(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、ある実施態様において、レナリドマイド又はRevlimid(登録商標)としても知られる3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンなどの免疫調節剤による治療に対する非ホジキンリンパ腫などの血液癌の臨床的感受性及び患者の応答を予測する際に使用するためのバイオマーカーである。また本明細書に提供されるのは、ある実施態様において、予後判定因子を用いて、限定されないが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む、非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法である。【選択図】図１
2017503481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レナリドマイドによる治療に対するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの示差発現が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項２】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの示差発現が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイドによる治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項３】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;及び
(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCL癌が、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが、該第1の患者のDLBCLがレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項４】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;及び
(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現レベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項５】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること;及び
(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項６】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること;及び
(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ
該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、前記方法。
【請求項７】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること
(b)該第1の生体試料中の表1、2、3、又は4に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること;並びに
(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル、及び(ii)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、
ここで、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイドによる治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、前記方法。
【請求項８】
レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対するDLBCLの臨床的感受性を予測する方法であって:
(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること;並びに
(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率、及び(ii)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較することを含み、
ここで、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者のDLBCLが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、前記方法。
【請求項９】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がない);及び
(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くが、該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べて示差発現されている場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がない);及び
(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くが、該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べて示差発現されている場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がない);及び
(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定された場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１２】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること;
(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、DLBCLを有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現レベルと比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がない);及び
(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが測定された場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１３】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること;
(b)該第1の生体試料中の表1、2、3、もしくは4に記載された遺伝子の特定のサブセット、又はその任意の組合せの発現を測定すること、
(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル、及び(ii)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること;並びに
(d)(i)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合:レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１４】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること;
(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がない);並びに
(d)該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が測定された場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１５】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること;
(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、DLBCLを有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者のDLBCLは、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体による治療に対して臨床的に感受性がない);並びに
(d)該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が測定された場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１６】
DLBCLを管理又は治療する方法であって:
(a)DLBCLを有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること;
(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること;並びに
(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率、及び(ii)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較すること;並びに
(d)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、(i)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性があるDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似しており、かつ(ii)レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体に対して臨床的に感受性がないDLBCLを有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似していない場合、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは異性体を、該第1の患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１７】
前記DLBCLが不応性である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記DLBCLが前記第1の患者において再発性である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記DLBCLが胚中心B細胞様サブタイプである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記DLBCLが活性化B細胞様サブタイプである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる、2013年12月6日に出願された米国特許出願第61/913,046号に対する優先権の恩典を主張する。
(1.分野)
本明細書に提供されるのは、レナリドマイド又はRevlimid(登録商標)としても知られる3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンなどの免疫調節剤による治療に対する非ホジキンリンパ腫などの血液癌の臨床的感受性及び患者の応答を予測する際に使用するためのバイオマーカーである。一態様において、本明細書に提供されるのは、予後因子を用いて、限定されないが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む、非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法である。
【背景技術】
【０００２】
(2  背景)
(2.1  癌の病理生物学)
癌は、主に、ある正常な組織に由来する異常な細胞の数の増加、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ性もしくは血行性の拡大(転移)を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究は、癌が微小な前新生物性変化に始まる多段階のプロセスであり、特定の条件下で新生物形成へと進行し得ることを示している。新生物性病変はクローン発生し、特に新生物性細胞が宿主の免疫監視機構を免れる条件下で、浸潤、増殖、転移、及び異質性の増大する能力を発達させ得る。Roitt,I., Brostoff,J及びKale,D.の文献、Immunology, 17.1-17.12(第3版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。
【０００３】
医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌がある。例としては、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、血液、及び腸の癌が挙げられる。癌の発生率は、一般人口が年を取るにつれて、新しい癌が発生するにつれて、及び罹患しやすい人口(例えば、AIDSに感染した人々又は日光を過剰に浴びた人々)が増えるにつれて、上昇し続けている。しかしながら、癌の治療の選択肢は限られている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の症例では、特に、従来の化学療法が失敗し、骨髄移植が選択肢とならない場合、利用可能な治療選択肢はほとんどない。したがって、癌患者を治療するために使用することができる新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
【０００４】
多くの種類の癌は、血管新生として知られるプロセスである新しい血管の形成と関連している。腫瘍誘導性の血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構のうちの最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を有するサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子(a-FGF、b-FGF)、アンギオゲニン、血管内皮成長因子(VEGF)、及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及びいくつかのサイトカインが貯蔵されている(例えば、b-FGF)細胞外マトリックスのその後の破壊により、血管新生ペプチドを放出することができる。血管新生は、炎症細胞(特に、マクロファージ)の動員及び炎症細胞によるその後の血管新生サイトカイン(例えば、TNF-α、b-FGF)の放出により、間接的に誘導されることもある。
【０００５】
リンパ腫は、リンパ系に生じる癌を指す。リンパ腫は、リンパ球−Bリンパ球及びTリンパ球(すなわち、B細胞及びT細胞)の悪性新生物を特徴とする。リンパ腫は、通常、リンパ節、又は限定されないが、胃もしくは腸を含む器官のリンパ組織の集合体で発生する。リンパ腫は、場合によっては、骨髄及び血液を冒し得る。リンパ腫は、体のある部位から他の部位に広がり得る。
【０００６】
様々な形態のリンパ腫の治療が、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,468,363号に記載されている。そのようなリンパ腫としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、活性化B細胞リンパ腫、DLBCL、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞中心細胞リンパ腫、形質転換性リンパ腫、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫(ILL)、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細胞性リンパ腫、びまん性小型切れ込み細胞リンパ腫(DSCCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、皮膚T細胞リンパ腫及びマントル帯リンパ腫、並びに低悪性度濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、ホジキンリンパ腫を除く任意の種類のリンパ腫を含む、多様な群の血液癌である。NHLのタイプは、無痛性のものから極めて侵襲性の高いものまで、その重症度が大きく異なる。侵襲性の低い非ホジキンリンパ腫は長期生存と両立するが、侵襲性の高い非ホジキンリンパ腫は、治療しなければ、速やかに致命的になり得る。これらは、B細胞又はT細胞のどちらかから形成され得る。B細胞非ホジキンリンパ腫としては、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫が挙げられる。T細胞非ホジキンリンパ腫としては、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、及び前駆Tリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。予後判定及び治療は、疾患のステージ及びタイプによって決まる。
【０００８】
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、非ホジキンリンパ腫の約3分の1を占める。一部のDLBCL患者は、従来の化学療法で治癒するが、残りは、この疾患が原因で死亡する。抗癌薬は、おそらくは、成熟したT細胞及びB細胞における直接的なアポトーシス誘導により、迅速でかつ持続的なリンパ球の枯渇を引き起こす。K. Stahnke.らの文献、Blood 2001, 98:3066-3073を参照されたい。絶対リンパ球数(ALC)は、濾胞性非ホジキンリンパ腫における予後因子であることが示されており、最近の結果は、診断時のALCがDLBCLにおける重要な予後因子であることを示唆した。
【０００９】
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、その遺伝子プロファイリングパターンにより、異なる分子サブタイプ:胚中心B細胞様DLBCL(GCB-DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL(ABC-DLBCL)、及び縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、又は分類不能型に分類することができる。これらのサブタイプは、生存、化学応答性、及びシグナル伝達経路依存性、特に、NF-κB経路の明白な違いによって特徴付けられる。D. Kimらの文献、Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S(June 20 Supplement), 2007: 8082を参照されたい。Bea Sらの文献、Blood 2005; 106: 3183-90; Ngo V.Nらの文献、Nature 2011; 470: 115-9を参照されたい。そのような違いは、DLBCLにおけるより効果的でかつサブタイプ特異的な治療戦略の探索を促している。
【００１０】
白血病は、血液形成組織の悪性新生物を指す。様々な形態の白血病が、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,393,862号及び2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/380,842号に記載されている。動物では、ウイルスがいくつかの形態の白血病を引き起こすと報告されているが、ヒトの白血病の原因は、大部分が不明である。メルクマニュアル(The Merck Manual), 944-952(第17版、1999)。悪性腫瘍への形質転換は、通常、その後の増殖及びクローン増殖を伴う2以上のステップを経て単一の細胞で生じる。いくつかの白血病では、特定の染色体転座が、一貫性のある白血病細胞形態及び特別な臨床的特徴を伴って同定されている(例えば、慢性骨髄球性白血病における9番及び22番の転座、並びに急性前骨髄球性白血病における15番及び17番の転座)。急性白血病は、大半が未分化な細胞集団であり、慢性白血病は、より成熟した細胞形態である。
【００１１】
急性白血病は、リンパ芽球性(ALL)型と非リンパ芽球性(ANLL)型に分類される。メルクマニュアル(The Merck Manual), 946-949(第17版、1999)。それらは、仏-米-英(FAB)分類に従って、又はその種類及び分化度に従って、その形態学的及び細胞化学的な外観により、さらに細分化することができる。B細胞及びT細胞抗原並びに骨髄系抗原の特異的モノクローナル抗体の使用は、分類のために最も役に立つ。ALLは、主に、検査所見及び骨髄検査によって確定される小児期疾患である。ANLLは、急性骨髄性(myelogeneous)白血病又は急性骨髄性(myeloid)白血病(AML)としても知られ、全ての年齢層で生じ、成人の中でより一般的な急性白血病であり;それは、通常は、原因因子としての放射線照射と関連した形態である。
【００１２】
慢性白血病は、リンパ球性(CLL)又は骨髄球性(CML)と記載される。メルクマニュアル(The Merck Manual)、949-952(第17版、1999年)。CLLは、血液、骨髄、及びリンパ系器官における成熟したリンパ球の出現を特徴とする。CLLの顕著な特徴は、持続性の、絶対的リンパ球増加(＞5,000/μL)、及び骨髄におけるリンパ球の増加である。ほとんどのCLL患者は、B細胞の特徴を有するリンパ球のクローン増殖も有する。CLLは、中年又は老年の疾患である。CMLにおいて、特徴的な特色は、全分化段階の顆粒球細胞が、血液、骨髄、肝臓、脾臓、及び他の器官で優勢であることである。診断時に徴候を示す患者において、全白血球(WBC)数は、通常、約200,000/μLであるが、1,000,000/μLに達することもある。CMLは、フィラデルフィア染色体が存在するために、診断が比較的容易である。
【００１３】
骨髄間質細胞は、CLLの疾患進行及び化学療法に対する抵抗性を支持することがよく知られている。CLL細胞と間質細胞の相互作用を妨げることは、CLL化学療法のさらなる標的である。
【００１４】
急性及び慢性の分類に加えて、新生物も、そのような障害を生じる細胞に基づいて、前駆性又は末梢性に分類される。例えば、その開示が全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許公開第2008/0051379号を参照されたい。前駆新生物は、ALL及びリンパ芽球性リンパ腫を含み、それらがT細胞かB細胞のどちらかに分化する前にリンパ球に生じる。末梢新生物は、T細胞かB細胞のどちらかに分化したリンパ球に生じるものである。そのような末梢新生物としては、B細胞CLL、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ系組織の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。CLL症例の95パーセント超において、クローン増殖はB細胞系統のものである。癌:腫瘍学の原理及び実践(Cancer: Principles & Practice of Oncology)(第3版)(1989)(1843-1847ページ)を参照されたい。CLL症例の5パーセント未満において、腫瘍細胞は、T細胞表現型を有する。しかしながら、これらの分類にもかかわらず、正常な造血の病理学的機能障害が、全ての白血病の顕著な特徴である。
【００１５】
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄における形質細胞の癌である。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の無制御な成長は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、並びに他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、2番目に多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然として不明である。多発性骨髄腫は、血液、尿、及び器官中に、限定されないが、M-タンパク質及び他の免疫グロブリン(抗体)、アルブミン、並びにβ2-ミクログロブリンを含む、高レベルのタンパク質を生じさせる。M-タンパク質は、単クローン性タンパク質の略であり、パラプロテインとしても知られるが、これは、骨髄腫形質細胞により産生される特に異常なタンパク質であり、ほぼ全ての多発性骨髄腫患者の血液又は尿中に見出すことができる。
【００１６】
骨痛を含む骨格の症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に顕著な症状の1つである。悪性形質細胞は、カルシウムを骨から浸出させて溶解性病変を引き起こす破骨細胞刺激因子(IL-1、IL-6、及びTNFを含む)を放出し;高カルシウム血症は、別の症状である。破骨細胞刺激因子は、サイトカインとも呼ばれ、アポトーシス、すなわち、骨髄腫細胞の死を防ぐことができる。患者の50パーセントは、X線で検出可能な骨髄腫関連骨格病変を診断時に有する。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状としては、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全が挙げられる。
【００１７】
骨髄間質細胞は、多発性骨髄腫の疾患進行及び化学療法に対する抵抗性を支持することがよく知られている。多発性骨髄腫細胞と間質細胞の相互作用を妨げることは、多発性骨髄腫化学療法のさらなる標的である。
【００１８】
さらに、リツキシマブは、正常な宿主B細胞を枯渇させることが知られている。M. Akliluらの文献、Annals of Oncology 15:1109-1114, 2004。リツキシマブによるB細胞枯渇の長期免疫作用、及びリンパ腫患者における再構成B細胞プールの特性は、この療法が広く使用されているにもかかわらず、十分に定義されていない。Jennifer H. Anolikらの文献、Clinical Immunology, 第122巻, 第2号, 2007年2月, 139-145ページを参照されたい。
