(57)【要約】  本発明のいくつかの実施形態は、放射性医薬品を生産するためのシステムおよび方法に関するものであり、システムは、マイクロ流体流システムから形成され、および／または備える。いくつかの実施形態において、システムは、放射性同位体隔離モジュール、放射性医薬品生産モジュール、精製モジュール、および品質管理モジュールを備える。
2017538951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品組成物の生産のためのマイクロ流体システムであって、
ａ）放射性同位体を含む水溶液を受け入れるように構成されている放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）と、
ｂ）濃縮され活性化された放射性同位体を含む第１のサンプルを前記ＲＩＭから受け入れるように構成されている放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）と、
ｃ）放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルを前記ＲＰＭから受け入れるように構成されている精製モジュール（ＰＭ）と、
ｄ）精製された放射性医薬品を含む第３のサンプルを前記ＰＭから受け入れるように構成され、前記第３のサンプルの１つまたは複数の特性を決定するようにさらに構成されている品質管理モジュール（ＱＣＭ）とを備え、前記モジュールの各々がマイクロ流体構成要素である、マイクロ流体システム。
【請求項２】
１（１つの）単位用量の放射性医薬品組成物を実施ごとに生産するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記システムは、約８００μｌ未満の全容積容量を有する、請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記システムは、約５００μｌ未満、たとえば、約３００μｌ未満の全容積容量を有する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記ＲＩＭは、前記放射性同位体を含む水溶液から放射性同位体を分離し、回収するための装置を備え、前記装置は、
入口と、
出口と、
前記入口および前記出口と流体連通して流体通路を形成するチャンバーであって、第１の電極および第２の電極を備えるチャンバーとを具備し、
前記第１の電極は、炭素棒から形成された炭素円盤であり、
前記チャンバーは、約５０μＬ以下の容積容量を有し、
前記第１の電極と前記第２の電極との間の前記距離は、０．５ｍｍ以下である、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
水溶液の流れと接触する前記第１の電極の表面積は、少なくとも２０ｍｍ２である、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する、請求項５または請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１の電極は、研磨された表面層を有する、請求項５から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記装置は、少なくとも０．１ｍｌ／分の流量の流体を受け入れるように構成される、請求項５から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第２の電極は、白金から作られる、請求項５から９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第１の電極は、モース硬度で少なくとも２．０の硬度を有する、請求項５から１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記チャンバーは、約３０μＬ以下の容積容量を有する、請求項５から１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ＲＩＭは、加熱装置をさらに備える、請求項５から１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記ＲＩＭは、マイクロ流体セルである、請求項５から１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＲＩＭは、前記水溶液から前記放射性同位体を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、適宜、前記モノリシック本体部は、強陰イオン交換モノリスである、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ＲＰＭは、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ＰＭは、前記放射性医薬品から１つまたは複数の不純物を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記モノリシック本体部は、シリコン系組成物、アルミニウム系組成物、およびチタン系組成物から選択された組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記組成物は、シリカ系組成物、アルミナ系組成物、およびチタニア系組成物から選択され、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記モノリシック本体部は、シリカ、シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および窒化ケイ素から選択されたシリコン系組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記モノリシック本体部は、シリカまたは化学的に官能化されたシリカを含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカを含む、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、第四級アンモニウムで修飾されたシリカを含む、請求項１５から２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部であり、たとえば、前記モノリシック本体部は、オクタデシルカーボン基で修飾されたシリカを含む、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ＲＰＭは、蛇行混合チャネルを備える、請求項１から１５のいずれか一項または請求項１から１５のいずれか一項に従属する場合の請求項１７から２４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記水溶液は、サイクロトロンまたは崩壊発生器から生成される、請求項１から２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記放射性同位体は、［１８Ｆ］フッ化物もしくは６８Ｇａ、またはその陽イオン（たとえば、６８Ｇａ３＋）である、請求項１から２６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
放射性医薬品前駆体またはその保護形態（たとえば、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ）を導入するために前記ＲＩＭと流体連通している１つまたは複数の入口をさらに備える、請求項１から２７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記精製モジュール（ＰＭ）は、放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルを前記ＲＰＭから受け入れ、前記１つまたは複数のさらなる構成要素から前記放射性医薬品を分離するように構成される、請求項１から２８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記放射性医薬品は、１８Ｆ−ＦＬＴ（［１８Ｆ］フルオロチミジン）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（２−（ｌ−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］２−ナフチル｝エチリデン）マロニトリル）、１８Ｆ−ＦＨＢＧ（９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたは［１８Ｆ］ペンシクロビル）、１８Ｆ−ＦＥＳＰ（［１８Ｆ］フルオロエチルスピペロン）、１８Ｆ−ｐ−ＭＰＰＦ（４−（２−メトキシフェニル）−ｌ−［２−（Ｎ−２−ピリジニル）−ｐ−［１８Ｆ］フルオロベンズアミド］エチルピペラジン）、１８Ｆ−ＦＤＧ（２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、１８Ｆ−ＦＭＩＳＯ（［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール）、および１８Ｆ−フッ化ナトリウムから選択される、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記１つまたは複数のさらなる構成要素は、不純物である、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記不純物は、［１８Ｆ］フッ化物およびエンドトキシンから選択され、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記不純物は、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＭ、ＣＩＤＧ、マンノーストリフラート、およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２から選択され、前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部（たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む）である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記不純物は、Ｋ２２２および水酸化ナトリウムから選択され、前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部（たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ）である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３５】
前記不純物は、塩酸から選択され、前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部（たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ）である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記ＱＣＭは、前記第３のサンプルの少なくとも１つの特性を決定するためにマイクロ流体チップを備え、前記マイクロ流体チップは
ａ）長さ（Ｌ１）、幅（Ｗ１）、および厚さ（Ｔ１）、ただし、Ｔ１＜Ｗ１およびＴ１＜Ｌ１、と、
ｂ）前記サンプルを前記チップ内に導入するための供給構成要素と、
ｃ）前記供給構成要素と流体連通している流体流路と、
ｄ）前記流体流路内の検出チャネルとを備え、前記検出チャネルは、前記マイクロ流体チップの前記厚さ（Ｔ１）を少なくとも部分的に貫通し、前記検出チャネルは、流体流路とその長軸に沿った経路長の両方をもたらすように構成される、請求項１から３５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３７】
使用時に、前記検出チャネルは、検出器と源との間の光学的経路長をもたらし、それにより、前記検出チャネル内の流体の吸光度が決定され得る、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記源は、約１８０ｎｍから約２ｍｍの間の波長の電磁放射線を放出することができる、請求項３６または請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記経路長および前記流体流路は、前記検出チャネルの同じ軸に沿って設けられる、請求項３６から３８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記検出チャネルは、長さ約２ｍｍから４ｍｍである、請求項３６から３９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４１】
前記検出チャネルは、長さ約３ｍｍから４ｍｍである、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記検出チャネルは、前記マイクロ流体チップ内に封入され、適宜、前記チップは、前記流体流路内の流体流を向き付け、および／または制御するための１つまたは複数の弁要素をさらに備える、請求項３６から４１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４３】
前記検出チャネルは、使用時に前記光源および前記検出器と軸方向に揃えられる、請求項３６から４２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４４】
前記検出器および／または前記光源は各々、前記チップを前記検出器および／または源に接続するための接続要素を備え、前記検出チャネルは、使用時に前記接続要素と軸方向に揃えられる、請求項３６から４３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４５】
前記チップの少なくとも一部は、光を透過できる材料からなる、請求項３６から４４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４６】
前記流体流路は、第１のマイクロチャネルを含む、請求項３６から４５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４７】
前記マイクロ流体チップは、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルを備える、請求項３６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記検出チャネルは、上側開口部と下側開口部とを備え、各々前記チップ内に収容され、前記検出チャネルは、流体がその長軸に沿って流れるのを許すように構成される、請求項３６から４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４９】
前記検出チャネルの下側開口部と流体連通する出口が設けられる、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
前記検出チャネルの上側開口部と流体連通する出口が設けられる、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記マイクロ流体チップは、複数の検出チャネルを備える、請求項３６から５０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５２】
前記検出チャネルは、検出ゾーンであり、前記マイクロ流体チップは、１つまたは複数のさらなる検出ゾーンをさらに備える、請求項３６から５１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５３】
ＱＣＭは、マイクロ流体チップを備え、前記マイクロ流体チップは、
前記第３のサンプルを前記マイクロ流体チップに導入するための供給構成要素と、
前記供給構成要素と流体連通している流体流路と、
少なくとも２つの検出ゾーンであって、各検出ゾーンは分析技術を実行するための構成要素を備える、検出ゾーンと、
前記流体流路内の流体流を制御し、および／または向き付けるために前記流体流路内に設けられている複数の隔離弁要素とを備え、
各隔離弁要素は、開放位置から閉鎖位置に移動可能であり、それにより、前記第３のサンプルの一部は、検出ゾーンの方向に対して隔離される、請求項１から５２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５４】
前記流体流路は、複数の隔離弁要素を備える第１のマイクロチャネルを具備する、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５５】
前記チップは、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルをさらに備え、各さらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間に設けられている前記第１のマイクロチャネルの異なる部分と流体連通する、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
前記第３のサンプルの一部は、前記隔離弁要素の対の間で隔離され、前記少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間の接合部で前記第１のマイクロチャネルと交差する、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
前記少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、一対のさらなる隔離弁要素を備え、前記一対のさらなる隔離弁要素のうちの一方は前記接合部の上流にある第１の配置に設けられ、前記一対のさらなる隔離弁要素のうちの他方は前記接合部の下流にある配置に位置決めされる、請求項５６に記載のシステム。
【請求項５８】
前記少なくとも１つのさらなるマイクロチャネル内に設けられた前記一対のさらなる隔離弁要素は、前記第１のマイクロチャネルの前記一対の隔離弁要素が開放位置にあるときに閉鎖位置にあるように構成される、請求項５７に記載のシステム。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルの各々は、検出ゾーンと流体連通する、請求項５５から５８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６０】
複数のさらなるマイクロチャネルは、単一の検出ゾーンと流体連通する、請求項５９に記載のシステム。
【請求項６１】
少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、下流弁要素を備え、これにより、前記複数のさらなるマイクロチャネルから前記検出ゾーンへの流体の流れを制御し、および／または向き付ける、請求項６０に記載のシステム。
【請求項６２】
前記検出ゾーンは、
ａ）電気化学セル、
ｂ）放射線検出器、
ｃ）分離要素、および
ｄ）検出チャネル
から選択される１つまたは複数の分析構成要素を備える、請求項５３から６１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６３】
前記分離要素は、モノリシック本体部であり、適宜、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）、逆相モノリシック本体部、および／または強陰イオン交換（ＳＡＸ）モノリシック本体部である、請求項５２から６２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６４】
前記検出ゾーンは、試薬または移動相を供給するための１つまたは複数の入口をさらに備え、適宜、前記チップは、１つまたは複数の出口をさらに備える、請求項５２から６３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６５】
前記供給構成要素は、入口ポートである、請求項３６から６４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６６】
前記流体流路は、少なくともその一部分において少なくとも１つの受動的混合要素を備え、適宜、前記受動的混合要素は、交互配置矢筈模様、真っ直ぐに伸びた隆起部、角度のある隆起部、山形模様、ドーム型、円錐形、くぼみ、柱、およびこれらの組合せから選択される、請求項３６から６５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６７】
前記ＱＣＭは、
ａ）前記サンプルのｐＨ、
ｂ）前記サンプルの透明度、
ｃ）前記サンプル中の細菌内毒素の存在および／または濃度、および
ｄ）前記サンプル中の不純物の存在および／または濃度、および／または
ｅ）前記サンプルの放射線レベル
のうちの１つまたは複数を決定するためのものである、請求項３６から６６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６８】
前記システムは、連続流システムである、請求項１から６７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６９】
前記システムは、モジュール式システムであり、各モジュールは、すべての他のモジュールから分離可能である、請求項１から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７０】
前記モジュールは、マイクロ流体流路を用いて流体連通する、請求項１から６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７１】
前記システムは、統合システムであり、前記ＲＩＭ、ＲＰＭ、ＰＭ、およびＱＣＭは、単一のマイクロ流体デバイス上に設けられる、請求項１から６７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７２】
前記デバイスは、前記モジュール間の流れを向き付け、および／または制御するために前記モジュールおよび／または１つまたは複数の弁要素の間にマイクロ流体流路を設けるように構成されている１つまたは複数のマイクロチャネルを備える、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記ＰＭは、前記ＱＣＭから上流にある前記第３のサンプルの少なくとも一部を取り出すように構成されている出口と流体連通する、請求項１から７２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７４】
ａ）源と、
ｂ）検出器とをさらに備える、請求項１から７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７５】
前記源は、光源である、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
前記検出器は、スペクトロメーター、たとえば、可視近赤外線スペクトロメーター、ＵＶ可視光線スペクトロメーター、またはラマンスペクトロメーターである、請求項７４または請求項７５に記載のシステム。
【請求項７７】
前記検出器および／または前記源を前記マイクロ流体チップに接続するための１つまたは複数の接続要素をさらに備える、請求項７４から７６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７８】
前記源および前記検出器および／または前記接続要素は、前記ＱＣＭの前記チップに直交するように揃えられ、前記検出チャネルが前記源と前記検出器との間の経路長を与えるように前記検出チャネルの長軸に揃えられる、請求項７４から７７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７９】
放射性医薬品組成物を生産する方法であって、
ａ）放射性同位体を含む水溶液を放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）に供給し、濃縮され活性化された放射性同位体を含む第１のサンプルを形成するステップと、
ｂ）濃縮され活性化された放射性同位体を含む前記第１のサンプルを前記ＲＩＭから放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）に供給するステップと、
ｃ）放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルを、前記ＲＰＭから第２のサンプルを受け入れるように構成されている精製モジュール（ＰＭ）に供給するステップと、
ｄ）精製された放射性医薬品を含む第３のサンプルを前記ＰＭから品質管理モジュール（ＱＣＭ）に供給するステップと、
ｅ）前記第３のサンプルまたはその一部の上で少なくとも１つの分析技術を実行して、前記サンプルの少なくとも１つの特性を決定するステップとを含み、前記モジュールの各々は、マイクロ流体構成要素である、方法。
【請求項８０】
ステップ（ａ）は、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備えるＲＩＭに前記水溶液を供給するステップと、クロマトグラフィーモノリシック本体部を通して前記水溶液を溶離するステップとを含み、前記モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
ステップ（ａ）は、
前記水溶液を前記ＲＩＭに流すステップであって、前記ＲＩＭは、チャンバーを含むマイクロ流体セルを備え、前記チャンバーは第１の電極と第２の電極とを備える、ステップと、
前記第１の電極と前記第２の電極との間に第１の電界を発生し、それによって、前記第１の電極上に前記放射性同位体を捕捉するステップと、
有機系溶液を、前記第１の電極と前記第２の電極とを備える前記チャンバーに流すステップと、
前記第１の電極と前記第２の電極との間に第２の電界を発生するステップであって、前記第２の電界は、前記第１の電界と反対の極性を有し、それによって、前記放射性同位体を前記第１の電極から前記有機系溶液中に放出する、ステップとを含み、
前記第１の電極は、炭素棒またはその切片から形成される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記方法は、少なくとも０．１ｍＬ／分の流量で前記水溶液を流すステップを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記方法は、少なくとも０．０５ｍＬ／分の流量で前記有機系溶液を流すステップを含む、請求項８１または請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記第１の電界は、前記第１および第２の電極の間に３０Ｖ以下の電圧を印加し、適宜、前記第１および第２の電極の間に１０Ｖ以下の電圧を印加することによって発生する、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記チャンバーは、約５０μＬ以下の容積を有する、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記第１の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する、請求項８１から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記第１の電極と前記第２の電極との間の前記距離は、０．５ｍｍ以下である、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記放射性同位体は、少なくとも９４％の効率で前記第１の電極上に捕捉され、および／または前記放射性同位体は、少なくとも９６％の効率で前記第１の電極から放出される、請求項８１から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法は、前記有機系溶液を前記チャンバーに流す前に前記チャンバーから前記水溶液を取り出すステップをさらに含む、請求項８１から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記方法は、前記第１の電極上に前記放射性同位体を捕捉した後、有機系溶液を前記チャンバーに流す前に前記チャンバーを洗浄するステップをさらに含む、請求項８１から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記有機系溶液は、有機溶媒を含み、適宜、前記有機溶媒は、１％から１０％のＨ２Ｏをさらに含む、請求項８１から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記方法は、前記第２の電界を発生する前に前記チャンバーおよび／または前記有機系溶液を５０から１００℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項８１から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ステップ（ｂ）は、放射性医薬品または中間体および適宜１つまたは複数のさらなる構成要素を含む前記第２のサンプルを提供するために前記第１のサンプルの前記放射性同位体を前駆体またはその保護形態と反応させるステップをさらに含む、請求項７９から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記反応ステップは、クロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ステップ（ｃ）は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、［１８Ｆ］フッ化物およびエンドトキシンのうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第３のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）である、請求項７９から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
