(57)【要約】  内分泌療法剤と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ−０９４１で、患者において乳がんを処置するための方法及び組成物が提供される。2017515873.tif 000025【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんを有する患者に治療的有効量のＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤を投与することを含む処置の方法であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
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を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、方法。
【請求項２】
ＧＤＣ−０９４１がビスメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が以前、化学療法、放射線療法、及び／又は外科的切除で処置されている、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者が以前、内分泌療法剤で処置されている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
患者が以前、アロマターゼ阻害剤で処置されている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者が再発している、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんが転移性である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者が以前、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、レトロゾール、エベロリムス、エキセメスタン、エリブリン、及びレトロゾールから選択される１つ又は複数の治療剤で処置されている、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＤＣ−０９４１が、患者に３週間又は４週間の区間で、毎日投与される、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
３週間又は４週間の区間の後に、患者がＧＤＣ−０９４１を投与されない１週間の休薬区間が続く、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＧＤＣ−０９４１が、５日間、毎日投与され、その後に２日間の休薬が続く、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＧＤＣ−０９４１が経口投与される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療的有効量のＧＤＣ−０９４１が、１日あたり２００ｍｇから４００ｍｇの間である、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
内分泌療法剤が、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療的有効量のレトロゾールが１日あたり１ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者が、内分泌療法剤を投与され、引き続いて、ＧＤＣ−０９４１を投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の投与が相乗効果を生じる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんが、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ、及びＨ１０４７Ｒから選択されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異体を発現する、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんが、ＰＴＥＮ突然変異体を発現する、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
患者が、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ（エストロゲン受容体）陽性である、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）ＧＤＣ−０９４１、及び
ｂ）使用説明書
を含む、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを処置するための製造品。
【請求項２３】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置のために組み合わせて用いられる化合物を決定するための方法であって、
ａ）ＧＤＣ−０９４１と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、及びレトロゾールから選択される治療剤との治療的組み合わせで、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有するインビトロ腫瘍細胞株を処理すること、及び
ｂ）相乗又は非相乗効果を測定すること
を含み、それによりがんの処置のための相乗的治療的組み合わせが決定される、方法。
【請求項２４】
前記組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料が、ＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態について試験されており、かつＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態が、ＧＤＣ−０９４１に対する患者による治療応答性を示す、請求項１から２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
患者が、治療的有効量の治療剤をさらに投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者から得られた生物学的試料が、ＧＤＣ−０９４１の投与後に機能性ＰＩ３Ｋタンパク質レベルを測定することにより試験され、機能性ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルの変化が、該患者がＧＤＣ−０９４１に対して耐性又は応答性であることを示す、請求項１から２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＧＤＣ−０９４１での処置についてＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを有する患者を選択する方法であって、
（ａ）患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異を検出すること、及び
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態を比較すること
を含み、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの投与後に得られた試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態の変化又は変調が、ＧＤＣ−０９４１での処置に対して応答するであろう患者を同定する、方法。
【請求項２８】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを有する患者において治療的有効性をモニターする方法であって、
（ａ）患者をＧＤＣ−０９４１で処置すること、
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１の投与後に患者から得られた生物学的試料において機能性ＰＩ３Ｋタンパク質レベルを測定すること、及び
（ｃ）患者に投与される、ＧＤＣ−０９４１の投薬量、ＧＤＣ−０９４１の投与回数、又は治療コースを変更すること
を含む方法。
【請求項２９】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置においてＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの治療的有効性を最適化する方法であって、
（ａ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、及びレトロゾールから選択される治療剤との組み合わせの少なくとも１回の用量の投与後に患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異を検出すること、及び
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ状態を比較すること
を含み、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの投与後に得られた試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮの変化又は変調が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせでの処置からの利益の見込みが増加している患者を同定する、方法。
【請求項３０】
ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置におけるＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせに対する応答性をモニターするためのバイオマーカーを同定する方法であって、
（ａ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、及びレトロゾールから選択される治療剤との組み合わせの少なくとも１回の用量を受けている患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異から選択されるバイオマーカーの発現、変調、又は活性を検出すること、及び
（ｂ）該バイオマーカーの発現、変調、又は活性を、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料である基準試料における該バイオマーカーの状態と比較すること
を含み、該基準試料と比較して少なくとも２倍だけより高い又はより低い該バイオマーカー変化の変調が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせに対する応答性をモニターするのに有用なバイオマーカーとして同定される、方法。
【請求項３１】
患者においてＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを処置することにおける、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの使用であって、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０６２３、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、デキサメタゾン、及びレトロゾールから選択される治療剤との組み合わせの治療的有効量を患者に投与することを含み、
ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料が、ＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態について試験されており、かつＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせに対する患者による治療応答性を示す、使用。
【請求項３２】
ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置における使用のためのＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
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を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、ＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤。
【請求項３３】
ＧＤＣ−０９４１がビスメタンスルホン酸塩である、請求項３２に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
患者が以前、化学療法、放射線療法、及び／又は外科的切除で処置されている、請求項３２又は３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
患者が以前、内分泌療法剤で処置されている、請求項３２から３４の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
患者が以前、アロマターゼ阻害剤で処置されている、請求項３２から３５の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンから選択される、請求項３６に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
内分泌療法剤が、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される、請求項３２から３７の何れか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置のための医薬の調製におけるＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の使用であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
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を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、使用。
【請求項４０】
ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置のためのＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の使用であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
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を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、使用。
【請求項４１】
上文に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
３７  ＣＦＲ  §１．５３（ｂ）の下に出願されたこの非仮出願は、その全内容が参照により援用されている２０１４年５月２１日に出願された米国仮出願第６２／００１２０５の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）による恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、一般的に、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物でのがんなどの過剰増殖性障害の処置に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞又は関連した病理学的状態のインビトロ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、及びインビボの診断又は処置のためにその化合物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトールは、細胞膜に見出されるいくつかのリン脂質の１つであり、細胞内シグナル伝達に関与する。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、及び免疫に関与している（Ramehら(1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350）。これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成を担う酵素、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそれのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する、ウイルス腫瘍性タンパク質及び成長因子受容体チロシンキナーゼに関連した活性として、最初は同定された（Panayotouら(1992) Trends Cell Biol 2:358-60）。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質をイノシトール環の３−ヒドロキシル残基においてリン酸化する脂質キナーゼである（Whitmanら(1988) Nature、332:664）。ＰＩ３−キナーゼにより生成される３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びＰＤＫ１、ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１などの脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）でキナーゼをリクルートする二次メッセンジャーとして働く（Vivancoら(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillipsら(1998) Cancer 83:41）。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼファミリーは、構造相同性によって細分類された少なくとも１５個の異なる酵素を含み、配列相同性及び酵素触媒により形成される生成物に基づいて３つのクラスへ分けられる。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼは、２つのサブユニット：１１０ｋｄの触媒サブユニット及び８５ｋｄの制御サブユニットから構成される。制御サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体によりリン酸化されたチロシン残基又はがん遺伝子産物と結合し、それにより、それの脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、成長因子、及び免疫受容体の下流での重要なシグナル伝達事象に関与し、そのことは、この経路のコントロールが、細胞増殖及び発がんを調節することなどの重要な治療的効果をもたらし得ることを示唆している。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、及びホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩをリン酸化できるだけである。がんにおける重要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、ｐ１１０αにおける反復性発がん性突然変異によって示されているようにクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０αである（Samuelsら(2004) Science 304:554；米国特許第５８２４４９２号；米国特許第５８４６８２４号；米国特許第６２７４３２７号）。他のアイソフォームは、がんにおいて重要な場合があり、循環器疾患及び免疫炎症性疾患にも関与する（Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patelら(2004) Proc. Am. Assoc. of Cancer Res. (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K及びWaterfield MD (2004) 「Phosphoinositide 3-Kinase: Function and Mechanisms」Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D編) Elsevier/Academic Press）。ｐ１１０αの発がん性突然変異は、結腸腫瘍、乳腺腫瘍、脳腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、胃腫瘍、肺腫瘍、及び頭頚部固形腫瘍においてかなりの頻度で見出されている。ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん腫瘍の約３５〜４０％は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を担持する。ＰＴＥＮ異常は、膠芽細胞腫、メラノーマ、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、肝細胞がん、及び甲状腺がんに見出される。
