(57)【要約】  本発明は、スルホンアミド誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製のための方法、およびそのような方法において使用される中間体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の新たなスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤、または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、明細書において定義されている通りである］に関する。Ｎａｖ１．７阻害剤は、幅広い障害、特に疼痛の治療において、潜在的に有用である。【化１】2017516803.tif 000150
2017516803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017516803.tif 000146
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｈｅｔは、「Ｃ結合した」チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ＣｌまたはＣＮであり、
Ｒ３ａは、ＨまたはＣＦ３であり、
Ｒ３ｂは、Ｈであるか、またはＲ３ａがＨである場合、ＣＦ３であってもよく、
Ｒ４は、
【化２】
2017516803.tif 000147
であり、
Ｒ５は、ＣＨ３−（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−であり、
ｎは、１から１５である］。
【請求項２】
Ｈｅｔが、「Ｃ結合した」チアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ＣＮである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３ａが、ＣＦ３であり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、
【化３】
2017516803.tif 000148
である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
ｎが、４である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
ｎが、１２である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化４】
2017516803.tif 000149
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
４−（｛３−［２−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４−［（３’’−｛［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［（３’’−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル［（４−｛４−［２−シアノ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバメート；
３−シアノ−４−（（３−（２−（３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−２，４−ジアザヘプタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（２，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザオクタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド；
４−（（３−（２−（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［３’’−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（４−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３’’−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［４−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎａｖ１．７阻害剤の適応がある障害の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎａｖ１．７阻害剤の適応がある前記障害が、疼痛、好ましくは、神経因性、侵害受容性または炎症性疼痛である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害剤の適応がある障害の治療用医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
Ｎａｖ１．７阻害剤の適応がある、ヒトまたは動物における障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物に、治療有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、医学におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの調製のためのプロセス、ならびにそのようなプロセスにおいて使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含むすべての興奮性細胞において見られる。神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の迅速な上昇を発生させることを主として司る。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に必須である。ナトリウムチャネルの正確かつ適切な機能は、したがって、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネル機能は、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、５（７）：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９（９）：５７５５〜６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，ＳＣ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２〜９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，ＪＮら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１（１）：５５〜７１（２００４））を含む様々な医学的障害の基礎をなすと考えられる（遺伝性イオンチャネル障害の一般的な総説については、Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ、Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１１（２０）：２４３５〜４５（２００２）を参照）。
【０００３】
現在、電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットのファミリーには少なくとも９つの公知のメンバーがある。このファミリーの名称は、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａＶｘ．ｘを含む。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に、２つのサブファミリーＮａＶ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外すべて）およびＮａＶ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。ＮａＶ１．ｘサブファミリーは、機能的に２つの群に細分することができ、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性の群（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−Ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性の群（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−Ｒ）である。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性であり、末梢交感および感覚ニューロンにおいて優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラットおよびウサギを含む若干数の種からクローン化されており、ヒトおよびラット遺伝子の間では約９０％のアミノ酸相同性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４（４）：１５２７〜１５３２（１９９７））。
【０００５】
相次ぐ証拠は、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性および／または神経因性疼痛を含む種々の疼痛状態において中心的な役割を果たし得ることを示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の低減ならびに炎症性疼痛応答の低減または消失につながった（Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０１（３４）：１２７０６〜１１（２００４））。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に疼痛性神経腫において蓄積することが示されている（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ）、１４４（８）：８０３〜１０（２００２））。家族性および散発性両方の、Ｎａｖ１．７の機能獲得型突然変異は、四肢の灼熱痛および炎症を特徴とする疾患である原発性皮膚紅痛症（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、４１（３）：１７１〜４（２００４））、ならびに発作性極度疼痛障害（Ｗａｘｍａｎ、ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．７；６９（６）：５０５〜７（２００７））に関係があるとされてきた。この観察と合致するのは、非選択的ナトリウムチャネル遮断薬リドカインおよびメキシレチンが、家族性皮膚紅痛症の事例において症状軽減を提供することができ（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら、Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、１３０：４２９〜４３３）、カルバマゼピンが、ＰＥＰＤにおける攻撃の数および重症度を低減させるのに有効である（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７〜７４（２００６））という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割のさらなる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失型突然変異の表現型において見られる。ＳＮＣ９Ａの機能喪失型突然変異と、疼痛性刺激に対する完全な不感症または無感覚を特徴とする稀な常染色体劣性疾患である先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）との間の関連を最初に報告したのは、Ｃｏｘおよび同僚ら（Ｎａｔｕｒｅ、４４４（７１２１）：８９４〜８（２００６））であった。その後の研究は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子およびＣＩＰ表現型の機能の喪失をもたらす若干数の異なる突然変異を明らかにした（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：３１１〜９（２００７）、Ａｈｍａｄら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１；１６（１７）：２１１４〜２１（２００７））。
【０００６】
したがって、Ｎａｖ１．７阻害剤は、幅広い障害、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛および侵害受容性疼痛を含む疼痛の治療において、潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の治療において有用な、電位依存性ナトリウムチャネルのある特定の阻害剤が公知である。ＷＯ２００８／１１８７５８、ＷＯ２００９／０１２２４２、ＷＯ２０１０／０７９４４３、ＷＯ２０１２／００４７０６、ＷＯ２０１２／００４７１４およびＷＯ２０１２／００４７４３は、スルホンアミドを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、良好な薬物候補である新たなＮａｖ１．７阻害剤を提供することが継続的に必要である。
【０００９】
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルよりもＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示す。特に、該化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの親和性よりも大きい親和性をＮａｖ１．７チャネルに対して示す。有利には、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対して親和性をほとんどまたは全く示さないものであるべきである。
【００１０】
Ｎａｖ１．５を上回るＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性に関連し得る任意の心血管副作用に関するもの等、副作用プロフィールにおける１つまたは複数の改善に潜在的につながり得る。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルに対する良好な効力を維持しながら、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの選択性と比較した場合に、Ｎａｖ１．７チャネルに対する、１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは５０倍の選択性を示す。
【００１１】
さらに、好ましい化合物は、良好な水溶解度を有するべきである。該化合物は、好ましくは、安定で、非吸湿性であり、かつ簡単に製剤化される物理的形態で存在すべきである（例えば、非経口投与のために）。理想的な薬物候補は、非毒性であり、かつ副作用をほとんど示さないものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、今や、新たなスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤を見出した。
【００１３】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化１】
2017516803.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｈｅｔは、「Ｃ結合した」チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、ＣｌまたはＣＮであり、
Ｒ３ａは、ＨまたはＣＦ３であり、
Ｒ３ｂは、Ｈであるか、またはＲ３ａがＨである場合、ＣＦ３であってもよく、
Ｒ４は、
【００１５】
【化２】
2017516803.tif 000004
であり、
Ｒ５は、ＣＨ３−（ＯＣ２Ｈ４）ｎ−であり、
ｎは、１から１５である］
が提供される。
【００１６】
後述するのは、本発明のこの第一の態様の若干数の実施形態（Ｅ）であり、ここで、便宜上、Ｅ１は第一の態様と同一である。
【００１７】
Ｅ１  上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００１８】
Ｅ２  Ｈｅｔが、「Ｃ結合した」チアジアゾリルである、Ｅ１による化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００１９】
Ｅ３  Ｈｅｔが、「Ｃ結合した」１，２，４チアジアゾリルである、Ｅ１もしくはＥ２のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２０】
Ｅ４  Ｘが、Ｎである、Ｅ１からＥ３のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２１】
Ｅ５  Ｒ１が、Ｈである、Ｅ１もしくはＥ４のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２２】
Ｅ６  Ｒ２が、ＣＮである、Ｅ１からＥ５のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２３】
Ｅ７  Ｒ３ａが、ＣＦ３であり、Ｒ３ｂが、Ｈである、Ｅ１からＥ６のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２４】
Ｅ８  Ｒ４が、
【００２５】
【化３】
2017516803.tif 000005
である、Ｅ１からＥ７のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２６】
Ｅ９  ｎが、３から１２である、Ｅ１からＥ８のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２７】
Ｅ１０  ｎが、４から１２である、Ｅ１からＥ９のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２８】
Ｅ１１  ｎが、４である、Ｅ１からＥ１０のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００２９】
Ｅ１２  ｎが、１２である、Ｅ１からＥ１０のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００３０】
Ｅ１３  Ｒ４が、
【００３１】
【化４】
2017516803.tif 000006
である、Ｅ１からＥ７のいずれかによる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００３２】
Ｅ１４  ４−（｛３−［２−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４−［（３’’−｛［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［（３’’−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル［（４−｛４−［２−シアノ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバメート；
３−シアノ−４−（（３−（２−（３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−２，４−ジアザヘプタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（２，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザオクタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド；
４−（（３−（２−（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［３’’−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（４−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド；
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３’’−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１，１’：３’，１’’−テルフェニル−４’−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［４−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
である、Ｅ１による化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００３３】
Ｅ１５  ３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（２−（（（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
である、Ｅ１による化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００３４】
式（Ｉ）の定義において使用される用語「Ｃ結合した」は、問題の基が、環炭素を介して接合していることを意味する。式（Ｉ）の定義において使用される用語「Ｎ結合した」は、問題の基が、環窒素を介して接合していることを意味する。
【００３５】
以後、本発明の化合物へのすべての言及は、以下でさらに詳細に論じる通り、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３７】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含む。
【００３８】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
【００３９】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００４０】
当業者であれば、前述の塩は、対イオンが光学活性であるもの、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミであるもの、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンを含むことが分かるであろう。
【００４１】
好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによる、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを使って別の塩に変換することによる
３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
【００４３】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００４５】
有機水和物に現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、ここで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００４６】
溶媒または水が密接に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００４７】
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる固体状態の連続体として存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、かつ、温度に応じて固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。
【００４８】
薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。この種の複合体は、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用によって一緒に結合している中性分子構成要素の結晶複合体として定義されているが、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒にして物理的に粉砕することによって調製することができ、参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４９】
本発明の化合物は、好適な条件にさらされた場合、中間状態（中間相または液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生する中間形態（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００５０】
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与してよい。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００５１】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りのプロ部分のような、当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって、生成することができる。
【００５２】
プロドラッグの例は、リン酸二水素またはリン酸ジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）プロドラッグ等のホスフェートプロドラッグを含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）を含む。
【００５４】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体およびその１つまたは複数の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【００５６】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【００５７】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０体積％まで、典型的には２から２０体積％までのイソプロパノール、０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
【００５８】
立体異性体の混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００５９】
本発明の範囲は、そのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート）を含む、本発明の化合物の結晶形態をすべて含む。立体異性のコングロメレートを、本明細書においてすぐ上で記述した従来の技術によって分離することもできる。
【００６０】
本発明の範囲は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。
【００６１】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【００６２】
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができ、それ故、一部の状況においては好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００６３】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００６４】
以後定義する通りの中間体化合物、その塩、溶媒和物および複合体すべて、ならびに式（Ｉ）の化合物について以上に定義した通り、その塩の溶媒和物および複合体すべても、本発明の範囲内である。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。
【００６５】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者は、この目的のための特色の最良の組合せを提供する中間体の形態を常法に従って選択することができる。そのような特色は、中間体形態の融点、溶解度、処理可能性および収率、ならびに結果として単離時に生成物を精製し得る容易性を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームにおいて記述されている手順によって、または実施例において記述されている特定の方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって調製することができる。
【００６７】
当業者であれば、この後のスキームにおいて明記されている実験条件は、示されている変換を達成するために好適な条件を例証するものであること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。
【００６８】
