(57)【要約】本明細書において、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症を含めた骨髄増殖性障害または新生物を処置するための方法、組成物、およびキットが、提供される。がんを処置するための方法が、また本明細書において提供される。このような方法は、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を含み得る。このような方法は、抗ＣＤ２０抗体およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を含み得る。これに関連する組成物、製造品およびキットが、また本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害を処置するための方法。
【請求項２】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブもしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＪＡＫ２阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
患者に治療有効量の抗ＣＤ２０抗体および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、がんを処置するための方法。
【請求項６】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与される、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項５から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ抗体の前記投与が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の前記投与の前であるか、それと併行するか、またはその後である、請求項５から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与される、請求項５から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ２０抗体が、静脈内に投与される、請求項５から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
がんを有するか、または有することが疑われるヒトを処置するための方法であって、
前記ヒトに有効量の化合物Ｂ
【化１２】
2017503001.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩、および有効量のオビヌツズマブを投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、主に、（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在し、そして
オビヌツズマブが、オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
がんを有する前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組み合わせである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトが、前記がんについて従前に処置されていない、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトが、慢性リンパ球性白血病について従前に処置されていない、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
細胞と有効量の抗ＣＤ２０抗体および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させることを含む、細胞生存度を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させるための方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
【請求項２９】
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１３】
2017503001.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物；ならびに
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物
を含む、キット。
【請求項３０】
がんの処置における前記医薬組成物の使用のための説明書を含有する添付文書をさらに含む、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
化合物Ｂを含む前記医薬組成物が、錠剤である、請求項２９または３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項３０または３１に記載のキット。
【請求項３３】
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１４】
2017503001.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに
（ｉｉｉ）がんの処置における化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブの使用のための説明書を含有するラベル
を含む、製造品。
【請求項３４】
各単位剤形が、錠剤である、請求項３３に記載の製造品。
【請求項３５】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項３３または３４に記載の製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含めた、骨髄増殖性障害または新生物、およびがんを処置するための治療および組成物を提供する。本開示はまた、その組成物、製造品、およびキットの調製のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
骨髄増殖性障害または新生物（ＭＰＮ）は、造血幹細胞における遺伝的欠陥によってもたらされ、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現が結果として起こる（Ｔｅｆｆｅｒｉら、Ｂｌｏｏｄ、１０８巻：１４９７〜５０３頁、２００６年）。ＭＰＮは、４つのサブタイプ：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）に分類し得る。骨髄増殖性障害の処置は、同種異系幹細胞移植が関与する。移植手順は、先に骨髄破壊的化学療法があり、苛酷な処置に関連する帰結、例えば、移植片対宿主病をもたらす可能性があり、パフォーマンスステータス、年齢およびドナーの制限によって限定される。
【０００３】
２００５年に、キナーゼのＪＡＫファミリーのメンバーであるヤヌスキナーゼ２またはＪＡＫ２において変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆが同定された（Ｂａｘｔｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、３６５巻：１０５４〜６１頁、２００５年；Ｊａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４３４巻：１１４４〜８頁、２００５年；Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３５２巻：１７７９〜９０頁、２００５年；Ｌｅｖｉｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、７巻：３８７〜９７頁；２００５年）。この変異は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達を構成的に活性化し、骨髄増殖性障害の抑制されない細胞増殖の特徴をもたらす。これはＰＶ、ＥＴ、およびＰＭＦのサブタイプにおいて見出される。真性赤血球増加症患者の約９９％、ならびに本態性血小板減少症患者および特発性骨髄線維症患者の約５０〜６０％は、変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有する（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１８巻：１７２３〜３５頁、２０１１年）。
【０００４】
原発性骨髄線維症を処置するためのルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）（ＩＮＣＢ０１８４２４）、骨髄線維症を処置するためのフェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ならびにＰＶ／ＥＴ後の骨髄線維症を処置するためのＸＬ０１９、ＳＢ１５１８およびＡＺＤ１４８０を含めて骨髄増殖性新生物を処置するためにいくつかのＪＡＫ阻害剤が開発されてきた（Ｓｏｎｂｏｌ、Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．、４巻：１５〜３５頁、２０１３年）。ＪＡＫ阻害剤で処置された患者は、脾腫の縮小および／もしくは全身症状の臨床的改善を示す。しかし、特定の患者の貧血および血小板減少の状態は悪くなる。ＣＹＴ３８７（モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ））またはＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドは、貧血および／または脾臓反応の改善においてさらなる利益を提供する異なるクラスのＪＡＫ阻害剤である。これは現在、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、およびＰＶ／ＥＴ後を処置するために臨床治験中である。
【０００５】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、特定の骨髄増殖性疾患において調節不全となっていることが示されている（Ｋａｍｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２３巻：８４９〜５６頁、２０１１年；Ｈｕａｎｇら、ＡＳＨ、２００９年、抄録１８９６号；Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、ＡＳＨ、２０１１年、抄録３８３５号；Ｋｈａｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２７巻：１８８２〜９０頁、２０１３年）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究は、１０〜１４日間にわたりＡＺＤ１４８０またはルクソリチニブと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤であるＲＡＤ００１またはＰＰ２４２が、原発性骨髄線維症または真性赤血球増加症患者からのエリスロポエチン内在性赤血球系細胞のコロニー形成の低減をもたらしたことを示す（Ｂｏｇａｎｉら、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ８巻：ｅ５４８２６頁；２０１３年）。さらなるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＺＳＴＫ４７４、ＧＤＣ０９４１、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５またはＬＹ２９４００２と合わせたＪＡＫ２阻害剤であるルクソリチニブもしくはＴＧ１０１３４８が、真性赤血球増加症患者からの細胞のコロニー形成の低減において相乗効果（すなわち、０．５未満の組み合わせインデックス（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ））を有したことを示した。しかし、ＪＡＫ２阻害剤であるルクソリチニブとＴＧ１００１１５またはＰＩ３Ｋδ阻害剤であるＩＣ８７１１４との組み合わせについて相乗効果は検出されなかった（Ｃｈｏｏｎｇら、ＡＳＨ、２０１２年）。骨髄増殖性疾患に対するＰＩ３Ｋアイソフォーム阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の効果についての報告は存在しない。
慢性ルクソリチニブ処置を受けてきた患者は、脾腫および／もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解の欠乏、または臨床的改善の喪失によって示されるように、疾患の持続を一般に発生することが示される（Ｇｏｔｌｉｂ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ、２０１２年１１月：１１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｅｆｆｅｒｉら、Ｂｌｏｏｄ（２００６年）１０８巻：１４９７〜５０３頁
【非特許文献２】Ｂａｘｔｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ（２００５年）３６５巻：１０５４〜６１頁
【非特許文献３】Ｊａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（２００５年）４３４巻：１１４４〜８頁
【非特許文献４】Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５年）３５２巻：１７７９〜９０頁
【非特許文献５】Ｌｅｖｉｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２００５年）７巻：３８７〜９７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、進行性または再発性疾患を含めた骨髄増殖性障害の有効な処置が求められている。
【０００８】
同様に、がんは一般に、標準的な治療では依然として治らない。このようながんの一例は、血液、骨髄、リンパ節、脾臓、および肝臓における機能的に無能なモノクローナルＢリンパ球の進行性の蓄積からもたらされる新生物である慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【０００９】
ＣＬＬを有するより若く比較的健康な患者において、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブを含む化学免疫療法レジメンが、疾患の症状発現を制御するために一般に用いられる（ＧｒｉｂｂｅｎおよびＯ’Ｂｒｉｅｎ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．２０１１年；２９巻（５号）：５４４〜５０頁）。しかし、高齢患者または合併している状態を有する患者において、このようなレジメンはより低い有効性およびより大きな毒性と関連しており、共存症を有するＣＬＬを有する患者を処置する問題について注目が高まってきた（Ｔａｍら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００８年；１４１巻（１号）：３６〜４０頁；Ｅｉｃｈｈｏｒｓｔら、Ｌｅｕｋ．  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００９年；５０巻（２号）：１７１〜８頁；およびＧｏｅｄｅおよびＨａｌｌｅｋ、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ、２０１１年；２８巻（３号）：１６３〜７６頁）。比較的遅い診断年齢によって、ＣＬＬを有する患者の大きな割合（約９０％）は共存症を有し、相当な割合（約４５％）は主要な慢性的状態、例えば、冠動脈疾患、糖尿病、または慢性閉塞性肺疾患を有する。疾患が最初に同定された時点で、ＣＬＬを有する患者の約２５％は、細胞毒性剤を含む臨床研究に参加するための従来の診断基準に合致しない。（Ｔｈｕｒｍｅｓら、Ｌｅｕｋ．  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８年；４９巻（１号）：４９〜５６頁）。
【００１０】
より高齢または障害のある患者におけるこれらの健康上の制約は、治療への非細胞毒性のアプローチを促してきた。代替免疫療法、例えば、モノクローナル抗体であるアレムツズマブまたはオファツムマブが開発されてきた。（Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｂｌｏｏｄ、２００２年；９９巻（１０号）：３５５４〜６１頁；およびＷｉｅｒｄａら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２０１０年；２８巻（１０号）：１７４９〜５５頁）。しかし、この２種の薬物の治療上の有用性は中程度である。再発性ＣＬＬを有する患者における無進行生存期間（ＰＦＳ）中央値は、それぞれ、４．７カ月および５．８カ月であった。さらに、これらの処置は、他の問題をもたらし得る。例えば、アレムツズマブは極度な免疫抑制をもたらし得、これは頻繁に起こる日和見感染の原因となり得る。オファツムマブについての製品表示において推奨されている大量のタンパク質の投与は、頻繁に起こる注入反応および煩雑な注入スケジュールをもたらす。
【００１１】
これらの状態を考慮して、リツキシマブ単独療法またはリツキシマブ−コルチコステロイドの組み合わせの繰り返しの使用は、再発性ＣＬＬを有するより高齢または虚弱患者のための処置ガイドラインにおいて提唱されてきた（Ｅｉｃｈｈｏｒｓｔら、Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、２０１０年；２１Ｓｕｐｐｌ５：ｖ１６２〜４頁；およびＺｅｌｅｎｅｔｚら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃｏｍｐｒ．  Ｃａｎｃ．  Ｎｅｔｗ．、２０１１年；９巻（５号）：４８４〜５６０頁）。単剤リツキシマブの使用は特定の利点、例えば、従前に処置されたＣＬＬを有する患者における良好な耐容性を提供することができる一方で、腫瘍管理は、特に、巨大アデノパシーを有する患者において持続的ではない。（Ｇｅｎｔｉｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０年；２巻：７１〜８１頁）。リツキシマブに高用量メチルプレドニゾンを添加することによってＰＦＳ中央値を１２カ月まで延長させることができるが、この組み合わせは一般に重症の高血糖および頻繁な生命を脅かすまたは致命的な感染症と関連する。例えば、Ｂｏｗｅｎら、Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００７年；４８巻（１２号）：２４１２〜７頁；およびＤｕｎｇａｒｗａｌｌａら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２００８年；９３巻（３号）：４７５〜６頁を参照されたい。
【００１２】
したがって、新規な非細胞毒性の耐容性良好で好都合な治療が、合併している状態を有する患者における腫瘍管理を増強および延長させるために必要とされる。がんのための現在の処置の制限によって、がんを処置し、安定化させ、予防し、かつ／または遅延させるための付加療法または代替療法においてかなりの興味および必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
いくつかの態様において、本明細書において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、またはこれらの組み合わせを含めた有効量の１種、２種またはそれ超の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害についての処置を提供する。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、がんの処置を提供する。
【００１４】
一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ（ＩＮＣＢ０３９１１０）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ７０１）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）（ＬＹ２７８４５４４）、ＢＭＳ９１１５４３、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３）、デセルノチニブ（ｄｅｃｅｍｏｔｉｎｉｂ）（Ｖ−５０９）、ＩＮＣＢ３９１１０、ＧＥＮ１、ＧＥＮ２、ＧＬＰＧ０６３４、ＮＳ０１８、およびＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブである。別の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１／２阻害剤、例えば、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、上で列挙したＪＡＫ阻害剤の１つまたは複数のプロドラッグまたは溶媒和物である。
【００１５】
さらなる態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される。ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、上で列挙したＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたは複数のプロドラッグまたは溶媒和物である。ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルのプロドラッグまたは溶媒和物である。
【００１６】
ある特定の態様において、方法は、それを必要とする患者に、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩を５０〜１０００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、または１００ｍｇ〜８００ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかのバリエーションにおいて、患者は、ヒト被験体である。他の態様において、方法はまた、それを必要とする患者に、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩を、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１２５ｍｇ〜４００ｍｇ、または１５０ｍｇ〜８００ｍｇの用量で投与することを含む。ＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の前に、ＰＩ３Ｋ阻害剤と併行して、またはＰＩ３Ｋ阻害剤に続いて投与し得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に毎日１回または２回投与される。また、いくつかのバリエーションにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に毎日１回または２回投与される。
【００１７】
ある特定の態様において、骨髄増殖性疾患を処置するための方法は、１種または複数の治療剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管形成阻害剤、治療用抗体、または任意のこれらの組み合わせをさらに含む。１種または複数の治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／または汎ＰＩ３Ｋを含めた）阻害剤、ＪＡＫ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２を含めた）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（ＡＣＫ１を含めた活性化ＣＤＣキナーゼ）阻害剤、ＡＳＫ（ＡＳＫ１を含めたアポトーシスシグナル調節キナーゼ）阻害剤、オーロラ（Ａｕｒｏａ）キナーゼ、ＢＲＤ（ＢＲＤ４を含めたブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ−活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含めたサイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＫ（ＣＫ１および／またはＣＫ２を含めたカゼインキナーゼ）阻害剤、ＤＤＲ（ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含めたジスコイジンドメイン受容体）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（ＩＤＨ１を含めたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リジルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含めたリジルオキシダーゼ様タンパク質）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含めたＭＭＰ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ＰＬＫ１、２、３を含めたポロ様キナーゼ）阻害剤、タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含めたＰＫ）阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、ＴＢＫ（ＴＢＫ１を含めたセリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／トレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ならびにＹＥＳ阻害剤、または任意のこれらの組み合わせから選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）からなる群より選択される。
【００１９】
他の態様において、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、および本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群より選択される骨髄増殖性障害を有する患者のための処置を提供する。いくつかのバリエーションにおいて、患者は、従前の処置を受けているか、かつ／または骨髄増殖性障害の処置に対して疾患の持続を発生しているか、または骨髄増殖性障害について従前処置されていない。
【００２０】
別の態様において、細胞生存度を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法を提供する。いくつかのバリエーションにおいて、このような方法は、細胞と有効量のＪＡＫ阻害剤および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させることを含む。ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される。ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、上で列挙した薬剤の１つのプロドラッグまたは溶媒和物である。方法は、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症、慢性好中球性白血病、骨髄異形成症候群、および全身性肥満細胞症からなる群より選択される骨髄増殖性障害を有する被験体から単離された細胞を使用する。
【００２１】
他の態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤および抗ＣＤ２０抗体から選択される有効量の薬剤を使用することによってがんを処置するための方法、組成物、製造品、およびキットがまた本明細書において提供される。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤である。１つのバリエーションにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂ：
【化１】
2017503001.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩である。別のバリエーションにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｃ：
【化２】
2017503001.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂまたは化合物Ｃのプロドラッグまたは溶媒和物である。一実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、主に、Ｓ−エナンチオマーである。
【００２２】
このように、一態様において、このような処置を必要とする被験体に有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および有効量のオビヌツズマブを投与することによって、がんを有するか、または有することが疑われる被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が提供される。一態様において、このような処置を必要とする被験体に有効量の化合物Ｂまたは化合物Ｃのプロドラッグまたは溶媒和物、および有効量のオビヌツズマブを投与することによって、がんを有するか、または有することが疑われる被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が提供される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、化合物Ｂまたは化合物Ｃ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。また他の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩およびオビヌツズマブは、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に両方とも存在する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、オビヌツズマブまたは薬学的に許容されるその塩を、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩の前に投与する。他の実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブを、同時に投与する。ある特定の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブのそれぞれ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブのそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を、独立に、１日１回または１日２回投与する。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を、５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で；およびオビヌツズマブを１００ｍｇ〜７５０ｍｇの用量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、それぞれ独立に５０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは複数の単位投与量として投与される。オビヌツズマブの用量は、それぞれ独立に１００ｍｇ〜３００ｍｇのオビヌツズマブを含む１つまたは複数の単位投与量として投与される。一実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇであり、オビヌツズマブの用量は、２００ｍｇまたは６００ｍｇである。さらに別の実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇの化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を含む単位投与量として投与され、オビヌツズマブの用量は、それぞれが独立に２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇのオビヌツズマブを含む、１つまたは複数の単位投与量として投与される。いくつかの実施形態において、単位投与量は、錠剤である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブは、摂食条件下で投与される。他の実施形態において、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブは、摂食条件下で投与される。
