(57)【要約】本発明は、ベバシズマブ等のＶＥＧＦアンタゴニストに対して利益または応答性を示す患者を決定するための選択基準として、高ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの使用を記載する。本発明はまた、ベバシズマブ等のＶＥＧＦアンタゴニストと、化学療法及び／または抗癌治療レジメンを受けている卵巣癌患者等の、癌患者を治療するための選択基準として、高ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの使用を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者を治療する方法であって、当該方法は、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、前記患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、前記方法。
【請求項２】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌（腎細胞癌）、または脳癌（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が、白金耐性、白金感受性、進行性、難治性、または再発性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の全生存期間（ＯＳ）が改善する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、化学療法レジメンにおいて、１つまたは複数の追加の化学療法薬と併用して投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の追加の化学療法薬が、化学療法薬、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ、阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的治療薬、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソーマルドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法薬が、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、またはリポソーマルドキソルビシン（例えばペグ化リポソームドキソルビシン）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法レジメンが、カルボプラチン及びパクリタキセル、カルボプラチン及びゲムシタビン、またはパクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシンの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法レジメンが、カペシタビン及びパクリタキセル、またはカペシタビン及びドセタキセルの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学療法レジメンが、テモゾロミドの投与及び任意に化学療法を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学療法レジメンが、フルオロピリミジン、イリノテカン、シスプラチン；フルオロピリミジン及びオキサリプラチン；フルオロピリミジン及びイリノテカン；フルオロピリミジン、ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ、及びオキサリプラチン；またはｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ、フルオロピリミジン及びロイコボリンの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記化学療法レジメンが、パクリタキセル及びトポテカン、またはパクリタキセル及びシスプラチンの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記化学療法レジメンが、インターフェロン−アルファ２ａの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）法によって検出される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の前記癌で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の癌のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受けうる、癌にり患した患者を識別する方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれ、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の中央値超のレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受けうるかを識別し、任意に、
ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
癌の治療のためにＶＥＧＦアンタゴニストの投与に対する患者の応答性を予測する方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれ、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の中央値超レベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、患者がＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受ける可能性が高いかを識別し、任意に、
ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、白金耐性、白金感受性、進行性、難治性、または再発性である、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記試料が、腫瘍試料である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料が、腫瘍免疫賦活薬または補助療法の前に得ている、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）法によって検出される、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、化学療法レジメンにおいて、１つまたは複数の追加の化学療法薬と併用して投与される、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つまたは複数の追加の化学療法薬が、化学療法薬、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ、阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的薬、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソーマルドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化学療法レジメンが、カルボプラチン及びパクリタキセルの投与を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２５〜３９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
癌にり患している患者の予後不良のための方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１の発現レベルを決定し、
ｂ）ＣＤ３１の発現レベルと、癌種におけるＣＤ３１の発現の中央値レベルとを比較し、及び
ｃ）前記患者の予後を決定し、予後不良は、ＣＤ３１の発現がＣＤ３１の発現の中央値レベルより大きい場合である、前記方法。
【請求項４４】
前記方法が、投与前の生存期間の予後を提供するために、抗癌剤を投与する前に行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、生存期間の予後不良を有していると決定されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を得ることができる患者を識別するステップをさらに含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が予後不良を有していると決定される場合、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記生存が、無増悪生存期間または全生存期間である、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
癌患者を治療する方法であって、当該方法は、前記患者に、ＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療有効量の治療薬を投与することを含み、前記患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、前記方法。
【請求項５２】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、２５パーセンタイル未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、２５パーセンタイル未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌（腎細胞癌）、または脳癌（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
癌患者を治療する方法で使用されるＶＥＧＦアンタゴニストであって、前記患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記方法が前記患者に治療有効量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、前記ＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項６１】
癌患者を治療する方法で使用されるＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療薬であって、前記患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記方法が前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニスト以外の前記治療薬を投与することを含む、前記治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体による治療の利益を得る患者を識別する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、癌の発現に重要であり、原発腫瘍のサイズ及び増殖を規定するだけでなく、浸潤及び転移能にも影響する。したがって、血管新生プロセスを媒介する機序が、直接的な抗癌治療のために、標的候補として研究されている。血管新生の修飾因子の初期の研究では、複数の癌種の血管新生作用を調節するための血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達経路が発見され、様々な時点で当該経路を調節するために、複数の治療薬が開発されている。クリニックでの血管新生阻害薬の使用に成功が見られたものの、全ての患者が、当該治療薬に応答または完全に応答しているわけではない。このような不完全な応答の根底にある機序については知られていない。そのため、抗血管新生癌治療に感受性または応答性のある患者のサブグループを識別する必要がある。
【０００３】
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、特異的に結合する組み換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体であり、ＶＥＧＦの生物学的効果をブロックする。ベバシズマブは、年間に合わせて２５０万人の死亡原因となっている、５つの一般的な癌種、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌及び腎癌の進行期の治療のために、ヨーロッパで承認されている。米国では、ベバシズマブは、ＦＤＡによって承認された最初の抗血管新生癌治療薬であり、今では５つの癌種、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、脳癌（神経膠芽腫）、腎癌（腎細胞癌）、及び子宮頸癌の治療のために承認されている。これまで５０万人超の患者がベバシズマブによる治療を受けており、４５０超の臨床試験の包括的臨床プログラムによって、異なる状況（例えば、進行期または初期の疾患）における（結腸直腸癌、乳癌、ＮＳＣＬＣ、脳癌、胃癌、卵巣癌及び前立腺癌を含む）複数の種類の癌の治療に、ベバシズマブをさらに使用する研究が行われている。
【０００４】
ベバシズマブは、広範囲の化学療法及びその他の抗癌治療と組み合わせたときに効果を証明する併用療法薬として期待されている。例えば、第ＩＩＩ相試験では、ベバシズマブと標準化学療法レジメンとの併用の有益な効果を証明している（例えば、Ｓａｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２６：２０１３−２０１９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１４：５８９３−５８９９；Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：２３３５−２３４２を参照のこと）。しかしながら、抗血管新生阻害薬の過去の研究のように、これらの第ＩＩＩ相試験では、一部の患者が、化学療法レジメンへのベバシズマブの追加に不完全に応答することを示している。
【０００５】
したがって、抗血管新生阻害薬（例えばベバシズマブ）だけではなく、抗血管新生阻害薬（例えばベバシズマブ）を含む併用薬にも反応の見込みがある、または改善の反応を有する患者を識別する方法の必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
１つの態様では、本発明は、癌患者を治療する方法を取り上げ、当該方法は、患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含み、患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。関連の態様では、本発明は、癌患者を治療する方法で使用されるＶＥＧＦアンタゴニストを取り上げ、患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記方法は患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与の利益を受けることができる、癌をり患している患者を識別する方法を取り上げ、当該方法は、ａ）患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について、中央値超のレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現によって、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストの利益を受けることができることを示し、任意に、ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。
【０００８】
第３の態様では、本発明は、癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与に対する患者の応答性を予測する方法を取り上げ、当該方法は、ａ）患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について、中央値超のレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現によって、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストの投与に応答する可能性が高いことを示し、任意に、ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。
【０００９】
特定実施形態において、試料は、腫瘍組織の試料である。他の実施形態では、当該試料は、腫瘍免疫賦活薬または補助療法の前に得る。
【００１０】
さらなる実施形態では、前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている。当該実施形態の特定の態様では、前記患者の癌は、癌種において、ＣＤ３１の発現について、７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている。
【００１１】
別の実施形態では、前記患者の癌は、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。当該実施形態の特定の態様では、前記患者の癌は、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。
【００１２】
１つの特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善する。第２の特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の全生存期間（ＯＳ）が改善する。第３の特定の実施形態では、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、化学療法レジメンにおいて、１つまたは複数の追加の化学療法薬と併用して投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の化学療法薬は、化学療法薬、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ、阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的薬、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソーマルドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、化学療法薬は、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、ロイコボリン（ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ）、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、またはリポソーマルドキソルビシン（例えばペグ化リポソームドキソルビシン）である。
