(57)【要約】  本発明は、式（I）で示される新規化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その製造法、それらを含有する医薬組成物、および医薬としての、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはGHSR-1a受容体とも称される）の調節因子として、および／またはグレリン受容体が関与する障害の治療および／または予防のための、それらの使用に関する。2017532350.tif 000017
2017532350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（I）の化合物：
【化１】
2017532350.tif 000016
（式中、
R1は、C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換される）；
R2は、(1)フェニル、(2)CH2-フェニル(CH2OH)、および(3)CH2-ピリジルからなる群から選ばれ；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は、無置換か、または(1)ハロゲン、(2)ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる置換を有してもよいC1-6アルキル、および(3)C1-6アルキルスルホニルから独立に選ばれる1〜2個の置換基で置換される；
R3は（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換であるか、または（1）ハロゲンおよび（2）C1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルスルホニルから選択される置換基を有していてもよい）から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここでR1は、メチルまたはトリフルオロエチルである）；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここで、
R1は、メチルまたはトリフルオロエチルである；
R2は、(1)フェニル、(2)CH2-フェニル(CH2OH)、および(3)CH2-ピリジルからなる群から選ばれ；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は、無置換か、または(1)ハロゲン、(2)メチル、(3)ジフルオロメチル、(4)トリフルオロメチル、(5)ヒドロキシメチル、および(6)メタンスルホニルから独立に選ばれる1〜2個の置換基で置換される；
R3は、（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換である）；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここで、
R1は、メチルまたはトリフルオロエチルである；
R2が（1）フェニルである場合、該ベンゼン環が無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された化合物；
R2が（2）CH2-フェニル(CH2OH)である場合、該ベンゼン環が無置換の化合物；
R2が（3）CH2-ピリジルである場合、該ピリジン環が無置換であるか、またはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている化合物；
R3は、（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環が無置換である）；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここで本化合物のHLM CLintは、65 mL/min/kg未満）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれか一項にしたがって、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか一項にしたがって、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項８に記載される医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む動物における、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜請求項７のいずれか一項にしたがう式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、該治療が必要な動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
グレリン受容体が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその組成物の使用。
【請求項１３】
前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
グレリン受容体が関与する病態または障害の治療に使用するための、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規テトラヒドロピラゾロピリジン誘導体、その製造法、これらの方法に用いることができる中間体、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、治療上、例えば、成長ホルモン分泌促進物質受容体（グレリン受容体またはGHSR-1a受容体とも称される）の調節因子として、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD（慢性障害肺疾患）／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD（炎症性腸疾患）；FD（機能性消化不良）；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL（生活の質）向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウスの治療および／または予防のためのテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質受容体に対する内因性リガンドである。それは、胃から初めて精製された、３位のセリンがｎ-オクタノイル化されている２８個のアミノ酸ペプチドホルモンである。それは、強いＧＨ放出活性を有するため、ＧＨ放出およびエネルギーホメオスタシスを保持するのに重要な役割を果たすと考えられている（非特許文献１）。特に、強い食欲刺激活性を発揮するように思われている。グレリンアゴニストは、がん性食欲不振／悪液質（非特許文献２、３および４）；抗がん剤による悪液質および食欲不振（非特許文献４および５）；抗がん剤による痛覚過敏（非特許文献５）；COPD／COPD悪液質（非特許文献６および７）；サルコペニア（非特許文献８）；摂食障害および神経学的摂食障害（非特許文献９）；体重減少の抑制（非特許文献１０）；がん患者の術後早期回復（非特許文献１１）；慢性気道感染症（非特許文献７）；炎症（非特許文献１２）；IBD（非特許文献１２）；FD（非特許文献４）；便秘（非特許文献９）；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺（非特許文献４および１３）；心不全（非特許文献１４、１５および１６）；心筋梗塞（非特許文献１４、１５および１６）；糖尿病性神経障害（非特許文献１７）；パーキンソン病（非特許文献１８）；多発性硬化症（非特許文献１９）；成長ホルモン欠損症の診断および治療（非特許文献２０）；高齢者のQOL（生活の質）向上（非特許文献２０）；脊髄損傷患者の便通障害（非特許文献２１）；術後イレウス（非特許文献４および２２）；およびモルヒネ誘発イレウス（非特許文献２２）の治療および／または予防のために有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Scientifica 2013, Article ID 518909 (http://dx.doi.org/10.1155/2013/518909), 25 pages, 2013
【非特許文献２】The Oncologist 12, 594-600, 2007
【非特許文献３】Support Care Cancer 21, 2409-2415, 2013
【非特許文献４】Neurogastroenterol Motil 20, 177-184, 2008
【非特許文献５】Endocrinology 149, 455-460, 2008
【非特許文献６】BMC Pulmonary Medicine 13, 37-46, 2013
【非特許文献７】Methods in Enzymology 514, 399-407, 2012
【非特許文献８】Arch Med Sci 9, 166-171, 2013
【非特許文献９】Frontiers in Endocrinology 4, 1-27, 2013
【非特許文献１０】Ann intern Med 149, 601-611, 2008
【非特許文献１１】Gastric Cancer 17, 200-205, 2014
【非特許文献１２】Mol Nutr Food Res 52, 855-866, 2008
【非特許文献１３】Neurogastroenterol Motil 25, e140-e150, 2013
【非特許文献１４】Journal of Cardiology 59, 8-13, 2012
【非特許文献１５】Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 619-624, 2013
【非特許文献１６】Endocrinology 153, 2436-2443, 2012
【非特許文献１７】Biochemical and Biophysical Research Communications 389, 405-408, 2009
【非特許文献１８】Stereotact Funct Neurosurg 90, 104-112, 2012
【非特許文献１９】Ir J neurol 12, 60-65, 2013
【非特許文献２０】Drug Discovery Today 4, 497-506, 1999
【非特許文献２１】Neurogastroenterol Motil 21, 71-77, 2009
【非特許文献２２】Peptides 26, 1598-1601, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、グレリン受容体活性を調節する新規化合物を見出すことが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［１］本発明は、以下の式（I）の化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
2017532350.tif 000003
（式中、
R1は、C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる1〜3個の置換基で置換される）；より好ましいR1は、メチルまたはトリフルオロエチルである；
R2は、(1)フェニル、(2)CH2-フェニル(CH2OH)、および(3)CH2-ピリジルからなる群から選ばれ；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は、無置換か、または(1)ハロゲン、(2)ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる置換を有してもよいC1-6アルキル、および(3)C1-6アルキルスルホニル；好ましくは、(1)ハロゲン、(2)メチル、(3)ジフルオロメチル、(4)トリフルオロメチル、(5)ヒドロキシメチル、および(6)メタンスルホニル、から独立に選ばれる1〜2個の置換基で置換される；
R2が（1）フェニルである場合、該ベンゼン環が無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された化合物がより好ましく；R2が（2）CH2-フェニル(CH2OH)である場合、該ベンゼン環が無置換の化合物がより好ましく；R2が（3）CH2-ピリジルである場合、該ピリジン環が無置換であるか、またはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている化合物がより好ましい；
R3は（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換であるか、または（1）ハロゲンおよび（2）C1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルスルホニルから選択される置換基を有していてもよい）から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている；該ベンゼン環または該ピリジン環が無置換の化合物がより好ましい）；
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
［２］本発明は、［１］にしたがって上記式（I）で表される化合物、
（ここでR1は、メチルまたはトリフルオロエチルである）；
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
［３］本発明は、［１］または［２］にしたがって表される化合物（ここで本化合物のHLM CLintは、65 mL/min/kg未満である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
［４］本発明の好ましい個々の化合物は、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００１０】
［５］本発明のより好ましい個々の化合物は、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
［６］本発明は、［１］〜［５］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
［７］本発明は、さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、［６］に記載される医薬組成物を提供する。
【００１３】
［８］本発明は、ヒトを含む動物における、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の［１］〜［５］のいずれか一項にしたがう式（I）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
［９］本発明は、前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［８］に記載の方法を提供する。
【００１５】
［１０］本発明は、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその組成物の使用を提供する。
【００１６】
［１１］本発明は、前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［１０］に記載の使用を提供する。
【００１７】
［１２］本発明は、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療のための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
［１３］本発明は、［１］〜［５］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１９】
［１４］本発明は、式（I）の化合物、
（ここで
R1は、C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）；
R2は、(1)フェニル、(2)CH2-フェニル(CH2OH)、および(3)CH2-ピリジルからなる群から選ばれ；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は、無置換か、または(1)ハロゲン、(2)ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる置換を有してもよいC1-6アルキル、および(3)C1-6アルキルスルホニル；好ましくは、(1)ハロゲン、(2)メチル、(3)ジフルオロメチル、(4)トリフルオロメチル、(5)ヒドロキシメチル、および(6)メタンスルホニル、から独立に選ばれる1〜2個の置換基で置換される；
R3は、（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換であるか、または（1）ハロゲンおよび（2）C1-6アルキル（ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルスルホニルから選択される置換基を有していてもよい）から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
［１５］［１４］にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここでR1は、メチルまたはトリフルオロエチルである）；
またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
［１６］［１４］または［１５］にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここでR1は、メチルまたはトリフルオロエチルである；
R2は、(1)フェニル、(2)CH2-フェニル(CH2OH)、および(3)CH2-ピリジルからなる群から選ばれ；ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は、無置換か、または(1)ハロゲン、(2)メチル、(3)ジフルオロメチル、(4)トリフルオロメチル、(5)ヒドロキシメチル、および(6)メタンスルホニル、から独立に選ばれる1〜2個の置換基で置換される；
R3は、（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換である）；
またはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
［１７］［１４］〜［１６］のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物、
(ここで、
R1は、メチルまたはトリフルオロエチルである；
R2が（1）フェニルである場合、該ベンゼン環が無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された化合物がより好ましく；R2が（2）CH2-フェニル(CH2OH)である場合、該ベンゼン環が無置換の化合物がより好ましく；R2が（3）CH2-ピリジルである場合、該ピリジン環が無置換であるか、またはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている化合物がより好ましい；
R3は、（1）ベンジルまたは（2）CH2-(2-ピリジル)であり、ここで該ベンゼン環または該ピリジン環は無置換である）；
またはその薬学的に許容される塩。
【００２３】
［１８］［１４］〜［１７］のいずれか一項にしたがって上記式（I）により表される化合物、
