(57)【要約】  本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2017514900.tif 000167
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは互いに独立に、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R3は式
【化２】
2017514900.tif 000168
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリメチルシリルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されており、
R17は水素またはメチルを表し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C4）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
AがCH2を表し、
R1がピリジルを表し、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化３】
2017514900.tif 000169
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が塩素、（C1〜C4）−アルキル、メトキシまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されており、
シクロブチルがフッ素によって二置換されており、
R3が式
【化４】
2017514900.tif 000170
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化５】
2017514900.tif 000171
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリメチルシリルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されており、
R17は水素またはメチルを表し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項５】
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化６】
2017514900.tif 000172
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R6が水素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項６】
［A］式（II）
【化７】
2017514900.tif 000173
（式中、A、R1、R2、R4およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
R5AはR5について示される意味を有する、または臭素を表し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化８】
2017514900.tif 000174
（式中、A、R1、R2、R4およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
R5AはR5について示される意味を有する、または臭素を表す）
のカルボン酸を得て、
その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（IV）
【化９】
2017514900.tif 000175
（式中、L1、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミンと反応させ、
R5Aが臭素を表す場合、
前記化合物を場合により適当な塩基の存在下、適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（IV−A）
【化１０】
2017514900.tif 000176
（式中、
R5は上に示される意味を有し、
T2は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは2個のT2基が一緒になって−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する）
の化合物と反応させる、
または
［B］式（III−A）
【化１１】
2017514900.tif 000177
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンを用いて、式（I−A）
【化１２】
2017514900.tif 000178
（式中、L1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、
その後、当業者に既知の方法によってそこからベンジル基を除去し、得られた式（V）
【化１３】
2017514900.tif 000179
（式中、L1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化１４】
2017514900.tif 000180
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項９】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項9または10に記載の医薬品。
【請求項１２】
有効量の少なくとも1種の請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な6−置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製方法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
近年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
【０００７】
障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号パンフレット、日本国特許第01258674号明細書［Chem．Abstr．112：178986参照］、国際公開第96／34866号パンフレット、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2008／008539号パンフレット、国際公開第2008／082490号パンフレット、国際公開第2008／134553号パンフレット、国際公開第2010／030538号パンフレット、国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／165399号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0266890号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献４】日本国特許第01258674号明細書
【特許文献５】国際公開第96／34866号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第1277754号明細書
【特許文献７】国際公開第2001／096335号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2006／015737号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2006／135667号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008／008539号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2008／082490号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008／134553号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2010／030538号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2011／113606号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2012／165399号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84（1994）、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献３】Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279
【非特許文献４】Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307
【非特許文献５】Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587
【非特許文献６】Chem．Abstr．112：178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2017514900.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは互いに独立に、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R3は式
【化２】
2017514900.tif 000003
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリメチルシリルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されており、
R17は水素またはメチルを表し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C4）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、
AがCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1が（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C7）−シクロアルキルが互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルが互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化３】
2017514900.tif 000004
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は水素または（C1〜C3）−アルキルを表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
一般式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１７】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００１９】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発材料の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明の化合物を与える化合物を指す。
【００２２】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２３】
本発明の文脈における炭素環またはシクロアルキルは、各場合で言及される数の環炭素原子および最大3個の二重結合を有する単環式またはニ環式の飽和および部分不飽和炭素環である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、インダニル、テトラリニル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈における4〜7員複素環は、合計4〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意の環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３１】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、合計5または6個の環原子を有し、N、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意の環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環（複素芳香族）である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３２】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３３】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３４】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００３６】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００３７】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００３８】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がピリジルを表し、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化４】
2017514900.tif 000005
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００３９】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化５】
2017514900.tif 000006
（＃はAとの結合点を表す）
のピリジル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化６】
2017514900.tif 000007
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合またはメタンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４０】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化７】
2017514900.tif 000008
（＃はAとの結合点を表す）
のピリジル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化８】
2017514900.tif 000009
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４１】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が塩素、（C1〜C4）−アルキル、メトキシまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されており、
シクロブチルがフッ素によって二置換されており、
R3が式
【化９】
2017514900.tif 000010
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４２】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化１０】
2017514900.tif 000011
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルまたは塩素を表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R3が式
【化１１】
2017514900.tif 000012
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合またはメタンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４３】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化１２】
2017514900.tif 000013
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルまたは塩素を表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R3が式
【化１３】
2017514900.tif 000014
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されており、
R3が式
【化１４】
2017514900.tif 000015
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化１５】
2017514900.tif 000016
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R3が式
【化１６】
2017514900.tif 000017
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合またはメタンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化１７】
2017514900.tif 000018
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R3が式
【化１８】
2017514900.tif 000019
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化１９】
2017514900.tif 000020
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリメチルシリルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されており、
R17は水素またはメチルを表し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化２０】
2017514900.tif 000021
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルまたはメトキシを表し、
R3が式
【化２１】
2017514900.tif 000022
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、
R16はブチルを表し、
ブチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R17は水素を表し、
R18は水素またはメチルを表し、
R19は水素またはメチルを表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化２２】
2017514900.tif 000023
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化２３】
2017514900.tif 000024
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化２４】
2017514900.tif 000025
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化２５】
2017514900.tif 000026
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化２６】
2017514900.tif 000027
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
メチルがメトキシ置換基によって置換されていてもよく、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
R3が式
【化２７】
2017514900.tif 000028
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素、フッ素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチル、エチニル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化２８】
2017514900.tif 000029
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化２９】
2017514900.tif 000030
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合またはメタンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシによって置換されており、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化３０】
2017514900.tif 000031
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化３１】
2017514900.tif 000032
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5がシクロプロピル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５６】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1がピリジルまたはフェニルを表し、
フェニルが互いに独立にフッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、塩素、臭素およびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５７】
本発明の文脈においては、
R1がピリジルを表し、
ピリジルが互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化３２】
2017514900.tif 000033
（＃はAとの結合点を表す）
のピリジル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化３３】
2017514900.tif 000034
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素またはフッ素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６０】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化３４】
2017514900.tif 000035
（＃はAとの結合点を表し、
R13は水素を表し、
R14およびR15はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６１】
本発明の文脈においては、
R2が（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルが（C1〜C4）−アルコキシによって置換されている、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６２】
本発明の文脈においては、
R2がメチルを表し、
メチルがメトキシによって置換されている、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６３】
本発明の文脈においては、
R2がメチルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６４】
本発明の文脈においては、
R2が塩素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６５】
本発明の文脈においては、
R2がメトキシを表す、
式（I）のの化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６６】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化３５】
2017514900.tif 000036
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、
R16はブチルを表し、
ブチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R17は水素を表し、
