(57)【要約】  式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又は水和物又はその溶媒和物を含む固体分散体を投与することによる哺乳動物の急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法：2017514909.tif 000040［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］。【選択図】  図１Ａ
2017514909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物若しくはその溶媒和物を患者に投与する工程を含む哺乳動物における急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療方法：
【化１】
2017514909.tif 000039
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］。
【請求項２】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体として形成する請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項５に記載の方法。
【請求項７】
固体分散体が、約１７５℃ないし約１８５℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項５に記載の方法。
【請求項８】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む請求項５に記載の方法。
【請求項９】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
固体分散体が、噴霧乾燥により得られる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
固体分散体が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
医薬上許容されるポリマーが、ＰＶＰである請求項１２に記載の固体分散体。
【請求項１４】
固体分散体が、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比で有する請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１５】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
固体分散体が、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＨＰＭＣＡＳに対して１：３ないし１：１の重量比で有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
急性骨髄性白血病が、混合血統白血病（ＭＬＬ）融合陽性、ＪＡＫ２変異後真性赤血球増加症、又は骨髄異形成後症候群である請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
急性骨髄性白血病が、急性好塩基球性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄性肉腫である請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
急性骨髄性白血病が、急性骨髄芽球性白血病（最小限分化）、急性骨髄芽球性白血病（成熟を伴わないもの）、急性骨髄芽球性白血病（顆粒球成熟を伴うもの）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、骨髄単球骨髄好酸球増加症、急性単芽球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、又は急性巨核芽球性白血病である請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
急性骨髄性白血病が、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、多血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、又は治療関連急性骨髄性白血病である請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病が、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐｌ３；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴うＡＭＬ、又は１１ｑ２３異常を伴うＡＭＬである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療関連ＡＭＬが、アルキル化剤関連ＡＭＬ又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与して、急性リンパ芽球性白血病を治療する請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
急性リンパ芽球性白血病が、ＡＬＬ−Ｌ１、ＡＬＬ−Ｌ２、又はＡＬＬ−Ｌ３に分類される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
急性リンパ芽球性白血病が、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病又は前駆Ｔ急性リンパ芽球性白血病に分類される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病が、ｔ（１２；２１）（ｐ１２，ｑ２２）ＴＥＬ／ＡＭＬ−１；ｔ（ｌ；１９）（ｑ２３；ｐ１３）ＰＢＸ／Ｅ２Ａ；ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑｌｌ）ＡＢＬＩＢＣＲ；又はＴ（Ｖ，ｌｌ）（Ｖ；ｑ２３）Ｖ／ＭＬＬの細胞遺伝学的サブタイプにより特徴付けられる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
急性リンパ芽球性白血病が、バーキット白血病又は急性混合型白血病である請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物の１コンパートメント薬物動態モデルを、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの中央コンパートメント体積（Ｖ／Ｆ）、呼吸速度定数（Ｋａ）、及び除脂肪体重（ＬＢＭ）についてパラメーター化する請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
１コンパートメント薬物動態モデルのために得た母集団薬物動態（ＰＰＫ）パラメーターが、Ｋａ＝０．７４ｈ−１、Ｖ／Ｆ＝７１．７Ｌ、及びＣＬ／Ｆ＝８．４５Ｌ／ｈである請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
個人間変動が、ＣＬ／Ｆで約５．０％、Ｖ／Ｆで約６．０％及びＫａで約１２％である請求項２８又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物若しくはその溶媒和物を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０及び約１６０ｍｇからなる群から選ばれる量で投与する請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
医薬組成物を１日１回投与する請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
医薬組成物を１日２回投与する請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、向上した溶解度及び生物学的利用能を有し且つ固体分散体の形態で提供することができるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療方法を説明する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書の下記に記載される式（１）の化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４を含むＢＥＴ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質として知られるタンデムブロモドメイン（ＢＲＤ）を含有する転写制御因子ファミリーに対するアセチル化ヒストンＨ４の結合を阻害することが示された。米国特許出願公開２０１０／０２８６１２７  Ａ１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照。ＢＥＴタンパク質は、増殖及び分化のエピジェネティックな主要な制御因子として出現し、また、脂質異常症又は脂肪生成の不適切な調節、高い炎症性プロファイル及び心血管疾患及び２型糖尿病のリスク、及び関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患に対する感受性の増大の傾向に関連している。これは、Ｄｅｎｉｓ、Ｇ．Ｖ．により「癌、肥満症、２型糖尿病及び炎症におけるブロモドメイン共活性化因子」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  ２０１０；１０：４８９-４９９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で報告されている。従って、式（ＩＩ）の化合物は、様々な癌、心血管疾患、２型糖尿病及び自己免疫障害（例えば、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス）の治療に有用であり得る。
【０００３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いる急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性急性骨髄性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又は急性骨髄性白血病を伴う高リスク骨髄異形成症候群（ＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬという）の治療方法を提供する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかに従う、固体分散体を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物が、固体分散体として形成する治療方法を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病が、混合血統白血病（ＭＬＬ）融合陽性（ｐｓｏｉｔｉｖｅ）、ＪＡＫ２変異後真性赤血球増加症、又は骨髄異形成後症候群であり得る急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病が、急性好塩基球性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄性肉腫であり得る急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病が、急性骨髄芽球性白血病（最小限分化）、急性骨髄芽球性白血病（成熟を伴わないもの）、急性骨髄芽球性白血病（顆粒球成熟を伴うもの）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、骨髄単球骨髄好酸球増加症、急性単芽球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、又は急性巨核芽球性白血病であり得る急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病が、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、多血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、又は治療関連急性骨髄性白血病であり得る急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病が、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病が、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴う急性骨髄性白血病、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐｌ３；ｑ２２）を伴う急性骨髄性白血病、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴う急性骨髄性白血病、又は１１ｑ２３異常を伴う急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、治療関連急性骨髄性白血病が、アルキル化剤関連急性骨髄性白血病又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連急性骨髄性白血病である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性リンパ芽球性白血病がＡＬＬ−Ｌ１に分類され得る急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病が、ＡＬＬ−Ｌ２に分類され得る。さらに他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病が、ＡＬＬ−Ｌ３に分類され得る。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病又はプレＢ細胞に分類され得る。他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、前駆Ｔ急性リンパ芽球性白血病又はプレＴ細胞に分類され得る。いくつかの実施形態では、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病は、ｔ（１２；２１）（ｐ１２，ｑ２２）ＴＥＬ／ＡＭＬ−１；ｔ（ｌ；１９）（ｑ２３；ｐ１３）ＰＢＸ／Ｅ２Ａ；ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑｌｌ）ＡＢＬＩＢＣＲ；又はＴ（Ｖ，ｌｌ）（Ｖ；ｑ２３）Ｖ／ＭＬＬの細胞遺伝学的サブタイプを有し得る。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病が、バーキット白血病である。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病が、急性混合型白血病である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、慢性期にある慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。他の実施形態では、慢性急性骨髄性白血病が移行期にある。さらに他の実施形態において、慢性急性骨髄性白血病が急性転化期にある。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つ、さらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター、細胞毒性薬、又はそれらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、若しくはそれらの錯体を投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤がアザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットである。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドがデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、細胞毒性薬が、ダウノルビシン、シタラビン、メトトレキサート、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター、又はそれらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、若しくはそれらの複合体は、同時に又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター、又はそれらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、又はそれらの複合体の投与は、相乗効果を生み出すことができる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１）：
【００１０】
【化１】
2017514909.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む。）を用いる、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）、その医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーから選ばれる：
【００１３】
【化２】
2017514909.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１がＣ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ２がＣ１-Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３がＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］。一つのこのような実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体分散体として製剤化される。
【００１５】
