(57)【要約】本発明は、α４β７が粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）にインビボで結合することを強力に阻害し、α４β１結合に対する高い選択性を持ち、消化管条件下で高い安定性を有する、ペプチド二量体化合物及びペプチド単量体化合物に関する。本発明は、例えば、抗炎症剤及び／または免疫抑制剤として使用するための、α４β７拮抗薬単量体及び二量体ペプチドを提供する。さらに、本発明は、ＭＡｄＣＡＭを発現する組織に対するα４β７の生物学的機能に関連する病態の治療に使用するための、α４β７拮抗薬単量体及び二量体ペプチドを提供する。
2017535527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（Ｉ））
の２つの連結した単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノグアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、ホモＧｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択され、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド二量体化合物の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記２つの単量体サブユニットを連結するリンカー部分をさらに含み、前記リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオオロ安息香酸（４−ｆｌｕｏｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、ビオチン、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、複素芳香族、およそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、二官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、及びビス−マレイミドからなる群から任意に選択される、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項３】
各単量体サブユニットのＮ末端は、Ｎ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって連結されている、請求項２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項４】
各単量体サブユニットのＣ末端は、Ｃ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって接合される、請求項２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項５】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項６】
Ｘａａ６はＳｅｒであり、Ｘａａ７はＡｓｐであり、Ｘａａ８はＴｈｒであり、かつ／またはＸａａ９はＬｅｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項７】
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはＰｈｅ（４−ｔＢｕ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項８】
Ｘａａ５は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）．Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項９】
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＣ末端で連結されている、請求項８に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１０】
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＮ末端で連結されている、請求項８に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１１】
前記サブユニットは、ＤＩＧリンカーを介して連結されている、請求項９または１０に記載のペチド（ｐｅｔｉｄｅ）二量体化合物。
【請求項１２】
前記ペプチド二量体化合物は、以下の構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、または［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、のうちの１つを有する、請求項９または請求項１０に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１３】
前記ペプチド二量体化合物は、酢酸塩である、請求項１２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１４】
前記ペプチド二量体化合物Ｃ末端ＯＨ、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１５】
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される１つ以上の位置にＮ（アルファ）メチル化をさらに含む、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１６】
Ｘａａ１〜Ｘａａ３及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される１つ以上の位置にアシル化をさらに含む、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１７】
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃである、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１８】
Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ））
のペプチド単量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎ及びＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド単量体化合物は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｖ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｖ））
のペプチド単量体化合物であって、
前記ペプチド化合物は、ジスルフィド結合Ｘａａ１及びＸａａ７を含み、
式（Ｖ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応し、
Ｘａａ１は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ  Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ７は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、請求項２０に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２２】
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃであり、かつ／または、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、請求項１９または請求項２１に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２３】
前記ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、のうちの１つを含む、請求項１９または請求項２１に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、検出可能に標識されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
腸溶コーティングをさらに含み、前記腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で前記薬学的組成物を保護し、放出する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
α４β７インテグリンの生物学的機能に関連する病態を患う対象を治療するための方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２５〜２６のいずれか一項に記載の組成物を有効量でヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記病態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。別の実施形態では、前記病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。
【請求項２９】
前記病態は、炎症性腸疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を阻害する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を選択的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象はヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、及び局所からなる群から選択される投与形態によって投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、初期用量として投与され、続いて１つ以上の後続用量として投与され、いかなる２つの用量間の最小間隔も１日未満の期間であり、前記用量のそれぞれが有効量の前記ペプチド二量体化合物を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記有効量のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、以下のａ）α４β７インテグリン分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、ｂ）細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害、ならびにｃ）α４β７分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、及び細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害からなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを達成するために十分であり、ｉ）前記飽和度が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、ｉｉ）前記阻害が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、またはｉｉｉ）前記飽和度及び前記阻害がそれぞれ、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、非経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、局所投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、２４時間連続、１時間に１回、４時間おき、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に１回、隔週、及び１か月に１回からなる群から選択される間隔で投与される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月１日出願の米国仮出願第６２／０５８，５０６号、２０１４年１０月１日出願の米国仮出願第６２／０５８，５１０号、２０１５年４月１７日出願の米国仮出願第６２／１４９，２５７号、及び２０１５年７月１５日出願の米国仮出願第６２／１９２，９３４号の優先権を主張するものであり、これらは全て、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、インテグリン結合から生じるか、またはそれによって悪化する病態を治療するのに有用な活性を有する新規の化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を使用した治療法、及びインテグリン結合を遮断または妨害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インテグリンは、細胞接着及び遊走から遺伝子制御まで及ぶ多数の細胞プロセスに関与する、非共有会合したα／βヘテロ二量体細胞表面受容体である（Ｄｕｂｒｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β７  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４５１−３４５７）。インテグリンの差次的発現は、細胞の接着特性を制御し、異なる炎症性シグナルに応答して異なる白血球集団を特定の器官に動員させることができる。インテグリン媒介性接着プロセスは、放置すると慢性炎症及び自己免疫疾患につながり得る。
【０００４】
α４インテグリンであるα４β１及びα４β７は、消化管全体のリンパ球遊走において重要な役割を果たす。それらは、Ｂ及びＴリンパ球を含むほとんどの白血球上で発現され、ここでそれらは、それらそれぞれの一次リガンド、すなわち、それぞれ血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、及び粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）への結合によって、細胞接着を媒介する。これらのタンパク質は、ＶＣＡＭが、α４β１及びより低い程度でα４β７の両方に結合する一方で、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、結合特異性において異なる。α４サブユニットとの対合に加えて、β７サブユニットはまた、αＥサブユニットとヘテロ二量体複合体を形成してαＥβ７を形成し、これは主に、腸、肺、及び尿生殖器内の上皮内リンパ球（ＩＥＬ）上で発現される。αＥβ７は、腸内の樹状細胞上でも発現される。αＥβ７ヘテロ二量体は、上皮細胞上のＥ−カドヘリンに結合する。ＩＥＬ細胞は、上皮区画内の免疫監視のための機序を提供すると考えられている。したがって、αＥβ７及びα４β７を共に遮断することは、腸の炎症状態を治療するための有用な方法であり得る。
【０００５】
特異的なインテグリン−リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫疾患の治療のための抗炎症剤として有効であることが示されている。例えば、α４β７に対して高い結合親和性を示すモノクローナル抗体が、クローン病などの消化管自己炎症／自己免疫疾患、及び潰瘍性大腸炎に対する治療上の利益を示している。（同上）しかしながら、こうした療法のうちの１つは、α４β１インテグリン−リガンド相互作用に干渉し、それにより、患者に対して危険な副作用をもたらした。二重特異性小分子拮抗薬を用いる療法は、動物モデルにおいて同様の副作用を示している。
【０００６】
したがって、様々な消化管自己免疫疾患のための療法として、α４β７インテグリンに対する高い親和性及びα４β１インテグリンに対する高い選択性を有するインテグリン拮抗薬分子が、当該技術分野において必要とされている。
そのようなインテグリン拮抗薬分子及び関連する組成物ならびに方法が、本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ｕｂｒｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β７  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４５１−３４５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、当該技術分野の現状に応えて、具体的には、現在利用可能なインテグリン拮抗薬によって未だ十分に解決されていない当該技術分野における問題及び需要に応えて開発された。したがって、本発明は、例えば、抗炎症剤及び／または免疫抑制剤として使用するための、α４β７拮抗薬単量体及び二量体ペプチドを提供する。さらに、本発明は、ＭＡｄＣＡＭを発現する組織に対するα４β７の生物学的機能に関連する病態の治療に使用するための、α４β７拮抗薬単量体及び二量体ペプチドを提供する。
【０００９】
本発明は、インテグリン拮抗薬活性を示す新規のペプチド性化合物に関する。本発明はさらに、α４β７インテグリンに対する高い特異性及び増大した経口安定性を示す新規のペプチド性化合物に関する。特定の実施形態では、本発明は、インテグリン結合によって生じるか、またはそれによって悪化する病態を治療するのに有用な活性を有する新規の化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を使用した治療法、及びインテグリン結合を遮断または妨害する方法に関する。本化合物は、α４β７インテグリンに対して高い親和性を有するインテグリン拮抗薬分子であり、これは、様々な消化管自己免疫疾患のための療法として使用され得る。
【００１０】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、連結部分を介してＣまたはＮ末端で一緒に連結されている２つの対合したサブユニットを含む二量体である。ある特定の実施形態では、本発明の二量体サブユニットペプチドの一方または両方が、架橋して環化構造を形成することができる２個の天然または非天然アミノ酸をさらに含む。したがって、本発明の特定の化合物は二量体化ペプチドを含み、この二量体の各サブユニットは、ジスルフィド架橋、アミド結合、または別のもしくは等価の接続のうちの少なくとも１つによる環化構造を含む。この特徴は、治療剤として経口投与される際の増大した安定性を本化合物にもたらす。加えて、この特徴はさらに、増大した特異性及び効力をもたらす。
【００１１】
当業者であれば、本明細書に開示されるＣ及びＮ末端リンカー部分が好適なリンカーの非限定的な例であること、ならびに本発明がいかなる好適なリンカー部分を含んでもよいことを理解するであろう。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書ならびに付随する図及び表に記載されるペプチド分子から選択される２つの単量体サブユニットからなるホモまたはヘテロ二量体分子を含み、それぞれの単量体のＣまたはＮ末端は、任意の好適なリンカー部分によって連結されて、優れたインテグリン拮抗薬活性を有する二量体分子を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の二量体化合物、または本明細書もしくは付随する図及び表に記載される任意の他の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、インテグリン拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための、組成物を提供する。
【００１３】
なおも別の態様では、本発明は、非侵襲的な診断手技のためのインビボ造影剤として使用するためのキレート基及び検出可能な標識のうちの少なくとも１つでさらに標識される、経口的に安定な式（Ｉ）の化合物、または本明細書もしくは添付の図に記載される任意の他の化合物を投与することを含む、疾患の可視化及び診断のための診断法を提供する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は単量体である。本発明の各単量体ペプチドは、架橋して環化構造を形成することができる２個の天然または非天然アミノ酸をさらに含む。したがって、本発明の化合物は単量体ペプチドを含み、そのそれぞれが、ジスルフィド塩橋、アミド結合、または等価の接続のうちの少なくとも１つによる環化構造を形成する。この特徴は、治療剤として経口投与される際の増大した安定性を本化合物にもたらす。この特徴はさらに、環化されていない類似体と比較して増大した特異性及び効力を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（Ｉ））
の２つの連結した単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
【００１６】
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノグアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、ホモＧｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択され、
Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
ペプチド二量体化合物の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に結合を含む。
【００１７】
一実施形態において、Ｘａａ４は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、Ｘａａ１０は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合によって連結される。
【００１８】
式（Ｉ）を含む化合物の特定の実施形態では、本化合物は、２つの単量体サブユニットを連結するリンカー部分をさらに含み、リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオオロ安息香酸（４−ｆｌｕｏｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、ビオチン、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、複素芳香族、およそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、二官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、及びビス−マレイミドからなる群から任意に選択される。
【００１９】
式Ｉを含む特定の実施形態化合物では、各単量体サブユニットのＮ末端は、Ｎ末端二量体化合物を提供するようにリンカー部分によって連結される。
【００２０】
特定の実施形態では、各単量体サブユニットのＣ末端は、Ｃ末端二量体化合物を提供するようにリンカー部分によって接合される。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、Ｘａａ８は、Ｔｈｒであり、かつ／または、Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、ａＸａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ｔＢｕ）である。一実施形態において、Ｘａａ５は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ１３は、非存在であり、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、ホモＧｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ１４はまた、Ｄ−Ｃｙｓ及びＤ−Ｐｅｎを含む。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【００２４】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、１，２，３−トリアゾール環、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含む。
【００２５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）は、二量体分子の単量体サブユニットを表し、単量体サブユニットは、本発明に従う二量体分子を形成するように連結される。
【００２６】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、Ｐｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸残基は、芳香族アミノ酸である。
【００２７】
本化合物がペプチド二量体である、ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、またはＰｅｎである。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本ペプチド二量体の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に分子内結合を含む。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。
【００２９】
ある特定の実施形態では、ペプチド単量体のＣ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えば、アセチル基でキャッピングされる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１２のうちのいずれかは、Ｎ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５はさらに、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであってもよく、Ｘａａ１１は、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれかは、アシル化される。例えば、いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４位、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４位における１個以上の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル（Ｏｃｔｏｎｙｌ）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、及び／またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、ＧｌｕまたはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ペプチド二量体の両方のペプチド単量体サブユニットのＮ末端またはＣ末端アミノ酸、例えば、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３、またはＸａａ１４は、好適なリンカー部分で修飾されてホモまたはヘテロ二量体分子を形成し、式（Ｉ）は、好適なＣまたはＮ末端リンカーによって接合された２つのサブユニットから形成される二量体を含む。
【００３２】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、両方のサブユニットが、以下の配列のうちの１つを含む。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）。
【００３３】
ある特定の実施形態では、両方のサブユニットが同じ配列を含む。特定の実施形態では、サブユニットは、ＤＩＧを介してそれらのＣ末端で連結される。
【００３４】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、以下の構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、または［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、のうちの１つを有し、単量体サブユニット内の２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【００３５】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、Ｃ末端ＯＨを含む。
【００３６】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される１つ以上の位置におけるＮ（アルファ）メチル化、またはＸａａ１〜Ｘａａ３及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される１つ以上の位置におけるアシル化を含む。一実施形態において、Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃである。一実施形態において、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である。
【００３７】
関連する実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ））
【００３８】
のペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
【００３９】
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０に結合することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４に結合することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
【００４０】
Ｘａａ４及びＸａａ１０は、結合によって連結され、
【００４１】
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｘａａ４は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、Ｘａａ１０は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合によって連結される。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｘａａ１３は、非存在またはＰｒｏである。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃであり、かつ／または、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である。
【００４７】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【００４８】
特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、１，２，３−トリアゾール環、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含む。
【００４９】
ある特定の実施形態では、単量体ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、１，２，３−トリアゾール環、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含む。
【００５０】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、ＣｙｓまたはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、Ｐｅｎである。
【００５１】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸残基は、芳香族アミノ酸である。
【００５２】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端アミノ酸は、遊離アミンを含まない。
【００５３】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、非存在であるか、または、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、もしくはＤ−Ｏｒｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎである。
【００５４】
本化合物がペプチド単量体である、ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【００５５】
ある特定の実施形態では、ペプチド単量体のＣ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えば、アセチル基でキャッピングされる。
【００５６】
ある特定の実施形態では、ペプチド単量体は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に分子内結合を含む。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１２のうちのいずれかは、Ｎ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５はさらに、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであってもよく、Ｘａａ１１は、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれかは、アシル化される。例えば、いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４位、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４位における１個以上の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル（Ｏｃｔｏｎｙｌ）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【００５８】
本発明はまた、式（Ｖ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｖ））
【００５９】
のペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
【００６０】
本ペプチド化合物は、ジスルフィド結合Ｘａａ１及びＸａａ７を含み、
【００６１】
式（Ｖ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応し、
【００６２】
Ｘａａ１は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ７は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである。
【００６３】
ある特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、本ペプチドまたはペプチド単量体化合物の２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【００６４】
ある特定の実施形態では、本化合物のいずれかが、検出可能に標識される。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物のいずれかを含む薬学的組成物をさらに含む。一実施形態において、本薬学的組成物は腸溶コーティングを含み、この腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で本薬学的組成物を保護し、放出する。
【００６６】
本発明は、α４β７インテグリンの生物学的機能に関連する病態を患う対象を治療するための方法をさらに含み、本方法は、本発明の化合物（複数可）を有効量でヒトに投与することを含む。
【００６７】
ある特定の実施形態では、病態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱からなる群から選択される。別の実施形態では、病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。特定の実施形態では、病態は、潰瘍性大腸炎またはクローン病などの炎症性腸疾患である。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を阻害し、かつ／またはＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を選択的に阻害する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００７０】
ある特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、及び局所からなる群から選択される投与形態によって投与される。
【００７１】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、初期用量として投与され、続いて１つ以上の後続用量として投与され、いかなる２つの用量間の最小間隔も１日未満の期間であり、これら用量のそれぞれが有効量の本ペプチド二量体化合物を含む。
【００７２】
特定の実施形態では、有効量のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、以下のａ）α４β７インテグリン分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、ｂ）細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害、ならびにｃ）α４β７分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、及び細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害からなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを達成するために十分であり、ｉ）飽和度が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、ｉｉ）阻害が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、またはｉｉｉ）飽和度及び阻害がそれぞれ、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持される。
【００７３】
特定の実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、または局所的に投与される。特定の実施形態では、それは、２４時間連続、１時間に１回、４時間おき、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に１回、隔週、及び１か月に１回からなる群から選択される間隔で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
本発明の上述ならびに他の特徴及び利点が得られる様式が容易に理解されるように、上に簡潔に記載された本発明のより具体的な説明が、添付の図面に例示されるその具体的な実施形態を参照することによって提示される。これらの図面が本発明の典型的な実施形態のみを表し、したがってその範囲を限定するものとは見なされないとの理解の下で、本発明は、添付の図面の使用により、付加的な具体性及び詳細をもって記載及び説明される。
【００７５】
【図１】Ｃ及びＮ末端の二量体化を示す概略図である。
【図２】一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニットを示す概略図であり、これらのサブユニットは、本発明の代表的な実施形態に従って、それらそれぞれのＣ末端でＤＩＧリンカーによって整列及び連結されている。
【図３Ａ】図３。一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニットをそれぞれが示す概略図が提供され、これらのサブユニットは、それらそれぞれのＣ末端（３Ａ）またはＮ末端（３Ｂ）でリンカーによって整列及び連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個の硫黄含有アミノ酸を接続する。２個の硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端で硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端で硫黄含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個のアミン含有アニノ酸（ａｎｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）を接続する。２個のアミン含有アミノ酸は、例えば、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端でアミン含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端でアミン含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。
【図３Ｂ】図３。一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニットをそれぞれが示す概略図が提供され、これらのサブユニットは、それらそれぞれのＣ末端（３Ａ）またはＮ末端（３Ｂ）でリンカーによって整列及び連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個の硫黄含有アミノ酸を接続する。２個の硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端で硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端で硫黄含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個のアミン含有アニノ酸（ａｎｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）を接続する。２個のアミン含有アミノ酸は、例えば、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端でアミン含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端でアミン含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。
【図４】ペプチドＸの構造を示す。
【図５】ペプチドＸが多様な消化管（ＧＩ）液、代謝酵素、及び腸内細菌に対して安定であることを実証する、ペプチドＸについて生成された安定性データの概要を提供する。
【図６】大腸炎マウスにおける用量に比例した薬物動態（ＰＫ）−薬力学（ＰＤ）−有効性の相関性を示す、ペプチドＸの前臨床動物実験の結果を示す。
【図７−１】図７。ＦＡＣＳによって測定された、ヒト全血中の様々な細胞に対するペプチドＸ及びベドリズマブの結合特異性を示すグラフを提供する。各細胞型について、ベドリズマブの結果は上のグラフに示され、ペプチドＸの結果は下のグラフに示されている。
【図７−２】図７。ＦＡＣＳによって測定された、ヒト全血中の様々な細胞に対するペプチドＸ及びベドリズマブの結合特異性を示すグラフを提供する。各細胞型について、ベドリズマブの結果は上のグラフに示され、ペプチドＸの結果は下のグラフに示されている。
【図８】ビヒクルまたはペプチドＸで処置されたＤＳＳマウスの内視鏡検査の平均スコアを示すグラフである。
【図９】ビヒクル対照またはペプチドＸで処置されたＤＳＳマウスの内視鏡検査画像を提供する。異なる研究からの正常対照も示されている。白色の円は結腸の脆弱性を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ及び１０Ｂ。血液（Ａ）及び脾臓（Ｂ）におけるビヒクルまたはペプチドＸを用いた処置後の全α４β７＋メモリー細胞を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。ｎ＝１０マウス／群。
【図１０Ｂ】図１０Ａ及び１０Ｂ。血液（Ａ）及び脾臓（Ｂ）におけるビヒクルまたはペプチドＸを用いた処置後の全α４β７＋メモリー細胞を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。ｎ＝１０マウス／群。
【図１１Ａ】図１１Ａ及び１１Ｂ。ＭＬＮ（Ａ）及びパイエル板（Ｂ）における全細胞と比べたα４β７メモリー細胞の割合を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。Ｎ＝１−マウス／群。
【図１１Ｂ】図１１Ａ及び１１Ｂ。ＭＬＮ（Ａ）及びパイエル板（Ｂ）における全細胞と比べたα４β７メモリー細胞の割合を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。Ｎ＝１−マウス／群。
【図１２】経口投与後の血漿、近位結腸、及び遠位結腸におけるペプチドＸの曝露を示すグラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｂ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｃ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｄ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１４】カニクイザル（ｃｙｎｏ  ｍｏｎｋｅｙ）における７日投薬後のペプチドＸによるＣＤ４メモリーα４β７＋Ｔ細胞の受容体占有率を示すグラフである。各動物について、６日目の受容体占有率を、０日目の投薬前対照に正規化した。
【図１５】各動物についてのペプチドＸ血漿中濃度に対する受容体占有率を示すグラフである。
【図１６】カニクイザル血液におけるＣＤ４メモリーＴ細胞上のα４β７の発現を示すグラフである。各動物について０日目の投薬前対照に正規化された６日目の平均蛍光強度（ＭＦＩ）が示されている。
【図１７Ａ】図１７。カニクイザル血液中の全ＣＤ４細胞に正規化された循環α４β７メモリーＴ細胞の増加の割合を示すグラフである。
【図１７Ｂ】図１７。カニクイザル血液中の全ＣＤ４細胞に正規化された循環α４β７メモリーＴ細胞の増加の割合を示すグラフである。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１９Ａ】図１９。ペプチドＸＸが、１５日慢性ＤＳＳ大腸炎モデルにおいて遠位結腸の粘膜固有層内へのβ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。データは、平均及びＳＤとして表されている。Ｎ＝１０マウス／群。一元配置分散分析によって評価されたビヒクル対照に対する統計的有意性：＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．００５、＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎｓ：有意差なし。
【図１９Ｂ】図１９。ペプチドＸＸが、１５日慢性ＤＳＳ大腸炎モデルにおいて遠位結腸の粘膜固有層内へのβ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。データは、平均及びＳＤとして表されている。Ｎ＝１０マウス／群。一元配置分散分析によって評価されたビヒクル対照に対する統計的有意性：＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．００５、＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎｓ：有意差なし。
【図２０】インテグリン拮抗薬ペプチドを示す概略図であり、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合によって接続されている。
【図２１】Ａｌｅｘ  ４８８に抱合され、抗Ａｌｅｘ  ４８８抗体で染色された、１０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇのペプチドＸで処置された動物から得られた、ＰＦＡ固定小腸組織試料の免疫組織化学を示す。
【図２２】ＤＳＳの慢性モデルにおけるペプチドＸを用いた処置が、粘膜固有層内へのα４β７＋Ｂ細胞の浸潤の低減をもたらしたことを示す、グラフを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、概して、ペプチド単量体化合物とペプチド二量体化合物との両方を含め、インテグリン拮抗薬活性を有することが示されているペプチドに関する。本明細書において実証されるように、本発明のペプチドは、経口投与時の全身曝露が最低限であるα４β７インテグリンの選択的拮抗薬であり、ＩＢＤのマウスモデルにおいてＴ細胞ホーミングを遮断し、粘膜損傷を防止するのに有効である。マウス大腸炎モデルにおいて、本発明のペプチド化合物は、Ｔ細胞輸送を遮断し、病理組織を低減させる。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を介して環化構造を形成する、ヘテロもしくはホモ単量体サブユニットを含む、様々なペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物に関する。ある特定の実施形態では、ペプチド単量体化合物、またはペプチド二量体化合物の一方もしくは両方の単量体サブユニットは、環化ペプチド単量体化合物または環化単量体サブユニットを形成するように分子内結合を含む。ペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物の単量体サブユニットの環化構造は、効力及び選択性を増大させ、また経口送達の安定性も増大させることが示されている。ペプチド単量体サブユニット及びペプチド二量体化合物の環化構造の非限定的かつ代表的な図示が、図２に示される。
【００７８】
定義
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という単数形には、文脈による明確な別段の指示がない限り、複数の参照が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【００８０】
