１個またはそれ以上の基によってそれ自体置換される場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基が、同じ炭素または異なる炭素上にあり得ることは理解される。
【００３１】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意」という用語によって先行されるかどうかにかかわらず、指定された部分の１つまたはそれ以上の水素が、適切な置換基によって置き換えられることを意味する。他に明記されない限り、「任意に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置において、適切な置換基を有し得、そしていずれかの所与の構造における２個以上の位置が、指定された群から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、同一または異なる全ての位置のいずれでもあり得る。本発明によって構想された置換基の組み合わせは、好ましくは、安定しているか、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの製造、検出および特定の実施形態においては、それらの回収、精製、ならびに本明細書に開示された目的の１つまたはそれ以上のための使用を可能にする条件を受けた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３２】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ〇；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ〇；Ｒ〇によって置換されていてもよい、−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ〇によって置換されていてもよい、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ〇によって置換されていてもよい、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇によって置換されていてもよい、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｐ（Ｏ）Ｒ〇２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ〇２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；ＳｉＲ〇３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２であり、各Ｒ〇は、下記の通り置換されていてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ〇の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、下記の通り置換されていてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的不飽和またはアリール単環もしくは二環式環を形成する。
【００３３】
Ｒ〇（またはそれらの介在原子と一緒になって、Ｒ〇の２つの独立した出現によって形成される環）上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、未置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個またはそれ以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環から選択される。Ｒ〇の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３４】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、下記の通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接置換可能な炭素に結合した適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、下記の通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環から選択される。
【００３５】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、未置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個またはそれ以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環から選択である。
【００３６】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、各Ｒ†は、独立して、水素、下記の通り置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、未置換の−ＯＰｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、未置換の３〜１２員飽和、部分的不飽和またはアリール単環もしくは二環を形成する。
【００３７】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、未置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個またはそれ以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的不飽和またはアリール環から選択である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、完全な医学的判断の範囲以内で、過度の有毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適切であり、そして合理的利点／リスク比と対応するそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術において周知である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機酸から誘導されるものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸によって、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸によって、あるいはイオン交換などの当該技術において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３９】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切である場合、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
【００４０】
他に記載されない限り、本明細書に記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または立体配置異性体））、例えば、それぞれの不斉中心に関するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配置異性体を含むように意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または立体配置異性）混合物が、本発明の範囲内にある。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、他に記載されない限り、本明細書に記載された構造は、１つまたはそれ以上の同位体的に豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素による炭素の置換を含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析的手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者の治療と共存できる酸付加塩または塩基付加塩を意味する。いくつかの実施形態において、適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸塩が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。モノ−またはジ酸塩のいずれかが形成可能であり、そのような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒中により可溶性であり、そして一般に、それらの遊離塩基形態と比較して、より高い融点を示す。他の薬学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室使用のための式Ｉの化合物の単離において、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。
【００４２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉによって表される酸化合物のいずれかの無毒性有機または無機塩基付加塩、あるいはそのいずれかの中間体である。適切な塩を形成する例示的な無機塩基としては、限定されないが、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムが含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基としては、限定されないが、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが含まれる。適切な塩の選択は、存在する場合、分子の他の部分のエステル官能基が加水分解されないように、重要であり得る。適切な塩のための選択基準は、当業者に既知であろう。
【００４３】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される酸から最も適切に形成され、かつ例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸によって形成されたものが含まれる。他の薬学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室使用のための式Ｉの化合物の単離において、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。（ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩などの）塩基付加塩、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も、本発明の範囲内に含まれる。所望の化合物塩への所与の化合物塩の変換は、当業者に周知の標準的な技術を適用することによって達成される。
【００４４】
「立体異性体」という用語は、空間において、それらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体のための一般用語である。それには、鏡像異性体（鏡像異性体）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、および互いの鏡像ではない２個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）が含まれる。
【００４５】
「治療」または「治療する」という用語は、症状を軽減すること、一時的または恒常的基準のいずれかで症状の原因を排除すること、あるいは指名された障害または状態の症状の出現を抑制するか、または遅らせることを意味する。「治療有効量」という用語は、障害または状態の１つまたはそれ以上の症状の治療あるいは重症度の軽減に有効である化合物の量を意味する。
【００４６】
「薬学的に許容される担体」という用語は、薬剤組成物、すなわち、患者への投与が可能である剤形の形成を可能にさせるために活性成分と混合される、無毒性溶媒、分散剤、付形剤、補助剤または他の材料を意味する。そのような担体の一例は、典型的に非経口投与のために使用される薬学的に許容される油である。
【００４７】
本明細書に開示される要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ、ａｎ）」、「この（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、要素の１つまたはそれ以上があることを意味するように意図される。「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、限定されず、かつ記載された要素以外の追加的要素があり得ることを意味するように意図される。
【００４８】
一態様によれば、本発明は、式ＩＩ
【化７】
2017538689.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造：
【化８】
2017538689.tif 000009
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、結合、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮおよびＮＲ’’から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、
【化９】
2017538689.tif 000010
からなる群から独立して選択され；
