(57)【要約】本発明は、シクロデキストリンを含有するブデソニド吸入処方物を提供する。
2017503029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧または少なくとも２９０ｍｏｌ／ｍ−３のイオン強度を有し、シクロデキストリンおよびブデソニドを含有する、錯体化水溶液を形成させること、ここでシクロデキストリンおよびブデソニドは、シクロデキストリン−ブデソニド包接錯体を形成することが可能である、
シクロデキストリンおよびブデソニド包接錯体を形成させること、ならびに
錯体化溶液を希釈して２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間の浸透圧を有する医薬組成物を提供すること
を含む、医薬製品を調製する方法。
【請求項２】
錯体化溶液の浸透圧が、少なくとも：４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または３５００ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
錯体化溶液のイオン強度が、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、２０：１と１００：１との間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、４０：１と６０：１との間である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
錯体化溶液が、６０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
錯体化溶液が、９０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
錯体化溶液のｐＨが、６より下、または３．５と４．５との間であり、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
錯体化水溶液が、固体のシクロデキストリンを固体のブデソニドと最初に混合して固体の混合物を形成させ、および次いで固体の混合物をイオン性可溶化水溶液と接触させて錯体化溶液を形成させることによって形成され、ここでイオン性可溶化水溶液は、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３のイオン強度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
イオン性可溶化水溶液が、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
錯体化溶液が、錯体化溶液のｐＨを３．５と４．５との間に調節するｐＨ調節剤と接触される、請求項１〜７および９〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
シクロデキストリンが２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
シクロデキストリンおよびブデソニドを含有する錯体化水溶液を形成させること、ここでシクロデキストリンおよびブデソニドは、シクロデキストリン−ブデソニド包接錯体を形成することが可能であり、ここで錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４０：１よりも大きい、
シクロデキストリンおよびブデソニド包接錯体を形成させること、ならびに
錯体化溶液を希釈して医薬組成物を提供すること、ここで医薬組成物は、６未満または３．５と４．５との間のｐＨおよび２６０と３３０との間のｍＯｓｍを有する、
を含む、医薬製品を調製する方法。
【請求項１５】
錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、４０：１と１００：１との間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、４０：１と６０：１との間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
錯体化溶液の浸透圧が、少なくとも：４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または３５００ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
錯体化溶液のイオン強度が、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３である、請求項１４〜１７および１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
錯体化溶液の浸透圧が、４００ｍＯｓｍ／ｋｇと３５００ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
錯体化溶液のイオン強度が、２９０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である、請求項１４〜１７および１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
錯体化溶液が、６０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
錯体化溶液が、９０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
錯体化水溶液が、最初に固体のシクロデキストリンを固体のブデソニドと混合して固体の混合物を形成させること、および次いで固体の混合物を可溶化水溶液と接触させて錯体化溶液を形成させることによって形成される、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
可溶化水溶液が、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有するイオン性溶液であり、およびここで可溶化水溶液のイオン強度が、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
６未満のｐＨが、可溶化水溶液をｐＨ調節剤と接触させて錯体化溶液のｐＨを６より下、または３．５と４．５との間に調節することによって提供される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
錯体化溶液が、１２０分未満、または６０分未満または３０分未満の間、混合されて前記包接錯体を形成し、ここで錯体化溶液における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のブデソニドが包接錯体の部分である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ブデソニドが、０．０１０ｍｇ／ｍＬと７．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で錯体化溶液において存在する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ブデソニドが、０．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間、０．０５ｍｇ／ｍＬと０．６０ｍｇ／ｍＬとの間、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間、または０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物において存在する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
錯体化溶液が有機溶媒を含まない、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
錯体化溶液および医薬組成物が、ＥＤＴＡおよびクエン酸以外の保存剤を含まない、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
錯体化溶液が、増粘剤、シクロデキストリン（付随ゲスト）と錯体を形成するブデソニド以外の分子、および安定化ポリマーのいずれか１つ、いずれかの組み合わせ、またはすべてを含まない、および医薬組成物が、増粘剤、シクロデキストリン（付随ゲスト）と錯体を形成するブデソニド以外の分子、および安定化ポリマーのいずれか１つ、いずれかの組み合わせ、またはすべてを含まない、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧または少なくとも２９０ｍｏｌ／ｍ−３のイオン強度を有し、およびシクロデキストリンおよびブデソニドを含有する水溶液を含む組成物であって、ここで溶液における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、またはさらに少なくとも９９％のブデソニドが、シクロデキストリンと錯体化し、およびここで水溶液が共溶媒を含まない、前記組成物。
【請求項３５】
シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、少なくとも７５：１または４０：１と１００：１との間である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
浸透圧が、４００ｍＯｓｍ／ｋｇと３５００ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
イオン強度が、３５０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
溶液が、（ｉ）増粘剤、（ｉｉ）シクロデキストリン（付随ゲスト）と錯体を形成するブデソニド以外の分子、および（ｉｖ）安定化ポリマーのいずれか１つ、いずれかの組み合わせ、またはすべてを含まない、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
