(57)【要約】
2017516836.tif 000150ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性受容体アンタゴニストとして、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書で規定される］の化学的実体が開示される。また、式（Ｉ）の化学的実体を含む医薬組成物、ならびに、式Ｉの化学的実体を投与することにより、ＮＲ２Ｂアンタゴニズムと関連する多様な疾患および障害、例えば、うつ病など、ＣＮＳの疾患および障害を処置する方法も開示される。式Ｉの化学的実体、およびその薬学的に許容される組成物は、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニズムと関連する様々な疾患および障害を処置するために有用である。
2017516836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１４】
2017516836.tif 000133
［式中、
ＹおよびＺのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｃ（Ｒ２）であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＯ２、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ５は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、水素、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８の各場合は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化学的実体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化１１５】
2017516836.tif 000134
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項３】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項２に記載の化学的実体。
【請求項４】
式（ＩＩａ）：
【化１１６】
2017516836.tif 000135
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項５】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである、
請求項４に記載の化学的実体。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化１１７】
2017516836.tif 000136
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項７】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項６に記載の化学的実体。
【請求項８】
式（ＩＩＩａ）：
【化１１８】
2017516836.tif 000137
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項９】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである、
請求項８に記載の化学的実体。
【請求項１０】
式（ＩＩＩｂ）：
【化１１９】
2017516836.tif 000138
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項１１】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである、
請求項１０に記載の化学的実体。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化１２０】
2017516836.tif 000139
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項１３】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項１２に記載の化学的実体。
【請求項１４】
式（ＩＶａ）：
【化１２１】
2017516836.tif 000140
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項１５】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである、
請求項１４に記載の化学的実体。
【請求項１６】
式（ＩＶｂ）：
【化１２２】
2017516836.tif 000141
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項１７】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである、
請求項１６に記載の化学的実体。
【請求項１８】
式（Ｖ）：
【化１２３】
2017516836.tif 000142
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項１９】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項１８に記載の化学的実体。
【請求項２０】
式（Ｖａ）：
【化１２４】
2017516836.tif 000143
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項２１】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である、
請求項２０に記載の化学的実体。
【請求項２２】
式（ＶＩ）：
【化１２５】
2017516836.tif 000144
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項２３】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項２２に記載の化学的実体。
【請求項２４】
式（ＶＩａ）：
【化１２６】
2017516836.tif 000145
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項２５】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である、
請求項２４に記載の化学的実体。
【請求項２６】
式（ＶＩｂ）：
【化１２７】
2017516836.tif 000146
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項２７】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である、
請求項２６に記載の化学的実体。
【請求項２８】
式（ＶＩＩ）：
【化１２８】
2017516836.tif 000147
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項２９】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である、
請求項２８に記載の化学的実体。
【請求項３０】
式（ＶＩＩａ）：
【化１２９】
2017516836.tif 000148
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項３１】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である、
請求項３０に記載の化学的実体。
【請求項３２】
式（ＶＩＩｂ）：
【化１３０】
2017516836.tif 000149
の化学的実体である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項３３】
Ｘが、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である、
請求項３２に記載の化学的実体。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
経口投与に適する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化学的実体を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
前記疾患または障害が、うつ病、疼痛、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかん、または片頭痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患または障害が、うつ病である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
元来、脳卒中および頭部外傷において開発された、非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、近年、うつ病の処置においても臨床的有効性を示している。非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンは、標準的なモノアミン再取込み阻害剤療法に対して抵抗性のうつ病において、迅速な発効および有効性を有することを示している（ＭａｔｈｅｗｓおよびＺａｒａｔｅ、２０１３年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７４巻：５１６〜１５８頁）。しかし、ケタミンなどの非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ある範囲の所望されない薬理学的活性であって、ヒトにおける適用を制限する薬理学的活性を有する。特に、解離性副作用または心因性副作用は、非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに、特に、顕著である。より近年では、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、広範にわたる臨床適応における潜在性を裏付けている。特に、ＮＲ２Ｂアンタゴニストはまた、早期段階の臨床試験において、抗うつ活性も裏付けている（Ｉｂｒａｈｉｍら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２巻、５５１〜５５７頁；Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８巻、６３１〜６３７頁）。さらに、選択性ＮＲ２Ｂアンタゴニストは、解離性副作用の大幅な低下のために、ケタミンなどの非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを上回る利点を有する。しかし、今日まで記載されているＮＲ２Ｂアンタゴニストは一般に、他の薬物特性に関して、欠点を呈示しており、ヒト薬物療法における潜在的な使用が限定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】ＭａｔｈｅｗｓおよびＺａｒａｔｅ、２０１３年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７４巻：５１６〜１５８頁
【非特許文献２】Ｉｂｒａｈｉｍら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２巻、５５１〜５５７頁
【非特許文献３】Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８巻、６３１〜６３７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
うつ病を含む、臨床適応の範囲における、広範な適用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている。本発明は、とりわけ、薬物動態性能、経口活性、心血管への安全性、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療安全性の指標となる尺度により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストに対する必要に取り組む。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2017516836.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書で規定される］の化学的実体が、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性受容体アンタゴニストであるという洞察を包含する。式Ｉの化学的実体、およびその薬学的に許容される組成物は、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニズムと関連する様々な疾患および障害を処置するために有用である。このような疾患および障害は、本明細書で記載される疾患および障害を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、実施例２．４．１において記載される、強制水泳試験の結果を示す図である。
【０００５】
【図２】図２は、実施例２．４．２において記載される、強制水泳試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
化学的実体についての一般的記載
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2017516836.tif 000004
［式中、
ＹおよびＺのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｃ（Ｒ２）であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＯ２、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ５は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、水素、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８の各場合は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化学的実体を提供する。
【０００７】
文脈からそうでないことが指定されるかまたは明らかでない限りにおいて、「化学的実体」という用語は、その「遊離」形態（該当する場合、例えば、「遊離化合物」または「遊離塩基」または「遊離酸」形態）にある場合であれ、塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態にある場合であれ、さらに、固体状態の形態にある場合であれ、他の形にある場合であれ、表示の構造を有する化合物を指す。一部の実施形態では、固体状態の形態は、アモルファス（すなわち、非結晶）形態であり、一部の実施形態では、固体状態の形態は、結晶形態である。一部の実施形態では、結晶形態（例えば、多形体、偽水和物、または水和物）。同様に、用語は、固体形態で提供されるのであれ、他の形で提供されるのであれ、化合物を包含する。そうでないことが指定されない限りにおいて、「化合物」に関して本明細書でなされる全ての言明は、規定される通りに、関連する化学的実体に適用される。
化学的実体および定義
【０００８】
そうでないことが指定されない限りにおいて、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語（またはこれに対する任意の変化形、例えば、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など）は、非限定的であることが意図されている。例えば、「Ａは、１、２、および３を含む」とは、Ａが、１、２、および３を含むがこれらに限定されないことを意味する。
【０００９】
そうでないことが指定されない限りにおいて、「〜など」という語句は、非限定的であることが意図される。例えば、「Ａは、塩素または臭素などのハロゲンでありうる」とは、Ａが、塩素または臭素でありうるがこれらに限定されないことを意味する。
【００１０】
本発明の化学的実体は、上記で一般的に記載された化学的実体を含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および分子種によりさらに例示される。そうでないことが指示されない限りにおいて、本明細書で使用される以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５版、裏表紙に従って同定し、具体的な官能基は、同書中で記載される通りに、一般的に規定する。加えて、有機化学の一般原理のほか、具体的な官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；ならびにＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年において記載されている。
【００１１】
「アルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、置換または非置換であり、直鎖状または分枝状である、一価の炭化水素鎖であって、完全に飽和であるか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有する、炭化水素鎖を意味する。そうでないことが指定されない限りにおいて、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、３〜７個の炭素原子を含有する（「Ｃ３〜Ｃ７アルキル」）。飽和アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などを含む。不飽和アルキル基とは、１または複数の炭素間二重結合または炭素間三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、アリル、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどを含む。「低級アルキル」という用語は、１〜４個（飽和の場合）、または２〜４個（不飽和の場合）の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間二重結合とを有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間三重結合とを有するアルキル基を指す。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、単環式で一価の炭化水素であって、完全に飽和であるか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対して単一の接合点を有する、炭化水素を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を含有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。
【００１３】
「アルコキシ」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００１５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、穏健な医療判断の範囲内にあり、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび低級動物の組織と接触させる使用に適し、妥当な有益性／危険性比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻：１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸と、無機塩基および有機塩基とに由来する塩を含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換法など、当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基による塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【００１６】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる、薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンを含む。
【００１７】
そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で描示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、光学異性体、ジアステレオマー、および幾何（またはコンフォメーション）異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ立体配置およびＳ立体配置、Ｚ二重結合異性体およびＥ二重結合異性体、ならびにＺコンフォメーション異性体およびＥコンフォメーション異性体を含むことも意図する。したがって、本化合物の、単一の立体化学異性体のほか、光学異性体、ジアステレオマー、および幾何（またはコンフォメーション）異性体の混合物も、本発明の範囲内にある。そうでないことが言明されない限りにおいて、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。加えて、そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で描示される構造はまた、１または複数の同位体に富む原子が存在する点でのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、本構造を有する化合物であって、水素、炭素、窒素、酸素、塩素、またはフッ素の、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３６Ｃｌ、または１８Ｆによる置きかえを含む化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、本発明に従う解析ツールとして、生物学アッセイにおけるプローブとして、または治療用薬剤として有用である。加えて、重水素（２Ｈ）など、重い同位体の組込みは、代謝安定性の増大から得られる、ある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減をもたらしうる。
化学的実体の例示的実施形態
【００１８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2017516836.tif 000005
［式中、
ＹおよびＺのうちの一方は、Ｎであり、他方は、Ｃ（Ｒ２）であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＯ２、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜６個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはシクロプロピルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、１〜３個のフッ素原子により置換されており；
