(57)【要約】ＣＲＰレベルを低下させるためにＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド等の抗ＳＭＡＤ７治療法によりＩＢＤの対象を処置する方法が開示されている。ＣＲＰレベルに基づき、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド等の抗ＳＭＡＤ７治療法を使用して、対象におけるＩＢＤを処置および管理する方法も開示されている。ＩＢＤの対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に応答性であるかまたは応答性となる可能性があるか決定する方法も開示されている。ＣＲＰレベルの低下は、ＩＢＤ寛解またはＣＤＡＩスコアの減少と相関し得る。本発明はまた、追加的な薬剤と組み合わせた抗ＳＭＡＤ７治療法（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）を使用したＩＢＤの処置に関する。本発明は、関連する医薬組成物およびキットも特色とする。
2017515896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、
（ａ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するステップと、
（ｂ）前記患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを解析するステップと、
（ｃ）ＣＲＰの前記レベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、前記初期用量より大きいもしくはこれに等しいその後の用量を前記患者に投与するステップ、またはＣＲＰの前記レベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、前記初期用量に等しいもしくはこれより少ないその後の用量を前記患者に投与するステップと
を含む方法。
【請求項２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、
（ａ）前記患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、
（ｂ）ＣＲＰの前記レベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するステップと
を含む方法。
【請求項３】
ＣＲＰの正常レベルが、約０．１ｍｇ／Ｌ、０．２ｍｇ／Ｌ、０．３ｍｇ／Ｌ、０．４ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌ、０．６ｍｇ／Ｌ、０．７ｍｇ／Ｌ、０．８ｍｇ／Ｌ、０．９ｍｇ／Ｌまたは１．０ｍｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＣＲＰの前記閾値レベルが、０．５ｍｇ／Ｌ超、１．０ｍｇ／Ｌ超、１．５ｍｇ／Ｌ超、２．０ｍｇ／Ｌ超、２．５ｍｇ／Ｌ超、３．０ｍｇ／Ｌ超、３．５ｍｇ／Ｌ超、４．０ｍｇ／Ｌ超、４．５ｍｇ／Ｌ超または５．０ｍｇ／Ｌ超である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＣＲＰの前記閾値レベルが、３．０ｍｇ／Ｌである、請求項２および４に記載の方法。
【請求項６】
（ｃ）前記投与ステップ後に前記患者におけるＣＲＰの前記レベルを解析するステップと、
（ｄ）ＣＲＰの前記レベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、前記初期用量より大きいもしくはこれに等しいその後の用量を前記患者に投与するステップ、またはＣＲＰの前記レベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、前記初期用量に等しいもしくはこれより少ないその後の用量を前記患者に投与するステップと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記初期用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記初期用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＣＲＰレベルが、正常レベルを上回る場合、前記その後の用量が、前記初期用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日または少なくとも約１６０ｍｇ／日大きい、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＲＰレベルが、正常レベルを下回る場合、前記その後の用量が、前記初期用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日または少なくとも約８０ｍｇ／日少ない、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記初期用量が、約１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の間であり、前記その後の用量が、約３０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の間である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
（ｃ）前記投与ステップ後に前記患者におけるＣＲＰの前記レベルを解析するステップと、
（ｄ）ＣＲＰの前記レベルが、前記投与ステップ後に、前記投与ステップ前のＣＲＰの前記レベルより低い場合、前記初期用量と同じもしくは前記初期用量より少ないその後の用量を前記患者に投与するステップ、またはＣＲＰの前記レベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰの前記レベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるもしくは増加した場合、前記初期用量と同じもしくは前記初期用量より大きいその後の用量を前記患者に投与する、もしくは前記処置を終了するステップと
をさらに含む、請求項２から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、臨床寛解しており、ＣＲＰの前記レベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰの前記レベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるまたは増加した場合、前記処置を終了する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＲＰの前記レベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰの前記レベルと比較して、前記投与ステップ後に少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも７０％減少した場合、前記初期用量と同じまたは前記初期用量より少ないその後の用量を前記患者に投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＲＰの減少レベルが、前記患者が前記処置に応答することを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
処置に対する前記患者の応答が、ベースラインからの少なくとも７０ポイントのＣＤＡＩの減少、ベースラインからの少なくとも４ポイントのＳＥＳ−ＣＤの減少またはベースラインからの少なくとも４ポイントのＰＲＯ−２の減少によって示される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＲＰの減少レベルが、前記患者が寛解していることを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
寛解が、＜１５０のＣＤＡＩ、≦２のＳＥＳ−ＣＤスコアまたは≦８のＰＲＯ−２スコアによって示される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＩＢＤを有する前記患者に経口投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤を含む薬剤の組合せを患者に投与するステップを含み、前記薬剤が、治療有効量で投与され、前記組合せが、（ａ）モンジャーセンおよびメサラミン、（ｂ）モンジャーセンおよびブデソニド、（ｃ）モンジャーセン、メサラミンおよびブデソニドまたは（ｄ）モンジャーセンおよび全身に投与されるコルチコステロイドからならない、方法。
【請求項２８】
前記１種または複数の追加的な治療剤が、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、抗炎症性サイトカイン薬剤および免疫調節物質からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、ＩＢＤ治療法に対して抵抗性である、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、ステロイド抵抗性である、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）投与される前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量が、スタンドアロン型治療法として投与される場合の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの治療有効量より低い、または（ｂ）投与される前記１種もしくは複数の追加的な薬剤の量が、スタンドアロン型治療法として投与される場合の前記１種もしくは複数の追加的な薬剤の治療有効量より低い、請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド単独の治療有効用量または前記１種もしくは複数の追加的な治療剤単独の治療有効用量の一方が、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは前記１種もしくは複数の追加的な治療剤のもう一方の投与に先立つ第１の期間に前記患者に投与される、請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、米国においておよそ百万人の患者が患う、胃腸管の慢性炎症性障害である。ＩＢＤの２種の最も一般的な形態は、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＣＤは、胃腸管全体に罹患し得るが、主に、回腸（小腸の遠位または下部）および大腸に罹患する。ＵＣは、主に、結腸および直腸に罹患する。ＣＤおよびＵＣの両方のための現在の処置は、アミノサリチル酸塩（例えば、５−アミノサリチル酸、スルファサラジンおよびメサラミン）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾール）、コルチコステロイド（例えば、ブデソニドまたはプレドニゾン）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリンまたはメトトレキセート）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）））を含む。これらの治療法に対する患者応答は、疾患重症度と共に変動し、活動性炎症および寛解のサイクルにわたって変動し得る。さらに、ＩＢＤのための現在の治療法の多くは、望ましくない副作用を伴う。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤおよびＵＣの病因は不明であるが、両者共に、腸粘膜の炎症性疾患であると考慮される。近年の研究は、ＴＧＦ−β１が、粘膜性腸炎症を制御することができる強力な免疫調節因子として作用することを実証した。ＴＧＦ−β１は、２個のサブユニット、ＴＧＦ−β１  Ｒ１およびＴＧＦ−β１  Ｒ２を含有するヘテロ二量体膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体に結合する。リガンド結合により、ＴＧＦ−β１  Ｒ１受容体は、構成的に活性を有するＴＧＦ−β１  Ｒ２受容体によってリン酸化され、シグナルが、ＳＭＡＤファミリーに属するタンパク質によって核へと伝播される。活性化されたＴＧＦ−β１  Ｒ１は、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３タンパク質を直接的にリン酸化し、続いてこれらは、ＳＭＡＤ４と相互作用する。ＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ４の複合体は、核へと転位置し、ある特定の遺伝子の転写をモジュレートする。
【０００３】
さらなる研究が、別のＳＭＡＤタンパク質、ＳＭＡＤ７も、炎症における役割を果たすことを実証した。細胞内タンパク質であるＳＭＡＤ７は、ＴＧＦ−β１  Ｒ１へのＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３の結合に干渉し、これらのタンパク質のリン酸化および活性化を防止することが示された。さらに、ＳＭＡＤ７タンパク質の発現増加は、ＴＧＦ−β１媒介性シグナリングの阻害に関連する。ＩＢＤ患者由来の粘膜試料は、このような患者においてＴＧＦ−β１媒介性シグナリングが損なわれていることを示す、高レベルのＳＭＡＤ７および低下したレベルのリン酸化ＳＭＡＤ３によって特徴付けられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
近年の研究は、ＩＢＤを患う患者を処置するための標的としてＳＭＡＤ７に焦点を合わせている。かかる治療法は、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法を含む。したがって、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に応答する可能性が高い（または可能性が低い）患者の同定に使用することができる予測バイオマーカーに基づく方法と、処置成功を評価する方法の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一部には、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰのレベルが、ＩＢＤ疾患状態と相関し、疾患状態をモニターするためおよび抗ＳＭＡＤ７治療法によるＩＢＤ処置に対する応答性を管理するための手段として使用することができるという発見に基づく。本発明は、一部には、ＩＢＤの対象における循環ＣＲＰ濃度のモジュレーションが、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対する感受性と相関するという発見にも基づく。したがって、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰレベルのモニタリングおよび解析を使用して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の適切なレベルを決定し、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を調節および調整することができるという発見にも基づく。その上、本発明は、一部には、抗ＳＭＡＤ７治療法の投与が、高い循環ＣＲＰ濃度を有する対象の処置において有効であり、抗ＳＭＡＤ７治療法の投与が、ＩＢＤの対象におけるＣＲＰレベルの低下において有効であるという発見に基づく。
【０００６】
予め、処置開始直後に、処置中止直前にまたは処置中止直後に、ＩＢＤ患者が、抗ＳＭＡＤ７治療法、特に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置に対して応答性であるかまたは応答性である可能性があるか予測できると有利であることが認められよう。本明細書に記載されている通り、ＣＲＰ濃度のモジュレーションは、抗ＳＭＡＤ７治療法によるＩＢＤを有する対象の処置の有効性を予測する。さらに、ＣＲＰ濃度を使用して、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答する可能性があるか決定することができる。有利には、本発明の方法は、最終的に、有効な治療法の選択において医師を助け、患者の疾患状態における改善、より良い医療および全体的な患者コストの低下をもたらすであろう。
【０００７】
さらに、本明細書に記載されている通り、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰレベルのモジュレーションは、ＩＢＤを有する対象における抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の有効性およびこれに対する応答性の評価に有用である。さらに、疾患状態と相関するバイオマーカー、例えば、ＣＲＰのレベルまたはレベルの変化に基づき、ＩＢＤの患者における抗ＳＭＡＤ７治療法の投与を評価およびモジュレートできることが有利であることが認められよう。よって、本発明は、抗ＳＭＡＤ７治療法、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されているまたはこれを投与されたことがある患者におけるＣＲＰのレベルを解析し、抗ＳＭＡＤ７治療法の用量の後に、ＣＲＰレベルの変化または解析ステップによって決定されたＣＲＰレベルに基づき投薬量レベルを調整するための方法を提供する。有利には、本発明の方法は、最終的に、ＳＭＡＤ７活性を標的とする治療法による処置のモニターおよび調整において医師を助けるであろう。さらに、本発明の方法は、患者のＩＢＤ処置有効性における改善をもたらすであろう。
【０００８】
第１の態様では、本発明は、増加した循環ＣＲＰ濃度、例えば、約３．０ｍｇ／リットル、約３．５ｍｇ／リットル、約４．０ｍｇ／リットルまたはそれより高い濃度を超える循環ＣＲＰ濃度を有する対象におけるＩＢＤを処置する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、約３．０ｍｇ／リットルを超える循環ＣＲＰ濃度を有する対象におけるＩＢＤを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、約３．０ｍｇ／リットルを超える循環ＣＲＰ濃度を有する対象におけるＩＢＤを処置する方法であって、（ａ）対象に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤの対象におけるＣＲＰレベルを低下させる方法であって、（ａ）対象に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、処置に先立つＣＲＰレベルは、約３．０ｍｇ／リットル、約３．５ｍｇ／リットル、約４．０ｍｇ／リットルまたはそれより高い濃度を超える。一部の実施形態では、処置後のＣＲＰレベルは、約０．１ｍｇ／リットル、約０．５ｍｇ／リットル、約１．０ｍｇ／リットル、約１．５ｍｇ／リットル、約２．０ｍｇ／リットル、約２．５ｍｇ／リットルまたは約３．０ｍｇ／リットル未満である。好ましい実施形態では、処置に先立つＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを超え、処置後のＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットル未満である。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者のＣＲＰの対照レベルを確立するステップと、（ｂ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと、（ｃ）患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｄ）ＣＲＰのレベルが、対照レベルより低い場合、初期用量と同じまたは初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップ、あるいはＣＲＰのレベルが、対照レベルと比較して未変化または増加した場合、初期用量と同じもしくは初期用量よりも多いその後の用量を患者に投与するまたは処置を終了するステップとを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の一部の実施形態では、処置方法は、（ａ）少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与するステップに先立ち、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップを含むであろう。本発明のさらに他の実施形態では、処置方法は、（ａ）対象における循環ＣＲＰ濃度を測定して、循環ＣＲＰ濃度にいかなる変化が起こったか決定するステップの後に、さらに別のステップを含むであろう。よって、３．０ｍｇ／リットルを超える循環ＣＲＰ濃度を有する対象におけるＩＢＤを処置する方法、またはＩＢＤの対象におけるＣＲＰレベルを低下させる方法のいずれかにおいて、方法は、（ａ）対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップ、（ａ）患者に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与するステップ、および任意選択で、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定して、ＣＲＰ濃度にいかなる変化が起こったか決定するさらに別のステップに先立ち、あるステップを含むことができる。ステップ（ａ）の前および後に起こるステップのそれぞれにおいて得られる測定された循環ＣＲＰ濃度を比較することにより、ＣＲＰ濃度にいかなる変化が起こったかに関する決定を為すことができることが理解される。
【００１２】
一部の実施形態では、循環ＣＲＰ濃度は、対象から試料、例えば、血液試料を採取することにより測定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている処置方法のいずれかのステップ（ａ）の後に対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度は、３．０ｍｇ／リットル未満、例えば、約３．０ｍｇ／リットル未満、約２．０ｍｇ／リットル未満、約１．０ｍｇ／リットル未満、約０．５ｍｇ／リットル未満または約０．１ｍｇ／リットル未満である。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対するＩＢＤの対象の応答性をモニターするための方法であって、（ａ）対象から得られる少なくとも１種の試料におけるＣＲＰの濃度を決定するステップと、（ｂ）試料におけるＣＲＰの濃度をＣＲＰの対照レベルと比較するステップとを含む方法を提供する。
【００１４】
さらに、考慮されている方法において、試料におけるＣＲＰの濃度の減少は、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答する可能性があるまたは応答性であることを示す。対象から得られる試料は、血液試料となり得る。ある特定の実施形態では、対象は、試料が得られるときに、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を受けている。ＣＲＰの対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７治療法の投与に先立ちまたはその直後にＣＲＰレベルを測定することにより決定することができる。ある特定の実施形態では、本方法は、ステップ（ａ）に先立ち、対象に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与する追加的なステップを含むことができる。かかる実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、ステップ（ａ）の直前に、または約１日間、約１週間、約２週間、約１カ月間、約６カ月間、約１年間もしくはそれより長く前に、対象に投与することができる。加えて、一部の実施形態では、考慮されている方法は、ステップ（ｂ）の後に、対象に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与する任意選択のステップを含むことができる。かかる実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、ステップ（ｂ）の約１日間、約１週間、約２週間、約１カ月間、約６カ月間、約１年間もしくはそれより長く後にまたはその直後に、対象に投与することができる。
【００１５】
対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を使用して、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答する可能性があるまたは応答性であるか決定する。本発明の一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの濃度は、約３．０ｍｇ／リットル、約２．０ｍｇ／リットル、約１．０ｍｇ／リットルまたは約０．１ｍｇ／リットル未満であり、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答性であるまたは応答する可能性があることを示す。好ましい実施形態では、試料におけるＣＲＰの濃度は、約３．０ｍｇ／リットル未満であり、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答性であるまたは応答する可能性があることを示す。
【００１６】
同様に、ＣＲＰの対照レベルの値を使用して、これを、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度と比較することにより、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答する可能性があるまたは応答性であるか決定する。本発明の一部の実施形態では、ＣＲＰの対照レベルは、約２．５ｍｇ／リットル、約３．０ｍｇ／リットル、約３．５ｍｇ／リットル、約４．０ｍｇ／リットル、約５．０ｍｇ／リットルまたはそれより高い濃度より大きいまたはこれに等しい。好ましい実施形態では、ＣＲＰの対照レベルは、約３．０ｍｇ／リットルを超える。さらに、本発明の一部の実施形態では、ＣＲＰの対照レベルは、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与前の患者から得られるまたは少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与の直後に得られるＣＲＰのベースラインレベルである。一部の実施形態では、ＣＲＰの対照レベルは、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与の直前に、約１時間前、約１日前、約１週間前、約２週間前、約３週間前、約１カ月前、約１年前またはそれより長く前に、患者から得ることができる。
【００１７】
ＩＢＤの対象の応答性をモニターして、抗ＳＭＡＤ７治療法により処置するための考慮されている方法は、ＩＢＤの対象における抗ＳＭＡＤ７治療法処置に対する応答性および循環ＣＲＰレベルの間の本明細書に記載されている関係性の発見に基づき、当業者に、対象が、寛解に入るまたは寛解に入る可能性がある（一部の実施形態では、少なくとも２週間における１５０未満のＣＤＡＩスコアの維持として定義される）か決定させることができる。同様に、考慮されている処置方法およびＩＢＤの対象におけるＣＲＰレベルを低下させる方法の一部の実施形態は、この発見に基づき、当業者に、対象が、寛解に入るまたは寛解に入る可能性があるか決定させることができる。本発明の一部の実施形態では、対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象が、寛解に入る可能性があるまたは寛解に入ったことを示す。対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を、ＣＲＰの対照レベルおよび／または（ａ）対象に少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を投与するステップの後に測定される対象におけるＣＲＰの循環濃度のいずれかと比較することにより決定することができる。例えば、３ｍｇ／リットルの対照レベルを下回る試料におけるＣＲＰ濃度の減少は、対象が、寛解に入る可能性があるまたは寛解に入ったことを示す。
【００１８】
本発明は、循環ＣＲＰレベルの減少が、ＣＤＡＩスコア、例えば、約１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致するような、対象から採取された試料における循環ＣＲＰレベルの変化およびＣＤＡＩスコアの間の相関も確立する。対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を、ＣＲＰの対照レベルおよび／または（ａ）少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップの後に測定される対象におけるＣＲＰの循環濃度のいずれかと比較することにより決定することができる。一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における１７０未満、１６０未満、１５０未満、１４０未満、１３０未満、１２０未満、１１０未満、１００未満またはそれより低いＣＤＡＩスコアと一致する。好ましい実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致する。好ましい実施形態では、１５０未満のＣＤＡＩスコアは、ＣＲＰレベルの減少と一致し、ベースラインＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを超え、減少したＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを下回る。
【００１９】
本発明は、循環ＣＲＰレベルの減少が、ＰＲＯ−２スコア、例えば、≦８のＰＲＯ−２スコアまたはベースラインからのＰＲＯ−２スコアの≧５０％減少と一致するような、対象から採取された試料における循環ＣＲＰレベルの変化および患者報告アウトカム（Patient  Reported  Outcome）２（ＰＲＯ−２）検査の間の相関も確立する。対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を、ＣＲＰの対照レベルおよび／または（ａ）少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法もしくは抗ＣＲＰ治療法を対象に投与するステップの後に測定される対象におけるＣＲＰの循環濃度のいずれかと比較することにより決定することができる。一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４または＜２ポイントのＰＲＯ−２スコアと一致する。好ましい実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における≦８のＰＲＯ−２スコアと一致する。好ましい実施形態では、≦８のＰＲＯ−２スコアは、ＣＲＰレベルの減少と一致し、ベースラインＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを超え、減少したＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを下回る。
【００２０】
本発明は、循環ＣＲＰレベルの減少が、クローン病のための単純内視鏡スコア（Simple  Endoscopic  Score  for  Crohn’s  Disease）（ＳＥＳ−ＣＤ）、例えば、≦２のＳＥＳ−ＣＤ（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ＝０）またはベースラインからの≧５０％減少のＳＥＳ−ＣＤと一致するような、対象から採取された試料における循環ＣＲＰレベルの変化およびＳＥＳ−ＣＤの間の相関も確立する。対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を、ＣＲＰの対照レベルおよび／または（ａ）少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法もしくは抗ＣＲＰ治療法を対象に投与するステップの後に測定される対象におけるＣＲＰの循環濃度のいずれかと比較することにより決定することができる。一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における≦５、≦４、≦３、≦２、≦１または０のＳＥＳ−ＣＤと一致する。好ましい実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における≦２のＳＥＳ−ＣＤまたは０のＳＥＳ−ＣＤと一致する。好ましい実施形態では、≦２のＳＥＳ−ＣＤまたは０のＳＥＳ−ＣＤは、ＣＲＰレベルの減少と一致し、ベースラインＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを超え、減少したＣＲＰレベルは、３．０ｍｇ／リットルを下回る。
【００２１】
特許請求されている発明は、抗ＳＭＡＤ７治療法により既に処置された、処置されているまたはさらなる処置に関して評価されている対象における観察されたＣＤＡＩスコアが、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に応答性であるかに関する決定に役立つときを定義するための時間的パラメータも提供する。例えば、一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少と一致するＣＤＡＩスコア、例えば、１５０未満のＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも１日間、１週間、２週間またはそれより長く維持される。
【００２２】
その上、本発明の一部の実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象におけるＣＤＡＩスコア（例えば、１５０未満のＣＤＡＩスコア）は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の終わりに関して観察することができる。例えば、本発明の一部の実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を受けながら、処置中止の直後に、または処置中止から約１日間、約１週間、約２週間、約１カ月間、約１０週間、約１年間もしくはそれより長い後に観察できる。特定の実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日および約２週間後の両方に観察できる。本発明の一部の実施形態では、高いベースラインＣＲＰレベル（すなわち、３．０ｍｇ／リットルを超えるＣＲＰレベル）は、処置が、患者における１５０未満のＣＤＡＩスコアをもたらすように、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の利益を得るまたはそれに対して応答性である可能性があることを示す。
【００２３】
特許請求されている発明は、循環ＣＲＰレベルの減少が、ＣＤＡＩスコアの減少と一致するような、対象から採取された試料における循環ＣＲＰレベルの変化およびＣＤＡＩスコアの変化の間の相関も確立する。対象から得られる試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度を、ＣＲＰの対照レベルおよび／または（ａ）少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップの後に測定される対象におけるＣＲＰの循環濃度のいずれかと比較することにより決定することができる。ＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されているまたは処置されたことがある対象におけるＣＤＡＩスコアを、抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されたことがある、現在処置されているまたは処置に関して評価されている対象におけるＣＤＡＩスコアと比較することにより決定することができる。一部の実施形態では、対象から採取された試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０または約１３０のＣＤＡＩスコアの減少と一致する。一部の実施形態では、対象から採取された試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約４０〜約１３０、約５０〜約１２０、約６０〜約１１０、約７０〜約１２０または約６０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少と一致する。好ましい実施形態では、対象から採取された試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少と一致する。
【００２４】
その上、本発明の一部の実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少（例えば、約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少）は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の終わりに関して観察することができる。例えば、本発明の一部の実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少は、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されながら、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止の直後に、または抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日間、約１週間、約２週間、約４週間、約８週間もしくはより長く後に観察できる。好ましい実施形態では、対象由来の試料におけるＣＲＰの量の減少と一致する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から少なくとも約１日または約２週間後に観察できる。
【００２５】
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対するＩＢＤの対象の応答性を決定するため、または対象が、寛解に入るもしくは寛解に入る可能性があるか決定するための代替パラメータは、ＣＤＡＩコンポネント（例えば、腹痛、排便回数）、患者報告アウトカム検査スコア（例えば、ＰＲＯ−２検査スコア）および粘膜治癒（例えば、クローン病のための単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）を使用）等のパラメータを含む。
【００２６】
特許請求されている発明は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、対象において有効であるか決定するため、または対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対して応答性であるもしくは応答する可能性があるか決定するためにＣＲＰ濃度を決定する方法も提供する。ＣＲＰの濃度は、免疫化学および／またはヌクレオチド解析によって決定することができる。免疫化学によってＣＲＰ濃度を決定する方法として、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡおよび免疫染色方法が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、免疫化学によりＣＲＰ濃度を決定する方法は、抗ＣＲＰ抗体を使用して行われる。免疫化学によりＣＲＰ濃度を決定する方法は、バッファー、ブロッキング試薬、コンジュゲートなし一次抗体、ならびに蛍光プローブまたは基質特異的酵素等、抗体検出を可能にするタグにコンジュゲートされた一次および／または二次抗体の使用に関与することもできる。
【００２７】
ヌクレオチド解析によりＣＲＰ濃度を決定する方法として、ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応方法等、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを解析する方法が挙げられるがこれらに限定されない。ヌクレオチド解析は、ＣＲＰヌクレオチド配列に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、またはポリメラーゼ連鎖反応、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によりＣＲＰ配列を増幅することができる一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して行うことができる。オリゴヌクレオチドプローブおよびオリゴヌクレオチドプライマーは、例えば、蛍光タグ等、検出可能タグに連結することができる。ヌクレオチド解析によるＣＲＰ濃度の決定において、医者は、試料におけるＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物濃度を評価することができる。あるいは、ヌクレオチド解析によるＣＲＰ濃度の決定において、医者は、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物存在量の尺度に基づくＣＲＰタンパク質濃度を推定するために、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物存在量およびＣＲＰタンパク質存在量の間の相関を確立することができる。
【００２８】
特許請求されている発明の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができるステップを含む。例えば、本発明の様々な実施形態では、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップ、試料におけるＣＲＰの濃度を決定するステップ、ＣＲＰの対照レベルを決定するステップおよび／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアの決定に必要な測定を行うステップは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。例えば、試料におけるＣＲＰの濃度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試料において免疫化学またはヌクレオチド解析を行うことにより決定することができる。あるいは、本発明の一部の実施形態では、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップ、試料におけるＣＲＰの濃度を決定するステップ、ＣＲＰの対照レベルを決定するステップ、および／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアの決定に必要な測定を行うステップは、ｉｎ  ｖｉｖｏで行うことができる。
【００２９】
本発明は、対象への抗ＳＭＡＤ７治療法の投与に関与する方法を提供する。一実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、経口、局所、非経口、例えば、皮下注射、吸入スプレーまたは直腸を含む１または数種の経路によって投与することができる。用語、非経口は、本明細書において、皮下注射、膵内投与、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内（intrasternal）注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、対象へと経口投与することができる。
【００３０】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法である。特定の実施形態では、アンチセンス治療法は、配列番号１によって表される抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
【００３１】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、粒内相（intra-granular  phase）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの経口投与のための医薬品錠剤製剤の形態であり得、この粒内相は、配列番号１によって表されるもの等のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩（ナトリウム塩等）と、薬学的に許容されるフィラーを含み、これは、崩壊剤等、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる粒外相（extra-granular  phase）を含むこともできる。考慮されるオリゴヌクレオチドは、配列番号１によって表されるものを含み、少なくとも１個またはある特定の実施形態では、全てのヌクレオシド間結合が、Ｏ，Ｏ結合型ホスホロチオエートである。医薬品錠剤の形態の抗ＳＭＡＤ７治療法は、腸溶コーティング、例えば、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングをさらに含むことができる。かかる錠剤は、例えば、フィラー、崩壊剤および／または潤滑剤を含むことができる。例えば、錠剤等、経口用量形態は、約３５ｍｇ〜約５００ｍｇのアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、４０ｍｇの配列番号１によって表されるオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。それを必要とする患者に医薬品錠剤製剤を投与することにより、ＣＤ、ＵＣおよびＩＢＤを処置するための方法において、医薬品錠剤製剤を使用することができることが考慮される。患者に医薬品製剤または錠剤または経口剤形を経口投与した後に、医薬品製剤、錠剤または経口剤形を、患者の回腸末端および／または右結腸へと実質的に送達することができる。
【００３２】
本明細書に記載されている方法のいずれかを使用して、ＩＢＤの対象を処置することができる、またはＩＢＤの対象における抗ＳＭＡＤ７治療法に対する応答性もしくは応答性の見込みを評価することができることが考慮される。さらに、ある特定の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤまたはＵＣである。さらに、本明細書に開示されている方法のいずれかにおいて言及されている対象は、ヒト対象となり得る。
【００３３】
本発明の一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、他の処置、例えば、免疫調節物質および／またはメサラミンが挙げられるがこれらに限定されない他の処置の後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、ステロイドならびに免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。抗ＳＭＡＤ７治療法は、これらの処置のいずれかの組合せの後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法は、ステロイドのみ、免疫調節物質のみ、メサラミンのみ、ステロイドおよび免疫調節物質、ステロイドおよびメサラミンまたは免疫調節物質およびメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。
【００３４】
