(57)【要約】本開示は、抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１抗体（例えば、ペンブロリズマブまたはデュルバルマブ）と組み合わせた経口シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を用いた疾患または障害の治療方法を提供する。当該疾患または障害には、再発性若しくは難治性骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、卵巣癌、または非小細胞肺癌を含むが、これらに限定しない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または障害に罹患している対象へ治療有効量の５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び治療有効量の抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を周期的に投与することを含む、前記対象の治療方法であって、前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口投与される、前記方法。
【請求項２】
前記疾患または障害は、固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患または障害は、血液学的障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または障害は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、卵巣癌、または非小細胞肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または障害は、再発性または難治性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
疾患または障害に罹患している前記対象は、先行治療に対して応答しなかった、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記先行治療は、注射可能な低メチル化薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記先行治療は、白金を基にした治療計画を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記卵巣癌は、上皮性卵巣癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記上皮性卵巣癌は、再発性上皮性卵巣癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩｇＧ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における７日間の連続した日で投与されるのに次いで、２１日間の連続した休薬日が続く、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における第１日目に、または２８日周期における７日目及び２１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における８日目及び２１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２１日周期における１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く、かつ前記抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、前記２８日周期における７日目及び２１日目に投与され、または前記抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、前記２８日周期の１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く、かつ前記抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、前記２８日周期の８日目及び２１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日に投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く、かつ前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、前記２１日周期の１日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物及び前記ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、疾患の進行または許容され得ない毒性まで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの量で、１日当たり２回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、カプセル剤、錠剤またはカプレット剤の形態にある、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１，５００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ、約２０ｍｇ／Ｋｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における１日目に１日当たり約１，５００ｍｇ、または２８日周期における７日目及び２１日目に約１０ｍｇ／Ｋｇの量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における８日目及び２１日目に約１０ｍｇ／Ｋｇの量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２１日周期における１日目に約１０ｍｇ／Ｋｇの量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または障害は、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または障害は、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患または障害は、卵巣癌または非小細胞肺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記卵巣癌は、上皮性卵巣癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量の追加の作用薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（Ｉ．分野）
本明細書に提供されるのは、抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体と組み合わせて、シチジン類似体、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物の経口製剤を使用する、疾患または障害の治療方法である。また本明細書に提供されるのは、当該方法において使用することのできる抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体と組み合わせた、シチジン類似体、またはその医薬として許容され得る、塩、溶媒和物若しくは水和物の経口製剤である。
【背景技術】
【０００２】
（ＩＩ．背景）
癌は、主要な世界規模の公衆衛生問題であり、米国単独では、およそ５７０，０００件の癌関連死が２００５年に予想された。例えば、Ｊｅｍａｌら，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．５５（１）：１０〜３０（２００５）を参照されたい。多くのタイプの癌は、医学文献において説明されてきた。例としては、血液、骨、肺、（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、結腸、乳房、前立腺、卵巣、脳、及び腸の癌が挙げられる。癌の発生率は、母集団が加齢するにつれ、かつ新たな形態の癌が発達するにつれ、上昇し続けている。癌に罹患している対象を治療するのに有効な療法についての持続的な需要が存在している。
【０００３】
急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）または急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）としても公知の急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）は、骨髄中に蓄積する異常な白血球の迅速な増殖を特徴とする、血球の骨髄系統の癌であり、正常な血球の産生を妨害する。ＡＭＬは、成人に影響する最も普遍的な急性白血病であり、その発生率は、加齢に伴い上昇する。
【０００４】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、種々の群の造血幹細胞障害を指す。ＭＤＳは、米国ではおよそ４０，０００〜５０，０００人に、欧州では７５，０００〜８５，０００人に影響している。ＭＤＳは、形態不全及び成熟不全（骨髄造血不全）に罹患している細胞性骨髄、末梢血血球減少、及び急性白血病への進行に関する種々の危険を特徴とすることがあり、無効な血球産生から結果的に生じることがある。例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ９５３（第１７版  １９９９）、Ｌｉｓｔら，J．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：１４２４（１９９０）を参照されたい。
【０００５】
ＭＤＳは、骨髄、赤血球、及び巨核芽球の系における形成異常変化を含む造血系のうちの１つ以上における形成異常変化の存在のため、まとめてグループ化されている。これらの変化は、この３つの系のうちの１つ以上において血球減少を結果的に生じる。ＭＤＳに罹患している患者は、貧血、好中球減少症（感染）、及び／または血小板減少症（出血）と関連した合併症を発症することがある。ＭＤＳ患者の約１０％から約７０％までは、急性白血病を発症することがある。ＭＤＳの早期において、血球減少の主因は、プログラム細胞死（アポトーシス）の亢進である。当該疾患が進行するにつれ、白血病性細胞の増殖は、健常な骨髄を圧倒することがある。当該疾患の時間経過は異なっており、ある症例は無痛性疾患として挙動し、ある症例はＡＭＬ転換を迅速にもたらす臨床的時間経過とともに積極的に挙動する。より高い危険性のあるＭＤＳに罹患している人々の大部分は結局、骨髄機能不全を経験する。ＭＤＳ患者の最高５０％は、ＡＭＬへ進行する前に、感染または出血のような合併症に屈する。
【０００６】
原発性及び続発性ＭＤＳは、患者の先行病歴を考慮に入れることによって定義される。化学療法、放射線療法若しくは毒性物質に対する専門的な曝露を用いた先行治療は、原発性ＭＤＳから続発性ＭＤＳ（ｓＭＤＳ）を線引きする因子である。細胞遺伝学的に、この２つの群間の１つの違いは、異常な核型の複雑性であり、単一の染色体異常が原発性ＭＤＳに典型的であるのに対し、複数の変化が続発性障害においてより頻繁にみられる。いくつかの薬剤は、１７ｐに対するヒドロキシ尿素ならびに１１ｑ２３及び２１ｑ２２に対するトポイソメラーゼ阻害薬のような特異的標的を有することがある。ＭＤＳの悪性細胞における遺伝的変化は主として、起こり得る腫瘍抑制因子遺伝子を含む遺伝材料の喪失を結果的に生じる。
【０００７】
血液学者の国際的なグループである仏米英（ＦＡＢ）共同研究群は、ＭＤＳを５つの下位群へと分類し、当該下位群を急性骨髄性白血病と区別した。例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ９５４（第１７版  １９９９）、Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｊ．Ｍ．，ら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１０３（４）：６２０〜６２５（１９８５）、及びＢｅｓａ  Ｅ．Ｃ．，Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．７６（３）：５９９〜６１７（１９９２）を参照されたい。患者の骨髄細胞における潜在的な三系統の形成異常変化は、すべてのサブタイプにおいて認められている。ＭＤＳの病理生物学、あるＭＤＳ分類系統、ならびにＭＤＳの治療及び管理に関する特定の方法に関する情報は入手可能である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，１８９，７４０号（２００７年３月１３日発行）を参照されたい。再発性または難治性ＭＤＳを治療することについての大いなる需要が存在する。
【０００８】
ヌクレオシド類似体は、ウイルス感染及び癌の治療のために臨床的に使用されてきた。ほとんどのヌクレオシド類似体は、代謝拮抗物質として分類される。当該ヌクレオシド類似体が細胞に入った後、ヌクレオシド類似体は、ヌクレオシド５’−一リン酸、二リン酸、及び三リン酸へと連続的にリン酸化する。
【０００９】
アザシチジン、ＡＺＡ、または４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オンとしても公知の５−アザシチジン（米国国立サービスセンター指定名ＮＳＣ−１０２８１６、ＣＡＳ登録番号３２０−６７−２）は、薬品ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）として現に市販されている。５−アザシチジンは、ヌクレオシド類似体、より具体的にはシチジン類似体である。５−アザシチジンは、その関連する天然ヌクレオシドであるシチジンのアンタゴニストである。５−アザシチジン及び５−アザ−２’−デオキシシチジン（デオキシシチジンの類似体であるデシタビンとしても公知）も、デオキシシチジンのアンタゴニストである。これらのシチジン類似体と当該シチジン類似体の関連する天然ヌクレオシドとの構造的な違いは、シトシン環の５位における炭素の代わりの窒素の存在である。５−アザシチジンは、分子式Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ５、モル当たりの２４４．２１グラムの分子量、及び以下の構造
【化１】
2017526700.tif 000002
５−アザシチジン
を有するものとして定義され得る。
【００１０】
このクラスのシチジン類似体の他のメンバーには、例えば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはａｒａ−Ｃ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−アザ−ＣｄＲ）、プソイドイソシチジン（ｐｓｉＩＣＲ）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）、５−アザ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン、５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン、ｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）、２’−シクロシチジン（アンシタビン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４−ペンチルオキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）、Ｎ４−オクタデシル−シタラビン、及びエライジン酸シタラビンを含む。
【００１１】
複製ＤＮＡへの組み込みの後、５−アザシチジンまたは５−アザ−２’−デオキシシチジンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼとの共有結合複合体を形成する。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、新規のＤＮＡメチル化の原因、及び複製ＤＮＡの娘ＤＮＡ鎖における確立されたメチル化パターンを再現する原因となる。５−アザシチジンまたは５−アザ−２’−デオキシシチジンによるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害は、ＤＮＡの低メチル化をもたらし、それにより正常な細胞周期調節、分化及び死滅に関与する遺伝子の再発現によって正常な機能を形態学的に形成異常の未成熟な造血細胞及び癌細胞に回復させる。これらのシチジン類似体の細胞毒性効果は、正常な細胞増殖制御機序にもはや応答しない、癌細胞を含む細胞を迅速に分割する死滅を引き起こす。５−アザシチジンは、５−アザ−２’−デオキシシチジンとは異なり、ＲＮＡへも組み込む。アザシチジンの細胞毒性効果は、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成の阻害、ＲＮＡ及びＤＮＡへの組み込み、ならびにＤＮＡ損傷経路の活性化を含む、複数の機序から結果的に生じることがある。
【００１２】
５−アザシチジン及び５−アザ−２’−デオキシシチジンは、臨床試験において検査されてきており、例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療などにおける有意な抗腫瘍活性を示してきた。例えば、Ａｐａｒｉｃｉｏら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ３（４）：６２７〜６３３（２００２）を参照されたい。５−アザシチジンは、ＭＤＳの治療についてＮＣＩが依頼した治験を受けてきており、ＭＤＳのＦＡＢサブタイプすべてを治療するためにすでに認可されている。例えば、Ｋｏｒｎｂｌｉｔｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）：２４４１〜２４５２（２００２）、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）：２４２９〜２４４０（２００２）を参照されたい。５−アザシチジンは、その細胞毒性活性及びそのＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害を通じて、ＡＭＬへの転換を低減することによって、ＭＤＳの自然な時間経過を変化させることがある。第ＩＩＩ相試験において、皮下的に投与された５−アザシチジンは、より高次のリスクのＭＤＳの患者における生存及びＡＭＬ転換または死亡までの時間を有意に長期化させた。例えば、Ｐ．Ｆｅｎａｕｘら，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２００９，１０（３）：２２３〜２３２、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら，Ｂｌｏｏｄ  １０６（１１）：要約２５２６（２００５）を参照されたい。
【００１３】
腫瘍特異的抗原、抗原プロセシング機構及び抗原提示機構ならびに炎症促進性サイトカイン及びケモカインをコードする遺伝子のエピジェネティックサイレンシングは、５−アザ−シチジンまたは５−アザ−２−デオキシシチジン（ＤＡＣ）のような細胞毒性未満の濃度の低メチル化薬を用いた腫瘍細胞の治療によってインビトロで逆転させることができる（アザシチジン治験担当医師の小冊子）。乳癌細胞株、大腸癌細胞株及び上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）細胞株のパネルを横断するＡＺＡ治療に対する遺伝子発現変化は既に説明されている。３１７個の免疫原性促進性遺伝子を含むＡＺＡ免疫（ＡＩＭ）遺伝子サインが定義された。パネル中に表される３個の腫瘍タイプのうち、ＥＯＣ株は、免疫応答経路及び抗原提示遺伝子を活性化するＡＺＡ治療に対する最も優勢かつ顕著なＡＩＭ応答を有していた（Ｌｉ，２０１４）。
【００１４】
新生物の転換の成り行きを制御する上での免疫監視機構のそのままの機能の重要性は、すでに周知である。腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１（プログラム死−リガンド１）の多量の発現は、卵巣癌を含む種々の癌タイプにおける予後不良および生存不良と相関していることが判った（Ｈａｍａｎｉｓｈｉ，２００７）。臨床前データは、卵巣癌における実行可能な標的としてのＰＤ−１（プログラム死−１またはプログラム細胞死−１）経路を示唆している（Ｍａｉｎｅ，２０１４、Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙ  ２０１３）。ＥＯＣにおけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害に関する臨床データは限定されているが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９の第１相試験では、１７名のＥＯＣ患者のうちの１名が他覚症状を有していた（Ｂｒａｈｍｅｒ，２０１２）。
【００１５】
Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体または腫瘍細胞上のそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１）に向かう抗体を用いた免疫チェックポイントの阻害は、黒色腫及び非小細胞肺癌を含むいくつかの腫瘍において顕著な抗腫瘍活性を実証してきた（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２０１４、Ｒｏｂｅｒｔ  ２０１４）。
【００１６】
ＭＫ−３４７５及びＫｅｙｔｒｕｄａとしても公知のペンブロリズマブは、潜在的な免疫増強活性を有するヒト細胞表面受容体ＰＤ−１に対して向かうヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。投与の際に、ペンブロリズマブは、活性化されたＴ細胞の表面上に発現する抑制性シグナル伝達受容体であるＰＤ−１へ結合し、ＰＤ−１への結合お及びＰＤ−１の活性化をそのリガンドによって遮断し、腫瘍細胞に対するＴ細胞仲介性免疫応答の活性化を結果的に生じる。ＰＤ−１についてのリガンドには、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で発現しある特定の癌細胞上で過剰発現するＰＤ−Ｌ１、及びＡＰＣ上で主として発現するＰＤ−Ｌ２を含む。活性化されたＰＤ−１は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の抑制を通じてＴ細胞の活性化を負に調節する。
【００１７】
癌（固形由来または血液由来）及び血液学的障害、特に先行治療処置後に再発するまたは先行治療処置に対して難治性である当該癌及び血液学的障害についての有意な未だ対処されてない需要がなおも存在する。例えば、白金を基にした治療計画後に再発したＥＯＣ及び注射可能な低メチル化薬を用いた治療に対して応答していないＭＤＳまたはＡＭＬは、有意な未だ対処されていない医学的需要である。
【発明の概要】
【００１８】
（ＩＩＩ．発明の概要）
本明細書に提供するのは、本明細書に提供する方法すべてにおいて使用することのできる、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物と、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含む１つ以上の追加の治療薬（複数可）との組み合わせである。
【００１９】
本明細書に提供するのは、疾患または障害に罹患している対象の治療方法における使用のための化合物であり、この中で、当該化合物は、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物であり、かつ当該方法は、当該対象へ、治療有効量の５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物及び治療有効量の抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を周期的に投与することを含み、この中で、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口投与される。
【００２０】
本明細書に提供するのは、対象における疾患または障害の治療方法、予防方法または管理方法すべてにおいて使用することのできる、５−アザシチジン、または医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物と、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含む１つ以上の追加の治療薬（複数可）との組み合わせである。本明細書に提供するのは、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）、またはその塩、溶媒和物若しくは水和物を、ＰＤ−１阻害薬を含む１つ以上の追加の治療薬（複数可）との組み合わせで使用する、対象における疾患または障害の治療方法、予防方法または管理方法である。また提供されるのは、とりわけ、異常な細胞増殖、血液学的障害、及び免疫障害と関連した障害を含む、疾患及び障害を治療、予防、または管理するための、シチジン類似体、またはその塩、溶媒和物若しくは水和物の、ＰＤ−１阻害薬を含む１つ以上の治療薬（複数可）との組み合わせでの使用方法である。ある実施形態において、当該疾患または障害は癌である。一実施形態において、当該癌は、再発性または難治性である。一実施形態において、当該癌は固形腫瘍である。特定の実施形態において、当該癌は、再発性または難治性の固形腫瘍である。具体的な実施形態において、当該癌はとりわけ、卵巣または肺の癌である。別の実施形態において、当該癌は、血液またはリンパの癌である。具体的な実施形態において、当該癌はＡＭＬである。さらに別の実施形態において、当該血液学的障害はＭＤＳである。
【００２１】
ある実施形態において、当該シチジン類似体は、本明細書に提供する経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）で製剤化される。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該シチジン類似体を必要とする対象へ経口投与される。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該シチジン類似体を必要とする対象へ、持続的な時間投与される。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該シチジン類似体を必要とする対象へ周期的に投与される（例えば、１日以上の投薬に次いで休薬期が続く）。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該シチジン類似体を必要とする対象へ、複数投与周期にわたって投与される。
【００２２】
ある実施形態において、当該ＰＤ−１阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態において、当該抗体はモノクローナル抗体である。一実施形態において、当該抗体はヒト化抗体である。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ペンブロリズマブである。
【００２３】
ある実施形態において、当該シチジン類似体は、経口投与または非経口投与される。好ましい実施形態において、当該シチジン類似体は、経口投与される。特定の実施形態において、５−アザシチジンは、経口投与される。一実施形態において、当該追加の治療薬は、経口または非経口投与される。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該１つ以上の追加の治療薬（複数可）と同じ経路を介して投与される。一実施形態において、当該シチジン類似体は、当該１つ以上の追加の治療薬（複数可）と異なる経路を介して投与される（例えば、一方は経口投与されかつ他方は非経口投与される）。
【００２４】
ある実施形態において、当該シチジン類似体及び／または当該１つ以上の追加の治療薬（複数可）（抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含むがこれらに限定しない）は、特定の投与周期で投与される。
【００２５】
ある実施形態において、疾患または障害に罹患している対象へ、治療有効量の５−アザシチジン、または医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び治療有効量の抗ＰＤ１モノクローナル抗体を周期的に投与することを含む、当該対象の治療方法であって、当該５−アザシチジン、または医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口投与される、当該方法。
【００２６】
ある実施形態において、疾患または障害に罹患している対象へ、治療有効量の５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び治療有効量の抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を周期的に投与することを含む、当該対象の治療方法であって、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口投与される。
【００２７】
ある実施形態において、当該疾患または障害は、固形腫瘍または血液学的障害である。具体的な実施形態において、当該疾患または障害は、ＭＤＳ、ＡＭＬ、卵巣癌、または非小細胞肺癌である。ある実施形態において、当該卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。ある実施形態において、当該上皮性卵巣癌は、再発性上皮性卵巣癌である。ある実施形態において、当該疾患または障害は、再発性または難治性である。ある実施形態において、疾患または障害に罹患している対象は、先行治療に対して応答しなかった。ある実施形態において、当該先行治療は、注射可能な低メチル化薬を含む。ある実施形態において、当該先行治療は、白金を基にした治療計画を含む。具体的な実施形態において、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬を用いた先行治療に対して応答中ではないＭＤＳまたはＡＭＬである。別の実施形態において、当該疾患または障害は、白金を基にした治療計画を用いた治療後に再発したＥＯＣまたは非小細胞肺癌である。
【００２８】
ある実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体は、ペンブロリズマブである。
【００２９】
ある実施形態において、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体は、デュルバルマブである。
【００３０】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）である。
【００３１】
一実施形態において、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。
【００３２】
一実施形態において、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。
【００３３】
ある実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く。ある実施形態において、当該５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く。
【００３４】
ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における７日目及び２１日目に投与される。ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における８日目及び２１日目に投与される。ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における１日目に投与される。ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２１日周期における１日目に投与される。
【００３５】
ある実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、この中で、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の７日目及び２１日目に投与される。ある実施形態において、当該５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、この中で、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の８日目及び２１日目に投与される。ある実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、この中で、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の１日目に投与される。具体的な実施形態において、当該疾患または障害は、ＭＤＳまたはＡＭＬである。より具体的な実施形態において、当該ＭＤＳまたはＡＭＬは、再発性または難治性である。特定の実施形態において、当該ＭＤＳまたはＡＭＬは、注射可能な低メチル化薬を用いた治療に対して応答中ではない。
【００３６】
ある実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、この中で、当該ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２１日周期の１日目に投与される。具体的な実施形態において、当該疾患または障害は、卵巣癌または肺癌である。より具体的な実施形態において、当該卵巣癌は、上皮性卵巣癌、または再発性若しくは難治性上皮性卵巣癌である。別のより具体的な実施形態において、当該肺癌は、非小細胞肺癌、または再発性若しくは難治性非小細胞肺癌である。特定の実施形態において、当該上皮性卵巣癌または当該非小細胞肺癌は、白金を基にした療法の後に再発した。
