(57)【要約】  本発明は、第二薬剤の投与前に、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)を投与することによって、がん治療が必要な患者におけるがんを治療するのに用いられる方法及びキットを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がんを患っている又は発症するリスクのある対象を治療する方法であって、前記対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を投与し、その後、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤、プラチナに基づく抗腫瘍剤、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップを有する、方法。
【請求項２】
前記対象は、ヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象は、乳がんの治療において又は乳がんからの治療後回復期において乳がんと診断された対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療は、手術前の術前補助治療(neoadjuvant treatment)として実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記乳がんは、原発腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記乳がんは、局所的に進行したがんである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記乳がんは、転移性がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記乳がんは、エストロゲンレセプター陽性若しくは陰性、プロゲステロンレセプター陽性若しくは陰性、HER-2陽性若しくは陰性又は三種陰性乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記エリブリンの医薬的に許容可能な塩は、エリブリンメシル酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、静脈内注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記静脈内注入は、約1〜約20分間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記静脈内注入は、約2〜約5分間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、約0.1mg/m2〜約20mg/m2の範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、約1.1mg/m2又は1.4mg/m2の量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、21日サイクルの1日目及び8日目に一日一回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記第二薬剤の投与の前に完了される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記第二薬剤の投与が開始した後に続けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
投与される前記第二薬剤は、カペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記カペシタビンは、2週間毎日投与して、1週間休む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
投与される前記第二薬剤は、抗有糸分裂剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗有糸分裂剤は、パクリタキセル又はドセタキセルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第二薬剤は、プラチナに基づく抗腫瘍剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記プラチナに基づく抗腫瘍剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二薬剤は、ドキソルビシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記第二薬剤は、イクサベピロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
エリブリンの1-8、2-7、3-6若しくは4-5回用量又は全サイクルは、前記第二薬剤の1-8、2-7、3-6若しくは4-5回用量又は全サイクルを施す前に施される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療は、(i) がん細胞の数を減少させる;(ii) 腫瘍体積を減少させる;(iii) 腫瘍退縮率を増加させる;(iv) がん細胞の末梢器官への浸潤を低下させる若しくは遅らせる;(v) 腫瘍転移を低下させる若しくは遅らせる;(vi) 腫瘍成長を低下させる若しくは阻害させる;(vii) がんの発生若しくは再発を予防する若しくは遅らせる及び/若しくは無疾患若しくは無腫瘍生存期間を延長する;(viii) 全生存期間を延ばす;(ix) 治療の頻度を減少させる;並びに/又は(x) がんと関連する1又は複数の症状を緩和させることである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
乳がんを患っている対象の腫瘍サイズを減少させる方法であって、前記対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を投与し、その後、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤、プラチナに基づく抗腫瘍剤、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップを有する方法。
【請求項２９】
対象の乳がんを治療する際に、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される薬剤の有効性を増加させる方法であって、前記薬剤の投与前に、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することを有する方法。
【請求項３０】
乳がんを患っている対象における乳がんを治療する又は腫瘍サイズを減少させるのに使用するためのキットであって、(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩及び、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を、任意に投薬形態で、備えるキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
がんには、多種多様な疾患が含まれ、それぞれは、特定タイプの細胞の無制御な成長によって特徴づけられる。それは、かかる細胞を含む組織において始まる。そして、がんが、診断時に別の組織にまで広がっていなかった場合は、例えば、外科手術、放射線又は他のタイプの局所的な治療法によって治療することができる。しかしながら、がんがその原発組織から転移したという根拠がある場合は、種々の治療アプローチが一般的に実施される。実際のところは、転移の程度を確定的に決定することができないため、転移に関するなんらかの根拠が検出されると、体系的な治療アプローチが通常行われる。これらのアプローチには、細胞(例えばがん細胞)を急速に分裂させる成長を妨げる化学療法薬の投与を含めることができる。他のアプローチは、対象者のがん性細胞に対する免疫反応を誘発又は高める免疫療法の使用に関する。
