(57)【要約】本明細書において提供されるのは、（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、およびプロドラッグである。また提供されるのは、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、乳癌、メラノーマ、転移性癌）および不適切なSET8活性に関連する疾患の処置のための、本発明の化合物を含む医薬組成物および方法である。また提供されるのは、SET8を阻害するための方法およびSET8を標識するための方法である。
2017515900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2017515900.tif 000081
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
Ｕは、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、ここで、ＵがＯであるかまたはＣＨ２Ｒ３が存在しない場合；
Ｒ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲ４ａであり；ならびに
Ｒ４ａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２】
式（ＩＩＩａ’）：
【化２】
2017515900.tif 000082
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）：
【化３】
2017515900.tif 000083
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2017515900.tif 000084
式中：
Ｒ３は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシおよびアシルからなる群より選択される、任意に置換されていてもよい１または２以上の置換基であり；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＲ４ａであり；ならびに
Ｒ４ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである、
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｃｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＳＲ４ａである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが、任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４ａがフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいメチル、任意に置換されていてもよいエチル、任意に置換されていてもよいプロピルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＯである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化５−１】
2017515900.tif 000085
【化５−２】
2017515900.tif 000086
【化５−３】
2017515900.tif 000087
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法。
【請求項１９】
増殖性疾患ががんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
がんが白血病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
がんが乳癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
がんがメラノーマである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
がんが転移性癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
がんが転移性乳癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
がんが転移性メラノーマである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
対象がヒトである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
対象に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてSET8の活性を阻害する方法。
【請求項２８】
生物学的試料を請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のSET8の活性を阻害する方法。
【請求項２９】
対象に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の標識された化合物または請求項１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてSET8を標識する方法。
【請求項３０】
生物学的試料を請求項１〜１６のいずれか一項に記載の標識された化合物または請求項１７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のSET8を標識する方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）：
【化６】
2017515900.tif 000088
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
ＺはＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビル、または式：
【化７】
2017515900.tif 000089
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである；
ただし：
ＲＪは−ＣＨ３ではなく；ならびに
化合物は２−ブチル−３−（フェニルチオ）ナフタレン−１，４−ジオンではない、
の医薬組成物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、および任意に医薬用賦形剤。
【請求項３２】
化合物が、式（ＩＩａ’）：
【化８】
2017515900.tif 000090
のものである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物が、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）：
【化９】
2017515900.tif 000091
のものである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＲＫが−Ｃｌである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＲＫが−ＳＲＫａである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＲＫａが、任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＲＫａがフェニルである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＲＪがＮＲＪａＲＪｂである、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＲＪａの各々が水素であり、ＲＪｂが、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されていてもよいベンジルまたは任意に置換されていてもよいアシルである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＲＪｂが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＲＪｃが、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＲＪｃがメチルである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ＲＪａおよびＲＪｂの各々が、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されていてもよいベンジルまたは任意に置換されていてもよいアシルである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ＲＪｂが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ＲＪｃが、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ＲＪｃがメチルである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＲＪが、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ＲＪが、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ＲＪが、任意に置換されていてもよいメチル、任意に置換されていてもよいエチル、任意に置換されていてもよいプロピルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
式：
【化１０−１】
2017515900.tif 000092
【化１０−２】
2017515900.tif 000093
の化合物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の化合物または請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、増殖性疾患を処置する方法。
【請求項５２】
増殖性疾患ががんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
がんが白血病である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
がんが乳癌である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
がんがメラノーマである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
がんが転移性癌である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
がんが転移性乳癌である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
がんが転移性メラノーマである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
対象がヒトである、請求項５１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
対象に請求項５０に記載の化合物または請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてSET8の活性を阻害する方法。
【請求項６１】
生物学的試料を請求項５０に記載の化合物または請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のSET8の活性を阻害する方法。
【請求項６２】
対象に、請求項５０に記載の標識された化合物または標識された化合物を含む請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象においてSET8を標識する方法。
【請求項６３】
生物学的試料を請求項５０に記載の標識された化合物または標識された化合物を含む請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のSET8を標識する方法。
【請求項６４】
対象においてSET8の活性を阻害する方法であって、対象に、式（Ｉ）：
【化１１】
2017515900.tif 000094
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、水素、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または式：
【化１２】
2017515900.tif 000095
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであるか；
あるいは、ＲＪａとＲＪｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成し；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、
の化合物または薬学的に許容し得る立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項６５】
生物学的試料中のSET8の活性を阻害する方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）：
【化１３】
2017515900.tif 000096
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、水素、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または式：
【化１４】
2017515900.tif 000097
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであるか；
あるいはＲＪａとＲＪｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成し；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、
の化合物または薬学的に許容し得る立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６６】
対象においてSET8を標識する方法であって、対象に、標識された式（Ｉ）：
【化１５】
2017515900.tif 000098
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、水素、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または式：
【化１６】
2017515900.tif 000099
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであるか；
あるいはＲＪａとＲＪｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成し；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、
の化合物または薬学的に許容し得る立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。。
【請求項６７】
生物学的試料中のSET8を標識する方法であって、生物学的試料を、標識された式（Ｉ）：
【化１７】
2017515900.tif 000100
式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、水素、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または式：
【化１８】
2017515900.tif 000101
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであるか；
あるいはＲＪａとＲＪｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成し；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、
の化合物または薬学的に許容し得る立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６８】
化合物が、式：
【化１９】
2017515900.tif 000102
のものである、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2014年5月9日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 61/990,905、および2014年8月6日に出願されたU.S.S.N. 62/033,938に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、当該仮出願の各々は、本明細書において参照として援用される。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立保健研究所により授与された助成金番号GM096056下における政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本発明は、SET8阻害活性を有する化学化合物、および不適切なメチルトランスフェラーゼ活性に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
エピジェネティクスは遺伝性の情報であり、DNA中にコードされず、遺伝子発現の制御を通して顕在化されて、それにより、細胞運命、幹細胞運命の決定、および増殖の制御を含む、広範な細胞の活性を制御する。遺伝子発現に対するエピジェネティックな制御は、少なくとも４種の方法において達成される：（１）共有結合性のヒストン修飾、（２）共有結合性のDNA修飾、（３）ヒストンのバリエーションおよび（４）ヌクレオソームの構造およびDNA／ヒストン接触点。１つの機構を通してのエピジェネティックな制御は、他の機構に影響を及ぼし得、このことは、ヒストンのメチル化がDNAメチル化の調節と関連付けられていることから証明されるとおり、コンビナトリアルな調節を示唆している。
【０００５】
エピジェネティックな制御に関与する重要な機構である共有結合性のヒストン修飾は、以下を含む：（１）リジンアセチル化、（２）リジンおよびアルギニンのメチル化、（３）セリンおよびスレオニンのリン酸化、（４）ADPリボシル化、（５）ユビキチン化、ならびに（６）SUMO化。特定の酵素活性がこれらの修飾に関連しており、ヒストンメチル化の場合は、メチルトランスフェラーゼが、コファクターＳ−アデノシルメチオニンからリジンまたはアルギニンへのメチル基の移動を触媒し、Ｓ−アデノシルホモシステインを副生成物として生じる。メチルトランスフェラーゼはまた、他の細胞タンパク質、例えば腫瘍抑制因子p53中の残基を修飾することができる。
【０００６】
ヒトゲノムによりコードされる５０を超えるタンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ（PKMT）の中で、SETD8／SET8／Pr-SET7／KMT5A（相互交換可能な名称）は、in vivoでのヒストンH4リジン20（H4K20me1）のモノメチル化に関して知られる唯一のPKMTである。H4K20のモノメチル化の消失を伴う内在SETD8の破壊は、細胞周期の異常、クロマチン脱凝縮および核の肥大をもたらし、これらは、DNA複製におけるSETD8の必須の役割を示している。SETD8はまた、増殖細胞核抗原（PCNA）、腫瘍抑制因子p53、およびp53安定化因子Numbなどの非ヒストン標的をメチル化する。p53またはNumbのメチル化は、p53により媒介される転写活性化のために必要とされるp53のアセチル化に拮抗することにより、または分解のためのp53のユビキチン化を促進することにより、アポトーシスの下方調節をもたらす。これらの知見は、SETD8を、転写の制御およびDNA損傷応答の機能に関連付ける。SETD8の阻害は、したがって、H4K20のモノメチル化の欠乏を通したアポトーシス促進性の表現型を示すことが予測され、これは細胞周期の停止、またはp53／Numbにより媒介されるメチル化をもたらし、これはp53の標的遺伝子の上方調節をもたらす。
【０００７】
SETD8は、さらに、上皮間葉転換（EMT）の主要な調節因子であるTWISTとのその相互作用を通して、がんの侵襲性および転移に関与していると考えられている。SETD8は、TWISTの標的遺伝子のプロモーターに対して、H4K20のメチル化を介してエピジェネティックな調節因子として作用する。例えば、Yang et al., The EMBO Journal（2012）31, 110-123を参照。Yang et al.において肺癌および乳癌について示されるとおり、SET8は、EMTを促進し、それにより転移を促進する。
【０００８】
メチルトランスフェラーゼの正常な機能の妨害は、ヒトの疾患において関与していると考えられている。不適切なメチルトランスフェラーゼ活性は、したがって、低分子阻害剤による治療的介入のための魅力的な標的となる。
【発明の概要】
【０００９】
要旨
本発明は、本明細書において記載されるとおりの、式（Ｉ）：
【化１】
2017515900.tif 000003
の化合物に関する。化合物は、ナフタキノン（naphthaquinone）およびアザナフタキノン（azanaphthaquinone）の誘導体またはアナログであり、これらは、メチルトランスフェラーゼの阻害剤である。本明細書において表される化合物は、タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼSET8を阻害することができる。SET8の阻害により、転写の制御、DNA複製および／またはDNA損傷応答を妨害し、最終的には細胞周期の欠損またはアポトーシスをもたらすことができる。SET8の阻害は、上皮間葉転換（EMT）に有害な影響を及ぼすことができ（例えば、SET8とEMT調節因子であるTWISTとの相互作用を調節することにより）、癌細胞が転移する能力を低下させることができる。
【００１０】
一側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2017515900.tif 000004
の化合物を提供する。
【００１１】
一側面において、本発明は、本明細書において記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）の医薬組成物およびキットを提供する。医薬組成物は、１または２以上の任意の賦形剤を含み、本明細書において記載される化合物の治療有効量または予防有効量を含んでもよい。医薬組成物およびキットはまた、さらなる医薬剤（例えば抗がん剤）を含んでもよい。
【００１２】
一側面において、本発明は、本明細書において記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）を投与することにより増殖性疾患を処置する方法を提供する。増殖性疾患は、がんまたは転移性癌であってよい。ある態様において、がんは、白血病、乳癌、三種陰性乳癌（TBNC）またはメラノーマである。ある態様において、がんは、転移性乳癌または転移性メラノーマなどの転移性癌である。
【００１３】
別の側面において、本発明は、対象に、本明細書において記載されるような化合物を投与することにより、対象においてSET8の活性を阻害する方法を提供する。生物学的試料中のSET8の活性もまた、細胞または腫瘍などの生物学的試料を本明細書において記載されるような化合物と接触させることにより、阻害することができる。
【００１４】
別の側面において、本発明は、SET8または別のメチルトランスフェラーゼを標識するための方法を提供する。化合物を標識し（例えば放射性同位体により）、次いで、標識された化合物を対象に投与することによりin vivoで、または標識された化合物を生物学的試料に投与することによりin vitroで、SET8と接触させる。
【００１５】
本発明のある態様の詳細を、以下に記載されるとおり、ある態様の詳細な説明において記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、定義、例、図面および請求の範囲から明らかであろう。
【００１６】
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの態様を説明し、説明と共に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】多様な濃度におけるSPECS21によるHeLa、HeK293、MDA-MB-213、MDA-MB-231（TGL）、K562およびMCF7細胞株の処置の後の、SETD8、H4K20meおよびH3についてのウェスタンブロットアッセイ。
【００１８】
【図２】多様な濃度におけるSGSS05-NSでのMDA-MB-213、MDA-MB-231（TGL）およびMCF7細胞株の処置の後の、SETD8、H4K20meおよびH3についてのウェスタンブロットアッセイ。
【００１９】
【図３】多様な濃度におけるSGSS05-NSでのHeLa、HeK293、MDA-MB-213、MDA-MB-231（TGL）およびMCF7細胞株の処置の後の、SETD8、H4K20me、MCM5およびH3についてのウェスタンブロットアッセイ。
【００２０】
【図４】多様な濃度のSPECS21と共に２４時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２１】
【図５】多様な濃度のSGSS-05NSと共に２４時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２２】
【図６】多様な濃度のSGSS-15NSと共に２４、４８および７２時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２３】
【図７】多様な濃度のSGSS-04NSと共に２４、４８および７２時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２４】
【図８】多様な濃度のSGSS-16NSと共に２４および４８時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２５】
【図９】多様な濃度のSGSS-19NSと共に２４および４８時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２６】
【図１０】多様な濃度のSGSS-22NSと共に２４および４８時間にわたりインキュベートしたMDA-MB-231（TGL）細胞についての生存研究の画像。
【００２７】
【図１１】胸腺欠損のメスの５〜６週齢のマウスに対する最大耐用量実験からのマウス体重のグラフ。化合物SPECS21、SGSS05-N、およびSGSS05-NSを、DMSO中、塩形態およびナノカプセル化形態において投与した。
【００２８】
【図１２】胸腺欠損のメスの５〜６週齢のマウスに対する最大耐用量実験からのマウス体重のグラフ。化合物SPECS21、SGSS05-N、およびSGSS05-NSを５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【００２９】
【図１３】マウス異種移植片実験のための、ルシフェラーゼの構成的発現を有するMDA-MB-231-LM2細胞株の作製。
【００３０】
【図１４】ルシフェラーゼを発現するMDA-MB-231-LM2マウス異種移植片モデル、対照および処置群における、SGSS05-NSによる処置の経過５週間の腫瘍容積のグラフ。
【００３１】
【図１５】ルシフェラーゼを発現するMDA-MB-231-LM2マウス異種移植片モデル、対照および処置群における、SGSS05-NSによる処置の経過５週間のマウス体重のグラフ。
【００３２】
【図１６】ルシフェラーゼを発現するMDA-MB-231-LM2マウス異種移植片モデル、対照および処置群の、SGSS05-NSによる処置の経過４週間の生物発光画像。
【００３３】
【図１７】ルシフェラーゼを発現するMDA-MB-231-LM2マウス異種移植片モデル、対照および処置群における、SGSS05-NSによる４週間および５週間の処置の後での、生物発光による転移の評価。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
ある態様の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2017515900.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体を提供し、式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、水素、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または、式：
【化４】
2017515900.tif 000006
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであるか；
あるいはＲＪａとＲＪｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成し；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００３５】
ある態様において、ＲＪは、非水素基である。ある態様において、ＲＫは、非水素基である。ある態様において、ＲＪおよびＲＫの各々は、非水素基である。ある態様において、ＲＪおよびＲＫの各々は、メチルではない。ある態様において、ＲＪおよびＲＫの各々は、メチルまたはブチルではない。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５】