【０００５】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔシグナル伝達経路の上方制御は、たいていのがんにおける一般的な特徴である（Yuan及びCantley (2008) Oncogene 27:5497-510）。その経路における遺伝的異常は、多くのヒトがんにおいて検出されており（Osakaら(2004) Apoptosis 9:667-76）、主に、細胞増殖、遊走、及び生存を刺激するように働く。その経路の活性化は、ｐ１１０ａ  ＰＩ３ＫアイソフォームをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の点突然変異又は増幅を活性化した後に生じる（Hennessyら(2005) Nat. Rev. Drug Discov. 4:988-1004）。ＰＩ３Ｋの反対の機能を有するホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ内の機能突然変異の遺伝子欠失又は喪失もまた、ＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達を増加させる（Zhang及びYu (2010) Clin. Cancer Res. 16:4325-30）。これらの異常は、Ａｋｔ及びｍＴＯＲなどのキナーゼによる下流のシグナル伝達の増加をもたらし、ＰＩ３Ｋ経路の活性の増加は、がん処置に対する耐性の顕著な特徴として提案されている（Opelら(2007) Cancer Res. 67:735-45; Razisら(2011) Breast Cancer Res. Treat. 128:447-56）。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼは、ｐ８５サブユニット及びｐ１１０サブユニットからなるヘテロダイマーである（Otsuら(1991) Cell 65:91-104; Hilesら(1992) Cell 70:419-29）。４つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定されており、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、及びγ（ガンマ）と名付けられ、それぞれ、異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニット及び制御サブユニットからなる。触媒サブユニットの３つ、すなわち、ｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータ、及びｐ１１０デルタ、それぞれは、同じ制御サブユニット、ｐ８５と相互作用し、一方、ｐ１１０ガンマは、異なる制御サブユニット、ｐ１０１と相互作用する。ヒト細胞及び組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現のパターンは異なる。ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、及びデルタサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、それのＳＨ２ドメインの、標的タンパク質における（適切な配列状況において存在する）リン酸化チロシン残基との相互作用により原形質膜にＰＩ３キナーゼを局在化させるように働く（Ramehら(1995) Cell, 83:821-30; Voliniaら(1992) Oncogene, 7:789-93）。
【０００７】
バイオマーカー（例えば、血漿中の分泌タンパク質）の発現レベルを測定することは、例えば、治療剤での処置を含む特定の治療に対して応答するだろう患者及び患者集団を同定するための効果的な手段であり得る。がんなどの過剰増殖性障害を有するどの患者が、治療剤によるどの処置に対して応答するだろうかを決定するための、及び治療剤が単一の薬剤として用いられるにしても他の薬剤と併用されるにしても、そのような決定を組み込んで処置レジメンを患者にとってより効果的なものとするための、より効果的な手段の必要性が存在している。
【０００８】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、がん薬物開発のための魅力的な標的であるが、これは、そのような薬剤が、細胞増殖を阻害し、がん細胞の生存及び化学療法剤耐性を与える間質細胞からのシグナルを抑制し、アポトーシスの抑制を元に戻し、かつがん細胞の細胞傷害性剤に対する固有耐性を克服することが予想されるからである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は報告されている（Yaguchiら(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556；米国特許第７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；米国特許第７７５０００２号；国際公開第２００６／０４６０３５号；米国特許第７８７２００３号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０号；米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６号；米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号；ＥＰ１４１７９７６；米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）。
【０００９】
ある特定のチエノピリミジン化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性であるｐ１１０アルファ結合性を有し、がん細胞の増殖を阻害し（Wallinら(2011) Mol. Can. Ther. 10(12):2426-2436；Sutherlinら(2011) Jour. Med. Chem. 54:7579-7587；米国特許出願公開第２００８／０２０７６１１号；米国特許第７８４６９２９号；米国特許第７７８１４３３号；米国特許出願公開第２００８／００７６７５８号；米国特許第７８８８３５２号；米国特許出願公開第２００８／０２６９２１０。ＧＤＣ−０９４１（ＣＡＳ登録番号９５７０５４-３０-７、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、有望な薬物動態学的及び薬学的性質を有する、ＰＩ３Ｋの選択的な、経口投与可能な阻害剤であり（Folkesら(2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532；米国特許第７７８１４３３号；Belvinら、American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008、第99回：April 15, Abstract 4004；Folkesら、American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008、99回：April 14, Abstract LB-146；Friedmanら(2008), American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008、第99回：April 14, Abstract LB-110）、固形腫瘍細胞株に対して、ある特定の化学療法剤と組み合わせて、インビトロ及びインビボで相乗活性を示す（米国特許出願公開第２００９／００９８１３５号）。
【００１０】
処置応答性を増加させ、疾患進行を遅らせ、忍容性を向上させ、化学療法剤耐性悪性細胞を潜在的に根絶させる新しい標的化処置は、乳がんを有する女性のケアにおいてかなりの進歩となるだろう。ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）転移性乳がん（ＭＢＣ）を有する患者の処置についての主要なストラテジーは、その受容体のレベルにおいてエストロゲンの作用をブロックし、又はエストロゲン産生を低下させることである。乳がんは、異種混交的な疾患であることが知られている。（ｉ）乳がん腫瘍の分子プロファイル、（ｉｉ）遺伝子アレイ試験、又は（ｉｉｉ）免疫組織化学的分析を用いるアプローチに基づいて定義することができる異なるサブタイプが存在する。たいていの乳がんは、ルミナール腫瘍である。ルミナール腫瘍細胞は、最も多くは、乳管を裏打ちする内部（ルミナール）細胞から始まる乳がんの細胞のように思われる。乳がんの分子サブタイプは、処置の計画を立てること、及び新しい治療を開発することにおいて有用であり得、その分子サブタイプとしては、ルミナールＡ型、ルミナールＢ型、トリプルネガティブ／ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ型、及びＨＥＲ２型が挙げられる。ルミナールＡサブタイプは、乳がんの約４０％に相当し、ＥＲ＋（エストロゲン受容体陽性）及び／又はＰＲ＋（プロゲステロン受容体陽性）、ＨＥＲ２−（ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体陰性）、低いＫｉ６７である傾向にある。ＥＲ／ＰＲ／ＨＥＲ２は、臨床的に確証された予測及び予後のバイオマーカーである。増殖マーカーＫｉ−６７は、乳がん患者における例示的な予後のパラメータである。
【００１１】
アナストロゾ−ル、レトロゾール、及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）は、アンドロゲンのエストロゲンへの末梢性変換を担う酵素である、アロマターゼを阻害することにより、末梢性エストロゲン合成をブロックする（Simpson及びDowsett (2002) Recent Prog Horm Res 57:317-38）。臨床治験は、ＨＲ陽性ＭＢＣを有する閉経後女性の処置においてタモキシフェンとＡＩ治療の両方の有効性を実証している（Nabholtzら(2000) J Clin Oncol 18:3758-67；Mouridsenら(2001) J Clin Oncol 19:2596-606；Osborneら(2002) J Clin Oncol 20:3386-95；Howellら(2004) J Clin Oncol 22:1605-13；Paridaensら(2004) Proceedings Am Soc Clin Oncol 22:14S）。加えて、エストロゲン受容体（ＥＲ）タンパク質レベルを下方制御するＥＲアンタゴニストである、フルベストラントは、以前の抗エストロゲン治療後に疾患が進行している閉経後の女性において、ＨＲ陽性ＭＢＣについて米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、及びＥＲ陽性ＭＢＣの処置について欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により許可されている（Howellら(2002) J Clin Oncol 20:3396-403；Osborneら(2002) J Clin Oncol 20:3386-95；Di Leoら(2010) J Clin Oncol 28:4594-600）。既存の処置は、疾患の進行をいくらか遅らせることができるが、内分泌療法の主要な限界により、治療耐性のほぼ普遍的な発生が依然としてあり、その治療耐性は、患者の圧倒的多数において最終的な死をもたらす。ＭＢＣは、女性においてがん死の２番目に多い原因のままであり、この疾患における依然としてまだ対処されていないニーズを浮き彫りにしている。
【００１２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路構成物における遺伝子改変（ＰＩ３Ｋ活性化突然変異又は遺伝子増幅、アンタゴニスト腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの喪失）によるか、又は異常な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナルの伝達によるかの何れかでのがんにおけるＰＩ３Ｋ経路の異常な活性化は、様々な腫瘍型における一般的な所見である。内分泌療法に対する耐性と合わせて考えると、これは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害が、乳がんの処置において幅広い適用があり得ることを示唆している。
【００１３】
ルミナールＡ乳がんは、ルミナールＢ乳がんより高いエストロゲン受容体（ＥＲ＋）及び／又はプロゲステロン受容体（ＰＲ＋）発現を有する。これらの発現パターンを有するルミナールＡ乳がん患者は、内分泌ホルモン療法に対してよく応答し、一般的に良好な予後を有する（Rouzierら(2005) Clin. Cancer Res. 11:5678-5685）。
【００１４】
タモキシフェン及びＡＩを含む内分泌療法の活性は、早期ＨＲ陽性乳がんを有する患者での生存の持続的改善の主な理由である。しかしながら、転移性ＨＲ陽性疾患を示す患者のほぼ半数は、最先端の内分泌処置に対して応答せず、応答するほぼ全ての患者は、最終的に内分泌療法に対する耐性を発生する。
【００１５】
ＨＲ陽性ＭＢＣ患者におけるホルモン療法に対する耐性の機構は、多因子性である可能性が高い。非臨床及び臨床データは、ＥＲ及び／又はＰｇＲの発現の減少又は喪失、並びに成長因子シグナル伝達の上方制御が、エストロゲン非依存性腫瘍増殖をもたらす代表的な機構のうちの２つであることを示唆している（Johnston 2009；Osborne及びSchiff 2011）。時間と共にＥＲ発現が喪失することが、内分泌療法で処置された患者の最大２０％において観察されており（Gutierrezら2005）、それは、獲得される抗エストロゲン耐性及び引き続いての疾患進行の原因である可能性がある。ＥＲ発現は、複数の成長因子シグナル伝達経路を通して制御されることが示されている。特に、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化は、結果としてタモキシフェンに対する耐性を生じるＥＲ発現の抑制をもたらす（McClellandら2001；Knowldenら2003；Hutchesonら2003）。ＥＲレベルを調節することに加えて、成長因子シグナル伝達経路は、その受容体のセリン１１８及びセリン１６７における直接的リン酸化によりＥＲの転写活性を直接的に増強することができる（Chenら2002；Campbellら2001）。ＥＲの「非遺伝子性」活性が、サイトゾルにおいてＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ経路を含むいくつかの細胞内シグナル伝達経路を刺激すると推論される（Bjornstrom及び Sjoberg 2005；Acconciaら2005）。これらの非遺伝子性活性は、乳がんにおける内分泌応答及び耐性における重要な特徴として提案されている（Schiffら2003）。
【００１６】
非臨床及び臨床データの複数の傾向が、ホルモン療法に対する耐性の発生におけるＰＩ３Ｋ経路についての重要な役割を支持している。（ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ＰＴＥＮ発現の喪失、又はＨＥＲ２過剰発現による）ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、ＥＲ陽性乳がんモデルにおいて抗エストロゲン療法に対する耐性及びホルモン非依存性を促進することが実証されている（Shouら(2004) J Natl Cancer Inst 96:926-3；Millerら(2009) Cancer Res 2009;69:4192-201；Millerら(2010) J Clin Invest 120:2406-13）。ヒトＨＲ陽性腫瘍のプロテオミクス及び転写プロファイリングは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の増加が、内分泌療法に対する耐性と相関しているＥＲレベルの低下を伴うことを示唆している（Creightonら2010；Millerら(2010) J Clin Invest 120:2406-13）。タモキシフェンで処置されたＨＲ陽性患者由来の腫瘍試料の遡及的分析は、ＰＩ３Ｋ経路を抗エストロゲン療法に対する耐性に関連づける非臨床的観察を支持している；ＰＩ３Ｋ経路が活性化した患者は、全生存期間（ＯＳ）が減少し（Kirkegaardら(2005) J Pathol 207:139-46）、かつ無再発性生存期間が短縮する（Shomanら(2005) Mod Pathol 18:250-9）ことが見出されている。非臨床モデルにおけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の阻害は、ＥＲ／ＰｇＲ発現を上方制御し（Creightonら2010）、かつレトロゾールの抗腫瘍効果を増強することが示されている（Boulayら2005）。
【００１７】
臨床設定において、２つの第ＩＩ相研究からのデータは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲとエストロゲンシグナル伝達経路の組み合わされた阻害が、単一薬剤の内分泌療法と比較して、より優れた利益を提供し得ることを示唆している。ラパログであるエベロリムスの投与は、ＥＲ陽性乳がんを有する患者におけるネオアジュバント設定において、Ｋｉ６７発現の減少によって測定されるように、レトロゾールの効力を増加させた（Baselgaら2009）。ＡＩでの事前処置を受けたＥＲ陽性患者に関する第ＩＩ相におけるエベロリムスのタモキシフェンへの追加は、単一薬剤のタモキシフェンと比較して、臨床的有用率（ＣＢＲ）、腫瘍増殖停止時間、及び全存在を有意に向上させた（Bachelotら2012）。最後に、第ＩＩＩ相ＢＯＬＥＲＯ−２研究からのデータより、エベロリムスのエキセメスタンへの追加は、患者の疾患がレトロゾール又はアナストロゾールでの事前処置に対して抵抗性であるＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性ＭＢＣ患者において、単一薬剤エキセメスタンと比較して、ＰＦＳを２倍以上にしたことが実証された（Baselgaら2012）。したがって、ＥＲとＰＩ３Ｋ経路の組み合わされた阻害は、ＡＩでの処置を受けたが、再発性又は進行性疾患（ＰＤ）を経験するＭＢＣを有する患者において効果的な治療であると証明され得る。
【００１８】
４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンとして名付けられたＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ、ピクチリシブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅ、ＲＧ−７３２１、ＣＡＳ登録番号９５７０５４-３０-７）は、強力なＰＩ３Ｋ活性を有し（国際公開第２０１１／０３６２８０号；米国特許第８２４２１０４号；米国特許第８３４３９５５号）、局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する患者において研究中である。ＧＤＣ−０９４１は、（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ及び哺乳類ラパマイシン標的［ｍＴＯＲ］を含む）クラスＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ  ＰＩ３Ｋファミリーメンバーの弱い阻害剤であり、ｐ１１０αに対して２５０倍より高い選択性を有する。ＧＤＣ−０９４１は、Ｇ１停止及びアポトーシスを誘導することにより広範な乳がん細胞株のインビトロ増殖を強力に阻害する（Friedmanら(2009) AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 15-19 November 2009, Boston, MA. Abstract C201；O’Brienら(2010) Clin Cancer Res 16:3670-83）。ＧＤＣ−０９４１は、第Ｉ相試験においてそれの最小有効標的用量（前臨床モデルにおいて９０％腫瘍増殖阻害を示した曝露量）を超えており、耐容量において薬力学的抗腫瘍活性を実証している（Bairdら(2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2010;28(15 Suppl):2613；Dollyら(2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 28(15 Suppl):3079；Von Hoffら(2010) J Clin Oncol 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings 2010;28(15 Suppl):2541）。
【発明の概要】
【００１９】
ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ、ピクチリシブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅ、ＲＧ−７３２１）は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの強力な多重標的化クラスＩ（汎）阻害剤である。ＧＤＣ−０９４１は、現在、進行性固形腫瘍の処置についての第ＩＩ相臨床治験中である。ＧＤＣ−０９４１は、４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（米国特許第７７８１４３３号；米国特許第７７５０００２号；Folkesら(2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532）として名付けられ、構造：
