(57)【要約】【課題】トレプロスチニルのプロドラッグおよびトレプロスチニル誘導体のプロドラッグの製造方法を提供する。【解決手段】具体的には、本明細書において、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたはアミノ酸もしくはペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド）に共有結合により結合したトレプロスチニルを含むプロスタサイクリン化合物の製造方法を提供する。一実施形態において、この結合は、アミド結合またはエステル結合による。本明細書において提供するプロスタサイクリン化合物はまた、少なくとも１個の水素原子と置換した少なくとも１個の重水素原子を含むことができる。本明細書において提供する化合物は、肺高血圧症（例えば、肺動脈性肺高血圧）および門脈肺高血圧症の治療に用いることができる。【選択図】図１
2017535555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2017535555.tif 000086
を有するトレプロスチニルプロドラッグの製造方法であって、
カップリング試薬の存在下に、式（Ｂ）の化合物を式Ｒ１−ＮＨ２の化合物（式中、Ｒ１は直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、または分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）と混合することと、
この混合物を式（Ｂ）の化合物が生成するのに十分な期間インキュベートすることと
を含む、方法。
【請求項２】
前記カップリング試薬が１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カップリング試薬がベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カップリング試薬が炭酸Ｎ，Ｎ’−ジイソスクシンイミジル（ＤＳＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記カップリング試薬がＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｂ）の化合物および前記カップリング試薬をある期間混合した後、式Ｒ２−ＮＨ２の化合物が式（Ｂ）の化合物および前記カップリング試薬に添加される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記期間が約３０分間〜約９６時間、約３０分間〜約７２時間、約３０分間〜約４８時間、約３０分間〜約２４時間または約３０分間〜約１５０分間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記期間が約３０分間である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記期間が約２４時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記期間が約４８時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記期間が約６８時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記期間が約９１時間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｂ）の化合物が溶媒に溶解されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がジオキサンを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはこれらの組合せを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、ジオキサン（２ｍＬ／１００μｍｏｌ  ＴＲＰ）、ジオキサン（１ｍＬ／１００μｍｏｌ  ＴＲＰ）、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ジオキサン：ＭｅＣＮ（１：１）、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１０％ＤＭＦ／ＤＣＭまたは２０％ＤＭＦ／ＤＣＭを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が直鎖Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が直鎖Ｃ７〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が直鎖Ｃ８〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２が直鎖Ｃ９〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が直鎖Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が直鎖Ｃ１１〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２が直鎖Ｃ１３〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が直鎖Ｃ１４〜Ｃ１８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ１０アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ９アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ７アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２がアミノ酸である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
次式：
【化２】
2017535555.tif 000087
を有するトレプロスチニルプロドラッグの製造方法であって、
酸触媒の存在下に、式（Ａ）の化合物を式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、または分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）のアルコールと混合することと、
この混合物を式（Ａ）の化合物が生成するのに十分な期間インキュベートすることと
を含む、方法。
【請求項３３】
式（Ａ）の化合物が、前記酸触媒と混合される前に溶媒に溶解される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒がジオキサンを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶媒が、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはこれらの組合せを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶媒が、ジオキサン（２ｍＬ／１００μｍｏｌ  ＴＲＰ）、ジオキサン（１ｍＬ／１００μｍｏｌ  ＴＲＰ）、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ジオキサン：ＭｅＣＮ（１：１）、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１０％ＤＭＦ／ＤＣＭまたは２０％ＤＭＦ／ＤＣＭを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記酸触媒が固体である、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記固体が固体樹脂である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記酸触媒が、硫酸、スルホン酸、フッ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸塩、ヘテロポリ酸、ゼオライト、金属酸化物、グラフェンオキシジェンまたはこれらの組合せを含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が直鎖Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ２が直鎖Ｃ７〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２が直鎖Ｃ８〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が直鎖Ｃ９〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ２が直鎖Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が直鎖Ｃ１１〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２が直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２が直鎖Ｃ１３〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２が直鎖Ｃ１４〜Ｃ１８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ１０アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ９アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ８アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ２が直鎖Ｃ５〜Ｃ７アルキルである、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国仮特許出願第６２／０８１，５１５号の優先権を主張するものであり、あらゆる目的のために、その開示内容全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肺高血圧症（ＰＨ）は肺血管系の異常な高血圧を特徴とする。これは心不全に至る進行性の致死的疾患であり、肺動脈、肺静脈または肺毛細管で発生し得る。患者は、息切れ、眩暈、失神等の症状を呈し、これらの症状はいずれも労作により悪化する。この疾患には複数の原因が存在するが、原因不明の特発性の場合もあり、また、他の器官の高血圧症、例えば、門脈肺高血圧症（この患者には門脈圧亢進症および肺高血圧症の両方が発生している）を引き起こす可能性もある。
【０００３】
