(57)【要約】本開示は、ブロモドメインの共有結合阻害剤として作用することができる化合物、及びこれらの阻害剤の治療用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017538721.tif 000041
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化２】
2017538721.tif 000042
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）、及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及びエステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＮＨ２−から選択される、化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2017538721.tif 000043
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化４】
2017538721.tif 000044
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及びエステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、水素及びアミノから選択される、化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているフェニル基から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、独立してエポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｂｒ、及び／またはＣｌで任意に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、独立してオキシラン、メチル、エチル、Ｆ、及びアセチルから選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン及びＣｌで任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されているフェニル基から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、
【化５】
2017538721.tif 000045
から選択され、式中、前記フェニル環は、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、
【化６】
2017538721.tif 000046
から選択され、式中、前記フェニル環は、ハロゲンで任意にさらに置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化７】
2017538721.tif 000047
であり、式中、前記フェニル環が、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化８】
2017538721.tif 000048
であり、式中、前記フェニル環が、ハロゲンで任意にさらに置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化９】
2017538721.tif 000049
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意に置換されている
【化１０】
2017538721.tif 000050
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、
【化１１】
2017538721.tif 000051
から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、
【化１２】
2017538721.tif 000052
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されている５〜６員複素環から選択される、請求項１、２、及び１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３は、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜２１及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ６）から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びチオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが−ＣＨ−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが−Ｎ−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｃ（ＮＨ２）−である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン、
４−（１−｛［４−（２−クロロエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール、
２−クロロ−１−（４−｛［６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１イル］メチル｝フェニル）エタン−１−オン、
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−１−｛［４−（オキシラン−２−イルメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−オキサゾール、及び
それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
ＢＥＴタンパク質機能を阻害するための方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
ＢＥＴタンパク質と関連した自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記自己免疫性障害または炎症性障害は、急性散在性脳脊髄炎、無γグロブリン血症、アレルギー疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、眼乾燥症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、ドゥヴィック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疸性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、及び尋常性白斑から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＩＬ−６及び／またはＩＬ−１７の調節不全を特徴とする急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染症と関連したＳＩＲＳから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ＢＥＴ阻害に対して感応性を有するｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
癌遺伝子の調節をｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４５】
ＢＥＴ応答遺伝子ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、及びｈＴＥＲＴの上方調節と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
スーパーエンハンサーによって調節される遺伝子と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
ＢＥＴ阻害の効果に対して感応性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
免疫療法、ホルモン遮断療法（ｈｏｒｍｏｎｅ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）、及び／または化学療法を用いた治療に耐性を示す癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物は、他の療法、化学療法剤、または抗増殖剤と組み合わされる、請求項３６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記療法剤は、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ＡＺＤ１１５２（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ２２８１（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＡＺＤ６２４４（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ＢＥＺ２３５、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、イダルビシン、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）、ＩＦＮａ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）、メタゾラストン（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、メトホルミン、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、フェンホルミン、ＰＫＣ４１２（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ＰＬＸ４０３２（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、ラパマイシン、レブリミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（Ｄｅｇｒａｓｙｎ）から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、及び声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症からなる群から選択される良性増殖性障害または線維性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
上方調節またはＡｐｏＡ−Ｉ転写及びタンパク質発現から恩恵を受ける疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記疾患は、循環器疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、代謝症候群、及びアルツハイマー病である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ウイルスと関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
ＨＩＶ感染症を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を、単独または抗レトロウイルス治療と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項５６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及び癲癇から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５７】
雄の避妊の方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または請求項３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１４年１２月１７日出願の米国仮出願第６２／０９３，３９４号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規の化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにブロモドメイン及びエクストラ末端ドメイン（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ）（ＢＥＴ）タンパク質と関連した疾患及び病態の予防及び治療におけるこれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンの翻訳後修飾（ＰＴＭ）は、真核細胞における遺伝子発現及びクロマチン構成の調節に関与する。特定のリジン残基でのヒストンアセチル化は、ヒストンアセチラーゼ（ＨＡＴ）及びデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって調節されるＰＴＭである。非特許文献１。ＨＤＡＣ及びＨＡＴの小分子阻害剤は、癌治療薬として研究されている。非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５。ヒストンアセチル化は、ブロモドメインを介してアセチル化リジンに直接結合するタンパク質複合体を動員することによって、遺伝子発現を制御する。非特許文献６。そのようなファミリーの１つであるブロモドメイン及びエクストラ末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質には、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、及びＢｒｄＴが含まれ、非特許文献７に概説されるように、これらの各々が、アセチル化リジンに独立して結合することができる直列型の２つのブロモドメインを含有する。
ブロモドメイン阻害を介したＢＥＴタンパク質相互作用の妨害は、多くの場合、細胞周期制御の調節不全、炎症性サイトカイン発現、ウイルス転写、造血分化、インスリン転写、及び脂質生成を特徴とする疾患と関連した転写プログラムの調節を引き起こす。非特許文献８。ＢＥＴ阻害剤は、全身性炎症または組織炎症、感染症または低酸素症に対する炎症反応、細胞活性化及び細胞増殖、脂質代謝、線維症に関連する疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染症の予防及び治療に有用であると考えられる。非特許文献９、非特許文献１０。
【０００４】
多くの場合慢性かつ衰弱させる自己免疫性疾患は、調節不全の免疫反応の結果であり、これは、身体がそれ自身の細胞、組織、及び臓器を攻撃することにつながる。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、及びＩＬ−１７を含む炎症性サイトカインは、自己免疫性疾患において過剰発現する。ＩＬ−１７発現は、部分的にＩＬ−６によって分化され、かつ自己免疫性疾患の病原性の結果の多くを誘発するＴｈ１７細胞として知られるＴ細胞サブセットを明確にする。したがって、ＩＬ−６／Ｔｈ１７系は、自己免疫性疾患の治療における重要な潜在的にドラッガブルな標的となる。非特許文献１１。ＢＥＴ阻害剤は、抗炎症性特性及び免疫調節特性を有するはずである。非特許文献１２、非特許文献１３。ＢＥＴ阻害剤は、活性化免疫細胞においてＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−６等の炎症性サイトカインの発現を減少させることができる能力を含む、インビトロでの抗炎症性効果の広い薬効範囲を有することが示されている。非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６。これらの抗炎症性効果の機構は、ＮＦ−κＢ−調節炎症性サイトカインのＢｒｄ４同時活性化のＢＥＴ阻害剤破壊、及び／またはＩＬ−６を含むサイトカインプロモータからのＢＥＴタンパク質解離を伴い得る。非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９。さらに、Ｂｒｄ４はＴ細胞系列分化に関与するため、ＢＥＴ阻害剤は、Ｔ細胞分化の特異的プログラムを特徴とする炎症性障害において有用であり得る。非特許文献２０。
【０００５】
ＢＥＴ阻害の抗炎症性効果及び免疫調節効果は、インビボでも確認されている。ＢＥＴ阻害剤は、マウスにおいて、内毒素誘発死または細菌性敗血症誘発死、及び盲腸結紮穿刺誘発死を予防し、これは、敗血症及び急性炎症性障害におけるＢＥＴ阻害剤に対する有用性を示唆する。非特許文献２１。ＢＥＴ阻害剤は、部分的にＢｒｄ４とＮＦ−κＢとの相互作用の阻害によって、ＨＩＶ関連腎症の動物モデルであるＨＩＶ−１遺伝子導入マウスにおいて、炎症及び腎臓傷害を緩和することが示された。非特許文献２２。自己免疫性疾患におけるＢＥＴ阻害の有用性は、多発性硬化症のマウスモデルにおいて示され、そこで、ＢＥＴ阻害は、部分的にＩＬ−６及びＩＬ−１７の阻害によって、疾患の臨床徴候の抑止をもたらした。非特許文献２３。これらの結果は、ＢＥＴ阻害剤を用いた治療が、インビトロで自己免誘発性（ｐｒｏ−ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）Ｔｈ１及びＴｈ１７サブセットにＴ細胞が分化するのを阻害し、炎症誘発性Ｔｈ１細胞による疾患誘導をさらに抑止することを示した同様のマウスモデルにおいて裏付けられた。非特許文献２４。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐｅｓｅｒｉｃｏ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ｓｉｍｏｎｅ，“Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＨＡＴ／ＨＤＡＣ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｂａｌａｎｃｅ，”Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１：３７１８３２（２０１１）
【非特許文献２】Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｉ．ａｎｄ  Ｈ．Ｍａｔｓｕｂａｒａ，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ｓｕｒｇ  Ｔｏｄａｙ  ４０（９）：８０９−１５（２０１０）
【非特許文献３】Ｖｅｒｎａｒｅｃｃｉ，Ｓ．，Ｆ．Ｔｏｓｉ，ａｎｄ  Ｐ．Ｆｉｌｅｔｉｃｉ，“Ｔｕｎｉｎｇ  ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｗｉｔｈ  ＨＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５（２）：１０５−１１（２０１０）
【非特許文献４】Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｙｌ−ＣｏＡ−ｂａｓｅｄ  ＨＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｌｏｃｋ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｈｅｍｏ−  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ８（１７）：２７７９−８８（２００９）
【非特許文献５】Ａｒｉｆ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｙｓｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，”Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ１７９９（１０−１２）：７０２−１６（２０１０）
【非特許文献６】Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｒ．ａｎｄ  Ｍ．Ｍ．Ｚｈｏｕ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ  １２（５）：６５９−６５（２００９）
【非特許文献７】Ｗｕ，Ｓ．Ｙ．ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｃｈｉａｎｇ，“Ｔｈｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｄａｐｔｏｒ  Ｂｒｄ４  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２（１８）：１３１４１−５（２００７）
【非特許文献８】Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）
【非特許文献９】Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）
【非特許文献１０】Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２）
【非特許文献１１】Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．ａｎｄ  Ｔ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，“ＩＬ−６：ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７  ｂａｌａｎｃｅ，”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４０（７）：１８３０−５（２０１０）
【非特許文献１２】Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）
【非特許文献１３】Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２）
【非特許文献１４】Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒｏｍ  ＡｐｏＡ１  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｉ−ＢＥＴ１５１，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２２（８）：２９６３−７（２０１２）
【非特許文献１５】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０）
【非特許文献１６】Ｓｅａｌ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｉ−ＢＥＴ１５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａ），”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２２（８）：２９６８−７２（２０１２）
【非特許文献１７】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０）
【非特許文献１８】Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＨＩＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＢＲＤ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２）
【非特許文献１９】Ｚｈｏｕ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｒｄ４  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ａｔ  ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ２９，”Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３（２）：１０３６−４４（２００９）
【非特許文献２０】Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ４（ＢＲＤ４）Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  Ｓｅｒｉｎｅ  ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４＋  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２０１２）
【非特許文献２１】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０）
【非特許文献２２】Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＨＩＶ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＢＲＤ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２）
【非特許文献２３】Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＲＶＸ−２９７  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１）
【非特許文献２４】Ｂａｎｄｕｋｗａｌａ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ＢＥＴ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｍｙｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９（３６）：１４５３２−７（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＢＥＴ阻害剤は、様々な慢性自己免疫性炎症性病態の治療に有用であり得る。したがって、本発明の一態様は、本発明の１つ以上の化合物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物を投与することによって、自己免疫性疾患及び／または炎症性疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明の化合物及び方法を使用して治療され得る自己免疫性疾患、障害、及び症候群、ならびに炎症性疾患、障害、及び症候群の例には、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎（Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＨＩＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＢＲＤ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２））、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無γグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎（Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２））、シェーグレン症候群、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（別名自己免疫性多腺性症候群）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症（Ｂａｎｄｕｋｗａｌａ，Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ＢＥＴ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｍｙｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９（３６）：１４５３２−７（２０１２））、強皮症、脈管炎、自己免疫性溶血性状態及び自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２））、敗血症性ショック（Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＨＩＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＢＲＤ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７（３４）：８８４０−５１（２０１２））、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉ���ｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２））、リウマチ性関節炎（Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５５）：４８９−９９（２０１０））、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、尋常性白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、ブドウ膜炎、ドライアイ疾患、強皮症、菌状息肉腫、ならびにグレーブス病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
ＢＥＴ阻害剤は、多岐にわたる急性炎症病態の治療に有用であり得る。したがって、本発明の一態様は、限定されないが、急性痛風、ループス腎炎を含む腎炎、例えば、糸球体腎炎等の臓器病変を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、及び高安動脈炎を含む炎症性病態を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【０００９】
ＢＥＴ阻害剤は、限定されないが、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｉｍｉｃ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびに例えば、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、及びコロナウイルス等のウイルス感染症と関連したＳＩＲＳ等の細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、及びこれらの毒素の感染に対する炎症反応に関する疾患または病態の予防及び治療に有用であり得る。Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載される細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、及びこれらの毒素の感染に対するこれらの炎症反応を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１０】
癌は、調節不全の細胞増殖によって引き起こされる一群の疾患である。治療手法は、細胞複製を阻害することによって、または癌細胞分化もしくは癌細胞死を誘発することによって癌細胞の数を減少させることを目的とするが、より有効な療法剤に対する未だ対処されていない重大な医学的必要性が依然として存在する。癌細胞は、細胞成長及び細胞代謝を変化させる遺伝子変化及び後成的変化を蓄積し、細胞増殖を促進し、プログラムされた細胞死またはアポトーシスに対する耐性を増加させる。これらの変化のうちの一部には、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、癌遺伝子の活性化、及びヒストンＰＴＭの調節解除を含むクロマチン構造の調節の変更が含まれる。Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，“Ｃｕｒｉｎｇ‘ｉｎｃｕｒａｂｌｅ’ｃａｎｃｅｒ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  １（６）：４７７−８０（２０１１）、Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｎａｔｕｒｅ  ４７６（７３６０）：２９８−３０３（２０１１）。
【００１１】