Ｒ’’は、水素、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ’’のいずれかであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ２のいずれかであり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され；
Ａは、ＨまたはＲ’置換基によって任意に置換された窒素（Ｎ）または炭素（Ｃ）であり；
Ｂは、３〜８員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり；Ｂは、１個またはそれ以上のＲ’置換基によって任意に置換され；
Ｒ’は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、
【化１０】
2017538689.tif 000011
あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され；かつ
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造ＩＩＩ：
【化１１】
2017538689.tif 000012
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｗは、結合、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮおよびＮＲ’’から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、
【化１２】
2017538689.tif 000013
からなる群から独立して選択され；
Ｒ’’は、水素、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ’’のいずれかであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ２のいずれかであり；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され；
Ａは、ＨまたはＲ’置換基によって任意に置換された窒素（Ｎ）または炭素（Ｃ）であり；
Ｂは、３〜８員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、８〜１０員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり；Ｂは、１個またはそれ以上のＲ’置換基によって任意に置換され；
Ｒ’は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、
【化１３】
2017538689.tif 000014
あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ’’、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、あるいはＣ１〜６アルキル、３〜８員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され；かつ
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
構造Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの一実施形態において、Ｚは酸素である。別の実施形態において、Ａは炭素である。他の実施形態において、ｎは０に等しい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｙは酸素であり、かつＲ２は水素である。さらなる実施形態において、塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムから形成される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化１４】
2017538689.tif 000015
（式中、各Ｒ１、Ｒ４およびＡｒは、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ〇である。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンまたは置換メチレンである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化１５】
2017538689.tif 000016
（式中、各Ｒ’’、ＡｒおよびＲ４は、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ’’は、アミン（例えば、アゼチジン）である。いくつかの実施形態において、Ａｒは、置換フェニル（例えば、トリフルオロメチルフェニル）であり、かつ他は、置換ピラゾール（例えば、ジメチルピラゾール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換または未置換アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル）である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化１６】
2017538689.tif 000017
から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化１７】
2017538689.tif 000018
（式中、各Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ＷおよびＡｒは、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。一実施形態において、Ｘは窒素である。別の実施形態において、ｎは１に等しい。さらなる実施形態において、Ｗは結合であり、かつ塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムから形成される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化１８】
2017538689.tif 000019
（式中、各Ｒ”、Ｒ１、ＡｒおよびＲ４は、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ’’は、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アミド（例えば、アゼチジノアミド）である。いくつかの実施形態において、Ａｒは、未置換または置換フェニル（例えば、ｐ−クロロフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換または未置換アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル）である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化１９】
2017538689.tif 000020
から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化２０】
2017538689.tif 000021
（式中、各Ｒ”、Ｒ１、Ａｒ、ＷおよびＲ４は、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ’’は、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｗは、カルボキシ（例えば、カルボニル）である。いくつかの実施形態において、Ａｒは、未置換または置換フェニル（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換または未置換アルキル（例えば、イソブチル、ベンジル）である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化２１】
2017538689.tif 000022
から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化２２】
2017538689.tif 000023
（式中、各Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、ｎ、Ｗ、ＢおよびＡｒは、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。一実施形態において、Ｘは窒素である。別の実施形態において、ｎは１に等しい。さらなる実施形態において、Ｗは結合であり、かつ塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムから形成される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、次の構造
【化２３】
2017538689.tif 000024
（式中、各Ｒ”、Ｒ１、ＢおよびＲ４は、上記で定義され、かつ本明細書に記載される通りである）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ’’は、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｂは、未置換または置換シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、ピペリジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換または未置換アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル）である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、
【化２４】
2017538689.tif 000025
から選択される。
【００６２】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物または組成物の薬学的有効量を投与することを含んでなる、対象における新生物または炎症または代謝障害を治療する方法に関する。
【００６３】
また、本明細書において、本明細書に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、対象におけるＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３、ＭＣＴ４、ＣＤ１４７、ＮＦｋＢ、ｐ５３の発現または活性と関連する疾患を治療する方法も提供される。例えば、本明細書において、式Ｉによって表される化合物を投与することを含んでなる、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫瘍、骨髄腫、骨髄異形成および骨髄増殖性症候群）ならびに固形腫瘍（前立腺、乳、肺、結腸、膵臓の、腎臓、脳、ＣＮＳ、皮膚、頸部、卵巣、ならびに軟部組織および骨肉腫および間質腫瘍などのがん腫）、炎症障害、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身紅はん性、全身性硬化症、脈管炎症候群（小、中および大血管）、アテロスクレローゼ、乾癬および他の皮膚病学的炎症性障害（例えば、天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー皮膚炎）ならびにじんま疹症候群を含む、特に、ヒト、イヌ、ネコおよび家畜を含む哺乳類の種々のがんを治療する方法が提供される。
【００６４】
また、対象におけるＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３、ＭＣＴ４、ＣＤ１４７、ＮＦｋＢ、ｐ５３の発現または活性と関連する疾患の治療のための療法において使用するため、および／または医薬品の製造のための式Ｉで表される化合物も提供される。
【００６５】
本明細書に記載の化合物および組成物は、静脈内、腹腔内または経口投与され得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、
７−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
１−ベンジル−６−フルオロ−７−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソブチル−４−オキソ−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−４−オキソ−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピル−４−オキソ−７−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（Ｎ−メチルベンズアミド）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
１−ベンジル−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルベンズアミド）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−７−（（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソプロピル−７−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−７−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（チアゾル−５−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（オキサゾル−５−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−７−（Ｎ−メチルベンズアミド）−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を供給する。
