(57)【要約】  水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物であって、エステル化セルロースエーテルが、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和され、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子のｄ９０が最大１０マイクロメートルであり、ｄ９０が、粒子の９０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、残りの１０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、水性組成物は、錠剤、カプセル、及びその他を含むコーティング剤形を調製するために、またはカプセル殻の形成のために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む前記水性組成物であって、前記エステル化セルロースエーテルが、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または
（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、
Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、
前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和され、
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子のｄ９０が、最大１０マイクロメートルであり、ｄ９０が、前記粒子の９０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、残りの１０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、水性組成物。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテル中の前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで中和される、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒径ｄ５０が、最大５マイクロメートルであり、ｄ５０が、前記粒子の５０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、５０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１５重量パーセントの前記分散されたエステル化セルロースエーテルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項５】
前記エステル化セルロースエーテル中の前記脂肪族一価アシル基が、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基であり、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項６】
前記エステル化セルロースエーテルが、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項７】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルとは異なる１つ以上のポリマーを含むが、但し、前記分散されたエステル化セルロースエーテルが、前記水性組成物中の前記ポリマーの総重量の少なくとも５０パーセントであるものとする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項８】
分散剤、可塑剤、ゲル化剤、膜形成助剤、着色剤、色素、乳白剤、風味及び呈味改善剤、ならびに抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つのアジュバントをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項９】
前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和された分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含み、前記分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート粒子のｄ９０が最大５マイクロメートルであり、前記分散されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート粒子のｄ５０が最大３マイクロメートルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項１０】
水性希釈剤の存在下で、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテルを磨砕するステップと、
炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩及び任意に１つ以上のアジュバントを、前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるための、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕の前、その間、またはその後に、前記エステル化セルロースエーテルと混合するステップと、を含み、
水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び前記任意のアジュバント（複数を含む）が、前記エステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項１１】
ａ）（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、
前記溶融したエステル化セルロースエーテルをｂ）水性希釈剤中で乳化するステップと、
前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるために、前記溶融したエステル化セルロースエーテルを前記水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間、またはその後に、ｃ）炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意にｄ）１つ以上のアジュバントを添加するステップであって、
前記構成成分ａ）、ｂ）、ｃ）、及び任意にｄ）が、前記エステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、添加するステップと、
前記乳剤を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性組成物から調製されたコーティングでコーティングされる、剤形。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。
【請求項１４】
請求項１３に記載のカプセル殻を含み、薬物、または栄養もしくは食品サプリメント、またはそれらの組み合わせをさらに含む、カプセル。
【請求項１５】
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性組成物を提供するステップと、
前記水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを事前加熱するステップと、
前記事前加熱された成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散された少なくとも部分的に中和されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物、該組成物を生成するためのプロセス、ならびにコーティングされた剤形、及び水性組成物から作製されたカプセル殻に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、一般に当該技術分野で周知である。セルロースエーテル−エステルを生成する既知の方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物またはそれらの組み合わせとの反応を含む。
【０００３】
様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロースサクシネート（ＭＣＳ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等の、薬学的剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境での不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、またはその薬物による胃へ刺激を防止するが、腸管内で溶解して、その中に含有する薬物を放出する。米国特許第４，３６５，０６０号は、卓越した腸溶性挙動を有すると言われている腸溶性カプセルを開示する。
【０００４】
腸溶性コーティングまたはカプセルは、エステル化セルロースエーテルの有機または水性溶液から調製され得る。欧州特許出願第ＥＰ  ０  ６６２  ３２３号及び同第ＥＰ  ０  ６７７  ３２２号は、固体薬学的調製物をコーティングするために水性乳剤を調製する方法を開示し、セルロースポリマーは、水と混和する有機溶媒中または有機溶媒と水との混合物中に溶解して、１０重量％未満のポリマー濃度を有するポリマー溶液を得、この溶液を（さらなる）水と混合して、水中にこの溶液を分散し、次いで、有機溶媒を除去する。公開された日本特許出願第ＪＰ８１０９１２４−Ａ号は、アニオン性界面活性剤を添加し、噴霧乾燥させることによるそのような乳剤からのコーティング粉末の生成を開示する。しかしながら、有機溶媒は、しばしば、薬学的または栄養的用途には望ましくない。それ故に、エステル化セルロースエーテルの有機溶液は、水性溶液によって置き換えられると考えられる。
【０００５】