ある実施形態では、式（１Ａ）は、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、式（１Ａ）は（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかのこのような実施形態では、少なくとも１か月間４０℃で相対湿度７５％に曝露した後のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、このような曝露前の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度の少なくとも９０％である。
【００１７】
他の実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、ＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、約１７５℃ないし約１８５℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかのこのような実施形態では、少なくとも１か月間４０℃で相対湿度７５％に曝露した後のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、このような曝露前の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度の少なくとも９０％である。
【００１８】
他の実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥により得られる。
【００１９】
他の実施形態では、固体分散体は、式（１Ａ）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２０】
さらに他の実施形態では、固体分散体は、同等な量の式（１Ａ）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む静脈投与された対照組成物により提供される対応するＡＵＣ値の少なくとも０．５倍の曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。
【００２１】
なおさらに他の実施形態では、固体分散体は、５．０ないし７．０のｐＨの対照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地におけるポリマーを伴わない式（１Ａ）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度の少なくとも５倍の、５．０ないし７．０のｐＨの水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地における非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度を提供する。
【００２２】
さらに他の実施形態では、１．０ないし２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地における固体分散体に対する非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、５．０ないし７．０のｐＨを有するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地におけるポリマーを伴わない式（１Ａ）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度よりも少なくとも５０％高い。
【００２３】
ある実施形態では、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の固体分散体、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーからなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーからの式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比較して少なくとも５０％高い（各固体分散体は、１．０ないし２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた。）。
【００２４】
ある実施形態では、式（１Ａ）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度は、式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の固体分散体、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーからなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーに対する式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比較して少なくとも５０％高い（各固体分散体は、１．０ないし２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた。）。
【００２５】
本開示は、さらに、噴霧乾燥した本明細書に記載の分散体、及びラクトース一水和物；微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；コロイド状二酸化ケイ素；ステアリン酸マグネシウム；及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１以上の医薬上許容される賦形剤を含む、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療に用いられる医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は０．５５ｇ／ｃｃないし０．６０ｇ／ｃｃの範囲内の嵩密度を有する。いくつかの実施形態では、医薬形体は医薬カプセル剤であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬形体は医薬錠剤であってもよい。
【００２６】
本開示は、さらに、１０〜１５重量％の噴霧乾燥した本明細書に記載の固体分散体、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療に用いられる医薬製剤を提供する。ここで、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、分散体中で非晶質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比のチエノトリアゾロジアゼピン化合物；４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微結晶性セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本発明のチエノトリアゾロジアゼピン製剤を含む医薬組成物及び本発明の方法の実施形態の上述の要約及び以下の詳細な説明は、代表的な実施形態の添付図面と併せて読むことによりよく理解されるであろう。しかしながら、本発明が、図示された厳密な配置及び手段に限定されるものではないということを理解されたい。
図面において：
【００２８】
【図１Ａ】図１Ａは、２５％の化合物（１-１）及びオイドラギットＬ１００-５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｂ】図１Ｂは、５０％の化合物（１-１）及びオイドラギットＬ１００-５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｃ】図１Ｃは、２５％の化合物（１-１）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｄ】図１Ｄは、５０％の化合物（１-１）及びＰＶＰを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５％の化合物（１-１）及びＰＶＰ-酢酸ビニル（ＰＶＰ-ＶＡ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｆ】図１Ｆは、５０％の化合物（１-１）及びＰＶＰ-ＶＡを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｇ】図１Ｇは、２５％の化合物（１-１）及びヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ-Ｍ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｈ】図１Ｈは、５０％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-Ｍを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｉ】図１Ｉは、２５％の化合物（１-１）及びヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ-ＨＰ５５）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｊ】図１Ｊは、５０％の化合物（１-１）及びＨＭＣＰ-ＨＰ５５を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図２Ａ】図２Ａは、２５％の化合物（１-１）及びＰＶＰの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図２Ｂ】図２Ｂは、２５％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図２Ｃ】図２Ｃは、５０％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図３】図３は、化合物（１-１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図４Ａ】図４Ａは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１-１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図４Ｃ】図４Ｃは、周囲条件下で平衡化させた５０％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図５】図５は、２５％の化合物（１-１）及びＰＶＰ又はＨＭＰＣＡＳ-Ｍの固体分散体、及び５０％の化合物（１-１）及びＨＰＭＣＡＳ-ＭＧの固体分散体についてのガラス転移温度（Ｔｇ）の相対湿度（ＲＨ）に対するプロットを説明する；
【図６】図６は、７５％の相対湿度下で平衡化させた２５％の化合物（１-１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図７】図７は、１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与（黒四角）後、及び２５％の化合物（１-１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１-１）：ＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ（白三角）、及び５０％の化合物（１-１）：ＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１-１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する；挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す；
【図８】図８は、２５％の化合物（１-１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１-１）：ＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ（白三角）及び５０％の化合物（１-１）：ＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１-１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す；
【図９】図９は、ＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ中の化合物（１-１）の固体分散体の安定性試験のゼロ時間における粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１０】図１０は、４０℃及び相対湿度７５％での１か月後におけるＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ中の化合物（１-１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１１】図１１は、４０℃及び相対湿度７５％での２か月後におけるＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ中の化合物（１-１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％での３か月後におけるＨＰＭＣＡＳ-ＭＧ中の化合物（１-１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１３Ａ】図１３Ａは、化合物（１−１）及び様々な化合物の同時の組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についての４８時間のコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、アザシチジン及び化合物（１−１）の同時の組み合わせで４８時間処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、パノビノスタット及び化合物（１−１）の同時の組み合わせで４８時間処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１４Ａ】図１４Ａは、アザシチジンを４８時間、続いて化合物（１−１）を４８時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、アザシチジンを７２時間、続いて化合物（１−１）を２４時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、アザシチジンを７２時間、続いて化合物（１−１）を４８時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、アザシチジン続いて化合物（１−１）の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値のサマリーを説明する；
【図１５Ａ】図１５Ａは、パノビノスタットを４８時間、続いて化合物（１−１）を４８時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する；
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、パノビノスタットを７２時間、続いて化合物（１−１）を２４時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、パノビノスタットを７２時間、続いて化合物（１−１）を４８時間の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値を説明する。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、パノビノスタット続いて化合物（１−１）の連続的な組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株についてのコンビネーションインデックス値のサマリーを説明する；
【図１６Ａ】図１６Ａは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＨＬ６０細胞株についてのｓｕｂＧ１の細胞の割合を説明する；
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＫ５６２細胞株についてのｓｕｂＧ１の細胞の割合を説明する；
【図１７Ａ】図１７Ａは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＨＬ６０細胞株についてのｃＭＹＣ、切断カスパーゼ３、切断ＰＡＲＰ、ｐ２１及びβ−アクチンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞株についてのｃＭＹＣ、切断カスパーゼ３、切断ＰＡＲＰ、ｐ２１及びβ−アクチンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＵ９３７細胞株についてのｃＭＹＣ、切断カスパーゼ３、切断ＰＡＲＰ、ｐ２１及びβ−アクチンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、化合物（１−１）及びアザシチジン又はパノビノスタットの同時の組み合わせで２４時間処理したＫ５６２細胞株についてのｃＭＹＣ、切断カスパーゼ３、切断ＰＡＲＰ、ｐ２１及びβ−アクチンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図１８】図１８は、７２時間の化合物（１−１）での処理時のＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｎｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２細胞株についてのＧＩ５０及びＥｍａｘを説明する;
【図１９Ａ】図１９Ａは、ＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２細胞株についての時間に対する化合物（１−１）の細胞外レベルを説明する；
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、ＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２細胞株についての時間に対する化合物（１−１）の細胞内レベルを説明する；
【図２０Ａ】図２０Ａは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＨＬ６０細胞株についてのｃ−ＭＹＣ及びチューブリンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＨＬ６０細胞株についてのｃ−ＭＹＣレベルの蛍光強度を説明する；
