(57)【要約】  以下：約０．０１％〜約０．４０％（ｗ／ｗ）の範囲のｌ-グルタミン酸と約０．０５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）の範囲のグルタミン酸一ナトリウム；約１．５０％（ｗ／ｗ）のグルコース一水和物；約０．２０％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；約０．１５％（ｗ／ｗ）の塩化カリウム；約０．３５％（ｗ／ｗ）のグリシン；約０．３０％（ｗ／ｗ）のクエン酸三ナトリウム；約０．１５％（ｗ／ｗ）のリン酸二水素ナトリウム；約０．１０％（ｗ／ｗ）のキサンタンガム；約０．０１％〜約０．０３％（ｗ／ｗ）の範囲の８５％ステビオールグリコシド（Steviol Glycoside）抽出物；約０．２０％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物；約０．１５％〜約１．００％（ｗ／ｗ）の範囲の加水分解ホエイ；約１．００％（ｗ／ｗ）の加水分解コムギを含んでなる経口補水組成物は、タンパク源としてシリアル類を含み；酵素補因子を含み；単糖を含む。この経口補水組成物は、下痢に罹患しているヒト又は動物に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．０１％〜約０．４０％（ｗ／ｗ）の範囲のｌ-グルタミン酸と約０．０５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）の範囲のグルタミン酸一ナトリウムを含む、経口補水組成物。
【請求項２】
約１．５０％（ｗ／ｗ）のグルコース一水和物を含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項３】
約０．２０％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項４】
約０．１５％（ｗ／ｗ）の塩化カリウムを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項５】
約０．１５％（ｗ／ｗ）のリン酸二水素ナトリウムを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項６】
約０．１０％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項７】
約０．３５％（ｗ／ｗ）のグリシンを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項８】
約０．３０％（ｗ／ｗ）のクエン酸三ナトリウムを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項９】
約０．２０％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物を含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１０】
約０．０１％〜約０．０３％（ｗ／ｗ）の範囲の８５％ステビオールグリコシド（Steviol Glycoside）抽出物を含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１１】
約０．１５％〜約１．００％（ｗ／ｗ）の範囲の加水分解ホエイを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１２】
約１．００％（ｗ／ｗ）の加水分解コムギを含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１３】
シリアル類をタンパク源として含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１４】
異なる種又は個体の調味選好性に適するように設計される、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１５】
すぐに使える組成物である、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１６】
粉末濃縮物である、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１７】
前記濃縮物を水に希釈する、請求項１６の経口補水組成物。
【請求項１８】
前記濃縮物が酵素補因子を含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項１９】
前記濃縮物が単糖を含む、請求項１の経口補水組成物。
【請求項２０】
実施例１〜実施例５のいずれかの経口補水組成物。
【請求項２１】
等張溶液剤である、請求項１の経口補水組成物。
【請求項２２】
前記等張溶液剤が塩化ナトリウムの０．９％溶液の等張性に相当する、請求項２１の経口補水組成物。
【請求項２３】
低張溶液剤である、請求項１の経口補水組成物。
【請求項２４】
高張溶液剤である、請求項１の経口補水組成物。
【請求項２５】
ゲル剤、スプレー剤、又は速溶性錠剤であり得る、請求項１の経口補水組成物。
【請求項２６】
脱水を予防する方法であって：
ａ．経口補水溶液剤を調製する工程
ｂ．前記経口補水溶液剤を個体へ投与する工程を含んでなり、
ここで前記組成物は、約０．０１％〜約０．４０％（ｗ／ｗ）の範囲のｌ-グルタミン酸と約０．０５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）の範囲のグルタミン酸一ナトリウムを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記個体がヒトである、請求項１６の方法。
【請求項２８】
前記個体が動物である、請求項１６の方法。
【請求項２９】
前記被験者が下痢に罹患している、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、栄養、寄生虫、プリオン、細菌、ウイルス、又は原生動物の原因より生じ得て、体液枯渇、アシドーシス、並びに必須電解質の不均衡又は損失をもたらし得る胃腸障害に罹患している哺乳動物の治療のための経口補水製品に関する。上記の疾患は、幼若動物及び小児においてより重篤である臨床症状の原因であるが、どの生物種の成体でも起こり得る。脱水と電解質不均衡は、死亡を引き起こす可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
正常な消化
消化の機能的な目標は、腸によって体内へ吸収され得る小さな構成成分（栄養素）へ複雑な食品を分解することであり、ここで前記栄養素は、正常な身体代謝の遂行に必要である複雑な分子へ再構成され得る。食品の３つの主要群は、タンパク質、炭水化物、及び脂肪であって、これらは、アミノ酸、糖類、及び脂質へそれぞれ分解される。正常な身体代謝の維持には、水と電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、及びマグネシウムのような無機質である）も必要とされる。食物を消化する胃腸（ＧＩ）管の能力は、消化酵素の分泌を引き起こして腸器官の運動性を制御する、神経内分泌応答の複雑な相互作用に依存する。
【０００３】
消化における第一工程は、食物の機械的な分解であって、これは、口中での咀嚼と、それに続く胃中での撹拌を通して達成される。胃は、その中で消化酵素が摂取物と混合される貯蔵器としても役立って、食物がスラリーへ分解されることを引き起こす。次いで、このスラリーは、胃から小腸へ通過する。栄養素と電解質の吸収が小腸を通して完全に達成される一方で、大腸は、水分の再吸収を主に担当する。消化されない摂取物の残渣は、糞として排泄される。
【０００４】