本発明の一態様は、限定されないが、ＢＥＴタンパク質（例えば、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃ．Ａ．，“ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  ２０３（１）：１６−２０（２０１０）、及びＢ細胞リンパ腫（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅ  ｍｕ−ＢＲＤ２  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌｏｏｄ  １０３（４）：１４７５−８４（２００４））の異常な転移または過剰発現によって生じる癌を含む、ヒト癌を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。ＮＭＣ腫瘍細胞成長は、ニュートリン１遺伝子へのＢｒｄ４またはＢｒｄ３遺伝子の転移によって引き起こされる。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０）。ＢＥＴ阻害は、稀ではあるが致死の癌形態であるＮＭＣのマウス異種移植モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示している。本開示は、限定されないが、ｃ−ｍｙｃ、ＭＹＣＮ、及びＬ−ｍｙｃを含む腫瘍性タンパク質のｍｙｃファミリーのメンバーに依存する癌を含むヒト癌を治療するための方法を提供する。Ｖｉｔａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，“Ｔｈｅ  Ｍｙｃ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １６（４）：３１８−３０（２００６）。これらの癌には、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び侵攻性ヒト髄芽細胞腫が含まれる。Ｖｉｔａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，“Ｔｈｅ  Ｍｙｃ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １６（４）：３１８−３０（２００６）。ｃ−ｍｙｃが過剰発現される癌は、特にＢＥＴタンパク質阻害の影響を受けやすい場合があり、ＢＥＴ阻害剤を用いたｃ−ｍｙｃの活性化を有する腫瘍の治療が、ｃ−ｍｙｃ転写の不活性化により腫瘍退縮を引き起こすことが示されている。Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）、Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ  １４６（６）：９０４−１７（２０１０）、Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１）、Ｏ��ｔ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｂｏｔｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ａｎｄ  ＩＬ７Ｒ  ｉｎ  ｈｉｇｈｒｉｓｋ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌｏｏｄ  １２０（１４）：２８４３−５２（２０１２）、Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＲＮＡｉ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｂｒｄ４  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１）。
【００１２】
本発明の実施形態には、癌遺伝子の調節をＢＥＴタンパク質及びｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）に依存するヒト癌（Ｗａｎｇ，Ｓ．ａｎｄ  Ｐ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，“Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ９：ａ  ｋｅｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９（６）：３０２−１３（２００８））、ならびにサイクリン依存キナーゼ６（ＣＤＫ６）であるＢｃｌ２（Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１））、またはヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）（Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ  １４６（６）：９０４−１７（２０１０）、Ｒｕｄｅｎ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎ．Ｐｕｒｉ，“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  ３９（５）：４４４−４５６（２０１２））を阻害することによりアポトーシスまたは老化を誘発することによって治療することができる癌を治療するための方法が含まれる。
【００１３】
ＢＥＴタンパク質の阻害は、いくつかのヒト疾患病因学と関連した転写プログラムを促進することが知られているエンハンサー及び／またはスーパーエンハンサーの阻害も引き起こし得る（Ｈｎｉｓｚ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｕｐｅｒ−ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｅｌｌ  １５５：９３４−９４７（２０１３）、Ｌｏｖｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒ−ｅｎｈａｎｃｅｒｓ．”Ｃｅｌｌ  １５３：３２０−３３４（２０１３）、Ｗｈｙｔｅ，Ｗ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｍａｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  ｓｕｐｅｒ−ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｔ  ｋｅｙ  ｃｅｌｌ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ｇｅｎｅｓ，”Ｃｅｌｌ  １５３：３０７−３１９（２０１３））。ＭＹＣ癌遺伝子は、ＢＥＴ−ブロモドメイン阻害剤によって破壊されるスーパーエンハンサーと関連した遺伝子の例である。例えば、Ｌｏｖｅｎ（２０１３）を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、ＢＥＴ阻害剤で破壊され得るスーパーエンハンサーまたはエンハンサーと関連した癌を含むそのような疾患及び障害を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１４】
ＢＥＴ阻害剤は、限定されないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｌｏｖｅｎ（２０１３）を参照されたい）、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病（Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）、Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１）、Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＲＮＡｉ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｂｒｄ４  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１））、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（Ｗｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  １（ＨＴＬＶ−１）Ｔａｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａＢ（ＮＦ−ｋａｐｐａＢ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８：３６０９４−３６１０５（２０１３））、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｋｎｏｅｃｈｅｌ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４６：３６４−３７０（２０１４）、Ｌｏｏｓｖｅｌｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃ−Ｍｙｃ  ｉｎ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｔ−ＡＬＬ），”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５（１０）：３１６８−７２（２０１４）、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．”Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＢＩＭ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ＭＹＣ  ａｎｄ  ＡＫＴ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２８（９）：１８１９−２７（２０１４）、Ｒｏｄｅｒｉｃｋ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．“ｃ−Ｍｙｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎｉｔｉａｔ��ｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｔ−ＡＬＬ  ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ  １２３：１０４０−１０５０（２０１４））、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｂｏｔｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ａｎｄ  ＩＬ７Ｒ  ｉｎ  ｈｉｇｈｒｉｓｋ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌｏｏｄ  １２０（１４）：２８４３−５２（２０１２））、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ急性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅ  ｍｕ−ＢＲＤ２  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｂｌｏｏｄ  １０３（４）：１４７５−８４（２００４））、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌（Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｉｃｉｏｕｓ  ｃｙｃｌｅ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ  ５：３５１１（２０１４）、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１））、乳癌（Ｆｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２４：８０９−８１９（２０１４）、Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．”Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＲＤ４  Ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ８：４６０−４６９（２０１４）、Ｓｈｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＲＤ４  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  Ｔｗｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５：２１０−２２５（２０１４））、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｃｈａｐｕｙ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕ���ｅｒ−ｅｎｈａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２４：７７７−７９０（２０１３）、Ｔｒａｂｕｃｃｏ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２１（１）：１１３−１２２（２０１５）、Ｃｅｒｉｂｅｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＩｋａｐｐａＢ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｂｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＰＮＡＳ  １１１：１１３６５−１１３７０（２０１４））、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア系腫瘍、多型膠芽細胞腫（Ｃｈｅｎｇ，Ｚ  ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  １９：１７４８−１７５９（２０１３）、Ｐａｓｔｏｒｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ９：６１１−６２０（２０１４））、神経膠腫、大脳膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（Ｌｗｉｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．“Ａ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃ−Ｍｙｃ／ｍｉＲ−５４８ｍ／ＨＤＡＣ６  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ  ｉｎ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２３：４６１２−４６２６（２０１３））、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌腫、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（Ｍｅｒｔｚ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１））、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｗ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”ＰＮＡＳ  １０９：１９４０８−１９４１３（２０１２）、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｋｒａｓ−ｍｕｔａｎｔ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  １９：６１８３−６１９２（２０１３））、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（Ｂａｕｄｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“ＰＲＣ２  ｌｏｓｓ  ａｍｐｌｉｆｉｅｓ  Ｒａｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４６：１１５４−１１５５（２０１４）、Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ＮＦ１−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｈｅａｔｈ  ｔｕｍｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｂｉｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ６：８１−９２（２０１４））、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫（Ｍｏｒｏｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰＩ２０３  ｉｎ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２８：２０４９−２０５９（２０１４））、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、胸部の髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫（Ｂａｎｄｏｐａｄｈａｙａｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＹＣ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ，”Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ２０：９１２−９２５（２０１４）、Ｈｅｎｓｓｅｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｂｒｏｍ
ｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ４（１１）：２０８０−２０８９（２０１３）、Ｌｏｎｇ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉ−ＢＥＴ１５１  ａｃｔｓ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｏｆ  Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ｔｏ  ａｂｒｏｇａｔｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｎｃｅｒｓ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８９（５１）：３５４９４−３５５０２（２０１４）、Ｔａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｐｕｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０（７）：７３２−４０（２０１４）、Ｖｅｎａｔａｒａｍａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＲＤ４  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ＭＹＣ  ｄｒｉｖｅｎ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ，”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５（９）：２３５５−７１（２０１４））、黒色腫（Ｓｅｇｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，“ＢＲＤ４  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １（２０１２））、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、混合系統白血病（Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１））、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ，”Ｃｅｌｌ  １４６（６）：９０４−１７（２０１０））、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫（Ｐｕｉｓｓａｎｔ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＹＣＮ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｂｙ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ３：３０８−３２３（２０１３）、Ｗｙｃｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｉｌｅｎｃｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＹＣＮ  ａｎｄ  ＢＣＬ２  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ７２９６７（２０１４））、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、ＮＵＴ正中線癌腫（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍ��ｉｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０））、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫（Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｉｃｉｏｕｓ  ｃｙｃｌｅ”Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ５：３５１１（２０１４）、Ｌｅｅ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＪＱ１  ａｎｄ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １３６（９）：２０５５−２０６４（２０１４））、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫（Ｔｏｌａｎｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｍｙｃ  ｉｎ  ＫＳＨＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｆｆｕｓｉｏｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｗｉｔｈ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３３：２９２８−２９３７（２０１４））、原発性腹膜癌、前立腺癌（Ａｓａｎｇａｎｉ，Ｉ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔｕｒｅ  ５１０：２７８−２８２（２０１４）、Ｃｈｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．“ＲａｐｉｄＣａＰ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＧＥＭ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ，ｒｅｖｅａｌｓ  ｍｙｃ  ａｓ  ａ  ｄｒｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｐｔｅｎ−ｍｕｔａｎｔ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ４：３１８−３３３（２０１４）、Ｇａｏ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃ−Ｍｙｃ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ６３５６３（２０１３）、Ｗｙｃｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ４：２４１９−２４２９（２０１３））、膵臓癌（Ｓａｈａｉ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｌｏｃｋ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ，”Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １３：１９０７−１９１７（２０１４））、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋��腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、食道扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌腫、胃癌、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むガンの治療で有用であり得る。したがって、本発明の一態様は、そのような癌を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１５】
本発明のＢＥＴ阻害剤は、化学療法（Ｆｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２４：８０９−８１９（２０１４））、免疫療法（Ｅｍａｄａｌｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｇｅｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｔｈａｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒｓ，”ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ５：１１８０−１１９５（２０１３））、ホルモン遮断療法（ｈｏｒｍｏｎｅ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）（Ａｓａｎｇａｎｉ，Ｉ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔｕｒｅ  ５１０：２７８−２８２（２０１４））、または他の分子（（Ｋｎｏｅｃｈｅｌ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４６：３６４−３７０（２０１４））を含む、ＢＥＴタンパク質がいくつかの抗癌治療の耐性の機構に関わるために、現在及び将来の癌治療に耐性を示す癌の治療に有用であり得る。これらの事例において、ＢＥＴタンパク質は、癌療法に対する耐性機構に関与し、ＢＥＴ阻害剤を用いた治療は、単独でまたは他の療法と組み合わせてのいずれかで、治療に対する感応性の復元、増殖の阻害、または細胞死もしくは老化の誘発のいずれかを行うことができる（Ｍｏｒｏｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰＩ２０３  ｉｎ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２８：２０４９−２０５９（２０１４））。
【００１６】
ＢＥＴ阻害剤は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症を含む良性増殖性障害及び良性線維性障害の治療に有用であり得る。Ｔａｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｄ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｌｕｎｇ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １８３（２）：４７０−４７９（２０１３）。したがって、本発明の一態様は、そのような良性増殖性障害及び良性線維性障害を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１７】
循環器疾患（ＣＶＤ）は、米国における死亡率及び罹患率の主な原因である。Ｒｏｇｅｒ，Ｖ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ−−２０１２  ｕｐｄａｔｅ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２５（１）：ｅ２−ｅ２２０（２０１２）。ＣＶＤの根本にある原因であるアテローム性動脈硬化症は、脂質異常症及び炎症を特徴とする多因子性疾患である。ＢＥＴ阻害剤は、前述の抗炎症性効果及びＨＤＬの主な構成物であるＡｐｏＡ−Ｉの転写を増加させる能力のために、アテローム性動脈硬化症及び関連病態に有効であるはずである。Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒｏｍ  ＡｐｏＡ１  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｉ−ＢＥＴ１５１，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２２（８）：２９６３−７（２０１２）、Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１１）：３８２７−３８（２０１１）。したがって、本発明の一態様は、限定されないが、アテローム性動脈硬化症を含む循環器疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１８】
ＡｐｏＡ−Ｉの上方調節は、アテローム性動脈硬化症及びＣＶＤの治療における有用な方策であると考えられている。Ｄｅｇｏｍａ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｒａｄｅｒ，“Ｎｏｖｅｌ  ＨＤＬ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８（５）：２６６−７７（２０１１）。ＢＥＴ阻害剤は、ＡｐｏＡ−Ｉ転写及びタンパク質発現を増加させることが示されている。Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒｏｍ  ＡｐｏＡ１  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｉ−ＢＥＴ１５１，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２２（８）：２９６３−７（２０１２）、Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１１）：３８２７−３８（２０１１）。ＢＥＴ阻害剤がＢＥＴタンパク質に直接結合し、ＢＥＴタンパク質がＡｐｏＡ−１プロモータでアセチル化ヒストンに結合することを阻害することも示されており、ＢＥＴ阻害剤によって機能的に破壊され得るＡｐｏＡ−１プロモータ上のＢＥＴタンパク質抑制複合体の存在を示唆する。したがって、ＢＥＴ阻害剤は、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症等のＡｐｏＡ−Ｉ及びＨＤＬの調節を介した脂質代謝の障害（Ｄｅｇｏｍａ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｒａｄｅｒ，“Ｎｏｖｅｌ  ＨＤＬ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８（５）：２６６−７７（２０１１））、ならびにアルツハイマー病及び他の神経障害の治療に有用であり得るということになる。Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ５１（４）：５５５−５７３（２０１０）。したがって、本発明の一態様は、ＡｐｏＡ−１の上方調節による心血管障害を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００１９】
ＢＥＴ阻害剤は、限定されないが、心筋梗塞、卒中、急性冠症候群（Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２））、腎再潅流傷害、臓器移植、冠状動脈バイパス移植、心肺バイパス術、高血圧症、肺塞栓症、腎塞栓症、肝塞栓症、胃腸塞栓症、または末梢肢塞栓症等の虚血再潅流傷害と関連した病態の予防及び治療において有用であり得る。したがって、本発明の一態様は、虚血再潅流傷害と関連した本明細書に記載される病態の予防及び治療のための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００２０】
