(57)【要約】  本明細書に記載されている式（Ｉ）の新規化合物、および免疫抱合体（すなわち、抗体薬物抱合体）の作製におけるそのようなペプチドの使用が、本明細書に開示される。抗体などの抗原結合部分に連結しているそのような新規化合物を含む免疫抱合体（すなわち、抗体薬物抱合体）も本明細書に記載されており、そのような免疫抱合体は、細胞増殖性障害の治療に有用である。本発明は、これらの免疫抱合体を含む医薬組成物、免疫抱合体と治療共剤とを含む組成物、ならびに細胞増殖性障害を治療するためのこれらの免疫抱合体および組成物の使用方法を更に提供する。
2017523143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017523143.tif 000534
［式中、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【化２】
2017523143.tif 000535
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、
【化３】
2017523143.tif 000536
であり；
Ｒ１０は、ＬＲ１１、または
【化４】
2017523143.tif 000537
であり；
Ｒ１１は、
【化５】
2017523143.tif 000538
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【化６】
2017523143.tif 000539
、ＳＨ、−ＳＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【化７】
2017523143.tif 000540
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【化８】
2017523143.tif 000541
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１４ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、または
【化９】
2017523143.tif 000542
であり；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【化１０】
2017523143.tif 000543
、−ＬＲ１１、または−Ｘ４ＬＲ１１であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され、
ここで、
Ｌ１は、
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化１１】
2017523143.tif 000544
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１２】
2017523143.tif 000545
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【化１３−１】
2017523143.tif 000546
【化１３−２】
2017523143.tif 000547
【化１３−３】
2017523143.tif 000548
【化１３−４】
2017523143.tif 000549
から選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＭｅであり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２６は、
【化１４】
2017523143.tif 000550
であり；
Ｒａａは、Ｈ、またはアラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、シトルリン、オルニチン、フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して選択され；
Ｒ３３は、
【化１５】
2017523143.tif 000551
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
【化１６】
2017523143.tif 000552
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【化１７】
2017523143.tif 000553
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【化１８】
2017523143.tif 000554
であり；
Ｘ４は、
【化１９】
2017523143.tif 000555
であり；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択され；、
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはその互変異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２０】
2017523143.tif 000556
の構造を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化２１】
2017523143.tif 000557
の構造を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化２２】
2017523143.tif 000558
の構造を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化２３】
2017523143.tif 000559
の構造を有する化合物である、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｅ）：
【化２４】
2017523143.tif 000560
の構造を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｆ）：
【化２５】
2017523143.tif 000561
の構造を有する化合物である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｌが、Ｌ１Ｌ２−および−Ｌ２Ｌ１−から独立して選択されるか、またはＬが−Ｌ１−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、または−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、または−ＮＨＲ２１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ５が、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化２６】
2017523143.tif 000562
である、請求項１から１０または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、または
【化２７】
2017523143.tif 000563
である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｒ１５が、
【化２８】
2017523143.tif 000564
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、
【化２９】
2017523143.tif 000565
、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
【化３０】
2017523143.tif 000566
である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｒ１１が、
【化３１】
2017523143.tif 000567
または−ＯＮＨ２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化３２】
2017523143.tif 000568
、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化３３】
2017523143.tif 000569
、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、および−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−
から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
【化３４−１】
2017523143.tif 000570
【化３４−２】
2017523143.tif 000571
【化３４−３】
2017523143.tif 000572
【化３４−４】
2017523143.tif 000573
【化３４−５】
2017523143.tif 000574
【化３４−６】
2017523143.tif 000575
【化３４−７】
2017523143.tif 000576
【化３４−８】
2017523143.tif 000577
【化３４−９】
2017523143.tif 000578
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化３５】
2017523143.tif 000579
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｒ１０１は、
【化３６】
2017523143.tif 000580
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６＊−、−ＮＨＲ１２１＊−、
【化３７】
2017523143.tif 000581
、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２３＊−であり、ここで、＊が、Ｌへの結合点を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【化３８】
2017523143.tif 000582
であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、または
【化３９】
2017523143.tif 000583
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、テトラゾリル、
【化４０】
2017523143.tif 000584
であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１０は、結合、または
【化４１】
2017523143.tif 000585
であり；
Ｒ１２１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、
ここで、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化４２】
2017523143.tif 000586
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【化４３】
2017523143.tif 000587
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【化４４−１】
2017523143.tif 000588
【化４４−２】
2017523143.tif 000589
【化４４−３】
2017523143.tif 000590
から選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＭｅであり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２６は、
【化４５】
2017523143.tif 000591
であり；
Ｒａａは、Ｈ、またはアラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、シトルリン、オルニチン、フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して選択され；
Ｒ３３は、
【化４６】
2017523143.tif 000592
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
【化４７】
2017523143.tif 000593
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【化４８】
2017523143.tif 000594
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【化４９】
2017523143.tif 000595
であり；
Ｘ４は、
【化５０】
2017523143.tif 000596
であり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩａ）：
【化５１】
2017523143.tif 000597
の免疫抱合体である、請求項２６に記載の免疫抱合体。
【請求項２８】
Ｌが、−Ｌ１Ｌ２−、または−Ｌ２Ｌ１−である、請求項２６または２７に記載の免疫抱合体。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｂ）：
【化５２】
2017523143.tif 000598
の免疫抱合体である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３０】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｃ）：
【化５３】
2017523143.tif 000599
の構造を有する免疫抱合体である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３１】
Ｒ１０１が、
【化５４】
2017523143.tif 000600
であり、Ｒ１１０が、結合である、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３２】
Ｒ１０１が、
【化５５】