【００１４】
特定の実施形態では、化学療法レジメンは、カルボプラチン及びパクリタキセル；カルボプラチン及びゲムシタビン；またはパクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシンの投与を含む。他の実施形態では、化学療法レジメンは、カペシタビン及びパクリタキセル；またはカペシタビン及びドセタキセルの投与を含む。さらに他の実施形態では、化学療法レジメンは、テモゾロミドの投与及び任意に放射線療法を含む。さらなる実施形態では、化学療法レジメンは、フルオロピリミジン、イリノテカン、シスプラチン、フルオロピリミジン及びオキサリプラチン；フルオロピリミジン及びイリノテカン；フルオロピリミジン、ロイコボリン、及びオキサリプラチン；またはイリノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、フルオロピリミジン及びロイコボリンの投与を含む。さらにさらなる実施形態では、化学療法レジメンは、パクリタキセル及びトポテカン；またはパクリタキセル及びシスプラチンの投与を含む。最後の実施形態では、化学療法レジメンは、インターフェロン−アルファ２ａの投与を含む。
【００１５】
第４の態様では、本発明は癌にり患している患者の予後の方法を取り上げ、当該方法は、ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１の発現レベルを決定し、ｂ）癌種について、ＣＤ３１発現レベルとＣＤ３１の中央値レベルとを比較し、ｃ）前記患者の予後を決定することを含み、ここで、予後不良は、ＣＤ３１発現レベルが、ＣＤ３１発現についての中央値レベル超である場合である。
【００１６】
特定の実施形態では、当該方法は、患者が、生存期間の予後不良を有していると決定されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を得ることができる患者を識別するステップをさらに含む。さらに別の態様では、当該方法は、患者が、予後不良を有していると決定されるとき、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。好ましい実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。
【００１７】
１つの実施形態では、前記方法は、投与前の生存期間の予後を提供するために、抗癌剤を投与する前に行われる。第２の実施形態では、生存期間は、無増悪生存期間または全生存期間である。
【００１８】
第５の態様では、本発明は、癌患者を治療する方法を取り上げ、当該方法は、患者に、ＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療有効量の治療薬を投与することを含み、患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。関連の態様では、本発明は、癌患者を治療する方法で使用されるＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療薬を取り上げ、前記患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記方は、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療薬を投与することを含む。
【００１９】
１つの実施形態では、前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている。当該実施形態の特定の態様では、前記患者の癌は、癌種において、ＣＤ３１の発現について、２５パーセンタイル未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている。
【００２０】
別の実施形態では、前記患者の癌は、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。当該実施形態の特定の態様では、前記患者の癌は、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、２５パーセンタイル未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。
【００２１】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌（腎細胞癌）、または脳癌（神経膠芽腫）から成る群から選択される。本発明のその他の特定の実施形態では、癌は、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である。好ましい実施形態では、婦人科癌は、卵巣癌である。本発明の別の実施形態では、癌は白金耐性、白金感受性、進行性、難治性、または再発性である。
【００２２】
さらなる実施形態では、患者の試料で検出されるＣＤ３１発現のレベルは、前記患者の癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される。いくつかの特定の実施形態では、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現は、免疫組織化学的（ＩＨＣ）法によって検出される。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体である。特定の好ましい実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ステージＩＩＩ／ＩＶの卵巣癌を治療するためのカルボプラチン−パクリタキセル化学療法レジメンに、ベバシズマブを添加することの影響を評価するための、第ＩＩＩ相試験を示す、模式図である。
【図２】試料の患者集団へのＣＤ３１発現の分布を示すグラフである。
【図３】特定のカットオフ時の腫瘍細胞バイオマーカーのサブグループに従って、対照（パクリタキセル−カルボプラチン−プラセボ（ＣＰＰ））対ベバシズマブ維持（パクリタキセル−カルボプラチン−ベバシズマブ（ＣＰＢ１５＋））について、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の統計解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図４】ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋を比較したときの、ＣＤ３１（５０％のカットオフで二分された）高及び低ｅｘｐｒｅｓｓｏｒについてのＰＦＳのカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図５】ＣＤ３１発現について、２５％、５０％、及び７５％カットオフ時に二分されたＣＤ３１サブグループに従って、ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋についてのＰＦＳの統計解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図６】患者のパフォーマンスステータス、病期及び腫瘍減量手術の転帰について調節する、指示されたＣＤ３１サブグループ内のＰＦＳ治療効果のハザード比（ＨＲ）の推定値を示す表である。
【図７】特定のカットオフ時の腫瘍細胞バイオマーカーのサブグループに従って、ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋について、全生存期間（ＯＳ）の統計学解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図８】ＣＤ３１発現について、２５％、５０％、及び７５％カットオフ時に二分されたＣＤ３１サブグループに従って、ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋についてのＯＳの統計解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図９Ａ】ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋を比較したときの、ＣＤ３１（５０％のカットオフで二分された）高及び低エクスプレッサ（ｅｘｐｒｅｓｓｏｒ）についてのＯＳのカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図９Ｂ】ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋を比較したときの、ＣＤ３１（７５％のカットオフで二分された）高及び低エクスプレッサについてのＯＳのカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図１０】患者のパフォーマンスステータス、病期及び腫瘍減量手術の転帰について調節する、指示されたサブグループ内のＯＳ治療効果のハザード比（ＨＲ）の推定値を示す表である。
【図１１】ＣＤ３１レベルに基づいて、事前に定めた患者のサブグループ内の治療群間（ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋）のＰＦＳ（左グラフ）及びＯＳ（右グラフ）を比較する、サブグループ別治療効果パターンプロット（ＳＴＥＰＰ）分析である。中央の各ドット、実線の曲線は集団の２５％を表している。
【図１２】ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋を比較したときの、腫瘍ＶＥＧＦＡ（７５％のカットオフで二分された）高及び低エクスプレッサについてのＰＦＳのカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図１３】ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋を比較したときの、腫瘍ＶＥＧＦＡ（７５％のカットオフで二分された）高及び低エクスプレッサについてのＯＳのカプラン・マイヤー曲線を示す。
【図１４】患者のパフォーマンスステータス、病期及び腫瘍減量手術の転帰について調節する、指示されたサブグループ内のＰＦＳ及びＯＳ治療効果のＨＲの推定値を示す表である。
【図１５】腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について、２５％、５０％、及び７５％カットオフ時に二分されたＶＥＧＦサブグループに従って、ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋についてのＰＦＳの統計解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図１６】腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について、２５％、５０％、及び７５％カットオフ時に二分された腫瘍ＶＥＧＦＡサブグループに従って、ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋についてのＯＳの統計解析及びフォレストプロットの結果を示す表である。
【図１７】腫瘍ＶＥＧＦＡレベルに基づいて事前に定めた患者のサブグループ内の治療群間（ＣＰＰ対ＣＰＢ１５＋）のＰＦＳ（左グラフ）及びＯＳ（右グラフ）を比較するサブグループ別治療効果パターンプロット（ＳＴＥＰＰ）分析である。中央の各ドット、実線の曲線は集団の２５％を表している。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．はじめに
本発明は、任意の患者のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの腫瘍発現レベルが、癌、特に卵巣癌等の婦人科癌の患者の任意の集団の発現レベルに対して、化学療法レジメンと併用して血管新生阻害薬を投与された患者の治療効果に関連しているという所見に基づいている。特に、（１ｍｍ２あたりのＣＤ３１血管構造の数によって測定される）より高い微小血管密度レベル及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの変動を、カルボプラチン−パクリタキセル化学療法レジメンにベバシズマブを追加することに応答して、卵巣癌の患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）の候補マーカー／予測因子として識別した。これらの化学療法レジメンへのベバシズマブの追加に対する応答または感受性は、特に卵巣癌等の婦人科癌であると診断されたまたは当該癌を有する患者の任意の集団の発現レベルに対して、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が増加していることを識別した。本発明に従って、ベバシズマブのより大きな治療効果が、腫瘍細胞において、高いＣＤ３１微小血管密度レベル（ＣＤ３１  ＭＶＤ）発現及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現に関連していることを発見した。
【００２６】
本発明は、癌患者（例えば、婦人科癌（例えば、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えば、転移性乳癌（ＭＢＣ）、以下も参照のこと）に、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することによって、当該患者を治療する方法を提供し、癌患者は、癌種において、中央値より高いレベルのＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。本発明はまた、任意に、別の抗癌治療の他に、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与から利益を受けうる、癌患者（例えば、婦人科癌（例えば、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えば、転移性乳癌（ＭＢＣ）、以下も参照のこと）を識別する方法を提供し、または前記患者の腫瘍試料のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定することによって、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）による治療により応答性を示しうる患者を識別する方法を提供し、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、癌種においてＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現の中央値超のレベルである場合、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を投与する。
【００２７】
ＩＩ．定義
タンパク質「発現」は、遺伝子にコードされた情報をメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に変換すること及びそのタンパク質を指す。
【００２８】
対象のタンパク質（ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ）を「発現する」試料または細胞は、タンパク質をコードするｍＲＮＡ、または断片を含むタンパク質が、当該試料または細胞に存在していると決定される。
【００２９】
ある癌種において、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの中央値超のレベルで、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを「発現していると決定される」または「発現する」試料、細胞、腫瘍または癌は、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現のレベルが、当該癌種について、当業者によって「高いＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡレベル」と考えられる。一般的に、当該レベルは、同じ癌種の試料、細胞、腫瘍または癌の集団において、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡレベルに対して、約５０％〜最大約１００％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）の範囲にある。例えば、中央値の発現レベルで到達するために使用される集団は、化学療法耐性卵巣癌、白金耐性卵巣癌、ならびに進行性、難治性、または再発性卵巣癌等の卵巣癌の試料、または一般的にそのサブグループでありうる。本明細書の実施例は、中央値の発現レベルを決定することができる方法を説明している。これは、発現の絶対値を構成していてもよい。そのため、本明細書の図５及び８を参照すると、高レベルでＣＤ３１  ＭＶＤを発現すると考えられる卵巣癌患者のカットオフは、１７．７８以上（２５パーセンタイル）、約２５．１９以上（５０パーセンタイル）、約３５．８以上（７５パーセンタイル）等でありうる。当該絶対値は、例えば、本明細書に開示の免疫組織化学的（ＩＨＣ）法等の特定のアッセイ条件及び最も好ましくは、実施例１のようにＩＨＣアッセイ等の特定のアッセイ条件下のアッセイで定量化される。好ましくは、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現のレベルは、５０パーセンタイル以上（例えば、５０、５５、６０、６５、６８または７０パーセンタイル）、最も好ましくは、７５パーセンタイル以上（例えば、７５、７６、７８、８０、８５、９０または９５パーセンタイル）である。特定のバイオマーカー（例えば、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ）を参照して使用される、「癌が発現している、または発現していると決定されている」または「癌が発現する」は、診断試験、本明細書に記載の検出方法、または同様の方法を使用して決定されるように、当該バイオマーカー（例えば、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ）の発現を意味する。ＣＤ３１の場合では、癌または腫瘍組織内の血管の内皮細胞で発現し、一方、ＶＥＧＦＡは、癌または腫瘍細胞で発現する。本発明の方法におけるＣＤ３１に関して、さらに、患者の試料で検出されるＣＤ３１発現のレベルは、前記患者の癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤは、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較することができる。
