(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物と、【化１】2017527631.tif 000653かかる化合物を含む組成物と、治療（例えば、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する疾患、障害、または病態の治療または予防において）におけるかかる化合物の使用と、かかる化合物で患者を治療する方法と、を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｂ、ｍ、ｎ、及びｐが、本明細書で定義される通りである。【選択図】  なし
2017527631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物であって、
【化１】
2017527631.tif 000648
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｙが、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、及びＯから選択され、
ここで、
ＹがＯまたはＮＨである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＱがＳ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ＸがＮＨまたはＮ−アルキルである場合、ＹはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが０である場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、及びＣ＝Ｎ−Ｏ−アルキルから選択され、
ｐが０であり、かつＸがＮＨまたはＮ−アルキルである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
ＹがＯである場合、ＱはＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、かつＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｑ、Ｘ、及びＹのうち少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、及びＳから選択され（ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、もしくはＮ−アルキルである場合、またはｍが０である場合、またはｎが０である場合、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である）、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ３及びＲ４が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（前記Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
またはＲ３及びＲ４が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（前記Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ９がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１０がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｑが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり（ｍが２である場合、ｎは０もしくは１であり、ｍが０である場合、ｎは１もしくは２である）、
ｍが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｍは０もしくは１であり、ｎが０である場合、ｍは１もしくは２である）、
ｎが、０、１、または２であり（ｍが２である場合、ｎは０もしくは１であり、ｍが０である場合、ｎは１もしくは２である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、可能である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される１個、２個、または３個の環員を含有する、５または６員芳香環であり、ヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１３から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
式中、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨである場合、Ｒ１はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨである場合、Ｒ２はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯまたはＮＨである場合、Ｒ３はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯまたはＮＨである場合、Ｒ４はＯＨまたはアルコキシではなく、
式Ｉの前記化合物が以下：
【化２】
2017527631.tif 000649
ではない、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１または２であり、かつｎが１または２であり、ｍが２である場合ｎは１であり、ｎが２である場合ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が全てＨであり、Ｒ３及びＲ４がＨであるか、またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（前記Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された、フェニル、２−ピリジル、または１，３−ピリミジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化３】
2017527631.tif 000650
【化４】
2017527631.tif 000651
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、
【化５】
2017527631.tif 000652
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
９−（３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル、
２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル、
２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン；
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
から選択される、請求項１１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記病態、疾患、または障害が、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記病態、疾患、または障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、または過食性障害から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤であるスピロ環状誘導体、ならびにかかる誘導体を含有する薬学的組成物、及びかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のスピロ環状誘導体は、ヒトドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤であり、特に、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、慢性疲労、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、及び衝動制御障害の治療における、多数の治療用途を有する。
【０００３】
ドーパミン（ＤＡ）は、認知機能、感情機能、運動機能、動機付けの機能、及び報酬関連機能において基本的役割を司る、神経伝達物質である。誘発活動電位に引き続いて、ＤＡがシナプス間隙に放出されるが、このＤＡシグナルは、ＤＡＴ、ならびに酵素的分解を介したアミン拡散及び局所的代謝によって、シナプス前細胞にＤＡが再び取り込まれることで消える。ドーパミン作動系の機能不全が、多数のＣＮＳ障害に関与しており、結果的に、ＤＡＴがこれらの多数の病態に対する研究の対象として注目されている。そして、ＤＡＴの異常発現及び／または異常機能と疾患との間には、強い関連性が存在している。
【０００４】
いくつかの市販されている薬物は、ＤＡＴにおける薬理活性を有するが、これらのいずれも選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤ではない。アンフェタミン及びメチルフェニデート等の興奮剤は、シナプスにおけるＤＡ、ノルアドレナリン（ＮＥ）、及びセロトニン（５−ＨＴ）のレベルに対する効果を含む、複数の薬理活性を有する。ＡＤＨＤ等の病態において、これらの興奮剤は治療的可能性を有するが、それらはまた、乱用の可能性（１）、心血管系効果（２）、食欲抑制（３）、及び睡眠妨害（４）等の望ましくない副作用をもたらす。
【０００５】
他の非選択的ＤＡＴ阻害剤もまた、ＣＮＳ障害を治療するために使用される。抗鬱剤及び禁煙補助剤として処方されるブプロピオンは、その薬理活性に対して有意なＤＡＴ成分を有しているが、発作の増加したリスクを伴う。同様に、睡眠発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害の治療薬として処方されるモダフィニルは、その薬理学的作用機序の一部として、ＤＡＴを阻害することが示されている。セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害剤（シタロプラム、フルオキセチン）として、あるいはノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン）として、ならびに二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン）として、他のモノアミントランスポーターを選択的に標的とする、複数の化合物が開発されてきた。ＳＥＲＴ及びＮＥＴを阻害する薬物は、５−ＨＴレベルを上昇させる薬物の場合には、吐き気（５）、性機能不全（６）、自殺の危険性の増加（７）等、ノルアドレナリンレベルを増加させる薬物の場合には、脈拍の上昇及び血圧の上昇（８、９）等の複数の有害な副作用に悩まされている。このことから、興奮剤の神経化学的プロファイルとは全く異なる神経化学的プロファイルを有する、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、ＣＮＳ障害の治療にとって非常に望ましい化合物とされている。
【０００６】
ＡＤＤ及びＡＤＨＤは、集中力の不足、内面の落ち着きのなさ／多動、及び衝動性を特徴とする、神経発生的な精神、行動、及び認知障害である。これらは、母集団のうち５〜１０％の有症率を伴う、子供の中で最も一般的な行動障害である。これらの障害の症状は、ドーパミン及び／またはノルアドレナリンの機能低下症に起因すると広く考えられている。ＡＤＨＤの核となる症状はドーパミン作動機能における変化によって影響を受ける（１０）ことを示す情報が豊富に存在しているため、シナプスのＤＡレベルを上げることになるＤＡＴ阻害剤は、有効であるべきである。ＡＤＤ／ＡＤＨＤに対する現在の治療薬には、興奮剤であるアンフェタミン及びメチルフェニデートが含まれている。これらの化合物は、他の活性の中でも特に、ＤＡＴに対する薬理活性を有し、これらの化合物の効力は、皮質線条体系のＤＡ及びＮＥを上昇させることに由来すると考えられている。しかしながら、これらの薬物は選択的ＤＡＴ阻害剤ではないため、シナプス終末からのＤＡの急速で瞬間的、かつ顕著な放出を引き起こし、このことが、乱用の可能性等、これらの薬物の望ましくない副作用と関連付けられている。この神経化学的プロファイルは、より長い期間に渡って持続するドーパミンのより緩徐な増加をもたらす、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の神経化学的プロファイルとは異なっている。この異なる神経化学的プロファイルは、より低い強化効果と、それに続くより低い乱用の可能性と関連付けられている（１１）。ＤＡＴ阻害剤のＡＤＨＤにおける治療効果の高い可能性に関する神経化学的証拠に加えて、いくつかの研究が、ＤＡＴ多型性と、ＡＤＨＤにおけるＤＡＴの過剰発現との間の関連性を示している（１２）。ＡＤＨＤ症状の前臨床モデルは、選択的ＤＡＴ阻害剤が、アンフェタミン及びメチルフェニデートと同様に、齧歯類における衝動行為を減少させることを示しており（１３）、ＤＡＴ阻害剤の効力の潜在的可能性を更に支持している。まとめると、この証拠は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、及び衝動制御の不良を特徴とする他の疾患（抜毛症、病的賭博、窃盗癖、及びパーキンソン病等の共存症の衝動制御を伴う障害等）において有効であると考えられる説得力のあるデータを提供している。
【０００７】
トゥレット症候群は、運動性チック及び／または音声チックを特徴とする精神神経障害である。トゥレット症候群は、通常小児期に現れ、薬物での治療は不良である。研究により、トゥレット症候群の根底にある態様の１つはドーパミン作動性の機能不全であり、これにより緊張性／相同性（ｔｏｎｉｃ／ｐｈａｓｉｃ）の機能障害がシナプスのＤＡレベルの低減と、結果的により高い軸索末端におけるＤＡレベルとをもたらし、刺激依存性放出の増加につながることが唱えられている。更なる研究により、トゥレット症候群患者に由来する死体組織は、前頭葉においてＤＡＴのレベルが上昇しており（１４）、ＤＡＴにおける多型性が、トゥレット症候群の発生と関連付けられることが示されている。このことは、薬剤未投与の子供の臨床研究において更に支持された。この研究では、トゥレット症候群を有する子供における、特異的／非特異的ＤＡＴ結合比の増加が示された（１５）。これらの所見は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、トゥレット症候群患者に対して症状緩和を提供し得ることを示唆している。
【０００８】
強迫性障害（ＯＣＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、及び行為障害等の他の精神神経障害もまた、ＤＡＴと関連付けられている。ＯＣＤ患者は、増加した特異的／非特異的ＤＡＴ結合比を有することが示されており（１６）、この比は、ＯＣＤを治療するのに一般的に使用されているＳＳＲＩによる治療後に変化した。同様に、異常なドーパミン機能及び／またはドーパミン代謝回転がＯＤＤ、行為障害、及び他の関連する行動障害に関与しており（１７）、ＤＡＴにおける多型性が、子供の行動の外面化に関する危険因子として結び付けられている。行為障害を有する子供は、強化シグナル及び報酬に対する応答に支障を来たすことを示した研究もまた、シナプスのドーパミンレベルの調節が、これらの障害に対する治療の選択肢となり得ることを示しており、これらの行動障害の治療に選択的ＤＡＴ阻害剤を使用する機会が提示されている。
【０００９】
睡眠発作、脱力発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害等の睡眠障害は、個人の通常の精神的及び身体的健康状態に干渉し得る。これらの障害のうちのいくつかは、ＤＡＴにおいて薬理活性を有する薬物で治療される。モダフィニルは睡眠発作の治療に広く使用されており、その治療的可能性は、ＤＡＴの占有率に関連している）。睡眠障害のための他の治療薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメチルフェニデートが挙げられ、これらの全てがＤＡＴにおける薬理作用を有する。複数の前臨床研究が、これらの化合物及び選択的ＤＡＴ阻害剤のうちのいくつかの覚醒促進効果は、ＤＡＴノックアウトマウスにおいては無効化されることを示している。これらのデータは全体として、睡眠障害の治療における選択的ＤＡＴ阻害剤の使用を支持している。
【００１０】
大鬱病性障害、双極性鬱病、季節性感情障害、メランコリー型鬱病、緊張性鬱病、産後鬱病、及び気分変調症等の気分障害は、社会に対する大きな医学的及び社会的負担を象徴しており、全てのＣＮＳ障害の中でも最も一般的なものである。これらの障害に対する治療は、現状、効力の低いレベル、及び現在利用可能な療法に対する不良な応答者率によって不十分である。加えて、ケアの現行基準である薬物の多くは、望ましくない副作用をもたらす。大鬱病性障害を患う患者におけるＳＰＥＣＴ研究は、鬱病患者において増加したＤＡＴ結合が存在し、これが、後の抗鬱剤治療が成功した場合に反転することを示している（１８、１９）。これに加えて、ノミフェンシン等の市販される抗鬱剤は、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有している。抗鬱剤活性に関する試験において、ＤＡＴノックアウトマウスの行動表現型を調査した前臨床研究では、ＤＡＴ機能の遺伝的除去が、抗鬱剤様の行動をもたらすことが示されている。この証拠は、気分障害におけるＤＡＴ阻害剤の治療効果を支持している。
【００１１】
鬱病の共存症の症状であり、多くの一般的に使用される抗鬱剤の望ましくない副作用が、性機能不全である（２０）。一般的に処方される抗鬱剤であり、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンは、他の抗鬱剤と比較して、結果としてもたらす性機能不全関連の副作用がより少ないことが示されている（２１）。更に、ブプロピオンは、ＳＳＲＩによって引き起こされた性機能不全を反転させることが示されている。複数の前臨床研究が、ラットにおける性行動に対するブプロピオンの効果について示しており、これは、この薬物が、性欲低下障害に悩む女性の治療において有効であるという臨床上の証拠によって支持される。アンフェタミンもまた、雄及び雌のラットにおける性行動を増加させることが示されており、また、雌のラットにおける性機能障害を反転させることも示されている。ＤＡＴにおける薬理活性を有する薬物に関するこの証拠は、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、抗鬱剤によって誘発された性機能不全にとって、ならびに鬱でない患者における性機能不全の治療にとって好適な療法であり得ることを示すものである。
【００１２】
ＤＡＴ多型性は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）等の不安障害に関係付けられている（２２）。非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤であるフェネルジンは、その作用中に脳におけるドーパミンのレベルを上昇させるが、ＰＴＳＤの症状を低減することが示されている。その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンもまた、不安障害を有する患者に対して処方され、パニック障害を有する患者において有効であることが示されていることから、これらの病態におけるＤＡＴ阻害剤の潜在的可能性が支持される。
【００１３】
パーキンソン病（ＰＤ）及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）等の運動障害は、一般的な神経障害であり、これらの運動障害は、脳のドーパミンの上昇をもたらす療法で治療されている。ＰＤは、黒質線条体路におけるドーパミン作動性ニューロンの減少、及びこれに続くドーパミンの減少を特徴とする。脳内でドーパミンへと変換されるＬ−ＤＯＰＡ等の薬物が、ＰＤ及びＲＬＳの両方の運動性の症状を軽減することが示されている。ＤＡＴ阻害剤もまたドーパミンレベルを増加させることを考慮すると、ＤＡＴ阻害剤も、ドーパミン作動系の構成要素を有すると示されている運動障害において治療効果を提供する可能性があるという推測は妥当である。この仮説は、その薬理活性の中にＤＡＴ阻害作用を有する興奮剤であるメチルフェニデートが、ＰＤ患者で、運動症状において臨床上有効であり（２３）、また非運動症状においても臨床上有効である（２４、２５）ことが示されているという事実によって更に支持される。
【００１４】
嗜癖及び物質乱用は、ドーパミン及び脳内の報酬回路と密接に関連している。これらの物質依存性としては、アルコール依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、大麻依存症、アンフェタミン依存症（またはアンフェタミン様）、幻覚剤依存症、吸入剤依存症、多剤依存症、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）依存症、及びニコチン依存症が挙げられる。選択的ＤＡＴ阻害剤であるＧＢＲ１２９０９及び他のベンズトロピンを用いた前臨床研究によって、これらの化合物が、コカイン等の依存性薬物の報酬効果を遮断できることが示されている。ＧＢＲ１２９０９は、コカインの神経化学作用を遮断することが示されており（２６、２７）、またアンフェタミンの神経化学作用も遮断することが示されている。更に、ＤＡＴ阻害剤であることが実証されている化合物は、禁煙においても有効である。このことは、高親和性の選択的ＤＡＴ阻害剤が、依存性薬物の報酬効果を遮断し、かつ嗜癖を治療するための有効な薬物であり得るという証拠を提供する。
【００１５】
ドーパミンはまた、過食性障害（ＢＥＤ）等の摂食障害においてもある役割を担っていることが知られている。ＢＥＤ等の摂食障害は、衝動制御、報酬回路、及び認知を含む、複数の構成要素を有することが知られており、これらの全てが、ドーパミン作動性シグナル伝達の影響下にある。ＢＥＤ患者は、食物摂取に対する動機付けを制限する、異常な脳ドーパミン応答を有することが知られている（２８）。加えて、ＢＥＤ患者及び肥満患者は、健常対照と比較して、前頭葉と線条体の異常なシグナル伝達を示す（２９）。前臨床モデルにより、主なドーパミン作動入力を受容する中隔側坐核の興奮が、ラットの過食症行動を減弱させること、及びこの効果が、ドーパミンアンタゴニストによって遮断されることが示されている。これは、シナプスのドーパミンの増加が、過食性障害等の摂食障害に対する潜在的な治療機会であることを示している。前臨床データによって、食物摂取は、シナプスのドーパミンレベルを調節する薬物、及び具体的にはＤＡＴにおける親和性を有する化合物によって調節されることが示されている（３０）。ＤＡＴは、ＢＥＤ及び他の摂食障害と特に関係付けられているが、これは、ＤＡＴにおける多型性が摂食障害と関連付けられているためである（３１）。この仮説は、ＢＥＤ及び他の摂食障害の臨床治験において、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する薬物の効力により、更に支持される（３２）。全体として、このことは、ＢＥＤ等の摂食障害における選択的ＤＡＴ阻害剤の治療的可能性について支持している。
【００１６】
ドーパミンの認知における役割、特にパーキンソン病及び統合失調症等の異常なドーパミン作動性シグナル伝達を特徴とする疾患に悩む患者において見られる認知障害における役割については、よく実証されている（３３）。これは、皮質ドーパミンＤ１受容体の機能がＮＭＤＡ媒介グルタミン酸シグナル伝達と関連するという事実と組み合わさって、ＤＡＴ阻害剤により認知プロセスの増進が予期され得ることを示唆している。
【００１７】
慢性疲労または持続的疲労は、いくつかの疾患に共通であり、かつ持続性または再発性であり得る症状である（３４）。疲労と関連付けられる病態としては、慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ＨＩＶ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用が挙げられる。臨床研究は、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する複数の薬物が、慢性疾患患者における疲労と闘うのに有効であることを示している（３５）。ＤＡＴ阻害作用を共通の薬理学的作用機序として共有する、モダフィニル、メチルフェニデート、及びブプロピオン等の薬物は、がん、化学療法、サルコイドーシス、ＡＬＳ、鬱病、双極性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ、及び慢性疲労症候群と関連付けられる疲労において有効であることが示されている。この証拠は、上述の疾患と関連付けられる疲労における選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の効力の可能性を支持している。
【００１８】
選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の複数の潜在的用途によって、多数の化学系統が文献において説明されることとなった。具体的な問題の１つは薬理学的選択性であり、これまでに説明されてきたＤＡＴ阻害剤の多くの構造的クラスが、有意な非特異的薬理作用に悩まされており、これにより、それらのＤＡＴ阻害剤の開発が制限されてきた。具体的な問題の１つは、文献で説明されているＤＡＴ阻害剤のイオンチャネルに対する親和性である。バノキセリンは、複数のイオンチャネルにおいて有意な活性を有することが示されており、この結果、心血管系の安全性に対するリスクがもたらされ、これによりその開発が妨害された（３６）。この化合物は、複数のナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、及びカリウムチャネルにおいて強力な機能活性を示した。これは、ＣＮＳ障害を治療するための薬物にとって、望ましくないプロファイルであろう。非特異的イオンチャネル薬理作用に加えて、ＤＡＴ阻害剤（特に、ベンズトロピンクラスのもの）は、セロトニン受容体５−ＨＴ２、ムスカリン受容体Ｍ１、及びヒスタミン受容体Ｈ１等の複数の他の受容体において薬理活性を有することが示されている（３７、３８、３９）。これらの有意な副次的薬理活性により、潜在的に治療効果を有するＤＡＴ阻害剤に対して、望ましくない副作用がもたらされ得る。このことから、ＤＡＴ阻害剤の選択性プロファイルが特に重要となる。
【００１９】
したがって、新規のＤＡＴ阻害剤、特にノルアドレナリン及びセロトニンよりも選択的であり、広い範囲の障害、特に鬱病、ＡＤＨＤ、及び摂食障害を治療する効用を有する阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを保有し、特に経口送達用の薬物として好適である。加えて、特に好ましい化合物は、ノルアドレナリン及びセロトニンを上回る選択性を示す。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、ＤＡＴの阻害剤である、一連のスピロ環状誘導体に関する。これらの化合物の多くが、ＤＡＴに対する良好な選択性を実証し、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（コカイン乱用及び禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害の治療において潜在的には有用である。本発明は更に、これらの阻害剤の薬学的組成物、治療剤としてのこれらの組成物の使用、これらの組成物を用いる治療の方法に関する。
【００２１】
ある態様において、本発明は、式Ｉに従う化合物であって、
【００２２】
【化１】
2017527631.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｙが、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
ここで、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＱがＳ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＹはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが０である場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、及びＣ＝Ｎ−Ｏ−アルキルであり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
ＹがＯまたはＳ（Ｏ）ｑである場合、ＱはＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、かつＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｑ、Ｘ、及びＹのうち少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、及びＳから選択され（ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、もしくはＮ−アルキルである場合、またはｍが０である場合、またはｎが０である場合、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である）、
Ａが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｂが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ1及びＲ2が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
またはＲ３及びＲ４が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
またはＲ５及びＲ６が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ９がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１０がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｑが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり（ｍが２である場合、ｎは０もしくは１であり、ｍが０である場合、ｎは１もしくは２である）、
ｍが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｍは０もしくは１であり、ｎが０である場合、ｍは１もしくは２である）、
ｐが、０、１、または２であり（ｍが1かつｎが１である場合、またはｎが２かつｍが０である場合、ｐは１もしくは２である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロアリールが、可能である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、及びＯから独立して選択される１個、２個、または３個の環員を含有する、５または６員芳香環であり、ヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１３から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
式中、
Ｑが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、またはＸが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、Ｒ１はＯＨまたはアルコキシではなく、
Ｑが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、またはＸが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ２はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ３はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ４はＯＨまたはアルコキシではなく、
式Ｉの化合物が以下：
【００２４】
【化２】
2017527631.tif 000004
ではない、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を提供する。
【００２５】
ある態様において、本発明は、ｍが１または２であり、かつｎが１または２であり、ｍが２である場合ｎは１であり、ｎが２である場合ｍは１である、式Ｉの化合物を含む。
【００２６】
ある態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
ある態様において、本発明は、Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００２８】
ある態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６が全てＨであり、Ｒ３及びＲ４がＨであるか、またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、式Ｉの化合物を含む。
【００２９】
ある態様において、本発明は、Ａが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルである、式Ｉの化合物を含む。
【００３０】
ある態様において、本発明は、Ａが、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された、フェニル、２−ピリジル、または１，３−ピリミジニルである、式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
ある態様において、本発明は、Ａが、
【００３２】
【化３】
2017527631.tif 000005
【００３３】
【化４】
2017527631.tif 000006
【００３４】
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
ある態様において、本発明は、Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された、フェニルである、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
ある態様において、本発明は、Ｂが、
【００３７】
【化５】
2017527631.tif 000007
【００３８】
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
ある態様において、本発明は、実施例１〜１０２から選択される化合物を提供する。
更なる別の態様において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本発明のある特定の化合物は、溶媒和、例えば水和した形態で存在してもよく、ならびに溶媒和していない形態で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、かかる全ての溶媒和形態を包括することを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ある態様において、本発明は、式ＩＡによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【００４２】
【化６】
2017527631.tif 000008
【００４３】
式中、
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、及びＮＨから選択され、
Ｙが、ＣＨ２及びＮＨから選択され、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｏ、及びＮＨから選択され、
ここで、
ＹがＮＨである場合、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ＸがＮＨである場合、ＹはＣＨ２であり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｏ、またはＮＨであり、
Ｑ、Ｘ、及びＹのうち少なくとも１つが、ＮＨであり、
Ｚが、ＣＨ２及びＯから選択され（ＱがＯである場合、ＺはＣＨ２である）、
Ａが、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、及び１，２，４−トリアジニルから選択され、Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｂが、フェニル及びピリジルから選択され、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｌが、アルキレン及びＯから選択されるリンカーであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ９がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１０がＨまたはアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｑが、０、または２であり、
ｎが、１または２であり（ｍが２である場合、ｎは１である）、
ｍが、１または２であり（ｎが２である場合、ｍは１である）、
ｐは０または１であり（ｍ及びｎが１である場合、ｐは１である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１３から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
式中、
ＱがＮＨである場合、またはＸがＮＨである場合、Ｒ１はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＱがＮＨである場合、またはＸがＮＨである場合、Ｒ２はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＮＨである場合、Ｒ３はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＮＨである場合、Ｒ４はＯＨまたはアルコキシではない、式ＩＡの化合物の部分集合、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００４４】
ある態様において、本発明は、式ＩＢによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【００４５】
【化７】
2017527631.tif 000009
【００４６】
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、及びＮＨから選択され、
Ｙが、ＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＹがＮＨである場合、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ＸがＮＨである場合、ＹはＣＨ２であり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、またはＯであり、
ＸまたはＹのうち１つが、ＮＨであり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択され、
Ｚが、Ｏ及びＣＨ２から選択され（ＱがＯである場合、ＺはＣＨ２である）、
Ａは、ＣＦ３、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、及びＣＨ３から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されたフェニル、またはＣＦ３、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ３から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換された、ピリジル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、
Ｂは、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＨ３から選択される１個の置換基で任意に置換された、フェニルであり、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ７及びＲ８が両方ともＨであり、またはＲ７及びＲ８のうちの１つがＨであり、Ｒ７及びＲ８のうちの一つがＯＨであり、またはＲ７及びＲ８がＯであり（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、式Ｉの化合物の部分集合を含む。
ｎが、１または２であり（ｍが２である場合、ｎは１である）、
ｍが、１または２であり（ｎが２である場合、ｍは１である）、
ｐは０または１であり（ｍ及びｎが１である場合、ｐは１である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、式Ｉの化合物の部分集合、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００４７】
ある態様において、本発明は、式１Ｃによって定義される、式（Ｉ）の化合物の部分集合であって、
【００４８】
【化８】
2017527631.tif 000010
【００４９】
Ａは、ＣＦ３、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、及びＣＨ３から選択される１個または２個の置換基、またはピリジル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールで任意に置換され、ＣＦ３、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で任意に置換された、フェニルであり、
Ｂは、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＨ３から選択される１個の置換基で任意に置換された、フェニルである、式Ｉの化合物の部分集合と、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００５０】
本発明はまた、以下の態様及びそれらの組み合わせも含む。
【００５１】
ある態様において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、及びＮ−アルキルから選択される。ある態様において、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、及びＮＨから選択される。ある態様において、ＸはＣＲ１１Ｒ１２である。ある態様において、ＸはＣＨ２である。
【００５２】
ある態様において、Ｙは、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択される。ある態様において、Ｙは、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＮＨである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＨである。ある態様において、ＹはＣＨ２またはＮＨである。ある態様において、ＹはＮＨである。
【００５３】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、及びＮ−アルキルから選択される。ある態様において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される。ある態様において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される。ある態様において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される。ある態様において、Ｑは、Ｏ、ＣＨＯＨ、またはＣＨ２から選択される。ある態様において、Ｑは、ＯまたはＣＨ２である。ある態様において、ＱはＯである。ある態様において、ＸはＣＨ２であり、ＹはＯであり、ＱはＮＨである。
【００５４】
ある態様において、ＺはＯまたはＣＲ１１Ｒ１２である。ある実施形態において、ＺはＯまたはＣＨ２である。ある態様において、ＺはＣＨ２である。
【００５５】
ある態様において、Ａは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、及び１，２，４−トリアジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された。
【００５６】
ある態様において、ＸはＣＨ２であり、ＹはＯであり、ＱはＮＨである。
【００５７】
ある態様において、ＸはＣＨ２であり、ＹはＮＨであり、ＱはＯである。
【００５８】
ある態様において、Ａは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された。
【００５９】
ある態様において、Ａは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で任意に置換された。
【００６０】
ある態様において、Ａは、フェニル、２−ピリジル、及び１，３−ピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、３個の置換基で任意に置換された。
【００６１】
ある態様において、Ａはフェニルまたはピリミジニルであり、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｆ、−ＣＮ、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、３個の置換基で任意に置換された。
【００６２】
ある態様において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１、２、３個の置換基で任意に置換された。
【００６３】
ある態様において、Ｂはフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、及びＣＦ３から独立して選択される、１、２、３個の置換基で任意に置換された。
【００６４】
ある態様において、Ｂは、非置換フェニル、またはＦ、−ＣＮ、及びＣＨ３から選択される、１もしくは２基で置換されたフェニルから選択される。
【００６５】
ある態様において、Ｂは、１個のＦ置換基で置換されたフェニルである。ある態様において、Ｂは、メタ−フルオロ−フェニルである。
【００６６】
ある態様において、Ｌは、メチレン、エチレン、またはＯから選択される。ある態様において、Ｌは、Ｏまたはメチレンである。ある態様において、ＬはＯである。
【００６７】
ある態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、及びアルコキシから選択される。ある態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、及びアルコキシから選択される。
【００６８】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）。
【００６９】
ある態様において、Ｒ３はＨである。ある実施形態において、Ｒ４はＨである。ある態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨである。
【００７０】
ある態様において、Ｒ５はＨである。ある実施形態において、Ｒ６はＨである。ある態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【００７１】
ある態様において、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＯＨから選択されるか、またはＯはアルキレン基で結合してアルキレンジオキシ基を形成する。
【００７２】
ある態様において、Ｒ７及びＲ８が両方ともＨであり、またはＲ７及びＲ８のうちの一つがＨであり、Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＯＨであり、またはＲ７及びＲ８が、エチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成するＯである。
【００７３】
ある態様において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。
【００７４】
ある態様において、ｎは１または２である（ｍが２である場合、ｎは１であり、ｎが２である場合、ｍは１である）。
【００７５】
ある態様において、ｎは１であり、ｍは２である。ある態様において、ｍは１であり、ｎは２である。
【００７６】
ある態様において、ｐは０または１である（ｍが１でありｎが１である場合、またはｎが２でありｍが０である場合、ｐは１である）。
【００７７】
ある態様において、ｐは１である。
【００７８】
ある態様において、ｐは１であり、ｍは１であり、ｎは２である。
【００７９】
ある態様において、本発明は、以下から選択される式Ｉの化合物の部分集合である。
【００８０】
【化９】
2017527631.tif 000011
【００８１】
【化１０】
2017527631.tif 000012
【００８２】
【化１１】
2017527631.tif 000013
【００８３】
好ましくは、式Ｉの化合物は、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）、（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、（ｘｘｉ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｉｉｉ）、及び（ｘｘｖｉ）からなる群から選択される。
【００８４】
ある態様において、Ａ−Ｌ−Ｂは、
【００８５】
【化１２】
2017527631.tif 000014
【００８６】
、から選択され、
式中、
各Ｒ１５は、独立して、Ｈ及びＲ１７から選択され、０、１、２、または３つのＲ１５がＲ１７であり、
各Ｒ１６は、独立して、Ｈ及びＲ１７から選択され、０、１、２、または３つのＲ１６がＲ１７であり、
各Ｒ１７は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される。
【００８７】
ある態様において、Ａは、
【００８８】
【化１３】
2017527631.tif 000015
【００８９】
【化１４】
2017527631.tif 000016
【００９０】
【化１５】
2017527631.tif 000017
【００９１】
【化１６】
2017527631.tif 000018
【００９２】
から選択される。
【００９３】
ある態様において、Ｂは、
【００９４】
【化１７】
2017527631.tif 000019
【００９５】
【化１８】
2017527631.tif 000020
【００９６】
から選択される。
【００９７】
ある態様において、Ａ−Ｌ−Ｂは、
【００９８】
【化１９】
2017527631.tif 000021
【００９９】
【化２０】
2017527631.tif 000022
【０１００】
【化２１】
2017527631.tif 000023
【０１０１】
【化２２】
2017527631.tif 000024
【０１０２】
【化２３】
2017527631.tif 000025
【０１０３】
好ましくは、Ａ−Ｌ−Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｓ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）、（ｌｌ）、（ｎｎ）、（ｐｐ）、（ｓｓ）、（ｂｂｂ）、（ｇｇｇ）、（ｈｈｈ）、及び（ｊｊｊ）からなる群から選択される。
【０１０４】
より好ましくは、Ａ−Ｌ−Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｋ）、（ｎ）、及び（ｄｄ）からなる群から選択される。
【０１０５】
ある態様において、本発明は、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
９−（３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル、
２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【０１０６】
好ましくは、本発明は、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル、
２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル、
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル、
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン、
３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン、
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン；
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【０１０７】
治療用途
先に言及したように、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターの強力な阻害剤である。したがって、本化合物は、ドーパミントランスポーターの活動亢進が原因因子となっている疾患病態の治療において有用である。
【０１０８】
本発明の化合物は、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに対して選択的である。本文脈において、「選択的」という単語は、本化合物が、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも１０倍選択的であるＩＣ５０値を有し、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも３０倍、更により好ましくは５０倍、最も好ましくは１００倍高いＩＣ５０値を有することを意味する。
【０１０９】
したがって、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１１１】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１１２】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療の方法も提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを含む。
【０１１３】
一態様において、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害としては、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害が挙げられる。
【０１１４】
特定の態様において、この病態、疾患、または障害は、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、及び過食性障害から選択される。
【０１１５】
本発明の文脈において、本明細書における「治療」への言及は、根治的治療、姑息的治療、及び予防的治療に対する言及を含む。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、組織系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって希求されている生物学的応答または医薬応答（治療されている疾患または障害の症状の寛解を含む）を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０１１７】
併用療法
併用療法が採用される場合、本発明の化合物及び該組み合わせ剤は、同一の薬学的組成物内に存在してもよく、または異なる薬学的組成物内に存在してもよく、別個に、連続的に、または同時に投与されてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、鬱病、難治性鬱病、双極性鬱病、及び精神病性鬱病等の障害である気分障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１１９】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１２０】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミブラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、
四環系抗鬱剤（アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン）、
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン）、
セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤（エトペリドン、ネファゾドン、トラゾドン）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン）、
モノアミン酸化酵素阻害剤（イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール）、
気分安定剤（リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン）、
ならびに／または統合失調症治療薬（クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール）から選択される。
【０１２１】
主要な病徴または治療上の遅滞期の治療に加えて、ＤＡＴ阻害剤は、双極性鬱病及び性機能不全等の疾患において一般的な、抗鬱剤治療、特に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の一般的副作用である、薬物によって誘発された鎮静作用を治療するために付属的に使用されてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、禁煙の治療、ならびにニコチン禁断症状及び体重増加の軽減のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１２３】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１２４】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ニコチン置換療法（ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンスプレー、ニコチン舌下錠、ニコチン口内錠、及びニコチン吸入器）、ニコチン性完全／部分アゴニスト（ニコチン、バレニクリン、ロベリン）、オピオイドアゴニスト／インバースアゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン）から選択される。
【０１２５】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１２６】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１２７】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、αアドレナリン受容体アゴニスト（グアンファシン、クロニジン）から選択される。
【０１２８】
本発明の化合物は、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１２９】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１３０】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ドーパミン前駆体（Ｌ−ドーパ）、ドーパミン作用薬（レボドパ−カルビドパ、レボドパ−ベンセラジド）、ドーパミン作用性抗コリン作用薬（アマンタジン）、抗コリン作用薬（トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、エトプロパジン、またはプロシクリジン）、ドーパミンアゴニスト（アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、またはロピニロール）、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）阻害剤（セレギリン、ラサギリン、またはデプレニル）、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（トルカポンまたはエンタカポンから選択される。