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＨＬ６０細胞株についての化合物（１−１）の細胞外及び細胞内レベルを説明する；
【図２１Ａ】図２１Ａは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＪｕｒｋａｔ細胞株についてのｃ−ＭＹＣ及びチューブリンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＪｕｒｋａｔ細胞株についてのｃ−ＭＹＣレベルの蛍光強度を説明する；
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＪｕｒｋａｔ細胞株についての化合物（１−１）の細胞外及び細胞内レベルを説明する；
【図２２Ａ】図２２Ａは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＵ９３７細胞株についてのｃ−ＭＹＣ及びチューブリンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＵ９３７細胞株についてのｃ−ＭＹＣレベルの蛍光強度を説明する；
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＵ９３７細胞株についての化合物（１−１）の細胞外及び細胞内レベルを説明する；
【図２３Ａ】図２３Ａは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＫ５６２細胞株についてのｃ−ＭＹＣ及びチューブリンのウエスタンブロットプロファイルを説明する；
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＫ５６２細胞株についてのｃ−ＭＹＣレベルの蛍光強度を説明する；
【図２３Ｃ】図２３Ｃは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間化合物（１−１）で処理したＫ５６２細胞株についての化合物（１−１）の細胞外及び細胞内レベルを説明する；
【図２４Ａ】図２４Ａは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのＢｃｌ２の蛍光強度を説明する；
【図２４Ｂ】図２４Ｂは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのｐ２１の蛍光強度を説明する；
【図２４Ｃ】図２４Ｃは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのＢＲＤ２の蛍光強度を説明する；
【図２４Ｄ】図２４Ｄは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのＢＲＤ３の蛍光強度を説明する；
【図２４Ｅ】図２４Ｅは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのＢＲＤ４の蛍光強度を説明する；及び
【図２４Ｆ】図２４Ｆは、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物（１−１）で処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ３及びＫ５６２についてのＨＥＸＩＭ１の蛍光強度を説明する。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
本主題は、以下において、代表的な実施形態が示される添付の図面及び実施例を参照することによって、直ちにより十分に開示されるであろう。しかしながら、本主題は異なる形式で実施可能であり、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、開示し、当業者が実施可能とするために提供される。別段の定めがない限り、本明細書で用いられている全ての技術用語及び科学用語は、主題が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００３０】
（Ｉ．定義）
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を言う。
【００３１】
用語「置換されたアルキル基」とは、炭化水素骨格の水素又は１以上の炭素において置換した１個以上の置換基を有するアルキル部分を言う。
【００３２】
用語「アルケニル基」が単独で或いは置換基群の一部として用いられるかどうかにかかわらず、例えば、「Ｃ１-４アルケニル（アリール）」とは、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖の一価の部分不飽和炭化水素基を言う。そのような二重結合は、元のアルキル分子の隣接した２個の炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される。その基は、１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。原子は、二重結合の周りをｃｉｓ（Ｚ）又はｔｒａｎｓ（Ｅ）配座の何れによっても配置していてもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロぺニル、アリル（２-プロぺニル）、ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。実施例は、Ｃ１-４アルケニル基又はＣ２-４アルケニル基を含む。
【００３３】
用語「Ｃ（ｊ-ｋ）」（ｊ及びｋは指定された炭素原子の数を示す整数である）とは、全部でｊないしｋ個の炭素原子を含む、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基、或いは、アルキルが接頭語語幹に付く基のアルキル部分を言う。例えば、Ｃ（１-４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含む基を示す。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを言う。
【００３５】
用語「医薬上許容される塩」は、当該技術分野で認識されているものであって、化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸付加塩、又は無機又は有機の塩基付加塩を言う。例えば、本発明の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分、一般的に親水性の担体及び疎水性の薬剤（活性成分）からなる固体生成物の群を言う。
【００３７】
用語「キラル」は、当該技術分野で認識されているものであって、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を言う。その一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル分子」は、特定のプロセスでキラル分子になる能力を有する分子である。
【００３８】
記号「
【００３９】
【化３】
2017514909.tif 000005
【００４０】
」は、単結合であっても、二重結合であっても、或いは三重結合であってもよい結合を示すために用いられる。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー」及びエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマー、及びエナンチオマーが鏡像体過剰率（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の鏡像体過剰率）で存在しているエナンチオマーとその光学異性体の混合物を含むことを意味する。
【００４２】
用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合に、全ての幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーからなる。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。また、開示された化合物の配座異性体及び回転異性体も考慮される。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「立体選択的合成」は、単一の反応物質が、新たな立体中心が形成され或いは予め存在するものを変換する間に不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応或いは酵素反応を示し、それは、当技術分野でよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｌ．，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００４４】
用語「噴霧乾燥」とは、供給された懸濁液又は溶液を噴霧化して小さな液滴にし、蒸発に強い促進力（例えば、高温乾燥ガス又は部分真空又はその組み合わせ）を備えた処理装置室内の混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスを言う。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」とは、その量のチエノトリアゾロジアゼピン又は他の薬学的に活性な薬剤を受け入れていない対応する患者と比較して、疾患、障害又は副作用の、改善処置、治癒、予防又は向上、或いは疾患又は障害の進行の減速をもたらす、本発明のチエノトリアゾロジアゼピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を言う。
【００４６】
用語「約」は＋／-１０％を意味する。
【００４７】
本出願及び後述する特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、定められた完全体の段階又は完全体若しくは段階の集合を包含することを意味すると理解されるべきであるが、いかなる他の完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の集合も排除されることを意味すると理解するべきではない。
【００４８】
今回、本明細書の以下に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、医薬上許容されるポリマーと共に固体分散体として製剤化し、胃腸管から循環への医薬成分を高吸収で提供する経口製剤を提供することができることが見出された。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート又はＨＰＭＣＡＳともいう）である。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としては、９％アセチル／１１％スクシノイルを有するＭグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、顆粒グレード））、１２％アセチル／６％スクシノイルを有するＨグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、顆粒グレード））、及び８％アセチル／１５％スクシノイルを有するＬグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、顆粒グレード））が挙げられ得る。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２，５００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、２，０００ないし３，０００の範囲の量平均分子量）、約９，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、７，０００ないし１１，０００の範囲の量平均分子量）、約２５，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、２８，０００ないし３４，０００の範囲の量平均分子量）、約５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、４４，０００ないし５４，０００の範囲の量平均分子量）、及び約１，２５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、１，０００，０００ないし１，５００，０００の範囲の量平均分子量）を有していてもよい。
【００５１】
（ＩＩ．治療方法）
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の医薬上許容される量の組成物を投与することを含む、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかに従う、固体分散体を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかに従う、医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法は、式（１）：
【００５５】
【化４】
2017514909.tif 000006
【００５６】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む）を使用する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（１）は式（１Ａ）：
【００５８】
【化５】
2017514909.tif 000007
【００５９】
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換基を有していてもよいフェニル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］、その医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーから選ばれる。一つのこのような実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体分散体として製剤化される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかに従う、医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を、必要とする患者に投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００６１】
急性骨髄性白血病には、骨髄が異常な骨髄芽球、赤血球、又は血小板を産生する血液及び骨髄の癌が含まれる。急性骨髄性白血病としては、世界保健機関により分類された急性骨髄性白血病のサブクラス並びにＦｒｅｎｃｈＡｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）共同グループにより分類された急性骨髄性白血病のサブクラスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病は、混合血統白血病（ＭＬＬ）融合陽性、ＪＡＫ２変異後真性多血症、又は骨髄異形成後症候群であり得る。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性好塩基球性白血病、急性汎骨髄症（骨髄線維症を伴うもの）、又は骨髄性肉腫であり得る。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病（最小限分化）、急性骨髄芽球性白血病（成熟を伴わないもの）、急性骨髄芽球性白血病（顆粒球成熟を伴うもの）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、骨髄単球骨髄好酸球増加症、急性単芽球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、又は急性巨核芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、多系統異形成を伴う急性骨髄性白血病、又は治療関連急性骨髄性白血病である。再発性遺伝子異常を伴うＡＭＬとしては、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴うＡＭＬ、及び１１ｑ２３異常を伴うＡＭＬが挙げられるが、これらに限定されない。治療関連ＡＭＬとしては、アルキル化剤関連ＡＭＬ及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含み、且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらにＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ｍＴＯＲ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、糖質コルチコイド、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドはデキサメタゾンである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、細胞毒性薬、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、細胞毒性薬は、ダウノルビシン、シタラビン、及びメトトレキサートから選ばれる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明された組成物の何れかに従う、医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、ＡＬＬ−Ｌ１に分類され得る。他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、ＡＬＬ−Ｌ２に分類され得る。さらに他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、ＡＬＬ−Ｌ３に分類され得る。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病又はプレＢ細胞に分類され得る。他の実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、前駆Ｔ急性リンパ芽球性白血病又はプレＴ細胞に分類され得る。