ステップ（ｃ）は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、アセチル化ＦＤＧ、マンノーストリフラート、およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２のうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第３のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部（たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む）である、請求項７９から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
ステップ（ｃ）は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２および水酸化ナトリウムのうちから選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第３のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部（たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ）である、請求項７９から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
ステップ（ｃ）は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、前記方法は、塩酸から選択された不純物から前記放射性医薬品を分離して、前記第３のサンプルを形成するステップを含み、前記モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部（たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ）である、請求項７９から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
ステップ（ｄ）は、検出ゾーンにおいて前記第３のサンプルまたはその一部分に少なくとも１つの分析技術を実行するステップを含む、請求項７９から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
ａ）前記サンプルのｐＨを決定するステップと、
ｂ）前記サンプル中の不純物の存在および／または濃度を決定するステップと、
ｃ）前記サンプル中の細菌内毒素の濃度を決定するステップと、
ｄ）前記サンプルまたはその一部の透明度および／または外観を決定するステップとを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記第３のサンプルもしくはその一部分、または前記第３のサンプルもしくはその一部分を含む混合物に対して分光法技術を実行するステップをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
可視近赤外分光法またはＵＶ可視分光法またはラマン分光法を前記サンプルまたはその一部分に実行するステップを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記検出ゾーンが前記光源と前記検出器との間に設けられ、前記検出器に伝達される前記光源によって放射された光の経路長を定めるように光源および検出器を位置決めするステップと、分光法技術を実行するステップとを含む、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記検出ゾーンは、前記マイクロ流体チップの厚さを少なくとも部分的に貫通する検出チャネルを備え、前記検出チャネルは、前記検出器に伝達される前記光源からの光に対する経路長を定める、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記サンプルの放射線レベルを決定するステップを含む、請求項９９から１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記マイクロ流体チップは、複数の検出ゾーンを備え、１つまたは複数の特性は、各検出ゾーンで決定される、請求項７９から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記方法は、各検出ゾーンで分析技術を実行するステップを含む、請求項７９から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
請求項１から７８のいずれか一項に記載のシステムを使用して方法を実行するステップをさらに含む、請求項７９から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
１（１つの）単位用量の前記放射性医薬品組成物を実施ごとに生産する、請求項７９から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明のいくつかの実施形態は、放射性医薬品を生産するためのシステムおよび方法に関するものであり、システムは、マイクロ流体流システムから形成され、および／または備える。いくつかの実施形態において、システムは、放射性同位体隔離モジュール、放射性医薬品生産モジュール、精製モジュール、および品質管理モジュールを備える。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、様々な疾患および状態の診断および監視のための非常に強力な、広く使用されている医用画像モダリティとなっている。技術は、放射性トレーサー−−短寿命放射性同位体で標識された目標分子−−を患者に（典型的には）静脈注射し、その後、ＰＥＴスキャナで患者をスキャンし、トレーサーの生体内分布を撮像することに頼っている。
【０００３】
半減期が適切であり（１０９．８分）、多段階合成標識反応および数時間あけて行われる現場への投与数回分の輸送の時間を十分に取れることができ、位置エネルギーが低く高分解能画像が得られるので、１８Ｆは、ＰＥＴ撮像に最も広く使用され、一般的に入手可能な放射性同位体となっている。現在、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）は、ＰＥＴ検査用の最もよく使用されている放射性トレーサーである。
【０００４】
歴史的に、ＰＥＴトレーサーは、集中型サイクロトロン（ｃｅｎｔｒａｌｉｓｅｄ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ）または崩壊発生器（ｄｅｃａｙ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）設備で大量に生産され、次いで、投与複数回分として撮像現場、通常は病院に輸送され、事前配置構成されたＰＥＴ診療所で複数の患者に投与された。しかしながら、この場合、特定の状態を有する特定の患者を標的とすることができないが、少量の投与数回分の他の放射性トレーサーを生産するのに比べて、大量の［１８Ｆ］ＦＤＧを生産する方が容易であるため、より経済的である。最近の技術的進歩は、個別の撮像現場がミニＰＥＴサイクロトロンを現地に有することができ、それにより、１８Ｆなどの少量の放射性同位体を放射性トレーサーの投与１回分のオンデマンド合成、すなわち、「ドースオンデマンド」のために生産することができることを意味している。
【０００５】
［１８Ｆ］ＦＤＧなどの放射性トレーサーは、前駆体化合物の求核置換反応によって合成され得る。このプロセスは、通常、陰イオン交換分離カートリッジを使用して適切な溶媒中にサイクロトロンによって生成された１８Ｏを豊富に含む水から１８Ｆフッ化物イオンを回収することから始まり、その後、共沸蒸発させて残留水を除去する。そのようなプロセスは、時間がかかり、複雑な自動化を必要とし、放射化学的収率を低下させる。蒸発ステップを必要とすることなく放射性トレーサーの調製のため、１８Ｆが捕捉され、次いで、有機溶媒中に直接放出される電気化学セルに基づく代替的方法が報告されている。しかしながら、知られているプロセスの不利点は、捕捉および／または放出の効率が低いこと、高電圧に依存すること、および複雑な電気化学セルを使用することを含む。
【０００６】
この分野では、合成および／または分析方法に関して改善された調製方法が依然として必要である。
【０００７】
明らかに、放射性トレーサーを含む溶液を患者に注射するには、注射可能投与分が生理学的ｐＨで殺菌されていること、粒子状物質が入っていないこと、および合成の結果存在し得る潜在的に有害な出発物質または副産物を含んでいないことが必要である。人間に注射するのが適切かどうかを確認するために、このようなことを念頭に置いて、注射可能投与分に対して厳格な品質管理（ＱＣ）試験が実施されなければならない。特定の放射性トレーサーに必要な試験は、様々な薬局方モノグラフに記載されており、使用する技術／計測、および投与分中に存在する異なる分子に対して許容される限度が詳述されている。
【０００８】
放射性合成技術が変わるとともに、生産される放射性トレーサーを品質管理システムで監視することが必要になってきている。薬局方試験では、現行基準を定めているが、とりわけ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を含む、様々な異なる技術および計測を使用する必要がある。それにもかかわらず、検出限界を下げ、試験時間を短縮し、必要なサンプル量を減らす努力が続けられている。近年、複数のＱＣ試験を単一の技術にまとめ、ＱＣプロセスを合理化し、それにより、必要な計測および技師が受ける放射線被曝を低減する努力もなされていた。より一般的には、生体内使用を目的とする他の化合物、たとえば医薬品の品質管理プロセスの合理化も望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】英国特許出願第１４１８８９５．７号
【特許文献２】英国特許出願第１４１８８９７．３号
【特許文献３】英国特許出願第１４１８８９３．２号
【特許文献４】英国特許出願第１４１８８９９．９号
【特許文献５】国際公開第２００６／０４６０１２号
【特許文献６】国際公開第２０１３／０５４１２９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐ．Ｄ．Ｉ．  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，  Ｓ．Ｊ．  Ｈａｓｗｅｌｌ，  Ｐ．  Ｈｅ，  Ｓ．Ｍ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ａ．  Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，  Ｊ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒ．  ２０１１，  １８，  ５０１
【非特許文献２】Ｃ．Ｓ．  Ｇｉｌｌ，  Ｂ．Ａ．  Ｐｒｉｃｅ，  Ｃ．Ｗ．  Ｊｏｎｅｓ，  Ｊ  Ｃａｔａｌ．  ２００７，  ２５１，  １４５
【非特許文献３】Ｃ．Ｒ．  Ｓｉｌｖａ，  Ｃ．  Ａｉｒｏｌｄｉ，  Ｋ．Ｅ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｃ．Ｈ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ＬＣＧＬ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００４，  ２２，  ６３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の態様の一目的は、従来技術に付随する問題を少なくとも部分的に軽減することである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態の目的は、放射性医薬品を生産し、精製し、品質管理目的で放射性医薬品を試験することができるシステムを実現することであり、システムは、１単位用量の放射性医薬品を生産するのに適している。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態の目的は、マイクロ流体量で放射性医薬品を生産するためのシステムを実現することであり、また実現されている。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の目的は、１単位用量の形態で放射性医薬品を生産する「ドースオンデマンド」システムを実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の態様において、放射性医薬品組成物の生産のためのマイクロ流体システムが実現され、このシステムは、
ａ）放射性同位体を含む水溶液を受け入れるように構成されている放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）と、
ｂ）濃縮され活性化された放射性同位体を含む第１のサンプルをＲＩＭから受け入れるように構成されている放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）と、
ｃ）放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルをＲＰＭから受け入れるように構成されている精製モジュール（ＰＭ）と、
ｄ）精製された放射性医薬品を含む第３のサンプルをＰＭから受け入れるように構成され、第３のサンプルの１つまたは複数の特性を決定するようにさらに構成されている品質管理モジュール（ＱＣＭ）とを備え、モジュールの各々がマイクロ流体構成要素である。
【００１６】
適切には、システムが、１（１つの）単位用量の放射性医薬品組成物を実施ごとに生産するように構成されている。適切には、システムは、約２ｍｌ未満の全容積容量を有する。適切には、システムは、約１ｍｌ未満、たとえば、５００μｌ、たとえば、約３００μｌ未満の全容積容量を有する。
【００１７】
一実施形態において、ＲＩＭは、放射性同位体を含む水溶液から放射性同位体を分離し、回収するための装置、たとえば、マイクロ流体セルを備え、装置は、
入口と、
出口と、
入口および出口と流体連通して流体通路を形成するチャンバーとを備え、チャンバーは第１の電極および第２の電極を備え、
第１の電極は、炭素棒から形成され、
チャンバーは、約５０μＬ以下の容積容量を有し、
第１の電極と第２の電極との間の距離は、０．５ｍｍ以下である。
【００１８】
適切には、水溶液の流れと接触する第１の電極の表面積は、少なくとも２０ｍｍ２である。一実施形態において、第１の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する。適切には、第１の電極は、研磨された表面層を有する。適切には、装置は、少なくとも０．１ｍＬ／分の流量の流体を受け入れるように構成される。
【００１９】
一実施形態において、第２の電極は、白金から作られる。
【００２０】
適切には、第１の電極は、モース硬度で少なくとも２．０の硬度を有する。一実施形態において、チャンバーは、約３０μＬ以下の容積容量を有する。適切には、ＲＩＭは、加熱装置をさらに備える。適切には、ＲＩＭは、マイクロ流体セルであるか、または備える。
【００２１】
一実施形態において、ＲＩＭは、水溶液から放射性同位体を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ｂｏｄｙ）を備え、モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である。
【００２２】
一実施形態において、システムは、水溶液から放射性同位体を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備えるＲＰＭを備え、モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である。
【００２３】
一実施形態において、システムは、水溶液から放射性同位体を分離するように構成されているクロマトグラフィーモノリシック本体部を備えるＰＭを備え、モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部である。適切には、ＰＭは、複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部を備える。
【００２４】
適切には、モノリシック本体部は、シリコン系組成物、アルミニウム系組成物、およびチタン系組成物から選択された組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている。適切には、組成物は、シリカ系組成物、アルミナ系組成物、およびチタニア系組成物から選択され、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている。適切には、モノリシック本体部は、シリカ、シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および窒化ケイ素から選択されたシリコン系組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化されている。
【００２５】
適切には、モノリシック本体部は、シリカまたは化学的に官能化されたシリカを含む。一実施形態において、モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカを含む。
【００２６】
一実施形態において、モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、第四級アンモニウムで修飾されたシリカを含む。一実施形態において、モノリシック本体部は、逆相（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ）モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、オクタデシルカーボン基で修飾されたシリカを含む。
【００２７】
標準的なモノリシックＨＰＬＣカラムは、たとえば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｍｅｒｃｋ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、およびＡｇｉｌｅｎｔなどの組織から市販されている。
【００２８】
代替的実施形態において、ＲＰＭは、蛇行混合チャネルを備える。
【００２９】
一実施形態において、水溶液は、サイクロトロンまたは崩壊発生器から生成される。適切には、放射性同位体は、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、１８Ｆもしくは６８Ｇａ、またはその陽イオン（たとえば、６８Ｇａ３＋）である。
【００３０】
一実施形態において、システムは、放射性医薬品前駆体またはその保護形態（たとえば、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ）を導入するためにＲＩＭと流体連通している１つまたは複数の入口をさらに備える。
【００３１】
一実施形態において、精製モジュール（ＰＭ）は、放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルをＲＰＭから受け入れ、１つまたは複数のさらなる構成要素から放射性医薬品を分離するように構成される。
【００３２】
適切には、放射性医薬品は、１８Ｆ−ＦＬＴ（［１８Ｆ］フルオロチミジン）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（２−（ｌ−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］２−ナフチル｝エチリデン）マロニトリル）、１８Ｆ−ＦＨＢＧ（９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたは［１８Ｆ］ペンシクロビル）、１８Ｆ−ＦＥＳＰ（［１８Ｆ］フルオロエチルスピペロン）、１８Ｆ−ｐ−ＭＰＰＦ（４−（２−メトキシフェニル）−ｌ−［２−（Ｎ−２−ピリジニル）−ｐ−［１８Ｆ］フルオロベンズアミド］エチルピペラジン）、１８Ｆ−ＦＤＧ（２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、１８Ｆ−ＦＭＩＳＯ（［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール）、および１８Ｆ−フッ化ナトリウムから選択される。
【００３３】
一実施形態において、１つまたは複数のさらなる構成要素は、不純物である。一実施形態において、不純物は、［１８Ｆ］フッ化物およびエンドトキシンから選択され、モノリシック本体部は、正常相（ｎｏｒｍａｌ  ｐｈａｓｅ）モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）である。
【００３４】
一実施形態において、不純物は、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＭ、ＣＩＤＧ、マンノーストリフラート、およびＫ２２２から選択され、モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部（たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む）である。
【００３５】
一実施形態において、不純物は、Ｋ２２２および水酸化ナトリウムから選択され、モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部（たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ）である。一実施形態において、不純物は、塩酸から選択され、モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部（たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ）である。
【００３６】
一実施形態において、システムは、第３のサンプルの少なくとも１つの特性を決定するためにマイクロ流体チップを備えるＱＣＭを具備し、マイクロ流体チップは
ａ）長さ（Ｌ１）、幅（Ｗ１）、および厚さ（Ｔ１）、ただし、Ｔ１＜Ｗ１およびＴ１＜Ｌ１、と、
ｂ）サンプルをチップ内に導入するための供給構成要素と、
ｃ）供給構成要素と流体連通している流体流路と、
ｄ）流体流路内の検出チャネルとを備え、検出チャネルは、マイクロ流体チップの厚さ（Ｔ１）を少なくとも部分的に貫通し、検出チャネルは、流体流路とその長軸に沿った経路長の両方をもたらすように構成される。
【００３７】
したがって、チップは、チップの厚さを少なくとも部分的に貫通する検出チャネルを備える。適切には、使用時に、検出チャネルは、検出器と源との間の光学的経路長をもたらし、それにより、検出チャネル内の流体の吸光度が決定され得る。一実施形態において、源は、約２ｎｍから約２ｍｍの間の波長の電磁放射線を放出することができる。一実施形態において、経路長および流体流路は、検出チャネルの同じ軸に沿って設けられる。一実施形態において、検出チャネルは、約２ｍｍから４ｍｍの長さを有する。一実施形態において、検出チャネルは、約３ｍｍから４ｍｍの長さを有する。
【００３８】
一実施形態において、チップは、複数の層、たとえば、２または３またはそれ以上の層を備える。
【００３９】
一実施形態において、検出チャネルは、マイクロ流体チップ内に封入され、適宜、チップは、流体流路内の流体流を向き付け、および／または制御するための１つまたは複数の弁要素をさらに備える。適切には、検出チャネルは、使用時に光源および検出器と軸方向に揃えられる。適切には、検出器および／または光源は各々、チップを検出器および／または源に接続するための接続要素を備え、検出チャネルは、使用時に接続要素と軸方向に揃えられる。
【００４０】
適切には、チップの少なくとも一部は、光を透過できる材料からなる。適切には、使用時に光源および検出器に隣接して位置決めされるチップの各部分は、光を透過できる。
【００４１】
一実施形態において、流体流路は、第１のマイクロチャネルを備える。適切には、マイクロ流体チップは、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルを備える。いくつかの実施形態において、第１のマイクロチャネルおよび／または少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、検出チャネルに対する異なる平面内に設けられる。一実施形態において、検出チャネルは、上側開口部と下側開口部とを備え、各々チップ内に収容され、検出チャネルは、流体がその長軸に沿って流れるのを許すように構成される。
【００４２】
適切には、検出チャネルの下側開口部と流体連通する出口が設けられる。適切には、検出チャネルの上側開口部と流体連通する出口が設けられる。一実施形態において、マイクロ流体チップは、複数の検出チャネルを備える。一実施形態において、検出チャネルは、検出ゾーンであり、マイクロ流体チップは、１つまたは複数のさらなる検出ゾーンをさらに備える。
【００４３】
一実施形態において、ＱＣＭは、マイクロ流体チップを備え、マイクロ流体チップは、
ａ）第３のサンプルをマイクロ流体チップに導入するための供給構成要素と、
ｂ）供給構成要素と流体連通している流体流路と、
ｃ）少なくとも２つの検出ゾーンであって、各検出ゾーンは分析技術を実行するための構成要素を備える、検出ゾーンと、
ｄ）流体流路内の流体流を制御し、および／または向き付けるために流体流路内に設けられている複数の隔離弁要素とを備え、
各隔離弁要素は、開放位置から閉鎖位置に移動可能であり、それにより、第３のサンプルの一部は、検出ゾーンの方向に対して隔離される。
【００４４】
一実施形態において、流体流路は、複数の隔離弁要素を備える第１のマイクロチャネルを具備する。一実施形態において、チップは、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルを備え、各さらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間に設けられている第１のマイクロチャネルの異なる部分と流体連通する。適切には、第３のサンプルの一部は、隔離弁要素の対の間で隔離され、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、一対の隔離弁要素の間の接合部で第１のマイクロチャネルと交差する。
【００４５】
一実施形態において、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、一対のさらなる隔離弁要素を備え、この対のさらなる隔離弁要素のうちの一方は接合部の上流にある第１の配置に設けられ、この対のさらなる隔離弁要素のうちの他方は接合部の下流にある配置に位置決めされる。適切には、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネル内に設けられた一対のさらなる隔離弁要素は、第１のマイクロチャネルの一対の隔離弁要素が開放位置にあるときに閉鎖位置にあるように構成される。
