(57)【要約】移植拒絶反応の治療または予防および心臓手術中の心臓の保護のための選択的アクアポリン阻害剤、たとえば、特定のフェニルベンズアミド化合物などのアクアポリン-4またはアクアポリン-2の使用が提供される。
2017535546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のフェニルベンズアミド、たとえば、有効量の式Iの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法。
【請求項２】
有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法。
【請求項３】
AQP4などのアクアポリンを阻害するのに有効な量で、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法。
【請求項４】
AQP4などのアクアポリンを阻害するのに有効な量で、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物である)を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植の結果としての浮腫を予防、治療または制御するための、移植片拒絶反応に苦しむ患者においてアクアポリンを阻害する方法、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する方法、あるいはアクアポリンを阻害する方法。
【請求項５】
細胞、組織、または臓器の摘出前および／または後に、有効量のフェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iを、ドナーに投与することを含む、細胞、組織、または臓器の治療方法。
【請求項６】
たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料を、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物に、接触させることを含む、たとえば、細胞、組織、または臓器保存などの生物材料の保存方法。
【請求項７】
たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料を、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物である)に、接触させることを含む、該生物材料の保存方法。
【請求項８】
たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料を、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iである)に、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、接触させることを含む、該生物材料の保存方法。
【請求項９】
たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料を、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物である)に、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、接触させることを含む、該生物材料の保存のためにアクアポリンを阻害する方法。
【請求項１０】
心臓を、フェニルベンズアミド、たとえば、請求項１に記載の式Iの化合物に接触させることを含む、心臓手術中に心臓を保護する方法。
【請求項１１】
移植拒絶反応の治療または予防を含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
移植された生物材料の拒絶を含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御を含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000203
から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
R6が、アセチルである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000204
から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000205
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
R6が、アミノ酸の残基である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
R6が、-P(=O)(OH)2である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
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またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩が、医薬的に許容しうる溶液に溶解される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式Iのプロドラッグが、
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である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000208
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
R7およびR8 の両方がO-Q+である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
各Q+が独立して、Na+またはK+である、請求項３３〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
各Q+が、Na+である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000209
である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000210
である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、H3NR20+、H2NR20R21+、HNR20R21R22+であり、ここで、各R20、R21、およびR22は独立して、１つ以上の-OH(たとえば、1−8個、たとえば、1、2、3、4、5、または6個の-OH)で任意に置換されたC1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、C2アルキル)、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、プロトン化ジエチルアミン、プロトン化ジエチルエチルエタノールアミン、および／またはプロトン化ジエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
各Q+が、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである請求項４０に記載の方法、たとえば、式Iaの化合物が、
2017535546.tif 000211
である請求項３４に記載の方法、たとえば、式Iaの化合物が、
2017535546.tif 000212
である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式Iaが、医薬的に許容しうる溶液に溶解される、請求項３３〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
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の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mMである、請求項３１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
2017535546.tif 000214
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mMである、請求項３１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000215
である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000216
である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
0.1または0.25 mg〜2.0 gの式Iの化合物を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、請求項１〜５または１０〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000217
またはその医薬的に許容しうる塩を投与すること、あるいは
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またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
その中に溶解した
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またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
方法2.23-2.31のいずれかに記載の、0.1または0.25 mg〜2.0 gの式Ia：
2017535546.tif 000220
式Ia
の化合物を含む医薬的に許容しうる溶液を投与すること、または0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、方法2.23-2.31のいずれかに記載の式Ia：
2017535546.tif 000221
式Ia
の化合物を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
方法2.23-2.31のいずれかに記載の、式Ia：
2017535546.tif 000222
式Ia
の化合物を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
2017535546.tif 000223
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mMである、請求項４９〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
2017535546.tif 000224
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mMである、請求項４９〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのアクアポリンの用量を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの式Iの化合物の用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５７】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ (たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia)を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５８】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Iaプロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６０】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000225
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法1.23-1.31のいずれかに記載の
2017535546.tif 000226
式Ia
を投与することを含む、請求項１〜５または１０〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
移植拒絶反応が、自家移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
移植拒絶反応が、同系(syngeneic)移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
移植拒絶反応が、同系(isograft)移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
移植拒絶反応が、同種移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
移植拒絶反応が、異種移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６７】
移植拒絶反応が、細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、リンパ球移植、または膵島細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、たとえば、リンパ球移植、たとえば、膵島細胞移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
移植拒絶反応が、組織移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６９】
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、または血管である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
移植拒絶反応が、臓器またはその一部の移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７１】
臓器が、腎臓である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
臓器が、肝臓である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
臓器が、膵臓である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
臓器が、肺である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
臓器が、心臓である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７６】
臓器が、胸腺である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７７】
臓器が、腸である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
臓器が、子宮である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７９】
移植拒絶反応が、顔、手足(たとえば、手)、気管、筋肉、または食道移植の結果である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８０】
移植拒絶反応が、超急性または促進性拒絶反応、たとえば、超急性拒絶反応、たとえば、促進性拒絶反応である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
移植拒絶反応が、急性拒絶反応である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８２】
移植拒絶反応が、慢性拒絶反応である、請求項１〜４または１１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８３】
アクアポリンが、AQP4である、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８４】
アクアポリンが、AQP2である、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８５】
アクアポリン阻害剤が、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、請求項１〜５または１０〜８４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８６】
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
アクアポリン阻害剤が、非経口投与される、請求項１〜５または１０〜８４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８８】
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
アクアポリン阻害剤が、注射によって投与される、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって投与される、請求項８７〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９１】
アクアポリン阻害剤が、静脈内投与される、請求項８７〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９２】
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、静脈内投与される、請求項８７〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９３】
アクアポリン阻害剤が、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、請求項８７〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９４】
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、筋肉内投与される、請求項８７〜９０または９３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９５】
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間にわたって投与される、請求項８７〜９４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９６】
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、請求項１〜５または１１〜９５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９７】
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、請求項１〜５または１１〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９８】
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、請求項１〜５または１１〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９９】
全身照射をさらに含む、請求項１〜５または１１〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１００】
患者が、ヒトである、請求項１〜５または１１〜９９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
方法1、1.6-1.20、または1.11-1.31、方法2、2.6-2.20、または2.22−2.31、方法3、3.6-3.20、または3.22−3.31、方法4、4.6-4.20、または4.22−4.31のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、前記請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０２】
移植前に、アクアポリン阻害剤を投与することを含む、請求項１〜４または１１〜１０１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０３】
移植と同時に、アクアポリン阻害剤を投与することを含む、請求項１〜４または１１〜１０２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０４】
移植後に、アクアポリン阻害剤を投与することを含む、請求項１〜４または１１〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０５】
アクアポリン阻害剤が、移植後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、請求項１０４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2014年11月13日出願の米国仮出願第62/079,541号、および2014年11月14日出願の米国仮出願第62/080,241号に対する優先権およびそれらの利益を主張する。上記各出願の開示の全体を参照することにより本出願に含める。
【０００２】
技術分野
移植拒絶反応の治療または予防および心臓手術中の心臓の保護のための選択的アクアポリン阻害剤、たとえば、特定のフェニルベンズアミド化合物などのアクアポリン-4またはアクアポリン-2阻害剤の使用が提供される。
【背景技術】
【０００３】
アクアポリンは、細胞内外への水の流れを媒介する分子の水チャネルとして働く細胞膜タンパク質である。細胞膜を横切る水のある程度の受動拡散または浸透は存在するが、細胞の中および外の水の迅速かつ選択的な輸送にはアクアポリンが関与する。これらの水路は、イオンおよび他の溶質の通過を阻止しながら細胞の内外に選択的に水分子を運び、それによって細胞の膜電位を保存する。アクアポリンは、バクテリアから植物、動物に至るまで、ほとんどすべての生命体に見られる。ヒトでは、体内全体の細胞に存在する。
【０００４】
移植は、ドナーからレシピエントへの細胞、組織または器官の移動(移植)である。移植レシピエントは、一生の免疫抑制療法に直面し、拒絶反応によって新しい器官を失うリスクに直面する。さらに、免疫抑制剤はすべての免疫応答を抑制し、圧倒的な感染による死亡を含む移植後の合併症の一因となる。移植プロセスにおいては改善がなされたが、拒絶反応は移植後の一般的な合併症のままである。移植拒絶は、移植レシピエントの免疫系が、移植された臓器または組織を攻撃する場合に起こる。
【０００５】
たとえば、貯蔵中および輸送中の器官の保存は、血管再生後の移植片の転帰の主要な決定要因である。臓器移植は、ドナーからの切除の直後に実施される場合、より高い頻度で成功する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
患者の細胞移植、組織移植および臓器移植への寛容を促進する方法が必要とされている。さらに、組織および器官の保存方法の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概略
移植拒絶の治療または予防および心臓手術中の心臓の保護のための、選択的アクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリン-4(AQP4)またはアクアポリン-2(AQP2)の阻害剤の使用が提供される。
【０００８】
さらに、有効量のアクアポリンの阻害剤、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000003
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)を、それを必要とする患者に投与することを含む、心臓手術中の心臓の保護のため、および移植拒絶反応の治療または予防のための方法が提供される。
【０００９】
さらに、細胞、組織または臓器の保存のための、選択的アクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリン-4(AQP4)またはアクアポリン-2(AQP2)の阻害剤の使用が提供される。
【００１０】
さらに、細胞、組織または臓器を、アクアポリンの阻害剤、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000004
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)に、接触させることを含む、細胞、組織または臓器の保存方法が提供される。
【００１１】
本発明の適用可能性のさらなる領域は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】心臓同種移植片拒絶モデルの結果を示す。
【００１３】
【図２】APQ4阻害剤を補足したリンゲル液中で維持された心臓のアポトーシス細胞と比較した、冷蔵保存で、8時間リンゲル液中で維持された心臓におけるアポトーシス細胞を示す。
【００１４】
【図３】、補足されたリンゲル液で維持された心臓と比較した、補足されていないリンゲル液で維持された心臓を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な記載
以下の好ましい実施態様の説明は、事実上単なる例示であり、決して本発明、その用途、または使用を限定するものではない。
【００１６】