【００１９】
再発性又は不応性疾患を有する患者に対する手法は、実験的治療とそれに続く幹細胞移植に大きく依存しているが、これは、一般状態不良又は高齢の患者には適切でない場合がある。したがって、NHL患者を治療するために使用することができる新しい方法に対する多大な需要が存在する。
【００２０】
癌の発生率は、一般人口が年を取るにつれて、新しい癌が発生するにつれて、及び罹患しやすい人口(例えば、AIDSに感染した人々又は日光を過剰に浴びた人々)が増えるにつれて、上昇し続けている。したがって、NHLを含む癌を有する患者を治療するために使用することができる新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
(2.2.治療方法)
現在の癌療法は、患者の新生物性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法、及び/又は放射線治療を含み得る(例えば、Stockdaleの文献、1998, Medicine, 第3巻, Rubenstein及びFederman編, 第12章, 第IV節を参照されたい)。最近、癌療法は、生物療法又は免疫療法も含み得る。これらの手法は全て、患者にとって重大な欠点をもたらす。例えば、外科手術は、患者の健康が原因で禁忌となり得るか、又は患者にとって許容し得ないものとなり得る。さらに、外科手術では、新生物性組織を完全には除去することができない。放射線療法は、新生物性組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にしか効果的でない。放射線療法はまた、深刻な副作用を誘発することがしばしばある。ホルモン療法は、単剤として施されることが稀である。ホルモン療法は効果的であり得るが、それは、他の治療によって癌細胞の大部分が除去された後に、癌の再発を予防するか又は遅延させるために用いられることが多い。生物療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹もしくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害、又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
化学療法に関して、癌の治療に利用可能な種々の化学療法剤が存在する。大多数の癌化学療法薬は、直接的にか、又は間接的にデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによるかのいずれかで、DNA合成を阻害することによって作用し、DNA複製を妨げ、かつ細胞分裂を同時に妨げる。Gilmanらの文献、グッドマン及びギルマンの治療学の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics), 第10版(McGraw Hill社, New York)。
種々の化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Stockdaleの文献、Medicine, 第3巻, Rubenstein及びFederman編, 第12章, 第10節, 1998。ほぼ全ての化学療法剤が毒性を有し、化学療法は、重度の嘔吐、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む、重大で、かつしばしば危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に抵抗性があるか、又はそれに対する抵抗性を発達させる。実際、治療プロトコルで使用される特定の化学療法剤に抵抗性がある細胞は、該特定の化学療法剤が、具体的な治療で使用される他の薬物のメカニズムとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、該他の薬物に抵抗性があることが判明することが多い。この現象は、多剤(pleiotropic drug)又は多剤(multidrug)抵抗性と呼ばれる。薬物抵抗性のために、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに不応性であることが判明する。
今なお、癌、特に、外科手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法などの標準治療に不応性である腫瘍を治療、予防、及び管理すると同時に、従来の療法と関連する毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する、安全かつ効果的な方法が大いに必要とされている。さらに、癌患者のケアの質を向上させ、不必要な治療を回避し、かつ臨床的実践における癌療法の成功率を上昇させるために、癌療法に対する応答を予測及びモニタリングする能力が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【００２１】
(3.概要)
本発明は、レナリドマイドに応答しないDLBCL患者と比べて、免疫調節療法のレナリドマイド(Revlimid(登録商標))に応答するDLBCL患者において、特定の遺伝子が示差発現されているという発見に一部基づいている。さらに、本発明は、DLBCL患者の腫瘍の細胞組成(例えば、免疫細胞組成)によって、患者腫瘍が、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含む、レナリドマイドなどの免疫調節療法に応答するかどうかが示され得るという発見に一部基づいている。
【００２２】
一態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの示差発現が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの示差発現が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において不応性再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の表1及び2で特定された遺伝子の発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ(i)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベル、及び(ii)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表1、2、3、もしくは4に記載された遺伝子もしくは遺伝子の特定のサブセット、又はその任意の組合せの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子、又はその任意の組合せのうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子、又はその任意の組合せのうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００２９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率を、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較する。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くが、該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べて示差発現されている場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くが、該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べて示差発現されている場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で低くない場合、免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び上の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表1及び2で特定された遺伝子の発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)(i)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定され、かつ(ii)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表1、2、3、もしくは4に記載された遺伝子の特定のサブセット、又はその任意の組合せの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d):(i)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子、又はその任意の組合せのうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子、又はその任意の組合せのうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００３９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００４０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００４１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較すること、並びに(d)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似しており、かつ(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率を、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較する。具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。ある実施態様において、DLBCLは、特定の療法、例えば、化学療法に不応性である。いくつかの実施態様において、DLBCLは、患者において再発性である。具体的な実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様サブタイプである。別の実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様サブタイプである。免疫調節療法は、免疫調節化合物、例えば、レナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体の投与を含むことができる。本明細書に提供される方法の実施態様の免疫調節療法は、免疫調節化合物としてのレナリドマイド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は異性体を含むことができる。別の実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイドである。
【００４２】
本明細書に記載される方法によれば、生体試料は、患者から得られる任意の試料であることができる。ある実施態様において、生体試料は細胞試料である。他の実施態様において、生体試料は、全血試料、末梢血単核細胞試料、又は組織試料である。具体的な実施態様において、生体試料は腫瘍試料である。生体試料に関しては、下の第5.8節を参照されたい。
【００４３】
本明細書に記載される方法によれば、下の表1及び/又は表2及び/又は表3及び/又は表4の遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルは、RNA及び/又はタンパク質レベルで測定することができる。ある実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、RNA(例えば、mRNA)レベルで測定される。他の実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、タンパク質レベルで測定される。
【００４４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、効果的な患者腫瘍応答の可能性を予測するのに有用なキットである。ある実施態様において、該キットは、固体支持体、及び生体試料中の少なくとも1つのバイオマーカーのタンパク質発現を検出するための手段を含む。そのようなキットは、例えば、ディップスティック、メンブレン、チップ、ディスク、検査ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーを利用することができる。該キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、メンブレン、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドであることができる。いくつかの実施態様において、該キットは、固体支持体、該支持体に接触している核酸(ここで、該核酸は、mRNAの少なくとも20、50、100、200、350、又はそれより多くの塩基と相補的である)、及び生体試料中のmRNAの発現を検出するための手段を含む。
【００４５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるキットは、定量的リアルタイムPCR(QRT-PCR)、マイクロアレイ、フローサイトメトリー、又は免疫蛍光によってバイオマーカーの発現を検出するための手段を利用する。他の実施態様において、バイオマーカーの発現は、ELISAベースの方法又は当技術分野で公知の他の同様の方法により測定される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
(4.図面の簡単な説明)
【図１】個別の最適応答カテゴリー間の、A. FDR 5％で有意に示差調節されると思われる1018個の遺伝子及びB. FDR 1％で有意に示差調節されると思われるそれらの遺伝子のサブセットによって表される、21のレナリドマイド/Revlimid(登録商標)群のFFプロファイルにわたる相対的遺伝子発現の階層的クラスタリング(ユークリッド距離;ウォード連結)。全てのプロファイルにわたってゼロ平均及び単位標準分散に標準化された遺伝子発現。樹形図の下のバーは: DLBCL起源細胞のサブタイプ{スクリーン時にIHCにより決定される、GCB(白)、ABC/その他(黒)};治験責任医師により定義されたRevlimid群の患者の最適応答である{CR,PR,SD}(黒)対{PD,死亡}(白)を示している。
【００４７】
【図２】FF試料から得られた21のレナリドマイド/Revlimid(登録商標)群プロファイルの分解。各々のボックスプロットは、治験責任医師により定義された2つの個別の最適応答カテゴリーである{CR,PR,SD}(灰色)及び{PD,死亡}(白)にわたる対応する細胞表現型(x軸)の推定比率(y軸)を表す。x軸上の細胞型は: T-ヘルパー細胞(Th);活性化T-ヘルパー細胞(Th act); T細胞(Tc);活性化T細胞(Tc act); B細胞(B);活性化B細胞(B act); BCR連結型B細胞(B aIgM); IgG記憶B細胞(Mem IgG); IgM記憶B細胞(Mem IgM);形質細胞(PC);ナチュラルキラー細胞(NK);活性化ナチュラルキラー細胞(NK act);単球(mono);活性化単球(mono act);樹状細胞(DC);活性化樹状細胞(DC act);好中球(neutro)である。表現型による細胞型は、(Abbasらの文献、PLoS One, 2009)に定義されている。
【００４８】
【図３】FF試料から得られた21のレナリドマイド/Revlimid(登録商標)群プロファイル(x軸;三角、PFSが低くなる順に並べた)にわたる休止樹状細胞及び活性化樹状細胞の積算推定比率(y軸、左)。PFS(y軸、右;単位週)を線で接続した点として重ね合せ、中途打ち切り事象(censor event)をバツ印で表した。
【００４９】
【図４】FF試料から得られた21のレナリドマイド/Revlimid(登録商標)群プロファイル(x軸;三角、PFSが低くなる順に並べた)にわたるBCR連結型B細胞の積算推定比率(y軸、左)。PFS(y軸、右;単位週)を線で接続した点として重ね合わせ、中途打ち切り事象をバツ印で表した。
【００５０】
【図５】レナリドマイド/Revlimid(登録商標)群FFプロファイルから導き出されたBCR連結型B細胞及び形質細胞の推定比率の差(y軸、左)のバープロット(バー当たり1つのプロファイル、x軸; BCR連結型B細胞/形質細胞比率の差が大きくなる順に分類した)。PFS(y軸、右;単位週)を線で接続した点として重ね合わせ、中途打ち切り事象をバツ印で表した。破線は、推定形質細胞比率よりも大きい又は小さい推定BCR連結型B細胞比率によって定義される2群におけるPFS中央値を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
(5.詳細な説明)
(5.1  用語法)
本明細書で使用されるように、別途規定されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」という用語は、患者が特定の癌に罹患している間に行われる行為であって、癌の重症度を軽減すること、腫瘍サイズを低下させること、又は癌の進行を遅延もしくは減速させることを含む行為を指す。
【００５２】
化合物による治療に関して言及される場合の「感受性」及び「感受性がある」という用語は、腫瘍又は治療中の疾患の進行を軽減し又は減少させる際の該化合物の有効性の度合いを指す相対的な用語である。
【００５３】
本明細書で使用されるように、別途規定されない限り、化合物の「有効量」は、癌の治療もしくは管理において治療的利益をもたらすか、又は癌の存在と関連する1以上の症状を遅延させもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の有効量は、癌の治療又は管理における治療的利益をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味する。「有効量」という用語は、療法全体を改善するか、癌の症状もしくは原因を軽減もしくは回避するか、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【００５４】
本明細書で使用されるように、「効果的な患者腫瘍応答」は、患者に対する治療的利益の何らかの増加を指す。「効果的な患者腫瘍応答」は、例えば、腫瘍の進行速度の5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は100％の減少であることができる。「効果的な患者腫瘍応答」は、例えば、癌の身体症状の5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は100％の減少であることができる。「効果的な患者腫瘍応答」は、例えば、腫瘍のサイズの5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は100％の減少であることができる。「効果的な患者腫瘍応答」は、例えば、癌の身体症状の5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は100％の減少であることができる。「効果的な患者腫瘍応答」は、例えば、任意の好適な手段、例えば、遺伝子発現、細胞数、アッセイ結果などによって測定される、患者の応答の5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、もしくは200％、又はそれを上回る増加であることもできる。
【００５５】
「可能性」という用語は、通常、事象の確率の増加を指す。患者腫瘍応答の有効性に関して使用される場合の「可能性」という用語は、通常、腫瘍進行又は腫瘍細胞成長の速度が減少する確率の増加を企図する。患者腫瘍応答の有効性に関して使用される場合の「可能性」という用語は、通常、腫瘍の治療における進展の増加の証拠となり得る、mRNA又はタンパク質発現などの、指標の増加を意味することもできる。
【００５６】
「予測する」という用語は、通常、事前に決定又は言及することを意味する。癌治療の有効性を「予測する」ために使用される場合、例えば、「予測する」という用語は、癌治療の転帰の可能性を、治療が開始されてしまう前に又は治療期間が相当進行してしまう前に、最初に決定することができることを意味する。
【００５７】
癌又は癌関連疾患の改善は、完全応答又は部分応答として特徴付けることができる。「完全応答」は、何らかの過去の異常なX線検査、骨髄、及び脳脊髄液(CSF)、又は異常な単クローン性タンパク質の測定値の正常化を伴う、臨床的に検出可能な疾患の本質的な不在(又は不在)を指す。「部分応答」は、新たな病変の非存在下の、全ての測定可能な腫瘍量(すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、又は腫瘍塊の測定体積もしくは異常な単クローン性タンパク質の量)の少なくとも約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、又は90％の減少を指す。「治療」という用語は、完全応答と部分応答の両方を企図している。
【００５８】
本明細書で使用される「腫瘍」は、悪性か良性かを問わず、全ての新生物性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。本明細書で使用される「新生物性」は、悪性か良性かを問わず、異常な組織成長をもたらす、全ての形態の調節不全の又は無調節な細胞成長を指す。したがって、「新生物性細胞」には、調節不全の又は無調節な細胞成長を有する悪性細胞及び良性細胞が含まれる。
【００５９】
「癌」及び「癌性」という用語は、通常、無調節な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すか、又は該状態を言い表す。癌の例としては、血行性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、及び白血病)、並びに固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「不応性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中的な治療の後でさえも、残存する癌細胞(例えば、白血病又はリンパ腫細胞)を、そのリンパ系、血液、及び/又は造血組織(例えば、骨髄)中に有する状況を指す。
【００６１】
本明細書で使用されるように、本明細書で互換的に使用される「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合を介して連結された、連続して並ぶ3個以上のアミノ酸のアミノ酸ポリマーを指す。「ポリペプチド」という用語には、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチドなどが含まれる。本明細書で使用されるポリペプチドという用語は、ペプチドを指すこともできる。ポリペプチドを構成するアミノ酸は、天然に由来するものであってもよく、又は合成されたものであってもよい。ポリペプチドは、生体試料から精製することができる。
【００６２】
「上方調節される」mRNAは、通常、所与の処置又は条件により増加する。「下方調節される」mRNAは、通常、所与の処置又は条件に応答したmRNAの発現のレベルの減少を指す。状況によっては、mRNAレベルは、所与の処置又は条件によって変化しないままであることもある。
【００６３】
患者試料由来のmRNAは、免疫調節療法で処置したとき、対照と比較して「上方調節され」得る。この上方調節は、例えば、比較対照mRNAレベルの約5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％、600％、700％、800％、900％、1,000％、1,500％、2,000％、2,500％、3,00％、3,500％、4,000％、4,500％、5,000％、又はそれを上回る増加であり得る。
【００６４】
或いは、mRNAは、特定の免疫調節療法又は他の療法の投与に応答して、「下方調節される」、すなわち、より低いレベルで発現され得る。下方調節されたmRNAは、例えば、比較対照mRNAレベルの約99％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、3％、1％、又はそれ未満のレベルで存在し得る。
【００６５】
同様に、患者試料由来のポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーのレベルは、免疫調節療法で処置したとき、処置していない対照と比較して増加し得る。この増加は、比較対照タンパク質レベルの約5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、700％、1,000％、1,500％、2,000％、2,500％、3,000％、3,500％、4,000％、4,500％、5,000％、又はそれを上回るものであり得る。
【００６６】
或いは、タンパク質バイオマーカーのレベルは、特定の免疫調節療法又は他の薬剤の投与に応答して減少し得る。この減少は、例えば、比較対照タンパク質レベルの約99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、3％、1％、又はそれ未満のレベルで存在し得る。
【００６７】
本明細書で使用される「決定する」、「測定する」、「評価する(evaluating)」、「評価する(assessing)」、及び「アッセイする」という用語は、通常、任意の形態の測定を指し、要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び/又は定性的決定の両方を含む。評価は、相対的なものであっても、絶対的なものであってもよい。「の存在を評価する」は、存在する何かの量を決定すること、及びそれが存在するか又は存在しないかを決定することを含むことができる。
【００６８】
