(57)【要約】本発明は、発明的な安定化されたSTATポリペプチド、その医薬組成物、ならびに、発明的な安定化されたSTATポリペプチドを作製および使用する方法を提供する。
2017503749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化されたアルファへリックスと、アルファへリックスではない少なくとも１の他の安定化された構造モチーフとを含む、ポリペプチド。
【請求項２】
安定化されたアルファへリックスと安定化されたベータヘアピンとを含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
安定化されたアルファへリックスが、少なくとも２の架橋されたアミノ酸を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
安定化されたアルファへリックスが、少なくとも３の架橋されたアミノ酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
安定化されたベータヘアピンが、少なくとも２の架橋されたアミノ酸を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
安定化されたベータヘアピン中の架橋されたアミノ酸が、炭化水素クロスリンカーにより連結されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
架橋されたアミノ酸が、閉環メタセシス反応により形成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
架橋されたアミノ酸が、クリックケミストリー反応により形成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
架橋されたアミノ酸が、アジド−アルキン環化付加により形成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸が、閉環メタセシス反応により形成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
安定化されたベータヘアピン中の架橋されたアミノ酸が、クリックケミストリー反応により形成される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸が、ｉおよびｉ＋３、ｉおよびｉ＋４、ｉおよびｉ＋６、またはｉおよびｉ＋７位にある、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
ベータヘアピン中の架橋されたアミノ酸が、ｉおよびｉ＋２０、ｉおよびｉ＋２１、またはｉおよびｉ＋２２位にある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
STATペプチドまたはその誘導体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
STAT3ペプチドまたはその誘導体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
STAT3 SH2ペプチド（ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）またはその誘導体を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
STAT3 SH2ペプチド誘導体が、
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳｐＰＧＧＶＴＦＴＷＶ、または
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＰｐＥＧＧＶＴＦＴＷＶ
から誘導される、請求項１６に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
以下のペプチド：
【化１】
2017503749.tif 000065
のうちの１つである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
以下のペプチド：
【化２】
2017503749.tif 000066
のうちの１つである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
STATタンパク質の二量体化を妨害する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
STAT3タンパク質の二量体化を妨害する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項２２】
安定化されたアルファへリックスを含むポリペプチドであって、該ポリペプチドがSTATペプチドまたはその誘導体である、前記ポリペプチド。
【請求項２３】
STAT3ペプチドまたはその誘導体である、請求項２２に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
STAT3 SH2ペプチド（ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）またはその誘導体を含む、請求項２２または２３に記載のポリペプチド。
【請求項２５】
STAT3 SH2ペプチド誘導体が、
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳｐＰＧＧＶＴＦＴＷＶ、または
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＰｐＥＧＧＶＴＦＴＷＶ
から誘導される、請求項２４に記載のポリペプチド。
【請求項２６】
以下のペプチド： 
【化３】
2017503749.tif 000067
のうちの１つである、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
以下のペプチド： 
【化４】
2017503749.tif 000068
のうちの１つである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２８】
以下のペプチド：
【化５】
2017503749.tif 000069
のうちの１つである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化６】
2017503749.tif 000070
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり； 
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノまたはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化７】
2017503749.tif 000071
からなる群より選択され；
ＲＸ１は、水素、脱離基または−ＯＲＸ２であり、ここでＲＸ２は、水素；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；酸素保護基であり；
脱離基（ＬＧ）は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧまたは−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ここでＲＬＧは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙは、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；ならびに
式中、
【化８】
2017503749.tif 000072
は、二重結合または三重結合に相当する、
のポリペプチド。
【請求項３０】
以下の式：
【化９】
2017503749.tif 000073
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
ＲＫＬは、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであるか；
または、２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；または、２個の隣接したＲＬＭ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成し；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１０】
2017503749.tif 000074
であり；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊの各々の場合は、独立して、１〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；
ｖの各々の場合は、独立して、０〜４の整数であり；ならびに
【化１１】
2017503749.tif 000075
は、単結合、二重結合または三重結合に相当する、
のうちの１つのポリペプチド。
【請求項３１】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2017503749.tif 000076
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノまたはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化１３】
2017503749.tif 000077
からなる群より選択され；
ＲＸ１は、水素、脱離基または−ＯＲＸ２であり、ここでＲＸ２は、水素；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；酸素保護基であり；
脱離基（ＬＧ）は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧまたは−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ここでＲＬＧは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙおよびｚの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり；
ｐは、０〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；ならびに
式中、
【化１４】
2017503749.tif 000078
は、二重結合または三重結合に相当する、
のポリペプチド。
【請求項３２】
式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2017503749.tif 000079
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであるか；
または、２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；または、２個の隣接したＲＬＭ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成し；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１６】
2017503749.tif 000080
であり；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙおよびｚの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊの各々の場合は、独立して、１〜１０の整数であり；
ｐの各々の場合は、独立して、０〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；
ｕ、ｖおよびｑの各々の場合は、独立して、０〜４の整数であり；
ならびに、式中：
【化１７】
2017503749.tif 000081
は、単結合、二重結合または三重結合に相当する、
のポリペプチド。
【請求項３３】
Ａ１およびＡ２の各々が、独立して
【化１８】
2017503749.tif 000082
または−Ｎ３である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３４】
Ａ１およびＡ２の各々が、独立して
【化１９】
2017503749.tif 000083
または−Ｎ３である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３５】
Ａが、
【化２０】
2017503749.tif 000084
である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
式Ｒａｚ−Ｎ３、式中、Ｒａｚは任意に置換されたアルキルである、の任意に置換されたアジドとさらに反応する、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３７】
安定化されたSTATペプチドもしくはその誘導体、または安定化されたSTATペプチドもしくはその誘導体の前駆体を含む、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３８】
STAT3ペプチドまたはその誘導体を含む、請求項３７に記載のポリペプチド。
【請求項３９】
STAT3 SH2ペプチド（ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）またはその誘導体を含む、請求項３７または３８に記載のポ リペプチド。
【請求項４０】
STAT3 SH2ペプチド誘導体が、
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳｐＰＧＧＶＴＦＴＷＶ、または
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＰｐＥＧＧＶＴＦＴＷＶ
から誘導される、請求項３７または３８に記載のポリペプチド。
【請求項４１】
全ての
【化２１】
2017503749.tif 000085
が単結合に相当する、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４２】
全ての
【化２２】
2017503749.tif 000086
が二重結合に相当する、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４３】
全ての
【化２３】
2017503749.tif 000087
が三重結合に相当する、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４４】
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々が、独立して、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０アルキレンに相当する、請求項２９〜４３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４５】
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭが、独立して、式−（ＣＨ２）ｇ＋１−に相当し、ｇは０〜１０である、請求項２９〜４４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４６】
Ｌ１が結合である場合にＬ２は結合ではない、または、Ｌ２が結合である場合にＬ１は結合ではない、請求項２９〜４４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４７】
Ｒａが水素である、請求項２９〜４６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４８】
Ｒｂが水素である、請求項２９〜４７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項４９】
Ｒｆが任意にリンカーにより連結されている標識である、請求項２９〜４８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項５０】
Ｒｆがヘテロアルキレンリンカーにより連結されている標識である、請求項４９に記載のポリペプチド。
【請求項５１】
ヘテロアルキレンリンカーが、以下：
【化２４】
2017503749.tif 000088
から選択される、請求項５０に記載のポリペプチド。
【請求項５２】
標識が、以下：
【化２５】
2017503749.tif 000089
から選択される、請求項５１に記載のポリペプチド。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドと、医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項５３に記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項５５】
対象において疾患、障害または状態を処置する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項５３に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５６】
疾患が増殖性疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
疾患ががんである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
がんが、乳がん、肺がん、腎臓がん、前立腺がんまたは卵巣がんである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
生物学的試料または対象においてSTATシグナル伝達経路を調節する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項５３に記載の医薬組成物の有効量を、前記生物学的試料または対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
生物学的試料または対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項５３に記載の医薬組成物の有効量を前記生物学的試料または対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
生物学的試料または対象中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項５３に記載の医薬組成物の有効量を前記生物学的試料または対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
式（ＡＡ）：
【化２６】
2017503749.tif 000090
式中：
Ｒｋは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル；置換もしくは未置換アリール；または置換もしくは未置換ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり； 
Ｒａは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｃは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒｆは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成する、
を有する、アミノ酸。
【請求項６３】
安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（Ａ）：
【化２７】
2017503749.tif 000091
のビス−アミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｂ）：
【化２８】
2017503749.tif 000092
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）：
【化２９】
2017503749.tif 000093
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）式（Ｄ）：
【化３０】
2017503749.tif 000094
のアミノ酸を提供すること；
（ｖ）式（Ｅ）：
【化３１】
2017503749.tif 000095
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）前記の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、請求項３１に記載の前駆体ペプチドを提供すること；
式中：
