(57)【要約】本発明は、有機酸との式（Ｉ）のアジドアルキルアミン塩、その調製方法及び医薬品有効成分若しくはポリマーの調製における中間体又は有機合成にて有用なスペーサーとしてのその使用に関する。ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３  （Ｉ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
好ましくは、結晶質、非晶質又は溶媒和の形態である、有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩。
ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３  （Ｉ）
（式中、ｎは１〜１５の整数である。）
【請求項２】
ｎが、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５、特に４の整数である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が４−アジドブチルアミンである、請求項１及び２に記載の塩。
【請求項４】
前記有機酸が、任意に置換されていてよいカルボン酸、スルホン酸、ホスフィン酸又はホスホン酸からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
前記カルボン酸が、コラン酸、パントイン酸、パントテン酸、葉酸、脂肪酸、グリコール酸、ヒアルロン酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸からなる群から選択されるモノカルボン酸；又は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸からなる群から選択されるジカルボン酸；又はクエン酸などのトリカルボン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
前記有機酸がコール酸、デオキシコール酸、ジベンゾイル酒石酸、カンファースルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸及び４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
４−アジドブチルアミンコール酸塩、４−アジドブチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩、４−アジドブチルアミンカンファースルホン酸塩、４−アジドブチルアミンデオキシコール酸塩、４−アジドブチルアミンＬ−ジベンゾイル酒石酸塩及び４−アジドブチルアミン４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩を調製するための方法であって、該当する場合は溶媒の存在下で、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を有機酸と反応させることを含み、当該方法は、特に、
ａ）溶媒中にて式（Ｉ）の化合物の溶液を形成すること、
ｂ）こうして形成された溶液に有機酸を加えて沈殿物を得ること、
ｃ）こうして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を回収すること
を含む、方法。
【請求項９】
ポリマー又は有機合成にて有用なスペーサーを調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の使用。
【請求項１０】
化学化合物、特に医薬品有効成分、好ましくはマクロライド、より好ましくはソリスロマイシンの調製のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機酸とのアジドアルキルアミン塩、その調製方法及び医薬品有効成分、ポリマー又は有機合成にて有用なスペーサーの調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アジドブチルアミンなどのアジドアルキルアミンは、有機合成に長く使用されている化合物であり、医薬品有効成分の調製、ポリマー合成、又はより一般的に有機化合物の調製におけるスペーサーとして有用であることが広く認識されている。
【０００３】
特に、４−アジドブチルアミンは、マクロライドの分類に属するもの（特に、ソリスロマイシン）などの抗菌作用を有する有効成分を調製するために使用される化合物である。
【０００４】
当業者によく知られているように、アジドアルキルアミン、特に４−アジドブチルアミンは、アジド基が存在することから、爆発性の特徴を有する化合物であり、物理化学的観点において取扱いが難しく、不安定である。また、当該化合物は、純粋な形態で得るのが難しい。
【０００５】
アジドアルキルアミン、特に４−アジドブチルアミンを安定化することの難しさ及びこれらの化合物の取扱いに伴う問題は、第三者への所望の生成物の供給に重大な課題をもたらしている。そのため、これらの問題を排除するために、アジドアルキルアミン、特に４−アジドブチルアミンの製造者は、これまで、その製造及び輸送中に特別の注意を払わなければならず、運送者は、当局からの特別の許可を所有する必要があり、使用する車両は、特に専用のものとし、特定の輸送条件を満たさなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、上記の問題に対する解決策を見出す必要がある。これを背景に、本発明は、アジドアルキルアミンの欠点及び問題、特に、上記した安定性及び爆発の問題を排除するアジドアルキルアミン塩を提供する。
【０００７】
好ましくは、結晶質、非晶質又は溶媒和の形態である、有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩
ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３
（Ｉ）
（式中、ｎは１〜１５の整数である。）、その調製のための方法、及び医薬品有効成分、特にソリスロマイシンの調製における中間体としてのその使用が開示される。
【０００８】
分析方法
４−アジドブチルアミン塩は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により特性評価を行い、４−アジドブチルアミン自体のＤＳＣパターンを以下に示す。
【０００９】
ＤＳＣパターンについては、示差走査熱量計Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅにより次の操作条件下にて得た。