「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、又は合成により産生された化合物から構成される任意の長さのポリマーを説明するために本明細書で互換的に使用されており、該合成により産生された化合物は、2つの天然の核酸のハイブリダイゼーションと同様に配列特異的に天然の核酸とハイブリダイズすることができ、例えば、ワトソン-クリック塩基対形成相互作用に関与することができる。ポリヌクレオチド配列との関連において本明細書で使用されるように、「塩基(bases)」(又は「塩基」(base))という用語は、「ヌクレオチド(nucleotides)」(又は「ヌクレオチド(nucleotide)」)、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニットと同義である。「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、既知のプリン及びピリミジン塩基だけでなく、修飾された他の複素環塩基も含有する部分を含むことが意図される。そのような修飾には、メチル化されたプリンもしくはピリミジン、アシル化されたプリンもしくはピリミジン、アルキル化されたリボース、又は他の複素環が含まれる。さらに、「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、従来のリボース及びデオキシリボース糖だけでなく、他の糖も同様に含有する部分を含む。修飾されたヌクレオシド又はヌクレオチドは、例えば、ヒドロキシル基の1つ又は複数が、ハロゲン原子もしくは脂肪族基と置換されているか、又はエーテル、アミンなどとして官能基化されている、糖部分上の修飾も含む。「類似体」は、文字通り、模倣体、誘導体である、類似構造を有する、又は他の同様の用語として認識される構造的特徴を有する分子を指し、例えば、非天然ヌクレオチドを組み込んだポリヌクレオチド、2'-修飾ヌクレオシドなどのヌクレオチド模倣体、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート、及び保護基又は連結部分などの付加置換基を有する任意のポリヌクレオチドを含む。
【００６９】
「単離された」及び「精製された」という用語は、物質(例えば、mRNA又はタンパク質)が、それが存在する試料の相当な部分を含む、すなわち、該物質が、その天然の又は単離されていない状態で通常見出されるよりも多いような、該物質の単離を指す。典型的には、該試料の相当な部分は、例えば、該試料の1％超、2％超、5％超、10％超、20％超、30％超、50％超、又はそれよりも多く、通常、最大約90％〜100％を含む。例えば、単離されたmRNAの試料は、通常、少なくとも約1％の全mRNAを含む。ポリヌクレオチドを精製するための技術は当技術分野で周知であり、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降を含む。
【００７０】
本明細書で使用される「試料」という用語は、必ずしもその必要はないが、通常、対象となる1以上の成分を含有する、流体形態の材料又は材料の混合物に関する。
【００７１】
本明細書で使用される「生体試料」は、インビボ又はインサイチュで得られるか、触れられるか、又は回収される、生体組織又は流体起源の試料を含む、生物学的対象から得られる試料を指す。生体試料には、前癌細胞もしくは前癌組織又は癌細胞もしくは癌組織を含む生物学的対象の領域に由来する試料も含まれる。そのような試料は、対象から単離される器官、組織、画分、及び細胞であることができるが、これらに限定されない。例示的な生体試料としては、細胞溶解物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい生体試料としては、全血、部分精製血、PBMC、組織生検材料などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「患者」及び「対象」という用語は、動物、例えば、哺乳動物を指す。具体的な実施態様において、患者はヒトである。他の実施態様において、患者は、非ヒト動物、例えば、イヌ、ネコ、家畜(例えば、ウマ、ブタ、もしくはロバ)、チンパンジー、又はサルである。
【００７３】
生物学的マーカー又は「バイオマーカー」は、その検出が、例えば、癌の存在などの、特定の生物学的状態を示す物質である。いくつかの実施態様において、バイオマーカーを個々に決定することができるか、又はいくつかのバイオマーカーを同時に測定することができる。
【００７４】
「バイオマーカー」は、疾患のリスクもしくは進行、又は所与の治療に対する疾患の感受性と相関し得る、mRNA発現のレベルの変化を示すことができる。いくつかの実施態様において、バイオマーカーは、mRNA又はcDNAなどの核酸である。
【００７５】
「バイオマーカー」は、疾患のリスク、治療に対する感受性、又は進行と相関し得る、ポリペプチド又はタンパク質発現のレベルの変化を示すこともできる。バイオマーカーは、ポリペプチドもしくはタンパク質、又はこれらの断片であることができる。特定のタンパク質の相対的レベルは、当技術分野で公知の方法により決定することができる。例えば、抗体ベースの方法、例えば、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、又は他の方法を使用することができる。
【００７６】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、この用語が指す化合物の無毒の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る無毒の酸付加塩は、当技術分野で公知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものを含み、これには、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸(embolic acid)、エナント酸などが含まれる。
【００７７】
性質が酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得る陽イオンを含む塩、例えば、限定されないが、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩を形成するものである。好適な有機塩基としては、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(N-メチルグルカミン)、リジン、及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００７９】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「ステレオマー的に純粋な」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約90重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは、約95重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、及び最も好ましくは、約97重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「ステレオマー的に濃縮された」という用語は、約60重量％を超える化合物の1つの立体異性体、好ましくは、約70重量％を超える、より好ましくは、約80重量％を超える化合物の1つの立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。同様に、「ステレオマー的に濃縮された」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に濃縮された組成物を意味する。
【００８０】
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれることになることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００８１】
本明細書に提供される実施態様の実施は、別途示されない限り、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を利用し、該技術は、当業者の能力の範囲内である。そのような技術は、文献中で十分に説明されている。参照用の特に好適なテキストの例としては、以下のものが挙げられる: Sambrookらの文献(1989) 分子クローニング;実験マニュアル(Molecular Cloning; A Laboratory Manual)(第2版); D.N Glover編(1985) DNAクローニング(DNA Cloning)、第I巻及び第II巻; M.J. Gait編(1984) オリゴヌクレオチド合成(Oligonucleotide Synthesis); B.D. Hames及びSJ. Higgins編(1984) 核酸ハイブリダイゼーション(Nucleic Acid Hybridization); B.D. Hames及びS.J. Higgins編(1984) 転写及び翻訳(Transcription and Translation); R.I. Freshney編(1986) 動物細胞培養;固定化細胞及び酵素(Animal Cell Culture; Immobilized Cells and Enzymes)(IRL Press, 1986);細胞の免疫化学法及び分子生物学(Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology)(Academic Press, London); Scopesの文献(1987) タンパク質精製:原理及び実践(Protein Purification: Principles and Practice)(第2版; Springer Verlag, N.Y.);並びにD.M. Weir及びC. C. Blackwell編(1986) 実験免疫学のハンドブック(Handbook of Experimental Immunology)、第I巻〜第IV巻。
【００８２】
(5.2  遺伝子発現を測定することにより 血液癌の臨床的感受性を予測する方法)
一態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表3又は4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)第1の生体試料中の表3又は4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの示差発現が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【００８３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【００８４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【００８５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の表1及び2で特定された遺伝子の発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がなく、かつ(i)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベル、及び(ii)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【００８６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する患者由来の生体試料を得ること、(b)下の表3で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)選択された遺伝子の発現レベルを、個別に、一緒に、又はその関数変換により評価すること、及び(d)該発現レベルを用いて、同じ兆候を有し、かつその療法に対して感受性があること又は感受性がないことが既に知られている患者によって同じ遺伝子にわたって示された発現表現型との類似性により、患者が免疫調節療法に対して感受性がある又は感受性がないと予測することを含む、方法である。
【００８７】
一態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する患者由来の生体試料を得ること、(b)下の表4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)選択された遺伝子の発現レベルを、個別に、一緒に、又はその関数変換により評価すること、及び(d)該発現レベルを用いて、同じ兆候を有し、かつその療法に対して感受性があること又は感受性がないことが既に知られている患者によって同じ遺伝子にわたって示された発現表現型との類似性により、患者が免疫調節療法に対して感受性がある又は感受性がないと予測することを含む、方法である。
【００８８】
一態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する患者由来の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)選択された遺伝子の発現レベルを、個別に、一緒に、又はその関数変換により評価すること、及び(d)該発現レベルを用いて、同じ兆候を有し、かつその療法に対して感受性があること又は感受性がないことが既に知られている患者によって同じ遺伝子にわたって示された発現表現型との類似性により、患者が免疫調節療法に対して感受性がある又は感受性がないと予測することを含む、方法である。
【００８９】
一態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する患者由来の生体試料を得ること、(b)下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)選択された遺伝子の発現レベルを、個別に、一緒に、又はその関数変換により評価すること、及び(d)該発現レベルを用いて、同じ兆候を有し、かつその療法に対して感受性があること又は感受性がないことが既に知られている患者によって同じ遺伝子にわたって示された発現表現型との類似性により、患者が免疫調節療法に対して感受性がある又は感受性がないと予測することを含む、方法である。
【００９０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表4に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の表4の遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、又は10〜15個を含む。
【００９４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表4に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の表4の遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、又は10〜15個を含む。
【００９５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表4に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の表4の遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、又は10〜15個を含む。
【００９６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表1に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表1に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表1に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【００９９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表2に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１００】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表2に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１０１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の表2に記載された遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似した第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１０２】
本明細書に記載される方法によれば、生体試料は、患者から得られる任意の試料であることができる。ある実施態様において、生体試料は細胞試料である。他の実施態様において、生体試料は、全血試料、末梢血単核細胞試料、又は組織試料である。具体的な実施態様において、生体試料は腫瘍試料である。生体試料に関しては、下の第5.8節を参照されたい。
【０１０３】
本明細書に記載される方法によれば、血液癌は、任意の血液癌であることができる。血液癌の例は、下の第5.5節に見出すことができる。具体的な実施態様において、血液癌はリンパ腫である。別の実施態様において、血液癌は非ホジキンリンパ腫である。また別の実施態様において、血液癌はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様DLBCLである。他の実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様DLBCLである。
【０１０４】
本明細書に記載される方法によれば、下の表1、表2、表3、及び/又は表4の遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルは、RNA及び/又はタンパク質レベルで測定することができる。ある実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、RNA(例えば、mRNA)レベルで測定される。他の実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、タンパク質レベルで測定される。
【０１０５】
当業者に公知の技術を用いて、RNA転写物の量を測定することができる。いくつかの実施態様において、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、ILLUMINA(登録商標) RNASeq、ILLUMINA(登録商標)次世代シークエンシング(NGS)、ION TORRENT(商標) RNA次世代シークエンシング、454(商標)ピロシークエンシング、又はOligo Ligation Detection(SOLID(商標))によるシークエンシングなどのディープシークエンシングを用いて測定される。他の実施態様において、複数のRNA転写物の量は、例えば、下の第6節に記載されているマイクロアレイ及び/又は遺伝子チップを用いて測定される。ある実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-PCRにより決定される。他の実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-qPCRにより測定される。これらのアッセイを実施する技術は、当業者に公知である。RNA転写物を測定するアッセイの例については、下の第5.9節を参照されたい。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、統計解析又は他の解析は、RNA転写物又はタンパク質を測定するために使用されるアッセイからのデータに対して実施される。ある具体的な実施態様において、示差発現されるRNA転写物又はタンパク質のp値は、0.1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.01、0.05、0.001、0.005、又は0.0001である。具体的な実施態様において、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、又はそれ未満の偽発見率(FDR)が選択される。
【０１０７】
当業者に公知の技術を用いて、タンパク質の量を測定することができる。例えば、フローサイトメトリー、免疫蛍光、酵素結合免疫吸着アッセイベースの方法(ELISA)、及び当技術分野で公知の同様のアッセイ。タンパク質を測定するアッセイの例については、下の第5.10節を参照されたい。
【０１０８】
本明細書に記載される方法によれば、免疫調節療法は、免疫系又は免疫応答を調節する任意の療法であることができる。免疫調節療法の例は、下の第5.6節に提供されている。具体的な実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイド(Revlimid(登録商標))である。
【０１０９】
(5.3  細胞の比率を測定することにより 血液癌の臨床的感受性を予測する方法)
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中のB細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中のB細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中のB細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中のB細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中のB細胞の減少した比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中のナチュラルキラー(NK)細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中のNK細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中のNK細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中のNK細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中のNK細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の単球の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中のNK細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の単球の比率と比較することを含み、ここで、該第2の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がなく、かつ該第2の腫瘍試料中の単球の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の単球のより高い比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。
【０１１６】
この節の上記の段落のある実施態様において、第2の患者は、一人の患者である。この節の上記の段落の他の実施態様において、第2の患者は、患者の集団である。具体的な実施態様において、該集団は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、200、225、250、300人、又はそれより多くの患者を含む。
【０１１７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性があることを示す、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１１８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１１９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、及び(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較することを含み、ここで、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が該第1の患者の血液癌を示し、かつ該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似した該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該第1の患者の血液癌が該免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がないことを示す、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１２０】
患者由来の腫瘍試料中の細胞(例えば、樹状細胞、形質細胞、B細胞、単球、及び浸潤免疫細胞)を測定することに加えて、遺伝子(例えば、表1及び/又は表2の遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多く)の発現のレベルを評価することができる。具体的な実施態様において、上の第5.1節に記載された方法を、この第5.2節に記載された方法と組み合わせて、免疫調節療法による治療に対する血液癌の臨床的感受性を予測する。
【０１２１】
当業者に公知の技術を用いて、腫瘍試料中の細胞の比率を測定することができる。ある実施態様において、細胞の比率は、フローサイトメトリー、免疫蛍光、酵素結合免疫吸着アッセイベースの方法(ELISA)、及び当技術分野で公知の同様のアッセイにより測定される。細胞型を測定及び区別する技術に関しては、下の第5.8節を参照されたい。他の実施態様において、細胞の比率は、遺伝子発現プロファイルからの推測により測定される。
【０１２２】
本明細書に記載される方法によれば、血液癌は、任意の血液癌であることができる。血液癌の例は、下の第5.5節に見出すことができる。具体的な実施態様において、血液癌はリンパ腫である。別の実施態様において、血液癌は非ホジキンリンパ腫である。また別の実施態様において、血液癌はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様DLBCLである。他の実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様DLBCLである。
【０１２３】
本明細書に記載される方法によれば、免疫調節療法は、免疫系又は免疫応答を調節する任意の療法であることができる。免疫調節療法の例は、下の第5.6節に提供されている。具体的な実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイド(Revlimid(登録商標))である。