肺高血圧症は世界保健機関（World Health Organization）（ＷＨＯ）によって５つの群に分類されている。第Ｉ群は肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）と呼ばれ、原因不明（特発性）のＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ（すなわち、家族性ＰＡＨまたはＦＰＡＨ）、薬物または毒物誘発性ＰＡＨ、ならびに結合組織病、ＨＩＶ感染症、肝疾患、先天性心疾患等の状態に伴うＰＡＨが含まれる。第ＩＩ群の肺高血圧症は、左心性疾患に伴う肺高血圧症であることを特徴とする。第ＩＩＩ群の肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患や間質性肺疾患等の肺疾患に伴うＰＨおよび睡眠関連呼吸障害（例えば、睡眠時無呼吸）に伴うＰＨであることを特徴とする。第ＩＶ群のＰＨは、慢性血栓症（thrombotic disease）および／または慢性閉塞性疾患（embolic disease）に起因するＰＨ、例えば、肺内血栓または血液凝固障害に起因するＰＨである。第Ｖ群には、他の疾患または状態、例えば、血液疾患（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症）、全身性疾患（例えば、サルコイドーシス、血管炎）、代謝性疾患（例えば、甲状腺疾患、糖原病）に起因するＰＨが含まれる。
【０００４】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）患者は世界中で約２００，０００人に上り、米国には約３０，０００〜４０，０００人の患者が存在する。ＰＡＨ患者は肺動脈に狭窄が生じており、それによって肺動脈圧が上昇するため、心臓が肺に血液を送り出し難くなる。患者は息切れや疲労に苦しんでおり、それによって身体活動が著しく制限される場合が多い。
【０００５】
ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）（ＮＹＨＡ）は、ＰＡＨ患者を疾患の重症度に応じてランク分けするために４段階の機能分類を行った。ＮＹＨＡのクラスＩに分類されるＰＡＨ患者は、通常の身体活動により過度の呼吸困難や疲労、胸痛または失神寸前状態（near syncope）が起こらないため、身体活動が制限されない。クラスＩのＰＡＨ患者に治療は必要ない。ＮＹＨＡのクラスＩＩに分類されるＰＡＨ患者は身体活動がやや制限される。このような患者は安静時には無症状であるが、通常の身体活動によって過度の呼吸困難や疲労、胸痛または失神寸前状態が起こる。ＮＹＨＡのクラスＩＩＩに分類されるＰＡＨ患者は身体活動が著しく制限される。クラスＩＩＩのＰＡＨ患者は安静時には無症状であるものの、軽度の身体活動でも過度の呼吸困難や疲労、胸痛または失神寸前状態が起こる。ＮＹＨＡのクラスＩＶに分類されるＰＡＨ患者は、いかなる程度の身体活動によっても症状が発現する。クラスＩＶのＰＡＨ患者は安静時も呼吸困難および／または疲労が見られる場合もあり、いかなる程度の身体活動によっても苦痛が増加する。多くの場合、クラスＩＶのＰＡＨ患者には右心不全の症状が見られる。
【０００６】
ＰＡＨ患者の治療には、エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタノイド（例えば、プロスタサイクリン）またはこれらの組合せが使用される。ＥＲＡとしては、アンブリセンタン（レタイリス（Letairis）（登録商標））、シタキセタン、ボセンタン（トラクリア（Tracleer）（登録商標））およびマシテンタン（オプサミット（Opsumit）（登録商標））が挙げられる。ＰＡＨの治療用として提示されているＰＤＥ−５阻害薬としては、シルデナフィル（レバチオ（Revatio）（登録商標））、タダラフィル（アドシルカ（Adcirca）（登録商標））が挙げられる。ＰＡＨ治療用として提示されているプロスタノイドとしては、イロプロスト、エポプロステノールおよびトレプロスチニル（treprostinil）（リモジュリン（Remodulin）（登録商標）、タイヴァソ（Tyvaso）（登録商標））が挙げられる。グアニル酸シクラーゼ刺激薬としては、リオシグアト（アデムパス（Adempas）（登録商標））の１種が承認されている。さらに、上述の化合物を組み合わせて患者を治療する場合も多い。
【０００７】
門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）は、門脈圧亢進症に肺高血圧症を伴うものとして定義され、これは肝疾患の重篤な合併症である。門脈肺高血圧症の診断は血行動態基準（hemodynamic criteria）に基づく：（１）門脈圧亢進症および／または肝疾患（臨床診断−腹水／静脈瘤／脾腫）、（２）安静時平均肺動脈圧＞２５ｍｍＨｇ、（３）肺血管抵抗＞２４０ｄｙｎｅ  ｓ／ｃｍ５、（４）肺動脈閉塞圧＜１５ｍｍＨｇまたは肺動脈−左心房圧較差（transpulmonary gradient）＞１２ｍｍＨｇ。ＰＰＨは肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変患者の０．２５〜４％に発生する。現在、ＰＰＨは肝移植対象者の４〜６％に合併している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＰＡＨおよびＰＰＨの治療は存在するものの、現行のプロスタサイクリン療法には深刻な毒性および耐容性の問題が伴うことに加えて、都合の悪い投与スケジュールが必要となる。本発明は、毒性がより低く、耐容性がより高く、好都合なスケジュールで投与できる化合物およびこれらの製造方法を提供することにより、上述の要素を克服／対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本明細書においては、トレプロスチニルプロドラッグおよびトレプロスチニル誘導体プロドラッグ、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供する。一実施形態において、トレプロスチニルプロドラッグまたはトレプロスチニル誘導体プロドラッグは、プロドラッグ部分に繋がるエステル結合またはアミド結合を有する。
【００１０】
本発明の一態様は、トレプロスチニルのカルボン酸誘導体の合成に関する。一実施形態においては、式：
【化１】
2017535555.tif 000003
のトレプロスチニルエステル誘導体のエステル化は、適切なアルコール（すなわち、Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル））を、トレプロスチニルまたは式：
【化２】
2017535555.tif 000004
の化合物と酸触媒の存在下に混合することによって行われる。一実施形態において、酸触媒は樹脂または他の何らかの固体形態である。一実施形態において酸触媒は硫酸またはスルホン酸である。他の固体（例えば、樹脂）形態または液体形態にある酸触媒としては、これらに限定されるものではないが、フッ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸塩、ヘテロポリ酸、ゼオライト、金属酸化物およびグラフェンオキシジェン（graphene oxygene）が挙げられる。
【００１１】
幾つかの実施形態においては、エステル化反応を行う前に、トレプロスチニルまたは式：
【化３】
2017535555.tif 000005
のトレプロスチニル化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記と同義である）および／またはアルコールＲ２−ＯＨを溶媒に溶解しておく。
【００１２】
他の実施形態においては、光延反応を用いることができる。この反応においては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤまたはそのジエチル類縁体であるＤＥＡＤ）の混合物を用いてアルコールおよびカルボン酸をエステルに変換することにより、本明細書において提供されるカルボン酸エステルプロドラッグの１種が生成する。
【００１３】
さらなる他の実施形態においては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせて使用することにより、エステル化反応（Steglichエステル化と呼ばれる場合もある）が行われる。
【００１４】
トレプロスチニルアミド誘導体（例えば、式：
【化４】
2017535555.tif 000006
で表されるもの）は、カルボン酸基をアミド化する公知の手順に従い製造することができる。例えば、トレプロスチニル（または式：
【化５】
2017535555.tif 000007
で表される化合物を、例えばジオキサン中に溶解し、ＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰおよびアルキルアミンＲ２−ＮＨ２と合一する（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは本明細書の定義と同義である）。
【００１５】
本明細書において提供する方法は、一実施形態において、式（Ｉ）：
【化６】
2017535555.tif 000008
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２は、Ｈ、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯ−アルケニルであり；Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；ｎは０〜５の整数であり、但し、このプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩を製造するために用いられる。
【００１６】
他の実施形態において、本明細書において提供する方法は、式（ＩＩ）：
【化７】
2017535555.tif 000009
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２は、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；ｎは０〜５の整数である）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩の製造に用いられる。
【００１７】
一実施形態において、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物は本明細書に記載する方法により製造され、その方法においては、１個または２個以上の水素原子が重水素に置換されている。したがって、一実施形態において、本発明は、１個または２個以上の重水素原子で置換された式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の同位体置換体に関する。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の同位体置換体は、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物の生体液中濃度を正確に測定するため、ならびに式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの同位体置換体の代謝パターンを求めるために使用することができる。