【００４６】
適切には、隔離弁要素は、本明細書において以下で説明されているような弁アセンブリである。
【００４７】
本発明のなおもさらなる態様によれば、マイクロ流体チップ用の弁アセンブリが実現され、このアセンブリは、
弁軸、第１の端部領域、およびさらなる端部領域を有する弁部材と、
マイクロ流体チップの流体流路内の弁部材のさらなる端部領域を特定するためにマイクロ流体チップと係合できる弁ハウジングとを備え、
弁部材のさらなる端部領域は、少なくとも１つの貫通導管を備え、弁部材は、弁ハウジングに関して弁軸の周りに回転可能であり、マイクロ流体チップの流体流路に関する開放位置と閉鎖位置との間で少なくとも１つは貫通導管内を選択的に移動する。
【００４８】
適切には、弁部材は、弁ハウジングに関して弁軸に沿った方向に並進可能である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、弁アセンブリは、弁軸に沿った方向で弁ハウジングから遠ざかるように弁部材のさらなる端部領域を付勢する付勢要素をさらに備える。
【００５０】
適切には、弁部材は、実質的に細長く、付勢要素との係合のために第１の端部領域とさらなる端部領域との間に配設されている環状段部を備える。
【００５１】
適切には、弁ハウジングは、環状壁部分と、弁部材を受け入れ、上側部分と弁部材の環状段部との間に付勢要素を配置する中心開口を有する上側部分とを備える。
【００５２】
いくつかの実施形態において、環状壁部分は、マイクロ流体チップのさらなるネジ山と係合する第１のネジ山を備える。
【００５３】
適切には、付勢要素は、圧縮バネを備える。適切には、圧縮バネは、マイクロ流体チップの流体流路内で輸送可能な流体の所定の閾値圧力に関連するバネ力を有する。
【００５４】
適切には、弁アセンブリは、圧縮バネの長さを調整するための調整器をさらに備える。
【００５５】
適切には、弁部材は、少なくとも１つの貫通導管を備える弁頭部分から延在する弁シャフトを備える。いくつかの実施形態において、弁シャフトは、弁頭部分の中心ボア内に受け入れられる。適切には、弁シャフトおよび弁頭部分は、接着剤、摩擦嵌め、およびネジ山のうちの少なくとも１つによって接続される。
【００５６】
適切には、弁シャフトは、環状段部を備え、弁頭部分の上側表面は、環状段部の下側表面に当接する。いくつかの実施形態において、弁頭部分は、実質的に弾力性のある材料を含む。適切には、実質的に弾力性のある材料は、生物医学グレードのエラストマーを含む。いくつかの実施形態において、生物医学グレードのエラストマーは、シリコーンゴムを含む。
【００５７】
適切には、弁シャフトおよび弁ハウジングは各々、金属またはポリマー材料を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの貫通導管は、弁部材のさらなる端部領域の下側表面内に配設されている少なくとも１つのチャネルを備える。
【００５８】
適切には、チャネルは、約１００μｍから約２００μｍ、たとえば約１５０μｍの幅、およびたとえば深さ約５０μｍの深さを備える。
【００５９】
適切には、弁部材の第１の端部領域は、弁軸に関して弁部材を駆動するためにアクチュエータと係合するスプラインを備える。
【００６０】
一実施形態において、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルの各々は、検出ゾーンと流体連通する。一実施形態において、複数のさらなるマイクロチャネルは、単一の検出ゾーンと流体連通する。一実施形態において、少なくとも１つのさらなるマイクロチャネルは、下流弁要素を備え、これにより、複数のさらなるマイクロチャネルから検出ゾーンへの流体の流れを制御し、および／または向き付ける。
【００６１】
適切には、検出ゾーンは、
ａ）電気化学セル、
ｂ）放射線検出器、
ｃ）分離要素、および
ｄ）検出チャネル
から選択される１つまたは複数の分析構成要素を備える。
【００６２】
適切には、チップは複数の検出ゾーンを備え、各検出ゾーンは少なくとも１つの分析構成要素を備える。
【００６３】
適切には、分析構成要素は、作用電極、対向電極、および参照電極を備える電気化学セルである。
【００６４】
一実施形態において、作用電極は、金電極である。代替的に、作用電極は、白金、ＩＴＯ（インジウムスズ酸化物）、または炭素から形成される。適切には、対向電極（「補助電極」とも称される）は、銀、炭素、または白金から形成される。適切には、参照電極は、銀から形成される。
【００６５】
適切には、電気化学セルは、スクリーン印刷電極アセンブリである。
【００６６】
一実施形態において、分離要素は、モノリシック本体部であり、適宜、モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）および／または強陰イオン交換（ＳＡＸ）モノリシック本体部および／または逆相（Ｃ１８）モノリスである。いくつかの実施形態において、分離可能構成要素は、複数のモノリシック本体部を備え、これは同じであっても異なっていてもよい。適切には、分離可能要素は、２つのモノリシック本体部を備える。
【００６７】
適切には、検出ゾーンは、試薬または移動相を供給するための１つまたは複数の入口をさらに備え、適宜、チップは、１つまたは複数の出口をさらに備える。
【００６８】
適切には、供給構成要素は、入口ポートである。一実施形態において、流体流路は、少なくともその一部分において少なくとも１つの受動的混合要素を備え、適宜、受動的混合要素は、交互配置矢筈模様、真っ直ぐに伸びた隆起部、角度のある隆起部、山形模様、ドーム型、円錐形、くぼみ、柱、およびこれらの組合せから選択される。
【００６９】
一実施形態において、ＱＣＭは、
ａ）サンプルのｐＨ、
ｂ）サンプルの透明度、
ｃ）サンプル中の細菌内毒素の存在および／または濃度、および
ｄ）サンプル中の不純物の存在および／または濃度、および／または
ｅ）サンプルの放射線レベルを決定するためのものである。
【００７０】
一実施形態において、システムは、連続流システムである。一実施形態において、システムは、モジュール式システムであり、各モジュールは、すべての他のモジュールから分離可能である。一実施形態において、モジュールは、マイクロ流体流路を用いて流体連通する。
【００７１】
一実施形態において、システムは、統合システムであり、ＲＩＭ、ＲＰＭ、ＰＭ、およびＱＣＭは、単一のマイクロ流体デバイス上に設けられる。
【００７２】
一実施形態において、デバイスは、モジュール間の流れを向き付け、および／または制御するためにモジュールおよび／または１つまたは複数の弁要素の間にマイクロ流体流路を設けるように構成されている１つまたは複数のマイクロチャネルを備える。適切には、ＰＭは、ＱＣＭから上流にある第３のサンプルの少なくとも一部を取り出すように構成されている出口と流体連通する。
【００７３】
適切には、システムは、
ａ）源、および／または
ｂ）検出器をさらに備える。
【００７４】
適切には、源は、光源である。一実施形態において、検出器は、スペクトロメーター、たとえば、可視近赤外線スペクトロメーター、ＵＶ可視光線スペクトロメーター、またはラマンスペクトロメーターである。適切には、システムは、検出器および／または源をマイクロ流体チップに揃えるための１つまたは複数の接続要素を備える。適切には、源および検出器および／または接続要素は、ＱＣＭのチップに直交するように揃えられ、検出チャネルが源と検出器との間の経路長を与えるように検出チャネルの長軸に揃えられる。
【００７５】
本発明のさらなる態様において、放射性医薬品組成物を生産する方法が提供され、この方法は、
ａ）放射性同位体を含む水溶液を放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）に供給し、濃縮され活性化された放射性同位体を含む第１のサンプルを形成するステップと、
ｂ）濃縮され活性化された放射性同位体を含む第１のサンプルをＲＩＭから放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）に供給するステップと、
ｃ）放射性医薬品および１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルを、ＲＰＭから第２のサンプルを受け入れるように構成されている精製モジュール（ＰＭ）に供給するステップと、
ｄ）精製された放射性医薬品を含む第３のサンプルをＰＭから品質管理モジュール（ＱＣＭ）に供給するステップと、
ｅ）第３のサンプルまたはその一部の上で少なくとも１つの分析技術を実行して、サンプルの少なくとも１つの特性を決定するステップとを含み、モジュールの各々は、マイクロ流体構成要素である。
【００７６】
適切には、ＲＩＭ、ＲＰＭ、およびＱＣＭは、マイクロ流体デバイスである。
【００７７】
一実施形態において、ステップ（ａ）は、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備えるＲＩＭに水溶液を供給するステップと、クロマトグラフィーモノリシック本体部を通して水溶液を溶離するステップとを含み、モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である。
【００７８】
適切には、ステップ（ａ）は、
水溶液をＲＩＭに流すステップであって、ＲＩＭは、チャンバーを含むマイクロ流体セルを備え、チャンバーは第１の電極と第２の電極とを備える、ステップと、
第１の電極と第２の電極との間に第１の電界を発生し、それによって、第１の電極上に放射性同位体を捕捉するステップと、
有機系溶液を、第１の電極と第２の電極とを備えるチャンバーに流すステップと、
第１の電極と第２の電極との間に第２の電界を発生するステップであって、第２の電界は、第１の電界と反対の極性を有し、それによって、放射性同位体を第１の電極から有機系溶液中に放出する、ステップとを含み、
第１の電極は、炭素棒またはその切片から形成される。
【００７９】
適切には、ステップ（ａ）の方法は、少なくとも０．１ｍＬ／分の流量で水溶液を流すステップを含む。適切には、ステップ（ａ）の方法は、少なくとも０．０５ｍＬ／分の流量で有機系溶液を流すステップを含む。
【００８０】
一実施形態において、第１の電界は、第１および第２の電極の間に３０Ｖ以下の電圧を印加し、適宜、第１および第２の電極の間に１０Ｖ以下の電圧を印加することによって発生する。適切には、チャンバーは、約５０μＬ以下の容積を有する。適切には、第１の電極は、複数の陥凹部を備える平坦な表面を有する。適切には、第１の電極と第２の電極との間の距離は、０．５ｍｍ以下である。
【００８１】
一実施形態において、ステップ（ａ）で、放射性同位体は、少なくとも９４％の効率で第１の電極上に捕捉され、および／または放射性同位体は、少なくとも９６％の効率で第１の電極から放出される。適切には、ステップ（ａ）の方法は、有機系溶液をチャンバーに流す前にチャンバーから水溶液を取り出すステップをさらに含む。一実施形態において、ステップ（ａ）の方法は、第１の電極上に放射性同位体を捕捉した後、有機系溶液をチャンバーに流す前にチャンバーを洗浄するステップをさらに含む。
【００８２】
適切には、有機系溶液は、有機溶媒を含み、適宜、有機溶媒は、１％から１０％のＨ２Ｏをさらに含む。適切には、ステップ（ａ）の方法は、第２の電界を発生する前にチャンバーおよび／または有機系溶液を５０から１００℃の温度に加熱するステップをさらに含む。
【００８３】
一実施形態において、ステップ（ｂ）は、放射性医薬品または中間体および適宜１つまたは複数のさらなる構成要素を含む第２のサンプルを提供するために第１のサンプルの放射性同位体を前駆体またはその保護形態と反応させるステップをさらに含む。適切には、前記反応ステップは、クロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行される。
【００８４】
一実施形態において、ステップ（ｃ）は、第２のサンプルを精製するステップを含み、精製は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、方法は、不純物から放射性医薬品を分離するステップを含む。
【００８５】
一実施形態において、ステップ（ｃ）は、第２のサンプルを精製するステップを含み、精製は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、方法は、［１８Ｆ］フッ化物、エンドトキシン、および他の極性不純物のうちから選択された不純物を除去して、第３のサンプルを形成するステップを含み、モノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）である。
【００８６】
一実施形態において、ステップ（ｃ）は、第２のサンプルを精製するステップを含み、精製は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、方法は、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＭ、マンノーストリフラート、Ｋ２２２、および他の非極性不純物のうちから選択された不純物から放射性医薬品を分離して、第３のサンプルを形成するステップを含み、モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部（たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む）である。
【００８７】
一実施形態において、ステップ（ｃ）は、第２のサンプルを精製するステップを含み、精製は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、方法は、Ｋ２２２、水酸化ナトリウム、および他の陽イオン不純物のうちから選択された不純物から放射性医薬品を分離して、第３のサンプルを形成するステップを含み、モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部（たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ）である。
【００８８】
一実施形態において、ステップ（ｃ）は、１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部上で実行され、適宜、方法は、塩酸および他の陰イオン不純物のうちから選択された不純物から放射性医薬品を分離して、第３のサンプルを形成するステップを含み、モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部（たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ）である。
【００８９】
一実施形態において、ステップ（ｄ）は、検出ゾーンにおいて第３のサンプルまたはその一部分に少なくとも１つの分析技術を実行するステップを含む。適切には、ステップ（ｄ）は、
ａ）サンプルのｐＨを決定するステップ、
ｂ）サンプル中の不純物の存在および／または濃度を決定するステップ、
ｃ）サンプル中の細菌内毒素の濃度を決定するステップ、および／または
ｄ）サンプルまたはその一部の透明度および／または外観を決定するステップを含む。
【００９０】
一実施形態において、方法は、サンプルまたはその一部分上で複数の分析技術を実行するステップを含む。適切には、分析技術は、同時に、または順次実行される。適切には、ステップ（ｄ）は、第３のサンプルもしくはその一部分、または第３のサンプルもしくはその一部分を含む混合物に対して分光法技術を実行するステップをさらに含む。適切には、方法は、可視近赤外分光法、ＵＶ可視分光法、またはラマン分光法を第３のサンプルまたはその一部分に実行するステップを含む。一実施形態において、方法は、検出ゾーンが光源と検出器との間に設けられ、検出器に伝達される光源によって放射された光の経路長を定めるように光源および検出器を位置決めするステップと、分光法技術を実行するステップとを含む。
【００９１】
適切には、検出ゾーンは、マイクロ流体チップの厚さを少なくとも部分的に貫通する検出チャネルを備え、検出チャネルは、検出器に伝達される光源からの光に対する経路長を定める。
【００９２】
一実施形態において、方法は、サンプルの放射線レベルを決定するステップを含む。適切には、マイクロ流体チップは、複数の検出ゾーンを備え、１つまたは複数の特性は、各検出ゾーンで決定される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、方法は、本明細書で説明されているシステムを使用して実行される。適切には、この方法では、１（１つの）単位用量の放射性医薬品組成物を実施ごとに生産する。
【００９４】
英国特許出願第１４１８８９５．７号、英国特許出願第１４１８８９７．３号、英国特許出願第１４１８８９３．２号、および英国特許出願第１４１８８９９．９号の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態は、付属の図面を参照しつつ、例として以下で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明のいくつかの実施形態のシステムの概略流れ図である。
【図２】本発明のいくつかの実施形態のシステムの概略図である。
【図３】本発明のいくつかの実施形態の統合マイクロ流体システムを示す図である。
【図４】本発明のいくつかの実施形態の放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）の電極捕捉セルを示す図である。
【図５】本発明のいくつかの実施形態の放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）の電極捕捉セルを示す図である。
【図６】本発明のいくつかの実施形態の放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）の電極捕捉セルを示す図である。
【図７】本発明のいくつかの実施形態のＱＣＭによって決定されるいくつかの特性の表である。
【図８】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップを示す図である。
【図９ａ】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップを示す図である。
【図９ｂ】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップの代替的図面である。
【図１０】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップを示す図である。
【図１１】本発明のいくつかの実施形態によるモジュールに含まれる一対のクロマトグラフィーモノリシック本体部を示す図である。
【図１２】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップを示す図である。
【図１３】本発明のいくつかの実施形態の品質管理モジュールを備えるマイクロ流体チップを示す図である。
【図１４】本発明のいくつかの実施形態によるシステムに備えるための弁アセンブリを示す図である。
【図１５】本発明のいくつかの実施形態による弁アセンブリを備えるＱＣＭの概略図である。
【図１６ａ】本発明のいくつかの実施形態による組み合わされたＲＩＭおよびＲＰＭモジュールを示す図である。
【図１６ｂ】いくつかの実施形態によりＲＰＭの直接加熱の後に赤外線放射温度計によって測定されるようなＲＰＭとＲＩＭとの間の温度差のグラフである。
【図１７】ホルダー内に設けられている図１６ａの組み合わされたＲＩＭおよびＲＰＭモジュールを示す図である。組み合わされたシステムは、ＲＩＭとＲＰＭとの間、またはその中のサンプル溶液の流れを制御するために本明細書で説明されているような１つまたは複数の弁アセンブリをさらに備え得る。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
本明細書で使用されているように、類似の参照番号は、類似の部分を指す。
【００９８】
本明細書内で使用されている用語および語句の多くは、当業者に知られていることは理解されるであろう。本明細書に記載されている定義は、本発明の実施形態として、別々に、また本明細書内の他の実施形態および／または定義と組み合わせて、意図されている。
【００９９】
本明細書で使用されているように、「分析対象」は、サンプルから選択されるかまたは分離されるべき１つまたは複数の物質である。分析対象が、クロマトグラフィーモノリシック本体部によってサンプルから分離されるときに、これは、本体部上に保持され得るか、またはサンプル中の他の物質と比べてゆっくりと本体部中に溶離し得る。分析対象は、注目する物質であり、たとえば、注目する化合物もしくは同位体であってよいか、または物質の組成から取り出されるべき不純物であってよい。いくつかの実施形態において、分析対象は、試薬であってもよい。
【０１００】
本明細書で使用されているように、「サンプル」は、クロマトグラフ法によって調査されるか、または分析されるべき材料である。サンプルは、構成要素の混合物の単一成分を含み得る。サンプルは、分析対象、および適宜、分析対象が分離される他の物質を含む。いくつかの実施形態において、サンプルは、試薬を含むものとしてよく、クロマトグラフィーモノリシック本体部を通して溶離され、モノリシック本体部の表面上で化学反応、たとえば、固相化学反応を引き起こすものとしてよい。
【０１０１】
本明細書で使用されているように、「溶離液」は、分析対象および分析対象が分離されるべき物質を担持する溶媒である。溶離液は、サンプルを担持する。
【０１０２】
本明細書で使用されているように、「溶出液」は、特に、分析対象がサンプルから分離された後に、クロマトグラフィー本体部から流れ出る移動相である。
【０１０３】
本明細書で使用されているように、「移動相」は、クロマトグラフィー本体部を通して流れる相を含む。移動相は、クロマトグラフィー本体部内に流れ込む溶出液中に溶解されているサンプルを含む。
【０１０４】
本発明のいくつかの実施形態は、マイクロ流体システムおよびそのマイクロ流体構成要素に関係する。流体流は、流体が１ｍｍ未満の少なくとも１つの寸法を有するチャネル、特に、１ｍｍ未満、たとえば、５００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、または１５０μｍ未満の寸法を有するチャネルを通過する場合に「マイクロ流体」（すなわち、「マイクロ流体流」）と記述され得る。これは、拡散が支配的な交差流れの化学的相互作用である層流特性（一般的に、１００未満のレイノズル係数を有する）を生じる。その結果、マイクロ流体流は、１０から１００μｍのオーダーの寸法を備える微細構造デバイス内で、小さな体積、たとえば、１ｎｌから１００μｌの操作時に生じる。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施形態のマイクロ流体システムは、複数の個別構成要素からなるモジュール式システムであってよく、構成要素の１つまたは複数は、使用時に流体連通する。システムは、代替的に、構成要素の１つまたは複数たとえば全部が、たとえば、マイクロ流体デバイス、たとえばチップを含むデバイスなどの、単一プラットフォーム上に設けられる、統合システムであってよい。デバイスは、マイクロ流体流システムを備えるか、または含まれ得る。
【０１０６】
「マイクロ流体流システム」は、流体流用の少なくとも１つのチャネルを有するシステムを備え、チャネルは１ｍｍ未満、たとえば、５００μｍ、たとえば、３００μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、またはそれ以下の少なくとも１つの寸法を有する。マイクロ流体流システムは、マイクロ流体デバイスを備えるが、マイクロ流体デバイスと流体連通する他の構成要素も備え得る。
【０１０７】
一実施形態において、システムは、たとえば約１００μｍから約２００μｍ、たとえば約１５０μｍの幅、およびたとえば深さ約５０μｍの深さを有する１つまたは複数のチャネルを備える。
【０１０８】
「マイクロ流体チップ」は、１ｍｍ未満、たとえば、５００μｍ、たとえば３００μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、またはそれ以下の少なくとも１つの寸法を備える１つまたは複数のチャネル、特に、１ｍｍ未満、たとえば約１００μｍから約２００μｍ、たとえば約１５０μｍの寸法およびたとえば深さ約５０μｍの深さを有するチャネルを有する事実によって識別され得る。マイクロ流体チップは、マイクロ流体流システムの一部であってよい。１つまたは複数のチャネルは、チップ内に流体流路を形成し得る。
【０１０９】
本明細書で使用されているように、「マイクロ流体チップ」という用語は、約１０ｎｌから１０ｍｌの体積を有するサンプルに対して合成または分析目的で使用され得るデバイスを指す。一実施形態において、マイクロ流体チップは、約１μｌから２０００μｌ、たとえば約１０００μｌまたはそれ以下たとえば５００μｌの体積を有するサンプルを処理し、合成し、および／または分析するために使用される。一実施形態において、マイクロ流体チップは、マイクロ流体デバイスであり、および／または流体デバイス内に含まれる。いくつかの実施形態において、マイクロ流体チップは、１つまたは複数の分離可能なモジュール式構成要素、たとえば、電気化学セルおよび同様のものを含む構成要素を備え得る。適切には、モジュール式構成要素は、本明細書で説明されているような検出ゾーンを備え得る。
【０１１０】
本明細書で使用されているように、「経路長」という用語は、流体、たとえばサンプルを通して光が進行する距離を指す。適切には、マイクロ流体チップは、分光法技術のための経路長を定めるのに適している長さを有する検出チャネルを備える。
【０１１１】
適切には、検出チャネルは、長さが少なくとも２ｍｍ、たとえば、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、またはそれ以上である。マイクロ流体流（すなわち、マイクロ流体チャネルを通る流体の流れ）を特徴付けるために使用されるレイノズル係数は、式１に従って計算される。
【０１１２】
【数１】
2017538951.tif 000003
【０１１３】
ここにおいて、
Ｌは、最も関連性のある長さスケールであり、
μは、粘度であり、
ρは、流体密度であり、
Ｖａｖｇは、流れの平均速度である。
【０１１４】
多くのマイクロチャネルでは、
Ｌ＝４Ａ／Ｐであり、ここおいて、式２
Ａは、チャネルの断面積であり、
Ｐは、チャネルのぬれ縁である。
【０１１５】
マイクロ流体デバイス内のチャネルの寸法が小さいので、Ｒｅは、通常、１００未満であり、特に１．０未満である。この大きさのレイノズル係数を持つ流体流は、完全に層流であり、乱流は非常に少ないか、または全くなく、分子輸送は比較的予測可能である。
【０１１６】
「放射性医薬品」は、同位体標識が放射性である、医薬品分子の同位体標識された類縁化合物である。放射性医薬品は、診断または治療目的に使用され得る。いくつかの実施形態のシステムは、たとえば本明細書で説明されているような放射性医薬品を生産するために使用され得る。
【０１１７】
「放射性トレーサー」は、無標識の類縁化合物と比較して大きく変わらない代謝経路を有する放射性医薬品である。したがって、標識放射性同位体の放射性崩壊を検出することによって特定の代謝経路上のプロセスに従い、それを定量化することが可能である。放射性トレーサーは、診断目的に使用される。
【０１１８】
放射性トレーサーの例は、限定はしないが、１８Ｆ−ＦＬＴ（［１８Ｆ］フルオロチミジン）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（２−（ｌ−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］２−ナフチル｝エチリデン）マロニトリル）、１８Ｆ−ＦＨＢＧ（９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンまたは［１８Ｆ］ペンシクロビル）、１８Ｆ−ＦＥＳＰ（［１８Ｆ］フルオロエチルスピペロン）、１８Ｆ−ｐ−ＭＰＰＦ（４−（２−メトキシフェニル）−ｌ−［２−（Ｎ−２−ピリジニル）−ｐ−［１８Ｆ］フルオロベンズアミド］エチルピペラジン）、１８Ｆ−ＦＤＧ（２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、１８Ｆ−ＦＭＩＳＯ（［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール）、および１８Ｆ−フッ化ナトリウムを含む。
【０１１９】
