(57)【要約】  本開示は、肺癌に罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の(ａ)プログラム細胞死１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤；および(ｂ)他の抗癌剤を投与することを含む方法を提供する。他の抗癌剤は、プラチナダブレット化学療法、ＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体または当分野で肺癌の処置に使用されるまたはここに開示するあらゆる他の治療剤であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺癌に罹患している対象の処置方法であって、対象に治療有効量の
(ａ)プログラム細胞死１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤；および
(ｂ)他の抗癌剤
の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
肺癌が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＮＳＣＬＣが扁平上皮組織型を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＮＳＣＬＣが非扁平上皮組織型を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
他の抗癌剤がプラチナダブレット化学療法(ＰＴ−ＤＣ)である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、２週、３週または４週毎に１回０.１〜１０.０mg／kg体重の用量範囲で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、３週間に１回５mg／kg体重または１０mg／kg体重の用量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＴ−ＤＣを抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分と同時に抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の４回について投与し、続いて抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分単独の反復投与をした、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＰＴ−ＤＣがゲムシタビンとシスプラチンの組み合わせである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ゲムシタビンを、１２５０mg／ｍ２の用量で、シスプラチンの７５mg／ｍ２の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＴ−ＤＣがペメトレキセドとシスプラチンの組み合わせである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ペメトレキセドを、５００mg／ｍ２の用量で、シスプラチンの７５mg／ｍ２の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＴ−ＤＣがパクリタキセルとカルボプラチンの組み合わせである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
パクリタキセルを、２００mg／ｍ２の用量で、カルボプラチンの標的曲線下面積６mg／ｍＬ／最小用量(ＡＵＣ６)の用量の投与と組み合わせて投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
他の抗癌剤がＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＥＧＦＲ標的化ＴＫＩがエルロチニブである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ルロチニブを、１５０mg連日の用量で経口投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、２週間に１回３mg／kg体重の用量で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分とエルロチニブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
他の抗癌剤がベバシズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ベバシズマブを、３週間に１回１５mg／kgの用量で静脈内投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、３週間に１回５mg／kg体重の用量で投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、２週間に１回３mg／kg体重の用量で投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分とベバシズマブの組み合わせを、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する、請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
他の抗癌剤が、細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分がヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
(ａ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が２回、４回、６回、８回または１０回組み合わせて投与され、各投与が少なくとも２週、３週または４週毎に１回の０.１〜１０.０mg／kg体重の範囲内である誘導期；続く
(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が投与されず、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が少なくとも２週、３週または４週毎に１回０.１〜１０mg／kgの用量範囲で反復投与される維持期を含む、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
(ａ)誘導期が３週間間隔での４回の組み合わせ投与を含み、ここで
(ｉ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が３mg／kg体重で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が１mg／kg体重で投与される；
(ii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が１mg／kg体重で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が３mg／kg体重で投与される；
(iii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が１mg／kg体重で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が１mg／kg体重で投与される；または
(iv)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が３mg／kg体重で投与され、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が３mg／kg体重で投与される；そして
(ｂ)維持期が、臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで２週毎３mg／kgの用量での抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の反復投与を含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体が静脈内投与用に製剤される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、誘導期の間逐次的に対象に投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体を互いに３０分以内に投与する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
(ａ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分の前に投与する；または
(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の前に投与する、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を同時に別々の組成物で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、同時投与の単一組成物として混合する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を、各々治療量以下の用量で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
維持期の抗ＰＤ−１抗体の投与を臨床上の利益が観察される限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで継続する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
肺癌に罹患している対象を処置するためのキットであって、
(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の０.１〜１０mg／kg体重範囲の用量；
(ｂ)
(ｉ)プラチナダブレット化学療法；
(ii)ＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤；
(iii)ベバシズマブ；または
(iv)ＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の０.１〜１０mg／kg体重範囲の用量
である他の抗癌剤の用量；および
(ｃ)請求項１、１０、２０、２５または３０のいずれかに記載する方法で抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌剤を使用するための指示を含む、
キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書をとおして、多数の刊行物が、著者名および発行日または特許または特許公開番号と共に括弧内に記載されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲直前の本明細書の最後に記載されている。これらの刊行物をここに記載し、本発明をした当時の、当業者に知られている技術水準をより完全に説明するために、引用によりその全体を本明細書に包含させる。しかしながら、ここでの参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものであると解釈してはならない。
【０００２】
発明の分野
本発明は、対象に抗プログラム細胞死１(ＰＤ−１)抗体である抗癌剤と、抗細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)抗体、標的化チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体またはプラチナダブレット化学療法剤のような抗癌剤を投与することを含む、対象における肺癌を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒトの癌は、多数の遺伝的および後成的変化を含み、免疫系により認識される可能性があるネオ抗原を産生する(Sjoblom et al., 2006)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を備えた、強力な抗癌潜在力を有する。さらに、免疫系は、相当な柔軟性と記憶能力を発揮する。適応免疫系のこれらの潜在力の全てを利用することに成功すれば、あらゆる癌治療法の中で、免疫療法を特別なものとするであろう。
【０００４】
最近まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移植、適切な抗原に対する免疫化またはサイトカインのような非特異的免疫刺激剤の提供による、抗腫瘍免疫応答を増強する試みに実質的に注力されてきた。しかしながら、過去１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発する集中的な取り組みにより、進行型黒色腫を有する患者の処置のために、ＣＴＬＡ−４に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発(Hodi et al., 2010)およびプログラム細胞死１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断する(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)ニボルマブおよびペンブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)のようなＡｂの開発を含む、癌処置のための新規免疫療法が提供され始めている。
【０００５】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する、重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム細胞死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム細胞死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌に発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に介在し(米国特許８,００８,４４９号および７,９４３,７４３号)、癌処置のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用のＡｂ阻害剤の使用は、臨床試験に入っている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
【０００６】
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と呼ばれた)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである(米国特許８,００８,４４９号; Wang et al., 2014)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌またはグラヴィッツ腫瘍)、黒色腫および非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む多様な進行型固形腫瘍において活性を示している(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、進行型黒色腫を有する患者においてＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を阻止し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、全生存(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナルＡｂである(Hodi et al., 2010)。フェーズＩ臨床試験におけるニボルマブおよびイピリムマブでの現在の治療は、進行型黒色腫を有する患者の相当な割合において急速かつ著しい腫瘍退縮を生じ、いずれかのＡｂ単独より有意にはるかに有効であった(Wolchok et al., 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３)。しかしながら、免疫調節性Ａｂのこの組み合わせが、他の腫瘍タイプに同様に有効であるか否かは、これまでに知られていなかった。
【０００８】
ＮＳＣＬＣは、米国および世界で癌死の主因である(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2013 - Non-Small Cell Lung Cancer)。ＮＳＣＬＣは、化学療法に比較的非感受性であるが、良好な活動指標(ＰＳ)を有するステージIV疾患の患者は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンおよびこれらの医薬の多様な組み合わせを含む化学療法剤での処置による恩恵を受けている。
【０００９】
特異的標的化治療剤も進行型肺癌の処置のために開発されている。例えば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))は、血管内皮細胞増殖因子Ａ(ＶＥＧＦ−Ａ)を遮断するｍＡｂである。エルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))は、ＡＬＫおよびＭＥＴを標的とし、変異ＡＬＫ融合遺伝子を有する患者におけるＮＳＣＬＣの処置に使用される、小分子ＴＫＩである。セツキシマブ(アービタックス(登録商標))は、ＥＧＦＲを標的とするｍＡｂである。
【００１０】
ここに記載するように、プラチナダブレット化学療法剤、ＴＫＩエルロチニブ、ＶＥＧＦ−Ａ  ｍＡｂベバシズマブまたは抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂイピリムマブと組み合わせたニボルマブの顕著な抗腫瘍活性が臨床試験で示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、対象に(ａ)ＰＤ−１に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分；および(ｂ)プラチナダブレット化学療法剤、(ｃ)ＥＧＦＲ標的化ＴＫＩまたは(ｄ)ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、阻害するＡｂまたはその抗原結合部分のいずれかの組み合わせの治療有効量を投与することを含む、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供する。ある態様において、肺癌は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。ここに開示する治療法のいずれかのある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。ここに開示する治療法のいずれかのある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。
【００１２】
