(57)【要約】本発明は、新規な、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体との、特にメタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との、医薬上許容される付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物、ならびにそれらのホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としての使用を対象とする。
2017516798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との、医薬上許容される結晶性付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩である請求項１記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩である請求項１記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩である請求項１記載の塩、およびその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１項記載の塩の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
【請求項６】
さらに、１種類以上の他の治療薬の治療有効量を含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
該他の治療薬が以下のものからなる群から選択される、請求項６記載の医薬組成物：
ａ）  コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン；
ｂ）  ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート；
ｃ）  ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、２−(３'−エトキシ−３−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、５−シクロプロピル−２−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−５−イルアミノ)安息香酸、５−シクロプロピル−２−((２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−５−イル)アミノ)安息香酸、５−メチル−２−((６−(２,３−ジフルオロフェニル)ピリジン−３−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩；
ｄ）  プリン類似体、例えば、イムラン（アザチオプリン）もしくはプリントール（６−メルカプトプリンもしくは６−ＭＰ)；
ｅ）  静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ)；
ｆ）  抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；
ｇ）  カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡもしくはタクロリムス；
ｈ）  イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸；
ｉ）  免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ラキニモドもしくはイミキモド；
ｊ）  ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンもしくはクラドリビン；
ｋ）  フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル；
ｌ）  インターフェロンベータ１ａ、CinnaGenからのＣｉｎｎｏＶｅｘおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；
ｍ）  インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンＭＰ；
ｎ）  抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル；
ｏ）  可溶性腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えば、エタネルセプト；
ｐ）  抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）抗体、例えば、トシリズマブ；
ｑ）  抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）抗体、例えば、ウステキヌマブ；
ｒ）  抗インターロイキン１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）抗体、例えば、ブロダルマブ；
ｓ）  抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙｓ）抗体、例えば、ベリムマブ；
ｔ）  抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはＴＲＵ−０１５；
ｕ）  抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、アレムツズマブ；
ｖ）  抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；
ｗ）  抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ；
ｘ）  抗α４インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ；
ｙ）  抗インターロイキン５（ＩＬ−５）抗体、例えば、メポリズマブ；
ｚ）  抗インターロイキン５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体、例えば、ベンラズリズマブ；
ａａ）  抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）抗体、例えば、レブリキズマブ；
ｂｂ）  抗インターロイキン４受容体（ＩＬ−４Ｒ）／インターロイキン１３受容体（ＩＬ−１３Ｒ）抗体、例えば、デュピルマブ；
ｃｃ）  抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）／インターロイキン１３（ＩＬ−１４）抗体、例えば、ＱＢＸ−２５８；
ｄｄ）  抗インターロイキン１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、セクキヌマブ；
ｅｅ）  抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）抗体、例えば、ＫＢ００３；
ｆｆ）  抗インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）抗体、例えば、ＭＥＤＩ−８９６８；
ｇｇ）  抗αｖβ６インテグリン、例えば、ＳＴＸ−１００；
ｈｈ）  抗リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）抗体、例えば、シムツズマブ；
ｉｉ）  抗結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）抗体、例えば、ＦＧ−３０１９
ｊｊ）  抗イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体、例えば、オマリズマブ；
ｋｋ）  細胞傷害性Tリンパ球抗原４−イムノグロブリン（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）抗体、例えば、アバタセプト；
ｌｌ）  ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、ＡＢＴ−４９４、ＩＮＣＢ−０４７９８６もしくはＡＣ−４１０；
ｍｍ）  スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド；
ｎｎ）  スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えば、ＬＸ２９３１；
ｏｏ）  脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例えば、Ｒ−１１２；
ｐｐ）  プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；
ｑｑ）  核因子κＢ（ＮＦ−κＢもしくはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはＭＬＮ−０４１５；
ｒｒ）  上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン（シスプラチン、カルボプラチン）もしくはテマゾールアミド；
ｓｓ）  ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば、イブルチニブ；
ｔｔ）  ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ；
ｕｕ）  カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；
ｖｖ）  ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７もしくはＰＳ−０３１２９１；
ｗｗ）  ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；
ｘｘ）  アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えば、ＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソンもしくはＵＫ−４３２,０９７；
ｙｙ）  抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム；
ｚｚ）  βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール；
ａａａ）  ＭＡＢＡ（βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子)
ｂｂｂ）  ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン；
ｃｃｃ）  ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−３８５１８１６８；
ｄｄｄ）  システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト；
ｅｅｅ）  マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート；
ｆｆｆ）  ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えば、ＭＫ８８６もしくはＢＡＹ  Ｘ  １００５；
ｇｇｇ）  ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えば、ＷＹ−５０２９５Ｔ；
ｈｈｈ）  ＴＨ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；
ｉｉｉ）  ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（ダイボネックス）；
ｊｊｊ）  抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−１もしくはバルデコキシブ；
ｋｋｋ）  抗アレルギー剤；
ｌｌｌ）  抗ウイルス剤；
ｍｍｍ）  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；
ｎｎｎ）  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト；
ｏｏｏ）  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤；
ｐｐｐ）  ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）Ｖ阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ｑｑｑ）  キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン；
ｒｒｒ）  ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−７９７；
ｓｓｓ）  マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６もしくはＡＲＲＹ−４３８１６２；
ｔｔｔ）  抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン（エレンス）、およびリポソームドキソルビシン（ドキシル)）、タキサン（ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）、およびタンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン)）、シクロホスファミド（シトキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲンタマイシン（ジェムザール）もしくはビノレルビン（ナベルビン)；
ｕｕｕ）  幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、例えば、マシチニブ；
ｖｖｖ）  ＣＸＣ−ケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）タンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ５０６９；
ｗｗｗ）  Ｎ−アセチルシステイン；
ｘｘｘ）  増殖因子受容体阻害剤、例えば、ＢＩＢＦ１１２０；
ｙｙｙ）  浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水；
ｚｚｚ）  デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮＡｓｅ）、例えば、プルモザイム；
ａａａａ）  上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａｃ）阻害剤；
ｂｂｂｂ）  ＣＦＴＲチャネルの増強剤および調節剤
ｃｃｃｃ）  好中球エラスターゼ阻害剤；
ｄｄｄｄ）  カテプシンＣ阻害剤．
【請求項８】
請求項１〜４いずれか１項記載の塩および請求項７で定義した１種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤。
【請求項９】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置にける使用のための、請求項１〜４いずれか１項記載の塩、請求項５〜７いずれか１項記載の医薬組成物、または請求項８記載の組合せ剤。
【請求項１０】
病態または疾患が、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択される、請求項９記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
【請求項１１】
病態または疾患が、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択される、請求項９または１０記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。.