【０００２】
ハリコンドリンBは、構造的に複雑な大環状の化合物であり、海綿であるクロイソカイメンから最初に単離され、その後アキシネラ種、ファケリアカルテリ(Phakellia carteri)及びリソデンドリクス(Lissodendoryx)種で見つかった。ハリコンドリンBの全合成は、1992年に公開された(Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992)。ハリコンドリンBは、チューブリン重合、微小管アセンブリ、ベータS-チューブリン架橋、GTP及びビンブラスチンのチューブリンへの結合及びチューブリン依存的GTP加水分解をインビトロで阻害することを示した。この分子は、インビトロ及びインビボで、抗がん特性を有することも示した。抗がん活性を有するハリコンドリンB類縁物質は、米国特許第6,214,865号B1に記載されている。
【０００３】
エリブリンは、ハリコンドリンBの合成類縁物質である。エリブリンは、ER-086526としても知られており、CAS番号253128-41-5及び米国NCI表示番号NSC-707389が割り当てられている。エリブリンのメシル酸塩(エリブリンメシル酸塩。商品名ハラヴェン(登録商標)として販売されている。別名E7389)は、補助療法又は再発後療法(adjuvant or metastatic setting)のいずれかにおいてアントラサイクリン及びタキサンを含む転移性疾患の治療に関する少なくとも2つの化学療法投与計画を以前に受けた乳がん患者の治療に関して、2010年11月にFDAの承認を受けている。
【０００４】
エリブリンメシル酸塩の化学名は、11,15:18,21:24,28-トリエポキシ-7,9-エタノ-12,15-メタノ-9H,15H-フロ[3,2-i]フロ[2',3':5,6]ピラノ[4,3-b][1,4]ジオキサシクロペンタコシン-5(4H)-オン,2-[(2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]ヘキサコサヒドロ-3-メトキシ-26-メチル-20,27-ビス(メチレン)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-メタンスルホネート(塩)であり、以下のように表すことができる。
【化１】
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【０００５】
発明の開示
本発明は、ある種の他の薬剤(例えばカペシタビン、パクリタキセル及びカルボプラチン)よりも前のエリブリンメシル酸塩の投与が(例えば、相乗的)抗腫瘍効果を向上させることを示すという観察に部分的に基づいている。従って、本発明は、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)の投与、その後、1又は複数の他の薬剤[例えば、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロン]の投与によってがんを予防及び治療する方法を特徴とする。
【０００６】
「エリブリン」という用語が本願明細書において用いられる場合、文脈において別途明示されない限り、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えばエリブリンメシル酸塩)を示すものとみなすべきである。
【０００７】
第一態様において、本発明は、乳がんを患っている又は発症するリスクのある対象(例えば、ヒト患者)(例えば、乳がんの治療において又は乳がんからの治療後回復期において乳がんと診断された対象)を治療する方法を提供する。上記方法には、対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)を投与し、その後、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップが含まれる。上記治療は、例えば、手術前の術前補助治療(neoadjuvant treatment)として、任意に、実行することができる。様々な例において、乳がんは、原発腫瘍、局所的に進行した、転移性、及び/又は、エストロゲンレセプター陽性又は陰性、プロゲステロンレセプター陽性又は陰性、HER-2陽性又は陰性として特徴づけられる腫瘍、又は三種陰性乳がんである。
【０００８】
ある種の実施形態において、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)は、21日サイクルの1日目及び8日目に一日一回で、及び/又は、約0.1mg/m2〜約20mg/m2の範囲の量(例えば、約1.1mg/m2又は1.4mg/m2)において、静脈内注入(例えば、約1〜約20分又は約2〜約5分間)によって投与される。
【０００９】
各種実施形態において、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)は、第二薬剤の投与の前に完了される一方で、他の実施形態において、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)の投与は、第二薬剤の投与が開始した後に続けられる。
【００１０】
ある種の実施形態では、投与される第二薬剤は、カペシタビンであり、それは、例えば、2週間毎日投与して1週間休むことができる。
【００１１】
各種実施形態において、本発明の方法による治療は、(i) がん細胞の数を減少させる;(ii) 腫瘍体積を減少させる;(iii) 腫瘍退縮率を増加させる;(iv) がん細胞の末梢器官への浸潤を低下させる若しくは遅らせる;(v) 腫瘍転移を低下させる若しくは遅らせる;(vi) 腫瘍成長を低下させる若しくは阻害させる;(vii) がんの発生若しくは再発を予防する若しくは遅らせる及び/若しくは無疾患若しくは無腫瘍生存期間を延長する;(viii) 全生存期間を延ばす;(ix) 治療の頻度を減少させる;並びに/又は(x) がんと関連する1又は複数の症状を緩和させることである。
【００１２】
別の態様においては、本発明は、乳がんを患っている対象の腫瘍サイズを減少させる方法も含む。これらの方法には、対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)を投与し、その後、(ii)カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップが含まれる。 エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び/又は他の薬剤は、任意に、上記及び本願明細書の別の所に記載している通り、投与することができ、例えば、上記一覧の1又は複数の効果(i〜x)となり得る。この治療は、例えば、手術前の術前補助(neoadjuvant)内容において、任意に、実行することができる。様々な例において、乳がんは、原発腫瘍、局所的に進行した、転移性、及び/又は、エストロゲンレセプター陽性又は陰性、プロゲステロンレセプター陽性又は陰性、HER-2陽性又は陰性として特徴づけられる腫瘍、又は三種陰性乳がんである。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、対象の乳がんを治療する際に、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される薬剤の有効性を増加させる方法を含む。これらの方法は、上記薬剤の投与前に、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)を対象に投与することを有する。様々な例において、エリブリン若しくはその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び/又は他の薬剤は、(例えば、上記一覧の1又は複数の効果を成し遂げるために)、計画的なスケジュール及び用量で投与されるだけでなく、上記及び本願明細書の別の所に記載している通り特定の対象に投与される。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、乳がんを患っている対象における乳がんを治療する又は腫瘍サイズを減少させるのに使用するためのキットを含む。上記キットは、(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を、任意に投薬形態で、備える。任意に、上記キットは、投与のための試薬又は装置及び/又は使用説明書を備える。