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒａ、Ｒｆ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｋ、Ａ１、Ａ２、およびｘは、請求項３１において定義されるとおりである、
を含む、前記方法。
【請求項６４】
安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（Ｂ）：
【化３２】
2017503749.tif 000096
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｃ）：
【化３３】
2017503749.tif 000097
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｄ）：
【化３４】
2017503749.tif 000098
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）式（Ｅ）：
【化３５】
2017503749.tif 000099
のアミノ酸を提供すること；
（ｖ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）前記の式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、請求項２９に記載の前駆体ペプチドを提供すること；
式中、
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒａ、Ｒｆ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｋ、Ａ１、Ａ２、およびｘは、請求項２９において定義されるとおりである、
を含む、前記方法。
【請求項６５】
前駆体ポリペプチドを触媒で処理するステップをさらに含む、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
触媒がルテニウム触媒である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（Ａ）：
【化３６】
2017503749.tif 000100
のビス−アミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｂ）：
【化３７】
2017503749.tif 000101
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）：
【化３８】
2017503749.tif 000102
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖ）前記の式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のアミノ酸を、ステップ（ｉｖ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｖｉ）式（Ｄ）：
【化３９】
2017503749.tif 000103
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）式（Ｅ）：
【化４０】
2017503749.tif 000104
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｉｘ）前記の式（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｘ）アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドとカップリングして、請求項３１に記載の前駆体ペプチドを生成すること；
式中：
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒａ、Ｒｆ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｋ、Ａ１、Ａ２、およびｘは、請求項３１において定義されるとおりである、
を含む、前記方法。
【請求項６８】
安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（Ｂ）：
【化４１】
2017503749.tif 000105
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｃ）：
【化４２】
2017503749.tif 000106
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）前記の式（Ｂ）および（Ｃ）のアミノ酸を、ステップ（ｉｉｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｖ）式（Ｄ）：
【化４３】
2017503749.tif 000107
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）式（Ｅ）：
【化４４】
2017503749.tif 000108
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉｉ）前記の式（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｉｘ）アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドとカップリングして、請求項２９に記載の前駆体ペプチドを生成すること；
式中：
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒａ、Ｒｆ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｋ、Ａ１、Ａ２、およびｘは、請求項２９において定義されるとおりである、
を含む、前記方法。
【請求項６９】
アルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ポリペプチドを、RCM触媒で処理するステップをさらに含む、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
RCM触媒がルテニウム触媒である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
アルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ポリペプチドまたは前駆体ペプチドを、クリックケミストリー試薬で処理するステップをさらに含む、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
クリックケミストリー試薬が銅試薬である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
クリックケミストリー試薬による処理が、RCM触媒による処理の後である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
クリックケミストリー試薬による処理が、RCM触媒による処理の前である、請求項７１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は2013年10月1日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 61/885,384、および2014年1月31日に出願されたU.S.S.N. 61/934,618に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、当該仮出願の各々は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、安定化されたポリペプチド、およびがんなどの疾患、障害または状態を処置する方法に関する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、１つより多くの安定化された構造モチーフを有するポリペプチドを提供する。ある態様において、本発明は、安定化されたアルファへリックスおよびさらなる安定化された非アルファへリックスモチーフ（例えばベータシートまたはベータヘアピン）を含むポリペプチドを提供する。ある態様において、本発明は、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータ−ヘアピン（安定化されたα、β−モチーフ）を含むポリペプチドを提供する。
【０００４】
別の側面において、本発明は、安定化されたアルファへリックスを含むポリペプチドを提供する。いくつかの態様において、本発明は、安定化されたアルファを含むSTATペプチドまたはその誘導体を提供する。
【０００５】
提供されたポリペプチドは、良好な細胞透過能を有し得る。ある態様において、提供されたポリペプチドは、標的に結合し、および／またはネイティブなもしくは異常なタンパク質／タンパク質相互作用を妨害することができる。ある態様において、提供されたポリペプチドは、STATタンパク質のホモ二量体化を妨害することができる。
【０００６】
本発明は、本明細書において記載されるポリペプチド、および任意に医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
一側面において、本発明は、それを必要とする対象において障害を処置する方法を提供し、該方法は、提供されるポリペプチドまたはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０００８】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は以下により詳細に記載されている。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されている通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０００９】
本願に記載されている化合物は１以上の不斉中心を含み得、したがって様々な立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本願に記載されている化合物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物およびその代わりに様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００１０】
値の範囲が挙げられているときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
【００１１】
用語「脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基をいう。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基をいう。
【００１２】
本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基のラジカルをいう（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などを含む。別様に指定されていない限り、アルキル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様においてアルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００１３】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書において定義される、置換アルキル基であり、水素原子の１個以上が独立してハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられている。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てがハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられたアルキル基をいう。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル水素原子の全てはフルオロによって置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子の全てはクロロによって置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどを含む。
【００１４】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキル基をいう。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基をいう（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様に定められていない限り、ヘテロアルキル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル内）または末端（例えば１−ブテニル内）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。別様に定められていない限り、アルケニル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は非置換Ｃ２−１０アルケニルである。いくつかの態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００１６】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルケニル基をいう。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基をいう（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に定められていない限り、ヘテロアルケニル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００１７】
本明細書において用いられる場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルをいう（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル内）または末端（例えば１−ブチニル内）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定されずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２−６アルキニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを含む。別様に定められていない限り、アルキニル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は非置換Ｃ２−１０アルキニルである。いくつかの態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００１８】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキニル基をいう。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基をいう（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に定められていない限り、ヘテロアルキニル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００１９】
本明細書において用いられる場合、用語「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜７個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は４〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定されずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定されずに、前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定されずに、前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。先述の例が例示している通り、いくつかの態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋もしくはスピロ環系を含有するもの、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）など）であり、飽和であり得るか、または１個以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されているカルボシクリル環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点（point of attachment）がカルボシクリル環上にある環系をもまた含む。かかる場合には、炭素数は、引き続き炭素環式環系中の炭素数を指定する。別様に定められていない限り、カルボシクリル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。いくつかの態様においてカルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００２０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は４〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に定められていない限り、シクロアルキル基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。いくつかの態様においてシクロアルキル基は置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００２１】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルをいい、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系を含有するもの、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）など）のいずれかであり得、飽和であり得るか、または１個以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１個以上のヘテロ原子を１または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロシクリル環が１個以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または上で定義されているヘテロシクリル環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系をもまた含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を引き続き指定する。別様に定められていない限り、ヘテロシクリルの各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。いくつかの態様においてヘテロシクリル基は非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。いくつかの態様においてヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００２２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００２３】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定されずにアジリジニル、オキシラニル、およびチイレニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定されずにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定されずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定されずに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定されずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定されずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定されずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定されずに、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定されずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定されずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定されずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどを含む。