加えて、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の様式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法についても記述しており、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ著、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたい。
【００６９】
この後のスキームを特に参照して、当業者は、以下のものを保護することが望ましい場合があることがさらに分かるであろう：
・  式（ＩＩ）のもの等、式（Ｉ）への前駆体化合物におけるスルホンアミド−ＮＨ−基を、例えば、ジメトキシベンジルまたはｔｅｒｔブトキシカルボニルによって；脱保護に好都合な条件は、スキーム１、プロセスステップ（ｉｉ）において記述されている；
・  式（Ｖ）のアミンにおけるＲ４１含有アミノ基；好都合な保護基およびそれらの除去は、スキーム１において「付加的なまたは代替的な」脱保護条件について記述されているものである。
【００７０】
別段の定めがない限り、下記のプロセスにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＨｅｔは、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。Ｌｇは、ハロ（例えば、Ｂｒ）またはスルホン酸エステル（例えば、メシル酸エステル、トリフレートまたはトシル酸エステル）等の好適な脱離基である。Ｍは、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛等の、クロスカップリング反応に好適な、置換されていてもよい／連結金属またはボロン基である。溶媒の比が記されている場合、比は体積によるものである。下記の反応が加熱を必要とする場合、これは、熱的にまたはマイクロ波照射によって影響され得る。
【００７１】
第一のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１によって例証される通り、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００７２】
【化５】
2017516803.tif 000007
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）の、求核芳香族置換反応、続いて、必要ならば、プロセスステップ（ｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。
【００７４】
好都合な条件は、
・  プロセスステップ（ｉ）：室温または昇温のいずれかで、有機溶媒中無機塩基、続いて、
・  プロセスステップ（ｉｉ）：酸媒介脱保護
を含む。
【００７５】
好ましい条件は、
・  プロセスステップ（ｉ）：室温から９０℃で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、続いて、
・  プロセスステップ（ｉｉ）：室温で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌまたはＤＣＭ中ＴＦＡ
を含む。
【００７６】
当業者であれば、存在する場合、式（ＩＩＩ）の化合物中のＲ４アミノ基を保護すること、それ故、付加的なまたは代替的な脱保護条件を用いることが望ましい場合があることがさらに分かるであろう。好都合には、Ｒ４保護基が、
・  ベンジルオキシカルボニルである場合、好ましい脱保護条件は、５０℃から室温で、酢酸中臭化水素酸を含み、
・  ２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルである場合、好ましい脱保護条件は、室温で、酢酸中亜鉛末を含み、
・  トリフルオロアセチル（ｔｒｉｌｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ）である場合、好ましい脱保護条件は、室温で、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア、または還流状態で、炭酸ナトリウム水溶液を含み、
・  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、好ましい脱保護条件は、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、またはＤＣＭ中ＴＦＡを含む。
【００７７】
第二のプロセスによれば、Ｒ４が
【００７８】
【化６】
2017516803.tif 000008
（以後、Ｒ４ｉ）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２によって例証される通り、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、式（Ｖ）のアミンを用いる還元的アミノ化ステップ、続いて、必要ならば、プロセスステップ（ｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。
【００８０】
当業者であれば、所与のＲ４ｉについて、式（Ｖ）のアミンＲ４１ＮＨ２は、対応する「末端デス−メチレン」誘導体であることが分かるであろう。例えば、
・  Ｒ４ｉがＨ２Ｎ−ＣＨ２→である場合、式（Ｖ）のアミンは、ＮＨ３であり、
・  Ｒ４ｉがＲ５ＨＮ−ＣＨ２→である場合、式（Ｖ）のアミンは、Ｒ５ＮＨ２である、等。
【００８１】
【化７】
2017516803.tif 000009
【００８２】
好ましい条件は、室温で、酢酸中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化、続いて、スキーム１、プロセスステップ（ｉｉ）において記述されている条件による脱保護を含む。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩＡ）の化合物から、スキーム１、プロセスステップ（ｉ）において記述されている求核芳香族置換反応条件下で、調製することができる。
【００８４】
第三のプロセスによれば、Ｒ４がＲ４ｉである式（Ｉ）の化合物は、この後のスキーム３によって例証される通り、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から調製することができる。
【００８５】
【化８】
2017516803.tif 000010
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、アルキル化ステップ、続いて、必要ならば、プロセスステップ（ｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。
【００８７】
好ましい条件は、室温で、ＤＣＭ中ＤＩＰＥＡの存在下でのアルキル化、続いて、必要ならば、スキーム１、プロセスステップ（ｉｉ）において記述されている条件による脱保護を含む。
【００８８】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶＡ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）の、Ｌｇ−Ｃｌとの反応を介するアルコールの脱離基への変換によって調製することができる。好ましい条件は、室温で、ＤＣＭ中、塩化メシルをＤＩＰＥＡとともに含む。
【００８９】
式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩＢ）の化合物から、スキーム１、プロセスステップ（ｉ）において記述されている求核芳香族置換反応条件下で調製することができる。
【００９０】
第四のプロセスによれば、Ｒ４が
【００９１】
【化９】
2017516803.tif 000011
である式（Ｉ）の化合物は、この後のスキーム４によって例証される通り、式（ＶＡ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）および（ＶＡ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）の、アミド結合形成反応、続いて、必要ならば、プロセスステップ（ｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。
【００９３】
好都合には、アミド結合形成反応は、好適な酸活性化基を、無機塩基と組み合わせて含む。好ましい条件は、室温で、ＤＭＦ中、カルボニルジイミダゾールまたはＣＯＭＵ（登録商標）、ＤＩＰＥＡの存在下でのアミド結合形成、続いて、必要ならば、スキーム１、プロセスステップ（ｉ）において記述されている条件による脱保護を含む。
【００９４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）の、鈴木クロスカップリング反応によって調製することができる。典型的な条件は、パラジウム触媒を、好適なリンリガンド、無機塩基および昇温とともに用いる。好ましい条件は、１５０℃で、ＤＭＦ中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を炭酸ナトリウムとともに含む。
【００９５】
【化１０】
2017516803.tif 000012
【００９６】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物から、スキーム１、プロセスステップ（ｉ）において記述されている求核芳香族置換反応条件下で調製することができる。
【００９７】
第五のプロセスによれば、Ｒ４が
【００９８】
【化１１】
2017516803.tif 000013
である式（Ｉ）の化合物は、この後のスキーム５によって例証される通り、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から調製することができ、式中、Ｐｇは、ジメトキシベンジルまたはｔｅｒｔブトキシカルボニルである。
【００９９】
【化１２】
2017516803.tif 000014
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、還元的アミノ化ステップ、続いて、プロセスステップ（ｉｉ）の、脱保護反応によって調製することができる。各ステップに好都合な条件は、スキーム２ステップ（ｉｉｉ）およびスキーム１ステップ（ｉｉ）においてそれぞれ記述されている。
【０１０１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）および（ＩＩ）の化合物から、スキーム１において記述されている通りのプロセスステップ（ｉ）によって調製することができる。
【０１０２】
第六のプロセスによれば、Ｒ４が
【０１０３】
【化１３】
2017516803.tif 000015
（以後、Ｒ４ｉｉ）のいずれかである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、それぞれ
【０１０４】
【化１４】
2017516803.tif 000016
（以後、Ｒ４ｉｉｉ）である対応する式（Ｉ）の化合物に、この後のスキーム６によって例証される通り、式（ＸＶＩ）の対応する化合物によるアシル化によって変換することができる。
【０１０５】
好ましくは、相互変換は、ＤＣＭまたはＤＭＦ等の好適な有機溶媒中、場合によりトリエチルアミンの存在下、室温で行われる。
【０１０６】
【化１５】
2017516803.tif 000017
［式中、Ｌｇ２は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、パラ−ニトロフェノールまたは無水物等の好適な脱離基である］
【０１０７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、当業者に周知の方法によって簡単に調製されるか、または本明細書において記述されている調製によって作製することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのすべての新たなプロセス、およびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新たな中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１０９】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶または非結晶性生成物として投与されてもよいし、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる固体状態の連続体として存在してもよい。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得され得る。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用してよい。
【０１１０】
該化合物は、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。概して、該化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与されることになる。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【０１１３】
好適な投与モードは、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸内／膣内、および眼／耳内投与を含む。
【０１１４】
前述の投与モードに好適な製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１１５】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、液体製剤、ならびに口腔／粘膜付着性パッチ剤を含む。
【０１１６】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０１１７】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０１１８】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成することになる。
【０１１９】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０１２０】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに、二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成し得、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成し得る。
【０１２１】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
【０１２２】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの賦形剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含有する。錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１２３】
本発明の目的に好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０１２４】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
【０１２５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水性溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水性溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０１２６】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に遂行することができる。
【０１２７】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む。
【０１２８】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１２９】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射器による送達を含む。
【０１３０】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１３１】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０１３３】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０１３４】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、１回の作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１３５】
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
【０１３６】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る、１μｇから２００ｍｇの範囲内となる。
【０１３７】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リングまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０１３８】
本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）埋込剤、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１３９】
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０１４０】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０１４１】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与モードおよび効能に応じて、典型的には、１０ｍｇから１ｇ、例えば２５ｍｇから５００ｍｇ等の１ｍｇから１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総日用量を要する場合がある。総日用量は、単回または分割用量で投与され得、医師の裁量で、本明細書において記されている典型的な範囲外となることがある。これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。
【０１４２】
上記で注記した通り、本発明の化合物は、動物における薬理活性、すなわちＮａＶ１．７チャネル阻害を呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７阻害剤が適応となる障害の治療において役立つ。好ましくは、動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１４３】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、本発明の化合物が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．７阻害剤が適応となる障害の治療のための、本発明の化合物が提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．７阻害剤が適応となる障害の治療用医薬の調製のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる態様において、ＮａＶ１．７阻害剤が適応となる、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）における障害を治療する方法であって、前記動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１４７】
Ｎａｖ１．７阻害剤の適応がある障害は、疼痛を含む。疼痛は、急性または慢性のいずれであってもよく、加えて、中枢および／または末梢起源のものであってもよい。疼痛は、体細胞または内臓系のいずれかに影響を及ぼす疼痛、および多系統に影響を及ぼす機能不全性疼痛等、神経因性および／または侵害受容性および／または炎症性性質のものであってよい。
【０１４８】
生理学的疼痛は、外的環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された、重要な防御機構である。システムは、一次感覚ニューロンの特定のセットを経由して動作し、末梢変換機構を介して侵害刺激によって活性化する（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  （第５版）、第１章を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、伝導速度の遅い小径軸索が特徴的であり、これらには、２つの主要な型、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードし、それらの組織分布的に整理された脊髄への投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器入力によって発生した活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接または脳幹中継核を介してのいずれかで、視床後腹側に、次いで皮質に伝達され、ここで疼痛の感覚が発生する。
【０１４９】
疼痛は概して、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週間以下）。これは、常にとは限らないが、通常、定義されている傷害等の特異的原因に関連し、多くの場合、鋭く重度であり、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫等の多数の起源に起因し得る。急性疼痛は概して、いかなる持続性の心理的応答ももたらさない。疾患または外傷によって体内組織に実質的な損傷が起こると、末梢では損傷周囲で局所的に、侵害受容器が終端する場所では中枢的に増感があるように侵害受容器活性化の特徴が変化することがある。これらの作用は、疼痛の感覚の高まりにつながる。急性疼痛において、修復プロセスをより良好に起こすことができる防御挙動を促進する上で、これらの機構は有用となり得る。通常の予測では、一旦損傷が治癒すると、感受性は正常に戻るであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりもはるかに長く続き、多くの場合、神経系損傷、または不適応および異常活性に関連し得る変化によるものである（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。そのため、慢性疼痛は長期間にわたる疼痛であり、典型的には３か月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題につながる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害またはヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、がん疼痛、関節痛および慢性術後疼痛であるが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇでダウンロードして自由に利用可能な刊行物）によって記述されているもの等、任意の系に影響を及ぼす任意の慢性疼痛性状態を含み得る。
【０１５０】
疼痛の臨床的兆候は、不快感および異常感受性が患者の症状の中で特色となる場合に存在する。患者は、非常に異質となる傾向があり、種々の疼痛症状を提示し得る。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛または刺痛であってよい自発性疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）および３）通常は無害である刺激によって生成される疼痛（異痛症）（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）を含むことができる。種々の形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、同様の症状を有し得るが、根底をなす機構は異なっている場合があり、したがって、異なる治療戦略を要する場合がある。急性であるか慢性であるかは別として、疼痛を、体細胞もしくは内臓系のいずれかに影響を及ぼす、性質が炎症性であってよい（組織損傷および免疫細胞の浸潤に関連する）侵害受容性疼痛；または神経因性疼痛に大別することもできる。
【０１５１】
侵害受容性疼痛は、強い熱的、機械的または化学的刺激が、侵害受容器と呼ばれる末梢神経線維の亜集団によって検出され、組織損傷によって、または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって引き起こされ得るプロセスとして定義することができる。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の変換によって活性化され、それらの末端のレベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、ＷａｌｌおよびＭｅｌｚａｃｋのＴｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、（第５版）、第１章）。有髄Ａデルタ線維は、迅速に伝送し、鋭い刺痛感覚を司るものであるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝送し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害性疼痛は、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科手術手技の後の疼痛）、外傷後疼痛、痛風に関連する疼痛、がん疼痛ならびに背部痛の顕著な特色である。がん疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん療法に関連する疼痛（例えば、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線治療に応答して）等の慢性疼痛である。背部痛は、脱出もしくは破裂した椎間板、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。背部痛は、自然に消散し得るが、一部の患者においては、１２週間を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。
【０１５２】
侵害受容性疼痛は、炎症状態に関係していてもよい。炎症プロセスは、組織傷害または異物の存在に応答して活性化する複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、これが腫れおよび疼痛をもたらす（ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章）。疼痛に関連する一般的な炎症性状態は、関節炎である。２７００万人近くの米国人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患を有すると推定されており（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５）、変形性関節炎を持つほとんどの患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を有し、晩年における身体障害の主な原因となることが公知である。関節リウマチは、免疫媒介性、慢性、炎症の多発性関節疾患であり、末梢滑膜関節に主として影響を及ぼす。これは、先進国における最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、疼痛の主な原因である。
【０１５３】
内臓起源の侵害受容性疼痛に関して、内臓痛は、胸部、骨盤または腹部臓器の侵害受容器の活性化に起因する（ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章）。これは、生殖器、脾臓、肝臓、胃腸管および尿路、気道構造、心血管系、ならびに腹腔内に含有されている他の臓器を含む。そのため、内臓痛は、疼痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、腎疝痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症および月経困難症等、そのような臓器の状態に関連する疼痛を指す（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて利用可能なＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ）。現在、内臓痛状態への神経障害性寄与（中枢変化または神経傷害／損傷を介してのいずれかで）の可能性はほとんど理解されていないが、ある特定の状態において役割を果たし得る（Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ２７、付録１、３１〜４１）。
【０１５４】