アクアポリン4(AQP4)は、mRNAレベルとタンパク質レベルの両方で哺乳動物の心臓において検出されることが報告されている。アクアポリン2(AQP2)は、腎臓内の集合管における水の移動の主要なルートである。いくつかのAQPが肺および気道において発現していると報告されている：微小血管内皮におけるAQP1、気道上皮におけるAQP3およびAQP4、およびI型肺胞上皮細胞、粘膜下腺腺房および気道上皮細胞のサブセットにおけるAQP5。AQP0、AQP1、AQP4、AQP8、およびAQP9は、mRNAおよびタンパク質レベルの両方で肝細胞において発現されることが報告されている。
【００１７】
特定のアクアポリン阻害剤は、国際出願PCT/US2013/040194号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
移植中の臓器損傷は2段階で起こる。
【００１９】
第1の温虚血相は、循環の中断からドナー臓器への時間から、低体温保存溶液で臓器が洗い流されるまでの時間を包含する。第2の寒冷虚血相は、臓器がレシピエントに移植される前に低体温状態で保存されたときに生じる。
【００２０】
化学的および水透過性に対する細胞膜の安定性は、脂質二重層の完全性および温度、pHおよび浸透圧の制御に依存する。臓器虚血および保存はこれらの関係を妨害することがある。温度を下げると、膜の安定性が変化し、膜結合型酵素の機能が変化する可能性がある。低体温症によって誘発される膜の構造変化は、透過性を増加させる可能性があり、細胞の膨張に寄与する。高張臓器保存溶液は、これらの変化を最小限に抑えることができる。
【００２１】
ナトリウム-カリウムアデノシントリホスファターゼ(Na-K ATPアーゼ)は、細胞のイオン組成を維持する。アデノシン三リン酸(ATP)産生の欠如および虚血中の嫌気性代謝による過剰な水素イオンの産生により、ポンプが破壊される可能性がある。ナトリウム-カリウムATPアーゼポンプが麻痺すると、カリウムは細胞外に移動し、その濃度勾配を細胞外空間に拡散させるが、通常は細胞内の低濃度に保たれるナトリウムが侵入する。このイオンシフトは、抑制されない場合、細胞の腫脹および細胞の破壊を引き起こす可能性がある。電池内部の環境と同様の電解質組成を有する保存溶液は、浸透勾配を最小にすることができる。
【００２２】
移植片は、患者自身の組織(自家移植片、骨および骨髄、皮膚移植片)、遺伝的に同一のドナー組織(同系の[一卵性双生児間])(同種移植片)、遺伝的に異なるドナー組織(同種移植片(allografts)または同種移植片(homografts))、または異なる種由来のもの(異種移植片(xenografts)または異種移植片(heterografts))でありうる。移植された組織は、細胞(造血幹細胞[HSC]、リンパ球および膵島細胞移植として)、臓器の部分または切片(肝臓または肺葉移植および皮膚移植片の場合)、あるいは全臓器(心臓または腎臓移植の場合)でありうる。
【００２３】
同種移植片の移植レシピエントは移植片拒絶のリスクがある；レシピエントの免疫系は移植片を異物として認識し、移植片を破壊しようとする。拒絶反応は、超急性、促進性、急性および/または慢性でありうる。
【００２４】
超急性拒絶反応には、移植後48時間以内に起こる拒絶反応が含まれ、異種移植片の場合など、抗原を移植するための既存の補体固定抗体(前感作)によって引き起こされる可能性がある。超急性拒絶反応は、小血管血栓症および移植片梗塞を特徴付とする場合もある。
【００２５】
促進性拒絶には、移植後3〜5日で起こる拒絶反応が含まれ、移植抗原に対する既存の非補体固定抗体によって引き起こされる。促進性拒絶反応は、血管変化の有無にかかわらず、細胞浸潤によって組織病理学的に特徴付けられうる。
【００２６】
急性拒絶反応には、移植後の移植片破壊が含まれ、これは、同種移植組織適合抗原に対するT細胞媒介性の遅延型過敏反応によって引き起こされうる。急性拒絶反応は、既存の抗体ではなく、新規の抗移植T細胞応答によって媒介されうる。急性拒絶反応は、移植後約5日で起こり得る。急性拒絶反応は、異なる程度の出血、浮腫および壊死を伴う単核細胞の浸潤によって特徴付けられうる。血管の完全性は維持されうるが、血管内皮が主要な標的でありうる。
【００２７】
慢性拒絶反応には、しばしば発熱なしの移植片機能不全が含まれ、典型的に移植後数ヶ月から数年後に起こるが、数週間以下に起こることもある。早期抗体媒介性拒絶、脳循環虚血および再灌流傷害、薬物毒性、感染および血管因子(高血圧、高脂血症など)を含む複数の原因が存在しうる。平滑筋細胞および細胞外マトリックスからなる新生内膜の増殖(移植アテローム性動脈硬化症)は、徐々にそして最終的に血管内腔を閉塞し、移植片の斑状虚血および線維症を生じる可能性がある。
【００２８】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、移植時に移植臓器への損傷を最小限に抑えることができれば、これにより急性および/または慢性拒絶反応を含むその後の拒絶反応のリスクが軽減されるとの仮説が立てられる。したがって、急性または慢性拒絶反応の予防には、移植の時点で行われる行動、ならびに後でリンパ球応答の特異的制御のために投与される免疫抑制剤および/または抗炎症剤の投与が含まれる。
【００２９】
心臓手術、たとえば、心臓外科手術は、組織が低酸素および虚血のリスクを受ける別の状況である。典型的な心臓切開外科処置は、心臓を長期間停止させ、患者を心肺装置へ接続して、血液の人工的なポンプ輸送およびガス交換を提供することを含む。さらに、外科手術自体は、酸素を心筋(たとえば、冠動脈)に供給する小血管の血流を一時的に乱すこともありうる。結果として、心筋は、心臓切開外科手術中に低酸素損傷を受けやすい。そのような損傷は、完全な回復のための患者の可能性に影響を及ぼす可能性がある。理論に縛られることなく、心臓切開手術中の虚血性損傷を最小化することが患者の転帰および生存を改善すると仮定される。したがって、アクアポリン阻害剤、たとえば、式Iのフェニルベンズアミドの使用は、心臓手術を受けている患者の生存を改善すると考えられる。
【００３０】
浮腫は、液体分画における過剰な流体の蓄積である。蓄積は、細胞(細胞浮腫)、組織内の細胞間隙(間質性浮腫)、または身体内の潜在的な空間で起こりうる。細胞浮腫は、細胞への水の浸入によって引き起こされ、細胞を膨潤させる。それは、低張流体過負荷などの細胞を取り囲む流体の浸透圧の低下のため、あるいは細胞膜のナトリウムポンプの活性を低下させ、細胞内のナトリウムイオンの濃度の増加を可能にする条件などの細胞内流体の浸透圧の増加のために起こり得る。本明細書に開示される方法の特定の実施態様では、浮腫は、細胞浮腫を示す。
【００３１】
本明細書に開示される方法の特定の実施態様では、「アクアポリンを阻害するのに有効な量(amount effective to inhibit an aquaporin)」または「アクアポリンを阻害するのに有効な量(amount effective to inhibit the aquaporin)」は、NF-κB活性化に対する阻害作用を有する量ではない。
【００３２】
本明細書で使用される「同時に」とは、薬剤が同時に、または同じ組成物内で投与されることを意味する。いくつかの実施態様では、化合物は同時に投与される。いくつかの実施態様では、化合物は同じ組成物内で投与される。
【００３３】
１つの実施態様では、有効量のフェニルベンズアミド、たとえば、有効量の式I：
2017535546.tif 000005
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)を、移植の前および／または後に、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法(方法1)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
1.1.
移植拒絶反応の治療または予防を含む、方法1。
1.2.
移植された生物材料の拒絶反応を阻害することを含む、方法1。
1.3.
移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御を含む、方法1。
1.4.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号(参照することによってその全体が本明細書に援用される)に記載されている、方法1以下のいずれか。
1.5.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号(参照することによってそれら両方の全体が本明細書に援用される)に記載されている、方法1以下のいずれか。
1.6.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法1または1.1-1.3のいずれか。
1.7.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000006
から選ばれる、方法1.6。
1.8.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.9.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000007
から選ばれる、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.10.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000008
である、方法1.7。
1.11.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法1.6。
1.12.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法1.6。
1.13.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.14.
R6が、アミノ酸の残基である、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.15.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.16.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.17.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.18.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法1、1.1-1.3、または1.6のいずれか。
1.19.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法1.18。
1.20.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000009
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法1.19。
1.21.
その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法1.20であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
1.22.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000010
である、方法1.18。
1.23.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000011
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法1.18。
1.24.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法1.23。
1.25.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法1.23。
1.26.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法1.23-1.25のいずれか。
1.27.
各Q+が、Na+である、方法1.26。
1.28.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000012
である、方法1.27。
1.29.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000013
である、方法1.27。
1.30.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法1.23-1.25のいずれか。
1.31.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法1.30。
1.32.
その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法1.23-1.31のいずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
1.33.
2017535546.tif 000014
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法1.21または1.32。
1.34.
2017535546.tif 000015
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法1.21または1.32。
1.35.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000016
である、方法1または1.1-1.3のいずれか。
1.36.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000017
である、方法1または1.1-1.3のいずれか。
1.37.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.39.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000018
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000019
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.40.
その中に溶解した
2017535546.tif 000020
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.41.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia：
2017535546.tif 000021
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia：
2017535546.tif 000022
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.42.
その中に溶解した方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia：
2017535546.tif 000023
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.43.
2017535546.tif 000024
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法1.39-1.42のいずれか。
1.44.
2017535546.tif 000025
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法1.39-1.42のいずれか。
1.45.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.46.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.49.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.50.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000026
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.51.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法1.23-1.31のいずれかに記載の
2017535546.tif 000027
式Ia
を投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.52.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、自家移植の結果である、方法1以下のいずれか。
1.53.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(syngeneic)移植の結果である、方法1または1.1-1.51のいずれか。
1.54.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(isograft)移植の結果である、方法1または1.1-1.51のいずれか。
1.55.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同種移植の結果である、方法1または1.1-1.51のいずれか。
1.56.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、異種移植の結果である、方法1または1.1-1.51のいずれか。
1.57.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、リンパ球移植、または膵島細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、たとえば、リンパ球移植、たとえば、膵島細胞移植の結果である、方法1以下のいずれか。
1.58.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、組織移植の結果である、方法1または1.1-1.56のいずれか。
1.59.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、または血管である、方法1.58。
1.60.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、臓器またはその一部の移植の結果である、方法1または1.1-1.56のいずれか。
1.61.
臓器が、腎臓である、方法1.60。
1.62.
臓器が、肝臓である、方法1.60。
1.63.
臓器が、膵臓である、方法1.60。
1.64.
臓器が、肺である、方法1.60。
1.65.
臓器が、心臓である、方法1.60。
1.66.
臓器が、胸腺である、方法1.60。
1.67.
臓器が、腸である、方法1.60。
1.68.
臓器が、子宮である、方法1.60。
1.69.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、顔、手足(たとえば、手)、気管、筋肉、または食道移植の結果である、方法1または1.1-1.56のいずれか。
1.70.
移植拒絶反応が、超急性または促進性拒絶反応、たとえば、超急性拒絶反応、たとえば、促進性拒絶反応である、方法1以下のいずれか。
1.71.
移植拒絶反応が、急性拒絶反応である、方法1または1.1-1.69のいずれか。
1.72.
移植拒絶反応が、慢性拒絶反応である、方法1または1.1-1.69のいずれか。
1.73.
アクアポリンが、AQP4である、方法1以下のいずれか。
1.74.
アクアポリンが、AQP2である、方法1以下のいずれか。
1.75.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法1以下のいずれか。
1.76.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法1.75。
1.77.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法1または1.1-1.74のいずれか。
1.78.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法1.77。
1.79.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法1.77または1.78。
1.80.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法1.77-1.79のいずれか。
1.81.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法1.77-1.80のいずれか。
1.82.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法1.77-1.81のいずれか。
1.83.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法1.77-1.80のいずれか。
1.84.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法1.77-1.80または1.83のいずれか。
1.85.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法1.77-1.84のいずれか。
1.86.
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.87.
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.88.
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、方法1以下のいずれか。
1.89.
全身照射をさらに含む、方法1以下のいずれか。
1.90.
患者が、ヒトである、方法1以下のいずれか。
1.91.
方法1、1.6-1.20、または1.22-1.31のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法1以下のいずれか。
1.92.
移植前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.93.
移植と同時に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.94.
移植後に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法1以下のいずれか。
1.95.
たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを溶解することによって調製された医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のAQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、移植後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法1.94。
1.96.
患者が、移植ドナーである、方法1以下のいずれか。
1.97.
患者が、移植レシピエントである、方法1または1.1-1.95のいずれか。
【００３４】
もう１つの実施態様では、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000028
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法(方法2)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
2.1.
移植拒絶反応の治療または予防を含む、方法2。
2.2.
移植された生物材料の拒絶反応を阻害することを含む、方法2。
2.3.
移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御を含む、方法2。
2.4.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法2以下のいずれか。
2.5.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法2以下のいずれか。
2.6.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法2または2.1-2.3のいずれか。
2.7.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000029
から選ばれる、方法2.6。
2.8.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.9.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000030
から選ばれる、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.10.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000031
である、方法2.7。
2.11.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法2.6。
2.12.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法2.6。
2.13.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.14.
