(57)【要約】  式（Ｉ）：2017514918.tif 000010（式中、Ｒ1-8は特許請求の範囲において定義されたものである。）の化合物は、ポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレータ作用を示し、したがって、ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとして有用である。
2017514918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2017514918.tif 000009
式中、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルチオ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルホニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2は、フェニル、フェニルメチルまたは２−フェニルエチルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、１、２もしくは３個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニルメチルまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4はＨである；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを形成し、該（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは置換されていない；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシである；
Ｒ6はＨ、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヘテロシクリル、ニトロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはジメチルアミノであり、該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルまたはヘテロシクリルは置換されていない；
あるいはＲ6およびＲ7は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8は、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9は、各存在で独立して、メチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、フェニルメチル、ハロメチル、ハロメトキシまたはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とは、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環、または６−員の芳香族炭素環式環を形成し、該複素環式環もしくは炭素環式環は置換されていない；
隣接する炭素環原子に結合しているＲ10とＲ10とは、それらが結合している炭素環原子と一緒にフェニルを形成し、該フェニルは置換されていないか、または各存在で独立してハロゲンまたはメトキシである１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている；
Ｒ11はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルである；
Ｒ12は、各存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルである
の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得るエステルもしくは塩、ただし、
ａ）Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ5）アルケニルである場合、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同時にＨではなく；
ｂ）Ｒ1が（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである場合、Ｒ9はメトキシでなく；
ｃ）Ｒ2がフェニルメチルである場合、Ｒ9はメトキシではなく；
ｄ）化合物は、３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−６−（パーフルオロプロパン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−メチル−３−（４−メチルベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−フルオロフェネチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−（３−メチルフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェネチル）−１−（フラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−ブロモベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルまたは４−（（７−ニトロ−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルではない。
【請求項２】
Ｒ11がＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ11がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルが１個または２個の置換基Ｒ9で置換されている；
あるいはＲ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルが２個の置換基Ｒ10で置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ9が各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチル、ハロメトキシまたはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ9が各存在で独立して、ハロゲン、メトキシまたはハロメトキシである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたは（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がＨまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6がＨまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨまたはハロゲンである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたは（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2が、フェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシである；
Ｒ6がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9が、各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチル、ハロメトキシまたはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ11がＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨまたはハロゲンである；
Ｒ6がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ8がＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9が、各存在で独立して、ハロゲン、メトキシまたはハロメトキシである；
Ｒ11がＨである
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６−（ジフルオロメトキシ）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−プロパンニトリル、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（ブト−３−イン−２−イル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９、１０−ジフルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，８−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−クロロベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５，７−ジオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−２−カルボン酸、
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−１０−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリンー５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−フルオロ−１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｚ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（プロプ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、または
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
同位体で標識されていない形態である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
同位体で標識されている形態である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
3Ｈで標識されている請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
11Ｃで標識されている請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
18Ｆで標識されている請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
医薬としての使用のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療における使用のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
疾患が、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、パーキンソン病運動症状、パーキンソン病の非運動症状、多発性硬化症に関連した痙性、筋萎縮性側索硬化症に関連した痙性、脊髄損傷に関連した痙性、脳損傷に関連した痙性、ジストニア、慢性痛、嗜癖、不安神経症、てんかん、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス疾患、鬱病、不眠症、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、シャルコー・マリー・ツース１Ａニューロパシー、過活動膀胱、胃食道逆流性疾患、炎症性大腸炎または慢性耳鳴りである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ＧＡＢＡB受容体のオートラジオグラフィーリガンドとして使用するための請求項２３記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳類におけるＧＡＢＡB受容体のＰＥＴトレーサーとして使用するための請求項２４または２５記載の化合物。
【請求項３１】
ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
疾患が、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、パーキンソン病運動症状、パーキンソン病の非運動症状、多発性硬化症に関連した痙性、筋萎縮性側索硬化症に関連した痙性、脊髄損傷に関連した痙性、脳損傷に関連した痙性、ジストニア、慢性痛、嗜癖、不安神経症、てんかん、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス疾患、鬱病、不眠症、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、シャルコー・マリー・ツース１Ａニューロパシー、過活動膀胱、胃食道逆流性疾患、炎症性大腸炎または慢性耳鳴りである請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
疾患が、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、パーキンソン病運動症状、パーキンソン病の非運動症状、多発性硬化症に関連した痙性、筋萎縮性側索硬化症に関連した痙性、脊髄損傷に関連した痙性、脳損傷に関連した痙性、ジストニア、慢性痛、嗜癖、不安神経症、てんかん、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス疾患、鬱病、不眠症、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、シャルコー・マリー・ツース１Ａニューロパシー、過活動膀胱、胃食道逆流性疾患、炎症性大腸炎または慢性耳鳴りである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
活性成分としての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
一つ以上の他の活性成分をさらに含む請求項３５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬理学的に活性なキナゾリンジオン誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル、ならびにそれらを含む医薬組成物およびγ−アミノ酪酸クラスＢ（ＧＡＢＡB）受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその用途に関する。それらは、同位体で標識されていない形態または標識された形態で使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、イオンチャネル型ＧＡＢＡAおよびＧＡＢＡC受容体および代謝調節型ＧＡＢＡB受容体によりその作用を仲介する成体哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡB受容体は、ＣＮＳのみならず末梢組織にも広く分布している。この受容体は、シナプス前終末およびシナプス後ニューロンの両方に存在し、いくつかの神経伝達物質系の微調整に関与している。
【０００３】
ＧＡＢＡB受容体は、代謝調節型グルタミン酸受容体、カルシウム感受性受容体、味覚受容体および多数のオーファン受容体と同じクラスのＧタンパク質−結合受容体（ＧＰＣＲｓ）のクラスＣに属する。他のＧＰＣＲｓに対してＧＡＢＡB受容体の特別な特徴は、２個のサブユニット、ＧＡＢＡB1およびＧＡＢＡB2から構成される偏性（obligatory）ヘテロ二量体としての機能である。ＧＡＢＡＢ１サブユニットは、オルソステリックリガンドの結合のための部位であり、ＧＡＢＡＢ２サブユニットは、シグナル伝達と受容体の細胞内Ｇタンパク質への結合を担っている。オルソステリックリガンドのＧＡＢＡＢ１サブユニットにおけるＮ−末端ビーナスフライトリップドメインへの結合は、ＧＡＢＡＢ２サブユニットのコンフォメーションの変化および活性化を誘導し、さらに細胞内シグナル伝達の活性化を誘導する。ＧＡＢＡＢ受容体は、Ｇα１タンパク質を介して結合してアデニリル・シクラーゼ活性を阻害し、Ｇβγサブユニットを介して結合して内向き整流性のカリウムチャネルおよび電位感受性のカルシウムチャネルの活性化を制御する。突然変異研究により、アロステリック部位は、ＧＡＢＡＢ２サブユニットの膜貫通ドメイン内に存在するオルソステリック部位とは異なることが示されている（非特許文献１）。
【０００４】
ＧＡＢＡ性の系またはＧＡＢＡ性の系の活性によって制御されている他の神経伝達系の機能不全は、多くのＣＮＳ疾患に関わっている（非特許文献２）。したがって、ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターなどのＧＡＢＡB受容体活性化化合物は、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、パーキンソン病運動症状、パーキンソン病の非運動症状、多発性硬化症に関連した痙性、筋萎縮性側索硬化症に関連した痙性、脊髄損傷に関連した痙性、脳損傷に関連した痙性、ジストニア、慢性痛、嗜癖、不安神経症、てんかん、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス疾患、鬱病、不眠症、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、シャルコー・マリー・ツース１Ａニューロパシー、過活動膀胱、胃食道逆流性疾患、炎症性大腸炎または慢性耳鳴りなどの様々な疾患の治療に有用であり得る。
【０００５】
ＧＡＢＡB受容体アゴニストのバクロフェンは、痙性運動障害の治療のため、また筋弛緩薬として臨床で使用されている。ＧＡＢＡBアゴニストとしての選択性と効力にも拘らず、この化合物は、ＣＮＳ適用のための薬物動態プロファイルの不足と、鎮静および寛容の進展などの副作用のため、制限されている（非特許文献３）。
【０００６】
アゴニズムによる鎮静を回避するため、ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターは、アゴニストとして弱い固有の活性と有効性を有することが望ましい。しかしながら、本分野において既知のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターのいくつかは、アゴニズムを伴う。
【０００７】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、内因性アゴニストの存在下でのみ受容体をモジュレートするという、より生理学的な方法の可能性を提供する。アゴニズムを伴わない純粋なポジティブアロステリックモジュレーターは、内因性のアゴニストの有効性および／または効力を増加させ、内因性の神経伝達物質の非存在下で不活性となることによりそれを作用させる。伝統的なオルソステリックアゴニストと比較して、アロステリックモジュレーションは、標的とされた神経伝達物質系と対応する受容体の空間的そして時間的な生理的活性化などのいくつかの利点を提供し、それゆえに、副作用のほとんどない能力を有するより安全なプロファイルを提供する。タキフィラキシーおよび寛容の進行は、アロステリックな作用機序により回避することができる（非特許文献４および非特許文献５）。
【０００８】
この分野において、ポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレーター作用を有するいくつかの化合物が知られている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてピリミジン誘導体が特許文献１および特許文献２に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてイミダゾール誘導体が特許文献３〜７に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてキノリン誘導体が特許文献８〜１０に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体が特許文献１１に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてフェニル酢酸誘導体、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン誘導体およびインドリン−２−オン誘導体が特許文献１２に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体が特許文献１３に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてピラゾール誘導体が特許文献１４に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてトリアジンジオン誘導体が特許文献１５に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてキサンチン誘導体が特許文献１６に開示されている。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてプテリジンジオン誘導体が特許文献１７に開示されている。
【０００９】
既知のキナゾリンジオン誘導体については、３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが特許文献１８に開示されている。１−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−６−（パーフルオロプロパン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが特許文献１９に開示されている。１−エチル−３−（４−メトキシフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−エチル−３−（３−メトキシフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび１−エチル−３−（２−メトキシフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、非特許文献６に開示されている。３−（４−フルオロフェネチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが特許文献２０に開示されている。３−（３−メトキシフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（２−メトキシフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３−（４−メトキシフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、非特許文献７に開示されている。３−（４−クロロフェネチル）−１−（フラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３−（４−クロロフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが特許文献２１に開示されている。３−（４−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−ブロモベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、特許文献２２に開示されている。２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、および２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルが、特許文献２３に開示されている。４−（（７−ニトロ−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルが特許文献２４に開示されている。１−（２−メチルアリル）−３−（ナフタレン−１−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが非特許文献８に開示されている。また、１−メチル−３−（４−メチルベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−６，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−６，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−（３−メチルフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンも開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９４８２８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３６４４２号
【特許文献３】国際公開第２００６／００１７５０号
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３２９８号
【特許文献５】国際公開第２００７／０７３２９９号
【特許文献６】国際公開第２００７／０７３３００号
【特許文献７】国際公開第２００８／１３０３１３号
【特許文献８】国際公開第２００６／０４８１４６号
【特許文献９】国際公開第２００６／１２８８０２号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０４１９０４号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６３７３２号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０１４８４３号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０７３２９６号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０７３２９７号
【特許文献１５】国際公開第２００８／０５６２５７号
【特許文献１６】国際公開第２００８／１３０３１４号
【特許文献１７】国際公開第２００９／０４１９０５号
【特許文献１８】韓国公開特許第２０１３−００７４８０１号公報
【特許文献１９】国際公開第２０１３／０６５７２５号
【特許文献２０】国際公開第２００４／１１２７９３号
【特許文献２１】国際公開第２００４／０１３０６８号
【特許文献２２】国際公開第２００４／００７４６９号
【特許文献２３】欧州特許出願公開第０２１８９９号明細書
【特許文献２４】米国特許第６２００９７６号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Binet, V. et al. Journal of Biological Chemistry, 279(2004)29085.
【非特許文献２】Bowery, N.G. et al. Pharmacological Reviews, 54(2002)247.
【非特許文献３】Kumar, K. et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 110(2013)174.
【非特許文献４】De Amici, M. et al. Medicinal Research Reviews, 30(2010)463.
【非特許文献５】Kenakin, T. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 11(2008)337.
【非特許文献６】Guerrero R., L. et al. Journal of the Mexican Chemical Society, 56(2012)201.
【非特許文献７】Rivero, I. A. et al. Molecules, 9(2004)609.
【非特許文献８】Montginoul, C. et al. Annales pharmaceutiques, 46(1988)223.
【発明の概要】
【００１２】
本開示の目的は、ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると示されている疾患の治療のために使用することのできる、さらなるＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータを提供することである。したがって、本開示の目的は、ヒトなどの哺乳類の治療におけるＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとして使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、その化合物を含有する医薬組成物も提供される。
【００１３】
本開示により提供されるＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータは、増強された一次薬理学的性質、すなわちポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレータ作用を有する。さらに、本開示により提供されるＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータは、減少されたアゴニズムを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、式Ｉ、
【化１】
2017514918.tif 000003
式中、
Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ハロヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルチオ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルホニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2は、フェニル、フェニルメチルまたは２−フェニルエチルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、１、２もしくは３個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニルメチルまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4はＨである；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを形成し、該（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは置換されていない；
Ｒ5はＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシである；
Ｒ6はＨ、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヘテロシクリル、ニトロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、またはジメチルアミノであり、該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルまたはヘテロシクリルは置換されていない；
あるいはＲ6およびＲ7は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8はＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8は、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9は、各存在で独立して、メチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、フェニルメチル、ハロメチル、ハロメトキシ、またはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とは、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環、または６−員の芳香族炭素環式環を形成し、該複素環式環もしくは炭素環式環は置換されていない；
隣接する炭素環原子に結合しているＲ10とＲ10とは、それらが結合している炭素環原子と一緒にフェニルを形成し、該フェニルは置換されていないか、または各存在で独立してハロゲンまたはメトキシである１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている；
Ｒ11はＨ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルである；
Ｒ12は、各存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルである
の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得るエステルもしくは塩に関し、ただし、
ａ）Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ5）アルケニルである場合、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同時にＨでない；
ｂ）Ｒ1が（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである場合、Ｒ9はメトキシでない；
ｃ）Ｒ2がフェニルメチルである場合、Ｒ9はメトキシでない；
ｄ）化合物は、３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−メチル−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−６−（パーフルオロプロパン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−メチル−３−（４−メチルベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−フルオロフェネチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−メトキシベンジル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−（３−メチルフェネチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェネチル）−１−（フラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロフェネチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−フルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３−クロロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（４−ブロモベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−ヨード−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルまたは４−（（７−ニトロ−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリルではない。
【００１５】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ11がＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ11がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルが１個または２個の置換基Ｒ9で置換されている；
あるいはＲ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルが２個の置換基Ｒ10で置換されている
式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルが１個の置換基Ｒ9で置換されている；
あるいはＲ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルが２個の置換基Ｒ10で置換されている
式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ4がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ9が各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチル、ハロメトキシまたはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ9が各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ9が各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、フェニルオキシ、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ9が各存在で独立して、ハロゲン、フェニルオキシ、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ9が各存在で独立してハロゲン、メトキシまたはハロメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ9が各存在で独立してハロゲンまたはハロメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ7がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、または（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す
式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、または（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたは（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す
式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている
式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ3がＨまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ6がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ6がＨまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ6がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ6がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ5がＨまたはハロゲンである式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
ある実施態様において、本開示は、Ｒ5がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す
式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アリール（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルチオ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、メチルスルホニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、またはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2が、フェニル、フェニルメチルまたは２−フェニルエチルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニルメチルまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、それ自体もしくは他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4がＨである；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを形成し、該（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルは置換されていない；
Ｒ5がＨまたはメトキシである；
Ｒ6がＨ、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはジメチルアミノであり、該（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルまたはヘテロシクリルは置換されていない；
あるいはＲ6およびＲ7は、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ9が、各存在で独立して、メチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、フェニルメチル、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは、置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とは、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環、または６−員の芳香族炭素環式環を形成し、該複素環式環もしくは炭素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたは（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2が、フェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシである；
Ｒ6がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9が、各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチル、ハロメトキシ、またはジメチルアミノであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ11がＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである
式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、または（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2が、フェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨまたはメトキシである；
Ｒ6がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8がＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ9が、各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、メトキシ、フェニルオキシ、ニトロ、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルまたは（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルである；
Ｒ2が、フェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、２個の置換基Ｒ10で置換されている；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨまたはメトキシである；
Ｒ6がＨまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
あるいはＲ6およびＲ7が、それらが結合している炭素環原子と一緒に、２個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−または６−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない；
Ｒ8がＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ9が、各存在で独立して、シアノ、ハロゲン、フェニルオキシ、ハロメチルまたはハロメトキシであり、他の基の一部としての該フェニルは置換されていない；
あるいは隣接する炭素環原子に結合しているＲ9とＲ9とが、それらが結合している炭素環原子と一緒に１個の環ヘテロ原子Ｏを含む５−員の非芳香族複素環式環を形成し、該複素環式環は置換されていない
式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、オキセタン−３−イル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨまたはハロゲンである；
Ｒ6がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ8がＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
あるいはＲ1およびＲ8が、一緒に*−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−*’を形成し、*および*’は、それぞれ結合位置を示す；
Ｒ9が、各存在で独立して、ハロゲン、メトキシまたはハロメトキシである；
Ｒ11がＨである
式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、他の基の一部としての該ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはメチルもしくはヒドロキシである１個の置換基で置換されている；
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルは、１個もしくは２個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨである；
Ｒ6がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ8がＨ、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ9が、各存在で独立して、ハロゲン、メトキシまたはハロメトキシである
式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
ある実施態様において、本開示は、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである；
Ｒ2がフェニルであり、該フェニルは、１個の置換基Ｒ9で置換されている；
Ｒ3が、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4がＨである；
Ｒ5がＨである；
Ｒ6がＨである；
Ｒ7がハロゲンまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ8がＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである；
Ｒ9が、各存在で独立して、ハロゲンまたはハロメトキシである
式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
ある実施態様において、本開示は、化合物が、
３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６−（ジフルオロメトキシ）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−プロパンニトリル、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル、
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−（ブト−３−イン−２−イル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９、１０−ジフルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６，８−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−クロロベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５，７−ジオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−２−カルボン酸、
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−１０−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリンー５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−１−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−フルオロ−１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｚ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（プロプ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（４−ブロモベンジル）−９−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
９−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、または
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
である式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
ある実施態様において、本開示は、化合物が同位体で標識されていない形態である式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
ある実施態様において、本開示は、化合物が同位体で標識されている形態である式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
ある実施態様において、本開示は、化合物が3Ｈで標識されている式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
ある実施態様において、本開示は、化合物が11Ｃで標識されている式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