神経因性疼痛は、現在、体性感覚系に影響を及ぼす病変または疾患の直接的な結果として生じる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされ得、故に、用語「神経因性疼痛」は、多様な病因を持つ多くの障害を網羅する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、防御的役割を有さないため病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、元の原因が消失した後によく存在し、一般的には数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を持つ患者間であっても多くの場合異質であるため、治療することが困難である（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経因性疼痛は、継続的であり得る自発性疼痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）等の発作性または異常誘発性疼痛を含む。
【０１５５】
一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、故に、１つを超える領域に分類することができ、例えば、背部痛、がん疼痛、さらに片頭痛（ｍｉｇａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅｓ）は、侵害受容性および神経因性要素の両方を含み得ることに有意すべきである。
【０１５６】
同様に、おそらくあまり理解されていない他の種類の慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性の単純化した定義によって簡単には定義されない。そのような状態は、特に、線維筋痛および慢性局所疼痛症候群を含み、これらは多くの場合、機能不全性疼痛状態、例えば線維筋痛または複合性局所疼痛症候群として記述されている（Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４）が、慢性疼痛状態の分類に含まれる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて利用可能なＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ）。
【０１５７】
Ｎａｖ１．７阻害剤は、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物と、または２つ以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組合せは、患者コンプライアンス、投薬の容易性および相乗活性を含む著しい利点の可能性を提供する。
【０１５８】
この後の組合せにおいて、本発明の化合物は、他の治療剤（複数可）と組み合わせて、同時に、順次にまたは別個に投与され得る。
【０１５９】
上記で定義した通りの式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害剤、または薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与してよい：
・  ＷＯ２００８／１１８７５８において開示されている化合物等の選択的Ｎａｖ１．３チャネルモジュレーター、
・  ＷＯ２０１３／１１４２５０において開示されている化合物等の選択的Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーター、
・  選択的Ｎａｖ１．９チャネルモジュレーター、
・  ブピバカイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチンまたはフェニトイン等の非選択的モジュレーターを含む、１つを超えるＮａｖチャネルで活性をモジュレートする化合物、
・  ＮＧＦと結合し、ＮＧＦシグナル伝達によって媒介されるＮＧＦ生物学的活性および／もしくは下流経路を阻害する作用物質（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストもしくはｐ７５アンタゴニスト、またはＮＧＦ刺激ＴｒｋＡもしくはＰ７５シグナル伝達に関して下流シグナル伝達を阻害する作用物質等の神経成長因子（ＮＧＦ）シグナル伝達の任意の阻害剤、
・  神経栄養経路の阻害剤であって、そのような阻害が、（ａ）神経成長因子（ＮＧＦ）（例えば、タネズマブ、ファシヌマブまたはフルラヌマブ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）もしくはニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）と、または前述のニューロトロフィン（例えば、可溶性Ｐ７５）の１つ超と結合する作用物質、または（ｂ）オルソステリック部位、アロステリック部位で、または受容体の触媒活性の阻害によってのいずれかにより、ＴｒＫＡ、ＴｒＫＢ、ＴｒＫＣまたはＰ７５の１つまたは複数において受容体機能を阻害する作用物質によって実現される、阻害剤、
・  脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）またはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性を持つ化合物等の内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、
・  鎮痛薬、特に、パラセタモール、
・  ブプレノルフィン、ブトルファノール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファンレボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはペンタゾシン等のオピオイド鎮痛薬、
・  特定の細胞内経路を優先的に刺激するオピオイド鎮痛薬、例えば、ＴＲＶ１３０等のベータアレスチン動員とは対照的にＧ−タンパク質；ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害（ＮＲＩ）活性、例えば、タペンタドール；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害（ＳＮＲＩ）活性、例えば、トラマドール；またはＧＲＴ６００５等のノシセプチン受容体（ＮＯＰ）アゴニスト活性等の付加的な薬理作用を持つ、オピオイド鎮痛薬、
・  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク等の非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、または、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マバコキシブもしくはパレコキシブ、
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、
・  ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン等の鎮静薬、
・  クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパムまたはクロバザム等の、ベンゾジアゼピン結合部位を介して媒介される広域サブタイプモジュレート効果を持つＧＡＢＡＡモジュレーター、
・  副作用の低減、例えば鎮静状態を持つ、ＴＰＡ０２３、ＴＰＡ０２３Ｂ、Ｌ−８３８，４１７、ＣＴＰ３５４またはＮＳＤ７２等の、ベンゾジアゼピン結合部位を介して媒介されるサブタイプ選択的モジュレート効果を持つＧＡＢＡＡモジュレーター、
・  バルビツール酸系催眠薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールもしくはチオペンタール；アルファキサロン、アルファドロンもしくはガナキソロン等の神経ステロイド；エチホキシン等の□−サブユニットリガンド；またはガボキサドール等の□−選択性リガンド等、受容体上の代替的な結合部位を介して作用するＧＡＢＡＡモジュレーター、
・  ＧｌｙＲ３アゴニストまたは正のアロステリックモジュレーター、
・  骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン、
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミンもしくはメマンチン、またはｍＧｌｕＲアンタゴニストもしくはモジュレーター等の、グルタミン酸受容体アンタゴニストまたは負のアロステリックモジュレーター、
・  クロニジン、グアンファシンまたはデクスメデトミジン等のアルファ−アドレナリン作動薬、
・  プロプラノロール等のベータ−アドレナリン作動薬、
・  三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・  アプレピタントまたはマロピタント等のタキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、
・  ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、バレニクリンまたはニコチン等のコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・  一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシンまたはカプサイシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピンまたはマバトラップ（ｍａｖａｔｒａｐ））、
・  一過性受容体電位Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体アゴニスト（例えば、シンナムアルデヒドまたはカラシ油）またはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ１７５３６またはＣＢ−６２５）、
・  一過性受容体電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）受容体アゴニスト（例えば、メントールまたはイシリン）またはアンタゴニスト、
・  一過性受容体電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ−１５３００）、
・  デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン等の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、
・  ５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、
・  シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィル等のＰＤＥＶ阻害剤、
・  ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビルまたはプレガバリン等のアルファ−２−デルタリガンド、
・  セルトラリン、デスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン等のＮＲＩ、とりわけ、レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・  ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のＳＮＲＩ、
・  誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・  ジレウトン等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
・  ＫＣＮＱ／Ｋｖ７（例えば、レチガビンまたはフルピルチン）、Ｇ−タンパク質カップリング内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫ）、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋｃａ）、またはサブファミリーＡ（例えば、Ｋｖ１．１）、サブファミリーＢ（例えば、Ｋｖ２．２）もしくはサブファミリーＫ（例えば、ＴＡＳＫ、ＴＲＥＫまたはＴＲＥＳＫ）のメンバー等のカリウム電位依存性チャネルのオープナーまたは正のモジュレーター等の、カリウムチャネルオープナーまたは正のモジュレーター、
・  Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＦ２１９）、またはそのサブユニットの１つとしてＰ２Ｘ２／３異種受容体等のＰ２Ｘ３サブユニットを含有する受容体のアンタゴニスト、
・  ジコノチド等のＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｎ型）、ならびに
・  エトスクシミド等のＣａＶ３．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｔ型）。
【０１６０】
本発明の範囲内には、本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝速度を減速し、それにより患者における暴露の増大をもたらす、１つまたは複数の追加の治療剤と一緒にした組合せも含まれる。そのような様式で暴露を増大させることは、ブースティングとして公知である。これは、本発明の化合物の効能を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ効能を実現するために要される用量を低減させるという利益を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による共役を含む。故に、本発明の化合物への患者の暴露を増大させるために使用され得る作用物質の中でも、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として作用することができるものである。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を含むがこれらに限定されない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用され得る好適な作用物質は、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドを含む。
【０１６１】
少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される家庭用ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療活性剤と、Ｎａｖ１．７阻害剤が適応となる障害の治療における同時、別個または順次使用のための組合せ調製物として一緒に含む、医薬生成物（キットの形態のもの等）を提供する。
【０１６３】
本明細書における治療へのすべての言及は、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解されたい。
【０１６４】
本明細書において後に提示する非限定的な実施例および調製ならびに前述のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順を参照することができる：
ＡｃＯＨは酢酸であり、
ａｑは水溶液であり、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｂｒは広域であり、
℃はセ氏度であり、
ＣＯＭＵ（登録商標）は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＣＤＣｌ３はジュウテロクロロホルムであり、
δは化学シフトであり、
ｄは二重線であり、
ＤＣＥはジクロロエタンであり、
ＤＣＭはジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、
ｇはグラムであり、
ＨＢｒは臭化水素酸であり、
ＨＣｌは塩酸であり、
Ｈ２Ｏは水であり、
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、
Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、
Ｌはリットルであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ｍは多重線であり、
Ｍはモル濃度であり、
ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり、
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ｍｇはミリグラムであり、
ＭＨｚはメガヘルツであり、
ｍｉｎは分であり、
ｍＬはミリリットルであり、
ｍｍｏｌはミリモルであり、
ｍｏｌはモルであり、
ＭＳ  ｍ／ｚは質量スペクトルピークであり、
ＮａＨは水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＮＨ３はアンモニアであり、
ＮＨＳはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドであり、
ＮＭＲは核磁気共鳴であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり、
ＰＥＧはポリエチレングリコールであり、
ｐＨは水素イオン指数であり、
ｐｐｍはパーツ・パー・ミリオンであり、
ｐｓｉは重量ポンド毎平方インチであり、
ｑは四重線であり、
Ｒｔは保持時間であり、
ｓは一重線であり、
ＳＣＸは強カチオン交換であり、
ｔは三重線であり、
ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり、
ＴＥＡはトリエチルアミンであり、
Ｔｆはトリフレートであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
μＬはマイクロリットルであり、
μｍｏｌはマイクロモルであり、
ＸＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【０１６５】
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲについて）およびトリクロロ−フルオロ−メタンから高磁場（１９Ｆ  ＮＭＲについて）の、パーツ・パー・ミリオンで記されている。一般的な溶媒については、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。
【０１６６】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連がある場合かつ別段の記載がない限り、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌおよび７９Ｂｒについてｍ／ｚデータが提供される。
【０１６７】
自動分取高速液体クロマトグラフィー（Ａｕｔｏ−ＨＰＬＣ）
実施例および調製のある特定の化合物を、Ｗａｔｅｒｓ自動精製システム（２５２５バイナリポンプ、５１５  ＬＣポンプ、２７６７サンプルマネージャおよびＺＱ質量分析計）を使用する自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。
【０１６８】
試料を１ｍＬのＤＭＳＯへの溶解に供した。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性条件（「Ａ−ＨＰＬＣ」）または塩基性条件（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）のいずれかの下、周囲温度で精製を実施した。Ａ−ＨＰＬＣはサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行った。Ｂ−ＨＰＬＣはエクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）分取ＭＳ  Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１８ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５二元ＬＣポンプで５％Ｂの組成を持つ移動相を１分間供給し、次いで、６分間にわたって５％から９８％までのＢで実行し、続いて９８％Ｂで２分間保持した。
【０１６９】
検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長吸光度検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向（４  ｗａｙ）ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器を３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  毛細管：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛細管：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時
ソース温度：１２０℃
走査範囲１５０〜９００Ｄａ
画分収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によってトリガーした。
【０１７０】
品質管理（ＱＣ）分析は、ＬＣＭＳ法を使用して実施した。酸性ランはサンファイアＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）、塩基性ランはエクステラＣ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、いずれもＷａｔｅｒｓ製のものであった。１．５ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性ランでは調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは調節剤はアンモニアであった。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５二元ＬＣポンプにより３分間にわたって５％から９５％までのＢの勾配溶離を実行し、続いて９５％Ｂで１分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出器、続いて直列にＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を並列に使用して実現した。ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器を３０℃に設定し、窒素を１．６Ｌ／分で供給した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを下記のパラメーターで調節した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  毛細管：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛細管：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時
ソース温度：１５０℃
走査範囲１６０〜９００Ｄａ
【０１７１】
液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣＭＳ条件は、以下に記す条件の１つによって実行した（溶媒の比が記されている場合、比は体積によるものである）：
【０１７２】
酸性２分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：７０％メタノール中０．１％ギ酸：３０％イソ−プロパノール
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．５分間かけて９８〜１０％Ａ、０．３分保持、０．２分再平衡化、２ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
または
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０×４．０ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．５分間かけて７０〜２％Ａ、０．３分保持、０．２分再平衡化、１．８ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
【０１７３】
酸性４．５分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ４５×４５ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：０．５分間かけて８０〜５０％Ａ、３分間かけて５０〜２％Ａ、１分保持、０．２分再平衡化、２．０ｍＬ／分流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃
【０１７４】
酸性６分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｗａｔｅｒｓサンファイア５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間かけて９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡化、１．５ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
【０１７５】
塩基性６分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相フォーティス５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間かけて９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡化、１ｍＬ／分流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
４−（｛３−［２−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７７】
【化１６】
2017516803.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製４、４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をメタノールと共沸させた。残留物を、最初に、アセトニトリル／０．１％ギ酸を加えた水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いて、ＳＣＸカートリッジに通す溶離によって精製して、表題化合物を白色固体（１２ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.92-1.07 (m, 2H),
1.52-1.74 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 2.36 (t, 1H), 2.89 (t, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.68
(d, 1H), 4.00-4.43 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.55-7.92 (m,
10H), 8.43 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ -62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.37分    
MS m/z 762 [M+H]+
【０１７８】
（実施例２）
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７９】
【化１７】
2017516803.tif 000019
ジエチルエーテル／酢酸（３／１、７ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロエチル（｛４−［４−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート（調製１０、１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（５２８ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの水溶液を、ｐＨ＝７になるまで添加した。懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を無色固体（２１ｍｇ、２６％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 0.95 (m, 1H), 1.40
(m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.40 (m, 2H),
4.05 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (m,
2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 8.65 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm -64.0 (s, 3F),
-119.0 (s, 1F).