ある態様において、対象は、肺癌について先に処置をされている。他の態様において、肺癌は、進行型、転移および／または難治性癌である。ある態様において、Ａｂまたはその抗原結合部分と他の抗癌剤の組み合わせの投与は、対象に持続性の臨床応答を誘発する。
【００１３】
本発明はまた肺癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは、(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤の０.１〜１０mg／kg体重範囲の用量；(ｂ)(ｉ)プラチナダブレット化学療法；(ii)ＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤；(iii)ベバシズマブ；または(iv)ＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の０.１〜１０mg／kg体重範囲の用量である他の抗癌剤の用量；および(ｃ)対象を処置するために抗ＰＤ−１抗体と他の抗体を使用するための指示を含む。
【００１４】
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかであり、当該説明および実施例は本発明を限定すると解してはならない。本明細書において引用する学術論文、新聞記事、GenBankエントリー、特許および特許出願を含む、全ての引用した文献は、引用により明示的に本明細書に包含させる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＣＡ２０９−０１２試験デザインを示す：プラチナダブレット化学療法と組み合わせたニボルマブ。
【００１６】
【図２】ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたＮＳＣＬＣ患者における処置アームによるＯＲの特徴を示す。
【００１７】
【図３】ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたＮＳＣＬＣ患者における標的病巣のベースラインからの変化パーセントを示す。
【００１８】
【図４】ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたＮＳＣＬＣ患者における標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを示す。
【００１９】
【図５】ニボルマブとプラチナベースの化学療法で処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＰＦＳおよびＯＳを示す。
【００２０】
【図６】ＣＡ２０９−０１２試験デザインを示す：エルロチニブと組み合わせたニボルマブ。
【００２１】
【図７】ニボルマブとエルロチニブで処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＯＲの特徴を示す。
【００２２】
【図８】ニボルマブとエルロチニブで処置されたＮＳＣＬＣ患者における標的病巣腫瘍負荷の変化パーセントを示す。Ａ)病巣腫瘍負荷のベースラインからの変化パーセント；Ｂ)標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセント。
【００２３】
【図９】ニボルマブとエルロチニブで処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＰＦＳおよびＯＳを示す。ｍＰＦＳ＝中央ＰＦＳ。ｍＯＳ＝中央ＯＳ
【００２４】
【図１０】ＣＡ２０９−０１２試験デザインを示す：イピリムマブと組み合わせたニボルマブ。
【００２５】
【図１１】ニボルマブとイピリムマブで処置されたＮＳＣＬＣ患者における処置アームによるＯＲの特徴を示す。
【００２６】
【図１２】ニボルマブとイピリムマブで処置されたＮＳＣＬＣ患者における標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを示す。
【００２７】
【図１３】ニボルマブとイピリムマブで処置されたＮＳＣＬＣ患者における標的病巣のベースラインからの変化パーセントを示す。
【００２８】
【図１４】ニボルマブとイピリムマブで処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＰＦＳおよびＯＳを示す。
【００２９】
【図１５】ニボルマブとイピリムマブで処置されたＮＳＣＬＣ患者におけるＰＤ−Ｌ１状態による応答を示す：Ａ)標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントおよびＢ)ＰＦＳ。
【００３０】
【図１６】ＮＳＣＬＣ患者におけるニボルマブ用量によるＯＳを示す。
【００３１】
【図１７】ＮＳＣＬＣ患者における組織型によるＯＳを示す。
【００３２】
【図１８】ニボルマブで処置されたＮＳＣＬＣを有する患者における組織型による応答の特徴を示す。
【００３３】
【図１９】ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ変異状態による標的病巣腫瘍負荷における最良の変化を示す。
【００３４】
【図２０】腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現による標的病巣腫瘍負荷における最良の変化を示す。
【００３５】
【図２１】ＮＳＣＬＣを有する患者における腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現によるＰＦＳを示す。
【００３６】
【図２２】ＮＳＣＬＣを有する患者における腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現によるＯＳを示す。
【００３７】
【図２３】化学療法未処置ステージIVまたは再発性非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を有する対象における、ニボルマブ対プラチナダブレット化学療法およびニボルマブ＋イピリムマブ対プラチナダブレット化学療法の非盲検、無作為化フェーズIII治験の試験デザイン概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な記載
本発明は、患者に抗ＰＤ−１  Ａｂと他の抗癌剤の組み合わせを投与することを含む、肺癌患者を処置する方法に関する。
【００３９】
用語
本発明がより容易に理解できるように、ある用語をまず定義する。本明細書で使用する場合、他に明示的にここに提供されない限り、次の用語の各々は、下記の意味を有する。さらなる定義は、明細書をとおして示す。
【００４０】
“投与する”は、当業者に知られる多様な方法および送達システムを使用する、対象への治療剤を含む組成物の身体への導入をいう。抗ＰＤ−１  Ａｂのための投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない、経腸および局所投与以外の投与方法を含む。ＴＫＩは、一般に非経腸ではない経路、ある態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与は、例えば、１回、複数回および／または１以上の長期間にわたり実施できる。
【００４１】
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関係する、あらゆる好ましくない、一般に意図されないまたは望ましくない徴候(異常検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に対する応答における免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の拡大と関係し得る。医学的処置は、１以上のＡＥを伴い得て、各ＡＥの重症度レベルは同一または異なり得る。“有害事象を変える”ことができる方法の記載は、異なる処置レジメの使用と関係する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減する、処置レジメを意味する。
【００４２】
“抗体”(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続した少なくとも２個の重(Ｈ)鎖および２個の軽(Ｌ)鎖またはその抗原結合部分を含む、糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれる、はるかに保存性の領域が点在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる高頻度可変性の領域にさらに細分できる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順に配置される、３ＣＤＲおよび４ＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の多様な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への結合を仲介できる。
【００４３】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般に知られるアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされるＡｂクラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しないＡｂ；モノクローナルおよびポリクローナルＡｂ；キメラおよびヒト化Ａｂ；ヒトまたは非ヒトＡｂ；完全合成Ａｂ；および一本鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、ヒトにおける免疫原性を減らすために、組み換え法によりヒト化できる。明示しない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語“抗体”はまた前記免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖Ａｂを含む。
【００４４】
“単離抗体”は、異なる抗原特異性を有する他のＡｂを実質的に含まないＡｂをいう(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離Ａｂは、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合するＡｂを実質的に含まない)。ＰＤ−１に特異的に結合する単離Ａｂは、しかしながら、異なる種からのＰＤ−１分子のような他の抗原に交差反応性を有し得る。さらに、単離Ａｂは、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないことがあり得る。
【００４５】
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、単一分子組成のＡｂ分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一結合特異性および親和性を示すＡｂ分子の天然に存在しない調製物をいう。ｍＡｂは単離Ａｂの一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により産生できる。
【００４６】
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有するＡｂをいう。さらに、Ａｂが定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒトＡｂは、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体性変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されているＡｂを含むことを意図しない。用語“ヒト”Ａｂおよび“完全ヒト”Ａｂは、同義的に使用される。
【００４７】
“ヒト化抗体”は、非ヒトＡｂのＣＤＲドメインの外側のアミノ酸のいくつか、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられたＡｂをいう。Ａｂのヒト化形態のある態様において、ＣＤＲドメインの外側のアミノ酸のいくつか、大部分または全てがヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、一方、１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸のいくつか、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、特定の抗原に結合するＡｂの能力を妨げない限り、許容される。“ヒト化”Ａｂは、元のＡｂに類似する抗原性特異性を保持する。
【００４８】
“キメラ抗体”は、可変領域がマウスＡｂに由来し、定常領域がヒトＡｂに由来するＡｂのような、可変領域がある種に由来し、定常領域が他の種に由来するＡｂをいう。
【００４９】
“抗抗原”Ａｂは、抗原に特異的に結合するＡｂをいう。例えば、抗ＰＤ−１  ＡｂはＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４  ＡｂはＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００５０】
Ａｂの“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、Ａｂ全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持したＡｂの１以上のフラグメントをいう。
【００５１】
“癌”は、体内の異常細胞の未制御な増殖により特徴付けられる、広い群の多様な疾患をいう。未制御の細胞分裂および増殖分裂ならびに成長は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って体の遠い部分に転移もできる、悪性腫瘍の形成に至る。
【００５２】
“細胞毒性Ｔリンパ球抗原４(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボでＴ細胞に排他的に発現され、２リガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも呼ばれる)に結合する。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４の変異体、アイソフォームおよび種相同体ならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385に見ることができる。
【００５３】
用語“免疫療法”は、免疫応答を誘発、増強、抑制または他に修飾することを含む方法による、疾患を有するまたは疾患の再発に罹患するリスクのあるもしくは有する対象の処置をいう。対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症もしくは状態または疾患と関係する生化学的兆候の発症、進行、発生、重症度または再発を逆転させる、軽減する、回復させる、阻止する、減速させるまたは予防する目的で、対象に行われるあらゆるタイプの介入もしくは仮定または活性剤の投与をいう。
【００５４】
“プログラム細胞死１(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞に主に発現し、２リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、変異体、アイソフォームおよびｈＰＤ−１の種相同体ならびにｈＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863に見ることができる。
【００５５】
“プログラム細胞死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ−Ｌ２である)である。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、変異体、アイソフォームおよびｈＰＤ−Ｌ１の種相同体ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7に見ることができる。
【００５６】
“対象”は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類のような脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは、相互交換可能に使用する。
【００５７】
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患の発症から対象を保護し、または疾患症状の重症度の低下により明らかなように疾患退縮を促進する、無疾患症状期間の頻度および長さの増加または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をする薬物の全量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験において、ヒトにおける効果の予測である動物モデル系において、またはインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによるような、当業者に知られる多様な方法を使用して、評価できる。
【００５８】
例として、“抗癌剤”は、対象における癌退縮を促進するかまたはさらなる腫瘍増殖を予防する。ある態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。“癌退縮の促進”は、有効量の薬物の、単独または抗新生物剤と組み合わせた投与が、腫瘍増殖またはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度の軽減、無疾患症状期間の頻度および期間の増加または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置と関連した用語“有効”および“有効性”は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両者を含む。薬理学的有効性は、薬物の患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理作用(有害作用)をいう。
【００５９】
腫瘍の処置に関する例として、治療有効量の抗癌剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置対象に対して少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻止できる。本発明の他の態様において、腫瘍退縮が、観察でき、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日または少なくとも約６０日継続する。治療有効性のこれらの最終的測定にかかわらず、免疫療法剤の評価は、“免疫関連”応答パターンも考慮に入れなければならない。
【００６０】
“免疫関連”応答パターンは、癌特異的免疫応答の誘発または自然の免疫仮定の修飾により、抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤で処置される癌患者でしばしば観察される臨床応答パターンである。この応答パターンは、伝統的化学療法剤の評価では、疾患進行と分類され、薬物不成功と同義である、腫瘍負荷増加または新規病巣出現後の有利な治療効果を特徴とする。したがって、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