【０１３１】
定義
「アルキル」は上に定義された通りであり、以下を含む飽和炭化水素残基が挙げられる。
−  最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、及びＣ４−ｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−  ３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換された。
【０１３２】
「シクロアルキル」は上に定義された通りであり、３〜７個の炭素原子、または３〜６個の炭素原子、または３〜５個の炭素原子、または３〜４個の炭素原子の単環式飽和炭化水素が挙げられる。好適な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。上述のように、シクロアルキルは任意に置換された。
【０１３３】
「アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等の、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−等の、二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルである。上述のように、アルキレンは任意に置換された。
【０１３４】
「アルコキシ」は上に定義された通りであり、以下を含むＯ−結合型炭化水素残基が挙げられる。
−  １〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシ、及びＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−  ３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または３〜４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換された。
【０１３５】
「ヘテロアリール」は上に定義された通りである。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（上述のように、任意に置換された）が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及び上述のように、任意に置換された１，２，４−トリアジニルから選択される。別途明言されない限り、ピリミジニルは１，３−ピリミジニルを指す。別途明言されない限り（例えば、化学式によって）、Ａがピリミジニルである場合、それは２位でスピロバックボーンに結合される。別途明言されない限り、Ｂがピリミジニルである場合、それは２位でＬに結合される。
【０１３６】
「ヘテロシクリル」は上に定義された通りである。好適なヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニル（上述のように、任意に置換された）が挙げられる。
【０１３７】
「Ｏ−結合型炭化水素残基」等の「Ｏ−結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。
【０１３８】
−ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等の基において、「−」は、置換基が分子の残部に結合する点を示す。
【０１３９】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容される塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸（例えばリジン）等の有機アミンとの塩等が挙げられ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、硫酸水素塩等が挙げられる。
【０１４０】
酸及び塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
【０１４１】
好適な塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１４２】
「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば、加水分解、還元、または酸化によって）インビボで本発明の化合物へと変換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するための好適な基については、‘Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．  ｐｐ５６１−５８５（２００３）、及びＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。
【０１４３】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、及び溶媒和した形態の両方で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和」という用語は、溶媒が水である場合に採用される。
【０１４４】
本発明の化合物は、１つ以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、立体配座的、及び互変異性的形態で存在してもよく、限定されるものではないが、シス型及びトランス型、Ｅ型及びＺ型、Ｒ型、Ｓ型、及びメソ型、ケト型及びエノール型、ならびに配座異性体を含む。別途明言されない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物及び他の混合物を含む、かかる全ての異性体型を含む。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技法及び再結晶技法）の応用または適合によって、それらの混合物から分離され得る。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、不斉合成）の応用または適合によって調製され得る。
【０１４５】
ジアステレオ異性を提示する本発明の化合物の例は、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オールである。したがって、本発明は、下に図示されるこの化合物の全てのジアステレオ型を包括する。
【０１４６】
【化２４】
2017527631.tif 000026
【０１４７】
好ましくは、本化合物が鏡像異性体として存在する場合、この鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、このジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１４８】
一般的方法
式（Ｉ）の化合物は、提示される徴候の治療にとって最も適切な剤形及び投与経路を選択するために、それらの（ｐＨにまたがる）溶解度及び溶液安定性、浸透性等のバイオ医薬的特性に関して評価されるべきである。本化合物は、単独で投与されてもよく、または１つ以上の本発明の他の化合物と共に投与されてもよく、もしくは１つ以上の他の薬物と共に投与されてもよい（あるいは、これらの任意の組み合わせで投与されてもよい）。概して、本化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されることになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、製剤に対して機能的特性（即ち、薬物放出速度制御）及び／または非機能的特性（即ち、加工助剤または希釈剤）のいずれかを付与し得る、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与形態、賦形剤の溶解度及び安定性に対する効果、ならびに剤形の性質等の因子に左右されることになる。
【０１４９】
医薬使用を意図する本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、または溶液等の固体または液体として投与され得る。本発明の化合物の送達にとって好適な薬学的組成物、及びその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、かかる組成物及びその調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【０１５０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉、または内臓に対して直接投与されてもよい。非経口的投与にとって好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口的投与にとって好適なデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）の注射器、針を持たない注射器、及び注入技法が挙げられる。
【０１５２】
非経口製剤は、典型的には水溶液または油性溶液である。この溶液が水性である場合、賦形剤は、糖（限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる）、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨを３〜９にする）等であるが、一部の用途の場合には、賦形剤は、無菌非水溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水等のビヒクルと併せて使用するため乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
【０１５３】
非経口製剤は、ポリエステル（即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル、及びポリ酸無水物等の分解性高分子に由来する留置剤を含み得る。これらの製剤は、外科的切開を介して、皮下組織、筋肉組織に、または直接特定の器官に投与されてもよい。
【０１５４】
例えば凍結乾燥法による、無菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬技法を用いることで容易に実現できる。
【０１５５】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに／または界面活性剤、ミセル構造体、及びシクロデキストリン等の溶解度向上剤の組み込み等の、適切な製剤化技法を使用することによって上昇させることができる。
【０１５６】
一態様において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、かつ／または本化合物を口から直接血流に入れる、頬側投与、舌投与、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１５７】
経口投与にとって好適な製剤としては、錠剤等の、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、固体ミクロ粒子、半固体及び液体（複数の相または分散系を含む）；多粒子もしくはナノ粒子、液体、乳濁液、または粉末を格納する軟カプセルまたは硬カプセル；ロゼンジ（液体充填されたものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム；腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜付着性貼付剤が挙げられる。
【０１５８】
経口投与にとって好適な製剤はまた、即時放出の様式または速度持続性の様式で、本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、放出プロファイルは、遅延されてもよく、パルス性であってもよく、制御されてもよく、持続されてもよく、または遅延及び持続されてもよく、または本化合物の治療効果を最適化するような様式に改変されてもよい。速度持続性の様式で化合物を送達する手段は、当該技術分野において公知であり、本化合物の放出を制御するために、本化合物と共に製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
【０１５９】
速度持続性のポリマーの例としては、拡散作用によって、または拡散作用とポリマーの浸食との組み合わせによって本化合物を放出させるために使用できる、分解性高分子及び非分解性高分子が挙げられる。速度持続性のポリマーの例としては、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６０】
液体（複数の相及び分散系を含む）製剤としては、乳濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作製）中の充填剤として提示されてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは好適な油、及び１つ以上の乳化剤、ならびに／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェット（ｓａｃｈｅｔ）から調製されてもよい。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（６），９８１−９８６に記載されているもの等の、高速溶解性の高速崩壊剤形で使用されてもよい。
【０１６２】
錠剤の製剤については、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）において考察されている。
【０１６３】
ヒトの患者に対する投与の場合、本発明の化合物の１日用量の合計は、投与の形態に無論依存するが、典型的には０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【０１６４】
全薬用量が、単回用量として投与されてもよく、または分割された用量で投与されてもよく、医師の裁量により、本明細書において提供された典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づくものである。医師であれば、幼児及び高齢者等の、この範囲から外れる体重を有する対象にとっての用量を容易に決定することができる。
【０１６５】
合成方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いることで、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下で本明細書に提供される具体的実施例によって更に例示される。また、本明細書に記載される手順を活用することによって、当業者であれば、本明細書において特許請求される本発明の範囲内に包含される追加的化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例証される化合物は、本発明とみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細を更に例証する。当業者であれば、以下の調製手順の条件及び工程についての既知の変化形態を、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。
【０１６６】
本発明の化合物は、本明細書において先に上述したもの等の、本化合物の薬学的に許容される塩の形態で単離されてもよい。
【０１６７】
本発明の化合物の調製において使用される中間生成物において、これらの中間生成物が本化合物の形成につながる反応に意図せず関与してしまうことを回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ）を保護することが必要である場合がある。従来型の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６において説明されている保護基を使用することができる。例えば、本発明における使用にとって好適な一般的アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸を用いて処理することで容易に除去される。あるいは、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、これは、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することができ、あるいは、アミノ保護基は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよく、これは、有機溶媒中で、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級有機アミンの溶液によって除去することができる。カルボキシル基は、典型的には、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチル等のエステルとして保護され、これらは全て、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解によって除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することもでき、一方でｔｅｒｔ−ブチル基もまた、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中で亜鉛を用いて除去される。本発明における使用にとって好適な一般的ヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％のＨＢｒ水溶液中で１〜２４時間還流させることを含み、またはジクロロメタン中で三臭化ボランと共に１〜２４時間撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて水素化することを含む。
【０１６８】
一般式Ｉによる化合物は、従来型の合成方法、例えば限定されるものではないが、下のスキームに概説される経路を用いて調製することができる。
【０１６９】
ｉ）スピロ環状システムの合成
スキームＡ
【０１７０】
【化２５】
2017527631.tif 000027
【０１７１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム及び無機塩基、例えばＮａＨを用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のコーリー・チャイコフスキーエポキシ化によって得られる。これは、ＤＭＳＯ等の好適な溶媒中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１〜約２時間かかる。
【０１７２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、水酸化アンモニウム等の一級アミンを用いた、化合物ＩＩのエポキシド開環によって得られる。これは、ＭｅＯＨ／水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０１７３】
ステップ３
化合物ＩＶは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で、０℃〜室温の温度において、トリエチルアミン等の塩基を有するかまたは有さない、適切なアシル化剤（例えば、クロロアセチルクロリドまたは２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート）と反応させることによる、化合物ＩＩＩのアシル化によって得られる。反応は、完了までに１０分〜１２時間かかる。
【０１７４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ＴＨＦ等の非プロトン性の溶媒中で、好適な塩基、例えばＮａＨまたはｔＢｕＯＫの存在下、室温〜７０℃の温度において、化合物ＩＶの閉環を行うことによって得られる。反応は、完了までに約４０分〜約２時間かかる。
【０１７５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｖから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１．５時間かかる。
【０１７６】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物Ｖから得ることができる。反応は、約５０℃の温度下で進行し、約１．５時間かかる。
【０１７７】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３Ｍｅ２Ｓ複合体を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これはＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温（好ましくは約６０℃または還流）で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに４０分〜約２時間かかる。
【０１７８】
ステップ８
化合物ＩＸは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＶＩＩＩから得ることができる。反応は、約９０℃の温度で進行し、約２時間かかる。
【０１７９】
ステップ９
式Ｘの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＸＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１８０】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応による、化合物ＶＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、または不在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。あるいは、反応は、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、０℃〜室温の温度で、ＴＨＦ／水の混合物中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって実行され得る。反応は、完了までに約１〜約１６時間かかる。
【０１８１】
ステップ１１
式ＸＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、完了までに約１時間〜約１．５時間かかる。
【０１８２】
ステップ１２
化合物ＸＩＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＸＩＩから得ることができる。反応は、約８０〜約１００℃の範囲の温度で進行し、約１〜約１８時間かかる。あるいは、化合物ＸＩＩＩは、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３等の好適な遷移金属触媒、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中で、適切なアリールハロゲン化物とのブッフバルト反応を介して得られる。反応は約１００℃の温度で進行し、完了までに約１２時間〜約１８時間かかる。
【０１８３】
ステップ１３
化合物ＸＩＶは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩＩＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１８４】
スキームＢ
【０１８５】
【化２６】
2017527631.tif 000028
【０１８６】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム及び無機塩基、例えばＮａＨを用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のコーリー・チャイコフスキーエポキシ化によって得られる。これは、ＤＭＳＯ等の好適な溶媒中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１〜約２時間かかる。
【０１８７】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、２−アミノエチルハイドロジェンサルフェートを用いた、化合物ＩＩのエポキシド開環によって得られる。これは、ＭｅＯＨ／水の混合物中において、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、典型的には約５０℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３６時間かかる。
【０１８８】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、好適な塩基、例えばＮａＯＨの存在下で、化合物ＩＩＩの閉環を行うことによって得られる。これは、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合物中で、典型的には約５０℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約５時間かかる。
【０１８９】
ステップ４
式Ｖの化合物は、標準的な文献記載の条件下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等の、化合物ＩＶのＮ−保護によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応を実行することで行われる。反応は、典型的には室温で進行し、完了までに約１．５時間かかる。
【０１９０】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｖから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１９１】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物ＶＩから得ることができる。反応は、約８０〜約１００℃の範囲の温度で進行し、約１〜約１８時間かかる。あるいは、化合物ＸＩＩＩは、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３等の好適な遷移金属触媒、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中で、適切なアリールハロゲン化物とのブッフバルト反応を介して得られる。反応は約１００℃の温度で進行し、完了までに約１２時間〜約１８時間かかる。
【０１９２】
ステップ７
化合物ＶＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、Ｂｏｃ基を除去することで、化合物ＶＩＩから得られる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０１９３】
スキームＣ１
【０１９４】
【化２７】
2017527631.tif 000029
【０１９５】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ベンズアルデヒドを用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の還元的アミノ化によって得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、ＣＨ３ＣＯＯＨ等の酸及び好適な還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨの存在下で、一般的に室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０１９６】
ステップ２
化合物ＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＩから得られる。反応は、約２時間かかる。
【０１９７】
ステップ３
化合物ＶＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物Ｖから得ることができる。反応は約９０℃の温度で進行し、約１．５時間かかる。
【０１９８】
ステップ４
式Ｖの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約２時間かかる。
【０１９９】
スキームＣ２
【０２００】
【化２８】
2017527631.tif 000030
【０２０１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｉ（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより市販）の還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で還流させながら反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２０２】
ステップ２
化合物ＩＩＩは、ショッテン−バウマン条件下で、例えばジクロロメタンとＮａＯＨの水溶液との混合物中で、０℃〜室温の温度で、適切なアシル化剤（例えば、クロロアセチルクロリド）と反応させることによる、化合物ＩＩのアシル化によって得られる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２０３】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、化合物ＩＩＩの閉環を行うことによって得られる。これは、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、好適な塩基、例えばｔＢｕＯＫの存在下で、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１．５時間かかる。
【０２０４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２０５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等の、化合物ＶのＮ−保護によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応を実行することで行われる。反応は、約１２時間かかる。
【０２０６】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＶＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２０７】
ステップ７
化合物ＶＩＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＶＩＩから得ることができる。反応は、約９０℃の温度で進行し、約２時間かかる。
【０２０８】
ステップ８
化合物ＩＸは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＶＩＩＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２０９】
スキームＤ
【０２１０】
【化２９】
2017527631.tif 000031
【０２１１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えばクロロギ酸ベンジルとの反応による、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２１２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩを臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、ＮａＨ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４時間かかる。
【０２１３】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、エチレングリコールとの反応による化合物ＩＩＩのケトン保護によって得られる。これは、トルエン等の好適な溶媒中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ディーン・スターク装置を用いて、典型的には還流温度で行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０２１４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いた、式ＩＶの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２１５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いた、化合物Ｖの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１２時間かかる。
【０２１６】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、化合物ＶＩのＮ−脱保護によって得られる。これは、炭素上のパラジウム触媒等による水素化等の、好適な還元系を用いて、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、約２５℃の温度で、約０．５時間かけて行われる。
【０２１７】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温（好ましくはおよそ６５℃）で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４時間かかる。
【０２１８】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＶＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、およそ０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２１９】
ステップ９
式Ｘの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＸから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２２０】
ステップ１０
化合物ＸＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物Ｘから得ることができる。反応は、約８０〜約１００℃の範囲の温度で進行し、約１時間かかる。あるいは、化合物Ｘは、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３等の好適な遷移金属触媒、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中で、適切なアリールハロゲン化物とのブッフバルト反応から得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２２１】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２２２】
ステップ１２
式ＸＩＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えばクロロギ酸ベンジルとの反応による、化合物ＸＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１〜約３時間かかる。
【０２２３】
ステップ１３
化合物ＸＩＶは、酸性条件下、例えばＨＣｌＯ４のジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてケタール開裂を行うことで、化合物ＸＩＩＩから得られる。反応は、完了までに約２〜約３時間かかる。
【０２２４】
スキームＥ
【０２２５】
【化３０】
2017527631.tif 000032
【０２２６】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２２７】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ジクロロエタン等の好適な溶媒中で、典型的には還流温度で約１４時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＩＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１．５時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０２２８】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば好適な保護剤（例えば、クロロギ酸ベンジルまたは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）との反応による、化合物ＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２２９】
ステップ４
式Ｖの化合物は、好適な還元剤、例えばＮａＢＨ４を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２３０】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中の、水またはｔＢｕＯＨ中の、ＯｓＯ４の溶液を用いた、式Ｖの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２３１】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いて、化合物ＶＩの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１２〜４８時間かかる。
【０２３２】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、ＰＧがＣｂｚである場合（好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、約２５℃の温度で、約１２時間に渡る炭素上のパラジウム触媒等による水素化等）、または、酸性条件下、ＰＧがＢｏｃである場合（例えば、ＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温で、反応は約１時間かかる）、適切な方法、例えば還元系を用いた、化合物ＶＩＩのＮ−脱保護によって得られる。
【０２３３】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１〜約３時間かかる。
【０２３４】
ステップ９
式Ｘの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応による、化合物ＩＸのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、または不在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、約２時間かかる。
【０２３５】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｘから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２３６】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＸＩから得ることができ（反応は約２５〜約１００℃の範囲の温度で進行し、約１〜２時間かかる）、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温での、酸性条件下でのＢｏｃ除去が続く。反応は、約１時間かかる。
【０２３７】
スキームＦ
【０２３８】
【化３１】
2017527631.tif 000033
【０２３９】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ブロモホルムとの反応によって、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から得られる。これは、ＢｕＯＨ／水の混合物中で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ等の好適な塩基及び相間移動触媒、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で行われる。反応は、室温で実行され、完了までに約７２時間かかる。
【０２４０】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩのエステル化によって得られる。これは例えば、室温で３時間、トルエン／メタノールの混合物中でトリメチルシリル−ジアゾメタンと反応させ、その後、ｎ−ブタノール中のＫＯＨ等の塩基性条件下で、２−アミノ−エタンチオールを用いて環化することで行われる。反応は、還流温度で進行し、完了までに約４８時間かかる。
【０２４１】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、０℃〜室温の温度で、３−クロロ過安息香酸等の好適な酸化体を用いた、化合物ＩＩＩの酸化によって得られる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２４２】
ステップ４
化合物Ｖは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２４３】
ステップ５
化合物ＶＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物Ｖから得ることができる。反応は約１００℃の温度で進行し、約１時間かかる。
【０２４４】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばボランＴＨＦ複合体を用いた、化合物ＶＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温で（好ましくは還流温度にする）約１６時間反応を実行し、その後５０℃の温度で約２時間メタノールで処理し、１２時間メタノール中で、ＮａＢＨ４を用いて処理することによって行われる。
【０２４５】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばボランＴＨＦ複合体を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温で（好ましくは約５０℃にする）約２時間反応を実行し、その後４０℃の温度で約２時間メタノールを用いて処理することによって行われる。
【０２４６】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、ベンズアルデヒドを用いた、化合物ＶＩＩＩの還元的アミノ化によって得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、好適な還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨで、室温で１６時間反応を実行し、その後酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温で、Ｂｏｃ基を除去することによって行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２４７】
ステップ９
化合物Ｘは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔ−ＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物を用いるブッフバルト反応によって、化合物ＩＸから得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２４８】
ステップ１０
化合物ＸＩは、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で約２５℃の温度で、約２．５時間に渡る、炭素上のパラジウム触媒による水素化等の、好適な還元系での水素化分解によって、ベンジル基を除去することによって、化合物Ｘから得られる。
【０２４９】
スキームＧ
【０２５０】
【化３２】
2017527631.tif 000034
【０２５１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を３−ブロモプロパンニトリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＬＤＡ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、−７８℃〜−３０℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４．５時間かかる。
【０２５２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、好適な還元系を用いた、化合物ＩＩのニトリル還元によって得られる。これは例えば、典型的には室温で１２時間、ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液等の酸性条件において、ＰｔＯ２による高圧水素化等で行われ、その後ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物中において、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏの存在下での、異常なラクタム閉環が続く。反応は５０℃で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２５３】
ステップ３
化合物ＩＶは、酸性条件下、例えばＨＣｌのジオキサン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＩＩから得られる。反応は、約６時間かかる。
【０２５４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ベンズアルデヒドを用いた化合物ＩＶの還元的アミノ化によって得られる。これは、ＤＣＭ等の好適な溶媒及び好適な還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ中において、室温で、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０２５５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２５６】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物ＶＩから得られる。反応は約１１５℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２５７】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、好適な塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下において、典型的には還流温度で約２時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＶＩＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１２時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０２５８】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＶＩのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、およそ０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２５９】
ステップ９
式Ｘの化合物は、化合物ＩＸのＮ−脱保護によって得られる。これは、炭素上のパラジウム触媒等による水素化等の、好適な還元系を用いて、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、約２５℃の温度で、約７時間かけて行われる。
【０２６０】
ステップ１０
化合物ＸＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物Ｘから得られる。反応は約１１５℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２６１】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２６２】
スキームＨ１
【０２６３】
【化３３】
2017527631.tif 000035
【０２６４】
ステップ１
化合物ＩＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物Ｉ（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅより市販）から得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２６５】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、好適な塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下において、典型的には還流温度で約２時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＩＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で夜通し還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０２６６】
スキームＨ２
【０２６７】
【化３４】
2017527631.tif 000036
【０２６８】
ステップ１
化合物ＩＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物Ｉ（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅより市販）から得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２６９】
ステップ２
化合物ＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温において、通常は１時間Ｂｏｃ基を除去することで、化合物ＩＩから得られる。これは、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いて、メタノール等の好適な溶媒中で、約１２時間処理することによって行われる。
【０２７０】
スキームＩ
【０２７１】
【化３５】
2017527631.tif 000037
【０２７２】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＬｉＨＭＤＳ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、−７８℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２７３】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いて、式ＩＩの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０２７４】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いて、化合物ＩＩＩの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１２かかる。
【０２７５】
ステップ４
式Ｖの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、−２０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２７６】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｖから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２７７】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物ＶＩから得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２７８】
ステップ７
化合物ＶＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２７９】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２８０】
ステップ９
化合物Ｘは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応を介して、化合物ＩＸから得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２８１】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、水素化分解を行うことでベンジル基を除去することによる、化合物ＸのＮ−脱保護を行うことで得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中において、またはギ酸アンモニウムを用いて、パラジウム炭素の存在下で、水素雰囲気下で行われる。反応は、約２５℃〜約６０℃の温度で実行される。反応は、約１〜約１２時間かかる。
【０２８２】
スキームＬ１
【０２８３】
【化３６】
2017527631.tif 000038
【０２８４】
ステップ１
化合物ＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から得ることができる。反応は、約６０℃の温度で進行し、約１２時間かかる。
【０２８５】
ステップ２
式Ｉの化合物ＩＩＩは好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で還流させながら反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約５２時間かかる。
【０２８６】
ステップ３
化合物ＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＩＶから得ることができる。反応は、約７０℃の温度で進行し、約２時間かかる。
【０２８７】
スキームＬ２
【０２８８】
【化３７】
2017527631.tif 000039
【０２８９】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ベンズアルデヒドを用いた化合物Ｉ（Ｂｅｐｈａｒｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄから市販）の還元的アミノ化によって得られる。これは、ＤＣＭ等の好適な溶媒中において、及び好適な還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨの存在下で、室温で、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２９０】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流下で、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２９１】
ステップ３
化合物ＩＶは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応を介して、化合物ＩＩＩから得られる。反応は約１１５℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。
【０２９２】
ステップ４
式Ｖの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２９３】
スキームＭ
【０２９４】
【化３８】
2017527631.tif 000040
【０２９５】
ステップ１
式Ｉの化合物ＩＩは、水酸化アンモニウムの溶液中で、ニトロメタンと反応させることによって、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から得られる。これは、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０２９６】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ＮａＯＨ等の好適な塩基の条件下、例えばクロロギ酸ベンジルとの反応による、化合物ＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、ショッテン−バウマン条件下、例えばＤＣＭ／水の混合物中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０２９７】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、ＮｉＣｌ２６Ｈ２Ｏの存在下で、好適な還元系、例えばＮａＢＨ４を用いた、化合物ＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２９８】
ステップ４
化合物Ｖは、エチル２−ブロモ酢酸と、トリエチルアミン等の塩基とを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、０℃〜室温の温度で反応させることによる、化合物ＩＶのアシル化によって得られる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２９９】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、例えばギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いた、イソプロパノール等の好適な溶媒中で、還流下での、水素化分解によるＣｂｚ除去を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって化合物Ｖから得られる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０３００】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することよって、化合物ＶＩから得ることができる。反応は、約１００℃の温度で進行し、約３時間かかる。
【０３０１】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、ベンズアルデヒドを用いた化合物ＶＩの還元的アミノ化によって得られる。これは、ＤＣＭ等の好適な溶媒中で、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下で、好適な還元剤、例えばＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ中において、室温で、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０３０２】
ステップ８
化合物ＩＸは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＶＩＩＩから得られる。反応は、約２時間かかる。
【０３０３】
ステップ９
式Ｘの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＩＸの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約８時間かかる。
【０３０４】
ステップ１０
化合物ＸＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物Ｘから得ることができる。反応は、約７０℃の温度で進行し、約２．５時間かかる。
【０３０５】
ステップ１１
式ＸＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、完了までに約４５分間かかる。
【０３０６】
スキームＮ
【０３０７】
【化３９】
2017527631.tif 000041