【００２７】
抗ＣＤ２０抗体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の前に、ＰＩ３Ｋ阻害剤と併行的に、またはＰＩ３Ｋ阻害剤に続いて投与し得る。抗ＣＤ２０抗体は、静脈内に投与し得る。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で、１日１回または１日２回経口的に投与し得る。
【００２８】
他の実施形態において、がんを有する被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、被験体は、がんについて従前に処置されていない。一実施形態において、被験体は、ヒト被験体である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、または慢性骨髄性白血病である。一実施形態において、がんは、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、微小残存病変（ｍｉｎｉｍａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＲＤ）である。
【００３０】
特定の実施形態において、がんは、白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞疾患、ならびに例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態において、白血病は、微小残存病変（ＭＲＤ）である。
【００３１】
別の態様において、ヒトに化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブを、がん細胞における細胞生存度を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおいてがん細胞における細胞生存度を減少させるための方法がまた提供される。がん細胞と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを、がん細胞における細胞生存度を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、がん細胞における細胞生存度を減少させるための方法がまた提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブまたは化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを、または化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞における細胞生存度は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとを接触させた後の、ならびにオビヌツズマブのみをヒトに投与するか、またはがん細胞とオビヌツズマブのみとを接触させた後の、がん細胞における細胞生存度と比較して、少なくとも１０％減少する。一実施形態において、がん細胞における細胞生存度は、細胞生存度アッセイ、例えば、ＭＴＳアッセイによって決定される。
【００３２】
ヒトに化合物ＡもしくはＣまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおいてがん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を減少させるための方法がまた提供される。がん細胞と化合物ＡもしくはＣまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を減少させるための方法がまた提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブとを、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＳ６リン酸化は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとを接触させた後の、あるいはオビヌツズマブのみをヒトに投与するか、またはがん細胞とオビヌツズマブのみとを接触させた後の、がん細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、少なくとも１０％減少する。一実施形態において、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化は、フローサイトメトリーによって決定される。ある特定の実施形態において、がん細胞は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞である。
【００３３】
別の態様において、ヒトに化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおいてがん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を減少させるための方法が提供される。別の態様において、がん細胞と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を減少させるための方法が提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブとを、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＥＲＫリン酸化は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとを接触させた後の、あるいはオビヌツズマブのみをヒトに投与するか、またはがん細胞とオビヌツズマブのみとを接触させた後の、がん細胞におけるＥＲＫリン酸化と比較して、少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態において、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化は、免疫ブロット法によって決定される。一実施形態において、がん細胞は、バーキットリンパ腫細胞である。
【００３４】
さらに別の態様において、試料と化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとを試料中のケモカインの産生を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２、または任意のこれらの組み合わせを発現している細胞を含む試料中でケモカインの産生を減少させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、下記の（ｉ）〜（ｉｖ）の１つまたは複数が当てはまる。（ｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブとの、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後の細胞におけるＣＬＬ２の産生は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとの接触の後の、またはオビヌツズマブのみとの接触の後の細胞におけるＣＬＬ２の産生と比較して少なくとも５％減少し、（ｉｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブとの、化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後の細胞におけるＣＬＬ３の産生は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとの接触の後の、あるいはオビヌツズマブのみとの接触の後の、細胞におけるＣＬＬ３の産生と比較して、少なくとも５％減少し、（ｉｉｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブとの、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後の細胞におけるＣＬＬ４の産生は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとの接触の後の、あるいはオビヌツズマブのみとの接触の後の、細胞におけるＣＬＬ４の産生と比較して、少なくとも５％減少し、（ｉｖ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブとの、または化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブとの接触の後の細胞におけるＣＬＬ２２の産生は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩のみとの接触の後の、あるいはオビヌツズマブのみとの接触の後の、ＣＬＬ２２の産生と比較して、少なくとも５％減少する。一実施形態において、試料中のケモカインの産生は、免疫アッセイによって決定される。
【００３５】
細胞において細胞生存度を減少させ、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を減少させ、ＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を減少させ、かつケモカインの産生を減少させるための方法に関する上記の実施形態のいずれかにおいて、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏで行い得る。方法がｉｎ  ｖｉｖｏで行われるとき、一態様において、方法は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブを、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与することを含む。
【００３６】
別の態様において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の処置を受けているヒトにおいてがん細胞を感作させる方法であって、ヒトを化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩で処置する前か、またはそれと併行的に、ヒトにオビヌツズマブを投与することを含む、方法が提供される。別の態様において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の処置を受けているがん細胞を感作させる方法であって、がん細胞を化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩で処置する前か、またはそれと併行的に、がん細胞とオビヌツズマブとを接触させることを含む、方法が提供される。
【００３７】
さらに別の態様において、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して実質的に治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である被験体を感作させる方法であって、被験体に有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および有効量のオビヌツズマブを投与することを含む、方法が提供される。
【００３８】
いくつかの態様において、医薬組成物を提供する。いくつかのバリエーションにおいて、医薬組成物は、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む。他のバリエーションにおいて、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、および薬学的に許容される賦形剤。
【００３９】
ある特定の態様において、医薬組成物およびラベルを含むキットを提供する。いくつかのバリエーションにおいて、キットは、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含有する。特定のバリエーションにおいて、キットは、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、キットは、骨髄増殖性障害の処置における医薬組成物の使用のための説明書を含有する添付文書をさらに含む。他のバリエーションにおいて、キットは、（ｉ）化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物；ならびに（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、キットは、がんの処置における医薬組成物の使用のための説明書を含有する添付文書をさらに含む。一実施形態において、各医薬組成物は、独立して錠剤である。
【００４０】
ある特定の態様において、製造品を提供する。１つのバリエーションにおいて、製造品は、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉｉ）骨髄増殖性障害の処置におけるＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用のための説明書を含有するラベルを含む。別のバリエーションにおいて、製造品は、（ｉ）化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉｉ）がんの処置における化合物およびオビヌツズマブの使用のための、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの使用のための説明書を含有するラベルを含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、錠剤である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下の説明において、特定の詳細は、本開示の様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために記載する。しかし、実施形態はこれらの詳細なしで実施し得ることを当業者は理解する。本開示は特許請求した主題の例示として考えられ、添付の特許請求の範囲を例示した特定の実施形態に限定することを意図しないという理解と共に、いくつかの実施形態の下記の記載を行う。本開示を通して使用する見出しは利便性のみのために提供し、請求項を決して制限するとは解釈されない。任意の見出し下で例示する実施形態は、任意の他の見出し下で例示する実施形態と組み合わされ得る。
【００４２】
以下の説明は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための例示的な方法、組成物、キットおよび製造品について記載する。このような記載は実施形態を例示するものであり、本開示の範囲を限定しない。
【００４３】
本出願は、１種または複数の治療剤を投与することによって、被験体において過剰増殖性障害、例えば、がんおよび骨髄増殖性障害を処置するための方法を提供する。骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）とまた称される骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）は、造血（または初期骨髄系前駆細胞）幹細胞の変異によってもたらされ、これは骨髄系統細胞（例えば、骨髄）の過剰な産生、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす。ＭＰＮは、とりわけ、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症、慢性好中球性白血病、骨髄異形成症候群、および全身性肥満細胞症を含む。ＭＰＮ患者は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をさらに発生し得、これは転帰不良と関連することが多い。現在のＭＰＮ治療は、長期間にわたり緩和ケアを提供することを目指している。
【００４４】
本明細書において提供する方法は、骨髄増殖性疾患を処置するための１種または複数の治療剤を投与することによって骨髄増殖性疾患を処置する。ある特定の実施形態において、方法は、単一の治療剤を使用するか、または含む。他の実施形態において、方法は、２種またはそれ超の治療剤の組み合わせを使用するか、または含む。いくつかの実施形態において、Ｂ−細胞受容体（ＢＣＲ）が媒介するシグナル伝達、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が媒介するシグナル伝達経路、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が媒介するシグナル伝達経路、もしくは任意のこれらの組み合わせを阻害する治療剤または小分子阻害剤の組み合わせを投与することによって、骨髄増殖性疾患を処置するための方法を提供する。
【００４５】
他の態様において、本明細書において提供する方法は、小分子キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与することによって、被験体においてがんを処置する。がんは、血液悪性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫であり得る。被験体は、ヒトであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）が媒介するシグナル伝達経路を阻害し、かつ本態性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞−微小環境相互作用を撹乱することができる小分子キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与することによって白血病を処置するための方法が提供される。本明細書において提供する方法は、ＢＣＲ経路における複数のノードを阻害する効果を有し得る。ＢＣＲの下流の複数の経路の同時の阻害は、相乗的反応をもたらし得、これは単一の化合物の使用で観察される耐性の克服に役立つことができる。このように、二重阻害は、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を含めた白血病において抗腫瘍効果を増強し得る。
【００４６】
治療剤は、それを必要とする被験体（例えば、ＭＰＮ患者）に投与したとき所望の治療効果を提供する、化合物または生体分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、もしくはタンパク質）であり得る。例えば、治療剤は、疾患の機序または発生に直接的または間接的に関連するキナーゼを阻害する化合物である。本明細書において使用する場合、治療効果またはその変形の増強は、より少ないおよび／または低減した症状、より高い生存率、生存時間の延長、より短い処置期間、より低い薬物投与量、分子および／または細胞応答の増加などを含めた、従前に観察されていない患者へのさらなる有益な効果または相乗効果を指す。
【００４７】
治療剤または阻害剤の組み合わせは、同じ経路の上流または下流の構成要素を標的とし得る。代わりに、治療剤または阻害剤の組み合わせは、二重または多重経路の異なる構成要素を標的とし得る。治療剤または阻害剤の組み合わせの使用は、単一の治療剤または阻害剤の使用と比較して治療効果を増強し得ると仮定される。
【００４８】
ＰＩ３ＫクラスＩは、４種のｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームα、β、δ、およびγを有する。ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォームは、ＣＬＬを含めた多くのＢ細胞悪性疾患において過剰発現している。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＢＣＲシグナル伝達、白血病細胞移動および微小環境に関連する分子経路を撹乱することによって、Ｂ細胞悪性疾患においてアポトーシスを促進することが示される。また、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＢＣＲに由来するＰＩ３Ｋシグナル伝達を阻害し、これはＡＫＴ活性化の阻害をもたらす。理論に束縛されるものではないが、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＪＡＫ−シグナル伝達経路におけるＪＡＫ２リン酸化を再感作または再活性化し、単一のＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブの使用からの薬物耐性または疾患の持続を克服することによって、従前の、併行する、またはそれに続くＭＰＮ治療に対する患者反応の増加をもたらし得る。代わりに、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δ阻害を標的とすることは、罹患細胞の直接の破壊、または細胞生存、増殖、もしくは過剰増殖と関連するシグナル伝達経路のために必要とされる微小環境シグナルの抑制をもたらし得る。本明細書に記載のように、ＰＩ３ＫδおよびＪＡＫを標的とするか、または阻害することは、過剰増殖性疾患の処置のための新規なアプローチを提供する。
【００４９】
機序に関わらず、このような効果は、過剰増殖性疾患、例えば、がんおよびＭＰＮを処置することにおいて望ましい。なぜなら、処置が一般に長期間にわたりに提供され（すなわち、慢性治療）、薬物耐性または疾患の持続が慢性治療の間に一般に観察されるためである。このように、２種、３種またはそれ超の治療剤の組み合わせによる二重または多重阻害は、骨髄増殖性疾患における処置または治療効果を増強し得る。
【００５０】
本開示はまた、１種または複数の治療剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投与量を含めた）、製造品およびキットを提供する。一態様において、ＪＡＫ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から選択される２種またはそれ超の薬剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投与量を含めた）、製造品およびキットを提供する。別の態様において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤および抗ＣＤ２０抗体から選択される２種またはそれ超の薬剤を含む組成物（医薬組成物、製剤、または単位投与量を含めた）、製造品およびキットを提供する。例えば、２種またはそれ超の薬剤は、２種の薬剤：（ｉ）ＰＩ３Ｋδ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。
【００５１】
本開示に記載されているように、ある特定の実施形態において、罹患細胞または患者への（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを含めたＰＩ３Ｋδ阻害剤、およびＮ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドまたはルクソリチニブを含めたＪＡＫ阻害剤の投与は、それぞれのキナーゼ阻害剤単独の投与と比較して、予想外に増強された治療効果をもたらした。予想外の相乗効果には、これらに限定されないが、例えば、細胞生存度の減少、細胞死もしくはアポトーシスの増加、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路（ＡＫＴ、Ｓ６ＲＰ、ＥＲＫリン酸化を含めた）の阻害もしくは干渉の減少、ならびに／またはケモカイン（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＬＬ４およびＣＬＬ２２）産生の低減、罹患細胞もしくは患者におけるコロニー形成の低減が含まれる。さらに、ＰＩ３ＫδおよびＪＡＫ阻害剤の両方の投与は、従前の処置に対して耐性を発生した罹患細胞または従前の処置に対して疾患の持続を発生させた患者の感受性もしくは反応を予想外に回復させるか、または増加させた。
【００５２】
本開示において記載するように、他の実施形態において、がん細胞への、それぞれがＰＩ３Ｋδ阻害剤である、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物ＢのＳ−エナンチオマー）または（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物ＣのＳ−エナンチオマー）、およびＩｇＧ１サブクラスのヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオビヌツズマブ（例えば、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））の投与は、各化合物単独の投与と比較して相乗効果をもたらす。ある特定の実施形態において、予想外の相乗効果には、これらに限定されないが、例えば、がん細胞における細胞生存度の減少、ＢＣＲシグナル伝達経路（ＭＥＫおよびＥＲＫリン酸化を含めた）の阻害もしくは妨害、ならびに／またはケモカインの産生（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＬＬ４およびＣＬＬ２２の産生）の低減が含まれる。さらに、ある特定の実施形態において、がん細胞への両方の化合物の投与は、いずれかの化合物単独に対して耐性を発生させたこのようながん細胞の感受性もしくは反応を回復させるか、またはいずれかの化合物単独に対する耐性を発生させたこのようながん細胞の感受性もしくは反応を増加させる。
治療剤
【００５３】
本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、直接的または間接的に、細胞増殖、増殖、またはアポトーシスに関連している１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。１種または複数の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管形成阻害剤、治療用抗体、または任意のこれらの組み合わせである化合物または分子である。いくつかの実施形態において、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、または任意のこれらの組み合わせを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。いくつかの実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。他の実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤および免疫療法剤である。ある特定の実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤および抗ＣＤ２０抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））である。
【００５４】
ある特定の実施形態において、化合物ＢおよびＣ、または薬学的に許容されるその塩は、単独でまたは一緒に、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化抗ＣＤ２０抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ＩｇＧ１サブクラスの抗体である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、ＩｇＧ１サブクラスのヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。
【００５５】
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーの１つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、下記に示す式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化３】
2017503001.tif 000004
（式中、
Ｚは、ＮおよびＣＨから独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＦ３、Ｒ２ＯＲ２、ＣＮ、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリル、任意選択で置換されているピロリジニルおよびＣ１〜４アルキレン（炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシドで置換されているＮＲＹおよび／またはＯで任意選択で置換されている）、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリルまたは任意選択で置換されているピロリジニルから独立に選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ＲＹは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は、ＲＸＣＮであり、
ＲＸは、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキレンであり、２個までの炭素原子は、ＣＯ、ＮＳＯ２Ｒ１、ＮＲＹ、ＣＯＮＲＹ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯで任意選択で置換することができ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシである）
または薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、構造：
【化４】
2017503001.tif 000005
を有する化合物Ａである。
【００５７】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって参照し得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとまた称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比較して、ＪＡＫ２およびＪＡＫ１に対する選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前記載されている。この参照文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００５８】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【００５９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、または任意のこれらの組み合わせを含めたクラスＩ  ＰＩ３Ｋの１つまたは複数のアイソフォームを阻害する。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、下記に示すような式ＩＩの構造を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤
【化５】
2017503001.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒは、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化６】
2017503001.tif 000007
を有する化合物Ｂである。
【００６１】
他の実施形態において、化合物Ｂは主に、構造：
【化７】
2017503001.tif 000008
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって参照し得る。
【００６２】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化８】
2017503001.tif 000009
を有する化合物Ｃである。
【００６３】
さらなる実施形態において、化合物Ｃは主に、構造：
【化９】
2017503001.tif 000010
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって参照し得る。
【００６４】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造：
【化１０】
2017503001.tif 000011
を有する化合物Ｄである。
【００６５】
一実施形態において、化合物Ｄは、主に、構造：
【化１１】
2017503001.tif 000012
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって言及し得る。
【００６６】