肥満関連炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、及び他の代謝性障害の特徴である。Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）、Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５５）：４８９−９９（２０１０）。炎症を阻害するＢＥＴ阻害剤の能力と一致して、マウスにおけるＢｒｄ２の遺伝子破壊は、炎症を除去し、肥満によって誘発されたインスリン耐性から動物を保護する。Ｗａｎｇ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｄ２  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｓｅｖｅｒｅ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４２５（１）：７１−８３（２０１０）。Ｂｒｄ２がＰＰＡＲγと相互に作用し、その転写機能に対抗することが示されている。インビトロでのＢｒｄ２のノックダウンは、脂質生成を制御するものを含むＰＰＡＲγによって調節されるネットワークの転写を助長する。Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，“Ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５８４（１５）：３２６０−８（２０１０）。さらに、Ｂｒｄ２は、膵臓のβ細胞において高発現し、増殖及びインスリン転写を調節する。Ｗａｎｇ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｄ２  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｓｅｖｅｒｅ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４２５（１）：７１−８３（２０１０）。まとめると、炎症及び代謝におけるＢＥＴ阻害剤の複合効果は、インスリン耐性を減少させ、前糖尿病性個体及びＩＩ型糖尿病個体、ならびに他の代謝性合併症を有する患者の治療に有用であり得る。Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）。したがって、本発明の一態様は、限定されないが、肥満関連炎症、ＩＩ型糖尿病、及びインスリン耐性を含む代謝性障害の治療及び予防のための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００２１】
ＢＥＴ阻害剤は、限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（Ｂｅｌｋｉｎａ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｇ．Ｖ．Ｄｅｎｉｓ，“ＢＥＴ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２））、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスを含むエピソーム系ＤＮＡウイルスの予防及び治療において有用であり得る。宿主によってコードされるＢＥＴタンパク質は、転写活性化及びウイルスプロモータの抑制にとって重要であることが示されている。Ｂｒｄ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＥ２タンパク質と相互に作用して、Ｅ２標的遺伝子のＥ２媒介転写を可能にする。Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ  Ｅ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４，”Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３（９）：４１２７−３９（２００９）。同様に、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、及びＢｒｄ４はすべて、潜在性核内抗原１（ＬＡＮＡ１）に結合し、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によってコードされ、ＫＳＨＶ感染細胞のＬＡＮＡ１依存性増殖を促進する。Ｙｏｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｋａｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｌａｔｅｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｒｄ４  ｏｎ  ｈｏｓｔ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ，”Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８０（１８）：８９０９−１９（２００６）。ＢＥＴ阻害剤は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）ウイルスＣプロモータに対する転写伸長複合体ｐＴＥＦｂのＢｒｄ４媒介動員を阻害することが示されており、ＥＢＶ関連悪性腫瘍に対する治療価値を示唆する。Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｓｔａｌｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐＴＥＦｂ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｄｒｉｖｅ  ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ，”ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ  ７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１）。また、ＢＥＴ阻害剤は、潜在性Ｔ細胞感染及び潜在性単球感染のモデルにおいてＨＩＶを再活性化させ、可能性として相補的抗レトロウイルス療法によるウイルス根絶を可能にする。Ｚｈｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ−１  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＲＤ４，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２（４）：８０７−８１６（２０１２）、Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１，”Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ９��（６）：１１４７−１１５４（２０１２）、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐ−ＴＥＦｂ  ｆｒｏｍ  ７ＳＫ  ｓｎＲＮＰ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７（４３）：３６６０９−３６６１６（２０１２）、Ｌｉ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＪＱ１  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＨＩＶ  ｌａｔｅｎｃｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  Ｂｒｄ４  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｔ−ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ（２０１２）。したがって、本発明は、エピソーム系ＤＮＡウイルス感染症の治療及び予防のための化合物、組成物、及び方法も提供する。具体的には、本発明の一態様は、限定されないが、ＨＰＶ、ＫＳＨＶ、ＥＢＶ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、アデノウイルス、ポックスウイルスヘルペスウイルス、またはその感染症と関連した悪性腫瘍による感染症を含むウイルス感染症の治療及び／または予防のための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００２２】
一部の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患は、エピジェネティックプロセスにおける障害を特徴とする。Ｂｒｄ２ハプロ不全は、神経細胞欠損及び癲癇と関連付けられている。Ｖｅｌｉｓｅｋ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ａｓ  ａｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＢＲＤ２  ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（８）：ｅ２３６５６（２０１１）。様々なブロモドメイン含有タンパク質中のＳＮＰも、統合失調症及び双極性障害を含む精神障害と関連付けられている。Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ．Ｗｉｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ，ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｐｌａｃｅ  ｙｏｕｒ  ＢＥＴｓ：ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２）。さらに、ＢＥＴ阻害剤がＡｐｏＡ−Ｉ転写を増加させる能力は、ＡｐｏＡ−Ｉの増加とアルツハイマー病及び他の神経障害との間の示唆される関係を考えると、アルツハイマー病療法においてＢＥＴ阻害剤を有用なものとし得る。Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ５１（４）：５５５−５７３（２０１０）。したがって、本発明の一態様は、そのようなＣＮＳ疾患及び障害を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００２３】
ＢＲＤＴは、精子形成の間のクロマチン再構成のために必要不可欠であるＢＥＴタンパク質ファミリーの精巣特異的メンバーである。Ｇａｕｃｈｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｔａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍａｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ｂｙ  Ｂｒｄｔ，”ＥＭＢＯ  Ｊ  ３１（１９）：３８０９−２０（２０１２）、Ｓｈａｎｇ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｂｒｄｔ，ａ  ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  ｓｕｂ−ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３４（１９）：３５０７−１５（２００７）。ＢＲＤＴの遺伝子枯渇またはＢＥＴ阻害剤によるアセチル化ヒストンを用いたＢＲＤＴ相互作用の阻害は、マウスにおいて避妊効果をもたらし、これは、小分子ＢＥＴ阻害剤が使用されたとき、可逆的であった。Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＲＤＴ  ｆｏｒ  Ｍａｌｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  １５０（４）：６７３−６８４（２０１２）、Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＲＤＴ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｎｄ  ３’−ＵＴＲ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｕｎｄ  ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４０（１５）：７１６２−７５（２０１２）。これらのデータは、雄の避妊のための新規かつ有効な手法としてのＢＥＴ阻害剤の潜在的有用性を示唆する。したがって、本発明の別の態様は、雄の避妊のための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００２４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）は、循環器疾患において重要な役割を果たす。Ｎｉｕ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＣＰ−１  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）１１７（３）：９５−１０９（２００９）。ＭＣＰ−１は、その走化活性によって、動脈内腔から内皮細胞下腔への単球の動員を調節し、ここで単球はマクロファージ泡沫細胞へと発達し、脂肪線条の形成を開始し、この脂肪線条がアテローム性動脈硬化プラークに発達する。Ｄａｗｓｏｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７（１）：３５−４８（２００３）。アテローム性動脈硬化症の発症におけるＭＣＰ−１（及びその同族の受容体ＣＣＲ２）の決定的役割が、高脂血症の背景の様々な遺伝子導入マウスモデル及びノックアウトマウスモデルにおいて試験されている。Ｂｏｒｉｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＣＲ２−／−  ｍｉｃｅ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  ３９４（６６９６）：８９４−７（１９９８）、Ｇｏｓｌｉｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＭＣＰ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ  ｈｕｍａｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０３（６）：７７３−８（１９９９）、Ｇｕ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，”Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２（２）：２７５−８１（１９９８）、Ａｉｅｌｌｏ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，”Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １９（６）：１５１８−２５（１９９９）。これらの報告は、ＭＣＰ−１シグナル伝達の抑止が、動脈壁へのマクロファージ浸潤の減少、及びアテローム性動脈硬化症発症の減少をもたらすことを示す。
【００２５】
ヒトにおけるＭＣＰ−１と循環器疾患との間の関連性は、確立されている。Ｎｉｕ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＣＰ−１  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）１１７（３）：９５−１０９（２００９）。ＭＣＰ−１及びその受容体は、ヒトアテローム性動脈硬化プラークにおいて、内皮細胞、平滑筋細胞、及び浸潤単球／マクロファージによって過剰発現する。Ｎｅｌｋｅｎ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ  ｐｌａｑｕｅｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８８（４）：１１２１−７（１９９１）。さらに、ＭＣＰ−１の高循環レベルは、大部分の心血管危険因子、冠状動脈アテローム性動脈硬化症負荷の程度、及び冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の発生と確実に相関する。Ｄｅｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ４４（９）：１８１２−８（２００４）。とりわけ最も高いレベルのＭＣＰ−１を有するＣＨＤ患者は、急性冠症候群（ＡＣＳ）を有する患者である。ｄｅ  Ｌｅｍｏｓ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（５）：６９０−５（２００３）。ＣＨＤと関連した潜在する炎症に関与することに加えて、ＭＣＰ−１は、プラーク破綻、虚血／再潅流傷害、再狭窄、及び心臓移植片拒絶に関与することが示されている。Ｎｉｕ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＣＰ−１  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）１１７（３）：９５−１０９（２００９）。
【００２６】
ＭＣＰ−１は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む自己免疫性疾患と関連した組織炎症も促進する。ＭＣＰ−１は、ＲＡにおける関節内へのマクロファージ及びリンパ球の浸潤に関与し、ＲＡ患者の関節液中に過剰発現する。Ｋｏｃｈ，Ａ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９０（３）：７７２−９（１９９２）。ＲＡの動物モデルにおけるＭＣＰ−１及びＭＣＰ−１のシグナル伝達の遮断も、ＲＡと関連したマクロファージ蓄積及び炎症性サイトカイン発現にとってのＭＣＰ−１の重要性を示す。Ｂｒｏｄｍｅｒｋｅｌ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｏｄｅｎｔ−ａｃｔｉｖｅ  ＣＣＲ２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＩＮＣＢ３３４４，”Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７５（８）：５３７０−８（２００５）、Ｂｒｕｈｌ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｕａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＣＲ２  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＣＣＲ２＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，”Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７２（２）：８９０−８（２００４）、Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １（ＭＣＰ−１）ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＲＬ−ｌｐｒ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ，”Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８６（１）：１３１−７（１９９７）、６５．Ｇｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｓｔ−ｏｎｓｅｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ  ４３（１）：３９−４２（２００４）。
【００２７】
脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）、及び血液におけるＭＣＰ−１の過剰発現も、ヒトにおける慢性ＭＳ及び急性ＭＳと関連付けられている。Ｍａｈａｄ、Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｒ．Ｍ．Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２）ａｎｄ  ＣＣＲ２  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ（ＥＡＥ），”Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５（１）：２３−３２（２００３）。ＭＣＰ−１は、疾患進行の間に脳内の様々な細胞型によって過剰発現し、ＭＳと関連した組織の損傷を媒介するマクロファージ及びリンパ球の浸潤を助長する。ヒトＭＳに類似しているモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルにおけるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２の遺伝子枯渇は、主に、ＣＮＳへのマクロファージ浸潤の減少のために、疾患に対する耐性を引き起こす。Ｆｉｆｅ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２（６）：８９９−９０５（２０００）、Ｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｌｏｃａｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｔｙｐｅ  １  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９３（６）：７１３−２６（２００１）。
【００２８】
前臨床データは、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２の小分子及び巨大分子阻害剤が、炎症性徴候及び自己免疫性徴候における療法剤として可能性があることを示唆する。したがって、本発明の一態様は、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２と関連した心血管病態、炎症性病態、及び免疫性病態を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
したがって、本発明は、ブロモドメインに結合することによるＢＥＴタンパク質機能の阻害のために有用な化合物、これらの化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物、ならびに限定されないが、癌、自己免疫性疾患、及び循環器疾患を含む疾患及び病態の治療及び予防におけるこれらの化合物または組成物の使用を提供する。
【００３０】
本発明の一態様は、式Ｉ及び式ＩＩ：
【化１】
2017538721.tif 000002
の化合物、ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び水和物を含み提供し、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化２】
2017538721.tif 000003
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
Ｒ４は、存在する場合、Ｒ５独立してから選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）、及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ−ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ等の）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、Ｆ、Ｃｌ等の）ハロゲン、（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ等の）アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ等の）ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ等の）−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ等の）−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ等の）チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及び（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ等の）エステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｒ５独立してから選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、存在する場合、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−Ｃ（ＮＨ２）−から選択され、
Ｚは、存在する場合、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２等の）水素及びアミノから選択される。
【００３１】
本発明の別の態様において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の態様において、療法、具体的には、ブロモドメイン阻害剤の必要が示されている疾患または病態の治療において使用するための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物が提供される。したがって、本発明の一態様は、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を投与することを含む。
【００３３】
本発明の別の態様は、治療を必要する哺乳動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を投与する方法を提供する。
【００３４】
本発明の別の態様は、ブロモドメイン阻害剤の必要が示されている疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】非共有結合対照と比較した共有結合化合物５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）及び６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（実施例４）を用いたウォッシュアウト増殖（ｗａｓｈｏｕｔ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を示し、増殖の耐久性への共有結合に効果を示す（実施例９）。ＭＶ４−１１細胞を共有結合阻害剤及び非共有結合対照で２４時間処理し、これの後に、化合物を除去し、培地と差し替えた。細胞増殖を、ウォッシュアウトから２４、４８、及び７２時間後に測定した。
【図２】ＭＹＣ及びＢＣＬ２への５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）の共有結合の効果を示す。ＭＶ４−１１細胞を共有結合阻害剤及び非共有結合対照で４時間処理し、これの後に、化合物を除去し、培地と差し替えた。細胞をウォッシュアウトから４、６、及び２４時間後に収集し、ＭＹＣ及びＢＣＬ２の発現を判定した。
【図３】３０分間及び４時間の時点での、５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）及び６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（実施例４）の共有結合複合体の時間に依存した形成を示すサーマルシフトアッセイを示す。
【００３６】
定義
本明細書において使用する場合、以下の語、表現、及び符号は、概して、さもなければそれらが使用されている文脈が示す範囲を除いて、以下に記載される意味を有することが意図される。以下の省略形及び用語は、全体をとおして示される意味を有する。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「循環器疾患」は、ＢＥＴ阻害によって媒介される心臓及び循環系の疾患、障害、及び病態を指す。例となる循環器疾患としては、急性冠症候群、扁桃炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性頚動脈硬化症、脳血管疾患、大脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠状動脈心疾患、冠状動脈疾患、冠状動脈プラーク安定化（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｐｌａｑｕｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症、家族性複合型脂質異常症、低アルファリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、低ベータリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高血圧症、脂質異常症、間欠性跛行、虚血、虚血再潅流傷害、虚血性心疾患、心虚血、メタボリック症候群、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再潅流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム性動脈硬化症、リウマチ性心疾患、卒中、血栓性疾患、一過性虚血発作、ならびにリポタンパク質異常と関連したアルツハイマー病、肥満、真性糖尿病、症候群Ｘ、及び勃起不全を含むコレステロール関連障害または脂質関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「炎症性疾患」は、ＢＥＴ阻害によって媒介される疾患、障害、及び病態を指す。例となる炎症性疾患には、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後遅発型及び慢性固形臓器拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管障害、眼の炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血再潅流傷害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、扁桃炎、ならびに小動脈疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「癌」は、ＢＥＴ阻害によって媒介される疾患、障害、及び病態を指す。例となる癌には、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、乳癌、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌腫）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、ならびに結腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「対象」は、治療、観察、または実験の対象であるか、またはそれらの対象になる例えば、哺乳動物等の動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト療法及び獣医学的用途の両方で有用であり得る。一実施形態において、対象はヒトである。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態において、「治療」または「治療する」は、必ずしも患者によって識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」は、身体的、例えば、識別可能な症状の安定化、生理学的、例えば、身体的パラメータの安定化のいずれか、またはそれらの両方で、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の開始を遅延させることを指す。例えば、コレステロール障害の治療は、血中コレステロールレベルを減少させることを含んでもよい。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「予防」または「予防する」は、所与の疾患または障害にかかるリスクの低減を指す。
【００４３】
２つの文字または符号の間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を指すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子をとおして結合する。
【００４４】
「任意の」または「任意選択に」は、続いて記載される事象または状況が、起こり得るか、または起こり得えないこと、ならびにこの記載が、その事象または状況が起こる事例、及びその事例または状況が起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されているアリール」は、以下に定義されるように「アリール」「置換アリール」の両方を包含する。１個以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現できない、合成的に実行不可能、かつ／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことが、当業者によって理解されるであろう。
【００４５】
本明細書において使用する場合、用語「水和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の水が結晶構造に組み込まれた結晶形態を指す。