R18は水素またはメチルを表し、
R19は水素またはメチルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６７】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化３６】
2017514900.tif 000037
（R16はブチルを表し、
ブチルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R17は水素を表し、
R18は水素またはメチルを表し、
R19は水素またはメチルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６８】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化３７】
2017514900.tif 000038
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は水素またはフッ素を表し、
R8は水素またはフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６９】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化３８】
2017514900.tif 000039
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1は結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７０】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化３９】
2017514900.tif 000040
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルまたはエタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７１】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化４０】
2017514900.tif 000041
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７２】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化４１】
2017514900.tif 000042
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1はメタンジイルを表し、
R7はフッ素を表し、
R8はフッ素を表し、
R9は水素を表し、
R10は水素を表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７３】
本発明の文脈においては、
R5が塩素、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
メチルがメトキシによって置換されている、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７４】
本発明の文脈においては、
R5が塩素、メチル、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、ピリジル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表し、
メチルがメトキシによって置換されている、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７５】
本発明の文脈においては、
R5がシクロプロピル、1H−ピラゾール−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルまたは1，3−オキサゾール−5−イルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７６】
本発明はさらに、
［A］式（II）
【化４２】
2017514900.tif 000043
（式中、A、R1、R2、R4およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
R5AはR5について示される意味を有する、または臭素を表し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化４３】
2017514900.tif 000044
（式中、A、R1、R2、R4およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
R5AはR5について示される意味を有する、または臭素を表す）
のカルボン酸を得て、
その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（IV）
【化４４】
2017514900.tif 000045
（式中、L1、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミンと反応させ、
R5Aが臭素を表す場合、
化合物を場合により適当な塩基の存在下、適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（IV−A）
【化４５】
2017514900.tif 000046
（式中、
R5は上に示される意味を有し、
T2は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは2個のT2基が一緒になって−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する）
の化合物と反応させる、
または
［B］式（III−A）
【化４６】
2017514900.tif 000047
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンを用いて、式（I−A）
【化４７】
2017514900.tif 000048
（式中、L1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、
その後、当業者に既知の方法によってそこからベンジル基を除去し、得られた式（V）
【化４８】
2017514900.tif 000049
（式中、L1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化４９】
2017514900.tif 000050
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００７７】
式（I−A）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の亜群を形成する。
【００７８】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化５０】
2017514900.tif 000051
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：HATU、4−メチルモルホリンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF；c）：HCl、Et2OまたはTFA、CH2Cl2］。
【００７９】
式（IV）および（VI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００８０】
（IV）の遊離塩基は、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1，4−ジオキサン、水、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などの適当な溶媒中、塩化水素およびトリフルオロ酢酸などの酸を用いることによって、場合によりアミノ保護基を備える化合物（IV）からそれぞれ遊離され得る。
【００８１】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−A）＋（IV）→（I−A）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００８２】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−A）＋（IV）→（I−A）におけるアミド形成のための縮合剤として使用するのに適しているのは、例えば、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−およびN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、
O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００８３】
縮合（III）＋（IV）→（I）および（III−A）＋（IV）→（I−A）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００８４】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で本発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００８５】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００８６】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００８７】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００８８】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００８９】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００９０】
（IV−A）とのカップリングは、反応条件下、不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（1，2−ジメトキシエタン（DME）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、トルエンまたは水など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンおよび水、ならびにこれらの溶媒の混合物も好まれる。
【００９１】
（IV−A）を用いた変換は、場合により適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で行うことができる。適当なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよび［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ならびに場合により追加のホスファン配位子と合わせた対応するジクロロメタン錯体、例えば、（2−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（SPHOS）、ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリス（1−メチルエチル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（XPHOS）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジイソプロポキシビフェニル（RuPhos）、ビス（2−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（DPEphos）または4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）である［例えば、Hassan J．ら、Chem．Rev．102、1359〜1469（2002）参照］。
【００９２】
（IV−A）を用いた変換は、場合により適当な塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標）など）、またはリン酸カリウムが含まれる。リン酸カリウムを用いることが好まれる。
【００９３】
（IV−A）との反応は、一般的に0℃〜＋200℃の温度範囲で、好ましくは＋80℃〜＋150℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００９４】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【００９５】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
【００９６】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００９７】
使用するアミノ保護基は、好ましくはtert−ブチルカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のために使用する保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって脱離し、追加の不活性溶媒を用いることなく脱離を行うことも場合により可能である。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去してもよい。言及する保護基の脱離を、場合によりワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うことができる。
【００９８】
反応ステップ（I−A）→（V）のベンジル基の除去を、ここでは、保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム触媒、例えば、パラジウム活性炭素の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
【００９９】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（VII）
【化５１】
2017514900.tif 000052
（式中、R4、R5およびR6は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させて、式（VIII）
【化５２】
2017514900.tif 000053
（式中、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（IX）
【化５３】
2017514900.tif 000054
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１００】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム2）によって代表的な様式で示される：
スキーム2：
【化５４】
2017514900.tif 000055
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
【０１０１】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム3に示される。
【０１０２】
スキーム3：
【化５５】
2017514900.tif 000056
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【０１０３】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【０１０４】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【０１０５】
閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（IX）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（IX）を用いて行う。
【０１０６】
スキーム1〜3に示される化合物（V）、（VII）または（X）と式（VI）の化合物の反応によるR1の導入の代替として、スキーム4に示されるように、これらの中間体を光延反応の条件下で式（XI）のアルコールと反応させることも可能である。
【０１０７】
スキーム4：
【化５６】
2017514900.tif 000057
フェノールとアルコールのこのような光延縮合のための典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes、D．L．Org．React．1992、42、335；Dembinski、R．Eur．J．Org．Chem．2004、2763に見出され得る。典型的には、反応を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いて行う。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR3について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【０１１０】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【０１１１】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【０１１２】
したがって、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧症（高血圧）、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、
敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【０１１３】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１１５】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【０１１６】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【０１１７】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【０１１９】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための有効成分でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１２１】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１２２】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１２３】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１２４】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１２５】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１２６】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１２７】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１３０】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３３】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した有効成分の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる活性化合物。
【０１３５】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１４２】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１５２】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１６６】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１６７】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６８】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１６９】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１７０】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１７１】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１７２】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１７３】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１７４】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１７５】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１７６】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１７７】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１７８】
A．実施例
【表１Ａ】
2017514900.tif 000058
【表１Ｂ】
2017514900.tif 000059
【０１７９】
LC／MSおよびHPLC法：
LC−MS法（分析）：
方法A：
MS機器型：Waters  ZMD；HPLC機器型：Waters 1525；カラム：Phenomenex Luna 3μ C18（2）30×4．6mm；移動相A：水  0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル  0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．5分95％A→4．5分5％A→5．5分5％A；流量：2ml／分；UV検出：DAD。
【０１８０】
方法B：
MS機器型：Waters  Micromass ZQ2000；HPLC機器型：Waters Acquity UPLCシステム；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7ミクロン100mm×2．1mm；移動相A：水  0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル  0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．4分95％A→6．0分5％A→6．8分5％A；流量：0．4ml／分；UV検出：PDA。
【０１８１】
方法C：
MS機器型：Waters  ZQ；HPLC機器型：HP1100シリーズ；カラム：Phenomenex Luna 3μ C18（2）30×4．6mm；移動相A：水  0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル  0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．5分95％A→4．5分5％A→5．5分5％A；流量：2ml／分；UV検出：PDA。
【０１８２】
方法D：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１８３】
方法E：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；オーブン：50℃；流量：0．33ml／分；UV検出：210nm。
【０１８４】
LC−MS法（分取）：
方法F：
MS機器型：Agilent 1260 Infinity精製システム。Agilent 6100シリーズシングル四重極LC／MS；カラム：XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、30×150mm；移動相A：0．1％濃度ギ酸水溶液、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：10％〜95％、22分、特別な集中勾配の周りに集中；流量：60ml／分。試料：DMSO（＋場合によりギ酸および水）中20〜60mg／mlの注入。
【０１８５】
方法G：
MS機器型：Agilent 1260 Infinity精製システム。Agilent 6100シリーズシングル四重極LC／MS；カラム：XBridge Prep C18 5μm OBD、30×150mm；移動相A：0．1％アンモニア水、移動相B：アセトニトリル中0．1％アンモニア；勾配：10％〜95％、22分、特別な集中勾配の周りに集中；流量：60ml／分。試料：DMSO（＋場合によりギ酸および水）中20〜60mg／mlの注入。
