(57)【要約】【解決手段】本明細書で開示されるのは、治療のためにＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する患者を層別化するために、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子（例えば、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、ＣＡＲＤ１１、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、ＣＤ７９Ｂ、ＭＹＤ８８、及びＲＯＳ１）、もしくはバイオマーカー遺伝子の発現レベルを利用するための、及び選択された患者にＴＥＣ阻害剤を投与するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはまた、ＤＬＢＣＬまたはＦＬなどの血液悪性腫瘍の治療の間に患者をモニターし、またはＴＥＣ阻害剤を伴う治療の計画を最適化するために、バイオマーカー、バイオマーカー遺伝子、またはバイオマーカー遺伝子の発現レベルを利用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾を有しない個人における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のためのイブルチニブの使用。
【請求項２】
前記個人が、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる２つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾を有しない、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記１つ以上のバイオマーカー遺伝子が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれる、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１遺伝子に関連する前記修飾が、前記ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１タンパク質に修飾をもたらす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記ＢＣＬ−２タンパク質が、アミノ酸残基４、９、３３、４７、４８、４９、６０、６８、７４、１１３、１１４、１２０、１２２、１２９、１３１、１６５、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び２０６に対応する位置で、１つ以上の修飾を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記修飾が、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｅ１６５Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び２０６Ｗを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記ＤＬＢＣＬが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
ＣＤ７９Ｂにおける芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾を有する個人における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のためのイブルチニブの使用。
【請求項１０】
ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での前記修飾が、Ｙ１９６Ｆである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８での前記修飾が、Ｓ１９８Ｎである、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置２６５での前記修飾が、Ｌ２６５Ｐである、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
前記個人が、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８において、Ｙ１９６ＦとＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６ＦとＬ２６５Ｐの前記修飾の組み合わせを有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＤＬＢＣＬが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾が無い個人における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のためのイブルチニブの使用。
【請求項１７】
ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での前記修飾が、Ａ１５Ｇである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＲＯＳ１における前記Ａ１５Ｇ修飾が、前記個人が、進行性ＤＬＢＣＬを発症したか、または発症する可能性があることをさらに示す、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ＤＬＢＣＬが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞において発現する、主要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内応答に結びつける、Ｂ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。
【０００２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、アメリカ合衆国では、最も一般的な種類の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＤＬＢＣＬのＡＢＣ亜型（ＡＢＤ−ＤＬＢＣＬ）は、ＤＬＢＣＬ診断の全体の約３０％を占める。ＤＬＢＣＬ患者の大半は、初期治療への応答を示す一方で、患者の約３分の１は、難治性疾患または標準的な治療後の再発経験を有する。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達は、ＤＬＢＣＬを含む多様なＢ細胞腫瘍において、重要な増殖及び生存経路である。
【発明の概要】
【０００３】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、イブルチニブを伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を選択する方法であって、（ａ）ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定すること、（ｂ）ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブの投与を受けた個人が、その治療に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、（ａ）ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）その個人が、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子において修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブの投与を受けた個人の療法を最適化する方法であって、（ａ）ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無に基づき、その治療を修正し、中止し、または継続することを含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、当該１つ以上のバイオマーカー遺伝子は、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該１つ以上のバイオマーカー遺伝子は、ＭＬＬ２、ＲＢ１、ＴＳＣ２、及びそれらの組み合わせから選ばれ、ならびにそのＤＬＢＣＬは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該修飾は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１は、各々の遺伝子において、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１遺伝子に関連する修飾は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１タンパク質に修飾をもたらす。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子に関連する修飾は、ＢＣＬ−２タンパク質に修飾をもたらす。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質は、アミノ酸残基の４、９、３３、４７、４８、４９、６０、６８、７４、１１３、１１４、１２０、１２２、１２９、１３１、１６５、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び２０６に相当する位置に、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｅ１６５Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び２０６Ｗを含む。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、その個人から取得した、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択されたバイオマーカー遺伝子をコードする、核酸分子を含有する試料を試験し、及び各ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択された遺伝子の各々が、１つ以上の修飾を含むかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態において、試験は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択された遺伝子をコードする核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、試験は、核酸を配列特異的な核酸プローブに接触させることを含み、ここでその配列特異的な核酸プローブが、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択された修飾遺伝子をコードする核酸に結合し、及びＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択された野生型遺伝子をコードする核酸には結合しない。いくつかの実施形態において、試験は、当該配列特異的な核酸プローブを使用したＰＣＲ増幅を含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与の前に取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与後、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２４か月で取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブを伴う一連の治療にわたり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回取得される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【０００４】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、イブルチニブを伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を選択する方法であって、（ａ）ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）ＣＤ７９Ｂにおける芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾がある場合、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブ投与を受けた個人が、その治療のために応答性であるかまたは応答する可能性があるかどうかをモニターする方法であって、（ａ）ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）その個人が、ＣＤ７９Ｂにおける芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療のために応答性であるかまたは応答する可能性があるとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、当該芳香族残基は、フェニルアラニンまたはトリプトファンの中から選ばれる。ある特定の実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブの投与を受けた個人の療法を最適化する方法であって、（ａ）ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無に基づき、その治療を修正し、中止し、または継続することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における修飾の組み合わせの存在は、その個人が、イブルチニブを伴う治療のために応答性であるかまたは応答する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、当該芳香族残基は、フェニルアラニンまたはトリプトファンである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での修飾は、Ｙ１９６Ｆである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８での修飾は、Ｓ１９８Ｎである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置２６５での修飾は、Ｌ２６５Ｐである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における修飾の組み合わせは、Ｙ１９６ＦとＳ１９８ＮまたはＹ１９６ＦとＬ２６５Ｐである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、その個人から取得したＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８をコードする核酸分子を含む試料を試験し、及びそのＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８ポリペプチドの各々が、修飾を含むかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態において、試験は、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８ポリペプチドをコードする核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、試験は、核酸を配列特異的な核酸プローブに接触させることを含み、ここでその配列特異的な核酸プローブが、修飾されたＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８ポリペプチドをコードする核酸に結合し、及び野生型ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８ポリペプチドをコードする核酸には結合しない。いくつかの実施形態において、試験は、当該配列特異的な核酸プローブを使用したＰＣＲ増幅を含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与の前に取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与後、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２４か月で取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブを伴う一連の治療にわたり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回取得される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【０００５】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、イブルチニブを伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を選択する方法であって、（ａ）ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾が無い場合、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブの投与を受けた個人が、その治療に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、（ａ）ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）その個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性となる可能性があるとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療でイブルチニブ投与を受けた個人の療法を最適化する方法であって、（ａ）ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無を決定すること、及び（ｂ）ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無に基づき、その治療を修正し、中止し、または継続することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での当該修飾は、Ａ１５Ｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１における当該Ａ１５Ｇ修飾は、その個人が、進行性のＤＬＢＣＬを発症したかまたは発症する可能性があることをさらに示す。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、その個人から取得したＲＯＳ１ペプチドをコードする、核酸分子を含有する試料を試験し、及びＲＯＳ１ペプチドが、アミノ酸位置１５での修飾を含むかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態において、試験は、当該ＲＯＳ１ポリペプチドをコードする核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、試験は、核酸を配列特異的な核酸プローブに接触させることを含み、ここでその配列特異的な核酸プローブが、修飾されたＲＯＳ１ポリペプチドをコードする核酸に結合し、及び野生型ＲＯＳ１ポリペプチドをコードする核酸には結合しない。いくつかの実施形態において、試験は、当該配列特異的な核酸プローブを使用したＰＣＲ増幅を含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与の前に取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与後、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２４か月で取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブを伴う一連の治療にわたり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回取得される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【０００６】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を評価する方法であって、（ａ）ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定すること、及び（ｂ）対照と比較して、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、発現レベルに増加がある場合、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を持つ個人における疾患の進行状態をモニターする方法であって、（ａ）ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定すること、及び（ｂ）その個人が、対照と比較して、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子における発現レベルに増加を示す場合、安定的なＤＬＢＣＬを持つとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルが、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上に増加する。いくつかの実施形態において、その対照は、進行性ＤＬＢＣＬを持つ個人における、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、その個人から取得したＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子をコードする、核酸分子を含有する試料を試験し、及びＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、試験は、マイクロアレイを使用して当該核酸分子を検出することを含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与の前に取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブの初回投与後、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２４か月で取得された試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、イブルチニブを伴う一連の治療にわたり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回取得される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【０００７】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される方法の実行に対応したキットであって、当該試料中のＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定するための、1つ以上の試薬を含む、キットである。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、またはＣＡＲＤ１１をコードする核酸分子に結合する、核酸プローブまたはプライマーを含む。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される方法の実行に対応したキットであって、当該試料中のＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無を決定するための、1つ以上の試薬を含む、キットである。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＣＤ７９ＢまたはＭＹＤ８８ポリペプチドをコードする核酸分子に結合する、核酸プローブまたはプライマーを含む。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される方法の実行に対応したキットであって、当該試料中のＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無を決定するための、1つ以上の試薬を含む、キットである。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＲＯＳ１ポリペプチドをコードする核酸分子に結合する、核酸プローブまたはプライマーを含む。