１８Ｆ−ＦＤＧまたは［１８Ｆ］ＦＤＧは、放射性標識された糖分子である。ＰＥＴ撮像とともに使用されるときに、組織の代謝活動を示す画像が生成される。ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンにおいて、正常な周囲組織による消費が低いのと比較して、腫瘍細胞による糖の消費が高いことで、これらの細胞が癌細胞であることが識別される。ＦＤＧは、また、治療に対する腫瘍反応を研究するためにも使用される。本明細書で使用されているように、ＦＤＧという用語は、化合物２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースに関係し、１８Ｆ−ＦＤＧまたは［１８Ｆ］ＦＤＧという用語は、放射性標識された（２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）に関係する。
【０１２０】
１８フッ化ナトリウムは、新生骨形成のＰＥＴ撮像用の造影剤である。これは、正常骨さらには骨腫瘍の両方の変化を評価することができる。その結果、治療に対する反応を測定するために使用できる。
【０１２１】
１８Ｆ−ＦＬＴまたは［１８Ｆ］ＦＬＴは、原発腫瘍の増殖を検出することができるＰＥＴ撮像で調査されている放射性標識造影剤である。研究では、治療に対する腫瘍応答を検出するためのＰＥＴによるＦＬＴの能力も測定し得る。
【０１２２】
１８Ｆ−ＦＭＩＳＯまたは［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯは、組織における低酸素症（酸素が少ない）を識別することができるＰＥＴ撮像により使用される造影剤である。酸素が少ない腫瘍は、放射線および化学療法に耐性を示すことがわかっている。
【０１２３】
代替的に、放射性トレーサーは、８９−Ｚｒ、１１Ｃ、６８Ｇａ、および６４Ｃｕからなる群から選択された放射性同位体を組み込んだ放射性医薬品である。
【０１２４】
放射性トレーサーのさらなる例は、ペプチド、抗体、および他のターゲティングベクターと６８Ｇａ−ＤＯＴＡ、６８Ｇａ−ＮＯＴＡ、および６８Ｇａ−ＤＴＰＡの結合体を形成するために二官能性キレート剤を使用するものを含む。６８Ｇａ系放射性トレーサーの例は、ソマトスタチン受容体の認識を通じて神経内分泌腫瘍を撮像するために使用され得る６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥおよび６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣを含む。
【０１２５】
６８Ｇａ−ＮＯＴＡ−ビス（ホスホン酸塩）は、骨撮像用のＰＥＴ放射性トレーサーである。
【０１２６】
６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣは、髄膜腫を患っている患者の撮像用のＰＥＴ放射性トレーサーである。
【０１２７】
６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＡＴＥは、悪性クロム親和性褐色細胞腫を患っている患者の撮像用のＰＥＴ放射性トレーサーである。
【０１２８】
Ｋ２２２は、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２であり、これはＢＰでは「アミノポリエーテル」と称される。これは、通常、求核置換反応による［１８Ｆ］ＦＤＧの合成における最適な相間移動触媒である。しかしながら、テトラブチルアンモニウムおよび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジンなどの他の触媒も採用することが可能である。
【０１２９】
【化１】
2017538951.tif 000004
【０１３０】
ＤＯＴＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸である。
【０１３１】
ＤＴＰＡは、ジエチレントリアミン五酢酸である。
【０１３２】
ＮＯＴＡは、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸である。
【０１３３】
ＣＩＤＧは、２−クロロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースである。ＣＩＤＧは、特に塩素原子が［１８Ｆ］フッ化物標識に取って代わる酸性加水分解を使用したときに存在し得る不純物である。さらなる塩素源は、カートリッジ樹脂上に存在する対イオンに応じて、多くのシステムにおいて［１８Ｆ］フッ化物標識を事前濃縮するために使用される陰イオン交換カートリッジであってよい。
【０１３４】
ＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＧは、２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＴＡＧとも称される）である、［１８Ｆ］ＦＤＧのアセチル化／未水和形態を指すが、部分的に水和されたＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＧも存在し得る。
【０１３５】
［１８Ｆ］ＦＤＭは、［１８Ｆ］ＦＤＧ合成プロセスにおいて生成され得る、また完全にまたは部分的に水和された形態（ＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＭ）でも存在し得る副産物である、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−マンノースである。
【０１３６】
「放射性医薬品組成物」は、医薬品として許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連して、放射性医薬品、またはその医薬品として許容される塩を含む。一実施形態において、放射性医薬品組成物は、放射性医薬品および等張食塩水溶液を含み得る。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態を参照すると、図１は、本発明のいくつかの実施形態のシステムを示す流れ図である。図示されているモジュールの各々は、適切には、サンプルのマイクロ流体量、たとえば、約２ｍｌ未満、たとえば、１ｍｌ未満を収容するサイズを有するマイクロ流体構成要素である。
【０１３８】
適切には、システムは、放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）を備える。
【０１３９】
放射性同位体隔離モジュール（ＲＩＭ）
適切には、システムは、ＲＩＭを備える。一実施形態において、ＲＩＭは、放射性医薬品を調製する際に使用するための放射性同位体を分離し、適切に濃縮する電極捕捉構成要素を備える。いくつかの実施形態において、放射性同位体は、放射性フッ化物同位体であり、本明細書において１８Ｆ−フッ化物または１８Ｆとも称される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、水溶液は、１８Ｏが豊富に存在する水を含む。１８Ｏが豊富に存在する水は、１８Ｆを含み得る。水溶液は、サイクロトロンから生成され、得られるものとしてよい。サイクロトロンは、小型サイクロトロンであってよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、方法は、約１ｍＬ／分以下の流量で水溶液を供給するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は、約０．５ｍＬ／分以下の流量で水溶液をＲＩＭに供給するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも０．１ｍＬ／分の流量で水溶液を供給するステップを含む。水溶液の流量は、約０．１ｍＬ／分から約０．３ｍＬ／分、たとえば、約０．２ｍＬ／分とすることができる。チャンバーに流れた、およびチャンバーを通って流れた水溶液の総量は、０．１から０．５ｍＬ、または０．２から０．４ｍＬ、たとえば、０．３ｍＬであってよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、チャンバーは、約５０μＬ以下、約４０μＬ以下、約３０μＬ以下、約２０μＬ以下、約１５μＬ以下、約１０μＬ以下、または約８μＬ以下の総容積容量を有する。溶液体積対セル容積の高い比率は、放出効率を改善すると考えられる。
【０１４３】
チャンバーは、ＲＩＭを備える、マイクロ流体セルの一部を形成し得る。ＲＩＭは、統合マイクロ流体システム内に、たとえば、本明細書で説明されている１つまたは複数の他のモジュールと同じマイクロ流体デバイスの一部として設けられ得る。適切には、マイクロ流体セルを使用することで、少量を操作することが可能になり、したがって、発生する無駄が減らされ、試薬コストが下げられ、知られているバッチプロセスと比較して必要なサンプル量が少なくなるという点で有利である。それに加えて、マイクロ流体セルでは、拡散距離が短くなることで応答速度が上がり、熱容量が小さくなり、システムの応答速度が上がることによりプロセス制御が改善されることが可能になる。したがって、マイクロ流体セルは、放射性医薬品のドースオンデマンド生産に特に適していると思われる。
【０１４４】
一実施形態において、第１の電極は、作用電極とも称され得る。適切には、第１の電極は、水溶液の流れと接触する。第１の電極は、適当な任意の形状、たとえば、円形、卵形、矩形、正方形、または三角形の形状をとり得る。適切には、第１の電極の断面形状は、適当な任意の形状、たとえば、円形、卵形、矩形、正方形、または三角形であってよい。適切には、円形および矩形の電極は、放射性同位体の捕捉および放出の両方において優秀な性能を有することがわかっている。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、第１の電極は、黒鉛から形成される。いくつかの実施形態において、第１の電極は、ガラスカーボンから形成される。いくつかの実施形態において、第１の電極は、炭素円盤である。いくつかの実施形態において、第１の電極は、炭素棒から形成された炭素円盤であるものとしてよい。たとえば、第１の電極は、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｌｔｄ社によって販売されているような、市販の炭素棒をスライスして薄い切片にすることによって形成され得る。適切には、炭素棒は、黒鉛で作られるが、軟質の通常の黒鉛とは異なり、硬質である。したがって、いくつかの実施形態において、第１の電極は、標準的な黒鉛、たとえば層状グラファイトから形成されない。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、第１の電極は、モース硬度で１．０を超える、たとえば、１．１を超える、たとえば、１．２を超える、たとえば、１．３を超える、たとえば、１．４を超える、たとえば、１．５を超える、たとえば、１．６を超える、たとえば、１．７を超える、たとえば、１．８を超える、たとえば、１．９を超える、またはたとえば、２．０を超える硬度を有する。いくつかの実施形態において、第１の電極は、モース硬度で２．０を超える、たとえば、２．１、２．２、２．３、またはそれ以上の硬度を有する。
【０１４７】
ＳＥＭ画像は、層状構造を有する軟質の黒鉛とは異なり、炭素棒の切片が複数の陥凹部を備える平坦な表面を有することを示している。したがって、第１の電極は、不規則な形状の表面を備え得る。適切には、この不規則な形状の表面は、水溶液の流れと接触する。炭素棒のこの表面構造は、捕捉および放出に有利に働くと考えられる。軟質の黒鉛とは異なり、炭素棒から形成された第１の電極は、捕捉の後に変形せず、それにより、電極の性能を著しく高めることもわかっている。したがって、いくつかの実施形態において、第１の電極は、使用時に変形しない。さらなる実施形態において、第１の電極は、少なくとも０．５Ｖ、少なくとも１Ｖ、少なくとも３Ｖ、少なくとも５Ｖ、少なくとも１０Ｖ、または少なくとも１５Ｖ、または少なくとも２０Ｖの電圧が電極間に印加されたときに元の形態を保持することができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、炭素棒は、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の純度を有する。炭素棒は、限定はしないがＡｌ、Ｂ、Ｃａ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｎａ、および／またはＳｉなどの、他の微量元素を含み得る。これらの元素の各々は、１％以下、０．５％以下、０．１％以下、０．０５％以下、または０．０１％以下の量で存在し得る。
【０１４９】
電極補足セルの円形の第１の電極は、炭素棒をカットして所望の厚さの切片にすることによって形成され得る。非円形の電極が必要な場合（たとえば、矩形）、切片は、サンドペーパーを使用して整形され得る。第１の電極は、研磨された表面層を有し得る。この研磨された表面層は、水溶液の流れと接触し得る。研磨は、電極表面の汚れを取り除き、使用時に、電極の性能に悪影響を及ぼし得る粒子の放出を低減すると考えられる。第１の電極は、０．１ｍｍから０．５ｍｍ、または約０．２ｍｍから０．３ｍｍ、たとえば、０．２５ｍｍの厚さを有し得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、水溶液の流れと接触する第１の電極の表面積は、少なくとも１０ｍｍ２、たとえば少なくとも１５ｍｍ２、たとえば少なくとも２０ｍｍ２、たとえば少なくとも３０ｍｍ２、たとえば少なくとも４０ｍｍ２、たとえば少なくとも５０ｍｍ２、たとえば少なくとも６０ｍｍ２、またはたとえば少なくとも７０ｍｍ２である。いくつかの実施形態において、水溶液の流れと接触する第１の電極の表面積は、１００ｍｍ２以下、たとえば９０ｍｍ２以下、たとえば８０ｍｍ２以下、たとえば７５ｍｍ２以下、たとえば５５ｍｍ２以下、たとえば３５ｍｍ２以下、たとえば２５ｍｍ２以下である。
【０１５１】
第２の電極は、対向電極とも称され得る。第２の電極は、遷移金属から形成され得る。好適な遷移金属は、たとえば、金、銀、鉄、亜鉛、銅、および白金を含む。一実施形態において、第２の電極は、白金、たとえば、白金箔から形成される。白金は、その電気化学的安定性により特に安定している。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、第１の電極と第２の電極との間の距離は、０．５ｍｍ以下である。いくつかの実施形態において、第１の電極と第２の電極との間の距離は、０．１から０．５ｍｍ、たとえば、０．２ｍｍから０．４ｍｍ、またはたとえば０．２５ｍｍから０．３ｍｍである。適切には、電極間の間隙が小さければ小さいほど、抵抗は小さくなり、比較的低い電圧を使用することができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、第１の電界は、第１および第２の電極の間に５０Ｖ以下、３０Ｖ以下、または２０Ｖ以下の電圧を印加することによって発生する。いくつかの実施形態において、第１の電界は、電極間に５から２０Ｖ、たとえば、１０から２０Ｖ、たとえば、１４から２０Ｖの電圧を印加することによって発生する。第１の電界が、電極の間に発生すると、第１の電極は、正電荷を有し（すなわち、第１の電極は、陽極として機能し）、水溶液中に存在する負に帯電した放射性同位体イオンは、第１の電極に引き付けられ、第１の電極に捕捉される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、第１の電極上に放射性同位体を捕捉する効率は、少なくとも９４％であるものとしてよい。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、方法は、有機系溶液をチャンバー内に流す前にチャンバーから水溶液を取り出すステップを含む。有機系溶液は、有機溶媒を含み得る。好適な有機溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＮ−メチルホルムアミドを含む。１８Ｆなどのいくつかの放射性同位体イオンは、有機溶媒に不溶性なので、有機系溶液は、相間移動試薬をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、相間移動試薬は、ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２（Ｋ２２２）である。Ｋ２２２の濃度は、０．０２７から０．０８Ｍであるものとしてよい。
【０１５６】
適切には、有機溶液は、対イオン源をさらに含む。適切には、放射性同位体イオンが負に帯電した場合、対イオンは、正に帯電することになる。対イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンなどの、アルカリ金属イオンであってよい。いくつかの実施形態において、有機溶液は、Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３などの、カリウムイオン源を含む。Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３の濃度は、０．０１から０．０４Ｍであるものとしてよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、有機溶液は、１から１０体積％、たとえば、２から８体積％、または３から６体積％のＨ２Ｏをさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶液に含有されるＨ２Ｏは、約４％である。適切には、少量の水は、有機系溶液中の不溶性放射性同位体イオンの溶解性を著しく高め、それによって、第１の電極からの放射性同位体の放出を円滑にする。１０％を超える水分は、放出される放射性同位体のその後の反応に有害な影響を及ぼし得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、有機系溶液は、少なくとも０．０５ｍＬ／分の流量でＲＩＭに供給される。流量は、０．０５から１ｍＬ／分、たとえば、０．０５から０．５ｍＬ／分、０．０８から０．３ｍＬ／分、または０．１から０．２ｍＬ／分であるものとしてよい。いくつかの実施形態において、方法は、より高い流量、すなわち、有機系溶液が供給される際の流量よりも大きい流量で水溶液を供給するステップを含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１ｍＬ／分の流量で有機系溶液を供給するステップを含む。流量は、０．０５から１ｍＬ／分、たとえば、０．１から１ｍＬ／分であってよい。
【０１６０】
適切には、水溶液は、約０．２ｍＬ／分の流量で供給され、有機系溶液は、約０．１ｍＬ／分の流量で供給される。チャンバーに供給される有機系溶液の総量は、約０．１から０．５ｍＬ、または約０．２から０．４ｍＬ、たとえば、０．３ｍＬであってよい。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、方法は、有機系溶液をチャンバーに通して流す前にチャンバーを洗浄するステップをさらに含む。洗浄ステップは、第１の電極上に放射性同位体を捕捉した後に実行され得る。洗浄は、有機溶媒、または有機溶媒を含む溶液をチャンバーに通して流すことによって実行され得る。有機溶媒は、捕捉されたイオンの放出が行われる前に、その後チャンバー内に流れ込む有機系溶液内に含まれるものと同じであってよい。洗浄ステップは、チャンバーから残留水溶液を取り除くのを助ける。いくつかの実施形態において、チャンバーは、アセトニトリルで洗浄される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、第２の電界は、第１および第２の電極の間に２０Ｖ以下、たとえば、１０Ｖ以下、たとえば、５Ｖ以下の電圧を印加することによって発生する。いくつかの実施形態において、第２の電界は、電極間に約１から５Ｖ、または約１．５から４．５Ｖ（たとえば、１．６から４．１Ｖ）の電圧を印加することによって発生する。第２の電界に関して本明細書で説明されている電圧も、第２の電界が第１の電界と反対の極性を有しているので、負の値（たとえば、−１０Ｖまたは−５Ｖ）として表され得ることは理解されるであろう。第２の電界が発生するときに、第１の電極は、負の電荷を得る（すなわち、陰極になる）。これにより、捕捉された放射性同位体イオンが、第１の電極から反発し、放出される。
【０１６３】
電極上に水溶液からの放射性同位体イオンを捕捉し、その後、本発明のいくつかの実施形態によって提示されているように有機系溶液中にイオンを放出することは、陰イオン交換および共沸蒸発に基づく従来の技術に比べて単純であり、高速であって、自動化が容易である溶媒交換の使いやすい方法となっている。
【０１６４】
そこで、いくつかの実施形態のシステムのＲＩＭも、放射性同位体を濃縮する働きをし得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、たとえば、本明細書で説明されている電極捕捉セルを含む、ＲＩＭは、加熱されてよく、したがって、システムは、加熱素子を備え得る。加熱装置は、チャンバーを加熱するように構成され得るか、または流体がチャンバー内に入る前に流体を加熱するように構成され得る。いくつかの実施形態において、加熱装置は、ホットプレート、加熱素子、またはヒートマットを含む。いくつかの実施形態において、チャンバー、または装置全体もしくはマイクロ流体セルは、加熱装置上に位置決めされる。加熱装置は、手動で、または自動で動作可能であるものとしてよい。
【０１６６】
加熱は、第２の電界を印加する前に実行され得る。加熱は、特に少量の溶液を使用するときに、第２の電極からの放射性同位体の放出を促進することができることがわかっている。チャンバーおよび／または有機系溶液は、４０から１００℃、たとえば、５０から１００℃、たとえば、４０から８０℃、６０から９０℃、または７０から８０℃の温度まで加熱され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、チャンバーは、間接的に加熱されてもよい。たとえば、チャンバーが統合システムの一部である、たとえば、マイクロ流体チップ上に備えられているマイクロ流体システムの一部である場合に、チャンバーを加熱するためにチャンバーを熱源に直接隣接する位置に置くか、または直接接触させる必要はないものとしてよい。加熱は、統合システムの別の領域を加熱する、たとえば、マイクロ流体チップの別の領域を加熱することによって熱伝達を通じて間接的に達成され得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、マイクロ流体システムは、ＲＩＭおよびＲＰＭを備える。ＲＩＭは、チャンバーを備える。ＲＰＭは、マイクロリアクターおよび／またはマイクロミキサーを備える。放出された放射性同位体を含む有機系溶液が、ＲＩＭからＲＰＭへの伝達を行う場合に、チャンバーの加熱は、ＲＰＭの一部または全部を直接加熱することによって達成され得る。チャンバーは、直接加熱されないが、ＲＰＭからの熱伝達を通じて間接的に加熱される。ＲＰＭは、リアクターを備え得る。リアクターは、直接的に加熱され得る。ＲＰＭは、ミキサーを備え得る。ミキサーは、直接的に加熱され得る。
【０１６９】
ＲＩＭは、電極を回路に接続するリードをさらに備え得る。
【０１７０】
代替的実施形態において、ＲＩＭは、以下で説明されているようなモノリシック本体部を備える。この実施形態では、分析対象は、放射性同位体またはその陽イオンもしくは陰イオンであり、サイクロトロンもしくは崩壊発生器内に生成されている可能性がある。モノリシック本体部は、サイクロトロンまたは崩壊発生器によって生成される放射性水溶液（たとえば、サンプル）から放射性同位体またはその陰イオンもしくは陽イオンを分離するために使用される。いくつかの実施形態において、水溶液は、１８Ｏが豊富に存在する水を含む。１８Ｏが豊富に存在する水は、１８Ｆを含み得る。適切には、モノリシック本体部は、強陰イオン交換モノリシック本体部である。
【０１７１】
分析対象は、放射性同位体［１８Ｆ］フッ化物（たとえば、１８Ｆ−）であるか、または分析対象は、放射性同位体６８Ｇａまたはその陽イオン（たとえば、６８Ｇａ３＋）であってよい。この実施形態では、放射性トレーサーを濃縮するために分離が実行される。
【０１７２】
ＲＩＭは、適切には、たとえば、導管またはマイクロチャネルを用いて、使用時に放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）と流体連通する。例示的なＲＰＭの詳細が、以下に提示されている。
【０１７３】
いくつかの実施形態の放射性同位体隔離モジュール
図４を参照すると、ＲＩＭ１０を形成するか、またはＲＩＭ１０に含まれるマイクロ流体セルは、上側矩形ガラス板１２および下側矩形ガラス板１４を備え、これらは所望のサイズおよび形状に機械加工されている。代替的実施形態において、これらの板は、石英またはポリマーなどの他の材料から形成され得ることは理解されるであろう。下側板１４の中心に、板１４の深さ全体を貫通し、作用電極１８を形成する炭素円盤（直径１０ｍｍ）を受け入れる円形の切欠１６がある。作用電極１８は、サイズに合わせて切断され、研磨される。第１のリード２０は、作用電極１８を電気回路（図示せず）に接続する。作用電極１８は、下側板１４の切欠１６内に嵌合するサイズを有する第１の円筒形ガラスライナー２２によって適所に固定される。ガラスライナー２２は、在庫コンポーネントであってよいか、または要求されている形状およびサイズに機械加工され得る。
【０１７４】
上側板１２は、下側板１４内の切欠１６の位置に対応する位置に円形切欠２４を有する。上側板は、切欠２４のいずれかの側に２つの穴２６をさらに備え、各々、チャネル２８を介して切欠２６に流体的に接続される。穴のうちの１つ２６ａは、セル１０内に流体を流し込む入口を形成し、他方の穴２６ｂは、出口を形成する。円形の白金対向電極３０（直径１０ｍｍ）が、上側板１２の切欠２４に受け入れられる。対向電極３０は、第２のリード３２によって回路に接続される。対向電極３０は、上側板１２の切欠２４内に嵌合するサイズを有する第２の円筒形ガラスライナー３４によって適所に固定される。ガラスライナー３４は、在庫コンポーネントであってよいか、または要求されている形状およびサイズに機械加工され得る。
【０１７５】
図５は、組み立てられた構成要素を備える図４のセル１０を示している。セルを組み立てるために、上側板１２および下側板１４は、熱で接着される前に揃えられる。板１２、１４が接着された後、対向電極３０は、上側板１２の切欠２４内に留置される。電極リード３２は挿入され、第２のガラスライナー３４を挿入する前にシーラントが切欠２４の内面に塗布される。シーラントは、下側板１４の切欠１６内に作用電極１８を固定するためにプロセスが繰り返される前に硬化させられる。
【０１７６】
組み立てた後、上側板１２および下側板１４は、第１のガラスライナー２２および第２のガラスライナー３４と一緒に、作用電極１８および対向電極３０を向かい合わせにして収納するチャンバーを画成する。電極間の間隙は、２５０μｍであり、チャンバーの容積は、１９．６μＬである。流体は、入口２６ａおよび出口２６ｂを介してチャンバーを通して流れることができる。
【０１７７】
図６は、実質的に正方形である上側ガラス板１１２および下側ガラス板１１４を備えるマイクロ流体セル１１０の代替的一実施形態を示している。下側板１１４は、電子の捕捉および放出のためのチャンバーを形成する空洞１１６を備える。空洞１１６は、任意の深さまたは形状であってよい。図示されている実施形態において、空洞１１６は鍵形状である、すなわち、円形部分１１６ａおよび円形部分１１６ａから延在する細長い部分１１６ｂを備える。空洞１１６の表面上に形成されたスパッターコーディングされた金属層は、対向電極１３０を形成する。２つの穴１２６は、下側板１１４を貫通して空洞１１６内に入り、これにより、流体に対する入口１２６ａおよび出口１２６ｂを形成する。
【０１７８】
マイクロ流体セル１１０は、炭素棒から形成された円盤形状の作用電極１１８をさらに備える。作用電極１１８は、チャンバーを形成する下側板１１４内の空洞１１６の円形部分１１６ａよりも直径が大きい。作用電極１１８は、上側板１１２の円形の陥凹部１２４内に収納される。上側板１１２は、陥凹部１２４内に貫入する板のおおよその中心に第１の穴１３２をさらに備え、それにより、作用電極１１８を電気的に接続することができる。上側板１１２の第２の穴１３４は、下側板１１４内の空洞１１６の細長い部分１１６ｂに対応する位置に設けられ、それにより、対向電極１３０と電気的に接続することができる。
【０１７９】
セル１１０を組み立てるために、上側板１１２、下側板１１４、および作用電極１１８は、緩く組み立てられ、板１１２、１１４は、板１１２、１１４が熱で接着される前に揃えられる。次いで、電気的接点（図示せず）は、シーラントを使用して上側板１１２の穴１３２、１３４内に固定される。