また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって命名される化合物Ｅである。いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物を含む。この参照文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００６７】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較してＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号または米国特許仮出願第６１／５８１，５２８号において従前記載されている。特に、式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの合成に関して、参照文献は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００６８】
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。１つのバリエーションにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）（ＩＰＩ−１４５）である。
【００６９】
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、Ｒ７８８（ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ））、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Ｋａｕｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態において、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【００７０】
化合物構造は、一般に認識される命名システムおよび記号を使用して命名または同定し得ることを当業者は理解する。例として、化合物は、一般名、系統名または非系統名で命名または同定し得る。化学の技術分野で一般に認識される命名システムおよび記号は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含む。例えば、化合物Ａの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ２．０を使用して、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドと、またはＩＵＰＡＣを使用して、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドと称してもよく、化合物Ｂの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ２．０を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、またはＩＵＰＡＣを使用して、（５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）と称し得る。
【００７１】
用語「選択的阻害剤」、「選択的に阻害する」またはこの変形は、ファミリーの少なくとも１つの他のメンバーまたはアイソフォームより効果的に、同じタンパク質ファミリー内のあるメンバーまたはアイソフォームを阻害する化合物または分子を指す。例えば、「ＰＩ３Ｋδ阻害剤」は、ＰＩ３Ｋファミリーの少なくとも１つの他の異性体より効果的に、ＰＩ３Ｋδアイソフォームを阻害する化合物を指し、「ＪＡＫ１／２阻害剤」は、ＪＡＫファミリーの少なくとも１つの他のメンバーより効果的に、ＪＡＫ１／２を阻害する化合物を指す。選択的阻害剤はまた、ファミリーの他のメンバーまたは異性体に対して活性であり得るが、同じ程度の阻害を達成するのにより高い濃度を必要とする。「選択的」をまた使用して、比較し得る化合物より特定のタンパク質またはキナーゼをより阻害する化合物を説明することができる。
【００７２】
用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。同様に、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００７３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００７４】
用語「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１〜６アルキル、ニトロＣ２〜６アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクラミノアシル、Ｃ１〜６アルキルアシル、Ｃ２〜６アルケニルアシル、Ｃ２〜６アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、Ｃ２〜６アルキルスルフェニル（ａｌｋｌｙｓｕｌｐｈｅｎｙｌ）、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される１個または複数の基で置換されている基を指す。ある特定の実施形態において、「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、アリールスルホニルおよびシアノからなる群より選択される１個もしくは複数の基で置換されている基を指す。
【００７５】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素の単一、多核、共役または縮合残基を指す。例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンキサントラセニル（ｄｉｂｅｎｘａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）およびフェナントレニルが含まれる。
【００７６】
用語「不飽和Ｎ−含有５員または６員ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する不飽和環状炭化水素基を指す。適切なＮ−含有複素環基は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員または６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル；ならびに１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員または６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルを含む。
【００７７】
本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅ）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み、炭素原子に付着した１〜ｎ個の水素原子は、重水素原子またはＤで置き換えられていてもよく、ｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させ得、したがって、哺乳動物に投与したとき、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない材料を指し、例えば、材料は、任意の有意な望ましくない生物学的効果をもたらすことなく、またはそれが含有される組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれてもよい。薬学的に許容される担体または賦形剤は好ましくは、毒物学的および製造試験の必要とされる標準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって作製されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。塩の例は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、式中、ｎは、０〜４である）を含み得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、酸付加塩として得てもよく、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得てもよい。代わりに、生成物は遊離塩基でよく、薬学的に許容される付加塩を含めた付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための一般に公知の手順によって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成し得る。当業者であれば、無毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用し得る様々な合成法を認識するであろう。
【００８０】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されたとき、例えば、プロドラッグの代謝プロセシングによって化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥとなる、任意の化合物を含む。
【００８１】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。方法ならびに組成物（例えば、医薬組成物、製造品およびキットを含めた）において使用される化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅの塩の溶媒和物を使用するか、または含み得る。一実施形態において、溶媒は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅの水和物であり得る。
【００８２】
提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の光学異性体、ラセミ化合物または他のこれらの混合物を使用するか、または含み得る。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得てもよい。ラセミ化合物の分割は、例えば、公知の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーによって達成し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する、Ｚ−およびＥ−形態（もしくはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態）の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物がまた提供される。提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥの任意の互変異性形態、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅのラセミ混合物、または鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の１つのエナンチオマーを含有する混合物を使用するか、または含み得る。化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥの全てのこのような異性体形態は、あたかも、それぞれおよび全ての異性体形態が具体的かつ個々に列挙されたのと同じように本明細書において含まれる。例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅは、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率のその（Ｓ）−エナンチオマーを有する。
【００８４】
例として、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、（ｉ）化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩の鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）化合物Ａ、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーでの化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、および化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。
【００８５】
別の例について、提供する方法、組成物、キットおよび製造品の特定の実施形態は、（ｉ）化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）オビヌツズマブを使用するか、または含み得る。提供する方法、組成物、キットおよび製造品の他の実施形態は、（ｉ）化合物Ｂまたは化合物Ｃの鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）オビヌツズマブを使用するか、または含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、１種または複数の治療剤は、様々な過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するために使用および／または開発されている阻害剤を含む。例示的な治療剤は、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、およびＪＡＫと関連する経路を阻害する化合物または分子、例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路（経路の全体または部分）を阻害する薬剤を含む。ｍＴＯＲの阻害剤は、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス（またはデホロリムス）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ−２２３、ＲＡＤ００１、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ラパマイシン、Ｋｕ−００６３７９４、またはＰＰ２４２を含む。ＡＫＴの阻害剤は、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５を含む。ＭＥＫの阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、およびＣＩ−１０４０を含む。本出願はまた、他の阻害剤、例えば、ＣＤＫ阻害剤（ＡＴ−７５１９、ＳＮＳ−０３２）、ＪＮＫ阻害剤（ＣＣ−４０１）、ＭＡＰＫ阻害剤（ＶＸ−７０２、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０）、Ｒａｆ阻害剤（ＰＬＸ４７２０）、ＲＯＣＫ阻害剤（Ｒｈｏ−１５）、Ｔｉｅ２阻害剤（ＡＭＧ−Ｔｉｅ２−１）、ＴＫ阻害剤（エルロチニブ）、または任意のこれらの組み合わせを使用し、含む。本明細書に記載のように、このような阻害剤は、標的（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマ）の全てのサブクラス（例えば、アイソフォームまたはメンバー）または経路を阻害する化合物または薬剤、１つのサブクラスを主に阻害する化合物または薬剤、および全てのサブクラスのサブセットを阻害する化合物または薬剤を含む。
【００８７】
本出願において、ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＪＡＫ阻害剤を含めた１種または複数の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管形成阻害剤、治療用抗体、または任意のこれらの組み合わせと共に使用され得るか、または組み合わされ得る。
【００８８】
化学療法剤は、これらの作用機序によって、例えば、下記の群に分類し得る。代謝拮抗剤／抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤、天然産物、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）を含めた抗増殖性／有糸分裂阻害剤、ならびに微小管、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、ｔａｘｏｌ、ｔａｘｏｔｅｒｅ、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロランブシル）、ならびに（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼネス（ｔｒａｚｅｎｅｓ）−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；フィブリン溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）；抗分泌剤（ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（ブレベルジン）；免疫抑制剤であるタクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸塩；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラス��ズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発剤（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発剤、毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター；ならびにクロマチン。
【００８９】
本明細書において使用する場合、用語「化学療法剤」もしくは「化学療法薬」（または化学療法剤による処置の場合は「化学療法」）は、がんの処置において有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ；アルフレトアミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエミレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエミルエルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミルアメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含めた）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンｐｈｉＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照されたい；ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（Ａｄｒａｍｙｃｉｎ（商標））（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含めた）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクオロトリエミルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈ���ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセオロダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。１種または複数の化学療法剤が、本出願において使用または含まれる。例えば、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルは、過剰増殖性障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に使用される。
【００９０】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるのは、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロード（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体である。
【００９１】
血管形成阻害剤には、これらに限定されないが、レチノイド酸（ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ａｃｉｄ）およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨に由来する阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含めたマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルグボキシンアミノルミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ９４が含まれる。他の抗血管新生剤は、抗体、好ましくは、これらの血管形成増殖因子に対するモノクローナル抗体：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２を含む。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５巻：１３５９〜１３６４頁を参照されたい。
【００９２】
抗線維化剤には、これらに限定されないが、化合物、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）、ならびにリジルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するＰａｌｆｒｅｙｍａｎらに付与された１９９０年１０月２３日発行の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」という表題の米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関するＫａｇａｎらに付与された１９９１年３月５日発行の「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｕｓｉｎｇ  ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ  ｄｉａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」という表題の米国特許第４，９９７，８５４号（これらは、参照により本明細書に組み込まれている）に開示されている化合物が含まれる。さらなる例示的な阻害剤は、化合物、例えば、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンに関するＰａｌｆｒｅｙｍａｎらに付与された１９９０年７月２４日発行の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」という表題の米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば、米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメミル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；および米国特許出願第２００４／０２４８８７１号（これらは、参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、カルボニルと結合した後で、共鳴によって安定化する生成物を生成するもの、例えば、下記の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和または飽和ハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンを含む。また、抗線維化剤は、細胞を透過するか、または透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物は、間接的阻害剤、例えば、リジルオキシダーゼによるリジルおよびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ反応に起因するアルデヒド誘導体をブロックする化合物、例えば、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミン、またはその類似体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｂｕｔａｎｅ  ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物を含む。
【００９３】
免疫療法剤は、患者を処置するのに適した治療用抗体；例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ズリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ズシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファリエツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８を含むが、これらには限定されない。例示的な治療用抗体は、放射性同位体粒子、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１でさらに標識するか、またはこれらと組み合わされ得る。
【００９４】
特定の実施形態において、さらなる治療剤は、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。ナイトロジェンマスタードアルキル化剤の非限定的例は、クロランブシルを含む。
【００９５】
一実施形態において、１種または複数のさらなる治療剤は、Ａｂｌ、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、例えば、ＡＳＫ１、オーロラキナーゼ、ＢＴＫ、ＢＲＤ、例えば、ＢＲＤ４、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、例えば、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ＦＹＮ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ＩＫＫ、例えば、ＩＫＫβε、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えば、ＩＤＨ１、ＩＫＫ、ＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３、ＫＤＲ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リジルオキシダーゼタンパク質、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、例えば、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５、ＬＹＮ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ１−１０、ＭＥＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎ＰＩ３Ｋ、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）、例えば、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、および／またはＣ、ＰＹＫ、ＳＹＫ、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／トレオニンキナーゼＳＴＫ、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ（ＴＢＫ）、例えば、ＴＢＫ１、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、ＶＥＧＦＲ、ＹＥＳ、または任意のこれらの組み合わせへの阻害剤であり得る。特定の実施形態において、１種または複数の治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎ＰＩ３Ｋ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３である。別の実施形態において、１種または複数の治療剤は、ＰＩ３Ｋα阻害剤およびＪＡＫ阻害剤である。
【００９６】
例として、１種または複数の治療剤は、これらに限定されないが、化合物Ａ、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８を含めたＪＡＫ阻害剤；これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、パノビノスタット）、チロシンキナーゼ阻害剤（レスタウルチニブ）を含めた骨髄線維症阻害剤；これらに限定されないが、ＵＳ２００９／０１４２３４５、ＵＳ２０１１／０２８７０１１、ＷＯ２０１３／０２７８０２、ＷＯ２０１３／０３４９３３、および米国特許仮出願第６１／７０５，０４４号に開示されているものを含めたジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤；これらに限定されないが、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１に記載されているものを含めたＭＭＰ９阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３に記載されている抗体を含めたＬＯＸＬ阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３、ＷＯ２００９／０３５７９１およびＷＯ／２０１１／０９７５１３に記載されている抗体を含めたＬＯＸＬ２阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ／２０１３／１１２７４１に記載されているものを含めたＡＳＫ１阻害剤；これらに限定されないが、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、米国特許第７，９３２，２６０号、米国特許仮出願第６１／５４３，１７６号、同第６１／５８１，５２８号、同第６１／７４５，４２９号、同第６１／７４５，４３７号および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３を含めたＰＩ３Ｋδ阻害剤；これらに限定されないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＴＧＸ２２１を含めたＰＩ３Ｋβ阻害剤；これらに限定されないが、ブパルリシブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９を含めたＰＩ３Ｋα阻害剤；これらに限定されないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、ＴＧ１００１１５を含めたＰＩ３Ｋγ阻害剤；これらに限定されないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＧＤＣ−０９４１を含めた汎ＰＩ３Ｋ阻害剤；これらに限定されないが、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニンを含めたさらなるＰＩ３Ｋ阻害剤；これらに限定されないが、イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、ＣＣ−２９２を含めたＢＴＫ阻害剤；これらに限定されないが、タマチニブ（Ｒ４０６）、ホスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６��−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、または米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているものを含めたＳＹＫ阻害剤；ＢＲＤ４阻害剤；これらに限定されないが、ゲフィチニブおよびエルロチニブ（上皮増殖因子受容体またはＥＧＦＲを標的としたもの）ならびにスニチニブ（ＦＧＦ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦについての受容体を標的とする）を含めたチロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）；ＩＤＨ１阻害剤；ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；あるいはこれらに限定されないが、パノビノスタットを含めた、潜在ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する薬剤；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター；およびロミデプシンである。
