(57)【要約】  ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びヌクレオチドアナログ、その合成の方法及びピコルナウイルス感染症などの疾患及び／又は容態を１種又は２種以上のヌクレオシド、ヌクレオチド、及びヌクレオチドアナログにより治療する方法を本明細書において開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2017538722.tif 000111
［式中、
Ｂ1Aは、置換されていてもよいヘテロ環塩基又は保護アミノ基により置換されていてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲAは、水素又は重水素であり、
Ｒ1Aは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸、
【化２】
2017538722.tif 000112
からなる群から選択され、
Ｒa1及びＲa2は、独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ2Aは、非置換Ｃ1〜4アルキル、非置換Ｃ2〜4アルケニル、非置換Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アジドアルキル、又はＣ1〜6アミノアルキルであり、
Ｒ3Aは、水素、重水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”A、及び置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸からなる群から選択され、
Ｒ4Aは、水素又は重水素であり、
Ｒ5Aは、水素、重水素、ハロゲン、Ｎ3、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであり、
Ｒ6A、Ｒ7A、及びＲ8Aは独立して、欠落しているか、又は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、置換されていてもよい*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ1〜24アルケニル、
【化３】
2017538722.tif 000113
からなる群から選択され、あるいは、
Ｒ6Aは、
【化４】
2017538722.tif 000114
であり、かつＲ7Aは、不在であるか又は水素であり、あるいは、
Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、置換されていてもよい
【化５】
2017538722.tif 000115
及び置換されていてもよい
【化６】
2017538722.tif 000116
からなる群から選択される部位を形成して、Ｒ6A及びＲ7Aに結合した酸素、リン、及び該部位は、六員〜十員の環系を形成しており、
Ｒ9Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、ＮＲ31AＲ32A、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸、及び置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から独立に選択され、
Ｒ10A及びＲ11Aは独立して、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり、
Ｒ12A及びＲ13Aは、独立して、不在であるか又は水素であり、
Ｒ14Aは、Ｏ-、ＯＨ、又はメチルであり、
それぞれのＲ15A、それぞれのＲ16A、それぞれのＲ17A、及びそれぞれのＲ18Aは独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、又はアルコキシであり、
Ｒ19A、Ｒ20A、Ｒ22A、及びＲ23Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ21A及びＲ24Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
【化７】
2017538722.tif 000117
からなる群から独立に選択され、
Ｒ25A、Ｒ26A、及びＲ30Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ27A及びＲ28Aは、独立して、−Ｃ≡Ｎ又はＣ2〜8オルガニルカルボニル、Ｃ2〜8アルコキシカルボニル、及びＣ2〜8オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよい置換基であり、
Ｒ29Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ31A及びＲ32Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ”Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであり、
ｍ及びｔは、独立して、０又は１であり、
ｐ及びｑは、１、２、及び３からなる群から独立に選択され、
ｓは、０、１、２、又は３であり、
ｒ及びｕは、独立して、１又は２であり、
ｙは、３、４、又は５であり、
Ｚ1A、Ｚ2A、Ｚ3A、及びＺ4Aは、独立して、Ｏ又はＳである］
【請求項２】
Ｒ2Aは、非置換Ｃ1〜4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2Aは、非置換Ｃ2〜4アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2Aは、非置換Ｃ2〜4アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2Aは、Ｃ1〜6ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2Aは、Ｃ1〜6アジドアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2Aは、Ｃ1〜6アミノアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1Aは、
【化８】
2017538722.tif 000118
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも不在である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ2〜24アルケニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化９】
2017538722.tif 000119
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化１０】
2017538722.tif 000120
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化１１】
2017538722.tif 000121
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化１２】
2017538722.tif 000122
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化１３】
2017538722.tif 000123
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【化１４】
2017538722.tif 000124
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、置換されていてもよい
【化１５】
2017538722.tif 000125
及び置換されていてもよい
【化１６】
2017538722.tif 000126
からなる群から選択される部位を形成し、Ｒ6A及びＲ7Aに結合した酸素、リン、及び該部位は、六員〜十員の環系を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ1Aは、Ｏである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ1Aは、Ｓである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1Aは、
【化１７】
2017538722.tif 000127
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ8Aは、水素であり、Ｒ9Aは、ＮＲ31AＲ32Aであり、式中、Ｒ30及びＲ31は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ8Aは、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ8Aは、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ9Aは、
【化１８】
2017538722.tif 000128
の構造を有し、式中、Ｒ34Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ35Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から選択され、Ｒ36Aは、水素、又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであるか、又は、Ｒ35A及びＲ36Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ2Aは、Ｏである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ2Aは、Ｓである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1Aは、
【化１９】
2017538722.tif 000129
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ10A及びＲ11Aは両方とも、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ10A及びＲ11Aは、独立に
【化２０】
2017538722.tif 000130
の構造を有し、式中、Ｒ37Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ38Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から選択され、Ｒ39Aは、水素、又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであるか、又は、Ｒ38A及びＲ39Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ3Aは、Ｏである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚ3Aは、Ｓである、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1Aは、
【化２１】
2017538722.tif 000131
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍは、０であり、Ｒ12A及びＲ13Aは独立して、不在であるか又は水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍは、１であり、Ｒ12A及びＲ13Aは独立して、不在であるか又は水素であり、Ｒ14Aは、Ｏ-又はＯＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ｍは、１であり、Ｒ12A及びＲ13Aは独立して、不在であるか又は水素であり、Ｒ14Aは、メチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ1Aは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1Aは、置換されていてもよいアシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1Aは、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1Aは、
【化２２】
2017538722.tif 000132
であり、式中、Ｒ41Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から選択され、かつＲ42Aは、水素、又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであるか、又は、Ｒ41A及びＲ42Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂ1Aは、
【化２３】
2017538722.tif 000133
からなる群から選択され、
式中、
ＲA2は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲJ2からなる群から選択され、式中、ＲJ2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲK2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲL2からなる群から選択され、
ＲB2は、ハロゲン又はＮＨＲW2であり、式中、ＲW2は、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲM2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN2からなる群から選択され、
ＲC2は、水素又はＮＨＲO2であり、式中、ＲO2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲP2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲQ2からなる群から選択され、
ＲD2は、水素、重水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルからなる群から選択され、
ＲE2は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲR2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲS2からなる群から選択され、
ＲF2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルからなる群から選択され、
Ｙ2及びＹ3は、独立にＮ又はＣＲI2であり、式中、ＲI2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルからなる群から選択され、
ＲG2は、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり、
ＲH2は、水素又はＮＨＲT2であり、式中、ＲT2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲU2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲV2からなる群から独立に選択され、
ＲK2、ＲL2、ＲM2、ＲN2、ＲP2、ＲQ2、ＲR2、ＲS2、ＲU2、及びＲV2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から独立に選択される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｂ1Aは、
【化２４】
2017538722.tif 000134
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｂ1Aは、
【化２５】
2017538722.tif 000135
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｂ1Aは、
【化２６】
2017538722.tif 000136
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｂ1Aは、
【化２７】
2017538722.tif 000137
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂ1Aは、
【化２８】
2017538722.tif 000138
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂ1Aは、
【化２９】
2017538722.tif 000139
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ3Aは、水素である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ3Aは、重水素である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ3Aは、ハロである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ3Aは、ＯＨである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ3Aは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ"Aである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ3Aは、Ｏ−結合型アミノ酸である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ3Aは、
【化３０】
2017538722.tif 000140
であり、式中、Ｒ43Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から選択され、Ｒ44Aは、水素、又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであるか、又は、Ｒ43A及びＲ44Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成する、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ4Aは、水素である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ4Aは、重水素である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ5Aは、水素である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ5Aは、重水素である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ5Aは、ハロゲンである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ5Aは、Ｎ3である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ5Aは、ＯＨである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニルである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒa1及びＲa2は、両方とも水素である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒa1及びＲa2は、両方とも重水素である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
ＲAは、水素である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
ＲAは、重水素である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化３１】
2017538722.tif 000141
【化３２】
2017538722.tif 000142
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記の薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化３３】
2017538722.tif 000143
【化３４】
2017538722.tif 000144
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化３５】
2017538722.tif 000145
【化３６】
2017538722.tif 000146
【化３７】
2017538722.tif 000147
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
【請求項７８】
ピコルナウイルスのウイルス感染症を寛解させる又は治療するための方法であって、該ピコルナウイルスのウイルス感染症を患っていると特定された被験者に、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７９】
ピコルナウイルスの複製を阻害するための方法であって、該ピコルナウイルスに感染した細胞に、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
【請求項８０】
ピコルナウイルスのウイルス感染症を寛解させる又は治療するための方法であって、該ウイルス感染症を患っていると特定された被験者の体内の該ピコルナウイルスに感染した細胞に、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
【請求項８１】
１種又は２種以上の剤を併用してピコルナウイルスのウイルス感染症を寛解させる又は治療するための方法であって、該ピコルナウイルスのウイルス感染症を患っていると特定された被験者の体内の細胞に、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物を投与するか、又は接触させることを含む、方法。
【請求項８２】
前記ピコルナウイルスが、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、及びパレコウイルスからなる群から選択される、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記エンテロウイルスは、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、及びエンテロウイルスＪからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記エンテロウイルスは、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、ＣＶ−Ａ２３、ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、ＣＶ−Ｂ６、エコーウイルス１、エコーウイルス２、エコーウイルス３、エコーウイルス４、エコーウイルス５、エコーウイルス６、エコーウイルス７、エコーウイルス９、エコーウイルス１１、エコーウイルス１２、エコーウイルス１３、エコーウイルス１４、エコーウイルス１５、エコーウイルス１６、エコーウイルス１７、エコーウイルス１８、エコーウイルス１９、エコーウイルス２０、エコーウイルス２１、エコーウイルス２４、エコーウイルス２５、エコーウイルス２６、エコーウイルス２７、エコーウイルス２９、エコーウイルス３０、エコーウイルス３１、エコーウイルス３２、エコーウイルス３３、エンテロウイルス６８、エンテロウイルス６９、エンテロウイルス７０、エンテロウイルス７１、及びビリュイスク・ヒト脳脊髄炎ウイルスからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記エンテロウイルスが、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
ヘパトウイルスは、Ａ型肝炎ウイルスである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記パレコウイルスは、ヒトパレコウイルス１、ヒトパレコウイルス２、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
前記ピコルナウイルスは、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスからなる群から選択される、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
ピコルナウイルスのウイルス感染症を患っていると特定された対象者において、該ピコルナウイルスのウイルス感染症を寛解させる又は治療するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９０】
ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９１】
ピコルナウイルスに感染した細胞に接触させるための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９２】
１種又は２種以上の剤を併用してピコルナウイルスのウイルス感染症を寛解させる又は治療するための薬剤の調製における、有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７７に記載の医薬組成物の使用であって、該ピコルナウイルスのウイルス感染症を患っていると特定された被験者の体内の細胞に、有効量の請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７６に記載の医薬組成物を投与するか、又は接触させることを含む、使用。
【請求項９３】
前記ピコルナウイルスが、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、及びパレコウイルスからなる群から選択される、請求項８９〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
前記エンテロウイルスは、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、及びエンテロウイルスＪからなる群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記エンテロウイルスは、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、ＣＶ−Ａ２３、ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、ＣＶ−Ｂ６、エコーウイルス１、エコーウイルス２、エコーウイルス３、エコーウイルス４、エコーウイルス５、エコーウイルス６、エコーウイルス７、エコーウイルス９、エコーウイルス１１、エコーウイルス１２、エコーウイルス１３、エコーウイルス１４、エコーウイルス１５、エコーウイルス１６、エコーウイルス１７、エコーウイルス１８、エコーウイルス１９、エコーウイルス２０、エコーウイルス２１、エコーウイルス２４、エコーウイルス２５、エコーウイルス２６、エコーウイルス２７、エコーウイルス２９、エコーウイルス３０、エコーウイルス３１、エコーウイルス３２、エコーウイルス３３、エンテロウイルス６８、エンテロウイルス６９、エンテロウイルス７０、エンテロウイルス７１、及びビリュイスク・ヒト脳脊髄炎ウイルスからなる群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９６】
前記エンテロウイルスが、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣからなる群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９７】
ヘパトウイルスは、Ａ型肝炎ウイルスである、請求項９３に記載の使用。
【請求項９８】
前記パレコウイルスは、ヒトパレコウイルス１、ヒトパレコウイルス２、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６からなる群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９９】
前記ピコルナウイルスは、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスからなる群から選択される、請求項８９〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先出願の参照による組み込み
外国又は国内の優先権主張の対象となる全ての出願は、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書において、ヌクレオチドアナログ、１種又は２種以上のヌクレオシド及び／又はヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、及びその合成の方法が開示される。また、本明細書において、ヌクレオシド及び／又はヌクレオチドアナログを単独又は１種又は２種以上の他の剤との併用療法で用いる疾患及び／又は容態を治療する方法が開示される。
【０００３】
ヌクレオシドアナログは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であるが、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性な代謝拮抗物質に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、１つ又は２つ以上のリン酸基の付加及び他の代謝過程、又はこれらの機構の組み合わせなどの様々な機構によって起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関し、本方法は、ピコルナウイルス感染症を患っていると特定された被験者に、有効量の１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。本明細書に記載された別の実施形態は、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療する方法に関し、本方法は、ピコルナウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含むことができる。本明細書に記載された別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることを含むことができる、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、これらは、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることによってピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる。
【０００７】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害する方法に関し、本方法は、ピコルナウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を接触させることを含むことができる。本明細書に記載された別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることを含むことができる、ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、これらは、ピコルナウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることによってピコルナウイルスの複製を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスは、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス、及びエンテロウイルスから選択することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ピコルナウイルス科に属するウイルスは、正二十面体キャプシドを有する非エンベロープ、プラス・センス、一本鎖の球形ＲＮＡウイルスである。ピコルナウイルスのゲノムは、約７〜８キロベースの長さであり、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）を有する。これらのウイルスは、３’末端でポリアデニル化されており、５’末端にキャップの代わりにＶＰｇタンパク質を有する。ピコルナウイルス科に属する属として、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エンテロウイルス属、エルボウイルス属、ヘパトウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属（Megrivirus）、パレコウイルス属、ライノウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属、及びトゥレモウイルス属が挙げられる。
【０００９】
エンテロウイルスは、糞口経路を通してかつ／又は呼吸飛沫のエアゾールを介して伝染し、非常に伝染性が高い。エンテロウイルス属は、いくつかの種を含み、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、エンテロウイルスＪ、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣが挙げられる。前述のエンテロウイルスの種の中に、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、及びエンテロウイルスの血清型がある。
【００１０】
ライノウイルスは、感冒の原因である。ライノウイルスは、呼吸経路を通したその伝染及び鼻での複製から命名された。免疫は、それぞれの血清型に対して発現するため、ヒトは、その生涯にわたって多種類のライノウイルスに感染する場合がある。したがって、それぞれの血清型は、新規感染症を引き起こす場合がある。
【００１１】
Ａ型肝炎感染は、Ａ型肝炎ウイルスの感染の結果である。ヘパトウイルスは、糞口経路を通じて伝染する。伝染は、汚染された食品若しくは水の摂取によるヒト−ヒト感染を介して、又は感染症にかかったヒトとの直接接触を通して発生する場合がある。
【００１２】
パレコウイルスとして、ヒトパレコウイルス１（エコーウイルス２２）、ヒトパレコウイルス２（エコーウイルス２３）、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６が挙げられる。
【００１３】
定義
別段に定義されない限り、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語は全て、当業者によって共通に解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用する全ての特許、特許出願、公開出願、及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語において複数の定義がある場合には、別段に明記しない限り、本項の定義を優先する。
【００１４】
本明細書で使用するとき、非限定的に、Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、Ｒ6A、Ｒ7A、Ｒ8A、Ｒ9A、Ｒ10A、Ｒ11A、Ｒ12A、Ｒ13A、Ｒ14A、Ｒ15A、Ｒ16A、Ｒ17A、Ｒ18A、Ｒ19A、Ｒ20A、Ｒ21A、Ｒ22A、Ｒ23A、Ｒ24A、Ｒ25A、Ｒ26A、Ｒ27A、Ｒ28A、Ｒ29A、Ｒ30A、Ｒ31A、Ｒ32A、Ｒ33A、Ｒ34A、Ｒ35A、Ｒ36A、Ｒ37A、及びＲ38Aなどの任意の（複数の）「Ｒ」基は、示された原子に結合できる置換基を表す。Ｒ基は、置換されているか又は非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「互いに結合して」いると記載される場合、Ｒ基とこれらが結合している原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成してもよい。以下に限定するわけではないが、例えば、ＮＲaＲb基のＲa及びＲbが「互いに結合して」いると示される場合、互いに共有結合して、次のような環を形成していることを意味する。
【００１５】
【化１】
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【００１６】
加えて、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している（複数の）原子と「互いに結合して」おり、代わりに環を形成すると記載される場合、Ｒ基は、先に定義された変形又は置換基に限定されない。
【００１７】