【０１２４】
(5.4  血液癌を管理又は治療する方法)
一態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表3又は4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)第1の生体試料中の表3又は4で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くが、該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べて示差発現されている場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で高くない場合、該免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。
【０１２５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で高くない場合、該免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。
【０１２６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で低くない場合、免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で高くない場合、免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。
【０１２７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)下の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、及び下の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルを測定すること、(c)該第1の生体試料中の表1及び2で特定された遺伝子の発現のレベルを、該第1の患者と同じタイプの血液癌を有する第2の患者に由来する第2の生体試料中の同じ遺伝子の発現のレベルと比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)(i)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表1で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより高い発現のレベルが測定され、かつ(ii)該第2の生体試料中の該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルと比べた、該第1の生体試料中の表2で特定された遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのより低い発現のレベルが測定された場合、該免疫調節を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルが該第2の生体試料中よりも該第1の生体試料中で高くない場合、該免疫調節療法を投与しないか又は追加のアッセイを実施する。
【０１２８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似している場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１２９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料内の遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表3に記載された遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d):(i)該第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表3の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表4に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似している場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表4に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表4に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d):(i)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表4の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表1に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似している場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表1に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表1に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d):(i)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表1の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表2に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似している場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表2に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１３９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の生体試料を得ること、(b)該第1の生体試料中の下の表2に記載される遺伝子又は遺伝子の特定のサブセットの発現を測定すること、並びに(c)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイルを、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現プロファイル及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットの遺伝子発現と比較すること、並びに(d):(i)該第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似しており、かつ(ii)第1の生体試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルが、該免疫調節に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の該遺伝子又は遺伝子のサブセットについての遺伝子発現プロファイルと類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15個、又はそれより多くを含む。いくつかの実施態様において、該遺伝子のサブセットは、表2の遺伝子のうちの2〜5、5〜10、10〜15、15〜20、20〜25、又は25〜30個を含む。
【０１４０】
本明細書に記載される方法によれば、生体試料は、患者から得られる任意の試料であることができる。ある実施態様において、生体試料は細胞試料である。他の実施態様において、生体試料は、全血試料、末梢血単核細胞試料、又は組織試料である。具体的な実施態様において、生体試料は腫瘍試料である。生体試料に関しては、下の第5.8節を参照されたい。
【０１４１】
本明細書に記載される方法によれば、下の表1及び/又は表2及び/又は表3及び/又は表4の遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くの発現のレベルは、RNA及び/又はタンパク質レベルで測定することができる。ある実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、RNA(例えば、mRNA)レベルで測定される。他の実施態様において、該遺伝子の発現のレベルは、タンパク質レベルで測定される。
【０１４２】
当業者に公知の技術を用いて、RNA転写物の量を測定することができる。いくつかの実施態様において、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、ILLUMINA(登録商標) RNASeq、ILLUMINA(登録商標)次世代シークエンシング(NGS)、ION TORRENT(商標) RNA次世代シークエンシング、454(商標)ピロシークエンシング、又はOligo Ligation Detection(SOLID(商標))によるシークエンシングなどのディープシークエンシングを用いて測定される。他の実施態様において、複数のRNA転写物の量は、例えば、下の第6節に記載されているマイクロアレイ及び/又は遺伝子チップを用いて測定される。ある実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-PCRにより決定される。他の実施態様において、1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量は、RT-qPCRにより測定される。これらのアッセイを実施する技術は、当業者に公知である。RNA転写物を測定するアッセイの例については、下の第5.9節を参照されたい。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、統計解析又は他の解析は、RNA転写物又はタンパク質を測定するために使用されるアッセイからのデータに対して実施される。いくつかの具体的な実施態様において、示差発現されるRNA転写物又はタンパク質のp値は、0.1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.01、0.05、0.001、又は0.0001である。具体的な実施態様において、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、又はそれ未満の偽発見率(FDR)が選択される。
【０１４４】
当業者に公知の技術を用いて、タンパク質の量を測定することができる。例えば、フローサイトメトリー、免疫蛍光、酵素結合免疫吸着アッセイベースの方法(ELISA)、及び当技術分野で公知の同様のアッセイ。RNA転写物を測定するアッセイの例については、下の第5.9節を参照されたい。
【０１４５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率を比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の樹状細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１４６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の形質細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１４７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、及び(d)該第2の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の樹状細胞及び形質細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１４８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中のB細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中のB細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中のB細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)該第2の腫瘍試料中のB細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中のB細胞の減少した比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１４９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)該第2の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１５０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中のNK細胞の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中のNK細胞の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中のNK細胞の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)該第2の腫瘍試料中のNK細胞の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中のNK細胞のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１５１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の単球の比率を測定すること、(c)該第1の腫瘍試料中の単球の比率を、同じタイプの血液癌を有する第2の患者由来の第2の腫瘍試料中の単球の比率と比較すること(ここで、該第2の患者の血液癌は免疫調節療法による治療に対して臨床的に感受性がない)、並びに(d)該第2の腫瘍試料中の単球の比率と比べた、該第1の腫瘍試料中の単球のより高い比率が測定された場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。
【０１５２】
この節の上記の段落のある実施態様において、第2の患者は、一人の患者である。この節の上記の段落の他の実施態様において、第2の患者は、患者の集団である。具体的な実施態様において、該集団は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、200、225、250、300人、又はそれより多くの患者を含む。
【０１５３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較すること、並びに(d)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似している場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１５４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較すること、並びに(d)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１５５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、血液癌を管理又は治療する方法であって:(a)血液癌を有する第1の患者由来の第1の腫瘍試料を得ること、(b)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を測定すること、並びに(c)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率を、(i)免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と比較すること、並びに(d)該第1の腫瘍試料中の免疫細胞の比率が、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似しており、かつ(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の比率と類似していない場合、該免疫調節療法を該第1の患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞のサブセット、例えば、B細胞のサブセットである。ある実施態様において、該免疫細胞は樹状細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は形質細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞は単球である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は腫瘍浸潤免疫細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はT細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞はB細胞である。ある実施態様において、該免疫細胞はNK細胞である。いくつかの実施態様において、該免疫細胞は、免疫細胞の2つ、3つ、又はそれより多くのサブセット、例えば、さらに2つのタイプのT細胞(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞)である。いくつかの実施態様において、該第1の腫瘍試料中の様々な免疫細胞の集団の比率は、(i)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がある同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率及び(ii)該免疫調節療法に対して臨床的に感受性がない同じタイプの血液癌を有する患者由来の腫瘍試料中の同じ免疫細胞の集団の比率と比較される。
【０１５６】
患者由来の腫瘍試料中の細胞(例えば、樹状細胞及び形質細胞)を測定することに加えて、遺伝子(例えば、表1及び/又は表2及び/又は表3及び/又は表4の遺伝子のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれより多く)の発現のレベルを評価することができる。具体的な実施態様において、遺伝子発現を測定するための上記の方法を、細胞の比率を測定するための記載された方法と組み合わせて、血液癌を有する患者に免疫調節療法を投与すべきかどうかを決定する。
【０１５７】
当業者に公知の技術を用いて、腫瘍試料中の細胞の比率を測定することができる。ある実施態様において、細胞の比率は、フローサイトメトリー、免疫蛍光、酵素結合免疫吸着アッセイベースの方法(ELISA)、及び当技術分野で公知の同様のアッセイにより測定される。他の実施態様において、細胞の比率は、遺伝子発現プロファイルからの推測により測定される。
【０１５８】
本明細書に記載される方法によれば、免疫調節療法は、免疫系又は免疫応答を調節する任意の療法であることができる。免疫調節療法の例は、下の第5.6節に提供されている。具体的な実施態様において、免疫調節療法はレナリドマイド(Revlimid(登録商標))である。
【０１５９】
具体的な実施態様において、免疫調節療法は、医薬組成物の形態で血液癌患者に投与される。具体的な実施態様において、免疫調節療法及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む血液癌患者に投与される医薬組成物。ある実施態様において、該医薬組成物は、例えば、下の第5.7節に記載される、追加の療法を含むことができる。医薬組成物の剤形は、投与経路によって異なる。免疫調節療法又はその医薬組成物は、任意の投与経路、例えば、経口、粘膜、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内)、局所、経皮(transdermal)、又は経皮(transcutaneous)により、投与することができる。具体的な実施態様において、免疫調節療法又はその医薬組成物は、血液癌患者に経口投与される。
【０１６０】
本明細書に記載される方法によれば、患者に投与される免疫調節療法の用量は、患者の健康及び年齢などの様々な要因によって異なる。ある実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.01mg〜1000mgの用量の免疫調節療法が投与される。ある実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.01mg〜500mgの用量の免疫調節療法が投与される。ある実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.01mg〜100mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.1mg〜500mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.01mg〜500mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜500mgの用量の免疫調節療法が投与される。ある実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、0.1mg〜100mgの用量の免疫調節療法が投与される。ある実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜100mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜50mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜100mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜500mgの用量の免疫調節療法が投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される方法によれば、患者に、1mg〜1000mgの用量の免疫調節療法が投与される。免疫調節療法の用量は、1日に1回、2回、又は3回投与することができる。免疫調節療法の用量は、1日おきに、2日毎に、3日毎に、4日毎に、5日毎に、6日毎に、又は週に1回、投与することができる。1日当たりの具体的な用量としては、1日当たり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、又は50mgが挙げられる。免疫調節療法の用量は、該療法についての表示に従って投与される。免疫調節療法は、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体であることができ、これは、1日当たり1〜50mgの用量、又はその間のどれか、又は1日当たり25mgで投与される。
【０１６１】
本明細書に記載される方法によれば、血液癌は、任意の血液癌であることができる。血液癌の例は、下の第5.5節に見出すことができる。具体的な実施態様において、血液癌はリンパ腫である。別の実施態様において、血液癌は非ホジキンリンパ腫である。また別の実施態様において、血液癌はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある実施態様において、DLBCLは胚中心B細胞様DLBCLである。他の実施態様において、DLBCLは活性化B細胞様DLBCLである。
【０１６２】
ある実施態様において、血液癌を管理又は治療する方法は、別の療法の投与を含む。いくつかの実施態様において、他の療法は、血液癌と関連する疼痛又は1以上の他の症状を緩和するためのものである。免疫調節療法と組み合わせて使用し得る他の療法の例は、下の第5.7節に開示されている。ある実施態様において、以下の追加の活性成分:オブリメルセン、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、タキソテール、イリトテカン(iritotecan)、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、IL 2、IFN、ダカルバジン、Ara-C、ビノレルビン、及び/又はイソトレチノインのうちの1つ又は複数を、本明細書に記載される方法に従って、免疫調節療法と組み合わせて投与する。具体的な実施態様において、化学療法剤、例えば、シクロヘキサアミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、及びプレドニゾン(CHOP)を、本明細書に記載される方法に従って、免疫調節療法、例えば、レナリドマイドと組み合わせて使用する。別の実施態様において、リツキシマブを、免疫調節療法、例えば、レナリドマイドと組み合わせて使用する。別の実施態様において、CHOP及びリツキシマブを、免疫調節療法、例えば、レナリドマイドと組み合わせて使用する。
【０１６３】
(5.5  血液癌)
いくつかの実施態様において、血液癌はリンパ腫である。他の実施態様において、血液癌は白血病である。一実施態様において、血液癌は多発性骨髄腫である。別の実施態様において、血液癌は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。別の実施態様において、血液癌は、骨髄異形成症候群、急性白血病、例えば、急性T細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前駆B急性リンパ芽球性白血病、前駆T急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病(バーキットリンパ腫)、又は急性混合型白血病;慢性白血病、例えば、慢性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性単球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、又はB細胞前リンパ球性白血病;有毛細胞リンパ腫; T細胞前リンパ球性白血病;或いはリンパ腫、例えば、組織球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞新生物(例えば、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、もしくは重鎖病)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫(セザリー症候群)、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性障害(例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫もしくはリンパ腫様丘疹症)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、非特定型、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫である。
