(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2017538753.tif 000082（式中、各基は本明細書に定義されている）に示す構造を有する２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンの化合物のβセクレターゼ阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、２型糖尿病または代謝障害など、βセクレターゼが関与する障害を防止および処置するための、このような化合物および組成物の使用も対象とする。
2017538753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017538753.tif 000081
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｌは結合または−ＮＨＣＯ−であり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり、
ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、各々が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシならびにＣ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキルオキシからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択により置換されている）
の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性体型、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１つもしくは２つのハロ原子またはＣ１〜３アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒが、１つもしくは２つのハロ原子またはＣ１〜３アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒが５−メトキシピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルまたは５−シアノ−ピリジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、式１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフルオロであり、ｎが１であり、
Ｌが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒが５−メトキシピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルまたは１−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体を治療有効量の請求項１に記載の化合物と混合するステップを含む、医薬組成物を調製するプロセス。
【請求項１３】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、２型糖尿病または代謝障害の、処置、防止または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、２型糖尿病および代謝障害からなる群から選択される障害を処置する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
β部位アミロイド切断酵素の活性を調整する方法であって、前記方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2017538753.tif 000003
（式中、各基は本明細書に定義されている）
に示す構造を有する２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンの化合物のβセクレターゼ阻害剤に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、加齢黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝障害など、βセクレターゼが関与する障害を防止および処置するための、このような化合物および組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老化に伴う神経変性疾患である。ＡＤ患者は、認知障害および記憶喪失、ならびに不安症などの行動問題を患う。ＡＤに罹患している人の９０％超が散発型の障害を有するが、この症例の１０％未満は家族性または遺伝性である。米国では、６５歳で１０人に約１人がＡＤを有するが、８５歳では２人に１人がＡＤに罹患している。初期診断からの平均余命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、介護付き生活施設での、または家族による、広範な介護を必要とする。人口に占める高齢者の数が増加するにつれ、ＡＤに対する医学的関心が高まっている。現在使用可能なＡＤの治療は、単にこの疾患の症状を処置するものに過ぎず、それには認知性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ならびにこの病気に伴う行動問題をコントロールするための抗不安薬および抗精神病薬が含まれる。
【０００３】
ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化によって生じる神経原線維変化、およびβ−アミロイド１−４２（Ａβ１−４２）ペプチドの凝集によって形成されるアミロイド斑である。Ａβ１−４２は、オリゴマー、次いで原線維を形成し、最終的にはアミロイド斑を形成する。オリゴマーおよび原線維はとりわけ神経毒性があると考えられており、ＡＤに関連する神経損傷の大部分を引き起こし得る。Ａβ１−４２の形成を防止する薬剤は、ＡＤを処置するための疾患緩和剤となる可能性がある。Ａβ１−４２は、７７０個のアミノ酸から構成されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成する。Ａβ１−４２のＮ末端がβセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により切断された後、γセクレターゼによりＣ末端が切断される。Ａβ１−４２の他に、γセクレターゼは、主要な切断産物であるＡβ１−４０、ならびにＡβ１−３８およびＡβ１−４３も遊離する。これらのＡβ型も凝集して、オリゴマーおよび原線維を形成し得る。したがって、ＢＡＣＥ１の阻害剤は、Ａβ１−４２ならびにＡβ１−４０、Ａβ１−３８およびＡβ１−４３の形成を防止することが期待され、ＡＤの処置における治療薬となる可能性がある。
【０００４】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性により、および膵β細胞からのインスリン分泌が不十分になることにより、血糖調節がうまくいかず、高血糖になることが原因となる。Ｔ２Ｄの患者では、微小血管および大血管の疾患、ならびに糖尿病性腎症、網膜症および心血管疾患を含む一連の関連合併症のリスクが高い。Ｔ２Ｄの罹患率の上昇は、世界の人々のますます体を動かさない生活（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ  ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ）および高エネルギー食品の摂取と関係がある。
【０００５】
β細胞の機能不全ならびにその結果として生じるインスリン分泌の大幅な低下および高血糖はＴ２Ｄの発症を示す。現行の処置のほとんどが顕性Ｔ２Ｄを特徴づけるβ細胞量の減少を防止するものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリンおよび他の薬剤が最近開発されたことで、β細胞の維持および増殖が実現可能になり、これにより糖耐性を高め、顕性Ｔ２Ｄの進行を遅くすることが示されている。
【０００６】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞の増殖およびインスリン分泌を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、β細胞の表面から構成的に脱落している４２ｋＤａの膜糖タンパク質であり、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解から生じる。トランスジェニックマウスにおいてＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおいてβ細胞量が増加し、糖耐性が改善する。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えばＩＮＳ１ｅ細胞を使用）においてＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡをノックアウトすると、増殖速度が低下する。これはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示すものである。
【０００７】
ＢＡＣＥ２はＴｍｅｍ２７の分解を担うプロテアーゼである。これは膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵β細胞中でＴｍｅｍ２７と共存している。これにはＡＰＰ、ＩＬ−１Ｒ２およびＡＣＥ２を分解する能力があることも知られている。ＡＣＥ２を分解する能力があるということは、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の役割の可能性を示すものである。
【０００８】
さらに、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、乳がんなどのがん、心筋梗塞および脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症性反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性突発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病またはウィルソン病の治療処置および／または予防処置にも使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2017538753.tif 000004
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｌは結合または−ＮＨＣＯ−であり、
Ａｒはホモアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、各々が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシならびにＣ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキルオキシからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択により置換されている）
の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の例証となるものは、薬学的に許容される担体と上記の化合物のいずれかとを含む医薬組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む医薬組成物を作製するプロセスである。
【００１１】
本発明を例示するものとして、βセクレターゼ酵素によって媒介される障害を処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１２】
本発明をさらに例示するものとして、βセクレターゼ酵素を阻害する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１３】
本発明の一例として、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症および加齢黄斑変性、好ましくはアルツハイマー病、２型糖尿病および他の代謝障害からなる群から選択される障害を処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの治療有効量を投与するステップを含む方法がある。
【００１４】
本発明の別の例として、上記の化合物のいずれかを必要とする対象の（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症候群、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、（ｉ）βアミロイドに伴う認知症または（ｊ）加齢黄斑変性、（ｋ）２型糖尿病および（ｌ）他の代謝障害の処置において使用するための、上記の化合物のいずれかがある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、βセクレターゼ酵素（別名はβ部位切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２もしくはメマプシン２、またはＢＡＣＥ２）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知障害、老衰、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、βアミロイドに伴う認知症、および加齢黄斑変性、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病、２型糖尿病および他の代謝障害の処置に有用である。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ２は水素である。