ある基が「置換されていてもよい」と記載されているときは常に、その基は、非置換であるか又は指定された置換基のうち１つ又は２つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」されていると記載されているとき、置換されている場合、（複数の）置換基は、１つ又は２つ以上の指定された置換基から選択されてもよい。置換基が指定されない場合、指定された「置換されていてもよい」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される、１つ又は２つ以上の基によって置換されてもよいことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃa〜Ｃb」は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの（複数の）環、シクロアルケニルの（複数の）環、アリールの（複数の）環、ヘテロアリールの（複数の）環、又はヘテロシクリルの（複数の）環は、「ａ」個〜「ｂ」個（ａ個及びｂ個を含む）の炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、及び（ＣＨ3）3Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲が想定される。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和された（二重結合又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個を含む炭素原子からなる場合があることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の発生も含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」又は類似する表記で表してもよい。単に例としてであるが、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。一般的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ又は２つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基の例として、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか又は置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ又は２つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニルの例として、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか又は置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和された（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成されるとき、その環は、縮合形式で互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、（複数の）環中に３〜１０個の原子、又は、（複数の）環中に３〜８個の原子を含んでもよい。シクロアルキル基は、非置換であるか又は置換されていてもよい。一般的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ又は２つ以上の二重結合を含む単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上の場合は、二重結合は、（その基が本明細書で定義されたとおりに「アリール」となる場合を除き）全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない。２つ以上の環から構成されるとき、その環は、縮合形式で互いに結合されていてもよい。シクロアルケニルは、（複数の）環中に３〜１０個の原子、又は（複数の）環中に環中に３〜８個の原子を含むことができる。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、多様であってもよい。例えば、アリール基は、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、又はＣ6アリール基であってもよい。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含む、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の（複数の）環中の原子の数は、多様であってもよい。例えば、ヘテロアリール基は、（複数の）環中に４〜１４個の原子、（複数の）環中に５〜１０個の原子、又は（複数の）環中に５〜６個の原子を含んでもよい。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、ここで炭素原子と、１〜５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。ヘテロ環は、任意選択的に、１つ又は２つ以上の不飽和結合を含んでもよいが、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって生じないように位置している。（複数の）ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ又は２つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含んでもよい。２つ以上の環から構成されるとき、その環は、縮合形式で互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は、非置換であるか又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例として、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されているか又は非置換であってもよい。例として、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されているか又は非置換であってもよい。例として、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているヘテロ環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されているか又は非置換であってもよい。例として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子フラグメントに連結する結合を形成する、直鎖型−ＣＨ2−テザー基である。例として、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、及びブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ又は２つ以上の水素を、定義「置換された」において挙げた（複数の）置換基と置き換えることによって、置換してもよい。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）であり、又はヘテロシクリル（アルキル）が、本明細書において定義される。アルコキシの非限定的リストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結されている水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ又は２つ以上がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されているアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されているアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３６】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３７】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルについて定義したものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３８】
「スルホニル」基は、「ＳＯ2Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルについて定義したものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００３９】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００４０】
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシについて定義したものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００４１】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、このときＲは、Ｏ−カルボキシについて定義したものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００４２】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ3ＣＳＯ2−」基を指し、式中、それぞれのＸは、ハロゲンである。
【００４３】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ3ＣＳ（Ｏ）2Ｎ（ＲA）−」基を指し、式中、それぞれのＸは、ハロゲンであり、ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ2基を指す。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００４６】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、−Ｎ3基を指す。
【００４８】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４９】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５０】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５１】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５２】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ2Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５３】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５４】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５５】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５６】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５７】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５８】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００５９】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００６０】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素のうち任意の１つを意味する。
【００６１】
置換基の数が特定されていないとき（例えば、ハロアルキル）、１つ又は２つ以上の置換基が存在していてもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ又は２つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでもよい。別の例として、「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含む、１つ又は２つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでもよい。
【００６２】
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸、及びその他化合物の略称は、別途記載のない限り、それらの一般的に使用され、認識されている略称、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）を参照のこと）。
【００６３】
用語「ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ−グリコシド結合を介してヘテロ環塩基又はその互変異性体に結合した、置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位からなる化合物を指す。例として、リボース部位を含むリボヌクレオシド及びデオキシリボース部位を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾ペントース部位は、酸素原子が炭素原子で置換された、かつ／又は炭素原子が硫黄原子又は酸素原子で置換されたペントース部位である。「ヌクレオシド」は、置換塩基及び／又は糖部位を有する場合があるモノマーである。加えて、ヌクレオシドは、より大きなＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリマー及びオリゴマーに組み込まれてもよい。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオチドアナログ薬であってもよい。
【００６４】
用語「ヌクレオチド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ペントース部位に、例えば、５’位で結合されたリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環塩基」は、置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位に結合することができる、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、置換されていてもよいプリン塩基、置換されていてもよいピリミジン塩基、及び置換されていてもよいトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択してもよい。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。置換されていてもよいプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸、及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、及び５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。置換されていてもよいトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の別の非限定的例として、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ6−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ6−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ4，Ｎ4−エタノシトシン、Ｎ6，Ｎ6−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル及び５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、並びに追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された別のヘテロ環塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、アミン又は（複数の）エノール保護基により置換されていてもよい。
【００６６】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸」は、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基を介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合されている。Ｎ−結合型アミノ酸は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００６７】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換及び非置換体が挙げられる。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００６８】
用語「−Ｏ−結合型アミノ酸」は、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合されている。Ｏ−結合型アミノ酸は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、及びδ−アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない、任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例として、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「インターフェロン」は、当業者が一般に理解しているように本明細書において使用される。数種類のインターフェロンは、Ｉ型インターフェロン、２型インターフェロン、及び３型インターフェロンなどが当業者にとって既知である。非限定的リストである例として、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、γインターフェロン、λインターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、及びアシアロ−インターフェロンが挙げられる。インターフェロンは、ＰＥＧ化されていてもよい。１型インターフェロンの例として、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｒｏｃｈｅ））、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（Ｒｏｃｈｅ））、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（Ａｒａｄｉｇｍ））、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ））、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））が挙げられる。２型インターフェロンの例として、インターフェロンγ１、インターフェロンγ２、及びＰＥＧ化インターフェロンγが挙げられ、３型インターフェロンの例として、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２、及びインターフェロンλ３が挙げられる。
【００７１】
用語「ホスホロチオエート」及び「ホスホチオエート」は、一般式
【００７２】
【化２】
2017538722.tif 000003
の化合物、そのプロトン化型（例えば、
【００７３】
【化３】
2017538722.tif 000004
）、並びにその互変異性体（
【００７４】
【化４】
2017538722.tif 000005
など）を指す。
【００７５】
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型（例えば、
【００７６】
【化５】
2017538722.tif 000006
）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型を含む。
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、分子中に存在する基が望まれない化学反応を受けることを防ぐため、分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部位の例は、両方とも好適な保護基の開示の限定的目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されている。特定の反応条件に安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去できるように、保護基部位を選択してもよい。保護基の非限定的リストには、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カルボナート（例えば、メトキシメチルカルボナート）、スルホナート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載された環状ケタール）、非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載された環状アセタール）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されたオルトエステル）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、及び本明細書に記載されたトリアリールメチル基）が挙げられる。
【００７８】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与される生物に対して顕著な刺激を与えず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びに、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩を形成する塩基と反応させることによっても得ることができる。
【００７９】
本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、別段に明確に断らない限り、限定的なものではなく、オープンエンドなものとして解釈すべきである。上記の例として、用語「含む」は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがそれらに限定されない」、といった意味として読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含有する（containg）」、又は「〜によって特徴付けられる（characterized by）」と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、更なる列挙されていない要素又は方法の工程を排除しない。用語「有する」は、「〜を少なくとも有する」として解釈すべきである。用語「含む」は、「〜を含むがそれらに限定されない」として解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、それらの網羅的又は限定的なリストを与えるものではない。更に、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の要素が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられてもよいか、又は用いられなくてもよい代替的又は追加的要素を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「含む（comprising）」は、語句「〜を少なくとも有する（having at least）」又は「〜を少なくとも含む（including at least）」と同義として解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「含む（comprising）」は、その方法が少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含んでもよいことを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される要素又は成分を含むが、更なる要素又は成分もまた含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
【００８０】
本明細書におけるほぼ全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、かつ／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするため、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの項目の機能を果たしてもよい。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを生かして使用できないことを示さない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８１】
１個又は２個以上のキラル中心を有する本明細書に記載された全ての化合物において、絶対立体化学が明らかに示されていない限り、それぞれの中心は、独立してＲ配置又はＳ配置又はこれらの混合物であってもよいことは理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー純粋であるか、エナンチオマー濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー純粋であるか、ジアステレオマー濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であってもよい。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に記載された全ての化合物において、それぞれの二重結合は、独立してＥ又はＺ、又はこれらの混合物であってもよいことは理解されよう。
【００８２】
同様に、記載された全ての化合物において、全ての互変異性型も含まれることも意図していることは理解されよう。例えば、ホスフェート及びホスホロチオエート基の全ての互変異性体を含むことが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例として、
【００８３】
【化６】
2017538722.tif 000007
が挙げられる。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体を含むことが意図される。
【００８４】
本明細書に開示される化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされると理解される。
【００８５】
本明細書に記載された化合物は、同位体標識することができる点は理解されよう。重水素などの同位体による置換によって、例えば、長いインビボ半減期又は低い用量条件などの、高い代謝安定性に起因する特定の治療上の効果を得られる場合がある。ある化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含んでもよい。例えば、ある化合物の構造において、水素原子がその化合物中に存在するものとして明確に開示されてもよいか又は理解されてもよい。水素原子が存在してもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）であってもよいが、これらに限定されない。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって別段に明らかに指定されない限り、全ての可能性のある同位体型を包含する。
【００８６】
本明細書に記載された方法及び組み合わせには、結晶形（ある化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填構造を含む、多型としても知られる）、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解されよう。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形として存在する。他の実施形態では、本明細書に記載された化合物は、非溶媒和形として存在する。溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセスにおいて形成されてもよい。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形としてだけでなく、非溶媒和形として存在することもできる。一般的に、溶媒和形は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的では非溶媒和形と同等のものと見なされる。
【００８７】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間のそれぞれの中間の値は、各実施形態に包含されることが理解される。
【００８８】
化合物
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００８９】
【化７】
2017538722.tif 000008
［式中、Ｂ1Aは、置換されていてもよいヘテロ環塩基又は保護アミノ基により置換されていてもよいヘテロ環塩基であってもよく、ＲAは、水素又は重水素であってもよく、Ｒ1Aは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸、
【００９０】
【化８】
2017538722.tif 000009
から選択されてもよく、Ｒa1及びＲa2は、独立に水素又は重水素であってよく、Ｒ2Aは、非置換Ｃ1〜4アルキル、非置換Ｃ2〜4アルケニル、非置換Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アジドアルキル、又はＣ1〜6アミノアルキルであってもよく、Ｒ3Aは、水素、重水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’A、及び置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸から選択されてもよく、Ｒ4Aは、水素又は重水素であってもよく、Ｒ5Aは、水素、重水素、ハロゲン、Ｎ3、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであってもよく、Ｒ6A、Ｒ7A、及びＲ8Aは、不在である、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、置換されていてもよい*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ1〜24アルケニル、
【００９１】
【化９】
2017538722.tif 000010
から独立に選択されてもよいか、又は、Ｒ6Aは、
【００９２】
【化１０】
2017538722.tif 000011
であってもよく、Ｒ7Aは、不在であるか若しくは水素であってもよいか、又は、Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、置換されていてもよい
【００９３】
【化１１】
2017538722.tif 000012
及び置換されていてもよい
【００９４】
【化１２】
2017538722.tif 000013
からなる群から選択される部位を形成してもよく、Ｒ6A及びＲ7Aに結合された酸素、リン、及びその部位は、六員〜十員の環系を形成し、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、ＮＲ31AＲ32A、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸、及び置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から独立に選択されてもよく、Ｒ10A及びＲ11Aは独立して、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってよく、Ｒ12A及びＲ13Aは、独立に、不在であるか若しくは水素であってもよく、Ｒ14Aは、Ｏ-、ＯＨ、又はメチルであってもよく、それぞれのＲ15A、それぞれのＲ16A、それぞれのＲ17A、及びそれぞれのＲ18Aは、独立に、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、又はアルコキシであってもよく、Ｒ19A、Ｒ20A、Ｒ22A、及びＲ23Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールから独立に選択されてもよく、Ｒ21A及びＲ24Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
【００９５】
【化１３】
2017538722.tif 000014
から独立に選択されてもよく、Ｒ25A、Ｒ26A、及びＲ30Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールから独立に選択されてもよく、Ｒ27A及びＲ28Aは、独立に、−Ｃ≡Ｎ又はＣ2〜8オルガニルカルボニル、Ｃ2〜8アルコキシカルボニル、及びＣ2〜8オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよい置換基であってもよく、Ｒ29Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルから選択されてもよく、Ｒ31A及びＲ32Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜4アルキル）から独立に選択されてもよく、Ｒ’’Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよく、ｍ及びｔは、独立に、０又は１であってもよく、ｐ及びｑは、１、２、及び３から独立に選択されてもよく、ｓは、０、１、２、又は３であってもよく、ｒ及びｕは、独立に、１又は２であってもよく、ｙは、３、４、又は５であってもよく、Ｚ1A、Ｚ2A、Ｚ3A、及びＺ4Aは、独立に、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であってもよい。］
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、
【００９７】
【化１４】
2017538722.tif 000015
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも不在であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち少なくとも１つは、不在であってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち少なくとも１つは、水素であってもよい。当業者は、Ｒ6A及び／又はＲ7Aが不在であるとき、結合された（複数の）酸素が負電荷を有することとなることを理解している。例えば、Ｒ6Aが不在であるとき、Ｒ6Aと結合された酸素は、負電荷を有することとなる。いくつかの実施形態では、Ｚ1Aは、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態では、Ｚ1Aは、Ｓ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、モノホスフェートであってもよい。別の実施形態では、Ｒ1Aは、モノチオホスフェートであってもよい。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【００９９】
【化１５】
2017538722.tif 000016