【００４６】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用する場合、本明細書で（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルと称される、例えば、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基等の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例となるアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、及び４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基には、酸素（「アルケニルオキシ」）に結合したアルケニル基、または酸素（「アルキニルオキシ」）基に結合したアルキニル基も含まれる。例となるアルコキシ基には、本明細書で（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシと称される、１〜８個の炭素原子のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が含まれるが、これらに限定されない。例となるアルコキシ基には、メトキシ及びエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合は、例えば、本明細書で（Ｃ１−Ｃ８）アルキルと称される、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基等の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、例えば、本明細書で（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルと称される、２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基等の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「アミド」は、本明細書において使用する場合、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態を指し、式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃをとおして別の基に結合することができる。アミドは、環式でもよく、例えば、Ｒｂ及びＲｃが、接合して、例えば、５または６員環等の３〜８員環を形成してもよい。用語「アミド」は、例えば、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、及びそれらの環式版等の基を包含する。用語「アミド」は、例えば、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａ等の塩と、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは例えば、−アミノ−ＣＯＯＮａ等の塩）と、も包含する。
【００５１】
用語「アミン」または「アミノ」は、本明細書において使用する場合、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態を指し、式中、Ｒｄ及びＲｅは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは、窒素をとおして親分子基に結合することができる。アミノは、環式でもよく、例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちのいずれか２つが、一緒に、またはＮと接合して、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成してもよい。用語、アミノは、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含んでもよい。例となるアミノ基には、アルキルアミノ基が含まれ、ＲｄまたはＲｅのうちの少なくとも１つが、アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒｄ及びＲｅは各々、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで任意に置換されていてもよい。
【００５２】
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、モノ−、ビ−、または他の多炭素環芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１以上の環に任意で縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換されていてもよい。例となるアリール基には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびに例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のベンゾ縮合炭素環部分が含まれるが、これらに限定されない。例となるアリール基には、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系も含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「アリールアルキル」は、本明細書において使用する場合、少なくとも１個のアリール置換基（例えば、−アリール−アルキル−）を有するアルキル基を指す。例となるアリールアルキル基には、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「カルバメート」は、本明細書において使用する場合、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態を指し、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。例となるカルバメートには、（例えば、Ｒｇ、Ｒｈ、及びＲｉのうちの少なくとも１つが独立して、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等のアリールまたはヘテロアリールから選択される）アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメートが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「炭素環」は、本明細書において使用する場合、アリールまたはシクロアルキル基を指す。
【００５６】
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用する場合、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボキシレート塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。用語、カルボキシは、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａ等の塩も含む。
【００５７】
用語「シアノ」は、本明細書において使用する場合、−ＣＮを指す。
【００５８】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、シクロアルカンから誘導された、本明細書で「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される、３〜１２個の炭素、または３〜８個の炭素の飽和または不飽和環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。例となるシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、及びシクロペンテンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されていてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和または不飽和アリールもしくはヘテロシクリル基に縮合され得る。
【００６０】
用語「ジカルボン酸」は、本明細書において使用する場合、例えば、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸ならびにそれらの塩等の少なくとも２個のカルボン酸基を含有する基を指す。例となるジカルボン酸には、アルキルジカルボン酸が含まれる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されていてもよい。ジカルボン酸には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）等のそのカルボン酸誘導体をさらに含む。
【００６１】
用語「求電子基」は、本明細書に記載される場合、（例えば、システイン及びメチオニン等の）アミノ酸残基と共有結合を形成することができ得る官能基を指す。例となる求電子基には、ハロアルキル、エポキシド、アルケン、ハロゲン化アシル、アルデヒド、エステル、ケトン、及びヒロドキシアルキルが含まれるが、これらに限定されない。さらに、求電子基は、次の非限定的な基：（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ等の）ハロゲン、エポキシド、及び（例えば、メシレート、トシレート）スルホネートで置換されているアルキル基を含んでもよい。
【００６２】
用語「エポキシド」は、酸素原子が３員環内で２個の炭素と結合した環状エーテルを指す。エポキシドは、各炭素原子で、最大２回任意で置換され得る。例となるエポキシドには、オキシラン、酸化プロピレン、２，２−ジメチルオキシラン、及び２，３−ジメチルオキシランが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、式中、Ｏは水素に結合し、Ｒｊ及びＲｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｋは、水素原子でもよいが、Ｒｊは、水素原子であってはならない。エステルは、環式でもよく、例えば、炭素原子及びＲｊ、酸素原子及びＲｋ、またはＲｊ及びＲｋが接合して、３〜１２員環を形成してもよい。例となるエステルには、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも１つが、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−等のアルキルであるアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。例となるエステルには、例えば、ＲｊまたはＲｋのうちの少なくとも１つが、例えば、ニコチン酸エステル等の、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等のヘテロアリール基である、アリールまたはヘテオラリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）エステルも含まれる。例となるエステルには、酸素が親分子に結合した構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも含まれる。例となる逆エステルには、サクシネート、Ｄ−アルギニネート（Ｄ−ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、Ｌ−アルギニネート（Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、Ｌ−リシネート及びＤ−リシネートが含まれる。エステルには、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も含まれる。
【００６４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用する場合、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、例えば、窒素、酸素、及び硫黄等の１個以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環系、二環式芳香族環系、または多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、非芳香族環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基の例示的例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。例となるヘテロアリール基には、本明細書で「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、本明細書において使用する場合、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３、４、５、６または７員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族でもよい。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１個以上の置換基で置換されていてもよい。複素環には、上記の複素環式環のうちのいずれかが、独立して、アリール、シクロアルキル、及び複素環から選択される１つまたは２つの環に縮合する二環式、三環式、及び四環式基も含まれる。例となる複素環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロリル（ｑｕｉｎｏｘａｌｏｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが含まれる。
【００６８】
用語「ヒロドキシ」及び「ヒドロキシル」は、本明細書において使用する場合、−ＯＨを指す。
【００６９】
用語「ヒロドキシアルキル」は、本明細書において使用する場合、アルキル基に結合したヒロドキシを指す。
【００７０】
用語「ヒロドキシアリール」は、本明細書において使用する場合、アリール基に結合したヒロドキシを指す。
【００７１】
用語「ケトン」は、本明細書において使用する場合、（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３等の）構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎまたは−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンは、ＲｎまたはＲｏをとおして別の基に結合することができる。ＲｎもしくはＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールでもよいか、またはＲｎもしくはＲｏが接合して、３〜１２員環を形成してもよい。
【００７２】
用語「モノエステル」は、本明細書において使用する場合、カルボン酸のうちの１つがエステルとして官能化され、他のカルボン酸が遊離カルボン酸またはカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例には、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、及びマレイン酸のモノエステルまでが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「フェニル」は、本明細書において使用する場合、６員の炭素環芳香族環を指す。フェニル基は、シクロヘキサン環またはシクロペンタン環に縮合していてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
用語「チオアルキル」は、本明細書において使用する場合、硫黄に結合したアルキル基（−Ｓ−アルキル−）を指す。
【００７５】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」、及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、及びＮから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されていてもよいか、または中断されていてもよいか、もしくは分岐されていてもよい。置換基は、分岐して、置換または非置換複素環もしくはシクロアルキルを形成していてもよい。
【００７６】
本明細書において使用する場合、任意に置換されている置換基に対する好適な置換は、本開示の化合物またはこれらを調製するのに有用な中間体の合成的有用性または薬学的有用性を無効にしない基を指す。好適な置換の例には、Ｃ１−８アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；例えば、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２等のアミノ；ホルミル；例えば、−ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）等のケトン、例えば、−ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）等の−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、及び−ＣＯ２（Ｃ６アリール）が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本開示の化合物の安定性、ならびに薬学的活性及び合成的活性に基づいて、好適な置換を容易に選択することができる。
【００７７】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、薬学的投与に適合する任意及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、及び吸収遅延剤等を指す。薬学的活性物質に対するそのような媒介物及び作用剤の使用は、当分野で周知である。本組成物は、追加の、付加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００７８】
用語「薬学的に許容される組成物」は、本明細書において使用する場合、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に配合された、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００７９】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒト及び下等動物の組織との接触において使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っており、意図された使用に対して有効であり、可能な場合、本開示の化合物の双性イオン形態である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。詳解は、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ  ｉｎ  Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらの両方共に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
用語「薬学的に許容される塩（複数可）」は、本組成物で使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸で多岐にわたる塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、マテート（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート、糖酸塩、ホルメート、ベンゾエート、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒロドキシ−３−ナフトエート））塩を含む、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、先に言及された酸に加えて、様々なアミノ酸で薬学的に許容される塩を形成することができる。本質的に酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンで塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、及び特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が含まれる。
【００８１】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有してもよく、したがって、例えば、幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体等の立体異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」は、本明細書で使用されるとき、すべての幾何異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体からなる。これらの化合物は、立体炭素原子周囲の置換基の構成に応じて、符号「Ｒ」または「Ｓ」で示すことができる。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオ異性体が含まれる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法で「（±）」と示され得るが、当業者は、ある構造が暗にキラル中心を意味することを認識するであろう。
【００８２】
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する市販の開始材料から、またはラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割法によって合成的に調製することができる。分割のこれらの方法は、（１）キラル補助への鏡像異性体の混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオ異性体の得られた混合物の分離、及び該補助からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学鏡像異性体の混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中の化合物の結晶化等の既知の方法によって、これらの構成成分立体異性体にも分解され得る。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からも得ることができる。
【００８３】
幾何異性体は、本開示化合物中にも存在し得る。本開示は、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置、または炭素環周囲の置換基の配置から得られた様々な幾何異性体及びそれらの混合物を包含する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構成として示され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。特に指定のない限り、二重結合を描写する構造は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を包含する。
【００８４】
代替的には、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と示され得、ここで「シス」は、二重結合の同じ側上の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側上の置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置は、「シス」または「トランス」と表される。用語「シス」は、その環の平面の同じ側上の置換基を表し、用語「トランス」は、その環の平面の反対側上の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側及び反対側の両方上に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００８５】
本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、両方の互変異性体形態は、たとえたった１つの互変異性体構造が描写されているとしても、本開示の範囲に包含されることが意図される。
【００８６】
本発明の例となる実施形態
ある特定の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2017538721.tif 000004
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を対象とし、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化４】
2017538721.tif 000005
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）、及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ−ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ等の）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、Ｆ、Ｃｌ等の）ハロゲン、（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ等の）アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ等の）ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ等の）−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ等の）−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ等の）チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及び（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ等の）エステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＮＨ２−から選択される。
【００８７】
ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化５】
2017538721.tif 000006
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を対象とし、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化６】
2017538721.tif 000007
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ−ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ等の）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、Ｆ、Ｃｌ等の）ハロゲン、（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ等の）アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ等の）ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ等の）−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ等の）−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ等の）チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及び（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕ等の）エステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２等の）水素及びアミノから選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているフェニル基から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してエポキシド、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、Ｆ、Ｃｌ等の）ハロゲン、及び（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ等の）ケトン（Ｃ１−Ｃ６）から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｂｒ、及び／またはＣｌで任意に置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してオキシラン、メチル、エチル、Ｆ、及びアセチル、から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン及びＣｌで任意に置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されているフェニル基から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、
【化７】
2017538721.tif 000008
から選択され、式中、フェニル環は、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、
【化８】
2017538721.tif 000009
から選択され、式中、フェニル環は、ハロゲンで任意にさらに置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、
【化９】
2017538721.tif 000010
から選択され、式中、フェニル環は、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、
【化１０】
2017538721.tif 000011
から選択され、式中、フェニル環は、ハロゲンで任意にさらに置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、
【化１１】
2017538721.tif 000012
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、限定されないが、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意に置換されている以下の基
【化１２】
2017538721.tif 000013
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、限定されないが、以下の基
【化１３】
2017538721.tif 000014
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、限定されないが、以下の基
【化１４】
2017538721.tif 000015
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されている５〜６員複素環から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ２は、メチルであり、式Ｉ及び／または式ＩＩの化合物におけるＲ３は、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択され、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ２及びＲ３は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ６）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＲ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中の各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ  −ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ等の）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、Ｆ、Ｃｌ等の）ハロゲン、（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒ等の）アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒ等の）ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔ等の）−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒ等の）−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及び（例えば、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ等の）チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＹは、−ＣＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＹは、−Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＹは、−Ｃ（ＮＨ２）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＸは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＺは、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、及びＸは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のＺは、−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、及びＸは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物中のエポキシドは、オキシランであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書の段落８８〜１２１のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義されているとおりである。