本発明は、免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に抗ＳＭＡＤ７治療法を患者に投与するステップを含む、ＩＢＤを処置する方法も提供する。本発明の一部の実施形態では、ステロイドは、抗ＳＭＡＤ７治療法ならびに免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。ステロイド、免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に抗ＳＭＡＤ７治療法を患者に投与するステップを含む、ＩＢＤを処置する方法の一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、経口投与される。ステロイド、免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に抗ＳＭＡＤ７治療法を患者に投与するステップを含む、ＩＢＤを処置する方法の一部の実施形態では、治療法コンポネント（すなわち、ステロイド、免疫調節物質および／またはメサラミン）の全てが、経口投与される。他の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、経口投与され、免疫調節物質および／またはメサラミンは、異なる経路で投与される。一部の実施形態では、例えば、免疫調節物質および／またはメサラミン投与経路は、局所、非経口、吸入スプレーによるまたは直腸である。
【００３５】
ＩＢＤを処置する方法を提供する本発明の一部の実施形態では、上述で考慮された併用療法のいずれかの投与は、患者に利益をもたらす。例えば、本発明の様々な実施形態では、本方法は、寛解に入る患者をもたらし、本方法は、対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアをもたらし、本方法は、対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少をもたらし、および／または本方法は、約３ｍｇ／リットル未満の循環ＣＲＰレベルをもたらす。
【００３６】
本発明は、投与が、ＣＤＡＩスコア、例えば、対象における約１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致するような、他のコンポネント（例えば、免疫調節物質、メサラミンおよび／またはステロイド）の後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法の投与に関与するＩＢＤの処置およびＣＤＡＩスコアの間の相関も確立する。一部の実施形態では、本方法は、対象における１７０未満、１６０未満、１５０未満、１４０未満、１３０未満、１２０未満、１１０未満、１００未満またはそれより低いＣＤＡＩスコアをもたらす。好ましい実施形態では、本方法は、対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアをもたらす。
【００３７】
特許請求されている発明は、観察されるＣＤＡＩスコアにおける時間的パラメータ、および他のコンポネント（例えば、免疫調節物質、メサラミンおよび／またはステロイド）の後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の間の相関も明らかにする。例えば、一部の実施形態では、本方法は、対象において少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間またはそれより長く維持される、特定のＣＤＡＩスコア、例えば、１５０未満のＣＤＡＩスコアをもたらす。
【００３８】
その上、本発明の一部の実施形態では、対象におけるＣＤＡＩスコア（例えば、１５０未満のＣＤＡＩスコア）は、他のコンポネント（例えば、免疫調節物質、メサラミンおよび／またはステロイド）の後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の終わりに関して観察することができる。例えば、本発明の一部の実施形態では、対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアは、他のコンポネントと組み合わせた抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されながら、処置中止の直後に、または処置中止から約１日間、約１週間、約２週間、約１カ月間、約１０週間、約１年間もしくはそれより長く後に観察できる。特定の実施形態では、対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアは、他のコンポネントの後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日および約２週間後の両方で観察できる。
【００３９】
特許請求されている発明は、処置が、ＣＤＡＩスコアの減少と一致するような、他のコンポネント（例えば、免疫調節物質、メサラミンおよび／またはステロイド）の後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法による処置およびＣＤＡＩスコアの変化の間の相関も確立する。ＣＤＡＩスコアの減少は、他のコンポネントの後にまたはこれと同時発生的に抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されているまたは処置されたことがある対象におけるＣＤＡＩスコアを、抗ＳＭＡＤ７治療法により処置されたことがある、現在処置されているまたは処置に関して評価されている対象におけるＣＤＡＩスコアと比較することにより決定することができる。一部の実施形態では、本方法は、対象における約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０または約１３０のＣＤＡＩスコアの減少をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、対象における約４０〜約１３０、約５０〜約１２０、約６０〜約１１０、約７０〜約１２０または約６０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少をもたらす。好ましい実施形態では、本方法は、対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少をもたらす。
【００４０】
その上、本発明の一部の実施形態では、他のコンポネント（例えば、免疫調節物質、メサラミンおよび／またはステロイド）の後のまたはこれと同時発生的な抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に起因する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少（例えば、約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少）は、該処置の終わりに関して観察することができる。例えば、本発明の一部の実施形態では、処置方法に起因する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少は、対象が処置されながら、処置中止の直後に、または処置中止から約１日間、約１週間、約２週間、約４週間、約８週間もしくはそれより長い後に観察できる。好ましい実施形態では、処置方法に起因する対象におけるＣＤＡＩスコアの減少は、処置中止から少なくとも約１日または約２週間後に観察できる。
【００４１】
本発明は、ＣＲＰレベルを測定するための試薬付きキットおよびＣＤＡＩスコアを測定するための詳細な説明書も提供する。本発明のある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルを測定するための試薬は、抗ＣＲＰ抗体、ＣＲＰヌクレオチド配列に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、ならびにポリメラーゼ連鎖反応によりＣＲＰヌクレオチド配列に結合および増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマーからなる群から選択される。一部の実施形態では、本キットは、ＣＲＰレベルを測定するためのバッファー、試薬および詳細な説明書のうち少なくとも１種を含むことができる。さらに、一部の実施形態では、本キットの抗ＣＲＰ抗体は、ＣＲＰタンパク質に対する一次抗体であり得、本キットは、任意選択で、免疫化学および／またはポリメラーゼ連鎖反応を使用して試料におけるＣＲＰレベルを測定するための、レポーター酵素にコンジュゲートされた二次抗体、バッファー、試薬および詳細な説明書を含むこともできる。
【００４２】
別の態様では、本発明は、ＩＢＤを有する患者における炎症性腸疾患を処置または管理するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、（ａ）初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと、（ｂ）患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｃ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいまたはこれに等しいその後の用量を患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）において決定されるＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、ステップ（ｃ）は、初期用量に等しいまたはこれより少ないその後の用量を患者に投与するステップを含む。
【００４３】
本発明の別の態様では、本発明は、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に関して、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｂ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップとを含む方法を提供する。その上、本方法は、（ｃ）前記投与ステップ、すなわち、ステップ（ｂ）の後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｄ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいまたはこれに等しいその後の用量を患者に投与するステップとをさらに含むことができる。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されるＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、ステップ（ｄ）は、初期用量に等しいまたはこれより少ないその後の用量を患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、本方法は、初期用量より大きいその後の用量を患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、本方法は、初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップを含む。一部の事例では、ステップ（ｄ）において投与されるその後の用量が、最大耐用量（ＭＴＤ）に等しいまたはこれより大きい場合、本方法は、処置を終了するステップを含む。
【００４４】
ＣＲＰのレベルは、投与ステップ（ｂ）後の変動する時点で解析することができる。例えば、一部の実施形態では、投与ステップ（ｂ）後に、ＣＲＰのレベルは、前記投与ステップから少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月または少なくとも６カ月後に解析される。一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルは、前記投与ステップの直後に解析される。さらに他の実施形態では、ＣＲＰのレベルは、前記投与ステップから約７日、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日または約２８日後に解析される。
【００４５】
ＣＲＰの正常レベルは、数的参照値に基づきまたは健康対照群におけるＣＲＰのレベルに関して決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＣＲＰの正常レベルは、約０．０１ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．２ｍｇ／Ｌ、約０．３ｍｇ／Ｌ、約０．４ｍｇ／Ｌ、約０．５ｍｇ／Ｌ、約０．６ｍｇ／Ｌ、約０．７ｍｇ／Ｌ、約０．８ｍｇ／Ｌ、約０．９ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約２．０ｍｇ／Ｌ、約２．５ｍｇ／Ｌまたは約３．０ｍｇ／Ｌである。本発明の他の実施形態では、ＣＲＰの正常レベルは、健康対照群におけるＣＲＰのレベル中央値として定義される。健康対照群は、患者における判断基準の同じセットにマッチする遺伝的背景、習慣および身体的特質に関する様々な判断基準に基づき定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康対照群およびＩＢＤを有する患者は、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、レクリエーショナルドラッグ使用、医療用薬物使用、ＩＢＤに関する薬物使用および／または運動習慣に関してマッチする。患者および対照群の間でマッチし得る他の因子として、臨床判断基準（例えば、ＣＤＡＩスコア、Ｍａｙｏスコア、ＩＢＤ関連症状の重症度）、代謝、ＩＢＤ患者の個人的病歴、遺伝因子、ＩＢＤ患者の家族の病歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露およびライフスタイル（例えば、都市、郊外または地方勤務地および／または居住地）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
患者ＣＲＰレベルおよび閾値ＣＲＰレベルにおける差は、抗ＳＭＡＤ７治療法に対する患者の潜在的な応答性を示す。例えば、正常ＣＲＰレベルと比べて上昇した閾値ＣＲＰレベルは、患者が、抗ＳＭＡＤ７治療法に対して応答性となり得ることを示す。ＣＲＰの閾値レベルは、異なる判断基準を使用して確立することができる。一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、正常ＣＲＰレベル、例えば、対照群におけるＣＲＰレベル中央値に関して決定される。対照群は、健康／正常対象（例えば、健康対照群）またはＩＢＤ患者の群で構成され得る。例えば、一部の実施形態では、ＣＲＰ閾値レベルは、正常レベルを少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも８０倍または少なくとも１００倍上回る。他の実施形態では、ＣＲＰ閾値レベルは、ＣＲＰレベル、例えば、ＩＢＤ患者群におけるＣＲＰレベル中央値に関してＣＲＰレベルの５０パーセンタイル、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイルまたは９０パーセンタイルにある。一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルは、３ｍｇ／Ｌを下回る。その上、一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、０．５ｍｇ／Ｌ超、１．０ｍｇ／Ｌ超、１．５ｍｇ／Ｌ超、２．０ｍｇ／Ｌ超、２．５ｍｇ／Ｌ超、３．０ｍｇ／Ｌ超、３．５ｍｇ／Ｌ超、４．０ｍｇ／Ｌ超、４．５ｍｇ／Ｌ超、５．０ｍｇ／Ｌ超、７．５ｍｇ／Ｌ超または１０ｍｇ／Ｌ超である。一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、約０．５ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約２．０ｍｇ／Ｌ、約２．５ｍｇ／Ｌ、約３．０ｍｇ／Ｌ、約３．５ｍｇ／Ｌ、約４．０ｍｇ／Ｌ、約４．５ｍｇ／Ｌ、約５．０ｍｇ／Ｌ、約７．５ｍｇ／Ｌまたは約１０ｍｇ／Ｌである。一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルは、０．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、１ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、１．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、２ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間または２．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間である。
【００４７】
本発明の様々な実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量は、変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量は、５００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満または１０ｍｇ／日未満である。あるいは、他の実施形態では、初期用量は、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日または少なくとも５００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、初期用量は、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日または約５００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日または２００ｍｇ／日である。
【００４８】
本発明の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）における患者におけるＣＲＰのレベルの解析後に、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、本方法は、初期用量より大きいその後の用量を患者に投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）における患者におけるＣＲＰのレベルの解析後に、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、本方法は、初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップを含むことができる。
【００４９】
本発明は、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰのレベルに基づき、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量に関してＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量のレベルを決定するための方法も提供する。例えば、本明細書に記載されている本発明の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルが、初期投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後に正常レベルを上回る場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与されるその後の用量は、初期用量より少なくとも約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日または少なくとも約２００ｍｇ／日多い。
【００５０】
あるいは、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルが、初期投与ステップ（ａ）または（ｂ）の後に正常レベルを下回る場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与されるその後の用量は、初期用量より少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日または少なくとも約１００ｍｇ／日少ない。さらに、一部の実施形態では、初期投与ステップ（ａ）または（ｂ）において投与される初期用量は、約１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日および約１００ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の間であり、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与されるその後の用量は、約３０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日および約１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の間である。
【００５１】
本発明は、初期投与ステップ前後の患者におけるＣＲＰの相対レベルの比較に基づき、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置をモジュレートするための方法も提供する。本方法は、（ａ）患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｂ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと、（ｃ）前記投与ステップ後の患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｄ）ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ後に、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルより低い場合、初期用量と同じまたは初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるまたは増加した場合、ステップ（ｄ）は、初期用量より大きいその後の用量を患者に投与するまたは処置を終了するステップを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、患者が、臨床寛解しており、ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ（すなわち、ステップ（ｂ））前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるまたは増加した場合、ステップ（ｄ）は、処置を終了するステップを含む。
【００５２】
本発明の方法において、（ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの）投与ステップ前のＣＲＰレベルと比較して、初期投与ステップ後に観察されるＣＲＰレベルの変化を、例えば、ＣＲＰレベルのパーセントの変化として比較して、ＩＢＤの患者に投与されるべきＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量の量を決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少される場合、本方法は、初期用量と同じまたは初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップ（例えば、投与ステップ（ｄ））を含む。
【００５３】
本発明は、ＣＲＰレベルの比較に基づき、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置前後のＣＲＰレベルのパーセント変化の比較に基づき、ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置後に臨床寛解を経験する確率を決定するための方法も提供する。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））後のＣＲＰのレベルが、投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少した場合、ＩＢＤを有する患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間、ＩＢＤの臨床寛解を経験する１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超または１００％超の機会を有することを決定するステップをさらに含む。
【００５４】
本明細書に記載されている通り、臨床寛解は、参照値、例えば、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）との比較により決定することができる。本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者における臨床寛解は、１５０未満のＣＤＡＩスコア（ＣＤＡＩ＜１５０）によって示される。
【００５５】
本発明の一部の実施形態では、臨床寛解または患者ＣＤＡＩスコアは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に関して所定の時点でまたは所定の時間枠内で観察することができる。例えば、一部の実施形態では、臨床寛解は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））から約１日、約３日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間または約１０週間後に観察され、少なくとも３日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者が、ＩＢＤの臨床寛解を経験する機会を有することを決定する方法を含み、ＩＢＤを有する患者は、投与ステップ（例えば、投与ステップ（ｂ））の１週間前に、約２２０〜約４００、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３００〜約３５０、約３５０〜約４００、約４００〜約４５０の間または約４５０超のＣＤＡＩを有した。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は、正常レベルを上回るＣＲＰを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量を患者に投与するステップを含む方法を提供する。さらに、一部の実施形態では、本発明は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の投与後に、正常を上回るＣＲＰレベルを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法を提供し、患者は、前の用量より大きいまたはこれに等しいＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらに別の用量を投与される。同様に、一部の実施形態では、本発明は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の投与後に、正常を下回るＣＲＰレベルを有するＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法を提供する。後者の場合、本方法は、前の用量に満たないまたはこれに等しいＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのさらに別の用量を患者に投与するステップを含むであろう。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、バイオマーカー、例えば、ＩＬ８、ＣＲＰまたはＴＮＦαのレベルが、正常レベルに達する；患者が、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する；または患者が、臨床寛解を達成するまで反復される。
【００５７】
本発明は、ＣＲＰの正常を上回るレベルを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法も提供し、患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量は、患者におけるＣＲＰレベルが減少するまで増加される。かかる実施形態では、患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルは、患者におけるＣＲＰのレベルが、ＣＲＰのほぼ正常レベルへとまたはＣＲＰの正常レベルを下回って減少するまで増加させることができる。
【００５８】
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニターする方法であって、各ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与後に患者におけるＣＲＰレベルを解析するステップを含む方法を提供する。これらの方法を利用して、ＣＲＰレベルの減少の非存在は、処置または管理が有効ではないことを示す。かかる実施形態では、ＣＲＰレベルは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に、１回または複数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回または約３０回解析することができる。さらに、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後にＣＲＰレベルを解析することができるように、ＣＲＰレベルの測定のタイミングは、ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド投与の時間に関して変動し得る。
【００５９】
本明細書に記載されている方法を使用して、ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたは分析物、例えば、ＣＲＰのレベルを決定するために、患者から試料を得ることができる。したがって、本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰのレベルは、ＩＢＤを有する患者から得られる試料において決定される。ＣＲＰ以外のまたはこれに加えた分析物、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）およびインターロイキン８（ＩＬ８）が挙げられるがこれらに限定されない分析物を本発明の方法において決定することもできる。よって、本発明の一部の実施形態では、本方法は、ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物の１種のレベルまたは複数のレベルを決定するステップを含む。ＣＲＰの分析物は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＧ＿０１３００７．１によって記載されているＣＲＰ遺伝子のまたはこれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡおよびタンパク質産物を含む。ＴＮＦαの分析物は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＧ＿００７４６２．１によって記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはこれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡおよびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＧ＿０２９８８９．１によって記載されているＩＬ８遺伝子のまたはこれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡおよびタンパク質産物を含む。
【００６０】
ＩＢＤを有する患者から得られる、目的の分析物、例えば、ＴＮＦα、ＣＲＰおよび／またはＩＬ８を含有する試料は、血液、血清または血漿試料を含むことができる。試料は、組織、胃腸、粘膜、粘膜下、腸、食道、回腸、直腸またはリンパ性試料等が挙げられるがこれらに限定されない、組織試料を含むこともできる。ＩＢＤを有する患者由来の試料における目的の分析物のレベルは、様々なアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法において、ＣＲＰおよび／または１種もしくは複数の追加的な分析物のレベルは、免疫化学、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）またはヌクレオチド解析によって決定することができる。
【００６１】
本発明の方法は、様々な形態のＩＢＤを処置および管理するための方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤを処置および管理するための方法を含み、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。考慮されている発明は、例えば、活動性ＣＤによるステロイド依存性患者および活動性ＣＤによるステロイド抵抗性患者であるＩＢＤ患者が挙げられるがこれらに限定されない患者を含む、異なる種類のＩＢＤの患者を処置するための方法も提供する。
【００６２】
本明細書に記載されている本発明の方法においてＩＢＤを有する患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、様々な投与経路によって投与することができることが認められよう。様々な実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、経口、局所、非経口、例えば、皮下注射、吸入スプレーまたは直腸を含む、１または数種の経路により投与することができる。用語、非経口は、本明細書において、皮下注射、膵内投与、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＢＤを有する患者に経口投与することができる。
【００６３】
考慮されている発明は、分解のためにＳＭＡＤ７  ＲＮＡを標的化する、ＲＮＡスプライシングに干渉する、またはＳＭＡＤ７遺伝子発現もしくはタンパク質翻訳を防止することができるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を含む方法を提供する。本発明の考慮されているＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、結合のためにヒトＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡの様々な領域を標的とすることができる。例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ（配列番号２）のヌクレオチド１０８〜１２８を標的とすることができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７配列（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とすることができる。ヒトＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５９０４．３（配列番号２）の配列である。
【００６４】
考慮されているＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、ＳＭＡＤ７  ＲＮＡを標的化することができる複数の配列から選択することができる。例えば、本発明の一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む。本発明の一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエート、すなわち、ヌクレオシド間結合の少なくとも一部が、患者の細胞への送達に適したホスホロチオエート結合であるオリゴヌクレオチドである。その上、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド、例えば、修飾塩基、例えば、５−メチル−２’−デオキシシチジンにおいて見られるようなものを含有するヌクレオチドを含むことができる、例えば、一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、ＣＡＳ登録番号（ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４が挙げられるがこれらに限定されない、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）エントリーによって定義されたアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。特定の実施形態では、考慮されているアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、２０個のヌクレオシド間結合のそれぞれが、Ｏ，Ｏ結合型ホスホロチオエート結合であり、本明細書において「モンジャーセン（Mongersen）」と称される。
【００６５】
本発明は、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンス治療薬および１種または複数のさらに別の治療薬の組合せを使用して、ＩＢＤを有する患者を処置するための方法の開発にも基づく。特定の例において、さらに別の治療薬は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、コルチコステロイド、免疫調節物質または炎症性サイトカインアンタゴニストとなり得る。併用療法の投与は、相乗的な利益をもたらすことができ、これは、改善された患者成績をもたらす、副作用を低下させる、より低い投薬量を可能にする、または投与されている治療薬の一方もしくは両方の投与の低頻度化もしくはより短い持続時間を可能にすることができる。かかるアプローチは、スタンドアロン型治療法に対する抵抗性（例えば、ステロイド抵抗性）を低下させることもできる。
【００６６】
したがって、一態様では、本発明は、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤ（例えば、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ））を処置または管理するための方法を特色とする。本方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤を含む薬剤の組合せを患者に投与するステップを含み、薬剤は共に、治療有効量で投与される。ある特定の実施形態では、組合せは、（ａ）モンジャーセンおよびメサラミン、（ｂ）モンジャーセンおよびブデソニド、（ｃ）モンジャーセン、メサラミンおよびブデソニド、または（ｄ）モンジャーセンおよび全身に投与されるコルチコステロイドからならない。１種または複数の追加的な治療剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、抗炎症性サイトカイン薬剤および免疫調節物質からなる群から選択することができる。アミノサリチル酸塩は、メサラミンであり得る、または５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、バルサラジド、オルサラジンおよびメサラミンからなる群から選択することができる。
【００６７】
抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファンピシン、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、サイクリックリポペプチド、グリシルサイクリン（glycylcycline）、オキサゾリジノンおよびリピアルマイシン（lipiarmycin）からなる群から選択することができる。他の実施形態では、抗生物質は、シプロフロキサシンもしくはメトロニダゾールである、またはエリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、メクロサイクリン（meclycycline）、スルファセタミド、過酸化ベンゾイル、シプロフロキサシン、リファキシミン、リファブチン、クロファジミン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イソニアジド、トブラマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン、チニダゾール、バンコマイシン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、リネゾリド、フィダキソマイシンおよびメトロニダゾールからなる群から選択される。
【００６８】
ステロイドは、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、チキソコルトールピバル酸塩、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル（furotate）、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルニソリドおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択されるコルチコステロイドであり得る。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、ブデノシド（budenoside）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンを含む。患者は、４０ｍｇ／日未満のもしくは４０ｍｇ／日のプレドニゾロンまたは９ｍｇ／日未満のもしくは９ｍｇ／日のブデソニドの経口用量を投与され得る。
【００６９】
免疫調節物質は、免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミスラマイシン、タクロリムス、ミトキサントロン（mitoxanthrone）、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル（micophenolate  mofetile）、ラパマイシン（rapamycine）、ミノサイクリンまたはメトトレキセートであり得る。炎症性サイトカインアンタゴニストは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ（golimimab）、エタネルセプト、ペントキシフィリンおよびブプロピオン）およびインターロイキン１０（ＩＬ１０）アンタゴニストからなる群から選択することができる。
【００７０】
患者は、ＩＢＤ治療法に対して抵抗性であり得る、またはステロイド抵抗性であり得る。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび／または１種もしくは複数の追加的な治療剤は、経口投与することができる。投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量は、スタンドアロン型治療法として投与される場合のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの治療有効量より低くなり得る。他の実施形態では、投与される１種または複数の追加的な薬剤の量は、スタンドアロン型治療法として投与される場合の１種または複数の追加的な薬剤の治療有効量より低くなり得る。本方法は、患者に組合せを投与する前に、ある期間、治療有効用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド単独または１種もしくは複数の追加的な治療剤単独を患者に投与するステップをさらに含むことができる（例えば、期間が、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤ症状の低下を経験するまたは寛解を経験するのに十分な場合）。
【００７１】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤は、随伴的に投与することができる（例えば、単位剤形の組合せで、または別々の単位剤形で投与することができる）。他の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤は、逐次投与される。他の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第１の投与を受ける前に、１種または複数の追加的な治療剤の投与を含むＩＢＤ治療法を受けていた。さらに他の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、１種または複数の追加的な治療剤の第１の投与を受ける前に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を含むＩＢＤ治療法を受けていた。
【００７２】
ＩＢＤを有する患者は、活動性ＣＤによるステロイド依存性患者または活動性ＣＤによるステロイド抵抗性患者であり得る。
【００７３】
ある特定の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、ある期間ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを受けた後に疾患悪化を経験する場合、生物製剤および／または免疫抑制剤（例えば、本明細書に記載されているいずれか）によるレスキュー治療法が患者に投与される（例えば、期間が、約１週間、約２週間、約３週間または約４週間であり、疾患悪化が、≧７０ポイントのクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）におけるスコア増加を含む場合）。
【００７４】
ある特定の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、ある期間ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量および１種または複数の追加的な治療活性薬剤の用量を受けた後に寛解を経験する場合、その後の投与においてＳＭＡＤ７の用量または追加的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量は低下される（例えば、本明細書に記載されている量だけ）（例えば、期間が、約１４日間または約２８日間であり、寛解が、ＣＤＡＩ＜１５０を含む場合）。
【００７５】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の間（例えば、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日または約３００ｍｇ／日）の用量でＩＢＤを有する患者に投与することができる。特定の実施形態では、用量は、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日である。
【００７６】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、複数のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、患者に経口投与することができる。１種または複数の追加的な治療剤は、経口、非経口、直腸、静脈内、局所または吸入スプレーにより投与することができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７の領域１０８〜１２８（ＧＣＴＧＣＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ配列番号７）を標的とすることができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＮＭ＿００５９０４．３、ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＳＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、転写物バリアント１、ｍＲＮＡのヒトＳＭＡＤ７（配列番号２；コード配列ＣＤＳ（２８８〜１５６８）を表す；本明細書に提供されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２のヌクレオチド配列を有するＤＮＡおよびＴがＵに置き換わった配列番号２の対応するＲＮＡの両方を標的とすることができる）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とすることができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含むことができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり得、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【００７７】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり得、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチド）。