【００６１】
治療有効量の薬物は、癌を発症するリスクのある(例えば、前悪性状態を有する対象)または癌が再発するリスクのある対象に、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせて投与したとき、癌の発生または再発を阻止する、薬物のすべての量である、“予防有効量”を含む。ある態様において、予防有効量は、癌の発生または再発を完全に阻止する。癌の発生または再発の“阻止”は、癌が発生または再発する可能性の軽減または完全な癌の発生または再発の阻止を意味する。
【００６２】
選択肢(例えば、“または”)の使用は、当該選択肢の一方、両者またはその任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、すべての引用したまたは列挙された要素の“１以上”をいうと解釈すべきである。
【００６３】
用語“約”または“本質的に含む”は、一部、どのような数値または組成が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界に依存する、当業者により決定される、特定の数値または組成の許容される誤差範囲内である数値または組成をいう。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野における慣行あたり１内または１を超える標準偏差を意味する。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、最大１０％または２０％(すなわち、±１０％または±２０％)の範囲を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)のあらゆる数字を含み得る。さらに、特に生物学的系または系において、本用語最大１桁または最大５倍の数値を意味し得る。特定の数値または組成が本明細書および特許請求の範囲に記載されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、当該特定の数値または組成について、許容される誤差範囲内であると推定されるべきである。
【００６４】
ここで使用する用語“週に約１回”は、近似数を意味し、“週に約１回”は、７日±２日毎、すなわち、５日毎〜９日毎を含み得る。“週に１回”の投薬頻度は、それゆえに、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。
【００６５】
ここに記載するように、すべての濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載範囲内のすべての整数の数値および、適切であるとき、その分数(例えば整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈すべきである。
【００６６】
本発明の多様な面を、以下の段落でさらに詳細に記載する。
【００６７】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許８,００８,４４９号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０号、７,４８８,８０２号、８,１６８,７５７号および８,３５４,５０９号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許８,００８,４４９号に開示されている抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが証明されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により測定して、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１と結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加する；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加する；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)Ａｂ応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻止する。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、ある態様において、少なくとも五つを示す。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。
【００６８】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と称した)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである(米国特許８,００８,４４９号; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
【００６９】
他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(“KEYTRUDA(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死１またはプログラム細胞死１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９号および８,９００,５８７号に記載される；またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)もまた参照のこと。ペンブロリズマブは、再発または難治性黒色腫の処置についてＦＤＡにより承認されている。
【００７０】
他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂは、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス２０１４年１２月１４日)に記載される。
【００７１】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。ピディリズマブは、米国特許８,６８６,１１９Ｂ２号またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１号に記載される。
【００７２】
開示した方法において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離Ａｂである(例えば、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。抗原への結合についてＡｂが交差競合する能力は、これらのＡｂが抗原の同じエピトープ領域に結合し、当該特定のエピトープ領域への他の交差競合Ａｂの結合を、立体障害することを示す。これらの交差競合Ａｂは、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと、極めて類似する機能特性を有することが予測される。交差競合Ａｂは、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定できる(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。
【００７３】
ある態様において、ニボルマブと、ヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合ＡｂはキメラＡｂまたはヒト化もしくはヒトＡｂである。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
【００７４】
開示する発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂは、上記Ａｂの抗原結合部分を含む。Ａｂの抗原結合機能が、完全長Ａｂのフラグメントにより実施されることは、十分に証明されている。Ａｂの“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントからなる二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)Ａｂの単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【００７５】
開示した方法または組成物における使用に適する抗ＰＤ−１  Ａｂは、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止するＡｂである。ここに記載する組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御においてＡｂ全体に類似する機能特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルＡｂまたはその一部である。ある態様において、Ａｂはヒト化Ａｂである。他の態様において、ＡｂはヒトＡｂである。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプのＡｂを使用できる。
【００７６】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるヒンジ領域におけるセリン残基をプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関係するＦｃ受容体を活性化する低親和性を保持しながら、Ｆａｂアームが内因性ＩｇＧ４抗体と交換するのを阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、Ａｂは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１  Ａｂの投与を含むここに記載する治療法のいずれかのある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂは、米国特許８,００８,４４９号に記載されたヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１  ＡｂはＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
【００７７】
ある態様において、本方法において使用する抗ＰＤ−１抗体は、他のＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストで置き換え得る。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻止し、それによりＰＤ−１のシグナル伝達経路に類似する効果を発揮するため、ある抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する方法における抗ＰＤ−１抗体の使用に取って代わり得る。それゆえに、ある態様において、本発明は、対象に(ａ)プログラム細胞死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体(抗ＰＤ−Ｌ１抗体)またはその抗原結合部分である抗癌剤；および(ｂ)他の抗癌剤(例えば、プラチナダブレット化学療法、抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ標的化ＴＫＩまたは抗ＣＴＬＡ４抗体)の治療有効量を投与することを含む、肺癌に罹患している対象を処置する方法に関する。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)である。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても知られる)(例えば、Herbst；米国特許８,２１７,１４９号参照)、ＭＥＤＩ４７３６(デュルバルマブとも呼ばれる；Khleif, 2013、米国特許８,７７９,１０８号またはＵＳ２０１４／０３５６３５３号(２０１４年５月６日出願)参照)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも呼ばれる；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。
【００７８】
抗ＣＴＬＡ−４抗体
本発明の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の活性化を引き起こすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を有効に誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
【００７９】
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許５,９７７,３１８号、６,０５１,２２７号、６,６８２,７３６号および７,０３４,１２１号に記載されている。米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂは、次の特徴の１以上を示すことが証明されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析で測定して、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１以上の平衡結合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的結合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動力学的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明において使用可能な抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、ある態様において、少なくとも三つを示す、ｍＡｂである。臨床用抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示されているヒトｍＡｂ  １０Ｄ１である(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４である。本方法において使用可能な他の抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。
【００８０】
臨床用抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示されているヒトｍＡｂ  １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として市販)である。イピリムマブは、ここに開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂである。イピリムマブは、進行型黒色腫を有する患者において、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、全生存(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナルＡｂである。
【００８１】
本方法に有用である他の抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、トレメリムマブ(ＣＰ−６７５,２０６としても既知)である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４号、米国公開２０１２／２６３６７７号またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
【００８２】
開示した方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、イピリムマブもしくはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するかまたはヒトＣＴＬＡ−４のイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じエピトープ領域に結合する単離Ａｂである。ある態様において、イピリムマブまたはトレメリムマブと、ヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合するＡｂは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含むＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合ＡｂはキメラＡｂまたはヒト化もしくはヒトＡｂである。使用可能な抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはまた、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントのような上記Ａｂの抗原結合部分も含む。
【００８３】
抗ＶＥＧＦ抗体
血管内皮細胞増殖因子(“ＶＥＧＦ”)は、内皮細胞特異的マイトジェンであり、血管形成のインデューサーである。ＶＥＧＦは、血管形成ならびに腫瘍増殖および発達に顕著な役割を有する。本発明のある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体、抗原結合分子またはそのフラグメントである。ある態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ(米国特許７,１６９,９０１号に記載)またはラニビズマブ(米国特許７,２９７,３３４号)、ＶＧＸ−１００(米国特許７,４２３,１２５号)、ｒ８４(米国特許８,０３４,９０５号)、アフリベルセプト(米国特許５,９５２,１９９号)、ＩＭＣ−１８Ｆ１(米国特許７,９７２,５９６号)、ＩＭＣ−１Ｃ１１(ＰＣＴ／ＵＳ２０００／０２１８０号)およびラムシルマブ(米国特許７,４９８,４１４号)を含む当分野で知られる任意の他のＶＥＧＦ抗体である。
【００８４】
化学療法およびプラチナベースの化学療法
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、当分野で知られる任意の化学療法と組み合わせて投与する。ある態様において、化学療法はプラチナベースの化学療法である。プラチナベースの化学療法は、白金の配位錯体である。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、プラチナダブレットである。ある態様において、化学療法を、特定の適応症について承認された用量で投与する。他の態様において、化学療法を、ここに開示する任意の用量で投与する。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチンまたはこれらの組み合わせである。ある態様において、プラチナベースの化学療法は、当分野で知られる任意の他のプラチナベースの化学療法である。ある態様において、化学療法は、ヌクレオチド類似体ゲムシタビンである。ある態様において、化学療法は、葉酸代謝拮抗剤である。ある態様において、葉酸代謝拮抗剤はペメトレキセドである。ある態様において、化学療法はタキサンである。他の態様において、タキサンは、パクリタキセルである。ある態様において、化学療法は、当分野で知られる任意の他の化学療法である。ある態様において、少なくとも一つ、少なくとも二つまたはそれ以上の化学療法剤を、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、ペメトレキセドおよびシスプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、ゲムシタビンおよびペメトレキセドと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体をさらに投与する。