（ここで化合物のHLM CLintは65 mL/min/kg未満である）
またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
［１９］［１４］〜［１８］のいずれか一項にしたがって、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)プロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
［２０］［１４］〜［１９］のいずれか一項にしたがって、
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド；および
2-アミノ-N-((R)-4-(4-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド；
からなる群から選ばれる化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
［２１］［１４］〜［２０］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【００２７】
［２２］さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、［２１］に記載される医薬組成物。
【００２８】
［２３］ヒトを含む動物における、グレリン受容体が関与する病態または障害の治療方法であって、治療有効量の［１４］〜［２０］のいずれか一項にしたがう化合物、または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な動物に投与することを含む方法。
【００２９】
［２４］前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［２３］に記載の方法。
【００３０】
［２５］グレリン受容体が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、［１４］〜［２０］のいずれか一項に記載される化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその組成物の使用。
【００３１】
［２６］前記病態または障害が、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［２５］に記載の使用。
【００３２】
［２７］グレリン受容体が関与する病態または障害の治療に使用するための、［１４］〜［２０］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００３３】
［２８］［１４］〜［２０］のいずれか一項に記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体は、グレリン受容体アゴニストであり、特に、がん性食欲不振／悪液質；抗がん剤による悪液質および食欲不振；抗がん剤による痛覚過敏；COPD／COPD悪液質；サルコペニア；摂食障害および神経学的摂食障害；体重減少の抑制；がん患者の術後早期回復；慢性気道感染症；炎症；IBD；FD；便秘；糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺；心不全；心筋梗塞；糖尿病性神経障害；パーキンソン病；多発性硬化症；成長ホルモン欠損症の診断および治療；高齢者のQOL向上；脊髄損傷患者の便通障害；術後イレウス；およびモルヒネ誘発イレウスなど多くの治療用途を有する。
【００３５】
以下のスキームIに示されるように、本発明は、中央部におけるアミノ酸残基によって特徴付けられる。ファイザー社は、WO97/24369で構造的に近い技術として見なされるグレリン受容体アゴニストを開示している。最も近い化合物は、WO97/24369の実施例180の化合物であると考えられ、ここでR2はスキームIIに示されるCH2-フェニルである。本発明のテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体は、ヒト肝ミクロソーム（以下、これをHLMと呼ぶことがある）中において、はるかに優れた代謝安定性を示す。
本発明では、表6に示すように、R2が、フェニル、CH2-フェニル(CH2OH)、およびCH2-ピリジルの場合、代謝安定性が劇的に改善されている。特に、R2がCH2-フェニルである場合、該フェニル環に-CH2OH基を導入すると、WO97/24369に開示されている化合物と比較してHLMにおける代謝安定性が驚くほど改善され、本発明のグレリン受容体アゴニスト活性は最も近い既知の化合物と同程度の活性を示す。
【００３６】
【化２】
2017532350.tif 000004
【化３】
2017532350.tif 000005
【００３７】
当該技術分野で開示された他の化合物に関して、本発明の化合物は、少ない毒性、良好な吸収および分布、良好な溶解性、少ない血漿タンパク質結合、少ない薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、HERG(human Ether-a-go-go-Related Gene)チャンネルにおける阻害活性の減少、および／またはQT延長の軽減を示し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、たとえば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
【００３９】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖の飽和一価炭化水素ラジカル、または分岐した飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などを含む。
【００４０】
本明細書に用いられる、「治療」なる語は、特定の病態を改善すること、病態の症状を取り除くことまたは軽減すること、病態の進行を遅らせることまたは止めること、および患者または対象が以前患っていた病態の再発を防止することまたは遅延させることをいう。
【００４１】
本明細書において、「夕方」は、およそ１６：００から２４：００、好ましくはおよそ１７：００から２０：００を指す。
【００４２】
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。
【００４３】
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、およびフェレットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、およびアルパカが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、マカク、マーモセット、クモザル、リスザル、およびベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七面鳥、アヒル、およびガチョウなどが挙げられる。好ましい哺乳類はヒトである。
【００４４】
本発明の化合物の塩もまた、本発明の範囲内に包含される。その可能な医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容されることが好ましい。適切な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれうる。薬学的に許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒などの適切な溶媒中、式（Ｉ）の化合物を適切な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させ、例えば、結晶化およびろ過により通常単離される塩を得ることにより形成されうる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適切な医薬塩の総説については、Bergeら，J. Pharm, Sci, 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighleyら，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, 453-497を参照。薬学的に許容されない他の塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の製造に有用であってもよく、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００４５】
多数の有機化合物が、それらが反応するかまたは沈殿もしくは結晶化される溶媒との複合体を形成しうることは、有機化学分野の当業者には明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（I）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００４７】
式（I）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
【００４８】
式（I）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たないかもしれない式（I）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水的または加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（I）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報はPro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
【００４９】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、H BundgaardによるDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（i）式（I）の化合物がアルコール官能基（-OH）を含む場合、水酸基はインビボで水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルやエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものは、水酸基の水素を、たとえば、アシルオキシアルキル、1-(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
（ii）式（I）の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるピロロピリジノン誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいピロロピリジノン誘導体は、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
【００５０】
前述の実施例による置換基のさらなる例、および他のプロドラッグタイプの例は、上記参考文献に見出すことができる。
【００５１】
加えて、式（I）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（I）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（I）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（I）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の送達または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【００５２】
式（I）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（I）の化合物には、立体異性体が存在しうる。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（I）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及びうる。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００５３】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと理解される。
【００５４】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体を含む。本発明の同位体は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造および検出の容易性から所望により選択されうる。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、したがって、ある状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体は、一般的に、適切な試薬の適当な同位体を用いて従来法によって、例えば、例示的方法によってまたは以下の化合物に記載の調製によって製造されうる。
【００５５】
さらなる実施態様において、本発明はまた、薬物療法に用いる、特に、グレリン受容体が関与する障害の治療における、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５６】
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体が関与する障害の予防および／または治療のためのグレリン受容体活性の調節方法を対象とする。
【００５７】
さらなる実施態様において、本発明は、グレリン受容体が関与する障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。かかる治療は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む。かかる治療はまた、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程を含む。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様は、グレリン受容体が関与する障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
内因性リガンドグレリンのグレリン受容体での作用は、強い成長ホルモン放出活性、食欲増進、胃運動性および酸分泌の刺激、陽性の心臓血管系作用ならびに骨形成に対する直接作用をもたらすことが示されている。したがって、グレリン受容体調節因子は、成長ホルモン欠損症、摂食障害、消化器疾患、心臓血管系疾患、骨粗鬆症、加齢および異化状態または慢性消耗症候群の治療において有益な作用をもたらしうる(KojimaおよびKangawa, Nature Clincal Practice, Feb 2006, Vol 2, No.2, 80-88)。グレリン受容体調節因子はまた、睡眠障害の治療において有益な作用をもたらしうる(Brain Research, 1088 (2006) 131-140)。
【００６０】
グレリン受容体に付随する障害であって、そのためにグレリン受容体調節因子が有益な作用をもたらしうるようなグレリン受容体が関与しうる、特定の障害としては、限定されるものではないが、糖尿病、糖尿病に付随する合併症、メタボリック・シンドローム、および心臓血管系障害（アテローム性動脈硬化および脂質異常症を含む）を含む、肥満および肥満に付随する危険因子が挙げられる。
【００６１】
グレリン受容体が関与する他の疾患および／または病態としては、以下、成長ホルモン欠損状態を処置すること、筋肉量を増加させること、骨密度を増加させること、男性および女性の性的機能不全を処置すること、体重増加をもたらすこと、体重維持をもたらすこと、食欲増進をもたらすことが挙げられる（例えば、体重増加、維持または食欲増進をもたらすことは、障害を有する患者、または体重減少を伴う、治療において有用である）。体重減少を伴う疾患または障害の例として、拒食症、過食症、がん悪液質、ＡＩＤＳ、消耗、悪液質および衰弱した高齢者の消耗が挙げられる。体重減少を伴う治療の例として、化学療法、放射線治療、一時的または持続的固定化、および透析が挙げられる。
【００６２】
さらなる疾患または病態としては、睡眠障害、うっ血性心不全、代謝性障害、記憶機能の改善、乳がん、甲状腺がん、虚血性神経または筋肉損傷の改善が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は、グレリン受容体の活性を調節することによって機能する。それらは、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストとして作用することによって受容体を活性化／不活性化しうる。
【００６４】
摂食障害には、神経性無食欲症（307.1）（亜型である制限型および過食／排出型を含む）；神経性多食症（307.51）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；無茶食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（307.50）が含まれる。［上記の疾患の後の括弧内数字は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)および／またはthe International Classification of Diseases, 第10版(ICD-10)における分類コードをいう］。
【００６５】
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
さらなる実施態様において、本発明は、摂食障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００６７】
消化器疾患としては、胃イレウス、胃潰瘍および炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられる。本発明の化合物はまた、胃食道逆流および／または消化不良に付随し、食欲／代謝関連悪液質に付随しまたは付随しない症状を軽減するための治療に、ならびに麻痺性イレウスまたは偽性閉塞、および便秘、例えば、便秘−顕著な過敏性腸症候群に付随する病態の治療において有用でありうる。
【００６８】
心臓血管系疾患としては、心不全および拡張型心筋症が挙げられる。
【００６９】
異化状態または慢性消耗症候群は、術後患者に見られ、また、ＡＩＤＳ関連およびがん関連消耗症候群、例えば、がん悪液質を含みうる。
【００７０】
医薬用途について、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を化学原料として投与しうる場合、医薬組成物が活性成分として存在することは可能である。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、好ましくは処方の他の成分と相性がよく、その被投与者（レシピエント）に有害ではないという意味で許容される。さらなる実施態様において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造法を提供する。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与のために処方されうる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などとして、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤として処方されうる。かかる医薬処方は、薬学分野にて既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体または賦形剤と配合することによって製造されうる。
