(57)【要約】  本発明は、投与量が低減された経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソトレチノインと、
ｉ）一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）のジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ｉｉ）油性ビヒクル、
ｉｉｉ）所望によりエタノール、または
ｉｖ）これらの組み合わせ
からなる群から選択される溶媒と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項２】
その必要がある患者に経口投与される場合、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）配合物と比較して、より少ない投与量のイソトレチノインで同等の効力を提供する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
イソトレチノインの投与量は、前記市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）の配合物と比べて少なくとも１０％低減される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
イソトレチノインの投与量は、前記市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）の配合物と比べて少なくとも２０％低減される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物は、飽食下及び絶食下で、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセルと比較して改善された薬物動態学的特性を示し、前記薬物動態学的特性はＣｍａｘ及びＡＵＣにより定義される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）であり、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記油性ビヒクルは、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は植物油である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸は、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、又は二価不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、カプロン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記脂肪酸エステルは、グリセロール、プロピレングリコール、ポリグリセロール、及びポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸とのエステル及び混合エステルから選択される中鎖脂肪酸のポリオールエステル；中鎖グリセリドを有するホスファチジルコリン；カプリル酸モノ−ジグリセリドエステル及びカプリン酸モノ−ジグリセリドエステル；並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記植物油は、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、パーム油、ゴマ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記溶媒は、前記組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記溶媒は、前記組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
更に、界面活性剤、共界面活性剤若しくは共溶媒、親水性ポリマー、塩基性物質、防腐剤、及び／又は酸化防止剤を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤は、レシチン、ソルビタンエステル、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されるポリソルベート；ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；ドキュセートナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム：Ｓｐａｎ（登録商標）２０及び８０；マクロゴールエーテル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポロキサマー；マクロゴールグリセロールエステル；並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
前記共界面活性剤／共溶媒は、短鎖一価アルコール、短鎖二価アルコール、及び短鎖多価アルコール；ポリエチレングリコールエステル；ポリグリセリル−３−ジオレエート；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、多糖類、ゴム、アルギネート、アクリル酸誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記塩基性物質は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、メグルミン、メチルアミン、及びこれらの混合物を含む無機塩基又は有機塩基からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
前記防腐剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記酸化防止剤は、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）塩基性物質、及び
（ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル
を含む、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）塩基性物質、並びに
（ｃ）エタノール及び油性ビヒクルの組み合わせ
を含む、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
イソトレチノインの含有量が、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
イソトレチノインの含有量が約４０ｍｇである、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
イソトレチノインの含有量が約３６ｍｇである、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
イソトレチノインの含有量が約３２ｍｇである、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
イソトレチノインの含有量が約１６ｍｇである、請求項２２に記載の経口医薬組成物。
【請求項２７】
更にカプセルに充填される溶液の形態である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、自己ナノ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）又は自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）の形態である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２９】