【００１０】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される方法の実行に対応したキットであって、当該試料中のＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定するための、1つ以上の試薬を含む、キットである。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、またはＨＤＡＣ９をコードする核酸分子に結合する、核酸プローブまたはプライマーを含む。いくつかの実施形態において、当該キットは、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、またはＨＤＡＣ９によりコードされるタンパク質に結合する、抗体を含む。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を評価するシステムであって、（ａ）実行可能な命令を遂行するように構成されたオペレーティング・システム、及び電子メモリを含むデジタル処理装置、（ｂ）その電子メモリに記録されたデータセット、ここでそのデータセットは、試料中の１つ以上のバイオマーカー遺伝子に対応するデータを含み、ここでそのバイオマーカー遺伝子は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から成る群から選択され、ならびに（ｃ）（ｉ）1つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定するために、そのデータセットを解析するように構成された第一ソフトウェア・モジュール、及び（ｉｉ）その1つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合、イブルチニブを伴う治療に対する候補として、その個人を割り当てる第二ソフトウェア・モジュールを備える、アプリケーションを作成するためのデジタル処理装置によって実行可能な命令を備えるコンピューター・プログラムを備える、システムである。いくつかの実施形態において、当該１つ以上のバイオマーカー遺伝子は、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該修飾は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１は、各々の遺伝子において、１つ以上修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１遺伝子に関連する修飾はさらに、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１タンパク質における修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子に関連する修飾はさらに、ＢＣＬ−２タンパク質における修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質は、アミノ酸残基の４、９、３３、４７、４８、４９、６０、６８、７４、１１３、１１４、１２０、１２２、１２９、１３１、１６５、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び２０６に相当する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｅ１６５Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び２０６Ｗを含む。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該���ＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、その個人から取得した試料を含み、ここでその試料は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選択されたバイオマーカー遺伝子をコードする、核酸分子を含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、バイオマーカーデータを提供するように構成された解析装置を含み、ここでその解析装置が、当該デジタル処理装置と連結している。いくつかの実施形態において、当該解析装置は、マイクロアレイ解析を行う。いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置は、コンピューター・ネットワークに繋がっている。いくつかの実施形態において、当該第二ソフトウェア・モジュールはさらに、レポートを作成し、ここでその第二ソフトウェア・モジュールは、当該デジタル処理装置によって実行される。いくつかの実施形態において、当該第二ソフトウェア・モジュールはさらに、エンドユーザーに、そのレポートを送信し、ここでその第二ソフトウェア・モジュールは、当該デジタル処理装置によって実行される。
【００１２】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のためにイブルチニブの投与を受けた個人が、その療法への耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかを評価するための、核酸プローブを含む核酸のハイブリダイゼーション・アレイであって、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から成る群から選ばれたバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする、核酸プローブから実質的に構成される、ハイブリダイゼーション・アレイである。いくつかの実施形態において、当該核酸プローブの少なくとも１つは、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれるバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子は、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１は、各々の遺伝子において、１つ以上修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該アレイの使用は、当該個人から取得した試料での、１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定し、及びその個人が、１つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとして、その個人を特徴づけることを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。
【００１３】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を評価するシステムであって、（ａ）実行可能な命令を遂行するように構成されたオペレーティング・システム、及び電子メモリを含むデジタル処理装置、（ｂ）その電子モメリに記録されたデータセット、ここでそのデータセットは、試料中の１つ以上のバイオマーカー遺伝子に対応するデータを含み、ここでそのバイオマーカー遺伝子は、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から成る群から選択され、ならびに（ｃ）（ｉ）１つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定するために、そのデータセットを解析するように構成された第三ソフトウェア・モジュール、（ｉｉ）対照に対して、１つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを合致させるように構成された第四ソフトウェア・モジュール、（ｉｉｉ）その対照と比較して、その１つ以上のバイオマーカー遺伝子における発現レベルが増加している場合、イブルチニブを伴う治療に対する候補として、その個人を割り当てる第五ソフトウェア・モジュールを備えた、アプリケーションを作成するためのデジタル処理装置によって実行可能な命令を備えたコンピューター・プログラムを備える、システムである。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つバイオマーカー遺伝子の発現レベルが、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上に増加する。いくつかの実施形態において、その対照は、進行性ＤＬＢＣＬである個人における、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該システムはさらに、その個人から取得した試料を含み、ここでその試料が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれるバイオマーカー遺伝子をコードする核酸分子を含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該システムはさらに、バイオマーカーデータを提供するように構成された解析装置を含み、ここでその解析装置が、当該デジタル処理装置と連結している。いくつかの実施形態において、当該解析装置は、マイクロアレイ解析を行う。いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置は、コンピューター・ネットワークに繋がっている。いくつかの実施形態において、当該第五ソフトウェア・モジュールはさらに、レポートを作成し、ここでその第五ソフトウェア・モジュールは、当該デジタル処理装置によって実行される。いくつかの実施形態において、当該第五ソフトウェア・モジュールはさらに、エンドユーザーに、そのレポートを送信し、ここでその第五ソフトウェア・モジュールは、当該デジタル処理装置によって実行される。
【００１４】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人が、安定的ＤＬＢＣＬであるかどうかを評価するための、核酸プローブを含む核酸のハイブリダイゼーション・アレイであって、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から成る群から選ばれたバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする、核酸プローブから実質的に構成される、ハイブリダイゼーション・アレイである。いくつかの実施形態において、当該アレイの使用は、（ａ）試料中の当該バイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定すること、（ｂ）そのバイオマーカー遺伝子の発現レベルを、対照と比較すること、及び（ｃ）その個人が、対照と比較して、１つ以上のバイオマーカー遺伝子における発現レベルに増加を示す場合、安定的なＤＬＢＣＬを持つとして、その個人を特徴づけることを含む。いくつかの実施形態において、当該対照は、進行性ＤＬＢＣＬを持つ個人における、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、イブルチニブを伴う治療のために、非ホジキンリンパ腫を有する個人を選択する方法であって、（ａ）バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルを決定すること、及び（ｂ）対照と比較して、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における発現レベルに増加が無い場合、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、非ホジキンリンパ腫を有する個人において、その疾患の進行をモニターする方法であって、（ａ）バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルを決定すること、及び（ｂ）その個人が、対照と比較して、そのバイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における発現レベルに増加を示す場合、イブルチニブに対して非感受性を発達させているとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルは、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上に増加する。いくつかの実施形態において、その対照は、イブルチニブに対して非感受性でない個人における、当該バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該対照は、イブルチニブを伴った治療を受けていない個人における、当該バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ��ある。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該ＢＣＬ−２遺伝子をコードする核酸分子を含有する試料の試験を含む。いくつかの実施形態において、当該核酸分子は、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、試験は、マイクロアレイを使用して、当該核酸分子を検出することを含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、非ホジキンリンパ腫を有する個人において、その疾患の進行状態をモニターする方法であって、（ａ）当該バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の変異率を決定すること、及び（ｂ）その個人が、対照と比較して、そのバイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における変異率に増加を示す場合、イブルチニブに対して非感受性を発達させているか、またはイブルチニブに対して非感受性を発達させる可能性があるとして、その個人を特徴づけることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の変異率は、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上に増加する。いくつかの実施形態において、その対照は、野生型ＢＣＬ−２遺伝子であるバイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２である。いくつかの実施形態において、その対照は、イブルチニブに対して非感受性ではない個人からのバイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２である。いくつかの実施形態において、その対照は、イブルチニブを伴った治療を受けたことがない個人からのバイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該ＢＣＬ−２遺伝子をコードする核酸分子を含有する試料の試験を含む。いくつかの実施形態にお��て、当該核酸分子は、ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、試験には、マイクロアレイを使用して、当該核酸分子を検出することを含む。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態において、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による。いくつかの実施形態において、増幅は、ＰＣＲによる。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、当該個人から試料を取得することを含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、当該個人からの１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、腫瘍生検試料、血液試料、血清試料、リンパ液試料または骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、または日に５回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、追加治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、化学療法薬または放射線治療薬から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該化学療法薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、その追加療法薬と同時に、それに続いてまたは間隔をおいて投与される。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であって、それを必要とする個人に、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組み合わせの治療に効果的な量を投与することを含む、治療法である。いくつかの実施形態において、その組み合わせは、ＢＴＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤の単独投与に比べて、治療の相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫の治療法であって、それを必要とする個人に、イブルチニブ及びＢＣＬ−２阻害剤を含む組み合わせの治療に効果的な量を投与することを含む、治療法である。いくつかの実施形態において、その組み合わせは、イブルチニブ及びＢＣＬ−２阻害剤の単独投与に比べて、治療の相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、当該イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性のイブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であって、それを必要とする個人に、ＢＴＫ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組み合わせの治療に効果的な量を投与することを含む、治療法である。いくつかの実施形態において、その組み合わせは、ＢＣＬ−２阻害剤を伴うＢＴＫ阻害剤の投与、またはＰＩ３Ｋ阻害剤を伴うＢＴＫ阻害剤の投与に比べて、治療の相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。いくつかの実施形態において、当該ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＩＰＩ−１４５である。いくつかの実施形態において、当該組み合わせは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びＩＰＩ−１４５を含む。
【００２０】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であって、それを必要とする個人に、ＢＴＫ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及び副腎皮質ステロイドを含む組み合わせの治療に効果的な量を投与することを含む、治療法である。いくつかの実施形態において、その組み合わせは、ＢＣＬ−２阻害剤を伴うＢＴＫ阻害剤の投与、または副腎皮質ステロイドを伴うＢＴＫ阻害剤の投与に比べて、治療の相乗効果を提供する。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、または前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。いくつかの実施形態において、当該副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、当該組み合わせは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンを含む。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＢＴＫ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及びＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。いくつかの実施形態において、当該ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＩＰＩ−１４５である。いくつかの実施形態において、当該組成物は、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びＩＰＩ−１４５を含む。