一実施形態では、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１８】
一実施形態では、Ａｒは、１つもしくは２つのハロ原子またはＣ１〜３アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒは、１つもしくは２つのハロ原子またはＣ１〜３アルキルオキシで置換されているピリジニルまたはピラジニルである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒは、５−メトキシピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルまたは５−シアノ−ピリジン−２−イルである。
【００２１】
一実施形態では、トリフルオロメチルで置換されている炭素原子はＲ配置を有する。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
【００２３】
一実施形態では、ｎは１である。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフルオロであり、ｎは１であり、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒは、５−メトキシピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルまたは１−ジフルオロメチル−ピラゾール−３−イルである。
【００２５】
また別の実施形態では、本発明は、上に定義した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１で置換されている四級炭素原子は下記の構造（Ｉ’）に図示した配置を有し、ここで、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのコアは図の平面にあり、Ｒ１は図の平面の下方に突出し（平行線の楔型
【化３】
2017538753.tif 000005
で示された結合による）、Ａｒは図の平面の上方に突出している（太い楔型
【化４】
2017538753.tif 000006
で示された結合による））に関する。Ｒ１がメチルである場合、四級炭素原子はＳ−配置を有する。
【化５】
2017538753.tif 000007
【００２６】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし、「Ｃ１〜３アルキル」は、１つ、２つまたは３つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを指すものとし、「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、Ｃ１〜３アルキルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとし、「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキル」は、１つ、２つ、３つまたは可能な場合それより多いハロ原子（上に定義）で置換されているＣ１〜３アルキル（上に定義）を指すものとし、「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルが上に定義したとおりであるエーテル基を指すものとする。
【００２７】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２８】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応（処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、および特定成分の特定量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００３０】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００３１】
上記および下記で、「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００３２】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００３３】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、即ち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置となり得る。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００３４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００３５】
ある特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が実質的に他の異性体を含まない、即ち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にｔｒａｎｓ異性体を含まないことを意味する。
【００３６】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。本化合物の好適な薬学的に許容される塩として、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げてもよい。
【００３７】
薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な酸として、以下に限定されるものではないが：酢酸、２，２−ジクロロアクティック酸（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、βオキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な塩基として、以下に限定されるものではないが：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ  １５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、または国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を使用して生成させた。互変異性体型の場合、その構造の、示された互変異性体型の名称を生成させた。示されていない他の互変異性体型もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）による化合物は、その互変異性体型（Ｉ＊）と動的平衡にあり、分離不可能な混合物を形成し得る。このような互変異性体型は、上記の式に明示されていなくても本発明の範囲内に含まれるものとする。
【化６】
2017538753.tif 000008
【００４０】
化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ−ａ）による最終化合物は、反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（１）は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばＫ３ＰＯ４などの好適な塩基、例えばＣｕＩなどの銅触媒、および例えば（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンなどのジアミンの存在下、例えば反応混合物を１８０℃で、例えば１３５分間マイクロ波照射下にて加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム（１）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｗはハロである。
【化７】
2017538753.tif 000009
【００４１】
実験手順２
さらに、式（Ｉ−ａ）による最終化合物は、反応スキーム（２）に従って、式（Ｖ）の中間化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（２）は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＯ−（７アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート［ＨＡＴＵ、ＣＡＳ１４８８９３−１０−１］または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴＭＭ、ＣＡＳ３９４５−６９−５］などの縮合剤の存在下、例えば反応混合物を２５℃で、例えば２時間加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム（２）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりである。
【化８】
2017538753.tif 000010
【００４２】
実験手順３
さらに、式（Ｉ−ａ）による最終化合物は、反応スキーム（３）に従って、式（Ｖ）の中間化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（３）は、例えばジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下、室温で２時間行われる反応である。反応スキーム（３）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｙはハロである。
【化９】
2017538753.tif 000011
【００４３】
実験手順４
式（Ｉ−ｂ）による最終化合物は、反応スキーム（４）に従って、式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（４）は、例えば１，４−ジオキサン、エタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、または例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールもしくは１，４−ジオキサン／水などの不活性溶媒の混合物中、例えばＫ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の各水溶液などの好適な塩基、例えば、［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ７２２８７−２６−４］もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはｔｒａｎｓ−ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウムジアセタート［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ６２８３３９−９６−８］などのＰｄ−錯体触媒の存在下、例えば反応混合物を８０℃で反応完了まで通常２〜２０時間加熱、または例えば反応混合物を１３０℃で例えば１０分間マイクロ波照射下にて加熱するなどの温熱条件下で行われる反応である。反応スキーム（４）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｗはハロである。Ｒ３およびＲ４は水素でもアルキルでもよく、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価基を形成してもよい。
【化１０】
2017538753.tif 000012
【００４４】
実験手順５
式（Ｖ）および（ＩＩ）の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム（５）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１１】
2017538753.tif 000013
Ａ：ブロモからアミンへの変換
Ｂ：チオアミドからアミジンへの変換
Ｃ：アミドからチオアミドへの変換（加硫）
【００４５】
上記の反応スキーム（５）の式（Ｖ）の中間化合物は、対応する式（ＩＩ）の中間化合物から、当該技術分野で公知の銅触媒型カップリング法（反応工程Ａ）に従って調製することができる。前記カップリングは、前記式（ＩＩ）の中間化合物をアジ化ナトリウムで、例えばＤＭＳＯなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばジメチルエチレンジアミンとＮａ２ＣＯ３と、などの好適な塩基の混合物、およびＣｕＩなどの銅触媒の存在下、例えば反応混合物を１１０℃で、反応完了まで、例えば１時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって行うことができる。
【００４６】
上記の反応スキーム（５）の式（ＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＶＩＩＩ）の中間化合物から、当該技術分野で公知のチオアミドからアミジンへの変換法（反応工程Ｂ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＶＩＩＩ）の中間化合物を、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水などのアンモニア源で、例えば水またはメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を６０℃で、例えば６時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００４７】
上記の反応スキーム（５）の式（ＶＩＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＩＸ）の中間化合物から、当該技術分野で公知の加硫法（反応工程Ｃ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＩＸ）の中間化合物を、例えば亜リン酸ペンタスルフィド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ）または２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ１９１７２−４７−５］などの加硫剤で、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を５０℃で、例えば５０分間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００４８】