【０１８６】
方法H（GC−MS）
機器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；ヘリウムの一定流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間維持）。
【０１８７】
方法I（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１８８】
方法J：
機器：Thermo Fisher−Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；発生源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０１８９】
方法K（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１９０】
方法L（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０１９１】
方法M（LC−MS、分析）：
MS機器：Waters（Micromass）Quattro Micro；機器Waters UPLC Acquity；カラム：Waters BEH C18 1．7μ 50×2．1mm；移動相A：水1l＋0．01molのギ酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分95％A→0．1分95％A→2．0分15％A→2．5分15％A→2．51分10％A→3．0分10％A；オーブン：40℃；流量：0．5ml／分；UV検出：210nm。
【０１９２】
方法N（LC−MS、分析）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０１９３】
方法O（LC−MS、分析）：
MS機器型：Thermo Scientific FT−MS；UHPLC＋機器型：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm
【０１９４】
方法P（LC−MS、分析）：
MS機器型：HP 6130 MSD；HPLC機器型：Agilent 1290シリーズ；UV DAD；カラム：Waters Acquity HSS T3 1．8μm 2．1mm×75mm；移動相A：酢酸アンモニウム（10mM）＋水／メタノール／アセトニトリル（9．0：0．6：0．4）、移動相B：酢酸アンモニウム（10mM）＋水／メタノール／アセトニトリル（1．0：5．4：3．6）、勾配：A／B：80／20（0．0分）→（1．5分）→0／100（1．5分）；流量：0．6ml／分；オーブン：35℃；UV検出：215および238nm。
【０１９５】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１９６】
さらに、出発材料、中間体および実施例は水和物として存在してもよい。含水量の定量方法はなかった。一定の場合、水和物は1H NMRスペクトルに影響を及ぼし、おそらくは1H NMRの水シグナルをシフトさせるおよび／または有意に広くし得る。
【０１９７】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１９８】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１９９】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（移動相は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２００】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【０２０１】
対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。
【０２０２】
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化５７】
2017514900.tif 000060
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1．05当量）をメタノール1000mlに溶解し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミドのシクロヘキシルメチルブロミド197g（953mmol、1．05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに注ぎ入れ、15分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水1l、イソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．10（s，2H）；5．52（br，s，2H），6．52（dd，1H）；7．16−7．21（m，3H）；7．49−7．56（m，2H）．
【０２０３】
実施例2A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化５８】
2017514900.tif 000061
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A）32．6g（138mmol、1当量）を10％濃度硫酸水溶液552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8．5ml（165mmol、1．2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分の期間にわたって氷冷反応溶液に滴加した。混合物を0℃でさらに90分間攪拌し、次いで、内容物を酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝315．1／317．1（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2H）；5．83（br．s，2H）；7．20（t，2H）；7．42（d，1H）；7．54（q，1H）；7．62（d，1H）．
【０２０４】
実施例3A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５９】
2017514900.tif 000062
粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52．7ml（380．8mmol；5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例2A）24g（76．2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相としてジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100ml中に30分間攪拌した。生成物を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法E）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝414．9／416．8（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H）；2．54（s，3H；hiddenbythedimethylsulfoxidesignal）；4．37（q，2H）；5．36（s，2H）；7．25（t，2H）；7．42（d，1H）；7．61（q，1H）；9．00（d，1H）．
【０２０５】
実施例4A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６０】
2017514900.tif 000063
1M水酸化ナトリウム水溶液12．0ml（12．0mmol）を、エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（実施例3A）5．0g（11．8mmol）のエタノール30mlおよびテトラヒドロフラン70ml中溶液に添加した。混合物を18時間加熱還流し、攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を分離し、pH3に達するまで、1M塩酸水溶液を添加した。得られた水性混合物を濾過し、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標的生成物4．7g（理論値の100％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．94および3．02分；m／z＝397．399（M＋H）＋
【０２０６】
実施例5A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６１】
2017514900.tif 000064
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール870mg（6．4mmol）および1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド1．22g（6．4mmol）を、6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例4A）2．1g（5．3mmol）、ジイソプロピルエチルアミン2．7ml（15．7mmol）およびtert−ブチルrac−（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（実施例18A）1．28g（6．4mmol）のテトラヒドロフラン30ml中溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（120gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより標的生成物2．9g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．14分；m／z＝581．583（M＋H）＋
【０２０７】
実施例6A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピリジン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６２】
2017514900.tif 000065
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、3−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン42mg（0．21mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体14mg（0．017mmol）および炭酸セシウム166mg（0．51mmol）の水0．5mlおよびジオキサン2ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物90mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法C）：Rt＝3．11分；m／z＝580（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．95（t，3H），1．24（s，3H），1．42（s，9H），1．61（dd，1H），1．69（s，1H），1．83（dd，1H），2．77（s，3H），3．76（ddd，2H），4．58（s，1H），5．44（s，2H），6．95（t，2H），7．04（d，1H），7．31−7．40（m，2H），7．92（ddd，1H），8．63（dd，1H），8．87（dd，1H），9．33（d，1H）．
【０２０８】
実施例7A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６３】
2017514900.tif 000066
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、2−シクロプロピル−4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン38μl（0．21mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体14mg（0．017mmol）および炭酸セシウム166mg（0．51mmol）の水0．5mlおよびジオキサン2ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物56mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法C）：Rt＝3．22分、m／z＝543（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．70−0．74（m，2H），0．92−0．97（m，5H），1．24（s，3H），1．42（s，9H），1．56−1．65（m，1H），1．81（td，1H），1．89−1．95（m，1H），2．70（s，3H），3．71（dd，1H），3．78（dd，1H），4．57（s，1H），5．32（s，2H），6．56（d，1H），6．89−6．96（m，2H），7．08（s，1H），7．29−7．37（m，1H），8．87（s，1H）．
【０２０９】
実施例8A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1H−ピラゾール−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６４】
2017514900.tif 000067
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、1H−ピラゾール18mg（0．26mmol）、酸化銅（I）1．3mg（0．009mmol）、2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム4．7mg（0．034mmol）および炭酸セシウム112mg（0．34mmol）のアセトニトリル1ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中82℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより標的生成物実施例8A15mg（理論値の13％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．76分、m／z＝569（M＋H）＋
【０２１０】
実施例9A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（メトキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６５】
2017514900.tif 000068
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、カリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート29mg（0．19mmol）、酢酸パラジウム（II）1．9mg（0．008mmol）、RuPhos8．0mg（0．017mmol）および炭酸セシウム168mg（0．52mmol）の水0．1mlおよびジオキサン1ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物60mg（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．08分；m／z＝547．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．95（t，3H），1．42（s，9H），1．43（s，3H），1．60（dd，1H），1．66（s，1H），1．81（dd，1H），2．73（s，3H），3．38（s，3H），3．75（ddd，2H），4．45（s，2H），4．57（s，1H），5．33（s，2H），6．86（d，1H），6．93（dd，2H），7．29−7．38（m，1H），9．03（d，1H）．
【０２１１】
実施例10A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６６】
2017514900.tif 000069
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）434mg（0．75mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン228mg（0．90mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体30mg（0．037mmol）および酢酸カリウム220mg（2．2mmol）のジオキサン4ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中80℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、粗標的生成物563mgが得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．72分；m／z＝547．1（M＋H）＋
【０２１２】
実施例11A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６７】
2017514900.tif 000070
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例10A）100mg（0．16mmol）、30％濃度過酸化水素水溶液0．16mlおよび1M水酸化ナトリウム水溶液1mlのテトラヒドロフラン2ml中混合物を0℃で30分間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルと1％濃度クエン酸水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（12gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより標的生成物50mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．79分；m／z＝519（M＋H）＋
【０２１３】
実施例12A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６８】
2017514900.tif 000071
ジメチルホルムアミド1ml中rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例11A）50mg（0．10mmol）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート71mg（0．47mmol）および炭酸セシウム226mg（0．69mmol）を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（12gシリカゲルカートリッジ、移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物13mg（理論値の24％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．86分；m／z＝569（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．95（t，3H），1．24（s，3H），1．42（s，9H），1．60（dd，1H），1．63（s，1H），1．82（dd，1H），2．73（s，3H），3．73（ddd，2H），4．56（s，1H），5．33（s，2H），6．52（t，1H），6．75（d，1H），6．94（dd，1H），7．30−7．46（m，2H），9．10（d，1H）．
【０２１４】
実施例13A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1，3−オキサゾール−5−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化６９】
2017514900.tif 000072
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、5−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）オキサゾール40mg（0．21mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体14mg（0．017mmol）および炭酸セシウム166mg（0．51mmol）の水0．5mlおよびジオキサン2ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物43mg（理論値の44％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．54分；m／z＝570（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．95（t，3H），1．25（s，3H），1．42（s，9H），1．55−1．67（m，2H），1．78−1．88（m，1H），2．75（s，3H），3．76（ddd，2H），4．58（s，1H），5．43（s，2H），6．95（t，2H），7．04（d，1H），7．30−7．40（m，2H），7．92（s，1H），9．46（d，1H）．
【０２１５】
実施例14A
メチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７０】
2017514900.tif 000073
ジイソプロピルエチルアミン0．5ml（2．87mmol）を、メチル2−クロロ−4−メトキシ−3−オキソブタノエート390mg（2．17mmol）および3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン450mg（1．80mmol）の1，2−ジメトキシエタン5ml中溶液に添加し、混合物を還流で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより標的生成物280mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．46分；m／z＝377（M＋H）＋
【０２１６】
実施例15A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化７１】
2017514900.tif 000074
1M水酸化ナトリウム水溶液0．75ml（0．75mmol）を、メチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（実施例14A）270mg（0．745mmol）のメタノール10ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液0．75ml（0．75mmol）を混合物に添加し、攪拌を室温でさらに5時間続けた。得られた混合物を5℃に冷却し、1M塩酸水溶液1．5mlを添加して中和した。得られた混合物を濃縮乾固し、残渣をトルエンと共沸的に（azeotropically）蒸留すると、標的化合物350mg（理論値の100％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．30分；m／z＝363（M＋H）＋
【０２１７】
実施例16A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化７２】
2017514900.tif 000075
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール118mg（0．87mmol）および1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド166mg（0．87mmol）を、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例15A）261mg（0．72mmol）、ジイソプロピルエチルアミン372μl（2．14mmol）およびtert−ブチルrac−（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（実施例18A）174mg（0．86mmol）のテトラヒドロフラン10ml中溶液に添加した。混合物を室温で2日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより標的生成物258mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．76分；m／z＝547（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．78（dd，3H），1．11（s，3H），1．28（s，9H），1．59−1．48（m，1H），1．72−1．63（m，1H），2．33（d，3H），3．26（dd，1H），3．48（dd，1H），3．73（s，2H），3．97（s，3H），4．70（s，1H），5．29（s，2H），6．46（d，1H），6．94（dd，2H），7．40−7．33（m，2H），7．46（s，1H）．