いくつかの実施形態では、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病は、ｔ（１２；２１）（ｐ１２、ｑ２２）ＴＥＬ／ＡＭＬ−１；ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ３）ＰＢＸ／Ｅ２Ａ；ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）ＡＢＬ／ＢＣＲ；又はＴ（Ｖ，１１）（Ｖ；ｑ２３）Ｖ／ＭＬＬの細胞遺伝学的サブタイプを有し得る。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、バーキット白血病である。いくつかの実施形態では、急性リンパ芽球性白血病は、急性混合型白血病である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含み、且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ｍＴＯＲ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、糖質コルチコイド、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは、デキサメタゾンである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、細胞毒性薬、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における急性リンパ芽球性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、細胞毒性薬は、ダウノルビシン、シタラビン、及びメトトレキサートから選ばれる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかに従う、医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、慢性急性骨髄性白血病は、慢性期にあり得る。他の実施形態では、慢性急性骨髄性白血病は、移行期にあり得る。さらに他の実施形態では、慢性急性骨髄性白血病は、急性転化期にあり得る。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含む、哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含み、且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ｍＴＯＲ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、糖質コルチコイド、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは、デキサメタゾンである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、細胞毒性薬、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における慢性急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、細胞毒性薬は、ダウノルビシン、シタラビン、及びメトトレキサートから選ばれる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかに従う、医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含む、哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその塩、そのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、若しくはその複合体を投与することを含み、且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、ｍＴＯＲ阻害剤、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、糖質コルチコイド、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、糖質コルチコイドは、デキサメタゾンである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本開示は、医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与する工程を含み；且つさらに、細胞毒性薬、又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体を投与することを含む哺乳動物における高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び糖質コルチコイド（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、順次投与される。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び細胞毒性薬（又はそのエステル、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、又はその複合体）の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施形態では、細胞毒性薬は、ダウノルビシン、シタラビン、及びメトトレキサートから選ばれる。
【００９５】
本発明の方法における式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンと併用するための適切な糖質コルチコイドとしては、下記の表Ａで列挙される糖質コルチコイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
【表Ａ−１】
2017514909.tif 000008
【００９７】
【表Ａ−２】
2017514909.tif 000009
【００９８】
【表Ａ−３】
2017514909.tif 000010
【００９９】
本発明の方法における式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と併用するためのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、下記の表Ｂに列挙された化合物が挙げられる。
【０１００】
【表Ｂ−１】
2017514909.tif 000011
【０１０１】
【表Ｂ−２】
2017514909.tif 000012
【０１０２】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンと併用するためのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の例としては、下記の表Ｃで列挙されたＨＤＡＣ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
【表Ｃ−１】
2017514909.tif 000013
【０１０４】
【表Ｃ−２】
2017514909.tif 000014
【０１０５】
【表Ｃ−３】
2017514909.tif 000015
【０１０６】
【表Ｃ−４】
2017514909.tif 000016
【０１０７】
【表Ｃ−５】
2017514909.tif 000017
【０１０８】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンと併用するためのラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の哺乳動物の標的の例としては、下記の表Ｄに列挙されたｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
【表Ｄ−１】
2017514909.tif 000018
【０１１０】
【表Ｄ−２】
2017514909.tif 000019
【０１１１】
【表Ｄ−３】
2017514909.tif 000020
【０１１２】
【表Ｄ−４】
2017514909.tif 000021
【０１１３】
【表Ｄ−５】
2017514909.tif 000022
【０１１４】
【表Ｄ−６】
2017514909.tif 000023
【０１１５】
【表Ｄ−７】
2017514909.tif 000024
【０１１６】
本明細書で用いられる哺乳動物の対象は、任意の哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物の対象としては、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、又はモルモットのようなげっ歯類；ネコ又はイヌのような飼いならされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の対象としては、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウのような鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の対象はヒトである。一実施形態では、哺乳動物の対象は、いずれの性別であってもよく、どんな年齢であってもよい。
【０１１７】
本発明において、「治療」又は「治療する」とは、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬ（又はその症状）を緩和すること、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬ（又はその症状）の発病を予防すること、又は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬの発病前の状態を回復することを目指して、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬである又は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、高リスク骨髄異形成症候群、及び／又はＨＲ−ＭＤＳ／ＡＭＬを発症するリスクがあると医師に診断されたヒト（患者）に本発明の活性成分を投与することの働き又は作用をいう。
【０１１８】
（ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物）
ある実施形態では、本発明の製剤で用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）：
【０１１９】
【化６】
2017514909.tif 000025
【０１２０】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物及びその多形体を含む。
【０１２１】
ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル及び２−メチル−２−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）及び同位体標識体を提供する。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、有機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される有機酸付加塩としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及び４−メチルベンゼンスルホン酸）の塩が挙げられる。
【０１２３】
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される同位体標識体を提供する。チエノトリアゾロジアゼピン化合物に含まれる適切な同位体の例としては、水素の同位体（例、２Ｈ及び３Ｈ）、炭素の同位体（例、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例、３５Ｓ）が挙げられる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物の同位体標識体は、一般的に、当業者に知られた従来の技術により調製することができる。
【０１２４】
式（１）の化合物の特定の同位体標識体（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬剤及び／又は基質組織内分布研究に有用である。このために、放射性同位体の三重水素（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）が、その組み込みの容易性及び迅速な検出手段の観点から特に有用である。重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置き換えは、より大きな代謝安定性からの特定の治療の利点（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は低減した必要用量）をもたらし得る。従って、ある状況下で好まれ得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究で使用することができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、医薬上許容される溶媒との溶媒和物並びに非溶媒和物として存在し得る。溶媒和物が、溶質（この場合は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物）及び溶媒により形成する可変化学量論の複合体であることは、当業者により理解されるであろう。このような溶媒は、好ましくは、溶質（チエノトリアゾロジアゼピン化合物）の生物活性を妨げない。溶媒和物形成のための適切な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切に用いられる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適切に用いられる溶媒は水である。ある実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される溶媒和物としては、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、２−ブタノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（「ＤＭＰＵ」）溶媒和物、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＩ」）溶媒和物、及び１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＰ」）溶媒和物、又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよい。従って、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。チエノトリアゾロジアゼピン化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーは、各立体中心（時としてキラル中心ともいう）に対して「Ｒ」又は「Ｓ」記述子を割り当て、各炭素−炭素二重結合（幾何異性体を指定するもの）に対してＥ又はＺ記述子を割り当てるカーン・インゴルド・プレローグ規則に従って指定することができる。それにより、分子全体の配置を、その系統名に記述子を含ませることにより一意的に特定することができる。 
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、等量の左回り及び右回りのエナンチオマーのキラル分子を含む、ラセミ混合物、又はラセミ化合物として存在してもよい。このようなラセミ混合物を、ｄｅｘｔｒｏ及びｌｅｖｏ異性体の等量（１：１）混合物を示す接頭辞（±）−又はｄｌ−により示してもよい。また、接頭辞ｒａｃ−（又はｒａｃｅｍ−）又は記号ＲＳ及びＳＲを、ラセミ混合物を指定するために用いてもよい。
【０１２８】
また、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置、又はシクロアルキル又は複素環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体は、本発明の化合物において存在し得る。いくつかの実施形態では、記号
【０１２９】
【化７】
2017514909.tif 000026
【０１３０】
を、単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示すために使用してもよい。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置であるとして指定される。ここで、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。特に定めのない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。別の方法では、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として言及することができる。ここで、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側における置換基を示し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側における置換基を示す。また、炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として指定することができる。用語「ｃｉｓ」は、環平面の同じ側の置換基を示し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環平面の反対側の置換基を示す。置換基が環平面の同じ側及び反対側両方に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」又は「Ｚ／Ｅ」を指定する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単結晶形又は多結晶形又は多形体で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その非晶質形態を含む。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その単一の多形体を含む。他の実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その多形体の混合物を含む。他の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単一エナンチオマーとして或いは鏡像異性的に豊富な形態で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、８０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９８％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９９％を超える鏡像体過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％の鏡像体過剰率からなる群から選ばれる鏡像体過剰率で存在する。