【０１６４】
具体的な実施態様において、血液癌はDLBCLである。別の実施態様において、血液癌は活性化B細胞様DLBCLである。別の実施態様において、血液癌は胚中心B細胞様DLBCLである。
【０１６５】
(5.6  免疫調節療法)
本明細書に提供される方法で記載される免疫調節療法には、特定の癌を含むいくつかのタイプのヒト疾患を治療するのに有用であり得る化合物群である、「IMiD(登録商標)」(Celgene社)として知られる化合物が含まれるが、これに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「免疫調節化合物」、「免疫調節剤」、及び「免疫調節療法」という用語は、互換的に使用されており、かつLPS誘導性単球TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1α、MCP-1、GM-CSF、G-CSF、及びCOX-2産生を阻害する特定の小有機分子を包含することができる。これらの化合物は、合成によって調製することができるか、又は市販で入手することができる。
【０１６７】
例示的な免疫調節化合物としては、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピル-カルボキサミド; 3-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-1,1-ジメチル-ウレア;(-)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド;(+)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド;(-)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン};(+)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン};ジフルオロ-メトキシSelCIDs; 1-フタルイミド-1-(3,4-ジエトキシフェニル)エタン; 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル; 1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン; 1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン; 4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン; 3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド; 1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリン;シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド;置換2-(3-ヒドロキシ-2,6-ジオキソピペリジン-5-イル)イソインドリン; N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド;(S)-4-クロロ-N-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)ベンズアミド;ピリジン-2-カルボン酸[2-[(3S)-3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル]-アミド;(S)-N-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド; 3-(2,5-ジメチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、免疫調節化合物は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１６８】
本明細書に開示される免疫調節化合物は、TNF-α mRNAの分解を増強することができる。本明細書に開示される免疫調節化合物はまた、T細胞の強力な共刺激物質であり、細胞増殖を用量依存的に劇的に増加させることができる。本明細書に開示される免疫調節化合物はまた、CD4+ T細胞サブセットに対してよりも大きい共刺激作用をCD8+ T細胞サブセットに対して有することができる。本明細書に開示される免疫調節化合物は、サイトカイン活性化を通じて間接的に作用することと、ナチュラルキラー(「NK」)細胞及びナチュラルキラーT(「NKT」)細胞に直接的に作用することの両方が可能であり、限定されないが、IFN-γなどの有益なサイトカインを産生するNK細胞の能力を増加させ、かつNK細胞及びNKT細胞の細胞傷害活性を増強することができる。
【０１６９】
免疫調節化合物の具体的な例としては、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体、例えば、米国特許第5,929,117号に開示されているもの; 1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル)イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン、例えば、米国特許第5,874,448号及び第5,955,476号に記載されているもの;米国特許第5,798,368号に記載されているテトラ置換2-(2,6-ジオキソピペルジン(dioxopiperdin)-3-イル)-1-オキソイソインドリン; 1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン(例えば、サリドマイドの4-メチル誘導体)、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール(これには、限定されないが、米国特許第5,635,517号、第6,281,230号、第6,316,471号、第6,403,613号、第6,476,052号、及び第6,555,554号に開示されているものが含まれる);米国特許第6,380,239号に記載されている、インドリン環の4-位又は5-位で置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソイソインドリン(例えば、4-(4-アミノ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸);米国特許第6,458,810号に記載されている、2-位で2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルと置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオン(例えば、2-(2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシ-5-フルオロピペリジン-5-イル)-4-アミノイソインドリン-1-オン);米国特許第5,698,579号及び第5,877,200号に開示されているあるクラスの非ポリペプチド環状アミド;並びにイソインドール-イミド化合物、例えば、2003年3月6日に公開された米国特許公開第2003/0045552号、2003年5月22日に公開された米国特許公開第2003/0096841号、及び国際出願PCT/US01/50401号(国際公開WO 02/059106号)に記載されているものが挙げられる。米国特許公開第2006/0205787号は、4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン組成物を記載している。米国特許公開第2007/0049618号は、イソインドール-イミド化合物を記載している。本明細書で特定されている特許及び特許出願の各々の全体が引用により組み込まれる。一実施態様において、免疫調節化合物に、サリドマイドは含まれない。
【０１７０】
本明細書に開示される様々な免疫調節化合物は、1以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。したがって、また本明細書に提供されるのは、そのような化合物のステレオマー的に純粋な形態の使用、及びこれらの形態の混合物の使用である。例えば、特定の免疫調節化合物の等量又は不等量のエナンチオマーを含む混合物を使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、又はキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割することができる。例えば、Jacques, J.らの文献、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomaers, Racemates and Resolutions）」(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds）」(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献、「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、p. 268(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【０１７１】
本明細書に提供される免疫調節化合物としては、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第5,635,517号に記載されているような、ベンゾ環中でアミノと置換された1-オキソ-及び1,3 ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
これらの化合物は、構造I:
【化１】
2017503481.tif 000003
を有し、ここで、X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり、R2は、水素又は低級アルキル、特にメチルである。具体的な免疫調節化合物としては:
【化２】
2017503481.tif 000004
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
【化３】
2017503481.tif 000005
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;及び
【化４】
2017503481.tif 000006
1,3-ジオキソ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドール
並びにこれらの光学的に純粋な異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
該化合物は、標準的な合成方法により得ることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第5,635,517号を参照されたい）。該化合物は、Celgene社, Warren, NJからも入手可能である。
【０１７４】
他の具体的な免疫調節化合物は、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール、例えば、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第6,281,230号;第6,316,471号;第6,335,349号;及び第6,476,052号、並びに国際特許出願PCT/US97/13375号(国際公開WO 98/03502号)に記載されているものの1つのクラスに属する。代表的な化合物は、次式のものであり:
【化５】
2017503481.tif 000007
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4のうちの1つは-NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、又はハロであり;
但し、X及びYがC=Oである場合、R6は水素以外のものであり、かつ(i)R1、R2、R3、及びR4の各々はフルオロであるか、又は(ii)R1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つはアミノである。
【０１７５】
このクラスの代表的な化合物は、次式のものであり:
【化６】
2017503481.tif 000008
式中、R1は、水素又はメチルである。独立した実施態様において、本明細書に提供されるのは、これらの化合物のエナンチオマー的に純粋な形態(例えば、光学的に純粋な(R)又は(S)エナンチオマー)の使用である。
【０１７６】
本明細書に開示されるさらに他の具体的な免疫調節化合物は、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,091,353号、米国特許公開第2003/0045552号、及び国際出願PCT/US01/50401号(国際公開WO 02/059106号)に開示されているイソインドール-イミドの1つのクラスに属する。代表的な化合物は、式IIのもの、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物であり:
【化７】
2017503481.tif 000009
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、もう一方は、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、又は(C2-C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立に、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり;
各々の出現するR6は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、又は該R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
nは、0又は1であり;かつ
*は、キラル炭素中心を表す。
【０１７７】
式IIの具体的な化合物において、nが0であるとき、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H又は(C1-C8)アルキルであり;かつ
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;かつ他の変数は、同じ定義を有する。
【０１７８】
式IIの他の具体的な化合物において、R2は、H又は(C1-C4)アルキルである。
【０１７９】
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、(C1-C8)アルキル又はベンジルである。
【０１８０】
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、H、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
【化８】
2017503481.tif 000010
である。
【０１８１】
式IIの化合物の別の実施態様において、R1は、
【化９】
2017503481.tif 000011
であり、ここで、Qは、O又はSであり、かつ各々の出現するR7は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5であるか、又は隣接して出現するR7は一緒になって、二環式アルキルもしくはアリール環を形成することができる。
【０１８２】
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、C(O)R3である。
【０１８３】
式IIの他の具体的な化合物において、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、又は(C0-C4)アルキル-OR5である。
【０１８４】
式IIの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
【０１８５】
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、C(O)OR4である。
【０１８６】
式IIの他の具体的な化合物において、C(O)NHC(O)のHは、(C1-C4)アルキル、アリール、又はベンジルと置き換えることができる。
【０１８７】
このクラスの化合物のさらなる例としては:[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド;(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル; 4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン; N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド; N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド; 2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド; N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド; 3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン; 2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン; N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド; N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド; N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド; N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド;{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}酢酸メチル; N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド; N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド; N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド; N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド;及びN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが挙げられるが、これらに、限定されない。
【０１８８】
本明細書に開示されるさらに他の具体的な免疫調節化合物は、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開US 2002/0045643号、国際公開WO 98/54170号、及び米国特許第6,395,754号に開示されているイソインドール-イミドの1つのクラスに属する。代表的な化合物は、式IIIのもの、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物であり:
【化１０】
2017503481.tif 000012
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、もう一方は、CH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR'であり;
(i)R1、R2、R3、もしくはR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、ニトロもしくは-NHR5であり、R1、R2、R3、もしくはR4のうちの残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-(ここで、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8及びR9の各々は、もう一方とは独立に、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-(ここで、X1は、-O-、-S-、もしくは-NH-である)であり;
R10は、水素、炭素原子8個のアルキル、又はフェニルであり;かつ
*は、キラル炭素中心を表す。
【０１８９】
他の代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１１】
2017503481.tif 000013
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、もしくはR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4のうちの1つは-NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-(ここで、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8及びR9の各々は、もう一方とは独立に、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-(ここで、X1は、-O-、-S-、もしくは-NH-である)であり;かつ
R10は、水素、炭素原子8個のアルキル、又はフェニルである。
【０１９０】
他の代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１２】
2017503481.tif 000014
式中、
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4のうちの1つは、ニトロもしくは保護アミノであり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りは水素であり;かつ
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。
【０１９１】
他の代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１３】
2017503481.tif 000015
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、もしくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、及びR4のうちの1つは-NHR5であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りは水素であり;
R5は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はCO-R7-CH(R10)NR8R9(ここで、R7、R8、R9、及びR10の各々は、本明細書に定義されている通りである)であり;かつ
R6は、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。
【０１９２】
該化合物の具体的な例は、次式のものであり:
【化１４】
2017503481.tif 000016
式中:
X及びYのうちの一方はC=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m-フェニレン、p-フェニレン、又は-(CnH2n)-(ここで、nは、0〜4の値である)であり;
R8及びR9の各々は、もう一方とは独立に、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-(ここで、X1は、-O-、-S-、又は-NH-である)であり;かつ
R10は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はフェニルである。
【０１９３】
他の具体的な免疫調節化合物は、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル)イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン、例えば、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,874,448号及び第5,955,476号に記載されているものである。代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１５】
2017503481.tif 000017
式中:
Yは、酸素又はH2であり、かつ
R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、又はアミノである。
【０１９４】
他の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第5,798,368号に記載されているテトラ置換2-(2,6-ジオキソピペルジン(dioxopiperdin)-3-イル)-1-オキソイソインドリンである。代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１６】
2017503481.tif 000018
式中、R1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシである。
【０１９５】
他の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,403,613号に開示されている1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンである。代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１７】
2017503481.tif 000019
式中、
Yは、酸素又はH2であり、