【００３７】
ある実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で投与される。ある実施形態において、当該５−アザシチジン、または医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で投与される。
【００３８】
別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約６００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約５００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約４００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約３００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約２００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約１００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約５０ｍｇの量で投与される。ある実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり１回投与される。ある実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回投与される。一実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇの量で、１日当たり２回投与される。一実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約２００ｍｇの量で１日当たり２回投与される。一実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約１５０ｍｇの量で１日当たり２回投与される。一実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、約１００ｍｇの量で１日当たり２回投与される。
【００３９】
ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、非経口投与される。ある実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、約０．５ｍｇ／Ｋｇ（対象の質量のキログラムあたり約０．５ｍｇの抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体）、約１ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ、または約２０ｍｇ／Ｋｇの量で投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約２０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１９ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１８ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１７ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１６ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１５ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１４ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１３ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１２ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１１ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約９ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約８ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約７ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約６ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約５ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約４ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約３ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約２ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約０．５ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１，５００ｍｇの量で静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１，５００ｍｇの量で２８日周期における１日目に投与される。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における１日目に、２８日周期における７日目及び２１日目に、または２８日周期における８日目及び２１日目に、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における１日目に、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における７日目及び２１日目に、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における８日目及び２１日目に、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。特定の実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における７日目及び２１日目に、１日当たり約５ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体はペンブロリズマブであり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。
【００４０】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ＭＫ−３４７５であり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。
【００４１】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ピディリズマブであり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。
【００４２】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）であり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。
【００４３】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）であり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。
【００４４】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）であり、かつ３０分間の静脈内注入として投与される。一実施形態において、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、各２８日治療周期の１日目に単回１５００ｍｇ静脈内注入として投与される。
【００４５】
ある実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、カプセル剤、錠剤またはカプレット剤の形態にある。
【００４６】
ある実施形態において、当該方法はさらに、治療有効量の追加の作用薬を投与することを含む。
【００４７】
具体的な実施形態において、当該対象はヒトである。
【００４８】
ある実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザシチジンである。他の実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−アザ−ＣｄＲ）である。さらに他の実施形態において、当該シチジン類似体は、例えば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはａｒａ−Ｃ）、プソイドイソシチジン（ｐｓｉＩＣＲ）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）、５−アザ−２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン、５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン、ｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）、２’−シクロシチジン（アンシタビン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４ペンチルオキシカルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）、Ｎ４オクタデシル−シタラビン、及びエライジン酸シタラビン、またはこれらの誘導体若しくは関連類似体を含む。
【００４９】
本明細書のある実施形態は、シチジン類似体を含む単回単位剤形である組成物を提供する。本明細書のある実施形態は、非腸溶コーティングである組成物を提供する。本明細書のある実施形態は、非腸溶コーティングを含んでいる錠剤である組成物を提供する。本明細書のある実施形態は、シチジン類似体を含んでいる錠剤である組成物を提供する。本明細書のある実施形態は、シチジン類似体を含んでいるカプセル剤である組成物を提供する。ある実施形態において、当該単回単位剤形は任意に、１つ以上の賦形剤をさらに含有する。ある実施形態において、当該錠剤は任意に、1つ以上の賦形剤をさらに含有する。他の実施形態において、当該カプセル剤は任意に、1つ以上の賦形剤をさらに含有する。ある実施形態において、当該組成物は、経口投与の際に当該ＡＰＩの即時放出をもたらす錠剤である。他の実施形態において、当該組成物は、実質的には胃の中で当該ＡＰＩの徐放をもたらす錠剤である。他の実施形態において、当該組成物は、胃及び上部腸の中で当該ＡＰＩの徐放をもたらす錠剤である。ある実施形態において、当該組成物は、経口投与の際に当該ＡＰＩの即時放出をもたらすカプセル剤である。他の実施形態において、当該組成物は、実質的に胃の中で当該ＡＰＩの徐放をもたらすカプセル剤である。他の実施形態において、当該組成物は、実質的に胃及び上部腸の中で当該ＡＰＩの徐放をもたらすカプセル剤である。特定の実施形態において、当該錠剤は、シチジン類似体を含む薬剤コアを含有し、任意に当該薬剤コアの皮膜をさらに含有し、この中で当該コーティングは、例えば、水のような水性溶媒、または例えばエタノールのような非水性溶媒を用いて、当該薬剤コアへ適用される。
【００５０】
本明細書のある実施形態は、例えば、癌、異常な細胞増殖と関連した障害、固形腫瘍、血液学的障害、または免疫障害を含む疾患または障害を治療、予防、または管理するための本明細書に提供する製剤の使用方法を提供する。ある実施形態において、シチジン類似体の製剤は、当該シチジン類似体の製剤を必要とする対象へ、癌、あるいは例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ、ＮＨＬ、白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫のような血液学的障害、あるいは例えば、肉腫、黒色腫、癌腫、またはとりわけ結腸、乳房、卵巣、消化管系、腎臓、膀胱、肺（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、精巣、前立腺、胃、膵臓、肝臓、頭頚部、脳、皮膚、若しくは骨の癌のような固形腫瘍を治療、予防、あるいは管理するために経口投与される。特定の実施形態において、当該癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、結腸、頭頚部、乳房、または皮膚の癌である。特定の実施形態において、当該癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、または結腸の癌である。ある実施形態において、当該癌は、難治性である。ある実施形態において、当該癌は、再発性である。ある実施形態において、当該癌は、転移性である。ある実施形態において、シチジン類似体の製剤は、当該シチジン類似体の製剤を必要とする対象へ、免疫障害を治療、予防、または管理するために経口投与される。ある実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、相乗的な治療効果を必要とする対象における当該治療効果を提供するために、１つ以上の治療薬と併用投与される。ある実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、再感作効果を必要とする対象における当該再感作効果を提供するために、１つ以上の治療薬と併用投与される。併用投与される薬剤は、本明細書に説明するとおり、癌治療薬であり得る。ある実施形態において、当該併用投与される薬剤（複数可）は、例えば、経口的にまたは注射によって投与され得る。ある実施形態において、当該シチジン及び／または当該併用投与される薬剤（複数可）は、周期的に投与され得る。
【００５１】
ある実施形態において、本明細書に提供されるのは、５−アザシチジンを含有する錠剤ならびに癌、異常な細胞増殖と関連した障害、または血液学的障害を治療するための錠剤の作製方法及び使用方法である。ある実施形態において、当該錠剤は任意に、例えば、滑剤、希釈剤、潤滑剤、着色料、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及び／または被覆剤のような１つ以上の賦形剤をさらに含有する。本明細書に提供するある製剤を調製する上で有用な成分の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＥｔｔｅｒら，米国特許出願公開第２００８／００５７０８６号（出願第１１／８４９，９５８号）において説明されている。
【００５２】
ある実施形態において、本明細書に提供するのは、１つ以上のシチジン類似体を、非小肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象へ１つ以上のシチジン類似体を投与することによって、例えばＮＳＣＬＣを含む疾患または障害を治療、予防、または管理するための、本明細書に提供する製剤の使用方法である。ある実施形態において、当該方法は、類上皮癌または扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、多形性要素、肉腫様要素または肉腫性要素を有する癌腫、カルチノイド腫瘍、唾液腺癌、及び未分類癌を含むがこれらに限定しないあるタイプのＮＳＣＬＣを治療、予防または管理することを含む。ある実施形態において、当該方法は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象において、潜伏癌、第０期、第ＩＡ期、第ＩＢ期、第ＩＩＡ期、第ＩＩＢ期、第ＩＩＩＡ期、第ＩＩＩＢ期、及び第ＩＶ期を含むがこれらに限定しないある病期のＮＳＣＬＣを治療、予防または管理することを含む。ある実施形態において、当該方法は、特定のＮＳＣＬＣ細胞タイプを有している対象においてＮＳＣＬＣを治療または管理することを含む。ある実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザシチジン（アザシチジン）である。ある実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）である。ある実施形態において、当該方法は、２つ以上の作用薬を併用投与することを含む。ある実施形態において、当該作用薬は、抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体である。ある実施形態において、当該作用薬は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）である。ある実施形態において、当該作用薬は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。ある実施形態において、当該方法は、手術、化学療法、免疫療法、標的治療、及び放射線療法から選択される治療のうちの１つ以上とともに、本明細書に提供する方法のうちの１つ以上を用いて、ＮＳＣＬＣを治療、予防または管理することを含む。
【００５３】
本明細書のある実施形態は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象におけるＡ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ２３、Ｈ４６０、及び／またはＨ１２９９を含むがこれらに限定しないあるＮＳＣＬＣ細胞タイプの治療方法を提供する。特定の方法は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象におけるＡ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ２３、Ｈ４６０、及び／またはＨ１２９９を含むがこれらに限定しない少なくとも１つのＮＳＣＬＣ細胞タイプの存在を識別することを含む。特定の方法は、Ａ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ２３、Ｈ４６０、及び／またはＨ１２９９を含むがこれらに限定しない１つ以上のＮＳＣＬＣ細胞タイプを治療するために、ＮＳＣＬＣに罹患している対象へ１つ以上のシチジン類似体を投与することを含む。特定の方法は、Ａ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ２３、Ｈ４６０、及び／またはＨ１２９９を含むがこれらに限定しない１つ以上のＮＳＣＬＣ細胞タイプを治療するために、ＮＳＣＬＣに罹患している対象へ５−アザシチジンを投与することを含む。本明細書の特定の実施形態は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象へ５−アザシチジンを投与することによる、当該対象の治療方法を提供し、この中で、当該ＮＳＣＬＣには、Ａ５４９、Ｈ１９７５、Ｈ２３、Ｈ４６０、及びＨ１２９９から選択される細胞タイプを含む。
【００５４】
本明細書のある実施形態は、（１）乳頭状、明細胞、小細胞、及び類基底細胞癌を含むがこれらに限定しない扁平上皮癌、（２）腺房、乳頭状、細気管支肺胞上皮癌（粘液非産生性、粘液性、粘液性と粘液非産生性との混合型のまたは非決定的な細胞タイプ）、ムチン含有固形腺癌、混合型サブタイプ含有腺癌、ならびに高分化型胎児腺癌、粘液性（粘液）腺癌、粘液嚢胞腺癌、印環腺癌、及び明細胞腺癌を含む他のバリアントを含むがこれらに限定しない腺癌、（３）大細胞神経内分泌癌、連合型大細胞内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、明細胞癌、及び横紋筋肉腫様表現型含有大細胞癌を含むがこれらに限定しない大細胞癌、（４）腺扁平上皮癌、（５）紡錘細胞及び／または巨細胞含有癌、紡錘細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫、ならびに肺芽腫を含むがこれらに限定しない多形性要素、肉腫様要素、または肉腫性要素含有の癌、（６）定型的類癌腫及び非定型的類癌腫を含むがこれらに限定しないカルチノイド腫瘍、（７）粘膜類表皮癌及び腺様嚢胞癌を含むがこれらに限定しない唾液腺癌、ならびに（８）未分類癌を含むがこれらに限定しない、あるタイプのＮＳＣＬＣの治療方法、予防方法または管理方法を提供する。本明細書の特定の実施形態は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象において、原発性腫瘍、リンパ節、及び／または遠隔転移におけるＮＳＣＬＣの治療方法、予防方法または管理方法を提供する。本明細書の特定の実施形態は、手術で切除可能なＮＳＣＬＣ、局所的に若しくは局所性に進行したＮＳＣＬＣ、及び／または遠隔転移性ＮＳＣＬＣに罹患している対象におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供する。
【００５５】
本明細書のある実施形態はとりわけ、治療有効量の５−アザシチジンを含む医薬組成物を提供し、この中で、当該組成物は、対象へ経口投与した後、実質的に胃の中で５−アザシチジンを放出する。さらなる実施形態は、即時放出組成物であり、腸溶コーティングを有しておらず（すなわち、非腸溶コーティングした）、錠剤であり、カプセル剤であり、本明細書に開示する任意の賦形剤から選択される賦形剤をさらに含み、浸透亢進剤をさらに含み、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートをさらに含み、当該製剤の総重量に対して約２重量％で当該製剤中に浸透亢進剤をさらに含み、シチジンデアミナーゼ阻害薬を本質的に含まない、テトラヒドロウリジンを本質的に含まない、少なくとも約４０ｍｇの５−アザシチジンの量を有し、少なくとも約４００ｍｇの５−アザシチジンの量を有し、少なくとも約１０００ｍｇの５−アザシチジンの量を有し、対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達し、対象への経口投与後に少なくとも約４００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達し、対象への経口投与後に少なくとも約１００ｎｇ・時／ｍＬの最大血漿濃度に到達し、対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬの最大血漿濃度に到達し、対象への経口投与後に約９０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成し、及び／または対象への経口投与後に約６０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成する、上記の組成物を提供する。
【００５６】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００５７】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、少なくとも約４００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００５８】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度に到達する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００５９】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度に到達する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００６０】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、例えば約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２．５時間未満、約２時間未満、約１．５時間未満、約１時間未満、約４５分未満、または約３０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、食物の存在は、総曝露及び／または最大血漿濃度到達時間に影響（例えば、延長）し得る。
【００６１】
本明細書のある実施形態は、経口投与後に実質的に胃の中で治療有効量の５−アザシチジンを放出して、約６０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成する、当該５−アザシチジンを含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００６２】
本明細書のある実施形態は、単回単位剤形、錠剤、またはカプセル剤として、上記の組成物のうちのいずれかを提供する。
【００６３】
本明細書のある実施形態はとりわけ、異常な細胞増殖と関係した疾患に罹患している対象へ、治療有効量の５−アザシチジンを含む医薬組成物を経口投与することを含む、当該対象の治療方法を提供し、この中で、当該組成物は、当該対象への経口投与後に実質的に胃の中で当該５−アザシチジンを放出する。本明細書のさらなる実施形態は、当該疾患が骨髄異形成症候群であり、当該疾患が急性骨髄性白血病であり、当該方法がさらに、当該方法を必要とする対象へ、本明細書に開示する任意の追加の治療薬から選択される追加の治療薬を併用投与することを含み、当該組成物が即時放出組成物であり、当該組成物が腸溶コーティングを有しておらず、当該組成物がさらに浸透亢進剤を含み、当該組成物がさらに、当該製剤中に浸透亢進剤ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートを、当該製剤の総重量に対して約２重量％で含み、当該方法がさらに、シチジンデアミナーゼ阻害薬をシチジン類似体と併用投与しないことを含み、当該組成物が単回単位剤形であり、当該組成物が錠剤であり、当該組成物がカプセル剤であり、当該組成物がさらに、本明細書に開示する任意の賦形剤から選択される賦形剤を含み、５−アザシチジンの量が少なくとも約４０ｍｇであり、５−アザシチジンの量が少なくとも約４００ｍｇであり、５−アザシチジンの量が少なくとも約１０００ｍｇであり、当該方法が、当該対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達し、当該方法が、当該対象への経口投与後に少なくとも約４００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達し、当該方法が、当該対象への経口投与後に少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度に到達し、当該方法が当該対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度に到達し、当該方法が、当該対象への経口投与後に約９０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成し、及び／または当該方法が、当該対象への経口投与後に約６０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成する、上記の方法を提供する。
【００６４】
本明細書のある実施形態はとりわけ、治療有効量の５−アザシチジンを含む医薬組成物を提供し、この中で当該組成物は、異常な細胞増殖と関係した疾患または障害を治療するためであり、この中で当該組成物は、経口投与のために調製され、及びこの中で当該組成物は、実質的に胃の中で当該５−アザシチジンの放出のために調製される。本明細書のさらなる実施形態は、約４０ｍｇ、約４００ｍｇ、若しくは約１０００ｍｇの５−アザシチジンの量を有し、経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬ若しくは４００ｎｇ・時／ｍＬの曲線下面積値に到達するよう調製され、経口投与後に少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ若しくは２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度に到達するよう調製され、投与された後に約６０分未満若しくは９０分未満の最大血漿濃度到達時間を達成するよう調製され、即時放出組成物の形態で調製され、本明細書に開示する任意の追加の治療薬から選択される追加の治療薬との組み合わせで経口投与のために調製され、骨髄異形成症候群若しくは急性骨髄性白血病を治療するためであり、浸透亢進剤をさらに含み、浸透亢進剤ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートをさらに含み、単回単位剤形であり、錠剤若しくはカプセル剤であり、及び／または本明細書に開示する任意の賦形剤から選択される賦形剤をさらに含む、上記の組成物を提供する。
【００６５】
本明細書のある実施形態はとりわけ、異常な細胞増殖と関係した疾患を治療するための医薬組成物の調製のための５−アザシチジンの使用を提供し、この中で、当該組成物は、経口投与のために調製され、及びこの中で当該組成物は、実質的に胃の中での当該５−アザシチジンの放出のために調製される。本明細書のさらなる実施形態は、当該疾患が骨髄異形成症候群若しくは急性骨髄性白血病であり、５−アザシチジンの量が本明細書に開示する任意の量から選択され、及び／または当該組成物が即時放出のために調製される、上記の使用を提供する。さらなる実施形態はとりわけ、本明細書に提供する医薬組成物を投与することによる、本明細書に提供する疾患または障害に罹患している対象の治療方法を提供し、この中で、当該治療は、当該対象の生存の改善を結果的に生じる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
（ＩＶ. 図面の簡単な説明）
【図１】経口５−アザシチジン／ペンブロリズマブ試験の流れを示す。
【００６７】
【図２】投与治療計画を示す。
【００６８】
【図３】第Ｉ相設計の流れ図を示す。
【００６９】
【図４】第ＩＩ相設計の流れ図を示す。
【００７０】
【図５】試験の次のステップの流れ図を示す。
【００７１】
【図６】安全性挿入位相試験設計を示す。
【００７２】
【図７】治療位相試験設計を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
（Ｖ．詳細な説明）
別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において参照される公開物及び特許はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
（Ａ．定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」には、本文脈が別段に明確に記載しない限り、複数及び単数の指示対象を含む。
【００７５】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容され得る誤差を意味し、当該値がどのように測定または決定されるのかに一部依存する。ある実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、または４標準偏差内を意味する。ある実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、０．５％以内、０．１％以内、または０．０５％以内を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害の、または当該疾患若しくは障害と関係する１つ以上の症状の根絶若しくは緩解を指す。ある実施形態において、当該用語は、このような疾患または障害に罹患している対象への１つ以上の予防薬または治療薬の投与から結果的に生じる当該疾患または障害の伝播若しくは悪化を最小限にすることを指す。いくつかの実施形態において、当該用語は、当該特定の疾患の症状の発症後の、本明細書に提供する化合物または剤形の、１つ以上の追加の作用薬（複数可）を伴うまたは伴わない投与を指す。
【００７７】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患若しくは障害の、またはそれらの１つ以上の症状の発症、再発または伝播の予防を指す。ある実施形態において、当該用語は、症状の発症前に、１つ以上の他の追加の作用薬（複数可）を伴うまたは伴わない、本明細書に提供する化合物若しくは剤形を用いた処置または当該化合物若しくは剤形の投与を指す。当該用語は、当該特定の疾患の症状の阻害または低下を包含する。特に疾患の家族歴のある対象は、ある実施形態における予防的治療計画についての候補である。加えて、再発性症状歴を有する対象も予防のための潜在的な候補である。この点において、「予防」という用語は、「予防的処置」という用語と相互交換可能に使用することがある。
【００７８】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「管理する」、「管理すること」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害の、またはそれらの１つ以上の進行、伝播または悪化を予防または遅延させることを指す。しばしば、対象が予防薬及び／または治療薬から得る有益な効果は、当該疾患または障害の治癒を結果的に生じない。この点において、「管理すること」という用語は、当該特定の疾患の再発を予防または最小限にする試行において当該疾患に罹患した対象を治療することを包含する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩解は、永久的であろうと一時的であろうと、持続性であろうと一過性であろうと、当該組成物の投与に属することのできるまたは当該投与と関係することのできる任意の弱化を指す。