【請求項１２】
請求項９〜１１いずれか１項で定義した病態または疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４いずれか１項記載の塩、請求項５〜７いずれか１項記載の医薬組成物、または請求項８記載の組合せ剤の使用。
【請求項１３】
請求項９〜１１いずれか１項で定義した病態または疾患に罹患している対象体の処置の方法であって、該対象体に、有効量の請求項１〜４いずれか１項記載の塩、請求項５〜７いずれか１項記載の医薬組成物、または請求項８記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体、特に、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との、新規の結晶性で安定な医薬上許容される付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物を対象とする。本発明は、また、該塩を含む医薬組成物、ならびにホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい疾患および障害を処置、予防または抑制するためにそれらを使用する方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
細胞が細胞外刺激によって活性化されると、セカンドメッセンジャーの調節を含む細胞内シグナル伝達カスケードが始まり、最終的に該刺激に対する該細胞の応答を生じる。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、多量の種々のタイプの刺激に対する初期のシグナル伝達事象に関与する酵素の一員である。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ)、ＰｔｄＩｎｓ−４−ホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ）、およびＰｔｄＩｎｓ−４,５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ(４,５)Ｐ２）のイノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化する。生じた３−ホスホイノシチドは、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインのような特異的な脂質結合配列を介して脂質に結合する多数の下流エフェクタータンパク質の正しい局在および連続的な活性化を媒介する（非特許文献１）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋファミリーは、基質の優先度および構造上の特徴によって３つの異なるクラス（ＰＩ３ＫクラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される。
【０００４】
最も良く特徴付けられているのは、優先的な基質ＰｔｄＩｎｓ−(４,５)Ｐ２を有するＰＩ３ＫクラスＩである。ここには、４つの異なるアイソフォームが含まれ、これらは元々、ｐ８５型の調節サブユニットに結合するクラスＩＡ（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、ｐ１１０ｄ）および、ｐ１０１およびｐ８７サブユニットにより調節されるクラスＩＢ（ｐ１１０ｇ）にさらに細分された。ｐ１１０ａ（ＰＩ３ＫａまたはＰＩ３Ｋα）およびｐ１１０ｂ（ＰＩ３ＫｂまたはＰＩ３Ｋβ）アイソフォームはユビキタスに発現し、一方、ｐ１１０ｇ（ＰＩ３ＫｇまたはＰＩ３Ｋγ）および特にｐ１１０ｄ（ＰＩ３Ｋｄ  ｏｒ  ＰＩ３Ｋδ）は、より制限された発現パターンを示し、白血病において主要な役割を果たしていると考えられる（非特許文献２）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ経路、またはＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３ＫｄもしくはＰＩ３Ｋｄ／ｇの調節の標的が疾患の処置または予防に治療上有用であると考えられる状態としては、以下のものが挙げられる：呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎）、炎症性または自己免疫性疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、肢端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、ならびに水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する））、心血管疾患；ウイルス感染；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛（例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛）ならびに骨髄および臓器移植片拒絶における神経障害および疼痛；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または心筋線維症）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌；前立腺癌；腎臓癌；肝細胞癌；肺癌；卵巣癌；頚部癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌；非小細胞性肺癌および小細胞肺癌；黒色腫；神経内分泌癌；中枢神経系癌；脳腫瘍；骨癌；軟部組織肉腫；慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ならびに前悪性および悪性皮膚症状（基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）または光線角化症（ＡＫ）を非限定的に包含する））。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ経路の調節またはＰＩ３キナーゼの調節を包含する処置によって利益を得ると考えられるこれら多くの状態を考慮すれば、ＰＩ３Ｋ経路を調節する新たな化合物およびこれら化合物の使用により、多種多様な患者へ実質的な治療効果を与えることは容易に分かることである。かくして、いくつかのＰＩ３Ｋ阻害剤は、上記の疾患または障害のいくつかの処置または予防について臨床試験中である。例えば、アルペリシブ（alpelisib）（以前はＢＹＬ−７１９として知られていた）、ブパルリシブ（buparlisib）（以前はＢＫＭ  １２０  またはＮＶＰ−ＢＫＭ１２０として知られていた）、デュベリシブ（duvelisib）（以前は、ＩＰＩ−１４５またはＩＮＫ−１１９７として知られていた）、イデラリシブ（idelalisib）（以前は、ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１として知られていた）、リゴセルチブナトリウム（rigosertib sodium）（以前は、ＯＮ−１９１０Ｎａとして知られていた）、または６−(２−((４−アミノ−３−(３−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)メチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)ヘキサ−５−インアミド（ＲＶ−１７２９としても知られている）を参照。
【０００７】
多くの有機および無機化合物は異なる固体形態で存在し得る。それらは、非晶質状態、すなわち無秩序状態、または結晶状態、すなわち秩序状態であり得る。非晶質形態は、識別できる結晶格子を有していない分子の無秩序な配列からなる。反対に、結晶形態は、結晶格子中の分子の配列および／または配座が異なっている。元素または化合物の多形とは、２種類以上の異なる結晶種として結晶化する能力のことである（非特許文献３）。
【０００８】
薬物原体の多形体は、融点、化学反応性、見かけの溶解性、溶解速度（dissolution rate）、光学的特性および機械的特性、蒸気圧ならびに密度を包含する、異なる化学的性質および物性を有し得る。このような性質は、薬物原体および製剤を処理および／または製造する能力に対して、ならびに製剤安定性、溶解（dissolution）およびバイオアベイラビリティに対して直接効果を及ぼし得る。かくして、多形は、製剤の品質、安全性および有効性に影響を及ぼし得、したがって、根本的に重要である（非特許文献４）。
【０００９】
医薬品の製造承認の申請人は、製剤を、有効なプロセスを用いて確実に製造することができること、および製剤が十分な安定性を示すことを立証しなければならないので、製薬業界における考案者は、乾燥、製粉、微粒子化などのような様々な製造プロセスに曝された場合に薬物原体の相変換を回避するために多形に対して最新の注意を払わなければならない。
【００１０】
特許文献１には、ピロロトリアジノン誘導体が強力なＰＩ３Ｋ阻害剤として記載されている。これらの化合物は十分な薬理活性を示したが、この特許文献１に例示された化合物のいくつかは、多数の結晶形態を伴う複雑な多形ランドスケープ（polymorphic landscape）を呈する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１４６６６６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5:11381-6
【非特許文献２】Kok K, Trends Biochem Science 34:115-127, 2009
【非特許文献３】McCrone, W.C., Phys. Chem. Org. Solid State, 1965, 2, 725-767
【非特許文献４】Giron D. et al, J. Therm. Anal. Cal. 2004, 77:709-747
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、物理的および化学的に安定であり、融点が比較的高く、多形を示さないＰＩ３Ｋ阻害剤が必要とされている。これは、医薬組成物および製剤を調製するために、有意な分解、結晶化度の低下もしくは多形の変化呈示を伴わずに、例えば乾燥もしくは製粉または微粒子化により該物質をさらに操作することができるようにする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
このたび、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、スルホン酸誘導体との付加塩、特に、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸との付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物は安定であり、融点が比較的高くて多形の変化を示さない結晶形で得ることができることを見出した。
【００１５】
かくして、本発明は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との医薬上許容される結晶性付加塩、ならびにその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、上記で定義した医薬組成物および治療有効量の１種類以上の他の治療薬を提供する。本発明は、さらに、本発明の塩と治療有効量の１種類以上の他の治療薬との組合せ剤を提供する。
【００１７】