シクロデキストリンおよびブデソニドの乾燥混合物を含む組成物であって、ここでシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、少なくとも７５：１、または４０：１と１００：１との間である、前記組成物。
【請求項４０】
２６０と３３０との間に浸透圧を有する水溶液を含む医薬組成物であって、ここで溶液が、シクロデキストリンおよびブデソニドを含有し、ここでシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、少なくとも７５：１、または４０：１と１００：１との間であり、ここでブデソニドが、０．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間、０．０５ｍｇ／ｍＬと０．６０ｍｇ／ｍＬとの間、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間、または０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度に存在し、およびここで溶液における少なくとも９５％のブデソニドが、シクロデキストリン、およびＥＤＴＡと錯体化される、前記医薬組成物。
【請求項４１】
水溶液が緩衝水溶液である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
水溶液が、クエン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムをさらに含む、請求項４０または４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
水溶液が、（ｉ）共溶媒、（ｉｉ）安息香酸ナトリウム、（ｉｉｉ）クエン酸およびＥＤＴＡ以外のいずれかの保存剤、（ｉｖ）増粘剤、（ｖ）シクロデキストリン（付随ゲスト）と錯体を形成するブデソニド以外の分子、および（ｖｉ）安定化ポリマーのいずれか１つ、組み合わせ、またはすべてを含まない、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
シクロデキストリン、ブデソニド、ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、緩衝剤および水からなる、医薬組成物。
【請求項４５】
医薬組成物の浸透圧が、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比が、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、少なくとも７５：１、または４０：１と１００：１との間である、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ブデソニドが、００．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間、０．０５ｍｇ／ｍＬと０．６０ｍｇ／ｍＬとの間、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間、または０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度に存在する、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
溶液における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のブデソニドが、シクロデキストリンと錯体化される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法によって調製される、医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で２０１４年１月１７日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/928,586に対して優先権を主張し、該出願は、参照によって本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ブデソニドは、強力なグルココルチコイド活性を示す、よく知られた抗炎症コルチコステロイドである。ブデソニドは、２つの異性体（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として商業的に提供される。ブデソニドは、子供において、喘息の管理および処置について、ならびに予防療法として示される。
ブデソニドの処方物は、噴霧器を使用する吸入によって投与され得る。かかる処方物は、典型的には懸濁液である。一般に、懸濁液は、溶液よりもあまり効率的に噴霧されないものと考えられる。ブデソニドが水に不溶性であるため、ブデソニドの溶液を製造することは挑戦的である。噴霧のためのブデソニド溶液は知られている。かかる溶液は、一般に、共溶媒または界面活性剤（それらの多くは望ましくない）の添加によって調製される。噴霧を介した投与のためのブデソニド溶液について認識された需要が存在する。
【０００３】
Saidi et al. (米国特許第6,241,969号)は、界面活性剤に関与する鼻および肺送達のためのコルチコステロイド含有溶液の調製を開示する。Lintz et al. (AAPS Annual Meeting and Exposition, 2004)は、ブデソニド、水、クエン酸塩、塩化ナトリウムおよびアルコール、プロピレングリコール、ならびに／または１０と２０との間のＨＬＢ値を有する、Ｔｗｅｅｎ、プルロニックもしくはリン脂質などの界面活性剤を含有する液体処方物の調製を開示する。Waldrep et al. (J. Aerosol Med. (1994), 7(2), 135-145)は、報告によれば、ブデソニドおよびホスファチジルコリン誘導体のリポソーム処方物を調製することに成功した。
シクロデキストリンは、薬を可溶化するために使用される。シクロデキストリンは、デンプンに由来する環状炭水化物である。無修飾のシクロデキストリンは、円柱構造においてともに結合したグルコピラノース単位の数によって異なる。親（parent）のシクロデキストリンは、６、７、または８個のグルコピラノース単位を含有し、それぞれアルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンと呼ばれる。シクロデキストリンの各サブ単位は、２および３位に第２級（secondary）ヒドロキシル基および６位に第１級（primary）ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外表面および疎水性の内部空洞を有する中空の円錐台として描かれ得る。水溶液において、これらの疎水性の空洞は、疎水性有機化合物がこれらの空洞に対してそれらの構造のすべてまたは部分を適合させ得る避難所（haven）を提供する。包接錯体形成として知られるこのプロセスは、錯体化した薬の増加した見かけの水溶性および安定性をもたらし得る。いわゆる「包接錯体」は、疎水性相互作用によって安定化され、いずれの共有結合の形成にも関与しない。
【０００４】
親のシクロデキストリンは、いずれかの所与の基質について異なる親和性をしばしば示す。例えば、ガンマ−シクロデキストリンは、限定された溶解度を有する錯体をしばしば形成し、Ｂ型の溶解度曲線をもたらす。この挙動は、ガンマ−シクロデキストリンの使用に対して深刻な限定を課す極めて多数のステロイドについて知られる。しかしながら、ベータ−シクロデキストリンは、異なるクラスの化合物のホストとあまり良好に錯体化しない。ベータおよびガンマシクロデキストリンについて、誘導体化（例えばアルキル化）は、親と比較して、誘導体のより良好な水溶性をもたらすだけでなく、限定的なＢ型からより線形のＡ型曲線に溶解度曲線の型を変化させることも示されている（Bernd W. Muller and Ulrich Brauns, "Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma-Cyclodextrin Derivatization", Pharmaceutical Research (1985) p 309-310）。
【０００５】
親のシクロデキストリンの（通常はヒドロキシルにおける）化学修飾は、錯体形成能力を保持するか、または改善する一方、改善された安全性を有する誘導体をもたらす。現在までに調製された極めて多くの誘導体化されたシクロデキストリンのうち、２種のみが商業的に実現可能であるものと思われる：２−ヒドロキシプロピル誘導体（HP-CD；Janssenおよび他によって商業的に開発された中性シクロデキストリン）、およびスルホブチルエーテルなどのスルホアルキルエーテル誘導体（SBE-CD；CyDex社によって開発されたアニオン性シクロデキストリン）。
商業化されているものは存在しないが、吸入のためのシクロデキストリンの使用に関して多数の研究が報告されている。研究は、異なる薬−シクロデキストリンの組み合わせが、特定の最適または有用でさえある吸入または鼻腔内処方物に必要とされるであろうことを示唆する。ほぼすべての場合において、溶媒、可溶化ポリマーおよび他の補助剤（これらのすべては一般的に望ましくないものである）は、シクロデキストリンの充分な可溶化および所望の包接錯体の形成を可能にするために用いられる。
【０００６】
シクロデキストリンは、ステロイドを可溶化することが提案されている。米国特許4383992は、ベータ−シクロデキストリンがコルチコステロイドと包接錯体を形成できることを開示する。シクロデキストリンの溶解を促進するために、１：１のモル比のシクロデキストリン：ステロイドが提案され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの「分散剤」が提案される。