【００１８】
さらなる他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2017535555.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、但し、式（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本明細書において提供するアルキルエステル−ＴＲプロドラッグ化合物を得るためのエステル化スキームである。
【図２】アシル化トレプロスチニル誘導体プロドラッグを合成するための一般的なスキームである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される「アルキル」という語は、直鎖アルキル（アルキル鎖長は数値範囲で示される）および分岐アルキル（鎖中に分岐点が存在し、鎖中の炭素の総数は数値範囲で示される）の両方を指す。例示的な実施形態において、「アルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個の炭素を含む上に定義したアルキル鎖（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１６アルキル）を指す。
【００２１】
本明細書において使用される「アルケニル」という語は、１または２以上の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を指す。
【００２２】
本明細書において使用される「アリール」という語は、環のπ電子が環員原子間で共有されることにより非局在化している（芳香族性を有する）ことを特徴とする環状炭化水素を指し、環員原子の数は数値範囲により示される。例示的な実施形態において、「アリール」は、６、７、８、９または１０個の環員原子を含む上述の環状炭化水素（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を指す。アリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデンおよびインダンが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される「アルコキシ」という語は、−Ｏ−（アルキル）（「アルキル」は上記と同義である）を指す。
【００２４】
本明細書において任意の部分（moiety）に関し使用される「置換された」という語は、その部分の任意の許容される位置にさらなる置換基が結合していることを指す。特段の指定がない限り、この部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄または他の任意の許容される原子を介して結合することができる。
【００２５】
「アミノ酸」という語は、天然（遺伝子にコードされている）アミノ酸および非天然（遺伝子にコードされていない）アミノ酸の両方ならびにこれらのアミノ酸の部分を指す。２０種類の天然アミノ酸のうち、１９種は一般構造：
【化９】
2017535555.tif 000011
（式中、Ｒはアミノ酸側鎖である）を有する。２０番目のアミノ酸であるプロリンも同様に本発明の範囲に包含され、次に示す構造を有する：
【化１０】
2017535555.tif 000012
。２０種の天然アミノ酸のうち、グリシン以外は全てキラルであり、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸の両異性体に加えてこれらの混合物も、本明細書に記載するプロスタサイクリン化合物に使用するのに適している。「アミノ酸」という語にはアミノ酸部分も包含されることにも留意されたい。例えば、アミノ酸部分：
【化１１】
2017535555.tif 000013
は「アミノ酸」という語に包含される。
【００２６】
本発明に使用するために適用することができる非天然アミノ酸の例としては、β−アラニン（β−Ａｌａ）；２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；ニペコチン酸（Ｎｉｐ）；ピペコリン酸（Ｐｉｐ）；オルニチン（Ｏｍ）；シトルリン（Ｃｉｔ）；ｔ−ブチルアラニン（ｔ−ＢｕＡ）；２−ｔブチルグリシン（ｔ−ＢｕＧ）；Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；フェニルグリシン（ＰｈＧ）；シクロヘキシルアラニン（ＣｈＡ）；ノルロイシン（Ｎｌｅ）；ナフチルアラニン（Ｎａｌ）；４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｃｌ））；２−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（２−Ｆ））；３−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｆ））；４−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｆ））；ペニシラミン（Ｐｅｎ）；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）；β−２−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）；メチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）；ホモアルギニン（ｈＡｒｇ）；Ｎ−アセチルリジン（ＡｃＬｙｓ）；２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）；２，３−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）；ｐ−アミノフェニルアラニン（Ｐｈｅ（ｐＮＨ２））；Ｎ−メチルバリン（ＭｅＶａｌ）；ホモシステイン（ｈＣｙｓ）、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）；ホモセリン（ｈＳｅｒ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；ホモプロリン（ｈＰｒｏ）；および上述の各アミノ酸の対応するＤ体が挙げられる。他の遺伝子にコードされていないアミノ酸残基としては、３−アミノプロピオン酸；４−アミノ酪酸；イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）；アザ−ピペコリン酸（ａｚＰｉｐ）；アザ−プロリン（ａｚＰｒｏ）；α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；ε−アミノヘキサン酸（Ａｈａ）；δ−アミノ吉草酸（Ａｖａ）；Ｎ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ）が挙げられる。
【００２７】
「ペプチド」は、アミノ酸（またはその部分）がペプチド結合により結合した重合体である。本発明に用いられるペプチドは、約２個〜約１５個のアミノ酸、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸（またはその部分）を含む。
【００２８】
本明細書において使用される「塩」という語は、遊離酸のアルカリ金属塩の生成および遊離塩基の付加塩の生成に慣用されている医薬上許容される塩を包含する。この塩の性質は、医薬上許容されるものである限り重要ではない。好適な医薬上許容される酸付加塩は無機酸からまたは有機酸から調製することができる。例示的な医薬塩は、Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002に開示されている（その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。無機酸の非限定的な具体例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸としては、これらに限定されるものではないが、脂肪族基、脂環式基、芳香族基、アリール脂肪族基および複素環式基を含むカルボン酸およびスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（algenic）酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸またはガラクツロン酸が挙げられる。本明細書に開示する好適な医薬上許容される遊離酸含有化合物の塩としては、これらに限定されるものではないが、金属塩および有機塩が挙げられる。例示的な金属塩としては、これらに限定されるものではないが、適切なアルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容される金属が挙げられる。この種の塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。例示的な有機塩は、１級アミン、２級アミン、３級アミンおよび４級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造することができる。
【００２９】
本明細書においては、トレプロスチニルプロドラッグに加えて、トレプロスチニル誘導体プロドラッグ、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のプロドラッグを合成するための方法を提供する。このプロドラッグは、肺高血圧症、例えば、肺動脈性肺高血圧および門脈肺高血圧症に加えて、２０１５年５月２８日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０１４８４１４号（その開示内容全体をあらゆる目的のために本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に記載されている他の適応症（indicaiton）の治療における有用性が見いだされている。例えば、トレプロスチニル誘導体プロドラッグまたはトレプロスチニルプロドラッグまたはこれらを含む組成物は、例えば、肺動脈性肺高血圧または門脈肺高血圧症の治療を必要とする患者に、１日１回、１日２回または１日３回の投与計画で使用した場合に効果を発揮する。一実施形態において、本明細書において提供するプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルよりも低い頻度で投与しながら、トレプロスチニルと同等以上の効力を示すことができる。さらに、一実施形態において、本明細書において提供する化合物の副作用プロファイルはトレプロスチニル投与による副作用プロファイルよりも有害性が低い。
【００３０】
本発明の一態様は、トレプロスチニルのカルボン酸誘導体の合成に関する。一実施形態において、式：
【化１２】
2017535555.tif 000014
