(57)【要約】  ４，５，６−トリクロロピコリン酸を、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸を、亜鉛と、ニッケル化合物および二座配位子から調製された触媒とを用いて、極性溶媒中で選択的に脱塩素することによって調製する。３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸の位置選択的な還元的脱塩素による、４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製方法を提供する。より詳細には、４，５，６−トリクロロピコリン酸（式Ｉ）の調製方法であって、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（式ＩＩ）を、亜鉛と、ニッケル化合物および二座配位子から調製された触媒とを用いて、極性溶媒中で選択的に脱塩素することを含む、方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，５，６−トリクロロピコリン酸（式Ｉ）
【化１】
2017523986.tif 000015
の調製方法であって、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（式ＩＩ）
【化２】
2017523986.tif 000016
を、亜鉛と、ニッケル化合物および二座配位子から調製された触媒とを用いて、極性溶媒中で選択的に脱塩素することを含む方法。
【請求項２】
ニッケル化合物が、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
極性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはスルホランである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコール、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはこれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒が、極性溶媒と水との混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
水性極性溶媒が、約７５から約９５重量パーセントの極性溶媒と、約５から約２５重量パーセントの水との混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
二座配位子が、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、１，１０−フェナントロリン、または、２，２’−ビピリジンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
二座配位子が、２，２’−ビピリジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記亜鉛が、亜鉛粉末（１５０μｍ未満）または亜鉛ダスト（１０μｍ未満）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶液のｐＨが中性または酸性である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第８６０９８５５号明細書は、フッ素交換、アミノ化、ハロゲン交換、ハロゲン化、および遷移金属の助けによるカップリングを含む一連のステップによる、４，５，６−トリクロロピコリネート（4,5,6-trichloropicolinate）からの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製を記載している。４，５，６−トリクロロピコリネート出発原料は、通常、５，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート−Ｎ−オキシドの塩素化によって調製される（例えば、米国特許第６７８４１３７号明細書の実施例３を参照のこと）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
より入手し易い供給源から４，５，６−トリクロロピコリネート出発原料を簡便に調製できれば望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸の位置選択的な還元的脱塩素による、４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製方法を提供する。より詳細には、４，５，６−トリクロロピコリン酸（式Ｉ）
【０００４】
【化１】
2017523986.tif 000002
の調製のための方法であって、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（式ＩＩ）
【０００５】
【化２】
2017523986.tif 000003
を、亜鉛と、ニッケル化合物および二座配位子から調製された触媒とを用いて、極性溶媒中で選択的に脱塩素することを含む、方法を記載する。
【０００６】
無置換または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル、および無置換または置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルエステルを含めて、４，５，６−トリクロロピコリン酸（式Ｉ）のエステルは、当技術分野においてよく知られた技法を用いる直接エステル化またはエステル交換反応によって調製できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、その範囲内に、直鎖、分岐鎖および環状部分を含む。本明細書で用いられる場合、用語「アリールアルキル」は、合計で７〜１１個の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基、例えば、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチル−ナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、および、１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）を表す。
【０００８】
本明細書において記載される還元的脱塩素は、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸から３−クロロ基を選択的に除去する。望みの４，５，６−トリクロロピコリン酸は、少なくとも３０パーセントの収率で得られる。５０パーセントまでの収率が、比較的低い転化率で、例えば７０パーセントの転化率で、可能である。
【０００９】
還元剤は、亜鉛、通常は亜鉛粉末（１５０ミクロン（μｍ）未満）、または亜鉛ダスト（１０μｍ未満）である。化学量論的な量の亜鉛が必要とされるが、２から１０倍の過剰の亜鉛が、多くの場合、用いられる。好ましい方法は、反応の開始時に、指定量の亜鉛を加えることであるが、それは、また、反応の経過につれて、小分けして、または連続的に加えられてもよい。
【００１０】