2017515900.tif 000007
のものではない。
【００３６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2017515900.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ＲＪは、ＮＲＪａＲＪｂ、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または、式：
【化７】
2017515900.tif 000009
のものであり；
ｎは、１または２であり；
ＲＪ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＪａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪｃであり；
ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
ＲＫは、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲＫａであり；ならびに
ＲＫａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ただし、ＲＪは、−ＣＨ３ではない。
【００３７】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化８】
2017515900.tif 000010
ものではない。
【００３８】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化９】
2017515900.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００３９】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ’）：
【化１０】
2017515900.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００４０】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）：
【化１１】
2017515900.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００４１】
ある態様において、化合物は、化合物の混合物（例えば、式（ＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩｃ）の化合物との混合物、式（ＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩｅ）の化合物との混合物）中に存在する。
【００４２】
他に特定されない限り、「１または２の置換基」（あるいは「１または２以上の置換基」）は、存在する場合、同じである必要はない。例えば、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、１個のニトロ基で、２個のメチル基で、または１個のフルオロ基および１個のメチル基で置換されていてもよい。
【００４３】
いくつかの態様において、ＸはＮである。他の態様において、ＸはＣＲＸである。
【００４４】
いくつかの態様において、ＲＸは、水素である。他の態様において、ＲＸは、ヒドロキシルである。いくつかの態様において、ＲＸは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。他の態様において、ＲＸは、ハロゲンである。いくつかの態様において、ＲＸは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、ＲＸは、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。なお別の態様において、ＲＸは、シアノである。さらに他の態様において、ＲＸは、ニトロである。いくつかの態様において、ＲＸは、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。いくつかの態様において、ＲＸは、任意に置換されていてもよいアミノである。いくつかの態様において、ＲＸは、一置換されたアミノであり、ここで置換基は、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、ＲＸは、未置換アミノである。いくつかの態様において、ＲＸは、任意に置換されていてもよいスルホニルである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＸは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【００４５】
いくつかの態様において、ＹはＮである。他の態様において、ＹはＣＲＹである。
【００４６】
いくつかの態様において、ＲＹは、水素である。他の態様において、ＲＹは、ヒドロキシルである。いくつかの態様において、ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。他の態様において、ＲＹは、ハロゲンである。いくつかの態様において、ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。なお別の態様において、ＲＹは、シアノである。さらに他の態様において、ＲＹは、ニトロである。いくつかの態様において、ＲＹは、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。いくつかの態様において、ＲＹは、任意に置換されていてもよいアミノである。いくつかの態様において、ＲＹは、一置換されたアミノであり、ここで置換基は、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、ＲＹは、未置換アミノである。いくつかの態様において、ＲＹは、任意に置換されていてもよいスルホニルである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＹは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【００４７】
いくつかの態様において、ＸはＣＲＸであり、ＹはＣＲＹである。これらの態様のいくつかにおいて、ＲＸおよびＲＹは各々、水素およびヒドロキシルから選択される。なお別の態様において、ＲＸおよびＲＹは各々、水素である。いくつかの態様において、ＸまたはＹのいずれかはＮである。いくつかの態様において、ＸはＮであり、ＹはＮである。
【００４８】
いくつかの態様において、Ｚは、Ｏである。他の態様において、Ｚは、ＮＲＺである。
【００４９】
いくつかの態様において、ＲＺは、水素である。他の態様において、ＲＺは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、ＲＺは、メチルである。
【００５０】
ある態様において、Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−である。いくつかの態様において、Ｚ１は、Ｏである。他の態様において、Ｚは、ＮＲＺ１である。いくつかの態様において、ＲＺ１は、水素である。他の態様において、ＲＺ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、ＲＺ１は、メチルである。
【００５１】
ある態様において、Ｇは、−Ｎ（ＲＬ）−である。いくつかの態様において、ＲＬは、水素である。いくつかの態様において、ＲＬは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＬは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＬは、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、ＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、メチル、ベンジルまたはブチルである。いくつかの態様において、ＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【００５２】
いくつかの態様において、Ｗは、Ｎである。他の態様において、Ｗは、ＣＲ２ａである。
【００５３】
いくつかの態様において、Ｒ２ａは、水素である。他の態様において、Ｒ２ａは、ヒドロキシルである。いくつかの態様において、ＲＺは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。他の態様において、Ｒ２ａは、ハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、Ｒ２ａは、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。なお別の態様において、Ｒ２ａは、シアノである。さらに他の態様において、Ｒ２ａは、ニトロである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、任意に置換されていてもよいアミノである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、一置換されたアミノであり、ここで置換基は、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、未置換アミノである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、任意に置換されていてもよいスルホニルである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ａは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【００５４】
いくつかの態様において、Ｖは、Ｎである。他の態様において、Ｖは、ＣＲ２ｂである。
【００５５】
いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、水素である。他の態様において、Ｒ２ｂは、ヒドロキシルである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。他の態様において、Ｒ２ｂは、ハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の態様において、Ｒ２ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。なお別の態様において、Ｒ２ｂは、シアノである。さらに他の態様において、Ｒ２ｂは、ニトロである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、任意に置換されていてもよいアミノである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、一置換されたアミノであり、ここで置換基は、任意に置換されていてもよいアシルである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、未置換アミノである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、任意に置換されていてもよいスルホニルである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥであり、ここでＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＥであり、ここでＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ２ｂは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＥ）２であり、ここで各々のＲＥは、独立して、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥは、連結して、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
【００５６】
いくつかの態様において、ＷはＣＲ２ａであり、ＶはＣＲ２ｂである。これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々、水素およびヒドロキシルから選択される。なお別の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々、水素である。いくつかの態様において、ＷまたはＶのいずれかは、Ｎである。
【００５７】
いくつかの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群より選択される。いくつかの態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、いずれも水素である。他の態様において、それらが結合している炭素と一緒に、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、５員または６員の環（例えば炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール）を形成する。他の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、フェニル環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂとは、連結して、式：
【化１２】
2017515900.tif 000014
の環を形成し、ここで、環は、１個または２個以上の炭素または窒素原子において、原子価が許容する限り、任意に置換され、置換基は、ハロゲン、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいアミノおよび任意に置換されていてもよいアシルからなる群より選択される。
【００５８】
ある態様において、ＲＪは、水素である。ある態様において、ＲＪは、非水素基である。
【００５９】
いくつかの態様において、ＲＪは、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＫはクロロであり、ＲＪは（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＫは−ＳＲＫａであり、ＲＪは（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。
【００６０】
いくつかの態様において、ＲＪは、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＫはクロロであり、ＲＪは（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＫは−ＳＲＫａであり、ＲＪは（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。なお別の態様において、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。
【００６１】
いくつかの態様において、ＲＪは、未置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫはクロロであり、ＲＪは未置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫａは−ＳＲＫａであり、ＲＪは未置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。なお別の態様において、ＲＪは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択される１または２の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＪは、メチルである。
【００６２】
いくつかの態様において、ＲＪは、未置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫはクロロであり、ＲＪは、未置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫａは−ＳＲＫａであり、ＲＪは未置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである。なお別の態様において、ＲＪは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択される１または２の置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＪは、メチルである。
【００６３】
いくつかの態様において、ＲＪは、ＮＲａＲｂである。
【００６４】
いくつかの態様において、ＲＪａは、水素である。他の態様において、ＲＪａは、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。他の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。いくつかの態様において、ＲＪａは、任意に置換されていてもよい環式（Ｃ５−６）ヒドロカルビルである。他の置換基において、ＲＪａは、任意に置換されていてもよいベンジルである。いくつかの態様において、ＲＪａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃである。
【００６５】
いくつかの態様において、ＲＪｂは、水素である。他の態様において、ＲＪｂは、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。他の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。いくつかの態様において、ＲＪｂは、任意に置換されていてもよい環式（Ｃ５−６）ヒドロカルビルである。他の置換基において、ＲＪｂは、任意に置換されていてもよいベンジルである。いくつかの態様において、ＲＪｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃである。
【００６６】
いくつかの態様において、ＲＪｃは、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルは、未置換である。他の態様において、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２以上の基で置換されている。いくつかの態様において、ＲＪｃは、任意に置換されていてもよいアルキル、フェニルまたはベンジルである。他の態様において、ＲＪｃは、メチルである。
【００６７】
いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、各々、独立して、メチルおよびエチルから選択される。いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換されていてもよい６員のヘテロ環式環を形成する。いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する。いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジンまたはジアゼパンを形成する。これらの態様において、形成されたピペラジンまたはジアゼパンは、第２の窒素（すなわち、キノンに直接結合していない窒素）上で、（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルで任意に置換されていてもよい。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、メチル、エチルまたはベンジルである。（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、アシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよい。いくつかの態様において、ＲＪａおよびＲＪｂは、それらが結合している窒素と一緒に、メチルにより置換されたピペラジンを形成する。
【００６８】
ある態様において、ＲＪは、式：
【化１３】
2017515900.tif 000015
のものである。
【００６９】
ある態様において、ＲＪは、式：
【化１４】
2017515900.tif 000016
のものである。
【００７０】
いくつかの態様において、ｎは、１であり、ピペラジンを形成する。他の態様において、ｎは、２であり、ジアゼパンを形成する。
【００７１】
いくつかの態様において、ＲＪ３は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、メチルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、エチルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、ベンジルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、任意に置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、任意に置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様において、ＲＪ３は、任意に置換されていてもよいベンジルである。（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、アシルおよびハロゲンから選択される。
いくつかの態様において、ＲＪ３は、式：
【化１５】
2017515900.tif 000017
のものであり；ここで、ＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｅは、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよい炭素環式環、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である。
【００７２】
いくつかの態様において、ＲＫは、水素である。いくつかの態様において、ＲＫは、非水素基である。いくつかの態様において、ＲＫは、ハロゲンである。いくつかの態様において、ＲＫは、クロロである。他の態様において、ＲＫは、フルオロである。いくつかの態様において、ＲＫは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、ＲＫは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫは、メチルである。いくつかの態様において、ＲＫは、エチルである。いくつかの態様において、ＲＫは、任意に置換されていてもよいアラルキルである。いくつかの態様において、ＲＫは、ベンジルである。なお別の態様において、ＲＫは、−ＳＲＫａである。
【００７３】
いくつかの態様において、ＲＫａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、ＲＫａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、メチルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、エチルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、任意に置換されていてもよいアリールである。いくつかの態様において、ＲＫａは、ハロゲン、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、または任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されたフェニルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、フェニルである。他の態様において、ＲＫａは、置換されたフェニルである。なお別の態様において、ＲＫａは、パラ置換されたフェニルである。なお別の態様において、ＲＫａは、オルト置換またはメタ置換されたフェニルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、ナフチルである。いくつかの態様において、ＲＫａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＲＫａは、単環式ヘテロ芳香族環である。
【００７４】
いくつかの態様において、ＲＫａは、
【化１６】
2017515900.tif 000018
であり、ここで、ＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７５】
いくつかの態様において、ＲＫａは、
【化１７】
2017515900.tif 000019
である。
【００７６】
いくつかの態様において、ＲＫは−ＳＲＫａであり、ＲＫａはフェニルであり；ＲＪは、式：
【化１８】
2017515900.tif 000020
のものであり；ｎは、１であり；ならびにＲＪ３は、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００７７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2017515900.tif 000021
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
Ｇは、−Ｃ（＝Ｚ１）−または−Ｎ（ＲＬ）−であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲＺ１であり；
ＲＺ１は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
ＲＬは、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｖは、ＣＲ２ｂまたはＮであり；
Ｗは、ＣＲ２ａまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、任意に置換されていてもよい５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
Ｕは、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、ここで、ＵがＯであるかＣＨ２Ｒ３が存在しない場合は；
Ｒ３は、水素または任意に置換されていてもよいヒドロカルビルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、または−ＳＲ４ａであり；ならびに
Ｒ４ａは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化２０】
2017515900.tif 000022
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００７９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ’）：
【化２１】
2017515900.tif 000023
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００８０】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）：
【化２２】
2017515900.tif 000024
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体である。
【００８１】
ある態様において、化合物は、化合物の混合物（例えば、式（ＩＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩＩｃ）の化合物との混合物、式（ＩＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩＩｅ）の化合物との混合物）中に存在する。
【００８２】
いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、ベンジルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいベンジルである。（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、アシルおよびハロゲンから選択される。
いくつかの態様において、Ｒ３は、式：
【化２３】
2017515900.tif 000025
のものであり；ここで、ＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｅは、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよい炭素環式環、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ４は、水素である。いくつかの態様において、Ｒ４は、非水素基である。いくつかの態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ４は、クロロである。他の態様において、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいアラルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、ベンジルである。なお別の態様において、Ｒ４は、−ＳＲ４ａである。