本発明は、また、治療有効量の本発明の塩を投与することを含む、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する（特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり；さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである）。
【００１８】
本発明は、また、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む治療有効量の医薬組成物、本発明の塩、医薬上許容される担体、および治療有効量の上記で定義した１種類以上の他の治療薬を含む医薬組成物を投与することを含む、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する（特に、該病態または疾患は上記で定義されたものである）。
【００１９】
本発明は、また、本発明の塩および１種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤の治療有効量を投与することを含む、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を提供する（特に、該病態または疾患は上記で定義されたものである）。
【００２０】
本発明は、また、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置に用いるための、本明細書に記載の本発明の塩、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の１種類以上の他の治療薬との組合せ剤を提供する（特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり；さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌ならびに光線角化症から選択されるものである）。
【００２１】
本発明は、また、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明の塩の使用、本発明の塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物の使用、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を合わせた上記定義の医薬組成物の使用、または本発明の塩と１種類以上の他の治療薬との組合せ剤の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩の重量蒸気収着（Gravimetric Vapour Sorption）（ＧＶＳ）等温線を示す。
【図４】図４は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図５】図５は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図６】図６は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図７】図７は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線を示す。
【図８】図８は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図９】図９は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図１０】図１０は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩の重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線を示す。
【図１２】図１２は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図１３】図１３は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図１４】図１４は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物の熱重量分析（Thermo-Gravimetric analysis）（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１５】図１５は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の塩、組成物、組合せ剤および方法を記載する場合、下記の用語は、特記しない限り、下記の意味を有する。
【００２４】
用語「治療有効量」とは、処置を必要とする患者に投与した場合に処置を達成するのに十分な量をいう。
【００２５】
用語「処置」とは、本明細書で用いる場合、
（ａ）疾患または病状を未然に防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または病状を寛解すること、すなわち、患者の疾患または病状の後退をもたらすこと；
（ｃ）疾患または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患または病状の発症を遅延させること；または
（ｄ）患者の疾患または病状の症状を軽減すること
を包含する、ヒト患者における疾患または病状の処置をいう。
【００２６】
用語「溶媒和物」とは、溶質、すなわち、本発明の塩またはその医薬上許容される塩の分子１つ以上と、溶媒の分子１つ以上によって形成される複合体または凝集体をいう。このような溶媒和物は、典型的には、溶質と溶媒の実質的に一定のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００２７】
用語「医薬上（または生理学上）許容される担体（または希釈剤）」とは、生物への有意な刺激を引き起こさず、かつ、投与された化合物の生物活性および生物特性を無効にしない担体または希釈剤をいう。
【００２８】
式（Ｉ）の構造を有する(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよびその製造方法は、国際公開第２０１２／１４６６６６号に記載されている。
【化１】
2017516798.tif 000003
【００２９】
本発明の一の実施態様は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択されるスルホン酸誘導体との、医薬上許容される結晶性付加塩およびその医薬上許容される溶媒和物に言及する。
【００３０】
本発明の特定に実施態様において、該付加塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
【００３１】
典型的には、メタンスルホン酸（ＣＡＳ  ＲＮ  ７５−７５−２）は、無色の液体であり、分子式ＣＨ4Ｏ3Ｓ（９６.１１ｇ／ｍｏｌの分子量）を有する。メタンスルホン酸の塩は、メタンスルホン酸塩またはメシラート（mesilate（国際一般的名称またはＩＮＮ）もしくはmesylate（米国一般名ＵＳＡＮ））として知られている。
【００３２】
本発明の別の特定の実施態様において、該付加塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩の付加塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
【００３３】
典型的には、ナフタレン−２−スルホン酸（ＣＡＳ  ＲＮ  １２０−１８−３）は、２０℃で固体であり、分子式Ｃ10Ｈ8Ｏ3Ｓ（２０８.２４ｇ／ｍｏｌの分子量）を有する。ナフタレン−２−スルホン酸の塩は、ナフタレン−２−スルホン酸塩またはナプシラート（napsilate（ＩＮＮ）もしくはnapsylate（ＵＳＡＮ））として知られている。
【００３４】
本発明のさらに別の特定の実施態様において、該付加塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
【００３５】
典型的には、パラトルエンスルホン酸（ＣＡＳ  ＲＮ  １０４−１５−４）またはトシル酸は、２０℃で固体であり、分子式Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ（１７２.２０ｇ／ｍｏｌの分子量）を有する。パラトルエンスルホン酸の塩は、パラトルエンスルホン酸塩またはトシラート（tosilate（ＩＮＮ）もしくはtosylate（ＵＳＡＮ））として知られている。
【００３６】
本発明のさらに別の特定の実施態様において、該付加塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物である。
【００３７】
本発明の特定の好ましい実施態様において、該付加塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩、およびその医薬上許容される溶媒和物である。
【００３８】
本発明は、また、上記で定義した塩の治療有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
【００３９】
本発明の実施態様において、該医薬組成物は、さらに、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を含む。
【００４０】
本発明は、また、本発明の塩および治療有効量の１種類以上の他の治療薬を含む組合せ剤を対象とする。本発明は、このような組合せ剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００４１】
本発明は、また、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置において用いるための、本明細書に記載の本発明の塩、上記で定義された塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の１種類以上の他の治療薬との組合せ剤を対象とする（特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり；さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである）。
【００４２】
本発明は、また、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本明細書に記載の本発明の塩、上記で定義した塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の１種類以上の他の治療薬との組合せ剤の使用を包含する。
【００４３】
本発明は、また、治療有効量の本発明の塩を投与することを含む、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置方法を包含する（特に、該病態または疾患は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択されるものであり；さらに特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択されるものである）。
【００４４】
本発明は、また、上記で定義した塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、治療有効量の１種類以上の他の治療薬を合わせた上記で定義した医薬組成物、または本発明の塩と治療有効量の１種類以上の他の治療薬との組合せ剤を投与することを含む、これらの病態または疾患の処置方法を包含する。