本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、広義には、ペプチド結合によって一緒に接合された２個以上のアミノ酸の配列を指す。この用語が、特定の長さのアミノ酸のポリマーを暗示することもなければ、そのポリペプチドが組換え技法、化学合成もしくは酵素合成を使用して産生されるか、または自然発生するかどうかを意味すなわち区別するよう意図されもしないことは、理解されるべきである。
【００８１】
本明細書で使用される「ＤＲＰ」という用語は、ジスルフィドに富むペプチドを指す。
【００８２】
本明細書で使用される「二量体」という用語は、広義には、２つ以上のサブユニットを含み、このサブユニットがＣまたはＮ末端で連結されたペプチド、例えば、ＤＲＰである、ペプチドを指す。二量体には、１個以上の内部アミノ酸残基またはそれらの誘導体によって連結されている２つのサブユニットを含むペプチドも含まれる。サブユニットのそれぞれは、そのＮ末端、Ｃ末端で、または内部アミノ酸もしくはその誘導体（これは２つのサブユニットのそれぞれに対して異なり得る）を通して、他方に連結されてもよい。本発明の二量体は、ホモ二量体及びヘテロ二量体を含み、インテグリン拮抗薬として機能し得る。ペプチド二量体化合物は、次の命名法：［Ｘｎ］２を使用して本明細書に記載される場合があり、これは、ペプチド二量体が括弧内に定義される２つの単量体サブユニット（例えば、Ｘｎ（Ｘは、アミノ酸を表し、ｎは、そのペプチド内のアミノ酸の数を示す））を含むことを示す。２つのペプチドサブユニットを連結するリンカー部分は、次のように示され得る：［Ｘｎ］２−ＬまたはＬ−［Ｘｎ］２（Ｌはリンカーである）。検出可能な標識などの他の化学的部分も、リンカーに関して同様の様式で示され得る。
【００８３】
本明細書で使用される「Ｌ−アミノ酸」という用語は、「Ｌ」異性体形態のアミノ酸を指し、反対に「Ｄ−アミノ酸」という用語は、「Ｄ」異性体形態のアミノ酸を指す。本明細書に記載されるアミノ酸残基は「Ｌ」異性体形態であることが好ましいが、ペプチドによって所望の機能性が保持される限り、「Ｄ」異性体形態の残基を任意のＬ−アミノ酸残基と置換することができる。
【００８４】
本明細書で使用される「ＮＨ２」という用語は、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指す。本明細書で使用される「ＯＨ」という用語は、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指す。さらに、本明細書で使用される「Ａｃ」という用語は、ポリペプチドのＣもしくはＮ末端またはペプチド内の任意のアミノ酸のアシル化によるアセチル保護を指す。「ＮＨ２」という用語は、例えばＣＯＮＨ２との関連において、Ｃ末端アミド基を指すように、本明細書において使用される場合もある。
【００８５】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００８６】
本明細書で使用される「同配体」または「同配体置換」という用語は、特定のアミノ酸と同様の生理化学的特性及び／もしくは構造的特性を有する、任意のアミノ酸または他の類似体部分を指す。特定の実施形態では、アミノ酸の「同配体」または「好適な同配体」は、同じ種類の別のアミノ酸であり、アミノ酸は、その側鎖が水のような極性溶媒に接触する傾向に基づいて次の種類に属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性、または荷電（水との接触がエネルギー的に起こりやすい）。例示的な荷電アミノ酸残基としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパルテート（−）、及びグルタメート（−）が挙げられる。例示的な極性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、及びチロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、及びメチオニンが挙げられる。アミノ酸であるグリシンは側鎖を有せず、上記の種類のうちの１つに割り当てるのが難しい。しかしながら、グリシンは、タンパク質の表面に、多くの場合ループ内に見出されることが多く、これらの領域に高い柔軟性をもたらし、同配体は同様の特徴を有し得る。プロリンは反対の作用を有し、ポリペプチド鎖のセグメントにある特定のねじれ角を課すことによってタンパク質構造に剛性をもたらす。ある特定の実施形態では、同配体は、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して修飾された側鎖を１つ以上有する誘導体である。
【００８７】
本明細書で使用される「環化」という用語は、ポリペプチド分子の一部がそのポリペプチド分子の別の部分に連結して、ジスルフィド架橋または他の同様の結合、例えばラクタム結合を形成することなどによって閉じた環を形成する反応を指す。特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、そのペプチド単量体または単量体サブユニット内に存在する２個のアミノ酸残基間の分子内結合によって環化される。
【００８８】
本明細書で使用される「サブユニット」という用語は、二量体ペプチド組成物を形成するようにＣまたはＮ末端で接合されている一対のポリペプチド単量体のうちの一方を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「リンカー」という用語は、広義には、複数のペプチド単量体サブユニットを一緒に連結して二量体を形成することができる化学構造を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「受容体」という用語は、特定の化学基または分子に対する親和性を有する、細胞表面上または細胞内部内の分子の化学基を指す。二量体ペプチドと標的化インテグリンとの間の結合は、有用な診断手段を提供し得る。
【００９１】
本明細書で使用される「インテグリン関連疾患」という用語は、インテグリン結合の結果として顕在化し、インテグリン拮抗薬の投与によって治療され得る適応症を指す。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、及び「病態」という用語は、互換的に使用され得る。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「阻害」、「治療」、「治療すること」、及び「寛解すること」という用語は、互換的に使用され、例えば、対象、例えば動物における、症状の静止、生存期間の延長、症状の部分もしくは完全寛解、及び病態、疾患、または障害の部分的もしくは完全な根絶を指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「防止する」または「防止」には、（ｉ）対象、例えば哺乳動物において疾患、傷害、もしくは病態が生じることを、特に、かかる対象がその病態に罹る素因を有するが、未だそれを有すると診断されていないときに、防止または阻害すること、または（ｉｉ）対象において疾患、傷害、もしくは病態が生じる可能性を低減させることが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性もしくは分散性であり、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー応答を伴わずに疾患を治療するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に釣り合い、それらの用途のために有効である、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を表す。こうした塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、または、好適な酸を用いたアミノ基の処理によって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；ならびに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物のいずれかは、塩形態、例えば、酢酸塩である。
【００９６】
本明細書で使用される「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、一般的にＮ−メチル化とも称される、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を説明する。
【００９７】
本明細書で使用される「対称メチル化（ｓｙｍ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を説明する。さらに、「非対称メチル化（ａｓｙｍ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を説明する。
【００９８】
本明細書で使用される「アシル化有機化合物」という用語は、例えば、Ｃ末端二量体を形成する前にアミノ酸サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用され得る、カルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｅｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３−フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸が挙げられる。
【００９９】
全てのペプチド配列は、α−Ｎ末端アミノ酸残基が左にあり、α−Ｃ末端が右にある、一般的に許容される慣習に従って書き記される。本明細書で使用される場合、「α−Ｎ末端」という用語は、ペプチド内のアミノ酸の遊離α−アミノ基を指し、「α−Ｃ末端」という用語は、ペプチド内のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を指す。ペプチド配列が表に示され得、これらは、本発明のある特定の実施形態の化合物中に存在する、Ｎ末端もしくはＣ末端の化学修飾、リンカー、抱合体、及び／または標識などの付加的な部分をさらに開示し得る。
【０１００】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は無制限であるよう意図され、付加的な要素またはステップの包含を許容するがそれを必要とはしないことに留意されたい。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語も同様に包含及び開示される。
【０１０１】
本明細書で使用される「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、自然発生のアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、修飾アミノ酸、及び非自然的アミノ酸を含む、ありとあらゆるアミノ酸を指す。これには、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸との両方が含まれる。天然アミノ酸には、自然に見出されるもの、例えば、組み合わさってペプチド鎖になり、多種多様なタンパク質の構成要素を形成する２３種のアミノ酸などが含まれる。これらは主にＬ立体異性体であるが、数種のＤ−アミノ酸は、細菌外被及び一部の抗生物質において発生する。「非標準的」な天然アミノ酸は、ピロールリジン（メタン生成生物及び他の真核生物中で見出される）、セレノシステイン（ほとんどの真核生物のみならず多くの非真核生物中に存在する）、及びＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリア、及び葉緑体中の開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。「非天然」または「非自然的」アミノ酸は、自然に発生するか、あるいは化学的に合成される、非タンパク新生アミノ酸（すなわち、天然にコードされていない、すなわち遺伝暗号内に見出されないアミノ酸）である。１４０種を超える天然アミノ酸が知られており、数千のより多くの組み合わせが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β−アミノ酸（β３及びβ２）、ホモ−アミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニン及びチロシン誘導体、線状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸、ならびにＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然または非自然的アミノ酸には、修飾アミノ酸も含まれる。「修飾」アミノ酸には、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学修飾されているアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）が含まれる。
【０１０２】
大部分については、本明細書で使用される自然発生的及び非自然発生的なアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に提示されるように、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、及びＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって提案される命名規則に従う。本明細書ならびに添付の特許請求の範囲において用いられるアミノ酸及びアミノアシル残基の名称ならびに略称がこれらの提案と異なる範囲では、それらは読者に対して明記される。本発明の説明に有用ないくつかの略語が、次の表１において以下に定義される。
【表１−１】
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【表１−２】
2017535527.tif 000004
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【０１０３】
本発明の態様は、２つの単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、本ペプチド二量体化合物は、α４β７インテグリンの拮抗薬である。関連する本発明の態様は、ペプチド拮抗薬の単量体サブユニットを含む。ペプチド二量体化合物中に存在する単量体サブユニットは、例えば図１に示されるように、ＣまたはＮ末端で、あるいは内部アミノ酸残基を介して、例えばリンカー部分によって、連結される。特定の実施形態では、両方の単量体サブユニットがそれらそれぞれのＮ末端で連結されるか、両方の単量体サブユニットがそれらそれぞれのＣ末端で連結されるか、または両方の単量体サブユニットが内部アミノ酸残基を介して連結される。さらなる実施形態において、１つの単量体サブユニットが、そのＮ末端、Ｃ末端、もしくは内部アミノ酸のいずれかを介して、別の単量体サブユニットに、そのＮ末端、Ｃ末端、もしくは内部アミノ酸のいずれかを介して連結され、連結は、ペプチド二量体化合物の２つの単量体サブユニット上の同じアミノ酸残基を介して起こっても、または異なるアミノ酸残基を介して起こってもよい。さらなる関連する実施形態では、本発明のペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、それらのＮ末端とそれらのＣ末端との両方を介して連結される。一実施形態では、単量体サブユニットの２つのＮ末端が連結され、一実施形態では、単量体サブユニットの２つのＣ末端が連結され、一実施形態では、ペプチド二量体化合物の第１の単量体サブユニットのＮ末端が第２の単量体サブユニットのＣ末端に連結され、ペプチド二量体化合物の第１の単量体サブユニットのＣ末端が第２の単量体サブユニットのＮ末端に連結される。
【０１０４】
本発明のリンカー部分は、本明細書における教示と適合する任意の構造、長さ、及び／または大きさを含み得る。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−Ａｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、ＡＤＡトリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、１，４−フェニレン二酢酸、ビフェニル二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族二酸、好適な芳香族二酸、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールからなる非限定的な群から選択される。リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸、ならびに他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化の前にスペーサーとして使用される。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、リンカーは、２個の硫黄含有Ｃ末端アミノ酸またはＮ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続する。いくつかの実施形態では、２個の硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続される。ある特定の実施形態では、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端で硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続する。ある特定の実施形態では、リンカーは、各単量体サブユニットのＮ末端で硫黄含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続する。ある特定の実施形態では、リンカーは、一方の単量体サブユニットの硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を他方の単量体サブユニットの硫黄含有Ｎ末端アミノ酸に接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続する。いくつかの実施形態では、２個の硫黄含有アミノ酸は、ホモ二官能性マレイミド架橋剤、ジハライド、１，２−ビス（ブロモモメチル（ｂｒｏｍｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、１，２−ビス（クロロモメチル（ｃｈｌｏｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、１，３−ビス（ブロモモメチル（ｂｒｏｍｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、１，３−ビス（クロロモメチル（ｃｈｌｏｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、１，４−ビス（ブロモモメチル（ｂｒｏｍｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、１，４−ビス（クロロモメチル（ｃｈｌｏｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））ベンゼン、３，３’−ビス−ブロモメチル−ビフェニル、または２，２’−ビス−ブロモメチル−ビフェニルを含むリンカーによって接続される。特定のハロアセチル架橋剤は、ヨードアセチルまたはブロモアセチル基を含有する。これらのホモ二官能性リンカーは、ＰＥＧまたは脂肪族鎖を含むスペーサーを含有し得る。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、リンカーは、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、脂肪族、芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。好適なリンカー部分の非限定的な例が、表２に提供される。
【０１０７】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド二量体化合物のいずれか、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、または式（Ｈ）に従うペプチド二量体化合物は、本明細書に記載されるリンカーのいずれかによって連結されている２つの単量体サブユニットを含み、本明細書に記載されるペプチド単量体化合物のいずれか、例えば、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）に従うペプチド単量体化合物は、本明細書に記載されるリンカーのいずれかを含む。
【表２−１】
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【表２−２】
2017535527.tif 000009
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【０１０８】
リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、それは、例えば、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸、ならびに他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化の前にスペーサーとして使用される。リンカーまたは別のアミノ酸に一度結合すると、本ペプチド化合物のアミノ酸残基が構造的変化を受け得ること、例えば、酸がアミドになり得ることは理解されている。特定のアミノ酸残基への言及は、リンカーへの結合、または本ペプチド化合物の別のアミノ酸との分子内結合の形成の際に変化するいかなる構造的形態のアミノ酸残基も包含する。
【０１０９】
本発明の態様は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を介して環化構造を形成する、様々なペプチド単量体化合物に関する。各ペプチド単量体の環化構造は、分子の効力及び選択性を増大させることが示されている。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明のペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物（本明細書では集合的に「ペプチド化合物」とも称される）は、１つ以上の末端修飾基を含み得る。ある特定の実施形態では、ペプチド化合物の末端部は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、コハク酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、ならびに脂肪族、芳香族、及び複素芳香族からなる非限定的な群から選択される末端修飾基を含むように修飾される。ある特定の実施形態では、本ペプチド化合物のＮまたはＣ末端は、修飾基に連結される。ある特定の実施形態では、ペプチド化合物のＮ末端は、１〜３つの好適な基、例えば、例えば式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の、Ｘａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３によって表わされるものによって修飾される。Ｎ末端はさらに、アシル化されてもよい。いくつかの事例では、Ｎ末端は、リンカー部分または他の修飾基をさらに含む。同様に、ある特定の実施形態では、ペプチドのＣ末端は、好適な基によって修飾される。例えば、Ｃ末端はアシル化されてもよい。いくつかの事例では、Ｃ末端は、リンカー部分、例えば、限定されないが、本明細書に開示されるもののうちのいずれかなどをさらに含む。ある特定の実施形態では、Ｃ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０１１１】
本発明は、様々な修飾アミノ酸で置換されているペプチドを有する様々なペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物をさらに含む。例えば、いくつかのペプチドは、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルバモイル）、Ｐｈｅ（３−カルバモイル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ホモ−Ｐｈｅ、Ａｉｃ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ホモＬｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、β−ホモＴｒｐ、β−ホモＰｈｅ、β−ホモＧｌｕＰｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ホモＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、３−３−ジＰｈｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、Ｂｉｐ、β−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及び様々なＮメチル化アミノ酸を含む。本発明によって想定される非自然的アミノ酸の付加的な非限定的例が、表１に示される。当業者であれば、同様の所望の結果を達成するために付加的な置換がなされ得ること、ならびにそのような置換が本発明の教示及び主旨の範囲内であることを理解するであろう。
【０１１２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（Ｉ））
【０１１３】
の２つの連結したサブユニットを含むペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【０１１４】
本ペプチド二量体化合物の一方または両方のサブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含み、さらに、式（Ｉ）は、二量体分子の単量体サブユニットを表し、単量体サブユニットは、ペプチド二量体化合物を形成するように連結され、式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノグアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。
【０１１５】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１１６】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２，３−ジ−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｃｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２，４−ジ−Ｐｈｅ）、ベータ−メチルＰｈｅ、及びビフェニル−Ａｌａからなる群から選択される。
【０１１７】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌからなる群から選択される。
【０１１８】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択される。
【０１１９】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、及びＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。
【０１２０】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１２１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒからなる群から選択される。
【０１２２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、及びＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。
【０１２３】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の各サブユニットの２個のＣ末端アミノ酸は酸官能性を有し、それらは、ジアミンリンカーによるレトロインバース（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｅ）結合を介して連結される。
【０１２４】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０１２５】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０１２６】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２，３−ジ−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｃｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２，４−ジ−Ｐｈｅ）、ベータ−メチルＰｈｅ、またはビフェニル−Ａｌａからなる群から選択される。
【０１２７】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌからなる群から選択される。
【０１２８】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ，ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、Ｘａａ１３は、非存在またはＰｒｏであり、Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、及びＰｅｎからなる群から選択される。
【０１２９】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。本化合物がペプチド二量体である、ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、またはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャッピングされる。
【０１３２】
本明細書に記載される式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３は、ペプチド化合物のＮ末端に位置するとき、例えば、ペプチド化合物のＮ末端アミノ酸に結合しているとき、Ａｃでしかあり得ない。本明細書に記載される様々な式のいずれかの化合物のいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ１はＡｃであり、Ｘａａ２とＸａａ３との両方が非存在または任意のアミノ酸である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、互いに結合することができるアミノ酸残基である。互いに結合することができるアミノ酸は当該技術分野において既知であり、互いに結合する具体的なアミノ酸残基及び形成される結合の様々な例が本明細書に記載される。特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、共有結合を介して互いに結合することができる。ある特定の実施形態では、共有結合は、Ｘａａ４及びＸａａ１０上の側鎖基を介して起こる。特定の実施形態では、その結合はジスルフィド結合である。
【０１３４】
式（Ｉ）のうちのいずれか１つ（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、及びＩ−Ｉのいずれをも含む）のある特定の実施形態では、一方または両方のペプチド二量体サブユニット（複数可）は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に分子内結合を含む。式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、一方または両方のペプチド二量体サブユニット（複数可）は、Ｘａａ１とＸａａ７との間に分子内結合を含む。ある特定の実施形態では、その結合は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール、セレノエーテル、またはジセレニド結合である。ある特定の実施形態では、その結合は、直接２個のアミノ酸残基間で起こる。
【０１３５】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｐ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン、対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択され、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、ホモＡｓｐ、ホモＧｌｕ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−ホモＣｙｓ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン、対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択される。
【０１３６】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、ペプチドサブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含み、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、Ｃｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、Ｐｅｎである。
【０１３７】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ａｓｐ、ホモＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びホモＧｌｕ、ホモＬｙｓからなる群から選択され、Ｘａａ４は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びホモＧｌｕからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びホモＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、ホモＡｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、及びホモＬｙｓからなる群から選択される。
【０１３８】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、ホモＡｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、及びホモＬｙｓからなる群から選択され、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、アミド結合によって環化される。
【０１３９】
ペプチドサブユニットがＸａａ４とＸａａ１０との間にオレフィン結合を含む式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンからなる群から選択され、ペプチドは、閉環メタセシスによって環化されて、対応するオレフィン／「ステープルドペプチド」をもたらす。
【０１４０】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ホモＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ホモＣｙｓである。
【０１４１】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり、ペプチド二量体サブユニット（複数可）は、クリックケミストリーによって環化され、トリアゾール環をもたらす。
【０１４２】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ペプチド二量体の両方のペプチド単量体サブユニットのＮ末端またはＣ末端アミノ酸、例えば、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、Ｘａａ１３、またはＸａａ１４は、好適なリンカー部分で修飾されてホモまたはヘテロ二量体分子を形成し、式（Ｉ）は、好適なＣまたはＮ末端リンカーによって接合された２つのサブユニットから形成される二量体を含む。
【０１４４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ’）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式Ｉ’）
【０１４５】
の２つの連結したサブユニットを含むペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
【０１４６】
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
【０１４７】
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
【０１４８】
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
【０１４９】
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
【０１５０】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
【０１５１】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
【０１５２】
Ｘａａ７は、ＡｓｐもしくはＤ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
【０１５３】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
【０１５４】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンチルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
【０１５５】
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
【０１５６】
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
【０１５７】
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択され、
【０１５８】
Ｘａａ１３は、非存在またはＰｒｏであり、
【０１５９】
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１６０】
式（Ｉ’）のペプチド単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物の特定の実施形態では、Ｘａａ５及びＸａａ１０は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を介して連結される。
【０１６１】
式（Ｉ’）のある特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０１６２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）に関して記載されるさらなる制限のいずれも、式（Ｉ’）に存在し得る。全体を通じて、式（Ｉ）の実施形態への言及は、式（Ｉ）のいかなる代替的な実施形態にも、また式Ｉにも適用される。
【０１６３】
一態様において、本発明は、式（ＩＩ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（ＩＩ）
【０１６４】
の２つの連結したサブユニットを含むペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【０１６５】
本ペプチド二量体化合物の一方または両方のサブユニットは、Ｘａａ１とＸａａ７との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含み、さらに、式（ＩＩ）は、二量体分子の単量体サブユニットを表し、単量体サブユニットは、本発明に従う二量体分子を形成するように連結され、式（ＩＩ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（Ｉ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応する。
【０１６６】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ７との両方が、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、特定の実施形態では、Ｘａａ１とＸａａ７との両方が、Ｐｅｎである。
【０１６７】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒからなる群から選択される。
【０１６８】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、及びＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。
【０１６９】
式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択される。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択される。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択される。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択される。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択される。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである。
【０１７０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の一方または両方のサブユニットが、式（Ｉ）のＸａａ４とＸａａ１０との間、または式（ＩＩ）のＸａａ１とＸａａ７との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含む。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体は、式（Ｉ）のうちのいずれか１つ（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）から選択される一方または両方の単量体サブユニットを含む。
【０１７１】
本明細書において式（Ｉ−Ａ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、またはＴｈｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｉｌｅ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、任意の芳香族アミノ酸、及びそれらの同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、側鎖上に遊離アミノ基を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１７２】
式（Ｉ−Ａ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１７３】
式（Ｉ−Ａ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。
【０１７４】
本明細書において式（Ｉ−Ｂ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、及びＮｌｅからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及びそれらの同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１７５】
式（Ｉ−Ｂ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１７６】
式（Ｉ−Ｂ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１７７】
本明細書において式（Ｉ−Ｃ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、及びＮｌｅからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、ならびに任意の芳香族アミノ酸及びそれらの対応する同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１７８】
式（Ｉ−Ｃ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１７９】
式（Ｉ−Ｃ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１８０】
本明細書において式（Ｉ−Ｄ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）．Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及びそれらの同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１８１】
式（Ｉ−Ｄ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１８２】
式（Ｉ−Ｄ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１８３】
本明細書において式（Ｉ−Ｅ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）．Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１８５】
式（Ｉ−Ｅ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１８６】
本明細書において式（Ｉ−Ｆ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及びそれらの同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１８７】
式（Ｉ−Ｆ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０１８８】
式（Ｉ−Ｆ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０１８９】
式（Ｉ−Ｆ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１９０】
本明細書において式（Ｉ−Ｇ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０１９１】
式（Ｉ−Ｇ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０１９２】
式（Ｉ−Ｇ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１９３】
式（Ｉ−Ｇ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１９４】
本明細書において式（Ｉ−Ｈ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０１９５】
式（Ｉ−Ｈ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１９６】
本明細書において式（Ｉ−Ｉ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０１９７】
式（Ｉ−Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０１９８】
式（Ｉ−Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０１９９】
本明細書において式（Ｉ−Ｊ）と称される、式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）であり、
Ｘａａ１２は、ベータ−ホモＧｌｕであり、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓである。
【０２００】
式（Ｉ−Ｊ）の特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合を介して連結され、２つの単量体サブユニットは、リンカーを介して連結される。特定の実施形態において、それらは、それらそれぞれのＣ末端で連結される。一実施形態において、リンカーはＤＩＧである。
【０２０１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、または（Ｉ−Ｊ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０２０２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０２０３】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、または（Ｉ−Ｊ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０２０４】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、または（Ｉ−Ｊ）のうちのいずれか１つの代替的な実施形態では，Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。他の代替的な実施形態では、Ｘａａ１４は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、及びＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、または（Ｉ−Ｊ）のこれらの代替形態の特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の各サブユニットの２個のＣ末端アミノ酸は酸官能性を有し、それらは、ジアミンリンカーによるレトロインバース結合を介して連結される。
