(57)【要約】  本発明は、涙液膜の障害と関連性がある眼の疾患の治療および／または予防のための、エクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／またはその化合物の塩類、エステル類またはアミド類を有効成分として含む組成物に関する。特に、この眼の疾患は、乾性角結膜炎であっても差し支えない。これらの化合物は、涙液膜の外部脂質層の破断を防止することができたので涙液の望ましくない急速な蒸発を避けることができることが示されたことは意外である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
涙液膜の障害と関連性がある眼の疾患の治療および／または予防の方法に適用するための、エクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／またはその化合物の塩類、エステル類またはアミド類を有効成分として含む組成物。
【請求項２】
乾性角結膜炎の治療および／または予防の方法に使用するための、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が水溶液である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物中のエクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／またはその化合物の塩類、エステル類またはアミド類の濃度が１０から５００ｍＭである、請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物中のエクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／またはその化合物の塩類、エステル類またはアミド類の濃度が１００から５００ｍＭである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が１つ以上の増粘剤を含む、請求項１から５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記増粘剤が、セルロースエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリコサミノグリカン類、プロテオグリカン類、セチルアルコールおよびステアリルアルコールまたはその組合せ（セトステアリルアルコール）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリエーテル類、ポリイミン類、ポリアミド類、アルギン酸塩類、キサンタン、ポリウロニド類、アルギン酸、カラゲーニン、コンドロイチン硫酸塩、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、および酢酸澱粉から選択される、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースから選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物中の増粘剤の濃度が、０．０５から１０重量％であり、好ましくは０．１から３重量％である、請求項６から８いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、等張、低張または高張組成物である、請求項１から９いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、ナノ構造体にカプセル化される、またはリポソームの形態で存在する、請求項１から１０いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
開いたまたは閉じた眼に前記組成物を適用するための、請求項１から１１いずれか１項記載の組成物を含む噴霧器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、涙液膜の障害、特にドライアイ症候群（乾性角結膜炎）と関連性がある眼の疾患の治療の役割を果たす組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの涙腺（glandulae lacrimales）は、涙液の産生に関与している。前記涙液は、結膜や角膜を潤す役割を果たす透明な弱アルカリ性の液体である。涙の産生または涙液膜の組成上の障害は、ドライアイ症候群（乾性角結膜炎、乾性角膜炎；ＤＥＳ）を引き起こすおそれがある。これと関連性がある症状としては、異物感、灼熱感および眼の充血が挙げられる。重症患者は、失明に至るほどの角膜損傷を起こすおそれがある。乾性角結膜炎は、成人人口の約１０％から２０％を侵すほど起こすことが多い疾患である。治療は、ヒアルロン酸、人工涙液またはセルロース誘導体を用いて行われることが多い。しかしながら、前記治療は、治療結果が不充分または副作用のために不満足なことが多い。