実験手順６
式（ＩＸ）の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム（６）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１２】
2017538753.tif 000014
Ｄ：スルフィニル基の除去および分子内ラクタム化
Ｅ：グリニャール付加
Ｆ：マイケル付加
Ｇ：スルホニルイミノ形成
【００４９】
上記の反応スキーム（６）の式（ＩＸ）の中間化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の中間化合物から、分子内ラクタム化（反応工程Ｄ）に従ってスルフィニル基を除去することによって調製することができる。前記変換は、式（Ｘ）の中間体を、例えば塩酸などの好適な酸で、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な不活性溶媒中、好適な温度、例えば室温で、反応完了を実現するために必要な時間、例えば１０分、処理することによって行うことができる。次いで、分子内環化は、例えば炭酸水素ナトリウムなどの塩基水溶液を、好適な温度、通常は室温で、反応完了まで、例えば３０分添加することによって行われる。
【００５０】
上記の反応スキーム（６）の式（Ｘ）（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の中間化合物は、式（ＸＩ）（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の中間化合物からグリニャール付加（反応工程Ｅ）によって調製することができる。前記変換は、式（ＸＩ）の中間化合物を、例えば臭化メチルマグネシウムなどの適切なグリニャール試薬で、例えば三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸添加剤の存在下、例えばＴＨＦなどの反応不活性溶媒中で処理することによって行うことができる。反応混合物は、好適な温度、例えば−７８℃で、反応完了まで、例えば３０分撹拌される。
【００５１】
上記の反応スキーム（６）の式（ＸＩ）（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の中間化合物は、式（ＸＩＩ）の中間化合物からマイケル付加（反応工程Ｆ）によって調製することができる。前記変換は、式（ＸＩＩ）の中間化合物を、例えばエチル（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノアートなどの適切なマイケルアクセプター、および例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基で、例えばＴＨＦなどの反応不活性溶媒中で処理することによって行うことができる。反応混合物は、好適な温度、例えば−３０℃で、反応完了まで、例えば１時間撹拌される。
【００５２】
上記の反応スキーム（６）の式（ＸＩＩ）の中間化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間化合物とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとを（反応工程Ｇ）、例えばヘプタンまたはＴＨＦなど好適な反応不活性溶媒中、例えばチタンテトラエトキシドなどの好適なルイス酸の存在下、例えば反応混合物を７０℃で、例えば１６時間加熱するなどの温熱条件下で反応させることによって調製することができる。
【００５３】
反応スキーム（６）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルであり、Ｗはハロである。
【００５４】
式（ＸＩＩＩ）の中間化合物は市販されており、または当該技術分野で公知の反応手順によって合成することができる。
【００５５】
実験手順７
式（ＸＩＶ）の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム（７）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１３】
2017538753.tif 000015
Ｂ：チオアミドからアミジンへの変換
Ｃ：アミドからチオアミドへの変換（加硫）
【００５６】
上記の反応スキーム（７）の式（ＸＩＶ−ａまたはｂ）の中間化合物は、対応する式（ＸＶ）の中間化合物から、当該技術分野で公知のチオアミドからアミジンへの変換法（反応工程Ｂ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＶ）の中間化合物を、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水などのアンモニア源で、例えば水またはメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を６０℃で、例えば６時間加熱、または反応生成物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００５７】
上記の反応スキーム（７）の式（ＸＶ）の中間化合物は、対応する式（ＸＶＩ）の中間化合物から、当該技術分野で公知の加硫法（反応工程Ｃ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＶＩ）の中間化合物を、例えば亜リン酸ペンタスルフィドまたは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ１９１７２−４７−５］などの加硫剤で、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を５０℃で、例えば２時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００５８】
反応スキーム（７）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｗはハロまたは水素である。
【００５９】
実験手順８
式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム（８）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１４】
2017538753.tif 000016
Ｂ：チオアミドからアミジンへの変換
Ｃ：アミドからチオアミドへの変換（加硫）
Ｇ：ニトロからアミノへの還元
Ｈ：ニトロ化
【００６０】
上記の反応スキーム（８）の式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物から、当該技術分野で公知のチオアミドからアミジンへの変換法（反応工程Ｂ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物を、例えば塩化アンモニウムまたはアンモニア水などのアンモニア源で、例えば水またはメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を６０℃で、例えば６時間加熱、または反応生成物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００６１】
上記の反応スキーム（８）の式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＩＸ）の中間化合物から、当該技術分野で公知の加硫法（反応工程Ｃ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＩＸ）の中間化合物を、例えば亜リン酸ペンタスルフィドまたは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ１９１７２−４７−５］などの加硫剤で、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を５０℃で、例えば２時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００６２】
式（ＸＩＸ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸ）の中間体から、反応スキーム（８）により、当該技術分野で公知のニトロからアミノへの還元法（反応工程Ｇ）に従って調製することができる。前記還元は、当該技術分野で公知の接触水素化法に従って簡便に行うことができる。例えば、前記還元は、式（ＸＸ）の中間化合物を、水素雰囲気下、ならびに例えばパラジウム担持炭、白金担持炭、ラネーニッケルおよび類似の触媒などの適切な触媒の存在下で撹拌することによって行うことができる。好適な溶媒には、例えば水、例えばメタノール、エタノールなどのアルカノール、例えば酢酸エチルなどのエステルがある。前記還元反応の速度を上げるために、温度および／または反応混合物の圧力を上げることが有利な場合がある。
【００６３】
式（ＸＸ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸＩ）の中間体から、反応スキーム（８）により、当該技術分野で公知のニトロ化法（反応工程Ｈ）に従って調製することができる。前記ニトロ化は、対応する式（ＸＸＩ）の中間化合物を、例えば硝酸などのニトロ化剤で、例えば硫酸などの好適なプロトン化剤の存在下、例えば２５℃などの適温で、例えば２時間処理することによって簡便に行うことができる。
【００６４】
反応スキーム（８）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりである。
【００６５】
実験手順９
式（ＸＸＩＩ）の中間化合物は、一般に、下記の反応スキーム（９）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１５】
2017538753.tif 000017
Ｉ：メシラートからメチルへの変換
Ｊ：アルコールからメシラートへの変換
Ｋ：エステルからアルコールへの還元
Ｌ：マイケル付加および分子内ラクタム化
【００６６】
上記の反応スキーム（９）の式（ＸＸＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物から、当該技術分野で公知のメシラートからメチルへの変換法（反応工程Ｉ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中、例えば反応混合物を７０℃で、例えば４時間加熱するなどの温熱条件下で処理することによって簡便に行うことができる。
【００６７】
上記の反応スキーム（９）の式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸＩＶ）の中間化合物から、当該技術分野で公知のアルコールからメシラートへの変換法（反応工程Ｊ）に従って調製することができる。前記変換は、式（ＸＸＩＶ）の中間化合物を、例えばメタンスルホニルクロリドなどの好適な試薬で、例えばジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば０℃などの適温で、２時間処理することによって簡便に行うことができる。
【００６８】
式（ＸＸＩＶ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸＶ）の中間体から、反応スキーム（９）により、当該技術分野で公知のエステルからアルコールへの還元法（反応工程Ｋ）に従って調製することができる。前記還元は、式（ＸＸＶ）の中間化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、または例えばテトラヒドロフランと水となどの溶媒混合物中で処理することによって簡便に行うことができる。反応は、例えば０℃などの適温で、２時間行うことができる。
【００６９】
上記の反応スキーム（９）の式（ＸＸＶ）の中間化合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間化合物から、マイケル付加、次いで分子内ラクタム化（反応工程Ｌ）によって調製することができる。前記変換は、式（ＸＸＶＩ）の中間化合物を、例えばエチル（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノアートなどの適切なマイケルアクセプター、および例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基で、例えばＴＨＦなどの反応不活性溶媒中で処理することによって行うことができる。反応混合物は、例えば０℃などの好適な温度で、反応完了まで、例えば６時間撹拌される。
【００７０】
反応スキーム（９）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｙはハロまたは水素であり、Ｒ６はメチルまたはエチルである。
【００７１】
実験手順１０
代替として、式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、下記の反応スキーム（１０）に示す反応工程に従って調製することができる。
【化１６】
2017538753.tif 000018
Ｇ：ニトロからアミノへの還元
Ｈ：ニトロ化
【００７２】
式（ＸＶＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の中間体から、反応スキーム（１０）により、当該技術分野で公知のニトロからアミノへの還元法（反応工程Ｇ）に従って調製することができる。前記還元は、当該技術分野で公知の接触水素化法に従って簡便に行うことができる。例えば、前記還元は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物を、水素雰囲気下、ならびに例えばパラジウム担持炭、白金担持炭、ラネーニッケルおよび類似の触媒などの適切な触媒の存在下で撹拌することによって行うことができる。好適な溶媒には、例えば水、例えばメタノール、エタノールなどのアルカノール、例えば酢酸エチルなどのエステルがある。前記還元反応の速度を上げるために、温度および／または反応混合物の圧力を上げることが有利な場合がある。