【０２０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）のうちのいずれか１つの代替的な実施形態では、Ｘａａ１０は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。他の代替的な実施形態では、Ｘａａ１０は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、及びＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）のこれらの代替形態の特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の各サブユニットの２個のＣ末端アミノ酸は酸官能性を有し、それらは、ジアミンリンカーによるレトロインバース結合を介して連結される。
【０２０６】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、または（Ｉ−Ｊ）のうちのいずれか１つの２つのペプチドサブユニットを含むが、Ｘａａ４及びＸａａ１０におけるＰｅｎ残基の一方または両方がＣｙｓで置換されている、ペプチド二量体を含む。特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０における両方のＰｅｎ残基が、Ｃｙｓで置換されている。特定の実施形態では、一方または両方のサブユニットが、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む。
【０２０７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−Ｊ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｓ）のいずれか、または関連するペプチドの特定の実施形態では、２つのペプチドサブユニットは、それらそれぞれのＣ末端で、例えば、各サブユニットのＸａａ１３またはＸａａ１４に結合したリンカーを介して、連結される。
【０２０８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｊ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｓ）のいずれか、または関連するペプチドの特定の実施形態では、２つのペプチドサブユニットは、それらそれぞれのＮ末端で、例えば、各サブユニットのＸａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３に結合したリンカーを介して、連結される。
【０２０９】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｊ）のいずれか、または関連するペプチドの特定の実施形態では、Ｘａａ１はＡｃであり、Ｘａａ２及びＸａａ３は、非存在または任意のアミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃである。
【０２１０】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｊ）のいずれか、または関連するペプチドの特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３のうちいずれか１つ以上は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３が非存在であるとき、本ペプチド二量体化合物の２つの単量体サブユニットは、Ｎ末端アミノ酸のα−アミンで連結される。特定の実施形態では、２つのサブユニットは、側鎖アミン、チオ基、あるいは、Ｘａａ１、Ｘａａ２、もしくはＸａａ３のアミノ酸またはα−アミン基のリンカーを介して連結することができる任意の官能基で連結される。特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓであり、ペプチドのＮ末端に位置する。特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の両方のサブユニットが、これら残基のうちの１つから選択されるＸａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３を含み、２つのサブユニットは、それらそれぞれのＮ末端で連結される。
【０２１１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｊ）のいずれか、または関連するペプチドの特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３のいずれか１つ以上は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。特定の実施形態では、この残基は、ペプチドのＮ末端に位置する。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、及びＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。特定の実施形態では、この残基は、ペプチドのＮ末端に位置する。特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の各サブユニットの２個のＮ末端アミノ酸は酸官能性を有し、それらは、ジアミンリンカーによるレトロインバース結合を介して連結される。特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の両方のサブユニットが、これらの残基のうちの１つから選択されるＸａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３を含み、２つのサブユニットは、それらそれぞれのＮ末端で連結される。
【０２１２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）もしくは（Ｉ−Ｊ）のいずれか、またはそれらの単量体サブユニットを含む関連するペプチドの特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はＰｅｎであり、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。これらの式またはペプチドのいずれかのさらなる実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はＰｅｎであり、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択される。
【０２１３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０２１４】
一実施形態において、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、式（Ａ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ａ））
【０２１５】
の１つ以上のペプチドサブユニット、またはその薬学的に許容される塩を含み、
【０２１６】
式中、
Ｘａａ１は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
Ｘａａ７は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＯＨ）であり、
Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸であり、
【０２１７】
ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間にジスルフィド結合を含む。
【０２１８】
式（Ａ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘａａ１及び／またはＸａａ７は、Ｐｅｎである。式（Ａ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎからなる群から選択される。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０２２０】
実施形態には、以下の構造、
（Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４）２−Ｌ、
【０２２１】
を含むペプチド二量体化合物が含まれ、式中、Ｘａａ１〜Ｘａａ１４は、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）を含む、式（Ｉ）のいずれかに関して本明細書に示されるように定義され、Ｌは、２つの単量体サブユニットのＣ末端を連結する任意のリンカー部分である。特定の実施形態では、Ｌは、ＤＩＧ、二官能性ＰＥＧ１３、二官能性ＰＥＧ２５、二官能性ＰＥＧ１Ｋ、二官能性ＰＥＧ２Ｋ、二官能性ＰＥＧ３．４Ｋ、二官能性ＰＥＧ４Ｋ、二官能性ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる群から選択される。リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸、ならびに他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化の前にスペーサーとして使用される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。特定の実施形態では、Ｌは、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、好適な芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールからなる群から選択される。一実施形態において、連結されたものは、ＤＩＧである。他の実施形態では、Ｌは、本明細書に記載されるリンカーのいずれかである。
【０２２２】
他の実施形態には、以下の構造、
Ｌ−（Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４）２
【０２２３】
を含むペプチド二量体化合物が含まれ、式中、Ｘａａ１〜Ｘａａ１４は、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）を含む、式（Ｉ）のいずれかに関して本明細書に示されるように定義され、Ｌは、ＤＩＧ、二官能性ＰＥＧ１３、二官能性ＰＥＧ２５、二官能性ＰＥＧ１Ｋ、二官能性ＰＥＧ２Ｋ、二官能性ＰＥＧ３．４Ｋ、二官能性ＰＥＧ４Ｋ、二官能性ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる群から選択される。リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸、ならびに他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化の前にスペーサーとして使用される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。特定の実施形態では、Ｌは、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、好適な芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールからなる群から選択される。一実施形態において、連結されたものは、ＤＩＧである。
【０２２４】
本発明のいくつかの配列は、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）に提供される一般的配列に由来する。例えば、式（Ｉ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３または式（ＩＩ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０によって表わされるデカペプチドのＮ末端は、式（Ｉ）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３によって表わされる１〜３つの好適な基によって修飾することができる。Ｎ末端はさらに、アシル化されてもよい。特定の実施形態では、Ｎ末端は、２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、トリフルオロメチルブチル、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｎ末端は、２つの単量体サブユニットを一緒に連結してＮ末端二量体分子を形成することを容易にするために好適なリンカー部分をさらに含む。
【０２２５】
例えば、ペプチド二量体化合物が一方または両方の単量体サブユニットのＮ末端で連結されている、任意のペプチド二量体化合物のある特定の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐである。ある特定の実施形態では、単量体サブユニットのＮ末端アミノ酸残基は、アミン側鎖を有するアミノ酸、またはＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎから選択されるアミノ酸である。特定の実施形態では、それは、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０２２６】
加えて、式（Ｉ）の様々な実施形態のいずれかについて上に記載されたように、Ｘａａ１、Ｘａａ２、及び／またはＸａａ３は、アミン側鎖を有するアミノ酸、またはＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐから選択されるアミノ酸であってもよい。ある特定の実施形態では、それは、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎであり、それは、連結に関与してもよい。連結に関与する残基は、ペプチド単量体のＮ末端に位置してもよく、または、内部アミノ酸であっても（すなわち、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸ではなくても）よい。
【０２２７】
本発明は、本明細書に記載される式、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）のいずれかに基づくサブユニットを有するペプチド二量体化合物をさらに含み、サブユニットは、１個以上の内部アミノ酸残基を介して連結される。例えば、１つ以上のサブユニットの内部アミノ酸残基は、リンカーと結合を形成することができる、アミン側鎖を有するアミノ酸、またはＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、及びＤ−Ｏｒｎから選択されるアミノ酸などのアミノ酸または誘導体を含むように、修飾され得る。加えて、単量体サブユニットの内部アミノ酸残基は、互いに（またはリンカーに）直接連結されてペプチド二量体化合物を形成してもよい。例えば、各単量体サブユニット内に存在する内部リジン残基は、互いに結合してペプチド二量体化合物を形成してもよい。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１は非存在であり、Ｘａａ２及びＸａａ３は、ペプチド、例えば、式（Ｉ）の残基Ｘａａ４〜Ｘａａ１３及び式（ＩＩ）の残基Ｘａａ１〜Ｘａａ１０によって表わされるデカペプチドのＮ末端を修飾するための好適な基を表す。さらに、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ１及びＸａａ２は非存在であり、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ３は、デカペプチドサブユニットのＮ末端を修飾するための単一の好適な基を表す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ１及びＸａａ２は非存在であり、式（Ｉ）のＸａａ３はＡｃである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（２−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）のいずれかのペプチド二量体のＮ末端アミノ酸残基は、アシル化される。特定の実施形態では、Ｎ末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０２２９】
同様に、ペプチド、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）によって表わされるデカペプチドのＣ末端は、好適な基で修飾することができる。例えば、Ｎ末端で二量体化されているペプチド二量体サブユニット、または例えば本明細書に記載されるペプチド単量体化合物との関連において、Ｃ末端がさらにアシル化されてもよい。特定の実施形態では、Ｃ末端は、例えば、遊離アミンを有するアミノ酸上で、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｃ末端は、２つの単量体サブユニットを一緒に連結してＣ末端二量体分子を形成することを容易にするために好適なリンカー部分をさらに含む。
【０２３０】
式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１２及びＸａａ１３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１３は、非存在である。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、ペプチド二量体のペプチド単量体サブユニットのＣ末端アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、修飾されている。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、リジン、Ｄ−リジン、Ｎ−メチル−リジン、Ｄａｐ、またはＤａｂである。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、ＤａｐまたはＤａｂである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、ＮＨ２部分を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）のＮ末端残基は、リンカー部分、例えば、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、好適な芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールからなる群から選択されるものをさらに含む。さらに、いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４のいずれか１つ以上は、アシル化される。特定の実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４のいずれか１つ以上は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０２３２】
Ｘａａ４とＸａａ１０との両方がＣｙｓまたはＰｅｎである、ある特定の実施形態では、ペプチド単量体、またはペプチド二量体の各サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合によって環化される。好ましくは、一実施形態において、Ｘａａ４はＣｙｓである。別の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ４はＰｅｎである。特定の実施形態では、Ｘａａ４はＰｅｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ１０はＰｅｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方がＰｅｎである。
【０２３３】
本明細書に記載される式、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｓｅｒである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｔｈｒである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｌｅｕである。一実施形態において、Ｘａａ１０は、Ｐｅｎである。別の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓである。特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ｂ−ホモＴｒｐ、及びペンタフルロ（Ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）−Ｐｈｅからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、芳香族アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｉｃである。特定の実施形態では、Ｘａａ１３はＰｒｏであり、Ｘａａ１１及び／またはＸａａ１２は、存在する。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、天然アミノ酸、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、好適な同配体置換、対応するＤ−アミノ酸、及び対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１４はＣ末端である。Ｘａａ１４がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１４は、本発明に従うリンカー部分を含むように修飾されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ（アルファ）メチル化される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１２のいずれかは、Ｎ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５はさらに、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであってもよく、Ｘａａ１１は、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれかは、アシル化される。例えば、いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４の位置における１個以上の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０２３４】
式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のペプチドのある特定の代替的な実施形態では、Ｘａａ１４は、列記されるアミノ酸の代わりに、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、またはＰｅｎである。
【０２３５】
式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のもの（または式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｓ）、（Ｘ）、もしくは（Ｈ）の対応する残基を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、ＣＰＡまたはＡｏｃであり、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。本明細書に記載される化合物及び属のいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、または式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、または式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、または式（Ｃ）、式（Ｄ）、または式（Ｓ）のいずれかのＮ末端残基もしくはＣ末端残基は、本明細書に記載されるもののいずれをも含むがそれらに限定されない、抱合部分、例えば、リンカー部分をさらに含む。特定の実施形態では、リンカーは、ＤＩＧ、二官能性ＰＥＧ１３、二官能性ＰＥＧ２５、二官能性ＰＥＧ１Ｋ、二官能性ＰＥＧ２Ｋ、二官能性ＰＥＧ３．４Ｋ、二官能性ＰＥＧ４Ｋ、二官能性ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる群から選択される。リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、それは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪族酸、コール酸、ならびに他の胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化することができる。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化の前にスペーサーとして使用される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。
【０２３７】
本発明のいくつかの実施形態は、ペプチドホモ二量体またはヘテロ二量体分子をさらに含み、本二量体分子の各サブユニットは、付随する図及び表に示される配列のうち少なくとも１つによって表わされるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【０２３８】
本発明は、本明細書（添付の図を含む）に記載されるペプチド二量体のいずれかの単量体サブユニットをさらに含む。
【０２３９】
加えて、本発明には、例えば、Ａｃなどの任意のＮ末端修飾またはＮＨ２などの任意のＣ末端修飾の存在を必要とすることなく、本明細書に（例えば、式のいずれかに）記載されるか、または付随する表もしくは図のいずれかに示される、アミノ酸配列のいずれかの１つ以上（例えば、２つ）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、ペプチド二量体化合物、ペプチド単量体化合物、及びモノマーサブユニットを含めた、化合物が含まれる。
【０２４０】
本発明はさらに、代替的なＮ末端またはＣ末端基を有する、本明細書に記載される化合物のいずれをも含む。例えば、Ｎ末端がアミノ酸の未変化Ｎ末端であるか、または異なる基が存在するかのいずれかの場合は、Ｎ末端Ａｃ基を示す化合物も包含され、Ｃ末端がアミノ酸の未変化Ｃ末端であるか、または異なる基が存在するかのいずれかの場合は、Ｃ末端ＮＨ２基を示す化合物も包含される。
【０２４１】
本発明の付加的な実施形態は、本明細書における式、表、または図のいずれかに示されるアミノ酸配列のいずれかを含み、かつ１個以上の付加的なアミノ酸残基を含み得る、ペプチド二量体化合物、ペプチド単量体化合物、及びペプチドを含む。特定の実施形態では、ペプチド二量体化合物の単量体サブユニット、ペプチド単量体化合物、及びペプチドは、７〜３５個のアミノ酸残基、７〜３０個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、７〜１９個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、７〜１７個のアミノ酸残基、７〜１６個のアミノ酸残基、７〜１５個のアミノ酸残基、７〜１４個のアミノ酸残基、７〜１３個のアミノ酸残基、または７〜１２個のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、本発明は、表３の配列番号１〜１９３または表４の配列番号１９４〜２１８に示されるアミノ酸残基を含むペプチドを含み、本ペプチドは、そこに示されるＮ末端もしくはＣ末端修飾、分子内結合、リンカー、または他の修飾のいずれを必ずしも含まない（しかし含んでもよい）。特定の実施形態では、本ペプチドは、２個の残基間、例えば、２個のＰｅｎ残基間に、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合を含む。本発明は、本明細書に記載されるアミノ酸配列を含むペプチドを含む、ペプチド単量体化合物、ペプチド二量体化合物、及び他の化合物をさらに含む。
【０２４２】
本発明は、本明細書に記載される配列を有するペプチドを合成し、このペプチドの２個の残基間に分子内結合を導入すること（または分子内結合の形成を可能にすること）を含む、本発明のペプチド化合物を製造する方法をさらに含む。特定の実施形態では、本方法は、ペプチドのＣ末端及びＮ末端の一方または両方を修飾することをさらに含む。さらなる実施形態では、本方法は、リンカーをペプチドに抱合することを含む。関連する実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載される配列を有するペプチドを合成し、このペプチドの２個の残基間に分子内結合を導入し（または分子内結合の形成を可能にし）、リンカーをペプチドに抱合するステップ、（ｉｉ）本明細書に記載される配列（例えば、ステップ（ｉ）に関するものと同じ配列）を有するペプチドを合成し、このペプチドの２個の残基間に分子内結合を導入する（または分子内結合の形成を可能にする）ステップ、及び（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）のペプチドに結合したリンカーを介して、ステップ（ｉ）のペプチドをステップ（ｉｉ）のペプチドに抱合するステップを含む、ペプチド二量体化合物を調製する方法を含む。
【０２４３】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるペプチド配列のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、本ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡであり、それらの一本鎖、二本鎖ポリヌクレオチド形態、及びそれらの修飾形態を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターまたは遺伝子療法ベクターを含む。本ベクターは、本明細書に記載されるペプチド配列をコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び／または他の制御配列をさらに含んでもよい。本発明は、本明細書に記載される外来性すなわち導入されたペプチドまたはポリヌクレオチドを含む細胞をさらに含む。
【０２４４】
特定の実施形態では、本発明は、それぞれが以下の式（Ｓ）の構造を有する２つのリンカー単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４−Ｘａａ１５−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７
式（Ｓ）
【０２４５】
式中、Ｘａａ１〜Ｘａａ１３は、本明細書に記載される式のうちの１つ、例えば、式（Ｉ）、（ＩＶ）のいずれかで、それらの位置において定義された残基に対応し、Ｘａａ１３、Ｘａａ１４、Ｘａａ１５、Ｘａａ１６、及びＸａａ１７は、非存在または任意のアミノ酸であるが、ただし、Ｃ末端アミノ酸は、Ｘａａ１〜Ｘａａ１３が定義された式と同じ式中でＸａａ１４について定義された残基に対応することを条件とする。特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を介して連結される。
【０２４６】
特定の実施形態では、本発明は、それぞれが以下の式（Ｓ’）の構造を有する２つのリンカー単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３
式（Ｓ’）
【０２４７】
式中、Ｘａａ１〜Ｘａａ９は、本明細書に記載される式のうちの１つ、例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤのいずれかで、それらの位置において定義された残基に対応し、Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３は、非存在または任意のアミノ酸であるが、ただし、Ｃ末端アミノ酸は、Ｘａａ１〜Ｘａａ１０が定義された式と同じ式中でＸａａ１０について定義された残基に対応することを条件とする。特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ７は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を介して連結される。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、本ペプチドは、１つ以上の修飾基及び／またはリンカーをさらに含む。ある特定の実施形態では、本ペプチドのＮもしくはＣ末端の一方または両方が修飾される。特定の実施形態では、Ｎ末端はアシル化され、特定の実施形態では、Ｃ末端は、遊離アミン、例えば、ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、Ｃ末端は−ＯＨ基を含む。特定の実施形態では、本ペプチドは、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ４とＸａａ１０との間（または式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）中のＸａａ１とＸａａ７との間）に分子内連結を含む。本発明には、本明細書に記載されるか、または添付の図のいずれかに示される構造のいずれかを有する化合物も含まれる。
【０２４９】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、ペプチドホモ二量体またはヘテロ二量体分子を含み、本二量体分子の各サブユニットは、ジスルフィド結合またはラクタム結合によって環化され、本二量体分子の各単量体サブユニットは、付随する図及び表に示される配列のうち少なくとも１つによって表わされるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（ＩＩＩ））
【０２５１】
の１つまたは２つの連結したサブユニットを含むペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【０２５２】
各サブユニットは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にジスルフィド結合を含み、さらに、式（ＩＩＩ）は、二量体分子の単量体サブユニットを表し、単量体サブユニットは、本発明に従う二量体分子を形成するように連結され、式中、
Ｘａａ１は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ６は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ７は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐであり、
Ｘａａ９は、非存在であるか、または、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ及びＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０２５３】
特定の実施形態では、Ｘａａ９は、存在する。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１は、アシル化される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＮＨ２またはＯＨを含む。式（ＩＩＩ）の二量体の特定の実施形態では、２つの単量体サブユニットは、リンカー部分、例えば、ＤＩＧにより、それらそれぞれのＣ末端で連結される。特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、ホモ二量体である。
【０２５４】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｂ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｂ））
【０２５５】
のペプチド分子、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘａａ１は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、またはＰｈｅ（４−ＣＯＯＨ）であり、
Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＧｌｕ（ＯＭｅ）であり、
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸であり、
【０２５６】
ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間にジスルフィド結合を含む。
【０２５７】
式（Ｂ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ７の一方または両方が、Ｐｅｎである。
【０２５８】
式（Ｂ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０２５９】
特定の実施形態では、ペプチド二量体は、式（Ｂ）の２つの単量体サブユニットを含む。特定の実施形態では、本二量体の一方または両方のサブユニットは、Ｘａａ１とＸａａ７との間の分子内結合、例えば、ジスルフィド結合を含む。
【０２６０】
本発明の例示的なペプチド二量体化合物が、実施例及び添付の図に示される。ペプチド二量体化合物は概して、ペプチド二量体化合物の単量体サブユニットのアミノ酸配列を括弧に入れ、続いて下付きの２（これは、ペプチド二量体化合物が、示されるアミノ酸配列を有する２つのサブユニットを含むことを示す）を提供することによって示される。２つの単量体サブユニットがそれらのＣ末端で連結されていることを示すように、リンカーが配列のＣ末端に示される場合もあり、またはそれは、２つの単量体サブユニットがそれらのＮ末端で連結されていることを示すように、配列のＮ末端に示される。
【０２６１】
本発明は、本明細書に記載される式のいずれかを有するペプチド単量体サブユニットをさらに含む。ある特定の実施形態では、本ペプチド単量体サブユニットは、リンカーに結合している。
【０２６２】
本発明のペプチド二量体及びペプチド単量体化合物は、酸を含まなくてもよく、またはそれらは、薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、それらは酢酸塩である。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、本発明は、２つの単量体サブユニットがそれらのＣ末端で連結され、式（Ｘ）の構造を有する、ペプチド二量体化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含み、
【化１】
2017535527.tif 000014
【０２６４】
式中、Ｒ１及びＲ２は、ＨまたはＭｅであり、
【０２６５】
ｎは、２〜１０の任意の整数であり、
【０２６６】
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、Ｓ−Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＨ、またはＯであり、
【０２６７】
Ｙは、リンカー部分である。
【０２６８】
特定の実施形態では、リンカー部分（Ｙ）は、以下に示されるもののいずれをも含むがこれらに限定されない、本明細書に示されるもののいずれかである。特定の実施形態では、リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−Ａｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、ＡＤＡトリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、１，４−フェニレン二酢酸、ビフェニル二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族二酸、好適な芳香族二酸、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールから選択される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。
【化２】
2017535527.tif 000015
【０２６９】
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）のペプチド二量体化合物は、以下に示される構造（化合物Ｘ）を有する。
【化３】
2017535527.tif 000016
【０２７０】
特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物及び化合物Ｘは、塩形態である。一実施形態において、それらは酢酸塩である。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、２つの単量体サブユニットがそれらのＮ末端で連結され、式（Ｈ）の構造を有する、ペプチド二量体化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含み、
【化４】
2017535527.tif 000017
【０２７２】
式中、Ｒ１及びＲ２は、ＨまたはＭｅであり、
【０２７３】
ｎは、２〜１０の任意の整数であり、
【０２７４】
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、Ｓ−Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＨ、またはＯであり、
【０２７５】
Ｙは、リンカー部分であり、
【０２７６】
Ｚは、ＮＨＡｃ、非存在、またはＨである。
【０２７７】
特定の実施形態では、リンカー部分は、以下に示されるものを含むがこれらに限定されない、本明細書に示されるもののいずれかである。特定の実施形態では、リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−Ａｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、ＡＤＡトリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、１，４−フェニレン二酢酸、ビフェニル二酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族二酸、好適な芳香族二酸、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールから選択される。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビス−マレイミドであり、これは、アミン結合、エステル結合、チオエーテル結合、ジチオ結合、またはエーテル結合によって２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る。
【化５】
2017535527.tif 000018
【０２７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｈ）のペプチド二量体化合物は、以下に示される構造（化合物Ｈ）を有する。
【化６】
2017535527.tif 000019
【０２７９】
本発明の実施形態は、化合物Ｈの薬学的に許容される塩形態、例えば、化合物Ｈの酢酸塩を含む。
【０２８０】
ある特定の具体的な実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む１つまたは２つの単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、ペプチド二量体の単量体サブユニットは、それらのＣ末端で連結され、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
【０２８１】
単量体サブユニットの２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【０２８２】
特定の実施形態では、単量体サブユニットのペプチドは、Ｎ末端Ａｃ及び／またはＣ末端ＮＨ２もしくはＯＨをさらに含む。特定の実施形態では、単量体サブユニットの２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【０２８３】
ある特定の具体的な実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む１つまたは２つの単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、ペプチド二量体の単量体サブユニットは、それらのＮ末端またはそれらのＣ末端で連結され、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
ジスルフィド結合が、単量体二量体サブユニット内のＰｅｎ残基を連結する。
【０２８４】
単量体サブユニットがそれらのＮ末端で連結されている特定の実施形態では、それらは、各単量体サブユニットのＮ末端Ｐｅｎ残基に結合するリンカーによって連結される。単量体サブユニットがそれらのＮ末端で連結されている他の実施形態では、単量体サブユニットは、少なくとも１個の付加的なＮ末端アミノ酸を含み、単量体サブユニットのＮ末端アミノ酸は、他の単量体サブユニットにリンカーによって連結される。特定の実施形態では、付加的なＮ末端アミノ酸は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。特定の実施形態では、単量体サブユニットのペプチドは、Ｎ末端Ａｃ及び／またはＣ末端ＮＨ２もしくはＯＨをさらに含む。
【０２８５】
一態様において、本発明は、式（ＩＶ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ））
【０２８６】
のペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【０２８７】
本ペプチド化合物は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含み、式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモＰｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在、Ｐｒｏ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０２８８】
式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐである。
【０２８９】
式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択される。
【０２９０】
式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（ＣＦ３）、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２，３−ジ−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｃｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジ−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２，４−ジ−Ｐｈｅ）、ベータ−メチルＰｈｅ、及びビフェニル−Ａｌａからなる群から選択される。
【０２９１】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌからなる群から選択される。
【０２９２】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択される。
【０２９３】
式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０２９４】
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択され、Ｘａａ１３は、非存在またはＰｒｏである。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０の直接Ｃ末端側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端アミノ酸は、遊離アミンを含まない。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、またはＤ−Ｏｒｎである。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４またはＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャッピングされる。
【０３００】
ある特定の実施形態では、本ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間に分子内結合を含む。ある特定の実施形態では、その結合は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール、セレノエーテル、またはジセレニド結合である。ある特定の実施形態では、その結合は、直接２個のアミノ酸残基間で起こる。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｐ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン、対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択され、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、ホモＡｓｐ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−ホモＣｙｓ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン、対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択される。
【０３０２】
環状ペプチドがＸａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含むある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、Ｃｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方が、Ｐｅｎである。
【０３０３】