Ｒ５は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ６は、水素、−Ｆまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８の各場合は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化学的実体を提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｘは、水素である。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＮである。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＯ２である。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｘは、フッ素または塩素である。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２またはＯＣＦＨ２である。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｘは、シクロプロピルである。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、フッ素または塩素である。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ７である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、フッ素または塩素である。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、フッ素または塩素である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、フッ素または塩素である。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ３である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３である。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ６は、フッ素である。
【００６４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩ）：
【化４】
2017516836.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００６５】
式（ＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００６６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩａ）：
【化５】
2017516836.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００６７】
式（ＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである。
【００６８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2017516836.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００６９】
式（ＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００７０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2017516836.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００７１】
式（ＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである。
【００７２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
2017516836.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００７３】
式（ＩＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである。
【００７４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶ）：
【化９】
2017516836.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００７５】
式（ＩＶ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶａ）：
【化１０】
2017516836.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００７７】
式（ＩＶａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである。
【００７８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶｂ）：
【化１１】
2017516836.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００７９】
式（ＩＶｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルである。
【００８０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（Ｖ）：
【化１２】
2017516836.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８１】
式（Ｖ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００８２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（Ｖａ）：
【化１３】
2017516836.tif 000015
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８３】
式（Ｖａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である。
【００８４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩ）：
【化１４】
2017516836.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８５】
式（ＶＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００８６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩａ）：
【化１５】
2017516836.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８７】
式（ＶＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である。
【００８８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩｂ）：
【化１６】
2017516836.tif 000018
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８９】
式（ＶＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である。
【００９０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2017516836.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９１】
式（ＶＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２であり；
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
【００９２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩａ）：
【化１８】
2017516836.tif 000020
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９３】
式（ＶＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である。
【００９４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩｂ）：
【化１９】
2017516836.tif 000021
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９５】
式（ＶＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦＨ２である。
【００９６】
式Ｉの例示的な化学的実体を、下記の表１．Ｃ〜８．Ｃに示す。
【表１−１】
2017516836.tif 000022
【表１−２】
2017516836.tif 000023
【表２−１】
2017516836.tif 000024
【表２−２】
2017516836.tif 000025
【表３−１】
2017516836.tif 000026
【表３−２】
2017516836.tif 000027
【表４−１】
2017516836.tif 000028
【表４−２】
2017516836.tif 000029
【表５−１】
2017516836.tif 000030
【表５−２】
2017516836.tif 000031
【表６】
2017516836.tif 000032
【表７】
2017516836.tif 000033
【表８−１】
2017516836.tif 000034
【表８−２】
2017516836.tif 000035
薬理学
【００９７】
グルタミン酸（ＧＬＵ）とは、哺乳動物の脳および中枢神経系（ＣＮＳ）における、基礎的な興奮性神経伝達物質である。この内因性神経伝達物質の効果は、代謝型Ｇタンパク質共役受容体（ｍＧｌｕＲ）と、リガンド作動性イオンチャネルまたはイオンチャネル型ＧｌｕＲとに広く分類される、グルタミン酸受容体（ＧＬＵＲ）へのＧＬＵの結合および活性化に媒介される。イオンチャネル型ＧＬＵＲは、選択性受容体アゴニストの作用に基づき、３つの主要なタイプ：ＮＭＤＡ（Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸選択性）受容体、ＫＡ（カイニン酸選択性）受容体、ならびにその構造および薬理学的機能が、近年、詳細に総説されている、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）受容体（Ｓ．  Ｆ．  Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０年、６２巻、４０５〜４９６頁）へと、薬理学的に分類される。電気生理学的研究は、ＮＭＤＡＲが、内因性Ｍｇ２＋による電圧依存性のチャネル遮断を受ける、カチオンイオンチャネルであることを裏付けている。コアゴニストとしてのグリシンの存在下における、グルタミン酸によるＮＭＤＡＲの活性化は、受容体であるイオンチャネルの開放を結果としてもたらす。これは、ひいてはＮａ＋およびＣａ２＋の、細胞への流入を可能とすることから、ニューロン内で、興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）と、Ｃａ２＋により活性化する第２のメッセンジャーシグナル伝達経路とを発生させる。Ｃａ２＋に対するそれらの透過性を介して、ＮＭＤＡ受容体が活性化することにより、学習および記憶ならびにシナプス可塑性など、ニューロンコミュニケーションの長期にわたる変化が調節される。
【００９８】
選択性リガンドについての独自の薬理学的特徴付け以来、分子生物学研究およびクローニング研究は、分子レベルにおけるＮＭＤＡＲの詳細な特徴付けを可能としてきた（Ｐａｏｌｅｔｔｉら、２０１３年、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４巻：３８３〜４００頁）。これによれば、ＮＭＤＡＲは、２つのＮＲ１サブユニットと、２つのＮＲ２サブユニットとを含むヘテロ四量体である。ＮＲ１サブユニットが、グリシンコアゴニストに対する結合性部位を含有するのに対し、ＮＲ２サブユニットは、グルタミン酸に対する結合性部位を含有する。ＮＲ１の複数のスプライス変異体および異なる遺伝子に由来するＮＲ２の４つのアイソフォーム（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ）の存在は、多様な分子の一連のＮＭＤＡＲを結果としてもたらす。ＮＭＤＡＲの薬理学的特性および電気生理学的特性は、特定のＮＲ１アイソフォームおよびＮＲ２サブタイプの組成に応じて変化する。さらに、ＮＲ２サブタイプアイソフォームは、細胞型および脳領域間で示差的に発現する。したがって、ＮＲ２サブユニットと選択的に相互作用する化合物は、特定の脳領域内で特異的な薬理学的効果を及ぼす可能性があり、高度の特異性および選択性を伴って、ＣＮＳ疾患を処置する潜在性を有しうる（例えば、ｖｚ副作用）。例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの発現が、小脳において、他の脳構造と比べて低度であること（Ｃｕｌｌ−Ｃａｎｄｙら、１９９８年、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７巻：１３６９〜１３８０頁）は、このサブタイプについて、低い運動副作用を指し示した。
【００９９】
ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニズムは、脳卒中、てんかん、疼痛、うつ病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む、様々なＣＮＳ疾患を処置するその潜在性について、広範にわたり探索されている（Ｐａｏｌｅｔｔｉら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１４巻：３８３〜４００頁；Ｓａｎｃｏｒａ、２００８年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．、７巻、４２６〜４３７頁）。ＮＭＤＡ受容体は、受容体阻害剤を開発するための、多数の薬理学的エントリーポイントをもたらす。ＮＭＤＡＲイオンチャネル孔の直接的遮断剤は、その有効性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける多様なＣＮＳ疾患モデルであって、てんかん、疼痛、および神経変性／脳卒中を含む疾患モデルにおいて裏付けうる、アンタゴニスト化合物の１つのファミリーを表す。しかし、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、およびケタミンにより例示される通り、このクラスの化合物は一般に、多様なＮＭＤＡ受容体サブタイプにわたる、非選択性化合物として類別される。
【化２０】
2017516836.tif 000036
【０１００】
ヒトにおいて、非選択性で高アフィニティーのＮＭＤＡＲアンタゴニストは一般に、幻覚、不快感、および協調運動の欠如を含む、重篤な臨床副作用と関連している。しかしながら、元は麻酔における使用のために承認された静脈内薬物であるケタミン（Ｈａａｓら、１９９２年、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｐｒｏｇ．、３９巻、６１〜６８頁）は近年、抗うつ治療としての臨床的有効性を裏付けている（Ｋａｔａｌｉｎｉｃら、２０１３年、Ａｕｓｔ．  Ｎ．  Ｚ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４７巻、７１０〜７２７頁）。短期ケタミン療法の抗うつ作用は、標準的なセロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）による薬物療法に要求されるおよそ６週間と比較して、本質的に即時的に発効する。したがって、薬物の静脈内投与は、急速な発効と、継続的な間欠的投与により維持されうる、有効性の延長とを示している（Ｚａｒａｔｅら、２００６年、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、６３巻、８５６〜８６４頁）。最後に、ケタミンは、標準的な薬物療法に対して抵抗性のうつ病（Ｍｕｒｒｏｕｇｈら、２０１３年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７０巻、１１３４〜１１４２頁）であって、双極性うつ病（Ｚａｒａｔｅら、２０１２年、Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７１巻、９３９〜９４６頁）を含むうつ病の症例において有効であることが示されている。しかし、重篤な副作用（Ｇｉａｎｎｉら、１９８５年、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、１９７〜２１７頁；Ｃｕｒｒａｎら、２０００年、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ、９５巻、５７５〜５９０頁）および潜在的な慢性毒性（Ｈａｒｄｙら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、３０巻：３６１１〜３６１７頁；Ｎｏｐｐｅｒｓら、２０１１年、Ｐａｉｎ、１５２巻：２１７３〜２１７８頁）を伴う静脈内薬物として、ケタミン療法の有用性は限定されており、短期的または間欠的投与へと制約されている。うつ病および他のＣＮＳ疾患のための療法として、より広範にわたる適用および有用性をもたらすために、長期投与しうる、副作用を低減した、経口の活性選択性ＮＭＤＡアンタゴニストが必要とされている。
【０１０１】
α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト薬の血管拡張剤であるイフェンプロジルは、ＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体サブタイプにおいて、新規のアロステリックモジュレーター作用機構を有することが決定された（Ｒｅｙｎｏｌｄｓら、１９８９年、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６巻、７５８〜７６５頁）。この新たな機構により、サブタイプ非選択性のイオンチャネル遮断剤の制限的副作用を伴わずに、治療的有効性を有する、ＮＭＤＡアンタゴニスト薬の新たなクラスの将来性が保持された。この発見に続き、所望されないα１−アドレナリン作動活性に対して最適化された、イフェンプロジルのＮＲ２Ｂ選択性アンタゴニスト類似体（Ｂｏｒｚａら、２００６年、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、６８７〜６９５頁；Ｌａｙｔｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、６９７〜７０９頁）は、Ｒｏ−２５，６９８１（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９７年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、２８３巻、１２８５〜１２９２頁）と、トラキソプロジルとして他の形でも公知のＣＰ−１０１，６０６（Ｃｈｅｎａｒｄら、１９９５年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、３１３８〜３１４５頁；Ｍｅｎｎｉｔｉら、１９９８年、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４巻、３０７〜３２２頁）とを含んだ。臨床研究では、ＣＰ−１０１，６０６は、静脈内投与の後で、ヒトにおいて、非選択性ＮＭＤＡアンタゴニストと比べて好適な解離性副作用プロファイルを伴う、抗うつ活性を証拠立てた（Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８巻、６３１〜６３７頁）。しかし、ＣＰ−１０１，６０６の薬物動態的特性は、最適未満であり、静脈内投与の制限を要求する。ＣＰ−１０１，６０６では、前述の抗うつ臨床研究における最適結果のために、緩徐型の静脈内注入プロトコールが要求された（Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８巻、６３１〜６３７頁）。
【化２１】
2017516836.tif 000037
【０１０２】
Ｂ．Ｒｕｐｐａら（Ｋ．Ｂ．  Ｒｕｐｐａら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、４７巻：８９〜１０３頁）により総説される通りに記載されている、他のＮＲ２Ｂアンタゴニストは、ＭＫ０６５７（Ｊ．Ａ．  ＭｃＣａｕｌｅｙら、３ｒｄ  Ａｎｇｌｏ−Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ａｒｅ、Ｓｗｅｄｅｎ、２００７年３月１１〜１４日；Ｌ．  Ｍｏｎｙら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、１５７巻：１３０１〜１３１７頁；また、国際出願公開第ＷＯ２００４／１０８７０５号；米国特許第７，５９２，３６０号も参照されたい）と、下記で描示される特異的な類似体であるＬＸ−１を含む、下記の式ＬＸの化合物（国際出願公開第ＷＯ２００６／１１３４７１号）とを含む。
【化２２】
2017516836.tif 000038
【０１０３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＮＲ２Ｂに対する効力を維持しながら、ｈＥＲＧおよびＣＹＰ２Ｄ６の安全性の問題を克服することに関して、塩基性のアミン部分を有するＮＲ２Ｂアンタゴニストにより提示される困難は、Ｋａｗａｉら（Ｍ．  Ｋａｗａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００７年、１７巻：５５３３〜５５３６頁）およびＢｒｏｗｎら（Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、２１巻：３３９９〜３４０３頁）により言及されている通り、十分に確立されている。化合物によるｈＥＲＧチャネルの阻害と、関連する心電図（ＥＣＧ）内のＱＴ延長とは、十分に認知された、ヒト心血管の安全性に対する重篤な危険性を表す（Ｈａｎｃｏｘら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、７３巻：１５９２〜１５９５頁）。ＱＴ延長は、心室性頻脈および突然死へと悪化しうる、トルサードドポアント（ＴｄＰ）型心臓不整脈をもたらす可能性がある。