【００７８】
さらなる態様では、本発明は、治療有効量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、上述または本明細書に記載されているいずれか）および治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤（例えば、上述または本明細書に記載されているいずれか）を含む、ＩＢＤの処置のためのシステムまたはキットを特色とする。
【００７９】
別の態様では、本発明は、治療有効量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、上述または本明細書に記載されているいずれか）、治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤（例えば、上述または本明細書に記載されているいずれか）ならびに薬学的に許容されるアジュバントおよび／または賦形剤を含む、ＩＢＤの処置のための医薬組成物を特色とする。本医薬組成物は、単位剤形（例えば、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーコーティングを有する錠剤）であり得る。本医薬組成物は、経口投与のためのものであり得る。本医薬品は、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）の領域１０８〜１２８を標的とするＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる；ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする；配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド；Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド；またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含む、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチド）。１種または複数の追加的な治療剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまたは免疫調節物質を含むことができる。
【００８０】
上述の態様のいずれかのある特定の実施形態では、薬剤の組合せは、（ａ）モンジャーセンおよびメサラミン、（ｂ）モンジャーセンおよびブデソニド、（ｃ）モンジャーセン、メサラミンおよびブデソニド、ならびに（ｄ）モンジャーセンおよび全身に投与されるコルチコステロイドではない（すなわち、これのみからならない）またはこれを含まない。他の実施形態では、薬剤の組合せは、全身に投与されるコルチコステロイド、ブデソニドまたはメサラミンを含まない。
【００８１】
上述の態様のいずれかのある特定の実施形態では、追加的な治療法は、ステロイド（単数または複数）、免疫調節物質（単数または複数）および／またはメサラミンではないまたはこれを含まない。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法（例えば、モンジャーセン）は、ステロイド（単数または複数）のみ；免疫調節物質（単数または複数）のみ；メサラミンのみ；ステロイド（単数または複数）および免疫調節物質（単数または複数）；ステロイド（単数または複数）およびメサラミン；または免疫調節物質（単数または複数）およびメサラミンと共に投与されない。ある特定の実施形態では、免疫調節物質は、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよびタクロリムスではないまたはこれを含まない。他の実施形態では、ステロイドは、コルチコステロイドではないまたはこれを含まない、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびブデソニドではないまたはこれを含まない。一部の実施形態では、追加的な治療法は、サリチル酸塩またはスルファサラジンではないまたはこれを含まない。
【００８２】
本発明の一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤの処置または管理における使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが提供される。好ましくは、処置または管理方法は、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと、前記患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドより大きいもしくはこれに等しいその後の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドに等しいもしくはこれより少ないその後の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップとを含む。あるいは、処置または管理方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与するステップとを含む。好ましくは、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、処置または管理方法は、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドより大きいもしくはこれに等しいその後の用量を患者に投与するステップを含む、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、本方法は、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドに等しいもしくはこれより少ないその後の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップを含む。ＣＲＰの正常および閾値レベルは、記載されている通りである。初期用量およびその後の用量は、記載されている通りである。さらに好ましいことに、処置または管理方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記投与ステップ後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、ＣＲＰのレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記投与ステップ後に、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルより低い場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドと同じもしくは初期用量より少ないその後の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるもしくは増加した場合、初期用量と同じもしくは初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを超えるその後の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する、もしくは処置を終了するステップとをさらに含む。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、記載されている通りである。
【００８３】
本発明のさらなる態様では、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤの処置または管理における使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが提供され、処置または管理は、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤と同時にまたは連続的に投与するステップを含み、該薬剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、抗炎症性サイトカイン薬剤および免疫調節物質からなる群から選択される。
【００８４】
本発明のさらなる態様では、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤの処置または管理における使用のための、ＳＭＡＤ７アンチセンスおよび治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤を含む組合せであって、（ａ）モンジャーセンおよびメサラミン、（ｂ）モンジャーセンおよびブデソニド、（ｃ）モンジャーセン、メサラミン（mesalmine）およびブデソニドまたは（ｄ）モンジャーセンおよび全身に投与されるコルチコステロイドからならない組合せが提供される。好ましくは、１種または複数の追加的な治療剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、抗炎症性サイトカイン薬剤および免疫調節物質からなる群から選択される。
説明的な実施形態
１．  ３ｍｇ／リットルを超える循環ＣＲＰ濃度を有する対象におけるＩＢＤを処置する方法であって、
ａ．少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップ
を含む方法。
２．  ステップ（ａ）に先立ち、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
３．  ステップ（ａ）に続いて、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定して、循環ＣＲＰ濃度にいかなる変化が起こったか決定するステップを含む、実施形態２に記載の方法。
４．  ＩＢＤの対象におけるＣＲＰレベルを低下させるための方法であって、
ａ．少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップ
を含む方法。
５．  ステップ（ａ）に先立ち、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定するステップを含む、実施形態４に記載の方法。
６．  ステップ（ａ）に続いて、対象における循環ＣＲＰ濃度を測定して、これにより、循環ＣＲＰ濃度にいかなる変化が起こったか決定するステップを含む、実施形態５に記載の方法。
７．  循環ＣＲＰ濃度が、対象から試料を採取することにより測定される、実施形態２〜３または５〜６のいずれか１つに記載の方法。
８．  少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対するＩＢＤの対象の応答性をモニターするための方法であって、
ａ．対象から得られる少なくとも１種の試料におけるＣＲＰの濃度を決定するステップと、
ｂ．試料におけるＣＲＰの濃度をＣＲＰの対照レベルと比較するステップとを含み、
ｃ．試料におけるＣＲＰの濃度の減少が、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答する可能性があるまたは応答性であることを示す方法。
９．  ステップ（ａ）に先立ち、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップを含む、実施形態８に記載の方法。
１０．  ステップ（ｂ）に続いて、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を対象に投与するステップを含む、実施形態８または９に記載の方法。
１１．  試料が得られるときに、対象が、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法を受けている、実施形態８に記載の方法。
１２．  試料におけるＣＲＰの量の減少が、対象が、寛解に入る可能性があることを示す、実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．  試料におけるＣＲＰの量の減少が、対象が、寛解に入ったことを示す、実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１４．  試料におけるＣＲＰの量の減少が、対象における約１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致する、実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１５．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも１日間維持される、実施形態１４に記載の方法。
１６．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも１週間維持される、実施形態１４に記載の方法。
１７．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも２週間維持される、実施形態１４に記載の方法。
１８．  ＣＤＡＩスコアが、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日後に観察できる、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．  ＣＤＡＩスコアが、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約２週間後に観察できる、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．  ＣＤＡＩスコアが、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１０週間後に観察できる、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
２１．  ＣＤＡＩスコアが、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日および約２週間後の両方に観察できる、実施形態１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
２２．  試料におけるＣＲＰの量の減少が、対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少と一致する、実施形態７〜２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．  ＣＤＡＩスコアの減少が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約１日後に観察できる、実施形態２２に記載の方法。
２４．  ＣＤＡＩスコアの減少が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置中止から約２週間後に観察できる、実施形態２２に記載の方法。
２５．  試料が、血液試料である、実施形態７〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．  ＣＲＰの対照レベルが、約３ｍｇ／リットルより大きいまたはこれに等しい、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
２７．  試料におけるＣＲＰの濃度が、約３ｍｇ／リットル未満である、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
２８．  ＣＲＰの対照レベルが、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与に先立つ患者から得られる、または少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与の直後に得られるＣＲＰのベースラインレベルである、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
２９．  ステップ（ａ）後の対象から採取された試料におけるＣＲＰの濃度が、約３．０ｍｇ／リットル未満である、実施形態７に記載の方法。
３０．  ＣＲＰの濃度が、免疫化学および／またはヌクレオチド解析によって決定される、実施形態２〜３または５〜２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．  免疫化学が、抗ＣＲＰ抗体を使用して行われる、実施形態３０に記載の方法。
３２．  ヌクレオチド解析が、ＣＲＰヌクレオチド配列に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、またはポリメラーゼ連鎖反応によりＣＲＰ配列を増幅することができる一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して行われる、実施形態３０に記載の方法。
３３．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる、実施形態２〜３または５〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、経口投与される、実施形態１〜７または９〜１０のいずれか１つに記載の方法。
３５．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３６．  抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法が、配列番号１によって表される抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、実施形態３５に記載の方法。
３７．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、
ａ．配列番号１によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるフィラーを含む粒内相と、
ｂ．崩壊剤を含む粒外相と、
ｃ．エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングと
を含む、経口投与のための医薬品錠剤の形態である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３８．  ＩＢＤが、ＣＤおよび／またはＵＣである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
３９．  ＩＢＤが、ＣＤである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
４０．  ＩＢＤが、ＵＣである、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４１．  対象が、ヒト対象である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
４２．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、免疫調節物質および／またはメサラミンの後にまたはこれと同時発生的に投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
４３．  ステロイドを投与するステップをさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４４．  ＣＲＰレベルを測定するための試薬と、ＣＤＡＩスコアを測定するための詳細な説明書とを含むキット。
４５．  ＣＲＰレベルを測定するための試薬が、抗ＣＲＰ抗体、ＣＲＰヌクレオチド配列に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、ならびにポリメラーゼ連鎖反応によりＣＲＰヌクレオチド配列に結合および増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマーからなる群から選択される、実施形態４４に記載のキット。
４６．  ＣＲＰレベルを測定するためのバッファー、試薬および詳細な説明書のうち少なくとも１種をさらに含む、実施形態４４または４５に記載のキット。
４７．  抗ＣＲＰ抗体が、ＣＲＰタンパク質に対する一次抗体であり、キットが、任意選択で、免疫化学および／またはポリメラーゼ連鎖反応を使用して試料におけるＣＲＰレベルを測定するための、レポーター酵素にコンジュゲートされた二次抗体、バッファー、試薬および詳細な説明書をさらに含む、実施形態４５に記載のキット。
４８．  免疫調節物質および／またはメサラミンによる処置の後にまたはこれと同時発生的に、抗ＳＭＡＤ７治療法を患者に投与するステップを含む、ＩＢＤを処置する方法。
４９．  ステロイドを投与するステップをさらに含む、実施形態４８に記載の方法。
５０．  寛解に入る患者をもたらす、実施形態４８または４９に記載の方法。
５１．  対象における１５０未満のＣＤＡＩスコアをもたらす、実施形態４８または４９に記載の方法。
５２．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも１日間維持される、実施形態５１に記載の方法。
５３．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも１週間維持される、実施形態５１に記載の方法。
５４．  ＣＤＡＩスコアが、対象において少なくとも２週間維持される、実施形態５１に記載の方法。
５５．  ＣＤＡＩスコアが、処置中止から約１日後に観察できる、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．  ＣＤＡＩスコアが、処置中止から約２週間後に観察できる、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５７．  ＣＤＡＩスコアが、処置中止から約１０週間後に観察できる、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５８．  ＣＤＡＩスコアが、処置中止から約１日および約２週間後の両方に観察できる、実施形態５２〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５９．  対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少をもたらす、実施形態４８〜５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．  ＣＤＡＩスコアの減少が、処置中止から約１日後に観察できる、実施形態５９に記載の方法。
６１．  ＣＤＡＩスコアの減少が、処置中止から約２週間後に観察できる、実施形態５９に記載の方法。
６２．  約３ｍｇ／リットル未満の循環ＣＲＰレベルをもたらす、実施形態４８〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、経口投与される、実施形態４８〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、経口投与され、免疫調節物質および／またはメサラミンが、異なる経路により投与される、実施形態４８〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６５．  異なる経路が、局所、非経口、吸入スプレーによるまたは直腸である、実施形態６４に記載の方法。
６６．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法である、実施形態４８〜６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．  抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法が、配列番号１によって表される抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、実施形態６６に記載の方法。
６８．  抗ＳＭＡＤ７治療法が、
ａ．配列番号１によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるフィラーを含む粒内相と、
ｂ．崩壊剤を含む粒外相と、
ｃ．エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングと
を含む、経口投与のための医薬品錠剤の形態である、実施形態４８〜６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．  ＩＢＤが、ＣＤおよび／またはＵＣである、実施形態４８〜６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．  ＩＢＤが、ＣＤである、実施形態６９に記載の方法。
７１．  ＩＢＤが、ＵＣである、実施形態６９に記載の方法。
７２．  患者が、ヒト患者である、実施形態４８〜７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、
ａ．初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと、
ｂ．患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを解析するステップと、
ｃ．ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいもしくはこれに等しいその後の用量を患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、初期用量に等しいもしくはこれより少ないその後の用量を患者に投与するステップと
を含む方法。
７４．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、
ａ．患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、
ｂ．ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップと
を含む方法。
７５．  ＣＲＰの閾値レベルが、正常レベルを少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも８０倍または少なくとも１００倍上回る、実施形態７４に記載の方法。
７６．  ＣＲＰの閾値レベルが、ＩＢＤ患者の群におけるＣＲＰレベルの５０パーセンタイル、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイルまたは９０パーセンタイルにある、実施形態７４に記載の方法。
７７．  ＣＲＰのレベルが、３ｍｇ／Ｌを下回る、実施形態７４〜７６のいずれか１つに記載の方法。
７８．  ＣＲＰの閾値レベルが、０．５ｍｇ／Ｌ超、１．０ｍｇ／Ｌ超、１．５ｍｇ／Ｌ超、２．０ｍｇ／Ｌ超、２．５ｍｇ／Ｌ超、３．０ｍｇ／Ｌ超、３．５ｍｇ／Ｌ超、４．０ｍｇ／Ｌ超、４．５ｍｇ／Ｌ超または５．０ｍｇ／Ｌ超である、実施形態７４に記載の方法。
７９．  ＣＲＰのレベルが、０．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、１ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、１．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間、２ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間または２．５ｍｇ／Ｌ〜３ｍｇ／Ｌの間である、実施形態７４または７８に記載の方法。
８０．  ａ．（ｃ）前記投与ステップ後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、
ｂ．（ｄ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいもしくはこれに等しいその後の用量を患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、初期用量に等しいもしくはこれより少ないその後の用量を患者に投与するステップと
をさらに含む、実施形態７４に記載の方法。
８１．  ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいその後の用量を患者に投与する、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップを含む、実施形態７４または実施形態８０に記載の方法。
８２．  その後の用量が、最大耐用量（ＭＴＤ）に等しいまたはこれより大きい場合、処置を終了するステップを含む、実施形態８０に記載の方法。
８３．  ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップから少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月または少なくとも６カ月後に解析される、実施形態８０に記載の方法。
８４．  ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップの直後に解析される、実施形態８０に記載の方法。
８５．  ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップから約１５日または約２８日後に解析される、実施形態８０に記載の方法。
８６．  ＣＲＰの正常レベルが、健康対照群におけるＣＲＰのレベル中央値である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
８７．  健康対照群およびＩＢＤを有する患者が、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）および／または運動習慣に関してマッチする、実施形態８６に記載の方法。
８８．  ＣＲＰの正常レベルが、約０．１ｍｇ／Ｌ、０．２ｍｇ／Ｌ、０．３ｍｇ／Ｌ、０．４ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌ、０．６ｍｇ／Ｌ、０．７ｍｇ／Ｌ、０．８ｍｇ／Ｌ、０．９ｍｇ／Ｌまたは１．０ｍｇ／Ｌである、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
８９．  初期用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満または３０ｍｇ／日未満である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
９０．  初期用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日または少なくとも９０ｍｇ／日である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
９１．  初期用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
９２．  初期用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
９３．  ＣＲＰレベルが、正常レベルを上回る場合、その後の用量が、初期用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日または少なくとも約１６０ｍｇ／日多い、実施形態７３または実施形態８０に記載の方法。
９４．  ＣＲＰレベルが、正常レベルを下回る場合、その後の用量が、初期用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日または少なくとも約８０ｍｇ／日少ない、実施形態７３または実施形態８０に記載の方法。
９５．  初期用量が、約１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の間であり、その後の用量が、約３０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の間である、実施形態７３または実施形態８０に記載の方法。
９６．  ａ．（ｃ）前記投与ステップ後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、
ｂ．（ｄ）ＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ後に、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルより低い場合、初期用量と同じもしくは初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に未変化であるもしくは増加した場合、初期用量と同じもしくは初期用量より大きいその後の用量を患者に投与する、もしくは処置を終了するステップと
をさらに含む、実施形態７４に記載の方法。
９７．  前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後に患者が臨床寛解しており、ＣＲＰのレベルが未変化であるまたは増加した場合、処置を終了するステップを含む、実施形態９６に記載の方法。
９８．  前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して、前記投与ステップ後にＣＲＰのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも７０％減少した場合、初期用量と同じまたは初期用量より少ないその後の用量を患者に投与するステップを含む、実施形態９６に記載の方法。
９９．  前記投与ステップ後のＣＲＰのレベルが、前記投与ステップ前のＣＲＰのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％減少した場合、ＩＢＤを有する患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間、ＩＢＤの臨床寛解を経験する２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超または１００％超の機会を有することを決定するステップをさらに含む、実施形態９６に記載の方法。
１００．  ＩＢＤを有する患者における臨床寛解が、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）＜１５０によって示される、実施形態９９に記載の方法。
１０１．  臨床寛解が、前記投与ステップから約１週間、約２週間または約３週間後に観察され、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間維持される、実施形態９９に記載の方法。
１０２．  ＩＢＤを有する患者が、前記投与ステップの１週間前に約２２０〜約４００の間のＣＤＡＩを有していた、実施形態９９に記載の方法。
１０３．  ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰのレベルが、ＩＢＤを有する患者から得られる試料において決定される、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１０４．  試料が、血液、血清または血漿試料である、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．  ＣＲＰのレベルが、免疫化学またはヌクレオチド解析によって決定される、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１０６．  ＣＲＰのレベルが、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される、実施形態１０５に記載の方法。
１０７．  ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１０８．  １種または複数の追加的な分析物が、インターロイキン８（ＩＬ８）または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）を含む、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．  ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１０．  ＩＢＤを有する患者が、活動性ＣＤによるステロイド依存性患者である、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．  ＩＢＤを有する患者が、活動性ＣＤによるステロイド抵抗性患者である、実施形態１０９に記載の方法。
１１２．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＩＢＤを有する患者に経口投与される、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１３．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）の領域１０８〜１２８を標的とする、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１４．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１５．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１６．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
１１７．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の投与後に正常を上回るＣＲＰレベルを有するＩＢＤの患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前の用量より大きいまたはこれに等しい前記オリゴヌクレオチドのさらに別の用量を前記患者に投与するステップを含む方法。
１２０．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量の投与後に正常を下回るＣＲＰレベルを有するＩＢＤの患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前の用量に満たないまたはこれに等しい前記オリゴヌクレオチドのさらに別の用量を前記患者に投与するステップを含む方法。
１２１．  正常を上回るＣＲＰレベルを有するＩＢＤの患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量を前記患者に投与するステップを含む方法。
１２２．  投与が、ＩＬ８レベル、ＣＲＰレベルまたはＴＮＦαレベルが正常レベルに達するまで反復される、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．  投与が、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで反復される、実施形態１２１に記載の方法。
１２４．  投与が、患者が臨床寛解を達成するまで反復される、実施形態１２１に記載の方法。
１２５．  ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニターする方法であって、各ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与後に患者におけるＣＲＰレベルを解析するステップを含み、ＣＲＰレベルの減少の非存在が、処置または管理が有効ではないことを示す方法。
１２６．  ＣＲＰレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回または約３０回解析される、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．  ＣＲＰレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後に、約１時間後に、約３時間後に、約６時間後に、約１２時間後に、約１日後に、約３日後に、約１週間後に、約２週間後におよび／または約１カ月後に解析される、実施形態１２５に記載の方法。
１２８．  正常を上回るレベルのＣＲＰを有するＩＢＤの患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者におけるＣＲＰレベルが減少するまで、患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量を増加させるステップを含む方法。
１２９．  ＣＲＰが、ＣＲＰのほぼ正常レベルまたはＣＲＰの正常を下回るレベルまで減少する、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤を含む薬剤の組合せを患者に投与するステップを含み、薬剤が、治療有効量で投与され、組合せが、（ａ）モンジャーセンおよびメサラミン、（ｂ）モンジャーセンおよびブデソニド、（ｃ）モンジャーセン、メサラミンおよびブデソニド、または（ｄ）モンジャーセンおよび全身に投与されるコルチコステロイドからならない、方法。
１３１．  １種または複数の追加的な治療剤が、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、抗炎症性サイトカイン薬剤および免疫調節物質からなる群から選択される、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．  １種または複数の追加的な治療剤が、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、バルサラジド、オルサラジンおよびメサラミンからなる群から選択されるアミノサリチル酸塩を含む、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．  アミノサリチル酸塩が、メサラミンを含む、実施形態１３２に記載の方法。
１３４．  １種または複数の追加的な治療剤が、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファンピシン、リピアルマイシン、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、サイクリックリポペプチド、グリシルサイクリン、オキサゾリジノンおよびリピアルマイシンからなる群から選択される抗生物質を含む、実施形態１３１に記載の方法。
１３５．  １種または複数の追加的な治療剤が、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン（genatmycin）、メクロサイクリン（meclycycline）、スルファセタミド、過酸化ベンゾイル、シプロフロキサシン、リファキシミン、リファブチン、クロファジミン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イソニアジド、トブラマイシン、リファキシミン、アモキシシリン（amoxcillin）、テトラサイクリン、チニダゾール、バンコマイシン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、リネゾリド、フィダキソマイシンおよびメトロニダゾールからなる群から選択される抗生物質を含む、実施形態１３１に記載の方法。
１３６．  抗生物質が、シプロフロキサシンまたはメトロニダゾールを含む、実施形態１３５に記載の方法。
１３７．  ステロイドが、コルチコステロイドである、実施形態１３１に記載の方法。
１３８．  コルチコステロイドが、ブデソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、チキソコルトールピバル酸塩、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルニソリドおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、実施形態１３７に記載の方法。
１３９．  コルチコステロイドが、ブデノシド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンまたはプレドニゾンを含む、実施形態１３７に記載の方法。
１４０．  ＩＢＤを有する患者が、４０ｍｇ／日に満たないもしくはこれに等しいプレドニゾロンまたは９ｍｇ／日に満たないもしくはこれに等しいブデソニドの経口用量を投与される、実施形態１３９に記載の方法。
１４１．  免疫調節物質が、免疫抑制剤である、実施形態１３１に記載の方法。
１４２．  免疫抑制剤が、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミスラマイシン、タクロリムス、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミノサイクリンまたはメトトレキセートを含む、実施形態１４１に記載の方法。
１４３．  １種または複数の追加的な治療剤が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストおよびインターロイキン１０（ＩＬ１０）アンタゴニストからなる群から選択される炎症性サイトカインアンタゴニストを含む、実施形態１３１に記載の方法。
１４４．  ＴＮＦアンタゴニストが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、ペントキシフィリンおよびブプロピオンからなる群から選択される、実施形態１４３に記載の方法。
１４５．  患者が、ＩＢＤ治療法に対して抵抗性である、実施形態１３０〜１４４のいずれかに記載の方法。
１４６．  患者が、ステロイド抵抗性である、実施形態１３０〜１４５のいずれかに記載の方法。
１４７．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤が、経口投与される、実施形態１３０〜１４６のいずれかに記載の方法。
１４８．  （ａ）投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量が、スタンドアロン型治療法として投与される場合のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの治療有効量より低い、または（ｂ）投与される１種または複数の追加的な薬剤の量が、スタンドアロン型治療法として投与される場合の１種または複数の追加的な薬剤の治療有効量より低い、実施形態１３０〜１４７のいずれかに記載の方法。
１４９．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド単独の治療有効用量または１種もしくは複数の追加的な治療剤単独の治療有効用量のうち一方が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは１種もしくは複数の追加的な治療剤のもう一方を投与する前の第１の期間に患者に投与される、実施形態１３０〜１４８のいずれかに記載の方法。
１５０．  期間が、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤ症状の低下を経験するまたは寛解を経験するのに十分である、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤が、随伴的に投与される、実施形態１３０〜１５０のいずれかに記載の方法。
１５２．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤が、単位剤形において組み合わせて投与される、実施形態１５１に記載の方法。
１５３．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤が、別々の単位剤形において投与される、実施形態１５１に記載の方法。
１５４．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤が、逐次投与される、実施形態１３０〜１５０のいずれかに記載の方法。
１５５．  ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの第１の投与を受ける前に、１種または複数の追加的な治療剤の投与を含むＩＢＤ治療法を受けていた、実施形態１３０〜１５４のいずれかに記載の方法。
