(57)【要約】  本発明は、化学的に誘発された神経障害の治療及び／または予防における使用のための組成物に関し、当該組成物は、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む。本発明はまた、対応する方法、使用、及びキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学的に誘発された神経障害及びそれらの症状の治療及び／または予防における使用のための組成物であって、前記組成物が、ドネペジル、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される鏡像異性体を含む群から選択される少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、前記化学的に誘発された神経障害が、白金塩、ボルテゾミブ、サリドマイド、有糸分裂紡錘体毒、またはそれらの混合物の中から選択される抗腫瘍性化合物により誘発される神経障害である、前記組成物。
【請求項２】
前記阻害剤が、ドネペジル塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための前記組成物。
【請求項３】
前記抗腫瘍性化合物が、白金塩類の中から、好ましくはカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びそれらの混合物を含む群の中から選択される白金塩である、請求項１または２に記載の使用のための前記組成物。
【請求項４】
前記抗腫瘍性化合物が、ニチニチソウアルカロイド、エポチロンクラスの化合物、タキサンクラスの化合物、またはそれらの混合物の中から選択される有糸分裂紡錘体毒である、請求項１または２に記載の使用のための前記組成物。
【請求項５】
前記神経毒性抗腫瘍性化合物が、ニチニチソウアルカロイドの中から、好ましくはビンクリスチン、またはそれらの混合物の中から選択される、請求項４に記載の使用のための前記組成物。
【請求項６】
前記神経毒性抗腫瘍性化合物が、ボルテゾミブ、サリドマイド、及びそれらの混合物の中から選択される、請求項１または２に記載の使用のための前記組成物。
【請求項７】
１〜２５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ〜１２ｍｇ、さらに好ましくは５〜１０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含む、請求項２に記載の使用のための前記組成物。
【請求項８】
前記組成物が経口投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための前記組成物。
【請求項９】
白金塩、ボルテゾミブ、サリドマイド、有糸分裂紡錘体毒、またはそれらの混合物の中から選択される少なくとも１つの神経毒性抗腫瘍性化合物と、ドネペジル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される鏡像異性体を含む群の中ら選択される可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、化学的に誘発された神経障害の予防及び／または治療、特に化学療法によって引き起こされた神経障害の予防及び／または治療である。疼痛などの症状、及びこれらの神経障害に関連する他の感受性の問題が標的とされ得る。より具体的には、本発明は、化学療法誘発神経障害の予防及び／または治療のために少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用、化学療法誘発神経障害の予防及び／または治療における使用のための本阻害剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、主な死亡原因のうちの１つであり、その有病率は、人口年齢とともに増加している。特に、結腸直腸癌は、先進工業国において３番目に高い頻度で診断される癌である（情報源：Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｕ  Ｃａｎｃｅｒ、２０１２年１２月２７日更新）。進行結腸直腸癌に適応される治療のうちの１つは、白金塩（オキサリプラチン）と５−フルオロウラシル及びフォリン酸との併用である。この治療は、プロトコル名ＦＯＬＦＯＸ４で知られている。
【０００３】
オキサリプラチン（シス−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］［オキサロト（２）−Ｏ，Ｏ’］白金）は、シスプラチン及びカルボプラチンに続く第３世代白金塩である。結腸直腸癌を治療するためにこの活性成分に販売認可が与えられている。卵巣及び胃癌の治療に対する研究もなされている。シスプラチンが、依然として非小細胞肺癌、ある特定の肉腫、及び卵巣癌の治療に適応されている。カルボプラチンは、卵巣癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、食道癌、子宮内膜癌、及びＯＲＬ癌を治療するための認可を受けている。
【０００４】
オキサリプラチンは、シスプラチンよりも腎毒性が低く、カルボプラチンよりも血液毒性が低いという利点を有する。しかしながら、この分子には、副作用がある。
【０００５】
化学療法によって従来引き起こされる倦怠感、吐き気、及び消化器の異常に加えて、オキサリプラチンを制限する主な要因は、シスプラチンベース及びカルボプラチンベースの化学療法で観察されるものよりも高い神経毒性である。これは特に、治療患者のおよそ９０％において観察される急性神経毒性、すなわち、オキサリプラチンの各投与後、数時間〜数日で生じる神経毒性を特徴とする。
【０００６】
より具体的には、オキサリプラチンの神経毒性は、特にその急性期に、手、喉、口、及び頬の冷えによって引き起こされる知覚異常及び感覚異常、腫脹（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９９８，９（１０）：１０５３−１０７１）、ならびに機械及び熱過敏性（Ｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００７  Ｄｅｃ；４３（１８）：２６５８−６３；Ａｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００９  Ａｕｇ．；１４４（３）：２４５−５２）を特徴とする神経障害に反映される。
【０００７】
この神経毒性は、その後、治療を通して慢性である。臨床研究は、患者の約５０％〜７０％が、カルボプラチンベース及び／またはシスプラチンベースの化学療法で観察されるものと同様に、持続性の身体能力を奪う末梢神経障害を発症していることを示している。この種の特性は、一次感覚発作、持続性知覚異常、及び化学療法投与間の腫脹感、ならびに自発性疼痛に反映された。最も重症な例では、患者は、ほんの些細な日常動作にさえ影響を与える表面及び深部感覚の喪失を伴う感覚性運動失調を発症する。最近の研究（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１１；１６（５）：７０８−１６）は、神経障害が、罹患患者のおよそ８０％において持続し、オキサリプラチン及び／またはシスプラチンを使用した治療の終了後に神経障害自体が定着するまでに進行し得ることも実証した。