【００６７】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルを含む組成物に関する。組成物中の化合物の量は、通常、生物試料または患者において、モノカルボン酸輸送を測定可能に阻害するために有効な量であろう。しかしながら、少量の有効量を含有する組成物が、複数回投与のために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与、静脈内、皮下、腹腔内または皮膚適用のために配合される。
【００６８】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物を意味する。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳類である。特定の実施形態において、患者は、獣医の患者（すなわち、ヒト以外の哺乳類患者）である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。
【００６９】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、モノカルボン酸輸送の阻害に役立つ。化合物の活性は、生体外で、生体内で、または細胞株において分析され得る。モノカルボン酸輸送の阻害剤として利用される化合物を分析するための詳細な条件は、以下の実施例に明らかにされる。本明細書に記載される化合物および組成物は、培養中の細胞に、例えば、生体内または生体外で、あるいは対象に、例えば、生体外で、本明細書において以下に記載されるものを含む、種々の障害を治療および／または診断するために投与することが可能である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療」という用語は、対象、例えば、患者への、単独での、または第２の化合物と組み合わせた化合物の適用または投与、あるいは障害（例えば、本明細書に記載の障害）、障害の症状または障害への傾向を有する対象、例えば、患者からの単離組織または細胞、例えば、細胞株への、化合物の適用または投与であって、（例えば、障害の少なくとも１つの症状を軽減するか、または障害の少なくとも１つの症状の開始を遅らせるために）障害、障害の１つまたはそれ以上の症状あるいは障害への傾向を治療、癒し、軽減、緩和、変化、修復、改善、向上するか、またはそれに影響を与えることを目的とするものとして定義される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、障害を治療するために有効な化合物の量または「治療有効量」は、細胞の治療における、あるいはそのような治療がない場合に期待されるものよりも高い障害を有する対象の治療、軽減、緩和または改善における、対象への単一または複数回投与時に有効な化合物の量を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、化合物の「予防的有効量」は、障害の発症または再発あるいは障害の症状の出現を減少させるか、あるいは遅らせることにおける、対象への単一または複数回投与時に有効な量を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むように意図される。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者または標準的対象が含まれる。本発明の「ヒト以外の動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳類（例えば、ニワトリ、両生類、は虫類など）ならびに哺乳類、例えば、ヒト以外の霊長類、家畜化された、および／または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタなど、ならびに伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）が含まれる。
【００７４】
提供される化合物は、モノカルボン酸輸送の阻害剤であり、したがって、モノカルボン酸輸送の活性と関連する１つまたはそれ以上の障害の治療のために有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含んでなる、モノカルボン酸輸送媒介障害を治療するために方法を提供する。
【００７５】
「モノカルボン酸輸送媒介」障害または状態という用語は、本明細書で使用される場合、モノカルボン酸輸送が役割を果たすことが知られているいずれかの疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、モノカルボン酸輸送が役割を果たすことが知られている１つまたはそれ以上の疾患を治療するか、またはその重症度を減少させることに関する。特に、本発明は、増殖性障害を治療するか、またはその重症度を減少させる方法に関する。障害は、以下に詳細に記載される。
【００７６】
新生物障害
本明細書に記載される化合物または組成物は、新生物障害を治療するために使用することができる。「新生物障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞によって特徴づけられる疾患または障害、例えば、増殖性細胞成長によって特徴づけられる状態異常または異常状態である。例示的な新生物障害としては、がん腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳、頸部、卵巣、肝臓、黒色腫、脳、ＣＮＳ、頭頸部、骨肉腫、胃腸、膵臓、造血器新生物障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害および転移性腫瘍から生じる腫瘍）が含まれる。一般的ながんとしては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓および膵臓がんが挙げられる。化合物による治療は、新生物障害の少なくとも１つの症状、例えば、減少した細胞増殖、減少した腫瘍体積を改善するために有効な量であり得る。
【００７７】
開示された方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍およびその転移、リーフラウメニ症候群、家族性乳−卵巣がん（ＢＲＣＡ１またはＢＲＡＣ２突然変異）症候群などの家族性がん症候群を含む、がんの治療において有用である。開示された方法は、非固形腫瘍の治療においても有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳、リンパ、胃腸（例えば、結腸）および泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または睾丸腫瘍）管、いん頭、前立腺および卵巣のものなどの種々の臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺がんおよびがん腫）が含まれる。例示的な腺がんとしては、大腸がん、腎細胞がん腫、肝臓がん、肺の非小細胞がん腫および小腸のがんが含まれる。国立癌研究所によって記載される例示的ながんには、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児；成人の急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児；ＡＩＤＳ関連のリンパ腫；ＡＩＤＳ関連の悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児大脳；胆管がん、肝外；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨がん、骨肉腫／悪性繊維性組織球腫；脳幹膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視経路および視床下部膠腫、小児；脳腫瘍、小児（他）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児；乳がん、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸；がん腫、副腎皮質；がん腫、小島細胞；原発不明がん腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸管がん；小児がん；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；大腸がん；大腸がん、小児；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮体がん；上衣腫、小児；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん、小児；ユーイング腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼内黒色腫；眼がん、網膜胚種細胞腫；胆嚢がん；胃がん；胃がん、小児；胃腸カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；膠腫、小児脳幹；膠腫、小児視経路および視床下部；毛様細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；ホジキンリンパ腫、妊娠期間；下咽頭がん；視床下部および視経路膠腫、小児；眼内黒色腫；小島細胞がん腫（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；喉頭がん、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞；口唇および口腔がん；肝臓がん、成人（原発性）；肝臓がん、小児（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人、急性；リンパ芽球性白血病、小児、急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、ホジキン、妊娠期間；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、非ホジキン、妊娠期間；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ヴァルデンストレーム；男性の乳がん；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞がん腫；悪性中皮腫；原発不明の転移性頸部扁平上皮がん；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／原形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；鼻咽頭がん、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；非ホジキンのリンパ腫、妊娠期間；非小細胞肺がん；口頭がん、小児；口腔および口唇がん；口咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性繊維性組織球腫；卵巣がん、小児；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、小児；膵臓がん、小島細胞；副鼻腔および鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳下垂体腫瘍；原形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん、成人；原発性肝臓がん、小児；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児；じん盤および尿管、移行細胞がん；網膜胚種細胞腫；横紋筋肉腫、小児；だ液腺がん；だ液腺がん、小児；肉腫、ユーイング腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性繊維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん、小児；表皮層がん（黒色腫）；皮膚がん腫、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児；原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性；胃がん；胃がん、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；皮膚のＴ細胞リンパ腫；睾丸がん；胸腺腫、小児；悪性胸腺腫；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；じん盤および尿管の移行細胞がん；絨毛腫瘍、妊娠性；原発部位不明のがん、小児；小児の異常がん；尿管およびじん盤、移行細胞がん；尿道がん；子宮肉腫；腟がん；視経路および視床下部膠腫、小児；外陰がん；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍が含まれる。上記がんの転移も、本明細書に記載される方法に従って治療することができる。
【００７８】
がん併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加的ながん治療と一緒に投与される。例示的ながん治療には、例えば、化学療法、抗体療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、がん物質代謝療法、ホルモン療法および抗血管形成療法などの標的療法が含まれる。
【００７９】
抗血管形成療法