【００８４】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、ハロゲン、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、または任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されたフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、フェニルである。他の態様において、Ｒ４ａは、置換されたフェニルである。なお別の態様において、Ｒ４ａは、パラ置換されたフェニルである。なお別の態様において、Ｒ４ａは、オルト置換またはメタ置換されたフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、ナフチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、単環式ヘテロ芳香族環である。
【００８５】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、
【化２４】
2017515900.tif 000026
であり、ここで、ＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、
【化２５】
2017515900.tif 000027
である。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｒ４は、−ＳＲ４ａであり、Ｒ４ａはフェニルであり；ＲＪは、式：
【化２６】
2017515900.tif 000028
のものであり；ｎは、１であり；ならびにＲ３は、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００８８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２７】
2017515900.tif 000029
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
ｎは、１または２であり；
Ｒ３は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシおよびアシルからなる群より選択される１または２以上の置換基で、任意に置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＳＲ４ａであり；ならびに
Ｒ４ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
【００８９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化２８】
2017515900.tif 000030
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、連結して、ピペラジンまたはジアゼパンを形成し、ここでキノンに直接結合していない窒素は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシおよびアシルからなる群より選択される１または２以上の置換基で任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルで任意に置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＳＲ４ａであり；ならびに
Ｒ４ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。
【００９０】
いくつかの態様において、ｎは、１であり、ピペラジンを形成する。他の態様において、ｎは、２であり、ジアゼパンを形成する。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、ベンジルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいメチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいエチルである。いくつかの態様において、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいベンジルである。（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、アシルおよびハロゲンから選択される。
いくつかの態様において、Ｒ３は、式：
【化２９】
2017515900.tif 000031
のものであり；ここで、ＲＥは、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｅは、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよい炭素環式環、任意に置換されていてもよいヘテロ環式環、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環である。
【００９２】
いくつかの態様において、Ｒ４は、水素である。いくつかの態様において、Ｒ４は、非水素基である。いくつかの態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ４は、クロロである。他の態様において、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいアラルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、ベンジルである。なお別の態様において、Ｒ４は、−ＳＲ４ａである。
【００９３】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいスルホニルおよび任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、メチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、エチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、ハロゲン、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、または任意に置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１または２以上の置換基で置換されたフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、フェニルである。他の態様において、Ｒ４ａは、置換されたフェニルである。なお別の態様において、Ｒ４ａは、パラ置換されたフェニルである。なお別の態様において、Ｒ４ａは、オルト置換またはメタ置換されたフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、ナフチルである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ４ａは、単環式ヘテロ芳香族環である。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、
【化３０】
2017515900.tif 000032
であり、ここで、ＲＥは、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ４ａは、
【化３１】
2017515900.tif 000033
である。
【００９６】
いくつかの態様において、Ｒ４は、−ＳＲ４ａであり、Ｒ４ａは、フェニルであり；ＲＪは、式：
【化３２】
2017515900.tif 000034
のものであり；ｎは、１であり；ならびにＲ３は、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、メチルおよびエチルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペラジンまたはジアゼパンを形成する。これらの態様において、形成されたピペラジンまたはジアゼパンは、第２の窒素（すなわち、キノンに直接結合していない窒素）上で、（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルで任意に置換されていてもよい。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、メチル、エチルまたはベンジルである。（Ｃ１−Ｃ２０）ヒドロカルビルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、アシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよい。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、メチルにより置換されたピペラジンを形成する。
【００９８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）：
【化３３】
2017515900.tif 000035
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺ；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂとは、連結して、５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９は、ＮＲ９ａＲ９ｂまたは任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１または２の置換基で任意に置換されており；
Ｒ９ａは、水素または任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１または２の置換基で任意に置換されており；
Ｒ９ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｃであり；
Ｒ９ｃは、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１または２以上の置換基で任意に置換されている。
【００９９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩｂ）：
【化３４】
2017515900.tif 000036
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは同位体標識された誘導体であって、式中：
Ｘは、ＣＲＸまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲＹまたはＮであり；
ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲＺであり；
ＲＺは、水素またはメチルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、連結して、５員または６員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０は、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、ここで前記（Ｃ２−Ｃ８）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１または２の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルであり、ここで前記（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より選択される１または２の置換基で任意に置換されており；
ただし、Ｒ１０は、ブチルではない。
【０１００】
いくつかの態様において、化合物は、式（ＶＩａ）のものである。これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ９は、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。なお別の態様において、（Ｃ２−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ９は、ＮＲａＲｂである。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒａは、水素である。他の態様において、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、未置換である。他の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒａは、任意に置換されていてもよい環式（Ｃ５−６）ヒドロカルビルである。他の置換基において、Ｒａは、任意に置換されていてもよいベンジルである。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃである。
【０１０４】
いくつかの態様において、Ｒｃは、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルである。いくつかの態様において、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルは、未置換である。他の態様において、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノから選択される１または２以上の基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒｃは、任意に置換されていてもよいアルキル、フェニルまたはベンジルである。他の態様において、Ｒｃは、メチルである。
【０１０５】
いくつかの態様において、化合物は、式（ＶＩｂ）のものである。他の態様において、Ｒ１０は、未置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである。なお別の態様において、Ｒ１０は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択される１または２の置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキルである
【０１０６】
いくつかの態様において、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルである。なお別の態様において、（Ｃ１−Ｃ１２）ヒドロカルビルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択される１または２の置換基で置換されている。いくつかの態様において、Ｒ１１は、未置換のフェニルである。他の態様において、Ｒ１１は、置換されたフェニルである。なお別の態様において、Ｒ１１は、オルト置換またはメタ置換されたフェニルである。
【０１０７】
ある態様において、化合物、医薬組成物中で用いられる化合物、または方法において用いられる化合物は、表Ｅ１、表Ｅ２または表Ｅ３において列記される化合物である。
【０１０８】
ある態様において、化合物、医薬組成物中で用いられる化合物、または方法において用いられる化合物は、式：
【化３５−１】
2017515900.tif 000037
【化３５−２】
2017515900.tif 000038
【化３５−３】
2017515900.tif 000039
のものである。
【０１０９】
ある態様において、化合物、医薬組成物中で用いられる化合物、または方法において用いられる化合物は、式：
【化３６−１】
2017515900.tif 000040
【化３６−２】
2017515900.tif 000041
のものである。
【０１１０】
ある態様において、化合物、医薬組成物中で用いられる化合物、または方法において用いられる化合物は、式：
【化３７】
2017515900.tif 000042
のものである。
【０１１１】
本発明の化合物は、放射標識された形態において存在してもよいこと、すなわち、化合物は、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む１個または２個以上の原子を含んでもよいことが、理解されるであろう。あるいは、単一の構造の複数の分子が、天然において通常見出される同位体比とは異なる同位体比において生じる少なくとも１個の原子を含んでもよい。水素、炭素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の放射性同位体は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２４Ｉおよび１３１Ｉを含む。それらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム標識、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの放射性同位体は、それらの調製および検出における容易性のために、特に好ましい。同位体１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１２４Ｉおよび１８Ｆを含む化合物は、ポジトロン放射断層撮影のために特に好適である。放射標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に周知の方法により調製することができる。便利には、容易に入手可能な放射標識された試薬で放射標識されていない試薬を置き換えることにより本発明の化合物を製造する場合に、かかる放射標識された化合物を調製することができる。
【０１１２】
他の標識技術を、vitroアッセイのために用いることができる。例えば、蛍光、発光または比色試験もまた、検出および／または診断において用いられる。量子ドット、蛍光色素、比色色素、または発光化合物は、しばしば、標識試薬として用いられる。診断試験のために好適であって、本発明に結合することができる、任意の標識をin vitroで用いることができる。
【０１１３】
一側面において、本発明は、SET8を標識する方法に関する。いくつかの態様において、方法は、SET8を、標識を含む本明細書において記載される化合物に暴露することを含む。いくつかの態様において、方法は、SET8を、標識を含む本明細書において記載される化合物に暴露することを含む。
【０１１４】
当業者は、本明細書において記載される化合物は、上記のように適切に標識された場合、それらのアフィニティーがより低い他のメチルトランスフェラーゼ酵素を含む他の酵素の存在下において、特定のメチルトランスフェラーゼ酵素を同定する（すなわち標識する）方法において使用することができることを容易に理解するであろう。通常は２桁のアフィニティーの差異が、酵素間を区別するために十分であろう。当業者に周知の方法を用いて、特定のメチルトランスフェラーゼ酵素を、組織、細胞および細胞小器官中で局在決定することができる。本明細書において記載される発明のさらなる側面は、したがって、特定のメチルトランスフェラーゼ酵素を同定および／または局在決定する方法である。
【０１１５】
医薬組成物および投与
ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＩＶ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（Ｖ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＶＩａ）の化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＶＩｂ）の化合物を含む。
【０１１６】
本明細書において記載される化合物を、未処理の化学物質として投与することは可能であるが、一方、いくつかの例においては、化合物は、医薬組成物として提示される。さらなる側面によれば、本発明は、本明細書において記載される化合物を、その１または２以上の医薬用キャリア、および任意に１または２以上の他の治療用成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でないという意味において、「受容可能」でなければならない。組成物は、経口、局所または非経口投与のために処方することができる。例えば、それらは、静脈内で、動脈内で、皮下で、および、クモ膜下内でまたは脳室内でＣＮＳ中に直接的に、投与することができる。
【０１１７】
処方物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与のために好適なものを含む。化合物は、好ましくは経口で、または注射により（静脈内または皮下）投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかし、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置されている正確な障害およびその重篤度を含む多数の要因に依存するであろう。また、投与の経路は、状態およびその重篤度に依存して変化し得る。処方物は、単位投与形態において便利に提示することができ、製薬の分野において周知の方法のうちの任意のものにより調製することができる。一般的に、処方物は、活性成分を、液体キャリアまたは分割した固体キャリアまたは両方と、均一かつ緊密に組み合わせて、次いで、必要である場合には、生成物を所望される処方物に成形することにより、調製される。
【０１１８】
経口投与のために好適な本発明の処方物は、各々が予め決定された量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型のエマルジョンもしくは油中水型のエマルジョンとして、提示することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示してもよい。
【０１１９】
上で特に言及される成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型に関連を有する分野において慣用的な他の剤を含んでもよいこと、例えば、経口投与のために好適であるものは、香味剤を含んでもよいことが、理解されるべきである。
【０１２０】
本発明は、したがって、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。
【０１２１】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物中で有効量において提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を発症するリスクを軽減するために有効な量である。ある態様において、有効量は、対象においてSET8を阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、生物学的試料中でin vitroでSET8を阻害するために有効な量である。
【０１２２】
ある態様において、有効量は、SET8を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、SET8を、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％、または９８％以下で阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、この段落中に記載されるパーセンテージと、この段落中に記載される別のパーセンテージとの間の範囲（境界を含む）の阻害のために有効な量である。
【０１２３】
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、本明細書において記載される化合物（すなわち「活性成分」）を、キャリアもしくは賦形剤、および／または１もしくは２以上の他の補助成分と組み合わせて、次いで、必要であるおよび／または望ましい場合は、生成物を所望される単用量単位または複数用量単位に成形することおよび／または包装することを含む。
【０１２４】
医薬組成物は、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製し、包装紙、および／またはバルクで販売することができる。「単位用量」は、予め決定された量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量、および／またはかかる投与量の便利な画分（かかる投与量の２分の１または３分の１など）に等しい。
【０１２５】
本明細書において記載される医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／または任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズおよび／または状態に依存して、ならびにさらに組成物が投与されるべき経路に依存して、変化するであろう。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
【０１２６】
提供される医薬組成物の製造において用いられる薬学的に許容し得る賦形剤として、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤および／または油脂が挙げられる。カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０１２７】
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２８】
例示的な造粒および／または分散剤として、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロース、および木材製品、天然の海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸ナトリウムデンプン）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ1500）、微結晶性デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１２９】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ロウおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアレート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレートおよびSolutol（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、ポロクサマーP-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムおよび／またはそれらの混合物。
【０１３０】
例示的な結合剤として、以下が挙げられる：デンプン（例えば、コーンスターチおよびスターチペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワールゴム（panwar gum）、ガッチガム（ghatti gum）、イサポール（isapol）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan））、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ロウ、水、アルコールおよび／またはそれらの混合物。
【０１３１】
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０１３２】
例示的な抗酸化剤として、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ亜硫酸水素カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３３】
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、カルシウムエデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、セチルピリジニウム塩化物、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア（imidurea）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
【０１３４】
例示的な抗真菌保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルベート酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【０１３５】
例示的なアルコール保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１３６】
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【０１３７】
他の保存剤として、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０１３８】
例示的な緩衝化剤として、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３９】
例示的な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４０】
例示的な天然の油脂として、アーモンド油、杏仁油、アボガド油、ババスー油、ベルガモット油、ブラックカラント種子油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、ヒメウイキョウ油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター油、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ゴード（gourd）油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（litsea cubeba）油、マカダミアナッツ油、アオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、ヤシ穀粒油、モモ仁油、ピーナッツ油、ポピー種子油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（sasquana）油、セイボリー（savoury）油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、およびコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な合成油脂として、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４１】