R1及びR2の第一のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、かつ
R3は、水素、アルキル、又はベンジルである。
【０１９６】
該化合物の具体的な例は、次式のものであり:
【化１８】
2017503481.tif 000020
式中、
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各々のアルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、アルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、ジアルキルアミノ(ここで、各々のアルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、シアノ、又はカルバモイルであり;かつ
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。具体的な例としては、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１９７】
他の代表的な化合物は、次式のものであり:
【化１９】
2017503481.tif 000021
式中:
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各々のアルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、アルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、ジアルキルアミノ(ここで、各々のアルキルは、1〜4個の炭素原子に由来するものである)、シアノ、又はカルバモイルであり;かつ
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。
【０１９８】
本明細書に開示される他の具体的な免疫調節化合物は、その両方が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第6,380,239号及び米国特許第7,244,759号に記載されている、インドリン環の4-位又は5-位で置換された1-オキソ及び1,3-ジオキソイソインドリンである。代表的な化合物は、次式のもの;及びその塩であり:
【化２０】
2017503481.tif 000022
式中、C*と表記された炭素原子は、キラリティの中心を構成し(nが0ではなく、R1がR2と同じではない場合); X1及びX2のうちの一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、X1又はX2のうちのもう一方は、水素であり; R1及びR2の各々は、もう一方とは独立に、ヒドロキシ又はNH-Zであり; R3は、水素、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり; Zは、水素、アリール、炭素1〜6個のアルキル、ホルミル、又は炭素1〜6個のアシルであり;かつnは、0、1、又は2の値を有し;但し、X1がアミノであり、nが1又は2である場合、R1とR2の両方がヒドロキシであることはない。
【０１９９】
さらなる代表的な化合物は、次式のものであり:
【化２１】
2017503481.tif 000023
式中、C*と表記された炭素原子は、nが0ではなく、R1がR2ではない場合、キラリティの中心を構成し; X1及びX2のうちの一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、X1又はX2のうちのもう一方は、水素であり; R1及びR2の各々は、もう一方とは独立に、ヒドロキシ又はNH-Zであり; R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり; Zは、水素、アリール、又は炭素1〜6個のアルキルもしくはアシルであり;かつnは、0、1、又は2の値を有する。
【０２００】
具体的な例としては、それぞれ、以下の構造を有する、2-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸及び4-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カバモイル(cabamoyl)-酪酸、並びにこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない:
【化２２】
2017503481.tif 000024
。
【０２０１】
他の代表的な化合物は、次式のもの;及びその塩であり:
【化２３】
2017503481.tif 000025
式中、C*と表記された炭素原子は、nが0ではなく、R1がR2ではない場合、キラリティの中心を構成し; X1及びX2のうちの一方は、アミノ、ニトロ、炭素1〜6個のアルキル、又はNH-Zであり、X1又はX2のうちのもう一方は、水素であり; R1及びR2の各々は、もう一方とは独立に、ヒドロキシ又はNH-Zであり; R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり; Zは、水素、アリール、又は炭素1〜6個のアルキルもしくはアシルであり;かつnは、0、1、又は2の値を有する。
【０２０２】
具体的な例としては、それぞれ、以下の構造を有する、4-カルバモイル-4-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸、4-カルバモイル-2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸、2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-フェニルカルバモイル-酪酸、及び2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ペンタン二酸、並びにこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない:
【化２４】
2017503481.tif 000026
。
【０２０３】
該化合物の他の具体的な例は、次式のものであり:
【化２５】
2017503481.tif 000027
式中:
X1及びX2のうちの一方は、ニトロ又はNH-Zであり、X1又はX2のうちのもう一方は、水素であり;
R1及びR2の各々は、もう一方とは独立に、ヒドロキシ又はNH-Zであり;
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2の値を有し;かつ
-COR2及び-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表記された炭素原子は、キラリティの中心を構成する。
【０２０４】
他の代表的な化合物は、次式のものであり:
【化２６】
2017503481.tif 000028
式中:
X1及びX2のうちの一方は、炭素1〜6個のアルキルであり;
R1及びR2の各々は、もう一方とは独立に、ヒドロキシ又はNH-Zであり;
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2の値を有し;かつ
-COR2及び-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と表記された炭素原子は、キラリティの中心を構成する。
【０２０５】
さらに他の具体的な免疫調節化合物は、引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,458,810号に記載されている、2-位で2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルと置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンである。代表的な化合物は、次式のものであり:
【化２７】
2017503481.tif 000029
式中:
*と表記された炭素原子は、キラリティの中心を構成し;
Xは、-C(O)-又は-CH2-であり;
R1は、炭素原子1〜8個のアルキル又は-NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はハロゲンであり;かつ
R3は、水素、
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、炭素原子1〜8個のアルキル、
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、フェニル、
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、ベンジル、或いは-COR4
であり、ここで、
R4は、水素、
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、炭素原子1〜8個のアルキル、
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、フェニル、或いは
置換されていない、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換されている、ベンジル
である。
【０２０６】
本明細書に提供される他の具体的な化合物は、次式のもの、並びにこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体であり:
【化２８】
2017503481.tif 000030
式中:
R1は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
-(CH2)nNHRa
であり、ここで、Raは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)又は-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリール又はヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つ又は複数で任意に置換されている);
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRbRc(ここで、Rb及びRcは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
ハロ; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリール
である);
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R2は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R3は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
【０２０７】
具体的な例としては、以下の構造を有する3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(「化合物A」)、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物;或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、又は多形が挙げられるが、これらに限定されない:
【化２９】
2017503481.tif 000031
。
【０２０８】
化合物Aは、本明細書に提供される実施例に記載されている方法に従って、又はその開示が全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,635,700号に記載されている通りに調製することができる。該化合物は、本明細書の教示に基づいて当業者に明らかである他の方法に従って合成することもできる。ある実施態様において、化合物Aは、全体として引用により本明細書中に組み込まれる、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,806号に記載されている結晶形態である。いくつかの実施態様において、化合物Aの塩酸塩が本明細書に提供される方法で使用される。化合物Aを用いて癌及び他の疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる、2011年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/451,995号に記載されている。
【０２０９】
本明細書に提供される他の具体的な化合物は、次式のもの、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体であり:
【化３０】
2017503481.tif 000032
式中:
Xは、C=O又はCH2であり;
R1は-Y-R3であり;
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり;
Yは:その各々が1以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい、6〜10員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環;又は結合であり;
R3は:-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリール(ここで、該アリールは、1以上の: 1以上のハロゲンでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロゲンでそれ自体置換された(C1-C6)アルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素; 1以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、もしくはハロゲンで任意に置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール;-CONH2;又は-COO-(C1-C6)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい)で任意に置換されている);
-(CH2)n-ヘテロ環、-O-(CH2)n-ヘテロ環、又は-(CH2)n-O-ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上の: 1以上のハロゲンでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロゲンでそれ自体置換された(C1-C6)アルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、もしくはハロゲンで任意に置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール;-CONH2;又は-COO-(C1-C6)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい)で任意に置換されている);或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1以上の: 1以上のハロゲンでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロゲンでそれ自体置換された(C1-C6)アルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素; 1以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、もしくはハロゲンで任意に置換された6〜10員アリールもしくはヘテロアリール;-CONH2;又は-COO-(C1-C6)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい)で任意に置換されている)
であり;かつ
nは、0、1、2、又は3である。
【０２１０】
具体的な例としては、3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンが挙げられるが、これに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、本明細書に記載される方法で使用するための、3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(「化合物B」)の(S)立体異性体である。ラセミ化合物3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、及びそれを調製する方法は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許公開第2011/0196150号に報告されている。化合物Bは、以下の構造を有する:
【化３１】
2017503481.tif 000033
。
【０２１１】
記載されている化合物は全て、市販で購入することができるか、又は本明細書に開示される特許もしくは特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、不斉合成するか、又は既知の分割剤もしくはキラルカラム及び他の標準的な合成有機化学技術を用いて分割することができる。免疫調節化合物、その調製、及び使用に関するさらなる情報は、例えば、その各々が全体として引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開US2006/0188475号、US2006/0205787号、及びUS2007/0049618号に見出すことができる。
【０２１２】
免疫調節療法は、約1,000g/mol未満の分子量を有する小有機分子であることができ、タンパク質でも、ペプチドでも、オリゴヌクレオチドでも、オリゴ糖でも、他の巨大分子でもない。
【０２１３】
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれることになることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０２１４】
(5.7  併用療法)
例えば、上の第5.6節に記載されている、免疫調節療法と組み合わせて使用することができる、追加の活性成分又は活性剤などの、1以上の追加の療法。具体的な実施態様において、1以上の追加の活性成分又は活性剤は、免疫調節療法とともに本明細書に提供される方法及び組成物で使用することができる。1以上の追加の療法は、免疫調節療法の投与の前に、該投与と同時に、又は該投与の後に投与することがことができる。患者への免疫調節療法及び追加の活性剤の投与は、同じ又は異なる投与経路で同時に又は連続的に行われることができる。特定の活性剤のために利用される特定の投与経路の好適性は、活性剤それ自体(例えば、それが、血流中に入る前に分解することなく、経口投与されることができるかどうかということ)及び治療されている癌によって決まる。本発明の追加の活性剤又は活性成分のための好適な投与経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書(Physicians’ Desk Reference)を参照されたい。
【０２１５】
ある実施態様において、免疫調節療法及び追加の活性剤は、血液癌(例えば、DLBCL)を有する患者に周期的に投与される。周期的療法は、一定期間の活性剤の投与、その後の一定期間の休止、及びこの連続的投与の反復を含む。周期的療法は、該療法のうちの1つ又は複数に対する抵抗性の発生を低下させ、該療法のうちの1つの副作用を回避もしくは軽減し、及び/又は治療の効力を向上させることができる。
【０２１６】
免疫調節療法と組み合わせて投与される追加の活性剤は、巨大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子、もしくは有機分子)であることができる。ある実施態様において、追加の活性剤は、別の免疫調節療法である。他の実施態様において、追加の活性剤は、免疫調節療法ではない。巨大分子活性剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、巨大分子活性剤は、生体分子、例えば、天然に存在するか又は人工的に作製されたタンパク質である。有用であるタンパク質としては、造血前駆細胞及び免疫学的に活性のある造細胞(immunologically active poietic cell)の生存及び/又は増殖をインビトロ又はインビボで刺激するタンパク質が挙げられる。その他のものは、細胞における分化が決定した(committed)赤血球前駆体の分裂及び分化をインビトロ又はインビボで刺激する。特定のタンパク質としては:インターロイキン、例えば、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリア痘IL-2を含む)、IL-10、IL-12、並びにIL-18;インターフェロン、例えば、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-I a、及びインターフェロンγ-I b;GM-CF及びGM-CSF;並びにEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
本開示の方法及び組成物で使用することができる特定のタンパク質としては:商標名NEUPOGEN(登録商標)(Amgen, Thousand Oaks, Calif.)として米国で販売されている、フィルグラスチム;商標名LEUKINE(登録商標)(Immunex, Seattle, Wash.)として米国で販売されている、サルグラモスチム;及び商標名EPGEN(登録商標)(Amgen, Thousand Oaks, Calif.)として米国で販売されている、組換えEPOが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
ActRII受容体の阻害剤又はアクチビン-ActRII阻害剤を本明細書に提供される方法及び組成物で使用することができる。ActRII受容体としては、ActRIIA阻害剤及びActRIIB阻害剤が挙げられる。ActRII受容体の阻害剤は、ActRIIのアクチビン結合ドメインを含むポリペプチドであることができる。ある実施態様において、アクチビン結合ドメインを含むポリペプチドを、抗体のFc部分に連結させる(すなわち、ActRII受容体のアクチビン結合ドメインを含むポリペプチドと抗体のFc部分とを含むコンジュゲートを作製する)。ある実施態様において、アクチビン結合ドメインを、リンカー、例えば、ペプチドリンカーを介して、抗体のFc部分に連結させる。アクチビン又はActRIIA結合のために選択されるそのような非抗体タンパク質の例、並びにその設計及び選択の方法は、その各々が全体として引用により本明細書中に組み込まれる、WO/2002/088171号、WO/2006/055689号、WO/2002/032925号、WO/2005/037989号、US 2003/0133939号、及びUS 2005/0238646号に見出される。
【０２１９】
GM-CSFの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第5,391,485号;第5,393,870号;及び第5,229,496号に記載されている通りに調製することができ;これらの文献の各々の開示は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる。G-CSFの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第4,810,643号;第4,999,291号;第5,528,823号;及び第5,580,755号に記載されている通りに調製することができ;これらの文献の各々の開示は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる。
【０２２０】
本開示は、ネイティブタンパク質、天然タンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含する。本開示は、天然タンパク質の突然変異体及び誘導体(例えば、修飾形態)をさらに包含し、該突然変異体及び誘導体は、インビボで、それらが基にしているタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部を示す。突然変異体の例としては、天然形態のタンパク質中の対応する残基とは異なる1以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。また「突然変異体」という用語によって包含されるのは、その天然形態(例えば、非グリコシル化形態)中に通常存在する炭水化物部分を欠くタンパク質である。誘導体の例としては、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、IgG1又はIgG3を対象となるタンパク質又は該タンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の文献、J. Immunol. Methods 248: 91-101(2001)を参照されたい。
【０２２１】
免疫調節療法と組み合わせて使用することができる抗体としては、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例としては、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、ペルツズマブ(OMNITARG(商標))、トシツモマブ(BEXXAR(登録商標))、エドレコロマブ(PANOREX(登録商標))、パニツムマブ、及びG250が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される免疫調節療法は、抗TNF-α抗体と組み合わせるか、又は抗TNF-α抗体と組み合わせて使用することもできる。
【０２２２】
巨大分子活性剤は、抗癌ワクチンの形態で投与することができる。例えば、サイトカイン、例えば、IL-2、SCF、CXCl4(血小板因子4)、G-CSF、及びGM-CSFを分泌するか、又はこれらの分泌を引き起こすワクチンを、本開示の方法、医薬組成物、及びキットで使用することができる。例えば、Emens, L.A.らの文献、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84(2001)を参照されたい。
【０２２３】