【００８５】
チロシンキナーゼ阻害剤
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、これらの組み合わせまたは当分野で知られる任意の他のチロシンキナーゼ阻害剤である。ある態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)に作用する。ある態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体をさらに投与する。
【００８６】
肺癌の標準治療
種々のタイプの癌についての標準治療は、当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要癌センターの協定である、米総合がん情報ネットワーク(ＮＣＣＮ)は、多種多様な癌の標準治療処置の詳細な最新情報を提供する、腫瘍学におけるＮＣＣＮ診療ガイドライン(NCCN GUIDELINES(登録商標))を公開する(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014参照)。
【００８７】
ＮＳＣＬＣは、米国および世界で、乳癌、結腸癌および前立腺癌を合わせたものを超える、癌死の主因である。米国において、概算で２２８,１９０の肺および気管支の新規例が米国において診断され、約１５９,４８０例の死亡は、当該疾患により起こる(Siegel et al., 2013)。患者の大部分(約７８％)は、進行型／再発性または転移疾患と診断される。肺癌から副腎への転移は一般的であり、患者の約３３％がこのような転移を有する。ＮＳＣＬＣ治療は、徐々にＯＳを改善しているが、利益はプラトーに達している(後期患者の中央ＯＳは、わずか１年である)。１Ｌ治療後の進行は、これらの対象のほとんど全てで生じ、５年生存率は、難治性状況でわずか３.６％である。２００５年から２００９年まで、米国における肺癌の全体的５年相対生存率は１５.９％であった(NCCN GUIDELINES(登録商標), 2014  −  非小細胞肺癌)。
【００８８】
手術、放射線療法(ＲＴ)および化学療法が、ＮＳＣＬＣ患者の処置に一般に使用される３つのモダリティーである。クラスとして、ＮＳＣＬＣは、小細胞癌と比較して、化学療法およびＲＴに相対的に非感受性である。一般に、ステージＩまたはII疾患を有する患者に対して、外科的切除が、治癒する最良の確率を提供し、化学療法は、手術前および手術後の両方で使用されることが増えている。ＲＴはまた、切除可能ＮＳＣＬＣを有する患者のアジュバント治療、一次局所処置または不治のＮＳＣＬＣを有する患者の対症的治療としても使用できる。
【００８９】
良好な活動指標(ＰＳ)を有するステージIV疾患を有する患者は、化学療法の恩恵を受ける。白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む多くの薬物が、ステージIVのＮＳＣＬＣに有用である。これらの薬物の多くの使用する組み合わせは３０％〜４０％の１年生存率を生じ、単剤より優れる。特異的標的化治療剤も、進行型肺癌の処置に開発されている。例えば、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))は、血管内皮細胞増殖因子Ａ(ＶＥＧＦ−Ａ)を遮断するｍＡｂである。エルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の小分子ＴＫＩである。クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))は、ＡＬＫおよびＭＥＴを標的とし、変異ＡＬＫ融合遺伝子を有する患者におけるＮＳＣＬＣの処置に使用される、小分子ＴＫＩである。セツキシマブ(アービタックス(登録商標))は、ＥＧＦＲを標的とするｍＡｂである。
【００９０】
扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ(全ＮＳＣＬＣの最大２５％を占める)を有する患者に、第一選択(１Ｌ)治療後、ほとんど処置選択肢がないため、特定の満たされない要求がある。単剤化学療法は、プラチナダブレット化学療法(Ｐｔダブレット)での進行後の標準治療であり、約７ヶ月の中央ＯＳをもたらす。ドセタキセルは、この一連の治療における基準処置のままであるが、エルロチニブも低頻度ながら使用できる。ペメトレキセドも、進行型ＮＳＣＬＣを有する患者の第二選択(２Ｌ)処置において、ドセタキセルと比較して、臨床上同等な有効性転帰を生じ、しかし、有意に少ない副作用を伴うことが示されている(Hanna et al., 2004)。第三選択(３Ｌ)設定を超える治療は、現在肺癌で使用が承認されていない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは、扁平上皮ＮＳＣＬＣに承認されておらず、分子的に標的化した治療剤は適用が制限されている。進行型肺癌における満たされない要求は、最近、OncothyreonおよびMerck KgaAのスティミュバックス(登録商標)がフェーズIII治験でＯＳ改善に失敗し、ArQuleおよび第一三共のｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、チバンチニブが生存エンドポイントを満たせず、Eli Lillyのアリムタ(登録商標)とRocheのアバスチン(登録商標)の組み合わせが後期試験においてＯＳ改善に失敗し、Amgenおよび武田薬品が、後期治験において小分子ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニスト、モテサニブで臨床エンドポイントを満たすことに失敗したことで悪化している。
【００９１】
肺癌の免疫療法
複数回の標的化治療を進んでいる患者に対する有効な薬剤ならびに現在の標準処置を越える長期間生存を伸ばす治療に対して、明らかな要求がある。免疫療法、特にＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性経路を含む免疫チェックポイントの遮断を含む新しい試みは最近有望であることが示されている(Creelan et al., 2014)。例えば、化学療法剤と組み合わせたイピリムマブは、小細胞および非小細胞肺癌に同様に有望な結果を示している。さらに、抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４を組み合わせるようなデュアルチェックポイント遮断戦略は、黒色腫の処置に極めて有効であることが示されており(Wolchok et al, 2013；ＷＯ２０１３／１７３２２３号)、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＬＡＧ−３または抗ＫＩＲを含む他の組み合わせは、腫瘍応答の比率および持続性の増加について試験されている。黒色腫と同様、ＮＳＣＬＣ患者は、異なる免疫療法剤の組み合わせまたはこのような薬物と標的化薬剤または手術、放射線、標準癌化学療法剤もしくはワクチンを含む他の処置の組み合わせの恩恵を受け得る。しかしながら、免疫療法剤を他の抗癌剤と組み合わせて使用したとき、驚くべきかつ予想外の合併症がときどき観察されている。それゆえに、免疫療法剤(抗ＣＴＬＡ−４または抗ＰＤ−１  Ａｂのような免疫チェックポイント阻害剤を含む)と他の抗癌剤の組み合わせは予測不可能であり、臨床試験において安全性ならびに有効性を注意深く評価しなければならない。ニボルマブとイピリムマブの組み合わせが、管理可能な毒性で黒色腫に極めて有効であることが証明されているが(Wolchok et al., 2013)、この組み合わせが、個々の薬剤でのＮＳＣＬＣおよび他の癌の処置よりも、ヒト対象において有意に有効であるか否かはこれまでに知られていなかった。
【００９２】
医薬組成物および用量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、ＡｂまたはＴＫＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成し得る。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある態様において、Ａｂを含む組成物用の担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適し、一方ＴＫＩを含む組成物用の担体は、非経腸ではない、例えば、経口、投与に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／またはアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。
【００９３】
投与レジメンは、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するために調節する。特に他の抗癌剤と組み合わせた抗ＰＤ−１  Ａｂの投与のために、用量は、約０.０１〜約２０mg／kg、約０.１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kg、約２〜約５mg／kg、約７.５〜約１２.５mg／kg、または約０.１〜約３０mg／kg対象体重の範囲である。例えば、用量は、約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kg体重または、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kg体重であり得る。投薬スケジュールは、一般にＡｂの典型的薬物動態特性に基づき、持続した受容体占有率(ＲＯ)をもたらす暴露を達成するように設計する。処置レジメの例は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約月に１回、約３〜６ヶ月毎に１回またはそれより長い間隔での投与を伴う。ある態様において、ニボルマブのような抗ＰＤ−１  Ａｂを、対象に約２週間に１回投与する。他の態様において、Ａｂを、約３週間に１回投与する。用量およびスケジューリングは、処置経過中に変わってよい。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投薬スケジュールは、Ａｂを(ｉ)約６週間サイクルで約２週毎；(ii)約４週毎に約６回、その後約３ヶ月毎；(iii)約３週毎；(iv)約３〜約１０mg／kgを１回、続いて約１mg／kgを約２〜３週毎投与することを含み得る。ＩｇＧ４  Ａｂが一般に２〜３週間の半減期を有することを考慮して、本発明の抗ＰＤ−１の投与レジメンは、約０.３〜約１０mg／kg体重、１〜５mg／kg体重または約１〜約３mg／kg体重を静脈内投与により投与することを含み、Ａｂは、完全応答または疾患進行確認まで、約１４〜２１日毎に、最大約６週間または約１２週間サイクルで投与する。ある態様において、ここに開示する抗体処置または組み合わせ処置のいずれかを、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約５年または少なくとも約１０年継続する。
【００９４】
他の抗癌剤と組み合わせて使用するとき、抗ＰＤ−１  Ａｂの用量は、単剤療法用量と比較して低減され得る。例えば、典型的な３週毎に約３mg／kg約よりはるかに低い、例えば約３週または４週毎に約０.１mg／kg以下のニボルマブの用量は、治療量以下の用量と考えられる。ニボルマブの０.３mg／kg〜１０mg／kg投薬を受けた１５対象からの受容体占有率データは、ＰＤ−１占有率が、この用量範囲で用量非依存的であるように見えることを示した。全用量をとおして、平均占有率は８５％(７０％〜９７％範囲)であり、平均プラトー占有率７２％(５９％〜８１％範囲)であった(Brahmer et al., 2010)。それゆえに、０.３mg／kg投薬は、最大生物活性を起こすのに十分な暴露を可能にできる。
【００９５】
約１０mg／kg２週毎までの高ニボルマブ単剤療法投薬が最大耐量(ＭＴＤ)に到達せずに達成されているが、チェックポイント阻害剤＋抗血管形成治療剤の他の治験において報告されている顕著な毒性(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照)が、１０mg／kgより低いニボルマブ用量の選択を支持する。
【００９６】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)の用量は、医薬組成物中で固定された用量である。他の態様において、本発明の方法は、均一用量(患者の体重と無関係に、患者に与える用量)で使用することができる。例えば、ニボルマブの均一用量は約２４０mgであり得る。例えば、ペンブロリズマブの均一用量は約２００mgであり得る。
【００９７】
イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))は、黒色腫の処置に、３週間に１回、静脈内で３mg／kgの４回投与が承認されている。それゆえに、ある態様において、約３mg／kgが、抗ＰＤ−１  Ａｂと組み合わせて使用するイピリムマブの最高用量であるが、ある態様において、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを、ニボルマブと組み合わせたとき、約０.３〜約１０mg／kg、約０.５〜約１０mg／kg、約０.５〜約５mg／kgまたは約１〜約５mg／kg体重の範囲で、約２週または３週毎に投与してよい。他の態様において、イピリムマブを、ニボルマブと異なる投与スケジュールで投与する。ある態様において、イピリムマブを、約毎週、約２週毎、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎、約７週毎、約８週毎、約９週毎、約１０週毎、約１１週毎、約１２週毎または約１５週毎に投与する。承認されている約３mg／kg約３週毎よりはるかに低いイピリムマブの用量、例えば約０.３mg／kg以下を約３週または４週毎は、治療量以下の用量と考えられる。３mg／kgのニボルマブと３mg／kgのイピリムマブの組み合わせ投薬が、黒色腫集団におけるＭＴＤを超えることが示されているが、１mg／kgのニボルマブと３mg／kgのイピリムマブまたは３mg／kgのニボルマブと１mg／kgのイピリムマブの組み合わせは、黒色腫患者において許容できることが判明した(Wolchok et al., 2013)。したがって、ニボルマブは、２週毎に静脈内で最大１０mg／kgの投与が耐容性であるが、ある態様において抗ＰＤ−１  Ａｂの用量は、イピリムマブと組み合わせたとき約３mg／kgを超えない。ある態様において、リスク−ベネフィットおよびＰＫ−ＰＤ評価に基づき、使用する用量は、約１mg／kgのニボルマブと約３mg／kgのイピリムマブ、約３mg／kgのニボルマブと約１mg／kgのイピリムマブまたは約３mg／kgのニボルマブと約３mg／kgのイピリムマブの組み合わせが使用され、各々約２〜４週毎に１回、ある態様において、約３週毎に１回の投薬頻度で投与する。ある他の態様において、ニボルマブを、約２週毎に１回、約３週毎に１回または約４週毎に１回、約０.１、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与するイピリムマブと組み合わせて、約０.１、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgの用量で投与する。
【００９８】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組み合わせを、対象に誘導期に約２週または３週毎に１回、２回、３回または４回静脈内投与する。ある態様において、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせを、誘導期に約３週毎に４回静脈内投与する。誘導期の後維持期が続き、その間抗ＰＤ−１  Ａｂのみを、対象に２週または３週毎に約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約１mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kgまたは約１０mg／kgの用量で、処置の有効性が証明されるか、管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで投与する。ある態様において、ニボルマブを、維持期の間、約２週毎に約３mg／kg体重の用量で投与する。
【００９９】
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を、単一組成物として製剤し、ここで、抗ＰＤ−１抗体の用量および抗ＣＴＬＡ０４抗体の用量を、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１または５０：１の比で合わせる。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、固定用量である。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重と無関係に患者に与える均一用量である。具体的態様において、均一抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は約８０mgである。
【０１００】
ニボルマブと他の抗癌剤の組み合わせに関して、これらの薬剤は、それらの承認された用量で投与する。臨床上の利益が観察されるかまたは許容されない毒性または疾患進行が生じるまで処置を継続する。それにも関わらず、ある態様において、投与するこれらの抗癌剤の用量は、承認された用量よりはるかに低く、すなわち、薬剤の治療量以下の用量を、抗ＰＤ−１  Ａｂと組み合わせて投与する。抗ＰＤ−１  Ａｂを、臨床試験において単剤療法として最高の有効性を生じることが示されている用量で投与してよく、例えば、約３mg／kgのニボルマブを約３週毎に１回投与し(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012)または顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与してよい。
【０１０１】
用量および頻度は、対象におけるＡｂの半減期により変わる。一般に、ヒトＡｂが最長半減期を示し、ヒト化Ａｂ、キメラＡｂおよび非ヒトＡｂが続く。投与の用量および頻度は、処置が予防または治療的かによって変わり得る。予防適用において、比較的低用量が、一般に長期間にわたり、比較的低頻度の間隔で投与される。生涯処置を継続して受ける患者もいる。治療的適用において、疾患の進行が低減するかまたは停止するまでまたは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用量がときどき必要である。その後、患者は、予防レジメを投与され得る。
【０１０２】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。選択する用量レベルは、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴ならびに当業者に周知のこのような因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物は、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用する、１以上の投与経路により投与できる。当業者には認識されるとおり、投与経路および／または方法は、所望の結果により変わる。