LCMS Rt=2.50分 
MS m/z 746 [M+H]+
【０１８０】
（実施例３）
６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド
【０１８１】
【化１８】
2017516803.tif 000020
ジオキサン中塩酸の溶液（４Ｍ、４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（調製２０、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、粗生成物を塩酸塩の橙色のガム状物（１９３ｍｇ）として提供した。粗材料をジオキサン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、１当量）中で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、遊離した親を橙色のガム状物として提供した。粗材料をＤＭＳＯに溶解し、Ｈ２Ｏ＋１％ＮＨ３中５〜９５％ＭｅＣＮで溶離する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２８ｍｇ、１６％）として得た。
LCMS Rt = 1.25分    
MS m/z 664 [M-H]-
【０１８２】
（実施例４）
４−［（３”−｛［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
【０１８３】
【化１９】
2017516803.tif 000021
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）カルバメート（調製１２、６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体（５７０ｍｇ、９８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.90-3.40 (m, 12H),
4.35 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.40-7.65 (m, 7H), 7.80-8.00 (m, 6H), 8.10 (s, 2H),
8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.20分    
MS m/z 650 [M-H]-
【０１８４】
（実施例５）
３−シアノ−４−［（３”−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
【０１８５】
【化２０】
2017516803.tif 000022
３：１  メタノール：水（２ｍＬ）中のＮ−［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルエチル）アセトアミド（調製１４、５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌還流し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、４３％）として得た。
LCMS Rt = 1.88分    
MS m/z 651 [M+H]+
【０１８６】
（実施例６）
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩
【０１８７】
【化２１】
2017516803.tif 000023
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（｛４−［４−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１、３８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中５〜９５％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体（２１ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.40 (m, 2H),
1.60-1.90 (m, 5H), 2.95 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.35
(d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (m, 3H),
7.95 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm -65.0 (s, 3F),
-108.0 (s, 1F).
LCMS Rt = 2.51分    
MS m/z 747 [M+H]+
【０１８８】
（実施例７）
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩
【０１８９】
【化２２】
2017516803.tif 000024
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製３、１．０１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中５〜９５％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.20 (s, 2H), 6.90
(d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 5H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (m, 2H),
8.40 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm -62.0 (s, 3F),
-107.0 (s, 1F).
LCMS Rt = 2.88分    
MS m/z 636 [M+H]+
【０１９０】
（実施例８）
２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル［（４−｛４−［２−シアノ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバメートトリエチルアンモニウム塩
【０１９１】
【化２３】
2017516803.tif 000025
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（調製３４、２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、続いて、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、２％ＴＥＡを加えたＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(500MHz, MeOH-d4): δ ppm 3.44-3.51 (m, 2H),
3.53-3.61 (m, 9H), 3.63-3.72 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.42 (s, 2H),
6.89-7.01 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H),
7.66-7.75 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.92-8.04 (m, 4H), 8.07-8.18 (m, 1H),
8.41-8.53 (m, 1H).
MS m/z 799 [M+H]+
【０１９２】
（実施例９）
３−シアノ−４−（（３−（２−（３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−２，４−ジアザヘプタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリエチルアンモニウム塩
【０１９３】
【化２４】
2017516803.tif 000026
表題化合物は、実施例８について記述されている方法により、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および１−（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）尿素（調製３３）を使用し、９０℃で１８時間調製した。
1H NMR
(500MHz, MeOH-d4): δ ppm 3.20-3.60 (m, 19H),
4.40 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70-7.75
(m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.95-8.05 (m, 4H), 8.10 (m, 1H), 8.45 (m,
1H).    LCMS Rt = 1.59分  MS m/z 842
[M+H]+
【０１９４】
（実施例１０）
４−（（３−（２−（２，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザオクタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９５】
【化２５】
2017516803.tif 000027
表題化合物は、実施例８について記述されている方法により、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および３−（２−（２，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザオクタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（調製３２）を使用し、塩基としてリン酸カリウムを使用して、６５℃で１８時間調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.54分 
MS m/z 843 [M+H]+
【０１９６】
（実施例１１）
（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート
【０１９７】
【化２６】
2017516803.tif 000028
表題化合物は、実施例８について記述されている方法により、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（調製２７）を使用し、塩基としてリン酸カリウムを使用して６５℃で１８時間、続いて、炭酸カリウムの添加、および９０℃で１８時間さらに加熱して、調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
LCMS Rt = 2.42分 
MS m/z 843 [M+H]+
【０１９８】
（実施例１２）
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化２７】
2017516803.tif 000029
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（調製２８、１０８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物に、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、残留物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌しながらＴＦＡ（２００ｕＬ）で処理した。次いで、５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｕＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンと共沸させながら、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−カーボネートで塩基性化した後、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.34-3.40 (s, 3H),
3.51-3.55 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 42H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.88  (m, 2H),
4.47 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.61 (s, 1H), 7.65-7.68
(m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96
(s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.65分 
MS m/z 1149 [M-H]-
【０２００】
（実施例１３）
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０１】
【化２８】
2017516803.tif 000030
表題化合物は、実施例１２によって記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および３−（２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（調製３０）を使用して調製した。
1H NMR
(500MHz, MeOH-d4): δ ppm 3.20-3.30 (m, 11H),
3.45 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60
(m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.10-8.20
(m, 2H), 8.55 (m, 1H).
MS m/z 800 [M+H]+
【０２０２】
（実施例１４）
２−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド
【０２０３】
【化２９】
2017516803.tif 000031
表題化合物は、実施例１２によって記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および２−（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド（調製３１）を使用して調製した。
1H NMR
(500MHz, CDCl3): δ ppm 3.44 (s, 3H),
3.46-3.52 (m, 2H), 3.59-3.75 (m, 16H), 4.62 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.33 (dd,
1H), 7.43 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.87 (s,
1H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
MS m/z 857 [M+H]+
【０２０４】
（実施例１５）
４−（（３−（２−（５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０５】
【化３０】
2017516803.tif 000032
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（調製２９、４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（５８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間、続いて、９０℃で２時間撹拌した。反応物に、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌しながらＴＦＡ（２００ｕＬ）で処理した。次いで、イソプロパノール中５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｕＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（３０ｍｇ、９５％）を得た。
LCMS Rt = 2.99分 
MS m/z 799 [M+H]+
【０２０６】
（実施例１６）
４−｛［３”−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化３１】
2017516803.tif 000033
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−｛［３”−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製２３、１．２２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５４０μＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。粗材料を、分取逆相ＨＰＬＣによって、次いで、酢酸エチル中１０〜５０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（３４６ｍｇ、３４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.63
(m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.09 (m, 1H),
3.89 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (m, 1H),
7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.73 (m,
1H), 7.79 (m, 2H), 7.96 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.32分    
MS m/z 693 [M+H]+
【０２０８】
（実施例１７）
４−（（３−（２−（（（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０９】
【化３２】
2017516803.tif 000034
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（ｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステル、２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１８ｕＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート（調製５、３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。溶液をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２３ｍｇ、４３％）を得た。
LCMS Rt = 2.62分 
MS m/z 1290[M+H]+
【０２１０】
（実施例１８ａ）
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩
【０２１１】
【化３３】
2017516803.tif 000035
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１９、３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中５〜９５％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体（２０ｍｇ、６５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.40 (m, 1H), 1.75
(m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.40 (d, 2H),
4.40 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H),
7.80-8.00 (m, 5H), 8.20 (br s, 2H), 8.50 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm -64.5 (s, CF3).
LCMS Rt = 2.44分    
MS m/z 720 [M+H]+
【０２１２】
（実施例１８ｂ）
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド三塩酸塩
【０２１３】
【化３４】
2017516803.tif 000036
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１９、２６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ−プロピルアルコール中５Ｍ  ＨＣｌ（１３０ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を濾過し、固体をイソ−プロピルアルコール中５０％メタノール（３×６５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の表題化合物を無色固体（２８．７ｇ、１０９％）として得た。
【０２１４】
メタノール（７００ｍＬ）中の粗製の３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド三塩酸塩（５６．１ｇ）の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、イソ−プロピルアルコール（５００ｍＬ）で処理し、４５℃に加熱し、終夜撹拌した。スラリーを濾過し、イソ−プロピルアルコール中６０％メタノール（３×６５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（２９．２ｇ）として得た。濾液を減圧下で部分的に濃縮しておよそ２５０ｍＬの体積とし、得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をイソ−プロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、さらなる表題化合物をオフホワイトの固体（１３．７ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.47 (m, 2H), 1.79 (br. s., 3H), 1.98 (br. d, 2H) 3.01 (t, 2H),
3.19 (br. s., 2H), 3.40 (d, 2H), 4.51 (br. s., 2H), 7.03 (d, 1H), 7.50 (d, 1H),
7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.96 (t, 2H), 7.98 - 8.09 (m, 4H), 8.15 (s,
1H), 8.23 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).
C38H32Cl3F3N7O3S2のCHN計算値 C, 50.70; H, 4.25; N, 11.82; Cl,
12.83
CHN実測値、C, 49.99; H,
4.36; N, 11.54; Cl, 12.30
【０２１５】
（実施例１８ｃ）
３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化３５】
2017516803.tif 000037
酢酸エチル（２．２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の３−シアノ−４−｛［３−（２−｛［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド三塩酸塩（実施例１８ｂ、１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をｐＨ６〜７になるまで添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、得られたスラリーを濾過した。固体を水で洗浄し、真空オーブン内、５０℃で１６時間乾燥させて、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ、７７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.25 (m, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.44 - 1.62 (m, 1H), 1.68
(d, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.80 (td, 2H), 3.21 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.94 (d, 1H),
7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.68 -7.83 (m, 2H), 7.84 - 7.93 (m, 2H),
7.96 (dd, 1H), 8.01 (dd, 2H), 8.09 - 8.20 (m, 2H), 8.52 (d, 1H)
【０２１７】
（実施例１９）
Ｎ−（（４−（４−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド
【０２１８】
【化３６】
2017516803.tif 000038
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩（実施例２６、５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（ｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステル、５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を、アセトニトリルおよび水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５３ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.45 (m, 2H),
3.45-3.55 (m, 47H), 3.75 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.35 (m, 2H), 7.50-7.85 (m, 7H), 8.00-8.10 (m, 2H), 8.45 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.47分 
MS m/z 1177 [M-H]-
【０２１９】
（実施例２０）
４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドヘミトリフルオロ酢酸塩
【０２２０】
【化３７】
2017516803.tif 000039
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製１８、５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メシル（７．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、続いて、３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン（調製８３、２４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20 (s, 3H),
3.30-3.60 (m, 16H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 7.00
(d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63-7.81 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.98-8.10
(m, 2H), 8.10-8.15 (m, 4H), 8.64 (d, 1H).
19F NMR
(300MHz): δ ppm -61.3 (s, 3F), -73.9 (s, 1.6F).
MS m/z 855 [M+H]+
【０２２１】
（実施例２１）
（Ｒ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２２２】
【化３８】
2017516803.tif 000040
表題化合物は、実施例２０について記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製１８）および（Ｒ）−３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン（調製６４）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 2.10 (br m, 2H),
3.20 (s, 3H), 3.35-3.52 (m, 20H), 4.27 (br s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 7.01 (d,
1H), 7.56 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 1H),
7.99-8.02 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 3H), 8.18 (m, 1H), 8.69 (m, 1H).   19F
NMR (300MHz): δ ppm -61.16 (s, 3F), -73.99 (s, 3F).
MS m/z 869 [M+H]+
【０２２３】
（実施例２２）
（Ｓ）−４−（（３−（２−（（３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドヘミ−トリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化３９】
2017516803.tif 000041
表題化合物は、実施例２０について記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製１８）および（Ｓ）−３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジン（調製６５）を使用して調製した。
1H NMR
(300MHz, MeOD-d4): δ ppm 2.09 (br m, 2H),
3.20 (s, 3H), 3.37-3.52 (m, 20H), 4.27 (br m, 1H), 4.58 (m, 2H), 6.99 (d, 1H),
7.53-7.56 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42-7.78 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 1H),
7.99-8.02 (m, 2H), 8.10-8.12 (m, 4H), 8.67 (m, 1H).