本明細書に記載される化合物および方法は、血管形成と関連する疾患または障害を治療するために使用され得る。血管形成と関連する疾患には、がん、心臓血管疾患および黄斑変性が含まれる。血管形成は、前から存在する血管からの新しい管の成長が関与する生理学的プロセスである。血管形成は、創傷治癒および顆粒状組織と同様に、成長および発達における通常かつ肝要なプロセスである。しかしながら、それは、休眠状態から悪性状態までの腫瘍の転移においても基本的なステップである。血管形成は、低い血管分布または異常血管のいずれかを特徴とする疾患を治療することを目標とし得る。体内で新しい血管の形成を阻害し得る特定の化合物の適用が、そのような疾患の治療を補助し得る。組織の標準的特性に影響を与え得るものがない血管の存在は、不良の可能性を増加させる。修復または新陳代謝的に活性な組織における血管の欠如は、修復または他の不可欠な機能を阻害し得る。局所貧血性慢性創傷などのいくつかの疾患は、不良または不十分な血管形成の結果であって、そして血管の局所展開によって治療され得、それによって、新しい栄養が部位にもたらされ、修復が促進される。老化関連黄斑変性などの他の疾患は、血管の局所展開によって形成され得、通常の生理学的プロセスを妨害する。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は血管形成に非常に貢献することが実証され、これは、所与の網目模様において毛細血管の数を増加させる。ＶＥＧＦの上方制御は、運動に対する生理学的反応の主要素であり、血管形成におけるその役割は、血管傷害の可能な治療であると考えられる。生体外研究において、この増殖因子の存在下、プレート化内皮細胞が急増し、そして移行して、最終的に、毛細血管に似た管構造を形成するであろうため、ＶＥＧＦが血管新生の効力がある刺激因子であることが明らかに実証された。
【００８０】
腫瘍は、種々の増殖因子（例えばＶＥＧＦ）を分泌することによって、血管増殖を誘発する。ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦなどの増殖因子は、腫瘍中に毛細血管増殖を誘発する可能性があり、これは、腫瘍展開を可能にする必要とされる栄養を供給し得る。したがって、血管形成は、がんおよび心臓血管疾患の治療に関して魅力的な標的を表す。それは、われわれの体が、重要臓器への血液供給の減少に対して応答する自然の様式、すなわち、局所貧血損傷を克服する新しい側副血管の生成に基づく、効力がある生理学的プロセスである。ＶＥＧＦの過剰発現は、血管形成の刺激に加えて、血管中の透湿度の増加の原因となる。滲出型黄斑変性において、ＶＥＧＦは網膜中への毛細血管の増殖を引き起こす。血管形成の増加が浮腫も引き起こすため、血液および他の網膜流体が網膜に漏れて、視力喪失を引き起こす。抗血管新生療法は、スチニブ、ソラフェニブまたはモノクローナル抗体などの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とするキナーゼ阻害剤、あるいはＶＥＧＦへの受容体「デコイ」またはＶＥＧＦ−トラップあるいはサリドマイドまたはその類似体（レナリドミド、ポマリドマイド）、あるいは、例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンジオポエチン、またはアンジオスタチン、またはエンソスタチンなどの非ＶＥＧＦ血管形成標的を標的とする薬剤を含むことができる。
【００８１】
免疫抑制
身体の免疫系は、細菌、ウィルスおよび他の病原体などの異物および有機体を検出して、それらの有害物質を除去することによって身体を保護する。時々、異物の病原体または組織に対してのそれらの免疫系の反応は、宿主に対して有害になり、例えば、食物および花粉などの外因性抗原に対するアレルギー、ならびにぜんそくなどの呼吸器系疾患がもたらされる。加えて、移植組織または器官に対しての強い反応が引き起こされ、それらの拒絶反応が導かれる。そのような場合、それらの合併症を回避するために、免疫抑制剤が必要とされる。さらに、身体の免疫系は、通常の状況下で自己組織または自己抗原に対して反応しない。しかしながら、ある場合には、身体が自己組織に対して強い免疫反応を示し、関節リウマチ、多発性硬化症、タイプＩ糖尿病などの種々の自己免疫疾患が攻撃的に導かれる。多くの免疫反応は、抗原に反応するＴヘルパーリンパ球によって開始および制御される。
免疫反応を抑制する療法の多くは、過去数十年にわたって開発されてきた。これらには、ＴＯＲ（ラパマイシンの標的）機能を妨害することによって、ＩＬ−２によって引き起こされたＴ−細胞増殖などのサイトカインを破壊するラパマイシンが含まれる。しかしながら、ラパマイシンが高脂血症を含む有意な副作用を引き起こすということが知られている（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１０（２）；１０８−１２５，２０００）。
【００８２】
ＭＣＴはバイオマーカーとして機能し得、そして本明細書に記載される化合物および組成物も、ＭＣＴ１またはＭＣＴ４または両方を表す患者の部分母集団を選択的に治療するために使用され得る。薬剤への患者の反応が、患者の遺伝子プロフィールおよび／または疾患のタイプ次第であり得ることが知られている。ＭＣＴ４が、攻撃的なトリプル・ネガティブ乳がん患者の低い全生存率を予測するバイオマーカーであることは実証されている。
略語：
ａｔｍ    気圧
ａｑ．    水性
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ    Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＢＵ    ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン
ＤＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ    Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ    ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ    酢酸エチル
ＥＤＣＩ    Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＩ    ヨウ化エチル
Ｅｔ    エチル
Ｆｍｏｃ    ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ    時間
ＨｅｔＡｒ    ヘテロアリール
ＨＯＢｔ    Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ    ＨＰＬＣ質量分析
ＭＣＰＢＡ    ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＭｅＭｇＣｌ    メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ    メチル
ＭＴＳ    ３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム
ＭＴＴ    ３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ｎ−ＢｕＬｉ    １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ    酢酸ナトリウム
ＮＭＲ    モノカルボン酸磁気共鳴
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ    １−ブチルリチウム
ｏ．ｎ．    一晩
Ｐｈ    フェニル
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．    室温
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｎＢｕ    ノルマルブチル
ＯＭ    メシレートまたはメタンスルホネートエステル
ＯＴ    トシレート、トルエンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートエステル
ＰＣＣ    ピリジニウムクロロクロメート
ＰＰＴＳ    ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＴＢＡＦ    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｐＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ    固相抽出（通常、ミニクロマトグラフィー用シリカゲルを含有する）
ｓａｔ．    飽和
ＰＧ    保護基
ｍｉｎ    分
【００８３】
そのようなプロセスの以下の説明によって、適切であれば、有機合成の技術の当業者に容易に理解されるであろう様式で、種々の反応物および中間体に適切な保護基が添加され、その後、除去されることは理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、ならびに適切な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載される。化学的操作による、別の基または置換基への基または置換基の変換は、最終生成物への合成経路において、いずれの中間体または最終生成物において実行可能であり、可能な変換の種類は、変換に利用される条件または試薬に対する、その段階において分子が有する他の官能性の固有の不適合性によってのみ限定されることも理解されるべきである。そのような固有の不適合、ならびに適切な順序で適切な変換および合成ステップを実行することによって、それらを避ける様式は、有機合成の技術における当業者に容易に理解されるであろう。変換の例は以下に示され、そして記載された変換が、変換が例示される一般的な基または置換基によってのみ限定されないことは理解されるべきである。他の適切な変換に関する参照および説明は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に示される。他の適切な反応に関する参照および説明は、有機化学の教科書、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）または「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に示される。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板上でのストレートおよび逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留および液体−液体または固体−液体抽出が含まれる。これらは、当業者に容易に理解されるであろう。置換基および基の定義は、異なるように定義される場合を除き、式Ｉにおける場合と同様である。「室温」および「周囲温度」という用語は、他に明記されない限り、１６〜２５℃の温度を意味する。「還流」という用語は、他に明記されない限り、利用された溶媒に関して、指定された溶媒の沸点以上の温度を意味する。
【００８４】
一般的な合成方法
式Ｉの化合物を調製するためのいくつかの一般的方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合、商業的に入手可能であるか、または文献手順（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８，９４８７−９４９７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８，１００３１−１０３１０；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．３５，２００５，７６１−７６４）に従って、もしくは本明細書に例示される通りに調製可能である。生成物が異性体の混合物として得られるステップにおいて、純粋な異性体は、文献のクロマトグラフ法を使用することによって容易に分離可能である。
【００８５】
以下のスキーム中に記載される化合物に存在する官能基は、適切である場合、本発明に記載の所望の化合物を得るために、当業者に利用可能である標準的な官能基変換技術を使用して、さらに操作されることが可能である。当業者に明らかであろう他の変法および修正は、本発明の範囲および教示の範囲内である。
【００８６】
Ｒ４基がアルキルであり、Ｂがアリールまたはヘテロアリール基であり、かつＲ１基が、水素、フッ素または任意に置換されたカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、シアノなどである式Ｉの特定のキノロンカルボン酸化合物は、一般的なスキーム１に従って調製可能である。
スキーム１
【化２５】
2017538689.tif 000026
【００８７】
スキーム２において、基Ａｒは、１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、かつＸはアルキル基であり、かつＲ４基は、アルキルであり、かつＲ１基は、水素、フッ素、または任意に置換されたアミン、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、シアノなどであるものは、一般的なスキーム２に従って調製可能である。
スキーム２
【化２６】
2017538689.tif 000027
【００８８】
スキーム３およびスキーム５において、Ｒ４基がアルキルである式１の特定のナフチリドン化合物の調製のための一般的な方法が記載される。
スキーム３
【化２７】
2017538689.tif 000028
【００８９】
スキーム４において、Ｒ４基がアルキルであり、かつＲ１基が、水素、フッ素、または任意に置換されたカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、シアノなどである式Ｉの特定のピラゾピリドン化合物の調製のための一般的な方法が記載される。
スキーム４
【化２８】
2017538689.tif 000029
スキーム５
【化２９】