シクロデキストリンは、ブデソニドを可溶化するために提案されている。米国特許第5,914,122号〜Otterbeck et al.は、ブデソニドの調製を開示する。Otterbeckは、ブデソニドが低いｐＨで安定化されることを教示する。ブデソニドは、増粘剤、共溶媒、およびシクロデキストリンを含む、いずれの数の補助剤および可溶化剤とも組み合わされ得る。例は、増粘剤（キサンタンガム)および保存剤（安息香酸ナトリウム）とともにエタノール（４００ｍｇ）、水（６０ｍｇ）において溶解した（ブデソニドに対して約３０：１のモル比における）シクロデキストリンを含む組み合わせを示す。
【０００７】
シクロデキストリンは、可溶化薬についても提案されており、可溶化溶液は、薬、シクロデキストリン、および「付随「ゲスト」分子および／またはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ビニル誘導体（例えば、ポリビニルアルコール）、アクリル酸ポリマーなどの可溶化ポリマーのいずれかを含有する。米国特許7,115,586を参照。該開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
ブデソニドと組み合わせたシクロデキストリンの別の例は、米国公開2006/0193783に示される。例は、組み合わせがヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびＮ−メチルピロリドンなどの可溶化剤の存在下に常にあったことを示す。シクロデキストリン：ブデソニドのモル比は、約２５：１を超えなかった。
【０００８】
ブデソニドと組み合わせたシクロデキストリンの別の例は、米国公開2007/0020196に示される。この出願は、シクロデキストリンの歴史の広範な議論を含み、参照によって本明細書にその全体において取り込まれる。この出願は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥシクロデキストリン）がブデソニドの吸入可能な溶液に特に好適であることを発見することを趣旨とする。ＳＡＥシクロデキストリンは、ベータまたはガンマシクロデキストリンよりも可溶な形態のシクロデキストリンである。
要約すると、技術（the art）は、いくつかの場合において、溶液は、鼻および肺送達について懸濁液よりも好ましいものであり得ることを示唆する。技術が、コルチコステロイドおよびシクロデキストリンを含有する吸入可能な溶液を開示するものであるとしても、技術の結果は、予測不可能性を実証する。１種のシクロデキストリンの１種の薬との組み合わせは、別のシクロデキストリンが好適であろうことを必ずしも示唆しない。
需要は、保存剤、界面活性剤および／または共溶媒の添加を必要としない安定化されたブデソニド水溶液のための技術に残る。需要は、かかる溶液の高速かつ信頼性のある製造を可能にする製造プロトコルについても残る。
【０００９】
ブデソニドの吸入調製物の調製における他の挑戦は、最終組成物が適切なレベルのブデソニドの２種のエピマーを含有することを確認することを含む。エピマーは、異なる状況における異なるレベルでそれら自身を確立する。別の挑戦は、最終産物における錯体化されていない許容不可能なほど高いレベルのシクロデキストリンが存在しないことを確認することである。別の挑戦は、最終調製物が、適切な医薬用量のブデソニドを有することを確認することである。別の挑戦は、製造プロセスにおけるブデソニドの不要な損失を避けることである。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
ブデソニドが、錯体化されていないブデソニドをほとんど残さず、それによって薬化合物の損失を避ける条件下で、ベータおよびガンマシクロデキストリンと錯体化され得ることが予期せず発見されている。
ブデソニドが、数分で、かつ再現性のある手法で、極めて単純なパラメータを使用して、ベータおよびガンマシクロデキストリンと錯体化され得ることがことが予期せず発見されている。
ブデソニドならびにベータおよびガンマシクロデキストリンの安定した錯体が、急速かつ効率的に、共溶媒、界面活性剤、ポリマー安定化剤および保存剤（これらのいずれか１つ、組み合わせ、またはすべてが望ましくないものであり得る）なしで製造され得ることが予期せず発見されている。
【００１１】
本発明の一側面において、イオン性溶液が、ブデソニドおよびシクロデキストリンの錯体化を促進するであろうことが発見された。方法は、医薬製品を調製するために提供される。方法は、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧または少なくとも２９０ｍｏｌ／ｍ−３のイオン強度を有し、シクロデキストリンおよびブデソニドを含有する錯体化水溶液を形成させること（ここでシクロデキストリンおよびブデソニドは、シクロデキストリン−ブデソニド包接錯体を形成することが可能である）、シクロデキストリンおよびブデソニド包接錯体を形成することを可能にすること、次いで錯体化溶液を希釈して２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間の浸透圧を有する医薬組成物を提供することに関与する。態様において、錯体化溶液の浸透圧は、少なくとも：４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または３５００ｍＯｓｍ／ｋｇである。態様において、錯体化溶液のイオン強度は、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３または１５００ｍｏｌ／ｍ−３である。したがって、イオン性かつ薬学的に許容可能でない第一の溶液は、形成された包接錯体を実質的に損失することなく、包接錯体の形成を補助するために調製され、次いで溶液は、薬学的に許容可能である浸透圧まで希釈される。錯体化は、極めて急速に達成され得、いくつかの態様において、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、２０分未満、およびさらに１０分未満で、９９％超の効率で達成される。
【００１２】
態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、２０：１と８０：１との間であり得る。態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４０：１と６０：１との間であり得る。態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、または少なくとも６０：１であり得る。
前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液は、好ましくは、６０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液であり得る。前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液は、９０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液であり得る。
前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液のｐＨは、６より下、または３．５と４．５との間である。前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液は、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡのいずれか１以上を含有し得る。いくつかの態様において、錯体化溶液は、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有する。
【００１３】
前記態様のいずれかにおいて、錯体化水溶液は、固体のシクロデキストリンを固体のブデソニドと最初に混合して固体の混合物を形成させ、次いで固体の混合物をイオン性可溶化水溶液と接触させて錯体化溶液を形成させることによって形成され得る。態様において、イオン性可溶化水溶液は、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３である。態様において、イオン性可溶化水溶液は、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡのいずれか１以上を含有し得る。いくつかの態様において、イオン性可溶化水溶液はＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有する。
いくつかの態様において、錯体化溶液は、ｐＨ調節剤と接触されて錯体化溶液のｐＨを６より下または３．５と４．５との間に調節する。
【００１４】
前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくはベータまたはガンマシクロデキストリンであり得る。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
前記態様のいずれかにおいて、錯体化は、（ｉ）共溶媒、（ｉｉ）安息香酸ナトリウムまたはクエン酸およびＥＤＴＡ以外のいずれかの保存剤、（ｉｉｉ）安定化ポリマー、および（ｉｖ）増粘剤のいずれか１つの非存在下、いずれかの組み合わせの非存在下、またはすべての非存在下で起こり得る。
【００１５】