【００７２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量表示形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン・グリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで再生するための乾燥製剤として存在していてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油脂を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレン・グリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および必要に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
【００７３】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアロゾルとして存在していてもよく、保存剤、薬物透過を補助する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。処方はまた、混合可能な通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より一般的には、それらは、処方の最大約８０％を形成するであろう。
【００７４】
非経口投与に適した医薬処方には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および処方を被投与対象の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に存在していてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存していてもよい。必要に応じて調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造されうる。
【００７５】
直腸投与に適した医薬処方は、坐剤または浣腸であってもよい。
【００７６】
担体が固体である、鼻腔投与に適した医薬処方には、嗅ぎタバコを吸う手法で、すなわち、鼻の近くに保持される粉末の容器から鼻腔への急速吸入により投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれうる。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である、適切な処方には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００７７】
吸入投与に適した医薬処方には、種々の定量加圧エアロゾル、ネプライザーまたは吸入器によって生成されうる、微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【００７８】
膣内投与に適した医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方であってもよい。
【００７９】
特に上記の成分に加えて、問題となっている処方の種類を考慮すると、処方が当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよいことは理解されるべきである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたは他の動物の年齢および体重、治療を要する明確な病態およびその重篤度、処方の特徴、ならびに投与経路を含む、多数の因子によるものであろうし、最終的にはかかりつけ医師または獣医師の判断によるものであろう。しかしながら、グレリン受容体が関与する障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／被投与者（レシピエント、動物）の体重ｋｇの範囲およびより一般的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであろう。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７〜７００ｍｇであり、該量は、１日当たりの総量が同一になるように１日当たり一回量でまたはより一般的には、１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割量で提供されうる。その薬学的に許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。
【００８１】
本発明に用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられうる。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、例えば、付加的な抗肥満薬であってもよい、さらなる治療剤と一緒に含む組み合わせを提供する。さらなる実施態様において、本発明はまた、グレリン受容体が関与する障害の治療における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療剤と一緒に含む組み合わせの使用を提供する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の都合の良い経路によって連続してまたは同時に投与されうる。
【００８３】
上記の組み合わせは、医薬処方の形態で便利に使用するために提示され、したがって、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを最適に含む医薬処方は、本発明のさらなる実施態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、個々のまたは配合した医薬処方中に連続してまたは同時に投与されうる。
【００８４】
同一処方中に配合した場合、２つの化合物は、安定であり、かつ互いにおよび処方の他の成分と混合可能でなければならず、また投与のために処方されうることは明らかであろう。個々に処方された場合、それらは、任意の都合の良い処方中に、当該分野においてかかる化合物にて知られているような手法で便利に提供されうる。
【００８５】
化合物を同一疾患に活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００８６】
本発明の化合物は、特にグレリン受容体が関与する障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、グレリン受容体アゴニスト、特に式（I）の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
【００８７】
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
【００８８】
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
【００８９】
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
【００９０】
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
【００９１】
・鎮静作用を有するH１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
【００９２】
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
【００９３】
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231（MorphiDex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン；
【００９４】
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
【００９５】
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
【００９６】
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
【００９７】
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、たとえば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6,13-ジオン（TAK-637）、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（MK-869）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
【００９８】
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
【００９９】
・COX-2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
【０１００】
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
【０１０１】
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Miraxion（登録商標））、またはサリゾタン；
【０１０２】
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
【０１０３】
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト；
【０１０４】
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
【０１０５】
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
【０１０６】
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
【０１０７】
・5-HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5-HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
【０１０８】
・5-HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール（MDL-100907）；
【０１０９】
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（TC-1734）、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン（RJR-2403）、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン（ABT-594）、またはニコチン；
【０１１０】
・Tramadol（登録商標）；
【０１１１】
・PDEV阻害薬、たとえば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-ｎ-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル）、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’：6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル）、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-Ｎ-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-5-イル)-Ｎ-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【０１１２】
・α-2-δリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-(1-(アミノメチル)シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、Ｃ-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル)シクロヘプチル]メチルアミン、(3S,4S)-(1-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロペンチル)酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸；
【０１１３】
・カンナビノイド；
【０１１４】
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
【０１１５】
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
【０１１６】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（bupropion）、ブプロピオンの代謝物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S,S)-レボキセチン；
【０１１７】
・デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
【０１１８】
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-Ｌ-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-Ｌ-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-Ｌ-システイン、(2S,5Ｚ)-2-アミノ-2-メチル-7-[{1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、Ｎ-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
【０１１９】
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
【０１２０】
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、Ｎ-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-ｃ]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
【０１２１】
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（CP-105696）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5Ｅ-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸（ONO-4057）、またはDPC-11870；
【０１２２】
・5-リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン（ZD-2138）、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)、1,4-ベンゾキノン（CV-6504）；
【０１２３】
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
【０１２４】
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
【０１２５】
・5-HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬(N-型, T-型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
【０１２６】
ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【０１２７】
このような組み合わせは治療において、相乗効果を含む有意義な利点を提供する。
【０１２８】
本明細書で引用されるすべての刊行物（特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、個々の刊行物が具体的かつ個別に、完全に記載されているかのように参照により本明細書の一部として示されるごとく、参照により本明細書の一部とする。
【０１２９】
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DCM ジクロロメタン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI エレクトロスプレー・イオン化
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PG 保護基
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド
TBME メチルtert-ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
【０１３０】
「塩基」という用語は、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【０１３１】
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）、およびスルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
【０１３２】
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）またはLC-MS（低分解能質量スペクトル）でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC（Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも１種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ワコーゲル（Wakogel、登録商標）C-300HGTまたはフジシリシアクロマトレックス（Fuji Silysia Chromatorex、登録商標）DM2035（アミノタイプ、30-50マイクロメータ）またはBiotage silica（32-63 mm、KP-Sil）またはBiotage amino bounded silica（35-75 mm、KP-NH）を用いて行う。低分解能質量スペクトルデータ（ESI）は、以下の装置で得る。
【０１３３】
装置；UV2487 検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズアライアンス（Waters Alliance）2695 HPLC システム