2017538689.tif 000030
【００９０】
同様の様式で、以下の化合物が合成された。
実施例１
【化３０】
2017538689.tif 000031
ステップ１
【化３１】
2017538689.tif 000032
【００９１】
手順
２５０ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２０ｇ、１３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、ジエチル−２−（エトキシメチレン）マロネート（２９．７ｇ、１３７．４ｍｍｏｌ）を２５℃において添加した。反応混合物を１時間、還流下で加熱し、３０℃まで冷却させ、そして水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４０ｇの粗製生成物を得た、これを最小量のヘキサンで倍散し、ジエチル−２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチレン）マロネート（１）３６ｇが得られた。収率（５０．１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２
【化３２】
2017538689.tif 000033
【００９２】
手順
５００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、ジフェニルエーテル（２００ｍＬ）を１５０℃まで加熱した。このフラスコに、ジエチル２−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチレン｝マロネート（１）（３６ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４〜５時間、その温度で攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン（１Ｌ）を添加し、化合物を沈殿させた。得られた固体をろ過し、１６ｇの粗製化合物が得られた。粗製生成物は、環化の間に形成された微量の位置異性体を含んでいた。さらなる精製をせずに、この生成物を次のステップに使用した。
ステップ３
【化３３】
2017538689.tif 000034
【００９３】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、エチル７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２）（３．８ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．７ｇ、７０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１１．６ｇ、８４．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションして、５．３ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３．３ｇのエチル７−クロロ−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３）が得られた。収率（７１．９％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．９０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
【化３４】
2017538689.tif 000035
【００９４】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（３）（３．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１：１）（１０ｍＬ）と一緒に添加した。この混合物に、２Ｍ  ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）を０℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、そして反応完了をＴＬＣによって監視した。混合物を０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた固体化合物をろ過し、２．１ｇの粗製生成物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出し、そして組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、最小量のヘキサンで倍散した後、２ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が得られた。収率（６６．６％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
【化３５】
2017538689.tif 000036
【００９５】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、ステップ４からの生成物（３．２ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルメチルアミン（６．５ｇ、５３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、１２０℃で加熱した。反応完了はＴＬＣによって監視し、続いて水性仕上げを行った。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出し、そして５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下での溶媒エバポレーション後、粗製生成物が得られた。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｖｏｌ）から再結晶化し、１．５ｇの純粋な７−（ベンジル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５ａ）が得られた。収率（３６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．４５（ｄ，１Ｈ），６．８４−７．９０（ｍ，８Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２６（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．７８（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．２％。
【００９６】
実施例２
実施例１の合成から残った母液を減圧下で濃縮し、粗製５ｂが得られた。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、１０ｍｇの純粋な６−（ベンジル（メチル）アミノ）−７−クロロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５ｂ）が得られた。収率、５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．１６（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．２８−８．２７（ｍ，７Ｈ），４．４１−４．４３（ｄ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９０（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９３．５７％。
実施例３
【化３６】
2017538689.tif 000037
【００９７】
手順
２５ｍＬの一ツ口丸底フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．５ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、１２０℃まで加熱した。反応完了はＴＬＣによって監視し、続いて水性仕上げを行い、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ３〜４まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な６−フルオロ−１−イソブチル−７−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５）（２５ｍｇ）が得られた。収率３．３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．５（ｓ，１Ｈ），６．８３−８．７１（ｍ，７Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．７６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９２．０７％。
実施例４
【化３７】
2017538689.tif 000038
【００９８】
手順
２５ｍＬの一ツ口丸底フラスコ中、実施例１からの中間体４（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミン（２．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、１２０℃まで加熱した。反応はＴＬＣによって完了まで監視され、１０ｍＬの水を添加し、続いて希釈ＨＣｌを用いて、ｐＨ３〜４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出し、そして組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の生成物、７−（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５）、５０ｍｇが得られた。収率（３．５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．４４（ｓ，１Ｈ），６．８４−８．７０（ｍ，７Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２５（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．７７（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９６．３５％。
実施例５
【化３８】
2017538689.tif 000039
【００９９】
手順
２５ｍＬの一ツ口丸底フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．５ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ベンジルアミン（１．４７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、１２０℃まで加熱した。反応完了はＴＬＣによって監視し、そして混合物を１５ｍＬの水を用いてクエンチし、そして４Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ３〜４まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、３回）で抽出し、そして組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、所望の生成物、６−フルオロ−１−イソブチル−４−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５）、２５ｍｇが得られた。収率、４．０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８７（ｍ，７Ｈ），６．５１−６．５３（ｄ，１Ｈ），４．７１−４．７３（ｄ，２Ｈ），４．１５−４．１７（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９７．４８％。
実施例６
ステップ３
【化３９】
2017538689.tif 000040
【０１００】
手順
密閉系において、実施例１からのエチル７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２）（１．４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５８ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、ブロモエタン（３．３９ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を真空下で除去して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして減圧下で濃縮して、エチル７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１．２ｇ）が得られた。収率：７７．５７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４
【化４０】
2017538689.tif 000041