【０２１８】
実施例17A
rac−tert−ブチル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート
【化７３】
2017514900.tif 000076
室温（最高温度30℃）で、rac−2−アミノ−2−メチルブタンニトリル30g（305．7mmol）をジ−tert−ブチルジカルボキシレート73．38g（336．2mmol）にゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した（最高温度30℃）。これにより標的生成物44．2g（理論値の73％）が得られた。
GC−MS（方法H）：Rt：4．04分、m／z：98（M−Boc）＋
【０２１９】
実施例18A
rac−tert−ブチル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート
【化７４】
2017514900.tif 000077
rac−tert−ブチル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（実施例17A）44．2g（222．93mmol）を、アンモニアのメタノール中7M溶液500mlに溶解し、ラネーニッケル（水中50％懸濁液）45gを添加した。18時間、反応混合物をオートクレーブ中室温および30barの水素圧力に保った。反応混合物をCeliteの層を通して濾過し、これをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した（最高温度：40℃）。これにより標的生成物45g（理論値の100％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．18分
MS（ESpos）：m／z＝203（M＋H）＋
【０２２０】
実施例19A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化７５】
2017514900.tif 000078
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1．2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．16（s，2H），5．94−6．00（m，2H），7．26−7．29（m，1H），7．31−7．36（m，1H），7．37−7．43（m，2H），7．47−7．52（m，2H），7．57−7．59（m，1H）．
【０２２１】
実施例20A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７６】
2017514900.tif 000079
アルゴン下で、実施例19Aからの3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0．72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3．58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法I）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．58（s，3H），4．32−4．41（m，2H），5．33（s，2H），7．28−7．32（m，1H），7．36−7．47（m，3H），7．49−7．54（m，2H），8．98（d，1H）．
【０２２２】
実施例21A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７７】
2017514900.tif 000080
アルゴン下で、実施例20Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4．2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135．4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31．2g（27mmol）および炭酸カリウム78．3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間攪拌した。室温に冷却した反応混合物の沈殿をシリカゲル上濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84．6％）が得られた。
LC−MS（方法I）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．34（br．s，3H），2．56（s，3H），4．31−4．38（m，2H），5．28（br．s，2H），6．99−7．01（m，1H），7．35−7．47（m，3H），7．49−7．54（m，2H），8．68−8．70（m，1H）．
【０２２３】
実施例22A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７８】
2017514900.tif 000081
実施例21Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20．1g（水で湿らせる、50％）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で一晩水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50．4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法J）（ESpos）：m／z＝235．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．27（s，3H），2．58（s，3H），4．30−4．38（m，2H），6．65（d，1H），8．59（s，1H），10．57（br．s，1H）．
【０２２４】
実施例23A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７９】
2017514900.tif 000082
DMF1．18l中実施例22Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20．00g（85．38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19．44g（93．91mmol）および炭酸セシウム61．20g（187．83mmol）を60℃で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6．4lに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28．2g（理論値の92％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝361．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38（t，3H）；2．36（s，3H）；4．35（q，2H）；5．30（s，2H）；7．10（s，1H）；7．23（t，2H）；7．59（q，1H）；8．70（s，1H）．
【０２２５】
実施例24A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８０】
2017514900.tif 000083
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例23A；0．524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2．6ml（2．6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝333．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34（s，3H）；5．28（s，2H）；7．09（s，1H）；7．23（t，2H）；7．58（q，1H）；8．76（s，1H）；13．1（br．s，1H），［further signal hidden under DMSO signal］．
【０２２６】
実施例25A
エチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８１】
2017514900.tif 000084
2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン塩酸塩（米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181号パンフレット、2007に記載されている）15．78g（86．7mmol）および炭酸セシウム94．06g（288．9mmol）を、DMF956ml中実施例22Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート16．92g（72．2mmol）に添加した。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。室温に冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。水約500mlを残渣に添加し、沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物24．1g（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．84分
MS（ESpos）：m／z＝344（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．35（s，3H），2．54（s，3H，hidden by the DMSO signal），4．35（q，2H），5．40（s，2H），7．08（s，1H），7．55−7．62（m，1H），7．82−7．89（m，1H），8．48−8．52（m，1H），8．70（s，1H）．
【０２２７】
実施例26A
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩
【化８２】
2017514900.tif 000085
実施例25Aからのエチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート24．06g（70．1mmol）を最初にTHF／メタノール（5：1）1．5lに装入し、1N水酸化リチウム水溶液350．4ml（350．4mmol）を添加し、反応混合物を40℃で2．5時間攪拌した。冷却後、1N塩酸水溶液を用いてpHを約4に調整し、溶液から減圧下でTHF／メタノールを取り除いた。残渣を冷却し、沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物22．27g（理論値の100％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．55分
MS（ESpos）：m／z＝316（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34（s，3H），2．53（s，3H，hidden by the DMSO signal），5．38−5．42（m，2H），7．06（s，1H），7．56−7．62（m，1H），7．82−7．89（m，1H），8．48−8．52（m，1H），8．74（s，1H），13．02（br．s，1H）．
【０２２８】
実施例27A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化８３】
2017514900.tif 000086
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩攪拌した。混合物を氷／水混合物中に攪拌し、30分間攪拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．60分
MS（ESneg）：m／z＝172．9／174．9（M−H）−
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝7．71（d，1H）；8．10（d，1H）；12．14（br．1H）．
【０２２９】
実施例28A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジン
【化８４】
2017514900.tif 000087
実施例27Aからの5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール20．0g（114．6mmol）および炭酸セシウム56．0g（171．9mmol）を最初にDMF319mlに装入した。2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン（商業的に入手可能；K．WeidmannらJournal of Medicinal Chemistry 1992、35、438〜450；米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181号パンフレット、2007にさらに記載されている）17．51g（120．3mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン6．0g（41．2mmol）を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。その後、2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジンさらに6．0g（41．2mmol）および炭酸セシウム5．0g（15．3mmol）を添加し、混合物を60℃で12時間攪拌した。反応混合物を0．5M塩酸水溶液2．3lに慎重に添加した。混合物をそれぞれ酢酸エチル500mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液500mlで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1〜7／3）によって精製した。これにより、標的化合物29．8g（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．94分
MS（ESIpos）：m／z＝284（M＋H）＋．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．59（d，2H），7．53−7．60（m，1H），7．80−7．87（m，1H），8．26（d，1H），8．40−8．47（m，2H）．
【０２３０】
実施例29A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミン
【化８５】
2017514900.tif 000088
アルゴン下で、実施例28Aからの5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジン29．8g（105．1mmol）を最初にエタノール317mlに装入した。鉄粉18．2g（325．7mmol）を添加し、反応混合物を加熱還流した。濃塩酸80．4mlをゆっくり滴加し、混合物を還流下でさらに6時間加熱した。反応混合物を33％濃度アンモニア溶液でアルカリ性にし、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配95／5〜90／10）による精製により、標的化合物25．0g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．70分
MS（ESIpos）：m／z＝254（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．27（d，2H），5．87（br．s，2H），7．32−7．35（m，1H），7．51−7．58（m，2H），7．77−7．85（m，1H），7．45−7．50（m，1H）．
【０２３１】
実施例30A
エチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８６】
2017514900.tif 000089
実施例29Aからの5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミン3．00g（11．83mmol）およびエチル2−クロロ−3−オキソブタノエート9．73g（59．13mmol）をエタノール72mlに溶解し、3Åモレキュラーシーブ4．5gと一緒に、還流下で6日間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4／1〜2／1）によって精製した。これにより、標的化合物2．0g（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝364（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．56（s，3H；overlapped with solvent peak），4．37（q，2H），5．48（d，2H），7．36（d，1H），7．57−7．63（m，1H），7．83−7．90（m，1H），8．50（d，1H），8．92（d，1H）．
【０２３２】
実施例31A
6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８７】
2017514900.tif 000090
1M水酸化リチウム水溶液28．1ml（28．1mmol）を、THF／メタノール（5：1）110ml中実施例30Aからのエチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．0g（5．62mmol）に添加し、混合物を40℃で2．5時間攪拌した。6N塩酸水溶液を用いて、室温に冷却した反応混合物を約pH4に調整し、溶媒をもとの体積の半分に濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物（そのうちのいくらかはおそらく塩酸塩として）1．97g（理論値の102％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．65分
MS（ESIpos）：m／z＝336（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．43−5．51（m，2H），7．32（d，1H），7．57−7．63（m，1H），7．83−7．91（m，1H），8．48−8．54（m，1H），8．96−9．00（m，1H），13．36（br．s，1H），［further signal under solvent peak］．
【０２３３】
実施例32A
rac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化８８】
2017514900.tif 000091
5，5，5−トリフルオロペンタン−2−オン8．0g（57．1mmol）［CAS登録番号：1341078−97−4；商業的に入手可能、またはメチルケトンを当業者に知られている文献方法、例えば、a）Y．BaiらAngewandte Chemie 2012、51、4112〜4116；K．HiroiらSynlett 2001、263〜265；K．Mikamiら1982 Chemistry Letters、1349〜1352による4，4，4−トリフルオロブタナールからの2段階で；またはb）A．A．WubeらBioorganic and Medicinal Chemistry 2011、19、567〜579；G．M．RubottomらJournal of Organic Chemistry 1983、48、1550〜1552；T．ChenらJournal of Organic Chemistry 1996、61、4716〜4719による4，4，4−トリフルオロブタン酸から調製することができる。生成物を蒸留またはクロマトグラフィーによって単離することができる］を最初にメタノール中2Nアンモニア47．8mlに装入し、シアン化ナトリウム3．69g（75．4mmol）および塩化アンモニウム4．03g（75．4mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加し、存在する固体を濾別した。溶媒を標準圧力下で濾液から留去した。標記化合物8．7g（理論値の92％）が残渣として得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
GC−MS（方法H）：Rt＝1．90分
MS（ESpos）：m／z＝151（M−CH3）＋
【０２３４】
実施例33A
rac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート
【化８９】
2017514900.tif 000092
実施例32Aからのrac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル8．7g（52．36mmol）のテトラヒドロフラン／水＝9／1  128mlへの初期装入に、炭酸カリウム22．43g（162．3mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル8．93g（52．36mmol）をゆっくり滴加した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。上清溶媒をデカントし、残渣を各々100mlのテトラヒドロフランと共に2回攪拌し、次いで、上清溶媒を都度デカントした。合わせた有機相を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜4／1）によって精製した。標記化合物11．14g（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．58（s，3H），2．08−2．21（m，2H），2．24−2．52（m，2H），5．09（s，2H），7．29−7．41（m，5H），8．17（br．s，1H）．
【０２３５】
実施例34A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９０】
2017514900.tif 000093
実施例33Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．14gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：4．12g（約79％ee）
Rt＝1．60分［SFC、Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０２３６】
実施例35A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９１】
2017514900.tif 000094
実施例33Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．14gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：4．54g（約70％ee；純度約89％）
Rt＝1．91分［SFC、Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０２３７】
実施例36A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９２】
2017514900.tif 000095
実施例34Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）4．12g（13．17mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）4gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。ラネーニッケル（50％水性スラリー）さらに1gを添加し、反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで5時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物3．35g（理論値の56％；純度約67％）が得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
LC−MS（方法I）：Rt＝1．68分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．70−1．80（m，1H），1．83−1．95（m，1H），2．08−2．2（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．28−7．41（m，5H）．
【０２３８】