であるとき、Ｒ6A及びＲ7Aのうち一方は、水素であってもよく、Ｒ6A及びＲ7Aのうちもう一方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち一方は、水素であってもよく、Ｒ6A及びＲ7Aのうちもう一方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から独立に選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいＣ3〜24アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは独立して、ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、及びセロチルに置換されていてもよい形式（version）であってもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち少なくとも１つは、*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ15A及びそれぞれのＲ16Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ15A及びＲ16Aのうち少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ15A及びＲ16Aのうち少なくとも１つは、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であってもよい。いくつかの実施形態では、ｐは、１であってもよい。別の実施形態では、ｐは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｐは、３であってもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち少なくとも１つは、*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ2〜24アルケニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ2〜24アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、それぞれのＲ17A及びそれぞれのＲ18Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ17A及びＲ18Aのうち少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ｑは、１であってもよい。別の実施形態では、ｑは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｑは、３であってもよい。Ｒ6A及びＲ7Aのうち少なくとも１つが*−（ＣＲ15AＲ16A）p−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル又は*−（ＣＲ17AＲ18A）q−Ｏ−Ｃ2〜24アルケニルであるとき、Ｃ1〜24アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、及びセロチルから選択されてもよく、Ｃ2〜24アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、及びドコサヘキサエニルから選択されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【０１０３】
【化１６】
2017538722.tif 000017
であるとき、Ｒ6A及びＲ7Aのうち一方は、
【０１０４】
【化１７】
2017538722.tif 000018
から選択されてもよく、Ｒ6A及びＲ7Aのうちもう一方は、不在である、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つは、
【０１０６】
【化１８】
2017538722.tif 000019
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、
【０１０７】
【化１９】
2017538722.tif 000020
であってもよい。Ｒ6A及びＲ7Aのうち１つ又は両方が
【０１０８】
【化２０】
2017538722.tif 000021
であるとき、Ｒ19A及びＲ20Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールから独立に選択されてもよく、Ｒ21Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
【０１０９】
【化２１】
2017538722.tif 000022
から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ19A及びＲ20Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ19A及びＲ20Aのうち少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル又は置換されていてもよいアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ21Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ21Aは、置換されていてもよいアリールであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ21Aは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル又は置換されていてもよい−Ｏ−アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ21Aは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、又は置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであってもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、
【０１１１】
【化２２】
2017538722.tif 000023
であってもよい。Ｒ6A及びＲ7Aのうち１つ又は両方が
【０１１２】
【化２３】
2017538722.tif 000024
であるとき、Ｒ22A及びＲ23Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、及び置換されていてもよいアリールから独立に選択されてもよく、Ｒ24Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
【０１１３】
【化２４】
2017538722.tif 000025
から独立に選択されてもよく、Ｚ4Aは、独立に、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ22A及びＲ23Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ22A及びＲ23Aのうち少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル又は置換されていてもよいアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ24Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ24Aは、置換されていてもよいアリールであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ24Aは、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、又は置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ24Aは、
【０１１４】
【化２５】
2017538722.tif 000026
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ4Aは、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態では、Ｚ4Aは、又はＳ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、ｓは、０であってもよい。別の実施形態では、ｓは、１であってもよい。更に別の実施形態では、ｓは、２であってもよい。なお更に別の実施形態では、ｓは、３であってもよい。いくつかの実施形態では、ｓは、０であってもよく、Ｒ24Aは、
【０１１５】
【化２６】
2017538722.tif 000027
であってもよい。いくつかの実施形態では、ｕは、１であってもよい。別の実施形態では、ｕは、２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち１つ又は両方は、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち１つ又は両方は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方ともイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基であってもよく、かつ、ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方ともピバロイルオキシメチル基であってもよく、かつ、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成してもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、
【０１１７】
【化２７】
2017538722.tif 000028
であってもよく、式中、Ｒ27A及びＲ28Aは、独立に、−Ｃ≡Ｎ又はＣ2〜8オルガニルカルボニル、Ｃ2〜8アルコキシカルボニル、及びＣ2〜8オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよい置換基であってもよく、Ｒ29Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルから選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つは、置換されていてもよいアリールであってもよい。例えば、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであってもよい。置換されたとき、置換アリールは、１個、２個、３個、又は４個以上の置換基で置換されてもよい。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つが置換フェニルであるとき、その置換フェニルは、パラ、オルト、又はメタ置換フェニルであってもよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは両方とも、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つは、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）であってもよい。例えば、Ｒ6A及びＲ7Aの両方は、置換されていてもよいベンジルであってもよい。置換されたとき、その置換ベンジル基は、１個、２個、３個、又は４個以上の置換基で置換されてもよい。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ1〜6アルキル）のアリール基は、パラ、オルト、又はメタ置換フェニルであってもよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【０１２１】
【化２８】
2017538722.tif 000029
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つは、
【０１２２】
【化２９】
2017538722.tif 000030
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ25Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ25Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ25Aは、置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ25Aは、Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であってもよい。いくつかの実施形態では、ｔは、０であってもよい。別の実施形態では、ｔは、１であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aのうち１つ又は両方は、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）であってもよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方とも
【０１２４】
【化３０】
2017538722.tif 000031
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aの少なくとも１つは、
【０１２５】
【化３１】
2017538722.tif 000032
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ30Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ30Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ30Aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、及びｔ−ブチルなどのＣ1〜4アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ30Aは、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルなどの、置換されていてもよいアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、両方ともジオキソレノン基であってもよく、かつ、ジオキソレノンプロドラッグを形成してもよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、
【０１２７】
【化３２】
2017538722.tif 000033
であってもよく、Ｒ6Aは、
【０１２８】
【化３３】
2017538722.tif 000034
であってもよく、Ｒ7Aは、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ12A及びＲ13Aは、独立に、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ14Aは、Ｏ-、ＯＨ、又はメチルであってもよく、ｍは、０又は１であってもよい。いくつかの実施形態では、ｍは、０であってもよく、Ｒ7A、Ｒ12A、及びＲ13Aは、独立に、不在であるか又は水素であってもよい。別の実施形態では、ｍは、１であってもよく、Ｒ7A、Ｒ12A、及びＲ13Aは、独立に、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ14Aは、Ｏ-又はＯＨであってもよい。別の実施形態では、ｍは、１であってもよく、Ｒ7A、Ｒ12A、及びＲ13Aは、独立に、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ14Aは、メチルであってもよい。当業者は、Ｒ6Aが
【０１２９】
【化３４】
2017538722.tif 000035
であり、Ｒ7Aが不在であるか又は水素であり、ｍが０であるとき、Ｒ1Aは、Ｚ1Aが酸素のとき、ジホスフェートであってもよく、又はＺ1Aが硫黄のとき、α−チオジホスフェートであってもよいことを理解している。同様に、当業者は、Ｒ6Aが
【０１３０】
【化３５】
2017538722.tif 000036
であり、Ｒ7Aが不在であるか又は水素であり、ｍが１であり、Ｒ14AがＯ-又はＯＨであるとき、Ｒ1Aは、Ｚ1Aが酸素のとき、トリホスフェートであってもよく、又はＺ1Aが硫黄のとき、α−チオトリホスフェートであってもよいことを理解している。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、置換されていてもよい
【０１３２】
【化３６】
2017538722.tif 000037
を形成してもよい。例えば、Ｒ1Aは、置換されていてもよい
【０１３３】
【化３７】
2017538722.tif 000038
であってもよい。置換されたとき、その環は、１、２、３、又は４回以上置換されてもよい。複数の置換基により置換されたとき、その置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【０１３４】
【化３８】
2017538722.tif 000039
であるとき、その環は、置換されていてもよいアリール基及び／又は置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されてもよい。好適なヘテロアリールの例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、
【０１３５】
【化３９】
2017538722.tif 000040
などに置換されていてもよい
【０１３６】
【化４０】
2017538722.tif 000041
を形成してもよく、式中、Ｒ33Aは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位を形成してもよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、互いに結合して、置換されていてもよい
【０１３８】
【化４１】
2017538722.tif 000042
を形成してもよく、Ｒ6A及びＲ7Aに結合された酸素、リン、及びその部位は、六員〜十員の環系を形成する。置換されていてもよい
【０１３９】
【化４２】
2017538722.tif 000043
の例には、
【０１４０】
【化４３】
2017538722.tif 000044
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、シクロサリゲニル（シクロＳａｌ）プロドラッグを形成してもよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、同じであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ6A及びＲ7Aは、異なってもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｚ1Aは、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態では、Ｚ1Aは、Ｓ（硫黄）であってもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、
【０１４４】
【化４４】
2017538722.tif 000045
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ8Aは、不在である、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルから選択されてもよく、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルから選択されてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ8Aは、水素であってもよく、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。好適なＣ1〜6アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ8Aは、水素であってもよく、Ｒ9Aは、ＮＲ30AＲ31Aであってもよく、式中、Ｒ30及びＲ31は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいＣ2〜24アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜24アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルケニルから独立に選択されてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ8Aは、不在であるか又は水素であってもよく、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。別の実施形態では、Ｒ8Aは、置換されていてもよいアリールであってもよく、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ8Aは、置換されていてもよいヘテロアリールであってもよく、Ｒ9Aは、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ9Aは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、及びこれらのエステル誘導体から選択されてもよい。置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体の例として、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、及びロイシンイソプロピルエステルの置換されていてもよい形式が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ9Aは、
【０１４７】
【化４５】
2017538722.tif 000046
であってもよく、式中、Ｒ34Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ35Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよく、Ｒ36Aは、水素又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよいか、又は、Ｒ35A及びＲ36Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。
【０１４８】
Ｒ35Aが置換されているとき、Ｒ35Aは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ35Aは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ1〜6アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ35Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ35Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ1〜6アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の置換されていてもよい変異体が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ34Aは、メチル又はイソプロピルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ34Aは、エチル又はネオペンチルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい変異型が挙げられる。一実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいシクロヘキシルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ34Aは、フェニル及びナフチルなどに置換されていてもよいアリールであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）であってもよい。一実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいベンジルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ34Aは、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、例えば、ＣＦ3であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ36Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ36Aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどに置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ36Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ35A及びＲ36Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい変異型が挙げられる。Ｒ35A及びＲ36Aに対して選択された基に依存して、Ｒ35A及びＲ36Aが結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ35A及びＲ36Aが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。別の実施形態では、Ｒ35A及びＲ36Aが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【０１５０】
【化４６】
2017538722.tif 000047
であるとき、Ｚ2Aは、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態では、Ｒ1Aが
【０１５１】
【化４７】
2017538722.tif 000048
であるとき、Ｚ2Aは、Ｓ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【０１５２】
【化４８】
2017538722.tif 000049
であるとき、式（Ｉ）の化合物は、アリールホスホラミダートプロドラッグなどのホスホラミダートプロドラッグであってもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、
【０１５４】
【化４９】
2017538722.tif 000050
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは両方とも、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、及びこれらのエステル誘導体から独立に選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、及びロイシンイソプロピルエステルの置換されていてもよい形式であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは独立して、
【０１５５】
【化５０】
2017538722.tif 000051
であってもよく、式中、Ｒ37Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ38Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよく、Ｒ39Aは、水素又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよいか、又は、Ｒ38A及びＲ39Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。
【０１５６】
Ｒ38Aが置換されているとき、Ｒ38Aは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ38Aは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ1〜6アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ38Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ38Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ1〜6アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の置換されていてもよい変異体が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ37Aは、メチル又はイソプロピルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ37Aは、エチル又はネオペンチルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい変異型が挙げられる。一実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいシクロヘキシルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ37Aは、フェニル及びナフチルなどに置換されていてもよいアリールであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）であってもよい。一実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいベンジルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ37Aは、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、例えば、ＣＦ3であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ39Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ39Aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどに置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ39Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ38A及びＲ39Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい変異型が挙げられる。Ｒ38A及びＲ39Aに対して選択された基に依存して、Ｒ38A及びＲ39Aが結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ38A及びＲ39Aが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。別の実施形態では、Ｒ38A及びＲ39Aが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１５７】
好適な
【０１５８】
【化５１】
2017538722.tif 000052
基の例として、
【０１５９】
【化５２】
2017538722.tif 000053
が挙げられる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは、同じであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ10A及びＲ11Aは、異なってもよい。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｚ3Aは、Ｏ（酸素）であってもよい。別の実施形態では、Ｚ3Aは、Ｓ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1Aが
【０１６２】
【化５３】
2017538722.tif 000054
であるとき、式（Ｉ）の化合物は、ホスホン酸ジアミドプロドラッグであってもよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、水素であってもよい。一実施形態では、Ｒ1Aは、置換されていてもよいアシルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ1Aは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ40Aであってもよく、式中、Ｒ40Aは、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、置換されていてもよいＣ2〜12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜12アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ5〜8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ40Aは、置換Ｃ1〜12アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ40Aは、非置換Ｃ1〜12アルキルであってもよい。
【０１６４】
更に別の実施形態では、Ｒ1Aは、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸であってもよい。好適なＯ−結合型アミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。好適なアミノ酸の追加例として、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０１６５】
【化５４】
2017538722.tif 000055
の構造を有してもよく、式中、Ｒ41Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよく、Ｒ42Aは、水素又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよいか、又は、Ｒ41A及びＲ42Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。当業者は、Ｒ1Aが置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸であるとき、式（Ｉ）のＲ1AＯ−の酸素は、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸の一部であると理解している。例えば、Ｒ1Aが
【０１６６】
【化５５】
2017538722.tif 000056
であるとき、「*」で示される酸素は、式（Ｉ）のＲ1AＯ−の酸素である。
【０１６７】
Ｒ41Aが置換されているとき、Ｒ41Aは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ41Aは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ1〜6アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ41Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ41Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ42Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ42Aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどに置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ42Aは、メチルであってもよい。Ｒ41A及びＲ42Aに対して選択された基に依存して、Ｒ41A及びＲ42Aが結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ41A及びＲ42Aが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。別の実施形態では、Ｒ41A及びＲ42Aが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１６８】
好適な
【０１６９】
【化５６】
2017538722.tif 000057
の例として、
【０１７０】
【化５７】
2017538722.tif 000058
が挙げられる。
【０１７１】
様々な置換基は、ペントース環の４’位に存在してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2Aは、非置換Ｃ1〜4アルキルであってもよい。非置換Ｃ1〜4アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ2Aは、エテニル、プロペニル、及びブテニルなどの非置換Ｃ2〜4アルケニルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ2Aは、非置換Ｃ2〜4アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニルであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ2Aは、ハロアルキルであってもよい。ハロアルキルの例は、−（ＣＨ2）1〜6ハロゲン及び−ＣＨＦ2である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、−（ＣＨ2）1〜6Ｆ又は−（ＣＨ2）1〜6Ｃｌであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ2Aは、Ｃ1〜6アジドアルキルであってもよい。例えば、Ｒ2Aは、アジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル、アジドペンチル、及びアジドヘキシルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2Aは、Ｃ1〜6アミノアルキルであってもよい。例えば、Ｒ2Aは、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、及びアミノヘキシルであってもよい。
【０１７２】