2017515873.tif 000003
を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
本発明は、治療的有効量のＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の投与によりＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんを有する患者を処置する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、ＧＤＣ−０９４１及び使用説明書を含む、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを処置するための製造品を提供する。
【００２２】
本発明はまた、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置のために組み合わせて用いられる化合物を決定するための方法であって、
ａ）ＧＤＣ−０９４１と、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される内分泌療法剤との治療的組み合わせで、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有するインビトロ腫瘍細胞株を処理すること、及び
ｂ）相乗又は非相乗効果を測定すること
を含み、それによりがんの処置のための相乗的治療的組み合わせが決定される、方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＧＤＣ−０９４１での処置についてＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを有する患者を選択する方法であって、
（ａ）患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異を検出すること、及び
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態を比較すること
を含み、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの投与後に得られた試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態の変化又は変調が、ＧＤＣ−０９４１での処置に対して応答するだろう患者を同定する、方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを有する患者において治療的有効性をモニターする方法であって、
（ａ）患者をＧＤＣ−０９４１で処置すること、
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１の投与後に患者から得られた生物学的試料において機能性ＰＩ３Ｋタンパク質レベルを測定すること、及び
（ｃ）患者に投与される、ＧＤＣ−０９４１の投薬量、ＧＤＣ−０９４１の投与回数、又は治療コースを変更すること
を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置においてＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの治療的有効性を最適化する方法であって、
（ａ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、フルベストラント及びレトロゾールから選択される内分泌療法剤との組み合わせの少なくとも１回の用量の投与後に患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異を検出すること、及び
（ｂ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ状態を比較すること
を含み、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの投与後に得られた試料におけるＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮの変化又は変調が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせでの処置からの利益の見込みが増加している患者を同定する、方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、ＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんの処置におけるＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせに対する応答性をモニターするためのバイオマーカーを同定する方法であって、
（ａ）ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される内分泌療法剤との組み合わせの少なくとも１回の用量を受けている患者から得られた生物学的試料においてＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異から選択されるバイオマーカーの発現、変調、又は活性を検出すること、及び
（ｂ）前記バイオマーカーの発現、変調、又は活性を、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料である基準試料における前記バイオマーカーの状態と比較すること
を含み、前記基準試料と比較して少なくとも２倍だけより高い又はより低い前記バイオマーカー変化の変調が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせに対する応答性をモニターするのに有用なバイオマーカーとして同定される、方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、患者においてＰＲ＋、ルミナールＡ型乳がんを処置することにおける、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの使用であって、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される内分泌療法剤との組み合わせの治療的有効量を患者に投与することを含み、
ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせの患者への投与前に患者から得られた生物学的試料が、ＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態について試験されており、かつＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせに対する患者による治療応答性を示す、使用を提供する。
【００２８】
本発明はまた、ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置における使用のためのＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
2017515873.tif 000004
を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、ＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤を提供する。
【００２９】
本発明はまた、ＧＤＣ−０９４１がビスメタンスルホン酸塩である、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、患者が以前、化学療法、放射線療法、及び／又は外科的切除で処置されている、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、患者が以前、内分泌療法剤で処置されている、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３２】
本発明はまた、患者が以前、アロマターゼ阻害剤で処置されている、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３３】
本発明はまた、アロマターゼ阻害剤がレトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンから選択される、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３４】
本発明はまた、内分泌療法剤が、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンから選択される、上記のような使用のための前述の化合物を提供する。
【００３５】
本発明はまた、ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置のための医薬の調製におけるＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の使用であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
2017515873.tif 000005
を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、使用を提供する。
【００３６】
本発明はまた、ＰＲ＋又はルミナールＡ型乳がんの処置のためのＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の使用であって、ＧＤＣ−０９４１が構造：
2017515873.tif 000006
を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む、使用を提供する。
【００３７】
本発明は、上文に記載されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ＥＲ陽性乳がん患者の、フルベストラントと組み合わせたＧＤＣ−０９４１での処置のための臨床研究スキーマを示す図である。
【図２】ＧＤＣ−０９４１、レトロゾール、及びＧＤＣ−０９４１とレトロゾールとの組み合わせで処置されたＰＲ＋、アロマターゼ阻害剤感受性（上部）、及びＰＲ−、アロマターゼ阻害剤耐性（下部）の細胞株ＭＣＦ７−ＡＲＯ（Wallinら(2012) Clin Cancer Res;18:3901-3911）の細胞生存度のプロットを示す図である。
【図３Ａ】治療意図解析（ＩＴＴ）研究（実施例１）における無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。ハザード比は、非階層化コックスモデルに基づいて推定される；ｐ値は非階層化ログランク検定に基づいて推定される。
【図３Ｂ】無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図３Ｃ】無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図４】本研究に登録された患者からのルミナールＡ及びルミナールＢ  ＰＡＭ５０固有サブタイプ（intrinsic subtype）の保有率、並びに関係したバイオマーカーとの関連を示す図である。
【図５Ａ】ＰＲ陽性サブグループにおける無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図５Ｂ】ＰＲ陽性サブグループにおける無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図５Ｃ】ＰＲ陽性サブグループにおける無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図６】固有サブタイプ分析に基づいた無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラント又はプラセボで処置されたルミナールＢ患者を、ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラント又はプラセボで処置されたルミナールＡ患者と比較した。
【図７】ＰＲ＋サブグループにおけるＰＡＭ５０分析についての無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【図８】無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
今、本発明のある特定の実施態様を詳細に言及し、その例を、添付の構造及び式において説明する。本発明は、列挙された実施態様と共に記載されるが、それらは、本発明をそれらの実施態様に限定することを意図されないことは、理解されているだろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義されているような本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することを意図される。本発明の実施において用いることができる、本明細書に記載されたものと類似した、又は等価の多くの方法及び材料を当業者は認識しているだろう。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。援用された文献、特許、及び同様の資料の１つ又は複数が、非限定的に、定義された用語、用語の用い方、記載された技術などを含め、この出願と異なり、又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００４０】
定義
この明細書及び特許請求の範囲において用いられる場合の単語「含む（comprise）」、「含むこと（comprising）」、「含む（include）」、「含むこと（including）」、及び「含む（includes）」は、述べられた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定化することを意図されるが、それらは、１つ又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は追加を排除しない。
【００４１】
用語「処置する」及び「処置」は、目的が、がんの増殖、発生、又は伝播などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぎ、又は減速させ（和らげる）ことである、治療的処置と、予防的又は防止的措置の両方を指す。この発明の目的として、有益な、又は望ましい臨床結果には、検出可能か検出不可能かに関わらず、症候の緩和、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患進行の遅延又は減速、病態の改善又は緩和、及び（部分的か全体的かに関わらず）寛解が挙げられるが、それらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合の予想される生存と比較して、生存を延ばすことを意味することができる。処置を必要とする者としては、その状態又は障害をすでに有する者、及びその状態若しくは障害になりやすい者、又はその状態若しくは障害が防止されるべきである者が挙げられる。
【００４２】
語句「治療的有効量」は、本明細書に記載された、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の症候を減弱、回復、若しくは除去し、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは複数の症候の発生を防止し、若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞の数を低下させ得、腫瘍サイズを低下させ得、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度、減速させ、好ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度、減速させ、好ましくは停止させ）、腫瘍増殖をある程度、阻害し、及び／又はがんに関連した症候の１つ若しくは複数をある程度、軽減し得る。薬物が増殖を防ぎ得、及び／又は既存のがん細胞を殺害し得る程度まで、それは細胞分裂停止性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん治療について、有効性は、例えば、疾患進行停止時間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００４３】
用語「検出」は、直接的及び間接的検出を含む、検出する任意の手段を含む。
【００４４】
用語「診断」は、分子状態若しくは病理学的状態、疾患、又は状態の同定又は分類を指す。例えば、「診断」は、がん、例えば、肺がんの特定の型の同定を指し得る。「診断」はまた、例えば、組織像により（例えば、非小細胞肺癌）、分子特徴により（例えば、特定の遺伝子又はタンパク質におけるヌクレオチド及び／又はアミノ酸バリエーションにより特徴づけられる肺がん）、又は両方により、がんの特定の型の分類を指し得る。
【００４５】
用語「予後」は、例えば、がんなどの腫瘍性疾患の再発、転移性伝播、及び薬物耐性を含むがん起因性死又は進行の見込みの予測を指すように本明細書で用いられる。
【００４６】
用語「予測」（及び予測することなどの語尾変化）は、患者が、薬物又は一連の薬物に対して順調か又は不調かの何れかで応答するだろう見込みを指すように本明細書で用いられる。一実施態様において、予測は、それらの応答の程度に関係する。別の実施態様において、予測は、処置、例えば、特定の治療剤及び／若しくは原発腫瘍の外科的除去での処置、並びに／又は化学療法の後に、患者が、がん再発なしに一定期間、生存するだろうかどうか、及び／又は生存するだろう確率に関係する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者について最も適切な処置様式を選択することにより処置決定を行うために臨床的に用いることができる。本発明の予測方法は、例えば、所定の治療剤若しくは組み合わせの投与、外科的介入、化学療法などを含む所定の治療レジメンなどの処置レジメンに対して患者が順調に応答する可能性が高いかどうか、又は治療レジメン後の患者の長期間生存の可能性が高いかどうかを予測することにおいて価値のあるツールである。
【００４７】
本発明により用いられる場合、特定の治療剤又は処置選択肢に対する「耐性の増加」という用語は、その薬物の標準用量又は標準処置プロトコールに対する応答の減少を意味する。
【００４８】
本発明により用いられる場合、特定の治療剤又は処置選択肢に対する「感受性の減少」という用語は、その薬剤の標準用量、又は標準処置プロトコールに対する応答の減少を意味し、応答の減少は、薬剤の用量又は処置の強度を増加させることにより、（少なくとも部分的に）補うことができる。
【００４９】
「患者応答」は、患者への利益を示す任意の評価項目を用いて評価することができ、その評価項目には、非限定的に、（１）腫瘍増殖の、減速させること又は完全な増殖停止を含む、ある程度の阻害、（２）腫瘍細胞の数の低下、（３）腫瘍サイズの低下、（４）腫瘍細胞の、隣接した末梢器官及び／若しくは組織への浸潤の阻害（例えば、低下、減速、又は完全な停止）、（５）転移の阻害（例えば、低下、減速、又は完全な停止）、（６）結果として腫瘍の後退若しくは拒絶を生じ得るが、必ずしも生じる必要はない、抗腫瘍免疫応答の増強、（７）腫瘍に関連した１つ若しくは複数の症候の、ある程度の軽減、（８）処置後の生存の長さの増加、並びに／又は（９）処置後の所定の時点における死亡率の減少が挙げられる。
【００５０】
「バイオマーカー」は、客観的に測定され、かつ正常な生物学的過程、発病過程、又は治療的介入に対する薬理学的応答の指示体として評価される指標である。バイオマーカーは、いくつかの型：予測的、予後的、又は薬力学的（ＰＤ）であり得る。予測的バイオマーカーは、どの患者が、特定の治療に応答し、又はそれから利益を得る可能性が高いかを予測する。予後的バイオマーカーは、患者の疾患の可能性が高い経過を予測し、処置を導き得る。薬力学的バイオマーカーは、薬物活性を確認し、かつ用量及び投与スケジュールの最適化を可能にする。
【００５１】
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異又は一連のＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含む、バイオマーカーの状態の「変化」又は「変調」は、それがインビトロ又はインビボで起こるため、薬力学（ＰＤ）を確立するのに一般的に用いられる１つ又は複数の方法を用いる生物学的試料の分析によって検出され、その方法には、（１）１つ又は複数の突然変異が検出される、生物学的試料のゲノムＤＮＡ又は逆転写ＰＣＲ産物をシーケンシングすること、（２）メッセージレベルの定量化又はコピー数の評価により遺伝子発現レベルを評価すること、及び（３）リン酸化又はユビキチン化などのタンパク質の分解、安定化、又は翻訳後修飾が検出される、免疫組織化学法、免疫細胞化学法、ＥＬＩＳＡ、又は質量分析法によるタンパク質の分析が挙げられる。
【００５２】