【００２４】
本明細書において用いられる場合、用語「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルをいう（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル）。「アリール」は、上で定義されているアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系をもまた含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を引き続き指定する。別様に定められていない限り、アリール基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換アリール」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換アリール」）。いくつかの態様においてアリール基は非置換Ｃ６−１４アリールである。いくつかの態様においてアリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００２５】
「アラルキル」は、本明細書において定義される「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換されたアルキル基をいい、結合点はアルキル部分上にある。
【００２６】
本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルをいい、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１個以上のヘテロ原子を１個または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を引き続き指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をもまた含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を保持する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上でもあり得る。
【００２７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に定められていない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または１以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアリール」）。いくつかの態様においてヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの態様においてヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００２８】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定されずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定されずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定されずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定されずに、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定されずに、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定されずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定されずに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定されずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定されずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書において定義される「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換されたアルキル基をいい、結合点はアルキル部分上にある。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、用語「部分的に不飽和である」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和である」とは、本明細書において定義される場合、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されない。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、用語「飽和している」とは、二重結合または三重結合を含まない環部分を指し、すなわち、環は、全て単結合を含む。
【００３２】
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が二価部分であるということを指示する。例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００３３】
上記から理解されるように、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある態様においては、任意に置換されている。「任意に置換されている」は、置換または非置換であり得る基をいう（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、基の上に存在する少なくとも１個の水素が許容できる置換基（例えば置換によって安定な化合物、例えば転位、環化、脱離、または他の反応などの変換反応を自発的に起こさない化合物をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されていない限り、「置換」基は、基の１個以上の置換可能な位置に置換基を有する。いずれかの所与の構造中の１つよりも多くの位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容できる置換基、安定な化合物の形成をもたらす本願に記載されている置換基のいずれかによる置換を含むことが企図される。本発明は、安定な化合物に至るためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満足させ、安定な部分の形成をもたらす本願に記載されているいずれかの好適な置換基を有し得る。
【００３４】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基によって置換されるか、
あるいは、炭素原子上の２個のジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ、
Ｒａａの各々の場合は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基がつながって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｂｂの各々の場合は独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲｂｂ基がつながって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲｃｃ基がつながって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基によって置換され、
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基によって置換されるか、または、２個のジェミナルＲｄｄ置換基がつながって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、
Ｒｅｅの各々の場合は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基によって置換され、
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲｆｆ基がつながって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基によって置換され、
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６ヘテロアルケニル、Ｃ２−６ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか、または、２個のジェミナルＲｇｇ置換基がつながって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、Ｘ−は対イオンである。
【００３５】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）をいう。
【００３６】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨをいう。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、敷衍して、親分子に直接的に取り付けられた（directly attached）酸素原子が水素以外の基によって置換されたヒドロキシル基をいい、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義されている通りである。
【００３７】
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨをいう。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、敷衍して、親分子に直接的に取り付けられた硫黄原子が水素以外の基によって置換されたチオール基をいい、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ＲａａおよびＲｃｃは本願において定義されている通りである。
【００３８】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２をいう。用語「置換アミノ」は、敷衍して、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノをいう。ある態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００３９】
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が１個の水素および水素以外の１個の基によって置換されたアミノ基をいい、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義されている通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が水素以外の２個の基によって置換されたアミノ基をいい、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義されている通りであり、ただし親分子に直接的に取り付けられた窒素原子は水素によって置換されない。
【００４１】
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に取り付けられた窒素原子が３個の基によって置換されたアミノ基をいい、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、ＲｂｂおよびＸ−は本願において定義されている通りである。
【００４２】
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ」は基＝Ｓを指す。
【００４３】
窒素原子は原子価が許す限り置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、これに限定されず、または、Ｎ原子に取り付けられた２個のＲｃｃ基がつながって３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【００４４】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本願においては「アミノ保護基」ともまたいわれる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、これに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本願において定義されている通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００４５】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、これに限定されない。
【００４６】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、これに限定されない。
【００４７】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、これに限定されない。
【００４８】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、これに限定されない。
【００４９】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本願においては「ヒドロキシル保護基」ともまたいわれる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義されている通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００５０】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ���（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）を含むが、これに限定されない。
【００５１】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（「チオール保護基」ともまたいわれる）。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本願において定義されている通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本願に組み込まれるProtection Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００５２】
これらの、および他の例示的な置換基は、詳細な説明、例および請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、上記の例示的な置換基の列記により限定されることを決して意図しない。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、用語「塩」は、任意の、および全ての塩を指す。
【００５４】
本願において用いられる場合、用語「塩」または「医薬的に許容される塩」は、正当な医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩をいう。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBergeらは医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを含む。
【００５５】
本明細書において用いられる場合、用語「互変異生体」とは、水素と二重結合とが、その分子中の他の原子に対する位置を交換している化合物の特定の異性体を指す。一対の互変異生体が存在するためには、相互変換のための機構が存在しなければならない。互変異生体の例としては、ケト−エノール形態、イミン−エナミン形態、アミド−イミノアルコール形態、アミジン−アミニジン形態、ニトロソ−オキシム形態、チオケトン−エンチオール形態、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ形態、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ形態、およびピリドン−ヒドロキシピリジン形態が挙げられる。
【００５６】
本明細書において用いられる場合、句「少なくとも１の場合」の使用は、１、２、３、４またはそれより多くの場合を指すが、また、例えば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合などの境界を含む範囲を包含する。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を付与され、求核剤により置き換えられ得る原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化物（塩化物、臭化物またはヨウ化物など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、ハロホルメート、−ＮＯ２、トリアルキルアンモニウム、およびアリールヨードニウム塩が挙げられる。いくつかの態様において、脱離基は、スルホン酸エステルである。いくつかの態様において、スルホン酸エステルは、式−ＯＳＯ２Ｒ’を含み、ここで、Ｒ’は、任意にアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。いくつかの態様において、Ｒ’は、置換されているかもしくは未置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ’はメチルである。いくつかの態様において、Ｒ’は−ＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒ’は、置換されているかもしくは未置換アリールである。いくつかの態様において、Ｒ’は、置換されているかもしくは未置換フェニルである。いくつかの態様において、Ｒ’は：
【化１】
2017503749.tif 000003
である。
いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホンネート（トシレート、Ｔｓ）、メタンスルホネート（メシレート、Ｍｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシレート、Ｂｓ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、Ｔｆ）である。いくつかの場合において、脱離基は、ブロシレート（ｐ−ブロモベンゼンスルホニル）である。いくつかの場合において、脱離基は、ノシレート（２−ニトロベンゼンスルホニル）である。いくつかの態様において、脱離基は、スルホンネート含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば光延反応の間に形成される）またはエポキシドもしくは環状サルフェートなどの内部脱離基であってもよい。
【００５８】
用語「アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を指す。アミノ酸は、アルファ−アミノ酸およびベータ−アミノ酸を含み、これらの構造は以下に表される。ある態様において、アミノ酸はアルファアミノ酸である。
【化２】
2017503749.tif 000004
【００５９】
好適なアミノ酸としては、限定することなく、ペプチド中に見出される２０の一般的な天然に存在するアルファ−アミノ酸（例えば、以下に表される表１において提供されるようなＡ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ）のＤ−およびＬ−異性体などの天然のアルファ−アミノ酸、天然のベータ−アミノ酸（例えばベータ−アラニン）、および非天然のベータ−アミノ酸が挙げられる。
【００６０】
本発明のペプチドの構築において用いられるアミノ酸は、有機合成により調製しても、または他の経路、例えば天然のソースの分解またはこれからの分離などにより得てもよい。本発明のある態様において、式−［ＸＡＡ］−は、以下の式：
【化３】
2017503749.tif 000005
を有する天然および／または非天然アミノ酸に相当し、