R6が、アミノ酸の残基である、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.15.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.16.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.17.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.18.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法2、2.1-2.3、または2.6のいずれか。
2.19.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法2.18。
2.20.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000032
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法2.19。
2.21.
その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法2.20であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
2.22.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000033
である、方法2.18。
2.23.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000034
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法2.18。
2.24.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法2.23。
2.25.
R7およびR8の両方がO-Q+である、方法2.23。
2.26.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法2.23-2.25のいずれか。
2.27.
各Q+が、Na+である、方法2.26。
2.28.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000035
である、方法2.27。
2.29.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000036
である、方法2.27。
2.30.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法2.23-2.25のいずれか。
2.31.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法2.30。
2.32.
その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法2.23-2.31のいずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
2.33.
2017535546.tif 000037
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法2.21または2.32。
2.34.
2017535546.tif 000038
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法2.21または2.32。
2.35.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000039
である、方法1または2.1-2.3のいずれか。
2.36.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000040
である、方法1または2.1-2.3のいずれか。
2.37.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.39.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000041
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000042
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.40.
その中に溶解した
2017535546.tif 000043
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.41.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法2.23-2.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000044
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法2.23-2.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000045
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.42.
その中に溶解した方法2.23-2.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000046
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.43.
2017535546.tif 000047
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法2.39-2.42のいずれか。
2.44.
2017535546.tif 000048
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法の2.39-2.42いずれか。
2.45.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.46.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法2.23-2.31のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法2.23-2.31に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.49.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法2.23-2.31に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.50.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000049
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.51.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法2.23-2.31のいずれかに記載の
2017535546.tif 000050
式Ia
を投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.52.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、自家移植の結果である、方法2以下のいずれか。
2.53.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(syngeneic)移植の結果である、方法2または2.1-2.51のいずれか。
2.54.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(isograft)移植の結果である、方法2または2.1-2.51のいずれか。
2.55.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同種移植の結果である、方法2または2.1-2.51のいずれか。
2.56.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、異種移植の結果である、方法2または2.1-2.51のいずれか。
2.57.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、リンパ球移植、または膵島細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、たとえば、リンパ球移植、たとえば、膵島細胞移植の結果である、方法2以下のいずれか。
2.58.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、組織移植の結果である、方法2または2.1-2.56のいずれか。
2.59.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、または血管である、方法2.58。
2.60.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、臓器またはその一部の移植の結果である、方法2または2.1-2.56のいずれか。
2.61.
臓器が、腎臓である、方法2.60。
2.62.
臓器が、肝臓である、方法2.60。
2.63.
臓器が、膵臓である、方法2.60。
2.64.
臓器が、肺である、方法2.60。
2.65.
臓器が、心臓である、方法2.60。
2.66.
臓器が、胸腺である、方法2.60。
2.67.
臓器が、腸である、方法2.60。
2.68.
臓器が、子宮である、方法2.60。
2.69.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、顔、手足(たとえば、手)、気管、筋肉、または食道移植の結果である、方法2または2.1-2.56のいずれか。
2.70.
移植拒絶反応が、超急性または促進性拒絶反応、たとえば、超急性拒絶反応、たとえば、促進性拒絶反応である、方法2以下のいずれか。
2.71.
移植拒絶反応が、急性拒絶反応である、方法2または2.1-2.69のいずれか。
2.72.
移植拒絶反応が、慢性拒絶反応である、方法2または2.1-2.69のいずれか。
2.73.
アクアポリンが、AQP4である、方法2以下のいずれか。
2.74.
アクアポリンが、AQP2である、方法2以下のいずれか。
2.75.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法2以下のいずれか。
2.76.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法2.75。
2.77.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法2または2.1-2.74のいずれか。
2.78.
たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法2.77。
2.79.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法2.77または2.78。
2.80.
たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法2.77-2.79のいずれか。
2.81.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法2.77-2.80のいずれか。
2.82.
たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法2.77-2.81のいずれか。
2.83.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえばIMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法2.77-2.80のいずれか。
2.84.
たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法2.77-2.80または2.83のいずれか。
2.85.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法2.77-2.84のいずれか。
2.86.
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.87.
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.88.
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、方法2以下のいずれか。
2.89.
全身照射をさらに含む、方法2以下のいずれか。
2.90.
患者が、ヒトである、方法2以下のいずれか。
2.91.
方法2、2.6-2.20、または2.22-2.31のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法2以下のいずれか。
2.92.
移植前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.93.
移植と同時に、たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.94.
移植後に、たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法2以下のいずれか。
2.95.
たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを溶解することによって調製された医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のAQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、移植後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法2.94。
2.96.
患者が、移植ドナーである、方法2以下のいずれか。
2.97.
患者が、移植レシピエントである、方法2以下のいずれか。
2.98.
たとえば、方法2.20、2.21、または2.23-2.34のいずれかに記載のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、移植の前および／または後に投与される、方法2以下のいずれか。
【００３５】
１つの実施態様では、AQP4などのアクアポリンを阻害するのに有効な量で、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000051
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する、移植拒絶反応の治療または予防方法、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御方法(方法3)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
3.1.
移植拒絶反応の治療または予防を含む、方法3。
3.2.
移植された生物材料の拒絶反応を阻害することを含む、方法3。
3.3.
移植の結果としての浮腫の予防、治療または制御を含む、方法3。
3.4.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法3以下のいずれか。
3.5.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法3以下のいずれか。
3.6.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法3または3.1-3.3のいずれか。
3.7.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000052
から選ばれる、方法3.6。
3.8.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.9.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000053
から選ばれる、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.10.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000054
である、方法3.7。
3.11.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法3.6。
3.12.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法3.6。
3.13.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.14.
R6が、アミノ酸の残基である、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.15.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.16.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.17.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.18.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法3、3.1-3.3、または3.6のいずれか。
3.19.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法3.18。
3.20.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000055
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法3.19。
3.21.
その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法3.20であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
3.22.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000056
である、方法3.18。
3.23.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000057
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法3.18。
3.24.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法3.23。
3.25.
R7およびR8の両方がO-Q+である、方法3.23。
3.26.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方3.23-3.25法のいずれか。
3.27.
各Q+が、Na+である、方法3.26。
3.28.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000058
である、方法3.27。
3.29.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000059
である、方法3.27。
3.30.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法3.23-3.25のいずれか。
3.31.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法3.30。
3.32.
その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法3.23-3.31のいずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
3.33.
2017535546.tif 000060
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法3.21または3.32。
3.34.
2017535546.tif 000061
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法3.21または3.32。
3.35.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000062
である、方法3または3.1-3.3のいずれか。
3.36.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000063
である、方法3または3.1-3.3のいずれか。
3.37.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.39.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000064
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000065
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.40.
その中に溶解した
2017535546.tif 000066
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.41.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法3.23-3.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000067
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法3.23-3.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000068
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.42.
その中に溶解した方法3.23-3.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000069
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.43.
2017535546.tif 000070
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法3.39-3.42のいずれか。
3.44.
2017535546.tif 000071
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法3.39-3.42のいずれか。
3.45.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.46.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法3.23-3.31のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法3.23-3.31に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.49.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法3.23-3.31に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.50.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000072
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.51.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法3.23-3.31のいずれかに記載の
2017535546.tif 000073
式Ia
を投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.52.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、自家移植の結果である、方法3以下のいずれか。
3.53.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(syngeneic)移植の結果である、方法3または3.1-3.51のいずれか。
3.54.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(isograft)移植の結果である、方法3または3.1-3.51のいずれか。
3.55.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同種移植の結果である、方法3または3.1-3.51のいずれか。
3.56.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、異種移植の結果である、方法3または3.1-3.51のいずれか。
3.57.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、リンパ球移植、または膵島細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、たとえば、リンパ球移植、たとえば、膵島細胞移植の結果である、方法3以下のいずれか。
3.58.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、組織移植の結果である、方法3または3.1-3.56のいずれか。
3.59.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、または血管である、方法3.58。
3.60.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、臓器またはその一部の移植の結果である、方法3または3.1-3.56のいずれか。
3.61.
臓器が、腎臓である、方法3.60。
3.62.
臓器が、肝臓である、方法3.60。
3.63.
臓器が、膵臓である、方法3.60。
3.64.
臓器が、肺である、方法3.60。
3.65.
臓器が、心臓である、方法3.60。
3.66.
臓器が、胸腺である、方法3.60。
3.67.
臓器が、腸である、方法3.60。
3.68.
臓器が、子宮である、方法3.60。
3.69.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、顔、手足(たとえば、手)、気管、筋肉、または食道移植の結果である、方法3または3.1-3.56のいずれか。
3.70.
移植拒絶反応が、超急性または促進性拒絶反応、たとえば、超急性拒絶反応、たとえば、促進性拒絶反応である、方法3以下のいずれか。
3.71.
移植拒絶反応が、急性拒絶反応である、方法3または3.1-3.69のいずれか。
3.72.
移植拒絶反応が、慢性拒絶反応である、方法3または3.1-3.69のいずれか。
3.73.
アクアポリンが、AQP4である、方法3以下のいずれか。
3.74.
アクアポリンが、AQP2である、方法3以下のいずれか。
3.75.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法3以下のいずれか。
3.76.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法3.75。
3.77.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法3または3.1-3.74のいずれか。
3.78.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法3.77。
3.79.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法3.77または3.78。
3.80.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法3.77-3.79のいずれか。
3.81.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法3.77-3.80のいずれか。
3.82.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法3.77-3.81のいずれか。
3.83.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法3.77-3.80のいずれか。
3.84.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法3.77-3.80または3.83のいずれか。
3.85.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法3.77-3.84のいずれか。
3.86.
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.87.
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.88.
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、方法3以下のいずれか。
3.89.
全身照射をさらに含む、方法3以下のいずれか。
3.90.
患者が、ヒトである、方法3以下のいずれか。
3.91.
方法3、3.6-3.20、または3.22-1.31のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法3以下のいずれか。
3.92.
移植前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.93.
移植と同時に、たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.94.
移植後に、たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法3以下のいずれか。
3.95.
たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを溶解することによって調製された医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のAQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、移植後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法3.94。
3.96.
患者が、移植ドナーである、方法3以下のいずれか。
3.97.
患者が、移植レシピエントである、方法3以下のいずれか。
3.98.
たとえば、方法3.20、3.21、または3.23-3.34のいずれかに記載のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、移植の前および／または後に投与される、方法3以下のいずれか。
【００３６】
もう１つの実施態様では、AQP4などのアクアポリンを阻害するのに有効な量で、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000074
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)を、それを必要とする患者に投与することを含む、移植の結果としての浮腫を予防、治療または制御するための、移植片拒絶反応に苦しむ患者においてアクアポリンを阻害する方法、移植された生物材料の拒絶反応を阻害する方法、あるいはアクアポリンを阻害する方法(方法4)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
4.1.
移植片拒絶反応に苦しむ患者においてアクアポリンを阻害することを含む、方法4。
4.2.
移植された生物材料の拒絶反応を阻害するためにアクアポリンを阻害することを含む、方法4。
4.3.
移植の結果としての浮腫を予防、治療または制御するためにアクアポリンを阻害することを含む、方法4。
4.4.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法4以下のいずれか。
4.5.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法4以下のいずれか。
4.6.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法4または4.1-4.3のいずれか。
4.7.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000075
から選ばれる、方法4.6。
4.8.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.9.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000076
から選ばれる、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.10.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000077
である、方法4.7。
4.11.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法4、4.1-4.3、または4.6。
4.12.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法4、4.1-4.3、または4.6。
4.13.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.14.