用語「がん」及び「がん性」は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴づけられる、哺乳動物における生理的状態を指し、又は描写する。「腫瘍」は、１つ又は複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。そのようながんのより具体的な例には、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん（gastric cancer／stomach cancer）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん（kidney cancer／renal cancer）、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頚部がんが挙げられる。本明細書で用いられる場合、胃がん（gastric cancer）には、胃のいずれの部分でも発生することができ、かつ胃のあらゆる場所に、並びに他の器官；特に食道、肺、リンパ節、及び肝臓へ伝播し得る、胃がん（stomach cancer）を含む。
【００５３】
用語「造血器悪性腫瘍」は、白血球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞、形質細胞、並びに好中球及び単球などの骨髄細胞などの細胞を含む血球新生中に発生したがん又は過剰増殖性障害を指す。造血器悪性腫瘍としては、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄細胞白血病が挙げられる。リンパ性白血病（又は「リンパ芽球性」）には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。骨髄性白血病（別名、「骨髄球性」又は「非リンパ球性」）には、急性骨髄性（又は骨髄芽球性）白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
【００５４】
「内分泌療法剤」は、作用機序に関わらず、がんの処置において有用な生物学的（大分子）又は化学的（小分子）化合物である。内分泌療法剤としては、フルベストラント、レトロゾール、タモキシフェン、及びエキセメスタンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５５】
内分泌療法剤は、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり得、それには、例えば、タモキシフェン（例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）が挙げられ、又は（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤であり得、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
【００５６】
「治療剤」は、作用機序に関わらず、がんの処置において有用な生物学的（大分子）又は化学的（小分子）化合物である。
【００５７】
用語「哺乳動物」としては、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
用語「添付文書」は、治療用製造物の市販のパッケージに通例、含まれ、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌、及び／又はそのような治療用製造物の使用に関する警告についての情報を含有する、使用説明書を指すように用いられる。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、語句「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩 「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、それの構造において１つより多い荷電原子を有する場合がある。複数の荷電原子が、薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有し得る。それゆえに、薬学的に許容される塩は、１つ若しくは複数の荷電原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有し得る。
【００６０】
所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法により調製され得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸若しくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸若しくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸での遊離塩基の処理。基本的な薬学的化合物由来の薬学的に有用な、又は許容される塩の形成に適すると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１  １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１  ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡにより；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Food & Drug Administration, Washington, D.C.ウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらの参照により本明細書で組み入れられている。
【００６１】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで処置されることになっている哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、用語「相乗的」は、２つ以上の単一の薬剤の相加的効果より効果的である、治療的組み合わせを指す。ＧＤＣ−０９４１又はその薬学的に許容される塩の化合物と、１つ又は複数の治療剤との間での相乗的相互作用の決定は、本明細書に記載されたアッセイから得られる結果に基づき得る。これらのアッセイの結果は、併用係数（Combination Index）を得るためのＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ併用方法、並びにＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアでの用量効果分析（Chou及びTalalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55）を用いて分析することができる。この発明により提供される組み合わせは、いくつかのアッセイ系において評価されており、データは、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、「Ｎｅｗ  Ａｖｅｎｕｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７、２章により記載された抗がん剤の間での相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を定量化するための標準プログラムを利用して分析することができる。０．８未満の併用係数値は相乗作用を示し、１．２より大きい値は拮抗作用を示し、０．８から１．２の間の値は相加的効果を示す。本併用療法は、「相乗作用」を示し、「相乗的」、すなわち、活性成分が一緒に用いられた場合に達成される効果が、その化合物を別々に用いたことから生じる効果の合計より大きいと証明され得る。相乗効果は、活性成分が、（１）組み合わされた単位用量製剤において同時製剤化され、かつ同時に投与若しくは送達される場合、（２）別々の製剤として交互に、若しくは並行して送達される場合、又は（３）いくつかの他のレジメンにより送達される場合に達成され得る。交互治療で送達される場合、相乗効果は、化合物が、逐次的に、例えば、別々のシリンジでの異なる注射により、又は別々の丸剤若しくは錠剤において、投与又は送達される場合、達成され得る。一般的に、交互治療中、各活性成分の有効投薬量が、逐次的に、すなわち、連続的に投与されるが、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効投薬量が、一緒に投与される。併用効果は、ＢＬＩＳＳ独立モデルと最高単一薬剤（ＨＳＡ）モデルの両方を用いて評価された（Leharら2007、Molecular Systems Biology 3:80）。ＢＬＩＳＳスコアは、単一薬剤からの増強の程度を定量化し、ＢＬＩＳＳスコア＞０は、単純な加法より大きいことを示唆する。ＨＳＡスコア＞０は、対応する濃度における単一薬剤応答の最高値より大きい併用効果を示唆する。
【００６３】
「ＥＬＩＳＡ」（酵素結合免疫吸着アッセイ）は、液体試料又は湿潤試料において物質の存在を検出するための不均一な固体相酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）の１つの亜型を用いる「ウェットラボ」型分析的生化学アッセイの一般的な形式である（Engvall E、Perlman P (1971)「Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G」Immunochemistry 8 (9): 871-4；Van Weemen BK、Schuurs AH (1971)「Immunoassay using antigen-enzyme conjugates」FEBS Letters 15 (3): 232-236）。ＥＬＩＳＡは、この方法の一般的な使用と開発の歴史のためにその名前が元々の「イムノ」を有するが、厳密な「イムノ」アッセイの代わりに、他の形のリガンド結合アッセイを実施することができる。その技術は、特異的に結合し、かつ正しく定量化することができるシグナルを発生させる酵素を用いる検出試薬と共に、固体相上に固定化することができる任意の連結試薬を本質的に必要とする。洗浄と洗浄の間で、リガンドとそれの特異的結合性対応物のみが、固体相への抗原−抗体相互作用により特異的に結合したまま、又は「免疫吸着した」ままであり、一方、非特異的又は結合していない成分は洗い流される。同じ反応ウェル（例えば、キュベット）が洗浄後、再利用することができる他の分光光度的ウェットラボアッセイ形式と違って、ＥＬＩＳＡプレートは、プレートの部分である固体相上に免疫吸着した反応産物を有し、それゆえに、容易には再利用できない。ＥＬＩＳＡを実施することは、特定の抗原に対する特異性を有する少なくとも１つの抗体を含む。未知量の抗原を有する試料は、非特異的に（表面への吸着を介して）か、又は特異的に（「サンドイッチ」ＥＬＩＳＡにおいて同じ抗原に特異的な別の抗体による捕捉を介して）かの何れかで固体支持体（通常、ポリスチレンマイクロタイタープレート）上に固定化される。抗原が固定化された後、検出抗体が加えられ、抗原との複合体を形成する。検出抗体は、酵素へ共有結合的に連結することができ、又はバイオコンジュゲーションを通して酵素へ連結されている二次抗体によりそれ自体を検出することができる。各工程の間で、プレートは、典型的には、特異的に結合していないいかなるタンパク質又は抗体も除去するために穏やかな界面活性剤溶液で洗浄される。最終の洗浄工程後、プレートは、酵素基質を加えて、可視性シグナルを生じさせることにより、発色させ、そのシグナルは、試料における抗原の量を示す。
【００６４】
「免疫組織化学法」（ＩＨＣ）は、生物学的組織において抗原と特異的に結合する抗体の原理を利用することにより組織切片の細胞において抗原（例えば、タンパク質）を検出するプロセスを指す。免疫組織化学的染色は、がん性腫瘍に見出されるものなどの異常な細胞の診断において広く用いられている。特定の分子マーカーは、増殖又は細胞死（アポトーシス）などの特定の細胞事象の特性を示している。ＩＨＣはまた、バイオマーカーの分布及び局在化、並びに生物学的組織の異なる部分において異なって発現するタンパク質を理解するために広く用いられている。抗体−抗原相互作用を可視化することは、いくつかの様式で達成することができる。最も一般的な例において、抗体が、発色反応を触媒することができるペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートされる（免疫ペルオキシダーゼ染色を参照）。あるいは、抗体はまた、フルオレセイン又はローダミンなどのフルオロフォアのタグを付けることができる（免疫蛍光を参照）。
【００６５】
「免疫細胞化学法」（ＩＣＣ）は、細胞において特定のペプチド又はタンパク質抗原を特定のエピトープを介して標的にする抗体を用いる一般的な実験技術である。その後、これらの結合した抗体は、いくつかの異なる方法を用いて検出することができる。ＩＣＣは、特定の試料における細胞が、問題の抗原を発現するかどうかを評価することができる。免疫陽性シグナルが見出される場合、ＩＣＣはまた、どの細胞内コンパートメントが抗原を発現中であるかを決定する。
【００６６】
「カプラン・マイヤープロット」は、寿命データから生存時間関数を推定するための推定量である（Kaplan, E. L.；Meier, P. (1958).「Nonparametric estimation from incomplete observations」J. Amer. Statist. Assn. 53 (282): 457-481）。医学研究において、それは、処置後のある特定の時間量の間に生きている患者の割合を測定するためにしばしば、用いられる。生存時間関数のカプラン・マイヤー推定のプロットは、十分大きいサンプルが取られる場合、その集団についての真の生存時間関数に接近する、大きさが下降していく一連の水平階段である。連続的な別個のサンプリングされる観察（「クリック」）と観察の間での生存時間関数の値は、一定であると仮定される。
【００６７】
臨床治験薬物
ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ、ピクチリシブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅ、ＲＧ−７３２１、ＣＡＳ登録番号９５７０５４-３０-７）は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの強力な多重標的化クラスＩ（汎）阻害剤である。ＧＤＣ−０９４１は、現在、進行性固形腫瘍の処置についての第ＩＩ相臨床治験中である。ＧＤＣ−０９４１は、４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（米国特許第７７８１４３３号；米国特許第７７５０００２号；Folkesら(2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532）として名付けられ、構造：
2017515873.tif 000007
を有し、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
細胞の生存、増殖、及び代謝の重要なメディエーターである、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達カスケードは、ヒトがんにおいて高頻度で変化している。ＰＩ３Ｋのα触媒サブユニットをコードする遺伝子であるＰＩＫ３ＣＡにおける活性化突然変異は、乳がんのおよそ３０％で生じている。これらの突然変異は、結果として、その酵素の恒常的活性を生じ、発がん性である。ルミナール乳腺上皮における突然変異体ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒの発現は、ルミナールマーカー及び基底マーカーを発現し、かつエストロゲン受容体陽性である不均一な腫瘍を引き起こす。ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒがん遺伝子は、多能性前駆細胞を標的にし、ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒを有するヒト乳房腫瘍の特徴を再現する（Meyerら(2011). Cancer Res; 71(13):4344-51）。ＰＩ３Ｋの活性化過剰は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０αサブユニットをコードする遺伝子であるＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞突然変異の結果として起こり得る。ＨＥＲ２がん遺伝子は、全乳がんの２５％において増幅されており、これらの腫瘍の一部もまた、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を担持する。ＰＩ３Ｋは、形質転換を増強し、かつＨＥＲ２指向性治療に対する耐性を付与することができる。ＨＥＲ２も過剰発現するＭＣＦ１０Ａヒト乳腺上皮細胞に導入されたＰＩ３Ｋ突然変異Ｅ５４５Ｋ及びＨ１０４７Ｒは、ＭＣＦ１０Ａ／ＨＥＲ２細胞へ機能獲得を付与した。アロマターゼ発現ＭＣＦ７細胞は、培養中、アンドロステンジオンをエストロゲンへ変換する。図２は、ＧＤＣ−０９４１、レトロゾール、及びＧＤＣ−０９４１とレトロゾールとの組み合わせで処理された、ＰＲ＋、アロマターゼ阻害剤感受性（上部）及びＰＲ−、アロマターゼ阻害剤耐性（下部）の細胞株ＭＣＦ７−ＡＲＯ（Wallinら(2012) Clin Cancer Res;18:3901-3911）の細胞生存度のプロットを示す。Ｈ１０４７Ｒ  ＰＩ３Ｋの発現は、ＨＥＲ３／ＨＥＲ４リガンドのヘレグリン（ＨＲＧ）を著しく上方制御したが、Ｅ５４５Ｋ  ＰＩ３Ｋは上方制御しなかった（Chakrabarty ら(2010) Oncogene 29(37):5193-5203）。
【００６９】
フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＣＡＳ登録番号１２９４５３−６１−８）は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行している閉経後の女性を含め、米国においてホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん患者の処置について、及びＥＵにおいてＥＲ＋患者について認可された薬物である（Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27-36；Flemmingら(2009) Breast Cancer Res Treat. May;115(2):255-68；Valachisら(2010) Crit Rev Oncol Hematol. Mar;73(3):220-7）。フルベストラントは、アゴニスト効果をもたないエストロゲン受容体アンタゴニストであり、それは、エストロゲン受容体を下方制御することと、それを分解することの両方により作用する（Croxtall (2011) Drugs 71(3):363-380）。フルベストラントは、（７α，１７β）−７−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールとして名付けられ、構造：
2017515873.tif 000008
を有する。
【００７０】
フルベストラントは、ＥＲ結合においてエストロゲンと直接的に競合する可逆性ステロイド性ＥＲアンタゴニストのクラスに属し、タモキシフェンの部分的アゴニスト性質を欠いている。ＥＲとの結合により、それは、エストロゲンシグナル伝達をブロックし、ＥＲタンパク質の分解を増加させる。ＥＲに対するフルベストラントの親和性は、タモキシフェンのそれのおよそ１００倍である（Howellら(2000) Cancer 89:817-25）。ＳＥＲＭのように、フルベストラントは、エストロゲン受容体に付着し、エストロゲンアンタゴニストとして機能する。しかしながら、ＳＥＲＭと違って、フルベストラントは、エストロゲンアゴニスト効果を生じない。それは、純粋な抗エストロゲンである。加えて、フルベストラントがエストロゲン受容体と結合した場合、その受容体は、破壊の標的となる。
【００７１】
フルベストラント（月１回２５０ｍｇ）が、抗エストロゲン治療後に疾患が進行している閉経後の女性におけるＨＲ陽性ＭＢＣの処置について、２００２年にＦＤＡにより、及び２００４年にＥＭＡにより、認可された。多施設第ＩＩＩ相研究において、フルベストラントは、第二選択設定において、アナストロゾール（非ステロイド性ＡＩ）と少なくとも等価であることが見出された（Howellら(2002) J Clin Oncol 20:3396-403；Osborneら(2002) J Clin Oncol 20:3386-95）。フルベストラントはまた、進行性乳がんの第一選択処置としてタモキシフェンと同じくらい活性があり（Howellら(2004) J Clin Oncol 22:1605-13）、ＡＩ後転移性疾患設定の患者において非ステロイド性ＡＩエキセメスタンの活性レベルと類似した活性レベルを示す（Chiaら(2008) J Clin Oncol 26:1664-70）。高用量フルベストラント（月１回５００ｍｇ）は、臨床的有用率及び全奏功率に関してアナストロゾールと少なくとも同じくらい効果的であること、並びに進行性ＨＲ陽性乳がんを有する女性の第一選択処置として、進行までの期間を有意に長びかせることが実証されている（Robertsonら(2009) J Clin Oncol 27:4530-5）。高用量フルベストラントは、２５０ｍｇで処置された患者に対して、５００ｍｇで処置されたＥＲ陽性進行性乳がんを有する女性においてより優れた無増悪生存期間（ＰＦＳ）を最近、示した（Di Leoら(2010) J Clin Oncol 28:4594-600）。フルベストラント（２５０ｍｇ及び５００ｍｇ）は、これらの研究において良好な耐容性を示し、タモキシフェンが生じるより小さいエストロゲン様作用を生じ、ＡＩアナストロゾールが生じるより少ない関節痛を生じた（Osborneら(2002) J Clin Oncol 20:3386-95）。これらの結果により、ＡＩでの処置後に疾患が伝播した閉経後女性について、米国及び欧州連合（２０１０年）において、最近認可された推奨用量として、月１回、与えられる５００ｍｇのフルベストラントの認可へと繋がった。これらの研究は、フルベストラントが、進行性乳がんを有する患者のための重要な処置選択肢であり、それとして、本研究についての適切なコントロール治療と考えられることを示している。