英国特許出願第ＧＢ  ２  ３５３  ２１５号は、水のｐＨを７．８まで増大させ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、またはポリメタクリル酸エステル等の腸溶性ポリマーを溶解させるための、炭酸水素アンモニウム等の高蒸気圧を有する緩衝剤の使用を開示する。水性コーティング溶液の乾燥時、緩衝液は蒸発し、ポリマーをその非イオン性形態に変化させる。米国特許出願第２００９／０２９７５６５号は、微細薬物粒子をコーティングするために重炭酸アンモニウムで中和された腸溶性ポリマーの水性溶液の使用を開示する。残念ながら、非常に希釈な溶液のみが、この方法によって達成され得る。中和された水性溶液は、水の量に基づいて、わずか４〜６パーセントの腸溶性ポリマーを含む。そのような溶液は、乾燥させるために多くの時間及びエネルギーを必要とする。
【０００６】
エステル化セルロースエーテルの有機及び水性溶液の既知の不利点を考慮して、当業者は、腸溶性ポリマーの水性分散体に対して多くの研究努力を費やしている。
【０００７】
欧州特許出願第ＥＰ  ０  ６４８  ４８７号は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の５〜１５重量％の腸溶性コーティング基剤を含む水性分散体を開示する。水性分散体は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰの重量に基づいて、クエン酸トリエチルまたはトリアセチン等の１５〜４０重量％の可塑剤、及びアルキル硫酸ナトリウム、または脂肪酸のナトリウムもしくはカリウム塩等の０．１〜１０重量％のアニオン性界面活性剤をさらに含む。しかしながら、そのような多量の可塑剤を使用する必要性は、著しい不利点である。
【０００８】
国際特許公開第ＷＯ９６／１０９９５号は、腸溶性膜形成ポリマー、好ましくはポリビニルアセテートフタレート、粘着性低下剤、粘度調整剤、及びアルカリ化剤を含む、腸溶性コーティング懸濁液を作製する際に用いるための腸溶性膜コーティング乾燥粉末組成物を開示する。腸溶性ポリマーは、ポリマー粒子の９０％が２５ミクロン未満、好ましくは１３ミクロン未満であるような粒径を有する。アルカリ化剤は、抗合体剤または安定剤として作用し、コーティングの粘着性を低減させる。粘度調整剤は、膜形成を支援し、組成物中の不溶性成分に対する懸濁化剤として作用し、コーティング懸濁液に粘度を加える。しかしながら、腸溶性ポリマーが最大１３マイクロメートルまたはさらに最大２５マイクロメートルの粒径を有する腸溶性コーティング懸濁液が、相当量のアジュバントの不在下で安定した懸濁液または分散剤を形成することができず、このことは最終膜の腸溶性を危うくし得る。
【０００９】
米国特許第５，９１０，３１９号は、ａ）フルオキセチン及び賦形剤からなるコア層、ｂ）任意の分離層、ｃ）ＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性層、及びｄ）任意の仕上げ層を含む、腸溶性フルオキセチンペレットを開示する。この米国特許は、腸溶性ポリマーを水性懸濁液として適用する場合に、一定のコヒーレント膜を得る際に問題がしばしば生じることを論じている。懸濁液が均一な状態にあり、ポリマーの凝集を促進する条件が生じないことが重要である。適用前に２０℃以下にＨＰＭＣＡＳ懸濁液を冷却すること、及びＨＰＭＣＡＳ懸濁液を基材に適用するために使用されるチュービング及びノズルを冷却することが、望ましい。ＨＰＭＣＡＳ懸濁液により経験した複雑さのため、米国特許第５，９１０，３１９号は、可能な限りいつでも水性溶液として腸溶性コーティングを適用することが好ましいことを示唆している。ＨＰＭＣＡＳの場合、アンモニアを、好ましくは、水酸化アンモニウム水溶液の形態で添加することによる完全または部分的な中和が推奨される。特定の実施形態では、６重量％のＨＰＭＣＡＳを含む腸溶性コーティング懸濁液は、０．４７重量の水酸化アンモニウムを添加することによって完全に中和された。残念なことには、水性懸濁液中でのＨＰＭＣＡＳのそのような量は、極度に低い。
【００１０】
米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／０１６１３６４号は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の腸溶性基剤材料、セルロースエーテル等のカプセル形成助剤、及び水酸化ナトリウム、水性アンモニア、水酸化カリウム、または水酸化カルシウム等の中和剤を含む、腸溶性硬カプセル用の水性組成物を開示する。腸溶性基剤材料の量は、水性組成物の総重量に基づいて、８〜２５パーセントであると言われている。実施例によれば、ＨＰＭＣＰの量は１４〜２０重量％であり、一方、ＨＰＭＣＡＳの量は約１５重量％である。残念ながら、そのような組成物から調製されるカプセルはすべて、高価な中和法を必要とし、カプセル中の多量の中和剤を残したままであり、これはカプセルの腸溶性を危うくする。
【００１１】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号は、５〜５０重量％の広範囲の機能性ポリマーを含むカプセル殻の製造のための水性組成物を開示する。実施例の大部分において、カプセルは、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ  ３０分散剤から生成され、これは、２３重量％の非塩化セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及び７重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒを含む３０重量％の水性分散体であり、任意に少量のＨＰＭＣＡＳスラリーと混合される。しばしば、均一な膜を得ることができる。１４％の固体を含むＨＰＭＣＡＳ分散体もまた、開示される。２０％のクエン酸トリエチルが膜形成助剤として使用されるが、ピンが５０℃まで加熱され、分散体中に浸漬される場合、ＨＰＭＣＡＳポリマーは凝集するが、膜は急速に崩壊し、流れ出す。
【００１２】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２１号は、水中に分散されたＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示し、このポリマーは、少なくとも１つのアルカリ性物質、例えば、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物で部分的に中和される。ポリマーの量は、水性組成物の総重量に基づいて、１５〜２５パーセントの範囲に及ぶと言われている。国際公開第ＷＯ２０１３／１６４１２１号の実施例は、１６〜２０重量％の固体を含む水性分散体から調製されたＨＰＭＣＡＳ膜の調製を示す。
【００１３】
水性分散体においてＨＰＭＣＡＳ固体のより高い含有量が可能であり、改善された膜は、国際公開第ＷＯ２０１３／１６４１２２号に開示される非塩化ＨＰＭＣＡＳを使用するときよりも、国際公開第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示される部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳを使用するときに調製することができるが、改善された膜形成特性を有する、ＨＰＭＣＡＳまたは他のエステル化セルロースエーテルの水性分散体を提供するための緊急性が依然としてある。また、かなり高い濃度のＨＰＭＣＡＳまたは他のエステル化セルロースエーテルを含む水性分散体を提供する必要性も依然としてある。水性分散体においてかなり高い濃度のＨＰＭＣＡＳまたは他のエステル化セルロースエーテルは、その使用前にこの分散体を輸送する費用を低減させ、この分散体から膜を調製するときの水を除去するために必要とされる時間及びエネルギーを低下させる。驚くべきことには、以下に記載される新規の水性分散体が改善された膜形成特性を有することが見出されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一態様は、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物であって、エステル化セルロースエーテルは、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または
（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、
Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、
基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和され、
分散されたエステル化セルロースエーテル粒子のｄ９０が最大１０マイクロメートルであり、ｄ９０が、粒子の９０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、残りの１０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、水性組成物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、上述の水性組成物を生成するためのプロセスであり、このプロセスは、
水性希釈剤の存在下で、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテルを磨砕するステップと、
炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩及び任意に１つ以上のアジュバントを、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるための、エステル化セルロースエーテルの磨砕の前、その間、またはその後に、エステル化セルロースエーテルと混合するステップと、を含み、
水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意のアジュバント（複数を含む）が、エステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物を生成するためのプロセスであり、このプロセスは、
ａ）（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、
前記溶融したエステル化セルロースエーテルをｂ）水性希釈剤中で乳化するステップと、