イヌ、ネコ、ブタ、及びヒトのような、胃が１つだけの哺乳動物では、消化プロセスは、上記に記載したように起こる。草食動物（ウサギやウマのような）と反芻動物（ウシやヒツジのような）では、正常な消化は、反芻動物中の第一胃又はウマ及びウサギ中の盲腸の微生物相（細菌、酵母、及び原生動物）の活動にも多いに依存する。これらの生物種中の微生物相は、セルロースを消化し；炭水化物を揮発性脂肪酸へ発酵し；そして含窒素物をアンモニア、アミノ酸、及びタンパク質へ変換することができる。ある状況において、微生物相の活動は、消化が異常になるか又は停止するレベルまで抑制される可能性がある。不適正な食餌、長期化した飢餓又は食欲不振、及び胃酸過多（穀類での充血時に生じるような）は、いずれも微生物消化を損なう。微生物相は、抗微生物性であるか又は第一胃内容物のｐＨを劇的に変化させる薬物の経口投与によって悪影響を受ける場合もある。
【０００５】
胃腸炎とは、ヒト医学と獣医学の両方において、一般に嘔吐と下痢を生じて栄養素の消化及び吸収に重大な影響をもたらす、ＧＩ管の疾患について記載するために使用される、広義の用語である。正確に使用される場合、「胃炎」という用語は胃の炎症を意味し、「腸炎」は小腸の炎症を意味し、そして「大腸炎」は大腸の炎症を意味する。実践の場において、上記の用語は、ＧＩ管全域の疾患の広範な影響を反映するために組み合わされて、胃腸炎又は全腸炎といった用語をもたらすことが多い。本文書では、以下、「胃腸炎」という用語をその最も広義の意味において集合名詞として使用して、胃腸管の疾患及び異常を意味することにする。
【０００６】
胃腸炎の原因は、一般に、感染性の原因と非感染性の原因へ分けられる。これらを下の表に要約する。
【０００７】
【表１−１】
2017535616.tif 000002
【０００８】
【表１−２】
2017535616.tif 000003
【０００９】
胃腸炎の感染性の原因
ＧＩ管は、多くの病原体による感染にさらされており、これらは、病気、機能低下（suboptimal performance）、及び死亡による経済損失の主因となる。参照として本明細書に組み込まれる、メルク獣医学マニュアル（Merck Veterinary Manual）（http://www.merckmanuals.com/vet/digestive_system/digestive_system_introduction/overview_of_digestive_system.html）において説明されているように、胃腸炎は、多くの異なる種類の細菌、ウイルス、及び寄生虫によって引き起こされ得る。
【００１０】
細菌
サルモネラ症、腸性毒血症、及び大腸菌症は、ＧＩ管の細菌性疾患の例である。細菌性病原体の多くは、正常な腸内細菌叢の一部であって、疾患が発現するのは、ストレス過多の事象の後だけである（例えば、ウマのサルモネラ症は、運搬の後に、またヒトのクロストリジウム・デフィシル（Clostridium difficile）下痢症は、術後に発現する）。
【００１１】
クロストリジウム属菌は、土壌と動物及びヒトの腸管に自然に存在する芽胞形成菌である。食事の変化やストレスは、この通常は腸内で不活性なクロストリジウム属菌を優勢にして、それにより数が増えて毒素を産生する場合がある。異なるクロストリジウム属種が様々な効果を有する毒素を産生する。例えば、ボツリヌス中毒症と破傷風は、いずれもクロストリジウム属種によって引き起こされる。ウェルシュ菌（Clostridia perfringens）は、腸の内皮細胞間の密着結合を破壊して重篤な下痢をもたらす腸毒素を産生する。クロストリジウム・デフィシルは、クロストリジウム科の悪名高いメンバーであって、ヒトの院内感染性下痢症の主因となる（Voth, D. E., & Ballard, J. D. (2005). Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease「クロストリジウム・デフィシル毒素：疾患における作用機序と役割」, Clinical Microbiology Reviews, 18(2), 247-63，これは、参照として本明細書に組み込まれる）。
【００１２】
ウイルス
ＧＩ管の疾患を引き起こすウイルス病原体は、きわめて接触伝染性である。獣医学における重要な胃腸系ウイルスには、ロタウイルス、コロナウイルス、イヌパルボウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ウシウイルス性下痢（ＢＶＤ）ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎（ＴＧＥ）ウイルス、及びブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤｖ）が含まれる。ヒトにおける重要なウイルス病原体には、ノロウイルスとロタウイルスが含まれる。
【００１３】
原生動物
原生動物は、腸細胞に感染する単細胞性の寄生生物である。少数の原生動物の感染はよくあることで、疾患の証拠のない患者・患畜の顕微鏡による糞便検査の間によく見られる。寄生虫に感染された患者・患畜は、保因者であって、他の感染しやすい動物又はヒトへの可能な感染源とみなされる。この疾患は、それまでに曝露されたことがない幼若動物における曝露及び感染によって引き起こされる。獣医学において、一般的な腸の原生動物の疾患には、幼若の反芻動物、イヌ、ネコ、及びトリにおけるコクシジウム症；イヌのトリコモナス症及びジアルジア症；並びにトリのヘキサミタ症が含まれる。これらの疾患は、腸炎又は大腸炎を引き起こして、血液や粘液を伴うか又は伴わない下痢を特徴とする。ヒトでは、ジアルジア属種（Giardia spp）が最も一般的な原生動物である。原生動物の感染による死亡は、脱水と貧血に関連する。診断は、患者・患畜における臨床症状の存在と糞便中の原生動物の嚢子又は運動期の原生動物の検出に基づく。
【００１４】
寄生虫
蠕虫（ワーム）寄生虫によって引き起こされるＧＩ疾患は、必ずしも臨床的に明らかでないが、臨床的疾患と準臨床的疾患のいずれもが患者・患畜の健康に影響を及ぼす。動物のＧＩ管によく感染する蠕虫は、線虫（回虫）である。一般的な種には、反芻動物の胃と腸に感染する毛様線虫；ウマの大腸に感染する円虫；イヌ及びネコの小腸に感染する鉤虫；ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、及びトリの小腸に感染する蛔虫；並びに、イヌ及びブタの大腸に感染する鞭虫が含まれる。幼虫期の寄生性ウマバエ（Gasterophilus intestinalis）は、ウマの胃に感染して、発育する。数が増えると、ウマバエ幼虫（bots）は、ウマにおいて胃痛と疝痛の症状を引き起こす場合がある。臨床的に罹患したウマは、貧血、下痢、及び痩せ衰えのような明確な疾患症状を示す。
【００１５】
蠕虫の寿命は、蠕虫の種類と動物中での耐性レベルに依存して、１〜１２ヶ月である。耐性は、成体の蠕虫がどのくらい長く生存するか、そして動物へ侵入した時にどのくらい多くの幼虫が生き残るかに影響を及ぼす。
【００１６】
ＧＩ管中の多数の蠕虫は、栄養障害を引き起こすことによって患者・患畜の健康に影響を及ぼす可能性がある。発育中及び遊走中の幼虫と食物摂取中の成体蠕虫は、胃壁と腸に対して十分な傷害を引き起こす可能性がある。それらはまた、消化を妨げて、失血を引き起こす。酵素分泌及び栄養吸収の低下が消化の非効率性をもたらす。血液を吸って貧血と出血を引き起こす蠕虫もいる。疾患の症状は、栄養不良の症状に似ていて、痩せ衰え、皮膚及び毛髪の変化、下痢、及び貧血が含まれる。回虫の遊走性幼虫は、罹患した生物種の動脈、肝臓、及び肺に対して追加の傷害を引き起こす可能性がある。
【００１７】
動物と人間が感染してしまうのは、幼虫（毛様線虫、円虫、鉤虫）又は卵（蛔虫、鞭虫）を飲み込むとき、幼虫（鉤虫）が皮膚に浸透するとき、又は幼虫（鉤虫、蛔虫）が子宮又は初乳に侵入するときである。
【００１８】
プリオン
プリオンは、古典的には、神経学的疾患、即ちヒツジ、ウシ、及びヒトにおける伝染性海綿状脳症に関連付けられてきた。しかしながら、プリオンは、最近、自律神経系異常や末梢神経障害だけでなく、慢性の下痢を引き起こすことが報告された（参照として本明細書に組み込まれる、Mead S, et al. A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy「下痢と自律神経障害に関連する新規プリオン疾患」, N Engl J Med 2013; 369: 1904-1914）。