【００７２】
レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍ．）は、手術後のホルモン応答性乳がんの処置のための経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である（Bhatnagarら(1990) J. Steroid Biochem. 及びMol. Biol. 37:1021；Liptonら(1995) Cancer 75:2132；Goss, P.E.及びSmith, R.E. (2002) Expert Rev. Anticancer Ther. 2:249-260；Langら(1993) The Journal of Steroid Biochem. 及びMol. Biol. 44 (4-6):421-8；ＥＰ２３６９４０；米国特許第４９７８６７２号）。ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）であり、又は不明の受容体状態を有する限局性又は転移性乳がんの処置について、ＦＤＡによって認可されている。レトロゾールは、４，４’−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン）ジベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号１１２８０９−５１−５）として名付けられ、構造：
2017515873.tif 000009
を有する。
【００７３】
タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））は、乳がんの処置に用いられる、経口で活性のある、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。タモキシフェンは、転移性乳がんの処置について、１９７７年にＦＤＡによって初めて認可された（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＣＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、現在、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（Jordan VC (2006) Br J Pharmacol 147 (Suppl 1): S269-76）。タモキシフェンは、それの活性代謝産物のヒドロキシタモキシフェンを介しての乳房組織におけるエストロゲン受容体のアンタゴニストである。子宮内膜などの他の組織において、それは、アゴニストとして振る舞い、したがって、混合型アゴニスト／アンタゴニストとして特徴づけられ得る（New Engl. J. Med. (2009) 361:766 Aug. 20, 2009）。タモキシフェンは、閉経前女性においてホルモン受容体陽性乳がんについての通常の内分泌（抗エストロゲン）療法であり、閉経後女性においても標準であるが、アロマターゼ阻害剤もまた、その設定において頻繁に用いられる。タモキシフェンは、現在、閉経前及び閉経後の女性における早期と進行性の両方のエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がんの処置に用いられている（Jordan VC (1993) Br J Pharmacol 110 (2): 507-17）。それもまた、乳がんを発症するリスクが高い女性において乳がんの防止について、及び反対側の（反対の乳房における）乳がんの低減について、ＦＤＡにより認可されている。タモキシフェンは、（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ＣＡＳ登録番号１０５４０−２９−１）として名付けられ、構造：
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を有する。
【００７４】
臨床治験
アロマターゼ阻害剤での処置を以前、受けており、かつＡＩ（アロマターゼ阻害剤）治療を受けたのに、再発又は進行を経験している、進行性又は転移性ＥＲ＋乳がん（ＭＢＣ）を有する患者について、多施設、国際的、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール第ＩＩ相治験を行った。
【００７５】
ＧＤＣ−０９４１でのＰＩ３Ｋ経路阻害の追加が、ＡＩ治療で進行しているＨＲ陽性ＭＢＣを有する閉経後女性において、フルベストラントに加えられた場合、ＰＦＳを延ばすことができるかどうかを評価するために治験を設計した。実施例１を参照されたい。ＰＩＫ３ＣＡにおいて突然変異を担持するインビトロ及びインビボの乳がんモデルは、一般的に、ＧＤＣ−０９４１に感受性がある（O’Brienら(2010) Clin Cancer Res 16:3670-83）。
【００７６】
研究目的
・全ての処置された患者において、フルベストラント＋プラセボに対するフルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１の、ＰＦＳにより測定された場合の有効性を評価する
・ＰＩＫ３ＣＡ突然変異の有りの患者及び無しの患者において、フルベストラント＋プラセボに対するフルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１の、ＰＦＳにより測定された場合の有効性を評価する
・Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０）のグレード３及び４の有害事象（ＡＥ）、重篤ＡＥ（ＳＡＥ）、並びに検査所見の異常に焦点を合わせた、フルベストラント＋プラセボに対するフルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１の安全性を評価する
・全ての処置された患者において、並びにＰＩＫ３ＣＡ突然変異及び／又はＰＴＥＮ喪失の有りの患者及び無しの患者において、フルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１の奏功率、奏功期間、臨床的有用率（ＣＢＲ）、及びＯＳにより測定された場合の臨床活性を評価する
・フルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１、及びフルベストラント＋プラセボで処置された患者において、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異及びＰＴＥＮ喪失の、ＰＦＳ、奏功率、及びＯＳへの予測的及び予後的効果を評価する
・フルベストラントと共に投与された場合のＧＤＣ−０９４１の薬物動態学的（ＰＫ）パラメータ（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ）を評価する
・ＧＤＣ−０９４１のＰＫパラメータと腫瘍応答との間の潜在的関係を評価する
・ＧＤＣ−０９４１の投与有り及び無しでのフルベストラント一点濃度を探索する
・フルベストラントと共に投与された場合のＧＤＣ−０９４１のＰＫに関する、薬物代謝酵素及び輸送体並びに他の患者特異的共変動における遺伝薬理学的差の間での関係を探索する
・患者試料の追加の分子特徴づけを通して、処置応答の、可能性のある新規な予測的バイオマーカーを同定する
・処置割付による患者についての健康に関連した生活の質（ＨＲＱＬ）及び疼痛症候における違いを比較する
【００７７】
研究結果
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【００７８】
図３Ａ〜Ｃは、無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す。集団：ＧＤＣ−０９４１及びプラセボのＧＤＣ−０９４１  ＩＴＴ（治療意図）患者。ハザード比は、非階層化コックスモデルに基づいて推定される；ｐ値は非階層化ログランク検定に基づいて推定される。利益は、調べられた患者サブグループのほとんど全部において評価されたＰＲ＋（プロゲステロン受容体陽性）患者集団の全部において維持されており、ＰＲ＋患者集団は、ＧＤＣ−０９４１及びフルベストラントでの処置のレジメンから実質的な利益を引き出し得ることを示している。
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【００７９】
処置
カットオフの日付において、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍を有する患者において、合計３７個の進行性疾患事象が生じ、本研究のパートＩにおいて合計８４人の患者が進行した。この時点において、追跡期間中央値は、研究処置を受け続けた、併用グループ及びフルベストラント単独グループにおける患者に関して５．７カ月であった。ＧＤＣ−０９４１への曝露期間中央値は、プラセボを受けた患者についての１４．３週間の曝露と比較して、１１．７週間であった。フルベストラントへの曝露期間中央値は、併用グループ及びフルベストラント単独グループにおいて１６．０週間及び１６．１週間であった。疾患の進行が、併用治療グループ（４４％）及びフルベストラント単独グループ（５２％）において、中断についての最も多い理由であった。併用療法グループ及びフルベストラント単独グループ、それぞれにおいて、合計２８人（３１％）及び１０人（１３％）の患者が、疾患進行に無関係の事象のために、経口剤（ＧＤＣ−０９４１又はプラセボ）を中断した。薬物動態学的分析により、フルベストラント曝露が、主要な患者サブグループの全部に渡って類似しており、観察されたＧＤＣ−０９４１曝露が、第Ｉ相データ（データ未呈示）を用いて開発されたＧＤＣ−０９４１  ｐｏｐＰＫモデルにより十分、予測できることが示された。
【００８０】
有効性
治療意図集団（Ｎ＝１６８；８４個のＰＦＳ事象）において、現地の治験責任医師により評価されたＸ線検査研究に基づいた無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は、プラセボ＋フルベストラントについての３．８カ月に対してＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントについて６．３カ月であった（ハザード比、０．７７；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．５０〜１．１９；Ｐ＝０．２４）。図３Ａ参照。検出可能なＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍を有する患者について（ｎ＝７０；３４個のＰＦＳ事象）、ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋フルベストラントについての５．１カ月に対してＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントについて６．２カ月であり（進行又は死亡についてのハザード比０．９２；９５％ＣＩ、０．４８〜１．７６；Ｐ＝０．８１）、ヘリックスドメイン突然変異及びキナーゼドメイン突然変異を有する患者についてのＰＦＳ  ＨＲの９５％ＣＩは、大部分、重複した。図３Ｂ参照。検出可能なＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍をもたない患者について（ｎ＝７０；３４個のＰＦＳ事象）、ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋フルベストラントについての３．６カ月に対してＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントについて５．８カ月であった（進行又は死亡についてのハザード比、０．６４；９５％ＣＩ、０．３５〜１．１７；Ｐ＝０．１４）。図３Ｃ参照。
【００８１】
探索的サブグループ分析（表６）により、フルベストラント単独を受けた患者に対して併用療法を受けた、よいパフォーマンスステータス（１に対して０）の患者、骨のみの疾患を有する患者、及びプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ）腫瘍を有する患者のＰＦＳにおいて改善の傾向が示唆された。ＰＲ陽性サブグループにおいて（ｎ＝１１６、ＩＴＴの７０％に相当する；５７個のＰＦＳ事象）、ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋フルベストラントについての３．７カ月に対してＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントについて７．２カ月であった（進行又は死亡についてのハザード比、０．４６；９５％ＣＩ、０．２７〜０．７８；Ｐ＝０．００４２；交互作用検定、Ｐ＝０．０３５；図３Ａ）。ＰＲ発現がルミナールＡサブタイプと相関している（Ｐｒａｔ、２０１３）と仮定して、患者試料は、定量的逆転写酵素ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）により、５０個の遺伝子予測因子（ＰＡＭ５０）に関して固有サブタイプへ分類された。予想通り、このアッセイによって評価された１５１個の患者試料のうち、大部分は、ルミナールＡか又はルミナールＢの何れかとして分類され、ＰＲ陽性サブグループにおいてルミナールＡ腫瘍が豊富に含まれた（図４）。ルミナールＡ陽性サブグループ（ｎ＝９８、ＩＴＴの６５％に相当；４２個のＰＦＳ事象）において、ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋フルベストラントについての５．２６カ月に対してＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントについては未到達であった（進行又は死亡についてのハザード比、０．６０；９５％ＣＩ、０．３２〜１．１２；Ｐ＝０．１１；交互作用検定、Ｐ＝０．２３）。これらの２つのサブグループ（すなわち、ＰＲ陽性又はルミナールＡ腫瘍を有する患者）における併用療法でのこの可能な改善は、腫瘍のＰＩＫ３ＣＡ突然変異状態とは無関係であった。腫瘍が、ＰＲ陽性とルミナールＡサブタイプの両方である患者（ｎ＝７３、ＩＴＴの４３％に相当；３４個のＰＦＳ事象）のさらなる探索的分析において、ＰＦＳ中央値は、プラセボ＋フルベストラントで５．７カ月であったのに対して、併用療法では未到達であった（進行又は死亡についてのハザード比、０．３１；９５％ＣＩ、０．１４、０．６７）。表８は、ＩＴＴ、ＰＲ、及びルミナールＡ／ＢのサブグループにおけるＰＦＳ分析の概要を示す。
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【００８２】
ＰＲ陽性サブグループ及びルミナールＡサブグループの多変量解析により、処置効果が、可能性のあるベースライン不均衡の調整後、維持されることが示唆された（表９）。
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【００８３】
現地での評価に基づいた奏功率は、併用療法グループ及びフルベストラント単独グループ、それぞれにおいて、７％及び５％であった。フルベストラント単独を受けた患者より、併用療法群において処置されたＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍に関する応答を経験する患者の数が、数値的に多かった（３％に対して１３％）。検出可能なＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍をもたない患者についての奏功率は、併用療法集団及びフルベストラント単独集団、それぞれにおいて、２％及び５％であった。
【００８４】
図６は、ルミナールサブグループによる無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す。ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラント又はプラセボで処置されたルミナールＢ患者を、ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラント又はプラセボで処置されたルミナールＡ患者と比較した。ルミナールＡサブタイプ患者集団は、ＧＤＣ−０９４１とフルベストラントとの組み合わせに関して予後的及び予測的に有用であるように思われる。表１０は、図６プロットのスコアリングを示す。
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【００８５】
図７は、ルミナールサブグループによるＰＲ＋患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す。
【００８６】
図８は、ＰＲサブグループによるルミナールＡ患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットを示す。
【００８７】
結論
・ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントは、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異状態と無関係に、事前ＡＩ治療に失敗したＥＲ＋  ＭＢＣ患者において活性がある。ＧＤＣ−０９４１＋フルベストラントは、この患者グループのＰＦＳ中央値を１０．５週間、改善した（プラセボ処置グループ及びＧＤＣ−０９４１処置グループ、それぞれにおいて３．８カ月間から６．２カ月間へ）。
・フルベストラントとの組み合わせにおける３４０ｍｇ用量のＧＤＣ−０９４１は、許容できる忍容性プロフィールを有した。他の経路阻害剤で観察されたもの（ＢＯＬＥＲＯ−２及びＴＡＭＲＡＤ、２４％）と類似した非ＰＤ事象による中断率（３１％）。３４０ｍｇ用量における毒性は、患者が、進行まで処置を受ける能力に影響した（患者の６６％が、有害事象のために用量改変を経験した）。
・探索的分析により、ＰＲ＋サブグループが、内分泌療法と併用したＧＤＣ−０９４１から実質的に利益を得ることが示唆される。サブグループ分析により、その利益は、ＰＦＳ中央値のほぼ倍加、及び１５週間を超える全体的改善（プラセボ処置グループ及びピクチリシブ処置グループ、それぞれにおいて３．７カ月間から７．２カ月間へ）を生じるという、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について陽性であった患者において特に著しかったことが示唆される。プラセボに有利に働く、特にＰＲ−サブグループにおける、予後不良特性を有する患者の不均衡により、ＩＴＴ分析が混乱した。ＰＲ＋は、最初の内分泌感受性により特徴づけられる集団を同定し得、それは、ＧＤＣ−０９４１での処置からより大きい利益を引き出す。
【００８８】
薬学的組成物及び製剤
本発明の薬学的組成物又は製剤は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤と共に製剤化された、ＧＤＣ−０９４１と治療剤との組み合わせを含む。
【００８９】
本発明のＧＤＣ−０９４１及び治療剤は、非溶媒和の形、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和した形で存在し得、本発明が、溶媒和の形と非溶媒和の形の両方を包含することが意図される。
【００９０】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在し得、全てのそのような形は、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁により相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００９１】
薬学的組成物は、任意の薬学的に不活性の賦形剤、希釈剤、担体、又は流動促進剤と共に、ＧＤＣ−０９４１、及び本明細書に記載された追加の薬剤のリストから選択された治療剤を含む１つより多い（例えば、２つの）薬学的活性薬剤を含むバルク組成物と個々の用量単位の両方を包含する。バルク組成物及び各個々の用量単位は、前述の薬学的活性薬剤の一定量を含有することができる。バルク組成物は、個々の用量単位へまだ形成されていない材料である。例示的な用量単位は、錠剤、丸剤、カプセルなどの経口用量単位である。同様に、薬学的組成物を投与することにより患者を処置する方法はまた、バルク組成物及び個々の用量単位の投与を包含することを意図される。
【００９２】