【０１０１】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、実施例６からの中間体（３）（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（４：１）（２０ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を、室温を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物を得た。粗製生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を最小量のヘキサンで倍散し、所望の生成物、７−クロロ−１−エチル―６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（０．６５ｇ）が得られた。収率：７１．８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．７９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
方法
ステップ５
【化４１】
2017538689.tif 000042
【０１０２】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、ステップ４からの中間体４（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（フェニル）メタンアミン（１．３４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２３ｍｇ）が得られた。収率：５．４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．２４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９６．７％。
実施例７
【化４２】
2017538689.tif 000043
【０１０３】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．５４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：３．３８％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  １５．０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．２％。
実施例８
【化４３】
2017538689.tif 000044
【０１０４】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．５５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．６７ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：３．２９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１４，６Ｈ），７．２８−７．３２（ｔ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｔ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９６．５％。
実施例９
【化４４】
2017538689.tif 000045
【０１０５】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．４５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．２９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：４．１１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），４．３８−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９９．３％。
実施例１０
【化４５】
2017538689.tif 000046
ステップ１
【化４６】
2017538689.tif 000047
【０１０６】
手順
３−クロロ−４−フルオロアニリン（２０．８ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（２３．６７ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０〜１３０℃で加熱した。２時間後、得られたＥｔＯＨをエバポレーションで除去した。粗製マロネートは、連続する反応において、さらなる精製をせずに使用された。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶化し、エチルジエチル２−（（Ｅ）−（３−ブロモ−４−フルオロフェニルイミノ）メチル）マロネート（３５ｇ）が得られた。収率：８８．７６％。
ステップ２
【化４７】
2017538689.tif 000048
【０１０７】
手順
５００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（１）（１８ｇ、４９．９７５ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１時間、３１０℃で加熱した。溶液を冷却後、得られた沈殿物をろ去し、ベンゼンで洗浄し、そして乾燥させた。固体をＤＭＦから再結晶化し、所望の生成物、エチル７−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（９ｇ）が得られた。収率：５７．３３％。
ステップ３
【化４８】
2017538689.tif 000049
【０１０８】
手順
密閉系において、エチル７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２）（５．０ｇ、１５．９１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．９９ｇ、７９．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１３．０９ｇ、９５．５０８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２６ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして減圧下で濃縮して、エチル７−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（４．９ｇ）が得られた。収率：８３．１７％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４
【化４９】
2017538689.tif 000050
【０１０９】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、Ｎ２下で、中間体（３）（０．５５ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（チオフェン−２−イル）メタンアミン（１．１３ｇ、８．９１６ｍｍｏｌ）、（ｄｂａ）Ｐｄ（０．０６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４５８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、そして反応完了をＴＬＣによって監視した。この混合物にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色固体を得た。これを次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物、エチル７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ）が得られた。収率：３７．１６％；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
【化５０】
2017538689.tif 000051
【０１１０】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（５）（０．２３ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（２：１）（１０ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４．４ｍＬ）を０℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、そして反応完了をＴＬＣによって監視した。混合物を０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：８．２５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．１４−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５５−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９６．９％。
実施例１１
【化５１】
2017538689.tif 000052
ステップ１
【化５２】
2017538689.tif 000053
【０１１１】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１からの中間体４（１．３６ｇ、４．５６８ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．８５ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０８７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−７−（メチルアミノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７０ｍｇ）が得られた。収率：５．２５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  １５．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），６．４２−５．４３（ｔ，１Ｈ），４．８８−４．９０（ｔ，１Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
【化５３】
2017538689.tif 000054
【０１１２】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、中間体５（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼン（１．６７ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１２０℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（メチルベンズアミド）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：１９．７３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３２（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．７５−０．７６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９５．２％。
実施例１２
【化５４】
2017538689.tif 000055
ステップ３
【化５５】
2017538689.tif 000056
【０１１３】
手順
密閉系において、エチル７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２）（１．５ｇ、５．５６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８４３ｇ、２７．８０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、１−（ブロモメチル）ベンゼン（５．７０７ｇ、３３．３７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０９２ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして真空下で濃縮して、１−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ）が得られた。収率：５４．９４％。
ステップ４
【化５６】
2017538689.tif 000057
【０１１４】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（３）（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（２：１）（８ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６．１２ｍＬ）を、０℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物、１−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（０．９ｇ）が得られた。収率：８８．８６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ  １４．６８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．８８−５．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５
【化５７】
2017538689.tif 000058
【０１１５】