式中、ＲおよびＲ’は、以下および本明細書において定義される好適なアミノ酸側鎖に相当し、Ｒａは、以下および本明細書において定義される。
【表１】
2017503749.tif 000006
【表２−１】
2017503749.tif 000007
【表２−２】
2017503749.tif 000008
【表３−１】
2017503749.tif 000009
【表３−２】
2017503749.tif 000010
【００６１】
多くの公知の非天然アミノ酸があり、それらのいずれかが本発明のペプチド中に含まれ得る。例えばS. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G. C. Barrett, Chapman and Hall, 1985参照。非天然アミノ酸のいくつかの例は、４−ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオニン、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、４−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、４−ピペリジル酢酸、４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノヘプタン二酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−アミノ安息香酸、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルアラニン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によって置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、ＣＨ３によってさらに置換される）、ならびにスタチンである。加えて、本発明への使用に好適なアミノ酸は誘導体化され得、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、およびグリコシル化されたアミノ酸残基などを含む。
【００６２】
用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のアルファまたはベータ炭素に取り付けられた基を指す。「好適なアミノ酸側鎖」とは、上記で定義される、および表１〜３において提供される好適なアミノ酸側鎖のいずれかを含むが、これに限定されない。
【００６３】
例えば、好適なアミノ酸側鎖は、メチル（アラニンのアルファ−アミノ酸側鎖はメチルであるため）、４−ヒドロキシフェニルメチル（チロシンのアルファ−アミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルであるため）、およびチオメチル（システインのアルファ−アミノ酸側鎖はチオメチルであるため）などを含む。「末端不飽和アミノ酸側鎖」は、末端不飽和部分、例えば置換または非置換二重結合（例えばオレフィン性）または三重結合（例えばアセチレン性）を保持するアミノ酸側鎖をいい、これはポリペプチド鎖中の他の末端不飽和部分との架橋反応に関与し得る。ある態様において「末端不飽和アミノ酸側鎖」は末端オレフィン性アミノ酸側鎖である。ある態様において「末端不飽和アミノ酸側鎖」は末端アセチレン性アミノ酸側鎖である。ある態様において、「末端不飽和アミノ酸側鎖」の末端部分はさらに置換はされない。末端不飽和アミノ酸側鎖は表３に記載されている側鎖を含むが、これに限定されない。
【００６４】
「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド（アミド）結合によって連結されて一緒になったアミノ酸残基のポリマーを含む。用語（単数または複数）は、本願において用いられる場合、いずれかのサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをいう。典型的には、ペプチドまたはポリペプチドは少なくとも３アミノ酸長であろう。ペプチドまたはポリペプチドは、個々のタンパク質または一連のタンパク質を示し得る。本発明のタンパク質は好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないがポリペプチド鎖中には組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログがその代わりに使用され得る。また、ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の１個以上は、例えば化学的実体（例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化、官能化、または他の修飾のためのリンカー）の付加によって修飾され得る。ペプチドまたはポリペプチドは単一分子でもまたあり得、またはタンパク質などの多分子複合体であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在するタンパク質またはペプチドの単なる断片であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に存在する、組み換え、もしくは合成、またはそのいずれかの組み合わせであり得る。本願において用いられる場合、「ジペプチド」は２個の共有結合的に連結されたアミノ酸をいう。
【００６５】
「ペプチドステープリング（stapling）」とは、閉環メタセシス（RCM）反応を反応を用いてオレフィン部分を共有結合的に連結することにより（すなわち「一緒にステープルされる」）、ポリペプチド鎖の側鎖を架橋すること指す。「ペプチドスティッチング（stitching）」は、多重にステープルされた（「スティッチされた（stitched）」としても知られる）ポリペプチドを提供するために、単一のポリペプチド鎖中の複数の「ステープル」を包含する（米国特許7,192,713および7,786,072、ならびに国際PCT公開WO2008/121767およびWO2011/008260を参照、これらの各々は、本明細書において参考として援用される）。
【００６６】
本明細書において一般的に用いられる場合、RCM反応とは、RCM触媒によるポリペプチド中のアルケニルまたはアルキニルクロスリンカーの形成を指す。好適なRCM触媒は、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。ある態様において、RCM触媒はルテニウム触媒である。好適なオレフィンメタセシス触媒の例としては、限定されないが、Schrock触媒、第１世代Grubbs触媒、またはベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、第２世代Grubbs触媒、またはベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、および第２世代Hoveyda-Grubbs触媒、または１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシｐ−フェニルメチレン）ルテニウムが挙げられる。上記の合成方法により使用可能なRCM触媒は、Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; 米国特許第5,811,515号；Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645; Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577−2580；Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453およびChem. Eur. J. (2001) 7:5299；WO2008/121767およびWO2011/008260に記載され、これらの各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【００６７】
本明細書において一般的に用いられる場合、クリックケミストリー反応は、小さな単位を一緒に連結することにより、物質を迅速かつ確実に生成するための化学的アプローチである。例えば、Kolb, Finn and Sharpless, Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004−2021；Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384−395を参照；これらの全ては、本明細書において参考として援用される。例示的なカップリング反応（そのうちのいくつかが「クリックケミストリー」として分類することができる）としては、限定されないが、活性化された酸またはアシルハライドからのエステル、チオエステル、アミド（例えばペプチドカップリングなど）の形成；求核置換反応（例えばハライドの求核置換または歪んだ（strained）環系の開環など）；アジド−アルキンHuisgon環化付加；チオール−イン付加；イミン形成；およびマイケル付加（例えばマレイミド付加）が挙げられる。ある態様において、本発明において用いられるクリックケミストリー反応は、アジド−アルキンHuisgen 環化付加である（Rostovtsev et al., Angewandte Chemie International Edition, 41 (14): 2596-2599）。ある態様において、ＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆなどの反応性Ｃｕ（Ｉ）種を提供する試薬などの銅試薬、ならびにＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４およびＣｕＣｌ２などのＣｕ（ＩＩ）塩であって、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の添加によりin situで活性なＣｕ（Ｉ）試薬に変換されることができるものが、クリック反応中に存在してもよい。
【００６８】
「有効量」とは、所望される生物学的応答、すなわち状態を処置することを惹起するために十分な量を指す。当業者により理解されるであろうとおり、提供されるポリペプチドの有効量は、所望される生物学的エンドポイント、ポリペプチドの薬物動態、処置されている状態、投与の経路、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、がんを処置することにおいて、本発明のポリペプチドの有効量は、腫瘍負荷を減少させるか、または腫瘍の増殖もしくは拡散を停止させることができる。
【００６９】
本明細書において用いられる場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書において記載される「病理学的状態」（例えば、疾患、障害もしくは状態、またはその１以上の徴候もしくは症状）を逆転させるか、緩和するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の徴候または症状が発症したまたは観察された後で投与してもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の徴候または症状の不在下において投与してもよい。例えば、処置は、易罹患性の個体に、症状の発症の前に投与してもよい（例えば症状の病歴を考慮して、および／または遺伝的もしくは他の易罹患性要因を考慮して）。処置はまた、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後も持続させてよい。
【００７０】
本明細書において用いられる場合、「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」および「阻害剤」などは、ポリペプチドが、細胞においてビヒクルと比較してSTATに関連する特定の生物学的プロセスの活性を低下、遅延、停止または防止する能力を指す。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】図１ａは、JAK/STAT経路の模式図を示した図である（レイアウトは、D. Leroith, P. Nissley, The Journal of clinical investigation 2005, 115, 233-236から改作した）。図１ｂは、STAT3βホモ二量体−DNA複合体の結晶構造（DNA軸に沿った表示）およびドメイン構造を示した図である（S. Becker, B. Groner, C. W. Muller, Nature 1998, 394, 145-151）。
【００７２】
【図２】図２は、例示的なルテニウムにより媒介されるGrubbs第１世代触媒を用いた閉環メタセシスが構造不定のペプチドフラグメントを安定化されたα−へリックスへと強化することを示した図である。
【００７３】
【図３】図３は、本発明において記載されるSTAT3のSH2ドメインから誘導される安定化された微小タンパク質による、JAK/STAT経路中でのSTAT3の二量体化の阻害を示した図である（レイアウトは、D. Leroith, P. Nissley, The Journal of clinical investigation 2005, 115, 233-236から改作した）。
【００７４】
【図４】図４ａは、DNAに結合したSTAT3の結晶構造（灰色、１モノマーのみを示す）を示した図であり、切り取られた残基589-624は、β−ヘアピン（青）で挟まれたα−へリックス（緑）を示す（PDBファイル1BG1、S. Becker, B. Groner, C. W. Muller, Nature 1998, 394, 145-151から改作した）。図４ｂは、潜在的な合成安定化（赤）を備えた切り取られた残基589-624の模式図を示した図である。図４ｃは、安定化されたα、β−モチーフの合成のための切り取られたモチーフを示した図である。ホスホチロシン結合に関与する残基は太黒字で表され、保存される残基は影付きとする。
【００７５】
【図５】図５は、ｉ，ｉ＋４およびｉ，ｉ＋７ステープルを有する、STAT3 SH2の安定化されたα−へリックスおよびβ−ヘアピンペプチド（SABS）を示した図である。特徴的位置における安定化エレメントの形成のための修飾アミノ酸（緑の点および菱形）を示す。
【００７６】
【図６】図６は、ｉ，ｉ＋４およびｉ，ｉ＋７ステープルを有する、STAT3 SH2モチーフのα−へリックス部分の総炭化水素（all-hydrocarbon）ステープルドペプチドを示した図である。
【００７７】
【図７】図７は、ｉ，ｉ＋４（左）およびｉ，ｉ＋７（右）ステープルを有する、STAT3 SH2モチーフのα−へリックス部分の総炭化水素ステープルドペプチド（オレフィンのシス／トランス異性体（例えばSABSE1およびSABSE2）を含む）のＣＤスペクトルを、野生型STAT3 SH2ペプチド（黒）と比較して示した図である。ＣＤスペクトルは、Milli Q水（ｐＨ５．５、１００μＭ）中で、２０℃において記録した。ステープルドペプチドは、野生型STAT3 SH2と比較してα−へリックス的特徴を示す。
【００７８】
【図８】図８は、３時間にわたり３７℃で５μＭの蛍光性SABS-AおよびSABS-F2と共にインキュベートされたJurkat細胞の平均細胞蛍光度を、野生型STAT3 SH2ペプチドおよび陰性対照としてDMSOと比較して示した図である。
【００７９】
【図９】図９は、所望されるSTAT3 SH2ドメインのα，β−モチーフ（1BG1から生成された）中のα−へリックス（緑）およびβ−ヘアピン（水色）表面が互いに相互作用していることを示した図である。STAT3 SH2ドメインの結晶構造において見出されるα−へリックスとβ−ヘアピンとの極性および疎水性相互作用に基づいて、α−へリックスの鋳型効果が、β−ヘアピンセグメントの折り畳みを支持し、それにより、所望される微小タンパク質の構造のさらなる安定化をもたらし得る。
【００８０】
【図１０】図１０ａは、DNAに結合したSTAT3二量体中のSTAT3 SH2ドメインの野生型β−ヘアピンセグメント（鎖βＢおよびβＣ）の結晶構造を示した図である（1BG1）。図１０ｂは、２残基β−ヘアピンターンを示した図であり、白点は水素結合を示す（J. Cooper, http://www.cryst.bbk.ac.uk/PPS2/course/section9/sss/super2.html 1996）。未修飾のβ−ヘアピンセグメントは、β−ターンを誘導する２残基（Lys615-Glu616）が、それらの間のカルボニル基により、示された配向において後ろ向きを指すＩＩ型のターンの立体構造を形成することを明らかにする（図１０ａ）。Ｉ型のターンとＩＩ型のターンとの間の主要な差異は、一般的に、２個のアミノ酸（図１０ｂ中の残基１および２）の間のアミド結合のこの特定のカルボニル基の配向である（J. Cooper、www.cryst.bbk.ac.uk/PPS2/course/section9/sss/super2.html 1996）。α−ヘアピン立体構造中のＩＩ型のβ−ターンは、ヘテロキラルＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ（ｐＰ）ジペプチド鋳型の核形成効果を利用することにより、誘導することができる（Aravinda, U. S. Raghavender, R. Rai, V. V. Harini, N. Shamala, P. Balaram, Organic & Biomolecular Chemistry 2013, 11, 4220-4231; J. Spaeth, F. Stuart, L. Jiang, J. A. Robinson, Helvetica Chimica Acta 1998, 81, 1726-1738）。純粋な２残基のβ−ターン中の水素結合を形成すると示唆されるSer614の隣接するカルボニル基は、構造の反対側における２級アミンに対する水素結合のための最適な幾何学および距離を示さないが、代わりにSer614のヒドロキシル基が、Gly617のカルボニル基との相互作用により、安定化エレメントとして作用し得ると考えられる。この配置は、３残基β−ヘアピンターンへの傾向を示し、これは、さらに、配列内のＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａトリペプチドモチーフの挿入により安定化され得る（R. Rai, S. Raghothama, P. Balaram, Journal of the American Chemical Society 2006, 128, 2675-2681）。
【００８１】
【図１１】図１１は、ｉ，ｉ＋４およびｉ，ｉ＋７ステープルのための位置、ならびにβ−ターンを誘導するためのＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ（ｐＰ）モチーフを有する、STAT3 SH2（SABS）の安定化されたα−へリックスおよびβ−ヘアピンペプチドを示した図である。特徴的な位置における安定化エレメントの形成のための修飾アミノ酸（緑および青の点および菱形）を示す。Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏモチーフ、および代替的にはＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ鋳型、ならびに修飾された基本単位β‐アジドアラニン（Ａｚａ）の組み込みを、配列中に導入した。最終的に、１−アミノ−３−ブチン（Ａｂｙ）は、固相からの切断の後でＣ末端にカップリングされ、このことが、Ｃｕ（Ｉ）により触媒される、β−ヘアピン安定化のための架橋を形成するための、１，３−双極性アジドアルキン環化付加（「クリック反応」）を可能にする。
【００８２】
【図１２】図１２は、ｉ，ｉ＋４およびｉ，ｉ＋７ステープルのための位置、ならびにβ−ターンを誘導するためのＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ（ｐＰ）モチーフを有する、STAT3 SH2（SABS）の安定化されたα−へリックスおよびβ−ヘアピンペプチドを示した図である。特徴的な位置における安定化エレメントの形成のための修飾アミノ酸（緑および青の点および菱形）を示す。Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏモチーフ、および代替的にはＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ鋳型、ならびに修飾された基本単位β‐アジドアラニン（Ａｚａ）の組み込みを、配列中に導入した。最終的に、１−アミノ−３−ブチン（Ａｂｙ）は、固相からの切断の後でＣ末端にカップリングされ、Ｃｕ（Ｉ）により触媒される、β−ヘアピン安定化のための架橋を形成するための、１，３−双極性アジドアルキン環化付加（「クリック反応」）を可能にする。
【００８３】
【図１３】図１３Ａは、さらなる例示された安定化された配列を示した図である。図１３Ｂは、例示されたペプチドの細胞透過活性を示した図である。具体的には、Jurkat細胞を、３時間にわたり３７℃で５μＭの蛍光性ステープルド配列と共にインキュベートし、野生型STAT3 SH2ペプチドおよび陰性対照としてDMSOと比較した。