【００１９】
胃腸炎の非感染性の原因
すべての生物種におけるＧＩ管の非感染性疾患の主因には、食餌の過剰負荷又は不消化の摂食物、化学的又は物理的な作因、異物の摂取によるか又は身体的変位（physical displacement）又は摂取物の流れを妨げるＧＩ管への損傷によって引き起こされる胃及び腸の妨害、酵素欠乏症、正常機能を妨げる粘膜の異常（例、胃潰瘍、炎症性腸疾患、絨毛萎縮、新生物）、並びに先天性欠損が含まれる。尿毒症、肝疾患、及び副腎皮質機能低下症のような全身性又は代謝性疾患に続発して、嘔吐や下痢のようなＧＩ徴候が発現する場合もある。
【００２０】
浸透圧性下痢が見られるのは、不十分な吸収が腸管内腔に溶質の集積をもたらして、その浸透圧活性によって水の貯留が引き起こされる場合である。それは、栄養分の吸収不良又は消化不良をもたらすどんな状況でも、又は吸収されない多量の浸透圧活性物質を動物が摂取する場合に発現するものである（例、過食性の仔犬、又はヒトにおける過度に脂肪性の食事）。
【００２１】
吸収不良は、絨毛の消化及び吸収細胞（絨毛を覆う成熟細胞）における何らかの欠陥による消化及び吸収の破綻である。腸の吸収不良はまた、びまん性炎症性障害（例、リンパ球・形質細胞性腸炎、好酸球性腸炎）又は新生物（例、リンパ肉腫）といった、吸収能力を損なう欠陥によっても引き起こされる場合がある。他の吸収不良の例には、消化不良をもたらす膵液分泌障害が含まれる。稀に、乳糖（多量にあると、高浸透圧効果を有する）を消化し得ないために、新生の家畜又は仔犬で、ミルクを摂取している間に下痢を生じる場合がある。
【００２２】
ＧＩ管の非感染性疾患では、通常、一度に影響を受けるのは、一匹の動物だけである。例外は、過度の食餌摂取又は毒物に関連した疾患であって、この場合は、群での突発発生が一般的である。
【００２３】
下痢を特異的に引き起こす重要疾患
ブタ：下痢は、参照として本明細書に組み込まれる「The Pig Site」（http://www.thepigsite.com/pighealth/article/276/diarrhoea-or-scour）に述べられているように、ブタ、特に若い仔豚の最も一般的でおそらくは最も重要な胃腸疾患である。ある突発発生では、下痢が高い罹病率及び死亡率の原因となる。十分に管理された群では、どの時点でも治療を必要とする仔豚が３％未満であって、下痢による仔豚死亡率が０．５％未満であるべきとされている。重大な突発発生では、死亡率のレベルが７％以上へ上昇する可能性があって、個々の未治療の仔豚では１００％まで上昇する可能性がある（ＴＧＥでは、全体で１００％に達する場合がある）。仔豚の下痢の一般的な原因を下記の表に示す：
【００２４】
【表２】
2017535616.tif 000004
【００２５】
この表に収載した作用因子の４つがウイルス（即ち、伝染性胃腸炎（ＴＧＥ）、ロタウイルス、ブタ流行性下痢（ＰＥＤ）ウイルス、及びブタ繁殖・呼吸障害症候群（ＰＲＲＳ）ウイルス）である。主要な細菌性の原因は、大腸菌（Escherichia. coli）とクロストリジウム属菌種（Clostridia spp）である。主要な寄生虫は、コクシジウムである。
【００２６】
仔牛：仔牛の下痢（calf scours）とは、仔牛の胃腸炎について記載するために使用する用語である。それは、通常ロタウイルス又はコロナウイルスの感染症によって誘発されるが、クリプトスポリジウム（原生動物）のような他の生物も原因になり得る。原因にかかわらず、仔牛の下痢にはまた、ほぼ３０％の症例で大腸菌の細菌異常増殖が合併する（参照として本明細書に組み込まれる、Constable, P. D. (2004). Antimicrobial use in the treatment of calf diarrhea「仔牛の下痢の治療における抗菌剤の使用」Journal of Veterinary Internal Medicine, 18(1), 8-17）。治療は、経口電解質溶液剤と、適宜、抗菌剤からなる。
【００２７】
仔犬：幼若犬における感染性下痢の最も重要な原因は、イヌパルボウイルスである。パルボウイルスは、腸細胞の破壊を引き起こし、重篤な体液喪失と出血性下痢をもたらす。治療しなければ、死亡率は８０％を超える。
【００２８】
小児：コレラは、ヒトにおける急性下痢の重要な原因であって、細菌のコレラ菌（Vibrio cholerae）によって引き起こされる。コレラには、年間３００万〜５００万の人々が罹患して、１００，０００件以上の死亡を引き起こすと推定されている。コレラ菌は、腸粘膜細胞に多量の塩化物を腸管腔へ分泌させる（これが、ナトリウム、水分、及び他の電解質の後続の喪失をもたらす）毒素を産生する（参照として本明細書に組み込まれる、http://www.textbookofbacteriology.net/cholera_3.html）。第一選択の治療法は、経口補水溶液剤である（参照として本明細書に組み込まれる、http://www.cdc.gov/cholera/general/）。
【００２９】
胃腸炎の病態生理学的機序
胃腸炎の感染性の原因と非感染性の原因は、いずれも、運動性、腸の膨張、嘔吐、下痢、体液喪失、分泌過多、及び吸収不良において一連の障害をもたらす。
【００３０】
運動性と膨張
腸の運動性は、交感神経系及び副交感神経系を介した刺激に（そして従って、これら神経系の中枢部分及び末梢部分の活性に）、そしてＧＩ筋肉組織とその内在性神経叢に依存する。異常な運動機能は、通常、運動性の減少として顕現される。通常は、分節抵抗が低下して、通過速度が増加する。正常以下の運動性の主たる結果の１つが体液及びガスでの膨張である。蓄積した体液の多くが正常な消化の間に分泌される、唾液と胃液及び腸液である。膨張は、疼痛と、隣接する腸分節の反射痙攣を引き起こす。それはまた、腸内腔への体液のさらなる分泌を刺激して、その症状を増悪させる。膨張が臨界点を超えると、腸壁の筋組織の応答能力が減衰し、初期の疼痛は消えて、すべてのＧＩ筋緊張が失われた麻痺性腸閉塞が発現する。ＧＩ膨張の主たる結果は、脱水、酸・塩基及び電解質の不均衡、及び循環不全である。
【００３１】
嘔吐は、食物及び体液の胃から口腔を介した放出をもたらす神経反射作用である。それには、予兆、悪心、唾液分泌過多、又は悪寒といった先行事象が関連して、腹筋の反復収縮が随伴する。
【００３２】
下痢は、電解質と水分の腸粘膜を通した通常は連続的な移動の妨害によって引き起こされる。通常、分泌（血流から腸内腔への）と吸収（腸内腔から血流への）は、同時に起こる。正常な健康状態では、経口摂取とＧＩ管分泌物より生じる体液の９９％が小腸と結腸によって再吸収される。ヒトにおいて、これは、１日１０Ｌのうち約９Ｌの総体液負荷である。従って、再吸収と分泌の間のこの均衡が１％でも変化すると、著しい体液喪失と下痢をもたらす可能性がある。
【００３３】
３つの主要な病態生理学的機序が下痢をもたらす。これらは、透過性亢進、分泌過多、及び絨毛破壊である。腸の炎症によって引き起こされる透過性亢進には、腸粘膜中の「孔径」の増加を伴う可能性があって、血液から腸内腔への圧力勾配の低い方への腸管膜を通過する流れの増加（「漏出」）を可能にする。滲出量が腸の吸収能力を超えると、下痢が生じる。粘膜を介して漏出する物質のサイズは、孔径の増加の大きさに依存して、変動する。孔径の大きな増加は、血漿タンパク質の滲出を可能にして、タンパク質喪失性の腸疾患（例、イヌのリンパ管拡張症、ウシのパラ結核症、線虫感染症）をもたらす。さらに大きな孔径の増加は、赤血球の喪失をもたらし、出血性下痢（例、出血性胃腸炎、パルボウイルス感染症、重症鉤虫感染症）を産み出す。
【００３４】
分泌過多は、体液と電解質の腸管からの正味の喪失である。分泌過多は、腸毒素、浸透圧負荷、吸収不良、又は腸絨毛の破壊による可能性がある。腸毒素性大腸菌症は、腸毒素による下痢性疾患の例である。大腸菌のある変異株は、腸の吸収能力を超えて体液を分泌するように腺窩上皮を刺激する腸毒素を産生する。分泌される体液は、等張性、アルカリ性で、滲出物を含まない。腸絨毛は、その消化及び吸収の能力とともに、完全な（intact）ままである。腸絨毛が完全なままであるという事実は、分泌過多に直面した場合でも、グルコース、アミノ酸、及びナトリウムを含有する経口投与補液が吸収されるので、この特別な疾患における経口補水療法の基礎になる。