【００７３】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物は、対応する式（ＸＩＶ−ｂ）の中間体から、反応スキーム（１０）により、当該技術分野で公知のニトロ化法（反応工程Ｈ）に従って調製することができる。前記ニトロ化は、対応する式（ＸＩＶ−ｂ）の中間化合物を、例えば硝酸などのニトロ化剤で、例えば硫酸などの好適なプロトン化剤の存在下、例えば０℃などの適温で、例えば３０分間処理することによって簡便に行うことができる。
【００７４】
反応スキーム（１０）において、変数は全て式（Ｉ）に定義されているとおりである。
【００７５】
薬理学
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物はＢＡＣＥを阻害し、したがって、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、ボクサー認知症、βアミロイドに伴う認知症ならびに加齢性のおよび加齢黄斑変性、２型糖尿病ならびに他の代謝障害の処置または防止に有用であり得る。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００７７】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、βアミロイドに伴う認知症および加齢黄斑変性、２型糖尿病ならびに他の代謝障害からなる群から選択される疾患または病態の処置または防止に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００７８】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、βアミロイドに伴う認知症および加齢黄斑変性、２型糖尿病ならびに他の代謝障害からなる群から選択される疾患または病態の処置、防止、改善、調節またはそれらのリスクの軽減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００７９】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかにおける症状の処置も指す場合がある。式（Ｉ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を防止する方法が提供される。
【００８０】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、その薬学的に許容される付加塩または溶媒和物の治療有効量の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、即ち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００８１】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを防止および／または処置する方法であって、当該方法を必要とする対象に、本発明による化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００８２】
β部位アミロイド切断酵素の活性を調整する方法であって、当該方法を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【００８３】
処置方法にはまた、１日に１〜４回摂取する投与計画で活性成分を投与するステップを含めることもできる。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい。本明細書で下に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の手順により、周知の容易に入手可能な成分を使用して調製される。
【００８４】
アルツハイマー病またはその症状を処置または防止するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物および１種または複数種の追加の治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬（それ自体個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【００８５】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））第５版は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を伴って存在する血管性ＮＣＤなど）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【００８６】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症候群、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドに伴う認知症ならびに加齢黄斑変性、２型糖尿病ならびに他の代謝障害などの、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を防止または処置するための組成物も提供する。治療有効量の式（Ｉ）による化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む前記組成物。
【００８７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、もしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と、任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、または軟膏剤として投与することができる。
【００８９】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。このような単位剤形の例として、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量および大さじ量など、ならびにこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。
【００９０】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。
【００９１】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう。パーセンテージは全て組成物の総重量に基づくものである。
【００９２】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増加されてもよいことは明らかである。
【００９３】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間または数カ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当然のことながら、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。
【００９４】
典型的な投与量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤を１錠、１日１回もしくは１日数回服用、または活性成分の含量を比例的に多く含有する徐放カプセル剤もしくは錠剤を１つ、１日１回服用とすることができる。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００９５】
当業者には明らかなことであろうが、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または処置医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。
【００９６】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者には、それぞれに使用するのに好ましい化合物は、上記で好ましいと記載されている化合物であることが分かるであろう。組成物、方法およびキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００９７】
実験の部
以下で、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ａｑ．」は水溶液を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｒａｃ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｔ」は保持時間（単位は分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物のプロトン付加質量の遊離塩基を意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「Ｐ２Ｓ５」は五硫化リンを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」はアンモニウムヒドロゲノカルボナート（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｗｔ」は重量を意味する。
【００９８】
重要な中間体およびいくつかの最終化合物については、キラル中心の絶対配置（Ｒおよび／またはＳとして示す）を、既知の配置を有するサンプルとの比較、またはＶＣＤ（振動円偏光二色性）もしくはＸ線結晶構造解析などの絶対配置の決定に好適な分析方法の使用により確定した。
【００９９】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製。
【化１７】
2017538753.tif 000019
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を、３−ブロモアセトフェノン［（ＣＡＳ２１４２−６３−４）、３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ］と（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２１．９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６００ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１（３８ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
【０１００】
実施例Ａ２
中間体２の調製。
【化１８】
2017538753.tif 000020
中間体１（２０．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）とエチル（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノアート（１０．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（９５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−３０℃まで冷却した。温度を−３０℃に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１１０ｍＬ）を使用して反応を停止し、混合物を室温まで加温した。この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、塩水（２×）で洗浄した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体２（１５．７７ｇ、収率４６％）を得た。
【０１０１】
実施例Ａ３
中間体３の調製。
【化１９】
2017538753.tif 000021
三フッ化ホウ素エーテラート（１７．６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、中間体２（１５．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２７ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下にて−７８℃で滴加した。５分後、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ、１２０ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２０ｍＬ）で反応を停止し、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体３（８．２３ｇ、収率５０％）を得た。
【０１０２】
実施例Ａ４
中間体４の調製。
【化２０】
2017538753.tif 000022
ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を中間体３（８．２３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）にゆっくり添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ｐＨ８になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜４５／５５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体４（５．２６ｇ、収率９３％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１０３】
実施例Ａ５