【０１３４】
HPLC（分取LC-MS）を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
【０１３５】
装置；ウォーターズ（Waters）MS-trigger Auto-purificationシステム；
カラム；ウォーターズ XBridge C18, 19x50 mm, 5μｍ粒子サイズ
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）アンモニア水溶液
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル/0.05％（v/v）ギ酸水溶液
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件：
【０１３６】
方法：ＱＣ１
装置：TUV検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズ ACQUITY Ultra Performance LC
カラム：ウォーターズ ACQUITY C18、2.1 x 100 mm、1.7μｍ粒子サイズ
カラム温度：60℃
流速：0.7 ｍＬ/分
実行時間：3分
ＵＶ検出：210 nm
ＭＳ検出：ESI  ポジティブ／ネガティブ  モード
移動相：
Ａ1：10 mM 酢酸アンモニウム
Ｂ1：アセトニトリル
表１．濃度勾配プログラム：
【表１】
2017532350.tif 000006
【０１３７】
方法：ＱＣ２
装置：2996 PDA検出器およびZQ2000マススペクトルメーターを備えたウォーターズ Alliance 2795 HPLC
カラム：XBridge C18、4.6 x 50 mm、3.5μｍ粒子サイズ
カラム温度：45℃
流速：1.2 ｍＬ/分
実行時間：4.5分
ＵＶ検出：210〜400 nm（走査範囲）
ＭＳ検出：ESI  ポジティブ／ネガティブ  モード
移動相：
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：1％ ギ酸水溶液
Ｄ：1％ アンモニア水溶液
表２．濃度勾配プログラム：
【表２】
2017532350.tif 000007
【０１３８】
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270ＭＨｚ(JEOL JNM-LA 270分光計）、または300ＭＨｚ（JEOL JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、百万分率（ppm）で示す。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、M（モル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw（Ultra, version 12.0, CambridgeSoft）によって命名する。
【０１３９】
式（I）のすべてのテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体は、以下に示す一般的な方法に記載された方法、実施例の部および製造の部に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式（I）のテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体の製造方法うち１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【０１４０】
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子は、上記式（I）のテトラヒドロピラゾロピリジン誘導体において定義したとおりである。
【０１４１】
【化４】
2017532350.tif 000008
【０１４２】
R2がフェニルのとき、式（I-a）または（I-b）の化合物は次のように製造する。
工程A-aにおいて、式（III）の化合物は、限定されるわけではないがT3P、HBTUおよびEDC-HOBTのような適切な縮合試薬を用いて、式（XXII）の化合物でアミド化することにより、式（II）の酒石酸化合物から製造することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびCH2Cl2のような適切な溶媒中、約-40〜60℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。
【０１４３】
工程A-bにおいて、式（IV）の化合物は、式（III）の化合物から脱保護により製造することができる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法（T. W. Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」(John Wiley & Sons, 2007)に記載の典型的なアミノ保護基）により行うことができる。
【０１４４】
工程A-cにおいて、式（V）の化合物は、限定されるわけではないがT3P、HBTUおよびEDC-HOBTのような適切な縮合試薬を用いて、式（IV）の化合物から2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸とのアミド化により製造することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびCH2Cl2などの適切な溶媒中、約0℃〜60℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。
【０１４５】
工程A-dにおいて、式（I-a）の化合物は、R4がHである式（V）の化合物から脱保護反応および分取LC-MSを用いる精製によって製造することができる。脱保護は、当業者に公知の従来の方法（T. W. Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」(John Wiley & Sons, 2007)に記載の典型的なアミノ保護基）により行うことができる。式（I-a）の化合物は、分取LC-MSを用いる精製により、ジアステレオマーの混合物から単離することができる。
【０１４６】
工程A-eにおいて、式（VI）の化合物は、R4がハロゲンである化合物(V)から、限定されるわけではないが、酢酸パラジウム（II）および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンの組合せなど適切な触媒を使用するCO挿入反応により、EtOAc、THF、MeCN、DMF、DMA、EtOH、およびMeOHのような適切な溶媒中、アルコールの存在下、CO雰囲気下で製造することができる。反応は約0〜150℃の温度で約30分〜72時間行うことができる。あるいは、反応は、ギ酸フェニル／トリエチルアミンおよびモリブデンヘキサカルボニルのような他の一酸化炭素源を用いて行うことができる。
【０１４７】
工程A-fにおいて、式（VII）の化合物は、式（VI）のエステル化合物の加水分解により製造することができる。加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、限定されるわけではないが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMFおよびDMAが挙げられる。反応は、約20〜100℃、約10分〜24時間で行うことができる。
【０１４８】
工程A-gにおいて、式（VIII）の化合物は、限定されるわけではないが、NaBH4-CDIおよびBH3-THFのような適切な試薬を用いて式（VII）のカルボン酸化合物を還元することによって製造することができる。還元は、EtOAc、THF、DME、1,4-ジオキサン、MeCN、DMF、DMA、EtOH、MeOHおよび水のような適切な溶媒中、約-20〜60℃の温度で約5分間〜12時間で行うことができる。あるいは、式（VIII）の化合物は、エステル化合物式（VI）をLiBH4、LiAH4および水素化ジイソブチルアルミニウムのような他の還元剤で還元することによって製造することができる。
【０１４９】
工程A-hにおいて、式（I-b）の化合物は、式（VIII）の化合物から脱保護反応および分取LC-MSを用いる精製によって製造することができる。脱保護は、当業者に知られている従来の方法（T.W.Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」（John Wiley＆Sons、2007）に記載の典型的なアミノ保護基）によって行うことができる。式（I-b）の化合物は、分取LC-MSを用いる精製によって、ジアステレオマーの混合物から単離することができる。
【０１５０】
【化５】
2017532350.tif 000009
【０１５１】
R2がCH2-フェニル(CH2OH)またはCH2-ピリジルである場合、式（I-c）または（I-d）の化合物は、以下のようにして製造することができる。
【０１５２】
工程B-aにおいて、式（IX）の化合物は、限定されるわけではないがT3P、HBTU、EDC-HOBTなどの適切な縮合試薬を用いて(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-4-イン酸でアミド化することによって式（II）の酒石酸塩化合物から製造することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびCH2Cl2のような適切な溶媒中、約-40〜60℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。
【０１５３】
工程B-bにおいて、式（X）の化合物は、式（IX）の化合物から脱保護により製造することができる。脱保護は、当業者に知られている従来の方法（T.W.Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」（John Wiley＆Sons、2007）に記載の典型的なアミノ保護基）によって行うことができる。
【０１５４】
工程B-cにおいて、式（XI）の化合物は、限定されるわけではないがT3P、HBTU、EDC-HOBTなどの適切な縮合試薬を用いて2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸でアミド化することにより、式（X）の化合物から製造することができる。縮合は、好ましくは、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、THF、DMF、DMAおよびCH2Cl2のような適切な溶媒中、約0〜60℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。
【０１５５】
工程B-dにおいて、式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物および式（XIII）のアリールハライド化合物との薗頭カップリング反応によって製造することができる。この反応は、限定されるわけではないが、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒、ヨウ化銅(I)のような添加剤、および好ましくはトリエチルアミンやN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、EtOAc、MeCN、DME、THF、DMF、DMA、トルエンおよびCH2Cl2などの適切な溶媒中、約-20〜120℃の温度で、約30分〜24時間で行うことができる。
【０１５６】
工程B-eにおいて、式（XIV）の化合物は、式（XII）のアセチレン化合物の水素化によって製造することができる。この反応は、酸化パラジウム(IV)、パラジウム-炭素および水酸化パラジウム(II)-炭素のような金属触媒の存在下、水素雰囲気下、EtOAc、DME、THF、EtOHおよびMeOHのような適切な溶媒中、約0〜70℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。この反応は、ギ酸、ギ酸アンモニウムおよび1,4-シクロヘキサジエンのような他の水素源を用いて、EtOHおよびMeOHなどの適切な溶媒中で行うことができる。
【０１５７】
工程B-fにおいて、式（I-c）の化合物は、R6がHである式（XIV）の化合物から脱保護により製造することができる。脱保護は、当業者に知られている従来の方法（T.W.Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」（John Wiley＆Sons、2007）に記載の典型的なアミノ保護基）によって行うことができる。
【０１５８】
工程B-gにおいて、式（XV）の化合物は、R6がハロゲンである化合物(XIV)から、限定されるわけではないが、酢酸パラジウム(II)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンの組合せなど適切な触媒を使用するCO挿入反応により、EtOAc、THF、MeCN、DMF、DMA、EtOH、およびMeOHのような適切な溶媒中、アルコールの存在下、CO雰囲気下で製造することができる。反応は約0〜150℃の温度で約30分〜72時間行うことができる。あるいは、反応は、ギ酸フェニル／トリエチルアミンおよびモリブデンヘキサカルボニルのような他の一酸化炭素源を用いて行うことができる。
【０１５９】
工程B-hにおいて、式（XVI）の化合物は、式（XV）のエステル化合物の加水分解によって製造することができる。加水分解は、従来知られた手順により行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で実施する。適切な溶媒としては、限定されるわけではないが、水、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、およびDMAが挙げられる。反応は約20〜100℃の温度で約10分〜24時間行うことができる。
【０１６０】
工程B-iにおいて、式（XVII）の化合物は、限定されるわけではないが、NaBH4-CDIおよびBH3-THFのような適切な試薬を用いて式（XVI）のカルボン酸化合物を還元することによって製造することができる。還元は、EtOAc、THF、DME、1,4-ジオキサン、MeCN、DMF、DMA、EtOH、MeOHおよび水のような適切な溶媒中、約-20〜60℃の温度で約5分間〜12時間で行うことができる。あるいは、式（XVII）の化合物は、エステル化合物式（XV）をLiBH4、LiAH4および水素化ジイソブチルアルミニウムのような他の還元剤で還元することによって製造することができる。
【０１６１】
工程B-jにおいて、式（I-d）の化合物は、式（XVII）の化合物から脱保護により製造することができる。脱保護は、当業者に知られている従来の方法（T.W.Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」（John Wiley＆Sons、2007）に記載の典型的なアミノ保護基）によって行うことができる。
【０１６２】
【化６】
2017532350.tif 000010
【０１６３】
工程C-aにおいて、式（XIX）の化合物は、式（XIII）の化合物から、アリルアルコールとのHeck反応により製造することができる。この反応は、限定されるわけではないが、例えば、炭酸パラジウム(II)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒、および炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。好ましくは、テトラブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの添加剤を反応に使用することができる。適切な溶媒はDMF、DMA、THF、DME、1,4-ジオキサンおよびトリエチルアミンである。反応は約20〜150℃の温度で約1〜48時間で行うことができる。
【０１６４】
工程C-bにおいて、式（XX）の化合物は、式（XIX）の化合物からストレッカー反応によって製造することができる。この反応は、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびトリメチルシリルニトリルのようなシアン化物源およびアンモニアの存在下、THF、EtOH、MeOHおよび水のような適切な溶媒中、約20〜60℃の温度で約1〜24時間で行うことができる。
【０１６５】
工程C-cにおいて、式（XXI）の化合物は、式（XX）のニトリル化合物の加水分解反応によって製造することができる。加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順では、加水分解は、酸性条件下、例えば、水、THF、DMEおよび1,4-ジオキサンのような適切な溶媒中、HClおよびH2SO4の存在下で行うことができる。反応は約20〜100℃の温度で約10分〜24時間で行うことができる。
【０１６６】
工程C-dにおいて、式（XXII）の化合物は、式（XXI）の化合物からアミノ部分の保護により製造することができる。保護は、当業者に公知の従来の方法（T.W.Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」（John Wiley＆Sons、2007）に記載の典型的なアミノ保護基）によって行うことができる。
【０１６７】
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記載されている。
【０１６８】
核合成の部
核化合物は、WO97/24369にしたがって製造する。核化合物の名称および構造を表3に示す。
【０１６９】
【表３】
2017532350.tif 000011
【０１７０】
中間体合成の部
中間体化合物は、次のように製造する。中間体の名称および構造は表4に示す。
【０１７１】
中間体1：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタン酸
工程1：3-(2-(メチルスルホニル)フェニル)プロパナール
アリルアルコール(0.47 mL, 6.9 mmol)、1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.3 g, 4.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)(21 mg, 0.092 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.3 g, 4.6 mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.97 g, 12 mmol)をフラスコ中のDMF(13 mL)に溶解する。次いで、フラスコを窒素ガスで置換する。混合物を40℃で撹拌する。混合物の色が濃い赤色に変わった。室温で18時間撹拌後、混合物を水(30 mL)およびEtOAc(100 mL)で希釈して分離する。有機層を水(40 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の5〜30％EtOAc）により精製し、表題化合物を無色の油状物(0.69 g, 70％収率)として得る。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.83 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz).