１５６．  ＩＢＤを有する患者が、１種または複数の追加的な治療剤の第１の投与を受ける前に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を含むＩＢＤ治療法を受けていた、実施形態１３０〜１５４のいずれかに記載の方法。
１５７．  ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、実施形態１３０〜１５６のいずれかに記載の方法。
１５８．  ＩＢＤを有する患者が、活動性ＣＤによるステロイド依存性患者である、実施形態１５７に記載の方法。
１５９．  ＩＢＤを有する患者が、活動性ＣＤによるステロイド抵抗性患者である、実施形態１５７に記載の方法。
１６０．  ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを第２の期間に受けた後に疾患悪化を経験する場合、生物製剤および／または免疫抑制剤によるレスキュー治療法が、患者に投与される、実施形態１３０〜１５９のいずれかに記載の方法。
１６１．  期間が、約２週間であり、疾患悪化が、≧７０ポイントのクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）のスコア増加を含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．  ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量および１種または複数の追加的な治療活性薬剤の用量を第３の期間に受けた後に、寛解を経験する場合、ＳＭＡＤ７の用量または追加的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの用量が、その後の投与において低下される、実施形態１３０〜１５９のいずれかに記載の方法。
１６３．  期間が、約１４日間または約２８日間であり、寛解が、ＣＤＡＩ＜１５０を含む、実施形態１６２に記載の方法。
１６４．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の間の用量でＩＢＤを有する患者に投与される、実施形態１３０〜１６３のいずれかに記載の方法。
１６５．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日または約３００ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態１６４に記載の方法。
１６６．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、複数のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１３０〜１６６のいずれかに記載の方法。
１６８．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、患者に経口投与される、実施形態１３０〜１６７のいずれかに記載の方法。
１６９．  １種または複数の追加的な治療剤が、経口、非経口、直腸、静脈内、局所または吸入スプレーにより投与される、実施形態１３０〜１６７のいずれかに記載の方法。
１７０．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７の領域１０８〜１２８（ＧＣＴＧＣＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ；配列番号７）を標的とする、実施形態１３０〜１６９のいずれかに記載の方法。
１７１．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、実施形態１３０〜１６９のいずれかに記載の方法。
１７２．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、実施形態１３０〜１６９のいずれかに記載の方法。
１７３．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態１３０〜１６９のいずれかに記載の方法。
１７４．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７４に記載の方法。
１７６．  前記追加的な治療薬が、全身に投与されるコルチコステロイド、ブデソニドまたはメサラミンを含まない、実施形態１３０〜１７５のいずれかに記載の方法。
１７７．  治療有効量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドと、治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤とを含む、ＩＢＤの処置のためのシステム。
１７８．  治療有効量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドと、治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤とを含む、ＩＢＤの処置のためのキット。
１７９．  治療有効量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドと、治療有効量の１種または複数の追加的な治療剤と、薬学的に許容されるアジュバントおよび／または賦形剤とを含む、ＩＢＤの処置のための医薬組成物。
１８０．  単位剤形における、実施形態１７９に記載の医薬組成物。
１８１．  単位剤形が、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーコーティングを有する錠剤である、実施形態１８０に記載の医薬組成物。
１８２．  経口投与のための、実施形態１７９〜１８１のいずれかに記載の医薬組成物。
１８３．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）の領域１０８〜１２８を標的とする、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８４．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号２）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８５．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８６．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８７．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８８．  ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号（ＣＡＳ  ＲＮ）１４４３９９４−９８−６またはＣＡＳ  ＲＮ  １４４３９９４−４６−４に従ったアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１８９．  １種または複数の追加的な治療剤が、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまたは免疫調節物質を含む、実施形態１７９〜１８２のいずれかに記載の医薬組成物。
１９０．  抗ＳＭＡＤ治療法に対する炎症性腸疾患患者の応答性を予測するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルをＣＲＰの閾値レベルと比較するステップを含み、患者におけるＣＲＰの閾値レベルよりも高レベルのＣＲＰが、患者が、抗ＳＭＡＤ治療法に応答する可能性があるまたは応答性であることを示す方法。
１９１．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、（ａ）患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを解析するステップと、（ｂ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、初期用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するステップとを含む方法における使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
１９２．  ＣＲＰの閾値レベルが、約０．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約１．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約１．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約２．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約２．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約３．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約３．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約４．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約４．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超または約５．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超である、実施形態１９１に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
１９３．  ＣＲＰの閾値レベルが、約３．０ｍｇ／Ｌである、実施形態１９１に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
１９４．  ＣＲＰの閾値レベルが、患者におけるＩＢＤ症状の発病前またはＩＢＤの診断前のＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルである、実施形態１９１に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
１９５．  方法が、
（ｃ）前記投与ステップ後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、
（ｄ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰのベースラインレベルを上回る場合、初期用量より大きいもしくはこれに等しいＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰのベースラインレベルを下回る場合、初期用量に等しいもしくはこれより少ないＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を患者に投与するステップと
をさらに含み、ＣＲＰのベースラインレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与前のＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルである、実施形態１９１〜１９４のいずれか一項に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
１９６．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを解析するステップと、（ｂ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、ＣＲＰアンタゴニストの初期用量を患者に投与するステップとを含む方法。
１９７．  （ｃ）前記投与ステップ後に患者におけるＣＲＰのレベルを解析するステップと、（ｄ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る、またはＣＲＰのベースラインレベルであるもしくはそれを上回る場合、初期用量より大きいもしくはこれに等しいＣＲＰアンタゴニストのその後の用量を患者に投与するステップ、またはＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回るもしくはＣＲＰのベースラインレベルを下回る場合、初期用量に等しいもしくはそれより低いＣＲＰアンタゴニストのその後の用量を患者に投与するステップとをさらに含む、実施形態１９６に記載の方法。
１９８．  ＣＲＰの閾値レベルが、約０．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約１．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約１．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約２．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約２．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約３．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約３．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約４．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超、約４．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ超または約５．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ超である、実施形態１９６または実施形態１９７に記載の方法。
１９９．  ＣＲＰの閾値レベルが、約０．５ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの間、約１ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの間、約１．５ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの間、約２ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの間または約２．５ｍｇ／Ｌ〜約３ｍｇ／Ｌの間である、実施形態１９６または実施形態１９７に記載の方法。
２００．  ＣＲＰの閾値レベルが、約３．０ｍｇ／Ｌである、実施形態１９６または実施形態１９７に記載の方法。
２０１．  ＣＲＰの閾値レベルが、患者におけるＩＢＤ症状の発病前またはＩＢＤの診断前のＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルである、実施形態１９６または実施形態１９７に記載の方法。
２０２．  ＣＲＰの正常レベルが、約０．１ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．２ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．３ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．４ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．５ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．６ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．７ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．８ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満、約０．９ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満または約１．０ｍｇ／Ｌもしくはそれ未満である、実施形態１９６〜実施形態２０１のいずれか１つに記載の方法。
２０３．  ＣＲＰの正常レベルが、約１．０ｍｇ／Ｌまたはそれ未満である、実施形態１９６〜実施形態２０１のいずれか１つに記載の方法。
２０４．  ＣＲＰのベースラインレベルが、ＣＲＰアンタゴニストの初期用量の投与前のＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルである、実施形態１９６〜実施形態２０３のいずれか１つに記載の方法。
２０５．  ＩＢＤを有する患者が、クローン病（ＣＤ）患者である、実施形態１９６〜実施形態２０４のいずれか１つに記載の方法。
２０６．  ＩＢＤを有する患者が、ＵＣ患者である、実施形態１９６〜実施形態２０４のいずれか１つに記載の方法。
２０７．  胃十二指腸クローン病患者における胃十二指腸クローン病を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２０８．  クローン（肉芽腫性）大腸炎患者におけるクローン（肉芽腫性）大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２０９．  コラーゲン大腸炎患者におけるコラーゲン大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１０．  リンパ球性大腸炎患者におけるリンパ球性大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１１．  虚血性大腸炎患者における虚血性大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１２．  転換性大腸炎患者における転換性大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１３．  ベーチェット病患者におけるベーチェット病を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１４．  顕微鏡的大腸炎患者における顕微鏡的大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１５．  直腸Ｓ状結腸炎患者における直腸Ｓ状結腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１６．  空回腸炎患者における空回腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１７．  左側（left-sided）大腸炎患者における左側大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１８．  汎大腸炎患者における汎大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２１９．  回結腸炎患者における回結腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２２０．  回腸炎患者における回腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２２１．  不確定（indeterminate）大腸炎患者における不確定大腸炎を処置または管理するための方法であって、治療有効用量のＣＲＰアンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
２２２．  ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＣＲＰ  ＡＯＮ）である、請求項１９０〜２２１のいずれか一項に記載の方法。
２２３．  炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、（ａ）患者におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを解析するステップと、（ｂ）ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの閾値レベルを上回る場合、ＣＲＰアンタゴニストの初期用量を患者に投与するステップとを含む方法における使用のためのＣＲＰアンタゴニスト。
２２４．  炎症性腸疾患を処置するための方法であって、対照レベルと比べて対象におけるＣＲＰのレベルを低下させるのに有効な量のオリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
２２５．  炎症性腸疾患を処置するための方法であって、上昇したレベルのＣＲＰを有する対象にオリゴヌクレオチドを投与して、これにより、対象における寛解を誘導するステップを含む方法。
２２６．  ３ｍｇ／リットルを超える循環ＣＲＰ濃度を有する患者における炎症性腸疾患を処置するための方法であって、対象にオリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
２２７．  炎症性腸疾患対象におけるＣＲＰレベルを低下させるための方法であって、対象にオリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
２２８．  抗ＳＭＡＤ７または抗ＣＲＰ治療法に対するＩＢＤを有する患者の応答性を予測するための方法であって、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルを測定するステップを含み、３ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルが、患者が、抗ＳＭＡＤ７または抗ＣＲＰ治療法に対して応答性であることを示す方法。
２２９．  抗ＣＲＰ薬剤（ＣＲＰアンタゴニストまたは抗ＣＲＰ治療法）またはオリゴヌクレオチドが、
ｉ．
１．ＷＯ２００５／００５５９９（例えば、表２のＡＯＮ）
２．ＷＯ２００３／０１０２８４（Ａ２）（例えば、表１のＡＯＮ）
３．ＷＯ２００７／１４３３１７（Ａ２）（例えば、表９のＡＯＮ）
ａ．ＵＳ８，８５９，５１４（Ｂ２）（例えば、表１３のＡＯＮ）
４．Ｕ．Ｓ．７，４２５，５４５（Ｂ２）；Ｕ．Ｓ．７，８６３，２５２（Ｂ２）、Ｕ．Ｓ．６，９６４，９５０（Ｂ２）、Ｕ．Ｓ．７，４９１，８１５（Ｂ２）、Ｕ．Ｓ．７，９１５，２３１（Ｂ２）、Ｕ．Ｓ．８，０９３，２２４（Ｂ２）およびＵ．Ｓ．７，３２６，６９３（Ｂ２）；
に開示されているＣＲＰ  ＡＯＮ、
ｉｉ．ＩＳＩＳ  ３２９９９３（ＩＳＩＳ−ＣＲＰＲｘ（ホスホロチオエート））、ＩＳＩＳ  ３５３４９１、ＩＳＩＳ  ３５３５１２
ｉｉｉ．段落［００１１４］のＣＲＰ  ｍＲＮＡの８個またはそれを超えるヌクレオチドの配列（Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．１４０１；配列番号８）と相補的なＣＲＰ  ＡＯＮおよびそのアレルバリアント
から選択される抗ＣＲＰアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１９６〜実施形態２２８のいずれか１つに記載の方法。
２３０．  抗ＣＲＰ薬剤（ＣＲＰアンタゴニストまたは抗ＣＲＰ治療法）が、中和ＣＲＰ抗体である、実施形態２２３または実施形態２２８に記載の方法。
２３１．  先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法における使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、治験において適格性に関して査定される患者の評価および治験に入ることを許可された患者の進行を示す流れ図である（治験進行は上から下へと表示）。示されている通り、治験の開始に先立ち、１８８名の患者を適格性に関して査定した。２２名の患者がスクリーニングプロセスを失格し、１６６名の患者が、０日目に治験に入ることを許可された。示されている通り、プラセボを受けるよう４２名の患者を割り当て、１０ｍｇ／日のモンジャーセンを受けるよう４１名の患者を割り当て、４０ｍｇ／日のモンジャーセンを受けるように４０名の患者を割り当て、１６０ｍｇ／日のモンジャーセンを受けるように４３名の患者を割り当てた。４１名の患者が、プラセボ群における処置を完了し、３８名の患者が、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における処置を完了し、３９名の患者が、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における処置を完了し、４２名の患者が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における処置を完了した。割り当てられた処置を正確に完了した患者のうち、プラセボ群における３０名の患者、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における３２名の患者、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における３７名の患者および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における３９名の患者が、経過観察手順を完了した。
【００８６】
【図２】図２は、２週間の臨床治験薬物処置期間後の患者における臨床寛解のパーセントを示す棒グラフである。示されている通り、プラセボ群における患者の９．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の１２．２％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の５５％および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．１％が、処置の終わりに続いて寛解に入った。グラフの下に示す数は、評価時に１５０を超えるＣＤＡＩスコアを有する各群における患者の実数および１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する各群における患者の数を示す。４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における寛解率は、プラセボおよび１０ｍｇ／日モンジャーセン群における寛解率よりも有意に大きかった（４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群の両方ｖｓ．１０ｍｇ／日またはプラセボ群のいずれかに関して、Ｐ＜０．０００１）。
【００８７】
【図３Ａ】図３Ａは、治験１５日目に１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する各群における患者のパーセンテージを示す棒グラフである。１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ６７．４％、５７．５％、１４．６％および２１．４％であった。１５日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（両群に関してＰ＜０．０００１）およびプラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００８）と比較して有意により高かった。
【００８８】
【図３Ｂ】図３Ｂは、治験２８日目に１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する各群における患者のパーセンテージを示す棒グラフである。２８日目に、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ７２．１％、７０％、２９．３％および１４．３％であった。２８日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００２）およびプラセボ群（両群に関してＰ＜０．０００１）と比較して有意により高かった。
【００８９】
【図３Ｃ】図３Ｃは、治験８４日目に１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する各群における患者のパーセンテージを示す棒グラフである。８４日目に、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ６７．４％、６２．５％、２９．３％および２１．４％であった。８４日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＝０．０００５およびＰ＝０．００３）およびプラセボ群（両群に関してＰ＜０．０００１）と比較して有意により高かった。
【００９０】
【図４Ａ】図４Ａは、ベースラインと比較して、臨床治験の１５日目に１００ポイントＣＤＡＩスコア減少を有する各処置群における患者のパーセントを示す棒グラフである。グラフは、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．１％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の４５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の２２％およびプラセボ群における患者の２６．２％が、ベースラインと比較して、１５日目に１００ポイントＣＤＡＩ減少を経験したことを示す。１００ポイント臨床応答を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０２７）と比較して有意により大きかった。１００ポイント臨床応答を経験した患者のパーセンテージは同様に、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（Ｐ＝０．０００３）と比較して有意により大きかった。
【００９１】
【図４Ｂ】図４Ｂは、ベースラインと比較して、臨床治験の２８日目に１００ポイントＣＤＡＩスコア減少を有する各処置群における患者のパーセントを示す棒グラフである。グラフは、この判断基準に従った臨床応答が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７２．１％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の５７．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の３６．６％およびプラセボ群における患者の１６．７％において観察されたことを示す。２８日目に１００ポイントＣＤＡＩ減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（図４Ｂ；それぞれ各群のプラセボと比較した、１６０ｍｇ／日群に関するＰ＜０．０００１、４０ｍｇ／日群に関するＰ＝０．０００１および１０ｍｇ／日群に関するＰ＝０．０３９）と比較して有意により大きかった。
【００９２】
【図４Ｃ】図４Ｃは、１００ポイントＣＤＡＩスコア減少に関する１２週間（８４日目）データと共に図４Ａおよび図４Ｂのデータを示す棒グラフである。各時点の第１のバーは、プラセボ患者群を示し；各時点の第２のバーは、１０ｍｇ／日患者群を示し；各時点の第３のバーは、４０ｍｇ／日患者群を示し；各時点の第４のバーは、１６０ｍｇ／日患者群を示す。
【００９３】
【図５Ａ】図５Ａは、ベースラインと比較して、臨床治験の１５日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を有する各処置群における患者のパーセントを示す棒グラフである。グラフは、７０ポイントＣＤＡＩ減少が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の８１．４％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７２．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の３４．１％およびプラセボ群における患者の３１％において実証されたことを示す。１５日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００５）およびプラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００２）と比較して有意により大きかった。
【００９４】
【図５Ｂ】図５Ｂは、ベースラインと比較して、臨床治験の２８日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を有する各処置群における患者のパーセントを示す棒グラフである。グラフは、７０ポイントＣＤＡＩ減少が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７６．７％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の８０％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の４８．８％およびプラセボ群における患者の２６．２％において実証されたことを示す。２８日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１、Ｐ＜０．０００１およびＰ＝０．０３３）と比較して有意により大きかった。
【００９５】
【図６Ａ】図６Ａは、ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する各群における患者のパーセントを示す棒グラフである。上昇したＣＲＰレベルは、プラセボ群における患者の５９．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．９％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の５５％および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．１％において観察された。図６Ｂは、臨床治験１５日目における正常化されたＣＲＰレベルを有する各群における患者のパーセントを示す棒グラフである。正常化されたＣＲＰレベルは、プラセボ群における患者の４％、ならびに１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者のそれぞれ２２％、１８．１８％および１７．９％において観察された。
【図６Ｂ】図６Ａは、ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する各群における患者のパーセントを示す棒グラフである。上昇したＣＲＰレベルは、プラセボ群における患者の５９．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．９％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の５５％および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．１％において観察された。図６Ｂは、臨床治験１５日目における正常化されたＣＲＰレベルを有する各群における患者のパーセントを示す棒グラフである。正常化されたＣＲＰレベルは、プラセボ群における患者の４％、ならびに１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者のそれぞれ２２％、１８．１８％および１７．９％において観察された。
【００９６】
【図７】図７は、寛解に入ったベースラインにおいて上昇したベースラインＣＲＰレベルを有する各処置群における患者のパーセントを示す棒グラフである。ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する患者において、寛解に入った患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群においてそれぞれ６７．９％、４５．５％、１１．１％および１２％であった。寛解に入ったベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０１）と比較して有意により高かった。１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群の間または１０ｍｇ／日モンジャーセンおよびプラセボ群の間で、有意差は観察されなかった。
【００９７】
【図８】図８は、治験１５日目および４週目における、３ｍｇ／ｌ未満のＣＲＰレベルを有するまたは３ｍｇ／ｌもしくはそれを超えるＣＲＰレベルを有する患者に関する、臨床寛解を有する患者のパーセンテージを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
本発明は、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤの処置および管理に一般に有用な方法を提供する。ＩＢＤを有する患者として、ＵＣおよびＣＤ患者が挙げられるがこれらに限定されず、これは、後者のステロイド依存性およびステロイド抵抗性形態を含む。本方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド治療法等、抗ＳＭＡＤ７治療法で処置されている患者における処置の管理の観点から特に有用である。いかなる理論に制約されることもなく、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド治療法は、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ転写物に結合し、ＲＮａｓｅ  ＨによりＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ転写物の分解を誘導し、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ転写物のスプライシングを防止またはＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ転写物のタンパク質翻訳を防止することができるオリゴヌクレオチドを含む、いずれかの治療法となり得る。
【００９９】
本発明の方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置に対するＩＢＤを有する患者の応答性の予測および決定に有用である。よって、本発明の方法を使用して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置に応答する可能性が高い患者およびＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置に応答する可能性が低い患者を同定することができる。本明細書に記載されている方法は、患者が、ＩＢＤ処置に応答性であるか応答性ではないかに関する決定にも有用である。一般に、本発明の方法を使用して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドにより処置されているＩＢＤを有する患者における応答性のレベルまたは可能性があるレベルを決定することもできる。応答性のレベルまたは応答性の可能性があるレベルの決定に基づき、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を開始、反復、維持、増加、減少または終了することができる。応答性は、バイオマーカーおよび／または他の分析物（例えば、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα）のレベルまたはレベル変化の解析、ＣＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアの変化、またはＩＢＤの症状の評価（例えば、体重減少、組織炎症、血便）が挙げられるがこれらに限定されない、いくつかの因子を使用して決定することができる。
【０１００】
同様に、本方法は、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置の有効性および安全性の評価に有用である。例えば、本発明の方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置が、ＩＢＤの部分的または完全寛解または緩解を引き起こすのに有効であるまたは有効ではないことを示すことができる、バイオマーカー発現または疾患状態の他の指標もしくは徴候のレベルの変化を決定するステップを含むことができる。バイオマーカー発現のレベルまたはレベル変化、疾患症状、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの組織、血液もしくは全身レベル、または全般的な健康の指標の決定は、疾患状態の悪化または危険な薬物レベルを示すこともできる。処置（複数可）の前、その最中、その間および／またはその後における複数の指標の査定を使用して、疾患ステージ、進行および重症度をモニターすることができる。
【０１０１】
本発明は、一部には、ＩＢＤ疾患状態およびＣＲＰレベルの間の関係性の発見に基づく。特に、本発明者らは、ＣＲＰレベルが、患者が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したＩＢＤの処置に応答性であるか、応答性である可能性があるか、応答性ではないか、応答性ではない可能性があるかに関する決定に有用なバイオマーカーであることを発見した。
【０１０２】
さらに、ＣＲＰレベルを使用して、特に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬量に関して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した疾患処置を管理することができる。例えば、ＣＲＰのレベルを使用して、ＩＢＤを有する患者に、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの以前に投与された用量、例えば、初期用量に関したその後の用量における、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの特異的な投薬量、例えば、より高い用量またはより低い用量を与えるべきか決定することができる。よって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、例えば、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰの絶対レベルまたはＣＲＰの相対レベルに関して投薬量または頻度の観点から調整することができる。例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ＩＢＤを有する患者由来の試料において測定されるＣＲＰの絶対レベルを、ＣＲＰの正常レベルと比較することにより、ＣＲＰの絶対レベルに基づき調整することができ、ＣＲＰの正常レベルは、例えば、ＩＢＤを有する患者にマッチした健康対照群におけるＣＲＰのベンチマーク値またはレベル中央値のいずれかである。本発明の一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ＣＲＰの相対レベルに基づき、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の前および後、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後およびそのさらに後、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の最中および後のＣＲＰレベルの比較に基づき調整することができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、患者試料におけるＣＲＰレベルの比較の作製に使用される、ＣＲＰレベルの初期検出およびＣＲＰレベルのその後の検出の間に複数回投与することができる。
【０１０３】
本発明の一部の実施形態では、処置されているＩＢＤ患者は、正常を上回るＣＲＰレベルを有する患者である。一部の実施形態では、患者は、処置前に高いＣＲＰレベルを有することが公知である。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者におけるＣＲＰレベルは、処置前に、処置後に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与前に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与後に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量の投与前に、および／またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量の投与後に決定される。
【０１０４】
本発明者らは、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび１種または複数の追加的な治療剤の組合せを使用して、患者におけるＩＢＤ（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）を処置するための方法も開発した。併用療法の使用は、相乗的な利益をもたらすことができ、これは、患者成績改善、副作用低下をもたらす、より低い投薬量を可能にする、または投与されている治療薬の一方もしくは両方の低頻度な投与を可能にすることができる。このアプローチは、スタンドアロン型治療法に対する抵抗性（例えば、ステロイド抵抗性）を低下させることもできる。
炎症性腸疾患
【０１０５】
本発明は、ＩＢＤの処置のための方法を提供する。「炎症性腸疾患」（または「ＩＢＤ」）は、本明細書において、クローン病（ＣＤ）、胃十二指腸クローン病、クローン（肉芽腫性）大腸炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、空回腸炎、左側大腸炎、汎大腸炎、回結腸炎、回腸炎および不確定大腸炎を含むいくつかの慢性炎症性疾患を指し得る。ＣＤおよびＵＣは、ＩＢＤの２種の最も一般的な形態である。ＩＢＤは、消化器系の自己免疫性疾患である。ＣＤは、回腸末端を含む胃腸管のいずれかの部分に局在化することができ、胃腸管のあらゆる細胞型に影響することができる。ＵＣは、結腸および直腸に局在化し、粘膜の細胞のみに影響する。
【０１０６】
環境および遺伝因子の両方が、かかる因子の同一性は十分には定義されていないが、ＩＢＤにおける役割を果たすと考えられる。環境コンポネントは、経口摂取された食物および薬物への曝露によって影響される腸の菌叢の変更を含むことができる。
【０１０７】
ＩＢＤは、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、重度筋痙攣、筋攣縮、体重減少、栄養不良、発熱、貧血、皮膚病変、関節痛、眼炎、肝臓障害、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化性胆管炎および非甲状腺性疾病症候群を含む症状を伴う。ＵＣを患う小児は、増殖不全を患うことができる。
【０１０８】
ＣＤの形態は、活動性ＣＤを含むＣＤのステロイド依存性およびステロイド抵抗性形態を含む。ＣＤのステロイド依存性形態を患うＩＢＤの患者は、ステロイド療法による処置に対して応答性であるが、ＣＤに関連する症状の発生率の増加を被ることなくステロイド療法を終了または短縮できない。ＣＤのステロイド抵抗性形態を患うＩＢＤの患者は、ステロイド療法による処置に対して応答性ではない。ＩＢＤの患者に一般的に処方および／または投与されるステロイド治療薬を含むステロイド治療薬は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびブデソニドを含む。活動性ＣＤを患うヒト患者は、ＣＤの症状、例えば、血便、体重減少および／または腹部筋痙攣が挙げられるがこれらに限定されない症状を活動的に患う患者である。
処置、管理および評価
【０１０９】
本明細書に記載されている通り、「対象」または「患者」は、哺乳動物、霊長類およびヒトが挙げられるがこれらに限定されない、ＩＢＤのリスクがある、これを患うまたはこれであると診断されたいずれかの動物を指す。ある特定の実施形態では、対象は、例えば、ネコ、イヌまたはウマ等、非ヒト哺乳動物となり得る。好ましい実施形態では、対象は、ヒト対象である。対象は、ＩＢＤを発症する高リスクがあると診断された個体、ＩＢＤと診断されたことがある者、ＩＢＤを以前に患った者、またはＩＢＤの症状もしくは兆候、例えば、高いＣＲＰ発現レベルもしくは高いＣＤＡＩ指数スコアに関して評価された個体となり得る。
【０１１０】