環状ペプチドがＸａａ４とＸａａ１０との間にラクタム結合を含むある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｙｓからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂであり、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはホモＧｌｕである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂであり、Ｘａａ１０は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはホモＧｌｕである。
【０３０４】
環状ペプチドがＸａａ４とＸａａ１０との間にラクタム結合を含むある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ａｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨＧｌｕ、ＨＬｙｓからなる群から選択され、Ｘａａ４は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、及びＨＬｙｓからなる群から選択される。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ａｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、及びＨｌｙｓからなる群から選択され、Ｘａａ１０は、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、アミド結合によって環化される。
【０３０６】
環状ペプチドがＸａａ４とＸａａ１０との間にオレフィン結合を含むある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンからなる群から選択され、ペプチドは、閉環メタセシスによって環化されて、対応するオレフィン／「ステープルドペプチド」をもたらす。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、またはホモＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０はそれぞれ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり、ペプチドは、クリックケミストリーによって環化され、トリアゾール環をもたらす。
【０３０８】
特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。
【０３０９】
一態様において、本発明は、式（ＩＶ’）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ’））、
【０３１０】
のペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｘａａ１０と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、ＴｙｒＤａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ  Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐもしくはＤ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンチルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチル−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｘａａ４と結合を形成することができる任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ベータ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び好適な同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在またはＰｒｏであり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３１１】
式（ＩＶ’）の特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０３１２】
様々な実施形態において、式（ＩＶ）に関して記載される特徴または制限のいずれも、式（ＩＶ’）に存在し得る。
【０３１３】
一態様において、本発明は、式（Ｖ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｖ））
【０３１４】
のペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、本ペプチド化合物は、Ｘａａ１とＸａａ７との間に、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合、またはジセレニド結合を含み、式（Ｖ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応する。
【０３１５】
式（Ｖ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合またはラクタム結合である。
【０３１６】
本明細書において式（ＩＶ−Ａ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｉｌｅ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、任意の芳香族アミノ酸、及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３１９】
本明細書において式（ＩＶ−Ｂ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、及びＮｌｅからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、任意の置換芳香族アミノ酸、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及び任意の芳香族アミノ酸、ならびに対応する同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３２０】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３２１】
本明細書において式（ＩＶ−Ｃ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、及びＮｌｅからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及び任意の芳香族アミノ酸、ならびに対応する同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３２２】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３２３】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３２４】
本明細書において式（ＩＶ−Ｄ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、対応するＤ−アミノ酸、及びそれらの同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３２６】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３２７】
本明細書において式（ＩＶ−Ｅ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３２８】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３２９】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３３０】
本明細書において式（ＩＶ−Ｆ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータ−ホモＧｌｕ、ならびにそれらの対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３３２】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３３３】
本明細書において式（ＩＶ−Ｇ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ｄジヒドロＴｒｐ（ｄＤｉｈｙｄｒｏＴｒｐ）、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、及びＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３３５】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３３６】
本明細書において式（ＩＶ−Ｈ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、２，３−ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＴｈｒからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。
【０３３７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３３８】
本明細書において式（ＩＶ−Ｉ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、例えば、ジスルフィドまたはラクタム結合を介して連結される。
【０３３９】
特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。
【０３４０】
本明細書において式（ＩＶ−Ｊ）と称される、式（ＩＶ）の一実施形態において、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）であり、
Ｘａａ１２は、ベータ−ホモＧｌｕであり、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓである。
【０３４１】
式（ＩＶ−Ｊ）の特定の実施形態では、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３４２】
式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（ＩＶ−Ｅ）、（ＩＶ−Ｆ）、（ＩＶ−Ｇ）、（ＩＶ−Ｈ）、（ＩＶ−Ｉ）、または（ＩＶ−Ｊ）のうちのいずれか１つのある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３４３】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｃ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｃ））
【０３４４】
のペプチド分子、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘａａ１は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
Ｘａａ７は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＯＨ）であり、
Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸であり、
【０３４５】
ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間にジスルフィド結合を含む。
【０３４６】
式（Ｃ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘａａ１及び／またはＸａａ７は、Ｐｅｎである。
【０３４７】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０３４８】
ある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えばアセチル基でキャッピングされる。
【０３４９】
本発明の例示的なペプチド単量体化合物が、実施例及び添付の図に示される。ある特定の実施形態では、ペプチド単量体化合物は、以下に示される構造（化合物Ｕ）を有する。特定の実施形態では、化合物Ｕは、薬学的に許容される塩形態である。一実施形態において、それは酢酸塩である。
【化７】
2017535527.tif 000020
【０３５０】
本発明のいくつかの配列は、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）、式（Ａ）、（式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）に提供される一般的配列に由来する。例えば、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３または式（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０によって表わされるデカペプチドのＮ末端は、式（ＩＶ）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３によって表される１〜３つの好適な基によって修飾することができる。Ｎ末端はさらに、アシル化されてもよい。特定の実施形態では、Ｎ末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、及びＩ−Ｉのいずれをも含む）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１は非存在であり、Ｘａａ２及びＸａａ３は、ペプチド、例えば、式（ＩＶ）の残基Ｘａａ４〜Ｘａａ１３及び式（Ｖ）の残基Ｘａａ１〜Ｘａａ１０によって表わされるデカペプチドのＮ末端を修飾するための好適な基を表す。さらに、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ１及びＸａａ２は非存在であり、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ３は、デカペプチドサブユニットのＮ末端を修飾するための単一の好適な基を表す。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）のＸａａ１及びＸａａ２は非存在であり、式（ＩＶ）のＸａａ３はＡｃである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、または（Ｄ）のいずれかのペプチドのＮ末端アミノ酸残基は、アシル化される。特定の実施形態では、Ｎ末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０３５１】
同様に、ペプチド、例えば、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）によって表わされるペプチドのＣ末端は、好適な基によって修飾することができる。Ｃ末端はさらに、アシル化されてもよい。特定の実施形態では、Ｃ末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化されてもよい。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１２及びＸａａ１３は、非存在である。他の実施形態では、Ｘａａ１３は、非存在である。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、ペプチドのＣ末端アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、修飾されている。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、リジン、Ｄ−リジン、Ｎ−メチル−リジン、Ｄａｐ、またはＤａｂである。特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、ＤａｐまたはＤａｂである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、ＮＨ２部分を含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４のいずれか１つ以上は、アシル化される。特定の実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４のいずれか１つ以上は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０３５３】
Ｘａａ４とＸａａ１０との両方がＣｙｓまたはＰｅｎのいずれかである、ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合またはラクタム結合によって環化される。好ましくは、一実施形態において、Ｘａａ４はＣｙｓである。別の実施形態では、好ましくは、Ｘａａ４はＰｅｎである。特定の実施形態では、Ｘａａ４はＰｅｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ１０はＰｅｎであり、他の実施形態では、Ｘａａ４とＸａａ１０との両方がＰｅｎである。
【０３５４】
本明細書に記載されるペプチド二量体または単量体化合物のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ６は、Ｓｅｒである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ７は、Ａｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｔｈｒである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｌｅｕである。一実施形態において、Ｘａａ１０は、Ｐｅｎである。別の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｃｙｓである。特定の実施形態では、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、β−ホモＴｒｐ、及びペンタフルロ（Ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）−Ｐｈｅからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ１２  Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ベータホモＧｌｕ、特定の実施形態では、Ｘａａ１３はＰｒｏであり、Ｘａａ１１及び／またはＸａａ１２は存在し、特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、天然アミノ酸、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、同配体置換、対応するＤ−アミノ酸、及び対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。少なくとも１つの実施形態では、Ｘａａ１４はＣ末端である。Ｘａａ１４がサブユニットのＣ末端であるとき、Ｘａａ１４は、本発明に従うリンカー部分を含むように修飾されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、Ｘａａ１４は、Ｎ（アルファ）メチル化される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１２のいずれかは、Ｎ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５はさらに、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであってもよく、Ｘａａ１１は、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであってもよい。いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４のいずれかは、アシル化される。例えば、いくつかの事例では、Ｘａａ１〜Ｘａａ４位、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４位における１個以上の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル（Ｏｃｔｏｎｙｌ）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。
【０３５５】
式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、及びＩＶ−Ｉのいずれをも含む）のもの（または式（Ｖ）、（ＩＶ−Ａ）、（Ａ），（Ｂ）、（Ｃ）、または（Ｄ）の対応する残基を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載されるペプチドのいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、ＣＰＡまたはＡｏｃであり、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０３５６】
本明細書に記載される化合物及び属のいずれかの特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド、例えば、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、及びＩＶ−Ｉのいずれをも含む）または式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかのＣ末端残基は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族、及びおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる群から選択されるリンカー部分をさらに含む。
【０３５８】
本発明のいくつかの実施形態は、ペプチド単量体をさらに含み、本ペプチド単量体は、付随する図及び表に示される配列のうち少なくとも１つによって表わされるアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【０３５９】
加えて、本発明には、本明細書に記載されるか、もしくは添付の図のいずれかに示されるアミノ酸配列のいずれかを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、化合物が含まれる。ある特定の実施形態では、本ペプチドは、１つ以上の修飾基及び／またはリンカーをさらに含む。ある特定の実施形態では、本ペプチドのＮもしくはＣ末端の一方または両方が修飾される。特定の実施形態では、Ｎ末端は、アシル化される。いくつかの実施形態では、Ｎ末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。特定の実施形態では、Ｃ末端は、遊離アミン、例えば、ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本ペプチドは、例えば、式（ＩＶ）のＸａａ４とＸａａ１０との間（または式（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）のＸａａ１とＸａａ７との間に分子内連結を含む。本発明には、本明細書に記載されるか、または添付の図のいずれかに示される構造のいずれかを有する化合物も含まれる。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（ＶＩ））
【０３６１】
のペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供し、これは、Ｘａａ１とＸａａ７との間にジスルフィド結合を含み、式中、
Ｘａａ１は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ６は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ７は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐであり、
Ｘａａ９は、非存在であるか、または、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸である。
【０３６２】
特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ７は、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３６３】
特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。
【０３６４】
特定の実施形態では、Ｘａａ９は、存在する。
【０３６５】
式（ＶＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１は、アシル化される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐは、アシル化のためのスペーサーとしての使用である。式（ＶＩ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０３６６】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｄ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｄ））
【０３６７】
のペプチド分子、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘａａ１は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、
Ｘａａ２は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、
Ｘａａ８は、Ｔｒｐ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、またはＰｈｅ（４−ＣＯＯＨ）であり、
Ｘａａ９は、Ｇｌｕ、β−ホモＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＧｌｕ（ＯＭｅ）であり、
Ｘａａ１０は、任意のアミノ酸であり、
【０３６８】
ペプチド分子は、Ｘａａ１とＸａａ７との間に結合を含む。
【０３６９】
式（Ｄ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１及びＸａａ７の一方または両方が、Ｐｅｎである。
【０３７０】
式（Ｄ）の特定の実施形態では、Ｘａａ７は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０３７１】
式（Ｄ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｄ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓである。
【０３７２】
式（Ｄ）のある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。ある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えば、アセチル基でキャッピングされる。式（Ｄ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１は、アシル化される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。式（Ｄ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＮＨ２またはＯＨを含む。
【０３７３】
式（ＩＶ）（（ＩＶ−Ａ）〜（ＩＶ−Ｊ）を含む）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ｃ）、及び式（Ｄ）のうちのいずれか１つのペプチド単量体化合物を含む、本明細書におけるペプチド単量体化合物のいずれかの代替的な実施形態では、Ｃ末端アミノ酸（例えば、Ｘａａ１４またはＸａａ１０）は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。式（ＩＶ）（（ＩＶ−Ａ）〜（ＩＶ−Ｊ）を含む）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ｃ）、及び式（Ｄ）のうちのいずれか１つのペプチド単量体化合物を含む、本明細書におけるペプチド単量体化合物のいずれかの他の代替的な実施形態では、Ｃ末端アミノ酸（例えば、Ｘａａ１４またはＸａａ１０）、Ｃ末端残基は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、及びＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択される。
【０３７４】
さらなる実施形態では、本発明は、実施例もしくは添付の図のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むかまたは構造を有する、ペプチド単量体のいずれをも含む。ある特定の実施形態では、これらの配列は、特定の種類の結合、例えば、ジスルフィド、ラクタム、オレフィン、トリアゾール（例えば、クリックケミストリー）、セレノテル（ｓｅｌｅｎｏｔｈｅｒ）、またはジセレニド結合の形成を可能にするように、本明細書に記載されるもののいずれをも含め、分子内結合を形成する位置、例えば、式（ＩＶ）のＸａａ４及びＸａａ１０における異なるアミノ酸残基を含んでもよい。
【０３７５】
本発明は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれか、例えば付随する表もしくは図に示されるアミノ酸配列のいずれかを含むか、またはそれからなるが、いかなるリンカーも欠いているペプチドを、さらに含む。加えて、天然Ｎ末端及び／もしくはＣ末端、本明細書に示されるＮ末端及び／もしくはＣ末端修飾、または他のＮ末端もしくはＣ末端修飾を有する、かかるペチド（ｐｅｔｉｄｅ）が含まれる。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０またはペプチドのＣ末端は、ＮＨ２またはＯＨを含む。ある特定の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸内の遊離アミンは、例えば、アセチル基でキャッピングされる。式（Ｂ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１は、アシル化される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレオイル、及びラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヘドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、ならびにグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの事例では、小さなＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）が、アシル化の前にスペーサーとして使用される。いくつかの事例では、Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、またはＡｓｐが、アシル化のためのスペーサーとして使用される。式（Ｂ）の特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、ＮＨ２またはＯＨを含む。式（Ｂ）の二量体の特定の実施形態では、２つの単量体サブユニットは、リンカー部分、例えば、ＤＩＧにより、それらそれぞれのＣ末端で連結される。様々な実施形態において、本ペプチドは、例えば、Ｃ及び／もしくはＮ末端に結合した、１つ以上のリンカーまたは他の修飾基をさらに含んでもよい。
【０３７７】
さらなる実施形態では、本発明は、実施例及び添付の図のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むかまたは構造を有する、ペプチド単量体のいずれをも含む。ある特定の実施形態では、これらの配列は、特定の種類の結合、例えば、ジスルフィド、ラクタム、オレフィン、トリアゾール（例えば、クリックケミストリー）、セレノテル（ｓｅｌｅｎｏｔｈｅｒ）、またはジセレニド結合の形成を可能にするように、本明細書に記載されるもののいずれをも含め、分子内結合を形成する位置、例えば、式（ＩＶ）のＸａａ４及びＸａａ１０における異なるアミノ酸残基を含んでもよい。
【０３７８】
さらなる実施形態では、Ｘａａ４は、ＣｙｓまたはＰｅｎからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は、ＣｙｓまたはＰｅｎからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、及びＨｉｓからなる群から選択され、Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、Ｘａａ９は、ＣＰＡまたはＡｏｃであり、Ｘａａ１０は、ホモＣｙｓであり、Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、Ｘａａ１３は、Ｐｒｏである。
【０３７９】
加えて、本明細書に記載される化合物または式のいずれかに関して記載される具体的な特徴のいずれも、本明細書に記載されるいかなる他の化合物または式に組み込まれてもよいことが理解される。加えて、本明細書に記載される組成物または方法のいずれも、その化合物または本明細書に記載される式のいずれかの化合物のうちのいずれかを使用して実施され得る。
【０３８０】
本明細書に記載される様々な式のいずれかの特定の実施形態では、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６４４３９、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９１、またはＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３２３９２に開示されるものと同じ構造もしくは配列を有するペプチドは除外される。
【０３８１】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるペプチドのいずれかに存在するアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含むか、またはそれからなるペプチドが含まれる。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含むか、またはそれからなるペプチド単量体化合物が含まれる。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む単量体サブユニットを含むか、またはそれからなるペプチド二量体化合物が含まれる。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）。
【０３８２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドのいずれかは、１０〜３５個、１０〜３０個、１０〜２５個、１０〜２０個、または１０〜１５個のアミノ酸を含む。特定の実施形態では、本ペプチド内のＰｅｎ残基は、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３８３】
ある特定の実施形態では、本発明には、以下の配列のいずれかを含むペプチドを含むペプチド単量体化合物が含まれ、ある特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、Ｎ末端Ａｃ及び／またはＣ末端ＮＨ２もしくはＯＨをさらに含む。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ。
特定の実施形態では、ペプチド単量体化合物内のＰｅｎ残基は、ジスルフィド結合を介して連結される。
【０３８４】
ペプチド構造及び生物活性
本発明は、様々な新規の拮抗薬ペプチドを提供する。これらの化合物は、α４β７結合の増大した親和性、α４β１に対する増大した選択性、及び模擬腸液（ＳＩＦ）中での増大した安定性をより明確に特徴付けることが試験されている。これらの新規の拮抗薬分子は、α４β７との高い結合親和性を示し、それによってα４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの間の結合を防止する。したがって、これらの拮抗薬ペプチドは、様々な実験で炎症プロセスを排除かつ／または低減することにおいて有効であることが示されている。
【０３８５】
したがって本発明は、血清及びＳＩＦ中でα４β７インテグリンと結合または会合して、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの間の結合を妨害または遮断する、様々な単量体及び二量体ペプチド化合物を提供する。本発明の様々なペプチド化合物は、天然アミノ酸のみから構築されてもよい。あるいは、本ペプチド化合物は、修飾アミノ酸を含むがこれに限定されない非自然的アミノ酸を含んでもよい。修飾アミノ酸には、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学修飾されている天然アミノ酸が含まれる。本発明のペプチド化合物は、付加的にＤ−アミノ酸を含んでもよい。またさらに、本発明のペプチド化合物は、アミノ酸類似体を含んでもよい。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド分子は、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの間の結合を阻害するか、または低減させた。ある特定の実施形態では、本発明のペプチドは、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの結合を、陰性対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させる。結合性を判定する方法は当該技術分野において既知であり、例えばＥＬＩＳＡアッセイを含む。
【０３８７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド分子は、例えば、α４β７への結合、またはα４β７がその受容体に結合することの阻害において、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、または２ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。活性を判定する方法は当該技術分野において既知であり、付随する実施例に記載されるもののいずれをも含む。
【０３８８】
ある特定のペプチド二量体化合物及びペプチド単量体化合物、例えば、ジスルフィド含有二量体及び単量体は、消化管内で安定であり、α４β７インテグリンに対して高レベルの特異性及び親和性を提供することが示されている。本発明のいくつかの実施形態は、模擬腸液（ＳＩＦ）に曝露されたときに６０分超の半減期を有するペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物を提供する。いくつかの実現形態はさらに、ＳＩＦ中でおよそ１分〜およそ６０分の半減期を有するペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物を提供する。本発明のいくつかの実施形態は、ＳＩＦに曝露されたときに１８０分超の半減期を有するペプチド分子を提供する。いくつかの実現形態はさらに、ＳＩＦ中でおよそ６０分〜およそ１８０分の半減期を有するペプチド分子を提供する。同様に、これらのペプチドは還元条件下で安定であり、ある特定の実施形態では、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）アッセイで試験したときに１２０分超の半減期を有する。
【０３８９】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド単量体または二量体は、対照ペプチドと比較して、増大した安定性、増大した消化管内安定性、刺激された腸液（ＳＩＦ）中での増大した安定性、または模擬胃液（ＳＧＦ）中での増大した安定性を有する。特定の実施形態では、対照ペプチドは、本ペプチドと同一かまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、９０％超の配列同一性）を有するが、例えばジスルフィドまたはラクタム結合によって環化構造を形成しない、ペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、本ペプチドと同一かまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、９０％超の配列同一性）を有するが、２個のＣｙｓ残基によって（例えば、２個のＰｅｎ残基ではなく）ジスルフィド結合を形成する、ペプチドである。特定の実施形態では、本ペプチドと対照ペプチドとの唯一の差異は、本ペプチドは、１個以上のアミノ酸残基をペプチドに導入する１つ以上のアミノ酸置換を含み、導入された残基（複数可）が、ペプチド内の別の残基とジスルフィドまたはラクタム結合を形成するという点である。
【０３９０】
ペプチドの安定性を判定する方法は、当該技術分野において既知である。ある特定の実施形態では、ペプチドの安定性は、例えば、付随する実施例に記載されるように、ＳＩＦアッセイ、ＳＧＦアッセイ、ＤＴＴアッセイ、またはＣｙｓ／ＣｙｓＳアッセイを使用して判定される。特定の実施形態では、本発明のペプチドは、所与の一式の条件（例えば、温度）下で、ＳＩＦもしくはＳＧＦに曝露されたとき、１分超、１０分超、２０分超、３０分超、６０分超、９０分超、１２０分超、３時間超、または４時間超の半減期を有する。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、ｐＨは生理的ｐＨ、すなわち約７．４のｐＨである。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、半減期は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法を使用してインビトロで測定され、例えば、いくつかの実施形態では、本発明のペプチドの安定性は、３７℃で予熱されたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と共にペプチドをインキュベートすることによって判定される。典型的には２４時間までの様々な時点で試料を採取し、ペプチド単量体または二量体を血清タンパク質から分離させ、その後ＬＣ−ＭＳを使用して目的のペプチドの存在を分析することによって、試料の安定性を分析する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、対照ペプチドと比較して向上した溶解性または向上した凝集特性を示す。溶解性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって判定され得る。いくつかの実施形態では、溶解性を判定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、様々な緩衝液（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、リン酸／クエン酸塩（Ｐｈｏｓ／Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ５．０、クエン酸リン酸塩（Ｐｈｏｓ  Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ７．０、リン酸ｐＨ７．５、強ＰＢＳ  ｐＨ７．５、トリスｐＨ７．５、トリスｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ  ５．０及び当該技術分野で知られる他のもの）中でペプチドをインキュベートし、標準的技法を使用して凝集または溶解性について試験することが含まれる。これらには、例えば、可視的沈殿、動的光散乱、円二色性、及び表面疎水性を測定し、凝集または細動を検出するための蛍光染料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、向上した溶解性は、本ペプチドが、所与の液体中で対照ペプチドよりも可溶性であることを意味する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、対照ペプチドよりも少ない分解（すなわち、より高い分解安定性）、例えば、約１０％以上少ないか、約２０％以上少ないか、約３０％以上少ないか、約４０％以上少ないか、または約５０％以上少ない分解を有する。いくつかの実施形態では、分解安定性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって判定される。いくつかの実施形態では、分解安定性を判定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、Ｈａｗｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，ＶＯＬ．１０１，ＮＯ．３，２０１２，ｐ  ８９５−９１３に記載される方法が含まれ、その全体が本明細書に組み込まれる。そのような方法は、いくつかの実施形態では、向上した有効期間を有する強力なペプチド単量体または二量体分子を選択するために使用される。
【０３９４】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドは、α４β７媒介性炎症を阻害または低減する。関連する実施形態において、本発明のペプチドは、１つ以上のサイトカインのα４β７媒介性分泌を阻害または低減する。サイトカイン分泌の阻害及びシグナル伝達分子の阻害を判定する方法は、当該技術分野において既知である。
【０３９５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチドは、増大した結合選択性を示す。ある特定の事例では、本発明のペプチドは、ペプチドがα４β１に結合するよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、または１０倍高い親和性でα４β７に結合する。
【０３９６】
ある特定の実施形態では、ペプチド拮抗薬は、経口投与後に限定された全身曝露及び／または消化管限局的な局在化を示す。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超が、消化器系器官及び組織に局在化する。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の血漿中レベルは、小腸、結腸、または近位結腸内で見出されるペプチド阻害剤のレベルの２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【０３９７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド拮抗薬は、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎の治療において効果的であり、ＥＬＩＳＡまたはＴ細胞アッセイによって判定した場合に２ｎｍ未満もしくは１ｎＭ未満のα４β７のＩＣ５０を有し、模擬腸液（ＳＩＦ）、ラット腸液（ＲＩＷ）、ヒト腸液（ＨＩＦ）、結腸洗浄液（ＣＷ）、腸粘膜ホモジネート（ＩＭＨ）、結腸粘膜ホモジネート（ＣＭＨ）、模擬胃液（ＳＧＦ）、血漿、ＨｕＳ９、またはＲＬＳ９中で、４時間超、５時間超、６時間超、１２時間超、もしくは２４時間超の半減期を有する。特定の実施形態では、それらは、ディフィシル菌（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、フラジリス菌（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ビフィズス菌（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、及びアシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）の嫌気培養物中での１２時間、２４時間、または４８時間のインキュベーション後に安定である。特定の実施形態では、それらは、嫌気条件下で成長させた腸内細菌に対して有意な抗菌活性を示さない。特定の実施形態では、経口投与すると、本ペプチド拮抗薬は、血漿／尿中で最低限の曝露を示し、正常動物及び大腸炎罹患動物の消化管内でおよそ等しい曝露を示す。
【０３９８】
腸特異的ホーミングリンパ球上に存在するα４β７インテグリンは、ＩＢＤの特異的かつ臨床的に確証されている標的である。近年認可されたα４β７拮抗薬抗体薬であるＥｎｔｙｖｉｏ（ベドリズマブ）は、それが併せ持つ有効性及び安全性から、将来の最前線の標的療法として説明されている。本発明は、限定された全身曝露を有するα４β７インテグリンの選択的経口ペプチド拮抗薬を含む、このインテグリン標的に対する新規の強力な標的特異性かつ経口安定性のペプチドを提供し、これは、血液細胞内及び消化管組織内の受容体占有率によって評定して、Ｔ細胞ホーミングの遮断、ＩＢＤのマウスモデルにおける粘膜損傷の防止、及びインテグリン標的の係合において有効である。付随する実施例に記載されるペプチドＸを含め、本発明のある特定のペプチド拮抗薬は、多様なインビトロ細胞結合アッセイにおいてベドリズマブと比較可能な効力及び選択性を有する。しかしながら、ペプチドＸを含め、本発明のペプチド拮抗薬は、経口薬として、また小腸及び結腸内でのそれらの顕著な薬物曝露によって区別され、標的療法で治療されるＩＢＤ患者の集団を拡大する可能性を有する。
【０３９９】
本発明の化合物は、２つのサブユニット単量体をそれらのＣもしくはＮ末端で連結することによって形成される、ペプチドホモまたはヘテロ二量体である。単量体サブユニットの二量体化は、二量体されていないそれらの単量体類似体と比べて増大した効力を示す。本発明のいくつかのペプチド単量体及びペプチド二量体化合物は、様々な天然アミノアシル残基をＮメチル化類似体残基で置換する結果として、さらに増大した効力を示した。またさらに、本発明のいくつかのペプチド単量体及び二量体化合物は、独立した環化を経る単量体サブユニットを含み、それによりその環化構造は、環化されていないそれらの二量体類似体と比べて増大した安定性を示す。
【０４００】