【００２２】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＢＴＫ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、及び副腎皮質ステロイドを含む組成物である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２阻害剤は、ＡＢＴ−１９９である。いくつかの実施形態において、当該副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、当該組み合わせは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンを含む。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾が無い個人において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に対する、イブルチニブの使用である。いくつかの実施形態において、当該個人は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる２つ以上のバイオマーカー遺伝子において、修飾が無い。いくつかの実施形態において、当該１つ以上のバイオマーカー遺伝子は、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれる。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１遺伝子に関連する修飾は、ＢＣＬ２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１タンパク質に修飾をもたらす。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質は、アミノ酸残基の４、９、３３、４７、４８、４９、６０、６８、７４、１１３、１１４、１２０、１２２、１２９、１３１、１６５、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び２０６に相当する位置に、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｅ１６５Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び２０６Ｗを含む。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。
【００２４】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＣＤ７９Ｂにおける、芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾を有する個人において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に対する、イブルチニブの使用である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での修飾は、Ｙ１９６Ｆである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８での修飾は、Ｓ１９８Ｎである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置２６５での修飾は、Ｌ２６５Ｐである。いくつかの実施形態において、当該個人は、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における、Ｙ１９６ＦとＳ１９８ＮまたはＹ１９６ＦとＬ２６５Ｐの修飾の組み合わせを持つ。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾が無い個人において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するためのイブルチニブの使用である。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾は、Ａ１５Ｇである。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇ修飾はさらに、当該個人が、進行性ＤＬＢＣＬを発症したか、または発症する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。
【００２６】
本発明の多様な態様が、特に添付の請求項において説明される。本発明の原則を利用した、事例的な実施形態を説明する以下の詳細な記述、及び添付図面を参照することによって、本発明の特徴及び利点のより良い理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本明細書に記述するバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子の修飾または発現レベルに基づく、患者の選択、維持療法、または治療計画の最適化に対する概念図を説明する。
【図２】本明細書に記述するシステム及び方法の処理に使用する、例示的なコンピューターサーバーの概念図を説明する。
【図３】進行（ＰＤ）、安定（ＳＤ）、部分奏功（ＰＲ）、及び完全奏功（ＣＲ）で層別化した、ＤＬＢＣＬ患者の分布を例示する。腫瘍生検試料を、５１人の患者から投薬前に収集した。この患者は、１１０６コホート１、１１０６コホート２、及び０４７５３コホートから選んだ。
【図４】ＤＬＢＣＬ患者において、イブルチニブ治療への応答を阻止しなかった変異を例示する。その発生頻度を、各々患者の数または患者のパーセンテージで表す。括弧内の数字は、１１０６コホート２における変異を伴う患者の数または患者のパーセンテージを示す。
【図５】ＤＬＢＣＬ患者において、イブルチニブ治療への応答に影響を与えた変異を例示する。その発生頻度を、各々患者の数または患者のパーセンテージで表す。括弧内の数字は、１１０６コホート２における変異を伴う患者の数または患者のパーセンテージを示す。
【図６】ＢＣＲシグナル伝達における、変異の役割を図解する。
【図７】ＢＣＲシグナル伝達と、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路を介した、ＮＦ−κＢ遺伝子転写の活性化との間の関係性を図解する。矢印１、２及び３は、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路へと繋がる、３つの主要なＢＣＲシグナル伝達の関連弧を図解する。
【図８】ＤＬＢＣＬ患者１１０９６−０９１−２０１における、ＲＯＳ１のシグナルペプチド領域でのＡ１５Ｇ変異と、イブルチニブ治療後の再発腫瘍の間の関係を説明する。応答性−進行段階（薬剤無効／再発段階）の腫瘍生検におけるＡ１５Ｇの変異頻度を、投薬前段階及び原発性−転移（転移）段階の腫瘍生検における同様のものと比較した。
【図９】応答群の中で、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製のＵ１３３  ｐｌｕｓ  ２．０遺伝子アレイチップを使用し、遺伝子発現プロファイルに選ばれた、ＤＬＢＣＬ患者の分布を説明する。ＰＤは、進行を表し、ＳＤは、安定を表し、ＰＲは、部分奏功を表し、及びＣＲは完全寛解を表す。試料は、これら６７人の患者から、投薬前に収集した。この患者は、１１０６コホート１及び２から選んだ。
【図１０Ａ】バッチ効果の補正前での、１１０６コホート１及び２からの、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製のＵ１３３  ｐｌｕｓ  ２．０遺伝子アレイチップを使用して得られた、遺伝子発現プロファイルデータ間での不要な変動値の除去を説明する。
【図１０Ｂ】バッチ効果の補正後での、１１０６コホート１及び２からの、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製のＵ１３３  ｐｌｕｓ  ２．０遺伝子アレイチップを使用して得られた、遺伝子発現プロファイルデータ間での不要な変動値の除去を説明する。
【図１１】１１０６コホート１及び２の、ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ患者間での、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）と正の相関性（１〜７行）または負の相関性（８〜９行）である、遺伝子の発現プロファイルの例示である。
【図１２Ａ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に正の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＣＣＮＤ２の発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１２Ｂ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に正の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＣＣＮＤ２の発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１２Ｃ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に正の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＳＥＬＬの発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１２Ｄ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に正の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＳＥＬＬの発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１３Ａ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に負の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＦＧＲの発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１３Ｂ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に負の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＦＧＲの発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１３Ｃ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に負の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＩＧＨＡ１の発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１３Ｄ】ＤＬＢＣＬ患者における、発現とＰＦＳの間に負の相関を持つ遺伝子の例を示す。ＩＧＨＡ１の発現レベルが、進行（ＰＤ）の患者におけるより、完全寛解（ＣＲ）の患者におけるほうが、より高いことを説明する。
【図１４Ａ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＯＰＮ（図１４Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１４Ｂ）。
【図１４Ｂ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＯＰＮ（図１４Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１４Ｂ）。
【図１５Ａ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＭＭＰ−７（図１５Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１５Ｂ）。
【図１５Ｂ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＭＭＰ−７（図１５Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１５Ｂ）。
【図１６Ａ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＡＬＤＲ（図１６Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１６Ｂ）。
【図１６Ｂ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＡＬＤＲ（図１６Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１６Ｂ）。
【図１７Ａ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＨＧＦ（図１７Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１７Ｂ）。
【図１７Ｂ】１１０６コホート１、２及び０４７５３コホートから選ばれたＤＬＢＣＬ患者における、検体、ＨＧＦ（図１７Ａ）についての発現レベルを示す。その検体のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ、０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ、０４７５３−ＣＲ）におけるより、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ、０４７５３−ＰＤ）においてより高かった（図１７Ｂ）。
【図１８Ａ】イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞または野生型ＴＭＤ８細胞のいずれかにおける、ＢＣＬ−２遺伝子発現の比較を示す。ＢＣＬ−２遺伝子発現は、野生型ＴＭＤ８細胞におけるより、イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞においてより高かった。
【図１８Ｂ】イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞または野生型ＴＭＤ８細胞のいずれかにおける、ＢＣＬ−２遺伝子発現の比較を示す。ＢＣＬ−２遺伝子発現は、野生型ＴＭＤ８細胞におけるより、イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞においてより高かった。
【図１８Ｃ】イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞または野生型ＴＭＤ８細胞のいずれかにおける、ＢＣＬ−２遺伝子発現の比較を示す。ＢＣＬ−２遺伝子発現は、野生型ＴＭＤ８細胞におけるより、イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞においてより高かった。
【図１９】ＤＬＢＣＬ腫瘍試料の異なる亜種における、ＢＣＬ−２遺伝子発現を説明する。イブルチニブに対して良応答性である患者からの腫瘍試料において、より低いＢＣＬ−２遺伝子発現が、観察された。
【図２０】異なる腫瘍試料における、ＢＣＬ−２変異率を説明する。部分奏功（ＰＲ）または完全奏功（ＣＲ）のいずれかの患者から得た腫瘍試料は、進行（ＰＤ）または安定（ＳＤ）の患者から得た腫瘍試料に比べて、変異率がより低いことを示す。
【図２１Ａ】ＤｏＨＨ２細胞株における、ＢＣＬ−２発現を説明する。図２１Ａは、ＧＡＰＤＨ及びアクチンに対して正規化された、ＤｏＨＨ２、非ホジキンＢ細胞株における、ＢＣＬ−２遺伝子の発現を示す。
【図２１Ｂ】ＤｏＨＨ２細胞株における、ＢＣＬ−２発現を説明する。図２１Ｂは、ＧＡＰＤＨ及びアクチンに対して正規化された、ＤｏＨＨ２、非ホジキンＢ細胞株における、ＢＣＬ−２遺伝子の発現を示す。
【図２１Ｃ】ＤｏＨＨ２細胞株における、ＢＣＬ−２発現を説明する。図２１Ｃは、タンパク質レベルでのＢＣＬ−２発現を示す。
【図２２Ａ】野生型ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２２Ａは、イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９の相乗効果スコアのヒートマップを説明する。
【図２２Ｂ】野生型ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２２Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下での、ＤｏＨＨ２野生型細胞の増殖のパーセンテージを示す。
【図２２Ｃ】野生型ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２２Ｃは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２２Ｄ】野生型ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２２Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２３Ａ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２３Ａは、イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９の相乗効果スコアのヒートマップを説明する。
【図２３Ｂ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２３Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下での、ＤｏＨＨ２イブルチニブ耐性細胞の増殖のパーセンテージを示す。
【図２３Ｃ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２３Ｃは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２３Ｄ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２３Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２４Ａ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２４Ａは、イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９の相乗効果スコアのヒートマップを説明する。
【図２４Ｂ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２４Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下での、ＤｏＨＨ２イブルチニブ耐性細胞の第二集団の増殖パーセンテージを示す。
【図２４Ｃ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２４Ｃは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２４Ｄ】イブルチニブ耐性ＤｏＨＨ２の増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示す。図２４Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示す。
【図２５Ａ】図２５Ａは、ＡＢＴ−１９９の存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞の、細胞増殖のプロットを示す。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞の、薬剤投与マトリックスデータを示す。
【図２５Ｃ】図２５Ｃは、図２５Ｂにおけるデータのアイソボログラム解析を示す。
【図２５Ｄ】図２５Ｄは、ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞における、指定濃度でのイブルチニブとＡＢＴ−１９９との組み合わせ指数（Ｃ．Ｉ．）を示す。
【図２６Ａ】図２６Ａは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、またはそれらの組み合わせで処置された、ＴＭＤ８細胞の接着を説明する。
【図２６Ｂ】図２６Ｂは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、またはそれらの組み合わせで処置された、ＨＢＬ１細胞のコロニー形成を説明する。
【図２６Ｃ】図２６Ｃは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、またはそれらの組み合わせで処置された、ＴＭＤ８細胞のＰＩ取り込み及びアネキシン−Ｖ結合を説明する。
【図２６Ｄ】図２６Ｄは、処置後の腫瘍の大きさの変化を示す。
【図２６Ｅ】図２６Ｅは、ＴＭＤ８腫瘍細胞のアポトーシス細胞の集団を示す。
【図２７Ａ】図２７Ａは、ＡＢＴ−１９９の存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞（ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、及びＳＵ−ＤＨＬ−４）の、細胞増殖のプロットを示す。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、ＡＢＴ−１９９の存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＦＬ細胞（ＤｏＨＨ２及びＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ）の、細胞増殖のプロットを示す。
【図２７Ｃ】図２７Ｃは、１００ｎＭ（ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、及びＳＵ−ＤＨＬ−４）、３０ｎＭ（ＤｏＨＨ２）、及び１００ｎｍ（ＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ）での、ＡＢＴ−１９９と組み合わされたイブルチニブの異なる濃度のＣ．Ｉ．を示す。
【図２８Ａ】図２８Ａは、ＡＢＴ−１００の存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）の、細胞増殖を示す。
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）の、薬剤投与マトリックスデータを示す。
【図２８Ｃ】図２８Ｃは、図２８Ｂにおけるデータに対する、アイソボログラム解析を示す。
【図２８Ｄ】図２８Ｄは、ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）細胞における、指定濃度でのイブルチニブとＡＢＴ−１９９のＣ．Ｉ．を示す。
【図２８Ｅ】図２８Ｅは、イブルチニブ、またはイブルチニブとＡＢＴ−１００との組み合わせで処置された、ＨＢＬ１耐性及びＴＭＤ８耐性細胞の細胞増殖を示す。
【図２８Ｆ】図２８Ｆは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、またはそれらの組み合わせで処置された、ＴＭＤ８耐性細胞の接着を説明する。