脱塩素のための触媒は、通常、ニッケル化合物および二座配位子から、その場で調製される。ニッケル化合物の例は、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物［ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ］、無水塩化ニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ２）、（１，２−ジメトキシエタン）ＮｉＣｌ２、および（１，２−ジメトキシエタン）ＮｉＢｒ２である。好ましいニッケル化合物は、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物［ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ］である。約２モルパーセントから約２０モルパーセントのニッケル化合物が、通常、用いられる。代わりに、触媒は、適当なニッケル前駆体化合物、例えば［ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ］と二座配位子との反応によって、予め生成されてもよい。この予め生成された触媒は、固体として単離され、後で、還元的脱塩素反応に用いられるか、または、予め生成された触媒の溶液が、還元的脱塩素に直接使用され得る。さらに、触媒は、極性溶媒にニッケル化合物を溶解し、得られる溶液を、別の極性溶媒中の二座配位子の溶液に投入することによって調製されてもよく、ここで、ニッケル溶液は、市販品の塩化ニッケル（ＩＩ）水溶液として入手され得る。
【００１１】
二座配位子は、２つの別個のサイトを通じて、金属イオンと錯体を形成できる配位子である。典型的な二座配位子には、６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、１，１０−フェナントロリン、および、２，２’−ビピリジンのようなジアミン配位子が含まれる。好ましい二座配位子は、２，２’−ビピリジンである。約５モルパーセントから約４０モルパーセントの二座配位子が、通常用いられる。
【００１２】
選択的脱塩素は、極性溶媒中で行われる。典型的な極性溶媒は水溶性であり、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはスルホランが含まれる。好ましい極性溶媒は、メチルアルコール、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、およびこれらの混合物である。最も好ましいのは、極性溶媒と水との混合物、特にＤＭＦと水との混合物である。このような反応媒体は、通常、約７５から約９５重量パーセントの極性溶媒と、約５から約２５重量パーセントの水とを含む。通常、水のｐＨは、７以下であるが、ｐＨは、緩衝液の使用、または酸もしくは塩基の添加により調節され得る。
【００１３】
反応が行われる温度は、決定的に重要ではないが、通常、約０℃から約８５℃で、好ましくは約０℃から約７０℃である。
【００１４】
典型的な反応では、ニッケル化合物および二座配位子が、均質な溶液が生成されるまで、極性性溶媒中で攪拌される。亜鉛が、ダストまたは粉末として、その後、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸が添加される。別の添加順序、例えば、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸と、その後の亜鉛の添加、または、亜鉛、３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸および溶媒の混合物への触媒溶液の添加に従ってもよい。さらなる添加順序が、所定の反応器システムの制限に基づいて、当業者によって想定され得る。反応の完了後、固体が濾過により除去され、濾液が酸性にされる。生成物は、濾過、または水混和性でない極性有機溶媒による抽出によって、単離できる。
【００１５】
本明細書に記載された方法を例示するために、以下の実施例を記載する。
［実施例］
［実施例１]
【００１６】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
無水塩化ニッケル（ＮｉＣｌ２；７７ミリグラム（ｍｇ）、０．５９６ミリモル（ｍｍｏｌ））および２，２’−ビピリジン（１８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、９：１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）−水（１０ミリリットル（ｍＬ））中で２４時間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（１．５５６グラム（ｇ）、５．９６ｍｍｏｌ）を、次いで、亜鉛粉末（３．３２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水を加えた。固体を、濾過によって除去し、水（１００ｍＬ）で洗った。水性の濾液を、濃塩酸（ＨＣｌ）で酸性（ｐＨ１）にした。静置すると、白色固体が現れた。固体を分離し、水で洗い、真空下に乾燥して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって９４％の純度であった表題の化合物（４８４ｍｇ、３５．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.4, 148.9, 146.5, 144.4, 131.6, 125.7.
[実施例２]
【００１７】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
グローブボックスにおいて、磁気攪拌棒を備えたジャー（jar）に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ；１１９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１５６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を投入した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と水の溶液（９：１、１０ｍＬ）を加え、混合物を、均質になるまで攪拌した。亜鉛ダスト（６５４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分（ｍｉｎ）後、固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。混合物をボックスから取り出し、ＨＣｌ（水中１０体積パーセント（ｖｏｌ％）；５０ｍＬ）を加えた。混合物を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。アセトン−ｄ６中での１Ｈ  ＮＭＲ分光は、生成した主たる還元生成物が、４，５，６−トリクロロピコリン酸であることを示す。生成物混合物のＨＰＬＣ分析は、約７０％の転化率、および望みの生成物への５０％の選択性を示す。
[実施例２ｂ]
【００１８】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
（１，２−ジメトキシエタン）ＮｉＣｌ２（１３３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１９６ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を、窒素下に、９：１のＤＭＦ−水（１０ｍＬ）中で攪拌した。１０分以内に、明るい青色の溶液が生成した。亜鉛粉末（３．８２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を、次いで固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（１．５２１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を濾過して亜鉛を除去し、水（５０ｍＬ）で洗った。濾液を、水で２５０ｍＬに希釈し、次いで、濃硫酸の添加によって、ｐＨ１にすると、粘着性の固体が生成した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；１００ｍＬ）を加えて、固体を溶解させた。有機層を分離し、水性相を、さらなるＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５×５０ｍＬ）で、次に、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、真性生成物と同じＨＰＬＣ保持時間を有する白色固体（１．０４ｇ）を得た。固体のＨＰＬＣ分析は、それが、１６％の出発３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸もまた含むことを示した。
[実施例３]
【００１９】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２（７６．２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１８８．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密封し、２０分間、窒素でパージした。不活性反応器に、ＤＭＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、２４時間攪拌し、次いで、固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（１．５４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（３．３３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、水で２０ｍＬに希釈した。得られた不均一混合物を濾過して、固体を除去し、得られた透明の水性濾液を、濃ＨＣｌで酸性（ｐＨ約１）にした。静置すると、細かい白色固体が生成し、真空濾過により捕集して、較正したＨＰＬＣによって分析して８６％の純度である表題の化合物（０．４５ｇ、３３．６％）を得た。残留物は、９％の未反応出発原料および２種の未知の不純物であった。
[実施例４]
【００２０】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（８４．０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１０４．１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密封し、２０分間、窒素でパージした。不活性反応器に、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、２４時間攪拌し、次いで、固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．８３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１．６６７９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、水で２０ｍＬに希釈した。得られた不均一混合物を濾過して、固体を除去し、得られた透明の水性濾液を、濃ＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ約１）にした。静置すると、細かい白色固体が生成し、真空濾過により捕集して、較正したＨＰＬＣによって分析して６６％の純度である表題の化合物（０．２５ｇ、３５．１％）を得た。残留物は、３２％の未反応出発原料、およびいくつかの未知の低レベル不純物であったが、ここで、低レベルは３．５％未満である。
[実施例５]
【００２１】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（８７．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１１９．２ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを閉じ、１０分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を投入した。混合物を、透明な明るい青色溶液になるまで、５分間攪拌した。バイアルに、亜鉛ダスト（１．６５７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、非常に暗い青色／黒色溶液になるまで、窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．８３１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を２７℃で５．５時間攪拌した。粗反応混合物を、中程度の粒径のフリットフィルターを通して濾過し、フィルターケーキをＤＭＦ（２回）で洗った。得られた濾液を、等体積の１０％ＨＣｌ（ａｑ）で希釈して、透明な明るい黄色の溶液を得て、これを、周囲温度で一夜攪拌した。白色固体を真空濾過によって捕集し、不活性加熱オーブン内で乾燥して（５０℃；１時間）、較正したＨＰＬＣによって分析して６９％の純度であった表題の化合物（０．６０ｇ、８３．１％）を得た。
[実施例６]
【００２２】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１８．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを閉じ、５分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）およびメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ；０．５ｍＬ）を投入した。混合物を、５分間攪拌した。バイアルに、亜鉛ダスト（０．２２５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．１１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を１４℃で攪拌し、反応の進行度を求めるために、試料を定期的に取り出した。試料（約０．０１ｍＬの反応混合物で、アセトニトリルにより１．５ｍＬに希釈）を、較正ＨＰＬＣ法によって分析した。
【００２３】
【表１】
2017523986.tif 000004
[実施例７]
【００２４】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１７．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを閉じ、５分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ；０．５ｍＬ）を投入した。混合物を、５分間攪拌した。バイアルに、亜鉛ダスト（０．２１９４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．１０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を１４℃で攪拌し、反応進行度を求めるために、試料を定期的に取り出した。試料（約０．０１ｍＬの反応混合物で、アセトニトリルにより１．５ｍＬに希釈）を、較正ＨＰＬＣ法によって分析した。
【００２５】
【表２】
2017523986.tif 000005
[実施例８]
【００２６】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
３つの８ｍＬシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１６．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを閉じ、５分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）、および、次の１つ（０．５ｍＬ）：脱イオン（ＤＩ）水（ｐＨ＝７）、１０％ＨＣｌ、または１０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を投入した。混合物を、５分間攪拌した。各バイアルに、亜鉛ダスト（０．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して、それぞれに加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌し、反応進行度を求めるために、試料を定期的に取り出した。試料（約０．０１ｍＬの反応混合物で、アセトニトリルにより１．５ｍＬに希釈）を、較正ＨＰＬＣ法によって分析した。