【００３０】
「組織または細胞試料」は、対象または患者の組織から得られる細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な凍結及び／もしくは保存された器官または組織試料または検体または吸引物からの固体の組織；血液または任意の血液組成物；脳脊髄液、羊水、腹腔液、または間質液等の体液；対象の妊娠または発達における任意の時点からの細胞または血漿であってよい。組織試料は、一次または培養された細胞または細胞株であってもよい。任意に、組織または細胞試料は、癌組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質等の自然界で、組織と自然には混合されない化合物を含んでよい。本明細書における目的では、組織試料の「切片」は、組織試料の単一部分または単一片、例えば、組織試料から切断された組織または細胞の薄片を意味する。
【００３１】
本明細書における「腫瘍試料」は、患者の腫瘍からの腫瘍組織に由来するまたは含む試料である。本明細書の腫瘍試料の例には、腫瘍生体組織、循環腫瘍細胞、循環血漿タンパク質、腹水、腫瘍に由来するかまたは腫瘍の様な特性を示す初代細胞培養物または細胞株、ならびにホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料または凍結腫瘍試料などの保管された腫瘍試料が含まれるが、これらに限定されない。腫瘍細胞の他に、腫瘍試料は血管を含むことができる。
【００３２】
「関連する」または「関連」とは、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの能力及び／または結果を、第２の分析またはプロトコルの能力及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析もしくはプロトコルの結果は、第２のプロトコルを行う上で使用されてもよく、及び／または第１の分析もしくはプロトコルの結果は、第２の分析もしくはプロトコルを実施すべきかどうかを決定するために使用されてよい。遺伝子発現分析またはプロトコルの実施形態に関して、この遺伝子発現分析またはプロトコルの結果を用いて、特定の治療計画を行うべきか否かを決定してもよい。
【００３３】
本明細書で使用するとき「バイオマーカー」という用語は、一般的に、遺伝子、タンパク質、糖鎖構造、または糖脂質を含む分子を指し、哺乳動物の組織または細胞中または上での発現は、標準的方法（または本明細書に開示の方法）によって検出することができ、例えば、ＶＥＧＦ特異的阻害薬（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）等の抗血管新生薬を使用して、血管新生の阻害に基づく治療計画に対する哺乳動物の細胞または組織の感受性について、予測、診断及び／または予後を示す。任意に、当該バイオマーカーの発現は、対照／参照組織または細胞試料で観察されるより高く測定される。当該バイオマーカーの発現は、Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．またはＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから市販されているハイスループット多重免疫測定法を使用して決定することができる。バイオマーカーの発現はまた、ＰＣＲまたはＦＡＣＳアッセイ、免疫組織化学的アッセイ、または遺伝子チップに基づくアッセイを使用して測定することもできる。
【００３４】
「ＶＥＧＦアンタゴニスト」または「ＶＥＧＦ特異的アンタゴニスト」は、ＶＥＧＦに結合し、ＶＥＧＦ発現レベルを減少させ、またはＶＥＧＦ生物活性を中和する、ブロックする、阻害する、抑制する、減少させる、妨げることができる分子を指し、限定されないが、１つまたは複数のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦ結合、ＶＥＧＦシグナル伝達、及びＶＥＧＦ媒介血管新生、内皮細胞の生存または増殖が挙げられる。例えば、ＶＥＧＦ生物活性を中和する、ブロックする、阻害する、抑制する、減少させる、妨げることができる分子は、１つまたは複数のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えばＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、または可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、効果を発揮することができる。本発明の方法に有用なＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとして、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体、及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって、１つまたは複数の受容体融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））及びＶＥＧＦ１２１−ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）への結合を配列決定する受容体分子及び誘導体が挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとして、ＶＥＧＦポリペプチドの変異体、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも１つの断片に相補的な小型ＲＮＡ、ＶＥＧＦを標的とするリボザイム、ＶＥＧＦへのペプチ体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、及びＶＥＧＦアプタマーも挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとして、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体、その抗原結合断片、ＶＥＧＦ生物活性（例えばＶＥＧＦシグナル伝達）を中和する、ブロックする、阻害する、抑制する、減少させる、妨げることによってＶＥＧＦＲに結合する誘導体、または融合タンパク質も挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとして、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲと結合する非ペプチド小分子も挙げられ、ＶＥＧＦ生物活性をブロックする、阻害する、抑制する、減少させる、妨げることができる。そのため、「ＶＥＧＦ活性」という用語は、特にＶＥＧＦのＶＥＧＦ媒介生物活性を含む。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上、ＶＥＧＦの発現レベルまたは生物活性を減少または阻害する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８−１０９）、ＶＥＧＦ（１−１０９）、またはＶＥＧＦ１６５である。
【００３５】
本明細書で使用するとき、ＶＥＧＦアンタゴニストとして、限定されないが、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連の分子（例えばラムシルマブ、タニビルマブ（ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ）、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連の分子（例えばイクルクマブ（ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ；ＥＹＬＥＡ（登録商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ；ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えばＭＰ−０２５０、ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ（ＶＥＧＦ−ＡＮＧ２）、及び米国特許第２００１／０２３６３８８号に開示の二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦＲ１、及び抗ＶＥＧＦＲ２アーム、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えばベバシズマブ、セバシズマブ（ｓｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えばＶＧＸ−１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、及び非ペプチド小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばパゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、ｔｅｌａｔｉｎｉｂ、ｄｏｖｉｔｉｎｉｇ、セジラニブ、モテサニブ二リン酸塩、ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ、ａｐａｔｉｎｉｂ、ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ、ｆａｍｉｔｉｎｉｂ、及びチボザニブ）の２つの組み合わせを挙げることができる。
【００３６】
「抗ＶＥＧＦ抗体」は、充分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はＶＥＧＦに十分に高い結合親和性を有し、例えば、前記抗体は、１００ｎＭ〜１ｐＭのＫｄ値で、ｈＶＥＧＦに結合することができる。抗体の親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法に基づくアッセイ（ＰＣＴ公報国際公開第２００５／０１２３５９号に記載のＢＩＡｃｏｒｅアッセイ等）、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）及び拮抗実験（例えばＲＩＡ）によって決定することができる。
【００３７】
特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦアッセイは、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患または病態を標的とし、干渉する治療薬として使用することができる。また、前記抗体は、例えば、治療薬としての効能を評価するために、その他の生物活性アッセイに供してもよい。当該アッセイは、当該技術分野で既知であり、標的抗原及び抗体の意図した使用に依存する。例えば、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ、腫瘍細胞増殖阻害アッセイ（例えば国際公開第８９／０６６９２号に記載）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び保体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）、及びアゴニスト活性または造血発生アッセイが挙げられる（国際公開第９５／２７０６２を参照のこと）。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ−ＢまたはＶＥＧＦ−Ｃ等のその他のＶＥＧＦ相同体に結合することも、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦまたはｂＦＧＦ等のその他の増殖因子に結合することもない。１つの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９によって産生された、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープと結合するモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、組み換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９に従って産生され、限定されないが、ベバシズマブ（ＢＶ、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られている抗体が挙げられる。
【００３８】
抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」は、「ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ」または「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られ、組み換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９）に従って産生される。抗ＶＥＧＦ抗体は、変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域、及びヒトＶＥＧＦのその受容体への結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１からの抗原結合相補性決定領域を含む。大部分のフレームワーク領域を含むベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、当該配列の約７％はマウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、約１４９，０００ダルトンの分子量を有し、グリコシル化されている。ベバシズマブ及びその他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、さらに、２００５年２月２６日出願の米国特許第６，８８４，８７９号に記載されており、その開示の全体が参照により本明細書に明示的に援用される。追加の好ましい抗体として、ＰＣＴ公報第国際公開第２００５／０１２３５９号に記載されるＧ６またはＢ２０系列抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同６，５８２，９５９号、同６，７０３，０２０号、同６，０５４，２９７号、国際公開第９８／４５３３２号、国際公開第９６／３００４６号、国際公開第９４／１０２０２号、欧州特許第０６６６８６８Ｂ１号、米国特許出願第２００６００９３６０号、同２００５０１８６２０８号、同２００３０２０６８９９号、同２００３０１９０３１７号、同２００３０２０３４０９号、及び同２００５０１１２１２６号、ならびにＰｏｐｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８８：１４９−１６４（２００４）を参照のこと。他の好ましい抗体として、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４、またはあるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ抗体上の機能性エピトープに結合する抗体が挙げられる。
【００３９】
「抗体」という用語は、最も広義に使用され、特に、所望の生物活性を呈する限り、モノクローナル抗体（全長のモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントが含まれる。
【００４０】
「遮断」抗体または抗体「アンタゴニスト」は、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減するものである。例えば、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニスト抗体はＶＥＧＦと結合し、血管内皮細胞の増殖を誘導するＶＥＧＦの能力を阻害する。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を完全に阻害する。
【００４１】
他に指示がない限り、「多価抗体」は、本明細書全体にわたり使用され、３個以上の抗原結合領域を含む抗体を示す。多価抗体は、好ましくは、３個以上の抗原結合領域を有するように操作され、一般的に天然の配列ＩｇＭまたはＩｇＡ抗体ではない。
【００４２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む抗体断片である。当該領域は、緊密な結合中の１つの重鎖及び１つの軽鎖可変領域の二量体から成り、本質的には、例えばｓｃＦｖに共有結合することができる。各可変領域の３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面に抗原結合部位を定める。まとめると、６つのＣＤＲまたはそのサブセットは、抗原結合特異性を抗体に与える。しかしながら、単一可変領域（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、通常、全体結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
【００４３】
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は同一であるが、少量で存在し得る天然の変異の可能性は除く。モノクローナル抗体は、単一の抗原性部位に対して指向されており、高度に特異的である。さらに、異なる決定基（エピトープ）に指向される異なる抗体を典型的に含む通常の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に指向されるものである。「モノクローナル」という修飾因子は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製しても、組み換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製しても、または組み換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載の手技を使用してファージ抗体ライブラリから単離してもよい。
【００４４】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、特に、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種であり、一方で鎖（複数可）の残りが別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または同種である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにそのような抗体のフラグメントが含まれるが、これは、それらが所望される生物学的活性を呈する限りにおいてである（米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。