金のるつぼ、温度範囲３０〜４００℃で４〜１０℃／分の加熱速度、不活性窒素雰囲気中にて閉鎖。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】４−アジドブチルアミンコール酸塩のＤＳＣパターンである。
【図２】４−アジドブチルアミンデオキシコール酸塩のＤＳＣパターンである。
【図３】４−アジドブチルアミンＬ−ジベンゾイル酒石酸塩のＤＳＣパターンである。
【図４】４−アジドブチルアミンカンファースルホン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図５】４−アジドブチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図６】４−アジドブチルアミン４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図７】４−アジドブチルアミンのＤＳＣパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の主題は、有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。
ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３
（Ｉ）
式中、ｎは１〜１５の整数であり、好ましくは、結晶質、非晶質又は溶媒和の形態である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは、好ましくは、２〜６、より好ましくは３〜５、特に４の整数である。
【００１３】
有機酸は、カルボン酸、スルホン酸、ホスフィン酸又はホスホン酸であってよい。
【００１４】
カルボン酸は、脂肪族又は芳香族、飽和又は不飽和、非環式又は環式であってよく、例えば、任意に置換されていてよいモノカルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸からなる群から選択される。
【００１５】
モノカルボン酸は、通常、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸及びウルソデオキシコール酸などのコラン酸；パントイン酸；パントテン酸；葉酸；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、マルガリン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリス酸、ラッセル酸、パルミトレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、セトレ酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、ステアリドン酸、アラキドン酸、チムノドン酸、クルパノドン酸又はセルボン酸などの脂肪酸；グリコール酸；ヒアルロン酸；アセチルサリチル酸；サリチル酸からなる群から選択される。モノカルボン酸は、好ましくはコラン酸であり、特にコール酸又はデオキシコール酸である。
【００１６】
ジカルボン酸は、通常、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸及びシュウ酸からなる群から選択される。ジカルボン酸は、好ましくは、ジベンゾイル酒石酸である。
【００１７】
トリカルボン酸は、通常、クエン酸である。
【００１８】
スルホン酸は、脂肪族又は芳香族であってよく、通常は、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸である。スルホン酸は、好ましくは、カンファースルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸である。
【００１９】
ホスフィン酸は、商業的に知られている任意のホスフィン酸、好ましくは、４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸であってよい。
【００２０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の新しい塩の好ましい例は、４−アジドブチルアミンコール酸塩、４−アジドブチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩、４−アジドブチルアミンカンファースルホン酸塩、４−アジドブチルアミンデオキシコール酸塩、４−アジドブチルアミンＬ−ジベンゾイル酒石酸塩及び４−アジドブチルアミン４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸塩である。
【００２１】
本発明の更なる主題は、上述した式（Ｉ）の化合物の塩を調製するための方法であり、この方法は、上述した式（Ｉ）の化合物を、適切であれば溶媒の存在下で、有機酸と反応させることを含む。
【００２２】
当該反応は、好ましくは、以下を含む方法によって実施される。
ａ）溶媒中にて式（Ｉ）の化合物の溶液を形成すること
ｂ）得られた溶液に有機酸を加えて沈殿物を得ること
ｃ）こうして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を回収すること
【００２３】
上記方法にて出発物質として使用される式（Ｉ）の化合物は、市販されており、好ましくは、４−アジドブチルアミンである。
【００２４】
上述した方法に係る溶媒は、通常、式（Ｉ）の化合物が混和できる溶媒であり、例えば、ジエチルエーテル若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの直鎖若しくは分枝鎖の環式若しくは非環式のエーテル；Ｃ１〜Ｃ５アルキルエステル、通常は酢酸エチル若しくは酢酸メチル；ジクロロメタンなどの塩素系溶媒又はトルエンなどの芳香族炭化水素からなる群から選択される。溶媒は、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００２５】
工程ａ）における溶液中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、通常、約５〜約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、およそ８〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２６】
有機酸と式（Ｉ）の化合物との比は、通常、約１：１〜約１．５：１の範囲であり、好ましくは、およそ１．０３：１である。