【０１２０】
本発明のある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（実施例２）、
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３）、
及びそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物から選択される。
【０１２１】
本発明のある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（実施例４）、
４−（１−｛［４−（２−クロロエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（実施例５）、
２−クロロ−１−（４−｛［６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１イル］メチル｝フェニル）エタン−１−オン（実施例６）、
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−１−｛［４−（オキシラン−２−イルメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−オキサゾール（実施例７）、
ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び水和物から選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、段落８８〜１２３のうちのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせで定義される式Ｉ及び式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物は、例えば、システイン及びメチオニン等のブロモドメインタンパク質の異なる位置でアミノ酸残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、段落８８〜１２３のうちのいずれか１つまたはそれらの組み合わせで定義される式Ｉもしくは式ＩＩ  ＩＩの１つ以上の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を含む薬学的組成物は、注射によって送達するために製剤化されてもよい。
【０１２４】
本発明の別の態様は、ブロモドメインに結合することによってＢＥＴタンパク質機能を阻害するための方法、及び哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患及び病態の治療及び予防におけるこれらの使用を提供し、これは、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を投与することを含む。
【０１２５】
一実施形態において、インビトロでのＩＬ−６及びＩＬ−１７転写に対するＢＥＴ阻害剤の強力な効果のために、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物が、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−１７が疾患において関連付けられている炎症性障害のための治療薬として使用され得る。以下の自己免疫性疾患は、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−１７の優れた役割のために、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物の投与によるＢＥＴ阻害の治療用途に適している。急性散在性脳脊髄炎（Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＣＳＦ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １７５（１−２）：５２−８（２００６））、無γグロブリン血症（Ｍ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓｅｒｒａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｆｔｅｒ  Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３２（５）：９６７−７４（２０１２））、アレルギー疾患（Ｌ．ＭｃＫｉｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＨ１７  ｃｅｌｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（６）：４０８９−９７（２００８））、強直性脊椎炎（Ａ．Ｔａｙｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  １７  ａｘｉｓ  ｉｎ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｉｎｔ  ３２（８）：２５１１−５（２０１２））、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎（Ｙ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｂａｓｅｍｅｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ２６（１）：７２−９（１９９５））、抗リン脂質症候群（Ｐ．Ｓｏｌｔｅｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４７（１１）：１６２８−３４（２００８））、自己免疫性再生不良性貧血（Ｙ．Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−１７  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ＩＬ−８，ＩＬ−６  ａｎｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ���ａｌｐｈａ  ｉｎ  ａｐｌａｓｔｉｃ  ａｎａｅｍｉａ，”Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １４２（１）：１０９−１４（２００８））、自己免疫性肝炎（Ｌ．Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（４）：ｅ１８９０９（２０１１））、自己免疫性内耳疾患（Ｂ．Ｇｌｏｄｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｉｎｎｅｒ  ｅａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ，”Ａｄｖ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ  ５９：７５−８３（２００２））、自己免疫性心筋炎（Ｔ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＬ−６−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｈ１７  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ，”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ９１（４）：６４０−８（２０１１））、自己免疫性膵炎（Ｊ．Ｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ  ｉｎ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，”Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（２０１２））、自己免疫性網膜症（Ｓ．Ｈｏｈｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔｈ１７  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，”Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ９１（２）：１６２−７０（２０１０））、自己免疫性血小板減少性紫斑病（Ｄ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｔｈ１７  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ（ＩＬ−１７，ＴＧＦ−ｂｅｔａ，ＩＬ−６）ａｎｄ  Ｔｈ１  ｃｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＦＮ−ｇａｍｍａ）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ，”Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ８７（１１）：８９９−９０４（２００８））、ベーチェット病（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＩＬ−６  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｖｅｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４８（４）：３４７−５４（２００９））、水疱性類天疱瘡（Ｌ．Ｄ’Ａｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｂｕｌｌｏｕｓ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ，”Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ  １０（２）：１２３−３４（１９９９））、キャッスルマン病（Ｈ．Ｅｌ−Ｏｓｔａ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｕｒｚｒｏｃｋ，“Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ  ｂａｓｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １６（４）：４９７−５１１（２０１１））、セリアック病（Ａ．Ｌａｈｄｅｎｐｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｃｏｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６７（２）：２２６−３４（２０１２））、チャーグ・ストラウス症候群（Ａ．Ｆｕｊｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｋｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２５（３）：１７１−７（１９９８））、クローン病（Ｖ．Ｈｏｌｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＬ−２３／ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｈａｌｌｍａｒｋ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １４（９）：１１７５−８４（２００８））、コーガン症候群（Ｍ．Ｓｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ａ  ｃａｓｅ  ｏｆ  Ｃｏｇａｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｏｒｔｉｔｉｓ，”Ｍｏｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（２０１２））、眼乾燥症候群（Ｃ．Ｄｅ  Ｐａｉｖａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＬ−１７  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ，”Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２（３）：２４３−５３（２００９））、本態性混合型クリオグロブリン血症（Ａ．Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｍｉｘｅｄ  ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ６０（１２）：３８４１−７（２００９））、皮膚筋炎（Ｇ．Ｃｈｅｖｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ  ｏｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ：ａｒｇｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、ドゥヴィック病（Ｕ．Ｌｉｎｈａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｅｘ  Ｖｉｖｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ａｎｄ  ＩＬ−２１  ｂｙ  ＣＤ４（＋）Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｓ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  Ｏｐｔｉｃａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２））、脳炎（Ｄ．Ｋｙｂｕｒｚ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃｏｒｒ，“Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｉｎｄｕｃｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｕｐｏｎ  ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７（３）：２８３−５（２０１１））、好酸球性食道炎（Ｐ．Ｄｉａｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，“Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｈ１７／ＩＬ−１７  ｏｎ  Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ（２０１２））、好酸球性筋膜炎（Ｐ．Ｄｉａｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ（２０１２））、結節性紅斑（Ｉ．Ｋａｈａｗｉｔａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，“Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｎｏｄｏｓｕｍ  ｌｅｐｒｏｓｕｍ，”Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ  １０２（４）：３２９−３７（２００８））、巨細胞性動脈炎（Ｊ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈ１７  ａｎｄ  Ｔｈ１  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２１（７）：９０６−１５（２０１０））、糸球体腎炎（Ｊ．Ｏｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｖｉｅｗ：Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  １７  ｃｅｌｌｓ：ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｌｔｏｎ）１５（５）：５１３−２１（２０１０））、グッドパスチャー症候群（Ｙ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｂａｓｅｍｅｎｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ
ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ２６（１）：７２−９（１９９５））、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）（Ｈ．Ｎａｋａｈａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ，”Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ３２（２）：１８９−９２（１９９３））、グレーブス病（Ｓ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  Ｇｒａｖｅｓ’  ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，”Ｇｒａｅｆｅｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２５０（１０）：１５２１−６（２０１２））、ギラン・バレー症候群（Ｍ．Ｌｕ  ａｎｄ  Ｊ．Ｚｈｕ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２５８（４）：５３３−４８（２０１１））、橋本病（Ｎ．Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ９５（２）：９５３−６２（２００９））、溶血性貧血（Ｌ．Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ，”Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ（２０１２））、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（  Ｈ．Ｊｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ  ｐｕｒｐｕｒａ，”Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２２（８）：８６２−８（２０１１））、ＩｇＡ腎症（Ｆ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ＩｇＡ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，”Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ７２（３）：２２１−９（２０１２））、封入体筋炎（Ｐ．Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｏｂｌａｓｔｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｂｅｔａ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＩＢＭ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（９）：１５６１−５（２００１））、Ｉ型糖尿病（Ａ．Ｂｅｌｋｉｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２））、間質性膀胱炎（Ｌ．Ｌａｍａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ｈｉｓｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｓ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔ���ａｌ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６８（４）：７０２−６（２００６））、川崎病（Ｓ．Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｔｙｐｅ  １７／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  Ｋａｗａｓａｋｉ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２（１）：１３１−７（２０１０））、白血球破砕性血管炎（Ｍｉｎ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｃｏｃｌａｓｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ（ＬＶ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔ；ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ７６（３）：２６５−８（２００６））、扁平苔癬（Ｎ．Ｒｈｏｄｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｓａｌｉｖａ  ｂｅｆｏｒｅ  ａｎｄ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ（ｅｒｏｓｉｖｅ）ｏｒａｌ  ｌｉｃｈｅｎ  ｐｌａｎｕｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，”Ｏｒａｌ  Ｄｉｓ  １２（２）：１１２−６（２００６））、ループス（ＳＬＥ）（Ｍ．Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７（ＩＬ−１７）ａｎｄ  ＩＬ−２３  ｔｏ  Ｔｈ１／Ｔｈ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，”Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ３７（１０）：２０４６−５２（２０１０））、顕微鏡的多発血管炎（Ａ．Ｍｕｌｌｅｒ  Ｋｏｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １７（４）：４３３−４０（１９９９））、多発性硬化症（Ｆ．Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｍｉｒｓｈａｆｉｅｙ，“Ｔｈ１７  ｃｅｌｌ，ｔｈｅ  ｎｅｗ  ｐｌａｙｅｒ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７４（１）：１−１３（２０１１））、重症筋無力症（Ｒ．Ａｒｉｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ，”Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  ３６（２）：１３５−４１（２０１１））、筋炎（Ｇ．Ｃｈｅｖｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｂｅｔａ  ｏｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ：ａｒｇｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏ���  １３７（１−２）：１２５−３３（２００３））、視神経炎（Ｓ．Ｉｃｏｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＩＬ−６  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｑｕａｐｏｒｉｎ−４  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｏｐｔｉｃａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２０（１）：７１−５（２０１０））、天疱瘡（Ｅ．Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｂｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＮＦａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＩＬ−６  ａｒｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ４０（３）：１８５−８（２００１））、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｋ．Ｋａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ＩＬ−６  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｗｈｅｒｅ  ｄｏ  ｗｅ  ｓｔａｎｄ  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ａｒｅ  ｔｈｅ  ｏｐｔｉｏｎｓ？”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８（９）：１３２７−４９（１９９９））、結節性多発動脈炎（Ｔ．Ｋａｗａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ，”Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ９２（３）：３２２−３（２０１２））、原発性胆汁性肝硬変（Ｋ．Ｈａｒａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｒｉｄｕｃｔａｌ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５７（２）：２６１−７０（２００９））、乾癬（Ｓ．Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７Ｆ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，”Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ３０２（７）：４９９−５０５（２０１０））、乾癬性関節炎（Ｓ．Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＩＬ−１７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３５９（１−２）：４１９−２９（２０１２））、壊疸性膿皮症（Ｔ．Ｋａｗａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８，ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ−ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｙ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｐｈｅｒｅｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｐｙｏｄｅｒｍａ  ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ  ａｎｄ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １０４（９）：２３６３−４（２００９））、再発性多発性軟骨炎（Ｍ．Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓ��ｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｔｗｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ，”Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４８（３）：３１８−９（２００９））、リウマチ性関節炎（Ｚ．Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅｍｅｒｙ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，１２（９）：１２７７−８９（２０１２））、サルコイドーシス（Ｆ．Ｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｓｓａｙ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３（２）：６１−６７（２０００））、強皮症（Ｔ．Ｒａｄｓｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ  Ｔｈ１７  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＳＳｃ）ｔｏｇｅｔｈｅｒ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦｂｅｔａ  ａｎｄ  ＩＦＮｇａｍｍａ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ  ＳＳｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，４（６）：ｅ５９０３（２００９））、シェーグレン症候群  （Ｇ．Ｋａｔｓｉｆｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｄ  ｌｉｎｋｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７５（３）：１１６７−７７（２００９））、高安動脈炎（
Ｙ．Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＭＭＰ−９  ａｎｄ  ＩＬ−６  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １５６（２）：２３６−８（２０１２））、横断性脊髄炎（Ｊ．Ｇｒａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  ｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １９６（１−２）：１２４−３２（２００８））、潰瘍性大腸炎（Ｊ．Ｍｕｄｔｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｎｅｕｒａｔｈ，“Ｉｌ−６  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，”Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １３（８）：１０１６−２３（２００７））、ブドウ膜炎（Ｈ．Ｈａｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｎｏｔ  ｏｎｌｙ  ｔｈ１７  ｂｕｔ  ａｌｓｏ  ｉｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｈ１  ｂｙ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｕｖｅｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ，”Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５２（６）：３２６４−７１（２０１１））、及び尋常性白斑（Ｄ．Ｂａｓｓｉｏｕｎｙ  ａｎｄ  Ｏ．Ｓｈａｋｅｒ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ３６（３）：２９２−７  １１５．（２０１１））。したがって、本発明には、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物と、これらの化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物と、これらの疾患を治療するためのこれらの化合物または組成物を使用する方法と、が含まれる。