経口および非経口投与のための液体投与形態として、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含んでもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤などの佐剤を含んでもよい。ある態様において、非経口投与のために、本明細書において記載されるコンジュゲートを、Cremophor（登録商標）、アルコール、油脂、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合する。
【０１４２】
注射可能な調製物、例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、公知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として慣用的に使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において用いられる。
【０１４３】
注射可能な処方物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通しての濾過により、または使用の前に無菌水または他の無菌の注射可能な媒質中に溶解または懸濁することができる無菌の固体組成物の形態において無菌化剤を組み込むことにより、無菌化することができる。
【０１４４】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質の材料の懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収の速度は、したがって、その溶解の速度に依存し、溶解の速度は、次いで、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口で投与される薬物形態の吸収の遅延は、当該薬物を油脂ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成され得る。
【０１４５】
経口投与のための固体投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤またはキャリア、ならびに／または以下と混合される：（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど、（ｃ）保水剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。
【０１４６】
類似の型の固体組成物は、充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中で使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成物であってよい。用いることができる封入用組成物の例として、ポリマー性物質およびロウが挙げられる。類似の型の固体組成物は、充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中で使用することができる。
【０１４７】
活性成分は、上記のような１または２以上の賦形剤と共にマイクロカプセルに封入された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬物処方の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体投与形態において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１の不活性な希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、通常の実務として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は、緩衝化剤を含んでもよい。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成物であってよい。用いることができる封入用組成物の例として、ポリマー性物質およびロウが挙げられる。
【０１４８】
本明細書において記載される化合物の局所および／または経皮投与のための投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／または貼付剤が挙げられ得る。一般に、活性成分を、無菌条件下において、薬学的に許容し得るキャリアもしくは賦形剤、ならびに／または、必要とされ得る場合は任意の必要とされる保存剤および／もしくは緩衝化剤と混合する。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、身体への活性成分の制御された送達を提供するという追加された利点を有する。かかる投与形態は、例えば、活性成分を適切な媒質中で溶解および／または懸濁することにより調製することができる。あるいは、またはこれに加えて、速度制御膜を提供することにより、ならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することにより、速度を制御することができる。
【０１４９】
局所投与のために好適な処方物として、限定されないが、液体および／または半液体の調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油型および／もしくは油中水型エマルジョン（クリーム、軟膏および／またはペーストなど）、ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液が挙げられる。局所的に投与可能な処方物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解度の限度まで高くてもよい。局所投与のための処方物は、本明細書において記載されるさらなる成分のうちの１または２以上を、さらに含んでもよい。
【０１５０】
本明細書において記載される医薬組成物は、頬側口腔を介する肺投与のために好適な処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、活性成分を含む乾燥粒子を含んでもよく、これは、約０．５〜約７ナノメートル、または約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する。かかる組成物は、便利に、乾燥粉末リザーバ（これに対して噴霧剤の流れを向けて粉末を分散させることができる）を含むデバイスを用いる、ならびに／または、自己噴霧型溶媒／粉末分散容器（密封容器中で低沸点噴霧剤中に溶解および／または懸濁した活性成分を含むデバイスなど）を用いる投与のための、乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きな直径を有し、粒子の数の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。あるいは、粒子の少なくとも９５重量％は、１ナノメートルより大きな直径を有し、粒子の数の少なくとも９０％は、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体の微細粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態において便利に提供される。
【０１５１】
低沸点噴霧剤は、一般に、大気圧において６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴霧剤を含む。一般に、噴霧剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する。噴霧剤はさらに、液体の非イオン性および／または固体のアニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じ桁の粒子サイズを有していてよい）などのさらなる成分を含んでもよい。
【０１５２】
肺送達のために処方される本明細書において記載される医薬組成物は、活性成分を溶液および／または懸濁液の液滴の形態において提供してもよい。かかる処方物は、任意に無菌の、活性成分を含む水性および／または希アルコール性の溶液および／または懸濁液として調製し、包装し、および／または販売することができ、任意の噴霧および／または微粒子化デバイスを用いて便利に投与することができる。かかる処方物は、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油脂、緩衝化剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含む、１または２以上のさらなる成分をさらに含んでもよい。この投与の経路により提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有していてよい。
【０１５３】
本明細書において記載される肺送達のために有用であるような処方物は、本明細書において記載される医薬組成物の鼻内送達のために有用である。鼻内投与のために好適な別の処方物は、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する活性成分を含む粗粉末である。かかる処方物は、鼻孔の近傍に保持された粉末の容器からの鼻腔を通しての迅速な吸入により投与される。
【０１５４】
鼻投与のための処方物は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）以上〜１００％（ｗ／ｗ）以下の活性成分を含んでもよく、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含んでもよい。本明細書において記載される医薬組成物は、頬側投与のための処方物において、調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば定法を用いて製造された錠剤および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を、経口で溶解可能および／または崩壊可能な組成物、および任意に本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上を含むバランスで含んでもよい。あるいは、頬側投与のための処方物は、活性成分を含む、粉末ならびに／またはエアロゾル化されたおよび／もしくは微粒子化された溶液および／もしくは懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された処方物は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてよく、本明細書において記載されるさらなる成分の１または２以上をさらに含んでもよい。
【０１５５】
本明細書において記載される医薬組成物は、眼投与のための処方物において調製し、包装し、および／または販売することができる。かかる処方物は、例えば、水性または油性の液体キャリアまたは賦形剤中の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分の溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。かかる点眼剤は、さらに、緩衝化剤、塩および／または１もしくは２以上の本明細書において記載される他のさらなる成分を含んでもよい。有用である他の眼投与可能な処方物として、活性成分を微結晶形態において、および／またはリポソーム調製物中に含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤もまた、本開示の範囲内であるものとして企図される。
【０１５６】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与のために好適な医薬組成物に向けられるが、かかる組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与のために好適であることが、当業者により理解されるであろう。ヒトへの投与のために好適な医薬組成物を多様な動物への投与に好適な組成物にするための改変は、よく理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験により、かかる改変を設計および／または実施することができる。
【０１５７】
本明細書において提供される化合物は、典型的には、投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位形態において処方される。しかし、本明細書において記載される組成物の合計の一日の使用は、健全な医学的判断の範囲内において医師により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物のための具体的な治療有効量は、処置されている疾患および傷害の重篤度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の活性成分の排出の速度；処置の期間；使用される特定の活性成分と組み合わせてまたはこれと同時に用いられる薬物；ならびに医学の分野において周知の同様の要因を含む多様な要因に依存するであろう。
【０１５８】
本明細書において提供される化合物および組成物は、以下を含む任意の経路により投与することができる：経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、クモ膜下内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームおよび／もしくは液滴によるものとして）、粘膜、鼻、頬側、舌下；気管内注入、気管支注入および／もしくは吸入により；ならびに／または経口スプレー、鼻用スプレーおよび／もしくはエアロゾルとして。特に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ補給を介した局所投与、ならびに／または患部への直接投与である。一般的に、最も適切な投与の経路は、剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容することができるか否か）を含む多様な要因に依存するであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与のために好適である。
【０１５９】
有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物のアイデンティティ、投与の経路などに依存して、対象ごとに異なるであろう。有効量は、単用量（例えば単一の経口用量）または複数用量（例えば複数の経口用量）中に含まれ得る。ある態様において、複数用量が対象に投与されるか、組織または細胞に適用される場合、複数用量のうちの任意の２用量は、異なる量または実質的に同じ量の、本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において複数用量が対象に投与されるか、組織または細胞に適用される場合、複数用量を対象に投与するか複数用量を組織または細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日毎に１用量、３日毎に１用量、１週間毎に１用量、２週間毎に１用量、３週間毎に１用量、または４週間毎に１用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか複数用量を組織または細胞に適用する頻度は、１日当たり１用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか複数用量を組織または細胞に適用する頻度は、１日当たり２用量である。ある態様において、複数用量を対象に投与するか複数用量を組織または細胞に適用する頻度は、１日当たり３用量である。ある態様において複数用量が対象に投与されるか、組織または細胞に適用される場合、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、１日間、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、６か月間、９か月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織または細胞の寿命である。ある態様において、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、３か月間、６か月間または１年間である。ある態様において、複数用量の第１の用量と最後の用量との間の期間は、対象、組織または細胞の寿命である。
【０１６０】
ある態様において、本明細書において記載される用量（例えば、単用量、または複数用量のうちの任意の用量）は、独立して、０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１ｇ〜１０ｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、１ｍｇ〜３ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、３ｍｇ〜１０ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、１０ｍｇ〜３０ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。ある態様において、本明細書において記載される用量は、独立して、３０ｍｇ〜１００ｍｇ（境界を含む）の本明細書において記載される化合物を含む。
【０１６１】
本明細書において記載されるような用量の範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のためのガイダンスを提供する。例えば小児または青年に投与すべき量は、医師または当業者により決定することができ、成人に投与されるものよりも低くても、これと同じであってもよい。
【０１６２】
本明細書において記載される化合物または組成物は、１または２以上のさらなる医薬剤（例えば、治療および／または予防活性剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それを必要とする対象において疾患を処置することにおいて、それを必要とする対象において疾患を予防することにおいて、それを必要とする対象において疾患を発症するリスクを軽減することにおいて、および／またはSET8を阻害することにおいて、それらの活性（例えば、活性（例えば、効力および／または有効性）を改善するか、バイオアベイラビリティーを改善するか、安全性を改善するか、薬物耐性を軽減するか、代謝を低下させるおよび／もしくは改変するか、排出を阻害するか、ならびに／または対象または細胞中での分布を改変する、さらなる医薬剤と組み合わせて投与することができる。使用される治療は、同じ障害のための所望される効果を達成するものであっても、および／または、それは異なる効果を達成するものであってもよいこともまた、理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬剤とを含む本明細書において記載される医薬組成物は、化合物とさらなる医薬剤とのうちの一方を含むが両方は含まない医薬組成物においては存在しない相乗効果を示す。
【０１６３】
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１または２以上のさらなる医薬剤と同時に、これより前に、またはこれの後に、投与することができる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。医薬剤は、有機低分子、例えば、薬物化合物（例えば、米国食品医薬品局により連邦規制基準（Code of Federal Regulations：CFR）において提供されるものとして）ヒトまたは獣医学的使用のために承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、疾患（例えば、感染性疾患、増殖性疾患、血液疾患または有痛状態）を処置および／または予防するために有用な医薬剤である。各々のさらなる医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールにおいて投与することができる。さらなる医薬剤はまた、単用量において、互いに一緒に、および／または本明細書において記載される化合物もしくは組成物と一緒に投与されても、異なる用量において別々に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するべき特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物のさらなる医薬剤への適合性、ならびに／または達成されるべき所望される治療および／もしくは予防効果を考慮する。一般的に、組み合わせにおけるさらなる医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、それらが個々に利用されるレベルよりも低いだろう。
【０１６４】
さらなる医薬剤として、限定されないが、抗糖尿病剤、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管治療剤、コレステロール低下剤、抗アレルギー剤、避妊剤、および疼痛緩和剤が挙げられる。
【０１６５】
一側面において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。抗がん剤は、バイオ療法の抗がん剤ならびに化学療法剤を包含する。
【０１６６】
例示的なバイオ療法の抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：インターフェロン、サイトカイン（例えば腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活薬および／または免疫調節剤（例えばIL-1、2、4、6または12）、免疫細胞増殖因子（例えばGM-CSF）、ならびに抗体（例えばHERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））。
【０１６７】
例示的な化学療法剤として、限定されないが、以下が挙げられる：抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、ラロキシフェンおよびメゲストロール）、LHRH作動薬（例えばゴセレリンおよびリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えばベルテポルフィン（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、ナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチンおよびメルファラン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホナート（例えばブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えばダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド（例えばパクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Abraxane）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（DHA-パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍により活性化されるプロドラッグ（TAP）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2）、パクリタキセル-EC-1（erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル）、およびグルコース共役型パクリタキセル、例えば、コハク酸２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシル；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllin）（例えばエトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン（camptoirinotecan）、イリノテカン、クリスタナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤（例えばメトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリンおよびEICAR）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えばヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシルのアナログ（例えば５−フルオロウラシル（5-FU）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシンのアナログ（例えばシタラビン（ara C）、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン）、プリンのアナログ（例えばメルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３のアナログ（例えばEB 1089、CB 1093、およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えばアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えばブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、MDR阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばタプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばアキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バラタニブ（PTK787、PTK／ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ（VELCADE））、mTOR 阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリンならびにヘキサメチルメラミン。
【０１６８】
ある態様において、さらなる医薬剤は、乳癌のための抗がん剤である。乳癌の処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：ABITREXATE（登録商標）（メトトレキサート）、ABRAXANE（登録商標）（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子処方物）、AC、AC-T、ADRIAMYCIN PFS（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、ADRIAMYCIN RDF（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（登録商標）（フルオロウラシル）、AFINITOR（登録商標）（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（登録商標）（エベロリムス）、AREDIA（登録商標）（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（登録商標）（アナストロゾール）、AROMASIN（登録商標）（エキセメスタン）、CAF、CLAFEN（登録商標）（シクロホスファミド）、CMF、CYTOXAN（登録商標）（シクロホスファミド）、塩酸ドキソルビシン、EFUDEX（登録商標）（フルオロウラシル）、ELLENCE（登録商標）（塩酸エピルビシン）、FARESTON（登録商標）（トレミフェン）、FASLODEX（登録商標）（フルベストラント）、FEC、FEMARA（登録商標）（レトロゾール）、Fluoroplex（登録商標）（フルオロウラシル）、FOLEX（登録商標）（メトトレキサート）、FOLEX PFS（登録商標）（メトトレキサート）、GEMZAR（登録商標）（塩酸ゲムシタビン）、HERCEPTIN（登録商標）（トラスツズマブ）、IXEMPRA（登録商標）（イクサベピロン）、KADCYLA（登録商標）（Ado-トラスツズマブエムタンシン）、MEGACE（登録商標）（酢酸メゲストロール）、メトトレキサートLPF（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（登録商標）（メトトレキサート）、NEOSAR（登録商標）（シクロホスファミド）、NOLVADEX（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、PERJETA（登録商標）（ペルツズマブ）、TAC、TAXOL（登録商標）（パクリタキセル）、TAXOTERE（登録商標）（ドセタキセル）、TYKERB（登録商標）（二トシル酸ラパチニブ）、XELODA（登録商標）（カペシタビン）およびZOLADEX（登録商標）（酢酸ゴセレリン）。
【０１６９】