2017523143.tif 000601
であり、Ｒ１１０が、
【化５６】
2017523143.tif 000602
である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３３】
Ｒ９が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、または−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６であり；
Ｒ１５が、テトラゾリル、
【化５７】
2017523143.tif 000603
である、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３４】
Ｒ９が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、または−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６である、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３５】
Ｒ１５が、
【化５８】
2017523143.tif 000604
である、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３６】
Ｒ９が、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３７】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６から３６のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３８】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項２６から３７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項３９】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２＊−、および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２＊−であり、ここでＬ１の＊がＲ１０１への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化５９】
2017523143.tif 000605
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＬ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項２６から３８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４０】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−から選択され、ここで、Ｌ１の＊がＲ１０１への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化６０】
2017523143.tif 000606
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＬ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項２６から３９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４１】
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ＊−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ＊−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ＊−から選択され、ここで、Ｌ１の＊がＲ１０１への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化６１】
2017523143.tif 000607
であり、ここでＬ２の＊がＬ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４２】
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ１０１への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化６２】
2017523143.tif 000608
であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項２６から４１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４３】
式（ＩＩＩ）：
【化６３】
2017523143.tif 000609
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１３は、
【化６４】
2017523143.tif 000610
であり；
Ｒ１１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
【化６５】
2017523143.tif 000611
であり；
Ｒ１１８は、結合、テトラゾリル、
【化６６】
2017523143.tif 000612
であり；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、
ここで、
Ｌは、
−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化６７】
2017523143.tif 000613
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【化６８】
2017523143.tif 000614
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ  Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
【化６９−１】
2017523143.tif 000615
【化６９−２】
2017523143.tif 000616
【化６９−３】
2017523143.tif 000617
【化６９−４】
2017523143.tif 000618
；
から選択され；
Ｒ２４は、ＨまたはＭｅであり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２６は、
【化７０】
2017523143.tif 000619
であり；
Ｒａａは、Ｈ、または、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、シトルリン、オルニチン、フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジン、およびピリジンから独立して選択され；
Ｒ３３は、
【化７１】
2017523143.tif 000620
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
【化７２】
2017523143.tif 000621
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【化７３】
2017523143.tif 000622
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【化７４】
2017523143.tif 000623
であり；
Ｘ４は、
【化７５】
2017523143.tif 000624
であり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択され；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体。
【請求項４４】
式（ＩＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩａ）：
【化７６】
2017523143.tif 000625
の免疫抱合体である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４５】
Ｌが、−Ｌ１Ｌ２−、または−Ｌ２Ｌ１−である、請求項４３または４４に記載の免疫抱合体。
【請求項４６】
式（ＩＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩｂ）：
【化７７】
2017523143.tif 000626
の免疫抱合体である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４７】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、または式（ＩＩＩｂ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩｃ）：
【化７８】
2017523143.tif 000627
の免疫抱合体である、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４８】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、または−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０である、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項４９】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０である、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５０】
Ｒ１が、−ＮＨＲ８である、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５１】
Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ５が、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５２】
Ｒ１が、
【化７９】
2017523143.tif 000628
である、請求項４３から４８または５１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５３】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４３から５２のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５４】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項４３から５３のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５５】
Ｌ１が、
−＊（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化８０】
2017523143.tif 000629
、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ３への結合点を示し；
Ｌ２が、結合、
【化８１】
2017523143.tif 000630
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
【化８２】
2017523143.tif 000631
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項４３から５４のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５６】
Ｌ１が、
−＊（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４  Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化８３】
2017523143.tif 000632
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ３への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化８４】
2017523143.tif 000633
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
【化８５】
2017523143.tif 000634
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項４３から５５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５７】
Ｌ１が、
−＊（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４  Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化８６】
2017523143.tif 000635
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ３への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化８７】
2017523143.tif 000636
であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項４３から５６のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５８】
Ｌ１が、
−＊（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４  Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【化８８】
2017523143.tif 000637