【図２８Ｇ】図２８Ｇは、イブルチニブ、またはイブルチニブとＡＢＴ−１９９との組み合わせで処置された、ＤｏＨＨ２耐性細胞の細胞増殖を示す。
【図２８Ｈ】図２８Ｈは、ＤｏＨＨ２耐性細胞における、指定濃度でのイブルチニブとＡＢＴ−１９９のＣ．Ｉ．を示す。
【図２９Ａ】図２９Ａは、ＴＭＤ８−ＷＴ対ＴＭＤ８耐性細胞における、アポトーシス関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルを示す。
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、ＢＡＸ、ＢＣＬ−２、及びＭＣＬ−１の遺伝子発現レベルを示す。
【図２９Ｃ】図２９Ｃは、ＡＢＴ−１９９で処置された、ＴＭＤ８−ＷＴ及びＴＭＤ８耐性細胞の細胞増殖を示す。
【図２９Ｄ】図２９Ｄは、ＤｏＨＨ２−ＷＴ及びＤｏＨＨ２耐性細胞における、ＢＣＬ−２遺伝子発現を示す。
【図３０Ａ】図３０Ａは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ及びＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ患者からの腫瘍でのＢＣＬ−２遺伝子発現を示す。
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、応答が乏しい（ＰＤ＋ＳＤ）ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者からの腫瘍でのＢＣＬ−２遺伝子発現を示す。
【図３０Ｃ】図３０Ｃは、低い及び高いＢＣＬ−２を伴う患者に対する、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。
【図３１】標的薬を伴った、ＢＣＲシグナル伝達経路における主要分子を図解する。ＮＦ−κＢ活性化に関与するＢＣＲシグナル伝達経路における主要分子及びこの経路を標的とする治療薬を以下に示す。ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）、ＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂ（分化クラスターＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂ）、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、ＰＬＣγ２（ホスホリパーゼＣγ２）、ＰＫＣβ（タンパク質キナーゼＣβ）、ＩＫＫ（ＩκＢキナーゼ）、ＮＦ−κＢ（核因子κＢ）、ＢＣＬ−２（Ｂ細胞性リンパ腫２）。
【図３２Ａ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３２Ａにおいて、ＡＢＴ１９９の濃度は、１０ｎＭであり、一方ＩＰＩ−１４５の濃度は１０、１００から１０００ｎＭの範囲であった。
【図３２Ｂ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３２Ｂにおいて、ＡＢＴ１９９の濃度は、３０ｎｍであり、一方ＩＰＩ−１４５の濃度は１０、１００から１０００ｎＭの範囲であった。
【図３２Ｃ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３２Ｃにおいて、ＡＢＴ１９９の濃度は、１００ｎｍであり、一方ＩＰＩ１４５の濃度は１０、１００から１０００ｎＭの範囲であった。
【図３３Ａ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ４、ＳＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３３Ａは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９（０、１０、または３０ｎＭ）及びＩＰＩ−１４５（０、１０、１００、または１０００ｎＭ）の多様な濃度下の、ＳＵＤＨＬ４細胞を示す。
【図３３Ｂ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ４、ＳＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３３Ｂは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９（０、１０、または３０ｎＭ）及びＩＰＩ−１４５（０、１０、１００、または１０００ｎＭ）の多様な濃度下の、ＳＵＤＨＬ１０細胞を示す。
【図３３Ｃ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、ＩＰＩ−１４５、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ４、ＳＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２の細胞増殖のプロットを示す。図３３Ｃは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９（０、１０、または３０ｎＭ）及びＩＰＩ−１４５（０、１０、１００、または１０００ｎＭ）の多様な濃度下の、ＤＬＣＬ−２細胞を示す。
【図３４】ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２細胞における、指定濃度でのイブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びＩＰＩ−１４５の組み合わせの、Ｃ．Ｉ．値を示す。
【図３５Ａ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ４及びＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖のプロットを示す。図３５Ａは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの多様な濃度下の、ＳＵＤＨＬ４細胞を示す。
【図３５Ｂ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ４及びＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖のプロットを示す。図３５Ｂは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの多様な濃度下の、ＤＬＣＬ−２細胞を示す。
【図３６Ａ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ６及びＳＵＤＨＬ１０細胞の細胞増殖のプロットを示す。図３６Ａは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの多様な濃度下の、ＳＵＤＨＬ６細胞を示す。
【図３６Ｂ】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブで処置された、ＳＵＤＨＬ６及びＳＵＤＨＬ１０細胞の細胞増殖のプロットを示す。図３６Ｂは、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの多様な濃度下の、ＳＵＤＨＬ１０細胞を示す。
【図３７】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブの濃度を増加して処置された、ＳＵＤＨＬ４細胞の細胞増殖のプロットを示す。
【図３８】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブの濃度を増加して処置された、ＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖のプロットを示す。
【図３９】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの多様な濃度の存在下または非存在下において、イブルチニブの濃度を増加して処置された、ＳＵＤＨＬ６細胞の細胞増殖のプロットを示す。
【図４０】多様な濃度のＡＢＴ−１９９、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせの存在下または非存在下において、イブルチニブの濃度を増加して処置された、ＳＵＤＨＬ１０細胞の細胞増殖のプロットを示す。
【図４１】ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６、及びＤＬＣＬ−２細胞における、指定濃度でのイブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの組み合わせの、Ｃ．Ｉ．値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書に開示される１つ以上のバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子の解析に使用する、方法、システム、組成物、アレイ、キット、試薬、コンピューター・ソフトウェア、及びレポートを本明細書に開示する。１つの態様において、本明細書で開示されるのは、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無に基づき、治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する個人を層別化する方法である。いくつかの場合において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の存在は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う療法に対して、個人が、耐性を発達させたか、または耐性を発達させる可能性があることを示す。その他の場合において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無に基づき、個人の治療計画を最適化し、例えば、治療を修正し、中止し、または継続する。
【００２９】
別の態様において、本明細書で開示されるのは、ＣＤ７９Ｂにおける芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無に基づき、治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの例示において、ＣＤ７９Ｂにおける芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の存在は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う療法に対して、その個人が、応答性であるか、または応答する可能性があることを示す。その他の例示において、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無に基づき、個人の治療計画を最適化し、例えば、治療を修正し、中止し、または継続する。
【００３０】
いくつかの例示において、本明細書で開示されるのは、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無に基づき、治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの場合において、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の存在は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う療法に対して、その個人が、耐性を発達させたか、または耐性を発達させる可能性があることを示す。その他の場合において、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無に基づき、個人の治療計画を最適化し、例えば、治療を修正し、中止し、または継続する。
【００３１】
その他の例示において、本明細書で開示されるのは、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルに基づき、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う療法のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する個人を分類する方法である。いくつかの場合において、対照に比べて、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の上昇した発現レベルが、その個人が、安定的ＤＬＢＣＬを有することを示す。
【００３２】
本明細書で開示されるのはまた、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う療法のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する個人を評価するために、本明細書に開示のバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するためのシステムである。いくつかの場合において、当該システムは、バイオマーカーデータを得る解析技術、または解析計量による、ＤＬＢＣＬ試料などの血液試料の解析を含む（図１）。このバイオマーカーデータまたは解析計量は、続いてソフトウェアによって、データセットに蓄積され、次いで、バイオマーカー遺伝子における修飾の有無、またはバイオマーカーの発現レベルなどの、１つ以上のバイオマーカー指標を決定するために解析される。その結果は、治療計画の進展をモニターするために、または治療計画を最適化するために、治療計画の前またはその間に、患者の層別化に使用される。いくつかの場合において、この結果は、ユーザーに送付するために、レポート形式にまとめられる。
【００３３】
本明細書のさらなる開示は、先に開示した方法及びシステムで使用する、本明細書に開示のバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するためのキット及びアレイである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示するキットは、試料中のＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、試料中のＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、試料中のＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、または試料中のＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定するための１つ以上の試薬を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、核酸ハイブリダイゼーション・アレイは、血液悪性腫瘍（例えば、ＤＬＢＣＬ）の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、その療法に対して耐性を発達させたか、または耐性を発達させる可能性があるかを評価する核酸プローブを含み、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から成る群から選ばれたバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする、核酸プローブから実質的に構成される。いくつかの実施形態において、核酸ハイブリダイゼーション・アレイは、血液悪性腫瘍（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する個人が、安定な血液悪性腫瘍（例えば、安定的ＤＬＢＣＬ）を有するかどうかを評価する核酸プローブを含み、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から成る群から選ばれたバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする、核酸プローブから実質的に構成される。
【００３５】
特定の用語
特に別段定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、当該請求に係る主題に属する事柄に対して、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。前述の一般的記述及び以下の詳細な記述は、例示し及び説明するだけのためであり、請求されるいかなる主題をも制約しないことは理解されよう。本出願において、単数形の使用は、特に別段明示しない限り複数形を含む。本明細書及び添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈が特に別段指示しない限り複数形を含む、ことに留意すべきである。本明細書において、「または」の使用は、特に明示しない限り「及び／または」を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」の使用は、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などのその他用語と同様に、限定的ではない。
【００３６】
本明細書で使用する範囲及び量は、「ａｂｏｕｔ（約）」である特定の値または範囲と表現できる。約はまた、その正確な量をも含む。したがって、「約５μL」は、「約５μL」及び「５μL」をも意味する。一般に、用語「ａｂｏｕｔ（約）」には、実験誤差内であると期待される量を含む。
【００３７】
本明細書で使用するセクションの見出しは、構成上の目的だけのためであり、及び記述される主題を制限するとして解釈されるべきではない。
【００３８】
「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（抗体）」及び「ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ（免疫グロブリン）」（Ｉｇｓ）は、同じ構造特性を有する糖タンパク質である。この用語は同義的に使用される。いくつかの例示において、免疫グロブリンの抗原特異性が公知である。
【００３９】
用語「ａｎｔｉｂｏｄｙ（抗体）」は、最も広い意味で使用され、及び完全な組み立て抗体、抗体と結合することができる抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、二特異性抗体、キメラ抗体、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体など）、及び前述の抗体を含む遺伝子組換えペプチドを含む。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（モノクローナル抗体）」及び「ｍＡｂ」は、実質的に同質な抗体集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる個別の抗体が、小量で存在が可能な自然発生的突然変異を除いて、同一である。
【００４１】
「Ｎａｔｉｖｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（天然の抗体）」及び「ｎａｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ（天然の免疫グロブリン）」は、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの軽鎖（Ｌ）及び２つの重鎖（Ｈ）から構成される。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により、重鎖に連結し、一方ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖間で変動する。各重鎖及び軽鎖はまた、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、１つの末端に可変ドメイン（ＶＨ）とそれに続く多数の定常ドメインを有する。各軽鎖は、１つの末端に可変ドメイン（ＶＬ）及びその反対側に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一定常ドメインと並行に整列し、及び軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと平行に整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変ドメイン間に界面を形成すると考えられている。
【００４２】
用語「ｖａｒｉａｂｌｅ（可変の）」は、可変ドメインのある特定の部位が、抗体間で配列が広く異なることを指す。可変ドメインは、抗原の結合に特異性を与える。しかしながら、その可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等に配置されてはいない。それは、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方にある、相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより多く保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）にある。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、４つのＦＲ領域（βプリーツシート構造を接続するループ、及び場合によってはβプリーツシート構造の一部を形成するループを形成する、３つのＣＤＲによって接続される）を含み、これは、主としてβプリーツシート構成を採用する。各鎖のＣＤＲは、そのＦＲ領域の近隣にまとめられ、他の鎖のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．Ｎｏ．９１−３２４２，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐａｇｅｓ  ６４７−６６９を参照）。その定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性細胞毒性への抗体の関与、補体依存細胞毒性の開始、及びマスト細胞脱顆粒などの、多様なエフェクター機能を発揮する。
【００４３】