中間体５の調製。
【化２１】
2017538753.tif 000023
Ｐ２Ｓ５（２．９２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を、中間体４（５．２６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。この混合物を６０℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾別し、有機溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を回収し、真空蒸発させて、中間体５（３．９４ｇ、収率８５％）をジアステレオマーの混合物（３：１）として得た。
【０１０４】
実施例Ａ６
中間体６の調製。
【化２２】
2017538753.tif 000024
中間体５（１．６７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をアンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ（１５３ｍＬ）溶液に溶解し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体６（１．４６ｇ、収率９２％、ジアステレオマーの混合物）を帯褐色油状物として得た。
【０１０５】
実施例Ａ７
中間体７の調製。
【化２３】
2017538753.tif 000025
中間体６（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４３ｍＬ）中で、アジ化ナトリウム（０．４８５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．７１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６３２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）と組み合わせ、この反応生成物を脱気した。その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミン（０．５６ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、反応が完了するまで１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭを添加した。有機層をアンモニア水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜８０／２０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体７（０．２７１ｇ、収率３１％、ジアステレオマーの混合物）を得た。
【０１０６】
実施例Ａ８
中間体８の調製。
【化２４】
2017538753.tif 000026
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２６ｇ、５５２．９９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン［（ＣＡＳ１９８４７７−８９−３）、１２０ｇ、５５２．９９ｍｍｏｌ］と（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６７ｇ、５５２．９９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６００ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５１／０〜５０／１）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体８（１００ｇ、収率５７％）を得た。
【０１０７】
実施例Ａ９
中間体９の調製。
【化２５】
2017538753.tif 000027
中間体８（１００ｇ、３１２．５ｍｍｏｌ）とエチル（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノアート（５３ｇ、３１２．５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。温度を−７８℃に維持しながらＬＤＡ溶液（６２５ｍＬ、３１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。十分に転換してから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）を使用して反応を停止し、混合物を室温まで加温した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、塩水（２×）で洗浄した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、中間体９（１００ｇ、収率８１％）を得、これをそのまま次の反応に使用した。
【０１０８】
実施例Ａ１０
中間体１０の調製。
【化２６】
2017538753.tif 000028
中間体３の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１０を調製した。中間体９（１２０ｇ、２４５．９ｍｍｏｌ）から出発して中間体１０を得、これをそのまま次の工程に使用した（１００ｇ、収率８０％）。
【０１０９】
実施例Ａ１１
中間体１１の調製。
【化２７】
2017538753.tif 000029
中間体４の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１１を調製した。中間体１０（１００ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１を得た（８．１ｇ、収率１２％）。
【０１１０】
実施例Ａ１２
中間体１２の調製。
【化２８】
2017538753.tif 000030
中間体５の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１２を調製した。中間体１１（８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２を白色粉末として得た（５．５３ｇ、収率７９％）。
【０１１１】
実施例Ａ１３
中間体１３の調製。
【化２９】
2017538753.tif 000031
中間体１２（５．５３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）をアンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ（４８２ｍＬ）溶液に溶解し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をアンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液（４８２ｍＬ）に再溶解し、反応混合物を９０℃で、十分に転換するまでさらに２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１３（５．０７３ｇ、収率９６％）を帯褐色油状物として得た。
【０１１２】
実施例Ａ１４
中間体１４の調製。
【化３０】
2017538753.tif 000032
中間体７の合成について報告したものと同様の合成手順に従って、中間体１４を調製した。中間体１３（５．０７３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１４を淡褐色油状物として得た。
【０１１３】
実施例Ａ１５
中間体１５の調製。
【化３１】
2017538753.tif 000033
塩化チオニル（１９．９ｍＬ、２７４．１４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（ＣＡＳ：３１８２６９−９３−１、２０ｇ、８０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６４ｍＬ）中混合物に０℃で添加した。この混合物を１６時間還流し、次いで揮発分を真空留去し、粗生成物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１５（１４．２２ｇ、６４％）を黄色油状物として得た。
【０１１４】
実施例Ａ１６
中間体１６の調製。
【化３２】
2017538753.tif 000034
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、６．０８ｇ、１５２．０６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した中間体１５（１３ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１０ｍＬ）溶液に添加した。２０分間撹拌してから、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（２４．７ｍＬ、１６４．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空留去して黄色固体を得、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１６（１３．４ｇ、７１％、ラセミ混合物）を黄色固体として得た。
【０１１５】
実施例Ａ１７
中間体１７の調製。
【化３３】
2017538753.tif 000035
水素化ホウ素ナトリウム（７．１２７ｇ、１８８．３７ｍｍｏｌ）を、中間体１６（１５ｇ、３７．６７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４４ｍＬ）と水（２６ｍＬ）との混合溶液（０℃に冷却）に、いくつかに分けて添加した。この混合物を５時間撹拌し、次いで、これをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／１００〜３０／７０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体１７（１１．６６ｇ、８７％、ラセミ混合物）を白色固体として得た。
【０１１６】
中間体１６および中間体１７の合成について報告したものと同様の反応条件を使用して、中間体１７は、市販の２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ：１２１８１５８−２２−５）から出発する２工程で得ることもできる。
【０１１７】
実施例Ａ１８
中間体１８の調製。
【化３４】
2017538753.tif 000036
メタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）とを、中間体１７（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液（０℃に冷却）に添加し、この混合物を２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗製物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜０／１００）で精製して、中間体１８（２２０ｍｇ、収率５８％、ラセミ混合物）を固体（融点１６６〜１６８℃）として得た。
【０１１８】
実施例Ａ１９
中間体１９の調製。
【化３５】
2017538753.tif 000037
Ｐ２Ｓ５（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を中間体１８（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を５０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に溶解し、３２％アンモニア水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間加熱し、次いで、これを水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液３０／９０／１０）で精製して、中間体１９（１０５ｍｇ、収率６２％、ラセミ混合物）を固体（融点１１０〜１１２℃）として得た。
【０１１９】
実施例Ａ２０
中間体２０の調製。
【化３６】
2017538753.tif 000038
塩化チオニル（１．２７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸［（ＣＡＳ８４１４５−２８−８）、２．２６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ］のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）懸濁液に滴加し、この混合物を１８時間還流した。次いで、混合物を真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（４５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（３．７２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁させ、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、中間体２０（２．３５ｇ、収率９６％、ラセミ混合物）を得た。
【０１２０】
実施例Ａ２１
中間体２１および中間体２２の調製。
【化３７】
2017538753.tif 000039
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３１ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を、中間体２０（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０９ｍＬ）溶液（０℃に冷却）に添加した。２０分間撹拌してから、エチル（２Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノアート（５．７１ｍＬ、３８．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体２１（１．３６ｇ、収率３９％、ラセミ混合物）および中間体２２（７６５ｍｇ、収率２３％、ラセミ混合物）を、両者とも白色固体として得た（中間体２１、融点１６１〜１６３℃；中間体２２、融点１８２〜１８４℃）。