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、中間体４（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．０９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−ベンジル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）が得られた。収率：４．６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１４，１Ｈ），７．３３（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１８．４，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７１−７．７６（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．０％。
実施例１３
【化５８】
2017538689.tif 000059
【０１１６】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１からの中間体４（０．４５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−２−オン（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１２時間、１５０℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、純粋な７−（Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミノ）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソブチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２８ｍｇ）が得られた。収率：４．７４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．８％。
実施例１５
【化５９】
2017538689.tif 000060
ステップ１
【化６０】
2017538689.tif 000061
【０１１７】
ＳＭの除去
手順
２５０ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）および硫酸（４ｍＬ）と一緒に添加した。反応混合物を１５時間還流させた。完了後、反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得、これに水（２００ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ７〜８まで塩基性化した。水溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ、３回）で抽出し、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、メチル２−メチル−４−ニトロベンゾエート（１）、２０ｇが得られた。収率：９４．６５％。
ステップ２
【化６１】
2017538689.tif 000062
【０１１８】
手順
５００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（１）（２０ｇ、８８．０１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１００ｍＬ）と一緒に添加した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９．１６ｇ、２２０．０３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．１６ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２０時間還流した。反応混合物を水（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出し、そして組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下でエバポレーションし、そして得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なメチル２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾエート（２）、１９ｇが得られた。収率：７８．７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３（ｄｄ，１Ｈ），８．０７−８．１（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
【化６２】
2017538689.tif 000063
【０１１９】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５．２６ｇ、５４．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９７ｇ、５４．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、中間体（２）（１０ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６時間、６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションした。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−ニトロベンゾエート（３）、６ｇが得られた。収率：５６．７８％；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４
【化６３】
2017538689.tif 000064
【０１２０】
手順
中間体（３）（１０ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（５％）（１．２ｇ）およびメタノール（６０ｍＬ）を水添器に添加した。反応混合物を室温で６時間、１０バールの水素圧力で攪拌した。完了後、反応混合物をセライト床を通してろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションした。得られた粗製生成物を、ヘキサンで倍散させることによって精製し、メチル４−アミノ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）ベンゾエート（４）、５ｇが得られた。収率：９３．１７％；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．３（Ｍ＋１）。
ステップ５
【化６４】
2017538689.tif 000065
【０１２１】
手順
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中、中間体（４）（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を、２５℃においてトルエン（１００ｍＬ）およびジエチル−２−（エトキシメチレン）マロネート（４．１６ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応混合物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを添加し、化合物を沈殿させた。そのようにして得られた固体をろ過し、ジエチル−２−（（３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）メチレン）マロネート（５）、５ｇが得られた。収率：６０．９７％；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．１（Ｍ＋１）。
ステップ６
【化６５】
2017538689.tif 000066
【０１２２】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、ジフェニルエーテル（２００ｍＬ）を１５０℃まで加熱した。中間体（５）（５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そしてこの温度で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン（３００ｍＬ）を添加して、化合物を沈殿させた。得られた固体をろ過し、０．７ｇの３−エチル６−メチル７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３，６−ジカルボン酸（６）を得た。収率：１５．６９％。粗製生成物は、環化の間に形成された微量の位置異性体を含んでいた。さらなる精製をせずに、この生成物を次のステップに使用した。
ステップ７
【化６６】
2017538689.tif 000067
【０１２３】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（６）（０．７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６時間、８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３−エチル−６−メチル７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３，６−ジカルボキシレート（７）、０．３４ｇが得られた。収率：４２．５％；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２（Ｍ＋１）。
ステップ８
【化６７】
2017538689.tif 000068
【０１２４】
手順
２５ｍＬの一ツ口丸底フラスコ中、中間体（７）（０．３ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を０℃においてＴＨＦ／水（１：１）（５ｍＬ）と一緒に添加し、そしてこの混合物にＬｉＯＨ（０．０２８ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０〜５０分間攪拌した。反応は、質量分析法およびＴＬＣによって選択的モノ加水分解に関してしっかりと監視された。完了後、混合物を４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化させ、そして生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−３−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（８）、０．２ｇが得られた。収率：６９．９６％；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．８（Ｍ＋Ｈ），４４０．２（Ｍ＋１５）。
ステップ９
【化６８】
2017538689.tif 000069
【０１２５】
手順
２５ｍＬの一ツ口丸底フラスコ中、中間体（８）（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、アゼチジンＨＣｌ（０．０４３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０９４ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（９）、０．１４ｇが得られた。収率：５８．３３％；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１０
【化６９】
2017538689.tif 000070
【０１２６】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（９）（０．１４ｇ）をＴＨＦ：水（１：１）（３ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、２Ｍ  ＫＯＨ溶液（１ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出し、そして組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（アゼチジン−１−カルボニル）−７−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）−１−イソブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１０）、４０ｍｇが得られた。収率：３０．７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７−８．２１（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８３−４．２（ｍ，２Ｈ  Ｘ  ３），２．１−２．２（ｍ，３Ｈ  Ｘ  ２），２．２（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９７．２４％。
実施例１６
【化７０】
2017538689.tif 000071
ステップ３
【化７１】
2017538689.tif 000072
【０１２７】
手順
密閉系において、エチル７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２）（２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物に、臭化イソプロピル（０．５４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、粗製エチル７−クロロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートが得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、真空下で溶媒を除去し、エチル７−クロロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３）、０．５ｇが得られた。収率：２１．７４％。