【００８４】
【図１４】図１４は、組み合わされたアルファへリックスとベータヘアピンモチーフとのさらなる例示された安定化された配列を示した図である。
【００８５】
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂは、STAT3 SH2のベータ−ヘアピンモチーフ（残基624-603から）の２種のバリアントを示した図である。いずれのバリアントも、LCMSにより確認した。太字のアミノ酸ペア「ＥＳ」は、シュードプロリンジペプチドＥＳ、すなわちＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｐｓｉ（Ｍｅ，Ｍｅ）ｐｒｏ）−ＯＨを示す。太字のアミノ酸ペア「ＶＴ」は、シュードプロリンジペプチドＶＴ、すなわちＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｐｓｉ（Ｍｅ，Ｍｅ）ｐｒｏ）−ＯＨを示す。用語「ｐＰ」は、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏジペプチドの略語である。
【００８６】
【図１６】図１６は、アルファ−へリックスおよびベータ−ヘアピンモチーフの両方を有する安定化された配列の調製を示した図である。合成されたペプチドは、LCMSにより確認される。合成は、COMU（４当量）、配列中の各アミノ酸（４当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA)（８当量）を用いて、１時間、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）中で行った。COMUの構造は、以下のとおりである：
【化４】
2017503749.tif 000011
【００８７】
【図１７】図１７は、RCM反応またはクリックケミストリー反応により生成されるアルケニレンクロスリンカーまたはアルキニレンクロスリンカーのいずれかにより安定化されたアルファ−へリックスおよびベータ−ヘアピンの両方を有する、例示されるポリペプチドを示した図である。
【００８８】
【図１８】図１８は、ポリペプチド中のクロスリンカーのアルキン部分の例示されるRCM後修飾を示した図である。図１８Ａは、クロスリンカーのアルキン部分により任意に置換されたアジドのクリックケミストリー反応を示す。図１８Ｂは、クロスリンカーのアルキン部分の還元を示す。
【００８９】
【図１９】図１９は、例示される式（ＡＡ）の化合物を示した図である。
【００９０】
【図２０】図２０は、例示される式（ＡＡ）の化合物の合成を示した図である。合成戦略は、適切なヨードアルキンを導入することにより、異なるテザーの長さ（すなわちＬ１の長さ）を有する式（ＡＡ）の化合物に適用可能である（J. Org. Chem., 2003, 68, 6153; Tet. Lett., 2001, 42, 5825; Angew. Chem. Int. Ed. 1981, 20, 798-799; J. Org. Chem., 1979, 44, 1438; and Tetrahedron, 1985, 41, 5803; Org. Lett. 2005, 7, 4297）。
【図２１】図２１は、例示される式（ＡＡ）の化合物の合成を示した図である。合成戦略は、適切なヨードアルキンを導入することにより、異なるテザーの長さ（すなわちＬ１の長さ）を有する式（ＡＡ）の化合物に適用可能である（J. Org. Chem., 2003, 68, 6153; Tet. Lett., 2001, 42, 5825; Angew. Chem. Int. Ed. 1981, 20, 798-799; J. Org. Chem., 1979, 44, 1438; and Tetrahedron, 1985, 41, 5803; Org. Lett. 2005, 7, 4297）。
【００９１】
【図２２】図２２は、式（ＡＡ）の化合物を調製するための一般的な合成スキームを提示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明は、安定化されたアルファへリックスを含むポリペプチド（例えばSTATポリペプチド）を提供する。本発明はまた、１つより多くの安定化された構造モチーフを有するポリペプチドを提供する。ある態様において、本発明は、安定化されたアルファへリックス、およびさらなる安定化された非アルファへリックスモチーフ（例えばベータシートまたはベータヘアピン）を含むポリペプチドを提供する。ある態様において、本発明は、安定化されたアルファへリックス、および安定化されたベータ−ヘアピン（安定化されたα、β−モチーフ）を含むポリペプチドを提供する。
【００９３】
本発明の安定化されたポリペプチドは、潜在的な高い特異性、in vitroおよびin vivoでの高い効力、タンパク質分解安定性、一般に好都合な毒性プロファイル、ならびに効率的な細胞への進入および細胞内標的へのアクセスなどの利点を有する。
【００９４】
ある態様において、提供されたポリペプチドは、標的に結合して、および／またはネイティブのまたは異常なタンパク質／タンパク質相互作用を妨害することができる。ある態様において、提供されたポリペプチドは、STATタンパク質のホモ二量体化を妨害することができる。
【００９５】
ある態様において、ポリペプチドは、オンコプロテインまたはその誘導体である。ある態様において、オンコプロテインは、STATタンパク質またはその誘導体である。ある態様において、ポリペプチドは、STAT3タンパク質またはその誘導体である。ある態様において、提供される、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータ−ヘアピンを含むSTAT3ポリペプチドは、細胞透過性の安定化された微小タンパク質であり、STAT3タンパク質のホスホチロシンの部位に結合して、STAT3の二量体化を阻害し、それにより、STAT3のシグナル伝達を阻害し、アポトーシスの誘導をもたらすものである。したがって、提供されたポリペプチドは、がん（例えば乳がん、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、または卵巣がん）などの増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、良性新生物などの処置に有用である。
【００９６】
ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたアルファへリックスは、少なくとも２個の架橋されたアミノ酸を含む。ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたアルファへリックスは１個のクロスリンカーを有する。ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたアルファへリックスは、１個より多くのクロスリンカーを有する。ある態様において、アルファへリックス中のクロスリンカーは、閉環メタセシス（RCM）反応またはクリックケミストリー反応により形成される。ある態様において、アルファへリックスのクロスリンカーは、炭化水素クロスリンカーである。他の態様において、アルファへリックスのクロスリンカーは、ヘテロ原子を含む。
【００９７】
ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたベータ−ヘアピンは、少なくとも２個の架橋されたアミノ酸を含む。ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたベータ−ヘアピンは１個のクロスリンカーを有する。ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたベータ−ヘアピンは、１個より多くのクロスリンカーを有する。ある態様において、ベータ−ヘアピン中のクロスリンカーは、RCM反応またはクリックケミストリー反応により形成される。ある態様において、クロスリンカーは、任意に置換されたアルケニレンである。ある態様において、クロスリンカーは、アルキニレンである。ある態様において、クロスリンカーは、任意に置換されたヘテロアリーレンである。ある態様において、クロスリンカーは、任意に置換された５員のヘテロアリーレンである。
【００９８】
ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたアルファへリックスは、少なくとも１個のステープルおよび／または少なくとも１個のスティッチを含む。ある態様において、提供されたポリペプチドの安定化されたアルファへリックス中のステープルおよび／またはスティッチは、RCM反応により形成される。
【００９９】
本明細書において一般的に用いられる場合、提供されたポリペプチド中の２個の架橋されたアミノ酸の位置は、ポリペプチド中でｉおよびｉ＋３、ｉおよびｉ＋４、ｉおよびｉ＋６、ｉおよびｉ＋７、ｉおよびｉ＋２０、ｉおよびｉ＋２１、またはｉおよびｉ＋２２として示される。位置表示「ｉ＋数値」中の数値は、２個の架橋されたアミノ酸の間がアミノ酸何個分離れているかを示す。ある態様において、安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸は、ｉおよびｉ＋３、ｉおよびｉ＋４、ｉおよびｉ＋６、ｉおよびｉ＋７、またはｉおよびｉ＋８位にある。ある態様において、ステープリングは、ｉ，ｉ＋３位、ｉ，ｉ＋４位、および／またはｉ，ｉ＋７位において起こり得る。ある態様において、安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸は、ｉおよびｉ＋４、またはｉおよびｉ＋７位にある。ある態様において、安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸は、ｉおよびｉ＋４位にある。ある態様において、安定化されたアルファへリックス中の架橋されたアミノ酸は、ｉおよびｉ＋７位にある。ある態様において、スティッチングは、ｉ，ｉ＋４＋４位、ｉ，ｉ＋３＋４位、ｉ，ｉ＋３＋７位、またはｉ，ｉ＋４＋７位において起こり得る。ある態様において、ベータ−ヘアピン中の架橋されたアミノ酸は、ｉおよびｉ＋２０、ｉおよびｉ＋２１、ｉおよびｉ＋２２位にある。
【０１００】
ある態様において、提供されたポリペプチドは、１個のクロスリンカーで安定化されたアルファへリックス、および１個のクロスリンカーで安定化されたベータ−ヘアピンを含む。ある態様において、提供されたポリペプチドは、RCM反応により形成された１個のステープルドクロスリンカーで安定化されたアルファへリックス、およびクリックケミストリー反応により形成された１個のクロスリンカーで安定化されたベータ−ヘアピンを含む。ある態様において、提供されたポリペプチドは、STATペプチドであり、RCM反応により形成された１個のステープルドクロスリンカーで安定化されたアルファへリックス、およびクリックケミストリー反応により形成された１個のクロスリンカーで安定化されたベータ−ヘアピンを含む。ある態様において、提供されたポリペプチドは、STAT3ペプチドであり、RCM反応により形成される１個のステープルドクロスリンカーで安定化されたアルファへリックス、およびクリックケミストリー反応により形成される１個のクロスリンカーで安定化されたベータ−ヘアピンを含む（例えばWO2010/033617）。ある態様において、提供されたポリペプチドは、STAT3 SH2ペプチド（例えばＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）から誘導されるか、または誘導体は、RCM反応により形成される１個のステープルドクロスリンカーで安定化されたアルファへリックス、およびクリックケミストリー反応により形成される１個のクロスリンカーで安定化されたベータ−ヘアピンを含む。
【０１０１】
ある態様において、提供されたポリペプチドは、少なくとも１個のクロスリンカーにより安定化されたアルファへリックスを含む、STATペプチドまたはその誘導体である。ある態様において、クロスリンカーは、RCM反応により形成されるステープルである。ある態様において、クロスリンカーは、RCM反応により形成されるスティッチである。ある態様において、STATポリペプチドまたはその誘導体は、STAT3ペプチドまたはその誘導体である。ある態様において、STATポリペプチドまたはその誘導体は、STAT3 SH2ペプチド（例えばＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）またはその誘導体である。
【０１０２】
本明細書において一般的に用いられる場合、STATペプチドとは、STAT（シグナル伝達性転写因子）ファミリーのタンパク質の任意のメンバーまたはその変異体を指す。STATファミリータンパク質としては、限定されないが、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5AおよびSTAT5B）、ならびにSTAT6が挙げられる。ある態様において、STATペプチドは、変異体STATである。ある態様において、STATペプチドは、STATファミリータンパク質に実質的に類似のまたは相同の形態である。ある態様において、STATペプチドは、変異体STATに実質的に類似のまたは相同の形態である。ある態様において、STATペプチドは、STAT3ペプチドまたはその相同形態もしくは変異体である。
【０１０３】
本明細書において一般的に用いられる場合、そのポリペプチド誘導体とは、野生型ポリペプチドから、直接的に、または１以上のアミノ酸の１以上の天然または非天然アミノ酸による改変または部分的置換により生成されるポリペプチドを指す。ある態様において、ポリペプチド誘導体は、STATポリペプチド誘導体である。ある態様において、ポリペプチド誘導体は、STAT3ポリペプチド誘導体である。ある態様において、ポリペプチド誘導体は、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体である。ある態様において、STATポリペプチド誘導体は、１以上の天然アミノ酸および１以上の非天然アミノ酸での部分的置換により形成される。ある態様において、STAT3ポリペプチド誘導体は、１以上の天然アミノ酸および１以上の非天然アミノ酸での部分的置換により形成される。ある態様において、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体は、１以上の天然アミノ酸および１以上の非天然アミノ酸での部分的置換により形成される。ある態様において、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体は、K615およびE616のＤ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏでの置換により形成される。ある態様において、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体は、S614およびK615のＬ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏでの部分的置換により形成される。ある態様において、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体は、ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳｐＰＧＧＶＴＦＴＷＶ（ここでｐはＤ−Ｐｒｏを表す）であるか、またはこれから誘導される。ある態様において、STAT3 SH2ポリペプチド誘導体は、ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＰｐＥＧＧＶＴＦＴＷＶ（ここで「ｐ」はＤ−Ｐｒｏを表す）であるか、またはこれから誘導される。
【０１０４】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
【化５】
2017503749.tif 000012
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレン（acylene）であり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノまたはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化６】
2017503749.tif 000013
からなる群より選択され；
ＲＸ１は、水素、脱離基または−ＯＲＸ２であり、ここでＲＸ２は、水素；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；酸素保護基であり；
脱離基（ＬＧ）は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧまたは−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ここでＲＬＧは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙは、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；ならびに
式中、
【化７】
2017503749.tif 000014
は、二重結合または三重結合に相当する、
の安定化されたポリペプチド前駆体を提供する。
【０１０５】
いくつかの態様において、提供された式（Ｉ）の安定化されたポリペプチド前駆体は、RCMおよび／またはクリックケミストリー反応を経て、本発明の安定化されたポリペプチドを形成する。
【０１０６】
いくつかの態様において、式（Ｉ）から形成された安定化されたポリペプチドは、以下の式のうちの１つである：
【化８】
2017503749.tif 000015
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
ＲＫＬは、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換されているかもしくは未置換のアミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであるか；
または、２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；または、２個の隣接したＲＬＭ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成し；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化９】
2017503749.tif 000016
であり；
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊの各々の場合は、独立して、１〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；
ｖの各々の場合は、独立して、０〜４の整数であり；ならびに
【化１０】
2017503749.tif 000017
は、単結合、二重結合または三重結合に相当する。
【０１０７】
いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2017503749.tif 000018
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノまたはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化１２】
2017503749.tif 000019
からなる群より選択され；
ＲＸ１は、水素、脱離基または−ＯＲＸ２であり、ここでＲＸ２は、水素；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；酸素保護基であり；
脱離基（ＬＧ）は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧまたは−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ここでＲＬＧは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙおよびｚの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊは、独立して、１〜１０の整数であり；
ｐは、０〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；ならびに
式中、
【化１３】
2017503749.tif 000020
は、二重結合または三重結合に相当する、
の安定化されたポリペプチド前駆体を提供する。
【０１０８】
いくつかの態様において、RCMおよび／またはクリックケミストリー反応により式（ＩＩ）の前駆体から形成された安定化されたポリペプチドは、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2017503749.tif 000021
式中：
