(57)【要約】  本発明は、例えば、急性骨髄性白血病の処置における、薬剤における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容可能なその塩、水和物及び溶媒和物を提供する。2017526691.tif 000163
2017526691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2017526691.tif 000156
｛式中、
Ｒ３は、−Ｒ３Ａ及び−ＯＲ３Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ４は、−Ｒ４Ａ及び−ＯＲ４Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ５は、−Ｒ５Ａ及び−ＯＲ５Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ７は、−Ｒ７Ａ及び−ＯＲ７Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ８は、−Ｒ８Ａ及び−ＯＲ８Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
ＲＮは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＲＺ及び−ＺＮ−ＲＺから選ばれ、ここで、ＺＮは、Ｃ１−４アルキレンであり、各ＲＺは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｌは、スルホンアミドリンカーであり；
Ｘは、アリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれ、場合により置換されている｝
の化合物。
【請求項２】
Ｌが、
【化２】
2017526691.tif 000157
｛式中、
ＲＮＬは、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる｝
から選ばれるスルホンアミドリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩａ）：
【化３】
2017526691.tif 000158
の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＮＬが、水素又は−Ｍｅである、請求項２又は請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＮが、−Ｍｅ及び−Ｅｔから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、アリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ６−２０カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルから選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、少なくとも１つのＲＸ基によって置換されたフェニルであり、ここで、各ＲＸが、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ；さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各ＲＸが、独立して、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ及び−Ｍｅから選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＸが、独立して、−ＣＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、４−シアノフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、シクロヘキシル（ｃ−Ｈｅｘ）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、独立して、水素、−Ｅｔ及び−Ｍｅから選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、独立して、水素及び−Ｍｅから選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、独立して、水素及び−Ｍｅから選ばれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、独立して、水素、ハロ及び−ＯＭｅから選ばれる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、独立して、水素及び−ＯＭｅから選ばれる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、独立して、水素及び−Ｆから選ばれる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の：
【表１】
2017526691.tif 000159
2017526691.tif 000160
2017526691.tif 000161
2017526691.tif 000162
から選ばれる化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
治療によるヒト又は動物の体の処置方法における使用のための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
癌の処置における使用のための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記癌が、ＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の活性化を特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２８】
前記癌が、ＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の活性化を特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、それぞれの内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０１４年９月１日に出願された英国特許出願第１４１５４２５．６号及び２０１５年４月７日に出願された英国特許出願第１５０５９１１．６号に関連する。
【０００２】
本発明は、一般に、治療用化合物、より具体的には、ある一定の置換キノロン化合物に関する。
【０００３】
本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、インビトロ又はインビボで細胞を殺滅し及び／又は細胞増殖を阻害するためのそのような化合物及び組成物の使用、癌のような増殖性疾患を処置するためのそのような化合物及び組成物の使用、並びにそれらの調製のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトのヒストンアシル−リジンリーダータンパク質のＢＲＰＦ（ブロモドメイン及びＰＨＤフィンガーを含有する）ファミリー（ＢＲＰＦ−１、−２及び−３）は、エピジェネティックなシグナル伝達の重要な制御因子である。これらのタンパク質は、ヒストンの特定のアシルリジン残基を認識し、クロマチン構造、多タンパク質複合体形成及び転写制御に変化をもたらす。
【０００５】
特に、ＢＲＰＦ１は、異なるクロマチン修飾を認識する複数の構造ドメインを含有する独特のエピジェネティックな制御因子であり、それぞれ、リジンアセチルトランスフェラーゼ６Ａ（ＫＡＴ６Ａ）、ＫＡＴ6Ｂ及びＫＡＴ７としても知られる、３種の異なるヒストンアシルトランスフェラーゼ：ＭＯＺ、ＭＯＲＦ及びＨＢＯ１と複数の複合体を形成するための配列モチーフを有する。これらの複合体の中で、ＢＲＰＦ１は、サブユニット相互作用の橋渡しをし、アセチルトランスフェラーゼ活性を刺激し、基質特異性を支配し、遺伝子発現を刺激するための足場としての役目を果たす１。
【０００６】
例えば、いくつかのＢＲＰＦ複合体は、ヒストンの脱アセチル化を介してＨＯＸ（ホメオボックス）遺伝子を上方制御することがわかっている２。
【０００７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）におけるブロモドメインタンパク質の潜在的な役割が新たに理解されつつある２，３。理論に束縛されることを望むものではないが、ＭＯＺヒストンアシル転位によるＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の活性化は、ＭＯＺ−ＴＩＦ２がＡＭＬを誘発するために重要であると考えられる。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄細胞を冒す重篤な幹細胞新生物である。これは、遺伝的及び生物学的レベルの両方で高度に不均一であることが示された複雑な疾患である。（１００を超える突然変異）。
【０００８】
他の癌及び非癌兆候におけるＢＲＰＦ１及び他のブロモドメインタンパク質の役割も研究されているところである。ＨＯＸ遺伝子発現／喪失の役割、並びにリジンアシルトランスフェラーゼＭＯＺ，ＭＯＲＦ及びＨＢＯ１とのＢＲＰＦ複合体の役割は、多くの疾患の兆候の関係において興味深い。
【０００９】
例えば、変更されたＨＯＸ遺伝子発現は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）及び肺気腫のような肺疾患の発病に寄与しうる４。他の研究は、ＨＯＸ遺伝子が腫瘍発生、特に肺における腫瘍発生に関与することを示唆した５，６。
【００１０】
ＭＯＺ及びＭＯＲＦ遺伝子は、白血病のような癌、ならびに知的障害を特徴とし及び／又は統合失調症（例えば、ディジョージ症候群、ヌーナン症候群様障害、Ｏｈｄｏ症候群、ジェニトパテラ症候群（genitopatellar syndrome）、眼瞼裂狭小・眼瞼下垂・逆内眼角質皮症候群）のような精神疾患に伴う複数の発達障害において突然変異する７、８。ＢＲＰＦ１の神経発達における役割８，９、ならびに肺発生及び細胞周期の制御における極めて重要な役割７が提案されている。
【００１１】
上記研究との関連で、選択的ＢＲＰＦ阻害剤の様々な潜在的医療用途が、ＨＯＸ遺伝子発現／喪失の調節の役割及びリジンアシルトランスフェラーゼＭＯＺ，ＭＯＲＦ及びＨＢＯ１とのＢＲＰＦ複合体の役割によって裏付けられる。
【００１２】
ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／０２７１６８号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）は、ある一定の複素環式化合物を、ブロモドメイン阻害剤のＢＥＴファミリーの阻害剤、特にブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）の阻害剤として開示する。ブロモドメインタンパク質のＢＥＴファミリーは、上で論じたクラスＩＶブロモドメインとは異なる。
【００１３】
一般的な注釈
本発明及び本発明が関連する技術水準をより完全に記載し、開示するために、多くの特許及び刊行物が本明細書中に引用される。これらの参考文献はそれぞれ、各参考文献が参照により個別具体的に本明細書に組み込まれると指示されているのと同程度に、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【００１４】
後続の特許請求の範囲を含む本明細書全体を通じて、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」のような変化形は、記述された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、いかなる他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外することも意味しないと理解される。
【００１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、別段の定めのない限り、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。よって、例えば、「医薬担体」への言及は、２つ以上のそのような担体の混合物などを含む。
【００１６】
本明細書中で、範囲は、しばしば「約」１つの特定の値から及び／又は「約」別の特定の値まで、と表される。そのような範囲が表される場合、別の実施態様は、該１つの特定の値から及び／又は他の特定の値まで、を含む。同様に、先行詞「約」を使用することによって値が近似値として表される場合、該特定の値は別の実施態様を形成すると理解される。
【００１７】
本開示は、本発明を理解することにおいて有用でありうる情報を含む。それは、本明細書に提供されるいずれかの情報が従来技術であるか又はここに権利請求される発明に関係するか、あるいは具体的に又は暗黙のうちに参照される任意の刊行物が従来技術であることを認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／０２７１６８号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｙｏｕ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ：“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ＢＲＰＦ１  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ｅｍｂｒｙｏｓ”，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．，  ２０１４，  ９（６），  ８６０
【非特許文献２】Ｈ．  Ｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．；“ＢＲＰＦ１  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＭＯＺ−ＴＩＦ２  ｆｕｓｉｏｎ”;  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，  ２０１４，  ９９（１），  ２１
【非特許文献３】Ｕｌｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｑｕａｒｔｅｔ  ＭＯＺ／ＭＯＲＦ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｓ”  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２２，  ６８２８
【非特許文献４】Ｇｏｌｐｏｎ，  Ｈ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ；  “ＨＯＸ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｕｎｇ：  Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ”;Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈ．  ２００１，  １５８（３），  ９５５
【非特許文献５】Ｃｉｌｌｏ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ；  “Ｈｏｍｅｏｂｏｘ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ”;Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ２４８，  １
【非特許文献６】Ｔｉｂｅｒｉｏ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ；  ”ＨＯＸ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ  ｉｎｔｏ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ“;Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  １９９４，  ５８，  ６０８
【非特許文献７】Ｙｏｕ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ；  ”Ｔｈｅ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｒｐｆ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｅｍｂｒｙｏ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ”；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１５，ｊｂｃ．Ｍ１１５．６４３１８９
【非特許文献８】Ｙｏｕ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ；“Ｔｈｅ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｂｒｐｆ１  Ｇｏｖｅｒｎｓ  Ｄｅｎｔａｔｅ  Ｇｙｒｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ”；ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．，  ２０１５、１１（３）、ｅ１００５０３４
【発明の概要】
【００２０】
上記議論に照らして、クラスＩＶブロモドメインタンパク質を選択的に阻害する新規化合物及び組成物の開発が、技術に寄与するものであることがわかる。
【００２１】
本発明者らは、ＢＲＰＦ１及び他のクラスＩＶブロモドメインタンパク質に対する強力かつ選択的な活性を有する、置換キノロン化合物の新規クラスを開発した。
【００２２】
したがって、本発明の一態様は、本明細書にさらに記載される、ある一定のそのようなキノロン化合物に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の本発明の化合物及び医薬として許容可能な担体又は希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の本発明の化合物及び医薬として許容可能な担体又は希釈剤を混合するステップを含む、組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、処置を必要とする対象に、本明細書に記載の本発明の化合物の治療的有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、処置方法に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の体の処置方法における使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、処置における使用のための薬剤の製造における、本明細書に記載の本発明の化合物の使用に関する。
【００２８】
いくつかの実施態様において、処置は、増殖性疾患の処置である。いくつかの実施態様において、処置は、癌、特にＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の活性化を特徴とする癌の処置である。いくつかの実施態様において、処置は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置である。
【００２９】
本発明の別の態様は、（ａ）好ましくは、医薬組成物として、好適な容器中で及び／又は好適な梱包とともに提供される、本明細書に記載の本発明の化合物；及び（ｂ）使用のための指示、例えば、該化合物をどのように投与するかについての書面による指示を含むキットに関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の、ある一定の合成方法に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法によって得ることのできる化合物（例えば、本発明の化合物）又は本明細書に記載の合成方法を含む方法に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法によって又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた化合物（例えば、本発明の化合物）に関する。
【００３３】
当業者に理解されるとおり、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施態様は、本発明の他の態様にも関する。
【００３４】
発明の詳細な説明
化合物
本発明の一態様は、以下の番号つきパラグラフにおいてより詳細に記載された化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物（例えば、医薬として許容可能なその塩、水和物及び溶媒和物）に関する。
【００３５】
［０００１］以下の一般式Ｉ：
【００３６】
【化１】
2017526691.tif 000003
【００３７】
｛式中、
Ｒ３は、−Ｒ３Ａ及び−ＯＲ３Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ４は、−Ｒ４Ａ及び−ＯＲ４Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ５は、−Ｒ５Ａ及び−ＯＲ５Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ７は、−Ｒ７Ａ及び−ＯＲ７Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ８は、−Ｒ８Ａ及び−ＯＲ８Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ；