【０１７２】
工程2：2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタンニトリル
3-(2-(メチルスルホニル)フェニル)プロパナール(0.69 g, 3.2 mmol)およびトリメチルシランカルボニトリル(0.65 mL, 4.8 mmol)のジエチルエーテル(1 mL)中の混合物に、封管中でヨウ化亜鉛(1 mg)を加える。室温で15分間撹拌した後、MeOH中の7Mアンモニア(2.8 mL, 19 mmol)をゆっくり加え、混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得る(0.84g, 収率>99％)。
MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +.
【０１７３】
工程3：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタン酸
12M塩酸(2.7 mL, 32 mmol)中の2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタンニトリル(0.77 g, 3.2 mmol)の溶液を100℃で撹拌下7時間加熱する。混合物を室温に冷却し、混合物に1,4-ジオキサン(3 mL)を加える。次いで、10M NaOH水溶液を、pHが10より大きくなるまで混合物に添加する。その溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.85 g, 3.9 mmol)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌する。混合物をヘキサン(40 mL)および水(20 mL)で希釈して分離する。水層をヘキサン(40 mL)で洗浄し、次いで2Mの酢酸(pHを1に調整)の添加により酸性化する。得られた水性懸濁液をDCM(30 mL×2)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得る(0.74 g, 収率64％)。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.42-4.32 (1H,m), 3.21-3.01 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.31-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 258 (M-Boc+H) +, 356 (M-H) -.
【０１７４】
中間体2：4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：3-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパナール
表題化合物は、中間体1の工程1と同様の方法で、4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン(1.6 g, 5.0 mmol)から収率86％(1.1 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.80 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 8.6 Hz).
【０１７５】
工程2：2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパナール(1.1 g, 4.3 mmol)から収率>99％(1.2 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.93-2.88 (2H, m), 2.04 (2H, dt, J=7.3, 7.3 Hz). NH2の水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 273 (M+H) +.
【０１７６】
工程3：4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブタンニトリル(1.2 g, 4.4 mmol)から収率98％(1.7 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.44-4.30 (1H, m), 2.90-2.65 (2H, m), 2.21-1.84 (2H, m), 1.46 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 336 (M-tBu+H) +, 390 (M-H) -.
【０１７７】
中間体3：4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパナール(0.85 g, 3.7 mmol)から収率94％(0.89 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０１７８】
工程2：4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタンニトリル(0.89 g, 3.5 mmol)から収率78％(1.0 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 320 (M-tBu+H) +, 374 (M-H) -.
【０１７９】
中間体4：4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：3-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパナール
表題化合物は、中間体1の工程1と同様の方法で、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(1.5 g, 5.0 mmol)から収率68％(0.79 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.78 (1H, s), 7.34-7.26 (2H, m), 6.94-6.85 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz).
【０１８０】
工程2：2-アミノ-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパナール(0.79 g, 3.4 mmol)から収率99％(0.87 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.65 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, J = 7.6 Hz), 2.08-2.01 (2H, m). NH2の水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０１８１】
工程3：4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタンニトリル(0.87 g, 3.4 mmol)から収率48％(0.61 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.33-4.18 (1H, m), 2.78-2.63 (2H, m), 2.25-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 275 (M-Boc+H) +, 374 (M-H) -.
【０１８２】
中間体5：4-(2-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(2-ブロモフェニル)プロパナール(1.7 g, 8.0 mmol)から収率>99％(2.0 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 7.15-7.04 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.01-2.89 (2H, m), 2.17-2.01 (2H, m). NH2の水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +.
【０１８３】
工程2：4-(2-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)ブタンニトリル(2.0 g, 8.2 mmol)から収率82％(2.4 g, 褐色ガム状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.11-7.02 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.45-4.32 (1H, m), 2.86-2.81 (2H, m), 2.30-1.88 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 256 (M-Boc+H) +, 356 (M-H) -.
【０１８４】
中間体6：(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-フェニルブタン酸
工程1：(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-フェニルブタン酸メチル
(R)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸メチル塩酸塩(0.58 g, 2.5 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(0.77 g, 3.8 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC, 0.58 g, 3.0 mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール(HOBt, 0.21 g, 1.4 mmol)、およびトリエチルアミン(1.1 mL, 7.6 mmol)のDCM(3 mL)中の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水(10 mL)で希釈し、DCM(20 mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30〜70％のEtOAcで溶出）により精製し、表題化合物を白色固体として得る(0.91 g, 収率95％)。
MS (ESI) m/z: 379 (M+H) +.
【０１８５】
工程2：(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-フェニルブタン酸
(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-フェニルブタン酸メチル(0.91 g, 2.4 mmol)のTHF(15 mL)中の溶液に、LiOH一水和物(0.30 g, 6.9 mmol)の水溶液(3 mL)を室温で加える。反応混合物を室温で3時間撹拌する。揮発性物質を減圧で除去する。残渣を水(10 mL)およびEtOAc(20 mL)で希釈する。水層をEtOAc(20 mL)で洗浄し、2Mの酢酸で酸性化し、次いでEtOAc(30 mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る(0.92 g, 収率>99％)。
MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +, 363 (M-H) -.
【０１８６】
中間体7：4-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(4-ブロモフェニル)プロパナール(1.7 g, 7.7 mmol)から収率>99％(1.9 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.91-2.70 (2H, m), 2.07-1.98 (2H, m). NH2の水素は観察されない。
【０１８７】
工程2：4-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)ブタンニトリル(1.9 g, 7.9 mmol)から収率78％(2.2 g, 褐色ガム状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.05 (1H, br), 4.35-4.09 (1H, m), 2.71-2.61 (2H, m), 2.18-1.84 (2H, m), 1.44 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 257 (M-Boc+H) +, 355 (M-H) -.
【０１８８】
中間体8：4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパナール
表題化合物は、中間体1の工程1と同様の方法で、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(1.5 g, 5.0 mmol)から収率79％(0.91 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.82 (1H, s), 7.31-7.20 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz).
【０１８９】
工程2：2-アミノ-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパナール(0.91 g, 3.9 mmol)から収率>99％(1.0 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０１９０】
工程3：4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブタンニトリル(1.0 g, 3.9 mmol)から収率74％(1.1 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.18 (2H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.43-4.14 (1H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 2.27-1.83 (2H, m), 1.46 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 376 (M+H) +, 374 (M-H) -.
【０１９１】
中間体9：4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパナール
表題化合物は、中間体1の工程1と同様の方法で、1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.5 g, 5.0 mmol)から収率66％(0.76 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.81 (1H, s), 7.47-7.41 (1H, m), 7.02-6.83 (2H, m), 3.00-2.76 (4H, m).
【０１９２】
工程2：2-アミノ-4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、中間体1の工程2と同様の方法で、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパナール(0.76 g, 3.3 mmol)から収率97％(0.82 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.41 (1H, m), 7.01-6.83 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-2.64 (2H, m), 2.17-1.96 (2H, m). NH2の水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０１９３】
工程3：4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ブタンニトリル(0.82 g, 3.2 mmol)から収率95％(1.1 g, 褐色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.41 (1H, m), 6.99-6.85 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.41-4.08 (1H, m), 2.82-2.62 (2H, m), 2.28-1.88 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 320 (M-tBu+H) +, 374 (M-H) -.
【０１９４】
中間体10：4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
工程1：2-アミノ-4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ブタンニトリル
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパナール(1.1 g, 4.7 mmol)から収率>99％(1.3 g, 橙色油状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.88-6.81 (1H, m), 3.76-3.63 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.11-2.02 (2H, m). NH2の水素は観察されない。MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
【０１９５】
工程2：4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸
表題化合物は、中間体1の工程3と同様の方法で、2-アミノ-4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ブタンニトリル(1.3 g, 5.1 mmol)から収率69％(1.3 g, 褐色ガム状物)で製造する。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 6.85-6.77 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.40-4.31 (1H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.19-1.89 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOHの水素は観察されない。
MS (ESI) m/z: 376 (M+H) +, 374 (M-H) -.
【０１９６】
【表４】
2017532350.tif 000012
【０１９７】
実施例1：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(98 mg, 0.25 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタン酸(0.11 g, 0.30 mmol, 中間体1の工程3)のEtOAc(3 mL)中の混合物を氷浴水中で-5℃に冷却する。この混合物に、トリエチルアミン(0.17 mL, 1.3 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.29 mL, 0.51 mmol；EtOAc中1.7M溶液)を滴下して加える。同じ温度で1時間撹拌した後、混合物（の反応）を飽和NaHCO3水溶液(1 mL)で停止し、EtOAc(1 mL)で希釈して分離する。水層をEtOAc(1 mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン-EtOAc、勾配）により精製して、表題化合物を油状物として得る(64 mg, 収率39％)。
MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +.
【０１９８】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(65 mg, 0.11 mmol)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)を室温で30分間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を強陽イオン交換カートリッジ（Isolute(登録商標)SCX, 1 g/6 mL, Biotage）で精製し、表題化合物を油状物として得る(54 mg, 収率78％)。
MS (ESI) m/z: 483 (M+H) +.
【０１９９】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(42 mg, 0.087 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(27 mg, 0.13 mmol)のEtOAc(2 mL)中の混合物を0℃に冷却する。この混合物にトリエチルアミン(0.061 mL, 0.43 mmol)と2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.13 mL, 0.22 mmol；EtOAc中の1.7M溶液)を加える。同じ温度で1時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮する。次いで、トリフルオロ酢酸(2 mL)を残渣に加え、混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を強陽イオン交換カートリッジ（Isolute(登録商標)SCX, 1 g/6 mL, Biotage）で精製し、ジアステレオマーの混合物を得る。混合物を分取LC-MSでさらに精製して、5 mg(収率9％)の表題化合物を得る。所望のジアステレオマーは、分取LC-MS条件下、より極性の高いものとして集める。分取LC-MSおよび品質チェック(QC)法の条件を表1および表2に示す。
【０２００】
実施例2：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.71 g, 1.8 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸(0.56 g, 2.0 mmol)から収率70％(0.63 g, 白色固体)として製造する。
MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +.