実施例37A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９３】
2017514900.tif 000096
実施例35Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）4．54g（13．45mmol；純度約89％）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物4．20g（理論値の97％；純度約95％）が得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
LC−MS（方法K）：Rt＝2．19分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．69−1．80（m，1H），1．83−1．96（m，1H），2．07−2．22（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．27−7．40（m，5H）．
【０２３９】
実施例38A
ent−ベンジル｛5，5，5−トリフルオロ−1−［（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化９４】
2017514900.tif 000097
実施例26Aからの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩70mg（0．20mmol）、HATU93mg（0．24mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン129mg（1．00mmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）100mg（0．31mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水と混和し、室温で45分間攪拌した。存在する固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物98mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝602（M−TFA＋H）＋
【０２４０】
実施例39A
ent−ベンジル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化９５】
2017514900.tif 000098
実施例31Aからの6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0．21mmol）、HATU87mg（0．23mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン80mg（0．63mmol）を最初にDMF1．3mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）94mg（0．29mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物103mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．13分
MS（ESpos）：m／z＝622（M−TFA＋H）＋
【０２４１】
実施例40A
tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2，2−ジフルオロベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化９６】
2017514900.tif 000099
実施例24Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）、HATU149mg（0．39mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン117mg（0．90mmol）を最初にDMF1．0mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（3−アミノ−2，2−ジフルオロプロピル）カルバメート82mg（0．39mmol）を添加し、混合物を室温で0．5時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物93mg（理論値の79％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．98分
MS（ESpos）：m／z＝525（M−TFA＋H）＋
【０２４２】
実施例41A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化９７】
2017514900.tif 000100
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例5A）100mg（0．17mmol）、1−メチル−3−（4，4，5，5−テトラメチル−［1，3，2］ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール43mg（0．21mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体14mg（0．017mmol）および炭酸セシウム166mg（0．51mmol）の水0．5mlおよびジオキサン2ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）によって精製した。これにより標的生成物50mg（理論値の50％）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．11分；m／z＝583（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．95（t，3H），1．24（s，3H），1．42（s，9H），1．57−1．66（m，2H），1．77−1．86（m，1H），2．74（s，3H），3．69−3．82（m，2H），3．95（s，3H），4．58（s，1H），5．30（s，1H），5．41（s，2H），6．94（dd，3H），7．20−7．24（m，1H），7．34（ddd，1H），7．67（s，1H），7．77（s，1H），9．21（d，1H）．
【０２４３】
実施例42A
rac−2−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタノニトリル
【化９８】
2017514900.tif 000101
4−（トリメチルシリル）ブタン−2−オン［商業的に入手可能またはR．AcereteらJournal of Organic Chemistry 2011、76、10129〜10139により合成的に入手可能］13．0g（90．10mmol）を最初にメタノール中7Nアンモニア25mlに装入し、シアン化ナトリウム5．83g（118．93mmol）および塩化アンモニウム6．36g（118．93mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、存在する固体を濾別した。濾液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２４４】
実施例43A
rac−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート
【化９９】
2017514900.tif 000102
実施例42Aからのrac−2−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタノニトリルの粗溶液を最初に水16mlに装入し、炭酸カリウム37．36g（270．35mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル23．06g（135．18mmol）をゆっくり滴加した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をテトラヒドロフランで繰り返し洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝9／1）によって精製した。これにより、標記化合物11．60g（2ステップにわたって理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．23分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝−0．01（s，9H），0．45−0．67（m，2H），1．52（s，3H），1．73−1．90（m，2H），2．24−2．52（m，2H），5．08（s，2H），7．29−7．44（m，5H），7．94（br．s，1H）．
【０２４５】
実施例44A
ent−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１００】
2017514900.tif 000103
実施例43Aからのrac−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート10．0gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：15％エタノール、85％イソヘキサン、流量：20ml／分、温度：30℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：4．19g（＞99％ee）
Rt＝5．24分［Daicel Chiralpak AY−H、250×4．6mm、5μm、移動相：10％エタノール、90％イソヘキサン、流量：1ml／分、温度：45℃、検出：220nm］。
【０２４６】
実施例45A
ent−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０１】
2017514900.tif 000104
実施例43Aからのrac−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート10．0gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：15％エタノール、85％イソヘキサン、流量：20ml／分、温度：30℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：4．24g（＞99％ee）
Rt＝6．89分［Daicel Chiralpak AY−H、250×4．6mm、5μm、移動相：10％エタノール、90％イソヘキサン、流量：1ml／分、温度：45℃、検出：220nm］。
【０２４７】
実施例46A
ent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０２】
2017514900.tif 000105
実施例44Aからのent−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）2．0g（6．57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液31mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．44gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。これにより標的化合物1．80g（理論値の87％；純度98％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法M）：Rt＝1．66分
MS（ESpos）：m／z＝309（M＋H）＋
【０２４８】
実施例47A
ent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０３】
2017514900.tif 000106
実施例45Aからのent−ベンジル［2−シアノ−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）2．0g（6．57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液31mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．44gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。これにより標的化合物1．72g（理論値の83％；純度98％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝309（M＋H）＋
【０２４９】
実施例48A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１０４】
2017514900.tif 000107
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）のHATU149mg（0．39mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン157μl（0．90mmol）と合わせたDMF0．99mlへの初期装入を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例46Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）123mg（0．39mmol、純度98％）を添加し、反応溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、実施例46Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）19mg（0．06mmol）を添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物151mg（理論値の66％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．30分
MS（ESpos）：m／z＝623（M−TFA＋H）＋
【０２５０】
実施例49A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１０５】
2017514900.tif 000108
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）のHATU149mg（0．39mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン157μl（0．90mmol）と合わせたDMF0．99mlへの初期装入を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例47Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）123mg（0．39mmol、純度98％）を添加し、反応溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、実施例47Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）19mg（0．06mmol）を添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物168mg（理論値の75％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．28分
MS（ESpos）：m／z＝623（M−TFA＋H）＋
【０２５１】
実施例50A
rac−2−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタノニトリル
【化１０６】
2017514900.tif 000109
5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−オン24．8g（156．6mmol）を最初にメタノール中7Nアンモニア45mlに装入し、シアン化ナトリウム10．1g（206．8mmol）および塩化アンモニウム10．9g（203．6mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、THF100mlを添加し、固体を濾別し、THFで2回洗浄した。濾液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５２】
実施例51A
rac−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート
【化１０７】
2017514900.tif 000110
実施例50Aからのrac−2−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタノニトリルの粗溶液を最初に水50mlに装入し、炭酸カリウム64．95g（469．95mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル33．55ml（234．98mmol）をゆっくり滴加した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をTHFで繰り返し洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝20／1）によって精製した。これにより、標記化合物29．0g（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝7．16分
MS（ESpos）：m／z＝183（M−C6H5CH2CO2［Cbz］）
【０２５３】
実施例52A
ent−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０８】
2017514900.tif 000111
実施例51Aからのrac−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート8．49gをキラル相［カラム：Chiralcel OD−H 5μm 250×50mm；移動相：94％二酸化炭素、6％イソプロパノール、流量：175ml／分、温度：38℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：3．53g（＞99％ee）
Rt＝1．21分［Chiralcel OD−3、100×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％イソプロパノール、流量：3ml／分、温度：40℃、検出：210nm］。
【０２５４】
実施例53A
ent−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０９】
2017514900.tif 000112
実施例51Aからのrac−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート8．49gをキラル相［カラム：Chiralcel OD−H 5μm 250×50mm；移動相：94％二酸化炭素、6％イソプロパノール、流量：175ml／分、温度：38℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：3．53g（＞98％ee）
Rt＝1．35分［Chiralcel OD−3、100×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％イソプロパノール、流量：3ml／分、温度：40℃、検出：210nm］。
【０２５５】
実施例54A
ent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１１０】
2017514900.tif 000113
実施例52Aからのent−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）2．50g（7．61mmol、純度97％）をメタノール中7Nアンモニア溶液36mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．83gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中25barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。これにより、標的化合物1．14g（理論値の45％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝1．42分
MS（ESpos）：m／z＝323（M＋H）＋
【０２５６】
実施例55A
ent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）
【化１１１】
2017514900.tif 000114
実施例53Aからのent−ベンジル［2−シアノ−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）2．50g（7．61mmol、純度97％）をメタノール中7Nアンモニア溶液36mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．83gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。これにより、標的化合物2．34g（理論値の84％；純度88％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝1．41分
MS（ESpos）：m／z＝323（M＋H）＋
【０２５７】
実施例56A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１１２】
2017514900.tif 000115
実施例24Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）を最初にHATU120mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン262μl（1．51mmol）と合わせてDMF1．0mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、実施例54Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーA）107mg（0．33mmol）を添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物149mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝637（M−TFA＋H）＋
【０２５８】
実施例57A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１１３】
2017514900.tif 000116
実施例24Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）を最初にHATU120mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン262μl（1．51mmol）と合わせてDMF1．0mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、実施例55Aからのent−ベンジル［1−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル］カルバメート（エナンチオマーB）121mg（0．33mmol、純度88％）を添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物189mg（理論値の83％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝2．58分
MS（ESpos）：m／z＝637（M−TFA＋H）＋
【０２５９】
実施例58A
3−オキソシクロブタンカルボニトリル
【化１１４】
2017514900.tif 000117
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル25．0g（268．4mmol）および塩化ルテニウム（III）1．23g（5．91mmol）を最初にジクロロメタン500ml、アセトニトリル500mlおよび水800mlに装入した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム235．4g（1100．6mmol）を氷冷却しながら一度に少量ずつ添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、少量のジクロロメタン／メタノール（20／1）で洗浄する短シリカゲルフリットを通して溶出し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン200mlで希釈し、最初に飽和硫酸ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。油性残渣を冷ジエチルエーテル100mlを用いて攪拌し、沈殿した固体を濾別し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物13．61g（理論値の53％）が得られた。母液を濃縮し、冷却し、沈殿した固体を吸引により濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物さらに0．96g（理論値の4％）が得られた。