ペントース環の３’位に結合する基は、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ3Aは、重水素であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ3Aは、ハロであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸であってもよい。好適なＯ−結合型アミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。好適なアミノ酸の追加例として、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は
【０１７４】
【化５８】
2017538722.tif 000059
の構造を有してもよく、式中、Ｒ43Aは、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよく、Ｒ44Aは、水素又は置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよいか、又は、Ｒ43A及びＲ44Aは、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成してもよい。
【０１７５】
Ｒ43Aが置換されているとき、Ｒ43Aは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ43Aは、本明細書に記載されたアルキルなどの非置換Ｃ1〜6アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ43Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ43Aは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ44Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ44Aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどに置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ44Aは、メチルであってもよい。Ｒ43A及びＲ44Aに対して選択された基に依存して、Ｒ43A及びＲ44Aが結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ43A及びＲ44Aが結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。別の実施形態では、Ｒ43A及びＲ44Aが結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１７６】
なお更に別の実施形態では、Ｒ3Aは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ''Aであってもよく、式中、Ｒ''Aは、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ''Aは、置換Ｃ1〜8アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ''Aは、非置換Ｃ1〜8アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ3Aは、置換されていてもよい−Ｏ−アシルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ45Aであってもよく、式中、Ｒ45Aは、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、置換されていてもよいＣ2〜12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜12アルキニル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ5〜8シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6〜10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及び置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ1〜6アルキル）から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ45Aは、置換Ｃ1〜12アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ45Aは、非置換Ｃ1〜12アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩において示された、Ｒ3Aと共に３’位に結合した水素は、重水素などの水素の同位体であってもよい。
【０１７７】
様々な置換基はまた、ペントース環の２’位に存在してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ4Aは、重水素であってもよい。
【０１７８】
好適な
【０１７９】
【化５９】
2017538722.tif 000060
の例として、
【０１８０】
【化６０】
2017538722.tif 000061
が挙げられる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ5Aは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ5Aは、重水素であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ5Aは、ハロゲン、例えば、フルオロ又はクロロであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ5Aは、Ｎ3であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5Aは、ＯＨであってもよい。別の実施形態では、Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。例えば、Ｒ5Aは、フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル又はクロロ置換Ｃ1〜4アルキルなどのハロ置換Ｃ1〜4アルキルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ5Aは、置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5Aは、非置換Ｃ1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ5Aは、非置換Ｃ2〜6アルケニルであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ5Aは、非置換Ｃ2〜6アルキニルであってもよい。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、非置換Ｃ1〜4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、ハロ置換Ｃ1〜4アルキルなどの置換Ｃ1〜4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、非置換Ｃ2〜4アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、アジドであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよく、Ｒ4Aは、水素であってもよく、Ｒ5Aは、ＯＨであってもよい。
【０１８３】
様々な置換基はまた、ペントース環の５’位に存在してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒa1及びＲa2の両方は、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒa1は、水素であってもよく、Ｒa2は、重水素であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒa1及びＲa2の両方は、重水素であってもよい。１’位について、いくつかの実施形態では、ＲAは、水素であってもよい。別の実施形態では、ＲAは、重水素であってもよい。
【０１８４】
様々な置換されていてもよいヘテロ環塩基は、ペントース環に結合してもよい。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のアミン及び／又はアミノ基は、好適な保護基により保護されてもよい。例えば、アミノ基は、アミン及び／又はアミノ基をアミド又はカルバメートに変換することによって保護されてもよい。いくつかの実施形態では、置換されていてもよいヘテロ環塩基又は１つ又は２以上の保護アミノ基を有する置換されていてもよいヘテロ環塩基は、
【０１８５】
【化６１】
2017538722.tif 000062
の構造のうち１つを有してもよく、
式中、ＲA2は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲJ2から選択されてもよく、式中、ＲJ2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲK2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲL2から選択されてもよく、ＲB2は、ハロゲン又はＮＨＲW2であってもよく、式中、ＲW2は、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲM2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN2から選択されてもよく、ＲC2は、水素又はＮＨＲO2であってもよく、式中、ＲO2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲP2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲQ2から選択されてもよく、ＲD2は、水素、重水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルから選択されてもよく、ＲE2は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜8シクロアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲR2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲS2から選択されてもよく、ＲF2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルから選択されてもよく、Ｙ2及びＹ3は、独立にＮ（窒素）又はＣＲI2であってもよく、式中、ＲI2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、及び置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルから選択されてもよく、ＲG2は、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよく、ＲH2は、水素又はＮＨＲT2であってもよく、式中、ＲT2は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲU2、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲV2から独立に選択されてもよく、ＲK2、ＲL2、ＲM2、ＲN2、ＲP2、ＲQ2、ＲR2、ＲS2、ＲU2、及びＲV2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1〜6アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1〜6アルキル）から独立に選択されてもよい。いくつかの実施形態では、上記に示した構造は、定義「置換された」に対して提供された置換基のリストから選択された置換基で、１つ又は２以上の水素を置き換えることによって修飾されてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１８７】
【化６２】
2017538722.tif 000063
であってもよい。別の実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１８８】
【化６３】
2017538722.tif 000064
であってもよい。更に別の実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１８９】
【化６４】
2017538722.tif 000065
などの
【０１９０】
【化６５】
2017538722.tif 000066
であってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１９１】
【化６６】
2017538722.tif 000067
であってもよく、例えば、
【０１９２】
【化６７】
2017538722.tif 000068
である。いくつかの実施形態では、ＲD2は、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１９３】
【化６８】
2017538722.tif 000069
であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲB2は、ＮＨ2であってもよい。別の実施形態では、ＲB2は、ＮＨＲW2であってもよく、式中、ＲW2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲM2又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN2であってもよい。更に別の実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１９４】
【化６９】
2017538722.tif 000070
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、
【０１９５】
【化７０】
2017538722.tif 000071
であってもよい。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１９７】
【化７１】
2017538722.tif 000072
又はこれらの薬学的に許容される塩の構造を有してもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、置換されていてもよいプリン塩基であってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、置換されていてもよいピリミジン塩基であってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、グアニンであってもよい。本段落の別の実施形態では、Ｂ1Aは、チミンであってもよい。本段落の更に別の実施形態では、Ｂ1Aは、シトシンであってもよい。本段落のなお更に別の実施形態では、Ｂ1Aは、ウラシルであってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ1Aは、アデニンであってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、水素であってもよい。本段落の別の実施形態では、Ｒ1Aは、置換されていてもよいアシルであってもよい。本段落の更に別の実施形態では、Ｒ1Aは、モノ、ジ、又はトリホスフェートであってもよい。本段落のなお更に別の実施形態では、Ｒ1Aは、アリールホスホラミダートプロドラッグなどのホスホラミダートプロドラッグであってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、アシルオキシアルキルエステルホスフェートプロドラッグであってもよい。本段落の別の実施形態では、Ｒ1Aは、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグであってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ1Aは、ホスホン酸ジアミドプロドラッグであってもよい。本段落のなお更に別の実施形態では、Ｒ1Aは、環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位であってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ1Aは、シクロサリゲニル（シクロＳａｌ）プロドラッグであってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、ＯＨであってもよい。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ3Aは、本明細書に記載されたＯ−結合型アミノ酸の１つなどに置換されていてもよいＯ−結合型アミノ酸であってもよい。
【０１９８】
好適な式（Ｉ）の化合物の例として、
【０１９９】
【化７２】
2017538722.tif 000073
【０２００】
【化７３】
2017538722.tif 000074
又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
好適な式（Ｉ）の化合物の追加例として、
【０２０２】
【化７４】
2017538722.tif 000075
【０２０３】
【化７５】
2017538722.tif 000076
【０２０４】
【化７６】
2017538722.tif 000077
【０２０５】
【化７７】
2017538722.tif 000078
又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
合成
式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載された化合物は、様々な方法で調製されてもよい。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、市販品で入手するかつ／又は既知の合成手順を利用して調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路及び式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例は、本明細書に示されかつ記載されている。本明細書に示されかつ記載された経路は、ただ例示的なものであり、たとえいかなる方法であっても特許請求の範囲を限定することを意図したものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の改変を理解し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるであろう。そのような改変及び代替経路は全て、本特許請求の範囲に含まれる。
【０２０７】
【化７８】
2017538722.tif 000079
【０２０８】
スキーム１に示したように、４’位がハロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム１では、Ｒa、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、及びＢ1aは、式（Ｉ）について本明細書に記載されたとおり、それぞれＲA、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、及びＢ1Aと同じであってもよく、ＰＧ1は、好適な保護基である。ヒドロキシアルキル基は、当業者にとって既知の好適な条件を使用して、ペントース環の４’位に形成することができる。ヒドロキシアルキルを形成するために好適な条件の例として、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、含水ホルムアルデヒド、及び水素化ホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。式（Ｂ）の化合物は、好適な（複数の）試薬を使用してハロアルキルに、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィン、及びヨウ素を使用してヨウ化物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を使用してフルオロに、又はジクロロエチレン（ＤＣＥ）中でトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を使用してクロロに変換することができる。
【０２０９】
【化７９】
2017538722.tif 000080
【０２１０】
Ｒ2AがＣ1〜6アジドアルキルである式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム２では、Ｒa、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、及びＢ1aは、式（Ｉ）について本明細書に記載されたとおり、ＲA、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、及びＢ1Aと同じであってもよく、ＰＧ2は、好適な保護基であり、ＬＧ1は、好適な脱離基である。ヌクレオシドの５’位は、当業者にとって既知の方法を使用してアルデヒドに酸化することができる。好適な酸化条件として、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、及びＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化が挙げられるが、これらに限定されない。また、好適な酸化剤として、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＴＰＡＴ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、Ｃｏｌｌｉｎ’ｓ試薬、硝酸セリウムアンモニウムＣＡＮ、水中のＮａ2Ｃｒ2Ｏ7、Ａｇ2ＣＯ3／セライト、含水グライム中の熱硝酸、Ｏ2−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）4−ピリジン、及び過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ2が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシメチル基は、アルデヒドのアルコールへの還元と同時にペントース環の４’位に加えることができる。ヒドロキシメチル基は、ホルムアルデヒド及び水酸化ナトリウムなどの塩基を使用する縮合反応を介して加えることができる。ヒドロキシメチル基の付加後、４’−ヒドロキシメチル基を有する中間化合物の還元は、還元剤を使用して行うことができる。好適な還元剤の例として、ＮａＢＨ4及びＬｉＡｌＨ4が挙げられるが、これらに限定されない。トリフラートなどの好適な脱離基は、４’位に結合したヒドロキシメチル基の水素を置き換えることによって形成することができ、５’位に結合した酸素は、好適な保護基により（例えば、塩基Ｂ1aとの環化によって、又は別個の保護基によって）保護することができる。脱離基は、アジ化金属試薬、例えば、アジ化ナトリウムを使用してアジド基により置き換えることができる。
【０２１１】
４’位のＣ1〜6アジドアルキルは、Ｃ1〜6アミノアルキルに還元することができる。当業者にとって既知の様々な還元剤／条件を利用することができる。例えば、アジト基は、水素化（例えば、Ｈ2−Ｐｄ／Ｃ又はＨＣＯ2ＮＨ4−Ｐｄ／Ｃ）、シュタウジンガー反応、ＮａＢＨ4／ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、Ｆｅ／ＮＨ4Ｃｌ、又はＺｎ／ＮＨ4Ｃｌによりアミノ基に還元することができる。
【０２１２】
【化８０】
2017538722.tif 000081
【０２１３】
【化８１】
2017538722.tif 000082
【０２１４】
ペントース環の５’位に結合したリン含有基を有する式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって既知の様々な方法を使用して調製することができる。方法の例をスキーム３及びスキーム４に示す。スキーム３及びスキーム４では、Ｒa、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、及びＢ1aは、式（Ｉ）について本明細書に記載されたとおり、それぞれＲA、Ｒ2A、Ｒ3A、Ｒ4A、Ｒ5A、及びＢ1Aと同じであってもよい。リン含有前駆体は、ヌクレオシド、例えば、式（Ｂ）の化合物と結合することができる。スキーム３に示したように、リン含有前駆体の結合に続いて、任意の脱離基は、加水分解などの好適な条件下で開裂させることができる。更なるリン含有基は、当業者にとって既知の方法を使用して、例えば、ピロリン酸塩を使用して加えることができる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、アルコキシドは、グリニャール試薬などの有機金属試薬を使用して式（Ｃ）の化合物から発生させることができる。アルコキシドは、リン含有前駆体と結合することができる。好適なグリニャール試薬は、当業者にとって既知であり、塩化アルキルマグネシウム及び臭化アルキルマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、適切な塩基を使用することができる。好適な塩基の例として、（モノ、ジ、及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）アルキルアミンなどのアミン塩基、置換されていてもよいピリジン（例えば、コリジン）、及び置換されていてもよいインダゾール（例えば、Ｎ−メチルインダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、リン含有前駆体は、ヌクレオシドに加えられて、ホスファイトを形成することができる。ホスファイトは、当業者にとって既知の条件を使用してホスフェートに酸化することができる。好適な条件として、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）並びに酸化剤としてヨウ素及び酸素供給源として水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
硫黄であるＺ1A、Ｚ2A、又はＺ3Aを式（Ｉ）の化合物が有するとき、その硫黄は、当業者にとって既知の様々な手法で加えることができる。いくつかの実施形態では、硫黄は、リン含有前駆体、例えば、
【０２１７】
【化８２】
2017538722.tif 000083
の部分であってもよい。あるいは、硫黄は、硫化試薬によって加えることができる。好適な硫化試薬は、当業者にとって既知であり、元素硫黄、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬、シクロオクタ硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ’ｓ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）、及びビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
好適なリン含有前駆体は、市販品で入手するか、又は当業者にとって既知の合成法によって調製することができる。リン含有前駆体の一般構造の例は、スキーム３及びスキーム４に示した。
【０２１９】
本明細書に記載された任意の化合物の合成中、必要であれば、ペントース環に結合した任意のヒドロキシ基、及びＢ1a上に存在する任意の−ＮＨ及び／又はＮＨ2基は、１つ又は２以上の好適な保護基で保護することができる。好適な保護基は、本明細書に記載されている。例えば、Ｒ3aがヒドロキシ基であるとき、Ｒ3aは、トリアリールメチル基又はシリル基により保護することができる。同様に、Ｂ1a上に存在する任意の−ＮＨ及び／又はＮＨ2基は、トリアリールメチル基及びシリル基などにより保護することができる。トリアリールメチル基の例として、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）、及び４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエンオキシトリチルが挙げられるが、これらに限定されない。シリル基の例として、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ペントース環に結合した基及びＢ1a上に存在する任意の−ＮＨ及び／又はＮＨ2基は、様々な保護基により保護することができ、存在する任意の保護基は、別の保護基に交換することができることを理解するであろう。保護基の選択及び交換は、当業者が備える技能の範囲内である。任意の（複数の）保護基は、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、酸（例えば、鉱酸又は有機酸）、塩基、又はフッ化物源により除去することができる。
【０２２０】
医薬組成物
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された有効量の１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩）及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含んでもよい、医薬組成物に関する。
【０２２１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示された１種若しくは２種以上の化合物の、希釈剤又はキャリアなどの別の化学的構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は通常、意図する特定の投与経路に合わせられることとなる。
【０２２２】
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を抑止しない、キャリア、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０２２３】
本明細書で使用するとき、「キャリア」は、細胞又は組織への化合物の取り込みを容易にする化合物を指す。例えば、非限定的に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験者の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用されるキャリアである。
【０２２４】
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、製薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を用いて、製造及び／又は投与にはその質量が非常に小さい効力のある薬の嵩を、増加させることができる。希釈剤はまた、注入、経口摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するため、液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
【０２２５】
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、組成物に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などをもたらすため、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【０２２６】
本明細書に記載された医薬組成物それ自体を、又は、併用療法として他の有効成分、若しくはキャリア、希釈剤、賦形剤若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物中で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載された化合物の処方及び投与の手法は、当業者にとって既知である。
【０２２７】
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体が既知の、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入化、又は錠剤化プロセスによる方法で製造してもよい。加えて、有効成分は、意図された目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示される医薬的組み合わせにおいて使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０２２８】
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
【０２２９】
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性処方内の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達システム中の化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、その臓器によって選択的に取り込まれこととなる。
【０２３０】
所望される場合、組成物は、有効成分を含有する１種又は２種以上の単位用量剤形を含み得る、パック又はディスペンサー装置中で存在してもよい。パックは、例えば、金属又はプラスチック箔を備え、ブリスターパックなどであってもよい。パック又はディスペンサー装置は、投与説明書が添付されていてよい。パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する、政府機関によって規定された形態の容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、政府機関によって承認されたヒト又は動物投与に対する薬物の形態を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局が承認した表示、又は承認された添付文書であってもよい。適合する医薬的キャリア中に処方された本明細書に記載される化合物を含み得る、組成物は、適用とされる容態の治療のため、調製され、適切な容器内に入れられ、及び表示されてもよい。
【０２３１】
使用方法
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療する方法に関し、その方法は、ピコルナウイルスに感染した被験者に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）、又は、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。本明細書に開示された別の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療する方法に関し、その方法は、そのウイルス感染症を患っていると特定された被験者に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）、又は、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０２３２】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）を、ピコルナウイルスに感染した被験者に本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）を投与することを含むことができる、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、ピコルナウイルスに感染した被験者に本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物を投与することによって、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）に関する。
【０２３３】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療する方法に関し、その方法は、そのウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含むことができる。本明細書に記載された別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を、ウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることを含むことができる、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載された有効量の（複数の）化合物を接触させることによって、ピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）に関する。