【０２０１】
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.61 g, 1.2 mmol)から収率90％(0.44 g, 固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 405 (M+H) +.
【０２０２】
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(R)-5-((R)-2-アミノ-4-フェニルブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.44 g, 1.1 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(0.27 g, 1.3 mmol)のEtOAc(10 mL)中の混合物にトリエチルアミン(0.46 mL, 3.3 mmol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(1.3 mL, 2.2mmol；EtOAc中の1.7M溶液)を滴下して加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30〜100％EtOAcで溶出）で精製して、表題化合物(0.60 g, 93％)を固体として得る。
MS (ESI) m/z: 590 (M+H) +, 588 (M-H) -.
【０２０３】
工程4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(72 mg, 0.12 mmol)をジオキサン(2 mL)中の4N塩化水素溶液に0℃で溶解し、混合物を同じ温度で1時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を強陽イオン交換カートリッジ（Isolute(登録商標)SCX, 1 g/6 mL, Biotage）で精製し、分取LC-MSでさらに精製して表題化合物5 mg(収率8％)を得る。
【０２０４】
実施例3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1: (1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.20 g, 0.50 mmol)および4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.24 g, 0.60 mmol、中間体2の工程3)から収率66％(0.20 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 617 (M+H) +.
【０２０５】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.20 g, 0.33 mmol)から収率74％(0.13 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 517 (M+H) +.
【０２０６】
工程3：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.13 g, 0.25 mmol)から収率79％(0.14 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 704 (M+H) +, 702 (M-H) -.
【０２０７】
工程4：4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-クロロ安息香酸エチル
(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.14 g, 0.19 mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.3 mg, 0.019 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(8.0 mg, 0.019 mmol)、DMF(5 mL)中のトリエチルアミン(0.054 mL, 0.39 mmol)およびEtOH(2 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、100℃で一晩加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトパッド（登録商標）でろ過する。ろ液をEtOAc(10 mL)で希釈し、溶液を水(10 mL×2)および食塩水(5 mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中20〜100％EtOAcで溶出）で精製し、表題化合物を油状物として得る(0.16 g, 収率>99％)。
MS (ESI) m/z: 697 (M+H) +, 695 (M-H) -.
【０２０８】
工程5：4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-クロロ安息香酸
4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-クロロ安息香酸エチル(0.16 g, 0.23 mmol)のTHF(1 mL)中の溶液にLiOH一水和物(14 mg, 0.34 mmol)を添加し、次いで水(0.2 mL)およびMeOH(0.2 mL)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5 mL)およびヘキサンで希釈して分離する。水層を2N塩酸の添加により酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタン(10 mL×2)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得る(0.12 g, 78％)。
MS (ESI) m/z: 668 (M+H) +, 666 (M-H) -.
【０２０９】
工程6：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-クロロ安息香酸(0.12 g, 0.18 mmol)のTHF(1 mL)中の溶液に室温でカルボニルジイミダゾール(CDI, 43 mg, 0.27 mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物にNaBH4水溶液(0.3 mL)を0℃で加える。10分間撹拌した後、反応を0℃で2N塩酸(5滴)で停止し、混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加により塩基性化する。混合物をEtOAc(2 mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させる。ろ過後、ろ液を減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中50〜100％EtOAcで溶出）で精製し、表題化合物を無色油状物として得る(34 mg, 収率29％)。
MS (ESI) m/z: 654 (M+H) +, 652 (M-H) -.
【０２１０】
工程7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(33 mg, 0.050 mmol)およびトリフルオロ酢酸(2 mL)の混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を強陽イオン交換カートリッジ（Isolute(登録商標)SCX、1 g/6 mL、Biotage）で精製し、次いで分取LC-MSでさらに精製して表題化合物9 mg(収率32％)を得る。所望のジアステレオマーは、分取LC-MS条件下、より極性の高いものとして集める。
【０２１１】
実施例4：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1: (1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.20 g, 0.50 mmol)および4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.23g, 0.60mmol、中間体3の工程2)から収率63％(0.19 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +.
【０２１２】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.19 g, 0.32 mmol)から収率84％(0.13 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 501 (M+H) +.
【０２１３】
工程 3：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.13 g, 0.27 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(81 mg, 0.40 mmol)から収率99％(0.18 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 686 (M+H) +, 684 (M-H) -.
【０２１４】
工程4：4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-フルオロ安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18 g, 0.26 mmol)から収率>99％(0.18 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 680 (M+H) +, 678 (M-H) -.
【０２１５】
工程5：4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-フルオロ安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-フルオロ安息香酸エチル(0.18 g, 0.27 mmol)から収率70％(0.18 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 652 (M+H) +, 650 (M-H) -.
【０２１６】
工程6：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、4-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-3-フルオロ安息香酸(0.12 g, 0.19 mmol)から収率31％(40 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 638 (M+H) +, 636 (M-H) -.
【０２１７】
工程7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(38 mg, 0.059 mmol)から収率19％(6.0 mg)で製造する。
【０２１８】
実施例5：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.30 g, 0.75 mmol)および4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (0.28 g, 0.75 mmol, 中間体4の工程3)から収率50％(0.22 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +.
【０２１９】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.22 g, 0.37 mmol)から収率98％(0.18 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 501 (M+H) +.
【０２２０】
工程3：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.18 g, 0.37 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(110 mg, 0.55 mmol)から収率74％(0.19 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 686 (M+H) +, 684 (M-H) -.
【０２２１】
工程4：3-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-4-フルオロ安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18 g, 0.26 mmol)から収率97％(0.18 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 697 (M+NH4+H) +, 678 (M-H) -.
【０２２２】
工程5：3-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-4-フルオロ安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、3-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-4-フルオロ安息香酸エチル(0.18 g, 0.26 mmol)から収率80％(0.14 g, 褐色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 652 (M+H) +, 650 (M-H) -.
【０２２３】
工程 6：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、3-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)-4-フルオロ安息香酸(0.14 g, 0.21 mmol)から収率43％(57 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 638 (M+H) +, 636 (M-H) -.
【０２２４】
工程 7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(57 mg, 0.090 mmol)から収率15％(8.0 mg)で製造する。
【０２２５】
実施例6：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-ブロモフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.30 g, 0.75 mmol)および4-(2-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.30 g, 0.83 mmol, 中間体5の工程2)から収率62％(0.27 g, ベージュ色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 583 (M+H) +.
【０２２６】
工程 2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-ブロモフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.27 g, 0.46 mmol)から収率67％(0.15 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 483 (M+H) +.
【０２２７】
工程3：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-ブロモフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)ブタノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.15 g, 0.31 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(95 mg, 0.47 mmol)から収率58％(0.12 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 668 (M+H) +, 666 (M-H) -.
【０２２８】
工程4：2-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-ブロモフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.12 g, 0.18 mmol)から収率>99％ (0.13 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 662 (M+H) +, 660 (M-H) -.
【０２２９】
工程 5：2-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、2-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)安息香酸エチル(0.13 g, 0.20 mmol)から収率>99％ (0.13 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 634 (M+H) +, 632 (M-H) -.
【０２３０】
工程6：(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、2-(4-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソブチル)安息香酸(0.13 g, 0.20 mmol)から収率41％(51 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 620 (M+H) +, 618 (M-H) -.
【０２３１】
工程7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.13 g, 0.20 mmol)から収率37％(16 mg)で製造する。
【０２３２】
実施例7：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(1.2 g, 3.1 mmol)および(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ-4-イン酸(0.72 g, 3.4 mmol)から収率48％(0.65 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +, 437 (M-H) -.
【０２３３】
工程2：(R)-5-((R)-2-アミノペンタ-4-イノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.65 g, 1.5 mmol) およびトリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で30分間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加により注意深く塩基性化し、DCM(50 mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を泡状物として得る(72 mg, 収率52％)。
MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
【０２３４】
工程3：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(R)-5-((R)-2-アミノペンタ-4-イノイル)-3a-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.48 g, 1.4 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(0.35 g, 1.7 mmol)から収率95％(0.70 g, 泡状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 524 (M+H) +, 522 (M-H) -.
【０２３５】
工程4：3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペント-1-イン-1-イル)安息香酸エチル
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.10 g, 0.19 mmol)、3-ヨード安息香酸エチル(63 mg, 0.23 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(13 mg, 0.019 mmol)およびヨウ化銅(3.6 mg, 0.019 mmol)のTHF(2 mL)中の混合物に、トリエチルアミン(0.080 mL, 0.57 mmol)を加える。混合物を50℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30〜100％EtOAcで溶出）で精製して、表題化合物を油状物として得る(69 mg, 収率54％)。
MS (ESI) m/z: 672 (M+H) +, 670 (M-H) -.
【０２３６】
工程5：3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸エチル
3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペント-1-イン-1-イル)安息香酸エチル(69 mg, 0.10 mmol)のMeOH(2 mL)中の溶液にギ酸アンモニウム(65 mg, 1.0 mmol)、ギ酸(0.079 mL, 2.1 mmol)および10％パラジウム-炭素(13 mg)を加える。混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌する。混合物をセライト（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を水(5 mL)およびEtOAc(10 mL)で希釈して分離する。水層をEtOAc(2 mL×2)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 676 (M+H) +, 674 (M-H) -.
【０２３７】
工程6：3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸エチル(54 mg, 0.080 mmol)から収率97％ (51 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 548 (M+H) +, 546 (M-H) -.
【０２３８】
工程7：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、3-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸(51 mg, 0.078 mmol)から収率46％(23 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 634 (M+H) +, 632 (M-H) -.