「ＩＢＤの患者」は、本明細書において、ＩＢＤの症状もしくは徴候のいずれかを患う患者、ＩＢＤの症状もしくは徴候のいずれかを患うことができる患者、またはＩＢＤを処置するためもしくはその処置を評価するための本発明の方法の利益を得ることができるいずれかの患者を指す。必要としている患者は、ＩＢＤを発症するリスクがあると診断された患者、過去にＩＢＤを患ったことがある患者、またはＩＢＤを以前に処置されたことがある患者を含むことができる。ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８発現のレベル増加を伴うＩＢＤを患う個体が、特に関連性がある。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者は、クローン病（ＣＤ）患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者である。
【０１１１】
用語「処置する」、「処置」、「処置している」その他は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを一般に意味するように本明細書において使用される。効果は、疾患もしくはその症状の完全もしくは部分的な防止の観点から予防的となり得る、および／または疾患および／または疾患に起因する有害効果の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的となり得る。用語「処置」は、本明細書において、哺乳動物、特に、ヒトにおける疾患のいずれかの処置を網羅し、（ａ）疾患の素因を有し得るが、そうであると未だ診断されたことがない対象において疾患が起こることの防止、（ｂ）疾患の阻害、すなわち、疾患が重症度もしくは範囲を増加させることの防止、（ｃ）疾患の軽減、すなわち、疾患の部分的もしくは完全緩解を引き起こすこと、または（ｄ）疾患の再発の防止、すなわち、疾患の症状の以前の処置成功もしくは疾患の処置後に疾患が活動性状態に戻ることの防止を含む。用語「処置している」は、処置されている疾患または状態に関連する少なくとも１種の症状の低下を意味することもできる。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書に提供されている処置方法は、（ａ）バイオマーカーとしてのＣＲＰの使用による抗ＳＭＡＤ７単独療法、（ｂ）抗ＳＭＡＤ７併用療法、（ｃ）バイオマーカーとしてのＣＲＰの使用による抗ＳＭＡＤ７併用療法、（ｄ）抗ＣＲＰ単独療法、（ｅ）バイオマーカーとしてのＣＲＰの使用による抗ＣＲＰ単独療法、（ｆ）抗ＣＲＰ併用療法、および（ｇ）バイオマーカーとしてのＣＲＰの使用による抗ＣＲＰ併用療法を指す。
【０１１３】
用語「管理する」、「管理」、「管理している」その他は、疾患の症状の重症度もしくは徴候の制御または疾患を処置する手段を一般に意味するように本明細書において使用される。一般に、管理は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得るために使用される。効果は、疾患および／または疾患に起因する有害効果の部分的または完全治癒、または疾患の特定の症状もしくは徴候が、患者において起こらないもしくは再び起こらないまたは患者において望ましくないもしくは耐えられないレベルまで上がらないことの保証の観点から治療的となり得る。用語「管理」は、本明細書において、哺乳動物、特に、ヒトにおける疾患のいずれかの管理を網羅し、（ａ）疾患の阻害、例えば、疾患が重症度もしくは範囲を増加させることの防止、（ｂ）疾患の軽減、例えば、疾患の部分的もしくは完全緩解を引き起こすこと、または（ｃ）疾患の再発の防止、例えば、疾患の症状の以前の処置成功もしくは疾患の処置後に疾患が活動性状態に戻ることの防止を含む。「管理」は、本明細書において、疾患に特異的な処置、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を参照して使用することもできる。
【０１１４】
本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、抗ＳＭＡＤ７治療法、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を投与されるであろう。本明細書における「初期用量」は、一連の用量におけるＩＢＤ患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の用量を指す。一連の用量は、１または複数の用量を含むことができる。例えば、一連の用量は、抗ＳＭＡＤ７治療法の単一用量または抗ＳＭＡＤ７治療法の単一を超える用量を含むことができる。初期用量は、患者に投与されるいかなる後の用量にも先立って、患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の用量であり得る。例えば、初期用量は、患者の処置履歴全体において患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の第１の用量であり得るがこれに限定されない。初期用量は、例えば、先の処置ラウンドにおける抗ＳＭＡＤ７治療法の以前の投与に続いて患者に投与される処置レジメンにおける第１の用量となることもできる。さらに、初期用量が、同じ処置ラウンドにおける前の用量の後に投与され得るように、初期用量は、処置ラウンド内の一連の用量における第１の用量であり得る。あるいは、「初期用量」は、患者におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）のレベルの解析後に患者に投与される第１の用量であり得る、あるいは患者におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）のレベルの決定前の直近に投与された用量であり得る。
【０１１５】
本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、抗ＳＭＡＤ７治療法、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を投与されるであろう。本明細書における「その後の用量」は、前の用量、例えば、初期用量の投与後に、ＩＢＤを有する患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の用量を指す。よって、その後の用量は、２またはそれを超える用量を含む一連の用量においてＩＢＤを有する患者に投与することができる。さらに、一部の事例では、その後の用量が、前の用量より大きくなる、それと等しくなるまたはそれより少なくなるように、その後の用量の量は、初期用量または前の用量に関して較正することができる。その後の用量の量の較正は、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）のレベルまたはレベル変化、例えば：前の用量、例えば、初期用量の前もしくは後に解析されるＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰのレベル；または前の用量、例えば、初期用量の前および後のＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルの変化に基づくことができる。その後の用量は、ＩＢＤを有する患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の第１の用量、例えば、初期用量の後にＩＢＤを有する患者に投与される用量であり得る。その後の用量は、ＩＢＤを有する患者に投与される抗ＳＭＡＤ７治療法の前の用量の後に投与される用量、例えば、同じ処置ラウンドまたは異なる処置ラウンド、例えば、以前の処置ラウンドにおける前の用量の後に投与される用量となることもできる。その後の用量は、いずれかの前の用量、例えば、その後の用量に直接先行する前の用量またはその後の用量の投与に先立ち投与される１もしくは複数の用量が続く前の用量に関して、その後の用量であり得る。
【０１１６】
本明細書における「クローン病活性指数」または「ＣＤＡＩ」は、Bestら、GASTROENTEROLOGY、７０巻：４３９〜４４頁（１９７６年）によって記載される通り、ＣＤを患う患者の進行の査定に使用される測定値または指数を指す。１５０またはそれを下回るＣＤＡＩスコアは一般に、非活動性疾患に関連し、より高いスコアよりも優れた予後を示す。１５０を上回る値は一般に、活動性疾患に関連し、４５０を上回る値は、極めて重度の疾患に関連する。ＣＤＡＩスコアは、どの程度十分に患者が治療法に応答しているかの決定に使用することができ、寛解における患者の同定に使用することができる。ある特定の実施形態では、ベンチマーク臨床応答は、対象が、少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩスコアの減少を示すことを意味する。臨床治験において、１５０またはそれを下回るＣＤＡＩスコアは一般に、寛解に関連する。
【０１１７】
本明細書において、「潰瘍性大腸炎疾患活性指数」または「ＵＣＤＡＩ」は、Sutherlandら、Gastroenterology、９２巻：１８９４〜９８頁（１９８７年）によって記載されている通り、ＵＣを患う患者の進行の査定に使用される測定値または指数を指す。ＵＣＤＡＩは、排便回数、直腸出血、結腸内膜の外観および疾患活性に関する医師の評点を含むＵＣの症状に関する一連の修飾子である。これらの修飾子のそれぞれは、０〜３の数を付与され、３が最高疾患活性である。臨床治験において、寛解は多くの場合、１またはそれに満たないＵＣＤＡＩスコアとして定義され、改善は、治験の初めにおけるスコアからの３またはそれを超えるポイントの低下である。ＵＣＤＡＩは、どの程度十分に患者が治療法に応答しているか決定するために臨床治験において使用することができ、寛解における患者を同定するために使用することができる。ＵＣ患者における疾患重症度を測定するために他の一般的に使用される指数は、ＴｒｕｅｌｏｖｅおよびＷｉｔｔｓ指数、Ｓｔ．Ｍａｒｋの指数、単純臨床大腸炎活性指数（Simple  Clinical  Colitis  Activity  Index）（ＳＣＣＡＩ）、Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒ指数、潰瘍性大腸炎症状スコア（ＵＣＳＳ）およびＭａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃスコアを含む。
【０１１８】
本明細書において、「寛解」または「臨床寛解」は、ＩＢＤの臨床徴候（単数または複数）または症状の低下（部分的または完全な）を指す。例えば、臨床寛解は、ＩＢＤに関連する症状、例えば、血便、体重減少もしくは組織炎症の重症度の緩和、または患者からのＩＢＤの症状の完全消失を含むことができる。本発明の実施形態では、臨床寛解は、ＣＤＡＩスコアの変化または測定値によって示され得る。例えば、約１５０未満、約１５５未満、約１６０未満、約１６５未満、約１７０未満または約１７５未満のＣＤＡＩスコアは、臨床寛解を示すことができる。臨床寛解は、ＩＢＤを有する患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に観察することができる。臨床寛解は、ＣＤＡＩスコア等、疾患活性指数スコアに寄与する因子を測定することにより、または客観的因子、例えば、患者由来の試料における分析物のレベルが挙げられるがこれに限定されない客観的因子の測定値により観察することができる。さらに、本発明の一部の実施形態では、臨床寛解は、投与ステップ後に観察されるおよび初期観察に続く期間に維持されるの両方である。例えば、一部の実施形態では、臨床寛解は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与から約１週間、約２週間または約３週間後に観察され、臨床寛解の初期観察に続く少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間維持される。特定の実施形態では、寛解は、少なくとも２週間の１５０未満のＣＤＡＩスコアの維持として定義される。
【０１１９】
本明細書において、処置に「応答する」または「応答している」は、ＣＤ対象が、（ａ）ＣＤＡＩスコアの減少、例えば、２０ポイント、３０ポイント、４０ポイント、５０ポイント、６０ポイント、７０ポイント、８０ポイント、９０ポイント、１００ポイントもしくはそれを超えるＣＤＡＩスコアの減少、（ｂ）１５０未満のＣＤＡＩスコアおよび／または（ｃ）寛解の誘導を示すことを意味する。
【０１２０】
ＵＣ対象に関して、処置に「応答する」または「応答している」は、対象が、（ａ）ＵＣＤＡＩスコアの減少、例えば、１ポイント、２ポイントもしくはそれを超えるＵＣＤＡＩスコアの減少、（ｂ）１またはそれに満たないＵＣＤＡＩスコアおよび／または（ｃ）寛解の誘導を示すことを意味する。
【０１２１】
一部の実施形態では、ベースライン（例えば、ベースラインスコア、レベルまたは値）が解析される。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法による処置のためのＩＢＤを有する患者の選択に関与する方法において解析される。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法による処置の期間においてＩＢＤを有する患者をモニターする方法に関与する方法において解析される。一部の実施形態では、患者におけるＣＲＰのベースラインレベルは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の投与のための患者の選択をもたらし得る、閾値レベルであるまたはこれを上回る（例えば、３ｍｇ／Ｌを上回る）。一部の実施形態では、患者におけるＣＲＰのベースラインレベルは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法のための患者の選択をもたらし得る、閾値レベルを下回る（例えば、３．０ｍｇ／Ｌを下回る）。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量をＩＢＤを有する患者に投与する前に解析される。例えば、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量を患者に投与する少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも６週間、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年前に解析することができる。一部の実施形態では、ベースラインは、患者への抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量の投与と同時にまたはその直前にまたはその後に解析される。例えば、ベースラインは、患者への抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量の投与前または後の６時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満、３０分間未満、１５分間未満、１０分間未満または５分間未満に解析することができる。一部の実施形態では、ベースラインは、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤの慢性期（再燃（flare  up））において、例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量を患者に投与する前に解析される。一部の実施形態では、ベースラインは、患者が寛解にあるときに（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法以外のＩＢＤ処置となり得る以前のＩＢＤ処置を受けながら）解析される。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法の初期用量を投与する前の数時点の平均スコアである。
【０１２２】
一部の実施形態では、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）が、内視鏡成績（例えば、粘膜治癒）、臨床パラメータ（例えば、ＣＤＡＩ）または組織学的スコアにおける改善を示す場合、対象は、処置に応答する。
【０１２３】
一部の実施形態では、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）が、粘膜治癒を示す場合、対象は、処置に応答する。一部の実施形態では、粘膜治癒は、クローン病のための単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）を使用して解析される。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの解析は、潰瘍の存在およびサイズ、潰瘍化表面の程度、罹患表面の程度、または回腸、右結腸、横行結腸、左結腸、直腸または収載されている結腸領域の組合せもしくは全てにおける狭窄の存在および種類の解析を含む。一部の実施形態では、粘膜治癒は、対象における潰瘍の存在または非存在を解析することにより解析される。一部の実施形態では、粘膜治癒を示す対象は、ＳＥＳ−ＣＤ＝０またはＳＥＳ−ＣＤ≦２を有する。一部の実施形態では、潰瘍は、粘膜治癒を示す対象において存在しない。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの解析は、絶対ＳＥＳ−ＣＤの解析を含む。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの解析は、ベースラインからのＳＥＳ−ＣＤの変化（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ増加または減少）の解析を含む。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤは、表１に従った変数を使用して解析される：
【表１−１】
2017515896.tif 000003
【０１２６】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与する前に、対象は、ＳＥＳ−ＣＤ≧７を有する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与する前に、対象は、ＣＤＡＩスコア≧２２０および≦４５０ならびにＳＥＳ−ＣＤ≧７を有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、≦５、≦４、≦３、≦２、≦１または０である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、≦２である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、０である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１２８】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、対象のベースラインＳＥＳ−ＣＤの＜８０％、＜７５％、＜７０％、＜６５％、＜６０％、＜５５％、＜５０％、＜４５％、＜４０％、＜３５％、＜３０％、＜２５％または＜２０％である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、対象のベースラインＳＥＳ−ＣＤの＜５０％である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１２９】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、ベースラインから≧５０％低下する場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＳＥＳ−ＣＤが、ベースラインと比較して４ポイント低下する場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３０】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、腸粘膜潰瘍化が、対象に存在しない場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３１】
一部の実施形態では、対象が、組織学的スコアにおける改善を示す場合、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）は、処置に応答する。組織学的スコアは、対象の腸粘膜由来の絶対組織学的スコア（sore）として解析することができる。一部の実施形態では、組織学的スコアは、ベースラインから対象の腸粘膜由来の組織学的スコアの変化として解析される。
【０１３２】
一部の実施形態では、ＣＤＡＩの解析は、腹痛、排便回数または複合スコア（ＰＲＯ−２またはＰＲＯ−３等）等、ＣＤＡＩコンポネントの解析を含む。患者報告アウトカム（ＰＲＯ）解析は、自身の症状を定量化する患者に関与し、これは、ＩＢＤ重症度の査定において有用となり得る。ＣＤのための二項目（two-item）患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）は、２種のＣＤＡＩ変数、例えば、液便または軟便回数および腹痛を考慮する。ＰＲＯ−２スコアを決定するための方法は、当技術分野で周知である。例えば、総ＰＲＯ−２スコアは、患者アンケートまたは日誌において提供される情報に基づき計算することができる。液便または軟便回数および腹痛の毎日のスコアは、７日間にわたって平均し、例えば、ＣＤＡＩ決定の際にも適用される増倍率を使用して、重みを加えることができる。一部の実施形態では、８、１４および３４ポイントのＰＲＯ−２値は、１５０、２２０および４５０ポイントのＣＤＡＩスコアに対応し得、２、５および８ポイントのベースラインからのＰＲＯ−２スコア変化は、５０、７０および１００ポイントのＣＤＡＩスコアの変化に対応し得る。
【０１３３】
一部の実施形態では、対象が、二項目患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）検査における改善を示す場合、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）は、処置に応答する。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２検査における改善は、絶対ＰＲＯ−２スコアにおける改善を含む。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２検査における改善は、ベースラインと比べたＰＲＯ−２スコアにおける改善（例えば、ＰＲＯ−２スコア増加または減少）を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＰＲＯ−２スコアが、ベースラインと比較して≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１２または≧１４ポイント低い場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３５】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象のＰＲＯ−２スコアが、＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４または＜２である場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３６】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象の平均毎日の液便または軟便回数スコアが、ベースラインと比較して≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％または≧９０％低下する場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３７】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法を対象に投与した後に、対象の平均毎日の腹痛スコアが、ベースラインと比較して≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％または≧９０％低下する場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３８】
一部の実施形態では、対象が、ベースラインからのＳＥＳ−ＣＤスコアの≧５０％の減少、ベースラインからのＣＤＡＩスコアの≧１００ポイントの減少および／またはベースラインからのＰＲＯ−２スコアの≧８ポイントの減少を示す場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法または抗ＣＲＰ治療法に応答する。
【０１３９】
一部の実施形態では、対象が、クローン病内視鏡的重症度指数（ＣＤＥＩＳ）における改善を示す場合、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）は、処置に応答する。
【０１４０】
一部の実施形態では、「臨床寛解」は、ＰＲＯ−２スコアまたはＳＥＳ−ＣＤの変化または測定値によって示すことができる。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアが、≦８である場合、対象（例えば、ＣＤまたはＵＣ等、ＩＢＤを有する患者）は、寛解を経験する。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤスコアが、≦２であり、ＣＤＡＩスコアが、＜１５０であり、および／またはＰＲＯ−２スコアが、≦８である場合、対象は、寛解を経験する。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤスコアが、０である場合、対象は、寛解を経験する。
【０１４１】
本明細書において、「ＳＭＡＤ７」（ＣＲＣＳ３、ＦＬＪ１６４８２、ＭＡＤＨ７、ＭＡＤＨ８、ＭＡＤ（マザーズ・アゲンスト・デカペンタプレジック（mothers  against  decapentaplegic）、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）ホモログ７、ＭＡＤホモログ８、ＳＭＡＤ、マザーズ・アゲンストＤＰＰホモログ７、マザーズ・アゲンストＤＰＰホモログ８としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．４０９２によって同定される遺伝子およびそのアレルバリアントによってコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
【０１４２】
本明細書において、「ＣＲＰ」（Ｃ反応性タンパク質、ペントラキシン関連；ペントラキシン；およびＰＴＸ１としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．１４０１によって同定される遺伝子およびそのアレルバリアント（配列番号８）によってコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
【０１４３】
本明細書において、「ＩＬ８」（インターロイキン−８（ＩＬ−８）；腫瘍壊死因子誘導性遺伝子１；ＮＡＦ；顆粒球走化性タンパク質１（ＧＣＰ１）；ＬＥＣＴ；ＬＵＣＴ；タンパク質３−１０Ｃ；ベータ−トロンボグロブリン様タンパク質；好中球活性化ペプチド１；好中球活性化タンパク質１（ＮＡＰ１；ＮＡＰ−１）；エモクタキン（Emoctakin）；ＧＣＰ−１；ＬＹＮＡＰ；リンパ球由来好中球活性化ペプチド；肺巨細胞癌由来走化性タンパク質；小型の誘導性サイトカインサブファミリーＢ、メンバー８；ベータ内皮細胞由来好中球活性化ペプチド；単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）；単球由来好中球活性化ペプチド（ＭＯＮＡＰ）；肺胞マクロファージ走化性因子Ｉ；Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン８；およびケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド８（ＣＸＣＬ８）としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．３５７６によって同定される遺伝子およびそのアレルバリアントによってコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
【０１４４】
本明細書において、「ＴＮＦα」（腫瘍壊死因子、ＤＩＦ、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー２（ＴＮＦＳＦ２）、ＡＰＣ１タンパク質、カケクチン、腫瘍壊死因子Ａ（ＴＮＦＡ）、腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．７１２４によって同定される遺伝子およびそのアレルバリアントによってコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
対照レベルおよび対照試料
【０１４５】
ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置前の対象から得られる試料（例えば、血液試料）におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８タンパク質またはｍＲＮＡ転写物のレベルを決定することにより決定することができる。ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の対照レベルは、処置に対する対象の応答をモニターするためのベースラインを提供することができる。対照試料は、抗ＳＭＡＤ７治療法が初めて投与される日に（例えば、処置レジメンの１日目に）、例えば、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７治療法の投与の直後に対象から得ることができる。他の実施形態では、対照試料は、抗ＳＭＡＤ７治療法の開始１日前に（例えば、処置レジメンの０日目に）対象から得ることができる。あるいは、対照試料は、抗ＳＭＡＤ７治療法の開始２、３、４、５、６、７日またはそれよりも前に対象から得ることができる。例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαまたはＩＬ８濃度の増加または減少は、処置前に（例えば、対照試料において）、処置の最中におよび／または処置後に測定して、治療法、例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法に対する対象の応答をモニターすることができる。本発明の例示的な実施形態では、ＣＲＰの対照レベルは、約３ｍｇ／リットルに等しいまたはこれより大きい。
【０１４６】
一部の実施形態では、対照レベルは、対象における循環ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８濃度の長期モニタリングに基づき、対象のために確立することができる。かかる事例において、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による複数ラウンドの処置を受けることができることが考慮される。複数ラウンドの処置後に検出される循環ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８濃度は、対象のＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の先の対照レベルと比較して、対象が、治療法に応答したか、および／または抗ＳＭＡＤ７治療法によるさらなる処置に応答する可能性があるか決定することができる。他の実施形態では、対象の対照またはベースラインレベルは、経時的に得られる（例えば、数日間、数週間、数カ月間または数年間の経過にわたって得られる）複数のベースライン試料から決定される循環ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８濃度の平均測定値に基づき確立することができる。したがって、本明細書に開示されている通りに行われるいずれかの検査またはアッセイは、以前のまたは確立された対照レベルと比較することができ、例えば、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法による２ラウンド以上の処置を受けている場合、比較のために対象から新たな対照試料を得る必要がない場合がある。
【０１４７】
ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の正常レベルは、数的参照値に基づき、または健康対照群におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルに関して決定することができる。
【０１４８】
例えば、一部の実施形態では、ＣＲＰの正常レベルは、約０．０１ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．２ｍｇ／Ｌ、約０．３ｍｇ／Ｌ、約０．４ｍｇ／Ｌ、約０．５ｍｇ／Ｌ、約０．６ｍｇ／Ｌ、約０．７ｍｇ／Ｌ、約０．８ｍｇ／Ｌ、約０．９ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約２．０ｍｇ／Ｌ、約２．５ｍｇ／Ｌまたは約３．０ｍｇ／Ｌである。
【０１４９】
本発明の他の実施形態では、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の正常レベルは、健康対照群におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベル中央値として定義される。
【０１５０】
健康対照群は、患者における判断基準の同じセットにマッチする、遺伝的背景、習慣および身体的特質に関する様々な判断基準に基づき定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康対照群およびＩＢＤを有する患者は、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、レクリエーショナルドラッグ使用、医療用薬物使用、ＩＢＤに関する薬物使用および／または運動習慣に関してマッチする。患者および対照群の間でマッチし得る他の因子として、臨床判断基準（例えば、ＣＤＡＩスコア、Ｍａｙｏスコア、ＩＢＤ関連症状の重症度）、代謝、ＩＢＤ患者の個人的病歴、遺伝因子、ＩＢＤ患者の家族の病歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露およびライフスタイル（例えば、都市、郊外または地方勤務地および／または居住地）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
一部の実施形態では、対照群は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を受ける前の、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を受けている患者である。一部の実施形態では、患者は、無処置患者である。
データ解釈
【０１５２】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法の初期投与に先立ち、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰのレベルが解析され、閾値レベルと比較される。本明細書に記載されている通り、閾値レベルは、健康対照群またはＩＢＤ患者群におけるＣＲＰレベルに基づき確立することができる。一般に、閾値レベルは、健康対照群における正常ＣＲＰレベル、例えば、ＣＲＰレベル中央値に関して上昇されるであろう、あるいは対照群、例えば、ＩＢＤ患者で構成された対照群におけるＣＲＰレベルの範囲内に収まることができる。
【０１５３】
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対する対象の応答性は、処置前の対象から得られる試料におけるＣＲＰの対照レベルに関して解釈することができる。対照試料と比較して、対象から得られる試料におけるＣＲＰの濃度の減少が見られる場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対して感受性である（例えば、応答性であるまたは応答する可能性がある）と同定することができる。一部の実施形態では、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法処置を受けているときに、試料を得ることができる。他の実施形態では、対象が、処置を受けることを中止した後に、例えば、処置を中止してから約１日間、約７日間（すなわち、約１週間）、約１４日間（すなわち、約２週間）、約２８日間、約５６日間、約７０日間および／またはそれより長く後に、試料を得ることができる。好ましい実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法処置を中止してから約１日後に、試料を得ることができる。一部の実施形態では、ＣＲＰの濃度の減少、例えば、約３．０ｍｇ／リットルまたはそれを超えるＣＲＰ対照レベル濃度から試料における３．０ｍｇ／リットル未満のＣＲＰ濃度への減少は、対象が、寛解に入る可能性があるまたは寛解に入ったことを示す。
【０１５４】
本発明の考慮される実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象が、治療法に応答性であるおよび／または寛解に入ったまたは寛解に入る可能性があることを示すＣＤＡＩスコアと一致する。例えば、一部の実施形態では、対照レベルと比較した試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約２００未満、約１９０未満、約１８０未満、約１７０未満、約１６０未満または約１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致する。特定の実施形態では、対照レベルと比較した試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約１５０未満のＣＤＡＩスコアと一致する。一部の実施形態では、ＣＲＰ濃度の減少と一致するＣＤＡＩスコアは、対象において少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間または少なくとも１０週間維持される。一部の実施形態では、ＣＲＰ濃度の減少と一致するＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を中止した後に観察できる。例えば、ＣＲＰ濃度の減少と一致するＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を中止してから約１日間、約１週間、約２週間、約１０週間、約１日間および約２週間またはそれより長く後に観察することができる。
【０１５５】
一部の実施形態では、試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象が、治療法に応答性であるおよび／または寛解に入ったまたは寛解に入る可能性があることを示すＣＤＡＩスコアの減少と一致する。例えば、本発明の一部の実施形態では、対照レベルと比較した試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０または約１５０のＣＤＡＩスコアの減少と一致する。特定の実施形態では、対照レベルと比較した試料におけるＣＲＰの量の減少は、対象における約７０〜約１００のＣＤＡＩスコアの減少と一致する。一部の実施形態では、ＣＲＰの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を中止した後に観察できる。例えば、ＣＲＰの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を中止してから約１日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１０週間またはそれより長く後に観察することができる。一部の実施形態では、ＣＲＰの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置を中止してから約１日間または約２週間後に観察できる。
【０１５６】
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド等、抗ＳＭＡＤ７治療法を受けている患者は、１種または複数の追加的なＩＢＤ治療法、例えば、ステロイドも受ける。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法および１種または複数の追加的なＩＢＤ治療法を受けている患者は、例えば、減少するＣＤＡＩスコアおよび／または減少するＣＲＰレベルによって示される通り、抗ＳＭＡＤ７治療法に応答するおよび／または臨床寛解を経験する場合、１種または複数の追加的なＩＢＤ治療法を漸減させることができる。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法の投与後に臨床寛解を経験している患者（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる２週間処置レジメンの完了後１４日目および２８日目の両方でＣＤＡＩ＜１５０）は、ステロイド使用を漸減させることができる。
【０１５７】
あるいは、対照レベルと比較して、対象から得られる試料における循環ＣＲＰ濃度の変化がないまたは増加が見られる場合、対象は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に対して抵抗性である（例えば、非応答性または応答する可能性が低い）と同定することができる。一実施形態では、対象が、抗ＳＭＡＤ７治療法処置を受けているときに、試料を得ることができる。他の実施形態では、対象が、処置を受けることを中止した後に、例えば、処置を中止してから約１日間、約７日間（すなわち、約１週間）、約１４日間（すなわち、約２週間）、約２８日間、約５６日間、約７０日間および／またはそれよりも長く後に、試料を得ることができる。好ましい実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法処置を中止してから約１日後に、試料を得ることができる。
【０１５８】
一部の実施形態では、例えば、増加するＣＤＡＩスコア（例えば、＞７０ＣＤＡＩスコア増加）および／または増加するＣＲＰレベル（例えば、ＣＲＰレベルの＞５０％増加）によって示される通り、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置の経過において疾患の悪化を経験している患者は、レスキュー治療法（例えば、ＴＮＦα阻害剤等、生物製剤および／または免疫抑制剤）を投与される。
【０１５９】
患者ＣＲＰレベルおよび閾値ＣＲＰレベルにおける差は、抗ＳＭＡＤ７治療法に対する患者の潜在的応答性を示す。例えば、閾値ＣＲＰレベルと比べて上昇した患者ＣＲＰレベルは、患者が、抗ＳＭＡＤ７治療法に対して応答性であり得ることを示す。ＣＲＰの閾値レベルは、異なる判断基準を使用して確立することができる。一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、対照群における正常ＣＲＰレベル、例えば、ＣＲＰレベル中央値に関して決定される。対照群は、健康／正常対象（例えば、健康対照群）またはＩＢＤ患者群で構成され得る。
【０１６０】
例えば、一部の実施形態では、ＣＲＰ閾値レベルは、正常レベルを少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも８０倍または少なくとも１００倍上回る。他の実施形態では、ＣＲＰ閾値レベルは、ＩＢＤ患者群におけるＣＲＰレベル、例えば、ＣＲＰレベル中央値に関してＣＲＰレベルの５０パーセンタイル、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイルまたは９０パーセンタイルにある。その上、一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、０．５ｍｇ／Ｌ超、１．０ｍｇ／Ｌ超、１．５ｍｇ／Ｌ超、２．０ｍｇ／Ｌ超、２．５ｍｇ／Ｌ超、３．０ｍｇ／Ｌ超、３．５ｍｇ／Ｌ超、４．０ｍｇ／Ｌ超、４．５ｍｇ／Ｌ超、５．０ｍｇ／Ｌ超、７．５ｍｇ／Ｌ超または１０ｍｇ／Ｌ超である。一部の実施形態では、ＣＲＰの閾値レベルは、約０．５ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約２．０ｍｇ／Ｌ、約２．５ｍｇ／Ｌ、約３．０ｍｇ／Ｌ、約３．５ｍｇ／Ｌ、約４．０ｍｇ／Ｌ、約４．５ｍｇ／Ｌ、約５．０ｍｇ／Ｌ、約７．５ｍｇ／Ｌまたは約１０ｍｇ／Ｌである。
【０１６１】
一部の実施形態では、対照群は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を受けている患者からなり得る。一部の実施形態では、正常ＣＲＰレベルまたはＣＲＰ閾値レベルは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与前の患者において観察されるＣＲＰベースラインレベルであり得る。ＣＲＰレベルはその後、患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量またはその後の用量の投与に続いて、経時的に患者においてモニターすることができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの１種または複数の投与後の患者におけるＣＲＰレベルは、患者におけるＣＲＰベースラインレベルと比較することができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬レジメンは、患者におけるＣＲＰレベルが、患者のＣＲＰベースラインレベルと比べて増加するか、減少するか、一定を維持するかに応じて調整することができる。
【０１６２】
一部の実施形態では、対照群は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を受けている患者からなり得る。一部の実施形態では、正常ＣＲＰレベルまたはＣＲＰ閾値レベルは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与前の患者において観察されるＣＲＰベースラインレベルであり得る。ＣＲＰレベルはその後、患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量またはその後の用量の投与に続いて、経時的に患者においてモニターすることができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの１または複数の投与後の患者におけるＣＲＰレベルは、患者におけるＣＲＰベースラインレベルと比較することができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬レジメンは、患者におけるＣＲＰレベルが、患者のＣＲＰベースラインレベルと比べて増加するか、減少するか、一定を維持するかに応じて調整することができる。
医薬組成物
【０１６３】
ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せを含有する医薬組成物は、投薬量単位形態で提示することができ、いずれか適した方法によって調製することができる。医薬組成物は、その企図される投与経路と適合性となるように製剤化するべきである。有用な製剤は、医薬品技術分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２２版（Pharmaceutical  Press  and  Philadelphia  College  of  Pharmacy  at  University  of  the  Sciences、２０１２年）を参照されたい。
【０１６４】
医薬品製剤は、好ましくは、無菌である。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって達成することができる。組成物が、凍結乾燥される場合、濾過滅菌は、凍結乾燥および再構成に先立ちまたはそれに続いて行うことができる。
抗ＳＭＡＤ７治療法
【０１６５】
本開示は、一部には、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を含む抗ＳＭＡＤ７治療法により、対象におけるＩＢＤを処置する方法を対象とする。本開示は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を含む抗ＳＭＡＤ７治療薬を含む治療薬組合せにより、患者におけるＩＢＤを処置する方法も対象とする。抗ＳＭＡＤ７治療法は、ＳＭＡＤ７に対する標的化治療法（例えば、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法、例えば、配列番号１によって表されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびＳＭＡＤ７に対する抗体）を含む。