ある態様において、さらなる医薬剤は、メラノーマのための抗がん剤である。メラノーマの処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：DTIC-DOME（登録商標）（ダカルバジン）、INTRON A（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、KEYTRUDA（登録商標）（ペンブロリズマブ）、MEKINIST（登録商標）（トラメチニブ）、PROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン）、SYLATRON（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEG-INTRON（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、TAFINLAR（登録商標）（ダブラフェニブ）、YERVOY（登録商標）（イピリムマブ）およびZELBORAF（登録商標）（ベムラフェニブ）。
【０１７０】
ある態様において、さらなる医薬剤は、白血病のための抗がん剤である。メラノーマの処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：ABITREXATE（登録商標）（メトトレキサート）、ADE（登録商標）、ADRIAMYCIN RDF（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（登録商標）（クロラムブシル）、ARRANON（登録商標）（ネララビン）、ARZERRA（登録商標）（オファツムマブ）、BOSULIF（登録商標）（ボスチニブ）、BUSULFEX（登録商標）（ブスルファン）、CAMPATH（登録商標）（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（登録商標）（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN（登録商標）（シクロホスファミド）、CLOFAREX（登録商標）（クロファラビン）、CLOLAR（登録商標）（クロファラビン）、CVP（登録商標）、CYTOSAR-U（登録商標）（シタラビン）、CYTOXAN（登録商標）（シクロホスファミド）、ERWINAZE（登録商標）（黒脚病菌アスパラギナーゼ）、FLUDARA（登録商標）（リン酸フルダラビン）、FOLEX（登録商標）（メトトレキサート）、FOLEX PFS（登録商標）（メトトレキサート）、GAZYVA（登録商標）（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、HYPER-CVAD（登録商標）、ICLUSIG（登録商標）（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（登録商標）（イブルチニブ）、LEUKERAN（登録商標）（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（登録商標）（クロラムブシル）、MARQIBO（登録商標）（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（登録商標）（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（登録商標）（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（登録商標）（ブスルファン）、NEOSAR（登録商標）（シクロホスファミド）、ONCASPAR（登録商標）（ペグアスパルガーゼ）、PURINETHOL（登録商標）（メルカプトプリン）、PURIXAN（登録商標）（メルカプトプリン）、RUBIDOMYCIN（登録商標）（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCE（登録商標）L（ダサチニブ）、SYNRIBO（登録商標）（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（登録商標）（シタラビン）、TASIGNA（登録商標）（ニロチニブ）、TREANDA（登録商標）（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（登録商標）（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（登録商標）（硫酸ビンクリスチン）およびZYDELIG（登録商標）（イデラリシブ）。
【０１７１】
また本開示により包含されるのは、キット（例えば医薬用パック）である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、医薬組成物または本明細書において記載される化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器中で提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物と、第２の容器とは、組み合わされて、単位投与形態を形成する。
【０１７２】
したがって、一側面において提供されるのは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を予防するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を発症するリスクを低下させるために有用である。ある態様において、キットは、対象においてまたは生物学的試料においてSET8を阻害するために有用である。
【０１７３】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、さらに、キットを用いるための説明を含んでもよい。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（FDA）などの規制当局により要求されるような情報を含んでもよい。ある態様において、キットに含まれる情報は、処方の情報である。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））の処置を提供する。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））の予防を提供する。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を発症するリスクの低下を提供する。ある態様において、キットおよび説明は、対象においてまたは生物学的試料中で、SET8の阻害を提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１または２以上のさらなる医薬剤を、別個の組成物として含んでもよい。
【０１７４】
処置および使用の方法
本発明はまた、疾患の処置または予防のために有用であり得る方法を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、がんである。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、転移性乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、疾患は、不適切なメチルトランスフェラーゼ活性に関連する疾患である。ある態様において、疾患は、不適切なSET8活性に関連する疾患である。
【０１７５】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（ＩＩ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（ＩＶ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（Ｖ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、式（ＶＩａ）の化合物の使用を含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式（ＶＩｂ）の化合物の使用を含む。
【０１７６】
本明細書において記載される化合物は、メチルトランスフェラーゼ阻害活性を示し得、SET8阻害活性を示し得、がん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ）の処置において治療または予防効果を示し得、不適切なSET8活性に関連するがんの処置において治療または予防効果を示し得、および／または、既存の化学療法剤より優れた治療的プロフィール（例えば、最適な安全性および治癒的効果）を示し得る。
【０１７７】
本発明は、増殖性疾患（例えば、がん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ）の処置のために有用であり得る方法を提供し、該方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある態様において、化合物は、その薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体として投与される。ある態様において、化合物は、化合物の薬学的に許容し得る塩として投与される。ある態様において、化合物は、当該化合物の特定の立体異性体、または立体異性体の混合物として投与される。ある態様において、化合物は、当該化合物の特定の互変異性体、または互変異性体の混合物として投与される。ある態様において、化合物は、当該化合物を含む本明細書において記載されるような医薬組成物として投与される。
【０１７８】
本発明はまた、疾患の処置および予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび医薬組成物の使用を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、がんである。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、転移性乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、疾患は、不適切なメチルトランスフェラーゼ活性に関連する疾患である。ある態様において、疾患は、不適切なSET8活性に関連する疾患である。
【０１７９】
ある態様において、本発明の方法は、対象に、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。
【０１８０】
別の側面において、本発明は、SET8の活性を阻害する方法に関する。この方法は、SET8を、本明細書において開示される化合物または本明細書において開示される医薬組成物と接触させることを含む。いくつかの態様において、この接触はin vivoで起きる。いくつかの態様において、この接触はin vitroで起きる。
【０１８１】
ある態様において、本発明は、対象に、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、またはその医薬組成物を投与することにより、それを必要とする対象においてSET8の活性を阻害するための方法を提供する。
【０１８２】
ある態様において、本発明は、試料を、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、またはその医薬組成物と接触させることにより、生物学的試料（例えば、細胞、組織、生検組織、精製されたかまたは部分的に精製されたIDE）中のSET8の活性を阻害するための方法を提供する。
【０１８３】
ある態様において、本発明は、対象に、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、またはその医薬組成物を投与することにより、それを必要とする対象においてメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１８４】
ある態様において、本発明は、試料を、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体もしくは互変異性体、またはその医薬組成物と接触させることにより、生物学的試料（例えば、細胞、組織、生検組織、精製されたかまたは部分的に精製されたIDE）中のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１８５】
本発明はまた、疾患病理学、生化学、細胞生物学、エピジェネティクスの分野、および増殖性疾患に関連する他の分野における研究において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物は、生体分子（例えばSET8、SAM、ヒストンH4K20、PCNA、腫瘍抑制因子p53、p53安定化因子Numb）の役割を研究するために用いることができる。本発明の化合物は、生物学的経路（例えば、ヒストンメチル化、アポトーシス）を研究するために用いることができる。ある態様において、方法は、SET8を阻害するための化合物またはその組成物の使用を含む。ある態様において、方法は、例えば標識（例えばフルオロフォア、放射性同位体）を検出することにより、対象または生物学的試料における生体分子（例えばSET8、SAM、ヒストンH4K20、PCNA、腫瘍抑制因子p53、p53安定化因子Numb）の濃度を決定することを含む。
【０１８６】
本明細書において記載される方法のある態様について、疾患は、以下から選択されるがんである：聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（hemangiosarcoma））；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管細胞癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌、三種陰性乳癌（TNBC）、ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、PR陽性乳癌、PR陰性乳癌、ER／PR陽性乳癌、ER／PR陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、某突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌、子宮頸部の有棘細胞癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭種；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼球の癌（例えば、眼球内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆のう癌；胃癌（例えば、胃の腺癌）；消化管間質腫瘍（GIST）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部有棘細胞癌、口腔癌（例えば、口腔有棘細胞癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫；免疫細胞アミロイドーシス；腎癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝癌（例えば、肝細胞癌（HCC）、悪性肝細胞腫）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（LMS）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉の癌；骨髄異形成症候群（MDS）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（MPD）（例えば、真性多血症（PV）、本態性血小板増加症（ET）、原発性骨髄線維症（AMM）、別名骨髄線維症（MF）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（NF）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓（gastroenteropancreatic）神経内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓の腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（PNT）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、有棘細胞癌（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、メラノーマ、基底細胞癌（BCC））；小腸癌（small bowel cancer）（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌（small intestine cancer）；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭���（PTC）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；ならびに外陰癌（例えば、外陰のパジェット病）。
【０１８７】
ある態様において、がんは、転移性癌である。転移性癌とは、がんの型に関連する対象の体内の部位から、その対象の体内の１または２以上の他の部位に移動したがんである。例えば、転移性乳癌は、骨、脳、肝臓、または肺における癌性腫瘍の発症をもたらし得る。転移性癌中の癌細胞は、その型の癌の細胞であり、それらが存在する部位の細胞ではない。転移性癌として生じ得る例示的な癌として、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌および子宮頸癌が挙げられる。
【０１８８】
ある態様において、増殖性疾患は、SET8の過剰発現に関連する疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、SET8の異常な活性に関連する疾患である。SET8の異常な活性は、SET8の上昇した活性または不適切な活性であってよい。ある態様においては、SET8は過剰発現されず、SET8の活性は上昇しておらず、不適切ではない。ある他の態様において、SET8は過剰発現され、SET8の活性は上昇しているか、または不適切である。
【０１８９】
ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別であってもよく、発達の任意の段階であってよい。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのペット動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物である。
【０１９０】
ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、１または２以上の細胞である。ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、１または２以上の癌細胞である。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vitroのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、ex vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、in vivoのものである。ある態様において、本明細書において記載される細胞は、悪性細胞である。ある態様において細胞  ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、血液、骨または組織である。ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、骨髄またはリンパ節である。ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、生検組織である。ある態様において、本明細書において記載される生物学的試料は、腫瘍である。
【０１９１】
本明細書において記載されるある方法は、１または２以上のさらなる医薬剤を、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することを含んでもよい。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。さらなる医薬剤はまた、阻害剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬剤は、SET8の阻害剤である。
【０１９２】
一側面において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。抗がん剤は、バイオ療法の抗がん剤ならびに化学療法剤を包含する。
【０１９３】
例示的なバイオ療法の抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：インターフェロン, サイトカイン（例えば腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活薬および／または免疫調節剤（例えばIL-1、2、4、6または12）、免疫細胞増殖因子（例えばGM-CSF）、ならびに抗体（例えばHERCEPTIN（トラスツズマブ）、T-DM1, AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））。
【０１９４】
例示的な化学療法剤として、限定されないが、以下が挙げられる：抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、LHRH作動薬（例えばゴセレリンおよびリュープロリド）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えばベルテポルフィン（BPD-MA）、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（2BA-2-DMHA））、ナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン（BCNU）およびロムスチン（CCNU））、アルキルスルホナート（例えばブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えばダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えばパクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Abraxane）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（DHA-パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍により活性化されるプロドラッグ（TAP）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2）、パクリタキセル-EC-1（erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル）、およびグルコース共役型パクリタキセル、例えば、コハク酸２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシル；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えばエトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスタナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤（例えばメトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えばヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシルのアナログ（例えば５−フルオロウラシル（5-FU）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシンのアナログ（例えばシタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンのアナログ（例えばメルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３のアナログ（例えばEB 1089、CB 1093、およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えばアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えばブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、MDR阻害剤（例えばベ��パミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばタプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばアキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN（商標）、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バラタニブ（PTK787、PTK／ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ（VELCADE））、mTOR 阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、、アミノプテリンならびにヘキサメチルメラミン。
【０１９５】
ある態様において、さらなる医薬剤は、乳癌のための抗がん剤である。乳癌の処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：ABITREXATE（登録商標）（メトトレキサート）、ABRAXANE（登録商標）（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子処方物）、AC、AC-T、ADRIAMYCIN PFS（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、ADRIAMYCIN RDF（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（登録商標）（フルオロウラシル）、AFINITOR（登録商標）（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（登録商標）（エベロリムス）、AREDIA（登録商標）（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（登録商標）（アナストロゾール）、AROMASIN（登録商標）（エキセメスタン）、CAF、CLAFEN（登録商標）（シクロホスファミド）、CMF、CYTOXAN（登録商標）（シクロホスファミド）、塩酸ドキソルビシン、EFUDEX（登録商標）（フルオロウラシル）、ELLENCE（登録商標）（塩酸エピルビシン）、FARESTON（登録商標）（トレミフェン）、FASLODEX（登録商標）（フルベストラント）、FEC、FEMARA（登録商標）（レトロゾール）、Fluoroplex（登録商標）（フルオロウラシル）、FOLEX（登録商標）（メトトレキサート）、FOLEX PFS（登録商標）（メトトレキサート）、GEMZAR（登録商標）（塩酸ゲムシタビン）、HERCEPTIN（登録商標）（トラスツズマブ）、IXEMPRA（登録商標）（イクサベピロン）、KADCYLA（登録商標）（Ado-トラスツズマブエムタンシン）、MEGACE（登録商標）（酢酸メゲストロール）、METHOTREXATE LPF（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（登録商標）（メトトレキサート）、NEOSAR（登録商標）（シクロホスファミド）、NOLVADEX（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、PERJETA（登録商標）（ペルツズマブ）、TAC、TAXOL（登録商標）（パクリタキセル）、TAXOTERE（登録商標）（ドセタキセル）、TYKERB（登録商標）（二トシル酸ラパチニブ）、XELODA（登録商標）（カペシタビン）およびZOLADEX（登録商標）（酢酸ゴセレリン）。
【０１９６】
ある態様において、さらなる医薬剤は、メラノーマのための抗がん剤である。メラノーマの処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：DTIC-DOME（登録商標）（ダカルバジン）、INTRON A（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、KEYTRUDA（登録商標）（ペンブロリズマブ）、MEKINIST（登録商標）（トラメチニブ）、PROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン）、SYLATRON（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEG-INTRON（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、TAFINLAR（登録商標）（ダブラフェニブ）、YERVOY（登録商標）（イピリムマブ）およびZELBORAF（登録商標）（ベムラフェニブ）。
【０１９７】