【０１０３】
本発明の方法
本発明は、肺癌に罹患している対象を処置する方法を提供し、該方法は、対象に(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である抗癌剤；および(ｂ)他の抗癌剤の治療有効量の組み合わせを投与することを含む。ＮＳＣＬＣが肺腫瘍の８５％超を占めるため、ある態様において、肺癌はＮＳＣＬＣである。他の態様において、対象はヒト患者である。ある態様において、対象は化学療法未処置患者(例えば、先に化学療法を何ら受けていない患者)である。他の態様において、対象は他の癌治療(例えば、化学療法)を受けているが、このような他の癌治療に耐性または難治性である。ある具体的態様において、対象は、ＥＧＦＲ遺伝子またはＫＲＡＳ遺伝子の変異型を発現する癌細胞を有する。ある態様において、対象は、ＰＤＬ１＋である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、ＰＤＬ１−である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、扁平上皮である癌細胞を有する。ある態様において、対象は、非扁平上皮である癌細胞を有する。
【０１０４】
ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象の生存期間を効果的に延ばす。例えば、対象の生存期間は、一治療剤のみ(例えば、抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約２ヶ月伸びる。ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象の無増悪生存期間を効果的に延ばす。例えば、対象の無増悪生存期間は、一治療剤のみ(例えば、抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約２ヶ月伸びる。ある態様において、本発明の組み合わせ治療(例えば、抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌剤の投与)は、対象群における奏効率を効果的に増加させる。例えば、対象群における奏効率は、一治療剤のみ(例えば、抗ＰＤ−１抗体または他の抗癌剤)で処置された他の対象群と比較したとき、少なくとも約１０％、少なくとも約９％、少なくとも約８％、少なくとも約７％、少なくとも約６％、少なくとも約５％、少なくとも約４％、少なくとも約３％、少なくとも約２％または少なくとも約１％増加する。ある態様において、奏効率は、一治療剤のみで処置された他の対象群と比較したとき、少なくとも約２％増加する。
【０１０５】
開示した方法に適する抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
開示した方法における使用に適する抗ＰＤ−１  Ａｂは、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止するＡｂである。ここに開示する治療方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１または抗ＣＴＬＡ−４“抗体”は、それぞれＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御においてＡｂ全体に類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントである。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルＡｂまたはその一部である。ヒト対象の処置のためのある態様において、Ａｂはヒト化Ａｂである。ヒト対象の処置のための他の態様において、ＡｂはヒトＡｂである。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプのＡｂを使用できる。
【０１０６】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるヒンジ領域におけるセリン残基をプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関係するＦｃ受容体を活性化する低親和性を保持しながら、Ｆａｂアームが内因性ＩｇＧ４抗体と交換するのを阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、Ａｂは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１  Ａｂの投与を含むここに記載する治療法のいずれかのある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはペンブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂは、米国特許８,００８,４４９号に記載されたヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１  ＡｂはＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、ＲＣＣ(Brahmer et al., 2012; Topalian et al., 2012a；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)を含む多様な癌において臨床試験で類似するレベルの有効性を示すことが示されているため、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂは、ここに開示する治療方法のいずれにおいても抗ＰＤ−１  Ａｂに置き換わり得る。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)である。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６としても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013；米国特許８,２１７,１４９号)またはＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013)である。
【０１０７】
ＮＳＣＬＣを処置するための抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組み合わせ
本開示は、また、抗ＰＤ−１  Ａｂを、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である他の抗癌剤と組み合わせることによる、ＲＣＣを処置するための組み合わせ治療方法も提供する。抗ＰＤ−１  Ａｂ、ニボルマブと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ、イピリムマブの組み合わせが、ＮＳＣＬＣ患者における早期の、持続性の抗腫瘍活性を生じることが、ここで示されている(実施例４参照)。したがって、ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと組み合わせて使用される抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブと交差競合するＡｂまたはその一部である。ある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂまたはその一部である。さらに他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。
【０１０８】
抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの組み合わせについて、投薬レジメンは、抗ＰＤ−１と抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの１以上、ある態様において、約４回の組み合わせ用量が患者に投与される誘導期間(ここでは誘導期とも呼ぶ)、続く抗ＰＤ−１  Ａｂ単独の投薬を含む、すなわち、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを含まない、維持期間または維持期を含む。ある態様において、方法は、(ａ)抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が、約２回、約４回、約６回、約８回または約１０回組み合わせて投与され、各投与が少なくとも約２週毎に１回、約３週毎に１回または約４週毎に１回の約０.１〜約１０.０mg／kg体重の範囲内である誘導期、続く(ｂ)抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分が投与されず、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約２週毎に１回、約３週毎に１回または約４週毎に１回、約０.１〜約１０mg／kg、約１〜約１０mg／kg、約０.１〜約５mg／kg、約１〜約５mg／kgまたは約２.５〜約１２.５mg／kgの用量範囲で反復投与される維持期を含む。
【０１０９】
ある態様において、(ａ)誘導期は、３週間間隔で少なくとも約４回の投与を含み、ここで、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを、次の用量で投与する：(ｉ)約０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ii)約０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iii)約１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(iv)約３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｖ)約５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vi)約１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約３mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(vii)約０.１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(viii)約０.３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ix)約１mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(ｘ)約３mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；(xi)約５mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ；または(xii)約１０mg／kg抗ＰＤ−１  Ａｂと約１mg／kgの抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ、そして(ｂ)維持期は、約２週毎に約３mg／kgの用量での抗ＰＤ−１  Ａｂ反復投与を含む。
【０１１０】
免疫チェックポイントの阻害による免疫療法で先に示された臨床効果の持続性のために(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)、維持期は、他の態様において、有限の回数、例えば、約１〜１０回を含んでよくまたは長い間隔、例えば、約３〜６ヶ月毎に１回または約１〜２年に１回またはそれより長い間隔での投薬を含んでよい。維持期は、臨床上の利益が得られる限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで続け得る。
【０１１１】
過去１２週のイピリムマブが黒色腫における臨床上の利益に寄与しているか否かの不確実性ならびにヤーボイ(登録商標)の米国食品医薬品局(ＦＤＡ)および欧州医薬品庁(ＥＭＡ)承認スケジュールが３週毎に計４回であるとの事実から、ある態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを、誘導期の間、約３週間に１回、約４回投与する。したがって、ある態様において、方法は、(ａ)約３週間間隔で約４回の組み合わせ投与からなり、ここで、(ｉ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を約１mg／kg体重で投与する；(ii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約１mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を約３mg／kg体重で投与する；(iii)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約１mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を約１mg／kg体重で投与する；または(iv)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を約３mg／kg体重で投与し、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合部分を約３mg／kg体重で投与する誘導期；および(ｂ)抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の、約２週毎の約３mg／kgの用量での反復投与を含む維持期を含む。これらの方法のさらなる態様において、維持期は、臨床上の利益が得られる限りまたは管理不可能な毒性または疾患進行が生じるまで続ける。
【０１１２】
本方法のある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。他の態様において、それはペンブロリズマブである。さらに他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはイピリムマブである。さらなる態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂはトレメリムマブである。一般に、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、静脈内投与用に製剤される。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを組み合わせて投与するとき、それらは互いに３０分以内に投与する。いずれのＡｂを最初に投与してもよく、すなわち、ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂを抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂの前に投与し、一方、他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂを抗ＰＤ−１  Ａｂの前に投与する。一般に、各Ａｂを、６０分間にわたる静脈内点滴により投与する。ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂと抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂは、同時投与のための薬学的に許容される製剤に単一組成物として混合されてまたは薬学的に許容される製剤中に各Ａｂを有する別の組成物として同時にのいずれかで、同時に投与される。
【０１１３】
本方法のある態様は、(ａ)約３週毎に約４回の組み合わせ投与の静脈内点滴によるニボルマブの投与と続く静脈内点滴によるイピリムマブの投与からなる誘導期、続く(ｂ)誘導治療の４回目の投与の３週間後または誘導治療の４回目の投与が処置遅延により投与されていないならば１１３日後から開始する、約２週毎の静脈内点滴により投与されるニボルマブでの維持投薬を含む。
【０１１４】
ある態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。ある他の態様において、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分を、治療量以下の用量で投与する。さらなる態様において、抗ＰＤ−１  Ａｂまたはその抗原結合部分および抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂまたはその抗原結合部分の両者を、各々治療量以下の用量で投与する。
【０１１５】
キット
治療用途のための抗ＰＤ−１  Ａｂおよび他の抗癌剤を含むキットも、本発明の範囲内である。キットは、一般にキットの中味の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に供給されるまたは他の方法でキットに付随するあらゆる書面または記録材料を含む。したがって、本開示は、肺癌に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、キットは、(ａ)ＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害するＡｂまたはその抗原結合部分である抗癌剤の約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の用量(ｂ)(ｉ)プラチナダブレット化学療法；(ii)ＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤；(iii)ベバシズマブ；または(iv)ＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分の約０.１〜約１０mg／kg体重の範囲の用量である他の抗癌剤の用量；および(ｃ)ここに開示する組み合わせ治療方法のいずれかで抗ＰＤ−１  Ａｂと他の抗癌剤を使用するための指示を含む。ある態様において、抗ＰＤ−１、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂおよび／またはＴＫＩは、単位投与形態に共包装され得る。ヒト患者を処置するためのある態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ−１  Ａｂ、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＴＬＡ−４  Ａｂ、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。
【０１１６】
本発明を、さらに限定するとして解釈してはならない次の実施例により、さらに説明する。本明細書をとおして引用する全ての参考文献の内容は、引用により本明細書に明示的に包含させる。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
プラチナダブレット化学療法(ＰＴ−ＤＣ)と組み合わせたニボルマブでの非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)の処置