のトレプロスチニルエステル誘導体は、酸触媒の存在下に、適切なアルコール（すなわち、Ｒ２−ＯＨ（Ｒ２は、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルである））をトレプロスチニルまたは式：
【化１３】
2017535555.tif 000015
の化合物と混合することによりエステル化される。本明細書に記載するように、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキオキシ（alkyoxy）、Ｏ−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；ｎは０〜５の整数である。最終生成物の純度はエステル化反応に用いられる試薬の純度および／または反応完結後の精製（cleanup）手順にある程度依存することになることを当業者は理解するであろう。例えば、高純度アルコールを用いると、より純度の低いアルコールを用いた場合よりも純度の高いトレプロスチニルエステル誘導体が得られるであろう。同様に、ＨＰＬＣやダイアフィルトレーション等の精製手順を用いることによってより純度の高い生成物が得られる。
【００３１】
一実施形態において、酸触媒は、樹脂または他の何らかの固体形態にある。しかしながら、他の実施形態において、酸触媒は液体形態にある。一実施形態において、酸触媒は硫酸またはスルホン酸である。他の酸触媒（固体、例えば、樹脂または液体形態）としては、これらに限定されるものではないが、フッ化水素酸、リン酸、トルエンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸塩、ヘテロポリ酸、ゼオライト、金属酸化物およびグラフェンオキシジェンが挙げられる。
【００３２】
酸触媒樹脂、例えば、スルホン酸樹脂触媒は、例えば、Sigma-AldrichからAMBERLYSTの商品名で市販されている。他の樹脂は、例えばPurolite（登録商標）から市販されており、本明細書に記載する方法に適用することができる。
【００３３】
幾つかの実施形態においては、エステル化反応は、トレプロスチニルまたは式：
【化１４】
2017535555.tif 000016
のトレプロスチニル化合物（式中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記と同義である）および／またはアルコールＲ２−ＯＨを溶媒に溶解した後に行われる。例えば、トレプロスチニルが１２個以上の炭素原子を有するアルキル基でエステル化される一実施形態においては、トレプロスチニルをまず最初にジオキサン等の溶媒に溶解した後、エステル化反応を行う。ジオキサン以外の溶媒またはジオキサンとの組合せを使用することもできる。例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはこれらの組合せを使用することができる。表１に様々な溶媒を例示する。
【００３４】
【表１】
2017535555.tif 000017
【００３５】
上述した反応以外のカルボン酸エステル化反応も当業者に知られており、本明細書に記載するトレプロスチニルアルキルエステルの製造に適している。例えば、光延反応を用いることができ、光延反応においては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびアゾカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤまたはそのジエチル類縁体であるＤＥＡＤ）の混合物を用いてアルコールおよびカルボン酸をエステルに変換する。この反応において、ＤＩＡＤは水素受容体の役割を果たすため還元され、ＰＰｈ３は酸化されてＯＰＰｈ３となる。
【００３６】
さらなる他の実施形態においては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（添加剤）と一緒にエステル化反応に使用される（Steglichエステル化と称される場合もある）。この反応により、ＤＣＣまたはＤＩＣおよびカルボン酸（トレプロスチニルまたはそのエステル化されていない誘導体）からＯ−アシルイソ尿素活性化カルボン酸中間体を生成させることができる。この活性化された化合物にアルコールを添加することにより、安定なジシクロヘキシル尿素およびエステルが生成する。一実施形態において、トレプロスチニルまたはそのエステル化されていない誘導体はまず溶媒、例えば、上述の溶媒のうちの１種に溶解され、次いでSteglichエステル化に付される。
【００３７】
他のエステル化反応を用いることもできる。例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）をカップリング試薬として使用することができる。これらの試薬はカップリングを促進する添加剤と一緒に使用してもよいし、あるいはそのような添加剤を使用しなくてもよい。例えば、幾つかの実施形態においては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）をＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰのいずれかのカップリング試薬と一緒に使用することにより、トレプロスチニルアルキルエステルを生成することができる。本明細書に記載する他のエステル化と同様、トレプロスチニルまたはエステル化されていないトレプロスチニル誘導体をまず最初に溶媒に溶解した後、エステル化反応を行うことができる。
【００３８】
さらなる他の実施形態において、トレプロスチニルまたはトレプロスチニル誘導体のエステル化は、国際公開第２０１１／１５３３６３号（その全内容をあらゆる目的のために本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）の実施例３に記載されている反応スキームのステップ１からステップ５の順に進行する。
【００３９】
トレプロスチニルアミド誘導体（例えば式：
【化１５】
2017535555.tif 000018
）は、カルボン酸基をアミド化する手順に従い製造することができる。例えば、トレプロスチニル（または式：
【化１６】
2017535555.tif 000019
の化合物（例えば、ジオキサン中に溶解））を、ＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰおよびアルキルアミンＲ２−ＮＨ２と合一する（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記と同義である）。
【００４０】
下の表２に、アルキルアミンＲ２−ＮＨ２を用いてトレプロスチニルアミド誘導体を生成するための他の反応条件を示す。
【００４１】
【表２−１】
2017535555.tif 000020
【００４２】
【表２−２】
2017535555.tif 000021
【００４３】
本明細書に記載する本発明の一態様において、式（Ｉ）：
【化１７】
2017535555.tif 000022
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキオキシ、Ｏ−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ４は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
ｎは、０〜５の整数であり、但し、式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩は、本明細書に記載する方法により製造される。
【００４４】
さらなる実施形態においては、Ｒ３がＯＨであり、ｎが０または１である式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物が製造される。さらなる他の実施形態において、Ｒ４は置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。さらなる他の実施形態においては、Ｒ１はＮＨまたはＯである。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１が、ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２が、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；Ｒ４が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；ｎが０〜５の整数である、式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物が製造される。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨまたはＯであり、Ｒ２は、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ２はアリールまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３はＯＨであり；ｎは０または１である。さらなる他の実施形態において、Ｒ４は置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物の製造方法を提供し、この化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）：
【化１８】
2017535555.tif 000023
（式中、Ｒ２は、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキオキシ、Ｏ−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ４は：
【化１９】
2017535555.tif 000024
（式中、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである）、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである）の化合物のうちの１種またはこれらの医薬上許容される塩である。さらなる実施形態において、Ｒ４は：
【化２０】
2017535555.tif 000025
であり、但し、この化合物はトレプロスチニルではない、すなわち、Ｒ２およびＲ５は同時にＨになり得ない。
【００４８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｒ２は、直鎖または分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化２１】
2017535555.tif 000026
（式中、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキルでまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである）である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化２２】