【０１８０】
次に図４〜図６を参照して、本発明によるマイクロ流体セルを使用して電子の捕捉および放出を行うことによる放射性同位体を回収する（溶媒交換）方法の実施形態について説明する。方法は、最初に、入口２６ａ、１２６ａを介してマイクロ流体セル１０、１１０のチャンバー内に１８Ｆを含む１８Ｏを豊富に含む水を流し込むステップを含む。負に帯電した１８Ｆイオンが作用電極１８、１１８に引き付けられ、作用電極１８、１１８上に捕捉されるように電極間に電圧を印加することによって電極１８、１１８、３０、１３０の間に電界を発生させる。廃液Ｈ２１８Ｏが、出口２６ｂ、１２６ｂを介してセル１０、１１０から取り出される。次いで、チャンバーは、アセトニトリルをチャンバーに通して流すことによって洗浄される。アセトニトリル中にＫ２２２およびＫ２ＣＯ３を含む有機系溶液（および適宜４％のＨ２Ｏ）が、入口２６ａ、１２６ａを介してチャンバー内に導入される。次いで、電界の極性が反転され、それにより、１８Ｆイオンが作用電極１８、１１８から有機系溶液中に放出される。次いで、放出された１８Ｆイオンを含む有機系溶液は、出口２６ｂ、１２６ｂを介してチャンバーから取り出され、別のリアクターに移され、そこで、１８Ｆイオンは前駆体と反応して、放射性トレーサーを生成し得る。代替的に、前駆体は、チャンバー内で前駆体と１８Ｆイオンとの間の求核置換反応が生じるように有機系溶液中に提供され得る。
【実施例１】
【０１８１】
電極セルを備える放射性同位体隔離モジュール
マイクロ流体ＲＩＭセルは、２枚のガラス板、一対の電極（白金対向電極を含む）、およびチャネルを含むシリコンスペーサをクランプして合わせることによって加工された。セルの詳細は、Ｔａｂｌｅ  １（表１）に提示されている。
【０１８２】
セルは、ＡＢＴサイクロンからの１８Ｆを含む少量の１８Ｏ水で試験された。捕捉および放出の効率は、流量の変化とともに異なる電圧で調べられた。これらの結果は、Ｔａｂｌｅ  ２（表２）およびＴａｂｌｅ  ３（表３）に示されている。捕捉では最大９９％まで（Ｔａｂｌｅ  ２（表２））および放出では最大９８％まで（Ｔａｂｌｅ  ３（表３））の効率が観察された。
【０１８３】
【表１】
2017538951.tif 000005
【０１８４】
【表２】
2017538951.tif 000006
【０１８５】
【表３】
2017538951.tif 000007
【０１８６】
セル設計１では、黒鉛が陽極（作用電極）として使用された。捕捉効率は１分以内に２０Ｖで９９％に達したが、放出効率は、３分以内に４４〜６９％にしか達し得なかった。この低い放出効率は、黒鉛電極の変形によるものと考えられた。セルは、黒鉛電極を炭素棒から形成された電極で置き換えることによって修正され（セル設計２、３、および３）、放出効率の著しい改善が観察された（Ｔａｂｌｅ  ３（表３））。４０を超える回数でセル２および３の性能に著しい差は観察されず、安定性に優れていることが実証された。
【０１８７】
モノリシック本体部
代替的実施形態において、ＲＩＭは、モノリシック本体部を備える。いくつかの実施形態のシステムは、クロマトグラフィーモノリシック本体部を備える１つまたは複数のモジュールを具備する。適切には、ＲＩＭ、ＲＰＭ、ＰＭ、および／またはＱＣＭは、本明細書で説明されているようなクロマトグラフィーモノリシック本体部を備え得る。適切には、モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
【０１８８】
モノリシック本体部を使用することは、モノリシック本体部の汚染の潜在的可能性が低く、したがってモノリシック本体部から伝達される汚染の潜在的可能性が低い、および／またはモノリシック本体部の不具合、たとえば、モノリシック本体部またはマイクロ流体流システムからの漏出または閉塞の結果としての不具合の潜在的可能性が低い、および／またはより効率的な分離が達成され得るという理由から、有利であり得ると考えられる。他の利点も企図され得る。
【０１８９】
本明細書で説明されている方法は、放射性サンプルから分析対象を分離するためのプロセスを含み、このプロセスは、
ａ）クロマトグラフィーモノリシック本体部を通してサンプルを溶離するステップを含み、
モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である。モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
【０１９０】
サンプルは、たとえば、ＲＩＭからＲＰＭに供給される第１のサンプルであってよい。
【０１９１】
したがって、モノリシック本体部は、
ｉ）たとえば、ＲＩＭにおいて放射性同位体を濃縮するステップ、
ｉｉ）適宜、必要ならば、たとえば、ＲＩＭにおいて、たとえば溶媒交換によって、放射性同位体を活性化するステップ、
ｉｉｉ）たとえば、ＲＰＭにおいて、たとえば放射性同位体で放射性医薬品の非放射性類縁化合物を標識することによって放射性医薬品を合成するステップ、
ｉｖ）たとえば、ＰＭにおいて、放射性医薬品を精製するステップ、および
ｖ）たとえば、ＱＣＭにおいて、放射性医薬品を分析するステップのうちの１つまたは複数で利用することができ、
ステップｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、およびＶ）のうちの少なくとも１つのステップは、放射性サンプルから分析対象を分離するためのプロセスを含む。放射性サンプルから分析対象を分離するためのプロセスは、
ａ）クロマトグラフィーモノリシック本体部を通してサンプルを溶離するステップを含み、
モノリシック本体部は、無機モノリシック本体部であり、マイクロ流体流システムの一部である。モノリシック本体部は、モノリシックモジュールの一部であってよい。
【０１９２】
本明細書で説明されている「モノリシック本体部」は、ＲＰＭで使用されるだけでなく、ＲＩＭ、ＰＭ、およびＱＣＭでも使用されるものとしてよく、モノリシック本体部の次の説明は、明示的に述べられていない限りＲＰＭでの使用に制限されないことは理解されるであろう。疑念を回避するために、本明細書で使用されているような「分離する」は、たとえば、濃縮、精製、合成、および／または分析を目的として、サンプルからの分析対象の分離または取り出しを意味する。
【０１９３】
「モノリシック本体部」または「モノリス」は、開気孔を備える単一の中実構造物であり、その孔は一緒になって、相互に接続されたチャネルのネットワークを形成する。一実施形態において、モノリシック本体部は、二元細孔構造を備える単一の中実構造物であり、細孔はマクロ孔およびメソ細孔を含む。一実施形態において、単一の忠実構造物の中で、開マクロ孔は一緒になって、相互接続された曲がりくねっているチャネルのネットワークを形成し、メソ細孔は、高官能性表面領域を形成する。モノリシック本体部は、柱、管、棒、円盤、または同様の形態の形状を有し得る。一実施形態において、モノリシック本体部は、立方形の形状である。一実施形態において、モノリシック本体部は、円筒形の形状である。一実施形態において、モノリシック本体部は、シリカ系組成物、たとえば、シリカ、たとえば、官能化されたシリカを含む。別の実施形態において、モノリシック本体部は、メソ細孔ゲルを含み、このゲルは部分的にまたは完全に熱分解されてセラミック材料を形成し得る、たとえば、モノリシック本体部は、適宜部分的に熱分解されてシリコンイミドニトリドを形成するか、または完全に熱分解されて窒化ケイ素セラミック材料を形成するシリコンジイミドメソ細孔ゲルを含み得る。本明細書で参照されているモノリシック本体部は、無機物である。典型的には、本発明のモノリシック本体部は、高多孔質である。典型的には、モノリシック本体部は、高表面領域、たとえば、少なくとも１００ｍ２／ｇ、特に少なくとも１５０ｍ２／ｇが使用され、より具体的には１００から３００、たとえば、１００から２５０ｍ２／ｇ、たとえば、１５０から２００ｍ２／ｇを有する。
【０１９４】
モノリシック本体部は、ゾル−ゲル法を使用して調製され得る。たとえば、ＰＥＯなどのポリマーが、酸の水溶液に加えられ、冷却され、攪拌される。ケイ素アルコキシド（たとえば、ＴＥＯＳ）は攪拌しながら加えられ、透明溶液を形成する。この溶液は、鋳型に流し込まれて加熱され（４０℃、３日間）、濡れた半固体ゲルモノリスを形成する。ゲルは、鋳型から取り出され、水で洗浄され、次いで、水酸化アンモニウムに加えられ、さらなる後処理を受ける（９０℃、１６時間）。モノリスは、洗浄され、乾燥させられる（４０℃、１日間）。
【０１９５】
「モノリシックモジュール」は、少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を備えるユニット内に気密封止された１つまたは複数のモノリシック本体部を具備する。モノリシックモジュールは、モノリシック流れシステム内に組み込まれるように適合され得る。モノリシックモジュールは、射出成形プロセスによって作成され得る。適切には、モノリシック本体部は、無機物である。
【０１９６】
「ミクロ細孔」は、２ｎｍ未満、特に０．１ｎｍから２ｎｍの間の細孔径を有する細孔である。「メソ細孔」は、２ｎｍから５０ｎｍの間の細孔径を有する細孔である。「マクロ孔」は、５０ｎｍ超、特に５０ｎｍから１マイクロメートルの間の細孔径を有する細孔である。
【０１９７】
一実施形態において、モノリシック本体部は無機物であり、本明細書で定義されているようなモノリシックモジュールの一部として含まれる。モノリシックモジュールは、射出成形ポリマー内に無機モノリシック本体部を含む。モノリシックモジュールは、入口および出口を備える。
【０１９８】
一実施形態において、モノリシック本体部は、シリコン系組成物、アルミニウム系組成物、およびチタン系組成物から選択された組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化される。特に、組成物は、シリカ系組成物、アルミナ系組成物、およびチタニア系組成物から選択され、各組成物は、適宜、化学的に官能化される。別の実施形態において、モノリシック本体部は、シリカ、シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および窒化ケイ素から選択されたシリコン系組成物を含み、各組成物は、適宜、化学的に官能化される。特に、モノリシック本体部は、シリカまたは化学的に官能化されたシリカを含む。シリコン（たとえば、シリカ）、アルミニウム（たとえば、アルミナ）、およびチタン（たとえば、チタニア）系モノリシック本体部の化学的官能化のプロセスは、当業者に知られている。
【０１９９】
一実施形態において、モノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカを含む。別の実施形態において、モノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、第四級アンモニウムで修飾されたシリカを含む。別の実施形態において、モノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部であり、たとえば、モノリシック本体部は、オクタデシルカーボン基で修飾されたシリカを含む。
【０２００】
一実施形態において、モノリシック本体部は、長さ１０から８０ｍｍ、たとえば、１０から４０、たとえば、長さ１０から３６ｍｍである。一実施形態において、モノリシック本体部は、２ｍｍから６ｍｍの幅、たとえば、３ｍｍから５ｍｍの直径を有する。
【実施例２】
【０２０１】
モノリスの生産
鋳型は、ＣＮＣ機械をプログラムするためにも使用されたＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓソフトウェアを使用して設計される。次いで、ＰＴＦＥから鋳型をミリング加工するためにＣＮＣ機械が使用された。
【０２０２】
０．２８２ｇのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）が、５０ｍＬのファルコン管に加えられ、氷で冷やされた。２．５４ｍＬの硝酸（１Ｎ）が加えられ、混合物は攪拌された。次いで、０．２９ｍＬの水が加えられ、混合物は、１時間の保守冷却の間放置された。１時間経過した後、２．２６ｍＬのオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）が加えられ、攪拌および冷却は続けられた。
【０２０３】
２つに分けられたＰＴＦＥ鋳型がホルダー内で１つにされ、４０℃で１時間加熱され、その後、ホルダーは漏れがないように締め付けられた。１時間攪拌した後、ＰＥＯ／ＴＥＯＳ混合物は、鋳型内に注入され、鋳型が充填され、空気はすべて排出された。パラフィルム層を持つクランプが鋳型入口に当てられ、鋳型を封止するように締め付けられ、装置全体が７２時間の間に４０℃に加熱された。この時間の後、クランプが取り外され、鋳型の各半分は、慎重に分離された。
【０２０４】
鋳型内に形成されたモノリシック本体部は、鋳型から取り出され、水ですすがれ、次いで、２４時間の間水に浸けられ、水は定期的に交換され、モノリシック本体部が十分に洗浄されることを確実にした。シリカ系モノリスは、直径１６ｎｍのナノ細孔、体積０．７ｃｍ３／ｇのナノ細孔、および比表面積２０９ｍ２／ｇを示す。
【０２０５】
モノリシック本体部は、４０ｍｌの水と１０ｍｌの水酸化アンモニウム（５Ｍ）の混合物に加えられ、混合物は、還流の下で１６時間の間９０℃に加熱された。この時間の後、モノリシック本体部は、混合物から取り出され、水の中に入れられた。水は、次の８時間の間定期的に交換され、その後、モノリシック本体部は、４０℃で乾燥させられた。最後に、モノリシック本体部は、３時間の間、炉内で５５０℃に加熱された。冷えたら、モノリシック本体部は使用できる状態にあった。シリカモノリスの調製のさらなる詳細については、Ｐ．Ｄ．Ｉ．  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，  Ｓ．Ｊ．  Ｈａｓｗｅｌｌ，  Ｐ．  Ｈｅ，  Ｓ．Ｍ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ａ．  Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，  Ｊ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒ．  ２０１１，  １８，  ５０１を参照されたい。
【０２０６】
２．ａ．陽イオン交換モノリシック本体部の調製
所望の量の３−メルカプトプロピルトリメトキシシランが、１０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬの水を含む溶液に加えられ、その後、シリカモノリスを加える。混合物は、一晩還流される。モノリス担持チオールが回収され、水で洗浄されて未反応の試薬が取り除かれる。得られたシリカモノリスは、一晩かけて６０℃の温度により、１０ｍＬの水および１０ｍＬのメタノール中で１０ｍＬの過酸化水素（３０％）と反応させることによって酸化される。モノリスは、回収され、水で洗浄され、１ＭのＨ２ＳＯ４  １０ｍＬで処理される。スルホン酸修飾モノリスは、水で洗浄され、一晩かけて６０℃の温度で乾燥させられる。この陽イオン交換モノリスは、１８１μｅｑ／ｇのＣＥＣ（陽イオン交換容量）を示す。
【０２０７】
２．ｂ．陰イオン交換モノリシック本体部の調製
所望の量のシリカモノリスは、無水トルエンに加えられる。これに、０．１２ｍＬのメチルトリクロロシランおよび０．３Ｍの３−クロロプロピルトリクロロシランを含む無水トルエン溶液が加えられる。反応は、２４時間の間に、窒素雰囲気中において８０℃で実施される。この後、モノリスは、回収されて、ジクロロメタン、メタノール、水、およびメタノールで洗浄され、これにより未反応の試薬を取り除き、次いで、一晩かけて６０℃の温度で乾燥させる。これに続き、モノリスは、２４時間の間、８０℃で、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミンで処理され、それにより、シリカモノリスの表面上に正に帯電した基を形成する。
【０２０８】
２．ｃ．逆相シリカモノリスの調製
所望の量のシリカモノリスは、１．５７ｍｍｏｌのオクタデシルトリメトシキシランのトルエン溶液に加えられる。反応は、一晩かけて８０℃で実施される。モノリスは、回収され、トルエンで洗浄され、一晩かけて６０℃の温度で乾燥させられる。
【０２０９】
シリカモノリスの官能化のさらなる詳細については、Ｃ．Ｓ．  Ｇｉｌｌ，  Ｂ．Ａ．  Ｐｒｉｃｅ，  Ｃ．Ｗ．  Ｊｏｎｅｓ，  Ｊ  Ｃａｔａｌ．  ２００７，  ２５１，  １４５またはＣ．Ｒ．  Ｓｉｌｖａ，  Ｃ．  Ａｉｒｏｌｄｉ，  Ｋ．Ｅ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｃ．Ｈ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ＬＣＧＬ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００４，  ２２，  ６３２を参照されたい。
【実施例３】
【０２１０】
窒化ケイ素、シリコンイミドニトリド、およびシリコンシリコンイミドモノリシック本体部の合成
いくつかの窒化ケイ素材料の調製の詳細は、国際公開第２００６／０４６０１２号に記載されており、そこでは、窒化ケイ素および酸窒化ケイ素に基づく材料の調製のためのゾル−ゲル法を説明している。シリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および／または窒化ケイ素を含むモノリシック本体部およびその調製のためのプロセスは、国際公開第２０１３／０５４１２９号において開示されている。本明細書で説明されているようなシリコンイミドニトリド、シリコンイミド、および／または窒化ケイ素を含むモノリシック本体部は、国際公開第２００６／０４６０１２号および国際公開第２０１３／０５４１２９号において説明されている調製方法に従って調製することができる。
【０２１１】
シリコンジイミドメソ細孔ゲルは、適宜部分的に熱分解されて、シリコンイミドニトリドを形成するか、または完全に熱分解されて窒化ケイ素セラミック材料を形成する。
【実施例４】
【０２１２】
モノリシックモジュールの調製
４．１  ２つの成形プロセスを使用するモノリシックモジュールの調製
官能化された後、モノリシック本体部は、投与されたときに流体がモノリシック本体部を通って流れ、モノリシック本体部の周り、たとえば、モノリシック本体部とハウジングとの間の界面のところに流れないことが確実になるように気密封止されなければならない。これは、本発明の一態様によりモノリシックモジュールを形成することによって達成され得る。特に、モノリシック本体部は、２つの鋳型のうちの第１のものの中に入れられるものとしてよく、モノリシック本体部の半分が陥凹部内に保持される。モノリシック本体部は、モノリシック本体部の主軸の中心まで延在し、第１の成形ステップにおいて接触したままであるモノリシック本体部の各端部のところの突起部によって適所に固定される。溶融ポリマーが第１の鋳型の中に注入され、硬化させてモノリシック本体部の上に第１のモジュール部分を形成するようにできる。この結果得られる第１のモジュール部分は、一体化したモノリシック本体部とともに、第２の鋳型内に入れられ、モジュールの表面はモノリシック本体部に向かい合い、モジュールの側部は陥凹部内に保持される。溶融ポリマーは、露出したモノリシック本体部の表面上でこの第２の鋳型内に注入され、第１のモジュール部分の表面に接着する。硬化した後、完全なモノリシックモジュールは、炉内でアニールされる。入口および出口の穴は、成形プロセスにおいてモノリシックユニット内に成形され得るか、またはモノリシックモジュール内に機械加工され得る。このプロセスによって調製されるモノリシックモジュールは、入口および出口を除き気密封止されているモノリシック本体部を備える。
【０２１３】
４．２  シリコーン成形部を備えるモノリシックモジュールの調製
ＭＤＸ４−４２１０生物医学用シリコーンは、硬化剤の１部をベースエラストマー１０重量部と混合することによって調製された。次いで、混合物は、シリコーンから捕捉されている空気を除去するために、約３０分間、約７１０ｍｍＨｇの真空に曝された。
【０２１４】
モノリシックモジュールは、モノリシック本体部の周りにＭＤＸ４−４２１０生物医学用シリコーンを成形することによって調製された。モノリシック本体部は鋳型に中に入れられ、モノリシック本体部の表面から鋳型の表面までの距離が少なくとも１ｍｍになるように位置決めされた。未硬化のシリコーン内に捕捉されている空気を解放するために、鋳型に空気穴を設けた。鋳型は、また、配管用の穴も設けられ、この配管がモノリシック本体部を適所に保持し、鋳型内のモノリシック本体部の調整を行えるようにした。
【０２１５】
シリコーン混合物は、鋳型内のモノリスおよび配管を覆うように鋳型に加えられ、２時間の間、５５℃で硬化させられた。
【０２１６】
その結果得られたモジュールは、１ｍｌ／分の流量の漏れおよび安定性要件に適合することが判明した。アセトニトリルおよび水酸化ナトリウムで、化学的適合性が観察された。２４℃で２０時間の間アセトニトリル中にモジュールを浸した後、体積の変化は観察されなかった。水酸化ナトリウム中に浸した後の体積の変化は、次のように観察された。
７０°Ｆで７日の間に、５０％の濃度で＋９％の体積増加
７０°Ｆで７日の間に、２０％の濃度で−２％の体積増加
２１２°Ｆで３日の間に、２０％の濃度で＋１．２％の体積増加
【実施例５】
【０２１７】
放射性同位体隔離モジュール内で６８Ｇａを隔離するためのモノリシック本体部の使用
崩壊発生器から６８Ｇａを定量的に捕捉し、回収するために陽イオン交換モノリスが使用されている。市販の陽イオン交換樹脂を使用した場合には、約５０％の６８Ｇａしか回収しなかった。
【０２１８】
水溶性放射性物質、たとえば６８Ｇａ溶液が陽イオン交換モノリスカラムに通され、それにより、６８Ｇａは、モノリス上に捕捉される。次いで、モノリスは、有機系溶液で洗浄され、そのカラムは、少量の有機系溶液で溶出され、少なくとも９５％の６８Ｇａを放出する。
【０２１９】
必要な試薬、すなわち、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、またはＤＴＰＡを得られた６８Ｇａ溶液に加えることによって、優れた標識収率、たとえば、ＤＯＴＡ（２０μＭ  ＤＯＴＡ、９５℃、１０〜２０分）については９９％、ＮＯＴＡ（１００μＭ  ＮＯＴＡ、室温、１０分）については９９％、およびＤＴＰＡ（２０μＭ  ＤＴＰＡ、９５℃、２０分）については９６％を得ることができる。
【０２２０】
放射性トレーサーの標識付け／または合成の後、反応混合物は、精製のため逆相（Ｃ１８）モノリシックカラムに通される。
【０２２１】
放射性トレーサーの標識付け／または合成は、ＲＰＭにおいて必要な試薬を得られた溶液に加え、その後、反応混合物を逆相（Ｃ１８）モノリシックカラムに通し、ＰＭ内で精製することによって実行される。
【実施例６】
【０２２２】
システムのＲＰＭおよびＰＭにおけるモノリスを使用する放射性トレーサー［１８Ｆ］ＦＤＧの合成
１８Ｆの水溶液０．２〜０．３ｍｌが、炭素電極とＰｔ電極との間に印加される一定の電位（１４〜２０Ｖ）の下で０．２ｍｌ／分の流量により電極捕捉セルに通される。次いで、セルは、電圧が切断されている間に、無水ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／分、１分）でフラッシングされる。ＭｅＣＮ−Ｈ２０（１〜１０％）中にＫ２２２およびＫＨＣＯ３を含む有機系溶液０．１ｍｌが、セルが８０℃のプリセットされた温度に加熱されている間に、反転された電位（２〜４Ｖ）の下で０．１ｍｌ／分の流量によりセルに通され、放出された溶液は、サンプルループ内に貯蔵される。１８Ｆ、Ｋ２２２、およびＫＨＣＯ３を含む放出された溶液は、ＭｅＣＮによって０．０２ｍｌ／分の流量で押されて、Ｙマイクロミキサーの内側のマンノーストリフラート溶液（０．０２ｍｌ／分）０．１ｍｌと混合し、次いで一緒になって、１００℃に加熱されたマイクロリアクター（容積０．０５ｍｌ）に入る。次いで、Ｈ２Ｏ（０．０４ｍｌ／分）の流れと混合された反応溶液は、Ｃ１８モノリスカラムを通り、標識前駆体を捕捉する。モノリスは、水で洗浄され、Ｎ２で乾燥させられる。０．４ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液がモノリスに装填され、加水分解が２分間室温に維持され、生成物［１８Ｆ］ＦＤＧは１〜５ｍｌの水で溶出され、これは陽イオン、陰イオン、シリカ、およびＣ１８モノリスに通され、［１８Ｆ］ＦＤＧの精製を行う。
【０２２３】
放射性医薬品生産モジュール
適切には、システムは、使用時にＲＩＭと流体連通している放射性医薬品生産モジュール（ＲＰＭ）をさらに備える。適切には、ＲＩＭから放出される放射性同位体は、前駆体と反応し、放射性医薬品または放射性トレーサーまたは放射性医薬品の合成における中間生成物を形成する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、ＲＰＭは、マイクロミキサーおよび／またはマイクロリアクターを備える。
【０２２５】
マイクロ流体システムは、ＲＰＭのすべてまたは一部を加熱するように構成されている加熱装置をさらに備え得る。適切には、加熱装置は、マイクロミキサーおよび／またはマイクロリアクターを加熱するように構成され得る。適切には、ＲＰＭの全部または一部を加熱すると、結果として、ＲＩＭのチャンバーに熱が伝達される。いくつかの実施形態において、加熱装置は、ホットプレート、加熱素子、またはヒートマットを含む。加熱装置は、手動で、または自動で動作可能であるものとしてよい。
【０２２６】
温度は、化学および電気化学プロセスの反応速度および効率に重要な役割を果たす。これらのプロセスのうちの１つまたは複数が、統合システム内で、たとえば、マイクロ流体システム内で（たとえば、統合マイクロ流体チップ）内で生じる場合、各プロセスが生じる温度を制御し、および／または区別することは有利であると思われる。たとえば、これは、チャンバーが、ＲＰＭの全部または一部の温度よりも低い温度で維持される場合に有利であり得る。
【０２２７】
適切には、マイクロ流体システムは、熱低減手段をさらに備え得る。熱低減手段は、ＲＰＭが直接加熱されるときにＲＰＭからチャンバーへの熱伝達を低減する働きをする。いくつかの実施形態において、熱低減手段は、チャンバーとＲＰＭの全部または一部との間のマイクロ流体システム内に（たとえば、ＲＩＭおよびＲＰＭを含むマイクロ流体チップ内に）形成されているスロットである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、特に、ＲＰＭが９０℃を超える温度に、たとえば、約１００℃に加熱されたとき、ＲＰＭの直接加熱される領域とチャンバーとの間の温度差は５０℃を超える。
【０２２９】
前駆体は、所望の放射性トレーサーに従って選択されることは理解されるであろう。放射性トレーサーは、たとえば１８Ｆを使用する求核置換反応によって調製される化合物であってよい。放射性トレーサーの例は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン（ＦＬＴ）、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ、および１８Ｆ−フッ化ナトリウムを含む。
【０２３０】
所望の放射性トレーサーが［１８Ｆ］ＦＤＧである実施形態において、前駆体は、適切にはマンノーストリフラートである。他の普通の放射性標識物質の調製に適している前駆体は、当業者に知られている。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＲＰＭは、放射性同位体が前駆体と反応するリアクターを備える。リアクターは、ＲＩＭと同じマイクロ流体デバイスの一部を形成し得るか、または代替的に、別のデバイス内に設けることもできる。リアクターは、たとえば蛇行チャネルであってもよい混合チャネルを備え得る。代替的に、ＲＰＭは、本明細書で説明されているようなモノリシック本体部またはモノリシックモジュールを備え得る。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、ＲＰＭは、放射性同位体が前駆体と混合されるミキサーを備える。次いで、混合物は、リアクターに移送され、そこで、放射性同位体と前駆体との間の反応が、たとえば、加熱によって行われる。
【０２３３】
代替的に、放出された放射性同位体は、ＲＰＭに供給される前にＲＩＭ内の前駆体と反応し得る。いくつかの実施形態において、有機系溶液は、それに加えて、放射性同位体が第１の電極から放射性同位体が放出された後にチャンバー内の前駆体と反応するように前駆体を含み得る。
【０２３４】