【０１０４】
ＣＹＰ２Ｄ６を含むヒト代謝性シトクロムＰ−４５０酵素の、化合物による阻害は、薬物間相互作用のために、ヒト薬物の安全性に関する危険性を表す（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｌａ  Ｆ．  Ｎａｓｓａｒ編、著作権２００９年、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ）。こうして、ＣＹＰ２Ｄ６の基質である薬物のクリアランスは、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する化合物により低減される。結果は、施されたＣＹＰ２Ｄ６の薬物基質の蓄積に起因する、毒性または副作用の過負荷でありうる。抗うつ薬を含むＣＮＳ薬は、確立されたＣＹＰ２Ｄ６基質の間でも、特に突出している。したがって、とりわけ、うつ病を含むＣＮＳ適応における、共投薬および多剤併用の一般的な適用を踏まえると、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト薬について、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害は、全く所望されない。ＣＹ２Ｄ６基質の例は、フルオキセチン、パロキセチン、およびフルボキサミンなど、ＳＳＲＩクラスの抗うつ剤、ＳＳＮＩクラスの抗うつ剤であるデュロキセチン、ハロペリドール、リスペリドン、およびアリピペラゾールを含む、多数の抗精神病薬、メタプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびアルプレノロールを含む、多数のベータ−遮断性血圧降下剤、ならびにアルツハイマー病のための抗コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジルを含む（２０１４年５月２８日に、＜＜ｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕｐｕｉ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｐｈａｒｍ／ｄｄｉｓ／＞＞でアクセスされた、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ  ＤＡ（２００７年）、「Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｔａｂｌｅ」、Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。
【０１０５】
ＭＫ０６５７および近縁の類似体（Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０巻：８０７〜８１９頁）は、ＮＲ２Ｂアンタゴニストの作製の、ヒト経口バイオアベイラビリティーに照らした改善を表す。しかし、パーキンソン病を伴う患者における、公表された臨床有効性試験による研究では、経口投与後のＭＫ０６５７について、薬物に関連する収縮期血圧ならびに拡張期血圧の上昇の心血管副作用が記載されている（Ａｄｄｙら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．、２００９年、４９巻：８５６〜８６４頁）。健常老齢対象についての安全性研究でもまた、ＭＫ０６５７の単回投与後に、同様の血圧作用が観察されたことが報告されている。化合物ＬＸ−１は、動物では、経口バイオアベイラビリティーを裏付けているが、フェノール基を欠いており、これにより、ヒトにおける経口バイオアベイラビリティーが損なわれる可能性がある。しかし、本明細書で言及される通り、塩基性のピペリジン窒素原子を有する化合物ＬＸ−１は、ＩＣ５０＜１０μＭ（約４．５μＭ）で、ヒトｈＥＲＧチャネルの阻害を呈示し、ヒトＣＹＰ２Ｄ６代謝性酵素に対する阻害活性も呈示する（ＩＣ５０約１．０μＭ）。
【０１０６】
近年の総説において言及されている通り、広範にわたる適用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている（Ｋ．Ｂ．  Ｒｕｐｐａら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、４７巻：８９〜１０３頁）。薬物動態、吸収、代謝、排出（ＡＤＭＥ、例えば、経口活性）、有効性の改善、オフターゲット活性、長期経口療法に対してそれに適合する治療安全性の指標の改善により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト化合物が必要とされている。
【０１０７】
提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ受容体のアンタゴニストであり、経口バイオアベイラビリティー、薬物動態パラメータ、ＡＤＭＥ特性（例えば、ＣＹＰ阻害）、心臓イオンチャネル（例えば、ｈＥＲＧ）活性、および他の、受容体を媒介する、ＮＭＤＡ以外の、オフターゲットの副作用など、薬物の１または複数の薬学的特性に関して、技法上の利点を有する。一部の実施形態では、本発明は、提供される化学的実体は、呈示しうるヒトＣＹＰ２Ｄ６の阻害および／またはｈＥＲＧの阻害が低度である一方で、ヒトＮＲ２Ｂ受容体を阻害する強力なアンタゴニズムを呈示し、したがって、ヒトにおける適用に好適であるという発見を包含する。
【０１０８】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ａ機能的ＮＭＤＡ受容体と対比した、ＮＲ２Ｂ機能的ＮＭＤＡ受容体に対する選択性（ＮＲ２Ａに対するＩＣ５０／ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０の比として決定される「ＮＲ２Ｂ選択性」であり、ＩＣ５０値は、実施例２．１の手順に従い測定する）≧３００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧２５０である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧２００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧１５０である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧１００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧５０である。
【０１０９】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧ活性（実施例２．２の手順に従い測定される、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０として決定される）≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧３０μＭである。
【０１１０】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ機能的アンタゴニスト活性（実施例２．１の手順に従い測定される、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０として決定される）≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧ活性（実施例２．２の手順に従い測定される、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０として決定される）≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧３０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧３０μＭである。
【０１１１】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ機能的アンタゴニスト活性（実施例２．１の手順に従い測定される、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０として決定される）≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６阻害（実施例２．３の手順に従い決定される、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０として測定される）≧２μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧３μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧４μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０は約５〜１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧２μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧３μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧４μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０は約５〜１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧１０μＭである。
使用、製剤化、および投与、ならびに薬学的に許容される組成物
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化学的実体またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化学的実体の量は、生体試料中のＮＲ２Ｂ、または患者におけるＮＲ２Ｂを、測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。一部の実施形態では、本発明の組成物中の化学的実体の量は、生体試料中のＮＲ２Ｂ、または患者におけるＮＲ２Ｂを、測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。一部の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化する。一部の実施形態では、本発明の組成物を、患者への経口投与のために製剤化する。
【０１１３】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１１４】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、共に製剤化する化学的実体の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用されうる、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含む。
【０１１５】
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへと投与すると、直接的または間接的に、本発明の化学的実体、またはその阻害的に活性の代謝物もしくは残留物をもたらすことが可能な、本発明の化学的実体の、任意の非毒性のエステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される「その阻害的に活性の代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もまた、ＮＲ２Ｂの阻害剤であることを意味する。
【０１１７】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与することもでき、吸入スプレーにより投与することもでき、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与することもでき、植込み型レザバーを介して投与することもできる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下注射または注入法、静脈内注射または注入法、筋内注射または注入法、関節内注射または注入法、滑膜内注射または注入法、胸骨下注射または注入法、髄腔内注射または注入法、肝臓内注射または注入法、病変内注射または注入法、および頭蓋内注射または注入法を含む。組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁液の場合もあり、油性懸濁液の場合もある。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技法に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁液でもありうる。援用されうる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として従来援用されている。
【０１１８】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を援用することができる。オリーブ油またはヒマシ油など、薬学的に許容可能な天然油であって、とりわけ、それらのポリオキシエチル化変化形における天然油と同様、オレイン酸などの脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体も、注射剤の調製物中で有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコールによる希釈剤、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤中で一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）も含有しうる。また、一般に薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなど、他の一般に使用される界面活性剤、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１１９】
本発明の、薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含む、任意の許容可能な経口剤形により経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、添加することが典型的である。カプセル形態による経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用に要求される場合は、有効成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望の場合はまた、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加することができる。
【０１２０】
代替的に、本発明の、薬学的に許容される組成物は、直腸内投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体となり、したがって、直腸内では溶融し、薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２１】
とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用によりたやすくアクセス可能な領域または臓器を含む場合、本発明の、薬学的に許容される組成物はまた、局所投与することもできる。これらの領域または臓器の各々に適する局所製剤は、たやすく調製される。
【０１２２】
下部腸管のための局所適用は、直腸内坐剤用製剤（上記を参照されたい）により施すこともでき、適切な浣腸製剤により施すこともできる。また、局所経皮パッチも使用することができる。
【０１２３】
局所適用では、提供される、薬学的に許容される組成物を、１または複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏により製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体の石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水を含む。代替的に、提供される、薬学的に許容される組成物は、１または複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームにより製剤化することもできる。適切な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルによる蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
【０１２４】
眼科における使用では、提供される、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を伴うかまたは伴わずに、等張性でｐＨ調整された滅菌の生理食塩液中の微粉化懸濁液として製剤化することもでき、好ましくは、等張性でｐＨ調整された滅菌の生理食塩液中の溶液として製剤化することもできる。代替的に、眼科における使用では、薬学的に許容される組成物を、石油などの軟膏により製剤化することができる。
【０１２５】
本発明の、薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアゾールにより投与することもでき、吸入により投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に従い調製し、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を援用して、生理食塩液中の溶液として調製することができる。
【０１２６】
最も好ましくは、本発明の、薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化する。このような製剤は、食物を伴って投与することもでき、食物を伴わずに投与することもできる。一部の実施形態では、本発明の、薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与する。他の実施形態では、本発明の、薬学的に許容される組成物は、食物を伴って投与する。
【０１２７】
担体材料と組み合わせて、単一の剤形による組成物をもたらしうる、本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与方式を含む様々な因子に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投与量の阻害剤を、これらの組成物を施される患者へと投与しうるように、製剤化するものとする。
【０１２８】
また、任意の特定の患者のための具体的な投与レジメンおよび処置レジメンは、援用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与回数、排出速度、薬物の組合せ、および主治医の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することも理解されたい。組成物中の、本発明の化合物の量は、また、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
化学的実体および薬学的に許容される組成物の使用
【０１２９】
ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストの、ヒトへの治療適用については、Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら（Ｓ．Ｆ．  Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０年、６２巻：４０５〜４９６頁）、Ｂｅｉｎａｔら（Ｃ．  Ｂｅｉｎａｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、１７巻：４１６６〜４１９０頁）、およびＭｏｎｙら（Ｌ．  Ｍｏｎｙら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、１５７巻：１３０１〜１３１７頁）による総説にまとめられている。ＮＲ２Ｂのアンタゴニズムは、うつ病、疼痛、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、てんかん、および片頭痛を含む、疾患および障害の処置において有用でありうる。
【０１３０】
本発明で、ＮＲ２Ｂのアンタゴニストまたは中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患もしくは障害の処置として活用される化学的実体の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける、本発明の化合物の有効性の評価は、ＣＮＳの疾患または障害についての動物モデル、例えば、齧歯動物モデルまたは霊長動物モデルを使用して行うことができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＮＲ２Ｂを発現させる組織から単離された細胞系を使用して実施することもでき、ＮＲ２Ｂを組換えにより発現させる細胞系を使用して実施することもできる。加えて、例えば、ｃＡＭＰレベルまたはｃＧＭＰレベルを測定する生化学アッセイまたは機構ベースのアッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなども実施することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、細胞形状、タンパク質発現、および／または細胞傷害作用、酵素阻害活性、および／または本発明の化学的実体による細胞の処置の、その後の機能的な帰結を決定するアッセイを含む。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子に結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤の結合は、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定することができる。代替的に、阻害剤の結合は、新たな阻害剤を、公知の放射性リガンドへと結合させた精製タンパク質または精製核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことにより決定することができる。本発明において、ＮＲ２Ｂのアンタゴニストとして活用される化合物をアッセイするための詳細な条件については、下記の実施例で示す。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、従来のアッセイに対して改変を施して、同じ結果を得る同等なアッセイを開発しうることを察知することができる。
【０１３１】