基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるために、溶融したエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間、またはその後に、ｃ）炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意にｄ）１つ以上のアジュバントを添加するステップであって、
構成成分ａ）、ｂ）、ｃ）、及び任意にｄ）が、エステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、添加するステップと、
乳剤を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物から調製されるコーティングでコーティングされる剤形である。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物から作製されるカプセル殻である。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、上述のカプセル殻を含み、薬物、または栄養もしくは食品サプリメント、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、カプセル殻を生成するためのプロセスであり、これは上述の水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを事前加熱するステップと、事前加熱した成形ピンを水性組成物に浸漬させるステップと、前記成形ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記ピン上に膜を形成するステップと、該成形ピン上の膜を乾燥させるステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
驚くべきことには、良質かつ高透明度のカプセルまたはコーティング等の膜が以下に記載される新規の水性組成物から調製され得ることが見出されている。水性組成物は、かなり高い濃度の分散されたエステル化セルロースエーテルを含む。したがって、過度に高い量の水性希釈剤の蒸発は、カプセルまたはコーティング等の膜を調製する場合には、回避され得る。
【００２２】
本発明の組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテル中で、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基、もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくは、ヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上で定義されるエステル化セルロースエーテルの実例となるものは、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００２３】
ヒドロキシアルコキシル基による、無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されよう。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基が、エーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００２４】
それ故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を称すると解釈されるべきであり、このヒドロキシアルコキシル置換基は、単一のヒドロキシアルコキシル基または上に概説される側鎖のいずれかを含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が、さらにアルキル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は、概して、１．００未満、好ましくは０．９０未満、より好ましくは０．７０未満、最も好ましくは０．５０未満である。
【００２５】
無水グルコース単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上に与えられたＤＳの定義では、「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」という用語は、本発明内においては、セルロース主鎖の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと解釈されるものとする。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、及び特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５未満、より好ましくは２．４未満、さらにより好ましくは２．２未満、最もは２．０５未満である。
【００２６】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上記に示された範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上記に示された範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２７】
本発明において使用されるエステル化セルロースエーテルは、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを有し、式中、Ｒは二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部は、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。
【００２８】
脂肪族一価アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリル等のブチリルからなる群から選択される。
【００２９】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくは、オルト位で配列される。
【００３０】
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであって、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、ＸはＡ（アセテート）であるか、もしくはＸはＢ（ブチラート）であるか、もしくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（サクシネート）であるか、もしくはＹはＰ（フタレート）であるか、もしくはＹはＭ（マレアート）であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、ＨＰＭＣＸＹ、または
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。
【００３１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３２】
エステル化セルロースエーテルは、概して、１．７５未満、好ましくは１．５０未満、より好ましくは１．２５未満、及び最も好ましくは１．００未満、または０．６５未満のアセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。脂肪族一価アシル基の置換度は、０であり得るが、好ましくは、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、及び最も好ましくは少なくとも０．２０である。
【００３３】
コーティング、カプセル、及びカプセル殻に含まれるエステル化セルロースエーテルは、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０の、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ、例えば、部分的に中和されたスクシニルの置換度を有する。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基の置換度は、概して、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、または最大０．６０である。
【００３４】
ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基の置換度の合計は、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．３０、及び特に少なくとも０．４０である。言及された合計は、概して、２．０未満、好ましくは１．４未満、より好ましくは１．１５未満、最も好ましくは１．１０未満、及び特に１．００未満である。
【００３５】
本明細書で使用される、「式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されたことを意味する。炭酸、ギ酸、または酢酸の好ましいアンモニウム塩は、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウムである。炭酸水素アンモニウムが最も好ましい。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００３６】
アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に従って決定される。サクシネートエステル基が酸性または中性形態でエステル化セルロースエーテル中に存在するかどうかにかかわらず、サクシネートエステル基の含有量が、それらの酸性形態（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でスクシノイル基として決定される。
【００３７】
報告された値は、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似した様式で使用されてもよい。
【００３８】
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁、「ヒプロメロース」に関して記載されるものと同じ様式で決定される。
【００３９】
上記の分析によって得られたエーテル基及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した様式で使用され得る。