【００８０】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、化合物の「治療有効量」及び「有効量」という用語は、疾患若しくは障害の治療若しくは管理において治療上の有益性を提供するのに、または当該疾患若しくは障害と関係する１つ以上の症状を遅延若しくは最小限にするのに十分な量を意味する。化合物の「治療有効量」及び「有効量」は、単独での、または当該疾患若しくは障害の治療若しくは管理において治療上の有益性を提供する１つ以上の他の薬剤（複数可）との組み合わせにおける、治療薬の量を意味する。「治療有効量」及び「有効量」という用語は、全体的な療法を改善する、当該疾患若しくは障害の症状若しくは原因を低下若しくは回避する、または別の治療薬の治療有効性を亢進する量を包含することができる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患若しくは障害を予防するのに、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独での、または当該疾患の予防において予防上の有益性を提供する１つ以上の他の薬剤（複数可）との組み合わせにおける、治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善する量、または別の予防薬の予防有効性を亢進する量を包含することができる。
【００８２】
「腫瘍」は、本明細書で使用する場合、悪性であろうと良性であろうと、新生物の細胞の成長及び増殖を全部、ならびに前癌状態の及び癌性の細胞及び組織を全部指す。「新生物の」は、本明細書で使用する場合、悪性であろうと良性であろうと、異常な組織の成長を結果的に生じる、調節不全のまたは調節されていない細胞の成長の任意の形態を指す。したがって、「新生物細胞」には、調節不全のまたは調節されていない細胞の成長を有する悪性細胞及び良性細胞を含む。
【００８３】
「癌」及び「癌性の」という用語は、調節されていない細胞の成長を典型的に特徴とする哺乳類動物における生理学的容態を指すまたは説明する。癌の例としては、血液由来の腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）及び固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定しない。
【００８４】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「増殖性の」障害または疾患という用語は、多細胞生物に対して結果的に有害である、当該多細胞生物における細胞の１つ以上のサブセットの望ましくない細胞増殖（すなわち、不安なまたは短縮した余命）を指す。例えば、本明細書で使用する場合、増殖性の障害または疾患には、新生物性障害または他の増殖性障害を含む。
【００８５】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「再発性の」という用語は、療法後に癌の緩解を有していた対象が、癌細胞の回復を有する状態を指す。
【００８６】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「難治性の」または「耐性の」という用語は、集中治療後でさえ、対象が体内に残余の癌細胞を有している状況を指す。
【００８７】
「組成物」、「製剤」、及び「剤形」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された成分（複数可）を（示す場合、指定された量で）含む組成物、及び当該指定された量（複数可）における指定された成分（複数可）の組み合わせから、直接的にまたは間接的に結果として生じる任意の製品（複数可）を包含するよう企図される。「医薬の」または「医薬として許容され得る」は、当該組成物、製剤、または剤形中の任意の希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）は、当該他の成分（複数可）と適合性があり、その受け手に対して有害ではないことを意味する。別段の記載がない限り、「組成物」、「製剤」、及び「剤形」という用語は本明細書において、相互交換可能に使用する。
【００８８】
「即時放出」という用語は、本明細書に提供する組成物、製剤または剤形に対する参照において本明細書で使用する場合、当該組成物、製剤、または剤形が、経口投与後に当該組成物、製剤、または剤形から胃の向こうにＡＰＩの一部または全部の空間的及び／または時間的放出を遅延させるよう機能する構成要素（例えば、皮膜）を含んでいないことを意味する。ある実施形態において、即時放出の組成物、製剤、または剤形は、経口投与後に実質的に胃の中でＡＰＩを放出するものである。具体的な実施形態において、即時放出の組成物、製剤、または剤形は、遅延放出ではないものである。具体的な実施形態において、即時放出の組成物、製剤、または剤形は、腸溶コーティングを含んでいないものである。
【００８９】
「腸溶コーティングされていない」及び「非腸溶コーティング」という用語は、本明細書で使用する場合、胃の向こうで（すなわち、腸において）有効成分（複数可）を放出するよう企図された皮膜を含んでいない医薬組成物、製剤、または剤形を指す。ある実施形態において、腸溶コーティングされていない組成物、製剤、または剤形は、実質的に胃の中で当該有効成分（複数可）を放出するよう設計されている。
【００９０】
「実質的に胃の中で」という用語は、本明細書に提供する組成物、製剤、または剤形に対する参照において本明細書で使用する場合、当該シチジン類似体の少なくとも約９９％、少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５０％、少なくとも約４５％、少なくとも約４０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約１０％が胃の中で放出されることを意味する。本明細書で使用する「胃の中で放出される」という用語及び関連用語は、当該シチジン類似体が、胃を裏打ちする細胞による取り込みまたは当該細胞を通過した輸送に利用可能となり、次いで、身体に対して利用可能となる、過程を指す。
【００９１】
「対象」という用語は、霊長類動物（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス及びこれらに類するものを含むがそれらに限定しない哺乳類動物のような動物を含むよう、本明細書において定義される。具体的な実施形態において、当該対象はヒトである。
【００９２】
「併用投与」及び「との組み合わせにおける」という用語には、具体的な時限のない間で同時に、共にまたは連続的に、のいずれかでの２つ以上の治療薬の投与を含む。一実施形態において、当該薬剤は、細胞中に若しくは対象の体内に同時に存在し、または当該薬剤の生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態において、当該治療薬は、同じ組成物または単位剤形の中にある。他の実施形態において、当該治療薬は、別個の組成物または単位剤形の中にある。ある実施形態において、第一の薬剤は、第二の治療薬の投与の前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、当該投与と共に、または当該投与の後に（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。
【００９３】
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量で存在する溶質、例えば、本明細書に提供する化合物の１つ以上の分子と、溶媒の１つ以上の分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸を含むが、これらに限定しない。ある実施形態において、当該溶媒は、医薬として許容され得る。一実施形態において、当該複合体または凝集体は、結晶形態にある。別の実施形態において、当該複合体または凝集体は、非晶質形態にある。当該溶媒が水である場合、当該溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられるが、これらに限定しない。
【００９４】
「同位体組成」という用語は、所与の原子配置において存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、所与の原子配置に対する天然の同位体の組成または存在量を指す。これらの天然の同位体の組成を含有する原子配置は、「濃縮されていない」と本明細書で指すこともある。別段の指定がない限り、本明細書に列挙する化合物の原子配置は、当該原子の任意の安定した同位体を表すよう意味する。例えば、別段の記載がない限り、配置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、当該配置は、その天然同位体組成において水素を有していると理解される。
【００９５】
「同位体濃縮された」という用語は、当該原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子配置を指す。「同位体濃縮された」は、当該原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子配置を含有する化合物を指すこともあり得る。本明細書で使用する場合、「同位体種」とは、同位体濃縮された化合物である。
【００９６】
「同位体濃縮」という用語は、当該原子の天然同位体組成の代わりに、１分子における所与の原子配置における具体的な同位体の量の組み込みの百分率を指す。例えば、所与の配置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が指定配置において重水素を含有することを意味する。重水素の天然の分布は、約０．０１５６％であるので、濃縮されていない出発材料を用いて合成した化合物における任意の配置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。
【００９７】
「同位体濃縮因子」という用語は、指定の同位体の同位体組成と天然同位体組成の間の比を指す。
【００９８】
本明細書に提供する化合物に関して、特定の原子配置が重水素または「Ｄ」を有するものと指定される場合、当該配置における重水素の存在量は、重水素の天然の存在量よりも実質的に大きく、約０．０１５％であることは理解される。重水素を有するものと指定される配置は典型的には、特定の実施形態において、各指定の重水素配置における少なくとも１０００（１５％の重水素組み込み）、少なくとも２０００（３０％の重水素組み込み）、少なくとも３０００（４５％の重水素組み込み）、少なくとも３５００（５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の最小同位体濃縮因子を典型的に有する。
【００９９】
本明細書に提供する化合物の同位体濃縮及び同位体濃縮因子は、例えば、質量分析、核磁気共鳴分光法、及び結晶解析法を含む、当業者に公知の従来の分析方法を用いて判定することができる。
【０１００】
（Ｂ．シチジン類似体）
（１．概観）
本明細書に提供するのは、経口投与の際に実質的に胃の中でＡＰＩを放出するシチジン類似体を含む剤形、医薬製剤及び組成物である。ある実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザシチジンである。ある実施形態において、当該シチジン類似体は、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−アザ−ＣｄＲ）である。ある実施形態において、当該シチジン類似体は、例えば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはＡｒａ−Ｃ）、プソイドイソ−シチジン（ｐｓｉ  ＩＣＲ）、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）、５−アザ−２’−デオキシ‐２’，２’−ジフルオロシチジン、５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン、ｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）、２’−シクロシチジン（アンシタビン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはＡｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４−ペンチルオキシ−カルボニル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（カペシタビン）、Ｎ４−オクタデシル−シタラビン、エライジン酸シタラビン、あるいはＣＰ−４２００（Ｃｌａｖｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＳＡ）または、アザ−Ｃ−５’−ペトロセリン酸エステル若しくはアザ−Ｃ−５’−ペトロセライジン酸エステルのような、ＷＯ２００９／０４２７６７に開示された化合物を含むがこれに限定しない、シチジン類似体と脂肪酸とを含む共役化合物（例えば、アザシチジン−脂肪酸共役体）である。
【０１０１】
ある実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体には、例えば、５−アザシチジンのエステル化誘導体のような、シチジン類似体のエステル化誘導体を含む。特定の実施形態において、エステル化誘導体は、当該シチジン類似体分子上の１つ以上の位置にエステル部分（例えば、アセチル基）を含有するシチジン類似体である。エステル化誘導体は、当該技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。ある実施形態において、シチジン類似体のエステル化誘導体は、当該シチジン類似体のプロドラッグとして機能し、それにより、例えば、エステル化誘導体の投与後に、当該誘導体は、インビボで脱アセチル化して、当該シチジン類似体を生じる。本明細書の特定の実施形態は、好ましい物理化学的特性及び治療特性を有する２’，３’，５’−トリアセチル−５−アザシチジン（ＴＡＣ）を提供する。例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０９２１２７号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５２１２４号）、Ｚｉｅｍｂａ，Ａ．Ｊ．，ら，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」(要約番号第３３６９号)，出典：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １００ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；  ２００９年４月号  １８〜２２；Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏ．フィラデルフィア州（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２００９を参照されたい（これらはいずれも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０２】
ある実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体には、シチジンまたはデオキシシチジンと構造上関連する、ならびにシチジンまたはデオキシシチジンの作用を機能的に模倣及び／または当該作用に拮抗する、任意の化合物を含む。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体の塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝産物、及び／または他の誘導体を提供する。例えば、特定の実施形態は、５−アザシチジンの塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体、前駆体、代謝産物、及び／または他の誘導体を提供する。ある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体の塩、共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、または複合体ではないシチジン類似体を提供する。例えば、特定の実施形態は、非イオン化、非溶媒和（例えば、無水）、非複合体形成の形態で５−アザシチジンを提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供する２つ以上のシチジン類似体からなる混合物を提供する。
【０１０３】
本明細書に提供するシチジン類似体は、本明細書で参照するまたはさもなくば当該文献中で入手可能な合成方法及び合成手順を用いて調製してもよい。例えば、５−アザシチジンを合成するための特定の方法は、例えば、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０３８，０３８号及びその中で考察されている参考文献の中で示されている。５−アザシチジンは、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニュージャージー州ワーレン郡区からも入手可能である。本明細書に提供する他のシチジン類似体は、当業者に利用可能な既に開示されている合成手順を用いて調製してもよい。
【０１０４】
ある実施形態において、例示的なシチジン類似体は、以下に提供する構造を有する。 
【化２】
2017526700.tif 000003
【０１０５】
（２．同位体濃縮したシチジン類似体）
本明細書の特定の実施形態は、同位体濃縮したシチジン類似体、そのプロドラッグ、その合成中間体、及びその代謝産物を提供する。例えば、本明細書の具体的な実施形態は、同位体濃縮した５−アザシチジンを提供する。
【０１０６】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、及び毒性特性を改善するための、医薬の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、一部のクラスの薬剤を用いてすでに実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら，Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）、Ｍａｎｇｏｌｄら，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）、Ｇｏｒｄｏｎら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）、Ｚｅｌｌｏら，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）、Ｇａｔｅｌｙら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）、Ｗａｄｅ，Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。
【０１０７】
いかなる特定の理論によっても制限されることなく、薬剤の同位体濃縮は、例えば、（１）望ましくない代謝産物を減少若しくは除去する、（２）親薬剤の半減期を延長する、（３）所望の効果を達成するのに必要とされる投薬回数を減少させる、（４）所望の効果を達成するのに必要な投薬量を減少させる、（５）もし形成される場合、作用代謝産物の形成を亢進する、及び／あるいは（６）併用療法が意図的であろうとなかろうと、具体的な組織における有害な代謝産物の産生を低下させ、及び／または当該併用療法のためにより有効な薬剤及び／若しくはより安全な薬剤を作製する、ために使用することができる。
【０１０８】
原子とその同位体のうちの１つとの置き換えはしばしば、化学反応の反応速度の変化を結果的に生じることがある。この現象は、動的同位体効果（「ＫＩＥ」）として公知である。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応における律速段階（すなわち、最大遷移状態エネルギーを有する段階）の間に破壊された場合、重水素と当該水素との置換は、反応速度の低下を生じるであろうし、当該過程は遅延するであろう。この現象は、重水素動的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として公知である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，第１４巻，１〜３６頁（１９８５）、Ｋｕｓｈｎｅｒら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７７巻，７９〜８８頁（１９９９）を参照されたい。
【０１０９】
ＤＫＩＥの程度は、Ｃ−Ｈ結合が破壊される所与の反応と、重水素が水素と置換される同じ反応との速度比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０以上など非常に大きな数まで及ぶことができ、重水素が水素と置換される場合、当該反応が５０倍以上緩徐であることができることを意味している。特定の理論によって制限されることなく、高いＤＫＩＥ値は、不確定な原子の結果であるトンネリングとして公知の現象に一部因るのかもしれない。トンネリングは、少量の水素原子に起因しており、プロトンを包含する遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーの非存在下で時々形成することができるので、生じる。重水素が水素よりも大きな質量を有しているので、この現象を受けている確率は統計的に非常に低い。
【０１１０】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置及び放射性薬剤において使用する水素の放射性同位体である。トリチウムは、核の中に２個の中性子を有しかつ３に近い原子量を有する水素原子である。トリチウムは、非常に低濃度の環境において天然に生じ、最も普遍的にはＴ２Ｏとして認められる。トリチウムは緩徐に壊変し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝は、この同位体と関係した主要なハザードであるが、それでも、有意な健康危険度を引き出すためには多量に摂取しなければならない。重水素と比較した場合、トリチウムが危険レベルに到達する前に、より少量のトリチウムを消費しなくてはならない。トリチウム（「Ｔ」）の水素との置換は、重水素よりもそれでもより強い結合を結果的に生じ、数の上ではより大きな同位体効果を付与する。
【０１１１】
同様に、炭素に対する１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に対する３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素に対する１５Ｎ、及び酸素に対する１７Ｏまたは１８Ｏを含むがこれらに限定しない、他の元素に対する同位体置換は、類似の動的同位体効果をもたらすことがある。
【０１１２】
動物の身体は、治療薬のような外来物質を当該身体の循環器系から除去する目的のために、種々の酵素を発現している。このような酵素の例としては、チトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素、及びモノアミンオキシダーゼが挙げられ、これらの外来物質と反応して、腎排泄のためのより極性のある中間体または代謝産物へと転換する。医薬化合物の最も共通した代謝反応の一部は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）パイ結合または炭素間（Ｃ−Ｃ）パイ結合のいずれかへの酸化を包含する。結果として生じる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物に対して実質的に異なる薬物動態特性、薬力学的特性、ならびに急性及び長期の毒性特性を有することができる。多くの薬剤について、このような酸化は迅速である。結果的に、これらの薬剤はしばしば、複数用量または高い日用量の投与を必要とする。
【０１１３】
本明細書に提供する化合物のある位置における同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似の化合物との比較において、本明細書に提供する化合物の薬物動態特性、薬理学的特性及び／または毒性特性に影響する検出可能なＫＩＥを生じ得る。一実施形態において、重水素濃縮は、代謝中のＣ−Ｈ結合切断部位において実施される。
【０１１４】
本明細書のある実施形態は、重水素濃縮された５−アザシチジン類似体を提供し、この中で、当該５−アザシチジン分子中の１つ以上の水素（複数可）は、重水素が同位体濃縮されている。ある実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2017526700.tif 000004
であり、式中、１つ以上のＹ原子（複数可）（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７）は、重水素が同位体濃縮された水素（複数可）であり、かつ、任意の残余のＹ原子（複数可）は、濃縮されていない水素原子（複数可）である。特定の実施形態において、示しているＹ原子（複数可）のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個は、重水素が同位体濃縮されており、かつ、任意の残余のＹ原子（複数可）は、濃縮されていない水素（複数可）である。
【０１１５】
ある実施形態において、化合物（Ｉ）のリボース部分上の１つ以上のＹ原子は、重水素濃縮されている。特定の例としては、標識「Ｄ」が重水素濃縮した原子配置を示す以下の化合物
【化４】
2017526700.tif 000005
が挙げられるがこれらに限定せず、すなわち、所与の化合物を含んでいる試料は、示された位置（複数可）において天然の重水素存在量を上回る重水素濃縮を有する。
【０１１６】
ある実施形態において、化合物（Ｉ）の５−アザシトシン部分上のＹ原子は、重水素濃縮されている。特定の例としては、標識「Ｄ」が重水素濃縮された原子配置を示す以下の化合物
【化５】
2017526700.tif 000006
が挙げられ、すなわち、所与の化合物を含んでいる試料は、示される位置（複数可）において天然の重水素存在量を上回る重水素濃縮を有する。
【０１１７】
ある実施形態において、リボース部分上の１つ以上のＹ原子及び化合物（Ｉ）の５−アザシトシン部分上のＹ原子は、重水素濃縮されている。特定の例としては、標識「Ｄ」が重水素濃縮された原子配置を示す以下の化合物
【化６】
2017526700.tif 000007
が挙げられるが、これらに限定せず、所与の化合物を含んでいる試料は、示される位置（複数可）において天然の重水素存在量を上回る重水素濃縮を有する。
【０１１８】
１つ以上の重水素が生理学的条件下で水素と交換され得ることは理解される。
【０１１９】
本明細書のある実施形態は、５−アザシチジンの炭素−１３濃縮した類似体を提供し、この中で当該５−アザシチジン分子中の１個以上の炭素は、炭素−１３で同位体濃縮されている。ある実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（ＩＩ）
【化７】
2017526700.tif 000008
の化合物であり、式中、１、２、３、４、５、６、７、または８のうちの１つ以上は、炭素−１３で同位体濃縮した炭素原子であり、かつ、１、２、３、４、５、６、７、または８のうちの任意の残余の原子は、濃縮されていない炭素原子（複数可）である。特定の実施形態において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子（すなわち、原子１、２、３、４、５、６、７、及び８）は炭素−１３で同位体濃縮されており、かつ任意の残余の炭素原子（複数可）は濃縮されていない。
【０１２０】
ある実施形態において、化合物（ＩＩ）のリボース部分の１つ以上の炭素原子は、炭素−１３で濃縮されている。特定の例としては、以下の化合物
【化８】
2017526700.tif 000009
が挙げられるが、これらに限定せず、すなわち、所与の化合物を含んでいる試料は、示される位置（複数可）において炭素−１３の天然の存在量を上回る炭素−１３濃縮を有する。
【０１２１】
ある実施形態において、化合物（ＩＩ）の５−アザシトシン部分の１個以上の炭素原子は、炭素−１３で濃縮されている。特例の例としては、星印「＊」が炭素−１３濃縮した原子配置を示す以下の化合物
【化９】
2017526700.tif 000010
が挙げられるが、これらに限定せず、すなわち、所与の化合物を含んでいる試料は、示される位置（複数可）において炭素−１３の天然の存在量を上回る炭素−１３濃縮を有する。
【０１２２】
ある実施形態において、化合物（ＩＩ）のリボース部分上の１個以上の炭素原子及び５−アザシトシン部分上の１個以上の炭素原子は、炭素−１３が濃縮されており、すなわち、リボース部分についての炭素−１３濃縮とアザシトシン（ａｚａｃｉｔｏｓｉｎｅ）部分についての炭素−１３濃縮とからなる任意の組み合わせは、本明細書に包含される。
【０１２３】
ある実施形態において、１個以上の水素は、重水素で濃縮され、かつ、１個以上の炭素は、炭素−１３で濃縮され、すなわち、５−アザシチジンの重水素濃縮と炭素−１３濃縮との任意の組み合わせは、本明細書に包含される。
【０１２４】
（３．同位体濃縮したシチジン類似体の合成）
本明細書に説明する化合物は、当業者に公知の任意の方法を用いて合成され得る。例えば、本明細書に説明する特定の化合物は、当業者に公知の標準的な有機化学技術を用いて合成される。いくつかの実施形態において、５−アザシチジンの合成についての公知の手順が採用され、この中で、試薬、出発材料、前駆体、または中間体のうちの１つ以上は、１つ以上の重水素濃縮した試薬、出発材料、前駆体、または中間体、及び／あるいは１つ以上の炭素−１３濃縮した試薬、出発材料、前駆体、または中間体を含むがこれらに限定しない１つ以上の同位体濃縮された試薬、出発材料、前駆体、または中間体によって置き換えられる。同位体濃縮した試薬、出発材料、前駆体、または中間体は市販されており、あるいは当業者に公知の通例の化学反応によって調製され得る。いくつかの実施形態において、当該経路は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０３８，０３８号において開示された経路を基にしている。
【０１２５】
ある実施形態において、重水素濃縮したリボース、重水素濃縮した５−アザシトシン、炭素−１３濃縮したリボース、及び／または炭素−１３濃縮した５−アザシトシンのような、適切な同位体濃縮した出発材料は、以下の一般的なスキームにおける出発材料として採用して、対応する重水素及び／または炭素−１３濃縮した５−アザシチジンを調製し得る（スキーム１を参照されたい）。米国特許第７，０３８，０３８号における手順の後、５−アザシトシンをヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で処理して、シリル化５−アザシトシンにする。テトラアセチル−Ｄ−リボースは、Ｂｒｏｗｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，１９５５，４，７０〜７６における手順に従って、Ｄ−リボースを無水酢酸中の酢酸ナトリウムと反応させることによって調製する。シリル化５−アザシトシンをＴＭＳ−トリフラートの存在下でテトラアセチル−Ｄ−リボースとカップリングさせ、結果として生じる保護された５−アザシチジンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理して、５−アザシチジンを生じる。米国特許第７，０３８，０３８号を参照されたい。
スキーム１
【化１０】
2017526700.tif 000011
【０１２６】
いくつかの実施形態において、５−アザシチジンのリボース部分における１つ以上の水素の位置は、重水素で濃縮されている。このような５−アザシチジン類似体は、スキーム１に従って、市販の源から購入したまたは文献手順に従って調製した適切な重水素濃縮したリボースから調製され得る。重水素濃縮したリボース出発材料の具体的な例としては、対応する重水素濃縮した５−アザシチジン類似体へ転換され得る、表１に列挙する以下の化合物が挙げられるが、これらに限定しない。
表１
【表１】
2017526700.tif 000012
【０１２７】
他の実施形態において、５−アザシチジンの５−アザシトシン環上の水素の位置は、重水素で濃縮される。このような５−アザシチジン類似体は、例えば、重水素化５−アザシトシンからスキーム１に従って調製され得る。重水素化５−アザシトシンは、例えば、スキーム２に示すような適切な重水素化試薬から調製され得る。例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５４，８７，１９〜２４、Ｐｉｓｋａｌａら，出典Ｚｏｒｂａｃｈ及びＴｉｐｓｏｎ（編）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第１巻，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９６８，１０７〜１０８、Ｐｉｓｋａｌａ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９６７，３２，３９６６〜３９７６を参照されたい。
スキーム２
【化１１】
2017526700.tif 000013
【０１２８】
他の実施形態において、５−アザシトシン環上の水素の位置と５−アザシチジンのリボース部分における１つ以上の水素の位置とは両方、重水素で濃縮される。このような５−アザシチジン類似体は、例えば、適切な重水素化リボース出発材料を重水素化５−アザシトシンとカップリングさせるスキーム１に従って調製され得る。例えば、化合物Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、及びＩ−１４は、表１に列挙する対応する重水素化リボース出発材料、及びスキーム２によって調製される重水素化５−アザシトシンから調製され得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、５−アザシチジンのリボース部分における１つ以上の炭素原子は、炭素−１３で濃縮されている。このような５−アザシチジン類似体は、スキーム１に従って、市販の源から購入したまたは文献手順に従って調製した適切な炭素−１３濃縮したリボースから調製され得る。炭素−１３濃縮したリボース出発材料の具体的な例としては、対応する炭素−１３濃縮した５−アザシチジン類似体へ転換され得る、表２に列挙する以下の化合物が挙げられるが、これらに限定しない（星印「＊」は、炭素−１３濃縮した原子配置を示す）。