ここで表３及び４を参照すると、本発明に従う様々な非限定的ペプチド分子の増大した安定性を例示する様々なデータを含む図表が提供されている。本ペプチド分子の大部分については、模擬腸液（ＳＩＦ）安定性アッセイを行った。これらの結果の選択的サンプリングが、表３及び４に提供される。
【０４０１】
本明細書に詳述されるプロトコルに従って、出願者は、インテグリン拮抗薬ペプチド単量体分子の合成及び精製に成功し、付随する図及び表に示されるインテグリン拮抗薬ペプチド二量体分子の大部分の合成、精製、及び二量体化に成功した。データが示されていないペプチドについては、それらは、α４β７  ＥＬＩＳＡまたは細胞接着アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有すると予想される。
【０４０２】
さらに、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇによるアルギニンでの置換は、ＳＩＦ中での半減期を実質的に増大させた。いくつかの実施形態では、ペニシラミン（Ｐｅｎ）でのＣｙｓの置換は、模擬腸液（ＳＩＦ）中での安定性を著しく増大させた。ＰｅｎでのＣｙｓの置換は、還元条件（ＤＴＴ）下での安定性も増大させ、胃での安定性の向上が示された。
【０４０３】
ここで表３及び４を参照すると、本発明に従う様々な非限定的な試料ペプチド二量体分子の増大した効力、選択性、及び／または安定性を例示する様々なデータを含む図表が提供されている。本ペプチドはまた、α４β７と比較すると低いα４β１に対する有効性を示し、それにより、α４β７に対する選択性が示される。
【０４０４】
単量体ペプチドサブユニットの二量体化は概して、単量体ジスルフィドサブユニットペプチドと比較した場合に、α４β１に対する選択性の増大につながる、α４β７に対する親和性の増大及び／またはα４β１に対する親和性の減少を示した。
【０４０５】
Ｃ及びＮ末端二量体化すると、α４β７に対する効力の著しい向上も頻繁に観察された。加えて、二量体化は、ＥＬＩＳＡ及び細胞接着アッセイにおいて、α４β１に対する効力の減少あるいは効力の著しい変化の非存在にもつながり、α４β７に対する選択性の増大につながる。
【０４０６】
ＡｒｇがＮ−Ｍｅ−Ａｒｇで置換されると、ＥＬＩＳＡと細胞接着アッセイとの両方において、α４β７の効力の著しい向上が示された。Ｎ（アルファ）メチル化は、分子安定性の増大をさらに実証した。当業者であれば、アルギニンのメチル化同配体が効力及び／または安定性の同様の増大をさらに示し得ることを理解するであろう。
【０４０７】
本発明は、ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を安定化させるための方法を提供し、本方法は、Ｘａａ４及びＸａａ１０を、Ｃｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換するためのステップを含み、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合を介して環化構造を形成する。
【０４０８】
一実施形態は、Ｘａａ４及びＸａａ１０（または式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）中のＸａａ１及びＸａａ７）を、ジスルフィド結合またはラクタム結合のうちの少なくとも１つを介して環化構造を形成することができる適合性のアミノ酸残基で置換することによって、ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を安定化させるための方法を含む。ある特定の実施形態では、適合性のアミノ酸は、Ｃｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択され、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合を介して環化構造を形成する。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、及びＤａｂからなる群から選択され、Ｘａａ１０は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、β−Ａｓｐ、及びβ−Ｇｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ラクタム結合を介して環化される。
【０４０９】
ある特定の実施形態は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇを１個以上の非メチル化アルギニン残基と置換するためのステップを含む、本発明のペプチド二量体またはペプチド単量体化合物のＳＩＦ安定性を増大させるための方法を含む。他の実施形態は、Ｐｅｎを１個以上のシステイン残基と置換するためのステップを含む、本発明のペプチド単量体化合物のＳＩＦ安定性を増大させるための方法を含む。
【０４１０】
さらなる実施形態は、Ｐｅｎを１個以上のシステイン残基と置換するためのステップを含む、本発明によるペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物の酸化還元安定性を増大させるための方法を含む。
【０４１１】
治療法及び薬学的組成物
上に詳述したように、インテグリンは、細胞接着分子として機能するヘテロ二量体である。α４インテグリンであるα４β１及びα４β７は、消化管全体のリンパ球遊走において重要な役割を果たす。それらは、Ｂ及びＴリンパ球、単球、ならびに樹状細胞を含むほとんどの白血球上で発現され、ここでそれらは、それらそれぞれの一次リガンド、すなわちそれぞれ血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）及び粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）への結合によって、細胞接着を媒介する。ＶＣＡＭ及びＭＡｄＣＡＭは、ＶＣＡＭはα４β１とα４β７との両方に結合する一方で、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、結合特異性において異なる。
【０４１２】
ＶＣＡＭ及びＭＡｄＣＡＭの発現プロファイルの差異は、炎症性疾患におけるそれらの役割に関する最も有力な証拠を提供する。両方とも腸内で恒常的に発現するが、ＶＣＡＭ発現が末梢器官まで及ぶ一方で、ＭＡｄＣＡＭ発現は消化管の器官に限定される。加えて、腸内での上昇したＭＡｄＣＡＭ発現は、現在、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びＣ型肝炎を含むいくつかの腸関連炎症性疾患との相関関係が示されている。
【０４１３】
付随する実施例において特定されるものを含むがこれらに限定されない、本発明の化合物は、インテグリン拮抗薬活性を有する。一実施形態において、病態または医学的適応症は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（成人ＩＢＤ、小児ＩＢＤ、及び青年ＩＢＤを含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（例えば、非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）（腸内ＧＶＤＨを含む）、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱のうちの少なくとも１つを含む。別の実施形態では、病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。加えて、これらの化合物は、現在利用可能な療法、医学手技、及び治療剤と組み合わせて使用されると、これらの疾患の防止または回復において有用であり得る。
【０４１４】
本発明の化合物は、疾患の治療のための他の組成物及び手技と組み合わせて使用されてもよい。付加的に、本発明の化合物は、治療用組成物を形成するように、薬学的に許容される賦形剤、担体、及び希釈剤と、そして任意に生分解性ポリマーなどの徐放性マトリクスと組み合わせられてもよい。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、インテグリン結合を特徴とする病態もしくは適応症を患う個体を治療するための方法を提供し、本方法は、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）に従うインテグリン拮抗薬二量体分子、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）に従うインテグリン拮抗薬単量体分子、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかを個体に投与することを含む。
【０４１６】
一実施形態において、式（Ｉ）式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）のうちの少なくとも１つに従うα４β７拮抗薬二量体分子、または式（ＩＶ）式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のうちの少なくとも１つに従うα４β７拮抗薬単量体分子、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかを、ＭＡｄＣＡＭを発現する細胞を含む組織へのα４β７を発現する細胞の輸送を（部分的または完全に）阻害するのに十分な量で個体に投与することを含む、ＭＡｄＣＡＭを発現する細胞を含む組織へのα４β７を発現する細胞の不適切な輸送を特徴とする病態もしくは適応症を患う個体を治療するための方法が提供される。
【０４１７】
関連する実施形態において、本発明は、血液中のＭＡｄＣＡＭ−１及び／または主要な白血球に対するＣＤ４＋メモリーＴ細胞の接着を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を提供することを含む方法を提供する。本発明はさらに、消化管内でのＭＡｄＣＡＭ−１を発現する組織に対するＣＤ４＋メモリーＴ細胞の接着を選択的に阻害する方法、または小腸及び結腸（例えば、遠位結腸）内へのα４β７＋細胞の浸潤を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を提供することを含む方法を提供する。
【０４１８】
別の実施形態では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ−１を本発明のインテグリン拮抗薬と接触させることを含む、α４β７インテグリンに対するＭＡｄＣＡＭ−１の結合を阻害する方法を提供する。本発明の方法の様々な実施形態は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。特定の実施形態では、消化管組織内の投与されるペプチド拮抗薬の曝露は、血液中の曝露よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い。
【０４１９】
さらなる関連する実施形態では、本発明は、消化管内、例えば、ＭＬＮ、孤立リンパ濾胞、及び／またはパイエル板内で、α４β７＋Ｔ細胞を低減させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を提供することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本法は、脾臓及び／または血液中のα４β７＋Ｔ細胞の随伴性増加も引き起こす。
【０４２０】
さらなる関連する実施形態では、本発明は、メモリーＴ細胞を含むα４β７＋白血球の受容体占有率を増加させ、かつ／または血液中の循環α４β７＋メモリーＴ細胞の割合を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を提供することを含む方法を提供する。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、式（Ｈ）に従うインテグリン拮抗薬二量体分子、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）に従うインテグリン拮抗薬単量体分子、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかを含む薬学的組成物が、第１の治療として対象に投与される方法を提供する。別の実施形態では、本方法は、第２の治療を対象に投与することをさらに含む。別の実施形態では、第２の治療は、薬学的組成物が対象に投与される前に、かつ／またはそれと同時に、かつ／またはその後に、対象に投与される。他の実施形態において、第２の治療は、抗炎症剤を含む。別の実施形態では、第２の薬学的組成物は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、及び免疫調節剤からなる群から選択される薬剤を含む。別の実施形態では、本方法は、第３の治療を対象に投与することを含む。
【０４２２】
一実施形態において、α４β７インテグリン結合を特徴とする病態もしくは適応症を患う個体を治療するための方法が提供され、本方法は、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）のサブユニットを含有するα４β７インテグリン拮抗薬二量体分子、または本明細書に記載される化合物のいずれかを有効量で個体に投与することを含む。いくつかの事例では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有するα４β７インテグリン拮抗薬二量体分子、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）に従うα４β７インテグリン拮抗薬単量体分子、あるいは本明細書に記載され、α４β７に対して高い特異性を有する化合物のいずれかが、α４β７インテグリン結合を特徴とする病態もしくは適応症の治療上の処置の一部として個体に投与される。
【０４２３】
本発明のなおも別の態様は、α４β７インテグリンに対して高い選択性を有する、式（Ｉ）のペプチド二量体化合物、または本明細書もしくは付随する図及び表に記載される任意の他の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に提供することを含む、α４β７特異的拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための組成物を提供する。
【０４２４】
本発明のなおも別の態様は、α４β１インテグリンと比べてα４β７に対して高い選択性を有する、式（Ｉ）の化合物、または本明細書もしくは付随する図及び表に記載される任意の他の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に提供することを含む、α４β７特異的拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための組成物を提供する。
【０４２５】
本発明のなおも別の態様は、αＥβ７インテグリンと比べてα４β７に対して高い選択性を有する、式（Ｉ）の化合物、あるいは本明細書または付随する図もしくは表に記載される任意の他の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に提供することを含む、α４β７特異的拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための組成物を提供する。
【０４２６】
本発明のなおも別の態様は、αＥβ７インテグリンと比べてα４β７に対して低い選択性を有する、式（Ｉ）の化合物、あるいは本明細書または付随する図もしくは表に記載される任意の他の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて対象に提供することを含む、α４β７特異的拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための組成物を提供する。
【０４２７】
本発明のなおも別の態様は、式（Ｉ）のペプチド、または本明細書もしくは付随する図及び表に記載される任意の他の化合物を対象に提供することを含む、インテグリン拮抗薬療法を必要とする対象を治療するための方法を提供する。
【０４２８】
本発明のいくつかの実施形態は、徐放性マトリクス内に懸濁されているα４β７インテグリン拮抗薬単量体または二量体分子で個体を治療するための方法をさらに提供する。本明細書で使用される徐放性マトリクスは、酵素的加水分解もしくは酸−塩基加水分解によって、または溶解によって分解可能である材料（通常ポリマー）で作製されるマトリクスである。体内に挿入されると、このマトリクスに酵素及び体液が作用する。徐放性マトリクスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。好ましい生分解性マトリクスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のうちのいずれか１つのマトリクスである。
【０４２９】
いくつかの態様において、本発明は、経口送達用の薬学的組成物を提供する。本発明の様々な実施形態ならびに単量体及び二量体組成物は、本明細書に記載される方法、技法、及び／または送達ビヒクルのいずれに従って経口投与用に調製されてもよい。さらに、当業者であれば、本発明の単量体及び二量体組成物が修飾されるか、または本明細書に開示されていないが当該技術分野で周知であり、二量体ペプチド小分子の経口送達における使用と適合する系もしくは送達ビヒクルに組み込まれてもよいことを理解するであろう。
【０４３０】
本発明の単量体ペプチドもしくは二量体ペプチドとの使用と適合する経口剤形または単位用量は、ペプチド活性薬成分の混合物、及び非薬物成分または賦形剤、ならびに成分またはパッケージングのいずれかとして見なされ得る他の再利用不可材料を含んでもよい。経口組成物は、液体、固体、及び半固体剤形のうちの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有する二量体ペプチド、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかを有効量で含む経口剤形が提供され、この剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル、ペースト、飲料、シロップ、軟膏、及び坐剤のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの事例では、対象の小腸及び／または結腸内でペプチド二量体の遅延放出を達成するように設計及び構成されている経口剤形が提供される。
【０４３１】
一実施形態において、本明細書に記載される式のいずれかに従う経口薬学的組成物は、小腸内でペプチドの放出を遅延させるように設計されている腸溶コーティングを含む。少なくともいくつかの実施形態では、遅延放出性薬学的製剤中に、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有するペプチド二量体化合物、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれか、及びアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの事例では、本発明の薬学的組成物は、約５．０以上のｐＨの胃液中で可溶性である腸溶コーティングを含むことが好ましい。少なくとも１つの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びセルロースアセテートトリメリテートを含むセルロースの誘導体、ならびにセルロース及び他の炭水化物ポリマーの同様の誘導体などの解離可能なカルボン酸基を有するポリマーを含む、腸溶コーティングを含む、薬学的組成物が提供される。
【０４３２】
一実施形態において、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニット、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかを有する薬学的組成物が、腸溶コーティング中に提供され、この腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で薬学的組成物を保護し、制御された様式で放出し、かつ全身性副作用を回避するように設計されている。腸溶コーティングに加えて、本発明の単量体ペプチドまたは二量体ペプチドは、任意の適合する経口薬物送達系または成分中に封入されるか、コーティングされるか、係合されるか、または別様に関連付けられてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、微粒子、ミセル、及び他の脂質系のうちの少なくとも１つを含む脂質担体系内で提供される。
【０４３３】
小腸内でのペプチド分解を克服するために、本発明のいくつかの実現形態は、本発明に従うペプチド単量体または二量体が含有されるヒドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ヒドロゲルポリマーが小腸及び／または結腸内でのタンパク質分解からペプチドを保護する。本発明のペプチドはさらに、ペプチドの溶解動態を増大させ、腸吸収を向上させるように設計されている担体系と適合した使用のために製剤化されてもよい。これらの方法は、ペプチドの消化管浸透を増大させるためのリポソーム、ミセル、及びナノ粒子の使用を含む。
【０４３４】
様々な生体反応系を本発明の１つ以上のペプチド単量体または二量体と組み合わせて、経口送達用の医薬品を提供してもよい。いくつかの実施形態では、本発明のペプチド単量体または二量体は、経口投与用の治療剤を提供するために、ヒドロゲル及び水素結合基を有する粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサン、及びアルギン酸塩）などの生体反応系と組み合わせて使用される。他の実施形態は、本明細書に開示されるペプチド単量体または二量体の薬物滞留時間を最適化または延長するための方法を含み、本ペプチド単量体または二量体の表面は、水素結合、連結されたムチンを含むポリマー、または／及び疎水性相互作用によって粘膜接着特性を含むように修飾される。これらの修飾された単量体または二量体分子は、本明細書の所望の特徴に従って、対象内で増大薬物滞留時間を示し得る。さらに、標的化粘膜接着系は、腸細胞及びＭ細胞表面で受容体に特異的に結合し、それにより、二量体ペプチドを含有する粒子の取り込みをさらに増大させ得る。
【０４３５】
他の実施形態は、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有する二量体ペプチド、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかの経口送達のための方法を含み、二量体ペプチドは、二量体ペプチドの腸粘膜全域への輸送を傍細胞または経細胞浸透を増大させることによって促進する浸透向上剤と組み合わせて使用される。例えば、一実施形態において、浸透向上剤は、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有する二量体ペプチド、または式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかと組み合わされ、浸透向上剤は、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤、及びキレート剤のうちの少なくとも１つを含む。一実施形態において、Ｎ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む浸透向上剤が使用されて、本発明の二量体ペプチドと弱い非共有会合を形成し、この浸透向上剤は、血液循環に達すると膜輸送及びさらなる解離に有利に働く。別の実施形態では、本発明のペプチド二量体は、オリゴアルギニンに抱合され、それにより、様々な細胞型への単量体または二量体ペプチドの細胞透過を増大させる。さらに、少なくとも一実施形態では、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）（ＩＩ−Ａを含む）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、もしくは式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）から選択されそれらに対応するサブユニットを有する単量体または二量体ペプチド、あるいは式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）から選択されそれらに対応する単量体ペプチド、あるいは本明細書に記載される化合物のいずれかと、シクロデキストリン（ＣＤ）及びデンドリマーからなる群から選択される浸透向上剤との間に、非共有結合が提供され、この浸透向上剤は、ペプチド凝集ならびにペプチド分子の増大する安定性及び溶解性を低減させる。
【０４３６】
特定の実施形態は、本明細書に記載されるペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の病態を治療するための方法を含み、この病態は、対象におけるα４β７の活性を（部分的または完全に）低減させることによって治療可能である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、病態は、消化管系の炎症状態である。
【０４３７】
他の実施形態は、生物学的機能α４β７に関連する病態を患うヒトを治療するための方法を含み、本明細書に記載されるペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を、ＭＡｄＣＡＭを発現する１つ以上の組織内でα４β７の生物学的機能を（部分的または完全に）阻害するのに十分な量で個体に投与することを含む。一実施形態において、病態は、炎症性腸疾患である。ある特定の実施形態では、病態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（成人ＩＢＤ、小児ＩＢＤ、及び青年ＩＢＤを含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（例えば、非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）（腸内ＧＶＤＨを含む）、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱からなる群から選択される。別の実施形態では、病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。
【０４３８】
本明細書に記載される治療法のいずれかの様々な実施形態において、本ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、及び局所からなる群から選択される投与形態によって個体に投与される。
【０４３９】
特定の実施形態では、α４β７インテグリン拮抗薬分子は、増大した半減期を含む。一実施形態において、増大した半減期は、インビトロまたはインビボで少なくとも１日である。さらなる実施形態では、増大した半減期は、インビボで１日２回以下の投薬頻度に一致する期間と等しいかまたはそれよりも長く、α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口投与される薬学的組成物を含むか、またはその中に存在する。ある特定の実施形態では、増大した半減期は、インビボでおよそ１２時間〜２４時間超であり、α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、非経口投与される薬学的組成物を含むか、またはその中に存在する。ある特定の実施形態では、増大した半減期は、インビボでおよそ１２時間〜２４時間超であり、α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド単量体化合物は、局所投与される薬学的調製物を含むか、またはその中に存在する。
関連する本発明の実施形態は、増大した半減期を有するα４β７インテグリン拮抗薬単量体または二量体分子で、治療を必要とする個体を治療するための方法を提供する。一態様において、本発明は、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）の治療有効量の投薬に十分な、インビトロもしくはインビボで（例えば、ヒト対象に投与されたときに）少なくとも数時間〜１日の半減期を有する、インテグリン拮抗薬単量体または二量体分子を提供する。別の実施形態では、本単量体または二量体分子は、１週間に１回（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投薬に十分な、３日以上の半減期を有する。さらに、別の実施形態では、本単量体または二量体分子は、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）または１か月に１回の治療有効量の投薬に十分な、８日以上の半減期を有する。別の実施形態では、本単量体または二量体分子は、それが非誘導体化または未修飾の二量体分子と比較してより長い半減期を有するように誘導体化または修飾される。別の実施形態では、本単量体または二量体分子は、血清中半減期を増大させるための１つ以上の化学修飾を含有する。
【０４４０】
本明細書に記載される治療または送達系のうちの少なくとも１つにおいて使用されるとき、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つは、純粋形態で用いられてもよく、または、薬学的に許容される塩形態が存在する場合はそのような形態で用いられてもよい。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「治療有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な所望の利益／リスク比で、インテグリン関連疾患を治療するために（例えば、ＩＢＤに関連する炎症を低減させるために）十分な、ペプチド単量体または二量体化合物の量を説明することを意図する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の合計使用量が、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは理解されるであろう。いかなる特定の対象に対する具体的な治療有効用量レベルも、ａ）治療される障害及び障害の重症度、ｂ）用いられる具体的な化合物の活性、ｃ）用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事、ｄ）用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度、ｅ）治療の持続時間、ｆ）用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む多様な要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に依存する。例えば、本化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させることは、十分に当該分野の技術の範囲内である。
【０４４１】
あるいは、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて目的の化合物を含有する薬学的組成物として投与されてもよい。薬学的に許容される担体または賦形剤は、任意の種類の無毒性の固体、半固体、もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤化補助剤を指す。本組成物は、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、直腸内、局所（粉末、軟膏、液滴、坐剤、または経皮パッチなどによる）、または口腔で投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内、ならびに関節内注射及び輸注を含む投与形態を指す。
【０４４２】
非経口注射用の薬学的組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射用液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０４４３】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実となり得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい場合がある。注射用薬学的形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の包含によってもたらされ得る。
【０４４４】
注射用デポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、及びＰＥＧなどの（ポリ）グリコールなどの生分解性ポリマー内に、薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。注射用デポ製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【０４４５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、あるいは使用の直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０４４６】
局所投与は、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与を含む。局所肺投与のための組成物は、吸入及び鼻腔内用のものを含めて、水性及び非水性製剤中の溶液ならびに懸濁液を含み得、加圧型でも非加圧型でもよい乾燥粉末として調製することができる。非加圧の粉末組成物では、微粉化形態の活性成分が、例えば、直径最大１００マイクロメートルの粒径を有する粒子を含む、より大きなサイズの薬学的に許容される不活性担体との混加物中に使用されてもよい。好適な不活性担体としては、ラクトースなどの糖類が挙げられる。
【０４４７】
あるいは、本組成物は、加圧され、窒素または液化ガス噴射剤などの圧縮ガスを含有してもよい。液化噴射剤媒体、そして実に全組成物は、活性成分がいかなる実質的な程度にもその中に溶解しないようなものであることが好ましい。加圧組成物は、液体もしくは固体の非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含有してもよく、または固体のアニオン性界面活性剤であってもよい。ナトリウム塩形態の固体のアニオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
【０４４８】
局所投与のさらなる形態は、眼に対するものである。本発明の化合物は、本化合物が十分な期間にわたって眼の表面と接触した状態で維持されて、本化合物が眼の角膜及び内部領域（例えば、前房、後房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜）を透過することを可能にするように、薬学的に許容される眼用ビヒクルにおいて送達される。薬学的に許容される眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、または封入材料であってもよい。あるいは、本発明の化合物は、硝子体液及び眼房水に直接注入されてもよい。
【０４４９】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、これは、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る。
【０４５０】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与されてもよい。当該技術分野で知られているように、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散している単層または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いかなる無毒性の生理学的に許容可能かつ代謝可能な脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成との両方のホスファチジルコリン（レシチン）及びセリンを含む、リン脂質である。リポソームを形成する方法は当該技術分野で既知である。
【０４５１】
単一用量もしくは分割用量でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明の組成物の合計１日用量は、例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０００１〜３００ｍｇ、より一般的には体重１ｋｇ当たり１〜３００ｍｇの量であり得る。
【０４５２】
小腸炎の非侵襲的検出
本発明のペプチドは、非侵襲的診断手技の一部として、本明細書に記載され、かつキレート基及び検出可能な標識のうちの少なくとも１つでさらに標識される、経口的に安定な化合物を使用したＭｉｃｒｏＰＥＴ造影による、小腸炎の検出、評価、及び診断のために使用されてもよい。一実施形態において、インテグリン拮抗薬単量体または二量体分子は、経口的に安定な単量体または二量体分子をもたらすように、二官能性キレート剤に抱合される。別の実施形態では、インテグリン拮抗薬単量体または二量体分子は、経口的に安定な単量体または二量体分子をもたらすように、放射標識される。経口的に安定なキレートまたは放射標識された単量体もしくは二量体分子は、その後、対象に経口または直腸投与される。一実施形態において、経口的に安定な単量体または二量体分子は、飲料水に含まれる。本単量体または二量体分子の取り込み後、対象の腸及び消化路全体の炎症を可視化するためにＭｉｃｒｏＰＥＴ造影を使用してもよい。
【０４５３】
受容体占有率及びインテグリン発現を判定するための方法
本発明のペプチドは、例えば、ＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、またはＢ細胞上の、ペプチドの結合及びα４β７インテグリン受容体占有率を判定するために使用されてもよい。例えば、血液細胞の受容体占有率は、例えば、本化合物が対象に経口投与されたとき、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を投与された対象（例えば、哺乳動物またはヒト）から得られた血液を使用して判定され得る。あるいは、受容体占有率は、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物のインビトロの結合及び競合に基づいて判定されてもよい。
【０４５４】
ＦＡＣＳ分析に関するある特定の実施形態では、動物＊例えば、シアノ）からのヘパリン処置した全血を、２つの抗体パネルのそれぞれで染色して、（１）本明細書に記載されるペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物で処理された試料中のα４β７受容体占有率の程度、ならびに（２）循環α４β７＋、αＥβ７＋、及びα４β７＋αＥβ７＋リンパ球サブセットの存在量を評価する。受容体占有率及びインテグリン発現を、メモリーＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及びＢ細胞内で評価する。受容体占有率を評価するには、全血試料をまず１ｍＭのＭｎＣｌ２で処理してペプチド結合を可能にし、その後、プレインキュベートした±１ｕＭの未標識ペプチドにα４β７受容体を完全に占有させる（すなわち、ブロッキングする）。ブロッキングした試料及びブロッキングしていない試料を、１ｎＭのＡｌｅｘａ  ６４７標識ペプチドで染色し、その後α４β７、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体で染色した。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。インテグリン発現及び細胞サブセットの存在量を評価するために、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体に加えて、α４、β７、及びαＥに対する抗体で、全血試料を染色する。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。染色された試料をフローサイトメトリによって分析し、細胞絶対数の計算を可能にするために一定の試料量を収集する。
【０４５５】
受容体占有率を判定するための一実施形態では、本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を（例えば、経口的に）投与された対象から得られた血液試料を、同じペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を検出可能に標識したものと共に、血液試料中の細胞に標識ペプチドが結合することを可能にする条件下で、かつそれに十分な時間にわたってインキュベートする。その後これらの試料を、α４β７インテグリンに結合する抗体及び／または他の試薬、ならびにＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞及び／またはＢ細胞の他のマーカーで染色する。その後これらの試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、例えば、抗体検出及び／または細胞選別を可能にするために第２ステップ試薬で染色し、洗浄し、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞に対する競合相手のペプチドの結合の量を判定する。ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物の受容体占有率は、細胞に結合して検出される標識ペプチドの量に基づき、任意に、細胞上で検出されるα４β７の量をさらに鑑みて判定されてもよい。
【０４５６】
受容体占有率を判定するための別の実施形態では、ドナー動物（例えば、本ペプチドで処置されていない哺乳動物またはヒト）から得られた血液試料を、未標識の本発明のペプチド二量体化合物もしくはペプチド単量体化合物と共に、または陰性対照（緩衝液のみまたは無関係のペプチドなど）と共に、血液試料中の細胞に未標識ペプチドが結合することを可能にする条件下で、かつそれに十分な時間にわたってインキュベートする。その後これらの試料を、同じ本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物を検出可能に標識したもので（血液試料中の細胞に標識ペプチドが結合することを可能にする条件下で、かつそれに十分な時間にわたって）染色し、その後、α４β７インテグリンに結合する抗体及び／または他の試薬、ならびにＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞及び／またはＢ細胞の他のマーカーで染色する。その後これらの試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、例えば、抗体検出及び／または細胞選別を可能にするために第２ステップ試薬で染色し、洗浄し、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞に対する競合相手のペプチドの結合の量を判定する。試験ペプチドの受容体占有率は、細胞に結合して検出される標識ペプチドの量に基づき、任意に、細胞上で検出されるα４β７の量をさらに鑑みて判定されてもよい。
【０４５７】
試験ペプチドの受容体占有率を評価するための別の実施形態では、血液試料を、未標識の試験ペプチドまたは陰性対照（緩衝液のみまたは無関係のペプチドなど）と共に、血液試料中の細胞に試験ペプチドが結合することを可能にする条件下で、かつそれに十分な時間にわたってインキュベートする。その後これらの試料を、検出可能に標識された本発明のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物（競合相手ペプチド）で染色し、その後、α４β７インテグリンに結合する抗体及び／または他の試薬、ならびにＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞及び／またはＢ細胞の他のマーカーで染色する。その後これらの試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、例えば、抗体検出及び／または細胞選別を可能にするために第２ステップ試薬で染色し、洗浄し、フローサイトメトリによって分析して、ＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及び／またはＢ細胞に対する競合相手のペプチドの結合の量を判定する。試験ペプチドの受容体占有率は、細胞に結合して検出される競合相手ペプチドの量に基づいて、細胞上で検出されるα４β７の量をさらに鑑みて判定されてもよい。
【０４５８】
一例では、全血試料（例えば、マウス、ラット、またはヒトの血液）をまず１ｍＭのＭｎＣｌ２で処理して試験ペプチド結合を可能にし、その後、プレインキュベートした±１ｕＭの未標識ペプチドＸをα４β７受容体に結合させる（すなわち、ブロッキングする）か、またはペプチドなしで、もしくは陰性対照ペプチドで処理する（非ブロッキング）。ブロッキングした試料及びブロッキングしていない試料を、１ｎＭのＡｌｅｘａ  ６４７標識ペプチドＸで染色し、その後α４β７、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体で染色する。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。染色された試料全てをフローサイトメトリによって分析し、細胞絶対数の計算を可能にするために一定の試料量を収集した。
【０４５９】
インテグリン発現及び細胞サブセットの存在量を評価するために、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体に加えて、α４、β７、及びαＥに対する抗体で、全血試料を染色する。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。染色された試料全てをフローサイトメトリによって分析し、細胞絶対数の計算を可能にするために一定の試料量を収集した。
【０４６０】
特定の実施形態では、受容体内部移行を防止するために、固定前の全ステップの間、細胞を低温に保ち、インキュベーションを４℃で行う（赤血球溶解を除く）。
【０４６１】
このアッセイの一実施形態の詳細説明を以下に記載する。
【０４６２】
ＭｎＣｌ２を、約１ｍＭの最終濃度で各血液試料（約１００ｕＬ）に添加し、この試料を混合し、４℃で１０〜１５分間インキュベートする。
【０４６３】
未標識ペプチド（すなわち対照）を１ｕＭの最終濃度でこの試料に添加するか、またはＤＭＳＯビヒクル対照（同濃度のＤＭＳＯ）を適切な血液試料に添加し、混合し、４℃で６０分間インキュベートする。
【０４６４】
標識ペプチドを、１ｎＭの最終濃度で適切な混合された血液試料に添加し、４℃で６０分間インキュベートする。
【０４６５】
抗体染色カクテル、例えば、ＣＤ４５（Ｃ４５  Ｖ５００）、ＣＤ４（ＣＤ４  Ａｘ７００）、ＣＤ４５ＲＡ（ＣＤ４５ＲＡ  ＦＩＴＣ）、ＣＤ１９（Ｃ１９  ＰＥ−ＣＦ５９４）、インテグリンα４（インテグリンα４ビオチン）、インテグリンβ７（インテグリンβ７  ＰＥ）、もしくはインテグリンαＥ（インテグリンαＥ  ＰＥ−Ｃｙ７）に結合する標識抗体を含むインテグリンａ４／ｂ７／ａｅカクテル、またはＣＤ４５  Ｖ５００、ＣＤ４  Ａｘ７００、ＣＤ４５Ｒａ  ＦＩＴｃ、ＣＤ１９  ＰＥ−ＣＦ５９４、ベドリズマブ−ビオチン、及びインテグリンαＥ  ＰＥ−Ｃｙ７を含む受容体占有率染色カクテルを、各血液試料に添加し、混合し、４℃で３０分間インキュベートする。
【０４６６】
その後、試料を、１０倍体積過剰の１×ＦＡＣＳ溶解液（１０倍原液から希釈）で処理して、赤血球を溶解させ、十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。試料を４００ｘｇで５分間遠心処理し、上清を除去し、細胞をＰＢＳ／ＢＳＡ／ＭｎＣｌ２中に再懸濁させて洗浄する。細胞を再び同様に遠心処理し、上清を除去し、洗浄を繰り返す。
【０４６７】
細胞をＰＢＳ／ＢＳＡ／ＭｎＣｌ２中で１：１０００の最終希釈度のストレプトアビジンＢＶ４２１で染色し、十分に混合し、４℃で３０分間インキュベートする。
【０４６８】
細胞を上記のようにＰＢＳ／ＢＳＡ／ＭｎＣｌ２で２回洗浄し、その後、ＰＢＳ／ＢＳＡ／ＭｎＣｌ２中に再懸濁させる。
【０４６９】
試料をフローサイトメーターにかけ、ＦＡＣｓ分析によって事象絶対数の計算を可能にするために、全試料全体から一定の試料量を収集する。試験ペプチドの受容体占有率は、試験ペプチドでブロッキングされた試料と比較してブロッキングされていない試料に結合する競合相手ペプチドの相対量に基づいて判定されてもよい。
【０４７０】
別の具体例では、ヒトドナーからのヘパリン処置した全血を、２つの抗体パネルのそれぞれで染色して、（１）ペプチド処理した試料中のα４β７受容体占有率の程度、ならびに（２）循環α４β７＋、αＥβ７＋、及びα４β７＋ａＥβ７＋リンパ球サブセットの存在量を評価する。受容体占有率及びインテグリン発現を、メモリーＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及びＢ細胞内で評価する。
【０４７１】
受容体占有率を評価するには、全血試料をまず１ｍＭのＭｎＣｌ２で処理してペプチド結合を可能にし、その後、プレインキュベートした±１ｕＭの未標識ペプチドにα４β７受容体を完全に占有させる（すなわち、ブロッキングする）。ブロッキングした試料及びブロッキングしていない試料を、１ｎＭのＡｌｅｘａ  ６４７標識ペプチドで染色し、その後α４β７、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体で染色する。その後、試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。
【０４７２】
インテグリン発現及び細胞サブセットの存在量を評価するために、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体に加えて、α４、β７、及びαＥに対する抗体で、全血試料を染色する。その後、試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行う。
【０４７３】
染色された試料全てをフローサイトメトリによって分析し、細胞絶対数の計算を可能にするために一定の試料量を収集する。１つには、受容体占有率は、血液細胞が未標識ペプチドと接触した後に血液細胞に結合する標識ペプチドの量を判定し、細胞上に存在するα４β７の量を判定することによって判定され、細胞上に存在するａ４β７の量と、標識ペプチドによって結合される量との差は、未標識ペプチドによる受容体占有率を表す。
【０４７４】