【００２７】
【表３】
2017523986.tif 000006
[実施例９]
【００２８】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
３つの８ｍＬシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および、次の配位子：６，６’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジル、または、５−メチル−１，１０−フェナントロリンの１つ（配位子／金属の比は２：１）を投入した。バイアルを閉じ、５分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）、および、水（０．５ｍＬ）を投入した。混合物を５分間攪拌した。各バイアルに、亜鉛ダスト（０．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して、それぞれに加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌し、反応進行度を求めるために、試料を定期的に取り出した。試料（約０．０１ｍＬの反応混合物で、アセトニトリルにより１．５ｍＬに希釈）を、較正ＨＰＬＣ法によって分析した。
【００２９】
【表４−１】
2017523986.tif 000007
【００３０】
【表４−２】
2017523986.tif 000008
[実施例１０]
【００３１】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
４つの８ｍＬシンチレーションバイアルに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および、２，２’−ビピリジン（１６．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを閉じ、５分間、窒素でパージし、その後、バイアルに、次の溶媒：アセトニトリル、アセトン、メチルアルコール、またはテトラヒドロフランの１つ（４．５ｍＬ）と、水（０．５ｍＬ）とを投入した。混合物を５分間攪拌した。各バイアルに、亜鉛ダスト（０．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に３５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して、それぞれに加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌し、反応進行度を求めるために、試料を定期的に取り出した。試料（約０．０１ｍＬの反応混合物で、アセトニトリルにより１．５ｍＬに希釈）を、較正ＨＰＬＣ法によって分析した。
【００３２】
【表５】
2017523986.tif 000009
[実施例１１]
【００３３】
４，５，６−トリクロロピコリン酸の調製
磁気攪拌棒を備える１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（１５０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を投入した。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで、亜鉛ダスト（２．００６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、非常に暗い青色／黒色溶液となるまで、周囲温度で１５分間攪拌した。固体の３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸（２．０１７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、反応器の頂部を通して加えた。反応混合物を、２７℃で５．２５時間攪拌し、粗反応混合物を、粗いフリットフィルターを通して濾過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で洗った。得られた濾液を、等体積の１０％ＨＣｌ（ａｑ）で希釈すると、薄い黄色の固体が析出し、これを濾過により捕集した。固体を、真空濾過によって捕集して、較正したＨＰＬＣによって分析して、６１．５％の純度であった表題の化合物（２．３２ｇ、８１．５％）を得た。
【００３４】
較正ＨＰＬＣ法
試料／標準の調製：２０ミリリットルのシンチレーションバイアルに、基材／標準（約２０ｍｇ）およびプロピオフェノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％；ＩＳＴＤ、２０ｍｇ）を投入した。混合物を、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；１０ｍＬ）に溶かす。必要であれば、溶解を助けるために、超音波処理を用いた。溶液のアリコート（約０．５ｍＬ）を、希釈剤としてアセトニトリルを用い、１．５ｍＬに希釈した。得られた溶液を、ＨＰＬＣによって分析した。同定および定量は、ピーク保持時間と面積を、標準化合物および混合物によるものと比較することによって実行された。
【００３５】
ＨＰＬＣ条件：
【００３６】
【表６】
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【００３７】
標準の保持時間：
【００３８】
【表７】
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【００３９】
基材の感度係数：
【００４０】
【数１】
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【００４１】
基材の質量：
【００４２】
【数２】
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【００４３】
基材の純度：
【００４４】
【数３】
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【００４５】
添付の請求項の組成物および方法は、本明細書に記載された特定の組成物および方法によっては、範囲を限定されず、後者は、請求項の少数の態様の例示として示されており、機能的に均等なあらゆる組成物および方法は、請求項の範囲内に入るものとする。本明細書に示され記載されたものに加えて、組成物および方法の様々な変更は、添付の請求項の範囲内に入るものとする。さらに、本明細書に開示された特定の代表的な組成物材料および方法ステップのみが、詳細に説明されたが、組成物材料および方法ステップの他の組合せもまた、たとえ具体的に挙げられていないとしても、添付の請求項の範囲内に入るものとする。したがって、ステップ、要素、成分、構成物質のある組合せが、本明細書において明示的に言及され得るとしても、ステップ、要素、成分、構成物質の別の組合せが、たとえ明示的に述べられていなくても、含まれる。本明細書で用いられる場合、用語「含む（備える）」およびその変形形態は、用語「含む」およびその変形形態と同義語として用いられており、非限定的なオープンな用語である。用語「含む（備える）」および「含む」は、様々な実施形態を説明するために、本明細書において用いられたが、用語「から本質的になる」および「からなる」が、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む（備える）」および「含む」の代わりに使用でき、また開示されている。
【国際調査報告】
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