【００３５】
伝染性ウイルス疾患は、しばしば腸絨毛の破壊を引き起こす。ある上皮親和性ウイルスは、絨毛吸収上皮細胞に直接感染して、それを破壊する（例、コロナウイルス、仔豚の伝染性胃腸炎ウイルス、及び仔牛のロタウイルス）。ネコ汎白血球減少症ウイルスとイヌパルボウイルスは、腺窩細胞を破壊して、絨毛吸収細胞の再生の破綻と絨毛の崩壊をもたらすので、パルボウイルス感染後の再生は、絨毛先端上皮のウイルス感染症（例、コロナウイルス、ロタウイルス）後の再生より長いプロセスとなる。絨毛先端細胞の表面での消化酵素の分泌低下は、家畜に認められる上皮親和性ウイルス感染症の特徴である。
【００３６】
ＧＩ疾患の臨床所見
ＧＩ疾患の徴候には、過度の唾液分泌、下痢、便秘又は少量の糞便、嘔吐、吐き戻し、ＧＩ管出血、腹部の疼痛及び膨張、しぶり腹（tenesmus）、ショックと脱水、体重減少、及び機能低下が含まれる。嘔吐は、単胃の動物及びヒトにおいてごく一般的である。ウマ、ウサギ、及び反芻動物は、嘔吐しない。多量の体液性の下痢には、通常、分泌過多（例、新生の仔牛における腸管毒素原性大腸菌症）又は吸収不良（浸透圧）の影響が関連している。糞便中の血液とフィブリン円柱は、小腸又は大腸の出血性、線維素壊死性腸炎を示唆する（例、ウシウイルス下痢、コクシジウム症、サルモネラ症、又はブタ赤痢）。腹部膨張は、ガス、体液、又は摂取物の蓄積から生じ得る。嘔吐又は下痢により大量の体液が失われる場合、多様な度合いの脱水と酸・塩基及び電解質不均衡が見られ、これはショックや死亡につながる場合がある。
【００３７】
胃腸炎の治療と制御
可能な場合はいつでも、疾患の原因又は感染の源の除去が主要目的である。主要原因の除去には、抗菌剤、抗コクシジウム剤、抗真菌剤、駆虫剤、毒物の解毒剤、又は変位の外科的矯正を必要とする場合がある。ブタの赤痢やヒトのコレラのような流行病の状況では、大規模な消毒や清浄な水源の開発が求められる場合がある。
【００３８】
原因又は発生源が除去された後に、疼痛を軽減すること、体液及び電解質の異常を是正すること、及び患者・患畜が耐えることができるような栄養補助を提供することを目的として、治療は、支持的で対症療法的である。
【００３９】
下痢、持続的な嘔吐、腸閉塞、又は胃（複数）の捻転の場合のように、脱水と電解質及び酸・塩基の不均衡が起きている場合は、大量の体液及び電解質が隔絶されているので、体液及び電解質の置換が必要となる。下痢が重篤ではなくて、吐気と嘔吐が軽微であれば、経口グルコース・電解質溶液剤を与えることができる。重症の下痢では、体液と電解質を置換して、脱水、電解質不均衡、及びアシドーシスを是正することが求められる。水分と電解質を大量に置換しなければならない場合は、経口補液と非経口（静脈内）補液を同時に与えることがある。塩化ナトリウム、カリウム、グルコース、及び重炭酸塩前駆体（乳酸塩及び酢酸塩のような）の分子を含有する静脈内補液を個々の患者・患畜へ投与することが多いが、その使用は、家畜群の状況や一部のヒト流行病の状況では、難しい。
【００４０】
過度の運動性又は抑圧された運動性の矯正は、合理的に見えるが、異常な運動性の本質及び度合いがはっきりしない場合が多く；加えて、利用可能な薬物が一定の結果をもたらすわけではない。腸通過を遅らせるための抗コリン作動薬又はオピオイド薬の日常的な使用を推奨する臨床証拠はほとんどない。腸通過を遅らせることは、有害な生物とその毒素を排泄するように作用する、下痢の防御機構に対して逆効果になる場合もある。一般に、抗コリン作動薬が正当化されるのは、結腸及び直腸の炎症性疾患に関連した疼痛及びしぶり腹の短期的な症状緩和に対してだけであろう。胃又は結腸の運動性障害では、運動促進薬（例、メトクロプラミド、エリスロマイシン）が有用であり得る。
【００４１】
（反芻動物における鼓脹症の場合は）胃管によって、又は（急性腸閉塞、又は反芻動物の皺胃又は単胃動物の胃の捻転の場合は）外科的手段によって膨張を医学的に緩和することが必要とされる場合がある。ＧＩ管は、物理的又は機能的な閉塞により、どのレベルでも、ガス、体液、又は摂取物で膨張状態になり得る。
【００４２】
疼痛が他の身体系に反射的に悪影響を及ぼしている場合（例、心血管虚脱）、又は疼痛によって動物がローリング、蹴り、又は身投げによる自傷行為に及んでいる場合は、鎮痛薬の投与による腹部疼痛の緩和がなされるべきである。鎮痛薬で処置した動物については、疼痛の緩和が偽りの安心感をもたらしてないことを確認するために定期的にモニターしなければならないが、これは動物が鎮痛薬の影響下にある間に病変が進行的に悪化する場合があるからだ。反芻胃内フローラが重度に枯渇している可能性がある（例えば、長期化した食欲不振、又は急性の消化不良の場合）状況では、反芻胃内フローラの再構築がなされるべきである。伝達（transfaunation）（反芻胃液の転送）は、反芻胃の細菌及び原生動物と揮発性脂肪酸を含有する、健常動物由来の反芻胃内容物の経口投与を含む。
【００４３】
先行技術
経口補水療法の原理は、腸細胞として知られる、小腸の内層にある細胞によって直接吸収され得る単純栄養素を供給することに基づく。腸細胞は、胃と、膵臓及び小腸より放出される酵素によって達成された消化の最終産物を吸収することを担当する。消化によって、栄養素の３種の主要カテゴリー（炭水化物、タンパク質、及び脂肪）は、その構成分子、即ち、糖類、アミノ酸、及び脂質へ分解される。
【００４４】
消化の目標は、摂取された食物を、腸細胞によって容易に吸収され得る低分子へ分解することである。しかしながら、腸細胞は、４個までのアミノ酸のペプチド鎖、そして好ましくは単一アミノ酸より大きなものを吸収することが可能でない（Textbook of Medical  Physiology「医科生理学の教科書」, Boron and Boulpaep，参照として本明細書に組み込まれる）。これらの個別アミノ酸は、血流中へ輸送されて、身体の残り部分へ循環し、そこでそれらは、タンパク質へ再構築される。同様に、腸細胞の中へ吸収されて血流に入って身体細胞のエネルギーに利用され得るのは、グルコース、フルクトース、及びガラクトースといった単糖分子（単糖類）だけである。アミノ酸と糖分子の腸細胞中への輸送は、腸細胞の細胞壁に組み込まれている特化した輸送体分子に依存する。これらの輸送体分子は、そのタスクを達成するのに、それらに利用可能な所定濃度のナトリウムを必要とする。これらの生理学的な制限事項を認識した上で、経口補水療法溶液剤は、一般に、ごく単純な糖類（通常はグルコース）、単一アミノ酸、あるいはまた２又は３個のアミノ酸だけのペプチドを含有する。たいていの経口補水療法溶液剤は、嘔吐と下痢の症例では高脂肪食がほとんど忍容されないので、脂肪をほとんど又は全く含有しない。経口補水療法溶液剤はまた、通常等張性であって、約３００ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度である。このことは、経口補水療法溶液剤がさらなるナトリウム又は水分の喪失を創出することなく容易に吸収されることを確実にする。電解質枯渇は、急性下痢の特徴でもあるので、ほとんどの経口補水溶液剤は、ある分量のナトリウム及びカリウムに加えて、可変レベルの他の電解質も含有する。
【００４５】
ヒト医学の潮流に従って、獣医学でも、大動物と小動物の両方での使用のための経口補水療法製品が開発されてきた。これらは、典型的には粉末形態で提供されて、美味しさを減少させる、クエン酸ナトリウム又はクエン酸のような固化防止剤を含有する場合がある。これらの製剤は、動物所有者又は獣医スタッフによって復元される必要があって、それらを正確に混合するのに注意を払わなければならない。理想的には、これらの製剤は、沸騰させた水で復元すべきであるが、生水が使用されることが多い。さらに、塩化物や他の不純物を含有し得る水道水がしばしば使用される。こういった慣例により、復元された水性産物は、場合により汚染されるか又は変化した望ましくない電解質特性を有するようになり得る。先行する既知の獣医学的経口補水療法製品には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸を含有するものがある。
