(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、ならびに関連の組成物および方法を提供する。式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、少なくとも１つの塩基性官能基を有する、炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖を表わし；Ｒ１とＲ２は、同一であるかまたは異なり；Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよび−ＣＯ−Ｚから選択され、ここでＺは１〜５個のアミノ酸またはその医薬的に許容できる塩を含むペプチド部分であり；Ｘ１とＸ２は、同一であるかまたは異なり；Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される２価金属カチオンであり；ＡおよびＢは、それぞれ、少なくとも１つの酸性官能基を有する分子であり、ＡまたはＢのいずれかは、両方ではないが、存在しなくてもよく、ＡおよびＢが両方とも存在する場合、ＡとＢは同一でも異なってもよい。特定の態様では、「Ａ」および「Ｂ」のうち少なくとも一方または両方が脂肪酸である。本願の代表例は、式の後に示す化合物、マグネシウム  リジネート  ビス  ドコサペンタエン酸である；本願の錯体は医薬組成物または食品添加物として、特に多価不飽和脂肪酸による処置に応答性の病態を処置するために使用される。2017526623.tif 000022【選択図】なし
2017526623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017526623.tif 000021
式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、少なくとも１つの塩基性官能基を有する、炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖を表わし；
Ｒ１とＲ２は、同一であるかまたは異なり；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよび−ＣＯ−Ｚから選択され、ここでＺは１〜５個のアミノ酸またはその医薬的に許容できる塩を含むペプチド部分であり；
Ｘ１とＸ２は、同一であるかまたは異なり；
Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される２価金属カチオンであり；
ＡおよびＢは、それぞれ、少なくとも１つの酸性官能基を有する分子であり；
ＡまたはＢのいずれかは、両方ではないが、存在しなくてもよく；そして
ＡおよびＢが両方とも存在する場合、ＡとＢは同一でも異なってもよい、
の化合物、またはその鏡像異性体、多型、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の塩基性官能基が、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、およびグアニジンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して（ＣＨ２）３−Ｙ１および（ＣＨ２）４−Ｙ２から選択され、ここでＹ１およびＹ２はそれぞれ同一でも異なってもよい塩基性官能基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２がそれぞれＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３＋である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２であり、Ｒ２が（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３＋である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３＋であり、Ｒ２が（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項９】
ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の２種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１１】
ＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の２種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１３】
ＡまたはＢが脂肪酸であり、残りは非脂肪酸分子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の２種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１５】
非脂肪酸分子が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン、リポ酸、ガバペンチン、プレガバリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカムから選択される、請求項１３または１４に記載の化合物または組成物。
【請求項１６】
非脂肪酸分子がガバペンチンである、請求項１５に記載の化合物または組成物。
【請求項１７】
非脂肪酸分子がＮＳＡＩＤである、請求項１５に記載の化合物または組成物。
【請求項１８】
それぞれの脂肪酸が、独立して、炭素原子約８個〜約２０個を有する天然、非天然、分枝、または非分枝の１価、２価または多価不飽和脂肪酸から選択される、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項１９】
それぞれの脂肪酸が、独立してω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、およびω−９脂肪酸から選択される、請求項１８に記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
ＡおよびＢが、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコセン酸、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、全シス−５，８，１１−エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、カレンド酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸、アドレン酸、ドコサジエン酸、ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、テトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−６）、テトラコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸から選択される、請求項１９に記載の化合物または組成物。
【請求項２１】
多価不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸から成る群より選択されるω−３脂肪酸である、請求項２０に記載の化合物または組成物。
【請求項２２】
ω−３脂肪酸が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される、請求項２１に記載の化合物または組成物。
【請求項２３】
多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、テトラコサテトラエン酸、およびテトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−６）から成る群より選択されるω−６脂肪酸である、請求項２０に記載の化合物または組成物。
【請求項２４】
多価不飽和脂肪酸が、ミード酸，２０：３（ｎ−９）、全シス−５，８，１１−エイコサトリエン酸、オレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択されるω−９脂肪酸である、請求項２０に記載の化合物または組成物。
【請求項２５】
混合物が、少なくとも３種類、少なくとも４種類、少なくとも５種類、少なくとも６種類、少なくとも７種類、または少なくとも８種類の異なる化合物を含むか；あるいは混合物が、２〜４、２〜８、２〜１２、２〜１５、または２〜２０種類の異なる化合物を含む、請求項１０、１２、１４、または１５〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
脂肪酸が、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である（ＧＡＢＡ＋ＦＡ）、請求項１６に記載の化合物または組成物。
【請求項２７】
脂肪酸が、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である（ＮＳＡＩＤ＋ＦＡ）、請求項１７に記載の化合物または組成物。
【請求項２８】
ＡおよびＢがそれぞれ非脂肪酸分子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の２種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物。
【請求項３０】
ＡおよびＢが、それぞれ独立して非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン、リポ酸、ガバペンチン、プレガバリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカムから選択される、請求項２８または２９に記載の化合物または組成物。
【請求項３１】
ＡおよびＢがそれぞれガバペンチンである、請求項３０に記載の化合物または組成物。
【請求項３２】
ＡおよびＢがそれぞれＮＳＡＩＤである、請求項３０に記載の化合物または組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含むかまたはそれから成る剤形であって、好ましくは散剤、錠剤、カプセル剤、カプレット、または水性液剤から選択される、前記剤形。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含み、医薬的に許容できる担体を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項３５】
１種類以上の追加の活性医薬（ＡＰＩ）をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１種類以上の追加のＡＰＩが、抗高脂血症薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、および抗炎症薬、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
１種類以上の追加のＡＰＩが、ＨＭＧ  ＣｏＡ酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、ならびにそれらの組合せから選択される抗高脂血症薬である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
抗高脂血症薬がスタチンである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
スタチンが、アトルバスタチン、リスボスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびそれらの医薬的に許容できる塩またはプロドラッグから成る群より選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項９〜１２および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含み、ヒトまたは非ヒト動物への投与に適した担体を含んでもよい、食品添加物または栄養補助食品。
【請求項４１】
１種類以上の追加の生物学的活性物質をさらに含む、請求項４０に記載の食品添加物または栄養補助食品。
【請求項４２】
１種類以上の追加の生物学的活性物質が、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物、抗酸化剤、フラボノイド、カロテノイド、植物ステロール、ハーブ、酵素、植物のエキスまたは濃縮物、および植物性化合物、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
１種類以上の追加の生物学的活性物質が、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、カルシウム、カルニチン、クロム、コンドロイチン、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、フォレート、グルコサミン、メタフォリン、リボフラビン、ビオチン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン、チアミン、および亜鉛、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項９〜１２および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含む単位剤形。
【請求項４５】
単位剤形が、約０．０５ｇ〜１２ｇの総脂肪酸を含む、請求項４４に記載の固体単位剤形。
【請求項４６】
イオン形態の遊離脂肪酸または２種類以上の異なる遊離脂肪酸の混合物を対象に送達するための、請求項９〜２７のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項４７】
イオン形態の遊離脂肪酸または遊離脂肪酸混合物、ならびにマグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される少なくとも１種類の２価金属カチオンを対象に送達するための、請求項９〜２７のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項４８】
多価不飽和脂肪酸による処置に応答性の疾患または障害を処置するための、請求項９〜２７のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項４９】
化合物または組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、または少なくとも９０重量％が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から独立して選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
疾患または障害が、代謝性疾患または障害、心血管疾患または障害、血液学的障害、癌、炎症性疾患または障害、および神経学的疾患または障害から選択される、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
代謝性疾患または障害が、２型糖尿病または糖尿病前症を含めた糖尿病やインスリン抵抗性に現われる異常なグルコース代謝；高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリド増加、混合型異脂肪血症、高コレステロール血症、脂肪肝として現われる異常な脂質代謝；ならびに肥満症に現われる複合型の異常なグルコース代謝および脂質代謝；あるいは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および混合型異脂肪血症から選択される異脂肪血症性障害である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
代謝性疾患または障害が、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、糖尿病前症、脂肪肝疾患、または肥満症である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
心血管疾患または障害が、心房細動、心筋梗塞、またはうっ血性心不全である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
血液学的障害が、鎌状赤血球病である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５５】
炎症性疾患または障害が、関節炎、炎症性腸疾患、または乾癬である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５６】
炎症性疾患または障害が、眼の炎症性障害またはドライアイ症候群である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５７】
神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）またはうつ病から選択される精神障害である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５８】
神経学的疾患または障害が、外傷性脳損傷、脊髄損傷、虚血性発作、または振盪症から選択される神経外傷性損傷である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５９】
侵害受容性疼痛を処置するための、請求項２６に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項６０】
神経障害性疼痛を処置するための、請求項２７に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項６１】
てんかんまたはてんかん症候群を処置するための、請求項３１に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項６２】
食事不足もしくは栄養障害に対処するための、または対象の全般的健康状態を維持、増進、もしくは改善する方法における、請求項９〜１２および１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物または組成物、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の食品添加物または栄養補助食品、あるいは請求項４４または４５に記載の単位剤形の使用。
【請求項６３】
組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、または総脂肪酸、好ましくは総多価不飽和脂肪酸を含む、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
脂肪酸が、ω−３、ω−６、ω−７、もしくはω−９脂肪酸、またはこれらの２種類以上の混合物である、請求項６２に記載の使用。
【請求項６５】
方法が、出生前健康状態を改善するためのものであり、組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、鉄、亜鉛、カルシウム、ヨウ素、メタフォリン、メチルスルホニルメタン（ジメチルスルホンおよびメチルスルホンとしても知られる）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、緑茶エキス（Camellia sinensis）、およびブドウ種子エキス（Vitis vinifera）のうち１種類以上をさらに含んでもよい、請求項６２に記載の使用。
【請求項６６】
ビタミンＢ群が、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ビオチン（ビタミンＢ７）、および葉酸（ビタミンＢ９）、またはこれらの組合せから選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
方法が、心臓の健康状態を改善するためのものであり、組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、コエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン、抗酸化剤、植物ステロール、およびフラボノイドのうち１種類以上をさらに含んでもよい、請求項６２に記載の使用。
【請求項６８】
方法が、関節の健康状態を改善するためのものであり、組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、コンドロイチン、硫酸グルコサミン、カルシウム、ビタミンＤ３、ショウガエキス、ウコン、クルクミン、コラーゲン、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうち１種類以上をさらに含んでもよい、請求項６２に記載の使用。
【請求項６９】
方法が、眼の健康状態を改善するためのものであり、組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カルシウム、亜鉛、銅、セレン、カロテノイド、フラボノイド、および葉酸のうち１種類以上をさらに含んでもよい、請求項６２に記載の使用。
【請求項７０】
方法が、認知健康状態を改善するためのものであり、組成物が、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含む、請求項６２に記載の使用。
【請求項７１】
請求項１２に記載の組成物の作製方法であって、アミノ酸と２価金属カチオンとのミネラル・アミノ酸錯体を形成し、続いてその錯体を遊離脂肪酸の混合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項７２】
ミネラル・アミノ酸錯体が、マグネシウム  ジ−アルギネート、カルシウム  ジ−アルギネート、亜鉛  ジ−アルギネート、マグネシウム  ジ−リジネート、カルシウム  ジ−リジネート、および亜鉛  ジ−リジネートから選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ミネラル・アミノ酸錯体が、マグネシウム  ジ−リジネートである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
遊離脂肪酸の混合物が、ω−３、ω−６、ω−７、もしくはω−９脂肪酸、またはこれらの２種類以上の組合せから成る、請求項７１〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
遊離脂肪酸の混合物が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、ＬＡ、ＧＬＡ、カレンド酸、エイコサジエン酸、ＤＧＬＡ、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、オスボンド酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択される２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、または６種類以上の脂肪酸を含む、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
ＥＰＡおよびＤＨＡが、遊離脂肪酸の混合物中に存在し、遊離脂肪酸の混合物にも組成物にも互いにほぼ同じ比率で存在する、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
ＥＰＡおよびＤＨＡが、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％を一緒に構成する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の方法により形成される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
[01]  本出願は、米国仮出願第６２／０１３，９０４号、２０１４年６月１８日出願、表題“Compositions and Methods Relating To Fatty Acid Derivatives of Metallic Amino-Acid Complexes（金属アミノ酸錯体の脂肪酸誘導体に関する組成物および方法）”、および米国仮出願第６２／０５８，４９１号、２０１４年１０月１日出願、表題“Mineral Amino-Acid Complexes of Therapeutic Agents（療法薬の金属アミノ酸錯体）”に基づく優先権を主張し、それらの内容を全体として本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