【００１５】
本発明は、また、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)、及び、本願明細書に記載されているその後投与される第二薬剤の、本願明細書に記載されている乳がんを患っている又は発症するリスクのある対象を治療するための使用又はこの目的のために使用するための医薬品を作成するための使用を含む。
【００１６】
本発明の方法は、がんに対する有効性が向上する。ある例における併用方法は、例えば、相乗効果を得るために用いることができ、例えば、この効果は、個々に投与される薬の効果の合計よりも大きい。相加効果になる併用方法も、有益である。
【００１７】
本発明の他の特徴及び効果は、以下の詳細な説明、図面及び請求項から明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図1は、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン治療後のカペシタビンの抗腫瘍効果を示しているグラフである。
【００１９】
【図２】図2は、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおける、エリブリン及びパクリタキセル(PTX)の連続治療の抗腫瘍効果を示しているグラフである。
【００２０】
【図３】図3A及び3Bは、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおける、エリブリン及びカルボプラチン(CBDCA)並びにパクリタキセル及びカルボプラチンの連続治療の抗腫瘍効果を示しているグラフである。図3Aは、抗腫瘍効果を示し、図3Bは、連続治療の体重を示している。
【００２１】
【図４】図4は、エリブリンでの治療後のMDA-MB-231腫瘍におけるカルボプラチンの濃度を示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本発明は、第二(又は、追加の)抗がん剤(例えば、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロン)を投与する前に、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)を投与するステップを有する、がんの予防及び治療のための方法を提供する。本発明の方法によれば、エリブリンは、第二抗がん剤の有効性を向上させるために、術前補助療法(neoadjuvant setting)において、乳がん治療の第一、第二、第三選択薬剤として使用される第二抗がん剤の投与前に投与してもよい。
【００２３】
がんの治療は、本発明の方法によれば、(i) がん細胞の数を減少させることができる;(ii) 腫瘍体積を減少させることができる;(iii) 腫瘍退縮率を増加させることができる;(iv) がん細胞の末梢器官への浸潤を低下させる若しくは遅らせることができる;(v) 腫瘍転移を低下させる若しくは遅らせることができる;(vi) 腫瘍成長を低下させる若しくは阻害させることができる;(vii) がんの発生若しくは再発を予防する若しくは遅らせることができる及び/若しくは無疾患若しくは無腫瘍生存期間を延長することができる;(viii) 全生存期間を延ばすことができる;(ix) 治療の頻度を減少させることができる;並びに/又は(x) がんと関連する1又は複数の症状を緩和させることができる。
【００２４】
医薬組成物、投薬量及び方法
エリブリン及び/又は本願明細書に記載されている他の薬剤を含む医薬組成物は、従来技術として知られている標準的な方法を使用して作成することができ、商業的供給者か入手可能である。一般的に、本発明において使用するエリブリン及び他の薬剤は、別々の医薬組成物の中に含まれているが、それらは、任意に、単一の組成物中に含まれていてもよい。エリブリン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン)、ドキソルビシン及びイクサベピロンは、静脈内投与のために、一般的に液体状態にて提供される一方で、カペシタビンは、一般的に、経口的投与のために、タブレットの形態にて提供される。
【００２５】
本発明において使用する医薬組成物は、例えば、生理的に許容可能な希釈液、キャリア、賦形剤又は安定剤において、所望の純度にある活性成分を混合又は溶解することによって作成することができる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (20th edition), ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAを参照)。許容可能な希釈液としては、水及び生理食塩水が挙げられ、任意に、リン酸塩、クエン酸塩又は他の有機酸等の緩衝液;ブチルオキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又はイムノグロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン、アミノ酸(例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン)等の親水性ポリマー;グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖又は他の糖質;EDTA等のキレート化剤;マンニトール又はソルビトール等の糖アルコール;ナトリウム等の塩形成対イオン;及び/又はツイーンTM、プルロニックTM又はPEG等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００２６】
経口投薬形態のための組成物(例えば、カペシタビンを含む組成物)を作成する際に、任意の通常の医薬媒体(例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、染色薬剤)を使用することができる。加えて、キャリア(例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈液、造粒剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤等)を、経口固体調製品(例えば粉末、カプセル及びタブレット)の場合に用いることができる。
【００２７】
任意に、本発明の調製物は、医薬的に許容可能な防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、保存濃度は、0.1から2.0%(一般的にv/v)の範囲にわたる。好適な防腐剤には、製薬技術において公知のもの(例えばベンジルアルコール、フェノール、m-クレゾール、メチルパラベン及びプロピルパラベン)が含まれる。更に、エリブリン及び/又は他の薬調製物は、任意に、例えば、ほぼ生理的濃度の塩化ナトリウム等の医薬的に許容可能な塩を含んでいてもよい。従って、一例として、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)は、0.9%塩化ナトリウム注射液(USP)にて調製される。
【００２８】
上記(及びその他の場所で述べる)調製物は、薬の非経口投与のために用いることができる。従って、上記薬は、静脈内、腫瘍内、腫瘍周囲、動脈内、皮内、膀胱内、眼、筋肉内、皮内、腹腔内、肺、皮下及び経皮ルートを含むルートによって投与することができる。例えば、経粘膜、経真皮、吸入、腟内、直腸及び経口投与ルートを含む他の方法も用いることもできる。
【００２９】
投与されるエリブリン及び/又は本願明細書に記載の他の薬剤の投薬量は、他の要素と一緒に、年齢、性別及び患者の体重、症状の重症度並びに標的疾患のタイプ、輸送方法の選択に応じて、著しく異ならせることができる。
【００３０】
本発明の方法で使用される薬の各々は、投与計画と共に、以下に記載されている。これらの記載には、本発明の併用方法に従って、エリブリン前治療がどのように実施されるかの例が伴っている。