【０００８】
神経障害性疼痛は、体性感覚系に影響を与える病変または病的状態に関連した二次疼痛として定義される、神経障害の症状である。それは、末梢病変（関連神経線維）または中枢病変（疼痛メッセージの伝達及び／または制御に関与する神経中枢、例えば、視床）に続発する。
【０００９】
神経障害性疼痛は、様々な病因を有する。それは、事故、外科的処置、または切断術（幻肢）と同様に、肉体的な病変によって引き起こされる場合がある。それは、アルコール乱用、金属中毒（例えば、ヒ素またはタリウム）、環境化学薬品（例えば、有機リン酸エステル）、薬剤、真菌または細菌毒素への曝露後に生じるような、化学的に誘発される場合もある。それは、後天性または先天性の病的状態（例えば、アミロイドーシス、急性特発性多発神経炎、ＨＩＶ感染、細菌感染、帯状疱疹、ヘルペス、糖尿病、自己免疫疾患、及び／またはファブリー病）に続いて生じる場合もある。
【００１０】
神経障害性疼痛の原因となる生理病理学的機序は、現在、よく知られていない。いくつかの研究は、とりわけ、ＧＡＢＡ受容体、Ｋ＋／Ｃｌ−輸送体、Ｃｌ−及び／もしくはＫＣＣ２共輸送体の恒常性の崩壊（Ｆｅｒｒｉｎｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔ，２０１３：４２９８１５；Ａｓｉｅｄｕ  ＭＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１４  Ｊａｎ．９）、セロトニンレベルの低下（Ｓｕｍｐｔｏｎ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｈａｎｄｂ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１４；１１９：５１３−２７）、Ｐ２Ｘ受容体のＡＴＰ結合部位の関与（Ｃｈａｔａｉｇｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３（３０）７−２７３）、オキサリプラチン誘発神経障害における様々なイオンチャンネルの発現の変化（Ｄｅｓｃｏｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｍｂｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１１  ３（５）：２６６−２７８）、ならびに／または血液（ｈｅｍａｔｏ）神経関門の機能不全（Ｌｉｍ  ＴＫ  ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ．２０１４  Ｍａｙ；１５５（５）：９５４−６７）の関与を解明している。
【００１１】
このように、神経障害の原点には、分子及び細胞機序における著しい不均質が存在する。これらの生理病理学的機序は、時に、病因に応じて非常に異なる。例えば、外傷後神経障害におけるある特定の二次メッセンジャーは、化学的に誘発された神経障害（Ａｌｅｙ  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；１１１（２）：３８９−９７）と比較して、異なる関与を示している。故に、これら２種類の神経障害は、共通の症状を共有するものの、全く別の症候群と見なされなければならない。よって、この下位範疇化は、極めて重要であると思われ、薬物治療の観点からも証明される。確かに、ある特定の分子は、外傷後神経障害性疼痛を治療するための適応を受けているが、化学的に誘発された神経障害性疼痛を緩和するのに十分な有効性を示したものは１つもなかった。例えばアミトリプチリン及びガバペンチンの場合、それらは外傷後神経障害性疼痛のための最重要治療として推奨されるにもかかわらず（Ｐｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ｐｒａｃｔｉｃｅ，２０１４）、オキサリプラチンで治療された患者においていかなる軽減も提供していない（Ｋａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２００８；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２００６）。
【００１２】
故に、神経障害は、まさに「癌」という用語が、原因、症状、組織構造、及び患者に施される治療を予断することなく、健常組織内での異常かつ病的な細胞増殖を示すように、様々な非特異的症候群を包含する総称である。
【００１３】
したがって、全ての神経障害（外傷後、病変、化学的に誘発された）を、それらの病因及び作用中の生物学的機序を考慮することなく同じレベルに置くことは科学的に間違っている。言い換えれば、かつ一例として、冷えに対する過敏性などの単一の症状を、単一の機序、単一の原因、故に単一の治療に合理的に結び付けることはできない。
【００１４】
先に述べたように、外傷性の神経障害性疼痛は、化学的に誘発された神経障害及び化学的に誘発された神経障害に関連する疼痛とは異なる。
【００１５】
例えば、（外傷性疼痛とは対照的に）神経障害性疼痛のために使用される鎮痛薬の大半は、デュロキセチンを除いて、化学的に誘発された神経障害に対する効果がほとんどまたは全くない（Ｆｉｎｎｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５  Ｊａｎ．；Ｓ１４７４−４４２２（１４）７０２５１−０）；Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４  Ｊｕｎ  ２０；３２（１８）：１９４１−６７）。
【００１６】
言い換えれば、動物モデルの場合、たとえ共有される症状（感覚障害）が見つかったとしても、これらの外傷性（坐骨神経の結紮）、代謝性（糖尿病）、及び毒性（抗腫瘍性）神経障害の生理病理学は、キナーゼタンパク質の発現または非発現、ＮＭＤＡ受容体の発現または非発現など異なる（Ａｌｅｙ  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００２；１１１（２）：３８９−９７）。しかしながら、治療を条件付けるのは、症状ではなく作用中の機序である。
【００１７】
この点を日常の例を通して説明すると、腹痛を単一の原因（結腸、中毒、自己免疫疾患、癌）に結び付けることは不可能であり、故に単一の治療（鎮痙剤、抗生剤、免疫抑制剤、化学療法）に結び付けることは不可能である。
【００１８】