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）界面活性剤、
（ｃ）共界面活性剤又は共溶媒、及び
（ｄ）油相
を含む、請求項２８に記載の経口医薬組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、１μｍ未満の粒径を有するナノエマルションである、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、２００ｎｍ未満の粒径を有するナノエマルションである、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物は、１００ｎｍ未満の粒径を有するナノエマルションである、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３３】
イソトレチノインと前記油相との比は、約０．０４〜約０．３５の範囲である、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３４】
前記油相の量は、前記組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの範囲である、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
前記界面活性剤の量は、前記組成物の総重量の約５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの範囲である、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
共界面活性剤又は共溶媒の量は、前記組成物の総重量の約１５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの範囲である、請求項２９に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
少なくとも３ヶ月間、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合安定している、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
（ａ）１種以上の賦形剤を、
ｉ）一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）のジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ｉｉ）油性ビヒクル、
ｉｉｉ）所望によりエタノール、又は
ｉｖ）これらの組み合わせ
を含む群から選択される溶媒中に溶解させることと、
（ｂ）工程（ａ）の前記溶液中にイソトレチノインを溶解させて透明溶液を形成することと、
（ｃ）工程（ｂ）の前記溶液をカプセルに充填することと、
を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物の調製方法。
【請求項３９】
ざ瘡、筋骨格および結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化の治療のために使用される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
ざ瘡の治療のために使用される、請求項３９に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
治療有効量の請求項１に記載の前記経口医薬組成物を投与することを含む、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を治療する方法。
【請求項４２】
前記患者は、ざ瘡を有する、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与量が低減された経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソトレチノインはレチノイド（１３−シスレチノイン酸としても知られる）である。その水溶性が低いことにより、イソトレチノインの経口生物学的利用能は低い。国際公開第００／２５７７２号公報は、現在市販のイソトレチノイン配合物、すなわち、「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）が約１００μｍの平均粒径のイソトレチノインを含有することにより、僅か２０％の経口生物学的利用能しかもたらされないことを開示する。従って、本出願は、低減された粒径のイソトレチノイン配合物を開示し、それにより経口生物学的利用能を高める。
【０００３】
米国特許第７，４３５，４２７号公報及び同第８，３６７，１０２号公報は、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）配合物を包含する。これらの特許は、少なくとも２種の脂質賦形剤を含有するイソトレチノインの半固形懸濁液を含むカプセルを開示する。脂質賦形剤のうち一方は１０以上のＨＬＢ値を有し、もう一方は油性ビヒクルである。これらの特許は、「Ｌｉｄｏｓｅ技術」の使用に基づき、生物学的利用能が高められたイソトレチノイン配合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第００／２５７７２号公報
【特許文献２】米国特許第７，４３５，４２７号公報
【特許文献３】米国特許第８，３６７，１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イソトレチノインは非常に高い催奇形性可能性を有する。この薬物は皮膚科の指導医（ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ）の監督下でのみ処方されなければならない。従って、このような催奇形性薬物の場合、投与量低減は非常に有益である。本発明者は、既に市販のイソトレチノイン配合物、即ち、「Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）及び「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）／「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）に比べて低減されたが有効な投与量を有する経口イソトレチノイン医薬組成物を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、投与量が低減された経口イソトレチノイン医薬組成物を提供する。本発明の経口医薬組成物は、イソトレチノインと、
ｉ）一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）を有するジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ｉｉ）油性ビヒクル、
ｉｉｉ）所望によりエタノール、又は
ｉｖ）これらの組み合わせ
を含む群から選択される溶媒と、を含む。
【０００７】
前記組成物は、更にカプセルに充填される溶液の形態である。本発明は更に、前記経口医薬組成物を調製する方法を提供する。本発明はまた、前記経口医薬組成物を投与することによりざ瘡を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一態様において、本発明は、イソトレチノインと、
ｉ）一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）を有するジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ｉｉ）油性ビヒクル、
ｉｉｉ）所望によりエタノール、又は
ｉｖ）これらの組み合わせ
を含む群から選択される溶媒と、を含む経口医薬組成物を提供する。
【０００９】