19F NMR
(300MHz): δ ppm -61.26 (s, 3F), -73.92 (s, 1.6F).
MS m/z 869 [M+H]+
【０２２５】
（実施例２３）
４−（（３−（２−（（４−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２２６】
【化４０】
2017516803.tif 000042
表題化合物は、実施例２０について記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製１８）および４−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピペリジン塩酸塩（調製６６）を使用して調製した。最終残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70-1.95 (br m,
2H), 1.95-2.10 (br m, 2H), 3.10-3.70 (m, 24H), 4.50 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.60
(d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 3H), 7.98-8.10 (m, 3H), 8.12-8.20 (m,
2H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.74-8.78 (m, 1H).
MS m/z 883 [M+H]+
【０２２７】
（実施例２４）
４−（（３−（２−（４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２８】
【化４１】
2017516803.tif 000043
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−シアノ−４−（（３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製２、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オエート（ｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステル、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 2.49分 
MS m/z 1232 [M-H]-
【０２２９】
（実施例２５）
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０２３０】
【化４２】
2017516803.tif 000044
酢酸（１０ｍＬ）中のベンジル（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート（調製７、６５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＢｒ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１０分間加熱し、次いで、室温で７２時間撹拌させておいた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をメタノールと共沸させ、アセトニトリル／０．１％ギ酸を加えた水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物（１４０ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.13-1.22 (m, 2H),
1.76-1.82 (m, 5H), 2.67 (t, 1H), 3.06 (t, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.48
(d, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H),
7.77-7.81 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -68.9 (s, CF3),
-62.6 (s, CF3).
LCMS Rt = 2.53分, MS
m/z 816 [MH]+
【０２３１】
（実施例２６）
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩
【０２３２】
【化４３】
2017516803.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製２４、６８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１２Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をメタノールと共蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％ギ酸を加えた水）によって精製して、表題化合物を白色固体（３５０ｍｇ、６３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.21 (s, 2H), 6.94
(d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 2H),
7.96-8.01 (m, 3H), 8.09-8.10 (m, 2H), 8.23 (br. s, 2H), 8.63 (d, 1H).
19F NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ -60.9 (s).
LCMS Rt = 2.79分    
MS m/z 609 [M+H]+
【０２３３】
（実施例２７）
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド
【０２３４】
【化４４】
2017516803.tif 000046
表題化合物は、実施例２４について記述されている方法により、４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩（実施例７）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製した。
LCMS Rt = 3.00分 
MS m/z 1206 [M+H]+
【０２３５】
（実施例２８）
Ｎ−［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−アミド
【０２３６】
【化４５】
2017516803.tif 000047
表題化合物は、実施例２４について記述されている方法により、４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２９）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製した。
LCMS Rt = 2.58分 
MS m/z 1204 [M+H]+
【０２３７】
（実施例２９）
４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
【０２３８】
【化４６】
2017516803.tif 000048
表題化合物は、調製１１、続いて、実施例２６によって記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（ＷＯ２０１００７９４４３）およびｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製４１）を使用して調製し、ビス−塩酸塩として単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.20 (s, 2H), 6.20
(br s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60-8.20 (m, 9H), 8.60 (s, 2H).
MS m/z 633 [M-H]-
【０２３９】
（実施例３０）
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０２４０】
【化４７】
2017516803.tif 000049
表題化合物は、実施例２４、続いて、実施例１によって記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート（調製８８）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製し、塩酸塩として単離した。
LCMS Rt = 2.57分 
MS m/z 1316 [M+H]+
【０２４１】
（実施例３１）
３−シアノ−４−（｛３”−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４２】
【化４８】
2017516803.tif 000050
表題化合物は、実施例２４、続いて、実施例５によって記述されている方法により、炭酸カリウムを用い、Ｎ−［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルエチル）アセトアミド（調製１４）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製した。
Rt = 2.32分  MS
m/z 1219 [M-H]+
【０２４３】
（実施例３２）
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［４−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化４９】
2017516803.tif 000051
表題化合物は、実施例２４について記述されている方法により、５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製８７）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製した。
LCMS Rt = 3.26分 
MS m/z 1261 [M+H]+
【０２４５】
（実施例３３）
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドギ酸塩
【０２４６】
【化５０】
2017516803.tif 000052
表題化合物は、実施例１７について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート（調製８４）およびｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨＳエステルを使用して調製した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、ギ酸塩として単離した。
LCMS Rt = 2.81分 
MS m/z 1363 [MHCO2H+H]+
【０２４７】
（実施例３４）
３−シアノ−４−（｛３−［２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３８−アザノナトリアコンタン−３９−イル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化５１】
2017516803.tif 000053
表題化合物は、実施例１２について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（調製２８）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）を使用して調製した。
LCMS Rt = 1.64分 
MS m/z 1149 [M-H]-
【０２４９】
（実施例３５）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０２５０】
【化５２】
2017516803.tif 000054
表題化合物は、調製１５、続いて、実施例２について記述されている方法により、２，２，２−トリクロロエチル（｛４−［４−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート塩酸塩（調製１０）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.10 (m, 2H), 1.70
(m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.65 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.20-3.80 (br
m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.00 (s, 1H),
7.40 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.30
(s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).
MS m/z 842 [M+H]+
【０２５１】
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（｛４−［４−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートビス−ギ酸塩
【０２５２】
【化５３】
2017516803.tif 000055
メタノール（２ｍＬ）中の４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩（実施例７、５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中５〜９５％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.40
(s, 9H), 1.60-1.70 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.40 (s,
2H), 6.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.95 (m, 2H),
8.15 (br s, 1H), 8.60 (m, 2H).
19F NMR
(400MHz, MeOD d4): δ ppm  -63.0 (s,
3F), -108.0 (s, 1F).
LCMS Rt = 2.67分    
MS m/z 847 [M+H]+
【０２５３】
調製２
３−シアノ−４−（（３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドビス−塩酸塩
【０２５４】
【化５４】
2017516803.tif 000056
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−シアノ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（調製９、１．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、続いて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで細砕して、白色固体を得、これを濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20 (m, 4H), 3.80
(m, 4H), 6.55 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (m, 2H),
7.95 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 9.02 (br s, 1H).
MS m/z 664 [M+H]+
【０２５５】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２５６】
【化５５】
2017516803.tif 000057
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製４１、７０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、７３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、有機相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中７〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（７３２ｍｇ、５２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (s, 9H), 3.60
(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 6.20 (s,
1H), 6.35 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60-7.80 (m, 6H),
7.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F), 
-105.0 (s, 1F).
LCMS Rt = 3.24分    
MS m/z 886 [M+H]+
【０２５７】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２５８】
【化５６】
2017516803.tif 000058
トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート（調製５、４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（４９ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05-1.13 (m, 2H),
1.43-1.49 (m, 11H), 1.64-1.68 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.49 (t, 1H), 2.99 (t,
1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 4.52 (d, 4H), 6.75 (d, 1H), 7.21-7.24 (m,
1H), 7.41 (d, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95-7.97 (m,
2H), 8.06 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.77分    
MS m/z 862 [M+H]+
【０２５９】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート
【０２６０】
【化５７】
2017516803.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート（調製６、１２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール中７Ｍアンモニア（４ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、最初にメタノール（１０ｍＬ）で、次いでメタノール中７Ｍアンモニアの溶液（１０ｍＬ）で溶離するＳＣＸカートリッジ（１ｇ）によって精製して、表題化合物を黄色泡状物（９１ｍｇ、８２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.96 (br. s, 4H),
1.34-2.69 (m, 12H), 2.79 (t, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 4.55 (br
s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.49-7.89 (m, 9H), 8.04 (s, 1H), 8.55
(d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.52分    
MS m/z 820 [M+H]+
【０２６１】
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート
【０２６２】
【化５８】
2017516803.tif 000060
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（実施例２５、１３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物（１２４ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.06-1.16 (m, 2H),
1.36-1.42 (m, 12H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 3.22
(br s, 2H), 3.91 (br s, 1H), 4.34-4.59 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.29-8.04 (m,
12H), 8.58 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -68.9 (s, 3F), -62.6
(s, 3F).
LCMS Rt = 3.02分    
MS m/z 916 [M+H]+
【０２６３】
調製７
ベンジル（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート
【０２６４】
【化５９】
2017516803.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛４−［４−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製８、１．９６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を真空で蒸発させた。残留物を、いずれも０．１％ギ酸を加えたアセトニトリル／水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色泡状物（６５０ｍｇ、３８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.88-1.88 (m, 5H),
2.54-2.73 (m, 1H), 2.88-3.11 (m, 1H), 3.30 (br s, 2H), 3.62-3.99 (m, 3H),
4.33-4.72 (m, 3H), 5.19 (d, 2H), 6.61-6.71 (m, 1H), 7.17-7.42 (m, 7H),
7.61-7.85 (m, 9H), 8.02 (d, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -68.9 (s, 3F), -62.6
(s, 3F).
LCMS Rt = 3.02分    
MS m/z 950 [M+H]+
【０２６５】
調製８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛４−［４−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６６】
【化６０】
2017516803.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２５、１．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、続いて、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、０．９５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を褐色泡状物（２．１６ｇ、９０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.00-1.10 (m, 2H),
1.37-1.64 (m, 14H), 2.61 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 4.00 (br s, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.12 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.18 (d, 1H),
6.35 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22-7.41 (m, 6H), 7.56-7.84
(m, 8H), 8.18 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.7 (s, 3F).
LCMS Rt = 3.43分    
MS m/z、質量イオンは全く観測されず
【０２６７】
調製９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−シアノ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６８】
【化６１】
2017516803.tif 000063
表題化合物は、調製８について記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１２００４７４３）を使用して調製した。反応物を水の添加によってクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H),
3.40-3.55 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.37 (m, 1H), 6.45
(m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (m, 2H),
7.95-8.15 (m, 7H).
MS m/z 914 [M+H]+
【０２６９】
調製１０
２，２，２−トリクロロエチル（｛４−［４−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート塩酸塩
【０２７０】
【化６２】
2017516803.tif 000064
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛（｛４−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］スルホニル｝−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１１、２．４７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色泡状物（２．１５ｇ、１００％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.40 (m, 2H), 1.60
(m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.95 (dd, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.80 (s, 2H),
5.00 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95-8.05
(m, 6H), 8.20 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (m, 1H).
19F NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm -64.0 (s, 3F),
-108.0 (s, 1F).
LCMS Rt = 2.98分    
MS m/z 920 [M+H]+
【０２７１】
調製１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛（｛４−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］スルホニル｝−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２７２】
【化６３】
2017516803.tif 000065
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２６、２．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−（チアゾール−４−イル）アセテート（ＷＯ２０１００７９４４３、１．２１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色泡状物（２．４７ｇ、８１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.10 (m, 2H), 1.30
(s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) 1.60 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.40 (dd, 2H),
4.00 (m, 2H),  4.60 (m, 2H), 4.70 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.20 (m, 1H),
7.40 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.78
(d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F), -105.0
(s, 1F).
LCMS Rt = 3.52分    
MS m/z 1120 [M+H]+
【０２７３】
調製１２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）カルバメート
【０２７４】
【化６４】
2017516803.tif 000066
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シアノ−４−［（３”−ホルミル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製１３、７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０７５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ中２〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.50
(s, 4H), 3.1 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
6.70 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 8H), 7.70 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 8.00 (m, 2H).