白金塩によって引き起こされるものなど、化学療法によって引き起こされる神経障害（特に、神経障害性疼痛及び関連した感受性の異常）に関して、これらの神経障害は、治療経過の長さ及び投薬量に直接的に依存的に関連するようである。結果として、白金塩を使用した治療によって引き起こされる神経障害の症状を制限またはさらには除去するために、投薬適応、すなわち、白金塩の投薬量の減少、治療の間隔を空けること、またはさらには治療の中断が、現在のところ行われる。しかしながら、この投薬適応は、場合によっては、誘発された神経障害性疼痛を制限またはさらには予防することを可能にするが、患者の寛解及び生存の可能性を減じる。
【００１９】
白金塩に加えて、医薬または非医薬の他の化合物も神経障害を引き起こす。特に、ボルテゾミブ、サリドマイド、及び有糸分裂紡錘体毒などの化学療法のために使用されるある特定の薬剤もまた、神経障害を引き起こす。
【００２０】
神経毒性を有する非医薬化合物の例としては、アルコール、ヒ素、タリウム、有機リン酸エステル化合物などが挙げられる。
【００２１】
これまで、治療は、効果的かつ標的を絞った様式で症状を治療するために必ずしもさらに上流で作用することなく、症状を１つずつ減らすよう努力がなされている。そのため、時には、三環系抗うつ剤、ガバペンチン、プレガバリン、心理療法、及び疼痛に対処し、かつそれに耐えるための患者教育を処方するように指示される。これは、確信または客観的基準なしに、患者を安心させることができる薬物類から薬剤を精選するということになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は特に、先行技術のこれらの欠点を補い、単なる投薬適応の代替となる治療法を提案することを目的とする。
【００２３】
より具体的には、本発明は、少なくとも１つの実施形態において、疼痛及び感受性の異常などの化学的に誘発された特性の症状を予防及び／もしくは除去する、または少なくとも軽減することを可能にする組成物を提供することを目的とする。
【００２４】
本発明は、少なくとも１つの実施形態において、医薬または非医薬の神経毒性化合物を含む神経毒性化合物、特に神経毒性抗腫瘍性化合物の投与によって引き起こされる神経障害の症状の発症を予防するために提供することも目的とする。
【００２５】
特に、少なくとも１つの実施形態において、本発明の１つの目的は、白金塩の投与によって引き起こされる神経障害の症状を除去する、または少なくとも軽減することを可能にする組成物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
これらの目的ならびに後に記載される他の目的は、化学的に誘発された神経障害及びそれらの症状の治療及び／または予防における使用のための組成物を使用して達成されるものとし、当該組成物は、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む。
【００２７】
「化学的に誘発された神経障害」は、神経毒性化合物の投与またはそれへの曝露によって引き起こされる神経障害を指し、この化合物は、
医薬化合物、特に神経毒性を有する抗腫瘍性化合物、
または、アルコール、有機リン酸エステル化合物、重金属（Ｐｂ、Ａｓ、Ｈｇ、Ｔｌ）、真菌もしくは細菌毒素、トルエンなどのある特定の溶媒などの非医薬化合物のいずれかであり得る。
【００２８】
「神経毒性化合物」は、神経系で毒として作用する化合物を指す。神経毒性化合物は、従来、知覚インパルスを分断またはさらには妨害することによって作用する。
【００２９】
「可逆的阻害剤」は、その標的に非共有結合（水素結合、イオン結合、疎水性相互作用など）する物質を指す。可逆的阻害剤は、それらの標的への結合時に化学反応を起こさず、それ故に、それらの標的とともに安定複合体を恒久的に形成する可逆的阻害剤とは異なり、容易に除去され得る。
【００３０】
「中枢作用性」は、血液脳関門を越えて中枢神経系（脳及び脊髄）にその効果を発揮することができる任意の化合物を指す。
【００３１】
本発明者らは、驚くべきことに、実際、通常はアルツハイマー病などの認知症に使用される可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、化学的に誘発された神経障害ならびに感受性の異常及び疼痛などのそれらの症状を予防、低減、またはさらには治療することを可能にすることを発見した。
【００３２】
先に述べたように、神経障害は、少なくとも１つの神経に影響を与える病理である。神経障害の症状は様々であるが、概して、アロディニア、知覚過敏、感覚異常、及び運動失調などの感受性における異常及び疼痛を含む。神経障害性疼痛は、神経原性疼痛である。しかしながら、神経障害は必ずしも疼痛を伴わないことに留意されたい。異なる信号ルートを活性化する様々な要因が、そのような神経障害を引き起こし得る。結果として、提案され得る治療は極めて多様であり、それらのそれぞれの有効性は、生理病理学的機序によって異なる。
【００３３】
神経障害を治療することは、根本的な生物学的機序、もっと正確に言えば、特定の原因によって遂行される生物学的機序を理解することが要求される。ラットにおける坐骨神経の結紮モデルは、外傷後特性（例えば、切断）の理解を前進させることを可能にしたが、このモデルを、全ての臨床現実に置き換えることはできない。特に、このモデルは、特定の神経毒性抗腫瘍性化合物によって引き起こされる多発性神経障害を解明することを可能にしない。
【００３４】
同様に、ホルモル注射後の炎症性疼痛のモデルを説明する文書ＵＳ−２００６／０２６４４５５−Ａ１が知られている。ホルモルは、ホルモルの注射または接種以外、任意の臨床的状況に一致しない組織病変及び炎症性疼痛を引き起こす。齧歯動物において疼痛をシュミレーションするために使用される異なる試験及びモデルに関するＭ．Ｂａｒｒｏｔによる再考察によって説明されるように、ホルモル注射は、炎症性疼痛のモデルであり、化学的に誘発された神経障害性疼痛を含む麻酔性疼痛のモデルではない（Ｍ．Ｂａｒｒｏｔ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１１（２０１２）３９−５０）。実際、神経障害性疼痛は、神経系に主に影響を与える病変または病理の直接的な結果である。反対に、炎症性疼痛は、病変または感染によって生じる。免疫系は、神経系を損傷し得る化学伝達物質を二次的に放出する。したがって、ホルモル注射モデルは、短期炎症性疼痛モデルである。
【００３５】
さらには、この文書は、フルペジンがＮＭＤＡ受容体を阻害することによって疼痛を治療することを可能にするということを示す。しかしながら、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストは、坐骨神経結紮モデルにおけるそれらの抗侵害受容特性で知られている（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９３  Ｍａｒ  ５，６０５（１）：１６４−８）。これらの異なる要素は、本分野の複雑性、及び直線的に神経障害＝１原因＝１機序＝１治療と論じることの完全な不可能性を明白に例証する。