第一選択ＰＴ−ＤＣは、ＮＳＣＬＣで最大５４％の１年全生存(ＯＳ)率を示しているが、しかしながら、長期全生存(ＯＳ)を改善する治療に対する要求がまだある。進行型ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者(ｐｔｓ)の第一選択処置としてのＰＴ−ＤＣと組み合わせたニボルマブを評価する、フェーズＩ多コホート治験(CA209-012; NCT01454102)の結果を報告する。
【０１１８】
方法
進行型ＮＳＣＬＣ(例えば、ステージIIIＢまたはIV  ＮＳＣＬＣ)を有する化学療法未処置患者(Ｎ＝５６)を、フェーズＩ用量段階的縮小治験における４コホートの一つに、組織型により割り当てた(試験デザインについて図１参照)。具体的には、患者は、用量規制毒性(ＤＬＴ)を評価するために、ニボルマブ１０mg／kg  IV Q3W(Ｎ１０)に加えて同時のIVゲムシタビン(ｇｅｍ)１２５０mg／ｍ２＋シスプラチン(ｃｉｓ)７５mg／ｍ２(扁平上皮[ｓｑ；ｎ＝１２])もしくはペメトレキセド(ｐｅｍ)５００mg／ｍ２＋ｃｉｓ  ７５mg／ｍ２(非扁平上皮(非ｓｑ)；ｎ＝１５)またはニボルマブ１０mg／kg(Ｎ１０、ｎ＝１５)もしくはニボルマブ５mg／kg(Ｎ５、ｎ＝１４)IV Q3WとIVパクリタキセル(ｐａｃ)２００mg／ｍ２＋カルボプラチン(ｃａｒｂ)ＡＵＣ６(ｓｑおよび非ｓｑ)を受けた。ＰＴ−ＤＣをニボルマブと同時に４サイクル、続いて進行または許容されない毒性までニボルマブ単独(１０mg／kgまたは５mg／kg、IV Q3W)を与えた。患者は、治験医により臨床上の利益がもたらされ、治験処置に耐容性であると判断されたならば、固形癌効果判定基準(ＲＥＣＩＳＴ)規定進行を越えて治験処置を継続することが許可された。治験は、改変毒性蓋然性区間法に基づく用量段階的縮小設計を使用し、ニボルマブ関連用量規制毒性(ＤＬＴ)は、治療の最初の２サイクル(６週間)評価した。ニボルマブ５mg／kg＋パクリタキセル(Ｐａｃ)／カルボプラチン(Ｃａｒｂ)アームの追加は、プロトコール補正に基づき、プロトコールあたりの観察されるＤＬＴ用量段階的縮小に基づかなかった。
【０１１９】
有効性を、固形癌効果判定基準(ＲＥＣＩＳＴ)１.１を使用して、１０週目、１６週目、２２週目およびその後３ヶ月毎に疾患進行まで評価した。奏効率(ＯＲＲ)、無増悪生存(ＰＦＳ)率および奏功期間(ＤＯＲ)を、処置アームおよび用量レベルにより計算した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(ＡＥ)を、米国国立癌研究所(ＮＣＩ)有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)バージョン４.０により段階分けした。ＡＥは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。化学療法と関係する高度ＡＥは、化学療法剤の中止が必要となる前の化学療法剤の最大２用量減少で管理した。毒性により化学療法剤を中止した患者は、ニボルマブ単独での治験処置継続が可能であった。ニボルマブ投薬中止に対するプロトコール指定基準に合う高度ＡＥは、全治験処置の中止を必要とした。
【０１２０】
結果
患者集団および性質
この解析は、２０１４年９月のデータベースロックに基づく。計５６患者が、４アームで処置された(表１)。全体的中央フォローアップ期間は８２.６週(範囲１３.９、１５２.６週)であった。アーム全体の中央フォローアップ期間は、５０.５〜１１４.９週の範囲であった。解析時、５３患者(９５％)が治験処置を中止していた：３９名(７０％)は疾患進行のために中止し；１２名(２１％)は、いずれかの治験薬物に関係するＡＥにより中止し；残り２患者は、最大の臨床上の利益(ｎ＝１)によりおよび処置する腫瘍内科医が患者の治験処置の中止を選択したため(ｎ＝１)、中止した。
【表１】
2017515859.tif 000002
【０１２１】
有効性
腫瘍応答率を表２に要約する。処置アーム全体で、ＯＲＲは３３〜４７％の範囲であり、扁平上皮患者および非扁平上皮患者の両者で観察された。ＯＲＲは、２ニボルマブ＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアーム間で類似した。最良総合効果としての疾患進行(ＰＤ)は稀であった(ニボルマブ１０mg／kg＋Ｇｅｍ／Ｃｉｓ、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐｅｍ／Ｃｉｓ、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂおよびニボルマブ５mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂでそれぞれ０％、０％、２７％および７％)。ニボルマブ５mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアームにおける１患者が、非通常性の“免疫関連”応答を示し、新規病巣の存在下、標的病巣の５９％減少を示した(免疫関連効果判定基準[ｉｒＲＣ]使用せず)。
【表２】
2017515859.tif 000003
【０１２２】
ＯＲの特徴を図２に示す。最初の腫瘍評価(１０週)までの応答が、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｇｅｍ／Ｃｉｓ、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐｅｍ／Ｃｉｓ、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂおよびニボルマブ５mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアームにおいて、それぞれ、３／４患者、３／７患者、７／７患者および４／６患者で観察された。２４応答者中１７名(７１％)が、最初の腫瘍評価で応答を示した。疾患進行以外の理由で治療を中断し、治療終了後応答し続けている６名の応答患者について、治療期間および応答を表３に示す。
【表３】
2017515859.tif 000004
【０１２３】
標的病巣のベースラインからの経時的変化パーセントを、各処置アームについて図３に示す。標的病巣腫瘍負荷における最良の変化パーセントを図４に示す。１８週目までに、ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐｅｍ／Ｃｉｓアームの１患者およびニボルマブ１０mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアームの患者は、＞８０％の腫瘍負荷減少を有していた。処置アーム全体のＰＦＳおよびＯＳ転帰を表４および図５に示す。処置アーム全体の２４週でのＰＦＳ率は３８〜７１％の範囲であり、中央ＰＦＳ２１.０〜３１.０週であった。１年ＯＳ率は、５０〜８７％の範囲であった。１８ヶ月ＯＳ率は、３３〜８６％の範囲であった。２４ヶ月ＯＳ率は、２５〜６２％の範囲であった。ニボルマブ５mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアームにおける中央ＯＳは、ＮＲであった。
【表４】
2017515859.tif 000005
【０１２４】
安全性
処置の最初の６週の間、ＤＬＴは観察されなかった。全体的に、何らかのグレードの処置関連ＡＥが、全４処置アームにまたがり、患者の９３％で生じた(表５)。疲労、悪心、食欲減退および脱毛症を含む最も一般的な処置関連ＡＥ(患者の＞３０％で観察)は、化学療法に一般的に付随する。処置関連グレード３／４  ＡＥは、患者の４５％で報告された(表５)。全体的に、最も一般的な処置関連グレード３／４  ＡＥは、間質性肺炎(４患者、７％；プロトコールアルゴリズムにより管理)、疲労および急性腎不全(各３患者、５％)であった。ニボルマブ１０mg／kg＋Ｐａｃ／Ｃａｒｂアームの処置関連グレード３／４  ＡＥ(１１患者、７３％)は最高頻度であり、それらの多くは、各１患者で報告された検査値異常(ヘモグロビン減少、リパーゼ増加、好中球減少症、好中球数減少、白血球数減少であった。処置アーム全体で、何らかのグレードの処置関連間質性肺炎が７患者(１３％)で報告され、グレード３／４が４患者(７％)であった。選択したＡＥ(より頻繁なモニタリングおよび／または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるＡＥとして定義)の最もしばしば観察されたカテゴリーは、皮膚(あらゆるグレード３４％；グレード３／４５％)、消化器(あらゆるグレード２３％；グレード３／４４％)、点滴反応(あらゆるグレード２３％；グレード３／４２％)、腎臓(あらゆるグレード１４％；グレード３／４５％)および肺(あらゆるグレード１３％；グレード３／４７％)であった。
【表５】
2017515859.tif 000006
【０１２５】
結論
進行型ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者において、種々のプラチナダブレット化学療法レジメンと組み合わせたニボルマブでの第一選択処置は、先に標準プラチナダブレット化学療法レジメンについて報告されたものに類似する抗腫瘍活性を示した。これらの結果は、ニボルマブ＋プラチナダブレット化学療法が、ニボルマブおよび化学療法の相加毒性を反映する安全性プロファイルと関係したことを示唆する。
【０１２６】
実施例２
エルロチニブと組み合わせたニボルマブを使用する、上皮細胞増殖因子受容体変異体(ＥＧＦＲＭＴ)ＮＳＣＬＣを有する患者の処置
前臨床試験は、ＥＧＦＲＭＴ  ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲシグナル伝達が腫瘍ＰＤ−１リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)の上方制御および抗腫瘍免疫の抑制に至ることを示す。ＥＧＦＲＭＴマウスＮＳＣＬＣモデルにおける抗ＰＤ−１抗体での処置は、免疫阻害を軽減し、腫瘍増殖を減らし、腫瘍細胞アポトーシスを促進する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)エルロチニブは、ＥＧＦＲＭＴ  ＮＳＣＬＣの第一選択処置としてＦＤＡで承認されており、１０.４ヶ月の中央無増悪生存(ＰＦＳ)をもたらす。ＥＧＦＲＭＴ、化学療法未処置、進行型ＮＳＣＬＣコホートにおけるエルロチニブと組み合わせたニボルマブの安全性および活性を評価するフェーズＩ治験(ＣＡ２０９−００３；ＮＣＴ００７３０６３９)からの中間結果を、ここに報告する。
【０１２７】
方法
ステージIIIＢまたはIV  ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者は、エルロチニブ１５０mg  ＰＯ連日と組み合わせて、ニボルマブ３mg／kg  IV Q2Wを、進行するまでまたは許容されない毒性まで受けた(試験デザインについて図６参照)。患者は、非扁平上皮組織型およびＥＧＦＲＭＴ  ＮＳＣＬＣを有した(部位決定的ＥＧＦＲ変異試験に基づく)。ＥＧＦＲ  ＴＫＩの予めの使用は許容された。有効性を、固形癌効果判定基準(ＲＥＣＩＳＴ)１.１を使用し、１１週目、１７週目、２３週目および疾患進行までその後３ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(ＡＥ)を、米国国立癌研究所(ＮＣＩ)有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)バージョン４.０により段階分けした。ＡＥは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。ニボルマブ投薬中止に対するプロトコール指定基準に合う高度ＡＥは、全治験処置の中止を必要とした。エルロチニブ関連毒性によりエルロチニブ関連毒性中止後、患者はニボルマブ単剤療法の治験を継続できた。エルロチニブの用量修飾は、ラベルにおける推奨に基づいた。
【０１２８】
結果
患者集団および性質
この解析は、２０１４年９月のデータベースロックに基づく。ニボルマブおよびエルロチニブで処置した２１患者のベースライン特徴を表６に示す。
【表６】
2017515859.tif 000007
【０１２９】
全患者はＥＧＦＲＭＴ  ＮＳＣＬＣを有した。１患者は、エルロチニブでの先の処置を受けていなかった。中央フォローアップ期間は８３.７週(範囲１０.７、１１０.３週)であった。解析時、１７患者(８１％)が治験処置を中止していた：１２名(５７％)は疾患進行のために中止し；４名(１９％)は何らかの治験投薬と関係するＡＥにより処置を中止し；１患者は、悪い／非コンプライアンスにより中止した。７患者がエルロチニブを中止し、ニボルマブ単独を継続した。
【０１３０】
有効性
腫瘍応答を表７に示す。ＯＲＲは、１９％(中央奏功期間[ＤＯＲ]７０週；範囲６０.１〜８３.７＋週)であった。最良総合効果としてのＳＤは９患者(４３％)で見られた。後天性エルロチニブ耐性を有した２０患者のうち、３名(１５％)は部分応答を達成した(表７)。９患者(４５％)は、最良総合効果としてＳＤを有した。７患者は、≧２１週ＳＤを有した。１患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示し(継続中；免疫関連効果判定基準[ｉｒＲＣ]使用せず)、非標的病巣における進行後、標的病巣の５０％減少を伴った(ここでは疾患進行を有するとして包含)。
【表７】
2017515859.tif 000008
【０１３１】
応答患者の特徴を表８および図７に示す。複数回のＥＧＦＲ阻害剤治療を先に受けている患者ならびにＴ７９０Ｍ変異を有する患者において応答が見られる。解析時、２患者で応答は継続中であった。最初の腫瘍評価(１１週目)までの応答が、３応答者(７５％)で見られた。標的病巣腫瘍負荷におけるベースラインからの変化パーセントは経時的に示され、標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントによる(図８)。ＰＦＳおよび全生存(ＯＳ)転帰を表９および図９に示す。２４週でのＰＦＳ率は５０％であり、中央ＰＦＳは２９.４週であった。１年ＯＳ率は７３％であった。１８ヶ月ＯＳ率は６０％であった。２４ヶ月ＯＳ率は４５％であった。中央ＯＳは１９.３ヶ月であった。
【表８】
2017515859.tif 000009
【表９】
2017515859.tif 000010
【０１３２】
安全性
処置関連ＡＥは全２１患者で報告された(表１０)。最も共通処置関連ＡＥは発疹、疲労、爪囲炎、下痢および皮膚亀裂であった。患者の大部分は、グレード１または２ＡＥしか報告しなかった(１６／２１患者、７６％)。間質性肺炎(あらゆるグレード)は観察されなかった。処置関連グレード３  ＡＥは、患者の２４％で起こった(グレード４  ＡＥは報告されず)。これらは、アスパラギン酸アミノ基転移酵素上昇(ＡＳＴ；ｎ＝２)、下痢(ｎ＝２)、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇(ＡＬＴ；ｎ＝１)および体重減少(ｎ＝１)であった。処置関連選択ＡＥ(より頻繁なモニタリングおよび／または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるＡＥとして定義)は、大部分皮膚(あらゆるグレード７１％；０  グレード３／４)、消化器(あらゆるグレード２４％；１０％グレード３／４)、内分泌疾患(あらゆるグレード１９％；０  グレード３／４)および肝臓(あらゆるグレード１４％；１０％グレード３／４)カテゴリーであった。
【０１３３】
処置関連ＡＥは、４患者(１９％)で何らかの治験薬物療法中止に至り、３患者(１４％)においてグレード３／４事象であった。個々のＡＥは、下痢(ｎ＝２、グレード３／４両者)、ＡＳＴ上昇(ｎ＝１、グレード３／４)および潮紅および尿細管間質性腎炎(各ｎ＝１、グレード１／２)であった。１患者は、グレード３下痢およびグレード２潮紅の両者を有した。解析時、８患者が死亡していた(全て疾患進行による)。
【表１０】
2017515859.tif 000011
【０１３４】
結論
ＥＧＦＲ  ＴＫＩに後天性耐性を有する進行型ＥＧＦＲＭＴ  ＮＳＣＬＣの化学療法未処置患者において、エルロチニブと組み合わせたニボルマブでの処置は持続性の臨床上の利益を提供できる。一エルロチニブ未処置患者のデータは、ニボルマブとエルロチニブの組み合わせが、ＥＧＦＲＭＴ  進行型ＮＳＣＬＣを有する患者のための第一選択治療として可能であることを示唆する。これらの中間結果は、エルロチニブと組み合わせたニボルマブが、両剤の相加的毒性を反映する、管理可能な安全性プロファイルと関連したことを示す。
【０１３５】
実施例３
単剤療法またはベバシズマブ(ＢＥＶ)と組み合わせたニボルマブ維持での化学療法で前処置されたＮＳＣＬＣ患者の処置
ニボルマブは、ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置および多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者(ｐｔｓ)で持続性の応答および耐容性が示されている。ＢＥＶは、黒色腫において、ＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント抗体イピリムマブと組み合わせて耐容性および活性増強が示されている。第一選択プラチナ(ＰＴ)ベースの化学療法に対して応答しているまたは疾患安定である進行型ＮＳＣＬＣを有する患者における、単剤療法またはＢＥＶとの組み合わせとしてのニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性を評価する、フェーズＩ治験からの中間結果を報告する。
【０１３６】
方法
≧４サイクル第一選択ＰＴベースの化学療法(±ＢＥＶ)完了４２日以内に進行しなかった患者を、進行／許容されない毒性(プロトコール指定基準に基づき進行を超える処置が許容された)まで、ニボルマブ(Ｎ)  ５mg／kg  IV Q3W＋ＢＥＶ  １５mg／kg  IV Q3W(非扁平上皮[非ｓｑ]患者のみ；ｎ＝１２)またはＮ  ３mg／kg  IV Q2W単剤療法(ｓｑアーム[ｎ＝８]または非ｓｑアーム[ｎ＝１３])に割り当てた。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ  １.１を使用して評価した。
結果
【０１３７】
中央フォローアップは、Ｎ＋ＢＥＶ、ｓｑ患者のＮ単剤療法および非ｓｑ患者のＮ単剤療法でそれぞれ８０.４週、２５.６週および３５.１週であった。何らかのグレードの処置関連有害事象(ＡＥ)が、Ｎ＋ＢＥＶに切り替えた１１／１２患者(９２％)およびＮ単剤療法に切り替えた１３／２１患者(６２％)で生じた(標準アルゴリズムで管理した)。処置関連グレード４  ＡＥは報告されず、グレード３  ＡＥは、Ｎ＋ＢＥＶで間質性肺炎(ｎ＝２)および咳嗽および尿細管間質性腎炎(各ｎ＝１)ならびにＮ単剤療法で間質性肺炎(ｎ＝２)および胸水(ｎ＝１)であった。Ｎ＋ＢＥＶおよびＮ単剤療法(非ｓｑ)アームの各４患者が、処置関連ＡＥにより中止した。Ｎ＋ＢＥＶでのＯＲＲは８％であった(１／１２、継続中；期間１１.１＋週)。Ｎ単剤療法でのＯＲＲは１０％であった(２／２１；両非ｓｑ、範囲１５.７〜１８.３週)。中央無増悪生存(ＰＦＳ)は、Ｎ＋ＢＥＶで３７.１週、ｓｑ  Ｎ単剤療法で１６.０週および非ｓｑ  Ｎ単剤療法で２１.４週であった。疾患安定は、Ｎ＋ＢＥＶの５０％およびＮ単剤療法の４８％(５０％ｓｑ、４６％非ｓｑ)で最良総合効果であった。中央ＯＳは、Ｎ＋ＢＥＶ(範囲３３.３、８６.７＋週)またはＮ単剤療法(範囲２.１＋、５６.３＋週)で到達せず、１年ＯＳ率はＮ＋ＢＥＶで７５％であった(Ｎ単剤療法について計算していない[不十分なフォローアップ])。