【０１６６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的タンパク質（例えば、ＳＭＡＤ７）をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的な短い合成オリゴヌクレオチド配列である。アンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、ｍＲＮＡとハイブリダイズして、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド鎖を分解するＲＮａｓｅ  Ｈ等、遍在性（ubiquitary）触媒酵素の活性化をもたらし得る二本鎖ハイブリッドを産生し、これにより、タンパク質翻訳を防止する。理論に制約されることなく、本明細書に提供されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡとしてのその標的配列とハイブリダイズすることができる。よって、ＤＮＡ配列が、標的として提供される場合であっても、対応するＲＮＡ配列（チミンの代わりにウラシルを含む）が含まれる。
【０１６７】
考慮されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの領域を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７  ｍＲＮＡ（例えば、配列番号２；ＮＭ＿００５９０４．３、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＳＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、転写物バリアント１、ｍＲＮＡのコード配列ＣＤＳ（２８８〜１５６８）を表す；本明細書に提供されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２のヌクレオチド配列を有するＤＮＡおよびＴがＵに置き換えられた配列番号２の対応するＲＮＡの両方を標的とすることができる）の部位４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９および／または５３３（すなわち、それぞれヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９および５３３）を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＭＡＤ７コード配列またはＴをＵに置き換えた対応するＲＮＡ配列のヌクレオチド１０８〜１２８（ＧＣＴＧＣＧＧＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ；配列番号７）を標的とする。ＳＭＡＤ７コード配列のヌクレオチド１０８〜１２８は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５９０４．３のヌクレオチド３９５〜４１６に対応する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、次の抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’（配列番号３）に由来し得る。
【０１６９】
本明細書において、ＳＭＡＤ７を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＣｐＧペアにおけるシトシン残基が５’−メチルシトシン（Ｍｅ−ｄＣと省略）に置き換えられた混合型骨格を含むことができることが考慮される。メチルホスホネート結合は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’および／または３’末端に置くこともできる（ＭｅＰと省略）。
【０１７０】
ＳＭＡＤ７を標的とする例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチド治療法として、これらに限定されないが、５’−ＧＴＸＹＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＹＣＡＧ−３’（配列番号５）が挙げられ、Ｘは、シトシンおよび５−メチルシトシンからなる群から選択される窒素含有（nitrogenous）塩基を含む（comprising  or  including）ヌクレオシド、またはシトシン核酸塩基を含む２’−Ｏ−メチルヌクレオシドであり、Ｙは、グアニンおよび５−メチルグアニンからなる群から選択される窒素含有塩基を含むヌクレオシド、またはグアニン核酸塩基を含む２’−Ｏ−メチルヌクレオシドであり、ただし任意選択で、ヌクレオシドＸまたはＹの少なくとも一方が、メチル化窒素含有塩基を含む。一部の特異的な実施形態では、全ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である。
【０１７１】
Ｘが５−メチル２’−デオキシシチジンである、５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（例えば、それぞれ本明細書に参照により援用される米国特許第７，８０７，８１８号および同第６，１５９，６９７号を参照）。
【０１７２】
Ｘが５−メチル２’−デオキシシチジンである、５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１）。
【０１７３】
Ｘが５−メチル２’−デオキシシチジンであり、Ｚが２’−デオキシグアノシンメチルホスホネートである、ＺＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＺ−３’（配列番号６）。
【０１７４】
これらそれぞれ本明細書に参照により援用される、米国特許第８，６４８，１８６号および国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０５４８２６に記載されているアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【０１７５】
考慮されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１：５’−ＧＴＣ＊ＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣ＊ＧＣＡＧＣ−３’を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、Ｃ＊は、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す。一部の実施形態では、考慮されるアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合の少なくとも１個が、Ｏ，Ｏ結合型ホスホロチオエートであり、例えば、配列番号１の２０個のヌクレオシド間結合のそれぞれが、Ｏ，Ｏ結合型ホスホロチオエートであり得る。一部の実施形態では、考慮されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、２０個のヌクレオシド間結合のそれぞれが、Ｏ，Ｏ結合型ホスホロチオエート結合であり、本明細書において、「モンジャーセン」と称される。一部の実施形態では、本明細書に開示されている考慮される組成物は、１〜２０個のＯ，Ｏ結合型ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を任意選択で含むことができる、配列番号１のアンチセンスオリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩を含むことができる。オリゴヌクレオチドの考慮される塩は、例えば、各ホスホロチオエート結合がＮａ＋等のイオンと会合した、完全に中和された塩を含む。オリゴヌクレオチドは、天然起源の核酸塩基、糖および共有結合性ヌクレオチド間（骨格）結合、ならびに非天然起源の部分を含むことができる。様々な実施形態では、本明細書に記載されているアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、配列番号１、配列番号４および配列番号６のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスフェートおよび５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスホロチオエートが挙げられるがこれらに限定されない、デオキシシチジンおよび／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドを含むことができる。
【０１７６】
考慮される抗ＳＭＡＤ７治療法は、ＳＭＡＤ７に対して作用するオリゴヌクレオチドを含み、経口投与することができる。開示されている治療法は、ＩＢＤを患う対象に経口投与される場合、患者の消化器系に有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを送達することができる、例えば、患者の回腸末端および／または右結腸に有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを送達することができる。
【０１７７】
本発明の一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口送達に適することができ、組成物が、例えば、患者の回腸末端および右結腸にアンチセンス化合物を送達することができるような、例えば、腸溶コーティング、例えば、胃抵抗性コーティングを含む錠剤が挙げられる。例えば、かかる投与は、対象の腸管の罹患部分への直接的なアンチセンス化合物の局所的効果、実質的に局所的適用をもたらすことができる。かかる投与は、一部の実施形態では、アンチセンス化合物の望まれない全身吸収を実質的に回避することができる。
【０１７８】
例えば、経口投与のための錠剤は、ＳＭＡＤ７に対する開示されているアンチセンス化合物もしくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、モンジャーセンおよび一部の実施形態では追加的な治療薬またはこれらの組合せ；ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒を含むことができる（例えば、顆粒で少なくとも部分的に形成される）。かかる錠剤は、腸溶コーティングでコーティングすることができる。考慮される錠剤は、フィラー、結合剤、崩壊剤および／または潤滑剤等、薬学的に許容される賦形剤ならびに着色料、遊離剤、コーティング剤、甘味料、ウィンターグリーン、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、フルクトースおよびマルトデキストリン等の調味料、および芳香剤、保存料および／または抗酸化剤を含むことができる。
【０１７９】
一部の実施形態では、考慮される医薬品製剤は、考慮されるアンチセンス化合物または薬学的に許容される塩、例えば、モンジャーセン、ならびに一部の実施形態では、追加的な治療薬および薬学的に許容されるフィラーを含む粒内相を含む。例えば、モンジャーセンおよびフィラーは、任意選択で他の賦形剤と共に一体にブレンドし、顆粒に成形することができる。一部の実施形態では、粒内相は、湿式造粒法を使用して形成することができ、例えば、ブレンドされたアンチセンス化合物およびフィラーに液体（例えば、水）を加え、次にこの組合せを乾燥、製粉および／または篩にかけて、顆粒を産生する。当業者であれば、他のプロセスを使用して、粒内相を達成することができることを理解するであろう。
【０１８０】
一部の実施形態では、考慮される製剤は、粒外相を含み、これは、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、粒内相とブレンドして、開示されている製剤を形成することができる。
【０１８１】
抗ＳＭＡＤ７治療製剤または一部の実施形態ではＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの製剤、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、フィラーを含む粒内相を含むことができる。例示的なフィラーとして、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリアクリル酸塩、デキストロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分的アルファ化デンプン、炭酸カルシウムおよびこれらの組合せを含むその他が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８２】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療製剤または他の実施形態ではＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの製剤、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、医薬品製剤の成分を一体に保持するために一般に機能する結合剤を含む、粒内相および／または粒外相を含むことができる。例示的な結合剤として、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：デンプン、糖、セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等の修飾セルロース、ラクトース、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコールおよびこれらの組合せを含むその他。
【０１８３】
例えば、粒内相および／または粒外相を含む、考慮される抗ＳＭＡＤ７治療製剤またはＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの製剤、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、コーンスターチ、クロスカルメロース（crosmellose）ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムおよびこれらの組合せを含むその他等が挙げられるがこれらに限定されない、崩壊剤を含むことができる。例えば、粒内相および／または粒外相は、崩壊剤を含むことができる。
【０１８４】
一部の実施形態では、考慮される抗ＳＭＡＤ７治療製剤またはＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの製剤、追加的な治療薬，またはこれらの組合せは、開示されているアンチセンス化合物、ならびにマンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムまたはこれらの組合せから選択される賦形剤を含む粒内相と、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはこれらの混合物のうち１種または複数を含む粒外相とを含む。
【０１８５】
一部の実施形態では、考慮される抗ＳＭＡＤ７治療製剤またはＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの製剤、追加的な治療薬、またはこれらの組合せは、潤滑剤を含むことができ、例えば、粒外相は、潤滑剤を含有することができる。潤滑剤として、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素（silicone  dioxide）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクおよびステアリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８６】
一部の実施形態では、医薬品製剤は、腸溶コーティングを含む。一般に、腸溶コーティングは、消化進路に沿って薬物が吸収される位置を制御する、経口薬物適用のための障壁を作製する。腸溶コーティングは、ｐＨに応じて異なる速度で崩壊するポリマーを含むことができる。腸溶コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーＣ型、ポリ酢酸ビニルフタレートおよび酢酸フタル酸セルロースを含むことができる。
【０１８７】
一部の実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸、メタクリル酸／アクリル酸エステルまたはこれらの誘導体に基づくアニオン性、カチオン性または中性コポリマーを含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む。市販の例示的な腸溶コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）グレードを含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、考慮される錠剤の重量で約５％〜約１０％、約５％〜約２０％、約８〜約１５％、約８％〜約１８％、約１０％〜約１２％または約１２％〜約１６％を占めるまたはこれを構成することができる。例えば、腸溶コーティングは、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含むことができる。
【０１８８】
一実施形態では、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、重量で約０．５％〜約１０％の活性成分（例えば、モンジャーセン）またはその薬学的に許容される塩；重量で約３０％〜約５０％マンニトール；および重量で約１０％〜約３０％微結晶性セルロースを含む経口使用のための錠剤であり得る。
【０１８９】
例えば、重量で約０．５％〜約７０％、例えば、約０．５％〜約１０％または約１％〜約２０％の活性成分（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、モンジャーセン））を含むまたはこれから本質的になる、抗ＳＭＡＤ７治療法またはＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬、またはこれらの組合せが、錠剤の形態で提供される。かかる錠剤は、例えば、重量で約０．５％〜約６０％のマンニトール、例えば、重量で約３０％〜約５０％マンニトール、例えば、重量で約４０％マンニトール；および／または重量で約２０％〜約４０％の微結晶性セルロースもしくは重量で約１０％〜約３０％の微結晶性セルロースを含むことができる。例えば、考慮される錠剤は、重量で約３０％〜約６０％、例えば、約４５％〜約６５％あるいは重量で約５〜約１０％モンジャーセン、重量で約３０％〜約５０％あるいは約５％〜約１５％マンニトール、約５％〜約１５％微結晶性セルロース、約０％〜約４％または約１％〜約７％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量で約０％〜約４％、例えば、約２％〜約４％デンプングリコール酸ナトリウムを含む粒内相を含むことができる。
【０１９０】
例示的な抗ＳＭＡＤ７治療製剤は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのモンジャーセンを含むまたはこれから本質的になる剤形を含み、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇのモンジャーセンを含む錠剤が、本明細書において考慮されている。一実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、重量で約０．５％〜約１０％の配列番号１によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩；重量で約３０％〜約５０％マンニトール；および重量で約１０％〜約３０％微結晶性セルロースを含む経口使用のための錠剤であり得る。
【０１９１】
本発明の例示的な実施形態では、重量で約５０％モンジャーセン（またはその塩）、重量で約１１．５％マンニトール、重量で約１０％微結晶性セルロース、重量で約３％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量で約２．５％デンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる粒内相と；重量で約２０％微結晶性セルロース、重量で約２．５％デンプングリコール酸ナトリウムおよび重量で約０．５％ステアリン酸マグネシウムを含むことができる粒外相とを含む、経口投与のための薬学的に許容される錠剤が提供される。錠剤は、腸溶コーティングを含むこともできる。
【０１９２】
別の例示的な実施形態では、重量で約５％〜約１０％、例えば、約８％モンジャーセン（例えば、ヌクレオシド間結合がそれぞれＯ，Ｏ結合型ホスホロチオエート（phophorothioate）である、および／またはその塩、例えば、ナトリウム塩）、重量で約４０％マンニトール、重量で約８％微結晶性セルロース、重量で約５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量で約２％デンプングリコール酸ナトリウムを含むまたはこれから本質的になることができる粒内相と；重量で約１７％微結晶性セルロース、重量で約２％デンプングリコール酸ナトリウムおよび重量で約０．４％ステアリン酸マグネシウムを含むことができる粒外相とを含むまたはこれから本質的になる、経口投与のための薬学的に許容される錠剤が提供される。
【０１９３】
考慮される錠剤は、腸溶コーティングを含むこともでき、例えば、開示されている錠剤は、重量で約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％の腸溶コーティング、例えば、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー（例えば、ＡｃｒｙｌＥＺＥ（登録商標））を含むことができる。
【０１９４】
例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法は、粒内相および粒外相を含む、経口使用のための薬学的に許容される錠剤の形態であり得、例えば、粒内相は、重量で約５％〜約１０％（例えば、重量で約８％）の配列番号１によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、モンジャーセン）、重量で約４０％マンニトール、重量で約８％微結晶性セルロース、重量で約５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量で約２％デンプングリコール酸ナトリウムを含み、例えば、粒外相は、重量で約１７％微結晶性セルロース、重量で約２％デンプングリコール酸ナトリウムおよび重量で約０．４％ステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤は、腸溶コーティングをさらに含むことができる。
【０１９５】
考慮される製剤、例えば、錠剤は、一部の実施形態では、患者に経口投与される場合、患者におけるオリゴヌクレオチドの最小血漿濃度をもたらすことができる。別の実施形態では、考慮される製剤は、患者に経口投与される場合、患者の回腸末端および／または右結腸、例えば、患者の罹患または疾患腸部位に局所的に送達される。
非経口的投与
【０１９６】
本発明の医薬組成物は、非経口的投与のために製剤化することができる、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、病巣内または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せを含有する水性医薬組成物等、水性組成物の調製は、本開示を踏まえた当業者に公知であろう。典型的には、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射液として調製することができ；注射に先立つ液体の添加により溶液または懸濁液を調製するための使用に適した固形を調製することもでき；調製物は、乳化することもできる。
【０１９７】
注射使用に適した医薬品形態は、無菌水溶液または分散；ゴマ油、ピーナッツ油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および無菌注射用溶液または分散の即時調製のための無菌粉末を含む。いずれの場合においても、形態は、無菌でなければならず、容易なシリンジ使用ができる程度まで流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵条件下で安定性でなければならず、細菌および真菌等、微生物の汚染作用から保存されなければならない。
【０１９８】
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等、サーファクタントと適宜混合された水において調製することができる。分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物ならびに油において調製することもできる。加えて、溶媒または懸濁培地として無菌固定油を用いることができる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれか無菌性の固定油を用いることができる。加えて、注射液の調製物においてオレイン酸等、脂肪酸を使用することができる。無菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、無毒性非経口的に許容される希釈液または溶媒における無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションとなることもできる。用いることができる許容される媒体および溶媒の中でもとりわけ、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。一実施形態では、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せは、１％（ｗ／ｖ）カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（商標）８０を含む担体流体に懸濁することができる。貯蔵および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
【０１９９】
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適した分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。一般に、分散は、基本分散培地および上に列挙されているものの中から必要とされる他の成分を含有する無菌媒体へと様々な滅菌活性成分を取り込むことにより調製される。本発明の無菌注射用溶液は、必要に応じて上に列挙されている様々な他の成分と共に、必要な量の適切な溶媒においてＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せを取り込み、続いて濾過滅菌することにより調製することができる。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技法であり、これにより、以前に滅菌濾過されたその溶液から活性成分プラスいずれか追加的な所望の成分の粉末を生じる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により滅菌することができる。
【０２００】
筋肉内注射のためのより濃縮または高度に濃縮された溶液の調製も考慮される。これに関して、高濃度の、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せの極めて迅速な浸透、狭い区域への送達をもたらすため、溶媒としてのＤＭＳＯの使用が好ましい。
【０２０１】
かかる溶液における使用に適した保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールその他を含む。適したバッファーは、約ｐＨ６〜ｐＨ８の間、好ましくは、約ｐＨ７〜ｐＨ７．５の間におけるｐＨの維持に十分な量の、ホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム１０、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムその他を含む。適した浸透圧調節剤は、点眼用溶液の塩化ナトリウム当量が、範囲０．９±０．２％になるような、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムその他である。適した抗酸化剤および安定剤は、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸（thiosulfite）ナトリウム、チオ尿素その他を含む。適した湿潤および清澄化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー２８２およびチロキサポールを含む。適した増粘剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースその他を含む。
【０２０２】
例示的な実施形態では、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの皮下投与のための医薬組成物は、配列番号１によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチド等、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩（ナトリウム塩、例えば、モンジャーセン等）および薬学的に許容される担体を含む。
投薬
【０２０３】
例示的な製剤は、１種または複数の追加的な治療薬と任意選択で組み合わせた、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む剤形を含む。例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのモンジャーセンを含む製剤と、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇのＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む錠剤が、本明細書において考慮される。一実施形態では、製剤は、約４０ｍｇ、８０ｍｇまたは１６０ｍｇのＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、製剤は、少なくとも１００μｇのＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。例えば、製剤は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇのＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができる。投与される量は、処置しようとする疾患または兆候の種類および程度、患者の全体的な健康およびサイズ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、医薬品製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ効力、ならびに投与経路等、変数に依存するであろう。初期投薬量は、所望の血液レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができる。あるいは、初期投薬量は、最適より少なくなり得、投薬量は、処置経過において漸進的に増加させることができる。ヒト投薬量は、例えば、４０ｍｇから１６０ｍｇとなるよう設計された従来の第Ｉ相用量漸増試験において最適化させることができる。投薬頻度は、投与経路、投薬量および処置されている疾患等、因子に応じて変動し得る。例示的な投薬頻度は、１日に１回、１週間に１回および２週間に１回である。一部の実施形態では、投薬は、１日に１回を７日間である。
【０２０４】
追加的な薬剤または組合せに適切な投薬量は、追加的な薬剤の同一性に依存し、当業者によって決定することができる。
【０２０５】
投薬は、対象の臨床応答に依存して、必要に応じて変動し得る。例えば、寛解を経た対象は、寛解前の投薬と比較して（例えば、少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％）低下した個々の治療薬のうち１種または複数の投薬を有し得る。
投与
【０２０６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび追加的な治療法は、同じまたは別々の剤形において、ほぼ同時に投与することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび追加的な治療法が、別々の剤形において投与される場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび追加的な治療法は、短期間に連続して、例えば、互いに１分以内、３分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、２０分以内、３０分以内、４５分以内または１時間以内に投与することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチド（olignucleotide）および追加的な治療法は、いずれかの順序で投与することができ、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを先ず投与することができる、あるいは追加的な治療法を先ず投与することができる。
【０２０７】
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび追加的な治療法の投与経路は、同じ（例えば、経口）であっても、異なっていてもよい（例えば、経口および非経口）。ある特定の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、経口投与される。
【０２０８】
他の実施形態では、単一治療薬は、スタンドアロン型治療法として開始され、これに第２の治療薬が加えられる（すなわち、単一薬剤による前処置）。例えば、併用処置方法は、スタンドアロン型抗ＳＭＡＤ７治療法または１種もしくは複数の追加的な治療有効薬剤によるスタンドアロン型治療法の１または複数の初期投与を含むことができる。スタンドアロン型治療法の初期投与（複数可）には、一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法および１種または複数の追加的な治療有効薬剤による併用処置が続く。
【０２０９】
前処置の長さは予め定めることができる。例えば、前処置は、組み合わせた追加的な治療薬（複数可）の投与の約１２時間、１日間、２日間、３日間、４日間、７日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、１カ月間、１．５カ月間、２カ月間、２．５カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、１２カ月間、１５カ月間、１８カ月間または２４カ月間前に開始することができる。
【０２１０】
他の事例において、前処置期間は、前処置に対する患者の臨床応答に基づく。例えば、第２の治療薬を開始する前に、既定のバイオマーカーレベルまたはＣＤＡＩもしくはＵＣＡＩスコアに達する（例えば、本明細書に記載されているいずれかのレベルまたはスコア）。
【０２１１】
特定の実施形態では、前処置は、治療薬の「閾値下」レベル、すなわち、治療薬が単独療法として使用される場合に典型的に与えられるより低い用量の投与に関与する。例えば、用量は、単独療法として薬剤が典型的に与えられる用量より少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％低くなり得る。
【０２１２】
スタンドアロン型治療法を使用した前処置は、併用療法に対して患者を感受性化することができる。例えば、前処置は、組合せを使用して、両方の治療法により同時にまたは互いに短い期間（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間または７日間）内に処置が開始される場合よりも優れた臨床有効性をもたらすことができる。特定の実施形態では、前処置は、さもなければ併用療法に対して限定的な応答を示すまたは応答を示さない併用療法に対して、患者を感受性化することができる。
【０２１３】
併用療法が、より悪い患者成績をもたらす場合、患者に、免疫抑制剤または生物製剤（例えば、本明細書に記載されているいずれか）を含むことができる「レスキュー」治療法を与えることができる。
相乗作用
【０２１４】
併用療法は、個々の２種の治療法の予想される相加的利益と比較した、有効性における相乗的改善を実証することができる。相乗作用は、例えば、併用療法が同時に（例えば、同じまたは異なる組成物において）開始される、またはスタンドアロン型治療法（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬または追加的な薬剤）を使用した前処置が用いられる、本明細書に記載されている投薬スキームのいずれかを使用して達成することができる。
【０２１５】
有効性における相乗的改善に関連する利点は、個々の治療薬の一方または両方の投与のより低用量、低頻度用量またはより短い持続時間を使用して、ＩＢＤを処置することができることである。個々の治療薬の投薬は、治療法が単独療法として与えられる場合に使用される投薬量と比較して、少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％低下させることができる。他の事例において、投薬頻度は、例えば、単独療法のために用いられる頻度の約９５％、９０％、８０％、７５％、６０％、５０％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％または１０％またはこれ未満の頻度まで低下させることができる。
【０２１６】
加えて、治療法の持続時間は、低下させることができる（例えば、少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％）。例えば、治療法が連続的に与えられない処置サイクルにおいて投薬が与えられる場合、例えば、少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％だけ、「オン」サイクルを短縮することができる、または「オフ」サイクルを延長することができる。
【０２１７】
一部の事例において、観察される相乗作用によって可能になるより低用量（複数可）の投与は、治療法が開始されると同時に始めることができる。他の事例において、より高用量の治療法、例えば、相乗作用なしに関連する治療法を初期に使用することができる。これらの事例において、より高用量は、経時的に徐々にまたは段階的に低下させることができる。例えば、用量は、既定の期間にわたって、または患者が、臨床応答のある特定の尺度（例えば、本明細書に記載されているいずれか）を達成したときに低下させることができる。
【０２１８】
より低用量の達成に加えて、併用療法は、改善された臨床有効性をもたらすこともできる。これは、個々の患者において観察することができる。例えば、併用療法を受けている患者は、単独療法を受けている場合の同じ患者と比較して低下した疾患症状を示すであろう。あるいは、有効性改善は、例えば、患者集団の平均臨床スコアが、単独療法と比べて改善される、またはより大きい割合の患者が、所望の臨床閾値（例えば、疾患寛解）を達成する、患者集団において観察することができる。例えば、併用療法は、それぞれの単独療法の応答または寛解率より少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％または少なくとも４０％大きい応答または寛解率をもたらすことができる。
【０２１９】
一部の事例において、抗ＳＭＡＤ７治療法または追加的な治療薬に対して抵抗性の患者は、患者への本発明の組合せの投与後に感受性化を示す。特定の事例において、抗ＳＭＡＤ７治療法抵抗性患者は、抗ＳＭＡＤ７治療法および１種または複数の追加的な治療有効薬剤を含む併用療法に対して、１種または複数の追加的な治療有効薬剤の投与に関与するスタンドアロン型治療法よりも良く応答する。他の事例において、追加的な治療有効薬剤のうち１種または複数に対して抵抗性の患者は、抗ＳＭＡＤ７治療法および１種または複数の追加的な治療有効薬剤の組合せに対して、スタンドアロンの抗ＳＭＡＤ７治療法よりも良く応答することができる。
【０２２０】
治療薬に対する応答は、当技術分野で公知のいずれかの手段により、例えば、本明細書に記載されているバイオマーカーまたは指数のいずれかを使用して決定することができる。
相乗作用に関連する別の利点は、副作用の低下である。投薬量を低下させることができるため、いずれかの薬物関連毒性を同様に低下させることができる。副作用の発生率または重症度を低下させることもできる。抗ＳＭＡＤ７治療法または追加的な治療剤の潜在的な副作用は、嘔吐、悪心、貧血、咳、ディスペプシア、クレアチンホスホキナーゼの増加、気管支炎、食欲減少、眠気、アフタ性口内炎、瘻孔、白血球減少症、腹部膿瘍、膿瘍、ざ瘡、脱肛、不安、血中カルシウムの減少、血中カリウムの減少、血中尿素の増加、胆石症、歯科的な問題、抑うつ状態、口渇、耳痛、歯内手順、期外収縮、眼瞼刺激、胃腸管運動障害、血便、痔核、多汗症、腸閉塞、黄疸、関節硬直、筋肉痛、頸部痛、口腔ヘルペス、動悸、そう痒、頻拍、熱傷、舌障害、歯痛、上気道うっ血、胃腸炎、大球性貧血、裂肛、背部痛、胸部不快感、挫傷、皮膚嚢胞、眩暈、感染性紅斑、平均赤血球容積の増加、血小板数の増加および亜閉塞性（sub-occlusive）症状を含む。薬物毒性または副作用の発生率もしくは重症度の低下は、少なくともまたは約２％、５％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％であり得る。
追加的な治療薬
【０２２１】
本発明の一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、他の処置、例えば、ステロイド（単数または複数）、免疫調節物質（単数または複数）および／またはメサラミンが挙げられるがこれらに限定されない処置の後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。抗ＳＭＡＤ７治療法は、これらの処置のいずれかの組合せの後にまたはこれと同時発生的に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療法は、ステロイド（単数または複数）のみ、免疫調節物質（単数または複数）のみ、メサラミンのみ、ステロイド（単数または複数）および免疫調節物質（単数または複数）、ステロイド（単数または複数）およびメサラミン、または免疫調節物質（単数または複数）およびメサラミンと共に投与することができる。
【０２２２】
免疫調節物質の例として、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよびタクロリムスが挙げられる。ステロイドの例として、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびブデソニドが挙げられる。一部の実施形態では、異なるサリチル酸塩、例えば、スルファサラジンをメサラミンの代わりに投与することができる。本発明の一部の実施形態では、ステロイド（複数可）、免疫調節物質（複数可）またはメサラミンは、抗ＳＭＡＤ７治療法と同じ経路（すなわち、経口）により投与することができる。本発明の一部の実施形態では、ステロイド（複数可）、免疫調節物質（複数可）またはメサラミンは、抗ＳＭＡＤ７治療法とは異なる経路により投与することができる。例えば、ステロイド（複数可）、免疫調節物質（複数可）またはメサラミンは、非経口、直腸、静脈内、局所または吸入スプレーにより投与することができる。
【０２２３】
本発明の方法、キットおよび組成物は、抗ＳＭＡＤ７治療薬に加えた治療薬を含むことができる。かかる追加的な薬剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、炎症性サイトカインアンタゴニストおよび免疫調節物質またはこれらの組合せを含むことができる。例示的な薬剤について、さらに詳細に後述する。
【０２２４】
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬は、いずれか追加的な治療剤と組み合わせることができる。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬は、ＩＢＤ（例えば、ＣＤまたはＵＣ）の処置に適したいずれか追加的な治療剤と組み合わせることができる。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、アミノサリチル酸塩、抗生物質、ステロイド、炎症性サイトカインアンタゴニストおよび／または免疫調節物質のうち１種または複数を含むことができる。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、アミノサリチル酸塩を含まない。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、抗生物質を含まない。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、ステロイドを含まない。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、炎症性サイトカインアンタゴニストを含まない。一部の実施形態では、追加的な治療剤は、メサラミン、ブデノシドおよび／または全身に投与されるコルチコステロイドのうち１種または複数を含まない。
【０２２５】
一部の実施形態では、追加的な治療剤は、抗ＳＭＡＤ７治療薬とは別々に投与される。一部の実施形態では、追加的な治療剤が最初に投与され、抗ＳＭＡＤ７治療薬が２番目に投与される。例えば、追加的な治療剤は、抗ＳＭＡＤ７治療薬から１分間を超えた後に、３分間を超えた後に、５分間を超えた後に、１０分間を超えた後に、１５分間を超えた後に、２０分間を超えた後に、３０分間を超えた後に、４５分間を超えた後に、１時間を超えた後に、２時間を超えた後に、３時間を超えた後に、６時間を超えた後に、９時間を超えた後に、１２時間を超えた後に、１８時間を超えた後にまたは２４時間を超えた後に投与される。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬が最初に投与され、追加的な治療剤が２番目に投与される。例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬は、追加的な治療剤から１分間を超えた後に、３分間を超えた後に、５分間を超えた後に、１０分間を超えた後に、１５分間を超えた後に、２０分間を超えた後に、３０分間を超えた後に、４５分間を超えた後に、１時間を超えた後に、２時間を超えた後に、３時間を超えた後に、６時間を超えた後に、９時間を超えた後に、１２時間を超えた後に、１８時間を超えた後にまたは２４時間を超えた後に投与される。
アミノサリチル酸塩
【０２２６】
ある特定の実施形態では、追加的な薬剤は、アミノサリチル酸塩である。アミノサリチル酸塩の特定の例として、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡまたはメサラミン）、スルファサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンが挙げられる。一般に、これらの化合物は、抗炎症効果を有する。
【０２２７】