【０２３４】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害する方法に関し、その方法は、そのウイルスに感染した細胞に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）、又は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物を接触させることを含むことができる。本明細書に記載された別の実施形態は、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を、ウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることを含むことができる、ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載された更に別の実施形態は、ウイルスに感染した細胞に有効量の前記（複数の）化合物を接触させることによって、ピコルナウイルスの複製を阻害するために使用することができる、本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができ、これにより、ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスのポリメラーゼは、ピコルナウイルスに感染した細胞に本明細書に記載された化合物（式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩など）を接触させることによって阻害することができる。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスは、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、及びパレコウイルスから選択することができる。エンテロウイルス属には、エンテロウイルスのいくつかの種があり、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、及びエンテロウイルスＪが挙げられる。それぞれのエンテロウイルス種は、いくつかの血清型を含む。エンテロウイルス血清型の例として、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、エコーウイルス１、エコーウイルス２、エコーウイルス３、エコーウイルス４、エコーウイルス５、エコーウイルス６、エコーウイルス７、エコーウイルス９、エコーウイルス１１、エコーウイルス１２、エコーウイルス１３、エコーウイルス１４、エコーウイルス１５、エコーウイルス１６、エコーウイルス１７、エコーウイルス１８、エコーウイルス１９、エコーウイルス２０、エコーウイルス２１、エコーウイルス２４、エコーウイルス２５、エコーウイルス２６、エコーウイルス２７、エコーウイルス２９、エコーウイルス３０、エコーウイルス３１、エコーウイルス３２、エコーウイルス３３、エンテロウイルス６８、エンテロウイルス６９、エンテロウイルス７０、エンテロウイルス７１、及びビリュイスク・ヒト脳脊髄炎ウイルス（viluisk human encephalomyelitis virus）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、エンテロウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を、エンテロウイルスに感染した被験者に投与することによる、かつ／又はエンテロウイルスに感染した細胞に接触させることによる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、エンテロウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、エンテロウイルスに対して有効であり得、それにより、エンテロウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状を寛解させることができる。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＡであってもよい。別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＢであってもよい。更に別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＣであってもよい。なお更に別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＤであってもよい。別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＥであってもよい。更に別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＦであってもよい。なお更に別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＧであってもよい。いくつかの実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＨであってもよい。別の実施形態では、エンテロウイルスは、エンテロウイルスＪであってもよい。
【０２３６】
コクサッキーウイルスは、Ａ群及びＢ群に分類される。Ａ群コクサッキーウイルスは、弛緩麻痺の原因となることが知られており、一方でＢ群コクサッキーウイルスは、痙性麻痺の原因となることが知られている。２０種類を超えるＡ群の血清型（ＣＶ−Ａ１、ＣＶ−Ａ２、ＣＶ−Ａ３、ＣＶ−Ａ４、ＣＶ−Ａ５、ＣＶ−Ａ６、ＣＶ−Ａ７、ＣＶ−Ａ８、ＣＶ−Ａ９、ＣＶ−Ａ１０、ＣＶ−Ａ１１、ＣＶ−Ａ１２、ＣＶ−Ａ１３、ＣＶ−Ａ１４、ＣＶ−Ａ１５、ＣＶ−Ａ１６、ＣＶ−Ａ１７、ＣＶ−Ａ１８、ＣＶ−Ａ１９、ＣＶ−Ａ２０、ＣＶ−Ａ２１、ＣＶ−Ａ２２、及びＣＶ−Ａ２３）並びに６種類のＢ群の血清型（ＣＶ−Ｂ１、ＣＶ−Ｂ２、ＣＶ−Ｂ３、ＣＶ−Ｂ４、ＣＶ−Ｂ５、及びＣＶ−Ｂ６）が認められている。コクサッキーウイルス感染症に対する特異的治療法は、現在のところ承認されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、コクサッキーウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、コクサッキーウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コクサッキーウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状の寛解によって実証されるように、コクサッキーウイルスに対して有効であり得る。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、コクサッキーウイルスに感染した被験者に投与することによって、かつ／又はコクサッキーウイルスに感染した細胞に接触させることによって、寛解させる、治療する、かつ／又は阻害することができる。いくつかの実施形態では、コクサッキーウイルスは、コクサッキーウイルスＡであってもよい。別の実施形態では、コクサッキーウイルスは、コクサッキーウイルスＢであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、コクサッキーＡウイルスに起因する手足口病を寛解させるかつ／又は治療することができる。
【０２３７】
エンテロウイルス属に属する追加の種として、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、ライノウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、ライノウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、ライノウイルスの複数の血清型に対して有効であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２、５、１０、２０、４０、６０、又は８０種類以上のライノウイルスの血清型を寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ライノウイルスに対して有効であり得、それにより、ライノウイルス感染症の１つ又は２つ以上の症状の寛解に有効であり得る。いくつかの実施形態では、ライノウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ライノウイルスに感染した被験者に投与することによって、かつ／又はライノウイルスに感染した細胞に接触させることによって、寛解させる、治療する、かつ／又は阻害することができる。いくつかの実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＡであってもよい。別の実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＢであってもよい。更に別の実施形態では、ライノウイルスは、ライノウイルスＣであってもよい。
【０２３８】
エンテロウイルスの別の種は、ヘパトウイルスである。Ａ型肝炎ウイルスは、ヘパトウイルスの血清型である。Ａ型肝炎ウイルスのいくつかのヒト遺伝子型は、既知であり、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、及びＩＩＩＢである。遺伝子型Ｉは、最も一般的である。今まで、Ａ型肝炎ウイルス感染症を治療するための特異的治療法は、存在していない。正確に言えば、治療は、支持的な性質のものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、Ａ型肝炎ウイルス感染症などの、ヘパトウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、ヘパトウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス）の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ａ型肝炎ウイルスの遺伝子型Ｉを治療するかつ／又は寛解させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ａ型肝炎ウイルスの２種類以上の遺伝子型、例えば、Ａ型肝炎の２、３、４、５、又は６種類の遺伝子型に対して有効である。いくつかの実施形態では、ヘパトウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ヘパトウイルスに感染した被験者に投与することによって、かつ／又はヘパトウイルスに感染した細胞に接触させることによって、寛解させる、治療する、かつ／又は阻害することができる。
【０２３９】
パレコウイルスは、エンテロウイルスの別の種である。パレコウイルスの血清型として、ヒトパレコウイルス１（エコーウイルス２２）、ヒトパレコウイルス２（エコーウイルス２３）、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、パレコウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、パレコウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、パレコウイルスの２種類以上の血清型に対して有効である。いくつかの実施形態では、パレコウイルス感染症は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、パレコウイルスに感染した被験者に投与することによって、かつ／又はパレコウイルスに感染した細胞に接触させることによって、寛解させる、治療する、かつ／又は阻害することができる。
【０２４０】
ピコルナウイルスの別の属として、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属、及びトゥレモウイルス属が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスから選択されるウイルスに起因するピコルナウイルス感染症を寛解させるかつ／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスから選択されるピコルナウイルスの複製を阻害することができる。本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、有効量の本明細書に記載された化合物をウイルスに感染した被験者に投与することによって、かつ／又はウイルスに感染した細胞に有効量の本明細書に記載された化合物を接触させることによって、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ディシピウイルス、エルボウイルス、コブウイルス、メグリウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、テッショウウイルス、及びトゥレモウイルスから選択されるウイルスを寛解させる、治療する、かつ／又は阻害することができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、１種又は２種以上の有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルスの２属以上を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、２種類以上のピコルナウイルスを寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる。例として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２、３、４、又は５種類以上のエンテロウイルスを寛解させるかつ／又は治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、本明細書に記載されたピコルナウイルスの複数の血清型を治療するために有効であり得る。例えば、本明細書に記載された化合物（１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、２、５、１０、又は１５種類以上のコクサッキーウイルスの血清型を治療するために有効であり得る。
【０２４２】
ピコルナウイルス感染症を治療する、寛解させる、かつ／又は予防するために使用することができる１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、段落［００８１］〜［０１２７］に記載された実施形態のうちいずれかで提供された、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり得る。
【０２４３】
ピコルナウイルス感染症の治療方法の効果を判定する様々な指標は、当業者にとって既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、及び／又はその他疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。更に別の指標は、軽減された罹患期間、軽減された疾患重篤度、通常の健康及び通常の活動度に戻るまでの時間の短縮、並びに１つ又は２つ以上の症状の緩和までの時間の短縮などの、１つ又は２つ以上の全体的な生活の質の健康指標を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、未治療被験者（ピコルナウイルス）と比較して、１つ又は２つ以上の上記指標の低減、緩和、又は肯定的な指標をもたらすことができる。ピコルナウイルス感染症の影響／症状は、本明細書に記載され、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽頭炎、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、せき、食欲不振、筋肉痛、頭痛、疲労、悪心、はきけ、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋痛、鼻詰まり、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿、及び筋肉痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、未治療被験者（ピコルナウイルス）と比較して、ピコルナウイルス感染症と関連付けられる１つ又は２つ以上の症状の期間及び／又は重篤度の低減をもたらすことができる。表１は、ピコルナウイルスに感染した未治療被験者と比較して、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善割合のいくつかの実施形態を示す。例として、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、病気の継続期間が、未治療の感染被験者によって経験された病気の継続期間と比較して、約１０％〜約３０％の範囲で低いという結果をもたらし、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、症状（本明細書に記載された症状の１つなど）の重篤度が、未治療の感染被験者によって経験された同じ症状の重篤度と比較して、２５％低いという結果をもたらす。副作用及び／又は症状の重篤度の定量化の方法は、当業者にとって既知である。
【０２４５】
【表１】
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【０２４６】
本明細書で使用するとき、用語「被験者」は、治療、観察、又は実験の対象となる動物のことを指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳動物などの、変温及び恒温脊椎動物並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトなどの霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験者は、ヒトである。
【０２４７】
本明細書で使用するとき、用語「予防」及び「予防する」は、化合物を投与されていない被験者と比べて、化合物を投与された被験者において、より大きくウイルスの複製効率を低下させる、かつ／又はウイルスの複製を阻害することを意味する。予防の形態の例として、ピコルナウイルス（例えば、エンテロウイルス及び／又はライノウイルス）などの感染因子に曝露された、又は曝露された恐れがある被験者への予防投与が挙げられる。
【０２４８】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療している」、「治療」、「治療的」、及び「治療法」は、必ずしも疾患又は容態を完全に治癒する、又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は容態の任意の望まれない任意の徴候又は容態を、ある程度緩和することは全て、治療及び／又は治療法と見なすことができる。更に、治療は、被験者の多幸感又は外観を悪化させる恐れがある作用を含む場合がある。
【０２４９】
用語「治療的有効量」及び「有効量」は、適応とされる生体学的又は医薬的反応を引き出す活性化合物、つまり医薬品の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物は、疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解させる、又は治療される被験者を延命するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、身体、動物、又はヒトにおいて発生してもよく、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる治療的有効量の本明細書に開示される化合物は、投与経路、治療される動物種（ヒトを含む）及び対象とする具体的な動物の身体的特徴に依存するであろう。用量を調節して所望される効果を達成することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの因子、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の因子に依存するであろう。
【０２５０】
当業者には容易に明らかとなるように、有用なｉｎ  ｖｉｖｏ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重篤度、及び治療する哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれらの化合物が使用される特定の用途によって様々であろう。所望される結果を達成するために必要な用量レベルである、有効用量レベルの決定は、通常の方法、例えば、ヒト臨床試験及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、当業者によって遂行できる。
【０２５１】
用量は、所望される効果及び治療指標に応じて広く変動し得る。あるいは、用量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づき、かつそれによって計算することができる。正確な用量は薬剤毎に決定されるが、多くの場合では、用量に関してある程度一般化できる。成人ヒト患者用の１日用量レジメンは、例えば、それぞれの活性成分の０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの経口用量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇであってもよい。用量は、被験者によって必要とされるとおりに、単回用量であってもよいか、又は１日若しくは２日以上にわたって与えられる２回以上の一連の用量であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の間、例えば、１週間以上、又は数ヶ月、又は数年の期間投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルスのウイルス感染症を患う被験者に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療レジメンの総時間は、標準治療による治療レジメンの総時間と比較してより短くなり得る。
【０２５２】
化合物のヒト用量が少なくともいくつかの容態に対して確立されている場合、それらと同じ用量、又は確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の用量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のように、ヒト用量が確立されていない場合、好適なヒト用量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって確認されたＥＤ50若しくはＩＤ50値、又は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ試験由来のその他適切な値から推測してもよい。
【０２５３】
薬学的に許容される塩の投与の場合、用量を遊離塩基として算出してよい。当業者に理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染を効率的かつ積極的に治療するために、上記の好ましい用量範囲を超える、又ははるかに超える量の本明細書に開示された化合物の投与が必要である場合がある。
【０２５４】
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するために十分な活性部位の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物において変動することとなるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な用量は、個人の特徴及び投与経路に依存することとなる。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイは、血漿濃度を測定するために使用することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて判定できる。１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて、組成物を投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
【０２５５】
医師が、毒性又は臓器不全によって投与を終了、中断、又は調節する方法及びタイミングを知っているであろうことに留意されたい。反対に、医師はまた、臨床反応が十分でなかった場合（毒性を除く）、治療をより高レベルに調節することも知っているであろう。対象疾患の管理において投与される量の程度は、治療される容態の重篤度及び投与経路によって変わり得る。容態の重篤度は、部分的には、例えば、標準的予後評価法によって、評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度はまた、年齢、体重、及び個々の患者の反応によって変わることとなる。上述のものに相当するプログラムを、獣医学において使用することができる。
【０２５６】
本明細書に開示される化合物は、既知の方法を用いて、有効性及び毒性について評価できる。例えば、特定の化合物、又は特定の化学的部位を共有する化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば、哺乳類、好ましくはヒト細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を判定することによって、確立されてもよい。多くの場合、かかる試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて判定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立できる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジメンを選択するための最先端の方法によって導かれてよい。
【０２５７】
本明細書に記載されたとおり、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和する（複数の）部位を有することができる。ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和することによって、細胞膜の透過は、化合物の親油性が増加した結果として促進されてもよい。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又は他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスフェートは、次いで細胞性酵素によってジホスフェート又は活性トリホスフェートに代謝されてもよい。同様に、チオホスフェートは、α−チオジホスフェート又はα−チオトリホスフェートに代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変化させることは、所望しない効果の低減によってそのような化合物の有効性の維持に役立つ可能性がある。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変化させることは、５’−Ｏ−リンがキラル中心であることをもたらしてもよい。いくつかの実施形態では、５’−Ｏ−リンは、（Ｒ）−配置であってもよい。いくつかの実施形態では、５’−Ｏ−リンは、（Ｓ）−配置であってもよい。２つの配置の例は、
【０２５９】
【化８３】
2017538722.tif 000085
である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５’−Ｏ−リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させることができる。例えば、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のうち一方は、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のうち他方の量に比べて、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％、又は≧９９％の量で存在してもよい。
【０２６１】
加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のチオモノホスフェートのホスホリル化は、立体選択的であってもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物のチオモノホスフェートは、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させられていてよい、α−チオジホスフェート及び／又はα−チオトリホスフェート化合物を与えるためにホスホリル化することができる。例えば、α−チオジホスフェート及び／又はα−チオトリホスフェート化合物の５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のうち一方は、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のうち他方の量に比べて、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％、又は≧９９％の量で存在してもよい。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＲＮＡ合成のチェインターミネーターとして作用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、その化合物がＲＮＡ鎖に取り込まれたときに更なる伸長の発生が観察されないように、２’−炭素位に部位を含んでもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ハロゲン、アジド、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ2〜6アルケニル、又は置換されていてもよいＣ2〜6アルキニルなどの非水素の２’−炭素修飾を含んでもよい。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより抵抗性であり、かつ／又は酵素変換に対してより抵抗性であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができ、同一構造であるが、ＨとしてのＲ1Aを有し、ＲA、Ｒ2A、Ｒ5A、Ｒa1、及びＲa2がそれぞれ水素であり、Ｒ3A及びＲ4AがそれぞれＯＨである化合物と比較して、加水分解に対してより抵抗性であり、かつ／又は酵素変換に対してより抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、改善された特性を有することができる。例示的な特性の非限定的リストとして、生物学的半減期の向上、生物学的利用能の向上、有効性の向上、ｉｎ  ｖｉｖｏ応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾患容態の治療に必要な量における減少、ウイルス量における減少、セロコンバージョン（すなわち、ウイルスが患者血清内で検出不能になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹病率又は死亡率の低下、被験者服薬順守の向上、（肝繊維症、肝硬変、及び／又は肝がんなどの）肝疾患の減少、及び他の投薬との適合性が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、同一構造であるが、ＨとしてのＲ1Aを有し、ＲA、Ｒ2A、Ｒ5A、Ｒa1、及びＲa2がそれぞれ水素であり、Ｒ3A及びＲ4AがそれぞれＯＨである化合物よりも長い生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、同一構造であるが、ＨとしてのＲ1Aを有し、ＲA、Ｒ2A、Ｒ5A、Ｒa1、及びＲa2がそれぞれ水素であり、Ｒ3A及びＲ4AがそれぞれＯＨである化合物よりも強力な抗ウイルス活性を有することができる。
【０２６４】
加えて、いくつかの実施形態では、ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和する（複数の）部位が存在することにより、化合物の安定性をその分解を阻害することによって向上させることができる。また、いくつかの実施形態では、ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和する（複数の）部位が存在することにより、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでの開裂に対してより抵抗性にすることができ、持続かつ延長された有効性を提供することができる。いくつかの実施形態では、ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和する（複数の）部位は、式（Ｉ）の化合部による細胞膜の浸透を、その化合物をより親油性にすることによって促進することができる。いくつかの実施形態では、ホスフェート又はチオホスフェートの電荷を中和する（複数の）部位は、経口生物学的利用能の向上、水溶液中での安定性の向上、及び／又は副生成物に関連する毒性のリスクの低減を有することができる。いくつかの実施形態では、比較する目的で、式（Ｉ）の化合物は、同一構造であるが、ＨとしてのＲ1Aを有し、ＲA、Ｒ2A、Ｒ5A、Ｒa1、及びＲa2がそれぞれ水素であり、Ｒ3A及びＲ4AがそれぞれＯＨである化合物と比較することができる。
【０２６５】
併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載された化合物、又は、本明細書に記載された化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルスのウイルス感染症を治療する、寛解させる、かつ／又は阻害するために１種又は２種以上の追加の剤と併用して使用することができる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物と合わせて１種又は２種以上の追加の剤と併用して投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２種類以上の別個の医薬組成物として、１種又は２種以上の追加の剤と併用して投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ある１つの医薬組成物において投与することができ、少なくとも１種の追加の剤は、第２の医薬組成物において投与することができる。少なくとも２種の追加の剤がある場合、１種又は２種以上の追加の剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また別の（複数の）追加の剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあってもよい。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、及び１種又は２種以上の追加の剤を含む医薬組成物を使用するとき、（複数の）投与量及び（複数の）投与スケジュールは、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において承認されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の剤のうち１種の代わりに投与することができる。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と共に投与する順番は、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の前に投与してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の前に投与してもよい。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１種又は２種以上の追加の剤と同時に投与してもよい。なお更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の投与後に投与してもよい。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用する組み合わせは、相加効果をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用する組み合わせは、相助作用をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、１種又は２種以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、強い相助作用をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と併用する組み合わせは、拮抗的ではない。
【０２７０】
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相助作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの潜在的利点は、本明細書に開示された疾患容態（例えば、ピコルナウイルスのウイルス感染症）の治療において有効である１種又は２種以上の追加の剤の（複数の）必要量において、１種又は２種以上の追加の剤が式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を伴わずに投与されるときに同じ治療結果を達成するために必要な量と比較して、低減することであってもよい。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２種以上の化合物の使用により、化合物が単剤療法として投与されたときの障壁と比較して、耐性ウイルス株の発現に対するより高い障壁を作り出すことができることである。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１種又は２種以上の追加の剤と併用して利用することの別の潜在的利点として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、その１種又は２種以上の追加の剤との間の交差耐性がほぼ無いか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は２種以上の追加の剤の排出の異なる経路、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は２種以上の追加の剤との間の重複毒性がほぼ無いか、全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼ無いか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は２種以上の追加の剤との間の薬物力学的相互作用がほぼ無いか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されたときと比較したウイルス応答の持続を達成する被験者の割合がより多いこと、及び／又は化合物が単剤療法として投与されたときと比較したウイルス応答の持続を達成するための治療時間における減少、が挙げられる。