【００３６】
あらゆる可能性の中で、本発明者らは、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、化学的に誘発された神経障害の症状、特に疼痛及び感受性の異常を予防、軽減、またはさらには除去することを可能にするということを発見している。
【００３７】
言い換えれば、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、医薬または非医薬に関係なく、ある特定の神経毒性化合物、特に神経毒性抗腫瘍性化合物の神経毒性を、慢性期及び急性期の両方において予防及び／もしくは軽減、またはさらには除去することを可能にする。
【００３８】
抗腫瘍性化合物の場合、本発明による組成物は、治療的に重要である。可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、確かに、神経障害が一連の化学療法にわたって慢性になることを防ぐことを可能にする。結果として、神経障害性疼痛（またはさらには他の感受性障害）に関して予防及び治療効果を有するそのような阻害剤の使用は、患者治療の中断を避けつつ、推奨される投与のリズム及び抗腫瘍性投薬レジメンを維持することを可能にすると同時に患者にかなりの快適性を提供する。したがって、治療後、疾患に対する患者の可能性は高まるであろう。
【００３９】
本発明に従って、当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、それらの薬学的に許容される塩のうちの１つ、それらの薬学的に許容される鏡像異性体のうちの１つ、それらの薬学的に許容される誘導体のうちの１つ、またはそれらの混合物を含む群から選択される。
【００４０】
これらの阻害剤は、特にヒトにおける認知症を治療することが承認されているという利点を有する。したがって、ヒトにおけるそれらの有効性及び相対的な安全性の証明はすでに提供されている。
【００４１】
本発明の実施に好適な可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のＩＵＰＡＣ名は、以下の通りである。
−ドネペジル（ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）、
−リバスティグミン（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバメート）、
−ガランタミン（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−オル）。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」は、塩酸塩、水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、サッカラートなどの無機もしくは有機酸塩、または、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などの非毒性塩基性塩を指す。
【００４３】
好ましくは、当該阻害剤は、ドネペジル、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される鏡像異性体、その薬学的に許容される誘導体または混合物を含む群から選択され、さらにより好ましくは、当該阻害剤は、ネペジル塩であり、さらにより好ましくは、当該阻害剤は、ドネペジル塩酸塩である。ドネペジルは、副作用をほとんど引き起こさず、それは、例えば、抗腫瘍性化学療法の副作用に耐えなければならない患者にとってはかなり大きい。ドネペジル塩酸塩は、現在、Ｐｆｉｚｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）によりＡｒｉｃｅｐｔ（商標）の商品名で販売されている。
【００４４】
特に、本発明による組成物は、化学的に誘発された神経障害の症状を治療及び／または予防するために使用される。
【００４５】
有利に、本発明による組成物は、神経毒性化合物によって引き起こされる神経障害の症状を治療及び／または予防するために使用される。
【００４６】
好ましくは、当該神経毒性化合物は、白金塩、ボルテゾミブ、サリドマイド、有糸分裂紡錘体毒、またはそれらの混合物の中から選択される抗腫瘍性化合物であり、当該組成物は、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む。
【００４７】
依然としてより好ましくは、当該抗腫瘍性化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びそれらの混合物の中から選択される白金塩である。
【００４８】
実際、本発明者らは、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、白金塩を使用した化学療法と並行して、かつ／またはその上流で投与することが、関連神経障害の発症を予防及び／または治療することを可能にするということを発見している。
【００４９】
白金塩は、投薬適応、またはさらには治療の停止を要する多くの副作用を引き起こし、それにより患者の可能性を減じるという欠点を有する。本発明者らは、ドネペジル、特にドネペジル塩酸塩を投与することが、これらの神経毒性化合物によって引き起こされる神経障害の兆候を軽減することを可能にするということを発見している。
【００５０】
これまで、白金塩での化学療法を受けていて、かつ化学的に誘発された神経障害を発症している患者は、典型的には外傷性神経障害性疼痛において使用される従来治療を使用して治療され、結果はほとんど見られていない（Ｆｉｎｎｅｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；Ｈｅｒｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４）。これには、この治療アプローチは、白金塩神経毒性において作用中の機序の特異性を考慮していないという正当な理由がある。故に、本発明者らは、その発明を通して、白金塩、特にオキサリプラチンを使用した化学療法を受けている患者に対する効果的な治療の選択肢を提供する。
【００５１】
当該抗腫瘍性化合物はまた、もしくは代替的に、有糸分裂紡錘体毒の中から選択されてもよい。このクラスの抗腫瘍薬は、有糸分裂紡錘体を分断することによって、特に微小管の重合または脱重合を妨害することによって、癌細胞の細胞分裂を妨害する。癌細胞は、それらがずっと速く増殖し、それ故に有糸分裂の頻度が非癌性細胞のものよりも高いという点で、非癌性細胞と区別される。故に、有糸分裂紡錘体毒の使用は、非癌性細胞よりも特異的に癌細胞を標的にすることを可能にする。
【００５２】
特に、有糸分裂紡錘体毒は、タキサンクラスの化合物、エポチロンクラスの化合物、ニチニチソウアルカロイド、またはそれらの混合物の中から選択され得る。
【００５３】