ＲＰＭ内の放射性医薬品の生産は、たとえば、加水分解、脱保護、および／または精製を含む追加の化学的処理ステップを含み得る。たとえば、放射性同位体が［１８Ｆ］フッ化物であり、前駆体がマンノーストリフラートである実施形態において、求核置換反応は、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧを生成し、次いでこれは最終的な放射性トレーサー［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成するために保護基を除去するように加水分解されなければならない。所望の放射性医薬品の合成に必要な適切な化学的処理ステップは、当業者には明らかであろう。
【０２３５】
一実施形態において、放射性医薬品は、［１８Ｆ］ＦＤＧである。［１８Ｆ］ＦＤＧの合成は、以下に概略が示されている。
【０２３６】
【化２】
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【０２３７】
［１８Ｆ］ＦＤＧの合成は、次のステップに従うものとしてよい。
１．  サイクロトロンを介したＯを豊富に含むサイクロトロンの陽子衝撃による［１８Ｆ］フッ化物生成、
２．  たとえば、イオン交換カラムを使用する、モノリシック本体部を使用する、または電気化学的捕捉による水溶性［１８Ｆ］フッ化物の予備濃縮、
３．  相間移動触媒（典型的にはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２）および炭酸カリウムの添加を含むアセトニトリル中の［１８Ｆ］フッ化物の放出。
４．  ［１８Ｆ］ＦＤＧのアセチル化された形態（すなわち、未加水分解［１８Ｆ］ＦＤＧ）を生成する、ＳＮ２求核置換反応を介した［１８Ｆ］フッ化物とのマンノーストリフラートの放射性標識反応。
５．  アセトニトリルから水への溶媒交換。
６．  酸性加水分解（ＨＣｌ）または塩基性加水分解（ＮａＯＨ）のいずれかによる、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧから［１８Ｆ］ＦＤＧへの加水分解。
７．  たとえば、モノリシック本体部を使用する、たとえば固相抽出（ＳＰＥ）を介した、生の［１８Ｆ］ＦＤＧ混合物の精製。
８．  等張食塩水（塩化ナトリウム）溶液としての［１８Ｆ］ＦＤＧ  １回分の処方。
【実施例７】
【０２３８】
［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成
以下でより詳しく説明されている図２に示されているのと似たシステムが、製造され、以下の方法に従って［１８Ｆ］−ＦＤＧを合成するために使用された。１８Ｆを含む１８Ｏを豊富に含むＨ２Ｏ  ０．２〜０．３ｍｌが、炭素電極とＰｔ電極との間に印加される一定の電位（１４〜２０Ｖ）の下で０．２ｍｌ／分の流量によりセルに通された。次いで、セルは、電圧が切断されている間に、無水ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／分、１分）でフラッシングすることによって洗浄された。次に、ＭｅＣＮ−Ｈ２０（１〜１０％）中にＫ２２２およびＫＨＣＯ３を含む有機系溶液０．１ｍｌが、反転された電位（２〜４Ｖ）の下で０．１ｍｌ／分の流量によりセルに通された。セルは、８０℃のプリセットされた温度に加熱され、放出された溶液は、サンプルループ内に貯蔵された。１８Ｆ、Ｋ２２２、およびＫＨＣＯ３を含む放出された溶液は、ＭｅＣＮによって０．０２ｍｌ／分の流量で押されて、Ｙマイクロミキサーの内側のマンノーストリフラート溶液（０．０２ｍＬ／分）０．１ｍＬと混合した。次いで、混合物は、１００℃に加熱されたマイクロリアクター（容積０．０５ｍＬ）に移送された。反応溶液は、Ｈ２Ｏと０．０４ｍｌ／分の流量で混合され、次いで、Ｃ１８モノリスカラムに通され、標識前駆体を捕捉した。モノリスは、水で洗浄され、Ｎ２で乾燥させられた。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．４ｍＬがモノリス中に装填され、加水分解は２分間、室温に維持された。生成物［１８Ｆ］−ＦＤＧは、水１〜５ｍＬで溶出された。
【０２３９】
このシステムを使用することで、１８Ｆフッ化物（最大３０ｍＣｉまでの初期活性）が、９４〜９９％の効率で捕捉され、その後、９０〜９５％の放出効率で放出された。脱保護カラムで塩基性加水分解した後、９８．３％の［１８Ｆ］−ＦＤＧが得られた。適宜、［１８Ｆ］−ＦＤＧは、陽イオン、陰イオン、シリカ、およびＣ１８モノリスに通すことによってさらに精製され得る。
【０２４０】
図１６ａは、放射性トレーサーの調製のためのマイクロ流体システム６００の上面図である。図示されている実施形態において、システムは、電子捕捉および放出による１８Ｆの溶媒交換のためのチャンバー６１１を備えるマイクロ流体セル６１０を具備する。マイクロ流体セルに隣接しているのは、弁６３０である。システムは、マイクロ流体リアクター６２０をさらに備える。マイクロ流体リアクターの領域６２１は、領域６２１の真下に位置する加熱装置（図示せず）を用いて直接加熱される。熱低減手段は、スロット６４０の形態で設けられる。スロットは、直接加熱される領域（６２１）からマイクロ流体セルのチャンバーへの熱伝達を減らす。
【０２４１】
図１６ｂは、領域６２１の直接加熱の後に赤外線放射温度計によって測定されるような領域６２１とマイクロ流体セル６１０との間の温度差のグラフである。
【０２４２】
サイクロトロンからの少量の重い給水の処理のためにマイクロ流体セルを使用することは、標準的な前駆体との求核置換反応を実行するのに優れている溶媒交換の方法を提供する。捕捉および放出性能が優れていることに加えて、本発明の利点は、低電圧の使用、電極の再利用、および動作の単純さを含む。したがって、本発明は、効率的なドースオンデマンド放射性トレーサー生産において非常に有望である。
【０２４３】
精製モジュール（ＰＭ）
精製モジュール（ＰＭ）は、たとえば、マイクロチャネルまたは導管を介して使用時にＲＰＭと流体連通し得る。ＰＭは、ＲＰＭおよび１つまたは複数のさらなるモジュールと同じマイクロ流体デバイス内に作製されるか、または別の構成要素であってもよい。
【０２４４】
精製モジュール（ＰＭ）は、ＲＰＭ内で生産された放射性医薬品から不純物および残留溶媒を取り出すように構成される。適切には、精製モジュールは、１つまたは複数の高速液体クロマトグラフィーカラムを備える。代替的に、ＰＭは、本明細書で説明されているような１つまたは複数のクロマトグラフィーモノリシック本体部を備える。適切には、モノリシック本体部は、モノリシックモジュールに含まれる。
【０２４５】
したがって、一実施形態において、分析対象は、不純物であり、サンプルは、ＲＰＭによって生成される放射性医薬品の溶液である。分離が実行され、放射性トレーサーを生成する（上記のステップｉｖ）。
【０２４６】
適切には、以下の表は、いくつかの不純物を分離するために使用され得るモノリシック本体部の種類を示している。
【０２４７】
【表４】
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【０２４８】
たとえば、分析対象は、［１８Ｆ］フッ化物およびエンドトキシンから選択された不純物である。本明細書で使用されているモノリシック本体部は、たとえば、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）である。たとえば、分析対象は、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＧ、アセチル化［１８Ｆ］ＦＤＭ、マンノーストリフラート、およびＫ２２２から選択された不純物である。本明細書で使用されているモノリシック本体部は、逆相モノリシック本体部（たとえば、オクタデシルカーボンで修飾されたシリカを含む（Ｃ１８またはＣ１８モノリシック本体部））であってよい。たとえば、分析対象は、Ｋ２２２および水酸化ナトリウムから選択された不純物である。本明細書で使用されているモノリシック本体部は、陽イオン交換モノリシック本体部であってよい（たとえば、プロピルスルホン酸基で修飾されたシリカ）。たとえば、分析対象は、塩酸から選択された不純物である。本明細書で使用されているようなモノリシック本体部は、陰イオン交換モノリシック本体部であってよい（たとえば、第四級アンモニウムで修飾されたシリカ）。
【０２４９】
一実施形態において、分析対象は、［１８Ｆ］フッ化物、［１８Ｆ］アセチル化−ＦＤＧ、および［１８Ｆ］ＦＤＧから選択される。本明細書で使用されているモノリシック本体部は、正常相モノリシック本体部（たとえば、アルミナまたはシリカを含む）であってよい。たとえば、分析対象は、分析対象成分［１８Ｆ］フッ化物、［１８Ｆ］アセチル化−ＦＤＧ、および［１８Ｆ］ＦＤＧを含むものとしてよく、分析対象成分は、モノリシック本体部によって互いから分離される。移動相は、アセトニトリルおよび水を、たとえば、アセトニトリル：水の比率、たとえば、９０：１０から９５：５、たとえば、９０：１０または９５：５で含み得る。
【０２５０】
一実施形態において、分析対象は、マンノース、グルコース、［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＦＤＭ、およびＣＩＤＧから選択される。本明細書で使用されるモノリシック本体部は、強陰イオン交換（ＳＡＸ）モノリシック本体部であってよい。たとえば、分析対象は、分析対象成分［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＦＤＭ、および［１８Ｆ］ＦＤＧを含み、分析対象成分は、モノリシック本体部によって互いから分離される。サンプルは、［１８Ｆ］ＦＤＧ、［１８Ｆ］ＦＤＭ、［１８Ｆ］ＦＤＧ、アセトニトリル、および水から選択された１つまたは複数の成分を含み得る。移動相は、たとえば、２０から２００ｍＭ、たとえば、２０から１００ｍＭ、たとえば、５０ｍＭの水酸化ナトリウムを含み得る。
【０２５１】
品質管理モジュール
システムは、適切には、精製モジュールから得られた放射性医薬品を含むサンプルの１つまたは複数の特性を決定するためのものである品質管理モジュールを備える。
【０２５２】
図７は、例示的な放射性トレーサー（［１８Ｆ］ＦＤＧ）について満たされていなければならない英国薬局方２０１２によって指定されているいくつかの基準をリストした表を含んでいる。当業者であれば、本発明の実施形態は、［１８Ｆ］ＦＤＧの試験に限定されないことを理解するであろう。たとえば、本発明のいくつかの実施形態は、他の放射性トレーサーおよび／または生体内投与のための他の化合物の品質管理試験を実行するデバイス、システム、および方法に関係する。本発明のいくつかの実施形態において、デバイス、システム、および方法は、医薬品化合物の少なくとも１つの特性を決定するために使用される。
【０２５３】
一実施形態において、精製の後に、ＱＣ試験が［１８Ｆ］ＦＤＧのサンプルに対して実行され、それにより、すべての不純物が取り除かれていること、その投薬の特性が注射に適していることを確実にする。本明細書で使用されているように、「［１８Ｆ］ＦＤＧ」および「ＦＤＧ」という用語は、入れ換えて使用可能であり、化合物２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースに関係する。［１８Ｆ］ＦＤＧを調製するためのプロセスの要約は上で説明されている。
【０２５４】
患者に投与する前に、［１８Ｆ］ＦＤＧのバッチは、多数の品質管理試験を受けて、それが必要な安全要求条件を満たしていることを確認しなければならない。適切には、本発明のいくつかの実施形態は、化合物、たとえば［１８Ｆ］ＦＤＧのマイクロ流体量の品質管理試験を実行するために使用され得るマイクロ流体システムを実現する。本発明のいくつかの実施形態は、サンプルの特性を決定するために使用され得る測定値を提供する。次いで、測定値は、サンプルが患者への投与に適しているかどうかを決定するために所定の対応する基準値と比較することができる。所定の対応する基準値は、たとえば、限定はしないが、現行の英国薬局方、欧州薬局方、国際薬局方、米国薬局方、および同様ものなどの知られている文献を使用して識別され得る。
【０２５５】
適切には、本発明のいくつかの実施形態は、［１８Ｆ］ＦＤＧを含むサンプルの「外観」および／または「透明度」を試験する。ＢＰでは、［１８Ｆ］ＦＤＧの外観は、「透明、無色、または少し黄色い溶液」であるべきであると言われる。しかしながら、一般的に、少し黄色い溶液は不純物を含む可能性があることが考慮される。さらに、他の薬局方では、［１８Ｆ］ＦＤＧは「無色で、微粒子状物質を含まない」ものであるべきである。したがって、［１８Ｆ］ＦＤＧ溶液は透明で、無色で、微粒子状物質を含まないものであるべきであることが多くの場合に提案されている。本発明のいくつかの実施形態では、生体内使用のための化合物、たとえば放射性医薬品の外観を決定し、適切には、放射性医薬品が投与に適しているかどうかを決定する。
【０２５６】
それに加えて、サンプルは、化学的不純物の存在および量について試験されるべきである。化学的純度試験に関して、ＣＩＤＧは、特に塩素原子が［１８Ｆ］フッ化物標識に取って代わる酸性加水分解を使用したときに存在し得る不純物である、２−クロロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを指している。さらなる塩素源は、カートリッジ樹脂上に存在する対イオンに応じて、多くのシステムにおいて［１８Ｆ］フッ化物標識を事前濃縮するために使用される陰イオン交換カートリッジであってよい。
【０２５７】
適切には、ＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＧまたは代替的にＡＣＹ−ＦＤＧは、２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＴＡＧとも称される）である、［１８Ｆ］ＦＤＧのアセチル化／未水和形態を指すが、部分的に水和されたＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＧも存在し得る。
【０２５８】
［１８Ｆ］ＦＤＭは、［１８Ｆ］ＦＤＧ合成プロセスにおいて生成され得る、また完全にまたは部分的に水和された形態（ＡＣＹ−［１８Ｆ］ＦＤＭ）でも存在し得る副産物である、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−マンノースである。
【０２５９】
適切には、本発明のいくつかの実施形態は、サンプル中の不純物の存在および／または量を決定する。一実施形態において、チップ、システム、および／または方法は、サンプル中の残留溶媒の存在および／または量を決定するために使用され得る。
【０２６０】
一実施形態において、サンプルは、アセトニトリルおよび／またはエタノールを含み得る。適切には、本明細書で説明されている装置、システム、および方法は、サンプル中のアセトニトリルおよび／またはエタノールの存在および／または量を決定するために使用され得る。
【０２６１】
アセトニトリルは、［１８Ｆ］フッ化物標識付けの際に溶媒として使用される。エタノールは、システムをクリーニングし、精製カラムを調整するために使用されることが多い。アセトニトリルおよびエタノールの濃度は、英国薬局方（ＢＰ）および欧州薬局方（ＥＰ）に従って、それぞれ＜４１０ｐｐｍおよび＜５０００ｐｐｍでなければならない。
【０２６２】
一実施形態において、他の不純物は、チップ、システム、および／または方法によって決定され得る。適切には、不純物は、溶媒である。適切には、不純物は、ジエチルエーテル、アセトン、およびメタノールから選択される。この方法は、［１８Ｆ］フッ化物および／またはグルコースの存在および／または濃度も検出し得る。
【０２６３】
ｐＨ
ＢＰによれば、生体内使用のための化合物投与１回分、たとえば、［１８Ｆ］ＦＤＧ投与１回分のｐＨは、４．５から８．５の範囲内であるべきであるが、この範囲は、他の薬局方では変わり得る（たとえば、ＵＳＰではｐＨ４．５から７．５）。
【０２６４】
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２
アミノポリエーテル、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）は、クリプタンド２．２．２とも称され、［１８Ｆ］ＦＤＧ合成時に使用される相間移動触媒である。これは、カリウムイオンをそのかご状構造内に組み込み、アセトニトリル中にカリウム［Ｆ］フッ化物が形成するのを妨げ、［Ｆ］フッ化物イオンを残して、求核置換反応によるマンノーストリフラート分子との反応を行わせる。しかしながら、合成の重要な態様である、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２（これ以降Ｋ２２２と称する）は、また有毒でもあり、患者に無呼吸、眼瞼下垂、および痙攣を引き起こし、ラットでの静脈ＬＤ５０は３５ｍｇ／ｋｇである。したがって、［１８Ｆ］ＦＤＧからそれを取り除くのは重要であり、１回分中のその濃度は決定されなければならない。
【０２６５】
［１８Ｆ］ＦＤＧ中に存在し得るＫ２２２の限度は、薬局方の間で依存し、相違し、ＥＰおよびＢＰは投与１回分の量当たり２．２ｍｇ（たとえば、投与１回分１０ｍＬ内にあり得るＫ２２２の最大量は２．２ｍｇとなり、これは２２０μｇｍＬ−１に相当する）の限度を規定しているが、ＵＳＰでは、この限度は５０μｇｍＬ−１に設定されている。さらに、Ｋ２２２は、［１８Ｆ］フッ化物を伴う多くの放射性標識プロセスに対して重要であり、したがって、［１８Ｆ］ＦＤＧのみに制限されない。
【０２６６】
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２はＢＰでは「アミノポリエーテル」と称されており、通常、求核置換反応による［１８Ｆ］ＦＤＧの合成の際に選択される相間移動触媒であるが、テトラブチルアンモニウムおよび４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジンなどの他の触媒も、代わりに採用されてもよく、したがってＢＰに含まれている。しかしながら、ＢＰが、潜在的不純物の発生源がない場合には特定の試験が実施されなくてもよいことを規定していることは注目に値する（たとえば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２が相間移動触媒として使用される場合にはテトラブチルアンモニウムの試験は不要である）。
【０２６７】
細菌内毒素
［１８Ｆ］ＦＤＧおよび他の放射性医薬品の場合、細菌内毒素の存在および／または量は、放射性医薬品が患者に投与するうえで安全であるとみなされる前に決定されなければならない。細菌内毒素は、たとえば、殺菌されていない配管、容器、化学薬品、および／または水を用いて放射性医薬品製造プロセスに持ち込まれる可能性がある。
【０２６８】
上述の特性の各々は、本発明のいくつかの実施形態を使用して決定され得る。サンプルの特性が決定された後、化合物が生体内使用に適しているかどうかに関する決定を下すことができる。本発明のいくつかの実施形態において、サンプルは、化合物の１単位用量をわずかな割合だけ超える体積を有する。したがって、サンプルの特性のすべてが生体内使用の規定されている要求条件を満たしていれば、化合物を含むサンプルの１単位用量がチップから出て、患者への投与に適している。
【０２６９】
適切には、ＱＣＭは、マイクロ流体チップに含まれるか、または含む。適切には、チップは、フォトリソグラフィおよびウェットエッチング法を使用して調製される。さらに、本明細書で説明されているような１つまたは複数のモジュールを備える統合マイクロ流体デバイスも、これらの技術を使用して形成され得る。適切には、クロム層およびフォトレジスト層を特徴とするガラスウェハは、チャネル設計を特徴とするフォトマスクを通してＵＶ光に曝される。光に曝されたフォトレジストの領域は、現像液中で可溶性になり、次いで、これは、曝された領域を剥ぎ取るために使用され、クロム層上にチャネルデザインを露出する。次いで、曝されたクロムは、エッチングで取り去られ、チャネルデザインをガラス上に見えるように残す。次いで、１％のフッ化水素酸の溶液が、チャネルデザインをガラス内にエッチングするために使用されるものとしてよく、その後、ガラスにアクセス穴が掘られ得る。次いで、残っているフォトレジストおよびクロム層は、取り除かれる。次いで、板は、徹底的に洗浄され、揃えられた上側プレーナ構造を有する。両方の板が、炉内に置かれ、鋼鉄製の重りが上に載せられ、約５８５℃で４時間放置され、これにより板を熱で接着できる。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、マイクロ流体デバイスは、上で説明されている標準的なフォトリソグラフィおよびウェットエッチング法を使用してガラス（米国所在Ｔｅｌｉｃ社のクロムおよびフォトレジスト層でコーディングされたＢ２７０）内に加工された３つの層を備える。
【０２７１】
本明細書で説明されているような検出チャネルを備える実施形態において、検出チャネルは、真ん中または中板に穴を掘ることによって形成される。フォトレジストおよびクロム層が取り除かれた後、３つの板は徹底的に洗浄され、その後、（ｉ）蛇行チャネル入口を有する入口穴、（ｉｉ）蛇行チャネルを有するヘリングボーン構造（存在している場合）、（ｉｉｉ）下側板上に出口チャネルがある１つまたは複数の検出チャネル（真ん中の板）とマッチするように慎重に揃えられる。次いで、これらは、テープで一緒にされ、約５８５℃の温度の炉内に４時間入れておき、３つの板すべてを熱で接着する。
【０２７２】
一実施形態において、上側および下側プレーナ構造は、厚さ１ｍｍ、約３０ｍｍ×３０ｍｍである。他の寸法も、本発明の実施形態に包含される。一実施形態において、中間プレーナ構造１０６は、約２ｍｍから５ｍｍの厚さを有する。適切には、中間プレーナ構造は、２ｍｍから４．５ｍｍの厚さを有する。適切には、中間プレーナ構造は、３ｍｍから４ｍｍの厚さを有する。
【０２７３】
他の寸法のマイクロ流体チップも、本発明の実施形態に企図され包含される。
【０２７４】
チップの総容積容量は、その用途に応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、チップの全容積容量は、２ｍｌ未満であってよい。適切には、チップは、約５００μＬ以下の全流体容積容量を有する。適切には、チップは、２００μＬ以下の全流体容積容量を有する。一実施形態において、チップは、７５μＬ以下、たとえば、７０μＬ以下、６０μＬ以下、または５０μＬ以下の全流体容積容量を有する。本発明のいくつかの実施形態において、チップは、１０μＬ以下、たとえば、５μＬ以下の全容積を有するものとしてよい。いくつかの実施形態において、チップは、２μＬ未満の全流体容積容量を有する。適切には、チップは、マイクロ流体流デバイスであり、および／またはマイクロ流体流デバイスの一部である。
【０２７５】
プレーナ構造の各々は、光の透過を許す材料から作られる。たとえば、各プレーナ構造は、ガラス、プラスチック、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、石英、またはこれらの材料の組合せから形成され得る。一実施形態において、プレーナ構造は、ガラスから形成される。
【０２７６】
図８は、システムのＱＣＭの一部を形成し得るマイクロ流体チップ２０００を示している。マイクロ流体チップ２０００は、サンプルをチップに供給するための入口ポート２０２０を備える。入口ポート２０２は、チップの上側表面２０４０上に設けられている。上側表面は、上で説明されているように層化されたチップ内の上側プレーナ構造によって設けられ得る。代替的実施形態において、チップは、単一の構成要素から形成されるものとしてよく、したがって、単一の層のみを有する。そのようなチップは、たとえば、レーザー切断、ステレオリソグラフィ、および３Ｄプリントなどの当技術分野で知られている技術によって形成され得る。
【０２７７】
マイクロ流体チップ２０００は、第２の入口ポート２０６０も備える。第２の入口ポートは、１つまたは複数の試薬をチップに導入するために使用され得る。第２の入口ポート２０６０は、第１のマイクロチャネル２０８０を介して第１の入口ポートと流体連通している。マイクロチャネル２０８０は、さらなるマイクロチャネル２１００に接続される。例示されている実施形態において、さらなるマイクロチャネル２１００は、一般的に第１の入口ポートと第２の入口ポートとの間の第１のマイクロチャネルの中点のところにある接合部２１２０のところで第１のマイクロチャネルに接続される。
【０２７８】
さらなるマイクロチャネル２１００は、検出が行われる前に試薬およびサンプルが混合する蛇行経路部分２１４０を備える。したがって、さらなるマイクロチャネルは、混合マイクロチャネルと称され得る。
【０２７９】
混合チャネルは、チップの厚さ部分を少なくとも部分的に通って混合チャネルに対してほぼ直角で設けられている検出チャネル２１６０に接続される。検出チャネルは、上側板２２００と下側板２２２０との間に位置する中間プレーナ構造２２１０内にボアとして設けられる。
【０２８０】
下側板２２２０は、サンプル／試薬混合物をチップから取り出すために出口２２６０と流体連通しているＴ字型マイクロチャネル２２４０を備える。例示されている実施形態において、チップは２つの出口を備える。代替的実施形態において、チップは単一の出口を備えるものとしてよく、マイクロチャネル２２４０はしかるべく直線状またはＬ字型をとり得る。
【０２８１】
チップ、またはチップを備えるシステムは、たとえばそれぞれの入口ポートから第１のマイクロチャネルに試薬およびサンプルを移動するための注射器ポンプなどの１つまたは複数の駆動要素（図示せず）も備え得る。次いで、駆動要素は、試薬およびサンプルを混合チャネル内に強制的に送り込むために使用され得る。一実施形態において、サンプルおよび試薬は、流体が接合部２１２０で交わるように実質的に同じ速度で第１のマイクロチャネルに沿って移動する。
【０２８２】
一実施形態において、駆動要素は、サンプルと分析対象の混合物を検出チャネルに沿って、またその後マイクロチャネル２２４０に沿って強制的に送り、その後、出口２２６０または出口２２８０を介してチップを出す。
【０２８３】
使用時に、検出チャネル２１６０は、源、たとえば光源と検出器との間の経路長を定める。源は、第１の表面、たとえば、検出チャネルの長軸と揃えられている位置にあるチップの上側表面と隣接して、または接触して、すなわちチップの厚さを通る方向に、位置決めされ得る。
【０２８４】
源は、光源であってよい。いくつかの実施形態において、検出器および／または源は、ポテンショスタットである。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、システムは、複数の源、たとえば、ポテンショスタットおよび１つまたは複数の光源を備える。
【０２８６】
一実施形態において、システムは、複数の検出器、たとえば、ＵＶ可視光線スペクトロメーター、可視／近赤外スペクトロメーター、ラマンスペクトロメーター、および／またはポテンショスタットを備える。
【０２８７】
光源は、たとえば、マイクロ流体チップの表面に接続されるか、または隣接する光ファイバーケーブルに接続され得る。
【０２８８】
検出器または接続要素、たとえば、光ファイバーケーブルは、マイクロ流体チップの、光源対向する表面に接続されるか、または隣接する位置に置かれ得る。検出器または接続要素は、検出チャネルの長軸と揃えられ、したがって、光源と揃えられる。いくつかの実施形態において、検出器は、チップの、源と同じ側に設けられる。
【０２８９】
使用時に、経路長内に用意された分析対象、たとえば、サンプルまたはサンプルもしくはその一部を含む混合物は、源によって供給される光の一部を吸収するものとしてよく、したがって、検出器、たとえばスペクトロメーターに到達する信号は異なることを意味する。
【０２９０】
検出チャネルの各端部は、閉鎖されており、したがって、検出チャネルの端部の真上および真下に設けられているチップの上側表面および下側表面は、源から検出器までの透過を許す材料からなる。一実施形態において、材料は、ＵＶ可視光線および／または可視光線／赤外線を光源から検出器、たとえば、ＵＶ可視スペクトロメーターまたは可視／近赤外スペクトロメーターに伝達することができる。したがって、一実施形態において、チップは、少なくとも一部は光学的透過材料から形成される。
【０２９１】
化合物の１つまたは複数の特性を決定するために、本明細書で説明されているような検出チャネルを備えるチップが使用され得る。上で説明されているように、検出チャネルは、源と検出器との間に経路長、およびしたがって、たとえば吸光度を測定することで検出され、および／または測定され得る特性を備える。いくつかの実施形態において、化合物の特性を決定するステップは、特定の波長で特性の値を分析するステップを伴う。
【０２９２】
本発明のいくつかの実施形態によりマイクロ流体チップを使用して決定され得るサンプルの特性は、ｐＨである。ｐＨは、ＵＶ可視分光法または可視近赤外分光法を使用して検出され得る。一実施形態において、検出器は可視光線を検出する。