ＲＮは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＲＺ及び−ＺＮ−ＲＺから選ばれ、ここで、ＺＮは、Ｃ１−４アルキレンであり、各ＲＺは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｌは、スルホンアミドリンカーであり；
Ｘは、アリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれ、場合により置換されている｝
の化合物。
【００３８】
Ｒ３〜Ｒ７基
Ｒ３
Ｒ３は、−Ｒ３Ａ及び−ＯＲ３Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる。
【００３９】
［０００２］Ｒ３が−Ｒ３Ａである、パラグラフ［０００１］に記載の化合物。
【００４０】
［０００３］Ｒ３Ａが、独立して、水素である、パラグラフ［０００２］に記載の化合物。
【００４１】
［０００４］Ｒ３Ａが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［０００２］に記載の化合物。
【００４２】
［０００５］Ｒ３Ａが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［０００４］に記載の化合物。
【００４３】
［０００６］Ｒ３Ａが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［０００４］に記載の化合物。
【００４４】
［０００７］Ｒ３Ａが−Ｍｅである、パラグラフ［０００４］に記載の化合物。
【００４５】
［０００８］Ｒ３Ａが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［０００２］に記載の化合物。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロ（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）置換基で置換されているＣ１−４アルキルであり；「Ｃ１−４フルオロアルキル」のような対応する用語はそれに従って解釈されるべきである。
【００４７】
［０００９］Ｒ３ＡがＣ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［０００８］に記載の化合物。
【００４８】
［００１０］Ｒ３Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０００９］に記載の化合物。
【００４９】
［００１１］Ｒ３Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０００９］に記載の化合物。
【００５０】
［００１２］Ｒ３Ａが−ＣＦ３である、パラグラフ［０００９］に記載の化合物。
【００５１】
［００１３］Ｒ３が−ＯＲ３Ｂである、パラグラフ［０００１］に記載の化合物。
【００５２】
［００１４］Ｒ３Ｂが、独立して、水素である、パラグラフ［００１３］に記載の化合物。
【００５３】
［００１５］Ｒ３Ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００１３］に記載の化合物。
【００５４】
［００１６］Ｒ３Ｂが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００１５］に記載の化合物。
【００５５】
［００１７］Ｒ３Ｂが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００１５］に記載の化合物。
【００５６】
［００１８］Ｒ３Ｂが、−Ｍｅである、パラグラフ［００１５］に記載の化合物。
【００５７】
［００１９］Ｒ３Ｂが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００１３］に記載の化合物。
【００５８】
［００２０］Ｒ３Ｂが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００１９］に記載の化合物。
【００５９】
［００２１］Ｒ３Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００２０］に記載の化合物。
【００６０】
［００２２］Ｒ３Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００２０］に記載の化合物。
【００６１】
［００２３］Ｒ３Ｂが、−ＣＦ３である、パラグラフ［００２０］に記載の化合物。
【００６２】
Ｒ４
Ｒ４は、−Ｒ４Ａ及び−ＯＲ４Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる。
【００６３】
［００２４］Ｒ４が−Ｒ４Ａである、パラグラフ［０００１］〜［００２３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００６４】
［００２５］Ｒ４Ａが、独立して、水素である、パラグラフ［００２４］に記載の化合物。
【００６５】
［００２６］Ｒ４Ａが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００２４］に記載の化合物。
【００６６】
［００２７］Ｒ４Ａが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００２６］に記載の化合物。
【００６７】
［００２８］Ｒ４Ａが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００２６］に記載の化合物。
【００６８】
［００２９］Ｒ４Ａが−Ｍｅである、パラグラフ［００２６］に記載の化合物。
【００６９】
［００３０］Ｒ４Ａが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００２４］に記載の化合物。
【００７０】
［００３１］Ｒ４ＡがＣ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００３０］に記載の化合物。
【００７１】
［００３２］Ｒ４Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００３１］に記載の化合物。
【００７２】
［００３３］Ｒ４Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００３１］に記載の化合物。
【００７３】
［００３４］Ｒ４Ａが−ＣＦ３である、パラグラフ［００３１］に記載の化合物。
【００７４】
［００３５］Ｒ４が−ＯＲ４Ｂである、パラグラフ［０００１］〜［０００２３］のいずれか１つに記載の化合物。
【００７５】
［００３６］Ｒ４Ｂが、独立して、水素である、パラグラフ［００３５］に記載の化合物。
【００７６】
［００３７］Ｒ４Ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００３５］に記載の化合物。
【００７７】
［００３８］Ｒ４Ｂが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００３７］に記載の化合物。
【００７８】
［００３９］Ｒ４Ｂが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００３７］に記載の化合物。
【００７９】
［００４０］Ｒ４Ｂが、−Ｍｅである、パラグラフ［００３７］に記載の化合物。
【００８０】
［００４１］Ｒ４Ｂが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００３５］に記載の化合物。
【００８１】
［００４２］Ｒ４ＢがＣ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００４１］に記載の化合物。
【００８２】
［００４３］Ｒ４Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００４２］に記載の化合物。
【００８３】
［００４４］Ｒ４Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００４２］に記載の化合物。
【００８４】
［００４５］Ｒ４Ｂが、−ＣＦ３である、パラグラフ［００４２］に記載の化合物。
【００８５】
Ｒ５
Ｒ５は、−Ｒ５Ａ及び−ＯＲ５Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ５Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる。
【００８６】
［００４６］Ｒ５が−Ｒ５Ａである、パラグラフ［０００１］〜［００４５］のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
［００４７］Ｒ５Ａが、独立して、水素である、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【００８８】
［００４８］Ｒ５Ａが、独立して、ハロである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【００８９】
［００４９］Ｒ５Ａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである、パラグラフ［００４８］に記載の化合物。
【００９０】
［００５０］Ｒ５Ａが、−Ｆ及び−Ｃｌから選ばれる、パラグラフ［００４８］に記載の化合物。
【００９１】
［００５１］Ｒ５Ａが、−Ｆである、パラグラフ［００４８］に記載の化合物。
【００９２】
［００５２］Ｒ５Ａが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【００９３】
［００５３］Ｒ５Ａが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００５２］に記載の化合物。
【００９４】
［００５４］Ｒ５Ａが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００５２］に記載の化合物。
【００９５】
［００５５］Ｒ５Ａが−Ｍｅである、パラグラフ［００５２］に記載の化合物。
【００９６】
［００５６］Ｒ５Ａが、独立して、Ｃ２−４アルケニルである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【００９７】
［００５７］Ｒ５Ａが：−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ３から選ばれる、パラグラフ［００５２］に記載の化合物。
【００９８】
［００５３］Ｒ５Ａが：−ＣＨ＝ＣＨ２及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選ばれる、パラグラフ［００４８］に記載の化合物。
【００９９】
［００５４］Ｒ５Ａが、独立して、Ｃ２−４アルキニルである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【０１００】
［００５５］Ｒ５Ａが：−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨから選ばれる、パラグラフ［００５４］に記載の化合物。
【０１０１】
［００５６］Ｒ５Ａが、−Ｃ≡ＣＨである、パラグラフ［００５４］に記載の化合物。
【０１０２】
［００５７］Ｒ５Ａが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【０１０３】
［００５８］Ｒ５Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［００５７］に記載の化合物。
【０１０４】
［００５９］Ｒ５Ａが、シクロプロピル：
【０１０５】
【化２】
2017526691.tif 000004
【０１０６】
である、パラグラフ［００５７］に記載の化合物。
【０１０７】
［００６０］Ｒ５Ａが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００４６］に記載の化合物。
【０１０８】
［００６１］Ｒ５Ａが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００６０］に記載の化合物。
【０１０９】
［００６２］Ｒ５Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００６１］に記載の化合物。
【０１１０】
［００６３］Ｒ５Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００６１］に記載の化合物。
【０１１１】
［００６４］Ｒ５Ａが、−ＣＦ３である、パラグラフ［００６１］に記載の化合物。
【０１１２】
［００６５］Ｒ５が、−ＯＲ５Ｂである、パラグラフ［０００１］〜［００４５］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１１３】
［００６６］Ｒ５Ｂが、独立して、水素である、パラグラフ［００６５］に記載の化合物。
【０１１４】
［００６７］Ｒ５Ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００６５］に記載の化合物。
【０１１５】
［００６８］Ｒ５Ｂが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００６７］に記載の化合物。
【０１１６】
［００６９］Ｒ５Ｂが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００６７］に記載の化合物。
【０１１７】
［００７０］Ｒ５Ｂが−Ｍｅである、パラグラフ［００６７］に記載の化合物。
【０１１８】
［００７１］Ｒ５Ｂが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［００６５］に記載の化合物。
【０１１９】
［００７２］Ｒ５Ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［００７１］に記載の化合物。
【０１２０】
［００７３］Ｒ５Ｂが、シクロプロピル：
【０１２１】
【化３】
2017526691.tif 000005
【０１２２】
である、パラグラフ［００７１］に記載の化合物。
【０１２３】
［００７４］Ｒ５Ｂが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００６５］に記載の化合物。
【０１２４】
［００７５］Ｒ５Ｂが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００７４］に記載の化合物。
【０１２５】
［００７６］Ｒ５Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００７５］に記載の化合物。
【０１２６】
［００７７］Ｒ５Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００７５］に記載の化合物。
【０１２７】
［００７８］Ｒ５Ｂが、−ＣＦ３である、パラグラフ［００７５］に記載の化合物。
【０１２８】
Ｒ７
Ｒ７は、−Ｒ７Ａ及び−ＯＲ７Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ７Ａは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる。
【０１２９】
［００７９］Ｒ７が−Ｒ７Ａである、パラグラフ［０００１］〜［００７８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３０】
［００８０］Ｒ７Ａが、独立して、水素である、パラグラフ［００７９］に記載の化合物。
【０１３１】
［００８１］Ｒ７Ａが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００７９］に記載の化合物。
【０１３２】
［００８２］Ｒ７Ａが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００８１］に記載の化合物。
【０１３３】
［００８３］Ｒ７Ａが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００８１］に記載の化合物。
【０１３４】
［００８４］Ｒ７Ａが−Ｍｅである、パラグラフ［００８１］に記載の化合物。
【０１３５】
［００８５］Ｒ７Ａが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００７９］に記載の化合物。
【０１３６】
［００８６］Ｒ７Ａが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００８５］に記載の化合物。
【０１３７】
［００８７］Ｒ７Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００８６］に記載の化合物。
【０１３８】
［００８８］Ｒ７Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［００８６］に記載の化合物。
【０１３９】
［００８９］Ｒ７Ａが、−ＣＦ３である、パラグラフ［００８６］に記載の化合物。
【０１４０】
［００９０］Ｒ７が、−ＯＲ７Ｂである、パラグラフ［０００１］〜［００７８］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
［００９１］Ｒ７Ｂが、独立して、水素である、パラグラフ［００９０］に記載の化合物。
【０１４２】
［００９２］Ｒ７Ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［００９０］に記載の化合物。
【０１４３】
［００９３］Ｒ７Ｂが、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［００９２］に記載の化合物。
【０１４４】
［００９４］Ｒ７Ｂが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［００９２］に記載の化合物。
【０１４５】
［００９５］Ｒ７Ｂが−Ｍｅである、パラグラフ［００９２］に記載の化合物。
【０１４６】
［００９６］Ｒ７Ｂが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［００９０］に記載の化合物。
【０１４７】
［００９７］Ｒ７Ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［００９６］に記載の化合物。
【０１４８】
［００９８］Ｒ７Ｂが、シクロプロピル：
【０１４９】
【化４】
2017526691.tif 000006
【０１５０】
である、パラグラフ［００９６］に記載の化合物。
【０１５１】
［００９９］Ｒ７Ｂが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［００９０］に記載の化合物。
【０１５２】
［０１００］Ｒ７Ｂが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［００９９］に記載の化合物。
【０１５３】
［０１０１］Ｒ７Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１００］に記載の化合物。
【０１５４】
［０１０２］Ｒ７Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１００］に記載の化合物。
【０１５５】
［０１０３］Ｒ７Ｂが、−ＣＦ３である、パラグラフ［０１００］に記載の化合物。
【０１５６】
Ｒ８
Ｒ８は、−Ｒ８Ａ及び−ＯＲ８Ｂから選ばれ、ここで、Ｒ８Ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれ、Ｒ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる。
【０１５７】
［０１０４］Ｒ８が−Ｒ８Ａである、パラグラフ［０００１］〜［０１０３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
［０１０５］Ｒ８Ａが、独立して、水素である、パラグラフ［０１０４］に記載の化合物。
【０１５９】
［０１０６］Ｒ８Ａが、独立して、ハロである、パラグラフ［０１０４］に記載の化合物。
【０１６０】
［０１０７］Ｒ８Ａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである、パラグラフ［０１０６］に記載の化合物。
【０１６１】
［０１０８］Ｒ８Ａが、−Ｆ及び−Ｃｌから選ばれる、パラグラプ［０１０６］に記載の化合物。
【０１６２】
［０１０９］Ｒ８Ａが、−Ｆである、パラグラプ［０１０６］に記載の化合物。
【０１６３】
［０１１０］Ｒ８Ａが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラプ［０１０４］に記載の化合物。
【０１６４】
［０１１１］Ｒ８Ａが、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［０１１０］に記載の化合物。
【０１６５】
［０１１２］Ｒ８Ａが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［０１１０］に記載の化合物。
【０１６６】
［０１１３］Ｒ８Ａが−Ｍｅである、パラグラフ［０１１０］に記載の化合物。
【０１６７】
［０１１４］Ｒ８Ａが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［０１０４］に記載の化合物。
【０１６８】
［０１１５］Ｒ８Ａが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［０１１４］に記載の化合物。
【０１６９】