【００９７】
他の態様において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、または化合物Ｃおよび化合物Ｂをともに）ならびに本明細書に記載のような抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ）の組み合わせは、がんまたは炎症性障害を処置するために使用および／または開発されている１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて使用される。１種または複数のさらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋα、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、またはブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）；ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、例えば、ＢＲＤ４、リジルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、例えば、ＬＯＸＬ１−５、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ１−１０、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えば、ＩＤＨ１、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、例えば、ＡＳＫ１、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、例えば、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、または任意のこれらの組み合わせに対する阻害剤であり得る。ある特定の他の実施形態において、１種または複数のさらなる治療剤には、これらに限定されないが、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＢＭＳ−９３６５５８もしくはＭＤＸ１１０６）またはＭＫ−３４７７５）および抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ１１０５−０１）が含まれる。
【００９８】
１種、２種、３種、またはそれ超のさらなる治療剤（例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ１阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗線維化剤、血管形成阻害剤、治療用抗体、または任意のこれらの組み合わせと共にさらに使用され得るか、または組み合わされ得る。
【００９９】
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、これらに限定されないが、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、過剰増殖性障害、例えば、がんおよびＭＰＮを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤および／またはＪＡＫ１／２阻害剤を使用するか、または含む。１種、２種、３種、またはそれ超の阻害剤または治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管形成阻害剤、治療用抗体、または任意のこれらの組み合わせと共にさらに使用され得るか、または組み合わされ得る。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、ＭＰＮを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、ＪＡＫ阻害剤として、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩、またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩；ならびにＰＩ３Ｋδ阻害剤として、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Ｄもしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物Ｅもしくは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。他の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩である。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ化合物は、化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１０２】
他の実施形態において、がんを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤および／または抗ＣＤ２０抗体を使用するか、または含む。ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤として化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、抗ＣＤ２０抗体としてオビヌツズマブを使用するか、または含む。
処置の方法
【０１０３】
本出願は、被験体（例えば、ヒト）に治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、および／またはＢＲＤ阻害剤を含めた阻害剤の１種または複数を投与することを含む、被験体（例えば、ヒト）において過剰増殖性疾患を処置するための方法を提供する。一実施形態において、方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量のＪＡＫ１／２阻害剤を含めたＪＡＫ阻害剤を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤を含めたＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む。さらなる実施形態において、方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および治療有効量のさらなる治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａもしくはルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅ、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態において、方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥを投与することを含む。別の実施形態において、方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。他の実施形態において、方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥを投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１０４】
本開示はまた、被験体（例えば、ヒト）に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む、被験体（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、被験体（例えば、ヒト）に治療有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む。一実施形態において、方法は、被験体（例えば、ヒト）に治療有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のオビヌツズマブを投与することを含む。他の実施形態において、方法は、それを必要とするヒトに治療有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩および治療有効量のオビヌツズマブを投与することを含み、ヒトは、がんを有するか、またはがんを有することが疑われる。
【０１０５】
被験体は、患者であるヒトであり得る。患者は、従前の薬物療法を受けているか、または受けていなくてもよい。一実施形態において、方法は、サリドマイドもしくはその誘導体、例えば、レナリドミド、または他のＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブもしくはＴＧ１０１３４８で処置されてきたか、あるいは現在処置を受けている過剰増殖性疾患患者への処置または治療を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、ＪＡＫ阻害剤を使用した従前の薬物処置を受けた患者を処置することを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、方法は、ある期間にわたってＪＡＫ阻害剤を使用した従前の薬物処置（すなわち、慢性ＪＡＫ療法）を受けてきており、疾患の持続を発生した患者を処置することを含む。慢性ルクソリチニブ（すなわち、３〜６カ月、６カ月超、または複数年にわたる）を受けてきた患者は一般に、疾患の持続を発生させる。本明細書において使用する場合、疾患の持続は、脾腫および／もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解がないこと、または臨床的改善の喪失を示す患者を指す。
【０１０７】
過剰増殖性疾患は、がんおよび骨髄増殖性疾患、例えば、心臓、肺、胃腸、尿生殖路、肝臓、骨、神経系、婦人科、血液、皮膚、および副腎における細胞増殖性疾患を含む。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は従前に処置されていない、方法を提供する。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、白血病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は従前に処置されていない、方法を提供する。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、慢性リンパ球性白血病（ｌｙｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は従前に処置されていない、方法を提供する。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、リンパ腫を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は従前に処置されていない、方法を提供する。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）（ＦＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、ベンダムスチンおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、白血病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、ベンダムスチンおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、慢性リンパ球性白血病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、ベンダムスチンおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、リンパ腫を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、ベンダムスチンおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、白血病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、慢性リンパ球性白血病を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、リンパ腫を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤および治療有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、患者は、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブによる処置に適していない、方法を提供する。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
骨髄増殖性疾患
【０１２０】
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）または骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）は、１種または複数の骨髄性細胞の増加または過剰産生、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖因子非依存性コロニー形成、骨髄細胞過形成、髄外造血、脾腫、肝腫大、ならびに血栓性および／または出血性素因を有する多能性造血幹細胞のクローン性障害の多様な群である。骨髄増殖性疾患（ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）または新生物には、これらに限定されないが、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症、原因不明性（ａｇｎｏｎｅｉｃ）骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症、慢性好中球性白血病、骨髄異形成（ｍｙｅｌｏｄｉｓｐｌａｓｔｉｃ）症候群、および全身性肥満細胞症が含まれる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患（ｍｙｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症である。ある特定の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症である。他の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。別の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症である。
【０１２１】
慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）は、成熟骨髄性細胞の過剰な産生によって特徴付けられる後天性骨髄障害である。これらの状態からの主要な病的状態は、血栓性−出血性合併症（動脈および静脈血栓症、大出血）ならびに急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換からもたらされる。骨髄線維症は、造血幹細胞を変化させ、かつキナーゼが媒介するシグナル伝達プロセスにおける変化を生じさせる後天性変異に由来し、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす（Ｔｅｆｆｅｒｉら、Ｂｌｏｏｄ、１０８巻：１４９７〜５０３頁、２００６年）。ＰＭＦは、欧州、オーストラリア、および米国において１００，０００人当たり０．４〜１．３人の発生数を伴うまれな疾患である。骨髄線維症はまた、ＰＶ（１０〜２０年後に被験体の１０〜２０％）およびＥＴ（被験体の２〜３％）を有する患者において起こり得、この場合、これはＥＴ／ＰＶ後のＭＦと称される。ＰＭＦにおける病原性機序は、造血幹細胞クローンの抑制されない増殖であり得、これは、無効な赤血球形成、非定型巨核球過形成、および総顆粒球に対する未熟顆粒球の比の増加をもたらす。クローン骨髄増殖は、骨髄線維症、ならびに脾臓、肝臓、および他の器官における髄外造血が特徴的に伴う。血液塗抹標本における髄外造血の他の特徴は、涙滴状赤血球、有核赤血球、および骨髄未成熟を含む。さらなる臨床的特徴は、著しい脾腫、進行性貧血、および全身症状を含む。
【０１２２】
骨髄増殖性新生物の研究および処置（ＩＷＧ−ＭＲＴ）のためのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）は、骨髄増殖性疾患および関連する状態を定義した（Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．、５９巻：１７１〜１９１頁、２００９年）が、これを本出願において使用する。ＭＰＮまたはＰＭＦを示す患者は、ＩＷＧ−ＭＲＴ診断基準を使用して当技術分野で同定可能である。特定のＭＰＮの「危険性がある」被験体は、疾患の初期病期形態を有する被験体であり、例えば、その遺伝子マーカー、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子を有する被験体を含み得、これはＰＶ（＞９５％）、ＥＴ（６０％）およびＰＭＦ（６０％）と関連する。さらに、被験体においてより初期病期形態の症状が既に発現する場合、被験体は特定のＭＰＮについて「危険性がある」と考えられる。例えば、ＭＰＮを示す被験体は、ＰＶ後およびＥＴ後の危険性があり、これらの両方はＭＰＮに続いて発生する。
【０１２３】
化合物ＡはＪＡＫ阻害剤であり、ＰＭＦを含めたＭＰＮ患者において改善された臨床反応を提供する。改善された転帰の１つは、貧血反応および／または脾臓反応の改善である。「貧血反応」とは、患者のヘモグロビンレベルが増加すること、または輸血依存性であった患者が輸血非依存性となることを意味する。望ましくは、最低８週間継続する２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビンの最小の増加が達成され、これはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）コンセンサスの診断基準において特定されている改善のレベルである。しかし、ヘモグロビンのより少なくはあるがまだ医学的に有意な増加はまた、用語「貧血反応」内であると考えられる。「脾臓反応」とは、身体的診察の間における従前に触診可能な脾臓の触診によって、または画像診断法によって評価するような、患者の脾臓のサイズの低減を意味する。ＩＷＧコンセンサスの診断基準は、ベースライン（処置の前）において少なくとも１０ｃｍである脾臓の触診可能な脾腫（脾臓拡大）における最低で５０％の低減があるか、またはベースラインにおいて５ｃｍ超で触診可能な脾臓が触診可能でなくなることと特定している。しかし、より小さな低減はまた、用語「脾臓反応」内であると考えられる。
【０１２４】
本出願の一態様は、従前の薬物療法を受けているか、または現在薬物療法中である患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。例として、患者は、多発性骨髄腫の処置において使用されるサリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイドもしくはその誘導体で処置されたか、または現在処置されており、また骨髄増殖性障害に罹患している患者においていくらかの利益を示しているようである。他の例において、患者はこれらに限定されないが、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＴＧ１０１３４８、ルクソリチニブを含めた、化合物Ａ以外のＪＡＫ阻害剤で処置されたか、または処置を受けている。患者は、他のＪＡＫ２阻害剤の効果が患者において顕在化するのに十分なように、本明細書において提供する組成物または処置に対してある時間枠内で、他のＪＡＫ２阻害剤による処置を受けているか、またはこのような薬物による処置を受ける。一般に、ＩＮＣＢ０１８４２４は、５ｍｇ  ＢＩＤから２５ｍｇ  ＢＩＤの用量滴定（ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を伴って１５ｍｇまたは２０ｍｇ、ＢＩＤの開始用量で投与される。ＴＧ１０１３４８は、６８０ｍｇ／日であると決定される最大耐用量（ＭＴＤ）で１日１回投与される。ルクソリチニブは、２０ｍｇ、１５ｍｇ、または５ｍｇ  ＢＩＤの安定的な用量（血小板数をベースとする）で投与される。
【０１２５】
特定の実施形態において、ＭＰＤ患者は薬物処置を受けておらず、すなわち、ナイーブである。ナイーブＭＰＤ患者は、本明細書に記載されている処置または治療をその後に受け得る。例えば、ナイーブＭＰＤ患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、さらなる治療剤、または任意のこれらの組み合わせを受け得る。
【０１２６】
本出願による処置または組成物を受けている患者は、患者が最初は上で留意したマーカーの任意の１つまたは複数のレベルの上昇をベースとして選択されたとき、改善された反応を経験する。上昇したレベルは、正常な被験体におけるレベルよりも大きなレベルである。本明細書において使用する場合、所与のマーカーの「レベル」は、所与の患者において測定したレベルが、正常な被験体における対応するレベルと統計的に有意な程度まで異なるとき、変化し、すなわち、上昇するか、または低減すると考えられる。望ましくは、少なくとも０．０５またはそれ超の有意な、すなわち、より良好なｐ値を生じさせるのに十分な程度まで変化したマーカーレベルを示す患者は、本明細書に記載されている療法についての適切な候補である。実施形態において、ｐ値は、少なくとも０．０３、０．０２または０．０１であり、好ましい実施形態において、ｐ値は、少なくとも０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００１またはより良好である。所与のマーカーのレベルは、上で留意したマーカーの検出のために既に十分に確立されているアッセイを使用して決定することができる。実施形態において、患者候補からの生体試料、例えば、全血またはその画分、例えば、血漿または血清の試料を抽出することによってこれは達成される。次いで、試料を処理して、必要に応じて目的のマーカーについて濃縮し、濃縮した試料またはニートの試料を、例えば、マーカーについての検出可能なリガンド、例えば、マーカーに選択的に結合する標識抗体を使用してアッセイする。次いで、試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に決定して、値を得ることができ、これを次いで健康な被験体におけるこのマーカーについての正常なレベルである参照値と比較する。上で述べたように、少なくとも０．０５であるｐ値に到達するのに十分なマーカーレベルの差異は、変化した有意なマーカーレベルを示し、そのマーカーの上昇したレベル（またはエオタキシンの場合は、減少したレベル）を示す患者は、本出願の方法、組成物、キットを使用して処置される候補である。
【０１２７】
また療法のための候補として適切であるのは、比較的小さなサイズの脾臓を示すもの、ならびに上昇したレベルの循環または末梢芽細胞を示すものを含めて、特定の臨床診断基準を満たす患者である。一実施形態において、選択した患者は、輸血依存性にまだ進行していないものである。脾臓の拡大は、触診によって評価される。脾臓のサイズおよび容積はまた、画像診断法、例えば、超音波、ＣＴまたはＭＲＩによって測定することができる。正常な脾臓のサイズは、頭尾方向の長さが概ね１１．０ｃｍである。
【０１２８】
また療法のための候補として適切であるのは、より低い百分率の循環芽細胞を示す患者である。芽細胞は、末梢血ではなく骨髄中に通常見出される未熟前駆細胞である。これらは通常、成熟血液細胞を生じさせる。より低い百分率の循環芽細胞は、末梢血塗抹標本の細胞形態学的分析、ならびに多パラメーターフローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって測定される。予後因子として、＞／＝１％芽細胞を使用する。
【０１２９】
別の態様において、本出願は、従前の療法を受け、最適以下の反応を示す患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。従前の薬物療法に対する最適以下の反応は、無効な赤血球形成および骨髄線維症によって特徴付けられてもよく、髄外造血は、従前の薬物療法に対して非反応性または耐性である細胞のクローンの出現に部分的による著しい肝脾腫によって症状発現する。ルクソリチニブを受けている患者は、ある期間後に耐性または非反応性を発生させることが示されてきた。このような疾患は、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、もしくは１２カ月または数年のルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｂ）処置の後に観察し得る。
【０１３０】
最適以下の反応についての生物学的機序は不明である。ＪＡＫ２内の耐性の変異はＪＡＫ阻害剤に対する獲得耐性についての基礎として同定されなかったが、ヘテロ二量体のＪＡＫ−ＳＴＡＴ活性化は、疾患の持続の潜在的機序である。ＪＡＫ阻害剤持続性細胞はＪＡＫ阻害剤への曝露によって発生し得、このような細胞は、これらの薬物への進行中の曝露に応答してより低いアポトーシスを示し得る。これは、ＪＡＫ阻害剤によってもはや阻害されない持続性細胞においてＪＡＫ２リン酸化および下流のＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＭＡＰキナーゼシグナル伝達の再活性化をもたらし得る。ＪＡＫファミリーメンバーであるＪＡＫ１およびＴＹＫ２は、持続性細胞中のＪＡＫ２と関連し、ＪＡＫ２の再活性化がもたらされることが示唆される。
【０１３１】
持続現象は可逆的であり、ＪＡＫ阻害剤の中止によって細胞は再感作されるか、または反応性となる。これらの再感作細胞は、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２およびＪＡＫ２の間の関連の喪失を示唆し、ＪＡＫ２活性化の喪失をもたらす。ＪＡＫ阻害剤持続のこの現象は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＭＰＮマウスモデルにおいて、およびルクソリチニブで処置された患者の一次試料において観察される。
【０１３２】
本出願は、ＰＩ３Ｋδアイソフォームが発現され、ＭＦ患者からの前駆細胞中のＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δ、およびγの中の顕著なアイソフォーム（すなわち、最も高い発現レベル）を示す。さらに、本出願は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤が、ＭＦ患者からのＰＢＭＣにおいてトロンボポエチン（ＴＰＯ）処置された、および基礎（ＴＰＯ処理されていない）ＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化（ｐ−ＡＫＴ／ｐ−Ｓ６ＲＰ）を阻害したことを示した。ＭＦ患者は慢性ルクソリチニブ療法を受けているか、またはルクソリチニブも他のＪＡＫ阻害剤も受けていなかった（すなわち、ナイーブ）。トロンボポエチン（ＴＰＯ）によるＭＰＬ受容体の活性化によって、ＪＡＫ２は膜に動員され、これはＳＴＡＴ３／５、ＰＩ３ＫおよびＲＡＳを含めた下流シグナル伝達経路を活性化し、増殖、生存、代謝および細胞の運動性の増加をもたらすことが仮定される。原発性ＭＦ患者の約５０〜６０％は、シグナル伝達カスケードを構成的に活性化する活性化ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
【０１３３】
本出願によると、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤の組み合わせは、増強された治療反応（有益な効果または相乗効果を含めた）をもたらす。また、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の併行的な標的化は、ＭＰＮを有する患者において有効性を最適化し、毒性を低減させる新規な治療的処置を表し得る。
がん
【０１３４】
本明細書に記載の方法を使用して、様々なタイプのがんを処置し得る。いくつかの実施形態において、がんは、再発性または治療抵抗性の血液悪性疾患を含めた血液悪性疾患であり得る。本明細書に記載の方法を使用して処置の影響を受けやすいがんは、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病は、例えば、リンパ球性白血病および慢性骨髄性（骨髄性）白血病を含み得る。リンパ腫は、例えば、リンパ組織および細網内皮系組織の悪性新生物、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、無痛性非ホジキンリンパ腫を含めた）、およびリンパ球性リンパ腫を含み得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態において、がんは、微小残存病変（ＭＲＤ）である。さらなる実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および治療抵抗性ｉＮＨＬから選択される。特定の実施形態において、がんは、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、がんは、治療抵抗性ｉＮＨＬである。一実施形態において、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。他の実施形態において、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１３６】
一実施形態において、がんは、再発性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。一実施形態において、がんは、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、がんは、小リンパ球性リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性小リンパ球性リンパ腫である。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、被験体に治療有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のオビヌツズマブを投与することによって、被験体（例えば、ヒト）においてがんを処置する方法であって、がんは、白血病である、方法が提供される。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性白血病である。慢性白血病の一例は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。一実施形態において、白血病は、微小残存病変（ＭＲＤ）である。
【０１３９】
他の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）に治療有効量の化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のオビヌツズマブを投与することによって、被験体においてがんを処置する方法であって、がんは、リンパ腫である、方法がまた提供される。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫の一例は、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または治療抵抗性ｉＮＨＬである。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、濾胞性リンパ腫または小リンパ球性リンパ腫である。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含めた乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含めた前立腺がん；例えば、転移性腎細胞癌を含めた腎臓がん；肝細胞がん；例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含めた肺がん；例えば、進行性上皮がんまたは原発性腹膜がんを含めた卵巣がん；子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；胃がん；食道がん；例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含めた頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含めた神経内分泌がん；例えば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫を含めた脳腫瘍；骨がん；ならびに軟部組織肉腫からなる群より選択される固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がんである。