GC−MS（方法H）：Rt＝2．76分
MS（ESpos）：m／z＝95（M）＋
【０２６０】
実施例59A
3，3−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
【化１１５】
2017514900.tif 000118
アルゴン下で、実施例58Aからの3−オキソシクロブタンカルボニトリル14．57g（153．2mmol）を最初に無水ジクロロメタン200mlに装入し、ジクロロメタン50mlに溶解したジエチルアミノ硫黄トリフルオリド40．48ml（306．4mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、一度に少量ずつ反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、0℃に冷却し、30分間攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン200mlで抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物15．2g（理論値の85％）が得られた。
GC−MS（方法H）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝98（M−F）＋
【０２６１】
実施例60A
エチル3−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−3−オキソプロパノエート
【化１１６】
2017514900.tif 000119
アルゴン下で、メタンスルホン酸0．208ml（3．20mmol）を最初に無水THF80mlに装入し、亜鉛20．93g（320．2mmol）を添加し、混合物を還流下で10分間攪拌した。実施例59Aからの3，3−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル15．0g（128．1mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに10分間攪拌した。加熱浴のスイッチを切り、無水THF30ml中ブロモ酢酸エチル28．41ml（256．2mmol）を2．5時間にわたって滴加した。混合物を還流で15分間攪拌し、次いで、室温で一晩静置した。氷冷しながら、10％濃度塩酸水溶液100mlを滴加し、混合物を一晩攪拌し、室温に加温させた。水500mlを添加し、混合物をそれぞれ酢酸エチル150mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。高真空下で乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝9／1）によって精製した。これにより、標記化合物4．37g（理論値の12％、純度約76％）が得られた。
GC−MS（方法H）：Rt＝3．43分
MS（ESpos）：m／z＝206（M）＋
【０２６２】
実施例61A
エチル2−クロロ−3−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−3−オキソプロパノエート
【化１１７】
2017514900.tif 000120
アルゴン下で、実施例60Aからのエチル3−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−3−オキソプロパノエート4．37g（16．1mmol、純度約76％）を無水ジクロロメタン30．2mlに溶解し、二塩化スルフリル1．94ml（24．2mmol）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチル100mlで希釈し、最初に水50ml、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。高真空下で短時間乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝10／1）によって精製した。これにより、標記化合物3．25g（理論値の68％、純度81％）が得られた。
GC−MS（方法H）：Rt＝3．75分
MS（ESpos）：m／z＝240（M）＋
【０２６３】
実施例62A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１１８】
2017514900.tif 000121
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン400mg（1．60mmol）をエタノール15mlに溶解し、実施例61Aからのエチル2−クロロ−3−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−3−オキソプロパノエート950mg（3．12mmol、純度81％）および3Aモレキュラーシーブ636mgを添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波中150℃で4時間攪拌した。実施例61Aからのエチル2−クロロ−3−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−3−オキソプロパノエート475mg（1．60mmol、純度81％）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃でさらに2時間攪拌した。反応懸濁液をシクロヘキサン50mlで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：50／1〜5／1）によって精製した。これにより、標的化合物127mg（理論値の18％、純度99％）が得られた。濾過残渣を酢酸エチルで2回抽出し、濾別し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物さらに206mg（理論値の29％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法N）：Rt＝1．67分
MS（ESpos）：m／z＝437（M＋H）＋
【０２６４】
実施例63A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１１９】
2017514900.tif 000122
実施例62Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート330mg（0．75mmol）をTHF4mlに溶解し、水2．2ml中水酸化リチウム54mg（2．25mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水2．2ml中水酸化リチウムさらに54mg（2．25mmol）を添加し、混合物を50℃で1時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液1．87mlおよびジオキサン／メタノール（1：1）4mlを添加し、混合物を50℃で2．5時間攪拌した。反応混合物をわずかに濃縮し、1N塩酸水溶液により酸性化した。形成した固体を濾別し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物219mg（理論値の69％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法N）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝409（M＋H）＋
【０２６５】
実施例64A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１２０】
2017514900.tif 000123
実施例63Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸30mg（0．071mmol、純度97％）を最初にHATU30mg（0．078mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン62μl（0．36mmol）と合わせてDMF0．3mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）30mg（0．086mmol；純度88％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物55mg（理論値の89％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法N）：Rt＝1．64分
MS（ESpos）：m／z＝695（M−TFA＋H）＋
【０２６６】
実施例65A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１２１】
2017514900.tif 000124
アルゴン下で、3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン1．50g（5．99mmol）を最初にエタノール30mlに装入し、エチル2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタノエート［文献から、例えば、国際公開第2006／91506号パンフレット、実施例N、ステップ1で既知］9．24g（47．95mmol）およびモレキュラーシーブ3A 0．30gを添加し、混合物を還流下で5日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、水100mlおよび酢酸エチル100mlを添加した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝95／5〜9／1〜8／2）によって精製した。これにより、標記化合物0．60g（理論値の26％）が得られた。
LC−MS（方法L）：Rt＝2．64分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
【０２６７】
実施例66A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１２２】
2017514900.tif 000125
実施例65Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート0．60g（1．54mmol）をTHF28．2ml、メタノール5．64mlおよび水7．56mlに溶解し、水酸化リチウム一水和物0．324g（7．72mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を40℃で4時間攪拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、半濃縮（semiconcentrated）塩酸水溶液を用いて水溶液をpH2に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン／メタノールで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物170mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．86分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
【０２６８】
実施例67A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１２３】
2017514900.tif 000126
実施例66Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．139mmol）を最初にHATU58mg（0．153mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン73μl（0．416mmol）と合わせてDMF0．41mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）51mg（0．166mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFAおよびメタノールを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物37mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法N）：Rt＝1．47分
MS（ESpos）：m／z＝647（M−TFA＋H）＋
【０２６９】
実施例68A
エチル8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−ヒドロキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１２４】
2017514900.tif 000127
重炭酸ナトリウム2．7g（32．0mmol）を、3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン［国際公開第2014／068099号パンフレット、実施例番号323Aに記載］4．0g（16．0mmol）およびジエチル2−ブロモプロパンジオエート13．6ml（9．0mmol）のアセトニトリル30ml中混合物に添加し、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、水およびジエチルエーテルを添加した。混合物を濾別し、得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物4．33g（理論値の75％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．79（s，1H），7．62−7．52（m，1H），7．24−7．18（m，3H），5．30（s，2H），4．23（q，2H），2．35（s，3H），1．27（t，3H）．
【０２７０】
実施例69A
エチル2−クロロ−8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１２５】
2017514900.tif 000128
オキシ塩化リン7．7ml（82．8mmol）を、実施例68Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロフェニル）メトキシ］−2−ヒドロキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート3g（8．3mmol）に添加し、反応混合物を圧力管中110℃で6日間加熱した。室温に冷却した後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、反応混合物を氷浴中で冷却させながら、水を残渣にゆっくり添加した。有機成分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって精製した。これにより標的生成物840mg（理論値の24％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．71（s，1H），7．61−7．55（m，1H），7．25−7．19（m，3H），5．31（s，2H），4．36（q，2H），2．38（s，3H），1．34（t，3H）．
【０２７１】
実施例70A
エチル8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１２６】
2017514900.tif 000129
炭酸銀3．62g（13．1mmol）およびヨウ化メチル0．90ml（14．4mmol）を、実施例68Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロフェニル）メトキシ］−2−ヒドロキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート4．76g（13．1mmol）のDMF95ml中懸濁液に添加し、反応混合物を暗所中室温で16時間攪拌した。水を添加し、有機成分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって精製した。これにより標的生成物2．6g（理論値の52％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．73（s，1H），7．60−7．55（m，1H），7．26−7．15（m，3H），5．29（s，2H），4．27（q，2H），3．95（s，3H），2．35（s，3H），1．27（t，3H）．
【０２７２】
実施例71A
2−クロロ−8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１２７】
2017514900.tif 000130
水酸化ナトリウムの水中1M溶液8．6ml（8．6mmol）を、実施例69Aからのエチル2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロフェニル）メトキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート820mg（2．2mmol）のメタノール8mlとTHF8mlの混合物中懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、水を添加した。塩酸の1M溶液を添加して水相をpH2に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物480mg（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法P）：Rt＝1．31分；m／z＝353（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．76（s，1H），7．63−7．53（m，1H），7．26−7．20（m，3H），5．30（s，2H），2．37（s，3H）．
【０２７３】
実施例72A
8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１２８】
2017514900.tif 000131
水酸化ナトリウムの水中1M溶液10．6ml（10．63mmol）を、実施例70Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロフェニル）メトキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．0g（5．31mmol）のDMSO25ml中懸濁液に滴加し、反応混合物を60℃で10時間攪拌した。室温に冷却した後、塩酸の1M溶液をゆっくり添加して混合物のpHを1〜2に調整した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標的化合物1．72g（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法P）：Rt＝1．32分；m／z＝349（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝12．44（br．s，1H），8．75（s，1H），7．60−7．52（m，1H），7．25−7．17（m，2H），7．11（s，1H），5．29（s，2H），3．93（s，3H），2．34（s，3H）．
【０２７４】
実施例73A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１２９】
2017514900.tif 000132
実施例71Aからの2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．142mmol）を最初にHATU70mg（0．184mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン123μl（0．709mmol）と合わせてDMF0．47mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）59mg（0．184mmol；純度95％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物72mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．30分
MS（ESpos）：m／z＝639（M−TFA＋H）＋
【０２７５】
実施例74A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１３０】
2017514900.tif 000133
実施例72Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（0．064mmol、純度37％）を最初にHATU29mg（0．076mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン33μl（0．191mmol）と合わせてDMF0．40mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）［国際公開第2014／068099号パンフレット、実施例番号275Aに記載］38mg（0．159mmol）を反応溶液に添加し、混合物を60℃で30分間攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物34mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．33分
MS（ESpos）：m／z＝567（M−TFA＋H）＋
【０２７６】
実施例75A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１３１】
2017514900.tif 000134
実施例72Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．144mmol）を最初にHATU71mg（0．187mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン125μl（0．718mmol）と合わせてDMF0．48mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例37Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）60mg（0．187mmol；純度95％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物50mg（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝635（M−TFA＋H）＋
【０２７７】
実施例：
実施例1
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピリジン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１３２】
2017514900.tif 000135
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピリジン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例6A）90mg（0．15mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））によって精製した。これにより標的生成物51mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．47分；m／z＝480．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（t，3H），0．94（s，3H），1．26−1．37（m，2H），1．48（s，2H），2．53（s，3H），3．12（d，1H），3．19（d，1H），5．41（s，2H），7．21（t，2H），7．37（d，1H），7．49（ddd，1H），7．55（ddd，1H），7．70（s，1H），8．10（ddd，1H），8．58（dd，1H），8．90−8．93（m，2H）．
【０２７８】
実施例2
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１３３】
2017514900.tif 000136