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ３への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化８９】
2017523143.tif 000638
であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項４３から５７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項５９】
Ｌ１が、
−＊（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、および−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−から選択され、ここで、Ｌ１の＊が、Ｒ３への結合点を示し；
Ｌ２が、
【化９０】
2017523143.tif 000639
であり、ここで、Ｌ２の＊が、Ｌ１への結合点を示し；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項６０】
請求項２６から５９のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６１】
治療有効量の請求項２６から５９のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つまたは複数の治療活性共剤とを含む、組合せ。
【請求項６２】
細胞増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項２６から５９のいずれか一項に記載の免疫抱合体を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
医薬として使用される、請求項２６から５９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【請求項６４】
がんの治療に使用される、請求項２６から５９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる２０１４年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／０１１９６１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、抗有糸分裂細胞障害性ペプチドであり、細胞増殖性障害の治療に有用である化合物を提供する。本発明は、抗原結合部分に連結しているそのような化合物を含む抱合体、およびこれらの抱合体を含有する医薬組成物も含む。これらの化合物および抱合体を使用して、がんを含む細胞増殖性障害を治療する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００３】
特定の細胞への細胞増殖阻害剤および／または細胞障害剤の標的送達のための抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）の使用が、重要な研究の焦点になっている。Antibody-Drug Conjugate, Methods in Molecular Biology, Vol. 1045, Editor L. Ducry, Humana Press (2013)。ＡＤＣは、治療介入の標的になる細胞に結合する能力のために選択された、細胞増殖抑制または細胞障害活性のために選択された薬物に連結している抗体を含む。抗体が標的細胞に結合することによって、薬物を、その治療効果が必要な部位に送達する。
【０００４】
がん細胞のような標的細胞を認識し、それに選択的に結合する多くの抗体が、ＡＤＣに使用するために開示されており、抗体に細胞毒素などのペイロード（payload）（薬物）化合物を結合させる多くの方法が、記載されてきた。ＡＤＣにおける広範囲に及ぶ研究にもかかわらず、僅か数種類の細胞増殖阻害剤だけが、ＡＤＣのペイロードとして広範囲に使用されている。米国においてヒトにおける使用が最初に認可されたＡＤＣは２０００年に発売されたが（後に市場から回収された）、１０年後には、僅か数種類の化学物質クラスの薬物化合物（マイタンシノイド、オーリスタチン（auristatin）、カリケアマイシン（calicheamycin）およびデュオカルマイシン）だけが、ＡＤＣのペイロードとして臨床試験に到達している。Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Parts, A. Lash, Start-Up, Dec. 2011, 1-6。したがって、特にがんを治療する治療薬として広く認められているＡＤＣの価値を考えると、ＡＣＤのペイロードとして使用するために改善された特性を有する化合物が依然として求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において提供される発明は、化合物、および抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）の薬物構成成分としてそのような化合物を使用する方法を含む。本発明は、新規の化合物、およびＡＤＣのペイロードとしてのそのような新規の化合物の使用を含む。本発明は、そのような新規の化合物をＡＤＣに組み込むのに有用な方法および中間体、ならびに細胞増殖性障害を治療するために新規の化合物および抱合体を使用する方法を更に含む。そのような化合物は、チューブリンの重合を遮断し、それにより核移動、ならびに核および細胞分裂を遮断することによって細胞分裂を阻害する、抗有糸分裂剤である。
【０００６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
【０００７】
【化１】
2017523143.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０００８】
【化２】
2017523143.tif 000004
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、
【０００９】
【化３】
2017523143.tif 000005
であり；
Ｒ１０は、ＬＲ１１、または
【００１０】
【化４】
2017523143.tif 000006
であり；
Ｒ１１は、
【００１１】
【化５】
2017523143.tif 000007
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【００１２】
【化６】
2017523143.tif 000008
、ＳＨ、−ＳＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【００１３】
【化７】
2017523143.tif 000009
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【００１４】
【化８】
2017523143.tif 000010
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１４ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、
【００１５】
【化９】
2017523143.tif 000011
であり；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【００１６】
【化１０】
2017523143.tif 000012
、−ＬＲ１１、または−Ｘ４ＬＲ１１であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ３は、
【００１７】
【化１１】
2017523143.tif 000013
であり；Ｘ４は、
【００１８】
【化１２】
2017523143.tif 000014
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
を有する化合物、もしくはその立体異性体、および互変異性体、水和物、ならびにその薬学的に許容される塩、または、その互変異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である。
【００１９】
この前述の態様の実施形態において、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００２０】
【化１３】
2017523143.tif 000015
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、
【００２１】
【化１４】
2017523143.tif 000016
であり；
Ｒ１０は、ＬＲ１１、または
【００２２】
【化１５】
2017523143.tif 000017
であり；
Ｒ１１は、
【００２３】
【化１６】
2017523143.tif 000018
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【００２４】
【化１７】
2017523143.tif 000019
、ＳＨ、−ＳＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【００２５】
【化１８】
2017523143.tif 000020
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【００２６】
【化１９】
2017523143.tif 000021
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１４ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、または
【００２７】
【化２０】
2017523143.tif 000022
であり；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【００２８】
【化２１】
2017523143.tif 000023
、−ＬＲ１１、または−Ｘ４ＬＲ１１であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ３は、
【００２９】
【化２２】
2017523143.tif 000024
であり；Ｘ４は、
【００３０】
【化２３】
2017523143.tif 000025
であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物のこの態様のある特定の実施形態において、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００３２】
【化２４】
2017523143.tif 000026
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、または
【００３３】
【化２５】
2017523143.tif 000027
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【００３４】
【化２６】
2017523143.tif 000028
であり；
Ｒ１６は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００３５】
式（Ｉ）の構造を有する化合物のこの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）
【００３６】
【化２７】
2017523143.tif 000029
の構造を有する化合物である。
【００３７】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の構造を有する化合物の態様の他の実施形態では、式（Ｉｂ）
【００３８】
【化２８】
2017523143.tif 000030
の構造を有する化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の態様のある特定の実施形態では、式（Ｉｃ）
【００４０】
【化２９】
2017523143.tif 000031
の構造を有する化合物である。
【００４１】
式（Ｉ）または式（Ｉｃ）の構造を有する化合物の態様の他の実施形態では、式（Ｉｄ）
【００４２】
【化３０】
2017523143.tif 000032
の構造を有する化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の態様のある特定の実施形態では、式（Ｉｅ）
【００４４】
【化３１】
2017523143.tif 000033
の構造を有する化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の構造を有する化合物の態様の他の実施形態では、式（Ｉｆ）
【００４６】
【化３２】
2017523143.tif 000034
の構造を有する化合物である。
【００４７】
本発明は、抗体または抗体フラグメントなどの抗原結合部分に連結している式（Ｉ）の化合物を含有する、本明細書においてＡＤＣとも呼ばれている免疫抱合体（免疫コンジュゲート（immunoconjugate））を提供する。式（Ｉ）の化合物を含むこれらの抱合体は、特に、がん細胞を認識し、したがって攻撃の標的となった細胞への化合物の送達を促進する抗体に、化合物が連結している場合、細胞増殖性障害を治療することに有用である。免疫抱合体は、本明細書において更に詳述されるある特定のがんの治療にとりわけ有用である。本明細書において提供されるデータは、これらの免疫抱合体が、細胞増殖の有効な阻害剤であること実証しており、理論に束縛されることなく、これらの活性は、細胞中のチューブリンの重合を阻害することに起因すると考えられる。
【００４８】
本発明の免疫抱合体の１つの一態様では、式（ＩＩ）
【００４９】
【化３３】
2017523143.tif 000035
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、
【００５０】
【化３４】
2017523143.tif 000036
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６＊−、−ＮＨＲ１２１＊−、
【００５１】
【化３５】
2017523143.tif 000037