LCMS Rt = 3.09分    
MS m/z 752 [M+H]+
【０２７５】
調製１３
３−シアノ−４−［（３”−ホルミル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２７６】
【化６５】
2017516803.tif 000067
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６’−ヒドロキシ−［１，１’：３’，１”−テルフェニル］−３−カルバルデヒド（調製３８、５０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、０％から４０％のＢの勾配）で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（７００ｍｇ、７４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.00 (m, 1H), 7.40
(m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 7H), 8.10 (m, 2H), 8.40 (s,
1H), 10.00 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.25分    
MS m/z 539 [M+H]+
【０２７７】
調製１４
Ｎ−［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルエチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２７８】
【化６６】
2017516803.tif 000068
トリフルオロ酢酸（０．８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［｛［６’−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル］メチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１５、１１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、これを、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物をメタノール（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、これをＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッドに通過させ、添加メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を真空で濃縮し、残留物を、１〜２０％メタノール：ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色固体（８５６ｍｇ、８６％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.11-1.24 (m, 2H),
1.32-1.49 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H),
3.16 - 3.18 (m 3H), 4.64 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H),
7.37-7.52 (m, 7H), 7.76-7.88 (m, 5H), 8.05 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.21 (br s,
1H), 8.48 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.22分    
MS m/z 747 [M+H]+
【０２７９】
調製１５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［｛［６’−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル］メチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化６７】
2017516803.tif 000069
トリフルオロ酢酸無水物（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛［６’−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１６、１２７５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、これを、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を、ヘプタン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色泡状物（１１４９ｍｇ、８１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.01-1.17 (m, 2H),
1.31-1.41 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 10H), 1.55-1.63 (m, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H),
3.27-3.36 (m, 2H), 3.51 (s, 3H),  3.81 (s, 3H), 4.04 (br s, 2H), 4.64 (s,
2H), 5.25 (s, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 7.07 (d,
1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.46-7.52 (m,
2H), 7.60-7.69 (m, 6H), 8.18 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.40分    
MS m/z 997 [M+H]+
【０２８１】
調製１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛［６’−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８２】
【化６８】
2017516803.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１９ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（３”−ホルミル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製１７、１１４７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、窒素下、室温で４５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色泡状物を得、これを、ＥｔＯＡｃ中１〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色泡状物（１２７５ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.04-1.15 (m, 2H),
1.44-1.49 (m, 13H), 1.63 (br d, 2H), 2.61-2.70 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.82 (s, 2H), 4.05 (br s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.12 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H),
6.57 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.31 (t, 1H),
7.37-7.43 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.72 (d,
1H), 8.17 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.90分    
MS m/z 901 [M+H]+
【０２８３】
調製１７
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（３”−ホルミル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２８４】
【化６９】
2017516803.tif 000071
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の６’−ヒドロキシ−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルバルデヒド（調製３８、６６８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、１００４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９５４ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色泡状物を得、これを、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色泡状物（１１４７ｍｇ、７２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.44 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.02 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.07 (d, 1H),
7.24-7.26 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H),
7.61-7.68 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 8.06-8.07
(m, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.03分    
MS m/z、質量イオンは全く観測されず
【０２８５】
調製１８
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８６】
【化７０】
2017516803.tif 000072
表題化合物は、調製８について記述されている方法により、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）および３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（調製３７）を使用して調製した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.56 (s, 3H), 3.73
(s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (t, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.44-6.45 (m,
1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.74-7.78 (m,
2H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.51 (m, 1H).
MS m/z 760 [M+H]+
【０２８７】
調製１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（｛４−［４−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８８】
【化７１】
2017516803.tif 000073
メタノール（２ｍＬ）中の４−（｛３−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドビス−ギ酸塩（実施例２６、５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（５．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中５〜９５％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（３５ｍｇ、６２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.40
(s, 9H), 1.40-1.80 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.40 (s,
2H), 6.80 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.95
(m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.50 (d, 2H).
19F NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm -64 (s, 3F).
【０２８９】
調製２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２９０】
【化７２】
2017516803.tif 000074
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボン酸（調製２１、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４１．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３日間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、表題化合物を橙色のガム状物（２０４ｍｇ、１００％超）として提供した。この材料を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
LCMS Rt = 2.40分    
MS m/z 764 [M-H]-
【０２９１】
調製２１
６’−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボン酸
【０２９２】
【化７３】
2017516803.tif 000075
ＤＭＥ（２．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の、３−シアノ−４−［（３−ヨードビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製２２、４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水性物を、塩酸の４Ｎ水溶液を使用してｐＨ＝３に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を橙色固体として産出した。粗材料を、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ギ酸（１００：１０：０．１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色固体（２００ｍｇ、４５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.94 (d, 1H),
7.37-7.65 (m, 6H), 7.73-8.10 (m, 9H).
LCMS Rt = 2.05分    
MS m/z 503 [M-H]-
【０２９３】
調製２２
３−シアノ−４−［（３−ヨードビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２９４】
【化７４】
2017516803.tif 000076
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、３−ヨードビフェニル−４−オール（調製７８、５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、４８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、８０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌを使用して中和し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色固体を得た。粗材料をＤＣＭから再結晶させて、表題化合物を白色固体（４５０ｍｇ、４８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.88 (d, 1H),
7.35-7.58 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.47 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.60分   
MS m/z 561 [M+H]+
【０２９５】
調製２３
４−｛［３”−（｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２９６】
【化７５】
2017516803.tif 000077
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エタンアミン（調製７９、７４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（３”−ホルミル−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４’−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製１７、１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０滴）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を真空で濃縮した。水性懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を粘性油（２ｇ、粗材料）として得た。
LCMS Rt = 2.54分    
MS m/z 843 [M+H]+
【０２９７】
調製２４
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２９８】
【化７６】
2017516803.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製４１、８５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５２９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、続いて、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３、８３１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、７：３  酢酸エチル：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、アセトニトリル／０．１％ギ酸を加えた水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡状物（６８３ｍｇ、４１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.42
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.66 (br s, 1H), 6.07 (s,
1H), 6.38-6.34 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39-7.37
(dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 6H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (s,
1H), 8.58 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.7 (s, 3F).
LCMS Rt = 4.07分    
MS m/z 859 [M+H]+
【０２９９】
調製２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３００】
【化７７】
2017516803.tif 000079
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製６２、２．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（調製６８、１．７１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに脱気し、８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を真空で蒸発させた。残留物を、１：１  酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色泡状物（２．６５ｇ、８２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.98-1.13 (m, 2H),
1.39-1.63 (m, 14H), 2.57 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.99 (br s, 2H), 4.66 (d,
2H), 5.16 (d, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.16-7.34 (m, 4H), 7.41 (br s,
2H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.71 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.98分    
MS m/z 690 [M+H]+
【０３０１】
調製２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化７８】
2017516803.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製６０、５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（調製６８、３．５２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．０９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を合わせ、１，４ジオキサン／水の混合物（４／１  ６０ｍＬ）に溶解した。反応物を２０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色泡状物（３．５０ｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.20
(s, 9H), 1.60 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H),
4.00 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.70 (d,
1H), 7.80 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -64.0. (s, 3F).
LCMS Rt = 3.31分     MS m/z 730 [M+H]+
【０３０３】
調製２７
（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート
【０３０４】
【化７９】
2017516803.tif 000081
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（調製３６、６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で４０分間撹拌した。４−ニトロフェニル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（調製６７、６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で２時間、続いて、４５℃で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（７ｍｇ、７％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H),
3.40-3.70 (m, 16H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (m, 1H),
7.45-7.60 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 3H), 8.60 (m, 1H).
MS m/z 579 [M+H]+
【０３０５】
調製２８
ｔｅｒｔ−ブチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３０６】
【化８０】
2017516803.tif 000082
ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（調製４４、２００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−デカン−チオール（７６ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて、固体水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃に２時間加熱した。さらなる１−デカン−チオール（７６ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１２０℃で２時間続けた。反応物を冷却し、水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ中に３回抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、９３％）を得た。
MS m/z 987 [M+H]+
【０３０７】
調製２９
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート
【０３０８】
【化８１】
2017516803.tif 000083
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（調製４５、７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−デカン−チオール（４２ｕＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、続いて、固体ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃に１８時間加熱した。さらなる１−デカン−チオール（４２ｕＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、続いて、固体ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１２０℃で１．５時間続けた。反応物を冷却し、水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ中に３回抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６５ｍｇ、９３％）を得た。
MS m/z 534 [(M-Boc)+H]+
【０３０９】
調製３０
３−（２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
【０３１０】
【化８２】
2017516803.tif 000084
表題化合物は、調製２９について記述されている方法により、４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）ピリジン（調製５２）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H),
3.50-3.80 (m, 16H), 4.80 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.75 (m,
1H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).
MS m/z 536 [M+H]+
【０３１１】
調製３１
２−（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド
【０３１２】
【化８３】
2017516803.tif 000085
表題化合物は、調製２９について記述されている方法により、２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド（調製５４）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H),
3.50-3.65 (m, 16H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.40-7.80 (m,
8H), 7.95 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
MS m/z 593 [M+H]+
【０３１３】
調製３２
３−（２−（２，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザオクタデシル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
【０３１４】
【化８４】
2017516803.tif 000086
表題化合物は、調製２９について記述されている方法により、Ｎ−（２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）エチル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（調製５３）を使用して調製した。
MS m/z 577 [M-H]-
【０３１５】
調製３３
１−（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）尿素
【０３１６】
【化８５】
2017516803.tif 000087
表題化合物は、調製２９について記述されている方法により、１−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）尿素（調製４８）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.30 (s, 3H),
3.40--3.70 (m, 16H), 4.56-4.61 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H),
7.06-7.10 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H),
7.52-7.57 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.53-8.58 (m, 1H).
MS m/z 578 [M+H]+
【０３１７】
調製３４
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル（（４−（４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３１８】
【化８６】
2017516803.tif 000088
イソプロパノール（１．５ｍＬ）中の３−（２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（調製３５、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カーボネート（５３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を５２℃で１８時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２６ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR
(500MHz, MeOH-d4): δ ppm 3.35 (m, 5H),
3.40-3.60 (m, 6H), 3.70 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),
7.55-7.70 (m, 5H), 7.90 (m, 2H), 8.50 (m, 1H).
【０３１９】
調製３５
３−（２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
【０３２０】
【化８７】
2017516803.tif 000089
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（調製４９、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−デカンチオール（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて、固体水酸化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に２時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、３％ＴＥＡを加えたＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用して精製して、表題化合物（５８ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(500MHz, MeOH-d4): δ ppm 4.33 (s, 2H),
7.06-7.11 (m, 1H), 7.61 (d, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.77-7.80 (m,
1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.63-8.66 (m, 1H).
【０３２１】
調製３６
３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
【０３２２】
【化８８】
2017516803.tif 000090
表題化合物は、調製３５について記述されている方法により、（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（調製５７）を使用して調製し、次のステップに直接持ち込んだ。
【０３２３】
調製３７
３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
【０３２４】
【化８９】
2017516803.tif 000091
表題化合物は、調製５８について記述されている方法により、４−クロロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）フェノール（調製４２）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。中間体を、次のステップに直接持ち込んだ。
【０３２５】
調製３８
６’−ヒドロキシ−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルバルデヒド
【０３２６】
【化９０】
2017516803.tif 000092
ジオキサン（２６０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中の、３−ヨードビフェニル−４−オール（調製７８、１２．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１２．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５．２ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１時間脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶液をセライトのパッドに通して濾過し、これを、メタノール（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。水溶液を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した塩酸の水溶液を使用して、ｐＨ＝１〜２に酸性化した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、シクロヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、表題化合物を薄褐色固体（６．２８ｇ、５３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 5.19 (s, 1H), 7.05
(m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.67 (m, 1H),
7.85 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 10.09 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.31分    
MS m/z 273 [M-H]-
【０３２７】
調製３９
３−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３２８】
【化９１】
2017516803.tif 000093
氷浴中で０℃に冷却したジクロロメタン／酢酸の混合物（１／１、４００ｍＬ）中の３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（調製４０、２９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１ｍＬ）、続いて、Ｎ−ブロモ−コハク酸イミド（１９．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加した。反応物を室温でさらに１時間撹拌し、さらなるアリコートのＮ−ブロモコハク酸イミド（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（２２ｇ、５７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 5.55 (s, 1H), 7.10
(d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.75 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.72分    
MS m/z 318 [M+H]+
【０３２９】
調製４０
３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３３０】
【化９２】
2017516803.tif 000094
４−ブロモフェノール（３８．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５７．５ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を合わせ、ジオキサン／水の混合物（４／１、１１００ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素で２０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を７０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（３１．０ｇ、７２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 6.80 (m, 2H), 7.10
(m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F).
LCMS Rt = 2.56分    
MS m/z 237 [M-H]-
【０３３１】
調製４１
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０３３２】
【化９３】
2017516803.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（調製６９、２．６６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、水素下、エタノール（３０ｍＬ）中、水酸化パラジウム（２６６ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を使用し、５０℃および５０ｐｓｉで終夜水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製物を、３：２  酢酸エチル：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物（１．７２ｇ、７８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 4.52
(d, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.41-7.43 (dd, 1H), 7.49-7.59 (m, 5H),
7.72 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 3.43分    
MS m/z 445 [M+H]+
【０３３３】
調製４２
４−クロロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）フェノール
【０３３４】
【化９４】
2017516803.tif 000096
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩（調製４３、２３．１ｇ、９２．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三臭化ホウ素（２７８ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、７０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。水層を収集し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ＝７に塩基性化し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。固体をＭｅＯＨで細砕して、表題化合物（１２．８９ｇ、５９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.60 (d, 2H), 5.40
(t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H),
8.45 (d, 1H), 10.15 (br s, 1H).
MS m/z 236 [M+H]+
【０３３５】
調製４３
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸塩酸塩
【０３３６】
【化９５】
2017516803.tif 000097
ジオキサン（３００ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中の、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６．８５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピコリン酸（１９．７４ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４１．４３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）の添加によって、ｐＨ＞１０になるまでクエンチした。反応物をセライトに通して濾過し、ＴＢＭＥ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。水層を、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ＝７に酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。固体を水（２００ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、ＭｅＯＨおよびＭｅＣＮと共沸させながら真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.00 (d, 1H), 7.30
(m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.40 (br s,
1H).
MS m/z 250 [M+H]+
【０３３７】
調製４４
ｔｅｒｔ−ブチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル）（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０３３８】
【化９６】
2017516803.tif 000098
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−アミン（調製４６、１７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３３９】
調製４５
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート
【０３４０】
【化９７】
2017516803.tif 000099
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（調製４７、６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（５２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４１】
調製４６
Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−アミン
【０３４２】
【化９８】
2017516803.tif 000100
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアルデヒド（調製５１、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−アミン（ｍ−ｄＰＥＧ１２−ＮＨ２、２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（７２ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭ中に２回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１７３ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.37 (s, 3H),
3.54-3.72 (m, 46H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.37-7.44 (m,
1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.78-7.83 (m,
1H), 8.56-8.62 (m, 1H).