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例7A）56mg（0．10mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））によって精製した。これにより、標的生成物の遊離塩基が得られた。これをアセトニトリル（0．5ml）および0．1N塩酸水溶液（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると、標的生成物20mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．71分；m／z＝443．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．81−0．85（m，2H），0．90（t，3H），0．98−1．03（m，2H），1．22（s，3H），1．58−1．68（m，2H），2．05−2．12（m，1H），2．58（s，3H），3．36−3．50（m，2H），5．43（s，2H），7．17−7．25（m，3H），7．52−7．60（m，1H），8．08（s，3H），8．52（s，1H），8．87（s，1H）．
【０２７９】
実施例3
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1H−ピラゾール−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１３４】
2017514900.tif 000137
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1H−ピラゾール−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例8A）15mg（0．10mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））および分取LC−MS（方法G）によって精製した。これにより、標的生成物の遊離塩基が得られた。これをアセトニトリル（0．5ml）および0．1N塩酸水溶液（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると、標的生成物3mg（理論値の23％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．92分；m／z＝469．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．91（t，3H），1．22（s，3H），1．58−1．70（m，2H），2．59（s，3H），3．39−3．60（m，2H），5．47（s，2H），6．60（t，1H），7．23（t，2H），7．58（ddd，1H），7．79（d，1H），7．82（s，1H），7．97（s，3H），8．39（s，1H），8．61（d，1H）．
【０２８０】
実施例4
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（メトキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１３５】
2017514900.tif 000138
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（メトキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例9A）60mg（0．11mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））および分取LC−MS（方法G）によって精製した。残渣をアセトニトリル（0．5ml）および0．1N塩酸水溶液（2ml）に溶解し、凍結乾燥すると、標的生成物28mg（理論値の53％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．50分；m／z＝447．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．91（t，3H），1．21（s，3H），1．63（dd，2H），2．60（s，3H），3．32（s，3H），3．42−3．55（m，2H），4．49（s，2H），5．37（s，2H），7．21（t，2H），7．38（s，1H），7．56（ddd，1H），8．08（s，3H），8．59（s，1H），8．65（s，1H）．
【０２８１】
実施例5
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１３６】
2017514900.tif 000139
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例12A）13mg（0．02mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））および分取LC−MS（方法G）によって精製した。これにより、標記化合物7mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．05分；m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（t，3H），0．92（s，3H），1．24−1．40（m，4H），2．51（s，3H），3．16（dd，2H），5．29（s，2H），7．06（d，1H），7．19（t，1H），7．20（t，2H），7．51−7．69（m，2H），8．66（d，1H）．
【０２８２】
実施例6
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１３７】
2017514900.tif 000140
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例41A）57mg（0．10mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））によって精製した。これにより標的生成物20mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．51分；m／z＝483（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．83（t，3H），0．95（s，3H），1．29−1．37（m，2H），1．63−1．64（m，2H），2．50（s，3H），3．11−3．21（m，2H），3．84（s，3H），5．35（s，2H），7．17−7．22（m，3H），7．55（ddd，1H），7．63（s，1H），7．83（s，1H），8．16（s，1H），8．80（d，1H）．
【０２８３】
実施例7
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1，3−オキサゾール−5−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１３８】
2017514900.tif 000141
トリフルオロ酢酸1mlを、rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（1，3−オキサゾール−5−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例13A）43mg（0．08mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））および分取LC−MS（方法G）によって精製した。これにより標的生成物11mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．73分；m／z＝470（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．83（t，3H），0．94（s，3H），1．28−1．40（m，4H），2．52（s，3H），3．18（dd，2H），5．37（s，2H），7．21（dd，2H），7．37（d，1H），7．51−7．61（m，1H），7．67（s，1H），7．74（s，1H），8．45（s，1H），9．00（d，1H）．
【０２８４】
実施例8
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１３９】
2017514900.tif 000142
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（メトキシメチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（実施例16A）258mg（0．47mmol）のトリフルオロ酢酸2mlおよびジクロロメタン8ml中溶液を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））および分取LC−MS（方法G）によって精製し、対応する塩酸塩に変換した。これにより標的生成物150mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．43分；m／z＝447（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（t，3H），1．13（s，3H），1．55（tdd，2H），2．37（s，3H），3．19−3．28（m，2H），3．73（s，2H），4．02（s，3H），5．35（s，2H），7．22（t，2H），7．58（ddd，1H），8．06（s，4H），8．53（s，1H）．
【０２８５】
実施例9
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４０】
2017514900.tif 000143
実施例38Aからのent−ベンジル｛5，5，5−トリフルオロ−1−［（｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）98mg（0．14mmol）および10％パラジウム活性炭素4．4mgのエタノール3．5ml中混合物を室温および標準圧力で45分間水素化した。10％パラジウム活性炭素さらに15mgを添加し、混合物を室温および標準圧力でさらに1時間水素化した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物18mg（理論値の28％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．58分
MS（ESpos）：m／z＝468（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．03（s，3H），1．49−1．59（m，2H），1．78（br．s，2H），2．26−2．48（m，5H），2．50（s，3H；overlapped by solvent peak），3．18−3．32（m，2H），5．39（s，2H），6．89（s，1H），7．57−7．61（m，1H），7．74−7．88（m，2H），8．40（s，1H），8．50（d，1H）．
【０２８６】
実施例10
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４１】
2017514900.tif 000144
実施例39Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）103mg（0．14mmol）および10％パラジウム活性炭素4．4mgのエタノール3．5ml中混合物を室温および標準圧力で45分間水素化した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物16mg（理論値の23％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．65分
MS（ESpos）：m／z＝488（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．02（s，3H），1．48−1．57（m，2H），1．63（br．s，2H），2．27−2．47（m，2H），2．50（s，3H；overlapped by solvent peak），3．18−3．31（m，2H），5．48（s，2H），7．18（s，1H），7．57−7．62（m，1H），7．83−7．92（m，2H），8．51（d，1H），8．69（s，1H）．
【０２８７】
実施例11
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４２】
2017514900.tif 000145
実施例39Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）103mg（0．14mmol）および10％パラジウム活性炭素4．4mgのエタノール3．5ml中混合物を室温および標準圧力で45分間水素化した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物11mg（理論値の17％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．50分
MS（ESpos）：m／z＝454（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．02（s，3H），1．48−1．57（m，2H），1．63（br．s，2H），2．26−2．47（m，2H），2．56（s，3H；partially overlapped by solvent peak），3．19−3．31（m，2H），5．42（s，2H），6．90（t，1H），6．99（d，1H），7．56−7．62（m，1H），7．77−7．87（m，2H），8．48（d，1H），8．58（d，1H）．
【０２８８】
実施例12
N−（3−アミノ−2，2−ジフルオロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１４３】
2017514900.tif 000146
実施例40Aからのtert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2，2−ジフルオロプロピル｝カルバメートトリフルオロアセテート163mg（0．24mmol、純度93％）をジエチルエーテル1．0mlに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液1．2mlを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物96mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法L）：Rt＝1．49分
MS（ESpos）：m／z＝425（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．78（br．s，2H），2．31（s，3H），2．50（s，3H；overlapped by solvent peak），2．91（t，2H），3．79−3．86（m，2H），5．29（s，2H），6．94（s，1H），7．20−7．25（m，2H），7．56−7．62（m，1H），8．19（t，1H），8．40（s，1H）．
【０２８９】
実施例13
ent−N−［2−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１４４】
2017514900.tif 000147
実施例48Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）151mg（0．20mmol、純度97％）をエタノール5．2mlに溶解し、TFA77μl（0．99mmol）および10％パラジウム活性炭素6．3mg（0．006mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物83mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝489（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝−0．04（s，9H），0．45−0．56（m，2H），0．97（s，3H），1．26−1．34（m，2H），1．42（br．s，2H），2．30（s，3H），3．15−3．30（m，2H），5．29（s，2H），6．91（s，1H），7．18−7．28（m，2H），7．54−7．64（m，2H），8．47（s，1H），［further signal hidden under solvent signal］．
【０２９０】
実施例14
ent−N−［2−アミノ−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４５】
2017514900.tif 000148
実施例49Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−4−（トリメチルシリル）ブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）168mg（0．23mmol、純度99％）をエタノール5．9mlに溶解し、TFA87μl（1．13mmol）および10％パラジウム活性炭素7．2mg（0．007mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物88mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．75分
MS（ESpos）：m／z＝489（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝−0．04（s，9H），0．45−0．58（m，2H），0．98（s，3H），1．25−1．39（m，2H），1．90（br．s，2H），2．30（s，3H），3．17−3．30（m，2H），5．29（s，2H），6．91（s，1H），7．19−7．27（m，2H），7．54−7．64（m，2H），8．47（m，1H），［further signal hidden under solvent signal］．
【０２９１】
実施例15
ent−N−［2−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１４６】
2017514900.tif 000149
実施例56Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）149mg（0．20mmol）をエタノール6．7mlに溶解し、TFA76μl（0．98mmol）および10％パラジウム活性炭素2mg（0．002mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物69mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝1．41分
MS（ESpos）：m／z＝503（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝−0．03（s，9H），0．41−0．48（m，2H），0．99（s，3H），1．29−1．42（m，4H），1．53（br．s，2H），2．30（s，3H），3．16−3．24（m，2H），5．29（s，2H），6．91（s，1H），7．19−7．27（m，2H），7．53−7．63（m，2H），8．48（s，1H），［further signal hidden under solvent signal］．
【０２９２】
実施例16
ent−N−［2−アミノ−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４７】
2017514900.tif 000150
実施例57Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチル−5−（トリメチルシリル）ペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）189mg（0．25mmol）をエタノール8．5mlに溶解し、TFA96μl（1．25mmol）および10％パラジウム活性炭素2．7mg（0．002mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物93mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．84分
MS（ESpos）：m／z＝503（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝−0．03（s，9H），0．41−0．48（m，2H），0．99（s，3H），1．29−1．42（m，4H），1．48（br．s，2H），2．31（s，3H），3．16−3．23（m，2H），5．29（s，2H），6．91（s，1H），7．19−7．27（m，2H），7．54−7．63（m，2H），8．48（s，1H），［further signal hidden under solvent signal］．
【０２９３】
実施例17
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４８】
2017514900.tif 000151
実施例64Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−（3，3−ジフルオロシクロブチル）−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）48mg（0．059mmol）をエタノール7mlに溶解し、TFA14μl（0．178mmol）および10％パラジウム活性炭素2mg（0．002mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をCeliteを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物29mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝561（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．06（s，3H），1．53−1．62（m，2H），2．31（s，3H），2．32−2．46（m，2H），2．87−3．01（m，5H），3．76−3．87（m，1H），5．34（s，2H），6．97（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．54−7．64（m，1H），7．99（t，1H），8．30（s，1H），［further signal hidden under solvent signal］．
【０２９４】
実施例18
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１４９】
2017514900.tif 000152
実施例67Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−イソプロピル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）37mg（0．048mmol）をエタノール5mlに溶解し、TFA13μl（0．172mmol）および10％パラジウム活性炭素2mg（0．002mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で2時間水素化した。反応溶液をCeliteを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて一晩攪拌した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。残渣を分取HPLC（カラム：XBridge C18 5μm 75×30mm、移動相：水、アセトニトリル、アセトニトリル／水80／20＋1％アンモニア溶液）によって精製した。これにより、標的化合物8mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法K）：Rt＝2．63分
MS（ESpos）：m／z＝513（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．03（s，3H），1．20−1．27（m，6H），1．48−1．57（m，2H），1．68（sbr．，2H），2．29（s，3H），2．32−2．47（m，2H），3．18−3．29（m，2H），3．39−3．48（m，1H），5．30（s，2H），6．89（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．54−7．64（m，1H），7．92（t，1H），8．22（s，1H）．
【０２９５】
実施例19
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１５０】
2017514900.tif 000153
実施例73Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）67mg（0．089mmol）をTFA5mlに溶解し、混合物を室温で4日間攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物39mg（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．76分