、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２３＊−であり、ここで、＊が、Ｌへの結合点を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００５２】
【化３６】
2017523143.tif 000038
であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、または
【００５３】
【化３７】
2017523143.tif 000039
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、テトラゾリル、
【００５４】
【化３８】
2017523143.tif 000040
であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１０は、結合、または
【００５５】
【化３９】
2017523143.tif 000041
であり；
Ｒ１２１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体を含む。
【００５６】
式（ＩＩ）の免疫抱合体の一実施形態において、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、
【００５７】
【化４０】
2017523143.tif 000042
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６＊−、−ＮＨＲ１２１＊−、
【００５８】
【化４１】
2017523143.tif 000043
、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２３＊−であり、ここで、＊が、Ｌへの結合点を示し；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【００５９】
【化４２】
2017523143.tif 000044
であり、
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、または
【００６０】
【化４３】
2017523143.tif 000045
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、テトラゾリル、
【００６１】
【化４４】
2017523143.tif 000046
であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１０は、結合、または
【００６２】
【化４５】
2017523143.tif 000047
であり；
Ｒ１２１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００６３】
本発明の免疫抱合体の別の態様では、式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化４６】
2017523143.tif 000048
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１３は、
【００６５】
【化４７】
2017523143.tif 000049
であり；
Ｒ１１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、
【００６６】
【化４８】
2017523143.tif 000050
であり；
Ｒ１１８は、結合、テトラゾリル、
【００６７】
【化４９】
2017523143.tif 000051
であり；
Ｒ２６は、
【００６８】
【化５０】
2017523143.tif 000052
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する免疫抱合体である。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の免疫抱合体の実施形態において、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、または−ＮＨＲ８であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１３は、
【００７０】
【化５１】
2017523143.tif 000053
であり；
Ｒ１１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
【００７１】
【化５２】
2017523143.tif 000054
であり；
Ｒ１１８は、結合、テトラゾリル、
【００７２】
【化５３】
2017523143.tif 000055
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【００７３】
本発明は、送達されるペイロード（薬物）として式（Ｉ）の化合物を使用して、このようなＡＤＣを作製する方法を提供する。そのような化合物は、Ｎ末端またはＣ末端が、反応性官能基および任意選択で１つまたは複数のリンカー構成成分を有するように修飾されており、化合物を、抗体または抗原結合フラグメントに直接的または間接的に接続することを推進する、抗有糸分裂細胞障害性ペプチド、例えば上に記載された式（Ｉ）の化合物の第２および第３の態様である。加えて、本発明は、これらのＡＤＣを使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、任意選択で２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはこれらの下位式（subformula）の免疫抱合体を含む医薬組成物、およびこれらの組成物を使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、過剰な、または望ましくない細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法であって、有効量の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の免疫抱合体を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。治療の対象は、哺乳動物であり得、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている免疫抱合体および方法により治療可能な状態には、胃、骨髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病またはＴ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、および膵臓のがん、ならびに肉腫などの様々な形態のがんが含まれる。これらの方法および組成物により治療できる他の細胞増殖性障害には、糖尿病性網膜症、肝および肺線維症、シェーグレン症候群、ならびに全身性エリテマトーデスが含まれる。
【００７６】
本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）およびその下位式の組成物、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体およびその同位体濃縮型（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明は、式（Ｉ）（または、その下位式）の多形体およびその塩、特に薬学的に許容される塩も含む。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１−１】抗Ｈｅｒ２  ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである：（Ａ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０細胞、（Ｂ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６細胞。
【図１−２】抗Ｈｅｒ２  ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである：（Ｃ）ＨＣＣ１９５４細胞、および（Ｄ）ＪｉｍＴ−１細胞。
【図２−１】抗体２０５０７のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである：（Ａ）ジャーカット細胞、（Ｂ）ＮＣＩ−Ｈ５２６細胞。
【図２−２】抗体２０５０７のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである：（Ｃ）ＫＵ８１２細胞、および（Ｄ）ＣＭＫ１１−５細胞。
【図３−１】抗ｈｉｇＧアッセイおよび抗ＭＭＡＦアッセイを使用した、抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７のＡＤＣおよび抗体の薬物動態研究である：改変Ｃｙｓ残基を介して抱合させた抗Ｈｅｒ２  ＡＤＣ（ＡおよびＢ）。非抱合抗Ｈｅｒ２抗体（抗Ｈｅｒ２）は、参照として図（Ｆ）に含まれる。
【図３−２】抗ｈｉｇＧアッセイおよび抗ＭＭＡＦアッセイを使用した、抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７のＡＤＣおよび抗体の薬物動態研究である：改変Ｃｙｓ残基を介して抱合させた抗体２０５０７のＡＤＣ（ＣおよびＤ）。非抱合抗Ｈｅｒ２抗体（抗Ｈｅｒ２）は、参照として図（Ｆ）に含まれる。
【図３−３】抗ｈｉｇＧアッセイおよび抗ＭＭＡＦアッセイを使用した、抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７のＡＤＣおよび抗体の薬物動態研究である：酵素で抱合させたもの（Ｅ）、ならびに未変性ジスルフィド結合の部分還元を介して抱合させたもの、およびリシン残基を介して抱合させたもの（Ｆ）。非抱合抗Ｈｅｒ２抗体（抗Ｈｅｒ２）は、参照として図（Ｆ）に含まれる。
【図４−１】ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片モデルにおける抗Ｈｅｒ２  ＡＤＣのインビボ効力研究（ＡおよびＢ）である。単回用量を０日目に投与した。
【図４−２】Ｈ５２６異種移植片モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究（Ｃ、Ｄ）である。単回用量を０日目に投与した。
【図４−３】Ｈ５２６異種移植片モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究（Ｅ）である。単回用量を０日目に投与した。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
特に明示されない限り、以下の定義が適用される。
【００７９】
用語「アミノ酸」は、標準、合成および非天然のアミノ酸、ならびに標準アミノ酸と類似した方法で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。標準アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされたタンパク質生成アミノ酸であり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ならびにセレノシステイン、ピロルリシンおよびピロリン−カルボキシ−リシンが含まれる。アミノ酸類似体は、標準アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、標準アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。
【００８０】
用語「抗原結合部分」は、本明細書で使用されるとき、抗原に特異的に結合することができる部分を指し、抗体および抗原結合フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「抗体」は、本明細書で使用されるとき、対応する抗原と非共有的、可逆的、および特異的に結合することができる免疫グロブリンファミリーのポリペプチドを指す。例えば、天然に生じるＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により相互接続している少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変部領域（本明細書においてＶＨと略される）および重鎖定常部領域から構成される。重鎖定常部領域は、３つのドメインのＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変部領域（本明細書においてＶＬと略される）および軽鎖定常部領域から構成される。軽鎖定常部領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる高度に可変性の領域に更に細分化され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４の順番で配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の可変部領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常部領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および伝統的な補体系の第１の構成成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
【００８２】
用語「抗体」には、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであり得る。
【００８３】
軽鎖および重鎖は、両方とも構造的および機能的に相同性の領域に分けられる。用語「定常部」および「可変部」は、機能的に使用される。この点において、軽（ＶＬ）および重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変部ドメインは、抗原認識および特異性を決定することが理解される。逆に、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２またはＣＨ３）の定常部ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣用的に、定常部領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠位になるほど増える。Ｎ末端は可変部領域であり、Ｃ末端では定常部領域であり、ＣＨ３およびＣＬドメインは、実際に、重鎖および軽鎖それぞれのカルボキシ末端ドメインを含む。