ある実施態様において、本開示は、化合物が18Ｆで標識されている式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
本明細書において用いられる用語は、以下に示す意味を有する。以下の意味において用いられる用語「少なくとも１個のハロゲン」は、１個のハロゲンなどの１個または数個のハロゲンを示す。
【００５８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、２−メチルブチルおよびネオペンチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル」は、２、３、４または５個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ2−Ｃ5）アルケニルの代表的な例としては、ビニルおよびプロプ−１−エン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル」は、２、３、４または５個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ2−Ｃ5）アルキニルの代表的な例としては、エチニルおよびブト−３−イン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル」は、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキルの代表的な例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、２、３、４または５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、エチル、プロピルおよびネオペンチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、用語「カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシ（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−カルボキシエチルおよび１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、用語「シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のシアノ基を意味する。２個のシアノ基がある場合、両方のシアノ基が同じ炭素原子に結合してもよく、またはそれらのシアノ基は異なる炭素原子に結合してもよい。シアノ（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−シアノエチルおよび１−シアノ−２，２−ジメチルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「アリール」は、６個の炭素原子を有する芳香族単環式炭化水素基、または１０個の炭素原子を有する芳香族二環式炭化水素基を意味する。アリールの代表的な例としては、フェニルおよびナフチル−１−イルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書において用いられる場合、用語「アリール（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−フェニルエチルおよび１−フェニルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書において、それ自体または他の基の一部として用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７０】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７１】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンおよび本明細書において定義される１個または２個のヒドロキシ基を意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。ハロゲンおよびヒドロキシ基は、異なる炭素に結合してもよく、あるいは数個のハロゲンおよび／またはヒドロキシ基は、同じ炭素原子に結合してもよい。ハロヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、４−クロロ−２−ヒドロキシブチルおよび３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ9）アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ9）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、２−メチルブチル、ネオペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ9）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のヒドロキシ基を意味する。２個のヒドロキシ基がある場合、両方のヒドロキシ基は同じ炭素原子に結合してもよく、あるいはそれらのヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合してもよい。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ9）アルキルの代表的な例としては、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イル、２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチルおよび２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチルおよびイソプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、酸素原子により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、メトキシおよびエトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基を意味する。２個の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基がある場合、それらの（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じであってもまたは異なっていてもよく、両方の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じ炭素原子に結合してもよく、あるいはそれらの（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は異なる炭素原子に結合してもよい。（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−メトキシエチルおよび２−メトキシ−２−メチルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、用語「メチルチオ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、１個または２個の−ＳＣＨ3基を意味する。２個の−ＳＣＨ3基がある場合、両方の−ＳＣＨ3基は同じ炭素原子に結合してもよく、あるいはそれらの−ＳＣＨ3基は異なる炭素原子に結合してもよい。メチルチオ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−メチルチオエチルおよび２−メチル−２−メチルチオプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において用いられる場合、用語「メチルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、−（Ｓ＝Ｏ）−ＣＨ3基を意味する。メチルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−（メチルスルフィニル）エチルおよび２−メチル−２−（メチルスルフィニル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書において用いられる場合、用語「メチルスルホニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−ＣＨ3基を意味する。メチルスルホニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−（メチルスルホニル）エチルおよび２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８０】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、−ＮＨ2基を意味する。アミノ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、アミノメチルおよび３−アミノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８１】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ」は、−ＮＨ−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノおよびイソプロピルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を意味する。（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、メチルアミノメチルおよび３−イソプロピルアミノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ」は、両方が同じ窒素原子により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される２個の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。それらの（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノの代表的な例としては、ジメチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない
【００８４】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を意味する。（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、ジメチルアミノメチルおよび３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４−、５−、６−または７−員の非芳香族単環式基を意味する。ヘテロシクリルの代表的な例としては、オキセタン−３−イルおよびピペリジン−４−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、オキセタン−３−イルメチルおよび１−（ピペリジン−４−イル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８７】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の芳香族単環式基、またはＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む８−、９−または１０−員の芳香族二環式基を意味する。ヘテロアリールの代表的な例としては、チオフェン−３−イルおよびキノキサリン−５−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−（チオフェン−３−イル）エチルおよび３−（キノキサリン−５−イル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチルおよびピバロイルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、３−オキソブチル、３−オキソブト−２−イルおよび３，３−ジメチル−２−オキソブチルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９２】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニルの代表的な例としては、シクロプロピルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−シクロプロピル−１−オキソプロプ−２−イルおよび４−シクロヘキシル−４−オキソブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９４】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「アリールカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書において用いられる場合、用語「アリールカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるアリールカルボニル基を意味する。アリールカルボニル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−ナフト−１−イル−２−オキソエチルおよび４−オキソ−４−フェニルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニルの代表的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−エトキシ−２−オキソエチルおよび１−メトキシ−１−オキソプロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2基を意味する。アミノカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、３−アミノ−３−オキソプロピルおよび１−アミノ−１−オキソプロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を意味する。（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニルの代表的な例としては、メチルアミノカルボニルおよびイソプロピルアミノカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１００】
本明細書において用いられる場合、用語「（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル基を意味する。（（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−メチルアミノ−１−オキソプロプ−２−イルおよび４−イソプロピルアミノ−４−オキソブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０１】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基を意味する。（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニルの代表的な例としては、ジメチルアミノカルボニルおよび（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書において用いられる場合、用語「（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル基を意味する。（ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピルおよび４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ」は、両方が同じ窒素原子により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基とメトキシ基を意味する。Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノの代表的な例としては、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メトキシアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０４】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるＮ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ基を意味する。（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニルの代表的な例としては、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０５】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル基を意味する。（Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシアミノ）−２−オキソエチルおよび３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）−３−オキソプロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルカルボニルの代表的な例としては、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルおよびモルホリノカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０７】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義されるヘテロシクリルカルボニル基を意味する。ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ2−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−モルホリノ−２−オキソエチルおよび４−オキソ−４−テトラヒドロフラン−２−イルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、それらのハロゲンは異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは数個のハロゲンが同じ炭素原子に結合していてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、ジフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基を意味する。２個のハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基がある場合、それらのハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じであっても異なっていてもよく、両方のハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルおよび１−（ジフルオロメトキシ）プロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１０】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のヒドロキシ基を意味する。２個のヒドロキシ基がある場合、両方のヒドロキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、ヒドロキシメトキシおよび２−ヒドロキシエトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１１】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基を意味する。２個のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基がある場合、それらのヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じであっても異なっていてもよく、両方のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、（２−ヒドロキシエトキシ）メチルおよび１−（ヒドロキシメトキシ）プロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１２】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基により親分子の部分に付加される１個または２個のメトキシ基を意味する。２個のメトキシ基がある場合、両方のメトキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのメトキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、メトキシメトキシおよび２−メトキシエトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１３】
本明細書において用いられる場合、用語「メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基を意味する。２個のメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基がある場合、それらのメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じであっても異なっていてもよく、両方のメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、２−（２−メトキシエトキシ）エチルおよび１−（メトキシメトキシ）プロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される１個または２個のヒドロキシ基を意味する。２個のヒドロキシ基がある場合、両方のヒドロキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イルおよび２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１５】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、本明細書において定義されるヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルカルボニルヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、１−ヒドロキシ−３−オキソブト−２−イルおよび２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１６】
本明細書において用いられる場合、用語「メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基により親分子の部分に付加される、１個または２個のメトキシ基を意味する。２個のメトキシ基がある場合、両方のメトキシ基は同じ炭素原子に結合していてもよく、あるいはそれらのメトキシ基は異なる炭素原子に結合していてもよい。メトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、２−メトキシエチルおよび１−メトキシプロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１７】
本明細書において用いられる場合、用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ」は、酸素原子により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシおよびペントキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
本明細書において他の基の一部として用いられる場合、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、それらのハロゲンは異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは数個のハロゲンが同じ炭素原子に結合していてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチルおよび２−クロロエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１１９】
本明細書において用いられる場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【０１２０】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロメチル」は、メチル基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていてもよい。ハロメチルの代表的な例としては、ブロモメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロメトキシ」は、メトキシ基により親分子の部分に付加される、本明細書において定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。数個のハロゲンがある場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていてもよい。ハロメトキシの代表的な例としては、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
金属塩および有機酸または無機酸との酸付加塩などの薬学的に許容され得る塩は製薬分野において良く知られている。薬学的に許容され得る金属塩の代表的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２３】
カルボキシ基の薬学的に許容され得るエステルは、製薬の分野において通常の薬学的に許容され得るアルコールを用いる既知の方法により製造することができる。カルボキシ基の薬学的に許容され得るエステルの代表的な例としては、エタノールと形成されるエステルおよびプロパン−１−オールと形成されるエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２４】
ヒドロキシ基の薬学的に許容され得るエステルは、製薬の分野において従来の薬学的に許容され得るカルボン酸を用いる既知の方法により製造することができる。ヒドロキシ基の薬学的に許容され得るエステルの代表的な例としては、酢酸と形成されるエステルおよびプロピオン酸と形成されるエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
本開示は、その範囲内に、化合物の全ての可能な幾何異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）を含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体とそれらの任意の混合物との両方を含む。
【０１２６】
本開示は、その範囲内に、化合物の全ての可能な互変異生体、またはそれらの平衡混合物を含む。互変異生体においては、水素は化合物の一つの原子からその化合物の別の原子に移動する。互変異生体の代表的な例としては、ケト／エノールおよびニトロソ／オキシムなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２７】
本開示は、その範囲内に、化合物の全ての可能な同位体で標識された形態を含む。
【０１２８】
式Ｉの化合物の同位体で標識された（放射性標識された）形態は、一つまたはそれ以上の原子が天然において典型的に見出される質量数と異なる質量数を有する原子によって置き換えられている式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の代表的な例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【０１２９】
同位体で標識された化合物に組み込まれる核種は、その化合物の特定用途に依存する。例えば、3Ｈおよび125Ｉは、オートラジオグラフィーに有用である。11Ｃ、13Ｎ、15Ｏおよび18Ｆなどのポジトロン放出核種は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究に有用である。
【０１３０】
オートラジオグラフィーは、生体外で受容体結合などの分子認識の量的情報を提供することができる。式Ｉの化合物は、同位体で標識された形態で、ＧＡＢＡB受容体オートラジオグラフィーリガンドとして使用することができる。
【０１３１】
ＰＥＴは、ヒトなどの哺乳類において、生体内での受容体結合などの分子認識の量的情報を提供することができる。式Ｉの化合物は、同位体で標識された形態で、ヒトなどの哺乳類においてＧＡＢＡB受容体ＰＥＴトレーサーとして使用することができる。
【０１３２】
式Ｉの化合物は、適切な出発物質を用いて、文献で既知の方法に類似した、または文献で既知の方法による、多様な合成経路によって製造することができる。式Ｉの化合物の製造に有用ないくつかの方法を以下に説明する。
【０１３３】
スキーム１．経路Ａ−Ｅ
【化２】
2017514918.tif 000004
【０１３４】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｒ1およびＲ8が、一緒に−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−を形成しない以外は上記に定義されるとおりであり、Ｒ’は、例えばアルキルであり、そしてＲ''はＨまたはエチルなどのアルキルである。
【０１３５】
Ｉを得るためのＶのＮ−アルキル化は、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの適切な塩基により実施される。アルキル化試薬は、典型的には求電子性のハロゲン化アルキル、Ｒ1Ｘ、またはオキシランである。
【０１３６】
経路Ｄにおいて、アミド化は、いくつかの方法およびカップリング試薬により実施することができる。適切なカップリング試薬は、例えば１−プロパンホスホン酸環無水物（Ｔ３Ｐ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）である。Ｖを得るためのＩＸの閉環はワンポットで行ってもよく、あるいは中間体カルバメートを単離することもできる。クロロギ酸エチルに加え、他のクロロギ酸のアルキルエステルも使用することができる。ＮａＯＨに加え、いくつかの他の無機塩基も閉環に使用することができる。また、いくつかの有機塩基も使用することができる。
【０１３７】
スキーム２．経路Ｆ
【化３】
2017514918.tif 000005
【０１３８】
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｒ1およびＲ8が、一緒に−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−を形成しない以外は上記に定義されるとおりであり、Ｘは適切な離脱基、例えば塩素または臭素である。XIIを得るためのVIIIのアミド化は、いくつかの方法およびカップリング試薬により行うことができる。クロロギ酸エチルに加え、他のクロロギ酸アルキルエステルも閉環において使用することができる。
【０１３９】
Ｒ1およびＲ8が、一緒に−ＣＨＲ11−Ｃ（Ｒ12）2−Ｏ−を形成する式Ｉの化合物は、スキーム３に記載するように製造することができる。
【０１４０】
スキーム３．分子内求核による８位での置換
【化４】
2017514918.tif 000006
【０１４１】
スキーム３において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11およびＲ12は上記に定義されるとおりであり、Ｒ1’は、アルコール官能性などの適切な求核性を有する置換基であり、Ｒ8’はフッ素などの離脱基であり、そしてｍは２、３または４である。
【０１４２】
閉環は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの適切な塩基で行われる。
【０１４３】
Ｒ8が（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである式Ｉの化合物は、スキーム４に記載するように製造することもできる。
【０１４４】
スキーム４．分子外求核による８位の置換
【化５】
2017514918.tif 000007
【０１４５】
スキーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記に定義されるとおりであり、Ｒ8’はフッ素などの離脱基であり、Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはメトキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
【０１４６】
XVIIIのXIXへの変換は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの適切な塩基で行われる。
【０１４７】
段階的な経路も使用することができる。例えば、８位の求核置換は１位の置換の挿入前に行うこともできる。
【０１４８】
本開示の化合物を製造するための反応における任意の出発物質または中間体は、必要に応じて化学分野において周知の方法で保護することができる。任意の保護された官能性は、後に本技術分野において既知の方法で脱保護することができる。
【０１４９】
上記の合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図されており、製造は、それらに限られるものではなく、つまり、当業者の通常の知識の範囲内である他の可能な合成方法も存在する。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはエバポレーションにより精製することができる。適切な結晶化溶媒は、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、トルエン、またはそれらの混合物である。
【０１５１】
式Ｉの化合物は、所望の場合、本技術分野において既知の方法を用いてそれらの薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。
【０１５２】
同位体で標識されている形態である式Ｉの化合物は、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識されている試薬を用いることにより上述の手順と類似した手順により製造することができる。
【０１５３】
本開示は、以下の実施例により、より詳細に説明される。実施例は、例示するための目的のみであることが意図され、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５４】
略語は、以下に示す意味を有する。
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＢＴＵ      ２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ      メタノール
ｒｔ          室温
Ｔ３Ｐ        １−プロパンリン酸環無水物
ＴＢＡＢ      臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１５５】
ＮＭＲスペクトル多重度は、以下に示す意味を有する。
ｂｒ  ｄ      ブロード二重項
ｂｒ  ｓ      ブロード一重項
ｄ            二重項
ｄｄ          二重項の二重項
ｄｄｄ        二重項の二重項の二重項
ｄｑ          四重項の二重項
ｍ            多重項
ｑ            四重項
ｑｕｉｎｔ    五重項
ｓ            一重項
ｔ            三重項
ｔｄ          二重項の三重項
【０１５６】
実施例１：３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，６−ジメトキシ安息香酸（４００ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよびＴＥＡ（２ｍｌ；１４．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルイソシアネート（０．３１ｍｌ；２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりとシリンジで加え、８０℃で１時間加熱し、中間体ウレアの形成を完了させた。反応混合物を蒸発乾固した。３ｍｌのＥｔＯＨおよびナトリウムエトキシド溶液（５ｍｌ；１３．４ｍｍｏｌ；ＥｔＯＨ中２１ｍ−％）を加え、混合物を２２時間還流し、反応を完了させた。反応混合物をｒｔまで冷却し、水を加え、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌで〜６に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物を８３２ｍｇ得、それをＥｔＯＨ：ヘプタン（１：１）粉砕で精製し、６９６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES+APCI, Pos) [M+1]: 391.1; (ES+APCI, Neg) [M-1]: 389.0.
【０１５７】
３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（８９ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ；油中６０％）を窒素下で反応フラスコに入れ、１ｍｌの乾燥ＴＨＦと乾燥ＴＨＦ中の３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３５０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；純度５０％）を０℃で加え、その後１ｍｌの乾燥ＤＭＦを加えた。混合物をｒｔで３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．１４ｍｌ；２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩ｒｔで撹拌して反応を完了させた。水を注意深く加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、８４．６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H).
【０１５８】
実施例２：３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ；４．９ｍｍｏｌ）および８ｍｌの乾燥ピリジンをマイクロ波反応バイアルに入れ、乾燥ピリジン（２ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（１．５ｍｌ；９．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃で３時間および２００℃で１５分間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＨＣｌ水溶液を加え、得られた沈殿をろ過し、水およびＤＣＭで洗浄した。粗生成物を順相および逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、３１０ｍｇの３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.07 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 11.83 (br s, 1H).
【０１５９】
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（９．８ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（３ｍｌ）およびイソブチレンオキシド（９．１３ｍｌ；１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で６０分間加熱した。ｒｔに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、そして蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製し、１９２ｍｇの３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 2.17 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H).
【０１６０】
実施例３：６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実施例１における３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２５０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２．５ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、そして４−メトキシベンジルイソシアネート（３５３ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。マイクロ波反応器において２００℃で３０分間加熱した後、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ；０．４３ｍｌ；２．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で３０分間加熱した。ＨＣｌ水溶液の添加により沈殿を生じ、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥して２９０ｍｇの粗６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES+APCI, Neg) [M-1]: 317.0.
【０１６１】
６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実施例２における３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。粗６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２８５ｍｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．２ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（１ｍｌ）およびイソブチレンオキシド（２．９８ｍｌ；３３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で６０分間加熱した。後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製し、１１ｍｇの６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.39 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H).
【０１６２】
実施例４：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを、実施例１における３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２５０ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２．５ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、そして４−メトキシベンジルイソシアネート（３２３ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。マイクロ波反応器において２００℃で３０分間加熱した後、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ；０．４０ｍｌ；１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で３０分間加熱した。ＨＣｌ水溶液の添加により沈殿を生じ、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥して５００ｍｇの粗７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES+APCI, Neg) [M-1]: 333.0.
【０１６３】
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを実施例２における３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。粗７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（２４．６ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（３ｍｌ）およびイソブチレンオキシド（８．５６ｍｌ；９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で６０分間加熱した。後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）およびＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、１２４ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.34 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０１６４】
実施例５：３−（４−ブロモベンジル）−６−（ジフルオロメトキシ）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．４４ｇ；７．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ついで−２０℃に冷却した。ＡＣＮ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、次にブロモジフルオロメチルジエチルリン酸塩（２７５ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応フラスコをｒｔまで温めた。一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、９６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６−（ジフルオロメトキシ）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 8.10-8.14 (m, 1H).
【０１６５】
実施例６：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸エチル（３００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ピリジンおよび４−ブロモベンジルイソシアネート（０．２２ｍｌ；１．５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、２００℃で１５分間加熱した。４−ブロモベンジルイソシアネート（０．０６ｍｌ；０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２００℃で１０分および１５分の２回加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水を加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで中性に調整した。沈殿をろ過し、ろ液を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させた。蒸発残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、４８ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33-7.50 (m, 4H) 7.65 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H).
【０１６６】
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびＫ2ＣＯ3（７２．９ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を、窒素下で反応フラスコに入れた。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．０３３ｍｌ；０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで三晩撹拌した。０．１Ｍのクエン酸を加え、沈殿をろ過し、水で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（逆相シリカ）により精製し、７６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.76 (d, 1H).
【０１６７】
実施例７：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例６において製造した３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）および１ｍｌの乾燥ＤＣＭを、窒素下で反応フラスコに入れた。混合物を０℃まで冷却し、１Ｍの三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．１ｍｌ；０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで三晩撹拌した。ＤＣＭおよび１Ｍの三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．１ｍｌ；０．１０ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を二晩撹拌した。１Ｍの三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．２ｍｌ；０．２０ｍｍｏｌ）を３回加え、混合物を添加毎の間に一晩撹拌した。混合物を冷却し、水およびＭｅＯＨを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。蒸発残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１９ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.87 (d, 1H).