本発明の別の側面において、ブデソニドおよびシクロデキストリンの安定した医薬調製物が、極めて高いシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比を使用して調製され得、後続の希釈によって、所望の量のブデソニドおよび許容可能なレベルのシクロデキストリンを含有するブデソニドの安定した医薬溶液を達成することが発見された。医薬製品を調製する方法が提供される。方法は、錯体化水溶液を形成させることならびにシクロデキストリンおよびブデソニドを含有すること（ここでシクロデキストリンおよびブデソニドは、シクロデキストリン−ブデソニド包接錯体を形成することが可能であり、ここで錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は４０：１よりも大きい）、シクロデキストリンおよびブデソニド包接錯体が形成することを可能にすること、ならびに錯体化溶液を希釈して医薬組成物を提供すること（ここで医薬組成物は６．０未満のｐＨおよび２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間の浸透圧を有する）に関与する。態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、５０：１よりも大きいものであり得る。態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、５５：１よりも大きいか、または６０：１よりも大きいものであり得る。態様において、錯体化溶液におけるシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４５：１と１００：１との間であり得る。したがって、薬学的に許容可能でない第一の溶液は、調製されて包接錯体を形成させることを補助し、次いで溶液は希釈されて、形成された包接錯体を実質的に損失することなく、薬学的に許容可能である溶液を形成する。いくつかの態様において、錯体化は、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、２０分未満、およびさらに１０分未満で、９９％超の効率で、極めて急速に達成され得る。
【００１６】
前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液の浸透圧は、少なくとも：４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または３５００ｍＯｓｍ／ｋｇであり得る。いくつかの態様において、錯体化溶液の浸透圧は、４００ｍＯｓｍ／ｋｇと３５００ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である。いくつかの態様において、錯体化溶液の浸透圧は、８００ｍＯｓｍ／ｋｇと３５００ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である。前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液のイオン強度は、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３であり得る。いくつかの態様において、錯体化溶液のイオン強度は、２９０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である。いくつかの態様において、錯体化溶液のイオン強度は、６５０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である。
【００１７】
反応カイネティクスに有利に影響を与え、包接錯体を効率的かつ再現性よく形成させる一方、最終溶液におけるシクロデキストリンの量を低減するために、錯体化溶液は、態様において、例えば、６０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液であり得る。態様において、錯体化溶液は、９０％〜１００％のシクロデキストリン飽和溶液である。
前記態様のいずれかにおいて、錯体化水溶液は、固体のシクロデキストリンを固体のブデソニドと最初に混合して固体の混合物を形成させ、次いで固体の混合物を可溶化水溶液と接触させて錯体化溶液を形成させることによって形成され得る。
態様において、可溶化水溶液のイオン強度は、少なくとも：２９０ｍｏｌ／ｍ−３、４３５ｍｏｌ／ｍ−３、６５０ｍｏｌ／ｍ−３、８７０ｍｏｌ／ｍ−３、１０９０ｍｏｌ／ｍ−３、１２００ｍｏｌ／ｍ−３、１４００ｍｏｌ／ｍ−３、または１５００ｍｏｌ／ｍ−３であり得る。いくつかの態様において、可溶化水溶液のイオン強度は、２９０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である。いくつかの態様において、可溶化水溶液のイオン強度は、６５０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である。
【００１８】
態様において、イオン性可溶化水溶液は、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡのいずれか１以上を含有し得る。いくつかの態様において、イオン性可溶化水溶液は、ＮａＣｌ、緩衝剤およびＥＤＴＡを含有する。
前記態様のいずれかにおいて、錯体化溶液は、ｐＨ調節剤と接触され得、錯体化溶液のｐＨを６より下または３．５と４．５との間に調節する。
前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくはベータまたはガンマシクロデキストリンであり得る。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
【００１９】
前記態様のいずれかにおいて、錯体化は、（ｉ）共溶媒、（ｉｉ）安息香酸ナトリウムまたはクエン酸およびＥＤＴＡ以外のいずれかの保存剤、（ｉｉｉ）安定化ポリマー、および（ｉｖ）増粘剤のいずれか１つの非存在下、いずれかの組み合わせの非存在下、またはすべての非存在下で起こり得る。
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．０１ｍｇ／ｍＬと７．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で錯体化溶液に存在する。
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物に存在する。
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物に存在する。
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物に存在する。
【００２０】
本発明の別の側面によれば、組成物が提供される。組成物は、少なくとも４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧または少なくとも２９０ｍｏｌ／ｍ−３のイオン強度を有し、シクロデキストリンおよびブデソニドを含有する水溶液であり、ここで溶液における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、またはさらに少なくとも９９％のブデソニドは、シクロデキストリンと錯体化され、ここで水溶液は、（ｉ）共溶媒、（ｉｉ）安息香酸ナトリウムまたはクエン酸およびＥＤＴＡ以外のいずれかの保存剤、（ｉｉｉ）安定化ポリマー、および（ｉｖ）増粘剤のいずれか１つ、いずれかの組み合わせ、またはすべてを含まない。態様において、シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、または少なくとも７５：１である。態様において、シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４５：１と１００：１との間である。
【００２１】
いくつかの態様において、錯体化溶液の浸透圧は、４００ｍＯｓｍ／ｋｇと３５００ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である。いくつかの態様において、錯体化溶液のイオン強度は、２９０ｍｏｌ／ｍ−３と１５００ｍｏｌ／ｍ−３との間である。
前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくはベータまたはガンマシクロデキストリンであり得る。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
本発明の別の側面によれば、組成物が提供される。組成物は、シクロデキストリンおよびブデソニドの乾燥混合物であり、ここでシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、または少なくとも７５：１である。態様において、シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４５：１と１００：１との間である。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
【００２２】
本発明の別の側面によれば、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間の浸透圧を有する水溶液であり、ここで溶液は、シクロデキストリンおよびブデソニドおよびＥＤＴＡを含有し、ここでシクロデキストリンおよびブデソニドは、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、または少なくとも７５：１のモル比のものであり、ここでブデソニドは、０．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度に存在し、ここで溶液における少なくとも９５％のブデソニドは、シクロデキストリンと錯体化される。好ましくは、水溶液は緩衝水溶液である。いくつかの態様において、水溶液は、クエン酸緩衝剤および塩化ナトリウムをさらに含む。前記態様のいずれかにおいて、水溶液は、（ｉ）共溶媒、（ｉｉ）安息香酸ナトリウムまたはクエン酸およびＥＤＴＡ以外のいずれかの保存剤、（ｉｉｉ）安定化ポリマー、および（ｉｖ）増粘剤のいずれか１つ、いずれかの組み合わせ、またはすべてを含まないものであり得る。
前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくはベータまたはガンマシクロデキストリンであり得る。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
【００２３】