【００３１】
エリブリン
エリブリンの合成方法は、例えば、米国特許第6,214,865号、米国特許第7,982,060号、米国特許第8,350,067号及び米国特許第8,093,410号に記載されており、それぞれは本願明細書に引用したものとする。上述した通り、エリブリンメシル酸塩は、商業的に利用可能であり、ハラヴェン(登録商標)として販売されている。
【００３２】
上述した通り、本発明において、エリブリンを塩の形態で任意に用いることができる。使用する塩に関しては無機酸塩であれ有機酸塩であれ特に限定するものではない。例えば、上記塩は、メシル酸塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、スーパーリン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩(salicic acid salt)、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモン酸塩(パモエート)等より選択することができる。更に、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩を使用することができる。
【００３３】
エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の1日の投薬量は、例えば、0.001mg/m2〜約100mg/m2の範囲(例えば、約0.1mg/m2〜約50mg/m2の範囲又は約0.7mg/m2〜約1.5mg/m2の範囲)、又は、これらの範囲内の任意の単一の量(例えば、1.4mg/m2又は1.1mg/m2)とすることができる。エリブリンは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、あるいは、一日につき、一週間につき、一ヶ月について又は一年につき、複数回用量のエリブリンを投与することができる。例えば、1つの投与プロトコールとして、エリブリンは、21日サイクルでの1日目及び8日目に一回投与することができる。より詳しくいえば、エリブリンメシル酸塩の推奨用量は、1.4mg/m2であって、21日サイクルでの1日目及び8日目に2〜5分間にわたって静脈内に投与される。軽度の肝障害(チャイルドピューA)を患っている患者におけるエリブリンメシル酸塩の推奨用量は、1.1mg/m2であって、21日サイクルでの1日目及び8日目に2〜5分間にわたって静脈内に投与される一方で、中程度の肝障害(チャイルドピューB)を患っている患者におけるエリブリンメシル酸塩の推奨用量は、0.7mg/m2であって、21日サイクルでの1日目及び8日目に2〜5分間にわたって静脈内に投与される。更に、中程度の腎臓機能障害(30-50mL/分のクレアチニンクリアランス)を患っている患者におけるエリブリンメシル酸塩の推奨用量は、1.1mg/m2であって、21日サイクルでの1日目及び8日目に2〜5分間にわたって静脈内に投与される。本発明の方法によれば、これら又は他の低用量のエリブリンメシル酸塩を、併用での治療の状況において任意に用いることができる。
【００３４】
カペシタビン
カペシタビン(ゼローダ、Roche)であるフルオロピリミジンカルバメートは、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン(5'-DFUR)のプロドラッグである。カペシタビンの1日の投薬量は特に制限されない。但し、この薬は一般的に1000-4000mg/m2の範囲(例えば、1500-3500mg/m2、2000-3000mg/m2又は2500mg/m2)で投与することができる。それは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、或いは、一日につき、一週間につき、一ヶ月につき又は一年につきカペシタビンを複数回用量(例えば、2用量)で投与することができる。例えば、1つの投与プロトコールとして、2500mg/m2のカペシタビンを、2週間毎日(2回に分けて)経口投与して1週間休止する3週間サイクルを形成することができる。各種実施形態において、カペシタビンの量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。
【００３５】
抗有糸分裂剤
パクリタキセル
パクリタキセル(タキソール(登録商標)、ブリストル-マイヤーズ・スクイブ)は、分裂抑制剤である。パクリタキセルの1日の投薬量は特に制限されない。但し、この薬は一般的に50-300mg/m2の範囲(例えば、100-250mg/m2、150-200mg/m2又は175mg/m2)で投与することができる。それは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、或いは、一日につき、一週間につき、一ヶ月につき又は一年につきパクリタキセルを複数回用量(例えば、2用量)で投与することができる。例えば、1つの投与プロトコールとして、135-175mg/m2のパクリタキセルを、2-6コース(例えば、4コース)の間、3週毎に1-5時間(例えば、3時間)にわたって静脈内投与する。他の例では、例えば、50-120mg/m2(例えば、70-100mg/m2又は80-90mg/m2)のパクリタキセルを、6-12週間(例えば、9週間)、毎週投与する。各種実施形態において、パクリタキセルの量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。
【００３６】
ドセタキセル
ドセタキセル(タキソテール; Docefrez)は、分裂抑制剤である。ドセタキセルの1日の投薬量は特に制限されない。但し、この薬は一般的に50-300mg/m2の範囲(例えば、60-250mg/m2、75-200mg/m2又は100-150mg/m2)で投与することができる。それは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、或いは、一日につき、一週間につき、一ヶ月につき又は一年につきドセタキセルを複数回用量(例えば、2用量)で投与することができる。例えば、1つの投与プロトコールとして、60-100mg/m2(例えば、75mg/m2)のドセタキセルを、2-6コース(例えば、4コース)の間、3週毎に0.5-2時間(例えば、1時間)にわたって静脈内投与する。各種実施形態において、ドセタキセルの量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。
【００３７】
プラチナに基づく抗腫瘍剤
本発明において用いることができるプラチナに基づく抗腫瘍薬(プラチン)としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン及びリポラチンが挙げられる。これらの薬に関する用量及び投与計画は、公知技術であり、本発明での使用に適用させることができる。各種実施形態において、プラチナに基づく抗腫瘍薬の量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。カルボプラチンの場合、例えば、カルバート達のJ. Clin. Oncol. 7:1748-1756, 1989を参考にすることができる。それには、例えば、糸球体濾過率に基づく用量決定に関する周知のアプローチが説明されている。特異的な例として、プラチナに基づく抗腫瘍薬(例えば、カルボプラチン)は、AUC 4/5/6 IV Q3週の量にて投与することができる。
【００３８】
ドキソルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン;ルベックス;脂質カプセル化形態のドキシル)は、アンスラサイクリン抗生物質と分類される。ドキソルビシンの1日の投薬量は特に制限されない。但し、この薬は一般的に21〜28日毎に40〜60mg/m2の範囲でIV投与することができる。あるいは、21日毎に1回60〜75mg/m2 IVである。それは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、或いは、一日につき、一週間につき、一ヶ月につき又は一年につきドキソルビシンを複数回用量(例えば、2用量)で投与することができる。各種実施形態において、ドキソルビシンの量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。