【００４６】
重篤な胃腸炎及び下痢の治療用のこれまでの（先行技術）組成物では、必須電解質、糖、及び水分の経口投与が重視されてきた。このアプローチの最初の開発者は、世界保健機構（ＷＨＯ）であって（参照として本明細書に組み込まれる、Mahalanabis, D., Choudhuri, A. B., Bagchi, N. G., Bhattacharya, A. K., & Simpson, T. W. (1973). Oral Fluid Therapy of Cholera among Bangladesh Refugees「バングラディッシュ難民の集団コレラへの経口補液療法」, The Johns Hopkins Medical Journal, 79(5), 473-479）、これは、ヒトにおけるコレラの治療に経口、等張性の電解質溶液剤を導入するものであった。この処方はまた、多くの種において胃腸炎の治療に適しているとみなされて、特にイヌとネコで使用されている（参照として本明細書に組み込まれる、Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary「サンダース総合獣医学辞典」）。
【００４７】
経口補水療法用のＷＨＯ処方は、今日広く受け入れられていて（参照として本明細書に組み込まれる、Monographs: Dosage forms: Specific monographs: Sales perorales and rehydratation- Oral rehydration salts- The International Pharmacopaeia, 4th supplement「研究論文集：剤形：専門研究論文集：市販経口製品と補水−経口補水塩類、国際薬局方、第４版補遺」, 2014 - http://apps.who.int/phint/en/p/docf/）、以下の成分を含む：
【００４８】
【表３】
2017535616.tif 000005
【００４９】
この製剤では、グルコースが唯一の炭水化物であって、代謝可能なエネルギー源である唯一の成分である。
【００５０】
特許出願：ＷＯ１９９７０４２９４３Ａ１は、使用の時点で経口補水製剤として水中で作製される組成物を含んでなる経口補水組成物を提供し、この組成物は、栄養素の取込みを促進するのに有効であるグルタミンと、代謝可能なエネルギー源、電解質、重炭酸塩前駆体、及びアルカリ金属（特に、ナトリウム）の適正な混合物を含み、ナトリウムの濃度は、１リットルの最終製剤につき約１２０ミリモル（ｍｍｏｌ／ｌ）である。
【００５１】
特許出願：ＣＡ２１３７４６９Ａ１は、体液枯渇、アシドーシス、及び必須電解質の不均衡又は喪失といった障害に罹患している家畜の治療用の組成物を提供する。同じく使用の時点で経口補水製剤として水中で作製される組成物であって、エネルギー源、電解質、及び重炭酸塩前駆体の完全混合物を含み、該前駆体は、生理学的に許容されるカルボン酸アニオンとして、対応する生理学的に許容されるカチオン（ナトリウムが含まれる）とともに提供され、重炭酸塩の生成量は、最終製剤の３０ミリモル／リットル（ｍｍｏｌ／ｌ）以上であって、ナトリウムの濃度は、最終製剤の８０ｍｍｏｌ／ｌ以上である。
【００５２】
特許第ＵＳ５４８９４４０Ａ号は、酵素のセルラーゼ及びプロテアーゼを使用する、改善された米粉ベースの経口補水溶液剤を産生するための方法を提供する。この発明の経口補水溶液剤は、低い粘度、低いモル浸透圧濃度を有して、瓶の乳首より摂取することができる。この経口補水製品はまた、包装前に粉末形態へ乾燥させて、使用時に復元することが可能である。この製品は、コレラや他の原因によって引き起こされる重篤な下痢症状の個体を治療するように設計されている。
【００５３】
経口補水処方の多くのバージョンが特許化されてきたが、ヒトと動物を疾患期の間に治療するためのより広範囲で完全な処方を提供する処方への長年にわたる切実なニーズが依然としてある。この新規処方は、細胞生理学のより詳細な理解に基づかなければならない。この４０年間の経口補水法は、単純な塩類、糖類、及び水を置換することが標的患者・患畜の生存改善をもたらすという仮定の下で、これらを提供することに注目してきた。ヒトの生存率が向上してきたことは間違いない（参照として本明細書に組み込まれる、Victora CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R (2000), Reducing deaths from diarrhea through oral rehydration therapy「下痢起因性の死亡を経口補水療法により抑える方法」, Bull World Health Organ 78: 1246-55）が、この経口補水の処方は、今日でもほとんど変わっていないのである（参照として本明細書に組み込まれる、clinical management of acute diarrhea「急性下痢の臨床管理」,WHO/FCH/CAH/04.7）。
【００５４】
腸細胞は、実際は、それ自身の細胞機能と完全性を維持するために、グルコースではなくてむしろ特別なアミノ酸を要求してそれを使用することが研究によって示されてきた。本特許の意図は、ヒトと動物への水分補給だけでなく、腸内の機能性を維持するために腸細胞が必要とするエネルギー物質もまた提供する方法について記載することである。
【発明の概要】
【００５５】
以下：約０．０１％〜約０．４０％（ｗ／ｗ）の範囲のｌ-グルタミン酸と約０．０５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）の範囲のグルタミン酸一ナトリウム；約１．５０％（ｗ／ｗ）のグルコース一水和物；約０．２０％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム；約０．１５％（ｗ／ｗ）の塩化カリウム；約０．３５％（ｗ／ｗ）のグリシン；約０．３０％（ｗ／ｗ）のクエン酸三ナトリウム；約０．１５％（ｗ／ｗ）のリン酸二水素ナトリウム；約０．１０％（ｗ／ｗ）のキサンタンガム；約０．０１％〜約０．０３％（ｗ／ｗ）の範囲の８５％ステビオールグリコシド（Steviol Glycoside）抽出物；約０．２０％（ｗ／ｗ）のクエン酸一水和物；約０．１５％〜約１．００％（ｗ／ｗ）の範囲の加水分解ホエイ；約１．００％（ｗ／ｗ）の加水分解コムギを含んでなる経口補水組成物は、タンパク源としてシリアル類を含み；酵素補因子を含み；単糖を含む。
【００５６】
この経口補水組成物は、異なる種又は個体の調味選好性に適するように設計される。
【００５７】
この経口補水組成物は、すぐに使える組成物である。水に希釈される粉末濃縮物として製造することができる。それはまた、ゲル剤、スプレー剤、速溶性錠剤、及び他の調製品であり得る。重要な特徴は、それがいつでもすぐに使える経口製剤であることである。
【００５８】
実施例１〜実施例５のいずれかの経口補水組成物。
【００５９】
この経口補水組成物は、塩化ナトリウムの０．９％溶液の等張性と比べて、高張性、低張性、又は等張性の溶液剤であってよい。
【００６０】
脱水を予防する方法であって、該方法は、経口補水溶液剤を調製する工程；前記経口補水溶液剤を個体へ投与する工程を含んでなり、ここで前記組成物は、約０．０１％〜約０．４０％（ｗ／ｗ）の範囲のｌ-グルタミン酸と約０．０５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）の範囲グルタミン酸一ナトリウムを含む。
【００６１】
本方法における個体は、ヒト及び／又は動物である。
【００６２】