【０３０８】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０３０９】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ジクロロエタン等の好適な溶媒中で、典型的には還流温度で約１４時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＩＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１．５時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０３１０】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば好適な保護剤（例えば、クロロギ酸ベンジル）との反応による、化合物ＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０３１１】
ステップ４
式Ｖの化合物は、エチレングリコールとの反応による化合物ＩＶのケトン保護によって得られる。これは、トルエン等の好適な溶媒中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ディーン・スターク装置を用いて、典型的には還流温度で行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０３１２】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いて、式Ｖの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０３１３】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いて、化合物ＶＩの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１６かかる。
【０３１４】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、水素化分解を行うことでベンジル基を除去することによる、化合物ＶＩＩのＮ−脱保護を行うことで得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中において、パラジウム炭素を用いて、水素雰囲気下で行われる。反応は、約２５℃の温度で実行される。反応は、約１２時間かかる。
【０３１５】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１．５時間かかる。
【０３１６】
ステップ９
式Ｘの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＩＸのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、およそ０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０３１７】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｘから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約２時間かかる。
【０３１８】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、好適な遷移金属触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ等の好適なリガンド、ｔＢｕＯＮａ等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中での、適切なアリールハロゲン化物でのブッフバルト反応によって、化合物ＸＩから得られる。反応は約１００℃の温度で行われ、完了までに約１２時間かかる。あるいは、化合物ＸＩＩは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって得られる。反応は、約１００℃の温度で進行し、約２時間かかる。
【０３１９】
ステップ１２
化合物ＸＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０３２０】
スキームＯ
【０３２１】
【化４０】
2017527631.tif 000042
【０３２２】
ステップ１
化合物ＩＩは、テトラブチルアンモニウムシアン化物の存在下で、トリメチルシランカルボニトリルと反応させることによって、化合物Ｉ（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒより市販）から得られる。反応は、ジクロロメタン中で行われ、通常は室温で進行する。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０３２３】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏの存在下で、好適な還元系、例えばＮａＢＨ４を用いた、化合物ＩＩの還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０３２４】
ステップ３
化合物ＩＶは、ショッテン−バウマン条件下で、例えばジクロロメタン／ＮａＯＨ水溶液の混合物中で、０℃〜室温の温度で、クロロアセチルクロリドと反応させることによる、化合物ＩＩＩのアシル化によって得られる。反応は、完了までに２時間かかる。
【０３２５】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、好適な塩基、例えばｔＢｕＯＫの存在下で、室温で化合物ＩＶの閉環を行うことによって得られる。反応は、完了までに約１．５時間かかる。
【０３２６】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０３２７】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等の、化合物ＶＩのＮ−保護によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０３２８】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＶＩＩから得られる。これは例えば、エタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約０．５時間かかる。
【０３２９】
ステップ８
化合物ＩＸは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下で、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、適切なアリールハロゲン化物とＳｎＡｒ置換することによって、化合物ＶＩＩＩから得ることができる。反応は、約７０℃の温度で進行し、完了までに約１．５時間かかる。
【０３３０】
ステップ９
化合物Ｘは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＸから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０３３１】
ｉｉ）Ａ−Ｌ−Ｂシステムの合成
スキーム１
【０３３２】
【化４１】
2017527631.tif 000043
【０３３３】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ＴＦＡの存在下で、ＮａＢＨ４等の好適な還元系での、化合物Ｉ、（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の還元によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０３３４】
スキーム２
【０３３５】
【化４２】
2017527631.tif 000044
【０３３６】
ステップ２
化合物Ｖは、Ｃｕ等の好適な触媒、及び好適な塩基、例えばＫＯＨの存在下で、典型的には約１００〜約１５０℃の高温で、化合物ＩＩＩ、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン等の所望のジ−ハロゲンベンゼンと、化合物ＩＶ、３−フルオロフェノール等の適切なフェノール（両方が、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈよりそれぞれ市販）との間のウルマン縮合によって得られる。反応は、完了までに約１４時間かかる。あるいは、化合物Ｖは、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基、好適な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下における、２５℃〜約１６０℃の温度での、化合物ＩＩＩとＩＶとの間のＳｎＡｒ反応によって得られ、反応は完了までに約２０〜１２時間かかる。
【０３３７】
スキーム３
【化４３】
2017527631.tif 000045
【０３３８】
ステップ３
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等の好適な触媒、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下における、典型的には室温での、化合物ＶＩ、フェニルボロン酸等の所望のボロン酸と、化合物ＶＩＩ、適切なフェノール、例えば３−ブロモ−２−フルオロフェノール（両方が、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ及びＺｅｎｔｅｋよりそれぞれ市販）との間のＣｈａｎ−Ｌａｍ結合を介して得られる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０３３９】
ステップ４
化合物ＸＩは、ｍ−ＣＰＢＡ等の好適な酸化体及びＢＦ３Ｅｔ２Ｏの存在下における、化合物ＩＸ、所望のボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、化合物Ｘ、ヨードベンゼン等の適切なヨウ化ベンゼン（両方がＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）との間の反応によって得られ、これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で反応を実行することで行われる。反応は、０℃〜室温の温度で進行し、完了までに約４５分かかる。
【０３４０】
ステップ５
化合物ＶＩＩＩは、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基の存在下における、好適な溶媒、通常はＴＨＦ中での、０℃〜４０℃の温度での、化合物ＸＩＩ、３−フルオロフェノール等の好適なフェノールとの反応により、化合物ＸＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０３４１】
スキーム４
【０３４２】
【化４４】
2017527631.tif 000046
【０３４３】
ステップ６
化合物ＸＩＶは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中において、ＳＯＣｌ２等の好適な塩素化剤を用いて処理することによる、市販されている（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより）化合物ＸＩＩＩ、６−（トリフルオロメチル）ウラシルの塩素化により得られ、これは、通常８０℃で約４時間反応を実行することで行われる。
【０３４４】
スキーム５
【０３４５】
【化４５】
2017527631.tif 000047
【０３４６】
ステップ７
式ＸＶＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、通常は室温での、ＴＨＦ／トルエン中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム塩化物複合体溶液の存在下における、Ｎ−クロロコハク酸イミドを用いた化合物ＸＶ、２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の塩素化によって得られる。反応は、完了までに４時間かかる。
【０３４７】
スキーム６
【０３４８】
【化４６】
2017527631.tif 000048
【０３４９】
ステップ８
構造体ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物は、化合物ＸＶＩＩ、例えば２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）、または調整したａｄ  ｈｏｃと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なパートナーとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、典型的には、ＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、２５℃〜１１０℃の間の温度で進行する。反応は、完了までに約２０分〜約１２時間かかる。
【０３５０】
スキーム７
【０３５１】
【化４７】
2017527631.tif 000049
【０３５２】
ステップ９
構造体ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物は、化合物ＸＸ、例えば２，６−ジクロロピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）と、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られる。反応は、典型的には、ＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、２５℃〜１０３℃の間の温度で進行する。反応は、完了までに約２時間〜約４８時間かかる。
【０３５３】
スキーム８
【０３５４】
【化４８】
2017527631.tif 000050
【０３５５】
ステップ１０
構造体ＸＸＩＶの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている化合物ＸＸＩＩＩと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、典型的にはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中において、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基の存在下で、約９０℃の温度で、進行する。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０３５６】
スキーム９
【０３５７】
【化４９】
2017527631.tif 000051
【０３５８】
ステップ１１
化合物ＸＸＶＩＩは、化合物ＸＸＶ、２，４，６−トリクロロピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）と、ベンジルマグネシウムクロライド等のグリニャール試薬ＸＸＶＩ、（両方がＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）との間の反応により得られる。反応は、−７８℃〜２０℃の温度で進行し、完了までに約３時間かかる。
【０３５９】
ステップ１２
化合物ＸＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＶＩＩを、ＭｅＯＨ中にＮａＨを添加することにより新たに得られたＭｅＯＮａで処理することによって得られる。反応は、ＭｅＯＨ中で、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０３６０】
スキーム１０
【０３６１】
【化５０】
2017527631.tif 000052
【０３６２】
ステップ１３
構造体ＸＸＸの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている化合物ＸＸＩＸと、３−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）等の好適なフェノールとの間のＳｎＡｒ反応を介して得られ、反応は、典型的にはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中において、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下で、約８０℃の温度で、進行する。反応は、完了までに約４８時間かかる。
【実施例】
【０３６３】
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に例証する。以下の手順においては、各出発材料の後ろに、調製例または実施例に対する参照番号が典型的に提供されている。これは単に、熟達した化学者を補助することのみを目的として提供されるものである。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されていなくてもよい。
【０３６４】
「同様または類似の」手順の使用に対する言及がなされる場合、当業者によって理解されるように、かかる手順は、例えば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、励起条件（ｗｏｒｋ−ｕｐ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはクロマトグラフィー精製条件等の、軽度の変更を伴ってもよい。
【０３６５】
全ての温度は℃を指す。
【０３６６】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、４００または５００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎ機器で、または４００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ機器で記録され得る。
【０３６７】
ケミカルシフトは、百万分率（ｐａｒｔｓ  ｏｆ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐｐｍ、δ単位）で表される。ケミカルシフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（δ）で報告され、典型的には、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｂｒ．ｓ．）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、ダブレットのダブレットのダブレット（ｄｄｄ）、トリプレットのダブレット（ｄｔ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットのトリプレット（ｔｄ）、カルテット（ｑ）、またはマルチプレット（ｍ）として割り当てられる。
【０３６８】
ＬＣＭＳが、以下の条件の下に記録され得る。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、質量クロマトグラム、及び質量スペクトルは、プラス及び／またはマイナスのＥＳイオン化モードで動作する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）またはＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムにおいて取得され得る。使用されたＱＣ方法は２つであり、一方は低ｐＨ条件で動作させ、他方は高ｐＨ条件で動作させた。低ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は以下の通りであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度は４０℃であった；展開相溶媒ＡはミリＱ水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流量は、１ｍｌ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０分で９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分で９７％Ａ−３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０〜３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は１００〜１０００ａｍｕであった。
【０３６９】
高ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は、以下を除いて、低ｐＨ方法について上に列挙したものと同じであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；展開相溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調整したＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮであった。
【０３７０】
半分取的な（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）質量分析計直結自動精製（ＭＤＡＰ）を、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件下において動作するＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）システムを用いて実行した。使用された固定相は、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ  Ｃ１８であった。カラムの長さは５、１０、または１５ｃｍであり、一方で内径は１９、２１、または３０ｍｍであった。固定相の粒径は５または１０μｍであった。精製は、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件を用いて実行した。展開相の溶媒組成は、ＱＣ分析に関して使用したものと同じであった。使用された固定相／展開相の組み合わせは、低ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＸＳｅｌｅｃｔ、及び高ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡであった。全ての精製は、室温に保持したカラムで実行した。使用された流量は、内径が１９または２１ｍｍのカラムに関しては１７または２０ｍｌ／分、内径が３０ｍｍのカラムに関しては４０または４３ｍｌ／分であった。標的種の収集のトリガーは、ＴＩＣ  ＭＳシグナルにおける標的ｍ／ｚ比の値の存在であった。勾配のタイムテーブルは、標的種のＲＴ挙動に応じてカスタマイズした。
【０３７１】
精製はまた、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩｓｏｌｅｒａまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）システムを用いることで行ってもよく、これらの計器は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ及びＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカートリッジと共に作動する。
【０３７２】
別途明言されない限り、全ての反応は、典型的には、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で実行される。
【０３７３】
以下の略語が本文中で使用される：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃはシリカ板上の薄層クロマトグラフィーを指す、「乾燥させる」は無水硫酸ナトリウムで乾燥させることを指す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を指す、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、Ｃｙ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＢＩＮＡＰ＝（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０），ＡＣＥ−Ｃｌ＝クロロギ酸１−クロロエチル、ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ、ｃｂｚ＝カルボキシベンジル、ＰＧ＝保護基。
【０３７４】
調製例１：４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｐ１）
【０３７５】
【化５１】
2017527631.tif 000053
【０３７６】
ステップａ：
ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、２．７５ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２．７９ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（９．７９ｍＬ、５２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（１１．３ｇ）を粗製物質として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３７７】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（６９ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（ステップａより、１１．３ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液（１４０ｍＬ）を少量ずつ添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨで取り出した。相が分離し、水性相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９５／５）して、４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（ｐ１、８ｇ、ｙ＝６８％）を得た。
【０３７８】
【表１】
2017527631.tif 000054
【０３７９】
調製例２：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（Ｐ２）
【０３８０】
【化５２】
2017527631.tif 000055
【０３８１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（８ｇ、３６．３１ｍｍｏｌ、ｐ１）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、ＴＥＡ（１０．１２ｍＬ、７２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後２５ｍＬのＤＣＭ中のクロロアセチルクロリドの溶液（２．８９ｍＬ、３６．３１ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴加した。
【０３８２】
添加が完了したら、反応混合物をその温度で１０分間撹拌しながら放置した。その後、ＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、室温に到達させた。相が分離し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９５／５）して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ２、６ｇ、ｙ＝５６％）を得た。
【０３８３】
【表２】
2017527631.tif 000056
【０３８４】
調製例３：９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３）
【０３８５】
【化５３】
2017527631.tif 000057
【０３８６】
ステップａ：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（１．６ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後氷浴を取り外した。室温で１時間経った後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。相が分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（５．７ｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３８７】
ステップｂ：
ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（５．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了したら、混合物を還流するまで加熱し、その温度で４０分間撹拌した。その後、−２０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。反応停止後、混合物を室温で３０分間撹拌したまま放置し、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで固体を洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４．５ｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３８８】
ステップｃ：
９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザジスピロ［５．５］ウンデカン（４．５ｇ）を、室温でＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３．９９ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相を減圧下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ５０／５０）して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３、２．２６ｇ、ｙ＝３６％）を透明な油として得た。
【０３８９】
【表３】
2017527631.tif 000058
【０３９０】
調製例４：１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４）
【０３９１】
【化５４】
2017527631.tif 000059
【０３９２】
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、ｐ３）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．４７ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、１．６ｇ、ｙ＝９６％）を白色のワックスとして得た。
【０３９３】
【表４】
2017527631.tif 000060
【０３９４】
調製例５：９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５）
【０３９５】
【化５５】
2017527631.tif 000061
【０３９６】
ステップａ：
ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、１１ｇ、２７４．７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５１．１６ｇ、２３２．４８ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（３９．１６ｍＬ、２１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（５０．７ｇ）を粗製物質として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３９７】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６４ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（ステップａより、５０．７ｇ）の撹拌溶液に、室温で、２−アミノエチルハイドロジェンサルフェート（６０ｇ、４２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＥＡ（５８．８ｍＬ、４２２．８ｍｍｏｌ）が続き、溶液を５０℃で３６時間撹拌した。翌日、固体を濾過で取り除き、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で倍散させ、（２−｛［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）スルホン酸を白色固体として得た（７１．５ｇ）。所望の生成物及び２−アミノエチルハイドロジェンサルフェートの存在。
【０３９８】
ステップｃ：
ＴＨＦ（５０３．３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５．１ｍＬ）中の、（２−｛［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）スルホン酸（ステップｂより、７１．５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（２４．８７ｇ、６２１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を還流させながら５時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、水及びＡｃＯＥｔで希釈した。相が分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２９ｇ）を得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
【０３９９】
ステップｄ：
ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ステップｃより、２９ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（１１５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２５．７５ｇ、１１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を、水及びブラインで洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ５０：５０）して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５、１６．８８ｇ、ｙ＝２３％）を得た。
【０４００】
【表５】
2017527631.tif 000062
【０４０１】
調製例６：１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６）
【０４０２】
【化５６】
2017527631.tif 000063
【０４０３】
ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中の９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５、１６．８８ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１８．４５ｇ、２９２．４１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６７ｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、１１．３ｇ、ｙ＝９０％）を白色のワックスとして得た。
【０４０４】
【表６】
2017527631.tif 000064
【０４０５】
調製例７：１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ７）
【０４０６】
【化５７】
2017527631.tif 000065
【０４０７】
３−フルオロフェノール（３．４ｍＬ、３６．７８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２．０６ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン（１０．０ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２．３４ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃に加熱した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、２．５０ｇ、ｙ＝２２％）を得た。
【０４０８】
【表７】
2017527631.tif 000066
【０４０９】
調製例８：１−ブロモ−２−フェノキシベンゼン（Ｐ８）
【０４１０】
【化５８】
2017527631.tif 000067
【０４１１】
フェノール（１８．５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（５５７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（１２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の添加前に５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃に加熱した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２−フェノキシベンゼン（ｐ８、１７９ｍｇ、ｙ＝３６％）を油として得た。
【０４１２】
【表８】
2017527631.tif 000068
【０４１３】
調製例９：１−ブロモ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ９）
【０４１４】
【化５９】
2017527631.tif 000069
【０４１５】
３−フルオロフェノール（０．１６ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（１１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の添加前に５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を４時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃で振盪させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ９、１３２ｍｇ、ｙ＝２８％）を得た。
【０４１６】
【表９】
2017527631.tif 000070
【０４１７】
調製例１０：３−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｐ１０）
【０４１８】
【化６０】
2017527631.tif 000071
【０４１９】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びＥｔ２Ｏを反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から９０／１０）して、３−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（ｐ１０、０．５２ｇ、ｙ＝７６％）を白色のワックスとして得た。
【０４２０】
【表１０】
2017527631.tif 000072
【０４２１】
調製例１１：１−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヨードベンゼン（Ｐ１１）
【０４２２】
【化６１】
2017527631.tif 000073
【０４２３】
３−フルオロフェノール（０．６８６ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４２５ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジヨードベンゼン（２．５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（４８２ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の添加前に５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、５時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃で振盪させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヨードベンゼン（ｐ１１、５００ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
【０４２４】
【表１１】
2017527631.tif 000074
【０４２５】
調製例１２：１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１２）
【０４２６】
【化６２】
2017527631.tif 000075
【０４２７】
３−フルオロフェノール（０．１７８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（１２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、２時間１５０℃に加熱し、次いで夜通し１００℃で浸透させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで２回精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１２、８３４ｍｇ、ｙ＝２２％）を得た。
【０４２８】
【表１２】
2017527631.tif 000076
【０４２９】
調製例１３：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１３）の混合物
【０４３０】
【化６３】
2017527631.tif 000077
【０４３１】
３−フルオロフェノール（０．３３３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２０６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（９３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を４時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃で振盪させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１３、２８０ｍｇ、ｙ＝２６％）との、約１：１の混合物を得た。
【０４３２】
【表１３】
2017527631.tif 000078
【０４３３】
調製例１４：１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１４）
【０４３４】
【化６４】
2017527631.tif 000079
【０４３５】
３−フルオロフェノール（０．３３３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２０６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、１，５−ジブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、５時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃で浸透させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１４、１４０ｍｇ、ｙ＝１２％）を得た。
【０４３６】
【表１４】
2017527631.tif 000080
【０４３７】
調製例１５：１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１５）
【０４３８】
【化６５】
2017527631.tif 000081
【０４３９】
３−フルオロフェノール（０．１１７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、１，５−ジブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、２時間１５０℃に加熱し、その後夜通し１００℃で振盪させた。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１５、６８ｍｇ、ｙ＝１７％）との、約１：１の混合物を、油として得た。
【０４４０】
【表１５】
2017527631.tif 000082
【０４４１】
調製例１６：１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（Ｐ１６）
【０４４２】
【化６６】
2017527631.tif 000083
【０４４３】
方法Ａ
ＴＥＡ（２．６６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（７３０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（９３２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０４ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と、モレキュラーシーブと、ＤＣＭ（３５ｍＬ）との混合物に添加した。混合物を、夜通し室温で撹拌し、その後セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（ｐ１６、４０ｍｇ、ｙ＝４％）を、無色の油として得た。
【０４４４】
方法Ｂ
ステップａ
３−クロロ過安息香酸（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、ヨードベンゼン（０．３１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．８５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の、室温での緩徐な添加が続く。結果として得られた黄色溶液を、室温で３０分撹拌し、０℃に冷却し、その後フェニルボロン酸（３７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。室温で１５分経った後、粗製反応混合物を、ＳｉＯ２（６ｇ）上にチャージし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で溶出させ、その後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１（１２０ｍＬ）で溶出した。後者の溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加して生成物を沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで更に倍散させた。デカンテーション後、灰色がかった白色の固体を乾燥させて、ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート（１ｇ）を得た。
【０４４５】
ステップｂ
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、ｔＢｕＯＫ（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５分撹拌しながら放置した。ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート（ステップａより、１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏで反応停止させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を留去し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで（溶離液：ペンタン）精製して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（ｐ１６、６９ｍｇ、ｙ＝７６％）を得た。
【０４４６】
【表１６】
2017527631.tif 000084
【０４４７】
調製例１７：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１７）
【０４４８】
【化６７】
2017527631.tif 000085
【０４４９】
方法Ａ
３−フルオロフェノール（０．１０７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、夜通し１００℃に加熱した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１７、１２ｍｇ、ｙ＝３．５％）を油として得た。
【０４５０】
方法Ｂ
ステップａ
３−クロロ過安息香酸（６４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、３−フルオロ−ヨードベンゼン（０．３１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．８５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の室温での緩徐な添加が続く。結果として得られた黄色溶液を、室温で３０分撹拌し、その後０℃に冷却して、３−フルオロ−フェニルボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１５分経った後、粗製反応混合物を、ＳｉＯ２（６ｇ）上にチャージし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で溶出させ、その後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１（１２０ｍＬ）で溶出した。後者の溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加して、生成物を倍散させた。デカンテーション後、淡黄色の固体を乾燥させて、ビス（３−フルオロ−フェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（８２０ｍｇ）を得た。
【０４５１】
ステップｂ
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（９７ｍｇ、１．１ｅｑ）の懸濁液に、３−ブロモ−２−フルオロフェノール（１５０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応を、その温度で１５分撹拌しながら放置した。ビス（３−フルオロ−フェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（ステップａより、３８１ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を、４０℃で１時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏで反応停止させ、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を留去し、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ペンタン）して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１７、１６０ｍｇ、ｙ＝７１％）を得た。
【０４５２】
【表１７】
2017527631.tif 000086
【０４５３】
調製例１８：１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１８）
【０４５４】
【化６８】
2017527631.tif 000087
【０４５５】
３−フルオロフェノール（０．０９９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、夜通し１００℃に加熱した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１８、６１ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。
【０４５６】
【表１８】
2017527631.tif 000088
【０４５７】
調製例１９：１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン及び２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（Ｐ１９）
【０４５８】
【化６９】
2017527631.tif 000089
【０４５９】
３−フルオロフェノール（０．３３３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２０６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の添加前に、５０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、夜通し１００℃に加熱した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：シクロヘキサン）して、１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１９、６５ｍｇ、ｙ＝６％）との混合物を得た。
【０４６０】
【表１９】
2017527631.tif 000090
【０４６１】
調製例２０：３−ブロモ−５−フェノキシベンゾニトリル（Ｐ２０）
【０４６２】
【化７０】
2017527631.tif 000091
【０４６３】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、フェノール（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波装置において、１３５℃、２０分の２サイクルで、加熱した。平行して、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、フェノール（８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波装置において、１６０℃で２０分加熱した。反応を、Ｅｔ２Ｏ及び水で一緒に希釈して、後処理した。相が分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から９５／５）して、３−ブロモ−５−フェノキシベンゾニトリル（ｐ２０、８６ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
【０４６４】
【表２０】
2017527631.tif 000092
【０４６５】
調製例２１：２−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｐ２１）
【０４６６】
【化７１】
2017527631.tif 000093
【０４６７】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びＥｔ２Ｏを反応混合物に添加し、有機相を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から９０／１０）して、２−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（ｐ２１、２２０ｍｇ、ｙ＝３２％）を得た。
【０４６８】
【表２１】
2017527631.tif 000094
【０４６９】
調製例２２：２−ブロモ−１−メチル−４−フェノキシベンゼン（Ｐ２２）
【０４７０】
【化７２】
2017527631.tif 000095
【０４７１】
ＴＥＡ（１．０４５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、３−ブロモ−４−メチルフェノール（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（３６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４０８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と、モレキュラーシーブとの混合物に添加した。混合物を夜通し室温で撹拌し、その後セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ）して、２−ブロモ−１−メチル−４−フェノキシベンゼン（ｐ２２、５２ｍｇ、ｙ＝１３％）を、無色の油として得た。
【０４７２】
【表２２】
2017527631.tif 000096
【０４７３】
調製例２３：３−クロロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（Ｐ２３）
【０４７４】
【化７３】
2017527631.tif 000097
【０４７５】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の、３−フルオロフェノール（０．３１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分撹拌した。３，５−ジクロロピリジン（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を、２日間８０℃に加熱した。混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ  ６％）して、３−クロロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（ｐ２３、１４０ｍｇ、ｙ＝１９％）を、淡黄色の油として得た。
【０４７６】
【表２３】
2017527631.tif 000098
【０４７７】
調製例２４：１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（Ｐ２４）
【０４７８】
【化７４】
2017527631.tif 000099
【０４７９】
撹拌したＴＦＡ（２．２ｍＬ）に、１０℃で、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンの溶液（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の少量ずつの添加が続く。氷浴を取り外し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。混合物を氷中に注ぎ入れ、ＮａＯＨで塩基性化して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（ｐ２４、７４ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。
【０４８０】
【表２４】
2017527631.tif 000100
【０４８１】
実施例１：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１）
【０４８２】
【化７５】
2017527631.tif 000101
【０４８３】
ステップａ