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各々の場合は、独立して、好適なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各々の場合は、独立して、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ここで、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
Ｒｆの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；
ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル；置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであるか；
または２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；２個の隣接したＲＫＬ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成するか；または、２個の隣接したＲＬＭ基は連結されて、置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロ脂肪族環；置換されているかもしくは未置換の５〜８員のシクロヘテロ脂肪族環；置換もしくは未置換アリール環；または置換もしくは未置換ヘテロアリール環を形成し；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−
【化１５】
2017503749.tif 000022
であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲＷ１であり；
ＲＷ１は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または窒素保護基であり；および
ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成し；
ＸＡＡの各々の場合は、独立して、天然または非天然アミノ酸であり；
ｘの各々の場合は、独立して、０〜３の整数であり；
ｙおよびｚの各々の場合は、独立して、２〜８の整数であり；
ｚ１およびｚ２の各々の場合は、独立して、２〜３０の整数であり；
ｊの各々の場合は、独立して、１〜１０の整数であり；
ｐの各々の場合は、独立して、０〜１０の整数であり；
ｓおよびｔの各々の場合は、独立して、０〜１００の整数であり；
ｕ、ｖおよびｑの各々の場合は、独立して、０〜４の整数であり；
ならびに、式中：
【化１６】
2017503749.tif 000023
は、単結合、二重結合または三重結合に相当する、
のものである。
【０１０９】
本明細書において一般的に定義されるように、ＲＷ２は、水素、任意に置換されたアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたカルボシクリル；任意に置換されたヘテロシクリル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリールであるか、または２個のＲＷ２基は連結されて、任意に置換された環式部分を形成する。ある態様において、ＲＷ２は水素である。ある態様において、ＲＷ２はハロゲンである。ある態様において、ＲＷ２はＦである。ある態様において、ＲＷ２はＣｌである。ある態様において、ＲＷ２はＢｒである。ある態様において、ＲＷ２はＩである。ある態様において、ＲＷ２は任意に置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＷ２は任意に置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＷ２は、未置換Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある態様において、ＲＷ２は、置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣ１−６ハロアルキル）である。
【０１１０】
ある態様において、Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、
【化１７】
2017503749.tif 000024
または−Ｎ３である。ある態様において、Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、
【化１８】
2017503749.tif 000025
または−Ｎ３である。
【０１１１】
ある態様において、Ａは、
【化１９】
2017503749.tif 000026
である。
【０１１２】
ある態様において、Ａは、
【化２０】
2017503749.tif 000027
である。
【０１１３】
ある態様において、提供されるポリペプチドは、安定化されたSTATペプチドまたはその誘導体、または安定化されたSTATペプチドの前駆体またはその誘導体を含む。
【０１１４】
ある態様において、提供されるポリペプチドは、STAT3ペプチドまたはその誘導体を含む。
【０１１５】
ある態様において、提供されるポリペプチドは、STAT3 SH2ペプチド（ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫＥＧＧＶＴＦＴＷＶ）またはその誘導体を含む。
【０１１６】
ある態様において、提供されるポリペプチドは、
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳｐＰＧＧＶＴＦＴＷＶ、または
ＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＰｐＥＧＧＶＴＦＴＷＶ
から誘導されるSTAT3 SH2ペプチド誘導体
を含む。
【０１１７】
ある態様において、
【化２１】
2017503749.tif 000028
は、二重結合に相当する。ある態様において、
【化２２】
2017503749.tif 000029
は、三重結合に相当する。
【０１１８】
ある態様において、全ての
【化２３】
2017503749.tif 000030
は、単結合に相当し、ｕ、ｖおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４である。
【０１１９】
ある態様において、全ての
【化２４】
2017503749.tif 000031
は、二重結合に相当し、ｕ、ｖおよびｑは、独立して、０、１または２である。
【０１２０】
ある態様において、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−２０ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換Ｃ１−２０アリーレン；置換もしくは未置換Ｃ１−２０ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換Ｃ１−２０アシレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１５ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換Ｃ１−１５アリーレン；置換もしくは未置換Ｃ１−１５ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換Ｃ１−１５アシレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−１０ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換Ｃ１−１０アリーレン；置換もしくは未置換Ｃ１−１０ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換Ｃ１−１０アシレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−８ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換Ｃ１−８アリーレン；置換もしくは未置換Ｃ１−８ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換Ｃ１−８アシレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換Ｃ１−５ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換Ｃ１−５アリーレン；置換もしくは未置換Ｃ１−５ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換Ｃ１−５アシレンに相当する。
【０１２１】
ある態様において、Ｋは、非環式である。ある態様において、Ｋは、非分枝状である。ある態様において、Ｋは、置換されていない。ある態様において、Ｋは、結合である。ある態様において、Ｋは、結合ではない。
【０１２２】
ある態様において、Ｍは、非環式である。ある態様において、Ｍは、非分枝状である。ある態様において、Ｍは、置換されていない。ある態様において、Ｍは、結合である。ある態様において、Ｍは、結合ではない。
【０１２３】
ある態様において、Ｌ１は、非環式である。ある態様において、Ｌ１は、非分枝状である。ある態様において、Ｌ１は、置換されていない。ある態様において、Ｌ１は、結合である。ある態様において、Ｌ１は、結合ではない。
【０１２４】
ある態様において、Ｌ２は、非環式である。ある態様において、Ｌ２は、非分枝状である。ある態様において、Ｌ２は、置換されていない。ある態様において、Ｌ２は、結合である。ある態様において、Ｌ２は、結合ではない。
【０１２５】
ある態様において、Ｌ１とＬ２とは同じである。ある態様において、Ｌ１とＬ２とは異なる。ある態様において、Ｌ１が結合である場合、Ｌ２は結合ではなく、Ｌ２が結合である場合、Ｌ１は結合ではない。ある態様においては、上の式のいずれかのポリペプチドにおいてＬ１およびＬ２の両方が結合である場合が、特に除外される。
【０１２６】
ある態様において、ＫとＭとは同じである。ある態様において、ＫとＭとは異なる。
【０１２７】
ある態様において、ＫとＬ１とは同じである。ある態様において、ＫとＬ１とは異なる。ある態様において、ＫとＬ２とは同じである。ある態様において、ＫとＬ２とは異なる。
【０１２８】
ある態様において、ＭとＬ１とは同じである。ある態様において、ＭとＬ１とは異なる。ある態様において、ＭとＬ２とは同じである。ある態様において、ＭとＬ２とは異なる。
【０１２９】
ある態様において、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの全てが同じである。ある態様において、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの全てが異なる。
【０１３０】
ある態様において、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｇ＋１−；−（ＣＨ２）ｇ−Ｓ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇ−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｇ−；−（ＣＨ２）ｇＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（ＣＨ２）ｇ−；
【化２５】
2017503749.tif 000032
に相当し、
ここで、ｇの各々の場合は、独立して、境界を含む０〜１０である。
【０１３１】
ある態様において、Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各々の場合は、独立して、式−（ＣＨ２）ｇ＋１−に相当し、ｇは０、１、２、３、４、５または６である。
【０１３２】
ある態様において、−［ＸＡＡ］−は、式：
【化２６】
2017503749.tif 000033
に相当し、
式中：
ＲおよびＲ’の各々の場合は、独立して、水素、または本明細書において定義される好適なアミノ酸側鎖であり、Ｒａは、上記および本明細書において先に定義されるとおりである。
【０１３３】
好適なアミノ酸側鎖としては、限定されないが、表１〜３において提供され、本明細書において記載される、天然および非天然両方のアミノ酸側鎖が挙げられる。ある態様において、ＸＡＡの各々の場合は、アルファアミノ酸であり、式（α）に相当する。ある態様において、ＸＡＡの各々の場合は、表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸である。ある態様において、ＸＡＡの各々の場合は、独立して、表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸であるか、表２において提供される非天然Ｄ−アミノ酸である。
【０１３４】
基Ｒｅは、ペプチド鎖のＣ末端に相当し、変数−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２または−ＳＲＥに相当し、ここでＲＥは、上記および本明細書において定義されるとおりである。例えば、−［ＸＡＡ］−が式：
【化２７】
2017503749.tif 000034
のアルファアミノ酸に相当する場合、その結果として、ある態様において、−［ＸＡＡ］ｔ−Ｒｅは、式：
【化２８】
2017503749.tif 000035
に相当し、
式中、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；または好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；あるいは２個のＲＥ基は、一緒になって、任意に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成してもよい。
【０１３５】
ある態様において、Ｒｅは−ＯＲＥであり、ＲＥは、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；または好適なヒドロキシル保護基である。
【０１３６】
ある態様において、Ｒｅは、−ＳＲＥまたは好適なチオール保護基である。ＲＥは、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；または好適なチオール保護基である。
【０１３７】
ある態様において、Ｒｅは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各々の場合は、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。
【０１３８】
基Ｒｆは、ペプチド鎖のＮ末端に相当する。例えば、−［ＸＡＡ］−が、式：
【化２９】
2017503749.tif 000036
のアルファアミノ酸に相当する場合、その結果として、ある態様において、Ｒｆ−［ＸＡＡ］ｓ−は、式：
【化３０】
2017503749.tif 000037
に相当し、
ここで、ＲおよびＲ’は、上記および本明細書において定義されるとおりであり；ならびに
ここで、Ｒｆは、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基；任意にリンカーにより連結されている標識（ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される）であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成する。
【０１３９】
ある態様において、Ｒｆは水素である。ある態様において、ＲｆはＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒｆは−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒｆは好適なアミノ保護基である。ある態様において、Ｒｆは−Ｂｏｃである。ある態様において、Ｒｆは−Ｆｍｏｃである。ある態様において、Ｒｆはアシルである。ある態様において、Ｒｆは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１４０】
ある態様において、Ｒｆは、任意にリンカーにより連結されている標識であり、ここでリンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンから選択される。
【０１４１】
例示的な標識としては、限定されないが、FITCおよびビオチン：
【化３１】
2017503749.tif 000038
が挙げられる。
【０１４２】
ある態様において、標識は、本発明のポリペプチドに直接的に（すなわち結合を通して）連結される。
【０１４３】
ある態様において、標識は、本発明のポリペプチドに間接的に（すなわちリンカーを通して）連結される。
【０１４４】
ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレンである。ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレンである。ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレンである。ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレンである。ある態様において、リンカーは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレンである。ある態様において、リンカーは、置換もしくは未置換アリーレンである。ある態様において、リンカーは、置換もしくは未置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、リンカーは、置換もしくは未置換アシレンである。
【０１４５】
例えば、ある態様において、リンカーは、
【化３２】
2017503749.tif 000039
から選択される、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレンである。
【０１４６】
ある態様において、Ｒａは水素である。ある態様において、ＲａはＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒａは−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒａはアシルである。ある態様において、Ｒａは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１４７】
ある態様において、Ｒｂの各々の場合は、独立して、水素、または環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族である。ある態様において、Ｒｂは、水素または−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒｂは−ＣＨ３である。
【０１４８】
ある態様において、Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素；または環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族である。ある態様において、Ｒｃの各々の場合は、独立して、水素、または環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキルである。ある態様において、Ｒｂは、水素または−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒｃの各々の場合は、水素である。
【０１４９】
ある態様において、ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル; 置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロである。
【０１５０】
ある態様において、ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各々の場合は、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル; 置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロである。
【０１５１】
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。ある態様において、ｐは４である。ある態様において、ｐは５である。ある態様において、ｐは６である。ある態様において、ｐは７である。ある態様において、ｐは８である。ある態様において、ｐは９である。ある態様において、ｐは１０である。
【０１５２】
ある態様において、ｙおよびｚの各々の場合は、独立して、２、３、５または６である。
【０１５３】