［０１１６］Ｒ８Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１１５］に記載の化合物。
【０１７０】
［０１１７］Ｒ８Ａが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１１５］に記載の化合物。
【０１７１】
［０１１８］Ｒ８Ａが、−ＣＦ３である、パラグラフ［０１１５］に記載の化合物。
【０１７２】
［０１１９］Ｒ８が、−ＯＲ８Ｂである、パラグラフ［０００１］〜［０１０３］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７３】
［０１２０］Ｒ８Ｂが、独立して、水素である、パラグラフ［０１１９］に記載の化合物。
【０１７４】
［０１２１］Ｒ８Ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［０１１９］に記載の化合物。
【０１７５】
［０１２２］Ｒ８Ｂが、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕである、パラグラフ［０１２１］に記載の化合物。
【０１７６】
［０１２３］Ｒ８Ｂが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［０１２１］に記載の化合物。
【０１７７】
［０１２４］Ｒ８Ｂが−Ｍｅである、パラグラフ［０１２１］に記載の化合物。
【０１７８】
［０１２５］Ｒ８Ｂが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［０１１９］に記載の化合物。
【０１７９】
［０１２６］Ｒ８Ｂが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［０１２５］に記載の化合物。
【０１８０】
［０１２７］Ｒ８Ｂが、シクロプロピル：
【０１８１】
【化５】
2017526691.tif 000007
【０１８２】
である、パラグラフ［０１２５］に記載の化合物。
【０１８３】
［０１２８］Ｒ８Ｂが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［０１１９］に記載の化合物。
【０１８４】
［０１２９］Ｒ８Ｂが、Ｃ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［０１２８］に記載の化合物。
【０１８５】
［０１３０］Ｒ８Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１２９］に記載の化合物。
【０１８６】
［０１３１］Ｒ８Ｂが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１２９］に記載の化合物。
【０１８７】
［０１３２］Ｒ８Ｂが、−ＣＦ３である、パラグラフ［０１２９］に記載の化合物。
【０１８８】
ＲＮ基
ＲＮは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＲＺ及び−ＺＮ−ＲＺから選ばれ、ここで、ＺＮは、Ｃ１−４アルキレンであり、各ＲＺは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１８９】
［０１３３］ＲＮが、独立して、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［０００１］〜［０１３２］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９０】
［０１３４］ＲＮが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ及び−ｔＢｕから選ばれる、パラグラフ［０１３３］に記載の化合物。
【０１９１】
［０１３５］ＲＮが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［０１３３］に記載の化合物。
【０１９２】
［０１３６］ＲＮが−Ｍｅである、パラグラフ［０１３３］に記載の化合物。
【０１９３】
［０１３７］ＲＮが−Ｅｔである、パラグラフ［０１３３］に記載の化合物。
【０１９４】
［０１３８］ＲＮが、独立して、Ｃ１−４ハロアルキルである、パラグラフ［０００１］〜［０１３２］のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９５】
［０１３９］ＲＮがＣ１−４フルオロアルキルである、パラグラフ［０１３８］に記載の化合物。
【０１９６】
［０１４０］ＲＮが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｈ）ＦＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１３９］に記載の化合物。
【０１９７】
［０１４１］ＲＮが：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆから選ばれる、パラグラフ［０１３９］に記載の化合物。
【０１９８】
［０１０３］ＲＮが、−ＣＦ３である、パラグラフ［０１３９］に記載の化合物。
【０１９９】
［０１４２］ＲＮが、ＲＺ又は−ＺＮ−ＲＺであり、ここで、ＺＮが、Ｃ１−４アルキレンであり、ＲＺがＣ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［０００１］〜［０１３２］のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
［０１４３］ＲＮがＲＺである、パラグラフ［０１４２］に記載の化合物。
【０２０１】
［０１４４］ＲＮが、−ＺＮ−ＲＺである、パラグラフ［０１４２］に記載の化合物。
【０２０２】
［０１４５］ＲＺが、Ｃ３−５シクロアルキルである、パラグラフ［０１４３］又はパラグラフ［０１４４］に記載の化合物。
【０２０３】
［０１４６］ＲＺが、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、パラグラフ［０１４５］に記載の化合物。
【０２０４】
［０１４７］ＲＮが、シクロプロピル：
【０２０５】
【化６】
2017526691.tif 000008
【０２０６】
である、パラグラフ［０１４５］に記載の化合物。
【０２０７】
［０１４８］ＺＮが：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−から選ばれる、パラグラフ［０１４４］に記載の化合物。
【０２０８】
［０１４９］ＺＮが：−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれる、パラグラフ［０１４４］に記載の化合物。
【０２０９】
リンカーＬ
Ｌは、スルホンアミドリンカーである。
【０２１０】
［０１５０］Ｌが：
【０２１１】
【化７】
2017526691.tif 000009
【０２１２】
｛式中、
ＲＮＬは、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる｝
から選ばれるスルホンアミドリンカーである、パラグラフ［０００１］〜［０１４９］のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１３】
［０１５１］Ｌが：
【０２１４】
【化８】
2017526691.tif 000010
【０２１５】
であり、すなわち、式（ＩＩａ）：
【０２１６】
【化９】
2017526691.tif 000011
【０２１７】
の化合物である、パラグラフ［０１５０］に記載の化合物。
【０２１８】
［０１５２］Ｌが：
【０２１９】
【化１０】
2017526691.tif 000012
【０２２０】
であり、すなわち、式（ＩＩｂ）：
【０２２１】
【化１１】
2017526691.tif 000013
【０２２２】
の化合物である、パラグラフ［０１５０］に記載の化合物。
【０２２３】
ＲＮＬ
【０２２４】
［０１５３］ＲＮＬが水素である、パラグラフ［０１５１］又は［０１５２］に記載の化合物。
【０２２５】
［０１５４］ＲＮＬが、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［０１５１］又は［０１５２］に記載の化合物。
【０２２６】
［０１５５］ＲＮＬが、独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ又は−ｔＢｕから選ばれる、パラグラフ［０１５４］に記載の化合物。
【０２２７】
［０１５６］ＲＮＬが、−Ｍｅ又は−Ｅｔである、パラグラフ［０１５４］に記載の化合物。
【０２２８】
［０１５７］ＲＮＬが−Ｍｅである、パラグラフ［０１５４］に記載の化合物。
【０２２９】
Ｘ基
Ｘは、アリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選ばれ、場合により置換されている。
【０２３０】
［０１５８］Ｘが置換されていない、パラグラフ［０００１］〜［０１５７］のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３１】
［０１５９］パラグラフ［０００１］〜［０１５７］のいずれか１つに記載の化合物であって、ここで、Ｘが、場合により、１つ又は複数の置換基ＲＸによって置換され、さらにここで、各ＲＸが、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｎ（ＲＸＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＮ、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２及びアリールから選ばれ；さらにここで、上記アリールが、場合により、１つ又は複数の置換基ＲＸＸによって置換され、さらにここで、ＲＸＸが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｎ（ＲＸＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＮ、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ；さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、化合物。
【０２３２】
［０１６０］Ｘがアリールである、パラグラフ［０１５８］又は［０１５９］に記載の化合物。
【０２３３】
［０１６１］Ｘが、Ｃ６−２０カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールから選ばれる、パラグラフ［０１６０］に記載の化合物。
【０２３４】
［０１６２］パラグラフ［０１６１］に記載の化合物であって、ここで、Ｘが、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルから選ばれ、場合により置換されている、化合物。
【０２３５】
［０１６３］Ｘがフェニルである、パラグラフ［０１６１］に記載の化合物。
【０２３６】
［０１６４］ＸがＣ５−６ヘテロアリールである、パラグラフ［０１６１］に記載の化合物。
【０２３７】
［０１６５］Ｘが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピリダジニルから選ばれる、パラグラフ［０１６４］に記載の化合物。
【０２３８】
［０１６６］Ｘが、チエニル及びピリジルから選ばれる、パラグラフ［０１６４］に記載の化合物。
【０２３９】
［０１６７］Ｘが、Ｃ１−６アルキルである、パラグラフ［０１５８］又は［０１５９］に記載の化合物。
【０２４０】
［０１６８］Ｘが、Ｃ１−４アルキルである、パラグラフ［０１６７］に記載の化合物。
【０２４１】
［０１６９］Ｘが、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕから選ばれる、パラグラフ［０１６８］に記載の化合物。
【０２４２】
［０１７０］Ｘが、−Ｍｅ、−Ｅｔ及び−ｉＰｒから選ばれる、パラグラフ［０１６８］に記載の化合物。
【０２４３】
［０１７１］Ｘが、独立して、Ｃ３−６シクロアルキルである、パラグラフ［０１５８］又は［０１５９］に記載の化合物。
【０２４４】
［０１７２］Ｘが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［０１７１］に記載の化合物。
【０２４５】
［０１７３］Ｘが、シクロプロピル又はシクロヘキシルである、パラグラフ［０１７１］に記載の化合物。
【０２４６】
［０１７４］Ｘが、シクロプロピル：
【０２４７】
【化１２】
2017526691.tif 000014
【０２４８】
である、パラグラフ［０１７３］に記載の化合物。
【０２４９】
［０１７５］Ｘが、シクロヘキシル：
【０２５０】
【化１３】
2017526691.tif 000015
【０２５１】
である、パラグラフ［０１７３］に記載の化合物。
【０２５２】
ＲＸ
Ｘは、場合により、例えば、１つ又は複数の置換基ＲＸによって、置換されている。
【０２５３】
［１７６］パラグラフ［０１１１］〜［０１７５］のいずれか１つに記載の化合物であって、ここで、Ｘが、少なくとも１つの置換基ＲＸで置換されており、さらにここで、ＲＸが、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２及びアリールから選ばれ；さらにここで、上記アリールが、場合により、１つ又は複数の置換基ＲＸＸで置換され、さらにここで、ＲＸＸは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｎ（ＲＸＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＮ、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ；さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、化合物。
【０２５４】
［０１７７］パラグラフ［０１７６］に記載の化合物であって、ここで、各ＲＸが、独立して、ハロ、−ＯＲＸＯ、−ＮＲＸＮ１ＲＸＮ２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ、さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、化合物。
【０２５５】
［０１７８］各ＲＸが、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれる、パラグラフ［０１７６］に記載の化合物。
【０２５６】
［０１７９］各ＲＸが、独立して、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ及び−Ｍｅから選ばれる、パラグラフ［０１７６］に記載の化合物。
【０２５７】
［０１８０］各ＲＸが、独立して、−ＣＮ及び−ＯＭｅから選ばれる、パラグラフ［０１７６］に記載の化合物。
【０２５８】
［０１８１］各ＲＸが、独立して、−ＣＮである、パラグラフ［０１７６］に記載の化合物。
【０２５９】
［０１８２］パラグラフ［０１７６］に記載の化合物であって、ここで、各ＲＸが、独立して、場合により１つ又は複数の置換基ＲＸＸで置換されたアリールであり、さらにここで、ＲＸＸが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｎ（ＲＸＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＮ、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ；さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、化合物。
【０２６０】
［０１８３］ＲＸが、Ｃ６−２０カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールから選ばれる、パラグラフ［０１８２］に記載の化合物。
【０２６１】
［０１８４］パラグラフ［０１８３］に記載の化合物であって、ここで、ＲＸが、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルから選ばれる、化合物。
【０２６２】
［０１８５］ＲＸがフェニルである、パラグラフ［０１８３］に記載の化合物。
【０２６３】
［０１８６］ＲＸがＣ５−６ヘテロアリールである、パラグラフ［０１８３］に記載の化合物。
【０２６４】
［０１８７］ＲＸが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピリダジニルから選ばれる、パラグラフ［０１８５］に記載の化合物。
【０２６５】
［０１８８］ＲＸが、置換されていない、パラグラフ［０１８２］〜［０１８７］のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
［０１８９］パラグラフ［０１８２］〜［０１８７］のいずれか１つに記載の化合物であって、ここで、ＲＸが、1つ又は複数の置換基ＲＸＸによって置換され、さらにここで、ＲＸＸが、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、−ＯＲＸＯ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸＯ、−Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸＮ）２、−Ｎ（ＲＸＮ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＮ、−ＳＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＸＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＸＳ、−ＳＯ２ＯＲＸＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＸＮ）２、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選ばれ；さらにここで、ＲＸＯ、ＲＸＮ及びＲＸＳが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、化合物。
【０２６７】
［０１９０］ＲＸＸが、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選ばれる、パラグラフ［０１８９］に記載の化合物。
【０２６８】
［０１９１］ＲＸＸがハロである、パラグラフ［０１９０］に記載の化合物。
【０２６９】
［０１９２］ＲＸＸが、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選ばれる、パラグラフ［０１９１］に記載の化合物。
【０２７０】
［０１９２］ＲＸＸが−Ｆである、パラグラフ［０１９１］に記載の化合物。
【０２７１】
ある一定の好ましい実施態様
いくつかの好ましい実施態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０２７２】
【化１４】
2017526691.tif 000016
【０２７３】
｛式中、
ＲＸ１、ＲＸ２及びＲＸ３は、それぞれ独立して、水素及びＲＸから選ばれる｝
の化合物でありうる。
【０２７４】
［０１９３］式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、ＲＸ１が、ＲＸであり、ＲＸ２及びＲＸ３が、両方とも水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、Ｌ及びＲＮが、パラグラフ［０００１］〜［０１９２］のいずれか１つに定義されたとおりである、化合物。
【０２７５】
［０１９４］式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、ＲＸ２が、ＲＸであり、ＲＸ１及びＲＸ３が、両方とも水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、Ｌ及びＲＮが、パラグラフ［０００１］〜［０１９２］のいずれか１つに定義されたとおりである、化合物。
【０２７６】
［０１９５］式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、ＲＸ３が、ＲＸであり、ＲＸ１及びＲＸ２が、両方とも水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、Ｌ及びＲＮが、パラグラフ［０００１］〜［０１９２］のいずれか１つに定義されたとおりである、化合物。
【０２７７】
［０１９６］式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、ＲＸ１及びＲＸ３が、それぞれ独立してＲＸであり、ＲＸ２が、水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、Ｌ及びＲＮが、パラグラフ［０００１］〜［０１９２］のいずれか１つに定義されたとおりである、化合物。
【０２７８】
任意の条件
いくつかの実施態様において、化合物は、先のパラグラフのいずれかに記載の化合物であるが、ただし、該化合物は、Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物Ｐ−００１）（ＣＡＳ登録番号１４２５９２７−１０−１）ではない。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、化合物は、先のパラグラフのいずれかに記載の化合物であるが、ただし、該化合物は、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号１９８６３９−７１−３）ではない。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、化合物は、先のパラグラフのいずれかに記載の化合物であるが、ただし、該化合物は、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ‘−（メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号１９８６３９−７２−４）ではない。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、化合物は、先のパラグラフのいずれかに記載の化合物であるが、ただし、該化合物は、４−シアノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドではない。