トルエン（５ｍＬ）中の、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液（ｐ４、１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）に、室温で、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１７８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分パージした。最終的に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し１００℃で振盪させた。反応混合物を濃縮し、水を添加して、その後混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから１５％ＥｔＯＡｃ）して、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ）を、黄色の油として得た。
【０４８４】
ステップｂ
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、７７ｍｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して、室温で１時間撹拌しながら放置した。溶媒及びＴＦＡ過剰分を、減圧下で取り除いて、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１、５６．４ｍｇ、ｙ＝２５％）を得た。
【０４８５】
【表２５】
2017527631.tif 000102
【０４８６】
実施例２：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２）
【０４８７】
【化７６】
2017527631.tif 000103
【０４８８】
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１、３４．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを添加した。溶媒を減圧下で取り除いて、残渣をＥｔ２Ｏで倍散させ、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２、３５．６ｍｇ、ｙ＝９４％）を、灰色がかった白色固体として得た。
【０４８９】
【表２６】
2017527631.tif 000104
【０４９０】
実施例３：９−（２−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３）
【０４９１】
【化７７】
2017527631.tif 000105
【０４９２】
標記化合物を、実施例１に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フェノキシベンゼン（ｐ８、９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。９−（２−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３、４ｍｇ、ｙ＝４％）。
【０４９３】
【表２７】
2017527631.tif 000106
【０４９４】
実施例４：９−［２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ４）
【０４９５】
【化７８】
2017527631.tif 000107
【０４９６】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモフェノキシ）−３−フルオロベンゼン（ｐ９、５２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ４、１３ｍｇ、ｙ＝１９％）。
【０４９７】
【表２８】
2017527631.tif 000108
【０４９８】
実施例５：３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ５）
【０４９９】
【化７９】
2017527631.tif 000109
【０５００】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（ｐ１０、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ５、１６ｍｇ、ｙ＝２５％）。
【０５０１】
【表２９】
2017527631.tif 000110
【０５０２】
実施例６：９−（３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ６）
【０５０３】
【化８０】
2017527631.tif 000111
【０５０４】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−フェノキシベンゼン（９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。９−（３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ６、３６ｍｇ、ｙ＝５７％）。
【０５０５】
【表３０】
2017527631.tif 000112
【０５０６】
実施例７：９−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７）
【０５０７】
【化８１】
2017527631.tif 000113
【０５０８】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−（３−ヨードフェノキシ）ベンゼン（ｐ１１、６１．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７、１６ｍｇ、ｙ＝２４％）。
【０５０９】
【表３１】
2017527631.tif 000114
【０５１０】
実施例８：９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８）
【０５１１】
【化８２】
2017527631.tif 000115
【０５１２】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１２、５５．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８、４４ｍｇ、ｙ＝６３％）。
【０５１３】
【表３２】
2017527631.tif 000116
【０５１４】
実施例９：９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ９）
【０５１５】
【化８３】
2017527631.tif 000117
【０５１６】
９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８、３７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１ｅｑ）中の２ＭのＨＣｌを添加した。留去後、９−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ９、３６．６ｍｇ、ｙ＝９０％）を、白色固体として得た。
【０５１７】
【表３３】
2017527631.tif 000118
【０５１８】
実施例１０：９−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１０）
【０５１９】
【化８４】
2017527631.tif 000119
【０５２０】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンとの混合物（ｐ１３、５５．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から得た。９−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１０、１５ｍｇ、ｙ＝２１％）。
【０５２１】
【表３４】
2017527631.tif 000120
【０５２２】
実施例１１：９−［４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１１）
【０５２３】
【化８５】
2017527631.tif 000121
【０５２４】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンとの混合物（ｐ１３、５５．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から得た。９−［４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１１、２１．８ｍｇ、ｙ＝３１％）。
【０５２５】
【表３５】
2017527631.tif 000122
【０５２６】
実施例１２：９−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１２）
【０５２７】
【化８６】
2017527631.tif 000123
【０５２８】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１４、５９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１２、２４ｍｇ、ｙ＝３２％）。
【０５２９】
【表３６】
2017527631.tif 000124
【０５３０】
実施例１３：９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１３）
【０５３１】
【化８７】
2017527631.tif 000125
【０５３２】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンとの混合物（ｐ１５、６８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１３、２０ｍｇ、ｙ＝２７％）。
【０５３３】
【表３７】
2017527631.tif 000126
【０５３４】
実施例１４：９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１４）
【０５３５】
【化８８】
2017527631.tif 000127
【０５３６】
９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１３、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１４、２１ｍｇ、ｙ＝９５％）を得た。
【０５３７】
【表３８】
2017527631.tif 000128
【０５３８】
実施例１５：９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１５）
【０５３９】
【化８９】
2017527631.tif 000129
【０５４０】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンと、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼンとの混合物（ｐ１５、６８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１５、２２ｍｇ、ｙ＝３０％）。
【０５４１】
【表３９】
2017527631.tif 000130
【０５４２】
実施例１６：９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１６）
【０５４３】
【化９０】
2017527631.tif 000131
【０５４４】
９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１５、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−［３，４−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１６、２４ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【０５４５】
【表４０】
2017527631.tif 000132
【０５４６】
実施例１７：９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１７）
【０５４７】
【化９１】
2017527631.tif 000133
【０５４８】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−３−フェノキシベンゼン（ｐ１６、４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１７、２５ｍｇ、ｙ＝４９％）。
【０５４９】
【表４１】
2017527631.tif 000134
【０５５０】
実施例１８：９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１８）
【０５５１】
【化９２】
2017527631.tif 000135
【０５５２】
９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１７、２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ１８、２７ｍｇ、ｙ＝９８％）を得た。
【０５５３】
【表４２】
2017527631.tif 000136
【０５５４】
実施例１９：９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１９）
【０５５５】
【化９３】
2017527631.tif 000137
【０５５６】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、１４４ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１７、１６０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１９、１３９ｍｇ、ｙ＝６９％）。
【０５５７】
【表４３】
2017527631.tif 000138
【０５５８】
実施例２０：９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２０）
【０５５９】
【化９４】
2017527631.tif 000139
【０５６０】
９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ１９、２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２０、２６ｍｇ、ｙ＝９８％）を得た。
【０５６１】
【表４４】
2017527631.tif 000140
【０５６２】
実施例２１：９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２１）
【０５６３】
【化９５】
2017527631.tif 000141
【０５６４】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、５１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１８、６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２１、４４ｍｇ、ｙ＝６０％）。
【０５６５】
【表４５】
2017527631.tif 000142
【０５６６】
実施例２２：９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２２）
【０５６７】
【化９６】
2017527631.tif 000143
【０５６８】
９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２１、４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理して、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−［２，５−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２２、４６ｍｇ、ｙ＝９５％）を得た。
【０５６９】
【表４６】
2017527631.tif 000144
【０５７０】
実施例２３：９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２３）
【０５７１】
【化９７】
2017527631.tif 000145
【０５７２】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、５５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１９、６５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２３、１９ｍｇ、ｙ＝２３％）。
【０５７３】
【表４７】
2017527631.tif 000146
【０５７４】
実施例２４：９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２４）
【０５７５】
【化９８】
2017527631.tif 000147
【０５７６】
９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２３、１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、９−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ２４、２０ｍｇ、ｙ＝９６％）を得た。
【０５７７】
【表４８】
2017527631.tif 000148
【０５７８】
実施例２５：３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２５）
【０５７９】
【化９９】
2017527631.tif 000149
【０５８０】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フェノキシベンゾニトリル（ｐ２０、５３．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２５、４５ｍｇ、ｙ＝６６％）。
【０５８１】
【表４９】
2017527631.tif 000150
【０５８２】
実施例２６：３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２６）
【０５８３】
【化１００】
2017527631.tif 000151
【０５８４】
３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２５、４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑの、２ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、３−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−５−フェノキシベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２６、５１ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【０５８５】
【表５０】
2017527631.tif 000152
【０５８６】
実施例２７：２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２７）
【０５８７】
【化１０１】
2017527631.tif 000153
【０５８８】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−フェノキシベンゾニトリル（ｐ２１、６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２７、８ｍｇ、ｙ＝１１％）。
【０５８９】
【表５１】
2017527631.tif 000154
【０５９０】
実施例２８：２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２８）
【０５９１】
【化１０２】
2017527631.tif 000155
【０５９２】
２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル（Ｅ２７、８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、２ＮのＨＣｌ（０．０１２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−フェノキシベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ２８、８ｍｇ、ｙ＝９０％）を得た。
【０５９３】
【表５２】
2017527631.tif 000156
【０５９４】
実施例２９：９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２９）
【０５９５】
【化１０３】
2017527631.tif 000157
【０５９６】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−メチル−４−フェノキシベンゼン（ｐ２２、５２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製した。９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２９、３５ｍｇ、ｙ＝５２％）。
【０５９７】
【表５３】
2017527631.tif 000158
【０５９８】
実施例３０：９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３０）
【０５９９】
【化１０４】
2017527631.tif 000159
【０６００】
９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２９、３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、２ＮのＨＣｌ（０．０１２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−（２−メチル−５−フェノキシフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３０、３７ｍｇ、ｙ＝９６％）を得た。
【０６０１】
【表５４】
2017527631.tif 000160
【０６０２】
実施例３１：９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３１）
【０６０３】
【化１０５】
2017527631.tif 000161
【０６０４】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（ｐ２３、４４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３１、２４ｍｇ、ｙ＝３６％）。
【０６０５】
【表５５】
2017527631.tif 000162
【０６０６】
実施例３２：９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３２）
【０６０７】
【化１０６】
2017527631.tif 000163
【０６０８】
９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３１、２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、２ＭのＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−［５−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３２、２８ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【０６０９】
【表５６】
2017527631.tif 000164
【０６１０】
実施例３３：９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３３）
【０６１１】
【化１０７】
2017527631.tif 000165
【０６１２】
標記化合物を、実施例１に記載されたものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（ｐ２４、７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から調製した。９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３３、５５ｍｇ、ｙ＝６８％）。
【０６１３】
【表５７】
2017527631.tif 000166
【０６１４】
実施例３４：９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３４）
【０６１５】
【化１０８】
2017527631.tif 000167
【０６１６】
９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３３、５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、２ＭのＨＣｌで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−（３−ベンジルフェニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３４、５９ｍｇ、ｙ＝９７％）を得た。
【０６１７】
【表５８】
2017527631.tif 000168
【０６１８】
調製例２５：９−［３−シアノ−５−（３−フルオロフェノキシ）−４−メチルフェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２５）
【０６１９】
【化１０９】
2017527631.tif 000169
【０６２０】
ステップａ
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波装置において、それぞれ１２０℃、２０分の３サイクル及び１３０℃、３０分の３サイクルで加熱した。エーテル及び水を加え、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ９５／５）して、５−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル（２７ｍｇ）を得た。
【０６２１】
ステップｂ
密封したガラス瓶中の、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の、５−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル（ステップａより、２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６に従って調製、５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で加熱し、夜通し振盪させた。追加の量の１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ）を添加し、反応温度を１１５℃にし、混合物を更に４８時間振盪させた。エーテル及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から９０／１０）して、９−［３−シアノ−５−（３−フルオロフェノキシ）−４−メチルフェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２５、１１ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
【０６２２】
【表５９】
2017527631.tif 000170
【０６２３】
実施例３５：３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ３５）
【０６２４】
【化１１０】
2017527631.tif 000171
【０６２５】
ステップａ
ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の、９−［３−シアノ−５−（３−フルオロフェノキシ）−４−メチルフェニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２５、１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．０５２ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で取り出し、有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル（６ｍｇ）を得た。
【０６２６】
ステップｂ
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル（ステップａより、６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（０．０２１ｍＬ）中の、２ＭのＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、３−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−５−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ベンゾニトリル（Ｅ３５、６ｍｇ、ｙ＝６２％）を得た。
【０６２７】
【表６０】
2017527631.tif 000172
【０６２８】
調製例２６：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（Ｐ２６）
【０６２９】
【化１１１】
2017527631.tif 000173
【０６３０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピリジン（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と３フルオロフェノール（０．１７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２４時間振盪させた。反応混合物を１０３℃に加熱し、更に２４時間振盪させた。エーテル及び水を反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、類似の調製例からの粗製物と合わせ、ＮＨカラムにおけるＦＣ（溶離液：Ｃｙ）で精製して、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（ｐ２６、３１０ｍｇ、ｙ＝５９％）を、無色の油として得た。
【０６３１】
【表６１】
2017527631.tif 000174
【０６３２】
調製例２７：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｐ２７）
【０６３３】
【化１１２】
2017527631.tif 000175
【０６３４】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と３フルオロフェノール（０．０７４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を夜通し９０℃で振盪させた。エーテル及び水を反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐ２７、２２６ｍｇ、ｙ＝８８％）を、無色の油として得た。
【０６３５】
【表６２】
2017527631.tif 000176
【０６３６】
調製例２８：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ２８）
【０６３７】
【化１１３】
2017527631.tif 000177
【０６３８】
密封したガラス瓶中の、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（０．０５３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３６時間撹拌した。エーテル及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−カルボニトリル（ｐ２８、１２８ｍｇ、ｙ＝８８％）を得た。
【０６３９】
【表６３】
2017527631.tif 000178
【０６４０】
調製例２９：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル及び６−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｐ２９）
【０６４１】
【化１１４】
2017527631.tif 000179
【０６４２】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェノール（２８μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃に加熱して、その温度で２時間振盪させた。混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）して、２つの位置異性体、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルと６−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルとの混合物（ｐ２９、５３ｍｇ、ｙ＝５４％）を得た。
【０６４３】
【表６４】
2017527631.tif 000180
【０６４４】
調製例３０：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン（Ｐ３０）
【０６４５】
【化１１５】
2017527631.tif 000181
【０６４６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（０．１６６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）と、ｔＢｕＯＫ（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間加熱した。
【０６４７】
室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５）して、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン（ｐ３０、３４０ｍｇ、ｙ＝８９％）を、白色固体として得た。
【０６４８】
【表６５】
2017527631.tif 000182
【０６４９】
調製例３１：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（Ｐ３１）
【０６５０】
【化１１６】
2017527631.tif 000183
【０６５１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（３３２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェノール（２０２μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、その温度で夜通し振盪させた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（ｐ３１、２６５ｍｇ、ｙ＝５２％）を、黄色がかったワックスとして得た。
【０６５２】
【表６６】
2017527631.tif 000184
【０６５３】
調製例３２：２−クロロ−４−メチル−６−フェノキシピリミジン（Ｐ３２）
【０６５４】
【化１１７】
2017527631.tif 000185
【０６５５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、フェノール（８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。
【０６５６】
室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ６：４）して、２−クロロ−４−メチル−６−フェノキシピリミジンを、淡黄色の油（ｐ３２、１９７ｍｇ、ｙ＝９５％）として得た。
【０６５７】
【表６７】
2017527631.tif 000186
【０６５８】
調製例３３：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン（Ｐ３３）
【０６５９】
【化１１８】
2017527631.tif 000187
【０６６０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン３６３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェノール（２０２μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、その温度で２時間振盪させた。混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジンを、白色固体（ｐ３３、４１３ｍｇ、ｙ＝７８％）として得た。
【０６６１】
【表６８】
2017527631.tif 000188
【０６６２】
調製例３４：２−クロロ−４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン（Ｐ３４）
【０６６３】
【化１１９】
2017527631.tif 000189
【０６６４】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とｍ−クレゾール（０．０５８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びエーテルを、反応混合物に添加して、有機相を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−クロロ−４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン（ｐ３４、１０８ｍｇ、ｙ＝８３％）を、淡黄色の油として得た。
【０６６５】
【表６９】
2017527631.tif 000190
【０６６６】
調製例３５：３−［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｐ３５）
【０６６７】
【化１２０】
2017527631.tif 000191
【０６６８】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と３−シアノフェノール（６６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びエーテルを反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、３−［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（ｐ３５、１２０ｍｇ、ｙ＝８８％）を得た。
【０６６９】
【表７０】
2017527631.tif 000192
【０６７０】
調製例３６：２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（Ｐ３６）
【０６７１】
【化１２１】
2017527631.tif 000193
【０６７２】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．０７１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びエーテルを反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（ｐ３６、１５８ｍｇ、ｙ＝９４％）を得た。
【０６７３】
【表７１】
2017527631.tif 000194
【０６７４】
調製例３７：２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン（Ｐ３７）
【０６７５】
【化１２２】
2017527631.tif 000195
【０６７６】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０６７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。エーテル及び水を反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。この物質を、シリカゲルにおけるＦＣで（溶離液：ＣｙからＣｙ／Ｅ  ９２／８）精製して、２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン（ｐ３７、７３ｍｇ、ｙ＝４６％）を、無色の油として得た。
【０６７７】
【表７２】
2017527631.tif 000196
【０６７８】
調製例３８：２−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン（Ｐ３８）
【０６７９】
【化１２３】
2017527631.tif 000197
【０６８０】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、３，５ジフルオロフェノール（９５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）して、２−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ３８、１５０ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。白色固体として
【表７３】
2017527631.tif 000198
【０６８１】
調製例３９：２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（Ｐ３９）
【０６８２】
【化１２４】
2017527631.tif 000199
【０６８３】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と３−メトキシフェノール（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びエーテルを、反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ９０／１０）して、２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ３９、１１４ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。
【０６８４】
【表７４】
2017527631.tif 000200
【０６８５】
調製例４０：２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン（Ｐ４０）
【０６８６】
【化１２５】
2017527631.tif 000201
【０６８７】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３６３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びｏ−クレゾール（２４１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ８／２）して、２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン（ｐ４０、４６８ｍｇ、ｙ＝８９％）を得た。
【０６８８】
【表７５】
2017527631.tif 000202
【０６８９】
調製例４１：２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（Ｐ４１）
【０６９０】
【化１２６】
2017527631.tif 000203
【０６９１】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３６３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びグアヤコール（２４５μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、その温度で２時間振盪させた。その後、それを室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ９／１）して、２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ４１、３６０ｍｇ、ｙ＝６４％）を、白色固体として得た。
【０６９２】
【表７６】
2017527631.tif 000204
【０６９３】
調製例４２：２−クロロ−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン（Ｐ４２）
【０６９４】
【化１２７】
2017527631.tif 000205
【０６９５】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−オール（７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。水及びＥＡを、反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を類似の調製例からの組成物と合わせ、シリカゲルにおけるＦＣで（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ２０／８０）精製して、２−クロロ−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン（ｐ４２、１０９ｍｇ）を得た。
【０６９６】
【表７７】
2017527631.tif 000206
【０６９７】
調製例４３：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン（Ｐ４３）
【０６９８】
【化１２８】
2017527631.tif 000207
【０６９９】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（０．２７７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジンを灰色がかった白色の固体（ｐ４３、６９０ｍｇ、ｙ＝９４％）として得た。
【０７００】
【表７８】
2017527631.tif 000208
【０７０１】
調製例４４：２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４４）
【０７０２】
【化１２９】
2017527631.tif 000209
【０７０３】
６−（トリフルオロメチル）ウラシル（３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）と、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌し、その後０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン及び砕氷を、結果として得られた混合物に添加し、その後、ＣＯ２の発生が停止するまで、ＮａＨＣＯ３を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥させ、３５℃未満の浴温度で、減圧下で慎重に濃縮して、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、３．２ｇ、ｙ＝８８％）を、更なる精製なしに次の段階で使用される、淡黄色の油として得た。
【０７０４】
【表７９】
2017527631.tif 000210
【０７０５】
調製例４５：２−クロロ−４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４５）
【０７０６】
【化１３０】
2017527631.tif 000211
【０７０７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、フェノール（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５）して、２−クロロ−４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４５、１２０ｍｇ、ｙ＝７３％）を、淡黄色の油として得た。
【０７０８】
【表８０】
2017527631.tif 000212
【０７０９】
調製例４６：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４６）
【０７１０】
【化１３１】
2017527631.tif 000213
【０７１１】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（０．７５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で２０分加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ９／１）して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、２．２６ｇ、ｙ＝９４％）を、淡黄色の油として得た。
【０７１２】
【表８１】
2017527631.tif 000214
【０７１３】
調製例４７：２−クロロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４７）
【０７１４】
【化１３２】
2017527631.tif 000215
【０７１５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４４、１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、２−フルオロフェノール（０．０４９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５）して、２−クロロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４７、１１５ｍｇ、ｙ＝６５％）を、淡黄色の油として得た。
【０７１６】
【表８２】
2017527631.tif 000216
【０７１７】
調製例４８：２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ４８）
【０７１８】
【化１３３】
2017527631.tif 000217
【０７１９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（６１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）して、２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４８、１１０ｍｇ、ｙ＝６５％）を、淡黄色の油として得た。
【０７２０】
【表８３】
2017527631.tif 000218
【０７２１】
調製例４９：３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（Ｐ４９）
【０７２２】
【化１３４】
2017527631.tif 000219
【０７２３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、３−シアノフェノール（１１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、残渣をｃＨｅｘで倍散して、３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（ｐ４９、２５７ｍｇ、ｙ＝９３％）を、白色固体として得た。
【０７２４】
【表８４】
2017527631.tif 000220
【０７２５】
調製例５０：２−クロロ−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｐ５０）
【０７２６】
【化１３５】
2017527631.tif 000221
【０７２７】
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４４、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、２，５−ジヒドロチオフェン−２−オン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。エーテル及び水を反応混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ９２／８）して、２−クロロ−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ５０、６６ｍｇ、粗製物質）を得た。
【０７２８】
【表８５】
2017527631.tif 000222
【０７２９】
調製例５１：４−ベンジル−２，６−ジクロロピリミジン（Ｐ５１）
【０７３０】
【化１３６】
2017527631.tif 000223
【０７３１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン（９３６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の、１Ｍのベンジルマグネシウムクロライドを、−７８℃で滴加した。反応を、２０℃まで３時間かけて温めた。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加して、生成物を有機相において２度抽出し、それを乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ９０／１０）して、４−ベンジル−２，６−ジクロロピリミジン（ｐ５１、１．１ｇ、ｙ＝９２％）を淡黄色の油として得た。
【０７３２】
【表８６】
2017527631.tif 000224
【０７３３】
調製例５２：４−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシピリミジン（Ｐ５２）
【０７３４】
【化１３７】
2017527631.tif 000225
【０７３５】
鉱物油（２５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）中のＮａＨ６０％分散液を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、３０分撹拌して、その後ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した４−ベンジル−２，６−ジクロロピリミジン（ｐ５１、１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。結果として得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出し、それを乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ９０／１０）して、４−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシピリミジン（ｐ５２、１１０ｍｇ、ｙ＝７５％）を、白色固体として得た。
【０７３６】
【表８７】
2017527631.tif 000226
【０７３７】
調製例５３：２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（Ｐ５３）
【０７３８】
【化１３８】
2017527631.tif 000227
【０７３９】
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（０．０２３ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／２）して、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボニトリルを、淡黄色の油（ｐ５３、５４ｍｇ、ｙ＝７５％）として得た。
【０７４０】
【表８８】
2017527631.tif 000228
【０７４１】
調製例５４：２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン（Ｐ５４）
【０７４２】
【化１３９】
2017527631.tif 000229
【０７４３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ／トルエン（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム塩化物複合体１Ｍ溶液に滴下し、５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出して、乾燥させた。留去後、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＤＣＭ）して、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン（ｐ５４、４０ｍｇ、ｙ＝１０％）を、白色固体として得た。
【０７４４】
【表８９】
2017527631.tif 000230
【０７４５】
調製例５５：２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン及び４−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン（Ｐ５５）
【０７４６】
【化１４０】
2017527631.tif 000231
【０７４７】
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン（ｐ５４、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、３フルオロフェノール（０．０１４ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）して、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン及び４−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジンを、位置異性体の混合物として、灰色がかった白色の固体（ｐ５５、５４ｍｇ、ｙ＝定量的）として得た。
【０７４８】
【表９０】
2017527631.tif 000232
【０７４９】
調製例５６：２−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（Ｐ５６）
【０７５０】
【化１４１】
2017527631.tif 000233
【０７５１】
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリミジン（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）と、３−フルオロフェノール（０．０１２ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。その後ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）して、２−クロロ−４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（ｐ５６、３８ｍｇ、ｙ＝定量的）を、黄色の油として得た。
【０７５２】
【表９１】
2017527631.tif 000234
【０７５３】
調製例５７：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５７）
【０７５４】
【化１４２】
2017527631.tif 000235
【０７５５】
密封した容器中の、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン（ｐ２６、４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で加熱し、２．５時間この温度で振盪させた。その後、混合物を１００℃で４８時間振盪させた。室温まで冷ました後、Ｅｔ２Ｏ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から８０／２０）して、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５７、１９ｍｇ、ｙ＝２０％）を得た。