2017535555.tif 000027
であり、ｍ１およびｍ２は共に４である。他の実施形態において、Ｒ２は：
【化２３】
2017535555.tif 000028
であり、ｍ１は３であり、かつｍ２は４であるか、またはｍ１は２であり、かつｍ２は３である。
【００４９】
ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖末端のｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
【００５０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｒ２は：
【化２４】
2017535555.tif 000029
である。さらなる実施形態において、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は：
【化２５】
2017535555.tif 000030
（式中、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである）である。
【００５１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は：
【化２６】
2017535555.tif 000031
であり、Ｒ５は：
【化２７】
2017535555.tif 000032
（式中、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである）である。ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖末端のｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
【００５２】
他の実施形態においては、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物のうちの１種の製造方法が提供され、式中、Ｒ３は、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｃ’）または式（Ｉｄ’）：
【化２８】
2017535555.tif 000033
（式中、Ｒ２はＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルであり；Ｒ４は：
【化２９】
2017535555.tif 000034
（式中、Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである）、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、但し、Ｒ２およびＲ５は同時にＨにならない）のうちの１種が提供されるように、ＯＨである。式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｃ’）および式（Ｉｄ’）の一実施形態において、Ｒ４は：
【化３０】
2017535555.tif 000035
であり、Ｒ２は：
【化３１】
2017535555.tif 000036
であるか、またはＲ５は：
【化３２】
2017535555.tif 000037
（式中、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである）である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化３３】
2017535555.tif 000038
である。
【００５３】
本発明のさらなる他の実施形態は、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）：
【化３４】
2017535555.tif 000039
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキオキシ、Ｏ−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、但し、Ｒ２およびＲ５は同時にＨにならない）の１種のプロスタサイクリン化合物またはこれらの医薬上許容される塩の製造方法に関する。さらなる実施形態において、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は直鎖アルキルである。
【００５４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）および（Ｉｃ’’）の化合物の製造方法に関する。さらなる実施形態において、Ｒ２は、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１８アルキルまたは分岐Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１４アルキル、例えば、直鎖Ｃ６アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１２アルキルまたはＣ１４アルキルである。
【００５５】
一実施形態においては、Ｒ２は直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。他の実施形態においては、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。他の実施形態においては、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらなる他の実施形態においては、Ｒ２は直鎖Ｃ８〜Ｃ１４アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＯＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。
【００５６】
一実施形態においては、Ｒ２は直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。他の実施形態において、Ｒ２は分岐Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。他の実施形態においては、Ｒ２は分岐Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらなる他の実施形態においては、Ｒ２は分岐Ｃ８〜Ｃ１４アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨである、式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。
【００５７】
さらなる他の実施形態においては、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ２は：
【化３５】
2017535555.tif 000040
であり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数である、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化３６】
2017535555.tif 000041
である。
【００５８】
式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のさらなる他の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５は：
【化３７】
2017535555.tif 000042
であり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化３８】
2017535555.tif 000043
である。
【００５９】
一実施形態においては、Ｒ２が直鎖または分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプタニル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロパニル、３，３−ジメチル−１−ブタニル、２−エチル−１−ブタニル、３−ペンタニル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
【００６０】
一実施形態においては、Ｒ２が直鎖または分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は：
【化３９】
2017535555.tif 000044
（式中、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである）である。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は：
【化４０】
2017535555.tif 000045
である。
【００６１】
他の実施形態においては、Ｒ２が分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、本明細書において提供される方法により製造されるプロスタサイクリン化合物は次に示す構造を有する：
【化４１】
2017535555.tif 000046
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、ＯまたはＳである）。
【００６３】
例えば、Ｒ１はＯまたはＮであり、次に示す化合物：５−ノナニルトレプロスチニル（アルキルエステル、５Ｃ９−ＴＲ）または５−ノナニルトレプロスチニル（アミド結合により結合、５Ｃ９−ＴＲ−Ａ）：
【化４２】
2017535555.tif 000047
のうちの１種が提供される。
【００６４】
一実施形態においては、Ｒ２が：
【化４３】
2017535555.tif 000048
（式中、ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。
【００６５】
ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖末端のｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
【００６６】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２が：
【化４４】
2017535555.tif 000049
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。
【００６７】
本明細書において提供される化合物は、Ｒ２部分として対称分岐アルキルまたは非対称分岐アルキルを含むことができる。例えば、Ｒ２は：
【化４５】
2017535555.tif 000050
であり、ｍ１およびｍ２は等しい整数とすることができ、したがってＲ２は対称分岐アルキルである。ｍ１およびｍ２が異なる場合、Ｒ２は非対称分岐アルキルである。
【００６８】
他の実施形態においては、本明細書に記載する方法の１つにより、Ｒ２が：