【００４０】
【数１】
2017515944.tif 000002
【００４１】
慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づき報告され、式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）等の一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、スクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量等のこの基の質量に基づいて報告される。
【００４２】
本発明の組成物、コーティング、カプセル殻、またはカプセル中に含まれるエステル化セルロースエーテルは、概して、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に従って２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは、少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、及び一般に、２００ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【００４３】
本発明の水性組成物は、総重量または水性組成物に基づいて、水性組成物中に分散された状態で、少なくとも１０パーセント、好ましくは少なくとも１５パーセント、より好ましくは少なくとも２０パーセント、及びいくつかの条件下で、さらに少なくとも２５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数を含む）を含む。本発明の水性組成物は、概して、総重量または水性組成物に基づいて、水性組成物中に分散された状態で、最大４０パーセントまたは最大３５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数を含む）を含む。本発明の水性組成物は、１種、２種、またはそれ以上の上記のエステル化セルロースエーテルを含むことができるが、それらの総量は、上に示される範囲内でなければならない。
【００４４】
本発明の水性組成物では、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）中の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部は、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部のみが中和される。より好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨは、エステル化セルロースエーテルが水性組成物中に分散されるが、溶解しないような範囲まで中和される。これは、水性組成物中で高濃度のエステル化セルロースエーテルを可能にするが、水性組成物がなおも都合よく取り扱うことができるように十分に低い粘度を維持する。本発明の水性組成物では、好ましくは少なくとも５モルパーセント、より好ましくは少なくとも１０モルパーセント、最も好ましくは少なくとも１５モルパーセント、または２０モルパーセント、特に少なくとも３０または４０モルパーセントの、エステル化セルロースエーテル中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。好ましくは、最大８０モルパーセント、より好ましくは最大７０モルパーセント、最も好ましくは最大６０モルパーセント、特に最大５０モルパーセントの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。炭酸、ギ酸、または酢酸の好ましいアンモニウム塩は、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウムである。炭酸水素アンモニウムが最も好ましい。好ましくは、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩は、２３℃で測定される、本組成物の得られたｐＨが少なくとも４．０、より好ましくは少なくとも４．３、最も好ましくは少なくとも４．６、好ましくは最大６．０、より好ましくは最大５．５、最も好ましくは最大５．２であるような量で、水性組成物に組み込まれる。そのような中和度を達成するために、典型的には、水性組成物中に含まれる式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の１ミリモル当たり少なくとも０．０２ミリモル、好ましくは少なくとも０．０５ミリモル、より好ましくは少なくとも０．１０ミリモル、典型的には、最大０．６０ミリモル、好ましくは最大０．４０ミリモル、より好ましくは最大０．３０ミリモルの、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩が、水性組成物中に組み込まれる。当業者は、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩の分子量、エステル化セルロースエーテルの無水グルコース単位の分子量、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度、及び炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されることが望ましいエステル化セルロースエーテル中の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨのモルパーセントに基づいて、どのくらいの炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩がエステル化セルロースエーテルで好適に混合されるかを周知である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが炭酸水素アンモニウムで部分的に中和された場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの１００ｇ当たり、好ましくは少なくとも０．３ｇ、より好ましくは少なくとも１．０ｇ、最も好ましくは少なくとも１．５ｇの炭酸水素アンモニウムまたは炭酸アンモニウムが、使用される。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの１００ｇ当たり、最大５．０ｇ、より好ましくは最大２．５ｇ、最も好ましくは最大１．９ｇの炭酸水素アンモニウムまたは炭酸アンモニウムが、使用される。
【００４５】
驚くべきことには、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が水酸化ナトリウム等の他のアルカリ性材料で中和される場合よりも、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が炭酸水素アンモニウム等の炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される場合に、透明度の増加等のより良質のカプセルまたはコーティング等の膜が、水性分散体から生成され得ることが見出されている。
【００４６】
本発明の水性組成物は、水性分散体の形態で、典型的には、安定した分散体の形態である。分散されたエステル化セルロースエーテルは、最大１０マイクロメートル、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大５及び多くの場合、さらに最大４マイクロメートル、またはさらに最大３マイクロメートルのｄ９０を有し、ｄ９０は、粒子の９０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、残りの１０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である。等価粒子の直径ｄは、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。分散されたエステル化セルロースエーテルは、典型的には、０．７マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上のｄ９０を有する。
【００４７】
平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、０．７マイクロメートル以上、最も典型的には、０．８マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、さらにより典型的には、最大４マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大３マイクロメートル、またはさらに最大２マイクロメートルである。
【００４８】
分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒径ｄ５０は、概して、最大７マイクロメートル、典型的には、最大５マイクロメートル、より典型的には、最大３マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大２マイクロメートル、及び多くの場合、さらに最大１．５マイクロメートルである。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒径ｄ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、０．５マイクロメートル以上、最も典型的には、０．７マイクロメートル以上である。中央粒径ｄ５０は、粒子の５０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、５０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である。
【００４９】
粒径は、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販されているＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒレーザー回折粒径分析器を使用するレーザー回折粒径分析によって測定される。
【００５０】
