(57)【要約】  本発明はネコにおける食欲の減退若しくは喪失の治療及び／又は栄養不足により引き起こされる障害の予防への非経口投与されるミルタザピンの使用に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口経路を介して投与されることを特徴とする、ネコにおける食欲の減退若しくは喪失の治療及び／又は栄養不足により誘発される障害の予防への使用のためのミルタザピン。
【請求項２】
食欲を刺激する、請求項１に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項３】
食欲不振の治療、並びに催吐状態、吐き気及び／又は食物嫌悪を含む状態の治療に対するものである、請求項１又は２に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項４】
体重減少の予防に対するものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項５】
前記の食欲の減退若しくは喪失及び／又は栄養不足が術後状態であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項６】
注射可能な液体獣医用組成物の形態にて配合されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項７】
前記注射可能な液体獣医用組成物が２％（重量／体積）以下の濃度のミルタザピンを含むことを特徴とする、請求項６に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項８】
前記注射可能な液体獣医用組成物が、水、有機溶媒若しくはこれら２つの混合物から選択される溶媒、又は植物由来の（植物性）油、有機溶媒若しくはこれら２つの混合物、又は更には溶媒と植物油との混合物で主に構成された担体を含み、該溶媒が溶媒／植物油混合物の０％〜３０％を占めることを特徴とする、請求項６又は７に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項９】
０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項１０】
０．４ｍｇ／ｋｇ体重〜０．８ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項１１】
一回量にて投与されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項１２】
２４時間、４８時間又は７２時間間隔を空けて２回投与されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【請求項１３】
３ｍｌ以下の投与量の注射可能な医薬の形態で配合されていることを特徴とする、ネコにおける食欲不振の治療又は予防に対するものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのミルタザピン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は獣医分野に関するものであり、その目的は特に動物において食欲不振を治療する医薬品の開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネコは特に食欲不振になりやすい動物であり、この障害は幾つかの背景（contexts）にて現れ得る。例えば食欲不振は、与えられる食物の突然の変更、動物にとってストレスの多い状況、環境変化、又は動物の自然な老化により起こり得る。食欲不振は、ネコにおいて様々な健康状態及び障害を伴うことの多い臨床症状でもある。食欲不振を誘起する要因を診断及び治療する必要があるが、その病状の悪化が起こるのを防ぎ、他の障害の発生を抑えるために、動物が正常な食餌を再開するのを速やかに助けることも重要である。加えて、原因を問わない疼痛（歯痛、ショック、急性又は慢性の筋骨格障害等）、催吐及び／又は吐き気（例えば幾つかの薬の服用又は乗り物酔いの結果である）、食物の入手を難しくする部分的な身体の不快感（首輪、ギブス又は包帯の存在）、行動障害（不安症、うつ病、認知症、恐怖症、食物嫌悪等）の存在も食欲不振を引き起こすと考えられる。最後に、食欲不振は入院期間中、更に特には術後期間中に一般的に見られる障害であり、ここでも動物が正常な食餌を速やかに再開できるよう、食欲不振の回復を助けることが重要である。
【０００３】
ネコは通常、ストレスの原因が取り除かれ、快適度が改善されれば、食欲が戻る傾向にあるが、これは常に十分である訳ではない。そのため、食欲を刺激する薬物治療を実施し、正常な食餌へと戻すことが重要になっている。
【０００４】
ミルタザピン（（±）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ−（２，１−ａ）−ピリド−（２，３−ｃ）−ベンザゼピン）は動物の食欲不振の治療に用いられる様々な有効成分の一つであり、下記の化学構造：