【００４５】
一般的な合成手順
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または類似の方法および手順を用いて、製造され得る。当然のことながら、典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が記載されている場合、特記しない限り、他のプロセス条件を用いてもよい。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なることがあるが、このような条件は、常用の至適化手順によって当業者が決定することができる。
【００４６】
本発明の塩の製造プロセスは、本発明のさらなる実施態様として提供され、以下の手順によって説明される。
【００４７】
本発明の塩は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルから、ならびにメタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から合成され得、これらは、例えばScharlauまたはSigma-Aldrichから、商業的に入手できる。
【００４８】
この反応に適した不活性希釈剤としては、水を含んでいてもよい、アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
上記の反応のいずれかが完了した後、該塩は、慣用手段、例えば、沈殿、濃縮、遠心分離および同類のものなどによって反応混合物から単離され得る。
【００５０】
当然のことながら、特定のプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が記載されているが、特記しない限り、他のプロセス条件を用いることができる。
【００５１】
本発明の塩は、典型的には、遊離塩基１モル当量当たり約０.６０〜１.２０モル当量の(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルを含有し、より典型的には遊離塩基１モル当量当たり０.８５〜１.１５モル当量の(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルを含有し、さらにより典型的には遊離塩基１モル当量当たり約１モル当量(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルを含有する。
【００５２】
本発明の方法において記載されたモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、このようなモル比は、1Ｈ  ＮＭＲによって容易に決定され得る。別法として、該モル比を決定するために、元素分析およびＨＰＬＣ法を用いることができる。
【実施例】
【００５３】
通則．試薬、出発物質おび溶媒は、商業的供給元から購入し、受け取ったままで使用した。
【００５４】
さまざまな医薬上許容される溶媒（アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン）中における(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルと広範囲の医薬上許容される酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｌ−アスコルビン酸、マレイン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸）との塩の結晶化試験を行った。
【００５５】
Ｌ−アスコルビン酸を用いて得られた固体の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、塩が形成されていないことを示した。
【００５６】
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸および１,５−ナフタレンジスルホン酸からの塩は、ゲル、非晶質固体、半結晶性または結晶性固体を提供した。しかしながら、結晶性固体については、同一対イオンについて２つ以上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが観察され、これは、これらの塩が複数の多形体を有することを示唆している。
【００５７】
本発明の塩（メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびパラトルエンスルホン酸）だけが、優れた熱挙動を示し、融点が比較的高く、ＧＶＳ測定の前後で適切なＸＲＰＤパターンを示した（形態または結晶化度の変化はない）。
【００５８】
本発明の付加塩の特に優れた製造方法を以下の実施例にて説明する。
【００５９】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計にて、Ｃｕ  Ｋａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、およびＶ４の発散および受光スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用してＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを取得した。該装置は、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いて性能チェックをした。データ収集に用いたソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２.６.１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３.０.０.２またはｖ１５.０.０.０を用いて該データを解析し、提供した。
【００６０】
試料は、受け取ったままで使用して、平板被験物として周囲条件下で操作した。該試料を、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切り込まれた空洞に優しく詰め込んだ。該試料を、分析の間じゅう、それ自体の平面にて回転させた。データ収集の詳細は以下のとおりであった：
−  角度範囲：  ２〜４２°２θ
−  ステップサイズ：  ０.０５°２θ
−  収集時間：  ０.５秒／ステップ
【００６１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを、５０ポジション自動サンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００を用いて得た。サファイアを用いて熱容量の較正を行い、認定インジウムを用いてエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに置かれた各試料０.５〜３ｍｇを２５℃から３００℃まで（いくつかは４００℃まで）１０℃／分で加熱した。試料上で、５０ｍｌ／分で乾燥窒素のパージを維持した。
【００６２】
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、自動サンプラーを装備し、ＤＲＸ４００コンソールによって制御されたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ装置で収集した。標準Ｂｒｕｋｅｒ負荷実験を用いたＴｏｐｓｐｉｎ  ｖ１.３で作動するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４.０.７を用いて、自動化実験結果を得た。
【００６３】
熱重量分析（ＴＧＡ）等温線を、１６ポジション自動サンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡで収集した。認定アルメルおよびニッケルを用いて該装置を温度較正した。典型的には、事前計量した（pre-tared）アルミニウムＤＳＣパンに各試料３〜１０ｍｇを負荷し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。試料上で、６０ｍｌ／分で窒素のパージを維持した。
【００６４】
重量蒸気収着（ＧＶＳ；動的蒸気収着またはＤＶＳとしても知られている）等温線を、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１.０.１.２によって制御されたＳＭＳ  ＤＶＳ  固有吸湿分析器を用いて得た。該装置コントロールによって該試料温度を２５℃で維持した。乾燥窒素流と湿潤窒素流を総合流速２００ｍＬ／分で混合することによって湿度を制御した。該試料の近くに設置した較正Ｒｏｔｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｂｅ（１.０〜１００％ＲＨの動的範囲）によって相対湿度を測定した。％ＲＨの関数としての該試料の重量変化（質量緩和（mass relaxation））を微量天秤（精度±０.００５ｍｇ）によって絶えず監視した。
【００６５】
典型的には、試料５〜２０ｍｇを周囲条件下で計量メッシュステンレススチールバスケット内に置いた。該試料を４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で出し入れした。吸湿等温線は、以下に概略記載したように行われた（４スキャンで２回の完全サイクルとなる）。標準的等温線は、２５℃にて０〜９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で行われた。
【００６６】
実施例１：  (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩の製造
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル４５０ｍｇを５０℃にてアセトニトリル１８ｍＬに溶解した。次に、１当量のメタンスルホン酸（テトラヒドロフランに溶解したメタンスルホン酸、１Ｍ）を原液として添加した。該試料を５０℃で１０分間撹拌した（５００ｒｐｍ）。次に、該試料を０.１℃で５℃に冷却し、濾過するまで５℃で一夜保持した。該試料を、ＰＴＦＥオートカップを用いて濾過し、次に、真空オーブン中にて４０℃で３日間乾燥させた。
【００６７】
得られた試料の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、溶媒が残留していない１:１化学量論の固体であることを確認した。
【００６８】
図１は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
【００６９】
ＸＲＰＤ角度および相対強度を下記の表１にまとめた。
【表１】
2017516798.tif 000004
【００７０】
図２は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。該試料は、オンセット３２３℃で特徴的な高い吸熱を示し、直後に発熱を示す。これにより、該試料が同温度で全て溶融／分解することが示唆され、３００℃を超えるまでの試料の高い安定性が確認される。
【００７１】
図３は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩のＧＶＳ等温線を示す。質量変化は、０〜９０％ＲＨで約１.２％であった。これは、該塩が吸湿性ではないことを示している。
【００７２】
該試料は、ＧＶＳ測定後に形態または結晶化度（ＸＲＰＤ）の変化を示さなかった。