【０００３】
涙腺以外にも、マイボーム腺（瞼板腺）が重要である。ここで、マイボーム腺とは、まぶたの縁にある皮脂線のことである。このマイボーム腺は、油性液を分泌しそれが涙液と混合する。全体としては、外側の脂質層が涙液膜上に生ずることにより、水性涙液を急激すぎるほどには蒸発させない。マイボーム腺の分泌プロセス上の障害、例えば、分泌液の脂質組成上の障害または脂質層の破断は、ひいては涙液の早すぎる蒸発を引き起こすので、乾性角結膜炎を発症し易くすることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本目的は、脂質層の破断、それは涙液の蒸発の増加と関連性があり、その結果としてそれと関連する眼の疾患の発現を防止する組成物を提供することである。さらに詳しくは、この組成物が、乾性角結膜炎の発症を防止するまたはそれを治療することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、本目的は、エクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／またはその化合物の塩類、エステル類またはアミド類を有効成分として含む組成物により達成される。
【０００６】
エクトインおよびヒドロキシエクトインは、極限環境微生物、さらに詳しくは、好塩性微生物によってストレス条件下で合成されるテトラヒドロピリミジン誘導体である。これまで、エクトインおよびヒドロキシエクトインに関して様々な用途が、例えば、保湿剤として、血管漏出症候群（ＶＬＳ）の治療（独国特許出願公開第１０２００６０５６７６６号明細書）または神経皮膚炎の治療（独国特許出願公開第１０３３０２４３号明細書）に関して記載されている。独国特許出願公開第１０００６５７８号明細書には、プロテアーゼ、ヌクレアーゼまたはリパーゼなどの酵素を分解することにより生体高分子の分解を防止するために、エクトインおよびその誘導体を使用することが開示されている。
【０００７】
エクトインの組織名は、２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸であり、ヒドロキシエクトインの組織名は、５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸である。
【０００８】
天然のＬ-エクトイン（（Ｓ）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸）の構造が下記に示されている。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
天然のヒドロキシエクトイン（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸の構造が下記に示されている。
【００１１】
【化２】
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【００１２】
特定の立体異性体の使用が好ましいが、必須ではなく、すなわち、その他の立体異性体またはラセミ体の使用も可能である。
【００１３】
結膜や角膜を潤して保護する役割を果たす涙液膜は、本質的に、内側のムチンリッチ層と、タンパク質、代謝物および塩類を含む水相と、さらに液体と空気の界面における外側の脂質層から構成されている。脂質層は、様々な脂質、さらに詳しくは、極性リン脂質と脂肪酸、コレステリルエステルおよびトリグリセリドから構成されている。これに関連して、極性脂質は、脂質層の底部を形成する、すなわち、下層にある水相との境界を形成する。コレステリルエステルとその他のステリルエステルは、極性脂質の無極性頭部基の間に埋め込まれているので、一種のプラットフォームがさらに外側に位置する脂質層の無極性部分、さらに詳しくは、トリグリセリドに関して形成される。
【００１４】
本発明は、脂質層の早すぎる破断の理由の１つが、乾性角結膜炎患者の脂質層の硬化が進んでいるということで説明されるという発見に基づく。患者は、極性脂質に対する中性脂質の比率が増加する。したがって、健常人に比べて、脂質−脂質間の相互作用が増加していることを立証することが可能であった。関連する脂質層の硬化が進んでいることにより、前記脂質層に空隙を形成させ、その空隙を通して涙液が大気と接触して大部分が蒸発するおそれがある。