【０１６８】
実施例８：７−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
７−（４−ブロモベンジル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルイソシアネート（０．１２８ｍｌ；０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍｌ；５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。５ｍｌのＥｔＯＨおよび０．９ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、反応混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、水を加え、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。沈殿をろ過し、ろ液を蒸発させ、２１７ｍｇの７−（４−ブロモベンジル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８−（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 375.0.
【０１６９】
７−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（４５．８ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。７−（４−ブロモベンジル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２１５ｍｇ；０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０７１ｍｌ；１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、ＭｅＯＨで粉砕し、１９．５ｍｇの７−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
【０１７０】
実施例９：３−（４−ブロモベンジル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２５０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルイソシアネート（０．１９５ｍｌ；１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍｌ；７．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨおよび１．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、反応混合物を数時間還流した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、次の日に混合物を数時間還流した。１．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、混合物を再び合計９時間還流した。混合物を冷却し、水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。沈殿をろ過し、４４０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 391.0.
【０１７１】
３−（４−ブロモベンジル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（２０．９ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；６０％）および乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．３０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、反応に加えた。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、２−ヨードプロパン（０．０３１ｍｌ；０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。水素化ナトリウムおよび２−ヨードプロパンを２回加え、反応混合物をｒｔでさらに二晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、４３ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−イソプロピル−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (d, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.93-5.14 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.78 (s, 1H) 7.33-7.47 (m, 4H), 7.62 (s, 1H).
【０１７２】
実施例１０：３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例９において製造した３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０，３０７ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦおよびＫ2ＣＯ3（５０．９ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素下で反応フラスコに入れた。イソブチレンオキシド（０．０５５ｍｌ；０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を数時間還流し、ｒｔで週末を通して撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＦを蒸発残渣に加え、混合物をマイクロ波管に入れた。Ｋ2ＣＯ3（５０．９ｍｇ）およびイソブチレンオキシド（０．０５５ｍｌ）を加え、混合物を２００℃で１０〜１５分間、４回加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１ＭのＮａ2ＣＯ3溶液で１回、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、１６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.59 (s, 1H).
【０１７３】
実施例１１：３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４，５−ジフルオロアントラニル酸（３００ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルイソシアネート（０．２６７ｍｌ；１．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍｌ；１０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、ｒｔで一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨおよび２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、反応混合物を５時間還流した。混合物を冷却し、水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。沈殿をろ過し、６４８ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 366.9.
【０１７４】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（３７ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、反応に加えた。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０５８ｍｌ；０．９２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで週末を通して撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、３０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.50 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
【０１７５】
実施例１２：１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦを、窒素下反応フラスコに入れた。少量のＴＨＦに溶解した１−イソシアネート−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１６８ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｍｌ；６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨおよび１．１ｍｌの２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を加え、そして反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次の日に５時間還流した。前述の手順を繰り返した。水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。沈殿をろ過し、２２７ｍｇの中間体を粗混合物として得た。
【０１７６】
水素化ナトリウム（５０．４ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；６０％）および乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。乾燥ＤＭＦに溶解した中間体（２２７ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、そしてヨードメタン（０．０５７８ｍｌ；１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、ＭｅＯＨで粉砕し、２０ｍｇの１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79-1.95 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 3.60 (br s, 3H), 6.35 (br s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.34 (br s, 1H).
【０１７７】
実施例１３：３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ；０．９７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。少量のＴＨＦに溶解した４−ブロモベンジルイソシアネート（０．１５０ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｍｌ；６．４６ｍｍｏｌ）を反応に加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨおよび１．２ｍｌの２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を１４時間還流した。混合物を冷却し、水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、蒸発させ、真空オーブンで乾燥し、３８１ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 398.9.
【０１７８】
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（６５ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３−（４−ブロモベンジル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３８０ｍｇ；０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１０１ｍｌ；１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１９１ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.56 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H).
【０１７９】
実施例１４：３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｍｇ；０．７３１ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。少量のＴＨＦに溶解した３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（０．１１８ｍｌ；０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍｌ；５．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨおよび１ｍｌの２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を６時間還流し、ｒｔで一晩撹拌した。水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させ、３０８ｍｇの３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 387.0.
【０１８０】
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（４７ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０８ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０７４ｍｌ；１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発乾固した。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕することにより精製し、１２７ｍｇの３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.59 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.50-7.69 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 8.26 (d, 1H).
【０１８１】
実施例１５：３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４００ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。少量のＴＨＦに溶解した４−ブロモベンジルイソシアネート（０．３００ｍｌ；２．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｍｌ；１２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨおよび２ｍｌの２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を３時間還流した。水を加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させ、６３０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 398.99.
【０１８２】
３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（１０７ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ；６０％）および乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。３ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３−（４−ブロモベンジル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６３０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。ヨードメタン（０．１６７ｍｌ；２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭをエバポレーション残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、３９０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.59 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H).
【０１８３】
実施例１６：７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１２７ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）、尿素（５４ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのＤＭＡをマイクロ波管に入れ、２５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、５ｍｌの水を加え、形成した沈殿をろ過し、そして乾燥して２０２ｍｇの粗生成物を得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 337.0.
【０１８４】
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；油中６０％）を窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却し、１ｍｌの乾燥ＤＭＦを加えた。２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０２ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０６３ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物ｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。ＤＣＭおよび水を加え、相を抽出した。有機相を追加的に水で２回洗浄し、相分離器ろ過で乾燥し、そして蒸発乾固させた。粗生成物をＭｅＯＨ粉砕およびＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、２９ｍｇの７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.57 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 8.25 (ddd, 1H).
【０１８５】
実施例１７：７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１１２ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、尿素（５４ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）、および０．５ｍｌのＤＭＦをマイクロ波管に入れ、２５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、５ｍｌの水を加え、形成した沈殿をろ過し、乾燥して２１９ｍｇの粗生成物を得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 317.0.
【０１８６】
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。水素化ナトリウム（４０．８ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；油中６０％）および１ｍｌのＤＭＦを入れ、２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９１ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨードメタン（０．０６４ｍｌ；１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）、ＤＣＭおよび水を加え、水相を１０ｍｌのＤＣＭで２回洗浄し、合わせた有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させ、ＭｅＯＨで粉砕し、１３４ｍｇの生成物を得た。さらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製により２０ｍｇの７−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.96 (ddd, 1H) 7.23-7.31 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H).
【０１８７】
実施例１８：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．２００ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．１５３ｍｌ；１．２２ｍｍｏｌ）、および尿素（９１ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を用い、０．３７０ｇの粗生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.03 (s, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.63 (br s, 1H).
【０１８８】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３８９ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて製造した。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕し、０．３０５ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.52 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
【０１８９】
実施例１９：３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．５００ｇ；２．７６ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（０．４７４ｍｌ；３．３１ｍｍｏｌ）、尿素（０．２４９ｇ；４．１４ｍｍｏｌ）、および３ｍｌのＤＭＡをマイクロ波管に入れ、２５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、３８９ｍｇの３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.77 (d, 3H), 6.11 (q, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H),7.19-7.26 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 10.96 (br s, 1H).
【０１９０】
３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３８９ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて製造した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、０．２２６ｇの３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.89 (d, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.37 (q, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H).
【０１９１】
実施例２０：３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−メチルイサト酸無水物（８０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（１３８ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）、尿素（４０．７ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７６ｍｌ；０．５４ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのＤＭＡをマイクロ波管に入れ、２５０℃で１５分間加熱した。マイクロ波反応を同じ温度で同じ時間再度行い、その後、２５０℃で６０分間行った。反応混合物をｒｔまで冷却し、５ｍｌの水と混合し、そして５ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；順相シリカ）により精製し、３０ｍｇの３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 375.03.
【０１９２】
３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．５５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；油中６０％）およびヨードメタン（０．２４ｍｌ；０．２４ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中１．０Ｍ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ｒｔで一晩撹拌し、反応を完了させた。反応を０．５ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させた。水（５ｍｌ）を加え、混合物を５ｍｌのＤＣＭで３回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（順相シリカ）により４ｍｇの３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１，７−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.49 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 9H), 7.50 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H).
【０１９３】
実施例２１：３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、５，８−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．２００ｇ；０．９０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．１３６ｍｌ；１．０８ｍｍｏｌ）および尿素（８１ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。３４４ｍｇの粗生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H).
【０１９４】
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、出発物質として３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２００ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕し、１２６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−５，８−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H).
【０１９５】
実施例２２：３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．１０９ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．０９６ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）および尿素（５４ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。２１９ｍｇの粗生成物を得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 338.9.
【０１９６】
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２０３ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して８８ｍｇの３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.57 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.25 (ddd, 1H).
【０１９７】
実施例２３：７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．１０９ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９９ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）および尿素（５４ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。１７２ｍｇの粗生成物を得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 299.0.
【０１９８】
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１６における７−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に、出発物質として７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１７２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製して７７ｍｇの７−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H).
【０１９９】
実施例２４：（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−フルオロイサト酸無水物（３００ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＡ、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．２７９ｍｌ；１．９９ｍｍｏｌ）および尿素（１４９ｍｇ；２．４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、２５０℃で１５分間加熱した。水を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを蒸発残渣に加え、沈殿をろ過した。ろ液を蒸発させ、４８０ｍｇの（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 316.9.
【０２００】
（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（９０ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。少量のＤＭＦ中の（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４８０ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．１４１ｍｌ；２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＭＳ−ＴｒｉｇｇｅｒおよびＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、９９ｍｇの（Ｓ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.21 (q, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.33-7.39 (m, 5H), 8.08 (dd, 1H).
【０２０１】
実施例２５：（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４，５−ジメトキシイサト酸無水物（３００ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＡ、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．２６６ｍｌ；１．６１ｍｍｏｌ）および尿素（１２１ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、２５０℃で２０分間加熱した。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（９５μｌ）および尿素（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を２５０℃で２０分間再び加熱した。水を混合物に加え、沈殿をろ過し、乾燥して１７９ｍｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 359.0.
【０２０２】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（５９．５ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；６０％）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。少量のＤＭＦ中の（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０９３ｍｌ；１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を蒸発させた。水およびＤＣＭを蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、２７ｍｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 (d, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.41 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
【０２０３】
実施例２６：３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ；７．１ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＥｔＯＡｃおよびＴＥＡ（２．７ｍｌ；７．７ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．９０ｍｌ；７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後Ｔ３Ｐを３０℃以下の温度を維持しながら加えた。反応は５時間でほぼ完了したが、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加え、混合物を５ｍｌの水で３回洗浄した。数滴のブラインを最終分離に使用した。有機相を合わせ、蒸発乾固させ、１．６８ｇの粗物質を得、７．５ｍｌのトルエンから、加熱とその後のゆっくりとしたｒｔへ、そして最終的には０℃への冷却により結晶化した。沈殿をろ過し、４ｍｌの冷トルエンで洗浄し、４０℃の真空オーブンで乾燥し、１．２２６ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.54 (d, 2H), 5.77 (br s, 2H), 6.22 (br s, 1H), 6.30-6.39 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H).
【０２０４】
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロベンズアミド（１．２２ｇ；３．８ｍｍｏｌ）、８＋２ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１．２ｍｌのピリジンを、窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．１ｍｌ；１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了した。５ＭのＮａＯＨ（３ｍｌ；１５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加え、混合物を５０℃で１時間加熱し、閉環を完了した。水（５ｍｌ）を加え、ｐＨを濃ＨＣｌで２．２に調整した。沈殿をｒｔで一晩撹拌し、ろ過し、５ｍｌの水で２回洗浄し、そして５０℃の真空オーブンで乾燥し、０．９８ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。追加の０．１８ｇの沈殿を結晶化のろ液から濾過した。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.03 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 11.68 (br s, 1H).
【０２０５】
３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＦを窒素下に置いた。固体ＮａＯＨ（３４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．０７７ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３時間撹拌した。追加の１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．０３９ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、５０℃で３時間撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をｒｔに冷却し、１．５ｍｌの水を加え、混合物を一晩撹拌した。沈殿をろ取し、１ｍｌの水で２回洗浄し、真空下、５０℃で２時間乾燥し、０．２１７ｇの粗生成物を得た。生成物を１．９ｍｌのＡＣＮ：ＥｔＯＨ（９５：５）から加熱および０℃への冷却により結晶化した。沈殿をろ過し、少量のＡＣＮで洗浄し、真空下５０℃で乾燥し、０．１５ｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.24 (s, 9H), 5.08 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H).
【０２０６】
実施例２７：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例２６において製造した３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、６ｍｌの乾燥ＴＨＦ、および３−クロロ−２−ブタノン（１８３ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；２２５ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。追加の１Ｍ  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；２２５ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。４時間後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；２２５ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を蒸発乾固させた。氷冷した水、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを蒸発残渣に加え、層を分離し、有機相を乾燥、蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、４７ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブタン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.03-5.13 (m, 1H), 5.19 (dd, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 4H), 8.29 (dd, 1H).
【０２０７】
実施例２８：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（３４．３ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；６０％）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦを、窒素下でフラスコに入れた。混合物を０℃まで冷却し、実施例２６において製造した３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。２−クロロエチルメチルエーテル（０．０７８ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで撹拌した。３時間後、混合物を５０℃で４時間加熱し、最終的に混合物を１００℃で１４時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水を加えた。沈殿をろ過し、そして水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化し、２５ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.33 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (td, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.34-7.49 (m, 4H), 8.22 (dd, 1H).
【０２０８】
実施例２９：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例２６に記載されている。Ｋ2ＣＯ3（９５ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．０９３ｍｌ；０．６９ｍｍｏｌ）、および３ｍｌの乾燥ＴＨＦをマイクロ波管に入れ、１２５℃で１０分間加熱した（吸収高）。Ｃｓ2ＣＯ3（２８０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１０分間１２５℃で続け、その後、１０＋２０＋２０分、１７５℃で続けた。混合物を冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（最初にＥｔＯＡｃ：ヘプタン；順相シリカおよびその後ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；順相シリカ）により精製し、１００ｍｇの純粋でない生成物を得た。ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒによる精製で５８ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.31 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 8.21 (dd, 1H).
【０２０９】
実施例３０：２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−プロパンニトリル
水素化ナトリウム（６８．７ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；６０％）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下で反応フラスコに入れた。実施例２６で製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。２−ブロモプロパンニトリル（０．１４９ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、７０℃で２．５時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水およびＥｔＯＨを加え、沈殿をろ過し、水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し、４０ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンニトリルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (d, 3H), 5.18 (dd, 2H), 6.33 (q, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 8.31 (dd, 1H).
【０２１０】
実施例３１：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−クロロブタン−２−オン
４−ヒドロキシ−２−ブタノン（０．８８１ｇ；１０ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＤＣＭおよび塩化チオニル（１．４６ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、窒素流により乾燥し、１．０６ｇの２−クロロブタン−２−オンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.12 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
【０２１１】
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（６８．７ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下で反応フラスコに入れ、０℃で３０分間撹拌した。実施例２６において製造した３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。４−クロロブタン−２−オン（１８３ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌し、その後５０℃で４時間加熱した。混合物を０℃で冷却し、そして水を加えた。沈殿をろ過し、水で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化し、４０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.13 (s, 3H) 2.80-2.87 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.16 (td, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H).
【０２１２】
実施例３２：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例２６において製造した３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２３７ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（２３５ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波管に入れ、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。蒸発残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、５７ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.66-2.75 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H) 6.93-7.01 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.36-7.47 (m, 4H), 8.23 (dd, 1H).
【０２１３】
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを、窒素下で反応フラスコに入れ、水素化ホウ素ナトリウム（６．６ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＩＰＡを加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。追加のＮａＢＨ4（６．５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。第３の部分のＮａＢＨ4（６．５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ゆっくりと冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１９ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 3H), 2.28 (d, 1H), 3.98-4.17 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.87-7.11 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 4H), 8.22 (dd, 1H).
【０２１４】
実施例３３：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例２６における３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＦを、窒素下で反応フラスコに入れた。固体ＮａＯＨ（３４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５３ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応をｒｔで１時間に完了した。水（１．５ｍｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。沈殿をろ過し、１ｍｌの水で２回洗浄し、真空下５０℃で乾燥し、０．１９ｇの粗生成物を得た。生成物を１ｍｌのＡＣＮ：ＥｔＯＨ（９５：５）から結晶化し、ｒｔで一晩、その後、０℃で３０分間撹拌し、ろ過した。沈殿を真空下５０℃で乾燥し、０．１６４ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.50 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H).
【０２１５】
実施例３４：３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例２６に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ；１．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５９４ｍｇ；４．３０ｍｍｏｌ）、４ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび３−ブロモプロピオン酸エチル（０．５５ｍｌ；４．３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、１００℃で２時間加熱した（吸収高）。Ｋ2ＣＯ3（１９８ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオン酸エチル（０．１８ｍｌ；１．４３ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。Ｋ2ＣＯ3（１９８ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオン酸エチル（０．１８ｍｌ；１．４３ｍｍｏｌ）をもう一度加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。５０ｍｌの水を加え、沈殿（５１３ｍｇ）を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製および生成物の画分のＡＣＮ粉砕により３９０ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 4H), 8.22-8.28 (m, 1H).
【０２１６】
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（１０９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで希釈し、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発乾固させ、１０５ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.78-2.85 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 8.26 (dd, 1H).
【０２１７】
実施例３５：３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−プロパンアミド
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸の製造は、実施例３４に記載されている。３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥クロロホルムおよび塩化チオニル（５０μｌ；０．６８５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、１時間還流した。反応混合物を蒸発させ、アシルクロライド中間体を生成した。蒸発残渣を１ｍｌのクロロホルムに溶解した。混合物を氷浴を用いて冷却し、１ｍｌの水酸化アンモニウム溶液を加えた。混合物をｒｔで７日間撹拌し、その後水を加えた。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、６ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD/CDCl3): δ 2.59-2.67 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H).
【０２１８】
実施例３６：３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸の製造は、実施例３４に記載されている。３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（５５ｍｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）を、窒素下、反応フラスコ中で１ｍｌのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡ（０．０５５ｍｌ；０．３９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．１ｍｌ；０．２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）およびＴ３Ｐ（０．０７４ｍｌ；０．２０ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で３回洗浄し、相分離器で乾燥した。有機層を蒸発乾固させた（６０ｍｇ）。ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒ精製により３２ｍｇの生成物を得、さらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して１８ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69-2.76 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.96 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 8.24 (dd, 1H).
【０２１９】
実施例３７：２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例２６に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ；２．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７９２ｍｇ；５．７３ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＴＨＦ、ＴＢＡＢ（０．１５ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロピオン酸メチル（０．６４ｍｌ；５．７３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、１２０℃で１０分間加熱した（吸収高）。水およびＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発乾固させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製により９２３ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.27 (dd, 2H), 5.51 (q, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.15-8.22 (m, 1H).
【０２２０】
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＬｉＯＨ（３３ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を反応フラスコに入れ、ｒｔで一晩撹拌した。水およびブラインを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発乾固させ、２６３ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.72 (d, 3H), 5.17 (dd, 2H), 5.28 (br s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 8.27 (dd, 1H).
【０２２１】
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（１３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）および塩化チオニル（０．０５１ｍｌ；０．６９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、１．５時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２ｍｌのクロロホルムに溶解し、アンモニア（２ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ；ジオキサン中０．５Ｍ）を滴下により加え、混合物をｒｔで週末を通して撹拌した。水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。有機相を１ＭのＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製により、１３．５ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (d, 3H), 5.19 (q, 2H), 5.68 (br s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 4H), 8.24-8.29 (m, 1H).