上記態様の別の実施形態では、溶媒の量は、組成物の総重量の約１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗ、好ましくは組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗである。
【００１０】
上記態様の一実施形態では、当該組成物は、その必要がある患者に経口投与される場合、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）配合物と比較してより少ない投与量のイソトレチノインで同等の効力を提供する。
【００１１】
上記態様の一実施形態では、イソトレチノインの投与量は、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）の配合物と比べて少なくとも１０％低減される。
【００１２】
上記態様の一実施形態では、イソトレチノインの投与量は、市販の「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）の配合物と比べて少なくとも２０％低減される。
【００１３】
上記態様の一実施形態では、当該組成物は、飽食条件下及び絶食下で、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）配合物と比較して改善された薬物動態学的特性を示し、この薬物動態学的特性はＣｍａｘ及びＡＵＣにより定義される。
【００１４】
上記態様の別の実施形態では、一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）を有する前記ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
上記態様の別の実施形態では、前記油性ビヒクルとしては、脂肪酸、脂肪酸エステル、及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
脂肪酸としては、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、又は二価不飽和脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸、カプロン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
脂肪酸エステルとしては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリグリセロール、及びポリエチレングリコールと中鎖脂肪酸とのエステル及び混合エステルから選択される中鎖脂肪酸のポリオールエステル；中鎖グリセリドを有するホスファチジルコリン、例えば、「Ｃａｐｍｕｌ」（登録商標）ＭＣＭ及び「Ｃａｐｍｕｌ」（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ８等のカプリル酸モノ−ジグリセリドエステル及びカプリン酸モノ−ジグリセリドエステル；カプリル酸／カプリン酸グリセロール（「Ｃａｐｔｅｘ」（登録商標）３５５）；モノカプリル酸プロピレングリコール（「Ｃａｐｍｕｌ」（登録商標）ＰＧ−８）、オレイン酸エチル、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
植物油としては、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、パーム油、ゴマ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
上記態様の一実施形態では、当該組成物は更に、界面活性剤、共界面活性剤又は共溶媒、親水性ポリマー、塩基性物質、防腐剤、及び／又は酸化防止剤を含む。
【００２０】
前記界面活性剤としては、レシチン；ソルビタンエステル；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸から調製されるポリソルベート；ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；ドキュセートナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；「Ｓｐａｎ」（登録商標）２０及び８０；マクロゴールエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、「Ｔｗｅｅｎ」（登録商標）；ポリオキシエチレンステアレート；ポロキサマー、例えば、「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」（登録商標）Ｆ−６８及び「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」（登録商標）Ｆ１０８；マクロゴールグリセロールエステル、例えば、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ又は「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＥＬ；グリセリドエステル、例えば、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標））；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
前記共界面活性剤／共溶媒としては、短鎖一価アルコール、短鎖二価アルコール、及び短鎖多価アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、約２００〜約１０，０００の平均分子量のポリエチレングリコール；ポリエチレングリコールエステル、例えば、「Ｌａｂｒａｆｉｌ」（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ；ポリグリセリル−３−ジオレエート（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ−３−ｄｉｏｌｅａｔｅ）；ジエチレングリコールモノエチルエーテル、例えば、「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ」（登録商標）ＨＰ；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
前記親水性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、多糖類、ゴム、アルギネート、アクリル酸誘導体、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
前記塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、メグルミン、メチルアミン、及びこれらの混合物を含む無機塩基又は有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
前記防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
前記酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記態様の一実施形態において、経口医薬組成物は、
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）塩基性物質、及び
（ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル
を含む。
【００２７】
上記態様の別の実施形態では、経口医薬組成物は、
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）塩基性物質、並びに
（ｃ）エタノール及び油性ビヒクルの組み合わせ
を含む。
【００２８】