ある態様において、ｙおよびｚの両方が２である。ある態様において、ｙおよびｚの両方が３である。ある態様において、ｙおよびｚの両方が５である。ある態様において、ｙおよびｚの両方が６である。
【０１５４】
ある態様において、ｙは２であり、ｚは３である。ある態様において、ｙは２であり、ｚは５である。ある態様において、ｙは２であり、ｚは６である。
【０１５５】
ある態様において、ｙは３であり、ｚは２である。ある態様において、ｙは３であり、ｚは５である。ある態様において、ｙは３であり、ｚは６である。
【０１５６】
ある態様において、ｙは５であり、ｚは２である。ある態様において、ｙは５であり、ｚは３である。ある態様において、ｙは５であり、ｚは６である。
【０１５７】
ある態様において、ｙは６であり、ｚは２である。ある態様において、ｙは６であり、ｚは３である。ある態様において、ｙは６であり、ｚは５である。
【０１５８】
例示的な式（ＡＡ）のアミノ酸としては、限定されないが、以下に表されるものが挙げられ、ここで、Ｒａ、ＲｆおよびＲＥは、上記および本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒａは水素であり、Ｒｆは好適なアミノ保護基である。ある態様において、Ｒａは水素であり、Ｒｆは−Ｂｏｃまたは−Ｆｍｏｃである。ある態様において、ＲａおよびＲｆの両方が好適なアミノ保護基である。ある態様において、ＲａおよびＲｆの両方が水素である。ある態様において、ＲＥは水素である。
【０１５９】
ある態様において、Ｋは、任意に置換されたアルキルであり、Ｌ１は、任意に置換されたアルキレンである。ある態様において、Ｋは、未置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｌ１は任意に置換されたＣ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｋは、未置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ２−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ３−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ４−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ５−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ６−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ７−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ８−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、未置換の直鎖状Ｃ９−１０アルキレンである。
【０１６０】
ある態様において、安定化されたポリペプチドのさらなる修飾として、合成的に修飾されたポリペプチドを提供するための、クリックケミストリー反応、還元、酸化、および、メタセシス反応から提供される二重結合または三重結合に対する求核または求電子付加が挙げられる。他の修飾として、ステープルドポリペプチドのコンジュゲーション、またはステープルドポリペプチドを、ステープルドポリペプチド骨格のどこでも、例えば、ステープルドポリペプチドのＮ末端において、ステープルドポリペプチドのＣ末端において、ステープルドポリペプチドのアミノ酸側鎖において、または１以上の修飾もしくは未修飾のステープルド部位において（すなわちステープルに対して）、治療活性剤、標識もしくは診断剤で合成的に修飾することを挙げることができる。かかる修飾は、ペプチドまたは治療活性剤を細胞、組織または器官に送達することにおいて有用であり得る。かかる修飾は、ある態様において、特定の型の細胞または組織をターゲティングすることを可能にし得る。
【０１６１】
ある態様において、記載される安定化されたポリペプチドは、RCM後の修飾またはクリックケミストリー後の修飾を受ける。ある態様において、アルキニレンクロスリンカーは、閉環メタセシス（RCM）後の修飾、例えばクリックケミストリー反応（例えば任意に置換されたアジドを用いる）、還元、またはターゲティング部分の付加を受ける。
ある態様において、アルキニレンクロスリンカーは、閉環メタセシス（RCM）後の修飾、例えばクリックケミストリー反応（例えば任意に置換されたアジドを用いる）、還元、またはターゲティング部分の付加を受ける。
【０１６２】
ある態様において、アルキレン部分を有する安定化されたポリペプチドは、さらに、クリックケミストリー反応を受け、式Ｒａｚ−Ｎ３の任意に置換されたアジドと反応し、ここで、Ｒａｚは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒａｚは、任意に置換されたＣ１−８アルキルである。ある態様において、Ｒａｚは、置換されたＣ１−８アルキルである。ある態様において、Ｒａｚは、未置換Ｃ１−８アルキルである。ある態様において、Ｒａｚは、未置換の直鎖状Ｃ１−８アルキルである。
【０１６３】
ある態様において、ポリペプチド中のステープルまたはスティッチの還元は、任意に置換されたアルキレンクロスリンカーを提供するために、触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ触媒）下で行ってもよい。ある態様において、ポリペプチド中のスティッチの還元は、任意に置換されたアルケニレンクロスリンカーを提供するために、触媒（例えばLindlar）下で行ってもよい。ある態様において、任意に置換されたアルケニレンクロスリンカーは、シスである。ある態様において、任意に置換されたアルケニレンクロスリンカーは、トランスである。
【０１６４】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、式（ＡＡ）：
【化３３】
2017503749.tif 000040
式中：
Ｒｋは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニル；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニル；置換もしくは未置換アリール；または置換もしくは未置換ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、独立して、結合、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロアルキニレン；置換もしくは未置換アリーレン；置換もしくは未置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは未置換アシレンであり；
Ｒａは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシルであるか；または、Ｒａは、好適なアミノ保護基であり；
Ｒｃは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式の、置換もしくは未置換アシル；置換もしくは未置換ヒドロキシル; 置換もしくは未置換チオール；置換もしくは未置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
ＲＥは、独立して、水素、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なヒドロキシル、アミノもしくはチオール保護基であるか；または、２個のＲＥ基は一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成し；ならびに
Ｒｆは、独立して、水素；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族；環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換ヘテロ脂肪族；置換もしくは未置換アリール；置換もしくは未置換ヘテロアリール；置換もしくは未置換アシル；樹脂；好適なアミノ保護基であるか；または、ＲｆおよびＲａは一緒に、置換されているかもしくは未置換の５〜６員のヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族の環を形成する、
を有するアミノ酸である。
【０１６５】
ある態様において、Ｒｋは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒｋは、未置換アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある態様において、Ｒｋは、未置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様において、Ｒｋは、置換されたＣ１−１０アルキルである。
【０１６６】
ある態様において、Ｒｋは、任意に置換されたアルキルであり；Ｌ１は、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキレンであり；Ｒｃは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換脂肪族である。ある態様において、Ｒｋは、未置換アルキルであり；Ｌ１は、直鎖状の置換もしくは未置換アルキレンであり；Ｒｃは、環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換もしくは未置換アルキルである。ある態様において、Ｒｋは、未置換アルキルであり；Ｌ１は、直鎖状の未置換アルキレンであり；Ｒｃは、直鎖状の未置換アルキル（例えばメチルまたはエチル）である。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ２−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ３−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ４−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ５−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ６−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ７−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ８−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ９−１０アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、直鎖状の未置換Ｃ１０アルキレンである。
【０１６７】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であり、前記方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（Ａ）：
【化３４】
2017503749.tif 000041
のビス−アミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｂ）：
【化３５】
2017503749.tif 000042
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）：
【化３６】
2017503749.tif 000043
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）式（Ｄ）：
【化３７】
2017503749.tif 000044
のアミノ酸を提供すること；
（ｖ）式（Ｅ）：
【化３８】
2017503749.tif 000045
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）前記の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、前駆体ペプチドを提供すること。
【０１６８】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であり、前記方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（Ｂ）：
【化３９】
2017503749.tif 000046
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｃ）：
【化４０】
2017503749.tif 000047
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｄ）：
【化４１】
2017503749.tif 000048
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）式（Ｅ）：
【化４２】
2017503749.tif 000049
のアミノ酸を提供すること；
（ｖ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）前記の式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、前駆体ペプチドを提供すること。
【０１６９】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、さらに、前駆体ポリペプチドを触媒で処理するステップを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、さらに、前駆体ポリペプチドをRCM触媒で処理するステップを含む。ある態様において、触媒は、ルテニウム触媒である。
【０１７０】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であり、前記方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（Ａ）：
【化４３】
2017503749.tif 000050
のビス−アミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｂ）：
【化４４】
2017503749.tif 000051
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）式（Ｃ）：
【化４５】
2017503749.tif 000052
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖ）前記の式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のアミノ酸を、ステップ（ｉｖ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｖｉ）式（Ｄ）：
【化４６】
2017503749.tif 000053
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）式（Ｅ）：
【化４７】
2017503749.tif 000054
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｉｘ）前記の式（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｘ）アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドとカップリングして、アルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを生成すること。
【０１７１】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、安定化されたアルファへリックスおよび安定化されたベータヘアピンを有するポリペプチドを作製する方法であり、前記方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）式（Ｂ）：
【化４８】
2017503749.tif 000055
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉ）式（Ｃ）：
【化４９】
2017503749.tif 000056
のアミノ酸を提供すること；
（ｉｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｉｖ）前記の式（Ｂ）および（Ｃ）のアミノ酸を、ステップ（ｉｉｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｖ）式（Ｄ）：
【化５０】
2017503749.tif 000057
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉ）式（Ｅ）：
【化５１】
2017503749.tif 000058
のアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉ）少なくとも１のさらなるアミノ酸を提供すること；
（ｖｉｉｉ）前記の式（Ｄ）および（Ｅ）のアミノ酸を、ステップ（ｖｉｉ）の少なくとも１のアミノ酸とカップリングして、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを提供すること；
（ｉｘ）アルファへリックスを有する前駆体ペプチドを、ベータヘアピンを有する前駆体ペプチドとカップリングして、アルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを生成すること。
【０１７２】
ある態様において、方法はさらに、アルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ポリペプチドを、本明細書において記載されるRCM触媒で処理するステップを含む。ある態様において、方法はさらに、前駆体ポリペプチドまたはアルファへリックスおよびベータヘアピンを有する前駆体ペプチドを、クリックケミストリー試薬で処理するステップを含む。ある態様において、クリックケミストリー試薬は、銅試薬である。ある態様において、クリックケミストリー試薬による処理は、RCM触媒による処理の後である。ある態様において、クリックケミストリー試薬による処理は、RCM触媒による処理の前である。
【０１７３】
ある態様において、方法は、本発明のポリペプチドの液相合成を含む。液相合成は、上述のとおり、ポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な液相合成は、以下のステップを含む：（１）Ｎ末端において好適なアミノ保護基で保護されたアミノ酸を提供すること；（２）Ｃ末端において好適なカルボン酸保護基で保護されたアミノ酸を提供すること；（３）Ｎ−保護されたアミノ酸をＣ−保護されたアミノ酸にカップリングすること；（４）カップリング反応の生成物を脱保護すること；および（５）所望されるポリペプチドが得られるまでステップ（３）〜（４）を繰り返すこと、ここで、上のステップのいずれかにおいてカップリングされたアミノ酸のうちの少なくとも２つは、各々、少なくとも１の末端不飽和アミノ酸側鎖を含み、少なくとも１のα，α−二置換アミノ酸は、２つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含む。上記の合成の過程において多様なパラメーターが変化し得、それは、限定されないが、末端不飽和側鎖によるアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに利用されるアミノ酸残基を含む。
【０１７４】
ある態様において、方法は、本発明のポリペプチドの固相合成を含む。固相合成は、上述のとおり、ポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な固相合成は、以下のステップを含む：（１）樹脂に結合したアミノ酸を提供すること；（２）樹脂に結合したアミノ酸を脱保護すること；（３）アミノ酸を、脱保護された樹脂に結合したアミノ酸にカップリングすること；（４）所望されるペプチドが得られるまでステップ（３）を繰り返すこと、ここで、上のステップのいずれかにおいてカップリングされたアミノ酸のうちの少なくとも２つは、各々、少なくとも１の末端不飽和アミノ酸側鎖を含み、少なくとも１のα，α−二置換アミノ酸は、２つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含む。上記の合成の過程において多様なパラメーターが変化し得、それは、限定されないが、末端不飽和側鎖によるアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに利用されるアミノ酸残基を含む。
【０１７５】
所望されるポリペプチドが適切な技術を用いて合成された後、当該ポリペプチドを、ポリペプチドの「スティッチング」を促進するために特異的触媒と接触させる。例えば、樹脂に結合したポリペプチドは、「スティッチング」を促進するために触媒と接触させても、または、第１に樹脂から切除して、次いで「スティッチング」を促進するために触媒と接触させてもよい。