表２
【表２】
2017526700.tif 000014
【０１３０】
他の実施形態において、５−アザシトシン環における１つ以上の炭素原子は、炭素−１３で濃縮されている。このような５−アザシチジン類似体は、炭素−１３で濃縮された５−アザシトシンからスキーム１に従って調製され得る。炭素−１３濃縮した５−アザシトシン中間体は、スキーム３に示すような適切な炭素−１３濃縮した試薬から調製され得る。例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５４，８７，１９〜２４、Ｐｉｓｋａｌａら，出典Ｚｏｒｂａｃｈ及びＴｉｐｓｏｎ（編）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第１巻，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８，１０７〜１０８、Ｐｉｓｋａｌａ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９６７，３２，３９６６〜３９７６を参照されたい。
スキーム３
【化１２】
2017526700.tif 000015
【０１３１】
他の実施形態において、５−アザシトシン環上の１つ以上の炭素の位置及び５−アザシチジンのリボース部分における１つ以上の炭素の位置は、炭素−１３で濃縮されている。このような５−アザシチジン類似体は、適切な炭素−１３濃縮したリボース出発材料を適切な炭素−１３濃縮した５−アザシトシンとカップリングさせるスキーム１に従って調製され得る。例えば、化合物は、表２に列挙する炭素−１３濃縮したリボース出発材料、及びスキーム３によって調製した炭素−１３濃縮した５−アザシトシンから調製され得る。
【０１３２】
先に説明した経路及び方法は、重水素濃縮と炭素−１３濃縮との両方を有する５−アザシチジンの同位体種（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｕｇｕｅ）を提供するよう改変され得る。
【０１３３】
（Ｃ．医薬製剤）
（１．概観）
本明細書の実施形態は、１つ以上のシチジン類似体、例えば、５−アザシチジン、及び任意に浸透亢進剤を含む医薬製剤及び組成物を包含し、この中で、当該製剤及び組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態において、当該製剤及び組成物は、実質的に胃の中でのシチジン類似体の放出のために調製される。具体的な実施形態において、当該シチジン類似体、例えば、５−アザシチジンならびに医薬製剤及び組成物は、異常な細胞増殖と関係する疾患及び障害の治療のために使用され、この中で当該シチジン類似体、製剤及び組成物は、経口投与のために、好ましくは実質的に胃の中でのシチジン類似体の放出に調製される。特定の実施形態は、本明細書に提供するような、特定の医学的徴候を治療するための医薬製剤及び組成物の調製のための、１つ以上のシチジン類似体、例えば、５−アザシチジンの使用に関する。本明細書に提供するシチジン類似体を含む医薬製剤及び組成物は、当該シチジン類似体の経口送達を必要とする対象における当該経口送達のために企図される。経口送達フォーマットには、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、懸濁剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定せず、封入されていてもされていなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤も含んでもよい。このようなフォーマットは、当該シチジン類似体を含有する「薬剤コア」とも本明細書で呼ぶことがある。
【０１３４】
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。ある実施形態において、当該製剤は、シチジン類似体を含む錠剤である。ある実施形態において、当該製剤は、シチジン類似体を含んでいるカプセル剤である。ある実施形態において、本明細書に提供する錠剤またはカプセル剤は任意に、例えば、滑剤、希釈剤、潤滑剤、着色料、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及び被覆剤のような１つ以上の賦形剤を含む。ある実施形態において、当該製剤は、即時放出錠剤である。ある実施形態において、当該製剤は、例えば、実質的に胃の中でＡＰＩを放出する徐放性錠剤である。ある実施形態において、当該製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である。ある実施形態において、当該製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤である。ある実施形態において、当該カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある実施形態において、当該製剤は、即時放出カプセルである。ある実施形態において、当該製剤は、例えば、実質的に胃の中でＡＰＩを放出する即時放出カプセル剤または徐放性カプセル剤である。ある実施形態において、当該製剤は、投与後に実質的に口腔内で溶解する迅速に崩壊する錠剤である。ある実施形態において、本明細書の実施形態は、異常な細胞増殖と関係する疾患を治療するための医薬組成物の調製のための、シチジン類似体、例えば、５−アザシチジンの使用を包含し、この中で、当該組成物は、経口投与のために調製される。
【０１３５】
（２．本明細書に提供するある剤形の性能）
ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含む製剤は、経口投与の際にＡＰＩの即時放出をもたらす。特定の実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含んでいる製剤は、治療有効量または予防有効量のシチジン類似体（及び、任意に、１つ以上の賦形剤）を含み、経口投与の際にＡＰＩの即時放出をもたらす。
【０１３６】
ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含んでいる製剤は、経口投与の際に実質的に胃の中でのＡＰＩの徐放をもたらす。ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含んでいる製剤は、治療有効量または予防有効量のシチジン類似体、及び実質的に胃の中でシチジン類似体を放出することのできる薬剤放出制御成分を含む。ある実施形態において、マトリックス（例えば、ポリマーマトリックス）は、シチジン類似体の放出を制御するために当該製剤中に採用され得る。ある実施形態において、皮膜及び／またはシェルは、実質的に胃の中でのシチジン類似体の放出を制御するために、当該製剤中に採用され得る。
【０１３７】
ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含んでいる製剤は、経口投与の際に実質的に胃の中でＡＰＩを放出する。ある実施形態において、当該製剤は、経口投与の際にシチジン類似体の即時放出をもたらす。ある実施形態において、当該製剤は任意に、薬剤放出制御成分をさらに含み、この中で、当該薬剤放出制御成分は、当該シチジン類似体の放出が実質的に胃の中で生じるよう調整される。特定の実施形態において、当該薬剤放出制御成分は、当該シチジン類似体の放出が即時でありかつ実質的に胃の中で生じるよう調整される。特定の実施形態において、当該薬剤放出制御成分は、当該シチジン類似体の放出が持続的でありかつ実質的に胃の中で生じるよう調整される。ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体の製剤は、実質的に胃の中でＡＰＩを放出し、その後、経口投与の際に腸で残余のＡＰＩを放出する。
【０１３８】
薬剤が対象の消化管中のどこで放出されたのかを当業者が評価することのできる方法は、当該技術分野で公知であり、とりわけ、消化管の関連部分における流体を模倣する生体関連媒体中で試験するシンチグラフィー試験を含む。
【０１３９】
本明細書に提供する特定の実施形態は、同じシチジン類似体の皮下用量と比較して、当該製剤が経口投与される対象における特定の曝露を達成するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、皮下用量と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の曝露を達成する経口製剤を提供する。
【０１４０】
ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含んでいる製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）は、経口投与の際に、当該製剤中のある特定の百分率のシチジン類似体を全身で生体利用可能にする。ある実施形態において、対象が当該製剤を経口投与された後、当該製剤中のシチジン類似体は、実質的に胃の中で吸収され、全身性曝露を通じて身体に対して利用可能となる。特定の実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体を含んでいる製剤の経口生体利用能は、例えば、当該製剤中のシチジン類似体の総量の約１％超、約５％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％である。
【０１４１】
当業者が、対象における薬剤製剤の経口生体利用能を評価することのできる方法は、当該技術分野で公知である。このような方法には、例えば、最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）、最大血漿濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）、または曲線下面積（「ＡＵＣ」）の測定のような、しかしこれらに限定しない、ある投与関連パラメータを比較することを含む。
【０１４２】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）における特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０〜ｔ）またはＡＵＣ（０〜∞））に到達するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ・時／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値に到達する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、ＡＵＣの測定は、投与後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得た時間−濃度薬物動態特性から得る。
【０１４３】
本明細書の特定の実施形態は、当該製剤を経口投与する対象における特定の最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）に到達するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含んでいる医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬのシチジン類似体のＣｍａｘに到達する経口製剤を提供する。
【０１４４】
本明細書の特定の実施形態は、製剤を経口投与する対象における特定の最大血漿濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）に到達するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含んでいる医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘに到達する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、Ｔｍａｘ値は、製剤を経口投与する時間から測定される。
【０１４５】
本明細書の特定の実施形態は、シチジン類似体を含んでいる経口剤形を提供し、この中で、経口剤形は腸溶コーティングを有している。特定の実施形態は、多孔性の透過性または部分的に透過性の（例えば、「漏出性の」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態において、透過性または部分的に透過性の腸溶コーティングした錠剤は、実質的に胃の中で、即時放出様式で５−アザシチジンを放出する。
【０１４６】
（３．本明細書に提供するある剤形の設計）
本明細書に提供するのは、経口投与の際に、例えば、実質的に胃の中で放出するために、経口投与の際のあるシチジン類似体、例えば５−アザシチジン、の吸収及び／または有効な送達を最大限にするよう設計された剤形である。したがって、本明細書のある実施形態は、経口投与の際に、例えば、実質的に胃の中で、ＡＰＩの即時放出のために設計された医薬賦形剤を用いて、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、特定量のシチジン類似体及び任意に１つ以上の賦形剤を含む。ある実施形態において、当該製剤は、即時放出錠剤または（例えば、ＨＰＭＣカプセルのような）即時放出カプセルであることがある。
【０１４７】
本明細書に提供するのは、本明細書に提供するシチジン類似体を含む、本明細書に提供する製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤）の作製方法である。特定の実施形態において、本明細書に提供する製剤は、例えば、関連する教科書において説明されるような、医薬製剤の分野の当業者に公知の従来の方法を用いて調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）、Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）、Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照されたい。
【０１４８】
特定の実施形態において、本明細書に提供する製剤（例えば、即時放出経口製剤、実質的に胃の中でＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口腔内で溶解する迅速に崩壊する製剤）は、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を特定量で含む。特定の実施形態において、当該製剤中のシチジン類似体の特定量は、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、または約５０００ｍｇである。特定の実施形態において、当該製剤中のシチジン類似体の特定量は、例えば、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１５００ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１７００ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、少なくとも約１９００ｍｇ、少なくとも約２０００ｍｇ、少なくとも約２１００ｍｇ、少なくとも約２２００ｍｇ、少なくとも約２３００ｍｇ、少なくとも約２４００ｍｇ、少なくとも約２５００ｍｇ、少なくとも約３０００ｍｇ、少なくとも約４０００ｍｇ、または少なくとも約５０００ｍｇである。
【０１４９】
ある実施形態において、当該製剤は錠剤であり、この中で当該錠剤は、標準的な当該技術分野で認識される錠剤加工手順及び装置を用いて製造される。ある実施形態において、錠剤の形成方法は、シチジン類似体を単独で、または例えば担体、添加剤、ポリマー、若しくはこれらに類するもののような１つ以上の賦形剤との組み合わせで含んでいる粉状の、結晶の、及び／または顆粒状の組成物の直接圧縮である。ある実施形態において、直接圧縮に対する代替法として、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒加工を用いて調製してもよい。ある実施形態において、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ鋳造され、湿性のまたはさもなくば扱いやすい材料を用いて出発する。ある実施形態において、圧縮及び造粒技術が使用される。
【０１５０】
ある実施形態において、製剤はカプセル剤であり、この中で当該カプセル剤は、標準的な当該技術分野で認識されるカプセル加工手順及び装置を用いて製造され得る。ある実施形態において、当該カプセル剤が、シチジン類似体と、植物油または、例えばポリエチレングリコール及びこれに類するもののような非水性の水混和性材料とからなる混合物を含有する軟質ゼラチンカプセル剤が調製され得る。ある実施形態において、硬質ゼラチンカプセル剤は、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンのような固体粉末状担体との組み合わせでシチジン類似体の顆粒を含有して調製され得る。ある実施形態において、硬質ゼラチンカプセル剤シェルは、ゼラチンと少量のグリセロールのような可塑剤とを含むカプセル組成物から調製され得る。ある実施形態において、ゼラチンに対する代替物として、カプセル剤シェルは、炭水化物材料から製造され得る。ある実施形態において、当該カプセル剤組成物は、ポリマー、着色料、着香料及び乳白剤を必要に応じて追加的に含んでもよい。ある実施形態において、当該カプセル剤はＨＰＭＣを含む。
【０１５１】
ある実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体の製剤は、当該シチジン類似体の有意な加水分解性劣化を生じることなく、水性溶媒を用いて調製される。特定の実施形態において、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体の製剤は、当該製剤中に当該シチジン類似体の有意な加水分解性劣化を生じることなく水性溶媒を用いて薬剤コアへ適用される皮膜を含有する錠剤である。ある実施形態において、水は、当該薬剤コアを被覆するための溶媒として採用される。ある実施形態において、当該シチジン類似体の経口剤形は、水性溶媒を用いて薬剤コアへ適用されるフィルムコートを含有する錠剤である。特定の実施形態において、水は、フィルムコーティングのための溶媒として採用される。特定の実施形態において、シチジン類似体を含有する錠剤は、医薬組成物の劣化をもたらすことなく水性溶媒を用いてフィルムコーティングされる。特定の実施形態において、水は、当該医薬組成物の劣化をもたらすことなく、フィルムコーティング溶媒として使用される。ある実施形態において、５−アザシチジンと水性薄膜コーティングとを含む経口剤形は、経口送達の際に即時薬剤放出をもたらす。ある実施形態において、５−アザシチジンと水性薄膜コーティングとを含む経口剤形は、経口投与の際に、上部消化管、例えば、胃への薬剤徐放をもたらす。特定の実施形態において、水性薄膜コーティングを用いた錠剤は、５−アザシチジンをＡＰＩとして含む。
【０１５２】
ある実施形態において、本明細書に提供するのは、実質的に胃の中でシチジン類似体を放出するシチジン類似体の経口投与のための徐放性医薬製剤であり、ａ）特定量のシチジン類似体、ｂ）実質的に上部消化管、例えば、胃の中でシチジン類似体の放出を制御するための薬剤放出制御成分、及びｃ）任意に１つ以上の賦形剤を含む。ある実施形態において、シチジン類似体を含む経口剤形は、当該薬組成物及び任意の賦形剤を含む薬剤コアを含む徐放性錠剤またはカプセル剤として調製される。任意に、「シールコート」または「シェル」が適用される。ある実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体を含む本明細書に提供する製剤は、治療有効量のシチジン類似体、経口投与の際に実質的に胃の中でシチジン類似体の放出を制御する薬剤放出制御成分、及び任意に１つ以上の賦形剤を含む、徐放性錠剤またはカプセル剤である。
【０１５３】
特定の実施形態は、胃液への曝露の際に膨潤して、製剤の胃での保持及び実質的に胃の中でポリマーマトリックスからのシチジン類似体の持続性放出をもたらすポリマーマトリックスである薬剤放出制御成分を提供する。ある実施形態において、このような製剤は、製剤中にシチジン類似体を適切なポリマーマトリックスへと組み込むことによって調製され得る。このような製剤の例は、当該技術分野で公知である。例えば、それらの各々が全体として参照により本明細書に組み込まれるＳｈｅｌｌら，米国特許公開第２００２／００５１８２０号（出願番号第０９／９９０，０６１号）、Ｓｈｅｌｌら，米国特許公開第２００３／００３９６８８号（出願番号第１０／０４５，８２３号）、Ｇｕｓｌｅｒら，米国特許公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
【０１５４】
ある実施形態において、薬剤放出制御成分は、薬剤含有コアを取り囲んでいるシェルを含み得、この中で当該シェルは、例えば、コアからのシチジン類似体の拡散を許容して、胃液への曝露の際の胃の中で保持される大きさへの膨潤による製剤の胃での保持を促進することによって、当該コアからシチジン類似体を放出する。ある実施形態において、このような製剤は、薬剤コアを形成するためにシチジン類似体と１つ以上の賦形剤とからなる混合物をまず圧縮してから、シェルを形成するために別の粉状混合物を薬剤コア上で圧縮することによって、または適切な材料でできたカプセルシェルで薬剤コアを封入することによって調製してもよい。このような製剤の例は、当該技術分野で公知である。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＢｅｒｎｅｒら，米国特許公開第２００３／０１０４０６２出願番号第１０／２１３，８２３号を参照されたい。
【０１５５】
本明細書のある実施形態は、シチジン類似体を含む経口剤形を提供し、この中で、当該剤形は、従来の腸溶コーティングにおいて孔を含有している。特定の実施形態において、シチジン類似体の経口剤形は、孔を有している透過性のまたは部分的に透過性の（例えば、「漏出性の」）腸溶コーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態において、透過性のまたは部分的に透過性の腸溶コーティング錠剤は、当該錠剤から主として上部消化管、例えば、胃までのシチジン類似体の放出を制御する。特定の実施形態において、透過性または部分的に透過性の腸溶コーティング錠剤は、５−アザシチジンを含む。特定の実施形態において、当該シチジン類似体の残余は、その後、胃を越えて（例えば、腸において）放出される。
【０１５６】
ある実施形態において、本明細書に提供する医薬製剤は、シチジン類似体を含む圧縮錠剤である。シチジン類似体に加えて、当該錠剤は任意に、（ａ）所望の大きさの錠剤を調製するために製剤へ必要なかさを付加し得る希釈剤または充填剤、（ｂ）製剤の粒子の接着を促進し得、造粒を調製することが可能であり得、及び最終的な錠剤の完全性を維持し得る結合剤または接着剤、（ｃ）投与後、改善された薬剤利用可能性のために当該錠剤をより小さな粒子へと崩壊するのを促進し得る崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）または崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、（ｄ）錠剤化材料が錠剤ダイスへと流れるのを亢進し得、パンチ及びダイスの摩耗を最小限にし得、充填材料がパンチ及びダイスへ固着するのを防止し得、ならびに光沢を有する錠剤を生成する接着防止剤、滑剤、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）または潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ならびに（ｅ）着色料及び着香料のような種々の補助剤を含む、１つ以上の賦形剤を含む。圧縮後、本明細書に提供する錠剤は、本明細書に説明する種々の材料で被覆してもよい。
【０１５７】
ある実施形態において、本明細書に提供する医薬製剤は、シチジン類似体の多重圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、単回圧縮よりも充填材料を多く供することによって調製する。この結果は、多層錠剤または錠剤内錠剤であり得、内部錠剤は、シチジン類似体及び任意に１つ以上の賦形剤を含むコアであり、外部錠剤はシェルであり、当該シェルは、１つ以上の賦形剤を含み、シチジン類似体を含有していても含有していなくてもよい。層状錠剤は、ダイスにおける充填材料の一部の、次いで追加の充填材料の初回圧縮、及び別個の充填剤の数に応じて、２層または３層の錠剤を形成するための圧縮によって調製され得る。各層は、化学的または物理的配合禁忌の理由から相互に別個である異なる治療薬、または段階分類された薬剤放出のための、若しくは単に多層錠剤の独特の様相のための同じ治療薬を含有し得る。充填剤の各部分は、異なる見かけの錠剤を調製するために異なった色付けをしてもよい。内部コアとして圧縮された錠剤を有する錠剤の調製において、特別な機械を用いて、事前形成した錠剤をダイス内に正確に置いて、周辺の充填材料のその後の圧縮に用いてもよい。
【０１５８】
ある実施形態において、シチジン類似体の圧縮錠剤は、着色したまたは無着色の糖層で被覆してもよい。このコーティングは、水溶性であり得、かつ口腔内消化の後迅速に溶解し得る。糖衣は、封入した薬剤を環境から保護し、及び不快な味または嗅いに対する遮蔽を提供する目的を果たし得る。糖衣はまた、圧縮錠剤の様相を高め得、製造元の情報を識別する刻印を可能にし得る。ある実施形態において、糖衣錠は、元の被覆していない錠剤よりも５０％大きく及び重くあり得る。錠剤の糖衣は、次の任意の工程、すなわち（１）防水加工及び密封（必要な場合）、（２）下がけ、（３）平滑化及び最終丸み付け、（４）仕上げ加工及び着色（必要な場合）、（５）刻印（必要な場合）、ならびに（６）研磨へと分割し得る。
【０１５９】
ある実施形態において、シチジン類似体の圧縮された錠剤は、薄膜コーティングされていてもよい。薄膜コーティングされた錠剤は、当該錠剤の上に薄皮のような薄膜を形成することのできるポリマーの薄い層で被覆された圧縮された錠剤であり得る。当該薄膜は通常着色されており、より耐久性があり、あまりかさばらず、かつ適用するのにあまり時間がかからない利点を有する。当該薄膜の組成により、コーティングは、消化管内の所望の位置でコア錠剤を破断及び露出させるよう設計してもよい。圧縮錠剤の上にプラスチック様材料の薄い皮が密着したコーティングを配置する薄膜コーティング法は、元の圧縮錠剤と本質的に同じ重量、形状、及び大きさを有する被覆した錠剤を生成し得る。薄膜コーティングは、錠剤が人目を引いて弁別されるよう着色してもよい。薄膜コーティング溶液は、非水性または水性であり得る。特定の実施形態において、非水性溶液は任意に、錠剤へ所望のコーティングを提供するために次のタイプ、すなわち（１）従来のコーティング条件下で再生可能な、及び例えば、酢酸フタル酸セルロースのような、種々の錠剤形状へ適用可能な滑らかな薄い薄膜を製造することのできるフィルム形成剤、（２）体液による浸透及び例えば、ポリエチレングリコールのような薬剤の治療上の利用可能性を確実にするために水の可溶性または当該薄膜に対する透過性を提供する合金物質、（３）コーティングの可撓性及び弾性を生じ、したがって耐久性を提供する、例えばひまし油のような可塑剤、（４）例えば、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体のような、適用中に薄膜の延展性を高めるような界面活性剤、（５）被覆した錠剤の様相が人目を引いて弁別されるような、例えば、不透明体としては二酸化チタン、着色料としては、ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ染色料のような、不透明体及び着色料、（６）例えば、甘味料としてのサッカリン、ならびに着香料及び芳香料としてのバニリンのような、対象に対する錠剤の許容性を高めるための甘味料、着香料、または芳香料、（７）別個の研磨操作なしで錠剤へ光沢を提供する、例えば、蜜蝋のような光沢剤、ならびに（８）迅速な蒸発を許容して有効な、しかもなお、素早い取り扱いを可能にしながら、当該錠剤上にその他の成分の延展を許容する、例えばアルコール−アセトン混合物のような揮発性溶媒のうちの１つ以上を含有してもよい。ある実施形態において、水性薄膜コーティング製剤は、以下、すなわち、（１）例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースのような、セルロースエーテルポリマーのような、薄膜形成ポリマー、（２）例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、及び塩基性酢酸ジブチルのような可塑剤、（３）例えば、ＦＤ＆ＣレーキまたはＤ＆Ｃレーキ及び酸化鉄顔料のような、着色料及び不透明体、または（４）例えば、水のようなビヒクル、のうちの１つ以上を含有してもよい。
【０１６０】
ある実施形態において、シチジン類似体の圧縮錠剤は、圧縮被覆され得る。顆粒または粉体の形状にある被覆材料は、特殊な錠剤圧縮で薬剤の錠剤コアへと圧縮され得る。
【０１６１】
ある実施形態において、当該医薬製剤は、シチジン類似体のゼラチン被覆錠剤である。ゼラチン被覆錠剤は、被覆した生成物が等量の粉体を充填したカプセルよりも小さくなれるカプセル形状の圧縮錠剤である。ゼラチンコーティングは、嚥下が容易であり、密封していないカプセルと比較して、ゼラチン被覆錠剤は、開封証明性が高くあり得る。
【０１６２】
ある実施形態において、当該医薬製剤は、シチジン類似体の舌下錠剤であり得る。舌下錠剤は、口腔粘膜を通じての吸収のために舌の真下で溶解するよう企図される。舌下錠剤は、即座に溶解し得、当該薬剤の迅速な放出を提供し得る。
【０１６３】
ある実施形態において、当該医薬製剤は、シチジン類似体の即時放出錠剤である。ある実施形態において、即時放出錠剤は、例えば、特殊コーティング及び他の技術のような、任意の特殊な律速特徴のないＡＰＩを崩壊及び放出するよう設計される。ある実施形態において、当該製剤は、例えば、投与後に実質的に口腔内で溶解する迅速に崩壊する錠剤である。ある実施形態において、当該医薬製剤は、シチジン類似体の放出延長錠剤である。ある実施形態において、当該放出延長錠剤は、例えば、延長した期間にわたって実質的に胃の中でＡＰＩを放出するよう設計される。
【０１６４】
ある実施形態において、圧縮錠剤は、湿式造粒によって調製され得る。湿式造粒は、圧縮錠剤の製造のために広範に採用される方法であり、特に１つ以上の以下の工程、すなわち、（１）成分を秤量及び配合する工程、（２）ダンプ塊を調製する工程、（３）ダンプ塊をペレット若しくは顆粒へとふるい分けする工程、（４）造粒物を乾燥させる工程、（５）造粒物を乾燥ふるい分けによってサイズ分けする工程、（６）潤滑剤及び配合剤を添加する工程、ならびに（７）圧縮によって錠剤化する工程を必要とする。
【０１６５】
ある実施形態において、圧縮錠剤は、乾式造粒によって調製され得る。乾式造粒法によって、粉体混合物は、大きな複数の片に圧縮され、その後顆粒へと破壊またはサイズ分けされる。しかし、本方法は、有効成分または希釈剤のいずれかが粘着特性を有している。当該成分を秤量及び混合した後、当該粉体混合物は、大きな平らな錠剤またはペレットへとスラギングまたは圧縮され得る。当該スラッグは次に、手によってまたはミルによって粉砕された後、サイズ分けのために所望のメッシュのふるいを通過させる。潤滑剤を通常の様式で添加し、錠剤を圧縮により調製する。あるいは、スラギングの代わりに、粉体圧縮装置を用いて、粉体を高圧ローラの間で圧搾することによって、粉体の密度を高めてもよい。圧縮された材料は次に、破壊され、サイズ分けされ、潤滑化され、錠剤は、通常の様式で圧縮によって調製される。ローラ圧縮法はしばしば、スラギングよりも好ましい。ローラ圧縮製剤において使用する結合剤には、メチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロースを含み、良好な錠剤硬度及び破砕性を生み出すことができる。
【０１６６】
ある実施形態において、圧縮錠剤は、直接圧縮によって調製され得る。いくつかの顆粒状化学物質は、湿式造粒及び乾式造粒の必要性なく、錠剤機械において直接圧縮することができる自由流動特性及び接着特性を有する。この性質を有しない化学物質については、直接圧縮によって錠剤の製造に必要な質を与える特殊医薬賦形剤が使用され得る。特定の錠剤化賦形剤には、例えば、噴霧乾燥したラクトース、アルファ一水和物ラクトースの微結晶、スクロース−転化糖−トウモロコシでんぷん混合物、微結晶性セルロース、結晶性マルトース、及びリン酸二カルシウムのような充填剤、直接圧縮でんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、架橋したカルボキシメチルセルロース繊維、及び架橋したポリビニルピロリドンのような崩壊剤、ステアリン酸（ｓｅａｒａｔｅ）マグネシウム及びタルクのような潤滑剤、ならびに焙焼した（ｆｕｍｅｄ）二酸化ケイ素のような滑剤を含む。
【０１６７】
ある実施形態において、本明細書に提供する錠剤は、鋳造によって調製され得る。鋳造した錠剤のための基剤は概して、粉体化したスクロースの一部を有するまたは有さない細かく粉体化したラクトースからなる混合物である。充填物を調製する上で、当該薬剤は、幾何学的希釈によって基剤とともに均一に混合される。当該粉体混合物は、当該粉体を湿らせるためにのみ十分な水とアルコールとからなる混合物を用いて湿潤化し得、それにより当該粉体を圧縮し得る。ラクトース／スクロース基剤の一部に及ぼす水の溶媒作用は、乾燥の際に粉体混合物の待つことをもたらす。当該アルコール部分は、乾燥加工を促進する。
【０１６８】