ある態様において、さらなる医薬剤は、白血病のための抗がん剤である。メラノーマの処置または予防（または両方）のための例示的な抗がん剤として、限定されないが、以下が挙げられる：ABITREXATE（登録商標）（メトトレキサート）、ADE（登録商標）、ADRIAMYCIN RDF（登録商標）（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（登録商標）（クロラムブシル）、ARRANON（登録商標）（ネララビン）、ARZERRA（登録商標）（オファツムマブ）、BOSULIF（登録商標）（ボスチニブ）、BUSULFEX（登録商標）（ブスルファン）、CAMPATH（登録商標）（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（登録商標）（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN（登録商標）（シクロホスファミド）、CLOFAREX（登録商標）（クロファラビン）、CLOLAR（登録商標）（クロファラビン）、CVP（登録商標）、CYTOSAR-U（登録商標）（シタラビン）、CYTOXAN（登録商標）（シクロホスファミド）、ERWINAZE（登録商標）（黒脚病菌アスパラギナーゼ）、FLUDARA（登録商標）（リン酸フルダラビン）、FOLEX（登録商標）（メトトレキサート）、FOLEX PFS（登録商標）（メトトレキサート）、GAZYVA（登録商標）（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、HYPER-CVAD（登録商標）、ICLUSIG（登録商標）（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（登録商標）（イブルチニブ）、LEUKERAN（登録商標）（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（登録商標）（クロラムブシル）、MARQIBO（登録商標）（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE（登録商標）（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（登録商標）（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（登録商標）（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（登録商標）（ブスルファン）、NEOSAR（登録商標）（シクロホスファミド）、ONCASPAR（登録商標）（ペグアスパルガーゼ）、PURINETHOL（登録商標）（メルカプトプリン）、PURIXAN（登録商標）（メルカプトプリン）、RUBIDOMYCIN（登録商標）（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCE（登録商標）L（ダサチニブ）、SYNRIBO（登録商標）（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（登録商標）（シタラビン）、TASIGNA（登録商標）（ニロチニブ）、TREANDA（登録商標）（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（登録商標）（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（登録商標）（硫酸ビンクリスチン）およびZYDELIG（登録商標）（イデラリシブ）。
【０１９８】
定義
化学用語
特定の官能基および科学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学要素は、要素の周期表、CASバージョン（Handbook of Chemistry and Physics、第７５版、表紙裏）に従って同定され、特定の官能基は、それにおいて記載されるとおりに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、以下において記載される：Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年；SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年；Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年；ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第３版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年。
【０１９９】
本明細書において記載される化合物は、１または２以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、多様な立体異性体形態、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーにおいて存在し得る。例えば、本明細書において記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であってもよく、または立体異性体の混合物の形態であってもよく、これはラセミ混合物および１または２以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法により、混合物から単離してもよく、または、好ましい異性体を、不斉合成により調製してもよい。例えば以下を参照：Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilenら、Tetrahedron 33:2725（1977年）；Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY、1962年）；およびWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、p. 268（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972年）。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは多様な異性体の混合物としての化合物を包含する。
【０２００】
式中、
【化３８】
2017515900.tif 000043
は、単結合であり、ここで、それにすぐ結合している部分の立体化学は、特定されず、
【化３９】
2017515900.tif 000044
は、存在しないかまたは単結合であり、
【化４０】
2017515900.tif 000045
または
【化４１】
2017515900.tif 000046
は、単結合または二重結合である。
【０２０１】
他に記述されない限り、本明細書において表される構造はまた、１または２以上の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図される。例えば、デューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、１８Ｆによる１９Ｆの置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる１２Ｃの置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０２０２】
本明細書において用いられる場合、Ｃｎ−ｎ’基（例えば、Ｃｎ−ｎ’ヒドロカルビル基）（これはまた（Ｃｎ−Ｃｎ’）基としても指定され得る）が記述される場合、それ自体であるか別の基の一部として（例えば、ハロＣｎ−ｎ’ヒドロカルビルまたは（Ｃｎ−Ｃｎ’）ハロアルキル）であるかに関わらず、記述「Ｃｎ−ｎ’」は、ｎ−ｎ’の範囲内に該当する全ての数および部分範囲を含むことが意図される。例えば、Ｃ１−８が記述される場合、当該記述は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８が完全に記載されるものとして、短縮されることを意図される。さらなる例として、用語Ｃ１−８は、その中の全ての部分範囲、例えば、例えば、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ２−６などを含むことを意図される。
【０２０３】
値の範囲が列記される場合、それは、当該範囲内の全ての値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５およびＣ５−６アルキルを包含することを意図される。
【０２０４】
用語「ヒドロカルビル」（「炭化水素」）は、他に記述される場合を除いて、全炭素骨格を有するＣ１−Ｃ１０脂肪族、脂環式および芳香族の基を包含する総称である。「Ｃｎ」は、基中の炭素原子の数（ｎ）を定義する。ヒドロカルビル基の例として、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。ヒドロカルビル基のサブセット中にあるものは、１〜８個の炭素原子を有するものであり、例として、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えばＣ１−４ヒドロカルビル基（例えばＣ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）が挙げられる。ヒドロカルビル基の具体例として、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０ヒドロカルビル基から選択される任意の個々の値または値の組み合わせが挙げられる。基−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジルおよびフェニルは、具体的なヒドロカルビル基の非限定的な例である。ヒドロカルビルは、要素構成成分として水素および炭素のみからなる任意の置換基を含む。
【０２０５】
用語「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」とは、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよびヘテロ環式基を指す。
【０２０６】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えばｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えばｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルキル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換アルキル」）か、または１もしくは２以上の置換基（例えばＦなどのハロゲン）で置換されている（「置換されたアルキル」）。ある態様において、アルキル基は、未置換のＣ１−１０アルキル（例えば未置換のＣ１−６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、未置換のエチル（Ｅｔ）、未置換のプロピル（Ｐｒ、例えば未置換のｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、未置換のイソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、未置換のブチル（Ｂｕ、例えば未置換のｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、未置換のtert−ブチル（tert−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、未置換のsec−ブチル（sec−Ｂｕ）、未置換のイソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１−１０アルキル（置換されたＣ１−６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎなど）である。低級アルキルとは、１〜４個の炭素原子のアルキル基を指す。
【０２０７】
シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブセット内にあるのは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、特定の例は、Ｃ３−６シクロアルキル基である。他に限定されない限り、シクロアルキルとは、単環、二環および多環を指す。
【０２０８】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の二重結合）を有する、直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部型（２−ブテニル中のものなど）であっても、末端型（１−ブテニル中のものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロぺニル（Ｃ３）、２−プロぺニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、上述のＣ２−４アルケニル基、ならびに、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルケニル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換のアルケニル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換されたアルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、未置換のＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化４２】
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）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってよい。
【０２０９】
アルケニル基の例として、限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロぺニル、２−プロぺニル（アリル）、イソプロぺニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット中には、２〜８個の炭素原子を有するものがあり、特定の例は、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基である。
【０２１０】
シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット中には、３〜８個の炭素原子を有するもの、例えばＣ３−６シクロアルケニル基がある。
【０２１１】
用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の三重結合）を有する、直鎖または分枝状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部型（２−ブチニル中のものなど）であっても末端型（１−ブチニル中のものなど）であってもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定することなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、上述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定されない限り、アルキニル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換アルキニル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、未置換のＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２−１０アルキニルである。
【０２１２】
アルキニル基の例として、限定されないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット中には、２〜８個の炭素原子を有するものがあり、特定の例は、Ｃ２−４アルキニル基などのＣ２−６アルキニル基である。
【０２１３】
アルコキシまたはアルコキシルとは、直鎖状、分枝状または環状の立体配置およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子の基であって、酸素を通して親構造に結合しているものを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本願の目的のために、アルコキシおよび低級アルコキシは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシを含む。
【０２１４】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルであって、非芳香族環系中に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基として、限定することなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロぺニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−８カルボシクリル基として、限定することなく、上述のＣ３−６カルボシクリル基のみならず、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基として、限定することなく、上述のＣ３−８カルボシクリル基のみならず、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、または多環式（例えば、縮合した、架橋されたもしくはスピロの環系、例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環式カルボシクリル」）を含む）のいずれかであり、飽和していても、１または２以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義されるようなカルボシクリル環であって、１または２以上のアルキニルまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系を含み、およびかかる場合において、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を示し続ける。他に特定されない限り、カルボシクリル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換のカルボシクリル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換されたカルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、未置換のＣ３−１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３−１４カルボシクリルである。
【０２１５】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例として、上述のＣ５−６シクロアルキル基のみならず、シクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例として、上述のＣ３−６シクロアルキル基のみならず、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に特定されない限り、シクロアルキル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換のシクロアルキル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換されたシクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、未置換のＣ３−１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３−１４シクロアルキルである。
【０２１６】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「３〜１４員のヘテロシクリル」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または多環式（例えば縮合した、架橋されたもしくはスピロの環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環式ヘテロシクリル」））のいずれかであってよく、飽和していても、１またはは２以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでいてもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環中に、１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されるとおりのヘテロシクリル環が、１または２以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある環系、あるいは、上で定義されるとおりのヘテロシクリル環が、１または２以上のアルキニルまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここで、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を示し続ける。他に特定されない限り、ヘテロシクリルの各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換のヘテロシクリル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、未置換の３〜１４員のヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３〜１４員のヘテロシクリルである。
【０２１７】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０２１８】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基として、限定することなく、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基として、限定することなく、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基として、限定することなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【０２１９】
用語「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の、４ｎ＋２の芳香族環系（例えば、環アレイ中に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有するものを指す（「Ｃ６−１４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アルキニル」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アルキニル」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アルキニル」；例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上で定義されるようなアルキニル環が、１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、アルキニル環上にあり、およびかかる場合において、炭素原子の数は、アルキニル環系中の炭素原子の数を示し続ける。他に特定されない限り、アルキニル基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換アルキニル」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、未置換のＣ６−１４アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ６−１４アルキニルである。
【０２２０】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アルキニル基により置換されたアルキル基であって、結合点がアルキル部分上にあるものを指す。
【０２２１】
用語「ヘテロアリール」とは、３〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）の、４ｎ＋２の芳香族環系（例えば、環アレイ中に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルであって、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有するものを指し、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１４員のヘテロアリール」）。１または２以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環中に、１または２以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリール環が、１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上にあり、およびかかる場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義されるようなヘテロアリール環が、１または２以上のアルキニル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、アルキニルまたはヘテロアリール環のいずれかの上にあり、およびかかる場合において、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。１個の環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれの環の上にあっても、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれの上にあってもよい。
【０２２２】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に特定されない限り、ヘテロアリール基の各々の場合は、独立して、未置換である（「未置換のヘテロアリール」）か、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、未置換の３〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【０２２３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基として、限定することなく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基として、限定することなく、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロアリール基として、限定することなく、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定することなく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基として、限定することなく、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルが挙げられる。
【０２２４】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基であって、結合点がアルキル部分上にあるものを指す。
【０２２５】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびそれらが結合している炭素による環の形成についての言及は、文脈が他を示さない限り、炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールおよびヘテロアリール環を含むべきである。
【０２２６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一態様において、ハロゲンは、フッ素または塩素であってよい。
【０２２７】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、それぞれ、１個または２個以上のハロゲン原子、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例として、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【０２２８】
基への接尾辞「−エン」の付記は、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【０２２９】