【０１２１】
実施例Ａ２２
中間体２３の調製。
【化３８】
2017538753.tif 000040
水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、中間体２２（５５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１８：１．５ｍＬ）混合溶液（０℃に冷却）にいくつかに分けて添加し、この混合物を２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体２３（４９０ｍｇ、収率９８％、ラセミ混合物）を固体（融点１７０〜１７２℃）として得た。
【０１２２】
実施例Ａ２３
中間体２４の調製。
【化３９】
2017538753.tif 000041
メタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）とを、中間体２３（４７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液（０℃に冷却）に添加し、この混合物を２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗製物をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜１００／０）で精製して、中間体２４（３２２ｍｇ、収率７３％、ラセミ混合物）を固体（融点１７９〜１８１℃）として得た。
【０１２３】
実施例Ａ２４
中間体２５の調製。
【化４０】
2017538753.tif 000042
硝酸（発煙９０％、０．２ｍＬ）を中間体２４（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の硫酸（３．８ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜１００／０）で精製して、中間体２５（５２０ｍｇ、収率８９％、ラセミ混合物）を固体（融点２３０〜２３２℃）として得た。
【０１２４】
実施例Ａ２５
中間体２６の調製。
【化４１】
2017538753.tif 000043
パラジウム担持炭素（１０％ｗｔ／ｗｔ、９０ｍｇ、５０ｍｏｌ％）を中間体２５（５２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３４ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で終夜撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体２６（４５０ｍｇ、収率９６％、ラセミ混合物）を固体（融点１３４〜１３６℃）として得た。
【０１２５】
実施例Ａ２６
中間体２７の調製。
【化４２】
2017538753.tif 000044
Ｐ２Ｓ５（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を中間体２６（４５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を５０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をアンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に溶解し、３２％アンモニア水溶液（８ｍＬ）を添加し、この混合物をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＥｔＯＡｃ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液９０／１０）で精製して、中間体２７（１８８ｍｇ、収率４２％、ラセミ混合物）を固体（融点１３０〜１３２℃）として得た。
【０１２６】
代替として、中間体２７は、（順に）中間体２７、中間体２５および中間体２６の合成に使用したものと同様の合成順序に従って、中間体２４から出発して得ることもできる。
【０１２７】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１：（４Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミン、および化合物２：（４Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミンの調製。
【化４３】
2017538753.tif 000045
中間体６（０．２８４ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）と、５−ピリミジニルボロン酸（０．１５７ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（飽和水溶液、１．５ｍＬ）との混合液に溶解した。得られた混合物に窒素を通気し、次いで８０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いでこの残渣を、分取ＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）で精製し、化合物１（０．０８２ｇ、収率２９％）および別の画分を得、後者をさらに分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μＭ  ２００ｇ、５ｃｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＣＮ）で精製して、化合物２（５ｍｇ、収率２％）を得た。
【０１２８】
実施例Ｂ２
化合物３：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、および化合物４：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，４Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化４４】
2017538753.tif 000046
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．０６４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＴＭＭ（０．１４７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌してから、中間体７（０．１１３ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この混合物をさらに４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いでこの残渣を、分取ＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）で精製し、化合物３（３８ｍｇ、収率２２％）および化合物４（１４ｍｇ、収率８％）を得た。
【０１２９】
実施例Ｂ３
化合物５：Ｎ−［３−［（２Ｓ，４Ｒ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］−５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミド、および化合物６：Ｎ−［３−［（２Ｓ，４Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］−５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化４５】
2017538753.tif 000047
化合物２および化合物３の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸から出発して粗製混合物を得、さらに分取ＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）で精製して、化合物５（３０ｍｇ、収率１９％）および化合物６（１０ｍｇ、収率６％）を得た。
【０１３０】
実施例Ｂ４
化合物７：Ｎ−［３−［（２Ｓ，４Ｒ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド、および化合物８：Ｎ−［３−［（２Ｓ，４Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化４６】
2017538753.tif 000048
化合物２および化合物３の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−シアノ−２−カルボン酸から出発して粗製混合物を得、さらに最初に分取ＨＰＬＣにより、ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μＭ  ２００ｇ、５ｃｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＣＮ）で、次に分取ＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）で精製して、化合物５（３０ｍｇ、収率１９％）および化合物６（１０ｍｇ、収率６％）を得た。
【０１３１】
実施例Ｂ５
化合物９：Ｎ−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−６−アミノ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化４７】
2017538753.tif 000049
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．１５７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＴＭＭ（０．２９９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌してから、中間体１４（０．２８ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９２／８）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。ヘプタンで処理して白色沈殿物を得、これを終夜乾燥して（真空オーブン、５０℃）、化合物９（０．２４８ｇ、収率６０％）を得た。
【０１３２】
実施例Ｂ６
化合物１４：（±）−（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−２−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンの調製。
【化４８】
2017538753.tif 000050
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と５−ピリミジニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とを、ラセミ−中間体１９（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジオキサン（２．８：２．４ｍＬ）との混合溶液に添加し、この混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜８５／１５）で精製して、化合物１４（３３ｍｇ、収率６９％、ラセミ混合物、ｃｉｓ）を得た。
【０１３３】
実施例Ｂ７
化合物１５：（±）−Ｎ−（３−（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、化合物１９：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド、および化合物２０：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化４９】
2017538753.tif 000051
５−クロロピコリン酸（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に室温で添加した。５分撹拌してから、ラセミ−中間体２７のＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／１０〜９５／５）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、化合物１５（２８ｍｇ、収率３７％、ラセミ混合物）を白色固体として得、さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２６０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ４０％）で精製して、化合物１９（１３ｍｇ、収率９％）および化合物２０（１４ｍｇ、収率９％）を得た。
【０１３４】
実施例Ｂ８
化合物１６：
（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−２−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミド、化合物３５：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−２−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミド、および化合物３６：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−２−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
【化５０】
2017538753.tif 000052