【００８４】
用語「抗原結合フラグメント」は、本明細書で使用されるとき、抗原のエピトープと特異的に（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布により）相互作用する能力を保持する抗体の１つまたは複数の部分を指す。結合フラグメントの例には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦ（ａｂ’）フラグメント；ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結している２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ）２フラグメント；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ward et al., Nature 341:544-546, 1989）；ならびに単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）、または抗体の他のエピトープ結合フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
更に、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、これらを、ＶＬおよびＶＨ領域対が一価分子を形成する単一タンパク質鎖にすることができる合成リンカーによって、組み換え方法を使用して結合させることができる（単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）として公知であり、例えば、Bird et al., Science 242:423-426, 1988およびHuston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883, 1988を参照されたい）。そのような単鎖抗体も、用語「抗原結合フラグメント」の範囲内に包含されることが意図される。これらの抗原結合フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、フラグメントは、無傷の抗体と同じ方法によって有用性について選別される。
【００８６】
抗原結合フラグメントを、単一ドメイン抗体、マキシ抗体（maxibody）、ミニ抗体（minibody）、ナノ抗体（nanobody）、細胞内抗体（intrabody）、二特異性抗体（diabody）、三特異性抗体（triabody）、四特異性抗体（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびビスｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005を参照されたい）。抗原結合フラグメントを、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場にグラフトすることができる（フィブロネクチンポリペプチドモノ抗体（monobody）を記載する、米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
【００８７】
相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む単鎖分子に、抗原結合フラグメントを組み込むことができる（Zapata et al., Protein Eng. 8:1057-1062, 1995および米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
【００８８】
用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用されるとき、実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または同じ遺伝源から誘導される抗体および抗原結合フラグメントを含む、ポリペプチドを指す。この用語は、単一分子組成物の抗体分子の調合剤も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。
【００８９】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、フレームワークとＣＤＲの両方の領域がヒト由来の配列から誘導される可変部領域を有する抗体を含む。更に、抗体が定常部領域を含有する場合、定常部領域も、そのようなヒト配列、例えばヒト生殖細胞株配列から、またはヒト生殖細胞株配列の突然変異型から、または例えばKnappik et al., J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000に記載されているヒトフレームワーク配列分析から誘導されるコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体から誘導される。
【００９０】
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはインビボにおける体細胞突然変異により導入された突然変異、あるいは安定性または製造を促進する置換）を含むことができる。
【００９１】
用語「ヒト化抗体」は、本明細書で使用されるとき、非ヒト抗体の反応性を保持し、一方でヒトにおいて免疫原性が少ない抗体を指す。これは、例えば、非ヒトＣＤＲ領域を保持し、抗体の残りの部分をヒト対応物で置き換えることによって、達成することができる。例えば、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984); Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immun., 31(3):169-217 (1994)を参照されたい。
【００９２】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、抗原（例えば、タンパク質またはグリカン）と、抗体、抗体フラグメントまたは抗体由来結合剤との相互作用を記載する文脈において使用される場合、例えば生物学的試料、例えば血液、血清、血漿または組織試料中のタンパク質および他の生物製剤の異種個体群における抗原の存在の決定因である結合反応を指す。したがって、ある特定の指定された免疫アッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または結合剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくとも２倍結合し、試料に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。一実施形態において、指定された免疫アッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または結合剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくとも１０倍結合し、試料に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。そのような条件下での抗体または結合剤の特異的結合は、抗体または作用物質が特定のタンパク質に対する特異性に関してすでに選択されていることが必要となり得る。望ましくは、または適切であれば、この選択は、他の種（例えば、マウスまたはラット）または他のサブタイプから分子と交差反応する抗体を差し引くことによって、達成することができる。あるいは、幾つかの実施形態では、ある特定の望ましい分子と交差反応する抗体または抗体フラグメントが選択される。
【００９３】
様々な免疫アッセイ様式を使用して、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するために日常的に使用されている（例えば、特異的免疫反応性を決定するために使用できる免疫アッセイ様式および条件の記載については、Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998)を参照されたい）。典型的には、特異的または選択的結合反応は、バックグラウンドシグナルの少なくとも２倍、より典型的にはバックグラウンドの少なくとも１０〜１００倍のシグナルを生成する。
【００９４】
用語「親和性」は、本明細書で使用されるとき、単一抗原部位における抗体と抗原の相互作用の強さを指す。各抗原部位の範囲内において、抗体「アーム」の可変部領域は、多数の部位の抗原と弱い非共有結合力を介して相互作用し、相互作用の数が多いほど、親和性が強くなる。
【００９５】
用語「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体から実質的に遊離している抗体を指す。しかし、１つの抗原に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原との交差反応性を有し得る。更に、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質から実質的に遊離し得る。
【００９６】
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書において交換可能に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。用語は、標準アミノ酸ポリマーにも、非標準アミノ酸ポリマーにも当てはまる。特に指定のない限り、特定のポリペプチド配列は、その修飾変異体も包含する。
【００９７】
用語「免疫抱合体」または「抗体薬物抱合体」は、本明細書で使用されるとき、抗体またはその抗原結合フラグメントなどの抗原結合部分と、式（Ｉ）の化合物との連結を指す。連結は、共有結合または非共有相互作用であり得、キレート化が含まれ得る。免疫抱合体を形成するために、当技術分野で公知の様々なリンカーを用いることができる。
【００９８】
用語「細胞障害性ペプチド」、「細胞障害性」または「細胞障害剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞の成長および増殖に有害であり、細胞または悪性腫瘍を低減、阻害または破壊するように作用し得る任意の作用物質を指す。
【００９９】
用語「抗がん剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞障害剤、化学療法剤、放射線療法および放射線療法剤、標的化抗がん剤、ならびに免疫療法剤が含まれるが、これらに限定されない、がんなどの細胞増殖性障害の治療に使用され得る任意の作用物質を指す。
【０１００】
用語「薬物部分」または「ペイロード」は、本明細書で使用されるとき、抗体または抗原結合フラグメントと抱合して、免疫抱合体を形成する、またはすることができる化学部分を指し、抗体または抗原結合フラグメントへの結合に有用な任意の部分が含まれ得る。例えば、「薬物部分」または「ペイロード」には、本明細書に記載されている化合物が含まれるが、これに限定されない。本発明の免疫抱合体は、ペイロードとして本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物を含むが、１つまたは複数の他のペイロードを含むこともできる。他のペイロードには、例えば薬物部分が含まれる、またはペイロードは、抗がん剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、または麻酔剤であり得る。ある特定の実施形態において、薬物部分は、Ｅｇ５阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン（auristatin）、ドラスタチン、マイタンシノイド、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、タンパク質ＣＲＭ１の核外輸送の阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、プロテアソーム阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡ副溝結合剤、およびＤＨＦＲ阻害剤から選択される。適切な例には、ガンマ−カリケアマイシンなどのカリケアマイシン、ならびにＤＭ１、ＤＭ３およびＤＭ４などのマイタンシノイドが含まれる。これらのうちのそれぞれを、抗体と適合性があるリンカーに結合する方法および本発明の方法は、当技術分野で公知である。例えば、Singh et al., (2009) Therapeutic Antibodies:  Methods and Protocols, vol. 525, 445-457を参照されたい。
【０１０１】
「腫瘍」は、悪性または良性にかかわらず新生物細胞の成長および増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。
【０１０２】
用語「抗腫瘍活性」は、腫瘍細胞増殖、生存度または転移活性の率の低減を意味する。抗腫瘍活性を示す可能な方法は、療法に際に生じる異常細胞の成長率の低下、または腫瘍サイズの安定もしくは低減を示すことである。そのような活性は、異種移植片モデル、同種移植片モデル、ＭＭＴＶモデルおよび抗腫瘍活性を調査する当技術分野で公知である他の公知のモデルが含まれるが、これらに限定されない、許容されているインビトロまたはインビボ腫瘍モデルを使用して評価することができる。
【０１０３】
用語「悪性腫瘍」は、非良性腫瘍またはがんを指す。本明細書で使用されるとき、用語「がん」には、調節解除された、または制御不能な細胞成長を特徴とする悪性腫瘍が含まれる。例示的ながんには、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫が含まれる。
【０１０４】