MS（ESpos）：m／z＝505（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．03（s，3H），1．51−1．60（m，2H），1．82（br．s，2H），2．23−2．47（m，5H），3．18−3．29（m，2H），5．31（s，2H），7．11（s，1H），7．19−7．28（m，2H），7．54−7．64（m，1H），7．95（t，1H），8．60（s，1H）．
【０２９６】
実施例20
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１５１】
2017514900.tif 000154
実施例71Aからの2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸40mg（0．11mmol）を最初にHATU47mg（0．13mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン59μl（0．34mmol）と合わせてDMF0．4mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、rac−2−メチルブタン−1，2−ジアミン13mg（0．13mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で4．5時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物31mg（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝1．27分
MS（ESpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝0．86（t，3H），0．98（s，3H），1．31−1．42（m，2H），1．49（br．s，2H），2．35（s，3H），3．15−3．27（m，2H），5．32（s，2H），7．12（s，1H），7．19−7．28（m，2H），7．55−7．64（m，1H），7．80（br．s，1H），8．72（s，1H）．
【０２９７】
実施例21
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１５２】
2017514900.tif 000155
実施例20からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド25mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20mm、移動相：35％イソヘキサン、65％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物をドライアイス上で回収し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
エナンチオマーA：9mg（＞99％ee）
Rt＝6．10分［Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：1ml／分、温度：40℃、検出：220nm］。
【０２９８】
実施例22
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１５３】
2017514900.tif 000156
実施例20からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド25mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20mm、移動相：35％イソヘキサン、65％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物をドライアイス上で回収し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
エナンチオマーB：11mg（94％ee）
Rt＝7．33分［Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：1ml／分、温度：40℃、検出：220nm］。
【０２９９】
実施例23
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１５４】
2017514900.tif 000157
実施例71Aからの2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0．21mmol）を最初にHATU89mg（0．23mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン111μl（0．64mmol）と合わせてDMF0．7mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン27mg（0．23mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で4．5時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物36mg（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．76分
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝0．82−0．90（m，3H），1．00（s，3H），1．26−1．39（m，4H），1．55（br．s，2H），2．35（s，3H），3．14−3．26（m，2H），5．32（s，2H），7．11（s，1H），7．20−7．27（m，2H），7．55−7．64（m，1H），7．81（br．s，1H），8．71（s，1H）．
【０３００】
実施例24
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１５５】
2017514900.tif 000158
実施例23からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド32mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物をドライアイス上で回収し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
エナンチオマーA：15mg（＞99％ee）
Rt＝6．77分［Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：1ml／分、温度：40℃、検出：220nm］。
【０３０１】
実施例25
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１５６】
2017514900.tif 000159
実施例23からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド32mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物をドライアイス上で回収し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
エナンチオマーB：15mg（98．8％ee）
Rt＝9．05分［Daicel Chiralpak AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：1ml／分、温度：40℃、検出：220nm］。
【０３０２】
実施例26
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１５７】
2017514900.tif 000160
実施例74Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）50mg（0．073mmol）をエタノール2．5mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素0．8mg（0．001mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で3．5時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエタノール2．5mlに溶解し、TFA28μl（0．367mmol）および10％パラジウム活性炭素0．8mg（0．001mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で1．5時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾液を濃縮した。アンモニアのメタノール中溶液を残渣に添加し、生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20／1．5）によって精製した。これにより、標的化合物24mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．74分
MS（ESpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．84（t，3H），0．94（s，3H），1．23−1．38（m，2H），1．42（br．s，2H），2．34（s，3H），3．10−3．23（m，2H），4．05（s，3H），5．30（s，2H），7．07（s，1H），7．21−7．30（m，3H），7．54−7．64（m，1H），9．02（s，1H）．
【０３０３】
実施例27
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１５８】
2017514900.tif 000161
実施例75Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）49mg（0．065mmol）をエタノール7mlに溶解し、TFA25μl（0．327mmol）および10％パラジウム活性炭素2．1mg（0．002mmol）をアルゴン下で添加し、混合物を標準圧力で1時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。アセトニトリル、水およびTFAを残渣に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物31mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝0．82分
MS（ESpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．99（s，3H），1．51（t，2H），1．92（br．s，2H），2．24−2．44（m，5H），3．14−3．29（m，2H），4．05（s，3H），5．31（s，2H），7．08（s，1H），7．19−7．30（m，3H），7．54−7．64（m，1H），8．98（s，1H）．
【０３０４】
実施例28
ent−2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１５９】
2017514900.tif 000162
実施例71Aからの2−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸40mg（0．113mmol）を最初にHATU47mg（0．125mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン99μl（0．567mmol）と合わせてDMF0．4mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、ent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）［国際公開第2014／068104号パンフレット、実施例番号138Aに記載］34mg（0．125mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で4．5時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物47mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法O）：Rt＝2．30分
MS（ESpos）：m／z＝570（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．14（s，3H），1．21（s，3H），1．67−1．77（m，1H），2．00−2．10（m，1H），2．12−2．31（m，2H），2．35（s，3H），3．97−4．04（m，1H），4．75（s，1H），5．32（s，2H），7．12（s，1H），7．20−7．27（m，2H），7．55−7．63（m，1H），7．69（d，1H），8．55（s，1H）．
【０３０５】
実施例29
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１６０】
2017514900.tif 000163
実施例72Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メトキシ−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．144mmol）を最初にHATU71mg（0．187mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン125μl（0．718mmol）と合わせてDMF0．50mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、（2R）−2−アミノヘキサン−1−オール22mg（0．187mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物22mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法D）：Rt＝1．14分
MS（ESpos）：m／z＝448（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．86（t，3H），1．22−1．35（m，4H），1．40−1．52（m，1H），1．54−1．65（m，1H），2．34（s，3H），3．38−3．53（m，2H），3．90−4．00（m，1H），4．05（s，3H），4．82（t，1H），5．30（s，2H），6．91（d，1H），7．08（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．54−7．64（m，1H），9．02（s，1H）．
【０３０６】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：
【０３０７】
【表２】
2017514900.tif 000164
【０３０８】
本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０３０９】
試験の実施
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、検出混合物20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中1．2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM  ATP（Sigma）および0．4mM  DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij、pH7．5中1．25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０３１０】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明の化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０３１１】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０３１２】
【表３】
2017514900.tif 000165
【０３１３】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０３１４】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。
【０３１５】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０３１６】
システムは3つの主要部品からなる：
埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０３１７】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０３１８】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０３１９】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３２０】
実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。
【０３２１】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３２２】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３２３】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３２４】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０３２５】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３２６】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３２７】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３２８】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３２９】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０３３０】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３３１】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３３２】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値はここでは投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３３３】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３３４】
文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994。
【０３３５】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３３６】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３３７】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３３８】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３３９】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３４０】
本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３４１】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３４２】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０３４３】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３４４】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３４５】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３４６】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される内向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０３４７】
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ。Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
【０３４８】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
【０３４９】
Scheel O、Himmel H、Rascher−Eggstein G、Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
【０３５０】
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230〜241。
【０３５１】
B−10．肝細胞を用いたインビトロクリアランス測定
新鮮な初代肝細胞を用いたインキュベーションを、振盪しながら、改良したJanus（登録商標）ロボット（Perkin Elmer）を用いて総体積1．5mlで37℃において行った。インキュベーションは、典型的には100万個の肝細胞／ml、約1μMの基質および0．05Mのリン酸カリウム緩衝液（pH＝7．4）を含有していた。インキュベーションの最終アセトニトリル濃度は1％以下であった。
【０３５２】
125μlの分割量を2、10、20、30、50、70および90分後にインキュベーションから取り出し、96ウェルフィルタープレート（0．45μm低結合疎水性PTFE；Millipore：MultiScreen Solvinert）に移した。これらの各々が反応を停止するためにアセトニトリル250μlを含有していた。遠心分離後、濾液をMS／MS（典型的にはAPI3000）によって分析した。
【０３５３】
以下の等式を用いて、基質分解の半減期からインビトロクリアランスを計算した：
CL’固有［ml／（分・kg）］＝（0．693／インビトロt1／2［分］）・（肝臓重量［肝臓g／体重kg］）×（細胞数［1．1・10^8］／肝臓重量［g］）／（細胞数［1・10^6］／インキュベーション体積［ml］）
以下の等式によって、遊離分画（「非制限well stirredモデル」）を考慮することなくCL血液を計算した：
CL血液well−stirred［l／（h・kg）］＝（QH［l／（h・kg）］×CL’固有［l／（h・kg）］／（QH［l／（h・kg）］＋CL’固有［l／（h・kg）］）
計算に使用する種特異的外挿係数を以下の表に要約する：
【０３５４】
【表４】
2017514900.tif 000166
【０３５５】
最大可能生物学的利用能を述べるFmax値を−肝臓抽出に基づいて−以下の通り計算した：
Fmaxwell−stirred［％］＝（1−（CL血液well−stirred［l／（h・kg）］／QH［l／（h・kg）］））×100
【０３５６】
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０３５７】
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３５８】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３５９】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３６０】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３６１】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
【０３６２】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３６３】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
【０３６４】
静脈内溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2017514900.tif 000181
2017514900.tif 000182
2017514900.tif 000183
2017514900.tif 000184
2017514900.tif 000185
2017514900.tif 000186
2017514900.tif 000187
2017514900.tif 000188
2017514900.tif 000189
2017514900.tif 000190