【００７３】
図４は、メタンスルホン酸塩の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値（integral value）の比較から推論されるように、それは明らかに１:１遊離塩基／メタンスルホン酸の化学量論比を示している。
【００７４】
実施例２：  (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩の製造
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル３２０ｍｇを５０℃にてアセトン９.６ｍＬに溶解した。１当量のナフタレン−２−スルホン酸をエタノール中１Ｍ原液として添加した。該試料を５０℃で１０分間撹拌した（５００ｒｐｍ）。次に、該試料を０.１℃で５℃に冷却し、濾過するまで５℃で一夜保持した。該試料を、ＰＴＦＥオートカップを用いて濾過し、次に、ＸＲＰＤによる分析の前に真空オーブン中にて４０℃で３日間乾燥させた。
【００７５】
得られた試料の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、溶媒が残留していない１:１化学量論の固体であることを確認した。
【００７６】
図５は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
【００７７】
ＸＲＰＤ角度および相対強度を下記の表２にまとめた。
【表２】
2017516798.tif 000005
【００７８】
図６は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。該試料は、オンセット２８５℃で特徴的な高い吸熱を示す。これにより、２５０℃を超えるまでの該試料の高い安定性が確認される。
【００７９】
図７は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・ナフタレン−２−スルホン酸塩のＧＶＳ等温線を示す。質量変化は、０〜９０％ＲＨで約３.３％であった。この吸水は可逆的であり、ＧＶＳプロセスの間じゅう水和物は形成されなかった。
【００８０】
該試料は、ＧＶＳ測定後に形態または結晶化度（ＸＲＰＤ）の変化を示さなかった。
【００８１】
図８は、ナフタレン−２−スルホン酸塩の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値の比較から推論されるように、それは明らかに１:１遊離塩基／ナフタレン−２−スルホン酸の化学量論比を示している。
【００８２】
実施例３：  (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩の製造
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル４５０ｍｇを５０℃にてアセトニトリル１８ｍＬに溶解した。次に、１当量のパラトルエンスルホン酸をテトラヒドロフラン中１Ｍ原液として添加した。該試料を５０℃で１０分間撹拌した（５００ｒｐｍ）。次に、該試料を０.１℃で５℃に冷却し、濾過するまで５℃で一夜保持した。該試料を、ＰＴＦＥオートカップを用いて濾過し、真空オーブン中にて４０℃で３日間乾燥させた。
【００８３】
該試料を新鮮なアセトニトリル中にて５０℃で１時間プレスラリー化した後、濾過し、ＸＲＰＤによる分析の前に真空オーブン中にて４０℃で一夜乾燥させた。
【００８４】
得られた試料の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、溶媒が残留していない１:１化学量論の固体であることを確認した。
【００８５】
図９は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
【００８６】
ＸＲＰＤ角度および相対強度を下記の表３にまとめた。
【表３】
2017516798.tif 000006
【００８７】
図１０は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。該試料は、オンセット２９９℃で特徴的な高い吸熱を示す。これにより、２５０℃を超えるまでの該試料の高い安定性が確認される。
【００８８】
図１１は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩のＧＶＳ等温線を示す。質量変化は、０〜９０％ＲＨで約０.３％であった。この吸水は可逆的であり、ＧＶＳプロセスの間じゅう水和物は形成されなかった。これは、該塩が吸湿性ではないことを示している。
【００８９】
該試料は、ＧＶＳ測定後に形態または結晶化度（ＸＲＰＤ）の変化を示さなかった。
【００９０】
図１２は、パラトルエンスルホン酸塩の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに相当する。対イオンに相当するプロトンと遊離塩基との整数値（integral value）の比較から推論されるように、それは明らかに１:１遊離塩基／パラトルエンスルホン酸の化学量論比を示している。
【００９１】
実施例４：  (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物の製造
４ａ．  実施例３の第二スラリーからのリカー（liquor）を周囲条件下で蒸発させ、最終的に、ＸＲＰＤによる分析の前に真空オーブン中にて４０℃で一夜乾燥させた。
【００９２】
４ｂ．  (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル５０ｍｇを５０℃にて溶媒混合物（アセトニトリル／１０％水）２ｍＬに溶解した。次に、１当量のパラトルエンスルホン酸をテトラヒドロフラン中１Ｍ原液として添加した。ＸＲＰＤによる分析の前に一定に振盪しながら、該試料を室温と５０℃（各温度で４時間）の間で２４時間成熟させた。
【００９３】
図１３は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。該試料は、優れた結晶化度を示している。
【００９４】
図１４は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。該試料は、５０℃〜１００℃で約２.９６％の重量減少を示した（水１ｍｏｌと等価）。該試料は、９１℃でわずかな吸熱、２１７℃でわずかな発熱、２９７℃で急激な吸熱を示している。
【００９５】
図１５は、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・パラトルエンスルホン酸塩・一水和物の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。得られた該試料のスペクトルにより、溶媒が残留していない１:１化学量論の固体であることを確認した。
【００９６】
水溶性試験：
室温での実施例１〜３の溶解性を、対応する遊離塩基の溶解性とともに測定した。結果を回の表４に示す。
【表４】
2017516798.tif 000007
【００９７】
上記の結果から分かるように、本発明の塩は、優れた熱挙動を示しており、吸湿性ではなく、融点が比較的高く、ＧＶＳ測定の前後で適切なＸＲＰＤパターンを示した（形態または結晶化度の変化はない）。加えて、(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルの溶解性もまた、本発明の付加塩を製造することによって向上し、その結果、遊離塩基のバイオアベイラビリティが向上した。
【００９８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む。
【００９９】
本発明の塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患のショップ値または予防に有用である。かかる病態または疾患としては、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
特に、該病態または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症から選択される。
【０１０１】
上記で定義した医薬組成物は、さらに、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置または予防に有用な１種類以上の他の治療薬の治療有効量を含むことができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている１種類以上のさらなる活性物質の治療有効量を含んでもよく、該活性物質は、例えば以下のものである：ａ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン；ｂ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート；ｃ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、２−(３'−エトキシ−３−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、５−シクロプロピル−２−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−５−イルアミノ)安息香酸、５−シクロプロピル−２−((２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−５−イル)アミノ)安息香酸、５−メチル−２−((６−(２,３−ジフルオロフェニル)ピリジン−３−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩；ｄ）プリン類似体、例えば、イムラン（アザチオプリン）もしくはプリントール（６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ）；ｅ）静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；ｆ）抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ｇ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；ｈ）イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸；ｉ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ラキニモドもしくはイミキモド；ｊ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、���えば、ミトキサントロンもしくはクラドリビン；ｋ）フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル；ｌ）インターフェロンベータ１ａ、CinnaGenからのＣｉｎｎｏＶｅｘおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；ｍ）インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンＭＰ；ｎ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル；ｏ）可溶性腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えば、エタネルセプト；ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