【０１７６】
異なるアミノ酸は、異なる二次構造を形成するための異なる傾向を有する。例えば、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、グルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）は全て、特に高いアルファ−へリックス形成傾向を有する。対照的に、プロリン（Ｐ）およびグリシン（Ｇ）は、アルファ−へリックス妨害物質である。したがって、ある態様において、ステップ（ｉｖ）の少なくとも１のアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択される群を指す。
【０１７７】
ある態様において、カップリングステップは、カップリング試薬の使用を含む。例示的なカップリング試薬としては、限定されないが、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（CDI）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（DEPBT）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（HOAt）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（HOBt）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HCTU）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TATU）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウラニウムテトラフルオロボレート（TDBTU）、およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（TSTU））が挙げられる。
【０１７８】
ある態様において、カップリングステップはさらに、好適な塩基を含む。好適な塩基としては、限定されないが、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウム水酸化物、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルベンジルアンモニウム水酸化物、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）、ピリジン（Ｐｙ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（DABCO）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（DMAP）またはトリエチルアミン（ＮＥｔ３）が挙げられる。
【０１７９】
ある態様において、カップリングステップは、好適な溶媒において行われる。好適な溶媒は、組み合わされた反応パートナーおよび試薬と組み合わせて、それらの間の反応の進行を促進する溶媒または溶媒混合物である。好適な溶媒は、反応成分の１以上を可溶化し得るか、あるいは、好適な溶媒は、反応成分の１以上の懸濁を促進し得る；一般的に、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001、およびComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999を参照；これらの各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。好適な溶媒としては、エーテル、ハロゲン化炭化水素、芳香族溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれらの混合物が挙げられる。他の態様において、溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロメタン（DCM）、ジクロロエタン（DCE）、アセトニトリル（ACN）、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセタミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ−メチルピロリジノン（NMP）、またはこれらの混合物である。
【０１８０】
他の態様において、カップリングステップは、約０℃〜約１００℃などの好適な温度で行われる。
【０１８１】
ある態様において、RCM触媒は、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。ある態様において、RCM触媒はルテニウム触媒である。上記の合成方法により使用可能な好適なRCM触媒としては、以下に表されるような、およびGrubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; U.S. Pat. No. 5,811,515；Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645；Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580；Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453; and Chem. Eur. J. (2001) 7:5299において記載される触媒が挙げられ、これらの各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【０１８２】
ある態様において、RCM触媒はSchrock触媒である。ある態様において、Schrock触媒は以下のいずれかから選択される：
【化５２】
2017503749.tif 000059
【０１８３】
ある態様において、RCM触媒はGrubbs触媒である。ある態様において、Grubbs触媒は、以下のいずれかから選択される：
【化５３】
2017503749.tif 000060
ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ）
ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジブロモルテニウム（Ｘ＝Ｂｒ）
ベンジリデンビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジヨードルテニウム（Ｘ＝Ｉ）；
【化５４】
2017503749.tif 000061
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝シクロヘキシル）
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジブロモ−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ＝シクロヘキシル）
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジヨード−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｉ；Ｒ＝シクロヘキシル）
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝フェニル）
１，３−（ビス（メシチル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリベンジルホスフィン）ルテニウム（Ｘ＝Ｃｌ；Ｒ＝ベンジル）；
【化５５】
2017503749.tif 000062
【０１８４】
ある態様において、RCM触媒は、Grubbs-Hoveyda触媒である。ある態様において、Grubbs-Hoveyda触媒は、以下のいずれかから選択される：
【化５６】
2017503749.tif 000063
【０１８５】
ある態様において、RCM触媒は、以下のいずれかから選択される：
【化５７】
2017503749.tif 000064
【０１８６】
ある態様において、RCM触媒は、タングステン触媒（例えばトリス（ｔ−ブトキシ）タングステンネオペンチリジン）である。ある態様において、RCM触媒は、モリブデン触媒（例えばトリス（トリフェニルシリルオキシ）モリブデンニトリドピリジン錯体）である（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 11045-11057; J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9468）。
【０１８７】
また、RCM触媒に加えて、炭素−炭素結合形成を促進することができる他の試薬もまた利用することができる。例えば、利用することができる他の反応としては、限定されないが、パラジウムカップリング反応、遷移金属触媒クロスカップリング反応、ピナコールカップリング（末端アルデヒド）、ヒドロジルコノ化（末端アルキン）、求核付加反応、およびNHK（Nozaki-Hiyama-Kishi（Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349））カップリング反応が挙げられる。このようにして、適切な反応性部分をまず所望されるアミノ酸または非天然アミノ酸中に組み込み、次いで、ペプチドを、「スティッチング」およびその後の所望される二次構造の安定化をもたらす反応条件に供する。
【０１８８】
本発明は、本明細書において記載されるポリペプチド、および任意に医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療的使用のための組成物、ならびに化粧品組成物を含む。かかる組成物は、任意に、１以上のさらなる治療活性剤を含んでもよい。いくつかの態様によれば、本発明の医薬組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法が提供される。いくつかの態様において、本発明の組成物は、ヒトに投与される。
【０１８９】
一側面において、本発明は、それを必要とする対象において障害を処置する方法を提供し、該方法は、提供されるポリペプチドまたはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０１９０】
別の側面において、本発明は、生物学的試料においてSTATシグナル伝達経路を調節する方法を提供し、該方法は、提供されるポリペプチドまたはその医薬組成物の有効量を、生物学的試料に、投与するか、これと接触させるか、またはこれに適用することを含む。
【０１９１】
別の側面において、本発明は、生物学的試料中の細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供し、該方法は、提供されるポリペプチドまたはその医薬組成物の有効量を、生物学的試料に、投与するか、これと接触させるか、またはこれに適用することを含む。
【０１９２】
例示的な障害としては、限定されないが、増殖性障害、神経性障害、免疫学的障害、内分泌性障害、心臓血管障害、血液障害、炎症性障害、および早期のまたは望ましくない細胞死により特徴づけられる障害が挙げられる。
【０１９３】
本明細書において用いられる場合、増殖性障害としては、限定されないが、がん、造血性腫瘍性障害、増殖性乳房疾患、肺の増殖性障害、結腸の増殖性障害、肝臓の増殖性障害、および卵巣の増殖性障害が挙げられる。
【０１９４】
例示的ながんとしては、限定されないが、癌腫、肉腫、または転移性障害、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃がん、食道がん、直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、頭部頸部がん、皮膚がん、脳がん、扁平上皮癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸部がん、精巣がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫が挙げられる。
【０１９５】
例示的な造血性腫瘍性障害としては、限定されないが、例えば骨髄、リンパ系または赤血球系の細胞系列またはその前駆体細胞から生じる、造血系由来の過形成性／腫瘍性細胞に関係する障害が挙げられる。ある態様において、障害は、低分化急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生じる。さらなる例示的な骨髄障害としては、限定されないが、急性前骨髄球性白血病（APML）、急性骨髄性白血病（AML）および慢性骨髄性白血病（CML）が挙げられる；リンパ系悪性腫瘍としては、限定されないが、B系ALLおよびT系ALLを含む急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、前リンパ球性白血病（PLL）、ヘアリー細胞白血病（HLL）およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（WM）が挙げられる。悪性リンパ腫のさらなる形態としては、限定されないが、非ホジキンリンパ腫およびそのバリアント、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ATL）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（CTCL）、大顆粒リンパ球性白血病（LGF）、ホジキン病、ならびにリード・シュテルンベルグ病が挙げられる。
【０１９６】
例示的な増殖性乳房疾患としては、限定されないが、上皮過形成、硬化性腺症および小乳管乳頭腫（small duct papillomas）；腫瘍、例えば、線維腺腫、葉状腫瘍などの間質腫瘍、および肉腫、ならびに、大乳管乳頭腫（large duct papilloma）などの上皮腫瘍；乳房の癌腫、例えば、上皮内（非侵襲性）癌、例えば非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および非浸潤性小葉癌、ならびに侵襲性の（浸潤性の）癌、例えば、限定されないが、侵襲性乳管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液）癌、管状癌および侵襲性乳頭癌、ならびにその他の悪性腫瘍が挙げられる。男性の乳房における障害としては、限定されないが、女性化乳房症および癌腫が挙げられる。
【０１９７】
例示的な肺の増殖性障害としては、限定されないが、気管支原性癌、例えば、腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞上皮癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、その他の腫瘍および転移性腫瘍；胸膜の病態、例えば炎症性胸水貯留、非炎症性胸水貯留、気胸および胸膜腫瘍、例えば孤在性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫が挙げられる。
【０１９８】
例示的な結腸の増殖性障害としては、限定されないが、非腫瘍性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸の発癌、結腸直腸癌およびカルチノイド腫瘍が挙げられる。
例示的な肝臓の増殖性障害としては、限定されないが、結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発癌および転移性腫瘍を含む悪性腫瘍が挙げられる。
【０１９９】
例示的な卵巣の増殖性障害としては、限定されないが、卵巣腫瘍、例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜がん、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表層上皮腫瘍；生殖細胞腫瘍、例えば成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌；性索間質腫瘍、例えば顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、莢膜線維腫、アンドロブラストーマ、hill細胞腫瘍、および性腺芽腫；ならびにクルケンベルグ腫瘍などの転移性腫瘍が挙げられる。
【０２００】
関連したペプチドステープリングまたはペプチドスティッチングのさらなる記載は、WO2011/008260、WO2010/011313、WO2008/121767、WO2012/040459、WO2012/174423、およびPCT/US2013/062004、U.S.S.N 61/478845、61/478862、61/705950、61/789157および61/708371において見出すことができ、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。
【０２０１】
本願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、定期刊行物の記事、および他の刊行物を引用し、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。
【０２０２】
例
組み合わされたモチーフのα−へリックス部分の合成および安定化。
安定化された微小タンパク質の合成へ向けての第１のステップとして、モチーフのα−へリックス部分の立体構造に対する総炭化水素架橋の安定化特性を検討した。したがって、α−へリックス部分の異なる位置におけるｉ，ｉ＋４ならびにｉ，ｉ＋７ステープルを備える、総炭化水素ステープルドSTAT3 SH2ペプチド（SABS）のパネルを合成した（図６、αＡへリックス）。１個のｉ，ｉ＋７ステープルを含むペプチドは、総炭化水素架橋の二重結合に対してシス／トランス立体異性体を示し、評価のために分けられた（例えばＳＡＢＳＥ１およびＳＡＢＳＥ２と命名された）。最適なステープル組成を同定するために、本発明者らは、異なる候補の立体構造特性および細胞透過特性をスキャンした。
【０２０３】
立体構造分析。
合成されたペプチドの立体構造を、円二色性（ＣＤ）分光分析を用いて検討した。スペクトルを、以降の細胞実験のための生理学的条件を反映するｐＨ７．４のリン酸バッファー（ＰＢＳ）中で記録した。測定は、２０℃で、１００μＭの濃度のＮ−アセチル化されＣ−アミド化されたペプチドにより行ったが、これは、水性溶媒中での修飾ペプチドの良好な溶解性を示すものである。本発明者らのデータは、１つ（ＳＡＢＳＦ１）を除く全てのペプチドが、野生型STAT3 SH2ペプチドと比較して、α−へリックス構造の特徴（２０８および２２２ｎｍに極小値）を提示することを示す（図７）。
【０２０４】
細胞透過性特性。
選択された蛍光標識されたステープルドα−へリックスペプチドの最初の細胞透過アッセイは、フローサイトメトリーを介して、Jurkat細胞を用いて、５μＭのペプチド濃度で、３７℃で３時間のインキュベーション時間にわたり行った。図８は、ｉ，ｉ＋４ステープルドペプチドSABSAおよびｉ，ｉ＋７ステープルドペプチドSABS-F2（シス／トランス異性体SABSF2）の細胞取り込みが、野生型STAT3 SH2と比較して増大したことを示す。
【０２０５】
上記で生成されたSTAT3 SH2モチーフの安定化されたα−へリックスペプチド（SABSA−SABSG）の実験データは、未修飾野生型ペプチドSTAT3 SH2と比較して、より高い立体構造安定性ならびに細胞透過特性を示す（図７および８）。
【図１】
2017503749.tif 000109
【図２】
2017503749.tif 000110
【図３】
2017503749.tif 000111
【図４】
2017503749.tif 000112
【図５】
2017503749.tif 000113
【図６】
2017503749.tif 000114
【図７】
2017503749.tif 000115
【図８】
2017503749.tif 000116
【図９】
2017503749.tif 000117
【図１０】
2017503749.tif 000118
【図１１】
2017503749.tif 000119
【図１２】
2017503749.tif 000120
【図１３】
2017503749.tif 000121
【図１４】
2017503749.tif 000122
【図１５】
2017503749.tif 000123
【図１６】
2017503749.tif 000124
【図１７】
2017503749.tif 000125
【図１８】
2017503749.tif 000126
【図１９】
2017503749.tif 000127
【図２０】
2017503749.tif 000128
【図２１】
2017503749.tif 000129
【図２２】
2017503749.tif 000130
【配列表】
2017503749000001.app
【国際調査報告】
2017503749.tif 000131
2017503749.tif 000132
2017503749.tif 000133
2017503749.tif 000134