【００３９】
イクサベピロン
イクサベピロン(イグゼンプラ)は、抗腫瘍剤のエポチロンクラスに属しているチューブリン阻害剤である。エポチロンは、ミクソバクテリウムソランギウムセルロスム(myxobacterium Sorangium cellulosum)から単離される。イクサベピロンは、天然に存在するラクトンを化学的に修飾したラクタムで置換したエポチロンBの半合成類縁物質(16員環を持つポリケチドマクロライド)である。イクサベピロンの1日の投薬量は特に制限されない。但し、この薬は一般的に20-60mg/m2(例えば、40mg/m2)の範囲で3週毎に1-4時間(例えば、2-3時間)にわたって静脈内投与することができる。それは、一日一回、週一回、月一回又は年一回の単回用量として投与することができ、或いは、一日につき、一週間につき、一ヶ月につき又は一年につきイクサベピロンを複数回用量(例えば、2用量)で投与することができる。各種実施形態において、イクサベピロンの量は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)の共投与の観点から、標準的な用量と比較して減らしてもよい。
【００４０】
併用投与計画
上述した通り、本発明の方法によれば、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)は、本願明細書に記載されている1又は複数の他の薬剤の投与前に投与される。したがって、例えば、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)は、当業者が適切に判断することによって、他の薬剤の投与の1、2、3、4、5、若しくは6日又は1-12(例えば、2-10又は4-8)週間前に投与してもよい。
【００４１】
様々な例において、1若しくは複数(例えば、1-8、2-7、3-6又は4-5)回用量又はエリブリン治療の全サイクルは、本願明細書に記載されている1又は複数の他の薬剤に関する1若しくは複数(例えば、1-8、2-7、3-6又は4-5)回用量又は治療の全サイクルを施す前に、施すことができる。従って、1つの例として、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩;例えば、1.4mg/m2又は1.1mg/m2を、例えば、2〜5分間にわたって投与)を、21日サイクルの1日目及び8日目に投与し、全1-8、2-7、3-6又は4-5(例えば、4)サイクルを実施する。その後、エリブリン治療を止めて、本願明細書に記載されている種々の薬剤を使用する治療を開始する。一つの例において、その後、パクリタキセル(例えば、80mg/m2)の毎週投与を、1-20(例えば、2-18、3-16、4-14、5-12、6-11又は7-9)週間、開始する。したがって、この例では、エリブリン前治療は、パクリタキセル投与の開始前に完了する。この方法のバリエーションとして、第三薬剤(例えば、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例：カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン) ;例えば、AUC 6)の投与を、エリブリン投与の1日目に開始して、エリブリン及びパクリタキセル治療のコース全体にわたって3週毎に続ける。他の例として、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩;例えば、1.4mg/m2又は1.1mg/m2を、例えば、2〜5分間にわたって投与)は、21日サイクルの1日目及び8日目を投与し、全1-8、2-7、3-6又は4-5(例えば、4)サイクルを実施する。最後のエリブリンサイクルの後、カペシタビン、ドセタキセル、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロンの投与に関する1又は複数(例えば、1-8、2-7、3-6又は4-5)サイクルが、これらの薬剤の各々に関連して上述した通り、実施される。
【００４２】
他の例として、エリブリン治療を開始して、この治療を、他の薬剤を使用する治療を開始するのと同時に、(サイクルのコース中であろうとサイクルの開始と共にであろうと)続ける。このアプローチの1つの例として、エリブリンは、21日サイクルの1日目に投与される。このサイクルの8日目に、エリブリンを再び投与して、他の薬剤の1つを使用する治療コースを開始する。カペシタビンの場合、例えば、2週間毎日投与することができ、上述の通りの1週間の休止期間を他のエリブリンの21日サイクルの開始前又は同時に行なうことができる。他の例では、エリブリンは、21日サイクルの1日目に投与される。このサイクルの8日目に、エリブリンは再び投与され、第二薬(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン又はイクサベピロン)は同様にこの日に投与され、そして、更なるエリブリン投与のサイクルと重複して、3週毎に投与される。任意には、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン又はイクサベピロン治療前のエリブリン前治療の場合、プラチナに基づく抗腫瘍薬(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)は、この21日サイクルの間、一回投与される。この投与は、サイクルの1日目又は当業者が適切に決定する任意の日に行なうことができる。この治療コースは、当業者が有効且つ許容可能と判断することによって、繰り返すことができる。
【００４３】
エリブリン及び上述した薬剤(即ち、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロン)に加えて、本発明の方法は、1又は複数の更なる治療薬剤を投与するステップを有することもできる。これらの薬剤の中で、免疫調節剤(例えば、抗体又はワクチン)、化学療法剤/抗腫瘍剤、抗菌剤、制吐剤及び抗炎症剤が適切である。他の例において、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)及び薬剤(カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロン)を、唯一の治療(例えば、唯一の抗がん)剤として、治療計画に用いることができる。したがって、本発明の方法は、(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩(例えば、エリブリンメシル酸塩)、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロンの投与からなっていてもよい。
【００４４】
本発明の方法は、対象(例えば、ヒト患者)のがんを治療する(例えば、進行を遅延させることを含む)若しくは予防する及び/又は腫瘍サイズを減少させるために用いることができる。上記対象は、がんの治療において、又は、がんからの治療後回復期において、がんであると、がんが発症するリスクのあると診断され得る。更に、上記方法は、転移及び/又は再発を治療又は予防するために用いることができる。上記治療は、化学療法単独であってもよい。但し、腫瘍のサイズを取り除く又は減少させる外科的手順、放射線治療、免疫療法及び/又は除去療法を併用する治療も想定される。
【００４５】
上述した通り、本発明の方法は、乳がんを治療するために用いることができる。本発明の方法に従って治療することができる乳がんのタイプとして、例えば、エストロゲンレセプター陽性若しくは陰性、プロゲステロンレセプター陽性若しくは陰性、HER-2陽性若しくは陰性又は三種陰性乳がんが挙げられる。本発明の方法は、局所的に進行した乳がん又は転移性乳がんを治療するために更に用いることができる。様々な例において、本発明の方法は、術前補助療法(neoadjuvant setting)において実施することができることから、他の一次治療(例えば手術)の前に実施される。