）抗体、例えば、トシリズマブ；ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）抗体、例えば、ウステキヌマブ；ｒ）抗インターロイキン１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）抗体、例えば、ブロダルマブ；ｓ）抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙｓ）抗体、例えば、ベリムマブ；ｔ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはＴＲＵ−０１５；ｕ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、アレムツズマブ；ｖ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；ｗ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ；ｘ）抗α４インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ；ｙ）抗インターロイキン５（ＩＬ−５）抗体、例えば、メポリズマブ；ｚ）抗インターロイキン５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体、例えば、ベンラズリズマブ；ａａ）抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）抗体、例えば、レブリキズマブ；ｂｂ）抗インターロイキン４受容体（ＩＬ−４Ｒ）／インターロイキン１３受容体（ＩＬ−１３Ｒ）抗体、例えば、デュピルマブ；ｃｃ）抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）／インターロイキン１３（ＩＬ−１４）抗体、例えば、ＱＢＸ−２５８；ｄｄ）抗インターロイキン１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、セクキヌマブ；ｅｅ）抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）抗体、例えば、ＫＢ００３；ff）抗インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）抗体、例えば、ＭＥＤＩ−８９６８；ｇｇ）抗αｖβ６インテグリン、例えば、ＳＴＸ−１００；ｈｈ）抗リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）抗体、例えば、シムツズマブ；ｉｉ）抗結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）抗体、例えば、ＦＧ−３０１９；ｊｊ）抗イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体、例えば、オマリズマブ；ｋｋ）細胞傷害性Tリンパ球抗原４−イムノグロブリン（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）抗体、例えば、アバタセプト；ｌｌ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、ＡＢＴ−４９４、ＩＮＣＢ−０４７９８６またはＡＣ−４１０；ｍｍ）スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド；ｎｎ）スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えば、ＬＸ２９３１；ｏｏ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例えば、Ｒ−１１２；ｐｐ）プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；ｑ）核因子κＢ（ＮＦ−κＢもしくはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはＭＬＮ−０４１５；ｒｒ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン（シスプラチン、カルボプラチン）もしくはテマゾールアミド；ｓｓ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば、イブルチニブ；ｔｔ）ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ；ｕｕ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；ｖｖ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７もしくはＰＳ−０３１２９１；ｗｗ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；ｘｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えば、ＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソンもしくはＵＫ−４３２,０９７；ｙｙ）抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム；ｚｚ）βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール；ａａａ）ＭＡＢＡ（βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子）；ｂｂｂ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン；ｃｃｃ）ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−３８５１８１６８；ｄｄｄ）システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト；ｅｅｅ）マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート；ｆｆｆ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えば、ＭＫ８８６もしくはＢＡＹ  Ｘ  １００５；ｇｇｇ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えば、ＷＹ−５０２９５Ｔ；ｈｈｈ）ＴＨ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；ｉｉｉ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（ダイボネックス）；ｊｊｊ）抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−１もしくはバルデコキシブ；ｋｋｋ）抗アレルギー剤；ｌｌｌ）抗ウイルス剤；ｍｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；ｎｎｎ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト；ｏｏｏ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤；ｐｐｐ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）Ｖ阻害剤、例えば、シルデナフィル；ｑｑｑ）キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン；ｒｒｒ）ｐ３８マ��トジェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−７９７；ｓｓｓ）マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６もしくはＡＲＲＹ−４３８１６２；ｔｔｔ）抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン（エレンス（Ellence））、およびリポソームドキソルビシン（ドキシル)）、タキサン（ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）、およびタンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン)）、シクロホスファミド（シトキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲンタマイシン（ジェムザール）もしくはビノレルビン（ナベルビン）；ｕｕｕ）幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、例えば、マシチニブ；ｖｖｖ）ＣＸＣ−ケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）タンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ５０６９；ｗｗｗ）Ｎ−アセチルシステイン；ｘｘｘ）増殖因子受容体阻害剤、例えば、ＢＩＢＦ１１２０；ｙｙｙ）浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水；ｚｚｚ）デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮＡｓｅ）、例えば、プルモザイム；ａａａａ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａｃ）阻害剤；ｂｂｂｂ）ＣＦＴＲチャネルの増強剤および調節剤；ｃｃｃｃ）好中球エラスターゼ阻害剤；ｄｄｄｄ）カテプシンＣ阻害剤。本発明の塩と合わせることができる特定のさらなる活性物質は前記で定義されている。
【０１０３】
組合せ剤
本発明の塩はまた、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害によって寛解しやすい病態または疾患の処置または予防に有用な１種類以上の他の治療薬の治療有効量と組み合わせることができる。
【０１０４】