[02]  本発明は、薬物送達の分野、特に活性物質を対象に送達するための、活性物質の塩類を含むミネラル・アミノ酸および関連組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[03]  ミネラルを生体組織へ送達するためのアミノ酸キレートが、ＵＳ４，８６３，８９８およびＵＳ４，５９９，１５２（Ａｌｂｉｏｎ）に記載されている。これに関してアミノ酸キレートは、ポリペプチド、ジペプチドまたは天然αアミノ酸を２価以上の原子価をもつ金属イオンと反応させて、金属イオンの陽電荷がαアミノ酸のカルボキシレート基または遊離アミノ基により得られる電子によって中和された環構造体を形成することから生じる生成物を表わす。ＵＳ４，８６３，８９８により記載されるように、２価金属イオンの陽電荷の中和によるキレート形成は、イオン結合、共有結合または配位共有結合の形成によって可能である。ＵＳ４，８６３，８９８には、それは、特定の組織を標的とした金属キレートを提供することにより、生体組織全般における金属含量を高める作用をもつ先行技術の金属キレートを上回る利点をもたらすと述べられている。記載されているものにはマンガン、カルシウム、鉄、マグネシウム、銅および亜鉛のアミノ酸キレートがある。
【０００４】
[04]  ω−３系列の多価不飽和脂肪酸（「ω−３脂肪酸」）は広域スペクトルの生物活性を示し、これはそれらが代謝障害、心血管合併症、炎症性疾患、中枢神経系障害、および眼科合併症を含めた広範な疾患および障害の処置に有用である可能性を示唆する。ヒトの生理に関与する３つの主要なタイプのω−３脂肪酸がある：α−リノレン酸（ＡＬＡ；植物油中にみられる）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（両方とも一般にマリンオイル（marine oil）中にみられる）。海藻および植物プランクトンもω−３脂肪酸の供給源である。ω−３  ＡＬＡ脂肪酸を含有する一般的な植物油の供給源には、クルミ、食用種子、クラリーセージ種子油（clary sage seed oil）、藻油（algal oil）、亜麻仁油、サチャ・インチ油（Sacha Inchi oil）、シャゼンムラサキ油（Echium oil）、および麻油が含まれ、一方、動物性ω−３  ＥＰＡおよびＤＨＡ脂肪酸の供給源には、魚油、卵油、イカ油、およびクリルオイル（オキアミ油）（krill oil）が含まれる。しばしばこれらの主要ω−３脂肪酸は多数の少量のω−３脂肪酸と共に混合物として存在する。しかし、ω−３脂肪酸の水溶性の乏しさは、経口投与後に達成できる血漿レベルを制限する溶解度律速吸収（solubility-limited absorption）と呼ばれる現象のため、療法薬としての、また食品および飲料への栄養補助添加物（nutraceutical additive）としての、それらの有用性を制限する。事実、ω−３脂肪酸は本質的に水に不溶性であり、遊離酸およびナトリウム塩は共に、水と混合した際にセッケン様のエマルジョンを形成する。よって、ω−３脂肪酸は経口投与後に吸収されるけれども、到達する相対的に低い血漿レベルを単に投与量の増加によって高めることはできない。
【０００５】
[05]  ω−３脂肪酸は、それらの水溶性の乏しさに加えて、脂質酸化を受けやすい。この酸化によって望ましくない魚臭および酸敗劣化臭（rancid off-flavor）を生じ、そのためそれらを含む組成物は嗜好性が低くなる。
【０００６】
[06]  ＷＯ２０１４／０１１８９５には、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とリジンの、またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）もしくはＥＰＡとメトホルミン（metformin）、ピペラジンおよびメグルミン（meglumine）との脂肪酸塩が記載されている。
【０００７】
[07]  ＵＳ２０１１／２３７８１３（Ｊｏｓｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）には、沈殿として形成された、多価不飽和脂肪酸および非脂肪酸  共アニオン(co-anion)のミネラル共塩が記載されている。
【０００８】
[08]  ＷＯ２００４／０８２４０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）には、疾患、特に代謝障害、殊に２型糖尿病の予防、進行遅延または治療に際して同時、個別または逐次使用するための、少なくとも１種類のシス−多価不飽和脂肪酸、少なくとも１種類のアミノ酸、および場合により少なくとも１種類の糖尿病薬を含む組合せ、たとえばそれぞれ組合せ製剤または医薬組成物もしくは栄養組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ４，８６３，８９８
【特許文献２】ＵＳ４，５９９，１５２
【特許文献３】ＷＯ２０１４／０１１８９５
【特許文献４】ＵＳ２０１１／２３７８１３
【特許文献５】ＷＯ２００４／０８２４０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
[09]  これらの化合物の療法および栄養上の有望性を満たし、インビトロおよび細胞における多くの有望な薬理所見を臨床および全般的健康上の有益性に転化するために、現在得られる遊離脂肪酸、ナトリウム塩またはエステル形を用いて可能なものよりはるかに高い血漿レベルでω−３脂肪酸を送達できる新たな組成物の開発に対するニーズがある。本発明はこれらのニーズに対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
[10]  本発明は、式Ｉの化合物、ならびにその鏡像異性体、多型、溶媒和物、および水和物を提供するものであり：
【００１２】
【化１】
2017526623.tif 000003
【００１３】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、少なくとも１つの塩基性官能基を有する、炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖を表わし；
Ｒ１とＲ２は、同一であるかまたは異なり；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよび−ＣＯ−Ｚから選択され、ここでＺは１〜５個のアミノ酸またはその医薬的に許容できる塩を含むペプチド部分であり；
Ｘ１とＸ２は、同一であるかまたは異なり
Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される２価金属カチオンであり；
ＡおよびＢは、それぞれ、少なくとも１つの酸性官能基を有する分子であり、ＡまたはＢのいずれかは、両方ではないが、は存在しなくてもよく、
ＡおよびＢが両方とも存在する場合、ＡとＢは同一でも異なってもよい。
【００１４】
[11]  １つの態様では、Ｒ１およびＲ２の塩基性官能基は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、およびグアニジンから選択される。１つの態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して（ＣＨ２）３−Ｙ１、および（ＣＨ２）４−Ｙ２から選択され、ここでＹ１およびＹ２はそれぞれ塩基性官能基であり、それらは同一でも異なってもよい。１つの態様では、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＨである。１つの態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２である。１つの態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３＋である。１つの態様では、Ｒ１が（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２であり、Ｒ２が（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３＋である。
【００１５】
[12]  １つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である。１つの態様では、本発明は、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である１種類以上の式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。１つの態様では、組成物は、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である２種類以上の異なる式Ｉの化合物の混合物を含む。１つの態様では、本発明は、ＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である１種類以上の式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。１つの態様では、組成物は、ＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である２種類以上の異なる式Ｉの化合物の混合物を含む。前記のいずれかの態様によれば、脂肪酸は、それぞれ独立して、炭素原子約８個〜約２０個を有する天然、非天然、分枝、または非分枝の１価、２価、または多価不飽和脂肪酸から選択できる。１つの態様では、脂肪酸は、独立してω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、ω−９脂肪酸から選択される。この態様の１観点では、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコセン酸、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、全シス−５，８，１１−エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、カレンド酸（calendic acid）、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸、アドレン酸（adrenic acid）、ドコサジエン酸、ドコサペンタエン酸（オスボンド酸（Osbond acid））、テトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−６）、テトラコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸（vaccenic acid）、パウリン酸（paullinic acid）、オレイン酸、エライジン酸（elaidic acid）、ゴンド酸（gondoic acid）、ミード酸（mead acid）、エルカ酸（erucic acid）、およびネルボン酸（nervonic acid）から選択される。さらなる観点では、多価不飽和脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸から成る群より選択されるω−３脂肪酸である。特定の態様では、ω−３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される。１つの態様では、多価不飽和脂肪酸は、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、テトラコサテトラエン酸、およびテトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−６）から成る群より選択されるω−６脂肪酸である。１つの態様では、多価不飽和脂肪酸は、ミード酸，２０：３（ｎ−９）、全シス−５，８，１１−エイコサトリエン酸、オレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、およびネルボン酸か���成る群より選択されるω−９脂肪酸である。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である２種類以上の異なる式Ｉの化合物の混合物を組成物が含む場合、混合物は少なくとも３種類、少なくとも４種類、少なくとも５種類、少なくとも６種類、少なくとも７種類、または少なくとも８種類の異なる化合物を含むか；あるいは混合物は２〜４、２〜８、２〜１２、２〜１５、または２〜２０種類の異なる化合物を含む。１つの態様では、混合物はＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である２種類以上の式Ｉの化合物の混合物である。
【００１６】
[13]  １つの態様では、本発明は、カルシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ＥＰＡ  １水和物、カルシウム  Ｌ−リジネート  モノ−ＥＰＡ、カルシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ＤＨＡ、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ＥＰＡ  ２水和物、マグネシウム  Ｌ−リジネート  モノ−ＥＰＡ、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ＤＨＡ  ２水和物、マグネシウム  Ｌ−リジネート  モノ−ＥＰＡ  モノ−ＤＨＡ  ２水和物、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ステアリン酸、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−リノール酸、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−オレイン酸、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−パルミチン酸、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−リノレン酸、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス  ドコサペンタエン酸、亜鉛  Ｌ−リジネート  ビス−ＥＰＡ  １水和物、前記のいずれかの鏡像異性体、多型、溶媒和物、または水和物から成る群より選択される化合物、前記のうち２種類以上を含む混合物、および前記のうち１種類、２種類またはそれ以上を含む組成物を提供する。
【００１７】
[14]  １つの態様では、本発明は、ＡまたはＢが脂肪酸であり、残りは非脂肪酸分子である式Ｉの化合物、その２種類以上の混合物、およびそのような混合物を含む組成物を提供する。１つの態様では、非脂肪酸分子は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン、リポ酸、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pre-gabalin）、インドメタシン、スリンダク（sulindac）、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカム（meloxicam）から選択される。１つの態様では、非脂肪酸分子はガバペンチンである。１つの態様では、非脂肪酸分子はＮＳＡＩＤである。これらの態様のいずれかによれば、脂肪酸分子は前記および後記に記載のものであってよい。１つの態様では、脂肪酸はω−３脂肪酸、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるものであり、非脂肪酸分子はガバペンチンである。１つの態様では、脂肪酸はω−３脂肪酸、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるものであり、非脂肪酸分子はＮＳＡＩＤである。
【００１８】
[15]  １つの態様では、本発明は、ＡおよびＢがそれぞれ非脂肪酸分子である式Ｉの化合物、それを含む組成物、その２種類以上の混合物、およびそのような混合物を含む組成物を提供する。１つの態様では、ＡおよびＢは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン、リポ酸、ガバペンチン、プレガバリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカムから選択される。１つの態様では、ＡおよびＢはガバペンチンである。１つの態様では、ＡおよびＢはＮＳＡＩＤである。
【００１９】
[16]  本発明はまた、本明細書に記載するいずれかの化合物または組成物を含むか、あるいはそれらから成る医薬組成物および剤形を提供する。１つの態様では、剤形は散剤、錠剤、カプセル剤、カプレット、または水性液剤である。１つの態様では、医薬組成物または剤形は、さらに後記の１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む。１つの態様では、医薬組成物または剤形は、さらに１種類以上の追加の活性医薬（ＡＰＩ）を含む。１つの態様では、１種類以上の追加のＡＰＩは、抗高脂血症薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、および抗炎症薬、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される。１つの態様では、１種類以上の追加のＡＰＩは、ＨＭＧ  ＣｏＡ酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、ならびにそれらの組合せから選択される抗高脂血症薬である。１つの態様では、抗高脂血症薬はスタチンである。１つの態様では、スタチンは、アトルバスタチン（atorvastatin）、リスボスタチン（risuvostatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、およびその医薬的に許容できる塩またはプロドラッグから成る群より選択される。
【００２０】
[17]  本発明はまた、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である式Ｉの化合物または組成物を含み、ヒトまたは非ヒト動物への投与に適した担体を含んでもよい、食品添加物または栄養補助食品を提供する。１つの態様では、食品添加物または栄養補助食品はさらに１種類以上の追加の生物学的活性物質を含む。１つの態様では、１種類以上の追加の生物学的活性物質は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物、抗酸化剤、フラボノイド、カロテノイド、植物ステロール、ハーブ、酵素、植物のエキスまたは濃縮物、および植物性化合物、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される。１つの態様では、１種類以上の追加の生物学的活性物質は、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、カルシウム、カルニチン、クロム、コンドロイチン、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、フォレート、グルコサミン、メタフォリン（metafolin）、リボフラビン、ビオチン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン、チアミン、および亜鉛、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される。
【００２１】
[18]  本発明はまた、本発明の化合物および組成物を含む単位剤形を提供する。１つの態様では、本発明は、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である式Ｉの化合物の単位剤形、あるいはＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である２種類以上の式Ｉの化合物の混合物を含む組成物の単位剤形を提供し、単位剤形は約０．０５ｇ〜１２ｇの総脂肪酸を含む。
【００２２】
[19]  本発明はまた、本明細書に記載する化合物および組成物の医薬および非医薬としての使用を提供する。１つの態様では、本発明の化合物または組成物は、イオン形態の遊離脂肪酸または２種類以上の異なる遊離脂肪酸の混合物を対象に送達するために有用である。１つの態様では、本発明の化合物または組成物は、イオン形態の遊離脂肪酸または遊離脂肪酸の混合物、ならびにマグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される少なくとも１種類の２価金属カチオンを対象に送達するために有用である。
【００２３】
[20]  １つの態様では、本発明の化合物または組成物は、多価不飽和脂肪酸による処置に応答性の疾患または障害を処置するために有用である。１つの態様では、化合物または組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、または少なくとも９０重量％が、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、疾患または障害は、代謝性疾患または障害、心血管疾患または障害、血液学的障害、癌、炎症性疾患または障害、および神経学的疾患または障害から選択される。１つの態様では、代謝性疾患または障害は、２型糖尿病または糖尿病前症を含めた糖尿病やインスリン抵抗性に現われる異常なグルコース代謝；高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリド増加、混合型異脂肪血症、高コレステロール血症、脂肪肝として現われる異常な脂質代謝；ならびに肥満症に現われる複合型の異常なグルコース代謝および脂質代謝；あるいは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および混合型異脂肪血症から選択される異脂肪血症性障害である。１つの態様では、代謝性疾患または障害は、高トリグリセリド血症、重症高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、糖尿病前症、脂肪肝疾患、または肥満症である。１つの態様では、心血管疾患または障害は、心房細動、心筋梗塞、またはうっ血性心不全である。１つの態様では、血液学的障害は鎌状赤血球病である。１つの態様では、炎症性疾患または障害は、関節炎、炎症性腸疾患、または乾癬である。１つの態様では、炎症性疾患または障害は、眼の炎症性障害またはドライアイ症候群である。１つの態様では、神経学的疾患または障害は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、またはうつ病から選択される精神障害である。１つの態様では、神経学的疾患または障害は、外傷性脳損傷、脊髄損傷、虚血性発作、または振盪症から選択される神経外傷性損傷である。
【００２４】
[21]  １つの態様では、本発明は、侵害受容性疼痛を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、ＡまたはＢが脂肪酸であり、残りは非脂肪酸分子である式Ｉの化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、脂肪酸分子はω−３脂肪酸、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるものであり、非脂肪酸分子はガバペンチンである。
【００２５】
[22]  １つの態様では、本発明は、神経障害性疼痛を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、ＡまたはＢが脂肪酸であり、残りは非脂肪酸分子である式Ｉの化合物、またはそれを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、脂肪酸分子はω−３脂肪酸、好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるものであり、非脂肪酸分子はＮＳＡＩＤである。
【００２６】