【０２２２】
実施例３８：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例２６において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＴＨＦ、ＴＢＡＢ（５０ｍｇ；０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２３７ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．１７２ｍｌ；１．７２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１５０℃で１５分間加熱した。水を加え、沈殿をろ過した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ、およびその後逆相シリカ）で２回、その後ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、４４ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (d, 6H), 4.97 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 8.25 (dd, 1H).
【０２２３】
実施例３９：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例２６に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（５４．８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（４ｍｌ）およびイソブチレン酸化物（６．３６ｍｌ；７１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で６０分間加熱した。ｒｔに冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を２回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン；順相シリカ）で精製した。画分を蒸発させ、最初にＭｅＯＨで、次にジエチルエーテルで粉砕した。合わせた沈殿と最初の粉砕ろ液を合わせ、蒸発させ、ＭｅＯＨ／ヘプタン（５ｍｌ：１０ｍｌ）から結晶化し、４７４ｍｇの生成物を得た。生成物をもう一度カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、逆相シリカ）で精製し、生成物をエバポレーションにより沈殿させ、ろ過し、乾燥して３７１ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.51 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.96 (ddd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 8.23 (dd, 1H).
【０２２４】
実施例４０：７−フルオロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（tert−ブチル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（tert−ブチル）−４−フルオロベンズアミドは、実施例２６における３−（４−ブロモベンジル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２．０ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（５．４ｍｌ；３８．７ｍｍｏｌ）およびtert−ブチルアミン（１．４９ｍｌ；１４．２ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。溶液を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（９．１２ｍｌ；１５．５ｍｍｏｌ、５０％溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間、ｒｔで一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、水相を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて１．３３ｇの粗２−アミノ−Ｎ−（tert−ブチル）−４−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.35 (s, 9H), 3.1-4.1 (br s, 2H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H).
【０２２５】
３−（tert−ブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
粗２−アミノ−Ｎ−（tert−ブチル）−４−フルオロベンズアミド（１．２３ｇ；５．８５ｍｍｏｌ）および１２ｍｌのピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（１．６８ｍｌ；１７．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌを加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣に、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＫＯＨ（１．８３ｇ；３２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をおおよそ２４時間還流した。混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）をゆっくりと加えた。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中４０℃で乾燥し、０．４７ｇの粗３−（tert−ブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.66 (s, 9H), 6.81 (dd, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 11.14 (s, 1H).
【０２２６】
３−（tert−ブチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（tert−ブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４６０ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、油中６０％）およびＤＭＦ（６ｍｌ）を窒素下で反応フラスコに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．９７ｍｌ；１５．６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応混合物を３時間撹拌し、その後ＭｅＯＨを加えた。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて５０６ｍｇの粗３−（tert−ブチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.65 (s, 9H), 3.41 (s, 3H), 7.06 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H).
【０２２７】
７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１．９７ｍｌ；２４ｍｍｏｌ）中の３−（tert−ブチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、おおよそ３６時間還流下で撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒより精製し、９４ｍｇの７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 6.9d (ddd, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H).
【０２２８】
７−フルオロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下で反応フラスコに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦに溶解した４−ニトロベンジルブロミド（２４．５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中４０℃で乾燥し、２０ｍｇの７−フルオロ−１−メチル−３−（４−ニトロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (ddd, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H).
【０２２９】
実施例４１：３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（９２ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭおよびＴＥＡ（０．２５ｍｌ；１．７７ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。（４−クロロ−３−フェノキシフェニル）メタンアミン（０．９０ｍｌ；７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（０．４２ｍｌ；０．７１ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中５０％）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加えた。混合物を水で２回洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 2H), 5.71 (br s, 2H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.43 (d, 1H).
【０２３０】
（２−（（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−４−フルオロベンズアミド（２１９ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥ピリジン（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．１７ｍｌ；１．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を注意深く加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、そして水で２回洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ピリジン残渣を除去するために蒸発させた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.51 (d, 2H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.62 (br s, 1H).
【０２３１】
３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル（２０５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＥｔＯＨおよび０．４６ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを入れ、２時間還流した。水を加え、反応混合物をｒｔでＨＣｌにより中和した。沈殿をろ過し、真空下、４０℃で一晩乾燥した。生成物をＥｔＯＨで粉砕し、ろ過し、乾燥して１６１ｍｇの３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.01 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 3H), 7.02-7.18 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.65 (br s, 1H).
【０２３２】
３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソブチレン酸化物（０．０２２ｍｌ；０．２５ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＦをマイクロ波反応バイアルに入れ、１３０℃で１時間、その後１４０℃で１時間加熱した。イソブチレン酸化物（０．０５ｍｌ；０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3で、水で２回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を最初にＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、順相シリカ）で、次にＬＣ−ＭＳ  Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、５．６ｍｇの３−（４−クロロ−３−フェノキシベンジル）−７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 2.39 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.96 (ddd, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H).
【０２３３】
実施例４２：（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（４．９８ｇ；３２．１ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１３．４ｍｌ；９６．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（４．５０ｍｌ；３２．１ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。溶液を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（２２．７ｍｌ；３８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応をｒｔで一晩撹拌した。７０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、１００ｍｌの水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をトルエンおよびいくらかのＥｔＯＡｃに溶解し、蒸発乾固させた。蒸発残渣を真空下、５０℃で乾燥し、７．９２ｇの（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (d, 3H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.72 (br s, 2H), 6.09 (d, 1H) 6.30-6.37 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 2H).
【０２３４】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−フルオロベンズアミド（７．９ｇ；２７．０ｍｍｏｌ）および３５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（７．７ｍｌ；８１．０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（６８ｍｌ；１３５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を５０℃で２時間、その後７５℃まで加熱し、ｒｔまで冷却し、週末を通して撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、１５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌで４に調整した。有機相を５０ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、８．５７ｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.96 (dd, 1H), 11.48 (br s, 1H).
【０２３５】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例２６における３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．５ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのＤＭＦおよびＮａＯＨ（１．６ｇ；４０ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れ、ｒｔで１５分間撹拌した。ヨードメタン（２．４９ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。水（１．５ｍｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。５０ｍｌの水および１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、有機相を１５０ｍｌの水で５回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、８．０８ｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.21 (q, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.33-7.39 (m, 5H), 8.08 (dd, 1H).
【０２３６】
実施例４３：３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．４ｇ；２．５８ｍｍｏｌ）、８ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．０８ｍｌ；７．７４ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（０．４３ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。Ｔ３Ｐ（１．８２ｍｌ；３．０９ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中５０％）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩、５０℃で３時間、ｒｔで週末を通して撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させ、７０６ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.30 (m, 4H), 6.26-6.36 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.73 (br s, 2H) 7.16-7.24 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H).
【０２３７】
（２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−４−フルオロベンズアミド（０．９３２ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、クロロギ酸エチル（０．５７ｍｌ；６．００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、ｐＨを１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで酸性に調整した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、および水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、６９２ｍｇの（２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.22 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 6.98 (ddd, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).
【０２３８】
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチル（０．６９２ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）、７ｍｌのＥｔＯＨおよび２Ｍ  ＮａＯＨ（１．８４ｍｌ；３．６７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、１時間還流した。水（７ｍｌ）を加え、混合物を２ＭのＨＣｌで中和した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥し、蒸発乾固させ、５４５ｍｇの３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37-1.57 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 11.51 (br s, 1H).
【０２３９】
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を反応フラスコに入れ、１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０２８ｍｌ；０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。０．１Ｍのクエン酸（２．５ｍｌ）を加えて反応混合物を中性とした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、混合物を１０ｍｌの水で２回洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製により、８５ｍｇの３−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.38-1.46 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 3.47 (s, 3H) 7.10-7.18 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H) 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H).
【０２４０】
実施例４４：３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−４−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２５０ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）、３ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（０．６７ｍｌ；４．８３ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロパン−１−アミン（３５４ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐをゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて４３８ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−４−フルオロベンズアミドを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 337.1.
【０２４１】
２−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピルカルバモイル）−５−フルオロフェニルカルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−４−フルオロベンズアミド（４３８ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）および５ｍｌのピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（０．３７３ｍｌ；３．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌ溶液を反応混合物に加え、相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて３７１ｍｇの２−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピルカルバモイル）−５−フルオロフェニルカルバミン酸エチルを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 409.2.
【０２４２】
３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピルカルバモイル）−５−フルオロフェニルカルバミン酸エチル（３７０ｍｇ；０．９０５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＥｔＯＨおよび０．９ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を反応フラスコに入れ、２時間還流した。０．１ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、混合物を１時間還流し、ｒｔで一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで中性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、２６２ｍｇの３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES-) [M-1]: 361.1.
【０２４３】
３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７８ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．０３４ｍｌ；０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。０．１Ｍ  クエン酸を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、５６ｍｇの３−（１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル）−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.54-2.65 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 6.33-6.45 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.16-8.27 (m, 1H).
【０２４４】
実施例４５：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＥｔＯＡｃ、ＴＥＡ（２．４ｍｌ；１７．５ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．８１ｍｌ；６．４ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。溶液を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（４．２ｍｌ；７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間、ｒｔで一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、水相を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて、２．１０ｇの粗２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.54 (d, 2H), 5.69 (br s, 2H), 6.26 (br s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H).
【０２４５】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロベンズアミド（２ｇ；５．９ｍｍｏｌ）およびピリジンを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１．７ｍｌ；１７．７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１１．８ｍｌ；２３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加え、混合物を５０℃で２時間加熱し、閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させ、〜２５ｍｌのＤＣＭを加え、そしてｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して１．１１ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.03 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.65 (br s, 1H).
【０２４６】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（８１ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ；油中６０％）を窒素下、乾燥した反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。１ｍｌのＤＭＦを加えた。３ｍｌのＤＭＦ／ＴＨＦ中の３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３７０ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。ヨードメタン（０．１３ｍｌ；２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２ｍｌのＭｅＯＨを注意深く加え、反応混合物を蒸発乾固させた。ＤＣＭおよび水を加え、水相を１０ｍｌのＤＣＭで３回洗浄した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて３９０ｍｇの粗生成物を得た。残渣をＭｅＯＨ中に粉砕させることにより精製し、ろ過し、そして乾燥して３０９ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.51 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
【０２４７】
実施例４６：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４５において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（４２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（１ｍｌ）およびイソブチレン酸化物（２．９１ｍｌ；３２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、２００℃で６０分間加熱した。ｒｔまで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、３１０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 6H), 2.51 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
【０２４８】
実施例４７：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４５において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４４ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ、油中６０％）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦ中の３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．２４ｍｌ；２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、混合物をＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
【０２４９】
実施例４８：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−５−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２．５ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（５．５ｍｌ；３９．６ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）メタンアミン（１．８３ｍｌ；１４．５ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（９．４ｍｌ；１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分後、ｒｔまで温め、一晩撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、形成された沈殿をろ過し、１０ｍｌの水で３回洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して３．０１ｇの生成物を得た。追加の生成物をろ液から沈殿させ、ろ過し、洗浄し、乾燥して０．４４ｇの生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.37 (d, 2H), 6.54 (br s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.92 (t, 1H).
【０２５０】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−５−フルオロベンズアミド（３．５ｇ；９．８ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのピリジンを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（２．８ｍｌ；２９．４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１９．６ｍｌ；４０．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を５０℃で２時間加熱し、閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させ、〜２５ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで＜４に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をヘプタン中に粉砕し、ろ過し、乾燥して３．３０ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.03 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 11.68 (br s, 1H).
【０２５１】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（６０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；油中６０％）、３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５６４ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；純度５１％）および４ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０９３ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。１ｍｌのＭｅＯＨを注意深く加えた。混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。水を加え、混合物をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて３３４ｍｇの粗生成物を得た。ＤＣＭおよび水を加え、水相を１０ｍｌのＤＣＭで３回洗浄した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて３９０ｍｇの粗生成物を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ／ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒ精製により、４８ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.57 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.97 (d, 1H).
【０２５２】
実施例４９：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例２における３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。実施例４８において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９４ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（９．７ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（３ｍｌ）およびイソブチレン酸化物（８．９８ｍｌ；１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で６０分間加熱した。後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１７８ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.24 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０２５３】
実施例５０：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４８において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３１ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ、油中６０％）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦ中の３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．１１ｍｌ；１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１１２ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.66 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
【０２５４】
実施例５１：２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
実施例４８で製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５０ｇ；３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６２ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。２−ブロモプロピオン酸メチル（２．６１ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、８０〜１２０℃で７５分間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水を加えた。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１．２２ｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.17 (dd, 2H), 5.19-5.31 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
【０２５５】
実施例５２：３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロ−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロベンズアミド（２．５ｇ；７．７ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＣＥ、トリメチルアセトアルデヒド（０．８４ｍｌ；７．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．１ｍｌ；１９．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れた。混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２８ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応をｒｔで３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を０℃で注意深く加え、層を分離した。有機相を１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて２．８４ｇの粗生成物を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（順相シリカ）により、１．８７ｇのＮ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロ−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (s, 9H), 2.89 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 6.15-6.24 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 8.11 (br s, 1H).
【０２５６】
（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）（ネオペンチル）カルバミン酸エチル
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−フルオロ−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド（８００ｍｇ；２．０３ｍｍｏｌ）および９ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．９７ｍｌ；１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔまで温め、２時間撹拌し、その後１３０℃で２時間、さらにｒｔで２時間撹拌した。反応は完了しなかったが、１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、および水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（順相シリカ）により２９３ｍｇの（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）（ネオペンチル）カルバミン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (s, 9H), 1.10-1.21 (m, 3H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.85-4.08 (m, 2H), 4.34-4.64 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H).
【０２５７】
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）（ネオペンチル）カルバミン酸エチル（２９０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）および６ｍｌのＥｔＯＨを反応フラスコに入れた。２Ｍ  ＮａＯＨ（０．６２ｍｌ；１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、反応を完了させた。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物をＨＣｌで中性とし、沈殿を得、それをろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を沈殿と合わせ、蒸発乾固させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（順相シリカ）により１３６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (s, 9H), 3.99 (br s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.93 (ddd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 8.23 (dd, 1H).
【０２５８】
実施例５３：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４９において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ、油中６０％）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦ中のヨードメタン（０．０５５ｍｌ；０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１３ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.6-4.9 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H).
【０２５９】
実施例５４：７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセチン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（１．５ｇ；７．９１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）、ＴＥＡ（３．３ｍｌ；２４ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．１９ｇ；８．７０ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。溶液を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（５．６５ｍｌ；９．５０ｍｍｏｌ、５０％溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間、ｒｔで３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥した。ろ液の相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。蒸発残渣および沈殿を合わせ１．９４の２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 6.54 (br s, 2H), 6.84-6.92 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.83 (t, 1H).
【０２６０】
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（０．９７ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）および５ｍｌのピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（０．９０ｍｌ；９．４４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後０℃まで冷却した。５Ｍ  ＮａＯＨ（７．８６ｍｌ；１５．７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。１Ｍ  ＨＣｌの添加により沈殿を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥して１．０７ｇの粗７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.81 (d, 1H).
【０２６１】
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３６ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ、油中６０％）および２ｍｌのＤＭＦを窒素下、マイクロ反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦ中の３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．１５ｍｌ；１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）およびＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、８ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
【０２６２】
実施例５５：２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例４および５４に記載されている。７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．００ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．４８ｇ；１７．９ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１５ｍｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。２−ブロモプロピオン酸メチル（２．６７ｍｌ；２３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水を加えた。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ：水）により精製し、１．６９ｇの２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.16 (d, 2H), 5.20-5.33 (br s, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.99 (d, 1H).
【０２６３】
実施例５６：７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルの製造は、実施例５５に記載されている。２−（７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（１７５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、混合物を０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（０．４１６ｍｌ；１．２５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下により加え、混合物を０℃で３０分間、その後ｒｔで一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌを注意深く加えつつ、混合物をｒｔまで温めた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させ、ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して０．４ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.23 (q, 1H), 5.18 (dd, 2H), 5.30 (br s, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
【０２６４】
実施例５７：（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（２．２１ｍｌ；１５．８３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．７４ｍｌ；５．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．７３ｍｌ；６．３３ｍｍｏｌ；５０％溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を５０ｍｌの水で４回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させ、真空下４０℃で乾燥して１．６３ｇの（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (d, 3H), 5.24 (quint, 1H), 5.80 (br s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H).
【０２６５】
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミド（１．６３ｇ；４．９８ｍｍｏｌ）および７．５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．４３ｍｌ；１４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍｌ）をゆっくりと０℃で加えて沈殿を得た。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固し、２５ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌで〜５に調整した。有機相を１５ｍｌの水で２回洗浄した。１５ｍｌのＤＣＭを、両分離のあいだに加え、形成された沈殿を溶解した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて１．７５ｇの粗生成物を得た。蒸発残渣を２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで、次に１０ｍｌの水で２回洗浄した。有機相を相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させてｔ１．５６ｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 6.13 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 11.55 (br s, 1H).
【０２６６】
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５７ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）および３ｍｌのＤＭＦを窒素下、反応フラスコに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１４ｍｌ；２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２日間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１４５ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.89 (d, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.36 (q, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
【０２６７】
実施例５８：（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例５７において製造された（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４５ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ、油中６０％）および３ｍｌのＤＭＦを窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦに溶解した３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．２５ｍｌ；２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、２０５ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.35 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
【０２６８】
実施例５９：３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸（５００ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．２１ｍｌ；８．６６ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．４０ｍｌ；３．１８ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、Ｔ３Ｐ（２．０４ｍｌ；３．４７ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中５０％）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて９４０ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.54 (d, 2H), 5.84 (br s, 2H), 6.24 (br s, 1H), 6.42 (ddd, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
【０２６９】
（６−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−２，３−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（９４０ｍｇ；２．７６ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃でまで冷却し、クロロギ酸エチル（０．７９０ｍｌ；８．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌ溶液を反応混合物に加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、および水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて１．１８ｇの（６−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−２，３−ジフルオロ−フェニル）カルバミン酸エチルを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 415.1.
【０２７０】
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−２，３−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル（１．１８ｇ；２．８６ｍｍｏｌ）、２５ｍｌのＥｔＯＨおよび２．８６ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを反応フラスコに入れ、１．５時間還流し、ｒｔまで冷却した。水を加え、ｐＨを中性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して６３２ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.17 (s, 2H), 7.04 (ddd, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.92 (ddd, 1H), 8.93 (br s, 1H).
【０２７１】
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７５ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）および３ｍｌのＤＭＦを窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０３４ｍｌ；０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。０．１Ｍのクエン酸を加えた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して８０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (d, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.06 (ddd, 1H), 7.36-7.46 (m, 4H), 8.04 (ddd, 1H).
【０２７２】
実施例６０：３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４，５−トリフルオロトリフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（０．５０ｇ；２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（１．０９ｍｌ；７．８５ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．５４ｇ；２．８８ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。混合物を０℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（１．８７ｍｌ；３．１４ｍｍｏｌ、５０％溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、そして蒸発乾固して０．８０ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.39 (d, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 8.98 (t, 1H).
【０２７３】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４，５−トリフルオロベンゾアミド（０．８０ｇ；２．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（０．６４ｍｌ；６．６８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．４６ｍｌ；８．９１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、撹拌をｒｔで一晩続けた。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。１Ｍ  ＨＣｌの追加により沈殿を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥して０．４１ｇの粗３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.04 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 12.07 (br s, 1H).
【０２７４】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４１ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）および硝酸イットリウム（III）六水和物（４１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をマイクロ反応バイアルに入れた。ＤＭＦ（１ｍｌ）およびイソブチレン酸化物（２．８４ｍｌ；３１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で６０分間加熱した。後処理後、粗生成物をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して１４５ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.43 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.91 (ddd, 1H).