用語「ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ（超可変領域）」は、本明細書で使用する際、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。この超可変領域は、「ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｌｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ（相補性決定領域）」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメインの２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）残基、及び重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）残基、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．(１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ.）、及び／または「ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｌｏｏｐ（超可変ループ）」からの残基（すなわち、軽鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）残基、及び重鎖可変ドメインの（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（１３）残基、Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１7）を含む。「Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ（フレームワーク）」または「ＦＲ」残基は、この超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【００４４】
「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ（抗体フラグメント）」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはそのインタクトな抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、二特異性抗体、直鎖抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：１０５７−１０６２）、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含む。抗体のパパイン消化は、各々単一の抗原結合部位を持つ「Ｆａｂ」フラグメント、及びその容易に結晶化する能力を反映した名前の残余「Ｆｃ」フラグメントと呼ばれる、２つの同一の抗原結合フラグメントを産生する。ペプシン処理が、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗体と架橋する能力があるＦ（ａｂ’）２フラグメントを生じる。
【００４５】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む、最小の抗体フラグメントである。この領域は、緊密な非共有結合性の1つの重鎖可変ドメインと、1つの軽鎖可変ドメインの二量体から成る。各可変ドメインの３つのＣＤＲが、そのＶＨ−ＶＬ二量体の表面で抗原結合部位を定義するよう相互作用するというのがこの構成である。集団的に、この６つのＣＤＲが、抗体に抗原結合の特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメインさえ（または、抗原に特異的な３つのＣＤＲだけを含むＦｖの半分）、その結合部位全体に比べてより低い親和性ではあるが、抗原を認識し及びそれと結合する能力を有する。
【００４６】
このＦａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、その抗体のヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端における、少数の残基の付加によって、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つ、Ｆａｂ’に関する本明細書における記号表示である。Ｆａｂ’フラグメントは、そのＦ（ａｂ’）２フラグメントの重鎖ジスルフィド架橋の還元により産生される。抗体フラグメントのその他の化学的なカップリングも知られている。
【００４７】
任意の脊椎動物由来の抗体（免疫グロブリン）の「ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎｓ（軽鎖）」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明確に異なる種類の１つに割り当てられ得る。
【００４８】
それら重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。ヒト免疫グロブリンには、５つの主要なクラスがある。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭであり、ならびにこれらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２などに分けられても良い。免疫グロブリンの異なるクラスに対応した重鎖定常ドメインは、各々アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び３次元の立体配置は、良く知られている。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を持つ。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）活性を持つ。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ（ｓ）（個人（複数可））」、「ｓｕｂｊｙｅｃｔ（ｓ）（対象（複数可））」及び「ｐａｔｉｅｎｔ（ｓ）（患者（複数可））」は、任意の哺乳類を意味する。いくつかの実施形態において、当該哺乳類は、ヒトである。いくつかの実施形態において、当該哺乳類は、非ヒトである。当該用語のどれも、医療従事者（例えば、医師、看護師、ナース・プラクティショナー、医師助手、病棟勤務員またはホスピス従業員）の監督（例えば、定常的なまたは継続的な）によって特徴づけられる状況を、必要とせず、その状況に限定もされない。
【００５０】
血液悪性腫瘍
血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、リンパ節に影響を与えるがんの多様な群である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍には、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫(ＰＴＣＬ−ＮＯＳ)、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病/リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻腔ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療に関連したＴ細胞リンパ腫を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、追加のＢ細胞悪性腫瘍には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺)大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞から形成される。いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞から形成される。例示的な非ホジキンリンパ腫には、非限定的に、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、及び前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＣＬＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＳＬＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該非ホジキンリンパ腫は、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、バーキットンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、再発性または難治性血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、再発性血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、難治性血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該難治性血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ阻害剤に対して、獲得耐性を持つ。いくつかの実施形態において、当該難治性血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ阻害剤に対して獲得非応答性を持つ。いくつかの実施形態において、当該Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該難治性血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ耐性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該難治性血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ非感受性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ耐性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ非感受性の血液悪性腫瘍である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性血液悪性腫瘍には、ＤＬＢＣＬ、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺)大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性血液悪性腫瘍は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫には、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、及び前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＣＬＬである。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＳＬＬである。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ＦＬである。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性ワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該再発性または難治性非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、転移した血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ阻害剤に対して獲得耐性を持つ。いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ阻害剤に対して獲得非応答性を持つ。いくつかの実施形態において、当該Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ耐性の血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍は、Ｂｔｋ非感受性の血液悪性腫瘍である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍には、ＤＬＢＣＬ、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺)大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、当該転移した血液悪性腫瘍は、転移した非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫には、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、及び前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、または縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したＣＬＬである。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したＳＬＬである。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したＦＬである。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該転移した非ホジキンリンパ腫は、転移したマントル細胞リンパ腫である。
【００６７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、アメリカ合衆国では、最も一般的な種類の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＤＬＢＣＬ患者の臨床経過は、非常に多様である。ＤＬＢＣＬ患者の大部分が、初期治療への応答を示す一方で、患者の約３分の１は、難治性疾患を有するか、または標準的な治療後の再発を経験する。ＤＬＢＣＬは、臨床的及び生物学的に多様な疾患であり、複数の臨床的及び分子的に定義される予後モデルとして示すことができる。ある特定の例示において、分子的な多様性を解明するために、及びＤＬＢＣＬにおける結果を予測するために、遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）が取り入れられている。ＧＥＰは、機能的な差異として、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の活性を含むものの中で、２つの予後サブタイプである胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）と活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬを識別することができる。ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞は、それらの生存が高度に依存している、慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を持つ。
【００６８】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病因における１つのシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるものである。そのＮＦ−κＢファミリーは、ホモ及びヘテロダイマーを形成し、正常なＢ細胞の発達及び生存にとって重要な、増殖、アポトーシス、炎症性、及び免疫の多様な応答を媒介する転写因子として機能する５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ及びＲｅｌＢ）を含む。ＮＦ−κＢは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く活用されている。このようなことから、多数の異なる種類のヒト腫瘍は、誤って制御されたＮＦ−κＢを有しており、すなわち、ＮＦ−κＢは、構成的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞増殖を維持し、及びアポトーシスを介して死滅に至る可能性のある状況から細胞を保護する、遺伝子発現を活性化する。
【００６９】
ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのＮＦ−κＢへの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）から成るＩκＢキナーゼの上流のシグナル伝達経路に依存する。ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞における、ＣＢＭ経路との干渉は、ＮＦ−κＢのシグナル伝達を消滅させ、及びアポトーシスを誘導する。ＮＦ−κＢ経路の構成的活性に対する分子的な基盤は、現在調査の主題であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくつかの体細胞修飾は、明確にこの経路を惹起する。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるコイルドコイル領域の体細胞修飾は、ＩＫＫ活性及びＮＦ−κＢ活性化を引き起こす、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０との自然発生的な核タンパク質−タンパク質相互作用を可能にする、このシグナル伝達足場のタンパク質を与える。このＢ細胞受容体のシグナル伝達経路の構造的な活性は、野生型ＣＡＲＤ１１を伴うＡＢＣ  ＤＬＢＣＬでのＮＦ−κＢの活性化に関与しており、及びこれは、Ｂ細胞受容体のサブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質側末端内の変異と関連している。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における、がん遺伝子の変異の活性化は、ＮＦ−κＢを活性化し、及びＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持するうえで、Ｂ細胞受容体のシグナル伝達と相乗効果を持つ。さらに、ＮＦ−κＢ経路の負の制御因子、Ａ２０における不活性変異は、ほとんどが専らＡＢＣ  ＤＬＢＣＬに発生する。
【００７０】
ＤＬＢＣＬの早期の及び効果的な治療は、ＤＬＢＣＬ患者の生存に影響を与える重要な要因である。ＤＬＢＣＬが耐性であることに対抗した治療計画の選択は、がんの効果的治療の着手を遅らせ、及びそのがんの成長及び拡散に繋がる可能性がある。そして、このことが、その患者の治療結果に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、ＢＴＫ阻害剤などの抗がん剤への、１つ以上の特定遺伝子の発現及び／またはそれにコードされたタンパク質などの応答に関連した腫瘍に特異的な特徴は、早期段階で、潜在的な患者が、ＢＴＫ阻害剤を伴った治療に応答するか失敗するかを特定するための、予後のバイオマーカーとして有用である。結果として、バイオマーカーなどを発現しているＤＬＢＣＬを患う患者を、ＢＴＫ阻害剤を伴った治療のために選択することができる。さらに、そのバイオマーカーを、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療への応答性の評価に取り入れることができる。
【００７１】
本明細書で開示されるのは、治療のためにＤＬＢＣＬの患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはまた、ＤＬＢＣＬの治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００７２】
濾胞性リンパ腫
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は、最も一般的な緩徐進行性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、及びいくつかの場合において、ＮＨＬの場合の約２０〜約３０パーセントを占める。いくつか例示において、一般的な疾患の症状には、首、脇の下、胃、または脚の付け根のリンパ節の腫脹と共に、疲労、息切れ、寝汗、減量を含む。いくつかの実施形態において、ＦＬには、ＢＣＬ−２転座（例えば、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１））及びＢＣＬ−６転座が観察される。
【００７３】
本明細書で開示されるのは、治療のためにＦＬの患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはまた、ＦＬの治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤に対する非応答性の発達を診断し、評価し、またはモニターする手段として、そのバイオマーカー発現レベルまたはバイオマーカー変異率を測定する、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはまた、ＴＥＣ阻害剤への患者の応答性を診断し、評価し、またはモニターする手段として、そのバイオマーカー発現レベルまたはバイオマーカー変異率を測定する、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための、方法、システム、組成物、アレイ、及びキットである。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００７４】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的にわずかに異なる症状を持つ同じ病気として考えられている。それが、ＣＬＬであるかまたはＳＬＬであるかは、そのがん細胞が集まる場所で決まる。そのがん細胞が集まる場所が、リンパ節、リンパ系（体内に見られる主として小さな血管の系統）のライマメ状の構造に見出せる場合、それがＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％から１０％を占める。そのがん細胞のほとんどが、血流及び骨髄中にある場合、それがＣＬＬと呼ばれる。
【００７５】
ＣＬＬ及びＳＬＬ共に、成長の遅い疾患であり、はるかに一般的であるＣＬＬは、より成長が遅い傾向にある。ＣＬＬ及びＳＬＬは、同じ方法で治療される。通常それらは、標準的な治療で治癒できるとは考えられていないが、その疾患の段階及び成長速度によって、ほとんどの患者は、１０年以上生存する。時々、時間を経てから、これらの低成長リンパ腫が、より悪性のリンパ腫に形質転換する可能性がある。
【００７６】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、最も一般的なタイプの白血病である。米国では、１００，７６０の人々が、ＣＬＬと共に生存しており、またはＣＬＬから寛解している。新たにＣＬＬと診断された人々のほとんど（＞７５％）は、５０才を超えている。最近のＣＬＬ治療は、徹底的な治癒よりむしろ、その疾患及びその症状の制御に焦点を当てている。ＣＬＬ は、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移植によって治療される。症状は、時に外科的に（脾腫のある脾臓の摘出）、または放射線療法（腫大したリンパ節の「減量化」）によって処置される。ＣＬＬは、ほとんどの場合でゆっくり進行するが、一般的には治癒できないと考えられている。特定のＣＬＬは、高リスクとして分類される。本明細書で使用する「高リスクＣＬＬ」は、１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う、未修飾ＩｇＶＨ、または４）１２トリソミーの、少なくとも１つにより特徴づけられるＣＬＬを意味する。