【００１５】
本発明による組成物は、乾性角結膜炎の治療に特に適してはいるが、涙液膜の障害と関連性があるその他の眼の疾患、例えば、眼瞼炎またはマイボーム腺炎の治療にも適用することができる。一般的には、この組成物は眼球乾燥症の治療に適しており、マイボーム腺の機能不全を特徴とする蒸発亢進型と、涙液分泌の不足によって特徴づけられる涙液減少型との間には区別が設けられている。この組成物は、蒸発亢進型のドライアイ症候群の治療に特に適している。
【００１６】
現在、エクトインとヒドロキシエクトインは、脂質層の流動化を確実に行うことができるので、乾性角結膜炎を防止するまたはそれを治療することができることが分かっている。したがって、本発明による組成物は、マイボーム腺によって生成される脂質層、例えば、その組成と関連性がある障害を治療することができる。具体的には、個別のリン脂質によって占められる面積が増加する。これにより、リン脂質層において配列が低下して空隙が広がるので、脂質層の疎水性構成要素、さらに詳しくは、トリグリセリドに関してプラットフォームが減少する。これらは空き空間が少ないので、トリグリセリドから構成される小さな液滴状構造体が外側の脂質層上に形成できる。全体的に見て、脂質層は一層動き易く硬化が少なくなり、脂質層の破断の確率が低減する。さらにまた、脂質層は広がり易くなり、脂質層の弾力性が増加する。特に、圧力がかかるような場合には、一部の脂質、特に、無極性トリグリセリドが収束して液滴状構造体を形成でき、膨張するような場合には、安定した脂質層を確保するように再び広がることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】エクトイン濃度が充分に高いことが涙液膜にどのような影響を及ぼすかを示す巨視的モデルの概略図
【図２】（ａ）は、エクトインなしのＰＢＳ副相上の脂質層の圧縮結果を示し、（ｂ）は、圧縮−膨張曲線を示し、（ｃ）は、エクトインありのＰＢＳ副相上の脂質層の圧縮結果を示すグラフ
【図３】エクトインの存在による脂質層の表面の様相を示す原子間力顕微鏡写真
【発明を実施するための形態】
【００１８】
エクトイン濃度が充分に高いことが涙液膜にどのような影響を及ぼすかの巨視的モデルを図１に概略的に示す。ａ）は、エクトインを添加しない場合の涙液膜を示し、１が水相を示す。境界層２が、特に極性リン脂質によって形成され、覆っている層３からコレステリルエステル分子が部分的にインターカレーションを起こす。全体的に見れば、このようにして疎水性プラットフォームが無極性トリグリセリド４に関して形成され、環境に対する外側の境界層を形成する。
【００１９】
ｂ）は、涙液にエクトインが１００ｍＭ存在するときの状態を示す。水相に隣接している脂質層の層２と３中の分子は、ａ）におけるよりも明らかに低い緻密度で配置されているので、これらの分子は、トリグリセリド４に関して連続的なプラットフォームをもはや形成していない。したがって、これらは、大気に対する境界層において小さな液滴状局部クラスタを形成している。全体的に見れば、脂質層は、エクトインが存在するときに明らかに一層動き易く硬化が少なく、これにより破断のリスクが低減する。さらにまた、脂質層の厚さは、液滴状クラスタの部位において約２００ｎｍであるのに対し、エクトインが存在しない脂質層の厚さは、約２０ｎｍしかない。
【００２０】
本発明による組成物は、特に、局部または局所適用を目的としている。したがって、この組成物は、液状、例えば、点眼薬の形態で存在することができる。水溶液が一般的に含まれる。この組成物は、例えば、等張液、低張液または高張液などであってもよい。なお、その他の投与形態、例えば、クリーム剤またはゲル剤なども考えられる。
【００２１】
エクトイン／ヒドロキシエクトインの薬理適合性のある塩類の可能性として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、さらに詳しくは、カリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩類などが挙げられるが、例えば、非毒性脂肪族または芳香族アミン類などの有機塩基との塩類なども挙げられる。
【００２２】
エクトイン／ヒドロキシエクトインのカルボキシル基をアルコール類またはアミン類と反応させることによって、対応するエステル類またはアミド類を得ることができ、これらも本発明において同様に使用可能である。アミドの場合、アミドの官能基として、入れ替わって飽和または不飽和、直鎖または分岐アルキル基を有することができる。ヒドロキシエクトインの場合、異なる鎖長のカルボン酸と水酸基を反応させて、対応するエステルを形成することもできる。