【０７５６】
【表９２】
2017527631.tif 000236
【０７５７】
調製例５８：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５８）
【０７５８】
【化１４３】
2017527631.tif 000237
【０７５９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝９０℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（ｐ２７、６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５８、７５ｍｇ、ｙ＝６４％）。
【０７６０】
【表９３】
2017527631.tif 000238
【０７６１】
調製例５９：９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５９）
【０７６２】
【化１４４】
2017527631.tif 000239
【０７６３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝８０℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−カルボニトリル（ｐ２８、１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５９、８２ｍｇ、ｙ＝６７％）。
【０７６４】
【表９４】
2017527631.tif 000240
【０７６５】
調製例６０：９−［５−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６０）
【０７６６】
【化１４５】
2017527631.tif 000241
【０７６７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルと、６−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルとの混合物（ｐ２９、５３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［５−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６０、２７ｍｇ、ｙ＝３６％）。
【０７６８】
【表９５】
2017527631.tif 000242
【０７６９】
調製例６１：９−［３−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６１）
【０７７０】
【化１４６】
2017527631.tif 000243
【０７７１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び、２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルと、６−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルとの混合物（ｐ２９、５３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［３−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６１、１１ｍｇ、ｙ＝１５％）。
【０７７２】
【表９６】
2017527631.tif 000244
【０７７３】
調製例６２：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６２）
【０７７４】
【化１４７】
2017527631.tif 000245
【０７７５】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン（ｐ３０、４４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６２、３７ｍｇ、ｙ＝４２％）。
【０７７６】
【表９７】
2017527631.tif 000246
【０７７７】
調製例６３：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６３）
【０７７８】
【化１４８】
2017527631.tif 000247
【０７７９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（ｐ３１、４４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６３、３８ｍｇ、ｙ＝４２％）。
【０７８０】
【表９８】
2017527631.tif 000248
【０７８１】
調製例６４：９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６４）
【０７８２】
【化１４９】
2017527631.tif 000249
【０７８３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−フェノキシピリミジン（ｐ３２、４４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６４、５３ｍｇ、ｙ＝６２％）。
【０７８４】
【表９９】
2017527631.tif 000250
【０７８５】
調製例６５：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６５）
【０７８６】
【化１５０】
2017527631.tif 000251
【０７８７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ３３、４７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６５、４５ｍｇ、ｙ＝５０％）。
【０７８８】
【表１００】
2017527631.tif 000252
【０７８９】
調製例６６：９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６６）
【０７９０】
【化１５１】
2017527631.tif 000253
【０７９１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝９０℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン（ｐ３４、５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６６、５１ｍｇ、ｙ＝５４％）。
【０７９２】
【表１０１】
2017527631.tif 000254
【０７９３】
調製例６７：９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６７）
【０７９４】
【化１５２】
2017527631.tif 000255
【０７９５】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝３時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−［（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（ｐ３５、５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６７、４７ｍｇ、ｙ＝４８％）。
【０７９６】
【表１０２】
2017527631.tif 000256
【０７９７】
調製例６８：９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６８）
【０７９８】
【化１５３】
2017527631.tif 000257
【０７９９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝３時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（ｐ３６、８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６８、５６ｍｇ、ｙ＝４６％）。
【０８００】
【表１０３】
2017527631.tif 000258
【０８０１】
調製例６９：９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６９）
【０８０２】
【化１５４】
2017527631.tif 000259
【０８０３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝９０℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン（ｐ３７、６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６９、６０ｍｇ、ｙ＝５６％）。
【０８０４】
【表１０４】
2017527631.tif 000260
【０８０５】
調製例７０：９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７０）
【０８０６】
【化１５５】
2017527631.tif 000261
【０８０７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝３時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ３９、４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７０、５９ｍｇ、ｙ＝７３％）。
【０８０８】
【表１０５】
2017527631.tif 000262
【０８０９】
調製例７１：９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７１）
【０８１０】
【化１５６】
2017527631.tif 000263
【０８１１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ３８、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７１、４０ｍｇ、ｙ＝４３％）。
【０８１２】
【表１０６】
2017527631.tif 000264
【０８１３】
調製例７２：９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７２）
【０８１４】
【化１５７】
2017527631.tif 000265
【０８１５】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１．５時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン（ｐ４０、５５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７２、３３ｍｇ、ｙ＝３７％）。
【０８１６】
【表１０７】
2017527631.tif 000266
【０８１７】
調製例７３：９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７３）
【０８１８】
【化１５８】
2017527631.tif 000267
【０８１９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１．５時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン（ｐ４１、４９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から縫製した。９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７３、６０ｍｇ、ｙ＝６５％）。
【０８２０】
【表１０８】
2017527631.tif 000268
【０８２１】
調製例７４：９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７４）
【０８２２】
【化１５９】
2017527631.tif 000269
【０８２３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝３時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン（ｐ４２、５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７４、４４ｍｇ、ｙ＝４７％）。
【０８２４】
【表１０９】
2017527631.tif 000270
【０８２５】
調製例７５：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７５）
【０８２６】
【化１６０】
2017527631.tif 000271
【０８２７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン（ｐ４３、４７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７５、４３ｍｇ、ｙ＝４８％）。
【０８２８】
【表１１０】
2017527631.tif 000272
【０８２９】
調製例７６：９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７６）
【０８３０】
【化１６１】
2017527631.tif 000273
【０８３１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４５、５３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７６、７５ｍｇ、ｙ＝７７％）。
【０８３２】
【表１１１】
2017527631.tif 000274
【０８３３】
調製例７７：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７７）
【０８３４】
【化１６２】
2017527631.tif 000275
【０８３５】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、１６０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、１８２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７７、２８０ｍｇ、ｙ＝８７％）。
【０８３６】
【表１１２】
2017527631.tif 000276
【０８３７】
調製例７８：９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７８）
【０８３８】
【化１６３】
2017527631.tif 000277
【０８３９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４７、５７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７８、６０ｍｇ、ｙ＝６０％）。
【０８４０】
【表１１３】
2017527631.tif 000278
【０８４１】
調製例７９：９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７９）
【０８４２】
【化１６４】
2017527631.tif 000279
【０８４３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝２時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４８、５７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７９、７９ｍｇ、ｙ＝７９％）。
【０８４４】
【表１１４】
2017527631.tif 000280
【０８４５】
調製例８０：９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８０）
【０８４６】
【化１６５】
2017527631.tif 000281
【０８４７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（ｐ４９、５９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８０、５６ｍｇ、ｙ＝５５％）。
【０８４８】
【表１１５】
2017527631.tif 000282
【０８４９】
調製例８１：９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８１）
【０８５０】
【化１６６】
2017527631.tif 000283
【０８５１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝８０℃、ｔ＝１８時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ５０、６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８１、１２ｍｇ、ｙ＝１５％）。
【０８５２】
【表１１６】
2017527631.tif 000284
【０８５３】
調製例８２：９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８２）
【０８５４】
【化１６７】
2017527631.tif 000285
【０８５５】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び４−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシピリミジン（ｐ５１、６９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製した。９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８２、５５ｍｇ、ｙ＝６７％）。
【０８５６】
【表１１７】
2017527631.tif 000286
【０８５７】
調製例８３：９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８３）
【０８５８】
【化１６８】
2017527631.tif 000287
【０８５９】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボニトリル（ｐ５３、５４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８３、５２ｍｇ、ｙ＝５６％）。
【０８６０】
【表１１８】
2017527631.tif 000288
【０８６１】
調製例８４：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８４）
【０８６２】
【化１６９】
2017527631.tif 000289
【０８６３】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジンと、４−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジンとの混合物（ｐ５５、５４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８４、４８ｍｇ、ｙ＝５０％）。
【０８６４】
【表１１９】
2017527631.tif 000290
【０８６５】
調製例８５：９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８５）
【０８６６】
【化１７０】
2017527631.tif 000291
【０８６７】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジンと、４−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジンとの混合物（ｐ５５、５４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８５、２４ｍｇ、ｙ＝２５％）。
【０８６８】
【表１２０】
2017527631.tif 000292
【０８６９】
調製例８６：９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８６）
【０８７０】
【化１７１】
2017527631.tif 000293
【０８７１】
標記化合物を、調製例５７（Ｔ＝１００℃、ｔ＝１時間）に記載されるものと類似した様式で、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びクロロ−４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（ｐ５６、３８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８６、３８ｍｇ、ｙ＝５９％）。
【０８７２】
【表１２１】
2017527631.tif 000294
【０８７３】
実施例３６：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３６）
【０８７４】
【化１７２】
2017527631.tif 000295
【０８７５】
ステップａ
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ５７、１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、室温で、ＴＦＡ（０．０９８ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で取り出し、有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１１ｍｇ）を得た。
【０８７６】
ステップｂ
９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（０．０１６ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３６、１１ｍｇ、ｙ＝６７％）を得た。
【０８７７】
【表１２２】
2017527631.tif 000296
【０８７８】
実施例３７：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３７）
【０８７９】
【化１７３】
2017527631.tif 000297
【０８８０】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５８、７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ３７、１８ｍｇ、ｙ＝２７％）。
【０８８１】
【表１２３】
2017527631.tif 000298
【０８８２】
実施例３８：２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３８）
【０８８３】
【化１７４】
2017527631.tif 000299
【０８８４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５９、８２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から調製した。２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３８、２８ｍｇ、ｙ＝３９％）。
【０８８５】
【表１２４】
2017527631.tif 000300
【０８８６】
実施例３９：２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３９）
【０８８７】
【化１７５】
2017527631.tif 000301
【０８８８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［５−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６０、２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。２−（３−フルオロフェノキシ）−６−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３９、２０ｍｇ、ｙ＝８４％）。
【０８８９】
【表１２５】
2017527631.tif 000302
【０８９０】
実施例４０：６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ４０）
【０８９１】
【化１７６】
2017527631.tif 000303
【０８９２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［３−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６１、１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から調製した。６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ４０、９ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０８９３】
【表１２６】
2017527631.tif 000304
【０８９４】
実施例４１：９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４１）
【０８９５】
【化１７７】
2017527631.tif 000305
【０８９６】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６２、３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。９−［６−（３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４１、３０ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０８９７】
【表１２７】
2017527631.tif 000306
【０８９８】
実施例４２：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４２）
【０８９９】
【化１７８】
2017527631.tif 000307
【０９００】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６３、３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４２、３１ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０９０１】
【表１２８】
2017527631.tif 000308
【０９０２】
実施例４３：９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４３）
【０９０３】
【化１７９】
2017527631.tif 000309
【０９０４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６４、５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。９−（４−メチル−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４３、４７ｍｇ、ｙ＝定量的）。
【０９０５】
【表１２９】
2017527631.tif 000310
【０９０６】
実施例４４：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４４）
【０９０７】
【化１８０】
2017527631.tif 000311
【０９０８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６５、４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４４、３８ｍｇ、ｙ＝９８％）。
【０９０９】
【表１３０】
2017527631.tif 000312
【０９１０】
実施例４５：９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４５）
【０９１１】
【化１８１】
2017527631.tif 000313
【０９１２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６６、５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４５、４１ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０９１３】
【表１３１】
2017527631.tif 000314
【０９１４】
実施例４６：３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ４６）
【０９１５】
【化１８２】
2017527631.tif 000315
【０９１６】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６７、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。３−［（６−メチル−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ４６、４２ｍｇ、ｙ＝定量的）。
【０９１７】
【表１３２】
2017527631.tif 000316
【０９１８】
実施例４７：９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４７）
【０９１９】
【化１８３】
2017527631.tif 000317
【０９２０】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６８、５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４７、４５ｍｇ、ｙ＝８９％）。
【０９２１】
【表１３３】
2017527631.tif 000318
【０９２２】
実施例４８：９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４８）
【０９２３】
【化１８４】
2017527631.tif 000319
【０９２４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６９、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。９−｛４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４８、４４ｍｇ、ｙ＝８２％）。
【０９２５】
【表１３４】
2017527631.tif 000320
【０９２６】
実施例４９：９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４９）
【０９２７】
【化１８５】
2017527631.tif 000321
【０９２８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７０、５９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ４９、４９ｍｇ、ｙ＝９６％）。
【０９２９】
【表１３５】
2017527631.tif 000322
【０９３０】
実施例５０：９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５０）
【０９３１】
【化１８６】
2017527631.tif 000323
【０９３２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７１、４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５０、４９ｍｇ、ｙ＝９２％）。
【０９３３】
【表１３６】
2017527631.tif 000324
【０９３４】
実施例５１：９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５１）
【０９３５】
【化１８７】
2017527631.tif 000325
【０９３６】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７２、３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５１、２５ｍｇ、ｙ＝９１％）。
【０９３７】
【表１３７】
2017527631.tif 000326
【０９３８】
実施例５２：９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５２）
【０９３９】
【化１８８】
2017527631.tif 000327
【０９４０】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７３、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５２、１１ｍｇ、ｙ＝２０％）。
【０９４１】
【表１３８】
2017527631.tif 000328
【０９４２】
実施例５３：９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５３）
【０９４３】
【化１８９】
2017527631.tif 000329
【０９４４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７４、４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５３、３２ｍｇ、ｙ＝８５％）。
【０９４５】
【表１３９】
2017527631.tif 000330
【０９４６】
実施例５４：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５４）
【０９４７】
【化１９０】
2017527631.tif 000331
【０９４８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７５、４３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５４、３７ｍｇ、ｙ＝定量的）。
【０９４９】
【表１４０】
2017527631.tif 000332
【０９５０】
実施例５５：９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５５）
【０９５１】
【化１９１】
2017527631.tif 000333
【０９５２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７６、７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−フェノキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５５、５１ｍｇ、ｙ＝８５％）。
【０９５３】
【表１４１】
2017527631.tif 000334
【０９５４】
実施例５６：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５６）
【０９５５】
【化１９２】
2017527631.tif 000335
【０９５６】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７７、３２５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５６、２８０ｍｇ、ｙ＝９８％）。
【０９５７】
【表１４２】
2017527631.tif 000336
【０９５８】
実施例５７：９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５７）
【０９５９】
【化１９３】
2017527631.tif 000337
【０９６０】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７８、６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（２−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５７、４７ｍｇ、ｙ＝８９％）。
【０９６１】
【表１４３】
2017527631.tif 000338
【０９６２】
実施例５８：９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５８）
【０９６３】
【化１９４】
2017527631.tif 000339
【０９６４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７９、７９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ５８、５５ｍｇ、ｙ＝７９％）。
【０９６５】
【表１４４】
2017527631.tif 000340
【０９６６】
実施例５９：３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ５９）
【０９６７】
【化１９５】
2017527631.tif 000341
【０９６８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−シアノフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８０、５６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から調製した。３−［（２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ５９、４８ｍｇ、ｙ＝９８％）。
【０９６９】
【表１４５】
2017527631.tif 000342
【０９７０】
実施例６０：９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６０）
【０９７１】
【化１９６】
2017527631.tif 000343
【０９７２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８１、１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（チオフェン−２−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６０、９ｍｇ、ｙ＝８６％）。
【０９７３】
【表１４６】
2017527631.tif 000344
【０９７４】
実施例６１：９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６１）
【０９７５】
【化１９７】
2017527631.tif 000345
【０９７６】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８２、５５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から調製した。９−（４−ベンジル−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６１、４６ｍｇ、ｙ＝９８％）。
【０９７７】
【表１４７】
2017527631.tif 000346
【０９７８】
実施例６２：６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ６２）
【０９７９】
【化１９８】
2017527631.tif 000347
【０９８０】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−シアノ−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８３、５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。６−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝ピリミジン−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ６２、４１ｍｇ、ｙ＝９２％）。
【０９８１】
【表１４８】
2017527631.tif 000348
【０９８２】
実施例６３：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６３）
【０９８３】
【化１９９】
2017527631.tif 000349
【０９８４】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８４、４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６３、４０ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０９８５】
【表１４９】
2017527631.tif 000350
【０９８６】
実施例６４：９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６４）
【０９８７】
【化２００】
2017527631.tif 000351
【０９８８】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８５、２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から調製した。９−［２−（３−フルオロフェノキシ）−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６４、２０ｍｇ、ｙ＝９５％）。
【０９８９】
【表１５０】
2017527631.tif 000352
【０９９０】
実施例６５：９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６５）
【０９９１】
【化２０１】
2017527631.tif 000353
【０９９２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８６、３８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６５、６ｍｇ、ｙ＝１８％）。
【０９９３】
【表１５１】
2017527631.tif 000354
【０９９４】
調製例８７：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８７）
【０９９５】
【化２０２】
2017527631.tif 000355
【０９９６】
ステップａ
３−フルオロフェノール（０．０２３ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５０．１３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合し、２時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相を、ブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）して、２つの位置異性体と出発材料（６５ｍｇ）との混合物を得た。
【０９９７】
ステップｂ
ステップａからの混合物（６２ｍｇ）、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合し、２時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を、ブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、留去した。粗製物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから１０％  ＥｔＯＡｃ）して、所望の化合物と塩素付加の類似体との混合物（３０ｍｇ）を得た。
【０９９８】
ステップｃ
３−フルオロフェノール（７μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ステップｂからの混合物（３０ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（１３．５４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合し、１２時間室温で撹拌した。その後、更に２ｅｑのＫ２ＣＯ３を添加して、反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、留去した。粗製物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８７、２０ｍｇ、ｙ＝１７％）を、無色の油として得た。
【０９９９】
【表１５２】
2017527631.tif 000356
【１０００】
実施例６６：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６６）
【１００１】
【化２０３】
2017527631.tif 000357
【１００２】
標記化合物を、実施例３６に記載されるものと類似した様式で、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８７、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から調製した。９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−メトキシピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６６、１５ｍｇ、ｙ＝８５％）。
【１００３】
【表１５３】
2017527631.tif 000358
【１００４】
調製例８８：９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ８８）
【１００５】
【化２０４】
2017527631.tif 000359
【１００６】
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ８８、５８ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。
【１００７】
【表１５４】
2017527631.tif 000360
【１００８】
調製例８９：９−ベンジル−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ８９）
【１００９】
【化２０５】
2017527631.tif 000361
【１０１０】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ８８、５８ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）精製して、９−ベンジル−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ８９、８５ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。
【１０１１】
【表１５５】
2017527631.tif 000362
【１０１２】
実施例６７：４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６７）
【１０１３】
【化２０６】
2017527631.tif 000363
【１０１４】
ステップａ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、９−ベンジル−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ８９、８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を還流させながら１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（８ｍｇ）を得た。
【１０１５】
ステップｂ
４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（８ｍｇ）を、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（０．００１ｍＬ）中の、２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空下で濃縮し、白色固体をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、４−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６７、８ｍｇ、ｙ＝１０％）を得た。
【１０１６】
【表１５６】
2017527631.tif 000364
【１０１７】
調製例９０：１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（Ｐ９０）
【１０１８】
【化２０７】
2017527631.tif 000365
【１０１９】
ステップａ：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ２、６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下において、鉱物油（１．６ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）中の、ＮａＨ６０％分散液を、少量ずつ添加し、その後氷浴を取り外した。室温で１時間経った後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。相が分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（５．７ｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【１０２０】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（２２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．３２４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（ｐ９０、１９８ｍｇ、粗製物質）を得た。
【１０２１】
【表１５７】
2017527631.tif 000366
【１０２２】
実施例６８：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（Ｅ６８）
【１０２３】
【化２０８】
2017527631.tif 000367
【１０２４】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（ｐ９０、１９８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、２３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間振盪させた。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０）して、その後シリカゲルにおけるＦＣで更に精製（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ  １００％）して、固体を得て、それをＥｔ２Ｏで倍散し、高真空下で１時間乾燥させ、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（Ｅ６８、１２ｍｇ、ｙ＝２．４％）を得た。
【１０２５】
【表１５８】
2017527631.tif 000368
【１０２６】
調製例９１：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセトアミド（Ｐ９１）
【１０２７】
【化２０９】
2017527631.tif 000369
【１０２８】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の、４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（ｐ１、０．９２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．５４ｍＬ．４．１８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＥＡ及び水で処理し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセトアミド（ｐ９１、１．５９ｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【１０２９】
【表１５９】
2017527631.tif 000370
【１０３０】
調製例９２：９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（Ｐ９２）
【１０３１】
【化２１０】
2017527631.tif 000371
【１０３２】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセトアミド（ｐ９１、１．３９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後反応混合物を７０℃に加熱して、その温度で１時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥＡを添加した。有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４）して、９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（ｐ９２、０．５８ｇ、ｙ＝５３％）を、白色の発泡体として得た。
【１０３３】
【表１６０】
2017527631.tif 000372
【１０３４】
調製例９３：９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ９３）
【１０３５】
【化２１１】
2017527631.tif 000373
【１０３６】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ複合体の２Ｍの溶液を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（ｐ９２、０．４７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。反応混合物を６０℃で、窒素下で１時間加熱した。混合物を、メタノール（４５ｍＬ）の慎重な滴加によって反応停止させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を、その後添加して、混合物を７０℃で４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ９３、０．２４ｇ、ｙ＝５３％）を得た。
【１０３７】
【表１６１】
2017527631.tif 000374
【１０３８】
調製例９４：９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９４）
【１０３９】
【化２１２】
2017527631.tif 000375
【１０４０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの撹拌溶液（ｐ９３、２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、濃縮ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、その後乾燥させ、減圧下で濃縮して９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９４、３５０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【１０４１】
【表１６２】
2017527631.tif 000376
【１０４２】
調製例９５：２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９５）
【１０４３】
【化２１３】
2017527631.tif 000377
【１０４４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９４、３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３４６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を室温で添加して、その後混合物を環流させながら１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭで取り出し、有機物溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９５、２００ｍｇ、ｙ＝８０％）を得た。
【１０４５】
【表１６３】
2017527631.tif 000378
【１０４６】
調製例９６：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９６）
【１０４７】
【化２１４】
2017527631.tif 000379
【１０４８】
トルエン（２．５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９５、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＯＮａ（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、室温で、窒素／真空の３サイクルに供し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で夜通し撹拌した。その後、反応混合物を室温に到達させ、ＥＡ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ８０／２０）して、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９６、６１ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
【１０４９】
【表１６４】
2017527631.tif 000380
【１０５０】
実施例６９：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６９）
【１０５１】
【化２１５】
2017527631.tif 000381
【１０５２】
ステップａ
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９６、６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２８ｍＬ）を添加して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で溶出して、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０ｍｇ）を得た。
【１０５３】
ステップｂ
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ステップａより、４０ｍｇ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を滴下した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ６９、４１ｍｇ、ｙ＝７６％）を得た。
【１０５４】
【表１６５】
2017527631.tif 000382
【１０５５】
調製例９７：２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９７）
【１０５６】
【化２１６】
2017527631.tif 000383
【１０５７】
ＡＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９５、６０ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ８５／１５）して、２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９７、６０ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
【１０５８】
【表１６６】
2017527631.tif 000384
【１０５９】
実施例７０：２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ７０）
【１０６０】
【化２１７】
2017527631.tif 000385
【１０６１】
ステップａ
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９７、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加して、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で溶出して、２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４４ｍｇ）を得た。
【１０６２】
ステップｂ
２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ステップａより、４４ｍｇ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を滴下した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をエーテルで倍散させ、真空下で乾燥させて、２，２−ジフルオロ−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ７０、４４ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。
【１０６３】
【表１６７】
2017527631.tif 000386
【１０６４】
調製例９８：４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（Ｐ９８）
【１０６５】
【化２１８】
2017527631.tif 000387
【１０６６】
ブロモホルム（１．７４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５／５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４ピペリドン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で７２時間激しく撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を廃棄した。水性相を氷浴で冷却し、２０％ＨＣｌを用いてｐＨを１に調整した。結果として得られた沈殿物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機物溶液を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカカートリッジを通して、ＥｔＯＡｃで溶出することで濾過した。留去後、結果として得られた固体を、高温のｎ−ヘキサンで倍散した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ｐ９８、６５０ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
【１０６７】
【表１６８】
2017527631.tif 000388
【１０６８】
調製例９９：５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９９）
【１０６９】
【化２１９】
2017527631.tif 000389
【１０７０】
ステップａ：
４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ｐ９８、６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、トルエン／メタノールの混合物（１５／１０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴で冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン（２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、その後反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加した。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ留去して、４−メチル４−ブロモピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ）を、無色の油として得た。
【１０７１】
ステップｂ：
２−アミノ−エタンチオール（２３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。ＫＯＨ（２３２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−ブロモピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（ステップａより、６７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を還流させながら４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭで再溶解させ、１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。その後、有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ）して、５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９９、１００ｍｇ、ｙ＝１７％）を、白色固体として得た。
【１０７２】
【表１６９】
2017527631.tif 000390
【１０７３】
調製例１００：１，１，５−トリオキソ−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１００）
【１０７４】
【化２２０】
2017527631.tif 000391
【１０７５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９９、２３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（３５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水及びＤＣＭをその後添加し、相が分離し、有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）して、１，１，５−トリオキソ−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１００、２３０ｍｇ、ｙ＝８８％）を、白色固体として得た。
【１０７６】
【表１７０】
2017527631.tif 000392
【１０７７】
調製例１０１：１，１−ジオキソ−１λ｝−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０１）
【１０７８】
【化２２１】
2017527631.tif 000393
【１０７９】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、１，１，５−トリオキソ−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１００、２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中のボランＴＨＦ複合体１Ｍを添加した。結果として得られた溶液を、５０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を滴下して、反応を反応停止させた。溶液を、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、１，１−ジオキソ−１λ｝−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０１、２２０ｍｇ、粗製物質）を、無色の油として得た。精製なしに使用した。
【１０８０】
【表１７１】
2017527631.tif 000394
【１０８１】
調製例１０２：４−ベンジル−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｐ１０２）
【１０８２】
【化２２２】
2017527631.tif 000395
【１０８３】
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、１，１−ジオキソ−１λ｝−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０１、２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で夜通し撹拌しながら放置した。更に１ｅｑのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止させ、その後相が分離し、水性相をＤＣＭで２度逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、４−ベンジル−１，１−ジオキソ−１λ｝−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３３ｍｇ）を得た。
【１０８４】
ステップｂ：
４−ベンジル−１，１−ジオキソ−１λ｝−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、２３３ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、４−ベンジル−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（ｐ１０２、１６０ｍｇ、ｙ＝７５％）を、白色固体として得た。
【１０８５】
【表１７２】
2017527631.tif 000396
【１０８６】
調製例１０３：４−ベンジル−９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｐ１０３）
【１０８７】
【化２２３】
2017527631.tif 000397
【１０８８】
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（ｐ１０２、１６０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中で混合し、その後アルゴンを１０分間泡立たせた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で夜通し撹拌した。混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、４−ベンジル−９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（ｐ１０３、１２３ｍｇ、ｙ＝４４％）を、灰色がかった白色の固体として得た。
【１０８９】
【表１７３】
2017527631.tif 000398
【１０９０】
実施例７１：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｅ７１）
【１０９１】
【化２２４】
2017527631.tif 000399
【１０９２】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の、４−ベンジル−９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（ｐ１０３、１２３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２圧力（１ａｔｍ）下で、室温で１時間撹拌した。その後、更にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を同じ条件で更に１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＭのＮＨ３で溶出した。留去後、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｅ７１、７６ｍｇ、ｙ＝７５％）を、白色固体として得た。
【１０９３】
【表１７４】
2017527631.tif 000400
【１０９４】
調製例１０４：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１，５−トリオン（Ｐ１０４）
【１０９５】
【化２２５】
2017527631.tif 000401
【１０９６】
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、１，１，５−トリオキソ−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液（ｐ１００、４０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＮのＮＨ３で溶出した。留去後、１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１，５−トリオンを、灰色がかった白色の固体（２４ｍｇ）として得た。
【１０９７】
ステップｂ：
１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１，５−トリオン（ステップａより、２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、３２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、生成物を有機相において抽出し、それを乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１，５−トリオン（ｐ１０４、２８ｍｇ、ｙ＝４２％）を、白色固体として得た。
【表１７５】
2017527631.tif 000402
【１０９８】
実施例７２：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｅ７２）
【１０９９】
【化２２６】
2017527631.tif 000403
【１１００】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１，５−トリオン（ｐ１０４、２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のボランＴＨＦ複合体１Ｍ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、還流させながら１６時間撹拌した。その後、それを氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下した。溶液を５０℃で２時間撹拌し、その後室温まで冷却した。ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、溶液に少量ずつ添加し、混合物を夜通し室温で撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃにおいて抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、留去した。残渣を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１λ６−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，１−ジオン（Ｅ７２、８．４ｍｇ、ｙ＝３１％）を、白色固体として得た。
【１１０１】
【表１７６】
2017527631.tif 000404
【１１０２】
調製例１０５：４−アミノ−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０５）
【１１０３】
【化２２７】
2017527631.tif 000405
【１１０４】
２８％のＮＨ４ＯＨ（１１ｍＬ）中の、ＭｅＮＯ２（１．４ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、結果として得られた反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。白色の材料をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で溶出して、４−アミノ−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０５、１．９９ｇ、ｙ＝３８％）を得た。
【１１０５】
【表１７７】
2017527631.tif 000406
【１１０６】
調製例１０６：４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０６）
【１１０７】
【化２２８】
2017527631.tif 000407
【１１０８】
ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の、４−アミノ−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１０５、１．８９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）に、水（１６ｍＬ）中の、ＮａＯＨの溶液（０．４１ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を０℃に冷却して、クロロギ酸ベンジル（１．８７ｍＬ、１３．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ８０／２０）して、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０６、２．２１ｇ、ｙ＝７７％）を得た。
【１１０９】
【表１７８】
2017527631.tif 000408
【１１１０】
調製例１０７：４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０７）
【１１１１】
【化２２９】
2017527631.tif 000409
【１１１２】
ステップａ：
乾燥ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０６、１．９６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、窒素雰囲気下及び−５℃で、ＮａＢＨ４（０．９４ｇ、２４．９１ｍｍｏｌ）を１０分以内に少量ずつ添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、セライトのパッドを通して濾過することによって、反応停止させた。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭで取り出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮して、４−（アミノメチル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ）を得て、これをそのまま使用した。
【１１１３】
ステップｂ：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、４−（アミノメチル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、１．４８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１３ｍＬ）との撹拌溶液に、０℃で、エチル２−ブロモ酢酸（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥＡで希釈した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０７、０．８８ｇ、ｙ＝３９％）を得た。
【１１１４】
【表１７９】
2017527631.tif 000410
【１１１５】
調製例１０８：２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０８）
【１１１６】
【化２３０】
2017527631.tif 000411
【１１１７】
ｉ−ＰｒＯＨ（２８ｍＬ）中の、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１０７、０．８８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（０．７５ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を室温で添加して、その後混合物を環流させながら２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭで取り出し、有機物溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０８、０．３７ｇ、ｙ＝５１％）を得た。
【１１１８】
【表１８０】
2017527631.tif 000412
【１１１９】
実施例７３：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｅ７３）
【１１２０】
【化２３１】
2017527631.tif 000413
【１１２１】
ステップａ：
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の、２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１０８、１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（０．０５５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で夜通し撹拌しながら放置した。更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を夜通し室温で撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４）して、４−ベンジル−２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、未反応の２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ）との混合物を得た。
【１１２２】
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、ステップａからの混合物（９６ｍｇ）に、室温で、ＴＦＡ（０．５３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填し、（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出させる）、４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オンと、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（３２ｍｇ）との混合物を得て、これをそのまま使用した。
【１１２３】
ステップｃ
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、ステップｂ（３２ｍｇ）からの混合物、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、４３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１００℃で加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温で冷却した後、エーテル及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９０／１０）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｅ７３、１０ｍｇ、ｙ＝５％）を得た。
【１１２４】
【表１８１】
2017527631.tif 000414
【１１２５】
調製例１０９：４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０９）
【１１２６】
【化２３２】
2017527631.tif 000415
【１１２７】
ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の、１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ベンズアルデヒド（０．０７７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（０．０５２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、その後に添加し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びＤＣＭを添加することによって後処理した。有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０９、２８０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得て、これをそのまま使用した。
【１１２８】
【表１８２】
2017527631.tif 000416
【１１２９】
調製例１１０：４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１１０）
【１１３０】
【化２３３】
2017527631.tif 000417
【１１３１】
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の、４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０９、２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．７９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出した）して、４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１０、１４３ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。
【１１３２】
【表１８３】
2017527631.tif 000418
【１１３３】
調製例１１１：４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１１１）
【１１３４】
【化２３４】
2017527631.tif 000419
【１１３５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、４−ベンジル−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１０、１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、１４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で加熱して、１．５時間この温度で撹拌した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）して、４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１１、１７５ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。
【１１３６】
【表１８４】
2017527631.tif 000420
【１１３７】
実施例７４：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７４）
【１１３８】
【化２３５】
2017527631.tif 000421
【１１３９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１１、１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を室温で添加して、その後混合物を環流させながら２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１，４，９トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７４、１９ｍｇ、ｙ＝１３％）を得た。
【１１４０】
【表１８５】
2017527631.tif 000422
【１１４１】
調製例１１２：４−ベンジル−２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１１２）
【１１４２】
【化２３６】
2017527631.tif 000423
【１１４３】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の、２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０８、７２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．３０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、酢酸（０．１８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（９０５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、その後添加し、結果として得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、濃縮重炭酸ナトリウム溶液及びＤＣＭを添加することによって後処理した。有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９８／２）して、４−ベンジル−２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１１２、７６０ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。
【１１４４】
【表１８６】
2017527631.tif 000424
【１１４５】
調製例１１３：４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｐ１１３）
【１１４６】
【化２３７】
2017527631.tif 000425
【１１４７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ベンジル−２−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１１２、７６０ｍｇ、２．１１）に、室温で、ＴＦＡ（２．４２ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨで取り出し、ＳＣＸカートリッジに装填してＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、ＭｅＯＨ及び２ＮのＮＨ３で溶出させて、４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ｐ１１３、５００ｍｇ、ｙ＝９１％）を得た。
【１１４８】
【表１８７】
2017527631.tif 000426
【１１４９】
調製例１１４：４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１１４）
【１１５０】
【化２３８】
2017527631.tif 000427
【１１５１】
ＴＨＦ（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４２Ｍの溶液を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ｐ１１３、５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴加し、その後、混合物を環流させ、この温度で８時間撹拌した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間、撹拌しながら放置し、その後これを濾過して、固体をＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１４、４１０ｍｇ、ｙ＝８６％）を得た。
【１１５２】
【表１８８】
2017527631.tif 000428
【１１５３】
調製例１１５：４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１１５）
【１１５４】
【化２３９】
2017527631.tif 000429
【１１５５】
ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中の、４−ベンジル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１４、１９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、２１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃に加熱し、２．５時間この温度で撹拌した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を反応混合物に添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で留去した。粗生成物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９７／３）して、その後更にＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から４０／６０）して、４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１１５、１６７ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
【１１５６】
【表１８９】
2017527631.tif 000430
【１１５７】
実施例７５：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７５）
【１１５８】
【化２４０】
2017527631.tif 000431
【１１５９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−ベンジル−９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンの溶液（ｐ１１５、１６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（１２３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９８／２）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７５、４６ｍｇ、ｙ＝３４％）を得た。
【１１６０】
【表１９０】
2017527631.tif 000432
【１１６１】
実施例７６：３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン（Ｅ７６）
【１１６２】
【化２４１】
2017527631.tif 000433
【１１６３】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、生成物を有機相において抽出した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から０／１００）して、３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン（Ｅ７６、１４０ｍｇ、ｙ＝３１％）を、白色固体として得た。
【１１６４】
【表１９１】
2017527631.tif 000434
【１１６５】
調製例１１６：７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン（Ｐ１１６）
【１１６６】
【化２４２】
2017527631.tif 000435
【１１６７】
ＴＨＦ（１．６４ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４２Ｍの溶液を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の、７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−１２−オン（４３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加して、その後混合物を５２時間還流させた。撹拌反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間、撹拌しながら放置し、その後濾過して、固体をＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン（ｐ１１６、２１５ｍｇ、粗製物質）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【１１６８】
【表１９２】
2017527631.tif 000436
【１１６９】
実施例７７：３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン（Ｅ７７）
【１１７０】
【化２４３】
2017527631.tif 000437
【１１７１】
ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中の、７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン（ｐ１１６、２１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、３０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃で加熱して、この温度で２時間撹拌した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで２回精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９７／３）して、３−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−７−メチル−３，７，１１−トリアザスピロ［５．６］ドデカン（Ｅ７７、１０ｍｇ、ｙ＝２％）を得た。
【１１７２】
【表１９３】
2017527631.tif 000438
【１１７３】
調製例１１７：（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（Ｐ１１７）
【１１７４】
【化２４４】
2017527631.tif 000439
【１１７５】
ＴＨＦ（４．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４溶液２Ｍを、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、その後氷浴を除去し、混合物を２時間還流させた。撹拌反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間、撹拌しながら放置して、その後濾過して、固体をＤＣＭで洗浄して、溶媒を減圧下で濃縮して、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（ｐ１１７、０．３５ｇ、ｙ＝７４％）を得た。
【１１７６】
【表１９４】
2017527631.tif 000440
【１１７７】
調製例１１８：Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−２−クロロアセトアミド（Ｐ１１８）
【１１７８】
【化２４５】
2017527631.tif 000441
【１１７９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（ｐ１１７、０．３５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０９１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後混合物を０℃にし、クロロアセチルクロライド（０．１３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、磁気的に激しく撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）して、Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−２−クロロアセトアミド（ｐ１１８、０．２５ｇ、ｙ＝５３％）を得た。
【１１８０】
【表１９５】
2017527631.tif 000442
【１１８１】
調製例１１９：９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｐ１１９）
【１１８２】
【化２４６】
2017527631.tif 000443
【１１８３】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、Ｎ−［１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−２−クロロアセトアミド（ｐ１１８、２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（１８９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、結果として得られた反応混合物を、室温で１．５時間、撹拌しながら放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３で溶出した）して、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ｐ１１９、１９０ｍｇ、ｙ＝８７％）を得た。
【１１８４】
【表１９６】
2017527631.tif 000444
【１１８５】
調製例１２０：９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１２０）
【１１８６】
【化２４７】
2017527631.tif 000445
【１１８７】
ＴＨＦ（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４２Ｍを、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ｐ１１９、０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、氷浴を取り外し、その後混合物を環流するまで２時間加熱した。撹拌反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間、撹拌しながら放置し、その後これを濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１２０、０．１８ｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【１１８８】
【表１９７】
2017527631.tif 000446
【１１８９】
調製例１２１：９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２１）
【１１９０】
【化２４８】
2017527631.tif 000447
【１１９１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１２０、１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。氷浴を取り外して、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２１、７５ｍｇ、ｙ＝２９％）を得た。
【１１９２】
【表１９８】
2017527631.tif 000448
【１１９３】
調製例１２２：４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２２）
【１１９４】
【化２４９】
2017527631.tif 000449
【１１９５】
ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の、９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１２１、７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２９ｍｇ）を、室温で添加して、その後混合物を、還流下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去して、４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２２、４５ｍｇ、ｙ＝８０％）を得た。
【１１９６】
【表１９９】
2017527631.tif 000450
【１１９７】
調製例１２３：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２３）
【１１９８】
【化２５０】
2017527631.tif 000451
【１１９９】
ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の、４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２２、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温で冷却した後、ＥＡ及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ８３／１７）して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２３、５９ｍｇ、ｙ＝６４％）を得た。
【１２００】
【表２００】
2017527631.tif 000452
【１２０１】
実施例７８：９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ７８）
【１２０２】
【化２５１】
2017527631.tif 000453
【１２０３】
ステップａ
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２３、５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及び重炭酸ナトリウム飽和溶液で取り出し、有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０ｍｇ）を得た。
【１２０４】
ステップｂ
９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０ｍｇ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（０．０４８ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をペンタンで倍散させ、真空下で乾燥させて、９−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（Ｅ７８、３７ｍｇ、ｙ＝７５％）を得た。
【１２０５】
【表２０１】
2017527631.tif 000454
【１２０６】
調製例１２４：４−エチル４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２４）
【１２０７】
【化２５２】
2017527631.tif 000455
【１２０８】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（４．３９ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下において、ＬＤＡ（ヘキサン中１．５Ｍ溶液、２３ｍＬ、３４．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として得られた暗橙色の溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。３−ブロモプロパンニトリル（２ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで反応混合物を４．５時間かけて−３０℃に到達させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥＡを、反応混合物に添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７５／２５）して、４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ１２４、２．１２ｇ、ｙ＝４０％）を淡黄色の油として得た。
【１２０９】
【表２０２】
2017527631.tif 000456
【１２１０】
調製例１２５：１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２５）
【１２１１】
【化２５３】
2017527631.tif 000457
【１２１２】
ステップａ：
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ１２４、３．９１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）、及びＰｔＯ２（０．５７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ（Ｐａｒｒ）内において５．５ａｔｍで、機械的に激しく撹拌しながら夜通し室温で水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮して、４−（３−アミノプロピル）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（３．６１ｇ）を得た。
【１２１３】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０／５ｍＬ）中の、４−（３−アミノプロピル）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ステップａより、３．６１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中の、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．４５ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、夜通し５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、その後、有機溶媒を除去するために、これを減圧下で濃縮し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２５、１．４９ｇ、ｙ＝４４％）を、白色固体として得た。
【１２１４】
【表２０３】
2017527631.tif 000458
【１２１５】
調製例１２６：２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン塩酸塩（Ｐ１２６）
【１２１６】
【化２５４】
2017527631.tif 000459
【１２１７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の、１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２５、５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２．３ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン塩酸塩（ｐ１２６、３８０ｍｇ、ｙ＝７３％）を得た。
【１２１８】
【表２０４】
2017527631.tif 000460
【１２１９】
調製例１２７：９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｐ１２７）
【１２２０】
【化２５５】
2017527631.tif 000461
【１２２１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン塩酸塩（ｐ１２６、３２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で夜通し撹拌しながら放置した。その後、更に１ｅｑのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で更に１時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止させ、その後相が分離し、水性相をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ｐ１２７、３５１ｍｇ、ｙ＝８７％）を白色固体として得た。
【１２２２】
【表２０５】
2017527631.tif 000462
【１２２３】
調製例１２８：９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１２８）
【１２２４】
【化２５６】
2017527631.tif 000463
【１２２５】
ＴＨＦ（２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４１Ｍを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オンの溶液（ｐ１２７、３５１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、その後混合物を１時間還流させ、−２０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を室温で１０分間撹拌したまま放置し、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濃縮した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから７０％  ＡｃＯＥｔ）して、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１２８、２１０ｍｇ、ｙ＝６３％）を、無色の油として得た。
【１２２６】
【表２０６】
2017527631.tif 000464
【１２２７】
調製例１２９：９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１２９）
【１２２８】
【化２５７】
2017527631.tif 000465
【１２２９】
９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１２８、１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に室温で溶解させ、その後０℃で冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（４２．２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（８９．３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２９、１００ｍｇ、ｙ＝７１％）を、無色の油として得た。
【１２３０】
【表２０７】
2017527631.tif 000466
【１２３１】
調製例１３０：２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３０）
【１２３２】
【化２５８】
2017527631.tif 000467
【１２３３】
水素雰囲気下において、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１２９、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、更に１ｅｑのＰｄ／Ｃを添加し、混合物を、水素雰囲気下において、同じ条件で更に５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３０、７０ｍｇ、ｙ＝９５％）を、無色の油として得た。
【１２３４】
【表２０８】
2017527631.tif 000468
【１２３５】
調製例１３１：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３１）
【１２３６】
【化２５９】
2017527631.tif 000469
【１２３７】
トルエン（１．５ｍＬ）中の、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３１、７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（１．５ｍＬ）中の、ＢＩＮＡＰ（１７．１２ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、８３．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、アルゴンを１０分間パージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１１５℃で夜通し撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、その後混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で取り除いて、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙＡｃＯＥｔ  ９０／１０）して、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３１、４６ｍｇ  ｙ＝３５％）を、黄色の油として得た。
【１２３８】
【表２０９】
2017527631.tif 000470
【１２３９】
実施例７９：９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７９）
【１２４０】
【化２６０】
2017527631.tif 000471
【１２４１】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３１、４６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨ中の１ＭのＮＨ３で溶出し、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ７９、１４．４ｍｇ、ｙ＝３９％）を、黄色の油として得た。
【１２４２】
【表２１０】
2017527631.tif 000472
【１２４３】
調製例１３２：９−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１３２）
【１２４４】
【化２６１】
2017527631.tif 000473
【１２４５】