R6が、アミノ酸の残基である、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.15.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.16.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.17.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.18.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法4、4.1-4.3、または4.6のいずれか。
4.19.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法4.18。
4.20.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000078
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法4.19。
4.21.
その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法4.20であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
4.22.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000079
である、方法4.18。
4.23.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000080
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法4.18。
4.24.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法4.23。
4.25.
R7およびR8の両方がO-Q+である、方法4.23。
4.26.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法4.23-4.25のいずれか。
4.27.
各Q+が、Na+である、方法4.26。
4.28.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000081
である、方法4.27。
4.29.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000082
である、方法4.27。
4.30.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法4.23-4.25のいずれか。
4.31.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法4.30。
4.32.
その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法4.23-4.31 のいずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
4.33.
2017535546.tif 000083
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法4.21または4.32。
4.34.
2017535546.tif 000084
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法4.21または4.32。
4.35.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000085
である、方法4または4.1-4.3のいずれか。
4.36.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000086
である、方法4または4.1-4.3のいずれか。
4.37.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.39.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000087
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000088
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.40.
その中に溶解した
2017535546.tif 000089
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.41.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法4.23-4.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000090
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法4.23-4.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000091
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.42.
その中に溶解した方法4.23-4.31に記載の式Ia：
2017535546.tif 000092
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.43.
2017535546.tif 000093
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法4.39-4.42のいずれか。
4.44.
2017535546.tif 000094
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法4.39-4.42のいずれか。
4.45.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.46.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法4.23-4.31のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法4.23-4.31に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.49.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法4.23-4.31に記載の式Iaのプロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.50.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000095
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.51.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法4.23-4.31のいずれかに記載の
2017535546.tif 000096
式Ia
を投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.52.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、自家移植の結果である、方法4以下のいずれか。
4.53.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(syngeneic)移植の結果である、方法4または4.1-4.51のいずれか。
4.54.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同系(isograft)移植の結果である、方法4または4.1-4.51のいずれか。
4.55.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、同種移植の結果である、方法4または4.1-4.51のいずれか。
4.56.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、異種移植の結果である、方法4または4.1-4.51のいずれか。
4.57.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、リンパ球移植、または膵島細胞移植、たとえば、造血幹細胞移植、たとえば、リンパ球移植、たとえば、膵島細胞移植の結果である、方法4以下のいずれか。
4.58.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、組織移植の結果である、方法4または4.1-4.56のいずれか。
4.59.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、または血管である、方法4.58。
4.60.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、臓器またはその一部の移植の結果である、方法4または4.1-4.56のいずれか。
4.61.
臓器が、腎臓である、方法4.60。
4.62.
臓器が、肝臓である、方法4.60。
4.63.
臓器が、膵臓である、方法4.60。
4.64.
臓器が、肺である、方法4.60。
4.65.
臓器が、心臓である、方法4.60。
4.66.
臓器が、胸腺である、方法4.60。
4.67.
臓器が、腸である、方法4.60。
4.68.
臓器が、子宮である、方法4.60。
4.69.
拒絶反応または浮腫、たとえば、移植拒絶反応、たとえば、浮腫が、顔、手足(たとえば、手)、気管、筋肉、または食道移植の結果である、方法4または4.1-4.56のいずれか。
4.70.
移植拒絶反応が、超急性または促進性拒絶反応、たとえば、超急性拒絶反応、たとえば、促進性拒絶反応である、方法4以下のいずれか。
4.71.
移植拒絶反応が、急性拒絶反応である、方法1または4.1-4.69のいずれか。
4.72.
移植拒絶反応が、慢性拒絶反応である、方法1または4.1-4.69のいずれか。
4.73.
アクアポリンが、AQP4である、方法4以下のいずれか。
4.74.
アクアポリンが、AQP2である、方法4以下のいずれか。
4.75.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法4以下のいずれか。
4.76.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法4.75。
4.77.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法4または4.1-4.74のいずれか。
4.78.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法4.77。
4.79.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法4.77または4.78。
4.80.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法4.77-4.79のいずれか。
4.81.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法4.77-4.80のいずれか。
4.82.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法4.77-4.81のいずれか。
4.83.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法4.77-4.80のいずれか。
4.84.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法4.77-4.80または4.83のいずれか。
4.85.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法4.77-4.84のいずれか。
4.86.
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.87.
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.88.
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、方法4以下のいずれか。
4.89.
全身照射をさらに含む、方法4以下のいずれか。
4.90.
患者が、ヒトである、方法4以下のいずれか。
4.91.
方法4、4.6-4.20、または4.22-4.31のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法4以下のいずれか。
4.92.
移植前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.93.
移植と同時に、たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.94.
移植後に、たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法4以下のいずれか。
4.95.
たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを溶解することによって調製された医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のAQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、移植後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法4.94。
4.96.
患者が、移植ドナーである、方法2または3または2.1-2.95のいずれか。
4.97.
患者が、移植レシピエントである、方法2または3または2.1-2.95のいずれか。
4.98.
たとえば、方法4.20、4.21、または4.23-4.34のいずれかに記載のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、移植の前および／または後に投与される、方法4以下のいずれか。
【００３７】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御における使用のため、たとえば、方法1、1.1以下のいずれかにおける使用のための、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００３８】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御のための医薬の製造における、たとえば、方法1、1.1以下のいずれかにおける使用のための、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００３９】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御における使用のため、たとえば、方法1、1.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００４０】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御における使用のため、たとえば、方法2、2.1以下のいずれかにおける使用のための、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤が提供され、ここで、アクアポリン阻害剤は、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００４１】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、あるいは移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御のための医薬の製造における、たとえば、方法2、2.1以下のいずれかにおける使用のための、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤が提供され、ここで、アクアポリン阻害剤は、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００４２】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御における使用のため、たとえば、方法2、2.2以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、アクアポリン阻害剤は、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００４３】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防のため、移植された生物材料の拒絶反応を阻害するため、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御のため、たとえば、方法3、3.1以下のいずれかにおける使用のための、アクアポリンを阻害するのに有効な量での、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の使用が提供される。
【００４４】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御のため、たとえば、方法3、3.1以下のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、アクアポリンを阻害するのに有効な量での、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の使用が提供される。
【００４５】
さらに、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御における使用のため、たとえば、方法3、3.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、前述のような、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００４６】
さらに、前述の方法、たとえば、方法1、1.1以下、方法2、2.1以下、方法3、3.1以下、方法4、4.1以下を用いる、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を用いて、細胞、組織、または臓器ドナーを治療する方法が提供される。たとえば、細胞、組織、または臓器の摘出前および／または後に、有効量のフェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000097
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)をドナーに投与することを含む、細胞、組織、または臓器の治療方法(方法A)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
A.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法A以下。
A.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法AまたはA.1。
A.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法A。
A.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000098
から選ばれる、方法A.3。
A.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法AまたはA.3。
A.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000099
から選ばれる、方法AまたはA.3。
A.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000100
である、方法A.4。
A.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法A.3。
A.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法A.3。
A.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法AまたはA.3。
A.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法AまたはA.3。
A.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法AまたはA.3。
A.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法AまたはA.3。
A.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法AまたはA.3。
A.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法AまたはA.3。
A.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法A.15。
A.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000101
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法A.16。
A.18.
その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法A.17であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
A.19.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000102
である、方法A.15。
A.20.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000103
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法A.15。
A.21.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法A.20。
A.22.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法A.20。
A.23.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法A.20-A.22のいずれか。
A.24.
各Q+が、Na+である、方法A.23。
A.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000104
である、方法A.24。
A.26.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000105
である、方法A.24。
A.27.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法A.20-A.22のいずれか。
A.28.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法A.27.
A.29.
その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法A.20-A.28のいずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
A.30.
2017535546.tif 000106
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法A.18またはA.29。
A.31.
2017535546.tif 000107
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法A.18またはA.29。
A.32.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000108
である、方法A。
A.33.
フェニルベンズアミドが
2017535546.tif 000109
である、方法A。
A.34.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.35.
0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.36.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000110
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000111
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.37.
その中に溶解した
2017535546.tif 000112
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法A.20-A.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000113
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法A.20-A.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000114
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.39.
その中に溶解した方法A.20-A.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000115
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.40.
2017535546.tif 000116
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法A.36-A.39のいずれか。
A.41.
2017535546.tif 000117
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法A.36-A.39のいずれか。
A.42.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.43.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.44.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法A.20-A.28のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.45.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法A.20-A.28に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.46.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法A.20-A.28に記載の式Iaのプロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000118
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法A.20-A.28のいずれかに記載の
2017535546.tif 000119
式Ia
を投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.49.
ドナーが、組織ドナーである、方法AまたはA.1-A.48のいずれか。
A.50.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、および血管である、方法A.49。
A.51.
ドナーが、臓器またはその一部のドナーである、方法AまたはA.1-A.48のいずれか。
A.52.
臓器が、腎臓である、方法A.51。
A.53.
臓器が、肝臓である、方法A.51。
A.54.
臓器が、膵臓である、方法A.51。
A.55.
臓器が、肺である、方法A.51。
A.56.
臓器が、心臓である、方法A.51。
A.57.
臓器が、胸腺である、方法A.51。
A.58.
臓器が、腸である、方法A.51。
A.59.
臓器が、子宮である、方法A.51。
A.60.
ドナーが、顔、手足(たとえば、手)、眼、気管、筋肉、または食道ドナーである、方法AまたはA.1-A.48のいずれか。
A.61.
アクアポリンが、AQP4である、方法A以下のいずれか。
A.62.
アクアポリンが、AQP2である、方法A以下のいずれか。
A.63.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法A以下のいずれか。
A.64.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法A.63。
A.65.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法AまたはA.1-A.62のいずれか。
A.66.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法A.65。
A.67.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法A.65またはA.66。
A.68.
たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法A.65-A.67のいずれか。
A.69.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法A.65-A.68のいずれか。
A.70.
たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法A.65-A.69のいずれか。
A.71.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法A.65-A.68のいずれか。
A.72.
たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法A.65-A.68またはA.71のいずれか。
A.73.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法A.65-A.72のいずれか。
A.74.
移植拒絶反応のためのもう１つの治療薬を、同時または連続的に投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.75.
免疫抑制剤(とええば、コルチコステロイド(たとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン))、カルシニューリン阻害剤(たとえば、シクロスポリン、タクロリムス)、プリン代謝阻害剤(たとえば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、ラパマイシン(たとえば、シロリムス、エベロリムス)、免疫抑制Ig(たとえば、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Tac抗体)、モノクローナル抗体(mAb)(たとえば、OKT3、抗IL-2受容体モノクローナル抗体(たとえば、バシリキシマブ、ダクリズマブ))、T細胞共刺激経路(たとえば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)-IgG1融合タンパク質、ベラタセプト)を阻害する薬剤、またはそれらの組合せ
を、同時または連続的に投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.76.
非骨髄除去的前移植療法(シクロホスファミド、胸腺照射、抗胸腺グロブリン、またはシクロスポリン、あるいはそれらの組み合わせによる)を用いるキメラ化の誘導をさらに含む、方法A以下のいずれか。
A.77.
全身照射をさらに含む、方法A以下のいずれか。
A.78.
患者が、ヒトである、方法A以下のいずれか。
A.79.
方法A、A.3-A.17、またはA.19-A.28のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法A以下のいずれか。
A.80.
移植前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法1.20、1.21、または1.23-1.34のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.81.
細胞、組織、または臓器の摘出と同時に、たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.82.
細胞、組織、または臓器の摘出後に、たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法A以下のいずれか。
A.83.
AQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、細胞、組織、または臓器の摘出後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法A.82。
A.84.
ドナーが、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法A.80。
A.85.
たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法A.80またはA.84。
A.86.