【００２３】
この組成物は、従来の添加剤、例えば、賦形剤、防腐剤、殺菌剤、溶解剤、ビタミン、安定剤、発泡防止物質、浸透活性物質、染料、界面活性物質、乳化剤、湿潤剤物質などを含むことができる。
【００２４】
防腐剤としては、例えば、チメロサール、フェニル水銀などの有機水銀化合物、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、グルコース、エタノールおよび第四級アンモニウム塩類などが挙げられる。
【００２５】
特に有利なのは、増粘剤を添加することである。具体的には、粘度を増加させると、涙液膜の安定化がさらに支援され、増粘添加剤なしのエクトイン／ヒドロキシエクトインを使用するよりも良好な結果が得られることが分かったのは意外である。この理由は、おそらくエクトイン／ヒドロキシエクトインが眼の上で一層長く留まるので、更に長期にわたって涙液膜の安定化に寄与することができるためであろう。さらにまた、この体験は患者にとっても一層快適である。
【００２６】
増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが挙げられる。その他の例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン類、セチルアルコール、およびステアリルアルコールまたはその組合せ（セトステアリルアルコール）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリイミン、ポリアミド、アルギン酸塩、キサンタン、ポリウロニド、アルギン酸、カラゲーニン、コンドロイチン硫酸塩、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、および酢酸澱粉などが挙げられる。
【００２７】
組成物中の増粘剤の濃度は、選択的に０．０５から１０重量％であり、好ましくは０．１から３重量％である。例えば、セルロースエーテル類は、０．２から２．５重量％の範囲の濃度、ポリエチレングリコールは、０．２から１重量％の範囲の濃度、ポリビニルアルコールは、０．１から４重量％の範囲の濃度、ポリアクリル酸は、０．１から０．３重量％の範囲の濃度が適切であることが分かっている。
【００２８】
保湿または湿潤剤物質としては、例えば、グリセロール、ソルビトール、トレハロース、ベタイン、デクスパンテノール、１，２−プロピレングリコール、キシリトール、または他の多価アルコール類などが挙げられる。
【００２９】
同様に、本発明の配合物は、所望のｐＨを設定し維持するために、ｐＨ調整用の適切な緩衝系またはその他の添加剤を含むことができる。適切な緩衝系としては、クエン酸塩、リン酸塩、ＴＲＩＳ、グリシン、ホウ酸塩、および酢酸塩などが挙げられる。前記緩衝系は、クエン酸、一ナトリウムリン酸塩、リン酸ナトリウム、グリシン、ホウ酸、テトラホウ酸ナトリウム、酢酸、または酢酸ナトリウムなどの物質から調製することができる。
【００３０】
この組成物は、有効成分をさらに含むことができる。しかしながら、有効成分として、エクトインおよび／またはヒドロキシエクトイン、または対応する塩類、エステル類またはアミド類のみを含む組成物を使用することも、眼の疾患の治療または防止に関して特に可能でありそれで充分である。
【００３１】
さらに、有効成分は、例えば、その他の適合する溶質であってもよい。ここで、特に、ジ−ミオイノシトールリン酸塩（ＤＩＰ）、環式２，３−ジホスホグリセリン酸（ｃＤＰＧ）、１，１−ジグリセロリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセリン酸（フィロイン）、β−マンノシルグリセルアミド（フィロインＡ）、ジマンノシル−ジイノシトールリン酸塩（ＤＭＩＰ）、グルコシルグリセロール、タウリン、ベタイン、シトルリン、４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾール−4−カルボン酸（ＤＨＭＩＣＡ）、および４、５、６、７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−Ｓ−カルボン酸（ホモエクトイン）、さらに対応する誘導体、さらに詳しくは、塩類、エステル類またはアミド類に言及することも可能である。その他の適切な有効成分としては、局所抗炎症剤（例えば、ステロイド、サイクロスポリンＡ、ベータ受容体遮断薬）などが挙げられる。
【００３２】