トルエン（２ｍＬ）中の、９−ベンジル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１２８、１１０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、トルエン（２ｍＬ）中の、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１３６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１１５℃で夜通し撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で取り除いて、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ５０／５０）して、９−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１３２、６５ｍｇ、ｙ＝３１％）を得た。
【１２４６】
【表２１１】
2017527631.tif 000474
【１２４７】
実施例８０：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８０）
【１２４８】
【化２６２】
2017527631.tif 000475
【１２４９】
クロロギ酸１−クロロエチル（０．０１５ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、９−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１３２、６５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。溶液を、還流させながら２時間撹拌し、その後溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で再溶解し、夜通し灌流した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭで溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８０、１６．５ｍｇ、ｙ＝３２％）を黄色の油として得た
【１２５０】
【表２１２】
2017527631.tif 000476
【１２５１】
調製例１３３：２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｐ１３３）
【１２５２】
【化２６３】
2017527631.tif 000477
【１２５３】
トルエン中の、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（２ｍＬ）中の１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１０７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを２０分間泡立たせ、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．７ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＭのＮＨ３で溶出し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ５０／５０）して、２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１３３、３４．９ｍｇ、ｙ＝２１％）を、黄色の油として得た。
【１２５４】
【表２１３】
2017527631.tif 000478
【１２５５】
実施例８１：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８１）
【１２５６】
【化２６４】
2017527631.tif 000479
【１２５７】
水素雰囲気下において、２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（ｐ１３３、３４．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．１９ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、更にＰｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、混合物を同じ条件下で夜通し撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＦＣシリカゲルによって精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔｏＡｃ  ５０：５０）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８１、１７．１ｍｇ、ｙ＝６１％）を、無色の油として得た。
【１２５８】
【表２１４】
2017527631.tif 000480
【１２５９】
実施例８２：３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８２）
【１２６０】
【化２６５】
2017527631.tif 000481
【１２６１】
ステップａ：
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１１９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２．２ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で混合して、アルゴンを２０分間泡立たせた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で夜通し撹拌した。混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ＦＣシリカゲルで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）して、９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ）を、黄色の油として得た。
【１２６２】
ステップｂ：
９−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理して、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の留去後、残渣をＳＣＸに装填してＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＮのＮＨ３で溶出した。粗製物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶媒の留去後、３−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ８２、３３．３ｍｇ、ｙ＝２２％）を得た。
【１２６３】
【表２１５】
2017527631.tif 000482
【１２６４】
調製例１３４：５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ１３４）
【１２６５】
【化２６６】
2017527631.tif 000483
【１２６６】
ＮａＨ（６０％、０．５９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．７６ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）との氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１０分間かけて添加した。結果として得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３４、２．１０ｇ、ｙ＝９７％）を得、これをそのまま使用した。
【１２６７】
【表２１６】
2017527631.tif 000484
【１２６８】
調製例１３５：３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（Ｐ１３５）
【１２６９】
【化２６７】
2017527631.tif 000485
【１２７０】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の、５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３４、２．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液（２５ｍＬ）を少量ずつ添加した。５分後、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。
【１２７１】
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨで取り出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９５／５で溶出）して、３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（ｐ１３５、０．９４ｇ、ｙ＝４１％）を、茶色の油として得た。
【１２７２】
【表２１７】
2017527631.tif 000486
【１２７３】
調製例１３６：Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（Ｐ１３６）
【１２７４】
【化２６８】
2017527631.tif 000487
【１２７５】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（ｐ１３５、０．８４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）を添加し、その後ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（０．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。反応混合物を室温に到達させ、その温度で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９５／５で溶出）して、Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ１３６、０．３３ｇ、ｙ＝２８．７％）を得た。
【１２７６】
【表２１８】
2017527631.tif 000488
【１２７７】
調製例１３７：２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｐ１３７）
【１２７８】
【化２６９】
2017527631.tif 000489
【１２７９】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ１３６、２２０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱物油（６２．２５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ６０％分散液を、０℃で、窒素雰囲気下において、少量ずつ添加し、その後氷浴を取り外した。室温で２時間経った後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ１３７、１５８ｍｇ、粗製物質）を無色の油として得た。
【１２８０】
【表２１９】
2017527631.tif 000490
【１２８１】
調製例１３８：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１３８）
【１２８２】
【化２７０】
2017527631.tif 000491
【１２８３】
ステップａ
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４１Ｍ（０．６６４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オンの溶液（ｐ１３７、１０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、０℃で添加し、その後混合物を４０分間還流させ、−２０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を室温で３０分間撹拌したまま放置し、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、粗製物質をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の、ＮＨ３２Ｍで溶出し、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（８４ｍｇ）を得た。
【１２８４】
ステップｂ
２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（ステップａより、８４ｍｇ）を、室温でＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁佐させ、その後０℃まで冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の、Ｂｏｃ２Ｏ（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ）を油として得て、これを精製無しに次のステップにおいて使用した。
【１２８５】
ステップｃ
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ステップｂから、１１７ｍｇ）に、ギ酸アンモニウム（１３３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ）を、無色の油として得た。
【１２８６】
ステップｄ
６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップｃより、７４ｍｇ）、１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１４４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、トルエン乾燥（２．３ｍＬ）中で混合し、その後アルゴンを１分間発泡させ、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で夜通し撹拌した。その後、更に９ｍｇの酢酸Ｐｄ（ＩＩ）を添加し、混合物を１００℃で更に３時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３８、２３ｍｇ、ｙ＝１１％）を、黄色の油として得た。
【１２８７】
【表２２０】
2017527631.tif 000492
【１２８８】
実施例８３：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ８３）
【１２８９】
【化２７１】
2017527631.tif 000493
【１２９０】
ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１３８、２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＭのＮＨ３で溶出し、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ８３、５．４ｍｇ、ｙ＝３０％）を得た。
【１２９１】
【表２２１】
2017527631.tif 000494
【１２９２】
調製例１３９：７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ１３９）
【１２９３】
【化２７２】
2017527631.tif 000495
【１２９４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．５３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で夜通し撹拌しながら放置した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、その後相が分離し、水性相をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから５０％ＡｃＯＥｔ）して、７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１３９、８９０ｍｇ、ｙ＝６９％）を、白色固体として得た。
【１２９５】
【表２２２】
2017527631.tif 000496
【１２９６】
調製例１４０：７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｐ１４０）
【１２９７】
【化２７３】
2017527631.tif 000497
【１２９８】
ＴＨＦ（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４！Ｍの溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの溶液（ｐ１３９、８９０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）に、室温で添加し、その後混合物を１時間還流させた。反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、その後混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、溶媒を留去した。粗製物質を、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１４０、７７０ｍｇ、ｙ＝９２％）無色の油として得た。
【１２９９】
【表２２３】
2017527631.tif 000498
【１３００】
調製例１４１：７−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｐ１４１）
【１３０１】
【化２７４】
2017527631.tif 000499
【１３０２】
トルエン（２ｍＬ）中の、１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１３１．６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、アルゴンを３０分間パージした。その後ＢＩＮＡＰ（２７．０２ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３．４１ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンのパージを更に２０分間続け、最終的に、トルエン（２ｍＬ）中の、７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカンの溶液（ｐ１４０、１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で、１１５℃で夜通し撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから１０％  ＡｃＯＥｔ）して、７−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１４１、１６０ｍｇ、ｙ＝８１％）を、黄色の油として得た。
【１３０３】
【表２２４】
2017527631.tif 000500
【１３０４】
実施例８４：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ８４）
【１３０５】
【化２７５】
2017527631.tif 000501
【１３０６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、７−ベンジル−２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカンの溶液（ｐ１４１、１６０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（１３４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ）を室温で添加して、その後混合物を、還流させながら１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから１０％  ＡｃＯＥｔ）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ８４、４２ｍｇ、ｙ＝３３％）を、無色の油として得た。
【１３０７】
【表２２５】
2017527631.tif 000502
【１３０８】
調製例１４２：３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（Ｐ１４２）
【１３０９】
【化２７６】
2017527631.tif 000503
【１３１０】
ＴＥＡ（１７．６７ｍＬ、１２６．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩（８．１８ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を０℃まで冷却し、次いでクロロギ酸ベンジル（６．９３ｍＬ、４８．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１４２、５．３０ｇ、ｙ＝４３％）を、橙色の油として得た。
【１３１１】
【表２２６】
2017527631.tif 000504
【１３１２】
調製例１４３：３−メチル４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（Ｐ１４３）
【１３１３】
【化２７７】
2017527631.tif 000505
【１３１４】
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の、３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１４２、５．３０ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油（０．８７３ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）中の、ＮａＨ６０％分散液を、０℃で添加した。室温で１時間激しく撹拌した後、臭化アリル（１．６２ｍＬ、１８．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の添加によって停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）して、３−メチル４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１４３、４．７ｇ、ｙ＝７８％）を得た。
【１３１５】
【表２２７】
2017527631.tif 000506
【１３１６】
調製例１４４：６−メチル６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（Ｐ１４４）
【１３１７】
【化２７８】
2017527631.tif 000507
【１３１８】
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の、３−メチル４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１４３、４．７０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．９１ｍＬ、１４１．９０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、還流させながら１６時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、水で洗浄した。相が分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−メチル６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（ｐ１４４、４．９０ｇ、ｙ＝９２％）を、無色の油として得た。
【１３１９】
【表２２８】
2017527631.tif 000508
【１３２０】
調製例１４５：６−メチル６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（Ｐ１４５）
【１３２１】
【化２７９】
2017527631.tif 000509
【１３２２】
６−メチル６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（ｐ１４４、４．９０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２５＋２５ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、水中のＯｓＯ４４％の溶液（３ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し、結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（６．９８ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と、Ｅｔ２Ｏ（３回×５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）して、６−メチル６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（ｐ１４５、２．９５ｇ、ｙ＝６０％）を、無色の油として得た。
【１３２３】
【表２２９】
2017527631.tif 000510
【１３２４】
調製例１４６：８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ１４６）
【１３２５】
【化２８０】
2017527631.tif 000511
【１３２６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、６−メチル６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル（ｐ１４５、２．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．１１ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．３１ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ４０／６０）して、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１４６、２．６０ｇ、ｙ＝７６％）を、無色の油として得た。
【１３２７】
【表２３０】
2017527631.tif 000512
【１３２８】
調製例１４７：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（Ｐ１４７）
【１３２９】
【化２８１】
2017527631.tif 000513
【１３３０】
水素雰囲気下において、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１４６、２．６０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４１２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、混合物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ１４７、１．８０ｇ、ｙ＝定量的）を、無色の油として得た。
【１３３１】
【表２３１】
2017527631.tif 000514
【１３３２】
調製例１４８：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｐ１４８）
【１３３３】
【化２８２】
2017527631.tif 000515
【１３３４】
ＴＨＦ（４．４５ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４２Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オンの溶液（ｐ１４７、１．８０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）に添加し、その後混合物を６５℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１４８、１．６０ｇ、ｙ＝９３％）を得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【１３３５】
【表２３２】
2017527631.tif 000516
【１３３６】
調製例１４９：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１４９）
【１３３７】
【化２８３】
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【１３３８】
８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１４８、１．６０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中に、室温で溶解させ、その後０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（０．５７２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１４９、２．２５ｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【１３３９】
【表２３３】
2017527631.tif 000518
【１３４０】
調製例１５０：１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５０）
【１３４１】
【化２８４】
2017527631.tif 000519
【１３４２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１４９、２．２５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．１９ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５０、１．５６ｇ、ｙ＝９０％）を、無色の油として得た。
【１３４３】
【表２３４】
2017527631.tif 000520
【１３４４】
実施例８５：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８５）
【１３４５】
【化２８５】
2017527631.tif 000521
【１３４６】
ステップａ
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５０、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（１．８８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で混合した。アルゴンを２０分間泡立たせ、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で夜通し加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）して、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ）を、黄色の油として得た。
【１３４７】
ステップｂ
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、１３３ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。１時間室温で撹拌した後、溶媒を留去し、粗製油をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＮのＮＨ３で溶出して、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８５、１０４ｍｇ、ｙ＝１８％）を、黄色の油として得た。
【１３４８】
【表２３５】
2017527631.tif 000522
【１３４９】
調製例１５１：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ１５１）
【１３５０】
【化２８６】
2017527631.tif 000523
【１３５１】
ＴＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８５、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．０４１ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＭのＮＨ３で溶出して、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１５１、１１１ｍｇ、ｙ＝８４％）を、白色の発泡体として得た。
【１３５２】
【表２３６】
2017527631.tif 000524
【１３５３】
実施例８６：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８６）
【１３５４】
【化２８７】
2017527631.tif 000525
【１３５５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジルの溶液（ｐ１５１、１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、７０％のＨＣｌＯ４（０．２０ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを約９に調節し、その後生成物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０／２０）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８６、１４．８ｍｇ、ｙ＝２０％）を、淡黄色の油として得た。
【１３５６】
【表２３７】
2017527631.tif 000526
【１３５７】
調製例１５２：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５２）
【１３５８】
【化２８８】
2017527631.tif 000527
【１３５９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５０、３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温で冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加して、相を分離させた。有機相を乾燥させ、留去して、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）して、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５２、２１２ｍｇ、ｙ＝３８％）を、白色の発泡体として得た。
【１３６０】
【表２３８】
2017527631.tif 000528
【１３６１】
実施例８７：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８７）
【１３６２】
【化２８９】
2017527631.tif 000529
【１３６３】
ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１５２、２１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
【１３６４】
溶媒を真空中で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＭのＮＨ３で溶出した。留去後、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８７、１７０ｍｇ、ｙ＝９８％）を、白色固体として得た。
【１３６５】
【表２３９】
2017527631.tif 000530
【１３６６】
調製例１５３：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ１５３）
【１３６７】
【化２９０】
2017527631.tif 000531
【１３６８】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ８７、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下で、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出し、有機溶液を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の、ＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１５３、１９０ｍｇ、ｙ＝９８％）を、白色の発泡体として得た。
【１３６９】
【表２４０】
2017527631.tif 000532
【１３７０】
実施例８８：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン塩酸塩（Ｅ８８）
【１３７１】
【化２９１】
2017527631.tif 000533
【１３７２】
ステップａ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１５３、１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌＯ４７０％（０．３３ｍＬ）を滴下し、結果として得られた溶液を室温で、２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してｐＨを８に調整し、ＤＣＭを添加し、相を分離させた。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭから２０％  ＭｅＯＨ）して、その後、ＮＨカラムにおけるＦＣ及び分取ＨＰＬＣによって更に精製し：
ＬＣ／ＭＳ条件：
カラム：室温で、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ（１００×３０ｍｍ）
ループ体積：１ｍＬ
溶媒：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整した溶液）、Ｂ＝アセトニトリル
勾配：
【１３７３】
【表２４１】
2017527631.tif 000534
【１３７４】
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（２７ｍｇ）を得る。
【１３７５】
ステップｂ：
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌで処理して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン塩酸塩（Ｅ８８、２８．７ｍｇ、ｙ＝１９％）を、灰色がかった白色の固体として得た。
【１３７６】
【表２４２】
2017527631.tif 000535
【１３７７】
調製例１５４：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５４）
【１３７８】
【化２９２】
2017527631.tif 000536
【１３７９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（ｐ１、１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で取り出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１）して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５４、０．７６ｇ、ｙ＝５０％）を得た。
【１３８０】
【表２４３】
2017527631.tif 000537
【１３８１】
調製例１５５：８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｐ１５５）
【１３８２】
【化２９３】
2017527631.tif 000538
【１３８３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液（ｐ１５４、０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、結果として得られた反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出して、８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ｐ１５５、０．３３ｇ、ｙ＝８６％）を得た。
【１３８４】
【表２４４】
2017527631.tif 000539
【１３８５】
調製例１５６：１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｐ１５６）
【１３８６】
【化２９４】
2017527631.tif 000540
【１３８７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ｐ１５５、１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２６１ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８９ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液をＳＣＸカートリッジを通過させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出して、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ｐ１５６、８０ｍｇ、ｙ＝７４％）を得た。
【１３８８】
【表２４５】
2017527631.tif 000541
【１３８９】
実施例８９：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｅ８９）
【１３９０】
【化２９５】
2017527631.tif 000542
【１３９１】
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ｐ１５６、２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で加熱し、２時間この温度で撹拌した。室温まで冷ました後、ＥＡ及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９８／２）して、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｅ８９、７ｍｇ、ｙ＝１１％）を得た。
【１３９２】
【表２４６】
2017527631.tif 000543
【１３９３】
調製例１５７：４−エチル４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５７）
【１３９４】
【化２９６】
2017527631.tif 000544
【１３９５】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下において、ＴＨＦ中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（１０．１ｍＬ．１０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。３−ブロモプロプ−１−エン（１．０ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に到達させ、その温度で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥＡで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ９５／５）して、４−エチル４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５７、２．０５ｇ、ｙ＝８９％）を、無色の油として得た。
【１３９６】
【表２４７】
2017527631.tif 000545
【１３９７】
調製例１５８：４−エチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５８）
【１３９８】
【化２９７】
2017527631.tif 000546
【１３９９】
４−エチル４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５７、１．８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３０／３０ｍＬ）中に溶解させ、ＯｓＯ４４％の水溶液（４．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＩＯ４（３．２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性相をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−エチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５８、１．９８ｇ、ｙ＝定量的）を、茶色の油として得た。
【１４００】
【表２４８】
2017527631.tif 000547
【１４０１】
調製例１５９：２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１５９）
【１４０２】
【化２９８】
2017527631.tif 000548
【１４０３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−エチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５８、１．７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（０．８１ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）との溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０からＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）して、２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５９、１．２７ｇ、ｙ＝６５％）を得た。
【１４０４】
【表２４９】
2017527631.tif 000549
【１４０５】
調製例１６０：２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１６０）
【１４０６】
【化２９９】
2017527631.tif 000550
【１４０７】
ステップａ
ＴＨＦ中の、ＬｉＡｌＨ４の溶液２Ｍ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、−２０℃まで冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１５９、１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応停止させた。懸濁液を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０から１０％）して、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８６ｇ）を得た。
【１４０８】
ステップｂ
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ステップａより、０．７８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（０．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を室温で添加し、混合物を環流させながら１時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を乾燥するまで濃縮した。粗製物質をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１６０、０．５６ｇ）を得た。
【１４０９】
【表２５０】
2017527631.tif 000551
【１４１０】
調製例１６１：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１６１）
【１４１１】
【化３００】
2017527631.tif 000552
【１４１２】
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、１３１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（５８．３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１６０、１１０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で夜通し撹拌した。その後混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１６１、４５ｍｇ、ｙ＝２３％）を、橙色の油として得た。
【１４１３】
【表２５１】
2017527631.tif 000553
【１４１４】
実施例９０：２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９０）
【１４１５】
【化３０１】
2017527631.tif 000554
【１４１６】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中の２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１６１、４５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１時間室温で撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、２ＭのＮＨ３で溶出して、２−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９０、３２ｍｇ、ｙ＝９１％）を橙色の油として得た。
【１４１７】
【表２５２】
2017527631.tif 000555
【１４１８】
調製例１６２：２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ１６２）
【１４１９】
【化３０２】
2017527631.tif 000556
【１４２０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１５９、２．９９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）お撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、２ＮのＮＨ３で溶出し、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１６２、２．１６ｇ、ｙ＝９３％）を、薄茶色の油として得た。
【１４２１】
【表２５３】
2017527631.tif 000557
【１４２２】
調製例１６３：２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｐ１６３）
【１４２３】
【化３０３】
2017527631.tif 000558
【１４２４】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４１Ｍの溶液（１２．１８ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１６２、２．１６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を２時間還流させ、０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応停止させた。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６３、１．３７ｇ、ｙ＝７３％）を得て、これを更なる精製無しに次のステップで使用した。
【１４２５】
【表２５４】
2017527631.tif 000559
【１４２６】
調製例１６４：２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｐ１６４）
【１４２７】
【化３０４】
2017527631.tif 000560
【１４２８】
トルエン（１５ｍＬ）中の、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６３、２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、３８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＢＩＮＡＰ（７８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。最後に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加し、その後混合物ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）して、２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６４、２４４ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
【１４２９】
【表２５５】
2017527631.tif 000561
【１４３０】
実施例９１：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９１）
【１４３１】
【化３０５】
2017527631.tif 000562
【１４３２】
２−ベンジル−８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６４、２４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させ、数回真空／Ｎ２サイクルを行い、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２圧縮（１ａｔｍ）下、室温で夜通し撹拌した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。有機物溶液を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＮのＮＨ３で溶出した。適切な留分の留去後、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５から８５：１５）して、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９１、９６．５ｍｇ、ｙ＝４９％）を、無色の油として得た。
【１４３３】
【表２５６】
2017527631.tif 000563
【１４３４】
調製例１６５：２−ベンジル−８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｐ１６５）
【１４３５】
【化３０６】
2017527631.tif 000564
【１４３６】
トルエン（５ｍＬ）中の、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６３、１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ１２、１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で夜通し撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、その後混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０）して、２−ベンジル−８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６５、２００ｍｇ、ｙ＝９６％）を得た。
【１４３７】
【表２５７】
2017527631.tif 000565
【１４３８】
実施例９２：８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９２）
【１４３９】
【化３０７】
2017527631.tif 000566
【１４４０】
２−ベンジル−８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（ｐ１６５、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後ギ酸アンモニウム（１４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、その後セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機物溶液を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の、１ＮのＮＨ３で溶出した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５から８５：１５）して、８−［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ９２、１３５ｍｇ、ｙ＝８５％）を、無色の油として得た。
【１４４１】
【表２５８】
2017527631.tif 000567
【１４４２】
調製例１６６：１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ１６６）
【１４４３】
【化３０８】
2017527631.tif 000568
【１４４４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７７ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた乳状溶液を０℃に冷却し、次いで内部温度を５℃未満に保ちながら、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（５ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌し、結果として黄色溶液を得た。０℃に冷却した後、臭化アリル（１．６ｍＬ、１８．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、夜通し撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。抽出及び相分離の後、水性相を１００ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  １／０から８／２）して、１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ１６６、４．２３ｇ、ｙ＝８４％）を黄色油として得た。
【１４４５】
【表２５９】
2017527631.tif 000569
【１４４６】
調製例１６７：３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ１６７）
【１４４７】
【化３０９】
2017527631.tif 000570