ある実施形態において、本明細書に提供する医薬製剤は、シチジン類似体及び任意に１つ以上の賦形剤を含有し、「薬剤コア」を形成する。任意の賦形剤には、例えば、当該技術分野で公知のように、例えば、希釈剤（増量剤）、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、保存料、着色料、着香料、結合剤、賦形支持体、滑剤、浸透亢進賦形剤、可塑剤及びこれらに類するものを含む。いくつかの物質が、医薬組成物における１つを超える目的を果たすことは、当業者によって理解されるであろう。例えば、いくつかの物質は、圧縮後に互いに錠剤を保持するのを支援する結合剤であり、いったん標的送達部位に到達すると、錠剤を崩壊させるのを支援する崩壊剤でもある。賦形剤の選択及び使用する量は、当該技術分野で利用可能な標準的な手順及び参考文献の実験及び考慮を基に製剤科学者によって容易に判断され得る。
【０１６９】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の結合剤を含む。結合剤は、例えば、錠剤へ粘着性を付与するために、したがって、錠剤が圧縮後に未変化のままであることを確実にするために使用され得る。適切な結合剤にはとりわけ、でんぷん（トウモロコシでんぷん及びアルファ化でんぷんを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋、ならびに天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びこれらに類するものを含む）、ビーガム、カルボマー（例えば、カルボポール）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、マグネシウムアルミニウムシリカート、マルトデキストリン、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、コリドン、プラスドン）、微結晶性セルロースを含むが、これらに限定しない。結合剤には、例えば、アカシア、アガー、アルギン酸、カルボマー（ｃａｂｏｍｅｒ）、カラギーナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、アイシング用粉糖、コポビドン、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルでんぷん、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、マグネシウムアルミニウムシリカート、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、酸化ポリエチレン、ポリメチルアクリラート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、でんぷん、アルファ化でんぷん、ステアリン酸、スクロース、及びゼインも含む。当該結合剤は、適切であると判断された場合、薬剤コアに対して、当該薬剤コアの約２重量％、当該薬剤コアの約４重量％、当該薬剤コアの約６重量％、当該薬剤コアの約８重量％、当該薬剤コアの約１０重量％、当該薬剤コアの約１２重量％、当該薬剤コアの約１４重量％、当該薬剤コアの約１６重量％、当該薬剤コアの約１８重量％、当該薬剤コアの約２０重量％、当該薬剤コアの約２２重量％、当該薬剤コアの約２４重量％、当該薬剤コアの約２６重量％、当該薬剤コアの約２８重量％、当該薬剤コアの約３０重量％、当該薬剤コアの約３２重量％、当該薬剤コアの約３４重量％、当該薬剤コアの約３６重量％、当該薬剤コアの約３８重量％、当該薬剤コアの約４０重量％、当該薬剤コアの約４２重量％、当該薬剤コアの約４４重量％、当該薬剤コアの約４６重量％、当該薬剤コアの約４８重量％、当該薬剤コアの約５０重量％、当該薬剤コアの約５２重量％、当該薬剤コアの約５４重量％、当該薬剤コアの約５６重量％、当該薬剤コアの約５８重量％、当該薬剤コアの約６０重量％、当該薬剤コアの約６２重量％、当該薬剤コアの約６４重量％、当該薬剤コアの約６６重量％、当該薬剤コアの約６８重量％、当該薬剤コアの約７０重量％、当該薬剤コアの約７２重量％、当該薬剤コアの約７４重量％、当該薬剤コアの約７６重量％、当該薬剤コアの約７８重量％、当該薬剤コアの約８０重量％、当該薬剤コアの約８２重量％、当該薬剤コアの約８４重量％、当該薬剤コアの約８６重量％、当該薬剤コアの約８８重量％、当該薬剤コアの約９０重量％、当該薬剤コアの約９２重量％、当該薬剤コアの約９４重量％、当該薬剤コアの約９６重量％、当該薬剤コアの約９８重量％の量、またはそれより多量であることができる。ある実施形態において、適切な量の特定の結合剤は、当業者によって判断される。
【０１７０】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、実用的な大きさの錠剤が最終的に提供されるよう、かさを高めるために使用され得る。適切な希釈剤にはとりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、微細セルロース、アルファ化でんぷん、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。希釈剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮性糖、アイシング用粉糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、グリセリルパルミトステアラート、イソマルト、カオリン、ラシトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ素化セルロース、動力セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリラート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、でんぷん、アルファ化でんぷん、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、及びキシリトールも含む。希釈剤は、錠剤またはカプセル剤のために所望の容積を得るよう算出された量で使用され得、ある実施形態において、希釈剤は、薬剤コアの約５重量％以上、約１０重量％以上、約１５重量％以上、約２０重量％以上、約２２重量％以上、約２４重量％以上、約２６重量％以上、約２８重量％以上、約３０重量％以上、約３２重量％以上、約３４重量％以上、約３６重量％以上、約３８重量％以上、約４０重量％以上、約４２重量％以上、約４４重量％以上、約４６重量％以上、約４８重量％以上、約５０重量％以上、約５２重量％以上、約５４重量％以上、約５６重量％以上、約５８重量％以上、約６０重量％以上、約６２重量％以上、約６４重量％以上、約６８重量％以上、約７０重量％以上、約７２重量％以上、約７４重量％以上、約７６重量％以上、約７８重量％以上、約８０重量％以上、約８５重量％以上、約９０重量％以上、または約９５重量％以上、薬剤コアの約１０重量％〜約９０重量％、薬剤コアの約２０重量％〜約８０重量％、薬剤コアの約３０重量％〜約７０重量％、薬剤コアの約４０重量％〜約６０重量％の量で使用される。ある実施形態において、適切な量の特定の希釈剤は、当業者によって判断される。
【０１７１】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤は、例えば、錠剤製造を容易にするために使用され得、適切な潤滑剤の例としては、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油のような植物油、ならびにテオブロマ、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸の油が挙げられる。ある実施形態において、ステアラートは、存在する場合、薬剤含有コアのおよそ２重量％以下を表す。潤滑剤のさらなる例としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある実施形態において、潤滑剤は、薬剤コアに対して、薬剤コアの約０．２重量％、薬剤コアの約０．４重量％、薬剤コアの約０．６重量％、薬剤コアの約０．８重量％、薬剤コアの約１．０重量％、薬剤コアの約１．２重量％、薬剤コアの約１．４重量％、薬剤コアの約１．６重量％、薬剤コアの約１．８重量％、薬剤コアの約２．０重量％、薬剤コアの約２．２重量％、薬剤コアの約２．４重量％、薬剤コアの約２．６重量％、薬剤コアの約２．８重量％、薬剤コアの約３．０重量％、薬剤コアの約３．５重量％、薬剤コアの約４重量％、薬剤コアの約４．５重量％、薬剤コアの約５重量％、薬剤コアの約６重量％、薬剤コアの約７重量％、薬剤コアの約８重量％、薬剤コアの約１０重量％、薬剤コアの約１２重量％、薬剤コアの約１４重量％、薬剤コアの約１６重量％、薬剤コアの約１８重量％、薬剤コアの約２０重量％、薬剤コアの約２５重量％、薬剤コアの約３０重量％、薬剤コアの約３５重量％、薬剤コアの約４０重量％、薬剤コアの約０．２重量％〜約１０重量％、薬剤コアの約０．５重量％〜約５重量％、または薬剤コアの約１重量％〜約３重量％の量で存在する。ある実施形態において、適切な量の特定の潤滑剤は、当業者によって判断される。
【０１７２】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば錠剤の崩壊を促進するために使用され得、例えば、でんぷん、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋したポリマーであり得る。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリカート、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリンカリウム、粉状セルロース、アルファ化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸でんぷんナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）及びでんぷんも含む。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンを含む。ある実施形態において、崩壊剤は、薬剤コアに対して、当該薬剤コアの約１重量％、当該薬剤コアの約２重量％、当該薬剤コアの約３重量％、当該薬剤コアの約４重量％、当該薬剤コアの約５重量％、当該薬剤コアの約６重量％、当該薬剤コアの約７重量％、当該薬剤コアの約８重量％、当該薬剤コアの約９重量％、当該薬剤コアの約１０重量％、当該薬剤コアの約１２重量％、当該薬剤コアの約１４重量％、当該薬剤コアの約１６重量％、当該薬剤コアの約１８重量％、当該薬剤コアの約２０重量％、当該薬剤コアの約２２重量％、当該薬剤コアの約２４重量％、当該薬剤コアの約２６重量％、当該薬剤コアの約２８重量％、当該薬剤コアの約３０重量％、当該薬剤コアの約３２重量％、当該薬剤コアの約３２重量％超、当該薬剤コアの約１重量％〜約１０重量％、当該薬剤コアの約２重量％〜約８重量％、当該薬剤コアの約３重量％〜約７重量％、または当該薬剤コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。ある実施形態において、適切な量の特定の崩壊剤は、当業者によって判断される。
【０１７３】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の安定化剤を含む。安定化剤（吸収亢進剤ともいう）は、例えば、例として酸化反応を含む薬剤分解反応を阻害または遅延させるために使用され得る。安定化剤には、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、酪酸ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カラギーナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリンモノステアラート、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、マグネシウムアルミニウムシリカート、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリンカリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピレングリコールアルギナート、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（ｓｕｆｏｂｕｔｙｌ）−β−シクロデキストリン、トレハロース、白蝋、キサンタンガム、キシリトール、黄蝋、及び酢酸亜鉛を含む。ある実施形態において、当該安定化剤は、薬剤コアに対して、当該薬剤コアの約１重量％、当該薬剤コアの約２重量％、当該薬剤コアの約３重量％、当該薬剤コアの約４重量％、当該薬剤コアの約５重量％、当該薬剤コアの約６重量％、当該薬剤コアの約７重量％、当該薬剤コアの約８重量％、当該薬剤コアの約９重量％、当該薬剤コアの約１０重量％、当該薬剤コアの約１２重量％、当該薬剤コアの約１４重量％、当該薬剤コアの約１６重量％、当該薬剤コアの約１８重量％、当該薬剤コアの約２０重量％、当該薬剤コアの約２２重量％、当該薬剤コアの約２４重量％、当該薬剤コアの約２６重量％、当該薬剤コアの約２８重量％、当該薬剤コアの約３０重量％、当該薬剤コアの約３２重量％、当該薬剤コアの約１重量％〜約１０重量％、当該薬剤コアの約２重量％〜約８重量％、当該薬剤コアの約３重量％〜約７重量％、または当該薬剤コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。ある実施形態において、適切な量の特定の安定化剤は、当業者によって判断される。
【０１７４】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の滑剤を含む。滑剤は、例えば、粉体組成物若しくは顆粒の流動特性を改善するために、または投薬の正確性を改善するために使用され得る。滑剤として機能し得る賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉状セルロース、でんぷん、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉状セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、でんぷん、三塩基性リン酸カルシウム、及びタルクを含む。ある実施形態において、当該滑剤は、当該薬剤コアに対して、当該薬剤コアの約１重量％未満、当該薬剤コアの約１重量％、当該薬剤コアの約２重量％、当該薬剤コアの約３重量％、当該薬剤コアの約４重量％、当該薬剤コアの約５重量％、当該薬剤コアの約６重量％、当該薬剤コアの約７重量％、当該薬剤コアの約８重量％、当該薬剤コアの約９重量％、当該薬剤コアの約１０重量％、当該薬剤コアの約１２重量％、当該薬剤コアの約１４重量％、当該薬剤コアの約１６重量％、当該薬剤コアの約１８重量％、当該薬剤コアの約２０重量％、当該薬剤コアの約２２重量％、当該薬剤コアの約２４重量％、当該薬剤コアの約２６重量％、当該薬剤コアの約２８重量％、当該薬剤コアの約３０重量％、当該薬剤コアの約３２重量％、当該薬剤コアの約１重量％〜約１０重量％、当該薬剤コアの約２重量％〜約８重量％、当該薬剤コアの約３重量％〜約７重量％、または当該薬剤コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。ある実施形態において、適切な量の特定の滑剤は、当業者によって判断される。
【０１７５】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤は、１つ以上の浸透亢進剤（例えば、透過性亢進剤ともいう）を含む。ある実施形態において、浸透亢進剤は、消化管壁（例えば、胃）を通じてのシチジン類似体の取り込みを亢進させる。ある実施形態において、浸透亢進剤は、血流に入るシチジン類似体の速度及び／または量を変化させる。特定の実施形態において、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール−１０００スクシナート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が浸透亢進剤として使用される。特定の実施形態において、例えば、当該技術分野で公知の任意の浸透亢進剤を含む１つ以上の他の適切な浸透亢進剤が使用される。適切な浸透亢進剤の具体的な例としては、例えば、以下に列挙するものが挙げられる。
【表３】
2017526700.tif 000016
【０１７６】
他の有望な浸透亢進剤には、例えば、アルコール、ジメチルスルホキシド、グリセリルモノオレアート、グリコフロール、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、ラノリン、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、２−ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びチモールを含む。
【０１７７】
ある実施形態において、浸透亢進剤は、当該製剤の総重量に対する、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１０％超、約１２％超、約１４％超、約１６％超、約１８％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、または約５０％超の重量による量で当該製剤中に存在する。ある実施形態において、適切な量の本明細書に提供する適切な浸透亢進剤は、当業者によって判断される。
【０１７８】
任意の特定の理論に制限されるよう企図することなく、本明細書に提供する浸透亢進剤は、とりわけ、消化管壁を通じてのシチジン類似体の輸送を促進すること（例えば、当該輸送の速度または程度を高めること）によって機能し得る。概して、消化管壁を通じての移動は、例えば、単に濃度勾配によって駆動される様式で膜を貫通する薬剤の移動のような受動拡散、細胞膜中に植え込まれた特化した輸送系を介して細胞膜を貫通する薬剤の移動のような担体仲介性拡散、２つの細胞を通過するよりもむしろ当該細胞間を通過することによって膜を貫通する薬剤の移動のような傍細胞拡散、及び細胞を貫通する薬剤の移動のような細胞貫通拡散によって生じ得る。追加的に、細胞に入る薬剤を汲み出すことによって、薬剤の細胞内蓄積を防止することのできる数多くの細胞タンパク質がある。これらは時として排出ポンプと呼ばれる。あるこのような排出ポンプは、体内の多くの異なる組織（例えば、腸、胎盤膜、血液脳関門）中に存在するｐ−糖タンパク質を包含するものである。浸透亢進剤は、とりわけ、上記の過程のうちのいずれかを促進することによって（例えば、とりわけ、膜の流動性を高める、細胞間密着結合を開く、及び／または流出を阻害することによって）機能することができる。
【０１７９】
ある実施形態において、シチジン類似体、例えば、５−アザシチジンを含む本明細書に提供する組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害薬を本質的に含んでいない（例えば、シチジンデアミナーゼ阻害薬を含まない）。ある実施形態において、本明細書に提供する組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害薬であるテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）を本質的に含んでいない（例えば、含まない）。本明細書のある実施形態は、治療有効量のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む医薬組成物を提供し、この中で、当該組成物は、対象への経口投与後に実質的に胃の中でシチジン類似体を放出し、当該組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ＴＨＵ）を本質的に含んでいない（例えば、含まない）。本明細書のある実施形態は、治療有効量のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む医薬組成物を提供し、この中で、当該組成物は、対象への経口投与後に実質的に胃の中でシチジン類似体を放出し、当該組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ＴＨＵ）を本質的に含んでおらず（例えば、含まず）、及び当該組成物は、本明細書に提供する特定の生物学的パラメータ（例えば、本明細書に提供する特定のＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、及び／またはＡＵＣ値）に到達する。特定の実施形態において、シチジンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ＴＨＵ）を本質的に含んでいない本明細書に提供する組成物は、例えば、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．１ｍｇ未満のシチジンデアミナーゼ阻害薬を含む。
【０１８０】
（４．追加の治療薬）
特定の実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体経口製剤はさらに、１、２、３、またはより多数の他の薬理学的活性物質（本明細書では「追加の治療薬」、「第二の作用因子」、またはこれらに類するものともいう）を含む。特定の実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、追加の治療薬（複数可）を治療有効量で含む。特定の実施形態において、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）及び追加の治療薬（複数可）は、本明細書に開示する方法及び当該技術分野で公知の方法を含む有効医薬成分の合剤方法を用いて同じ剤形中にまとめて合剤される。他の実施形態において、シチジン類似体及び追加の治療薬（複数可）は、別個の剤形において併用投与される。ある組み合わせは、例えば、望ましくない血管新生または異常な細胞増殖と関係したまたはこれらを特徴とするタイプの癌ならびにある疾患及び障害を含む特定の疾患または障害の治療において相乗的に作用すると考えられている。本明細書に提供するシチジン類似体経口剤形は、ある第二の作用因子と関係した有害作用を緩和するよう作用することもでき、いくつかの第二の作用因子は、本明細書に提供するシチジン類似体経口剤形と関係した有害作用を緩和するために使用することができる。ある実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、再感作効果を必要とする対象における再感作効果を提供するために１つ以上の治療薬と併用投与される。追加の治療薬は、例えば、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子、または有機分子）であることができる。特定の実施形態において、当該１つ以上の追加の治療薬（複数可）には、ペンブロリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）のような抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含むがこれらに限定しない。
【０１８１】
本明細書に開示する組成物及び方法において有用な特定の追加の治療薬の例としては、例えば、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、ＨＤＡＣ阻害薬（例えば、ＳＮＤＸ−２７５若しくはＭＳ−２７５としても公知のエンチノスタット、またはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）若しくはＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドとしても公知のボリノスタット）、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、抗血管新生薬、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害薬、ＨＥＲ２阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、ＨＧＦＲ阻害薬、ＩＧＦＲ阻害薬、ｃ−Ｋｉｔ阻害薬、Ｒａｓ経路阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、多重標的化キナーゼ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、アロマターゼ阻害薬、ソマトスタチン類似体、ＥＲ調節薬、抗チューブリン薬、ビンカアルカロイド、タキサン、ＨＳＰ阻害薬、平滑化アンタゴニスト、テロメラーゼ阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、静止期阻害薬、免疫抑制剤、抗体のような生物製剤、ならびにホルモン療法が挙げられるが、これらに限定しない。特定の実施形態において、併用投与する治療薬は、免疫調節化合物、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、またはポマリドマイドである。当該併用投与薬は、例えば、経口でまたは注射によって投与され得る。
【０１８２】
追加の治療薬に関する他の例としては、造血性増殖因子、サイトカイン、抗癌薬、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、オブリメルセン、メルファラン、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテレ、イリノテカン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、三酸化ヒ素が挙げられるが、これらに限定しない。このような追加の治療薬は、多発性骨髄腫の治療と関連するものを含むがこれに限定しない、本明細書に開示する方法及び組成物において特に有用である。
【０１８３】
追加の治療薬に関する他の例としては、抗体（例えば、リツキシマブ、抗ＣＤ３３）、造血性増殖因子、サイトカイン、抗癌薬、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、コルチコステロイド、またはこれらの薬理学邸に活性のある突然変異体若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定しない。例えば、Ｓ．  Ｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００８，４９（１１)：２１４１〜２１４７を参照されたい（ＡＭＬ及び高リスクのＭＤＳに罹患している高齢患者へのヒドロキシ尿素と低用量ゲムツズマブオゾガマイシンとの組み合わせの投与を包含する第ＩＩ相試験を説明し、この組み合わせがこの群の患者におけるＡＭＬ及び高リスクのＭＤＳの治療における安全かつ有効な投与計画のようであると結論付けている）。このような追加の治療薬は、本明細書に開示する疾患及び障害の治療と関連するものを含むがこれに限定しない本明細書に開示する方法及び組成物において特に有用である。
【０１８４】
大分子作用薬の例としては、造血性増殖因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定しない。典型的な大分子作用薬は、天然のまたは人工的に生成されたタンパク質のような生体分子である。特に有用であるタンパク質には、造血性前駆細胞及び免疫学的に活性のある造血細胞の生存及び／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質を含む。その他は、細胞における関与する赤血球系前駆細胞の分割及び分化をインビトロまたはインビボで刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８のようなインターロイキン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂのようなインターフェロン、ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ、ならびにＥＰＯを含むがこれらに限定しない。
【０１８５】
本明細書に提供する方法及び組成物において使用することのできる特定のタンパク質には、商標名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，カリフォルニア州サウザンドオークス市）の下で、米国で販売されているフィルグラスチム、商標名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，ワシントン州シアトル市）の下で、米国で販売されているサルグラモスチム、及び商標名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，カリフォルニア州サウザンドオークス市）の下で、米国で販売されている組換えＥＰＯを含むがこれらに限定しない。
【０１８６】
組換え型及び突然変異型のＧＭ−ＣＳＦは、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，３９１，４８５号、第５，３９３，８７０号、及び第５，２２９，４９６号において説明される通り調製することができる。組換え型及び突然変異型のＧ−ＣＳＦは、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１０，６４３号、第４，９９９，２９１号、第５，５２８，８２３号、及び第５，５８０，７５５号において説明される通り調製することができる。
【０１８７】
本明細書の実施形態は、未処置のタンパク質、天然タンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含する。特定の実施形態は、天然タンパク質の突然変異体及び誘導体（例えば、修飾された形態）が、元となるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をインビボで呈する当該タンパク質の突然変異体及び誘導体を包含する。突然変異体の例としては、天然形態のタンパク質における対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これに限定しない。また「突然変異体」という用語によって包含されるのは、天然形態（例えば、非グリコシル化形態）で通常存在する炭水化物部分を欠失しているタンパク質である。誘導体の例としては、ペグ化された誘導体及び、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を関心対象のタンパク質または当該タンパク質の活性のある部分へ融合することによって形成されるタンパク質のような融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定しない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１〜１０１（２００１）を参照されたい。
【０１８８】
本明細書に開示する経口製剤と併用することのできる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定しない。本明細書に開示する経口製剤はまた、抗ＴＮＦ−α抗体を含むことができ、当該抗体と組み合わせることができ、または当該抗体と併用することができる。好ましい実施形態において、当該抗体は、ペンブロリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）のような抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体である。
【０１８９】
大分子作用薬は、抗癌ワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦのようなサイトカインを分泌するまたは当該サイトカインの分泌を生じるワクチンは、本明細書に提供する方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７〜８４（２００１）を参照されたい。
【０１９０】
一実施形態において、追加の治療薬（例えば、大分子化合物または小分子化合物）は、本明細書に提供するシチジン類似体の投与（例えば、経口投与）と関係する有害作用を低下、除去、または防止する。特定のシチジン類似体及び疾患または障害に依存することが治療され始め、有害作用には、特定のシチジン類似体と関係することになっている当該技術分野で公知のもののうちでとりわけ、貧血、好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、肝毒性（例えば、既往症の肝障害に罹患している患者における肝毒性を含むがこれに限定しない）、高血清クレアチン、腎不全、腎尿細管性アシドーシス、低カリウム血症、肝性昏睡、吐き気、嘔吐、消化不良、腹痛、発熱、白血球減少、下痢、便秘、斑状出血、点状出血、固縮、脱力、肺炎、不安、不眠症、嗜眠、及び体重減少を含むことができるが、これらに限定しない。
【０１９１】
一部の大分子のように、多くの小分子化合物は、本明細書に開示するシチジン類似体経口製剤と共に投与した場合（例えば、前に、後にまたは同時に）、相乗効果を提供することができると考えられている。小分子の第二の作用薬の例としては、抗癌薬、抗生物質、免疫抑制薬、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１９２】