【０２８２】
具体的な本発明の化合物
いくつかの実施態様において、化合物は、以下の表のいずれかに示された化合物又は医薬として許容可能なその塩から選ばれる化合物である。
【０２８３】
【表１】
2017526691.tif 000017
【０２８４】
【表２】
2017526691.tif 000018
【０２８５】
【表３】
2017526691.tif 000019
【０２８６】
【表４】
2017526691.tif 000020
【０２８７】
【表５】
2017526691.tif 000021
【０２８８】
【表６】
2017526691.tif 000022
【０２８９】
【表７】
2017526691.tif 000023
【０２９０】
【表８】
2017526691.tif 000024
【０２９１】
【表９】
2017526691.tif 000025
【０２９２】
【表１０】
2017526691.tif 000026
【０２９３】
【表１１】
2017526691.tif 000027
【０２９４】
【表１２】
2017526691.tif 000028
【０２９５】
【表１３】
2017526691.tif 000029
【０２９６】
【表１４】
2017526691.tif 000030
【０２９７】
いくつかの好ましい実施態様において、化合物は、以下から選ばれる：
【０２９８】
【表１５】
2017526691.tif 000031
【０２９９】
【表１６】
2017526691.tif 000032
【０３００】
【表１７】
2017526691.tif 000033
【０３０１】
【表１８】
2017526691.tif 000034
【０３０２】
分子量
いくつかの実施態様において、化合物は、３００から１０００までの分子量を有する。いくつかの実施態様において、範囲の最低値は、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３７５又は４００である。いくつかの実施態様において、範囲の最高値は、１０００、９００、７００、６００、５５０又は５００である。いくつかの実施態様において、範囲は、３４０〜５５０である。
【０３０３】
組み合わせ
明確にするために、別個の実施態様の文脈で記載される、本発明のある一定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供されることもできる。逆に、簡潔のために、単一の実施態様の文脈で記載される、本発明の多様な特徴は、別個に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供されることもできる。
【０３０４】
変数（例えば、Ｌ、Ｘ、ＲＮ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８など）により表される化学基に関する実施態様のすべての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、そのような組み合わせが安定化合物（すなわち、単離され、特徴づけされ、生物学的活性について試験されることができる化合物）である化合物を包む程度まで、各組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように、本明細書中に開示される。さらに、そのような変数を記述する実施態様において列挙される化学基のすべての部分的組み合わせも、本発明により明確に包含され、化学基のそのような各部分的組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように、本明細書中に開示される。
【０３０５】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び／又は混入物を実質的に含まない形態の、本明細書に記載の化合物に関する。一実施態様において、化合物は、少なくとも５０重量％、例えば、少なくとも６０重量％、例えば、少なくとも７０重量％、例えば、少なくとも８０重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９７重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％の純度を有する、実質的に精製された形態である。
【０３０６】
特に指定されない限り、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性型又はエナンチオマー型の化合物をさす。例えば、一実施態様において、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物、すなわち、他の化合物に関して精製された形態をさす。一実施態様において、実質的に精製された形態は、１つの立体異性体、例えば、光学的に純粋な立体異性体をさす。一実施態様において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの混合物をさす。一実施態様において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの等モル混合物（すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体）をさす。一実施態様において、実質的に精製された形態は、１つのエナンチオマー、例えば、光学的に純粋なエナンチオマーをさす。
【０３０７】
一実施態様において、化合物は、混入物を実質的に含まない形態であり、ここで、混入物は、５０重量％以下、例えば、４０重量％以下、例えば、３０重量％以下、例えば、２０重量％以下、例えば、１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば、３重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１重量％以下に相当する。
【０３０８】
特に指定されない限り、混入物は、他の化合物、すなわち、立体異性体又はエナンチオマー以外の化合物をさす。一実施態様において、混入物は、他の化合物及び他の立体異性体をさす。一実施態様において、混入物は、他の化合物及び他のエナンチオマーをさす。
【０３０９】
いくつかの実施態様において、化合物は、少なくとも６０％の光学純度（すなわち、モルベースで、化合物の６０％が所望のエナンチオマーであり、４０％が望ましくないエナンチオマーである）、例えば、少なくとも７０％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、例えば、少なくとも９７％、例えば、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％の光学純度を有する実質的に精製された形態である。
【０３１０】
異性体
ある一定の化合物は、シス及びトランス型；Ｅ−及びＺ−型；ｃ−、ｔ−及びｒ−型；エンド−及びエキソ−型；Ｒ−、Ｓ−及びメソ−型；Ｄ−及びＬ−型；ｄ−及びｌ−型；（＋）及び（−）型；ケト−、エノール−及びエノラート−型；ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−型；シンクリナル−及びアンチクリナル−型；α−及びβ−型；アキシアル及びエカトリアル型；ふね、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす型；並びにそれらの組み合わせを含むが、それに限定されない、以下、総称して「異性体」と呼ばれる、１つ又は複数の特別な幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロピック（atropic）、立体異性、互変異性、立体配座的又はアノマー形態で存在しうる。
【０３１１】
互変異性型に関して以下に論ずる以外は、本明細書中で使用される用語「異性体」から特に除外されるのは、構造（構成的）異性体（すなわち、空間内の原子の位置だけでなく、原子間の結合において異なる）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及と解されるべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解されるべきでない。しかしながら、ある一定のクラスの構造への言及は、そのクラスに属する構造異性体型を含みうる（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３１２】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性の対：（以下に例解する）ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるような、互変異性型、例えば、ケト−、エノール−及びエノラート−型には関連しない。
【０３１３】
【化１５】
2017526691.tif 000035
【０３１４】
１つ又は複数の同位体置換を含む化合物が、用語「異性体」に特別に含まれることに注意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい、などである。
【０３１５】
別段の定めのない限り、特別な化合物への言及は、その混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、そのような同位体形態をすべて含む。そのような同位体形態の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）の方法は、本分野で知られているか又は本明細書に教示される方法若しくは知られた方法を知られたやり方で適用することによって容易に得られる。
【０３１６】
塩
化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容可能な塩を調製し、精製し、及び／又は取り扱うことは好都合又は望ましいかもしれない。医薬として許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において論じられている。
【０３１７】
例えば、化合物がアニオン性であるか又はアニオン性であることのできる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）である場合、塩は、好適なカチオンによって形成されうる。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、並びにＡｌ３＋のような他のカチオンが挙げられるが、それに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、それに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンのようなアミノ酸に由来するものである。一般的な４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３１８】
化合物がカチオン性であるか又はカチオン性であることのできる官能基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であることができる）である場合、塩は、好適なアニオンによって形成されうる。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、それに限定されない。
【０３１９】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、それに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、それに限定されない。
【０３２０】
別段の定めのない限り、特別な化合物への言及は、その塩形態も含む。
【０３２１】
水和物及び溶媒和物
化合物の対応する水和物又は溶媒和物（例えば、化合物の医薬として許容可能な水和物又は溶媒和物）を調製し、精製し、及び／又は取り扱うことは好都合又は望ましいかもしれない。用語「溶媒和物」は、本明細書中で従来の意味で使用されて、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）及び溶媒の複合体をさす。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと便宜的に呼ばれうる。
【０３２２】
別段の定めのない限り、特別な化合物への言及は、その水和物及び溶媒和物形態も含む。
【０３２３】
化学的に保護された形態
化合物を、化学的に保護された形態で調製し、精製し、及び／又は取り扱うことは好都合又は望ましいかもしれない。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書中で従来の化学的な意味で使用されて、その中で1つ又は複数の反応性官能基が特定の条件下（例えば、ｐＨ、温度、照射、溶媒など）で望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が採用され、さもないと特定の条件下で反応性である官能基を可逆的に非反応性とする。化学的に保護された形態においては、1つ又は複数の反応性官能基が、（マスクされた基又はマスキング基或いはブロックされた基又はブロッキング基としても知られる）保護された基又は保護基の形態にある。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼさずに他の保護されない反応性官能基を含む反応が実行されることができ；保護基は、通常は次のステップにおいて、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼさずに除去されることができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６）を参照されたい。
【０３２４】
多種多様な「保護」、「ブロッキング」又は「マスキング」方法が、有機合成において広く使用され、周知である。例えば、両方が特定の条件下で反応性である２つの非等価な反応性官能基を有する化合物は、該特定の条件下で、誘導体化されて官能基のうちの１つを「保護された」状態とし、したがって非反応性とすることができ；そのように保護された化合物は、効果的にただ１つ６反応性官能基を有する反応物として使用されうる。（他の官能基を含む）所望の反応が完了後、保護された基は「脱保護」されて、その元の官能基に戻ることができる。
【０３２５】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル；ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；或いはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護されうる。
【０３２６】
例えば、アルデヒド又はケトン基はそれぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されることができ、その中で、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０３２７】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；又は好適な場合（例えば、環状アミン）には、ニトロオキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ・）として保護されうる。
【０３２８】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば；Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；又はＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；或いはアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護されうる。例えば、チオ―ル基は、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護されうる。
【０３２９】
例えば、カルボニル基は、オキシム（−Ｃ（＝ＮＯＨ）−）又は、例えば、Ｒが飽和脂肪族Ｃ１−４アルキルである、置換オキシム（−Ｃ（＝ＮＯＲ）−）として保護されうる。
【０３３０】
プロドラッグ
プロドラッグの形態で化合物を調製し、精製し、及び／又は取り扱うことは好都合又は望ましいかもしれない。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、（例えば、インビボで）代謝された場合に、所望の活性化合物を生じさせる化合物に関する。典型的に、プロドラッグは、不活性であるか又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与又は代謝特性を提供しうる。
【０３３１】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容可能な代謝不安定なエステル）である。代謝の間にエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性薬剤を生じさせる。そのようなエステルは、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基の先立つ保護とその後の必要に応じた脱保護を伴うエステル化、例えば、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化によって形成されうる。
【０３３２】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物をもたらすか又は（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどにおけるように）さらなる化学反応に際して活性化合物を生じさせる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであることができ、或いはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０３３３】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のための方法が、本明細書に記載される。これらの及び／又は他の周知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易化するために、改変され及び／又は知られた方法に適合されうる。
【０３３４】
１つのアプローチにおいて、本発明の化合物は、塩基の存在下で適切な塩化スルホニルを適切な６−アミノキノロン誘導体に縮合させることによって調製されうる。
【０３３５】
例えば、式（ＩＩａ）：
【０３３６】
【化１６】
2017526691.tif 000036
【０３３７】
の本発明の化合物は、対応する式（ＩＶ）：
【０３３８】
【化１７】
2017526691.tif 000037
【０３３９】
の６−アミノ化合物から、例えば、式Ｘ−ＳＯ２−Ｃｌの、好適な塩化スルホニルによる処理によって調製されることができる。いくつかの実施態様において、式（ＩＶ）の化合物及び塩化スルホニルが、ピリジンのような塩基の存在下で一緒に混合される。
【０３４０】
式（ＩＶ）の化合物は、本分野で知られた方法によって調製されることができる。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、対応する６−ニトロ化合物：
【０３４１】
【化１８】
2017526691.tif 000038
【０３４２】
の還元によって調製されうる。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、還元は、還元剤による処理を含む。例えば、還元方法は、塩化スズ（ＩＩ）及び塩酸による処理、又は鉄粉末及び塩化アンモニウムによる処理を含むが、それに限定されない。他の好適な方法は、本分野で知られている。
【０３４４】
式（Ｖ）のニトロ化合物は、例えば、対応するキノロン化合物：
【０３４５】
【化１９】
2017526691.tif 000039
【０３４６】
のニトロ化によって調製されることができる。
【０３４７】
ニトロ化は、濃硝酸又は硝酸カリウムのようなニトロ化剤及び濃硫酸による処理を含むが、それに限定されない、本分野で知られた方法によって実行されうる。
【０３４８】
対応するキノロン化合物（ＶＩ）は、市販されているか又は本分野で知られた方法によって調製されることができる。
【０３４９】
代替アプローチにおいて、式（ＩＶ）の６−アミノ中間体が、対応する６−ハロ（好ましくは、６―ブロモ）化合物、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０３５０】
【化２０】
2017526691.tif 000040
【０３５１】
の化合物から調製されうる。
【０３５２】
６−ブロモ化合物の対応するアミノ化合物（ＩＶ）への変換は、例えば、銅触媒（例えば、Ｃｕ２Ｏ）の存在下での水酸化アンモニウムによる処理によって行われうる。
【０３５３】
６−ブロモ化合物（ＶＩＩ）は、例えば、対応するキノロン化合物（ＶＩ）：
【０３５４】
【化２１】
2017526691.tif 000041
【０３５５】
の臭素付加によって調製されることができる。
【０３５６】
臭素付加は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭素付加剤による処理を含むが、それに限定されない、本分野で知られた方法によって実行されうる。