本方法における個体は、下痢に罹患している。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明は、栄養、細菌、プリオン、ウイルス、又は原生動物の原因より生じ得て、体液枯渇、アシドーシス、及び必須電解質の不均衡又は喪失につながり得る消化管障害に罹患している哺乳動物の治療用の経口補水製品に関する。これらの問題は、典型的には、ブタ、仔牛、仔羊、仔馬、及び仔犬といった未熟動物において生じるが、実は、どの年齢の患者・患畜でも、そしてヒトを含めてどの生物種の患者・患畜でも起こり得る。本発明は、下痢症状のあるブタ、仔牛、仔羊、仔馬、又はイヌの治療に適用されることを主に意図していて、本発明についての記載もそれらに関連しているが、ヒトを含めた他の動物も同様の脱水、アシドーシス、及び電解質喪失につながる異常状態に罹患する場合があって、それに対して上記製品を使用し得ることを理解されたい。
【００６４】
本発明の第一の特徴は、腸細胞と他の腸内細胞の代謝プロセスとエネルギー要求性を支援することである。腸細胞は、小腸の内腔と身体の残り部分へ栄養素を送達する血流との間の架け橋として役立つ。しかしながら、腸細胞自体、それ自身のプロセスを達成するための栄養素を必要としており、腸細胞が単糖類ではなくてむしろ特定のアミノ酸をその燃料源として好む場合があることが研究によって示されてきた。
【００６５】
本発明は、改善された経口補水製品を提供することを模索する。
【００６６】
本発明のミクロ経腸（microenteral）栄養処方は、少量の水、電解質、並びに容易に吸収される栄養素（グルコース、アミノ酸、及び低ペプチド）を胃腸管へ直接送達するように特別に設計されている。それは、たやすく消化されて、速やかに吸収される。
【００６７】
本処方は、動物に対して２つの重要な役割を果たすように設計されている：
１．嘔吐と下痢の期間の間、小腸の内層にある腸細胞に栄養分を与えること。これらの細胞は、腸の防護壁を提供する粘膜を創出する（悪玉菌が血流に侵入して他の身体部分に悪影響を及ぼすことを防ぐ）とともに、腸細胞はまた、身体が必要とする栄養分を引き込む吸収細胞でもある。直接的な栄養補給が無いと（このことは、動物が食べていない場合、嘔吐／下痢の間にしばしば生じる）、これらの細胞はすぐに死滅／萎縮する。利用可能な他の処方は、脱水に対処するのに電解質置換しか提供しない傾向があるか、又はアミノ酸を送達する完全な食餌／ミルク代用品ではあるものの、脂肪とタンパク質の含量が高すぎて、消化管は、胃腸炎の期間の間、これを忍容し得ない。
【００６８】
２．美味しい等張処方を介して、速作用性の補水支援を提供する。これは、速やかに吸収されて、身体が回復のために必要とする必須電解質と水液を速やかに送達する上に、美味しい甘み／ほんのり酸っぱい味により、動物がさらに多くの水液をより長く飲むことを促す。淡水は、口渇機構を早期に遮断して、水液摂取を減少させるので、調味料（flavor）（甘味料、他）を添加すると、口渇機構が維持されて、動物がより多くの水液をより長く消費するように促されることが知られている。
【００６９】
従って、本発明の目的は、水、電解質、及び単糖を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、調味料を美味しいと感じる生物種のために旨味調味料（a flavor enhancer）が含まれる。
【００７０】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、調味料を美味しいと感じる生物種用の旨味調味料、及び単糖の供給源を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、タンパク源が含まれる。
【００７１】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、及び単糖を含んでなり、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が存在するか又は存在しない、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。好ましくは、この経口液体補水製剤には、旨味調味料及び／又はタンパク源がさらに含まれる。
【００７２】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、旨味調味料及び／又はタンパク源、及び単糖を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、アミノ酸のグルタメートが含まれる。
【００７３】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、旨味調味料及び／又はタンパク源、単糖、及びアミノ酸のグルタメートを含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、グルタメートを含有するアミノ酸のあらゆる組合せが含まれる。
【００７４】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、旨味調味料及び／又はタンパク源、単糖、及びグルタメートを含有するアミノ酸のあらゆる組合せを含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、亜鉛又はマグネシウムのような酵素補因子が含まれる。
【００７５】
本発明のさらなる目的は、Ｌ-グルタミン酸とグルタメートとしてのその塩、Ｌ-グルタミン、Ｌ-アルギニン、カルニチン、タウリン、α-ケトグルタレート、及びロイシン、並びにこれらのあらゆる組合せを含んでなる群からの、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。
【００７６】
本発明にさらに含まれるのは、コムギ、ホエイ、トウモロコシ、コメ、オオムギ、ダイズ、落花生、ヒマワリ種子、並びに他の穀物及び油料種子に由来するような、グルタミン酸とグルタメートが本来的に豊富である植物及び動物タンパク質の濃縮物である。
【００７７】
動物タンパク質濃縮物については、これは、ミルクタンパク質、ホエイタンパク質、卵白タンパク質、血漿タンパク質、及び他の動物タンパク源であり得る。
【００７８】
植物タンパク質濃縮物と動物タンパク質濃縮物のいずれの天然形態も使用し得て、好ましくは、吸収をより効率的にし得るので、その酵素によるか又は化学的に加水分解した形態で使用し得る。
【００７９】
従って、本発明の目的は、水、電解質、及び単糖を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源が含まれる。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源、及び単糖の供給源を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、旨味調味料が含まれる。好ましい配合（arrangement）において、この調味料は、ステビオールグリコシド抽出物のような甘味料である。
【００８１】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、及び単糖を含んでなり、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が存在するか又は存在しない、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。好ましくは、この経口液体補水製剤には、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源と旨味調味料がさらに含まれる。
【００８２】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源、旨味調味料、及び単糖を含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、アミノ酸のグルタメートが含まれる。
【００８３】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源、旨味調味料、単糖、及びアミノ酸のグルタメートを含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、グルタメートを含有するアミノ酸のあらゆる組合せが含まれる。
【００８４】