【００４５】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の配列を最小限に含んだキメラ抗体である。ヒト化抗体は、概ねヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望される特異性、親和性、及び機能性を有するマウス、ラット、ウサギ、もしくは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基で置き換えられている。一部の事例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含んでもよい。これらの修飾を行って、抗体の性能を更に改良してもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域の実質的に全てを含むことになり、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものが含まれるであろう。さらに詳細には、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及び  Ｐｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。
【００４６】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のものに対応するアミノ酸配列を有する、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の種々の技法を使用して生成され得る。１つの実施形態では、ヒト抗体は、ファージライブラリから選択され、ファージライブラリはヒト抗体を発現する（Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：３０９−３１４（１９９６）：Ｓｈｅｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：６１５７−６１６２（１９９８））；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１））。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を遺伝子導入動物、例えば、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されたマウスに導入することによって作製され得る。惹起時に、遺伝子再配置、アセンブリ、及び抗体レパートリーを含む全ての点でヒトにおいて見られるものと非常に類似するヒト抗体産生が観察される。この手法は、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び以下の科学出版物：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：８４５−５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：８２６（１９９６）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）に記載されている。あるいは、ヒト抗体は、標的抗原に対する抗体を産生するヒトＢリンパ球の不死化を介して調製されうる（当該Ｂリンパ球は個体から回収することができ、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化してもよい）。例えば、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）；及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照のこと。
【００４７】
「単離」ポリペプチドまたは「単離」抗体は、その天然環境の構成成分から特定及び分離され、かつ／または回収されているものである。その天然環境の混入成分は、抗体またはポリペプチドの診断上及び治療上の使用を妨げる材料であり、これらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性もしくは非タンパク質性溶質が挙げられ得る。好ましい実施形態では、ポリペプチドまたは抗体は、次の程度まで精製される（１）ローリー法により判定した場合にポリペプチドまたは抗体の９５重量％を上回り、最も好ましくは９９重量％を上回る、（２）スピニングカップシーケネータ（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｃｕｐ  ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度、または（３）クーマシーブルー、もしくは好ましくは銀染色を用いて還元もしくは非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、均質になるまで。単離ポリペプチドまたは抗体には、組み換え細胞内でインサイツの抗体が含まれるが、これは、ポリペプチドの天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在していないためである。しかしながら、通常は、単離ポリペプチドまたは抗体は少なくとも１つの精製ステップによって調製されるであろう。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、治療される個体または細胞の自然経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防または臨床病理学の経過中のいずれかに行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減少、疾患進行速度の低減、病状の回復または一次緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、疾患または障害の発症を遅らせる試みにおいて有用である。
【００４９】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、患者の癌を治療するのに有効な薬剤の量を指す。有効量の薬剤によって、癌細胞の数が低減し、腫瘍サイズが縮小し、抹消臓器への癌細胞の浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍転移が阻害され（すなわち、ある程度遅れる、好ましくは止まる）、腫瘍成長がある程度阻害され、及び／または癌と関連付けられる１つまたは複数の症状がある程度緩和され得る。薬剤が既存の癌細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬剤は細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。有効量によって、無増悪生存期間が伸び（例えば、固体腫瘍の奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）もしくはＣＡ−１２５変化によって測定される）、客観的奏功がもたらされ（部分奏功（ＰＲ）もしくは完全奏功（ＣＲ））、（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）生存期間が改善し、及び／または癌の１つもしくは複数の症状が改善される（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）。最も好ましくは、治療有効量の薬剤は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）の改善に有効である。
【００５０】
「生存期間」は、患者が生存していることを指し、全生存期間、ならびに無増悪生存期間を含む。
【００５１】
「全生存期間」は、患者が、診断または治療の開始から１年、５年等の規定の期間生存していることを指す。
【００５２】
本発明の文脈での「無増悪生存期間」フェーズは、医師または研究者による評価に従って、患者の疾患が悪くなっていない、すなわち進行していない治療期間中及び治療期間後の時間の長さを指す。当業者が理解するように、患者の無増悪生存期間は、同様の状況の患者の対照群の平均または中間の無増悪生存期間と比較して、より長期間である場合、改善または向上する。
【００５３】
「生存の延長」は、治療を受けていない患者に対して（すなわち、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）で治療を受けていない患者に対して）、または指定されたレベルでＣＤ３１または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現しない患者に対して、及び／または承認済み抗腫瘍剤（卵巣癌である場合、トポテカンまたはリポソームドキソルビシン）で治療された患者に対して、治療を受けた患者の全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。
【００５４】
本明細書における治療薬の「固定」または「一定」用量は、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）に関係なくヒト患者に投与される用量を指す。したがって、この固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療薬の絶対量として提供される。
【００５５】
本明細書における「負荷」用量は一般に、患者に投与される治療薬の初期用量を含み、その１つまたは複数の維持用量（複数可）が続く。一般に、単一負荷用量が投与されるが、本明細書において複数の負荷用量が企図される。通常、維持用量（複数可）で達成され得るより早く治療薬の所望の安定状態濃度を達成するように、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超え、及び／または負荷用量（複数可）は、維持用量（複数可）より頻繁に投与される。
【００５６】
本明細書における「維持」用量または「延長」用量は、治療期間にわたって患者に投与される治療薬の１つまたは複数の用量を指す。通常、維持用量は、ほぼ毎週、約２週間毎、約３週間毎、または約４週間毎の治療間隔で投与される。
【００５７】
本明細書における「〜に反応する」という語句は、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、以下を参照）をり患している、り患しやすい、またはり患の傾向がある対象／患者が、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ薬の追加を含む化学療法レジメンに応答を示すことを示している。当業者は、本発明の方法に従って、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ薬で治療を受けた患者が応答を示すかどうかを容易に決定する。例えば、応答は、腫瘍増殖の減少及び／または停止、腫瘍サイズの減少、及び／または卵巣癌の１つまたは複数の症状の回復、例えば卵巣の出血、疼痛、貧血症の回復等の、卵巣癌による苦痛の減少によって反映されうる。好ましくは、前記応答は、癌の転移（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）の指数または癌の指数の減少または消滅、例えば、転移形成の予防または転移の数もしくはサイズの減少によって反映されうる。
【００５８】
本発明による「〜にり患している患者」という語句は、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（転移性ＭＢＣ、以下を参照のこと）の臨床徴候を示す患者を指す。癌の文脈における「〜しやすい」または「〜の傾向がある」という語句は、例えば、遺伝的素因、有害及び／または発癌性化合物に暴露前もしくは最終的な暴露、または放射線等の発癌性身体的危険への暴露に基づいた疾患の兆候を指す。
【００５９】
「投与」または「投与すること」という用語は、本明細書で使用されるとき、血管新生阻害薬、例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体、及び／または血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬組成物／治療レジメンを、治療用抗体を投与するための当該技術分野で知られている適切な方法によって、当該治療または医療介入を必要とする患者に投与することを意味する。投与の非限定な経路として、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的、皮内、鼻腔内または気管支内の投与（例えば吸入によって影響を受けるように）が挙げられる。特に、非経口投与、例えば静脈内投与が本発明では好ましい。結腸直腸癌の治療のためのベバシズマブに関して、ＥＭＥＡに記載の好ましい用量は、体重の５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを２週に１回、または体重の７．５ｍｇ／ｋｇもしくは１５ｍｇ／ｋｇを３週に１回である。ＮＳＣＬＣの治療について、好ましい用量は、カルボプラチン及びパクリタキセルと併用して、１５ｍｇ／ｋｇを３週に１回注入することである。腎細胞癌の治療について、好ましい用量は、インターフェロンα−２ａ、または単一治療として、１０ｍｇ／ｋｇを２週に１回注入することである。子宮頸癌の治療について、好ましい用量は、パクリタキセル、及びシスプラチンまたはパクリタキセル及びトポテカンの以下の化学療法レジメンの１つと併用して、１５ｍｇ／ｋｇを３週に１回、注入または投与することである。神経膠芽腫の治療について、好ましい用量は、１０ｍｇ／ｋｇを２週に１回注入することである。
【００６０】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には制御されない細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。前記定義には、良性及び悪性腫瘍も含まれる。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、肝癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、及び様々な型の頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）；小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ；中度／濾胞性ＮＨＬ；中度拡散ＮＨＬ；高度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高度リンパ芽球性ＮＨＬ；高度小非切れ込み型細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレームのマクログロブリン血症）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；毛様細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連付けられるものなど）、及びメーグス症候群と関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。
【００６１】
「ＶＥＧＦアンタゴニストに応答することができる癌種」は、ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）等のＶＥＧＦアンタゴニスト、または小分子阻害薬で治療するときに、本明細書で詳述するが、とりわけ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を含む生存期間の観点を含む、専門的な腫瘍学者に既知の治療有効性の基準に従って、患者の治療上有効な利益を示す。好ましくは、当該癌は、婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）、乳癌（例えばＭＢＣ）、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、及び結腸直腸癌から選択される。最も好ましくは、当該癌は、婦人科癌（例えば、癌の白金耐性形態を含む、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）または乳癌、及び／またはその進行性、難治性、または再発性形態である。
【００６２】
「進行」癌は、局所浸潤または転移のいずれかによって元の部位または臓器の外側に拡散する癌である。
【００６３】
「難治性」癌は、化学療法薬等の抗腫瘍薬を癌患者に投与しても、進行する癌である。難治性癌の例は、白金難治性の癌である。
【００６４】
「再発」癌は、手術等の初期療法への応答後に、初期部位または遠位部位のいずれかにおいて再成長した癌である。
【００６５】
本明細書では、「患者」とはヒト患者である。患者は「癌患者」、すなわち、１つまたは複数の癌の症状を罹患しているか、または罹患する危険性がある者であり得る。
【００６６】
ＶＥＧＦアンタゴニストを「単一抗腫瘍薬」として投与するとき、ＶＥＧＦアンタゴニストが癌を治療するために投与される唯一の抗腫瘍薬であり、すなわち、化学療法等の別の抗腫瘍薬と併用して投与されない。
【００６７】
「標準的治療」は、本明細書では、特定の形態の癌を治療するために通常使用される抗腫瘍薬または薬剤を意図している。例えば、白金耐性卵巣癌では、標準的治療はトポテカンまたはリポソームドキソルビシンである。
【００６８】