薬学的組成物はまた、１つ又は複数の原子が、天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されるという事実を別にすれば、本明細書に列挙されたものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含する。特定化されているような任意の特定の原子又は要素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物へ組み入れることができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性により有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加、又は必要用量の低減）を提供し得、したがって、ある状況において好ましくあり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、本明細書の下記の実施例に開示されたものと類似した手順に従うことによって調製することができる。
【００９３】
ＧＤＣ−０９４１及び治療剤は、ヒトを含む哺乳動物における過剰増殖性障害の治療的処置（予防的処置を含む）のための治療的組み合わせに用いられる標準薬務に従って製剤化される。本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、添加剤、又は賦形剤と会合したＧＤＣ−０９４１を含む薬学的組成物を提供する。
【００９４】
適切な担体、希釈剤、添加剤、及び賦形剤は、当業者によく知られており、それらには、糖（炭水化物）、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性重合体、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。用いられる特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されることになっている手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与されても安全と当業者に認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水、及び水に可溶性又は混和性である他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クレモフォール（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）、ＢＡＳＦ）、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の上質な体裁を提供し、又は薬学的製造物（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１つ又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の公知の添加剤を含み得る。
【００９５】
製剤は、通常の溶解及び混合手順を用いて調製され得る。例えば、バルク原体（すなわち、本発明の化合物又はその化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体化剤との複合体））を、１つ又は複数の上記の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、その薬物の容易にコントロール可能な投薬量を提供し、かつ処方されたレジメンの患者の服薬遵守を可能にし得る、薬学的投与形態へ製剤化される。
【００９６】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、その薬物を投与するために用いられる方法に依存する様々な様式で包装され得る。一般的に、販売のための物品は、薬学的製剤を適切な形で置かれている容器を含む。適切な容器は、当業者によく知られており、それには、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ剤、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、包装物の内容物への無分別なアクセスを防ぐために、不正開封防止組み付けを含み得る。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルをそこに入れられている。ラベルはまた、適切な警告を含み得る。
【００９７】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及び投与型について調製され得る。例えば、望ましい純度を有するＧＤＣ−０９４１が、任意選択的に、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、又は安定剤と混合されて（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 第１８版、Mack Publ. Co.、Easton、PA)、凍結乾燥製剤、破砕紛体、又は水溶液の形をとり得る。製剤は、室温、適切なｐＨ、及び望ましい純度で、生理的に許容される担体、すなわち、用いられる投薬量及び濃度においてレシピエントに無毒である担体と混合することにより、行われ得る。製剤のｐＨは、主に、特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、約３から約８までの範囲であり得る。
【００９８】
薬学的製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に用いられることになっている製剤は、無菌でなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成される。
【００９９】
薬学的製剤は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１００】
本発明の薬学的製剤は、医学行動規範と一致した様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び経路で、投薬及び投与される。この関連において考慮されるべき因子としては、処置されることになっている特定の障害、処置されることになっている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医療施術者に知られた他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、そのような考慮により管理され、凝固因子媒介性障害を防ぎ、寛解させ、又は処置するのに必要な最小量である。そのような量は、好ましくは、宿主に無毒であり、又は宿主を出血に対して感受性を有意により高くする量より低い。
【０１０１】
１用量あたりの経口的又は非経口的に投与されるＧＤＣ−０９４１の初回の薬学的有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち、１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重であり、用いられる化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。投与されるＧＤＣ−０９４１の用量及び治療剤の用量は、それぞれについて、単位投与形態あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇまで、又は約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲であり得る。ＧＤＣ−０９４１化合物と治療剤の用量は、重量で約１：５０〜約５０：１の比、又は重量で約１：１０〜約１０：１の比で投与され得る。
【０１０２】
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度においてレシピエントに無毒であり、それらには、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンなどの抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及び他の糖（炭水化物）、例えば、グルコース、マンノース、若しくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬品有効成分はまた、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンにおいて、コアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに開示されている。
【０１０３】
ＧＤＣ−０９４１及び治療的化合物の徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例としては、ＧＤＣ−０９４１を含有する固体疎水性重合体の半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、形づけられた物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形をとる。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能ミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸共重合体、及びポリ−Ｄ（−）３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１０４】
薬学的製剤としては、本明細書で詳述された投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、簡便には、単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかにより調製され得る。技術及び製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出される。そのような方法は、１つ又は複数の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、液体担体若しくは微粉固体担体、又は両方と活性成分を均一かつ密接に会合させ、その後、必要ならば、その生成物を形づくることにより、調製される。
【０１０５】
経口投与に適したＧＤＣ−０９４１及び／又は治療剤の製剤は、それぞれ所定量のＧＤＣ−０９４１及び／又は治療剤を含有する、丸剤、堅い若しくは柔らかい、例えば、ゼラチンのカプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁液、シロップ剤、又はエリキシル剤などの別々の単位として調製され得る。ＧＤＣ−０９４１の量及び治療剤の量は、複合製剤として丸剤、カプセル、溶液、又は懸濁液中に製剤化され得る。あるいは、ＧＤＣ−０９４１及び治療剤は、交互に投与するために、丸剤、カプセル、溶液、又は懸濁液中に別々に製剤化され得る。
【０１０６】
製剤は、薬学的組成物の製造のための当技術分野に知られた任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりがいい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤などの１つ又は複数の薬剤を含有し得る。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性の形に活性成分を圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿った粉末化活性成分の混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意選択的に、コーティングされ、又は切れ目を付けられてもよく、任意選択的に、それらから活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化される。
【０１０７】
本発明の薬学的製剤の錠剤賦形剤には、錠剤を作り上げる粉末化薬物のバルク体積を増加させるための充填剤（又は希釈剤）；錠剤が経口摂取された時、それが小断片、理想的には個々の薬物粒子へ破壊されるよう助長し、薬物の迅速な溶解及び吸収を促進するための崩壊剤；顆粒及び錠剤が、要求される機械的強度で形成され得ることを保証し、かつ錠剤が圧縮された後、錠剤を結合させておき、包装、輸送、及び常套的な取り扱い中にそれの成分粉末へと破壊されるのを防ぐための結合剤；製造中、錠剤を作り上げる粉末の流動性を向上させるための流動促進剤；錠剤化粉末が、製造中、錠剤を圧縮するのに用いられる装置に付着しないことを保証するための潤滑剤が挙げられ得る。それらは、圧縮の間中、粉末混合物の流動を向上させ、終了した錠剤を装置から取り出す時、摩擦及び破損を最小限にする；製造中、錠剤を作り上げる粉末と、錠剤の形を打ち抜くために用いられる機械との間の付着を低下させる、流動促進剤の機能と類似した機能を有する付着防止剤；錠剤に、より心地よい味を与えるために、又は不快なものをマスキングするために錠剤へ組み込まれる風味、並びに識別及び患者の服薬遵守を助けるための着色剤。
【０１０８】
錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、胃腸管において崩壊及び吸着を遅らせ、それにより、より長い時間にわたる持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、単独で、又はワックスと共でのモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料が用いられ得る。
【０１０９】
眼又は他の外側組織、例えば、口腔及び皮膚の処置について、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％  ｗ／ｗの量で活性成分を含有する局所用軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏において製剤化されている場合、活性成分は、パラフィン系か又は水混和性かの何れかの軟膏基剤と共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームにおいて製剤化され得る。
【０１１０】
クリーム基剤の水性相には、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、及びそれらの混合物が挙げられる。局所製剤は、望ましくは、活性成分が皮膚又は他の患部を通って吸収又は透過されるのを増強する化合物を含み得る。そのような皮膚透過エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシド及び関連したアナログが挙げられる。
【０１１１】
この発明の乳濁液の油相は、少なくとも１つの乳化剤の、脂肪若しくは油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含む、公知の様式で公知の成分から構成され得る。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。総合すると、安定剤を含む、又は含まない乳化剤が、乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共のそのワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を含む。本発明の製剤に用いるのに適した乳化剤及び乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１２】
本発明の薬学的製剤の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンの、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤を含有し得る。
【０１１３】
薬学的組成物は、滅菌の注射可能な水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形をとり得る。この懸濁液は、上記で述べられている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の溶液若しくは懸濁液であり得、又は凍結乾燥粉末から調製され得る。用いられ得る、許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、通常には、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射可能物質の調製に用いられ得る。
【０１１４】
単一投与形態を作製するために担体材料と混合され得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与用である徐放性製剤は、全組成物の約５％から約９５％（重量：重量）まで変わり得る担体材料の適切かつ好都合な量と共に配合されるおよそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍｌ／時の速度での適切な体積の注入が生じ得るためには、１ミリリットルの溶液あたり約３μｇから５００μｇまでの活性成分を含有し得る。
【０１１５】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１１６】
眼への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分についての水性溶媒中に溶解又は懸濁している点眼剤が挙げられる。活性成分は、好ましくは、約０．５％〜２０％  ｗ／ｗ、例えば、約０．５％〜１０％  ｗ／ｗ、例えば、約１．５％  ｗ／ｗの濃度で、そのような製剤中に存在する。
【０１１７】
口腔内の局所投与に適した製剤には、風味付けされた主成分、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１１８】
直腸投与用製剤は、例えば、カカオバター又はサリチレートを含む適切な基剤と共の座薬として提供され得る。
【０１１９】
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲である粒子サイズ（例えば、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどでの０．１から５００ミクロンの間のミクロンきざみの範囲である粒子サイズ）を有し、それは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通しての迅速な吸入により、又は口腔を通しての吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、通常の方法に従って調製され得、下記のような障害の処置又は予防に従来、用いられていた化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１２０】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー製剤として提供され得る。
【０１２１】
製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルに包装され得、使用直前に注射用に、滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried/lyophilized)）状態で保存され得る。即席注射溶液及び懸濁液は、前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書の上記で列挙されているような、１日量若しくは一日副用量単位、又はその適切な分割量を含有する製剤である。
【０１２２】
本発明はさらに、上記で定義されているような少なくとも１つの活性成分を、獣医学的組成物用の獣医学的担体と共に含む、獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与するために有用な材料であり、他の点では不活性であり、又は獣医学分野で許容され、かつ活性成分と適合性である固体、液体、又はガス状の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０１２３】
併用療法
ＧＤＣ−０９４１は、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）及び／又はルミナールＡ型乳がんの処置のために内分泌療法剤と組み合わせて用いられ得る。ある特定の実施態様において、ＧＤＣ−０９４１は、内分泌療法剤と、その組み合わせの同時投与のために、単一の錠剤、丸剤、カプセル、又は溶液としての単一の製剤において、混合される。他の実施態様において、ＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤は、ＧＤＣ−０９４１及び内分泌療法剤の連続的投与のために、別々の錠剤、丸剤、カプセル、又は溶液としての別々の製剤において、投薬レジメン又は治療コースに従って投与される。ＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせは、相乗的性質を有し得る。組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの内分泌療法剤は、好ましくは、ＧＤＣ−０９４１への補完的な活性で、かつそれらがお互いに悪影響を及ぼさないような活性を有する。治療的組み合わせのそのような化合物は、意図された目的のために有効である量で投与され得る。一実施態様において、この発明の薬学的製剤は、ＧＤＣ−０９４１、及び本明細書に記載されているような内分泌療法剤を含む。別の実施態様において、治療的組み合わせは、治療的有効量のＧＤＣ−０９４１が、１日２回から３週間ごとに１回（ｑ３ｗｋ）までの範囲の投薬レジメンで投与され、治療的有効量の内分泌療法剤は、別々に交互で、１日２回から３週間ごとに１回までの範囲で投与される。
【０１２４】