【０３４３】
調製４７
Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン
【０３４４】
【化９９】
2017516803.tif 000101
ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアルデヒド（調製５１、８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（ｍ−ｄＰＥＧ４−ＮＨ２、４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸（４０ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭ中に２回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６７ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.40 (s, 3H), 3.55
(m, 2H), 3.60-3.70 (m, 14H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m,
1H), 7.55-7.65 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.48分 
MS m/z 549 [M+H]+
【０３４５】
調製４８
１−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）尿素
【０３４６】
【化１００】
2017516803.tif 000102
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（調製４９、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（調製６７、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４１ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.35 (s, 3H), 3.40
(m, 2H), 3.50-3.70 (m, 16H), 3.90 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 5.90
(br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 6H), 7.75 (m, 1H), 7.80
(m, 1H), 8.60 (m, 1H).
【０３４７】
調製４９
（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【０３４８】
【化１０１】
2017516803.tif 000103
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン塩酸塩（調製５０、４５ｍｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５ｇ、０．３２６ｍｏｌ）、続いて、フタルイミド（３２ｇ、０．２１８ｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１８時間加熱した。さらなる炭酸カリウム（４５ｇ、０．３２６ｍｏｌ）およびフタルイミド（１５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５時間加熱した。反応物をＴＭＢＥ（８００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶させ、水中メチルアミンの溶液（４０％ｗ／ｖ、５００ｍＬ）に小分けにして添加し、室温で４時間撹拌した。過剰なメチルアミンを真空で除去し、残留物を水（１５０ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ（３００ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、トルエンと共沸させながら真空で濃縮した。残留物をヘプタン（１００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で細砕して、表題化合物（１６．８ｇ、６８％）を得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4): δ ppm 3.89 (s, 3H), 3.96
(s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.72 (m, 1H),
7.89 (m, 2H), 8.49 (d, 1H).
19F NMR
(376 MHz, MeOH-d4): δ ppm -64.0 (s, 3F).
【０３４９】
調製５０
２−（クロロメチル）−４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン塩酸塩
【０３５０】
【化１０２】
2017516803.tif 000104
０℃のＤＣＭ中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（調製５７、３８．８ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１２ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温に２．５時間かけて加温した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、溶液を、さらなるトルエンと共沸させながら真空で濃縮して、表題化合物（４４．７ｇ、１００％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.87 (s, 3H), 4.92
(s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 8.02 (m,
3H), 8.71 (d, 1H).
【０３５１】
調製５１
４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピコリンアルデヒド
【０３５２】
【化１０３】
2017516803.tif 000105
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（調製５７、１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１９２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水性物をさらなるＤＣＭで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、定量的）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (s, 3H), 7.14
(d, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.21
(m, 1H), 8.84 (m, 1H), 10.17 (s, 1H).
【０３５３】
調製５２
４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）ピリジン
【０３５４】
【化１０４】
2017516803.tif 000106
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（調製５７、７５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ｍ−ｄＰＥＧ４−ＯＴｆ、７６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化ナトリウム（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を収集し、水層をさらなるＤＣＭで洗浄した。有機層を収集し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６７ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.40 (s, 3H),
3.55-3.80 (m, 16H), 3.90 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (m, 1H),
7.60-7.70 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
MS m/z 550 [M+H]+
【０３５５】
調製５３
Ｎ−（２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）エチル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン
【０３５６】
【化１０５】
2017516803.tif 000107
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド（調製５４、２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（０．０２ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で１０分間撹拌し、続いて、マイクロ波照射下、６５℃に１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、３％トリエチルアミンを加えたＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１０ｍｇ、５１％）を得、次のステップに直接持ち込んだ。
【０３５７】
調製５４
２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アセトアミド
【０３５８】
【化１０６】
2017516803.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（調製５５、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（ｍ−ｄＰＥＧ４−ＮＨ２、４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）、続いて、ＣＯＭＵ（登録商標）（１１１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８３ｍｇ、６３％）を得た。
MS m/z 607 [M+H]+
【０３５９】
調製５５
２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）酢酸
【０３６０】
【化１０７】
2017516803.tif 000109
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート（調製５６、１１１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３６１ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ、ヘプタンおよびＤＣＭと共沸させながら真空で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
MS m/z 418 [M+H]+
【０３６１】
調製５６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）アセテート
【０３６２】
【化１０８】
2017516803.tif 000110
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（調製５７、１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で４０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｕＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６０％）を得、これを次のステップに直接持ち込んだ。
【０３６３】
調製５７
（４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【０３６４】
【化１０９】
2017516803.tif 000111
５℃のＤＣＭ（７４０ｍＬ）中の４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルピリジン（調製５８、７４．２ｇ、２１６ｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％ｗｔ活性、９３．２ｇ、３７８ｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるｍＣＰＢＡ（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×９００ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通して濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３４０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、ＴＦＡＡ（３４０ｍＬ、２．４１ｍｏｌ）で処理した。反応物を４５時間加熱還流した後、冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、１８時間撹拌しながら、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３５０ｍＬ）で処理した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）、続いて、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３５０ｍＬ）を添加し、有機層を収集した。水層をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４６．２ｇ、６６％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (s, 3H), 4.84
(s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7-54-7.62 (m, 3H), 7.64
(dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
MS m/z 360 [M+H]+
【０３６５】
調製５８
４−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルピリジン
【０３６６】
【化１１０】
2017516803.tif 000112
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン（調製５９、５５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０４．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチル−２−ブタノール（６６０ｍＬ）および水（３８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素でスパージし、真空で脱気した後、酢酸パラジウム（１．０６ｇ、４７０ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４．４８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に１８時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を分離し、有機層を収集し、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２×５００ｍＬ）中に抽出した。水層を合わせ、濃ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）中に抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（７４．２ｇ、８１％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.64 (s, 3H), 3.90
(s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61-7.55 (m,
2H), 7.62 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.59 (d, 1H).
【０３６７】
調製５９
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン
【０３６８】
【化１１１】
2017516803.tif 000113
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５６．８９ｇ、０．３１ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチルピリジン（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９８．５７ｇ、０．９１ｍｏｌ）の混合物に、１，４，ジオキサン（０．９Ｌ）および水（０．１８Ｌ）を添加した。反応物を窒素でスパージし、真空で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×２Ｌ）中に抽出した。水層を合わせ、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（６４．５ｇ、９５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.60 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 8.51 (d, 1H).
【０３６９】
調製６０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７０】
【化１１２】
2017516803.tif 000114
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製６１、５．７６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２．２１ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液（１００ｍＬ）、続いて、水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油（９．５１ｇ、１００％超）として得た。さらなる精製は行われなかった。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.40
(s, 9H), 1.50-1.70 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.60 (s,
2H), 4.75 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.35 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.06分    
MS m/z 573 [M+H]+
【０３７１】
調製６１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７２】
【化１１３】
2017516803.tif 000115
メタノール（７５ｍＬ）中の（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（２．８６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、室温で３０分後、混合物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油（５．７６ｇ、９５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (m, 2H), 1.40
(s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 3.90 (s, 2H),
4.10 (br s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.30 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.91分    
MS m/z 399 [M+H]+
【０３７３】
調製６２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７４】
【化１１４】
2017516803.tif 000116
トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．９ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製６１、２．１０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残留物を、２：３  酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油（２．５４ｇ、９０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  0.96-1.13 (m,
2H), 1.31-1.66 (m, 14H), 2.48-2.66 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 4.00 (br s, 2H),
4.57 (d, 2H), 5.19 (d, 2H), 7.24-7.46 (m, 7H), 8.33 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.96分    
MS m/z 533 [M+H]+
【０３７５】
調製６３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３７６】
【化１１５】
2017516803.tif 000117
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。１−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサドデカン（ｍ−ｄＰＥＧ４−Ｂｒ、２７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.37 (s, 9H), 3.25
(s, 3H), 3.41-3.51 (m, 16H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.22-4.26
(m, 1H).
MS m/z 364 [M+H]+
【０３７７】
調製６４
（Ｒ）−３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジントリフルオロ酢酸塩
【０３７８】
【化１１６】
2017516803.tif 000118
Ｂｏｃ保護表題化合物は、調製６３について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび１−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサドデカン（ｍ−ｄＰＥＧ４−Ｂｒ）を使用して調製した。Ｂｏｃ中間体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.93 (m, 2H), 3.09
(m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 3H), 3.49-3.51 (m, 13H), 4.16 (m, 1H), 8.03 (br
s, 1H).
MS m/z 278 [M+H]+
【０３７９】
調製６５
（Ｓ）−３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピロリジントリフルオロ酢酸塩
【０３８０】
【化１１７】
2017516803.tif 000119
Ｂｏｃ保護表題化合物は、調製６３について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび１−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサドデカン（ｍ−ｄＰＥＧ４−Ｂｒ）を使用して調製した。Ｂｏｃ中間体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.99 (br m, 2H),
3.18-3.32 (m, 7H), 3.44-3.53 (m, 16H), 4.21 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H).
MS m/z 278 [M+H]+
【０３８１】
調製６６
４−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピペリジン塩酸塩
【０３８２】
【化１１８】
2017516803.tif 000120
Ｂｏｃ保護表題化合物は、調製６３について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびトリエチレングリコール−２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して調製した。Ｂｏｃ中間体をジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応物に添加し、得られた沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで細砕した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-1.76 (m, 2H),
1.90-2.10 (m, 2H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.26 (s, 3H),
3.42-3.62 (m, 17H).
MS m/z 292 [M+H]+
【０３８３】
調製６７
４−ニトロフェニル（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート
【０３８４】
【化１１９】
2017516803.tif 000121
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中のビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（５６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１ｕＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（ｍ−ｄＰＥＧ４−ＮＨ２、２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、次の反応において直接使用した。
【０３８５】
調製６８
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３８６】
【化１２０】
2017516803.tif 000122
メタノール（２５０ｍＬ）中の２−［４−（ベンジルオキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製７０、１６．３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．６３ｇ、１０％ｗ／ｗ）およびギ酸アンモニウム（９．０６ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を固体（１１．６ｇ、８９％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (s, 12H), 6.98
(d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (d, 1H),
7.94 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm  -62.5 (s, 3F).
MS m/z、質量イオンは全く観測されず
【０３８７】
調製６９
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０３８８】
【化１２１】
2017516803.tif 000123
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）の混合物中の、２−［４−（ベンジルオキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製７０、３．０９ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（調製７２、１．９５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）を、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに脱気し、８０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を、１：１  酢酸エチル：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状固体（２．６６ｇ、７３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.46 (s, 9H), 4.50
(d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.44
(dd, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.58 (d, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ -ppm 62.6 (s, 3F).
LCMS Rt = 3.98分    
MS m/z 535 [M+H]+
【０３８９】
調製７０
２−［４−（ベンジルオキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３９０】
【化１２２】
2017516803.tif 000124
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（調製７１、２５．２ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８．４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を合わせ、ジメトキシエタン（４００ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素で２０分間脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（２．４９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）との複合体を一度に添加した。反応物を７０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、セライトのパッド（酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶離する）に通して濾過し、濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（１７．８ｇ、６４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (s, 12H), 5.15
(d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (m, 2H),
7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F).
LCMS Rt = 3.44分    
MS m/z、質量イオンは全く観測されず
【０３９１】
調製７１
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
【０３９２】
【化１２３】
2017516803.tif 000125
室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（調製３９、２０．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（８．６ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１８．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、水と酢酸エチルと（１／１、１Ｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、ヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油（２５．２ｇ、９４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 5.20 (s, 2H), 7.00
(d, 1H), 7.30-7.60 (m, 8H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
19F NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm -63.0 (s, 3F).
LCMS Rt = 3.23分    
MS m/z、質量イオンは全く観測されず
【０３９３】
調製７２
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］カルバメート
【０３９４】
【化１２４】
2017516803.tif 000126
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（調製７３、１．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を、１：１  酢酸エチル：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（１．９９ｇ、９５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.46 (s, 9H), 4.42
(d, 2H), 5.45 (br s, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.34 (d, 1H).
【０３９５】
調製７３
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン
【０３９６】
【化１２５】
2017516803.tif 000127
ヒドラジン水和物（４ｍＬ、８２．１９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製７４、３．８１ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で蒸発させ、固体残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で細砕し、母液を蒸発させて、表題化合物を褐色油（１．２９ｇ、５７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.96 (s, 2H), 7.29
(dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.54分    
MS m/z 188 [M+H]+
【０３９７】
調製７４
２−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０３９８】
【化１２６】
2017516803.tif 000128
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（調製７５、４．９２ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．１９ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１１ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、水、続いて、ヘプタンで洗浄し、次いで、乾燥させて、表題化合物を褐色固体（３．８３ｇ、８１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, アセトン-d6): δ
ppm 4.99 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.87-7.93 (m, 4H), 8.33 (d,
1H).