【化１】
2017503775.tif 000002
を有し、人間医学では主に抗うつ剤として使用されている。
【０００５】
Quimbyらのチームは、効果が満足のいくものとなると推測されるネコに１．８８ｍｇ又は３．７５ｍｇの用量にて経口投与したミルタザピンの薬物動態及び薬効について幾つかの研究を行っている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、特許文献１）。加えてQuimbyらは、静脈経路によるミルタザピンの投与を拒んだ理由を、この投与経路がこれまでに用いられてきたことがなく、不要な有害効果を引き起こす可能性があることを更に考慮した上で、静脈経路では興味深い有益な効果が期待されないためであると説明している。
【０００６】
しかしながら、特に動物が食物の摂取を完全に拒んでいる場合、薬剤を動物に経口投与することは困難である。
【０００７】
これに関連して、本出願人は、ミルタザピンの経口投与と比べて、非経口投与を介したミルタザピンの投与が動物において食欲を効果的に刺激するとともに、有益な薬物動態データを示すことを実証する強力な証拠を提示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１５８１３０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Quimbyら. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics [J. vet. Pharmacol. Therap.] 34, 388-396, 2010
【非特許文献２】Journal of Veterinary Internal Medicine [J. Vet. Intern. Med.] 2011;25;985-989
【非特許文献３】The Veterinary Journal [The Vet. Journal], 2013
【発明の概要】
【００１０】
このため本発明は、非経口経路（皮下、筋肉内、皮内、静脈内）を介して投与されることを特徴とする、動物における食欲の減退若しくは喪失の治療及び／又は栄養不足により誘発される障害の予防への使用のためのミルタザピン（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ（２，１−ａ）ピリド（２，３−ｃ）ベンザゼピン）に関する。
【００１１】
本件では、ミルタザピンの注射により下記の利点がもたらされる：
−ミルタザピンが良好な局所耐性度を呈する。
−このように投与することで、ミルタザピンはあまり動物の健康状態に依らない効果を生じることから、再現度及び信頼性が高くなる。
−この投与形式によって、特に扱いにくく、食欲不振及び／又は催吐状態のネコに対して行うことが難しい方法である強制飼養による薬の投与が避けられる。
−予想外のことに、ミルタザピンの薬物動態が、緩やかであり、長期的な又は持続した効果を生じることから、有益であることが証明されている。
−最大（又はピーク）血漿濃度（Ｃｍａｘ）が低いことから、過剰投薬及び／又は不耐性の危険が避けられ、このことは肝臓に対する毒性効果があることが知られるミルタザピンについて特に有益である。
−ミルタザピンはネコの体重に応じて用量を容易に調整することができ（ｍｇ／ｋｇ単位で用量を調整可能である）、それにより効果的な用量と良好な全身耐性度との両方を最適に発現することが可能となる。
−最後に、経口経路を介した投与とは異なり、非経口投与は肝臓の初回通過代謝の影響を制限することにより、不耐性、代謝又は毒性に関連する問題を軽減する。
【００１２】
このミルタザピンの使用は全ての家畜又は伴侶動物（齧歯動物を含む）、特に肉食の家畜（ネコ、イヌ及びフェレット等）をカバーするものと意図される。より具体的には治療対象の動物は、ネコ科の動物、特にネコ、例えばアビシニアン猫、長毛種のアビシニアン猫、アメリカ原産の短毛種の猫、アメリカ原産の剛毛種の（hard-haired）猫、アメリカンボブテイル、アメリカンカール、アメリカンショートヘア、アメリカンワイヤーヘア、アンゴラ、ターキッシュアンゴラ、アジアン、オーストラリアンミスト、バリナイス（Balinais）、トラディショナルバリナイス、バリニーズ、ベンガル、ベンガル猫（Bengali）、バーマン、ロシアンブルー、アメリカンボブテイル、ジャパニーズボブテイル、ロシアンボブテイル、ボンベイ、ブリティッシュロングヘア、ブリティッシュショートヘア、バーミーズ、バーミラ、カリフォルニアレックス、カリフォルニアトイガー、カリフォルニアスパングルド、セルティック、セイラン（Ceylan）、シャンティイ／ティファニー、シャルトリュー、プードルキャット、セイロンキャット、アレイキャット（Alley Cat）、マン島の猫（Isle of Man Cat）、ハウスキャット、サイベリアンキャット、ノルウェージャンウッドキャット、ノルウェージャンフォレストキャット、スリランカキャット、ネイキッド／ヘアレスキャット（チャットヌー（Chat