ある特定の実施形態では、本発明には、本明細書に記載されるペプチド二量体化合物のいずれか、例えば、式（Ｉ）（Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、及びＩ−Ｊのいずれをも含む）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｓ）、式（Ｘ）、もしくは式（Ｈ）に従うペプチド二量体化合物、または本明細書に記載されるペプチド単量体化合物のいずれか、例えば、式（ＩＶ）（ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、及びＩＶ−Ｊのいずれをも含む）、式（Ｖ）（Ｖ−Ａを含む）、式（ＶＩ）、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）に従うペプチド単量体化合物を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される標識された（例えば、検出可能に標識された）化合物またはペプチドが含まれる。特定の実施形態では、本ペプチド化合物またはペプチドは、蛍光標識される。
【０４７５】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるペプチドのいずれかに存在するアミノ酸配列のいずれかを含む、検出可能に標識された本発明のペプチド、ペプチド単量体化合物、またはペプチド二量体化合物を含む。特定の実施形態では、本ペプチド化合物またはペプチドは、蛍光標識される。
【０４７６】
特定の実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチド、ペプチド二量体化合物、またはペプチド単量体化合物を含み、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
任意に、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【０４７７】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、以下の配列または構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、または
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【０４７８】
特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【０４７９】
特定の実施形態では、本ペプチド、ペプチド単量体化合物、またはペプチド二量体化合物は、標識される、例えば、検出可能に標識される、例えば、フルオロフォアで蛍光標識されるか、または放射性同位体で放射標識される。放射性同位体、蛍光色素、染料、酵素、ナノ粒子、化学発光マーカー、ビオチン、または、直接的に（例えば、発光によって）もしくは間接的に（例えば、蛍光標識抗体の結合によって）検出することができる当該技術分野で既知の他の単量体など、多様な検出可能分子が使用され得る。
【０４８０】
検出可能な標識の使用は、当該技術分野において周知である。検出可能な標識は、本発明に従って使用され得る。ポリペプチドと検出可能な標識とを抱合するための方法は、検出可能な標識を使用する造影のための方法と同様に、当該技術分野において周知である。検出可能な標識でタグ付けされたキメラポリペプチドセンサーが、広範な標識を用いる広範なアッセイにおいて用いられ得る。本発明のいくつかの実施形態では、ユビキチンタンパク質またはユビキチン様タンパク質種の検出は、検出可能な標識をキメラポリペプチドセンサーに結合させることによって容易にすることができる。いくつかの実施形態では、ユビキチンタンパク質種またはユビキチン様タンパク質種の検出は、検出可能な標識を競合相手ユビキチンタンパク質または競合相手ユビキチン様タンパク質に結合させることによって容易にすることができる。
【０４８１】
検出可能な標識の例としては、放射性ヌクレオチド（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、酵素、補酵素、蛍光因子（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）、化学発光因子（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｒ）、色素原、酵素基質または補助因子、酵素阻害剤、補欠分子族複合体、遊離ラジカル、粒子、染料などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、３Ｈ、及び１２５Ｉを含む、いくつかの放射性同位体が、ペプチドを標識するための検出可能分子として使用され得る。好適な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ、好適な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンが挙げられ、好適な蛍光材料の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリン、クマリン、Ａｌｅｘａ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ４８８、ローダミングリーン、Ａｌｅｘａ  ５３２、Ｃｙ３、Ｂｏｄｉｐｙ  ５８８／５８６、Ａｌｅｘａ５８６、ＴＡＭＲＡ、Ｒｏｘ、Ａｌｅｘａ  ５９４、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｂｏｄｉｐｙ  ６３０／６５０、Ｃｙ５、Ａｌｅｘａ６４７、ＩＲ  Ｄｙｅ  ６８０、ＩＲ  Ｄｙｅ  ６８０、ＩＲ  Ｄｙｅ  ７００  ＤＸ、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ  ７５０、ＩＲ  Ｄｙｅ  ８００ＣＷ、ＩＲ  Ｄｙｅ  ８００、Ａｔｔｏ  ５３２、Ａｔｔｏ  ４６５が挙げられ、発光材料の一例はルミノールであり、生物発光材料の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンが挙げられ、好適な放射性材料の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈが挙げられる。いくつかの実施形態では、検出可能な標識は、蛍光タンパク質を含む。好適な蛍光タンパク質としては、ＴａｇＢＦＰ、ｍＴａｇＢＦＰ２、Ａｚｕｒｉｔｅ、ＥＢＦＰ２、ｍＫａｌａｍａ１、Ｓｉｒｉｕｓ、Ｓａｐｐｈｉｒｅ、Ｔ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＳＣＦＰ３Ａ、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、単量体Ｍｉｄｏｒｉｉｓｈｉ−ｃｙａｎ、ＴａｇＣＦＰ、ｍＴＦＰ１、ＧＦＰ、ＥＧＦＰ、Ｅｍｅｒａｌ、Ｓｕｐｅｒｆｏｌｄｅｒ  ＧＦＰ、単量体Ａｚａｍｉ  Ｇｒｅｅｎ、ＴａｇＧＦＰ２、ｍＵＫＧ、ｍＷａｓａｂｉ、Ｃｌｏｖｅｒ、ｍＮｅｏｎＧｒｅｅｎ、ＥＹＦＰ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＳＹＦＰ２、ＴａｇＹＦＰ、単量体Ｋｕｓａｂｉｒａ  Ｏｒａｎｇｅ、ＭＫＯＫ、ｍＫＯ２、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＯｒａｎｇｅ２、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＴａｎｇｅｒｉｎｅ、ｔｄＴｏｍａｔｏ、ＴａｇＲＦＰ、ＴａｇＲＦＰ１、ｍＡｐｐｌｅ、ｍＲｕｂｙ、ｍＲｕｂｙ２、ＴａｇＲＦＰ６７５、ＩＦＰ１．４、ｉＦＲＰ、ｍＫｅｉｍａ  Ｒｅｄ、ＬＳＳ−ｍＫａｔｅ１、ＬＳＳ−ｍＫａｔｅ２、ｍＢｅＲＦＰ、ＰＡ−ＧＦＰ、ＰＡｍＣｈｅｒｒｙ１、ＰＡＴａｇＲＦＰ、Ｋａｅｄｅ  ｇｒｅｅｎ、Ｋａｅｄｅ  ｒｅｄ、ＫｉｋＧＲ１  ｇｒｅｅｎ、ＫｉｋＧＲ１  ｒｅｄ、ＰＳ−ＣＦＰ２、ｍＥｏｓ２  ｇｒｅｅｎ、ｍＥｏｓ２  ��ｅｄ、ｍＥｏｓ３．２  ｇｒｅｅｎ、ｍＥｏｓ３．２  ｒｅｄ、ＰＳｍＯｒａｎｇｅが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態では、検出可能な標識は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）対合に好適なクエンチャーも含む。好適なクエンチャーの例としては、Ｄａｂｃｙｌ、ＢＨＱ１、ＢＨＱ２、ＢＨＱ３、ＣＹ５Ｑ、ＣＹ７Ｑ、Ｉｏｗａｂｌａｃｋ  ＦＱ、Ｉｏｗａｂｌａｃｋ  ＲＱ、ＩＲ  Ｄｙｅ  ＱＣ−１、ＱＳＹ３５、ＱＳＫＹ７、ＱＸＬ５７０、ＱＸＬ６１０、ＱＸＬ６８０が挙げられる。
【実施例】
【０４８２】
実施例１
ペプチド分子の合成
本発明のペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物は、当業者に知られる多くの技法によって合成され得る。本明細書に提供される技法を使用して、新規のペプチド単量体及びペプチド二量体サブユニットを合成し、精製し、二量体化した。
【０４８３】
合成
本発明のペプチドを、標準的なＦｍｏｃ化学を使用し、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＳｙｍｐｈｏｎｙマルチチャネル合成器で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ固相合成技法を使用して合成した。使用したアミノ酸は、Ｆｍｏｃ化学と適合する標準的な側鎖保護基を有するＦｍｏｃアミノ酸である。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用して、ペプチドを構築した。一部のアミノ酸カップリングについては、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスポニウム（ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）及びＤＩＥＡ条件を使用した。一部のアミノ酸カップリングについては、Ｏｘｙｍａ（エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート）及びＤＩＣ条件を使用した。Ｃ末端アミドを有するペプチドには、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｃ末端酸を有するペプチドには、Ｎ−ａ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を有する予め充填されたＷａｎｇ  Ｒｅｓｉｎを使用した。カップリング試薬（ＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ事前混合）を、１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。同様に、アミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。
【０４８４】
構築
Ｆｍｏｃ化学に関する標準的なＳｙｍｐｈｏｎｙ合成器プロトコルを使用して、ペプチドを構築した。ペプチド配列は、次のように構築した：各反応バイアル内の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、その後、１０分間にわたって２．５ｍｌの２０％  ４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）での処理を行った。その後、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリフィン（ｐｉｐｅｒｉｆｉｎｅ）でさらに３０分間、再処理した。再度この樹脂をＤＭＦ（４ｍｌ）で３回洗浄し、続いて２．５ｍｌのアミノ酸及び２．５ｍｌのＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物を添加した。４５分間の頻繁な撹拌の後、この樹脂を濾過し、ＤＭＦで３回（各４ｍｌ）洗浄した。カップリング反応の完了後、この樹脂をＤＭＦで３回（各４ｍｌ）洗浄してから、次のアミノ酸カップリングに進んだ。Ｆｍｏｃ脱保護及びアミノ酸カップリングのサイクルを、ペプチド配列におけるアミノ酸の特定の数に合わせて繰り返した。Ｎ−Ｍｅ−ＡｒｇへのＰｅｎ（Ｔｒｔ）カップリングカップリングについては、２．０当量のアミノ酸、２．２当量のｏｘｙｍａ、及び２．０当量のＤＩＣを使用し、クロラニル試験を使用して反応の完了を監視した。
【０４８５】
切断
ペプチド構築の完了後、このペプチドを、試薬Ｋ（８２．５％トリグルオロ酢酸（ｔｒｉｇｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％  １，２−エタンジチオール）などの切断試薬での処理によって樹脂から切断した。この切断試薬は、ペプチドならびに残存する側鎖保護基を樹脂から切断することに成功した。
【０４８６】
切断されたペプチドを冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２の一定分量の冷エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル：水溶液（１％  ＴＦＡを含んで７：３）中に溶解させ、濾過した。その後、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して、線状ペプチドの質を検証し、次いで精製した。
【０４８７】
酸化によるジスルフィド結合形成
５０ｍｇの切断された粗製ペプチドを、２０ｍｌの水：アセトニトリル中に溶解させた。その後、黄色が持続するまで撹拌しながら酢酸中飽和ヨウ素を滴加した。この溶液を１５分間撹拌し、分析的ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳで反応を監視した。反応が完了したとき、溶液が清澄になるまで固体のアスコルビン酸を添加した。その後、この溶媒混合物を、まず水で希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣ機に充填することによって精製した（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％  Ｂで開始し、１５ｍｌ／分の流速で６０分間かけて５０％  Ｂに変化した）。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０４８８】
ラクタム結合形成
１００ｍｇの切断された粗製ペプチド（およそ０．１２ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させた。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣによる反応を続けた。反応が完了したとき、ジクロロメタンを蒸発させ、水及びアセトニトリルで希釈し、その後、逆相ＨＰＬＣ機に充填した（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％  Ｂで開始し、１５ｍｌ／分の流速で６０分間かけて５０％  Ｂに変化した）。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０４８９】
精製
分析的な逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上で行った。半分取逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Ａ°Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上で行った。１ｍＬ／分（分析）及び１５ｍＬ／分（分取）の流速で、Ａ中緩衝液Ｂの線状勾配を使用して、分離を達成した（移動相Ａ：０．１５％  ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））。１ｍＬ／分（分析）及び１５ｍＬ／分（分取）の流速で、Ａ中緩衝液Ｂの線状勾配を使用して、分離を達成した（移動相Ａ：０．１５％  ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））。
【０４９０】
リンカー活性化及び二量体化
少量のＤＩＧリンカー活性化手順：５ｍＬのＮＭＰを、ＩＤＡ二酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）、及び撹拌棒を含むガラスバイアルに加えた。この混合物を室温で撹拌して、固体の出発材料を完全に溶解させた。その後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。１０分以内に沈殿物が現れ、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。その後、この反応混合物を濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。活性化されたリンカーを、二量体化に使用する前に、密閉したバイアル内に保持した。活性化されたリンカーの公称濃度は、およそ０．２０Ｍであった。
【０４９１】
ＰＥＧリンカーを使用する二量体化については、関与する事前活性化ステップは存在しない。市販の事前に活性化された二官能性ＰＥＧリンカーを使用した。
【０４９２】
二量体化手順：２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチド単量体（０．１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。ペプチドのｐＨをＤＩＥＡで８〜９に調整した。その後、活性化リンカー（ＤＩＧ、ＩＤＡまたはＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（単量体に対して０．４８当量、０．０４８ｍｍｏｌ）を、単量体溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。分析的ＨＰＬＣを使用して、二量体化反応の完了を監視した。二量体化反応の完了にかかった時間は、リンカーに応じて異なった。反応の完了後、ペプチドを冷エーテル中に沈殿させ、遠心処理した。上清エーテル層を廃棄した。この沈殿ステップを２回繰り返した。その後、この粗製二量体を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、１５％Ｂの勾配、６０分間かけて４５％Ｂに変化、流速１５ｍｌ／分）。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０４９３】
実施例２
ペプチド二量体分子の特性化
ある特定のペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物の安定性、効力、ならびに選択性を、多様なインビトロ及びインビボアッセイを使用して判定した。
【０４９４】
α４β７−ＭＡｄＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
ニッケルコーティングしたプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  １５４４２番）を、ｒｈインテグリンα４β７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ５３９７−Ａ３０番）で、８００ｎｇ／ウェルにてコーティングし、室温で振盪しながら１時間インキュベートした。その後、溶液を振盪によって除去し、２５０ｕｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、及び０．５％  ＢＳＡ）でブロッキングした。その後、プレートを室温で１時間インキュベートした。各ウェルを洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。各ウェルに、２０μＭから開始するペプチドの段階希釈物（アッセイ緩衝液中３倍希釈）を２５ｕｌ加えた。その後、２５ｕｌの組換えヒトＭＡｄＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６０５６−ＭＣ番）を、２０ｎＭの固定濃度で各ウェルに加えた。最終的なペプチドの開始濃度は１０μＭであり、最終的なＭＡｄＣＡＭ−１濃度は１０ｎＭであった。その後プレートを室温で１時間インキュベートして、結合平衡に達した。その後、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、アッセイ緩衝液中１：２０００に希釈した５０ｕｌのマウス抗ヒトＩｇＧ１−ＨＲＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１０６４８番）を、各ウェルに加えた。ウェルを室温で振盪しながら４５分間インキュベートした。その後、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、１００ｕｌの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を各ウェルに加え、展開時間の間、綿密に観察した。この反応を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で停止させ、吸光度を４５０ｎｍにおいて読み取った。
【０４９５】
ＴＭＢは、西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合体を用いるＥＬＩＳＡ手順で使用するのに好適な発色基質である。この基質は、青色であり、分光測定で３７０または６５５ｎｍにおいて読み取ることができる、可溶性の最終生成物を生成する。この反応は、２Ｍ  Ｈ２Ｓ０４で停止され、４５０ｎｍで読み取られる黄色の溶液をもたらし得る。各錠剤は、１ｍｇのＴＭＢ基質を含有する。ＴＭＢ基質溶液を調製するためには、１つの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン錠剤を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、９ｍｌの０．０５Ｍリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）に添加する。１０ｍｌの基質緩衝溶液当たり２μｌの新鮮な３０％過酸化水素（製品番号Ｈ  １００９）を使用直前に添加する。
【０４９６】
α４β１−ＶＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中１ウェル当たり５０ｕｌで４００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６  Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ８６２−ＶＣ番）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。振盪によって溶液を除去し、その後、１ウェル当たり１×ＰＢＳ中２５０ｕｌの１％  ＢＳＡでブロッキングした。その後、ウェルを室温で振盪しながら１時間インキュベートした。その後、各ウェルを洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ  ＮａＣＬ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で１回洗浄した。各ウェルに、アッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）中２００μＭで開始するペプチドの段階希釈物を２５ｕｌ加えた。付加的に、２５ｕｌのα４β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ５６６８−Ａ４番）を、１２０ｎＭの固定濃度で各ウェルに加えた。最終的なペプチド及びα４β１の濃度は、それぞれ１００μＭ及び６０ｎＭであった。その後、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。その後、溶液を振盪によって除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。４ｕｇ／ｍｌで５０ｕｌの９Ｆ１０抗体（精製マウス抗ヒトＣＤ４９ｄ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号５５５５０２）を各ウェルに加え、プレートを室温で振盪しながら１時間インキュベートした。溶液を振盪によって再度除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。アッセイ緩衝液中１：５０００に希釈した５０ｕｌのペルオキシダーゼ抱合ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ番号１１５−０３５−００３）を、各ウェルに加えた。プレートを室温で振盪しながら３０分間インキュベートした。その後、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、１００ｕｌのＴＭＢを各ウェルに加え、展開時間の間、綿密に観察した。この反応を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で段階化し、吸光度を４５０ｎｍにおいて読み取った。
【０４９７】
α４β７−ＭＡｄＣＡＭ細胞接着アッセイ
１０％血清（ウシ胎仔血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １６１４０−０７１番）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１３６０−０７０番）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−０８１番）、ならびに１ｍｌ当たり１００ユニットのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシンにおけるペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５１４０−１２２番）を補充したＲＰＭＩ  １６４０  ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２２４００−０８９番）内で、ＲＰＭＩ  ８８６６ヒト細胞（Ｓｉｇｍａ  ９５０４１３１６番）を培養した。０．１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７）、及び１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ  ３０−２００２番）内で、細胞を２回洗浄した。補充ＤＭＥＭ培地内で、４×１０６細胞／ｍｌの密度で細胞を再懸濁させた。
【０４９８】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中１ウェル当たり５０ｕｌで２００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ６０６５−ＭＣ番）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。その後、溶液を振盪によって除去し、１％  ＢＳＡを含有する１ウェル当たり２５０ｕｌのＰＢＳでブロッキングし、３７℃で１時間インキュベートした。溶液を振盪によって除去した。ペプチドを段階希釈によって１ウェル当たり５０ｕｌの最終体積（２倍濃度）に希釈した。各ウェルに、５０ｕｌの細胞（２００，０００個の細胞）を加え、このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして、細胞接着させた。ウェルを補充ＤＭＥＭで３回（洗浄１回当たり１００ｕｌ）、手動で洗浄した。最後の洗浄の後、１００ｕｌ／ウェルの補充ＤＭＥＭ及び１０ｕｌ／ウェルのＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を添加した。このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で２〜３時間にわたり、紫色の沈殿物が見えるまでインキュベートした。１００ｕｌの洗剤試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに加えた。プレートを光から覆い、Ｐａｒａｆｉｌｍに包んで蒸発を防止し、室温で一晩暗所に静置した。このプレートを５分間振盪し、５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの吸光度値を各試験ウェルから減算した。
【０４９９】
α４β１−ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ
１０％血清（ウシ胎仔血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １６１４０−０７１番）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１３６０−０７０番）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−０８１番）、ならびに１ｍｌ当たり１００ユニットのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシンにおけるペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５１４０−１２２番）を補充したＲＰＭＩ  １６４０  ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２２４００−０８９番）内で、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６．１ヒト細胞（Ｓｉｇｍａ  ８８０４２８０３番）を培養した。０．１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７）、及び１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ  ３０−２００２番）内で、細胞を２回洗浄した。補充ＤＭＥＭ培地内で、４×１０６細胞／ｍｌの密度で細胞を再懸濁させた。
【０５００】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中１ウェル当たり５０ｕｌで４００ｎｇ／ウェルのｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ８６２−ＶＣ番）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。その後、溶液を振盪によって除去し、１％  ＢＳＡを含有する１ウェル当たり２５０ｕｌのＰＢＳでブロッキングし、３７℃で１時間インキュベートした。溶液を振盪によって除去した。ペプチドを段階希釈によって１ウェル当たり５０ｕｌの最終体積（２倍濃度）に希釈した。各ウェルに、５０ｕｌの細胞（２００，０００個の細胞）を加え、このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして、細胞接着させた。ウェルを補充ＤＭＥＭで３回（洗浄１回当たり１００ｕｌ）、手動で洗浄した。最後の洗浄の後、１００ｕｌ／ウェルの補充ＤＭＥＭ及び１０ｕｌ／ウェルのＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を添加した。このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で２〜３時間にわたり、紫色の沈殿物が見えるまでインキュベートした。１００ｕｌの洗剤試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに加えた。プレートを光から覆い、Ｐａｒａｆｉｌｍに包んで蒸発を防止し、室温で一晩暗所に静置した。このプレートを５分間振盪し、５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの吸光度値を各試験ウェルから減算した。
【０５０１】
α４β７細胞接着アッセイ（マウス）
１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＡＴＣＣ  ３０−２００１番）を含有するように調整し、かつ０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ＡＴＣＣ  ３０−２１１６番）０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２１９８５番）、及び１０％血清（ウシ胎仔血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １６１４０−０７１番）、ならびに１ｍｌ当たり１００ユニットのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシンにおけるペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５１４０−１２２番）を補充した、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ  １６４０内で、ＴＫ１細胞（ＡＴＣＣ  ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−２３９６番）を培養した。０．１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７）、及び１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ  ３０−２００２番）内で、細胞を２回洗浄した。補充ＤＭＥＭ培地内で、４×１０６細胞／ｍｌの密度で細胞を再懸濁させた。
【０５０２】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、１×ＰＢＳ中１ウェル当たり１００μｌで２００ｎｇ／ウェルの組換えヒトＭＡｄＣＡＭ−１  Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ  ６０６５−ＭＣ番）でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。その後、溶液を振盪によって除去し、１％  ＢＳＡを含有する１ウェル当たり２５０ｕｌのＰＢＳでブロッキングし、３７℃で１時間インキュベートした。溶液を振盪によって除去した。．ＤＡＴＫ  ３２（抗マウスα４β７）及びペプチドを、段階希釈によって１ウェル当たり５０ｕｌの最終体積（２倍濃度）に希釈した。各ウェルに、５０ｕｌの細胞（２００，０００個の細胞）を加え、このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして、細胞接着させる。このプレートを補充ＤＭＥＭで３回（洗浄１回当たり１００ｕｌ）、手動で洗浄した。最後の洗浄の後、１００ｕｌ／ウェルの補充ＤＭＥＭ及び１０μＬ／ウェルのＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに加えた。ウェルを３７℃で５％  ＣＯ２と共に２〜３時間にわたり、紫色の沈殿物が見えるまでインキュベートした。１００μｌの洗剤試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに加えた。その後、このプレートをＰａｒａｆｉｌｍに包んで蒸発を防止し、室温で一晩暗所に静置した。このプレートを５分間振盪し、５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの吸光度値を各試験ウェルから減算した。
【０５０３】
ＰＢＭＣメモリーＴ細胞接着アッセイ
新鮮なＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋メモリーＴ細胞を、Ａｒａｇｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）によるヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ドナーから単離した。５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．５）中５００ｎｇ／ウェルで一晩、４℃でＧｒｅｉｎｅｒ  Ｆｌｕｏｔｒａｃプレート（１００ｕｌ／ウェル）上に固定化したＩｇＧ  Ｆｃ捕捉抗体（ロバ抗ヒト）を使用して、アッセイプレートを調製した。このプレートをブロッキング緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ）で２回すすぎ、３７℃で２時間または室温で５時間にわたり、１ウェル当たり２００ｕｌを使用して、ブロッキング緩衝液でブロッキングした。ブロッキング緩衝液を除去し、ブロッキング緩衝液中４００ｎｇ／ウェルのＭＡｄＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のいずれかを添加し、このプレートを４℃で一晩インキュベートした（１００ｕｌ／ウェル）。このプレートをブロッキング緩衝液で２回洗浄し、２００ｕｌの結合培地（ＤＭＥＭフェノールレッド不含、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×ピルビン酸Ｎａ、１×グルタミン、使用前に１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充）で１回すすいだ。細胞を調製するために、血球計算器を使用したトリパンブルー排除によって、およそ２５００万個のＣＤ４＋／ＣＤ４５ＲＯ＋メモリーＴ細胞を計数して、生存率及び細胞数を判定した。細胞を５０ｍｌの円錐管に移し、１２００ｒｐｍで１０分間遠心処理した。培地を吸引し、細胞ペレットを１５ｍｌの結合培地内に再懸濁させた。細胞を再び遠心処理し、アッセイに使用される適切な量の結合培地中に再懸濁させた（２倍の最終密度において１ウェル当たり５０ｕｌの細胞）。各ウェルに、そして等体積（５０ｕｌ）の試験化合物を加え、このプレートを１．５時間にわたり３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。各ウェルを、１ウェル当たり１５０ｕｌの結合培地で３回すすいだ。製造業者）によって提案されるようにＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦ試薬を調製し、１００ｕｌのＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦ試薬をウェル毎に加えた。このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で４５分間インキュベートした。黒色の接着シールを使用して、プレートを光から保護した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ蛍光プレートリーダー（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３０、底読み取り、読み取り感度＝２０）を使用して、蛍光強度を測定した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してＩＣ５０曲線を作成し、非線形回帰（４パラメータ）アルゴリズムを使用して分析されたを使用して、曲線を分析する。対数（濃度）対ＲＦＵ（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３０）をプロッティングしてＩＣ５０値を決定した。
【０５０４】
模擬腸液（ＳＩＦ）安定性アッセイ
本発明のペプチド分子の腸内安定性を評価するために、模擬腸液（ＳＩＦ）中で研究を行った。ＳＩＦ試薬を調製するために、０．３４８ｇのＮａＯＨ、３．９５４ｇのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、及び６．１８６ｇのＮａＣｌを、水中に溶解させて最終体積１リットル（最終ｐＨ＝６．５）にすることによって、ブランクＦＡＳＳＩＦを調製した。この溶液に、２４ｇのブタパンクレアチン（ＳｉｇｍａカタログＰ７５４５）を添加し、３０分間撹拌した（最終的なパンクレアチン濃度は２．４％である）。この溶液を、チーズクロス及びＷｈａｔｍａｎフィルタ１番を通して濾過し、１０ｍｌの一定分量を−７０℃で保管した。反応を行うために、１０ｍｌの一定分量を３７℃で解凍し、１２５μｌの一定分量を取り出し、等体積のブランクＦＡＳＳＩＦと混合した。ペプチド原液（１００％のＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）をブランクＦＡＳＳＩＦ中で７５倍に希釈した。希釈したペプチドの５０μｌの一定分量を、１２５μｌのパンクレアチン（２．４％）及び１２５μｌのブランクＦＡＳＳＩＦと合わせて、１％のパンクレアチン及び２２μＭのペプチドの最終濃度を得た。反応物を３７℃でインキュベートし、様々な時点で５０μｌの一定分量を取り出し、５０％アセトニトリル、５０％メタノール、５％ギ酸、及び１μｇ／ｍｌの内部標準を含有する２００μｌのクエンチ溶液に添加した。クエンチした試料を１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心処理し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって上清を分析した。各時点で残存する割合を、試験対化合物対内部標準のピーク領域応答比に基づいて計算した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式に当てはめることによって計算した。
【０５０５】
腸洗浄アッセイ
事前に少なくとも６時間絶食させたラットから、腸洗浄アッセイ溶液を調製した。動物を安楽死させ、顎の点から恥骨まで正中切開を行った。いずれかの側の前胸壁を通して２つの切り込みを入れることによって、腹部及び胸部を切開した。止血剤を使用して、動物の胃の両端（食道が胃につながる場所及び胃が十二指腸につながる場所）をクランプした。また、止血剤を使用して、胃が十二指腸につながる腸の２〜３ｃｍ下をクランプした。
【０５０６】
２０ｃｍの小腸を身体から分離することによって、腸洗浄アッセイ溶液を調製した。２０ｃｍ分離したら、止血剤で末端をクランプし、除去する切片上の定位置に止血剤を残したまま、身体から切片を切断した。１ｍＬの冷却した生理食塩水を、１ｍＬのシリンジに吸入した。腸の一端を持ち上げ、クランプを取り外した。およそ２〜２．５ｃｍの給餌針を腸に挿入し、生理食塩水をゆっくりと注射した。手袋をはめた指を用いて、流体を腸の全長に揉み流した。給餌針を取り外し、腸の端部上の元の位置にクランプを戻した。腸を真直にし、腸外部の全長を綿棒でおよそ３〜６回上下に強く撫でて、酵素を生理食塩水と混合した。腸の一端を持ち上げ、頂部の流体の一部を慎重に下に移動させた。クランプを取り外し、腸のこの端部を氷上の小型秤量ボートに置いた。腸の他方の端部を慎重に持ち上げ、垂直に保持した。手袋をはめた指で腸を下に優しく撫でて、流体を容器に押し出した。冷却した生理食塩水０．５ｍＬのみを使用して、以前のステップの生理食塩水注射及び流体調達ステップを繰り返した。この試料を秤量ボートから遠心管内にピペットで移し、氷上に置いた。全ての腸洗浄試料を、１２，０００ｘｇで１０分間にわたり低温遠心機内でスパンダウンした。遠心処理した各試料の頂部の上清をＣｒｙｏｔｕｂｅ内にピペットで移し、使用まで氷上に保持した。
【０５０７】
上述のように調製した腸洗浄アッセイ溶液を使用して、腸洗浄アッセイを行った。十分な量のラット腸洗浄液を解凍した。各試料につき２００ｕＬのラット腸洗浄液を、１．５ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管（実験用の試験管の数＝試験ペプチド×Ｎの数）にピペットで移した。試験管を３７℃の水浴中で約１０分間プレインキュベートした。
【０５０８】
２μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液を１２８μｌの１００ｍＭトリス（ｐＨ７．５）と合わせることによって、ペプチド標準溶液（２ｍＭ）を調製した。
【０５０９】
ペプチドクエンチ溶媒（５０％  ＡＣＮ−５０％  ＭｅＯＨ−５％ギ酸）＋ＩＳ（５ｕｇ／ｍｌ；２ｍＬのクエンチ溶媒当たり１ｕｌの１０ｍｇ／ｍＬ  ＩＳ）を調製し、クエンチプレートを調製し、氷上に置いた。Ｔ＝０分、１０分、２０分、３０分、６０分、及び１８０分の収集のために、２００ｕｌのクエンチ溶液をクエンチプレートの各ウェルに加えた。
【０５１０】
各被験試料及び陽性対照につき３０ｕｌのペプチド標準溶液を、腸洗浄液の試験管に加えた。試験管を穏やかにボルテックスし、３０ｕｌを直ちに取り出し、（クエンチ溶液中に直接ピペットで移した）クエンチプレートのＴ＝０ウェル中でクエンチした。このウェルをきつく覆って、蒸発を防止した。３０ｕｌの一定分量をＴ＝１０分、Ｔ＝２０分、Ｔ＝３０分、Ｔ＝６０分、及びＴ＝１８０分で取り出し、クエンチした。全ての時点で収集したら、クエンチプレートを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心処理した。１５０ｕＬの各上清をポリプロピレン９６ウェル収集プレートに移した。３００ｕｌの移動相Ａを各収集物に添加し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行って、各被験試料及び陽性対照中に残存するペプチドの量または濃度を判定した。
【０５１１】
模擬胃液（ＳＧＦ）アッセイ
２０ｍｇのＮａＣｌ、３２ｍｇのブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）、及び７０μｌのＨＣｌを１０ｍｌの水に添加することによって、ＳＧＦを調製した（最終ｐＨ＝２）。一定分量のＳＧＦ（各０．５ｍｌ）を３７℃で予熱した。試験した各ペプチドについて、反応を開始するために、１μｌのペプチド原液（ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を０．５ｍｌのＳＧＦに添加し、最終的なペプチド濃度が２０μＭになるように十分に混合した。反応物を穏やかに振盪しながら３７℃でインキュベートした。各時点（０分、１５分、３０分、６０分）において、５０μｌの一定分量を取り出し、０．１％のギ酸を含有する２００ｕｌのアセトニトリルに添加して反応を停止させた。試料を実験の終了まで４℃で保管し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心処理した。一定分量の上清を除去し、内部標準を含有する蒸留水に１：１で希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点で残存する割合を、試験化合物対内部標準のピーク領域応答比に基づいて計算した。時間０を１００％に設定し、後の時点は全て時間０と比較して計算した。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式に当てはめることによって計算した。
【０５１２】
血漿安定性アッセイ
０．５ｍＬのラット血漿（ペプチド毎に１本の試験管、体積は収集される時点の数に応じる、１時点当たり５０μＬ）を９６ウェルのポリプロピレンプレートの各ウェルに加え、３７℃に予め設定された熱水浴中で試験管を穏やかに振盪しながらインキュベートした。１μＬの１０ｍＭペプチド原液を各浴槽に加え、その後、０．１％のギ酸を含む２００μＬのアセトニトリルを各浴槽に加えた（１：４）。次の時点で試料を収集した：０分、１０分、３０分、４５分、６０分、１２０分、１８０分。全ての時点で収集したら、プレートを５０００ｒｐｍで５分間遠心処理した。１００μＬの各試料を９６ウェルの深いプレートの適切なウェルにピペットで移すことにより、ＬＣＭ分析を行った。１００μＬの内部標準ペプチド（１μｇ／ｍＬ）を移動相Ａ中で各ウェルに加えた。プレートをボルテックスし、注入した。
【０５１３】
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）還元安定性アッセイ
試験した各ペプチドについて、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのペプチド原液５μｌを１ｍｌの１００ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）に添加することによって、ＤＴＴ安定性アッセイを行った（最終的なペプチド濃度は５０μＭである）。０分時において、解凍したての５ｕｌの１００ｍＭ  ＤＴＴ溶液を、最終的なＤＴＴ濃度が０．５ｍＭになるように、ペプチドを含むインキュベーション管に加えた。反応物を室温でインキュベートした。最大１２０分の異なる時点（２０分、４０分、８０分、１２０分）において、５０μｌの一定分量を取り出し、１０μｌの５Ｍ酢酸を添加することによって反応を停止させた。親ペプチドの消失を測定するために、クエンチした試料（３０μｌ）を、逆相ＨＰＬＣ及び２２０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって分析した。残存する酸化した分率を時間に対してグラフ化し、Ｅｘｃｅｌを使用して一次指数関数的減衰式に当てはめることによって、半減期を計算した。
【０５１４】
システイン／シスチン還元安定性アッセイ
４．５４５μｌの１０ｍＭペプチドＤＭＳＯ原液を４９５．４５μｌの１００ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）に添加することによって、ペプチドを９０μＭに希釈した。７５μｌの一定分量を、９６ウェルプレートのカラムを通して８つのウェルに移した。１００ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）中２．５ｍＭのシスチン２０μｌを各ウェルに加えた。１００ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）中のシステイン原液を、次の濃度で新鮮に調製した：４００ｍＭ、２００ｍＭ、８０ｍＭ、４４ｍＭ、２２ｍＭ、１１ｍＭ、５．５ｍＭ、及びブランク。時間０において、２５μｌの各システイン原液を５５μｌのシスチン／ペプチド溶液に添加し、この混合物を室温で４０分間インキュベートした。２０μｌの５Ｍ酢酸を添加することによって試料をクエンチし、逆相ＨＰＬＣによって分析した。酸化したペプチドの分率を計算し、ネルンスト式によって定義されるように計算された酸化還元電位（ＯＲＰ）に対してプロッティングした。酸化したペプチドの半分が残存する場合のＯＲＰを以下に示す。
【表１０】
2017535527.tif 000021
【０５１５】
表３は、本発明の様々なペプチド単量体及び二量体の効力、選択性、ならびに安定性を示すデータを提供する。ペプチド単量体またはペプチド二量体サブユニットのアミノ酸配列は表３Ａに提供され、左から右にＮ末端からＣ末端が示され、配列番号によって識別されている。各ペプチドに関する付随データは、表３Ｂ及び３Ｃに示される。二量体は、括弧、続いて下付きの２によって示される。Ｎ末端基及びＣ末端基、例えば、それぞれＡｃ及びＮＨ２が示されている。二量体は、それらの単量体サブユニットのＣ末端で連結され、リンカーは、ペプチド配列の右側に示される。示されるペプチド配列のそれぞれは、４位及び１０位に位置するアミノ酸残基間、例えば、ＰｅｎとＰｅｎとの間にジスルフィド連結を含む。表４は、本発明のペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物のより高い効力、選択性、ならびに安定性を示す比較データを提供する。ペプチド単量体またはペプチド二量体サブユニットのアミノ酸配列は表４Ａに提供され、左から右にＮ末端からＣ末端が示され、配列番号によって識別されている。各ペプチドに関する付随データは、表４Ｂ及び４Ｃに示される。二量体は、括弧、続いて下付きの２によって示される。Ｎ末端基及びＣ末端基、例えば、それぞれＡｃ及びＮＨ２が示されている。示されるペプチド配列のそれぞれは、４位及び１０位に位置するアミノ酸残基間、例えば、ＰｅｎとＰｅｎとの間にジスルフィド連結を含む。安定性アッセイデータについては、様々な持続時間でアッセイを行ったため、ｔ１／２がある特定の値よりも大きかったという指標は、半減期が判定され得る前に、その時点でアッセイが停止されたことを意味する。ＤＴＴアッセイについては、２個のＰｅｎ残基を含むペプチドに関してデータが示されていない場合、予測されるＤＴＴアッセイ安定性は２時間超である。