本発明の水性組成物は、水性希釈剤を含む。水性希釈剤は水であり、任意に少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水、及び好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒からなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲン等の１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、好ましくは、単官能アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ケトン、例えば、アセトン；メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン；アセテート、例えば、塩化エチル；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン；またはニトリル、例えば、アセトニトリルである。好ましくは、本発明の水性組成物は、水性希釈剤として、単独で水を含む。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも５０パーセント、より典型的には、少なくとも６０パーセント、最も典型的には、少なくとも６５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、８５パーセント未満、より典型的には、８０パーセント未満、最も典型的には、７５パーセント未満である。
【００５１】
一実施形態では、上記の少なくとも部分的に中和されたエステル化セルロースエーテル（複数を含む）は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総量の、少なくとも５０パーセント、典型的には、少なくとも６０パーセント、より典型的には、少なくとも８０パーセント、及び最大１００パーセント、典型的には、最大９９パーセント、より典型的には、最大９５パーセント、最も典型的には、最大９０パーセントに達する。例えば、一実施形態では、水性組成物は、分散されたエステル化セルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルとは異なる１つ以上のポリマーを含むが、但し、分散されたエステル化セルロースエーテルが、水性組成物中のポリマーの総重量の少なくとも５０パーセント、好ましくは少なくとも６０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最大９９パーセント、典型的には、最大９５パーセント、より典型的には、最大９０であるものとする。
【００５２】
本発明の水性組成物は、任意の成分、例えば、肥料、除草剤、もしくは殺虫剤等の活性成分、またはビタミン、ハーブ、及びミネラルサプリメント、ならびに薬物等の生物活性成分、または１つ以上の分散剤、可塑剤、ゲル化剤、膜形成助剤、着色剤、色素、乳白剤、風味及び呈味改善剤、ならびに抗酸化剤等のアジュバント、ならびにそれらの任意の組み合わせをさらに含み得る。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。これらの任意の成分の量は、典型的には、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の０〜５０パーセントである。典型的には、この量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の１パーセント以上、より典型的には、５パーセント以上、最も典型的には、１０パーセント以上、及び最大４０パーセント、より典型的には、最大２０パーセント、最も典型的には、最大１０パーセントである。
【００５３】
一実施形態では、本発明の水性組成物は、少なくとも１つの膜形成助剤をさらに含む。「膜形成助剤」という用語は、コーティングまたはカプセル殻、とりわけ、自立した凝集膜の形成を確実にし、カプセルの脆弱性を回避するために、硬カプセル殻の製造において従来使用される１つ以上の可塑剤、及び／または昇温での１つ以上の粘度エンハンサー、すなわち、硬カプセル殻のコーティング目的または浸漬成形製造のために水性組成物を最適化するために従来使用される天然及び合成物質を含む。
【００５４】
可塑化特性を示す膜形成助剤には、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ならびにそれらの混合物が含まれる。驚くべきことには、エステル化セルロースエーテルが式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも部分的に中和された基を含む本発明の組成物において、可塑剤の量は低減することができるか、または可塑剤の使用さえも避けるが、カプセルまたはコーティング等の許容される品質の膜をさらに得ることができることが見出されている。エステル化セルロースエーテル中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が中和されなかった同等の組成物において、膜品質は、低い及び／または高い量の可塑剤が使用されなければならず、食品または薬学的用途には望ましくない場合がある。
【００５５】
一実施形態では、膜形成助剤は、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５において定義されるようなＨＰＭＣタイプ２９１０、２９０６、及び／もしくは２２０８；ゼラチン、プルラン、非腸溶性スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；ソルビタンモノエステル；ソルビタンポリオキシエチレンエステル；脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレン、グリコールリシノレート；マクロゴールグリセリド；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；アセチルトリアルキルシトレート；グリセロールトリアセテート（トリアセチン）；タルク；及びそれらの混合物である。
【００５６】
一実施形態では、１つ以上の膜形成助剤は、本発明の水性組成物の総重量に基づいて、０〜２０重量％の範囲の量、例えば、０〜約１５重量％、または０〜１０重量％で水性組成物中に存在する。
【００５７】
一実施形態では、１つ以上の分散剤は、分散されたエステル化セルロースエーテルの総重量に基づいて、０〜２０パーセントの範囲の量で水性組成物中に存在する。１つ以上の分散剤の典型的な量は、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）の総重量に基づいて、少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも０．３パーセント、より好ましくは少なくとも０．５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．８パーセント、及び特に少なくとも１．０パーセントである。分散剤の総量は、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）の総重量に基づいて、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１２パーセント、さらにより好ましくは最大１０パーセントまたは８パーセント、そして最も好ましくは最大６．０パーセント、またはさらに最大５．０パーセントである。公知のアニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウムである。公知の非イオン性界面活性剤は、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、例えば、商標名Ｔｗｅｅｎ  ８０下でも知られているＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０である。しかしながら、界面活性剤が使用される場合、脂肪酸の塩が利用されるのが好ましい。好ましい脂肪酸塩は、アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。飽和脂肪酸の例示は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。不飽和脂肪酸は、モノ−、ジ−、またはトリ不飽和脂肪酸であり得、モノ−不飽和及びジ−不飽和脂肪酸が好ましい。モノ−不飽和脂肪酸の例示は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、及びバクセン酸である。ジ−不飽和脂肪酸の例示は、リノール酸及びリノエライジン酸である。ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属塩は、特に、上述の塩が最も好ましい。
【００５８】
本発明の水性組成物は、様々な方法によって調製され得る。ある方法は、水性希釈剤の存在下、任意に、１つ以上のアジュバントの存在下で、エステル化セルロースエーテルを磨砕することを含む。別の方法は、昇温で、任意に、１つ以上のアジュバントの存在下で、エステル化セルロースエーテルを溶融させることまたは軟化させることと溶融または軟化した塊を水性希釈剤中で乳化させることと、を含む。エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び水性希釈剤を室温で単に物理的に混合することによって水性組成物を調製することは、通常、安定した分散体を調製するのには好適ではない。
【００５９】