【０１２６】
ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、及びＩＬ−１７を含む炎症性サイトカインの発現の増加を特徴とする急性及び慢性（非免疫性）炎症性疾患も、治療学的ＢＥＴ阻害に適している。これらには、以下が含まれるが、これらに限定されない。副鼻腔炎（Ｄ．Ｂｒａｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｋｏｕｎｔａｋｉｓ，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｎａｓａｌ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，”Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １１５（４）：６８４−６（２００５））、肺炎（Ｂｅｓｎａｒｄ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ＩＬ−１−Ｔｈ１７  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４（１）：３−１０（２０１２））、骨髄炎（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｏｃａｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ，−４，−６  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９（２）：５９−６５  ２００２）、胃炎（Ｔ．Ｂａｙｒａｋｔａｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ａｒｅ  ｎｏｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｄｙｓｐｅｐｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ，”Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  １３（１）：２５−８（２００４））、腸炎（Ｋ．Ｍｉｔｓｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＴＡＴ３  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ６  ｔｒａｎｓ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｉｌｅｉｔｉｓ  ｉｎ  ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ  ｍｉｃｅ，”Ｇｕｔ  ５５（９）：１２６３−９．（２００６））、歯肉炎（Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１  ａｎｄ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ７５（１）：３７−４３（２００４））、虫垂炎（Ｓ．Ｌａｔｉｆｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｉｎ  ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｓｅｐｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｔｈｏｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｓｔａｙ，”Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｓｕｒｇ  ３９（１０）：１５４８−５２（２００４））、過敏性腸症候群（Ｍ．Ｏｒｔｉｚ−Ｌｕｃａｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｐａｒｔ  ｔｗｏ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ｒｅｖ  Ｅｓｐ  Ｅｎｆｅｒｍ  Ｄｉｇ  １０２（１２）：７１１−７（２０１０））、組織移植��拒絶（Ｌ．Ｋａｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＬ−１７  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ＣＤ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｂｌｏｏｄ  １１３（４）：９４５−５２（２００９））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｓ．Ｔｒａｖｅｓ  ａｎｄ  Ｌ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８（５）：４１６−２６（２００８））、敗血症性ショック（毒素性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症等）（Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））、骨関節炎（Ｌ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＬ−１７ＲＡ  ａｐｔａｍｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｙｎｏｖｉｕｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １９（６）：７１１−８（２０１１））、急性痛風（Ｗ．Ｕｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｇｏｕｔｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２９（９）：１９５０−３（２００２））、急性肺損傷（Ｓ．Ｔｒａｖｅｓ  ａｎｄ  Ｌ．Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，“Ｔｈ１７  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”Ｃｕｒｒ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８（５）：４１６−２６（２００８））、急性腎不全（Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｌａｓｍａ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６５（４）：１３５７−６５（２００４））、熱傷（Ｐ．Ｐａｑｕｅｔ  ａｎｄ  Ｇ．Ｐｉｅｒａｒｄ，“Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ，”Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０９（４）：３０８−１７（１９９６））、ヘルクスハイマー反応（Ｇ．Ｋａｐｌａｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｑ  ｆｅｖｅｒ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ：ｅｌｅｖａｔｅｄ  ＴＮＦａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＩＬ−６  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ，”Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  ３７（１）：８３−４（１９９８））、及びウイルス感染症と関連したＳＩＲＳ（Ａ．Ｂｅｌｋｉｎａａｎｄ  Ｇ．Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２））。したがって、本発明には、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び水和物と、これらの化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物と、これらの疾患を治療するためのこれらの化合物または組成物を使用する方法と、が含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために使用され得る。ＲＡ及びＭＳの前臨床モデルにおけるＢＥＴ阻害剤の有用性についての説得力のある独自のデータが、存在する。Ｒ．Ｊａｈａｇｉｒｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＲＶＸ−２９７  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（２０１１）。ＲＡ及びＭＳの両方共に、ＩＬ−６及びＩＬ−１７炎症経路の調節不全を特徴とし（Ａ．Ｋｉｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，“ＩＬ−６：ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７  ｂａｌａｎｃｅ，”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４０（７）：１８３０−５（２０１０））、したがって、特にＢＥＴ阻害に対して感応性を有する。別の実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、敗血症及びそれに関連した苦痛を治療するために使用され得る。ＢＥＴ阻害は、公表されたデータ（Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１１１９−２３（２０１０））及び独自のデータの両方で、前臨床モデルにおいて、ＩＬ−６発現を部分的に阻害することによって敗血症の発症を阻害することが示されている。
【０１２８】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、癌を治療するために使用され得る。過剰発現、転移、増幅、もしくは再構成ｃ−ｍｙｃまたは他のｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質（ＭＹＣＮ，Ｌ−ｍｙｃ）を有する癌は、ＢＥＴ阻害に対して特に感応性を有する。Ｊ．Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４６（６）：９０４−１７（２０１０）、Ｊ．Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８（４０）：１６６６９−７４（２０１１）。これらの癌には、Ｂ−急性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽細胞腫、黒色腫、結節、黒色腫、表在性拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、及び小細胞肺癌が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．Ｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  １６（４）：３１８−３０（２００６）。
【０１２９】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、ＢＥＴタンパク質の異常な調節（過剰発現、転移等）によって生じる癌を治療するために使用され得る。これらには、ＮＵＴ正中線癌腫（ニュートリン（ｎｕｔｌｉｎ）１遺伝子へのＢｒｄ３またはＢｒｄ４の転移）（Ｃ．Ｆｒｅｎｃｈ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  ２０３（１）：１６−２０（２０１０））、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂｒｄ２過剰発現）（Ｒ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０３（４）：１４７５−８４（２００４））、非小細胞肺癌（ＢｒｄＴ過剰発現）（Ｃ．Ｇｒｕｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ／ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １１８（１０）：２５２２−８（２００６））、食道癌及び頭頚部扁平上皮癌（ＢｒｄＴ過剰発現）（Ｍ．Ｓｃａｎｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ（ＢＲＤＴ）ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ＣＴ  ｇｅｎｅ，ＣＴ９，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  １５０（２）：５５−６４（２０００））、及び結腸癌（Ｂｒｄ４）（Ｒ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｂｅｒｒａｎｔ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ＢＲＤ４  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ（Ｂｅｒｌ）９０（５）：５８７−９５（２０１２））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
一実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は細胞増殖に関与する遺伝子に対するｐＴＥＦｂのＢｒｄに依存した動員を減少させるため、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、癌遺伝子を調節するのにｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌を治療するために使用され得る。これらの癌には、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫（Ｗ．Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＳＮＳ−０３２，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｄｋ２，７，ａｎｄ  ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２８（１８）：３０１５−２２（２０１０））、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化未分化大細胞リンパ腫（Ｃ．Ｂｅｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＣＤＫ９／ＣＹＣＬＩＮ  Ｔ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０３（４）：９４６−５２（２００４））、神経芽細胞腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍（Ｇ．Ｄｅ  Ｆａｌｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｄｋ９  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｇｒａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ａｎｄ  ＰＮＥＴ  ｔｕｍｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ４（３）：２７７−８１（２００５））、横紋筋肉腫（Ｃ．Ｓｉｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｉｏｒｄａｎｏ，“Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｄｋ９／ｃｙｃｌｉｎ  Ｔ２ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＲＤ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ  ｃｅｌｌｓ，”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １４（１）：１９２−５（２００７））、前立腺癌（Ｄ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｐ−ＴＥＦｂ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６（１３）：９９７８−８４（２００１））、ならびに乳癌（Ｋ．Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐ−ＴＥＦｂ  ｆｒｏｍ  ７ＳＫ  ｓｎＲＮＰ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２０１２））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、例えば、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、及びｈＴＥＲＴ等のＢＥＴ−応答遺伝子が上方調節される癌を治療するために使用され得る。Ｍ．Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）、Ｊ．Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４６（６）：９０４−１７（２０１０）。これらの癌には、膵臓癌、乳癌、結腸癌、膠芽腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽細胞腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．Ｒｕｄｅｎ  ａｎｄ  Ｎ．Ｐｕｒｉ，“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ（２０１２）、Ｐ．Ｋｅｌｌｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒｅｌａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １８（９）：１４１４−２４（２０１１）、Ｔ．Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｃｌ−２  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ  ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”Ｍｏｌ  Ｕｒｏｌ  ５（２）：７１−８（２００１）。
【０１３２】
公開データ及び独自のデータは、様々な癌における細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的な効果を示す。一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的効果を示す公開データ、ならびに、一部については独自のインビボ及び／またはインビトロデータが存在する癌を治療するために使用され得る。これらの癌には、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌腫）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、及び非ホジキンリンパ腫が含まれる。Ｐ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８（７３２７）：１０６７−７３（２０１０）、Ｍ．Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２９−３３（２０１１）、Ｚｕｂｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＲＮＡｉ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｂｒｄ４  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０）：５２４−８（２０１１）、Ｍ．Ｓｅｇｕｒａ，ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２（８）：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １（２０１２）。本発明の化合物は、次の癌：神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、及び結腸癌に関して、インビトロで細胞増殖に対するＢＥＴ阻害効果を示している。
【０１３３】
一実施形態において、ＢＥＴ阻害剤と他の癌療法との間の潜在的な相乗作用または相加効果のために、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、ヒト癌及び他の増殖性障害を治療するための他の療法、化学療法剤、または抗増殖剤と組み合わされてもよい。癌治療においてＢＥＴ阻害剤と組み合わせることができる療法剤の一覧としては、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ＡＺＤ１１５２（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ２２８１（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＡＺＤ６２４４（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ＢＥＺ２３５、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、イダルビシン、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）、ＩＦＮａ２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）、メタゾラストン（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、メトホルミン、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、フェンホルミン、ＰＫＣ４１２（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ＰＬＸ４０３２（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、ラパマイシン、レブリミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（Ｄｅｇｒａｓｙｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症を含む良性増殖性及び線維性障害を治療するために使用され得る。Ｘ．Ｔａｎｇｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ（２０１３）。
【０１３５】
一実施形態において、ＡｐｏＡ−１転写及びタンパク質発現を上方調節するこれらの能力のために（Ｏ．Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２２（８）：２９６３−７（２０１２）、Ｃ．Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１１）：３８２７−３８（２０１１））、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、及びメタボリック症候群を含む疾患と概して関連した循環器疾患を治療するために使用され得る（Ａ．Ｂｅｌｋｉｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）、Ｇ．Ｄｅｎｉｓ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５５）：４８９−９９（２０１０））。別の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、アルツハイマー病を含む、ＡｐｏＡ−１の欠損を特徴とする非循環器疾患を治療するために使用され得る。Ｄ．Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ  ５１（４）：５５５−５７３（２０１０）。
【０１３６】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、インスリン耐性及びＩＩ型糖尿病を有する患者において使用され得る。Ａ．Ｂｅｌｋｉｎａ  ａｎｄ  Ｇ．Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２（７）：４６５−７７（２０１２）、Ｇ．Ｄｅｎｉｓ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５５）：４８９−９９（２０１０）、Ｆ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４２５（１）：７１−８３（２０１０）、Ｇ．Ｄｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５８４（１５）：３２６０−８（２０１０）。ＢＥＴ阻害の抗炎症性効果は、糖尿病及び代謝性疾患と関連した炎症の低減に付加価値を有する。Ｋ．Ａｌｅｘａｎｄｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，”Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０８４：８９−１１７（２００６）。
【０１３７】
一実施形態において、ウイルスプロモータを下方調節するこれらの能力のために、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス、及びヒトサイトメガロウイルスウイルス（ＣＭＶ）を含むウイルスと関連した癌の治療薬として使用され得る。Ｄ．Ｇａｇｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３（９）：４１２７−３９（２００９）、Ｊ．Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８０（１８）：８９０９−１９（２００６）、Ｒ．Ｐａｌｅｒｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，“ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｓｔａｌｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐＴＥＦｂ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｄｒｉｖｅ  ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ，”ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ  ７（１０）：ｅ１００２３３４（２０１１）、Ｅ．Ｐｏｒｅｂａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２（２）：２３３−４７．２０１１。別の実施形態において、潜在性Ｔ細胞感染症及び潜在性単球感染症のモデルにおいてＨＩＶ−１を再活性化させるこれらの能力のために、ＢＥＴ阻害剤は、ＨＩＶを治療するために、抗レトロウイルス治療薬と組み合わせて使用され得る。Ｊ．Ｚｈｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ（２０１２）、Ｃ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ（２０１２）、Ｋ．Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｅｕｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２０１２）、Ｚ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ（２０１２）。
【０１３８】
一実施形態において、神経障害におけるエピジェネティックプロセス及びブロモドメイン含有タンパク質の役割のために、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及び癲癇を含む疾患を治療するために使用され得る。Ｒ．Ｐｒｉｎｊｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３３（３）：１４６−５３（２０１２）、Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １３：ｅ２９（２０１１）。
【０１３９】
一実施形態において、精子細胞発生におけるＢＲＤＴ枯渇または阻害の効果のために、式Ｉもしくは式ＩＩのＢＥＴ阻害剤化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、あるいは水和物、またはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、可逆的な雄の避妊薬として使用され得る。Ｍ．Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＲＤＴ  ｆｏｒ  Ｍａｌｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ  １５０（４）：ｐ．６７３−６８４（２０１２）、Ｂ．Ｂｅｒｋｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＲＤＴ  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ａｎｄ  ３’−ＵＴＲ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｕｎｄ  ｓｐｅｒｍａｔｉｄｓ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４０（１５）：７１６２−７５（２０１２）。
【０１４０】
薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に配合された本明細書に記載される式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を含む。これらの製剤には、経口投与、直腸内投与、局所投与、口腔投与、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に好適なものが含まれる。いずれかの所与の事例における投与の最も好適な形態は、治療される病態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質によって決まる。
【０１４１】
経口投与に好適な製剤は、各々が粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油エマルションもしくは油中水エマルションとしての所定の量の本開示の化合物を含有する、例えば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤等の別個の単位で提示されてもよい。示されるように、そのような製剤は、活性化合物として本開示の少なくとも１つの化合物と、（１つ以上の以上副成分を構成していてもよい）担体または賦形剤と、を会合させるステップを含む薬学の任意の好適な方法によって調製されてもよい。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で許容できるものでなければならず、かつ、受容者とって有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、または両方であってもよく、約０．０５重量％〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有していてもよい単位用量製剤、例えば、錠剤の活性化合物としての、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と一緒に配合されてもよい。他の化合物を含む他の薬理学的活性物質も、存在してもよい。本開示の製剤は、構成成分の混合から本質的になる薬学の周知の技法のうちのいずれかによって調製されてもよい。
【０１４２】