【０２７３】
ピコルナウイルスのウイルス感染症を治療するために、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用して使用することができる追加の剤の例として、リバビリン及び（本明細書に記載されたインターフェロンを含む）インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２７４】
追加の実施形態は、次の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、何らかの形で特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０２７５】
（実施例１）
化合物１４の調製
【０２７６】
【化８４】
2017538722.tif 000086
【０２７７】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中のウラシル（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液を入れた。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、５．９３当量）を加えた。溶液を油浴中、８０℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の１４−１（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をＲＴ（室温）で撹拌しながら滴加した。四塩化スズ（１．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２．０６当量）をＲＴで撹拌しながら滴加した。溶液を油浴中、８０℃で０．５時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（酢酸エチル）（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、粗生成物は、ＥＡ：ＰＥ（２：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物１４−２（１．１ｇ、９９％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１４−２（３．７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％、１ｍＬ）を加えた。溶液を３０℃で６時間撹拌した。ｐＨ値を酢酸により７に調整した。減圧下で濃縮後、粗生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物１４−３（３．２ｇ、９４％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１４−３（４．１６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．１６ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、続けて０℃で撹拌しながら、塩化ベンジルオキシメチル（２．１４ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。溶液を氷浴中、０℃で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）及びＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、ＥＡ：ＰＥ（１：３）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物１４−４（４．０５ｇ、７６％）は、淡黄色オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの二ツ口丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の１４−４（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を入れた。塩化トリフルオロメタンスルホニル（１．０６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。粗トリフラート（約６００ｍｇ）を得た。Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された別の５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のトリフラート（６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。１５−クラウン−５（６００ｍｇ、３．００当量）及びアジ化ナトリウム（３３０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、粗生成物は、ＥＡ：ＰＥ（３：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物１４−５（２３０ｍｇ、２１％）は、オイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の１４−５（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、４ｍＬ）を−７８℃で撹拌しながら滴加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／炭酸水素アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、移動相Ｂ、ＣＨ3ＣＮ、グラジエント、１０分間で５％Ｂ〜２５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ。化合物１４−６（５２．６ｍｇ、２６％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（３ｍＬ）中の１４−６（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。アセチルアセテート（３００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、粗生成物は、ＥＡ：ＰＥ（１：１）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物１４−７（３０５ｍｇ、７８％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の１４−７（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（８２６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（７ｍＬ、２８％）を加え、溶液を２５℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮後、粗生成物（１．３ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／炭酸水素アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、移動相Ｂ、ＣＨ3ＣＮ、グラジエント、１０分間で５％Ｂ〜１５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ。化合物１４（６０．４ｍｇ、２２％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
（実施例２）
化合物２の調製
【０２８５】
【化８５】
2017538722.tif 000087
【０２８６】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１４−４（２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（２．１２ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化トリフルオロメタンスルホニル（１．１７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、粗生成物は、ＥＡ：ＰＥ（１：３）を用いたシリカゲルカラムによって精製した。化合物２−１（６３０ｍｇ、３１％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）中の２−１（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。水酸化パラジウム／炭素（３５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ2下、２５℃で１６時間撹拌した。固体をろ別した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１７５ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／炭酸水素アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、移動相Ｂ、ＣＨ3ＣＮ、グラジエント、１５分間で５％Ｂ〜２５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ。化合物２−２（５８．９ｍｇ、３４％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（５ｍＬ）中の２−２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。無水酢酸（３２２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によってクエンチした。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、２−３（３００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−３（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（９６．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次いで、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（７２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム（５ｍＬ、２８％）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．１ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／炭酸水素アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、移動相Ｂ、ＭｅＣＮ、グラジエント、１０分間で５％Ｂ〜１５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ。化合物２（５１．８ｍｇ、２２％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
（実施例３）
化合物３の調製
【０２９１】
【化８６】
2017538722.tif 000088
【０２９２】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の３−１（８．６７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．８４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１８時間かけて撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡと水との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、３−２（１２ｇ、９５％）を白色発泡体として得た。
【０２９３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−２（１２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ3（１１．８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）及びコリジン（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭＭＴｒＣｌ（１１．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１８時間撹拌した後、固体をろ過した。ろ液をＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）及び食塩水で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して３−３を得た。これを次工程に直接使用した。
【０２９４】
粗３−３をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１０．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を低圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルで直接精製し、３−４（１３．８ｇ、２工程で８１％）を淡黄色固体として得た。
【０２９５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−４（１３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いでＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をＲＴで１８時間かけて撹拌した。反応を４％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／４％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（ｐＨは約６に調整）によりクエンチした。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによって精製し、３−５（９．５ｇ、７３％）を黄色オイルとして得た。
【０２９６】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−５（９．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで３０分間撹拌後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液によりクエンチした。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、３−６（８．０ｇ、８３％）を黄色オイルとして得た。
【０２９７】
化合物３−６（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をトルエンで（２回）共沸した。残渣を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びピリジン（３．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を−３５℃まで冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．６６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。混合物をＲＴまでゆっくりと昇温し、次いでＲＴで１．５時間撹拌した。反応を水によりクエンチし、混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、３−７（５．５ｇ、７５％）を黄色発泡体として得た。
【０２９８】
化合物３−７（５．５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％、０．３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＬｉＣｌ（０．８６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、粗３−８を得た。これを次工程に直接使用した。
【０２９９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−８の溶液に、ＮａＯＨ（２．０Ｎ、５．５ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させた後、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、３−９（３．７５ｇ、８３％）を得た。
【０３００】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−９（３．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６７６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ3（１．６８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで終夜撹拌した。固体をろ別後、ろ液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、３−１０（２．７ｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０３０１】
ＭｅＣＮ中の３−１０（２．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。混合物をＴＰＳＣｌ（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。混合物を低圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルによって精製し、３−１１（２．０ｇ、８８％）を得た。
【０３０２】
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−１１（２．６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びコリジン（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ3（１．９５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ2下、ＲＴで２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を低圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルによって精製し、３−１２（２．８ｇ、７５％）を淡黄色オイルとして得た。
【０３０３】
ＴＨＦ中の３−１２（２．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．７３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を低圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルによって精製し、３−１３（１．９ｇ、８６％）を得た。
【０３０４】
化合物３−１３（１．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＯＯＨ（８０％、２０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨによりクエンチし、混合物を低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、３（０．３２ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
（実施例４）
化合物４の調製
【０３０６】
【化８７】
2017538722.tif 000089
【０３０７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−１（２．８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２．１ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を−３５℃まで冷却し、次いでＴｆ2Ｏ（３．２ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−３５℃〜２５℃で２時間撹拌した。反応を２５℃でＨ2Ｏによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜０：１）によって精製した。化合物４−２（３．０ｇ、７１．５％）は、黒褐色固体として得られた。
【０３０８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−２（３．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７５５ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製した。化合物４−３（２．２ｇ、６９％）は、黒褐色固体として得られた。
【０３０９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−３（２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ3（７８５ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮した。粗４−４（１．７ｇ）を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０３１０】
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の４−４（１．７ｇ、粗）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜２：１）によって精製した。化合物４−５（７１９ｍｇ、４１．１％）は、淡茶色固体として得られた。
【０３１１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−５（７１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２９９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４７２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜３：１）によって精製した。化合物４−６（６４０ｍｇ、７４．２％）は、淡黄色固体として得られた。
【０３１２】
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の４−６（６４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２８４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及び塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（７０４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製した。化合物４−７（４６１ｍｇ、７２．１％）は、淡黄色固体として得られた。
【０３１３】
ＨＣＯＯＨ（４ｍＬ）中の４−７（２５０ｍｇ、３６３．９８μｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。ＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）によって精製した。化合物４（８５ｍｇ、７７％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
（実施例５）
化合物５の調製
【０３１５】
【化８８】
2017538722.tif 000090
【０３１６】
無水ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５−１（２．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷冷溶液に、ピリジン（１．４４ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。ＤＣＭ（３．５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（１．１８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２．３０当量）の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）によって精製し、５−２（２．００ｇ、６７．６１％）を白色固体として得た。
【０３１７】
無水ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５−２（２．００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＮ2下、０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＬｉＣｌ（１５６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）で０℃で処理した。反応物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次工程で使用した。
【０３１８】
残渣をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１．３５ｍＬ、１．１０当量）で２０℃で処理した。混合物を同温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）によって精製し、５−３（７４０ｍｇ、５３．０５％）を白色固体として得た。
【０３１９】
化合物５−３（３００ｍｇ、５２９．１０μｍｏｌ、１．００当量）を８０％ＣＨＯＯＨ（１０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製し、５（７１ｍｇ、４５．５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
（実施例６）
化合物６の調製
【０３２１】
【化８９】
2017538722.tif 000091
【０３２２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−１（２．９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．１ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を−３５℃まで冷却し、次いでＴｆ2Ｏ（３．２ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−３５℃〜２５℃で２時間撹拌した。反応をＨ2Ｏによりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜０：１）によって精製した。化合物６−２（３．０、７１．５％）は、黒褐色固体として得られた。
【０３２３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−２（３．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７５５ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５．１〜１：１）によって精製した。化合物６−３（２．２ｇ、６９％）は、黒褐色固体として得られた。
【０３２４】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−３（７３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（２８７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗６−４（６５３ｍｇ）を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−４（６５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、６００μＬ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させた後、残渣をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２．５：１）によって精製した。化合物６−５（２８１ｍｇ、４１．７％）は、淡黄色固体として得られた。
【０３２６】
ピリジン（２．５ｍＬ）中の６−５（２８１ｍｇ、４５９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２１ｍｇ、８０４μｍｏｌ）及びイミダゾール（７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製した。化合物６−６（２０４ｍｇ、６１．１％）は、淡黄色固体として得られた。
【０３２７】
無水ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の６−６（２０４ｍｇ、２８１μｍｏｌ）の溶液に、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（２１３ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７１ｍｇ、７０２μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜０：１）によって精製した。化合物６−７（１８０ｍｇ、８８．３％）は、淡黄色固体として得られた。
【０３２８】
ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中の６−７（１８０ｍｇ、２４８．３６μｍｏｌ）の溶液を２５〜５０℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、８００μＬ）に溶解した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）によって精製した。化合物６（７６ｍｇ、９０．２％）は、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６７７．１［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
（実施例７）
化合物７の調製
【０３３０】
【化９０】
2017538722.tif 000092
【０３３１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−１（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（１．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）により０℃でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）によって精製し、７−２（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得た。
【０３３２】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の７−２（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｍ、３ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）により０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）抽出した。合わせた有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）によって精製し、７−３（５００ｍｇ、９０８μｍｏｌ、６３％）を白色固体として得た。
【０３３３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−３の溶液に、イミダゾール（９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応を２０℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）によって精製し、７−４（３７０ｍｇ、５５６μｍｏｌ、７７％）を白色固体として得た。
【０３３４】
ＣＨ3ＣＮ（２．６ｍＬ）中の７−４（３７０ｍｇ、５５７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（４１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２．３ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、７−５（３００ｍｇ、４５２μｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
【０３３５】
化合物７−５をＨＣＯＯＨ（８０％）に溶解し、混合物を１２℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ）によって精製し、７（７１ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
（実施例８）
化合物８の調製
【０３３７】
【化９１】
2017538722.tif 000093
【０３３８】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の８−１（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：飽和ＮａＳ2Ｏ3水溶液（３０ｍＬ：３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗８−２（１．５０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３９】
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴｓＮ3（９４３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＣＯＣＨ2ＰＯ（ＯＭｅ）2（７９３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８−２（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（７０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥＡ）によって精製し、８−３（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
【０３４０】
ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の８−３（５００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（５９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、８−４（４５０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０３４１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８−４（４５０ｍｇ、７２２μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（５３５ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ）によって精製し、８（６５ｍｇ、２４１μｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