一実施形態では、本発明の水性組成物を生成するためのプロセスは、上記の水性希釈剤の存在下で、上記の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを磨砕するステップと、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意に１つ以上のアジュバントを、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の少なくとも一部を中和させるための、エステル化セルロースエーテルの磨砕の前、その間、またはその後に、エステル化セルロースエーテルと混合するステップと、を含む。水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意のアジュバント（複数を含む）は、エステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される。好ましい量は、上でさらに示された量である。水性希釈剤の存在下で、エステル化セルロースエーテルを、上でさらに示される粒径ｄ９０まで磨砕するのに好適な任意の磨砕デバイスを、使用することができる。好ましい磨砕デバイスは、媒体ミルまたはビーズミル等の湿式磨砕ユニットである。磨砕は、典型的には、少なくとも２℃、より典型的には、少なくとも１５℃の温度で、典型的には、最大４０℃、より典型的には、最大３５℃の温度で行われる。磨砕は、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の上述の粒径ｄ９０を達成するために、十分な時間行われる。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の水性組成物を生成するためのプロセスは、ａ）上記のエステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、溶融したエステル化セルロースエーテルをｂ）上記の水性希釈剤中で乳化するステップと、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるために、溶融したエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間、またはその後に、ｃ）炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意にｄ）１つ以上のアジュバントを添加するステップであって、構成成分ａ）、ｂ）、ｃ）、及び任意にｄ）が、エステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、添加するステップと、乳剤を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む。好ましい量は、上でさらに示された量である。このプロセスの本実施形態は、押出機において行われるのが好ましい。あるいは、本発明の本実施形態を行うために、加圧型バッチ式ニーダーを使用することができる。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明の水性組成物を生成するためのプロセスは、押出機の溶融ゾーンにおいてエステル化セルロースエーテル及び任意に１つ以上のアジュバントを溶融させて、溶融物を形成するステップと、温度及び圧力が制御される押出機の乳化ゾーンに溶融物を運搬するステップと、水性希釈剤、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意に１つ以上のアジュバントを乳化ゾーンに供給するステップであって、溶融物がさらなる構成成分中に乳化される、供給するステップと、生成された乳剤を押出機の希釈及び冷却ゾーンに運搬するステップと、水性希釈剤、脂肪酸の任意に１つ以上の塩、及び任意に１つ以上のアジュバントを希釈及び冷却ゾーンに供給して、乳剤を希釈し、それにより、水性分散体を形成するステップと、を含む。プロセスを行うために使用され得る一般的なプロセス条件及び装置は、米国特許第５，５３９，０２１号に開示され、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
あるいは、加圧型バッチ式ニーダーは、上記のエステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、溶融したエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップと、溶融したエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間、またはその後に、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意に１つ以上のアジュバントを添加するステップと、乳剤を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を行うために、使用することができる。
【００６３】
上記の溶融押出プロセスでは、溶融ステップは、好ましくは、１００〜１５５℃、より好ましくは１２５〜１４５℃の温度、及び５〜３５バール、より好ましくは１５〜２５バールの圧力で行われる。乳化ステップは、好ましくは、１００〜１５５℃、より好ましくは１１５〜１３５℃の温度、及び４〜３５バール、より好ましくは１５〜２５バールの圧力で行われる。冷却ステップは、好ましくは、４５〜１００℃、より好ましくは７０〜９０℃の温度、及び１〜３５バール、より好ましくは１〜５バールの圧力で行われる。
【００６４】
本発明の水性組成物を生成するためのプロセスにおいて、エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、任意のアジュバント及び水性希釈剤の好適かつ好ましい種類及び量は、上にさらに記載されている。炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩（複数を含む）、及び任意のアジュバントは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの磨砕の前、その間、または溶融したエステル化セルロースエーテルを水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間に添加される。炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩（複数を含む）、及び任意のアジュバントはまた、エステル化セルロースエーテルの磨砕の後、または溶融したエステル化セルロースエーテルを乳化するステップの後に、添加することもできるが、本発明の水性組成物を調製するために使用される少なくとも５０パーセントの炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩（複数を含む）を、エステル化セルロースエーテルの磨砕または乳化の前またはその間に添加することが好ましい。
【００６５】
本発明の一態様では、本発明の水性組成物は、コーティング組成物を形成するために、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または埋め込み型剤形等の剤形をコーティングするために使用してもよい。本発明の水性組成物が活性成分を含む場合、薬物層化が達成され得、換言すれば、剤形及びコーティングは、異なる最終用途のための、及び／または異なる放出動態を有する、異なる活性成分を含んでもよい。コーティングは、例えば、既知の浸漬プロセスまたは噴霧プロセスによって、既知の様式で行われ得る。剤形をコーティングするためのプロセスは、剤形上で生成されたコーティングを乾燥させるステップを含む。
【００６６】
本発明のさらに別の態様では、本発明の水性組成物は、水性組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいて、カプセル殻の製造のために使用してもよい。一実施形態によれば、カプセル殻を生成するためのプロセスは、上記のような本発明の水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを事前加熱するステップと、事前加熱した成形ピンを水性組成物に浸漬させるステップと、前記成形ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記ピン上に膜を形成するステップと、前記成形ピン上の膜を乾燥させるステップと、を含む。好ましくは、硬カプセル殻が生成される。カプセル殻を調製するために使用され得る一般的なプロセス条件及び装置は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号及び同第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に記載され、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。カプセル殻は、キャップ及び本体の形態をとり、次いで、これらをピンから取り外すことができる。キャップを本体に嵌合させて、カプセルを形成する。
【００６７】
理論に拘束されることを望むものではないが、出願者は、水性組成物が水性組成物よりも高い温度を有する事前加熱した成形ピンと接触されるとき、及び水性組成物が浸漬プロセスの間に成形ピン上に膜を形成するときに、Ｈ２ＣＯ３等の中和反応の残留する副生成物が、コハク酸基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨとの会合を介して可塑剤としての役割を果たすと考える。
【００６８】
剤形をコーティングするためまたはカプセルを生成するための上述のプロセスは、乾燥ステップを含む。典型的な乾燥温度は、５５℃以上、好ましくは６５℃以上、より好ましくは７５℃以上である。典型的な乾燥温度は、最高９０℃、好ましくは最高８５℃、より好ましくは最高８０℃である。例えば、剤形上のコーティングまたは成形ピン上のカプセル殻等の生成された膜が乾燥されるときに、炭酸、ギ酸、または酢酸の残留するアンモニウム塩（複数を含む）は、典型的には、乾燥温度で分解する。例えば、炭酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）は、大気圧下、約６０℃以上で、ＮＨ３、ＣＯ２、及びＨ２Ｏに分解される。理論に拘束されることを望むものではないが、出願者は、Ｈ２Ｏに加えてＮＨ３及びＣＯ２の蒸発が、成形ピン上の膜または均一な膜をもたらす基材上のコーティングの配置の一因になると考えている。乾燥コーティングまたはカプセル殻及びカプセルは、相当量の残留するアルカリ性材料を含まない。これは、第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示されるカプセルと比較して大きな有利点である。第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示されるカプセルは、乾燥時に蒸発しないアルカリ性材料を含む。
【００６９】