【００７７】
ＣＬＬ治療では通常、その患者の臨床症状または血球数が、その疾患が、患者の生活の質に影響する可能性がある所まで進行したことを示す場合に、投薬される。
【００７８】
小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）は、前述のＣＬＬに非常に似ており、及びこれもまたＢ細胞のがんである。ＳＬＬにおいては、異常なリンパ球が、主としてリンパ節に影響を与える。しかしながら、ＣＬＬにおいては、異常細胞は、主として血液及び骨髄に影響を与える。脾臓は、両症状において影響を受ける可能性がある。ＳＬＬは、全ての非ホジキンリンパ腫症例の約２５分の１を占める。これは、青年期から高齢期のいつでも発生する可能性があるが、５０才未満はまれである。ＳＬＬは、緩徐進行性のリンパ腫である。このことは、この疾患が、非常にゆっくり進行し、及び患者は、診断後の多数年を生存する傾向である、ことを意味する。しかしながら、ほとんどの患者は、進行性疾患であると診断され、及びＳＬＬは、多様な化学療法薬に対して良好に応答するが、一般には治癒できないと考えられている。いくつかのがんは、１つの性またはその他に頻繁に発生する傾向があるが、ＳＬＬによるケース及び死亡者は、男女の間で均等に分かれる。診断される平均年齢は、６０才である。
【００７９】
ＳＬＬは緩徐進行性ではあるが、持続的に進行する。この疾患の通常パターンでは、寛解の期間を伴って、放射線療法及び／または化学療法に対して高応答率のことがある。これが、避けられない再発までの数か月または数年続く。再治療は、再応答に繋がるが、しかし疾患が再発する。このことは、ＳＬＬの短期予後は、きわめて良好で、時間を経て、多数の患者が、再発による致命的な合併症を発症する、ことを意味する。通常ＣＬＬ及びＳＬＬと診断された個人の年齢を考慮すると、その患者の生活の質に支障をきたさない最小の副作用を伴った、簡素で効果的な疾患の治療の、当技術分野でのニーズがある。本発明は、当技術分野におけるこの長年のニーズを満たす。
【００８０】
本明細書で開示されるのは、治療のためにＣＬＬ／ＳＬＬの患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはまた、ＣＬＬ／ＳＬＬの治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８１】
マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫は、正常な胚中心の小胞を囲むマントル領域内のＣＤ５陽性抗原−天然初期胚中心Ｂ細胞による、Ｂ細胞リンパ腫のサブタイプである。ＭＣＬ細胞は一般に、そのＤＮＡのｔ（１１：１４）染色体の転座により、サイクリンＤ１を過剰発現する。より特異的には、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転座がある。リンパ腫のわずか約５％が、このタイプである。この細胞は、小から中型のサイズである。男性が、より高い頻度を占める。患者の平均年齢は、６０代前半である。このリンパ腫は、通常診断された時点で、リンパ節、骨髄、及び非常に高い頻度で脾臓にわたって広がっている。マントル細胞リンパ腫は、急成長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
【００８２】
本明細書で開示されるのは、治療のためにマントル細胞リンパ腫の患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはまた、マントル細胞リンパ腫の治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８３】
ワルデンストレーム・マクログロブリン血症
リンパ形質細胞性リンパ腫として知られるワルデンストレーム・マクログロブリン血症は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプが関与するがんである。これは、最終分化段階のＢリンパ球の無秩序クローン増殖によって特徴づけられる。これはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる、抗体を作るリンパ腫細胞によって特徴づけられる。このＩｇＭ抗体は、大量に血液中に循環しており、及びシロップのように血液の液体部分に濃くする要因である。これは、多数の臓器への血流を減らすことに繋がり得て、視力に問題（眼の奥の血管の血行不良になるので）を、及び脳内の血行不良によって起こる神経系の問題（頭痛、めまい、錯乱など）を引き起こす可能性がある。その他の症状には、疲れ及び衰えを感じること、及び出血し易くなる傾向を含むことができる。この根本的な病因は、完全に理解されていないが、しかし染色体６の遺伝子座６ｐ２１．３を含む、多数のリスク要因が特定されている。自己抗体を伴う自己免疫疾患の個人履歴を持ち、特に肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びリケッチア症と関連する高いリスクを伴う人々においては、ＷＭ発達に２〜３倍のリスク増加がある。
【００８４】
本明細書で開示されるのは、治療のためにワルデンストレーム・マクログロブリン血症の患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはまた、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症の治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはさらに、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８５】
バイオマーカー
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、治療のために血液悪性腫瘍の患者を層別化することに対応して、本明細書に開示されるバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはまた、血液悪性腫瘍の治療の間に患者をモニターすることに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。本明細書で開示されるのはさらに、治療計画を最適化することに対応して、バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子を使用するための方法である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺)大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を含む。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該治療は、ＴＥＣ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、当該バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子は、そのバイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子における修飾または変異の有無に基づいて、または発現レベルによって評価される。いくつかの実施形態において、修飾は、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＣＤ７９Ｂ、ＩＲＳ２、ＢＣＬ２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる遺伝子において決定される。いくつかの実施形態において、修飾は、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる遺伝子において決定される。いくつかの実施形態において、修飾は、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれる遺伝子において決定される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、当該バイオマーカーまたはバイオマーカー遺伝子は、その発現レベルに基づいて評価される。いくつかの実施形態において、当該発現レベルは、参照レベルと比較される。いくつかの実施形態において、当該発現レベルは、増加した発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該発現レベルは、減少した発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＣＤ７９Ｂ、ＩＲＳ２、ＢＣＬ２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれた遺伝子の発現レベルが、決定される。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれた遺伝子の発現レベルが、決定される。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２から選ばれた遺伝子の発現レベルが、決定される。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ−２の発現レベルが、決定される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合に行うＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、血液悪性腫瘍を有する患者または個人を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、その個人が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾を有する場合に、その療法への耐性を発達させているかまたは耐性を発達させる可能性があることに対して、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療を受ける個人をモニターするために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療を受ける個人の療法を最適化するために使用される。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合に行うＩＴＫ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬを有する患者または個人を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、その個人が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾がある場合に、その療法への耐性を発達させているかまたは耐性を発達させる可能性があることに対して、ＩＴＫ阻害剤を伴う治療を受ける個人をモニターするために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、ＩＴＫ阻害剤を伴う治療を受ける個人の療法を最適化するために使用される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合に行うＢＴＫ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬを有する患者または個人を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、その個人が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾がある場合に、その療法への耐性を発達させているかまたは耐性を発達させる可能性があることに対して、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療を受ける個人をモニターするために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療を受ける個人の療法を最適化するために使用される。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５)、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５��（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合に行うイブルチニブを伴う治療のために、ＤＬＢＣＬを有する患者または個人を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、その個人が、１つ以上のそのバイオマーカー遺伝子に修飾がある場合に、その療法への耐性を発達させているかまたは耐性を発達させる可能性があることに対して、イブルチニブ治療を受ける個人をモニターするために使用される。いくつかの実施形態において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無が、イブルチニブを伴う治療を受ける個人の療法を最適化するために使用される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲＤ１１に関連する修飾または変異には、アミノ酸位置１１７、２５０、２４８、１２８、２４９、及び２３２での変異を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ｔ１１７Ｐ、Ｓ２５０Ｐ、Ｎ２４８Ｓ、Ｔ１２８Ｍ、Ｑ２４９Ｐ、Ｌ２３２ＬＬ、Ｌ２３２ＩＬ、またはＬ２３２ＬＩである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１、ならびに１つ以上の追加のバイオマーカーから選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無の決定により、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する患者を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１、ならびに１つ以上の追加のバイオマーカーから選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無の決定により、その療法に対して耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかを、モニターする方法であって、及びその個人が、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子、ならびに１つ以上の追加のバイオマーカーにおける修飾を有する場合、その個人を治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。本明細書で開示されるのはまた、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１、ならびに１つ以上の追加のバイオマーカーから選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無に基づいて、療法計画を最適化する方法である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＢＴＫにおける変異または修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、ＢＴＫにおけるアミノ酸位置４８１での変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、ＢＴＫにおけるＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫにおけるＣ４８１変異は、ＢＴＫにおける追加の変異を伴う。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫにおける追加の変異には、アミノ酸位置Ｌ１１、Ｋ１２、Ｓ１４、Ｋ１９、Ｆ２５、Ｋ２７、Ｒ２８、Ｒ３３、Ｙ３９、Ｙ４０、Ｅ４１、Ｉ６１、Ｖ６４、Ｒ８２、Ｑ１０３、Ｖ１１３、Ｓ１１５、Ｔ１１７、Ｑ１２７、Ｃ１５４、Ｃ１５５、Ｔ１８４、Ｐ１８９、Ｐ１９０、Ｙ２２３、Ｗ２５１、Ｒ２８８、Ｌ２９５、Ｇ３０２、Ｒ３０７、Ｄ３０８、Ｖ３１９、Ｙ３３４、Ｌ３５８、Ｙ３６１、Ｈ３６２、Ｈ３６４、Ｎ３６５、Ｓ３６６、Ｌ３６９、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２、Ｌ４０８、Ｇ４１４、Ｙ４１８、Ｉ４２９、Ｋ４３０、Ｅ４４５、Ｇ４６２、Ｙ４７６、Ｍ４７７、Ｃ５０２、Ｃ５０６、Ａ５０８、Ｍ５０９、Ｌ５１２、Ｌ５１８、Ｒ５２０、Ｄ５２１、Ａ５２３、Ｒ５２５、Ｎ５２６、Ｖ５３５、Ｌ５４２、Ｒ５４４、Ｙ５５１、Ｆ５５９、Ｒ５６２、Ｗ５６３、Ｅ５６７、Ｓ５７８、Ｗ５８１、Ａ５８２、Ｆ５８３、Ｍ５８７、Ｅ５８９、Ｓ５９２、Ｇ５９４、Ｙ５９８、Ａ６０７、Ｇ６１３、Ｙ６１７、Ｐ６１９、Ａ６２２、Ｖ６２６、Ｍ６３０、Ｃ６３３、Ｒ６４１、Ｆ６４４、Ｌ６４７、Ｌ６５２、Ｖ１０６５、及びＡ１１８５での置換を含む。いくつかの実施形態において、当該追加の修飾は、Ｌ１１Ｐ、Ｋ１２Ｒ、Ｓ１４Ｆ、Ｋ１９Ｅ、Ｆ２５Ｓ、Ｋ２７Ｒ、Ｒ２８Ｈ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２８Ｐ、Ｔ３３Ｐ、Ｙ３Ｓ９、Ｙ４０Ｃ、Ｙ４０Ｎ、Ｅ４１Ｋ、Ｉ６１Ｎ、Ｖ６４Ｆ、Ｖ６４Ｄ、Ｒ８２Ｋ、Ｑ１０３ＱＳＦＳＳＶＲ、Ｖ１１３Ｄ、Ｓ１１５Ｆ、Ｔ１１７Ｐ、Ｑ１２７Ｈ、Ｃ１５４Ｓ、Ｃ１５５Ｇ、Ｔ１８４Ｐ、Ｐ１８９Ａ、Ｙ２２３Ｆ、Ｗ２５１Ｌ、Ｒ２８８Ｗ、Ｒ２８８Ｑ、Ｌ２９５Ｐ、Ｇ３０２Ｅ、Ｒ３０７Ｋ、Ｒ３０７Ｇ、Ｒ３０７Ｔ、Ｄ３０８Ｅ、Ｖ３１９Ａ、Ｙ３３４Ｓ、Ｌ３５８Ｆ、Ｙ３６１Ｃ、Ｈ３６２Ｑ、Ｈ３６４Ｐ、Ｎ３６５Ｙ、Ｓ３６６Ｆ、Ｌ３６９Ｆ、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２Ｇ、Ｌ４０８Ｐ、Ｇ４１４Ｒ、Ｙ４１８Ｈ、Ｉ４２９Ｎ、Ｋ４３０Ｅ、Ｅ４４５Ｄ、Ｇ４６２Ｄ、Ｇ４６２Ｖ、Ｙ４７６Ｄ、Ｍ４７７Ｒ、Ｃ５０２Ｆ、Ｃ５０２Ｗ、Ｃ５０６Ｙ、Ｃ５０６Ｒ、Ａ５０８Ｄ、Ｍ５０９Ｉ、Ｍ５０９Ｖ、Ｌ５１２Ｐ、Ｌ５１２Ｑ、Ｌ５１８Ｒ、Ｒ５２０Ｑ、Ｄ５２１Ｇ、Ｄ５２１Ｈ、Ｄ５２１Ｎ、Ａ５２３Ｅ、Ｒ５２５Ｇ、Ｒ５２５Ｐ、Ｒ５２５Ｑ、Ｎ５２６Ｋ、Ｖ５３５Ｆ、Ｌ５４２Ｐ、Ｒ５４４Ｇ、Ｒ５４４Ｋ、Ｙ５５１Ｆ、Ｆ５５９Ｓ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｐ、Ｗ５６３Ｌ、Ｅ５６７Ｋ、Ｓ５７８Ｙ、Ｗ５８１Ｒ、Ａ５８２Ｖ、Ｆ５８３Ｓ、Ｍ５８７Ｌ、Ｅ５８９Ｄ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ５８９Ｇ、Ｓ５９２Ｐ、Ｇ５９４Ｅ、Ｙ５９８Ｃ、Ａ６０７Ｄ、Ｇ６１３Ｄ、Ｙ６１７Ｅ、Ｐ６１９Ａ、Ｐ６１９Ｓ、Ａ６２２Ｐ、Ｖ６２６Ｇ、Ｍ６３０Ｉ、Ｍ６３０Ｋ、Ｍ６３０Ｔ、Ｃ６３３Ｙ、Ｒ６４１Ｃ、Ｆ６４４Ｌ、Ｆ６４４Ｓ、Ｌ６４７Ｐ、Ｌ６５２Ｐ、Ｖ１０６５Ｉ、及びＡ１１８５Ｖの中から選ばれる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＰＬＣγ２における変異を含む。いくつかの実施形態において、当該ＰＬＣγ２における変異は、アミノ酸残基６６５、７０７、またはそれらの組み合わせでの変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれた、１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無の決定により、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する患者を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにＢＴＫにおけるアミノ酸残基位置４８１での変異の有無の決定により、その療法に対して耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異を有する場合、その個人を治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにＢＴＫにおけるアミノ酸残基位置４８１での変異の有無に基づいて、療法計画を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。
【００９８】