【００２７】
有機酸は、通常、約０〜約３０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、溶液中に添加される。
【００２８】
所望であれば、工程ｂ）における沈殿物の形成を促進するために、例えば、０〜１０℃の範囲の温度まで分散体を冷却しながら、有機酸を溶液に加えてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、通常、遠心分離又は濾過などの当業者に知られている方法によって、例えば、ブフナーフィルターを通して、回収することができる。
【００３０】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物の塩の結晶の大きさは、通常、約５０〜２５０μｍの範囲であり、所望であれば、この大きさを微粒子化するか、又は微粉砕することにより更に小さくしてもよい。
【００３１】
本発明に従った方法によって得られた有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩、特に、４−アジドブチルアミン塩は、９９．８％以上、好ましくは９９．９％を超える純度を有する。
【００３２】
上述した有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩は、物理化学的観点上、４−アジドブチルアミンよりも安定であり、このことは、当業者であれば、ＤＳＣパターンから認識することができる。事実、発熱現象の開始温度は４−アジドブチルアミンの塩（図１〜６）及び４−アジドブチルアミン（図７）で類似しているが、発熱事象後に生じたエネルギーは４−アジドブチルアミン塩で著しく低いことが明確に示されている。したがって、当該塩は、容易に輸送することができ、マクロライド、好ましくはソリスロマイシンなどの医薬品有効成分の調製及びポリマーの調製に使用でき、又は有機合成にて有用なスペーサーとして使用することができる。
【００３３】
したがって、本発明の更なる主題は、化学化合物の調製、特に、医薬品有効成分、好ましくは、ソリスロマイシンの調製にて使用するための有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。
【００３４】
本発明の更なる主題は、ポリマー又は有機合成にて有用なスペーサーを調製するための有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。
【００３５】
以下の実施例により、本発明を例示する。
【実施例】
【００３６】
１．  ４−アジドブチルアミンコール酸塩の調製
８ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル中に５１２．０ｍｇの４−アジドブチルアミンを溶解する。この溶液に１．９ｇのコール酸を加える。懸濁液を２０〜２５℃にて１６時間の攪拌下におき、次いで、ブフナー漏斗を通して濾過することにより固体を回収する。２５℃にて３〜４時間、乾燥機で乾燥させて、２．１６ｇの生成物を得る。収率：９２％；ＨＰＬＣ面積％として測定した純度（Ａ％）：＞９９．９９％。こうして得られた４−アジドブチルアミンコール酸塩は、図１に示すＤＳＣパターンを呈する。
【００３７】
同様に実施することにより、それぞれの有機酸から始めて、次の塩：４−アジドブチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩及び４−アジドブチルアミンデオキシコール酸塩を得ることができる。
【００３８】
２．  ４−アジドブチルアミンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製
２ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル中に９６．８ｍｇの４−アジドブチルアミンを溶解する。この溶液に３０７．０ｍｇのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を加える。懸濁液を２０〜２５℃にて１６時間の攪拌下におき、次いで、ブフナー漏斗を通して濾過することにより固体を回収する。２５℃にて３〜４時間、乾燥機で乾燥させて、３００ｍｇの生成物を得る。収率：７５％；ＨＰＬＣ面積％として測定した純度（Ａ％）：＞９９．９９％。
【００３９】
こうして得られた４−アジドブチルアミンＬ−ジベンゾイル酒石酸塩は、図３に示すＤＳＣパターンを呈する。
【００４０】
３．  ４−アジドブチルアミンカンファースルホン酸塩の調製
１３ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル中に９８８．８ｍｇの４−アジドブチルアミンを溶解する。この溶液に２．０ｇの（±）−１０−カンファースルホン酸を加える。懸濁液を２０〜２５℃にて１６時間の攪拌下におき、次いで、ブフナー漏斗を通して濾過することにより固体を回収する。２５℃にて３〜４時間、乾燥機で乾燥させて、２．７４ｇの生成物を得る。収率：９１％；ＨＰＬＣ面積％として測定した純度（Ａ％）：＞９９．９９％。
【００４１】
こうして得られた４−アジドブチルアミンカンファースルホン酸塩は、図４に示すＤＳＣパターンを呈する。
【００４２】
４．  ４−アジドブチルアミン４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸塩の調製
２ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル中に９６．８ｍｇの４−アジドブチルアミンを溶解する。この溶液に２２０．０ｍｇの４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸を加える。懸濁液を２０〜２５℃にて１６時間の攪拌下におき、次いで、ブフナー漏斗を通して濾過することにより固体を回収する。２５℃にて３〜４時間、乾燥機で乾燥させて、１６０ｍｇの生成物を得る。収率：５１％；ＨＰＬＣ面積％として測定した純度（Ａ％）：＞９９．９９％。こうして得られた４−アジドブチルアミン４−フェニルブチル−２−カルボキシエチル−ホスフィン酸塩は、図６に示すＤＳＣパターンを呈する。
【図１】
2017523132.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2017523132.tif 000011
2017523132.tif 000012
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