保存溶液、たとえば、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31に記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグをさらに含む保存溶液を同時または連続的に投与することを含む、方法A.80、A.84、またはA.85のいずれか。
A.87.
保存溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せを含む、方法A.86。
A.88.
保存溶液が、マンニトールを含む、方法A.86またはA.87。
A.89.
保存溶液が、コリンズ液、ユーロ-コリンズ液、ロス-マーシャルクエン酸塩液、ヒスチジン・トリプトファン・ケトグルタレート液、リン酸緩衝スクロース液、ウィスコンシン大学液、セルシオール液、ET-Kyoto液、またはIGL-1液、たとえば、ウィスコンシン大学液である、方法A.86-A.88のいずれか。
A.90.
保存溶液が、リンゲル液である、方法A.86-A.88のいずれか。
A.91.
細胞、組織、または臓器の摘出の前および／または同時に、臓器ドナーの細胞、組織、または臓器が、方法A.17、A.18、またはA.20-A.31のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法8以下のいずれか。
【００４７】
さらに、細胞、組織、または臓器ドナーの治療のため、たとえば、方法A、A.1以下のいずれかにおける使用のための、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００４８】
さらに、細胞、組織、または臓器ドナーの治療のための医薬の製造における、たとえば、方法A、A.1以下のいずれかにおける使用のための、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００４９】
さらに、細胞、組織、または臓器ドナーの治療における使用のため、たとえば、方法A、A.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本明細書に記載の、たとえば、式I、式Ia、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩のフェニルベンズアミドまたはそのプロドラッグは、遊離形態または塩形態で、たとえば、酸または塩基付加塩として存在してもよい。本明細書において、特に指示がない限り、「式Iの化合物」または「式Iaの化合物」または「式Iまたは式Iaの化合物(compound)」または「式Iまたは式Iaの化合物(compounds)」などの表現は、任意の形態、たとえば、遊離酸または塩基付加塩形態などでの化合物を包含すると理解されるべきである。医薬的に許容しうる塩は、当技術分野で公知であり、投与量および投与される形態、たとえば、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩において生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００５１】
用語「プロドラッグ」は、それ自体、医薬品として活性であっても不活性であってもよいが、生理学的条件下で所望の活性薬物化合物、たとえば、式Iの化合物に変換される化合物を示す当技術分野の用語である。典型的には、プロドラッグのその活性薬物へのこの変換は、プロドラッグが活性薬物および副産物に分離するような化学結合の加水分解(化学的または酵素的)を伴う。医薬的に許容しうるプロドラッグは、所望の生物学的組織において許容しうる速度でこの生理学的加水分解を受ける化合物であり、副生成物として医薬的に許容しうる化合物を放出する化合物であり、たとえば、プロドラッグが投与される予定の投与量にて非毒性である。式Iの化合物のための適切なプロドラッグとして、R6基が生理学的に加水分解可能、かつ生理学的に許容しうるアシルまたはホスホノ部分である、式Iの化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。活性薬物ではなくプロドラッグを用いる利点は、多い。たとえば、プロドラッグは、より代謝的に安定であることができ、改善された薬物動態(たとえば、より低いクリアランス、より望ましい分布体積、より望ましい膜透過性)、より望ましい組織の在化、より良好な患者忍容性(とえば副作用)、医薬組成物中でのより良好な貯蔵寿命、または医薬組成物中でのより良い貯蔵寿命、または製造の容易さ(たとえば、コスト、純度、または分析)を有する。生理学的に加水分解可能なプロドラッグ部分それ自体がイオン化および塩形成の影響を受けやすい場合、プロドラッグ自体が塩を形成することができ、この塩は医薬的に許容しうるプロドラッグ塩であり得る。
【００５２】
用語「患者」には、ヒトまたはヒト以外(すなわち、動物)の患者が包含される。特定の実施態様では、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の実施態様では、本発明は、非ヒトを包含する。もう１つの実施態様では、用語は、ヒトを包含する。
【００５３】
作用の開始に関する用語「非常に速い」は、化合物が投与された後、観察されるべき応答のためにかかる時間が、30分以内、たとえば20分以内、たとえば15分以内、たとえば10分以内、たとえば5分以内、たとえば1分以内であることを意味する。
【００５４】
「アルキル」は、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖または分子鎖であってもよい飽和炭化水素部分である。「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルである。
【００５５】
「アルキレン」は、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖または分子鎖であってもよく、2つの結合点を有する飽和炭化水素部分である。C1-4アルキレンは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンである。たとえば、は、C1アルキレンは、メチレン(-CH2-)である。
【００５６】
「カルボキシ」は、-COOHである。
【００５７】
「ヒドロキシ」は、-OHである。
【００５８】
2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩(たとえば、組成物Iおよび1.1-1.124)、塩溶液(たとえば、塩溶液Iおよび1.1-1.45を含む医薬組成物、および本明細書に記載の方法、たとえば、方法1、1.1以下、方法2、2.1以下、方法3、3.1以下、方法4、4.1以下、方法A、A.1以下、方法5、5.1以下、方法6、6.1以下、方法7、7.1以下、方法8、8.1以下、方法9、9.1以下、方法10、9.1以下、方法11、9.1以下、方法12、9.1以下において用いることができる2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の投与方法は、国際出願PCT/US14/64441に記載されており、これは、参照することによってその全体が本明細書に援用される。
【００５９】
本明細書に記載の化合物を製造および製剤する方法は、米国特許公報2010/0274051 A1、米国特許第7,700,655号および第7,626,042号、および国際出願PCT/US14/64441およびPCT/US14/64447に記載されており、これらは、参照することによってその全体が本明細書に援用される。
【００６０】
アシル化化合物およびその製造方法の例は、たとえば、米国特許公報2010/0274051および米国特許第7,700,655号および第7,626,042号に提供され、これらはそれぞれ、参照することによってその全体が本明細書に援用される。
【００６１】
本発明の用量または該用量の投与方法に特に制限はない。本発明を実施する際に使用される用量は、もちろん、たとえば、治療される特定の疾患または状態、使用される特定の化合物、投与様式、および所望の療法に応じて変化する。化合物は、経口、非経口、経皮、または吸入によるなどの任意の適切な経路によって投与されうる。いくつかの場合、IV点滴またはIVボーラスが好ましい。一般に、たとえば、上記のような疾患の治療のための満足できる結果は、約0.01〜15.0 mg/kgの投与量で経口投与にて得られることが示される。より大きな哺乳動物、たとえばヒトにおいては、経口投与のための指示された1日の投与量は、簡便に1回投与で、または2〜3回の分割投与量で、毎日または持続放出形態で、約0.75〜1000 mg/日である。したがって、たとえば、経口投与のための単位投与剤形は、約0.2から75または150 mg、たとえば、約0.2または2.0〜50、75、100、125、150または200 mgの前述のフェニルベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Iの化合物、式Ia、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩とともに、その医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含むことができる。薬剤を注射(皮下、筋肉内または静脈内)で使用する場合、用量は、1日当たり0.25〜500 mgのボーラス、またはIVの場合、ボーラスもしくは点滴であってもよい。
【００６２】
さらに、たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料、たとえば、細胞、たとえば、組織、たとえば、臓器を、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000120
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)に、接触させることを含む、たとえば、細胞、組織、または臓器保存などの生物材料の保存方法(方法5)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
5.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法5。
5.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法5。
5.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法5。
5.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000121
から選ばれる、方法5.3。
5.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法5または5.3。
5.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000122
から選ばれる、方法5または5.3。
5.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000123
である、方法5.4。
5.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法5.3。
5.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法5.3。
5.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法5または5.3。
5.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法5または5.3。
5.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法5または5.3。
5.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法5または5.3。
5.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法5または5.3。
5.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法5または5.3。
5.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法5.15。
5.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000124
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法5.16。
5.18.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000125
である、方法5.15。
5.19.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000126
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法5.15。
5.20.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法5.19。
5.21.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法5.19。
5.22.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法5.19-5.21のいずれか。
5.23.
各Q+が、Na+である、方法5.22。
5.24.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000127
である、方法5.23。
5.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000128
である、方法5.23。
5.26.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法5.19-5.21のいずれか。
5.27.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法5.26.
5.28.
式Iaが、溶液に溶解される、方法5.19-5.27のいずれか。
5.29.
2017535546.tif 000129
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法5.28。
5.30.
2017535546.tif 000130
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法5.28。
5.31.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000131
である、方法5。
5.32.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000132
である、方法5。
5.33.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000133
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法5以下のいずれか。
5.34.
2017535546.tif 000134
またはその医薬的に許容しうる塩の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法5以下のいずれか。
5.35.
細胞が、造血幹細胞、リンパ球、または膵島細胞、たとえば、造血幹細胞、たとえば、リンパ球、たとえば、膵島細胞である、方法5以下のいずれか。
5.36.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、および血管である、方法5または5.1-5.34のいずれか。
5.37.
臓器が、腎臓である、方法5または5.1-5.34。
5.38.
臓器が、肝臓である、方法5または5.1-5.34。
5.39.
臓器が、膵臓である、方法5または5.1-5.34。
5.40.
臓器が、肺である、方法5または5.1-5.34。
5.41.
臓器が、心臓である、方法5または5.1-5.34。
5.42.
臓器が、胸腺である、方法5または5.1-5.34。
5.43.
臓器が、腸である、方法5または5.1-5.34。
5.44.
臓器が、子宮である、方法5または5.1-5.34。
5.45.
生物材料が、顔、手足(たとえば、手)、眼、気管、筋肉、または食道である、方法5または5.1-5.34のいずれか。
5.46.
アクアポリンが、AQP4である、方法5以下のいずれか。
5.47.
アクアポリンが、AQP2である、方法5以下のいずれか。
5.48.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法5以下のいずれか。
5.49.
冷却、たとえば、冷蔵、たとえば、10℃以下、たとえば、4℃以下、たとえば、3℃以下、たとえば、2、たとえば、1℃以下、たとえば、0℃以下、たとえば、-6℃以下、たとえば、0-10℃に冷却することをさらに含む、方法5以下のいずれか。
5.50.
低温灌流をさらに含む、方法5以下のいずれか。
5.51.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを、水性溶液に溶解することを含む、方法5以下のいずれか。
5.52.
溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せをさらに含む、方法5.51。
5.53.
溶液が、マンニトールをさらに含む、方法5.52。
5.54.
溶液が、コリンズ液、ユーロ-コリンズ液、ロス-マーシャルクエン酸塩液、ヒスチジン・トリプトファン・ケトグルタレート液、リン酸緩衝スクロース液、ウィスコンシン大学液、セルシオール液、ET-Kyoto液、またはIGL-1液、たとえば、ウィスコンシン大学液である、方法5.52または5.53。
5.55.
溶液が、リンゲル液である、方法5.51または5.52。
5.56.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法5以下のいずれか。
5.57.
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法5以下のいずれか。
5.58.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、少なくとも72時間、たとえば、少なくとも48時間、たとえば、少なくとも36時間、たとえば、少なくとも30時間、たとえば、少なくとも24時間、たとえば、少なくとも18時間、たとえば、少なくとも16時間、たとえば、少なくとも12時間、たとえば、少なくとも8時間、たとえば、少なくとも6時間生存可能である、方法5以下のいずれか。
【００６３】
さらに、たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料、たとえば、細胞、たとえば、組織、たとえば、臓器を、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000135
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)に、接触させることを含む、たとえば、細胞、組織、または臓器保存などの生物材料の保存方法(方法6)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
6.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法6。
6.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法6。
6.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法6。
6.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000136
から選ばれる、方法6.3。
6.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法6または6.3。
6.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000137
から選ばれる、方法6または6.3。
6.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000138
である、方法6.4。
6.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法6.3。
6.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法6.3。
6.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法6または6.3。
6.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法6または6.3。
6.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法6または6.3。
6.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法6または6.3。
6.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法6または6.3。
6.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法6または6.3。
6.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法6.15。
6.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000139
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法6.16。
6.18.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000140
である、方法6.15。
6.19.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000141
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法6.15。
6.20.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法6.19。
6.21.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法6.19。
6.22.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法6.19-6.21のいずれか。
6.23.