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から出発し、分取ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液７４％、ＭｅＣＮ２６％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５８％、ＭｅＣＮ４２％への勾配）で精製した後に、化合物１６（７０ｍｇ、収率２８％）を得た。引き続きキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２８０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ２０％）で分離して、化合物３５（２４ｍｇ、収率１０％）および化合物３６（２９ｍｇ、収率１２％）を得た。
【０１３５】
実施例Ｂ９
化合物１７：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド、化合物２７：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミド、および化合物３４：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化５１】
2017538753.tif 000053
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から出発して化合物１７（９６ｍｇ、収率３６％）を得、さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  Ｄａｉｃｅｌ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２６０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ４０％）で精製して、化合物２７（３０ｍｇ、収率１１％）および化合物３４（３４ｍｇ、収率１３％）を得た。
【０１３６】
実施例Ｂ１０
化合物１８：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド、化合物２５：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミド、および化合物２６：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−シアノ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５２】
2017538753.tif 000054
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−シアノ−２−カルボン酸から出発し、分取ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相；ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液７４％、ＭｅＣＮ２６％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５８％、ＭｅＣＮ４２％ヘの勾配）で精製した後に、化合物１８（８０ｍｇ、収率３０％）を得た。引き続きキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２６０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ４０％）で分離して、化合物２５（３０ｍｇ、収率１１％）および化合物２６（２８ｍｇ、収率１１％）を得た。
【０１３７】
実施例Ｂ１１
化合物２１：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−３−メトキシ−ピリジン−２−アミン、化合物３７：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−３−メトキシ−ピリジン−２−アミン、および化合物２８：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−３−メトキシ−ピリジン−２−アミンの調製
【化５３】
2017538753.tif 000055
中間体２７（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（８．８ｍＬ）に溶解した。次に２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２７３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２ＳＯ４（０．１９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で７日間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。生成物を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／アンモニアの７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１００／０〜９２／８）で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して黄色固体を得、さらにＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液６７％、ＭｅＣＮ３３％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５０％、ＭｅＣＮ５０％への勾配）で精製して、化合物２１（１３５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２８０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ２０％）で分離して、化合物３７（４９ｍｇ、１８％）および化合物２８（５１ｍｇ、１８％）を得た。
【０１３８】
実施例Ｂ１２
化合物２２：（±）−２−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−アニリノ］ピリジン−３−カルボニトリル、化合物３８：２−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−アニリノ］ピリジン−３−カルボニトリル、および化合物３９：２−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−アニリノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化５４】
2017538753.tif 000056
化合物２１の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、２−クロロニコチノニトリルから出発し、ＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液６７％、ＭｅＣＮ３３％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５０％、ＭｅＣＮ５０％への勾配）で精製した後に、化合物２２（２７ｍｇ、収率１０％）を得た。さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２７０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ３０％）で分離して２つの画分を得、その各々をさらにＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１５０ｍｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．５％水溶液９０％、ＭｅＣＮ１０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．５％水溶液０％、ＭｅＣＮ１００％への勾配）で精製した。化合物３８（７ｍｇ、収率３％）および化合物３９（８ｍｇ、収率３％）を得た。
【０１３９】
実施例Ｂ１３
化合物２３：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、化合物２９：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、および化合物３０：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化５５】
2017538753.tif 000057
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−（２−メトキシエトキシ）−２−ピラジンカルボン酸から出発し、ＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液７４％、ＭｅＣＮ２６％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５８％、ＭｅＣＮ４２％ヘの勾配）で精製した後に、化合物２３（１５０ｍｇ、収率１８％）を得た。さらに、最初にアキラルＳＦＣにより、ＣＹＡＮＯ（６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：ＣＯ２８０％、０．３％  ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ２０％）で、次にキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２７０％、０．３％  ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ３０％）で分離して、化合物２９（２７ｍｇ、収率３％）および化合物３０（２９ｍｇ、収率４％）を得た。
【０１４０】
実施例Ｂ１４
化合物２４：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、化合物３１：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、および化合物３２：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化５６】
2017538753.tif 000058
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸から出発し、ＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液６７％、ＭｅＣＮ３３％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５０％、ＭｅＣＮ５０％ヘの勾配）で精製した後に、化合物２４（２７ｍｇ、収率１８％）を得た。さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２７０％、０．３％  ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ３０％）で分離して、化合物３１（９ｍｇ、収率６％）および化合物３２（１０ｍｇ、収率６％）を得た。
【０１４１】
実施例Ｂ１５
化合物４０：（±）−Ｎ−［３−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボキサミド、化合物３３：Ｎ−［３−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボキサミド、および化合物４１：Ｎ−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピロール−２−イル］−４−フルオロ−フェニル］−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５７】
2017538753.tif 000059
化合物１５の合成に使用したものと同様の合成手順に従い、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸から出発し、ＲＰ  ＨＰＬＣにより、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ（３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液６７％、ＭｅＣＮ３３％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ  ｐＨ９水溶液５０％、ＭｅＣＮ５０％ヘの勾配）で精製した後に、化合物４０（１４０ｍｇ、収率２１％）を得た。さらにキラルＳＦＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２６０％、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ４０％）で分離して、化合物３３（５４ｍｇ、収率８％）および化合物４１（５７ｍｇ、収率８％）を得た。
【０１４２】
表１の化合物１〜１３および表２の化合物１４〜４１は、上記の実施例のうちの１つに類似して調製した化合物の列挙である。塩形態が示されていない場合、その化合物は遊離塩基として得られたものである。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０１４３】
【表１】
2017538753.tif 000060
【０１４４】
【表２】
2017538753.tif 000061
【０１４５】
【表３】
2017538753.tif 000062
【０１４６】
【表４】
2017538753.tif 000063
【０１４７】
【表５】
2017538753.tif 000064
【０１４８】
【表６】
2017538753.tif 000065
【０１４９】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