本明細書で使用される「処置」、「〜を処置する」、および「〜を処置すること」という用語は、本明細書で記載される疾患もしくは障害、または１もしくは複数のその症状を転導すること、緩和すること、これらの発症を遅延させること、またはこれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１または複数の症状が発症した後で投与することができる。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下において投与することができる。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の履歴に照らして、かつ／または遺伝性因子もしくは他の感受性因子に照らして）、感受性の個体へと投与することができる。処置はまた、例えば、それらの再発を防止するか、または遅延させるように、症状が消失した後でも継続させることができる。
【０１３２】
本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＮＲ２Ｂと関連する疾患または障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１３５】
一部の実施形態では、疾患または障害は、合併症の不安障害を伴うかまたは伴わないうつ病、例えば、単一挿間性および再発性のうつ病性障害、気分変調障害、処置抵抗性のうつ病（ＴＲＤ、すなわち、他の薬物療法に応答しなかった、大うつ病性障害）である。
【０１３６】
一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、双極性Ｉ躁病性障害および双極性ＩＩ躁病性障害を含む双極性障害から選択される、急性感情障害である。
【０１３７】
一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、炎症、神経傷害、糖尿病性ニューロパチー、および帯状疱疹後神経痛を含む様々な発生源から生じる疼痛状態から選択される疼痛である。一部の実施形態では、疾患または障害は、片頭痛、線維筋痛症、および三叉神経痛など、難治性疾患または難治性障害と関連する。
【０１３８】
一部の実施形態では、疾患または障害は、睡眠障害、ならびに不眠症、ナルコレプシー、および特発性睡眠過剰を含むそれらの続発症から選択される。
【０１３９】
一部の実施形態では、疾患または障害は、てんかん、痙攣、および他の発作障害など、ニューロンの過剰興奮性（ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｌｉｔｙ）によって特徴付けられるＣＮＳ障害から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、疾患または障害は、パーキンソン病である。
【０１４１】
一部の実施形態では、疾患または障害は、ハンチントン病である。
【０１４２】
一部の実施形態では、疾患または障害は、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体病、および他の老人性認知症（例えば、血管性認知症）を含む障害に関連する認知機能不全である。
【０１４３】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で記載される障害を処置する方法であって、本発明の化学的実体を、１または複数の医薬剤と共に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化学的実体と組み合わせて使用されうる、適切な医薬剤は、例えば、うつ病の処置における、選択性セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；例えば、パーキンソン病の処置における、ドーパミン置換療法レジメンおよびドーパミンアゴニスト；定型抗精神病薬；非定型抗精神病薬；抗痙攣剤；興奮剤；アルツハイマー病治療；抗片頭痛剤；ならびに抗不安剤を含む。
【０１４４】
適切なＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、およびジメリジンを含む。
【０１４５】
適切なドーパミン置換療法レジメンは、Ｌ−ドーパの、カルビドパなど、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤による置換を含む。
【０１４６】
適切なドーパミン受容体アゴニストは、アプリンドル、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、パルドプルノクス、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、およびロチゴチンを含む。
【０１４７】
適切な定型抗精神病薬は、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、レボメプロマジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、およびプロクロルペラジンを含む。
【０１４８】
適切な非定型抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン（ｌｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クェチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノクス、ピマバンセリン、およびバビカセリンを含む。
【０１４９】
適切な抗痙攣剤は、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、およびジバルプロエクスを含む。
【０１５０】
適切な興奮剤は、Ａｄｄｅｒａｌｌ（アンフェタミン、デキストロアンフェタミン混合塩）、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、およびリスデキサンフェタミンを含む。
【０１５１】
適切なアルツハイマー病治療は、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、およびフペラジンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；エンセニクリンなどのアルファ−７ニコチン性アゴニスト；ならびにＢＡＣＥ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、およびベータアミロイドペプチド抗体など、Ａβ４２を低減する薬物を含む。
【０１５２】
適切な抗片頭痛薬は、エルゴタミン、およびスマトリプタンなど、５−ＨＴ１Ｄアゴニストであるトリプタンを含む。
【０１５３】
適切な抗不安薬は、ジアゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、およびクロナゼパムなどのベンゾジアゼピン受容体モジュレーターを含む。
【０１５４】
本発明の化学的実体と共に使用するための、他の適切な薬剤は、メマンチンおよびモダフィニルを含む。
【０１５５】
要求される正確な量は、種、年齢、および対象の全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、対象により変化するであろう。本発明の化学的実体は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化することが好ましい。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、物理的に個別の薬剤単位であって、処置される患者に適する単位を指す。しかし、本発明の化学的実体および組成物の、毎日の総使用量は、主治医により、穏健な医療判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための、具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；援用される具体的な化学的実体の活性；援用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食餌；援用される具体的な化学的実体の投与回数、投与経路、および排出速度；処置の持続期間；援用される具体的な化学的実体と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療技術分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５６】
本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物へと、経口投与、直腸内投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所（粉末、軟膏、または滴下剤によるものとして）投与、口腔内投与、経口スプレーまたは経鼻スプレーとしての投与など、処置される感染の重症度に応じて投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化学的実体は、所望の治療的効果を得るように、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、毎日１回または複数回にわたり、経口投与することもでき、非経口投与することもできる。
【０１５７】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など、当技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの希釈剤も含有しうる。不活性の希釈剤のほか、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含みうる。
【０１５８】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもありうる。援用されうる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．塩化ナトリウム溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として従来援用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を援用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製物中で使用する。
【０１５９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌処理することもでき、使用の前に、滅菌水中または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させうる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌処理することもできる。
【０１６０】
本発明の化学的実体の効果を延長するために、皮下注射または筋内注射からの化学的実体の吸収を遅らせることを所望することが多い。これは、水溶性が低度の結晶性材料またはアモルファス材料の懸濁液を使用することにより達成することができる。次いで、化学的実体の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、ひいては結晶のサイズおよび結晶の形態に依存しうる。代替的に、化学的実体の非経口投与形態の遅延吸収は、化学的実体を、油ビヒクル中に溶解させるか、または懸濁させることにより達成する。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー内で、化学的実体のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製する。化学的実体の、ポリマーに対する比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、化学的実体の放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注射用デポ製剤はまた、化学的実体を、体内組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製する。
【０１６１】
直腸内投与または膣内投与のための組成物は、本発明の化学的実体を、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用蝋などであり、雰囲気温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸内腔または膣内腔では溶融し、活性の化学的実体を放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製しうる坐剤であることが好ましい。
【０１６２】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形では、活性の化学的実体を、クエン酸塩ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）アガーアガー、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速化剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。
【０１６３】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、硬および軟ゼラチン充填カプセル内の充填剤としても援用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒である固体剤形は、医薬製剤化技術分野で周知の腸溶性コーティング、および他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより調製することができる。それらは、任意選択で、乳白剤を含有することも可能であり、また、腸管のある特定の部分内だけで、または腸管のある特定の部分内で優先的に、任意選択で、遅延方式で、有効成分を放出する組成でもありうる。使用されうる包埋組成物の例は、ポリマー性物質および蝋を含む。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、硬および軟ゼラチン充填カプセル内の充填剤としても援用することができる。
【０１６４】
活性の化学的実体はまた、上記で言及した、１または複数の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態でもありうる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒である固体剤形は、医薬製剤化技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより調製することができる。このような固体剤形では、活性の化学的実体は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなど、少なくとも１つの不活性の希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常の慣行の通り、不活性の希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースなど、錠剤化のための滑沢剤および他の錠剤化のための補助剤も含みうる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。それらは、任意選択で、乳白剤を含有することも可能であり、また、腸管のある特定の部分内だけで、または腸管のある特定の部分内で優先的に、任意選択で、遅延方式で、有効成分を放出する組成でもありうる。使用されうる包埋組成物の例は、ポリマー性物質および蝋を含む。
【０１６５】
本発明の化学的実体の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチを含む。活性の化学的実体を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および、要求に応じて、任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合する。また、眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内にあるものとして想定される。加えて、本発明は、化学的実体の体内への制御送達をもたらす利点を付加した経皮パッチの使用も想定する。このような剤形は、化学的実体を、適正な媒体中に溶解または分散させることにより作製することができる。また、吸収増強剤も、皮膚を隔てた化学的実体の流れを増大させるのに使用することができる。速度は、速度制御膜をもたらすことにより制御することもでき、化学的実体を、ポリマーマトリックス内またはゲル内に分散させることにより制御することもできる。
【０１６６】
本明細書で使用される「組合せ」、「組み合わされた」という用語、および関連の用語は、本発明に従う、治療用薬剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化学的実体は、別の治療用薬剤と共に、個別の単位剤形により同時的にもしくは逐次的に投与することもでき、または単一の単位剤形内に併せて投与することもできる。したがって、本発明は、式Ｉの化学的実体と、さらなる治療用薬剤と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む単一の単位剤形を提供する。
【０１６７】
提供される化学的実体およびさらなる治療用薬剤の両方の量（上記で記載したさらなる治療用薬剤を含む組成物中の）であって、担体材料と組み合わせて、単一の剤形をもたらしうる量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投与量の、提供される化学的実体を投与しうるように、製剤化するものとする。
【０１６８】
さらなる治療用薬剤を含む組成物中では、このさらなる治療用薬剤と、本発明の化学的実体とは、相乗的に作用しうる。したがって、このような組成物中のさらなる治療用薬剤の量は、この治療用薬剤だけを活用する単剤療法において要求される量未満となろう。このような組成物中では、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００μｇの間の投与量の、さらなる治療用薬剤を投与することができる。
【０１６９】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療用薬剤の量は、この治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物により通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療用薬剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０１７０】
一部の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化学的実体および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬を提供する。
【０１７１】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化学的実体の使用を提供する。
一般的な合成法
【０１７２】
式Ｉの化学的実体は、スキーム１もしくはスキーム２に従い、かつ／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム１
【化２３】
2017516836.tif 000039
ａ．塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）、有機溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）、加熱。ｂ．任意選択の官能基転換。ｃ．Ｚ保護基の除去（例えば、Ｚ＝ＴＨＰにはＨＣｌ）
【０１７３】
スキーム１で描示される方法の第１のステップでは、式ＸＩＩの化合物を、一般式Ｘ［式中、Ｚは、水素または適切な保護基（例えば、ＴＨＰ（２−テトラヒドロピラニル））であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で規定した通りである］の中間体の、一般式ＸＩ［式中、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］のピリジン中間体を伴う、ピペリジン窒素アルキル化により調製することができる。一般式ＸＩの中間体のアルキル化におけるＹ基は、ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、またはメシル酸、トシル酸、トリフル酸（ＯＳＯ２ＣＦ３）、もしくはノナフル酸（ＯＳＯ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３）などのスルホン酸基など、アニオン性脱離基を表す。アルキル化反応は、適切なプロトン性（例えば、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶媒または非プロトン性（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）溶媒中、雰囲気〜１６０℃、好ましくは、５０℃〜１００℃の間（例えば、４０〜８０℃）の温度、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。式Ｘの中間体が、Ｚ＝Ｈを有し、式ＸＩの中間体内のＸ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りである場合、式ＸＩＩのアルキル化生成物は、式Ｉの化合物である。代替的に、任意選択の１または複数のステップにおいて、当技術分野で公知の方法を使用して、１または複数のＸ’置換基、Ｒ１’置換基、Ｒ２’置換基、またはＲ３’置換基を適切な形でマスクされた基として含有する式ＸＩＩの化合物を転換して、式ＸＩＩＩ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で規定した通りである］の化合物をもたらすこともできる（例えば、式ＸＩＩ［式中、Ｘ’＝ＮＯ２である］の化合物では、水素化ステップは、式ＸＩＩＩ［式中、Ｘ＝ＮＨ２である］の化合物をもたらす）。式ＸＩＩＩ［式中、Ｚは、保護基である］の中間体は、当技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｚ＝ＴＨＰ保護基の場合、適切な有機溶媒中で含水ＨＣｌを使用して）、式Ｉの化合物へと転換することができる。
【０１７４】
式Ｉの化合物を合成する代替法を、スキーム２に描示する。
スキーム２
【化２４】
2017516836.tif 000040
ａ．塩基またはブッフバルト反応に媒介されるアミンカップリング反応条件。ｂ．任意選択のステップ、例えば、官能基転換およびＺ保護基の除去。ｃ．塩基、Ｒ５Ｘ。ｄ．Ｚ保護基の除去。
【０１７５】