【０１４１】
提供する処置の方法のいずれかを使用して、様々な病期のがんを処置し得る。例として、がんの病期には、これらに限定されないが、初期、進行、局所的進行、寛解、治療抵抗性、寛解後の再発生および進行性が含まれる。
被験体
【０１４２】
提供する処置の方法のいずれかを使用して、がんと診断されているか、またはがんを有すると疑われる被験体（例えば、ヒト）を処置し得る。本明細書において使用する場合、被験体は、例えば、ヒトを含めた哺乳動物を指す。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、被験体は、がんまたは過剰増殖性疾患と関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、がんと関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、がんの初期病期にある。他の実施形態において、被験体は、がんの進行病期にある。
【０１４４】
特定のものにおいて、被験体は、診断されているか、または診断されていない、がんまたは過剰増殖性疾患の危険性があるか、または遺伝的にもしくはその他の点（例えば、危険因子）でがんまたは過剰増殖性疾患を発生する素因があるヒトであり得る。本明細書において使用する場合、「危険性がある」被験体は、がんを発生する危険性のある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有してもよいか、または有さなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示していてもよいか、示さなくてもよい。危険性がある被験体は、本明細書に記載されているがんの発生と相関する測定可能なパラメーターである１つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の１つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体よりがんを発生するより高い可能性を有する。これらの危険因子は、例えば、年齢、性別、人種、食事、従前の病歴、前駆疾患の存在、遺伝子（例えば、遺伝性）の検討事項、および環境曝露を含み得る。いくつかの実施形態において、がんの危険性がある被験体は、例えば、疾患を経験してきた親類を有するもの、およびその危険性が遺伝子または生化学マーカーの分析によって決定されるものを含む。
【０１４５】
さらに、被験体は、１つまたは複数の標準的治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術、またはこれらの組み合わせを受けているヒトであり得る。したがって、１種または複数のキナーゼ阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組み合わせの投与の前、その間、またはその後に投与し得る。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して実質的に治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法による処置（標準的または実験的化学療法を含めた）に対して治療抵抗性である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法による処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法による処置（標準的または実験的化学療法を含めた）に対して治療抵抗性である。いくつかの実施形態において、被験体は、リツキシマブに対して治療抵抗性である。
【０１４８】
化学療法による処置の他の例（標準的または実験的化学療法を含めた）を下記に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ」、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、２８５〜２９４頁において概説されている。米国におけるリンパ腫発生数パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．ら、「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」、Ｂｌｏｏｄ、２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁においてプロファイルされている。
【０１４９】
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例には、これらに限定されないが、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが含まれる。さらなる免疫療法剤は、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づいたがんワクチンを使用することを含み、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。一実施形態において、免疫療法剤は、抗ＣＤ２０抗体である。他の実施形態において、免疫療法剤は、オビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量の化合物Ｂおよび治療有効量のオビヌツズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む。化合物Ｂの投与は、オビヌツズマブの投与の前、その投与と併行的、またはその投与の後であり得る。本出願において示すように、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせは、単独または他の薬剤と合わせたオビヌツズマブと比較して、所望の治療上の利点を提供し得る。１つの利点は、オビヌツズマブ単独によるがん細胞の細胞死と比較した、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせによるがん細胞の細胞死の増加であり得る。他の利点は、オビヌツズマブと他の薬剤との組み合わせと比較した、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせの所望の安全性プロファイルであり得る。なぜなら、他の薬剤がオビヌツズマブの免疫エフェクター機能およびｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を妨げ得るためである。
【０１５０】
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法薬剤の例には、アルデスロイキン、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）ＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化二砒素、ベータアレチン（ｂｅｔａ  ａｌｅｔｈｉｎｅ）、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤であるＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブラスチン（Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ））、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）オバトクラキス（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスフ��ミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。
【０１５１】
治療的処置は、幹細胞移植もしくは処置を伴う上記の治療のいずれかで補足するか、またはこれと合わせることができる。修正したアプローチの一例は、放射免疫療法であり、モノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１と合わせる。併用療法の例には、これらに限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ＣＨＯＰを伴うＢｅｘｘａｒ（登録商標）が含まれる。
【０１５２】
他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
【０１５３】
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に、Ｂ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、およびこれらの組み合わせの使用、特に、抗体療法と化学療法との統合を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのためのコンジュゲートしていないモノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的レジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０−標識したイブリツモマブチウキセタン、およびヨウ素−１３１−標識したトシツモマブが含まれる。
【０１５４】
別の例において、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療的処置は、組み合わせ化学療法、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メソトレキセート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）を含む。さらに、これらのレジメンは、モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）で補足され、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成することができる。他のアプローチは、上記の治療のいずれかと、幹細胞移植、またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）による処置とを合わせることを含む。マントル細胞リンパ腫を処置する他のアプローチは、例えば、モノクローナル抗体様リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）を使用した免疫療法を含む。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含めた無痛性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブおよび化学療法薬剤の組み合わせは、特に有効である。修正されたアプローチは、放射免疫療法であり、モノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））と合わせる。別の例において、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰによる逐次の処置において使用される。別の免疫療法の例は、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づいたがんワクチンを使用することを含む。リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するまた他のアプローチは、高用量化学療法とカップリングした自家幹細胞移植を含み、あるいはマントル細胞リンパ腫の処置は、プロテアソーム阻害剤、例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または抗血管新生剤、例えば、特に、Ｒｉｔｕｘａｎと組み合わせたサリドマイドを投与することを含む。別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、かつ化学療法、例えば、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）へのがん細胞の感受性を増加させる薬物を投与することである。別の処置アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、これは細胞増殖の阻害、そしてさらには細胞死をもたらすことができる。非限定的例は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせた、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびテムシロリムスである。
【０１５５】
ＭＣＬのための他の最近の治療は、開示されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｊａｒｅｓ，  Ｐ．、２００７年）。このような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラキス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
【０１５６】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、シルデナフィルクエン酸塩（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メソトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン酒石酸塩、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イキサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、オクトレオチド酢酸塩、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化二砒素、チピファルニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ならびに任意のこれらの組み合わせが含まれる。
【０１５７】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
【０１５８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）薬物療法（Ｂｌｏｏｄ、２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ，  Ｊ．）を処置するために使用される他の治療剤の例には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンシュトレームについて列挙されている薬剤の多く、ならびに任意のこれらの組み合わせ、例えば、ＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが含まれる。
【０１５９】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，  Ｄ．）を処置するために使用される他の治療剤の例には、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンシュトレームについて列挙されている薬剤の多く、ならびに一般の組み合わせレジメンを含めた組み合わせ化学療法および化学免疫療法：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ならびにＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）が含まれる。
【０１６０】
このように、いくつかの態様において、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して実質的に治療抵抗性であるか、（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉｉｉ）既存の慢性ＭＰＮ療法に対して疾患の持続を発生しているか、または任意のこれらの組み合わせである被験体を感作させる方法が提供され、この方法は、被験体に有効量のＪＡＫ阻害剤、および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。感作される被験体は、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性であるか、またはこのような処置への耐性を発生していない被験体である。一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６１】
ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が関与する処置はまた、化学療法による処置によるか、またはＪＡＫ阻害剤単独の投与による、死滅またはアポトーシスに対してその他の点で耐性であり得るか、耐性を生じ得たか、または応答し得ない細胞を感作させるか、または細胞の感受性を回復させることができる。感作されているか、または感受性を回復した細胞は、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性である罹患細胞である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与は、細胞生存度の低減のレベルを増加させることによって、このようなＭＦ細胞を感作させるか、または感受性を回復させる。ある特定の実施形態において、細胞生存度における低減のレベルは、ＪＡＫ阻害剤単独のみと接触するときと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。また、細胞生存度における低減のレベルは、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、２０％〜９９％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、または３０％〜９０％増加し得る。
【０１６２】
他の態様において、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して実質的に治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である被験体を感作させる方法であって、被験体に有効量の化合物Ｂ、および有効量のオビヌツズマブを投与することを含む、方法が提供される。感作されている被験体は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの投与が関与する処置に対して反応性であるか、またはこのような処置に対して耐性を発生していない被験体である。
【０１６３】
化合物Ｂおよびオビヌツズマブの投与が関与する処置はまた、化学療法による処置によるか、またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（例えば、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ）単独の投与による死滅もしくはアポトーシスに対してその他の点で耐性であり得るか、耐性を生じ得たか、または応答し得ない細胞を感作させるか、または細胞の感受性を回復させることができる。感作されているか、または感受性を回復したがん細胞は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの投与が関与する処置に対して反応性であるがん細胞である。いくつかの実施形態において、両方の化合物の投与は、細胞生存度の低減のレベルを増加させることによって、このようながん細胞を感作させるか、または細胞の感受性を回復させる。ある特定の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの投与は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃのみとの接触、またはオビヌツズマブのみとの接触と比較して、細胞生存度の低減のレベルを少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加させる。他の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの投与は、細胞生存度の低減のレベルを１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、２０％〜９９％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、または３０％〜９０％増加させる。
処置
【０１６４】
本明細書において使用する場合、「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含めて有益または所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の臨床結果は、下記の１つまたは複数を含み得る。（ｉ）疾患からもたらされるもう一つの症状を減少させること；（ｉｉ）疾患の程度を減少させ、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）；（ｉｉｉ）疾患の広がり（例えば、転移）を予防または遅延させること；（ｉｖ）疾患の出現または再発を予防または遅延させること、疾患の進行を遅延または遅くすること；（ｖ）病態を改善すること、（部分的または全体的であろうと）疾患の寛解を提供すること、疾患を処置するのに必要とされる１種または複数の他の医薬の用量を減少させること；（ｖｉ）疾患の進行を遅延させること、生活の質を増すこと、および／あるいは（ｖｉｉ）生存を延長すること。
【０１６５】
１つのバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、疾患の重症度を減少させる。疾患の重症度の減少は、本明細書に記載の方法によってケモカインレベル（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２）により評価し得る。
【０１６６】
また、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含めた１種または複数の治療剤の投与は、がんまたは骨髄増殖性障害と関連する１つまたは複数の症状の重症度を、処置前の同じ被験体における対応する１つまたは複数の症状と比較して、またはこのような処置を受けていない他の被験体における対応する症状と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかで低減し得る。
【０１６７】
別のバリエーションにおいて、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの投与は、がんの重症度を減少させる。一態様において、がんの重症度の低減は、本明細書に記載の方法によるケモカインレベル（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２）によって評価し得る。
【０１６８】
また、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの投与は、処置の前の同じ被験体における対応する１つもしくは複数の症状と比較して、または組成物を受けていない他の被験体における対応する症状と比較して、がんと関連する１つまたは複数の症状の重症度を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかで低減し得る。ある特定の実施形態において、処置または処置することはまた、がんの病理学的帰結の低減を含み得る。提供される方法は、処置のこれらの態様の任意の１つまたは複数を企図する。
【０１６９】
本明細書において使用する場合、がんまたは骨髄増殖性疾患の発生を「遅延させること」とは、疾患の発生を延ばし、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化し、かつ／または延期することを意味する。遅延は、病歴および／または処置される被験体によって変動する期間であり得る。当業者には明らかなように、十分または有意な遅延は、個体が疾患を発生しないという点で、事実上予防を包含することができる。がんまたは骨髄増殖性障害の発生を「遅延させる」方法は、この方法を使用しない場合と比較したとき、所与の時間枠における疾患発生の可能性を低減させ、かつ／または所与の時間枠において疾患の程度を低減させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患発生は、標準的な方法、例えば、通例の身体的診察、採血、マンモグラフィー、画像化、または生検を使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初は検出不能であり得る疾患の進行を指してもよく、出現、再発、および発症を含む。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供する方法を使用して、がん細胞または骨髄増殖性疾患細胞の成長または増殖を処置し得る。例として、がん細胞は、造血起源のもの、骨髄性、赤血球系、巨核球性、または顆粒球性、前駆細胞である。
【０１７１】
他の実施形態において、方法を使用して、造血起源のがん細胞の成長または増殖を処置し得る。例えば、がん細胞は、リンパ系起源のものであり得る。一実施形態において、がん細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆細胞と関連するか、またはこれに由来する。化合物Ｂおよびオビヌツズマブの両方、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの両方の投与は、がん細胞の細胞生存度を減少させ、特定の代謝経路におけるリン酸化を撹乱もしくは阻害し、かつ／または疾患の重症度の低減と関連し得る特定のケモカインの産生を低減もしくは阻害し得る。
【０１７２】
いくつかの態様において、本明細書において、罹患細胞において細胞生存度を検出可能な程度に減少させるのに十分な量でＪＡＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与することを含む、ヒトにおいて罹患細胞の細胞生存度を減少させるための方法がまた提供される。ＪＡＫ阻害剤および／もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与した後、または罹患細胞とＪＡＫ阻害剤および／もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させた後のがん細胞における細胞生存度は、阻害剤の非存在下での罹患細胞における細胞生存度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。さらに、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤をヒトに投与した後、またはがん細胞とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤とを接触させた後の罹患細胞における細胞生存度は、阻害剤の非存在下でのがん細胞における細胞生存度と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、細胞生存度を測定し得る。例えば、がん細胞における細胞生存度は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定される。
【０１７３】
他の態様において、ヒトに化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブを、がん細胞における細胞生存度を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおいてがん細胞における細胞生存度を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。がん細胞における細胞生存度を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させることを含む、がん細胞における細胞生存度を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞における細胞生存度は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下でのがん細胞における細胞生存度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。ある特定の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞における細胞生存度は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下でのがん細胞における細胞生存度と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。上記の方法の一実施形態において、がん細胞は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞である。
【０１７４】
当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、細胞生存度を測定し得る。例えば、一実施形態において、がん細胞、例えば、ＣＬＬ細胞における細胞生存度は、細胞生存度アッセイ、例えば、ＭＴＳアッセイによって決定し得る。他の適切なアッセイは、例えば、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を含み得る。
【０１７５】
いくつかの態様において、本開示はまた、罹患細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、ＪＡＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与することを含む、ヒトにおける罹患細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化を減少させるための方法を提供する。例として、処置後の罹患細胞におけるＡＫＴ、Ｓ６、および／またはＥＲＫリン酸化は、阻害剤の非存在下での罹患細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。さらに、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与するか、またはがん細胞とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させた後の、罹患細胞におけるＡＫＴ、Ｓ６および／またはＥＲＫリン酸化は、阻害剤の非存在下での罹患細胞におけるＡＫＴおよび／またはＳ６リン酸化と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、およびＥＲＫリン酸化を測定し得る。例えば、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定する。
【０１７６】
他の態様において、ヒトに化合物Ｂおよびオビヌツズマブを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおけるがん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、化合物Ｂおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、またはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブとを接触させることを含む、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、またはＡＫＴおよびＳ６リン酸化を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、またはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＳ６リン酸化は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、がん細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。ある特定の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＳ６リン酸化は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、がん細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。上記の方法の一実施形態において、がん細胞は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞である。