一部の実施形態では、アミノサリチル酸塩は、２−ヒドロキシ−４−（４−（５−（２−メチル−３−フェニルプロパ−２−エニリデン）−４−オキソ−２−スルファニリデン−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタノイルアミノ）安息香酸、２−メトキシ−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、３−メトキシサリチルアミン、４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（７−ヒドロキシ−３−Ｏ−ホスホノコリル（phosphonocholyl））アミノサリチル酸、５−アミノメチルサリチル酸、５−アミノサリチル−グリシン、５−アミノサリチルタウリン、アセチル４−アミノサリチル酸、アセチル−４−ジメチルアミノサリチル酸、アセチル−５−アミノサリチル酸、アミノサリチル酸、デルサラジン（dersalazine）、デキストラン−５−アミノサリチル酸、Ｄｏｌｏ−Ｍｅｎｔｈｏｎｅｕｒｉｎ、イプサラジド（ipsalazide）、２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）安息香酸３−フェニルプロピルエステル、メチル５−アミノサリチル酸塩、Ｎ−アセチル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−グルコピラノシル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−アミノサリチル）システイン、ＮＯ−メサラミン、ＮＳＣ７４８５９、オルサラジン−Ｏ−硫酸塩、パシニアジド（pasiniazide）、フェニル４−アミノサリチル酸塩、ジエチルアミンサリチル酸塩またはＵＲ１２７４６を含む。
【０２２８】
一部の実施形態では、スルファサラジンに関する化合物は、ホモスルファサラジン、メチルスルファサラジン、サラゾジメトキシン（salazodimethoxine）、サラゾジン（salazodin）、サリチルアゾイミノピリジン、スサリモド（susalimod）またはＴＬ−１１８を含む。
抗生物質
【０２２９】
ある特定の実施形態では、追加的な治療薬は、抗生物質である。一部の実施形態では、抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファンピシン、リピアルマイシン（フィダキソマイシン）、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、サイクリックリポペプチド、グリシルサイクリンまたはオキシインドール（oxaindole）を含む。
【０２３０】
ペニシリンは、６−アミノ基に取り付けられた側鎖を有する６−アミノペニシラン酸を含有する抗生物質の群である。一部の実施形態では、ペニシリンは、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＶ、カルフェシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、アモキシシリン、カリンダシリン、バカンピシリン、ピブメシリナム、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、タランピシリン、スルベニシリン、ヘタシリン、プロピシリン、フェネチシリン、ジクロキサシリン、クロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、フルクロキサシリン、ビアペネム、アパルシリン（apalcillin）、アスポキシシリン、シクラシリン、クレミゾールペニシリン、イミペネム、レナンピシリン、ナフシリンまたはパニペネムを含む。
【０２３１】
セファロスポリン（Cephalosprin）は、真菌Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍに本来由来するβ−ラクタム抗生物質のクラスである。一部の実施形態では、セファロスポリンは、セファトリジン、セファマンドール、セフゾナム（cefuzoname）、セフピミゾール、セファピリン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セフォラニド、セフテゾール（ceftexzole）、セフォキシチン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフメタゾール、セフォテタン、セフピラミド、セファログリシン、セファレキシン、セファドロキシル、セフロキサジン、セフラジン（ceferadine）、セファクロルまたはセフォペラゾンを含む。
【０２３２】
ポリミキシンは、長い疎水性テイルを有するサイクリックペプチドからなる構造を一般に有する抗生物質である。これは、そのリン脂質と相互作用することにより細菌細胞膜の構造を破壊し、グラム陰性細菌に対して選択的に毒性を有する。一部の実施形態では、ポリミキシンは、ポリスポリン（polysporin）、ネオスポリン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ポリミキシンＳまたはポリミキシンＴを含む。
【０２３３】
リファンピシンは、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害する、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉに由来し、これから産生される広域スペクトル抗生物質である。一部の実施形態では、リファンピシンは、１８，１９−ジヒドロリファンピシン、２１−（Ｏ−ホスホリル）リファンピシン、２３−（Ｏ−（ベータ−グルコピラノシル））リファンピシン、２３−（Ｏ−リボフラノシル）リファンピシン、２５−デスアセチル（deacetyl）リファンピシン、２５−デスアセチルリファペンチン、３−ホルミル−２１−（Ｏ−ホスホリル）リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−（ベータ−グルコピラノシル））リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−リボフラノシル）リファマイシンＳＶ、ＣＧＰ  ４３３７１、ＣＧＳ  ２４５６５、コトリファジド（cotrifazid）、デヒドロリファンピシン、ＤＭＢ−リファンピシン、Ｍｙｒｉｎ  Ｐ、リファマジド（rifamazid）、リファンピシンＮ−オキサイド、リファペンチン、Ｒｉｆａｐｒｉｍ、リビシクリン（rivicycline）またはＳｉｎｅｒｄｏｌ  ＥＨを含む。
【０２３４】
キノロンは、細菌ＤＮＡの巻き戻しおよび複製を阻害する合成抗生物質のクラスである。一部の実施形態では、キノロンは、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン（balofloxacin）、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン（delafloxacin）ＪＮＪ−Ｑ２またはネモノキサシン（nemonoxacin）を含む。
【０２３５】
抗細菌スルホンアミド（sulfanomide）は、スルホンアミド基を含有する合成抗菌剤の群である。一部の実施形態では、スルホンアミドは、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール、スルフイソミジン（スルファイソジミジン）、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシンまたはスルファメトピラジンを含む。
【０２３６】
マクロライドは、大環状ラクトン環を含む化合物の群である。一部の実施形態では、マクロライドは、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシン（carbomycin）Ａ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン／ミデカマイシン酢酸エステル、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン（solithromycin）、スピラマイシン、トロレアンドマイシンまたはタイロシン／チロシン（tylocine）を含む。
【０２３７】
リンコサミドは、アミド結合によりピラノース部分に連結されたピロリジン環を含有する化合物のクラスである。一部の実施形態では、リンコサミドは、７−アジド−７−デオキシリンコマイシン、７−デオキシリンコマイシン、抗生物質Ｂｕ  ２５４５、クロラムリンコマイシン、クリンダマイシン、Ｌｉｎｃｏ−ＨＡＰ、リンコマイシンスルホン、リンコマイシンスルホキシド、リンコスペクチン（lincospectin）、スパルソリンコマイシン、Ｓｔｏｍａｐｉｎ、ｄ１−Ｎ−エチルクリンダマイシン、ミリンカマイシン（mirincamycin）、ピルリマイシンまたはピルリマイシンアデニル酸塩を含む。
【０２３８】
テトラサイクリン（Tetracyline）抗生物質は、ナフタセン構造を有し、タンパク質合成の際のアミノアシルｔＲＮＡ結合を阻害する。一部の実施形態では、テトラサイクリン抗生物質は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、半合成、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリンおよびロリテトラサイクリンを含む。
【０２３９】
アミノグリコシド抗生物質は、タンパク質合成を阻害するグラム陰性抗細菌治療剤の群である。一部の実施形態では、アミノグリコシド抗生物質は、ゲンタマイシン（genatmicin）、カナマイシンＡ、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンＢおよびＣ、ネオマイシンＥ（パロモマイシン）またはストレプトマイシンを含む。
【０２４０】
サイクリックリポペプチド抗生物質は、ペプチド部分に接続された脂質部分を含む。一部の実施形態では、サイクリックリポペプチド抗生物質は、ダプトマイシンまたはバッタシン（battacin）を含む。
【０２４１】
グリシルサイクリンは、テトラサイクリンに関する抗生物質のクラスであり、同様の作用機序を有する。一部の実施形態では、グリシルサイクリンは、チゲサイクリンを含む。
【０２４２】
オキサゾリジノンは、２−オキサゾリジン（oxazolidone）構造を通常含む抗生物質のクラスである。これは、リボソームへのｔＲＮＡ結合を阻害することにより機能する。一部の実施形態では、オキサゾリジノンは、リネゾリド、ポシゾリド（posizolid）、トレゾリド（torezolid）、テジゾリド、ラデゾリド（radezolid）またはシクロセリンを含む。
【０２４３】
一部の実施形態では、抗生物質は、過酸化ベンゾイル、リファキシミン、クロファジミン、イソニアジド、チニダゾール、バンコマイシンまたはメトロニダゾールを含む。
ステロイド
【０２４４】
ある特定の実施形態では、追加的な治療薬は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、天然起源または合成であり得、水素化シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系によって一般に特徴付けられる。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、ブデソニド、デキサメタゾン（例えば、２１−酢酸塩）、ベタメタゾン（例えば、１７−吉草酸塩）、チキソコルトールピバル酸塩、トリアムシノロン、トリアムシノロン（例えば、アセトニド、アセトニド２１−パルミチン酸塩、二酢酸塩またはヘキサセトニド（hexacetonide））、モメタゾン、アムシノニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン（例えば、二プロピオン酸エステル（例えば、一水和物））、フルニソリドまたはメチルプレドニゾロン（例えば、酢酸塩またはコハク酸ナトリウム）を含む。
【０２４５】
一部の実施形態では、コルチコステロイドは、６−ヒドロキシデキサメタゾン、９−フルオロコルチゾン、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸塩）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバル酸塩）、コルチゾン（例えば、酢酸塩）、ジクロリゾン（dichlorisone）、ジフロラゾン（例えば、二酢酸塩）、ジフルコルトロン、ドキシベタゾール（doxibetasol）、フルクモロン（flucmolone）、フルメタゾン（例えば、ピバル酸塩）、フルオシノロン（例えば、アセトニド）、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、フルオロメトロン（例えば、酢酸塩）、フルオキシメステロン、フルプレドニデン（flupredidene）、フルプレドニゾロン、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、イソフルプレドン（isoflupredone）（例えば、酢酸塩）、メクロリゾン（meclorisone）またはパラメタゾン（例えば、酢酸塩）を含む。
免疫調節物質
【０２４６】
ある特定の実施形態では、追加的な治療薬は、免疫調節物質、例えば、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、プリンアナログ（例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン）、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル）または細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミスラマイシン、アントラサイクリンおよびミノサイクリン）を含む。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、タクロリムス、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルまたはラパマイシンを含む。
炎症性サイトカインアンタゴニスト
【０２４７】
ある特定の実施形態では、追加的な治療薬は、炎症性サイトカインアンタゴニスト、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまたはＩＬ−１０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、ペントキシフィリンまたはブプロピオンを含む。
処置をモニターする方法
【０２４８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＩＢＤを有する患者の処置、疾患状態または疾患状態に関連するバイオマーカーのモニタリングを必要とする。処置のモニタリングは、処置有効性および安全性の査定、ならびに処置をモジュレートする必要の評価の観点から有用であり得る。処置のモニタリングは、患者に投与されているまたは患者に投与することになるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの量を増加させるべきか減少させるべきかに関する評価に有用となることもできる。さらに、処置のモニタリングは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量をモジュレートするべき、すなわち、増加または減少させるべき量または相対量の決定の観点から有用であり得る。
【０２４９】
炎症性腸疾患の処置における併用療法の有効性は、いずれか適切なアプローチを使用してモニターすることができる。例えば、炎症性腸疾患または過剰なＳＭＡＤ７活性に関連することが公知のいずれかのバイオマーカーを使用して、いずれかの主観的または客観的臨床スケールの通りに、患者における治療法の有効性をモニターすることができる。処置のモニタリングは、処置有効性および安全性の査定、ならびに処置をモジュレートする必要の評価の観点から有用であり得る。処置のモニタリングは、患者に投与されているまたは患者に投与することになるＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せの量を増加させるべきか減少させるべきか、あるいは治療法が有効であるかに関する評価に有用となることもできる。さらに、処置のモニタリングは、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せの用量をモジュレートするべき、例えば、増加または減少させるべき量または相対量の決定の観点から有用であり得る。
【０２５０】
モニタリング、例えば、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰレベルのモニタリングは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の前に、その最中にまたはその後に開始することができる。さらに、モニタリングは、初期用量の後に続けることができる。例えば、モニタリングは、初期用量の投与後に行うことができる。モニタリングは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量の前に、その最中にまたはその後に行うこともできる。例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各用量が患者に投与された後に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各用量が患者に投与される前に、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各用量が患者に投与される前および後に、規則的な間隔でモニタリングを行うことができるように、モニタリングは、連続的であっても不連続的であってもよい。
【０２５１】
モニタリング、例えば、ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたはバイオマーカーの組合せ（例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよびＩＬ８）のレベルのモニタリングは、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せの初期用量の前に、その最中にまたはその後に開始することができる。さらに、モニタリングは、初期用量の後に続けることができる。例えば、モニタリングは、初期用量の投与後に行うことができる。モニタリングは、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬またはこれらの組合せのその後の用量の前に、その最中にまたはその後に行うこともできる。例えば、ＳＭＡＤ７に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、追加的な治療薬もしくはこれらの組合せの各用量が患者に投与された後に、各用量が患者に投与される前に、または各用量が患者に投与される前および後に、規則的な間隔でモニタリングを行うことができるように、モニタリングは、連続的であっても不連続的であってもよい。
【０２５２】
モニタリングは、一日に複数回（例えば、一日に２回、３回、４回、約５回または約１０回）、１日に１回、一週間に複数回（例えば、一週間に２回、３回、４回、約５回または約１０回）、１週間に１回、一カ月に複数回（例えば、一カ月に２回、３回、４回、約５回または約１０回）または１カ月に１回行うことができる。本発明の方法において、モニタリングは、投与ステップと比べた様々な時間で行うことができる。例えば、一部の実施形態では、モニタリングは、投与ステップの直後に、または少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月もしくは少なくとも６カ月後に行うことができる。一部の実施形態では、モニタリングは、投与ステップから約１５日または約２８日間後に行われる。
【０２５３】
上述の通り、本発明は、一部には、ＣＲＰおよび他のバイオマーカーのレベルを使用して、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる管理および処置を評価および修飾することができるという発見に基づく。よって、本発明の実施形態では、ＩＢＤを有する患者または患者由来の試料におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーのレベルを理解、決定、解析または比較することが有用である。例えば、一部の事例では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗ＳＭＡＤ７治療法、追加的な治療薬またはこれらの組合せのレベルを増加させるべきか、減少させるべきか、動かさずにおくべきか決定するために、ＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーの正常または異常レベルの閾値を理解することが有用となるであろう。本明細書に記載されている方法において、ＣＲＰの正常レベルは、特異的な値、例えば、約０．０１ｍｇ／Ｌ、約０．０５ｍｇ／Ｌ、約０．１ｍｇ／Ｌ、約０．２ｍｇ／Ｌ、約０．３ｍｇ／Ｌ、約０．４ｍｇ／Ｌ、約０．５ｍｇ／Ｌ、約０．６ｍｇ／Ｌ、約０．７ｍｇ／Ｌ、約０．８ｍｇ／Ｌ、約０．９ｍｇ／Ｌ、約１．０ｍｇ／Ｌ、約１．５ｍｇ／Ｌ、約２．０ｍｇ／Ｌ、約２．５ｍｇ／Ｌまたは約３．０ｍｇ／Ｌの値に関係することができる。ＴＮＦαの正常レベルは、血清における対照対象に依存して、約１１μｇ／Ｌ（例えば、１１．２μｇ／Ｌ）であり得る、または別の値（例えば、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４または１５μｇ／Ｌ）であり得る。血清におけるＩＬ８の正常レベルは、対照対象に依存して、約１３μｇ／Ｌ（例えば、１２．９μｇ／Ｌ）であり得る、または別の値（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６または１７μｇ／Ｌ）であり得る。例えば、Aricanら、Mediators  Inflamm.２００５年：２７３巻、２００５頁を参照されたい。一部の実施形態では、ＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーの正常レベルは、様々な因子、例えば、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）および／または運動習慣に関して患者とマッチした健康対照群におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーのレベル中央値との比較により決定することができる。
【０２５４】
ＣＲＰおよび／または他の分析物のレベルは、患者から試料を得ることにより決定することができる。バイオマーカーまたはバイオマーカーの組合せ（例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよびＩＬ８）のレベルは、患者から試料を得ることにより決定することができる。本明細書に記載されている方法において、試料は、組織試料（例えば、胃腸組織試料）または体液試料（例えば、唾液試料、糞便、尿試料またはいずれかの液体生検）であり得る。試料は、ＣＲＰ発現または他のバイオマーカー発現細胞、例えば、上皮結腸組織細胞を含有する固形組織生検を含むことができる。試料は、患者組織生検、例えば、粘膜組織生検、例えば、腸粘膜組織生検から得られる試料であり得る。さらに、試料は、血液、血清または血漿試料であり得る。対象由来の血液試料は、当技術分野で周知の技法を使用して得ることができる。血液試料は、末梢血単核球（ＰＭＢＣ）、ＲＢＣ枯渇全血または血清を含むことができる。ＰＢＭＣは、異なる密度勾配（例えば、フィコール密度勾配）遠心分離手順を使用して全血試料から分離することができる。例えば、全血（例えば、抗凝固剤処置した全血）を分離培地上に重層し、遠心分離する。遠心分離ステップの終わりに、次の層が上から下に視覚的に観察される：血漿／血小板、ＰＢＭＣ、分離培地および赤血球／顆粒球。
【０２５５】
試料は、時間的パラメータに基づき患者から得るまたは抽出することもできる。例えば、試料は、所定の期間、例えば、約１時間、約６時間、約１２時間、約１日間、約３日間、約１週間または約１カ月間を通して、異なる時点で、例えば、約３０分間毎に、約１時間毎に、約３時間毎に、約６時間毎にまたは約１２時間毎に、同じ患者から採取することができる。試料は、個々の食事の後に、例えば、食事の直後に、約３０分後に、約１時間後に、約２時間後に、約３時間後に、約４時間後に、約５時間後にまたは約６時間後に採取することもできる。
【０２５６】
処置をモニターする方法は、他のバイオマーカーまたは分析物（例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＩＬ８）のレベル、ＣＤＡＩスコア、臨床寛解およびＩＢＤ症状の存在または重症度が挙げられるがこれらに限定されない、他の因子をモニターする方法を含むこともできる。
【０２５７】
本発明の実施形態では、分析物、バイオマーカーまたはバイオマーカーの組合せ（例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよびＩＬ８）のレベルが、測定される場合、様々な方法を使用して、バイオマーカーまたは分析物を測定することができる。分析物またはバイオマーカー、例えば、ＩＬ８、ＴＮＦαまたはＣＲＰのレベルは、免疫化学および／またはヌクレオチド解析が挙げられるがこれらに限定されない、当技術分野で公知のいずれかの方法を使用して決定することができる。
【０２５８】
例えば、公知容量の血液もしくは組織試料または血液もしくは組織試料の画分におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーの量は、免疫化学によって決定することができる。免疫化学によってバイオマーカーまたは分析物濃度を決定する方法として、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡおよび免疫染色方法が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、免疫化学によってバイオマーカーまたは分析物濃度を決定する方法は、目的のバイオマーカーまたは分析物に結合することができる抗体、例えば、抗ＣＲＰ抗体またはバイオマーカーに対する抗体を使用して行われる。免疫化学によるバイオマーカーまたはＣＲＰ濃度のアッセイは、例えば、バイオマーカーまたはＣＲＰタンパク質に対する少なくとも１種の抗体、例えば、少なくとも１種の抗ＣＲＰ抗体を必要とする。一次抗体に、検出可能標識、例えば、蛍光マーカーをタグ付けすることができる。あるいは、一次抗体の生物種アイソタイプに特異的に結合する、検出可能標識、例えば、蛍光マーカーをタグ付けされた二次抗体を使用して、免疫化学を行うことができる。免疫化学によってバイオマーカーまたは分析物濃度を決定する方法は、バッファー、ブロッキング試薬、コンジュゲートなし一次抗体、ならびに蛍光プローブまたは基質特異的酵素等、抗体検出を可能にするタグにコンジュゲートされた一次および／または二次抗体の使用に関与することもできる。
【０２５９】
ヌクレオチド解析によってバイオマーカーまたは分析物濃度を決定する方法として、ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応方法等、バイオマーカーまたは分析物ｍＲＮＡ転写物レベルを解析する方法が挙げられるがこれらに限定されない。ヌクレオチド解析は、バイオマーカーもしくは分析物ヌクレオチド配列（例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαまたはＩＬ８ヌクレオチド配列）に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、またはポリメラーゼ連鎖反応、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応により分析物もしくはバイオマーカーヌクレオチド配列を増幅することができる一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して行うことができる。オリゴヌクレオチドプローブおよびオリゴヌクレオチドプライマーは、例えば、蛍光タグ等、検出可能タグに連結することができる。ヌクレオチド解析による分析物またはバイオマーカー濃度の決定において、医者は、試料における特定の分析物またはバイオマーカーのｍＲＮＡ転写物濃度を評価することができる。あるいは、ヌクレオチド解析による分析物またはバイオマーカー濃度の決定において、医者は、分析物またはバイオマーカーｍＲＮＡ転写物存在量の尺度に基づき分析物またはバイオマーカータンパク質濃度を推定するために、特定の分析物またはバイオマーカーのｍＲＮＡ転写物存在量および特定の分析物またはバイオマーカーのタンパク質存在量の間の相関を確立することができる。
【０２６０】
特許請求されている発明の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができるステップを含む。例えば、対象におけるＣＲＰおよび／または他のバイオマーカーレベルを測定するステップ、試料におけるＣＲＰおよび／または他のバイオマーカーのレベルを決定するステップ、および／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアの決定に必要な測定を行うステップをｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができることが考慮される。例えば、試料におけるＣＲＰおよび／または別のバイオマーカーのレベルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試料において免疫化学またはヌクレオチド解析を行うことにより決定することができる。考慮されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの例として、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴ；例えば、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ（登録商標））、表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）表面プラズモン共鳴アレイシステム）、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および細胞ベースアッセイ（例えば、レポーター細胞ベースアッセイ）が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＣＲＰおよび／または他のバイオマーカーレベルを決定および解析するステップ、試料におけるＣＲＰおよび／または他のバイオマーカーレベルを決定および解析するステップ、および／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアの決定に必要な測定を行うステップは、ｉｎ  ｖｉｖｏで行うことができる。
【０２６１】
一次臨床エンドポイントは、例えば、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）または潰瘍性大腸炎活性指数（ＵＣＡＩ）に基づいて医師によって決定される、例えば、臨床寛解の達成またはある期間（例えば、１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、６カ月間または１年間）の臨床寛解の維持を含むことができる。例えば、臨床エンドポイントは、患者におけるＣＤＡＩスコア＜１５０、＜１２５、＜１００または＜７５の達成であり得る；ある特定の最大ＣＤＡＩスコアは、例えば、少なくとも１週間、２週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、６カ月間または１年間超えられないであろう。
【０２６２】
二次臨床エンドポイントは、例えば、少なくとも５０ポイント、７５ポイント、１００ポイント、１２５ポイントまたは１５０ポイントの、ＣＤＡＩスコアまたはＵＣＡＩにおける観察された改善に基づいて医師によって決定される、例えば、臨床応答の観察を含むことができる。ある特定の実施形態では、臨床応答は、ある特定の期間内に、例えば、併用処置の第１の投与の１週間、２週間、３週間、１カ月間または２カ月間以内に観察される。
【０２６３】
免疫化学に適した抗ＩＬ８抗体は、市販されており、Ａｂｃａｍ製ヤギ抗ヒトＩＬ８（カタログ番号ａｂ１０７６９）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ製マウス抗ヒトＩＬ８（カタログ番号ｓｃ−７３３２１、ｓｃ−５２８７０およびｓｃ−７３０２）、Ｐｉｅｒｃｅ製マウス抗ヒトＩＬ８（３ＩＬ８−Ｈ１０）（カタログ番号Ｍ８０１）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製マウス抗ヒトＩＬ８（カタログ番号ＷＨ０００３５７６Ｍ５）抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６４】
免疫化学に適した抗ＴＮＦα抗体は、市販されており、Ａｂｃａｍ製ウサギ抗ヒトＴＮＦα（カタログ番号ａｂ９６３５）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ウサギ抗ヒトＴＮＦα（カタログ番号３７０７）、ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製マウス抗ヒトＴＮＦα（カタログ番号１４−７３４８−８１）およびＲｏｃｋｌａｎｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ＆Ａｓｓａｙｓ製ウサギ抗ヒトＴＮＦα（カタログ番号２０９−４０１−３０６Ｓ）抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６５】
免疫化学に適した抗ＣＲＰ抗体は、市販されており、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−１８３０４およびｓｃ−１８３０６）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ウサギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−３００４７）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製マウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−７０８８３）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製マウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号Ｃ１６８８−．２ＭＬ）、ａｂｃａｍ製ウサギ抗ヒトモノクローナル抗体（カタログ番号ａｂ３２４１２）、ａｂｃａｍ製マウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号ａｂ１３４２６）およびＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製ヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号Ｇ０３０１−１Ｂ）等が挙げられる。
酵素結合免疫吸着測定法
【０２６６】
一部の実施形態では、ＣＲＰ濃度は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。具体的には、試料、特に、血液試料、例えば、血清試料におけるＣＲＰのレベルは、ＥＬＩＳＡによって決定することができる。ＥＬＩＳＡによるＣＲＰ濃度のアッセイは、ＣＲＰタンパク質に対する少なくとも１種の抗体、例えば、少なくとも１種の抗ＣＲＰ抗体、および／または少なくとも１種の二次抗体、例えば、少なくとも１種の標識二次抗体を必要とする。一部の実施形態では、抗ＣＲＰ抗体は、例えば、蛍光標識で標識される。ある特定の実施形態では、抗ＣＲＰ抗体は標識されず、一次抗体の生物種アイソタイプに結合することができる二次抗体が、例えば、蛍光プローブまたは特異的な基質と反応しこれにより検出可能シグナルを生じることができる酵素で標識される。
【０２６７】
ＥＬＩＳＡの実施は、少なくとも１種の捕捉抗体、少なくとも１種の検出抗体および／または少なくとも１種の酵素連結もしくは蛍光標識された二次抗体を必要とする。例えば、ＥＬＩＳＡによるＣＲＰレベルのアッセイは、捕捉抗体として抗ＣＲＰ抗体を必要とすることができる。抗ＣＲＰ抗体は、ポリスチレンマイクロタイタープレート等の固体支持体に固定化される。次に、試料、例えば、血清試料が添加され、結合した抗体と複合体形成させる。結合していない血清コンポネントは、洗浄により除去される。検出抗体、例えば、異なる抗ＣＲＰ抗体、例えば、ＣＲＰタンパク質の捕捉抗体とは異なる部分に結合する抗ＣＲＰ抗体が添加され、捕捉されたＣＲＰに結合させる。検出抗体は、直接的にまたは間接的に、例えば、検出抗体を特異的に認識する二次抗体を介して、酵素等の検出可能タグに連結される。典型的には、各ステップの間で、結合したタンパク質を含有するプレートは、洗浄バッファー、例えば、穏和な洗剤溶液で洗浄される。典型的なＥＬＩＳＡプロトコールは、プレートへのタンパク質試薬の望まれない非特異的結合をブロックするために、ウシ血清アルブミン等、非特異的に結合するタンパク質の使用に関与する、１または複数のブロッキングステップも含む。最終洗浄ステップ後に、適切な酵素基質の添加によりプレートを発色させて、試料におけるＣＲＰタンパク質の量を示す可視シグナルを生じる。基質は、例えば、発色基質または蛍光発生基質であり得る。ＥＬＩＳＡ方法、試薬および機器は、当技術分野で周知であり、市販されている。
【０２６８】
ＥＬＩＳＡに適した多数の抗ＣＲＰ抗体は、市販されており、例えば、ａｂｃａｍ製マウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号ａｂ１３４２６）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製マウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号Ｃ１６８８−．２ＭＬ）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ウサギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−３００４７）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製ヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号Ｇ０３０１−１Ｂ）およびＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−１８３０６）等が挙げられる。
ヌクレオチド解析
【０２６９】
一部の実施形態では、ＣＲＰ濃度は、「ヌクレオチド解析」を行うことにより決定することができる。ヌクレオチド解析は、試料、例えば、血液試料におけるＣＲＰヌクレオチド転写物レベル（例えば、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベル）の解析を含むことができる。ＣＲＰ転写物レベルは、ノーザンブロット、例えば、定量的ノーザンブロット；またはポリメラーゼ連鎖反応、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応により決定することができる。ノーザンブロットの実施に必要な試薬は、オリゴヌクレオチドプローブ、例えば、検出可能標識に連結されたオリゴヌクレオチドプローブを含む。検出可能標識は、蛍光標識または特異的な基質と反応することができる酵素を含むことができる。ポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な試薬は、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物に特異的に結合し、ポリメラーゼ連鎖反応によってＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物の数を増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマーを含む。オリゴヌクレオチドプライマーを検出可能標識に連結させて、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を可能にすることができる。定量的ポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な他の試薬として、対照転写物シグナル、例えば、β−チューブリン転写物シグナルを増幅することができるプライマーが挙げられるがこれに限定されない。ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要なバッファー、試薬（オリゴヌクレオチドプライマーおよびプローブを含む）、技法および機器は、容易に入手することができ、当技術分野で周知である。
検査キット
【０２７０】
本発明は、本明細書に開示されている方法を実施するためのある特定のコンポネントを含む検査キットを含む。検査キットは、開示されている方法の実施における利便性、スピードおよび再現性を増強することができる。例示的なキットは、対象におけるＣＤＡＩ指数スコアを測定するための詳細な説明書を含むことができる。
【０２７１】
例示的な免疫化学に基づく検査キットは、免疫化学、例えば、ＥＬＩＳＡまたはウエスタンブロッティングによってＣＲＰタンパク質レベルを決定するための材料を含有することができる。免疫化学キットは、例えば、ＣＲＰに対する一次抗体、およびレポーター酵素、例えば、西洋わさびペルオキシダーゼまたは蛍光プローブにコンジュゲートされた二次抗体を含有することができる。他の実施形態では、検査キットは、抗体だけではなく、試料におけるＣＲＰ濃度を決定するためのバッファー、試薬および詳細な説明書も含有する。かかるキットは、対象におけるＣＤＡＩ指数スコアを測定するための詳細な説明書を含むことができる。
【０２７２】
別の実施形態では、検査キットは、ポリメラーゼ連鎖反応、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応またはノーザンブロッティング、例えば、定量的ノーザンブロッティングによってＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを決定するための材料を含有することができる。ノーザンブロッティングによってＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを決定するためのキットは、オリゴヌクレオチドプローブ、例えば、検出可能標識に連結されたオリゴヌクレオチドプローブを含むことができる。検出可能標識は、蛍光標識または特異的な基質と反応することができる酵素を含むことができる。ポリメラーゼ連鎖反応によってＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを決定するためのキットは、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物に特異的に結合し、ポリメラーゼ連鎖反応によってＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物の数を増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマーを含むことができる。オリゴヌクレオチドプライマーは、検出可能標識に連結して、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を可能にすることができる。対照転写物シグナル、例えば、ベータチューブリン転写物シグナルを増幅することができるプライマーが挙げられるがこれに限定されない、定量的ポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な他の試薬が、キットに含まれてもよい。他の実施形態では、ＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを決定するためのキットは、オリゴヌクレオチドプライマーおよび／またはオリゴヌクレオチドプローブだけではなく、試料におけるＣＲＰ  ｍＲＮＡ転写物レベルを決定するためのバッファー、試薬および詳細な説明書も含有する。かかるキットは、対象におけるＣＤＡＩ指数スコアを測定するための詳細な説明書を含むことができる。
患者を選択および処置する方法
【０２７３】
本発明の治療薬組合せは、ＩＢＤのための処置を必要とするまたは増加したＩＢＤ発症リスクがあるいずれかの患者に投与することができる。ＳＭＡＤ７は、潰瘍性大腸炎およびクローン病等、炎症性腸障害における炎症に関連することが公知であるため、かかる患者におけるＳＭＡＤ７活性を低下させることが有益となり得る。
【０２７４】
本発明の組成物および方法を使用して、本明細書に記載されている個々の治療薬のうち１種または複数に対して抵抗性の患者を処置することができ、一部の事例において、併用療法を使用して、単一治療薬に対する患者の抵抗性を克服することができる。特定の例において、患者は、ステロイド抵抗性であり得、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）と組み合わせた抗ＳＭＡＤ７治療薬の組合せの投与を使用して、ステロイド抵抗性を克服することができる。他の事例において、患者は、ＩＢＤの処置に使用される別の治療薬、例えば、抗ＳＭＡＤ７治療法に対して抵抗性である。
【０２７５】
特定の実施形態では、患者は、ＩＢＤまたは炎症に関連するバイオマーカーの変更されたレベルを有すると同定された対象である。例えば、患者は、正常対照または正常対照値と比べて上昇したレベルのインターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を有することができる。
【０２７６】
本明細書に記載されている本発明は、一部には、ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法に対する応答性のある程度の見込みを示す患者を選択することにより、患者を選択および処置する方法を提供する。特定の実施形態では、患者が、抗ＳＭＡＤ７治療法に対する応答性のある程度の見込みを示す場合、患者が選択される。抗ＳＭＡＤ７治療法に対する応答性の見込みは、一部には、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベル、例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の既存のレベル（すなわち、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の投与前の患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベル）あるいはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量または１もしくは複数のその後の用量の後に決定されたＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルの決定を前提とする。例えば、本発明の一部の実施形態では、患者は、絶対または相対ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベル、またはＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベルの変化の検出または解析後に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置またはさらに別の処置のために選択されるであろう。ＩＢＤの患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルは、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の正常レベル、例えば、マッチした対照群におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベル中央値またはＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の絶対レベルによって定義されるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の正常レベルと比較することができる。ＩＢＤの患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルは、閾値ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベル、例えば、正常ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベルと比べて上昇した閾値ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベルと比較することもできる。ある特定の実施形態では、血液中のＣＲＰレベルが、３．０ｍｇ／ｍｌ超、３．５ｍｇ／ｍｌ超または４．０ｍｇ／ｍｌ超である場合、患者は、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置のために選択される。