本発明のさらなる目的は、水、電解質、旨味調味料、加水分解されたコムギ又はホエイタンパク源、単糖、及びグルタメートを含有するアミノ酸のあらゆる組合せを含んでなる、経口投与用の液体補水製剤を提供することである。本製剤には、クエン酸ナトリウム又はクエン酸が含まれても含まれなくてもよい。理想的には、本製剤には、亜鉛又はマグネシウムのような酵素補因子が含まれる。
【００８５】
好ましい側面において、本発明の経口液体補水製剤は、等張溶液剤である。理想的には、それは、等張性で、電解質均衡された製剤である。該溶液剤の電解質組成は、理想的には、本製剤が使用時に投与されることが企図される、ブタ、仔牛、仔羊、仔馬、鶏、仔犬、及びヒトのような動物に適するように設計される。
【００８６】
別の好ましい側面において、この経口液体補水製剤は、水に溶かすか又は食物へ添加される粉末混合物として提供される。
【００８７】
別の好ましい側面において、この経口液体補水製剤は、すぐに使える溶液剤として提供され、これは、好ましくは、飲料システム中へすぐに投与し得る、バルク容器において製造されよう。
【００８８】
別の好ましい側面において、この経口液体補水製剤は、水に希釈される液体濃縮混合物として提供される。
【００８９】
本明細書において使用される「旨味調味料」という用語は、あらゆる食品グレード素材が含まれることを意味し、これは、本製剤が使用時に投与されることが企図される、ブタ、仔牛、仔羊、仔馬、鶏、仔犬、及びヒトのような動物にとって美味しい風味を有する。
【００９０】
コムギ又はホエイ抽出物、コムギ又はホエイ加水分解物、加水分解ホエイタンパク質、及び凍結乾燥されたコムギ又はホエイを含めて、様々な非肉系（non-meat）の旨味調味料及び／又はタンパク源を使用してよい。
【００９１】
最も好ましい配合において、タンパク源は、存在するタンパク質の少なくとも一部を単一アミノ酸、及び／又は約１０個までのアミノ酸、好ましくは４個以下のアミノ酸のペプチドへ分解するように前処理される。
【００９２】
病気の動物に対しては、水液を摂取するように彼らを奨励することがきわめて重要であって、本発明の経口液体補水製剤は、該動物が好む調味料の包含により該動物にとって美味しい、等張液で、電解質均衡された飲料を提供することによって、水液摂取を亢進するように設計される。旨味調味料は、理想的には、タンパク源でもあるので、病気の動物にタンパク質を受容可能で美味しい形態で提供することになる。
【００９３】
このタンパク源は、容易に消化可能で吸収可能なアミノ酸及びペプチドを、本発明の経口液体補水製剤を受容する病身の動物へ供給するように企図されるので、このタンパク源は、理想的には、それを必要とする動物にとって風味豊かであり該動物がその製剤を消費することを促すように選択される、肉又は肉抽出物である。また、タンパク源は、それを受容する動物の食餌必要量を補足するようにそれを選択することが望ましい。例えば、鶏レバーは、ブタがその食餌に供給されることを必要とする必須アミノ酸と条件付き必須アミノ酸の豊富な供給源であるので、ブタに適していることが示されてきた。
【００９４】
理想的には、糖は、グルコース、フルクトース、又はガラクトースといった単糖である。
【００９５】
クエン酸ナトリウムとクエン酸は、特にイヌが嫌う風味を有するので、特定種の動物に対しては、経口液体補水製剤からこれを省くことが理想的である。獣医学的使用のための先行技術の経口補水製品が粉末化形態で供給されて、必要時には水を使用して復元することが求められので、本発明の補液製剤では、保存剤としてのその機能は不要であるとされる。このような製品には、上記に言及したように、クエン酸ナトリウム又はクエン酸がいつでも含まれた。今日では、製剤の有益な特性を損なうことなくクエン酸ナトリウムとクエン酸を省くことができること、そしてこれを省くと、実際には、これらの種の動物に対して製剤をより美味しくする利点があることがわかっている。従って、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及び／又はその塩の本発明における使用は、関連する場合、省くことができる。クエン酸ナトリウム又はクエン酸の排除だけで、この経口補水製品がイヌにとって美味しくなるわけではないことを強調することも、重要である。各種の動物にとって適正な成分の組合せを見出すことが重要なのである。
【００９６】
本発明の経口液体補水製剤は、生物起源の成分を含有するが、それは、食品製造において使用される危害要因分析必須管理点（Hazard Analysis and Critical Control Point：ＨＡＡＣＰ）の方法論に従って製造することができて、適用可能な欧州連合規制に適合する。加熱殺菌又は滅菌のような既知の技術によって貯蔵寿命を高める。いくつかの可能な調製物があり得る。１つは、水中での希釈工程を含む濃縮粉末であって、他は、瓶詰めのすぐに使える液剤として調製される。ゲル剤、スプレー剤、速溶性錠剤、及び他の調製物でもあり得る。重要な特徴は、それがいつでもすぐに使える経口製剤であるということである。本発明の経口液体補水製剤は、どの所望される容量サイズでも瓶詰めしてよくて、理想的には、様々な容量サイズが提供されるが、これは、小動物に必要とされる容量が大動物の必要量と全く異なることが明らかであるからだ。
【００９７】
本発明に従って製剤化される経口液体補水剤の美味しさはまた、臨床使用と製造業者の給餌試験の両方で上位にあることが示されている。３０匹のイヌを使用する２日間の旨味試験では、９６％のイヌが、鶏レバー加水分解物を含有してクエン酸ナトリウムもクエン酸も含まない本発明の経口液体補水製剤を、ある復元粉末製品と比較して、その第一選択として好んだ。この試験において、使用した本発明による特別な製剤は、下記の実施例２に説明する製剤であって、実施例３において特定する特別な旨味調味料を使用した。参照製品は、クエン酸とクエン酸カリウムが含まれる、以下の組成の先行技術製品であった。
【００９８】
特に好ましい配合において、タンパク源は、動物源ではなくて、植物源に由来し得る。シリアル類（例えば、コメ、ホエイ、又はコムギ）のような植物成分をタンパク源として使用することができて、この場合は「肉の味」が必要とされない。
【００９９】
先行技術製剤
Pig Site（参照として本明細書に組み込まれる、http://www.thepigsite.com/pighealth/article/103/rehydration-by-mouth）は、以下の処方を提供する：
【０１００】
【表４】
2017535616.tif 000006
【０１０１】
DeLaval Pty 社（これは、参照として本明細書に組み込まれる）は、仔牛の下痢に対する以下の補水療法について記載する：
【０１０２】
【表５】
2017535616.tif 000007
【０１０３】
特許出願：ＷＯ１９９７０４２９４３Ａ１（これは、参照として本明細書に組み込まれる）は、以下の製剤を提供する：
【０１０４】
【表６】
2017535616.tif 000008
【０１０５】
【表７】
2017535616.tif 000009
【０１０６】
胃腸疾患における経口補水療法
胃腸炎を有する患者・患畜に対して経腸投与品を投与することは直感に反するように思われるかもしれないが、これは、奏功することがヒト医学において確かに証明されたことなのである。家畜の胃腸炎には、多くの原因がある。ほとんどがウイルス性であるが、未知の理由で胃腸炎を発現する患畜もいる。無分別な摂食も、かなり一般的である。パルボウイルスは、イヌにおいて特に重篤な形態の胃腸炎となる。腸管の内層にある細胞がパルボウイルスによって直接攻撃され、炎症、栄養素の吸収不良、及び出血を引き起こす。パルボウイルスはまた、特に重篤な吐気と分泌性下痢を引き起こす。多くの獣医スタッフは、嘔吐している患畜、特にパルボウイルスを有する患畜に給餌することを嫌がるものである。しかしながら、２４週齢未満のパルボウイルス感染した３０匹の仔犬での十分に設計された試験において、Mohr らは、低脂肪の缶詰食品を給餌された仔犬と比較して、経鼻食道チューブにより早期の経腸栄養を受けた仔犬における、より迅速な食欲の回復、より迅速な体重増加、そしてより良好な腸壁の完全性を示した（参照として本明細書に組み込まれる、Mohr et al., Effect of early enteral nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and outcome in dogs with severe parvoviral enteritis「重篤なパルボウイルス腸炎のあるイヌにおいて、早期の経腸栄養が腸管透過性、腸タンパク質喪失、及び転帰に及ぼす効果」, J Vet Intern Med. 2003 Nov-Dec; 17(6): 791-8）。