抗癌薬の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチメル（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害薬）、クロラムブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロリド、デシタビン、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロリド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトラート、ドロモスタノロンプロピオナート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロリド、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロリド、エルブロゾール、エソルビシンヒドロクロリド、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロリド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロリド、イフォスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカンヒドロクロリド、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾールヒドロクロリド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロリド、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロリド、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンスルファート、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロリド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロリド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロリド、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフル、テロキサントロンヒドロクロリド、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトラート、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ビンデシン、ビンデシンスルファート、ビネピジンスルファート、ビングリシナートスルファート、ビンロイロシンスルファート、ビノレルビンタートラート、ビンロシジンスルファート、ビンゾリジンスルファート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシンヒドロクロリドが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１９３】
他の抗癌薬には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害薬、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形成タンパク質１、抗アンドロゲン薬、前立腺癌、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子調節薬、アポトーシス調節薬、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アクシナスタチン１、アクシナスタチン２、アクシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害薬、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害薬、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルビシンヒドロクロリド、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害薬、ゲムシタビン、グルタチオン阻害薬、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ハイペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子１受容体阻害薬、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロソキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリジン阻害薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害薬、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、アービタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ストレプトキナーゼ（ｓｋ）、モピダモール、マスタード抗癌薬、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節因子、一酸化窒素抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、口腔サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害薬、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィルナーナトリウム、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害薬、プロテインＡ系免疫調節薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害薬、ｒａｓ阻害薬、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣薬、セムスチン、老化由来阻害因子１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害因子、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害薬、スルフィノシン、超作用性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオヂド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害薬、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害薬、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害薬、チルホスチン、ＵＢＣ阻害薬、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーを含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
具体的な追加の治療薬には、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミカド、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドを含むが、これらに限定しない。
【０１９５】
（Ｄ．使用方法）
５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物と、本明細書に提供する抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含む１つ以上の追加の治療薬（複数可）との組み合わせは、本明細書に提供するような方法すべてにおいて使用することができる。特に、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物と、本明細書に提供する抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含む１つ以上の追加の治療薬（複数可）との組み合わせは、本明細書に提供するすべての疾患障害、または容態の治療、予防または改善において使用することができる。
【０１９６】
一実施形態において、疾患または障害に罹患している対象の治療方法であって、当該対象へ治療有効量のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物と抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体を含む治療有効量の１つ以上の治療薬（複数可）とを周期的に投与することを含み、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は経口投与される、当該方法。
【０１９７】
一実施形態において、当該疾患または障害は、固形腫瘍である。
【０１９８】
一実施形態において、当該疾患または障害は、血液学的障害である。
【０１９９】
一実施形態において、当該疾患または障害は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、卵巣癌、または非小細胞肺癌である。
【０２００】
一実施形態において、当該疾患または障害は、再発性または難治性である。
【０２０１】
一実施形態において、疾患または障害に罹患している対象は、先行治療に応答しなかった。
【０２０２】
一実施形態において、当該先行治療は、注射可能な低メチル化薬を含む。
【０２０３】
一実施形態において、当該先行治療は、白金を基にした治療計画を含む。
【０２０４】
一実施形態において、当該卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。
【０２０５】
一実施形態において、当該上皮性卵巣癌は、再発性上皮性卵巣癌である。
【０２０６】
一実施形態において、当該再発性または難治性上皮性卵巣癌は、白金を基にした治療計画を含む先行治療に次いで生じた。
【０２０７】
一実施形態において、当該再発性または難治性非小細胞肺癌は、白金を基にした治療計画を含む先行治療に次いで生じた。
【０２０８】
一実施形態において、当該再発性または難治性上皮性卵巣癌は、注射可能な低メチル化薬を含む先行治療に次いで生じた。
【０２０９】
一実施形態において、当該再発性または難治性非小細胞肺癌は、注射可能な低メチル化薬を含む先行治療に次いで生じた。
【０２１０】
一実施形態において、当該再発性または難治性骨髄異形成症候群は、注射可能な低メチル化薬を含む先行治療に次いで生じた。
【０２１１】
一実施形態において、再発性または難治性急性骨髄性白血病は、注射可能な低メチル化薬を含む先行治療に次いで生じた。
【０２１２】
一実施形態において、当該再発性または難治性骨髄異形成症候群は、白金を基にした治療計画を含む先行治療に次いで生じた。
【０２１３】
一実施形態において、再発性または難治性急性骨髄性白血病は、白金を基にした治療計画を含む先行治療に次いで生じた。
【０２１４】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。
【０２１５】
一実施形態において、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。
【０２１６】
一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）である。
【０２１７】
一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体は、ペンブロリズマブである。
【０２１８】
一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。
【０２１９】
一実施形態において、当該ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。
【０２２０】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く。
【０２２１】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続く。
【０２２２】
ある実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日目〜７日目に４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される。５−アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２／日で、１日目〜７日目に、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与されるであろう。
【０２２３】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における７日目及び２１日目に投与される。
【０２２４】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における１日目に投与される。
【０２２５】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における８日目及び２１日目に投与される。
【０２２６】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２１日周期における１日目に投与される。
【０２２７】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１４日周期における１日目に投与される。
【０２２８】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の１日目に投与される。当該疾患または障害は、ＭＤＳまたはＡＭＬ（例えば、再発性または難治性のＭＤＳまたはＡＭＬ、及びより特別には、注射可能な低メチル化薬を用いた治療に応答中ではないＭＤＳまたはＡＭＬ）である。
【０２２９】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の７日目及び２１日目に投与される。当該疾患または障害は、ＭＤＳまたはＡＭＬ（例えば、再発性または難治性のＭＤＳまたはＡＭＬ、及びより特別には、注射可能な低メチル化薬を用いた治療に応答中ではないＭＤＳまたはＡＭＬ）である。
【０２３０】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２８日周期の８日目及び２１日目に投与される。当該疾患または障害は、ＭＤＳまたはＡＭＬ（例えば、再発性または難治性のＭＤＳまたはＡＭＬ、及びより特別には、注射可能な低メチル化薬を用いた治療に応答中ではないＭＤＳまたはＡＭＬ）である。
【０２３１】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、当該２１日周期の１日目に投与される。当該疾患または障害は、卵巣癌または肺癌（例えば、上皮性卵巣癌または非小細胞肺癌、特に再発性または難治性の上皮性卵巣癌または非小細胞肺癌、及びより特別には、白金を基にした療法の後に再発した上皮性卵巣癌または非小細胞肺癌）である。
【０２３２】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日目〜７日目に、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与され、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２週間ごとに投与される。当該疾患または障害は、ＭＤＳまたはＡＭＬ（例えば、再発性または難治性のＭＤＳまたはＡＭＬ、及びより特別には、注射可能な低メチル化薬を用いた治療に応答中ではないＭＤＳまたはＡＭＬ、あるいは未処置の（第一線の）より高いリスクのＭＤＳ）である。
【０２３３】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で１日当たり約３００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２１日周期における１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、再発性上皮性卵巣癌である。
【０２３４】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で１日当たり２回、約１００ｍｇの、１日当たり２回、約１５０ｍｇの、１日当たり２回、約２００ｍｇのまたは１日当たり２回、約３００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２８日周期における７日目及び２１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２３５】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で１日当たり約２００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２８日周期の７日目及び２１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２３６】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で１日当たり約２００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２８日周期の７日目及び２１日目に５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２３７】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における１４日間の連続した日で１日当たり約２００ｍｇの量で投与されるのに次いで、１４日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２８日周期の７日目及び２１日目に５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２３８】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で１日当たり２回約３００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２８日周期の８日目及び２１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２３９】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２１日周期における１４日間の連続した日で１日当たり約３００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、ペンブロリズマブは、当該２１日周期の１日目に投与され、当該疾患または障害は、非小細胞肺癌である。
【０２４０】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、２８日周期における２１日間の連続した日で１日当たり２回約２００ｍｇの量で投与されるのに次いで、７日間の連続した休薬日が続き、デュルバルマブは、当該２８日周期の１日目に１日当たり１５００ｍｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２４１】
一実施形態において、当該５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、７日間の連続した日で４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約７５ｍｇ／ｍ２／日の量で投与され、デュルバルマブは、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与され、当該疾患または障害は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２４２】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で投与される。
【０２４３】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約３００ｍｇの量で投与される。
【０２４４】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり約２００ｍｇの量で投与される。
【０２４５】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり１回投与される。
【０２４６】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回投与される。
【０２４７】
一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、５−アザシチジン、またはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１日当たり２回約１００ｍｇの量で投与される。
【０２４８】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、非経口投与される。
【０２４９】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、対象の質量キログラムあたり約０．５ｍｇ、約１ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ、または約２０ｍｇ／Ｋｇの抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体の量で投与される。
【０２５０】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。
【０２５１】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、２８日周期における７日目及び２１日目に、または２８日周期における８日目及び２１日目に、１日当たり約１０ｍｇ／Ｋｇの量で静脈内投与される。
【０２５２】
一実施形態において、当該抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）であり、３０分間の静脈内注入として投与される。
【０２５３】
一実施形態において、当該抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）であり、３０分間の静脈内注入として投与される。一実施形態において、１，５００ｍｇのデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、１時間の静脈内（ＩＶ）注入によって各２８日間の治療周期の１日目に投与される。
【０２５４】
一実施形態において、５−アザシチジンまたはその医薬として許容され得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、カプセル剤、錠剤またはカプレット剤の形態にある。
【０２５５】
一実施形態において、当該方法はさらに、治療有効量の追加の作用薬を投与することを含む。
【０２５６】
一実施形態において、当該対象はヒトである。
【０２５７】
本明細書で説明する場合、本明細書のある実施形態は、例えば、異なる投薬量及び／若しくは投薬期間を可能にすること、代替的な薬物動態特性、薬力学的特性、及び／若しくは安全特性を提供すること、長期療法及び／若しくは維持療法の評価を可能にすること、脱メチル化及び／若しくは遺伝子再発現を最大限にする治療計画を提供すること、持続的な脱メチル化を長期化する治療計画を提供すること、シチジン類似体についての新たな効能を提供すること、ならびに／または他の有望な有利な有益性を提供することと関連する方法において有用なシチジン類似体の経口製剤を提供する。
【０２５８】
本明細書に提供するのは、例えば、５−アザシチジンのようなシチジン類似体を含む医薬製剤を経口投与することによる、例えば、血液学的障害及び固形腫瘍を含む癌のような異常な細胞増殖によって顕著化する病理生理学的容態の治療方法であって、当該製剤は、実質的に胃の中で当該シチジン類似体を放出する。本明細書の他の実施形態は、免疫障害の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書に提供する方法は、当該シチジン類似体の即時放出をもたらす製剤を経口投与することを包含する。ある実施形態において、当該シチジン類似体及び１つ以上の治療薬は、相乗的な治療効果を生じるよう対象へ併用投与される。当該併用投与される薬剤は、経口でまたは注射によって投与される癌治療薬であり得る。
【０２５９】
ある実施形態において、異常な細胞増殖と関連した障害を治療するための、本明細書に提供する方法は、治療有効量のシチジン類似体を含む製剤を経口投与することを含む。本明細書に提供する方法と関連する特定の治療効能を、本明細書に開示する。ある実施形態において、当該医薬製剤中の当該治療有効量のシチジン類似体は、本明細書に開示するような量である。ある実施形態において、当該医薬製剤中の正確な治療有効量のシチジン類似体は、例えば、対象の年齢、体重、疾患及び／または容態に応じて変化するであろう。
【０２６０】
特定の実施形態において、異常な細胞増殖と関連した障害には、ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及びホジキンリンパ腫を含む）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、肉腫、黒色腫、癌腫、腺癌、脊索腫、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、精巣癌、腎癌、膵癌、骨癌、胃癌、頭頚部癌、及び前立腺癌を含むが、これらに限定しない。特定の実施形態において、異常な細胞増殖と関連した障害は、ＭＤＳである。特定の実施形態において、異常な細胞増殖と関連した障害は、ＡＭＬである。
【０２６１】
ある実施形態において、異常な細胞増殖の障害を治療するための本明細書に提供する方法は、静脈内投与法、皮下投与法及び経口投与法のうちの少なくとも２つを用いてシチジン類似体を投与することを含む。例えば、本明細書の特定の実施形態は、例えば、皮下または静脈内のいずれかで投与する５−アザシチジンのようなシチジン類似体の初回治療周期に次いで続く、当該シチジン類似体のその後の経口投与する治療周期を投与することを提供する。ある実施形態において、治療周期は、複数回用量を必要とする対象へ複数日（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、または１４日間超）にわたって投与する複数回用量に任意に次いで続く治療休薬日（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、または１４日間超）を含む。本明細書の特定の実施形態は、１、２、３、４、５、またはそれより多数の初回周期のための皮下投与及び／または静脈内投与に次いで続くその後の周期のための経口投与を含む治療スケジュールを提供する。例えば、本明細書の特定の実施形態は、１、２、３、４、５、またはそれより多数の初回周期のための皮下投与及び／または静脈内投与に次いで続くその後の周期のための経口投与を含む治療スケジュールを提供する。本明細書に提供する方法に対して適切な薬用量範囲及び量は、本明細書のいたるところで提供される。例えば、ある実施形態において、皮下用量は、約７５ｍｇ／ｍ２である。ある実施形態において、当該経口用量は、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約４８０ｍｇ超である。ある実施形態において、経口用量は、皮下曲線下面積の８０％、１００％、または１２０％に到達するよう算出される。
【０２６２】
ある実施形態において、異常な細胞増殖に関する障害の治療方法は、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む製剤を単回日用量または複数回日用量として経口投与することを含む。特定の実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤（複数可）は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回超経口投与する。例えば、ある実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇのシチジン類似体の１日当たり１回、２回、３回、または４回の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間の投与を含む治療周期を用いて投与する。ある実施形態において、当該治療方法は、持続的な低用量投与を含む。ある実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤は、１日あたり２回の７日間の当該シチジン類似体約３００ｍｇの投与を含む治療周期を用いて投与する。ある実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤は、１日当たり２回の１４日間の当該シチジン類似体約３００ｍｇの投与を含む治療周期を用いて投与する。ある実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤は、１日当たり３回の７日間の当該シチジン類似体約３００ｍｇの投与を含む治療周期を用いて投与する。ある実施形態において、当該シチジン類似体を含む製剤は、１日当たり３回の１４日間の当該シチジン類似体約３００ｍｇの投与を含む治療周期を用いて投与する。ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、本明細書に提供する周期のうちの１つ以上を用いてシチジン類似体を含む製剤を投与すること、及び例えば、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、または１２か月間超の期間、当該周期のうちの１つ以上を反復することを含む。
【０２６３】
ある実施形態において、本明細書の方法は、例えば、シチジン類似体の静脈内投与または皮下投与と関係した制限を克服するために本明細書に提供する特定の経口製剤を投与することを含む。例えば、静脈内投与または皮下投与は、規則的な基礎でより長期間、シチジン類似体を送達する能力を制限し、それにより当該シチジン類似体の最大効能を潜在的に制限し得る。長期の静脈内投与スケジュールまたは皮下投与スケジュールの厳密さに従うことが困難であるので、シチジン類似体への長期の皮下曝露または静脈内曝露は、対象（例えば、多発性血球減少に罹患している対象）に当該投与計画を中断させることがある。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＬｙｏｎｓ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｈｒｅｅ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｏｓｉｎｇ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ｏｆ  Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００９）（ＤＯＩ：１０．１２００／  ＪＣＯ．２００８．１７．１０５８)を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、皮下または静脈内でのシチジン類似体投与と関係したこれらのまたは他の制限を克服するために、本明細書に提供する経口製剤を投与することを含む。例えば、ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、対象へ本明細書に提供する経口製剤を７日間以上、８日間以上、９日間以上、１０日間以上、１１日間以上、１２日間以上、１３日間以上、１４日間以上、１５日間以上、１６日間以上、１７日間以上、１８日間以上、１９日間以上、２０日間以上、または２１日間以上、毎日投与することを含む。
【０２６４】
本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、アザシチジン）を、静脈内投与または皮下投与と比較してより低用量でより長時間にわたって送達することを含む、当該シチジン類似体の経口製剤を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、このような方法は、本明細書に提供する経口製剤を投与することによって、用量関連血球減少（例えば、アザシチジンと関係した用量関連血球減少を含む）を管理することを含む。ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、同じシチジン類似体を含む静脈内用量または皮下用量と比較して改善された安全性特性を達成するよう、本明細書に提供する経口製剤を投与することを含む。
【０２６５】
本明細書に説明する場合、ある実施形態は、本明細書に提供する経口製剤を投与することによって、当該シチジン類似体の静脈内投与または皮下投与と比較した場合、特定の疾患または障害の改善された治療（例えば、固形腫瘍の治療）方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書のある方法は、本明細書に提供する経口製剤をより低用量でより長時間投与して、改善された脱メチル化をもたらすことを提供する。例えば、本明細書に提供するある方法は、本明細書に提供する経口製剤を投与して、皮下投与または静脈内投与を介して当該シチジン類似体を投薬することと関係したある用量制限毒性関連副作用を回避しながら固形腫瘍を治療することを含む。シチジン類似体の投与と関係したある毒性関連欠点の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＫ．Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２５（２９）：４６０３〜４６０９（２００７）において説明されている。
【０２６６】