[23]  １つの態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、ＡおよびＢがそれぞれガバペンチンである式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
[24]  本発明は、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である式Ｉの化合物、あるいはそれを含むかまたは２種類以上のそれらの化合物を含む組成物もしくは単位剤形の、食品添加物または栄養補助食品としての使用を提供する。１つの態様では、この使用は対象において食事不足もしくは栄養障害に対処するためのもの、または対象の全般的健康状態を維持、増進、もしくは改善する方法におけるものである。したがって、本発明は、対象において食事不足もしくは栄養障害に対処する方法、また対象の全般的健康状態を維持、増進、もしくは改善するための方法であって、ＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である式Ｉの化合物、あるいはそれを含む組成物または単位剤形、あるいは２種類以上のそれらの化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、または総脂肪酸、好ましくは総多価不飽和脂肪酸を含む。１つの態様では、脂肪酸は、ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、もしくはω−９脂肪酸、またはこれらのうち２種類以上の混合物である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％が、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。
【００２８】
[25]  １つの態様では、本方法は出生前健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、鉄、亜鉛、カルシウム、ヨウ素、メタフォリン、メチルスルホニルメタン（ジメチルスルホンおよびメチルスルホンとしても知られる）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、緑茶エキス（Camellia sinensis（チャノキ））、およびブドウ種子エキス（Vitis vinifera（ヨーロッパブドウ））のうち１種類以上をさらに含んでもよい。１つの態様では、ビタミンＢ群は、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ビオチン（ビタミンＢ７）、および葉酸（ビタミンＢ９）、または前記のいずれかの組合せから選択される。
【００２９】
[26]  １つの態様では、本方法は心臓の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、コエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン、抗酸化剤、植物ステロール、およびフラボノイドのうち１種類以上をさらに含んでもよい。
【００３０】
[27]  １つの態様では、本方法は関節の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、コンドロイチン、硫酸グルコサミン、カルシウム、ビタミンＤ３、ショウガエキス、ウコン、クルクミン、コラーゲン、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうち１種類以上をさらに含んでもよい。
【００３１】
[28]  １つの態様では、本方法は眼の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カルシウム、亜鉛、銅、セレン、カロテノイド、フラボノイド、および葉酸のうち１種類以上をさらに含んでもよい。
【００３２】
[29]  １つの態様では、本方法は認知健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含む。
[30]  本発明はまた、本明細書に記載する化合物および組成物を作製するための方法を提供する。１つの態様では、本方法は、アミノ酸と２価金属カチオンとのミネラル・アミノ酸錯体（アミノ酸キレートまたはミネラル・アミノ酸錯体とも呼ぶ）を形成し、続いてその錯体を、対イオン成分を形成する分子、すなわちアミノ酸成分の塩基性部分と自由に錯体形成する酸性部分をもつ分子と反応させることを含む。１つの態様では、ミネラル・アミノ酸錯体を遊離脂肪酸の混合物と反応させる。１つの態様では、ミネラル・アミノ酸錯体はマグネシウム  ジ−アルギネート、カルシウム  ジ−アルギネート、亜鉛  ジ−アルギネート、マグネシウム  ジ−リジネート、カルシウム  ジ−リジネート、および亜鉛  ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、ミネラル・アミノ酸錯体はマグネシウム  ジ−リジネートである。１つの態様では、ミネラル・アミノ酸錯体はマグネシウム  ジ−アルギネートである。１つの態様では、遊離脂肪酸の混合物は、ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、もしくはω−９脂肪酸、またはこれらのうち２種類以上のいずれかの組合せから成る。１つの態様では、遊離脂肪酸の混合物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、ＬＡ、ＧＬＡ、カレンド酸、エイコサジエン酸、ＤＧＬＡ、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、オスボンド酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択される２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、または６種類以上の脂肪酸を含む。１つの態様では、ＥＰＡおよびＤＨＡが、遊離脂肪酸の混合物中に存在し、遊離脂肪酸の混合物にも得られる組成物にも互いにほぼ同じ比率で存在する。１つの態様では、ＥＰＡおよびＤＨＡは、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％を一緒に構成する。
【００３３】
[31]  １つの態様では、本発明は本明細書に記載の方法により形成される組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】[32]  化合物を合成した日（上図）および化合物を室温で空気に全６０日間曝露した６０日後（下図）に取得したマグネシウム  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡのタンパク質ＮＭＲスペクトル。
【図２】[33]  本明細書に記載する組成物の具体例、すなわちＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である式ＩＡの化合物の混合物を含有する組成物を調製するための一般的スキーム。
【図３】[34]  本明細書に記載する組成物の具体例、すなわちＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である式ＩＡの化合物の混合物を含有する組成物を調製するためのスキーム。出発ブレンド中の遊離脂肪酸名の相対フォントサイズはブレンド中の遊離脂肪酸の相対量を表わす。よって、出発ブレンドはＥＰＡおよびＤＨＡに富む。同様に、得られる組成物も相対的にこれら２種類の脂肪酸に富むであろう（図においてマグネシウム  ジ−アルギネート  ＥＰＡおよびマグネシウム  ジ−アルギネート  ＤＨＡについてのより大きなフォントサイズによって示す）。
【図４】[35]  マグネシウム  ジ−リジネート（Ｘ）またはマグネシウム  ジ−アルギネートをアミノ酸成分および金属成分として用いて調製された、本明細書に記載する組成物の具体例の模式図；組成物はＡおよびＢがそれぞれ脂肪酸である式ＩＡの化合物の混合物を含有し、出発脂肪酸ブレンドはＥＰＡおよびＤＨＡをより少量の他の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）と共に含有する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
[36]  本発明は、式Ｉの化合物ならびに関連の組成物および方法を提供する。１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、多型、溶媒和物、もしくは水和物を提供するものであり：
【００３６】
【化２】
2017526623.tif 000004
【００３７】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、少なくとも１つの塩基性官能基を有する、炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖を表わし；
Ｒ１とＲ２は、同一であるかまたは異なり；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよび−ＣＯ−Ｚから選択され、ここでＺは１〜５個のアミノ酸またはその医薬的に許容できる塩を含むペプチド部分であり；
Ｘ１とＸ２は、同一であるかまたは異なり
Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、および亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される２価金属カチオンであり；
ＡおよびＢは、それぞれ、少なくとも１つの酸性官能基を有する分子であり、ＡまたはＢのいずれかは、両方ではないが、存在しなくてもよく；
ＡおよびＢが両方とも存在する場合、ＡとＢは同一でも異なってもよい。
【００３８】
[37]  式Ｉの化合物は：（ｉ）それぞれが炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖Ｒ１、Ｒ２中に、少なくとも１つの塩基性官能基を有する２つのアミノ酸部分をもつ、アミノ酸成分、（ｉｉ）２価金属成分Ｍ、および（ｉｉｉ）それぞれが少なくとも１つの酸性官能基を有する、１または２個の分子Ａ、Ｂから成る、対イオン成分、から成る。１つの態様では、対イオン成分のそれぞれの分子は活性物質、たとえば後記の活性医薬または他の生物活性物質である。
【００３９】
[38]  本発明は、式Ｉの化合物およびそれを含む組成物、ならびに異なる式Ｉの化合物の混合物およびそのような混合物を含む組成物を共に提供する。１つの態様では、本発明は、少なくとも２種類の異なる式Ｉの化合物の混合物を含む組成物を提供する。１つの態様では、混合物は少なくとも２、少なくとも４、少なくとも６、または少なくとも８種類の異なる式Ｉの化合物を含む。１つの態様では、混合物は２、４、６、８、１０、または１２種類の異なる式Ｉの化合物を含む。１つの態様では、混合物は「純粋な」混合物である；これは、別個に製造し、次いで希望する割合で互いに物理的に混和した２種類以上の式Ｉの化合物の混合物を意味する。他の態様では、混合物は対イオン分子の出発混合物またはブレンド、たとえば後記のように脂肪酸の出発ブレンドから形成される。
【００４０】
[39]  アミノ酸成分は、２価金属成分の周りに配位した２つのアミノ酸部分から成る。各アミノ酸部分は、それの酸性官能基、たとえばそれのカルボキシル部分（ＣＯＯ−）によって金属成分の周りに配位している。対イオン成分は、アミノ酸成分の各アミノ酸部分の少なくとも１つの塩基性官能基の周りに配位している。各アミノ酸部分は、単一の天然もしくは非天然アミノ酸またはそれらの組合せを含むか、あるいはそれから成ることができる；あるいは、各アミノ酸部分は、２〜５個の天然もしくは非天然アミノ酸またはそれらの組合せのペプチドを含むか、あるいはそれから成ることができる。いずれの場合も、アミノ酸部分は少なくとも１つの塩基性官能基を有する、炭素原子１〜２０個の分枝または非分枝炭素鎖（Ｒ１、Ｒ２）を含む。アミノ酸部分がペプチドを含むか、あるいはそれから成る場合、Ｘは−ＣＯ−Ｚであり、Ｚは１〜５個のアミノ酸またはその医薬的に許容できる塩のペプチドである。１つの態様では、ペプチドの各アミノ酸は、独立してグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、トレオニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン、またはその塩から選択される。アミノ酸塩は、たとえば塩酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、およびリン酸３水素塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ならびにホウ酸塩であってもよい。
【００４１】
[40]  １つの態様では、Ｒ１および／またはＲ２の少なくとも１つの塩基性官能基は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、およびグアニジンから成る群より選択される。１つの態様では、塩基性官能基は第１級アミンである。１つの態様では、第１級アミンはアミノ酸側鎖の末端アミンであり、そのアミノ酸は天然または非天然アミノ酸である。１つの態様では、アミノ酸はアルギニンおよびリジンから選択される天然アミノ酸である。１つの態様では、塩基性官能基は−ＮＨ３＋および−ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２から選択される。
【００４２】
[41]  アミノ酸成分の２つのアミノ酸部分は同一でも異なってもよい。１つの態様では、それらは同一であり、この態様と一致してＲ１、Ｒ２、Ｘ１、およびＸ２は同一である。１つの態様では、２つのアミノ酸部分は同一であり、アルギニンおよびリジンから選択される天然アミノ酸から成る。１つの態様では、２つのアミノ酸部分は同一であり、アルギニンおよびリジンから選択される天然アミノ酸から成る。この態様によれば、Ｒ１とＲ２は同一であり、それぞれ−（ＣＨ２）４−ＮＨ３＋（リジン側鎖）または−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２（アルギニン側鎖）のいずれかである。この態様のさらなる観点では、Ｘ１とＸ２は同一であり、水素（Ｈ）である。より具体的な態様では、各アミノ酸部分はアミノ酸であるリジンまたはアルギニンから成り、Ｘ１とＸ２は同一であり、水素（Ｈ）である。
【００４３】
[42]  対イオン成分は、それぞれアミノ酸部分の塩基性官能基の周りに配位した、式Ｉ中にＡおよびＢと表示する１つまたは２つの分子（「部分」と呼ぶこともできる）から成る。１つの態様では、ＡまたはＢのいずれかが存在しない。ＡまたはＢのいずれかが存在しない場合、その化合物を「モノ」塩と呼ぶことができる。１つの態様では、ＡおよびＢが両方とも存在する。ＡおよびＢが両方とも存在する場合、その化合物を「ビス」塩と呼ぶことができる。
【００４４】
[43]  １つの態様では、ＡおよびＢはそれぞれ脂肪酸分子であり、ＡとＢは同一または異なる脂肪酸である（式ＩＡ）。他の態様では、ＡまたはＢは脂肪酸分子であり、対イオン成分の他方の分子は非脂肪酸分子である（式ＩＢ）。１つの態様では、ＡおよびＢはそれぞれ非脂肪酸分子である（式ＩＣ）。１つの態様では、非脂肪酸分子は下記のものから選択される：メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン（エフロルニチン（eflornithine）とも称する）：それの光学形態（たとえば、Ｄ、Ｌ、およびラセミ混合物）を含む；リポ酸：それの光学形態（たとえば、Ｄ、Ｌ、およびラセミ混合物）を含む；ガバペンチン、プレガバリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカム。１つの態様では、この分子はサリチル酸、アセチルサリチル酸、およびサリチルサリチル酸から選択される。１つの態様では、非脂肪酸分子は療法薬である。
【００４５】
[44]  本明細書において式Ｉの化合物という表記は、それぞれ式Ｉの化合物の具体的態様である式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物を含むことを理解すべきである。
[45]  本発明は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、もしくは式ＩＣの化合物、またはその２種類以上の混合物を含む組成物をも提供する。１つの態様では、組成物は医薬組成物である。１つの態様では、組成物は食品添加物または栄養補助食品である。本発明の組成物をより詳細に後記に述べる。
【００４６】
[46]  本発明は、本明細書に記載する化合物または組成物の単位剤形、単位剤形を保持するための少なくとも１つの容器、および使用説明書を含む、パッケージまたはキットも提供する。
【００４７】
式ＩＡおよびＩＢ
[47]  １つの態様では、対イオン成分は、１つまたは２つの脂肪酸分子（脂肪酸部分または単に脂肪酸とも呼ぶ）を含むか、あるいはそれから成る。この態様に関して、対イオン成分は、互換性をもって脂肪酸成分または脂肪酸  対イオン成分と呼ぶことができる。よって、脂肪酸成分は、それぞれアミノ酸部分の塩基性官能基の周りに配位した１つまたは２つの脂肪酸部分ＡおよびＢから成る。
【００４８】
[48]  本明細書に記載する式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、配合するのが比較的困難でありかつ化学分解、特に酸化分解しやすい油性液体の物理的形態である脂肪酸組成物とは異なり、それより有利である。
【００４９】
[49]  用語「脂肪酸」は、炭素原子約４〜２８個の長い脂肪族炭素鎖をもつカルボン酸を記載するために用いられ、炭素鎖は飽和または不飽和であり、これはその炭素鎖が炭素原子間に１以上の２重結合をもつ（不飽和）かどうかを表わす。１つの態様では、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の対イオン成分の脂肪酸は不飽和脂肪酸である。１つの態様では、不飽和脂肪酸は１価、２価または多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、脂肪酸は多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、多価不飽和脂肪酸は、１６〜２４個の炭素原子（Ｃ１６〜Ｃ２４）または２０〜２２個の炭素原子（Ｃ２０〜Ｃ２２）をもつ長鎖多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、多価不飽和脂肪酸はω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸である。１つの態様では、脂肪酸はω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の１価、２価または多価不飽和脂肪酸から選択される。ω−３、６、７、および９系列の脂肪酸の例を下記の表１に示す。１つの態様では、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の対イオン成分の脂肪酸は、表１に示す脂肪酸から選択される。
【００５０】
【表１−１】
2017526623.tif 000005
【００５１】
【表１−２】
2017526623.tif 000006
【００５２】
[50]  ω−３およびω−６脂肪酸は、ヒトまたは動物の身体がそれらを合成できず、したがってそれらを食物または他の食事源から得なければならないので、一般に「必須」脂肪酸と呼ばれる。１つの態様では、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の対イオン成分のω−３脂肪酸は、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ，チムノドン酸（timnodonic acid））、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ，クルパノドン酸（clupanodonic acid））、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，セルボン酸（Cervonic acid）)、テトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−３）、およびテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸（Nisinic acid）），２４：６（ｎ−３）から成る群より選択される。１つの態様では、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の対イオン成分のω−６脂肪酸は、リノール酸（ＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、テトラコサテトラエン酸、およびテトラコサペンタエン酸，２４：５（ｎ−６）から成る群より選択される；式ＩＡまたはＩＢの化合物中の対イオン成分のω−９脂肪酸は、ミード酸，２０：３（ｎ−９）、全シス−５，８，１１−エイコサトリエン酸から成る群より選択される。１つの態様では、１価不飽和ω−９脂肪酸はオレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択される。
【００５３】
[51]  ドコサペンタエン酸は２つの別個のアナログとして存在し、各アナログは別個の脂肪酸系列、ω−３またはω−６のいずれかの系列に属することを留意する。両化合物とも同一の実験式および分子量をもち、両方とも５つの全シス２重結合をもつが、それぞれこれらの２重結合が炭素２２個の長鎖脂肪酸中に占める位置において異なる。ω−３アナログは一般にＤＰＡ、ドコサペンタエン酸、またはクルパノドン酸と呼ばれ、全シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸である。ω−６アナログは一般にオスボンド酸と呼ばれ、化学的には全シス−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸である。したがって、ドコサペンタエン酸を本明細書中でω−３脂肪酸と呼ぶ場合は全シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡまたはクルパノドン酸）を表わし、ドコサペンタエン酸を本明細書中でω−６脂肪酸と呼ぶ場合は全シス−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）を表わすものとする。
【００５４】
混合物
[52]  異なる式Ｉの化合物を別個に製造し、次いで物理的に互いに混合して、２種類以上の異なる式Ｉの化合物の物理的混合物を含む組成物を調製してもよい。よって、本発明は、２種類以上の異なる式Ｉの化合物の混合物を含むかあるいはそれらから成る組成物を提供する。種々の態様では、組成物は、２種類以上の異なる式ＩＡの化合物、２種類以上の異なる式ＩＢの化合物、２種類以上の異なる式ＩＣの化合物、または式ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣから選択される２種類以上の異なる化合物の混合物を含むことができる。
【００５５】
[53]  １つの態様では、本発明は、遊離脂肪酸の混合物を出発物質として用いることにより式ＩＡまたはＩＢの化合物の混合物を作製するための方法を提供する。これらの方法を後記に述べる。
【００５６】
[54]  １つの態様では、本発明の組成物は少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物（ＡとＢは同一または異なる脂肪酸である）の混合物を含むか、あるいはそれらから成る。１つの態様では、ＡおよびＢは、独立してω−３、ω−６、ω−７、およびω−９脂肪酸から選択される。１つの態様では、ＡおよびＢは、ω−３およびω−６脂肪酸の混合物を含む。１つの態様では、脂肪酸はω−９脂肪酸系列の１価不飽和脂肪酸である。
【００５７】
[55]  １つの態様では、ＡおよびＢは、独立してω−３およびω−６脂肪酸から選択される。１つの態様では、ω−３およびω−６脂肪酸は、独立してＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＨＴＡ、ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＨＰＡ、テトラコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサヘキサエン酸、カレンド酸、エイコサジエン酸、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサジエン酸，オスボンド酸、およびアドレン酸から選択される。