【０１３３】
１対のエナンチオマーについては、エナンチオマーＥ２に対するエナンチオマーＥ１の鏡像体過剰率（ｅｅ）は、以下の方程式ｅｑ．（１）を用いて計算することができる：
【０１３４】
【数１】
2017514909.tif 000027
【０１３５】
Ｅ１とＥ２の相対量は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は任意の他の適切な方法により決定することができる。いくつかの実施形態では、エナンチオマー化合物の純度は、とりわけ副生成物及び／又は未反応物又は試薬を含み得る他の物質の量に対するエナンチオマーＥ１及びＥ２の量について言及してもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、以下の表Ａにリストされたチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）〜（１−１８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
表Ａ：本明細書に記載の製剤で使用され得る代表的な化合物：
【０１３８】
【表Ａ−４】
2017514909.tif 000028
【０１３９】
【表Ａ−５】
2017514909.tif 000029
【０１４０】
【表Ａ−６】
2017514909.tif 000030
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートが挙げられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドが挙げられる。
【０１４３】
（ＩＶ．製剤）
式（１）の化合物は、一般的な投与及びガレヌス組成物の調製が非常にとりわけ困難である。特に、薬物の生物学的利用能の特定の問題及び患者間及び患者内の用量反応の違いの特定の問題を含む。化合物のほぼ水に溶けない性質から従来にない剤形の開発が必要とされている。
【０１４４】
これまでに、式（１）の化合物を、担体アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体（オイドラギット  ＲＳ，ローム社製）を用いて固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）の治療のために腸管下部で優先的に医薬成分を放出する経口製剤が提供できることが明らかとなった（米国特許出願２００９００１２０６４  Ａ１（２００９年１月８日公開））。動物実験を含む様々な実験により、炎症性腸疾患において、病変における薬剤の放出及び炎症性病変に対するその直接的な作用が、胃腸管から循環への薬剤の吸収と比較してより重要であることが明らかとなった。
【０１４５】
今回、意外なことに、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー異性体及びその同位体標識体は、医薬上許容されるポリマーと共に、固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患以外の疾患の治療のための胃腸管から循環への医薬成分の高吸収をもたらす経口製剤を提供することができるということが明らかとなった。イヌ及びヒト両方の研究によって、これらの固体分散体は、これまでに炎症性腸疾患の治療のために開発されたオイドラギット固体分散体製剤と比較して、経口生物学的利用能が高いことが確認された。
【０１４６】
固体分散体は、難水溶性薬剤の経口生物学的利用能を向上させる方策である。
【０１４７】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分である一般的な親水性担体及び疎水性薬剤の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体生成物の一群を言う。分散体中の薬剤の分子配置に基づいて、６つの異なる形態の固体分散体に区分することができる。一般的に、固体分散体は、単純共融混合物、固体溶液、ガラス溶液及び懸濁液、並びに結晶質担体中の非晶質沈殿物として分類される。さらに、特定の組み合わせとしては、例えば、同一試料内で、ある分子がクラスターとして存在する一方で、ある分子が分子として分散しているような組み合わせがあり得る。
【０１４８】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、非晶質粒子（クラスター）内で分子として分散していてもよい。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、結晶質粒子として分散していてもよい。ある実施形態では、担体が結晶質であってもよい。他の実施形態では、担体が非晶質であってもよい。
【０１４９】
ある実施形態では、本発明は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート又はＨＰＭＣＡＳとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃ないし１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回析線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５０】
ある実施形態では、本発明は、医薬上許容されるポリマー中、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５２】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、固体分散体を含む医薬組成物は、噴霧乾燥により調製される。
【０１５６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び薬学的に許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、化合物（１）のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、化合物（１）のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１５９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１６１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１６２】
ある好ましい実施形態において、本発明は、化合物（１−１）：
【０１６３】
【化８】
2017514909.tif 000031
【０１６４】
の２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノール［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６５】
他の実施形態では、医薬組成物は、化合物（１−１）又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体が、１：３〜１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１８９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１６９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１７０】
本明細書に記載の本発明の固体分散体は、経口投与の際に特に有利な性質を示す。固体分散体の有利な性質の例としては、動物又はヒトにおける標準的な生物学的利用能試験で投与された場合の、一定の高いレベルの生物学的利用能が挙げられるが、これに限定されない。本発明の固体分散体としては、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びポリマー及び添加剤を含む固体分散体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬剤の水及び殆どの水性媒体に対する溶解度がわずかであることから、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を添加剤と単に混合するだけでは成し遂げられない、血流中への式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の吸収を達成することができる。式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の生物学的利用能は、さまざまなｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ研究を用いて測定され得る。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、例えば、ラット、イヌ又はヒトを用いて行ってもよい。
【０１７１】
生物学的利用能は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の血清濃度又は血漿濃度を、縦座標（Ｙ軸）に、横座標（Ｘ軸）の時間に対してプロットすることにより得られる曲線下面積（ＡＵＣ）値によって測定してもよい。次いで、固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値を、ポリマーを伴わない当量濃度の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値と比較する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イヌに経口投与した場合に、等量の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む対照組成物をイヌに静脈投与することによって提供される対応するＡＵＣ値の少なくとも０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．８倍、１．０倍から選ばれる曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。
【０１７２】
生物学的利用能は、胃の環境及び腸の環境のｐＨ値を模したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定してもよい。測定は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体分散体を、１．０〜２．０の範囲のｐＨを有する水性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に分散させ、次いで、ｐＨを、対照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で５．０及び７．０の範囲のｐＨに調整することにより行ってもよい。式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ｐＨ調整に続く最初の二時間はいつでも測定してもよい。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５．０〜７．０の範囲のｐＨの水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度に比べて、少なくとも５倍濃い濃度、少なくとも６倍濃い濃度、少なくとも７倍濃い濃度、少なくとも８倍濃い濃度、少なくとも９倍濃い濃度、又は少なくとも１０倍濃い濃度から選ばれる、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度を提供する。
【０１７３】
他の実施形態では、１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中に置かれた固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１７４】
他の実施形態では、固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体からなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーの固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて、それぞれの固体分散体を１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた場合に、少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、湿度及び温度に長時間曝された場合に、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の再結晶化に対して安定性を示す。ある実施形態では、非晶質のままである式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％及び少なくとも９９％から選ばれる。
【０１７６】
（Ｖ．剤形）
本発明の固体分散体で用いることができる適切な剤形としては、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤及び散剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸コポリマー又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、同一試料において、本発明のチエノトリアゾロジアゼピンのある分子は、クラスターとして存在してよい一方で、ある分子は、担体と共に分子として分散しているような特定の組み合わせがなされ得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、錠剤、カプレット剤又はカプセル剤として製剤化されてもよい。１つのいくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、ミニ錠剤又は口腔内に流し込む顆粒剤、又は構成用経口散剤として製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、他の賦形剤（例、再結晶／沈殿阻害ポリマー、矯味成分等）と組み合わせて適切な希釈剤中で分散させ、すぐに使える懸濁製剤を得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、小児治療のために製剤化してもよい。
【０１７８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及びポリマー担体を含む、本明細書に記載の様々な実施形態に従う固体分散体を含む。ある実施形態では、さらに、医薬組成物は、１以上の添加剤（例えば崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤及びフィラー）を含む。
【０１７９】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される滑沢剤及び医薬上許容される流動促進剤の例としては、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化ひまし油、モノステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（例、ＦＭＣのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例、ダウ・ケミカル製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース、デキストロース、コーンシロップ；多糖類；及びゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
医薬組成物で用いられる適切な医薬上許容されるフィラー及び医薬上許容される希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物において１つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、フィラー又は結合剤は、崩壊剤、流動促進剤、抗被着剤、滑沢剤、甘味料等であってもよい。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、酸化防止剤（例、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、−トコフェロール、没食子酸プロピル及びフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例、マロン酸）及び／又は保存剤のような添加剤又は成分を含んでいてもよい。
【０１８４】
一般的に、本発明の医薬組成物は、任意の適切な固形剤に製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、投与のために、例えば、カプセル剤又は錠剤のような単位剤形、又は顆粒剤又は粒剤又は散剤のような複粒子系で調合される。
【０１８５】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体分散体の様々な実施形態に従う、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散体を含み、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体において非晶質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有し；４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微結晶性セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【０１８６】