【０３５７】
対応するキノロン化合物（ＶＩ）は、市販されているか又は本分野で知られた方法によって調製されることができる。
【０３５８】
他の実施態様において、式（ＶＩＩ）の６−ブロモ化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）：
【０３５９】
【化２２】
2017526691.tif 000042
【０３６０】
｛式中、
ＬＧは、脱離基、例えば、−ＯＥｔのようなアルコキシ基である｝
又は式（ＩＸ）：
【０３６１】
【化２３】
2017526691.tif 000043
【０３６２】
の前駆化合物の環化によって直接調製されうる。
【０３６３】
さらなる実施態様において、式（ＩＩｂ）：
【０３６４】
【化２４】
2017526691.tif 000044
【０３６５】
の本発明の化合物は、例えば、式（Ｘ）：
【０３６６】
【化２５】
2017526691.tif 000045
【０３６７】
の対応する６−スルホニルハライド（例えば、塩化スルホニル）から、好適なアミン、例えば、式Ｘ―ＮＨ２の化合物との反応によって調製されることができる。いくつかの実施態様において、式（Ｘ）の化合物及びアミンは、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下で一緒に混合される。
【０３６８】
ＲＮＬが水素以外である、本発明の化合物は、例えば、対応する非置換スルホンアミドのアルキル化によって、調製されうる。例えば、Ｎ−アルキルスルホンアミドは、塩基（例えば、ＮａＨ）及びアルキルハライド（例えば、ＭｅＩ）による処理によって調製されうる。
【０３６９】
上記合成方法の変法及び代替合成方法は、本明細書の記載及び以下に提供される例を考慮して、当業者に明らかであろう。
【０３７０】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載の本発明の化合物及び医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０３７１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の本発明の化合物及び医薬として許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【０３７２】
使用
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、癌などのような増殖性疾患の処置において有用である。
【０３７３】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の体の処置方法における使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【０３７４】
薬剤の製造における使用
本発明の別の態様は、処置における使用のための薬剤の製造における、本明細書に記載の本発明の化合物の使用に関する。
【０３７５】
一実施態様において、薬剤は、上記化合物を含む。
【０３７６】
処置の方法
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、本明細書に記載の本発明の化合物の治療的有効量を、好ましくは、医薬組成物の形態で投与することを含む、処置の方法に関する。
【０３７７】
処置される状態
いくつかの（例えば、治療の方法における使用の、薬剤の製造における使用の、処置の方法の）実施態様において、処置は、ＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の調節を特徴とする。
【０３７８】
いくつかの実施態様において、処置は、ＨＯＸ遺伝子発現／喪失の調節を特徴とする。
【０３７９】
いくつかの実施態様において、処置は、ＭＯＺ、ＭＯＲＦ及びＨＢＯ１から選ばれる少なくとも１つのリジンアシルトランスフェラーゼとのＢＲＰＦ複合体形成の調節を特徴とする。
【０３８０】
処置される状態−増殖性疾患及び癌
いくつかの（例えば、治療の方法における使用の、薬剤の製造における使用の、処置の方法の）実施態様において、処置は、増殖性疾患の処置である。
【０３８１】
本明細書中で使用される用語「増殖性状態」は、新生物性又は過形成性の増殖のような、望ましくない、過剰な又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。
【０３８２】
いくつかの実施態様において、処置は、腫瘍及び癌（以下を参照されたい）を含むが、それに限定されない、良性の、前悪性の又は悪性の細胞増殖を特徴とする増殖性状態の処置である。
【０３８３】
いくつかの実施態様において、処置は、癌の処置である。
【０３８４】
いくつかの実施態様において、上記癌は、ＢＲＰＦ１／ＨＯＸ経路の活性化を特徴とする。
【０３８５】
癌の例としては、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、目の癌、胆嚢癌、ホジキン病、カポシ肉腫、腎臓癌、（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）のような）白血病、肝臓癌、（例えば、小細胞及び非小細胞肺癌のような）肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽細胞種、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、（例えば、基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌のような）皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌が挙げられるが、それに限定されない。
【０３８６】
いくつかの実施態様において、処置は、肺癌の処置である。特別な実施態様において、処置は、小細胞肺癌の処置である。
【０３８７】
いくつかの実施態様において、処置は、白血病の処置である。特別な実施態様において、処置は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置である。
【０３８８】
抗癌効果は、細胞増殖の制御、細胞周期進行の阻止、血管新生（新しい血管の形成）の阻止、転移（その起源からの腫瘍の拡がり）の阻止、浸潤（隣接する正常構造への腫瘍細胞の拡がり）の阻止、又はアポトーシス（プログラムされた細胞死）の促進を含むが、それに限定されない、１つ又は複数のメカニズムにより生じうる。本発明の化合物は、本明細書において論じられるメカニズムとは無関係に、本明細書に記載の癌の処置において使用されうる。
【０３８９】
処置される状態−他の障害
いくつかの（例えば、治療の方法における使用の、薬剤の製造における使用の、処置の方法の）実施態様において、処置は、例えば、肺障害、炎症性障害、神経障害又は線維症のような、癌以外の障害の処置である。
【０３９０】
いくつかの実施態様において、処置は、肺障害の処置である。特別な実施態様において、処置は、原発性肺高血圧症又は肺気腫の処置である。
【０３９１】
いくつかの実施態様において、処置は、神経障害の処置である。いくつかの実施態様において、処置は、ＭＯＺ又はＭＯＲＦ遺伝子の異常発現に関連した神経障害、例えば、ディジョージ症候群、ヌーナン症候群様障害、オード症候群、性器膝蓋骨症候群（genitopatellarsyndrome）、眼瞼裂狭小・眼瞼下垂・逆内眼角質皮症候群の処置である。
【０３９２】
処置
状態を処置することとの関連において本明細書中で使用される用語「処置」は、一般に、ヒト又は（例えば、獣医学的適用における）動物の処置及び治療であって、そこにおいて、何らかの所望の治療効果、例えば、状態の進行の阻止が達成され、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の症状の緩和、状態の寛解及び状態の治癒を含むものに関する。予防的手段（すなわち、予防）としての処置も含まれる。例えば、まだ状態にかかっていないが、状態にかかるリスクを有する患者による使用も、用語「処置」に包含される。
【０３９３】
例えば、処置は、癌の予防、癌の発症率を低減すること、癌の症状を緩和することなどを含む。
【０３９４】
本明細書中で使用される用語「治療的有効量」は、その量の化合物又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形であって、所望の処置レジメンに従って投与された場合に、合理的な利益／リスク比につりあった、何らかの所望の治療効果をもたらすために有効であるものに関する。
【０３９５】
併用療法
用語「処置」は、２つ以上の処置又は治療法が、例えば、連続的に又は同時に組み合わされる併用処置及び併用療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、併用療法において、例えば、細胞傷害性薬物、抗癌剤、分子標的薬などの他の作用剤とともに使用されてもよい。処置及び治療法の例としては、化学療法（例えば、薬物、（例えば、免疫療法におけるような）抗体、（例えば、光線力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおけるような）プロドラッグを含む活性剤の投与）；手術；放射線療法；光線力学療法；遺伝子療法及び制限食が挙げられるが、それに限定されない。
【０３９６】
例えば、本明細書に記載の本発明の化合物による処置を、異なるメカニズムを介して細胞増殖若しくは生存若しくは分化を制御する１つ又は複数の他の（たとえば、１つ、２つ、３つ、４つの）作用剤又は治療法と組み合わせて、こうして、癌発生の数種の特徴を処置することが有益でありうる。
【０３９７】
本発明の一態様は、以下に記載の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【０３９８】
具体的な組み合わせは、その一般常識及び当業者に知られた投薬レジメンを用いて用量を選択する医師の自由裁量であろう。
【０３９９】
作用剤（すなわち、本明細書に記載の本発明の化合物プラス1つ又は複数の他の作用剤）は、同時又は連続的に投与されることができ、個別に可変の投与スケジュールで様々な経路を介して投与されることができる。例えば、連続的に投与される場合、作用剤は、治療剤（単数又は複数）の性質に見合った正確な投薬レジメンで、（例えば、５〜１０分の時間にわたる）密な間隔で、又は（例えば、１、２、３、４時間若しくはそれを超えて離れた、又は必要に応じて、さらに長い時間離れた）より長い間隔で投与されることができる。
【０４００】
作用剤（すなわち、本明細書に記載の本発明の化合物プラス１つ又は複数の他の作用剤）は、単一剤形に一緒に製剤化されてよく、あるいは、個々の作用剤が、別個に製剤化されて、場合により、それらの使用のための指示とともにキットの形態で一緒に提供されてもよい。
【０４０１】
他の用途
本明細書に記載の本発明の化合物は、細胞増殖などを阻止するために、細胞培養添加剤としても使用されうる。
【０４０２】
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、宿主候補が問題の化合物による処置から利益を得る可能性があるか否かを決定するために、インビトロのアッセイの一部としても使用されうる。
【０４０３】
本明細書に記載の本発明の化合物は、例えば、アッセイにおいて、他の化合物、他の抗増殖薬、他の抗癌剤などを同定するために、標準品としても使用されうる。
【０４０４】
キット
本発明の一態様は、（ａ）例えば、好ましくは、好適な容器中で及び／又は好適な梱包とともに提供される、本明細書に記載の本発明の化合物又は本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物；及び（ｂ）使用のための指示、例えば、該化合物又は組成物をどのように投与するかについての書面による指示を含むキットに関する。
【０４０５】
書面による指示は、活性成分がそのための好適な処置である、適応症のリストも含みうる。
【０４０６】
投与経路
本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、全身的に／末梢に又は局所的に（すなわち、所望の作用部位に）、任意の好都合な投与経路により、対象に投与されうる。
【０４０７】
投与経路は、（例えば、摂取による）経口；頬側；舌下；（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）経皮；（例えば、パッチ、プラスターなどによるものを含む）経粘膜；（例えば、鼻腔スプレーによる）鼻腔内；（例えば、点眼薬による）眼内；（例えば、口又は鼻を通る、例えば、エアロゾルを用いることを介する、吸入又は吹送療法による）肺内；（例えば、坐剤又は浣腸による）直腸内；（例えば、ペッサリーによる）膣内；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内、関節包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による；例えば、皮下若しくは筋肉内へのデポー又はリザーバーの埋め込みによる腸管外を含むが、それに限定されない。
【０４０８】
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋目の哺乳動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ（例えば、ブタ）、ヒツジ（例えば、ヒツジ）、ウシ科（例えば、雌牛）、霊長類、サル（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又はヒトであってよい。
【０４０９】
さらに、対象／患者は、その発達の形態のいずれであってもよく、例えば、胎児であってよい。
【０４１０】
好ましい一実施態様において、対象／患者は、ヒトである。
【０４１１】
製剤
本発明の化合物は単独で投与されることが可能であるが、本明細書に記載の少なくとも１つの本発明の化合物を、医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含むが、それに限定されない、当業者に周知の１つ又は複数の医薬として許容可能な他の成分とともに含む医薬製剤（例えば、組成物、製剤、薬剤）として提供することが好ましい。製剤は、さらに、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤を含みうる。
【０４１２】
よって、本発明は、上で定義した医薬組成物、及び本明細書に記載の少なくとも１つの本発明の化合物を、担体、希釈剤、賦形剤などの当業者に周知の１つ又は複数の医薬として許容可能な他の成分と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法をさらに提供する。別々の単位（例えば、錠剤など）として製剤化される場合、各単位は、所定量（用量）の上記化合物を含有する。
【０４１３】
本明細書中で使用される用語「医薬として許容可能」は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を有さず、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触した使用に好適で、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容可能」でなければならない。
【０４１４】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，１９９０；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５中に見られる。
【０４１５】
製剤は、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製されうる。そのような方法は、化合物を、１つ又は複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化した固体担体など）と、均一かつ密に会合させること、及び次いで、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【０４１６】
製剤は、急速若しくは緩徐放出；即時、遅延、時限若しくは持続放出；又はそれらの組み合わせを提供するために調製されうる。
【０４１７】
製剤は、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、うがい薬、ドロップ、（例えば、被覆錠剤を含む）錠剤、顆粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチ、（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む）カプセル、カシェ、ピル、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト又はエアロゾルの形態であることが好適でありうる。
【０４１８】
製剤は、１つ又は複数の化合物及び場合により、例えば、透過、浸透及び吸収促進剤を含む、１つ又は複数の医薬として許容可能な他の成分を含侵された、パッチ、絆創膏、包帯（bandage）、包帯（dressing）などとして好適に提供されうる。製剤は、デポー又はリザーバーの形態でも好適に提供されうる。
【０４１９】
化合物は、１つ又は複数の医薬として許容可能な他の成分中に溶解され、懸濁され、又はそれと混合されうる。化合物は、例えば、血液成分又は１つ若しくは複数の器官に化合物を標的化するためにデザインされたリポソーム又は他の微粒子中で提供されうる。
【０４２０】
（例えば、摂取による）経口投与に好適な製剤は、液剤、溶液（例えば、水性又は非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、カシェ、ピル、アンプル、ボーラスを含む。
【０４２１】
頬側投与に好適な製剤は、うがい薬、ロゼンジ、トローチならびにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバーを含む。ロゼンジは、典型的に、風味付けされた基剤、通常はシュークロース及びアカシア又はトラガントを含む。トローチは、典型的に、ゼラチン及びグリセリン、又はシュークロース及びアカシアのような不活性マトリックス中の化合物を含む。うがい薬は、典型的に、好適な液体担体中に化合物を含む。
【０４２２】
舌下投与に好適な製剤は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル及びピルを含む。
【０４２３】
経口経粘膜投与に好適な製剤は、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、うがい薬、ロゼンジ、トローチ、並びにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバーを含む。
【０４２４】
非経口経粘膜投与に好適な製剤は、液剤、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油、油中水）、坐剤、ペッサリー、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション、オイルならびにパッチ、絆創膏、デポー及びリザーバーを含む。経皮投与に好適な製剤は、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、クリーム、ローション及びオイルならびにパッチ、絆創膏、包帯（bandage）、包帯（dressing）、デポー及びリザーバーを含む。
【０４２５】
錠剤は、慣用の手段、例えば、場合により、１つ又は複数の副成分とともに、圧縮又は成形により作られうる。圧縮錠剤は、場合により、１つ又は複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香味剤、香味促進剤及び甘味剤と混合した、粉末又は顆粒のような自由流動形態の化合物を、好適な機械中で圧縮することによって調製されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を、好適な機械中で成形することによって作られうる。錠剤は、場合により、コーティングされ又は刻み目を入れられることができ、その中の化合物の緩徐又は制御放出を提供するように、例えば、可変割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて所望の放出プロフィールを提供しうる。錠剤は、場合により、例えば、放出に影響を与えるために、コーティング、例えば、腸溶性コーティングを提供されて、消化管の胃以外の部分における放出を提供しうる。
【０４２６】
軟膏は、典型的に、化合物及びパラフィン性又は水混和性の軟膏基剤から調製される。
【０４２７】
クリームは、典型的に、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望により、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリレチレングリコールのような２つ以上のヒドロキシ基を有するアルコール並びにその混合物を含みうる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した化合物の吸収又は透過を促進する化合物を含みうる。そのような皮膚透過促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
【０４２８】
エマルジョンは、典型的に、化合物及び場合により、乳化剤（あるいは、エマルジェント（emulgent）として知られる）のみを含みうる油性相から調製されるか、或いは少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油両方との混合物を含みうる。好ましくは、親水性の乳化剤が、安定化剤として作用する親油性の乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪を両方含むことも好ましい。安定化剤（単数又は複数）を含むか又は含まない乳化剤（単数又は複数）は共に、所謂乳化ワックスを作りだし、該ワックスは、油及び／又は脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成する所謂乳化軟膏基剤を作り出す。