【０２７５】
実施例６１：３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１２．１ｍｌ；８７ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）メタンアミン（４．０ｍｌ；３１．８ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（３４ｍｌ；５７．８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくり加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて１２．４８ｇの粗２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミドを得た。生成物を精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.37 (d, 2H), 3.87 (br s, 2H), 6.66 (dd, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.85 (t, 1H).
【０２７６】
（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド（９．８５ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）を窒素下、７５ｍｌのピリジンに溶解した。クロロギ酸エチル（８．２８ｍｌ；８７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで３回、水で３回洗浄し、相分離漏斗で乾燥した。有機相を蒸発乾固させ、ＤＣＭに粉砕し、ろ過し、乾燥して８．８９８ｇの（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.23 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.43 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.38 (t, 1H), 11.09 (br s, 1H).
【０２７７】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（４−ブロモベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル（８．９８９ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（２１．５ｍｌ；４３．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、２時間還流した。水（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを６ＭのＨＣｌで５．５に調整した。沈殿をろ過し、水で２回洗浄し、乾燥して７．７３ｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.03 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 11.71 (br s, 1H).
【０２７８】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＤＭＦ、イソブチレン酸化物（０．０７３ｍｌ；０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８５ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）をマイクロ反応バイアルに入れ、１２０℃で１時間（吸収高）加熱した。反応混合物を反応を完了させることなく１３０℃で１時間再加熱した。イソブチレン酸化物（０．０７ｍｌ；０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間再加熱した。反応混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、その後水で２回洗浄した。有機相を相分離漏斗で乾燥し、蒸発乾固させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して９６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.34-7.47 (m, 5H), 8.00 (dd, 1H).
【０２７９】
実施例６２：３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．８５ｇ；４．９１ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（２．０５ｍｌ；１４．７ｍｍｏｌ）および（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．８５ｇ；４．９１ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（３．７４ｍｌ；５．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩、その後４０℃で４時間撹拌し、最後に反応を完了させることなくマイクロ波で１００℃で５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。トルエンを加え、混合物を再度蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで２回精製した（最初に逆相シリカ、その後順相シリカ）。生成物は不純なまま、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０２８０】
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド（３５４ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ピリジンおよびクロロギ酸エチル（０．３１ｍｌ；３．２４ｍｍｏｌ）をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。後処理は、実施例４３の（２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−５−フルオロフェニル）カルバミン酸エチルのように行ったが、相分離器に沈殿した４６ｍｇの生成物をろ過した。沈殿を乾燥して３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 11.69 (br s, 1H).
【０２８１】
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（６．９ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）、イソブチレン酸化物（０．１６ｍｌ；１．８１ｍｍｏｌ）および１ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ反応バイアルに入れ、１５０℃で１５分間加熱した（吸収高）。イソブチレン酸化物（１．６ｍｌ；１８．１ｍｍｏｌ）を加え、同じマイクロ波プログラムを繰り返した。反応混合物をｒｔまで冷却し、１ＭのＨＣｌで中和した。１０ｍｌの水を加え、混合物を１０ｍｌのＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で４回洗浄し、ＤＭＦを除去し、蒸発乾固した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）精製により４５．７ｍｇの３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.46 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H).
【０２８２】
実施例６３：３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．５２ｇ；３．０２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．２６ｍｌ；９．０５ｍｍｏｌ）および（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（０．４５ｇ；３．０２ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（２．１３ｍｌ；３．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌し、その後反応を完了することなく３時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。トルエンを加え、混合物を再度蒸発させ、６０８ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−４，５−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.20 (t, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7-16-7.21 (m, 1H).
【０２８３】
（２−（（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．６０８ｇ；２．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．５７ｍｌ；６．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、ｐＨを１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで酸性に調整した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで３回および水で３回洗浄し相分離器で乾燥した。蒸発乾固により６５７ｍｇの（２−（（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, 3H), 3.15 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.50 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.27 (t, 1H), 11.19 (br s, 1H).
【０２８４】
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル（６５７ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦおよび２Ｍ  ＮａＯＨ（１．７５ｍｌ；３．４９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、５０℃で９０分間撹拌し、反応を完了させた。５ｍｌの水を加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで中性に調整し、沈殿を得た。ＤＣＭでの粉砕、ろ過、そして乾燥により２６６ｍｇの３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.12 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 11.63 (br s, 1H).
【０２８５】
３−（（２，３−ジフルオロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４７ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦを反応フラスコに入れた。ヨードメタン（０．０２１ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２撹拌し、反応を完了させた。反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、２０ｍｌの水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を５ｍｌの水で４回洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて７４ｍｇの３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.17 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.53 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H).
【０２８６】
実施例６４：３−（４−ブロモベンジル）−１−（ブト−３−イン−２−イル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例２６において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＴＨＦ、ＴＢＡＢ（３０ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）および３−ブロモブト−１−イン（０．０８ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ１５０℃で９０分間加熱した。ＴＢＡＢ（３０ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）および３−ブロモブト−１−イン（０．０８ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）を再度加え、マイクロ波反応を１５０℃で６０分間続けた。Ｋ2ＣＯ3（１１９ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）および３−ブロモブト−１−イン（０．０８ｍｌ；０．８６ｍｍｏｌ）をもう一度加え、マイクロ波反応を１５０℃で２時間続けた。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって２回洗浄し（最初にＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント；順相シリカおよびその後ＡＣＮ：水グラジエント；逆相シリカ）、３４ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−（ブト−３−イン−２−イル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (d, 3H), 2.54 (d, 1H), 5.18 (dd, 2H), 6.36 (dq, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H).
【０２８７】
実施例６５：６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（０．５ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、７ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．１ｍｌ；７．９ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−メトキシベンジルアミン（０．３８ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（１．９ｍｌ；３．１ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に保ちながら加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、０．７９ｇの２−アミノ−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.55-6.65 (br s, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 8.89 (t, 1H).
【０２８８】
６，７，８−トリフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（０．７９ｇ；２．５ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．７３ｍｌ；７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（５．１ｍｌ；１０．２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、生成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させ、０．３３ｇの６，７，８−トリフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.80 (ddd, 1H), 11.98-12.06 (br s, 1H).
【０２８９】
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，７，８−トリフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３０ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（３７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．３ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１２０℃で１時間、そして１６０℃で０．５時間加熱した。イソブチレン酸化物（０．８７ｍｌ；９．８ｍｍｏｌ）の追加バッチを加え、混合物を１６０℃０．５時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、１４０ｍｇの６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.40-3.00 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.87-7.95 (m, 1H).
【０２９０】
実施例６６：６−（４−ブロモベンジル）−９，１０−ジフルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６０に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３９ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；油中６０％）および８ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、ｒｔで１時間撹拌し、その後、滴下によりＭｅＯＨを追加して反応をクエンチさせた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１３０ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−９，１０−ジフルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.55 (dd, 1H).
【０２９１】
実施例６７：１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．５０ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．５ｍｌ；１１ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−クロロベンジルアミン（０．３９ｍｌ；３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．１ｍｌ；５．３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して０．７９ｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.41 (d, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 9.02 (t, 1H).
【０２９２】
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミド（０．７９ｇ；２．５ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．７２ｍｌ；７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（３．８ｍｌ；７．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、生成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、５０℃で減圧下乾燥し、０．４３ｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.06 (s, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.77 (dd, 1H), 11.94 (s, 1H).
【０２９３】
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２３ｍｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．５７ｍｌ；１７．７ｍｍｏｌ）マイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）を精製し、１３０ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.70 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H).
【０２９４】
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２３ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、ｒｔで２時間撹拌し、その後反応を、水の滴下によりクエンチさせた。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し８５ｍｇの１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.67 (d, 1H).
【０２９５】
実施例６８：（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１８に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２８ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．５２ｍｌ；７．４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して２２０ｍｇの（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 3H), 2.15-2.45 (br s, 1H), 4.02-4.02 (dd, 1H), 4.10-4.18 (dd, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 8.13 (d, 1H).
【０２９６】
実施例６９：７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．５０ｇ；２．９ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．６ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．６７ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４ｍｌ；５．８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．２ｇの粗生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.44 (d, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.60-6.90 (br s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.91 (t, 1H).
【０２９７】
７−クロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（１．０ｇ；２．９ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．８３ｍｌ；８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌しカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．４ｍｌ；８．８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（１．４ｍｌ；２．８ｍｍｏｌ）の追加バッチを加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、生成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．７８ｇの７−クロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.09 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.50-11.80 (br s, 1H).
【０２９８】
７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＡＣＮをマイクロ波管に入れ、窒素下、ｒｔで３０分間撹拌した。３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．１８ｍｌ；１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．０９ｍｌ；０．８ｍｍｏｌ）の追加バッチを加え、混合物を１６０℃で１時間再度加熱し、反応を完了させた。ＭｅＯＨの添加により反応をクエンチさせた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、その後飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、５２ｍｇの７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.26 (dd, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.20 (d, 1H).
【０２９９】
実施例７０：２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル
実施例４８において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ；３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６ｇ；１２ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波管に入れ、ｒｔで３０分間撹拌した。２−ブロモプロピオン酸メチル（２．６ｇ；１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して１．２ｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.17 (d, 2H), 5.19-5.32 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０３００】
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（２５０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌのＡＣＮ、０．５ｍｌのＭｅＯＨおよび２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５３ｍｌ；１．０６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ｒｔで１時間撹拌した。混合物を減圧下である程度濃縮し、沈殿を生成した。混合物をろ過し、沈殿を水、ｎ−ヘプタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。沈殿をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（逆相シリカ）で精製し、７０ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を得た。LC-MS (ES) [M-H]-: 452.9.
【０３０１】
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（６５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（０．０６０ｍｌ；０．４３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。メチルアミン（０．０７８ｍｌ；０．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をゆっくり加え、その後、Ｔ３Ｐ（０．１０ｍｌ；０．１７ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を３０℃以下に温度を維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して４ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 2.83 (d, 3H), 5.18 (m, 2H), 5.57-5.74 (br s, 1H), 5.83-5.87 (br s, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
【０３０２】
実施例７１：６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（５００ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．６１ｍｌ；１１．５５ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．５２９ｍｌ；３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４ｍｌ；５．７８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をｒｔの温度を維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて１．０９ｇの２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.33 (s, 6H), 4.45 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.41-7.51 (m, 2H), 9.02 (t, 1H).
【０３０３】
６，８−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（１．０ｇ；２．８９ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．８２５ｍｌ；８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により追加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．３３ｍｌ；８．６６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をほとんど蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨが酸性になるまで追加し、生成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、０．６ｇの６，８−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.11 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 1H), 11.80 (br s, 1H).
【０３０４】
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，８−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５３７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２０．５８ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．４３１ｍｌ；１６．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６４ｍｇの６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 2.72 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H).
【０３０５】
実施例７２：３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１および実施例６１に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ；５．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．２６ｇ；１６．３４ｍｍｏｌ）および２５ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波反応ベッセルに入れ、３−ブロモプロピオン酸エチル（１．４０ｍｌ；１０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応は１５０℃、１５分間で完了しなかった。３−ブロモプロピオン酸エチル（０．７０ｍｌ；５．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．３５ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応を１５０℃で３０分間続けた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、混合物を１５０ｍｌの水で４回洗浄した。有機相を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。ＤＣＭを加え、沈殿をろ別し、母液をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製して０．６６ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.13 (t, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
【０３０６】
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（０．６６ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（２．８２ｍｌ；２．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、蒸発乾固させた。１５ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、混合物を５ｍｌの水で２回洗浄した。有機相を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させ、５４８ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.57-2.64 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 12.43 (br s, 1H).
【０３０７】
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（０．４９ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）を窒素下で５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍｌ；３．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３２ｇ；１９１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６４ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．１１ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）をこの順番で加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍｌの１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および１０ｍｌの水で洗浄した。有機相を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）精製により３６７ｍｇの３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.71-2.81 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.25-4.34 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H).
【０３０８】
３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１００ｍｇ；０．２０７ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、反応フラスコに入れ、−７８℃まで冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ；０．８５ｍｌ；０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ；０．１４ｍｌ；０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。１ｍｌの水および１ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを滴下により加え、混合物を蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水で洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。ＤＣＭを加え、沈殿をろ別し、母液をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製した。ＥｔＯＡｃからの結晶化による最終的な精製により４４ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.13 (s, 3H), 2.79-2.87 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
【０３０９】
実施例７３：７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１．０ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（４．８７ｍｌ；３５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン二塩酸塩（１．５６１ｇ；６．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（６．８７ｍｌ；１１．６６ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて１．４９ｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.85 (s, 6H), 4.28 (d, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.62-6.70 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.70 (t, 1H).
【０３１０】
７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ベンズアミド（１．４９ｇ；４．９０ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．４０１ｍｌ；１４．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌してカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．３６ｍｌ；１４．７１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を加熱し、５０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固させてＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性になるまで加え、生成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して１．３３９ｇの７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.85 (s, 6H), 4.95 (s, 2H), 6.68 (br d, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).
【０３１１】
７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４５５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．４２ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．２１２ｍｌ；１３．６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーおよびＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、１１５ｍｇの７−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.90 (s, 6H), 4.17 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.59-6.69 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.15 (d, 1H).
【０３１２】
実施例７４：６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および２５ｍｌの乾燥ＤＭＦを反応フラスコに入れた。Ｎ−クロロスクシンイミド（５．６０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、ｒｔにて一晩撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌの水で２回洗浄した。２回目の洗浄の間に沈殿が形成された。沈殿をろ過し、２０ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥して２．６４ｇの２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸を得た。母液中に２回目の沈殿が形成された。５０ｍｌのＤＣＭを母液に加えて沈殿を溶解し、相を分離した。有機相を５０ｍｌの水で洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて追加の３．７８ｇの２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−安息香酸を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.31 (br s, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H).
【０３１３】
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．２８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（２．９４ｍｌ；２１．１０ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．８３ｍｌ；６．３３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。Ｔ３Ｐ（６．２２ｍｌ；１０．５５ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２０ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて１．４５ｇの２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 6.50 (br s, 2H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.96 (t, 1H).
【０３１４】
６−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（１．４５ｇ；４．７０ｍｍｏｌ）および７ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１．３４ｍｌ、１４．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（７．０４ｍｌ；１４．０９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、１５ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌの水を加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。生成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して１．３２ｇの６−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.2-7.75 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 11.83 (s, 1H).
【０３１５】
６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２２．８８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波反応バイアルに入れた。イソブチレン酸化物（１．５９ｍｌ、１７．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で３０分間撹拌した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製し、７８ｍｇの６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 2.82 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 8.06 (dd, 1H).
【０３１６】
実施例７５：３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６３に記載されている。３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ＤＭＦ、Ｋ2ＣＯ3（６３ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（０．２７ｍｌ；３．０３ｍｍｏｌ）をマイクロ反応バイアルに入れ、混合物を１２０℃で１５分間加熱した（吸収高）。さらにイソブチレン酸化物を加え、反応を１５０℃で４０分間続けた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和した。２０ｍｌの水を加え、混合物を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、水で４回洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をトルエンから結晶化し、１１１ｍｇの３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (s, 6H), 3.11 (t, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H).
【０３１７】
実施例７６：（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド
アントラニル酸（２．５ｇ；１８．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＥＡ（１０．１６ｍｌ；７２．９ｍｍｏｌ）を窒素下、反応ベッセルに入れた。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（３．０７ｍｌ；２１．８８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２１．４８ｍｌ；３６．５ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、氷浴で温度の安定を保ちながらこの順番でゆっくりと加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を４０ｍｌの水で３回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させて２．７３９ｇの（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (d, 3H), 5.23 (quint, 1H), 5.51 (br s, 2H), 6.21 (br d, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H).
【０３１８】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド（２．７ｇ；９．８３ｍｍｏｌ）を窒素下、１５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（２．８１ｍｌ；２９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１４．７ｍｌ；２９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を５０℃で３時間撹拌し、その後、ｒｔで一晩撹拌した。溶液をほぼ乾固するまで蒸発させた。３５ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。相を分離した。有機相を水で２回洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥した。蒸発残渣生成物をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製し、２３９ｍｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.47 (d, 3H), 5.08-5.18 (m, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.70 (br s, 1H).
【０３１９】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３９ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２０ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）および５．５ｍｌの乾燥ＡＣＮを窒素下で混合し、ｒｔで３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２０ｍｌ；３．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて２４６ｍｇの粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（順相；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製し、２１０ｍｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.90 (d, 3H), 3.54 (s, 3H), 6.42 (q, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.67 (ddd, 1H), 8.21 (dd, 1H).
【０３２０】
実施例７７：６，８−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（１．０ｇ；４．８５ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（２．０３ｍｌ；１４．５６ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物を冷却した。４−メトキシベンジルアミン（０．６３４ｍｌ；４．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４６ｍｌ；５．８２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで三晩撹拌した。水を加え、沈殿をろ過し、真空オーブンで乾燥して０．８６ｇの２−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.67 (br s, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.03 (t, 1H).
【０３２１】
６，８−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（１．２ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）、７ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび２ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．０６ｍｌ；１１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、クロロギ酸エチル（０．３５ｍｌ；３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。翌日に、反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（９．２７ｍｌ；１８．５４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで三晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（９．２７ｍｌ；１８．５４ｍｍｏｌ）を滴下により再度加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。翌日に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．３７６ｇの６，８−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.25 (br s, 1H).
【０３２２】
６，８−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，８−ジクロロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３６７ｍｇ；１．０４５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（４０．０ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．３９２ｍｌ；１５．６８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１２０℃で１時間、１６０℃で３０分間撹拌した。イソブチレン酸化物（０．４６４ｍｌ；５．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６ｍｇの６，８−ジクロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 6H), 2.21 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.17 (d, 1H).
【０３２３】
実施例７８：６−（４−ブロモベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（３．２ｍｌ；２３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルアミン（０．８８ｍｌ；６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（６．８ｍｌ；１２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．８ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.39 (d, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.96 (t, 1H).
【０３２４】
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（１．８ｇ；５．２ｍｍｏｌ）および８ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．５ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．８ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して１．１ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.81 (ddd, 1H), 11.85-12.15 (br s, 1H).
【０３２５】
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２１ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．４５ｍｌ；１６．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して１４０ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.08 (ddd, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.07 (ddd, 1H).
【０３２６】
６−（４−ブロモベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦをｒｔで窒素下、２時間撹拌し、その後、水を滴下により加えることで反応をクエンチさせた。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して６１ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H).
【０３２７】
実施例７９：７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（３００ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（０．７３ｍｌ；５．２５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（０．３２２ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（１．２５ｍｌ；２．１０ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。水を加え、形成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して３９８ｍｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.00 (ddd, 1H), 2.37-2.55 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 1H), 5.46 (q, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.57 (d, 1H).
【０３２８】
７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミド（０．３９８ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）を窒素下、２ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．３６ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．２０ｍｌ；８．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物をｒｔで一晩、その後５０℃で３時間撹拌して閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させ、２０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。ＥｔＯＨおよび水を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて２９３ｍｇの７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.34-2.49 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 1H), 6.34-6.48 (m, 1H), 7.74-7.15 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 8.88 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H).
【０３２９】
７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２９０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（３２ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（０．７４ｍｌ；８．３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。さらにイソブチレン酸化物（０．３７ｍｌ；４．１８ｍｍｏｌ）を加え、同様のマイクロ波プログラムを繰り返した。なお、さらにイソブチレン酸化物（０．３７ｍｍｏｌ；４．１８ｍｍｏｌ）が必要とされ、三回目のマイクロ波加熱が１６０℃で１時間行われた。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を１２ｍｌのＤＣＭで２回洗浄した。有機相を合わせ、３０ｍｌの水で２回、２５ｍｌのブラインで１回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により、２８４ｍｇの７−クロロ−３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (s, 6H), 2.33 (br s, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 4.04-4.22 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
【０３３０】
実施例８０：３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（２．９４ｍｌ；２１．１０ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルアミン（０．８０ｍｌ；６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（６．２２ｍｌ；１０．５５ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を加え、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２０ｍｌの水で３回洗浄した。混合物を乾燥し、蒸発させて２．２３ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−３−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.38 (d, 2H), 6.51 (br s, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 9.03 (t, 1H).