【化４６】
2017535555.tif 000051
であり、ｍ１は２であり、かつｍ２は３であるか、またはｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に４であるか、またはｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）の化合物が提供される。
【００６９】
他の実施形態において、本開示方法により製造されるプロスタサイクリン化合物は、Ｒ２位に非対称分岐アルキル、例えば、３−ヘキサニル（３Ｃ６）、２−ヘプタニル（２Ｃ７）、３−ヘプタニル（３Ｃ７）、２−オクタニル（２Ｃ８）、３−オクタニル（３Ｃ８）、４−オクタニル（４Ｃ８）等を含む。
【００７０】
他の実施形態においては、Ｒ２が、２，２−ジエチル−１−ペンチル、３−ペンチル、４−オクチル、５−ノナニル、２−エチル−１−ブチル、２−プロピル−１−ペンチル、１２−ブチル−１−オクチル、２−ジメチル−１−プロピルおよび３，３−ジメチル−１−ブチルから選択される分岐アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が、本開示方法により製造される。
【００７１】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２が直鎖または分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）または（Ｉｄ’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。例えば、一実施形態において、Ｒ２は、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ２は、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである。さらなる実施形態において、Ｒ３はＯＨである。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ４が：
【化４７】
2017535555.tif 000052
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、本明細書において提供する方法の１つにより合成される。さらなる実施形態において、Ｒ４は：
【化４８】
2017535555.tif 000053
である。
【００７３】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物は、本明細書において提供する方法の１つにより合成され、Ｒ２は直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は：
【化４９】
2017535555.tif 000054
である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
【００７４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物は本明細書において提供する方法の１つにより合成され、Ｒ２は、ヘキシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、５−ノナニル、４−ヘプタニル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は：
【化５０】
2017535555.tif 000055
である。
【００７５】
一実施形態においては、Ｒ２がヘキシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５１】
2017535555.tif 000056
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が、本明細書において提供する方法の１つにより合成される。
【００７６】
一実施形態においては、Ｒ２がヘキシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５２】
2017535555.tif 000057
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が、本明細書において提供する方法の１つにより合成される。
【００７７】
他の実施形態においては、Ｒ２がヘキシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＨである、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物の製造方法が提供される。さらなる実施形態においては、プロスタサイクリン化合物は式（Ｉｃ’’）の化合物である。さらなる他の実施形態においては、Ｒ２がドデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘキサデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＨである、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらなる実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉａ’’）の化合物である。さらなる他の実施形態において、本発明の化合物は、後に詳述する脂質ナノ粒子製剤中に存在する。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ２がヘプチルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５３】
2017535555.tif 000058
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物またはこれらの医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ２がオクチルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５４】
2017535555.tif 000059
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ２がノニルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５５】
2017535555.tif 000060
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８１】
他の実施形態において、Ｒ２がデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５６】
2017535555.tif 000061
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８２】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２がウンデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５７】
2017535555.tif 000062
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８３】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２がドデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５８】
2017535555.tif 000063
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ２がトリデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化５９】
2017535555.tif 000064
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８５】
他の実施形態において、Ｒ２がテトラデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化６０】
2017535555.tif 000065
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８６】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２がペンタデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化６１】
2017535555.tif 000066
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩が、本明細書に記載する方法により合成される。
【００８７】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２がヘキサデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化６２】
2017535555.tif 000067
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩に関し、これらは本明細書に記載する方法により合成される。
【００８８】
本発明のさらなる他の実施形態は、Ｒ２がヘプタデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化６３】
2017535555.tif 000068
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩に関し、これらは本明細書に記載する方法により合成される。
【００８９】
本発明のさらなる他の実施形態は、Ｒ２がオクタデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が：
【化６４】
2017535555.tif 000069
である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または医薬上許容される塩に関し、これらは本明細書に記載する方法により合成される。
【００９０】
一実施形態においては、１個または２個以上の水素原子が重水素に置き換わっている、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物または医薬上許容される塩の製造方法が提供される。したがって、一実施形態において、本発明は、１個または２個以上の重水素原子で置換された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の同位体置換体に関する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の同位体置換体は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の生体液中の濃度を正確に測定するため、および、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物およびその同位体置換体の代謝パターンを求めるために使用することができる。