抗生物質は、この組成物の一部であってもよい。このような抗生物質として、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、クロールテトラサイクリン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびオキシテトラサイクリンなどが挙げられる。
【００３３】
天然由来のその他の有効成分は、ω−３脂肪酸、ルリハコベ、ジギタリス、コゴメグサ、ブルーベリー、カモミール、ゼニアオイ、およびバルバドスアロエなどであってもよい。
【００３４】
エクトイン／ヒドロキシエクトイン、および／または対応する塩類、エステル類またはアミド類の濃度は、特に、１０から５００ｍＭの範囲、好ましくは５０から５００ｍＭの範囲、特に好ましくは１００から５００ｍＭまたは１００から２００ｍＭの範囲であってもよい。これらの濃度は、本発明による効果をもたらすのに適していることが分かっている。さらに詳しくは、エクトイン／ヒドロキシエクトイン、および／または対応する塩類、エステル類またはアミド類の組成物中の割合は、０．１から１０重量％の範囲であってもよい。例えば、０．５から２重量％の間の範囲で良好な効果を見ることができた。
【００３５】
本発明による組成物の適用および貯蔵寿命を向上させるために、これらの有効成分を含む組成物をナノ構造体にカプセル化する、またはリポソームの形態で投与することもできる。このことは、組成物が保存剤を含んでいない場合に特に有利であり、眼における使用目的に関して好ましい。カプセル化の関連する方法は、先行技術から周知であることはもちろんである。リポソームの使用が特に有利でもあるのは、リン脂質と脂肪酸を含む、リポソームの膜を形成する脂質が、マイボーム腺膜の形成にも寄与しているからである。
【００３６】
さらにまた、本発明は、開いているまたは閉じた眼に本発明による組成物を適用するために使用できる噴霧器にも関する。この噴霧器は、組成物を噴霧化させる手段を有し、通常、出口開口部を有しており、その大きさは眼の大きさと一致させる。利用者は、出口開口部が眼のすぐ前にくるように噴霧器を握るので、噴霧器を作動させると、眼を組成物で湿らせるようになる。
【００３７】
実験１
マイボーム腺脂質は、４人の健康被験者のマイボーム腺から入手した。この脂質を、クロロホルム／メタノール（１：１、体積比）に溶かし、水性副相（ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、Ｔ＝２０℃）に加えた。１０〜１５分の平衡時間の後、単層を２．９ｃｍ２／分で圧縮した。副相には、異なったエクトイン濃度が与えられた。
【００３８】
エクトインなしのＰＢＳ副相上の脂質層の圧縮結果を図２ａに示す。相転移は、２０ｍＮ／ｍの表面圧力まで観察されていない。エクトインが存在するときには、等温線が、分子当たりの面積が大きい方向にシフトするほど、脂質頭部基によって占められた面積が大きくなることに関連している。したがって、エクトインが、分子間の間隔を拡げている。図２ｃから分かるように、その効果には濃度依存性がある。図２ｂは、圧縮−膨張曲線を示す。ヒステリシスに関して有意差は見られない。
【００３９】
この実験によれば、脂質層からの個別の分子は、エクトインが存在するときには、一層大きな面積を占める、すなわち、脂質層は、全体として一層動き易く硬化が少なくなるので、一層破断しにくい傾向になることが分かる。
【００４０】
実験２
脂質層の表面の様相を、原子間力顕微鏡（原子間力顕微鏡検査、ＡＦＭ）を用いて調べた。この目的を達成するために、ラングミュアーブロジェット法を用いて脂質層を固体表面に転移させた。その後、５ｍＮ／ｍ、２０ｍＮ／ｍ、および２３．５ｍＮ／ｍの圧力、および２０℃でＡＦＭ測定を行った。５ｍＮ／ｍの相対的に低い圧力では、面積全体にわたって分布している、高さ最大約５ｎｍの小さな繊維状構造体を観察することができた。コレステリルエステルおよびトリグリセリドなどの疎水性脂質の層がここに含まれているかも知れない。２０ｍＮ／ｍという高い圧力ほど、繊維状構造体の数が増加した。
【００４１】
エクトインが１００ｍＭ存在するときには、高さが最大約３００ｎｍの液滴状構造体が見られた。エクトイン濃度が高いほど、液滴状構造体の直径が大きかった。エクトインが５０ｍＭ存在するときでも、まだ比較的分散していて明らかに小さいが、このような構造体の形成を観察することは可能である。液滴状構造体は、脂質層のその他の領域よりも流動性があることを示すことができ、リン脂質およびコレステリルエステルよりも強くは分子的に組織化されてはいないトルグリセリドの濃縮を示す。結果を図３に示す。
【００４２】