【０１７７】
ヒトに化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で投与することを含む、ヒトにおいてがん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。がん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、がん細胞におけるＡＫＴリン酸化、ＥＲＫリン酸化、またはＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＥＲＫリン酸化は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、がん細胞におけるＥＲＫリン酸化と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。ある特定の実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブまたは化合物Ｃおよびオビヌツズマブをヒトに投与するか、あるいはがん細胞と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを接触させた後のがん細胞におけるＥＲＫリン酸化は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、がん細胞におけるＥＲＫリン酸化と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。上記の方法の一実施形態において、がん細胞は、バーキットリンパ腫細胞である。
【０１７８】
当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、およびＥＲＫリン酸化を測定し得る。例えば、一実施形態において、がん細胞、例えば、ＣＬＬ細胞またはバーキットリンパ腫細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化は、フローサイトメトリーまたは免疫ブロット法によって決定し得る。
【０１７９】
いくつかの態様において、本明細書において、試料とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤とを試料中のケモカインの産生を検出するのに十分な量で接触させることを含む、試料中のケモカインの産生を減少させるための方法がまた提供される。ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤との接触または投与の後のケモカインの産生または発現のレベルは、阻害剤の非存在下での細胞におけるものと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。ケモカインには、これらに限定されないが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、腫瘍壊死因子アルファ、ｃ−反応性（ｃｒｅａｔｉｖｅ）タンパク質、または任意のこれらの組み合わせが含まれる。
【０１８０】
例えば、ある特定の態様において、試料と化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとを、試料中のケモカインの産生を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で接触させることを含む、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２、または任意のこれらの組み合わせを発現している細胞を含む試料においてケモカインの産生を減少させるための方法がまた本明細書において提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、下記（ｉ）〜（ｉｖ）の１つまたは複数が当てはまる：
（ｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後のＣＬＬ２の産生は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、細胞におけるＣＬＬ２の産生と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少し、
（ｉｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後のＣＬＬ３の産生は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、細胞におけるＣＬＬ３の産生と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少し、
（ｉｉｉ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後のＣＬＬ４の産生は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、細胞におけるＣＬＬ４の産生と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少し、
（ｉｖ）化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブとの接触の後のＣＬＬ２２の産生は、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの非存在下で、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの非存在下での、細胞におけるＣＬＬ２２の産生と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。
【０１８２】
上記で提供したケモカインのいずれか１つの産生における減少のそれぞれおよび全てのバリエーションは、あたかも、それぞれおよび全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、その他のケモカインのそれぞれおよび全てのバリエーションと組み合わされ得ることが意図され、理解される。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、腫瘍壊死因子アルファ、およびｃ−反応性タンパク質は、適切なケモカインであり得る。
【０１８３】
当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、試料中のケモカインのレベルを決定し得る。例えば、免疫アッセイ（または免疫学的結合アッセイ）を使用して、試料中のケモカインレベルを定性的にまたは定量的に分析し得る。適用可能な技術の全体的概要は、いくつかの容易に利用可能なマニュアル、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９９９年）に見出すことができる。免疫アッセイは典型的には、選択したタンパク質または抗原に特異的に結合する抗体を使用する。抗体は、当業者には周知であるいくつかの手段のいずれかによって産生し得る。
【０１８４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの研究のために、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｎｉｔｉｂ）の効果量は、実験条件によって調節し得る。例えば、化合物は、０．００１μＭ、０．００２μＭ、０．００３μＭ、０．００４μＭ、０．００５μＭ、０．００６μＭ、０．００７μＭ、０．００８μＭ、０．００９μＭ、０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、１．５μＭ、２．０μＭ、２．５μＭ、３．０μＭ、３．５μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、または１０．０μＭの量で使用し得る。
投薬レジメン、投与の順序、および投与経路
【０１８５】
本明細書において使用する場合、「治療有効量」は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴおよび／またはＰＩ３Ｋ経路をモジュレートし、それによって、適応症を患っている被験体（例えば、ヒト）を処置するか、または適応症の存在する症状を軽減するのに十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書において提供される詳細な開示に鑑みて当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態において、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅおよび薬学的に許容されるその塩は、（ｉ）罹患細胞の数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させ；（ｉｉｉ）末梢器官中への罹患細胞の浸潤をある程度阻害し、遅らせ、遅くし、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（例えば、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を予防するか、または遅延させ；かつ／あるいは（ｖｉｉ）がんまたは骨髄増殖性疾患と関連する症状の１つまたは複数をある程度まで軽減し得る。他の実施形態において、治療有効量の化合物Ｂまたは化合物Ｃおよび治療有効量のオビヌツズマブは、（ｉ）がん細胞の数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させ；（ｉｉｉ）末梢器官中へのがん細胞の浸潤をある程度まで阻害し、遅らせ、遅くし、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（例えば、ある程度まで遅くし、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を予防するか、または遅延させ；かつ／あるいは（ｖｉｉ）がんと関連する症状の１つまたは複数をある程度まで軽減し得る。様々な実施形態において、この量は、がんの症状の１つまたは複数を改善させ、和らげ、減少させ、かつ／または遅延させるのに十分である。
【０１８６】
本開示による阻害剤の投薬レジメンは、適応症、投与経路、および状態の重症度によって、例えば、投与経路によって変化し得るが、適切な用量は、体重、体表面積、または器官のサイズによって計算することができる。最終の投薬レジメンは、薬物の作用を修飾する様々な要因、例えば、化合物の比活性、病態の正体および重症度、患者の反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事、ならびに任意の感染症の重症度を考慮して、良好な医療上の実施を鑑みて主治医が決定する。考慮に入れることができるさらなる要因は、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、および療法への耐容性／反応を含む。本明細書において記述する製剤のいずれかが関与する処置に適した用量のさらなる精密化は、特に、開示されている投薬情報およびアッセイ、ならびにヒトの臨床治験において観察される薬物動態学的データに鑑みて、過度の実験なしに熟練した医師または実施者によって慣例的に行われる。適当な用量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の薬剤の濃度を決定するための確立したアッセイの使用によって確認することができる。
【０１８７】
選択した製剤および投与経路は、個々の被験体、被験体において処置される状態の性質、および一般に、担当の実施者の判断に調節され得る。例えば、本明細書に記載されている阻害剤の治療指数は、細胞をそれ自体として同定するマーカーを発現している罹患細胞への標的化送達のための化合物を修飾または誘導体化することによって増強し得る。例えば、化合物は、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に連結することができ、その結果、従前に記載されているように、化合物がこれらの効果を局所的に発揮するように細胞の近傍に近づく。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９巻：５７頁（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１巻：２１２頁（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４巻：１１４２頁（１９９２年）を参照されたい。
投薬レジメン
【０１８８】
治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、またはＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、単回用量または複数回用量で提供して、所望の処置のエンドポイントを達成し得る。治療有効量の化合物Ｂまたはオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブをまた、単回用量または複数回用量で提供して、所望の処置エンドポイントを達成し得る。本明細書において使用する場合、「用量」は、被験体（例えば、ヒト）によって毎回摂取される活性成分（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、もしくは薬学的に許容されるその塩）；または被験体（例えば、ヒト）によって毎回摂取される化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、オビヌツズマブの総量を指す。
【０１８９】
いくつかのバリエーションにおいて、本開示の化合物の例示的な用量は、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。本明細書において「約」の値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（記載する）ことを理解すべきである。例えば、「約ｘ」を参照する記載は、「ｘ」それ自体の記載を含む。
【０１９０】
特定のバリエーションにおいて、ヒト被験体のための化合物Ｂまたは化合物Ｃの例示的な用量は、約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。本明細書において「約」の値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（記載する）ことを理解すべきである。例えば、「約ｘ」を参照する記載は、「ｘ」それ自体の記載を含む。
【０１９１】
特定のバリエーションにおいて、ヒト被験体のためのオビヌツズマブの例示的な用量は、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇ、または約３５００ｍｇ、または約４０００ｍｇ、または約４５００ｍｇ、または約５０００ｍｇであり得る。
【０１９２】
ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩の用量のそれぞれおよび全てのバリエーションは、あたかもそれぞれおよび全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩の用量のそれぞれおよび全てのバリエーションと組み合わされ得る。例えば、２５ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与し得る。いくつかの例において、１００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与し得る。さらなる例において、２００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与し得る。さらなる例は、３００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与し得ることを含む。一実施形態において、２００ｍｇの化合物Ａおよび１００ｍｇの化合物Ｂ、または２００ｍｇの化合物Ａおよび１５０ｍｇの化合物Ｂが、方法または本開示において使用される。
【０１９３】
化合物Ｂまたは化合物Ｃの用量のそれぞれおよび全てのバリエーションは、あたかもそれぞれおよび全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、オビヌツズマブの用量のそれぞれおよび全てのバリエーションと組み合わされ得る。例えば、一実施形態において、１００ｍｇ用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、１０００ｍｇ用量のオビヌツズマブと共に投与し得る。別の実施形態において、１５０ｍｇ用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、１０００ｍｇ用量のオビヌツズマブと共に投与し得る。さらに別の実施形態において、２００ｍｇ用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、１０００ｍｇ用量のオビヌツズマブと共に投与し得る。他の実施形態において、３００ｍｇ用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、１０００ｍｇ用量のオビヌツズマブと共に投与し得る。別の実施形態において、７５ｍｇ用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、１０００ｍｇ用量のオビヌツズマブと共に投与し得る。
【０１９４】
他の実施形態において、提供する方法は、臨床的有効性が達成される用量の阻害剤もしくは化合物を投与するか、または有効性を維持することができるレベルまで用量を一定量ずつ低減させることによって、被験体（例えば、ヒト）を処置し続けることを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供する方法は、被験体（例えば、ヒト）に１００ｍｇ〜２００ｍｇの化合物の最初の１日用量を投与し、前記用量を１日当たり１００ｍｇ〜４００ｍｇの総投与量に少なくとも６日にわたり増加させることを含む。任意選択で、投与量は、１日当たり約１５０〜７５０ｍｇにさらに増加させることができる。化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄおよび／もしくは化合物Ｅ、または薬学的に許容されるその塩の用量は、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加し得る。約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。用量は、毎日、１日おき、１週間当たり２回、３回、４回、５回もしくは６回、または週１回増加させることができる。
【０１９５】
投薬の頻度は、投与する化合物の薬物動態パラメーターおよび投与経路に依存する。ＪＡＫ阻害剤についての投薬の頻度は、ＰＩ３Ｋ阻害剤についての投薬の頻度と同じであるか、または異なり得る。ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。ＪＡＫ阻害剤の投与およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与は、一緒または別々でよい。化合物Ｂまたは化合物Ｃについての投薬の頻度は、オビヌツズマブについての投薬の頻度と同じまたは異なり得る。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、週１回または２週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、２１週間の期間にわたり８回の用量で投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、２８日毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回投与され、オビヌツズマブは、２８日毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、２８日毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回投与され、オビヌツズマブは、２８日毎に１回投与される。
【０１９６】
投薬の用量および頻度はまた、薬物動態学的および薬力学的、ならびに毒性および治療効率データに依存する。例えば、本開示の化合物についての薬物動態学的および薬力学的情報は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床研究を通して集めることができ、後者は臨床治験の過程においてヒトにおいて確認される。別の例において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブ、ならびに化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの製剤についての薬物動態学的および薬力学的情報は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床研究によって集めることができ、後者は臨床治験の過程においてヒトにおいて確認される。このように、治療有効用量は、最初は生化学的および／または細胞ベースのアッセイから推定することができる。次いで、投与量を動物モデルにおいて処方して、ＰＩ３Ｋδおよび／または発現または活性をモジュレートする望ましい循環濃度範囲を達成することができる。ヒト研究が行われるにつれ、適当な投与量レベルならびに様々な疾患および状態のための処置の期間に関してさらなる情報が明らかとなる。
【０１９７】
（例えば、化合物Ａおよび化合物Ｂ；ルクソリチニブおよび化合物Ｂ；化合物Ｂおよびオビヌツズマブ；ならびに化合物Ｃおよびオビヌツズマブの）毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物において標準的医薬手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は、「治療指数」であり、これは典型的には比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表される。大きな治療指数を示す化合物、すなわち、毒性用量が有効用量より実質的により高いものが好ましい。このような細胞培養アッセイおよびさらなる動物試験から得たデータは、ヒトへの使用のための投与量範囲を処方することにおいて使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、毒性がほとんどないまたは毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入る。
【０１９８】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、摂食条件下で投与し得る。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブは、摂食条件下で投与し得る。摂食条件下という用語またはそのバリエーションは、化合物またはその医薬組成物が投与されるときの前またはそれと同時に、固体もしくは液体形態での食物、または任意の適切な形態でのカロリーの消費または取込みを指す。化合物は、カロリー（例えば、食事）を消費する数分または数時間以内に被験体（例えば、ヒト）に投与し得る。例として、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤は、カロリーを消費した５〜１０分以内、約３０分以内、または約６０分以内に被験体（例えば、ヒト）に投与される。
投与の順序
【０１９９】
本開示による投与の順序はまた変化し得る。化合物は、逐次的に（例えば、逐次投与）または同時に（例えば、同時投与）投与し得る。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の前に投与され、またはＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＪＡＫ阻害剤の前に投与される。また、いくつかのバリエーションにおいて、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、同時に投与される。別の例において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を、オビヌツズマブの前に投与する。他の実施形態において、オビヌツズマブを、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の前に投与する。また他の実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブを、同時に投与する。さらに、化合物の投与は、補足的用量と組み合わせることができる。
【０２００】
逐次投与または逐次的に投与されるとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分、数時間、数日、または数週間の時間の分離を伴って投与されることを意味する。化合物は、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも６０分、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、もしくは７日、または２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、もしくは８週間の時間の分離を伴って投与し得る。逐次的に投与するとき、化合物または薬物は、２回またはそれ超の投与で投与してもよく、化合物または薬物は、同じまたは異なるパッケージ中に含有され得る、別々の組成物中に含有される。
【０２０１】
同時投与または同時に投与されるとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分以下または数秒以下の時間の分離を伴って投与されることを意味する。化合物は、約１５分以下、約１０分以下、約５分以下、または１分以下の時間の分離を伴って投与される。同時に投与されるとき、阻害剤、化合物または薬物は、別々の組成物または同じ組成物中に含有される。
【０２０２】
ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が予想外の相乗作用または相乗効果（複数可）を提供することを本開示は示す。抗ＣＤ２０抗体およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が、予想外の相乗作用または相乗効果（複数可）を提供することを本開示はまた示す。本明細書において使用する場合、相乗作用または相乗効果は、一緒に使用した活性成分が、化合物を別々に使用することからもたらされる効果の合計より大きいか、または化合物単独からもたらされる相加効果より大きいときに、達成される効果を意味する。相乗効果は、活性成分が、（１）組み合わせた製剤において共処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）されて、かつ同時に投与または送達されるか；（２）別々の製剤として逐次的にまたは同時に送達されるか；あるいは（３）いくつかの他のレジメンによるとき、奏され得る。ある特定の実施形態において、化合物が、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で逐次的に、または別々のシリンジにおける異なる注射剤によって投与または送達されるとき、相乗効果が奏され得る。
投与の様式
【０２０３】
本開示による化合物は、非経口および経腸技術を含めた任意の従来の方法によって投与し得る。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブは、非経口および経腸技術を含めた任意の従来の方法によって投与し得る。非経口投与のモダリティは、組成物が胃腸管を通る以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、筋内、関節内、髄腔内、および脳室内の注射によって投与されるものを含む。経腸投与のモダリティは、例えば、経口、口腔内頬側、舌下、および直腸投与を含む。経上皮投与のモダリティは、例えば、経粘膜投与および経皮的投与を含む。経粘膜投与は、例えば、経腸投与、ならびに鼻、吸入、および肺深部への投与；膣投与；ならびに口腔内頬側および舌下投与を含む。経皮的投与は、例えば、パッチおよびイオン導入デバイス、ならびにペースト剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、または軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）の局所適用を含めた、受動的または能動的な経皮的または皮膚を通してのモダリティを含む。非経口投与はまた、高圧技術、例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）を使用して達成することができる。
【０２０４】
例として、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、経口的、静脈内または吸入によって独立に投与される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの投与量で経口的に１回または２回投与される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約８００ｍｇの投与量で経口的に１回または２回投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブは、独立に、経口的に、静脈内にまたは吸入によって投与し得る。一実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または両方は、経口的に投与され、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｔｕｚｕｍａｂ）は、非経口的に投与される。一実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、または両方は、経口的に投与され、オビヌツズマブは、静脈内注入によって投与される。
【０２０６】
一実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を、経口的に投与する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ  ＢＩＤ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの投与量で経口的に投与する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、または約１５０ｍｇ  ＢＩＤの投与量で経口的に投与する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、約７５ｍｇ  ＢＩＤの投与量で経口的に投与する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、約５０ｍｇ  ＱＤ、約１００ｍｇ  ＱＤ、約１５０ｍｇ  ＱＤ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ  ＱＤ、約２５０ｍｇ  ＱＤ、約２７５ｍｇ  ＱＤ、約３００ｍｇ  ＱＤ、約３５０ｍｇ  ＱＤ、約４００ｍｇ  ＱＤ、約４５０ｍｇ  ＱＤ、約５００ｍｇ  ＱＤ、約５５０ｍｇ  ＱＤ、約６００ｍｇ  ＱＤ、約６５０ｍｇ  ＱＤ、または約７００ｍｇ  ＱＤ、または約８００ｍｇ  ＱＤ、または約９００ｍｇ  ＱＤ、または約１１００ｍｇ  ＱＤ、または約１２００ｍｇ  ＱＤの投与量で経口的に投与する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ  ＢＩＤ、約２５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２７５ｍｇ  ＢＩＤ、約３００ｍｇ  ＢＩＤ、約３５０ｍｇ  ＢＩＤ、約４００ｍｇ  ＢＩＤ、約４５０ｍｇ  ＢＩＤ、約５００ｍｇ  ＢＩＤ、約５５０ｍｇ  ＢＩＤ、約６００ｍｇ  ＢＩＤ、約６５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約７００ｍｇ  ＢＩＤ、または約８００ｍｇ  ＢＩＤ、または約９００ｍｇ  ＢＩＤ、または約１１００ｍｇ  ＢＩＤ、または約１２００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で経口的に投与する。
【０２０７】
一実施形態において、オビヌツズマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、オビヌツズマブは、処置サイクルの１日当たり約１０００ｍｇの投与量で少なくとも約５つの処置サイクルの期間にわたり静脈内に投与される。