【０４２９】
好適なエマルジェント及びエマルジョン安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための好適な油又は脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づき、それは、医薬エマルジョン製剤において使用される可能性のあるほとんどの油中の化合物の溶解度が非常に低いかもしれないからである。よって、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からのもれを回避するための好適な堅さを有する、脂ぎっていない非染色性の洗浄可能な製品であるべきである。ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソピロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物のような、直鎖又は分枝鎖の、一塩基性又は二塩基性アルキルエステルが使用されることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質次第で、単独で、又は組み合わせて使用されうる。あるいは、白色軟パラフィン及び／又は液体パラフィンのような高融点脂質又は他の鉱油が使用可能である。
【０４３０】
担体が液体である、鼻腔内投与に好適な製剤は、例えば、鼻腔内スプレー、鼻腔内ドロップなどを含むか、又はネブライザーによるエアロゾル投与による場合には、化合物の水性若しくは油性溶液を含む。
【０４３１】
担体が固体である、鼻腔内投与に好適な製剤は、例えば、鼻から吸われるやり方で投与される、すなわち、鼻のすぐ近くに保持した粉末の容器からの鼻腔を通じた急速な吸入による、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末として提供されるものなどを含む。
【０４３２】
（例えば、吸入又は吹送療法による）肺内投与に好適な製剤は、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体のような好適な噴射剤の使用により、加圧パックからエアロゾルスプレーとして提供されるものを含む。
【０４３３】
眼内投与に好適な製剤は、化合物が好適な担体、特に、化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁された、点眼薬を含む。
【０４３４】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体多価アルコール、例えば、ココアバター又はサリチル酸を含む好適な基剤を含む坐剤として；或いは、浣腸による処置のための溶液又は懸濁剤として提供されうる。
【０４３５】
膣内投与に好適な製剤は、化合物に加えて、本分野で適切であることが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として提供されうる。
【０４３６】
（例えば、注射による）腸管外投与に好適な製剤は、その中に化合物が溶解され、懸濁され、又はそれ以外で（例えば、リポソーム若しくは他の微粒子中に）提供される、水性又は非水性の、等張な、パイロジェンフリーの、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤及び製剤を目的のレシピエントの血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質のような、医薬として許容可能な追加の他の成分を含有しうる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、多価アルコール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような製剤における使用に好適な等張の担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的に、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌまで、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌまでである。製剤は、単一用量又は複数用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中に提供されることができ、使用直前の滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする、凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilised））状態で貯蔵されうる。即時注射用溶液及び懸濁剤は、滅菌された散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されうる。
【０４３７】
用量
当業者は、本発明の化合物及び本発明の化合物を含む組成物の適切な用量が、患者ごとに変化しうることを理解する。最適用量を決定することは、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対して治療効果のレベルの平衡を保つことを含む。選択された用量レベルは、本発明の特別な化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排泄速度、処置の持続時間、併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、状態の重症度並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康及び病歴を含むが、それに限定されない多様な要素に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師又は臨床医の自由裁量であるが、一般的には、用量は、実質的な害を及ぼす又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、作用部位において達成するように選択される。
【０４３８】
投与は、１つの用量で、処置の経過全体を通じて、連続的又は（例えば、適切な間隔をおいて分割用量で）断続的に行われることができる。最も有効な投与の手段及び用量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞（単数又は複数）及び処置される対象によって変化する。処置する医師、獣医師又は臨床医によって選択される服用レベル及びパターンにしたがって、単回又は複数回投与が行われる。
【０４３９】
一般に、本発明の化合物の好適な用量は、一日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１０μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には、約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲内にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、したがって、使用される実際の重量は比例して増加する。
【実施例】
【０４４０】
以下の例は、本発明を例解するためにのみ提供され、本明細書に記載の本発明の範囲を制限することを意図されない。
【０４４１】
合成例１
６−アミノ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４４２】
【化２６】
2017526691.tif 000046
【０４４３】
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、キノリン（１．００ｇ、７．７５ミリモル、１当量）の０℃の攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、１．７４ｇ、１当量）を分割して１０分間にわたって添加した。結果として生じた溶液を、放置して室温まで温め、次いで、一夜、攪拌した。反応完了後、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、３０ｍＬ）でこの溶液を洗浄し、水性相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を併合し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、キノロン−Ｎ−オキシド（１．０２ｇ、６．９８ミリモル、９１％）を生じさせ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０４４４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、キノロン−Ｎ−オキシド（１．００ｇ、６．９７ミリモル）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、結果として生じた二相性混合物を０℃まで冷却した。急速に攪拌しつつ、これに塩化ベンゾイル（１．１８ｇ、０．９７ｍＬ、８．３７ミリモル、１．２当量）を滴加した。懸濁液を２時間攪拌し、結果として生じた沈殿をろ過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８８ｇ、６．１３ミリモル、２つのステップにわたって７８％）を得た。
【０４４５】
【数１】
2017526691.tif 000047
【０４４６】
ステップ２：ドライ（dry）ＤＭＦ（５ｍＬ）中、キノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．５１ミリモル、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（６０％、１６８ｍｇ、４．２３ミリモル、１．２当量）を添加した。気体発生の完了に際して、ヨードメタン（６０２ｍｇ、２６４μＬ、４．２３ミリモル、１．２当量）を１回で添加し、結果として生じた溶液を一夜、攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水（４ｍＬ）の添加によってクエンチングし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水、次いで塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で有機相を脱水し、ろ過し、次いで、真空中で濃縮した。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３８２ｍｇ、２．５１ミリモル、６９％）を薄黄色の固体として得た。
【０４４７】
【数２】
2017526691.tif 000048
【０４４８】
ステップ３：濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中、１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、７．５５ミリモル、１当量）の−５℃の懸濁液に、ＨＮＯ３（７０％、３ｍＬ）を滴加した。結果として生じた黄色の溶液を、この温度で２．５時間攪拌し、放置して室温まで温めた。次に、溶液を砕いた氷の上に注ぎ、結果として生じた懸濁液を５分間攪拌した。ろ過によって沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３４ｇ、６．５７ミリモル、８７％）を黄色固体として得た。
【０４４９】
【数３】
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【０４５０】
ステップ４：濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中、１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．８８ミリモル、１当量）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、４．４１ミリモル、５当量）を添加し、結果として生じた懸濁液を一夜、攪拌した。すべての固体が溶解し、溶液が明るい黄色（ｐＨ約１０）となるまで、水酸化ナトリウムを添加した。次いで、水溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を併合し、真空中で溶媒を除去して、６−アミノ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４７ｍｇ、０．８５ミリモル、９７％）を得た。
【０４５１】
【数４】
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【０４５２】
一般的手順１：６−アミノ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンのアリールスルホンアミド誘導体への変換
【０４５３】
【化２７】
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【０４５４】
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中、アニリン誘導体の溶液に、ピリジン（２当量）、続いて適切な塩化スルホニル（１．５当量）を添加した。反応を一夜、攪拌し、次いで、均一な溶液が達成されるまで、アセトンで希釈した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン）により精製して、所望のアリールスルホンアミド誘導体を生じさせた。
【０４５５】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
【０４５６】
【数５】
2017526691.tif 000052
【０４５７】
２−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
【０４５８】
【数６】
2017526691.tif 000053
【０４５９】
３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
【０４６０】
【数７】
2017526691.tif 000054
【０４６１】
４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
【０４６２】
【数８】
2017526691.tif 000055
【０４６３】
４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
【０４６４】
【数９】
2017526691.tif 000056
【０４６５】
４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
【０４６６】
【数１０】
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【０４６７】
４−シアノ−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
【０４６８】
【数１１】
2017526691.tif 000058
【０４６９】
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物８）
【０４７０】
【数１２】
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【０４７１】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９）
【０４７２】
【数１３】
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【０４７３】
２，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−３−スルホンアミド（化合物３６）
【０４７４】
【数１４】
2017526691.tif 000061
【０４７５】
６−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（化合物３７）
【０４７６】
【数１５】
2017526691.tif 000062
【０４７７】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
【０４７８】
【数１６】
2017526691.tif 000063
【０４７９】
２−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
【０４８０】
【数１７】
2017526691.tif 000064
【０４８１】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンスルホンアミド（化合物５１）
【０４８２】
【数１８】
2017526691.tif 000065
【０４８３】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）エタンスルホンアミド（化合物５２）
【０４８４】
【数１９】
2017526691.tif 000066
【０４８５】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−スルホンアミド（化合物５３）
【０４８６】
【数２０】
2017526691.tif 000067
【０４８７】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物５４）
【０４８８】
【数２１】
2017526691.tif 000068
【０４８９】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物５５）
【０４９０】
【数２２】
2017526691.tif 000069
【０４９１】
以下の本発明の化合物は、対応する出発材料とともに上述のものと同様の方法を用いて合成した。
【０４９２】
４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（すなわち、合成例１のステップ１の生成物に類似する）を、ｖａｎ  Ｏｅｖｅｒｅｎ２０に従って調製した。４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ２、３及び４に概説したとおりに６−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−オンに変換した。６−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−オンを、一般的手順１を用いて化合物３２に変換した。
【０４９３】
４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
【０４９４】
【数２３】
2017526691.tif 000070
【０４９５】
合成例２
６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４９６】
【化２８】
2017526691.tif 000071
【０４９７】
ステップ１：５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ１と同様に調製した。収率：白色固体として６９％。
【０４９８】
【数２４】
2017526691.tif 000072
【０４９９】
ステップ２：５−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ２と同様に調製した。収率：白色固体として５７％。
【０５００】
【数２５】
2017526691.tif 000073
【０５０１】
ステップ３：５−ブロモ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ３と同様に調製した。収率：黄色固体として８３％。
【０５０２】
【数２６】
2017526691.tif 000074
【０５０３】
ステップ４：６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ４と同様に調製した。収率：明るい黄色固体として７８％。
【０５０４】
【数２７】
2017526691.tif 000075
【０５０５】
６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの、アリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０５０６】
Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
【０５０７】
【数２８】
2017526691.tif 000076
【０５０８】
Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−［１，１‘−ビフェニル］−４−スルホンアミド（化合物４２）
【０５０９】
【数２９】
2017526691.tif 000077
【０５１０】
Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４‘−フルオロ−［１，１‘−ビフェニル］−４−スルホンアミド（化合物４３）
【０５１１】
【数３０】
2017526691.tif 000078
【０５１２】
以下の本発明の化合物は、対応する出発材料とともに上述のものと同様の方法を用いて合成した。
【０５１３】