（ＶＩ．用量）
ある実施形態では、本発明は、任意の適切な固形剤に製剤化されていてもよい医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明に従う医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、及び約１０ｍｇ〜約２０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇからなる群から選ばれる用量の本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。
【０１８７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（Ｉ）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を、それを必要とする被験体に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形のいずれかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である、化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（１−１３）、（１−１４）、（１−１５）、（１−１６）、（１−１７）及び（１−１８）からなる群から選ばれるチエノトリアゾロジアゼピンを、それを必要とする対象に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形の何れかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１８８】
このような単位剤形は、個々の治療目的、治療段階等に応じて一日１ないし５回投与することが好適である。ある実施形態では、剤形は、少なくとも二日間続けて少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おきに少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、それを必要とする被験体に、少なくとも週ごとに投与してもよいし、均等及び／又は不均等な用量に分割して投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、週ごとに、三日おきに及び／又は週に６回としてそれを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おき、三日ごと、四日ごと、五日ごと、六日ごと及び／又は週ごとに分割された用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、月ごとに２以上に均等に又は不均等に分割した用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。
【０１８９】
例えば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤又は散剤で用いられる剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。
【０１９０】
（ＶＩＩ．プロセス）
本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基として存在してもよく、又は酸付加塩として存在してもよく、それらは、米国特許出願公開番号２０１０／０２８６１２７号（その全体が参照により本明細書に又は本出願に組み込まれる）に記載の手順に従って得ることができる。本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発原料からの合成により、或いはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法で分割することにより調製することができる。これらの分割法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフカラムでの光学鏡像異性体混合物の直接的分離、又は（４）立体選択化学又は酵素試薬を使用した速度論的分割により例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化のような周知の方法によりそれらの成分エナンチオマーに分割することもできる。
【０１９１】
必要に応じて、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成により、或いはキラル補助基での誘導（ここでは、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断し、純粋な所望のエナンチオマーを提供する）により調製してもよい。別の方法としては、分子が、塩基性官能基（例えばアミノ）、又は酸性官能基（例えばカルボキシル）を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸又は塩基と形成し、続いて、ジアステレオマーを分割し、そして、当技術分野でよく知られた分別結晶化又はクロマトグラフの手段で形成し、それに続いて純粋なエナンチオマーを回収する。当技術分野でよく知られた様々な方法を用いて、通常約８０％を超える鏡像体過剰率で式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を調製することができる。有利には、好ましい鏡像体過剰率は、８０％を超え、好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、及び最も好ましくは９９％以上である。
【０１９２】
本発明の固体分散体は、融解及び溶媒蒸発を含む多くの方法で調製することができる。また、本発明の固体分散体は、Ｃｈｉｏｕ  ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ  Ｓ：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７１；  ６０：１２８１−１３０２；Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ  ＡＴＭ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ：  ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９９；  ８８：１０５８−１０６６；  Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ，  Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ：「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ２０００；  ５０：４７−６０；  ａｎｄ  Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  Ｔ，  Ｓａｒｍｅｎｔｏ  Ｂ，  Ｃｏｓｔａ  Ｐ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ」，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００７；  １２：１０６８−１０７５（全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って調製することができる。
【０１９３】
ある実施形態では、本発明の固体分散体は、融解プロセスにより調製される。ある実施形態では、融解プロセスは、担体と共に１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを融解することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した本発明の化合物及び担体を冷却することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した化合物及び担体の粉砕を含む。ある実施形態では、融解した本発明の化合物及び担体を粉砕して、冷却工程が続く。
【０１９４】
式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン又は医薬上許容される塩、その溶媒和物、その水和物、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体と、担体が不適合であるいくつかの実施形態では、界面活性剤を融解工程間に加えて、加熱混合物中で二液相又は懸濁液の形成を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、融解状態中で薬剤及び担体両方を使用する代わりに、予め融解した担体中に懸濁し、それにより、プロセスの温度を低下させる。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物は、氷浴攪拌により冷却される。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、スプレー冷却（別の方法では、スプレー凝固）により冷却及び固化する。
【０１９５】
ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、周囲温度の又は冷却した低温空気を通して、融解物を冷却チャンバーにスプレーすることにより融解物から粒子を形成することによって冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、適切な流動床処理装置で融解分散体の噴霧化及び再固化により冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、加熱可能な高剪断ミキサーでの溶融造粒により冷却及び固化する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ホットステージ押し出し又は溶融凝集を、薬剤の融解限界を防ぐために使用してもよい。ホットステージ押し出しは、予め溶融温度で短時間混合した薬剤及び担体の高い回転速度での押し出しからなる；得られた生成物は、室温で冷却後回収し、粉砕する。 
【０１９７】
ある実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、低い処理温度で処理し、任意の熱的に不安定な化合物の分解を防ぐ。ある実施形態では、低い処理温度は、二酸化炭素のような一時的な可塑剤を用いるホットステージ押し出しと結びつけることにより達成される。ある実施形態では、融解凝集が、従来の高剪断ミキサー又は回転処理装置における本発明に従う固体分散体の調製で使用される。ある実施形態では、加熱した賦形剤に本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン及び１以上の賦形剤の加熱混合物に溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体及び１以上の賦形剤の混合物を、担体の融解範囲内又はそれを超える温度に加熱することにより、本発明に従う固体分散体を調製する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの製剤に関する１以上の様々な実施形態は、溶媒エバポレーション法により調製される。ある実施形態では、溶媒エバポレーション法は、揮発性溶媒中に式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体を溶解し、次いでその揮発性溶媒を留去させることを含む。ある実施形態では、揮発性溶媒は、１以上の賦形剤であってもよい。ある実施形態では、１以上の賦形剤としては、固着防止剤、不活性フィラー、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤及び添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、賦形剤は、揮発性溶媒中に、溶解してもよいし、或いは懸濁状態又は膨潤状態にしてもよい。
【０１９９】
ある実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、揮発性溶媒中に懸濁した１以上の賦形剤を乾燥させることが含まれる。ある実施形態では、乾燥には、真空乾燥、低温での揮発性溶媒の低速留去、ロータリーエバポレーターの使用、噴霧乾燥、噴霧造粒、凍結乾燥、又は超臨界流体の使用が含まれる。
【０２００】
ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物の製剤の噴霧乾燥調製は、小滴に組成物の懸濁液又は溶液を噴霧して、続いて、製剤から溶媒を迅速除去することを含むことが用いられる。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製は、溶媒中の組成物の溶液又は懸濁液を、適切な化学的に及び／又は物理的に不活性なフィラー（例えば、ラクトース又はマンニトール）に噴霧する噴霧造粒が含まれる。ある実施形態では、組成物の溶液又は懸濁液の噴霧造粒は、二方向ノズル又は三方向ノズルを介して達成される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、超臨界流体の使用が含まれる。用語「超臨界流体」とは、その臨界温度及び臨界圧力以上の単一の流体相として存在する物質をいう。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製には、超臨界二酸化炭素流体の使用が含まれる。ある実施形態では、超臨界流体技術を使用する本発明に従う製剤の調製は、一般的な溶媒に式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び担体を溶解し、二酸化炭素と共にノズルを通して粒子形成容器に同時に導入し、溶液を噴霧し、溶媒を超臨界流体により素早く抽出し、それにより、容器の壁上の固体分散体粒子の沈殿物を得ることを含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製は、共沈殿物法の使用を含む。ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体溶液に溶媒を滴下せずに、持続的に攪拌する。ある実施形態では、溶媒を添加しない間に、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体を共沈殿し、マイクロ粒子を形成する。ある実施形態では、得られたマイクロ粒子をろ過し、乾燥し、所望の固体分散体を得る。
【０２０３】
混合する式（１）の化合物及びポリマー担体の割合は、式（１）の化合物の生物学的利用能を向上させることができる限り特に限定されず、ポリマーの種類に応じて異なる。
【０２０４】
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明される。
【０２０５】
（ＶＩＩＩ．実施例）
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明される。
【０２０６】
実施例１：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング
１０種の固体分散体は、化合物（１−１）、並びにヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、及びオイドラギットＬ１００−５５を含む５種のポリマーのうち１種を用い、各ポリマーに対して２５％及び５０％両方の化合物（１−１）を加えて調製した。固体分散体は、噴霧乾燥し、続いて低温コンベクションオーブン内で二次乾燥することを用いる溶媒エバポレーション法により調製された。それぞれの固体分散体のパフォーマンスは、薬剤の総量と、長時間溶液中に存在するフリーの薬剤の量の両方で測定する非沈降溶解パフォーマンス試験によって評価した。非沈降溶解が選択されたのは、低い溶解性の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ条件を最もよく表現するためである。この試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣して、分散体を試験培地に導入してからおよそ３０ないし４０分後の胃のｐＨ（０．１Ｎ  ＮａＣｌ，  ｐＨ  １．０）から腸内のｐＨ（ＦａＦＳＳＩＦ，  ｐＨ  ６．５）への分散体の「胃の移動」を含む［ＦａＦＳＳＩＦは絶食状態の腸内を模した溶液（Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）であり、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭレシチン、０．１７４ｇ  ＮａＯＨペレット、１．９７７ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、３．０９３ｇ  ＮａＣｌ及び精製水５００ｍＬからなる］。溶解した薬剤の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法及びアジレント１１００シリーズＨＰＬＣを用いて定量化した。製剤の溶解プロファイル（図１Ａ−１Ｊ）は、同じ溶媒中の製剤化していない化合物と比較して全ての分散体候補中の薬剤の溶解度が大きく増加したことを示した。固体分散体の中で、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体は、腸内のｐＨで放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づけば、製剤化されていない化合物に比べて高い経口吸収をもたらす。
【０２０７】
実施例２：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング
化合物（１−１）の固体分散体、即ち、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体を、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のためにより大きなスケールで調製した。それぞれの製剤を、実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。これらの分散体が非晶質であること及び均質であること両方を確認するために、それぞれの分散体を、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）及び変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）で評価した。Ｘ線回折計はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ−２  Ｐｈａｓｅｒであった。さらに、それぞれの分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）に対する水の影響を理解するために、予め設定相対湿度（即ち、２５％、５０％及び７５％ＲＨ）で少なくとも１８時間平衡化した試料についてｍＤＳＣを実行した（水は、固体分散体に対して可塑剤として作用することができ、活性化合物又はポリマーによる系の吸湿性は、これらの系による水の取り込み量に影響し得る。）。
【０２０８】
非沈降溶解の結果（図２Ａ〜２Ｃ）は、実施例１における分散体で見られるものに匹敵した。ＰＸＲＤ結果（図３）は、分散体の何れでも結晶質の化合物の存在を示さず、ｍＤＳＣ結果（図４Ａ〜４Ｃ）は、それぞれの分散体について単一のガラス転移温度（Ｔｇ）であり、それぞれ分散体が均質であることを示した。それぞれについて、Ｔｇ及び相対湿度の間で逆相関が観察された（図５）。とりわけ、７５％ＲＨで平衡化したＰＶＰ固体分散体における２５％化合物（１−１）については、２つのＴｇが存在し、相分離が生じていることを示した。また、この分散体は、７５％ＲＨでの溶融を示し、ＲＨの平衡化時に結晶化が起きることを示唆した（図６）。この発見は、ＰＶＰ分散体における２５％化合物（１−１）が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散体より不安定であってもよいことを示唆する。
【０２０９】
３種の分散体の生物学的利用能を評価するために、雄のビーグル犬のグループ（グループ毎に３頭）に、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）の固体分散体の水性懸濁液を経口強制投与し、或いは水：エタノール：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（６０：２０：２０）に１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）を溶解して橈側皮静脈に静脈内ボーラスとして投与した。血液試料を、静脈内投与の０（投与前）、５、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に、経口強制投与の０（投与前）、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に各動物の頸静脈から回収した。それぞれ試料に存在する化合物（１−１）の量を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて検出した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、末端排出相を無限に外挿することなく最終の測定可能濃度までの直線台形公式の使用により決定した。排出半減期（ｔ１／２）は、対数の濃度時間曲線の末端直線部分の最小二乗回帰分析により計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を、血漿濃度データから直接得た。経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の投与標準化ＡＵＣを静脈投与後の投与標準化ＡＵＣで割って計算し、百分率（％）として報告した。下記表１でまとめた結果から、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、並びにＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体のそれぞれ５８％、４９％及び７４％の平均経口生物学的利用能が得られた。
【０２１０】
表１：イヌへの経口（ｐｏ）投与及び静脈内（ｉｖ）投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター（値は３頭のイヌからの平均である）
【０２１１】
【表１】
2017514909.tif 000032
【０２１２】
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；Ｆ：生物学的利用能；ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートナトリウム；ＩＶ：静脈内；ＰＥＧ：ポリエチレングリコン；ＰＯ；ｐｅｒ  ｏｓ、経口；ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間；ｔ１／２：血漿排出半減期
【０２１３】
実施例３：化合物（１−１）の固体分散体を含むカプセルの調製及び臨床使用
１０ｍｇ力価のゼラチンカプセルを、血液系悪性腫瘍を患う患者における初期臨床研究のために調製した。実施例１及び２に記載された化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験の結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体が、カプセル開発のために選択された。サイズ３のゼラチンハードカプセル中で１９０ｍｇの充填量を目標にカプセル開発を開始した。これは、この構造が、医薬組成物を維持させることができる一方で、より大きなサイズのカプセルを充填することで潜在的にカプセル力価を増加させることができるためである。経験に基づき、異なる量の崩壊剤を伴い且つ湿潤剤を伴って及び伴わずに、４種のカプセル製剤を設計した。全ての４種の製剤で同様の崩壊試験及び溶解試験の結果を示したため、最も単純な製剤（湿潤剤及び最小崩壊剤を伴わないもの）が、製造の観点から選択された。製造プロセスの開発及びスケールアップの研究が行われ、固体分散体の噴霧乾燥プロセス及び乾燥後の時間；混合パラメーター；目的の嵩密度のおよそ０．６０ｇ／ｃｃを達成するための混合物の乾式圧縮造粒及び製粉；及びカプセルの充填条件を確認した。
【０２１４】
結晶質の化合物（１−１）及びポリマーのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を、アセトンに溶解し、噴霧乾燥し、装填する５０％化合物（１−１）を含む固体分散体中間体（ＳＤＩ）顆粒剤を製造した。ＳＤＩは、非晶質を示すＰＸＲＤ分析、及び均質を示すｍＤＳＣ分析（即ち、周囲条件下で単一のＴｇ）により示された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体（１０００ｇ）における５０％化合物（１−１）、及び賦形剤（微結晶性セルロースフィラー結合剤（４４２８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム崩壊剤（６３６ｇ）、コロイド状二酸化ケイ素分散剤／滑沢剤１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム分散剤／滑沢剤（１５６ｇ）及びラクトース一水和物フィラー（５３６４ｇ）を含む）が、段階的にＶ−ブレンダーで配合された。次いで、混合物を、圧縮し、顆粒化し、およそ０．６ｇ／ｍＬの嵩密度を得た。混合物を、自動充填機を用いてサイズ３のゼラチンハードカプセル（目的の充填量：１９０ｍｇ）に分配し、出来上がったカプセルを、カプセル研磨機を用いて研磨した。
【０２１５】
薬物動態評価を、ＨＰＭＣＡＳにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体を含む１０ｍｇのカプセルを経口投与した後に行い、結果を、化合物（１−１）のオイドラギット固体分散体を含む４ｘ１０ｍｇのカプセルを健康なボランティアに経口投与した後に行われた薬物動態評価と比較した。
【０２１６】
２種の医薬組成物の比較を下記の表２Ａ及び２Ｂに示す。オイドラギット製剤は、以前に、２００９年１月８日公開の米国特許出願２００９／００１２０６４Ａ１の実施例５に記載されていた。その出願には、水及びエタノールの混合液中で、式（Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン、及びアンモニオメタクリレート共重合体ｔｙｐｅＢ（オイドラギットＲＳ）、メタクリル酸共重合体ｔｙｐｅＣ（オイドラギットＬ１００−５５）、タルク及びケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むコーティング賦形剤を溶解すること及び／又は分散することにより、オイドラギット固体分散体製剤を調製することが記載されていた。次いでこの不均質混合物を、遠心流動床造粒機を用いて、微結晶性セルロース球（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ１０１，Ｆｒｅｕｎｄ）に塗布し、顆粒剤を製造し、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分配した。
【０２１７】
両方の臨床研究において、化合物（１−１）の血液レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定し、薬物動態分析を、カプセル投与後２４時間にわたる様々な時点で測定した化合物（１−１）の血漿濃度に基づいて行った。以下の表３にまとめた結果は、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤が、ヒトにおいて、ＡＵＣに基づくオイドラギット固体分散体製剤よりも３倍以上高い生物学的利用能を有することを示した（９２４＊４／１１４０，投与された用量の差に対して調整）。さらに、観察されたＴｍａｘに基づけば、ＨＰＭＣＡＳ製剤は、オイドラギット製剤と比較してより急速に吸収する（１時間のＴｍａｘに対して４〜６時間）。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体製剤を用いた全身曝露における顕著な改善は予想外であった。
【０２１８】
表２Ａ：臨床使用のための化合物（１−１）の固体分散体カプセル
化合物（１−１）の５０％ＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ３のゼラチンハードカプセル
【０２１９】
【表２Ａ】
2017514909.tif 000033
【０２２０】
表２Ｂ：化合物（１−１）のオイドラギットＬ１００−５５固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ２のゼラチンハードカプセル
【０２２１】
【表２Ｂ】
2017514909.tif 000034
【０２２２】
表３：ヒトに対する化合物（１−１）の固体分散体の経口投与後の薬物動態パラメーター
【０２２３】
【表３】
2017514909.tif 000035
【０２２４】
ＡＵＣ０−２４ｈ：２４時間にわたるＯＴＸ０１５血漿濃度対時間曲線下面積
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
ｈｒ：時間
ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートスクシナート
ｍＬ：ミリリッター
ｎｇ：ナノグラム
ＰＯ：ｐｅｒ  ｏｓ，経口
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間
【０２２５】
実施例４．ラットにおける経口曝露
化合物（１−１）の固体分散体の３製剤の経口生物学的利用能をラットで決定した。選択された３種の分散体は、ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体である。研究に用いた動物は、トゥルク大学（フィンランド）の中央動物実験室から入手した特定の病原体を有さない（ＳＰＦ）Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔであった。ラットは、もともとＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入された。ラットは１０週齢の雌だった。１２匹のラットが研究に用いられた。動物を、ポリカーボネート製のＭａｋｒｏｌｏｎ  ＩＩケージに入れた（１ケージあたり３匹の動物）。動物室の温度は２１±３℃であり、動物室の相対湿度は５５±１５％であり、動物室の照明は人工的であり、１２時間明暗期間のサイクルとした（１８：００時と０６：００時の間の暗期）。Ａｓｐｅｎ  ｃｈｉｐ（Ｔａｐｖｅｉ  Ｏｙ，エストニア）を寝床として使用し、寝床を少なくとも週一回交換した。食事及び水を動物に投与する前に供給したが、投与後はじめの２時間で除去した。
【０２２６】
ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む経口投与液剤は、適切な量を用いた分散体を入れた容器に予め計算された量の滅菌注射用水を加えて調製し、化合物（１−１）を０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。経口投与液剤は、各投与の２０秒前に渦流混合した。０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１−１）を含む静脈内投与用の投与溶液は、４ｍＬの平均分子量４００Ｄａ（ＰＥＧ４００）のポリエチレングリコール、４ｍＬのエタノール（９６％純度）及び１２ｍＬの滅菌注射用水を含む混合物に５ｍｇの化合物（１−１）を溶解することにより調製した。ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体を含む投与溶液を、水の添加後３０分以内に使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む投与溶液を、水の添加後６０分以内に使用した。４ｍＬ／ｋｇの用量容積を用いて、静脈内投与のための１ｍｇ／ｋｇ及び経口投与のための３ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）の用量レベルを得た。用量設定を表４に示す。
【０２２７】
表４．ラットの経口曝露研究のための投与設定
【０２２８】
【表４】
2017514909.tif 000036
【０２２９】
投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間の時点で、５μＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を含むエッペンドルフチューブに、およそ５０μＬの血液試料を採取した。それぞれの試料を前述の時点から５分以内の時間幅で採取した。分析のために、それぞれの試料から、２０μＬの血漿を得、ドライアイスの温度で保存した。化合物（１−１）の各試料の濃度分析を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの有効な液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて行った。
【０２３０】
薬物動態パラメーターを、標準的なノンコンパーメント法を用いてＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２．１，ファーサイト社，米国カリフォルニア州）で計算した。排出相半減期（ｔ１／２）を、濃度時間対数曲線の末端の線形部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、最終測定可能濃度までの線形台形公式を用い、その後、無限に末端排出相の外挿を用いて決定した。化合物がコンパートメント又は全身に滞留している時間の平均量を示す平均滞留時間（ＭＲＴ）を、薬剤濃度プロファイルを無限に外挿することにより計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を血漿濃度データから直接導いた。試験的な経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の用量標準化ＡＵＣを静脈内投与後の用量標準化ＡＵＣで割って計算し（即ち、Ｆ＝（ＡＵＣ（経口）／Ｄｏｓｅ（経口））／（ＡＵＣ（静脈内）／Ｄｏｓｅ（静脈内）））、百分率（％）として報告する。
【０２３１】
薬物動態パラメーターを表５に示す。時間プロットに対する血漿濃度を図７及び８に示す。
【０２３２】
表５．経口投与及び静脈内投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター。値は三匹の動物の平均である。
【０２３３】
【表５】
2017514909.tif 000037
【０２３４】
実施例５．噴霧乾燥分散体の調製
化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、５種の選択されたポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（信越化学株式会社）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５（信越化学株式会社）、ＰＶＰ（ＩＳＰ、アシュランド社の一部門）、ＰＶＰ−ＶＡ（ＢＡＳＦ社）、及びオイドラギットＬ１００−５５（エボニック  インダストリーズＡＧ））を用いて調製した。全ての噴霧乾燥溶液を、各ポリマーに対して２５重量％及び５０重量％で調製した。全ての溶液は、エタノール中で調製したＰＶＰ溶液を除いて、アセトン中で調製した。それぞれの溶液において、１．０ｇの固体（ポリマー及び化合物（１−１））を１０ｇの溶媒中で調製した。溶液を１．５ｍｍノズル及びＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９５，Ｐ−００２濃縮装置を備えたＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０，ＰＥ−０２４スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。スプレードライヤーのノズル圧力を８０ｐｓｉに設定し、目標吹出温度を４０℃に設定し、チラー温度を−２０℃に設定し、ポンプ速度を１００％に設定し、アスピレーターを１００％に設定した。噴霧乾燥後、固体分散体を回収し、低温コンベクションオーブン内で終夜乾燥し、残留溶媒を除去した。