基は、他に明示的に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換されていてもよい」とは、置換されているかもしくは未置換であることを指す。「任意に置換されている」とは、置換されているかもしくは未置換であってもよい基を指す（例えば、「置換された」もしくは「未置換の」アルキル、「置換された」もしくは「未置換の」アルケニル、「置換された」もしくは「未置換の」アルキニル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルキル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルケニル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルキニル、「置換された」もしくは「未置換の」カルボシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」アリールまたは「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換される」とは、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば置換により安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離または他の反応などにによる変換を自発的に起こさない化合物）をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。他に示されない限り、「置換された」基は、その基の１または２以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における１つより多くの位置が置換されている場合は、置換基は、各々の位置において同じであるかまたは異なっている。用語「置換される」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことを企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書において記載される置換基のうちの任意のものを含む。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす、本明細書において記載されるような任意の好適な置換基を有していてよい。本発明は、決して、本明細書において記載される例示的な置換基により限定されることを意図しない。
【０２３０】
例示的な炭素原子の置換基として、限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されているか；
または、炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または、２個のＲａａ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アルキニルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は、連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；ならびに
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘは対イオンである。
【０２３１】
基は、他に明示的に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換されていてもよい」とは、置換されているかもしくは未置換であることを指す。「任意に置換されている」とは、置換されているかもしくは未置換であってもよい基（例えば、「置換された」もしくは「未置換の」アルキル、「置換された」もしくは「未置換の」アルケニル、「置換された」もしくは「未置換の」アルキニル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルキル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルケニル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアルキニル、「置換された」もしくは「未置換の」カルボシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロシクリル、「置換された」もしくは「未置換の」アリールまたは「置換された」もしくは「未置換の」ヘテロアリール基）を指す。一般的に、用語「置換される」とは、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば置換により安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離または他の反応などによる変換を自発的に起こさない化合物）をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。他に示されない限り、「置換された」基は、その基の１または２以上の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における１つより多くの位置が置換されている場合は、置換基は、各々の位置において同じであるかまたは異なっている。用語「置換される」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことを企図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書において記載される置換基のうちの任意のものを含む。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす、本明細書において記載されるような任意の好適な置換基を有していてよい。本発明は、決して、本明細書において記載される例示的な置換基により限定されることを意図しない。
【０２３２】
例示的な炭素原子の置換基として、限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
または、炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各々の場合は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各々の場合は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；
Ｒｅｅの各々の場合は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各々の場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アルキニルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は、連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；ならびに
Ｒｇｇの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘは対イオンである。
【０２３３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換されたヒドロキシル」または「置換されたヒドロキシル」、とは転じて、親分子に直接結合している酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２３４】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。用語「置換されたアミノ」とは、転じて、一置換されたアミノ、二置換されたアミノまたは三置換されたアミノを指す。ある態様において、「置換されたアミノ」は、一置換されたアミノまたは二置換されたアミノ基である。
【０２３５】
用語「一置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子が１個の水素および１個の水素以外の基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりであり、ならびにここで、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【０２３６】
用語「二置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子が２個の水素以外の基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりであり、ただし、親分子に直接結合している窒素原子は、水素では置換されない。
【０２３７】
用語「三置換されたアミノ」とは、親分子に直接結合している窒素原子が３個の基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、ここで、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２３８】
用語「スルホニル」とは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２３９】
用語「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２４０】
用語「アシル」とは、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここで、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換されているかもしくは未置換のヒドロキシル；置換されているかもしくは未置換のチオール；置換されているかもしくは未置換のアミノ；置換されているかもしくは未置換のアシル、環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状の脂肪族；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のアルキル；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のアルケニル；置換されているかもしくは未置換のアルキニル；置換されているかもしくは未置換のアリール、置換されているかもしくは未置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アルキニルチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか；あるいは２個のＲＸ１基は、一緒になって、５〜６員のヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基として、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハライド、エステル、アミド、イミン、炭水化物、カルバメートおよび尿素が挙げられる。アシル置換基として、限定されないが、本明細書において記載される安定な部分の形成をもたらす置換基のうちの任意のもの（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アルキニルアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アルキニルチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど；これらの各々は、さらに置換されていても、置換されていなくともよい）が挙げられる。
【０２４１】
ある態様において、アシルとは、カルボニル官能基を通して親構造に結合した、ホルミル、ならびに直鎖状、分枝状、環式の立体配置の、飽和、不飽和および芳香族の１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の基、およびそれらの組み合わせを指す。アシル残基中の１個または２個以上の炭素は、親への結合点がカルボニル上にあり続ける限り、窒素、酸素または硫黄により置き換えられていてもよい。例として、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。
【０２４２】
用語「カルボキシ」とは、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１を有する基を指し、ここで、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換されているかもしくは未置換のヒドロキシル；置換されているかもしくは未置換のチオール；置換されているかもしくは未置換のアミノ；置換されているかもしくは未置換のアシル、環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状の脂肪族；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のアルキル；環式または非環式の、置換されているかもしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状のアルケニル；置換されているかもしくは未置換のアルキニル；置換されているかもしくは未置換のアリール、置換されているかもしくは未置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アルキニルチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノである。ある態様において、ＲＸ１は、水素、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアシルである。
【０２４３】
用語「シリル」とは、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２４４】
用語「オキソ」とは、基＝Ｏを指し、用語「チオキソ」とは、基＝Ｓを指す。
【０２４５】
窒素原子は、原子価が許容する限りにおいて、置換されていても未置換であってもよく、一級、二級、三級および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基として、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、または、Ｎ原子に結合している２個のＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員のヘテロシクリルもしくは３〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、ならびにここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されるとおりである。
【０２４６】
本明細書において用いられる場合、「脱離基」（ＬＧ）は、当該分野において理解される用語であり、異方性結合分解において一対の電子と共に脱離（depart）する分子断片を指し、ここで、当該分子断片は、アニオンまたは中性分子である。本明細書において用いられる場合、脱離基は、求核剤により置き換えられることが可能である原子または基であってよい。例えば、Smith、March、Advanced Organic Chemistry、第６版（501-502）を参照。例示的な脱離基として、限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、−ＯＲａａ（Ｏ原子がカルボニル基に結合しており、ここでＲａａが本明細書において定義されるとおりである場合）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えば、トシル、メシル、ベシル）が挙げられ、ここで、ＲＬＧは、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの場合において、脱離基は、ハロゲンである。いくつかの態様において、脱離基は、Ｉである。
【０２４７】
本明細書において用いられる場合、句「少なくとも１つの場合」の使用は、１、２、３、４、またはそれより多くの場合を指すが、また、範囲、例えば、例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合（境界を含む）を包含する。
【０２４８】
「非水素基」とは、水素でない特定の可変因子について定義された任意の基を指す。
【０２４９】
有機化学により利用される略語の網羅的なリストは、the Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号において見出される。典型的には表題「Standard List of Abbreviations」の表中に提示されるリストは、本明細書において参考として援用される。
【０２５０】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、例、および請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、決して、上の例示的な置換基のリストにより限定されることを意図しない。
【０２５１】
MDA-MB-231は、胸水に由来するヒト乳腺癌三種陰性上皮細胞の細胞株である。MDA-MB-231（TGL）またはMDA-MB-231（Luc）細胞は、ルシフェラーゼを発現するようにプラスミドで形質転換されたMDA-MB-231細胞である。MCF7は、転移部位の胸水に由来するヒト乳腺癌三種陽性上皮細胞の細胞株である。K562は、ヒト慢性骨髄性白血病（CML）リンパ芽球の細胞株である。
【０２５２】
MCM5は
【０２５３】
他の定義
本明細書において用いられる場合、用語「塩」とは、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０２５４】
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、健全な医学的判断内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴なうことなく、妥当な利益／リスク比と釣り合う、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触しての使用のために好適である塩を指す。学的に許容し得る塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、本明細書において参考として援用されるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換などの当該分野において公知の他の方法を用いることにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩として、適切である場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびに、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアルキニルスルホン酸などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩として、適切である場合には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した、非毒性のアンモニウムカチオンおよびカルボン酸、スルホン酸およびリン酸アニオンが挙げられる。
【０２５５】
用語「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応により、溶媒と組み合わされた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。慣用的な溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書において記載される化合物は、例えば結晶性形態において調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１または２以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノラート（ethanolate）およびメタノラート（methanolate）が挙げられる。
【０２５６】
用語「水和物」とは、水と組み合わされた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して既定の比にある。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏにより表すことができ、ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きな数である。所与の化合物は、１つより多くの型の水和物を形成することができ、これは、例えば一水和物（ｘが１である）、低級水和物（ｘが０より大きいが１より小さい、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））を含む。
【０２５７】
用語「互変異性体」または「互変異性体性」とは、少なくとも１の公式な水素原子の転移、および少なくとも１の原子価の変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる、２またはそれより多くの相互転換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体のペアをもたらす反応）は、酸または塩基により触媒することができる。例示的な互変異性体化は、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから異なるエナミンへの互変異性体化を含む。
【０２５８】
また、同じ分子式を有する化合物であるが、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間中での配置が異なるものを「異性体」と称することは、理解されるべきである。それらの原子の空間中での配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。
【０２５９】
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、重ねることができない互いの鏡像であるものを「鏡像異性体」と称する。例えば化合物が不斉中心を有する場合、それは、４つの異なる基に結合し、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的な立体配置により特徴づけることができ、CahnおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列決定規則により、または分子が偏光の平面を回転する様式により記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）命名される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として、存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０２６０】
用語「多形」とは、化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶性形態を指す。全ての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶性形態は、通常は、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保存温度、および他の要因により、１つの結晶形態が支配的となり得る。化合物の多様な多形は、異なる条件下における結晶化により調製することができる。
【０２６１】
用語「共結晶」とは、少なくとも２つの構成成分からなる結晶性構造を指す。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが原子、イオン、分子または溶媒分子を含む１または２以上の他の構成成分とを含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、１または２以上の溶媒分子とを含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、１または２以上の酸または塩基とを含む。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、前記化合物に関連する１または２以上の構成成分（限定されないが、前記化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成の前駆体、合成の誘導体、フラグメントまたは不純物を含む）とを含む。
【０２６２】
用語「プロドラッグ」とは、切断基を有する化合物であって、加溶媒分解により、または生理学的条件下において、本明細書において記載されるin vivoで薬学的に活性である化合物となるものを指す。かかる例として、限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本明細書において記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態において、しばしば、溶解度、組織適合性、または哺乳動物中での遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H.、Design of Prodrugs、ｐｐ．７〜９、２１〜２４、Elsevier、Amsterdam、1985年を参照）。プロドラッグとして、当該分野における実務家に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または、親酸化合物と置換されたもしくは未置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物または混合無水物などが挙げられる。本明細書において記載される化合物上のペンダント酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特別のプロドラッグである。いくつかの場合においては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書において記載される化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アルキニルアルキルエステルが、好ましい場合がある。
【０２６３】
用語「組成物」と「処方物」とは、交換可能に用いられる。
【０２６４】
投与が企図される「対象」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児の対象（例えば、幼児、児童もしくは青年）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは年配の成人）の男性または女性）、あるいは非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業に関係する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコもしくはイヌ）、または鳥類（例えば、商業に関係する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウまたはシチメンチョウ））である。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類または両生類である。非ヒト動物は、発達の任意の段階におけるオスまたはメスであってよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってよい。「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書において交換可能に用いられる。
【０２６５】
用語「生物学的試料」とは、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（Papもしくは血液スメアなど）または顕微解剖により得られた細胞の試料）；生体全体の試料（酵母もしくは細菌の試料など）；あるいは細胞の画分、断片または細胞小器官（細胞を溶解して、その構成成分を遠心分離または他の方法により分離することにより得られるものなど）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例として、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば、外科的生検または針生検により得られる）、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。
【０２６６】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書において記載される化合物またはその組成物を、対象中に、または対象に対して、移植するか、吸収させるか、経口摂取させるか、注射するか、吸入させるか、または他の方法で導入することを指す。
【０２６７】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に用いられる。
【０２６８】
用語「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡大に起因して起こる疾患を指す（Walker、Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge、UK、1990年）。増殖性疾患は、以下に関連し得る：１）正常では静止状態の細胞の病的増殖；２）細胞の、それらの正常な位置からの病的遊走（例えば腫瘍細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるもののような病的血管新生。例示的な増殖性疾患として、がん（すなわち「悪性腫瘍」）、良性腫瘍、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
【０２６９】