【０２７７】
一部の実施形態では、患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルが、マッチした対照群におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の平均、中位または平均的なレベルと比べて１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％を超えて上昇した場合、患者は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置またはさらに別の処置のために選択されるであろう。
【０２７８】
一部の実施形態では、患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８のレベルが、マッチした対照群におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の平均、中位または平均的なレベルと比べて２倍を超えて、３倍を超えて、４倍を超えて、５倍を超えて、６倍を超えて、７倍を超えて、８倍を超えて、９倍を超えて、１０倍を超えて上昇した場合、患者は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置またはさらに別の処置のために選択されるであろう。
【０２７９】
典型的には、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベルは、試料の容量、例えば、血液または組織の容量当たりのＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８タンパク質、ペプチドまたはＲＮＡの濃度、例えば、質量の観点から測定されるであろう。よって、初期または継続処置のための患者の選択は、例えば、ＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８の高い初期レベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置に対する応答性の潜在力を示すことができるように、患者におけるＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８レベルに関係する。さらに、高レベルのＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８（すなわち、正常レベルを上回るＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８）は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量増加の必要を示すことができる一方、正常または正常を下回るレベルのＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８は、特に、１または複数の用量の後の、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量減少または未変化の必要を示すことができる。あるいは、反復用量後の継続したレベルの正常を上回るレベルのＣＲＰ、ＴＮＦαおよび／またはＩＬ８は、患者が、処置に対して応答性ではないことを示すことができる。
【０２８０】
よって、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、患者に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期および／またはその後の用量を投与することができる。一部の実施形態では、ＣＲＰレベルは、初期用量の投与前に、正常を上回るＣＲＰレベルであることが既に公知である。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰレベルは、初期用量の投与前に決定されるであろう。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量後に、ＣＲＰレベルが解析され、ＣＲＰの正常レベルを上回ると決定される場合、患者は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量、例えば初期用量より大きい用量を投与されるであろう。あるいは、ＣＲＰレベルが解析され、ＣＲＰの正常レベルを下回ると決定される場合、患者に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量、例えば、初期用量と等しいまたはより少ない用量を投与することができる。
【０２８１】
さらに他の実施形態では、ＣＲＰレベルは、ＩＢＤの患者において解析および決定することができ、続いて、ＣＲＰレベルがＣＲＰの正常レベルを上回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を患者に投与することができる。さらに、一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の後に、ＣＲＰのレベルを決定することができ、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、初期用量より大きいまたはこれに等しいＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を患者に投与することができる。あるいは、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量の後に、ＣＲＰのレベルを決定することができ、ＣＲＰのレベルが、ＣＲＰの正常レベルを下回る場合、初期用量より少ないまたはこれに等しいＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を患者に投与することができる。
【０２８２】
さらに他の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＣＲＰレベルを解析および決定することができる；ＣＲＰレベルが、ＣＲＰの正常レベルを上回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量を患者に投与することができる；初期投与後にＣＲＰのレベルが解析される；ならびに初期用量が投与された後のＣＲＰのレベルが、初期用量が投与される前のＣＲＰのレベルより低い場合、患者が、初期用量と同じまたは初期用量より少ないその後の用量を投与される方法を提供する。あるいは、初期用量が投与される前のＣＲＰのレベルと比較して、初期用量が投与された後にＣＲＰのレベルが未変化であるまたは増加した場合、患者は、初期用量より大きいその後の用量を投与される、または処置が終了する。
【０２８３】
よって、考慮されている発明は、ＣＲＰレベルの解析および決定ならびにＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与に対する患者応答性に基づく複数の処置シナリオを説明することにより、患者におけるＩＢＤを処置および管理するための異なる方法を提供する。
【０２８４】
例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に患者におけるＣＲＰレベルが、正常ＣＲＰレベルを上回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの同じ用量でまたは増加した用量で処置を続けることができる。
【０２８５】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に患者におけるＣＲＰレベルが、正常ＣＲＰレベルを下回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの同じ用量でまたは減少した用量で処置を続けることができる。
【０２８６】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期用量および１または複数のその後の用量の後にＣＲＰレベルが、正常ＣＲＰレベルを上回りまたは下回り続ける場合、処置を終了することができる。例えば、患者が寛解したため、患者が処置に対して応答性ではないため、または患者が最大耐用量を投与されてきたため、処置を終了することができる。
【０２８７】
一部の事例では、ＣＲＰレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの１または複数の用量の後に患者において減少する場合、これは、患者が、処置に対して応答性であることを示すことができる。このような患者において、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を投与することができるが、ただし、以前の用量（複数可）と比較して同じ用量またはより少ない用量で行う。
【０２８８】
一部の事例では、ＣＲＰレベルが、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初期または１もしくは複数のその後の用量の後に安定であるまたは増加する場合、これは、患者が、処置に対して応答性ではないことを示すことができる。このような患者において、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのその後の用量を投与することができるが、ただし、以前の用量（複数可）と比較してより大きい用量で行う。あるいは、例えば、用量が、最大耐用量に近づく場合、処置を中断することができる。
【０２８９】
一部の事例では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の後に、患者が、ＣＲＰレベル以外の臨床因子によって決定される臨床寛解を達成するが、ＣＲＰレベルは、基本的に未変化のままであるまたは正常を上回る場合、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を終了することができる。このような場合、ＣＲＰレベルは、ＩＢＤ進行を示すことができないが、他の因子、例えば、別の炎症性疾患に起因して上昇し得る。
【実施例】
【０２９０】
次の実施例により本発明をさらに説明する。実施例は、説明目的のみのために示されており、決して本発明の範囲または内容を限定するものとして解釈するべきではない。
（実施例１）
ＣＤ患者における抗ＳＭＡＤ７アンチセンス処置の安全性および有効性を評価するための第２相臨床治験の設計
【０２９１】
第２相臨床治験を行って、ＣＤ患者における抗ＳＭＡＤ７アンチセンス処置の安全性および有効性を評価した。治験に適格な男性または女性ＣＤ患者は、１８〜７５歳であり、登録の少なくとも１週間前に２２０〜４００に及ぶＣＤＡＩスコアを有した。治験に登録された患者は、回腸末端および／または右結腸に炎症性病変を有し、ステロイド依存性および／またはステロイド抵抗性であった。臨床治験において随伴的メサラミンおよびステロイド療法が、これらの薬物を既に受けていた患者において安定用量で維持された。適格患者が、免疫調節物質（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート）を服用し続ける選択肢を有したのは、かかる治療法が、試験の処置段階開始の少なくとも６カ月前に始まり、患者が、治験登録に先立つ９０日間、抗ＴＮＦ−α抗体または他の生物製剤による処置を受けなかった場合であった。
【０２９２】
治験において評価される抗ＳＭＡＤ７治療法は、回腸末端および右結腸への抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドモンジャーセンの標的化局所的送達を可能にする、腸溶コーティングを含む経口剤形であった。モンジャーセンの経口剤形の活性化合物は、回腸末端および右結腸において放出されるため、胃および／または近位小腸および／または横行および／または左結腸に病変を有する患者を治験から除外した。患者は、狭窄、瘻孔もしくは肛門周囲疾患を有するまたは腸外徴候を有する場合も除外した。患者は、悪性病変の活性または近年の感染または病歴を有する場合も除外した。患者は、短腸症候群をもたらす直腸結腸切除術もしくは腸切除を受けたことがある、または臨床的に有意な心電図異常もしくは臨床的に有意な研究室的異常を経験したことがある場合も治験から除外した。妊娠中または授乳中の女性も除外した。治験に登録された女性患者は、試験期間を通じて２種の形態の避妊の使用を求められた。
【０２９３】
多施設ランダム化プラセボ対照二重盲検第２相臨床治験として試験を行った。書面のインフォームドコンセントを提出した後、患者は、９日間スクリーニング段階に入って、適格性および処置前測定値を決定した。地域の施設内審査委員会および倫理委員会が臨床治験プロトコールを承認した後に、イタリアおよびドイツにある１７施設のセンターにおいて適格性に関して患者をスクリーニングした。治験に適格と決定された患者を活性処置およびプラセボ群へとランダムに割り当てた。治験は、１種のプラセボ群および変動用量のモンジャーセン（１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日）を受ける３種の実験群を含んだ。層別化またはブロック割り付け（block  allocation）なしの独立的なコンピュータ作成されたランダム化スケジュールを使用して、患者をこれらの群に１：１：１：１比で割り当てた。活性薬物の３種の用量は、前臨床、毒物学および第１相試験によって作成されたデータに基づき選択した。４群の患者は、プラセボまたは３種の用量のモンジャーセンのうち１種のいずれかの処置を２週間（すなわち、１〜１４日目）受けた。２週間の処置後に、１５、２８および８４日目（すなわち、処置中止１日後、処置中止２週間後または処置中止１０週間後）に患者を評価した。
【０２９４】
試験は、異なる測定値を使用して、治験に登録されたＩＢＤ患者におけるモンジャーセンによる処置の有効性を決定した。１５日目における、少なくとも２週間維持される１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される寛解の比率を患者において査定した。１５日目または２８日目に（すなわち、薬物処置中止からそれぞれ１日または２週間後に）評価される、少なくとも１００または７０ポイントの患者ＣＤＡＩスコアの減少として定義される臨床応答の比率も評価した。各時点（すなわち、１５、２８および８４日目）における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者の数も評価した。処置前にならびに１５、２８日目および８４日目に先行する週において、患者ＣＤＡＩスコアを測定した。処置の終わりにＣＲＰレベルの正常化（すなわち、３．０ｍｇ／リットル未満のＣＲＰ濃度）を達成した患者のパーセンテージも決定した。最後に、処置前に上昇したＣＲＰレベル（すなわち、３．０ｍｇ／リットル超）を有し、臨床寛解にも達した患者のパーセンテージを評価した。
【０２９５】
疾患悪化を経験した患者（≧７０ＣＤＡＩスコア増加）は、２週間の処置期間の後に、生物製剤および／または免疫抑制剤によるレスキュー治療法を受けることができた。６名の患者（プラセボ群２名、１０ｍｇ／日モンジャーセン群１名および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群３名）が、２８日目の後に疾患悪化のため、生物製剤および／または免疫抑制剤によるレスキュー治療法を受け、二次エンドポイントの解析において非応答者（ＣＤＡＩ＞１５０）と考慮された。２週間の処置期間の後に臨床寛解における患者（１４日目および２８日目の両方でＣＤＡＩ＜１５０）は、ステロイドを漸減させることができた。
【０２９６】
モンジャーセン処置の安全性も査定した。１、７、１５、２８および８４日目に、臨床、生化学的および血液学的変数の変化を査定した。ＥＬＩＳＡを使用して、患者における補体活性化をモニターした。治験において起こった有害事象（ＡＥ）の実例を、重症度に関して評価し、各ＡＥの原因（すなわち、試験薬物または手順）を決定した。ＡＥの解析は、ランダム化を経た全１６６名の患者を含んだ。
【０２９７】
臨床治験パラメータを確立し、臨床治験から得られるデータの統計解析を行う際に、次の考察を考慮に入れた。前向き一次仮説は、最高用量のモンジャーセンによる１４日間処置が、１４日間プラセボ処置よりも高い割合の臨床寛解における患者をもたらすというものであったため、アルファエラー０．１およびベータエラー０．１による片側検定枠組みを使用して、試料サイズを決定した。最高用量のモンジャーセンを受ける群が、５０％の寛解の比率を有し、プラセボ群が、２０％の寛解率を有すると仮定した。９０％の検出力で各群の間の寛解率における有意差を検出するためには、４０名の患者が、各群に必要とされると推定された。割り当てられた処置の少なくとも１用量を受けた全ランダム化患者において、治療意図に基づく（intention-to-treat）原則に従って全有効性解析を行った。１５日目および／または２８日目に欠測一次エンドポイントデータを有する患者は、失敗として分類した。ピアソンのカイ二乗検定またはフィッシャー直接検定を使用して、寛解および奏効率を比較した。３種のモンジャーセン群のそれぞれおよびプラセボ群の間でベースラインＣＲＰレベルから変化を有する患者の割合も記載した。
【０２９８】
臨床治験における参加に関して１８８名の患者をスクリーニングし、１６６名を登録に適格と考慮した（図１）。適格患者を、１０ｍｇ／日（Ｎ＝４１）、４０ｍｇ／日（Ｎ＝４０）もしくは１６０ｍｇ／日（Ｎ＝４３）のいずれかの用量のモンジャーセンまたはプラセボ（Ｎ＝４２）を受けるようにランダムに割り当てた。各処置群における患者の人口統計学および臨床的特徴を評価し、同様になるように記述した（表１）。
【表１−２】
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【表１−３】
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【０２９９】
１６６名の患者のこのような群のうち、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における１名の患者、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における１名の患者、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における３名の患者およびプラセボ群における１名の患者は、薬物投与プロトコールを遵守しなかった（図１）。治験に入った１６６名の患者のうち１６０名の患者（９６．３８％）が、２週間の処置を正確に完了し、１３８名の患者（８３．１％；１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における３９名の患者、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における３７名の患者、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における３２名の患者およびプラセボ群における３０名の患者）が、８４日間の経過観察期間を含む全体プロトコールを完了した（図１）。一部の患者は、ＡＥ、疾患悪化、患者による離脱要求、患者の失踪のため、または治験責任医師の判断に基づき、経過観察期間において治験から離脱した。
【０３００】
ステロイド消費中央値における統計的有意差は、ベースラインにおける群間で検出されなかった（表１）。プラセボを受ける１名の患者および１０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける１名は、２５ｍｇ／日プレドニゾンを服用し、４０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける１名の患者は、５ｍｇ／日プレドニゾンを服用していた。ブデソニドは、プラセボを受ける８名の患者（中位用量６ｍｇ／日）、１０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける６名の患者（中位用量６ｍｇ／日）、４０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける１２名の患者（中位用量６ｍｇ／日）および１６０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける９名の患者（中位用量７．５ｍｇ／日）によって服用された。８４日目に、ステロイド・フリー寛解に達した患者のパーセンテージは、プラセボ（１／９、１１％、Ｐ＝０．０４）よりも、１６０ｍｇ／日モンジャーセン（６／９、６７％）で有意に大きかったが、１０ｍｇ／日（３／７、４３％）または４０ｍｇ／日（６／１３、４６％）およびプラセボの間に差はなかった。
（実施例２）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＢＤ患者における寛解を誘導する
【０３０１】
モンジャーセンによる処置が、ＣＤ患者における寛解をもたらしたか決定するために、２週間の処置期間が終わった後に、ＣＤＡＩスコアを評価した。１５日目（薬物処置中止から１日後）および２８日目（薬物処置中止から２週間後）の両方で１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者は、寛解に入ったと考慮された。プラセボ群において、４２名の患者のうち４名（９．５％）が、寛解に入った。対照的に、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群におけるそれぞれ４０名の患者のうち２２名（５５％）および４３名の患者のうち２８名（６５．１％）が、寛解に入った。１０ｍｇ／日モンジャーセン群における４１名の患者のうち５名（１２．２％）が、寛解に入った（図２）。１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群における寛解率は、１０ｍｇ／日モンジャーセン（両群に関してＰ＜０．０００１）およびプラセボ群（両群に関してＰ＜０．０００１）よりも有意に高かった。１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群の間でまたは１０ｍｇ／日モンジャーセンおよびプラセボ群の間で寛解率に有意差はなかった。これらの結果は、抗ＳＭＡＤ７アンチセンス治療法の投与が、ＩＢＤ患者における臨床寛解の誘導に有効であったことを実証した。
【０３０２】
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、より長い期間にわたる１５０未満のＣＤＡＩスコアの維持をもたらすか決定するために、治験１５日目、２８日目および８４日目に、各群におけるＣＤＡＩスコアも解析した。１５日目に、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ６７．４％、５７．５％、１４．６％および２１．４％であった（図３Ａ）。１５日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（両群に関してＰ＜０．０００１）およびプラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００８）と比較して有意により高かった。
【０３０３】
２８日目に、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ７２．１％、７０％、２９．３％および１４．３％であった（図３Ｂ）。２８日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００２）およびプラセボ群（両群に関してＰ＜０．０００１）と比較して有意により高かった。
【０３０４】
８４日目に、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群ならびにプラセボ群における１５０未満のＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセンテージは、それぞれ６７．４％、６２．５％、２９．３％および２１．４％であった（図３Ｃ）。８４日目に、１５０より低いＣＤＡＩスコアを有する患者のパーセントは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＝０．０００５およびＰ＝０．００３）およびプラセボ群（両群に関してＰ＜０．０００１）と比較して有意により高かった。これらの結果は、抗ＳＭＡＤ７治療法によるＩＢＤ患者の処置が、薬物処置の終わりから少なくとも７０日後に、患者における１５０未満のＣＤＡＩスコアの誘導に有効であったことを実証した。
【０３０５】
プラセボ患者の９．５％と比較して（ｐ＜０００１）、１６０ｍｇ／日モンジャーセンを受ける患者の５８．１％は、１５日目に寛解を達成し、これは、４週目（２８日間）および１２週目（８４日間）の両方で維持された。
【０３０６】
表２は、治験のベースライン、１５日目、２８日目および８４日目における各処置群における患者のＣＤＡＩスコアの中央値および値範囲を提示する。表２に示されている通り、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン処置群におけるＣＤＡＩスコアの中央値変化は、各時点のプラセボ群と比較して有意により大きかった。いずれの時点においても、１０ｍｇ／日モンジャーセンおよびプラセボ群の間で統計的な差は観察されなかった。
【表２】
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（実施例３）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＢＤ患者におけるステロイド・フリー寛解を誘導する
【０３０７】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド治療法による処置が、ステロイド・フリー寛解を容易にすることができたか決定するために、治験の終わりにステロイド・フリー臨床寛解を達成した患者の数を解析した。治験の初めに、プラセボ群における４２名のうち９名（２１．４％）の個体、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における４１名のうち７名（１７．１％）の個体、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における４０名のうち１３名（３２．５％）の個体および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における４３名のうち９名（２０．９％）の個体は、ステロイドを積極的に服用していた。治験の初めに、群間でステロイド消費中央値における有意差は存在しなかった。治験８４日目に、プラセボ群における同じ個体群と比較して（Ｐ＝０．０４；１６０ｍｇ／日、６／９個体（６７％）が、ステロイド・フリー寛解を達成、ｖｓ．プラセボ、１／９個体が、ステロイド・フリー寛解を達成）、治験開始時にステロイドを服用している１６０ｍｇ／日群におけるこれらの個体の有意により大きい割合が、ステロイド・フリー寛解を達成した。ステロイド・フリー寛解は、０ｍｇプレドニゾン経口摂取の均等物による臨床寛解（上に定義）として定義された。プラセボ群および他のモンジャーセン群の間で有意差は観察されなかった。これらの結果は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置が、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置に先立ちステロイドを経口摂取しているＩＢＤの個体のコホートにおけるステロイド・フリー寛解をもたらしたことを実証する。
（実施例４）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＢＤ患者における臨床応答を誘導する
【０３０８】
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、ＣＤ患者における臨床応答を引き起こすために有効であったか決定するために、２週間の処置期間が終わった後に（すなわち、１５日目に）患者ＣＤＡＩスコアを評価した。臨床応答は、ベースライン（すなわち、薬物処置前）と比較した、１５日目の１００ポイントＣＤＡＩスコアの減少として定義した。この判断基準に従った臨床応答は、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の６５．１％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の４５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の２２％およびプラセボ群における患者の２６．２％において実証された（図４Ａ）。１００ポイントＣＤＡＩ減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０２７）と比較して有意により大きかった。１００ポイント臨床応答を経験した患者のパーセンテージも、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（Ｐ＝０．０００３）と比較して有意により大きかった。
【０３０９】
その上、臨床治験２８日目に（処置の終わりから２週間後に）患者ＣＤＡＩスコアを評価した。臨床応答は、この場合は、ベースライン（すなわち、薬物処置前）と比較した、２８日目の１００ポイントＣＤＡＩスコアの減少として定義した。この判断基準に従った臨床応答は、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７２．１％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の５７．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の３６．６％およびプラセボ群における患者の１６．７％において実証された（図４Ｂ）。１００ポイントＣＤＡＩ減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（図４Ｂ；１６０ｍｇ／日群に関してＰ＜０．０００１、４０ｍｇ／日群に関してＰ＝０．０００１および１０ｍｇ／日群に関してＰ＝０．０３９、それぞれ各群についてプラセボと比較）と比較して有意により大きかった。これらの結果は、薬物処置中止の直後（すなわち、１５日目）および２週間後（すなわち、２８日目）の両方において、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、ＩＢＤ患者におけるベースラインと比較した少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩ減少として定義される、有意な比率の臨床寛解を誘導したことを実証した。
【０３１０】
同様に、臨床治験８４日目に（処置の終わりから１０週間後に）患者ＣＤＡＩスコアを評価した。臨床応答は、この場合は、ベースライン（すなわち、薬物処置前）と比較した、８４日目のＣＤＡＩスコアの１００ポイント減少として定義した。この判断基準に従った臨床応答は、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７２．１％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７０．０％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の３６．６％およびプラセボ群における患者の２６．２％において実証された（図４Ｃ）。１００ポイントＣＤＡＩ減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群と比較して有意により大きかった。これらの結果は、薬物処置中止の直後（例えば、１５日目）および２週間後（例えば、２８日目）の両方において、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、ＩＢＤ患者におけるベースラインと比較した少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩ減少として定義される有意な比率の臨床寛解を誘導したことを実証した。これらの結果は、薬物処置中止の直後（例えば、１５日目）ならびに２および１０週間後（例えば、２８日目および８４日目）の両方において、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、ＩＢＤ患者におけるベースラインと比較した少なくとも１００ポイントのＣＤＡＩ減少として定義される有意な比率の臨床寛解を誘導したことを実証した。
【０３１１】
ベースラインと比較した７０ポイントの患者におけるＣＤＡＩスコアの減少として定義される臨床応答も、臨床治験の１５および２８日目に評価した。１５日目に、７０ポイントＣＤＡＩ減少が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の８１．４％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７２．５％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の３４．１％およびプラセボ群における患者の３１％において実証された（図５Ａ）。１５日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群において、１０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００５）およびプラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０００２）と比較して有意により大きかった。２８日目に、７０ポイントＣＤＡＩ減少が、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の７６．７％、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の８０％、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における患者の４８．８％およびプラセボ群における患者の２６．２％において実証された（図５Ｂ）。２８日目に７０ポイントＣＤＡＩスコア減少を経験した患者のパーセンテージは、１６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日モンジャーセン群において、プラセボ群（それぞれＰ＜０．０００１、Ｐ＜０．０００１およびＰ＝０．０３３）と比較して有意により大きかった。これらの結果は、薬物処置中止の直後（すなわち、１５日目）および２週間後（すなわち、２８日目）の両方において、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、ＩＢＤ患者におけるベースラインと比較した少なくとも７０ポイントのＣＤＡＩ減少として定義される有意な比率の臨床寛解を誘導したことを実証した。
（実施例５）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＢＤ患者におけるＣＲＰレベル減少をもたらす
【０３１２】
抗ＳＭＡＤ７治療法が、循環ＣＲＰレベルの変化を誘導することができるか決定するために、抗ＳＭＡＤ７治療法処置を始める前および処置後（すなわち、１５日目）の両方で、治験に登録された患者におけるＣＲＰのレベルを評価した。モンジャーセン処置を始める前の患者のスクリーニングは、１６６名の患者のうち１０２名（６１．４％）が、上昇したＣＲＰレベル（すなわち、３．０ｍｇ／リットル超）を有していたことを実証した。具体的には、上昇したＣＲＰレベルは、プラセボ群における４２名の患者のうち２５名（５９．５％）、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における４１名の患者のうち２７名（６５．９％）、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における４０名の患者のうち２２名（５５％）および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における４３名の患者のうち２８名（６５．１％）において観察された（図６Ａ）。１５日目における患者の評価は、正常化されたレベルのＣＲＰ（すなわち、＜３ｍｇ／リットル）を有する患者のパーセンテージが、プラセボ群における４％、ならびに１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群におけるそれぞれ２２％、１８．１８％および１７．９％であったことを実証した（図６Ｂ）。表３は、各処置群における、ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベル（＞３ｍｇ／Ｌ）を有する患者におけるＣＲＰレベル中央値およびＣＲＰレベルの範囲を示す。ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する患者のうち、プラセボもモンジャーセン処置も、ベースラインと比較して、１５、２８または８４日目に、ＣＲＰの中央値を有意に低下させなかった。
【表３】
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【０３１３】
これらの結果は、抗ＳＭＡＤ７治療法によるＩＢＤ患者の処置は、低濃度であっても、プラセボ処置と比較して、正常化されたＣＲＰレベルを有する患者のパーセンテージの増加をもたらしたことを示す。
【０３１４】
その上、個々の患者由来の上昇したベースラインＣＲＰレベルおよび寛解データを解析して、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置が、初期に上昇したＣＲＰレベル（すなわち、３．０ｍｇ／リットル超）を有する患者に寛解をもたらしたか決定した。１５日目に、上昇したベースラインＣＲＰを有する患者の中の寛解者（remitter）（ＣＤＡＩスコア＜１５０および正常化されたＣＲＰによって定義）の割合は、それぞれプラセボ、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群において１／６（１６．７％）、０／４（０％）、２／１１（１８．２％）および５／２０（２５％）であった。解析は、ベースラインにおいて上昇したＣＲＰレベルを有する患者において、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群（それぞれ６７．９％および４５．５％）における１５および２８日目の寛解の比率が、プラセボ群における同じ患者カテゴリーの寛解の比率よりも有意に高かった（１２％；それぞれＰ＜０．０００１およびＰ＝０．０１；図６）ことも示した。有意差は、１６０ｍｇ／日および４０ｍｇ／日モンジャーセン群の間でまたは１０ｍｇ／日モンジャーセン群（１１．１％）およびプラセボ群の間で観察されなかった。この結果は、上昇したＣＲＰレベルを有するＩＢＤ患者の抗ＳＭＡＤ７処置が、プラセボによる処置と比較して、寛解の有意な増加をもたらしたことを実証した。この結果は、上昇したＣＲＰレベルが、患者が、抗ＳＭＡＤ７治療法による処置に応答するかまたは応答する可能性があるかに関する決定に有用な判断基準であることをさらに実証した。
（実施例６）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＬ８およびＴＮＦα血漿バイオマーカー発現を低下させる
【０３１５】
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置が、ＩＢＤに関連する他のバイオマーカーに変化をもたらすか決定するために、治験のベースライン、１５日目および２８日目において、ＥＬＩＳＡにより患者におけるＩＬ８およびＴＮＦαのレベルを査定した。表４に示す通り、ＩＬ８およびＴＮＦαの血漿濃度は、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群（４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群におけるベースラインと比較した１５および２８日目に、Ｐ＜０．０５）において、ベースラインと比較して１５および２８日目に有意に低下した。有意差は、プラセボまたは１０ｍｇ／日モンジャーセン群において観察されなかった。これらの結果は、２週間またはそれに満たないＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＩＢＤの患者の処置が、有意に低下したレベルのＩＬ８およびＴＮＦαをもたらしたことを実証する。
【表４】
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（実施例７）
抗ＳＭＡＤ７治療法による処置は、ＩＢＤの患者において耐容性を示す
【０３１６】
モンジャーセンによる処置が、安全性問題またはＡＥを伴うか決定するために、治験を通してかかる問題および事象の実例を追跡した。６名の患者において９例の重篤有害事象（ＳＡＥ）が記載された。プラセボ群の１名の患者において２例のＳＡＥが実証され、１０ｍｇ／日モンジャーセン群の３名の患者において４例のＳＡＥが実証され、４０ｍｇ／日モンジャーセン群の１名の患者において２例のＳＡＥが実証され、１６０ｍｇ／日モンジャーセン群の１名の患者において１例のＳＡＥが実証された（表５）。２例のＳＡＥは、医師によって、処置に関係するとは考慮されなかった。大部分のＳＡＥは、ＣＤに関連する合併症または症状のための入院からなった。１６０ｍｇのモンジャーセンを与えた群における１名の患者は、調理中に脚に熱傷を経験した。臨床治験の間に死亡した患者はいなかった。
【表５】
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【０３１７】
プラセボ群における２８名の患者ならびに１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群におけるそれぞれ２０、２５および２１名の患者は、処置の最中またはその後にＡＥを経験した（表６）。全体的に見て、臨床治験の間に２００例のＡＥが実証された。これらは、プラセボ群における６４例のＡＥ、１０ｍｇ／日モンジャーセン群における３９例のＡＥ、４０ｍｇ／日モンジャーセン群における５０例および１６０ｍｇ／日モンジャーセン群における４７例を含んだ。ＡＥの大部分は、軽度であり、治験責任医師によって処置には関係しないと考慮された。試験におけるいずれの患者においても、バイタルサインの変化は記述されなかった。治験の際の患者において、血清補体因子の増加は観察されなかった。これらの結果は、全体的に見て、抗ＳＭＡＤ７治療法によるＩＢＤの処置が、ＡＥを伴わず、患者による十分な耐容性を示すことを実証する。
【表６−１】
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【表６−２】
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（実施例８）
臨床寛解は、ベースラインＣＲＰレベルと相関した
【０３１８】
図８に示す通り、１５日目および４週目におけるベースラインＣＲＰレベルおよび臨床寛解の間の関係性を試験した。３ｍｇ／Ｌより低いＣＲＰレベルを有する患者は、プラセボまたは１０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれ１７．６％および１４．３％）を受けた場合と比較して、４０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれ６６．７％および６０．０％）を受けた場合に、１５日後に増加した比率の寛解を示した。４０ｍｇ／日または１６０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれ５０．０％および７１．４％）を受けた３ｍｇ／Ｌまたはそれを超えるＣＲＰレベルを有する患者の寛解の比率は、プラセボまたは１０ｍｇ／日モンジャーセン（それぞれ２４．０％および１４．８％）を受けた場合より大きかった。
【０３１９】
４週間後に、３ｍｇ／Ｌより低いＣＲＰレベルを有し、プラセボまたは１０、４０もしくは１６０ｍｇ／日モンジャーセンを受けている患者は、それぞれ１７．６％、３５．７％、７２．２％および６６．７％の寛解率を示した。３ｍｇ／Ｌまたはそれを超えるＣＲＰレベルを有し、プラセボまたは１０、４０もしくは１６０ｍｇ／日モンジャーセンを受けている患者は、それぞれ１２．０％、２５．９％、６８．２％および７５．０％の寛解率を示した。
均等物
【０３２０】
本発明は、その本質的な特徴から逸脱することなく、他の特異的な形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載されている本発明における限定ではなく、説明的であると考慮されたい。本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示されており、特許請求の範囲の均等の意義および範囲内のあらゆる変更が、その中に包含されることが企図される。
【０３２１】
対象発明の特異的な実施形態について考察してきたが、上述の明細書は、説明的であって制限的ではない。本明細書を概説することにより、本発明の多くの変形形態が、当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、その均等の全範囲と共に特許請求の範囲、およびかかる変形形態と共に本明細書を参照することにより決定されるべきである。
【０３２２】
他に断りがなければ、本明細書および特許請求の範囲において使用されている成分含量、反応条件等々を表現するあらゆる数は、あらゆる事例において、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。したがって、それとは反対のことが示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に表記されている数的パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
配列
配列番号２（ＮＭ＿００５９０４．３；Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＳＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、転写物バリアント１、ｍＲＮＡのコード配列ＣＤＳ（２８８〜１５６８））
【化１−１】
2017515896.tif 000012
【化１−２】
2017515896.tif 000013
配列番号８（ＣＲＰ  Ｃ反応性タンパク質、ペントラキシン関連［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ（ヒト）］
【化２−１】
2017515896.tif 000014
【化２−２】
2017515896.tif 000015
配列番号９（ＩＳＩＳ  ３２９９９３（ＩＳＩＳ−ＣＲＰＲｘ（ホスホロチオエート）：ＡＧＣＡＴＡＧＴＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＣＣ
配列番号１０（ＩＳＩＳ  ３５３４９１）：ＧＣＡＣＴＣＴＧＧＡＣＣＣＡＡＡＣＣＡＧ
配列番号１１（ＩＳＩＳ  ３５３５１２）：ＴＣＣＣＡＴＴＴＣＡＧＧＡＧＡＣＣＴＧＧ
配列番号１２（ｃＤＮＡヒトＣ反応性タンパク質遺伝子）
【化３−１】
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【化３−２】
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配列番号１３（アミノ酸ヒトＣ反応性タンパク質遺伝子）
【化４】
2017515896.tif 000018
参照による援用
【０３２３】
本明細書に引用されているあらゆる特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の参考文献の内容全体は、これにより明確に、本明細書に参照によりそれらの内容全体を援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2017515896.tif 000023
【図４Ａ】
2017515896.tif 000024
【図４Ｂ】
2017515896.tif 000025
【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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