「化学療法薬」は、癌の治療に有用な化学化合物を含む。化学療法薬の例として、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ｓｕｎｉｔｉｂ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、Ｌｏｎａｆａｍｉｂ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化薬；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ｂｅｎｚｏｄｏｐａ、カルボコン、ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ及びｕｒｅｄｏｐａ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ；アセトゲニン（特にブラタシン及びｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロン）；シプロテロン酢酸塩；５α−レダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリド）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、ｔａｌｃ  ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ；ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ；ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ；クロラムブシル、ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ、ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、メルファラン、ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ、ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシ���、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ１Ｉ及びカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ  Ａを含むｄｙｎｅｍｉｃｉｎ；クロドロン酸塩等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連のｃｈｒｏｍｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｅｄｉｙｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ、アクチノマイシン、ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、ｃａｒａｂｉｃｉｎ、ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ、カルジノフィリン、ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ、ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン、ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ；ビスアントレン；ｅｄａｔｒａｘａｔｅ；ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ；デメコルチン；ジアジクオン；ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ；マイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ；ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ；ペントスタチン；ｐｈｅｎａｍｅｔ、ピラルビシン；ロソキサントロン；ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ，  Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２トキシン、ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作したナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドセタキセル、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロン酸塩；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；ならびに薬学的に許容される塩、上記の酸及び誘導体が挙げられる。
【００６９】
化学療法薬としてまた、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の腫瘍でのホルモン活動を調節するまたは阻害するように作用する抗ホルモン薬が挙げられ、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ、ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ、ＬＹ１１７０１８、ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）が挙げられ、（ｉｉ）副腎でのエストロゲンの産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬が挙げられ、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられ、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；ブセレリン、ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランス型レチノイン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害薬、（ｖ）脂質キナーゼ阻害薬、（ｖｉ）例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ等の異常な細胞増殖に関係があるとされるシグナル伝達経路での遺伝子発現を特に阻害する、アンチセンスオリゴヌクレオチド、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害薬（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）及びＨＥＲ２発現阻害薬等のリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害薬；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨならびに（ｉｘ）上記の薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００７０】
化学療法薬として、また、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗生物質；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。本発明の化合物と併用する薬剤として治療能を有する追加のヒト化モノクローナル抗体として、アポリズマブ、ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ、ａｔｌｉｚｕｍａｂ、バピネオズマブ、ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、カンツズマブメルタンシン、ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、セルトリズマブペゴル、ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ、ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ、ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ、オクレリズマブ、  オマリズマブ、パリビズマブ、ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ、ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ、ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ、パキセリズマブ、ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、ラニビズマブ、ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ、レスリズマブ、ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ、ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ、ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ、ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ、シプリズマブ、ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、タリズマブ、ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、トシリズマブ、ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ、ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及び排他的組み換えヒト配列である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、インターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するために遺伝子修飾された全長のＩｇＧ１λ抗体が挙げられる。
【００７１】
化学療法薬はまた、「ＥＧＦＲ阻害薬」も含み、ＥＧＦＲと結合する、さもなくば直接的に相互作用しうる化合物を指しており、そのシグナル伝達活性を防ぐまたは低下させ、あるいは「ＥＧＦＲアンタゴニスト」として呼ばれる。当該薬剤の例として、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例として、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．を参照）及びその変異体、例えば、キメラ２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形状化されたヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃを参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒト、ＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；結合タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；ならびにＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ等のＥＧＦＲに結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦとＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するＥＭＤ７２００（マツズマブ）ヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬と結合することができ、したがって免疫共役体を生成する（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲ拮抗薬は、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８、同第９９／０９０１６、及び同第９９／２４０３７号に記載される化合物等の小分���を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとして、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が挙げられる。
【００７２】
化学療法薬として、チロシンキナーゼ阻害剤（前述のパラグラフに記載されるＥＧＦＲ標的薬を含む）；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体シロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えばＥＧＦＲに選好的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ両方の過剰発現細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブなどのパン−ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えばＲａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えばイマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；バタラニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ  １５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１、及びＣＧＰ  ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス部分（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）等のｐａｎ−ＨＥＲ阻害薬；  Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または米国特許第５，８０４，３９６号；国際公開第１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開���１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；国際公開第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；国際公開第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、及び国際公開第１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）に記載されるものが挙げられる。
【００７３】
化学療法薬として、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、生きているＢＣＧ、ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロン酸塩、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロン酸塩、及びゾレドロン酸、及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。
【００７４】
「白金に基づく化学療法薬」または「プラチン」は、白金の配位化合物である抗悪性腫瘍薬を意味する。白金に基づく化学療法薬の例として、カルボプラチン、シスプラチン及びｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｕｍが挙げられる。
【００７５】
「白金に基づく化学療法」は、任意に１つまたは複数のその他の化学療法薬と併用する１つまたは複数の白金に基づく化学療法薬による治療法を意味する。
【００７６】
「化学療法耐性」癌は、患者の癌が、化学療法レジメンを受けながらも進行している癌を意味し（すなわち当該患者は「化学療法難治性」である）、または化学療法レジメンが完了して１２カ月以内（例えば６カ月以内）に患者の癌が進行していることを意味する。
【００７７】
「白金耐性」癌は、患者の癌が、白金に基づく化学療法を受けながらも進行している癌を意味し（すなわち当該患者は「白金難治性」である）、または白金に基づく化学療法レジメンが完了して１２カ月以内（例えば６カ月以内）に患者の癌が進行していることを意味する。
【００７８】
「放射線療法」とは、細胞を正常に機能させるか、またはまとめて破壊する能力を制限するために、十分な損傷を細胞に誘発するように向けられたガンマ線またはベータ線の使用を意味する。投薬量及び治療期間を決定するための、当該技術分野において既知の多くの方法が存在することが理解されるであろう。典型的な治療は、１回投与として１日当たり１０〜２００単位（Ｇｒａｙ）の範囲の典型的な投薬量で付与される。
【００７９】
「利益」という用語は広義の意味で使用し、望ましい効果を指し、特に本明細書に記載の臨床的有用性を含む。臨床的有用性は、様々なエンドポイントを評価することによって測定することができ、例えば、進行のスピードダウンまたは完全停止を含む疾患の進行のある程度の阻害、疾患のエピソード及び／または症状の数の減少、病変サイズの減少、隣接する周囲の臓器及び／または組織への疾患の細胞の浸潤の阻害（すなわち、減少、スピードダウンまたは完全停止）、疾患の拡散の阻害（すなわち、減少、スピードダウンまたは完全停止）、自己免疫応答の低下、必ずしもその必要はないが、結果として病変の後退または切除になりうる、障害に関連する１つまたは複数の症状のある程度の緩和、治療後の無憎悪の期間、例えば無増悪生存の増加、全生存期間の増加、高い応答率、及び／または治療後の任意の時点での死亡率の減少がある。
【００８０】
ＩＩＩ．方法
Ａ．治療の方法
本明細書では、本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）に応答することができる種類の癌を有する患者を治療する方法を提供し、当該患者に治療有効量のアンタゴニストを投与することを含み、患者の癌は、癌種において、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の中央値超のレベルでＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている。好ましくは、患者の癌は、癌種において、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の５０パーセンタイル超、最も好ましくは、７５パーセンタイル超で発現することが決定されている。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）または乳癌（例えばＭＢＣ）の患者を治療する方法を提供し、当該患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を投与することを含み、患者の癌は、癌種において、ＣＤ３１  ＭＶＤの発現の中央値超のレベルでＣＤ３１  ＭＶＤを発現することが決定されており、及び／または患者の癌の試料は、ＣＤ３１の発現の癌について７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１  ＭＶＤを発現することが決定されており、及び／または中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現し、及び／または患者の癌は、癌の腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現する。任意に、当該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニストを、以下にさらに記載される１つまたは複数の化学療法薬（例えばカルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と同時投与することを含む。
【００８２】