【表３−Ａ１】
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【表３−Ａ２】
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【表３−Ａ３】
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【表３−Ａ４】
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【表３−Ａ５】
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【表３−Ａ６】
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【表３−Ａ７】
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【表３−Ａ８】
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【表３−Ａ９】
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【表３−Ａ１０】
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【表３−Ａ１１】
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【表３−Ａ１２】
2017535527.tif 000033
【表３−Ａ１３】
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【表３−Ａ１４】
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【表３−Ｂ１】
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【表３−Ｂ２】
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【表３−Ｂ３】
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【表３−Ｂ４】
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【表３−Ｂ５】
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【表３−Ｂ６】
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【表３−Ｂ７】
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【表３−Ｂ８】
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【表３−Ｂ９】
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【表４−Ａ１】
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【表４−Ａ２】
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【表４−Ｂ】
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【表４−Ｃ】
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【０５１６】
実施例３
生化学的アッセイ及び細胞結合アッセイにおける例示的なペプチド二量体分子の特性化
本発明のある特定の実施形態は、以下に示されるアミノ酸配列をそれぞれが有する２つのペプチド単量体サブユニットのα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド二量体に関する：
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）］−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）。
【０５１７】
２つのペプチド単量体サブユニットはそれぞれ、各ペプチド単量体サブユニット内に存在する２個のＰｅｎ残基間に分子内ジスルフィド結合を含有する。２つのペプチド単量体サブユニットのそれぞれは、Ｎ末端アセチル基を含有し、２つのペプチド単量体サブユニットは、それらのＣ末端のそれぞれにおいて、ＤＩＧリンカーによって二量体されて、以下に示される、本明細書においてペプチドＸと称されるペプチド二量体を生成する：
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ。
【０５１８】
インビトロの生化学的アッセイ及び細胞結合アッセイを行って、ペプチドＸをさらに特性化した。
【０５１９】
生化学的アッセイ及び細胞結合アッセイ
生化学的競合ＥＬＩＳＡアッセイをα４β７及びα４β１インテグリンに関して行った。α４β７に関するＥＬＩＳＡアッセイは、固定化されたα４β７に対するＭＡｄＣＡＭ−１の結合に基づき、一方でα４β１  ＥＬＩＳＡは、固定化されたＶＣＡＭ−１に対する可溶性α４β１の結合に依存する。これらのアッセイは、実施例２に記載されている。１ｍＭ  Ｍｇ２＋結合条件下では、ペプチドＸのＩＣ５０は、α４β７及びα４β１に対してそれぞれ３ｎＭ及び１０，０００ｎＭ超であった。加えて、ペプチドＸのＩＣ５０は、α４β１とαＬβ２との両方に対して１００ｕＭ超であった。α４β７  Ｔ細胞に対するペプチドＸのＩＣ５０は１ｎＭであった。
【０５２０】
ペプチドＸはまた、α４β７インテグリンを発現する形質転換細胞株に対するＭＡｄＣＡＭ−１の接着を遮断した。ＭＡｄＣＡＭ−１に対するヒトＢ細胞リンパ芽球様ＲＰＭＩ８８６６またはマウスＴ細胞ＴＫ１細胞株の接着を遮断するペプチドＸのＩＣ５０は、それぞれ０．７２ｎＭ及び０．５０ｎＭであった。
【０５２１】
ペプチドＸは、細胞接着アッセイにおいて高度に選択的であった。ヒトＪｕｒｋａｔ細胞株は、それぞれＶＣＡＭ−１またはＩＣＡＭ−１に対する特異的な接着のためのα４β１とαＬβ２インテグリンとの両方を発現する。Ｊｕｒｋａｔ／ＶＣＡＭ−１またはＪｕｒｋａｔ／ＩＣＡＭ−１細胞接着アッセイにおいて、ペプチドＸは、試験した最大濃度（ＩＣ５０＞１００，０００ｎＭ）において不活性であった。まとめると、これらの結果は、ペプチドＸがα４β７に特異的であり、α４β１及びαＬβ２インテグリンを遮断しなかったことを示した。
【０５２２】
ペプチドＸはまた、ヒトＰＢＭＣドナーから単離されたメモリーＴ細胞の接着を遮断した。ペプチドＸは、ＭＡｄＣＡＭ−１に対するメモリーＴ細胞の接着を遮断した。４人の異なるドナーから単離された細胞を使用したペプチドＸの平均ＩＣ５０は１．３ｎＭであった。対照的に、ペプチドＸは、α４β１及びαＬβ２に特異的な細胞接着アッセイで試験した最高濃度において不活性であった（表５）。
【表５】
2017535527.tif 000049
【０５２３】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、ペプチドＸの結合特性をさらに評価した。ＰＥＧリンカーを介してペプチドＸに結合しているビオチン基を含有する、ペプチドＸの類似体（ペプチドＸ−ビオチン）を合成した。ペプチドＸに密接に関連する、以下の構造を有する別のペプチド二量体も合成し、ビオチン標識した：
（Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓ−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｐｅｎ−Ｗ−Ｅ−ｋ−ＮＨ２）２−ＤＩＧ
（ペプチドＺ）。
ベドリズマブも化学的にビオチン化した。ペプチドＸ−ビオチン、ペプチドＺ−ビオチン、またはビオチン標識ベドリズマブ抗体を、ストレプトアビジンでコーティングされたＳＰＲチップに固定化し、可溶性α４β７インテグリンの結合を測定した。センサグラムは、α４β７インテグリンからのペプチドＸ−ビオチンの解離について計算された半減期は６６７分、すなわち約１１時間であったことを示した。この半減期はかなり長く、ペプチドとインテグリン上の結合したＭｎ２＋金属イオンとの間の緊密な会合によってもたらされるものであり得る。これらのＳＰＲ研究は、ペプチドＸ−ビオチンのＫＤが、ビオチン標識ベドリズマブのＫＤ（５９ｎＭ、表６）より３．８倍低い１５ｎＭであったことも示した。加えて、ペプチドＸ−ビオチンのＫＤは、ペプチドＺ−ビオチンのＫＤよりも実質的に低かった。結論として、これらのデータは、ペプチドＸの結合定数が、抗体ベドリズマブまたは密接に関連するペプチド二量体の結合定数よりも優れていることを示す。ペプチドＸ−ビオチンのＫｏｎ／Ｋｏｆｆは、ＳＰＲによるベドリズマブのものと比較可能であったか、またはそれよりも優れていた。
【表６】
2017535527.tif 000050
【０５２４】
ペプチドＸが単純な競合機序によってα４β７インテグリンに対するＭＡｄＣＡＭの結合を遮断したかどうかを判定するために、Ｓｃｈｉｌｄ分析を使用した。異なるペプチドＸ濃度における、固定化されたα４β７インテグリンタンパク質に対する可溶性ＭＡｄＣＡＭの結合性を、ＥＬＩＳＡによって測定し、その結果は、ＭＡｄＣＡＭ濃度を上昇させることによって拮抗作用が克服可能であったことを示した。この結果は、α４β７インテグリンに対するペプチドＸの結合が可逆的であったことを示した。用量応答変化に基づいて、Ｓｃｈｉｌｄ勾配及び平衡解離定数（ＫＢ）を判定するために、グローバルフィットＳｃｈｉｌｄ分析を使用した。勾配は約１であり、これは、阻害がＭＡｄＣＡＭに対してアロステリックな拮抗作用ではなく、オルソステリックな拮抗作用であることを示した。これは、ペプチドＸ及びＭＡｄＣＡＭが、α４β７インテグリン上の同じ部位に結合することを示唆する。推定ＫＢ値は１ｎＭであり、これは、異なるアッセイにおける他のペプチドＸの効力値と同様であった。
【０５２５】
インビトロＦＡＣＳ研究
ヒト血液中でのペプチドＸの選択性をさらに評価するために、ビオチンを結合するために使用した位置と同じ位置で、蛍光染料Ａｌｅｘａ  ６４７をペプチドＸに抱合した。ペプチドＸ  Ａｌｅｘａ  ６４７抱合体（ペプチドＸ−Ａｌｅｘａ６４７）は、ＲＰＭＩ８８６６／ＭＡｄＣＡＭ細胞接着アッセイにおいて活性であった（ＩＣ５０＝０．１５ｎＭ）。ヘパリン処置したヒト全血に１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を補充し、室温で１時間にわたり、ペプチドＸ−Ａｌｅｘａ６４７抱合体またはビオチン化ベドリズマブで染色した。試料を固定し（赤血球を溶解させ）、洗浄した。ベドリズマブ試料を、室温で３０分間、染色用のストレプトアビジンＡｌｅｘａ  ６４７で別々に染色した。ＦＡＣＳ分析を使用して、ＮＫ細胞、好塩基球、単球、好酸球、好中球、ＣＤ４ナイーブＴ細胞、ＣＤ４メモリーＴ細胞、ＣＤ８ナイーブＴ細胞、ＣＤ８メモリーＴ細胞、及びＢ細胞を含む細胞型の広範なパネルに対する、ペプチドまたはベドリズマブの結合を評価した。図１０は、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２の存在下でヒト全血と共にインキュベートされた、ペプチドＸ−Ａｌｅｘａ６４７、またはＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７に抱合されたベドリズマブの結合特異性を示す。表３は、ベドリズマブ及びペプチドＸの結合特異性が全血中でほぼ同一であることを示す。表７に示されるベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｍａｂ）の結合特異性はまた、文献（Ｓｏｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＪＰＥＴ  ３３０：８６４−８７５，２００９）中に報告されたものと非常に類似している。
【表７】
2017535527.tif 000051
【０５２６】
カニクイザルからの血液もＦＡＣＳによって分析した。これらの研究は、α４β７を発現する細胞がベドリズマブ及びペプチドＸに同時に結合可能であることを示した。したがって、ペプチドＸは、ベドリズマブの結合部位とは明確に異なるα４β７上の部位に結合する。
【０５２７】
カニクイザル血液中のαＥβ７インテグリンへの結合も試験した。カニクイザル血液を１ｎＭのペプチドＸ−Ａｌｅｘａ６４７と共にインキュベートし、α４β７またはαＥβ７を発現する細胞をＦＡＣＳによって分析した。ＣＤ４メモリーＴ細胞については、ペプチドＸ−Ａｌｅｘａ６４７はα４β７＋に結合したが、αＥβ７＋細胞には結合しなかった。α４β７に対する結合は特異的であったが、これは、それが大過剰（１ｕＭ）の未標識ペプチドＸの存在下で遮断され得たからである。したがって、これらの条件下では、ペプチドＸはαＥβ７ではなくα４β７に結合すると結論された。
【０５２８】
実施例４
例示的なペプチド二量体分子のインビボ特性化
ペプチドＸのインビボでの薬物動態及び有効性の特性もまた、カニクイザルにおける薬物動態研究及びＤＳＳ大腸炎のマウスモデルにおける有効性研究を含む動物実験において判定した。
【０５２９】
カニクイザルにおける薬物動態研究
ペプチドＸの経口投与後の組織曝露を判定するために、カニクイザルに１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇのペプチドＸを８日間にわたり経口（ＰＯ）で１日１回投薬した。ビヒクルは、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）であった。カニクイザルにおける経口生体利用能（％Ｆ）は約０．３％であった。最後の投薬の４時間後に試料を収集した。ペプチドＸレベルを質量分析によって測定した。これらは、ｎＭとして表８に示され、ペプチドＸ曝露が血漿と比較して腸組織内で大幅に高かったことを実証している。
【表８】
2017535527.tif 000052
【０５３０】
より高等な種におけるペプチドＸのインビボ特性をさらに評価するために、カニクイザルに７日間ペプチドＸを投薬した。投薬は、１日１回の経口（鼻腔胃挿管）であった。ＰＫ及びＰＤ分析のために、０日目（投薬前）及び６日目（最後の投薬の１時間後）に全血（約３．５ｍＬ）を収集した。６日目に、投薬されていない動物からの血液も収集した。ＰＤについては、ＦＡＣＳ分析を使用して、受容体占有率、α４β７発現の下方制御、及びインテグリンα４β７を発現するＴ細胞の循環レベルを測定した。表９は、試験群の組織を示す。
【表９】
2017535527.tif 000053
【０５３１】
ＦＡＣＳ分析のために、カニクイザルからのヘパリン処置した全血を、２つの抗体パネルのそれぞれで染色して、（１）ペプチドＸで処理した試料中のα４β７受容体占有率の程度、ならびに（２）循環α４β７＋、αＥβ７＋、及びα４β７＋αＥβ７＋リンパ球サブセットの存在量を評価した。受容体占有率及びインテグリン発現を、メモリーＣＤ４Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞、及びＢ細胞内で評価した。受容体占有率を評価するために、全血試料をまず１ｍＭのＭｎＣｌ２で処理してペプチドＸ結合を可能にし、その後、プレインキュベートした±１ｕＭの未標識ペプチドＸにα４β７受容体を完全に占有させる（すなわち、ブロッキングする）。ブロッキングした試料及びブロッキングしていない試料を、１ｎＭのＡｌｅｘａ  ６４７標識ペプチドＸで染色し、その後α４β７、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体で染色した。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行った。インテグリン発現及び細胞サブセットの存在量を評価するために、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡ、及びＣＤ１９に対する抗体に加えて、α４、β７、及びαＥに対する抗体で、全血試料を染色した。試料を処理して赤血球を溶解させ、白血球を固定し、その後、第２ステップ試薬（ストレプトアビジン−ＢＶ４２１）での染色、及び洗浄ステップを行った。染色された試料全てをフローサイトメトリによって分析し、細胞絶対数の計算を可能にするために一定の試料量を収集した。
【０５３２】
図１４は、経口用量と共に血液中の受容体占有率が上昇すること、及び最も高い用量で受容体占有率が９０％を超えたことを示す。
【０５３３】
図１５は、各動物についてのペプチドＸ血漿中濃度に対する受容体占有率を示す。外挿によって、約０．３５ｎＭのペプチドＸ血漿中濃度が、血液中のα４β７受容体の５０％を占有するのに十分であると推定された。
【０５３４】
図１６は、全ての用量においてＣＤ４メモリーＴ細胞上のα４β７発現が減少したことを示す。これは、α４β７のいくらかの内部移行を含むペプチドＸの結合と一致している。
【０５３５】
循環α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルも測定した。図１７は、ペプチドＸ投薬が、全ＣＤ４細胞に正規化されたα４β７＋メモリーＴ細胞の割合の上昇を引き起こしたことを示す。これは、マウス研究と同様である。α４β７＋メモリーＴ細胞の腸へのホーミングの遮断は、血液へのそれらの再分布をもたらした。
【０５３６】
ＤＳＳマウスにおけるα４β７メモリーＴ細胞の輸送に対するペプチドＸの作用
メモリーＴ細胞輸送に対するペプチドＸの作用が、マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおいて示された。この研究は、ペプチドＸがα４β７メモリーＴ細胞を腸のリンパ系組織から血液及び脾臓に回すことによってＴ細胞ホーミングに影響を及ぼすことを示した。
【０５３７】
０日目から５日目まで３％  ＤＳＳ処理飲料水に曝露することにより、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（１群当たり１０匹の動物）において大腸炎を誘発し、５日目に動物を通常の飲料水に移行させた。１日１回、動物の死を記録し、生存している動物を秤量し、下痢及び／または血便の存在について視覚的に評価した。９日目の屠殺の直前に、ビデオ内視鏡検査を使用し、大腸炎の重症度を全動物において評価し、群同一性をわからなくした観察者によって、得られた画像を大腸炎の重症度について点数化した。
【０５３８】
０日目を初日として、１日２回経口用量のビヒクル／シャム対照（第１群）またはペプチドＸ（第２群：１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）のいずれかをマウスに与えた。９日目は、ＡＭ処置用量のみを投与した。第２群の動物には、それらの飲料水中で０．２ｍｇ／ｍＬの濃度のペプチドＸを投与した。第１群及び第２群の飲料水ボトル重量を測定し、水消費量を使用して、飲料水を介して摂取されたペプチドの用量を推定した。毎日の水消費量に基づいて、経口給餌及び飲料水の組み合わせからの１日平均ペプチドＸ用量を４９ｍｇ／ｋｇと推定した。
【０５３９】
９日目、最後の給餌用量投与のおよそ４時間後にマウスを屠殺した。脾臓、パイエル板（ＰＰ）、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）、及び血液を各動物から収集し、ＴＨメモリー細胞上でのα４及びβ７の発現のＦＡＣＳ分析のために処理した。解体（Ｔａｋｅｄｏｗｎ）及びＦＡＣＳ分析は同じ日に行った。
【０５４０】
これらの研究は、ペプチドＸでの処置が、体重減少、水分摂取、結腸の重量もしくは長さ、または血便及び下痢の存在に著しい作用を及ぼさなかったことを示した（データ割愛）。ペプチドＸでの処置は、内視鏡検査スコアに著しい作用を及ぼし、２．６０±１．６（ビヒクル）から１．７８±１．５（ペプチドＸ）（平均±ＳＤ、図８）へとスコアを３２％低減させた。内視鏡検査画像の視覚的評価は、ペプチドＸがビヒクル対照と比較して結腸の脆弱性を低減させ、粘膜治癒を改善したことを示した（図９）。
【０５４１】
ペプチドＸでの処置は、血液及び脾臓内のメモリーＴ細胞集団に著しい作用を及ぼした（図１０）。血液１ｍＬ当たりの全α４β７メモリー細胞は４２％増加し（１０Ａ）、脾臓から回収された全α４β７メモリー細胞は７３％増加した（１０Ｂ）。血液と脾臓との両方で、メモリー細胞の数（ＴＨ細胞の割合として）、及び全メモリー細胞も増加した。血液または脾臓のいずれにおいても、細胞の総数に有意差は見られなかった。
【０５４２】
ペプチドＸでの処置は、ＭＬＮ及びパイエル板内のα４β７＋メモリーＴ細胞集団に著しい作用を及ぼした（図１１）。ビヒクル対照と比較して、ＭＬＮ（１１Ａ）及びパイエル板（１１Ｂ）における全細胞と比べたα４β７＋メモリー細胞の割合は、それぞれ２３％及び５５％減少した。
【０５４３】
ＰＫ測定については、最後のＡＭ用量の約４時間後に、近位及び遠位結腸から結腸切片を収集し、質量分析によって分析した。近位結腸内の曝露は、遠位結腸内の曝露よりもおよそ３倍高かった（図１２）。血液中のペプチドＸの濃度は、近位及び遠位結腸内の濃度と比較して、それぞれ８４倍及び３１倍低かった。それにも関わらずこの時点では、血漿中濃度は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７結合の遮断に関するペプチドのＩＣ５０値よりも約８０倍高かった。
【０５４４】
付加的なＤＳＳ大腸炎研究を行い、それにより、ペプチドＸでの処置が腸のリンパ系組織内のα４β７＋Ｔ細胞を低減させ、それらを血液に再誘導したことが示された（図１３）。この９日ＤＳＳ大腸炎研究において、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１日目から６日目まで３％  ＤＳＳで処置し、１０日目まで通常の水に切り替えた。毎日の投薬は、ペプチドＸは経口で１日２回に加えて飲料水、そして抗α４β７抗体ＤＡＴＫ３２は３日おきに腹腔内（ＩＰ）で２５ｍｇ／ｋｇであった。ＰＰ及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。
【０５４５】
慢性ＤＳＳ大腸炎マウスモデルにおけるペプチド阻害剤の有効性
大腸炎の治療における本発明のペプチドの有効性をさらに評価するため、慢性ＤＳＳ大腸炎マウスモデルを使用して、ビヒクル対照または抗体であるＭＥＣＡ  ３６７及びＤＡＴＫ３２と比較した場合の、経口投与されたペプチドＸまたは別のペプチドであるペプチドＸＸの作用を検査した。ペプチドＸＸは、以下の構造を有する二量体であり、ＤＩＧが、２つのペプチド単量体をそれらのＣ末端で連結する：
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓ−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｐｅｎ−Ｗ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ。
【０５４６】
この１５日慢性ＤＳＳ大腸炎研究では、ＢＡＬＢ／ｃマウスを２．５％  ＤＳＳで連続的に処置した。ペプチドＸ投薬は、飲料水中５５ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、または６ｍｇ／ｋｇ／日であった。ペプチドＸＸ投薬は、１０ｍｇ／ｋｇを経口で１日２回に加えて飲料水中０．２ｍｇ／ｍｌであった。抗α４β７抗体ＤＡＴＫ３２は、３日おきに２５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投薬し、抗ＭＡｄＣＡＭ  Ａｂ  ＭＥＣＡ  ３６７は、１日１回８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投薬した。解体後、遠位結腸切片を病理組織診断のために固定し、抗β７抗体Ｍ２９３を使用してβ７＋細胞ＩＨ染色のために処理した。
【０５４７】
図１８は、ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的スコア及び病理組織診断スコアを低減させたことを示す。
【０５４８】
図１９は、ペプチドＸＸが、遠位結腸の粘膜固有層内へのＢ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。
【０５４９】
図２２は、全ての用量のペプチドＸが、遠位結腸の粘膜固有層内へのＢ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。
【０５５０】
ビヒクルまたはＡｌｅｘａ  ４８８に抱合された１０ｍｇ／ｋｇもしくは９０ｍｇ／ｋｇのペプチドＸを正常なＣ５７ＢＬ６マウス（ｎ＝２マウス／群）に経口投与した後に、蛍光造影を行った。投薬３時間後にマウスを回収し、次の組織を収集した：３．８ｃｍの近位小腸及び３．８ｃｍの遠位結腸。試料をＰＦＡ内に固定し、ＯＣＴ内で凍結させ、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した。５ミクロンの薄片をＤＡＰＩカウンター染色して核を視覚化し、４０倍の蛍光顕微鏡にかけた。
【０５５１】
ビヒクル処置した動物は、小腸または結腸内の蛍光シグナルを示さなかった。１０ｍｇ／ｋｇ経口処置した動物は、腺窩（腺細胞）内に凝集した小腸内のシグナルを示した。９０ｍｇ／ｋｇ経口処置した動物は、上皮層、間質細胞、及び腺細胞における弱いシグナル、ならびに小腸の粘膜内の腺窩及び腺細胞におけるより強いシグナルの凝集を示した。結腸の上皮層内に弱いシグナルが存在した。
【０５５２】
小腸試料は、ＰＦＡ固定組織の抗Ａｌｅｘａ  ４８８抗体を使用した免疫組織化学的検査によっても検査した。図２１に示されるように、Ａｌｅｘａ  ４８８に抱合された１０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘで処置した動物の粘膜固有層及び間質細胞全体で、化合物Ｘの染色が観察された。
【０５５３】
これらの実施例は、本発明のペプチドＸ及び他のペプチドが、全身曝露が最低限であるα４β７インテグリンの選択的な経口ペプチド拮抗薬であり、ＩＢＤのマウスモデルにおいてＴ細胞ホーミングを遮断し、粘膜損傷を防止するのに有効であることを確立する。ペプチドＸ及び臨床的に確証されている抗α４β７抗体ベドリズマブは、ヒトＣＤ４＋メモリーＴ細胞に対する細胞接着及び結合を含め、多様なアッセイにおいて比較可能な効力及び選択性を有する。正常な、またはデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）処置されたマウス及びラットにおけるＰＫ研究は、経口投薬が小腸、パイエル板、結腸、及び腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）において顕著な薬物曝露をもたらすが、著しい測定可能な血中レベル及び尿中レベルをもたらさないことを示す。内在性メモリーＴ細胞の輸送に対する経口投薬の作用を測定するために、９日間にわたり１日１回、ＤＳＳマウスにペプチドＸを経口投薬し、採取した組織をＦＡＣＳによって分析した。ＦＡＣＳ分析は、ＣＤ４＋ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ４５ＲＢｌｏｗβ７＋Ｔ細胞のＭＬＮ及びパイエル板内での用量依存性低減、ならびに脾臓及び血液中での随伴性増加を示した。内視鏡検査によって評価すると、体重減少及び粘膜損傷も用量依存性に低減した。ペプチドＸは、多様な消化管（ＧＩ）液、代謝酵素、及び腸内細菌に対する安定性も示した。ペプチドＸは、α４β７インテグリンに対して選択的である効果的な経口拮抗薬であることが示された。マウス大腸炎モデルにおいて、ペプチドＸ及び同様の類似体は、Ｔ細胞輸送を遮断し、病理組織を経路特異性抗体のレベルと同様のレベルまで低減させる。カニクイザルの血液中では、ペプチドＸは、血液受容体占有率を飽和させ、α４β７  ＣＤ４Ｔ細胞の循環レベルを上昇させた。ペプチドＸの低い血液曝露及び高い消化管曝露は、それがメモリーＴ細胞病理を遮断するように腸リンパ系区画内で局所的に作用していることを示唆する。
【０５５４】
本明細書に記載される全ての刊行物及び特許出願は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０５５５】
本発明は、本明細書に広義に記載され、以降に特許請求される、その構造、方法、または他の本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施されてもよい。記載される実施形態は、あらゆる観点において、限定的なものではなく例示的であるものと見なされるものとする。したがって本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲と等価の意味及び範囲内に含まれる全ての変更が、それらの範囲内に包含されるものとする。
【図１】
2017535527.tif 000054
【図２】
2017535527.tif 000055
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
2017535527.tif 000061
【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
2017535527.tif 000070
【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
2017535527.tif 000074
【図１５】
2017535527.tif 000075
【図１６】
2017535527.tif 000076
【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
2017535527.tif 000083
【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【配列表】
2017535527000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月1日(2017.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（Ｉ））
の２つの連結した単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノグアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、ホモＧｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択され、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド二量体化合物の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記２つの単量体サブユニットを連結するリンカー部分をさらに含み、前記リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオオロ安息香酸（４−ｆｌｕｏｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、ビオチン、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、複素芳香族、およそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、二官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、及びビス−マレイミドからなる群から任意に選択される、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項３】
各単量体サブユニットのＮ末端は、Ｎ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって連結されている、請求項２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項４】
各単量体サブユニットのＣ末端は、Ｃ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって接合される、請求項２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項５】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項６】
Ｘａａ６はＳｅｒであり、Ｘａａ７はＡｓｐであり、Ｘａａ８はＴｈｒであり、かつ／またはＸａａ９はＬｅｕである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項７】
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはＰｈｅ（４−ｔＢｕ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項８】
Ｘａａ５は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）．Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項９】
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＣ末端で連結されている、請求項８に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１０】
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（配列番号２８４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＮ末端で連結されている、請求項８に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１１】
前記サブユニットは、ＤＩＧリンカーを介して連結されている、請求項９または１０に記載のペチド（ｐｅｔｉｄｅ）二量体化合物。
【請求項１２】
前記ペプチド二量体化合物は、以下の構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３３）、［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３３０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３３０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３２６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号３３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３１）、または［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３３３）、のうちの１つを有する、請求項９または請求項１０に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１３】
前記ペプチド二量体化合物は、酢酸塩である、請求項１２に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１４】
前記ペプチド二量体化合物Ｃ末端ＯＨ、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１５】
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される１つ以上の位置にＮ（アルファ）メチル化をさらに含む、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１６】
Ｘａａ１〜Ｘａａ３及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される１つ以上の位置にアシル化をさらに含む、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１７】
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃである、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１８】
Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、請求項１に記載のペプチド二量体化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ））
のペプチド単量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎ及びＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド単量体化合物は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｖ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｖ））
のペプチド単量体化合物であって、
前記ペプチド化合物は、ジスルフィド結合Ｘａａ１及びＸａａ７を含み、
式（Ｖ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応し、
Ｘａａ１は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ  Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ７は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、請求項２０に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２２】
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃであり、かつ／または、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、請求項１９または請求項２１に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２３】
前記ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２４８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３３９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２５０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号３２２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３２３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７３）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）（配列番号２７４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ（配列番号２７６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ（配列番号２７６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ（配列番号３４０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（配列番号２８４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１４６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号１２８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号２８９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１４６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号３４１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号１２８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号３４２）、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９２）、
のうちの１つを含む、請求項１９または請求項２１に記載のペプチド単量体化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、検出可能に標識されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
腸溶コーティングをさらに含み、前記腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で前記薬学的組成物を保護し、放出する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
α４β７インテグリンの生物学的機能に関連する病態を患う対象を治療するための方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２５〜２６のいずれか一項に記載の組成物を有効量でヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記病態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。別の実施形態では、前記病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。
【請求項２９】
前記病態は、炎症性腸疾患である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を阻害する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を選択的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象はヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、及び局所からなる群から選択される投与形態によって投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、初期用量として投与され、続いて１つ以上の後続用量として投与され、いかなる２つの用量間の最小間隔も１日未満の期間であり、前記用量のそれぞれが有効量の前記ペプチド二量体化合物を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記有効量のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、以下のａ）α４β７インテグリン分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、ｂ）細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害、ならびにｃ）α４β７分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、及び細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害からなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを達成するために十分であり、ｉ）前記飽和度が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、ｉｉ）前記阻害が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、またはｉｉｉ）前記飽和度及び前記阻害がそれぞれ、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、非経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、局所投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、２４時間連続、１時間に１回、４時間おき、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に１回、隔週、及び１か月に１回からなる群から選択される間隔で投与される、請求項３４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
式（Ｉ）のある特定の実施形態では、両方のサブユニットが、以下の配列のうちの１つを含む。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、以下の構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３３）、または［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４４）、のうちの１つを有し、単量体サブユニット内の２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
ある特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２４８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２４９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２５０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７３）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）（配列番号２７４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ（配列番号２７６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ（配列番号２７６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ（配列番号２７８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）（配列番号２７９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（配列番号２８４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１４６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号１２８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号２８９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１４６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号２８８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ（配列番号１４６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ（配列番号１２８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号１５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２（配列番号２９０）、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（配列番号２９２）、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、本ペプチドまたはペプチド単量体化合物の２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
特定の実施形態では、本化合物または薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、または局所的に投与される。特定の実施形態では、それは、２４時間連続、１時間に１回、４時間おき、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に１回、隔週、及び１か月に１回からなる群から選択される間隔で投与される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（Ｉ））