【０３３１】
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコ中の７ｍｌの乾燥ピリジンに溶解した。クロロギ酸エチル（１．４４ｍｌ；１５．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．５５ｍｌ；１５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加え、撹拌をｒｔで一晩続け、閉環を完了させた。混合物をほぼ乾固するまで蒸発させた。残渣を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、２０ｍｌの水を加えた。１ＭのＨＣｌを加え、ｐＨを＜４に調整した。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して１．６９８ｇの３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 11.83 (br s, 1H).
【０３３２】
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ；１．０４３ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（３９．９ｍｇ；０．１０４ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波反応バイアルに入れた。イソブチレン酸化物（２．７８ｍｌ；３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で３０分間撹拌した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）による精製で２００ｍｇの生成物を得た。生成物をさらにＤＣＭにおける粉砕により精製し、１５ｍｇの生成物を得た。母液を蒸発乾固させ、さらに超音波を用いてジエチルエーテル中に粉砕した。ろ過した沈殿を合わせ、乾燥して１１５ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 2.62 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.20, (s, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 8.06 (dd, 1H).
【０３３３】
実施例８１：６−（４−クロロベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（３．２ｍｌ；２３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れた。４−クロロベンジルアミン（０．８４ｍｌ；６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（６．８ｍｌ；１２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．５ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.41 (d, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 8.96 (t, 1H).
【０３３４】
３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（１．５ｇ；４．９ｍｍｏｌ）および７ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下、反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．４ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌してカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．３ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．９３ｇの３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.06 (s, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.82 (ddd, 1H), 11.90-12.10 (br s, 1H).
【０３３５】
３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２４ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．６５ｍｌ；１８．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１４０ｍｇの３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 6H), 2.69 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.08 (td, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.07 (ddd, 1H).
【０３３６】
６−（４−クロロベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−クロロベンジル）−７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、ｒｔで２時間撹拌し、その後、反応を水の滴下によりクエンチさせた。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、７９ｍｇの６−（４−クロロベンジル）−１０−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H).
【０３３７】
実施例８２：（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２３ｍｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．４１ｍｌ；５．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して７５ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, 3H), 2.37 (d, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H).
【０３３８】
実施例８３：１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５，７−ジオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−２−カルボン酸
３−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２８．２ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび２−メチルグリシド酸メチル（０．０７８ｍｌ；０．７３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。２−メチルグリシド酸メチル（０．３９０ｍｌ；３．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１２０ｍｇの３−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチルを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 456.8.
【０３３９】
１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５，７−ジオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−２−カルボン酸
３−（７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル（１２０ｍｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．０８ｍｇ；０．５２７ｍｍｏｌ；油中６０％）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で３回抽出した。水相を１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、１２ｍｇの１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−５，７−ジオキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−２−カルボン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.07-5.26 (q, 2H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
【０３４０】
実施例８４：６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−１０−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例６０において製造された３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下、ｒｔで１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して１７ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−１０−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.04 (d, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.49 (d, 1H).
【０３４１】
実施例８５：７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．４７ｍｌ；１０．５５ｍｍｏｌ）および（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（０．５１ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（３．１１ｍｌ；５．２８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加えた。有機相を水で３回洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発させて７８８ｍｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.09-3.13 (m, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.55 (br s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.80 (t, 1H).
【０３４２】
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド（０．７８８ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）を窒素下、５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．７０ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．６９ｍｌ；７．３７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を５０℃で９０分間撹拌して閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させた。２０ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌの水を加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性にした。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して５３９ｍｇの７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.11 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.63 (br s, 1H).
【０３４３】
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（１６．６ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（１．１５ｍｌ；１２．９８ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加えた。混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固して２２０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により１１０ｍｇの７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.33 (s, 1H), 3.16 (t, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０３４４】
実施例８６：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（６ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび１−（２−メチルオキシラン−２−イル）エタノン（０．１４ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１．５時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して２ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H).
【０３４５】
実施例８７：３−（４−ブロモベンジル）−１−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例２６に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（０．１０７ｍｌ；１．４３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＡＣＮをマイクロ波のもと、７５℃で２０分間加熱した。さらにブロモエタン（０．１ｍｌ；１．４３ｍｍｏｌ）を加え、同様のマイクロ波プログラムを繰り返した。水を反応混合物に加え、沈殿を水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。生成物の混合物（１７５ｍｇ）を１ｍｌのＡＣＮ／ＥｔＯＨ（０．９５ｍｌ：０．０５ｍｌ）に加熱還流することにより溶解した。溶液をｒｔまで冷却し、その後０℃まで冷却した。沈殿をろ過し、真空下５０℃で乾燥して８４ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−１−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.20 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.16 (td, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 8.13 (dd, 1H).
【０３４６】
実施例８８：７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．５０ｇ；２．９ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．６３ｍｌ；１１．６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（０．５５ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４ｍｌ；５．８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．０ｇの粗生成物を得た。LC-MS (ES) [M+H]+: 313.0.
【０３４７】
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ベンズアミド（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．８３ｍｌ；８．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．４ｍｌ；８．７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。追加の２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．４７ｇの７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.06 (s, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.66 (br s, 1H).
【０３４８】
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３５ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；油中６０％）、２ｍｌの乾燥ＡＣＮおよび３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２１０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。混合物を窒素で洗い流し、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタンの追加バッチ（１１０ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。溶液を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで洗浄し、１３ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.19 (d, 1H).
【０３４９】
実施例８９：５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４，６−ジクロロ安息香酸（０．５ｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）、５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．３５３ｍｌ；９．７１ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−クロロベンジルアミン（０．３８４ｍｌ；３．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（２．８６ｍｌ；４．８５ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔで維持しながら加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて０．８１４ｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.42 (d, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.69 (dd, 2H), 7.31-7.45 (m, 4H), 8.99 (t, 1H).
【０３５０】
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド（０．８ｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）、５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび２ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．６９３ｍｌ；７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．６４ｍｌ；７．２８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．６４ｍｌ；７．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌して反応を完了させた。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．４８９ｇの５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.01 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H), 11.77 (br s, 1H).
【０３５１】
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４２２ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１６．１６ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１２４ｍｌ；１２．６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１１５ｍｇの５，７−ジクロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).
【０３５２】
実施例９０：７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．７５ｇ；４．０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（２．２ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．６３ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（４．７ｍｌ；７．９ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．６ｇの粗生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.42 (d, 2H), 6.64-6.74 (m, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 9.02 (t, 1H).
【０３５３】
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−フルオロベンズアミド（１．４ｇ；４．０ｍｍｏｌ）および７ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．１ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。混合物を５ｍｌのＤＣＭで希釈した。２Ｍ  ＮａＯＨ（５．９ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．９３ｇの７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.07 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 11.8-12.1 (br s, 1H).
【０３５４】
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２６ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．２ｍｌ；１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して１３０ｍｇの７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.72 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.46 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H).
【０３５５】
実施例９１：（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．７５ｇ；４．０ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（２．２ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルアミン（０．６５ｍｌ；５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（４．７ｍｌ；７．９ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．４ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−３−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.39 (d, 2H), 6.65-6.74 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 9.02 (t, 1H).
【０３５６】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド（１．４ｇ；４．０ｍｍｏｌ）および７ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．１３ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．９ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥して０．８６ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 11.85-12.05 (br s, 1H).
【０３５７】
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１５ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．２７ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製して１００ｍｇの（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, 3H), 2.36 (d, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.47 (ddd, 1H), 5.13-5.24 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H).
【０３５８】
実施例９２：３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（２．５ｇ；１４．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）、ＴＥＡ（８．１２ｍｌ；５８．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（４．２１ｇ；１７．４８ｍｍｏｌ）を反応ベッセルに入れた。Ｔ３Ｐ（１７．１７ｍｌ；２９．１ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、氷浴で温度をｒｔに維持しながらゆっくりと加えた。反応は２時間で完了したが、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機層を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて６．６１ｇの粗２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミドを得、さらに精製はしなかった。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.40 (d, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.87 (t, 1H).
【０３５９】
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−クロロベンズアミド（５．２１ｇ；１４．５７ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのピリジンを窒素下で０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（４．１６ｍｌ；４３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで９０分間撹拌してカルバメート生成を完了させた。反応を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２１．８５ｍｌ；４３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で１５０分間加熱し、冷却し、ｒｔで週末を通して撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２１．８４ｍｌ；４３．７ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を５０℃で４時間加熱し、閉環を完了させた。反応混合物を濃縮した。５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで強酸性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥して４．０３ｇの３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.07 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.72 (br s, 1H).
【０３６０】
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＤＣＭおよびイソブチレン酸化物（０．８３ｍｌ；９．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を冷却した混合物に加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて１２５ｍｇの粗物質を得、分取ＬＣ−ＭＳで精製して４１ｍｇの３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.35 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
【０３６１】
実施例９３：３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２．０ｇ；１１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ）、ＴＥＡ（４．８３ｍｌ；３４．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンジルアミン（２．０３４ｇ；１１．５５ｍｍｏｌ）を反応ベッセルに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（８．１７ｍｌ；１３．８６ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。トルエンを加え、混合物を再度蒸発させて３．３１ｇの粗２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + d4-MeOH): δ 4.59 (d, 2H), 6.49 (dd, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (d, 1H).
【０３６２】
（２−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジフルオロベンズアミド（２．０ｇ；６．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１．７３ｍｌ、１８．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２５ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、その後、２５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。水相を分離し、２５ｍｌのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させ、真空下、５０℃で乾燥して２．１３ｇの（２−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチルを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.23 (t, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.36 (t, 1H), 10.98 (br s, 1H).
【０３６３】
３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４，５−ジフルオロフェニル）カルバミン酸エチル（２．１３ｇ；５．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨ（５．２８ｍｌ；１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。２０ｍｌの水を加え、反応混合物をＨＣｌで中和した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して１．７ｇの３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.08 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 11.78 (br s, 1H).
【０３６４】
３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦ、Ｋ2ＣＯ3（１１６ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（０．５０ｍｌ；５．６０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、混合物を最初に１２５℃で１５分間、その後１５０℃で１時間加熱した（吸収高）。反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和した。２０ｍｌの水を加え、混合物を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＡＣＮ：水から結晶化し、ろ過した生成物を真空下、５０℃で乾燥し、３３ｍｇの３−（２，４−ジクロロベンジル）−６，７−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (s, 6H), 4.11 (br s, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H).
【０３６５】
実施例９４：９−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例７４に記載されている。６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．８３ｍｇ；０．２４６ｍｍｏｌ；油中６０％）および３ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製して４２ｍｇの９−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
【０３６６】
実施例９５：３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（５００ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．６１ｍｌ；１１．５５ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．５０ｍｌ；３．４７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れた。Ｔ３Ｐ（３．４０ｍｌ；５．７８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて９１９ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.42 (d, 2H), 6.23 (br s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 4H), 8.99 (t, 1H).
【０３６７】
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（０．９１９ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．８０ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．２０ｍｌ；８．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させた。１５ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌの水を加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して０．４４ｇの３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.07 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.55 (ddd, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 11.78 (br s, 1H).
【０３６８】
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（２１．６ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（１．５０ｍｌ；１６．９４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、混合物を１５０℃で１時間加熱した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。粗生成物を乾燥し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により８７ｍｇの３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 2.75 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.46 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.80 (ddd, 1H).
【０３６９】
実施例９６：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例９１において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３０ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ、油中６０％）および２．５ｍｌの乾燥ＴＨＦをマイクロ波管に入れた。２−メトキシエタノール（０．５１ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応をＭｅＯＨの滴下による追加でクエンチさせた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して０．２３ｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 10.16 (s, 1H).
【０３７０】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III)六水和物（１１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、０．５ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（０．２５ｍｌ；２．８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し、６ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).
【０３７１】
実施例９７：１−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例５０に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）および１ｍｌの乾燥ＴＨＦを反応フラスコに入れた。濃縮臭化水素酸（０．０２５ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、３７ｍｇの１−（３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.00-4.20 (br s, 1H), 4.25-4.50 (br s, 1H), 5.19 (q, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.28 (d, 1H).
【０３７２】
実施例９８：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２．５ｇ；１３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＴＥＡ（７．３５ｍｌ；５２．８ｍｍｏｌ）を窒素下、反応ベッセルに入れた。（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（２．２２ｍｌ；１５．８３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５．５４ｍｌ；２６．４ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ５０％）をこの順番で、冷却浴で温度を安定に維持しながら加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を相分離漏斗により乾燥し、蒸発乾固させて４．６８ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.89 (d, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.36 (q, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.68 (br s, 1H).
【０３７３】
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロベンズアミド（４．３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を窒素下、乾燥ピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（３．７５ｍｌ；３９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで９０分間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１９．７１ｍｌ；３９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を５０℃で３．５時間撹拌し、反応を完了させ、その後、ｒｔで週末を通して撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させた。５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで酸性に調整した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、相分離漏斗で乾燥し、蒸発乾固させた。生成物を５０℃で乾燥し、４．５６ｇの（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 6.13 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 1H), 11.54 (br s, 1H).
【０３７４】
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１７ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）および４ｍｌのＡＣＮを窒素下で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１０６ｍｌ；１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えた。有機相を２５ｍｌの水で洗浄し、相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（順相；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製して１０８ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.89 (d, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.36 (q, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
【０３７５】
実施例９９：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ；２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８１５ｇ；５．９０ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下、フラスコに入れた。ヨードメタン（０．５５１ｍｌ；８．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．９９３ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.68 (d, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H).
【０３７６】
実施例１００：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例４８において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４２ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ、油中６０％）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。０．５ｍｌのＤＭＦ中の３−ヨードオキセタン（２８８ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で６時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、ＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）およびＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒにより精製し、７ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (dd, 2H), 5.01 (dd, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.36 (quint, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.99 (d, 1H).
【０３７７】
実施例１０１：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１１ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびエチレンオキシド（０．１８ｍｌ；０．４４ｍｍｏｌ；２．５ＭＴＨＦ溶液）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して１５ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (t, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H).
【０３７８】
実施例１０２：１０−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（３．２ｍｌ；２３ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−メトキシベンジルアミン（０．９１ｍｌ；６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（６．８ｍｌ；１２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して１．６ｇの２−アミノ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.72 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.56 (ddd, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.45 (ddd, 1H), 8.87 (t, 1H).
【０３７９】
７，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（１．６ｇ；５．３ｍｍｏｌ）および７ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．５ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（８．０ｍｌ；１６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．９６ｇの７，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.81 (ddd, 1H), 11.95 (s, 1H).
【０３８０】
７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２４ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．６７ｍｌ；１８．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し、１６０ｍｇの７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 6H), 2.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.06 (td, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.07 (ddd, 1H).
【０３８１】
１０−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２９ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、ｒｔで２時間撹拌し、その後、反応を水の滴下による追加によりクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して８６ｍｇの１０−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H).
【０３８２】
実施例１０３：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例４８において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６３ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ；油中６０％）および３ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波管に入れ、窒素下ｒｔで１５分間撹拌した。ＤＭＦに溶解した２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５５０ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ；おおよそ純度８５％）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、その後、反応をＭｅＯＨの滴下による追加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で１回、水で３回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して２９０ｍｇの２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.64 (d, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.10-5.32 (m, 2H), 5.93-6.03 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
【０３８３】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−（３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素の小片（おおよそ１ｍｇ）および乾燥ＴＨＦを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（０．３８ｍｌ；０．２０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下により加えた。混合物を０℃で０．５時間およびｒｔで２時間撹拌した。反応を水の滴下による追加によりクエンチし、混合物を１Ｍ  ＨＣｌに希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下濃縮し、ＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して２ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65-0.75 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.77-1.85 (m, 1H), 5.19 (q, 2H), 5.30-5.45 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 4H), 8.01 (d, 1H).
【０３８４】
実施例１０４：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例９１において製造された３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２８０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２８ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび２−イソプロピル−２−メチルオキシラン（０．２ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して２３ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES) [M+H]+: 485.0.
【０３８５】
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦをマイクロ波管に入れ、１００℃で２時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、９ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, 3H), 1.02 (dd, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.25-2.60 (br s, 1H), 4.56 (dd, 2H), 5.20 (dd, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H).
【０３８６】
実施例１０５：７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（０．５０ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．５ｍｌ；１１ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−メトキシベンジルアミン（０．４１ｍｌ；３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．１ｍｌ；５．３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して０．７２ｇの２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.72 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.65-6.72 (m, 3H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.93 (t, 1H).
【０３８７】
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（０．７２ｇ；２．３ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．６７ｍｌ；７．０ｍｍｏｌ）０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌してカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．５ｍｌ；７．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して０．２５ｇの７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.39 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 11.89 (br s, 1H).
【０３８８】
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび２−イソプロピル−２−メチルオキシラン（０．３９ｍｌ；３．４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ１６０℃で２．５時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して２５ｍｇの得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99-1.05 (m, 9H), 1.73-1.87 (m, 1H), 2.45-2.85 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.55 (dd, 2H), 5.19 (dd, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.24-7.28 (dd, 1H), 7.41-7-.48 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H).
【０３８９】
実施例１０６：７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．５ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．６２５ｍｌ；１１．６６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（０．５６７ｍｌ；４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４３ｍｌ；５．８３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて０．５４６ｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ベンズアミドを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 303.1.
【０３９０】
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）ベンズアミド（０．５４６ｇ；１．８０３ｍｍｏｌ）および２．５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．５１５ｍｌ；５．４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（２．７１ｍｌ；５．４１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２．７１ｍｌ；５．４１ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．２７７ｇの７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.12 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 11.60 (s, 1H).
【０３９１】
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４５６ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．４８ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．２１６ｍｌ；１３．６９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９４ｍｇの７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.61 (s, 1H), 3.16 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
【０３９２】
実施例１０７：（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例５４において製造された７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．２１ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製して６４ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, 3H), 2.56 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.85-7.90 (d, 1H).
【０３９３】
実施例１０８：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例９８に記載されている。（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４５ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；油中６０％）および１．５ｍｌのＡＣＮをマイクロ波反応ベッセルに入れ、窒素を通気した。混合物をｒｔで１５分間撹拌した。３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．２５ｍｌ；２．２６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応を１６０℃で２時間（吸収高）続け、反応を完了させた。ＭｅＯＨを加え、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、その後水で２回洗浄した。有機相を相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー２回（最初にＣ１８；ＡＣＮ：水グラジエントおよび次に順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）で精製して６５ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.58 (dd, 2H), 6.36 (q, 1H), 7.0B5 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
【０３９４】
実施例１０９：１０−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１０５に記載されている。７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．１６ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１９４ｍｌ；１３．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６８ｍｇの７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H).
【０３９５】
１０−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．８３ｍｇ；０．２４６ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて４１ｍｇの１０−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.69 (d, 1H).
【０３９６】
実施例１１０：６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（２．４２ｍｌ；１７．３ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物を冷却し、４−メトキシベンジルアミン（０．７５５ｍｌ；５．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（４．１ｍｌ；６．９３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで三晩撹拌した。水を加え、沈殿をろ過し、真空オーブンで乾燥して１．０ｇの２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.22 (br s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 4H), 8.91 (t, 1H).
【０３９７】
６，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（１．６８ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび３ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．６５ｍｌ；１７．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌してカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（１４．４ｍｌ；２８．９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させて残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．５ｇの６，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 11.73 (br s, 1H).