（実施例９）
化合物９の調製
【０３４３】
【化９２】
2017538722.tif 000094
【０３４４】
ＤＭＦ（１６０．０ｍＬ）中の９−１（２０．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２２．１ｇ、３２４．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４９ｇ、３２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％  ＥＡ）によって精製し、９−２（３９．０ｇ、粗）を黄色固体として得た。
【０３４５】
ＴＨＦ（８６．０ｍＬ）中の９−２（２０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３７９．６ｍｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９７．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％  ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、９−３（１２．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、８０．３％）を黄色オイルとして得た。
【０３４６】
ＭｅＣＮ（１８０．０ｍＬ）中の９−３（１３．０ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（２０．２ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。沈殿をろ別し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。９−４（１３．０ｇ、粗）を得て、粗生成物は、精製することなく次工程に直接使用した。
【０３４７】
１，４−ジオキサン（１４０．０ｍＬ）中の９−４（１３．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１１．８ｇ、１４５．１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、２７．２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨにより中和してｐＨ＝７とした。混合物をＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）及びＮａＢＨ4（８．２ｇ、２１７．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液により０℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、９−５（７．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、５５．８％）を白色固体として得た。
【０３４８】
ピリジン（１１．０ｍＬ）中の９−５（７．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）及びＤＭＴｒＣｌ（７．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）によって精製し、９−６（８．０ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。
【０３４９】
ＤＣＭ（１５０．０ｍＬ）中の９−６（９．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（６．６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、及びＴＢＤＰＳＣｌ（２７．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％ＥＡ）によって精製し、９−７（１０．１ｇ、８３．５％）を白色固体として得た。
【０３５０】
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の９−７（１２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3ＳｉＨ（５．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、９−８（７．５ｇ、９２．５％）を白色固体として得た。
【０３５１】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の９−８（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により２５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。化合物９−９（１．１ｇ、粗）を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０３５２】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＰＰｈ3Ｂｒ（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．８ｍＬ）をＮ2下、−７８℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の９−９（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下、０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液により２５℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％  ＥＡ）によって精製し、９−１０（７００ｍｇ、６３．３％）を白色固体として得た。
【０３５３】
ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の９−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１５０．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ3・Ｈ2Ｏ（９．１ｇ、２５９．６ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、次いで２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液により２５℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）によって精製し、９−１１（２７０．０ｍｇ、７７．３％）を白色固体として得た。
【０３５４】
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の９−１１（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（３２０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製し、９（５４ｍｇ、４６．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
（実施例１０）
化合物１０の調製
【０３５６】
【化９３】
2017538722.tif 000095
【０３５７】
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１０−１（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）をＮ2下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ2でパージした（３回）。混合物をＨ2下、２５℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物は、更に精製することなく次工程で直接使用した。化合物１０−２（３４０ｍｇ、９６．８％）は、白色固体として得られた。
【０３５８】
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の１０−２（３４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ3・Ｈ2Ｏ（４．５ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、次いで２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液により２５℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）によって精製し、１０−３（２７０ｍｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
【０３５９】
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１０−３（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（３１９ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製し、１０（７８ｍｇ、６６．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６０】
（実施例１１）
化合物１１の調製
【０３６１】
【化９４】
2017538722.tif 000096
【０３６２】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１１−１（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：飽和ＮａＳ2Ｏ3水溶液９３０ｍＬ：３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１１−２（１．５０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３６３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１１−２（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＭｇＢｒ（３Ｍ、１．６ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液により０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％  ＥＡ）によって精製し、１１−３（９００ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０３６４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１１−３（９００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液：飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ：３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１１−４（８５０．００ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３６５】
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、９．３ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１１−４（８５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）によって精製し、１１−５（６５０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０３６６】
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１１−５（５００ｍｇ、７８２μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ2でパージし（３回）、次いで混合物をＨ2下、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗１１−６（５００．００ｍｇ）が得られ、これを更に精製することなく次工程に用いた。
【０３６７】
ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中の１１−６（５００ｍｇ、７８０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（５７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、１１−７（４００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０３６８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１１−７（４００ｍｇ、６２５μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（６９５ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ）によって精製し、１１（５５ｍｇ、１９１μｍｏｌ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６９】
（実施例１２）
化合物１２の調製
【０３７０】
【化９５】
2017538722.tif 000097
【０３７１】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１２−１（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：飽和ＮａＳ2Ｏ3水溶液（３０ｍＬ：３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１２−２（１．５０ｇ）を得た。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３７２】
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴｓＮ3（９４３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＣＯＣＨ2ＰＯ（ＯＭｅ）2（７９３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２−２（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（７０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥＡ）によって精製し、１２−３（１．１ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０３７３】
ジオキサン（４ｍＬ）中の１２−３（５００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（５７ｍｇ、４０１μｍｏｌ）、（ＣＨ2Ｏ）n（４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（２０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で２．５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥＡ）によって精製し、１２−４（３５０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。
【０３７４】
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の１２−４（３５０ｍｇ、５４９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（４０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）によって精製し、１２−５（２００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０３７５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１２−５（２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ）溶液に、ＮＨ4Ｆ（３５０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ）によって精製し、１２（４０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７６】
（実施例１３）
化合物３７の調製
【０３７７】
【化９６】
2017538722.tif 000098
【０３７８】
化合物３７は、上記のスキームに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
（実施例１４）
化合物３８及び３９の調製
【０３８０】
【化９７】
2017538722.tif 000099
【０３８１】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３．２４ｇ、３２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ、３２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を撹拌しながら−７８℃で滴加した。溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３８−１（５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を撹拌しながら−７８℃で滴加した。溶液を撹拌しながら−７８℃で２時間反応させた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：５〜１：２）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４０−２（２．５ｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４０−２（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（１７６．８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．９９当量）をＲＴで加えた。次いで２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（１３２．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、及び１．４９当量）をＲＴで加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（５０：１〜３０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、３８−２（２００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）中の３８−２（４．２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。２，２’−アザビスイソブチロニトリル（２．１６ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、２．０２当量）及びトリブチル−３−スタニル（３８．２ｇ、１３１．７０ｍｍｏｌ、２０．０４当量）をＲＴで加えた。溶液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（１００：１〜５０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、３８−３（２．７ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）中の３８−３（２．７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。炭酸カリウム（１．３９ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．９９当量）をＲＴで加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌し、固体をろ別した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１０〜１：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、３８−４（１．０ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８５】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の３８−４（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ホウ素（０．１２ｍＬ、５．００当量）を撹拌しながら−７８℃で滴加した。溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／０．０５％  ＴＦＡ、移動相Ｂ、ＡＣＮ、流速、２０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント、１０分間で３０％  Ｂ〜７０％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、３９（４８．８ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３８−４（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（１５７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．９９当量）及びトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＲＴで加えた。次いで、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（５８７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）をＲＴで加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（３ｍＬ、２８％）をＲＴで加え、次いでＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（１００：１〜２０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、３８−５（２０５ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８７】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３８−５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ホウ素（０．１２ｍＬ、５．００当量）を撹拌しながら−７８℃で滴下した。溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3、移動相Ｂ、ＡＣＮ、流速、３０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント、６．５分間で３％Ｂ〜９．５％Ｂ、検出器）によって精製し、３８（４０．４ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
（実施例１５）
化合物４０及び４１の調製
【０３８９】
【化９８】
2017538722.tif 000100
【０３９０】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中の４０−１（１３ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ、１．００当量、４０−１は、Ｋｉｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）５３（３９）：１３３１５−１３３２２において提示されたように調製した）の溶液を入れた。２−ヨードキシ安息香酸（１６ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）をＲＴで加え、次いで８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固体をろ別した。溶液を減圧下で濃縮し、４０−２（１１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４０−２（１．８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍＬ、５００当量）を撹拌しながら−７８℃で滴加した。次いで溶液を−３０℃で４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥＡ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４０−３及び４０−４（１．２ｇ、６４％、比率１：１）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９２】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４０−３及び４０−４（混合物、比率１：１、１．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（９３０ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次いで２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（６３５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）をＲＴで撹拌しながら滴加した。次いで溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬで１回）及びＮａＣｌ（２５ｍＬで１回）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して４０−５及び４０−６（１．２ｇ、８５％、混合物、比率１：１）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９３】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１２ｍＬ）中の４０−５及び４０−６（混合物、比率１：１、１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１２．１ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ、２０．００当量）に続いて２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（７０８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。溶液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（５０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付した。粗生成物（１．２ｇ）をフラッシュＨＰＬＣ（カラム、ＸＢ−Ｃ１８、２５０*５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍｍｏｌ／Ｌトリフルオロ酢酸、移動相Ｂ、アセトニトリル、グラジエント、４５分間で５％Ｂ〜４０％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、４０−７（６００ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４０−７（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ボラン（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、５ｍＬ）を−７８℃で加えた。溶液を−３０℃で１時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ、アセトニトリル、グラジエント、１５分間で５％Ｂ〜１５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、４０（７６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９５】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４０−７（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（２７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（６７０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（２ｇ、３．００当量）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。ＮＨ4ＯＨ水酸化物（２０ｍＬ、８％）を加えた。その結果生じた溶液を撹拌しながら２５℃で更に２時間反応させた。溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで１回）及びＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（５０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４０−８（６００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９６】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４０−８（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ボラン（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、４．５ｍＬ）を撹拌しながら−７８℃で滴加した。溶液を−３０℃で１時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ、アセトニトリル、グラジエント、１０分間で５％Ｂ〜８５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、４１（７３．５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９７】
（実施例１６）
化合物４２及び４３の調製
【０３９８】
【化９９】
2017538722.tif 000101
【０３９９】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された２０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（４３．５ｇ、１９７．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。ＮａＨ（５．４１ｇ、２２５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を１０℃で加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４０−２（３０ｇ、６６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を撹拌しながら０℃で滴加した。溶液を撹拌しながら０℃で１時間反応させた。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（１０００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（３０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−１（２１．８ｇ、７０％）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された１０００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（３００ｍＬ）中の４２−１（２１．８ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。酢酸ナトリウム（３５ｇ、４２６．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）をＲＴで加えた。溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬで１回）及びＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−２（１４．８ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０１】
Ｎ2の不活性雰囲気でパージかつ維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ3ＯＨ（２００ｍＬ）中の４２−２（２０ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。ナトリウムメチラート（ＣＨ3ＯＨ中３０％、４ｍＬ）を加えた。溶液をＲＴで４時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラムに付し、４２−３（１７．２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０２】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の４２−３（１７ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．４５ｇ、５８．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。溶液を４０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−４（１３ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０３】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１３０ｍＬ）中の４２−４（１３ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びトリブチル−３−スタニル（１４３ｇ、４９３．０２ｍｍｏｌ、２０．００当量）を加えた。溶液を１１０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−５（８ｇ、６９％）及び４２−６（１ｇ、８．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０４】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４２−５（７．８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。ベンジルクロロメチルエーテル（３．９ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を撹拌しながら０℃で滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨでクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで１回）及びＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−７（８．４ｇ、８６％）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０５】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（４０ｍＬ）中の４２−７（４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．８ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を撹拌しながら０℃で滴加した。溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応を冷炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−８（１．２ｇ、３０％）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４２−８（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。三塩化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、５ｍＬ）を撹拌しながら−７８℃で滴加した。次いで溶液を−７８℃〜−３０℃で３時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ、アセトニトリル、グラジエント、１５分間で５％Ｂ〜１５％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、４３（４２．２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（５ｍＬ）中の４３（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。アセチルアセテート（２ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで１回）及びＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に付し、４２−９（５００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０８】