当該神経毒性抗腫瘍性化合物はまた、もしくは代替的に、エポチロン類の化合物の中から選択されてもよい。エポチロンは、タキサン類の化合物のように作用するが、より効果的でかつ副作用を引き起こすことが少ない抗腫瘍薬のクラスである。エポチロンは、αβ-チューブリンヘテロ二量体上に固定し、それ故に微小管の重合を妨害する。
【００５４】
当該神経毒性抗腫瘍性化合物はまた、もしくは代替的に、タキサン類の化合物の中から、好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの混合物を含む群の中から選択されてもよい。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））は、特に乳癌、卵巣癌、及び肺癌を治療するために使用される抗有糸分裂薬である。ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標））は、特に乳癌を治療するために使用される。
【００５５】
当該化合物はまた、もしくは代替的に、ニチニチソウアルカロイドの中から、好ましくはビンクリスチン、ビンブラスチン、及びそれらの混合物を含む群の中から選択されてもよい。ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎの名で販売される）は、特に肺癌、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、白血病、ならびに多発性骨髄腫を治療するために使用される抗有糸分裂薬である）。ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ及びＡｌｋａｂａｎ−ＡＱの名で販売される）は、卵巣、膀胱、腎臓、乳、精巣の癌及びリンパ腫を治療するために使用される。
【００５６】
当該化合物はまた、もしくは代替的に、ボルテゾミブ、サリドマイド、及びそれらの混合物の中から選択されてもよい。ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））は、特に多発性骨髄腫を治療することが示されるプロテアソーム阻害剤である。サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｏｐｒｉｎ（登録商標）Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄ（登録商標））は、特に多発性骨髄腫を治療するために使用される。
【００５７】
一実施形態において、本発明による組成物は、１ｍｇ〜２５ｍｇ、好ましくは６ｍｇ〜１２ｍｇ、さらにより好ましくは５〜１０ｍｇのドネペジル塩酸塩を含む。１０ｍｇのドネペジル塩酸塩は、９．１２ｍｇのドネペジルに相当することに留意されたい。
【００５８】
別の実施形態において、本発明による組成物は、１〜１２ｍｇのリバスティグミンを含む。
【００５９】
別の実施形態において、本発明による組成物は、１ｍｇ〜２４ｍｇのガランタミンを含む。
【００６０】
投薬量は、患者の体重、年齢、及び体格、ならびに投与法及びガレン形態によって異なってもよい。
【００６１】
本発明による組成物は、経腸的な経路（経口的な経路、経舌的な経路、直腸経路）によって、または非経口的な経路（筋肉内注射、静脈内注射、または皮下注射）によって投与されてもよい。
【００６２】
１つの有利な実施形態において、本組成物は経口投与される。この投与法は、注射可能な溶液よりも患者にとって実用的かつ簡素であることから、好ましい。また、本組成物は、フィルムコート錠、カプセル、糖衣錠、発泡もしくは分散錠、またはシロップ、溶液、懸濁液などの飲用可能な溶液の形態にあってもよい。
【００６３】
本発明による組成物はまた、持続または遅延放出錠の形態で投与されてもよい。
【００６４】
本発明による組成物が注射可能な形態にあるとき、それは、溶液、乳濁液、または懸濁液の形態にあってもよい。
【００６５】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、神経毒性化合物の投与前、特に神経毒性抗腫瘍性化合物の投与前に投与される。このオプションは、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効性を、それに作用する時間を与えること、ならびに神経障害及び／または関連神経障害性疼痛の発症を予防することによって、増大させることを可能にする。実際に、本発明者らは、疼痛の発症及び定着を予防することが、最初の兆候が表れた後にそれを治療するよりも有効であることに気付いている。少なくとも１つの神経毒性化合物、特に白金塩の投与前の少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の予防投与は、神経障害性疼痛の発症を回避することを可能にする。
【００６６】
神経毒性抗腫瘍性化合物は、上に定義される通りである。
【００６７】
有利に、本発明による組成物は、最初は５ｍｇ／日の用量で４〜６週間、次いで１０ｍｇ／日の用量で４〜６週間投与される。
【００６８】
５ｍｇ／日のプラトーを、１０ｍｇ／日、またはさらには２５ｍｇ／日の最大容量に達するまで増加させることによって（各プラトーは、患者が徐々に本組成物に慣れるように、２〜４週間続き得る）、本発明による組成物の用量を徐々に増加させることを検討することが可能である。
【００６９】
別の興味深い実施形態において、本発明による組成物は、決まった時間に投与される。
【００７０】
本発明に従って、本組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む。アジュバント例は、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の作用、その吸収、その代謝、及び／またはその排出を増大させることを可能にする水、防腐剤、酸化防止剤、染料、溶媒、担体、安定剤、増粘剤、滑沢剤、香料、または賦形剤である。
【００７１】
本発明の別の目的は、化学的に誘発された神経障害及びそれらの症状（特に神経障害性疼痛及び関連感受性障害）を治療及び／または予防するための、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００７２】
そのような化学的に誘発された神経障害は、神経毒性化合物の投与によって誘発され得る。当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び当該神経毒性化合物は、上に定義される通りである。
【００７３】
当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される鏡像異性体、その薬学的に許容される誘導体、またはそれらの混合物を含む群の中から選択されてもよい。
【００７４】
特に有利に、本発明は、白金塩、タキサン類からの化合物、ニチニチソウアルカロイド、ボルテゾミブ、サリドマイド、またはそれらの混合物の中から選択される神経毒性抗腫瘍性化合物によって引き起こされる神経障害及びそれらの症状（特に神経障害性疼痛及び関連感受性障害）を予防及び／または治療するための、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００７５】