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．０５ｍｇ／ｍＬと０．６０ｍｇ／ｍＬとの間、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間または０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物に存在し得る。
ブデソニドとシクロデキストリンとの間の錯体形成を促すために、ブデソニド（例えば、シクロデキストリンとの錯体形成前のブデソニド）は、粒子の形態であり得る。ブデソニドとシクロデキストリンとの間の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の錯体形成を達成するために、ブデソニド粒子の大きさは、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３５μｍ以下、３０μｍ以下、または２５μｍ以下であり得る。
本発明の別の側面は、本明細書に記載された方法によって調製された組成物および医薬製品（例えば、医薬組成物）に関する。
【００２４】
本発明の別の側面によれば、医薬組成物が提供される。組成物は、シクロデキストリン、ブデソニド、ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、緩衝剤および水からなる溶液である。浸透圧は、好ましくは、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇと３３０ｍＯｓｍ／ｋｇとの間である。態様において、シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、少なくとも４０：１、少なくとも４５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５５：１、少なくとも６０：１、または少なくとも７５：１であり得る。態様において、シクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、４５：１と１００：１との間である。態様において、ブデソニドは、０．００１ｍｇ／ｍＬと０．７５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度に存在する。態様において、組成物における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、またはさらに少なくとも９９％のブデソニドは、シクロデキストリンと錯体化される。態様において、医薬組成物のｐＨは、６より下である。態様において、ｐＨは３．５と４．５との間である。前記態様のいずれかにおいて、シクロデキストリンは、好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
前記態様のいずれかにおいて、ブデソニドは、０．０５ｍｇ／ｍＬと０．６０ｍｇ／ｍＬとの間、０．０９ｍｇ／ｍＬと０．５０ｍｇ／ｍＬとの間または０．１０ｍｇ／ｍＬと０．２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度で医薬組成物に存在し得る。
本発明の別の側面によれば、処置の方法が提供される。方法は、上記の医薬組成物のいずれか１つの有効量を、かかる処置の必要がある対象に投与することに関与した。対象、症状、症候および処置は、この発明の概要に完全に記載されたかのように以下に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、緩衝剤対水のブデソニド錯体形成の関連速度（relating rate）を示すグラフである。
【００２６】
詳細な記載
ブデソニドは、以下の化学式：１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−，（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有する。それは、化学構造：
【化１】
2017503029.tif 000003
を有する。
【００２７】
ブデソニドは、典型的には２種のエピマー（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として提供される。２つの形態は、相互変換しない。２２Ｒエピマーは、２２Ｓエピマーよりも活性である。
シクロデキストリンは、上記に記載され、例えば、米国特許4383992、5,914,122、および7,115,586にも開示され、これらの全開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。シクロデキストリンは、米国特許出願公開第2006/0193783号および第2007/0020196号にも記載され、これらの全開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。本明細書に記載のいずれかの態様において、シクロデキストリンは、好ましくは、ベータまたはガンマシクロデキストリンであり得る。本明細書に記載のいずれかの態様において、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン、ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン、またはスルホブチル−エーテルシクロデキストリンであり得る。
【００２８】
シクロデキストリン−ブデソニド包接錯体は、シクロデキストリン（「ホスト」）が、ブデソニド（「ゲスト」）の分子が全体においてまたは部分的に位置する、くぼみを形成する錯体である。
可溶化溶液は、ブデソニドおよびシクロデキストリンの固体混合物と組み合わせるために調製される。可溶化溶液は、ブデソニドおよびシクロデキストリンの固体混合物と組み合わされ、錯体化溶液を形成する。可溶化溶液は、典型的には強いイオン性になるように調製され、したがって固体混合物は、適切なイオン強度を有する環境に直ちに導入される。可溶化溶液は、適切なイオン強度を確立する要素に加えて、最終医薬調製物に見出されるであろうキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）および緩衝剤などの他の材料を含有し得る。
【００２９】
一態様において、シクロデキストリンおよび可溶化溶液は、錯体化溶液を形成する組み合わせが飽和シクロデキストリン溶液を形成するような、相対量のものである。飽和溶液は、物質のより多くのものが溶解できず、追加の量の物質が、分離相として現れ、溶液に向かわないであろう点である。錯体化溶液における他の物質の存在が、シクロデキストリンが可溶化され得る程度に影響を与えるであろうことが当業者によって理解されるであろう。いくつかの態様において、錯体化溶液は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の飽和シクロデキストリンである。
【００３０】
錯体化溶液は、ブデソニド−シクロデキストリン包接錯体を形成させるためにブデソニドおよびシクロデキストリンが組み合わされ、混合される溶液である。本発明によれば、錯体化溶液は、強いイオン性溶液であり、シクロデキストリンコアにおける水のブデソニドとの置換を促進する。驚くべきことに、本発明は、錯体化溶液における実質的にすべてのブデソニドがシクロデキストリンと組み合わさることを可能にし、それを迅速に行うことを可能にする。いくつかの態様において、実質的にすべては、錯体化溶液における少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のブデソニドが包接錯体の部分であることを意味する。例えば、錯体化溶液における実質的にすべてのブデソニドは、１２０分未満、６０分未満、３０分未満、２０分未満、およびさらに１０分未満で、シクロデキストリンと組み合わさる。さらに、これらの条件下で、包接錯体における２種のブデソニドエピマーの相対量は、実質的に等しい。製造条件下のエピマーの予測可能な相対量を維持することは、制限要件を満たすために重要であり、エピマーがおよそ等しい量で極めて迅速に負荷したことは驚くべきことであった。
【００３１】
本発明は、包接錯体の形成を促進するために共溶媒の存在を必要としない。したがって、不要かつ望ましくない共溶媒は避けられ得る。したがって、本発明の側面によれば、錯体形成溶液は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、多価アルコール、トリエチレングリコールおよびポロキサマーなどの、アルコール性の共溶媒および他の非水性の共溶媒の１以上またはすべてを含まないものであり得る。
【００３２】
本発明は、包接錯体の形成を促進する可溶化ポリマーおよび界面活性剤などの錯体形成増強剤の存在も必要としない。不要かつ望ましくない材料は、避けられ得る。したがって、本発明の側面によれば、錯体形成溶液は、セルロースおよびセルロース誘導体、Ｎ−メチル−ピロリドン、ビニル／ポリビニルピロリドンポリマー、ポリビニルアルコールまたはそれらの混合物などのポリマーおよび界面活性剤の１以上またはすべてを含まないものであり得る。錯体増強剤の他の例は、典型的には液体処方物において使用される、薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および他の有機化合物を含み、特定の剤のシクロデキストリンとの錯体形成を増強する。天然のポリマーは、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）および寒天などの多糖類、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドを含む。半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの混合されたエーテル、ならびにヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸およびカルボキシメチルセルロースなどの他の混合されたエーテルならびにその塩、とりわけカルボキシメチルセルロースナトリウム、などのセルロース誘導体を含む。合成ポリマーは、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸）ならびにアクリル酸の様々なコポリマー（例えばカルボマー）を含む。