医薬組成物
【０２０８】
１種または複数の治療剤は、それぞれニートの化学物質として投与または提供することができるが、化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与または提供することが典型的であり、好ましい。したがって、本開示内の化合物ならびに生体適合性医薬ビヒクル（例えば、担体、アジュバント、および／または賦形剤）を含む医薬組成物が提供される。例えば、１つのバリエーションにおいて、化合物Ｂおよび／もしくはオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよび／もしくはオビヌツズマブおよび生体適合性医薬ビヒクル（例えば、担体、アジュバント、および／もしくは賦形剤）を含む医薬組成物が提供される。組成物は、唯一の活性な薬剤（複数可）として、あるいは１種もしくは複数の薬学的に許容されるビヒクルと混合した他の薬剤、例えば、オリゴもしくはポリヌクレオチド、オリゴもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせた化合物を含むことができる。ある特定の実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤を含み、他の成分は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、化合物は、同じまたは別々の製剤中で投与される。例えば、いくつかのバリエーションにおいて、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブは、同じまたは別々の製剤中で投与される。ある特定の実施形態において、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩は、化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。ある特定の実施形態において、オビヌツズマブは、オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。一実施形態において、活性成分（例えば、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブ）は、別々の単位投与量（例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジにおける異なる注射剤による）で投与される。
【０２１０】
医薬組成物は、本開示の活性成分または化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む。医薬組成物の製剤化および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９９０年；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ、編）に見出すことができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、任意の従来の方法、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投与量に依存して当業者が決定することができる。このような製剤は、投与した薬剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏでのクリアランス速度に影響を与えることができる。処置される状態に依存して、これらの医薬組成物を製剤化し、全身的または局所的に投与することができる。
【０２１１】
医薬組成物を製剤化して、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含み得る、適切な薬学的に許容されるビヒクルを含有することができる。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する賦形剤および助剤（ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）を任意選択で含むことができる。別の例において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する賦形剤および助剤を任意選択で含むことができる。投与の様式は一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性の溶液から選択することができる。一実施形態において、非経口投与のための担体は、生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的に緩衝化された食塩水を含む。組織または細胞投与のために、透過される特定のバリアに適した浸透剤が、製剤において使用される。このような浸透剤は一般に、当技術分野において公知である。タンパク質を含む調製物について、製剤は、安定化材料、例えば、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などを含むことができる。
【０２１２】
代わりに、非経口使用のための製剤は、適当な油性注射用懸濁剤として調製した分散物または懸濁剤を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。任意選択で、懸濁剤はまた、適切な安定剤、または高度に濃縮された溶液の調製を可能とする化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有することができる。活性な薬剤のｐＨ感受性である可溶化および／または持続放出を提供する水性ポリマー、例えば、メタクリルポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズはまた、コーティングまたはマトリックス構造として使用することができる。任意選択で乳化剤または分散剤（表面活性材料；界面活性剤）によって安定化した乳剤、例えば、水中油型および油中水型分散物をまた使用することができる。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｙｅｎｅ）ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびこれらの混合物を含有することができる。
【０２１３】
阻害剤または化合物を含有するリポソームをまた、非経口投与のために用いることができる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソーム形態中の組成物はまた、他の成分、例えば、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然のものおよび合成のものの両方であるリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成させる方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して経口投与のために製剤化され得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物Ｂ、オビヌツズマブ、もしくは化合物Ｂおよびオビヌツズマブの両方、またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して経口投与のために製剤化される。他の実施形態において、化合物Ｃ、オビヌツズマブ、もしくは化合物Ｃおよびオビヌツズマブの両方、またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して経口投与のために製剤化される。経口投与のために製剤化された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、エリキシル剤、懸濁剤、または散剤の形態であり得る。例示するために、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを合わせ、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工することによって得ることができ、錠剤または糖衣錠コアを得る。経口製剤は、非経口使用のために記載したものと同様のタイプの液体担体、例えば、緩衝化した水溶液、懸濁物などを用いることができる。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、経口製剤は、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤を含む。これらの調製物は、これらに限定されないが、（ｉ）希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、およびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；（ｉｉ）結合剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモなどからのデンプン；（ｉｉｉ）セルロース材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム、およびタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン；（ｉｖ）崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物；（ｖ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；（ｖｉ）香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）および甘味剤；（ｖｉｉ）例えば、生成物を同定するか、または活性化合物の量（投与量）を特徴付ける、着色剤または顔料；ならびに（ｖｉｉｉ）他の成分、例えば、保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および緩衝液を含めた１種または複数の賦形剤を含有することができる。
【０２１６】
ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンでできた押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、グリセロールまたはソルビトールでできた軟質密閉カプセル剤を含み得る。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定剤などと混合した活性成分（複数可）を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、安定剤を伴うか、または伴わない、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。
【０２１７】
糖衣錠コアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物をまた含有することができる適切なコーティング、例えば、濃縮された糖溶液と共に提供し得る。
【０２１８】
いくつかの態様において、抗ＣＤ２０阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の単位剤形がまた本明細書において提供される。他の態様において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの単位剤形がまた本明細書において提供される。
製造品およびキット
【０２１９】
阻害剤または化合物を含む組成物（例えば、製剤および単位投与量を含めた）は、調製し、適当な容器中に入れ、示した状態の処置のために標識することができる。
【０２２０】
したがって、いくつかの態様において、化合物の単位剤形、および化合物の使用のための説明書を含有するラベルを含む、製造品、例えば、容器がまた提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形を含む容器である。他の態様において、製造品は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体および１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形を含む容器である。他の態様において、製造品は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体および１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形を含む容器である。いくつかの実施形態において、化合物Ｂまたは化合物Ｃの単位剤形、およびオビヌツズマブの単位剤形、および化合物の使用のための説明書を含有するラベルを含む、製造品、例えば、容器がまた提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、（ｉ）化合物Ｂまたは化合物Ｃおよび１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）オビヌツズマブおよび１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形を含む容器である。いくつかの実施形態において、製造品は、（ｉ）化合物Ｂまたは化合物Ｃおよび１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉ）オビヌツズマブおよび１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形を含む容器である。一実施形態において、化合物Ｂのための単位剤形は、錠剤である。一実施形態において、化合物Ｃのための単位剤形は、錠剤である。一実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの両方のための単位剤形は、錠剤である。別の実施形態において、化合物Ｃおよびオビヌツズマブの両方のための単位剤形は、錠剤である。
【０２２１】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」は、単位投与量として適した物理的に別個になった単位を指し、各単位は、薬学的に許容される担体中であり得る所定の量の活性成分、または化合物を含有する。単位剤形は、投与の様式に依存して変化し得ることを当業者は認識する。ヒト被験体のための例示的な単位投与量レベルは、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、ヒト被験体のための単位投与量レベルは、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。
【０２２２】
ヒト被験体のための化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩の例示的な単位投与量レベルは、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇであり得る。
【０２２３】
ヒト被験体のためのオビヌツズマブの例示的な単位投与量レベルは、約０．０１ｍｇ〜約１６００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１２００ｍｇであり得る。
【０２２４】
化合物Ｂ、オビヌツズマブ、または化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩は、１つまたは複数の単位剤形として投与し得る。例えば、一実施形態において、１００ｍｇの用量の化合物Ｂまたは化合物Ｃは、被験体（例えば、ヒト被験体）に１個の１００ｍｇ錠剤で経口的に投与し得る。一実施形態において、２００ｍｇの用量のオビヌツズマブは、被験体（例えば、ヒト被験体）に１個の２００ｍｇ錠剤で経口的に投与し得る。別の実施形態において、６００ｍｇの用量のオビヌツズマブは、被験体（例えば、ヒト被験体）に３個の２００ｍｇ錠剤で経口的に投与し得る。
【０２２５】
キットがまた企図される。例えば、キットは、化合物の単位剤形、および医学的状態の処置における組成物の使用のための説明書を含有する添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形を含む。別の例において、キットは、化合物Ｂおよびオビヌツズマブ、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの単位剤形、ならびに医学的状態の処置における組成物の使用のための説明書を含有する添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）化合物Ｂまたは化合物Ｃおよび１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）オビヌツズマブおよび１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤の単位剤形を含む。一実施形態において、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの両方のための単位剤形は、錠剤である。別の実施形態において、化合物Ｃおよびオビヌツズマブの両方のための単位剤形は、錠剤である。
【０２２６】
いくつかのバリエーションにおいて、キットにおいて使用するための説明書は、がんまたは骨髄増殖性障害を処置するためであり得る。他のバリエーションにおいて、キットにおいて使用するための説明書はまた、例えば、血液悪性疾患を含めたがんを処置するためであり得る。いくつかの実施形態において、キットにおいて使用するための説明書は、がん、例えば、再発性および治療抵抗性白血病またはリンパ腫を含めた白血病またはリンパ腫を処置するためであり得る。ある特定の実施形態において、キットにおいて使用するための説明書は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を処置するためであり得る。一実施形態において、キットにおいて使用するための説明書は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するためであり得る。ある特定の実施形態において、ラベル上に示される状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
【実施例】
【０２２７】
実施例１  ＰＩ３ＫアイソフォームおよびＡＫＴリン酸化に対する化合物Ｂの効果
【０２２８】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性に対する化合物Ｂの効果は、定常状態濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生化学的酵素アッセイを使用して測定した。化合物Ｂは、上記のような（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンである。
【０２２９】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、３，４，５−イノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）分子の形成をモニターした。なぜなら、これは、３，４，５−イノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）分子がＧＲＰ−１プレクストリン相同性ドメインタンパク質への結合について蛍光標識したＰＩＰ３と競合したからである。結果は、化合物ＢがＰＩ３Ｋδに対する選択的阻害剤であったことを示す。ＰＩ３Ｋδに対する阻害は、ＰＩ３Ｋαと比較して４５０倍、ＰＩ３Ｋβと比較して２１０倍、およびＰＩ３Ｋγと比較して１１０倍であった。
【０２３０】
さらに、化合物Ｂを、ＴＰＯ活性化を伴うか、または伴わない、ＡＫＴおよびＳ６リン酸化のレベルを決定することによって、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に対する効果について検査した。２種の細胞系であるＴＰＯ活性化に対して感受性または反応性のＢａＦ３／ＭＰＬおよびＵＴ−７／ＴＰＯを使用した。細胞を、０．１μＭ、１．０μＭ、もしくは２．０μＭの化合物Ｂまたはビヒクル（ＲＰＭＩ中０．１％ＤＭＳＯ）で３７℃にて２時間処理する前に、０／１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中で２時間飢餓状態にした（すなわち、より少ないＦＢＳを有する培地上で増殖）。ＴＰＯにより活性化されるリン酸化を検査するために、次いで、細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で３７℃にて１０分間処理するか、または活性化させた。ＴＰＯによる活性化または処理は、ＰＩ３Ｋ経路が骨髄線維症においてＴＰＯによって活性化されるため、罹患細胞における状態を反映し得る。化合物および／またはＴＰＯで処理した後、細胞を集め、溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によって溶解し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３またはｐＳ６  Ｓｅｒ２３５／２３６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に特異的な抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。処理された細胞におけるリン酸化レベルを計算し、処理されていない細胞（すなわち、陰性対照としてビヒクル）のリン酸化レベルと比較した。
【０２３１】
化合物Ｂで処理された細胞がＡＫＴ（ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３）およびＳ６（ｐ−Ｓ６ＲＰ  Ｓｅｒ２３５／２３６）リン酸化の低減を示したことを結果は示した。０．１μＭ、１．０μＭ、または２．０μＭの化合物ＢおよびＴＰＯで処理したＢａＦ３／ＭＰＬ細胞は、ビヒクルで処理された細胞におけるレベルの、それぞれ、５１％、６４％、または６７％のｐ−ＡＫＴレベルの低減、およびそれぞれ、２４％、２７％、または４１％のｐ−Ｓ６レベルの低減を示した。さらに、０．１μＭ、１．０μＭ、または２．０μＭの化合物ＢおよびＴＰＯで処理したＵ７−７／ＴＰＯ細胞は、ビヒクルで処理された細胞と比較して、それぞれ、１１％、４４％、または５５％のｐ−ＡＫＴレベルの低減、およびそれぞれ、１３％、２８％、または４８％のＳ６レベルの低減を示した。
実施例２  骨髄線維症患者からの前駆細胞中のＰＩ３Ｋアイソフォームの発現
【０２３２】
ＰＩ３Ｋアイソフォーム発現を検査するために、健常な個体（被験体１〜２）から、および従前の処置を受けてこなかった骨髄線維症（ＭＦ）患者（すなわち、ナイーブ）（被験体３〜５）から、ルクソリチニブを慢性的に受けてきた骨髄線維症（ＭＦ）患者（被験体６〜１０）から、または化合物Ａ（Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド）を慢性的に受けてきた骨髄線維症（ＭＦ）患者（被験体１１〜１３）からの末梢血からＣＤ３４＋細胞を単離した。
【０２３３】
ＣＤ３４＋（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）細胞を標識し、ＦＡＣＳＡｒｉａ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）によってソーティングした。細胞溶解産物を、Ｐｅｇｇｙ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用したＳｉｍｐｌｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎによって分析し、ＡＵＣをプロットして、ＰＩ３Ｋアイソフォームのレベルを定量化した。組換えＰＩ３Ｋタンパク質を陽性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを使用して、アイソフォーム発現を総タンパク質に対して正規化した。
【０２３４】
研究の結果を表１において要約する。全ての試料（すなわち、健常な個体、処置されていないおよび処置されたＭＦ患者）の中で、４つのアイソフォームの中でＰＩ３Ｋδのレベルが最も高かった。
【表１】
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実施例３  骨髄線維症患者からの前駆細胞における細胞シグナル伝達に対するＰＩ３Ｋ阻害剤の効果
【０２３５】
ＰＢＭＣを、処置を受けていない（すなわち、ナイーブ患者）またはルクソリチニブを受けた（すなわち、ｒｕｘで処置された患者）、骨髄線維症（ＭＦ）患者の全血から単離した。細胞を、０．０２μＭ、０．２μＭ、もしくは２．０μＭの化合物Ｂまたはビヒクル（０．１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中の０．１％ＤＭＳＯ）で３７℃にて２時間処理した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、ＦＡＣＳ分析のために染色した。ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３およびｐＳ６ＲＰ  Ｓｅｒ２３５／２３６に特異的な抗体を使用して、ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９／ＣＤ６６−（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲートされた細胞においてＡＫＴリン酸化（ｐ−ＡＫＴ）およびＳ６ＲＰリン酸化（ｐ−Ｓ６ＲＰ）を、フローサイトメトリーを使用して検出した。基礎（すなわち、ＴＰＯで処理されていない）ＡＫＴおよびＳ６ＲＰリン酸化の百分率を、ビヒクル対照に対して正規化した。対応のある両側ｔ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ｐ値を計算した。ｐ＜０．０５の値は、有意であると考えた。
【０２３６】
全ての被験体は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有した。ＴＰＯ活性化を伴わないＣＤ３４＋（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）細胞におけるリン酸化の基礎レベルを表２において要約し、ｐ値を表３において要約する。処理されていない前駆ＭＦ細胞と比較して、化合物Ｂで処理された細胞が低減したレベルのｐ−ＡＫＴ（表２）およびｐ−Ｓ６ＲＰ（データは示さず）を示したことを結果は示す。さらに、より高い濃度の化合物Ｂで処理された細胞は、より高いレベルの低減を示した。さらに、低減したリン酸化レベルまたはＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ルクソリチニブを受けたか、または受けなかったＭＦ患者からの細胞中で観察された。これは、化合物Ｂが、ナイーブであったか、または処置されたＭＦ患者においてＰＩ３Ｋシグナル伝達への用量依存的な阻害をもたらしたことを示唆する。
【表２】
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【表３】
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【０２３７】
また、ナイーブまたはルクソリチニブで処置した患者からのＰＢＭＣ細胞を単離し、化合物Ｂで、および上記のようなＴＰＯで処理した。ＴＰＯ−活性化ＡＫＴおよびＳ６ＲＰリン酸化の百分率は、ＴＰＯ処理されたビヒクルのものに対して正規化した（表４における「ＴＰＯなし」値）。結果を表４において要約し、ｐ値を表５において要約する。ＴＰＯ処理を伴わない細胞と同様に、化合物Ｂで処理した細胞は、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰのレベルの低減を示した。また、ＰＩ３Ｋシグナル伝達への阻害は、化合物Ｂに対して用量依存的であった。
【表４】
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【表５】
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実施例４  ＡＫＴおよびＳ６ＰＲリン酸化に対する化合物ＣおよびＤの効果
【０２３８】
同様の研究を、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物ＣおよびＤで行った。ＭＦ患者からのＰＢＭＣはルクソリチニブ（ｒｕｘ）を受けており、ＭＦ患者は化合物Ａを受けた。細胞を、化合物ＣまたはＤで、０ｎＭ、２０．０ｎＭ、２００．０ｎＭ、２０００．０ｎＭにて３７℃にて２時間処理した。細胞をＴＰＯで１０分間処理した。基礎ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰレベルの百分率をビヒクル対照に対して正規化し、ＴＰＯ処理されたものをＴＰＯ処理されたビヒクル対照に対して正規化した。ＰＩ３Ｋδ阻害剤である化合物Ｃは、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの化学名によって参照される。
【０２３９】
基礎（ＴＰＯ処理されていない）細胞およびＴＰＯ処理された細胞におけるこれらの効果を示す結果を、表６において要約する。化合物Ｂと同様に、化合物ＣおよびＤは、ＭＦ前駆細胞におけるＡＫＴおよびＳ６ＲＰのリン酸化レベルの低減によって示されるように、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達を阻害した。また、より高い濃度の化合物Ｃが、ＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化またはＰＩ３Ｋシグナル伝達においてより高い低減をもたらしたため、化合物ＣおよびＤは、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰを用量依存的な様式で阻害した。両方の化合物は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達またはＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化において阻害または低減をもたらした。
【表６】
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実施例５  ＭＦ前駆細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＪＡＫ阻害剤の効果
【０２４０】
この実施例において、細胞増殖およびアポトーシスに対するＰＩ３Ｋ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤の効果を検査した。細胞増殖に対する効果を測定するために、慢性ルクソリチニブを受けたＭＦ患者の全血からＰＢＭＣを単離した。細胞を染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａを使用したソーティングによってＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）を単離した。９６ウェルプレート毎に約１０，０００個の細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ  ＣＣ１１０サイトカインカクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ  ＩＩ培地中に加えた。細胞を、１．０μＭの化合物Ｂ、０．５μＭのルクソリチニブ、１．０μＭの化合物Ｂおよび０．５μＭのルクソリチニブの組み合わせ、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処理した。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞増殖を測定した。化合物Ｂおよび／もしくはルクソリチニブ、またはビヒクルで処理された全ての被験体からの生データを一緒に集め、対応のある両側ｔ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してｐ値について計算した。
【０２４１】
表７において示すように、化合物Ｂおよび／またはルクソリチニブで処理された細胞は、細胞生存度または細胞増殖の低減を示した。より高い百分率は、より多い生存可能な細胞を示す。両方の化合物で処理された細胞は、最も高い阻害効果を有した。ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、化合物Ｂ）およびＪＡＫ阻害剤（例えば、ルクソリチニブ）の組み合わせが細胞阻害の増加をもたらしたことをこれは示唆する。各化合物単独対組み合わせについてｐ値を計算した。組み合わせと比較した化合物Ｂについてｐ＝０．０００１、および、組み合わせと比較したルクソリチニブについてｐ＝０．０００３。ｐ＜０．５の値は有意であった。
【表７】
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【０２４２】