LCMS Rt = 2.86分 
MS m/z 318 [M+H]+
【０３９９】
調製７５
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩
【０４００】
【化１２７】
2017516803.tif 000129
三臭化リン（１５．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（４−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（調製７６、５．１２ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、懸濁液をクラッシュアイス（１５０ｇ）中に注ぎ、炭酸カリウムの飽和水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。暗色油残留物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸／臭化水素酸の溶液（４８％溶液）［１：１（８ｍＬ）］を添加し、得られた固体を、濾過を介して収集し、次いで、乾燥させて、表題化合物を褐色固体（４．９２ｇ、５４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOD-d4): δ ppm 4.80 (s, 2H), 8.20
(dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.68分    
MS m/z 252 [M+H]+
【０４０１】
調製７６
（４−ブロモピリジン−２−イル）メタノール
【０４０２】
【化１２８】
2017516803.tif 000130
トリフルオロ酢酸無水物（５８．６ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド（調製７７、１５．６ｇ、８２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（氷浴）で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１２時間撹拌還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。暗黄色油残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を暗色油（１０．２４ｇ、６６％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.85 (br s, 1H), 4.75
(s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.35 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.89分 
MS m/z 189 [M+H]+
【０４０３】
調製７７
４−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド
【０４０４】
【化１２９】
2017516803.tif 000131
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（２０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（２６ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶離するシリカゲルのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物を暗色油（１５．９２ｇ、７３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.48 (s, 3H), 7.25
(dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.49分 
MS m/z 189 [M+H]+
【０４０５】
調製７８
３−ヨードビフェニル−４−オール
【０４０６】
【化１３０】
2017516803.tif 000132
０℃に冷却した氷酢酸（２５０ｍＬ）中の［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１２．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１６．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温させ、室温で１８時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、シクロヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１２．８ｇ、５８％）として得た。
LCMS Rt = 3.31分    
MS m/z 295 [M-H]-
【０４０７】
調製７９
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エタンアミン
【０４０８】
【化１３１】
2017516803.tif 000133
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート（調製８０、４．４５ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮した。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウムの３０％水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化した。水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を透明油（２．５５ｇ、９１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.10 (m, 2H),
1.40-1.30 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.73
(m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.57 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.99分    
MS m/z 171 [M+H]+
【０４０９】
調製８０
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート
【０４１０】
【化１３２】
2017516803.tif 000134
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート（調製８１、４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウムの３０％水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を透明粘性油（４．４５ｇ、９４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.10 (m, 2H),
1.42-1.54 (m, 12H), 1.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.99 (m, 1H),
3.14(m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.45 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.43分    
MS m/z 271 [M+H]+
【０４１１】
調製８１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバメート
【０４１２】
【化１３３】
2017516803.tif 000135
０℃に冷却したメタノール（３７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジン−４−イルエチル）カルバメート（調製８２、２６．９ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸の６Ｎ水溶液（２０．２ｍＬ、１２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で２４時間かけて酸化白金（ＩＶ）（１．３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および水素（１０００ｐｓｉ）を使用する水素化に供した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌのパッド上で濾過し、これを、メタノール（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗材料を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、水酸化ナトリウムの３０％水溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（８×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を透明粘性油（２６．８ｇ、９７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.17 (m, 2H), 1.41
(m, 10H), 1.68 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.09 (m, 6H), 4.53 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.73分    
MS m/z 229 [M+H]+
【０４１３】
調製８２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ピリジン−４−イルエチル）カルバメート
【０４１４】
【化１３４】
2017516803.tif 000136
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（１４．７７ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．７ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物を橙色油（２８．４８ｇ、１００％超）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.77
(m, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 8.46 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.38分    
MS m/z 223 [M+H]+
【０４１５】
調製８３
３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩
【０４１６】
【化１３５】
2017516803.tif 000137
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製６３、９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に２時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、表題化合物（９８ｍｇ、粗製定量的）を得た。
LCMS Rt = 0.28分  
MS m/z 264 [M+H]+
【０４１７】
調製８４
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート
【０４１８】
【化１３６】
2017516803.tif 000138
表題化合物は、実施例２、続いて、調製６、続いて、調製５によって記述されている方法により、２，２，２−トリクロロエチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート（調製８５）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.90-1.03 (m, 3H),
1.27-1.43 (m, 13H), 2.80 (t, 2H), 3.10 (d, 2H), 3.44 (d, 2H), 4.60 (d, 2H),
6.32 (d, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51-7.69 (m, 5H), 7.78 (d, 1H),
7.84 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H).
MS m/z 847 [M+H]+
【０４１９】
調製８５
２，２，２−トリクロロエチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート
【０４２０】
【化１３７】
2017516803.tif 000139
表題化合物は、調製１５について記述されている方法により、２，２，２−トリクロロエチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート（調製８６）を使用して調製し、次のステップに粗製のまま直接持ち込んだ。
【０４２１】
調製８６
２，２，２−トリクロロエチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート
【０４２２】
【化１３８】
2017516803.tif 000140
表題化合物は、調製１１、続いて、調製１０について記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛（｛４−［４−ヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２６）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78-0.84 (m, 2H),
0.94-0.97 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H),
3.37-3.40 (m, 2H), 4.46-4.77 (m, 4H), 6.27-6.34 (m, 1H), 7.01-7.15 (m, 1H),
7.42-7.73 (m, 6H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.61
(d, 1H).
MS m/z 921 [M+H]+
【０４２３】
調製８７
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２４】
【化１３９】
2017516803.tif 000141
表題化合物は、調製８、続いて、調製２によって記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１２００４７４３）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３）を使用して調製した。表題化合物は、メタノール中７Ｎアンモニアを使用するＳＣＸカラムを通す溶離の後、遊離した親として単離された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.05-3.07 (m, 4H),
3.65-3.67 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.31 (d, 1H),
7.71 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.55 (s, 1H).
MS m/z 689 [M-H]-
【０４２５】
調製８８
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］カルバメート
【０４２６】
【化１４０】
2017516803.tif 000142
表題化合物は、調製５によって記述されている方法により、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート（調製８９）を使用して調製し、０〜１００％水：０．１％ギ酸を加えたＭｅＣＮで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.20-1.40 (m, 14H),
1.60 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 6.30 (d,
1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.75
(m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
MS m/z 846 [M+H]+
【０４２７】
調製８９
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル｝ピリジン−２−イル）メチル］｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバメート
【０４２８】
【化１４１】
2017516803.tif 000143
表題化合物は、調製６について記述されている方法により、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−４−イル）−４−｛［３−｛２−［（｛２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（実施例３５）を使用して調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30-1.50 (m, 12H),
1.80 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.40 (m,
3H), 6.40 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 4H),
7.75 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (m, 1H).
MS m/z 942 [M+H]+
【０４２９】
式（Ｉ）の化合物の、Ｎａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する能力は、後述するアッセイを使用して測定した。
【０４３０】
細胞株構築および維持
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞に、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、標準的な技術を使用して、ｈＳＣＮ９Ａ構築物をトランスフェクトした。ｈＳＣＮ９Ａ構築物を安定に発現している細胞は、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するそれらの抵抗性によって同定した。全細胞電圧クランプ技術を使用して、クローンを発現についてスクリーニングした。
【０４３１】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充したＤＭＥＭ培地中、３７℃のインキュベーター内、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気で維持した。ＨＴＳについて、細胞をトリプシン処理によってフラスコから収穫し、平板培養の２４時間以内に集密が実現されるような適切なマルチウェルプレート（典型的には９６または３８４ウェル／プレート）中で再平板培養した。細胞を、典型的には、平板培養後２４から７２時間以内に、電気生理学的実験に使用した。
【０４３２】
電気生理学的記録
慣用の全細胞電圧クランプ実験のために、細胞を短時間のトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、低密度でガラスカバースリップ上に再平板培養した。ｈＳＣＮ９Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバースリップを、倒立顕微鏡の載物台上の浴内に入れ、下記の組成の細胞外溶液：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４にＮａＯＨを加えたもので灌流（およそ１ｍＬ／分）した。ピペットには、下記の組成の細胞内溶液：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３にＮａＯＨを加えたものが充填され、１から２メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のオスモル濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。すべての記録は、ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を使用して室温（２２〜２４℃）で為された。ＨＥＫ細胞中のｈＳＣＮ９Ａ電流は、パッチクランプ技術の全細胞配置を使用して測定した（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）。補償されていない直列抵抗は、典型的には２から５メガオームであり、８５％超の直列抵抗補償を常法に従って実現した。結果として、誤差電圧はごくわずかであり、補正は適用されなかった。電流記録を２０から５０ＫＨｚで獲得し、５から１０ＫＨｚでフィルターした。
【０４３３】
ｈＳＣＮ９Ａを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラスト光学系下で観察し、対照または化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する各種の送り管の前に置いた。
【０４３４】
不活性化の電圧依存性は、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶ増分で８秒の長さ）を印加することによって決定した。次いで、電圧を直ちに０ｍＶにステップさせて、ナトリウム電流の規模を評価した。０ｍＶで誘起された電流を、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にするプレパルス電位の関数としてプロットした。経験的に決定されたＶ１／２への８秒コンディショニングプレパルス後、チャネルを２０ｍｓｅｃ電圧ステップで０ｍＶに活性化することにより、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。化合物作用（％阻害）は、試験化合物の適用前後における電流振幅の差異によって決定した。比較を容易にするために、「推定ＩＣ５０」（ＥＩＣ５０）値は、単一点電気生理学的データから、下記の方程式、（試験濃度、ｎＭ）×（１００−％阻害／％阻害）によって算出した。２０％未満および８０％超の阻害値は、算出から除外した。
【０４３５】
電気生理学的アッセイは、パッチエクスプレス（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて行った。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上述した従来の全細胞電圧クランプ実験において使用したものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記の通り５０％〜８０％密集度に成長させ、トリプシン処理によって収穫した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液に１×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。パッチエクスプレスの内蔵の液体ハンドリング機能を、細胞の分注および試験化合物の適用に使用した。不活性化の電圧中点の決定は、従来の全細胞記録について記述した通りであった。次いで、細胞を経験的に決定されたＶ１／２に電圧クランプし、０ｍＶへの２０ｍｓｅｃ電圧ステップによって電流を活性化した。比較を容易にするために、「推定ＩＣ−５０」（ＥＩＣ５０）値は、単一点電気生理学的データから、下記の方程式、（試験濃度、ｎＭ）×（１００−％阻害／％阻害）によって算出した。２０％未満および８０％超の阻害値は、算出から除外した。
【０４３６】
電気生理学的アッセイは、イオンワークスクワトロ自動電気生理学的プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して行うこともできる。細胞内および細胞外溶液は、下記の変更を加えた上述した通りであり、１００μｇ／ｍｌアンホテリシンを細胞内溶液に添加して膜を穿孔し、細胞への電気的アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を成長させ、パッチエクスプレスに関しては収穫し、細胞を３〜４×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞外溶液に再懸濁した。イオンワークスクワトロの内蔵の液体ハンドリング機能を、細胞の分注および試験化合物の適用に使用した。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルについて不活性化からの部分的回復を可能にするための短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験脱分極電圧ステップで構成される、電圧プロトコールを適用した。化合物作用は、試験化合物の適用前後における電流振幅の差異に基づいて決定した。
【０４３７】
すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して１０ｍＭストック溶液を作製し、次いでこれを細胞外溶液中に希釈して、所望される最終濃度に到達させた。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して著しい影響を及ぼさないことが分かった。
【０４３８】
別段の記載がない限り、パッチエクスプレス（ＰＸ）プラットフォームを使用して実施例の化合物を試験し、これは、以下の表に記載するＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（ｎＭ）値を有することが分かった。
【０４３９】
【表１】
2017516803.tif 000144
【０４４０】
上述したアッセイおよびＰＸプラットフォームを使用すると、本発明の好ましい化合物は、５未満、例えば１未満等、１０未満のＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（ｎＭ）値を有する。
【０４４１】
式（Ｉ）の化合物の、Ｎａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する能力も、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置きかえたことを除き、上述した通りのものに類似のアッセイを使用して測定することができる。すべての他の条件は、同じ細胞株および細胞成長のための条件を含み、同じままである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５についての半不活性化で決定した。これらの結果を、Ｎａｖ１．７チャネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、所与の化合物の、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に対する選択性を決定することができる。
【０４４２】
溶解度データ
水溶解度データは、「振とうフラスコ」法を介して生成し、この方法においては、過剰の化合物を緩衝液（典型的にはｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液）に添加し、室温で１８時間にわたって振とうした。この時間の後、二重遠心分離によってあらゆる過剰な固体を除去して、飽和水溶液を取得した。可溶化された化合物の量を、標準的な較正曲線に対するＨＰＬＣ−ＵＶまたはＬＣ−ＭＳによって定量化した。
【０４４３】
実施例１２、１５、１７および１８の化合物の溶解度を、上記の方法を使用して評価した。
【０４４４】
生成された溶解度データを以下に提示する。「＞数字」が示されている場合、すべての利用可能な化合物が可溶化され、用いた条件では飽和が実現されなかった。
【０４４５】
【表２】
2017516803.tif 000145
【国際調査報告】
2017516803.tif 000151
2017516803.tif 000152