小分子である追加の活性剤を用いて、免疫調節療法の投与と関連する有害作用を緩和することもできる。しかしながら、いくつかの巨大分子と同様、多くは、免疫調節療法とともに(例えば、その前に、その後に、又はそれと同時に)投与したときに、相乗作用をもたらすことができると考えられている。小分子の追加の活性剤の例としては、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
抗癌剤の例としては:アブラキサン;ace-11;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムルビシン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;セレコキシブ(COX-2阻害剤);クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ハーセプチン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;ラパチニブ;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフルマー(porflmer)ナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ロミデプシン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;幹細胞治療、例えば、PDA-001;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテール;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾ���リン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
他の抗癌薬としては:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリニン酸;b-FGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバン���ロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(例えば、GLEEVEC(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;メイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A＋マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン＋ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;オブリメルセン(GENASENSE(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣薬;セムスチン;老化由来阻害因子1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣薬;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
具体的な追加の活性剤としては、オブリメルセン(GENASENSE(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(DECADRON(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、ARISA(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート(palmitronate)、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、亜ヒ酸、ビンクリスチン、ドキソルビシン(DOXIL(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム(EMCYT度)、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
(5.8  生体試料)
ある実施態様において、本明細書に提供される様々な方法は、対象又は個体(例えば、患者)由来の試料(例えば、生体試料)を使用する。具体的な実施態様において、対象は、血液癌、例えば、多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫を有する患者である。対象は、哺乳動物、例えば、ヒトであることができる。対象は、男性又は女性であることができ、成人、小児、又は幼児であることができる。試料は、疾患もしくは障害の活動期のある時点、又は疾患もしくは障害が活動的でないときに解析することができる。具体的な実施態様において、試料は、免疫調節療法の投与の前に、該投与と同時に、及び/又は該投与の後に、対象から得られる。ある実施態様において、対象由来の複数の試料を得ることができる。
【０２２８】
ある実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される試料は、対象由来の体液を含む。体液の非限定的な例としては、血液(例えば、末梢全血、末梢血)、血液血漿、羊水、房水、胆汁、耳垢、カウパー腺液、前射精液、乳び、キームス、女性の潮、間質液、リンパ液、月経分泌液、母乳、粘液、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙液、尿、膣分泌液、嘔吐物、分泌液、大便、体内液、例えば、脳及び脊髄を取り囲む脳脊髄液、骨関節を取り囲む滑液、細胞内部の液体である細胞内液、及び眼球内の液体である硝子体液が挙げられる。いくつかの実施態様において、該試料は血液試料である。血液試料は、例えば、Innisら(編者)の文献、「PCRプロトコル(PCR Protocols)」(Academic Press, 1990)に記載されている従来の技術を用いて得ることができる。白血球は、従来の技術又は市販のキット、例えば、RosetteSep(商標)キット(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)を用いて血液試料から分離することができる。白血球の亜集団、例えば、単核細胞、B細胞、T細胞、単球、顆粒球、又はリンパ球は、従来の技術、例えば、磁気活性化細胞選別(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, California)又は蛍光活性化細胞選別(FACS)(Becton Dickinson, San Jose, California)を用いてさらに単離することができる。
【０２２９】
一実施態様において、血液試料は、約0.1mL〜約10.0mL、約0.2mL〜約7mL、約0.3mL〜約5mL、約0.4mL〜約3.5mL、又は約0.5mL〜約3mLである。別の実施態様において、血液試料は、約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、又は10.0mLである。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、本方法で使用される試料は、生検材料(例えば、腫瘍生検材料)を含む。生検材料は、任意の器官又は組織、例えば、皮膚、肝臓、肺、心臓、結腸、腎臓、骨髄、歯、リンパ節、毛髪、脾臓、脳、乳房、又は他の器官に由来するものであることができる。当業者に公知の任意の生検技術、例えば、開創生検、非切開生検、コア生検、切開生検、切除生検、又は微細針吸引生検を、対象から試料を単離するのに使用することができる。
【０２３１】
一実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される試料は、血液癌の治療を受ける前に対象から得られる。別の実施態様において、該試料は、血液癌の治療を受けている間に対象から得られる。別の実施態様において、該試料は、血液癌の治療を受けた後に対象から得られる。様々な実施態様において、治療は、免疫調節療法(例えば、第5.6節に提供される化合物)を該対象に投与することを含む。
【０２３２】
ある実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される試料は、複数の細胞を含む。そのような細胞としては、任意の種類の細胞、例えば、幹細胞、血液細胞(例えば、末梢血単核細胞)、リンパ球、B細胞、T細胞、単球、顆粒球、免疫細胞、又は腫瘍細胞もしくは癌細胞を挙げることができる。腫瘍生検材料又は腫瘍外植片などの腫瘍細胞もしくは癌細胞又は腫瘍組織。T細胞(Tリンパ球)には、例えば、ヘルパーT細胞(エフェクターT細胞又はTh細胞)、細胞傷害性T細胞(CTL)、記憶T細胞、及び調節性T細胞が含まれる。一実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される細胞は、例えば、フローサイトメトリーによって検出される、CD3+ T細胞である。本方法で使用されるT細胞の数は、1細胞〜約109細胞の範囲であることができる。B細胞(Bリンパ球)には、例えば、形質B細胞、樹状細胞、記憶B細胞、B1細胞、B2細胞、辺縁帯B細胞、及び濾胞性B細胞が含まれる。B細胞は、免疫グロブリン(抗体、B細胞受容体)を発現することができる。
【０２３３】
特定の細胞集団は、市販の抗体(例えば、Quest Diagnostic(San Juan Capistrano, Calif.); Dako(Denmark))の組合せを用いて得ることができる。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、癌は血液癌である。一実施態様において、血液癌は多発性骨髄腫である。別の実施態様において、血液癌は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。別の実施態様において、血液癌はDLBCLである。別の実施態様において、血液癌は、骨髄異形成症候群、急性白血病、例えば、急性T細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前駆B急性リンパ芽球性白血病、前駆T急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病(バーキットリンパ腫)、又は急性混合型白血病;慢性白血病、例えば、慢性骨髄性リンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性単球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、又はB細胞前リンパ球性白血病;有毛細胞リンパ腫; T細胞前リンパ球性白血病;或いはリンパ腫、例えば、組織球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞新生物(例えば、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、もしくは重鎖病)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫(セザリー症候群)、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性障害(例えば、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫もしくはリンパ腫様丘疹症)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、非特定型、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫である。
【０２３５】
ある実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される試料は、例えば、血液癌を有する個体由来の罹患組織に由来するものである。ある実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される細胞の数は、1細胞〜約109細胞の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法で使用される細胞の数は、約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、又は5×108個である。
【０２３６】
対象から回収された細胞の数及び種類は、例えば、フローサイトメトリー、細胞選別、免疫組織化学(例えば、組織特異的又は細胞マーカー特異的抗体による染色)、蛍光活性化細胞選別(FACS)、磁気活性化細胞選別(MACS)などの標準的な細胞検出技術を用いて形態及び細胞表面マーカーの変化を測定することにより、光学顕微鏡法又は共焦点顕微鏡法を用いて細胞の形態を調べることにより、並びに/又はPCR及び遺伝子発現プロファイリングなどの当技術分野で周知の技術を用いて遺伝子発現の変化を測定することにより、モニタリングすることができる。これらの技術を用いて、1以上の特定のマーカーについて陽性である細胞を特定することもできる。蛍光活性化細胞選別(FACS)は、粒子の蛍光特性に基づいて細胞を含む粒子を分離するための周知の方法である(Kamarchの文献(1987)、Methods Enzymol, 151:150-165)。個々の粒子の蛍光部分のレーザー励起によってわずかな電荷が生じ、混合物からの正の粒子と負の粒子の電磁気的な分離が可能となる。一実施態様において、細胞表面マーカー特異的抗体又はリガンドは、異なる蛍光標識で標識される。細胞はセルソーターに通して処理され、使用される抗体に結合するその能力に基づく細胞の分離が可能となる。FACSで選別された粒子を96ウェル又は384ウェルプレートの個々のウェルに直接堆積させて、分離及びクローニングを容易にすることができる。
【０２３７】
ある実施態様において、細胞のサブセットが本明細書に提供される方法で使用される。細胞の特定の集団を選別及び単離する方法は当技術分野で周知であり、細胞のサイズ、形態、又は細胞内もしくは細胞外マーカーに基づくことができる。そのような方法としては、フローサイトメトリー、フローソーティング、FACS、磁気細胞選別などのビーズに基づく分離、サイズに基づく分離(例えば、ふるい、障害物のアレイ、又はフィルター)、マイクロフルイディクス装置での選別、抗体に基づく分離、沈降、親和性吸着、親和性抽出、密度勾配遠心分離、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
(5.9  RNA発現を検出する方法)
mRNAレベルを検出又は定量するいくつかの方法が当技術分野で公知である。例示的な方法としては、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、PCRベースの方法などが挙げられるが、これらに限定されない。mRNA配列を用いて、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することができる。その後、プローブを用いて、例えば、PCRベースの方法、ノーザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどの任意の好適なアッセイを用いて、試料中のmRNA配列を検出することができる。
【０２３９】
他の実施態様において、生体試料中の免疫調節活性について試験するための核酸アッセイを準備することができる。アッセイは、通常、固体支持体及び該支持体に接触している少なくとも1つの核酸を含み、この場合、該核酸は、表1、2、3、又は4に記載されている遺伝子によってコードされるmRNAの少なくとも一部に対応する。アッセイは、試料中のmRNAの発現の変化を検出するための手段も有することができる。
【０２４０】
アッセイ法は、望ましいmRNA情報の種類により異なり得る。例示的な方法としては、ノーザンブロット及びPCRベースの方法(例えば、qRT-PCR)が挙げられるが、これらに限定されない。qRT-PCRなどの方法は、試料中のmRNAの量を正確に定量することもできる。
【０２４１】
任意の好適なアッセイプラットフォームを用いて、試料中のmRNAの存在を決定することができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、メンブレン、チップ、ディスク、検査ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーの形態のものであることができる。アッセイ系は、mRNAに対応する核酸を付着させる固体支持体を有することができる。該固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、メンブレン、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドを含むことができる。アッセイの構成要素を準備し、mRNAを検出するためのキットとして一緒に包装することができる。
【０２４２】
望ましい場合、核酸を標識して、標識mRNAの集団を作製することができる。一般に、試料は、当技術分野で周知である方法を用いて(例えば、DNAリガーゼ、末端トランスフェラーゼを用いて、又はRNA骨格を標識することによって、など;例えば、例えば、Ausubelらの文献、分子生物学のショートプロトコル(Short Protocols in Molecular Biology)、第3版、Wiley及びSons 1995、及びSambrookらの文献、分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)、第3版、2001 Cold Spring Harbor, N.Y.を参照)標識することができる。いくつかの実施態様において、試料は、蛍光標識で標識される。例示的な蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、6 カルボキシフルオレセイン(FAM)、6 カルボキシ-2',4',7',4,7-ヘキサクロロフルオレセイン(HEX)、6 カルボキシ 4',5' ジクロロ 2',7' ジメトキシフルオレセイン(JOE又はJ)、N,N,N',N' テトラメチル 6 カルボキシローダミン(TAMRA又はT)、6 カルボキシ X ローダミン(ROX又はR)、5 カルボキシローダミン 6G(R6G5又はG5)、6 カルボキシローダミン 6G(R6G6又はG6)、及びローダミン 110;シアニン色素、例えば、Cy3、Cy5、及びCy7色素; Alexa色素、例えば、Alexa-fluor-555;クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン;ベンズイミド色素、例えば、Hoechst 33258;フェナントリジン色素、例えば、Texas Red;エチジウム色素;アクリジン色素;カルバゾール色素;フェノキサジン色素;ポルフィリン色素;ポリメチン色素、BODIPY色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、R110、エオシン、JOE、R6G、テトラメチルローダミン、リサミン、ROX、ナフトフルオレセインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、mRNA配列は、表3に記載されている遺伝子によってコードされるmRNAから選択される少なくとも1つのmRNA、又はその断片を含む。核酸は、固体支持体上の特定のアドレス可能な位置に存在することができ;各々は、細胞又は患者における免疫調節化合物の処置によって示差発現されるmRNA配列の少なくとも一部に対応している。
【０２４４】
典型的なmRNAアッセイ法は、1)表面に結合した対象プローブを得る工程; 2)特異的結合をもたらすのに十分な条件下での表面に結合したプローブへのmRNAの集団のハイブリダイゼーションの工程、(3)ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄の工程;及び(4)ハイブリダイズしたmRNAの検出の工程を含むことができる。これらの工程の各々で使用される試薬及びその使用条件は、特定の用途により様々に異なり得る。
【０２４５】
ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で実施することができ、該条件は、所望に応じてストリンジェンシーが異なり得る。典型的な条件は、固体表面上で、相補的結合メンバーの間に、すなわち、表面に結合した対象プローブと試料中の相補的mRNAの間に、プローブ/標的複合体を生じさせるのに十分である。ある実施態様において、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を利用することができる。
【０２４６】
ハイブリダイゼーションは、通常、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で実施される。標準的なハイブリダイゼーション技術(例えば、試料中の標的mRNAのプローブへの特異的結合をもたらすのに十分な条件下のもの)は、Kallioniemiらの文献、Science 258:818-821(1992)及びWO 93/18186号に記載されている。一般的な技術のいくつかの指針、例えば、Tijssenの文献、「核酸プローブを用いるハイブリダイゼーション(Hybridization with Nucleic Acid Probes)」、第I部及び第II部(Elsevier, Amsterdam 1993)が利用可能である。インサイチュハイブリダイゼーションに好適な技術の説明については、Gallらの文献、Meth. Enzymol., 21 :470-480(1981);及びAngererらの文献、「遺伝子工学:原理と方法(Genetic Engineering: Principles and Methods）」(Setlow及びHollaender編)、第7巻中、43〜65ページ(Plenum Press, New York 1985)を参照されたい。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジェンシーなどを含む適切な条件の選択は、試料の供給源、捕捉剤が何であるかということ、予想される相補性の程度などを含む実験設計によって決まり、当業者にとってルーチンの実験の問題として決定することができる。
【０２４７】
当業者は、別の、しかし、同程度のハイブリダイゼーション及び洗浄条件を用いて、同様のストリンジェンシーの条件を提供することができることを容易に認めるであろう。
【０２４８】
mRNAハイブリダイゼーション手順の後、未結合の核酸を除去するために、表面に結合したポリヌクレオチドを通常洗浄する。洗浄は、任意の好都合な洗浄プロトコルを用いて実施することができ、その場合、洗浄条件は、通常、上記のように、ストリンジェントである。その後、標的mRNAのプローブへのハイブリダイゼーションが、標準的な技術を用いて検出される。
【０２４９】
他の方法、例えば、PCRベースの方法を用いて、表1、2、又は3の遺伝子の発現を追跡することもできる。PCR法の例は、文献中に見出すことができる。PCRアッセイの例は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,927,024号に見出すことができる。RT-PCR法の例は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,122,799号に見出すことができる。蛍光インサイチュPCRの方法は、全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,186,507号に記載されている。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、リアルタイム逆転写-PCR(qRT-PCR)を、RNA標的の検出と定量の両方に使用することができる(Bustinらの文献、2005, Clin. Sci., 109:365-379)。qRT-PCRにより得られる定量的結果は、一般に、定性的データよりも情報量が多い。したがって、いくつかの実施態様において、qRT-PCRベースのアッセイは、細胞ベースのアッセイの間にmRNAレベルを測定するのに有用であり得る。qRT-PCR法は、患者治療をモニタリングするのにも有用である。qRT-PCRベースの方法の例は、例えば、全体として引用により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,101,663号に見出すことができる。
【０２５１】
常用の逆転写酵素-PCR及びアガロースゲルによる解析とは対照的に、リアルタイムPCRは、定量的な結果を与える。リアルタイムPCRのさらなる利点は、使用の相対的な容易さ及び簡便さである。Applied Biosystems 7500などのリアルタイムPCRの装置は市販されており、TaqMan Sequence Detectionケミストリーなどの試薬も同様である。例えば、TaqMan(登録商標) Gene Expression Assaysは、製造元の指示に従って使用することができる。これらのキットは、ヒト、マウス、及びラットのmRNA転写物の迅速で信頼性のある検出及び定量のための予め調剤された遺伝子発現アッセイである。例示的なPCRプログラムは、例えば、50℃で2分間、95℃で10分間、95℃で15秒間、その後、60℃で1分間の40サイクルである。
【０２５２】
特定のアンプリコンの蓄積と関連する蛍光シグナルが閾値を交差するサイクル数(CTと呼ばれる)を決定するために、例えば、比較CT相対定量計算法を用いる7500 Real-Time PCR System Sequence Detectionソフトウェアv1.3を用いてデータを解析することができる。この方法を用いて、出力は、発現レベルの変化倍率として表される。いくつかの実施態様において、閾値レベルは、ソフトウェアにより自動的に決定されるように選択することができる。いくつかの実施態様において、閾値レベルは、ベースラインを上回るが、増幅曲線の指数増殖領域の範囲内となるように十分低くなるよう設定される。
【０２５３】
(5.10  タンパク質発現を検出する方法)
いくつかのタンパク質検出法及び定量法を用いて、タンパク質のレベル測定することができる。任意の好適なタンパク質定量法を使用することができる。いくつかの実施態様において、抗体ベースの方法が使用される。使用することができる例示的な方法としては、免疫ブロッティング(ウェスタンブロット)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、免疫組織化学、フローサイトメトリー、サイトメトリックビーズアレイ、質量分光学などが挙げられるが、これらに限定されない。直接ELISA、間接ELISA、及びサンドイッチELISAを含む、いくつかのタイプのELISAが一般に使用される。
【０２５４】
(5.11  キット)