アポトーシスを測定するために、慢性ルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｎｉｂ）または化合物Ａを受けてきたＭＦ患者からのＰＢＭＣを染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａを使用したソーティングによってＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）について単離した。９６ウェル毎に約１０，０００個の細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ  ＣＣ１１０サイトカインカクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ  ＩＩ培地中で平板培養した。細胞、１．０μＭの化合物Ｂ、０．５μＭのルクソリチニブ、１．０μＭの化合物Ｂおよび０．５μＭのルクソリチニブの組み合わせ、またはビヒクル。７２時間後、細胞を７−ＡＡＤ／アネキシン−Ｖ（ＧｕａｖａＮｅｘｉｎ）で標識し、それに続いてＦＡＣＳ分析を行うことによって細胞死またはアポトーシスを測定した。各化合物単独対組み合わせについてｐ値を計算した。組み合わせと比較した化合物Ｂについてｐ＝０．０００１、および組み合わせと比較したルクソリチニブについてｐ＝０．０００１。ｐ＜０．５の値は有意であった。
【０２４３】
表８は、ルクソリチニブ処置されたＭＦ患者からのアネキシン−Ｖ陽性細胞の百分率を要約し、表９は、化合物Ａで処置された患者（実施例２における被験体１０〜１２）からのアネキシン−Ｖ陽性細胞の百分率を要約する。アネキシン−Ｖはアポトーシス細胞を標識するため、より高い百分率は、より多いアポトーシス細胞、すなわち、細胞死の増加を示す。化合物Ｂまたはルクソリチニブで処理された（ルクソリチニブ処置されたＭＦ患者からの）細胞が、誘発されたアポトーシスを示し、両方の化合物で処理された細胞が、アポトーシスの最も高い誘発を示したことを結果は示す。
【表８】
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【表９】
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【０２４４】
他の研究において、ＭＦ患者からの細胞を、化合物Ａと組み合わせて化合物Ｂ、Ｃ、またはＤで処理する。ＭＦ患者は、ナイーブであり得る（すなわち、いずれの処置も受けていない）か、またはＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブまたは化合物Ａを受けていてもよい。処理した細胞の細胞生存度およびアポトーシスは、上記のように測定する。
実施例７  ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤による併用処置
【０２４５】
この研究は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者における化合物Ｂおよびルクソリチニブの併用処置の有効性および安全性を評価する。患者は、進行性もしくは再発性疾患、または臨床上の最大許容ルクソリチニブ療法に対して疾患の持続を有し得る。進行性疾患を有する患者は、（ｉ）ＬＣＭの少なくとも５ｃｍ下で触診可能な新規な脾腫の出現、（ｉｉ）５〜１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭの下の触診可能な距離の１００％超または１００％の増加、または（ｉｉｉ）＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭ下の触診可能な距離の約５０％の増加を伴う。また、再発性疾患を有する患者は、（ｉ）ＣＲ、ＰＲ、もしくはＣＩ、または少なくとも１カ月持続する貧血反応の喪失を達成した後で少なくともＣＩについて下記の診断基準、あるいは（ｉｉ）少なくとも１カ月持続する脾臓反応の喪失を有する。また、疾患の持続は、下記の診断基準：再発性疾患、安定病態、またはスクリーニングのための来院まで８週間にわたり持続する触診可能な脾腫（＞５ｃｍ）を伴う進行性疾患、を満たす、ＦＤＡにより承認されたＪＡＫ阻害剤療法を受けている患者であると定義される。
【０２４６】
患者は、２０ｍｇ、１５ｍｇ、または５ｍｇの安定的な用量（血小板数をベースとする）で経口的に１日２回８週間ルクソリチニブを投与され、その後、１００ｍｇの化合物Ｂを経口的に連続的な２８日サイクル（１サイクル＝２８日）で１日２回投与される。２サイクル後、患者は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇの化合物Ｂを経口的に１日２回受け得る。患者は、事前の化合物Ｂの投与と同じ用量でルクソリチニブを経口的に１日２回受け続ける。研究の最低の持続期間は６カ月である。
【０２４７】
化合物Ｂの血漿濃度は、トラフ（すなわち、用量前）およびピーク（すなわち、用量の１．５時間後）の時点において測定される。各サイクルの終わりに、反応率、症状の負荷、骨髄線維症、および分子の反応について患者を各サイクルの終わりに評価する。反応率は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔによる診断基準にしたがって、安定病態（臨床的改善、部分的改善、または完全な改善、脾臓反応、貧血反応、症状反応を含めた）よりも良好であると定義される。ＭＦが関連する症状の負荷は、骨髄増殖性新生物症状評価フォームによって決定され、骨髄線維症は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍによって決定される。血液試料を使用して、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよび他のリン酸化シグナル伝達中間体（例えば、ＡＫＴ、Ｓ６、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＥＲＫ、ＮＦｋＢ）のリン酸化、遺伝子変異（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）、ならびに全身性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＦＧＦ、ＭＩＰ１ｂ、ＴＮＦα、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３）のレベルを決定する。
【０２４８】
同様の研究を行って、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者において化合物Ａと化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥとの併用処置の有効性および安全性を評価する。
実施例８  ＰＩ３Ｋ阻害剤と抗ＣＤ２０抗体との組み合わせ
【０２４９】
オビヌツズマブは、細胞死を誘発する糖鎖操作された（ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）タイプＩＩ、抗ＣＤ２０抗体である（Ｈｅｒｔｅｒら、Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１２巻：２０３１〜４２頁、２０１３年；Ｍｏｅｓｓｎｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻：４３９３〜４０２頁、２０１０年）。オビヌツズマブの糖鎖操作は、先天性免疫エフェクター細胞上のＦｃγＲＩＩＩへの親和性を増加させ、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および食作用（ＡＤＣＰ）の誘発の増強をもたらし得る。米国および欧州連合において、オビヌツズマブは、クロランブシルと組み合わせて、ＣＬＬ患者の第一選択処置のために承認されており、現在、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において重要な臨床治験中である。オビヌツズマブは、サイクル１の間に１日目に１００ｍｇで、２日目に９００ｍｇで、ならびに８日目および１５日目に１０００ｍｇで、それに続いてサイクル２〜６の間に２８日毎に１０００ｍｇで静脈内に投与し得る。クロランブシルは、各サイクルの１日目および１５日目に０．５ｍｇ／ｋｇで経口的に投与し得る。イブルチニブは、前臨床モデルにおけるリツキシマブの免疫エフェクター機能およびｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を妨げることが示される（Ｋｏｈｒｔら、Ｂｌｏｏｄ、１２３巻：１９５７〜６０頁、２０１４年）。
【０２５０】
ＰＩ３Ｋアイソフォームは、免疫エフェクター細胞およびＦｃγＲシグナル伝達において役割を果たし得る。リンパ腫細胞系におけるオビヌツズマブおよびリツキシマブの免疫エフェクター機能に対する化合物Ｂの効果を検査した。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を特徴付けるために、ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離法を使用して、１５８Ｆ／Ｆ、１５８Ｆ／Ｖ、または１５８Ｖ／ＶのＦｃγＲＩＩＩａ遺伝子型を有する健常な個体から単離した（ＡｌｌＣｅｌｌｓ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡからのＬｅｕｋｏ  Ｐａｋｓ）。ネガティブ選択免疫磁気濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｃａｎａｄａ）を使用してＮＫ細胞を濃縮した。濃縮したＮＫ細胞および標的細胞ＷＩＬ２−Ｓ、Ｓ−ＤＨＬ−４、またはＺ−１３８を、化合物Ｂ（約１ｍＭ〜約１ｎＭの１／２希釈）と共に、または伴わずに、別々に１時間プレインキュベートした。プレインキュベーションの最後の２０分において、標的細胞を、示したエフェクター−標的比（Ｅ：Ｔ）で、リツキシマブもしくはオビヌツズマブ（１０μｇ／ｍＬ、最大ＡＤＣＣでの飽和濃度）と共に、または伴わずにオプソニン化した。パリビズマブは、アイソタイプ対照として使用した。ＮＫおよび標的細胞を合わせ、５％ＣＯ２中で３７℃にて４時間インキュベートした。ＡＤＣＣを決定するために、細胞毒性検出キット（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用してラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定した。いくつかのアッセイにおいて、抗体を伴わない標的細胞のＮＫ細胞死滅による自発的放出を表した抗原非依存性細胞傷害（ＡＩＣＣ）を、対照として使用した。
【０２５１】
標的としてＷＩＬ２−Ｓ系、および精製したＮＫ細胞（Ｅ：Ｔ＝１０：１）を使用して４時間にてＬＤＨ放出アッセイを行った。結果（ｎ＝９）を、最大ＡＤＣＣの％として正規化した。表１０において示すように、化合物Ｂは、オビヌツズマブが媒介するＡＤＣＣに影響を与えなかった。リツキシマブが媒介するＡＤＣＣについて、同様の結果が観察された（データは示さず）。これは、オビヌツズマブが媒介するＡＤＣＣへのイブルチニブ阻害と比較して、ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブが、リツキシマブが媒介するＡＤＣＣへの阻害の増加をもたらしたという従前の報告と異なる。
【表１０】
2017503001.tif 000022
【０２５２】
また、表１１において示すように、化合物Ｂは、ＦｃγＲＩＩＩａ  １５８Ｆ／Ｆまたは１５８Ｆ／Ｖ遺伝子型においてオビヌツズマブが媒介するＡＤＣＣに影響を与えなかった（遺伝子型毎にｎ＝２、標的としてＷＩＬ２−Ｓ系、および精製したＮＫ細胞、Ｅ：Ｔ＝１０：１を使用して４時間でのＬＤＨ放出アッセイ；１０μｇ／ｍＬの抗体濃度）。２５０ｎＭ（臨床濃度のＣｍａｘと同様のアッセイ濃度）での化合物Ｂは、ＦｃγＲＩＩＩａ  １５８Ｖ／Ｖ遺伝子型においてオビヌツズマブが媒介するＡＤＣＣの１０％未満を阻害した。さらに、表１２において示すように、化合物Ｂは、ＮＫが媒介するＡＤＣＣに影響を与えなかった（標的としてＷＩＬ２−Ｓ系、および精製したＮＫ細胞を使用して４時間でのＬＤＨ放出アッセイ；１０μｇ／ｍＬの抗体濃度、１：１〜１０：１で変化するエフェクター（ＮＫ細胞）対標的比（ＷＩＬ２−Ｓ）でｎ＝３）。
【表１１】
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【表１２】
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【０２５３】
単独または化合物Ｂ（２５６ｎＭ）と合わせたオビヌツズマブ（０．０１ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０００ｎｇ／ｍＬ）、単独または化合物Ｂ（２５６ｎＭ）と合わせたリツキシマブ（０．０１ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０００ｎｇ／ｍＬ）で処理した細胞における、ＣＤ１０７ａおよびＣＤ１６の抗体効力およびＮＫ細胞発現を決定した。２５６ｎＭでの化合物Ｂは、最大平均血漿濃度（Ｃｍａｘ）に相当し得、これを、化合物Ｂを１５０ｍｇの臨床用量で１日２回投与された患者におけるタンパク質結合について調節した。化合物Ｂの存在によって、両方の抗ＣＤ２０抗体の効力を０〜１５％低減し得ることを結果は示した（データは示さず）。さらに、化合物Ｂは、３つの試料のうちの２つにおいてＣＤ１０７ａの表面発現によって測定されるように、ＮＫ細胞脱顆粒を阻害した（データは示さず）。
【０２５４】
次に、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を特徴付けた。ネガティブ選択したＣＤ１４＋単球（Ａｓｔａｒｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡ）を、６０ｎｇ／ｍＬでのマクロファージコロニー刺激因子（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ、ＮＪ）と共にＧｉｂｃｏ  ＡＩＭ  Ｖ培地ＣＴＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）中で培養した。６日目または７日目に、単球由来のマクロファージを洗浄し、分極化サイトカインと共に平板培養した。Ｍ１マクロファージへの分化のために、細胞を、インターフェロン−γ、１００ｎｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）およびＥ．ｃｏｌｉ０５５：Ｂ５からのリポ多糖、１００ｎｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）と共に２４時間平板培養した。Ｍ２ｃマクロファージへの分化のために、細胞を、インターロイキン−１０、１０ｎｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）中で４８時間平板培養した。化合物Ｂ滴定物を、平板培養したマクロファージに加え、３７℃にて約１時間インキュベートした。次いで、オビヌツズマブまたはリツキシマブを、１５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で５０μＬ中で培養物に加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ  Ｒｅｄ  ＣＭＴＰＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で標識したＷＩＬ２−Ｓ標的細胞を、３：１のＥ：Ｔで加えた。共培養物を、３７℃で２時間インキュベートした。次いで、細胞をプールしたＦＩＴＣ抗ＣＤ１４（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）およびＦＩＴＣ抗ＣＤ１１ｂ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で染色し、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて９６ウェルプレートから収集し、激しくピペット処理し、ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）上で分析した。二重陽性細胞（ＦＩＴＣ＋ＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ  Ｒｅｄ）は貪食された標的細胞を表し、食作用のレベルは二重陽性細胞％／二重陽性細胞％＋標的細胞単独％×１００として計算した。
【０２５５】
ＡＤＣＰの３０％未満の阻害が分極化マクロファージを使用した２５６ｎＭでの化合物Ｂでの処理において観察されたことを、結果は示した。さらに、全血（ＷＢ）自己Ｂ細胞枯渇および細胞死誘発アッセイを、Ｍｏｅｓｓｎｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１５巻：４３９３〜４０２頁、２０１０年に記載されているように行った。細胞死アッセイのために、Ｒｉ−１ＤＬＢＣＬ細胞を１５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレート中に播種した。抗体の添加の前に、細胞を化合物ＢまたはＤＭＳＯと共に１時間プレインキュベートした。プレートを３７℃にて加湿したＣＯ２チャンバー中で３日間インキュベートした。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、Ａｃｃｕｔａｓｅで１５分間処理し、その後、Ｇｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎ（登録商標）試薬で染色し、Ｇｕａｖａ  ＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーター（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上で分析した。
【０２５６】
３日のインキュベーション後、細胞死をアネキシンＶ／７ＡＡＤ染色によって評価した。表１３において示すように、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせは、各薬剤単独と比較して細胞死を増加させた（全ての濃度においてｐ＜０．０５）。
【表１３】
2017503001.tif 000025
【０２５７】
ＷＢ自己Ｂ細胞枯渇アッセイの結果を、表１４および１５において要約した。全血アッセイにおける枯渇した自己Ｂ細胞の百分率は、抗体効力を表し得る。
【表１４】
2017503001.tif 000026
【表１５】
2017503001.tif 000027
【０２５８】
臨床濃度での化合物ＢによるＰＩ３Ｋ−δ阻害が、オビヌツズマブおよびリツキシマブの免疫エフェクター機能に影響を与えないか、または阻害しない可能性があり、化合物Ｂが飽和濃度のオビヌツズマブおよびリツキシマブによってもたらされるＡＤＣＣを阻害しなかったことをこれらの結果は示唆する。また、各薬剤と別個に比較して、化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせが細胞死を増加させたことを結果は示す。化合物Ｂおよびオビヌツズマブの組み合わせが、治療的処置におけるさらなる利点を提供し得ることをこれは示す。
【０２５９】
本明細書において言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公開刊行物の全ては、本記載と矛盾しない程度までこの参照文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【０２６０】
上記から、本発明の特定の実施形態を例示のために本明細書に記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正を行い得ることを認識されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月12日(2016.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の抗ＣＤ２０抗体および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、がんを処置するための組み合わせ物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；および薬学的に許容されるその塩の群より選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記抗ＣＤ抗体の投与が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与の前であるか、それと併行するか、またはその後であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、以下の構造を有する化合物Ｂ
【化１２】
2017503001.tif 000031
である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、主に、（Ｓ）−エナンチオマーである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在し、そして
オビヌツズマブが、オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する、請求項１０または１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
がんを有するヒトが、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組み合わせである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記ヒトが、前記がんについて従前に処置されていない、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ヒトが、慢性リンパ球性白血病について従前に処置されていない、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記がんが、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
有効量の抗ＣＤ２０抗体および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、細胞生存度を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させるための組み合わせ物。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項１９に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；および薬学的に許容されるその塩の群より選択される、請求項１９または２０に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記増殖が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択されるがんに関連する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１３】
2017503001.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物；ならびに
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物
を含む、キット。
【請求項２５】
がんの処置における前記医薬組成物の使用のための説明書を含有する添付文書をさらに含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
化合物Ｂを含む前記医薬組成物が、錠剤である、請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項２５または２６に記載のキット。
【請求項２８】
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１４】
2017503001.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに
（ｉｉｉ）がんの処置における化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブの使用のための説明書を含有するラベル
を含む、製造品。
【請求項２９】
各単位剤形が、錠剤である、請求項２８に記載の製造品。
【請求項３０】
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、請求項２８または２９に記載の製造品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
ある特定の態様において、製造品を提供する。１つのバリエーションにおいて、製造品は、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉｉ）骨髄増殖性障害の処置におけるＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用のための説明書を含有するラベルを含む。別のバリエーションにおいて、製造品は、（ｉ）化合物Ｂもしくは化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに（ｉｉｉ）がんの処置における化合物およびオビヌツズマブの使用のための、または化合物Ｃおよびオビヌツズマブの使用のための説明書を含有するラベルを含む。いくつかの実施形態において、各単位剤形は、錠剤である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害を処置するための方法。
（項目２）
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブもしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＪＡＫ２阻害剤である、項目２に記載の方法。
（項目３）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤である、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
患者に治療有効量の抗ＣＤ２０抗体および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、がんを処置するための方法。
（項目６）
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩である、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの用量で投与される、項目５から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１５０ｍｇの用量で１日２回投与される、項目５から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記抗ＣＤ抗体の前記投与が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の前記投与の前であるか、それと併行するか、またはその後である、項目５から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与される、項目５から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記抗ＣＤ２０抗体が、静脈内に投与される、項目５から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
がんを有するか、または有することが疑われるヒトを処置するための方法であって、
前記ヒトに有効量の化合物Ｂ
【化１２】
2017503001.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩、および有効量のオビヌツズマブを投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、主に、（Ｓ）−エナンチオマーである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩が、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在し、そして
オビヌツズマブが、オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
がんを有する前記ヒトが、（ｉ）少なくとも１つの化学療法による処置に対して治療抵抗性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組み合わせである、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ヒトが、前記がんについて従前に処置されていない、項目１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒトが、慢性リンパ球性白血病について従前に処置されていない、項目１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、項目１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記がんが、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される、項目１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
細胞と有効量の抗ＣＤ２０抗体および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させることを含む、細胞生存度を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させるための方法。
（項目２４）
前記抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、項目２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
治療有効量の抗ＣＤ２０抗体、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目２８）
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
（項目２９）
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１３】
2017503001.tif 000035
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物；ならびに
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物
を含む、キット。
（項目３０）
がんの処置における前記医薬組成物の使用のための説明書を含有する添付文書をさらに含む、項目２９に記載のキット。
（項目３１）
化合物Ｂを含む前記医薬組成物が、錠剤である、項目２９または３０に記載のキット。
（項目３２）
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、項目３０または３１に記載のキット。
（項目３３）
以下：
（ｉ）化合物Ｂ
【化１４】
2017503001.tif 000036
または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；
（ｉｉ）オビヌツズマブ、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルの単位剤形；ならびに
（ｉｉｉ）がんの処置における化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、およびオビヌツズマブの使用のための説明書を含有するラベル
を含む、製造品。
（項目３４）
各単位剤形が、錠剤である、項目３３に記載の製造品。
（項目３５）
前記がんが、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、治療抵抗性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、および微小残存病変（ＭＲＤ）から選択される、項目３３または３４に記載の製造品。
【国際調査報告】
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2017503001.tif 000038
2017503001.tif 000039
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