本明細書の特定の実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物を経口投与することによって、本明細書に提供する疾患または障害に罹患している対象の治療方法を提供し、この中で当該治療は、当該対象の改善された生存を結果として生じる。ある実施形態において、改善された生存は、１つ以上の従来のケア計画と比較して測定される。本明細書の特定の実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物を経口投与することによる、本明細書に提供する疾患または障害に罹患している対象の治療方法を提供し、この中で、当該治療は、改善された有効性を提供する。特定の実施形態において、改善された有効性は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって推奨されるように、癌の臨床試験についての１つ以上の評価項目を用いて測定する。例えば、ＦＤＡは、癌の薬剤及び生物製剤の認可についての臨床試験評価項目に関する産業についての指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＣｂＥＲ／ｇｄｌｎｓ／ｃｌｉｎｔｒｉａｌｅｎｄ．ｈｔｍ））を提供している。ＦＤＡの評価項目には、（ｉ）疾患のない生存、（ｉｉ）客観的な応答率、（ｉｉｉ）進行に至る時間及び進行のない生存ならびに（ｉｖ）治療不全に至る時間、のような全体的な生存、腫瘍評価を基にした評価項目を含むが、これらに限定しない。症状の評価項目を包含する評価項目には、（ｉ）癌の症状の進行に至る時間及び（ｉｉ）混合症状の評価項目、のような具体的な症状の評価項目を含み得る。血液または体液から分析した生体マーカーも、当該疾患の管理を判断するために有用であり得る。
【０２６７】
ある実施形態において、異常な細胞増殖に関する障害の治療方法は、シチジン類似体の製剤を食物とともに経口投与することを含む。ある実施形態において、異常な細胞増殖に関する障害の治療方法は、シチジン類似体の製剤を食物なしで経口投与することを含む。ある実施形態において、薬理学的パラメータ（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）は、対象の摂食状態に依存する。ある実施形態において、シチジン類似体の製剤は、舌下投与される。
【０２６８】
ある実施形態において、シチジン類似体、例えば、５−アザシチジンは、シチジンデアミナーゼ阻害薬と併用投与されない。ある実施形態において、本明細書に提供するシチジン類似体を含む経口製剤は、ＴＨＵと併用投与されない。本明細書のある実施形態は、実質的に胃の中で放出するために本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を経口投与することを含む、本明細書に提供する疾患または障害（例えば、異常な細胞増殖と関係した疾患）の治療方法を提供し、この中で、当該方法は、本明細書に提供する特定の生物学的パラメータ（例えば、本明細書に提供する特定のＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値、及び／または曲線下面積値）に到達し、当該方法は、シチジンデアミナーゼ阻害薬を当該シチジン類似体と併用投与しないことを含む。本明細書のある実施形態は、実質的に胃の中での放出のために、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を経口投与することを含む、本明細書に提供する疾患または障害（例えば、異常な細胞増殖と関係した疾患）の治療方法を提供し、この中で、当該方法は、シチジンデアミナーゼ阻害薬を当該シチジン類似体と併用投与しないことによって、当該シチジンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ＴＨＵ）を投与することと関係した有害作用を回避する。特定の実施形態において、シチジンデアミナーゼ阻害薬（例えば、ＴＨＵ）は、例えば、約５００ｍｇ／日未満、約２００ｍｇ／日未満、約１５０ｍｇ／日未満、約１００ｍｇ／日未満、約５０ｍｇ／日未満、約２５ｍｇ／日未満、約１０ｍｇ／日未満、約５ｍｇ／日未満、約１ｍｇ／日未満、または約０．１ｍｇ／日未満の量で、当該シチジン類似体と併用投与する。
【０２６９】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによって、血液学的障害を含む本明細書に提供する障害を治療することを含む。特定の実施形態において、５−アザシチジンを含む本明細書に提供する経口剤形は、血液学的障害に罹患している対象を治療するために使用する。血液学的障害には、例えば、血球の形成異常変化及び種々の白血病のような血液学的悪性病変をもたらすことのできる血球の異常な増殖を含む。血液学的障害の例としては、とりわけ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び鎌状赤血球貧血が挙げられるが、これらに限定しない。本明細書に提供する方法を用いて治療することのできる他の障害には、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む。
【０２７０】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ当該経口剤形を投与することによって、ＡＭＬを治療することを含む。ＡＭＬは、成人で生じる最も普遍的なタイプの急性白血病である。いくつかの遺伝的障害及び免疫不全状態は、ＡＭＬのリスクの上昇と関係している。これらには、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リ−フラウメニ近親、毛細血管拡張性運動失調症、及び無ガンマグロブリン血症のような、無作為染色体切断をもたらすＤＮＡ安定性異常を有している障害を含む。
【０２７１】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ当該経口剤形を投与することによって、ＡＰＭＬを治療することを含む。ＡＰＭＬは、ＡＭＬの異なる下位群を表す。この下位群は、１５；１７染色体転座を含有する前骨髄球性芽球を特徴とする。この転座は、レチノイン酸受容体と配列ＰＭＬとから構成される融合転写産物の生成をもたらす。
【０２７２】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジンを含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ当該経口剤形を投与することによってＡＬＬを治療することを含む。ＡＬＬは、種々のサブタイプによって表される異なる臨床的特徴を有する異種性疾患である。再発性細胞遺伝性異常は、ＡＬＬにおいて実証されてきた。最も普遍的な細胞遺伝性異常は、９；２２転座である。結果として生じるフィラデルフィア染色体は、対象の予後不良を表す。
【０２７３】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによってＣＭＬを治療することを含む。ＣＭＬとは、多能性幹細胞のクローン性骨髄増殖性疾患である。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体を生じる染色体第９番及び第２２番の転座を包含する特異的な染色体異常を特徴とする。電離放射線は、ＣＭＬの発達と関係している。
【０２７４】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによってＭＤＳを治療することを含む。ある実施形態において、ＭＤＳには、以下の骨髄異形成症候群サブタイプ、すなわち、不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血（好中球減少症若しくは血小板減少症を伴う場合または輸血を必要とする場合）、芽球増加性不応性貧血、形質転換における芽球増加性不応性貧血、及び慢性骨髄単球性白血病のうちの１つ以上を含む。ある実施形態において、当該ＭＤＳは、より高いリスクのＭＤＳである。ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、ＭＤＳに罹患している対象の生存を高める（例えば、寿命を延ばす）ために、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することを含む。
【０２７５】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによってＮＨＬを治療することを含む。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、リンパ系の悪性病変の異種性群を表す。血液学的腫瘍及びリンパ腫のＷＨＯ分類によると、これらの疾患は、Ｂ細胞新生物及びＴ細胞新生物と分類される。Ｂ細胞リンパ腫は、リンパ腫全体の約９０％を占め、この２つの最も普遍的な組織学的疾患実体は、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。年間およそ５５，０００〜６０，０００の新しい症例のＮＨＬが米国において診断されている。例えば、Ａｎｓｅｌｌ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，２００５，８０（８）：１０８７〜１０９７を参照されたい。
【０２７６】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによって、ＭＭを治療することを含む。多発性骨髄腫は、最も普遍的に診断された血液学的悪性病変のうちの１つである。２００７年に、米国単独において、およそ２０，０００の新たなＭＭ症例及び１０，０００名のＭＭによる死亡があった。当該疾患はとりわけ、免疫グロブリン、例えば、モノクローナル免疫グロブリンＧまたはＡの過剰産生をもたらすことのできる骨髄中の悪性形質細胞の蓄積を特徴とする。傍タンパク質としても公知のこれらの免疫グロブリンは、ＭＭ患者の尿及び血液中において検出することができる。ＭＭの結果には、貧血、破壊性身体病変の発達、及び腎不全を含む。例えば、Ｒａｏ，Ｋ．Ｖ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２００７，６４（１７）：１７９９〜１８０７を参照されたい。
【０２７７】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを必要とする対象へ、当該経口剤形を投与することによってＣＬＬを治療することを含む。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）とは、成熟Ｂリンパ球の悪性病変であり、米国における最も多いリンパ系悪性病変である。Ｂリンパ球新生物Ｂ細胞悪性病変のＷＨＯによる分類は、悪性細胞の推定標準対応物によりＢ細胞悪性病変を群分けする。ＣＬＬは、血液、骨髄、またはリンパ節に由来するリンパ球の免疫表現型分析によって診断される。例えば、Ｚｅｎｔ，Ｃ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００７，９：３４５〜３５２を参照されたい。
【０２７８】
本明細書のある実施形態は、シチジン類似体を送達する必要のある対象へ、シチジン類似体を含む経口剤形を投与することを含む、当該対象へシチジン類似体を送達するための方法を提供する。特定の実施形態において、経口製剤は、（１）治療有効量のシチジン類似体、及び（２）対象がシチジン類似体を含む経口製剤を摂取した後で実質的に胃の中でシチジン類似体を放出することのできる任意の薬剤放出制御成分を含む。本明細書のある実施形態は、対象におけるシチジン類似体の経口生物学的利用能の亢進方法を提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物を経口投与することを含む、シチジン類似体の経口生物学的利用能の増大方法を提供する。本明細書に提供するある方法において、本明細書に提供する医薬組成物は、対象へ経口投与され、対象の身体の生物学的流体と接触し、例えば実質的に胃の中のような上部消化管において吸収される。
【０２７９】
本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することによる、本明細書に提供する特定の曝露値への到達方法を提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口剤形を投与することによる、本明細書に提供する特定の経口生物学的利用能への到達方法を提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することによる、本明細書に提供する特定の曲線下面積値への到達方法を提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することによる、本明細書に提供する特定のＣｍａｘ値への到達方法を提供する。本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することによる、本明細書に提供する特定のＴｍａｘ値への到達方法を提供する。
【０２８０】
本明細書のある実施形態は、本明細書に提供するシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することによる、望ましくないまたは制御されていない細胞増殖を包含する容態の治療方法を提供する。このような容態には、例えば、良性腫瘍、原発腫瘍及び腫瘍転移のような種々のタイプの癌、血液学的障害（例えば、白血病、骨髄異形成症候群及び鎌状赤血球貧血）、再狭窄（例えば、冠状病変、頚動脈病変、及び大脳病変）、内皮細胞の異常な刺激（動脈硬化）、手術による身体組織への傷害、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化を生じる疾患、反復運動障害、高度に血管新生していない組織の障害、ならびに臓器移植と関係した増殖応答を含む。
【０２８１】
ある実施形態において、良性腫瘍中の細胞は、これらの分化した特徴を保有しており、完全に制御されていない様式では分割しない。良性腫瘍は、局在性及び／または非転移性であり得る。本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を用いて治療することのできる良性腫瘍の具体的なタイプには、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ（ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ及び化膿性肉芽腫を含む。
【０２８２】
ある実施形態において、悪性腫瘍における細胞は、未分化となり、身体の成長の制御シグナルに応答せず、及び／または制御されていない様式で増殖する。悪性腫瘍は、侵襲的であり得、遠隔部位へ伝播すること（転移すること）ができる。悪性腫瘍は、２つの区分、すなわち原発及び二次性へと分けることがある。原発腫瘍は、当該腫瘍が見つかった組織から直接生じている。二次性腫瘍、または転移は、体内の他所に由来するが、いまや遠隔器官へと伝播した腫瘍である。転移のための共通経路は、隣接する構造への直接的な増殖であり、血管系またはリンパ系を通じて伝播し、組織面及び体腔（腹水、脊髄液など）に沿って移動する。
【０２８３】
メチル化は、細胞制御に決定的な遺伝子のサイレンシング（すなわち、エピジェネティックな遺伝子サイレンシング）をもたらすことができ、大腸癌または肺癌を含む悪性腫瘍の発達における初期の事象であり得る。例えば、Ｍ．Ｖ．Ｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００８，３５８（１１）：１１１８〜２８、Ｐ．Ｍ．  Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２００６，５（２８）、Ｇ．Ｇｉｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，１０：４４２０〜２６、Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００３，３４９：２０４２〜５４、Ａ．Ｍ．Ｊｕｂｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００１，１９５：１１１〜３４を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書の方法は、例えば、異常なＤＮＡメチル化を反転させることによって、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを防止または反転させるために、本明細書に提供する経口製剤を用いることを提供する。具体的な実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、癌、例えば、家族性ポリポーシスまたは肺癌を発達させる危険にある患者における癌の発達を防止するための早期介入に使用し、この中で、当該癌の原因は、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングである。特定の実施形態において、このような早期の介入は、経口投与以外の手段（例えば、静脈内投与または皮下投与）によって実行することは不可能であろう。具体的な実施形態において、本明細書に提供する経口製剤は、早期再発についての危険にある患者における癌、例えば、大腸癌または非小細胞肺癌の再発を防止するための早期介入に使用する。ある実施形態において、当該早期介入は、本明細書に説明する製剤及び／または方法を用いて、長期経口投薬スケジュールを介して達成される。ある実施形態は、例えば、エピジェネティックな変化による遺伝子サイレンシングの危険にある患者における遺伝子サイレンシングの効果を反転させるための、本明細書に提供する経口製剤の投与方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書に提供する方法はさらに、ＨＤＡＣ阻害薬化合物を（例えば、異常なＤＮＡメチル化を反転させた後に転写活性のある立体配置へ染色質を回復させるために）投与することを含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬化合物は、標的化療法と相乗的に作用して癌関連ＨＤＡＣアイソフォーム１、２、及び３に対して選択的である経口ＨＤＡＣ阻害薬であるエンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、旧ＭＳ−２７５）である。特定の実施形態において、相乗効果は、固形腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ）または血液学的悪性病変（例えば、ＭＤＳ、ＣＭＭｏＬ、またはＡＭＬ）の治療のために５−アザシチジン及びＨＤＡＣ阻害薬（例えば、エンチノスタット（ｅｔｉｎｏｓｔａｔ））を併用投与することによって達成される。
【０２８４】
ある実施形態において、本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を用いて治療することのできる原発または二次性のいずれかの癌または悪性腫瘍の具体的なタイプには、例えば、白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、脳癌、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頚部、結腸、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍型及び乳頭状の両タイプの扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、胆石、膵島細胞腫瘍、原発脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性腫瘍及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫（ｍｕｃｏｓａｌ  ｎｅｕｒｏｎｍａ）、 腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファノイド体質腫瘍、ウィルムス腫瘍（Ｗｉｌｍ’ｓ  ｔｕｍｏｒ）、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、頚部異形成及び上皮内癌、神経芽腫、網膜芽細胞腫、髄芽腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類上皮癌、ならびに他の癌腫及び肉腫を含む。
【０２８５】
本明細書の特定の実施形態は、例えば、関節手術、腸手術、及びケロイド瘢痕化を含む種々の手術手技のための手術中に身体組織に対する損傷による異常な細胞増殖を治療するために、本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を使用することを提供する。本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を使用して治療され得る臓器移植関連増殖応答には、潜在的な臓器拒絶または関連する合併症に寄与する増殖性応答を含む。具体的には、これらの増殖性応答は、心臓、肺（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、肝臓、腎臓、及び他の身体器官または器官系の移植中に生じ得る。
【０２８６】
ある実施形態において、本明細書に提供する製剤、その投与方法、または本明細書で明らかにしたような治療方法におけるシチジン類似体の量は、本明細書に提供する具体的な薬用量である。ある実施形態において、経口アザシチジン薬用量、その投与方法、またはＭＤＳ及びＡＭＬを含むがこれらに限定しない少なくとも１つの容態の治療方法は、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２，０００ｍｇ／ｍ２／日、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、または約１２０ｍｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日に及び得る。ある実施形態において、特定の薬用量は、例えば、約１２０ｍｇ／ｍ２／日、約１４０ｍｇ／ｍ２／日、約１５０ｍｇ／ｍ２／日、約１８０ｍｇ／ｍ２／日、約２００ｍｇ／ｍ２／日、約２２０ｍｇ／ｍ２／日、約２４０ｍｇ／ｍ２／日、約２５０ｍｇ／ｍ２／日、約２６０ｍｇ／ｍ２／日、約２８０ｍｇ／ｍ２／日、約３００ｍｇ／ｍ２／日、約３２０ｍｇ／ｍ２／日、約３５０ｍｇ／ｍ２／日、約３８０ｍｇ／ｍ２／日、約４００ｍｇ／ｍ２／日、約４５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０２８７】
ある実施形態において、適切な生体マーカーは、疾患状態に及ぼすシチジン類似体を含む医薬組成物の効果を判定または予測して、投薬スケジュールに対する指針を提供する。例えば、本明細書の特定の実施形態は、ＭＤＳと診断された患者が、患者の核酸のメチル化状態を評価することによって、シチジン類似体を含む医薬組成物を用いた治療からより大きな利益を得る高い確率を有するかどうかの判断方法を提供する。特定の実施形態において、当該シチジン類似体はアザシチジンである。特定の実施形態において、当該核酸はＤＮＡまたはＲＮＡである。特定の実施形態において、より大きな利益は、全体的な生存利益である。特定の実施形態において、当該メチル化状態は、１つ以上の遺伝子、例えば、ＭＤＳまたはＡＭＬと関係する遺伝子において検討される。具体的な実施形態は、基線ＤＮＡメチル化レベルが、アザシチジンを用いて治療したＭＤＳ（例えば、より高い危険性のＭＤＳ）患者における全体的な生存に影響するかどうかの判断方法を包含する。具体的な実施形態は、遺伝子プロモーターメチル化レベルが、ＭＤＳ（例えば、より高い危険性のＭＤＳ）患者における全体的な生存に影響するかどうかの判断方法を提供する。
【０２８８】
例えば、本明細書の具体的な実施形態は、ＭＤＳ（例えば、より高い危険性のＭＤＳ）患者における長期化した生存に及ぼす遺伝子のメチル化の影響の評価方法を提供する。特定の実施形態において、このような評価は、例えば、本明細書に提供するようなシチジン類似体を含む医薬組成物を用いた治療の際に、ＭＤＳ（例えば、より高い危険性のあるＭＤＳ）患者における全体的な生存を予測するために使用する。特定の実施形態において、このような評価は、治療上の意思決定に使用する。具体的な実施形態において、このような治療上の意思決定には、患者の治療、例えば、シチジン類似体の投薬計画、量、及び／または持続期間を計画または調整することを含む。
【０２８９】
ある実施形態は、例えば特定の遺伝子におけるメチル化レベル分析を用いて全体的な生存利益をシチジン類似体治療から得る高い確率を有する、ＭＤＳと診断された個々の患者の識別方法を提供する。具体的な実施形態において、より低レベルの核酸メチル化は、アザシチジン治療後の改善された全体的な生存を得る高い確率と関係している。特定の実施形態において、治療後の改善された全体的な生存を得る高い確率は、例えば、本明細書に提供するようなシチジン類似体を含む医薬組成物を用いた治療後の改善された全体的な生存を得る少なくとも５％高い確率、少なくとも１０％高い確率、少なくとも２０％高い確率、少なくとも３０％高い確率、少なくとも４０％高い確率、少なくとも５０％高い確率、少なくとも６０％高い確率、少なくとも７０％高い確率、少なくとも８０％高い確率、少なくとも９０％高い確率、少なくとも１００％高い確率、少なくとも１２５％高い確率、少なくとも１５０％高い確率、少なくとも１７５％高い確率、少なくとも２００％高い確率、少なくとも２５０％高い確率、少なくとも３００％高い確率、少なくとも４００％高い確率、または少なくとも５００％高い確率である。特定の実施形態において、治療後の改善された全体的な生存を得るより高い確率は、ＭＤＳと診断された患者の特定の比較集団の平均確率と比較してより高い確率である。具体的な実施形態において、比較集団は、本明細書に説明するような、特定の骨髄異形成サブタイプと分類された一群の患者である。一実施形態において、比較集団は、より高い危険性のＭＤＳに罹患している患者からなる。特定の実施形態において、比較集団は、特定のＩＰＳＳ細胞遺伝学的下位群からなる。
【０２９０】
特定の実施形態において、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）の過剰メチル化状態は、当該技術分野で公知の任意の方法によって判定され得る。ある実施形態において、ＤＮＡの過剰メチル化状態は、例えば、定量的リアルタイムメチル化特異的ＰＣＲ（「ｑＭＳＰ」）を用いることによって、ＭＤＳと診断された患者の骨髄液を用いて判定され得る。ある実施形態において、当該メチル化分析は、ゲノムＤＮＡの亜硫酸水素転化を包含し得る。例えば、ある実施形態において、ＤＮＡの亜硫酸水素処理は、メチル化したＣｐＧ部位を未処置にしておいたまま、メチル化されていないＣｐＧをＵｐＧへ転化するために使用する。例えば、Ｆｒｏｍｍｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９：１８２７〜３１を参照されたい。市販のキットは、このような亜硫酸水素処理に使用され得る。ある実施形態において、メチル化ＰＣＲを容易にするために、プライマー、例えば、メチル化状態にかかわらずＤＮＡを増幅する外側プライマー、及び第一のＰＣＲによって増幅した領域内のメチル化された配列またはメチル化されていない配列へ結合する入れ子式プライマーが、当該技術分野で公知の通り設計される。例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００２，１８：１４２７〜３１を参照されたい。ある実施形態において、プローブ、例えば、メチル化状態にかかわらず亜硫酸水素処理したＤＮＡへ結合するプローブが設計される。ある実施形態において、ＣｐＧメチル化は、例えば、外側プライマーを用いて亜硫酸水素処理したＤＮＡのＰＣＲ増幅後に検出される。ある実施形態において、初回ＰＣＲ反応から増幅した生成物は、メチル化特異的プライマーまたは非メチル化特異的プライマーを用いた入れ子式ＰＣＲ反応のためのテンプレートとして機能する。ある実施形態において、標準曲線は、特定の試料中のメチル化した分子の百分率を測定するために確立される。核酸のメチル化（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡのメチル化）の検出方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｌａｉｒｄ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３：２５３〜６６、Ｂｅｌｉｎｓｋｙ，Ｓ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４，４：１〜１１を参照されたい。
【０２９１】
ある実施形態において、統計分析は、シチジン類似体を含む特定の医薬組成物を用いた治療の潜在的な利益による特定のメチル化レベルの影響を評価するために実施する。ある実施形態において、全体的な生存に及ぼすメチル化の影響は、例えば、コックス比例ハザードモデル及びカプラン・マイヤー（ＫＭ）法を用いて評価する。
【０２９２】
ある実施形態において、ＭＤＳ及び／またはＡＭＬと関係する任意の遺伝子は、患者における当該遺伝子のメチル化状態について検討され得る。特定の遺伝子には、ＣＫＤＮ２Ｂ（ｐ１５）、ＳＯＣＳ１、ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）、ＴＰ７３、及びＣＴＮＮＡ１（アルファ−カテニン）を含むが、これらに限定しない。本明細書に開示する方法における使用に適しているであろうＭＤＳ及び／またはＡＭＬと関係する特定の遺伝子は、当該技術分野で公知である。
【０２９３】
（１．１つ以上の追加の治療薬を本明細書に開示する経口製剤と併用投与することを含む方法）
本明細書のある実施形態は、本明細書に開示する疾患または障害（例えば、異常な細胞増殖を包含する疾患または障害）の治療方法を提供し、この中で、当該方法は、相乗的な治療効果を生じるために、本明細書に開示する経口製剤（例えば、５−アザシチジンを含む経口製剤のような）を、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体、例えば、ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ピディリズマブ、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、またはＯＮＯ−４５３８）、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）のような）と併用投与することを含む。本明細書に開示する方法において有用な特定の併用投与する治療薬は、本明細書のいたるところで開示する。特定の実施形態において、追加の治療薬は、治療有効量である量で併用投与する。特定の実施形態において、追加の治療薬は、併用投与されるシチジン類似体剤形とは別個の剤形において併用投与する。特定の実施形態において、追加の治療薬は、併用投与するシチジン類似体と一緒の剤形（例えば、単一単位剤形）において併用投与する。このような場合、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）及び追加の治療薬は、本明細書に開示する方法及び当該技術分野で公知の方法を含む有効医薬成分の同時製剤方法を用いて同じ剤形において一緒に同時製剤され得る。
【０２９４】
（参照による組み込み）
本明細書のいたるところで参照する開示（例えば、特許、刊行物、及びウェブページ）はすべて、それらの全体が参照により組み込まれる。加えて、以下の開示、すなわち（１）Ｂ．Ｓ．Ｓｋｉｋｎｅ，Ｍ．Ｒ．Ｗａｒｄ，Ａ．Ｎａｓｓｅｒ，Ｌ．Ａｕｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏによる２００８年ＡＳＣＯポスター要約、（２）Ｇ．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ，Ｍ．Ｌ．Ｓｔｏｌｔｚ，Ｍ．Ｒ．Ｗａｒｄ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，及びＳ．Ｓｈａｒｍａ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００８，２２，１６８０−８４、ならびに（３）ＷＯ２００９／１３９８８８も、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２９５】
（ＶＩ．実施例）
（Ａ．実施例１）
再発性上皮性卵巣癌に罹患している女性における経口５−アザシチジンを用いたエピジェネティックな刺激を用いたまたは用いないペンブロリズマブによる免疫チェックポイント阻害の第２相多施設無作為化二重盲検偽薬対照試験を実施する。
【０２９６】
本試験は、ＡＺＡの経口で生体利用可能な製剤である経口５−アザシチジンがＥＯＣ患者の腫瘍におけるＡＩＭ発現を誘導でき、それによりモノクローナル抗体ペンブロリズマブを用いたＰＤ−１阻害に対するこれらの腫瘍の応答を亢進できるという仮説を検査する。
【０２９７】
本試験の目的は、上皮性卵巣癌患者におけるペンブロリズマブの活性及び安全性を単独で及び経口５−アザシチジンとの組み合わせで評価することとする。
【０２９８】
（目的）
第一の目的は、両処置群における進行のない生存（ＰＦＳ）を概算すること、及びペンブロリズマブ単一療法群に対する併用群についてＰＦＳハザード比を概算することとする。第二の目的は、全体的な生存（ＯＳ）、客観的応答率（ＯＲＲ）、臨床上の利益率（ＣＢＲ）、及び両処置群における臨床上の利益の持続時間を概算し、安全性を評価することとする。探索目的は、ペンブロリズマブ単独または経口５−アザシチジンとの組み合わせに対する応答に及ぼす基線におけるＡＩＭ遺伝子発現の影響を評価することとする。
【０２９９】
（評価項目）
主要評価項目は、ＰＦＳの判定である。副次的評価項目は、ＯＳ、ＯＲＲ、ＣＢＲ、臨床上の利益の持続期間、及び安全性の判定である。探索的評価項目は、ＡＩＭ遺伝子発現、循環腫瘍ＤＮＡ中の経口５−アザシチジン投薬による遺伝子座特異的メチル化の変化、腫瘍浸潤リンパ球の定量及び特徴づけの判定である。
【０３００】
（試験設計）
本試験は、無作為化した偽薬対照の並行群の多施設二重盲検第２相試験である。被験者に、２つの処置群のうちの１つに対して１：１の比で無作為に割り当てる。すなわち、１日目にペンブロリズマブを３０分間静脈内注入するとともに１〜１４日目に経口５−アザシチジン（３００ｍｇ）または偽薬を２１日ごとに経口投与する。本試験は、運営委員会及び独立したデータモニタリング委員会の指針の下で実施する。
【０３０１】
（被験者）