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている１種類以上の活性物質の治療有効量を含んでもよく；該活性物質は、例えば、以下のものである：ａ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムもしくは酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン；ｂ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキセート；ｃ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えば、レフルノミド、テリフルノミド、２−(３'−エトキシ−３−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、２−(３,５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ)ニコチン酸、５−シクロプロピル−２−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)ピリミジン−５−イルアミノ)安息香酸、５−シクロプロピル−２−((２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−５−イル)アミノ)安息香酸、５−メチル−２−((６−(２,３−ジフルオロフェニル)ピリジン−３−イル)アミノ)安息香酸、およびそれらの医薬上許容される塩；ｄ）プリン類似体、例えば、イムラン（アザチオプリン）もしくはプリントール（６−メルカプトプリンもしくは６−ＭＰ）；ｅ）静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；ｆ）抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ｇ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡもしくはタクロリムス；ｈ）イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンもしくはミコフェノール酸；ｉ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ラキニモドもしくはイミキモド；ｊ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例え���、ミトキサントロンもしくはクラドリビン；ｋ）フマル酸エステル類、例えば、フマル酸ジメチル；ｌ）インターフェロンベータ１ａ、CinnaGenからのＣｉｎｎｏＶｅｘおよびEMD Seronoからのレビフ、ならびにScheringからのベタフェロンおよびBerlexからのベタセロンなどのインターフェロンベータ１ｂを含むインターフェロン類；ｍ）インターフェロンアルファ、例えば、スミフェロンＭＰ；ｎ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブペゴル；ｏ）可溶性腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えば、エタネルセプト；ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）抗体、例えば、トシリズマブ；ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）抗体、例えば、ウステキヌマブ；ｒ）抗インターロイキン１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）抗体、例えば、ブロダルマブ；ｓ）抗Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙｓ）抗体、例えば、ベリムマブ；ｔ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブもしくはＴＲＵ−０１５；ｕ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）抗体、例えば、アレムツズマブ；ｖ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；ｗ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブもしくはペキセリズマブ；ｘ）抗α４インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ；ｙ）抗インターロイキン５（ＩＬ−５）抗体、例えば、メポリズマブ；ｚ）抗インターロイキン５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体、例えば、ベンラズリズマブ；ａａ）抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）抗体、例えば、レブリキズマブ；ｂｂ）抗インターロイキン４受容体（ＩＬ−４Ｒ）／インターロイキン１３受容体（ＩＬ−１３Ｒ）抗体、例えば、デュピルマブ；ｃｃ）抗インターロイキン１３（ＩＬ−１３）／インターロイキン１３（ＩＬ−１４）抗体、例えば、ＱＢＸ−２５８；ｄｄ）抗インターロイキン１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、セクキヌマブ；ｅｅ）抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）抗体、例えば、ＫＢ００３；ｆｆ）抗インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）抗体、例えば、ＭＥＤＩ−８９６８；ｇｇ）抗αｖβ６インテグリン、例えば、ＳＴＸ−１００；ｈｈ）抗リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）抗体、例えば、シムツズマブ；ｉｉ）抗結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）抗体、例えば、ＦＧ−３０１９；ｊｊ）抗イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体、例えば、オマリズマブ；ｋｋ）細胞傷害性Tリンパ球抗原４−イムノグロブリン（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）抗体、例えば、アバタセプト；ｌｌ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、デセルノチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＩＮＣＢ−０４７９８６、ＡＢＴ−４９４、ＩＮＣＢ−０４７９８６もしくはＡＣ−４１０；ｍｍ）スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体アゴニスト、例えば、フィンゴリモド；ｎｎ）スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えば、ＬＸ２９３１；ｏｏ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例え��、Ｒ−１１２；ｐｐ）プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；ｑｑ）核因子κＢ（ＮＦ−κＢもしくはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドもしくはＭＬＮ−０４１５；ｒｒ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、エルロチニブ、トラスツズマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン（シスプラチン、カルボプラチン）もしくはテマゾールアミド；ｓｓ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば、イブルチニブ；ｔｔ）ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ビスモデギブ；ｕｕ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；ｖｖ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７もしくはＰＳ−０３１２９１；ｗｗ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；ｘｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えば、ＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソンもしくはＵＫ−４３２,０９７；ｙｙ）抗コリン薬、例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウムもしくはアクリジニウム；ｚｚ）βアドレナリン刺激薬、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロールもしくはアベジテロール；ａａａ）ＭＡＢＡ（βアドレナリン刺激薬およびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性を有する分子）；ｂｂｂ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、アゼラスチンもしくはエバスチン；ｃｃｃ）ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−３８５１８１６８；ｄｄｄ）システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト；ｅｅｅ）マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミルもしくはクロモグリケート；ｆｆｆ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えば、ＭＫ８８６もしくはＢＡＹ  Ｘ  １００５；ｇｇｇ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えば、ＷＹ−５０２９５Ｔ；ｈｈｈ）ＴＨ２細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；ｉｉｉ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（ダイボネックス）；ｊｊｊ）抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ−１もしくはバルデコキシブ；ｋｋｋ）抗アレルギー剤；ｌｌｌ）抗ウイルス剤；ｍｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；ｎｎｎ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えば、ロフルミラストもしくはアプレミラスト；ｏｏｏ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ二重阻害剤；ｐｐｐ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）Ｖ阻害剤、例えば、シルデナフィル；ｑｑｑ）キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンもしくはテオブロミン；ｒｒｒ）ｐ３８���イトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−７９７；ｓｓｓ）マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ−１４２８８６もしくはＡＲＲＹ−４３８１６２；ｔｔｔ）抗悪性腫瘍薬、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン（エレンス）、およびリポソームドキソルビシン（ドキシル)）、タキサン（ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）、およびタンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン)）、シクロホスファミド（シトキサン）、カペシタビン（ゼローダ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲンタマイシン（ジェムザール）もしくはビノレルビン（ナベルビン）；ｕｕｕ）幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤、例えば、マシチニブ；ｖｖｖ）ＣＸＣ−ケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２）タンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ５０６９；ｗｗｗ）Ｎ−アセチルシステイン；ｘｘｘ）増殖因子受容体阻害剤、例えば、ＢＩＢＦ１１２０；ｙｙｙ）浸透圧調節剤、例えば、マンニトールおよび高張食塩水；ｚｚｚ）デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮＡｓｅ）、例えば、プルモザイム；ａａａａ）上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａｃ）阻害剤；ｂｂｂｂ）ＣＦＴＲチャネルの増強剤および調節剤；ｃｃｃｃ）好中球エラスターゼ阻害剤；ｄｄｄｄ）カテプシンＣ阻害剤。本発明の塩と合わせることができる特定のさらなる活性物質は前記で定義されている。