【００９１】
本発明の他の実施形態においては、式（ＩＩ）：
【化６５】
2017535555.tif 000070
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；
ｎは０〜５の整数である）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法が提供される。
【００９２】
一実施形態において、本発明の方法は、Ｒ１が、ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２が、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；ｎが０〜５の整数である、式（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩を製造することを含む。さらなる実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨまたはＯである。
【００９３】
一実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を製造することを含み、このプロスタサイクリン化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩である：
【化６６】
2017535555.tif 000071
（式中、Ｒ２は、直鎖もしく分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）。さらなる実施形態においては、Ｒ２が直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分岐Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルである、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物が提供される。一実施形態においては、１個または２個以上の水素原子が重水素原子に置換されている式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物が提供される。したがって、一実施形態において、本発明は、１個または２個以上の重水素原子で置換された式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の同位体置換体に関する。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の同位体置換体は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の生体液中の濃度を正確に測定するため、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物およびその同位体置換体の代謝パターンを求めるために使用することができる。さらに本発明は、これらの重水素化された同位体置換体を含む組成物および本明細書に記載する疾患および状態を治療する方法を提供する。
【００９４】
他の実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩｃ）のプロスタサイクリン化合物を製造することを含む。さらなる実施形態において、Ｒ２は、直鎖Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分岐Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。例えば、一実施形態において、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである。式（ＩＩｃ）の他の実施形態において、Ｒ２は直鎖Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式（ＩＩｃ）のさらなる他の実施形態において、Ｒ２はヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。
【００９５】
本明細書に記載する方法により製造することができる式（ＩＩａ）および式（ＩＩｄ）の化合物を次の表３および表４に示す。
【００９６】
【表３】
2017535555.tif 000072
【００９７】
【表４】
2017535555.tif 000073
【００９８】
本発明のさらなる他の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化６７】
2017535555.tif 000074
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）および（ＩＩ）と同義であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルから選択され、但し、式（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない）のプロスタサイクリン化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【００９９】
一実施形態において、本発明の製造方法は、Ｒ２位、Ｒ５位および／またはＲ６位の１または２以上の位置にキラルな部分を含むプロスタサイクリン化合物を提供する。例えば、一実施形態において、Ｒ２位に位置する部分はキラルな部分であり、Ｒ体、Ｓ体またはこれらの混合物のいずれかを含む。Ｒ２位、Ｒ５位および／またはＲ６位の光学異性体はＤ／Ｌ表記法を用いて区別することもできる。例えば、Ｒ２はアミノ酸またはアミノ酸部分であり、このアミノ酸またはアミノ酸部分はＤ体、Ｌ体またはこれらの混合物であってもよい。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ２部分、Ｒ５部分および／またはＲ６部分の１種または２種以上はＲ体またはＳ体である。他の実施形態において、本明細書において提供するＲ２部分、Ｒ５部分および／またはＲ６部分の１種または２種以上はＲ部分およびＳ部分の混合物を含む。本明細書において使用される「Ｒ体」または「Ｓ体」は光学的に純粋な異性体を意味する。「光学的に純粋な異性体」とは、Ｒ体またはＳ体（Ｄ／Ｌ表記法を用いる場合はＤ体またはＬ体）の純度が少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。ラセミ化合物は、両方の光学異性体を等量ずつ含む混合物である化合物である。
【実施例】
【０１０１】
以下に示す実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は上に述べた実施形態と同様に例示であり、本発明の範囲を何らかの形で限定するものと解釈すべきではないことに留意されたい。
【０１０２】
実施例１−トレプロスチニルアルキルエステルの合成
カルボン酸部分をアルキル基で誘導化したトレプロスチニル化合物を調製した。具体的には、トレプロスチニルのカルボン酸部分を、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１６およびＣ１８アルキル鎖で誘導体化する（すなわち、下に示す式（Ａ）のＲ２をＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１６またはＣ１８アルキルにする）ことにより様々なエステル鎖長を有するトレプロスチニルアルキルエステルを生成した。トレプロスチニルは、例えば，米国特許第６，７６５，１１７号および米国特許第８，４９７，３９３号に開示された方法により合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は米国特許第４，６６８，８１４号に開示されている。米国特許第６，７６５，１１７号、米国特許第８，４９７，３９３号および米国特許第４，６６８，８１４号のそれぞれの開示内容全体をあらゆる目的のために本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【化６８】
2017535555.tif 000075
【０１０３】
スキーム１：
強酸性樹脂Amberlyst（登録商標）15（Rohm and Haas）を触媒として使用してトレプロスチニルのエステル化を行った。トレプロスチニル酸を無水ジオキサン／アルコールに１０ｍｇ／ｍＬ（通常４ｍＬ）の濃度で溶解した。添加するアルコール（Ｒ２−ＯＨ）は、対応する鎖長を有するＲ２基を得るのに適するものとした。一例として、Ｃ２（エチルエステル）化合物の場合、アルコールはエタノールとした。溶媒中のアルコールのモル量はトレプロスチニルのモル量の１０倍とした。
【０１０４】
洗浄および乾燥させたAmberlyst樹脂にトレプロスチニルのジオキサン／アルコール溶液を加えた。ガラスバイアル中、樹脂１ｇ当たりトレプロスチニル４０ｍｇを加えた。混合物を振盪機に載置し、４０℃で一晩インキュベートした。次いでバイアルから液体部分を抜き取り、ジオキサン３ｍＬで洗浄した。次いで回収した溶媒を全て集めた。溶媒を窒素気流中、蒸発が停止するまで乾燥させた。残留しているトレプロスチニルアルキルエステルおよび不揮発性アルコール（長鎖アルコールを使用した場合）をヘキサン／酢酸エチル（１：１）２ｍＬに溶解し、等量のリン酸エステル緩衝液、次いで水で液液抽出することにより精製した。次いで有機層を分離し、窒素気流中で乾燥させ、さらに真空中で乾燥させた。長鎖アルコールを使用した場合は、液体クロマトグラフィーでアルコールを分離するさらなる精製ステップが必要であった（ＡＣＥ  ＣＮ、５μｍ、Ultra-Inert  ＨＰＬＣカラム、１００×２１．２ｍｍを使用し、移動相をヘキサン／プロパノール９８：２％とした）。
【０１０５】
スキーム２：
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（トレプロスチニル）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した溶液にAmberlyst（登録商標）15樹脂（２．０ｇ）およびアルコールＲ２−ＯＨ（２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、約１００ｒｐｍで１８〜１９６時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３×３ｍＬ）で洗浄した。１，４−ジオキサンおよびＭｅＣＮ抽出液を合一し、加温した穏やかなＮ２気流中で、穏やかに加熱することにより、高密度のロウ状固体を得た。粗生成物を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。精製物から、加温した穏やかなＮ２気流中、穏やかに加温することによって、溶媒を除去することにより、オフホワイト色のロウ状固体を得た。純粋な物質を保存するために乳酸エチルに懸濁させた。また、濃度を測定するために分析ＨＰＬＣに付した。