【０２９３】
ＱＣＭの代替的実施形態は、図９に示されている。図９のマイクロ流体チップ３０００は、入口ポート３０２０と流体連通している第１のマイクロチャネル３０１０を備える。サンプル流体は、入口ポート３０２０を通してマイクロ流体チップ内に導入され得る。
【０２９４】
マイクロ流体チップは、上で説明されているような層構造を備え得る。すなわち、チップは、上側プレーナ構造、下側プレーナ構造（図示せず）、および上側プレーナ構造と下側プレーナ構造との間に位置する中間プレーナ構造（図示せず）から形成される３つの層を備え得る。層は、上で説明されているような流体封止方法で互いに接着されるか、または他の何らかの方法で固定され得る。
【０２９５】
第１のマイクロチャネル３０１０は、第１のマイクロチャネル内への流体、たとえばサンプルの移動を制御することができる第１の弁要素３０４０を備える。
【０２９６】
図９に例示されているチップは、サンプルチャネルと称される、追加のマイクロチャネル３０５０を備える。サンプルチャネルは、サンプル入口ポートと流体連通する。サンプルチャネルは、第１のマイクロチャネルと交差する。第１の弁要素は、使用者の要求に応じて、サンプルチャネルまたは第１のマイクロチャネルのいずれかへのサンプルの移動を制御する多方向弁であってよい。
【０２９７】
サンプルチャネルは、出口３０６０と流体連通している。適切には、サンプルチャネルは、さらなる入口に接続されていない。そのようなものとして、サンプルチャネル内のサンプルに試薬は加えられず、サンプルは、投与を必要とする患者に投与を行うのに適していると思われる。サンプルが投与されるかどうかは、本発明の実施形態のシステムによって実行される１つまたは複数の試験の結果およびサンプルの特性の決定に依存する。
【０２９８】
サンプルチャネルは、本明細書で説明されているように１つまたは複数の検出チャネルと流体連通しているものとしてよい。第１の検出チャネル３０７０が用意され、これはたとえばサンプルの透明度および／または外観などの特性を決定するために使用され得る。第２の検出チャネル３０８０は、第１の検出チャネルの下流に設けられるものとしてよい。
【０２９９】
適切には、第１の検出チャネルおよび第２の検出チャネルは、下側プレーナ構造内に設けられているサンプルチャネルの一部を介して流体連通し得る。したがって、使用時に、サンプルまたはその一部は、サンプルチャネルに沿って流れ、第１の検出チャネルを下って流れ、下側プレーナ構造内のサンプルチャネルに沿い、次いで第２の検出チャネルに沿って上方に流れる。次いで、サンプルは、出口３０６０を介して出る。
【０３００】
適切には、第１のマイクロチャネルは、第１のマイクロチャネルからマイクロ流体チップの他の領域へのサンプルおよび／または試薬および／または溶液の流れを向き付けるために使用され得る複数の弁要素を備える。それに加えて、弁要素は、第１のマイクロチャネルの他の領域から第１のマイクロチャネル内の流体の一部分を隔離するために使用され得る。適切には、弁要素は、直列で設けられる。
【０３０１】
したがって、第１のマイクロチャネル３０１０は第２の弁要素３１００、第３の弁要素３１１０、第４の弁要素３１２０、第５の弁要素３１３０、第６の弁要素３１４０、および第７の弁要素３１４５を備え得る。最終的に、弁要素の数は、チップ上で何回試験が行われるべきか、およびしたがって、サンプルの部分がいくつの検出ゾーンに向けられるべきかに依存し得る。第１のマイクロチャネルは、陰圧を印加してサンプルを第１のマイクロチャネルに引き通すための構成要素３６００を備え得る。
【０３０２】
第１のマイクロチャネルは、第１の弁要素と第２の弁要素との間で約９０度の方向変化（３０３０）を含み得る。第１の交差するチャネル３１５０が、チップ上に設けられ得る。第１の交差するチャネル３１５０は、本明細書において第２の入口ポート３１６０と称される、さらなる入口と流体連通する。第１の交差するチャネルは、第２の弁要素３１００と第３の弁要素３１１０との間の接合部のところで第１のマイクロチャネルと交差する。
【０３０３】
本明細書で説明されているように、各交差するチャネルは、第１のマイクロチャネルにサンプルを充填する際に検出ゾーンからの流体の流れを妨げる一対の弁要素を備え得る。適切には、一対の弁要素のうちの一方は、交差するチャネルと接合部の下流に備えられている一対のうちの一方との間の接合部の上流で交差するチャネル内に設けられる。３５００ａ、３５００ｂ、３５００ｃ、３５００ｄ、３５００ｅ、および３５１０ａ、３５１０ｂ、３５１０ｃ、３５１０ｄ、および３５１０ｅで示されている弁要素は、第１のマイクロチャネルがサンプルを充填されるときに閉鎖位置に置かれる。検出ゾーンへのサンプルまたはその一部分の流れが望まれた後、交差するチャネルの弁は、開かれて、検出ゾーンへの流体流路を形成し得る。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、第１のマイクロチャネルは、代替的な弁要素配置構成を備え得ることは理解されるであろう。たとえば、一実施形態において、第１のマイクロチャネルは、第１のマイクロチャネルと交差するチャネルとの間の接合部に隣接して位置する一対の弁要素の代わりに、第１のマイクロチャネルと交差するチャネルとの間の交差点に位置する単一の弁要素を備えることができる。単一の弁要素は、サンプルの体積を収容するサイズを有する貫通チャネルを備え得る。この体積のサンプルは、弁要素を回すことによって隔離され得る。次いで、隔離されたサンプル部分は、駆動移動相によって供給される陽圧を用いて弁チャネルから流れるものとしてよい。この実施形態は、図１０に示されている。
【０３０５】
接合部の下流では、第１の交差するチャネルは、試薬入口ポート３２６０と流体連通する。試薬入口ポート３２６０のさらに下流では、第１の交差するチャネルは、蛇行混合部分３２７０を備える。第１の交差するチャネルは、検出ゾーン３２８０と流体連通している。検出ゾーンは、適切には、チップの厚さ部分を少なくとも部分的に貫通し、源と検出器との間の経路長を定める第３の検出チャネル３２８５を備える。
【０３０６】
第２の交差するチャネル３１７０が、チップ上に設けられる。第２の交差するチャネルは、第３の入口ポートと称される、入口ポート３１８０と流体連通する。第２の交差するチャネルは、第３の弁要素３１１０と第４の弁要素３１２０との間の接合部のところで第１のマイクロチャネル３０１０と交差する。例示されている実施形態において、第２の交差するチャネルは、第１の交差するチャネルと類似する構造を有する。第２の交差するチャネルは、接合部の下流の位置にある第２の試薬入口ポート３２９０と流体連通する。第２の交差するチャネルは、サンプルの一部および第２の試薬入口ポートを介して導入される試薬が、検出ゾーンに入る前に一緒に混合され得る蛇行混合ゾーン３２９５を備える。
【０３０７】
チップは、第３の交差するチャネル３１９０も備え得る。第３の交差するチャネルは、第４の入口ポートと称される、入口ポート３２００と流体連通する。第３の交差するチャネルは、第４の弁要素３１２０と第５の弁要素３１３０との間の接合部のところで第１のマイクロチャネルと交差する。第３の交差するチャネルは、接合部の下流の位置にある第３の試薬入口ポート３３００と流体連通する。第２の交差するチャネルは、サンプルの一部および第２の試薬入口ポートを介して導入される試薬が、検出ゾーンに入る前に一緒に混合され得る蛇行混合ゾーン３３０５を備える。
【０３０８】
１つまたは複数の弁要素３３１０、３３２０、３３３０は、第１、第２、および／または第３の交差するチャネル内の流体の、検出ゾーンへの流れを制御するために備えられ得る。したがって、弁要素は、流体、たとえば、サンプルの一部と試薬との混合物を一方の交差するチャネルに選択的に移動し、他方には移動しないために使用され得る。したがって、サンプルと試薬のただ１つの混合物が、検出ゾーンに向けられ、一度に検出チャネル内に入れられる。
【０３０９】
マイクロ流体チップは、それに加えて、溶液、たとえば、洗浄溶液または標準溶液を検出ゾーンに通して導入するための１つまたは複数の入口ポートを備え得る。これらの入口ポート３３５０、３３６０、および３３７０は、適切には、弁要素の上流に設けられ、これらの入口ポートを通して検出ゾーンへ導入される流体の流れを制御することを可能にする。
【０３１０】
検出ゾーンは、検出チャネルに沿って移動した流体を取り出すための出口３３４０を備え得る。
【０３１１】
代替的実施形態において、第１、第２、および第３の交差するチャネルの各々は、検出チャネルと流体連通し得る。すなわち、図９に示されている第３の検出チャネルの代わりに、各々が単一の交差するチャネルに接続されている、複数の検出チャネルが設けられ得る。そのような実施形態において、検出チャネルを使用して複数の特性を決定するステップは、同時に実行されてよい。
【０３１２】
チップは、第５の弁要素３１３０と第６の弁要素３１４０との間の接合部のところで第１のマイクロチャネルと交差する第４の交差するチャネル３２１０も備え得る。第４の交差するチャネル３２１０は、適切には、接合部の上流に設けられている、第５の入口ポートと称される、入口ポート３２２０と流体連通する。第４の交差するチャネルは、第２の分離要素３２７０を備えるさらなる検出ゾーン３５２０と流体連通している。第２の分離要素は、上で説明されているようにモノリシック本体部を備え、および／または以下に示されているように調製され得る。
【０３１３】
分離要素としての陽イオン交換モノリシック本体部の調製
所望の量の３−メルカプトプロピルトリメトキシシランが、１０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの水を含む溶液に加えられ、その後、シリカモノリスを加える。混合物は、一晩還流される。チオール表面基を含むモノリスが回収され、水で洗浄されて未反応の試薬が取り除かれる。得られたシリカモノリスは、一晩かけて６０℃の温度により、１０ｍｌの水および１０ｍｌのメタノール中で１０ｍｌの過酸化水素（３０％）と反応させることによって酸化される。モノリスは、回収され、水で洗浄され、１ＭのＨ２ＳＯ４  １０ｍｌで処理される。スルホン酸修飾モノリスは、水で洗浄され、一晩かけて６０℃の温度で乾燥させられる。
【０３１４】
分離要素としての陰イオン交換モノリシック本体部の調製
所望の量のシリカモノリスは、無水トルエンに加えられる。これに、０．１２ｍｌのメチルトリクロロシランおよび０．３ｍの３−クロロプロピルトリクロロシランを含む無水トルエン溶液が加えられる。反応は、２４時間の間に、窒素雰囲気中において８０℃で実施される。この後、モノリスは、回収されて、ジクロロメタン、メタノール、水、およびメタノールで洗浄され、これにより未反応の試薬を取り除き、次いで、一晩かけて８０℃の温度で乾燥させる。これに続き、モノリスは、２４時間の間、８０℃で、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミンで処理され、それにより、シリカモノリスの表面上に正に帯電した基を形成する。
【０３１５】
分離要素としての逆相シリカモノリスの調製
所望の量のシリカモノリスは、１．５７ｍｍｏｌのオクタデシルトリメトシキシランのトルエン溶液に加えられる。反応は、一晩かけて８０℃で実施される。モノリスは、回収され、トルエンで洗浄され、一晩かけて６０℃の温度で乾燥させられる。
【０３１６】
シリカモノリスの官能化のさらなる詳細については、Ｃ．Ｓ．  Ｇｉｌｌ，  Ｂ．Ａ．  Ｐｒｉｃｅ，  Ｃ．Ｗ．  Ｊｏｎｅｓ，  Ｊ  Ｃａｔａｌ．  ２００７，  ２５１，  １４５またはＣ．Ｒ．  Ｓｉｌｖａ，  Ｃ．  Ａｉｒｏｌｄｉ，  Ｋ．Ｅ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｃ．Ｈ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ＬＣＧＬ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００４，  ２２，  ６３２を参照されたい。
【０３１７】
モノリシックモジュールの調製
官能化された後、モノリシック本体部は、投与されたときに流体がモノリシック本体部を通って流れ、モノリシック本体部の周り、たとえば、モノリシック本体部とハウジングとの間の界面のところに流れないことが確実になるように気密封止されなければならない。このプロセスは、上で説明されている。
【０３１８】
第２の分離要素は、使用時に上側平面状表面の上側表面上に設けられている分離モジュールに含まれ得る。第２の分離要素は、電気化学セル３４１０を備える検出ゾーンに流れるマイクロチャネル３４２０と流体連通する。第２の分離要素は、電気化学セルも備える検出ゾーンに設けられている出口３４５０と流体連通する。
【０３１９】
チップは、また、第６の弁要素３１４０と第７の弁要素３１４５との間の接合部のところで第１のマイクロチャネルと交差する第５の交差するチャネル３２３０も備える。第６の入口ポートと称される、入口ポート３２４０は、接合部の上流の第５の交差するチャネルと流体連通するように設けられる。
【０３２０】
第５の交差するチャネル３２３０は、さらなる検出ゾーン３５２０内に設けられている第１の分離要素３４００と流体連通する。第１の分離要素は、本明細書で説明されているようなモノリシック本体部またはモジュールを備える。
【０３２１】
第１の分離要素３４００は、電気化学セル３４１０を備える検出ゾーン内に流れ込むさらなるマイクロチャネル３４２０と流体連通している。電気化学セルは、深さ約５０μｍ、幅１５０μｍ、および長さ２０ｍｍのチャンバーを備え得る。セル内に、作用電極が含まれる。一実施形態において、作用電極は、ガラス管（直径３ｍｍ）に封入された白金線（直径０．２５ｍｍ）である。電気化学セルは、対向電極および基準電極も備える。一実施形態において、対向電極は、直径約１ｍｍの直径を有する白金線を備える。一実施形態において、基準電極は、約１ｍｍの直径を有する銀／塩化銀線を備える。電極は各々、セル内の穴を用いて配置される。代替的一実施形態において、作用電極は金であり、対向電極は白金線であり、基準電極はパラジウム線である。
【０３２２】
チップは、電気化学セルの電極の下流に出口３４６０をさらに備え得る。代替的一実施形態において、電気化学セルは、スクリーン印刷電極を備える。スクリーン印刷電極は、スペイン所在のＤｒｏｐＳｅｎｓ社から入手可能なような市販の電極から手直しして使用できる。スクリーン印刷電極は、Ｏリングを用いてマイクロチップに封止され得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、ＱＣＭは、放射線検出器も組み込んでいる。放射線検出器は、たとえば陽電子検出器またはガンマ線検出器であってよい。
【０３２４】
適切には、ＱＣＭは、また、第１の検出チャネル３０７０と一般的に揃うように位置決めされている光ファイバーケーブルも備えるか、または使用時に接続され得る。光ファイバーケーブルは、源、たとえば、光源（図示せず）に接続され得る。システムは、ケーブルの反対側の表面上の第１の検出チャネルと一般的に揃えられているケーブルをさらに備える。ケーブル４０３０は、検出器、たとえば、小型ＵＶ可視スペクトロメーターまたは可視近赤外スペクトロメーターに接続される。
【０３２５】
同様に、一対のケーブルが、第３の検出チャネルに隣接して位置決めされ、源および検出器にそれぞれ接続される。さらなるケーブルが、第２の検出チャネルに隣接して位置決めされ、一般的にそれに揃えられる。さらなるケーブルは、ラマン分光分析ケーブルであってよい。ラマン分光分析ケーブルは、源および検出器の両方として動作するラマンプローブにつながるコネクタとして働き得る。
【０３２６】
本発明のいくつかの実施形態において、チップ内に設けられているチャネルのうちの１つまたは複数は、受動的混合構造を有する。一実施形態において、１つまたは複数のチャネルは、その１つまたは複数の表面上に矢筈模様を備える。
【０３２７】
使用時に、放射性医薬品を含むサンプルが、サンプル入口ポート３０２０を介してＱＣＭ内に導入される。サンプルは、当技術分野で知られている手段、たとえば、注射器ポンプまたは同様のものによって導入され得る。サンプルは、典型的には、１単位用量に相当するか、またはわずかに多い量である。適切には、サンプルは、精製モジュール（ＰＭ）から導入される。
【０３２８】
使用時に、生体内使用のための化合物、たとえば、放射性医薬品のサンプルが、マイクロ流体チップに供給される。サンプルは、たとえば注射器または点滴器を含む、多数の方法を使用して得ることができる。サンプルは、ポンプでマイクロ流体チップ内に送り込まれ得る。流体、たとえば、サンプルは、たとえば、マイクロチャネルに接続されている出口に陰圧を印加することによって、または注射器ポンプ（たとえば、英国所在のＡｐｐａｒａｔｕｓ社のＰｕｍｐ  １１  Ｅｌｉｔｅ）に接続されている注射器を用いてマイクロチャネルを通して流され得る。マイクロ流体中の流体の流れを向き付ける他の方法は、当業者に知られている。
【０３２９】
サンプル入力は、自動的にまたは手動で実行され得る。サンプルは、マイクロ流体量でチップに供給され得る。一実施形態において、サンプルは、患者に使用するために単位用量に一般的に等しい量だけ供給される。一実施形態において、サンプルは、品質管理分析技術を実行するために必要な量のサンプルが取り出された後に１単位用量に相当する量で供給される。
【０３３０】
次いで、サンプルまたはその一部は、第１のマイクロチャネルおよび／またはサンプルチャネルに向き付けられ得る。第１の弁要素３０４０は、サンプルの一部をたとえばサンプルチャネルに向き付けるように第１の方向に備えられ得る。所望の量のサンプルがサンプルチャネル内に向き付けられたときに、弁の方向は、サンプルのより多くの部分がサンプルチャネルに入るのを防ぐように変更され得る。
【０３３１】
次いで、サンプルチャネル３０５０中のサンプルの一部分は、サンプルチャネルに沿って流れるものとしてよい。出口３０６０に印加される陰圧は、サンプルの一部をサンプルチャネルに沿って、また第１の検出チャネル３０７０および第２の検出チャネル３０８０に沿って流すために使用され得る。光ファイバーケーブルを介した源、たとえば、光源は、サンプルと同時に検出チャネルの長軸に沿って光を伝達するものとしてよく、またはその一部は検出チャネル内に収容される。
【０３３２】
いくつかの実施形態によりハロゲン光源（ＨＬ−２０００−ＦＨＳＡ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）などの光源がシステム内に備えられ得る。検出器（ＵＳＢ２０００＋ＶＩＳ−ＮＩＲ−ＥＳ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）は、上で詳述されているように設けられる。光ファイバー（ＱＰ４００−１−ＵＶ−ＶＩＳ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）は、第１の検出チャネルの長軸に一般的に揃えられている位置で光源および検出器をチップに接続するために使用され得る。いくつかの実施形態において、検出器は、たとえば、赤外線検出器または蛍光検出器であってよい。
【０３３３】
外観および／または透明度を決定するために、サンプルの吸光度値が記録される。スペクトル中の予想外のピークの存在は、サンプルの汚染を示している。
【０３３４】
ラマン分光法は、第２の検出チャネル３０８０に流れ込むサンプルの一部に対して実行することができ、それにより、サンプル中の不純物、たとえば、エタノールおよび／またはアセトニトリルの存在および適宜、量を決定する。適切には、ラマン分光法設備は、光ファイバーラマンプローブ（ＲＰＢ、ＩｎＰｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）に結合されている７８５ｎｍ連続波レーザー（Ｌａｓｅｒ−７８５−ＩＰ−ＬＡＢ、英国所在のＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）を備える。プローブは、７．５ｍｍの作動距離を有しており、被写界深度１．５ｍｍで、１６０μｍのレーザースポットサイズを発生する。サンプルからの散乱光は、このプローブを介して集光され、分岐光ファイバーによって小型スペクトロメーター（ＱＥ６５０００、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）内に向けられ得る。
【０３３５】
ラマンプローブは、ネジを回して最終位置にロックする前に、プローブを前後に動かすことによってレーザーの焦点を合わせることができる特注のホルダー内に固定され得る。ラマンスペクトルおよび他の吸光光度法の結果は、ＳｐｅｃｔｒａＳｕｉｔｅソフトウェア（Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）を使用して記録され得る。
【０３３６】
マイクロ流体チップは、垂直に配向されている、アルミニウム製ホルダー内に入れられ、ラマンレーザーがチップ内で直径３６８μｍの検出チャネルと揃えられるようにｘ−ｙ並進ステージを介して位置決めされた。次いで、プローブは、上で説明されているホルダーを使用して長さ３ｍｍのチャネル内に焦点を定めた。
【０３３７】
一実施形態において、サンプル（たとえば、［１８Ｆ］ＦＤＧを含むサンプル）が生体内使用に適していると考えられる場合に、これは、エタノールの水中で５０００ｐｐｍ以下、およびアセトニトリルの水中で４１０ｐｐｍ以下を含まなければならない。適切には、いくつかの実施形態の方法は、エタノールおよびアセトニトリル標準のスペクトルを記録し、そのピーク強度をサンプルのピーク強度と比較することによってラマンスペクトロメーターを較正するステップを含む。適切には、ピーク強度は、エタノールに対しては約８８２ｃｍ−１、アセトニトリルに対しては約９２５ｃｍ−１で取られる。
【０３３８】
サンプルチャネル内に向き付けられるサンプルの部分には試薬は加えられない。したがって、サンプルが品質管理要求条件のすべてを満たしている場合に、サンプルのこの部分は、出口３０６０から収集され、患者に投与され得る。そこで、いくつかの実施形態において、サンプルチャネル内に向き付けられているサンプルの部分は、化合物の１単位用量分に相当する。
【０３３９】
サンプルの残り分は、第１のマイクロチャネル内に向き付けられ得る。これは、サンプルの一部分がサンプルチャネル内に流れ込む前、または後に行われ得る。サンプルの一部分は、たとえば、出口３６００に印加される陰圧を用いて第１のマイクロチャネル内に流れ込むものとしてよい。このステージにおいて、第２から第７までの弁のすべてが開いており、第１のマイクロチャネルの長さに沿ってサンプルの一部分を流すことができる。適切には、交差するチャネル内の弁は、検出ゾーン内に事前装填されている試薬からの汚染を回避するために閉じられる。
【０３４０】
サンプルの一部分が、第１のマイクロチャネルに沿って置かれた後、陰圧の印加は停止する。適切には、第２から第７までの弁の各々は、弁要素の対の間のサンプルの一部分を隔離するように閉じられる。次いで、各隔離されたサンプルの部分に対して異なる分析技術を実行して、サンプルの複数の特性を決定することが可能である。
【０３４１】
したがって、適切には、第２の弁要素と第３の弁要素との間に隔離されているサンプルの一部分が分析され、それによりサンプルのｐＨを決定することができる。駆動溶液が入口ポート内に導入され、それにより、第１の交差するチャネル３１５０内に導入される。駆動溶液の導入は、閉じた弁要素の間に隔離されているサンプルの部分を第１の交差するチャネル内に強制的に押し込み、サンプルプラグを形成する。駆動溶液は、弁の間に隔離されているサンプルの実質的にすべてが第１の交差するチャネル内に入るように隔離されたサンプルの巻き込みを引き起こす。次いで、サンプルプラグは、強制的に、第１の交差するチャネルに沿ってこのチャネルと第１のマイクロチャネルとの接合部から下流に送られる。交差するチャネルの弁は、サンプルおよび溶液の移動が可能なように開いていなければならないことは理解されるであろう。
【０３４２】
試薬入口ポート３２６０を介して試薬が導入される。ｐＨが測定されている場合、万能ｐＨ指示薬が導入され得る。次いで、万能ｐＨ指示薬は、第１の交差するチャネルの混合ゾーン内でサンプルプラグと混合される。適切には、万能ｐＨ指示薬溶液（ｐＨ３〜１０）は、たとえば、Ｆｌｕｋｅ（コード：３１２８２）によって供給されており、１：２の比率の指示薬／エタノールでエタノールにより希釈される。サンプルと万能指示薬との間の比色反応が生じ、その後、ＵＶ可視またはｖｉｓ−ＮＩＲ分光分析法を使用して分析され得る。適切には、サンプルのｐＨの反応および検出は、室温で、または温度制御環境において実行される。
【０３４３】
いくつかの実施形態によりハロゲン光源（ＨＬ−２０００−ＦＨＳＡ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）などの光源がシステム内に備えられ得る。検出器（たとえば、ＵＳＢ２０００＋ＶＩＳ−ＮＩＲ−ＥＳ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社））は、上で詳述されているように設けられる。光ファイバー（ＱＰ４００−１−ＵＶ−ＶＩＳ  （Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社）は、第３の検出チャネル３３４０において光源および検出器をチップに接続するために使用され得る。
【０３４４】
システムは、万能指示薬を一定範囲のｐＨ標準または代替的に許容されるｐＨ値のみ（たとえば、ＦＤＧについては４．５および８．５）におけるｐＨ標準と混合することによって較正され得る。
【０３４５】
サンプルのｐＨは、記録されたスペクトルを分析することによって検出され得る。ｐＨのさらなる決定は、合格／不合格基準を与える５４５〜５５０ｎｍ範囲内で取られた波長における吸光度値から生成されるＶ字型プロットをプロットするか、または代替的に、形状認識に基づきｐＨ決定を可能にする５２０、５４０、５６０、６００、６２０、および６４０ｎｍの波長からレーダープロットをプロットするかのいずれかにより実行され得る。
【０３４６】
サンプルの一部分が第３の検出チャネルを下って流れた後、これは出口から回収され、次いで、廃棄され得る。
【０３４７】
第３の検出チャネルは、多数の吸光度ベースの試験、たとえば、ｐＨの決定を実行するために容器として使用され得る。吸光度ベースの設備を使用して決定され得る他の特性は、たとえば、サンプル中の細菌内毒素の存在および／または量の決定を含む。いくつかの実施形態において、たとえば、サンプルがＦＤＧなどの放射性医薬品であるときに、特性は、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２の存在および／または量であってよい。
【０３４８】
適切には、駆動溶液は、第３および第４の弁が閉じられたときに第３の入口ポートを介して第２の交差するチャネル内に導入され得る。駆動溶液は、第３の弁と第４の弁との間に隔離されているサンプルの部分を強制的に押し込み、第２の交差するチャネルに沿ってプラグおよび流れを形成する。決定されるべき特性がＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２の存在／量である場合にサンプル、たとえば、ヨウ化白金試薬との比色反応を受ける試薬は、第２の試薬入口ポート３２９０内に導入され、ヨウ化白金試薬とサンプルプラグとの混合は、第２の交差するチャネルの蛇行混合ゾーン内で生じる。一実施形態において、方法は、流体流路内に用意されたチャンバー内でヨウ化白金溶液をサンプルと混合するステップを含む。
【０３４９】
一実施形態において、ヨウ化白金試薬は、５％ｗ／ｖの塩化白金酸、１０％ｗ／ｖヨウ化カリウム、および水を５：４５：１００の比率で含む。
【０３５０】
システムを較正するために、標準Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２溶液が入口３２９０に加えられ、混合ゾーン内でヨウ化白金試薬と混合され、その後検出チャネルで検出され得る。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２標準溶液は、水に溶かし、標準的な調節、たとえば２．２ｍｇ／Ｖに相当する濃度にしたＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２を含むものとしてよく、Ｖは、患者体内の放射性トレーサー体積の最大推奨注射可能体積、または代替的に５０ｐｐｍである。
【０３５１】
適切には、分析は、５７４ｎｍまたは５９０ｎｍの波長で実行される。次いで、ヨウ化白金試薬とサンプルとの混合物のスペクトル値は、標準および決定されたサンプル中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２の量について得られたものと比較され得る。