およそ１２０名の患者を２つの処置群間で、１：１ベースでおよそ２０か月にわたって無作為に割り当てる。主要分析は、合計およそ８０ＰＦＳの事象が観察されたときに実施する。この事象数は、最後の患者の無作為化の後に観察されると期待される。ＰＦＳ分析時に副次的評価項目もすべて分析する。ＯＳの経過観察分析は、８０例のＯＳ事象が最後の患者の無作為化後に観察された時に実施する。ＰＦＳ、ＯＲＲ、ＣＢＲ、臨床上の利益の持続時間についての概算値は、ＯＳ分析時に更新する。
【０３０２】
（組み入れ基準）
本試験についての組み入れ基準は次のとおりである。
１．被験者は、インフォームドコンセント用紙に署名した時点で１８歳以上である
２．組織学的に記述された乳頭状血清上皮性卵巣癌
３．白金二重線化学療法を完了した６か月以内に記述された再発
４．０〜１の皮質脳波成績状態
５．ＲＥＣＩＳＴ１．１により測定可能な疾患
６．適切な器官機能：
ａ．２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）以下の、または肝臓転移がある場合、５×ＵＬＮ範囲以下のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
ｂ．１．５×ＵＬＮ以下の総ビリルビン
ｃ．１．５×ＵＬＮ以下のクレアチニン
ｄ．正常範囲内の、または栄養補助食品で修正可能なカリウム
７．適切な骨髄機能：
ｅ．１．５×１０９個／Ｌ以上の絶対的好中球計数
ｆ．１００×１０９個／Ｌ以上の血小板
ｇ．９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
妊娠能力のある女性は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査結果を有していなければならず、妊娠防止必要条件を遵守しなければならない。
【０３０３】
（除外基準）
除外基準は次のとおりである。
１．３ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミン
２．中枢神経系への転移または癌性髄膜炎に関する既往歴
３．自己免疫障害に関する既往歴
４．肺臓炎若しくは間質性肺疾患またはステロイドの使用を必要とする何らかの他の医学的容態に関する既往歴
５．臨床上有意な心不全または血栓塞栓事象に関する既往歴
６．炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、セリアック病、先行胃切除若しくは腸上部除去、あるいは本試験薬の吸収、分布、代謝若しくは排泄に干渉するであろう、または被験者を消化管毒性の高い危険に対して易罹患性にするであろういずれかの他の消化管障害に関する病歴
７．無作為化前２週間以内の大手術または被験者が手術の副作用から回復していない
【０３０４】
（治療投与計画）
単一療法群：ペンブロリズマブ：静脈内注入として、３０分間にわたって１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日ごとに、対応する経口５−アザシチジン偽薬とともに投与した。併用群：ペンブロリズマブ：静脈内注入として、３０分間にわたって１日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日周期ごとに、１〜１４日目に各２１日周期で毎日３００ｍｇの用量で経口投与する経口５−アザシチジンとともに投与した。
【０３０５】
（薬剤供給の詳細）
ペンブロリズマブ：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、静脈内投与用ペンブロリズマブを供給する。ペンブロリズマブは、単回使用のみのために企図したＩ型ガラスバイアル中の白色〜オフホワイト色の凍結乾燥した粉末として提供する。注射用ペンブロリズマブ粉末５０ｍｇ／バイアルは、使用前に注射用滅菌水で元に戻す。薬剤製品は、冷蔵条件（２℃〜８℃）下で安定した凍結乾燥粉末として保管する。５−アザシチジン：Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、経口投与用の５−アザシチジン（または対応する偽薬）１００ｍｇ錠を供給する。錠剤はすべて、ブリスターパックに包装されている。
【０３０６】
（治療期間）
被験者は、放射線学的疾患の進行（ＲＥＣＩＳＴ１．１による）まで、被験者が新たな抗癌治療を開始するまで、同意の撤回、被験者の拒絶、医師の判断、用量遅延若しくは用量減少によって管理できない毒性、死亡、または何らかの理由による試験終了まで、治療され得る。
【０３０７】
(治療後の観察期間)
患者は、１２週間ごとに、または要求のある場合はより頻繁に生存について追跡される（電話連絡で十分である）。この期間中、さらなる抗癌療法情報（投与計画、開始日及び終了日）が収集される。シスプラチン二重線化学療法後の６か月以内に再発を経験するＥＯＣ患者についてのＯＳ中央値はおよそ１２．０か月である。
【０３０８】
（評価）
効能：ＲＥＣＩＳＴ１．１による腫瘍評価は、記述された疾患進行まで、被験者が新たな抗癌治療を開始するまで、同意の撤回、被験者の拒絶、医師の判断、用量遅延若しくは用量減少によって管理できない毒性、死亡、または何らかの理由による試験終了まで、無作為化から６週間ごとに（±５日）実施する。安全性：被験者は全員、被験者がインフォームドコンセントに署名した時点から始まり、ＩＰの最終投与または治療終了（ＥＯＴ）来院の２８日後までのいずれか遅い方まで、有害事象についてモニターされる。医学的容態の完全な評価は、適格性についてのスクリーニング中に実施する。身体的検査（書面記入のみ）、バイタルサイン、実験的評価（例えば、血清化学、血液学）、ＥＣＧ、及びＥＣＯＧ成績状態は、規則的にモニターする。治験の被験者またはそのパートナーにおける妊娠を回避するための予防措置が取られ、妊娠能力のある女性は、規則的な妊娠検査を受ける。薬物動態：薬物動態パラメータは試験する。生体マーカー：新鮮生検は、同意した被験者から無作為化前の２１日間のスクリーニング期間中に収集しなければならない。血液検体及び血漿検体も収集する。
【０３０９】
（統計方法）
本試験の第一の目的は、仮説を形式的に検査する代わりに概算することであるので、１２０の検体サイズを実現可能性に基づいて判定し、形式的な検定力計算を通じては判定しなかった。第一の分析は、合計およそ８０のＰＦＳ事象を記述した時に実施する。このことは、最後の被験者の無作為化後に生じると見込まれる。併用群とペンブロリズマブ単一療法群とのハザード比についての信頼区間は、数個の仮定上のハザード比を基に算出することができる。ＰＦＳは、カプラン・マイヤー法を用いて中央値によって集約する。コックス比例ハザードモデルは、併用群とペンブロリズマブ群とのハザード比（両側の９５％ＣＩを含む）を概算するのに使用する。ＲＲ、ＣＢＲ及び臨床上の利益の持続時間といった副次的評価項目は、ＰＦＳ分析時に評価する。ＯＳは、合計８０例の死亡が報告されたときに報告する。他の効能の評価項目（ＰＦＳ、ＲＲ、ＣＢＲ、臨床上の利益の持続時間）に関する更新した分析もＯＳ分析時に表す。
【０３１０】
（Ｂ．実施例２）
注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答中ではない骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのペンブロリズマブと併用した経口５−アザシチジンの安全性及び忍容性に関する第１／２相国際多施設単一群研究を実施する。試験の流れ図については図１を参照されたい。
【０３１１】
（目的）
第Ｉ相における第一の目的は、投与計画の安全性及び忍容性を評価し、さらなる評価のために推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を定義することとする。第ＩＩ相における第一の目的は、注射可能なＨＭＡに応答しなかったＭＤＳ患者またはＡＭＬ患者を治療するのに使用する場合、この投与計画と関係した効能基準を評価することとする。第Ｉ相における第二の目的は、これらの初回の被験者において観察される効能シグナルを評価することとする。第ＩＩ相における第二の目的は、連続した治療周期において付与する場合の投与計画の安全性及び忍容性を評価することとする。探索目的は、当該投与計画の効能または当該投与計画に対する耐性と相関し得る骨髄及び／または末梢血における分子マーカー及び細胞マーカーを評価することとする。
【０３１２】
（評価項目）
第Ｉ相における主要評価項目は、用量制限毒性ならびに報告する他の有害事象（ＡＥ）の数、タイプ及び重症度の判定である。第ＩＩ相における主要評価項目は、全体的な応答率の判定である。第Ｉ相における副次的評価項目は、客観的応答の数、タイプ、及び臨床上の関連性の判定である。第ＩＩ相における副次的評価項目は、生存、進行のない生存、応答の持続時間、有害事象の数、タイプ、及び重症度の判定である。探索評価項目は、生体マーカーの評価である。
【０３１３】
（試験設計）
これは、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答しなかったＭＤＳ患者またはＡＭＬ患者の治療のための、経口５−アザシチジンとペンブロリズマブとの併用に関する位相Ｉ／ＩＩの制御されていない試験である。第Ｉ相は、併用投与計画のためにＲＰ２Ｄを定義して、治療に対する生物学的及び臨床上の応答を探索するよう尽力する。第ＩＩ相において、検体サイズは、ＨＭＡ難治性のＭＤＳまたはＡＭＬの治療のための概念証明を得ようとするために、ならびに当該投与計画の安全性及び忍容性と関連した知識体系を増やすために増大させる。本試験は、投与コホート０（経口５−アザシチジン、２００ｍｇＢＩＤ２１／２８日及びペンブロリズマブ１０ｍｇ／Ｋｇを周期７日目及び２１日目（または８日目及び２１日目））において３名の被験者を初回登録する。図２、３、及び４を参照されたい。当該初回の３名の被験者のうちの１名が第一の治療周期において事前に定義しておいた用量制限毒性（ＤＬＴ）を受ける場合、追加の３名の被験者を当該コホートに登録する。第一の周期のＤＬＴが任意の投与コホートにおいて２以上みられる場合、当該用量レベルは、不耐性であるといえ、３名の被験者は、次のより低い投与コホート、例えば、投与コホート−１に登録される。さもなくば、当該投与コホートは、耐性があるといえ、第ＩＩ相におけるさらなる評価についての開始用量となる。第Ｉ相におけるＲＰ２Ｄを受容する３〜６名の被験者は、本試験の第ＩＩ相部分に含まれ、第ＩＩ相について説明したような効能及び安全性について評価される。十分な人数の被験者が第ＩＩ相に含まれる。被験者は、第Ｉ相からＲＰ２Ｄにおける治療を開始し、毒性を対処するよう調整した当該ＲＰ２Ｄの用量またはスケジュールを有し得る。被験者は、疾患の応答または進行の徴候を得ようと求めるために、３回の治療周期ごとの後に骨髄評価を受ける。各周期で血液学的パラメータが評価される。被験者が、完全な応答（ＣＲ）を経験する場合、ペンブロリズマブを用いた投薬は中断されるが、経口５−アザシチジンを用いた投薬は続行する。治療はすべて、記述された客観的疾患進行を基に中断される。主要評価項目、全体的な応答率の分析は、最後の有効な被験者が６周期の治療を完了した場合に実施する。
【０３１４】
（組み入れ基準）
本試験についての組み入れ基準は次のとおりである。
１．ＭＤＳ（中間１、中間２、高）またはＡＭＬ
２．先行注射可能ＨＭＡ（４周期対６か月間）
３．ｉＨＭＡに対する最良の応答としての進行性疾患または安定疾患
４．記述された客観的ＰＤ／ＳＤ対「悪化する血球減少、芽細胞の増加、またはＦＡＢサブタイプの進行」
５．１２週以内（Ｃ１Ｄ１に対して３週間以上）のｉＨＭＡの最終用量
６．ＥＣＯＧ０、１、２
【０３１５】
（除外基準）
本試験についての除外基準は次のとおりである。
１．迅速に進行するＭＤＳ(客観的基準対侵襲的判断（Ｉｎｖ．Ｊｕｄｇｍｅｎｔ)）
２．先行経口デシタビン
３．ｉＨＭＡに対する先行応答または進行中の応答（再発を除外する場合）
４．ＥＳＡ、ＴＳＡなど、ヒドロキシ尿素、他のモノクローナル抗体、または２８日以内の生ワクチン
５．１４日以内の他の疾患療法
６．７日以内の全身性副腎皮質ステロイド
７．消化管障害
８．活発な中枢神経系の関与
９．自己免疫障害または他の必要とする免疫抑制
１０．間質性肺疾患
１１．実験結果
・骨髄芽球３０（３３）％超
・白血球２０Ｋ／μＬ（３０Ｋ）超
・血清クレアチニン２．５×ＵＬＮ（２×）超
・血清総ビリルビン１．５×ＵＬＮ超
・血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）２．５×ＵＬＮ超
【０３１６】
治療投与計画ペンブロリズマブ：静脈内注入として３０分間かけて、７日目及び２１日目（または８日目及び２１日目）に２８日周期で１０ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日周期の１〜２１日目における２００ｍｇＢＩＤの用量で経口投与する経口５−アザシチジンと併用投与した。さらなる第Ｉ相投与コホートは、以下の表３に提供する。
表３：第Ｉ相投与コホート
【表４】
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【０３１７】
（治療持続時間）
被験者は、ＣＲ、ＰＤ、同意の撤回、被験者の拒絶、医師の判断、用量遅延若しくは用量減少によって管理できない毒性、死亡、または何らかの理由のための試験終了まで治療され得る。ＣＲからの再発の際に再治療する。
【０３１８】
（治療後観察期間）
ＰＤまたは新たな療法までＱ６週間（来院）、次いで、死亡までＱ１２週間（電話）。ｉＨＭＡ療法後の疾患進行後の生存は４〜６か月間である。このことは、いずれかの単一の薬剤を用いて延長され得、本発明者らは、併用からの相乗性を期待する。
【０３１９】
（評価）
効能：ＩＷＧ２００６応答評価（骨髄生検／骨髄液）は、２周期目、４周期目、及び６周期目における投与の完了後に、次いで、疑いのある疾患の応答または進行を確認するために３回の治療周期ごと（９、１２、１５、など）における投与の完了後に、及び治療中断の際に実施する。血液学及びヘモグロビンの評価は、毎周期の完了後に実施する。生活の質（ＱｏＬ）の評価は、毎周期後に測定する。抗ペンブロリズマブ抗体の評価は、毎周期後に測定する。安全性：被験者を全員、疾患の進行／転換についてモニターする。身体的検査（ソースの書面のみ）、バイタルサイン、実験的評価（例えば、血清化学、血液学）、ＥＣＧ、及びＥＣＯＧ成績状態は、規則的にモニターする。薬物動態：薬物動態パラメータを試験する。図５を参照されたい。
【０３２０】
（実施例３）
非小細胞肺癌の治療のためのペンブロリズマブと併用する経口５−アザシチジンに関する第２相多施設無作為化二重盲検偽薬対照試験を実施する。
【０３２１】
（目的）
主要目的は、両治療群における進行のない生存（ＰＦＳ）を概算すること、及びペンブロリズマブ単一療法群と比較した併用群についてのＰＦＳハザード比を概算することとする。第二の目的は、全体的な生存（ＯＳ）、客観的応答率（ＯＲＲ）、臨床上の利益率（ＣＢＲ）、ならびに両治療群における臨床上の利益の持続時間を概算し、安全性を評価することとする。
【０３２２】
（評価項目）
主要評価項目は、ＰＦＳの判定である。副次的評価項目は、ＯＳ、ＯＲＲ、ＣＢＲ、臨床上の利益の持続時間、及び安全性の判断である。
【０３２３】
（試験設計）
本試験は、無作為化偽薬対照並行群多施設二重盲検第２相試験である。被験者は、２つの治療群、すなわち２１日ごとに１〜１４日目に経口投与する経口５−アザシチジン（３００ｍｇ）または偽薬を伴う、１日目に３０分間の静脈内注入としてのペンブロリズマブ、のうちの１つに対して１：１の比において無作為に割り当てる。本試験は、運営委員会及び独立したデータモニタリング委員会の指針の下で実施する
【０３２４】
（被験者）
およそ１２０名の患者をおよそ２０か月にわたる２つの治療群間で、１：１ベースで無作為に割り当てる。主要な分析は、合計およそ８０例のＰＦＳ事象が観察された場合に実施する。この事象数は、最後の患者の無作為化後に観察されると期待される。ＰＦＳ分析時に、副次的評価項目もすべて分析する。ＯＳについての経過観察分析は、８０例のＯＳ事象が最後の患者の無作為後に観察された場合に実施する。ＰＦＳ、ＯＲＲ、ＣＢＲ、及び臨床上の利益の持続時間についての概算値は、ＯＳ分析の時点で更新する。
【０３２５】
（Ｄ．実施例４）
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のための５−アザシチジン単独またはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）との併用での安全性及び忍容性に関する試験を実施する。経口５−アザシチジンは、低メチル化薬（ＨＭＡ）を用いた治療に応答しなかったＭＤＳ患者に対して単独でまたはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）との組み合わせで使用する。注射可能な５−アザシチジンは、未治療（第一の線）のより高い危険にあるＭＤＳに罹患している患者に対して単独でまたはデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）との組み合わせで使用する。
【０３２６】
第一の線の治験はまた、第ＩＩＩ相試験のための調製物における同種幹細胞移植を受けるのに適格ではない未治療のＡＭＬに罹患している高齢患者におけるアザシチジン及びデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）の組み合わせについて、または顕著な効能がある場合、米国における認可の加速のために、無作為化第ＩＩ相コホートからデータを生じる。
【０３２７】
これら２つの適応症は、満たされていない高い医学的需要を実証する。入手可能な科学的データの分析は、注射可能な５−アザシチジンまたは経口５−アザシチジンのいずれかとデュルバルマブとの組み合わせが、これらの疾患に罹患している患者の寿命を優位に改善するために十分相乗的であるという仮説を支持している。現に入手可能な制限された知識を基に、免疫療法及びエピジェネティックな療法の組み合わせの探索は、ＭＤＳの管理を改善するためには優先性が高い。
【０３２８】
（目的）
本試験は、安全性に関する初回組み合わせデータ、予備的効能シグナル及びおそらく関連性のある生体指標データを得る。
【０３２９】
（試験設計）
本試験の第一の相は、３つの適応症における３つの異なる臨床試験を含む。患者は、治験に含まれる進行性の（ｐｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ）疾患（ＰＤ）または安定疾患（ＳＤ）により分類され、両タイプについて別個に応答を評価する（ｅｖａｌｕａｔｅ）。
【０３３０】
１つの治験において、注射可能な５−アザシチジンは、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）単一薬を用いた全体的な応答（ＯＲ）に到達しない患者へ、デュルバルマブとの組み合わせで投与する。このことは、他の試験との競合なしで、早期の安全性及び効能シグナルの発生を可能にするであろう。
【０３３１】
１つの治験において、経口５−アザシチジンは、単独でまたはデュルバルマブとの組み合わせで、より高い危険性のＭＤＳ及びＨＭＡ不全に罹患している患者において投与する。この治験は、第一の効能シグナルを生じるべきであり、進む判断／進まない判断のための十分に定義したパラメータを介して、無作為化第ＩＩ相拡大相において併用療法対経口５−アザシチジン単独の効能を実証する。この治験はまた、その後の第ＩＩＩ相治験の計画を支援する。
【０３３２】
１つの治験において、安全性慣らしのある第ＩＩ相治験は、デュルバルマブと注射可能な５−アザシチジンとの組み合わせを評価するために、先行では未治療のより高い危険性にあるＭＤＳに罹患している患者を分ける（ｐａｒｔ  ｉｎ）。この治験は、より良好な免疫機能を有するかつあまり耐性のない疾患に罹患している集団におけるデータを生じるべきである。同じＣｅｌｇｅｎｅ依頼の治験において、注射可能なアザシチジンとデュルバルマブの組み合わせ対注射可能な５−アザシチジンは、異種性幹細胞移植のための候補ではないＡＭＬ高齢患者のコホート（ＷＨＯで定義）における無作為化第ＩＩ相設計において評価する。
【０３３３】
５−アザシチジンは、ＩＰＳＳにより、より低い危険性及びより高い危険性の現行コホートにおけるデュルバルマブに対していかなる時も疾患の進行に応答しない（少なくとも４周期後にＣＲ、ＰＲ及びＨＩなし）または当該疾患の進行を発達させない患者へ投与される。デュルバルマブは、１０ｍｇ／体重ｋｇで２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）投与され、５−アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２／日で１日目から７日目まで４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に投与される。あるいは、一部において、経口５−アザシチジンは、２００ｍｇＢＩＤを２８日における１〜２１に投与され（２１／２８日、Ｑ４Ｗ）、患者群における経口５−アザシチジン２００ｍｇＢＩＤの安全性を判定する。別の部分において、経口５−アザシチジンは、２００ｍｇＢＩＤを２８日における１〜２１で投与され（２１／２８日、Ｑ４Ｗ、血液学的毒性または消化管の毒性の場合、段階的に減少）、デュルバルマブ（１．５ｇ）は、４週間ごとに投与し、必要な場合、段階的に減少させる。
【０３３４】
ＤＬＴの場合、用量を段階的に減少させる。
【０３３５】
（治療持続時間）
５−アザシチジンは、進行または忍容できない毒性まで投与する。デュルバルマブについて、１２か月間の治療期間の終了を通じて完全な応答（ＣＲ）、骨髄の完全な緩解（ｍＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、ＳＤ、または血液学的改善（ＨＩ）を達成及び維持する被験者は、経過観察に入る。経過観察の初期の１２か月間に、被験者がＰＤを有している場合、被験者の試験治療は、さらに最長１２か月間再投与され得るとともに、被験者がＰＤの設定における再治療についての基準を満たし、当該疾患についての他の抗癌治療を受けたことがなく、試験実施計画書についての治験生成物中断基準のうちのいずれも満たさない場合、同じ治療指針に最初の１２か月間準拠する。１回の再治療のみが許容される。
【０３３６】
（Ｅ．実施例５）
注射用アザシチジンまたはデシタビンを用いた治療に対する客観的な応答に到達し損なっている、骨髄異形成症候群に罹患している被験者における経口アザシチジンの効能及び安全性を単独で及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）との組み合わせで評価するための第２相国際多施設無作為化非盲検並行群試験。
【０３３７】
（目的）
本試験の第一の目的は、注射可能な低メチル化薬（ＨＭＡ−注射用アザシチジンまたはデシタビン）を用いた最も直近の治療に応答しなかった、または注射可能なＨＭＡを用いた治療に忍容できなかったＭＤＳに罹患している被験者における経口５−アザシチジンの効能を、単一療法として、及び抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であるデュルバルマブとの組み合わせにおいて調査することとする。さらなる目的は、ＭＤＳについての治療としての経口５−アザシチジンの単独での及びデュルバルマブとの組み合わせにおける安全性及び忍容性を評価すること、経口５−アザシチジンを単独で及びデュルバルマブとの組み合わせで使用する治療と関係した客観的な血液学的応答及び／または生物学的応答に関する臨床関連性を説明すること、ＭＤＳに罹患している被験者における経口５−アザシチジンとの組み合わせで付与する場合のデュルバルマブの免疫原性を判定すること、ならびにＭＤＳに罹患している被験者におけるデュルバルマブ及び経口５−アザシチジンの薬物動態を評価することとする。
【０３３８】
（試験設計）
これは、３つの試験相、すなわちスクリーニング、無作為化した治療、および経過観察からなる第２相国際多施設無作為化並行群非盲検試験である。安全性挿入は、経口５−アザシチジン単独及びデュルバルマブとの組み合わせにおける安全性及び忍容性を探索して、組み合わせで送達することになっている２つの薬剤の能力を制限する重複する毒性または相乗的な毒性がないことを確認する（図６を参照されたい）。組み合わせ投与計画の許容性がいったん実証されたら、無作為化治療相への登録を開始してもよい。
【０３３９】
本試験のいたるところで、被験者は、ＭＤＳのための最も直近の治療として付与したｉＨＭＡ療法に対する応答により、進行性疾患（ＰＤ）または安定疾患（ＳＤ）に罹患しているものとして分類する。各治療群に割り当てられたＰＤ及びＳＤに罹患している被験者の数は、各亜集団について計画された分析を可能にするようモニターする。したがって、本試験において評価する４つのコホートがある。
単一療法、進行性疾患
単一療法、安定疾患
併用療法、進行性疾患
併用療法、安定疾患
【０３４０】
無作為化した治療相において、適格性のある被験者は、経口５−アザシチジンを単独でまたはデュルバルマブとの組み合わせで服用する。治療相は、２つの病期で実施し、当該４つの試験コホートの各々についての無益評価は、当該コホートが第２期へ進行するかどうかを判定する（図７を参照されたい）。第一の分析は、第２期の完了を追随し、追加の分析は、最後の被験者が登録したおよそ１２か月後に実施する。
【０３４１】
本試験は、世界中の最多およそ７５の研究施設でおよそ６９〜１３０名の被験者を登録する。少なくとも１２名の被験者は、本試験の安全性挿入相に含まれ、６名は経口５−アザシチジン単一療法を受け、６名は経口５−アザシチジン＋デュルバルマブ併用療法を受ける（図６を参照されたい）。固定用量のデュルバルマブと組み合わせた経口５−アザシチジンの用量及びスケジュールを決定する。
【０３４２】
およそ５７名の被験者は、本試験の無作為化した治療相の第１期において登録する。試験登録時に進行性疾患に罹患しているおよそ１６名の被験者及び試験登録時に安定疾患に罹患している１８名は、経口５−アザシチジン単一療法を受けるよう無作為化する。試験登録時に進行性疾患に罹患しているおよそ９名の被験者及び試験登録時に安定疾患に罹患している１４名は、経口５−アザシチジン＋デュルバルマブ併用療法を受けるよう無作為化する。十分な客観的応答が１つ以上のコホートで観察された場合、適用可能なコホート（複数可）は、最多およそ１３０名の被験者について、単一療法群における進行性疾患に罹患している追加のおよそ１５名の被験者及び／または安定疾患に罹患している１９名の被験者を、ならびに併用療法群において進行性疾患に罹患しているおよそ８名の被験者及び／または安定疾患に罹患している７名の被験者を含むよう、第２期において拡張する（図７を参照されたい）。
【０３４３】
無作為化した治療相の間に、ＰＫサンプリングは、必要とする能力を有する選択した施設で併用療法群へ無作為化したおよそ１０〜１２名の被験者において実施する。このことは、潜在的な薬剤間相互作用及びＰＫパラメータに及ぼす免疫原性の効果についての評価を可能にする。試験登録時にＰＤに罹患している少なくとも５名の被験者及びＳＤに罹患している少なくとも５名の被験者を含むよう尽力し尽くす。
【０３４４】
（試験集団）
本試験は、ＭＤＳのための最後の治療として注射可能な低メチル化薬（注射用アザシチジンまたはデシタビン）を用いた適切な療法コースを用いた治療に応答しなかった、または少なくとも３か月間の試行した治療後に注射可能なＨＭＡを用いた治療に忍容できなかったＭＤＳに罹患しているおよそ６９〜１３０名の被験者を登録する。少なくとも６名の被験者は、本試験の安全性挿入相の間に２つの治療群、すなわち単一療法（経口５−アザシチジン）または併用療法（経口５−アザシチジン＋デュルバルマブ）の各々に登録する。各治療群における進行性疾患（ＰＤ）に罹患している少なくとも３名の被験者及び安定疾患（ＳＤ）に罹患している３名の被験者を含むようあらゆる試行をする。およそ５７名の被験者は、治療相の第１期に登録する。登録は、ｉＨＭＡ療法後のＰＤ及びＳＤに罹患している適切な数の被験者が、第１期の間のこれらの亜集団における無益を評価するよう含まれていることを確実にするためにモニターする。十分な客観的応答が１つ以上のコホート（ＳＤ単一療法、ＰＤ単一療法、ＳＤ併用療法、ＰＤ併用療法）において観察される場合、適用可能なコホート（複数可）は、最多およそ４９名の追加の被験者を含むよう、第二の試験期において拡張する。また、登録は、計画した分析を可能にするよう、各コホートにおけるＰＤ及びＳＤに罹患している適切な数の被験者を確実にするようモニターする。
【０３４５】
（試験の長さ）
本試験の総持続時間は、およそ３６か月であると期待する。被験者は、インフォームドコンセント文書（ＩＣＤ）の署名後に最長２８日間の期間にわたってスクリーニング手順を受ける。適格性のある被験者は、最長６回の２８日治療周期のためにＩＰを受ける本試験の安全性挿入相または無作為化した治療相へと続く。治療から利益を得る被験者は、当該利益の喪失までＩＰを続行することがある。治療の中断後、被験者は、２８日間の経過観察来院を行った後、本試験の経過観察相において４か月ごとに電話連絡を受ける。本試験の登録期間は、およそ２４か月間続くと期待する。試験の治療相および経過観察相は、最後の被験者が登録したおよそ１２か月後に結論付けると期待する。それゆえ、本試験の総持続時間は、およそ３６か月間であると期待する。治験終了は、本試験を完了するための最後の被験者の最後の来院日、または当該実施計画書及び／または統計分析計画（ＳＡＰ）において事前に指定したような、一次分析、二次分析及び／または探索分析に必要とする最後の被験者からの最後のデータ点の受理日のいずれかのより遅い日付と定義する。
【０３４６】
試験治療（調査製品−ＩＰ）（経口アザシチジン）
単一療法治療群へ割り当てられる適格性のある被験者は、本試験の安全性挿入相の間に同定した用量及びスケジュールで経口５−アザシチジンを服用する。用量及びスケジュールは、毒性を管理するために調整し得る。少なくとも２回の十分に忍容した治療周期（ｃｙｌｅ）後に経口５−アザシチジンを用いた治療に忍容するが疾患を悪化させる徴候を示すまたは血液学的改善若しくはより良好な（ＨＩ）を経験していない被験者は、当該用量が増加することがある。また、用量及びスケジュールは減じることができるが、３００ｍｇＢＩＤ、２１／２８日を超える用量上昇は許容され得ない。被験者は、実施計画書に指定の再治療基準がすべて適合し続ける限り、経口５−アザシチジンを用いた治療を続行することができる。
【０３４７】
（ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ））
併用療法治療群へ割り当てられる適格性のある被験者は、先に説明したような経口５−アザシチジン、及び各２８日治療周期の１日目に１時間の静脈内（ＩＶ）注入のデュルバルマブ１５００ｍｇを受ける。免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）または注入タイプの反応を含む、デュルバルマブを用いた治療と関連すると考えられる毒性については、デュルバルマブの注入は遅延または中断され得る。デュルバルマブについての用量減少は許容され得ない。被験者は、実施計画書の指定する再治療基準がすべて満たされ続ける限り、経口５−アザシチジンと組み合わせたデュルバルマブを用いた治療を続行することができる。経口５−アザシチジンを用いた治療が何らかの理由で中断される場合、デュルバルマブを用いた投与は同様に中断され、被験者は、本試験の経過観察相に入る。
【０３４８】
（効能評価の概観）
本治験の主要効能評価項目は、経口５−アザシチジンを単独で用いた及びデュルバルマブとの組み合わせにおける治療に対する、治療客観的応答（ＨＩ、ＰＲ、ＣＲ、または骨髄ＣＲ−ＩＷＧ２００６基準から修正）に到達する被験者の比率である。この評価項目を評価するために、骨髄検査は、ＪＰを開始することに続いて最初の６回の治療周期の間の２周期ごとの治療が行われる前に必要とする。第６周期を超えて続行する被験者は、３治療周期ごとの後に、または血液学的応答若しくは疾患進行が疑われるのを確認する必要がある場合、骨髄検査を受ける。骨髄検体（吸引液及び／または生検）は、末梢血塗抹及び関連する臨床情報とともに、疾患の分類、応答、及び／または進行の判断における一貫性を提供するために、独立した病理学者による概観のために提出する。白血球（ＷＢＣ）が差次的な完全な血球数（ＣＢＣ）及び血小板を含む血液学的パラメータは、中央実験施設が評価する。本治療の効能に及ぼすデュルバルマブに対する何らかの免疫原性応答の潜在的な影響を理解するために、免疫原性評価を実施する。
【０３４９】
（探索評価の概観）
骨髄検体及び末梢血検体は、スクリーニング中に、本試験の治療相のいたるところで、及び治療の中断の際に収集する。これらの検体は、アザシチジン効能（注射用アザシチジンに対する耐性及び／または経口５−アザシチジンの耐性若しくは感受性）に影響し得る生物学的マーカーの潜在的な将来的な探索評価のために保管する。治療の応答または不全を予測する生物学的マーカーを識別することは、ＭＤＳ患者の個々の疾患特徴を基にしたＭＤＳ患者の治療のための低メチル化薬療法の使用における、より標的化したアプローチを可能にし得る。可溶性ＰＤ−Ｌ１及び血漿サイトカイン／ケモカインのレベルのようなデュルバルマブ療法の薬力学的生体マーカーは、末梢血検体において調査する。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現、遺伝子発現署名、循環中の可溶性タンパク質、遺伝的突然変異及び染色体異常、腫瘍浸潤リンパ球の存在、ＴＣＲクローン性、ならびに耐性の潜在的な機序としての他のチェックポイント分子発現（ＰＤ−Ｌ２、Ｔｉｍ−３、Ｌａｇ−３、ＣＴＬＡ−４）を含むがこれらに限定しない、経口５−アザシチジン／デュルバルマブ併用療法に対する応答の探索的機械論的な及び予測する生体マーカーを評価する。
【０３５０】
本明細書に引用する参考文献の全部は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に提供する方法は、特定の実施形態に関して説明してきたが、種々の変更及び改変が添付の特許請求の範囲によって列挙されるような精神及び範囲から逸脱することなく行えることは、当業者に明白であろう。
【０３５１】
先に説明した実施形態は、単に例示的であるよう企図されており、当業者は、常用の実験法のみ、具体的な化合物、材料及び手順に関する数多くの等価物を用いて認識するであろうし、または確認することができるであろう。このような等価物はすべて当該範囲内であるとみなし、添付の特許請求の範囲によって包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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