【０３９８】
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６，８−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１８．０ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよおびイソブチレン酸化物（１．２５６ｍｌ；１４．１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６８ｍｇの６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.75-7-80 (m, 1H).
【０３９９】
実施例１１１：７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（５００ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．６２５ｍｌ；１１．６６ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．５４８ｍｌ；３．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．４３ｍｌ；５．８３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて８２４ｍｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミドを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 327.1.
【０４００】
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（８２４ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．７２０ｍｌ；７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌してカルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（２．７１ｍｌ；５．４１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で数時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して６３４ｍｇの７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 6.97-7.37 (t, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 11.64 (br s, 1H).
【０４０１】
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１６．２９ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１３３ｍｌ；１２．７６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１２６ｍｇの７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.47 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.19-6.69 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.42-7.57 (m, 3H), 8.16 (d, 1H).
【０４０２】
実施例１１２：（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（２．５ｇ；１４．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＴＥＡ（８．１２ｍｌ；５８．３ｍｍｏｌ）を窒素下、反応ベッセルに入れた。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（２．４５ｍｌ；１７．４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１７．１７ｍｌ；２９．１ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ５０％）を、冷却浴で温度を安定に保ちながらこの順番で加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を相分離漏斗により乾燥し、蒸発乾固させて４．２３ｇの（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.89 (d, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.38 (q, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H).
【０４０３】
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド（４．２ｇ；１３．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（３．８８ｍｌ；４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで９０分間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。溶液を０℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０．３８ｍｌ；４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を５０℃で３．５時間撹拌し、その後、ｒｔで週末を通して撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させた。５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで酸性に調整した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、相分離漏斗により乾燥し、蒸発乾固させ、５０℃で乾燥して４．１６ｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.80 (d, 3H), 6.13 (q, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 11.52 (br s, 1H).
【０４０４】
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２４ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）および４ｍｌのＡＣＮを窒素下で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１１ｍｌ；１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えた。有機相を２５ｍｌの水で３回洗浄し、相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製し、１２７ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.89 (d, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.37 (q, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.12 (d, 1H).
【０４０５】
実施例１１３：７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１．０ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（４．８７ｍｌ；３５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（１．２１３ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（６．８７ｍｌ；１１．６６ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて１．５８ｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミドを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 327.1.
【０４０６】
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ベンズアミド（１．５８２ｇ；４．８６ｍｍｏｌ）および７．５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（１．３８９ｍｌ；１４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．３０ｍｌ；１４．５９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、混合物を蒸発乾固させて残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して１．１４８ｇの７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 353.0.
【０４０７】
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４２７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１６．３６ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１３８ｍｌ；１２．８１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１４２ｍｇの７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.48 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H).
【０４０８】
実施例１１４：９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６５に記載されている。６，７，８−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２３ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；油中６０％）および４ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下、ｒｔで４時間撹拌し、その後、反応をＭｅＯＨおよび水の滴下による追加によりクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し、８１ｍｇの９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).
【０４０９】
実施例１１５：７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例８８に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１６．９ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１８ｍｌ；１３．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを冷却した混合物に加えた。混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて２５１ｍｇの粗物質を得、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製して１４４ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.38 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
【０４１０】
実施例１１６：７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１１に記載されている。７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３４ｍｇ；０．８５１ｍｍｏｌ；油中６０％）、２ｍｌの乾燥ＡＣＮおよび３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２０５ｍｇ；１．７０１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。混合物を窒素で洗い流し、１６０℃で２時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（１０２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の追加バッチを加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そして水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して１４ｍｇの７−クロロ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.26-6.67 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.19 (d, 1H).
【０４１１】
実施例１１７：（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１２に記載されている。（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．５９ｍｌ；１７．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を冷却した混合物に加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて２９６ｍｇの粗物質を得、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製して４１ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 2.33 (s, 1H), 4.12 (dd, 2H), 6.38 (q, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
【０４１２】
実施例１１８：（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１０７における（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．２１ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）との反応により、５６ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのものと同一。
【０４１３】
実施例１１９：７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．４７ｍｌ；１０．５５ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．４２３ｍｌ；２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（３．１１ｍｌ；５．２８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させ、１．０９ｇの２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミドを得た。LC-MS (ES) [M+1] 363.0.
【０４１４】
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド（９５７ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．７５４ｍｌ；７．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．９６ｍｌ；７．９２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して４７３ｍｇの７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.10 (s, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 11.95 (s, 1H).
【０４１５】
７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５１５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１９．７１ｍｇ；０．０５１ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．３７１ｍｌ；１５．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１２０ｍｇの７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H).
【０４１６】
実施例１２０：（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（２．５ｇ；１３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＴＥＡ（７．３５ｍｌ；５２．８ｍｍｏｌ）を窒素下、反応ベッセルに入れた。（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２．３４ｍｌ；１５．８３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５．５４ｍｌ；２６．４ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、冷却浴で温度を安定に保ちながらこの順番で加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を２５ｍｌのＤＣＭで希釈し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。５ｍｌのブラインを最後の洗浄液に加えた。有機層を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて４．１ｇの（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.43 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.05 (quint, 1H), 6.46 (br s, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
【０４１７】
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（４．１ｇ；１２．７０ｍｍｏｌ）を窒素下、２０ｍｌの乾燥ピリジンに加え、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（３．８８ｍｌ；４０．８ｍｍｏｌ）を、氷浴で温度をｒｔに保ちながらゆっくりと加え、その後、混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１９．０ｍｌ；３８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。１０ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを加え、溶液を５０℃で５時間撹拌し、その後、ｒｔで一晩撹拌して閉環を完了させた。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させた。５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを１ＭのＨＣｌで酸性に調整した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて４．１２１ｇの（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.79 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.11 (q, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 11.49 (br s, 1H).
【０４１８】
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（２２．０ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（１．５３ｍｌ；１７．２０ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。いくらかのＤＣＭおよびブラインを最後の洗浄液に加えた。有機相を合わせ、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて３４６ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により１６９ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 2.22 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.11 (dd, 2H), 6.37 (q, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
【０４１９】
実施例１２１：１０−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを、実施例１０５に記載されている７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の２−イソプロピル−２−メチルオキシラン（０．３９ｍｌ；３．４０ｍｍｏｌ）との反応から単離した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）による精製により６５ｍｇの１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニンン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.06 (br s, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.30-1.55 (br s, 3H), 1.80-2.15 (br s, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.46-4.52 (m, 2H), 6.56-6.75 (br s ,1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H).
【０４２０】
１０−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１０−クロロ−１１−フルオロ−３−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３，７］オキサジアゾニン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）および１ｍｌの乾燥ＴＨＦマイクロ波管に入れ、１２０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、１５ｍｇの１０−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.90-2.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 5.17 (q, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.17-7.21 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.67 (d, 1H).
【０４２１】
実施例１２２：（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例６８における（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．５２ｍｌ；７．４ｍｍｏｌ）との反応により、２２０ｍｇの（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのものと同一。
【０４２２】
実施例１２３：３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例９１に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１４．９８ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．０４２ｍｌ；１１．７３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８５ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 2.79 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.89-8.05 (m, 1H).
【０４２３】
実施例１２４：（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．６ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、１２ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（１．５ｍｌ；１１ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−クロロベンジルアミン（０．４７ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（２．７ｍｌ；４．６ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中５０％）を、温度を３０℃以下に維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で４回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮し、０．７７ｇの２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.54 (d, 2H), 5.55-5.85 (br s, 2H), 6.20-6.40 (br s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H).
【０４２４】
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド（０．７６ｇ；２．６ｍｍｏｌ）、４ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．７４ｍｌ；７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（６．４ｍｌ；１２．９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をある程度濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌをｐＨ＜４まで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥して０．９３ｇの粗生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.04 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.80 (d, 1H).
【０４２５】
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（３２ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）、３ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．５９ｍｌ；８．４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して２３０ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 3H), 2.15-2.40 (br s, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 5.19 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.14 (d, 1H).
【０４２６】
実施例１２５：（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例９８に記載されている。（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（２１．７ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（１．５１ｍｌ；１６．９９ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固して２４３ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により１２８ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 2.10 (br s, 1H), 4.10 (dd, 2H), 6.36 (q, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
【０４２７】
実施例１２６：（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例１２４における（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．５９ｍｌ；８．４ｍｍｏｌ）との反応により、２３０ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのものと同一。
【０４２８】
実施例１２７：６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１２３に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８．７８ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し３５ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−１０−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.65-7.71 (d, 1H).
【０４２９】
実施例１２８：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例５４において製造された７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（６ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、０．６ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび２−イソプロピル−２−メチルオキシラン（０．１７ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で２．５時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）により精製し、４４ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.11 (m, 9H), 1.81-1.93 (m, 1H), 2.15-2.40 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.19 (dd, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０４３０】
実施例１２９：９−フルオロ−１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１４に記載されている。９，１０−ジフルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；油中６０％）および０．５ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下で反応フラスコに入れた。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ；２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮して５４ｍｇの９−フルオロ−１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.03 (d, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H).
【０４３１】
実施例１３０：（Ｚ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（プロプ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１２４に記載されている。（Ｒ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、５ｍｌの乾燥トルエンを加えた。塩化チオニル（０．１２ｍｌ；１．６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をマイクロ波管に移した。５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨおよびナトリウムメトキシド（１４０ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１０分間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製して３７ｍｇの（Ｚ）−７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（プロプ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.98 (dd, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 8.13 (dd, 1H).
【０４３２】
実施例１３１：６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ；１０．５５ｍｍｏｌ）、２５ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（５．８８ｍｌ；４２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−クロロベンジルアミン（１．６６８ｍｌ；１３．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（１２．４３ｍｌ；２１．１０ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させて３．３８ｇの２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミドを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.40 (d, 2H), 6.51 (br s, 2H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.52-7.56 (m, 1H), 9.05 (t, 1H).
【０４３３】
６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フルオロベンズアミド（３．３８ｇ；１０．７９ｍｍｏｌ）、２５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび１５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（３．０８ｍｌ；３２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（１６．１９ｍｌ；３２．４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させて残渣をＤＣＭで希釈した。水および１ＭのＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して１．７ｇの６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.06 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 11.90 (br s, 1H).
【０４３４】
６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５９０ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２２．５９ｍｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．５７１ｍｌ；１７．６９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９６ｍｇの６−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 2.65 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 8.06 (dd, 1H).
【０４３５】
実施例１３２：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１２４に記載されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．９ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．２４ｍｌ；１４．０１ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波反応バイアルに入れ、１６０℃で１時間加熱した（吸収高）。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させて２０２ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により精製して１４２ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.46 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H).
【０４３６】
実施例１３３：３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミド
２−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの乾燥ＤＣＭおよびＴＥＡ（２．４１５ｍｌ；１７．３３ｍｍｏｌ）を窒素下で反応フラスコに入れた。４−ブロモベンジルアミン（０．８０３ｍｌ；６．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、Ｔ３Ｐ（４．１２ｍｌ；６．９３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）を、温度をｒｔに維持しながら加えた。混合物をｒｔで三晩撹拌した。水を混合物に加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して１．０３ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミドを得た。LC-MS (ES) [M+1]: 343.0.
【０４３７】
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（１．０３ｇ；３．０３ｍｍｏｌ）、７．５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび２．５ｍｌの乾燥ピリジンを窒素下で反応フラスコに入れた。クロロギ酸エチル（０．８６９ｍｌ；９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、カルバメート生成を完了させた。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．５８ｍｌ；１５．１５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させて残渣をＤＣＭで希釈した。水および１Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨが酸性となるまで加え、形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して０．３７４ｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.05 (s, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 11.80 (br s, 1H).
【０４３８】
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２２５ｍｇ；０．６１３ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２３．４７ｍｇ；０．０６１ｍｍｏｌ）、２ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．６３３ｍｌ；１８．３９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５５ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 2.73 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.79 (ddd, 1H).
【０４３９】
実施例１３４：７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１０５に記載されている。７−クロロ−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．１６ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよびイソブチレン酸化物（１．１９４ｍｌ；１３．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６８ｍｇの７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08-1.37 (m, 6H), 2.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.76-6.88 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H) 8.02 (dd, 1H).
【０４４０】
実施例１３５：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−クロロベンズアミド
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（５００ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ）、１５ｍｌのＤＣＭ、ＴＥＡ（１．６３ｍｌ；１１．６６ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（０．５４ｍｌ；４．３７ｍｍｏｌ）を窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。Ｔ３Ｐ（３．４３ｍｌ；５．８３ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中５０％）をゆっくりと加え、反応をｒｔで３日間撹拌した。ＤＣＭを加え、溶液を水で３回洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて９４１ｍｇの２−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル）−４−クロロベンズアミドを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 4.31 (d, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.77 (t, 1H).
【０４４１】
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−クロロベンズアミド（０．８８８ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）を窒素下、４ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．８３ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４．３７ｍｌ；８．７４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を５０℃で２時間撹拌して閉環を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させた。１５ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌの水を加え、ｐＨを１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで酸性に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して９３８ｍｇの３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 4.97 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.89-5.92 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 11.62 (br s, 1H).
【０４４２】
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ、硝酸イットリウム（III）六水和物（１７．４ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）およびイソブチレン酸化物（１．２１ｍｌ；１３．６１ｍｍｏｌ）を窒素下、マイクロ波バイアルに入れ、混合物を１６０℃で１時間加熱した。１５ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー精製（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）により５６ｍｇの３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
【０４４３】
実施例１３６：３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例６０において製造された３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＤＭＦをマイクロ波管に入れた。混合物を窒素で洗い流し、ヨードメタン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、Ｋ2ＣＯ3（７２ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の追加のバッチおよびヨードメタン（１５０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（順相シリカ）で精製し、３ｍｇの３−（４−ブロモベンジル）−６，７，８−トリフルオロ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (d, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.89 (ddd, 1H).
【０４４４】
実施例１３７：（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１２に記載されている。（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８８ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌのＡＣＮをマイクロ波バイアルに入れ、窒素を吹き込み、ｒｔで１５分間撹拌した。３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．２６ｍｌ；２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で２時間加熱した（吸収高）。ＭｅＯＨを反応混合物に加え、混合物を蒸発乾固させた。蒸発残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、その後水で２回洗浄した。有機相を相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー２回（最初にＣ１８；ＡＣＮ：水グラジエントおよび次いで順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント）で精製して６５ｍｇの（Ｒ）−７−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 3H), 1.90 (d, 3H), 4.07 (dd, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.59 (dd, 2H), 6.37 (q, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).
【０４４５】
実施例１３８：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１３５に記載されている。３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３６．３ｍｇ；０．９０７ｍｍｏｌ；油中６０％）、２ｍｌの乾燥ＡＣＮおよび３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２１９ｍｇ；１．８１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。混合物を窒素で洗い流し、１６０℃で３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２１９ｍｇ）および水素化ナトリウム（３６．３ｍｇ）の追加のバッチを加え、混合物を１６０℃で４時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して１１３ｍｇの３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０４４６】
実施例１３９：（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、実施例９１における（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと同様に製造した。３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．２７ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）との反応により１００ｍｇの（Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：（Ｓ）−３−（４−ブロモベンジル）−７−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのものと同一。
【０４４７】
実施例１４０：６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１３３に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．１１ｍｇ；０．２２８ｍｍｏｌ；油中６０％）および３ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣クロマトグラフィーにより精製して３６ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H).
【０４４８】
実施例１４１：７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１３に記載されている。７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ；０．４２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３４．２ｍｇ；０．８５４ｍｍｏｌ；油中６０％）、２ｍｌの乾燥ＡＣＮおよび３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（２０６ｍｇ；１．７０９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。混合物を窒素で洗い流し、１６０℃で１１時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して８４ｍｇの７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０４４９】
実施例１４２：６−（４−ブロモベンジル）−９−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例８０に記載されている。３−（４−ブロモベンジル）−６−クロロ−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ；０．１１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８．７８ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物ｒｔで２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３８ｍｇの６−（４−ブロモベンジル）−９−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.36-7.47 (m, 4H), 7.71 (d, 1H).
【０４５０】
実施例１４３：（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ニトロベンズアミド
４−ニトロアントラニル酸（１０ｇ；５４．９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＴＥＡ（２２．９６ｍｌ；１６５ｍｍｏｌ）を窒素下、反応ベッセルに入れた。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（７．７０ｍｌ；５４．９０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３８．８ｍｌ；６５．９ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡ中５０％）をこの順番でゆっくりと加え、ｒｔで一晩撹拌した。１５０ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を１００ｍｌの水で、その後１５０ｍｌの水で２回洗浄した。最後の洗浄液においては、さらに１００ｍｌのＤＣＭを沈殿を溶解するために用いた。有機相を相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させ、真空下、４０℃で乾燥して１６．７ｇの粗（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ニトロベンズアミドを得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.59 (d, 3H), 5.24 (quint, 1H), 5.80 (br s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H).
【０４５１】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ニトロベンズアミド（１６．７ｇ；５２．２０ｍｍｏｌ）を窒素下、７５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１４．９７ｍｌ；１５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１２０ｍｌ；２４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、蒸発乾固させた。２５０ｍｌのＤＣＭを加え、ｐＨを２ＭのＨＣｌ（１２５ｍｌ）で５に調整した。１５０ｍｌのＤＣＭを加え、有機相を２７５ｍｌの水で洗浄した。ガラス機器を１００ｍｌのＤＣＭで洗い流し、有機相を１５０ｍｌの水で洗浄した。すべての有機相を分離し、相分離漏斗によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させ、真空下、４０℃で乾燥して４６．８ｇの粗物質を得た。蒸発残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍｌ）および１３０ｍｌの水の混合液で洗浄した。有機層を分離し、蒸発乾固させて１８．４ｇの粗（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.81 (d, 3H), 6.15 (q, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 11.79 (br s, 1H).
【０４５２】
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５ｇ；１４．４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨペレット（０．８７ｇ；１５．５１ｍｍｏｌ）および２５ｍｌの乾燥ＤＭＦを窒素下で混合し、ｒｔで１５分間撹拌した。ヨードメタン（１．３５ｍｌ；２１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えてタールを得、乾燥させ、１００ｍｌのＤＣＭに溶解した。水相を５０ｍｌのＤＣＭで３回洗浄した。すべての有機層を合わせ、２５０ｍｌの水で３回洗浄し、相分離漏斗によるろ過により乾燥した。有機相を蒸発乾固させ、５．２１ｇのタール様粗生成物を得た。２．６ｇの粗物質をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタングラジエント；２回目はゆっくりとしたＥｔＯＡｃ増加）で２回精製し、１．９０ｇの（Ｒ）−３−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−メチル−７−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.81 (d, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.21 (q, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 8.04 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
【０４５３】
実施例１４４：７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例６７において製造された７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（III）六水和物（２８ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび１−（２−メチルオキシラン−２−イル）エタノン（０．６９ｍｌ；７．４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製して６０ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.71 (ddd, 2H), 5.12 (ddd, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H).
【０４５４】
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）および２ｍｌの乾燥ＥｔＯＨを窒素下、反応フラスコに入れ、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；おおよそ５ｍｌの乾燥ＥｔＯＨに懸濁）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を、水の添加によりクエンチし、混合物を１ＭのＨＣｌで中和した。混合物をＤＣＭで希釈した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで洗浄して５ｍｇの７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.18 (m, 3H), 1.20-1.26 (m, 3H), 2.20-2.89 (br d, 1H), 2.90-3.45 (br d, 1H), 3.53-3.72 (m, 1H), 4.45-4.75 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H).
【０４５５】
実施例１４５：９−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１１０に記載されている。６，８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（４−メトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１０ｍｇ；０．５３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４３．０ｍｇ；１．０７６ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＴＨＦを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１４２ｍｇの９−フルオロ−６−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H).