【０１０５】
本発明の医薬組成物／組合せ剤における活性化合物は、処置されるべき障害の性質に応じて好適な経路、例えば、経口的に（シロップ剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、徐放性製剤、速溶性製剤などとして）；局所的に（クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、鼻溶スプレー剤またはエアゾール剤などとして）；注射により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）または吸入により（乾燥散剤、液剤、分散剤などとして）投与され得る。
【０１０６】
該医薬組成物／組合せ剤における活性化合物、すなわち、本発明の塩および他の任意の活性化合物は、一緒に、同一医薬組成物中にて、または、同一経路もしくは異なる経路による、個別投与、同時（simultaneous）投与、付随（concomitant）投与もしくは連続投与が意図される別々の組成物中にて投与され得る。
【０１０７】
本発明の１つの実施は、本発明の塩を、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用な；特に、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症の処置に有用な別の活性化合物と合わせて、同時（simultaneous）、同時（concurrent）、個別または連続の使用のための説明書と一緒に含む、キットオブパーツ（kit of parts）からなる。
【０１０８】
本発明の別の実施は、本発明の塩、ならびに、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性もしくは自己免疫媒介性；機能障害および神経障害；心血管疾患；ウイルス感染症；代謝／内分泌機能障害；神経障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；癌および血液学的悪性腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置；特に、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡および表皮水疱症を非限定的に包含する）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支拡張症、咳、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線角化症の処置に有用な別の化合物を含むパッケージからなる。
【０１０９】
医薬製剤は、好都合には単位投与剤形で提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１１０】
経口投与に適している本発明の製剤は、各々が予め決定された量の活性成分を含有しているカプセル剤、サシェ剤または錠剤のような別々のユニットとして；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても提供され得る。
【０１１１】
シロップ剤は、一般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤を含む、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の懸濁液または溶液からなる。
【０１１２】
該組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に用いられている医薬担体を用いることができる。このような担体の例としては、アカシア、ラクトース、Ｄ−グルコース（デキストロース）、シュークロース、フルクトース、ガラクトース、ゼラチン、デンプン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、イソマルト、マンニトール、マルチトール、ステアリン酸、ソルビトール、タルク、キシリトール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
錠剤は、所望により１種類以上の副成分と一緒に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散剤と混合していてもよい粉末または顆粒のような流動性形態の活性成分を好適な機械中にて圧縮することにより調製され得る。成形錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって調製され得る。錠剤は、コーティングしてもよく、または切れ目を入れてもよく、また、活性成分の遅延放出または制御放出をもたらすように処方され得る。
【０１１４】
該組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えばハードゼラチンカプセルにおいて上記担体を使用するような慣用のカプセル化が好適である。該組成物がソフトゼラチンカプセルの剤形である場合、分散剤または懸濁剤の調製に慣用的に用いられている医薬担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルが考えられ、ソフトゼラチンカプセル内に取り込まれる。
【０１１５】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはインサフレーター（insufflator）用の、例えばゼラチンまたはブリスター（例えば、積層アルミニウムホイル製ブリスター）のカプセルおよびカートリッジにおいて、提供される。視得剤は、一般に、本発明の化合物および好適な粉末基剤（担体物質）、例えばラクトースまたはデンプンの吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、治療活性成分２μｇ〜１５０μｇを含有する。別法として、該活性成分は、賦形剤無しで提供され得る。
【０１１６】
鼻送達用局所組成物としては、吸入について上記したものが挙げられ、さらに、鼻用ポンプによって投与され得る緩衝剤、抗菌剤、浸透圧調節剤および粘度調節剤のような慣用の賦形剤と合わせていてもよい、不活性ビヒクル、例えば、水中の溶液または懸濁液の剤形の非加圧組成物が挙げられる。
【０１１７】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクルを含み、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、または、薬用パップ剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１１８】
好ましくは、該組成物は、患者が１回投与量を投与できるような単位投与剤形であり、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
【０１１９】
治療効果の達成に必要な各活性成分の量は、もちろん、特定の活性成分、投与経路、処置下の対象体、および処置されている特定の障害または疾患に応じて異なる。
【０１２０】
有効投与量は、通常、１日あたり活性成分０.０１〜２０００ｍｇの範囲である。日用量は、１日に１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置において投与され得る。好ましくは、該活性成分は、１日１回または２回投与される。
【０１２１】
活性剤の組合せ剤を用いる場合、全ての活性剤が同時にまたは非常に近い時に投与されると考えられる。別法として、１つまたは２つの活性剤が午前中に投与され、残りの活性剤はその日のうちに投与される。あるいは、別の計画では、１つまたは２つの活性剤が１日２回投与され、残りの活性剤は、該１日２回投与のうちの１回と同時かまたは別に、１日１回投与される。好ましくは、活性剤の少なくとも２つ、またはより好ましくは全部を同時に投与する。好ましくは、少なくとも２つの活性剤、よりこ好ましくは全ての活性剤が混合物として投与される。
【０１２２】
組成物例（製剤例）として引用される以下の製剤は、本発明の十分に明瞭かつ完全な説明を当業者に提供するために記載されるのであって、本明細書の前述部分に記載されているようなその対象の必須の態様を限定すると考えられるべきではない。
【０１２３】
組成物例１
以下の処方に従って、各々が(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩（活性成分）１００ｍｇを含有する５０,０００個のカプセルを調製した：
【表５】
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手順
上記の成分を６０メッシュの篩でふるいにかけ、好適なミキサーに負荷し、５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０１２４】
組成物例２
以下の処方に従って、各々が(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−Ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル・メタンスルホン酸塩（活性成分）５０ｍｇを含有する５０,０００個の錠剤を調製した：
【表６】
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手順
全ての粉末を、０.６ｍｍの孔を有するスクリーンに通し、次に、好適なミキサー中にて２０分間混合し、９ｍｍのディスクおよびフラットベベルドパンチ（flat bevelled punches）を用いて３００ｍｇ錠に圧縮した。該錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【０１２５】
組成物例３
【表７】
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慣用の方法で、上記の成分を用いて水中油型エマルションクリームを調製した。
【０１２６】
本明細書に記載された化合物、組合せ剤または医薬組成物の必須の態様に影響を及ぼさず、該態様を変更せず、変化させず、または改変しない改変は、本発明の範囲内に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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