【００３３】
本発明の側面によれば、錯体化溶液および医薬組成物は、ＥＤＴＡおよびクエン酸以外の保存剤を含まない。
本発明の側面によれば、錯体化溶液は増粘剤を含まない。増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシアルキルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのそれらの塩；メチルセルロース；アルギン酸、寒天、グアーガム、キサンタンガムなどの多糖類；ポリメタクリル酸誘導体などのポリアクリル酸；ポリビニルピロリドン、マルトデキストリンを非排他的に含む。
【００３４】
緩衝剤。緩衝剤は、溶液においてｐＨの潜在的な変化に耐える、弱酸およびその塩または弱塩基およびその塩のいずれかである。本発明の溶液は、緩衝剤を含み得る。態様のいずれかにおいて、緩衝剤は、リン酸二ナトリウムおよびリン酸であり得る。例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝剤溶液、酢酸緩衝剤溶液、リン酸緩衝剤溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二（dibasic）リン酸カルシウム、リン酸、第三（tribasic）リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一（monobasic）リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンを含まない水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。クエン酸は、いくつかの参照において緩衝特性を有することが記載される。したがって、本発明の文脈において、溶液が緩衝剤を含まないとき、溶液は、クエン酸以外の緩衝剤を含まないことが意味される。例えば、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの両方を含有する溶液は緩衝溶液であり、かかる溶液は、クエン酸以外の緩衝剤を含まない。一方、クエン酸のみを含有し、クエン酸ナトリウムなどの塩を含有しない溶液は、クエン酸以外の緩衝剤を含まない溶液である。
【００３５】
キレート剤。キレート剤は、金属原子とキレートを形成し得るリガンドである。キレート化は、多座（多重結合した）リガンドと単独の中心原子との間の２以上の別個の配位結合の形成または存在に関与する。よく知られたキレート剤は、エデト酸ならびにエデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムおよびエデト酸三ナトリウムなどのエデト酸塩であるＥＤＴＡ、リンゴ酸ならびにそれらの混合物を含む。クエン酸は、キレート剤であることがいくつかの参照に記載される。いくつかの態様において、本発明の溶液は、クエン酸およびエデタートの１つまたは両方を含有する。他の態様において、本発明の溶液は、クエン酸およびエデト酸二ナトリウムの１つまたは両方を含まないか、またはいずれのキレート剤も含まないものであり得る。
【００３６】
抗酸化剤。抗酸化剤は、他の分子の酸化を阻害する分子である。本発明の文脈において、抗酸化剤は、水溶液における他の分子の酸化を阻害することが知られるものである。クエン酸およびエデト酸二ナトリウムは、抗酸化特性を有することがいくつかの参照に記載される。いくつかの態様において、本発明の溶液は、クエン酸およびエデタートの１つまたは両方を含有する。他の態様において、本発明の溶液は、クエン酸およびエデト酸二ナトリウムの１つまたは両方を含まないか、またはいずれの抗酸化剤も含まないものであり得る。
【００３７】
本発明の溶液は、保存剤の塩化ベンザルコニウムを含まないものであり得る。溶液は、保存剤である高分子第四級アンモニウム化合物を含まないものであり得る。溶液は、キレート剤以外のいずれの保存剤も含まないものであり得る。溶液は、いずれの保存剤も含まない（キレート剤を含まないことを含む）ものであり得る。例示の保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、および酸性の保存剤を含む。例示の抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコールを含む。例示の抗菌保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、セトルイミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。例示の抗真菌保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。例示のアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。例示の酸性の保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトルイミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムを含む。
【００３８】
ブデソニド粒子の大きさ。ブデソニドとシクロデキストリンとの間の錯体形成を促すために、ブデソニド（例えば、シクロデキストリンとの錯体形成の前のブデソニド）は、粒子の形態であり得る。所定の態様において、本明細書に記載されたブデソニド粒子の大きさ（ブデソニドの粒子径）は、ブデソニド粒子のフェレ径（例えば、最小フェレ径）を指す。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、ブデソニド粒子のふるい分析によって得られた大きさである。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、ブデソニド粒子の大きさの平均（例えば、数の平均）である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、ブデソニド粒子の大きさの最も大きいものである。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、１００μｍ以下、８０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３５μｍ以下、３０μｍ以下、２５μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、少なくとも３０μｍ、少なくとも２５μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも１５μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも１μｍ、少なくとも０．１μｍ、少なくとも０．０１μｍ、または少なくとも０．００１μｍである。本明細書に記載された範囲のいずれかおよびすべての組み合わせ（例えば、３５μｍ以下および少なくとも０．１μｍ（０．１と３５μｍとの間（両端を含む））もまた本発明の範囲内である。
【００３９】
所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、５０μｍ以下である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、４０μｍ以下である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、３５μｍ以下である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、３０μｍ以下である。所定の態様において、ブデソニド粒子の大きさは、２５μｍ以下である。所定の態様において、少なくとも９０％のブデソニド粒子の大きさは、０．０１と５０μｍとの間、０．１と５０μｍとの間、１と５０μｍとの間、または１０と５０μｍとの間（両端を含む）である。所定の態様において、少なくとも９０％のブデソニド粒子の大きさは、０．０１と４０μｍとの間、０．１と４０μｍとの間、１と４０μｍとの間、または１０と４０μｍとの間（両端を含む）である。所定の態様において、少なくとも９０％のブデソニド粒子の大きさは、０．０１と３５μｍとの間、０．１と３５μｍとの間、１と３５μｍとの間、または１０と３５μｍとの間（両端を含む）である。所定の態様において、少なくとも９０％のブデソニド粒子の大きさは、０．０１と３０μｍとの間、０．１と３０μｍとの間、１と３０μｍとの間、または１０と３０μｍとの間（両端を含む）である。所定の態様において、少なくとも９０％のブデソニド粒子の大きさは、０．０１と２５μｍとの間、０．１と２５μｍとの間、１と２５μｍとの間、または１０と２５μｍとの間（両端を含む）である。所定の態様において、ブデソニドが粒子の形態であるときおよびブデソニド粒子の大きさが本明細書に記載されたものであるとき、ブデソニドとシクロデキストリンとの間の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の錯体形成が達成される。所定の態様において、ブデソニドが粒子の形態であるときおよびブデソニド粒子の大きさが本明細書に記載されたものであるとき、ブデソニドとシクロデキストリンとの間の１００％の錯体形成が達成される。
【００４０】
本発明の別の側面は、本明細書に記載された方法によって調製された組成物および医薬製品（例えば、医薬組成物）に関する。
本発明の溶液は、アレルギー症状を有する対象を処置するために使用され得る。「処置する（treat）」、「処置する（treating）」および「処置」は、対象が症状を患っている間に起こる、症状(または症状と関連した症候)の重篤度を低減するか、または症状(または症状と関連した症候)の進行を妨げるか、もしくは遅らせる作用を包含する。これは治療処置である。「処置（treat）」、「処置する（treating）」および「処置」は、対象が症状（または症状と関連した症候）を患いはじめる前に起こり、症状（または症状と関連した症候）のはじまりを阻害するか、または症状（または症状と関連した症候）の重篤度を低減する作用もまた包含する。これは予防処置である。