（合成例２のステップ１とステップ２の間の）中間ステップを、化合物１５の合成の間に使用した。中間ステップは、６−アミノ−５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンに対して、トリメチルシリルアセチレン、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を使用して、６−アミノ−５−エチニルキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る、薗頭カップリングであった。次いで、６−アミノ−５−エチニルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例２のステップ２、３及び４において使用して、６−アミノ−５−エチニル−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。一般的手順１を使用して、６−アミノ−５−エチニル−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを化合物１５に変換した。
【０５１４】
Ｎ−（５−エチニル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
【０５１５】
【数３１】
2017526691.tif 000079
【０５１６】
（市販の）５−フルオロキノリンを出発材料として使用し、合成例２に概説した方法を使用して、化合物１７を得た。
【０５１７】
４−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
【０５１８】
【数３２】
2017526691.tif 000080
【０５１９】
合成例３
６−アミノ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５２０】
【化２９】
2017526691.tif 000081
【０５２１】
ステップ１：合成例１と同様に、３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを調製した。収率：７３％。
【０５２２】
【数３３】
2017526691.tif 000082
【０５２３】
ステップ２及び４を、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／０２７１６８号３に記載のとおりに行った。
【０５２４】
ステップ３を、合成例１のステップ３と同様に行った。
【０５２５】
６−アミノ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンのアリールスルホンアミド誘導体への変換を、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０５２６】
４−シアノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
【０５２７】
【数３４】
2017526691.tif 000083
【０５２８】
Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）シクロヘキサンスルホンアミド（化合物５６）
【０５２９】
【数３５】
2017526691.tif 000084
【０５３０】
４−（Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）スルファモイル）−３−メトキシベンズアミド（化合物６２）
【０５３１】
【数３６】
2017526691.tif 000085
【０５３２】
４−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）
【０５３３】
【数３７】
2017526691.tif 000086
【０５３４】
Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（化合物６４）
【０５３５】
【数３８】
2017526691.tif 000087
【０５３６】
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６５）
【０５３７】
【数３９】
2017526691.tif 000088
【０５３８】
Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物６６）
【０５３９】
【数４０】
2017526691.tif 000089
【０５４０】
合成例４
６−アミノ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５４１】
【化３０】
2017526691.tif 000090
【０５４２】
ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−メトキシ−４−ブロモアニリン（１．０１ｇ、５．００ミリモル、１当量）及びピリジン（４７４ｍｇ、４８４μＬ、６ミリモル、１．２当量）の溶液に、（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ４の方法に従って）塩化エトキシアクリル（４３２ｍｇ、６ミリモル、１．２当量）を添加した。溶液を３時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９〜６：４酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（８８５ｍｇ、２．９５ミリモル、５９％）を得た。
【０５４３】
【数４１】
2017526691.tif 000091
【０５４４】
ステップ２：濃硫酸（８ｍＬ）を０℃まで冷却し、（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（８８０ｍｇ、２．９３ミリモル）を分割して添加した。色の濃い溶液を２０分間攪拌し、次いで、氷の上に注いだ。結果として生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（７４５ｍｇ、２．９３ミリモル、１００％）を、茶色固体として提供した。
【０５４５】
【数４２】
2017526691.tif 000092
【０５４６】
ステップ３：ドライＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１ミリモル、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（６０％、２３ｍｇ、０．９７ミリモル、１．２当量）を添加した。気体発生の完了に際して、ヨードメタン（２２８ｍｇ、１００μＬ、１，７１ミリモル、１．３当量）を１回で添加し、結果として生じた溶液を３時間、攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水（１ｍＬ）の添加によってクエンチングし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水、次いで塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で有機相を脱水し、ろ過し、次いで、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサン）による精製は、６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３２ｍｇ、０．５０ミリモル、５６％）を薄黄色の固体として得た。
【０５４７】
【数４３】
2017526691.tif 000093
【０５４８】
ステップ４：Ｂｉｏｔａｇｅ１０ｍＬマイクロウェーブバイアル中で、６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７６ミリモル、１．０当量）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｃｕ２Ｏ（１０ｍｇ、０．０７６ミリモル、０．１当量）及びＮＨ４ＯＨ（２８〜３０％ＮＨ３、２ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、５時間、マイクロ波照射下で１１０℃に加熱した。室温に冷却後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して溶液をろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を塩化リチウム水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を併合し、真空中で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（７：３〜３：７ヘキサン：アセトン）により精製して、６−アミノ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．３１ミリモル、３５％）をオレンジ色の固体として得た。
【０５４９】
【数４４】
2017526691.tif 000094
【０５５０】
６−アミノ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンのアリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０５５１】
Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）
【０５５２】
【数４５】
2017526691.tif 000095
【０５５３】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
【０５５４】
【数４６】
2017526691.tif 000096
【０５５５】
４−シアノ−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
【０５５６】
【数４７】
2017526691.tif 000097
【０５５７】
４−シアノ−Ｎ−（７−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
【０５５８】
【数４８】
2017526691.tif 000098
【０５５９】
４−シアノ−Ｎ−（７−イソプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
【０５６０】
【数４９】
2017526691.tif 000099
【０５６１】
４−ブロモ−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１）
【０５６２】
【数５０】
2017526691.tif 000100
【０５６３】
以下の本発明の化合物は、対応する出発材料とともに上述のものと同様の方法を用いて合成した。
【０５６４】
６−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（すなわち、合成例４のステップ３の生成物に類似する）を、Ｍａｎｉｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ２１に記載の方法を適用することによって調製した。合成例４のステップ３及び４に概説した手順を使用して、６−ブロモ−８−フルオロ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、６−アミノ−８−フルオロ−１，３−ジメチル−キノリン−２−オンに変換した。一般的手順１を使用して、６−アミノ−８−フルオロ−１，３―ジメチル−キノリン−２−オンを化合物４９に変換した。
【０５６５】
４−シアノ−Ｎ−（８−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物４９）
【０５６６】
【数５１】
2017526691.tif 000101
【０５６７】
合成例５
６−アミノ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５６８】
【化３１】
2017526691.tif 000102
【０５６９】
ステップ１：キシレン（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２．５ｇ、１２．３２ミリモル、１当量）の１１０℃の溶液に、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．９３ｇ、１．８０ｍＬ、１３．５５ミリモル、１．１当量）を添加した。溶液を２時間攪拌し、放置して室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（８：２〜６：４ヘキサン：酢酸エチル）によって残渣を精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−オキソブタンアミド（２．３２ｇ、８．１４ミリモル、６６％）を茶色の油として生じさせた。
【０５７０】
【数５２】
2017526691.tif 000103
【０５７１】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−オキソブタンアミド（１．２１ｇ、４．０５ミリモル）及びポリリン酸（１０ｇ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、放置して約６０℃まで冷却し、次いで、自由にかき回せる混合物が達成されるまで、氷を添加した。ろ過によって沈殿を単離し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ、３．９０ミリモル、９６％）を白色固体として生じさせた。
【０５７２】
【数５３】
2017526691.tif 000104
【０５７３】
ステップ３：６−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例４のステップ３と同様に調製した。薄黄色の固体として収率５２％。
【０５７４】
【数５４】
2017526691.tif 000105
【０５７５】
ステップ４：６−アミノ−７−メトキシ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例４のステップ４と同様に調製した。オレンジ色の固体として収率３７％。
【０５７６】
【数５５】
2017526691.tif 000106
【０５７７】
６−アミノ−７−メトキシ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンのアリールスルホンアミド誘導体への変換を、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０５７８】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
【０５７９】
【数５６】
2017526691.tif 000107
【０５８０】
合成例６
６−アミノ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５８１】
【化３２】
2017526691.tif 000108
【０５８２】
ステップ１  Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ５の方法に従って調製した。
【０５８３】
ステップ２  Ｍａｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ６の方法に従って調製した。
【０５８４】
ステップ３〜４  Ｋａｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ７の方法に従って調製した。
【０５８５】
６−アミノ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの、アリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０５８６】
４−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３０）
【０５８７】
【数５７】
2017526691.tif 000109
【０５８８】
２−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４６）
【０５８９】
【数５８】
2017526691.tif 000110
【０５９０】
３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４７）
【０５９１】
【数５９】
2017526691.tif 000111
【０５９２】
Ｎ−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド（化合物５７）
【０５９３】
【数６０】
2017526691.tif 000112
【０５９４】
合成例７
６−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５９５】
【化３３】
2017526691.tif 000113
【０５９６】
ステップ１：米国特許出願公開第ＵＳ２００５／３８０７６号８に記載の方法に従って調製した。
【０５９７】
ステップ２：Ｃｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ９に記載の方法に従って調製した。
【０５９８】
ステップ３〜４；ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００６／１１２４６４号１０に記載の方法に従って調製した。
【０５９９】
ステップ５：７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例４のステップ３と同様に調製した。収率：８３％。
【０６００】
【数６１】
2017526691.tif 000114
【０６０１】
ステップ６：７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８１２ｍｇ、４ミリモル、１当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８５５ｍｇ、４．８ミリモル、１．２当量）を１回で添加した。溶液を室温で一夜、攪拌した。冷水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じた沈殿をろ過して除き、６−ブロモ−７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８４９ｍｇ、３．０１ミリモル、７５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６０２】
【数６２】
2017526691.tif 000115
【０６０３】
ステップ７：６−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例４のステップ４と同様に調製した。収率：オレンジ色の結晶として６１％。
【０６０４】
【数６３】
2017526691.tif 000116
【０６０５】
６−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの、アリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０６０６】
Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２１）
【０６０７】
【数６４】
2017526691.tif 000117
【０６０８】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）
【０６０９】
【数６５】
2017526691.tif 000118
【０６１０】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２３）
【０６１１】
【数６６】
2017526691.tif 000119
【０６１２】
Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物２４）
【０６１３】
【数６７】
2017526691.tif 000120
【０６１４】
４−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）
【０６１５】
【数６８】
2017526691.tif 000121
【０６１６】
４−シアノ−２−エトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）
【０６１７】
【数６９】
2017526691.tif 000122
【０６１８】
４−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２７）
【０６１９】
【数７０】
2017526691.tif 000123
【０６２０】
２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２８）
【０６２１】
【数７１】
2017526691.tif 000124
【０６２２】
Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物２９）
【０６２３】
【数７２】
2017526691.tif 000125
【０６２４】
Ｎ−（７−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６７）
【０６２５】
【数７３】
2017526691.tif 000126
【０６２６】
合成例８
６−アミノ−５−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０６２７】
【化３４】
2017526691.tif 000127
【０６２８】
ステップ１：ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ２００４／１０３９９６号１１に開示された方法に従って調製した。
【０６２９】