各Q+が、Na+である、方法6.22。
6.24.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000142
である、方法6.23。
6.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000143
である、方法6.23。
6.26.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法6.19-6.21のいずれか。
6.27.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法6.26.
6.28.
式Iaが、溶液に溶解される、方法6.19-6.27のいずれか。
6.29.
2017535546.tif 000144
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法6.28。
6.30.
2017535546.tif 000145
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法6.28。
6.31.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000146
である、方法6。
6.32.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000147
である、方法6。
6.33.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000148
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法6以下のいずれか。
6.34.
2017535546.tif 000149
またはその医薬的に許容しうる塩の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法6以下のいずれか。
6.35.
細胞が、造血幹細胞、リンパ球、または膵島細胞、たとえば、造血幹細胞、たとえば、リンパ球、たとえば、膵島細胞である、方法6以下のいずれか。
6.36.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、および血管である、方法6または6.1-6.34のいずれか。
6.37.
臓器が、腎臓である、方法6または6.1-6.34。
6.38.
臓器が、肝臓である、方法6または6.1-6.34。
6.39.
臓器が、膵臓である、方法6または6.1-6.34。
6.40.
臓器が、肺である、方法6または6.1-6.34。
6.41.
臓器が、心臓である、方法6または6.1-6.34。
6.42.
臓器が、胸腺である、方法6または6.1-6.34。
6.43.
臓器が、腸である、方法6または6.1-6.34。
6.44.
臓器が、子宮である、方法6または6.1-6.34。
6.45.
生物材料が、顔、手足(たとえば、手)、眼、気管、筋肉、または食道である、方法6または6.1-6.34のいずれか。
6.46.
アクアポリンが、AQP4である、方法6以下のいずれか。
6.47.
アクアポリンが、AQP2である、方法6以下のいずれか。
6.48.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法6以下のいずれか。
6.49.
冷却、たとえば、冷蔵、たとえば、10℃以下、たとえば、4℃以下、たとえば、3℃以下、たとえば、2、たとえば、1℃以下、たとえば、0℃以下、たとえば、-6℃以下、たとえば、0-10℃に冷却することをさらに含む、方法6以下のいずれか。
6.50.
低温灌流をさらに含む、方法6以下のいずれか。
6.51.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを、水性溶液に溶解することを含む、方法6以下のいずれか。
6.52.
溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せをさらに含む、方法6.51。
6.53.
溶液が、マンニトールをさらに含む、方法6.52。
6.54.
溶液が、コリンズ液、ユーロ-コリンズ液、ロス-マーシャルクエン酸塩液、ヒスチジン・トリプトファン・ケトグルタレート液、リン酸緩衝スクロース液、ウィスコンシン大学液、セルシオール液、ET-Kyoto液、またはIGL-1液、たとえば、ウィスコンシン大学液である、方法6.52。
6.55.
溶液が、リンゲル液である、方法6.51または6.52。
6.56.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法6以下のいずれか。
6.57.
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法6以下のいずれか。
6.58.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、少なくとも72時間、たとえば、少なくとも48時間、たとえば、少なくとも36時間、たとえば、少なくとも30時間、たとえば、少なくとも24時間、たとえば、少なくとも18時間、たとえば、少なくとも16時間、たとえば、少なくとも12時間、たとえば、少なくとも8時間、たとえば、少なくとも6時間生存可能である、方法6以下のいずれか。
【００６４】
さらに、たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料、たとえば、細胞、たとえば、組織、たとえば、臓器を、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000150
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)に、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、接触させることを含む、たとえば、細胞、組織、または臓器保存などの生物材料の保存方法(方法7)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
7.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法7。
7.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法7。
7.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法7。
7.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000151
から選ばれる、方法7.3。
7.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法7または7.3。
7.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000152
から選ばれる、方法7または7.3。
7.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000153
である、方法7.4。
7.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法7.3。
7.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法7.3。
7.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法7または7.3。
7.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法7または7.3。
7.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法7または7.3。
7.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法7または7.3。
7.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法7または7.3。
7.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法7または7.3。
7.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法7.15。
7.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000154
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法7.16。
7.18.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000155
である、方法7.15。
7.19.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000156
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法7.15。
7.20.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法7.19。
7.21.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法7.19。
7.22.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法7.19-7.21のいずれか。
7.23.
各Q+が、Na+である、方法7.22。
7.24.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000157
である、方法7.23。
7.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000158
である、方法7.23。
7.26.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法7.19-7.21のいずれか。
7.27.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法7.26.
7.28.
式Iaが、溶液に溶解される、方法7.19-7.27のいずれか。
7.29.
2017535546.tif 000159
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法7.28。
7.30.
2017535546.tif 000160
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法7.28。
7.31.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000161
である、方法7。
7.32.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000162
である、方法7。
7.33.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000163
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法7以下のいずれか。
7.34.
2017535546.tif 000164
またはその医薬的に許容しうる塩の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法7以下のいずれか。
7.35.
細胞が、造血幹細胞、リンパ球、または膵島細胞、たとえば、造血幹細胞、たとえば、リンパ球、たとえば、膵島細胞である、方法7以下のいずれか。
7.36.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、および血管である、方法7または7.1-7.34のいずれか。
7.37.
臓器が、腎臓である、方法7または7.1-7.34。
7.38.
臓器が、肝臓である、方法7または7.1-7.34。
7.39.
臓器が、膵臓である、方法7または7.1-7.34。
7.40.
臓器が、肺である、方法7または7.1-7.34。
7.41.
臓器が、心臓である、方法7または7.1-7.34。
7.42.
臓器が、胸腺である、方法7または7.1-7.34。
7.43.
臓器が、腸である、方法7または7.1-7.34。
7.44.
臓器が、子宮である、方法7または7.1-7.34。
7.45.
生物材料が、顔、手足(たとえば、手)、眼、気管、筋肉、または食道である、方法7または7.1-7.34のいずれか。
7.46.
アクアポリンが、AQP4である、方法7以下のいずれか。
7.47.
アクアポリンが、AQP2である、方法7以下のいずれか。
7.48.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法7以下のいずれか。
7.49.
冷却、たとえば、冷蔵、たとえば、10℃以下、たとえば、4℃以下、たとえば、3℃以下、たとえば、2、たとえば、1℃以下、たとえば、0℃以下、たとえば、-6℃以下、たとえば、0-10℃に冷却することをさらに含む、方法7以下のいずれか。
7.50.
低温灌流をさらに含む、方法7以下のいずれか。
7.51.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを、水性溶液に溶解することを含む、方法7以下のいずれか。
7.52.
溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せをさらに含む、方法7.51。
7.53.
溶液が、マンニトールをさらに含む、方法7.52。
7.54.
溶液が、コリンズ液、ユーロ-コリンズ液、ロス-マーシャルクエン酸塩液、ヒスチジン・トリプトファン・ケトグルタレート液、リン酸緩衝スクロース液、ウィスコンシン大学液、セルシオール液、ET-Kyoto液、またはIGL-1液、たとえば、ウィスコンシン大学液である、方法7.52。
7.55.
溶液が、リンゲル液である、方法7.51または7.52。
7.56.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法7以下のいずれか。
7.57.
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法7以下のいずれか。
7.58.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、少なくとも72時間、たとえば、少なくとも48時間、たとえば、少なくとも36時間、たとえば、少なくとも30時間、たとえば、少なくとも24時間、たとえば、少なくとも18時間、たとえば、少なくとも16時間、たとえば、少なくとも12時間、たとえば、少なくとも8時間、たとえば、少なくとも6時間生存可能である、方法7以下のいずれか。
【００６５】
さらに、たとえば、細胞、組織、または臓器などの生物材料、たとえば、細胞、たとえば、組織、たとえば、臓器を、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式I：
2017535546.tif 000165
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)である)に、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、接触させることを含む、たとえば、細胞、組織、または臓器保存などの生物材料の保存のためにアクアポリンを阻害する方法(方法8)が提供され、
たとえば、以下のものが挙げられる：
8.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法8。
8.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法8。
8.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法8。
8.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000166
から選ばれる、方法8.3。
8.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法8または8.3。
8.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000167
から選ばれる、方法8または8.3。
8.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000168
である、方法8.4。
8.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法8.3。
8.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法8.3。
8.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法8または8.3。
8.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法8または8.3。
8.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法8または8.3。
8.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法8または8.3。
8.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法8または8.3。
8.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法8または8.3。
8.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法8.15。
8.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000169
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法8.16。
8.18.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000170
である、方法8.15。
8.19.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000171
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法8.15。
8.20.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法8.19。
8.21.
R7およびR8 の両方がO-Q+である、方法8.19。
8.22.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法8.19-8.21のいずれか。
8.23.
各Q+が、Na+である、方法8.22。
8.24.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000172
である、方法8.23。
8.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000173
である、方法8.23。
8.26.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法8.19-8.21のいずれか。
8.27.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法8.26.
8.28.
式Iaが、溶液に溶解される、方法8.19-8.27のいずれか。
8.29.
2017535546.tif 000174
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法8.28。
8.30.
2017535546.tif 000175
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法8.28。
8.31.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000176
である、方法8。
8.32.
フェニルベンズアミドが、
2017535546.tif 000177
である、方法8。
8.33.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000178
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法8以下のいずれか。
8.34.
2017535546.tif 000179
またはその医薬的に許容しうる塩の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法8以下のいずれか。
8.35.
細胞が、造血幹細胞、リンパ球、または膵島細胞、たとえば、造血幹細胞、たとえば、リンパ球、たとえば、膵島細胞である、方法8以下のいずれか。
8.36.
組織が、骨、腱、軟骨、結合組織、皮膚、角膜、強膜、心臓弁、神経、および血管である、方法8または8.1-8.34のいずれか。
8.37.
臓器が、腎臓である、方法8または8.1-8.34。
8.38.
臓器が、肝臓である、方法8または8.1-8.34。
8.39.
臓器が、膵臓である、方法8または8.1-8.34。
8.40.
臓器が、肺である、方法8または8.1-8.34。
8.41.
臓器が、心臓である、方法8または8.1-8.34。
8.42.
臓器が、胸腺である、方法8または8.1-8.34。
8.43.
臓器が、腸である、方法8または8.1-8.34。
8.44.
臓器が、子宮である、方法8または8.1-8.34。
8.45.
生物材料が、顔、手足(たとえば、手)、眼、気管、筋肉、または食道である、方法8または8.1-8.34のいずれか。
8.46.
アクアポリンが、AQP4である、方法8以下のいずれか。
8.47.
アクアポリンが、AQP2である、方法8以下のいずれか。
8.48.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグで灌流される、方法8以下のいずれか。
8.49.
冷却、たとえば、冷蔵、たとえば、10℃以下、たとえば、4℃以下、たとえば、3℃以下、たとえば、2、たとえば、1℃以下、たとえば、0℃以下、たとえば、-6℃以下、たとえば、0-10℃に冷却することをさらに含む、方法8以下のいずれか。
8.50.
低温灌流をさらに含む、方法8以下のいずれか。
8.51.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを、水性溶液に溶解することを含む、方法8以下のいずれか。
8.52.
溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せをさらに含む、方法8.51。
8.53.
溶液が、マンニトールをさらに含む、方法8.52。
8.54.
溶液が、コリンズ液、ユーロ-コリンズ液、ロス-マーシャルクエン酸塩液、ヒスチジン・トリプトファン・ケトグルタレート液、リン酸緩衝スクロース液、ウィスコンシン大学液、セルシオール液、ET-Kyoto液、またはIGL-1液、たとえば、ウィスコンシン大学液である、方法8.52。
8.55.