【００４６】
キット
本発明は、エリブリン(例えば、エリブリンメシル酸塩)を含む容器及び/又は本願明細書に記載されている1又は複数の他の薬剤(カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン又はイクサベピロン)を含む容器を備えるキットも提供する。かかるキットのエリブリン及び/又は他の薬剤は、がん治療を必要とする患者におけるがんを治療するのに十分な量(例えば、単回投与又は複数回投与に十分な量)にて提供することができる。したがって、上記キットは、有効量での単回用量のエリブリン及び/又は他の薬剤の医薬組成物をそれぞれ含む複数容器を備えることができる。任意に、医薬組成物を投与するために必要な機器又は装置が、キットに含まれていてもよい。更に、上記キットは、上記エリブリン及び/又は本願明細書に記載されている他の薬剤を用いて、がんを患っている患者を治療するための追加の要素(例えば指示書又は投与計画書)を含んでいてもよい。
【００４７】
本発明を、以下の実施例にて例示する。これは、決して、本発明を限定することを目的とするものではない。
【実施例】
【００４８】
材料及び方法
化合物、細胞株及び動物
エリブリン(E7389、ハラヴェン(登録商標))及びカペシタビンは、エーザイシーオーエルティディー(東京、日本)で製造した。パクリタキセル及びカルボプラチンは、それぞれ、LC研究所(ウォーバーン、MA)及びBMS(日本国東京及びシグマアルドリッチ、セントルイス、MO)から購入した。ヒト乳がん細胞株であるMDA-MB-231は、ATCC(ロックビル博士)から得た。雌の無胸腺症ヌードマウスは、チャールスリバー研究所日本会社(神奈川、日本)、タコニック(Germantown、NY)又は日本SLC社(静岡、日本)から得た。動物実験の全ては、エーザイシーオーエルティディー又はエーザイインクの動物実験のためのガイドラインに従って行った。
【００４９】
テスト化合物投薬調製物の調製品
エリブリンを生理食塩水に溶解して、0.1mg/mLの濃度にした。カペシタビンを、5%アラビアガム(pH 6.0)を含む40mmol/lのクエン酸塩バッファーに懸濁して54mg/mLの濃度を得た。パクリタキセル(PTX)を、クレモフォール(Cremophore)EL:エタノール=1:1として40mg/mLの濃度で溶解し、5%グルコース溶液によって10倍希釈した。既製品の10mg/mLカルボプラチン溶液を、このアッセイに用いた。この溶液を、100mg/kgの濃度で注入した。
【００５０】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン治療後のカペシタビンの抗腫瘍効果
MDA-MB-231細胞を、10%(v/v)のFBSを含むRPMI 1640培地にて培養した。ヌードマウスへのs.c.播種のために、培養腫瘍細胞を10×107細胞/mLの密度で50%(v/v)のBDマトリゲル(BD bioscience、サンノゼ、CA)に懸濁した。細胞懸濁液の0.1mLアリコートを、マウスの右フランク領域に皮下移植した。腫瘍容量は、以下の式に従って算出した:(幅[mm]2 X 長[mm])/2腫瘍重量は、以下の式に従って算出した:腫瘍体積(mm3) X 1(mg/mm3)。MDA-MB-231異種移植片モデルにおいて、平均腫瘍体積が1日目に100〜300mg(1mm3=1 mg)に達した場合、ヌードマウスを各グループにランダムに分けた。コントロール(未治療);カペシタビン、540mg/kg、QD8、p.o.;、又は、エリブリン、1.0mg/kg、QD1、i.v.を、1日目に施した。エリブリングループにおいて、エリブリン治療マウスを2つのグループにランダムに分けた。図1においては新しい1日目である12日目に、腫瘍サイズが初期のレベルに回復した場合、2つのエリブリングループは、以下の通りに治療した:(i) エリブリン後に、コントロール、そして、(ii) エリブリン後に、カペシタビン、540mg/kg、QD8、p.o.。投与容量(0.1mL/体重10g)は、投与前に体重に基づいて算出した。腫瘍体積は、1週当たり2回測定した。各グループにおけるマウスの数は、6である。示されるデータは、平均+/-SEMである(図1)。データは、2つのグループを比較するために、ダネット多重比較テストによって分析した(GraphPad Prismバージョン6.02(GraphPad Software Inc.、ラ・ホーヤ、CA))。*<0.05の値は、統計的に有意であるとみなした。
【００５１】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン及びパクリタキセルの連続治療の抗腫瘍効果
MDA-MB-231細胞を、10%(v/v)のFBSを含むRPMI 1640培地にて培養した。ヌードマウスへのs.c.播種のために、培養腫瘍細胞を10×107細胞/mLの密度で50%(v/v)のゲルトレックス(ライフサイエンステクノロジーズ、東京、日本)に懸濁した。細胞懸濁液の0.1mLのアリコートを、マウスの右フランク領域に皮下移植した。腫瘍容量は、以下の式に従って算出した:(幅[mm]2 X 長[mm])/2腫瘍重量は、以下の式に従って算出した:腫瘍体積(mm3) X 1(mg/mm3)。MDA-MB-231異種移植片モデルにおいて、平均腫瘍体積が0日目に100〜300mg(1mm3=1 mg)に達した場合、ヌードマウスを各グループにランダムに分けた。コントロール(未治療);エリブリン、1mg/kg、i.v.;又は、PTX、40mg/kg、i.v.を、0日目及び7日目に施した。投与容量(0.1mL/体重10g)は、投与前に体重に基づいて算出した。腫瘍体積は、1週当たり2回測定した。各グループにおけるマウスの数は、5である。示されるデータは、平均+SDである(図2)。治療グループ間の腫瘍成長曲線における差異は、反復測定ANOVAによって分析した。*<0.05(両側)の値は、統計的に有意であるとみなした。統計解析は、GraphPad Prismバージョン6.02(GraphPadソフトウエア社、ラ・ホーヤ、CA)を使用して実行した。
【００５２】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン及びカルボプラチン並びにパクリタキセル及びカルボプラチンの連続治療の抗腫瘍効果
MDA-MB-231細胞を、10%(v/v)のFBSを含むRPMI 1640培地にて培養した。ヌードマウスへのs.c.播種のために、培養腫瘍細胞を10×107細胞/mLの密度で50%(v/v)のゲルトレックス(ライフサイエンステクノロジーズ、東京、日本)に懸濁した。細胞懸濁液の0.1mLのアリコートを、マウスの右フランク領域に皮下移植した。腫瘍容量は、以下の式に従って算出した:(幅[mm]2 X 長[mm])/2腫瘍重量は、以下の式に従って算出した:腫瘍体積(mm3) X 1(mg/mm3)。MDA-MB-231異種移植片モデルにおいて、平均腫瘍体積が0日目に100〜300mg(1mm3=1 mg)に達した場合、ヌードマウスを各グループにランダムに分けた。コントロール(未治療);エリブリン、1mg/kg、i.v.;又は、PTX、40mg/kg、i.v.を、0日目及び7日目に施し、カルボプラチン、100mg/kg、i.v.を、7日目に施した。投与容量(0.1mL/体重10g)は、投与前に体重から算出した。腫瘍体積は、1週当たり2回測定した。分析は、35日目にまで行った。各グループにおけるマウスの数は、5である。示されるデータは、平均+SDである(図3)。治療グループ間の腫瘍成長曲線における差異は、反復測定ANOVAによって分析した。*<0.05(両側)の値は、統計的に有意であるとみなした。統計解析は、GraphPad Prismバージョン6.02(GraphPadソフトウエア社、ラ・ホーヤ、CA)を使用して実行した。
【００５３】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン投与後の腫瘍に対するカルボプラチンの薬物速度論調査