別の態様では、本発明は、任意に、１つまたは複数の化学療法薬と併用するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与に応答することができる種類の癌を有する患者の治療法を選択する方法を提供し、患者の癌の試料のＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現を決定し、癌の試料が、癌種において、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について中央値超のレベルでＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定された場合、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を選択することを含む。当該実施形態では、好ましくは、癌種は、婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）または乳癌（例えばＭＢＣ）であり、その白金耐性及び／または進行性及び／または難治性の形態を含む。化学療法薬（複数可）はカルボプラチン及び／またはパクリタキセルであってもよい。
【００８３】
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）で治療することができる様々な癌種の例は、上述の定義の節で挙げている。好ましい癌種として、婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）が挙げられる。様々な実施形態では、治療を受ける癌は、進行性、難治性、再発性、化学療法耐性及び／または白金耐性癌である。
【００８４】
任意に、１つまたは複数の化学療法薬（カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と併用するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）での治療は、好ましくは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を含む生存期間を延長する及び／または改善する。１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）での治療は、治療対象の癌について、承認された抗腫瘍薬または標準治療を受けることによって達成される生存期間より、生存期間を少なくとも約２０％超延長させる。好ましい実施形態では、患者は、婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌）または乳癌（例えばＭＢＣ）を有する。患者は、進行性、難治性、再発性、化学療法耐性及び／または白金耐性形態の癌を有していてもよい。
【００８５】
１つまたは複数の化学療法薬（カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）と併用するＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）は、静脈内投与、例えば、ボーラスまたは一定期間の連続投与、筋肉内、腹腔内、ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ、皮下、関節内、関節滑液嚢内、くも膜下腔内、経口、局所的または吸入経路等、既知の方法に従って、ヒト患者に投与される。好ましくは抗体の静脈内投与である。
【００８６】
癌の予防または治療に関して、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）及び／または化学療法薬の適切な投薬量は、上述のような治療対象の癌種、癌の重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の病歴及び薬剤への反応、ならびに主治医の裁量に依存する。１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ）は、体重の５ｍｇ／ｋｇを２週に１回、体重の１０ｍｇ／ｋｇを２週に１回、体重の７．５ｍｇ／ｋｇを３週に１回、または体重の１５ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与される。
【００８７】
１つの実施形態では、固定量のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。当該固定量は、好適には、１回、または一連の治療にわたり、患者に投与される。固定量が投与される場合、好ましくい阻害薬の範囲は約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇである。例えば、固定量は、阻害薬（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の約４２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約１０５０ｍｇであってもよい。一連の投与量が投与される場合、例えば、おおよそ毎週、約２週間毎、約３週間毎、または約４週間毎であってもよいが、好ましくは約３週間毎である。固定量は、例えば、疾患の進行、有害事象、または医師に定められたその他の時間まで投与を続けてもよい。例えば、約２、３、または４〜最大約１７の投与量を投与してもよい。
【００８８】
１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の１つまたは複数の負荷投与量（複数可）は、１つまたは複数の維持用量（複数可）の後に投与される。別の実施形態では、複数の同じ用量が患者に投与される。本発明の１つの好ましい実施形態に従って、約８４０ｍｇ（負荷投与量）の固定量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）が投与され、次に、約４２０ｍｇ（維持用量（複数可））の１つまたは複数のアンタゴニストが投与される。維持用量は好ましくは、合計少なくとも２用量、最大１７以上の用量を、約３週毎に投与される。
【００８９】
本発明の別の好ましい実施形態に従って、約１０５０ｍｇの１つまたは複数の固定量（複数可）のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）が、例えば３週ごとに投与される。当該実施形態に従って、１つ、２つまたはそれ以上の固定量が、例えば、最大１年間（１７サイクル）、及び望ましくはそれよりも長く投与される。
【００９０】
別の実施形態では、約１０５０ｍｇの１つまたは複数の固定量（複数可）のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）が、負荷用量として投与され、次に約５２５ｍｇの１つまたは複数の維持用量（複数可）が投与される。約１つ、２つまたはそれ以上の維持用量が当該実施形態に従って、３週毎に患者に投与されてもよい。
【００９１】
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）または化学療法薬は、単一の抗腫瘍薬として投与されてもよいが、患者は任意に、阻害薬（または化学療法薬）及び１つまたは複数の（追加の）化学療法薬（複数可）で治療を受けてもよい。例示的な化学療法薬として、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、及び／またはリポソーマルドキソルビシン（例えばペグ化リポソームドキソルビシン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、化学療法薬のうちの少なくとも１つは、カルボプラチンまたはパクリタキセルである。併用投与は、別々の製剤または単一の医薬組成物を使用して、同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または同時投与（ｃｏｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、及びいずれかの順番で連続投与を含み、好ましくは、両方（または全ての）の活性薬が生物活性を同時に発揮する期間がよい。そのため、化学療法薬は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与の前または後に投与してもよい。当該実施形態では、少なくとも１つの化学療法薬と少なくとも１つのＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）との間の投与のタイミングは、好ましくは、１カ月以下、最も好ましくは、約２週間以下である。あるいは、化学療法薬及び阻害薬は、単一製剤または別個の製剤で、患者に同時投与される。化学療法薬（カルボプラチン及び／またはパクリタキセル）とＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）との併用による治療は、相乗的または追加以上の治療効果を患者にもたらすことができる。
【００９２】
例えば卵巣癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、白金化合物（例えばカルボプラチン）等の化学療法薬、パクリタキセルまたはドセタキセル、トポテカンまたはリポソーマルドキソルビシン等のタキソールが挙げられる。
【００９３】
例えば進行期の上皮卵巣癌、卵管癌、または原発腹膜の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、カルボプラチン及びパクリタキセル等の化学療法薬が挙げられる。
【００９４】
例えば白金感受性の上皮卵巣癌、卵管癌、または原発腹膜癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、カルボプラチン及びゲムシタビン等の化学療法薬が挙げられる。
【００９５】
例えば白金耐性の上皮卵巣癌、卵管癌、または原発腹膜の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、パクリタキセル、トポテカン、またペグ化リポソームドキソルビシン等の化学療法薬が挙げられる。
【００９６】
例えば乳癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、カペシタビン、及びパクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）またはドセタキセル等のタキソールが挙げられる。
【００９７】
例えば神経膠芽腫の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、放射線治療と併用してもよいテモゾロミド等の化学療法薬が挙げられる。
【００９８】
結腸直腸癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル、シスプラチン、トポテカン、イリノテカン、フルオロピリミジン−イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸ４（５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン）及びＩＦＬ（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ、５−ＦＵ、ロイコボリン）等の化学療法薬が挙げられる。
【００９９】
例えば腎細胞癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、インターフェロン−アルファ２ａ等の化学療法薬が挙げられる。
【０１００】
例えば子宮頸癌の治療のために、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）と併用する特に望ましい化学療法薬として、パクリタキセル、シスプラチン、トポテカン、シスプラチンと併用したパクリタキセル、及びトポテカンと併用したパクリタキセル等の化学療法薬が挙げられる。
【０１０１】
化学療法薬は、投与する場合、通常は知られている用量で投与されるか、薬剤の組み合せ作用または化学療法薬の投与に起因する負の副作用があるために少なくしてもよい。当該化学療法薬の調製及び投与スケジュールは、製造者の説明書に従って使用しても、専門医師によって経験的に決定されてもよい。化学療法薬がパクリタキセルである場合、好ましくは、約１３０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２（例えば約１７５ｍｇ／ｍ２）を、例えば３週毎に１回、３時間超投与される。化学療法薬がカルボプラチンである場合、好ましくは、患者の既存の肝機能または肝機能及び望ましい血小板の最下点に基づくＣａｌｖｅｒｔ式を使用してカルボプラチンの投与量を計算することによって投与される。腎排泄がカルボプラチンの除去の主要な経路である。当該投与量の式を使用することによって、体表面積に基づいた経験による用量計算に比べ、（平均超の腎機能を有する患者では）過少量投与、または（腎機能に障害がある患者では）過剰投与のいずれかになりうる、治療前の患者の腎機能の変動を補うことができる。単一薬のカルボプラチンを使用する４〜６ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣは、以前に治療を受けた患者において、最も適切な用量範囲を提供するように思われる。
【０１０２】
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）及び化学療法薬とは別に、その他の化学療法薬を組み合わせてもよい。例えば、第２（第３、第４等）の化学療法薬（複数可）を投与してもよく、第２の化学療法薬は、代謝拮抗薬の化学療法薬、または代謝拮抗薬ではない化学療法薬である。例えば、第２の化学療法薬は、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセル）、カペシタビン、または白金に基づく化学療法薬（カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（リポソーマルドキソルビシンを含むドキソルビシン）、及びＴＬＫ  ２８６であってもよい。異なる化学療法薬の「カクテル」を投与してもよい。
【０１０３】
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）及び／または化学療法薬と併用してもよいその他の治療薬として、１つまたは複数のＨＥＲ阻害薬、ＨＥＲ二量体化阻害薬（例えばトラスツズマブ等の増殖阻害ＨＥＲ２抗体、または７Ｃ２、７Ｆ３またはそのヒト化変異体等のＨＥＲ２過剰発現細胞のアポトーシスを誘導するＨＥＲ２抗体）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＨＥ  Ｒ４等の異なる腫瘍関連抗原対抗する抗体、例えば、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害薬といった抗ホルモン化合物、（治療に関連する心筋機能不全を予防または減少させるための）心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）またはセツキシマブ等）、チロシンキナーゼ阻害薬、ＣＯＸ阻害薬（例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬）、非ステロイド系抗炎症薬、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ファルネシル基転移酵素阻害薬（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎから市販されているＴｉｐｉｆａｒｎｉｂ／ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（登録商標）Ｒ１１５７７７、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから市販されているＬｏｎａｆａｒｎｉｂ  ＳＣＨ６６３３６）、Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ（ＭｏＡｂ  Ｂ４３．１３）等の癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン（ＰｈａｒｍｅｘｉａのＨＥＲ２ＡｕｔｏＶａｃワクチン、またはＤｅｎｄｒｅｏｎのＡＰＣ８０２４タンパク質ワクチン、またはＧＳＫ／ＣｏｒｉｘａのＨＥＲ２ペプチドワクチン）、別のＨＥＲ標的治療薬（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２００、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＣＰ７２４７１４、ＣＩ１０３３、ＧＷ５７２０１６、ＩＭＣ−１１Ｆ８、ＴＡＫ１６５）、Ｒａｆ及び／またはｒａｓ阻害薬（例えば国際公開第２００３／８６４６７号を参照のこと）、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、トポテカン等のトポイソメラーゼ１阻害薬、タキサン、ラパチニブ／ＧＷ５７２０１６、ＴＬＫ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標））等のＨＥＲ２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＥＭＤ−７２００、セロトニンアンタゴニスト、ステロイド、またはベンゾジアゼピン等の悪心を治療する医薬品、局所的または経口抗生物質を含む皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンまたはメペリジン等の体温降下薬、造血因子が挙げられる。
【０１０４】
上述の同時投与薬剤の適切な投与量は、現在使用している用量であり、薬剤及び阻害薬の組み合せ作用（相乗）があるために低くしてもよい。上述の治療レジメンの他に、患者に腫瘍及び／または癌細胞の切除手術、及び／または放射線治療を行ってもよい。
【０１０５】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗体（例えば、ベバシズマブ）である場合、好ましくは、投与される抗体は裸の抗体である。投与されるＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）は、細胞傷害性薬と結合してもよい。好ましくは、結合物及び／または結合される抗原は、細胞によって内部移行され、結合物に結合する癌細胞を殺す当該結合物の治療効果が増加する。好ましい実施形態では、細胞障害性薬は、癌細胞の核酸を標的または干渉する。当該細胞障害性薬の例として、マイタンシノイド、カリチアマイシン、リボヌクレアーゼ、及びＤＮＡエンドヌクレアーゼが挙げられる。
【０１０６】
ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）は遺伝子治療によって投与されてもよい。例えば、細胞内抗体を生成するために遺伝子治療の使用に関する、１９９６年３月１４日に発行された国際公開第９６／０７３２１号を参照のこと。核酸を患者の細胞に入れる（任意にベクターに含まれる）には、ｉｎ  ｖｉｖｏとｅｘ  ｖｉｖｏの２つの方法が主にある。ｉｎ  ｖｉｖｏ送達については、核酸を患者、通常は抗体を必要とする部位に直接注入する。ｅｘ  ｖｉｖｏ治療については、患者の細胞を取り除き、核酸を患者の細胞の単離した細胞に導入し、改変した細胞を患者に直接投与するか、例えば、多孔性膜内でカプセル化して患者に移植するかのいずれかで投与する（米国特許第４，８９２，５３８号及び同５，２８３，１８７号を参照のこと）。核酸を生きている細胞に導入するために使用することができる様々な方法がある。当該技術は、核酸がｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養細胞に移動するか、ｉｎ  ｖｉｖｏで意図した宿主の細胞に移動するかによって変化する。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏで核酸を哺乳動物の細胞に移動する適切な方法として、リポソームの使用、電気穿孔法、微量注入法、細胞融合、ＤＥＡＥ−デキストラン、リン酸カルシウム沈殿法等が挙げられる。多く使用される遺伝子のｅｘ  ｖｉｖｏ送達のベクターは、レトロウイルスである。現状、好ましいｉｎ  ｖｉｖｏの核酸移動技術として、ウイルスベクター（アデノウイルス、単純ヘルペスウィルスＩ型、またはアデノ関連ウイルス）及び脂質に基づく系（遺伝子の脂質媒介性移動に有用な脂質は、例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ及びＤＣ−Ｃｈｏｌである）が挙げられる。いくつかの状況では、核酸の供給源を、細胞表面膜タンパク質に特異的な抗体または標的細胞等の、標的細胞を標的とする薬剤に提供することが望ましい。リポソームを使用する場合、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質を、例えば、特定の細胞タイプに向性のカプシドタンパク質またはその断片、循環に内部移行するタンパク質の抗体、及び細胞内局所化を標的とし、細胞内半減期を増加させるタンパク質を標的とし、及び／またはそれらを容易に取り込むために使用してもよい。受容体媒介性エンドサイトーシスは、例えばＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９４４３２（１９８７）；及びＷａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：３４１０−３４１４（１９９０））に記載されている。現在知られている遺伝子作製及び遺伝子治療プロトコルの概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５６：８０８−８１３（１９９２）を参照のこと。また、国際公開第９３／２５６７３号及び記載の参考文献を参照のこと。
【０１０７】
Ｂ．予後、診断及び検出の方法
本発明は、任意に化学療法レジメンと併用した、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）で治療することによって、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、下記も参照のこと）をり患している患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を改善する方法を提供する。本発明は、任意に化学療法レジメンと併用した、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与から利益を得ることができる、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えば転移性乳癌（ＭＢＣ）、下記も参照のこと）をり患している患者を識別する方法を提供する。これらの方法は、ＣＤ３１及び腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、当該レベルと癌種における中央値とを比較することを含み、癌種において、発現の中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡは発現することは、患者が、任意に別の抗癌治療（例えば化学療法レジメン（例えばカルボプラチン及び／またはパクリタキセル））を追加した、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与から利益を得ることができることを示している。
【０１０８】
本発明はさらに、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えば転移性乳癌（ＭＢＣ））であると診断された患者の対照レベルに対して、１つまたは複数のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定することによって、任意に、化学療法レジメンと併用したＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）に対する、患者の感受性または応答性を評価する方法をさらに提供する。
【０１０９】
本発明は、さらに、患者から得た試料のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、ぞれぞれ、ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現を、中央値超のレベルのＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現と比較し、患者の予後を決定することによって、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えば転移性乳癌（ＭＢＣ））にり患している患者の予後の方法を提供する。ＣＤ３１  ＭＶＤ及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について中央値超のレベルであるとき、予後不良となる。本方法は、患者の生存期間が予後不良であると決定される場合、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）の投与から利益を得る可能性が高い患者を識別するステップを任意に含み、さらに、患者が予後不良であると決定される場合に、治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を患者に投与することをさらに含む。
【０１１０】
したがって、本発明は、任意にカルボプラチンに基づく化学療法薬と併用した、血管新生阻害剤、例えばＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）に対する感受性または応答性と関連する、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、上記も参照のこと）のバイオマーカーの識別、選択及び使用に関する。当該態様では、本発明は、（ａ）癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、上述も参照のこと）と診断された患者の確立された対照（例えば中央値）に対する、１つまたは複数のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの腫瘍特異的発現特性（複数可）を使用し、血管新生阻害薬、例えばＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を、標準化学療法薬に追加することに対して、感受性または応答性のある患者を識別することに関する。本発明は、さらに、血管新生阻害薬、例えばＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）を、標準化学療法薬、例えばカルボプラチン及び／またはパクリタキセルに基づく化学療法薬に追加することによって、（ａ）癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、上記も参照のこと）と診断された患者の対照（複数可）（例えば中央値）に対して、１つまたは複数のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの腫瘍特異的発現レベル（複数可）を決定することによって、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、上記も参照のこと）をり患している患者のＰＦＳ及び／またはＯＳを改善する方法に関する。
【０１１１】
ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルは、患者の試料の特定のタンパク質レベルを決定するのに適した当該技術分野で既知の方法によって評価してもよく、好ましくは、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡに特異的な抗体を使用する免疫組織化学的（「ＩＨＣ」）法によって決定される。当該方法は、当該技術分野で充分に知られており、日常的に実施されており、対応の市販されている抗体及び／またはキットを容易に入手できる。例えば、ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３１の市販されている抗体／テストキットは、クローンＳＰ２８としてＡｂｃａｍ，  Ｉｎｃ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．）で入手でき、クローンＪＣ７０ＡとしてＤａｋｏ  Ａ／Ｓ（Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ）でそれぞれ入手することができる。好ましくは、本発明のマーカー／指示薬のタンパク質の発現レベルは、抗体またはキットの製造者が推薦する試薬及び／またプロトコルを使用して評価される。当業者は、また、ＩＨＣ法によってＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定するさらなる方法を認識している。したがって、１つまたは複数の本発明のマーカー／指示薬の発現レベルは、難なく当業者によって日常的に、再現性可能に決定することができる。しかしながら、正確で再現性のある結果を保証するために、本発明は、試験手順の妥当性を確認することができる専門的な実験室で、患者の試料を試験することも含む。
【０１１２】
好ましくは、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルは、癌細胞を含んでいるまたは含んでいると思われる生物試料で評価される。当該試料は、例えば、癌（例えば婦人科癌、とりわけ卵巣癌）をり患している、り患していると思われる、または診断された患者から得た卵巣組織の切除片、卵巣組織の生検、または転移巣であってもよい。好ましくは、当該試料は、卵巣組織の試料、卵巣組織の切除片または生検、既知または疑いのある転移卵巣癌巣または切片、または血液試料、例えば、流血中癌細胞、例えば卵巣癌細胞を含むことが知られているまたは疑いのある末梢血試料である。当該試料は、癌細胞組織、いわゆる腫瘍細胞と非癌性細胞との両方を含んでいてもよく、特定の実施形態では、癌性と非癌性細胞の両方を含む。試料の血管数（例えば以下の例を参照）の決定を含む本発明の態様では、試料は、癌／腫瘍細胞と上皮細胞である非癌性細胞との両方を含む。当業者、例えば病理学者は、癌細胞と非癌性細胞、例えば上皮細胞とを容易に区別することができ、上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１の検出のために、試料を染色することによって、血管数を測定することができる。血管数の直接の測定の代替または追加として、１つまたは複数の上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１の発現レベルも測定することができ、そのレベルは血管数と相関する。癌／腫瘍細胞を含む組織切除片、生検及び体液、例えば血液試料を得る方法は、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、患者から得た試料は、化学療法レジメン、例えば、癌の治療またはその症状の管理または改善のための治療を開始する前に、採取される。したがって、いくつかの実施形態では、試料は、化学療法薬の投与または化学量レジメンの開始前に採取される。
【０１１３】
上述の方法の他に、本発明は、ウエスタンブロット法及びＥＬＩＳＡに基づく検出等の、１つまたは複数の腫瘍ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを評価するための免疫組織化学的方法をさらに含む。血管数を測定する代替または追加の方法で、１つまたは複数の上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１の特異的発現レベルを測定することを含む同様の方法を使用してもよい。当該技術分野で理解されるように、本発明のマーカー／指示薬のタンパク質の発現レベルは、ノーザンブロット法、リアルタイムＰＣＲ、及びＲＴ  ＰＣＲ等の当該技術分野で既知の適切な方法によって、ｍＲＮＡレベルで評価してもよい。免疫組織化学及びｍＲＮＡに基づく方法は、当該技術分野で既知であり、Ｌｏｔｔｓｐｅｉｃｈ（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ、Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  Ａｋａｄｅｍｉｓｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９８）またはＳａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００１）等の標準的な教科書から導くことができる。記載の方法は、癌（例えば、卵巣癌等の婦人科癌）の進行期であると診断された集団に確立された対照レベルに対して、患者または患者の群のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定するために特に使用されている。
【０１１４】
１つまたは複数のＶＥＧＦＡ及び／または１つまたは複数の上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１の発現レベルは、免疫凝集、免疫沈降（例えば、免疫拡散法、免疫電気泳動法、免疫固定）、ウエスタンブロット法（例えば、（ｉｎ  ｓｉｔｕの）免疫組織化学、（ｉｎ  ｓｉｔｕの）免疫細胞化学、アフィニティークロマトグラフィー、酵素免疫測定法）等を利用して、タンパク質レベルで決定することできる。溶液中の精製されたポリペプチドの量は、物理的方法、例えば測光法によって測定することもできる。混合物中の特定のポリペプチドを定量する方法は、例えば、抗体の特定の結合に通常依存する。
【０１１５】
上述のように、本発明に記載のマーカー／指示薬のタンパク質の発現レベルは、本明細書に記載の血管数の決定について、ＶＥＧＦＡ及び／または１つまたは複数の上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１をコードする対応の遺伝子（複数可）の発現の減少に反映される。そのため、翻訳（例えば、スプライスされた、スプライスされていないまたは部分的にスプライスされたｍＲＮＡ）の前の遺伝子産物の定量的評価は、対応する遺伝子（複数可）の発現を評価するために実施することができる。当業者は、ここで使用される標準的な方法を知っているまたは標準的な教科書（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、２００１、前掲）からこれらの方法を推定することができる。例えば、本明細書に記載の血管数の決定について、１つまたは複数のＶＥＧＦＡ及び／または１つまたは複数の上皮細胞マーカー、例えばＣＤ３１をコードするｍＲＮＡのそれぞれの濃度／量についての定量的データは、ノーザンブロット、リアルタイムＰＣＲ等によって得ることができる。
【０１１６】
本明細書に記載の検出方法の使用について、当業者は、本明細書に含まれるポリペプチドまたはオリゴヌクレオチドを標識する能力を有している。当該技術分野で日常的に実施されているように、ＩＨＣ法を使用して、ｍＲＮＡレベル、及び／または抗体または抗体断片を検出するのに使用されるハイブリダイゼーションプローブは、当該技術分野で既知の標準的な方法によって、標識され、視覚化される。多く使用されるシステムの非限定的な例として、放射標識、酵素標識、蛍光タグ、ビオチン−アビジン複合体、化学発光等の使用が挙げられる。
【０１１７】
代替として、または本明細書に記載の方法に従って１つまたは複数のＣＤ３１及び腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定する他に、腫瘍試料中の血管数は、癌（例えば婦人科癌（例えば卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、または外陰癌））または乳癌（例えばＭＢＣ、上述も参照のこと）であると診断された患者に確立される対照レベル（複数可）に対して、血管新生阻害薬、例えば、任意に標準的な化学療法薬と併用したＶＥＧＦアンタゴニスト（例えばベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ抗体）に感受性または応答性のある患者のバイオマーカー及び指標として決定することができる。
【実施例】
【０１１８】
第一選択の卵巣癌における改善したベバシズマブの有効性に関する予測的バイオマーカーとしてのＣＤ３１及び腫瘍ＶＥＧＦＡ腫瘍組織の遡及的分析
【０１１９】
Ａ．試料及び対象
腫瘍組織試料を、最適以下の進行期の卵巣上皮癌及び原発腹膜癌であると新たに診断された、過去に治療を受けたことのない治療患者から採取し、当該患者は、カルボプラチン及びパクリタキセルプラスプラセボ（ＣＰＰ）の第ＩＩＩ相試験、対カルボプラチン及びパクリタキセルプラスベバシズマブ、次にプラセボ（ＣＰＢ１５）、対カルボプラチン及びパクリタキセルプラス並行及び拡張ベバシズマブ（ＣＰＴ１５＋）（図１）に参加していた。Ｉｎｔｅｎｄｅｄ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団分析には１，８５２名の患者を含み、バイオマーカー評価可能集団（ＢＥＰ）集団分析には１，４３８名の患者を含んでいた。
【０１２０】
Ｂ．分析方法
当該試験で得た分析結果は、標準的な統計ツールを使用して生成し、以下の質問を出した。
１．）バイオマーカー集団の代表性：キーベースライン人口統計及び予後特性（層変数及び既知の予後有意性の変数を含む）及び有効性転帰は、治療群によってまとめられ、バイオマーカーとＩＴＴ集団とを比較し、バイオマーカーのアベイラビリティに関連する潜在的選択バイアスを観察した。