【０１０６】
一例として、スキーム２の方法により、次の表５に記載する式（Ａ）の化合物を合成した。
【０１０７】
【表５−１】
2017535555.tif 000076
【０１０８】
【表５−２】
2017535555.tif 000077
【０１０９】
トレプロスチニルのアルキルエステルを合成するための一般的な流れ図を図１および下のスキーム１に示す。アルコールは所望のアルキルエステル鎖長（例えば、偶数または奇数の鎖長を有する直鎖または分岐鎖のＣ５〜Ｃ１８アルキルエステル）に基づき調整することができる。トレプロスチニルエステルプロドラッグの合成に使用される他の反応条件を下の表６に示す。
【化６９】
2017535555.tif 000078
【０１１０】
【表６−１】
2017535555.tif 000079
【０１１１】
実施例２−トレプロスチニル誘導体のアシル化
トレプロスチニルまたはトレプロスチニルエステル誘導体（例えば、実施例１で調製したようにアルキル基またはアルケニル基でカルボン酸部分を誘導体化したもの）を次に示すようにアシル化する。
【０１１２】
実施例１の化合物（０．０５ｍｏｌ）またはトレプロスチニルを０℃でジクロロメタン１０ｍＬに溶解する。ジメチルアミノピリジン（２０ｍｏｌ％）を加えた後、塩化アシルＲ（ＣＯ）Ｃｌ（２．１当量）（Ｒは本明細書に記載するＲ５またはＲ６）の溶液を実施例１の化合物またはトレプロスチニルに０℃で加える。溶液を２３℃に加温しながら１時間撹拌する。この反応を薄層クロマトグラフィーで監視し、さらなる変化が観測されなくなったらＮａＨＣＯ３（飽和）で反応を停止し、反応停止した混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得る。ジクロロメタン中メタノール（２％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１３】
アシル化されたトレプロスチニルプロドラッグおよびトレプロスチニル誘導体プロドラッグを合成するための一般的なスキームを下図および図２に示す（Ｒ２は本明細書に記載した通り、例えばＨまたは直鎖もしくは分岐アルキル基である）：
【化７０】
2017535555.tif 000080
【０１１４】
当該技術分野において知られている他のアシル化法（それぞれの２級アルコールの選択的アシル化を含む）を用いることもできる。さらにＲ２は、２級ヒドロキシル基をアシル化した後にＲ２基が選択的に除去されるように選択することができる。このように保護基を用いる方策は当業者に知られており、例えば、Peter G.M. Wutes and Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2006)に記載されている（その全内容をあらゆる目的のために本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。この種のプロセスの例示的なスキームを次に示す：
【化７１】
2017535555.tif 000081
【０１１５】
Ｃ１６ＴＲ−ＯＡｃの合成：
【化７２】
2017535555.tif 000082
ヘキサデシルトレプロスチニル（Ｃ１６ＴＲ）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９８μＬ、７００μｍｏｌ、３．５当量）、無水酢酸（１６６μＬ、１，７６０μｍｏｌ、８．８当量）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。反応混合物を４０℃で７２時間振盪した。溶媒を減圧下に除去することにより無色粘稠性（thick）油状物を得た。この粗生成物をヘキサンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を合一し、加温した穏やかなＮ２気流中、穏やかに加温することによって溶媒を除去することにより、無色粘稠性油状物を得た。粗生成物を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターを通過させ、分取ＨＰＬＣ精製に付した。この精製物から、加温した穏やかなＮ２気流中、穏やかに加温することによって溶媒を除去することにより、無色粘稠性油状物を得た。純粋な材料を保存するために乳酸エチルに懸濁させた。また、濃度を測定するために分析ＨＰＬＣに付した。
【０１１６】
Ｃ１６−ＴＲ−ＯＡｃ：全収率７３％。さらにこの化合物をＮＭＲ分光法により特性評価した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１７−１．３２（ｍ，３３Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２ｈ），２．４７（ｄのｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄのｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄのｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄのｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４．２，１４．３，２１．５（２），２２．７，２２．９，２５．１，２６．０（２），２８．３，２８．８，２９．４，２９．６，２９．７，２９．８，２９．９，３１．９，３２．１，３３．６，３３．７，３４．３，３７．８，４０．７，４９．０，６５．６，６６．２，７４．６，７９．０，１０９．８，１２１．８，１２６．４，１２７．６，１４０．７，１５５．１，１６９．６，１７１．０，１７１．１  ｐｐｍ．
【０１１７】
実施例３−トレプロスチニルアミド誘導体の合成
トレプロスチニルは市販されており、例えば、米国特許第６，７６５，１１７号および米国特許第８，４９７，３９３号に開示されている方法により合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は米国特許第４，６６８，８１４号に記載されている。米国特許第６，７６５，１１７号、米国特許第８，４９７，３９３号および米国特許第４，６６８，８１４号の開示内容をそれぞれ本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０１１８】
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（すなわち、トレプロスチニル）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９８μＬ、７００μｍｏｌ、３．５当量）と、アルキルアミンＲ１−ＮＨ２（２４０μｍｏｌ、１．２当量）と、ＰｙＢＯＰ（３６４ｍｇ、７００μｍｏｌ、３．５当量）をＭｅＣＮ（アセトニトリル）（２．０ｍＬ）に溶解した溶液とを加えた。
【０１１９】
反応混合物を４０℃に加熱し、約１００ｒｐｍで一晩振盪した。溶媒を減圧下に除去することにより粗生成物を黄色粘稠性油状物として得た。２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサン（３×３ｍＬ）で繰り返し洗浄することにより、この油状物から生成物を抽出（液−液抽出）した。有機抽出液を、加温した穏やかなＮ２気流中、穏やかに加熱することによって溶媒を除去することにより、淡黄色粘稠性油状物を得た。粗生成物を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターを通過させ、分取ＨＰＬＣ精製に付した。精製物を、加温した穏やかなＮ２気流中、穏やかに加熱することによって溶媒を除去することにより、無色粘稠性油状物を得た。純粋な物質を保存するために乳酸エチルに懸濁させた。また、濃度を測定するために分析ＨＰＬＣに付した。
【０１２０】
次に示す式Ｂのトレプロスチニルアミド誘導体を上に示した合成スキームにより製造した（表６）。括弧内に収率も示す。
【化７３】
2017535555.tif 000083
【０１２１】
【表６−２】
2017535555.tif 000084
【０１２２】
【表６−３】
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【０１２３】
Ｃ６−ＴＲ−ＡおよびＣ１２−ＴＲ−ＡをＮＭＲ分光法により特性評価した。
Ｃ６−ＴＲ−ＡのＮＭＲによる特性評価
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，１８Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４．２，１４．３，２２．８，２２．９，２５．６，２６．４，２６．７（２），２８．８，２９．７，３１．６，３２．１，３３．０，３３．８，３５．１，３７．７，３９．２，４１．４，４１．６，４６．５，５２．４，６８．４，７２．８，１１０．４，１２２．２，１２６．８，１２７．３，１４１．２，１５４．５，１６８．７  ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，２：２：１  ＭｅＣＮ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ＝４７４．３５７１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Ｃ１２−ＴＲ−ＡのＮＭＲ特徴
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，２：２：１  ＭｅＣＮ，ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ＝５５８．４５０９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２４】
ここに記載した発明をその特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明の真の趣旨を逸脱することなく様々な変更を行うことが可能であり、均等物に置き換えることも可能であることを当業者は理解すべきである。加えて、ここに記載した発明の目的の趣旨および範囲に適合させるために、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップまたはステップに多くの修正を施すことも可能である。これらの修正は全て添付の特許請求の範囲内で行うことを意図している。
【０１２５】
本明細書において引用する特許、特許出願、特許出願公開、雑誌記事および手順全体をあらゆる目的のために本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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