【００４１】
対象は、有効量の本発明の溶液で処置される。化合物の「有効量」は、一般的に、所望の生物学的応答、すなわち症状の処置、を引き出すための充分な量を指す。当業者によって理解されるであろうとおり、本明細書に記載された化合物の有効量は、処置される症状、投与法、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変わり得る。本発明の溶液によって処置される症状は、炎症、鼻のかゆさ、口のかゆさ、目のかゆさ、喉のかゆさ、鼻水、くしゃみ、涙目、および／または気道の過敏性によって示されるアレルギー症状であり得る。有効量は、治療処置および予防処置を包含する。
治療処置について、有効量は、症状の処置において治療の利益を提供するか、または症状と関連した１以上の症候を低減するか、もしくは取り除くための充分な量である。これは、全体的な療法を改善するか、症候もしくは症状の原因を低減するか、もしくは避けるか、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
予防処置について、有効量は、症状もしくは症状と関連した１以上の症候のはじまりを防ぐか、もしくは遅らせるか、または症状もしくは症状と関連した１以上の症候の重篤度を低減させるか、またはその再発を防ぐための充分な量である。これは、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【００４２】
本明細書で使用される対象は、ヒトを意味する。
本明細書で使用される投与は、影響を与えた対象の組織と接触させること、例えば、目に点眼剤を局所的に適用することによるものを意味する。
吸入処方物は、喘息、非感染性鼻炎（花粉症および他のアレルギーを含む）の処置、ならびに鼻ポリープ症の処置および防止のために使用される。
喘息および関連障害の病態生理学は、喘鳴音（wheezing）、咳および息切れをもたらす、気管支収縮、気道の炎症、および増加した粘膜分泌を含む様々な症候に関与する。持続的または再発性の咳は、さらなる気道の刺激および炎症を引き起こすことによって問題を悪化させ得る。気管支収縮は、気管支平滑筋の発作および粘膜浮腫による気道炎症のために起こる。
【００４３】
本発明は、気管支収縮性障害の１以上の症候の処置、防止、または改善のための方法を含む。本明細書で使用される気管支収縮性障害は、気管支の収縮または狭窄によって身体上示され得るいずれかの疾患または症状を指す。気管支収縮性障害の例は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および肺気腫を含むが、これらに限定されない。
本発明の側面によれば、処方物は、６ヶ月以上の保存貯蔵寿命を有するであろう。この場合において、貯蔵寿命は、ブデソニド分解の副産物の量の増加または処方物において残るブデソニドの量の低減のみに関して決定される。例えば、少なくとも６ヶ月の貯蔵寿命を有する処方物について、処方物は、少なくとも６ヶ月の保存期間の間、分解物の量の許容不可能かつ実質的な増加を実証しないであろう。許容可能な貯蔵寿命のための基準は、所与の産物およびその保存安定性の要件に応じて設定される。換言すれば、許容可能な貯蔵寿命を有する処方物における分解物の量は、意図された保存の期間の間、予め決定された値を超えて増加しないであろう。他方、許容不可能な貯蔵寿命を有する処方物の分解物の量は、意図された保存の期間の間、予め決定された値を超えて増加するであろう。
【００４４】
例
薬のシクロデキストリンとの錯体形成プロセスの速度および効率は、ほとんどの場合において、薬の可溶化剤としてのシクロデキストリンの有用性について限定的な要因である。ブデソニドのシクロデキストリンとの錯体形成は、数時間〜数日かかり得、さらに次いで利用可能なブデソニドのシクロデキストリンとの最大限の錯体化にしばしば非効率的である。
錯体形成の従来の方法は、ミルで乾式混合すること（これは錯体形成を達成するために顕著な身体的な力を必要とする）；または、やや湿ったペーストとして混合すること（これはあまり力を必要としないが、同じ一般的な原理下で操作する）を含む。水において湿式混合することもあるが、これは、ブデソニドのように高度に不溶解性の分子の場合において、錯体形成の達成に非効果的であり得る。これらの方法のすべては、ブデソニドをＨＰ−β−ＣＤと効果的に錯体化するために数時間または数日を必要とし、典型的には有機溶媒を有しない液体調製物について５０％〜８０％の効率の収率を有する。
【００４５】
本発明は、強いイオン性、シクロデキストリンで飽和した錯体形成溶液を使用して作製されたブデソニド吸入溶液の発見に関与する。方法は、ブデソニドおよびシクロデキストリンの迅速かつ完全な錯体形成を触媒する高濃度の緩衝剤溶液を利用する。
この手順の第一の工程において、ブデソニドおよびシクロデキストリンは、ともに乾式混合される。成分のこの乾式混合は、均一な分布を生産し、高度に疎水性であり、かつ水の表面上で凝集して浮く傾向があるブデソニドの凝集を避けることを助ける。かかる凝集は、錯体形成の効率を低減するであろう。
第二の工程において、少量の濃縮した緩衝剤溶液は、乾燥混合物に導入され、乾燥混合物で飽和され、特にモル過剰のシクロデキストリンで飽和されたイオン性溶液を作製する。溶液の飽和は、ブデソニドが表面に移動することを防止することを助け、高濃度の塩は、錯体形成反応について良好な熱力学的勾配を作製する。ナトリウム、塩化物、およびシトラートなどの強いイオンは、シクロデキストリンの疎水性コアと顕著な程度までには相互作用せず、浸透圧の勾配を通じて水分子のコアからの置換を促進する。水がコアから置換されるとき、それはブデソニドのシクロデキストリンとの錯体形成を触媒する。
【００４６】
例１
１００％のブデソニド錯体形成を達成するために必要とされる２−Ｈｙ−Ｂ−シクロデキストリンの最小濃度を決定するために研究が行われた。４％（ｗ／ｖ）のベータ−シクロデキストリンは、０．１８８ｍｇ／ｍＬのブデソニドの安定した１００％の錯体形成を達成するために充分であることが実証された。より低い濃度が使用され得るかを評価するために研究が行われ、１００％の錯体形成が０．５％と３．０％との間のシクロデキストリンで可能であるかを評価した。
・緩衝剤対水における錯体形成の効率：錯体形成の従来の方法は、通常は水において行われる。我々は、研究を行い、高イオン強度の錯体形成溶液を使用し、かつ精製水を使用してブデソニド−シクロデキストリン錯体形成の効率を評価した。
・代替的な塩または錯体形成：緩衝剤溶液のイオン強度が計算され、およそ５０８ｍｏｌ／ｍ−３であった。２種の代替的な塩、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、ならびにリン酸緩衝剤は、同じイオン強度で調製された。ブデソニド吸入溶液の実験室バッチは、各代替的なイオン性調節剤を使用して調製され、処方物プロセスに対する様々な塩の効果を評価した。
・錯体形成のための代替的なベータ−シクロデキストリン：３種の追加のベータシクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリンおよびヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリンは、ブデソニドとの錯体形成のための潜在的な代替として評価された。
【００４７】
材料：ブデソニドＡＰＩ材料、Farmabios；クエン酸、無水物、EMD；クエン酸ナトリウム、二水和物、J.T. Baker；塩化ナトリウム、J.T. Baker；リン酸、J.T. Baker；第一リン酸ナトリウム、J.T. Baker；リン酸カリウム、J.T. Baker；ＥＤＴＡ、二水和物、J.T. Baker；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Alfa Aesar；ガンマ−シクロデキストリン（Cavamax W8）；２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、Sigma Aldrich；ヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、Sigma Aldrich；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム、Zibo Qianhui。
【００４８】
ストック緩衝剤溶液：表１に示されるストック緩衝剤溶液は、精製水を含有する汚れのない（clean）／乾燥メスフラスコにおいてＥＤＴＡ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを溶解することによって、医薬製品の２〜５倍の濃度で調製された。各賦形剤は、完全に溶解されるまで混合され、フラスコは、精製水で既定の体積まで希釈された。
【表１】
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【００４９】
研究室バッチの調製：汚れのない／乾燥ビーカー＋撹拌棒の風袋を量った。ブデソニドおよびシクロデキストリンを秤量してビーカーへ移し、乾式混合して不均一な分散を達成した。ストック緩衝剤溶液の一部で溶解して飽和したイオン相を作製し、５〜２０分間混合した。緩衝剤溶液でゆっくり希釈し、さらに５〜１０分間混合した。溶液のｐＨは、次いで１Ｍのクエン酸または１ＭのＮａＯＨで調節され、精製水で最終体積まで希釈された。混合の間、溶液は３０分間窒素でスパージングされた。
処方物安定性に対する２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）およびｐＨの効果を評価するために研究は行われた。予備的な概念証明の研究は、＜１０％のＨＰ−β−ＣＤが新規な錯体形成プロセスに必要とされることを決定した。ＨＰ−β−ＣＤのパーセントは４％〜８％の範囲におよび、ブデソニドの溶解度および安定性の両方に対する効果が評価された。試験されたｐＨは３．５〜４．５の範囲におよんだ。ｐＨの範囲は、ＡＰＩの強制分解（forced degradation）研究の間に集められた以前のデータに基づき選ばれた。