一旦順応させた雌ヌードマウスに、26-ゲージニードルを使用して右フランク領域に、リン酸緩衝食塩水においてマトリゲルと5x106のMDA-MB-231細胞が1:1の比率(それぞれ50μL)にある0.1mL容量のものを皮下注入した。これよって、およそ200から300 mm3の体積範囲にある腫瘍を有するマウスが、十分、調査の間利用可能であることが確実になった。腫瘍の平均サイズがおよそ250mm3に到達した場合、30匹のマウスを選択した。この調査は、24匹のマウスを含む初期の実験を含んでいる。第一グループは、3mg/kgを一回用量としてエリブリンメシル酸塩をi.v.投薬された。20gの動物に関しては、0.3mg/mLのエリブリンメシル酸塩溶液を200μL投薬した。腫瘍サイズの制御のために、27匹のマウスをからなるビヒクルコントロールグループ(ビヒクルB)は、カルボプラチン投薬の前に導入された。このグループのマウスは、それらの腫瘍サイズがエリブリンメシル酸塩治療マウスグループの腫瘍サイズに一致するように選択された。ビヒクルBグループは、2つのグループ、ビヒクル(生理食塩水)をi.v.注入した3匹のマウスの第一のものと、カルボプラチンをi.v.注入した24匹のマウスの第二グループ、に分けた。ビヒクルBの1日目に、又は、エリブリンの治療の後の15日目に、100mg/kgのカルボプラチンを、全てのマウスに静脈内投与し、腫瘍サンプルを、割り当てられた時点0.083、0.25、0.5、1、4、8、24、及び48時間(各時点についてn=3))において麻酔下で集めた。腫瘍は、ミニビードビーター96を使用して、それらのそれぞれの重量の3倍の1xPBSと共にホモジナイズし、そして、各腫瘍ホモジネートにおけるカルボプラチンの濃度を、実証済みのLC-MS法によって分析した。
【００５４】
薬物動態パラメーターの算出
腫瘍におけるカルボプラチンのPKパラメーターは、非コンパートメントアプローチ(Pheonix/WinNonlin v. 6.3、Pharsight;マウンテンビュー、CA)を使用して算出した。カルボプラチン濃度が最も高かった時点をtmaxとした。最も高いカルボプラチン濃度をCmaxとした。腫瘍濃度対時間曲線(時刻ゼロから定量可能な最後の時点(AUC(0t))及び無限(AUC(0-inf)))下で観察された領域は、台形法を使用して算出した。AUC(0-inf)は、AUC(0t) + AUC extrapとして算出した。AUC extrapは、定量可能な最後の時点(Clast)から無限までを外挿したAUCを表し、Clast/λZとして算出した。Lamda z(λZ)(終末相中の、濃度傾斜対時間曲線)は、線形回帰によって決定した。
【００５５】
腫瘍濃度の平均、標準偏差(SD)及びパーセント変異係数(%CV)は、Excel 2010(マイクロソフト、レドモンド、WA)を使用して算出した。カルボプラチンのPKパラメーターに関する平均、SD及び%CVは、WinNonlin又はExcel 2010で決定した。WinNonlinとExcelと間の切り上げ及び形式の相違のために、平均、SD及び%CV値における小さい矛盾が発生する可能性がある。しかしながら、これらの矛盾は、調査の整合性を損なうことがない些細なものと確信した。
【００５６】
測定器及びアッセイ条件
HPLCシステムオートサンプラー(モデル: SIL HTc)、カラムコンパートメントユニット(モデル: CTO-20AC)、デガッサー(モデル: DGU-20A3)及びポンプ(モデル: LC-20AD)からなる島津HPLCシステム(Shimadzu Scientific Instruments、コロンビア、MD)を使用した。
【００５７】
MS/MS条件
陽性イオンモード下のエレクトロスプレーイオン化AB Sciex(フォスターシティー、CA) API5000マススペクトロメーターをサンプル分析に用いた。N2を用いた衝突活性化解離(CAD)を使用して、定量のための構造特性生成イオンを発生させた。
【００５８】
カルボプラチンの濃度の算出
カルボプラチンのピーク面積は、Analyst 1.6(AB Sciex、フォスターシティー、CA)を用いて積分し、この面積をWatson7.2(Thermo Fisher Scientific、ウォルサム、MA)にインポートした。内部標準(トルブタミド)を、ISのないブランクを除いた各サンプルに加えた。しかしながら、全ての分析実行におけるトルブタミドについての矛盾している機器反応により、ISは定量に用いない。検量線は、腫瘍ホモジネートにおける較正スタンダードの濃度に対してカルボプラチンのピーク面積をプロットすることによって作成した。1/x2加重線形回帰(Y =aX + b)を用いて、腫瘍ホモジネートにおけるパラメーターa及びbを算出した。各サンプルにおけるカルボプラチンの濃度を、それぞれの標準曲線の回帰式から算出した。Excel 2010(マイクロソフト、レドモンド、WA)を用いて平均、SD、パーセント差異(%Diff)及び%CVを算出した。全ての報告データは丸めた。
【００５９】
結果
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン治療後のカペシタビンの抗腫瘍効果
我々は、MDA-MB-231モデルにおいて1.0mg/kgのエリブリンの前治療が有るものと無いものとで540mg/kgのカペシタビンの抗腫瘍活性を評価し、エリブリン前治療が化学療法剤についての腫瘍細胞の薬物感受性を変化させてカペシタビンの抗腫瘍活性を向上させるかを検討した。エリブリンの前治療は、MDA-MB-231異種移植片モデルにおいて、前治療なしで成し遂げられたものと比較して著しくカペシタビンの抗腫瘍活性を高めた(図1)。
【００６０】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリン及びパクリタキセルの連続治療の抗腫瘍効果
次に、我々は、MDA-MB-231モデルにおいて、Gr.1(0日目及び7日目にビヒクル)、Gr. 2(0日目に1mg/kgのエリブリン及び7日目に40mg/kgのパクリタキセル)及びGr. 3(0日目に40mg/kgのパクリタキセル及び7日目に1mg/kgのエリブリン)の連続治療の抗腫瘍活性を調査した。両連続併用治療は、有意な抗腫瘍効果を示し、エリブリン及びパクリタキセルの連続併用治療は、腫瘍が収縮する抗腫瘍活性を明確に示した(図2)。初めにエリブリン、次にパクリタキセルという治療による抗腫瘍活性は、無胸腺マウスに異種移植されたヒト乳がん細胞株MDA-MB-231に対して、初めにパクリタキセル、次にエリブリンという治療よりも有意に強かった。
【００６１】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおける、エリブリン及びカルボプラチン並びにパクリタキセル及びカルボプラチンの連続治療の抗腫瘍効果
次に、我々は、MDA-MB-231モデルにおいて、0日目に1mg/kgのエリブリン、そして7日目に100mg/kgのカルボプラチン及び0日目に40mg/kgのパクリタキセル、そして7日目に100mg/kgのカルボプラチンの連続治療の抗腫瘍活性を調査した。両連続併用治療は、有意な抗腫瘍効果を示し、エリブリン及びカルボプラチンの連続併用治療は、腫瘍が収縮する抗腫瘍活性を明確に示した(図3)。初めにエリブリン、次にカルボプラチンという治療による抗腫瘍活性は、無胸腺マウスに異種移植されたヒト乳がん細胞株MDA-MB-231に対して、初めにパクリタキセル、次にカルボプラチンという治療よりも有意に強いことを示した。
【００６２】
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231 s.c.異種移植片モデルにおけるエリブリンの投与後の腫瘍におけるカルボプラチンの薬物速度の調査
下記表1及び図4に示すように、エリブリン前治療グループマウスは、腫瘍におけるカルボプラチンの高い曝露性を有していた。表1に示しているように、エリブリン前治療グループにおいて、Cmaxは、ビヒクルBグループのものの約2.20倍であり、AUC(0-8)は、ビヒクルBグループのものの約1.37倍であった。
【表１】
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【００６３】
他の実施形態