溶液が、リンゲル液である、方法8.51または8.52。
8.56.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法8以下のいずれか。
8.57.
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法8以下のいずれか。
8.58.
生物材料、たとえば、細胞、組織、または臓器が、少なくとも72時間、たとえば、少なくとも48時間、たとえば、少なくとも36時間、たとえば、少なくとも30時間、たとえば、少なくとも24時間、たとえば、少なくとも18時間、たとえば、少なくとも16時間、たとえば、少なくとも12時間、たとえば、少なくとも8時間、たとえば、少なくとも6時間生存可能である、方法8以下のいずれか。
【００６６】
さらなる実施態様では、本発明は、移植拒絶反応の治療または予防、移植された生物材料の拒絶反応の阻害、または移植の結果としての浮腫の予防、治療、または制御のための方法(たとえば、方法1以下、2以下、3以下、または4以下のいずれかに記載の方法)であって、移植される生物材料が、移植前に、方法5以下、6以下、7以下、または8以下のいずれかにしたがって処理される方法を提供する。
【００６７】
さらに、外科手術前、中、および／または後に、それを必要とする患者の心臓を、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物に接触させることを含む、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中に心臓を保護する方法(方法9)が提供される(後述)。本明細書において、「保護する」とは、心臓手術中に心臓組織に生じる損傷を改善するためにとられる任意の措置をいう。これとして、細胞浮腫、低酸素症、アポトーシス、壊死または機能障害、たとえば、電気伝導、収縮、または代謝の機能障害を予防または改善することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
さらに、外科手術前、中、および／または後に、それを必要とする患者の心臓を、有効量のアクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP4、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物である)に、接触させることを含む、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中に心臓を保護する方法(方法10)が提供される(後述)。
【００６９】
さらに、外科手術前、中、および／または後に、それを必要とする患者の心臓を、アクアポリンを阻害するのに有効な量で、アクアポリン阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物である)に、接触させることを含む、アクアポリン阻害剤、たとえば、アクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP4、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤で心臓手術、たとえば、心臓切開手術中に心臓を保護する方法(方法11)が提供される(後述)。
【００７０】
さらに、外科手術前、中、および／または後に、それを必要とする患者に、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤(ここで、アクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物である)を、アクアポリン、たとえば、AQP4を阻害するのに有効な量で、投与することを含む、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中に心臓を保護するためにアクアポリンを阻害する方法(方法12)が提供される(後述)。
【００７１】
方法9、10、11、または12のいずれかにおける使用のための式Iの化合物は、以下の通りである：
2017535546.tif 000180
式I
［式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ハロゲン、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、トリフルオロメチル)、およびシアノから選択される；および
R6は、Hである］
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ{たとえば、ここで、R6は、生理学的に加水分解可能かつ許容しうるアシル(たとえば、アセチル)または生理学的に加水分解可能かつ許容しうるホスホノ(-PO3)であり、これらはたとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)で置換されてもよいか、または非置換である(-P(=O)(OH)2)}、もしくは医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、-PO32- Q+Q+または-PO32- Q2+、ここで、Qは、医薬的に許容しうるカチオンである)。
【００７２】
もう１つの実施態様では、以下に示す方法9、10、11および12がさらに提供される：
9.1.
フェニルベンズアミドが、米国特許公報第2010/0274051号に記載されている、方法9、10、11または12のいずれか。
9.2.
フェニルベンズアミドが、米国特許第7,626,042号または第7,700,655号に記載されている、方法9、10、11または12のいずれか。
9.3.
R1が、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；R3およびR5が、同一または異なって、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、およびブロモから選択され；およびR2およびR4の両方が、Hである、方法9、10、11または12のいずれか。
9.4.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2、R4およびR6がすべて、Hであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000181
から選ばれる、方法9.3。
9.5.
R6が、Hまたはアセチル、たとえば、H、たとえば、アセチルである、方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.6.
R1が、クロロおよびブロモから選択され；R3およびR5の両方が、トリフルオロメチルであり；およびR2およびR4が、Hであり、およびR6が、アセチルであり、たとえば、式Iの化合物が、
2017535546.tif 000182
から選ばれる、方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.7.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000183
である、方法9.4。
9.8.
R1、R3およびR5がそれぞれ、クロロであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法9.3。
9.9.
R1、R3およびR5がそれぞれ、トリフルオロメチルであり、およびR2、R4およびR6がそれぞれ、Hである、方法9.3。
9.10.
R6が、C1-4アシル(たとえば、アセチル)である、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.11.
R6が、アミノ酸の残基である、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.12.
R6が、5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基、たとえば、該複素環の環構成原子(環形成原子)として少なくとも1個の窒素原子を含み、該窒素原子のカルボニル基に結合する5〜6員の非芳香族複素環カルボニル基であり、たとえば、該5〜6員の非芳香族複素環が、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、および1-ピペラジニル基から選択され、および該複素環が、たとえば、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、カルボキシ基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；たとえば、R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニルである、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.13.
R6が、N,N-ジ置換カルバモイル基であり、ここで、2つのカルバモイル基は、互いに一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成する、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.14.
R6が、(モルホリン-4-イル)カルボニル基である、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.15.
R6が、置換されてもよいホスホノ(-PO3)、たとえば、ジベンジルホスホノ(-P(=O)(OCH2C6H5)2)、または非置換(-P(=O)(OH)2)である、方法方法9、10、11、または12または9.3のいずれか。
9.16.
R6が、-P(=O)(OH)2である、方法9.15。
9.17.
式Iのプロドラッグが、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩：
2017535546.tif 000184
またはその医薬的に許容しうる塩である、方法9.16。
9.18.
外科手術前、中、および／または後に、その中に溶解した2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の医薬的に許容しうる塩を含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法9.17であって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
9.19.
式Iのプロドラッグが、
2017535546.tif 000185
である、方法9.15。
9.20.
式Iの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、式Ia：
2017535546.tif 000186
式Ia
[式中、R7およびR8の一方は、OHであり、他方は、O-Q+であるか、またはR7およびR8 の両方がO-Q+であり、ここで、各Q+は独立して、医薬的に許容しうるカチオンである]
の化合物である、方法9.15。
9.21.
R7およびR8の一方が、OHであり、他方が、O-Q+である、方法9.20。
9.22.
R7およびR8の両方がO-Q+である、方法9.20。
9.23.
各Q+が独立して、Na+またはK+である、方法9.20-9.22のいずれか。
9.24.
各Q+が、Na+である、方法9.23。
9.25.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000187
である、方法9.24。
9.26.
式Iaの医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、
2017535546.tif 000188
である、方法9.24。
9.27.
各Q+が独立して、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウム、たとえば、プロトン化モルホリン、モノ-またはジプロトン化ピペラジン、プロトン化ベネタミン、モノまたはジプロトン化ベンザチン、トリメチルグリシン、モノまたはジプロトン化クロロプロカイン、モノまたはジプロトン化ヒドラバミン、モノまたはジプロトン化アミノ酸(たとえば、モノまたはジプロトン化アルギニンまたはモノまたはジプロトン化リシン)、またはプロトン化モノおよび／またはポリヒドロキシアルキルアミン、たとえば、(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+、または[(HO)nR9]3NH+、ここで、各R9は独立して、C1-8アルキル(たとえば、C1-6アルキル、たとえば、C1-4アルキル、たとえば、-CH2CH3、たとえば、-CH3)およびnは、0、または各R9は独立して、C1-8アルキレン(たとえば、C1-6アルキレン、たとえば、C1-4アルキレン、たとえば、-CH2-CH2-、たとえば、-C(CH2)3-、たとえば、一方のR9は、-CH3であり、他方のR9は、-(CH2)6-)であり、各nは独立して、1-8(たとえば、1、2、3、4 、5、または6)であり、たとえば、プロトン化トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロトン化メグルミン、プロトン化ジメチルエタノールアミン、たとえば、上記のいずれか(ここで、任意に置換されたアンモニウムまたはイミニウムは、6、7、8、9、または10〜11の間、たとえば、6、7、8、または9〜10の間、たとえば、7〜9の間、たとえば、8〜9の間のpKaを有する)である、方法9.20-9.22のいずれか。
9.28.
各Q+が、プロトン化されたトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、方法9.27。
9.29.
外科手術前、中、および／または後に、その中に溶解した式Iaを含む医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、方法の9.20-9.28いずれかであって、たとえば、医薬的に許容しうる溶液が、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液である、方法。
9.30.
2017535546.tif 000189
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9.18または9.29。
9.31.
2017535546.tif 000190
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9.18または9.29。
9.32.
式Iの化合物が、
2017535546.tif 000191
である、方法9、10、11、または12のいずれか。
9.33.
フェニルベンズアミドが
2017535546.tif 000192
である、方法9のいずれか。
9.34.
外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gのフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9以下のいずれか。
9.35.
外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9以下のいずれか。
9.36.
外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gの
2017535546.tif 000193
またはその医薬的に許容しうる塩、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは外科手術前、中、および／または後に、0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000194
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.35のいずれか。
9.37.
その中に溶解した
2017535546.tif 000195
またはその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.36のいずれか。
9.38.
0.1または0.25 mg〜2.0 gの、方法9.20-9.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000196
式Ia
の化合物、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを投与することを含むか、あるいは0.1または0.25 mg〜2.0 gのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを提供するのに十分な量で、たとえば、0.1または0.25 mg〜75または600 mg、たとえば、0.1または0.25または1または2または5または10または15または20 mg〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2.0 g、たとえば、5〜50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、または600 mg、または1 g、1.5 g、または2 g、たとえば、5〜500 mg、たとえば、5〜300または350 mg、たとえば、5〜200 mg、たとえば、25〜500 mg、たとえば、25〜300または350 mg、たとえば、25〜200 mg、たとえば、15、20、30、35、50、または100〜150、200、300、350、400、450、500、550、または600 mg、たとえば、0.5または1 mg〜50 mg、たとえば、0.5または1 mg〜20 mg、たとえば、0.5または1 mg〜10 mg、たとえば、1または2または5 mg〜10または20 mg、たとえば、1または2または3または4〜5 mg、たとえば、約35 mg、たとえば、約350 mgを提供するのに十分な量で、方法9.20-9.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000197
式Ia
の化合物を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.37のいずれか。
9.39.
その中に溶解した方法9.20-9.28に記載の式Ia：
2017535546.tif 000198
式Ia
を含む、医薬的に許容しうる溶液、たとえば、滅菌注射用水、デキストロースを含む滅菌溶液(たとえば、5%デキストロース注射液)、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液(たとえば、0.9%塩化ナトリウム注射液)、ベンジルアルコールを含む滅菌溶液(たとえば、ベンジルアルコールを含む注射用静菌水またはベンジルアルコールを含む注射用静菌塩化ナトリウム)、または乳酸リンゲル液、たとえば、注射用滅菌水、たとえば、塩化ナトリウムを含む滅菌溶液を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.38のいずれか。
9.40.
2017535546.tif 000199
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9.36-9.39のいずれか。
9.41.
2017535546.tif 000200
の濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9.36-9.39のいずれか。
9.42.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.41のいずれか。
9.43.
外科手術前、中、および／または後に、0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量の式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、式I、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.42のいずれか。
9.44.
外科手術前、中、および／または後に、0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ(たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩)、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ(たとえば、方法1.23-1.31のいずれかに記載の式Ia)、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.43のいずれか。
9.45.
外科手術前、中、および／または後に、0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法9.20-9.28に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.44のいずれか。
9.46.