可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び神経毒性抗腫瘍性化合物は、上に定義される通りである。
【００７６】
１つの興味深い実施形態において、本発明は、少なくとも１つの白金塩の投与によって引き起こされる神経障害の症状（特に神経障害性疼痛及び／または関連感受性障害）を予防及び／または治療するための、ドネペジル塩、好ましくはドネペジル次亜塩素酸塩の使用に関する。
【００７７】
白金塩は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びそれらの混合物の中から選択されてもよい。
【００７８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの神経毒性化合物への曝露またはそれの投与の工程、及び少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む、患者に対する神経毒性化合物への曝露またはそれの投与によって引き起こされる神経障害及びそれらの症状（特に神経障害性疼痛及び関連感受性障害）を予防及び／または治療する方法に関する。
【００７９】
有利に、当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される鏡像異性体、その薬学的に許容される誘導体、またはそれらの混合物を含む群から選択される。
【００８０】
好ましくは、当該神経毒性化合物は、白金塩、有糸分裂紡錘体毒、ボルテゾミブ、サリドマイド、またはそれらの混合物の中から選択される抗腫瘍性化合物である。有糸分裂紡錘体毒は、上に定義される通りである。
【００８１】
好ましくは、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、及びより好ましくは、ドネペジル次亜塩素酸塩である。
【００８２】
本発明による方法の１つの特に有利な実施形態において、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程は、当該神経毒性化合物を投与する工程の前になされる。
【００８３】
本発明による方法のこの代替手段は、当該神経毒性化合物が、上に定義されるような抗腫瘍性化合物であるとき、特に当該抗腫瘍性化合物が白金塩であるとき、特に興味深い。実際に、本発明者らは、少なくとも１つの白金塩を含む一連の化学療法の前に可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、神経障害の症状（特に疼痛及び関連感受性障害）の発症を回避すること、または最低でも遅延させる、もしくはその強度を低減することを可能にするということを示している。
【００８４】
好ましくは、当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、決まった時間に患者に投与される。
【００８５】
本発明による方法の１つの興味深い実施形態において、当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程は、プラトー当たり５ｍｇずつ用量を増加させるために、４〜６週の連続プラトーによってなされる。言い換えれば、当該可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程は、
−患者に５ｍｇ／日の用量が投与される、２〜４週続く第１のサブ工程、及び
−患者に１０ｍｇ／日の用量が投与される、第２のサブ工程を含む。
【００８６】
好ましくは、第２のサブ工程は、４〜６週続く。
【００８７】
当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程は、それぞれが４〜６週続き、少なくとも１つの可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の１日用量が各プラトーの期間中一定に維持され、かつプラトーのそれぞれの終わりに５ｍｇ／日ずつ増加される、少なくとも２つのサブ工程を含んでもよい。
【００８８】
本発明の別の目的は、白金塩、ボルテゾミブ、サリドマイド、有糸分裂紡錘体毒、またはそれらの混合物を含む群の中から選択される少なくとも１つの神経毒性抗腫瘍性化合物と、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含むキットに関する。有糸分裂紡錘体毒は、上に定義される通りである。
【００８９】
当該可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び当該抗腫瘍性化合物は、上に定義される通りである。
【００９０】
本発明の他の機能及び利点は、簡素な例証的かつ非限定的な例として提供される１つの好ましい実施形態の以下の説明、及び添付の図面を読むと、より明確に見えるようになる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】ラットにおけるオキサリプラチンの長期投与に続く、機械的アロディニアに対するドネペジル（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の投与の効果を例証するグラフを示す。
【図２】ラットにおける長期オキサリプラチン投与に続く、冷アロディニアに対するドネペジル（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の投与の結果を例証するグラフを示す。
【図３】ラットにおける長期オキサリプラチン投与に続く、機械的アロディニアに対するドネペジル（５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口投与）の長期投与の予防効果を例証するグラフを示す。
【図４】長期オキサリプラチン投与に続く、冷アロディニアに対する長期ドネペジル（５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口投与）投与の予防効果を例証するグラフを示す。
【図５】オキサリプラチンで治療されたラットまたは未治療のラットにおける不安に対するドネペジル投与（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を例証するグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明の一般原理は、化学的に誘発された神経障害及びそれらの症状を予防及び／または治療するための少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与にある。
【００９３】