【０１０７】
仔豚での別の十分に設計された試験において、Kansagra らは、経腸栄養の不足が消化管萎縮、特に粘膜萎縮をもたらすことを示した。この試験は、経腸栄養を給餌しなかった仔豚の空腸重量（３４．８％）、絨毛高さ（４４．４％）、及び絨毛面積（５６．１％）における、対照と比較した顕著な減少を示した。しかしながら、回腸では、経腸栄養の不足によって組織重量（３３．９％）、タンパク質、及びＤＮＡ含量だけは低下したものの、絨毛の高さ及び面積は影響を受けなかった。これらの知見は、必ずしも新規なものではなくて、遠位消化管よりも近位粘膜の方がＥＮＴ栄養素の不足によってより影響を受けやすいという事実を強調するものである（参照として本明細書に組み込まれる、Kansagra et al., Total parenteral nutrition adversely affects gut barrier function in neonatal piglets「完全非経口栄養法は、新生仔豚の消化管バリア機能に悪影響を及ぼす」, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Dec; 285(6): G1162-70）。
【０１０８】
小動物の患畜によくある第三のタイプの胃腸問題は、胃腸手術後の術後回復である。ここでも、これまでは、術後少なくとも２４時間、そして時にはそれより長い間、患畜に給餌しないことは推奨された。腸の手術を受けたばかりの患畜には、特に、腸運動性の障害、特にイレウスのリスクがある。しかしながら、腸内に食物があると、実際には、正常な運動性を促進して粘膜灌流を刺激し、それが治癒を速めるのである（参照として本明細書に組み込まれる、Chan DL, Gastrointestinal dysfunction in the critical patient「重体患畜における胃腸機能不全」, 2007. British small animal veterinary association, Birmingham England「英国小動物獣医学会、バーミンガム、イギリス」）。
【０１０９】
本発明の経口液体補水製剤は、上記の病態を治療するのに理想的である。動物にとって美味しい調味料の存在の故に、そしてグルタメートベースの特定アミノ酸の存在の故に、病気の動物によって自発的に摂取される可能性も高い。
【０１１０】
本発明の経口液体補水製剤は、濃縮粉末として、また混合済みの粉末として生産されるので、不健康ではあるが病院でのケアを必要とするほどは病んでいない動物のために、農場環境において容易に使用することができる。これは、病院でのケアに続く回復期にある動物や自宅で回復中のヒト患者にも同様に有益である。
【０１１１】
「約」という用語は、以下、規定の測定値より２５％低いか又は２５％高い値を意味する。
【実施例】
【０１１２】
実施例１
経口補水療法剤を投与すること
本発明の経口補水療法補液は、必要ならばシリンジを使用して、初めは２時間ごとに約０．５ｍｌ／ｋｇの速度で、経口で投与し得る。これは、ごく少量であって、ほとんど嘔吐を引き起こさない。嘔吐が起こらなければ、この容量を８〜１２時間ごとに５０％だけ増加させてよい。ネコと小型犬では、製氷皿を使用して、この経口液体補水製剤の小塊を凍らせてから、必要に応じて調合することができる。患畜がこの補液を舐め始めたならば、容量を速やかに増やして、よりカロリー豊富な食物を導入することができる。
【０１１３】
経口補水療法は、様々な他の病態の外来治療にも一定の位置を占めている。経口補水療法剤は、特にそれが本発明の経口液体補水製剤のようにきわめて美味しい製品であれば、軽症の胃腸炎患者・患畜への食事管理計画の一部として使用することができる。こういった患者・患畜の多くでは、短期間の絶食と少量の補液摂取を組み合わせることがその症状を緩和するのに十分である。
【０１１４】
本発明の経口液体補水製剤を使用するのに専門的能力は必要とされないので、動物所有者と素人スタッフでも、それを投与する方法を容易に学習することができる。
【０１１５】
実施例２
本発明による、加水分解コムギタンパク源の経口補水製剤の例は、以下の通りである：
【０１１６】
【表８】
2017535616.tif 000010
【０１１７】
実施例２の濃縮製剤
濃縮物を以下のように調製し得る：
【０１１８】
【表９】
2017535616.tif 000011
【０１１９】
この濃縮物は、混合して室温で少なくとも５分間維持する。典型的なｐＨは、使用のために１０倍希釈した後で、２０℃で約３．７〜３．８である。使用のために希釈するには、１０ｍｌの濃縮物を９０ｍｌの水へ加えて混合する。
【０１２０】
実施例３
ブタ、仔牛、及び仔羊用の経口液体補水製剤
本発明による、加水分解コムギタンパク源の経口補水製剤の例は、以下の通りである：
【０１２１】
【表１０】
2017535616.tif 000012
【０１２２】
実施例３の濃縮製剤
濃縮物を以下のように調製し得る：
【０１２３】
【表１１】
2017535616.tif 000013
【０１２４】
この濃縮物は、混合して室温で少なくとも５分間維持する。典型的なｐＨは、使用のために１０倍希釈した後で、２０℃で約３．７〜３．８である。使用のために希釈するには、１０ｍｌの濃縮物を９０ｍｌの水へ加えて混合する。
【０１２５】
実施例４
ブタ、仔牛、及び仔羊用の経口液体補水製剤
本発明による、加水分解コムギタンパク源の経口補水製剤の例は、以下の通りである：
【０１２６】
【表１２】
2017535616.tif 000014
【０１２７】
実施例４の粉末製剤
粉末を以下のように調製し得る：
【０１２８】
【表１３】
2017535616.tif 000015
【０１２９】
この粉末は、混合して室温で少なくとも５分間維持する。典型的なｐＨは、３．０部の粉末を９７．０部の水で希釈後、２０℃で約３．８〜４．０である。使用のために希釈するには、４６８グラムの粉末を４ＵＳガロン（１５．１４リットル）の水に入れて混合する。
【０１３０】
実施例５
ブタ、仔牛、及び仔羊用の経口液体補水製剤
本発明による、加水分解ホエイタンパク源の経口補水製剤の別の例は、以下の通りである：
【０１３１】
【表１４】
2017535616.tif 000016
【０１３２】
実施例５の粉末製剤
粉末を以下のように調製し得る：
【０１３３】
【表１５】
2017535616.tif 000017
【０１３４】
この粉末は、混合して室温で少なくとも５分間維持する。典型的なｐＨは、３．０部の粉末を９７．０部の水で希釈後、２０℃で約３．８〜４．０である。使用のために希釈するには、４６８グラムの粉末を４ＵＳガロン（１５．１４リットル）の水に入れて混合する。
【０１３５】
経口補水療法は、獣医学的患畜の管理において重要な位置を占めている。本発明の経口液体補水製剤は、食欲不振動物や嘔吐動物における初期の支持療法剤として使用し得て、静脈内補液とともに使用することができる。経口補水療法は、より複雑な食物への移行が成し得るまで継続してよい。本発明の経口液体補水製剤を使用する経口補水療法は、消化プロセスに負荷をかけることなく身体が必須の栄養素及び電解質を獲得することを可能にする。獣医学的患畜にとってきわめて美味しくて栄養に富む、本発明による経口液体補水製剤は、よりよく受容されて忍容される可能性がある。
【０１３６】
例示のためにのみ示した上記に記載の具体的な詳細に本発明が制限されないこと、そして本発明の範囲から逸脱することなく様々な修飾態様及び変更態様が可能であることを理解されたい。
【国際調査報告】
2017535616.tif 000018
2017535616.tif 000019