用語「がん」とは、制御不可能に増殖し、正常な身体組織に浸潤してこれを破壊する能力を有する、異常な細胞の発達により特徴づけられる疾患のクラスを指す。例えば、Stedman’s Medical Dictionary、第25版；Hensyl編；Williams & Wilkins：Philadelphia、1990年を参照。例示的ながんとして、限定されないが、血液系悪性腫瘍が挙げられる。さらなる例示的ながんとして、限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（hemangiosarcoma））；虫垂癌；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管細胞癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌、三種陰性乳癌（TNBC）、ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、PR陽性乳癌、PR陰性乳癌、ER／PR陽性乳癌、ER／PR陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、某突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌、子宮頸部の有棘細胞癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭種；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼球の癌（例えば、眼球内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆のう癌；胃癌（例えば、胃の腺癌）；消化管間質腫瘍（GIST）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部有棘細胞癌、口腔癌（例えば、口腔有棘細胞癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫；免疫細胞アミロイドーシス；腎癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝癌（例えば、肝細胞癌（HCC）、悪性肝細胞腫）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（LMS）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉の癌；骨髄異形成症候群（MDS）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（MPD）（例えば、真性多血症（PV）、本態性血小板増加症（ET）、原発性骨髄線維症（AMM）、別名骨髄線維症（MF）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性好中球性白血病（CNL）、好酸球増加症候群（HES））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（NF）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓の腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（PNT）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、有棘細胞癌（SCC）、角化棘細胞腫（KA）、メラノーマ、基底細胞癌（BCC））；小腸癌（small bowel cancer）（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、���性線維性組織球腫（MFH）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（MPNST）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌（small intestine cancer）；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（PTC）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；ならびに外陰癌（例えば、外陰のパジェット病）。
【０２７０】
本明細書において用いられる場合、および他に特定されない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が、特定される疾患または状態を罹患している間に起こる活動であって、疾患または状態の重篤度を軽減するか、または疾患または状態の進行を遅延させるかもしくは遅くする前記活動（すなわち「治療的処置」）を企図し、およびまた、対象が、特定される疾患または状態を罹患し始める前に起こる活動（すなわち「予防的処置」）を企図する。治療的利益は、患者が根底にある障害をなお罹患していたとしても、患者において改善が観察されるような、根底にある障害に関連する生理学的症状の１または２以上の根絶または寛解により達成することができる。組成物は、この疾患の診断がなされていなくとも、特定の疾患を発症するリスクがある患者に、または疾患の生理学的症状のうちの１または２以上を報告している患者に、投与することができる。
【０２７１】
本明細書において記載される化合物の「有効量」とは、所望される生物学的応答を惹起するために十分な量を指す。本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単用量中の本明細書において記載される化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数用量中の本明細書において記載される化合物の組み合わせ量である。
【０２７２】
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療的利益を提供するために、または状態に関連する１または２以上の症状を遅延もしくは最小化するために、十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせた治療剤の量であって、状態の処置において治療的利益を提供する量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、状態の症状、徴候もしくは原因を軽減もしくは回避し、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量は、SET8を阻害するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、SET8を阻害するために、および増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために十分な量である。
【０２７３】
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」は、状態、または状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防するために、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせた治療剤の量であって、状態の予防において予防的利益を提供する量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、SET8を阻害するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、SET8を阻害するために、および増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、乳癌、転移性乳癌、メラノーマ））を処置するために十分な量である。
【０２７４】
本明細書において用いられる場合、酵素に関して（例えばSET8に関しての）用語「阻害する」または「阻害」とは、酵素の活性の低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、酵素活性（例えばSET8活性）のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）よりも統計学的に有意に低いレベルまでの低下を指す。いくつかの態様において、用語は、酵素活性（例えばSET8活性）のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルまでの低下を指す。
【０２７５】
本明細書において用いられる場合、用語「SET8」または「ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ」とは、Ｓ−アデノシルメチオニンからリジンへのメチル移動を触媒することにより、ヒストンH4リジン20をメチル化し、Ｓ−アデノシルホモシトシンを副生成物として生成する酵素を指す。SET8は、代替的に、SETD8、Pr-SET7およびKMT5Aを含む他の名称により言及される。用語SET8は、さらに、いくつかの態様において、配列バリアントおよび突然変異（例えば、天然に存在するまたは合成のSET8配列バリアントまたは突然変異）、ならびに異なるSET8の異性体を含む。いくつかの態様において、用語SET8は、SET8タンパク質またはコード配列に相同であるタンパク質またはコード配列、例えば、SET8配列と、例えば本明細書において提供されるSET8配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．５％の配列同一性を有するタンパク質またはコード配列を含む。SET8タンパク質およびこれをコードする遺伝子の配列は、当業者に周知であり、例示的なタンパク質配列として、限定されないが、以下の配列が挙げられる。さらなるSET8配列、例えば他の細菌種からのSET8相同体は、当業者には明らかであり、本発明は、本明細書において提供される例示的な配列に限定されない。
【０２７６】
>gi|45356743|ref|NP_065115.3|Ｎ−リジンメチルトランスフェラーゼSETD8［Homo sapiens］
【化４３】
2017515900.tif 000048
【０２７７】
例
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２７８】
化合物の合成
硫黄置換基を有するナフトキノン
多様なパラ−ナフトキノン（１当量）を、エタノール／イソプロパノール（５５／４５）混合物中で、様々なチオール（３．５当量）と、２４時間にわたり室温において混合した（スキームＥ１）。各例において、反応混合物を水中で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、その後、１０％（ｗ／ｖ）のＣｕＳＯ４および鹹水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、最終生成物を、順相シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。１２の収率は、５〜７１％の範囲であった（スキームＥ１）。
【化４４】
2017515900.tif 000049
【０２７９】
窒素置換基を有するクロロ−ナフトキノン
ジクロロナフトキノン（１当量）を、１、４−ジオキサン中で、多様なアミン（１．１当量）と、２４時間にわたり室温において混合した（スキームＥ２（ｂ））。各例において、生じた混合物を、飽和ＮＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相有機相を水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空により濃縮した。最終生成物（１５）を、順相シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；トルエン／ヘキサン；ジクロロメタン／メタノール、生成物に依存する）により精製し、収率は、１０〜９０％の範囲であった（スキームＥ２（ｂ））。
【化４５】
2017515900.tif 000050
【０２８０】
炭素置換基を有するクロロ−ナフトキノン
ジクロロナフトキノン（１当量）を、乾燥１、４−ジオキサン中で、ＣｓＦ（２．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２４当量）触媒およびＨＰ（ｔＢｕ）３リガンドの存在下において、多様なボロン酸／ピナコール（１．２当量）と、７０℃で一晩混合した（スキームＥ２（ｃ））。各例において、生じた混合物を、飽和ＮＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相有機相を水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空により濃縮した。最終生成物を、シリカ上で、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン；トルエン／ヘキサン, 生成物に依存する）により、およびいくつかの場合においてはさらなる逆相HPLCステップ（アセトニトリル／水、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）により、精製した。異なる化合物（１６）についての収率は、２０〜４０％の範囲であった（スキームＥ２（ｃ））。
【０２８１】
チオールで官能化したナフトキノン
化合物１５または１６（１当量）を、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ（異なる出発材料に依存する）中で、トリエチルアミン（２当量）の存在下においてチオフェノール（２当量）と共に、７０℃で一晩撹拌した（スキームＥ３）。生じた混合物を飽和ＮＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相有機相を水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空により濃縮した。最終的に、生成物を、シリカ上で、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；トルエン／ヘキサン；ジクロロメタン／メタノール、生成物に依存する）により精製した。異なる化合物（１７および１８）についての収率は、１８〜８５％の範囲であった（スキームＥ３）。
【０２８２】
特定の化合物１２および１５〜１８についての特徴づけデータを、表Ｅ１において列記する。
【化４６】
2017515900.tif 000051
【表１−１】
2017515900.tif 000052
【表１−２】
2017515900.tif 000053
【表１−３】
2017515900.tif 000054
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2017515900.tif 000057
【表１−７】
2017515900.tif 000058
【表１−８】
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【表１−９】
2017515900.tif 000060
【表１−１０】
2017515900.tif 000061
【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2017515900.tif 000066
【０２８３】
生物学的活性
ＩＣ５０測定
SETD8 阻害についてのハイスループットスクリーニングのヒット（hit）の用量応答曲線を、先に記述されるように、二次放射活性濾紙アッセイにより決定した（例えば、Ibanezら、「A High Throughput Scintillation Proximity Imaging Assay for Protein Methyltransferases」、Comb. Chem. High Throughput Screen. 2012, 15, 359-371を参照）。DMSOストック中の多様な濃度の化合物を、反応バッファー（５０ｍＭのHepes−ＨＣｌ（ｐＨ＝８．０）、０．００５％（ｖ／ｖ）のTween-20、５μｇ／ｍＬのBSAおよび１ｍＭのTCEP）中２μＭのSETD8と共に、０〜２００μＭの最終濃度の化合物と共に、１０分間にわたりインキュベートした（混合物Ａ）。次いで、１０μＬの混合物Ａを、１０μＬの混合物Ｂ（５０ｍＭのHepes−ＨＣｌ（ｐＨ＝８．０）、０．００５％（ｖ／ｖ）のTween-20、５μｇ／ｍＬのBSA、１ｍＭのTCEP、３μＭのペプチド基質、１．５μＭの［３Ｈ−Ｍｅ］−SAMおよび２０％（ｖ／ｖ）のDMSO（このDMSO濃度はメチル化反応に影響を及ぼさないことが先に示されている）を含む）と混合することにより、２０μＬのメチル化反応を行った。反応を、示される期間にわたりインキュベートし、生じた反応生成物を、ペプチドをP81ホスホセルロース濾紙上に固定し、先に洗浄し、最終的に液体シンチレーションカウンターで定量することにより、メチル化活性についてアッセイした。簡単に述べると、メチル化反応混合物のうちの６μＬを、Whatman P-81ホスホセルロース濾紙（１．２×１．２ｃｍ２）上にスポットして、［３Ｈ−メチル］標識されたペプチドを固定する。空気中で環境温度（２２℃）において２０分間乾燥させた後で、濾紙を２０ｍＬの５０ｍＭのＮａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３バッファー（ｐＨ＝９．２）中に浸漬し、１回につき１０分間にわたり振盪し、洗浄ステップを５回繰り返した。次いで、濾紙を、５００μＬの蒸留水を含む１０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、その後、５ｍＬのUltima Goldシンチレーションカクテル（PerkinElmer）を加えた。固定されたペプチドのβ−放出を、Beckman LS6000IC液体シンチレーションカウンターにより定量した。β−放出のCPM値（Partial）を、バックグラウンドCPM（非酵素対照のCPMについてのBackground）を以下の式に従って減算した後で、DMSO対照（Full）に関連する阻害のパーセントとしてプロットした：
【数１】
2017515900.tif 000067
【０２８４】
GraphPad Prism6ソフトウェアを用いて［％阻害］を阻害剤の濃度に対してフィットさせることにより、ＩＣ５０値を得た。例示的な化合物についての結果を、表Ｅ２およびＥ３において列記する。「Ａ」は、５．０μＭ＜ＩＣ５０≦５０μＭを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≦５．０μＭを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０＞５０μＭを示す。
【表２−１】
2017515900.tif 000068
【表２−２】
2017515900.tif 000069
【表２−３】
2017515900.tif 000070
【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
2017515900.tif 000075
【表３−１】
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【表３−２】
2017515900.tif 000077
【表３−３】
2017515900.tif 000078
【０２８５】
化合物による他のタンパク質メチルトランスフェラーゼの阻害を、表E4において列記される条件を用いて試験した。化合物SGSS05-NS、SGSS05-NおよびSPECS21について決定されたIC50値を、表Ｅ５において列記する。
【表４】
2017515900.tif 000079
【表５】
2017515900.tif 000080
【０２８６】
ウェスタンブロットアッセイおよび細胞生存率
１０５個のHEK293T細胞／ウェルを６ウェルプレート中に２４時間にわたり播種した後で、多様な濃度の阻害剤またはDMSO対照を加えた。各間隔（２４時間または４８時間）において、処置された細胞のホールセルを収集し、標準的なトリパンブルー染色アッセイにより、それらの生存率を決定した（３回の複製）。残りの細胞を、ウェスタンブロット分析に供した。簡単に述べると、約５×１０４個のHEK293T細胞のライセート（ウェスタンブロットの各レーンについて）をSDS-PAGEにより分離した。タンパク質をPVDF膜に移し、次いで、４℃において１時間にわたりTBSTバッファー中５％の無脂乳でブロッキングし、その後、対応する一次抗体と共に一晩ブロットした。ブロットしたPVDF膜をTBSTバッファーで洗浄した後、TBSTバッファー中５％の無脂乳中のHRP共役二次抗体（Jackson ImmunoResearch；１：１０，０００）を、２時間にわたり環境温度（２２℃）でインキュベートした。次いで、膜をTBSTバッファーで洗浄し、その後、フィルムの露光のためにECL Plus（GE Healthcare）を添加した。抗体およびそれらの希釈条件：抗H4K20me抗体（Active Motif、39175ウサギポリクローナル、１：１５０，０００）、抗H4K20me2（Active Motif、39173ウサギポリクローナル、１：１００，０００）、抗H4K20me3（Active Motif、39180ウサギポリクローナル、１：３０，０００）、抗H3K9me（Millipore、07-450ウサギポリクローナル、１：１０，０００）、抗H4（Millipore、07-108ウサギポリクローナル、１：１００，０００）および抗H3（Millipore、06-755ウサギポリクローナル、１：１００，０００）。ImageJ programを用いて濃度測定分析を行った。
【０２８７】
類似の手順を、所望される分析物についての適切な抗体と共に、他の細胞株の試験において用いた。図１は、HEK293細胞、HeLA細胞、MDA-MB-231細胞、MDA-MB-231／Luc細胞、MCF7細胞およびK562細胞におけるSETD8、H4K20me、およびヒストンH3のレベルに対する多様な濃度の化合物SPEC21の効果を示す。図２〜３は、HEK293細胞、HeLA細胞、MDA-MB-231細胞、MDA-MB-231（TGL)細胞、MCF7細胞およびK562におけるSETD8、H4K20me、ミニ染色体維持複合体構成成分５（MCM5）、およびヒストンH3レベルに対する多様な濃度の化合物SGSS05-NSの効果を示す。
【０２８８】
多様な量のSET8阻害剤による２４、４８または７２時間後の細胞生存の画像を、以下の図において示す：図４、SPECS21、MDA-MB-231（TGL）；図５、SGSS05-NS、MDA-MB-231（TGL）；図６、SGSS15-NS、MDA-MB-231（TGL）；図７、SGSS04-NS、MDA-MB-231（TGL）；図８、SGSS16-NS、MDA-MB-231（TGL）；図９、SGSS15-NS、MDA-MB-231（TGL）；および図１０、SGSS22-NS、MDA-MB-231（TGL）。
【０２８９】
マウス異種移植片実験
５〜６週齢の胸腺欠損メスマウスにおいて、化合物SPECS21、SGSS05-NおよびSGSS05-NSについて最大耐用量（MTD）実験を行った。
【０２９０】
各化合物について２つの異なる処方物を試験した。SPECS21のためのDMSO（ジメチルスルホキシド）ベースの処方物ならびにSGSS05-NおよびSGSS-05NSのための塩処方物ならびに全ての化合物のためのフコダイン多糖被包からなる「ナノ」処方物を用いた。マウスの体重および臨床的徴候を、毎日モニタリングした（図１１〜１２）。
【０２９１】
薬物処方物：
SPECS21、７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ストック溶液は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬ。
SPECS21−ナノ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ストック溶液は５ｍｇ／ｍＬ。
SGSS05-N−塩、１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ストック溶液は１０ｍｇ／ｍＬ。
SGSS05-N−ナノ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ストック溶液は５ｍｇ／ｍＬ。
SGSS05-NS−塩、１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ストック溶液は１０ｍｇ／ｍＬ。
SGSS05-NS−ナノ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび７５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ストック溶液は５ｍｇ／ｍＬ。
【０２９２】
ビヒクル：
SPECS21：１００％DMSO
SPECS21、SGSS05-N、SGSS05-NS−ナノ：PBS
SGSS05-N、SGSS05-NS−塩：PBS
【０２９３】
処置群：（２マウス／群）
SPECS21、ｉ．ｐ．、ＱＤｘ５×２週間
SPECS21−ナノ、ｉ．ｖ．、２回／週×２週間
SGSS05-N−塩、ｉ．ｐ．、ＱＤｘ５×２週間
SGSS05-N−ナノ、ｉ．ｖ．、２回／週×２週間
SGSS05-NS−塩、ｉ．ｐ．、ＱＤｘ５×２週間
SGSS05-NS−ナノ、ｉ．ｖ．２回／週×２週間
【０２９４】
ルシフェラーゼの構成的発現を有する乳癌細胞株MDA-MB-231（LM2）細胞を調製した（図１３）。
【０２９５】
異種移植片モデルは、５〜６週齢のNOD/SCIDメスマウスの乳房脂肪パッド中に、マトリゲル（MFP#4）を用いて１０７個の細胞を移植することにより作製した。５個体のマウスの群を、腫瘍移植の１週間後に、１５ｍｇ／ｋｇのSGSS05-NSをｉ．ｐ．で、ＱＤｘ５で５週間処置した。５個体のマウスの対照群に、ビヒクルのみをｉ．ｐ．でＱＤｘ５で５週間投与した。
【０２９６】
マウスの体重および腫瘍容積を、２回／週モニタリングした；図１４〜１５を参照。ルシフェラーゼを発現するMDA231-LM2の生物発光分析を、週１回、腫瘍の増殖を評価するために行った（図１６）。MDA231-LM2の転移性の肺コロニー形成を、処置の第４週および第５週において生物発光分析により評価した（図７）。
【０２９７】
均等物および範囲
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、反対であることが示されるか文脈から他であることが明らかでない限り、１または１より多くを意味し得る。群のうちの１または２以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲または説明は、反対であることが示されるか文脈から他であることが明らかでない限り、当該群のメンバーのうちの１つ、１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、または他の方法で関連する場合に、満たされると考えられる。本発明は、群のうちの正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、または他の方法で関連する態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの１つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、または他の方法で関連する態様を含む。
【０２９８】
さらに、本発明は、列記される請求項のうちの１または２以上からの１または２以上の限定要因、要素、節および説明的用語が、別の請求項中に導入される、全てのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項において見出される１または２以上の限定を含むように改変することができる。要素が、例えばマーカッシュ群形式において、リストとして提示される場合、要素の各々のサブグループもまた開示され、任意の要素を群から取り除くことができる。一般的に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むものとして言及される場合、本発明または本発明の側面のある態様は、かかる要素および／または特徴からなるか、またはこれらから本質的になることが、理解されるべきである。簡潔性のために、これらの態様は、本明細書において、具体的にその通りの文言で（haec verba）は記載されていない。また、用語「含む（comprising）」および「含む（containing）」は、開放型（open）であることを意図され、さらなる要素またはステップの包含を可能にすることに注意する。範囲が提供される場合、エンドポイントは含まれる。さらに、他に示されるか文脈および当業者の理解から他に明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる態様において記述される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈が明らかに他を指示しない限り、前記範囲の下限の単位の１０分の１まで、想定することができる。
【０２９９】
本願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、雑誌の記事および他の刊行物に言及し、これらの全ては、本明細書において参考として援用される。援用された参考文献のいずれかと、本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するべきである。加えて、先行技術の範囲内に該当する本発明の任意の特定の態様を、請求項のうちの任意の１または２以上から明示的に除外することができる。かかる態様は、当業者に公知であるとみなされるので、それらは、本明細書において除外が明示的に記載されていない場合であっても、除外することができる。発明の任意の特定の態様を、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、任意の理由のために、任意の請求項から除外することができる。
【０３００】
当業者は、慣用的な実験のみを用いて、本明細書において記載される特定の態様に対する多くの均等物を認識するか、またはこれらを確認することができる。本明細書において記載される本発明の態様の範囲は、上の説明に限定されることを意図せず、寧ろ、添付される請求の範囲において記載される。当業者は、以下の請求の範囲において定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本説明に対する多様な変更および改変が行われ得ることを理解するであろう。
【図１】
2017515900.tif 000103
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2017515900.tif 000121