【００５８】
[56]  １つの態様では、ＡとＢは同一または異なるω−３脂肪酸である。１つの態様では、ω−３脂肪酸は、独立してＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡから選択される。１つの態様では、ω−３脂肪酸は、独立してＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＨＰＡ、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸から選択される。１つの態様では、対イオン成分は、同一である２つのω−３脂肪酸を含む。
【００５９】
[57]  １つの態様では、式ＩＡまたはＩＢの化合物の混合物を含む本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜６ｇの脂肪酸を、脂肪酸  対イオン成分中に含む。１つの態様では、そのような組成物の単位量は、約５０ｍｇ〜６ｇ、もしくは約５００ｍｇ〜６ｇ、または少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、もしくは少なくとも１ｇの脂肪酸、殊に、または特に、多価不飽和脂肪酸を含む。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％（重量）の１種類以上の多価不飽和脂肪酸、または約２０％〜９０％、３０％〜９０％、４０％〜９０％、５０％〜９０％、６０％〜９０％、もしくは７０％〜９０％（重量）の１種類以上のＰＵＦＡから成る。１つの態様では、脂肪酸は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、リノール酸（ＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサヘキサエン酸、カレンド酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサジエン酸、アドレン酸、オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジンン酸、ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸のうち２種類以上から選択される。１つの態様では、脂肪酸は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡのうち２種類以上から選択される。
【００６０】
[58]  １つの態様では、本発明は、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも６、または少なくとも８種類の異なる式ＩＡまたはＩＢの化合物の混合物を含む組成物を提供する。式ＩＡまたはＩＢの化合物の混合物を含む組成物は、後記のように、特定の使用について希望する量の脂肪酸を含有するように製造することができる。たとえば、１種類以上の特定の脂肪酸が相対的に多量になるように組成物を調製することができる。特定の態様では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約６ｇの脂肪酸を、式ＩＡまたはＩＢの化合物の脂肪酸  対イオン成分の形で組成物中に含む。
【００６１】
[59]  １つの態様では、本発明は、ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡから選択される２種類以上の脂肪酸を含む遊離脂肪酸のブレンドから調製された組成物を提供し、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの量は、遊離脂肪酸の出発ブレンドにも最終組成物にも互いにほぼ同じ比率で存在する。１つの態様では、さらに他の脂肪酸がより少ない量で出発ブレンド中に存在し、ＥＰＡ、ＤＨＡ、および／またはＤＰＡの量は、ブレンド中に存在する遊離脂肪酸の少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％を一緒に構成し、それに比例した同じ量が最終組成物中に存在する。
【００６２】
[60]  １つの態様では、本発明は、ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する遊離脂肪酸のブレンドから調製され、ＥＰＡとＤＨＡが遊離脂肪酸の出発ブレンドにも最終組成物にも互いにほぼ同じ比率で存在する、組成物を提供する。１つの態様では、さらに他の脂肪酸がより少ない量で出発ブレンド中に存在し、ＥＰＡおよびＤＨＡの量は、ブレンド中に存在する遊離脂肪酸の少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％を一緒に構成し、それに比例した同じ量が最終組成物中に存在する。
【００６３】
[61]  １つの態様では、本発明の組成物中のＥＰＡの量は、組成物の脂肪酸  対イオン成分の総重量を基準として１０〜８０重量％の範囲である。１つの態様では、本発明の組成物中のＤＨＡの量は、組成物の脂肪酸  対イオン成分の総重量を基準として１０〜８０重量％の範囲である。これらの各態様によれば、脂肪酸  対イオン成分の残りの重量％は、より少ない量で遊離脂肪酸の出発ブレンド中に存在する他の脂肪酸から構成される。１つの態様では、残りの重量％は、ω−３系列、ω−６系列、ω−７系列、またはω−９系列、およびそれらの組合せのうち２種類以上の異なる脂肪酸の混合物から成る。たとえば、残りの重量％は、表１に挙げた脂肪酸のいずれかの組合せから成ることができる。１つの態様では、残りの重量％は、ＤＰＡ、ＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＨＰＡ、テトラコサペンタエン酸およびテトラコサヘキサエン酸から成る群より選択される２種類以上の異なる脂肪酸から成る。
【００６４】
[62]  １つの態様では、本明細書に記載する組成物の出発ブレンドまたは脂肪酸  対イオン成分中の遊離脂肪酸は、表１に挙げた脂肪酸からの２種類以上の異なる脂肪酸およびそれらの組合せを含む。
【００６５】
物理的特性
[63]  一般に、本発明の化合物および組成物は、対イオン成分を含む物理的および化学的に安定な形態の分子を提供する。物理的には、本発明の化合物および組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、またはカプレットなどの固体剤形に配合するのに適した、固体状のさらさらした物質である。本発明組成物の固体状のさらさらした性質は、それら相互の、および同一剤形中における他の活性物質との物理的混合物中へのそれらの配合しやすさをも提供する。１つの態様では、固体剤形は経口送達用に適合される。
【００６６】
[64]  式Ｉの化合物は、たとえば遊離形の対イオン分子と比較して一般に対イオン成分の卓越した化学的および物理的安定性を備えている。たとえば、ＡまたはＢのいずれかまたは両方が脂肪酸である式Ｉの態様（式ＩＡおよびＩＢ）では、脂肪酸成分は、油状の脂肪酸、たとえば遊離脂肪酸またはエチルエステルもしくはグリセリルエステル形の脂肪酸に基づく脂肪酸配合物と比較して、卓越した化学的安定性をもつ。本明細書に記載する式ＩＡおよびＩＢの化合物ならびにそれを含む組成物またはその混合物は固体であり（油ではない）、それらは脂肪酸成分の酸化分解に対してきわめて安定であり；特に、それらの液体形態で著しく酸化分解を受けやすく、結果的に空気または水分に曝露された際に分解する傾向をもつ、遊離脂肪酸または脂肪酸エステル形の脂肪酸と比較した場合に安定である。対照的に、式ＩＡおよびＩＢの化合物、ならびにそれまたはそれの混合物を含む組成物は、たとえば空気、酸素および水分に対して、遊離脂肪酸またはエチルエステルもしくはグリセリルエステル形の脂肪酸より相対的に安定である。これは、室温および標準的湿度で開放バイアル内に数日間貯蔵した後、たとえば約７〜１４日間、または最大３０日間、最大６０日間、もしくは最大９０日間貯蔵した後、流動性などの物理的特性、またはＮＭＲ分光分析により測定した化学的特性に有意の変化が無いことによって明らかである。
【００６７】
[65]  式Ｉの化合物は、対イオン成分を含む他の投与形態の分子と比較して、対イオン成分の改善された生物学的利用能をも提供することができる。たとえば、対イオン成分が脂肪酸分子を含むか、あるいはそれから成る場合、たとえば遊離脂肪酸および脂肪酸エステルと比較して脂肪酸分子の生物学的利用能が増大する。
【００６８】
[66]  式Ｉの化合物は、対イオン成分を含む他の投与形態の分子の薬物動態特性と比較して、対イオン成分のより好ましい薬物動態特性をも提供することができる。式Ｉの化合物の有利な薬物動態は、一部は、低ｐＨの水性媒体（たとえば胃液または胃腸液、たとえば約６．０〜１．０未満のｐＨ範囲のもの）に浸漬された際に、それらの成分イオン種（たとえば、イオン形態の金属成分、アミノ酸成分、および対イオン成分）に完全に解離する有利な特性に関係する。一般に、式Ｉの化合物は生理的ｐＨの水にわずかに溶解するか、あるいはほとんど不溶性であり、大部分の有機溶媒にも不溶性である。しかし、ｐＨが約６以下である場合にはそれらは水性媒体に可溶性である。よって本発明の化合物が低ｐＨの水性媒体に浸漬された際、対イオン成分は解離してそれのイオン形態、たとえば式ＩＡおよびＩＢの化合物については遊離脂肪酸のイオン形態になる。したがって、本発明の化合物は、対イオン成分、たとえば脂肪酸を、それらのイオン形態でヒトまたは動物対象へ送達するために有用である。
【００６９】
[67]  式Ｉの化合物は、消化管におけるミネラル成分の効果的吸収を可能にすることによってそれの高い生物学的利用能をも提供することができる。
[68]  本発明の化合物は、分子そのものと比較して、対イオン成分の分子の高い水溶性および／または安定性をも提供することができる。１つの態様では、本発明の化合物は、たとえば対象に経口投与した際、対イオン成分中の水溶性に乏しい分子を、分子そのものと比較してより多量に全身送達できる。ある態様では、対象に経口投与した際、対イオン成分の分子は分子そのものと比較して高い生物学的利用能をもつ。
【００７０】
組成物
[69]  本発明は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む組成物、および２種類以上の異なる式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物の混合物を含む組成物を提供する。
【００７１】
[70]  １つの態様では、本発明は式Ｉの化合物を含む組成物、および２種類以上の異なる式Ｉの化合物の混合物を含む組成物を提供する。
[71]  １つの態様では、本発明は式ＩＡの化合物を含む組成物、および２種類以上の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を提供する。
【００７２】
[72]  １つの態様では、本発明は式ＩＢの化合物を含む組成物、および２種類以上の異なる式ＩＢの化合物の混合物を含む組成物を提供する。
[73]  １つの態様では、本発明は式ＩＣの化合物を含む組成物、および２種類以上の異なる式ＩＣの化合物の混合物を含む組成物を提供する。
【００７３】
[74]  組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、またはカプレットから選択される固体剤形として配合することができる。１つの態様では、固体剤形は経口投与用に適合される。１つの態様では、固体剤形は１日１回送達用に適合される。他の態様では、固体剤形は１日２回送達用に適合される。１つの態様では、剤形は経口剤形である。経口剤形は固体の形態、たとえば錠剤、カプセル剤（粒子、液体もしくは粉末を収容したもの）、トローチ剤（液体充填型のものを含む）、ガム、またはゲル剤、または液剤の形態であってもよい。１つの態様では、本発明の医薬組成物は、局所投与に適したゲル剤またはクリーム剤として配合される。１つの態様では、剤形は固体経口剤形である。
【００７４】
[75]  １つの態様では、後記にさらに詳細に述べるように、組成物は医薬組成物であり、担体はヒトまたは非ヒト動物への投与のために許容できる。
[76]  １つの態様では、後記にさらに詳細に述べるように、組成物は栄養補助食品または添加物であり、担体はヒトまたは非ヒト動物への投与のために許容できる。
【００７５】
[77]  本発明の組成物は単位量の形態であってもよい。単位量は、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。１つの態様では、組成物は式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または２種類以上の異なる式ＩＡもしくはＩＢの化合物の混合物を含む。１つの態様では、単位量の組成物は約０．０５ｇ〜１２ｇの総脂肪酸を含有する。１つの態様では、単位量は約０．０５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、または６ｇの総脂肪酸を含有する。
【００７６】
[78]  本明細書に記載する化合物を単独で、または１種類以上の追加の活性医薬成分（ＡＰＩ）もしくは生物活性物質との組合せで配合することができる。１つの態様では、本明細書に記載する化合物を、１種類以上の追加のＡＰＩまたは生物活性物質と、単一剤形、好ましくは固体剤形中において組み合わせることができる。
【００７７】
[79]  組成物を構成する化合物および賦形剤の性質に応じて、組成物は医薬用もしくは動物用、または食品添加物もしくはサプリメント、またはこれらの使用のいずれかの組合せに適切な可能性がある。種々の組成物を以下のセクション「医薬組成物」ならびに「添加物およびサプリメント」において考察するが、これらの用語は限定のためのものではなく、記述のためのものにすぎない。
【００７８】
[80]  本発明の組成物は１種類以上の適切な賦形剤または担体を用いて配合することができる。適切な賦形剤または担体は、ヒトまたは動物用として適したものである。用語「賦形剤」は、組成物においてある目的に役立つ、担体以外の添加剤、たとえば安定剤、味覚遮閉剤（たとえば、甘味剤）、可溶化剤、または懸濁化剤を表わす。しばしば、担体は単純な担体、または希釈剤および賦形剤としての２重の目的に役立つであろう。よって、医薬的に許容できる賦形剤の例には、担体を含めることができる。本発明の組成物中に用いる賦形剤の非限定的な例には、無菌の液体、水、緩衝塩類、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、油類、界面活性剤、懸濁化剤、炭水化物（たとえば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸またはグルタチオン）、キレート化剤、低分子量タンパク質、およびその適切な混合物が含まれる。
【００７９】
[81]  適切な賦形剤または担体は、一般に動物またはヒト（または両方）に使用するための医薬的に許容できる担体または賦形剤である。用語「医薬的に許容できる」は、動物、より具体的にはヒトに使用するものとして国もしくは州政府の規制当局により承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方、たとえば欧州薬局方に列記されていることを示す。本発明の医薬組成物に関して、「担体」は、たとえば本発明のイオン塩を送達するために配合する溶媒、希釈剤またはビヒクルを表わす。本発明の組成物中に用いるための医薬的に許容できる担体の例には、限定ではなく、液体剤形用の無菌の水性および非水性液体、水、緩衝塩類、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、および油類；または固体剤形用の炭水化物（たとえば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン）が含まれる。
【００８０】
[82]  本発明の化合物は、いずれか適切な形態に、またいずれか適切な意図する投与経路のために配合することができる。一般に、剤形は少なくとも一部は意図する投与経路により決定される。
【００８１】
[83]  １つの態様では、剤形は眼に投与するための液剤である。配合物は眼への投与に適した、たとえば眼への局所投与に適した液剤、懸濁液剤またはゲル剤（眼科用配合物とも呼ばれる）であってもよい。
【００８２】
[84]  １つの態様では、眼科用配合物は水性配合物である。１つの態様では、眼科用配合物はグリセリン、ヒプロメロース（hypromellose）、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのうち１種類以上を含む。１つの態様では、眼科用配合物はさらにポリソルベート８０、カルボマーコポリマー  タイプＡ、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸２ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール、ヒドロキシプロピルグアー（hydroxypropyl guar）、ポリクオタニウム−Ｉ（polyquaternium-I）、またはソルビトールのうち１種類以上を含む。
【００８３】
[85]  １つの態様では、眼科用配合物は界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、補助溶媒および粘度形成剤（viscosity building agent）のうち１種類以上を含む。眼科用組成物について、組成物の張度を好ましくは天然涙液のものに調整するために、種々の等張化剤を使用できる。たとえば、生理的張度に近づけるために、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、および／またはマンニトールを組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物に眼科用として許容できるモル浸透圧濃度（一般に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）をもたせるのに十分な量で存在する。貯蔵条件下でのｐＨ変動を阻止するために、適宜な緩衝系（たとえば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を組成物に添加することができる。具体的な濃度は用いる作用剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤はｐＨ６〜７．５の範囲内の目標ｐＨを維持するように選択されるであろう。
【００８４】
[86]  ドライアイ型の疾患および障害の処置のために配合された組成物は、ドライアイ型状態を即時に短期間で鎮静するようにデザインされた水性担体を含むこともできる。そのような担体は、リン脂質担体もしくは人工涙液担体または両方の混合物として配合することができる。本明細書中で用いる「リン脂質担体」および「人工涙液担体」は、下記の水性組成物を表わす：（ｉ）眼に投与した際に、潤滑にする、「湿潤させる」、内生涙液のコンシステンシーを模倣する、自然の涙液形成を補助する、または他の形でドライアイ症状および病態の１次的鎮静をもたらす、１種類以上のリン脂質（リン脂質担体の場合）または他の化合物を含むもの；（ｉｉ）安全なもの；かつ（ｉｉｉ）有効量の１種類以上の本発明脂肪酸を局所投与するのに適した送達ビヒクルを提供するもの。
【００８５】
[87]  人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例には、市販品、たとえばＴｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ｎ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，テキサス州フォートワース）が含まれるが、これらに限定されない。リン脂質担体配合物の例には、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、第５，５７８，５８６号（Ｇｉｏｎｅｋら）に開示されるものが含まれる；以上の特許を、本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示している範囲で本明細書に援用する。
【００８６】
[88]  眼に投与した際に、潤滑にする、「湿潤させる」、内生涙液のコンシステンシーを模倣する、天然涙液形成を補助する、または他の形でドライアイ症状および病態の１次的鎮静をもたらすようにデザインされた他の化合物が当技術分野で知られている。そのような化合物は組成物の粘度を増大させることができ、下記のものを含むが、それらに限定されない：モノマー型ポリオール、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール；ポリマー型ポリオール、たとえばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン類、たとえばデキストラン７０；水溶性タンパク質、たとえばゼラチン；ならびにビニルポリマー、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、およびカルボマー（carbomer）類、たとえばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ。
【００８７】
[89]  粘度増強剤（viscosity enhancing agent）の例には、多糖類、たとえばヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン類、セルロースファミリーの各種ポリマー；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。一般に、リン脂質担体または人工涙液は１〜４００センチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示すであろう。局所眼科製品は一般に多数回形態でパッケージされる。使用中の微生物汚染を阻止するために保存剤が必要な可能性がある。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム（benzododecinium bromide）、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に既知の他の薬剤が含まれる。そのような保存剤は一般に０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで用いられる。本発明の単位量組成物は無菌であろうが、一般に保存処理はされない。したがって、そのような組成物は一般に保存剤を含まないであろう。
【００８８】
[90]  他の湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
【００８９】
[91]  医薬的に許容できる抗酸化剤の例には下記のものが含まれる：水溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート化剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【００９０】
[92]  血管作動性物質をより長期間にわたって浸出させるために、場合によりコンタクトレンズを使用できる。トロンビンおよびトロンボキサンＡなどの血管作動性物質は、細静脈血管収縮、ならびに涙腺、副涙腺および表面微小血管を通る潅流の増大によって、さらに涙液量の増加を誘導することができる；その際、毛細血管透過性を高める傍細胞内皮開口拡大がこの有益性をさらに増強する可能性がある。
【００９１】
[93]  これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および場合により１種類以上の補助成分と混和する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一かつ密に混和することにより調製される。
【００９２】
医薬組成物
[94]  １つの態様では、組成物は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣの化合物、またはその混合物、ならびに医薬的に許容できる担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００９３】