本発明の治療的組み合わせは、乳がんの処置における別々の、同時の、又は連続的な使用のための、ＧＤＣ−０９４１、並びに、フルベストラント及びレトロゾールから選択された内分泌療法剤を含む。
【０１２５】
併用療法は、同時的又は連続的レジメンとして投与され得る。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。併用投与には、別々の製剤、又は単一の薬学的製剤を用いる同時投与、及び何れかの順番での逐次的投与であって、好ましくは、両方（又は全部）の活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間がある、逐次的投与が挙げられる。
【０１２６】
上記の同時投与される薬剤の何れかについての適切な投薬量は、現在用いられている投薬量であり、治療指数を増加させ、又は毒性若しくは他の副作用若しくは副次的結果を軽減するためなどの、新しく同定された薬剤及び他の治療剤若しくは処置の複合作用（相乗作用）により低減される場合もある。
【０１２７】
抗がん治療の特定の実施態様において、治療的組み合わせは、アジュバント治療として、外科的治療及び放射線療法と組み合わせられ得る。本発明による併用療法は、ＧＤＣ−０９４１の投与、及び１つ又は複数の他のがん処置方法又は様式を含む。ＧＤＣ−０９４１及び治療剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の複合治療効果を達成するために選択される。
【０１２８】
薬学的組成物の投与
本発明の治療的組み合わせは、処置されるべき状態に適切な任意の経路によって投与され得る。適切な経路には、経口、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、髄腔内、硬膜外、及び点滴技術）、経皮、直腸内、鼻腔、局所（例えば、頬側及び舌下）、腟内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が挙げられる。局所投与はまた、経皮パッチ又はイオン泳動装置などの経皮投与の使用を含み得る。薬物の製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて論じられている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、３巻、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹに見出すことができる。局所的免疫抑制処置について、化合物は、移植片を移植前に阻害剤で灌流し、又は別の方法で、それと接触させることを含む、病巣内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態で変わり得ることは認識されているだろう。化合物が経口的に投与される場合、それは、薬学的に許容される担体、流動促進剤、又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤などとして製剤化され得る。化合物が非経口的に投与される場合、それは、下記で詳述されているように、薬学的に許容される非経口用ビヒクル又は希釈剤と共に、単位投薬注射可能形態で製剤化され得る。
【０１２９】
ヒト患者を処置し得る用量は、ＧＤＣ−０９４１の約１ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば、その化合物の約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分配、代謝、及び排泄を含む薬物動態学的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）性質に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与され得る。加えて、毒性因子が、投薬量及び投与レジメンに影響し得る。経口的に投与される場合、丸剤、カプセル、又は錠剤は、１日２回、毎日又はそれより少ない頻度で、例えば、特定の期間、毎週、又は２週間若しくは３週間ごとに１回など、摂取され得る。レジメンは、いくつかの治療サイクルの間、繰り返され得る。
【０１３０】
処置の方法
本発明の方法は、以下を含む：
・バイオマーカーの同定に基づいた診断方法；
・患者がＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせに応答するかどうかを決定する方法；
・ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせのクリアランスをモニターすることにより治療的有効性を最適化する方法；
・治療耐性突然変異の発生をモニターすることにより、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせの治療レジメンを最適化する方法；及び
・どの患者が、ＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせでの処置から最も多く利益を得るかを同定し、かつＧＤＣ−０９４１、又はＧＤＣ−０９４１と内分泌療法剤との組み合わせでの処置に対する患者の感受性及び応答性について患者をモニターするための方法。
【０１３１】
本発明の方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害し、又はがんなどの過剰増殖性障害を処置するのに有用である。例えば、これらの方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを診断し、モニターし、処置するのに有用である。
【０１３２】
（１）ＧＤＣ−０９４１と（２）内分泌療法剤との治療的組み合わせは、非限定的に、ＰＩ３キナーゼ経路の活性化によって特徴づけられるものを含む、疾患、状態、及び／又は障害を処置するのに有用である。したがって、この発明の別の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することにより処置することができる疾患又は状態を処置する方法を含む。一実施態様において、固形腫瘍又は造血器悪性腫瘍の処置のための方法は、哺乳動物に、複合製剤として、又は交互により、治療的組み合わせを投与することを含み、前記治療的組み合わせが治療的有効量のＧＤＣ−０９４１、並びにフルベストラント及びレトロゾールから選択された１つ又は複数の内分泌療法剤の治療的有効量を含む。（１）ＧＤＣ−０９４１と（２）内分泌療法剤との治療的組み合わせは、過剰増殖性疾患又は障害の処置のために用いられ得、その疾患又は障害としては、前悪性及び非腫瘍性、又は非悪性過剰増殖性障害と共に、造血器悪性腫瘍、腫瘍、がん、及び腫瘍性組織が挙げられる。一実施態様において、ヒト患者は、治療的組み合わせ、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルで処置され、前記治療的組み合わせのＧＤＣ−０９４１又はその代謝産物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害し得る量で存在する。
【０１３３】
造血器悪性腫瘍としては、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血系リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬが挙げられる。
【０１３４】
この発明の別の態様は、本明細書に記載された疾患又は状態の、そのような疾患又は状態を患っている哺乳動物、例えば、ヒトにおける処置に用いられる、薬学的組成物又は治療的組み合わせを提供する。本明細書に記載された疾患及び状態の、そのような障害を患っている哺乳動物、例えば、ヒトなどの温血動物における処置のための医薬の調製における薬学的組成物の使用もまた提供される。
【０１３５】
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の処置に有用なＧＤＣ−０９４１を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様において、キットは、ＧＤＣ−０９４１を含む容器を含む。キットはさらに、容器上に、又は容器に付随して、ラベル又は添付文書を含み得る。用語「添付文書」は、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌、及び／又はそのような治療用製造物の使用に関する警告についての情報を含有する、治療用製造物の市販のパッケージに通例、含まれる使用説明書を指すように用いられる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態を処置するのに有効であるＧＤＣ−０９４１又はその製剤を保持し得、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤はＧＤＣ−０９４１である。ラベル又は添付文書は、その組成物が、がんなどの選ばれた状態を処置するために用いられることを示す。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を処置するために用いられ得ることを示す。ラベル又は添付文書はまた、その組成物が、他の障害を処置するために用いられ得ることを示す。代替として、又は追加として、製造品はさらに、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストローズ溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第２の容器を含み得る。それはさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を含み得る。
【０１３６】
キットはさらに、ＧＤＣ−０９４１、及び存在する場合には、第２の薬学的製剤の投与についての説明書を含み得る。例えば、キットが、ＧＤＣ−０９４１を含む第１の組成物、及び第２の薬学的製剤を含む場合には、キットはさらに、第１及び第２の薬学的組成物の、それを必要としている患者への同時的、連続的、又は別々の投与についての説明書を含み得る。
【０１３７】
別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセルなどの、固体経口型のＧＤＣ−０９４１の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位用量を含む。そのようなキットは、それらの意図された使用の順番に配置された投薬量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投与形態を包装するために広く用いられている。必要なら、記憶を助けるものが、例えば、番号、文字、若しくは他のマークの形をとって、又は投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日を指定する添付カレンダーで提供することができる。
【０１３８】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）ＧＤＣ−０９４１が含有されている第１の容器、及び任意選択的に、（ｂ）第２の薬学的製剤が含有されている第２の容器を含み得、第２の薬学的製剤が、抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物を含む。代替として、又は追加として、キットはさらに、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストローズ溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第３の容器を含み得る。それはさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を含み得る。
【０１３９】
キットがＧＤＣ−０９４１及び第２の治療剤、すなわち、前記治療剤を含む場合、キットは、分けられたボトル又は分けられたホイルポケットなどの別々の組成物を含有するための容器を含み得るが、別々の組成物はまた、単一の分けられていない容器内に含有されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与についての説明書を含む。キット型は、別々の成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口と非経口）で投与され、若しくは異なる投薬間隔で投与される場合、又はその組み合わせの個々の成分の力価が処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
【実施例】
【０１４０】
実施例１
ルミナールＡ型乳がん患者のＧＤＣ−０９４１での処置の臨床研究
治験設計：アロマターゼ阻害剤での処置を以前、受けており、かつＡＩ（アロマターゼ阻害剤）治療を受けたのに、再発又は進行を経験している進行性又は転移性乳がん（ＭＢＣ）を有する患者について、多施設、国際的、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール第ＩＩ相治験を行った。患者は、（１）ＧＤＣ−０９４１  ３４０ｍｇ＋フルベストラント、（２）プラセボ＋フルベストラント、又は（３）プラセボでの処置を受けた。患者は、筋肉内（ＩＭ）にフルベストラント５００ｍｇをサイクル１の１日目（無作為化前）及び１５日目（無作為化後）、並びにサイクル２の１日目、及びその後２８日間ごとに受け、サイクル１の１５日目に始まって継続的に投与される１日１回、経口的に投与される次の実験的処置と併用された。
【０１４１】
研究を、単一薬剤フルベストラントと比較して、ＧＤＣ−０９４１のフルベストラントへの追加のＰＦＳへの効果を推定するように設計した。これらの比較を、全ての処置された患者（腫瘍の診断評価からの結果に関わらず）において、及び診断陽性患者の特定のサブセットにおいて、実施した（アッセイ方法のセクションを参照）。有効性腫瘍評価を、スクリーニング時点で、サイクル２、４、６、８、及び１１の終わりに、並びにその後、１２週間ごとで、次のサイクルの１日目での研究処置の開始の前に、実施した。図１参照。
【０１４２】
主要評価項目は、全ての処置された患者及びＰＩＫ３ＣＡ突然変異体腫瘍を有する患者において現地の治験責任医師により評価されたＸ線検査研究に基づいた、無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。
【０１４３】
この研究についての登録者は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に活性化突然変異を有する無作為化患者、及びＥＲ陽性ＭＢＣを有する患者におけるこれらの診断的サブセットの推定保有率に基づいたＰＴＥＮ発現の喪失（及びＰＩＫ３ＣＡ野生型）を有する無作為化患者を含む（Saalら(2005) Cancer Res 65:2554-9；Stemke-Haleら(2008) Cancer Res 68:6084-91）。この試料は、全体的集団と、バイオマーカー陽性及び陰性サブセットとの両方における２つの実験的薬剤の情報的評価を可能にする（統計的方法のセクションを参照）。バイオマーカー陽性腫瘍を有する患者が想定よりも少ない場合には、適格性は、野生型腫瘍を有する十分な数の患者が無作為化されたならば、腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ突然変異か又はＰＴＥＮタンパク質の喪失のいずれかを含有する患者にさらに限定され得る（統計的方法のセクションを参照）。
【０１４４】
アーカイブの腫瘍試料におけるＰＩＫ３ＣＡ突然変異状態及びＰＴＥＮ発現の前向き分析を、無作為化前に必要とした。患者階層化に必要とされるアーカイブの腫瘍試料の分子分析を完了させるために処置を遅らせる可能性を最小限にするために、無作為化前の（フルベストラント「ランイン（run-in）」期間を開始する）サイクル１の１日目に、登録の資格がある患者へ単一用量の筋肉内（ＩＭ）フルベストラント（５００ｍｇ）を与えた。
【０１４５】
患者を、フルベストラントランイン期間中（サイクル１の１日目〜サイクル１の１４日目）に、実験的処置群へ１：１：１比（ＧＤＣ−０９４１  ３４０ｍｇ：ＧＤＣ−０９８０  ３０ｍｇ：ＧＤＣ−０９４１  ３４０ｍｇか又はＧＤＣ−０９８０  ３０ｍｇの何れかに対応するプラセボ）で無作為化した。患者は、（無作為化後の）サイクル１の１５日目、及び次の２８日サイクルの１日目にフルベストラント５００ｍｇを受け、サイクル１の１５日目に始まる１日１回の経口投与されるＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、又はプラセボと併用された。
【０１４６】
以下の３つの変数を用いて、患者を階層化した：ＰＩ３Ｋ経路の変化状態、事前ＡＩ治療に対する耐性（一次又は二次耐性）、及び（測定不可能に対する）転移性疾患。一次耐性は、１）アジュバント設定においてＡＩ処置を完了する６カ月（すなわち、２６週間）中に、若しくは６カ月以内に疾患が再発するか、又は２）転移設定においてＡＩ処置を開始してから６カ月以内の疾患進行、及びＡＩ処置に対する無応答の何れかとして定義される。二次耐性は、事前転移性ＡＩ処置に対して、最低６カ月間のＳＤ、又は完全寛解（ＣＲ）若しくはＰＲとして定義される。患者を、所定の階層化変数を用いた動的階層無作為化アルゴリズムの使用を通して、研究群へ割り付けた。患者は、進行、耐えられない毒性、研究からの選択的離脱、又は研究完了若しくは終了まで研究処置を受けた。プラセボを受ける患者は、彼らが受けたプラセボに対応する実験的研究処置を受ける、非盲検交差治療を受ける機会をもった。プロトコールは、有害事象のための治験薬処置の投薬中断又は低減に関する詳細なガイドラインを提供した。
【０１４７】
結果尺度：全ての処置された患者、及びＰＩ３Ｋ経路異常を有する患者における主要な有効性結果尺度は、サイクル１の１日目のフルベストラントの最初の投薬から、改訂版の固形腫瘍の治療効果判定基準バージョン１．１（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）によって治験責任医師により評価された場合の疾患進行の最初の観察又は研究上での任意の原因による死亡（研究処置の最後の投薬後３０日以内）までの時間として定義されるＰＦＳ（無増悪生存期間）である。全ての処置された患者、及びＰＩ３Ｋ経路異常を有する患者における副次的活性結果尺度は以下である：
・改訂版ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって治験責任医師により評価される場合、未確定の、及び確定された客観的腫瘍奏功率
・少なくとも２４週間の完全寛解（ＣＲ）、部分寛解、又は安定な疾患を経験した患者のパーセンテージにより定義される場合の臨床的有用率
・改訂版ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって治験責任医師により評価される場合の、客観的腫瘍応答の最初の観察から、疾患進行の最初の観察まで、安定な疾患若しくはそれより良いという最後の腫瘍評価まで、又は研究上での任意の原因による死亡（研究処置の最後の投薬後３０日以内）までの時間として定義される、確定された客観的応答の期間
・ＯＳは、処置開始から任意の原因による死亡までの時間として定義される。ＧＤＣ−０９４１又はプラセボと組み合わされた場合のフルベストラントの安全性及び忍容性は、以下の結果尺度を用いて評価される：
・ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従って類別されたＡＥの発生率、性質、及び重症度
・研究処置の投与中及び投与後のバイタルサイン、身体所見、及び臨床検査結果における臨床的に有意な変化。薬物動態学的（ＰＫ）結果尺度は、一点濃度のフルベストラントにおけるＧＤＣ−０９４１のパラメータ（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ）
【０１４８】
探索的結果尺度は以下である：
・突然変異状態、ＲＮＡ遺伝子発現値、ＤＮＡコピー数、及びタンパク質発現を含む、腫瘍ＤＮＡ及びＲＮＡにおけるゲノムワイド測定値
・末梢血由来のＣＴＣの計数、及びｃｔＤＮＡにおけるＰＩＫ３ＣＡ突然変異状態
・欧州がん研究治療機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ））ＱＬＱ−Ｃ３０、ＱＬＱ−ＢＲ２３（付録Ｋ）、ｍＢＰＩ−ｓｆ、及び毎日の痛み日記を用いて評価され得る、ＨＲＱＬ並びに症候重症度及び妨害の患者報告結果
【０１４９】
患者：  この研究についての適格性基準を、この治験において患者の安全性を強化するように選択した。いくつかの除外基準は、具体的には、治験薬処置の既知の安全性プロフィール、加えて、ＧＤＣ−０９４１についての非臨床的及び臨床的データに基づいている。重要な組み入れ基準は以下の通りであった：本研究へのエントリー時点において、全国又は地方の処置ガイドラインにより、内分泌療法（すなわち、フルベストラント）での処置が推奨され、かつ細胞傷害性化学療法での処置が患者に必要ではない、エストロゲン受容体陽性、ヒト上皮成長因子受容体２型（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳がんを有する、１８歳以上の閉経後女性。本研究のパートＩにおいて、患者は、アジュバント設定においてＡＩでの処置中に（若しくはＡＩの中断後６カ月以内に）疾患の再発、又は転移設定においてＡＩでの処置中に疾患の進行を経験していなければならない。ＡＩは登録前の最も近い処置でなければならず、患者は、再発又は疾患進行前に、少なくとも４週間のＡＩでの処置を受けていなければならない。本研究のパートＩＩにおいて、患者は、ＡＩでの処置中、又は処置後、疾患の進行を経験していなければならなかった。レジメンの完了よりむしろ毒性のために、又は疾患進行のためにＡＩを中断した患者は適格ではない。