本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無の決定により、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する患者を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無の決定により、その療法に対して耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異を有する場合、その個人を治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、療法計画を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子、ならびに１つ以上の染色体異常における修飾の有無の決定により、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍の患者を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子、ならびに１つ以上の染色体異常における修飾の有無の決定により、その療法に対して耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子、ならびに１つ以上の染色体異常における修飾を有する場合、その個人を治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。本明細書で開示されるのはまた、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる１つ以上のバイオマーカー遺伝子、ならびに１つ以上の染色体異常における修飾の有無に基づいて、療法計画を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上のバイオマーカー遺伝子の修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＣＤ７９Ｂ、ＩＲＳ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１は、各々の遺伝子において、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１は、各々の遺伝子において、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、及びＴＳＣ２は、各々の遺伝子において、１つ以上の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子の修飾はまた、そのアミノ酸位置の修飾と相関する。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子の修飾または変異には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、これらの修飾は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはスプライス部位変異をもたらす。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本明細書の追加の開示は、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルを決定することにより、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、非ホジキンリンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＦＬ）を有する個人を選択する方法であって、及び対照と比べて、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における発現レベルに増加が無い場合に、治療に効果的な量のイブルチニブを、その個人に投与する。いくつかの例示において、本明細書で開示されるのは、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の発現レベルを決定することにより、非ホジキンリンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＦＬ）を有する個人において、その疾患の進行をモニターする方法であって、及びその個人が、対照と比べて、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における発現レベルに増加を示す場合、イブルチニブに対して非感受性を発達させたとして、その個人を特徴づける。いくつかの場合において、本明細書で開示されるのは、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２の変異率を決定することにより、非ホジキンリンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＦＬ）を有する個人において、その疾患の進行をモニターする方法であって、及びその個人が、対照と比べて、バイオマーカー遺伝子ＢＣＬ−２における変異率に増加を示す場合、イブルチニブに対して非感受性を発達させたか、またはイブルチニブに対して非感受性を発達さる可能性があるとして、その個人を特徴づける。
【０１０２】
いくつかの場合において、増加した発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）に対する非感受性の増加を示す。いくつかの場合において、増加した発現レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対する非感受性の増加を示す。いくつかの場合において、増加した発現レベルは、イブルチニブに対する非感受性の増加を示す。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の増加した発現レベルは、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）に対する非感受性の増加を示す。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の増加した発現レベルは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対する非感受性の増加を示す。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の増加した発現レベルは、イブルチニブに対する非感受性の増加を示す。
【０１０３】
いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、個人における、例えば、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）での治療に対する、悪化した疾患進行または悪化した治療への応答性を示す。いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、個人における、例えば、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）での治療に対する、悪化した疾患進行または悪化した治療への応答性を示す。いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、個人における、例えば、イブルチニブでの治療に対する、悪化した疾患進行または悪化した治療への応答性を示す。いくつかの実施形態において、当該変異は、図２０に示される変異である。
【０１０４】
いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、その個人が、例えば、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＩＴＫ阻害剤）での治療に対する応答において、進行（ＰＤ）または安定（ＳＤ）を有することを示す。いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、その個人が、例えば、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）での治療に対する応答において、進行（ＰＤ）または安定（ＳＤ）を有することを示す。いくつかの例示において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異率の増加は、その個人が、例えば、イブルチニブでの治療に対する応答において、進行（ＰＤ）または安定（ＳＤ）を有することを示す。いくつかの実施形態において、当該変異は、図２０に示される変異である。
【０１０５】
ＢＣＬ−２
Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ−２）は、アポトーシスを制御する原がん遺伝子である。正常なＢ細胞において、ＢＣＬ−２は、第１８番染色体の位置２１．３にある（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：５９６）。しかしながら、がん性Ｂ細胞においては、ＢＣＬ−２は、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１．３）として第１４番染色体上に位置する免疫グロブリン（ＩＧ）の重鎖（ＩＧＨ）との相互転座を受ける。このｔ（１４；１８）転座は、ＢＣＬ−２を、その重鎖の遺伝子エンハンサーへと近づけさせて、ＢＣＬ−２のタンパク質の発現レベルに増加を誘導する。そのＢＣＬ−２タンパク質の過剰発現を含むＢ細胞は、アポトーシス耐性となり、及びＢ細胞発達が起きる胚中心において、増殖する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異または修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の修飾には、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１．３）、ｔ（２；１８）（ｐ１１；ｑ２１．３）、またはｔ（１８；２２）（ｑ２１．３；ｑ１１）などのＤＮＡ再構成を含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子の変異または修飾には、非限定的に、第１８番染色体上の、核酸位置６０９８５３８５でのチミンからシトシン、位置６０９８５５２６でのグアニンからシトシン、位置６０９８５７３０でのグアニンからアデニン、位置６０９８５４１２でのチミンからシトシン、位置６０９８５６４４でのグアニンからシトシン、位置６０９８５８０３でのシトシンからチミン、位置６０９８５８４０でのアデニンからシトシン、位置６０９８５９００でのシトシンからグアニン、位置６０９８５７３４でのチミンからアデニン、位置６０９８５８００でのシトシンからグアニン、位置６０９８５８０３でのシトシンからチミン、位置６０９８５８５４でのチミンからグアニン、またはそれらの組み合わせの修飾などの、塩基置換、挿入、欠失を含む。いくつかの実施形態において、当該塩基置換、挿入、欠失は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはスプライス部位変異をもたらす。いくつかの実施形態において、第１８番染色体上の修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。いくつかの実施形態において、第１８番染色体上の修飾は、ＦＬを有する個人に観察される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２遺伝子に関連する修飾にはさらに、そのＢＣＬ−２タンパク質の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質における修飾には、非限定的に、アミノ酸残基２、３、４、９、１１、１６、２０、２５、３３、３４、４５、４７、４８、４９、５６、５７、５９、６０、６８、７４、８６、９０、１０８、１１３、１１４、１１８、１１９、１２０、１２２、１２５、１２９、１３１、１５７、１６３、１６５、１７２、１８０、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び／または２０６に対応する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾には、Ａ２Ｐ、Ｈ３Ｐ、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｎ１１Ｙ、Ｍ１６Ｌ、Ｈ２０Ｑ、Ｑ２５Ｌ、Ｇ３３Ｒ、Ｄ３４Ｈ、Ａ４５Ｔ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ｔ５６Ｓ、Ｐ５７Ｌ、Ｐ５９Ａ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ｌ８６Ｖ、Ｐ９０Ｓ、Ｙ１０８Ｈ、Ｙ１０８Ｃ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｑ１１８Ｈ、Ｌ１１９Ｖ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｔ１２５Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｍ１５７Ｌ、Ｎ１６３Ｓ、Ｅ１６５Ｄ、Ｎ１７２Ｓ、Ｙ１８０Ｆ、Ｙ１８０Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び／または２０６Ｗを含む。いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質には、アミノ酸残基４、９、３３、４７、４８、４９、６０、６８、７４、１１３、１１４、１２０、１２２、１２９、１３１、１６５、１９７、１９８、２００、２０１、２０３、及び／または２０６に対応する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾には、Ａ４Ｓ、Ｙ９Ｈ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ４７Ａ、Ｉ４８Ｓ、Ｆ４９Ｌ、Ａ６０Ｔ、Ｒ６８Ｋ、Ｔ７４Ｎ、Ｔ７４Ｓ、Ａ１１３Ｇ、Ｅ１１４Ａ、Ｈ１２０Ｙ、Ｔ１２２Ｓ、Ｒ１２９Ｈ、Ａ１３１Ｖ、Ｅ１６５Ｄ、Ｇ１９７Ｒ、Ｇ１９７Ｓ、Ａ１９８Ｖ、Ｇ２００Ｓ、Ｄ２０１Ｎ、Ｓ２０３Ｎ、及び／または２０６Ｗを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、当該ＢＣＬ−２タンパク質は、図２０の配列アラインメントに示される１つ以上のアミノ酸位置での修飾を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸残基の修飾は、ＤＬＢＣＬを持つ個人に観察される。いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸残基の修飾は、ＦＬを持つ個人に観察される。
【０１１０】
本明細書の全体で使用される用語「ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ（原がん遺伝子）」は、変異されまたは異常発現された場合に細胞をがん性にする細胞遺伝子を指す。
【０１１１】
ＲＢ１
ＲＢ１、すなわち網膜芽細胞腫タンパク質は、Ｇ１からＳ期への移行に必要な遺伝子の転写を阻害する、腫瘍抑制タンパク質である。例えば、ＲＢ１は、Ｇ１からＳ期への移行の中心である、Ｅ２プロモータ結合タンパク質二量化パートナー（Ｅ２Ｆ−ＤＰ）との結合によって、それによりＥ２Ｆ−ＤＰ複合体を不活性化させることによって、Ｇ１期の損傷したＤＮＡを含む細胞を失速させる。さらに、このＲｂ−Ｅ２Ｆ／ＤＰ複合体はまた、ＨＤＡＣタンパク質をクロマチンに引き付けて、それによりＤＮＡ合成を抑制する。
【０１１２】
ＲＢ１遺伝子は、染色体１３の位置１４．２（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：５９２５）にある。ＲＢ１における変異または修飾は、天然には不均一である。いくつかの実施形態において、塩基置換、挿入、欠失、コピー数変化、またはＤＮＡ再構成を含む１６００を超える異なる変異がある。いくつかの実施形態において、当該変異または修飾には、１３ｑ１４での欠失を含む。いくつかの実施形態において、ＲＢ１における変異または修飾には、第１３番染色体上の核酸位置４８９３４２１３でのチミンからシトシンの修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該塩基置換は、ミスセンス変異をもたらす。いくつかの実施形態において、第１３番染色体上の核酸位置４８９３４２１３での修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、当該ＲＢ１遺伝子に関連する修飾にはさらに、そのＲＢ１タンパク質における修飾を含む。いくつかの実施形態において、そのＲＢ１タンパク質における修飾には、アミノ酸残基２２３に対応した位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ｌ２２３Ｐである。いくつかの実施形態において、アミノ酸残基２２３での修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１１４】
ＬＲＰ１Ｂ
低密度リポタンパク質関連タンパク質１Ｂ（ＬＲＰ１Ｂ）は、低密度リポタンパク質受容体ファミリーに属する。リポタンパク質受容体ファミリーのその他のメンバーと同様に、ＬＲＰ１Ｂは、インテグリン及び受容体チロシンキナーゼならびに細胞内シグナル伝達分子などの、その他の膜結合受容体と結合することができる。さらにＬＲＰ１Ｂは、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン系の調整を介して、細胞移行及び侵襲能力を調整する。そのうえＬＲＰ１Ｂは、エンドサイトーシスによって、細胞外リガンドの排除を介して、細胞外微小環境を調節する。ＬＲＰ１Ｂの不活性化は、いくつかの場合においては、増加した細胞増殖及び侵襲能力を与える、その細胞環境に変化をもたらす。
【０１１５】
当該ＬＲＰ１Ｂ遺伝子は、第２番染色体の位置２１．２にある（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：５３３５３）。いくつかの実施形態において、当該ＬＲＰ１Ｂ遺伝子の修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ＬＲＰ１Ｂの修飾には、非限定的に、第２番染色体上の、核酸位置１４１１２２３４３でのアデニンからシトシン、核酸位置１４１８１９７６０でのシトシンからアデニン、核酸位置１４２８８８２５５でのアデニンからグアニン、核酸位置１４１２９９４９８でのシトシンからグアニン、核酸位置１４２００４８７５でのチミンからグアニン、核酸位置１４１１２２３４９でのシトシンからチミン、核酸位置１４１１２８７６８でのアデニンからグアニン、核酸位置１４１２０２００４でのグアニンからチミン、核酸位置１４１２０２１３５でのアデニンからグアニン、核酸位置１４１２３２８８３でのシトシンからチミン、核酸位置１４１２４２９７９でのアデニンからグアニン、核酸位置１４１６４３７５７でのグアニンからアデニン、核酸位置１４１７７１１４２でのチミンからグアニン、核酸位置１４１９８６９９４でのグアニンからアデニン、またはそれらの組み合わせの修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該塩基置換、挿入、または欠失は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはスプライス部位変異をもたらす。いくつかの実施形態において、第２番染色体上の修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、当該ＬＲＰ１Ｂ遺伝子に関連する修飾はさらに、そのＬＲＰ１Ｂタンパク質における修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＬＲＰ１Ｂタンパク質における修飾には、アミノ酸残基１５、１７１、２０３、３６６、７７８、８４６、１３０５、１４５２、２２０５、２４１３、２５６７、３１２０、３１５０、３３５２、３３９１、３３９７、３６１９、３６７１、３６７３、及び／または４４３６に対応する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾には、Ｌ１５Ｓ、Ｎ１７１Ｔ、Ｐ２０３Ｌ、Ｄ３６６Ｙ、Ｄ７７８Ａ、Ｋ８４６Ｅ、Ｔ１３０５Ｉ、Ａ１４５２Ｐ、Ｃ２２０５Ｆ、Ｖ２４１３Ｌ、Ｃ２５６７Ｓ、Ｙ３１２０Ｈ、Ｃ３１５０Ｙ、Ｖ３１５０Ｉ、Ｓ３３５２Ｐ、Ｃ３３９１Ｒ、Ｌ３３９７Ｍ、Ｃ３６１９Ｒ、Ｇ３６７１Ｅ、Ｉ３６７３Ｒ、及び／またはＹ４４３６Ｆを含む。いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸残基の修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１１７】
ＰＩＭ１
ＰＩＭ１は、セリンまたはトレオニンキナーゼをコードする、原がん遺伝子である。いくつかの場合において、それは、マウスＴ細胞リンパ腫との関連で記述されてきたが、しかしこれまでに、その他の腫瘍細胞において高発現で見出された。ＰＩＭ１は、細胞周期進行、アポトーシス、転写活性化、及びシグナル伝達経路に関与する。ＤＬＢＣＬにおいて、ＰＩＭ１が、塩基対置換及びアミノ酸置換に繋がる、異常な超変異の標的として示されている。このＰＩＭ１遺伝子は、第６番染色体の位置２１．２にある（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：５２９２）。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、当該ＰＩＭ１遺伝子の修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、当該ＰＩＭ１の修飾には、非限定的に、第６番染色体上の、核酸位置３７１３８９６２でのシトシンからチミン、核酸位置３７１３８５４９でのグアニンからチミン、核酸位置３７１３８９０６でのチミンからアデニン、核酸位置３７１３９０４５でのシトシンからグアニン、核酸位置３７１３９２１０でのシトシンからチミン、核酸位置３７１３８３５９でのチミンからシトシン、核酸位置３７１３８３５５でのシトシンからチミン、核酸位置３７１３８４００でのチミンからグアニン、核酸位置３７１３９０３３でのシトシンからアデニン、核酸位置３７１３９２０４でのシトシンからチミン、核酸位置３７１３９２１０でのシトシンからチミン、核酸位置３７１３８５４９でのグアニンからアデニン、またはそれらの組み合わせの修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該塩基置換、挿入、欠失は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはスプライス部位変異をもたらす。いくつかの実施形態において、第６番染色体上の修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、当該ＰＩＭ１遺伝子に関連する修飾はさらに、そのＰＩＭ１タンパク質における修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＰＩＭ１タンパク質における修飾には、アミノ酸残基２、３、１７、２４、２８、８１、８２、１０１、１０９、１２５、１２９、１６４、１７２、１８２及び／または１８４に対応する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾には、Ｋ２Ｆ、Ｋ３Ｓ、Ｃ１７Ｇ、Ｋ２４Ｎ、Ｇ２８−スプライス、Ｐ８１−スプライス、Ｎ８２Ｋ、Ｓ１０１Ｆ、Ｗ１０９−ナンセンス、Ｐ１２５Ｓ、Ｐ１２５Ｔ、Ｌ１２９Ｖ、Ｌ１６４Ｆ、Ｎ１７２Ｓ、Ｌ１８２Ｆ、及び／またはＬ１８４Ｆを含む。いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸残基での修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１２０】
ＴＳＣ２
結節性硬化症２（ＴＳＣ２）は、ハマルチンと共にＴＳＣ１遺伝子によってコードされる存在する腫瘍抑制タンパク質であり、細胞成長、増殖、及びタンパク質合成を調整する。このＴＳＣ２遺伝子は、第６番染色体の位置１３．３にある（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：７２４９）。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、当該ＴＳＣ２遺伝子の修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、当該ＴＳＣ２の修飾には、非限定的に、第６番染色体上の、核酸位置２１２７６９４でのグアニンからアデニン、核酸位置２１２２８８０でのシトシンからチミン、核酸位置２１２１５８３でのグアニンからアデニン、核酸位置２１１０７７９でのシトシンからチミン、または組み合わせの修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該塩基置換、挿入、欠失は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、またはスプライス部位変異をもたらす。いくつかの実施形態において、第６番染色体上の修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、当該ＴＳＣ２遺伝子に関連する修飾にはさらに、そのＴＳＣ２タンパク質の修飾を含む。いくつかの実施形態において、そのＴＳＣ２タンパク質における修飾には、アミノ酸残基６３８、７５１、及び／または９７８に対応した位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ｖ６３８Ｍ、Ｒ７５１−ナンセンス、及び／またはＲ９７８Ｈを含む。いくつかの実施形態において、これらのアミノ酸残基での修飾は、ＤＬＢＣＬを有する個人に観察される。