【０１３８】
結論
単剤療法または＋ＢＥＶのいずれかとしてのニボルマブへの切り替えは、進行型ＮＳＣＬＣにおけるＰＴベースの化学療法後の維持治療として承認されている他剤で見られるものに類似するＰＦＳを示した。これらの予備的データは、化学療法処置患者におけるニボルマブ維持治療への切り替えの安全性および有効性のさらなる評価を支持する。
【０１３９】
実施例４
イピリムマブと組み合わせたニボルマブでのＮＳＣＬＣの処置
ニボルマブ(抗ＰＤ−１)およびイピリムマブ(抗ＣＴＬＡ−４)は、各々、進行型ＮＳＣＬＣにおける活性を示しており、黒色腫における臨床データは、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせ使用によるＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント経路の遮断を用いる応答改善、有望な２年生存率および管理可能な安全性プロファイルを示している(Wolchok et al., 2013)。現在のフェーズＩ治験は、進行型ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者(ｐｔｓ)における第一選択ニボルマブ＋イピリムマブ(Ｎ＋Ｉ)の安全性および有効性を評価した。
【０１４０】
方法
ステージIIIＢまたはIV  ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者を、組織型に基づき、異なる組み合わせ用量の４アームの一つに割り当てた(試験デザインについて図１０参照)。具体的には、患者(ｎ＝４９)は、Ｎ＋Ｉを、１＋３mg／kgまたは３＋１mg／kg組み合わせ用量IV Q3Wを４サイクル(用量レベルあたり１扁平上皮[ｓｑ]および１非ｓｑコホート)、続く進行／許容されない毒性までＮ  ３mg／kg  IV Q2Wを受けた。組み合わせ薬物用量は、進行型黒色腫を有する患者におけるイピリムマブと組み合わせたニボルマブのフェーズＩ  ＣＡ２０９−００４治験からの安全性および活性データに基づいた(Wolchok et al., 2013)。プロトコール補正後、１＋１mg／kg用量組み合わせコホートを登録した(ｎ＝３１；この解析時データ未完)。有効性を、固形癌効果判定基準(ＲＥＣＩＳＴ)１.１を使用して、１０週目、１７週目、２３週目および疾患進行までその後３ヶ月毎に評価した。時間−事象エンドポイントを、カプラン−マイヤー法を使用して概算した。有害事象(ＡＥ)を、米国国立癌研究所(ＮＣＩ)有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)バージョン４.０により段階分けした。ＡＥは、治験医が組み合わせ中のいずれかの薬物と関係すると評価したならば、治験処置と関係すると見なした。イピリムマブまたはニボルマブの患者内用量減少は許容されなかった。ニボルマブおよびイピリムマブでの免疫療法関連ＡＥは、プロトコール安全性で管理した。
【０１４１】
結果
患者集団および性質
この解析は、２０１４年３月データベースロックに基づく。合計４９患者を、４アームにまたがり処置した。ベースライン特徴を表１１に示す。患者性質を表１２に示す。
【表１１】
2017515859.tif 000012
【表１２】
2017515859.tif 000013
【０１４２】
有効性
処置アーム全体で、ＯＲＲは１１〜３３％(表１３)であった。ＯＲＲは、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg処置アームと比較して、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgで高かった。中央奏功期間(ＤＯＲ)は、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg処置アームのみ到達した(２１週；範囲１２、２１)。最良総合効果としての疾患安定(ＳＤ)は、患者全体の３３％(患者処置アームにわたり２２〜５６％)で報告され、７患者が、≧２４週継続するＳＤを有した。アーム全体で、最良総合効果としての疾患進行の率は０〜４４％であった。３患者は、非通常性の“免疫関連”応答を示した(免疫関連効果判定基準[ｉｒＲＣ]使用せず)。１患者(ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg扁平上皮アーム中)は、標的病巣減少(最大減少５５％、直近の減少３２％)と同時の非標的病巣の進行と新規病巣の発生を有した。２患者(ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgアーム；１扁平上皮および１非扁平上皮)は、新規病巣出現の状況において、それぞれ標的病巣が５６％および６４％減少した。
【表１３】
2017515859.tif 000014
【０１４３】
客観的腫瘍縮小(ＯＲ)の特徴を図１１に示す。全体的、応答は、解析時６患者(７５％)で継続中であった。最初の腫瘍評価(１０週)までの応答は、８応答者中６名(７５％)で生じた。標的病巣腫瘍負荷のベースラインからの最良の変化パーセントを図１２に示す。全体的、ベースライン標的病巣を有し、少なくとも一つのベースライン後標的病巣評価をした患者の大部分が腫瘍負荷減少を経験した(２４／４０；６０％)。１８週目までに、＞８０％の腫瘍負荷減少が１患者(ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgアーム；非扁平上皮)で観察された。標的病巣のベースラインからの経時的変化パーセントを図１３に示す。
【０１４４】
処置アーム全体のＰＦＳおよびＯＳ転帰を表１４および図１４に示す。２４週でのＰＦＳ率は、２０〜５１％の範囲であった。中央ＰＦＳは、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgアームで１６.１週およびニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgアームで１４.４週であり(図１４)、中央ＯＳは、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg扁平上皮アームでのみ到達した(４４.３週)。
【表１４】
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【０１４５】
予備ＰＤ−Ｌ１解析
１. 処置前腫瘍生検からのＰＤ−Ｌ１発現
４９名の処置患者のうち、３８名が、データ解析時までにＰＤ−Ｌ１発現について試験する処置前腫瘍サンプルを有した。５％ＰＤ−Ｌ１発現アッセイカットオフ値に基づき、１６名はＰＤ−Ｌ１＋であり、２２名はＰＤ−Ｌ１−であった。１６名のＰＤ−Ｌ１＋患者のうち、９名は非扁平上皮組織型および７名は扁平上皮組織型を有した。４９名の処置患者のうち１１名は、データ解析時までにＰＤ−Ｌ１発現について試験した腫瘍サンプルを有しなかった。
【０１４６】
２. ＰＤ−Ｌ１状態による応答および転帰
ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１＋患者とＰＤ−Ｌ１−患者で類似した(表１５)。応答は２ＰＤ−Ｌ１＋患者および３ＰＤ−Ｌ１−患者で継続中であった。中央ＰＦＳは、ＰＤ−Ｌ１＋患者とＰＤ−Ｌ１−患者で類似し、中央ＯＳは、両サブグループでＮＲであった。ＰＤ−Ｌ１状態によるベースラインからの標的病巣腫瘍負荷の最良の変化およびＰＦＳを図１５に示す。
【表１５】
2017515859.tif 000016
【０１４７】
安全性
全体的に、患者の８８％が何らかのグレードの処置関連ＡＥを経験した(表１６)。ＡＥを、プロトコール安全性ガイドラインを使用して管理した。毒性の大部分は、維持期(進行までニボルマブ３mg／kg  Ｑ２Ｗ)と比較して、誘導期(ニボルマブ＋イピリムマブＱ３Ｗを４サイクル)で起きた。グレード３／４  ＡＥが、組み合わせ投与全体で患者の３６〜５４％で誘導期に起こり、それに対し、維持期は患者の２１〜２７％であった。グレード３／４処置関連ＡＥが患者処置アーム全体で４９％で報告された(表１６)。処置関連グレード３／４間質性肺炎が３患者(６％)で観察され、全症例ともコルチコステロイドおよび薬物中止で可逆性であった。何らかのグレードの処置関連重篤ＡＥ(ＳＡＥ)が２９患者(３６％)で報告され、グレード３／４が２２患者(２８％)であった。最も一般的なのグレード３／４  ＳＡＥは間質性肺炎(３患者、６％)、各４患者(８％)の下痢および大腸炎ならびに各３患者(６％)のＡＬＴおよびＡＳＴ上昇であった。
【表１６】
2017515859.tif 000017
【０１４８】
処置関連選択ＡＥ(より頻繁なモニタリングおよび／または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるＡＥとして定義)を表１７に示す。処置関連ＡＥは、１７患者(３５％)で何らかの治験薬中止に至り、間質性肺炎(ｎ＝４)、ＡＬＴまたはＡＳＴ上昇(各ｎ＝３)、大腸炎(ｎ＝３)、下痢(ｎ＝３)およびアレルギー性腎炎、潰瘍性大腸炎、胃排出不全、ミラー・フィッシャー症候群および肺出血(各ｎ＝１)を含んだ。グレード３／４  ＡＥによる中止の割合は、他のアーム(１１〜３１％)と比較して、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg非扁平上皮アーム(６患者、４０％)が最高であった。中止に到った処置関連ＡＥの大部分(ｎ＝１６)は、同時ニボルマブ＋イピリムマブ投薬中に起こった(処置サイクル１〜４)。合計で、３患者が薬物関連毒性のために死亡し、以下の各々が１患者で報告された：潰瘍性大腸炎の病歴のある患者においてグレード３大腸炎後の呼吸器不全；肺出血；および中毒性表皮壊死症。
【表１７】
2017515859.tif 000018
【０１４９】
結論
これらの結果は、ニボルマブ＋イピリムマブ免疫療法での処置が、進行型ＮＳＣＬＣと診断された化学療法未処置患者の実現可能な組み合わせレジメンを提供し得ることを示唆する。ニボルマブ＋イピリムマブレジメンは、組織型と無関係に、ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置患者のための第一選択処置として持続性のＯＲＲを提供した。腫瘍ＰＤ−Ｌ１状態と無関係にニボルマブ＋イピリムマブで活性が見られ、本組み合わせが、ＰＤ−Ｌ１−またはＰＤ−Ｌ１＋患者に適し得ることを示唆する。
【０１５０】
実施例５
ニボルマブでのＮＳＣＬＣの処置
フェーズＩ  ＣＡ２０９−００３治験において、ニボルマブでの処置は、進行型ＮＳＣＬＣ１０を有する患者で持続性の客観的腫瘍縮小(ＯＲ)および長期疾患安定(ＳＤ)をもたらした(Topalian SL, et al.)。本治験は、全体的ＮＳＣＬＣコホートおよび異なるＮＳＣＬＣサブグループにわたるＯＳ転帰および臨床活性、ニボルマブ臨床活性と関係する潜在的予測マーカーを探索するための予備解析からの結果および＞１年のフォローアップの全患者における安全性を報告する。
【０１５１】
方法
治験設計
２００８年１０月から２０１２年１月の間に登録したＮＳＣＬＣを有する患者は、ニボルマブ１mg／kg、３mg／kgおよび１０mg／kg静脈内(IV)２週毎(Ｑ２Ｗ)を８週間処置サイクルで受け(最大１２サイクルまで４回／サイクル；９６週)、各４回サイクル後、腫瘍評価(固形癌効果判定基準[RECIST]１.０)をした(Topalian SL, et al.)。ＯＳデータを集めるため、プロトコールを補正した(２０１２年１月)。現在の有効性解析は、２０１３年９月データベースロックに基づく。安全性結果は、２０１３年３月データベースロックに基づく。
【０１５２】
サブグループ解析
奏効率(ＯＲＲ)を、選択した患者特徴により解析した(年齢、性別、米国東海岸癌臨床試験グループ活動指標[ＥＣＯＧ  ＰＳ]、組織型、先の治療数、先のチロシンキナーゼ阻害剤[ＴＫＩ]治療、上皮細胞増殖因子受容体[ＥＧＦＲ]およびカーステン・ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ[ＫＲＡＳ]変異状態)。
【０１５３】
予備ＰＤ−Ｌ１解析
記録した腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現は、Ｄａｋｏ免疫組織化学(ＩＨＣ)アッセイを使用してアッセイした。このアッセイでの陽性染色は、何らかの強度の腫瘍膜染色として定義され、ＰＤ−Ｌ１陽性を評価するために１％および５％発現のカットオフ値で解析した(Butte MJ, et al.)。腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現は、臨床エンドポイントとの関係の可能性を評価した。
【０１５４】
結果
鍵となる患者特徴
ＮＳＣＬＣコホートにおける１２９患者の特徴を表１８に示す。この多種類の抗癌剤前治療歴を有するＮＳＣＬＣ集団において、５４％が≧３の前の治療を受けていた。合計で、３３患者がニボルマブ１mg／kgを受け、３７患者がニボルマブ３mg／kgを受け、５９患者がニボルマブ１０mg／kgを受けた。
【表１８】
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【０１５５】
有効性
ＮＳＣＬＣコホートにおいて、１年および２年ＯＳ率はそれぞれ４２％(９５％ＣＩ  ３４〜５１)および２４％(９５％ＣＩ  １６〜３２)であった。ニボルマブ用量によるＯＳを図１６に示す。３mg／kgニボルマブ用量で、１年および２年ＯＳ率はそれぞれ５６％および４５％であった。１年および２年ＯＳ率は、組織型間で類似した(図１７)。
【０１５６】
用量全体の中央ＯＳは９.９ヶ月であり、中央フォローアップは２７ヶ月であった(解析時に３５患者がなお生存していたことに基づく；範囲２１〜５４ヶ月)。中央ＯＳは３mg／kgニボルマブ用量で１４.９ヶ月であった(現在フェーズIII登録試験で評価中；表１９)。中央ＯＳは、扁平上皮および非扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者でそれぞれ９.２ヶ月および１０.１ヶ月であった(表２０)。ＯＲＲは、用量全体で１７％であり、ニボルマブ３mg／kgで２４％であった(表１９)。中央奏功期間は７４週(１７ヶ月)であった。用量全体にわたり、患者の１０％が≧２４週のＳＤを有し、これらの患者の５％がＳＤを≧４８週維持した。６患者が非通常性“免疫関連”応答を有し、応答者として包含しなかった；これらの患者のＯＳは、７.３ヶ月、１１.２ヶ月、１２.４ヶ月、２３＋ヶ月、２６.７ヶ月および４４.４＋ヶ月であった。ＯＲＲは全組織型で類似した(表２０)。応答は持続性であり、早期に生じた(図１８)。ＯＲを有した患者の５０％(１１／２２)が、最初の評価時に応答を示した(８週)。応答は、解析時患者の４５％(１０／２２)で継続中であった。疾患進行以外の理由で中止した６／１６(３８％)応答者は、最後のニボルマブ投与後＞３０週応答した；これらの患者の６名中５名(８３％)の応答は、報告時継続していた。
【表１９】
2017515859.tif 000020
【表２０】
2017515859.tif 000021
【０１５７】
患者サブグループにおける有効性
選択患者サブグループ全体のＯＲＲを表２１に示す。応答は、解析した全患者サブグループにわたり見られた。標的病巣腫瘍負荷における最良の変化とＥＧＦＲまたはＫＲＡＳ変異状態の間に明確な関係は示されなかった(図１９)。
【表２１】
2017515859.tif 000022
【０１５８】
予備解析：処置前腫瘍生検からのＰＤ−Ｌ１発現
１２９処置患者のうち、６８名(５３％)は、ＰＤ−Ｌ１発現について測定した評価可能な記録した腫瘍組織サンプルを有した(２９扁平上皮、３９非扁平上皮)。これら６８患者のうち、３８名(５６％)は１％カットオフを使用してＰＤ−Ｌ１＋であり、３３名(４９％)は５％カットを使用してＰＤ−Ｌ１＋であった(表２２)。６１患者は、解析用に提供された組織がなかったため、ＰＤ−Ｌ１発現状態未知であった。
【０１５９】
予備解析：ＰＤ−Ｌ１発現と臨床転帰の関係
ニボルマブ活性はＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する患者(表２２および図２０)ならびにＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する数名の患者で観察され(表２２)；ＰＤ−Ｌ１−腫瘍よりＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する患者の多くが、腫瘍負荷の減少があった(図２０)。ＯＲＲと腫瘍組織型に明確な関係はなかった(表２３)。ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＦＳ(図２１)またはＯＳ(図２２)と明確な関係を有しないように見えた。中央ＰＦＳは、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍およびＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者でそれぞれ３.６ヶ月および１.８ヶ月であった。中央ＯＳは、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍およびＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者でそれぞれ７.８ヶ月および１０.５ヶ月であった。
【表２２】
2017515859.tif 000023
【表２３】
2017515859.tif 000024
【０１６０】
安全性
最大耐量は、１０mg／kgまでの最大計画した用量で到達しなかった。処置関連有害事象(ＡＥ)のスペクトル、頻度および重症度は、合計集団(全腫瘍タイプにわたる)と比較して、ＮＳＣＬＣコホートで類似した。グレード３〜４処置関連ＡＥの率：ＮＳＣＬＣコホート(ｎ＝１２９)および全体的研究患者集団(Ｎ＝３０６)でそれぞれ１４％および１７％であった。全体的治験集団と類似して、ＮＳＣＬＣコホートにおける最も一般的なＡＥは、疲労(２４％)、食欲減退(１２％)および下痢(１０％)を含んだ。より頻繁なモニタリングおよび／または特有の介入を必要とする、免疫学的病因の可能性のあるＡＥとして定義する選択したＡＥを表２４に示す。１２(９％)患者は事象を有した。４(３％)患者はグレード３〜５処置関連間質性肺炎を有した。毒性は、全身性グルココルチコイドおよび／または他の免疫抑制剤を使用して管理可能であった。３処置関連死亡が起こり、全て間質性肺炎と関係した。２死亡は治験早期に起こり、３番目の死亡はデータベースロック後に起こった。間質性肺炎の早期同定および管理を助けるために、アルゴリズムを整える。
【表２４】
2017515859.tif 000025
【０１６１】
結論
この多種類の抗癌剤前治療歴を有する、進行型ＮＳＣＬＣ集団において、ニボルマブは持続性の応答および有望な生存プロファイルを生じ、治療中止後に応答を示し、プロトコールアルゴリズムにより管理される安全性プロファイルを示し、＞１年のフォローアップの全患者で新規安全性シグナルは生じなかった。ニボルマブに対する応答は、多種類の抗癌剤前治療歴を有する患者および高齢患者を含む、組織型またはＫＲＡＳまたはＥＧＦＲ変異状態と無関係に、広範囲のＮＳＣＬＣ患者集団にわたり観察された。ＮＳＣＬＣにおけるバイオマーカーとニボルマブ活性の関係の可能性の予備解析において、ニボルマブ臨床活性が、腫瘍ＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−発現を有する患者で観察された。
【０１６２】
実施例６
ニボルマブでのＮＳＣＬＣの処置
治験設計