[95]  １つの態様では、本発明は、本発明の組成物を１種類以上の追加の活性医薬成分（ＡＰＩ）との物理的混合物として含む固体剤形を提供する。１つの態様では、１種類以上の追加のＡＰＩは抗高脂血症薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、または抗炎症薬である。１つの態様では、ＡＰＩは抗高脂血症薬または抗糖尿病薬である。１つの態様では、抗高脂血症薬はＨＭＧ  ＣｏＡ酵素阻害薬（たとえば、スタチン）、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬から成る群より選択される。１つの態様では、抗高脂血症薬はスタチンである。１つの態様では、スタチンは、アトルバスタチン、リスボスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびその医薬的に許容できる塩類またはプロドラッグから成る群より選択される。１つの態様では、スタチンは５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で存在する。１つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。１つの態様では、抗高脂血症薬はコレステロール吸収阻害薬である。１つの態様では、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブ（ezetimibe）、すなわちゼチーア（Zetia）としても知られるものである。１つの態様では、抗高脂血症薬はＣＥＴＰ阻害薬である。１つの態様では、ＣＥＴＰ阻害薬はアナセトラピブ（anacetrapib）またはその水和物もしくは溶媒和物である。
【００９４】
[96]  １つの態様では、組成物は対象、好ましくはヒトにおいて、増加した血清トリグリセリドを低減するのに有効な医薬組成物である。１つの態様では、医薬組成物は式ＩＡもしくはＩＢの化合物、式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または前記のいずれかの混合物を含む。１つの態様では、対象は重症高トリグリセリド血症を伴うヒト対象である。１つの態様では、対象は非重症高トリグリセリド血症を伴うヒト対象である。
【００９５】
[97]  １つの態様では、組成物は下記のものから成る群より選択される代謝障害を処置するのに有効な医薬組成物である：糖尿病または糖尿病前症に現われる異常なグルコース代謝；高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリド増加、混合型異脂肪血症、脂肪肝として現われる、異常な脂質代謝；ならびに肥満症に現われる、混合型の異常なグルコースおよび脂質代謝。１つの態様では、本発明の組成物は、糖尿病、糖尿病前症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、脂肪肝および肥満症から選択される疾患または障害を処置するための方法に用いられる。１つの態様では、医薬組成物は式ＩＡもしくはＩＢの化合物、式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または前記のいずれかの混合物を含む。
【００９６】
[98]  １つの態様では、組成物は、関節炎、過敏性腸症候群、心房細動、眼の炎症性障害、ドライアイ症候群、外傷性脳損傷、家族性腺腫性ポリポーシス、散発性腺腫性ポリポーシス、てんかん、てんかん症候群、アルツハイマー病、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から成る群より選択される疾患または障害を処置するのに有効な医薬組成物である。１つの態様では、医薬組成物は式ＩＡもしくはＩＢの化合物、式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または前記のいずれかの混合物を含む。１つの態様では、医薬組成物は式ＩＣの化合物、式ＩＣの化合物の混合物を含む。
【００９７】
[99]  １つの態様では、組成物は対象において疼痛を処置または管理するのに有効な医薬組成物である。１つの態様では、疼痛は神経障害性疼痛または侵害受容性疼痛である。１つの態様では、医薬組成物は式ＩＢもしくはＩＣの化合物、式ＩＢの化合物の混合物、式ＩＣの化合物の混合物、または前記のいずれかの混合物を含む。
【００９８】
[100]  本明細書に記載する種々の疾患および障害を処置するのに使用するための具体的化合物をより詳細に後記に述べる。
非医薬組成物
[101]  本発明の組成物には、１種類以上の追加の非医薬、たとえば有益な生物活性物質、たとえば栄養素または栄養補助化合物（nutraceutical compound）（たとえば、ビタミン、ミネラル、植物エキスなどを含む）を、同一剤形中に、いずれか適切な賦形剤または担体と共に配合することもできる。１つの態様では、１種類以上の追加の生物活性物質は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、炭水化物、抗酸化剤、フラボノイド、カロテノイド、フィトステロール、ハーブ、酵素、植物のエキスまたは濃縮物、および植物性化合物から成る群より選択される。１つの態様では、１種類以上の追加の生物活性物質は、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、カルシウム、カルニチン、クロム、コンドロイチン、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、フォレート、グルコサミン、メタフォリン、リボフラビン、ビオチン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン、チアミン、および亜鉛から成る群より選択される。１つの態様では、１種類以上の追加の生物活性物質は、コエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン、抗酸化剤、フィトステロール、およびフラボノイドから成る群より選択される。１つの態様では、抗酸化剤はポリフェノールである。１つの態様では、ポリフェノールはリコペン（lycopene）、レスベラトロール（resveratrol）および没食子酸エピガロカテキンから選択される。
【００９９】
[102]  １つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が栄養補助食品または栄養補助添加物として有用である。たとえば、脂肪酸、特にω−３、ω−６、ω−７、およびω−９系列の多価不飽和脂肪酸は、これに関して有用であることが知られている。よって、本発明は、栄養補助添加物またはサプリメントとして単独で、または１種類以上の添加物またはサプリメントおよびいずれか適切な賦形剤との組合せで配合された式Ｉの化合物をも提供する。１つの態様では、栄養補助添加物またはサプリメントは散剤の形態である。１つの態様では、栄養補助添加物またはサプリメントは液剤の形態である。１つの態様では、栄養補助添加物またはサプリメントはマウスウォッシュ、歯磨き剤、チューインガム、キャンディー、錠剤、カプセル剤、口腔スプレー剤、またはフィルムの形態である。
【０１００】
[103]  １つの態様では、栄養補助添加物はヒトが摂取するのに適した食品または飲料の一部を形成する。本発明の栄養補助添加物を装入できる食品／飲料には特別な制限はない。そのような食品／飲料の例には下記のものが含まれる：肉、鶏肉、魚／貝などを基にした加工食品；スープ；甘味料などを含む調味料；ふりかけ（rice seasoning）；インスタント食品；冷凍食品；スナック；種々のタイプの機能性食品、たとえばサプリメント、栄養ドリンクなど；缶詰食品；乳製品；菓子、たとえばチューインガム、キャンディー、グミ（gummy candy）、チョコレート、焼き菓子など；アイスクリーム；ソフトドリンク、たとえば茶、コーヒー、ココア、フルーツジュース、スポーツドリンク、炭酸飲料、野菜ドリンクなど；リカー；豆乳；乳酸菌飲料；およびクロロフィルジュース。
【０１０１】
[104]  食品または飲料に装入される本発明の栄養補助添加物の量は、食品または飲料のタイプ、および食事に１種類以上のω−３脂肪酸を補充したい量に従って異なる。１つの態様では、食品または飲料の総重量を基準として約０．０００００１〜２０重量％の量、より好ましくは約０．００００１〜１０重量％の量のω−３脂肪酸が供給されるように栄養補助添加物を食品または飲料に装入する。
【０１０２】
作製方法
[105]  本発明は、一部は、遊離形（または他の塩形）の活性物質と比較して卓越した特性、たとえば改善された化学的および／または物理的安定性、および／または改善された生物学的利用能を備えた物理的形態で活性物質を供給するのに有効な、生物活性物質のミネラル・アミノ酸塩を作製するための新規方法を本出願人が見出したことに基づく。たとえば、１つの態様では、生物活性物質は脂肪酸であり、本発明のミネラル・アミノ酸脂肪酸塩はたとえば遊離脂肪酸の油性液体をさらさらした固体に変換するのに有効である；それは遊離脂肪酸そのものより物理的および化学的に安定であり、かつ遊離脂肪酸そのものと比較して、またエチルエステル形またはグリセリルエステル形の脂肪酸と比較して、脂肪酸の改善された生物学的利用能をも示す。
【０１０３】
[106]  式Ｉの化合物は、金属カチオン（Ｍ）とアミノ酸（または２種類以上の異なるアミノ酸の混合物）を１：２のモル比で反応させて、アミノ酸が金属カチオンの周りに２：１のアミノ酸：金属比で錯体形成したミネラル・アミノ酸錯体（キレート）を製造することにより製造される。式Ｉの化合物を形成するために用いるアミノ酸は、ミネラル・アミノ酸錯体が形成された後にアミノ酸が対イオン分子（単数または複数）との反応に利用できる少なくとも１つの塩基性官能基を含む限り、いずれかの天然もしくは非天然アミノ酸またはそれらの組合せであってよい。式Ｉの化合物を形成するために、ミネラル・アミノ酸錯体を、対イオン成分を形成する対イオン分子（単数または複数）と反応させる。１つの態様では、対イオン成分は独立して脂肪酸分子および非脂肪酸分子から選択される１または２個の分子から成る。１つの態様では、非脂肪酸分子は下記のものから選択される非脂肪酸分子から選択される：メタンスルホン酸、ナイアシン、ジフルオロメチルオルニチン（エフロニチンとも呼ばれる）：それの光学形態（たとえば、Ｄ、Ｌおよびラセミ混合物）を含む；リポ酸：それの光学形態（たとえば、Ｄ、Ｌおよびラセミ混合物）を含む；ガバペンチン、プレガバリン、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチルサリチル酸、およびメロキシカム。１つの態様では、この分子はサリチル酸、アセチルサリチル酸、およびサリチルサリチル酸から選択される。１つの態様では、非脂肪酸分子は療法薬である。
【０１０４】
[107]  式ＩＡまたはＩＢの化合物（ＡおよびＢはそれぞれ脂肪酸であるか、あるいはＡまたはＢのうち少なくとも一方は脂肪酸である）の混合物を含む組成物は、ミネラル・アミノ酸錯体とたとえば２種類以上の異なる遊離脂肪酸のブレンドとを、たとえば１：２のモル比で反応させて、それぞれ脂肪酸  対イオンＡおよびＢ（それらは組成物のいずれか特定の化合物において同一でも異なってもよい）をもつ異なる式Ｉの化合物の混合物を含む組成物を形成することにより製造できる。組成物中の異なる脂肪酸相互の相対量は、一般に遊離脂肪酸の出発ブレンド中のそれら相互の相対量とほぼ同じであろう。出発物質が遊離脂肪酸の混合物である場合、この固体組成物は元の混合物中に存在していたものと同じ相対量の脂肪酸を保持する（用語「混合物」と「ブレンド」は、本明細書中で互換性をもって用いられる）。より詳細に後記に述べるように、本発明は、２種類以上の異なる脂肪酸相互のいずれか希望する比率を備えた脂肪酸混合物を含むさらさらした粉末組成物を製造するために使用できる方法をも提供する。ＡとＢが同一である化合物を製造するために、ミネラル・アミノ酸錯体を異なる遊離脂肪酸のブレンドの代わりに単一の遊離脂肪酸と反応させることによって、「純粋な」式ＩＡの化合物も製造できる。この方法を用いて、異なる式ＩＡの化合物（たとえば、ＡとＢが同一である異なる脂肪酸成分をもつもの）を製造し、次いで互いに混合して、対イオン成分中に厳密な量の異なる脂肪酸を含む組成物を形成することができる。
【０１０５】
[108]  組成物はミネラル・アミノ酸錯体との脂肪酸のモノ塩またはビス塩であってもよい。好ましくは、それらはビス塩であり、これは組成物中に式ＩのＡおよびＢが両方とも存在することを意味する。単一種のミネラル・アミノ酸錯体を遊離脂肪酸のブレンドと反応させれば、得られる式ＩＡの化合物の混合物はそれぞれ同一のペプチド成分および金属成分をもち、それらの対イオン成分、すなわち式ＩＡの脂肪酸ＡおよびＢにおいてのみ異なるであろう。１つの態様では、ミネラル・アミノ酸錯体はマグネシウム  ジ−アルギネート、カルシウム  ジ−アルギネート、亜鉛  ジ−アルギネート、マグネシウム  ジ−リジネート、カルシウム  ジ−リジネート、および亜鉛  ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、遊離脂肪酸のブレンドは、１価、２価、および多価不飽和脂肪酸、ならびにそれらの組合せから成る群より選択される少なくとも２、少なくとも４、少なくとも６、または少なくとも８種類の脂肪酸を含む。１つの態様では、脂肪酸はＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、リノール酸（ＬＡ）、ｇ−リノレン酸（ＧＬＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサヘキサエン酸、カレンド酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサジエン酸、アドレン酸，オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸，ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択される。
【０１０６】
[109]  本発明の組成物を作製するために用いる遊離脂肪酸の出発ブレンドは、天然源、たとえば魚油、種子油、クリルオイル（オキアミ油）、微生物油；魚油、種子油、クリルオイル、卵油、海藻、イカ油、クルミ油、食用種子油、クラリーセージ種子油、藻油、亜麻仁油、サチャ・インチ油、シャゼンムラサキ油、麻油、微生物油のエステル；または魚油、種子油、クリルオイルもしくは微生物油からの精製エステルの再エステル化から得られるトリグリセリドから得ることができる。
【０１０７】
[110]  本発明の組成物を作製するために用いる遊離脂肪酸の出発ブレンドは、市販供給源から入手することもでき、それらにおいては粗製の天然油、またはそれのエステルおよび再エステル化生成物が鹸化されており、あるいはある場合にはＤＨＡまたはＥＰＡなどの脂肪酸で強化されている。本発明の組成物を作製する際に出発物質として用いるのに適した脂肪酸ブレンドの供給源には、限定されるものではないが、ＢＡＳＦ  ＳＥ（ドイツ）、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｌｃ（英国）、Ｅｐａｘ  Ｎｏｒｗａｙ  ＡＳ  ノルウェー）、ＫＤ−Ｐｈａｒｍａ  Ｂｅｘｂａｃｈ  ＧｍｂＨ（ドイツ）、日本水産株式会社（日本）、ＫｉｎＯｍｅｇａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．（中国）、Ｃｈｅｍｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．（韓国）、Ｗｕｘｉ  Ｘｕｎｄａ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．（中国）、Ｎａｔｕｒｍｅｇａ  Ｓ．Ａ．（コロンビア）、およびＯｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｒｐ．（米国）から入手できる遊離脂肪酸ブレンドが含まれる。脂肪酸および脂肪酸ブレンドの他の市販供給源が当業者に周知であり、本明細書に記載する組成物の作製に際して出発物質として使用できる。多数の供給源からの遊離脂肪酸の組合せを用いて、たとえば遊離脂肪酸の特製ブレンドを作製することもできる。重要なことに、天然源もしくは市販供給源から得られるものまたはそれらの組合せであっても、いかなる遊離脂肪酸の出発ブレンドも本発明の組成物を作製する際に使用できる。特定の態様では、ブレンドは本発明の組成物中に特定の脂肪酸の前決定量が得られるように選択または作製される。たとえば、１種類以上の特定の脂肪酸が多量であるブレンドを製造するために。
【０１０８】
[111]  好ましくは、本明細書に記載する組成物を作製するためのブレンドを構成する脂肪酸は、多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」とも呼ばれる）である。本開示において用いる用語、多価不飽和脂肪酸は、１価、２価および多価不飽和脂肪酸をまとめて表わすことができる。たとえばω−３系列の多価不飽和脂肪酸は、互換性をもって「ω−３脂肪酸」と表わすこともでき、同様な命名法を他の系列、たとえばω−６、ω−７、およびω−９系列にも適用できる。本発明の組成物を作製するために用いる遊離脂肪酸のブレンドを構成することができ、したがってそれらの組成物の脂肪酸  対イオン成分をも形成する脂肪酸の非限定的な例を、表１に示す。
【０１０９】
[112]  好ましくは、本明細書に記載する組成物を作製する際に使用するために、遊離脂肪酸の出発ブレンドは１種類以上の特定のクラスの脂肪酸、たとえばω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、ω−７脂肪酸、もしくはω−９脂肪酸、または前記のいずれかの混合物に関して高純度のものである。１つの態様では、出発ブレンドはω−３脂肪酸に関して高純度のものである；たとえば、６０％〜９９％のω−３脂肪酸、好ましくは７０％〜９９％、８０％〜９９％、または９５％を超えるω−３脂肪酸。出発ブレンドは、同様に好ましくは不純物、たとえば酸化的不純物、ジオキシン類およびフラン類、重金属、たとえばヒ素、カドミウム、鉛および水銀、多環芳香族炭化水素、ポリ塩化ビフェニル（ＰＣＢ）、ならびにダイオキシン様ＰＣＢを実質的に含まないか、あるいは最少量を含む。
【０１１０】
[113]  前記に述べたように、市販の遊離脂肪酸ブレンド、または特定の精製プロセスによるかもしくは微生物学的プロセスから得ることができるもののほかに、本発明の組成物を作製する際に使用するための遊離脂肪酸の特製ブレンドを作製できる。組成物は出発ブレンド中に存在していたものと同じ相対量の脂肪酸を保持するので、一般に、得られる組成物中に希望する割合の脂肪酸を得るために、いかなるブレンドも選択できる。よって、本明細書に記載する組成物の対イオン成分中の特定の脂肪酸（または複数の脂肪酸）の相対量は、遊離脂肪酸の出発ブレンド中におけるそれの量を調整することにより、あるいは希望する相対量の１種類以上の特定の脂肪酸を含むブレンドを選択することにより調整できる。たとえば、比率３：１のそれぞれ脂肪酸Ａおよび脂肪酸Ｂから成る遊離脂肪酸の出発ブレンドは、同様に比例して同じ３：１の量の脂肪酸Ａおよび脂肪酸Ｂを含む本発明組成物を与えるであろう。したがって、出発ブレンド中の異なる遊離脂肪酸の相対量（％または重量比のいずれかとして記載）が、得られる組成物の対イオン成分を構成する脂肪酸の相対量を決定するであろう。１つの態様では、出発ブレンドはＥＰＡおよびＤＨＡの相対量がブレンド中の他の脂肪酸の相対量より高いように選択される。１つの態様では、脂肪酸の出発ブレンド中のＥＰＡとＤＨＡの量は１０：８０〜８０：１０であり、残りはω−３系列の他の脂肪酸、たとえばＤＰＡ、ＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＨＰＡ、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸、ω−６、７、および／または９系列から成る（たとえば表１を参照）。
【０１１１】
[114]  本明細書に記載する組成物を作製する方法であって、アミノ酸と２価金属のアミノ酸キレートを形成し、続いてそのアミノ酸キレートを遊離脂肪酸の混合物と反応させることを含む方法も提供する。１つの態様では、アミノ酸キレートはマグネシウム  ジ−アルギネート、カルシウム  ジ−アルギネート、亜鉛  ジ−アルギネート、マグネシウム  ジ−リジネート、カルシウム  ジ−リジネート、および亜鉛  ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、アミノ酸キレートはマグネシウム  ジ−アルギネートである。１つの態様では、遊離脂肪酸の混合物は２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、６種類以上の脂肪酸を含む。１つの態様では、脂肪酸は、１価、２価、および多価不飽和脂肪酸、ならびにそれらの組合せから選択される。１つの態様では、脂肪酸は、ω−３、ω−６、ω−７、およびω−９脂肪酸、ならびにそれらの組合せから選択される。１つの態様では、脂肪酸は、ω−３およびω−６脂肪酸、ならびにそれらの組合せから選択される。１つの態様では、脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ），およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサヘキサエン酸，カレンド酸、エイコサジエン酸、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ドコサジエン酸、アドレン酸，オスボンド酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸，ゴンド酸、ミード酸、エルカ酸、およびネルボン酸から成る群より選択される。
【０１１２】
[115]  １つの態様では、本方法は、アミノ酸と２価金属のアミノ酸キレートを形成し、続いてそのアミノ酸キレートをω−３遊離脂肪酸の混合物と反応させることを含む。１つの態様では、アミノ酸キレートは、マグネシウム  ジ−アルギネート、カルシウム  ジ−アルギネート、亜鉛  ジ−アルギネート、マグネシウム  ジ−リジネート、カルシウム  ジ−リジネート、および亜鉛  ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、アミノ酸キレートはマグネシウム  ジ−アルギネートである。１つの態様では、ω−３脂肪酸の混合物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＨＰＡ、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸のうち２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、６種類以上を含む。１つの態様では、ミネラルは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、または亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される。
【０１１３】
使用方法
[116]  本発明の組成物は、式Ｉの化合物の対イオン成分を形成する分子またはその混合物による処置に応答性の種々の疾患および障害を処置する方法に有用である。さらに、本発明の組成物は非医薬としての使用、たとえば栄養補助食品または添加物としての使用をもつことができる。これらの使用について、より詳細に後記に述べる。
【０１１４】
[117]  １つの態様では、化合物が式ＩＡまたはＩＢである場合、本方法は脂肪酸、特に多価不飽和脂肪酸、殊にω−３、ω−６、ω−７、およびω−９系列の多価不飽和脂肪酸に応答性の疾患および障害に関する。より詳細に後記に述べる、脂肪酸による処置に応答性の疾患または障害に関する方法は、式ＩＡおよびＩＢの化合物、ならびに式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、またはＩＡとＩＢの両方の混合物の使用を包含する。
【０１１５】
[118]  対イオン成分中に脂肪酸部分をもつ以下の態様（医薬および非医薬の両方の使用を含む）のいずれかによれば、前記のようにＡおよびＢはそれぞれ、独立して、表１に示すいずれかの脂肪酸を含めたω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸、ならびにそれらの組合せから選択できる。１つの態様では、式ＩＡおよび／またはＩＢの化合物を含む組成物の脂肪酸成分のうち少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。
【０１１６】