さらに、昇温での膜、例えば、基材上のコーティングまたは成形ピン上のカプセル殻の乾燥中、エステル化セルロースエーテル中の中和基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４＋のいくつかまたはほぼすべてが変換されてそれらの酸性形態に戻る：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４＋  ⇔  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ＋ＮＨ３（↑）。
【００７０】
酸性基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨを含むエステル化セルロースエーテルは、腸溶性を有する、換言すれば、それらは、胃液中で実質的には不溶性であり、腸液中に急速に溶解する。したがって、本発明の水性組成物は、特に、錠剤、カプセル等を含む剤形をコーティングするため、またはカプセル殻、すべては、好ましくは腸溶性用途、すなわち、剤形またはカプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するための、腸管中に溶解されるコーティングまたはカプセル殻の形成のために有用である。硬カプセル殻が好ましい。
【００７１】
本発明の水性組成物から調製されるコーティング、カプセル殻、及びカプセル、特に乾燥コーティング、カプセル殻、及びカプセルでは、典型的には、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の３モルパーセント以上、より典型的には、５モルパーセント以上、最も典型的には、１０モルパーセント以上であるが、典型的には、５０モルパーセント未満、より典型的には、３０モルパーセント未満、最も典型的には、２０モルパーセント未満が、依然として、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されている。本発明の別の態様は、本発明のカプセル殻を含み、１つ以上の薬物、及び／または１つ以上のビタミン、ハーブ、もしくはミネラルサプリメント等の１つ以上の栄養もしくは食品サプリメントをさらに含む、カプセル、特に、硬カプセルである。薬物、栄養もしくは食品サプリメントは、本発明の殻材料によって取り囲まれる。硬カプセルは、好ましくはツーピース硬カプセルである。キャップ及び本体の形態でのカプセル殻は、上記のように調製され得る。１つ以上の薬物、及び／または１つ以上の栄養もしくは食品サプリメントは、カプセル本体に入れることができ、キャップは、本体と嵌合させて、カプセルを形成することができ、形成されたカプセルは、当該技術分野において周知の方法に従って密閉することができる。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態は、これより、以下の実施例において詳細に説明されよう。
【実施例】
【００７３】
特に言及されない限り、すべての部及び百分率は、重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。
【００７４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳを、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
【００７５】
ＨＰＭＣＡＳの酸性解離定数（ｐＫａ）
ＨＰＭＣＡＳのｐＫａを、以下の滴定方法を用いて測定した。約０．４ｇのＨＰＭＣＡＳ試料を２００ｍＬのポリエチレン滴定ビーカーに入れて正確に計量し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑプロセスによって約６０ｍＬの超高純度の水で希釈した。次いで、この溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ撹拌棒を用いて磁気撹拌プレート上で撹拌し、溶液のｐＨがｐＨ７〜８に増加するまで、０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。溶液の温度を２３℃で維持した。溶解後、試料を連続して撹拌しながら、０．１Ｍ  ＨＣｌを用いてＭｅｔｒｏｈｍ  ９０４  Ｔｉｔｒａｎｄｏ上で滴定した。滴定曲線を作製し、ｐＫａを、当量点で体積の半分でｐＨ値を決定することによって決定された。
【００７６】
【数２】
2017515944.tif 000003
【００７７】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁、「ヒプロメロース」に関して記載されるものと同じ様式で決定された。
【００７８】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）によるエステル置換ならびにサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及び中和されたサクシノイル基によるエステル置換は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、ヒプロメロースアセテートサクシネートに従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。ＤＳサクシノイルは、それらの酸性形態（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのサクシノイル基として決定される。
ＤＳ（サクシノイル）＝ＤＳ（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−）＋ＤＳ（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
【００７９】
水性分散体におけるＨＰＭＣＡＳ粒径測定
粒径を測定するために、以下に記載されるように生成された１〜２ｇの水性のＨＰＭＣＡＳ分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈した。希釈した分散体の粒径は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販されているＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒径分析器を使用するレーザー回折粒径分析によって測定された。フラウンホーファ光学モデル、偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）システム、及び超音波処理制御ユニットを有するユニバーサル液体モジュール（ＵＬＭ）を使用した。超音波処理制御ユニットにおいて、ＨＰＭＣＡＳ分散体を、ＨＰＭＣＡＳ添加（約３０秒間）及び粒径測定（約９０秒間）の間、最大１２０秒間超音波処理に供した。
【００８０】
水性分散体における固体含有量の決定
固体含有量は、モイスチャーバランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  ＨＢ４３−Ｓ）を用いて決定された。機器の設定は以下の通りであった：１２０℃の温度設定点（初めの３分間、４０％の超過量）による急速乾燥プログラムを用い、スイッチオフ基準５（１４０秒間にわたる１ｍｇ未満の重量変化）を用いた、３ｇの分散体。水を除去するために乾燥させて、残留する固体含有量（すべての添加剤を含む）を計量した。
【００８１】
水性分散体におけるサクシノイル基の中和度
水性分散体におけるサクシノイル基の総数に基づいて、中和されたサクシノイル基の割合を、２３℃で測定された分散体のｐＨ値、及び以下の式に従ってＨＰＭＣＡＳのｐＫａから計算した：
【００８２】
【数３】
2017515944.tif 000004
【００８３】
乾燥膜におけるサクシノイル基の中和度
乾燥膜におけるサクシノイル基の総数に基づいて、中和されたサクシノイル基のモル百分率を、乾燥膜におけるＮの残留モルに相当するＮＨ４＋の残留モルとして検出することができる。乾燥膜におけるＮの元素分析を、Ｆｌａｓｈ  ２０００  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において行った。
【００８４】
【数４】
2017515944.tif 000005
【００８５】
実施例１及び比較実施例Ａにおいて水性分散体を調製するために使用されたＨＰＭＣＡＳ
２３．２％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９）、
７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、
９．３％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５５）、
１１．２％のサクシノイル基（ＤＳサクシノイル＝０．２８）、
２５５ｇ／ｍｏｌのＡＧＵ（無水グルコース単位）の分子量、
５．１のｐＫａ、及び
２．９１ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
【００８６】
ＨＰＭＣＡＳ等のエステル化セルロースエーテルの膜形成特性を評価するために、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部を、水酸化ナトリウム等の別のアルカリ性材料で部分的に中和される代わりに、炭酸水素アンモニウム等の炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和され、部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳ及び水からのみ構成され、膜形成助剤等のアジュバントを含まない分散体が調製された。膜はこれらの分散体から調製された。
【００８７】
比較実施例Ａ（先行技術ではない）
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、まず水を充填し、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＬＡＢ  ＳＴＡＲ媒体ミル（１．４ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．７ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。フライス加工プロセス時、ＨＰＭＣＡＳ固体を１５〜２５℃の温度を有する水に徐々に充填し、３６００回転／分のミル速度でミルを通して再循環させた。本組成物の総量に基づいて、約２０％の総固体充填が達成されるまで、ＨＰＭＣＡＳの添加を連続的に行った。この時点で、１０重量％のＮａＯＨ溶液を添加して、ｐＨを５．１まで調整した。ＨＰＭＣＡＳの最終添加をミルに充填させて、最終固体濃度を調整した。０．７７μｍの最終中央粒径ｄ５０が得られるまでミル処理を連続的に行った。最終分散体におけるＮａＯＨの総量は、約０．２６重量％であった。