Nu））、シャムネコ（シャム国の猫）、ターキッシュバン（レイクバン）キャット、チャウシー、カラーポイントショートヘア、コーニッシュレックス、キムリック、デボンレックス、ドンバルドキャット（Don Bald Cat）、ドンヘアレス、ドンスフィニクス（Don Sphynx）、ドンスコイ、エジプシャンマウ、ヨーロピアンショートヘア、ヨーロピアン、エキゾチックショートヘア、短毛種のエキゾチック、フォールデックス、ガットディセイロン（Gatto di Ceylon）、ジャーマンレックス、ハバナブラウン、ハイランドフォールド、ハイランドストレート、ジャパニーズボブテイル、ジャバニーズ、コラット、クリルアイランドボブテイル、クリリアンボブテイル、ラパーマ、リンクスドメスティック（Lynx Domestic）、メインクーン、マラヤン（アジアン）、マンダリン、マンクス、エジプシャンマウ、マンチキン、ネベロング、ネバマスカレイド（Neva Masquerade）、ノルウェージャン、ノルウェージャンフォレストキャット、オシキャット、オホサスレス、長毛種のオリエンタル、オリエンタルショートヘア、ペルシャ猫、ピーターボールド、ペテルブルグ・スフィニクス（Petersburg Sphynx）、ピクシーボブ、プデルカッツェ（Pudelkatze）、ラグドール、レックスコーニッシュ、レックスデボン、レックスセルカーク、ロシアン、ロシアンボブテイル、ロシアンヘアレス、ビルマ原産の神聖なる猫（Sacred Cat of Burma）、サファリ、サバンナ、長毛種のスコティッシュ、スコティッシュフォールド、スコティッシュストレート、セルカークレックス、セレンゲティ、セーシェル、シ−サワット、シャム（オールドスタイル）、シャム（モダン）、トラディショナルシャム、シベリアン、シルバーレース、シンガプーラ、スコウガット（Skogkatt）、スノーシュー、ソコケ、ソマリ、カリフォルニアンスパングルド、スフィンクス、スポッテッドミスト、タイ、ダレスラパーマ、ティファニ���、アメリカンティファニー、イングリッシュティファニー、トンキニーズ、トンキニーズ、トイガー、トルクバン、ターキッシュアンゴラ、ターキッシュバン、ヨークチョコレートである。
【００１３】
本発明により特許請求される使用は、食欲減退、更には食欲不振に結び付くことの多い病態である多発性嚢胞腎疾患に対する素因を示す品種のネコに更により適しており、この品種のネコには、メインクーン、アビシニアン、シャム、ロシアンブルー、ヒマラヤン及びバーミーズ品種のネコが考慮される。この使用は腎機能不全又は腎不全の頻度が高く、日常的な食欲喪失を起こす、７歳以上、好ましくは９歳以上のネコに更により適している。
【００１４】
本発明による使用は、動物における、食欲の減退若しくは喪失の治療、特に食欲の刺激及び／又は食欲不振及び／又は食物嫌悪の治療；及び／又は催吐状態及び／又は吐き気の予防及び／又は治療；及び／又は体重減少、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝リピドーシス等を含む栄養不足により誘発される障害の予防の目的を果たす。
【００１５】
ネコにおいて栄養不足又は栄養失調とは一般に、５段階中３未満のボディコンディションスコア（ＢＣＳ）；１ヶ月に５％又は６ヶ月に１０％を超える体重減少；３日を超える食欲不振；全身性筋萎縮症及び低アルブミン血症を特徴とするものである（L. Yaguiyan-Colliard, Congres de l'AFVAC [Association Francaise des Veterinaires pour Animaux de Campagnie] 2009/ 2009 AFVAC [French National Association of Veterinarians for Companion Animals] Congress in Lille）。
【００１６】
本発明によるミルタザピンの使用により、食欲の減退若しくは喪失及び／又は術後の栄養不足の治療に対して重要な興味深い恩恵がもたらされる。実際、外科手術を受けたネコは通常の食性に復帰するのが幾分遅いことが度々観察されている。そのため、動物の回復期における回復を促すのを助けるために、効果的かつ持続した作用を呈するミルタザピンを術前又は術後７２時間までに注射により投与することで、この状態を改善することが有益である。当然ながら、上記注射が十分ではない場合には、先の注射の２日後〜７日後に少なくとも１回、投与を繰り返すことが可能である。注射した際のミルタザピンの薬物動態プロファイルは、術後の食欲不振に特に適していることが分かっており、すなわち治療介入に続く臨床観察の終了時に、獣医が動物の摂食の回復が遅いことに気が付いた場合に、ミルタザピンの注射を該動物に実施することができた。この投与形式にて観察される持続した効果により、更なる用量の薬剤の投与が必要となった場合に獣医が過度に投与を行うことが避けられる。
【００１７】