[119]  本明細書に記載するいずれかの方法に関して、本発明の組成物は医薬組成物として、または食品添加物もしくはサプリメントとして配合でき、これは組成物そのものおよび配合物中のいずれかの添加剤または賦形剤がヒトまたは動物への投与に適切であることを意味する。
【０１１７】
[120]  本明細書に記載するいずれかの方法に関して、用語「治療」は疾患または障害に関連する１以上の症状の改善または安定化を表わすことができる。用語「治療」は、疾患または障害の管理をも包含することができ、これは根源にある疾患または障害の治癒をもたらさない療法から対象が得る有益な効果を表わす。たとえば増加した血漿トリグリセリドを低減することは根源にあるグルコース代謝欠損の治癒をもたらさない有益な効果であるので、糖尿病の治療の観点とみなすことができる。本発明の組成物は特定の疾患、障害および病態の予防にも使用できる。これに関して、用語「予防」は、疾患、障害、および病態の１以上の症状の再発、発現、進行または発症を阻止することを表わす。
【０１１８】
[121]  本発明の方法によれば、療法有効量の本発明組成物を対象に投与し、この療法有効量は希望する療法転帰、たとえば治療される疾患または障害の１以上の症状の改善または安定化を達成するのに十分な量であり、あるいは予防の観点では、その量は疾患、障害または病態の１以上の症状の再発、発現、進行、または発症を阻止するのに十分な量である。
【０１１９】
[122]  ヒト患者への投与について、本発明化合物の総１日量は、もちろん投与経路に応じて、一般に５０ｍｇ〜１２ｇの範囲である。１つの態様では、総１日量は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜１ｇ、約１ｇ〜２ｇ、約２ｇ〜５ｇ、または約５ｇ〜１０ｇの範囲である。他の態様では、総１日量は４ｇ〜８ｇの範囲であり、さらに他の態様では、総１日量は１ｇ〜２ｇの範囲である。総１日量を１回量または分割量で投与することができる。
【０１２０】
[123]  これらの投与量は約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重をもつ平均的なヒト対象に基づくものである。体重がこの範囲外にある対象、たとえば乳児および高齢者についての用量は医師が容易に決定できるであろう。
【０１２１】
[124]  １つの態様では、療法有効量は、標準療法と比較して少なくとも同等の療法効果を達成するのに必要な量である。標準療法の例は、特定の疾患または障害の処置に適用されるＦＤＡ承認薬物である。実例として、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）はＥＰＡのＦＤＡ承認配合物、具体的にはＥＰＡエチルエステルである。したがって、１つの観点では、本発明の方法は、成人対象において血漿トリグリセリドを少なくとも約１ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも約２ｍｍｏｌ／Ｌ低減するのに有効な療法有効量の本明細書に記載する式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれを含む組成物、または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０１２２】
[125]  本発明のいずれかの方法に関して、対象はヒトまたは非ヒト哺乳動物であってもよい。非ヒト哺乳動物は、たとえば非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類（たとえば、マウス、ラット、ウサギ）、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、鳥類、ニワトリ、または他のいずれかの非ヒト哺乳動物であってもよい。好ましくは、対象はヒトである。
【０１２３】
[126]  １つの態様では、対象はヒト対象である。１つの態様では、ヒトは、成人、小児、または老人であり、それらの用語は医療専門家により理解されているもの、たとえば米国食品医薬品庁（U.S. Food and Drug Administration）により規定されたものである。
【０１２４】
[127]  本発明の組成物は、単独療法または補助療法として使用できる。本発明の組成物は単独で、または１種類以上の追加の療法薬（すなわち、追加のＡＰＩ）もしくは療法との組合せで、たとえば食事および運動の観点を含む療法計画の一部として投与できる。特定の態様では、本発明の方法は主療法としての本発明組成物の投与を含む。他の態様では、本発明の組成物の投与は補助療法である。いずれの場合も、本発明の方法は疾患または障害の処置のために本発明の組成物を１種類以上の追加の療法薬および／または療法との組合せで投与することを意図する。用語「療法（単数）」および「療法（複数）」は疾患もしくは障害またはその１以上の症状の予防、治療、管理または改善に使用できるいずれかの方法、プロトコルおよび／または薬剤を表わす。
【０１２５】
代謝障害
[128]  １つの態様では、本発明は、その必要がある対象において代謝障害を処置する方法であって、対象、好ましくはヒト対象に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、もしくは式ＩＡとＩＢの両方の化合物の混合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
[129]  １つの態様では、本方法は、ＡおよびＢがそれぞれ多価不飽和脂肪酸である式ＩＡの化合物または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を投与することを含む。１つの態様では、ＡおよびＢはそれぞれ、独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。
【０１２７】
[130]  １つの態様では、代謝障害は、糖尿病または糖尿病前症に現われる異常なグルコース代謝；高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリド増加、混合型異脂肪血症、高コレステロール血症、脂肪肝として現われる、異常な脂質代謝；ならびに肥満症に現われる、複合型の異常なグルコース代謝および脂質代謝から成る群より選択される。１つの態様では、代謝障害は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および混合型異脂肪血症から選択される異脂肪血症性障害である。１つの態様では、代謝障害は、糖尿病前症、２型糖尿病、肥満症、脂肪肝疾患、およびインスリン抵抗性から成る群より選択される。
【０１２８】
[131]  １つの態様では、本方法は療法有効量を投与することを含み、この量は成人対象において血漿トリグリセリドを少なくとも約０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、約１ｍｍｏｌ／Ｌ、または約２ｍｍｏｌ／Ｌ低減するのに有効である。
【０１２９】
[132]  １つの態様では、対象は、５００〜２，０００ｍｇ／ｄｌの血清トリグリセリドレベルを特徴とする重症高トリグリセリド血症を伴うヒト対象である。
心血管疾患
[133]  １つの態様では、本発明は、そのような処置を必要とする対象に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む有効量の組成物を投与することにより、心房細動、心筋梗塞、およびうっ血性心不全に関連する心血管障害または合併症を処置するための方法を提供する。１つの態様では、本方法は、式ＩＡの化合物または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を投与することを含み、その際、ＡおよびＢはそれぞれ多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、有効量は心血管病態の１以上の症状を処置するのに有効である。
【０１３０】
血液学的障害
[134]  １つの態様では、本発明は、そのような処置を必要とする対象に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む有効量の組成物を投与することにより、鎌状赤血球病関連の血液学的障害または合併症を処置するための方法を提供する。１つの態様では、本方法は、式ＩＡの化合物または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を投与することを含み、その際、ＡおよびＢはそれぞれ多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢはそれぞれ、独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、有効量は、鎌状赤血球病の１以上の症状を処置するのに有効である。
【０１３１】
癌の治療および予防
[135]  １つの態様では、本発明は、癌を予防するための方法であって、予防的な抗癌療法を必要とする対象に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む療法有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、本方法は、式ＩＡの化合物または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を投与することを含み、その際、ＡおよびＢはそれぞれ多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、癌は大腸癌または家族性腺腫性ポリポーシスである。
【０１３２】
炎症性疾患
[136]  式ＩＡもしくはＩＢの化合物、および式ＩＡの化合物の混合物類、式ＩＢの化合物類の混合物類、もしくは式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む組成物は、多価不飽和脂肪酸の抗炎症特性、ならびに式ＩＡおよびＩＢの化合物が経口投与経路によって多量の遊離脂肪酸を血清へ送達する能力のため、有意の炎症性要素を伴う疾患および障害の処置に特に有用な可能性がある。
【０１３３】
[137]  １つの態様では、本発明は、炎症性障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、有効量は、炎症性障害の１以上の症状を処置するのに有効である。１つの態様では、炎症性障害は、関節炎、炎症性腸疾患、および乾癬から成る群より選択される。
【０１３４】
[138]  １つの態様では、本発明は、そのような処置を必要とする対象において関節炎、過敏性腸症候群、心房細動、眼の炎症性障害、またはドライアイ症候群を処置するための方法であって、対象に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。
【０１３５】
[139]  １つの態様では、本発明は、炎症性要素が根源にある眼系の疾患または障害（眼科疾患および障害とも呼ばれる）を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、有効量は眼系の疾患または障害の１以上の症状を処置するのに有効である。１つの態様では、眼系の疾患または障害は、眼の炎症性疾患、ドライアイ症候群、黄斑水腫、および網膜障害から成る群より選択される。１つの態様では、本方法は、角膜創傷治癒を促進するための方法である。
【０１３６】
[140]  １つの態様では、本発明は、式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む組成物を投与することにより、ドライアイを処置するための方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。ドライアイ疾患または症候群は、乾燥および刺激の症状を特徴とする、涙液および眼表面の多因子障害である。炎症はドライアイの発現および伝搬における重要な要素である（Stevenson et al., Arch. Ophthalmol., 2012, 130(1),90-100; Rashid et al., Arch. Ophthalmol., 2008, 126(2),219-225）。
【０１３７】
[141]  用語「ドライアイ」は、不適切な涙液産生および／または異常な涙液組成を表わす。本明細書中で定義するドライアイ疾患の原因には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：後天性、先天性の無涙症、眼球乾燥症、涙腺剥離、および感覚神経支配除去；膠原血管病：関節リウマチ、ヴェグナー肉芽腫症（Wegener's granulomatosis）、および全身性エリテマトーデスを含む；シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）およびシェーグレン症候群関連の自己免疫疾患；眼瞼炎または酒さ（rosacea）により起きる脂質涙液層の異常；ビタミンＡ不足により起きるムチン涙液層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；粘膜皮膚障害；老化；閉経；ならびに糖尿病。さらに、用語「ドライアイ」には白内障手術および屈折矯正手術などの前眼手術後のドライアイが含まれ、本明細書中で定義するアレルギー性結膜炎ドライアイ症状を伴うものは他の状況により引き起こされる可能性もあり、それには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：長期間の看視作業；コンピューター作業；乾燥環境での滞在；眼刺激；コンタクトレンズ、レーシック（ＬＡＳＩＫ）および他の屈折矯正手術；疲労；ならびにイソトレチノイン（isotretinoin）、鎮静薬、利尿薬、３環系抗うつ薬、抗高血圧薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻充血抑制薬、β遮断薬、フェノチアジン類、アトロピン、および疼痛緩和オピエート、たとえばモルヒネなどの投薬。
【０１３８】
神経学的障害
[142]  １つの態様では、本発明は、対象において精神障害を処置するための方法であって、対象に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む療法有効量の組成物を投与することを含み、その量は精神障害の１以上の症状を処置するのに有効である方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、精神障害は、アルツハイマー病および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびうつ病から選択される。
【０１３９】
[143]  １つの態様では、本発明は、対象において神経外傷性損傷を処置するための方法であって、対象に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む療法有効量の組成物を投与することを含み、その量は神経外傷性損傷の１以上の症状を処置するのに有効である方法を提供する。１つの態様では、ＡもしくはＢまたは両方が多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％は、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、神経外傷性損傷は、外傷性脳損傷、脊髄損傷、虚血性発作または振盪症から選択される。
【０１４０】
[144]  １つの態様では、本発明はまた、そのような処置を必要とする対象に、１個のガバペンチン分子を対イオンとして含む式ＩＢの化合物、または２個のガバペンチン分子を対イオンとして含む式ＩＣの化合物を含む組成物を投与することにより、てんかんまたはてんかん症候群を処置するための方法を提供する。１つの態様では、本方法は、てんかんまたはてんかん症候群の処置を必要とする対象に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を含む組成物、および少なくとも１種類の追加のＡＰＩを投与することを含む。１つの態様では、追加のＡＰＩは、抗てんかん薬、たとえばガバペンチン、またはその医薬的に許容できる塩およびプロドラッグである。
【０１４１】
疼痛
[145]  本発明は、疼痛を治療および管理するための方法も提供する。１つの態様では、疼痛は神経障害性疼痛であり、本方法は、神経障害性疼痛の処置を必要とする対象に式ＩＡの化合物または式ＩＡの化合物と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグとの混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４２】
[146]  １つの態様では、本方法は、神経障害性疼痛の処置を必要とする対象に式ＩＢの化合物または２種類以上の異なる式ＩＢの化合物の混合物を含む医薬組成物を投与することを含み、その際、ＡまたはＢは多価不飽和脂肪酸、好ましくはＥＰＡ、ＤＨＡまたはＤＰＡであり、残りはＮＳＡＩＤである。
【０１４３】
[147]  １つの態様では、疼痛は侵害受容性疼痛であり、本方法は侵害受容性疼痛の処置を必要とする対象に式ＩＡの化合物または式ＩＡの化合物とガバペンチンもしくはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグとの混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４４】
[148]  １つの態様では、疼痛は侵害受容性疼痛であり、本方法は侵害受容性疼痛の処置を必要とする対象に式ＩＢの化合物または２種類以上の異なる式ＩＢの化合物の混合物を含む医薬組成物を投与することを含み、その際、ＡまたはＢは多価不飽和脂肪酸、好ましくはＥＰＡ、ＤＨＡまたはＤＰＡであり、残りはガバペンチンまたはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１４５】
併用療法
[149]  併用療法に関して、本発明の組成物を少なくとも１種類の追加のＡＰＩと一緒に、または追加のＡＰＩとは別個に、投与することができる。送達が一緒である場合、本発明の組成物を追加のＡＰＩと同一の投与剤形中において、または異なる剤形中において、送達することができる。本発明の利点のひとつは、前記に考察したように、化学的および物理的に安定なさらさらした粉末としてのそれらの形態のため（遊離脂肪酸およびそれらのエステルの比較的不安定な油性液体形態と異なり）、本明細書に記載する組成物と追加のＡＰＩおよび賦形剤を単一固体剤形中で配合する場合である。
【０１４６】
[150]  １つの態様では、本発明の組成物は、抗高脂血症薬または抗糖尿病薬と共に単一固体剤形中に配合される。使用できる抗高脂血症薬には、ＨＭＧ  ＣｏＡ酵素阻害薬（たとえば、スタチン）、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬が含まれる。１つの態様では、抗高脂血症薬は、スタチン、コレステロール吸収阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ならびに前記のいずれかの医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグから選択される。医薬的に許容できる塩は、下記のものから成る群より選択できる：プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−４−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、およびラクトビオン酸塩。
【０１４７】
[151]  １つの態様では、抗高脂血症薬はスタチンである。１つの態様では、スタチンは、アトルバスタチン、リスボスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ならびに前記のいずれかの医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグから成る群より選択される。１つの態様では、スタチンは５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。１つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。
【０１４８】
[152]  １つの態様では、抗高脂血症薬はコレステロール吸収阻害薬である。１つの態様では、コレステロール吸収阻害薬は、エゼチミブ、すなわちゼチーア（Zetia）としても知られるものである。
【０１４９】
[153]  １つの態様では、抗高脂血症薬はＣＥＴＰ阻害薬である。１つの態様では、ＣＥＴＰ阻害薬は、アナセトラピブまたはその水和物もしくは溶媒和物である。
[154]  １つの態様では、本発明の組成物は、抗てんかん薬、または神経障害性疼痛の阻害薬、たとえばガバペンチンまたはその医薬的に許容できる塩およびプロドラッグと共に、単一固体剤形中に配合される。
【０１５０】
[155]  本発明をさらに下記の例に記載する；それらは特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
非医薬としての使用
[156]  １つの態様では、本発明は、非医薬としての使用、たとえば栄養補助食品または添加物としての使用のための組成物、特に式ＩＡおよびＩＢ（それらにおいてＡもしくはＢまたは両方が脂肪酸である）ならびにその混合物の組成物を提供する。本明細書に記載するいずれかの態様によれば、本方法は対象に式ＩＡもしくはＩＢの化合物、または式ＩＡの化合物の混合物、式ＩＢの化合物の混合物、または式ＩＡおよびＩＢの両方の化合物の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含むことができる。１つの態様では、本方法は、式ＩＡの化合物または少なくとも２種類の異なる式ＩＡの化合物の混合物を含む組成物を投与することを含み、その際、ＡおよびＢはそれぞれ多価不飽和脂肪酸である。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してω−３、ω−６、ω−７、またはω−９系列の脂肪酸から選択される。１つの態様では、ＡおよびＢは、それぞれ独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択されるω−３脂肪酸である。１つの態様では、組成物の脂肪酸成分の少なくとも５０％が、独立してエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）から選択される１種類以上のω−３脂肪酸から成る。１つの態様では、有効量は、対象の全般的健康を維持、増進、または改善するのに有効である。
【０１５１】
[157]  １つの態様では、組成物は対象において食事不足または栄養障害に対処する方法に使用できる。１つの態様では、組成物は、対象の全般的健康を維持、増進、または改善するための方法に使用できる。
【０１５２】
[158]  １つの態様では、本方法は、出生前健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は、５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸、ならびに場合によりさらにビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、鉄、亜鉛、カルシウム、ヨウ素、メタフォリン、メチルスルホニルメタン（ジメチルスルホンおよびメチルスルホンとしても知られる）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、緑茶エキス（Camellia sinensis）、およびブドウ種子エキス（Vitis vinifera）のうち１種類以上を含む。１つの態様では、ビタミンＢ群は、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ビオチン（ビタミンＢ７）、および葉酸（ビタミンＢ９）、または前記のいずれかの組合せから選択される。
【０１５３】
[159]  １つの態様では、本方法は、心臓の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸、ならびに場合によりさらにコエンザイムＱ１０、Ｌ−カルニチン、抗酸化剤、フィトステロール、およびフラボノイドのうち１種類以上を含む。
【０１５４】
[160]  １つの態様では、本方法は、関節の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸、ならびに場合によりさらにコンドロイチン、硫酸グルコサミン、カルシウム、ビタミンＤ３、ショウガエキス、ウコン、クルクミン、コラーゲン、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうち１種類以上を含む。