【０３５２】
適切には、ＱＣＭは、サンプル中の細菌内毒素の存在および／または量を決定するために使用され得る。適切には、駆動溶液が第４の入口ポートのところで第３の交差するチャネル内に導入される。第４の弁要素と第５の弁要素との間に隔離されているサンプルのプラグが形成され、第３の交差するチャネル内に送り込まれる。ＬＡＬ（ｌｉｍｕｌｕｓ  ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ）試薬が、試薬ポート３３００内に導入され、サンプルと混合される。その後、発色基質が、さらなる試薬ポート（図示せず）を介して導入され得る。さらなるインキュベーション（以下参照）の後に、「ストップ」試薬、たとえば、２５％の酢酸が、さらなる入口ポート（図示せず）を介して加えられ、それにより、反応をクエンチすることができる。次いで、混合物は、上で説明されている分光分析設備を使用して分析され得る。吸光度の読み取り値は、適切には、４０５〜４１０ｎｍの範囲の波長で取られる。適切には、ＬＡＬ試薬とサンプルまたは標準との間の反応は、３７±１℃で実行される。したがって、いくつかの実施形態において、チップおよびシステムは、少なくとも一部、たとえば、第３の交差するチャネルの混合ゾーンを加熱するために１つまたは複数の加熱素子（図示せず）を備える。
【０３５３】
細菌内毒素試験を実行するための例示的なプロトコルは以下のとおりである。
１．  ＬＡＬ試薬およびサンプルを、たとえば、第３の交差するチャネルの蛇行部分内で混合し、３７℃で１０分間、インキュベートする。
２．  発色基質がチャネルに加えられ、３７℃で６分間、インキュベートされる。
３．  次いで、「ストップ」試薬、たとえば、希釈酢酸が加えられ、それにより反応をクエンチすることができる。
４．  混合物は、検出チャネルに沿って流れる。
５．  スペクトロメーター上で４０５〜４１０ｎｍの測定が行われる。
【０３５４】
サンプル分析の前に、チップおよびシステムは、標準を第３の交差するチャネル内に導入することによって較正され、ＬＡＬ試薬と混合され得る。標準は、１７５ＩＵ／Ｖの濃度を有するものとしてよい（ＩＵは、国際単位系であり、Ｖは、欧州薬局方による患者のための化合物、たとえば、放射性医薬品の最大推奨注射可能体積である）。
【０３５５】
弁３２９５、３３２０、３３３０は、単一の交差するチャネルから検出ゾーンのみに流体が流れるのを可能にするように位置決めされ、それにより、他の交差するチャネル内の流体が検出ゾーンに流れるのを防ぐことは理解されるであろう。
【０３５６】
一実施形態において、チップおよびシステムは、サンプルの化学的純度を決定するために使用され得る。サンプルが放射性医薬品、たとえば、ＦＤＧを含む実施形態において、チップおよびシステムは、たとえば、ＦＤＭおよびＣＩＤＧなどの不純物の存在および／または量を決定するために使用され得る。これらの不純物は、モノリシック本体部または充填粒子床であってもよい強陰イオン交換（ＳＡＸ）固定相カラムを使用してサンプル内の成分の分離の後に検出され得る。適切には、移動相は、水酸化ナトリウムを含む。
【０３５７】
移動相は、入口ポート３２２０を介して第４の交差するチャネル３２１０に供給され得る。第５の弁要素と第６の弁要素との間の第１のマイクロチャネル内で隔離されているサンプルの一部のプラグが形成され、蛇行要素に向かう方向で第４の交差するチャネル内に強制的に押し込まれる。
【０３５８】
次いで、放射線検出器は、これらの不純物の存在および／または量を決定するために使用され得る。放射線検出器は、ガンマ線検出器または陽電子検出器であってよい。
【０３５９】
ＳＡＸカラムは、サンプルの成分を分離するために使用され得る。化合物がＦＤＧである実施形態において、ＦＤＭ、Ｄ−マンノース、Ｄ−グルコース、およびＣＩＤＧなどの不純物は、カラム上で分離される。次いで、サンプルは、電気化学セルを通って流れる。次いで、パルスアンペロメトリー検出が実行され得る。代替的実施形態において、ＰＡＤ検出の代わりに分光分析または屈折率検出が使用されることも可能である。
【０３６０】
ＰＡＤは、トリプルステップ電位波形を使用して、アンペロメトリー検出を組み合わせ、その後、陽分極と陰分極とを交互させて作用電極表面を清浄化し、再活性化する。それにより、３電位波形が使用される。この波形は、作用電極に印加される３つの異なる電圧を含むパルスからなる。第１の電圧は、測定に使用され、第２の電圧は、測定の後に作用電極を清浄化するために使用され、第３の電圧は、作用電極を再生するために使用される。この波形は、不純物の検出を達成するために連続的に繰り返される。オランダ所在のＰａｌｍＳｅｎｓ社から入手可能なＰａｌｍＳｅｎｓ３などのポテンショスタットが、電極および電圧を制御し、検出信号を測定するために使用され得る。
【０３６１】
第５の交差するチャネル３２３０は、第６の入口ポート３２４０を介して導入される移動相を備え得る。第６および第７の弁が閉鎖位置にある場合、駆動溶液は、弁の間で隔離されているサンプルのプラグを強制的に押し、第２の分離要素の方へ第５の交差するチャネルに沿って形成し流す。移動相は、たとえば、９０：１０または９５：１０の比率のアセトニトリル：水からなる溶液であってよい。いくつかの実施形態において、たとえば、分離要素がＣ１８−官能化シリカを含んでいた場合、移動相は、約４０：６０から約６０：４０、たとえば５０：５０の範囲内の比率のアセトニトリル：水からなる溶液とすることができる。
【０３６２】
第２の分離要素、たとえば、シリカモノリシックカラムまたはＣ１８−官能化モノリシックカラムは、サンプルの成分を分離するために使用され得る。化合物がＦＤＧである例示されている実施形態において、第２の分離要素は、サンプル中のフッ化物−１８、ＦＤＧ、およびアセチル化−ＦＤＧなどの成分を分離するために使用され得る。次いで、放射線検出器は、サンプル中のこれらの成分の存在および／または量を決定するために使用され得る。
【０３６３】
第１、第２、および第３の検出チャネルにおけるサンプルの分析は、同時に、または順次的に、実行され得ることは理解されるであろう。
【０３６４】
図１２および図１３は、本発明のいくつかの実施形態によるチップ６０００を例示している。チップは、本明細書で説明されているような２つのモノリシック本体部６０２０および６０３０を備える分離可能な構成要素６０１０を備える。チップは、また、例示されている実施形態において、スクリーン印刷された電極である電気化学セル６０４０も組み込む。電極は、チップの陥凹部内に摺動して入るものとしてよい。
【０３６５】
チップは、ラマンチャンバー６０６０も備える。ラマンチャンバーへのサンプルの流れを制御するために、ピン弁膜６０５０が設けられる。チップは、本明細書で説明されているように複数の入口および出口を備える。さらに、チップは、複数の検出チャネルを備える。ファイバー、たとえば、ファイバー６０７０および６０８０は、検出チャネル内に用意される、溶液、たとえば、サンプルの一部の分光分析のためにそれぞれの検出チャネルの端部に隣接して位置決めされる。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、ＱＣＭおよび／またはＲＩＭおよび／またはＲＰＭは、１つまたは複数の弁アセンブリを備え得る。図１４および図１５は、本明細書で説明されているモジュール内の、およびモジュール間の流体流を向き付け、制御するのに使用するための弁要素の一実施形態を示している。したがって、図１４は、マイクロ流体チップに対する本発明のいくつかの実施形態による弁アセンブリ４００がスプライン付き上側端部領域４０４を有する弁シャフト４０２と下側端部領域４０８に取り付けられている弁頭４０６とを備えていることを示している。弁頭４０６は、実質的に平坦な上側表面４１０および実質的に平坦な下側表面４１２を有する。弁シャフト４０２の下側端部領域４０８は、弁頭４０６の上側表面４１０から弁頭４０６内に下向きに貫入する中心ボア内に配置される。弁頭の上側表面４１０は、弁シャフト４０２の環状段部４１４の下側表面と当接する。弁頭４０６は、接着剤、機械的留め具、摩擦嵌め、または対応するネジ山、または同様のものによって弁シャフト４０２に取り付けられ得る。
【０３６７】
チャネルの形態の貫通導管４１６は、弁頭４０６の下側表面４１２内に配設される。代替的に、貫通導管４１６は、弁頭４０６の下側表面４１２内に配設され得ず、弁頭４０６の上側表面４１０と下側表面４１２との間に配設されているスルーホールであってよい。
【０３６８】
弁アセンブリ４００は、環状壁部分４２０および上側部分４２２を有するキャップ状弁ハウジング４１８を備える。上側部分４２２は、弁ハウジング４１８が上側端部領域４０４上に、弁軸４０２の一部に沿って摺動され得るように弁シャフト４０２を摺動可能に受け入れるための中心に配置されている開口４２４を有する。中心開口４２４は、実質的に円形であり、弁シャフト４０２は、弁ハウジング４１８に関して弁軸４２６に沿った方向に並進可能でもありながらマイクロ流体チップ内に配置されたときに弁軸４２６の周りで回転可能なように実質的に円筒形である。
【０３６９】
弁ハウジング４１８の環状壁部分４２０は、マイクロ流体チップ（以下で説明されているような）の上側層内のネジ山に対応するネジ山４２８を備える。環状壁部分４２０は、弁ハウジング４１８を駆動し、それをマイクロ流体チップの上側層に固定するための用具と係合するための複数の平坦な表面をさらに備える。圧縮バネ４３０の一方の端部は、弁シャフト４０２の環状段部４１４の上側表面にあり、圧縮バネ４３０の他方の端部は、弁ハウジング４１８の上側部分４２２の内面と当接する。圧縮バネ４３０は、弁頭４０６を付勢して弁ハウジング４１８から遠ざける。適切には、バネは、シリコーンから形成される段部上に直接載るものとしてよいか、または間に座金を使用して間接的に載ることも可能である。代替的に、主シャフトは、段部を備え得る。
【０３７０】
図３２の例について示されているように、本発明のいくつかの実施形態により弁アセンブリ４００（たとえば、プラグタイプの弁アセンブリ）をマイクロ流体チップ５００に取り付けるために、弁頭４０６は、マイクロ流体チップ５００の上側層５０２内の対応する形状およびサイズを有する開口５２０を通して配置され、マイクロ流体チップ５００の中間層５０４内に配設されている凹んだ弁座表面５２２と係合する。圧縮バネ４３０は、弁シャフト４０２の上側端部領域４０４の上に、その環状段部４１４上に載るように置かれる。次いで、弁ハウジング４１８は、弁シャフト４０２の上側端部領域４０４の上に置かれ、そのネジ山４２８は、マイクロ流体チップ５００の上側層５０２の開口５２０の周りの対応するネジ山（図示せず）と係合させられる。弁ハウジング４１８をマイクロ流体チップ５００の上側層５０２に押してしっかり取り付けるために、六角スパナなどの、好適な工具が使用される。次いで、圧縮バネ４３０は、バネ４３０が弁頭４０６を付勢して弁座表面５２２に当接させるように環状段部４１４と弁ハウジング４１８との間に圧縮される。いくつかの実施形態において、弁は、別個に完全に組み立てておいて、その後、マイクロ流体デバイス組み立て層に挿入されることも可能である。
【０３７１】
使用時に、ステッパモーター（図示せず）などの、好適なアクチュエータが弁シャフト４０２の上側スプライン端部領域４０４に結合され、弁頭４０６、および特に貫通導管４１６を、マイクロ流体チップ５００の中間層５０４内に配設されている１つまたは複数の流体流チャネル５２４に関して開位置と閉位置との間で選択的に回転させる。これは、流体サンプルの少なくとも一部をマイクロ流体チップ５００の入力領域からマイクロ流体チップ５００の検出ゾーンの方へ選択的に送達することを行わせる。
【０３７２】
弁シャフト４０２のスプライン上側端部領域４０４は、弁シャフト４０２が弁シャフト４０２を選択的に回転させるアクチュエータに関して弁軸４２６に沿った方向に並進運動することをさらに可能にする。圧縮バネ４３０は、そのバネ力が弁アセンブリ４００に関して流体流チャネル５２４の少なくとも上流部分における流体の最大閾値圧力に対応するように選択される。流体圧力が最大閾値圧力を超え、したがって、弁頭４０６に作用する流体力が圧縮バネ４３０のバネ力を超えたときに、弁頭４０６および弁シャフト４０２は強制的に押し上げられ、弁を開放構成にし、過剰な圧力が安全に逃がされ、マイクロ流体チップ５００の損傷が防げなかったとしても最小限度に抑えられるように上流の流体が弁を通り過ごし、出口チャネルの方へ向かうことを可能にする。適切には、弁アセンブリ４００は、圧縮バネ４３０の長さを調整することを可能にし、したがってその後、バネ力を所定の最大閾値流体圧力に従って望み通りに設定することを可能にする調整器（図示せず）を備え得る。
【０３７３】
弁頭４０６は、生物医学グレードのエラストマーなどの実質的に弾力性のある材料から作られる。適切には、生物医学グレードのエラストマーは、シリコーンゴム、たとえば、医療グレードのシリコーンであってよい。そのような材料は、弁頭４０６と弁座表面５２２との間の封止係合を改善し、医療用途の流体とともに使用するのに適している。さらに、成形が容易であり、したがって様々な形状を加工するのに適しており、また医療グレードであり、材料から浸出する不純物によって引き起こされる投薬の汚染に関してはごくわずかであろう。弁シャフト４０２および弁ハウジング４１８は、真鍮またはアルミニウムまたは同様のものなどの、金属材料から作られるか、または代替的に、ナイロンまたはＰＴＦＥまたは同様のものなどの、比較的硬質のポリマー材料から作ることも可能である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、弁頭の下側表面のチャネルは、一定量のサンプルを回収することを可能にする。次いで、弁を回転させることで、弁は、マイクロチャネル、たとえば、サンプル入力チャネルから切り離され、さらなるチャネル、たとえば、移動相のための入口に接続されているチャネルに接続し得る。その結果、サンプルのプラグが、移動相液体を背後に有する弁の頭から射出される。言い換えれば、弁のチャネルの寸法は、サンプルを充填され、次いで弁を回転させることによって隔離される弁に収容されるサンプルの体積を決定し、これにより知られている体積を新しいチャネルに送り込むことができる。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、マイクロ流体チップは、本明細書で説明されているような検出チャネルを備えていない。たとえば、チップが非分光分析技術を実行するために使用するためのものである実施形態において、チップは、検出チャネルを備えている必要はない。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、マイクロ流体チップは、たとえば、流体、たとえば、サンプルまたはサンプルを含む混合物の一部を隔離するために使用され得る本明細書で説明されているような複数の弁要素を備えるものとしてよく、流体の隔離された部分は、非分光分析技術が実行されるマイクロ流体チップ上のゾーンに向けられる。非分光分析技術の一例は、本明細書で説明されているような電気化学検出セルの使用を含む。非分光分析技術のさらなる例は、本明細書で説明されている放射線検出器および分離要素を使用する放射線検出である。
【０３７６】
本発明のいくつかの実施形態のシステムは、コンピュータのハードウェアおよびソフトウェアをさらに備え得る。コンピュータのハードウェアおよびソフトウェアは、マイクロ流体チップ上で測定される１つもしくは複数の特性またはパラメータを決定するために使用され得る。それに加えて、コンピュータシステムは、マイクロ流体チップ上で実行された試験の結果を報告するものとしてよい。そのような結果は、たとえば単純な「合格／不合格」として報告されてよい。代替的に、これらの結果は、特定の値より低いか、または高い場合に、「不合格」とみなすことができ、したがって患者に投与するのに適さないと考えられる合計点数として報告され得る。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、システムは、システムの構成要素を較正し、制御するための１つまたは複数の要素をさらに備え得る。
【０３７８】
適切には、モジュール式の構成要素の各々は、たとえば、１つまたは複数の導管を用いて、またはマイクロ流体デバイス内に設けられている１つまたは複数のマイクロチャネルを用いて流体連通する。モジュールは、使用前にマイクロ流体チップに固定され得る別々の構成要素として用意され得る。システムは、完全自動化システムであってよい。
【０３７９】
システム
図２は、放射性トレーサーの調製のためのマイクロ流体システム２４０を示している。図示されている実施形態において、システムは、［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成を行うように設定されるが、システムは、任意の所望の放射性医薬品を調製するために使用することが可能であることは理解されるであろう。システムは、溶媒交換のための蒸発ステップをなくし、統合システムにおいて放射性トレーサーをドースオンデマンド生産することを可能にする。
【０３８０】
システム２４０は、電子の捕捉および放出による１８Ｆの溶媒交換のためのマイクロ流体セル２１０を備える。マイクロ流体セル２１０は、４本一組の注射器から流体を供給され、第１の注射器２４２は１８Ｆ源を含み、第２の注射器２４４は洗浄用のアセトニトリルを含み、第３の注射器２４６は有機系溶媒を含み、第４の注射器２４８は水を含む。管路２５０は、注射器２４２、２４４、２４６、２４８をマイクロ流体セル２１０の入口２２６ａに接続する。セル２１０内への流体の流れは、管路２５０が第１の注射器２４２に至る第１の枝２５４と第２の注射器２４４、第３の注射器２４６、および第４の注射器２４８に至る第２の枝２５６との間で分岐する地点に位置決めされている第１の弁２５２によって制御される。
【０３８１】
システムは、マイクロ流体リアクター２５８およびマンノーストリフラートを含む第５の注射器２６０をさらに備える。流路２６２が、第５の注射器２６０をマイクロ流体リアクター２５８に接続する。管路２６４が、マイクロ流体セル２１０の出口２２６ｂから流路２６２に流体を供給する。第２の弁２６６は、流路２６２と管路２６４との接合部に位置決めされ、マイクロ流体リアクター２５８への流体の流れを制御する。
【０３８２】
それに加えて、システムは、Ｃ１８脱保護カラム２６８（モノリス）、溶離用の水を含む第６の注射器２７０、および加水分解用の水酸化ナトリウムを含む第７の注射器２７２を備える。流路２７４が、第６の注射器２７０および第７の注射器２７２から流体を脱保護カラム２６８に供給する。管路２７６が、マイクロ流体リアクター２５８から流路２７４に流体を供給する。第３の弁２７８が、流路２７４と管路２７６との接合部に位置決めされ、それにより、脱保護カラム２６８への流体の流れを制御する。
【０３８３】
電子の捕捉および放出による水溶液から有機系溶液への１８Ｆの回収は、上で説明されているように、マイクロ流体セル２１０を使用して実行される。放出された１８Ｆイオンを含む有機系溶液は、出口２２６ｂを介してマイクロ流体セル２１０から出て、管路２６４を介してマイクロ流体リアクター２５８に移送される。マンノーストリフラートは、流路２６２を介して第５の注射器２６０からマイクロ流体リアクター２５８に供給される。マイクロ流体リアクター２５８内で、マンノーストリフラートは、１８Ｆイオンとの求核置換反応を受け、アセチル化［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成する。次いで、アセチル化［１８Ｆ］−ＦＤＧは、管路２７６および流路２７４を介して脱保護カラム２６８に移送され、そこで、水酸化ナトリウム溶液の存在下で加水分解を受けて、［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成する。
【０３８４】
図３は、マイクロ流体量の放射性医薬品を生産するための統合システム３００を示している。システムは、本明細書で説明されているような電極補足セルを備えるＲＩＭ３１０を具備する。ＲＩＭは、放射性同位体および１つまたは複数の試薬および／または溶媒を含む水溶液を導入するための１つまたは複数の入口３２０、３３０、３４０、３５０と流体連通し得る。１つまたは複数の試薬は、たとえば、アセトニトリル中のマンノーストリフラート、アセトニトリルおよび水の中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２および炭酸カリウム、ならびにアセトニトリルを含む。
【０３８５】
ＲＩＭは、マイクロチャネル３６０を介してＲＰＭに接続され、これは図示されている実施形態において、蛇行混合チャネル３７０を備える。ＲＰＭは、さらなるマイクロチャネル３８０を介してＰＭ３９０に接続される。ＰＭは、本明細書で説明されているようなモジュールに含まれる複数のモノリシック本体部を備え得る。ＰＭは、溶媒または他の移動相を供給するために１つまたは複数の入口と流体連通し得る。入口穴は、たとえば、水と水酸化ナトリウムとを導入するための穴とすることができる。
【０３８６】
ＰＭは、１つまたは複数の検出ゾーンを備えるＱＣＭ３１５に接続される。例示的なＱＣＭのさらなる詳細は、ここで提示されている。
【０３８７】
本明細書の説明および請求項全体を通して、「含む」、「備える」、およびこれらの活用形は、「限定はしないが．．．を含む」を意味し、他の部分要素、追加要素、構成要素、整数、またはステップを除外することを意図していない（除外しない）。本明細書の説明および請求項全体を通して、単数形は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形を包含する。特に、英文中で不定冠詞が使われている場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形だけでなく単数形をも考えるものとして理解されるべきである。
【０３８８】
本発明の特定の態様、実施形態、または例に関して説明されている特徴、整数、特性、またはグループは、不適合でない限り、本明細書で説明されている他の態様、実施形態、または例に適用可能であるものと理解されるべきである。本明細書（付属の請求項、要約、および図面を含む）で開示されている特徴部のすべて、および／またはこうして開示されている方法もしくはプロセスのステップのすべては、特徴部および／またはステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除く、任意の組合せに組み合わせることができる。本発明は、前述の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（付属の請求項、要約、および図面を含む）で開示されている特徴のうち新規性のある特徴、もしくは新規性のある組合せに、またはこうして開示されている方法もしくはプロセスのステップのうちの新規性のあるもの、または新規性のある組合せに拡大適用される。
【０３８９】
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時に、またはその前に提出された、また本明細書とともに公衆の閲覧に付されたすべての論文および文書に向けられており、そのようなすべての論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【符号の説明】
【０３９０】
１０  ＲＩＭ
１２  上側矩形ガラス板
１４  下側矩形ガラス板
１６  円形の切欠
１８  作用電極
２０  第１のリード
２２  第１の円筒形ガラスライナー
２４  円形切欠
２６  切欠
２６ａ、２６ｂ  穴
２８  チャネル
３０  対向電極
３２  第２のリード
３４  第２の円筒形ガラスライナー
１０６  中間プレーナ構造
１１０  マイクロ流体セル
１１２  上側ガラス板
１１４  下側ガラス板
１１６  空洞
１１６ａ  円形部分
１１６ｂ  細長い部分
１１８  円盤形状の作用電極
１２４  円形の陥凹部
１２６  穴
１２６ａ  入口
１２６ｂ  出口
１３２  第１の穴
１３４  第２の穴
２１０  マイクロ流体セル
２２６ａ  入口
２２６ｂ  出口
２４０  マイクロ流体システム
２４２  第１の注射器
２４４  第２の注射器
２４６  第３の注射器
２４８  第４の注射器
２５０  管路
２５２  第１の弁
２５４  第１の枝
２５６  第２の枝
２５８  マイクロ流体リアクター
２６０  第５の注射器
２６２  流路
２６４  管路
２６６  第２の弁
２６８  Ｃ１８脱保護カラム
２７０  第６の注射器
２７２  第７の注射器
２７４  流路
２７６  管路
２７８  第３の弁
３００  統合システム
３１０  ＲＩＭ
３１５  ＱＣＭ
３２０、３３０、３４０、３５０  入口
３６０  マイクロチャネル
３７０  蛇行混合チャネル
３８０  マイクロチャネル
３９０  ＰＭ
４００  弁アセンブリ
４０２  弁シャフト
４０４  スプライン付き上側端部領域
４０６  弁頭
４０８  下側端部領域
４１０  実質的に平坦な上側表面
４１２  実質的に平坦な下側表面
４１４  環状段部
４１６  貫通導管
４１８  弁ハウジング
４２０  環状壁部分
４２２  上側部分
４２４  中心開口
４２６  弁軸
４２８  ネジ山
４３０  圧縮バネ
５００  マイクロ流体チップ
５０２  上側層
５０４  中間層
５２０  開口
５２２  凹んだ弁座表面
５２４  流体流チャネル
６１０  マイクロ流体セル
６１１  チャンバー
６２０  マイクロ流体リアクター
６２１  領域
６３０  弁
６４０  スロット
２０００  マイクロ流体チップ
２０２０  入口ポート
２０４０  上側表面
２０６０  第２の入口ポート
２０８０  第１のマイクロチャネル
２１００  マイクロチャネル
２１２０  接合部
２１４０  蛇行経路部分
２１６０  検出チャネル
２２００  上側板
２２１０  中間プレーナ構造
２２２０  下側板
２２４０  Ｔ字型マイクロチャネル
２２６０、２２８０  出口
３０００  マイクロ流体チップ
３０１０  第１のマイクロチャネル
３０２０  入口ポート
３０３０  方向変化
３０４０  第１の弁要素
３０５０  マイクロチャネル
３０６０  出口
３０７０  第１の検出チャネル
３０８０  第２の検出チャネル
３１００  第２の弁要素
３１１０  第３の弁要素
３１２０  第４の弁要素
３１３０  第５の弁要素
３１４０  第６の弁要素
３１４５  第７の弁要素
３１５０  第１の交差するチャネル
３１６０  第２の入口ポート
３１７０  第２の交差するチャネル
３１８０  入口ポート
３１９０  第３の交差するチャネル
３２００  入口ポート
３２１０  第４の交差するチャネル
３２２０  入口ポート
３２３０  第５の交差するチャネル
３２４０  入口ポート
３２６０  試薬入口ポート
３２７０  蛇行混合部分
３２８０  検出ゾーン
３２８５  第３の検出チャネル
３２９０  第２の試薬入口ポート
３２９５  蛇行混合ゾーン
３３００  第３の試薬入口ポート
３３０５  蛇行混合ゾーン
３３１０、３３２０、３３３０  弁要素
３３４０  出口
３３５０、３３６０、３３７０  入口ポート
３４００  第１の分離要素
３４１０  電気化学セル
３４２０  マイクロチャネル
３４５０  出口
３４６０  出口
３５２０  検出ゾーン
３６００  構成要素
４０３０  ケーブル
６０００  チップ
６０１０  分離可能な構成要素
６０２０、６０３０  モノリシック本体部
６０４０  電気化学セル
６０５０  ピン弁膜
６０６０  ラマンチャンバー
６０７０、６０８０  ファイバー
【図１】
2017538951.tif 000010
【図２】
2017538951.tif 000011
【図３】
2017538951.tif 000012
【図４】
2017538951.tif 000013
【図５】
2017538951.tif 000014
【図６】
2017538951.tif 000015
【図７】
2017538951.tif 000016
【図８】
2017538951.tif 000017
【図９ａ】
2017538951.tif 000018
【図９ｂ】
2017538951.tif 000019
【図１０】
2017538951.tif 000020
【図１１】
2017538951.tif 000021
【図１２】
2017538951.tif 000022
【図１３】
2017538951.tif 000023
【図１４Ａ】
2017538951.tif 000024
【図１５】
2017538951.tif 000025
【図１６】
2017538951.tif 000026
【図１６ｂ】
2017538951.tif 000027
【図１７】
2017538951.tif 000028
【国際調査報告】
2017538951.tif 000029
2017538951.tif 000030
2017538951.tif 000031