【０２３９】
工程8：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(23 mg, 0.036 mmol)から収率62％(12 mg)で製造する。
【０２４０】
実施例8：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.10 g, 0.19 mmol, 実施例7の工程3)および2-ヨード安息香酸エチル(63 mg, 0.23 mmol)から収率63％(80 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 672 (M+H) +, 670 (M-H) -.
【０２４１】
工程2：2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸エチル
表題化合物は、ギ酸アンモニウムの非存在下、実施例7の工程5と同様の方法で、2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンタ-1-イン-1-イル)安息香酸エチル(80 mg, 0.12 mmol)から収率71％ (58 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 676 (M+H) +, 674 (M-H) -.
【０２４２】
工程3：2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸エチル(58 mg, 0.085 mmol)から収率78％ (43 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 648 (M+H) +, 646 (M-H) -.
【０２４３】
工程4：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、2-((R)-5-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-5-オキソペンチル)安息香酸(43 mg, 0.066 mmol)から収率53％ (22 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 634 (M+H) +, 632 (M-H) -.
【０２４４】
工程5：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(22 mg, 0.035 mmol)から収率55％ (10 mg)で製造する。
【０２４５】
実施例9：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50 mg, 0.095 mmol, 実施例7の工程3)および2-ヨードピリジン(23 mg, 0.12 mmol)から収率72％ (41 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 601 (M+H) +, 599 (M-H) -.
【０２４６】
工程 2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、ギ酸アンモニウムの非存在下、実施例7の工程5と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(41 mg, 0.068 mmol)から収率62％(25 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 605 (M+H) +, 603 (M-H) -.
【０２４７】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(41 mg, 0.068 mmol)から収率47％(10 mg)で製造する。
【０２４８】
実施例10：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50 mg, 0.095 mmol, 実施例7の工程3)および2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(26 mg, 0.12 mmol)から収率65％ (41 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 669 (M+H) +, 667 (M-H) -.
【０２４９】
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、ギ酸アンモニウムの非存在下、実施例7の工程5と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(41 mg, 0.061 mmol)から収率43％(18 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 673 (M+H) +, 671 (M-H) -.
【０２５０】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(25 mg, 0.041 mmol)から収率60％(9.0 mg)で製造する。
【０２５１】
実施例11：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50 mg, 0.095 mmol, 実施例7の工程3)および2-ブロモ-5-フルオロピリジン(20 mg, 0.12 mmol)から収率31％(18 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 619 (M+H) +, 617 (M-H) -.
【０２５２】
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程5と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(18 mg, 0.029 mmol)から収率85％(16 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 623 (M+H) +.
【０２５３】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(18 mg, 0.029 mmol)から収率17％(2 mg)で製造する。
【０２５４】
実施例12：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(70 mg, 0.13 mmol, 実施例7の工程3)および2-ブロモ-6-メチルピリジン(28 mg, 0.16 mmol)から収率65％(54 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 615 (M+H) +, 613 (M-H) -.
【０２５５】
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程5と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(54 mg, 0.087 mmol)から収率>99％(55 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 619 (M+H) +, 617 (M-H) -.
【０２５６】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(55 mg, 0.089 mmol)から収率30％(14 mg)で製造する。
【０２５７】
実施例13：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例7の工程4と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.15 g, 0.29 mmol, 実施例7の工程3)および2-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)ピリジン(72 mg, 0.34 mmol)から収率90％(0.17 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 651 (M+H) +, 649 (M-H) -.
【０２５８】
工程2：(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(92 mg, 0.14 mmol)および酸化白金(IV)(18 mg, 0.079 mmol)のMeOH中の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌する。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過する。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を不純物との混合物として得る(0.10 g, 収率>99％)。
MS (ESI) m/z: 655 (M+H) +, 653 (M-H) -.
【０２５９】
工程3：2-アミノ-N-((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-(((R)-1-((R)-3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-5-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(46 mg, 0.070 mmol)から収率31％(12 mg)で製造する。
【０２６０】
実施例14：2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド
工程1：(2-メチル-1-オキソ-1-(((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(50 mg, 0.11 mmol)および(R)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-フェニルブタン酸(47 mg, 0.13 mmol, 中間体6の工程2)から収率90％(64 mg, 泡状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 659 (M+H) +, 657 (M-H) -.
【０２６１】
工程2：2-アミノ-2-メチル-N-((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(2-メチル-1-オキソ-1-(((R)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(61 mg, 0.093 mmol)から収率11％(6.0 mg)で製造する。
【０２６２】
実施例15：2-アミノ-2-メチル-N-((R)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)プロパンアミド
工程1：(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.12 g, 0.25 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタン酸(0.11 g, 0.30 mmol, 中間体1の工程3)から収率39％(64 mg, 泡状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 652 (M+H) +.
【０２６３】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(64 mg, 0.098 mmol)から収率85％(46 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 552 (M+H) +.
【０２６４】
工程3：(2-メチル-1-((4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(46 mg, 0.083 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(25 mg, 0.12 mmol)から収率>99％(61 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 737 (M+H) +.
【０２６５】
工程4：2-アミノ-2-メチル-N-((R)-4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(2-メチル-1-((4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(61 mg, 0.083 mmol)から収率16％(8.0 mg)で製造する。
【０２６６】
実施例16：2-アミノ-N-((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(4-(4-ブロモフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.12 g, 0.25 mmol)および4-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.24 g, 0.66 mmol, 中間体7の工程2)から収率38％(0.15 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 652 (M+H) +, 650 (M-H) -.
【０２６７】
工程2：4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(4-(4-ブロモフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.15 g, 0.23 mmol)から収率91％(0.13 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 656 (M+H) +.
【０２６８】
工程3：4-(3-アミノ-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例7の工程2と同様の方法で、4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル(0.13 g, 0.21 mmol)から収率78％(88 mg, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 546 (M+H) +.
【０２６９】
工程 4：4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、4-(3-アミノ-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル(87 mg, 0.16 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(49 mg, 0.24 mmol)から収率>99％(0.12 g,油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 731 (M+H) +, 729 (M-H) -.
【０２７０】
工程5：4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸エチル(0.12 g, 0.16 mmol)から収率62％(70 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 703 (M+H) +, 701 (M-H) -.
【０２７１】
工程6：(1-((4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)安息香酸(70 mg, 0.10 mmol)から収率>99％(71 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 689 (M+H) +, 687 (M-H) -.
【０２７２】
工程7：2-アミノ-N-((R)-4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(70 mg, 0.10 mmol)から収率11％(6.0 mg)で製造する。
【０２７３】
実施例17：2-アミノ-N-((R)-4-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.23 g, 0.50 mmol)および4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.23 g, 0.60 mmol, 中間体8の工程3)から収率75％(0.22 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 670 (M+H) +.
【０２７４】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 0.37 mmol)から収率81％(0.17 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +.
【０２７５】
工程3：(1-((4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.17 g, 0.30 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(92 mg, 0.45 mmol)から収率>99％(0.23 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 755 (M+H) +, 753 (M-H) -.
【０２７６】
工程4：2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-5-フルオロ安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.23 g, 0.30 mmol)から収率>99％(0.28 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 749 (M+H) +.
【０２７７】
工程5：2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-5-フルオロ安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-5-フルオロ安息香酸エチル(0.23 g, 0.30 mmol)から収率39％(84 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 721 (M+H) +, 719 (M-H) -.
【０２７８】
工程6：(1-((4-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-5-フルオロ安息香酸(84 mg, 0.12 mmol)から収率57％(47 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 707 (M+H) +, 705 (M-H) -.
【０２７９】
工程7：2-アミノ-N-((R)-4-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((4-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(47 mg, 0.067 mmol)から収率17％(7.0 mg)で製造する。
【０２８０】
実施例18：2-アミノ-N-((R)-4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.20 g, 0.50 mmol)および4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.23 g, 0.60 mmol, 中間体9の工程3)から収率60％(0.20 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 670 (M+H) +.
【０２８１】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 0.37 mmol)から収率71％(0.12 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +.
【０２８２】
工程3：(1-((4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.12 g, 0.21 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(65 mg, 0.32 mmol)から収率>99％(0.18 g, 無色油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 755 (M+H) +, 753 (M-H) -.
【０２８３】
工程4：4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-2-フルオロ安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18 g, 0.23 mmol)から収率>99％(0.18 g, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 749 (M+H) +.
【０２８４】
工程5：4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-2-フルオロ安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-2-フルオロ安息香酸エチル(0.18 g, 0.23 mmol)から収率64％(0.11 g, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 721 (M+H) +, 719 (M-H) -.
【０２８５】
工程6：(1-((4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、4-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-2-フルオロ安息香酸(0.11 g, 0.15 mmol)から収率22％(24 mg, 油状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 707 (M+H) +, 705 (M-H) -.
【０２８６】
工程7：2-アミノ-N-((R)-4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((4-(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(24 mg, 0.033 mmol)から収率17％(4.0 mg)で製造する。
【０２８７】
実施例19：2-アミノ-N-((R)-4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
工程1：(4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例1の工程1と同様の方法で、(R)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩(0.20 g, 0.50 mmol)および4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.23 g, 0.60 mmol, 中間体1の工程2)から収率69％(0.23 g, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 670 (M+H) +, 668 (M-H) -.
【０２８８】
工程2：(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン
表題化合物は、実施例1の工程2と同様の方法で、(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.23 g, 0.34 mmol)から収率95％(0.19 g, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 570 (M+H) +.
【０２８９】
工程3：(1-((4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例2の工程3と同様の方法で、(3aR)-5-(2-アミノ-4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ブタノイル)-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(3aH)-オン(0.19 g, 0.33 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(99 mg, 0.49 mmol)から収率98％(0.24 g, 無色ガム状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 755 (M+H) +, 753 (M-H) -.