【０１５５】
[161]  １つの態様では、本方法は、眼の健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は、５０ｍｇ〜６ｇのＤＨＡまたは総ω−３脂肪酸を含み、場合によりさらにビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カルシウム、亜鉛、銅、セレン、カロテノイド、フラボノイド、および葉酸のうち１種類以上を含む。
【０１５６】
[162]  １つの態様では、本方法は、認知健康状態を改善するための方法である。この方法の１つの態様では、組成物は、５０ｍｇ〜６ｇのＥＰＡまたは総ω−３脂肪酸を含む。
【０１５７】
[163]  本発明を非限定的な以下の実施例により記載および例示する。
【実施例】
【０１５８】
カルシウム  ビス−リジネート  １水和物（前駆体）
[164]  Ｌ−リジン（１４．６２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、水（ＨＰＬＣグレード，１００ｍＬ）中における溶液を、窒素下に水酸化カルシウム（２．６７ｇ）で処理した。数分後、固体は大部分が溶解し、さらに１．４８ｇの水酸化カルシウムを添加し、総量を４．１５ｇ（５６ｍｍｏｌ）にした。この水性混合物を室温で３時間撹拌した。混濁した溶液をセライトにより濾過し、フィルターケーキをＨＰＬＣグレードの水ですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、１６．５０ｇ（８６％）の表題物質を無色泡状物として得た。C12H26CaN4O4.H2Oについて  計算値: C, 41.36; H, 8.10; N, 16.08. 実測値: C, 41.36; H, 7.95; N, 15.93. 1H NMR (D2O): δ 3.06 (t, 2H, J=7Hz); 2.42 (t, 4H, J=7Hz); 1.35-1.50 (m, 4H); 1.20-1.30 (m, 4H); 1.10-1.20 (m, 4H)。
【０１５９】
カルシウム  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡ  １水和物
[165]  カルシウム  ビス−リジネート  １水和物（２．８８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における撹拌溶液を、ＥＰＡ（４．８４ｇ，１６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における溶液で処理し、１５分間撹拌し、次いでアセトニトリル（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、キャップをして冷蔵下に２４時間置いた。懸濁液を濾過し、ろう状固体をアセトニトリルですすぎ、乾燥させて、６．３９ｇ（８６％）の表題物質を淡橙色固体として得た。C52H86CaN4O8.H2Oについて  計算値: C, 65.51; H, 9.30; N, 5.88. 実測値: C, 65.21; H, 9.06; N, 5.65. MP 138-141℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.50 (m, 20H); 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz); 3.06 (t, 4H, J=6.5Hz); 2.75-2.90 (m, 16H); 2.36 (t, 4H, J=6.5Hz); 2.05-2.20 (m, 8H); 1.90-2.00 (m, 4H); 1.65-1.80 (m, 8H); 1.50-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 6H, J=6.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH): δ 179.30, 174.08, 131.59, 128.71, 128.69, 128.24, 127.98, 127.97, 127.87, 127.68, 126.92, 54.33, 39.40, 32.87, 29.49, 26.18, 26.13, 25.22, 25.21, 25.11, 24.28, 21.37, 20.15, 13.48。
【０１６０】
カルシウム  ビス−リジネート  モノ−ＥＰＡ
[166]  カルシウム  ビス−リジネート  １水和物（１．９２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における撹拌溶液を、ＥＰＡ（１．５５ｇ，５．１２５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液で１５分間処理し、次いで真空中で濃縮すると淡黄色泡状物になった。この泡状物をアセトニトリル（２０ｍＬ）から摩砕処理し、真空乾燥して、３．２６ｇ（９７％）の表題物質を淡黄色粉末として得た。MP 141-143℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 10H); 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 3.06 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.90 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7.5Hz); 2.05-2.20 (m, 4H); 1.90-2.05 (m, 4H); 1.65-1.80 (m, 6H); 1.50-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 3H, J=7.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH): δ 179.28, 174.14, 131.59, 128.71, 128.69, 128.24, 127.98, 127.96, 127.87, 127.68, 126.92, 54.34, 39.39, 32.88, 29.51, 26.20, 26.13, 25.22, 25.21, 25.11, 24.29, 21.39, 20.15, 13.48。
【０１６１】
カルシウム  ビス−リジネート  ビス−ＤＨＡ
[167]  カルシウム  ビス−リジネート  水和物（１．５３３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における撹拌溶液を、５０℃で窒素下に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，３．０９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液で処理し、２０分間かけて室温に冷却し、真空中で部分濃縮して大部分のメタノールを除去した。アセトニトリル（６０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌し、その時間の一部で冷却した。淡黄色懸濁液を濾過し、非晶質固体をアセトニトリルですすぎ、採集し、真空乾燥して、４．２６ｇ（９８％）の表題物質を淡黄色固体として得た。C56H90CaN4O8について  計算値: C, 68.12; H, 9.19; N, 5.67. 実測値: C, 68.06; H, 9.18; N, 5.06. MP 130-133℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 24H); 4.01 (t, 2H, J=6.5Hz); 3.06 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.95 (m, 20H); 2.30-2.45 (m, 8H); 2.05-2.15 (m, 4H); 1.90-2.05 (m, 4H); 1.70-1.80 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH): δ 178.75, 174.05, 131.59, 129.15, 128.23, 127.97, 127.95, 127.92, 127.89, 127.86, 127.68, 127.62, 126.93, 54.33, 39.39, 33.46, 29.47, 29.02, 28.46, 26.16, 25.24, 25.22, 25.18, 25.11, 22.22, 21.35, 20.15, 13.48。
【０１６２】
マグネシウム  ビス−リジネート  １水和物
[168]  水酸化マグネシウム（１．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＬ−リジン（８．７７ｇ，６０ｍｍｏｌ）の、試薬用エタノール（３０ｍＬ）中における撹拌混合物を、窒素下で６時間、加熱還流し、室温に冷却した。濃厚な懸濁液を濾過し（低速で）、エタノールですすぎ、採集し、真空乾燥して、９．８６ｇ（８９％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (D4-AcOH): δ 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 3.06 (t, 4H, J=7.5Hz); 1.90-2.05 (m, 4H); 1.71-1.78 (m, 4H); 1.52-1.63 (m, 4H). 元素分析  計算値: C, 39.09; H, 8.75; N, 15.20. 実測値: C, 39.42; H, 8.47; N, 14.96. EAは３水和物C12H26MgN4O4.3H2Oに合致する。
【０１６３】
マグネシウム  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡ  ２水和物
[169]  マグネシウム  ビス−リジネート  １水和物（１．８４４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における加温した（５０℃）撹拌懸濁液を、窒素下に、ＥＰＡ（３．６３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液（酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解したα−Ｄ−トコフェロール（１００ｍｇ）を含有する）で処理し、２０分間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を３時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採集し、真空乾燥して、４．７８ｇ（１００％）のマグネシウム  リジネート  ビスＥＰＡを白色固体として得た。NMR (d4-AcOH): m, 20H) 4.00 (t, 2H, J= 6Hz) 3.06 (t, 4H, J= 7.5Hz) 2.80-2.89 (m, 16H) 2.36 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.05-2.16 (m, 8H) 1.91-2.00 (m, 4H) 1.65-1.78 (m, 8H) 1.54-1.63 (m, 4H) 0.95 (t, 6H, J= 7.5 Hz). 前のバッチからの元素分析: 計算値: C, 65.36; H, 9.49; N, 5.86. 実測値: C, 65.12; H, 9.49; N. ２水和物と判断。
【０１６４】
マグネシウム  ビス−リジネート  モノ−ＥＰＡ
[170]  マグネシウム  ビス−リジネート  １水和物（１．００ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中における加温した（５０℃）撹拌懸濁液を、窒素下に、ＥＰＡ（０．９４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液（酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解したα−Ｄ−トコフェロール（１００ｍｇ）を含有する）で処理し、２０分間撹拌し、次いで大部分のメタノールを真空中で除去し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で置き換えた。混合物を３時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採集し、真空乾燥して、１．８５５ｇ（１００％）の表題物質を淡いベージュ色の固体として得た。MP 152-154℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 10H); 3.99 (t, 2H, J=6Hz); 3.06 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.90 (m, 8H); 2.36 (t, 2H, J=7.5Hz); 2.05-2.20 (m, 4H); 1.90-2.05 (m, 4H); 1.65-1.80 (m, 6H); 1.50-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 3H, J=7.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH): δ 179.27, 173.97, 131.60, 128.71, 128.24, 127.99, 127.97, 127.88, 127.68, 126.93, 54.35, 39.40, 32.90, 29.53, 26.21, 26.14, 25.23, 25.21, 25.12, 24.30, 21.41, 20.16, 13.50。
【０１６５】
マグネシウム  ビス−リジネート  ビス−ＤＨＡ  ２水和物
[171]  マグネシウム  ビス−リジネート  １水和物（１．６６３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における加温した（５０℃）撹拌懸濁液を、窒素下に、ＤＨＡ（３．５３ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液（酢酸エチル（０．５ｍＬ）中のα−Ｄ−トコフェロール（６０ｍｇ）と混和した）で処理し、２０分間撹拌し、次いで大部分のメタノールを真空中で除去し、アセトニトリル（３０ｍＬ）で置き換えた。混合物を３時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採集し、真空乾燥して、４．８５ｇ（９６％）の表題物質をごく淡いベージュ色の固体として得た。C56H90MgN4O8.2H2Oについて  計算値: C, 66.75; H, 9.40; N, 5.56. 実測値: C, 67.05; H, 9.49; N, 5.30. MP 147-150℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 24H); 4.01 (t, 2H, J=6Hz); 3.07 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.75-2.95 (m, 20H); 2.35-2.45 (m, 8H); 2.05-2.15 (m, 4H); 1.90-2.05 (m, 4H); 1.70-1.80 (m, 4H); 1.50-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH): δ 178.76; 173.91, 131.59, 129.15, 128.24, 127.97, 127.95, 127.89, 127.86, 127.68, 127.62, 126.93, 54.33, 39.40, 33.46, 29.46, 26.16, 25.24, 25.23, 25.22, 25.18, 25.11, 22.21, 21.34, 20.16, 13.48。
【０１６６】
マグネシウム  ビス−リジネート  モノ−ＥＰＡ  モノ−ＤＨＡ  ２水和物
[172]  マグネシウム  ビス−リジネート  ３水和物（１．８４４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における加温した（５０℃）撹拌懸濁液を、窒素下に、ＥＰＡ（１．６６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびＤＨＡ（１．８１，５．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液（酢酸エチル（１ｍＬ）中のα−Ｄ−トコフェロール（１００ｍｇ）と混和した）で処理し、２０分間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル（７５ｍＬ）に懸濁した。混合物を３時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、採集し、真空乾燥して、４．９３ｇ（１００％）の表題物質を淡いベージュ色の固体として得た。MP 153-155℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 22H); 4.00 (t, 2H, J=6Hz); 3.07 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.80-2.90 (m, 18H); 2.40 (m, 4H); 2.37 (t, 2H, J=7.5Hz); 2.10-2.17 (m, 2H); 2.08 (t, 4H, J=7.5Hz); 1.92-2.02 (m, 4H); 1.72-1.80 (m, 4H); 1.65-1.70 (m, 2H); 1.52-1.62 (m, 4H); 0.96 (t, 6H, J=7.5Hz). 13C NMR (d4-AcOH):δ 179.31, 178.75, 173.94, 131.59, 129.15, 128.71, 128.69, 128.24, 127.97, 127.95, 127.89, 127.87, 127.68, 127.63, 126.92, 54.33, 39.39, 33.47, 32.88, 29.48, 26.18, 26.13, 25.24, 25.22, 25.18, 25.11, 24.28, 22.22, 22.05, 21.36, 20.16, 13.49. LCMS (m-1): リジン (145.9, 100%); EPA (301.8, 100%); DHA (327.8, 100%)。
【０１６７】
マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスステアリン酸
【０１６８】
【化３】
2017526623.tif 000007
【０１６９】
[173]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（０．９９ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、ステアリン酸（１．８３ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてステアリン酸溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、２．４９ｇ（９９％）のマグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスステアリン酸を白色固体として得た。MP 168-171℃. 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 4.04 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.08 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.35 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.03-1.97 (m, 4H) 1.77-1.72 (m, 4H) 1.64-1.55 (m, 8H) 1.32-1.29 (m, 56H) 0.88 (t, 6H, J=7.5HZ)。
【０１７０】
マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスリノール酸
【０１７１】
【化４】
2017526623.tif 000008
【０１７２】
[174]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（１．０１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、リノール酸（１．８４ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてリノール酸溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、２．５０ｇ（９８％）のマグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスリノール酸を白色固体として得た。MP 163-166℃. 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 5.41-5.30 (m, 8H) 4.04 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.08 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.81-2.79 (m, 4H) 2.36 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.08-2.04 (m, 8H) 2.03-1.97 (m, 4H) 1.77-1.72 (m, 4H) 1.64-1.57 (m, 8H) 1.38-1.31 (m, 28H) 0.90 (t ,6H, J=7.5Hz)。
【０１７３】
マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスオレイン酸
【０１７４】
【化５】
2017526623.tif 000009
【０１７５】
[175]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（１．１５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、オレイン酸（２．１１ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてオレイン酸溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、２．８７ｇ（９９％）のマグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスオレイン酸を白色固体として得た。MP 165-168℃. 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 5.37-5.34 (m, 4H) 4.04 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.08 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.35 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.04-2.01 (m, 8H) 1.97-1.95 (m, 4H) 1.77-1.72 (m, 4H) 1.64-1.56 (m, 8H) 1.33-1.29 (m, 40H) 0.89 (t, 6H, J=7.5Hz)。
【０１７６】
マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスパルミチン酸
【０１７７】
【化６】
2017526623.tif 000010
【０１７８】