２．）バイオマーカー特性：ベースラインのバイオマーカーの全体分布は、プロットされ、記述統計（平均、標準偏差及び範囲）を使用して患者集団のベースラインバイオマーカーの値をまとめた。バイオマーカーとキーとなる人口統計予後変数との間の関係は、２変量プロットを使用して観察した。バイオマーカーの予後特性は、対照群の臨床的有効性の推測によって評価し、対応する９５％信頼区間を表にした。
３．）バイオマーカーの予測特性：ベースラインで測定したバイオマーカーの予測効果は、探索的グラフィックスを使用して評価した。事前に特定したカットオフ（四分位）での連続バイオマーカー及びフォレストプロットについてのＳＴＥＰＰ（サブグループ治療効果パターンプロット）は、カットオフ選択を探すための一次転帰であった。
４．）サブグループの分析：カットオフが決定されると、ベースラインで測定したバイオマーカーの予測効果は、相互作用項を有する統計モデルを使用して、事前に特定したバイオマーカーの値によって規定された２群の患者の治療効果を比較することによって評価した。カプラン・マイヤー曲線及びフォレストプロットについての標準化された出力を提供した。さらに、バイオマーカー高または低群内の群間の選択バイアスを評価した。
【０１２１】
Ｃ．結果
患者の人口統計
任意のバイオマーカーについて、ＢＥＰ集団は、ランダム化され、ベースラインで欠落していないバイオマーカーのデータを有する全ての対象を含んでいる。非バイオマーカー集団は、バイオマーカー評価可能集団を補うものとして規定されている。当該試験では、ＢＥＰは、欠落していないＣＤ３１  ＲＮＡデータを有する患者を含んでいる。キーとなる人口統計（層変数及び既知の予後有意性の変数を含む）及び有効性転帰は、治療群によってまとめられ、バイオマーカーとＩｎｔｅｎｄｅｄ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団とを比較し、バイオマーカーの欠落状態に関連する潜在的選択バイアスを観察した。当該試験では、ＩＴＴ（Ｎ＝１８５２）とＢＥＰ（Ｎ＝１４３８）集団間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）は、比較可能であった。ＩＴＴ及びＢＥＰの患者の人口統計の詳細を表１に示す。
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【０１２２】
ＣＤ３１免疫組織化学的方法
血管を検出するためにＣＤ３１の免疫組織化学染色を使用した。ＣＤ３１は、リンパ管及び肝類洞内皮細胞を含む異なる種類の管からの内皮で染色される。ＣＤ３１を染色する構造の形態は、糸様（縦方向に区切られた毛細血管）から単一の細胞様（断面状の毛細血管）にわたる。Ｖｅｎｔａｎａ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ（登録商標）ＸＴプラットフォーム（Ｖｅｎｔａｎａ、Ｔｕｃｓｏｎ、Ａｒｉｚ．ＵＳＡ）を使用して、ＣＤ３１の免疫組織化学的検出（ＰＥＣＡＭ−１）を実施した。ＣＤ３１の検出は、Ｖｅｎｔａｎａのマウスモノクローナル抗体（クローン１Ａ１０）を使用して展開した。免疫組織化学は判定量的方法であり、組織、この場合では、ホルマリン固定した、パラフィン包埋組織に、標的抗原（例えばＣＤ３１）の存在の可否を検出するために使用する。端的には、ｕｌｔｒａ  ｖｉｅｗ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＤＡＢ検出キットを使用してプロトコル番号９１を使用した。脱パラフィン及び再水和の後、３７℃で３２分間、抗ＣＤ３１抗体インキュベーションによって、抗原を回収した。各ＩＨＣアッセイについて、正確性、特異性、直線性及び精度（再現性及び反復性）を示す妥当性レポートを、作成した。外部対照スライド及び内部対照要素の染色を記述した。これらの方法は、以下により詳細に記載する。
【０１２３】
ＣＤ３１血管染色は、固定された組織試料の血管の数（ｍｍ２あたり）及び血管の体積分率（％）を測定することによって評価した。一般的に、立体解析学に基づく方法は、ＣＤ３１染色についてスコアを付ける、フィールドの組織的に均一な無作為抽出のために使用した。３つの対象領域（ＲＯＩ）の最小値は、２０倍の拡大率または４０倍の拡大率で、１５ＲＯＩの最大値で選択された。
【０１２４】
評価できるように画像の頂部に格子を配置した。選択したＲＯＩ画像を、事前に定めた格子と合わせた。体積分率は、組織、細胞または対象の構造の頂部にかかる計数用の格子の交差線によって形成された、格子点を数えることによって推定した。当該体積分率は、組織、細胞または対象の構造の体積密度を表している。典型的に、交差点（または格子点）の右上隅のみを考慮した。明らかな組織の断裂部分または腫瘍組織の外側にある格子点は、数えなかった。腫瘍構造内の小さい壊死性領域は、腫瘍の一部であると考えられるため、数えた。血管内腔内の格子点も数えた。７５％超の領域が組織から構成される格子のみ（例えば、２５個の格子点のうち１９個≦、または８１個の格子点のうち６１個≦）を分析した。この状況に当てはまらない場合、その領域は分析から外した。
【０１２５】
染色された内皮細胞または管腔が、右上隅の格子点に認められた場合、その格子点は、Ｖｖｅｓｓｅｌ（管を表す格子点の量）に数えた。大きい管の単一の内皮細胞だけが染色された場合、右上隅の格子点を占めていた場合、当該管を構成するその他全ての内皮細胞をＶｖｅｓｓｅｌに数えた。染色された細胞または対象の構造が右上隅の格子点を占めていた場合、その格子点は、Ｖ（その他の細胞集団または構造を表す格子点の量）に数えた。その他の細胞集団または対象の構造が、染色によって変化する可能性があるため、Ｖに数えたその他の細胞または構造は、スコア形態に定めた。
【０１２６】
Ｎ（管の数）を推定について、体積分率を決定するために、同じ格子を使用した。ラスター・グリッドの外側の境界線は、任意の領域を有する血算盤を描写した。格子の左または下の線を横断する血管構造は数えなかった。格子内で染色されただけの血管構造で、明らかに当該血管が境界を横断している場合、数えなかった。組織のセクションでは、明らかな腔を有する管は数えた。血管に見える腔のない染色構造も数えた。いくつかの染色アッセイについては、弱染色強度と強染色強度とのさらなる区別が必要とされた。
【０１２７】
腫瘍ＶＥＧＦＡ免疫組織化学的方法
自動染色装置（Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ）及びＰＴモジュール装置を使用して、腫瘍ＶＥＧＦＡの免疫組織化学的検出を実施した。腫瘍ＶＥＧＦＡを検出するために使用した一次抗体は、Ｒ５４７（ａｂｃａｍ−ａｂ２７６２０（ＨＧＸ−Ｒ５４７）であった。当該抗体は、ヒトＶＥＧＦＡのＮ末端部に対して産生させた予備希釈したウサギモノクローナル抗体（ＳＰ２８）である。使用した免疫原配列は、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、及びＶＥＧＦ−Ｄを含むその他のＶＥＧＦアイソフォームに約３０〜４０％一致している。パラフィン包埋組織は、以下のＨｉｓｔｏＧｅｎｅＸ染色プロトコルによって腫瘍ＶＥＧＦＡについて染色された。検出／スコアを付ける最低の陽性は、特定のスコアシステムによって決定された、事前に設定された検出下限であり、最も弱い染色強度１＋で染色する１％の細胞として設定され、以下に詳細に記述する。染色が線形の領域で確実に行われるために、異なる濃度の一次抗体で実験を実施しなかった。ＤａｋｏのＮ−ｕｎｉｖｅｒｓａｌ負対照ウサギＩｇＧ（Ｎ１６９９）を、負対照として使用した。ＶＥＧＦＡ免疫反応性について、ＩｇＧ対照はチェックされ、ＶＥＧＦＡ陰性であったが、陽性の試料は、腫瘍細胞及びヒト胎盤の合胞体栄養細胞において、明確で強い細胞質ＶＥＧＦＡ陽性を示した。染色の実施につき、たった１つの負の外部対照が行なわれた。
【０１２８】
腫瘍ＶＥＧＦＡ染色は、膜、細胞質、または核染色を示す細胞の割合を、それらの染色強度と組み合わせてスコアを付けるシステムを使用して、評価した。最終の結果は、スコアリングマトリックスから抽出し、報告した。プロトコルに依存して、評価する必要のある組織の部分、例えば、腫瘍の浸潤部分、腫瘍全体、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌種等を決定する。さらに、プロトコルに依存して、スコアを付ける必要のある細胞コンパートメント（例えば、膜、細胞質または核）を決定する。一般的に、全ての細胞コンパートメントは別個にスコアを付けた。
【０１２９】
スコアは、染色強度の評価、任意の強度で陽性に染色している細胞の割合を含んでいた。膜の染色については、全基底側または完全染色のパターンも報告した。染色のシグナルは、以下の４つの強度のカテゴリに分けた。０＝染色なし、１＋＝弱い染色（高いパワーの拡大率で見ることができる）、２＋＝中間（または中程度）の染色（低いパワーの拡大率で見ることができる）、３＋＝強い染色（低いパワーの拡大率で顕著に見ることができる）。
【０１３０】
各強度について、染色の割合（パーセンテージ）にスコアを付けた。全ての強度の最大パーセンテージの合計（すなわち全ての強度のパーセンテージを足す）は、１００％にならなければいけない。一般的に、強度及び染色のパーセンテージを割り付ける大雑把なやり方は、ａ）最も優勢な染色強度を識別し、それに特定の％を割り付ける、ｂ）最も低い染色の％を規定する、ｃ）最低と最高のカテゴリ間で残りの％を分ける、ｄ）染色の陽性が０〜１０％であるとき、１％の精度が推奨される、ｅ）染色の陽性が１０％超であるとき、５％の精度が推奨される。フィールドのスコアの数（ＲＯＩ）は、最適になるように選択され（大きい組織試料については１０ＲＯＩの最小値が推奨される）、立体解析学に基づく無作為抽出法に従って、組織的に均一な無作為を選択した。膜染色、細胞質染色、及び核染色のそれぞれを示す腫瘍細胞のパーセンテージは、０、１＋、２＋、３＋のスケールを使用して、合計１００％でスコアを付けた。特定のプロトコルに依存して、染色パターンの特徴について、追加のスコア、例えば、膜染色の完全性を使用した。膜パーセンテージにスコアを付けるとき、完全基底側または完全膜染色のパーセンテージを、各強度について推測した。完全基底側染色は、十分に分化された腺癌にのみ見られる。完全基底側染色は、細胞の底部及び２つの側の染色を指す。
【０１３１】
最終のデータセットは、上記で概要を述べたように、観察結果に基づいた。他の目的について、最終データから再計算して、Ｈスコア、ＩＲＳスコアまたはＡｌｌｒｅｄスコアを生成した。これらのスコアシステムを、割合と強度の両方のスコア付けと組み合わせて、治療薬の有効性を解釈するためのカテゴリを生み出す。これらの異なるスコア付け方法の再計算は以下の通りであり、データベースに含むことができる。
【０１３２】
Ｈスコア：Ｈスコアについて、パーセンテージを染色強度と掛け算をする。最も高いＨスコアは３００である。陽性を、以下のように理解される４つのクラスに分ける。０〜５０＝陰性；５１〜１００＝弱陽性；１０１〜２００＝中程度の陽性；２０１〜３００＝強い陽性。
【０１３３】
ＩＲＳスコア：ＩＲＳスコアは観察した陽性の最も高いパーセンテージの和であり、その染色強度のスコアと掛け算をする。最も高いＩＲＳスコアは１２である。陽性を、以下のように理解される５つのクラスに分ける。０〜１＝陰性；２〜３＝弱陽性；４〜８＝中程度の陽性；９〜１２＝強い陽性。
【０１３４】
Ａｌｌｒｅｄスコア／Ｑｕｉｃｋスコア：ＡｌｌｒｅｄスコアまたはＱｕｉｃｋスコアは、最も高いパーセンテージと、その染色強度のスコアとの和である。最も高いＡｌｌｒｅｄスコアまたはＱｕｉｃｋスコアは８である。Ａｌｌｒｅｄスコアについての解釈を２つのカテゴリに分ける。０〜２＝陰性；３〜８＝陽性。Ｑｕｉｃｋスコアについては４つのクラスに分ける。０〜１＝陰性；２〜３＝弱陽性；４〜６＝中程度の陽性；７〜８＝強い陽性。
【０１３５】
バイオマーカーの特性
血管新生及び腫瘍発生に関係する免疫組織化学的（ＩＨＣ）バイオマーカーの観察を、表２にまとめる。評価したＩＨＣマーカーから、２つの特定のバイオマーカー、ＣＤ３１及び腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルの増加は、カルボプラチン及びパクリタキセルプラス並行及び拡張ベバシズマブの投与を受けた対象における改善結果と相関することが明らかとなった。
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【０１３６】
ベースラインでのＣＤ３１の全体分布は、プロットされ、記述統計（平均、標準偏差及び範囲）を使用して患者集団のベースラインバイオマーカーの値をまとめた（図２）。ＣＤ３１の腫瘍細胞バイオマーカーの発現及び特定のカットオフでのその他のバイオマーカーに従って、患者のサブグループにおけるＰＦＳの統計解析及びフォレストプロットを、図３に示す。ＣＤ３１の腫瘍細胞バイオマーカーの発現及び特定のカットオフでのその他のバイオマーカーに従って、患者サブグループにおけるＯＳの統計解析及びフォレストプロットを、図７に示す。バイオマーカーサブグループ内のＰＦＳへの治療効果の関連性に関して、ハザード比が、全ての患者サブグループがベバシズマブ治療の利益を得たことを示している（図３）。ＣＤ３１及び腫瘍ＶＥＧＦＡバイオマーカーサブグループ内のＯＳへの治療効果の関連性に関して、ハザード比は、高いレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ（すなわち中央値超または５０％超のカットオフ）を有する患者サブグループが、ベバシズマブ治療の利益を得ており、一方、低いレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ（すなわち中央値未満または５０％未満のカットオフ）を有する患者サブグループが、ベバシズマブの追加による利益を得ていなかったことを示している（図７）。
【０１３７】
治療及びＣＤ３１バイオマーカー効果
ＢＥＰ集団内のＣＤ３１の発現をさらに分析し、図４〜６及び８〜１１に示す。ＣＤ３１バイオマーカーサブグループにおける、ＰＦＳの効果の図３に示した結果と一致して、％カットオフに基づく患者サブグループの四分位分析によって、ＣＤ３１発現レベルが増加するにつれ、ＰＦＳもベバシズマブ治療で改善した（例えば、ハザード比によって示されるように）ことを確認した（図５及び６）。５０％のカットオフで、ＣＤ３１サブグループのＰＦＳの確立についてのカプラン・マイヤー曲線を表４に示す。高いＣＤ３１レベルを発現する患者が、ベバシズマブ治療の利益による最大のＰＦＳを表し、一方、カルボプラチン−パクリタキセル化学療法レジメン単独で治療を受けた同じ患者集団は、最も悪いＰＦＳ予後を有することを示した。低いＣＤ３１レベルを発現する患者は、また、カルボプラチン−パクリタキセル単独の治療を受けた低いＣＤ３１レベルを発現する患者に比べ、ベバシズマブによっていくらかＰＦＳの利益を得た。同様に、ＣＤ３１バイオマーカーサブグループにおけるＯＳの効果について図７に示した結果と一致して、％カットオフに基づく患者サブグループの四分位分析によって、ＣＤ３１発現レベルが増加するにつれ、ＯＳの著しい改善がベバシズマブ治療（図８及び１０）で示され、７５％のカットオフで最も大きい効果を示したことを確認した。５０％（図９Ａ）及び７５％（図９Ｂ）のカットオフによって規定されるＣＤ３１サブグループの生存確率に関するカプラン・マイヤー曲線から、７５％のカットオフで高いＣＤ３１を発現する患者に、ベバシズマブ治療による高い治療効果が確認された（図９Ｂ）。
【０１３８】
図１１に示すＳＴＥＰＰ分析は、スライドウィンドウ法を使用して、ＰＦＳ及びＯＳについて、ＣＤ３１発現レベルとハザード比の関連性を説明している。ＰＦＳについては、（中央の実線によって表される）各サブグループに含まれる患者のハザード比が１．０未満であり、このことは、全ての患者がベバシズマブ治療のいくらかの利益を得たことを示している。しかしながら、高いレベルのＣＤ３１を発現する患者（ＣＤ３１発現の上位５０％）が、より大きいベバシズマブ治療の利益を得た。ＯＳに関しては、（中央の実線によって表される）約７５％超のＣＤ３１発現範囲の患者のハザード比が１．０未満であり、このことは、ＣＤ３１発現範囲の約７５％超の患者にしか見られなかったことを示している。まとめると、当該結果は、高いＣＤ３１レベル（すなわちＣＤ３１発現範囲の中央値超または５０％超）が、ベバシズマブ治療を受けた患者において、ＰＦＳとＯＳとの両方が長いことと関連することを示している。したがって、このデータは、ＰＦＳ及びＯＳを改善し、卵巣癌におけるベバシズマブの有効性を増加させる予測的なバイオマーカーとして、ＣＤ３１を支持している。
【０１３９】
治療及び腫瘍ＶＥＧＦＡバイオマーカー効果
ＢＥＰ集団内の腫瘍ＶＥＧＦＡの発現をさらに分析し、図１２〜１７に詳細に示す。ＣＤ３１バイオマーカーの効果と対照的に、観察した利益は、５０％のカットオフ（すなわち、ＣＤ３１発現範囲の上位５０％）で見られ、ベバシズマブ治療で観察したＰＦＳ及びＯＳの利益は、ＶＥＧＦＡ発現について７５％のカットオフ（すなわち、腫瘍ＶＥＧＦＡ発現範囲の上位２５％）で見られた。したがって、高いレベルのＶＥＧＦＡを発現する患者（すなわち５０％超のカットオフ、特に７５％超のカットオフ）が、ベバシズマブによる治療から最大のＰＦＳ及びＯＳを示した（図１２〜１４）。％カットオフに基づく患者サブグループにおけるＰＦＳに与える治療効果の四分位分析から、一般的に、高いレベルのＶＥＧＦＡを発現する患者（すなわち特定の％超のカットオフ）が、ベバシズマブの利益を得たことを確認した（図１５）。％カットオフに基づく患者サブグループにおけるＯＳに与える治療効果の四分位分析から、特に５０％及び７５％のカットオフにおける高いレベルのＶＥＧＦＡ発現が、ベバシズマブで治療したときに、ＯＳが著しく改善したことを示した（図１６）。
【０１４０】
図１７に示すＳＴＥＰＰ分析は、スライドウィンドウ法を使用して、ＰＦＳ及びＯＳについて、腫瘍ＶＥＧＦＡ発現レベルとハザード比の関連性を説明している。ＰＦＳについては、中央の実線によって表される各サブグループに含まれる患者のハザード比が１．０未満であり、このことは全ての患者でベバシズマブ治療のいくらかの利益を得たことを示している。ＯＳに関しては、（中央の実線によって表される）約７５％超の腫瘍ＶＥＧＦＡの発現範囲の患者のハザード比が１．０未満であり、このことは腫瘍ＶＥＧＦＡの発現範囲の約７５％超の大きな利益を示している（図１７）。さらに、スライドウィンドウ分析は、ＯＳよりＰＦＳについて、より高い最適な腫瘍ＶＥＧＦＡのカットオフを示した。まとめると、これらのデータは、腫瘍ＶＥＧＦＡを、ＰＦＳ及びＯＳを改善し、卵巣癌におけるベバシズマブの有効性を増加させる予測的なバイオマーカーとして提供できることを示している。
【０１４１】
上述の発明は、明確に理解するために、説明及び実施例によって、ある程度詳細に記載されたが、この説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての特許、特許出願、本明細書に記載した科学文献の開示は、あたかも特許、特許出願、科学文献のそれぞれが参照により個別に援用されるように、全ての目的について、その全体が参照により明示的に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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