固体組成物について、従来の非毒性固体担体には、例えば、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。液体の薬理学的投与可能組成物は、例えば、本明細書に記載される本開示の少なくとも１つの活性化合物及び任意の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理的食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の賦形剤中に溶解または分散させて、それによって溶液または懸濁液を生じさせることにより調製することができる。一般に、好適な製剤は、本開示の少なくとも１つの活性化合物を、液体担体もしくは微細に分離された固体担体、またはこれらの両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要ならばこの生成物を成形することによって調製されてもよい。例えば、錠剤は、本開示の少なくとも１つの化合物の粉末または顆粒を圧縮または成型することによって調製されてもよく、これは、任意選択として１つ以上の副成分と合わせられてもよい。圧縮された錠剤は、好適な機械で、例えば、粉末または顆粒等の自由流動形態の本開示の少なくとも１つの化合物を圧縮することによって調製されてもよく、これは、任意選択として、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／または表面活性剤／分散剤（複数可）と混合されてもよい。成型された錠剤は、好適な機械で成型することによって作製されてもよく、ここで、粉末状の本開示の少なくとも１つの化合物は、不活性液体希釈剤で湿らせられる。
【０１４３】
口腔（舌下）投与に好適な製剤には、香味づけされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に本開示の少なくとも１つの化合物を含むロゼンジと、例えば、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に少なくとも１つの化合物を含むトローチと、が含まれる。
【０１４４】
非経口投与に好適な本開示の薬剤は、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物の滅菌水性調製物を含み、これは、意図される受容者の血液とおおよそ等張である。これらの調製物は、静脈内投与されるが、投与は、皮下注射、筋肉内注射、または皮内注射の手段によっても実行されてもよい。そのような調製物は、好都合に、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張の状態にすることによって調製されてもよい。本開示に従う注射可能な組成物は、約０．１〜約５ｗ／ｗ％の活性化合物を含有してもよい。
【０１４５】
直腸内投与に好適な製剤は、単位用量坐薬として提示される。これらは、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、１つ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製されてもよい。
【０１４６】
皮膚への局所適用に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾル剤、または油の形態をとってもよい。使用され得る担体及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。活性化合物（すなわち、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物）は、一般に、組成物の約０．１ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％、例えば、約０．５〜約２％の濃度で存在する。
【０１４７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、該対象の体重、投与の様式、及び処方する医師の判断によって決められてもよい。例えば、投薬スケジュールは、約１μｇ〜約１０００ｍｇの認識されている投与量での被包された化合物の１日１回または１日２回の投与を伴ってもよい。別の実施形態において、１用量の被包された化合物の、例えば、月１回または年１回等の断続的投与が採用されてもよい。被包は、作用部位へのアクセスを促進し、活性成分の投与が同時に、理論上は相乗効果を引き起こすことを可能にする。標準投与計画に従って、医師は、最適な投与量を直ちに決定し、そのような投与量を達成するために投与を直ちに変更することができるであろう。
【０１４８】
治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物は、化合物の治療有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要件、治療される病態の重症度、及び使用される化合物に応じて変更されてもよい。一実施形態において、治療有効量の開示される化合物は、最大血漿濃度を確立するのに十分である。例えば、動物実験によって決定された予備用量、及びヒト投与のための投与量のスケーリングは、当分野の慣例に従って行われる。
【０１４９】
毒性及び治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（対象集団の５０％にとって致死である用量）及びＥＤ５０（対象集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準薬学的手順によって判定されてもよい。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率で表現することができる。大きい治療指数を呈する組成物が好ましい。
【０１５０】
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を公式化するのに使用することができる。ある動物モデルにおいて達成された治療的に有効な投与量は、当分野で既知の変換係数を使用して、ヒトを含む別の動物において使用するために変換されてもよい（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５０（４）：２１９−２４４（１９６６）ａｎｄ  Ｔａｂｌｅ  １  ｆｏｒ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆａｃｔｏｒｓを参照されたい）。
【表１】
2017538721.tif 000016
【０１５１】
そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、採用される剤形及び利用される投与の経路に応じて、この範囲内で変化してもよい。一般に、治療有効量は、該対象の年齢、状態、及び性別、ならびに該対象における医学的状態の重症度と共に変化してもよい。投与量は、医師により決定され、治療の認められた効果に適合するように、必要に応じて調整されてもよい。
【０１５２】
一実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、別の療法剤と組み合わせて投与される。他の療法剤が、単独で、本発明の化合物または組成物の投与に関する付加価値または相乗的価値を提供することができ得る。療法剤は、例えば、スタチン；ＰＰＡＲ作用薬、例えば、チアゾリジンジオンもしくはフィブレート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲ、もしくはＬＸＲ作用薬；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；ＡｃｙｌＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン（ｔｙｒｏｐｈｏｓｔｉｎｅ）；スルホニル尿素系薬物；ビグアナイド；αグルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ調節剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質；ＬＤＬ低下薬（ＬＤＬ−ｌｏｗｉｎｇ  ｄｒｕｇ）；ＨＤＬ上昇薬（ＨＤＬ−ｒａｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ）；ＨＤＬエンハンサー；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／もしくはアポリポタンパク質遺伝子の調節剤；または任意の心血管治療薬でもよい。
【０１５３】
別の実施形態において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいはこれらの化合物のうちの１つ以上を含む組成物は、１つ以上抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤には、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）等が含まれ得る。例となる抗炎症剤としては、例えば、プレドニゾン、メチルプレニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、トリアムシノロン、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、スルファサルジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ）（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、インターロイキン−１、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、またはスルファサラジンが挙げられる。
例となる実施形態の列記
１．式Ｉ：
【化１５】
2017538721.tif 000017
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化１６】
2017538721.tif 000018
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）、炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）、及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及びエステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＮＨ２−から選択される。
２．式ＩＩ：
【化１７】
2017538721.tif 000019
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）及び複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択され、
Ｒ２及びＲ３は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択されるが、但し、Ｒ２及びＲ３がメチルである場合、Ｒ１は、
【化１８】
2017538721.tif 000020
とは異なることを条件とし、式中、Ａは、水素、ハロゲン、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２から選択され、
各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、チオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯＯＨ、及びエステルから選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、及び／またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
Ｘは、独立してからＲ５選択される１〜２個の基で任意に置換されている−ＣＨ２−から選択され、
Ｚは、水素及びアミノから選択される、化合物。
３．Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ５−Ｃ１０）から選択される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
４．Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているフェニル基から選択される、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択される、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｒ１は、独立してエポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、及びケトン（Ｃ１−Ｃ６）から選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン、水素、Ｆ、Ｂｒ、及び／またはＣｌで任意に置換されていてもよい、実施形態１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｒ１は、独立してオキシラン、メチル、エチル、Ｆ、及びアセチルから選択される１〜５個の基で置換されているフェニル基から選択され、これらの各々は、オキシラン及びＣｌで任意に置換されていてもよい、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｒ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されているフェニル基から選択される、実施形態１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
９．Ｒ１は、
【化１９】
2017538721.tif 000021
から選択され、式中、前記フェニル環は、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されている、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
１０．Ｒ１は、
【化２０】
2017538721.tif 000022
から選択され、式中、前記フェニル環は、ハロゲンで任意にさらに置換されている、実施形態１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
１１．Ｒ１が
【化２１】
2017538721.tif 000023
であり、式中、前記フェニル環が、独立してＲ５から選択される１〜４個の基で任意にさらに置換されている、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
１２．Ｒ１が
【化２２】
2017538721.tif 000024
であり、式中、前記フェニル環が、ハロゲンで任意にさらに置換されている、実施形態１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
１３．Ｒ１が
【化２３】
2017538721.tif 000025
である、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
１４．Ｒ１は、
【化２４】
2017538721.tif 000026
から選択される、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
１５．Ｒ１は、
【化２５】
2017538721.tif 000027
から選択される、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
１６．Ｒ１は、
【化２６】
2017538721.tif 000028
から選択される、実施形態１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
１７．Ｒ１は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ１０）から選択される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
１８．Ｒ１は、オキシラン、メチルオキシラン、ハロケトン（Ｃ１−Ｃ６）、及び／またはハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）で置換されている５〜６員複素環から選択される、実施形態１、２、及び１７のいずれか１項に記載の化合物。
１９．Ｒ２がメチルであり、Ｒ３は、ハロゲン及びヒドロキシルで任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
２０．Ｒ２及びＲ３がメチルである、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
２１．Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている水素及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、実施形態１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
２２．Ｒ４が水素である、実施形態１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
２３．Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されているアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、実施形態１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
２４．Ｒ４がメチルである、実施形態１〜２１及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
２５．Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている複素環（Ｃ２−Ｃ６）から選択される、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
２６．Ｒ４は、独立してＲ５から選択される１〜５個の基で任意に置換されている炭素環（Ｃ３−Ｃ１０）から選択される、実施形態１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
２７．各Ｒ５は独立して、重水素、エポキシド、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１−Ｃ６）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、及びチオアルキル（Ｃ１−Ｃ６）から選択される、実施形態１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
２８．Ｙが−ＣＨ−である、実施形態１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
２９．Ｙが−Ｎ−である、実施形態１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
３０．Ｙが−Ｃ（ＮＨ２）−である、実施形態１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
３１．Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態１に記載の化合物。
３２．Ｚが水素である、実施形態１に記載の化合物。
３３．Ｚが−ＮＨ２である、実施形態１に記載の化合物。
３４．式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン、
４−（１−｛［４−（２−クロロエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール、
２−クロロ−１−（４−｛［６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１イル］メチル｝フェニル）エタン−１−オン、
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−１−｛［４−（オキシラン−２−イルメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−オキサゾール、及び
それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物から選択される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
３５．実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
３６．ＢＥＴタンパク質機能を阻害するための方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
３７．ＢＥＴタンパク質と関連した自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
３８．前記自己免疫性障害または炎症性障害は、急性散在性脳脊髄炎、無γグロブリン血症、アレルギー疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、眼乾燥症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、ドゥヴィック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疸性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、及び尋常性白斑から選択される、実施形態３７に記載の方法。
３９．ＩＬ−６及び／またはＩＬ−１７の調節不全を特徴とする急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４０．前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺損傷、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染症と関連したＳＩＲＳから選択される、実施形態３９に記載の方法。
４１．前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）から選択される、実施形態３９に記載の方法。
４２．ＢＥＴ阻害に対して感応性を有するｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４３．ＢＥＴタンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４４．癌遺伝子の調節をｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）及びＢＥＴタンパク質に依存する癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４５．ＢＥＴ応答遺伝子ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、及びｈＴＥＲＴの上方調節と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４６．スーパーエンハンサーによって調節される遺伝子と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４７．ＢＥＴ阻害の効果に対して感応性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４８．免疫療法、ホルモン遮断療法（ｈｏｒｍｏｎｅ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）、及び／または化学療法を用いた治療に耐性を示す癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
４９．実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物は、他の療法、化学療法剤、または抗増殖剤と組み合わされる、実施形態３６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
５０．前記療法剤は、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ＡＺＤ１１５２（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ２２８１（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＡＺＤ６２４４（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ＢＥＺ２３５、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、イダルビシン、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）、ＩＦＮａ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）、メタゾラストン（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、メトホルミン、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、フェンホルミン、ＰＫＣ４１２（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ＰＬＸ４０３２（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、ラパマイシン、レブリミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、及びＷＰ１１３０（Ｄｅｇｒａｓｙｎ）から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、及び声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症からなる群から選択される良性増殖性障害または線維性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
５２．上方調節またはＡｐｏＡ−Ｉ転写及びタンパク質発現から恩恵を受ける疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
５３．前記疾患は、循環器疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、代謝症候群、及びアルツハイマー病である、実施形態５２に記載の方法。
５４．ウイルスと関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
５５．ＨＩＶ感染症を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を、単独または抗レトロウイルス治療と組み合わせて投与することを含む、方法。
５６．アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及び癲癇から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
５７．雄の避妊の方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の前記化合物または実施形態３５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【実施例】
【０１５４】
一般的な方法．別途示されない限り、試薬及び溶媒を、商業的供給会社から受け取ったそのままで使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＤＶＡＮＣＥ  ３００、４００、または５００分光計によって得た。スペクトルを、ｐｐｍ（δ）で得て、カップリング定数である、Ｊ値を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。質量スペクトル分析を、適切な場合、ＥＳＩまたはＡＰＣＩモードで、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｇｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０Ａ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０２０器具によって行った。
【０１５５】
省略形。ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド、ＭｅＯＨ：メタノール、ＰＥ：石油エーテル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１５６】
実施例１：５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２７】
2017538721.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５７８ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（５５９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイトの固形物としての化合物５を得た（４．２ｇ、９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
化合物３を、文献の手技に従って調製した（ＷＯ２０１４０９６９６５、化合物１４）。
【０１５８】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン３（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン５（３６８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、室温に冷まし、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、オフホワイトの固形物としての所望の生成物６を得た（１８０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、８５℃で１６時間加熱した。この混合物を、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、橙色の油としての７（８３ｍｇ、５３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
０℃のアセトン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で６時間撹拌した。０℃の上記の混合物に、ＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、オフホワイトの固形物としての実施例１を得た（５３ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ９８．１％。
【０１６１】
実施例２：５−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの調製
【化２８】
2017538721.tif 000030
実施例２を、実施例３と同様の手技に従って調製した。実施例２の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例３：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１−（４−（オキシラン−２−イル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化２９】
2017538721.tif 000031
化合物１を、文献の手技に従って調製した（ＷＯ２０１４０９６９６５、８２ページ、０００２０５節、化合物３０）。
【０１６３】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（４−（クロロメチル）フェニル）オキシラン２（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、室温に冷まし、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、オフホワイトの固形物としての所望の生成物実施例３を得た（９４ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋；９９％超のＨＰＬＣ純度。
【０１６４】
実施例４：６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１−｛［４−（オキシラン−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン
【化３０】
2017538721.tif 000032
１６（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、３（４．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）、及び水（３．５ｍＬ）の混合物を、窒素で２０分間脱気し、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷ました。粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、オフホワイトの固形物としての１７（７６０ｍｇ、６８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の１７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２−（４−（クロロメチル）フェニル）オキシラン（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトの層をとおして濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いて逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、オフホワイトの固形物としての実施例４（７０ｍｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；９７．３％のＨＰＬＣ純度。