の２つの連結した単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノグアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ｃｐａ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｅｎであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、アミン側鎖を有する任意のアミノ酸、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ホモＬｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−ホモＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びホモＳｅｒ、ホモＧｌｕ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｇｌｕ、ならびにＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐからなる群から選択され、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド二量体化合物の一方または両方の単量体サブユニットは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド二量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記２つの単量体サブユニットを連結するリンカー部分をさらに含み、前記リンカー部分は、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、トリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオオロ安息香酸（４−ｆｌｕｏｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、ビオチン、グルタル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、ドデカン二酸、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、複素芳香族、およそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、二官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、及びビス−マレイミドからなる群から任意に選択される、項目１に記載のペプチド二量体化合物。
（項目３）
各単量体サブユニットのＮ末端は、Ｎ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって連結されている、項目２に記載のペプチド二量体化合物。
（項目４）
各単量体サブユニットのＣ末端は、Ｃ末端二量体化合物を提供するように前記リンカー部分によって接合される、項目２に記載のペプチド二量体化合物。
（項目５）
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、項目１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
（項目６）
Ｘａａ６はＳｅｒであり、Ｘａａ７はＡｓｐであり、Ｘａａ８はＴｈｒであり、かつ／またはＸａａ９はＬｅｕである、項目１〜５のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
（項目７）
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはＰｈｅ（４−ｔＢｕ）である、項目１〜６のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
（項目８）
Ｘａａ５は、Ｎ−メチル−Ａｒｇであり、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｘａａ９は、Ｌｅｕであり、
Ｘａａ１１は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）．Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、β−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、及びホモＰｈｅからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、任意の芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、及びベータ−ホモＧｌｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であり、
Ｘａａ１４は、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
（項目９）
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＣ末端で連結されている、項目８に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１０）
両方のサブユニットが、以下の配列、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
のうちの１つを含み、前記サブユニットは、それらのＮ末端で連結されている、項目８に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１１）
前記サブユニットは、ＤＩＧリンカーを介して連結されている、項目９または１０に記載のペチド（ｐｅｔｉｄｅ）二量体化合物。
（項目１２）
前記ペプチド二量体化合物は、以下の構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ、または［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ］２−ＤＩＧ、のうちの１つを有する、項目９または項目１０に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１３）
前記ペプチド二量体化合物は、酢酸塩である、項目１２に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１４）
前記ペプチド二量体化合物Ｃ末端ＯＨ、項目１〜４のいずれか一項に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１５）
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される１つ以上の位置にＮ（アルファ）メチル化をさらに含む、項目１に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１６）
Ｘａａ１〜Ｘａａ３及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される１つ以上の位置にアシル化をさらに含む、項目１に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１７）
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃである、項目１に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１８）
Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、項目１に記載のペプチド二量体化合物。
（項目１９）
式（ＩＶ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４
（式（ＩＶ））
のペプチド単量体化合物であって、
式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ２は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ３は、非存在、Ａｃ、または任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ４は、Ｐｅｎ及びＣｙｓであり、
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−カルボミルアミノ）、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｎ−Ｍｅ−ホモＡｒｇ、ホモＡｒｇ、Ｔｙｒ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、Ｃａｖ、及びＨｉｓからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ−ブチルＡｌａ、Ｎ−ペンタルＡｌａ、Ｎ−ヘキシルＡｌａ、シクロブチルＡｌａ、シクロペンチルＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、Ａｏｃ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｅｕからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ１１は、非存在であるか、または、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｇｌｙ、３，３−ジフェニルＧｌｙ、３，３−ジフェニルＡｌａ、Ｔｉｃ、ｂ−ホモＴｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３，４−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ホモＰｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｓａｒ、ジヒドロＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、及びＴｉｃからなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在であるか、または、芳香族アミノ酸、置換芳香族アミノ酸、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、ホモＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ホモＧｌｕ、Ｇｌａ、ベータ−ホモＧｌｕ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、アルファ−ホモＧｌｕ、ビフェニル−Ｇｌｙ、ビフェニル−Ａｌａ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ、ならびに対応するＤ−アミノ酸及び同配体からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在であるか、またはＰｒｏもしくは任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１４は、任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ５は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択されるか、または、
Ｘａａ１３は、Ｐｒｏであり、
前記ペプチド単量体化合物は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間にジスルフィド結合を含む、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
式（Ｖ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
（式（Ｖ））
のペプチド単量体化合物であって、
前記ペプチド化合物は、ジスルフィド結合Ｘａａ１及びＸａａ７を含み、
式（Ｖ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は、式（ＩＶ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応し、
Ｘａａ１は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ２は、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ（４−カルボミル）、及びＮ−Ｍｅ−ホモＡｒｇからなる群から選択され、
Ｘａａ３は、Ｓｅｒ  Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、
Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、またはＮ−Ｍｅ−Ａｓｐであり、
Ｘａａ５は、Ｌｅｕ、ホモＬｅｕ、Ｎｌｅ、及びＶａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｃｂａ、ホモＬｅｕ、及びＣｐａからなる群から選択され、
Ｘａａ７は、ＰｅｎまたはＣｙｓであり、
Ｘａａ８は、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（２−カルボミル）、Ｐｈｅ（３−カルボミル）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、及びＰｈｅ（４−ｔＢｕ）からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ａｉｃ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ（３−ＣＯＯＨ）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｖａｌからなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｐｒｏである、ペプチド単量体化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｘａａ５は、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇである、項目２０に記載のペプチド単量体化合物。
（項目２２）
Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はＡｃであり、かつ／または、Ｘａａ１１、Ｘａａ１２、及びＸａａ１３のうちの１つ以上は非存在である、項目１９または項目２１に記載のペプチド単量体化合物。
（項目２３）
前記ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＨ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｂｉｐ−（β−ホモ−Ｇｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−ＮＨ２、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−ＮＨ２、のうちの１つを含む、項目１９または項目２１に記載のペプチド単量体化合物。
（項目２４）
前記化合物は、検出可能に標識されている、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
腸溶コーティングをさらに含み、前記腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で前記薬学的組成物を保護し、放出する、項目２４に記載の組成物。
（項目２７）
α４β７インテグリンの生物学的機能に関連する病態を患う対象を治療するための方法であって、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または項目２５〜２６のいずれか一項に記載の組成物を有効量でヒトに投与することを含む、方法。
（項目２８）
前記病態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸症、消化管がん、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、原発性硬化性胆管炎、消化管内のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、好酸球性喘息、好酸球性食道炎、胃炎、大腸炎、顕微鏡的大腸炎、移植片対宿主病、放射線療法もしくは化学療法に関連する大腸炎、白血球粘着不全症１型、慢性肉芽腫症、糖原貯蔵障害１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、及びウィスコット・アルドリッチ症候群のような自然免疫の障害に関連する大腸炎、または直腸結腸切除及び回腸肛門吻合から生じる嚢炎、ならびに様々な形態の消化管がん、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、及び鬱からなる群から選択される、項目２７に記載の方法。別の実施形態では、前記病態は、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。
（項目２９）
前記病態は、炎症性腸疾患である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記炎症性腸疾患は、クローン病である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を阻害する、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、ＭＡｄＣＡＭに対するα４β７の結合を選択的に阻害する、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記対象はヒトである、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、及び局所からなる群から選択される投与形態によって投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、初期用量として投与され、続いて１つ以上の後続用量として投与され、いかなる２つの用量間の最小間隔も１日未満の期間であり、前記用量のそれぞれが有効量の前記ペプチド二量体化合物を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記有効量のペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、以下のａ）α４β７インテグリン分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、ｂ）細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害、ならびにｃ）α４β７分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、及び細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害からなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを達成するために十分であり、ｉ）前記飽和度が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、ｉｉ）前記阻害が、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持されるか、またはｉｉｉ）前記飽和度及び前記阻害がそれぞれ、１日２回以下の投薬頻度と一致する期間にわたって維持される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、経口投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、非経口投与される、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、局所投与される、項目３４に記載の方法。
（項目４１）
前記ペプチド二量体化合物またはペプチド単量体化合物は、２４時間連続、１時間に１回、４時間おき、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に１回、隔週、及び１か月に１回からなる群から選択される間隔で投与される、項目３４に記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【図１】Ｃ及びＮ末端の二量体化を示す概略図である。
【図２】一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニット（それぞれ記載順に配列番号３４８及び３４９）を示す概略図であり、これらのサブユニットは、本発明の代表的な実施形態に従って、それらそれぞれのＣ末端でＤＩＧリンカーによって整列及び連結されている。
【図３Ａ】図３。一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニットをそれぞれが示す概略図が提供され、これらのサブユニットは、それらそれぞれのＣ末端（３Ａ）またはＮ末端（３Ｂ）でリンカーによって整列及び連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個の硫黄含有アミノ酸を接続する。２個の硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端で硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端で硫黄含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個のアミン含有アニノ酸（ａｎｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）を接続する。２個のアミン含有アミノ酸は、例えば、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端でアミン含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端でアミン含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。
【図３Ｂ】図３。一対のインテグリン拮抗薬単量体サブユニットをそれぞれが示す概略図が提供され、これらのサブユニットは、それらそれぞれのＣ末端（３Ａ）またはＮ末端（３Ｂ）でリンカーによって整列及び連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個の硫黄含有アミノ酸を接続する。２個の硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端で硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端で硫黄含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド二量体化合物を形成するように２個のアミン含有アニノ酸（ａｎｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）を接続する。２個のアミン含有アミノ酸は、例えば、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続されてもよい。例えば、リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端でアミン含有Ｃ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができ、または、各単量体サブユニットのＮ末端でアミン含有Ｎ末端アミノ酸を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。
【図４】ペプチドＸの構造を示す。
【図５】ペプチドＸが多様な消化管（ＧＩ）液、代謝酵素、及び腸内細菌に対して安定であることを実証する、ペプチドＸについて生成された安定性データの概要を提供する。
【図６】大腸炎マウスにおける用量に比例した薬物動態（ＰＫ）−薬力学（ＰＤ）−有効性の相関性を示す、ペプチドＸの前臨床動物実験の結果を示す。
【図７−１】図７。ＦＡＣＳによって測定された、ヒト全血中の様々な細胞に対するペプチドＸ及びベドリズマブの結合特異性を示すグラフを提供する。各細胞型について、ベドリズマブの結果は上のグラフに示され、ペプチドＸの結果は下のグラフに示されている。
【図７−２】図７。ＦＡＣＳによって測定された、ヒト全血中の様々な細胞に対するペプチドＸ及びベドリズマブの結合特異性を示すグラフを提供する。各細胞型について、ベドリズマブの結果は上のグラフに示され、ペプチドＸの結果は下のグラフに示されている。
【図８】ビヒクルまたはペプチドＸで処置されたＤＳＳマウスの内視鏡検査の平均スコアを示すグラフである。
【図９】ビヒクル対照またはペプチドＸで処置されたＤＳＳマウスの内視鏡検査画像を提供する。異なる研究からの正常対照も示されている。白色の円は結腸の脆弱性を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ及び１０Ｂ。血液（Ａ）及び脾臓（Ｂ）におけるビヒクルまたはペプチドＸを用いた処置後の全α４β７＋メモリー細胞を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。ｎ＝１０マウス／群。
【図１０Ｂ】図１０Ａ及び１０Ｂ。血液（Ａ）及び脾臓（Ｂ）におけるビヒクルまたはペプチドＸを用いた処置後の全α４β７＋メモリー細胞を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。ｎ＝１０マウス／群。
【図１１Ａ】図１１Ａ及び１１Ｂ。ＭＬＮ（Ａ）及びパイエル板（Ｂ）における全細胞と比べたα４β７メモリー細胞の割合を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。Ｎ＝１−マウス／群。
【図１１Ｂ】図１１Ａ及び１１Ｂ。ＭＬＮ（Ａ）及びパイエル板（Ｂ）における全細胞と比べたα４β７メモリー細胞の割合を示すグラフである。α４β７＋メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＢｌｏｗ、ＣＤ４４ｈｉｇｈ、α４β７＋と定義される。データは、平均＋ＳＥＭとして提示されている。Ｎ＝１−マウス／群。
【図１２】経口投与後の血漿、近位結腸、及び遠位結腸におけるペプチドＸの曝露を示すグラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｂ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｃ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１３Ｄ】図１３Ａ〜１３Ｄ。マウスＤＳＳ大腸炎モデルにおけるパイエル板（Ａ）、血液（Ｂ）、ＭＬＮ（Ｃ）、及び脾臓（Ｄ）内のα４β７＋メモリーＴ細胞の量を示すグラフを提供する。パイエル板、ＭＬＮ、脾臓、及び血液を収集し、α４β７＋メモリーＴ細胞のレベルをＦＡＣＳによって分析した。データは、平均及びＳＤとして提示されている。Ｎ＝１０マウス／群。統計的有意性を一元配置分散分析によって評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。割合の値及び統計的有意性はビヒクル対照と比べたものである。
【図１４】カニクイザル（ｃｙｎｏ  ｍｏｎｋｅｙ）における７日投薬後のペプチドＸによるＣＤ４メモリーα４β７＋Ｔ細胞の受容体占有率を示すグラフである。各動物について、６日目の受容体占有率を、０日目の投薬前対照に正規化した。
【図１５】各動物についてのペプチドＸ血漿中濃度に対する受容体占有率を示すグラフである。
【図１６】カニクイザル血液におけるＣＤ４メモリーＴ細胞上のα４β７の発現を示すグラフである。各動物について０日目の投薬前対照に正規化された６日目の平均蛍光強度（ＭＦＩ）が示されている。
【図１７Ａ】図１７。カニクイザル血液中の全ＣＤ４細胞に正規化された循環α４β７メモリーＴ細胞の増加の割合を示すグラフである。
【図１７Ｂ】図１７。カニクイザル血液中の全ＣＤ４細胞に正規化された循環α４β７メモリーＴ細胞の増加の割合を示すグラフである。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｄ。ペプチドＸＸが、マウス１５日慢性ＤＳＳモデルにおいて抗体と比較可能な結腸の巨視的な病理組織診断スコアを低減させることを示す、グラフを提供する。＊病理学者によって評価された総計的な結腸スコア（０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑、わずかな浮腫、及び小さなびらん、３＝２つ以上の出血性潰瘍、炎症、及び中程度の接着、４＝重度の潰瘍化、拡張を伴う狭窄、及び重度の接着）。
【図１９Ａ】図１９。ペプチドＸＸが、１５日慢性ＤＳＳ大腸炎モデルにおいて遠位結腸の粘膜固有層内へのβ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。データは、平均及びＳＤとして表されている。Ｎ＝１０マウス／群。一元配置分散分析によって評価されたビヒクル対照に対する統計的有意性：＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．００５、＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎｓ：有意差なし。
【図１９Ｂ】図１９。ペプチドＸＸが、１５日慢性ＤＳＳ大腸炎モデルにおいて遠位結腸の粘膜固有層内へのβ７＋細胞の浸潤を低減させたことを示す。データは、平均及びＳＤとして表されている。Ｎ＝１０マウス／群。一元配置分散分析によって評価されたビヒクル対照に対する統計的有意性：＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．００５、＊＊＊：ｐ＜０．０００１、ｎｓ：有意差なし。
【図２０】インテグリン拮抗薬ペプチド（配列番号３４８）を示す概略図であり、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、ジスルフィド結合によって接続されている。
【図２１】Ａｌｅｘ  ４８８に抱合され、抗Ａｌｅｘ  ４８８抗体で染色された、１０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇのペプチドＸで処置された動物から得られた、ＰＦＡ固定小腸組織試料の免疫組織化学を示す。
【図２２】ＤＳＳの慢性モデルにおけるペプチドＸを用いた処置が、粘膜固有層内へのα４β７＋Ｂ細胞の浸潤の低減をもたらしたことを示す、グラフを提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号３４３）
（式（ＩＩＩ））
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｂ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号３４４）
（式（Ｂ））
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
ある特定の具体的な実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む１つまたは２つの単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、ペプチド二量体の単量体サブユニットは、それらのＣ末端で連結され、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）、
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
ある特定の具体的な実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む１つまたは２つの単量体サブユニットを含むペプチド二量体化合物を含み、ペプチド二量体の単量体サブユニットは、それらのＮ末端またはそれらのＣ末端で連結され、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（配列番号２８４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
ジスルフィド結合が、単量体二量体サブユニット内のＰｅｎ残基を連結する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４３】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｃ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号３４５）
（式（Ｃ））
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号３４６）
（式（ＶＩ））
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６６】
一実施形態において、本発明のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物は、式（Ｄ）、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号３４７）
（式（Ｄ））
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８１】
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるペプチドのいずれかに存在するアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含むか、またはそれからなるペプチドが含まれる。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含むか、またはそれからなるペプチド単量体化合物が含まれる。特定の実施形態では、本発明には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含む単量体サブユニットを含むか、またはそれからなるペプチド二量体化合物が含まれる。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８３】
ある特定の実施形態では、本発明には、以下の配列のいずれかを含むペプチドを含むペプチド単量体化合物が含まれ、ある特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、Ｎ末端Ａｃ及び／またはＣ末端ＮＨ２もしくはＯＨをさらに含む。
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２７５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ（配列番号２８４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）（配列番号２８０）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（配列番号２８１）。
特定の実施形態では、ペプチド単量体化合物内のＰｅｎ残基は、ジスルフィド結合を介して連結される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７６】
特定の実施形態では、本発明は、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチド、ペプチド二量体化合物、またはペプチド単量体化合物を含み、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２１９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２０）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２１）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２２）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２４）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２６）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２７）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２８）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２３）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号２２９）、
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２９５）、または
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２３０）、
任意に、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７７】
特定の実施形態では、本ペプチド二量体化合物は、以下の配列または構造、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号２９６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号２９７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号２９８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号２９９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３００）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３００）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２３１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号１４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３４）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３５）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３６）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３８）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３９）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４０）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４１）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２４２）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２３７）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４３）、
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号３０９）、または
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ］２−ＤＩＧ（配列番号２４４）、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７８】
特定の実施形態では、本ペプチド単量体化合物は、以下の配列または構造、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３１２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３１５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３１７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３１８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３１９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）（配列番号３２０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３１０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号３２１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２５５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号３２２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＯＨ（配列番号２６２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ−（４−ＣＯＯＨ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６４）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６５）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６６）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６８）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号１５３）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６９）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７０）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−２−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７１）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２６７）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−１−Ｎａｌ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７２）、
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号３２３）、または
Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２（配列番号２７３）、
のうちの１つを含み、ある特定の実施形態では、２個のＰｅｎ残基間には、ジスルフィド結合が存在する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１５】
表３は、本発明の様々なペプチド単量体及び二量体の効力、選択性、ならびに安定性を示すデータを提供する。ペプチド単量体またはペプチド二量体サブユニットのアミノ酸配列は表３Ａに提供され、左から右にＮ末端からＣ末端が示され、配列番号によって識別されている。各ペプチドに関する付随データは、表３Ｂ及び３Ｃに示される。二量体は、括弧、続いて下付きの２によって示される。Ｎ末端基及びＣ末端基、例えば、それぞれＡｃ及びＮＨ２が示されている。二量体は、それらの単量体サブユニットのＣ末端で連結され、リンカーは、ペプチド配列の右側に示される。示されるペプチド配列のそれぞれは、４位及び１０位に位置するアミノ酸残基間、例えば、ＰｅｎとＰｅｎとの間にジスルフィド連結を含む。表４は、本発明のペプチド単量体化合物及びペプチド二量体化合物のより高い効力、選択性、ならびに安定性を示す比較データを提供する。ペプチド単量体またはペプチド二量体サブユニットのアミノ酸配列は表４Ａに提供され、左から右にＮ末端からＣ末端が示され、配列番号によって識別されている。各ペプチドに関する付随データは、表４Ｂ及び４Ｃに示される。二量体は、括弧、続いて下付きの２によって示される。Ｎ末端基及びＣ末端基、例えば、それぞれＡｃ及びＮＨ２が示されている。示されるペプチド配列のそれぞれは、４位及び１０位に位置するアミノ酸残基間、例えば、ＰｅｎとＰｅｎとの間にジスルフィド連結を含む。安定性アッセイデータについては、様々な持続時間でアッセイを行ったため、ｔ１／２がある特定の値よりも大きかったという指標は、半減期が判定され得る前に、その時点でアッセイが停止されたことを意味する。ＤＴＴアッセイについては、２個のＰｅｎ残基を含むペプチドに関してデータが示されていない場合、予測されるＤＴＴアッセイ安定性は２時間超である。
【表３−Ａ１】
2017535527.tif 000088
【表３−Ａ２】
2017535527.tif 000089
【表３−Ａ３】
2017535527.tif 000090
【表３−Ａ４】
2017535527.tif 000091
【表３−Ａ５】
2017535527.tif 000092
【表３−Ａ６】
2017535527.tif 000093
【表３−Ａ７】
2017535527.tif 000094
【表３−Ａ８】
2017535527.tif 000095
【表３−Ａ９】
2017535527.tif 000096
【表３−Ａ１０】
2017535527.tif 000097
【表３−Ａ１１】
2017535527.tif 000098
【表３−Ａ１２】
2017535527.tif 000099
【表３−Ａ１３】
2017535527.tif 000100
【表３−Ａ１４】
2017535527.tif 000101
【表３−Ｂ１】
2017535527.tif 000102
【表３−Ｂ２】
2017535527.tif 000103
【表３−Ｂ３】
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【表３−Ｂ４】
2017535527.tif 000105
【表３−Ｂ５】
2017535527.tif 000106
【表３−Ｂ６】
2017535527.tif 000107
【表３−Ｂ７】
2017535527.tif 000108
【表３−Ｂ８】
2017535527.tif 000109
【表３−Ｂ９】
2017535527.tif 000110
【表４−Ａ１】
2017535527.tif 000111
【表４−Ａ２】
2017535527.tif 000112
【表４−Ｂ】
2017535527.tif 000113
【表４−Ｃ】
2017535527.tif 000114
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１６】
実施例３
生化学的アッセイ及び細胞結合アッセイにおける例示的なペプチド二量体分子の特性化
本発明のある特定の実施形態は、以下に示されるアミノ酸配列をそれぞれが有する２つのペプチド単量体サブユニットのα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド二量体に関する：
Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）］−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）（配列番号２２５）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１７】
２つのペプチド単量体サブユニットはそれぞれ、各ペプチド単量体サブユニット内に存在する２個のＰｅｎ残基間に分子内ジスルフィド結合を含有する。２つのペプチド単量体サブユニットのそれぞれは、Ｎ末端アセチル基を含有し、２つのペプチド単量体サブユニットは、それらのＣ末端のそれぞれにおいて、ＤＩＧリンカーによって二量体されて、以下に示される、本明細書においてペプチドＸと称されるペプチド二量体を生成する：
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｅｎ−（Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ））−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）］２−ＤＩＧ（配列番号３０２）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２３】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、ペプチドＸの結合特性をさらに評価した。ＰＥＧリンカーを介してペプチドＸに結合しているビオチン基を含有する、ペプチドＸの類似体（ペプチドＸ−ビオチン）を合成した。ペプチドＸに密接に関連する、以下の構造を有する別のペプチド二量体も合成し、ビオチン標識した：
（Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓ−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｐｅｎ−Ｗ−Ｅ−ｋ−ＮＨ２）２−ＤＩＧ（配列番号６７）
（ペプチドＺ）。
ベドリズマブも化学的にビオチン化した。ペプチドＸ−ビオチン、ペプチドＺ−ビオチン、またはビオチン標識ベドリズマブ抗体を、ストレプトアビジンでコーティングされたＳＰＲチップに固定化し、可溶性α４β７インテグリンの結合を測定した。センサグラムは、α４β７インテグリンからのペプチドＸ−ビオチンの解離について計算された半減期は６６７分、すなわち約１１時間であったことを示した。この半減期はかなり長く、ペプチドとインテグリン上の結合したＭｎ２＋金属イオンとの間の緊密な会合によってもたらされるものであり得る。これらのＳＰＲ研究は、ペプチドＸ−ビオチンのＫＤが、ビオチン標識ベドリズマブのＫＤ（５９ｎＭ、表６）より３．８倍低い１５ｎＭであったことも示した。加えて、ペプチドＸ−ビオチンのＫＤは、ペプチドＺ−ビオチンのＫＤよりも実質的に低かった。結論として、これらのデータは、ペプチドＸの結合定数が、抗体ベドリズマブまたは密接に関連するペプチド二量体の結合定数よりも優れていることを示す。ペプチドＸ−ビオチンのＫｏｎ／Ｋｏｆｆは、ＳＰＲによるベドリズマブのものと比較可能であったか、またはそれよりも優れていた。
【表６】
2017535527.tif 000115
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４５】
慢性ＤＳＳ大腸炎マウスモデルにおけるペプチド阻害剤の有効性
大腸炎の治療における本発明のペプチドの有効性をさらに評価するため、慢性ＤＳＳ大腸炎マウスモデルを使用して、ビヒクル対照または抗体であるＭＥＣＡ  ３６７及びＤＡＴＫ３２と比較した場合の、経口投与されたペプチドＸまたは別のペプチドであるペプチドＸＸの作用を検査した。ペプチドＸＸは、以下の構造を有する二量体であり、ＤＩＧが、２つのペプチド単量体をそれらのＣ末端で連結する：
［Ａｃ−Ｐｅｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ）−Ｓ−Ｄ−Ｔ−Ｌ−Ｐｅｎ−Ｗ−（β−ホモＧｌｕ）−（Ｄ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２］２−ＤＩＧ（配列番号２１３）。
【国際調査報告】
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