したがって、全体的に見れば、ＡＦＭ試験でも、エクトインが存在するときには脂質層は一層流動性があることが示され、このことは脂質層の破断のリスクの低減に関連している。
【００４３】
人工のマイボーム腺膜を用いても同様の結果を出すことができた。人工のマイボーム腺膜は、リン脂質（ＤＰＰＣ、１、２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、コレステリルエステル（ＣＰ、コレステリル  ３−パルミチン酸塩）、およびトリグリセリド（ＤＰＯＧ、１、３−ジパルミトイル−２−オレオイルグリセロール）を様々な比率で組み合わせることによって生成された。
【００４４】
実験３
一つの研究において、６４人の軽度から中程度の症状の乾性角結膜炎患者について試験が行われた。患者はすべて１８歳より年長で、急性症状（国際ドライアイ研究会（ＤＥＷＳ）に準拠した重症度レベル１から３、ドライアイの研究：国際ドライアイ研究会の研究小委員会の報告書、Ocul Surf 2007、5（2: 179-193））を示した。患者の大多数（７２％）は女性であった。各々の患者において少なくとも１つの眼に関して、涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）、すなわち、ドライスポットが、まばたきした後に角膜上に再び現われるまでの時間は、１０秒未満であった。ＴＢＵＴは、治療のアセスメントの主なパラメータとして使用された。
【００４５】
２８日間にわたり、３４人の患者が、エクトイン含有組成物を用いて治療を受け、残りの３０人の患者は、対照としてヒアルロン酸を用いて治療を受けた。患者のうち５９人は、計画通りに調査を終了し、５人の患者は終了前に中止された。
【００４６】
平均すると、エクトイン治療患者は、２８日の観察期間内に、ＴＢＵＴが２．６秒（ｐ＝０．００１１）だけ改善し、ヒアルロン酸治療患者は、１．１秒（ｐ＝０．１６８６）だけ改善した。特に、重症の乾性角結膜炎を伴いＴＢＵＴが５秒未満の患者については、エクトインで治療を受けた患者の方がヒアルロン酸で治療を受けた患者よりも著しい改善が見られた。
【００４７】
患者のクオリティ・オブ・ライフは、ＯＳＤＩ（眼表面疾患指数）に基づいて求められた。ＯＳＤＩによるアセスメントは、０から４段階の評価尺度（０＝まったくない、４＝いつもある）に基づいて患者が答える１２の質問から構成される。ＯＳＤＩ値が高いほど、疾患の日常生活における機能的障害が強い。観察期間中、エクトイン治療患者の場合には１７．７ポイントの減少、ヒアルロン酸治療患者の場合には１７．２ポイントの減少が見られた。
【００４８】
涙液分泌は、シルマー試験第２法により試験が行われた。涙液分泌は、エクトイン治療患者の方がヒアルロン酸治療患者よりも、治療の開始時（８．８ｍｍ／５分対１６．０ｍｍ／５分および治療の終了時（１０．６ｍｍ／５分対１６．８ｍｍ／５分）共に低く、エクトイン治療患者の方がヒアルロン酸治療患者よりも明らかな改善（１．８ｍｍ／５分対０．８ｍｍ／５分）が見られた。
【００４９】
この治療の有効性の評価は、患者のグループ間で同等であったが、患者の評価によれば、エクトイン治療患者の方がヒアルロン酸治療患者よりも若干良かった（アセスメントにおいて０．９ポイント対０．６ポイント）。特に、異物感および疲れ目感が、治療後に改善されたと査定された。エクトイン治療患者の７８．８％とヒアルロン酸治療患者の７１．４％が、使用を続けるであろう。エクトインによる治療と対照による治療は共に、一般的に忍容性が良好であった。
【実施例】
【００５０】
実施例１
以下の組成を有する点眼薬が使用される：
０．５重量％のエクトイン
０．２重量％のポリアクリル酸
０．４重量％のＮａＣｌ
全量を水で１００にする。
【００５１】
実施例２
以下の組成を有する点眼薬が使用される：
０．５００重量％のエクトイン
３．９５０重量％のソルビトール
０．３１０重量％のヒドロキシエチルセルロース
０．２９４重量％のクエン酸三ナトリウム二水和物
ｐＨ調整用クエン酸
全量を水で１００にする。
【図１ａ）】
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【図１ｂ）】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2017516770.tif 000010
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2017516770.tif 000012
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