上記態様の一実施形態では、前記組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００２９】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約４０ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００３０】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約３６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００３１】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００３２】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約１６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００３３】
上記態様の更に別の実施形態では、前記組成物は、更にカプセルに充填される溶液の形態である。
【００３４】
上記態様の更に別の実施形態では、前記組成物は、自己ナノ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）又は自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）の形態である。
【００３５】
上記態様のさらに別の実施形態では、前記組成物は、
（ａ）イソトレチノイン、
（ｂ）界面活性剤、
（ｃ）共界面活性剤又は共溶媒、及び
（ｄ）油相
を含む、自己ナノ乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）の形態である。
【００３６】
上記態様の更に別の実施形態では、前記ＳＮＥＤＤＳは、１μｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満の粒径を有するナノエマルションである。
【００３７】
前記ＳＮＥＤＤＳ中のイソトレチノインと油相との火は、約０．０４〜約０．３５の範囲である。
【００３８】
前記ＳＮＥＤＤＳ中の油相の量は、組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの範囲である。
【００３９】
前記ＳＮＥＤＤＳ中の界面活性剤の量は、組成物の総重量の約５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの範囲である。
【００４０】
前記ＳＮＥＤＤＳ中の共界面活性剤又は共溶媒の量は、組成物の総重量の約１５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの範囲である。
【００４１】
上記態様の更に別の実施形態では、前記経口医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合安定している。
【００４２】
別の態様では、本発明は、イソトレチノインを含む経口医薬組成物を調製する方法を提供し、当該方法は、
ａ）１種以上の賦形剤を、
ｉ）一般式Ｃ４Ｈ９Ｏ３（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎは１〜４である）を有するジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ｉｉ）油性ビヒクル、
ｉｉｉ）所望によりエタノール、又は
ｉｖ）これらの組み合わせ
を含む群から選択される溶媒中に溶解させることと、
ｂ）イソトレチノインを工程（ａ）の溶液中に溶解させて透明溶液を形成することと、
ｃ）工程（ｂ）の溶液をカプセルに充填することと
を含む。
【００４３】
更に別の態様では、本発明は、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによって、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を治療する方法を提供する。
【００４４】
上記態様の一実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することにより、ざ瘡を治療する方法を提供する。
【００４５】
用語「イソトレチノイン」とは、その結晶質又は非晶質形態、そのエステル、塩、又は誘導体中のイソトレチノインを意味する。
【００４６】
生物学的同等性は、飽食下及び絶食下で健康なヒト被検者における本発明の医薬組成物の薬物動態学的パラメータ、例えば、ＡＵＣ及びＣｍａｘを、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）と比較することにより確立される。
【００４７】
用語「ＡＵＣ」とは、医薬組成物投与後の時間／血漿中濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｉｎｆｉｎｉｔｙは、０時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。
【００４８】
用語「Ｃｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。
【００４９】
用語「ｔｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のＣｍａｘが得られた時点を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「食効」とは、薬物吸収の程度を減少又は増加させる食物と薬との相互作用を意味する。これは、薬物又はその配合物をヒトに経口投与した場合の、絶食状態又は食物なしで投与される場合と比べた、食物と同時又は飽食状態における薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／又はｔｍａｘの相対差を意味する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物が食物と同時又は飽食状態にヒトに経口投与された場合、同組成物が絶食状態又は食物なしで投与される場合の同値と比べて、組成物はほぼ同一のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／又はｔｍａｘを有するという点で、低下した食効を有する。
【００５２】
本明細書における用語「安定」とは化学的安定性を意味し、関連する全物質の１．５％ｗ／ｗ以下が、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で安定性の加速条件下で生成される。
【００５３】
本発明は以下の実施例により更に説明することができるが、この実施例は、例示のみを目的としており、特許請求の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
【表１】
2017516794.tif 000002
【００５５】
手順
１．水酸化ナトリウムをジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解させた。
２．ブチルヒドロキシアニソールを工程１の溶液中に溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に溶解させて透明溶液を形成した。
４．工程３の溶液をカプセルに充填した。
【００５６】
実施例２：
Ｉ部
【表２】
2017516794.tif 000003
【００５７】
手順−Ｉ部
１．ブチルヒドロキシアニソールをオレイン酸中に溶解させた。
２．イソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させて透明溶液を形成した。
【００５８】
ＩＩ部
【表３】
2017516794.tif 000004
【００５９】
手順−ＩＩ部
１．水酸化ナトリウムをエタノール中に溶解させた。
２．イソトレチノインを工程１の溶液中に溶解させて透明溶液を形成した。
【００６０】
手順−ＩＩＩ部