ステップ２：ドライ（dry）エーテル（１２ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（９０４ｍｇ、１．２５ｍＬ、８．９４ミリモル、２．１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃において、ｎーブチルリチウム溶液（ヘキサン中、１．６Ｍ、５．６ｍＬ、２．１当量）を添加し、この溶液を３０分間、攪拌した。酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３６ｍｇ、１．２０ｍＬ、８．９４ミリモル、２．１当量）を滴加し、この溶液を３０分間攪拌した。ドライエーテル（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−ホルミル−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１．０ｇ、４．２６ミリモル、１．０当量）を滴加し、明るい黄色の溶液を２時間にわたって放置して室温まで温めた。塩化アンモニウム溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間、攪拌した。水性層を分離し、エーテルで２回抽出した。併合した有機層を水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。
【０６３０】
ステップ３：ステップ３からの粗製残渣に、１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び塩酸水溶液（３．０Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この溶液を還流温度で４時間加熱した。室温に冷却後、沈殿した生成物をろ過により収集し、真空下で乾燥させて、ふわふわした白色固体として５−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０５ｍｇ、３．４６ミリモル、２つのステップにわたって、８１％）を生じさせた。
【０６３１】
【数７４】
2017526691.tif 000128
【０６３２】
ステップ４：５−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例４のステップ３と同様に調製した。収率：（３２５ｍｇ、１．７２ミリモル、６１％）。
【０６３３】
【数７５】
2017526691.tif 000129
【０６３４】
ステップ５：−５℃に冷却した濃硫酸（５ｍＬ）中、５−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１．４３ミリモル、１当量）の溶液に、硝酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４３ミリモル、１当量）を分割して添加し、結果として生じた黄色の溶液をこの温度で１時間攪拌し、放置して室温まで温めた。この溶液を砕いた氷に注ぎ、１０分間攪拌し、ろ過によって沈殿を収集し、真空下で乾燥させた。粗製固体をカラムクロマトグラフィー（１：９〜２：８アセトン：ヘキサン）により精製して、５−メトキシ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを薄黄色の固体（４８ｍｇ、０．２ミリモル、１４％）として得た。
【０６３５】
【数７６】
2017526691.tif 000130
【０６３６】
ステップ６：６−アミノ−５−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを、合成例１のステップ４と同様に調製し、さらなる精製をすることなく使用した。
【０６３７】
６−アミノ−５−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの、アリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０６３８】
４−シアノ−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）
【０６３９】
【数７７】
2017526691.tif 000131
【０６４０】
合成例９
６−アミノ−１−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０６４１】
【化３５】
2017526691.tif 000132
【０６４２】
ステップ１：ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）中、キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．８ミリモル、１．０当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（６０％、３３６ｍｇ、８．２ミリモル、１．２当量）を添加した。気体発生の完了に際して、ヨードメタン（１．３６ｇ、７００μＬ、８．７０ミリモル、１．３当量）を１回で添加し、結果として生じた溶液を一夜、攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水（４ｍＬ）の添加によってクエンチングし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水、次いで塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で有機相を脱水し、ろ過し、次いで、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）による精製で、１−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（７５９ｍｇ、４．３９ミリモル、６６％）を無色の油として得た。
【０６４３】
【数７８】
2017526691.tif 000133
【０６４４】
ステップ２：−５℃の濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中、１−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（７５９ｍｇ、４．３９ミリモル、１．０当量）の懸濁液に、ＫＮＯ３（４４４ｍｇ、４．３９ミリモル、１．０当量）を分割して添加し、結果として生じた黄色の液体を、この温度で１時間攪拌し、放置して室温まで温めた。この溶液を砕いた氷の上に注ぎ、１０分間攪拌し、ろ過によって沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、１−エチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを薄黄色の固体（８０４ｍｇ、３．６８ミリモル、８４％）として得た。
【０６４５】
【数７９】
2017526691.tif 000134
【０６４６】
ステップ３：濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中、１−エチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２９ミリモル、１．０当量）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２（２．１７ｇ、１１．４６ミリモル、５．０当量）を添加し、結果として生じた懸濁液を一夜、攪拌した。すべての固体が溶解し、溶液が明るい黄色（約ｐＨ１０）となるまで、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）を添加した。水溶液をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併合し、真空中で溶媒を除去して、明るい黄色固体として６−アミノ−１−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４２８ｍｇ、２．２９ミリモル、１００％）を得た。
【０６４７】
【数８０】
2017526691.tif 000135
【０６４８】
６−アミノ−１−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの、アリールスルホンアミド誘導体への変換は、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０６４９】
４−シアノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３５）
【０６５０】
【数８１】
2017526691.tif 000136
【０６５１】
４−シアノ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５８）
【０６５２】
【数８２】
2017526691.tif 000137
【０６５３】
合成例１０
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（化合物３８）の調製
【０６５４】
【化３６】
2017526691.tif 000138
【０６５５】
ステップ１：クロロスルホン酸（５ｍＬ）中、１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．２９ミリモル、１．０当量）の混合物を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、この溶液を砕いた氷の上に注ぎ、結果として生じた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロライド（１．４ｇ、５．２２ミリモル、８３％）を薄茶色の固体として得た。
【０６５６】
【数８３】
2017526691.tif 000139
【０６５７】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−シアノアニリン（１００ｍｇ、０．８４ミリモル、１．０当量）の溶液に、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロライド（３２６ｍｇ、１．２６ミリモル、１．５当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８４ミリモル、０．１当量）を添加した。混合物を３日間、攪拌し、その後、真空中で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（９：１〜１０：０酢酸エチル：ヘキサン）により残渣を精製して、Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１１４ｍｇ、０．３３ミリモル、４０％）を白色固体として得た。
【０６５８】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（化合物３８）
【０６５９】
【数８４】
2017526691.tif 000140
【０６６０】
以下の本発明の化合物は、ステップ２中の対応する試薬とともに合成例１０に記述したものと同様の方法を使用して合成した。
【０６６１】
Ｎ−（２−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（化合物６０）
【０６６２】
【数８５】
2017526691.tif 000141
【０６６３】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（化合物６１）
【０６６４】
【数８６】
2017526691.tif 000142
【０６６５】
合成例１１
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）の調製
【０６６６】
【化３７】
2017526691.tif 000143
【０６６７】
ドライＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、７ｍｇ、０．１８ミリモル、１．２当量）を添加した。気体発生の完了に際して、ヨードメタン（１１μＬ、０．１８ミリモル、１．２当量）を１回で添加し、結果として生じた溶液を一夜、攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水（１ｍＬ）の添加によってクエンチングし、真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水、次いで塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で有機相を脱水し、ろ過し、次いで、真空中で濃縮して、４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．１３ミリモル、８８％）を白色固体として得た。
【０６６８】
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３４）
【０６６９】
【数８７】
2017526691.tif 000144
【０６７０】
以下の本発明の化合物は、対応する出発材料ともに合成例１１に記述したものに類似した方法を使用して合成した。
【０６７１】
４−シアノ−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５９）
【０６７２】
【数８８】
2017526691.tif 000145
【０６７３】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物６８）
【０６７４】
【数８９】
2017526691.tif 000146
【０６７５】
合成例１２
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３，４−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）の調製
【０６７６】
【化３８】
2017526691.tif 000147
【０６７７】
ステップ１  Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ２２の方法に従って調製した。
【０６７８】
ステップ２  Ｃｈｉｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ２３の方法に従って調製した。
【０６７９】
ステップ３  標準的条件（ＤＭＦ、ＮａＨ及びＭｅＩ）を使用するメチル化によって調製した。
【０６８０】
ステップ４及び５  合成例７（ステップ６及び７）に従って、Ｃ６−臭素付加、次いで、Ｃ６−アミノリシスを行った。
【０６８１】
６−アミノ−７−メトキシ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの化合物５０への変換を、一般的手順１に記載のとおりに行った。
【０６８２】
４−シアノ−Ｎ−（７−メトキシ−１，３，４−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）
【０６８３】
【数９０】
2017526691.tif 000148
【０６８４】
以下の本発明の化合物は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ２４に記載したものと同様の方法を使用して合成した。
【０６８５】
４−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）
【０６８６】
【数９１】
2017526691.tif 000149
【０６８７】
４−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物４５）
【０６８８】
【数９２】
2017526691.tif 000150
【０６８９】
他の本発明の化合物は、上述のものと同様の方法を使用して合成した。
【０６９０】
生物学的方法
化合物を、市販のＢＲＯＭＯｓｃａｎ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−ｐｌａｔｆｏｒｍｓ／ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｂｒｏｍｏｓｃａｎ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｐｌａｔｆｏｒｍ／ｂｒｏｍｏｓｃａｎ−ａｓｓａｙ−ｐｒｏｃｅｓｓを使用して試験した。
【０６９１】
プロトコル記述
ブロモドメインアッセイ。ブロモドメインをディスプレイするＴ７ファージ株を、ＢＬ２１菌株由来のＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主中、２４ウエルブロックにおいて平行して培養した。Ｅ．コリは、対数期まで培養し、凍結ストック（感染多重度＝０．４）からのＴ７ファージに感染させ、溶解するまで（９０〜１５０分）３２℃で振とう培養した。ライセートを遠心分離（５，０００×ｇ）し、ろ過（０．２μｍ）して、細胞デブリを除去した。ビオチン化小分子又はアセチル化ペプチドリガンドで、ストレプトアビジンコーティングした磁性ビーズを室温で３０分間処理して、ブロモドメインアッセイのための親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを、過剰のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減させた。１×結合バッファー（１７％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．３３×ＰＢＳ、０．０４％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％  ＢＳＡ、０．００４％  アジ化ナトリウム、７．４ｍＭ  ＤＴＴ）中で、ブロモドメイン、リガンド結合した親和性ビーズ及び試験化合物を併合することによって、結合反応を構築した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１０００×ストックとして調製し、続いて、モノエチレングリコール（ＭＥＧ）中で１：１０に希釈して、スクリーニング濃度の１００×ストックを作成した（結果として生じたストック溶液は、１０％ＤＭＳＯ／９０％  ＭＥＧ）。次いで、ＤＭＳＯ及びＭＥＧの最終濃度が、それぞれ０．１％及び０．９％となるように、化合物をアッセイ中で直接希釈した。すべての反応を、ポリスチレン９６ウエルプレート中、０．１３５ｍｌの最終体積中で実行した。アッセイプレートを振とうしながら室温で１時間、インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、２μＭ  非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間、インキュベートした。溶出液中のブロモドメイン濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。
【０６９２】
化合物の取り扱い
各試験化合物の１１ポイントの３倍連続希釈液を、最終試験濃度の１０００倍で、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。この一連のものを、エチレングリコール中で１００倍、続いてアッセイ中で１倍に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．１％、エチレングリコール濃度＝０．９％）。ほとんどのＫｄを、化合物の最高濃度＝１０，０００ｎＭを用いて決定した。決定した最初のＫｄが０．１６９ｎＭ（試験した最低濃度）未満である場合、より低い最高濃度から開始する一連の希釈液を用いて測定を繰り返した。４０，０００ｎＭと報告したＫｄ値は、Ｋｄが１０，０００ｎＭ超と決定されたことを示す。
【０６９３】
結合定数（Ｋｄ）
結合定数（Ｋｄ）は、Ｈｉｌｌの式：
【０６９４】
【数９３】
2017526691.tif 000151
【０６９５】
を使用して、標準用量応答曲線により計算した。
【０６９６】
Ｈｉｌｌ勾配を−１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムにより、非線形最小二乗法を用いて曲線を近似した。
【０６９７】
ＢＲＯＭＯｓｃａｎ（商標）は、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）と同じアッセイ技術を使用する。このアッセイのより詳しい説明については、Ｆａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ１２を参照されたい。
【０６９８】
生物学的データ
試験したすべての化合物は、ＢＲＰＦ１Ｂに対して２５００ｎＭ未満のＫＤ値を有し、多くは、もっと低いＫＤ値、例えば、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満又は５０ｎＭ未満を有した。本発明の特別な化合物は、２０ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満のＫＤ値を有した。
【０６９９】
本発明の化合物は、ＢＲＰＦ１Ｂに対して、他のブロモドメインタンパク質を超える選択性を示した。試験したすべての化合物は、例えば、ＢＲＤ１に対して、ＢＲＰＦ１Ｂに対するものよりも高い、例えば、ＢＲＰＦ１Ｂに対するよりも少なくとも５倍高い、少なくとも１０倍高い、少なくとも２０倍高い、又は少なくとも３０倍高いＫＤ値を有した。
【０７００】
同様に、試験した場合、本発明の化合物は、ＢＲＰＦ３、ＢＲＤ９及びＢＲＤ７に対して、ＢＲＰＦ１Ｂに対するよりも高いＫＤ値を示した。
【０７０１】
ある一定の代表的化合物についてのデータを、以下の表に示す。
【０７０２】
【表１９】
2017526691.tif 000152
【０７０３】
【表２０】
2017526691.tif 000153
【０７０４】
参考文献
【０７０５】
【表２１】
2017526691.tif 000154
【０７０６】
【表２２】
2017526691.tif 000155
【国際調査報告】
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2017526691.tif 000165
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