ステップ４
【化７２】
2017538689.tif 000073
【０１２８】
手順
１００ｍＬ、三ツ口丸底フラスコ中、中間体（３）（０．４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１：１）（５ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物に、２Ｍ  ＫＯＨ溶液（５ｍＬ）を０℃の温度で滴下して添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、０℃まで冷却し、そして４Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製７−クロロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が得られ、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、最小量のヘキサンで倍散し、７−クロロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（０．３ｇ）が得られた。収率８３．３３％。
ステップ５
【化７３】
2017538689.tif 000074
【０１２９】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、中間体（４）（０．２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．４３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間、１２０℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機層を３０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）（１０ｖｏｌ）によって処理し、そして１５分間、６０℃で加熱した。次いで、反応物を室温に戻し、そして固体をろ過した。ろ液を濃縮し、粗製固体を得、これをエーテルで倍散して、純粋な６−フルオロ−１−イソプロピル−７−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）が得られた。収率：１１．５％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．１４−８．５５（ｍ，６Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９６．４％。
実施例１７
ステップ５
【化７４】
2017538689.tif 000075
【０１３０】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１６からの中間体（４）（１．４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルメチルアミン（２．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２４時間、１２０℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）（１０ｖｏｌ）によって処理し、そして１５分間、６０℃で加熱した。次いで、反応物を室温に戻し、そして固体をろ過した。ろ液を濃縮し、粗製固体を得、これをエーテルで倍散して、純粋な６−フルオロ−１−イソプロピル−７−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）が得られた。収率：１．１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．９３（ｍ，６Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４８（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９４．６４％。
実施例１８
ステップ５
【化７５】
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【０１３１】
手順
２５ｍＬの一ツ口フラスコ中、実施例１６からの中間体４（１．４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３．４ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして２４時間、１２０℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン／水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）（１０ｖｏｌ）によって処理し、そして１５分間、６０℃で加熱した。得られた固体をエーテルで洗浄して、０．２ｇの純粋な６−フルオロ−７−（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が得られた。収率：１０．５２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５．４７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４７（ｄ，６Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．４８％。
【表１】
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【表ＩＩ】
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【０１３２】
ＭＴＳまたはＭＴＴ細胞増殖アッセイ
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害の細胞毒性を決定し、これを表１に示す。ＭＣＴ阻害の抗増殖効果は、固形および血液腫瘍細胞株のパネルにわたって調査された。細胞を、それらの適切な増殖培地において、規定通りに培養した。１日目、５，０００〜１０，０００の細胞／ウェルが９６ウェルプレート中にプレートされた。培地の蒸発を防ぐため、リン酸緩衝食塩水溶液１００μＬを外部ウェルに添加した。プレートを、５％のＣＯ２の存在下、３７℃において一晩、インキュベーションした。２日目、乾燥重量化合物ストックを、１００％のＤＭＳＯ中２０ｍＭの濃度で溶解した。化合物を増殖培地または１０ｍＭ乳酸培地（ＳｉＨａ細胞株に関して；基礎ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭ  乳酸ナトリウム、２．２ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３、グルタミンなし）のいずれかでさらに希釈し、１０ｎＭ〜１００μＭの最終の適用量範囲を作成した。次いで、プレートを、５％のＣＯ２の存在下、３７℃において、適用量後のさらに７２時間インキュベーションした。５日目、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱ  ＭＴＳ試薬またはＭＴＴを各ウェルに添加し、そしてプレートを２〜４時間、インキュベーターに戻した。乳酸培地の場合、培地を１００μＬの増殖培地および２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱ  ＭＴＳ試薬に置き換えるか、または細胞の培地を、１０％ＭＴＴ溶液を含有する１００μＬの増殖培地と置き換えた。ＭＴＳまたはＭＴＴは、代謝活性細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素によって生成されるＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＨによって、組織培養培地中で可溶性である着色ホルマザン生成物へとバイオ還元される。着色ホルマザン生成物の量は、培地の生細胞の数に直接比例する。ＭＴＴの場合、４時間のインキュベーション後、培地をプレートから除去し、そしてプレートを風乾させた。次いで、１００ｕＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして穏やかな振盪とともに室温で３０分間インキュベーションした。プレートの吸光度を、４９０ｎｍまたは５４０ｎｍの測定波長を使用して、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４プレートリーダー上で読み取った。適用量応答曲線をプロットし、そしてＰｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、化合物処理シグナル対ビヒクル処理シグナルから計算された増殖の５０％阻害を引き起こす化合物の濃度と等しい。
【０１３３】
腫瘍細胞株の乳酸消費アッセイ
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害を決定し、データを表ＩＩに示す。細胞を、それらの適切な増殖培地（４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０％ＦＢＳおよびＰ／Ｓが補足された４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを有するＤＭＥＭ培地（増殖培地））で維持する。細胞（５００，０００の細胞／ウェル）を、６時間、培養培地中の２４ウェルプレートに播種した。増殖培地を一晩、１ｍＬ乳酸培地（ピルビン酸ナトリウムを含まない基礎ＤＭＥＭ中の１０ｍＭ乳酸）に置き換えた。細胞を２４時間、１ｍＬ乳酸培地中で化合物によって処理した。培地を回収し、そしていずれの壊死組織片も除去するために、４℃において５分間、１２，０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。上清の０．５ｍＬのアリコートを脱タンパク質カラムに装填し、４℃において１５分間、１２，０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。フロースルーを回収し、そしてさらなる分析のために、−８０℃で貯蔵した。上清中の乳酸の量は、酵素的Ｌ−Ｌａｃｔａｔｅ  Ｋｉｔ  ＩＩ（Ｅｔｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）によって分析した。短時間で、５０μＬの１０倍希釈試料を５０μＬの反応混合物と混合した。乳酸を酵素反応によって酸化し、着色生成物が得られ、これは、２重モードで、比色定量アッセイのために５７０ｎｍにおいて、またはＥｘ  ５３０−５６０／Ｅｍ  ５７０−５９５ｎｍ蛍光アッセイのいずれかにおいて測定することが可能である。そして色または蛍光強度は乳酸濃度に比例しており、したがって、乳酸標準に基づいて、試料乳酸濃度を正確に計算することができる。５７０ｎｍ測定波長を使用して、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ４プレートリーダー上でシグナルを読み取り、そして最終点を差し引いた開始点における培地乳酸濃度（１０ｍＭ）によって乳酸消費を計算した。
【０１３４】
１４Ｃ−乳酸標識化アッセイによる乳酸取込みの測定
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害を、１４Ｃ乳酸を使用して決定し、そしてデータを表ＩＩに示す。細胞を、それらの適切な増殖培地（４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０％ＦＢＳおよびＰ／Ｓが補足された４ｍＭ  Ｌ−グルタミンを有するＤＭＥＭ培地（増殖培地））で維持する。細胞および培地を導入する前、２４ウェル細胞培養プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の細胞培養表面を無菌状態で５分間、８０μＬのポリ−リジン（１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）で被覆し、次いで、殺菌した細胞培養グレード水ですすぎ、少なくとも２時間、風乾した。ＳｉＨａ細胞を、６時間、増殖培地中５００，０００の細胞／ウェルで、ポリ−リジン被覆２４ウェルプレートに播種した。増殖培地を一晩、１ｍＬ乳酸培地（ピルビン酸ナトリウムを含まない基礎ＤＭＥＭ中の１０ｍＭ乳酸）に置き換えた。細胞を、変性Ｋｒｅｂ溶液（グルコースを含まず、１０μＭ  Ｌ−乳酸を含有する）ですすぎ、次いで、１時間、ビヒクルまたは１ｍＬ変性Ｋｒｅｂ溶液（１０μＭ  Ｌ−乳酸、０．２５％ＢＳＡを含有する）中の増加濃度の化合物（０．１、１、１０、１００μＭ）によって３７℃において処理した。細胞を、１２分間、変性Ｋｒｅｂ溶液中２μＭ  １４Ｃ−乳酸で標識化し、氷冷Ｄ−乳酸含有Ｋｒｅｂ溶液（１０μＭ  Ｄ−乳酸、グルコースを含まない）ですすぎ、そして０．１Ｍ  ＮａＯＨによって溶解させた。試料のアリコートを採取し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬によってタンパク質濃度を測定し、そして残りの試料を液体シンチレーション溶液とインキュベーションした。１時間の攪拌後、放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘを使用して測定した。ＣＰＭ値を記録し、そしてタンパク質濃度に標準化した。
【国際調査報告】
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