Ａｒの不活性雰囲気でパージかつ維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４２−９（５００ｍｇ、１．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリエチルアミン（４８２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れ、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ、２８％）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ、水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化アンモニウム、移動相Ｂ、アセトニトリル、グラジエント、１５分間で５％Ｂ〜１０％Ｂ、検出器、２５４ｎｍ）によって精製し、４２（６３．２ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０９】
（実施例１７）
化合物４４の調製
【０４１０】
【化１００】
2017538722.tif 000102
【０４１１】
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４４−１（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４４−１は、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２）１２（２１）：３０９３〜３０９６において提示されたように調製した）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（１．２７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ2下、ＲＴで加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ液を低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、５％〜１０％）によって精製し、４４−２（８７５ｍｇ、粗）を無色オイルとして得た。
【０４１２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４４−２（８７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びジフルオロメチルフェニルスルホン（７１２．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．２ｍＬ）をＮ2下、−７８℃で滴加した。−７８℃で３時間撹拌後、溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、０．０８％〜２％）によって精製し、４４−３（３８９ｍｇ、２８．２％）を黄色オイルとして得た。
【０４１３】
４４−３（３８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（１６４ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、及びＣＨ3ＣＯＯＨ（４４８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物にＲＴで溶解した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応を冷水（２ｍＬ）でクエンチし、混合物をセライトによってろ過した。ろ液をＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、０．０８％〜１％）によって精製し、４４−４（９５ｍｇ、３３．４２％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４１４】
４４−４（１０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ中３０ｍＬ）に溶解した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、反応は、ＴＬＣによって確認した。混合物をＥＡ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ中ＰＥ、２．５％〜１０％）によって精製し、粗生成物（５．１ｇ、７５．３％）を黄色オイルとして得た。
【０４１５】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗生成物（５ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．７ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びＢｚＣｌ（５．２８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で２時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）により０℃でクエンチし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、２％〜５％）によって精製し、４４−５（５．１ｇ、７３．３％）を黄色オイルとして得た。
【０４１６】
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４４−５（５．１ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＯ3（０．１ＭＰａ（１５ｐｓｉ））により混合物が青く変わるまで−７８℃で１０分間通気した。次いで混合物をＯ2により溶液が無色に変わるまで通気した。有機層を蒸発させて粗４４−６（４．６６ｇ、粗）を黄色オイルとして得た。
【０４１７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４４−６（４．６ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９０％ＴＥＡ溶液（２５ｍＬ）を０℃で加え、次いで混合物をＲＴまで昇温した。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、反応は、ＴＬＣによって確認した。反応が完了後、混合物をトルエンで共沸し（３回）、粗４４−７（４ｇ、粗）を固体として得た。
【０４１８】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４４−７（４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．１５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、９．１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（８．０３ｇ、６５．７５ｍｍｏｌ）、及びＢｚＣｌ（９．２４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次いで反応をＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）によりＲＴでクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬで３回）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、２％〜５％）によって精製し、４４−８（４．６ｇ、５６．７％）を固体として得た。
【０４１９】
ＨＤＭＳ（６ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）中のウラシル（０．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ4）2ＳＯ4（５ｍｇ）の撹拌懸濁液を１２０℃で２時間加熱した。固体が溶解後、混合物をＲＴまで冷却し、濃縮して残渣（８４０ｍｇ、９１．９％）を得た。残渣を無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＲＴで４４−８（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（３．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液を低圧で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、１０％〜２５％）によって精製し、４４−９（０．８３ｇ、８４．６％）を固体として得た。
【０４２０】
４４−９（１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＲＴでＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ）により処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＣＨ3ＯＨ、２％〜５％）によって精製し、４４−１０（３９５ｍｇ、８１．２％）を白色固体として得た。
【０４２１】
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４４−１０（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ジフェニル（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８０μｍｏｌ）をＮ2下、ＲＴで加えた。混合物をマイクロウェーブ下、１４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＣＨ3ＯＨ、１％〜１０％）によって精製し、４４−１１（５４０ｍｇ、７２％）を茶色固体として得た。
【０４２２】
４４−１１（５４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）及びＨ2Ｏ（１５ｍＬ）の混合物で処理した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＣＨ3ＯＨ、１％〜１０％）によって精製し、４４−１２（５４５ｍｇ、９４．５％）を黄色固体として得た。
【０４２３】
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４４−１２（５４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．２７ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（３．４６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ（３．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＮ2下、ＲＴで加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを用いてろ過した。ろ液をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３％〜２０％）によって精製し、４４−１３（５７５ｍｇ、５２．２％）を白色固体として得た。
【０４２４】
無水ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の４４−１３（５７５ｍｇ、９０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（４１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、次いで混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＣＨ3ＯＨ、１％〜２％）によって精製し、４４−１４（５１４ｍｇ、７８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４２５】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の４４−１４（５１４ｍｇ、８０７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（８９８ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＮ2下、ＲＴで加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、固体をろ別した。ろ液を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＣＨ3ＯＨ、５％〜２０％）によって精製し、粗４４を得た。粗４４を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製し、４４（１７５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］+及び５８７［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
（実施例１８）
化合物４５の調製
【０４２７】
【化１０１】
2017538722.tif 000103
【０４２８】
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の４５−１（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、４５−１は、Ｒｏｌｌａｎｄ  ｄｅ  Ｒａｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）５８（４）：１８６２〜１８７８において提示されたように調製した）の溶液に、ピリジン（４．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（９．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２２０．０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％  ＥＡ）によって精製し、４５−２（４．９ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０４２９】
４５−２（４．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８１．１ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ2下、１５℃で３０時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）により１５℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４５−３（２．２ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４３０】
４５−３（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（Ｈ2Ｏ中８０％、３０．０ｍＬ）に溶解した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ3ＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１２％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４５−４（６００ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０４３１】
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４５−４（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジフェニル（４６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（７６ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１２％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４５−５（２６０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０４３２】
ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）中の４５−５（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨ及びＨ2Ｏを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１２％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４５−６（４５０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０４３３】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４５−６（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ3（３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）により２０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）によって精製し、４５−７（５５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０４３４】
ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）中の４５−７（５５０ｍｇ、８８８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＴＰＳＣｌ（６７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３．５ｍＬ、純度２８％）で処理し、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）により１５℃でクエンチした。混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４５−８（５００ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０４３５】
ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）中の４５−８（２００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（３７０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＮＨ4ＨＣＯ3及びＭｅＣＮ）によって精製し、４５（３５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５１．１［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
（実施例１９）
化合物４６の調製
【０４３７】
【化１０２】
2017538722.tif 000104
【０４３８】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４６−１（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３３８．７９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（２４５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４６−２（７２０ｍｇ、９３．０９％）を黄色固体として得た。
【０４３９】
ＥＡ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の４６−２（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）及びＮａＯＡｃ（２３４．７６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2でパージした（３回）。混合物をＨ2（０．１ＭＰａ（１５ｐｓｉ））バルーン（balloon）下、ＲＴで２時間撹拌した。固体をろ別し、ろ液を低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４６−３（４２０ｍｇ、７７．０２％）を白色固体として得た。
【０４４０】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４６−３（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９７８．８３ｍｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ3（４８８．４７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）に続いてＴＢＳＣｌ（２．１７ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ別し、ろ液を低圧で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を食塩水及び水（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＡ＝２：１）によって精製し、４６−４（６１０ｍｇ、８３．６０％）を白色固体して得た。
【０４４１】
ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中の４６−４（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニル（７１４．７５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８８．３２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２３８．８１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２ｍＬ、純度２８％）で処理し、１時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％  ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、４６−５（４２０ｍｇ、７０．３８％）を白色固体として得た。
【０４４２】
ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中の４６−５（４２０ｍｇ、８３０．４７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（１５３．８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０〜１００℃で２４時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却した。固体をろ過により除去した。ろ液を低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製し、４６（８１ｍｇ、３５．１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５５．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
（実施例２０）
トリホスフェート
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）3（０．７ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を、浴温度（４２℃）で、真空で１５分間蒸発させた後、ＲＴまで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ3（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０〜４０分間ＲＴに保った。反応をＬＣＭＳによって管理し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によってモニターした。完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、均質な溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムに乗せた。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１Ｎ  ＮａＣｌの線形グラジエントにおいて、分離を行った。トリホスフェートは、７５〜８０％  Ｂで溶出した。対応する画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４μｍ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ  ＨＰＬＣによって脱塩した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜３０％メタノールの線形グラジエントを、溶出に用いた。対応する画分を合わせて濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
【０４４４】
【表２−１】
2017538722.tif 000105
【０４４５】
【表２−２】
2017538722.tif 000106
【０４４６】
【表２−３】
2017538722.tif 000107
【０４４７】
（実施例Ａ）
ピコルナウイルスアッセイ
ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を９６ウェルプレート中にウェルごとに１．５×１０5個細胞の密度でアッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＧｒｏ、及び１×ＭＥＭ非必須アミノ酸でサプリメントした、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸を含まないＭＥＭであり、全てＣｅｌｌｅｇｒｏ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手）に藩種した。アッセイ設定は、細胞を２４時間被着させた後に行った。ＤＭＳＯに溶解した化合物は、アッセイ培地中で最終濃度の２倍まで連続的に希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含む１００μＬの培地を３回加えた。ヒトライノウイルス１Ｂ（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）をアッセイ培地で希釈し、１００μＬを細胞及び化合物に加えた。ウイルス摂取材料は、４日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起すように選択された。感染細胞を、４日間、３３℃、５％  ＣＯ2にてインキュベートした。アッセイの顕色のために、１００μＬの培地は、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））で置換し、ＲＴで１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。
【０４４８】
式（Ｉ）の化合物は、本アッセイにおいて活性である。例示的な化合物の抗ウイルス活性を表２に示した。「Ａ」は、ＥＣ50＜１μＭを表し、「Ｂ」は、ＥＣ50≧１μＭかつ＜１０μＭを表し、「Ｃ」は、ＥＣ50≧１０μＭかつ＜１００μＭを表す。
【０４４９】
【表３】
2017538722.tif 000108
【０４５０】
ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を９６ウェルプレート中にウェルごとに１．５×１０5個細胞の密度でアッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＧｒｏ、及び１×ＭＥＭ非必須アミノ酸でサプリメントした、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸を含まないＭＥＭであり、全てＣｅｌｌｅｇｒｏ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手）に藩種した。アッセイ設定は、細胞を２４時間被着させた後に行った。ＤＭＳＯに溶解した化合物は、アッセイ培地中で最終濃度の２倍まで連続的に希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含む１００μＬの培地を３回加えた。細胞は、感染前に希釈化合物により２４時間インキュベートした。ヒトライノウイルス１Ｂ（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）をアッセイ培地で希釈し、１００μＬを細胞及び化合物に加えた。ウイルス摂取材料は、４日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起すように選択された。感染細胞を、４日間、３３℃、５％  ＣＯ2にてインキュベートした。アッセイの顕色のために、１００μＬの培地は、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））で置換し、ＲＴで１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。
【０４５１】
式（Ｉ）の化合物は、本アッセイにおいて活性である。例示的な化合物の抗ウイルス活性を表３に示した。「Ａ」は、ＥＣ50＜１μＭを表し、「Ｂ」は、ＥＣ50≧１μＭかつ＜１０μＭを表し、「Ｃ」は、ＥＣ50≧１０μＭかつ＜１００μＭを表す。
【０４５２】
【表４】
2017538722.tif 000109
【０４５３】
（実施例Ｂ）
ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
ヒトライノウイルス１６ポリメラーゼ（ＨＲＶ１６ｐｏｌ）の酵素活性は、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ生成物への取り込みとして測定された。ＨＲＶ１６ｐｏｌアッセイ反応には、３０Ｎｍの組み換え酵素、５０ＮｍのヘテロポリメリックＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、競合するコールドＮＴＰの０．１Ｍｍ、４０ＭｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（Ｐｈ７．０）、３Ｍｍのジチオスレイトール、及び０．５ＭｍのＭｇＣｌ2が含まれた。標準反応は、阻害剤の濃度を増加させて、３０℃で２．５時間インキュベートされた。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％  ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物は、サイズ排除９６ウェルプレート上でろ過された。プレートを洗浄後、シンチレーション液体を加え、放射性標識ＲＮＡ生成物は、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って検出された。酵素触媒速度が５０％まで減少した化合物濃度（ＩＣ50）は、データを非線形回帰（シグモイド）にフィッティングすることによって計算した。
【０４５４】
ＩＣ50値は、いくつかの独立した実験の平均から誘導され、表４に示した。式（Ｉ）の化合物は、本アッセイにおいて活性である。以下の表の「Ａ」の値は、ＩＣ50＜５μＭを表し、「Ｂ」の値は、ＩＣ50＜２０μＭを表し、「Ｃ」の値は、ＩＣ50＜１００μＭを表す。
【０４５５】
【表５】
2017538722.tif 000110
【０４５６】
（実施例Ｃ）
エンテロウイルスアッセイ
細胞
ＨｅＬａ  ＯＨＩＯ細胞は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入し、１０％  ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３５−０１１−ＣＶ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）によりサプリメントされたＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃４１０９０）を有するＭＥＭ中、５％  ＣＯ2を伴って３７℃で培養する。ＲＤ細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入し、１０％  ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３５−０１１−ＣＶ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）によりサプリメントされたＤＭＥＭ中、５％  ＣＯ2を伴って３７℃で培養する。
【０４５７】
抗エンテロウイルス活性の測定
ＨＲＶ１６、ＥＶ６８、及びＣＶＢ３に対して、ＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞は、ｍＬ当たり１．５×１０5個細胞（ウェル当たり１．５×１０4個細胞）の密度で、底が黒い透明な９６ウェルプレート内のアッセイ培地（１％  ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃３０−００２−ＣＩ）、及び１％  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃３５０５０）でサプリメントした、フェノールレッド又はＬ−グルタミン酸（Ｇｉｂｃｏカタログ＃５１２００）を含まないＭＥＭ）に藩種する。ＥＶ７１に対して、ＲＤ細胞は、５×１０4個細胞（ウェル当たり５０００個細胞）の密度でアッセイ培地（２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンでサプリメントしたＤＭＥＭ）に藩種する。２４時間後、培地を除去し、アッセイ培地中で段階希釈した化合物により置換した。ＥＣ50測定のために、細胞は、１００μＬのアッセイ培地中でウイルス摂取材料により、未感染対照細胞と比較した感染対照における細胞生存性の１０倍低下が得られるほど十分に感染させる。２〜６日後、細胞生存性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ＃Ｇ７５７２）を使用して測定する。ＥＶ−７１及びＣＶＢ３に感染した細胞は、３７℃で培養するが、その一方で、ＨＲＶ−１６又はＥＶ−６８に感染した細胞は、３３℃で培養する。１００μＬの培地をそれぞれのウェルから除去し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を加えた。プレートをＲＴで５分間インキュベートし、次いで輝度をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを使用して測定する。ＥＣ50値は、ＸＬＦｉｔを使用して決定する。
【０４５８】
上記は、明確にし、かつ理解させる目的で実例及び実施例として詳細に記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数かつ様々な変更がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例を包含することが意図されていることが、明快に理解されるべきである。
【国際調査報告】
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