特に、本発明は、その特に興味深い態様のうちの１つにおいて、白金塩、ボルテゾミブ、サリドマイド、タキサン類からの化合物もしくはエポチロン類からの化合物などの有糸分裂紡錘体毒、ニチニチソウアルカロイド、またはそれらの混合物の中から選択される神経毒性抗腫瘍性化合物の投与の上流の、かつ／またはそれと並行した、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を含む。
【００９４】
オキサリプラチン、カルボプラチン、及びシスプラチンなどの白金塩は、現在、ある特定の形態の癌を治療するために使用される。それらは全て、分子、白金塩の最大神経毒性であるオキサリプラチンによって、多かれ少なかれ著しい神経毒性を有する。この神経毒性は、オキサリプラチンの患者への各投与後に急性的に反映され、患者が白金塩（シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）の投薬を受け続けると、慢性的になる。この神経毒性は、治療を止めたかなり後まで持続する灼熱感、刺痛、腫脹、アロディニア、知覚異常などの神経障害性疼痛において直面される兆候の出現によって反映される。本発明者らは、驚くべきことに、白金塩の注射と並行した１日用量の可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与が、これらの塩によって引き起こされる神経障害性疼痛を軽減すること、及び慢性疼痛の発症を予防することを可能にするということを観察している。本発明者らはまた、白金塩を投与する前に可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、神経障害性疼痛をさらに軽減する、またはさらにはそれを予防することを可能にするということに気付いている。本発明の利点は、以下の比較試験によって実証される。
【実施例】
【００９５】
６．１．実験プロトコル
６．１．１．実験条件
先に示したように、オキサリプラチンは、カルボプラチン及びシスプラチンに続く第３世代白金塩である。オキサリプラチンはこれらの塩の最大神経毒性であるため、実験は、オスのＳｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラットに対してオキサリプラチンを使用して実施した。
【００９６】
オキサリプラチン（Ｌｅａｎｃａｒｅ、英国）を、１ｍｌ／ｋｇの注射可能な容積を得るために、５％グルコース溶液中に２ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解した。オキサリプラチン溶液を、４．５週の期間、１週間に２回動物に静脈内注射した（累積投与量１８ ｍｇ／ｋｇ）。対照群の動物は、５％グルコースの注射を同じ経路で、同じ頻度かつ同じ用量で受けた。
【００９７】
ドネペジル塩酸塩を、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）１０ｍｇ、Ｐｆｉｚｅｒ、米国）例として使用する。説明を簡略化するため、ドネペジル塩酸塩は、以下の実施例内では「ドネペジル」と称される。それは、フィルムコート錠の形態を前提とする。これらの錠剤を、微粉状にし、４ｍｇ／ｍｌで溶液を得るために、０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、フランス）を含有する水中の懸濁液に入れた。ドネペジルを５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。対照群の動物は、単に、０．５％カルボキシメチルセルロースの投与を同じ経路で、同じ容積かつ同じ頻度で受けた。
【００９８】
条件を比較するために、動物の異なる群を作成した。
−対照溶液（５％グルコース及び０．５％カルボキシメチルセルロース）のみを受けるラット８匹の対照群（偽群）。
−オキサリプラチン溶液及び０．５％カルボキシメチルセルロース溶液を受けたラット８匹の群（Ｏ群）。
−５％グルコース溶液及びドネペジル溶液を受けたラット８匹の群（Ｄ群）。
−オキサリプラチン溶液及びドネペジル溶液を受けたラット８匹の群（Ｏ−Ｄ群）。
【００９９】
６．１．２．行動試験
冷または機械的アロディニアは、健常者では通常は無痛の刺激後の疼痛感に相当する。この現象は、神経障害性疼痛の特徴である。動物における神経障害性疼痛を評価するために、異なる標準化行動試験を実施した。
【０１００】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験：機械的アロディニア
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ電子装置（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）は、力センサーに接続された弾力性のある先端で構成されているポータブルスリーブを含む。高くなった鉄格子上に配置されたプレキシグラスボックスにラットを入れる。ラットの馴化期間後、後足のそれぞれの５つの掌球の中央に先端を垂直に印加する。印加圧力を、足引っ込め反射を引き起こすまで徐々に増加させる。刺激の強度、最大印加圧力（グラムで表される）を、足引っ込め時に装置によって記録する。
【０１０１】
社会的相互作用試験：不安
この試験は、２匹の動物が１０分間互いに一緒に置かれる、カメラを備えた活動領域で行う。この試験の目的は、動物間の交流時間を測定することである。２匹の研究される動物は、一方のラットが他方に影響を与えることを防ぐために、常に同じ実験条件群の一部である。ラットは、臭いを嗅ぐこと、毛繕いをすること、追いかけることなどにより、互いに交流する。交流の増加は、ラットの非不安状態を示すが、減少及び衰弱傾向は、動物の不安状態を示す。実験の初めに、動物を活動領域の反対側の角に置き、取扱者は部屋を出る。活動領域は、前のラットからの臭いが結果を混乱させることを防ぐため、２つの実験の間に洗浄する。
【０１０２】
尾浸漬試験：冷アロディニア
ラットの尾を冷水浴（１０℃）内に浸す。動物がその尾を引っ込めるまで浸漬を維持する。引っ込め待ち時間を記録する。各測定は３連で行う。
【０１０３】
６．２．結果
反復測定ＡＮＯＶＡ法（２因子）を使用して結果を分析した。
【０１０４】
図１〜６において、星印は、以下のスケールに従ったＯ群と偽群との間の結果の有意性を示す：
【数１】
2017514891.tif 000002
【０１０５】
円は、以下のスケールを使用したＯ群とＤ群との間の結果の有意性を示す：
【数２】
2017514891.tif 000003
【０１０６】
シャープ記号は、以下のスケールに従ったＯ群とＯ−Ｄ群との間の結果の有意性を示す：
【数３】
2017514891.tif 000004
【０１０７】
６．２．１．オキサリプラチン誘導神経障害に対するドネペジル投薬の効果
静的な機械的及び冷アロディニアに対する５ｍｇ／ｋｇ用量のドネペジルの投与の効果を研究した。これらの実験では、ドネペジルの治療効果を分析するために、オキサリプラチン注射プロトコルの最後、すなわち、オキサリプラチンの最初の投与から３１日後に、ドネペジルをラットに投与した。全４群のラットに対して、３時間の期間にわたって試験を実施した。時間ｔ０は、注射の瞬間に相当する。結果を図１及び２に示す。