本発明の１つの特定の実施の形態によれば、本発明は、肉食の家畜における食欲不振の治療又は予防への使用のためのミルタザピンであって、該ミルタザピンが注射可能な医薬の形態で配合されており、該注射可能な医薬は３ｍｌ以下の投与量であり、注射により少なくとも４８時間続く効果が生じることを特徴とする、使用のためのミルタザピンに関する。
【００１８】
ミルタザピンは注射可能な液体組成物中に配合され、該組成物は、溶媒、すなわち水、有機溶媒若しくはこれら２つの混合物、又は植物由来の（植物性）油、有機溶媒若しくはこれら２つの混合物、又は更には水と植物油との混合物で主に構成された担体を含むのが好ましい。本発明の変形形態では、担体は植物油と溶媒との混合物で構成され、該溶媒は溶媒／植物油混合物の０％〜３０％を占める。
【００１９】
植物油又は植物性油としては、例えばパーム油、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、大豆油、紅花油、ココナッツ油、ゴマ油、又は天然の植物油の分画及び／又は加水分解及び／又は全エステル化により得られる半合成植物油、例えばカプリル酸、カプリン酸、リノール酸、コハク酸のトリグリセリドのような植物油由来の脂肪酸のトリグリセリド等（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）  ８１０、８１２、８１８、８２０、８２９の商品名で販売されている）、プロピレングリコールとカプリル酸及びカプリン酸とのエステルのようなプロピレングリコールと植物油由来の脂肪酸とのエステル（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）  ８４０の商品名で販売されている）並びにそれらの混合物、並びに例えばトリアセチン（三酢酸グリセリン）及びオレイン酸エチルを中に含むエステルを挙げることができる。
【００２０】
有機溶媒としては、例えばベンジルアルコール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ２００及びＰＥＧ  ４００を挙げることができる。
【００２１】
担体の選択は、化学構造及び安定性を変えることなく、周囲温度での活性物質の溶解能に基づいて液体溶液を形成するように行う。選択された担体は生体適合性であり、注射経路に適したものである必要がある。担体は、極性プロトン溶媒、極性非プロトン溶媒、非極性非プロトン溶媒、又はそれらの混合物の中から選択されるものである。
【００２２】
本発明の１つの特定の実施の形態によれば、ミルタザピンは注射可能な液体獣医用組成物に溶けている。
【００２３】
ミルタザピンの注射可能な液体組成物には、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥ及びそれらの誘導体、没食子酸プロピル、並びにそれらの混合物の中から選択される少なくとも１つの抗酸化剤が含まれていてもよい。
【００２４】
注射可能な液体組成物には、２％  ｗ／ｖ（重量／体積）以下の濃度、好ましくは０．５％  ｗ／ｖ〜１．５％  ｗ／ｖを含む濃度、更により好ましくは０．７５％  ｗ／ｖ〜１％  ｗ／ｖを含む濃度のミルタザピンが含まれており、この注射可能な液体ミルタザピン組成物は３ｍｌを超えない量、好ましくは２ｍｌ以下の量、より好ましくは０．５ｍｌ〜１ｍｌを含む量にて投与される。
【００２５】
注射可能な液体ミルタザピン組成物の投与は、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、更に特には０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、又は更には０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、又は更により好ましくは０．４ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇを含む用量のミルタザピンの投与が可能となるようなものである。
【００２６】
ミルタザピンの注射可能な液体組成物は一回量にて投与されるのが好ましい。代替的には複数回、好ましくは二回投与を行い、投薬は１日〜７日、若しくは２日〜７日、好ましくは２日〜５日、時間を置くか、又はより適切には２回の注射は２４時間、４８時間若しくは７２時間間隔を空けるが、本発明は本明細書にて上記された投与計画又は投薬計画に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】注射による投薬後（黒色の曲線）及び経口経路を介した投薬後（灰色の破線曲線）の健常ネコにおける時間経過（時単位）に対するミルタザピンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ（ナノグラム／ミリリットル）単位）を示すグラフである。
【図２Ａ】ストレスを受けたネコの時間に対する（時単位、測定時間にて）処理後の食物消費（グラム単位）を示すヒストグラムである。ストライプのヒストグラムは対照群に対応するものであり、黒色のヒストグラムは本発明による注射投与経路を介して生成物を摂取した群に対応するものであり、灰色のヒストグラムは従来技術による経口投与経路を介して生成物を摂取した群に対応するものである。