第１のステップでは、塩基またはブッフバルト反応に媒介される、式ＸＸ［式中、式ＸＩの中間体内のＸ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体の、式ＸＸＩ［式中、Ｚは、水素または適切な保護基であり、Ｒ４は、上記で規定した通りであり、Ｙは、適切な脱離基である］のピラゾロピリミジン中間体とのカップリングにより、式ＸＸＩＩの化合物をもたらす。ある特定の場合には、塩基に媒介されるカップリングが適し、有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）中、５０℃〜１８０℃、好ましくは、７０℃〜１２０℃の間の温度、適切な三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。ある特定の場合には、パラジウム触媒を使用するブッフバルト条件を、カップリング反応のために使用することができる。式ＸＩＩＩ［式中、Ｒ５は、メチルである］の中間体を調製するために、式ＸＸＩＩの化合物を、適切な非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の適切な塩基（例えば、ＮａＨ）で処理した後、適切な温度のメチル化試薬（例えば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチル）を添加することができる。式ＸＩＩＩ［式中、Ｚは、保護基である］の中間体は、当技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｚ＝ＴＨＰ保護基の場合、適切な有機溶媒中で含水ＨＣｌを使用して）、式Ｉの化合物へと転換することができる。
【０１７６】
一般式ＸＩ［式中、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体であるピリジンは、スキーム３に従い、かつ／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム３
【化２５】
2017516836.tif 000041
【０１７７】
式ＸＸＸＩの出発物質である２−ブロモピリジンまたは２−クロロピリジンは、購入することもでき、当技術分野で公知の方法を使用して例えば、ザンドマイヤー反応により、対応する２−アミノピリジンから合成することもできる。乾燥ＤＭＳＯ中の高温下における、式ＸＸＸＩの化合物の、エチル２，２−ジフルオロ−２−ヨードアセテートとの、銅に媒介されるカップリングにより、一般式ＸＸＸＩＩの中間体をもたらす。例えば、エタノール中でホウ化水素ナトリウムを使用する、適切な条件下における、その後のエステル基還元により、一般式ＸＸＸＩＩＩの、対応するアルコールをもたらす。一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物内のアルコール基を、当技術分野で公知の方法を使用して、適切な脱離基、例えば、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホン酸塩へと転換することができる。例えば、０℃における、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを伴うエーテル溶媒中のトリフル酸無水物による処理を使用して、式ＸＩ（Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＦ３）のトリフルオロメタンスルホン酸塩を調製することができる。式ＸＸＸＩＶの４−Ｂｏｃアミノピペリジンの、式ＸＩの中間体によるアルキル化により、式ＸＸの化合物をもたらす。アルキル化反応は、適切な非プロトン性（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）溶媒中、−１０℃〜１００℃の温度（好ましくは、０℃〜８０℃）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。
【０１７８】
一般式Ｘ［式中、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体は、スキーム４に従い、かつ／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム４
【化２６】
2017516836.tif 000042
ａ．塩基またはブッフバルト反応に媒介されるアミンカップリング反応条件。ｂ．アルキル化条件を使用する、Ｒ５基、例えば、塩基、Ｒ５Ｉの任意選択の導入。ｃ．例えば、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ／ＥｔＯＨによる触媒水素化を介するＣｂｚの除去。
【０１７９】
第１のステップでは、式Ｌの出発物質である、４−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルで保護されたピペリジンを、塩基条件下またはブッフバルト反応条件下で、式ＸＸＩの中間体とカップリングさせて、一般式ＬＩの中間体をもたらすことができる。任意選択の第２のステップでは、アルキル化反応によりＲ５基を導入して、一般式ＬＩＩ［式中、Ｒ５は、水素以外である］の中間体をもたらすことができる。最終ステップでは、Ｃｂｚ保護基を、触媒水素化または当技術分野で公知の代替法により除去して、一般式Ｘの中間体をもたらすことができる。
【０１８０】
一般式ＸＸＩ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルである］の中間体は、スキーム５に従い、かつ／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム５
【化２７】
2017516836.tif 000043
ａ．Ｒ４ＭｇＢｒ、エーテル。ｂ．酸化。ｃ．ヒドラジン水和物。ｄ．ジヒドロピラン、ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ−ＴｓＯＨ。
【０１８１】
第１のステップでは、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを、当技術分野で公知の条件を使用して、グリニャール試薬、例えば、対応する臭化物であるＲ４Ｂｒに由来するＲ４ＭｇＢｒと反応させて、一般式ＬＩＩＩのアルコールをもたらす。当技術分野で公知の、例えば、デス−マーチン試薬である、ＭｎＯ２またはＣｒＯ３を使用して、ケトンをベンジル二級アルコールから調製するための条件下における、式ＬＩＩＩの中間体の酸化により、式ＬＩＶの中間体をもたらす。式ＬＩＶの中間体の、ヒドラジンを伴う処理により、一般式ＸＸＩ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｚは、水素である］の化合物をもたらす。後者を、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を伴う非プロトン性有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で、ジヒドロピランにより処理して、一般式ＸＸＩ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｚは、テトラヒドロピラニル保護基である］の化合物をもたらすことができる。
【実施例】
【０１８２】
下記の実施例で描示される通り、ある特定の例示的実施形態では、化学的実体は、以下の手順に従い調製する。一般的方法では、本発明のある特定の化学的実体の合成について描示するが、以下の方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書で記載される全ての化学的実体、ならびにこれらの化学的実体の各々のサブクラスおよび分子種へと適用しうることが察知されるであろう。
【０１８３】
温度は、摂氏度で示す。そうでないことが言及されない限りにおいて、全ての蒸発は、低圧下、好ましくは、１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの間で実施する。中間体および最終生成物の構造は、標準的な解析的方法、例えば、質量分析およびＮＭＲ分光法により確認する。
【０１８４】
略号：
ａｑ：含水
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル（「エーテル」）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｅｑ：同等物
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量分析
ＭＳ（ＥＳＩ）：エレクトロスプレーイオン化法による質量分析
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｒｔ：室温
Ｔｆ：トリフル酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフル酸無水物
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
（実施例１）
化学的実体
（実施例１．Ａ）
中間体
（実施例１．Ａ．１）
中間体１：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2017516836.tif 000044
【０１８５】
トルエン（２０ｍＬ）中の、アロプリノール（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へと、ＰＯＣｌ３（７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、撹拌しながら、２時間にわたり、８５℃へと加熱した。混合物を冷まし、容量の半分へと濃縮し、２ＭのＫ２ＨＰＯ４（２００ｍＬ）へと注ぎ込んだ。混合物を、室温で一晩にわたり撹拌し、濾過した。濾過物質を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄橙色の粉末（１．６ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ４の計算値：１５４．０；実測値：１５５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．Ａ．２）
中間体２：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン
【化２９】
2017516836.tif 000045
【０１８６】
ＴＨＦ（１Ｌ）中の、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ジヒドロピラン（３１ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、還流するまで加熱した。１時間にわたり撹拌した後で、ジヒドロピラン（１６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）の別のバッチを添加した。さらに１時間にわたり撹拌した後で、溶液を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２％〜１０％）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（５０ｇ、９０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏの計算値：２３８；実測値：２３９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  −  ５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  −  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例１．Ａ．３）
中間体３：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化３０】
2017516836.tif 000046
ステップ１：ベンジル４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
2017516836.tif 000047
【０１８７】
イソプロパノール（１００ｍＬ）中の、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）と、ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後で、結果として得られる溶液を、ｒｔへと冷却し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（２５％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（６．４ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：４３６；実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９９  −  ５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  −  ４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化３２】
2017516836.tif 000048
【０１８８】
１０％のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、ベンジル４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液へと、１０％のＰｄ／Ｃを添加した。混合物を、３０℃で３６時間にわたり水素化した。混合物を、濾過し、濃縮して、オフホワイトの粉末（５．３ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値：３０２；実測値：３０３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  −  ５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８  −  ５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  −  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１）
【化３３】
2017516836.tif 000049
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）アセテート
【化３４】
2017516836.tif 000050
【０１８９】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）との溶液へと、銅粉末（８００ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃へと加熱し、一晩にわたり撹拌した。混合物を、水へと注ぎ込み、室温で１時間にわたり撹拌した。最終的な懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わされた有機相を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油（１．１ｇ、８６％）としての表題の粗化合物をもたらし、これを、次のステップで直接使用した。
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール
【化３５】
2017516836.tif 000051
【０１９０】
エタノール（２５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）アセテート（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液へと、室温で、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、混合物を、１Ｍの含水ＨＣｌにより、氷浴温度でクエンチングした。混合物を、１Ｍの含水ＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされたＥｔＯＡｃ相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（５２０ｍｇ、６０％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  ａｎｄ  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｔ，  Ｊ＝７．０  ａｎｄ  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化３６】
2017516836.tif 000052
【０１９１】
乾燥エーテル（１０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）との溶液へと、窒素雰囲気下、０℃で、滴下により、Ｔｆ２Ｏ（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。このようにして得られたピンク色の懸濁液を、室温で２時間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライト（ｃｅｉｌｉｔｅ）のパッドを介して濾過した。濾過物を、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（３２０ｍｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  ａｎｄ  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  ａｎｄ  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2017516836.tif 000053
【０１９２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）との溶液を、４０℃へと加熱した。一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、真空中で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（４０６ｍｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：４４３．３；実測値：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  ａｎｄ  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  ａｎｄ  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  ａｎｄ  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  −  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５７  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ５：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８】
2017516836.tif 000054
【０１９３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０６ｍｇ、０．９２ｍｏｌ）の溶液へと、飽和ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。室温で一晩にわたり撹拌した後で、ＴＨＰ基を除去した。懸濁液を、真空中で濃縮し、１Ｍの含水ＮａＯＨで塩基性化させた。塩基性の含水混合物を、ＤＣＭで抽出した。組み合わされたＤＭＣ相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の粉末（２１９ｍｇ、６６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ７の計算値：３５９．２；実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  ａｎｄ  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１・ＨＣｌ）
【化３９】
2017516836.tif 000055
【０１９４】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌの２．０Ｍのメタノール溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、溶液を濃縮して、白色の粉末（１１５ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ７の計算値：３５９．２；実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  ａｎｄ  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．４）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−４）
【化４０】
2017516836.tif 000056
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセテート
【化４１】
2017516836.tif 000057
【０１９５】
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−５−メチルピリジン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（３．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩にわたり、５０℃へと加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。酢酸エチル層は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（３．７ｇ、７４％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化４２】
2017516836.tif 000058
【０１９６】
エタノール（４５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセテート（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌにより、氷水浴中でクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．６ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝  １２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化４３】
2017516836.tif 000059
【０１９７】
無水エーテル（４０ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノール（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮し、シリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｔ）（ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（１．０ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル−カルバメート
【化４４】
2017516836.tif 000060
【０１９８】