【０４５６】
実施例１４６：３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例９２に記載されている。３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４１．７ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；油中６０％）および２ｍｌの乾燥ＡＣＮをマイクロ波バイアルに入れ、窒素を吹き込み、ｒｔで１５分間撹拌した。３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．２３ｍｌ；２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で２時間加熱した（吸収高）。追加の３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．１１ｍｌ；１．０４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応を１６０℃で１時間続けた（吸収高）。２ｍｌのＭｅＯＨを加え、反応混合物を蒸発乾固させた。蒸発残渣を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、２０ｍｌのブラインで洗浄し、その後、２０ｍｌの水で２回洗浄した。有機相を相分離器によるろ過により乾燥し、蒸発乾固させて３２３ｍｇの粗生成物を得た。分取ＬＣ−ＭＳ精製により９６ｍｇの３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.15-7.26 (m, 4H), 8.20 (d, 1H).
【０４５７】
実施例１４７：２−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造は、実施例６７に説明されている。７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）、硝酸イットリウム（ＩＩＩ）六水和物（２８．２ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、１ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび１−（２−メチルオキシラン−２−イル）エタノン（０．６９ｍｌ；７．３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１６０℃で１時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で４回洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１２６ｍｇの２−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.60 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.73 (d, 1H).
【０４５８】
実施例１４８：１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１およびジアステレオマー２
２−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンの製造は、実施例１４７に記載されている。２−アセチル−１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１０．８３ｍｇ：０．２８６ｍｍｏｌ）および４ｍｌの乾燥ＥｔＯＨを窒素下、反応フラスコに入れた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。数滴の水および１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を相分離器で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＳ−Ｔｒｉｇｇｅｒで精製し、１０−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キナゾリン−５，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１を６ｍｇとジアステレオマー２を２４ｍｇ得た。ジアステレオマー１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 2.24 (br s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.94 (q, 1H), 4.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). ジアステレオマー２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.25 (br s, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.06 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
【０４５９】
すでに上述した通り、式Ｉの化合物は、興味深い薬理学的特性を示す。すなわち、それらは増強されたポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレータ作用を発揮し、減少されたアゴニズムを有する。この特性は、以下に示す薬理試験により証明される。
【０４６０】
インビトロにおけるアゴニズムおよびポジティブアロステリックモジュレータ薬理の決定
ヒトＧＡＶＡB1およびＧＡＢＡB2受容体サブユニットを発現し、細胞内カルシウムシグナル伝達経路にその受容体を結合させるために無差別性（promiscuous）Ｇａｌｐｈａ１６タンパク質を共発現するＣＨＯ細胞を用い、インビトロにおけるＧＡＢＡB薬理を調べた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2９５％空気雰囲気下で、１０％のウシ胎仔血清および選択用抗生物質を補充したＨＡＭＦ−１２培地中に維持した。
【０４６１】
実験の前日、細胞を分離し、黒い壁に透明な底の３８４−ウェルプレートに、２００００細胞／ウェルの細胞密度で入れた。成長培地を除去し、細胞をプロベネシド−リンガー（Probenecid-Ringer）中に１：１で希釈したＦＬＩＰＲカルシウム５アッセイ試薬（モレキュラーデバイス、ＣＡ，ＵＳＡ）で、３７℃で１時間、暗条件でインキュベートした。プロベネシド−リンガー緩衝液は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  グルコース、２０ｍＭ  ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）および２．５ｍＭ  プロベネシドから構成された（１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整、浸透圧モル濃度は３２２Ｏｓｍに調整）。化合物をプロベネシド−リンガーに溶解した。細胞内カルシウムの変化を、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ（モレキュラーデバイス、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてモニターし、Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓソフトウェアを用いて表示した。試料を４７０〜４９５ｎｍで励起し、発光を５１５〜５７５ｎｍで検出した。全ての実験は３７℃で行った。
【０４６２】
速度論的読み出しを用いる同じアッセイにおいてアゴニズム薬理とアロステリックモジュレータ薬理とを決定するために二追加プロトコールを使用した。化合物のアゴニズム薬理は、第一の追加において濃度範囲０．１２３〜３０μＭで各濃度で４重に試験した。第二の追加において、低（ＥＣ10.5）濃度のＧＡＢＡを適用して試験すべき化合物のポジティブアロステリックモジュレータ薬理を検出した。ＥＣ10.5濃度は、ＧＡＢＡ  ＥＣ50値から、式ＥＣF＝（Ｆ／（１００−Ｆ））1/H・ＥＣ50（式中、Ｆは完全な応答の分画であり、ＨはＨｉｌｌ勾配である。）を用いて決定した。
【０４６３】
ベースラインの蛍光最小値を、アゴニズムおよびポジティブアロステリックモジュレータ薬理の計算のために最大値から差し引いた。アゴニズムモードにおいてもアロステリックモードにおいても、有効性は、３０μＭでの内因性のアゴニストＧＡＢＡの固有の活性（ＩＡ）と関係した（１０μＭでのポジティブアロステリックモジュレータ効果／ＧＡＢＡ効果または３０μＭでのアゴニズム効果／ＧＡＢＡ効果）。ＧＡＢＡ用量反応の増強効果を決定するために、化合物（プロベネシド−リンガーに希釈されて１０μＭの濃度）が、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａにより追加され、その後（０．１２３〜１０μＭの濃度範囲に水で希釈された）ＧＡＢＡが追加された。ＥＣ50値は、４−パラメータロジスティックフィット（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥのモデル２０５）を用いて決定した。ＧＡＢＡのＥＣ50値を、ポジティブアロステリックモジュレータの存在下でのＧＡＢＡのＥＣ50値で割り、ＧＡＢＡ用量反応ＥＣ50値の増強効果を決定した。
【０４６４】
インビトロにおけるアゴニズム薬理およびポジティブアロステリックモジュレータ薬理の決定の結果を表１に示す。結果によれば、式Ｉの化合物は、増強されたポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレータ作用を示し、減少したアゴニズムを有することが示されている。
【０４６５】
【表１】
2017514918.tif 000008
【０４６６】
式Ｉの化合物のインビボにおける効果は、例えば、Martin, F.C. et al. Movement Disorders, 20(2005) 298に記載されている方法にしたがって調べることができる。
【０４６７】
式Ｉの化合物は、例えば、経腸的に、局所的にまたは非経口的に、その投与に有用で、少なくとも一つの式Ｉの活性化合物を薬学的に許容可能で有効な量で、当該技術分野において既知の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する任意の医薬製剤により投与することができる。
【０４６８】
その治療を必要とする対象に投与されるべき治療用量は、投与される化合物、処置される対象の年齢および性別、処置される特定の症状、ならびに投与経路および投与方法に依存して変えることができ、当業者によって決定することができる。経口投与に対する典型的な用量は、１日当たり１０μｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与に対する典型的な用量は、成体哺乳類について１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０４６９】
式Ｉの化合物は、ポジティブアロステリックＧＡＢＡBモジュレータ作用を示す。本開示は、したがって、医薬としての使用のための化合物を提供する。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療における使用のための化合物もまた提供される。さらに、ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療方法も提供される。この方法において、式Ｉの少なくとも一つの化合物の治療的有効量が、そのような治療を必要とするヒトなどの哺乳類に投与される。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供される。
【０４７０】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、パーキンソン病運動症状、パーキンソン病の非運動症状、多発性硬化症に関連した痙性、筋萎縮性側索硬化症に関連した痙性、脊髄損傷に関連した痙性、脳損傷に関連した痙性、ジストニア、慢性痛、嗜癖、不安神経症、てんかん、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症、外傷後ストレス疾患、鬱病、不眠症、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、シャルコー・マリー・ツース１Ａニューロパシー、過活動膀胱、胃食道逆流性疾患、炎症性大腸炎または慢性耳鳴りである。
【０４７１】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、本態性振戦、パーキンソン振戦、レボドパ誘導性運動障害、ジストニアまたは慢性痛である。
【０４７２】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、本態性振戦である。一実施形態において、プロプラノロールまたはプリミドンとの相乗効果が提供される。この方法において、式Ｉの化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量は、プロプラノロールまたはプリミドンと、それ自身の組成物で、もしくは単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与される。また、アルプラゾラム、アテノロール、ガバペンチン、ソタロール、トピラメート、オランザピン、プレガバリン、ゾニサミド、またはクロザピンとの組み合わせも有用である。
【０４７３】
プロプラノロールの日用量は、典型的には、１〜４個の独立した用量、例えば２〜３個の独立した用量に分割される４０ｍｇ〜３２０ｍｇである。プリミドンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２個の独立した用量に分割される５０ｍｇ〜７５０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、低用量のプロプラノロールまたはプリミドンが有効であり得る。
【０４７４】
アルプラゾラム、アテノロール、ガバペンチン、ソタロール、トピラメート、オランザピン、プレガバリン、ゾニサミドまたはクロザピンは、推奨される用量で有効であり得る。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの併用においては、より低用量が有効であり得る。
【０４７５】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、パーキンソン振戦である。一実施形態において、レボドパ、ドパミンアゴニスト、抗コリン作用薬またはモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤との治療の相乗効果が提供される。この方法において、式Ｉの化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量は、レボドパ、ドパミンアゴニスト、抗コリン作用薬またはＭＡＯ−Ｂ阻害剤と、それ自身の組成物で、もしくは単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与される。また、クロザピン、アマンタジン、クロナゼパム、プロプラノロールまたはガバペンチンとの組み合わせも有用である。
【０４７６】
レボドパは、ベンゼラジドまたはカルビドパなどのドパデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）阻害剤、およびエンタカポンまたはトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼＣＯＭＴ阻害剤と一緒に投与され得る。レボドパの量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇとすることができる。カルビドパの量は、５ｍｇ〜２００ｍｇとすることができる。カルビドパ：レボドパ比は、１：１〜１：４０とすることができる。エンタカポンの量は、１日につき１〜１０回で服用される２００ｍｇとすることができる。
【０４７７】
ドパミンアゴニストとしては、特に限定されるものではないが、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、経皮ロチゴチン、ピリべジルおよびアポモルフィンなどが挙げられる。ブロモクリプチンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜３０ｍｇである。プラミペキソールの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量に分割される０．２６ｍｇ〜３．３ｍｇである。プラミペキソールは、１日１回製剤としても利用可能である。ロピニロールの日用量は、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量に分割される０．７５ｍｇ〜２４ｍｇである。ロピニロールは、１日１回製剤としても利用可能である。経皮ロチゴチンの日用量は、典型的には、１ｍｇ〜１６ｍｇ、例えば２ｍｇ〜８ｍｇが通常２４時間ごとに適用される。ピリべディルの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される４０ｍｇ〜２５０ｍｇである。アポモルフィンの日用量は、典型的には、１〜１２個の独立した用量、例えば１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜１００ｍｇである。時には、アポモルフィンは、連続皮下注入として投与される。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のドパミンアゴニストが有効であり得る。
【０４７８】
抗コリン作用薬としては、特に限定されるものではないが、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジンおよびビペリデンなどが挙げられる。トリヘキシフェニジルの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３〜４個の独立した用量に分割される２ｍｇ〜２０ｍｇである。経口ベンズトロピンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２〜４個の独立した用量に分割される０．５ｍｇ〜６ｍｇである。オルフェナドリンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量に分割される１００ｍｇ〜４００ｍｇであり、例えば、２個の独立した用量に分割される１５０ｍｇ〜３００ｍｇである。プロシクリジンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量に分割される７．５ｍｇ〜６０ｍｇであり、例えば、３個の独立した用量に分割される７．５ｍｇ〜３０ｍｇである。ビペリデンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜１６ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量の抗コリン作用薬が有効であり得る。
【０４７９】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としては、特に限定されるものではないが、セレジリン、ラザベミド、ラサジリンおよびサフィナミドなどが挙げられる。セレジリンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、５ｍｇ〜１０ｍｇである。ラザベミドの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量に分割される１００ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇである。ラサジリンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量に分割される０．１ｍｇ〜５ｍｇである。サフィナミドの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量に分割される１０ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１５０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のＭＡＯ−Ｂ阻害剤が有効であり得る。
【０４８０】
クロザピンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される５ｍｇ〜５０ｍｇである。アマンタジンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇである。クロナゼパムの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜２０ｍｇである。プロプラノロールの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される４０ｍｇ〜３２０ｍｇである。ガバペンチンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される９００ｍｇ〜４８００ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、低用量のクロザピン、アマンタジン、クロナゼパム、プロプラノロールまたはガバペンチンが有効であり得る。
【０４８１】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、レボドパ誘導性運動障害である。一実施形態において、アマンタジンとの治療の相乗効果が提供される。この方法において、式Ｉの化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量が、アマンタジンと、それ自身の組成物で、もしくは単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与される。また、経腸レボドパゲル、サリゾタン、レベチラセタム、クロザピン、アリピプラゾールまたはアポモルフィンの皮下注入との組み合わせも有用である。
【０４８２】
アマンタジンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量に分割される１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇである。サリゾタンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜１０ｍｇである。レベチラセタムの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される５００ｍｇ〜３０００ｍｇである。クロザピンの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される５ｍｇ〜５０ｍｇである。アリピプラゾールの日用量は、典型的には、１〜１０個の独立した用量に分割される１０ｍｇ〜３０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のアマンタジン、サリゾタン、レベチラセタム、クロザピンまたはアリピプラゾールが有効であり得る。
【０４８３】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、ジストニアである。一実施形態において、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、ドパミンアゴニスト、ドパミン枯渇薬またはチザニジンとの治療の相乗効果が提供される。この方法において、式Ｉの化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量が、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、ドパミンアゴニスト、ドパミン枯渇薬またはチザニジンと、それ自身の組成物で、もしくは単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与される。一実施形態においては、ボツリヌス菌毒素との治療の相乗効果が提供される。
【０４８４】
抗コリン作用薬としては、特に限定されるものではないが、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジンおよびビペリデンなどが挙げられる。トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジンおよびビペリデンの投与は、上述されている。
【０４８５】
ベンゾジアゼピンとしては、特に限定されるものではないが、ジアゼパム、クロナゼパムおよびロラゼパムなどが挙げられる。ジアゼパムの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２〜３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜６０ｍｇである。クロナゼパムの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３〜４個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜２０ｍｇである。ロラゼパムの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、１〜１０個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば、２〜３個の独立した用量に分割される１ｍｇ〜４ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のベンゾジアゼピンが有効であり得る。
【０４８６】
バクロフェンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１５ｍｇ〜６０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のバクロフェンが有効であり得る。
【０４８７】
ドパミンアゴニストとしては、特に限定されるものではないが、レボドパおよびブロモクリプチンなどが挙げられる。レボドパおよびブロモクリプチンの投与は、上述されている。
【０４８８】
ドパミン枯渇薬としては、特に限定されるものではないが、レセルピンおよびテトラベナジンなどが挙げられる。レセルピンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば１〜１０個の独立した用量に分割される０．１〜１ｍｇである。テトラベナジンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１２．５ｍｇ〜２００ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のドパミン枯渇薬が有効であり得る。
【０４８９】
チザニジンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３〜４個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される２ｍｇ〜３６ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のチザニジンが有効であり得る。
【０４９０】
ボツリヌス菌毒素は、筋電図検査（ＥＭＧ）誘導と一緒に、またはなしで罹患ジストニア筋肉に注射される。投与量は、製品に依存するが、筋群につき１〜１０００単位、例えば筋群につき２５〜２００単位で漸増してもよく、３〜４月ごとに再注射される。
【０４９１】
一実施形態において、前述のＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータが有用であると指摘されている疾患は、慢性痛である。一実施形態において、パラセタモール、抗けいれん薬、抗うつ薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、バクロフェンまたはオピエートとの治療の相乗効果が提供される。この方法において、式Ｉの化合物の少なくとも一つの治療的に有効な量が、パラセタモール、抗けいれん薬、抗うつ薬、ＮＳＡＩＤ、バクロフェンまたはオピエートと、それ自身の組成物で、もしくは単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与される。一実施形態においては、ボツリヌス菌毒素との治療の相乗効果が提供される。また、局所適用も有用である。局所適用としては、特に限定されるものではないが、カプサイシン、リドカインおよび電気的な刺激などが挙げられる。
【０４９２】
パラセタモールの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される５００ｍｇ〜４０００ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のパラセタモールが有効であり得る。
【０４９３】
抗けいれん薬としては、特に限定されるものではないが、ガバペンチン、プレガバリンおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。ガバペンチンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される３００ｍｇ〜４８００ｍｇである。プレガバリンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２〜３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１５０ｍｇ〜６００ｍｇである。カルバマゼピンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３〜４個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される２００ｍｇ〜１６００ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量の抗けいれん薬が有効であり得る。
【０４９４】
抗うつ薬としては、特に限定されるものではないが、アミトリプチリンおよびデュロキセチンが挙げられる。アミトリプチリンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば２〜３個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される５０ｍｇ〜２００ｍｇである。デュロキセチンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される６０ｍｇ〜１２０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量の抗うつ薬が有効であり得る。
【０４９５】
ＮＳＡＩＤｓとしては、特に限定されるものではないが、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが挙げられる。アスピリンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される３００ｍｇ〜３６００ｍｇである。イブプロフェンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば３〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１００ｍｇ〜２４００ｍｇである。ナプロキセンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば１〜２個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される２５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、低用量のＮＳＡＩＤが有効であり得る。
【０４９６】
バクロフェンの投与は、上述した通りである。
【０４９７】
オピエートとしては、特に限定されるものではないが、ハイドロコドン、コデイン、トラマドールおよびモルヒネが挙げられる。ハイドロコドンの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される５ｍｇ〜６０ｍｇである。ハイドロコドンは、しばしばパラセタモール３００ｍｇに対してハイドロコドン５ｍｇ〜１０ｍｇの量でパラセタモールと一緒に投与される。コデインの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される３０ｍｇ〜２４０ｍｇである。コデインは、しばしばパラセタモールなどの他の鎮痛剤と一緒に投与される。トラマドールの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される５０ｍｇ〜４００ｍｇである。経口モルヒネの日用量は、典型的には、数個の独立した用量、例えば４〜６個の独立した用量などの１〜１０個の独立した用量に分割される１０ｍｇ〜１２０ｍｇである。ＧＡＢＡB受容体のポジティブアロステリックモジュレータとの組み合わせにおいて、より低用量のオピエートが有効であり得る。
【０４９８】
本開示による化合物は、対象にそれ自体で、または一つ以上の他の活性成分と、各々それ自身の組成物で、または単一の組成物に併せて、および／または適切な薬学的な賦形剤と一緒に投与される。後者は、従来使用されている賦形剤、ならびに、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色剤および／または防腐剤などの処方補助剤を含む。
【０４９９】
式Ｉの化合物は、一般的な既知の医薬品の製造方法を用いて剤形に製剤化される。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、エマルジョン、懸濁液または溶液が挙げられる。投与経路およびガレヌス形態（galenic form）によって、製剤中の活性成分の量は、通常０．０１％および１００％（ｗ／ｗ）との間で変えることができる。
【０５００】
本開示は、ＧＡＢＡB受容体のオートラジオグラフィーリガンドとしての使用のための化合物を提供する。ヒトなどの哺乳類におけるＧＡＢＡB受容体のＰＥＴトレーサーとしての使用のための化合物も提供される。
【０５０１】
当業者は、本開示において説明された実施態様を、発明概念から逸脱することなく改変できることを理解するであろう。当業者はまた、本開示が開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、本開示の精神および範囲内にある実施態様の改変も包含することを意図するものであることを理解する。
【国際調査報告】
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