ＬＣＭＳ一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０１５０】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１５１】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。同位体パターンが複数ある分子（例えばＢｒ、Ｃｌ）については、報告されている値は最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０１５２】
以下、「ＵＰＬＣ」超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器、「ＳＱＤ」シングル四重極検出器、「ＱＴＯＦ」四重極−飛行時間、「ＲＴ」室温、「ＢＥＨ」架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＣＳＨ」表面チャージハイブリッド。
【０１５３】
【表７】
2017538753.tif 000066
【０１５４】
融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０１５５】
【表８】
2017538753.tif 000067
【０１５６】
【表９】
2017538753.tif 000068
【０１５７】
【表１０】
2017538753.tif 000069
【０１５８】
旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、次のように報告した。［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後に括弧内で常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであると想定される）。
【０１５９】
【表１１】
2017538753.tif 000070
【０１６０】
ＳＦＣＭＳ−方法：
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般手順Ａ
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から８０℃までカラムを加熱するための切替弁を備えたカラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１６１】
方法１：
一般手順Ａに加えて：ＳＦＣでのキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）にて、０３０℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）で１８分保持、１５〜５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）で４．１０分保持とする。
【０１６２】
方法２：
一般手順Ａに加えて：ＳＦＣでのキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）にて、０３０℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相はＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有）で１５分保持とする。
【０１６３】
【表１２】
2017538753.tif 000071
【０１６４】
【表１３】
2017538753.tif 000072
【０１６５】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを備えているＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、５００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、または６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器にて、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
【０１６６】
【表１４】
2017538753.tif 000073
【０１６７】
【表１５】
2017538753.tif 000074
【０１６８】
【表１６】
2017538753.tif 000075
【０１６９】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明で提供される化合物は、β部位ＡＰＰ−切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼであるＢＡＣＥ１の阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられている。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、ＡβドメインのＮ末端側およびＣ末端側を、それぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼで順次切断することにより産生される。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、その酵素活性阻害能により、ＢＡＣＥ１において実質的にその効果を有すると予想される。このような阻害剤の挙動は、生化学的蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよび下記のＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイを用いて試験され、これらのアッセイは、このような化合物、とりわけ式（Ｉ）による化合物の同定に好適であり、表８および表９で示す。
【０１７１】
ＢＡＣＥ１の生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質は２つのフルオロフォアも含有し：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１に切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０１７２】
方法１
簡潔に述べると、３８４−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（４０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中で、１０μＭ基質とともに、最終濃度１μｇ／ｍＬの組換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で１２０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝１２０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ１２０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０１７３】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０１７４】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１７５】
方法２
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物またはＤＭＳＯの存在下にて、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ）中で、２０μＭ基質とともに、最終濃度０．０４μｇ／ｍＬの組換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で４５０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、様々なインキュベーション時間（０、３０、６０、９０、１２０および４５０分）で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線（０分〜１２０分の間、３０分毎）を使用して、高対照の最小基底シグナルが見出される時間を決定する。この時点（Ｔｘ）のシグナルを、４５０分時点のシグナルから減算するために使用する。結果は、Ｔ４５０とＴｘとの間の差としてＲＦＵで表す。
【０１７６】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０１７７】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１７８】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０１７９】
【表１７】
2017538753.tif 000076
【０１８０】
【表１８】
2017538753.tif 000077
【０１８１】
ＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、全Ａβレベルと、産生され、ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に分泌されるＡβ１−４２のレベルとを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２に基づいている。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間インキュベートし、次いでＡβ１−４２および全Ａβの測定を行う。全ＡβおよびＡβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、全ＡβおよびＡβ１−４２をそれぞれ検出するために、ストレプトアビジンで被覆したビーズに結合させたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５、および抗体Ａｂ４Ｇ８またはｃＡｂ４２／２６の複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。全ＡβまたはＡβ１−４２の存在下で、ビーズは極めて接近する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。発光は１時間のインキュベーション後に測定する（励起６５０ｎｍおよび発光６１５ｎｍ）。
【０１８２】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０１８３】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしでプレインキュベートした細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでプレインキュベートした細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１８４】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０１８５】
【表１９】
2017538753.tif 000078
【０１８６】
【表２０】
2017538753.tif 000079
【０１８７】
ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βセクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ変異を含有する。この基質は２つのフルオロフォアも含有し：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長と４０５ｎｍの発光とを有する蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専有の消光剤アクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起すると、共鳴エネルギー移動を通して、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。βセクレターゼに切断されると、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの十分な蛍光収率が回復される。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０１８８】
簡潔に述べると、３８４−ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下にて、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中で、１０μＭ基質とともに、最終濃度０．４μｇ／ｍＬの組換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間インキュベートする。次に、タンパク質分解量を、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で、蛍光測定（励起３２０ｎｍおよび発光４０５ｎｍ）によって直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０１８９】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
【０１９０】
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を用いない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を用いた反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１９１】
次の代表的な化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性が示された。
【０１９２】
【表２１】
2017538753.tif 000080
【国際調査報告】
2017538753.tif 000083
2017538753.tif 000084
2017538753.tif 000085