[176]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（０．９９ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、パルミチン酸（１．６５ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてパルミチン酸溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、２．３３ｇ（９８％）のマグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスパルミチン酸を白色固体として得た。MP 171-174℃. 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 4.04 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.07 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.35 (t, 4H, J=7.5Hz) 1.99-1.96 (m, 4H) 1.77-1.73 (m, 4H) 1.64-1.60 (m, 8H) 1.34-1.29 (m, 48H) 0.88 (t, 6H, J=7.5Hz)。
【０１７９】
マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビスリノレン酸
【０１８０】
【化７】
2017526623.tif 000011
【０１８１】
[177]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の、メタノール（８ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、リノレン酸（０．５５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（１５ｍｇを酢酸エチル０．３ｍＬに予備溶解し、そしてリノレン酸溶液に添加した）の、メタノール（７ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、０．７１ｇ（９４％）を白色固体として得た。MP 166-169℃. 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 5.42-5.27 (m, 12H) 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.07 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.83-2.80 (m, 8H) 2.35 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.12-2.06 (m, 8H) 2.0-1.95 (m, 4H) 1.79-1.72 (m, 4H) 1.64-1.55 (m, 8H) 1.39-1.33 (m, 16H) 0.96 (t, 6H, J=7.5Hz)。
【０１８２】
マグネシウム  リジネート  ビス  ドコサペンタエン酸
【０１８３】
【化８】
2017526623.tif 000012
【０１８４】
[178]  窒素下で、マグネシウム  リジネート（１０．６７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）中における懸濁液を５０℃に加温し、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）（２２．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（６００ｍｇを酢酸エチル２ｍＬに予備溶解し、そしてＤＰＡ溶液に添加した）の、メタノール（１００ｍＬ）中における混和溶液で処理した。２０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物をアセトニトリルに懸濁し、２時間撹拌し、濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、マグネシウム  Ｌ−リジネート  ビス−ＤＰＡ（ＴＰ−４５２）３０．１ｇ（１０１％）を淡褐色固体として得た。MP 154-157℃ 1H NMR (400 MHz, d4-AcOH): δ 5.43-5.28 (m, 20H) 4.04 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.08 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.88-2.81 (m, 16H) 2.36 (t, 4H, J=7.5Hz) 2.12-2.06 (m, 8H) 2.0-1.96 (m, 4H) 1.79-1.72 (m, 4H) 1.67-1.54 (m, 8H) 1.42-1.35 (m, 8H) 0.96 (t, 6H, J=7.5Hz)。
【０１８５】
亜鉛  ビス−リジネート
[179]  塩化亜鉛（６．８２ｇ，５０ｍｍｏｌ）の、水（１００ｍＬ）中における撹拌溶液を、水（３０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５．８ｇ，１０３．４ｍｍｏｌ）で処理し、沈殿を室温で２０分間撹拌した（ｐＨ約９．５）。懸濁液を濾過し、固体を水で３回、エタノールで３回、洗浄し、採集し、高真空下に６０℃で６時間乾燥させて、４．７９ｇ（９６％）の水酸化亜鉛を白色固体として得た。水酸化亜鉛（４．４８ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびＬ−リジン（１３．４５ｇ，９２ｍｍｏｌ）の、エタノール（３００ｍＬ）中における撹拌混合物を、４時間還流した（きわめて濃厚になり、機械的撹拌を必要とした）。上記混合物を室温に冷却し、濾過し（低速で）、採集し、真空乾燥した。湿潤固体をアセトニトリルから摩砕処理し、乾燥させて、１４．８０ｇ（９２％）の亜鉛  ビス−リジネートを白色粉末として得た。1H NMR (D4-AcOH): δ 4.02 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 1.95-2.05 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.50-1.65 (m, 2H)。
【０１８６】
亜鉛  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡ  １水和物
[180]  亜鉛  ビス−リジネート（１．７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における加温した（５０℃）撹拌懸濁液を、窒素下にＥＰＡ（３．２５ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における溶液で処理すると、その時点で固体は溶解した。この溶液を２０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。混合物をアセトニトリル（７０ｍＬ）と混和し、懸濁液を３時間撹拌し、次いで濾過し、固体をアセトニトリルですすぎ、採集し、真空乾燥して、４．４８ｇ（９２％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。C52H86ZnN4O8. H2Oについて  計算値: C, 63.82; H, 9.06; N, 5.72. 実測値: C, 63.67; H, 9.01; N, 5.76. MP 95-98℃. 1H NMR (d4-AcOH): δ 5.25-5.45 (m, 20H); 4.03 (m, 2H); 3.08 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.80-2.90 (m, 16H); 2.36 (t, 4H, J=7.5Hz); 2.05-2.20 (m, 8H); 1.95-2.05 (m, 4H); 1.65-1.80 (m, 8H); 1.55-1.65 (m, 4H); 0.95 (t, 6H, J=7.5Hz)。
【０１８７】
【表２−１】
2017526623.tif 000013
【０１８８】
【表２−２】
2017526623.tif 000014
【０１８９】
【表２−３】
2017526623.tif 000015
【０１９０】
【表２−４】
2017526623.tif 000016
【０１９１】
【表２−５】
2017526623.tif 000017
【０１９２】
【表２−６】
2017526623.tif 000018
【０１９３】
物理的安定性試験
[181]  本発明の組成物は、一般に大気酸素への数時間の曝露で酸化分解の徴候を示すω−３多価不飽和遊離脂肪酸と比較して著しく安定である。対照的に、図１に示すように、マグネシウム  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡは室温で空気に曝露して少なくとも６０日間、化学的に安定であった。図１の上図は、化合物を合成した日に取得したマグネシウム  ビス−リジネート  ビス−ＥＰＡのプロトンＮＭＲスペクトルである。下図は、化合物を室温で空気に全期間曝露して６０日後に取得したＮＭＲである。酸化または他のメカニズムによる分解の徴候はない。
【０１９４】
生物学的利用能試験
[182]  ラットにおける式ＩＩＩの化合物（ＴＰ−２５２と表示，Ｍｇ−Ｌｙｓ２−ＥＰＡ２）についての単回経口薬物動態試験の結果を下記の表３に示す。表１に示すパラメーターの１つは曲線下面積（ＡＵＣ）、すなわち時間に対する血漿中薬物濃度のプロットの積分値である。ＡＵＣは血液循環に達した活性医薬（ＡＰＩ）の総量に比例する。この例では、ＡＰＩ（または被検体）はＥＰＡである。ＡＵＣおよびＣｍａｘを、式ＩＩＩの化合物、ＥＰＡ遊離脂肪酸（ＥＰＡ  ＦＦＡ）、およびＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ  ＥＥ）について示す。ＥＰＡエチルエステルはＦＤＡ承認形態のＥＰＡである。これらのデータは、ＴＰ−２５２が同等量のＥＰＡ遊離脂肪酸またはＥＰＡエチルエステルより有意に多量のＥＰＡを送達することを立証する。
【０１９５】
【表３】
2017526623.tif 000019
【０１９６】
ａ）表１に示すベースライン調整済み、総ＥＰＡの投与量モル当量血漿レベル（Molar Dose Equivalent plasma level of Total EPA）は、ベースライン調整済み、総ＥＰＡ血漿濃度レベル（Total EPA Plasma Concentration level）にＥＰＡ投与量モル当量調整係数（EPA Molar Dose Adjustment Factor）を掛けたものに基づいて計算される；
ｂ）ベースライン調整済みＥＰＡ投与量モル当量Ｃｍａｘは、未調整の総ＥＰＡ  Ｃｍａｘレベルから投与前総ＥＰＡレベルを差し引いたものにＥＰＡ投与量モル当量調整係数を掛けたものを意味する；
c）ＥＰＡ投与量モル当量（ｍｇ／ｋｇ）＝被験対象のｋｇ当たり送達されたＥＰＡ遊離脂肪酸の実際量。
【０１９７】
式ＩＡの化合物の混合物
実施例１：  マグネシウム  ジ−アルギネート（前駆体）
[183]  粉末状水酸化マグネシウム（７．０２ｇ，１２０．３ｍｍｏｌ）およびＬ−アルギニン（４１．９ｇ，２４０．６ｍｍｏｌ）の、無水エタノール（４８０ｍＬ）中における撹拌混合物を、窒素下で加熱還流した。３０分後、水（１２０ｍＬ）を添加し、溶液を再び加熱還流した。５時間後、溶液を氷浴内で０℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、エタノールですすぎ、真空乾燥して、４１．５ｇのマグネシウム  アルギネートを白色固体（Ｎｏｔｅ  １）として得た。NMR (d4-AcOH): δ 4.03 (t, 2H, J=6Hz) 3.28 (t, 4H, J=7Hz) 2.01-1.09 (m, 4H) 1.84-1.76 (m, 4H)。
【０１９８】
実施例２：  マグネシウム  ジ−アルギネート  ビス−５０２０ＦＦ
[184]  窒素下で、マグネシウム  アルギネート（０．７５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を、撹拌しながら５０℃に加温した。Ｋｉｎ  Ｏｍｅｇａ  ５０２０ＦＦＡ（１．４２ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，Ｎｏｔｅ  ２）とα−Ｄ−トコフェロール（３７ｍｇ，Ｎｏｔｅ  ３，酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そして５０２０ＦＦＡ溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物を２時間撹拌しながらアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、マグネシウム  アルギネート  ビス−５０２０ＦＦ（１．８６ｇ）を灰白色固体として得た。MP 90-93℃ NMR (d4-AcOH): δ 5.44-5.28 (m) 4.04 (t) 3.28 (t) 2.89-2.87 (m) 2.42-2.34 (m) 2.17-1.99 (m) 1.85-1.77 (m) 1.74-1.61 (m) 1.40-1.29 (m) 0.96 (t) 0.91-0.87 (m)。
【０１９９】
実施例３：  マグネシウム  ジ−アルギネート  ビスＦ１０７０
[185]  窒素下で、マグネシウム  アルギネート（１．１７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の、メタノール（１５ｍＬ）中における懸濁液を、５０℃に加温した。Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ１０７０（２．２１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ，Ｎｏｔｅ  ２）とα−Ｄ−トコフェロール（５８ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてＦ１０７０溶液に添加した）の、メタノール（１５ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物を２時間撹拌しながらアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、マグネシウム  アルギネート  ビス−Ｆ１０７０（２．９２ｇ）を灰白色固体として得た。MP 96-99℃ NMR (d4-AcOH): δ 5.46-5.28 (m) 4.04 (t) 3.28 (t) 2.91-2.86 (m) 2.42-2.34 (m) 2.18-1.99 (m) 1.85-1.78 (m) 1.74-1.61 (m) 1.40-1.29 (m) 0.96 (t) 0.91-0.87 (m)。
【０２００】
実施例４：  マグネシウム  ジ−アルギネート  ビスＦ７０１０
[186]  窒素下で、マグネシウム  アルギネート（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１２ｍＬ）中における懸濁液を、５０℃に加温した。Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ７０１０（１．８８ｇ，５．９０ｍｍｏｌ，Ｎｏｔｅ  ２）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてＦ７０１０溶液に添加した）の、メタノール（１２ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物を２時間撹拌しながらアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、マグネシウム  アルギネート  ビス−Ｆ７０１０（２．３２ｇ）を灰白色固体として得た。MP 98-101℃. NMR (d4-AcOH): δ 5.45-5.28 (m) 4.04 (t) 3.28 (t) 2.91-2.83 (m) 2.42-2.34 (m) 2.17-1.99 (m) 1.85-1.77 (m) 1.74-1.61 (m) 1.44-1.29 (m) 0.96 (t) 0.91-0.87 (m)。
【０２０１】
実施例５：  マグネシウム  ジ−アルギネート  ビスＦ４０３０
[187]  窒素下でマグネシウム  アルギネート（１．０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１２ｍＬ）中における懸濁液を、５０℃に加温した。Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ４０３０（１．８８ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）とα−Ｄ−トコフェロール（５０ｍｇ，Ｎｏｔｅ  ３，酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そしてＦ４０３０溶液に添加した）の、メタノール（１２ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。得られた泡状物を２時間撹拌しながらアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、マグネシウム  アルギネート  ビス−Ｆ４０３０（２．２８ｇ）を灰白色固体として得た。MP 109-112℃ NMR (d4-AcOH): δ 5.46-5.30 (m) 4.04 (t) 3.28 (t) 2.91-2.86 (m) 2.42-2.34 (m) 2.17-1.99 (m) 1.85-1.77 (m) 1.74-1.61 (m) 1.44-1.29 (m) 0.96 (t) 0.91-0.87 (m)。
【０２０２】
実施例６：  マグネシウム  リジネート  ビス−５５０２００
[188]  マグネシウム  リジネート（０．９８ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬなし形フラスコ内へ秤量した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を窒素下に５０℃で撹拌した。ＫＤ  Ｐｈａｒｍａ  ５５０２００ＦＦＡＡ４（２．０５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ，Ｎｏｔｅ  ２）とα−Ｄ−トコフェロール（５４ｍｇ，Ｎｏｔｅ  ３，酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そして５５０２００  ＦＦＡ溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、泡状物をアセトニトリルに懸濁した。懸濁液を２時間撹拌し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、２．５９ｇのマグネシウム  リジネート  ビス  ５５０２００を灰白色固体として得た。MP 150-153℃ NMR (d4-AcOH): δ 5.44-5.28 (m) 4.04 (t) 3.08 (t) 2.89-2.87 (m) 2.42-2-2.34 (m) 2.17-1.94 (m) 1.80-1.56 (m) 1.38-1.29 (m) 0.96 (t) 0.89-0.86 (m)。
【０２０３】
実施例７：  マグネシウム  リジネート  ビス−５５２０
[189]  マグネシウム  リジネート（０．９５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬなし形フラスコ内へ秤量した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を窒素下に５０℃で撹拌した。ＫｉｎＯｍｅｇａ  ５５２０ＦＦＡ（１．９８ｇ，６．１８ｍｍｏｌ，Ｎｏｔｅ  ２）とα−Ｄ−トコフェロール（５２ｍｇ，Ｎｏｔｅ  ３，酢酸エチル０．５ｍＬに予備溶解し、そして５５２０  ＦＦＡ溶液に添加した）の、メタノール（１０ｍＬ）中における混和溶液を添加した。２０分後、懸濁液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、泡状物をアセトニトリルに懸濁した。懸濁液を２時間撹拌し、真空濾過により採集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、２．６１ｇのマグネシウム  リジネート  ビス  ５５２０を灰白色固体として得た。MP 151-154℃ NMR (d4-AcOH): δ 5.45-5.28 (m) 4.04 (t) 3.07 (t) 2.89-2.85 (m) 2.41-2-2.35 (m) 2.17-1.94 (m) 1.81-1.53 (m) 1.38-1.29 (m) 0.96 (t) 0.89-0.86 (m)。
【０２０４】
実施例８：出発ブレンド  Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ４０３０と生成ブレンド  マグネシウム  ジ−アルギネート  ビス  Ｆ４０３０中に存在する脂肪酸の量の比較
[190]  蒸発光散乱検出(Evaporative light scattering detection)（ＥＬＳＤ）を用いて、市販の遊離脂肪酸ブレンド（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ４０３０）中に存在する２種類の主要な脂肪酸ＥＰＡとＤＨＡの相対量および同じ市販ブレンドから本明細書に記載する方法に従って調製した本発明の組成物中のこれら２種類の脂肪酸の量を測定した。この例では、調製した組成物は、実施例５に記載した方法に従って調製したマグネシウム  ジ−アルギネート  ビス−脂肪酸であった。個々の成分を分離するために、ＥＬＳＤシスイムを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムに連結した。流速は０．５ｍｌ／分であり、溶媒系は水中の５０−１００％アセトニトリル勾配（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を移動相改質剤として使用）を用いた。
【０２０５】
[191]  この分析の結果は下記のとおりであった。出発ブレンド中のＥＰＡ：ＤＨＡの比は１．４：１であった。得られた組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの比も１．４：１であった。同様に、純粋なＥＰＡおよびＤＨＡの合成ブレンドについての追加試験も、実施例５に記載した方法に従って調製した組成物中のこれらの脂肪酸の比が出発ブレンド中に存在していたものとほぼ同じままであることを立証した。これらの結果を下記の表にまとめる。
【０２０６】
【表４】
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【０２０７】
[192]  これらの結果は、組成物の対イオン成分中に存在する個々の脂肪酸相互の相対量（たとえば、ＥＰＡ対ＤＨＡ）が、遊離脂肪酸の出発ブレンド中のものと本質的に同じであることを立証する。よって、互いに希望する脂肪酸比をもつ遊離脂肪酸の出発ブレンドを作製する（または入手する）だけで、互いにいずれか希望する脂肪酸比をもつ本発明の組成物を調製できる。
【０２０８】
均等物
[193]  当業者は、本明細書に記載する特定の態様の多数の均等物をルーティン実験程度で認識し、または確認できるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０２０９】
[194]  個々の刊行物または特許もしくは特許出願を全体としてあらゆる目的で具体的かつ個別に援用すると指示したと同様に、本明細書に引用したすべての参考文献を全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。
【０２１０】
[195]  本発明の範囲を本明細書に記載する具体的態様によって限定すべきではない。実際に、以上の記載および添付の図面から、本明細書に記載したもののほかに本発明の種々の改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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