【００８８】
サクシノイル基の得られた中和度は、４８モルパーセントであり、すなわち、４８モルパーセントの、水性分散体に含まれるＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋基として示された。得られた分散体は、２０．３重量パーセントの固体含有量及び５．１のｐＨを有した。ＨＰＭＣＡＳ粒子は、０．７７マイクロメートルの中央粒径ｄ５０、１．０マイクロメートルの平均粒径、及び２．０マイクロメートルの粒径ｄ９０を有した。
【００８９】
分散体を、Ｔ−ｆａｌ  ＡｉｒＢａｋｅノンスティッククッキーシート上に成型した。分散体を、ドローダウン棒の５０ミル（１．２７ｍｍ）部分の直下にクッキーシートの上部にわたって均一に注ぎ入れた。３〜５秒間にわたりクッキーシートにわたって、棒を滑らかに引き上げた。次いで、上部の分散体を有するクッキーシートを、５６℃で２時間に設定したオーブン中に入れた。クッキーシートを、別のクッキーシートで覆い、蒸発を遅らせるために中に一皿の水を入れた。水が蒸発すると、乳白色の自立した膜を得た。
【００９０】
サクシノイル基の得られた中和度は、４８モルパーセントであり、すなわち、乾燥膜に含まれる４８モルパーセントの、ＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋基として示された。この多量の−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋基は、膜の耐酸性及び耐水性を危うくする。
【００９１】
実施例１．
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、まず水を充填し、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＬＡＢ  ＳＴＡＲ媒体ミル（１．４ｍｍのイットリア安定化ジルコニア媒体、０．７ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル処理プロセス時、ＨＰＭＣＡＳ固体を１５〜２２℃の温度を有する水に徐々に充填し、３６００回転／分のミル速度でミルを通して再循環させた。本組成物の総量に基づいて、約２０％の総固体充填が達成されるまで、ＨＰＭＣＡＳの添加を連続的に行った。この時点で、ＮＨ４ＨＣＯ３の固体をミルに添加し、続いて、１０重量％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを４．９まで調整した。０．９４μｍの最終中央粒径ｄ５０が得られるまでミル処理を連続的に行った。最終分散体におけるＮＨ４ＨＣＯ３の総量は、約０．３１重量％であった。
【００９２】
サクシノイル基の得られた中和度は、４１モルパーセントであり、すなわち、４１モルパーセントの、水性分散体に含まれるＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＮＨ４＋基として示された。得られた分散体は、１９．７重量パーセントの固体含有量及び４．９のｐＨを有した。ＨＰＭＣＡＳ粒子は、０．９４マイクロメートルの中央粒径ｄ５０、１．１マイクロメートルの平均粒径、及び２．１マイクロメートルの粒径ｄ９０を有した。
【００９３】
分散体を、Ｔ−ｆａｌ  ＡｉｒＢａｋｅノンスティッククッキーシート上で成型し、続いて、比較実施例Ａにおいて記載されるように乾燥させた。水が蒸発すると、自立した、比較的透明な膜が得られた。
【００９４】
サクシノイル基の得られた残留する中和度は、約１．４モルパーセントであり、すなわち、約１．４モルパーセント未満の、乾燥膜に含まれるＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＮＨ４＋基として示された。したがって、本発明の水性分散体から生成された膜は、卓越した耐酸性及び耐水性を有する。
【００９５】
実施例１の分散体により、比較実施例Ａに従って生成された膜よりもさらに透明であまり乳白色ではない膜が形成された。比較実施例Ａ及び実施例１に従って生成された膜は、２３人の人々により視覚的に評価された。これらの人々は化学組成物について知らされておらず、どの膜が本発明の膜を示し、どの膜が比較膜であったのか知らなかった。２３人の人々のすべてが、他の膜よりもより透明であまり乳白色ではない同一の膜を指定した。より透明であまり乳白色ではないと指定された膜は、実施例１の膜、すなわち、本発明の水性分散剤から生成された膜であった。あまり透明ではなく、より乳白色の膜は、比較実施例Ａの比較水性分散体から調製された膜であった。
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月2日(2016.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントの分散されたエステル化セルロースエーテルを含む前記水性組成物であって、前記エステル化セルロースエーテルは、
（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または
（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、
Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、
前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和され、
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子のｄ９０が、最大１０マイクロメートルであり、ｄ９０が、前記粒子の９０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、残りの１０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、水性組成物。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテル中の前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで中和される、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒径ｄ５０が、最大５マイクロメートルであり、ｄ５０が、前記粒子の５０質量パーセントがより小さい相当直径を有し、５０質量パーセントがより大きい相当直径を有する直径である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
前記エステル化セルロースエーテル中の前記脂肪族一価アシル基が、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基であり、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項５】
前記エステル化セルロースエーテルが、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項６】
前記分散されたエステル化セルロースエーテル及びエステル化セルロースエーテルとは異なる１つ以上のポリマーを含むが、但し、前記分散されたエステル化セルロースエーテルが、前記水性組成物中の前記ポリマーの総重量の少なくとも５０パーセントであるものとする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性組成物。
【請求項７】
水性希釈剤の存在下で、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテル磨砕するステップと、
炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩及び任意に１つ以上のアジュバントを、前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるための、前記エステル化セルロースエーテルの前記磨砕の前、その間、またはその後に、前記エステル化セルロースエーテルと混合するステップと、を含み、
水性希釈剤、エステル化セルロースエーテル、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び前記任意のアジュバント（複数を含む）が、前記エステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項８】
ａ）（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基である）との組み合わせを含むエステル化セルロースエーテルを溶融させるステップと、
前記溶融したエステル化セルロースエーテルをｂ）水性希釈剤中で乳化するステップと、
前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部を中和させるために、前記溶融したエステル化セルロースエーテルを前記水性希釈剤中で乳化するステップの前、その間、またはその後に、ｃ）炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩、及び任意にｄ）１つ以上のアジュバントを添加するステップであって、
前記構成成分ａ）、ｂ）、ｃ）、及び任意にｄ）が、前記エステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量パーセントであるような量で添加される、添加するステップと、
前記乳剤を冷却させて、水性分散体を形成するステップと、を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物を生成するためのプロセス。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物から調製されたコーティングでコーティングされる、剤形。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。
【国際調査報告】
2017515944.tif 000006
2017515944.tif 000007
2017515944.tif 000008