用語「がん」には、原発性悪性腫瘍（例えば、細胞が最初の腫瘍部位以外の対象の身体部位に遊走しなかったもの）および二次性悪性腫瘍（例えば、最初の腫瘍部位と異なる二次部位に腫瘍細胞が遊走する転移から生じるもの）が含まれる。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意および全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、ならびにこれらの組合せが含まれ、当業者には公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【０１０６】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐もしくは遅延する、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、状態、または障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させるために有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性または女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。具体的な実施形態において、対象はヒトである。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所定の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、任意の疾患または障害における用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐、または阻止、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または寛解させることを指す。更に別の実施態様において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方を調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の進行を予防または遅延することを指す。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的または生活の質に利益を得る場合、治療を「必要とする」。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、本発明の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の用語は、本明細書において特に指示のない限り、または文脈により明確に否定されない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本発明の修飾免疫抱合体は、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８、または１２または１６の「薬物と抗体との」比に従って記載され、この比は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の「ｙ」に対応する。この比は、特定の抱合体分子ごとに整数値を有するが、免疫抱合体の試料内にある程度の不均等性があるので、典型的には、多くの分子を含有する試料を記載するために平均値が使用されることが理解される。免疫抱合体の試料への平均ローディングは、本明細書において「薬物抗体比」またはＤＡＲと呼ばれる。幾つかの実施形態において、ＤＡＲは、約１〜約１６、典型的には約１、２、３、４、５、６、７、または８である。幾つかの実施形態において、試料重量の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±２を有する化合物であり、好ましくは試料の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±１．５を含有する生成物である。好ましい実施形態は、ＤＡＲが約２〜約８の間、例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、または約８である免疫抱合体を含む。これらの実施形態において、「約ｑ」のＤＡＲは、ＤＡＲの測定値がｑの±２０％以内であること、または好ましくはｑの±１０％以内であることを意味する。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回または左旋回）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じることができる。
【０１１４】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、例えば特定の異性体が確認されないといった特に記述のない限り、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むそのような全ての可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、用語「塩」（複数可）は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基または同様の基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１１６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１７】
塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【０１１８】
塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
【０１１９】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩの列の金属が含まれる。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適した塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【０１２０】
塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１２１】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
【０１２２】
本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃ）、反応動力学研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１２３】
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または投与必要量の低減、または治療指数の改善による、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。
【０１２４】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒による溶媒和物が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力があり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融、または式（Ｉ）の化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。
【０１２６】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に、または鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に有し、すなわち、光学的に活性な化合物では、一方の鏡像異性体を使用し、他方の鏡像異性体を実質的に除外することが多くの場合に好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在することができる。
【０１２７】
したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。「実質的に純粋」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用されるとき、生成物が、好ましい異性体の量に対して、他の異性体を、重量に基づいて５％未満、好ましくは２％未満含有することを意味する。
【０１２８】
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【０１２９】
最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ化合物を、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶法により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１３０】
更に、その塩が含まれる本発明の化合物は、水和物の形態で得ること、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に、または設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１３１】
その塩、水和物および溶媒和物が含まれる本発明の式（Ｉ）の化合物は、本質的に、または設計により多形体を形成することができる。
【０１３２】
用語「チオール−マレイミド」は、本明細書で使用されるとき、チオールとマレイミドとの反応により形成され、この一般式
【０１３３】
【化５４】
2017523143.tif 000056
［式中、ＹおよびＺは、チオール−マレイミド連結を介して接続される基である］を有する基を指し、リンカー構成成分、抗体またはペイロードを含むことができる。
【０１３４】
「切断可能」は、本明細書で使用されるとき、共有接続により２つの部分を接続するが、生理学的に関連する条件下で分解して、部分の間の共有接続を切断するリンカーまたはリンカー構成成分を指し、典型的には、切断可能なリンカーは、インビボにおいて、細胞の外側よりも細胞内環境で素早く切断され、ペイロードの放出を標的細胞の内側で優先的に生じさせる。切断は、酵素的または非酵素的であり得るが、一般に、ペイロードを、抗体を分解することなく抗体から放出させる。切断は、ペイロードに結合しているリンカーもしくはリンカー構成成分の一部を残すことがある、またはリンカーの残留部分または構成成分なしで、ペイロードを放出することができる。
【０１３５】
「Ｐｃｌ」は、本明細書で使用されるとき、ピロリンカルボキシリシンを指し、例えば、
【０１３６】
【化５５】
2017523143.tif 000057
であり、ここでＲ２０はＨであり、ペプチドに組み込まれたときには以下の式を有する。
【０１３７】
【化５６】
2017523143.tif 000058
【０１３８】
Ｒ２０がメチルである対応する化合物は、ピロリシンである。
【０１３９】
「非切断性」は、本明細書で使用されるとき、生理学的条件下での分解にとりわけ感受性があるわけではない、リンカーまたはリンカー構成成分を指し、例えば、少なくとも免疫抱合体の抗体または抗原結合フラグメント部分と同じほど安定している。そのようなリンカーは、時々、「安定している」と呼ばれ、それは、ペイロードを抗原結合部分Ａｂに、Ａｂがそれ自体少なくとも部分的に分解されるまで、すなわち、Ａｂの分解がインビボにおけるリンカーの切断に先行するまで接続させ続けるのに十分なほど分解に対して抵抗性があることを意味する。安定している、または非切断性リンカーを有するＡＤＣの抗体部分の分解は、インビボで送達されるペイロードまたは薬物部分に結合しているリンカーの一部または全て、および抗体の１つまたは複数のアミノ酸基を残すことがある。
【０１４０】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜３個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子をそれぞれ含有する、完全に飽和されている分岐鎖または直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【０１４１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子および他の特徴に結合するために２つの空原子価（open valence）を有する、二価アルキル基を指す。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」および「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルを指し、ここで基「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明細書に定義されているとおりである。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な例には、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」基の非限定的な例には、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【０１４３】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」（または、ハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−またはペルハロゲン化され得る。
【０１４４】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、特に提示のない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
【０１４５】
用語「４員〜８員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和４員〜８員単環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。４員〜８員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、アゼタジニル、アゼタジン−１−イル、アゼタジン−２−イル、アゼタジン−３−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、アゼパニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン−５−イル、アゼパン−６−イル、およびアゼパン−７−イルが含まれる。