【０１０８】
図１は、電子Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して分析した、静的アロディニアに対する実験の結果を示す。見て分かるように、オキサリプラチンで治療された動物（Ｏ群）は、偽群に対し、足引っ込め閾値に減少を示した。言い換えれば、Ｏ群の動物は、偽群と比較してより低い刺激で疼痛を感じる。これは、ヒトで収集された臨床データと一致する。反対に、Ｏ−Ｄ群の動物は、３０分後に足引っ込め閾値に有意な改善を示し、それがドネペジルの投与後最大６０分続くということが分かる。
【０１０９】
図２は、１０℃の水での尾浸漬試験を使用して評価した、冷アロディニアに対する実験の結果を示す。観測は、図１のものと類似している。Ｏ群は、偽群よりも有意に低い尾引っ込め閾値を有し、これは、オキサリプラチンのみで治療されたラットが、ビヒクルによって治療されたラットと比較して、冷えに対する増加した感受性を有することを意味する。Ｏ−Ｄ群の結果は、ドネペジルを投与することが、投与の終了から３０分後及び最大１２０分後にラットが冷えに対する耐性を増大させる、または言い換えれば、冷アロディニアを減少させることを可能にするということを実証する。
【０１１０】
結果として、これらの試験は、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、白金塩への曝露によって引き起こされる神経障害性疼痛の症状を大幅に軽減することを可能にするということを実証する。可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、わずか３０分で神経障害性疼痛の兆候を取り消すことを可能にする。これらの結果は、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが、オキサリプラチンによって引き起こされる神経障害性疼痛を、疼痛が始まってから除去することを可能にするということを実証する。
【０１１１】
６．２．２．オキサリプラチン誘導神経障害に対するドネペジルの反復投与の予防効果
６．２．２の実験は、この研究がＪ０〜Ｊ２８に実施されたことを除き、オキサリプラチン誘導神経障害を再現する同じ動物モデルにおいて実施された。ラットは、１日２回（１４日目〜２８日目）、５ｍｇ／ｋｇの用量のドネペジルを２週間投与された。ドネペジルでの治療を、その予防効果を評価するために、接触性及び熱アロディニア症状が表れる前に確立した。
【０１１２】
図３は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して評価した、機械的アロディニアの研究の結果を示す。図４は、尾浸漬試験を使用して評価した、冷アロディニアに対するドネペジルの長期投与の効果の結果を示す。
【０１１３】
図３及び４に見られるように、Ｏ群は、偽群と比較して、機械的刺激（図３）及び冷刺激（図４）に対して増大した感受性を有した。この観測は、実験６．２．１の研究の結果及びヒトにおける臨床データと一致している。
【０１１４】
反対に、図３及び４は、ドネペジルで長期的に治療された動物（Ｏ−Ｄ群）が、オキサリプラチンのみを使用して治療された動物（Ｏ群）よりも有意に高い疼痛閾値を有することを実証する。興味深い事実：Ｏ−Ｄ群の動物は、偽及びＤ群と比較して、類似した冷及び機械的反応閾値を有する。これは、可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の長期投与が、研究の終了まで白金塩誘導神経障害性疼痛の発症を予防することを可能にするということを実証する。
【０１１５】
６．２．３．オキサリプラチン誘導神経障害に対するドネペジルの投与の効果：不安評価
不安に対するドネペジルの効果を、社会相互作用試験を使用して４つ全ての群において研究した。この試験は、オキサリプラチン投与プロトコルの最後、すなわち、３１日目に行った。５ ｍｇ／ｋｇの用量を、試験の３０分前にＤ群及びＯ−Ｄ群の動物に投与した。社会相互作用試験の結果を図５に示す。社会相互作用時間が短いほど、動物の不安は大きい。
【０１１６】
見て分かるように、Ｏ群の動物は、偽群の動物よりも有意に不安が大きい。Ｄ群の動物は、偽群の動物と類似した不安レベルを有し、その違いは有意ではない。しかしながら、Ｏ−Ｄ群の動物は、偽群の動物と同等、かつＯ群の動物よりも有意に低い不安レベルを有する。言い換えれば、中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与は、白金塩への曝露によって引き起こされる神経障害性疼痛に関連する不安を軽減することを可能にする。
【０１１７】
７．結論
実証してきたように、白金塩、及び特にオキサリプラチンは、概して、治療された動物において、特に機械的アロディニア、冷アロディニアを呈する神経障害性疼痛を引き起こし、それは未治療の対象よりも有意に高い不安を伴う。少なくとも１つの白金塩を投与した後に少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することは、細目６．２．１で実証されたように、神経障害性疼痛の症状を軽減することを可能にする。長期的に行われるそのような投与は、細目６．２．２．で実証されたように、神経障害性疼痛の発症を予防することも可能にする。最後に、少なくとも１つの可逆的中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することは、神経障害性疼痛に苦しむ患者の不安を軽減することも可能にする。
【０１１８】
結果として、本発明による組成物は、感覚の徴候、及び特に白金塩誘発神経障害に関連した疼痛を軽減及び予防することを可能にする。これは、白金塩を使用した一連の化学療法が計画されるため、興味深い。したがって、神経障害性疼痛の発症を予防するために、白金塩を使用した一連の化学療法の前またはその最中に少なくとも１つの可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を予防的に投与することが可能である。
【０１１９】
故に、本発明者らは、症状を弱めることに焦点を当てた現在の治療の代替となる効果的で標的を絞った治療法を提案する。
【図１】
2017514891.tif 000005
【図２】
2017514891.tif 000006
【図３】
2017514891.tif 000007
【図４】
2017514891.tif 000008
【図５】
2017514891.tif 000009
【国際調査報告】
2017514891.tif 000010
2017514891.tif 000011
2017514891.tif 000012
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