【００５０】
アッセイ、不純物、ｐＨ、および浸透圧は、ゼロ時間について決定され、溶液における錯体形成安定性およびＡＰＩの分解を評価するために、別個の加速安定性研究が行われた。安定性研究は、２〜８℃、２５℃、および４０℃で９０日間行われた。研究の結果は、プロセスがすべての研究された保存条件下で安定であるシクロデキストリン／ブデソニド錯体を生産することを実証した。
この研究の間、注目される目に見える凝集作用または沈殿は存在しなかった。処方物において増大する２種の分解物：ＵＳＰ不純物Ｄおよび０．３５の相対保持時間（ＲＲＴ）で溶出する未知の不純物のみが存在した。すべての観察値は、不純物Ｄについて１．０％および未知の不純物について０．５％の同定閾値のＩＣＨ適格より下であった。
【００５１】
緩衝剤対水における錯体形成速度：ブデソニドの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとの初期の会合速度を評価するために、過剰ブデソニドは、１２．５ｍＬの濃縮した緩衝剤溶液または水において２ｇの２−ＨＹ−Ｂ−ＣＤと混合された。１．０ｍＬのこのスラリーは、０．２μｍのシリンジ濾過を通じて濾過され、錯体化されていないブデソニドを除去し、２分間隔でＵＶ−Ｖｉｓによって評価された。０．２５ｍｇ／ｍＬのブデソニドを含有する濾過されたブデソニド吸入懸濁液から調製された陽性対照は、干渉がないことを裏付けるために使用された。懸濁液の濾過された試料は、１．２μｇ／ｍＬ未満のブデソニドが溶液相から濾過されないことを示した。これは、＜０．２μｍの粒子径の直径を有するブデソニドの小さいパーセンテージを有するＡＰＩの粒子径分布と矛盾しない。この少量のブデソニドは、結果を偏らせるために充分に顕著ではないものと決定された。
図１に示された研究の結果は、ブデソニドと２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリンとの間の錯体形成が、緩衝剤において水における速度よりもはるかに高い速度で起こることを実証する。
【００５２】
緩衝剤対水における錯体形成の効率：エンドポイント分析は、処方物手順の効率を評価するために行われた。ブデソニド吸入溶液の実験室バッチは、３％の２−ＨＹ−Ｂ−シクロデキストリンにおいて調製され、処方物手順の効率を評価するためにアッセイした。第二の研究の間、ブデソニドと２−ＨＹ−Ｂ−シクロデキストリンとの間の錯体形成の速度は、緩衝剤および水の両方において評価された。
ブデソニド吸入溶液の６つの実験室バッチは、緩衝剤および水において各３つ、上記のとおり調製された。錯体化されたブデソニドの量は、各溶媒について５分、８分および１２分で評価され、１００％のレベルで期待された濃度と比較された。結果は、表２に示される。
【表２】
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濃縮した緩衝剤溶液において調製されたバッチは、初期の錯体形成効率において水において調製されたものよりもおよそ２２％の増加を示した。データより、これらのモル比での調製物が、１８０％の効率の増加によって、緩衝剤においておよそ９分後、水において１６．２分後に１００％の錯体形成に達するであろうことが決定された。
【００５３】
代替的な塩または錯体形成：上記の緩衝剤のイオン強度は計算され、およそ５０８ｍｏｌ／ｍ−３であった。３つの代替的な塩（塩化ナトリウム、リン酸緩衝剤、および塩化カリウム）の溶液は、同じイオン強度で調製され、使用されて上記の手順によりブデソニド吸入溶液の実験室バッチを処方した。表３に示された結果は、錯体形成が、イオン強度が維持される限り、緩衝剤または単一の塩のいずれかを使用して１０分未満で達成され得ることを示す。
【表３】
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【００５４】
シクロデキストリンの最小濃度：ブデソニド吸入溶液０．１８８ｍｇ／ｍＬの実験室バッチを調製して有効な処方物に必要とされる２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリンの最小濃度を決定した。各実験室バッチは、上記の手順により調製された。各バッチのシクロデキストリンのブデソニドに対するモル比は、表４に示される。
【表４】
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【００５５】
研究の結果は、３．０％の２−ヒドロキシプロピル−Ｂ−シクロデキストリン、または５０．３３のモル比が、ブデソニドの１００％の錯体形成を達成するために使用され得ることを示した。
２．５％および２．０％の両方のシクロデキストリンが、有効であるために充分に高い錯体形成効率を達成した。しかしながら、３．０％より下のベータ−ＣＤでは、ブデソニドの錯体化されたエピマーＡとＢとの間の比が影響を受けた。ＵＳＰモノグラフは、ブデソニドのエピマーＡについて基準を含み、これは、全含有量の４０％〜５１％内になければならないものと記載する。この研究の間、３．０％より下のベータ−シクロデキストリンでは、エピマーＡの比が５１％を超えたことが注目された。この理由のため、処方物がＵＳＰモノグラフを満足するためのシクロデキストリンの最小の所望の濃度は、ＮＬＴ３．０％であることが決定された。
【００５６】
錯体形成のための代替的なベータ−シクロデキストリン：ブデソニド吸入溶液０．１８８ｍｇ／ｍＬの実験室バッチは、上記の手順より、２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリンおよびヘプタキス２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリンを使用して緩衝剤および水において調製された。
２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリン：２−ヒドロキシエチル−Ｂ−シクロデキストリンは、シクロデキストリンのベータクラスにおけるより弱い錯体化媒体の１つである。このシクロデキストリンは、利用可能なブデソニドの１００％の錯体形成を達成するために２−ヒドロキシプロピル誘導体よりも高い濃度を必要とした。しかし、データは、１００％の効率は、処方物のシクロデキストリン（３％〜８％）が提案された範囲内であり得ることを示す。２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリン：２，６−ジ−Ｏ−メチル−Ｂ−シクロデキストリンは、シクロデキストリンのベータクラスにおいて最も強い錯体化媒体の１つである。０．１８８ｍｇ／ｍＬの利用可能なブデソニドとの錯体形成の１００％の効率は、３〜５分の間に緩衝剤において達成された。表５を参照。
【表５】
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【００５７】
例２
５つの実験室バッチについて行った濾過研究は、本発明の錯体形成手順がブデソニドの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの錯体形成について室温で事実上１００％の効率に１０分未満で達し、高いせん断力またはアルコール、プロピレングリコールなどの有機溶媒の使用を必要としないことを実証している。この研究において５０ｍＬの５つの別個の実験室バッチは、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ、およびＰＥＳの０．２２μｍの濾過を通じて濾過された。錯体形成反応が完了しなかった場合、濾過プロセスは、濾過前と後のアッセイ値の間で顕著な差異を生産する錯体化されていないブデソニドを除去するであろう。研究の結果は、表６にまとめられる。試験された研究室バッチの各々について、濾過前と後のアッセイ値の間で顕著な差異は検出されず、１００％の錯体形成を示した。
【表６】
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２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを錯体化剤として使用する１つの特定の処方物は、物理的かつ化学的安定性の両方を実証している。処方物は、ブデソニド、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、クエン酸無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、ＥＤＴＡおよび塩化ナトリウムを含有する。
【００５８】
処方物の安定性に対するＥＤＴＡおよびガンマ−シクロデキストリンの効果。
以前の研究は、ＥＤＴＡが不純物Ｄの増大を制御することを助けることを示している。必要とされるＥＤＴＡの量が評価された。γ−ＣＤは、ＦＤＡによって承認された安定化剤として静脈注射に５％まで使用されている。研究は、処方物の安定性に対するＥＤＴＡおよびγ−ＣＤの効果を評価するために設計された。γ−ＣＤおよびＥＤＴＡの両方は、０．０５％から変化され、３０日間隔で９０日間試験され、４０℃で保存された。
目に見える凝集作用または沈殿は存在しなかった。処方物において増大する２種の分解物：不純物Ｄおよび０．３５の相対保持時間（ＲＲＴ）で溶出する未知の不純物のみが存在し、これは以前の研究と相互に関連する。研究の間、浸透圧またはｐＨに変化はなかった。ＥＤＴＡおよびγ−ＣＤは、安定性において陽性効果を有した。ＥＤＴＡおよびγ−ＣＤの量を変化させるときに顕著な効果は観察されなかった。すべての観察値は、不純物Ｄの１．０％および未知の不純物の０．５％の閾値より下であった。
【図１】
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【国際調査報告】
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