１．Ｉ部の溶液の６１．７９％ｗ／ｖ及びＩＩ部の溶液の３８．２１％ｗ／ｖを共に混合し、透明溶液を得た。
２．工程１の溶液をカプセルに充填した。
【００６１】
実施例３：
【表４】
2017516794.tif 000005
【００６２】
手順
１．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノイン（全量の２／３）をジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ポビドンを撹拌しながら工程１の溶液に添加し、透明溶液を形成した。
３．オレイン酸をステンレス鋼容器に取り、５０℃〜６０℃まで加熱した。
４．ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを工程３のオレイン酸中に撹拌しながら溶解させて透明溶液を形成した。
５．イソトレチノイン（残りの１／３量）を撹拌しながら工程４の溶液に添加し、透明溶液を形成した。
６．工程２の溶液及びステップ５の溶液を撹拌しながら混合し、透明溶液を形成した。
７．工程６の溶液を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００６３】
溶出試験
以下のようなＦＤＡにより推奨される溶出媒体中の放出特性に関して、実施例３（試験、イソトレチノイン１６ｍｇ）の医薬組成物と、市販のイソトレチノイン配合物（基準、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル２０ｍｇ）とを比較した。
【００６４】
【表５】
2017516794.tif 000006
【００６５】
【表６】
2017516794.tif 000007
【００６６】
飽食条件下での薬物動態学的研究
飽食条件下、１２人の健康な成人男性被検者について、実施例３（試験、イソトレチノイン１６ｍｇ）の医薬組成物と、市販のイソトレチノイン配合物（基準、「Ｅｐｕｒｉｓ」（商標）カプセル２０ｍｇ）とを比較した。
【００６７】
観察されたＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、及びＡＵＣ０〜ｉｎｆを含む様々な薬物動態学的パラメータの値を計算し、下表１に記載する。
【００６８】
表１：１２人の健康な成人男性被検者の試験及び基準に関する薬物動態学的比較データ
【表７】
2017516794.tif 000008
【００６９】
飽食下及び絶食下での実施例３の配合物の比較薬物動態学的研究
実施例３（１６ｍｇ試験カプセル）の医薬組成物を、１２人の健康な成人男性被検者について、飽食下及び絶食下で比較した。
【００７０】
観察されたＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、及びＡＵＣ０〜ｉｎｆを含む様々な薬物動態学的パラメータの値を計算し、下表２に記載する。
試験（Ａ）：絶食下におけるイソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例３）
試験（Ｂ）：飽食下におけるイソトレチノイン１６ｍｇカプセル（実施例３）
【００７１】
表２：１２人の健康な成人ヒト男性被検者の試験（Ｂ）対試験（Ａ）の薬物動態学的比較データ
【表８】
2017516794.tif 000009
【００７２】
結論
・基準と比較して、試験では生物学的利用能が向上した。
・試験プロトタイプの吸収の程度に対して、食物の影響は無視できる程度である。
・基準と比較して、吸収率は著しく影響を受けた。
【００７３】
実施例４：
【表９】
2017516794.tif 000010
【００７４】
手順
１．ブチルヒドロキシアニソールをジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解させて、透明溶液を形成した。
２．工程１の溶液を５０℃〜６０℃の温度まで加熱した。
３．ステアリルマクロゴールグリセリドを撹拌しながら工程２の溶液に添加し、透明溶液を形成した。
４．工程３の溶液を室温まで冷却した。
５．中鎖トリグリセリドを有するホスファチジルコリンを撹拌しながら工程４の溶液に添加し、透明溶液を形成した。
６．イソトレチノインを撹拌しながら工程５の溶液に添加し、透明溶液を形成した。
７．工程６の溶液を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００７５】
実施例５：
【表１０】
2017516794.tif 000011
【００７６】
手順
１．モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びリシノール酸マクロゴールグリセロールを撹拌しながら混合して、溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを、工程１の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．工程３の溶液をカプセルに充填した。
【００７７】
実施例６：
【表１１】
2017516794.tif 000012
【００７８】
手順
１．カプリル酸グリセリル／カプリン酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びリシノール酸マクロゴールグリセロールを撹拌しながら混合して、溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを、工程１の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．ステップ３の溶液をカプセルに充填した。
【００７９】
実施例７〜１０：
【表１２】
2017516794.tif 000013
【００８０】
手順
１．モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びリシノール酸マクロゴールグリセロールを撹拌しながら混合して、溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを、工程１の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
３．イソトレチノインを工程２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．工程３の溶液をカプセルに充填した。
【００８１】
実施例１１〜１４：
【表１３】
2017516794.tif 000014
【００８２】
手順
１．カプリル酸グリセリル／カプリン酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びリシノール酸マクロゴールグリセロールを撹拌しながら混合して、溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを、工程１の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
３．イソトレチノインを肯定２の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
４．工程３の溶液をカプセルに充填した。
【００８３】
実施例１５〜１８：
【表１４】
2017516794.tif 000015
【００８４】
手順
１．オレイン酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びリシノール酸マクロゴールグリセロールを撹拌しながら混合して、溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシルトルエン及び没食子酸プロピルを、工程１の溶液中に撹拌しながら溶解させた。
３．イソトレチノインを肯定２の溶液中に溶解させた。
４．工程３の溶液をカプセルに充填した。 
【国際調査報告】
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