一態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の容器中の免疫調節療法又はその医薬組成物、及び使用説明書を含む医薬キット又はアッセイキットである。ある実施態様において、効果的な患者腫瘍応答の可能性を予測するのに有用なキット。さらなる実施態様において、容器中の免疫調節療法は、化合物又はその組成物を対象に投与するのに必要な装置(1つ又は複数)によって達成される。
【０２５５】
ある実施態様において、キットは、容器中の免疫調節療法又はその医薬組成物、及び1以上の他の容器中の本明細書に記載されるアッセイを実施するのに必要な試薬(1つ又は複数)を含む。ある実施態様において、キットは、固体支持体、及び生体試料中の少なくとも1つのバイオマーカー(例えば、表1、2、3、又は4で特定された示差発現遺伝子)のRNA又はタンパク質発現を検出するための手段を含む。そのようなキットは、例えば、ディップスティック、メンブレン、チップ、ディスク、検査ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーを利用することができる。該キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、メンブレン、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドであることができる。
【０２５６】
具体的な実施態様において、医薬キット又はアッセイキットは、容器中に、免疫調節療法又はその医薬組成物を含み、かつ1以上の容器中に、RNAを単離するための構成要素をさらに含む。別の具体的な実施態様において、医薬キット又はアッセイキットは、容器中に、免疫調節療法又はその医薬組成物を含み、かつ1以上の容器中に、RT-PCR、RT-qPCR、ディープシークエンシング、又はマイクロアレイを実施するための構成要素をさらに含む。いくつかの実施態様において、該キットは、固体支持体、該支持体に接触している核酸(ここで、該核酸は、mRNAの少なくとも20、50、100、200、350、又はそれより多くの塩基と相補的である)、及び生体試料中のmRNAの発現を検出するための手段を含む。
【０２５７】
別の具体的な実施態様において、医薬キット又はアッセイキットは、容器中に、免疫調節療法又はその医薬組成物を含み、かつ1以上の容器中に、タンパク質を単離するための構成要素をさらに含む。別の具体的な実施態様において、医薬キット又はアッセイキットは、容器中に、免疫調節療法又はその医薬組成物を含み、かつ1以上の容器中に、フローサイトメトリー又はELISAを実施するための構成要素をさらに含む。
【０２５８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくはそれより多くの遺伝子)、又はその任意の組合せの遺伝子産物のうちの1つ又は複数の存在量を測定するのに必要な材料を提供するバイオマーカーを測定するためのキットである。そのようなキットは、RNA又はタンパク質を測定するのに必要な材料及び試薬を含むことができる。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、マイクロアレイを含み、ここで、該マイクロアレイは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその任意の組合せのうちの1つ又は複数の産物のうちの1つ又は複数にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド及び/又はDNA及び/又はRNA断片から構成される。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、該遺伝子もしくは遺伝子のサブセットのRNA産物もしくはRNA産物のcDNAコピーのどちらか又はその両方のPCRのためのプライマーを含むことができる。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、PCR用のプライマー及び定量的PCR用のプローブを含むことができる。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、複数のプライマー及び複数のプローブを含むことができ、ここで、該プローブのうちの一部は、1つの遺伝子産物又は複数の遺伝子産物の複数の産物のマルチプレックス化を可能にするために異なるフルオロフォアを有する。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、RNAからcDNAを生成させるための材料及び試薬をさらに含むことができる。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその任意の組合せのタンパク質産物に特異的な抗体を含むことができる。そのようなキットは、生体試料からRNA及び/又はタンパク質を単離するための材料及び試薬をさらに含むことができる。さらに、そのようなキットは、生体試料から単離されたRNAからcDNAを合成するための材料及び試薬を含むことができる。いくつかの実施態様において、そのようなキットは、患者が免疫調節療法に臨床的に感受性があるかどうかを予測するためのコンピュータ可読媒体に埋め込まれたコンピュータプログラム製品を含むことができる。いくつかの実施態様において、該キットは、コンピュータ可読媒体に埋め込まれたコンピュータプログラム製品を説明書とともに含むことができる。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその組合せの1以上の核酸配列の発現を測定するためのキット。具体的な実施態様において、そのようなキットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその組合せと関連する1以上の核酸配列の発現を測定する。この実施態様に従って、該キットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその組合せの特定の核酸配列産物の発現を測定するために必要である材料及び試薬を含むことができる。例えば、マイクロアレイ又はRT-PCRキットは、特定の条件のために製造され、患者の血液癌が免疫調節療法に臨床的に感受性があるかどうかを予測するために、表1、2、3、もしくは4の遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、又はその組合せの特定のRNA転写物産物のレベルを測定するのに必要な試薬及び材料のみを含むことができる。或いは、いくつかの実施態様において、該キットは、表1、2、3、もしくは4の任意の特定の遺伝子、又はその組合せの特定の核酸配列の発現を測定するのに必要とされるものに限定されない材料及び試薬を含むことができる。例えば、ある実施態様において、該キットは、表1、2、3、又は4の遺伝子以外の少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50個、又はそれより多くの遺伝子の発現のレベルを測定するのに必要な試薬及び材料に加えて、表1、2、3、又は4の遺伝子のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50個、又はそれより多くの発現のレベルを測定するのに必要な材料及び試薬を含む。他の実施態様において、該キットは、表1、2、3、又は4の遺伝子のうちの少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50個、又はそれより多く、及び表1、2、3、もしくは4にない遺伝子である1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450個、もしくはそれより多くの遺伝子、又は表1、2、3、もしくは4にない遺伝子である1〜10、1〜100、1〜150、1〜200、1〜300、1〜400、1〜500、1〜1000、25〜100、25〜200、25〜300、25〜400、25〜500、25〜1000、100〜150、100〜200、100〜300、100〜400、100〜500、100〜1000、もしくは500〜1000個の遺伝子の発現のレベルを測定するのに必要な試薬及び材料を含む。
【０２６０】
核酸マイクロアレイキットについて、該キットは、通常、固体支持体表面に付着したプローブを含む。1つのそのような実施態様において、プローブは、オリゴヌクレオチド又はそれより長い、150ヌクレオチド長〜800ヌクレオチド長の範囲のプローブを含む、プローブであることができる。プローブは、検出可能な標識で標識されていてもよい。具体的な実施態様において、プローブは、表1、2、3、又は4の遺伝子産物のうちの1つ又は複数に特異的である。マイクロアレイキットは、アッセイを実施するための説明書、及びアッセイの実施の結果として得られるデータを解釈及び解析するための方法を含むことができる。具体的な実施態様において、該キットは、患者の血液癌が免疫調節療法に臨床的に感受性があるかどうかを予測するための説明書を含む。該キットは、ハイブリダイゼーション試薬及び/又はプローブが標的核酸配列にハイブリダイズしたときに生じるシグナルを検出するのに必要な試薬を含むこともできる。通常、マイクロアレイキットのための材料及び試薬は、1以上の容器に入っている。該キットの各々の構成要素は、通常、それ自体の好適な容器に入っている。
【０２６１】
ある実施態様において、核酸マイクロアレイキットは、表1、2、3、又は4の遺伝子以外の少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50個、又はそれより多くの遺伝子の発現のレベルを測定するのに必要な試薬及び材料に加えて、表1、2、3、もしくは4で特定された遺伝子、又はその組合せのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50個、又はそれより多くの発現のレベルを測定するのに必要な材料及び試薬を含む。他の実施態様において、核酸マイクロアレイキットは、表1、2、3、もしくは4の遺伝子、又はその任意の組合せのうちの少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50個、又はそれより多く、及び表1、2、3、もしくは4にない1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450個、もしくはそれより多くの遺伝子、又は表1、2、3、もしくは4にない1〜10、1〜100、1〜150、1〜200、1〜300、1〜400、1〜500、1〜1000、25〜100、25〜200、25〜300、25〜400、25〜500、25〜1000、100〜150、100〜200、100〜300、100〜400、100〜500、100〜1000、もしくは500〜1000個の遺伝子の発現のレベルを測定するのに必要な試薬及び材料を含む。
【０２６２】
定量的PCRについて、キットは、通常、特定の核酸配列に特異的な予め選択されたプライマーを含む。定量的PCRキットは、核酸を増幅するのに好適な酵素(例えば、ポリメラーゼ、例えば、Taq)、並びに増幅用の反応混合物に必要とされるデオキシヌクレオチド及びバッファーを含むこともできる。定量的PCRキッは、状態と関連するか又は状態を示す核酸配列に特異的なプローブを含むこともできる。該プローブは、フルオロフォアで標識されていても、標識されていなくてもよい。該プローブは、クエンチャー分子で標識されていても、標識されていなくてもよい。いくつかの実施態様において、定量的PCRキットはまた、酵素(例えば、逆転写酵素、例えば、AMV、MMLVなど)を含む、RNAの逆転写に好適な構成要素及び逆転写用のプライマーを、逆転写反応に必要とされるデオキシヌクレオチド及びバッファーとともに含む。定量的PCRキットの各々の構成要素は、通常、それ自体の好適な容器に入っている。したがって、これらのキットは、通常、各々の個々の試薬、酵素、プライマー、及びプローブに好適な別々の容器を含む。さらに、定量的PCRキットは、アッセイを実施するための説明書、及びアッセイの実施の結果として得られるデータを解釈及び解析するための方法を含むことができる。具体的な実施態様において、該キットは、患者の血液癌が免疫調節療法に臨床的に感受性があるかどうかを予測するための説明書を含む。
【０２６３】
抗体ベースのキットについて、該キットは、例えば:(1)対象となるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に結合する第1の抗体(これは、固体支持体に付着していても、付着してなくてもよい);及び任意に、(2)該ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、又は該第1の抗体のいずれかに結合し、かつ検出可能な標識(例えば、蛍光標識、放射性同位体、又は酵素)にコンジュゲートされている第2の異なる抗体を含むことができる。具体的な実施態様において、対象となるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、状態(例えば、疾患)と関連するか又はそれを示す。抗体ベースのキットは、免疫沈降を実施するためのビーズを含むこともできる。抗体ベースのキットの各々の構成要素は、通常、それ自体の好適な容器に入っている。したがって、これらのキットは、通常、各々の抗体に好適な別々の容器を含む。さらに、抗体ベースのキットは、アッセイを実施するための説明書、及びアッセイの実施の結果として得られるデータを解釈及び解析するための方法を含むことができる。具体的な実施態様において、該キットは、患者の血液癌が免疫調節療法に臨床的に感受性があるかどうかを予測するための説明書を含む。
【実施例】
【０２６４】
(6.実施例)
本発明の特定の実施態様を以下の非限定的な実施例により説明する。
【０２６５】
レナリドマイド治療の後に応答を示す不応性又は再発性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)患者の基本転写プロファイルと応答しない患者の基本転写プロファイルの遺伝子発現の違いを調べた。臨床試験を4つの群で組織し、各々の群は25人の患者を含んでいた。1つの群は、胚中心B細胞様DLBCL亜型を示すと分類された、レナリドマイドを受けている患者を含み、第2群は、胚中心B細胞様DLBCL亜型を示すと分類された、治験責任医師により選択された別の療法を受けている患者を含み、第3群は、活性化B細胞様DLBCL亜型を示すと分類された、レナリドマイドを受けている患者を含み、第4群は、活性化B細胞様DLBCL亜型を示すと分類された、治験責任医師により選択された別の療法を受けている患者を含んでいた。臨床試験のこれら4つの群の患者は、疾患が進行するまで治療を受けた。
【０２６６】
この予備的解析のために、各々の患者に関連する臨床データのサブセットは、治療群のRevlimid(REV)又は対照薬(CON)、並びにカテゴリー変数{完全応答(CR)、部分応答(PR)、疾患確立(SD)、疾患進行(PD)、及び死亡}と無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)、単位週のような連続変数の両方での該薬物に対するそれらの対応する応答を含んでいた。これには、予測されるDLBCL亜型(ABC/GCB)及び他の人口統計学的データも含まれる。
【０２６７】
療法を受ける前に採取された患者生検材料由来の試料を、Molecular Characterization & Clinical Assay Development Laboratory, SAIC Frederick National Laboratory for Cancer Research, SAIC-Frederick, Frederick, MDにおいて、Affymetrix HG-U133 Plus 2.0 GeneChip(商標)マイクロアレイ(www.affymetrix.com/)にハイブリダイズさせた。生検試料をスクリーン時に瞬間凍結させる(FF)か、ホルマリン固定及びパラフィン包埋して保管する(FFPE保管)か、又はスクリーン時にFFPE処理した。患者全員をこれら3つの試料タイプのうちの1つから得られる少なくとも1つの遺伝子発現プロファイルと関連付け、一部を複数のプロファイルと関連付ける。この第6節に記載されている結果は、FF試料に関するプロファイルであって、QCに合格するプロファイルのみの解析から得られた。
【０２６８】
(マイクロアレイデータQC)
【０２６９】
加工されていないAffymetrix画像(.cel)ファイルを、オープンソースのバイオインフォマティクスソフトウェア(bioconductor.org)の関連するBioconductorスイートのAffyパッケージの機能を用いて、R統計プログラミング環境v3.0.0(r-project.org)にインポートした。転写プロファイルQCを、加工されていないシグナルのlog2変換に適用される、BioconductorパッケージのarrayQualityMetrics(Kauffmannらの文献、2009)で実行される、NUSEアルゴリズムを用いて実施した。
【０２７０】
RMA(Irizarryらの文献、2003)アルゴリズムを適用して、バックグラウンド補正し、分位数を標準化し、QCに合格するプロファイルをまとめた。Rパッケージのannotate(Gentlemanの文献、2013)及び遺伝子(Entrez Gene ID)当たりたった1つのプローブセットを選択し、かつ複数のプローブセットが単一の遺伝子にマッピングされる場合、四分位範囲に従ってプロファイルにわたって最も変化しやすいものを選択するgenefilter(Gentlemanらの文献、2013)を用いて、遺伝子に対するプローブセットのアノテーションを行った。
【０２７１】
(クラスタリング及び視覚化)
【０２７２】
クラスタリング及びヒートマップグラフィクスによるデータの視覚化をR統計プログラミング環境で実行した。ユークリッド距離及び相関(1-ピアソン相関)のどちらかを用いて、プロファイル間の相違、及びプロファイルにわたる遺伝子間の相違を表す(1-ピアソン相関)を表した。どちらの場合も、ウォードのアルゴリズムを用いる階層的クラスタリングを適用した。比較遺伝子発現ヒートマップの作成を、Bioconductorスイートのgplots(Warnesらの文献、2013)及びheatmap.plus(Dayの文献、2012)パッケージを用いて実行し、RColorBrewer(商標)パッケージ(Neuwirthの文献、2011)のパレットを用いて着色した。クラスタリング及び視覚化の前に、プロファイルにわたる個々の遺伝子発現をゼロ平均及び単位分散を有するように標準化した。
【０２７３】
(示差発現)
【０２７４】
R/Bioconductorパッケージのsiggenes(Schwenderの文献、2012)で実行されるSAMアルゴリズム(Tusherらの文献、2001)を適用して、別々のプロファイル群にわたる示差遺伝子発現の統計的有意性を評価した。複数の仮説検定から得られた有意性の値を、SAMアルゴリズムで実行される、順列による偽発見について補正した。
【０２７５】
Enrichr(Chenらの文献、2013)ツール(amp.pharm.mssm.edu/Enrichr/で入手可能)を用いて、示差調節されていると思われる遺伝子間での遺伝子カテゴリーの統計的過剰出現を評価した。このツールは、転写、経路、オントロジー、疾患などを含むカテゴリー別に分類される35の遺伝子セットライブラリーと合計31,026個の遺伝子セットを組み合わせる。
【０２７６】
(生存解析)
【０２７７】
関連するBioconductorパッケージで実行される、BioNetアルゴリズム(Beisserらの文献、2010)を、不応性の最適応答群と不応性でない最適応答群との間の示差発現及びPFSとの遺伝子発現相関についての統計検定の合成出力に適用し、HINT(Das及びYuの文献、2012)から入手したHuman Interactomeを用いた。最適応答に関連するサブネットワークをCytoscapeプラットフォーム(Saitoらの文献、2012; Shannonらの文献、2003; Smootらの文献、2011)により視覚化した。
【０２７８】
Reactome FIパッケージ(Wu及びSteinの文献、2012)をCytoscapeにより実行し、ソフトウェアを用いてインポートされたReactomeアノテーション(Croftらの文献、2011)に適用した。データベースバージョン2012、ピアソン相関の絶対値、及びマルコフクラスターアルゴリズムの5.0という膨脹パラメータとともに、「マイクロアレイデータ解析」オプションを適用した。ネットワーク生成後、Biological Process及びPathwayエンリッチメント並びに生存解析をパッケージの付随機能を用いて行った。対応するPFS及び中途打ち切り情報をインポートする時に、生存解析をモジュール毎に計算した。
【０２７９】
コックス回帰モデル及びカプラン・マイヤー曲線をRパッケージのsurvival(Terry M. Therneauの文献、2013; Terry M. Therneau及びPatricia M. Grambschの文献、2000)を用いて作成した。
【０２８０】
(分解)
【０２８１】
マイクロアレイ遺伝子発現プロファイルを、CellMix R/Bioconductorパッケージ(Gaujoux及びSeoigheの文献、2013)のデフォルト機能を用いて分解した。このパッケージは、分解に使用される参照データ集も提供した。(Abbasらの文献、2009)の分解方法及び参照コレクションをREV-DLC-001プロファイルに適用した。結果を視覚化し、関連する統計をR環境のネイティブ機能を用いて計算した。
【０２８２】
(結果)
【０２８３】
表3及び4は、Revlimid/レナリドマイド療法に関連して、不応性であると決定された患者群と不応性でないと決定された患者群の間で、治療前に、統計的に示差調節されている(実験的FDR 5％)と思われる遺伝子のリストを提供する。表1は、さらなるRevlimid/レナリドマイド療法に不応性の患者と比べて、さらなる療法に不応性でない患者において、治療前に、統計的に上方調節されている(実験的FDR 5％)と思われる遺伝子のリストを提供する。表2は、さらなるRevlimid/レナリドマイド療法に不応性の患者と比べて、さらなる療法に不応性でない患者において、治療前に、統計的に下方調節されている(実験的FDR 5％)と思われる遺伝子のリストを提供する。
【０２８４】
レナリドマイド群由来のFF試料プロファイルに対して解析を行い、2成分のレナリドマイド応答カテゴリーに関連するプロファイルとレナリドマイド非応答カテゴリーに関連するプロファイルの間で参照免疫細胞型の推定相対比率を比較した(図2参照)。レナリドマイド応答プロファイルと非応答プロファイルの違いは、より低い推定B細胞比率、並びに形質細胞、樹状細胞、及び応答する患者のごく一部では、NK細胞の推定比率の明らかな増加によって特徴付けられる。
【０２８５】
先行する解析の解釈によってその存在が示唆されているにもかかわらず、単球及び細胞傷害性T細胞の推定比率がRevlimid応答と強くは相関しないことに注目すべきである。それどころか、示されたパターンは、対応する特定のB細胞集団の減少と合わせて、以前の「宿主応答」(Montiらの文献、2005)又は免疫浸潤とより関連するように見える(これは、以前の複合的THRLBCL(Van Looらの文献、2010)/宿主応答(Montiらの文献、2005)遺伝子シグナチャーの解釈と同様である)。
【０２８６】
図4は、レナリドマイド治療に関連する対応する無増悪生存期間(PFS)と一緒にプロットしたベースライン患者プロファイルにおけるBCR連結型B細胞(B aIgM)の推定比率を示している。特に、低いB aIgM比率と低いPFS(3週間未満)の両方を有する1人の患者が治療開始後すぐに死亡したことが分かっているので、低い推定B aIgM比率と相対的に高いPFSとの関連は際立っている。
【０２８７】
形質細胞の推定比率は反対の傾向を示している。これら2つの細胞型は直接関係があり(Cavenらの文献、2007)、かつ形質細胞マーカーの分化マーカーPRDM1(BLIMP1)の強い上方調節が治療に対する応答と関連するプロファイル中に認められるので、この観察は、分解データに妥当性を与える。このパターンは、Revlimid群プロファイル分解(図5(レナリドマイド群)参照)にわたるBCR連結型B細胞の推定比率と形質細胞の推定比率の単純な差し引きされた差の表れが、このように定義された2つの患者群間のPFSに統計的有意差(ウィルコクスン順位和、p＝0.04)を与える限り、持続する。
【０２８８】
休止NK細胞比率についての応答関連分解値は興味深いものである。4つのプロファイルしかNK細胞の非ゼロ推定比率と関連していないが、これらのプロファイルは、27週、31.9週、32.4週、及び85.3週のPFSと関連している。これらの推定が実際に実証されることがあれば(これらは、それぞれ、0.114、0.158、0.004、及び0.002という2つの極めて小さい推定比率を含む)、腫瘍試料中のNK細胞の存在は、Revlimid応答エンリッチメントの良い指標を提供し得ることが明らかである。
【０２８９】
最後に、樹状細胞の相対推定比率は、NK細胞の場合よりも高くかつ安定しているが、これは、最適応答カテゴリーに関して、BCR連結型B細胞比率及び形質細胞比率の二元的な「オン/オフ」の性質を欠いている。図3は、推定DC比率(休止＋活性化)とPFSの関係性を示している。上記の部分的応答判別集団と合わせると、これらの結果は、例えば、Revlimid治療に応答する可能性がより高い将来の患者に対する重点的なフローサイトメトリースクリーンの可能性を示唆している。
【０２９０】
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【０３４９】
表1、表2、表3、及び表4を以下に提供する。
【０３５０】
【表１】
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【０３５１】
【表２】
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【０３５２】
【表３】
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【０３５３】
【表４】
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【０３５４】
前述のことから、具体的な実施態様が例示目的で本明細書に記載されているが、本明細書に提供されるものの精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修飾が行われ得ることが理解されるであろう。上で言及されている参考文献は全て、全体として引用により本明細書中に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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