本発明がその特定の実施形態と関連付けて記載している一方で、更なる変更形態が可能であり、本願は、本発明の原理に一般的に従う本発明の任意のバリエーション、使用又は適応をカバーし、これには、本発明に関係し且つ本願明細書に記載の必須の特徴に適用し得る技術の範囲内で公知又は慣習的な実務内に入る本開示由来のかかる発展が含まれることを意図していることを理解されよう。
【００６４】
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願がそれらの全部を引用して具体的且つ個々に明示しているように本願明細書で引用されている。
【００６５】
本願明細書での単数形(例えば、「a」及び「the」)の使用は、文脈において明示の反対がない限り、対応する複数形の適用を除外しない。同様に、複数語の使用は、対応する単数形の適用を除外しない。
【００６６】
本発明は、以下の項番に更に記載されている。
【００６７】
1.  乳がんを患っている又は発症するリスクのある対象を治療する方法であって、前記対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を投与し、その後、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤、プラチナに基づく抗腫瘍剤、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップを有する、方法。
【００６８】
2.  前記対象は、ヒト患者である、項番１に記載の方法。
【００６９】
3.  前記対象は、乳がんの治療において又は乳がんからの治療後回復期において乳がんと診断された対象である、項番１又は２に記載の方法。
【００７０】
4.  前記治療は、手術前の術前補助治療(neoadjuvant treatment)として実行される、項番１から３のいずれかに記載の方法。
【００７１】
5.  前記乳がんは、原発腫瘍である、項番１から４のいずれかに記載の方法。
【００７２】
6.  前記乳がんは、局所的に進行したがんである、項番１から４のいずれかに記載の方法。
【００７３】
7.  前記乳がんは、転移性がんである、項番１から４のいずれかに記載の方法。
【００７４】
8.  前記乳がんは、エストロゲンレセプター陽性若しくは陰性、プロゲステロンレセプター陽性若しくは陰性、HER-2陽性若しくは陰性又は三種陰性乳がんである、項番１から７のいずれかに記載の方法。
【００７５】
9.  前記エリブリンの医薬的に許容可能な塩は、エリブリンメシル酸塩である、項番１から８のいずれかに記載の方法。
【００７６】
10.  前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、静脈内注入によって投与される、項番１から９のいずれかに記載の方法。
【００７７】
11.  前記静脈内注入は、約1〜約20分間である、項番１０に記載の方法。
【００７８】
12.  前記静脈内注入は、約2〜約5分間である、項番１１に記載の方法。
【００７９】
13.  前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、約0.1mg/m2〜約20mg/m2の範囲の量で投与される、項番１から１２のいずれかに記載の方法。
【００８０】
14.  前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、約1.1mg/m2又は1.4mg/m2の量で投与される、項番１３に記載の方法。
【００８１】
15.  前記エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩は、21日サイクルの1日目及び8日目に一日一回投与される、項番１から１４のいずれかに記載の方法。
【００８２】
16.  エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記第二薬剤の投与の前に完了される、項番１から１５のいずれかに記載の方法。
【００８３】
17.  エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩の投与は、前記第二薬剤の投与が開始した後に続けられる、項番１から１５のいずれかに記載の方法。
【００８４】
18.  投与される前記第二薬剤は、カペシタビンである、項番１から１７のいずれかに記載の方法。
【００８５】
19.  前記カペシタビンは、2週間毎日投与して、1週間休む、項番１８に記載の方法。
【００８６】
20.  投与される前記第二薬剤は、抗有糸分裂剤である、項番１から１７のいずれかに記載の方法。
【００８７】
21.  前記抗有糸分裂剤は、パクリタキセル又はドセタキセルである、項番２０に記載の方法。
【００８８】
22.  前記第二薬剤は、プラチナに基づく抗腫瘍剤である、項番１から１７のいずれかに記載の方法。
【００８９】
23.  前記プラチナに基づく抗腫瘍剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択される、項番２２に記載の方法。
【００９０】
24.  前記第二薬剤は、ドキソルビシンである、項番１から１７のいずれかに記載の方法。
【００９１】
25.  前記第二薬剤は、イクサベピロンである、項番１から１７のいずれかに記載の方法。
【００９２】
26.  エリブリンの1-8、2-7、3-6若しくは4-5回用量又は全サイクルは、前記第二薬剤の1-8、2-7、3-6若しくは4-5回用量又は全サイクルを施す前に施される、項番１から２５のいずれかに記載の方法。
【００９３】
27.  前記治療は、(i) がん細胞の数を減少させる;(ii) 腫瘍体積を減少させる;(iii) 腫瘍退縮率を増加させる;(iv) がん細胞の末梢器官への浸潤を低下させる若しくは遅らせる;(v) 腫瘍転移を低下させる若しくは遅らせる;(vi) 腫瘍成長を低下させる若しくは阻害させる;(vii) がんの発生若しくは再発を予防する若しくは遅らせる及び/若しくは無疾患若しくは無腫瘍生存期間を延長する;(viii) 全生存期間を延ばす;(ix) 治療の頻度を減少させる;並びに/又は(x) がんと関連する1又は複数の症状を緩和させることである、項番１から２６のいずれかに記載の方法。
【００９４】
28.  乳がんを患っている対象の腫瘍サイズを減少させる方法であって、前記対象に(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を投与し、その後、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤、プラチナに基づく抗腫瘍剤、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を投与するステップを有する方法。
【００９５】
29.  対象の乳がんを治療する際に、カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される薬剤の有効性を増加させる方法であって、前記薬剤の投与前に、エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与することを有する方法。
【００９６】
30.  乳がんを患っている対象における乳がんを治療する又は腫瘍サイズを減少させるのに使用するためのキットであって、(i)エリブリン又はその医薬的に許容可能な塩及び、(ii) カペシタビン、抗有糸分裂剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、プラチナに基づく抗腫瘍剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン)、ドキソルビシン(doxorubin)及びイクサベピロンからなる群より選択される第二薬剤を、任意に投薬形態で、備えるキット。
【００９７】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2017516802.tif 000005
【図２】
2017516802.tif 000006
【図３】
2017516802.tif 000007
【図４】
2017516802.tif 000008
【国際調査報告】
2017516802.tif 000009
2017516802.tif 000010