【０１４６】
用語「６員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和６員単環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、およびピペラジン−６−イルが含まれる。
【０１４７】
用語「４員〜８員ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で使用されるとき、４員〜８員ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価ラジカルを指す。
【０１４８】
用語「６員ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で使用されるとき、６員ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価ラジカルを指す。
【０１４９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロ芳香族単環式環を指す。そのようなヘテロアリール基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、２−または３−フリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；３−、４−、または５−イソチアゾリル；３−、４−、または５−イソオキサゾリル；２−、４−、または５−オキサゾリル；４−または５−１，２，３−オキサジアゾリル；２−または３−ピラジニル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；３−、４−、５−、または６−ピリダジニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−、４−、５−、または６−ピリミジニル；１−、２−、または３−ピロリル；１−または５−テトラゾリル；２−または５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル；２−または３−チエニル；２−、４−、または６−１，３，５−トリアジニル；１−、３−、または５−１，２，４−トリアゾリル；および１−、４−、または５−１，２，３−トリアゾリルが含まれる。本明細書で使用されるヘテロアリールの好ましい実施形態は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロ芳香族単環式環である。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、２−または３−ピラジニル；３−、４−、５−、または６−ピリダジニル；２−、３−、または４−ピリジル；および２−、４−、５−、または６−ピリミジニルが含まれる。
【０１５０】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基から誘導される二価ラジカルを指す。
【０１５１】
本明細書に使用されている、免疫抱合体の命名規則は、抗体化合物番号であり、化合物番号は、特定の抗体に対する、抱合に使用される式（Ｉ）の化合物を指す。例として、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＣＬ−１２は、化合物ＣＬ−１２と抱合した抗体抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９を記載する。例として、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−ＣｏＡ−１−ＣＬ−２２は、ＣｏＡ類似体（ＣｏＡ−１）にカップリングされたＡ１ペプチドをタグ付けし、次に、化合物ＣＬ−２２と抱合した抗体抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８を記載する。
【０１５２】
リンカー
ＡＤＣペイロードとして使用するため本明細書に提供される化合物を、リンカーＬに、または直接的に抗原結合部分に結合することができる。そのようなＡＤＣでの使用に適したリンカーは、当技術分野において周知であり、本発明の抱合体に使用することができる。リンカーＬを、抗原結合部分の任意の適した利用可能な位置で抗原結合部分に結合することができ、典型的には、Ｌは、利用可能なアミノ窒素原子（すなわち、アミドではなく第一級または二級アミン）またはヒドロキシル酸素原子、あるいはシステインなどの利用可能なスルフヒドリルに結合される。本明細書において提供される化合物は、抗有糸分裂細胞障害性ペプチドであり、化合物へのリンカーＬの結合は、Ｎ末端またはＣ末端においてであり得る。ＡＤＣに使用される多種多様なリンカーが公知であり（例えば、Lash, Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Parts, Start-Up, Dec. 2011, 1-6を参照されたい）、本発明の範囲内の抱合体に使用することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、１つまたは複数のリンカー構成成分Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６などを含む連結部分である。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。好ましい実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−である。幾つかの好ましいリンカーおよびリンカー構成成分が、本明細書に表される。
【０１５４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、二価であってもよく、それは、１つのリンカー毎に１つのペイロードだけを抗原結合部分への連結に使用できることを意味し、または三価であってもよく、１つのリンカー毎に２つのペイロードを抗原結合部分に連結することができ、または多価であってもよい。三価、四価および多価リンカーを使用して、抗原結合部分（例えば、抗体）へのペイロード（薬物）のローディングを増加させることでき、それによって、薬物抗体比（ＤＡＲ）を、複数のリンカーの結合のために抗体に追加の部位を必要とすることなく増加することができる。そのようなリンカーの例は、Bioconjugate Chem., 1999 Mar-Apr;10(2):279-88、米国特許第６６３８４９９号明細書、Clin Cancer Res October 15, 2004 10; 7063および国際公開第２０１２／１１３８４７号パンフレットに提示されている。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体に使用されるリンカーＬは、切断可能または非切断性であり得る。ヒドラゾン、ジスルフィド、ジペプチドＶａｌ−Ｃｉｔを含有しているもの、およびグルクロニダーゼ切断可能ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル部分を含有しているものなどの切断可能なリンカーは、当技術分野において周知であり、使用することができる。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい。切断可能なリンカーを含む免疫抱合体では、リンカーは、免疫抱合体が細胞に結合または侵入し、その時点で、細胞内酵素または細胞内の化学的条件（ｐＨ、還元能）のいずれかがリンカーを切断して、化合物を遊離させるまで、インビボにおいて実質的に安定している。
【０１５６】
あるいは、非切断性リンカーを、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体に使用することができる。非切断性リンカーは、細胞内で分解するように設計された構造的構成成分を欠いており、したがってその構造は実質的に異なり得る。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい。これらの免疫抱合体は、標的細胞に侵入し、リンカーの分解ではなく抗体のタンパク質分解を受けるので、リンカーの少なくとも一部または全て、更には抗体または抗体フラグメントの一部もペイロードに結合したままであり得ると考えられる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、典型的には、一般に、２つ以上のリンカー構成成分を含有し、これらは抱合体の組み立てに好都合なように選択され得る、または抱合体の特性に影響を与えるように選択され得る。リンカーＬを形成するのに適したリンカー構成成分は、当技術分野において公知であり、リンカーＬを構築する方法も同様である。リンカー構成成分には、基をアミノ酸に結合するのに一般的に使用される基、アルキレン基およびエチレンオキシドオリゴマーなどのスペーサー、アミノ酸、および約４アミノ酸長さまでの短ペプチド；結合；ならびにカルボニル、カルバミン酸、炭酸、尿素、エステルおよびアミド連結などが含まれ得る。リンカー構成成分は、チオール−マレイミド基、チオエーテル、アミドおよびエステル；ジスルフィド、ヒドラゾン、Ｖａｌ−Ｃｉｔのようなジペプチド、置換ベンジルオキシカルボニル基などの、標的細胞において、またはそれに対する、またはその周囲に見出される条件下でインビボにおいて容易に切断される基；フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環およびアルキレン鎖などの、ペイロードを抗原結合部分に対して適切な位置に配向させるスペーサー；ならびに／あるいは１つまたは複数の極性基（カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、糖）により置換されているアルキレン、およびｐが１〜１０であるグリコールエーテル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｐなどのメチレン基の代わりに１つまたは複数の−ＮＨ−または−Ｏ−を含有するアルキレン鎖などの、例えば可溶性を増強、または分子間凝集を低減し得る薬物動態特性増強基を含むことができる。
【０１５８】
加えて、リンカー構成成分は、２つの反応性基間の反応によって容易に形成される化学部分を含むことができる。そのような化学部分の非限定的な例は、表１に提示されている。
【０１５９】
【表１−１】
2017523143.tif 000059
【０１６０】
【表１−２】
2017523143.tif 000060
【０１６１】
【表１−３】
2017523143.tif 000061
【０１６２】
【表１−４】
2017523143.tif 000062
ここで、表１のＲ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンまたはピリジンであり、表１のＲ３５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または１〜３つの−ＯＨ基により置換されているＣ１〜４アルキルであり、表１の各Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アルキルから独立して選択され、表１のＲ３７は、Ｈ、フェニルおよびピリジンから独立して選択される。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分は、反応性官能基と、抱合に一般的に使用されるアミノ酸側鎖のうちの１つとの反応により形成される基であり、例えば、システインのチオール、またはリシンの遊離−ＮＨ２、または抗体に組み込まれたＰｃｌもしくはＰｙｌ基である。例えば、Ou, et al., PNAS 108(26), 10437-42 (2011)を参照されたい。抗原結合部分のシステイン残基との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１６４】
【化５７】
2017523143.tif 000063
が含まれるが、これらに限定されない。各ｐが１〜１０であり、各Ｒが独立してＨまたはＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）である、抗原結合部分のリシン残基の−ＮＨ２との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１６５】
【化５８】
2017523143.tif 000064
が含まれるが、これらに限定されない。ＰｃｌまたはＰｙｌ基との反応により形成されるリンカー構成成分には、
【０１６６】
【化５９】
2017523143.tif 000065
が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、Ｍｅまたはフェニルであり、連結すると、アシル基が示されているところが、改変抗体におけるＰｃｌまたはＰｙｌのリシン部分と結合する。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分は、
【０１６８】
【化６０】
2017523143.tif 000066
であり、それは、
【０１６９】
【化６１】
2017523143.tif 000067
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成される。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分は、
【０１７０】
【化６２】
2017523143.tif 000068
であり、それは、
【０１７１】
【化６３】
2017523143.tif 000069