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌しながら、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（１．０ｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３５５．２；実測値：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化４５】
2017516836.tif 000061
【０１９９】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（１２．５ｍｌ）を、０℃で添加した。ｒｔ．で３０分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（４００ｍｇ、６０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３の計算値：２５５．２；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2017516836.tif 000062
【０２００】
ｎ−ＢｕＯＨ中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で一晩にわたり撹拌した。橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１９０ｍｇ、４０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：４５７．３；実測値：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７−５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2017516836.tif 000063
【０２０１】
ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、２．６ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。４時間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨで中和させた。混合物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、濃縮して、白色の固体（１４５ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：３７３．２；実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．４ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−４・ＨＣｌ）
【化４８】
2017516836.tif 000064
【０２０２】
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．１５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（１４５ｍｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：３７３．２；実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．５）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−５）
【化４９】
2017516836.tif 000065
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化５０】
2017516836.tif 000066
【０２０３】
ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−ヨードアセテート（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（２．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、固体ケーキを、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（２．５ｇ、４２％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【化５１】
2017516836.tif 000067
【０２０４】
エタノール（１９ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。撹拌された反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体（８５０ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化５２】
2017516836.tif 000068
【０２０５】
無水エーテル（３３ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過した。固体物質を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（７６０ｍｇ、７５％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化５３】
2017516836.tif 000069
【０２０６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．１６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．０５ｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：４０９．２；実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），
ステップ５：１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化５４】
2017516836.tif 000070
【０２０７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（４．４ｍＬ）を、氷水浴温度で添加した。ｒ．ｔ．で１５分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油（２２６ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ５Ｎ３の計算値：３０９．１；実測値：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
2017516836.tif 000071
【０２０８】
ｎ−ブチルアルコール（３ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（２２６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後で、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１０５ｍｇ、２ステップ全体の収率３４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ７の計算値：４２７．２；実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．５ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−５・ＨＣｌ）
【化５６】
2017516836.tif 000072
【０２０９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、明るい黄色の固体（１１３ｍｇ、１００％）としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ７の計算値：４２７．２；実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  −  ８．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１５）
Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１５）
【化５７】
2017516836.tif 000073
ステップ１：２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン
【化５８】
2017516836.tif 000074
【０２１０】
３，５−ジフルオロピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、４８％のＨＢｒ溶液（１０ｍＬ）へと、ゆっくりと添加した。次いで、結果として得られる混合物へと、０℃で、２０分間かけて、Ｂｒ２（２．３６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１０℃へと冷却した。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．６５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけて添加し、混合物を、さらに３０分間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて添加し、混合物を、室温へと温めた。混合物を、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固体（２．７７ｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｔ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ２：エチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化５９】
2017516836.tif 000075
【０２１１】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（６．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で一晩にわたり撹拌した。反応混合物を、強く撹拌しながら、水（１００ｍＬ）中の、二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体を、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾過物を、塩水へと添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８９０ｍｇ、７３％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ３：２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化６０】
2017516836.tif 000076
【０２１２】
エタノール（２０ｍＬ）中の、エチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒ．ｔ．で１時間にわたり撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌにより、氷水浴温度でクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（５３５ｍｇ、８１％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６  ａｎｄ  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ４：２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化６１】
2017516836.tif 000077
【０２１３】
無水エーテル（２５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（４８５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．８４ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。反応混合物を、ｒｔへと温めた。ｒ．ｔ．で１５分後、懸濁液を、セライトを介して濾過し、固体を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮して、薄黄色の油（１．１ｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、直接使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−カルバメート
【化６２】
2017516836.tif 000078
【０２１４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．０９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４３ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（７５４ｍｇ、７４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２の計算値：３７７．２；実測値：３７８．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化６３】
2017516836.tif 000079
【０２１５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（５ｍＬ）を、氷水浴下で冷却しながら添加した。ｒ．ｔ．で１５分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油（５１４ｍｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１５Ｆ４Ｎ３の計算値：２７７．１；実測値：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化６４】
2017516836.tif 000080
【０２１６】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の、１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後で、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１１０ｍｇ、５２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ４Ｎ７の計算値：３９５．２；実測値：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１５ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１５・ＨＣｌ）
【化６５】
2017516836.tif 000081
【０２１７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（４８．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、６２μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、白色の固体（５５．２ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ４Ｎ７の計算値：３９５．２；実測値：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１６）
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１６）
【化６６】
2017516836.tif 000082
ステップ１：２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジン
【化６７】
2017516836.tif 000083
【０２１８】
５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、４８％のＨＢｒ溶液（２０ｍＬ）へと、ゆっくりと添加した。次いで、結果として得られる混合物へと、０℃で、２０分間かけて、Ｂｒ２（５．２４ｍＬ、１０２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１０℃へと冷却した。水（２０ｍＬ）中の、ＮａＮＯ２（５．８８ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけて添加し、混合物を、さらに３０分間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）中の、ＮａＯＨ（１２ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて添加し、混合物を、室温へと温めた。混合物を、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固体（６．４３ｇ、９０％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ２：エチル２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化６８】
2017516836.tif 000084
【０２１９】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．９３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（１．２１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱し、強く撹拌しながら、水（２００ｍＬ）中の、二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（２１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。反応混合物を、セライトを介して濾過し、固体ケーキを、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（２．０８ｇ、８６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：２５３．０；実測値：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  −  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ３：２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化６９】
2017516836.tif 000085
【０２２０】
エタノール（４０ｍＬ）中の、エチル２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（３４１ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、室温で１時間にわたり撹拌した。撹拌された反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．７２ｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯの計算値：２１１．０；実測値：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ４：２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化７０】
2017516836.tif 000086
【０２２１】
無水エーテル（４５ｍＬ）中の、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。反応混合物を、ｒｔへと温め、１時間にわたり撹拌した。橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、固体を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮して、薄黄色の油（１．６５ｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらした。化合物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化７１】
2017516836.tif 000087
【０２２２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．９２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体（１．６４ｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３９３．１；実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９１  −  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化７２】
2017516836.tif 000088
【０２２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、０℃で添加した。ｒ．ｔ．で１５分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油（１．４３ｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：２９３．１；実測値：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７３】
2017516836.tif 000089
【０２２４】
ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の、１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後で、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（９６．５ｍｇ、３５％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７の計算値：４１１．１；実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１６ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１６・ＨＣｌ）
【化７４】
2017516836.tif 000090
【０２２５】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、白色の固体（１０４ｍｇ、１００％）としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７の計算値：４１１．１；実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７）