このデータは、２０１５年３月データベースロックに基づく。１アームは、ＮＳＣＬＣに対するニボルマブ単剤療法の効果を試験するために拡張させた。患者を、３mg／kgニボルマブ(ｎｉｖｏ)ｑ２ｗ(２週間に１回)で処置した。患者のベースライン特徴を表２５に示す。
【表２５】
2017515859.tif 000026
【０１６３】
各患者の変異状態および先の全身治療を表２６に見ることができる。中央フォローアップ期間および対象性質概要を表２７に見ることができる。
【表２６】
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【表２７】
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【０１６４】
患者の５％を越えて報告される最も一般的な処置関連有害事象を表２８に示す。
【表２８】
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【０１６５】
治験の各アームの総合効果の概要を表２９に示す。
【表２９】
2017515859.tif 000030
【０１６６】
奏功期間、８０％標的病巣減少、無増悪生存および全生存概要を表３０に示す。
【表３０】
2017515859.tif 000031
【０１６７】
実施例７
ニボルマブでのＮＳＣＬＣの処置単剤療法またはニボルマブ＋イピリムマブ対プラチナダブレット化学療法
フェーズIII  ＣＡ２０９−２２７治験において、ステージIVまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置対象でニボルマブ単剤療法またはイピリムマブと組み合わせたニボルマブでの処置を試験して、プラチナダブレット化学療法と比較して、全生存(ＯＳ)の改善があるか否かを決定する。実験アーム間のＯＳの正式なペアワイズ比較を実施する。
【０１６８】
本治験はまた、ニボルマブ単剤療法およびイピリムマブと組み合わせたニボルマブの盲検下独立中央評価(ＢＩＣＲ)の評価に基づき、先に未処置のステージIVまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する対象における無増悪生存(ＰＦＳ)および奏効率(ＯＲＲ)を、プラチナダブレット化学療法とも比較する。ステージIVまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する対象におけるイピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびニボルマブ単剤療法の間のＰＦＳおよびＯＲＲの差を評価する。
【０１６９】
本治験はまた、ＰＤ−Ｌ１発現が、ＯＳまたはＰＦＳの予測バイオマーカーであるか否かも評価する。そして、ニボルマブ単剤療法、イピリムマブと組み合わせたニボルマブを受けた対象およびプラチナダブレット化学療法を受けた対象における、肺癌症状スコア(ＬＣＳＳ)で測定した１２週までに疾患関連症状改善を示す患者の比率を評価する。
【０１７０】
治験の他の目標は、１)プラチナダブレット化学療法と比較したニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせたニボルマブの全体的安全性および耐容性の評価；２)イピリムマブと組み合わせたニボルマブの薬物動態の特徴付けおよび曝露−安全性および曝露−有効性相関の探索；３)イピリムマブと組み合わせたニボルマブの免疫原性の特徴付け；４)ニボルマブ、イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法の免疫相関の特徴付け；５)ニボルマブおよびイピリムマブと組み合わせたニボルマブに対する臨床応答の予測腫瘍および末梢バイオマーカーの評価；および６)イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法で処置されている対象におけるＥＱ−５Ｄ指数および視覚的アナログスケールを使用した全体的健康状態の評価を含む。
【０１７１】
方法
治験設計
治験は、進行型疾患について先に未処置の、ＰＤ−Ｌ１陽性または陰性のステージIVまたは再発性非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を有する、成人(１８歳以上の年齢)男性および女性対象における非盲検４アーム、無作為化、フェーズIII治験である。
【０１７２】
鍵となる包含基準は、１)１以上のＥＣＯＧ活動指標；２)進行型または転移疾患のための一次治療として先の全身抗癌治療(ＥＧＦＲおよびＡＬＫ阻害剤を含む)を投与されていない、組織学的に確認されたステージIVまたは再発性ＮＳＣＬＣ(肺癌分類の治験のための第７回国際学会による扁平上皮または非扁平上皮組織型)を有する患者；および３)ＲＥＣＩＳＴ  １.１基準によるＣＴまたはＭＲＩにより測定可能な疾患を含む。
【０１７３】
鍵となる除外基準は、１)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知ＥＧＦＲ変異を有する対象；２)利用可能な標的化阻害剤治療に感受性である既知ＡＬＫ転座を有する対象；３)未処置ＣＮＳ転移を有する対象；４)活動性の、既知のまたは疑わしい自己免疫性疾患を有する対象(Ｉ型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚障害(例えば白斑症、乾癬または脱毛症)を有するまたは外部トリガーの非存在下で再発が予測されない状態を有する対象は、参加可能である)；および５)無作為化の１４日以内にコルチコステロイド(１日＞１０mgプレドニゾン相当)または他の免疫抑制性薬物療法での全身処置を必要とする状態を有する対象(吸入または局所ステロイドおよび副腎補充ステロイド１日＞１０mgプレドニゾン相当は、活動性自己免疫性疾患の非存在下で可能である)。
【０１７４】
対象を１：１：１：１に無作為化し、組織型(扁平上皮対非扁平上皮)およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化する。ＰＤ−Ｌ１状態を、無作為化に先立ち提供された腫瘍サンプルにおけるＰＤＬ−１タンパク質の免疫組織化学(ＩＨＣ)染色により決定する。対象を、最低１００評価可能腫瘍細胞において５％以上で腫瘍細胞膜染色が観察されたならばＰＤ−Ｌ１陽性と特定し、または最低１００評価可能腫瘍細胞において５％未満で腫瘍細胞膜染色が観察されたならばＰＤ−Ｌ１陰性と特定する。
【０１７５】
対象は、４治験アームのうち一つの非盲検処置を受ける。投薬スケジュールを表３１に示す。ニボルマブ(アームＢ)および任意的なペメトレキセド(アームＤ)についての維持スケジュールを表３２に示す。
【表３１】
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【表３２】
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【０１７６】
治験中腫瘍評価は、無作為化後６週目(±７日)に開始し、４８週目まで６週毎(±７日)に行う。４８週目後、腫瘍評価を、進行または処置中止のどちらか遅く生じるほうまで１２週毎(±７日)に行う。治験医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１規定進行を超えるニボルマブまたはニボルマブ＋イピリムマブを受ける対象も、腫瘍評価を、このような処置が中止されるまで続ける。約１２００対象が無作為化された後登録を終了する。本治験の主要エンドポイントは全体的生存(ＯＳ)である。登録開始から主要ＯＳエンドポイント解析までの治験期間は約４８ヶ月であると予測される。
【０１７７】
治験デザイン概略図を図２３に示す。
【０１７８】
治験アーム
ニボルマブ単剤療法(アームＡ)
ニボルマブ２４０mgを、疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止まで、２週毎に各サイクルの１日目に３０分にわたり静脈内(IV)投与する。初期治験医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１７９】
治験評価を表３３に概説するように回収する。
【表３３−１】
2017515859.tif 000034
【表３３−２】
2017515859.tif 000035
【表３３−３】
2017515859.tif 000036
【０１８０】
ニボルマブ１mg／kgを、３週毎に４回３０分にわたりIV投与されるイピリムマブ１mg／kgと組み合わせて、３０分にわたりIVで投与し、続いてニボルマブ３mg／kgを２週毎にIVで３０分にわたり投与する。ニボルマブ１mg／kgおよびイピリムマブ１mg／kgの両者とも、４回の各３週処置サイクルの１日目に投与する。４回目の処置サイクル後、ニボルマブ３mg／kgを、疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回または治験閉鎖まで２週毎に投与する。初期治験医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１８１】
研究評価を表３４に概説するように回収する。
【表３４−１】
2017515859.tif 000037
【表３４−２】
2017515859.tif 000038
【表３４−３】
2017515859.tif 000039
【０１８２】
ニボルマブ＋イピリムマブ(アームＣ)
ニボルマブ３mg／kgを、２週毎に３０分にわたるIVで投与し、イピリムマブ１mg／kgを、６週毎に１mg／kgで３０分にわたるIVで投与し、続いて進行、毒性、同意の撤回または治験閉鎖による中止までニボルマブを投与する。対象は、ある状況にあるならば、一方の治験薬を中止し、他方での処置を継続してよい。初期治験医評価ＲＥＣＩＳＴ  １.１規定進行を超える処置が、対象が、治験医が評価して臨床上の利益を受け、処置に耐容性であるならば許容される。投薬完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１８３】
研究評価を表３５に概説するように回収する。
【表３５−１】
2017515859.tif 000040
【表３５−２】
2017515859.tif 000041
【表３５−３】
2017515859.tif 000042
【０１８４】
プラチナダブレット化学療法および任意的な継続維持(アームＤ)
プラチナダブレット化学療法を、最大６サイクルの化学療法まで３週間サイクルでIV投与する。化学療法処置を、疾患進行、許容されない毒性または４〜６サイクルの、どれか早いほうまで継続する。プラチナダブレット化学療法レジメンはＮＳＣＬＣ組織型に依存する。混合型組織型の対象は、優勢組織型により分類する。
【０１８５】
扁平上皮組織型対象は、ゲムシタビン(１２５０mg／mg２)とシスプラチン(７５mg／ｍ２)；またはゲムシタビン(１０００mg／mg２)とカルボプラチン(ＡＵＣ  ５)を受ける。ゲムシタビンは、各サイクルの１日目および８日目にのみ投与する。
【０１８６】
非扁平上皮組織型対象は、各サイクルの１日目に投与するペメトレキセド(５００mg／ｍ２)とシスプラチン(７５mg／ｍ２)；または各サイクルの１日目に投与するペメトレキセド(５００mg／ｍ２)とカルボプラチン(ＡＵＣ  ６)を受ける。
【０１８７】
サイクル４の後疾患安定または応答している非扁平上皮組織型を有する対象は、疾患進行または許容されない毒性までの維持治療としてペメトレキセド単独が可能である。化学療法完了後、対象はフォローアップ相に入る。
【０１８８】
研究評価を表３６に概説するように回収する。
【表３６−１】
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【表３６−２】
2017515859.tif 000044
【表３６−３】
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【０１８９】
処置後フォローアップ
対象の全処置の中止が決定したときから処置後フォローアップが始まり、これは任意的な継続維持治療を含む。疾患進行以外の理由で処置を中止した対象は、進行または何らかの引き続く治療の開始のいずれか早いほうまで、表３７のスケジュールにより腫瘍評価する(臨床的に可能ならば)。対象は、薬物関連毒性について、これらの毒性が解消されるか、ベースラインに戻るかまたは不可逆的と考えられるまで追跡する。全有害事象を、治験薬物の最後の投薬から最小１００日後まで文書化する。最初の２回のフォローアップ来院後、対象は、３ヶ月毎に生存について追跡する。研究評価を表３７に概説するように回収する。
【表３７】
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【０１９０】
サンプルサイズ
サンプルサイズを、各比較について、０.０１６７(両側)の第一種過誤レベルおよび９０％検定力でニボルマブとプラチナダブレット化学療法のＯＳを比較し、イピリムマブと組み合わせたニボルマブおよびプラチナダブレット化学療法のＯＳを比較するために計算する。事象数および検定力を、プラチナダブレット化学療法アームにおける指数分布および実験処置アームの各々における区分的混合分布を仮定して、計算する。
【０１９１】
約１２００対象を、１：１：１：１比で４処置群に無作為化する。２５７事象が対照群で生じた後最終解析を行い、これらの事象がＤＭＣを支持する非盲検無所属統計学者によりモニターされる。２０％スクリーニング失敗率を仮定して、約１５００対象が、無作為化する１２００対象を得るために登録されると概算される。区分的一定集積率(１〜２ヶ月目の間は８対象／月、３〜４ヶ月目の間は４０対象／月、５〜６ヶ月目の間は８５対象／月、７〜８ヶ月目の間は１３８対象／月、８ヶ月以降１７０対象／月)を仮定して、最終ＯＳ解析のための必要な死亡数を得るために約４８ヶ月かかる(受け入れ期間１４ヶ月および生存フォローアップ３４ヶ月)。
【０１９２】
エンドポイント
ＯＳは、この治験の主要エンドポイントである。ＯＳ優位性が少なくとも１比較で示されないならば、統計解析プランに記載されるように、鍵となる副次エンドポイントの門番機能検査方法を、さらなる実験対対照比較のために適用する。鍵となる副次エンドポイントは、ＢＩＣＲ評価に基づくＰＦＳおよびＯＲＲを含む。
【０１９３】
３主要ＯＳ解析の各々を、多様性に対処するためにHochberg法を使用して全無作為化対象における組織型およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して行う。ハザード比(ＨＲ)および対応する両側(１調整済みα)％信頼区間(ＣＩ)を、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。ＯＳ曲線、９５％ＣＩを伴うＯＳ中央値および１２ヶ月および２４ヶ月の９５％ＣＩを伴うＯＳを、カプラン−マイヤー法を使用して概算する。ＯＳ優位性が少なくとも１比較で示されないならば、統計解析プランに記載されるように、鍵となる副次エンドポイントの門番機能検査方法を、さらなる実験対対照比較のために適用する。鍵となる副次エンドポイントは、次の階層的順番で試験する。
【０１９４】
１)ＰＦＳ(ＢＩＣＲ評価に基づく)解析は、３実験処置の各々と対照群を比較するために、全無作為化対象における組織型およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して行う。ＨＲおよび対応する両側(１調整済みα)％ＣＩは、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。ＰＦＳ曲線、９５％ＣＩを伴うＰＦＳ中央値および６ヶ月および１２ヶ月の９５％ＣＩを伴うＰＦＳ率を、カプラン−マイヤー法を使用して概算する。
【０１９５】
２)ＯＲＲ(ＢＩＣＲ評価に基づく)解析を、３実験処置の各々と対照群を比較するために、組織型およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側コクラン・マンテル・ヘンツェル(ＣＭＨ)検定を使用して行う。関連オッズ比および(１調整済みα)％ＣＩも計算する。さらに、ＯＲＲおよびその対応する９５％直接ＣＩを、４処置群の各々についてクロッパー・ピアソン法を使用して計算する。
【０１９６】
３)実験アーム間のＯＳの一対比較を、組織型およびＰＤ−Ｌ１状態により層別化した両側ログランク検定を使用して。ＨＲおよび対応する両側(１調整済みα)％ＣＩは、上記因子により層別化した、単一共変数として処置群を用いて、コックス比例ハザードモデルを使用して概算する。
【０１９７】
ＰＦＳおよびＯＲＲの記述的解析は、ニボルマブ単剤療法群とイピリムマブと組み合わせたニボルマブ群の差異を評価するために行う。これらは、ＰＦＳについて対応する両側９５％ＣＩを伴うＨＲおよび中央ならびに対応する９５％ＣＩを伴うＯＲＲオッズ比を含む。
【０１９８】
解析
ＰＤ−Ｌ１発現の解析は記述的である。ＰＤ−Ｌ１発現の分布は、全体的集団に基づき試験する。ＰＤ−Ｌ１発現と有効性測定値(ＯＲＲ、ＯＳおよびＰＦＳ)の関係の可能性を評価する。意味のある関係の指標があれば、さらなる評価を行い、ＰＤ−Ｌ１発現と処置の間の相互作用効果を概算することにより、予測バイオマーカーとしてのＰＤ−Ｌ１発現を探索する。
【０１９９】
結果は、ステージIVまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置対象において、ニボルマブまたはイピリムマブと組み合わせたニボルマブの投与が、プラチナダブレット化学療法と比較して全生存(ＯＳ)を改善するか否かを示す。
【０２００】
本出願は、米国仮出願６１／９９３,９１７号(２０１４年５月１５日出願)；６２／００５,６４０号(２０１４年５月３０日出願)；および６２／１５２,６６９号(２０１５年４月２４比出願)の利益を主張し、これらは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０２０１】
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【図１】
2017515859.tif 000047
【図２】
2017515859.tif 000048
【図３】
2017515859.tif 000049
【図４】
2017515859.tif 000050
【図５】
2017515859.tif 000051
【図６】
2017515859.tif 000052
【図７】
2017515859.tif 000053
【図８】
2017515859.tif 000054
【図９】
2017515859.tif 000055
【図１０】
2017515859.tif 000056
【図１１】
2017515859.tif 000057
【図１２】
2017515859.tif 000058
【図１３】
2017515859.tif 000059
【図１４】
2017515859.tif 000060
【図１５】
2017515859.tif 000061
【図１６】
2017515859.tif 000062
【図１７】
2017515859.tif 000063
【図１８】
2017515859.tif 000064
【図１９】
2017515859.tif 000065
【図２０】
2017515859.tif 000066
【図２１】
2017515859.tif 000067
【図２２】
2017515859.tif 000068
【図２３】
2017515859.tif 000069
【国際調査報告】
2017515859.tif 000070
2017515859.tif 000071
2017515859.tif 000072
2017515859.tif 000073
2017515859.tif 000074