【図２Ｂ】ストレスを受けたネコの時間に対する（時単位、累積ベースで）処理後の食物消費（グラム単位）を示すヒストグラムである。ストライプのヒストグラムは対照群に対応するものであり、黒色のヒストグラムは本発明による注射投与経路を介して生成物を摂取した群に対応するものであり、灰色のヒストグラムは従来技術による経口投与経路を介して生成物を摂取した群に対応するものである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００２８】
実施例−健常ネコに対する注射によるミルタザピンの投与の試験
これらの試験の目的は、経口経路による投薬（陽性対照）及び対照（生理食塩溶液の注射、陰性対照）と比較した皮下注射によるミルタザピンの投与のネコの食欲に対する効果を評価することである。
【００２９】
これらの試験は、「米国動物福祉法」に規定された優良試験所基準（good laboratory practices）及び「Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ」のガイドラインに従って実施した。
【００３０】
材料及び方法
投与生成物
試験する注射可能な配合物は、ミルタザピン濃度が０．７５％（重量／体積）のＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２懸濁液である。試験する経口配合物は、１５ｍｇ／ｍｌのミルタザピンの溶液（Summit Veterinary Pharmacy Inc）である。
【００３１】
プロトコル
選択される健常ネコを試験前に予め少なくとも７日間馴化させ、その間に獣医による検査を行った。次いで、クロスオーバー実験設計に従って、健常ネコをそれぞれ２匹３群に分けた。各ネコに既定の順番に従って３つの処理をそれぞれ行った：
０．５ｍｌの生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を、陰性対照を表すＴ０群の肩甲骨間部に皮下注射により投与した。
Ｔ１群に０．５ｍｌのミルタザピン試験配合物（３．７５ｍｇのミルタザピンの投薬を表す）の肩甲骨間部への皮下注射を行った。
陽性対照群を表すＴ３群には代わりに、口腔への強制投与（シリンジ）を用いて、０．２５ｍｌの液体形態（３．７５ｍｇのミルタザピンの投与を表す）を摂取させた。
【００３２】
ネコにおいて食欲低下を引き起こすと考えられるストレスをシミュレートするために、研究開始直前に環境を定期的に変えた。
【００３３】
ネコによる食物消費の評価は、投薬後、ｔ＝０時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、２４時間及び４８時間に与えた飼料（１００ｇ）を秤量することにより行った。飼料が完全に消費されたら、新たな飼料１００ｇを与えた。ミルタザピンの血漿濃度は、ミルタザピンの投与の−１日目、投与後０日目、１４日目、２８日目及び４２日目、並びに２時間、８時間、２４時間及び４８時間で回収した血液サンプルにて求めた。
【００３４】
結果（Resultats）
薬物動態
図１のグラフに注射による投薬後（灰色の曲線）及び経口経路による投薬後（黒色の曲線）のミルタザピンの血漿濃度を示す。
【００３５】
生成物の薬物動態は投与形式に応じて大きく変わり、注射によって経口投与と比べてＣｍａｘ値が低くなり、Ｔｍａｘ値が長くなり、このことから作用期間及び毒性に関してより有益なプロファイルが得られることがこのグラフから明らかとなる。
【００３６】
【表１】
2017503775.tif 000003
【００３７】
局所耐性
生成物の注射点の検査は良好な局所耐性を示している。
【００３８】
食物消費
食物消費は図２Ａ（各点にて測定された食物消費）及び図２Ｂ（累積食物消費）に示されている。
【００３９】
これらの試験から、特にミルタザピンの投与の７２時間後における経口投与と比較した注射のより大きな持続した効果が明らかとなる。
【００４０】
したがって、皮下注射による或る用量のミルタザピンの投与は、食欲の増進の誘発に関して経口経路による同用量の投与と同程度に効果的であるが、注射にはより長い期間、食欲を誘発することから、その有効性はかなり長く持続するという利点があることに留意することは興味深いことである。
【図１】
2017503775.tif 000004
【図２Ａ】
2017503775.tif 000005
【図２Ｂ】
2017503775.tif 000006
【国際調査報告】
2017503775.tif 000007
2017503775.tif 000008
2017503775.tif 000009
2017503775.tif 000010
2017503775.tif 000011
2017503775.tif 000012
2017503775.tif 000013
2017503775.tif 000014