【１４４８】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ１６６、４．２３ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（４．６ｍＬ、４２．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流するまで加熱し、２時間撹拌した。更なるＡＣＥ−Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を還流させながら夜通し撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨで溶解し、１．５時間還流させた。溶媒を留去し、得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３が９８／２／０から８０／１５／５）して、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ１６７、２．８７ｇ、ｙ＝９６％）を得た。
【１４４９】
【表２６０】
2017527631.tif 000571
【１４５０】
調製例１６８：４−エチル３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（Ｐ１６８）
【１４５１】
【化３１０】
2017527631.tif 000572
【１４５２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ１６７、２．８７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（３．８６ｍＬ  ２７．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７３ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温に到達させ、その温度で２時間撹拌しながら放置した。これを水で反応停止させ、相を分離させた。水性相をＤＣＭで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔが９５／５から８／２）して、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（ｐ１６８、３．８５ｇ、ｙ＝８２％、ＵＶ  ａ／ａによる純度：６５％）を得た。
【１４５３】
【表２６１】
2017527631.tif 000573
【１４５４】
調製例１６９：１０−エチル１０−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル（Ｐ１６９）
【１４５５】
【化３１１】
2017527631.tif 000574
【１４５６】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（ｐ１６８、４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６．２２ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１７．７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、還流させながら夜通し加熱した。混合物を室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を留去させた後、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃが９／１から６／４）して、１０−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（ｐ１６９、２．６８ｇ、ｙ＝６２％）を得た。
【１４５７】
【表２６２】
2017527631.tif 000575
【１４５８】
調製例１７０：１０−エチル１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル（Ｐ１７０）
【１４５９】
【化３１２】
2017527631.tif 000576
【１４６０】
１０−エチル１０−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル（ｐ１６９、２．６８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０＋３０ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、ＯｓＯ４の４％水溶液（３．５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し、結果として得られた混合物を、室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（３．６８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏとの間で分配し、相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで２回逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／２から６／４）して、１０−エチル１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル（ｐ１７０、２．０３ｇ、ｙ＝７５％）を無色の油として得た。
【１４６１】
【表２６３】
2017527631.tif 000577
【１４６２】
調製例１７１：８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（Ｐ１７１）
【１４６３】
【化３１３】
2017527631.tif 000578
【１４６４】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（ｐ１７０、２．０３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．７５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔが８／２から５／５）して、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（ｐ１７１、１．９８ｇ、ｙ＝８７％）を無色の油として得た。
【１４６５】
【表２６４】
2017527631.tif 000579
【１４６６】
調製例１７２：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（Ｐ１７２）
【１４６７】
【化３１４】
2017527631.tif 000580
【１４６８】
水素雰囲気下において、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（ｐ１７１、１．９８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１３ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で取り除き、混合物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ１７２、１．３３ｇ、粗製物質）を無色の油として得て、これを精製無しに次のステップにおいて使用した。
【１４６９】
【表２６５】
2017527631.tif 000581
【１４７０】
調製例１７３：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｐ１７３）
【１４７１】
【化３１５】
2017527631.tif 000582
【１４７２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ１７２、１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を還流するまで加熱し、１．５時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、固体を濾過で取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１７３、１．３３ｇ、粗製物質）を無色の油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【１４７３】
【表２６６】
2017527631.tif 000583
【１４７４】
調製例１７４：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１７４）
【１４７５】
【化３１６】
2017527631.tif 000584
【１４７６】
８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１７３、１．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｂｏｃ２Ｏ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで留去して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７４、１．８ｇ）を無色の油として得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。
【１４７７】
【表２６７】
2017527631.tif 000585
【１４７８】
調製例１７５：１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１７５）
【１４７９】
【化３１７】
2017527631.tif 000586
【１４８０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７４、１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を、還流させながら２時間撹拌し、その後これを室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去し、得られた粗製物質を、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ中のＭｅＯＨ、２ＭのＮＨ３）で精製した。アンモニアで溶出した留分を合わせ、乾燥するまで留去して、１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７５、１．３３ｇ、ｙ＝９５．６％）を無色の油として得た。
【１４８１】
【表２６８】
2017527631.tif 000587
【１４８２】
調製例１７６：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１７６）
【１４８３】
【化３１８】
2017527631.tif 000588
【１４８４】
トルエン（２ｍＬ）中の１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゼン（ｐ７、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＢＩＮＡＰ（１６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後アルゴンを２０分間パージした。１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７５、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で夜通し振盪させた。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから２０％ＡｃＯＥｔ）して、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７６、４０ｍｇ、ｙ＝２８％）を得た。
【１４８５】
【表２６９】
2017527631.tif 000589
【１４８６】
実施例９３：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ９３）
【１４８７】
【化３１９】
2017527631.tif 000590
【１４８８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７６、４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡ過剰分を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３２Ｍで溶出した。８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ９３、３２ｍｇ、ｙ＝９９％）を、透明な油として回収した。
【１４８９】
【表２７０】
2017527631.tif 000591
【１４９０】
実施例９４：８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン塩酸塩（Ｅ９４）
【１４９１】
【化３２０】
2017527631.tif 000592
【１４９２】
８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ９３、３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の１．１ｅｑのＨＣｌ２Ｍで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、８−［４，５−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン塩酸塩（Ｅ９４、３２ｍｇ、ｙ＝９２％）を、白色固体として得た。
【１４９３】
【表２７１】
2017527631.tif 000593
【１４９４】
調製例１７７：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１７７）
【１４９５】
【化３２１】
2017527631.tif 000594
【１４９６】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７５、５８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、５７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、この温度で２時間振盪させた。混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）して、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７７、４１ｍｇ、ｙ＝３８％）を得た。
【１４９７】
【表２７２】
2017527631.tif 000595
【１４９８】
実施例９５：８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン塩酸塩（Ｅ９５）
【１４９９】
【化３２２】
2017527631.tif 000596
【１５００】
ステップａ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１７７、４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡ過剰分を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中の、ＮＨ３２Ｍで溶出した。８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（３１ｍｇ）を、透明な油として回収した。
【１５０１】
ステップｂ
８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ステップａより、３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の、１．１ｅｑのＨＣｌ２Ｍで処理し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで倍散させて、８−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン塩酸塩（Ｅ９５、２８ｍｇ、ｙ＝８１％）を、白色固体として得た。
【１５０２】
【表２７３】
2017527631.tif 000597
【１５０３】
調製例１７８：４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（Ｐ１７８）
【１５０４】
【化３２３】
2017527631.tif 000598
【１５０５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、氷浴で冷却した、４−エチル３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１６８、１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し乾燥させ、濾過し濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ中の０％から３０％ＥｔＯＡｃ）して、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１７８、７２０ｍｇ、ｙ＝７１％、ジアステレオ異性体の混合物）を、無色の油として得た。
【１５０６】
【表２７４】
2017527631.tif 000599
【１５０７】
調製例１７９：４−エチル３−ヒドロキシ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（Ｐ１７９）
【１５０８】
【化３２４】
2017527631.tif 000600
【１５０９】
４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１７８、５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ＋０．５ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、ＯｓＯ４が２．５％のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（０．０４１ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し、結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（７７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏとの間で分配し、相を分離させた。水性相をＥｔ２Ｏで２回逆抽出し、その後合わせた有機物を乾燥させ、濾過して留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  １：１）して、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１７９、２００ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
【１５１０】
【表２７５】
2017527631.tif 000601
【１５１１】
調製例１８０：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（Ｐ１８０）
【１５１２】
【化３２５】
2017527631.tif 000602
【１５１３】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（ｐ１７９、２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．０８１ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２４２ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  １００／０から５０／５０）して、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（ｐ１８０、８０ｍｇ、ｙ＝３５％、純度８０％）を、無色の油として得た。
【１５１４】
【表２７６】
2017527631.tif 000603
【１５１５】
調製例１８１：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ１８１）
【１５１６】
【化３２６】
2017527631.tif 000604
【１５１７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（ｐ１８０、８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で夜通し撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１８１、４０ｍｇ、ｙ＝７６％、純度約７５％）を無色の油として得た。
【１５１８】
【表２７７】
2017527631.tif 000605
【１５１９】
調製例１８２：２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｐ１８２）
【１５２０】
【化３２７】
2017527631.tif 000606
【１５２１】
ＴＨＦ（０．２３０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４１Ｍを、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１８１、４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、その後、混合物を、１時間還流させ、−２０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を室温で、２０分間撹拌しながら放置し、その後これを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（ｐ１８２、３０ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
【１５２２】
【表２７８】
2017527631.tif 000607
【１５２３】
調製例１８３：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８３）
【１５２４】
【化３２８】
2017527631.tif 000608
【１５２５】
２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（ｐ１８２、３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ９０％／ＭｅＯＨ１０％）して、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８３、１５ｍｇ、ｙ＝３５％）を、無色の油として得た。
【１５２６】
【表２７９】
2017527631.tif 000609
【１５２７】
調製例１８４：６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８４）
【１５２８】
【化３２９】
2017527631.tif 000610
【１５２９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８３、１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で、１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８４、９ｍｇ、ｙ＝９２％）を、無色の油として得た。
【１５３０】
【表２８０】
2017527631.tif 000611
【１５３１】
実施例９６：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ９６）
【１５３２】
【化３３０】
2017527631.tif 000612
【１５３３】
ステップａ
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、１０．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８４、９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合し、２時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過し、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ）を得た。
【１５３４】
ステップｂ
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ、ステップａから）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、室温で１時間、撹拌しながら放置した。溶媒及びＴＦＡ過剰分を、減圧下で取り除いて、残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄して、ＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ９６、４ｍｇ、ｙ＝２８％）を、配座異性体の混合物中の、単一のジアステレオ異性体として得た。
【１５３５】
【表２８１】
2017527631.tif 000613
【１５３６】
調製例１８５：４−エチル３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８５）
【１５３７】
【化３３１】
2017527631.tif 000614
【１５３８】
３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ１６７、１．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．６９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８６９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、その後相を分離し、有機相を乾燥させ濃縮し、粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）して、４−エチル３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８５、６００ｍｇ、ｙ＝５８％）を、無色の油として得た。
【１５３９】
【表２８２】
2017527631.tif 000615
【１５４０】
調製例１８６：４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８６）
【１５４１】
【化３３２】
2017527631.tif 000616
【１５４２】
氷浴で冷却したＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の、４−エチル３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８５、６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し乾燥させ、濾過し濃縮した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙから１５％ｃＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ）して、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８６、６１０ｍｇ、ｙ＝定量的）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
【１５４３】
【表２８３】
2017527631.tif 000617
【１５４４】
調製例１８７：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８７）
【１５４５】
【化３３３】
2017527631.tif 000618
【１５４６】
ステップａ
４−エチル３−ヒドロキシ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８６、６１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ＋７ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、ＯｓＯ４の４重量％水溶液（０．４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し、結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、Ｅｔ２Ｏ（×３回）との間で分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、留去した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘから５０％ＥｔＯＡｃ）して、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（３４５ｍｇ）を、無色の油として得た。
【１５４７】
ステップｂ
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、４−エチル３−ヒドロキシ−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、３４５ｍｇ）及びベンジルアミン（０．１５５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。相が分離し、有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ５／５から２／８）して、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８７、３２５ｍｇ、ｙ＝４６％）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
【１５４８】
【表２８４】
2017527631.tif 000619
【１５４９】
調製例１８８：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ１８８）
【１５５０】
【化３３４】
2017527631.tif 000620
【１５５１】
ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を、８ｍＬのＤＣＭ中の、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８７、３２５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨ中の、１ＭのＮＨ３で溶出して、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１８８、１６０ｍｇ、ｙ＝６８％）を、無色の油として得た。
【１５５２】
【表２８５】
2017527631.tif 000621
【１５５３】
調製例１８９：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１８９）
【１５５４】
【化３３５】
2017527631.tif 000622
【１５５５】
ステップａ
ＴＨＦ（０．９２２ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ１８８、１６０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、その後、混合物を３時間還流させ、−２０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を室温で２０分間撹拌しながら放置し、その後これを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、その後溶媒を減圧下で濃縮し、２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（１３０ｍｇ）を得た。
【１５５６】
ステップｂ
２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（ステップａより、１３０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１３８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、相を分離し、有機相を乾燥させて、減圧下で濃縮した．粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ  １００％）して、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８９、８０ｍｇ、ｙ＝３７％）を、無色の油として得た。
【１５５７】
【表２８６】
2017527631.tif 000623
【１５５８】
調製例１９０：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９０）
【１５５９】
【化３３６】
2017527631.tif 000624
【１５６０】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の、２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１８９、８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で、１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ）を、無色の油として得た。
【１５６１】
ステップｂ：
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、８１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、５３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、混合物を１００℃で１時間振盪させた。混合物をＥｔＯＡＣ及び水で希釈した。有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過し、留去した。粗製物質を、シリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９０、４０ｍｇ、ｙ＝３４％）を得た。
【１５６２】
【表２８７】
2017527631.tif 000625
【１５６３】
実施例９７：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ９７）
【１５６４】
【化３３７】
2017527631.tif 000626
【１５６５】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中の、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（ｐ１９０、４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填しＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ９７、３０ｍｇ、ｙ＝９４％）を、約１：１のジアステレオ異性体の混合物として得た。
【１５６６】
【表２８８】
2017527631.tif 000627
【１５６７】
実施例９８、９９、１００、及び１０１：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール−単一の鏡像異性体（Ｅ９８、Ｅ９９、Ｅ１００、Ｅ１０１）
【１５６８】
【化３３８】
2017527631.tif 000628
【１５６９】
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ９７、３０ｍｇ、混合物約１：１のジアステレオ異性体）を、２回のその後の分取キラルＨＰＬＣに供して、以下を得た。
２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール：
ジアステレオ異性体１−鏡像異性体１：ｅｄ８３．７％、ｅｅ１００％
ジアステレオ異性体１−鏡像異性体２：ｅｄ１００％、ｅｅ１００％
【１５７０】
【表２８９】
2017527631.tif 000629
【１５７１】
ジアステレオ異性体２−鏡像異性体１：ｅｄ１００％、ｅｅ１００％
ジアステレオ異性体２−鏡像異性体２：ｅｄ１００％、ｅｅ１００％
【１５７２】
【表２９０】
2017527631.tif 000630
【１５７３】
調製例１９１：１−（ジフェニルメチル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−３−カルボニトリル（Ｐ１９１）
【１５７４】
【化３３９】
2017527631.tif 000631
【１５７５】
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（１．０３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と、トリメチルシランカルボニトリル（１．１４ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、室温で、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の、ＴＥＢＡ−ＣＮ（１１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴加し、その後結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、１−（ジフェニルメチル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−３−カルボニトリル（ｐ１９１、１．５２ｇ、粗製物質）を得た。
【１５７６】
【表２９１】
2017527631.tif 000632
【１５７７】
調製例１９２：３−（アミノメチル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（Ｐ１９２）
【１５７８】
【化３４０】
2017527631.tif 000633
【１５７９】
乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、１−（ジフェニルメチル）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］アゼチジン−３−カルボニトリル（ｐ１９１、１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−５℃で、ＮａＢＨ４（０．８０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を１０分以内に少量ずつ添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより反応停止させ、結果として得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９６／４）して、３−（アミノメチル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（ｐ１９２、０．５５ｇ、ｙ＝４８％）を得た。
【１５８０】
【表２９２】
2017527631.tif 000634
【１５８１】
調製例１９３：２−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］メチル｝アセトアミド（Ｐ１９３）
【１５８２】
【化３４１】
2017527631.tif 000635
【１５８３】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、３−（アミノメチル）−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（ｐ１９２、０．５５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０９８ｇ）の溶液を添加し、その後、混合物を０℃にし、クロロアセチルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、磁気的に激しく撹拌しながら１５分かけて添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、２−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］メチル｝アセトアミド（ｐ１９３、０．６７ｇ）を得て、粗製物質として使用した。
【１５８４】
【表２９３】
2017527631.tif 000636
【１５８５】
調製例１９４：２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９４）
【１５８６】
【化３４２】
2017527631.tif 000637
【１５８７】
ステップａ
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−｛［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］メチル｝アセトアミド（ｐ１９３、０．６７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、結果として得られた反応混合物を、室温で１．５時間、撹拌しながら放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をＤＣＭで取り出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン（０．５９ｇ）を得た。
【１５８８】
ステップｂ
ＴＨＦ（１．４３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）中の、ＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液を、０℃で窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン（ステップａより、０．５９ｇ）の撹拌溶液に滴加し、氷浴を取り外し、その後混合物を２時間還流させた。撹拌反応混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで少量ずつ慎重に添加した。混合物を、０℃で窒素雰囲気下において、撹拌しながら放置し、その後これを濾過し、固体をＤＣＭで洗浄して、有機相を減圧下で濃縮して、２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．５４ｇ）を得た。
【１５８９】
ステップｃ
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（ステップｂより、０．５４ｇ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４４ｇ）を少量ずつ添加した。氷浴を取り外して、反応混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９９／１）して、２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９４、０．３６ｇ、ｙ＝４７％）を得た。
【１５９０】
【表２９４】
2017527631.tif 000638
【１５９１】
調製例１９５：５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９５）
【１５９２】
【化３４３】
2017527631.tif 000639
【１５９３】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（ジフェニルメチル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９４、３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３４５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加し、その後混合物を環流させながら３０分間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨが１００／０から９０／１０）して、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９５、１５１ｍｇ、ｙ＝７３％）を得た。
【１５９４】
【表２９５】
2017527631.tif 000640
【１５９５】
調製例１９６：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９６）
【１５９６】
【化３４４】
2017527631.tif 000641
【１５９７】
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９５、７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ｐ４６、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。室温で冷却した後、エーテル及び水を添加して、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、留去し、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで（溶離液：Ｃｙ／ＥＡが１００／０から８５／２５）して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９６、７０ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
【１５９８】
【表２９６】
2017527631.tif 000642
【１５９９】
実施例１０２：２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（Ｅ１０２）
【１６００】
【化３４５】
2017527631.tif 000643
【１６０１】
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９６、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び濃縮重炭酸ナトリウム水溶液で取り出し、有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン（Ｅ１０２、４３ｍｇ、ｙ＝８０％）を得た。
【１６０２】
【表２９７】
2017527631.tif 000644
【１６０３】
生物学的方法
式Ｉの化合物の、ドーパミントランスポーターを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて判定することができる。
【１６０４】
ヒトトランスポーターＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する親和性の測定
ヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）、及びヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対する、本発明の化合物の親和性は、以下に記載されるアッセイによって判定することができる。親和性は、ＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する本発明の化合物の阻害定数という見地から表され、典型的には、チェン＝プルソフ等式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を用いることで、競合実験から得られたＩＣ５０値から計算される。本発明の文脈においては、ｐＫｉ値（Ｋｉの負対数に対応する）がＫｉの代わりに使用される。ｐＫｉは、約０．３ｌｏｇ単位までしか正確であることが推定されない。
【１６０５】
ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ａ）膜調製
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、安定してヒトＤＡＴを発現するもの（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＮＥＴを発現するもの（ｈＮＥＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＳＥＲＴを発現するもの（ｈＳＥＲＴ−ＣＨＯ）を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技法を用いる放射性リガンド結合アッセイ用の膜調製物のために使用する。各細胞株を、個々に、４５０μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充された、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＦ−１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅにおいて培養する。細胞が７０〜８０％コンフルエントに到達したとき、３ｍＭの酪酸ナトリウムを細胞培地に添加した。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、バーゼン液を用いて（ＤＡＴ）、またはかき取ることによって（ＮＥＴ及びＳＥＲＴ）細胞を引き離した。細胞懸濁液を、４℃で、４１，０００ｇにおいて１０分間遠心分離する。結果として得られたペレットを、１５倍の体積の氷冷緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．３）中に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモゲナイザを用いて均質化し、前と同様に遠心分離する。結果として得られた膜ペレットを、最大１５倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、２０分間３７℃でインキュベートし、前と同様に４１，０００ｇで遠心分離する。最終的な膜ペレットを、５〜１０倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、０．５ｍｌのアリコートに分配し、使用するまで−８０℃で保存する。各調製物のタンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキットを用いて判定される。
【１６０６】
ｂ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いた競合結合実験
本発明の化合物の、ヒトＤＡＴ、またはＮＥＴ、またはＳＥＲＴトランスポーターに対する親和性を、ＳＰＡ技術を用いて、組換えヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ膜における［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８、または［３Ｈ］ニソキセチン、または［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイを使用することで評価する。最終アッセイ体積は、３８４ウェルプレートにおいて、５０μＬである。
【１６０７】
簡潔に述べれば、０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または全結合（ＴＢ）用の０．５μＬのＤＭＳＯ、または非特異的結合（ＮＳＢ）用の１ｍＭのインダトラリン０．５μＬ（最終濃度１０μＭ）を、アッセイプレートに添加する。それぞれ、３０μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬまたは２５μｇ／ｍＬのＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴ膜；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の５ｎＭの［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８または５ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンまたは１ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の２．５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬまたは４ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＲＰＮＱ０００１を含有する、５０μＬのＳＰＡ混合物を各ウェルに添加する。全ての成分を、アッセイ緩衝液に添加する（２０ｍＭのＨＰＥＰＳ  ｐＨ７．４、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．０１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）。０．０２％のＢＳＡは、ＤＡＴ結合にだけ使用した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ  Ａで密封し、１分間、８００ｒｐｍで遠心分離する。プレートを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーに載せ、少なくとも４時間、または夜通し室温でインキュベートした後、放射活性をカウントする。Ｍｉｃｒｏｄｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）用のＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，ＵＫ）の四要素モデルを用いて、カーブフィッティング及びＩＣ５０の推定を行う。
【１６０８】
ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における取り込み機能アッセイ
本発明の化合物の、ＤＡＴ機能を遮断する作用強度は、ヒトＤＡＴを発現する組換えＣＨＯ細胞株（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）における取り込みアッセイを用いて測定される。作用強度は、３８４ウェルフォーマットにおいて、ＳＰＡ技術を用いて、ＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における［３Ｈ］−ドーパミン取り込みの阻害に関して本発明の化合物を試験することによって、ｐＩＣ５０という見地から測定される。
【１６０９】
簡潔に述べれば、実験の日に、ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞を、バーゼン液を用いて引き離し、ＳＰＡ混合物に添加する（細胞７５，０００個／ｍＬ）。このＳＰＡ混合物は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．３）中に以下の成分を含有する：０．０２％  ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、２ｍｇ／ｍＬのＳＰＡイメージングビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１０μＭのパルギリン、及び８０ｎＭの［３Ｈ］−ドーパミン。ＳＰＡ混合物を、ウェル当たり５０μｌで、ウェル当たり０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または０．５μＬのＤＭＳＯ（対照取り込み）、または０．５μＬの標準的阻害剤インダトラリン（アッセイの最終段階で１０μＭ）を含有する、３８４ウェルプレートに添加する。プレートをＴｏｐ−ｓｅａｌ  Ａで密封し、１５〜３０分間の時間間隔で、Ｖｉｅｗｌｕｘ計器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取る。最初の最も高いシグナルを、データ分析に使用する。
【１６１０】
インビトロＲａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）を用いたテール電流の記録によるｈＥＲＧチャネルに対する効果の測定
本発明の化合物の、ヒトＥＲＧカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）テール電流を阻害する作用強度は、Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）（急速イオンチャネル電気生理）アッセイを用いて、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされた組換えＨＥＫ２９３細胞株において評価される。Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を活用する、自動パッチクランプアッセイである。
【１６１１】
簡潔に述べれば、記録前に、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミンで補充した最小必須培地において、細胞を２４〜７２時間培養する。実験の日に、細胞をＴｒｙｐＬＥで引き離し、計器に載せるように準備する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの場合、細胞は最終的に１５０μｌの細胞外緩衝液中に再懸濁されるが、一方でＱＰａｔｃｈの場合、細胞は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ及びダイズトリプシン阻害剤を含有する７ｍｌの無血清培地に再懸濁され、直ぐに機器の細胞貯蔵タンク内に置かれる。細胞外緩衝液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３７；ＫＣｌ  ４；ＣａＣｌ２  １．８；ＭｇＣｌ２  １．０；Ｄ−グルコース  １０；Ｎ  ２  ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０；１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４。ピペット溶液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＫＣｌ  １３０；ＭｇＣｌ２  １．０；エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）５；ＭｇＡＴＰ  ５；ＨＥＰＥＳ  １０；１ＭのＫＯＨでｐＨ７．２。電圧プロトコルは以下のステップを含む：２００ｍ秒間の−８０ｍＶから−５０ｍＶへのステップ、４．８秒間の＋２０ｍＶ、５秒間の−５０ｍＶへのステップ、次いで−８０ｍＶの保持電位へのステップ。本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、細胞外緩衝液中において希釈して、０．１％ＤＭＳＯ中の最終試験濃度（０．１、１、及び１０μＭ）を達成する。電圧プロトコルを実行し、実験中継続的に記録する。次いで、細胞外緩衝液中の０．１％ＤＭＳＯに対応するビヒクルを３分間適用し、その後試験物質を３連で適用する。標準的な合わせた曝露時間は５分間である。４つの連続的な電圧パルスから記録されたテール電流振幅値の平均を使用して、ビヒクル前処理と比較した残余電流（対照％）を計算することで、各細胞に関する試験物質の効果を計算する。データは、試験した各濃度について阻害％として報告され、ＩＣ５０値は、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓまたはＱＰａｔｃｈソフトウェアを用いて推定する。少なくとも２つの細胞を試験し、結果が発散する場合にはそれ以上試験する。
【１６１２】
本発明の代表的化合物を、上に記載される手順に従って試験した。結果を下の表１に列挙する。
【１６１３】
【表２９８】
2017527631.tif 000645
【１６１４】
【表２９９】
2017527631.tif 000646
【１６１５】
【表３００】
2017527631.tif 000647
【１６１６】
上述の明細書は、例証を目的として実施例を提供することで、本発明の原理について教示するものであるが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲内に入る、通常の変形、適合、及び／または修正の全てを包括することが理解されるであろう。
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