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成される。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬのリンカー構成成分には、例えば、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは、典型的には１〜１０または１〜６である）、エチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ（ここでｎは、１〜２０、典型的には１〜１０または１〜６である）、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミド−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル（１，２−、１，３−および１，４−二置換フェニルを含む）、Ｃ５〜６ヘテロアリール、１，１−二置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルおよび１，４−二置換シクロヘキシルを含むＣ３〜８シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクリル環から選択される二価環などの、２つの利用可能な結合点を有する環系、ならびに下記に表される具体例、アミノ酸−ＮＨ−ＣＨＲ＊−Ｃ＝Ｏ−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ＊−ＮＨ−、または式：［Ｎ］−ＣＨＲ＊−Ｃ（＝Ｏ）−を有する隣接構造のＮ（例えば、マレイミド窒素）に結合するアミノ酸から誘導される基が含まれ、ここでＲ＊は、公知のアミノ酸の側鎖（頻繁には、例えばｔｒｐ、ａｌａ、ａｓｐ、ｌｙｓ、ｇｌｙなどの標準アミノ酸のうちの１つであるが、例えばノルバリン、ノルロイシン、ホモセリン、ホモシステイン、フェニルグリシン、シトルリンおよび他の一般的な名称のアルファ−アミノ酸も含む）、公知のアミノ酸のポリペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドなど）、チオール−マレイミド連結（マレイミドへの−ＳＨの付加による）、−Ｓ−ＣＲ２−、および−Ｓ−ＣＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ２−Ｓ−（式中Ｒは出現毎に独立してＨまたはＣ１〜４アルキルである）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−などの他のチオールエーテル、およびジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）であり、ならびにこれらのうちのいずれかと、下記に記載されている他のリンカー構成成分との組合せ、例えば、結合、非酵素的に切断可能なリンカー、非切断性リンカー、酵素的に切断可能なリンカー、光安定性リンカー、光により切断可能なリンカー、または自壊的（self-immolative）スペーサーを含むリンカーが含まれる。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の化合物への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のリンカーＬは、−Ｌ１−である。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構成成分Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
【０１７５】
【化６４】
2017523143.tif 000070
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０１７６】
【化６５】
2017523143.tif 000071
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３−、−Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＮＲ１２ＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、および−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−から選択され、Ｌ２は下記の表２に示す基から選択される。
【０１７７】
【表２−１】
2017523143.tif 000072
【０１７８】
【表２−２】
2017523143.tif 000073
【０１７９】
【表２−３】
2017523143.tif 000074
ここで、
Ｘ１は、
【０１８０】
【化６６】
2017523143.tif 000075
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
【０１８１】
【化６７】
2017523143.tif 000076
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
【０１８２】
【化６８】
2017523143.tif 000077
であり、
Ｘ４は、
【０１８３】
【化６９】
2017523143.tif 000078
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構成成分Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１である。
【０１８５】
細胞障害性ペプチド
本発明の化合物は、抗有糸分裂細胞障害性ペプチドであり、そのような化合物、またはその立体異性体、および互変異性体、水和物、ならびにその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の構造
【０１８６】
【化７０】
2017523143.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０１８７】
【化７１】
2017523143.tif 000080
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、
【０１８８】
【化７２】
2017523143.tif 000081
であり；
Ｒ１０は、ＬＲ１１、または
【０１８９】
【化７３】
2017523143.tif 000082
であり；
Ｒ１１は、
【０１９０】
【化７４】
2017523143.tif 000083
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【０１９１】
【化７５】
2017523143.tif 000084
、ＳＨ、−ＳＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【０１９２】
【化７６】
2017523143.tif 000085
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【０１９３】
【化７７】
2017523143.tif 000086
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１４ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、または
【０１９４】
【化７８】
2017523143.tif 000087
であり；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【０１９５】
【化７９】
2017523143.tif 000088
、−ＬＲ１１、または−Ｘ４ＬＲ１１であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ３は、
【０１９６】
【化８０】
2017523143.tif 000089
であり；
Ｘ４は、
【０１９７】
【化８１】
2017523143.tif 000090
であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択されるリンカーであり、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
を有する化合物である。
【０１９８】
本発明の一態様では、式（Ｉ）
【０１９９】
【化８２】
2017523143.tif 000091
［式中、
Ｒ１は、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｒ１９、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ＝ＣＲ５ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ６）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＲ８、−ＮＨＬＲ１１、−ＮＨＲ２１、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ１０、−Ｎ＝Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ２３、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
【０２００】
【化８３】
2017523143.tif 000092
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ６は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ８は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ１１、
【０２０１】
【化８４】
2017523143.tif 000093
であり；
Ｒ１０は、ＬＲ１１、または
【０２０２】
【化８５】
2017523143.tif 000094
であり；
Ｒ１１は、
【０２０３】
【化８６】
2017523143.tif 000095
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
【０２０４】
【化８７】
2017523143.tif 000096
、ＳＨ、−ＳＳＲ１７、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
【０２０５】
【化８８】
2017523143.tif 000097
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
【０２０６】
【化８９】
2017523143.tif 000098
であり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１４ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、または
【０２０７】
【化９０】
2017523143.tif 000099
であり；
Ｒ１４は、Ｒ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ１５は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、
【０２０８】
【化９１】
2017523143.tif 000100
、−ＬＲ１１、または−Ｘ４ＬＲ１１であり；
Ｒ１６は、非置換であるか、または−ＬＲ１１により置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有するＮ連結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
各Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アジドにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５つのヒドロキシルにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ３、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、ＬＲ１１により、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ３は、
【０２０９】
【化９２】
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であり；
Ｘ４は、
【０２１０】
【化９３】
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であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１から独立して選択されるリンカーであり、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、およびその薬学的に許容される塩である。
【０２１１】
合成方法
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法により生成することができる（例えば、Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21を参照されたい）。更に、本発明の化合物は、以下の例を考慮して、当業者に公知の有機合成方法により生成することができる。
【０２１２】
式（Ｉ）およびその下位式の化合物への合成手法の説明例は、以下の一般的なスキームで提供される。以下のスキーム１〜２５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＬは、本明細書に定義されているとおりである。一般的なスキームは、様々な合成ステップに使用される特定の試薬を示しうるが、他の公知の試薬を使用して、そのような合成ステップを達成できることが理解される。
【０２１３】
【化９４】
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【０２１４】
スキーム１において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、イミン結合形成を介したＲＢのカップリングによる脱保護ステップが続く。
【０２１５】
スキーム１では、例として、ＲＡは、ｔ−ブチル、フルオレニル、またはベンジルであり得る。スキーム１では、例として、ＲＢは、−Ｒ４、−Ｒ２０、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１２）２、−Ｒ１０、−Ｒ