【０１６６】
実施例５：４−（１−（４−（２−クロロエチル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソキサゾールの調製
【化３１】
2017538721.tif 000033
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の化合物５（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（４．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素で脱気し、次いで、９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物６（３．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、７４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
酢酸（２００ｕＬ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−（２−ヒロドキシエチル）ベンズアルデヒド（２２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物７（３００ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ、６１％の収率）を得た。
【０１６８】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の７（３００ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０℃のＮａＢＨ４（１０１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を少量ずつ添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃の水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この反応混合物をさらなる水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物８（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、９９％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０８−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ，４．３３（ｓ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６９】
１，１，１−トリエトキシエタン（１０ｍＬ）中の化合物８（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、スルファミン酸（８６１ｕｇ、８．９ｕｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。この混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物９（１００ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、３１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９（１００ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化チオニル（９８ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは、９が消費されたことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中に１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、油としての４−（１−（４−（２−クロロエチル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（実施例５）（４６ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ、４３％の収率、９８％純度）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
実施例６：２−クロロ−１−（４−（（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタノンの調製
【化３２】
2017538721.tif 000034
酢酸（２００ｕＬ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の化合物６（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−ブロモベンズアルデヒド（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。この混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。個の反応混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物７（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、４８％の収率）を得た。
【０１７２】
水素化ホウ素ナトリウム（６７２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に少量ずつ添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌し、０℃の水（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物をさらなる水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物８（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８１％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７３】
酢酸（２０ｍＬ）中の化合物８（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，１，１−トリエトキシエタン（３．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色い固形物としての化合物９（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物９（２００ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。１００℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、油としての化合物１０を得た（１３０ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ、７２％の収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の化合物１０（１３０ｍｇ、３６１ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（７２ｍｇ、５４１ｕｍｏｌ、１．５当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（６．２ｍｇ、３６ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、１０が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白い固形物としての２−クロロ−１−（４−（（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタンオン（実施例６）を得た（２０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、１４％の収率、９８％純度）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
実施例７：３，５−ジメチル−４−（２−メチル−１−（４−（オキシラン−２−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキサゾールの調製
【化３３】
2017538721.tif 000035
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物９（２００ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、１．０当量）、アリルトリブチルスズ（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、５０ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。次いで、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。これを冷ました後、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中に５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、油としての化合物１１を得た（１３０ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、７２％の収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．８６−６．００（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７７】
ＮＢＳ（８９ｍｇ、５０２ｕｍｏｌ、１．５当量）を、１０℃のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物１１（１２０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。この混合物を１０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＤＢＵ（１０１ｍｇ、２当量）を添加した。この混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応をブライン（５ｍＬ）でクエンチした。得られた析出物を濾過によって採取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。茶色い固形物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白い固形物としての３，５−ジメチル−４−（２−メチル−１−（４−（オキシラン−２−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキサゾール（実施例７）を得た（２０ｍｇ、１５％の収率）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．９６，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），ＥＳＩ  ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例８：テトラ−アセチル化ヒストンＨ４が結合した個々のＢＥＴブロモドメインの阻害
タンパク質をクローニングし、Ｎ末端６ｘＨｉｓタグで過剰発現させ、次いで、ニッケル親和性、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。手短に言えば、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４から、Ｎ末端で、ニッケル親和性で標識したブロモドメインをコードする遺伝子組換え発現ベクターで形質転換する。細胞培養液を振動させながら適切な密度まで３７℃でインキュベートし、ＩＰＴＧで一晩誘発した。溶解細胞の上清を、精製するためにＮｉ−ＩＤＡカラム上に充填した。溶出したタンパク質をプールし、濃縮し、サイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。単量体タンパク質を示す画分をプールし、濃縮し、等分し、後続の実験で使用するために−８０℃で凍結した。
【０１７９】
テトラ−アセチル化ヒストンＨ４とＢＥＴブロモドメインとの結合を、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＨＴＲＦ（登録商標））法によって確認する。Ｎ末端で、Ｈｉｓで標識したブロモドメイン（２００ｎＭ）及びビオチン方式テトラ−アセチル化ヒストンＨ４ペプチド（２５〜５０ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、白い９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内で、ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ．＃６１０ＳＡＫＬＢ）及びＸＬ６６５標識モノクローナル抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ．＃６１ＨＩＳＸＬＢ）の存在下でインキュベートする。阻害アッセイのために、連続的に希釈した試験化合物を、０．２％のＤＭＳＯの最終濃度でこれらの反応に添加する。２連ウェルを、試験した各濃度に対して使用する。最終的な緩衝液濃度は、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣＨＡＰＳ、２０ｍＭのホスフェート（ｐＨ７．０）、３２０ｍＭのＫＦ、０．０８％のＢＳＡである。室温での２時間のインキュベーションの後、ＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレートリーダ（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて６６５及び６２０ｎｍで蛍光発光を測定する。結合阻害活性は、６２０ｎｍの蛍光発光に対する６６５ｎｍの減少によって示される。ＩＣ５０値を、用量反応曲線から決定する。
【０１８０】
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物を、極めて活性（＋＋＋）であると見なし、０．３〜３μＭのＩＣ５０値を有する化合物を、非常に活性（＋＋）であると見なし、３〜３０μＭのＩＣ５０値を有する化合を、活性（＋）であると見なす。
【表２】
2017538721.tif 000036
【０１８１】
実施例９：増殖の耐久性への共有結合の効果
ＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を、９６ウェル平底プレート内に、１個のウェル当たり５×１０４個の細胞の密度でプレーティングし、１０％のＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地中の、共有結合対照化合物に対する非共有結合対照化合物のＩＣ９０濃度、またはＤＭＳＯ（０．１％）を用いて処理した。３連ウェルを、各濃度に対して使用し、培地だけを含有するウェルを、対照として使用する。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートし、これの後に、化合物を除去し、培地と差し替え、２０μＬのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加することによって、増殖をウォッシュアウトから２４、４８、及び７２時間後の時点で測定し、３７℃、５％のＣＯ２でさらに３〜４時間インキュベートした。吸光度を、分光光度計で、４９０ｎｍで読み、空のウェルのシグナルを減じることによりバックグラウンドを補正した後で、ＤＭＳＯで処理した細胞に対する細胞タイターのパーセンテージを計算した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算する。
【表３】
2017538721.tif 000037
【０１８２】
図１は、実施例１及び４の増殖の耐久性への共有結合への効果を示す。
【０１８３】
実施例１０：ＭＹＣの耐久性及びＢＣＬ２阻害への共有結合の効果
ＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を、９６ウェルＵ底プレート内に、１個のウェル当たり２．５×１０４個の細胞の密度でプレーティングし、１０％のＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地中の、上昇する濃度の試験化合物またはＤＭＳＯ（０．１％）を用いて処理し、３７℃で４、インキュベートし、これの後に、化合物を除去し、培地と差し替え、細胞をウォッシュアウトから４、６、及び２４時間後の時点で収集した。３連ウェルを、各濃度に対して使用した。細胞を遠心分離によりペレット状にし、製造業者の使用説明書に従ってｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳキットを使用して収集した。次いで、単離した溶出したｍＲＮＡを、ＲＮＡ  ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の構成要素を、ｃＭＹＣ及びシクロフィリンに対してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応で使用する。リアルタイムＰＣＲプレートを、ＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを分析し、ｃＭＹＣ及びＢＣＬ２のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各試料の発現倍率（ｆｏｌｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を決定した。
【０１８４】
図２は、実施例１のＭＹＣの耐久性及びＢＣＬ２阻害への共有結合の効果を示す。
【０１８５】
実施例１１：ＢＥＴブロモドメインへの共有結合を監視するためのサーマルシフトアッセイ
５μＭの精製したブロモドメインタンパク質を、Ｆａｓｔ  ９６ウェル光学プレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓ）内で、１００μＭの化合物またはＤＭＳＯ（０．２％）の存在下で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌの最終濃度で、５Ｘ  ＳＹＰＲＯ（登録商標）Ｏｒａｎｇｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いてインキュベートした。試料を室温で３０分間または４時間インキュベートし、ＶｉｉＡ７リアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で２５℃から９５℃に傾斜させた。得られた蛍光発光データを分析し、溶融温度をタンパク質サーマルシフト（商標）ソフトウェアｖ１．０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して計算した。サーマルシフトは、タンパク質への阻害剤の共有結合を示す。
【０１８６】
図３は、化合物が共有結合していることを示す実施例１及び４のサーマルシフトデータを示す。
【０１８７】
実施例１２：癌細胞株におけるｃＭＹＣ発現の阻害
ＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を、９６ウェルＵ底プレート内に、１個のウェル当たり２．５×１０４個の細胞の密度でプレーティングし、１０％のＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地中の、上昇する濃度の試験化合物またはＤＭＳＯ（０．１％）を用いて処理し、３７℃で３時間、インキュベートした。３連ウェルを、各濃度に対して使用した。細胞を遠心分離によりペレット状にし、製造業者の使用説明書に従ってｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳキットを使用して収集した。次いで、単離した溶出したｍＲＮＡを、ＲＮＡ  ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の構成要素を、ｃＭＹＣ及びシクロフィリンに対してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応で使用した。リアルタイムＰＣＲプレートを、ＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを分析し、ｃＭＹＣのＣｔ値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各試料の発現倍率（ｆｏｌｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を決定した。
【０１８８】
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物を、極めて活性（＋＋＋）であると見なし、０．３〜３μＭのＩＣ５０値を有する化合物を、非常に活性（＋＋）であると見なし、３〜３０μＭのＩＣ５０値を有する化合を、活性（＋）であると見なした。
【表４】
2017538721.tif 000038
【０１８９】
実施例１３：癌細胞株における細胞増殖の阻害
ＭＶ４−１１細胞（ＣＲＬ−９５９１）を、９６ウェル平底プレート内に、１個のウェル当たり５×１０４個の細胞の密度でプレーティングし、１０％のＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩＭＤＭ培地中の、上昇する濃度の試験化合物またはＤＭＳＯ（０．１％）を用いて処理した。３連ウェルを、各濃度に対して使用し、培地だけを含有するウェルを、対照として使用した。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした後で、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、３７℃、５％のＣＯ２で、さらに３〜４時間インキュベートした。吸光度を、分光光度計で、４９０ｎｍで読み、空のウェルのシグナルを減じることによりバックグラウンドを補正した後で、ＤＭＳＯで処理した細胞に対する細胞タイターのパーセンテージを計算した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。
【０１９０】
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物を、極めて活性（＋＋＋）であると見なし、０．３〜３μＭのＩＣ５０値を有する化合物を、非常に活性（＋＋）であると見なし、３〜３０μＭのＩＣ５０値を有する化合を、活性（＋）であると見なした。
【表５】
2017538721.tif 000039
【０１９１】
実施例１４：ｈＩＬ−６  ｍＲＮＡ転写の阻害
ヒト白血病単球リンパ腫Ｕ９３７細胞（ＣＲＬ−１５９３．２）を、９６ウェルプレート内で、１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０含有１０％ＦＢＳ及びペニシリン／ストレプトマイシン中に、１個のウェル当たり３．２×１０４個の細胞の密度でプレーティングし、５％のＣＯ２中３７℃で、６０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（ホルボール−１３−ミリステート−１２−アセテート）中で３日間マクロファージに分化させた後で、化合物を添加した。この細胞を、０．１％のＤＭＳＯ中の増加する濃度の試験化合物で１時間前処理した後で、大腸菌からの１ｕｇ／ｍＬのリポポリサッカライドで刺激した。３連ウェルを、各濃度に対して使用した。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で３時間インキュベートした後で、細胞を収集した。収集の時点で、培地を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳ中ですすいだ。細胞を、製造業者の使用説明書に従ってｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳキットを使用して収集した。次いで、溶出したｍＲＮＡを、ＲＮＡ  ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の構成要素を、ｈＩＬ−６及びシクロフィリンに対してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応で使用した。リアルタイムＰＣＲプレートを、ＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを分析し、ｈＩＬ−６のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各試料の発現倍率（ｆｏｌｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を決定した。
【０１９２】
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物を、極めて活性（＋＋＋）であると見なし、０．３〜３μＭのＩＣ５０値を有する化合物を、非常に活性（＋＋）であると見なし、３〜３０μＭのＩＣ５０値を有する化合を、活性（＋）であると見なした。
【表６】
2017538721.tif 000040
【０１９３】
実施例１５：ｈＩＬ−１７  ｍＲＮＡ転写の阻害
ヒト末梢血単核細胞を、９６ウェルプレート内で、２０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＯｐＴｉｍｉｚｅｒ  Ｔ細胞増殖培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中にプレーティング（１個のウェル当たり２．０×１０５個の細胞）する。細胞を上昇する濃度の試験化合物またはＤＭＳＯ（０．１％）で処理し、３７℃、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした後で、培地中の１０ｕｇ／ｍｌの１０ＸストックＯＫＴ３抗体を添加した。３連ウェルを、各濃度に対して使用する。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で６時間インキュベートした後で、細胞を収集する。収集の時点で、細胞を８００ｒｐｍで５分間遠心分離することによってペレット状にする。細胞を、製造業者の使用説明書に従ってｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳキットを使用して収集する。次いで、溶出したｍＲＮＡを、ＲＮＡ  ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ（商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の構成要素を、ｈＩＬ−１７及びシクロフィリンに対してＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑＭａｎ（登録商標）プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応で使用する。リアルタイムＰＣＲプレートを、ＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲ機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実行し、データを分析し、ｈＩＬ−１７のＣｔ値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各未確認試料の誘発倍率（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定する。
【０１９４】
０．３μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物を、極めて活性（＋＋＋）であると見なし、０．３〜３μＭのＩＣ５０値を有する化合物を、非常に活性（＋＋）であると見なし、３〜３０μＭのＩＣ５０値を有する化合を、活性（＋）であると見なした。
【０１９５】
実施例１６：ＭＶ４−１１細胞を使用した急性骨髄性白血病異種移植モデルの無胸腺ヌードマウス株におけるインビボ有効性
ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ）を、標準細胞培養条件下で成長させ、６〜７週齢の雌マウスの（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕ  ｆｉｓｏｌ株に、１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の細胞／動物を左下側腹部に注射する。ＭＶ４−１１細胞注射からおおよそ１８〜２１日目までに、マウスを、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてランダム化する。マウスに、５〜１２０ｍｇ／ｋｇで１日２回及び／または１日１回連続投薬スケジュールで、２．５〜８５ｍｇ／ｋｇで１日１回５日投薬あり、２日投薬なしで、１００ｍｇ／ｋｇで１日１回４日投薬あり及び３日投薬なしで、１３５ｍｇ／ｋｇで１日１回３日投薬あり及び４日投薬なしで、１８０ｍｇ／ｋｇで２日投薬あり及び５日投薬なしで、ならびに２４０ｍｇ／ｋｇで１日投薬あり及び６日投薬なしの投薬スケジュールで、１０ｍＬ／ｋｇでの体重用量で、ＥＡ００６製剤中の化合物を経口で投薬する。腫瘍測定を、電子マイクロキャリパを用いて行い、体重を投薬期間から開始して１日おきに測定する。平均腫瘍体積、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセント、及び体重における変化％を、ビヒクル対照動物と比較する。平均、統計的分析、及び群間の比較を、Ｅｘｃｅｌでスチューデントｔ検定を使用して計算する。
【０１９６】
実施例１７：標的会合の評価。
ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ）及びＭＭ１．ｓ細胞を、標準細胞培養条件下で成長させ、６〜７週齢の雌マウスの（ＮＣｒ）ｎｕ／ｎｕ  ｆｉｓｏｌ株に、１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の細胞／動物を左下側腹部に注射する。ＭＶ４−１１及びＭＭ１．ｓ細胞注射からおおよそ２８日目までに、マウスを、平均約５００ｍｍ３の腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づいてランダム化する。マウスに１０ｍＬ／ｋｇ体重用量で、ＥＡ００６製剤中の化合物を経口で投薬し、Ｂｃｌ２に対する投薬から３、６、１２、２４時間後に腫瘍を収集し、ｃ−ｍｙｃ遺伝子発現をＰＤバイオマーカとして分析する。
【０１９７】
実施例１８：ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおけるインビボ有効性
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）と共通した多くの臨床的特徴及び病理組織学的特徴を有するＣＮＳのＴ細胞媒介性自己免疫性疾患である。ＥＡＥは、ＭＳの最も一般的に使用される動物モデルである。Ｔｈ１系列及びＴｈ１７系列の両方のＴ細胞が、ＥＡＥを誘発することが示されている。Ｔｈ１及びＴｈ１７分化に重要であるか、またはこれらのＴ細胞によって産生されるかのいずれかであるサイトカインＩＬ−２３、ＩＬ−６、及びＩＬ−１７は、ＥＡＥ発症において重要かつ必須的役割を果たす。したがって、これらのサイトカインの産生を標的とする薬物は、恐らくＭＳの治療において治療可能性を有する。
【０１９８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、ＥＡＥマウスへの免疫付与の時間から１日２回、５０〜１２５ｍｇ／ｋｇで投与して、抗炎症性活性を評価する。このモデルにおいては、ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡ免疫付与によって、及び雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおいては百日咳毒素注射によってＥＡＥを誘発する。
【０１９９】
本開示の他の実施形態は、本明細書に開示される本開示の明細書及び実施を考慮して、当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は、単に例示的であると見なされることが意図され、本開示の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求によって示される。
【図１】
2017538721.tif 000053
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2017538721.tif 000057
2017538721.tif 000058
2017538721.tif 000059
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