【０２３５】
実施例６：湿度及び温度に対する安定性
【０２３６】
【表６】
2017514909.tif 000038
【０２３７】
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、高温で水分に曝すことにより安定性を評価した。相対湿度に応じたガラス転移温度（Ｔｇ）を、１、２及び３カ月間において７５％相対湿度、４０℃で決定した。噴霧乾燥分散体は、量産品の包装を模してＨＤＰＥ製のボトルに入れたＬＤＰＥ製の袋の中で保管した。結果を表６にまとめる。ゼロ時間でＴｇは１３４℃であり、１カ月でＴｇは１３４℃であり、２カ月でＴｇは１３５℃であり、３カ月でＴｇは１３４℃であった。それぞれの測定で単一の変曲点のみが観察された。また、各試料でＸ線回析パターンを得た。図９は、安定性試験のゼロ時間でのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。図１０、１１及び１２は、化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【０２３８】
実施例７．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
急性の（ＨＬ−６０、Ｕ−９３７）及び慢性の（Ｋ−５６２、ＮＡＬＭ−１）急性骨髄性白血病、及び急性リンパ芽球性白血病（Ｊｕｒｋａｔ、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＭＯＬＴ−３／−４）の８種のヒト細胞株を、増加する化合物（１−１）の用量で処理し、ＭＴＴアッセイを７２時間後に実施した。タンパク質をウエスタンブロットで分析し、ｑＲＴ−ＰＣＲを、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステムでＦａｓｔ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎを用いて行った。化合物（１−１）を、同時及び連続的なスケジュールで、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン、デシタビン）、広域ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、糖質コルチコイド（デキサメタゾン）、及び従来の細胞毒性薬（ダウノルビシン、シタラビン及びメトトレキサート）と組み合わして評価した。コンビネーションインデックス（ＣＩ）を、Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ分析を用いて測定した；ＣＩ＜１は相乗作用を表し、ＣＩ＝１は相加性、ＣＩ＞１は拮抗作用を表す。
【０２３９】
単剤の化合物（１−１）の抗増殖効果は、ＨＬ６０、Ｕ９３７及びＪｕｒｋａｔにおいて２３０ないし３８４ｎＭのＧＩ５０を与えた。２：他の細胞株では６，０００ｎＭであった。組み合わせ研究を３つの化合物（１−１）−感受性細胞株（ＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ）及び１つの耐性株（Ｋ−５６２）で行った。化合物（１−１）のアザシチン（ＣＩ＝０．６；０．６〜０．７）、デシタビン（ＣＩ＝０．６；０．３〜０．９）、シタラビン（ＣＩ＝０．８；０．４〜０．９）、ダウノルビシン（ＣＩ＝０．８；０．４〜０．９）及びメトトレキサート（ＣＩ＝０．２；０．１〜０．３）との４８時間の同時の組み合わせは、４細胞株全てで相乗的であった。デキサメタゾン、エベロリムス及びパノビノスタットは、ＨＬ６０、Ｋ５６２及びＪｕｒｋａｔ細胞株において、化合物（１−１）と相乗的であった。４８〜４８時間、７２時間〜２４時間又は７２〜４８時間のアザシチジン又はパノビノスタット続いて化合物（１−１）の連続的な組み合わせは、同時処理に比べて、より強力な相乗作用を示した。４細胞株で７２〜２４時間の組み合わせ後に最も低いＣＩ値であった。ＨＬ−６０細胞において、化合物（１−１）（５００ｎＭ）のアザシチジン（３１１Ｍ）又はパノビノスタット（２０ｎＭ）との２４時間の組み合わせは、カスパーゼ−３及びＰＡＲＰ切断を増加させた。その一方で、Ｋ５６２細胞において、組み合わせは、Ｐ２１発現を増加させ、Ｃ−ＭＹＣダウンレギュレーションを増大させた。
【０２４０】
実施例８．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
急性の（ＨＬ６０、Ｕ９３７）又は慢性の（Ｋ５６２）骨髄性白血病細胞、及び急性リンパ芽球性白血病細胞（Ｊｕｒｋａｔ）由来の４種のヒト樹立細胞株を、増加する用量の化合物（１−１）で処理した。ＭＴＴアッセイを７２時間曝露後に行った。ＧＩ５０及びＥｍａｘ値を、Ｐｒｉｓｍ５．００を用いてＳ字状用量反応の方程式で計算した。細胞株を、感受性又は耐性に分類した。ＧＩ５０値＜５００ｎＭである細胞株を、化合物（１−１）−感受性とみなす。単剤の化合物（１−１）の抗増殖性効果は、ＨＬ６０、Ｕ９３７及びＪｕｒｋａｔにおいて２３０ないし３８４ｎＭのＧＩ５０ｓを与えた。２’：他の細胞株では６，０００ｎＭであった。
【０２４１】
化合物（１−１）の脱メチル化剤（アザシチジン、デシタビン）、広域ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、糖質コルチコイド（デキサメタゾン）、及び従来の細胞毒性薬（ダウノルビシン、シタラビン及びメトトレキサート）との同時の組み合わせを評価した。コンビネーションインデックス（ＣＩ）を、Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｙ分析を用いて測定した；ＣＩ＜１は相乗作用を表し、ＣＩ＝１は相加性、ＣＩ＞１は拮抗作用を表す。結果を図１３Ａに示す。
【０２４２】
化合物（１−１）は、化合物（１−１）感受性及び耐性両方の白血病細胞において、脱メチル化剤、ＨＤＡＣ及びｍＴＯＲ阻害剤、糖質コルチコイド、及び従来の細胞毒性薬との同時の組み合わせで強力な相乗効果を与える。図１３Ａに示されるように、アザシチン（ＣＩ＝０．６；０．６〜０．７）、デシタビン（ＣＩ＝０．６；０．３〜０．９）、シタラビン（ＣＩ＝０．８；０．４〜０．９）、ダウノルビシン（ＣＩ＝０．８；０．４〜０．９）及びメトトレキサート（ＣＩ＝０．２；０．１〜０．３）とのＣＩ値を有する化合物（１−１）の８時間の同時の組み合わせは、４細胞株全てで相乗的であった。デキサメタゾン、エベロリムス及びパノビノスタットは、ＨＬ６０、Ｋ５６２及びＪｕｒｋａｔ細胞株において、化合物（１−１）と相乗的であった。さらに、図１３Ｂは、アザシチジンと化合物（１−１）の４８時間の同時の組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株のコンビネーションインデックス値を説明する。図１３Ｃは、パノビノスタットと化合物（１−１）の４８時間の同時の組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ及びＫ５６２細胞株のコンビネーションインデックス値を説明する。
【０２４３】
連続的組み合わせ研究を、３つの化合物（１−１）感受性細胞株（ＨＬ６０、Ｕ９３７、Ｊｕｒｋａｔ）及び１つの耐性株（Ｋ−５６２）で行った。４８〜４８時間、７２時間〜２４時間又は７２〜４８時間のアザシチジン続いて化合物（１−１）の連続的な組み合わせは、同時の処置に比べて、より強力な相乗作用を示した。図１４Ａ〜１４Ｄで説明されるように、４細胞株で７２〜２４時間の組み合わせ後に最も低いＣＩ値であった。最も低いＣＩ値が７２時間〜４８時間の組み合わせ後に観察された。４８〜４８時間、７２時間〜２４時間又は７２〜４８時間のパノビノスタット続いて化合物（１−１）の連続的な組み合わせは、同時処理に比べてより強力な相乗作用を示した。図１５Ａ〜１５Ｄで説明されるように、７２〜２４時間の組み合わせ後に４細胞株で最も低いＣＩ値であった。
【０２４４】
ＨＬ−６０細胞株の細胞周期研究を、化合物（１−１）（５００ｎＭ）のアザシチジン（３ｆ．ＬＭ）又はパノビノスタット（２０ｎＭ）との２４時間の組み合わせで行った。図１６Ａ及び１６Ｂは、化合物（１−１）とアザシチジン又はパノビノスタットの２４時間の同時の組み合わせで処理したＨＬ６０及びＫ５６２細胞株のサブＧ１の細胞割合を説明する。ＨＬ６０細胞において、化合物（１−１）及びアザシチジンへの同時曝露は、サブＧ１相での細胞割合を増加させた。その一方で、Ｋ５６２細胞において、組み合わせは、Ｇ１相における細胞割合を増加させた。
【０２４５】
図１７Ａ〜Ｄは、それぞれ、化合物（１−１）とアザシチジン又はパノビノスタットの２４時間の同時の組み合わせで処理したＨＬ６０、Ｊｕｒｋａｔ、Ｕ９３７、及びＫ５６２細胞株のｃＭＹＣ、切断カスパーゼ３、切断ＰＡＲＰ、ｐ２１及びβ−アクチンのウエスタンブロットプロファイルを説明する。ＨＬ−６０細胞において、化合物（１−１）（５００ｎＭ）のアザシチジン（３ｆ．ＬＭ）又はパノビノスタット（２０ｎＭ）での２４時間の組み合わせは、カスパーゼ−３及びＰＡＲＰ切断を増加させた。その一方で、Ｋ５６２細胞において、組み合わせは、Ｐ２１発現を増加させ、Ｃ−ＭＹＣダウンレギュレーションを増大させた。
【０２４６】
実施例９．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
急性及び慢性急性骨髄性白血病（ＨＬ−６０、Ｕ９３７、Ｋ５６２）及び急性リンパ芽球性白血病（Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−３）の５種のヒト樹立細胞株を用いた。化合物１−１の抗増殖効果を、７２時間曝露後のＭＴＴ及びＧＩ５０値により評価した。細胞ＰＫ研究のために、細胞を２．１０６細胞／ｍｌで播種し、０、５、１５、３０、６０、１２０及び３６０分間５００ｎＭの化合物１−１に曝露した。それぞれの時点で、化合物１−１の細胞外及び細胞内濃度を、タンデム質量分析（濃度範囲１〜２５０ｎｇ／ｍＬ）を備える超高性能液体クロマトグラフィーを用いて細胞上清及びペレットそれぞれで分析した。実験を４回行った。さらに、細胞ペレット内で、タンパク質調節を、市販の抗体を用いてウエスタンブロットにより解析した。ｑＲＴ−ＰＣＲを、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ  ＲＴ−ＰＣＲシステムでＦａｓｔ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎを用いて行った。
【０２４７】
ＧＩ５０値は、ＨＬ６０、Ｕ９３７及びＪｕｒｋａｔにおいて２３０ないし３８４ｎＭであった。２：他の細胞株は６，０００ｎＭであった。化合物１−１の細胞取り込みは、感受性及び耐性両方の白血病細胞株において、〜１５ｎｇ／１０６細胞（３〜２３ｎｇ．ｍＬ−１／１０６細胞）の平均濃度で急速（＜５分）であった。その一方で、化合物１−１の細胞外レベルは、インキュベーションの６時間の間安定していた（〜２００ｎｇ．ｍＬ−１）。耐性細胞株Ｋ５６２において、我々は、曝露５分後に化合物１−１の細胞内レベルが検出されたが、曝露２時間後にＣＭＹＣのｍＲＮＡ量のダウンレギュレーションを観察した。感受性細胞株ＨＬ６０及びＪｕｒｋａｔにおいて、ＣＭＹＣタンパク質及びｍＲＮＡ量の急速なダウンレギュレーションが観察された。急速な化合物１−１の取り込みと相関していた。その一方で、ＨＥＸＩＭ、Ｐ２１及びＢＣＬ２のような他の化合物１−１標的化遺伝子のｍＲＮＡ量は、感受性細胞株でより長い曝露時点後に調節された。
【０２４８】
化合物１−１の細胞内蓄積が、化合物１−１の感受性及び耐性白血病細胞株において、同様の程度及びタイミングで起こった。化合物１−１標的化遺伝子の急速な調節は、感受性細胞株でのみｍＲＮＡ量及びタンパク質量で観察された。
【０２４９】
実施例１０．血液悪性腫瘍を患う患者の第Ｉｂ相の用量設定試験における化合物（１−１）の薬物動態
化合物（１−１）の腫瘍学的第Ｉｂ相試験は、急性白血病又はその他の血液悪性腫瘍を患う患者に投与した化合物（１−１）の用量の増大を調査することを主な目的とする発明者らにより行われた。試験では、急性白血病又はその他の血液悪性腫瘍を患う患者を登録した。患者に、異なる投与スケジュールに従って、１０ｍｇないし１６０ｍｇの範囲でいくらかの有効用量レベルの化合物（１−１）を与えた。白血病患者については、１日目に投与後２４時間にわたって各患者から７つの時点で血液サンプルを回収した（「完全ＰＫ」）。その他の血液悪性腫瘍を患う患者については、投与後８時間にわたって、各患者から４つの血液サンプルを回収した（「限定ＰＫ」）。化合物（１−１）の血漿濃度を、１〜２５０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で、タンデム質量分析検出を備えた検証済みの超高性能液体クロマトグラフィーを用いて血液サンプルに基づいて測定した。解析及び母集団薬物動態（ＰＰＫ）モデリングを、非線形混合効果モデリングソフトウエアプログラムＭｏｎｏｌｉｘバージョン４．３で行った。吸光係数（Ｋａ）を含む薬物動態パラメーター；見かけの分布体積（Ｖ／Ｆ）、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）及び除脂肪体重（ＬＢＭ；患者の性別、体重及び身長を考慮して計算されたもの）を計算した。
【０２５０】
化合物（１−１）の第Ｉｂ相試験において、８５人の患者を登録し、２０１３年１月から２０１４年８月に試験した。患者を、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ及び１６０ｍｇの６の用量レベルの１日１回投与（ＱＤ）；及び４０ｍｇの１日２回投与（ＢＩＤ）に無作為に割り当てた。その中で、６３０の血漿濃度（６０７＋２３ＢＬＱ）を伴う８１人の患者が、ＰＫ評価で評価可能であった。１−コンパートメントオープンモデルは、総化合物（１−１）の濃度時間曲線を十分に表現した。構造モデルのために得た母集団薬物動態（ＰＰＫ）パラメーターは、Ｋａ＝０．７４ｈ−１（１２％）；Ｖ／Ｆ＝７１．７Ｌ（６．０％）及びＣＬ／Ｆ＝８．４５Ｌ／ｈ（５．０％）であった。化合物（１−１）のＡＵＣ値と用量の間の最良の相関が、１０ｍｇないし１２０ｍｇ用量レベルで観察された（Ｒ２＝０．８４）。吸収相は線形であり、Ｔｍａｘは１時間ないし４時間であった。全ての患者３０人で化合物（１−１）の平均消失半減期は５．８時間（±１．１）であった。ＰＰＫ研究では、ＬＢＭを分析で考慮した場合の最良のシミュレーションモデルを得た。ＣＬ／ＦとＶ／Ｆの間の相関は、化合物（１−１）でも観察された。
【０２５１】
その広い発明の概念から逸脱することなく上記に示され且つ記載された代表的な実施形態で、変更がなされもよいということが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、示され且つ記載された代表的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲内で変更を網羅することを意図していると理解される。例えば、代表的な実施形態の具体的な特徴は、特許請求の範囲に係る発明の一部であってもよいし、或いは一部でなくてもよく、開示された実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載されていない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
【０２５２】
本発明の図及び詳細な説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を合わせるために簡略化され、その一方で、明確にするため、当業者が発明の一部を含んでいてもよいと理解するであろう他の要素が除外されていると理解される。しかしながら、これらの要素が当技術分野でよく知られていること、そして、本発明をより理解することを必ずしも容易にしないことを理由として、そのような要素の説明は本明細書で提供されない。
【０２５３】
さらに、方法が本明細書に記載された工程の特定の順序に依存しないという範囲のために、工程の特定の順序が特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明に方法に関する請求項は、記載の順序のこれらの工程の実施に限定するべきではなく、当業者は、工程を変えることができ、本発明の精神及び範囲に留まると容易に理解することができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2017514909.tif 000042
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
2017514909.tif 000044
【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
2017514909.tif 000047
【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図２Ａ】
2017514909.tif 000051
【図２Ｂ】
2017514909.tif 000052
【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
2017514909.tif 000058
【図６】
2017514909.tif 000059
【図７】
2017514909.tif 000060
【図８】
2017514909.tif 000061
【図９】
2017514909.tif 000062
【図１０】
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【図１１】
2017514909.tif 000064
【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
2017514909.tif 000073
【図１５Ｂ】
2017514909.tif 000074
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
2017514909.tif 000082
【図１８】
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【図１９Ａ】
2017514909.tif 000084
【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
2017514909.tif 000086
【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２４Ｆ】
2017514909.tif 000107
【国際調査報告】
2017514909.tif 000108
2017514909.tif 000109