【化７５】
2017516836.tif 000091
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）アセテート
【化７６】
2017516836.tif 000092
【０２２６】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、銅粉末（１．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩にわたり５０℃へと撹拌した後で、混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水へと注ぎ込み、３０分間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過した。有機相を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．６ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化７７】
2017516836.tif 000093
【０２２７】
エタノール（３０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）アセテート（１．６８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（４１０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。固体のＮａＢＨ４を、徐々に溶解させて、透明な溶液を形成した。３０分間にわたり撹拌した後で、反応混合物を、１Ｎの含水ＨＣｌにより、０℃でクエンチングした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の粉末（１．３ｇ、１００％）としての生成物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化７８】
2017516836.tif 000094
【０２２８】
乾燥させたエーテル（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エタノール（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、滴下により添加した。１時間にわたり撹拌した後で、懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮して、表題の粗化合物（２００ｍｇ）をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。
ステップ４：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７９】
2017516836.tif 000095
【０２２９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。一晩にわたり撹拌した後で、溶液を濃縮し、シリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（２５０ｍｇ、６９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：４７５．２；実測値：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  −  １．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ５：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８０】
2017516836.tif 000096
【０２３０】
５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液へと、エーテル中のＨＣｌ溶液を添加した。溶液は、白色の懸濁液へと急速に変化した。３０℃で２時間にわたり撹拌した後で、ＴＨＰ基を、完全に除去した。懸濁液を濃縮し、ＤＣＭ中および含水ＮａＯＨ中へと分割した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮した物を、ヘキサン中に３０％のＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の粉末（１９９ｍｇ、６３％）としての遊離塩基をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ７の計算値：３９１．２；実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  −  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１７ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７・ＨＣｌ）
【化８１】
2017516836.tif 000097
【０２３１】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へと、２．０Ｍのメタノール性ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、溶液を濃縮して、薄褐色の粉末（２１５ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ７の計算値：３９１．２；実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４６  −  ８．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  −  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１８）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１８）
【化８２】
2017516836.tif 000098
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化８３】
2017516836.tif 000099
【０２３２】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（５６８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（９８０ｍｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【化８４】
2017516836.tif 000100
【０２３３】
エタノール（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（９８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１９４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でゆっくりと添加し、混合物を、３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（７８０ｍｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化８５】
2017516836.tif 000101
【０２３４】
乾燥させたエーテル（１５ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（７８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．９ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８７０ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、次のステップのために直接使用した。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート
【化８６】
2017516836.tif 000102
【０２３５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（８７０ｍｇ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（８７０ｍｇ、６４％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  −  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ５：１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−アミン
【化８７】
2017516836.tif 000103
【０２３６】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（８７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（５ｍｌ）を、氷水浴下で添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（６００ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８  −  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８８】
2017516836.tif 000104
【０２３７】
ｎ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃へと加熱した。９０℃で一晩にわたり撹拌した後で、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（１９０ｍｇ、４７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ７の計算値：４４５．２；実測値：４４６．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），８．１９  （ｓ  ，１Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１８ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１８・ＨＣｌ）
【化８９】
2017516836.tif 000105
【０２３８】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．１４ｍＬ）を、ｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（１２７ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６の計算値：４４５．２；実測値：４４６．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２４）
Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−２４）
【化９０】
2017516836.tif 000106
ステップ１：２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン
【化９１】
2017516836.tif 000107
【０２３９】
４０％の含水ＨＢｒ（８ｍＬ）中の、３，５−ジクロロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液へと、臭素（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、滴下により添加した。橙色の懸濁液を、−２０℃で、２時間にわたり撹拌した後、−２０℃で、含水ＮａＮＯ２（１．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。このようにして得られた混合物を、雰囲気温度で、さらに２時間にわたり撹拌した。褐色の混合物を、３０％の含水ＮａＯＨにより、０℃で、ｐＨ約１２へと塩基性化させた。薄黄色の混合物を、エーテルで抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（７３０ｍｇ、５２％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ２：エチル２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化９２】
2017516836.tif 000108
【０２４０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．４０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）との溶液へと、銅粉末（２５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。このようにして得られた混合物を、９０℃へと加熱し、一晩にわたり撹拌した。混合物を、水へと注ぎ込み、室温でさらに１時間にわたり撹拌した。最終的な懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わされた有機相を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油（４１０ｍｇ、７７％）としての表題の粗化合物をもたらした。
ステップ３：２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化９３】
2017516836.tif 000109
【０２４１】
エタノール（１０ｍＬ）中の、エチル２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。３０分間にわたり撹拌した後、エステルを使い切り、混合物を、１Ｍの含水ＨＣｌにより、氷浴温度でクエンチングした。混合物を、１Ｍの含水ＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされたＥｔＯＡｃ相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２５０ｍｇ、５０％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ４：２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化９４】
2017516836.tif 000110
【０２４２】
乾燥エーテル（５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．２２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、滴下により添加した。このようにして得られたピンク色の懸濁液を、室温で２時間にわたり撹拌した。アルコールを使い切った後で、懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過した。濾過物を、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（２１０ｍｇ、５３％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップ５：Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９５】
2017516836.tif 000111
【０２４３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）との溶液を、４０℃へと加熱した。一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、真空中で濃縮し、シリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（１８５ｍｇ、６５％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７Ｏの計算値：５１１．２；実測値：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ）  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９６】
2017516836.tif 000112
【０２４４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へと、飽和ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で一晩にわたり撹拌した後で、懸濁液を、真空中で濃縮し、１Ｍの含水ＮａＯＨで塩基性化させた。塩基性の含水混合物を、ＤＣＭで抽出した。組み合わされたＤＣＭ相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の粉末（１２０ｍｇ、７９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７の計算値：４２７．１；実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  −  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２４ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−２４・ＨＣｌ）
【化９７】
2017516836.tif 000113
【０２４５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌのメタノール溶液（０．１ｍＬ、２．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、溶液を濃縮して、白色の粉末（９２ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７の計算値：４２７．１；実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  −  ８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．３３）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−３３）
【化９８】
2017516836.tif 000114
【０２４６】
ブチルアルコール（３ｍｌ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後で、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（９８ｍｇ、６２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ５Ｎ７の計算値：４４１．２；実測値：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．３３ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−３３・ＨＣｌ）
【化９９】
2017516836.tif 000115
【０２４７】
ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．０９４ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（８９ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ５Ｎ７の計算値：４４１．２；実測値：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１２７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１２７）
【化１００】
2017516836.tif 000116
ステップ１：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０１】
2017516836.tif 000117
【０２４８】
ｉ−ＰｒＯＨ中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃で一晩にわたり撹拌した。橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１６０ｍｇ、３８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ５Ｎ７の計算値：５１１．２；実測値：５１２．５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７−５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７（ｔ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０２】
2017516836.tif 000118
【０２４９】
ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、２．６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。４時間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨの溶液を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層（ｏｒａｎｉｃ  ｌａｙｅｒ）を乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１３０ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ７の計算値：４２７．１５；実測値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．７５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１２７ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１２７・ＨＣｌ）
【化１０３】
2017516836.tif 000119
【０２５０】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（１４０ｍｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ７の計算値：４２７．２；実測値：４２８．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８−８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０８−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１４２）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１４２）