【０１５０】
他の重要な組み入れ基準には、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））０又は１のパフォーマンス状態が挙げられ、全ての患者は、彼らの疾患、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１により測定可能な疾患、又はサイクル１の１日目から２８日以内に放射線学的スキャンを受け、十分な血液学的及び末端器官機能を有する疾患の腫瘍試料を提供することに同意しなければならない。
【０１５１】
重要な除外基準としては、以下が挙げられる：（１）進行性乳がん若しくはＭＢＣについてフルベストラント、ＰＩ３Ｋ阻害剤、若しくはｍＴＯＲ阻害剤での事前処置、（２）サイクル１の１日目より前の２週間以内に抗高血糖治療、事前抗がん治療、又は放射線療法を必要とする患者、（３）１つの細胞傷害性化学療法レジメンでの事前処置、又は（４）ＭＢＣについての２つの内分泌療法における再発性若しくは進行性疾患の経験。抗高血糖治療を必要とする患者、臨床的に重大な心機能不全、肺機能不全、活性自己免疫疾患、免疫不全状態、臨床的に重大な肝臓病歴を有する患者、及び未処置又は活性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する患者もまた、研究参加から除外した。登録前に全ての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。
【０１５２】
アッセイ方法：  ＰＩＫ３ＣＡについての突然変異分析：ＰＩ３Ｋ遺伝子における体細胞突然変異は、乳がんのおよそ３０％に見出され、アミノ酸Ｅ５４２、Ｅ５４５、及びＨ１０４７をコードするコドンにおけるエクソン９及び２０において最も多く生じる。ＰＩＫ３ＣＡのエクソン９及び２０を増幅するリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイは、アーカイブの腫瘍材料から突然変異を検出するための高感度かつ定量的な方法を提供する。ＤＮＡを、腫瘍試料から抽出し、野生型対立遺伝子を検出する定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、及び非限定的に、以下のアミノ酸変化を含むヌクレオチド置換についてのアッセイに供する：Ｅ５４２（Ｋ）、Ｅ５４５（Ａ、Ｇ、又はＫ）、及びＨ１０４７（Ｌ、Ｒ、Ｙ）。全ての試料からのアッセイは、定量的リアルタイムＰＣＲについてのＣｏｂａｓ  ｚ  ４８０  Ａｎａｌｙｚｅｒ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上で実行され、突然変異コールは、適切なカットオフ及び自動ソフトウェアを用いて行われる。病理組織学的再調査後、２０％未満の腫瘍含有量を有する試料を、マクロダイセクション又はマイクロダイセクションにより腫瘍含有量について濃縮する。
【０１５３】
患者階層化を目的として、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異体含有腫瘍は、所定の活性化突然変異の何れか１つを含有する試料として定義される。ＰＩＫ３ＣＡ野生型という命名は、所定の活性化突然変異のいずれも含有しない試料として定義される。ＰＩＫ３ＣＡ状態不明という命名は、所定の突然変異のどの１つも決定的には評価されず、かついかなる追加の活性化突然変異も存在しない試料である。加えて、ｃｔＤＮＡを、患者から収集された血漿試料から抽出し、上記のｑＲＴ−ＰＣＲアッセイの使用による発がん性突然変異の検出に用いる。ベースライン時点及び処置後に測定される突然変異の保有率は、治療に対する応答又は耐性に関する情報を提供し得る。ｃｔＤＮＡの分析からの結果は、無作為化を目的として患者を階層化するためには用いられない。
【０１５４】
ＰＴＥＮ状態は、いくつかの入手可能な細胞株コントロールを用いて、特異性について確証されているプロトコールの使用によるＩＨＣによって調べられる。アーカイブの腫瘍材料は、適切な染色が内部コントロールの間質又は正常（非腫瘍）組織要素において観察される場合のみ、スコア化される。ＰＴＥＮ状態はまた、ｍＲＮＡレベルについてのｑＲＴ−ＰＣＲアッセイ、又は蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイの染色体消失により調べられ得る。
【０１５５】
ＥＲ（エストロゲン受容体）及びＰｇＲ（プロゲステロン受容体）状態を、ＨＲ陽性乳がんの診断を確認するために、適切な米国病理医協会（Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＣＡＰ））／米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）ガイドラインの下、ＣＡＰ公認検査室においてＩＨＣアッセイ実行を用いて確認する。この分析の結果は、登録基準を満たすために必要とされず、患者無作為化前には利用できない可能性がある。中央検査室分析からの結果が、患者の腫瘍がＥＲ陰性かつＰｇＲ陰性であると示唆する場合には、処置する治験責任医師は、この結果を知らされ、本研究における患者の継続的参加は、処置する治験責任医師の裁量に任される。
【０１５６】
ＨＥＲ２状態：  腫瘍試料をまた、ＤＡＫＯ  ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔキットを、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ添付文書における使用説明書に従って使用して、ＩＨＣによりＨＥＲ２タンパク質過剰発現について試験する。３＋のＩＨＣ結果は、ＨＥＲ２陽性とみなされる。２＋のＩＨＣ結果は、あいまいとみなされ、組織を、ＨＥＲ２遺伝子増幅について試験する。ＨＥＲ２遺伝子増幅を、アーカイブの原発性腫瘍材料において、標準ＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ（登録商標）ＨＥＲ２  ＦＩＳＨキット（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、ＰａｔｈＶｙｓｉｏｎ添付文書における使用説明書に従って使用して評価する。
【０１５７】
ＦＦＰＥ切片から得られるＤＮＡもまた、関連したがん遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子における突然変異又はコピー数変化について分析され得る。具体的には、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）プラットフォームに基づいた多重突然変異アッセイを用いて、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、及びＡＫＴ１における突然変異状態を決定し得る。これらのアッセイはまた、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異アッセイを実行した後に十分な試料が残っている場合には、ｃｔＤＮＡについて実施され得る。ｃ−ＭＹＣ、ＣＣＮＤ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＤＫ４、及びＰＩ３Ｋシグナル伝達に関与する可能性がある他の遺伝子についてのｑＰＣＲに基づいたコピー数アッセイが、ＡＢＩ７９００（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）プラットフォームにおいて実施される。
【０１５８】
上記のアッセイを実施した後、十分なＤＮＡが残っている場合には、突然変異検出のためのゲノムワイドな方法を実施し得る。エクソンの再シーケンシングの目標は、２つである。１つの目標は、内分泌性耐性又は本研究処置に対する応答／耐性について潜在的に関心対象となる多数の既知の遺伝子を調べることである。例として、ＰＩ３Ｋ経路における他の遺伝子、他のＲＴＫ、既知の腫瘍抑制遺伝子、及び内分泌性生物学的耐性又は研究処置応答に関連し得る論理的な既存の仮説が存在する他の遺伝子が挙げられる。２つ目の目標は、ゲノムにおける任意のタンパク質コード突然変異が、腫瘍が内分泌療法に対して耐性になっている、又は本研究処置に対する応答／耐性に関連している患者において、より多い、又はより少ない頻度で起こっているかどうかを評価するためにより広い仮説を生み出す分析を実施することである。エクソン再シーケンシングについて現在試され、かつ評価されている以下の２つの方法がある：高感度質量分析に基づいたＳｅｑｕｅｎｏｍシステムを用いた既知の突然変異についてのスキャンニング、及びエクソン捕捉再シーケンシングの進化テクノロジー（Hodgesら(2007) Nat Genet 39:1522-7）。一方又は両方の方法が用いられ得る。ゲノムワイドなシーケンシングの分野が急速に進化しつつあるとすれば、この治験からの生検が分析されることになっている時点でのこの分野及び評価レベルによっては、別のテクノロジーが実行されるだろう。腫瘍組織が、エクソン再シーケンシングのために十分なＤＮＡを産生しない場合、全ゲノム増幅が用いられる。入手可能ならば、凍結された非ＦＦＰＥ組織から単離された残存するＤＮＡが、ＤＮＡコピー数プロファイリングのために利用され得る。必要ならば、全ゲノム増幅された材料が用いられる。市販のアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションプラットフォーム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｏ．）が用いられる。目標は、仮説駆動型の質問をするために、又は新規な応答予測因子を同定するために調べることができるコピー数変化のデータベースを開発することである。
【０１５９】
ＲＮＡを単離するのに十分なアーカイブ又は新鮮な組織がある場合、乳がん、ＰＩ３Ｋシグナル伝達、及び／又は内分泌療法耐性において重要な遺伝子のパネルの遺伝子ｍＲＮＡ及びＭｉＲＮＡ発現プロファイリング分析が実施される。凍結腫瘍組織が入手可能である場合、ＲＮＡが抽出され、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ又はＡｇｉｌｅｎｔなどの確証された市販のプラットフォームを用いて、包括的な遺伝子発現又はｍｉＲＮＡレベルについてプロファイリングされる。目標は、臨床応答に関連している遺伝子発現パターンがあるかどうかを調べることである。
【０１６０】
免疫組織化学アッセイ：  Ｋｉ６７抗原は、活性細胞サイクルの全ての相（Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、及びＭ相）において細胞を増殖させることにより発現する重要な細胞サイクル関連核タンパク質である。それとして、それは、腫瘍の増殖状態の有用なマーカーである。Ｋｉ６７タンパク質レベルは、標準技術を用いるＩＨＣにより決定される。十分な切片が残っている場合には、ＩＨＣはまた、ｐＰＲＡＳ４０、ｐ４ＥＢ−Ｐ１、及びｐＳ６などの被分析物について実施され得る。これは、これらのタンパク質のリン酸化が、腫瘍性細胞における経路活性化状態と相関し得るからである。
【０１６１】
逆相タンパク質アレイ：  逆相タンパク質アレイは、生検又はアーカイブの凍結非ＦＦＰＥ組織由来のレーザーキャプチャーマイクロダイセクションから得られ得るような、非常に少量の腫瘍材料において数百個の潜在的なリン酸化事象をプロファイリングし得る潜在能力を提供する。そのテクノロジーの基盤は、マイクロアレイスライド上で、段階希釈の細胞株又は腫瘍試料由来の少量の可溶化物を固定化することである。したがって、スライド上で複数の試料が整列させられ、特定のリン酸エピトープを検出する抗体で探索することができる。このテクノロジーを用いて、本発明者らは、乳がんにおいて調節不全であることが知られたいくつかの経路を代表する１００個の重要なシグナル伝達ノードをプロファイリングするつもりであり、それには、ＨＥＲファミリーにおける受容体、並びにＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ−、エストロゲン−、及びＲＡＳ／ＭＡＰＫ−シグナル伝達経路の複数の成分が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６２】
循環腫瘍細胞分析：  Ｃｅｌｌｓｅａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｅｐｔ、Ｃｅｌｌｅｃｔｉｖｅ、及び／又は他のＣＴＣ計数及び分子プロファイリングプラットフォームを用いて、ＣＴＣ分析を全血に実施する。血液から単離されたＣＴＣは、ＰＩ３Ｋ突然変異状態及びＰＴＥＮ状態などの分子分析を受ける。ＣＴＣ分析からの結果は、無作為化を目的として患者を階層化するためには用いない。
【０１６３】
薬物動態学的アッセイ：  血漿試料は、確証された液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを用いて、ＧＤＣ−０９４１及びフルベストラントについて評価される。試料は、ＧＤＣ−０９４１関連の代謝産物の探索的評価、追加の薬力学的開発、及び／又はフルベストラント血漿レベルの決定のために用いられ得る。
【０１６４】
探索的薬物動態学的／薬力学的遺伝子型−表現型関係のためのＤＮＡ：  薬物代謝酵素及び輸送体の遺伝子変異体が、薬物の安全性及び有効性に影響する、薬物のＰＫに影響し得る。例えば、ＳＮ−３８（イリノテカンの活性代謝産物）の代謝及び排泄を促進するウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１をコードする欠陥対立遺伝子を有する患者は、標準用量のイリノテカンの使用に関連した有害作用のリスクがより高い（O’Dwyer及びCatalano (2006) J Clin Oncol 24:4534-8）。ＧＤＣ−０９４１に関するインビトロ代謝研究からの予備的結果は、それらが、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４／５を含む複数の第Ｉ相チトクロムＰ４５０酵素により部分的に代謝されることを示唆している。インビトロ研究は、薬物の代謝における酵素の役割を解明するのを助けることができるが、これらの結果は、酵素がインビトロとインビボで遭遇する薬物濃度の差などのいくつかの理由のために、インビボ代謝を常に予測するとは限らない。この理由により、ＧＤＣ−０９４１のＰＫに影響し得る遺伝子又はバイオマーカーの潜在的遺伝薬理学的分析のために、この研究の全患者から、ＤＮＡ単離のための血液試料が収集される。試料を分析する決定は、ＰＫデータの再検討に基づく。ジェノタイピングの取り組みもまた、インビトロ代謝からの結果、及び各分子について入手可能な臨床薬理学データの全体を用いて、指揮される。患者のＰＫデータと遺伝子型を結びつけることが必要なため、分析は、同定可能なＤＮＡ試料に実施される。この分析は、ＰＫ  ＧＤＣ−０９４１（例えば、薬物代謝、動態、又は排出）及び／又は薬力学的応答に関与し得る遺伝子の評価に限定される。試料は、研究の終了から最長２年間まで保存及び分析され得、その最長時点で、この分析のために収集された全ＤＮＡ試料は破壊されるだろう。
【０１６５】
統計的方法：  主要評価項目及び副次評価項目に取り組む場合、多重比較のためになされる調整はない。多重比較調整は、ゲノムワイドな相関性比較を構成する個々の探索的評価項目において用いられる。場所あたり１カ月につき０．１４人の患者の全登録率と仮定して、３０人及び９０人の患者が８週間を完了した後、並びに進行性疾患の９０個の事象が起こった後の安全性コホートのあらかじめ計画された安全性分析は、最初の患者が登録された後、それぞれ、およそ９カ月目及び１７カ月目に、行われることが予想される。最終分析は、最初の患者が登録された後およそ２７カ月目に、行われる。
【０１６６】
有効性分析：  主要有効性分析は、中央検査室で実施された結果に基づいてＥＲ陽性及び／又はＰｇＲ陽性であることが確認されている全ての無作為化患者に実施される。腫瘍が、中央検査室で実施された分析に基づいてＥＲ陰性及びＰｇＲ陰性である相当な数の患者がある場合には、本研究の主要な目的を支えるのに必要とされる登録必要条件を満たすのに追加の患者が登録され得る。追加の感受性分析は、無作為化され、かつ治験薬の何れかの少なくとも１つの用量を受けた全患者を含み得る。主要有効性分析は、２つの診断サブグループにおいて事前に特定化された数の全事象（ＰＴＥＮヌル患者における４５個の事象、及びＰＩ３Ｋ突然変異体患者における６０個の事象）の発生により開始される。ＰＦＳ及び確認された応答の持続期間が、非階層化生存分析を用いて評価される。追加の階層化感受性分析もまた、実施される。主要有効性分析及び感受性分析における全患者について、並びに、同様に、診断的ＰＩ３Ｋ経路層（すなわち、ＰＩ３Ｋ突然変異体、ＰＴＥＮヌル、両方とも野生型、ＰＩ３Ｋ突然変異体／ＰＴＥＮヌルの混合型、及び「不明」）のそれぞれにおける患者について、カプラン・マイヤー曲線が作成される。ＧＤＣ−０９４１と組み合わされたフルベストラントを、フルベストラント＋プラセボに対して比較するＰＦＳの非階層化ハザード比推定値及び９０％信頼区間（ＣＩ）が、全体で、及びＰＩ３Ｋ経路変化層により、提供される。追加の分析としては、階層化ログランク検定を用いるＰＦＳのハザード比推定値が挙げられる。
【０１６７】
疾患進行も死亡もない無作為化患者についてのデータは、最後の腫瘍評価の日（又は、ベースライン訪問後に腫瘍評価が実施されなかった場合には、サイクル１の１日目の最初のフルベストラント処置の日プラス１日）に打ち切られる。フォローアップに属していない患者についてのデータは、患者の進行のないことがわかっている時点での腫瘍評価の最後の日において打ち切られる。９０％ＣＩでの最善の（確認された、及び確認されていない）腫瘍応答の推定値は、分類別分析を用いて、各処置群について評価される。フルベストラント＋プラセボに対するフルベストラント＋ＧＤＣ−０９４１における腫瘍奏功率の差が計算され、９０％ＣＩが、全体で、及びＰＩ３Ｋ層により提供される。疾患安定化及びＣＢＲを分析するために同じ方法が用いられる。確認された応答及びＯＳの持続期間は、ＰＦＳ評価項目についてと同じ方法を用いて分析される。交差患者についてのそれらの交差後の有効性データは、ＰＦＳの評価についてのベースラインとして彼らが交差処置を受ける最初の日、及びベースライン腫瘍測定として交差処置開始前の彼らの最後のスキャンの使用によって研究群毎に別々に要約される。
【０１６８】
固形腫瘍の治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J,ら. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer (2009) 45:228-47）から選択されたセクションが、わずかな改変、及び明確さのために必要に応じての説明文の追加を含めて、下記に提示されている。
【０１６９】
ベースラインにおける腫瘍の測定可能性：  ベースラインにおいて、腫瘍病変／リンパ節が、下記のように、測定可能又は測定不可能として分類される。
【０１７０】
腫瘍病変：  腫瘍病変は、以下のような最小サイズを有する少なくとも１次元（測定の平面において最も長い直径が記録されることになっている）において正確に測定されなければならない：
・コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン（５ｍｍ以下のＣＴ／ＭＲＩスキャンのスライス厚さ／間隔）により１０ｍｍ
・臨床検査による１０ｍｍノギス測定値（ノギスで正確に測定することができない病変は測定不可能として記録されるべきである）
・胸部Ｘ線撮影により２０ｍｍ
【０１７１】
悪性リンパ節。病理学的に肥大し、かつ測定可能であるとみなされるためには、リンパ節は、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚さは５ｍｍ以下であることが推奨される）により評価される場合、短軸において１５ｍｍ以上でなければならない。
【０１７２】
ベースライン及びフォローアップにおいて、短軸のみが測定され、追跡される。リンパ節測定に関する情報として「標的及び非標的病変のベースライン考証」についての下記のメモも参照されたい。
【０１７３】
治療効果判定基準
標的病変の評価：標的病変についての客観的腫瘍応答を決定するために用いられる基準は以下である：
・完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いかなる病理学的リンパ節（標的であろうと非標的であろうとに関わらず）も短軸において１０ｍｍ未満へ低下していなければならない。
・部分寛解（ＰＲ）：ベースラインの直径の合計を参照とした場合、標的病変の直径の合計における少なくとも３０％減少
・進行性疾患（ＰＤ）：ベースラインを含む研究上の最小合計（最下点）を参照とした場合、標的病変の直径の合計における少なくとも２０％増加。
【０１７４】
２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。
【０１７５】
１つ又は複数の新しい病変の出現もまた進行とみなされる。
【０１７６】
前述の発明は、理解の明確さのために、実例及び例としてかなり詳細に記載されているが、その記載及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用された全ての特許及び科学文献の開示は、その全内容が参照により明確に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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