【０２９０】
工程4：2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-4-フルオロ安息香酸エチル
表題化合物は、実施例3の工程4と同様の方法で、(1-((4-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.24 g, 0.32 mmol)から収率>99％(0.24 g, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 749 (M+H) +, 747 (M-H) -.
【０２９１】
工程5：2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-4-フルオロ安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程5と同様の方法で、2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル) ブチル)-4-フルオロ安息香酸エチル(0.24 g, 0.32 mmol)から収率94％(0.22 g, 黄色ガム状物)で製造する。
MS (ESI) m/z: 721 (M+H) +, 719 (M-H) -.
【０２９２】
工程6：(1-((4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、実施例3の工程6と同様の方法で、2-(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)-4-オキソ-4-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブチル)-4-フルオロ安息香酸(0.22 g, 0.30 mmol)から収率46％(98 mg, 白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 707 (M+H) +, 705 (M-H) -.
【０２９３】
工程7：2-アミノ-N-((R)-4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
表題化合物は、実施例3の工程7と同様の方法で、(1-((4-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-オキソ-1-((R)-3-オキソ-3a-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3a,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(3H)-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(98 mg, 0.14 mmol)から収率11％(9.0 mg)で製造する。
【０２９４】
【表５−１】
2017532350.tif 000013
【０２９５】
【表５−２】
2017532350.tif 000014
【０２９６】
比較例1：
比較化合物は、WO97/24369の実施例180に開示された方法にしたがって合成する。
【０２９７】
ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）における半減期
試験化合物（1μM）を、100 mMリン酸緩衝液（pH 7.4）中、1 mMのMgCl2および0.61 mgタンパク/mLのHLM（XTreme 200）とともに、96穴ウェルプレート上で37℃でインキュベートする。NADPHを反応混合物に添加する時点を0分の時点として、0分、10分、30分、および60分の時点でサンプルの一定分量を集める。集めた一定分量を内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離機で分離する（2000rpm，15分間）。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定する。
【０２９８】
半減期の値は、化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることによって得る。これらの点を通して最も良く適合する線の傾きが、消失速度定数（kel）をもたらす。これは、次の式を使用して半減期値に変換する：半減期=ln2/kel。
【０２９９】
インビトロの薬理学的アッセイ
ヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞におけるグレリン受容体アゴニスト活性により誘導されたCa2+流入の測定
ヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞を、10％ウシ胎児血清、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、および500μg/mlのG418を補充したダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）中、37℃、5％CO2で加湿したインキュベーター内で維持し、60〜80％密集（コンフルエンス）まで増殖させる。アッセイの前日に、細胞をウェルあたり10,000細胞の密度で、ポリ-D-リジンコーティングした384ウェルプレート（BD FALCON）に播種し、インキュベーター内で一晩インキュベートする。
【０３００】
アッセイの日に、細胞をアッセイ緩衝液（20 mM HEPESを含有するハンクス平衡塩溶液、pH 7.4）で3回洗浄し、0.5μMのFluo-4 AM試薬（インビトロジェン）を取り込ませるために室温で1時間インキュベートする。
【０３０１】
Fluo-4を除去し、アッセイ緩衝液で洗浄後、細胞に種々の濃度の化合物を添加する。細胞内カルシウム濃度の変化を蛍光イメージングプレートリーダー、FDSS6000（浜松ホトニクス）を用いてモニターする。
【０３０２】
本発明の化合物のEC50値は、11点の用量反応試験から決定する。曲線は各データ点について、二つのウェルの平均を用いて作成する。最後に、EC50値をXLfit（IDビジネス・ソリューションズ社）によって決めた最良適合用量曲線を用いて計算する。
【０３０３】
すべての試験した化合物は、上記アッセイにおいて約500 nMより低いEC50を示す。好ましい化合物は、上記アッセイにおいて、約50 nMより低いEC50を示す。
より好ましい化合物は、上記アッセイにおいて、約20 nMより低いEC50を示す。
より好ましい化合物は、上記アッセイにおいて、実施例2、3、4、5、7、8、9、10、13、14、および17である。
【０３０４】
表6：本発明の化合物および比較化合物1の間のHLM CLintの比
【０３０５】
【表６】
2017532350.tif 000015
【０３０６】
インビボの薬理学的アッセイ
覚醒マウスにおける成長ホルモン（GH）応答
雌性BALB/cマウス（7週齢）を日本チャールス・リバーから購入し、ケージ当たり4または5匹のマウスを飼育する。一晩の絶食後、試験化合物をマウスに経口投与する。薬物投与後5分、10分、30分の血液サンプルを収集する。各時点で２または３匹のマウスを用いる。マウスGHの血漿濃度は、EIAキット（ラット成長ホルモンEIAキット，SPI-Bio，フランス）を用いて測定する。
【０３０７】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、15 ng/ml以上のマウスGHの血漿中濃度を示す。
【０３０８】
一般的に、麻酔したラットは、グレリン化合物を研究するために使用されている（従来の方法は以下参照：Endocrinol Japon 31 (1984) 539-547, Journal of Endocrinology 171 (2001) 481-489, Gastroenterology 123 (2002) 1120-1128, Peptides 32 (2011)1001-1007）。従来のアッセイは、試験化合物の静脈内投与を必要とするので、それらは、経口薬の探索研究には適していない。しかし、上記のアッセイは、絶食状態で経口投与に適用することができ、これは創薬における試験化合物の成長ホルモンの放出を評価するために有用である。これは、成長ホルモンの放出を評価する覚醒絶食マウスにおける成長ホルモン（GH）の応答に関するアッセイ方法の最初の例である。
【０３０９】
ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振に対する影響
Wistar系雄性ラット（7-8週齢）を、日本エスエルシー株式会社から購入し、12時間明−12時間暗サイクル（朝8時に点灯）の下、温度および湿度を制御した部屋に個体別に飼育する。ラットは、少なくとも5日間の実験環境に適応し、２回馴化する。食餌と水は自由に与える。ラットは２つのグループ、すなわち偽（シャム）対照群およびシスプラチン処置群に分ける。0日目から2日目、シスプラチン（0.6 mg/kg/日、和光純薬）は、明サイクル相の終了時に腹腔内投与する。シャムラットは生理食塩水のみを与える。試験化合物は、シスプラチンの投与直前、3日間（0日目〜2日目まで）ラットに経口投与する。シスプラチン誘発腎毒性を防止するために、生理食塩水またはシスプラチン投与直後に2〜3 mLの生理食塩水をラットに皮下注射する。体重および食餌摂取量は、0日目〜4日目まで毎日評価する。
【０３１０】
シスプラチンで処理したラットでは、体重および食餌摂取量の統計学的に有意な減少が観察されている。化合物の経口投与は、シスプラチン処置ラットの体重及び食餌摂取量を有意に増加させた。
【０３１１】
グレリンは短期間で食餌摂取量の削減に効果を示す、いくつかの報告がある（従来の方法は以下参照：Endocrinology 149 (2008) 455-460, Endocrinology 151 (2010) 3773-3782, Neurogastroenterol Motil 25 (2013) 373-382, e292, Peptides 46 (2013) 13-19, Vitamins and Hormones 92 (2013) 301-317）。グレリンアゴニストは、持続的な体重減少を抑制することを示す報告はないし、5日間もの試験で食餌摂取量の減少を抑えるという報告もない。従来のアッセイ方法を5日間も適用すると、それらの試験は、ラットにおけるシスプラチン誘発腎毒性のため失敗に終わっている。この問題の解決のために多大な努力がなされてきた。ついに、条件を以下のように変更：1）投与を夕方にすること、2）少なくとも5日間の実験環境に適応し、少なくとも2回馴化したよく馴化したラットを用いること、および3）生理食塩水を与えることが、驚くことに成功する成果を導き、これは、創薬における悪液質／食欲不振を評価するのに有用である。これは、ラットにおけるシスプラチン誘導悪液質／食欲不振のためのアッセイ法の最初の例である。
【０３１２】
AH-130細胞を有するラットの悪液質に及ぼす影響
Wistar系雄性ラット（4週齢）を日本エスエルシー株式会社から購入し、12時間明−12時間暗サイクル（8時に点灯）の下、温度および湿度を制御した部屋に個体別に飼育する。ラットは、少なくとも5日間の実験環境に適応し、２回馴化する。食餌と水は自由に与える。ラットは２つのグループ、すなわち偽（シャム）対照群および腫瘍処置群に分ける。後者は0日目に、1×108個のAH-130腹水肝がん細胞（東北大学、仙台市、日本）を腹腔内注射する。シャムラットは、PBSのみを与える。腫瘍処置群は、さらに処理または未処理に分け、前者は試験化合物を明サイクル相の終了時に7〜9日間（0日目から6〜8日目まで）経口的に投与する。体重は週に2回測定する。実験の終了時に、ラットをCO2で屠殺し、大胸筋組織を解剖し、秤量する。
【０３１３】
AH-130腹水肝がん細胞の接種後、体重は偽（シャム）群と比較して4〜5日間著しく低下する。7〜9日目に、本発明の化合物を投与したラットでは、体重および大胸筋量は、対照群に比べて有意に大きい。
【０３１４】
グレリンアゴニストは、持続可能な減量を抑制するという報告はない。この問題の解決のために多大な努力がなされてきた。そしてついに、条件を以下のように変更：1）成熟したラットの代わりに未熟ラットを用いること、2）細胞数の増加（1×108個より多いAH-130腹水肝がん細胞）、および3）夕方に投与すること、が驚くべきことに、良好な結果につながる。上記のアッセイ法は、創薬において悪液質を評価するために有用である。これは、AH-130細胞で処理したラットにおける悪液質（体重減少および筋消耗）のアッセイ法の最初の成功例である。
【国際調査報告】
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