【化１０４】
2017516836.tif 000120
ステップ１：５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１０５】
2017516836.tif 000121
【０２５１】
５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）中の、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（９．９６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液を、−５℃へと冷却し、３０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（６．３９ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、滴下により添加した。１０分後、３０ｍＬの水中のＫＩ（２２．５ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を、添加の経過にわたり、内部温度を１０℃未満に維持しながら、−５℃で滴下により添加した。反応混合物を、ｒｔへと温め、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。６ＮのＮａＯＨ  ５０ｍＬを添加することにより、水性層のｐＨを、１１へと調整し、層を分離し、有機層を、０．３ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３  １２０ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２５／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１４．６ｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ６Ｈ３Ｆ３ＩＮの計算値：２７３．０；実測値：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ２：エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテート
【化１０６】
2017516836.tif 000122
【０２５２】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の、５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１０．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（６．７６ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱した。２０時間後、反応混合物を、強く撹拌しながら、水（１５００ｍＬ）中の、二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（１２１ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体を、エーテルですすいだ。濾過物を、塩水へと添加し、エーテル（２回にわたり）で抽出した。組み合わされた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（８．９６ｇ、６３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１０Ｈ８Ｆ５ＮＯ２の計算値：２６９．２；実測値：２７０．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
【化１０７】
2017516836.tif 000123
【０２５３】
エタノール（１６５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテート（８．８６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１．７９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌにより、氷水浴温度でクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水および塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（６．１３ｇ、８２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ８Ｈ６Ｆ５ＮＯの計算値：２２７．０；実測値：２２８．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ４：２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０８】
2017516836.tif 000124
【０２５４】
乾燥エーテル（４４ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．３９ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．４８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。濾過物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体（１．４７ｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル−カルバメート
【化１０９】
2017516836.tif 000125
【０２５５】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．６３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．３７ｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：４０９．２；実測値：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ６：１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１１０】
2017516836.tif 000126
【０２５６】
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（１．３６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（８ｍｌ）を、氷水浴温度で添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後で、出発材料を使い切り、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＭのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．０ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ５Ｎ３の計算値：３０９．１；実測値：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１１】
2017516836.tif 000127
【０２５７】
ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液へと、４−クロロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）とを、窒素下で添加した。混合物を、一晩にわたり、８５℃へと加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（３６６ｍｇ、８６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ５Ｎ７Ｏの計算値：５２５．２；実測値：５２６．６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  −  ２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ）．
ステップ８：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１２】
2017516836.tif 000128
【０２５８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、１０ｍＬ）を、ｒｔで添加した。４時間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮して、白色の固体（２７９ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ５Ｎ７の計算値：４４１．２；実測値：４４２．５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例１．１４２ａ）
（ＨＣｌ塩）：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１４２・ＨＣｌ）
【化１１３】
2017516836.tif 000129
【０２５９】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、白色の固体（２８９ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ５Ｎ７の計算値：４４１．２；実測値：４４２．５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例２）
アッセイ
（実施例２．１）
ＮＲ２Ｂアンタゴニスト活性
【０２６０】
クローニングされたヒトＮＲ１／ＮＲ２ＢおよびヒトＮＲ１／ＮＲ２Ａのそれぞれを安定的に発現させるＨＥＫ２９３細胞系を、既に記載されている標準的な方法（Ｈａｎｓｅｎら、Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．、１１巻：３０４頁、２００８年）に従い確立した。これらの細胞における、アゴニストとしてのグルタミン酸およびコアゴニストであるグリシンによる、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｂサブタイプの活性化は、カルシウムの流入を結果としてもたらし、これは、蛍光インジケーターであるＦｌｕｏ−４によりモニタリングすることができる。蛍光の変化を測定することにより、化合物の、ＮＲ２Ａ受容体およびＮＲ２Ｂ受容体に対する効果を査定する、細胞ベースのアッセイが実装されている（Ｈａｎｓｅｎら、Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．、１１巻：３０４頁、２００８年）。
【０２６１】
ＮＲ２Ａ受容体またはＮＲ２Ｂ受容体を安定的に発現させるＨＥＫ２９３細胞は、加湿型ＣＯ２インキュベーター内の、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１０μＭのＭＫ８０１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および５０μＭのＡＰ−５（Ｔｏｃｒｉｓ）を補充したＤＭＥＭ中、３７℃で培養した。実験のために、細胞は、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェル黒クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）へと、ウェル１つ当たりの細胞約５０，０００個の密度で播種した。一晩にわたる培養の後で、増殖培地を、ウェルから除去し、細胞を、４μＭのｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するハンクス緩衝液中、３７℃で６０分間にわたりインキュベートした。色素ローディングの後で、細胞を、ハンクス緩衝液で３回にわたり洗浄し、０．１％のＢＳＡを伴うハンクス緩衝液中で調製された、多様な濃度の被験化合物と共に、室温で１０分間にわたりインキュベートした。細胞プレートを、ＦＤＳＳ  μＣｅｌｌ蛍光リーダー（浜松ホトニクス株式会社）上に置いた。２０秒間の、バックグラウンド蛍光の読取り後、最終濃度を１００μＭとするアゴニストであるグルタミン酸と、最終濃度を５０μＭとするコアゴニストのグリシンとを、細胞へと添加して、受容体を活性化させ、結果として得られる蛍光変化を記録し、定量化した。蛍光強度の変化に基づき、被験化合物の薬理学的効果を解析し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｉｎｃ）を使用する、非線形最小二乗法による、濃度依存的な応答の、標準的なロジスティック式：
振幅＝振幅の最大値／（１＋（ＩＣ５０／［アンタゴニスト］）ｎ）
への当てはめから、ＩＣ５０値を導出した。結果を、下記の表に示す。
【表９】
2017516836.tif 000130
（実施例２．２）
ｈＥＲＧチャネルの阻害
【０２６２】
アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞内で安定的に発現させたｈＥＲＧチャネルに対して実施した。細胞は、加湿型ＣＯ２インキュベーター内のＤＭＥＭ、１０％のウシ胎仔血清、および抗生剤からなる増殖培地中、３７℃で培養した。アッセイの前に、細胞を、１２ｍｍのＰＤＬでコーティングされたガラス製のカバースリップ上に播種し、３５ｍｍのペトリディッシュ内で培養した。１６〜４０時間の培養後、カバースリップを、ＯｃｔａＦｌｏｗ潅流システム（ＡＬＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のチャンバー内の、細胞外溶液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、ｐＨ７．３５、容積モル浸透圧濃度を２９０とする）の一定の流動下に移した。全細胞パッチクランプ法を、細胞内溶液（１２０ｍＭのＫＣｌ、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、および４ｍＭのＡＴＰ−Ｋ２、ＰＨ７．２、容積モル浸透圧濃度を３００とする）で満たされた、ガラス製のマイクロピペットにより実施した。試験中は、ギガ絶縁を維持した。電圧制御および電流測定は、Ａｘｏｎ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ  ７００Ｂ、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １４４０Ａ、およびＣＬＡＭＰＥＸ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して実行した。全細胞ｈＥＲＧ電流は、ペトロスキープロトコールに従い記録した：細胞は、−８０ｍＶで保持し、−４０ｍＶで２０ミリ秒のプレパルスを伴う電圧ステップで−８０ｍＶから３０ｍＶへと急上昇させ、２秒間にわたり維持した。脱分極後、電圧を、−４０ｍＶへと降下させ、２秒間にわたり維持し、−８０ｍＶへと戻した。被験化合物は、石英毛細管の先端（２００μｍの内径）で適用し、流量は、ＯｃｔａＦｌｏｗ潅流システムで、２〜３ｍｌ／分に制御した。異なる濃度の化合物を、細胞へと、５分間にわたり適用し、ｈＥＲＧ電流を、化合物による処置の前、処置の間、および処置の後において、３回にわたり測定した。データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して解析した。結果を、下記の表に示す。
【表１０】
2017516836.tif 000131
（実施例２．３）
ＣＹＰ  Ｐ４５０酵素の阻害
【０２６３】
被験化合物の、ＣＹＰ  Ｐ４５０の５つの主要なアイソフォームに対する阻害活性は、プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔから購入した）と、これらのアイソフォームのための選択性基質とを使用することにより査定した。これらのＣＹＰアイソフォームおよびそれらの対応するプローブ基質は、以下：ＣＹＰ１Ａ２（フェナセチン、３０μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（トルブタミド（ｔｏｌｕｔａｍｉｄｅ）、１００μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｓ−メフェニトイン、４０μＭ）、ＣＹＰ２Ｄ６（デキストロメトルファン、５μＭ）、およびＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム、１μＭ）の通りである。全てのプローブ基質は、それらのＫｍｓの近傍またはＫｍｓを下回る濃度で使用した。実験のために、１０ｕＭの被験化合物または系列希釈液中の被験化合物、上記で記載したＣＹＰプローブ基質、およびｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でプールされた０．２ｍｇ／ｍＬのＨＬＭによる反応混合物であって、最終的な容量を２００μＬとする反応混合物を、３７℃で１０分間にわたり、三連でプレインキュベートした。反応は、最終濃度を１ｍＭとするＮＡＤＰＨを添加することにより開始させた。反応は、１０分後（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）、または３０分後（ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９）に、内部標準物質（ＩＳ）を伴う１００μＬ氷冷アセトニトリルを添加することにより終了させた。次いで、試料を、１３，０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へと注入して、個別のＣＹＰ４５０アイソフォームにより形成されたプローブ基質の特異的な代謝物の濃度を定量化した。阻害比は、
（Ｍｔ−Ｍ０）／Ｍｗａｔｅｒ×１００％
［式中、ＭｔおよびＭ０が、被験化合物の存在下で、反応の始点および終点において、個別のＣＹＰ４５０アイソフォームにより形成された、特異的なプローブ基質の代謝物の濃度を表すのに対し、Ｍｗａｔｅｒは、被験化合物の非存在下で、反応の終点における、特異的な代謝物の濃度を表す］として計算する。データは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）として提示する。被験化合物の、特異的なＣＹＰ４５０アイソフォームに対する活性を滴定するために、濃度依存的な応答をプロットし、ＩＣ５０値を計算した。結果を、下記の表に示す。
【表１１】
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（実施例２．４）
強制水泳試験
【０２６４】
強制水泳試験を使用して、抗うつ活性を査定した（Ｐｏｒｓｏｌｔら、１９７７年、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２９巻：３２７〜３３６頁）。そこから逃れられない状況下で泳ぐことを強制されたマウスは、急に動かなくなる。イミプラミンなど、抗うつ活性を伴う薬物は、不動状態で費やされる時間の長さを短縮する。したがって、薬物投与の後で実行される試験中の不動時間の長さは、抗うつ活性の有用な指標を表す（Ｌｕｃｋｉら、２００１年、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１５５巻：３１５〜３２２頁）。
【０２６５】
体重２５〜３５ｇの雄マウス（ＮＬＭＮ株）を、試験に使用した。全ての動物は、温度（２２〜２４℃）および湿度（５０〜６０％）を制御した環境であって、飼料および水へのアクセスを自由とし、明暗周期を１２時間とする環境で飼育した。被験化合物を、水中の、０．５％のジメチルスルホキシド、４％のヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン中に溶解させて、適切な投与溶液を作製した。薬物は、１ｋｇ当たりの投与容量を１０ｍＬとする腹腔内注射により投与した。試験は、投与の２０〜６０分後に開始させた。抗うつ活性についての試験は、Ｄａｒｃｉら（Ｄａｒｃｉら、２００４年、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９９巻：１３５〜１４６頁）により記載されている通りに実行した。マウスを、高さを２０ｃｍとし、直径を２１ｃｍとする、白色のプラスチック製の円筒であって、水位を１０ｃｍとする、２５±２℃の水を含有する円筒内に入れた。マウスを、６分間にわたり録画し、録画のうちの最後の４分間を、オフラインの盲検観察者が解析した。観察者は、動物が、全ての活動（もがくこと、泳ぐこと、飛び跳ねることなど）をやめ、水の上に受動的に浮揚した時点で、動かなくなったと判定した。各動物が不動状態で費やした時間の長さを記録し、化合物の効果についての統計学的解析のために使用した。群間差は、スチューデントのｔ検定、または一元ＡＮＯＶＡに続く、ダネットの事後検定により査定した。
【０２６６】
実施例２．４．１、および２．４．２のいずれにおいても、陽性対照化合物であるイミプラミン（１ｋｇ当たり３２ｍｇ、ＩＰ）は、予測される抗うつ活性を示した（図１および２を参照されたい）。これらの結果は、提供される化合物は、ヒトうつ病についての標準的なモデルで調べると、抗うつ活性を呈示することを指し示す。
（実施例２．４．１）
化合物Ｃ−５
【０２６７】
化合物Ｃ−５は、不動を、ビヒクル群で観察される１８８±６．６秒間から、それぞれ、１ｋｇ当たり３ｍｇ（ｎ＝１０、ｐ＜０．０５）および１ｋｇ当たり１０ｍｇ（ｎ＝９、ｐ＜０．０１）で処置された群において観察される、１１１±１８．３および８９±１４．４秒間へと、著明に短縮させた。結果を、図１に示す（図中、Ｃ−５を、「実施例５」と表示する）：バーは、各投与群についての不動時間の平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０、＊＊＊／＊＊：それぞれ、一元ＡＮＯＶＡ、ダネットの事後検定によるｐ＜０．００１／０．０１のときに、ビヒクル群と異なる）を表す。用量は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として施す。イミプラミンの用量は、３２ｍｐｋであった。
（実施例２．４．２）
化合物Ｃ−１８
【０２６８】
化合物Ｃ−１８は、強制水泳試験において、１ｋｇ当たり１０ｍｇで投与したところ、ＩＰ投与の２０分後に有効であった（不動時間＝ビヒクル群における１７５±１４秒間と対比した９７±１６秒間、ｎ＝１０、ｐ＜０．０１）。結果を、図２に示す（図中、Ｃ−１８を、「実施例１８」と表示する）：バーは、各研究群についての不動時間の平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０、＊＊＊／＊＊：それぞれ、一元ＡＮＯＶＡ、ダネットの事後検定によるｐ＜０．００１／０．０１のときに、ビヒクル群と異なる）を表す。用量は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として施す。イミプラミンの用量は、３２ｍｐｋであった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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