外科手術前、中、および／または後に、0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgの用量のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩または方法9.20-9.28に記載の式Iaの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.45のいずれか。
9.47.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、
2017535546.tif 000201
またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.46のいずれか。
9.48.
0.01または0.1または0.5 mg/kg〜1または5または10または15 mg/kgのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、たとえば、0.05〜1または5 mg/kgの用量、たとえば、0.05〜0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10または20 mg/kgの用量、たとえば、0.5〜1、2、3、4、5または10または20 mg/kgの用量、たとえば、2、3、4、5、10、20または50 mg/kgの用量を提供するのに十分な量で、方法9.20-9.28のいずれかに記載の
2017535546.tif 000202
式Ia
を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.47のいずれか。
9.49.
アクアポリンが、AQP4である、方法9、10、11、または12または9.1-9.48のいずれか。
9.50.
アクアポリンが、AQP2である、方法9、10、11、または12または9.1-9.49のいずれか。
9.51.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口で、たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などで投与される、方法9、10、11、または12または9.1-9.50のいずれか。
9.52.
たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、経口投与される、方法9.51。
9.53.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法9、10、11、または12または9.1-9.51のいずれか。
9.54.
たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、非経口投与される、方法9.53。
9.55.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法9.53または9.54。
9.56.
たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドまたはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、注射によって、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射、たとえば、筋肉内または静脈内注射、たとえば、ボーラス注入による皮下、筋肉内、静脈内、または髄腔内注射によって投与される、方法9.53-9.55のいずれか。
9.57.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法A9.53-9.56のいずれか。
9.58.
たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IVボーラスおよび/またはIV点滴、たとえば、IVボーラスに続いてIV点滴で静脈内投与される、方法9.53-9.57のいずれか。
9.59.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法9.53-9.56のいずれか。
9.60.
たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31に記載のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、たとえば、IMボーラスおよび/またはIM点滴、たとえば、IMボーラスに続いてIM点滴で筋肉内投与される、方法9.53-9.56または9.59のいずれか。
9.61.
点滴、たとえば、IVまたはIMが、10または30分〜72時間、たとえば、30分〜24時間、たとえば、30分〜12時間、たとえば、30分〜8時間、たとえば、30分〜6時間、たとえば、30分〜4時間、たとえば、30分〜2時間、たとえば、30分〜1時間にわたって投与される、方法9.53-9.60のいずれか。
9.62.
患者が、ヒトである、方法9、10、11、または12または9.1-9.61のいずれか。
9.63.
方法方法9、9.3-9.17、または9.19-9.28のいずれかにおいて同定される化合物のいずれかの作用の開始が、非常に速い、方法9、10、11、または12または9.1-9.のいずれか。
9.64.
外科手術前に、たとえば、移植前12時間以内、たとえば、8時間以内、たとえば、6時間以内、たとえば、3時間以内、たとえば、2時間以内、たとえば、1時間以内、たとえば、30分以内、たとえば、10または5分以内に、たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.63のいずれか。
9.65.
外科手術中に、たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.64のいずれか。
9.66.
外科手術後に、たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.64いずれか。
9.67.
たとえば、2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを溶解することによって調製された医薬的に許容しうる溶液を投与することを含む、たとえば、方法9.17、9.18、または9.20-9.31のいずれかに記載のAQP2またはAQP4の阻害剤、たとえば、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグが、外科手術後、6ヶ月以下、たとえば、5ヶ月以下、たとえば、4ヶ月以下、たとえば、3ヶ月以下、たとえば、2ヶ月以下、たとえば、1ヶ月以下、たとえば、3週間以下、たとえば、2週間以下、たとえば、1週間以下の期間投与される、方法9.66。
9.68.
たとえば、浴中で灌流することにより、心臓を冷却すること、たとえば、37℃以下、たとえば、35℃以下、たとえば、33℃以下、たとえば、32℃以下、たとえば、30℃以下に冷却することさらに含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.67のいずれか。
9.69.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグを、水性溶液に溶解し、患者に溶液を投与することを含む、方法9、10、11、または12または9.1-9.68のいずれか。
9.70.
溶液が、浸透活性剤(たとえば、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、クエン酸塩、グルコン酸塩)、電解質(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+イオン緩衝液(リン酸塩、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液)、コロイド(たとえば、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン)、代謝阻害剤(たとえば、アロプリノール、抗プロテアーゼ、クロルプロマジン)、代謝産物(たとえば、アデノシン、グルタチオン)、または抗酸化物質(たとえば、アミノステロイド、ビタミンE、デフェロキサミン(デスフェラール)、またはその組合せをさらに含む、方法9.69。
9.71.
溶液が、マンニトールをさらに含む、方法9.70。
9.72.
フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物、たとえば、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9、10、11、または12または9.1-9.71のいずれか。
9.73.
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドの濃度が、0.01または0.02または0.05または0.1または0.5または1または2〜250 mM、たとえば、0.01または0.1または0.5〜1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250 mM、または1000 mM、たとえば、1〜2、5、10、15、20、25、40、50または60 mM、たとえば、5、10、15、20、25、または50〜100、200、250、300、400、500、または1000 mM、たとえば、約2、20、または200 mM、たとえば、約5、10、50、500、500、または1000 mMである、方法9、10、11、または12または9.1-9.72のいずれか。
9.74.
外科手術開始前、または外科手術前および中の両方、あるいは外科手術の前、中および後に、溶液が、患者に投与される(たとえば、ボーラスまたは連続的注入として)、方法9、10、11、または12または9.1-9.73。
9.75.
心臓が、外科手術中に溶液に浸される、方法9、10、11、または12または9.1-9.74。
9.76.
心臓が、外科手術中に溶液で灌流される、方法9、10、11、または12または9.1-9.75。
【００７３】
「外科手術前、手術中、および/または手術後」には、それぞれ別々に、およびそれらの任意の組み合わせが包含される。たとえば、フェニルベンズアミドは、手術前に投与されてもよく、あるいは外科手術中または手術後に投与されてもよい。さらに、たとえば、フェニルベンズアミドは、外科手術前および手術中、または外科手術前、手術中および手術後、または外科手術中および手術後に投与することができる。
【００７４】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法9、9.1以下のいずれかにおける使用のための、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００７５】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法9、9.1以下のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩が提供される。
【００７６】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法9、9.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法9、9.1以下のいずれかにおける使用のための、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤が提供され、ここで、前述のアクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００７８】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法10、9.1以下のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤が提供され、ここで、前述のアクアポリン阻害剤は、フェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００７９】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法10、9.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、アクアポリン阻害剤、たとえば、AQP4などのアクアポリンに結合する化合物、たとえば、AQP2またはAQP4、たとえば、AQP4の阻害剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、アクアポリン阻害剤は、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩である。
【００８０】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法11、9.1以下のいずれかにおける使用のための、アクアスポリンを阻害するのに有効な量での、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の使用が提供される。
【００８１】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護のため、たとえば、方法11、9.1以下のいずれかにおける使用のための医薬の製造における、アクアスポリンを阻害するのに有効な量での、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の使用が提供される。
【００８２】
さらに、心臓手術、たとえば、心臓切開手術中の心臓の保護における使用のため、たとえば、方法11、9.1以下のいずれかにおける使用のための、医薬的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで、アクアスポリンを阻害するのに有効な量で、前述のフェニルベンズアミド、たとえば、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、または医薬的に許容しうる塩プロドラッグ、たとえば、式Ia、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド、または2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
全体を通して使用されるように、範囲は、範囲内の各値およびすべての値を記述するための略記として使用される。範囲内の任意の値を範囲の終点として選択できる。さらに、本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の定義および引用された参考文献の定義に矛盾が生じた場合、本開示が優先される。
【００８４】
別段の指定がない限り、詳細な説明および本明細書の他の箇所に記載された百分率および量は、重量パーセントを意味すると理解されるべきである。与えられた量は、材料の有効重量に基づく。
【実施例１】
【００８５】
心臓同種移植片拒絶モデル
移植拒絶反応から保護するための本開示のAPQ阻害剤の能力は、遺伝的にミスマッチしたマウス間の腹腔内異所性脈管化心臓移植モデルにおいて決定される。4つの条件を比較する：APQ4阻害剤単独の使用、CTLA4-Ig単独の使用、APQ4阻害剤とCTLA4-Igの組み合わせ、および対照。
【００８６】
APQ4阻害剤プロトコル
ドナーマウス(BalbC、B6-C57BL/6であるレシピエントマウスに関して完全に遺伝的にミスマッチ)は、トリス塩基中の2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の10 mg/kg IPボーラスを、外科手術前30分の時点で投与される。
【００８７】
心臓を摘出する前に、10 μMのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを含むリンゲル液でドナーを灌流する。ドナーから摘出した後、心臓を、10 μMのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを含有するリンゲル液中、0-4℃にて8時間保存する(冷虚血保存)。
【００８８】
外科手術の30分前に、レシピエントマウスに、トリス塩基中2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩の10mg /kg IP ボーラスを投与する。次いで、脈管化異所性心臓移植モデルを使用して、心臓をレシピエントマウス(B6マウス)に移植する。閉鎖後、レシピエントマウスは、5日間、6時間ごとにトリス塩基中の2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル二水素リン酸塩を10mg/kgのIP注射を受ける。
【００８９】
CTLA4-Igプロトコル
レシピエントマウス(B6)には、移植手術の日にベラタセプト10 mg/kgをIPにて単回投与し、外科手術の24時間後に、ベラタセプト10 mg/kgをIPにて単回投与する。
【００９０】
ネガティブコントロールとして、ドナーおよびレシピエントマウスの両方が、APQ4阻害剤またはCTLA4-Igのいずれも用いないトリス塩基のIP投与を受ける。
【００９１】
結果
レシピエントマウスを、心臓が鼓動を停止するまで、モニターする。結果(図1)は、CTLA4-Ig処理に加えてAPQ4の遮断が有意に改善された生存をもたらすことを実証する。この組み合わせは、いずれかの治療計画単独から得られる利益を上回る相乗効果を示す。コントロールマウスでは、手術から7日以内に全てのマウスが死亡する。CTLA4-Ig単独での治療は、20日後に約60％の生存、50日後に約40％の生存、および約60日から150日におけるモニタリングの終了まで約13％の生存をもたらす。APQ4阻害剤単独による治療は、20日後に約30％の生存、50日後に約10％の生存、および約60日から120日におけるモニタリングの終了まで約5％の生存をもたらす。APQ4プロトコルとCTLA4-Igプロトコルとの組み合わせは、約30日間100％の生存、50日後に約60％の生存、および約70日から150日におけるモニタリングの終了まで約45％の生存をもたらす。
【実施例２】
【００９２】
心臓外植実験
この実験は、BALB/cマウスから外植された心臓に発生するアポトーシスの程度を決定するためのモデルである。心臓を、10μMのN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(化合物1)を補足するか、そのような補足を行わないリンゲル液で灌流する。次いで、外植された心臓をそれぞれの緩衝液中で8時間、冷虚血保存(0-4℃)下に置く。次いで、心臓を撮影し、アネキシンVフローサイトメトリーを用いるアポトーシスの分析用に粉砕する。アネキシンVは、細胞表面にホスファチジルセリンを標識するために使用されるが、これはアポトーシスを受けた細胞のための従来のマーカーである。冷保存で8時間リンゲル液中に維持された心臓は約46％のアポトーシス細胞を示すことが分かる。対照的に、APQ4阻害剤を細くしたリンゲル液は、約8％のアポトーシス細胞を示すにすぎない。図2を参照。さらに、図3は、補足されていないリンゲル液中に維持された心臓が、補足された溶液中に維持された心臓と比較して、かなりの程度の膨潤を示すことを示す。
【図１】
2017535546.tif 000227
【図２】
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【図３】
2017535546.tif 000229
【国際調査報告】
2017535546.tif 000230