【０１２３】
ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における共変異
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、血液悪性腫瘍を有する個人を選択し、治療の間に個人をモニターし、またはＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における共変異の有無に基づいて治療計画を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における修飾の組み合わせの存在が、その個人が、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、応答性であるかまたは応答性になる可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、当該修飾は、ＣＤ７９Ｂ（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：９７４；ＢＣ００２９７５．１）におけるアミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：４６１５；Ｕ８４４０８．１）におけるアミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該芳香族残基は、フェニルアラニンまたはトリプトファンである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での当該修飾は、Ｙ１９６Ｆである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８での当該修飾は、Ｓ１９８Ｎである。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置２６５での当該修飾は、Ｌ２６５Ｐである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における当該修飾の組み合わせは、Ｙ１９６ＦとＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６ＦとＬ２６５Ｐである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における追加の共変異が観察される。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂにおける追加の修飾が、アミノ酸残基１４９、１９６及び／または１９２に対応した位置で発生する。いくつかの実施形態において、その追加の修飾には、Ａ１４９Ｐ、Ｙ１９６Ｓ、Ｅ１９２Ｄ、及び／またはＹ１９６Ｃを含む。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８は、アミノ酸残基２３２、１６９、１７２及び／または２２０に対応する位置での追加の修飾を含む。いくつかの実施形態において、その修飾は、Ｍ２３２Ｔ、Ｇ１６９Ｒ、Ｖ１７２Ｆ、及びＬ２２０Ｐである。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における追加の共変異には、Ｙ１９６Ｃ（ＣＤ７９Ｂ）とＬ２６５Ｐ（ＭＹＤ８８）、及びＥ１９２Ｄ（ＣＤ７９Ｂ）、Ｙ１９６Ｃ（ＣＤ７９Ｂ）とＬ２６５Ｐ（ＭＹＤ８８）を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、個人における前述の追加の共変異の存在は、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、その個人が応答性であるか、または応答性になる可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、当該追加の共変異の存在は、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、その個人が応答性であるか、または応答性になる可能性があることを示す傾向が弱い。いくつかの実施形態において、当該追加の共変異の存在は、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、その個人が応答性であるか、または応答性になる可能性があることを示さない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類のＤＬＢＣＬである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｙ１９６Ｆ及びＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６Ｆ及びＬ２６５Ｐである、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における共変異の存在は、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、応答性であるかまたは応答性になる可能性があるとして、ＤＬＢＣＬを有する個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、Ｙ１９６Ｆ及びＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６Ｆ及びＬ２６５Ｐである、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における共変異の存在は、ＩＴＫ阻害剤を伴う治療のために、応答性であるかまたは応答性になる可能性があるとして、ＤＬＢＣＬを有する個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、Ｙ１９６Ｆ及びＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６Ｆ及びＬ２６５Ｐである、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８における共変異の存在は、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療のために、応答性であるかまたは応答性になる可能性があるとして、ＤＬＢＣＬを有する個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５)、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選択される。いくつかの実施形態において、Ｙ１９６Ｆ及びＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６Ｆ及びＬ２６５Ｐである、ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８��おける共変異の存在は、イブルチニブを伴う治療のために、応答性であるかまたは応答性になる可能性があるとして、ＤＬＢＣＬを有する個人を特徴づける。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５、及び１つ以上の追加のバイオマーカーでの少なくとも１つの修飾の有無に基づいて、治療に対して応答性であるかまたは応答する可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の追加のバイオマーカーでの修飾がある場合、イブルチニブを伴う治療に応答性であるかまたは応答する可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の追加のバイオマーカーでの修飾の有無に基づいて、その治療を最適化する方法である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＢＴＫにおける変異または修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、ＢＴＫにおけるアミノ酸位置４８１での変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、ＢＴＫにおけるＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、ＢＴＫにおける当該Ｃ４８１は、ＢＴＫにおける追加の変異を伴う。いくつかの実施形態において、ＢＴＫにおける追加の変異には、アミノ酸位置Ｌ１１、Ｋ１２、Ｓ１４、Ｋ１９、Ｆ２５、Ｋ２７、Ｒ２８、Ｒ３３、Ｙ３９、Ｙ４０、Ｅ４１、Ｉ６１、Ｖ６４、Ｒ８２、Ｑ１０３、Ｖ１１３、Ｓ１１５、Ｔ１１７、Ｑ１２７、Ｃ１５４、Ｃ１５５、Ｔ１８４、Ｐ１８９、Ｐ１９０、Ｙ２２３、Ｗ２５１、Ｒ２８８、Ｌ２９５、Ｇ３０２、Ｒ３０７、Ｄ３０８、Ｖ３１９、Ｙ３３４、Ｌ３５８、Ｙ３６１、Ｈ３６２、Ｈ３６４、Ｎ３６５、Ｓ３６６、Ｌ３６９、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２、Ｌ４０８、Ｇ４１４、Ｙ４１８、Ｉ４２９、Ｋ４３０、Ｅ４４５、Ｇ４６２、Ｙ４７６、Ｍ４７７、Ｃ５０２、Ｃ５０６、Ａ５０８、Ｍ５０９、Ｌ５１２、Ｌ５１８、Ｒ５２０、Ｄ５２１、Ａ５２３、Ｒ５２５、Ｎ５２６、Ｖ５３５、Ｌ５４２、Ｒ５４４、Ｙ５５１、Ｆ５５９、Ｒ５６２、Ｗ５６３、Ｅ５６７、Ｓ５７８、Ｗ５８１、Ａ５８２、Ｆ５８３、Ｍ５８７、Ｅ５８９、Ｓ５９２、Ｇ５９４、Ｙ５９８、Ａ６０７、Ｇ６１３、Ｙ６１７、Ｐ６１９、Ａ６２２、Ｖ６２６、Ｍ６３０、Ｃ６３３、Ｒ６４１、Ｆ６４４、Ｌ６４７、Ｌ６５２、Ｖ１０６５、及びＡ１１８５での置換を含む。いくつかの実施形態において、当該追加の修飾は、Ｌ１１Ｐ、Ｋ１２Ｒ、Ｓ１４Ｆ、Ｋ１９Ｅ、Ｆ２５Ｓ、Ｋ２７Ｒ、Ｒ２８Ｈ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２８Ｐ、Ｔ３３Ｐ、Ｙ３Ｓ９、Ｙ４０Ｃ、Ｙ４０Ｎ、Ｅ４１Ｋ、Ｉ６１Ｎ、Ｖ６４Ｆ、Ｖ６４Ｄ、Ｒ８２Ｋ、Ｑ１０３ＱＳＦＳＳＶＲ、Ｖ１１３Ｄ、Ｓ１１５Ｆ、Ｔ１１７Ｐ、Ｑ１２７Ｈ、Ｃ１５４Ｓ、Ｃ１５５Ｇ、Ｔ１８４Ｐ、Ｐ１８９Ａ、Ｙ２２３Ｆ、Ｗ２５１Ｌ、Ｒ２８８Ｗ、Ｒ２８８Ｑ、Ｌ２９５Ｐ、Ｇ３０２Ｅ、Ｒ３０７Ｋ、Ｒ３０７Ｇ、Ｒ３０７Ｔ、Ｄ３０８Ｅ、Ｖ３１９Ａ、Ｙ３３４Ｓ、Ｌ３５８Ｆ、Ｙ３６１Ｃ、Ｈ３６２Ｑ、Ｈ３６４Ｐ、Ｎ３６５Ｙ、Ｓ３６６Ｆ、Ｌ３６９Ｆ、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２Ｇ、Ｌ４０８Ｐ、Ｇ４１４Ｒ、Ｙ４１８Ｈ、Ｉ４２９Ｎ、Ｋ４３０Ｅ、Ｅ４４５Ｄ、Ｇ４６２Ｄ、Ｇ４６２Ｖ、Ｙ４７６Ｄ、Ｍ４７７Ｒ、Ｃ５０２Ｆ、Ｃ５０２Ｗ、Ｃ５０６Ｙ、Ｃ５０６Ｒ、Ａ５０８Ｄ、Ｍ５０９Ｉ、Ｍ５０９Ｖ、Ｌ５１２Ｐ、Ｌ５１２Ｑ、Ｌ５１８Ｒ、Ｒ５２０Ｑ、Ｄ５２１Ｇ、Ｄ５２１Ｈ、Ｄ５２１Ｎ、Ａ５２３Ｅ、Ｒ５２５Ｇ、Ｒ５２５Ｐ、Ｒ５２５Ｑ、Ｎ５２６Ｋ、Ｖ５３５Ｆ、Ｌ５４２Ｐ、Ｒ５４４Ｇ、Ｒ５４４Ｋ、Ｙ５５１Ｆ、Ｆ５５９Ｓ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｐ、Ｗ５６３Ｌ、Ｅ５６７Ｋ、Ｓ５７８Ｙ、Ｗ５８１Ｒ、Ａ５８２Ｖ、Ｆ５８３Ｓ、Ｍ５８７Ｌ、Ｅ５８９Ｄ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ５８９Ｇ、Ｓ５９２Ｐ、Ｇ５９４Ｅ、Ｙ５９８Ｃ、Ａ６０７Ｄ、Ｇ６１３Ｄ、Ｙ６１７Ｅ、Ｐ６１９Ａ、Ｐ６１９Ｓ、Ａ６２２Ｐ、Ｖ６２６Ｇ、Ｍ６３０Ｉ、Ｍ６３０Ｋ、Ｍ６３０Ｔ、Ｃ６３３Ｙ、Ｒ６４１Ｃ、Ｆ６４４Ｌ、Ｆ６４４Ｓ、Ｌ６４７Ｐ、Ｌ６５２Ｐ、Ｖ１０６５Ｉ、及びＡ１１８５Ｖの中から選ばれる。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＰＬＣγ２における変異を含む。いくつかの実施形態において、当該ＰＬＣγ２における変異は、アミノ酸残基６６５、７０７、またはそれらの組み合わせでの変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、治療に対して応答性であるかまたは応答する可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異を有する場合、イブルチニブを伴う治療に応答性であるかまたは応答する可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、その治療を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、治療に対して応答性であるかまたは応答する可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異を有する場合、イブルチニブを伴う治療に応答性であるかまたは応答する可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、その療法を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、治療に対して応答性であるかまたは応答する可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の染色体異常を有する場合、イブルチニブを伴う治療に応答性であるかまたは応答する可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＣＤ７９Ｂにおける、アミノ酸位置１９６での芳香族残基への修飾、ＭＹＤ８８における、アミノ酸位置１９８または２６５での少なくとも１つの修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、その治療を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【０１３６】
ＲＯＳ１
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、血液悪性腫瘍を有する個人を選択し、治療の間に個人をモニターし、またはＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾の有無に基づいて、治療計画を最適化する方法である。ＲＯＳ１は、チロシンキナーゼ・インスリン受容体のセブンレス・サブファミリーに属する、原がん遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼである。当該ＲＯＳ１遺伝子は、第６番染色体にある（Ｇｅｎｅ  ＩＤ：６０９８；１６１１４５５Ａ）。当該ＲＯＳ１タンパク質の構成は、糖タンパク質リッチな細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内のチロシンキナーゼから成る。ＲＯＳ１の再構成は、ＦＩＧ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＫＤＥＬＲ２、ＣＣＤＣ６、ＴＰＭ３及びＬＲＩＧ３などの融合パートナーが増加した、パートナーの多様なレパートリーが関与する。融合パートナーの多様性にもかかわらず、ＲＯＳ１再構成は一般に、そのチロシンキナーゼドメインを維持する、保存されたＲＯＳ１切断点が関与する。このチロシンキナーゼドメインの保存は、発がん性形質転換を促進するように求められる、構成的キナーゼ活性に繋がっている可能性がある。さらに、ＲＯＳ１融合は、ＳＨＰ−１及びＳＨＰ２の上方調節、及びホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、及びＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（これらの下流シグナルが、細胞生存及び増殖を促進する）の活性化へと導く。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、当該ＲＯＳ１遺伝子の修飾には、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再構成、コピー数変化、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、当該ＲＯＳ１の修飾には、非限定的に、第６番染色体上の、核酸位置１１７７１０５５８でのグアニンからアデニン、核酸位置１１７６４１１２８でのシトシンからチミン、核酸位置１１７７０８１６１でのアデニンからグアニン、核酸位置１１７７４６６９５でのアデニンからグアニン、またはそれらの組み合わせの修飾を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、当該ＲＯＳ１遺伝子に関連する修飾にはさらに、そのＲＯＳ１タンパク質の修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該ＲＯＳ１タンパク質における修飾には、アミノ酸残基１５、５７２、６７２及び／または１９４８に対応する位置での修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾には、Ａ１５Ｇ、Ｑ５７２−ナンセンス、Ａ６７２−スプライス、及び／またはＲ１９４８Ｈを含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、Ａ１５Ｇである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍にかかっている個人を、その個人に、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾がある場合、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇの修飾はさらに、その個人が、進行性血液悪性腫瘍を発症したかまたは発症する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、進行性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人を、その個人が、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾を有する場合、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとして特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇの修飾はさらに、その個人が、進行性ＤＬＢＣＬを発症したかまたは発症する可能性があることを示す。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬにかかっている個人を、その個人が、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾を有する場合、ＩＴＫ阻害剤を伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇの修飾はさらに、その個人が、進行性ＤＬＢＣＬを発症したかまたは発症する可能性があることを示す。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬにかかっている個人を、その個人に、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾がある場合、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇの修飾はさらに、その個人が、ＤＬＢＣＬを発症したかまたは発症する可能性があることを示す。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５)、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬにかかっている個人を、その個人が、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があると特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるＡ１５Ｇの修飾はさらに、その個人が、進行性ＤＬＢＣＬを発症したかまたは発症する可能性があることを示す。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの有無に基づいて、治法に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５、及び１つ以上の追加のバイオマーカーでの修飾を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５、及び１つ以上の追加のバイオマーカーでの修飾の有無に基づいて、その治療を最適化する方法である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＢＴＫにおける変異または修飾を含む。いくつかの実施形態において、当該修飾は、ＢＴＫにおけるアミノ酸位置４８１での変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、ＢＴＫにおけるＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、ＢＴＫにおける当該Ｃ４８１は、ＢＴＫにおける追加の変異を伴う。いくつかの実施形態において、ＢＴＫにおける追加の変異には、アミノ酸位置Ｌ１１、Ｋ１２、Ｓ１４、Ｋ１９、Ｆ２５、Ｋ２７、Ｒ２８、Ｒ３３、Ｙ３９、Ｙ４０、Ｅ４１、Ｉ６１、Ｖ６４、Ｒ８２、Ｑ１０３、Ｖ１１３、Ｓ１１５、Ｔ１１７、Ｑ１２７、Ｃ１５４、Ｃ１５５、Ｔ１８４、Ｐ１８９、Ｐ１９０、Ｙ２２３、Ｗ２５１、Ｒ２８８、Ｌ２９５、Ｇ３０２、Ｒ３０７、Ｄ３０８、Ｖ３１９、Ｙ３３４、Ｌ３５８、Ｙ３６１、Ｈ３６２、Ｈ３６４、Ｎ３６５、Ｓ３６６、Ｌ３６９、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２、Ｌ４０８、Ｇ４１４、Ｙ４１８、Ｉ４２９、Ｋ４３０、Ｅ４４５、Ｇ４６２、Ｙ４７６、Ｍ４７７、Ｃ５０２、Ｃ５０６、Ａ５０８、Ｍ５０９、Ｌ５１２、Ｌ５１８、Ｒ５２０、Ｄ５２１、Ａ５２３、Ｒ５２５、Ｎ５２６、Ｖ５３５、Ｌ５４２、Ｒ５４４、Ｙ５５１、Ｆ５５９、Ｒ５６２、Ｗ５６３、Ｅ５６７、Ｓ５７８、Ｗ５８１、Ａ５８２、Ｆ５８３、Ｍ５８７、Ｅ５８９、Ｓ５９２、Ｇ５９４、Ｙ５９８、Ａ６０７、Ｇ６１３、Ｙ６１７、Ｐ６１９、Ａ６２２、Ｖ６２６、Ｍ６３０、Ｃ６３３、Ｒ６４１、Ｆ６４４、Ｌ６４７、Ｌ６５２、Ｖ１０６５、及びＡ１１８５での置換を含む。いくつかの実施形態において、当該追加の修飾は、Ｌ１１Ｐ、Ｋ１２Ｒ、Ｓ１４Ｆ、Ｋ１９Ｅ、Ｆ２５Ｓ、Ｋ２７Ｒ、Ｒ２８Ｈ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２８Ｐ、Ｔ３３Ｐ、Ｙ３Ｓ９、Ｙ４０Ｃ、Ｙ４０Ｎ、Ｅ４１Ｋ、Ｉ６１Ｎ、Ｖ６４Ｆ、Ｖ６４Ｄ、Ｒ８２Ｋ、Ｑ１０３ＱＳＦＳＳＶＲ、Ｖ１１３Ｄ、Ｓ１１５Ｆ、Ｔ１１７Ｐ、Ｑ１２７Ｈ、Ｃ１５４Ｓ、Ｃ１５５Ｇ、Ｔ１８４Ｐ、Ｐ１８９Ａ、Ｙ２２３Ｆ、Ｗ２５１Ｌ、Ｒ２８８Ｗ、Ｒ２８８Ｑ、Ｌ２９５Ｐ、Ｇ３０２Ｅ、Ｒ３０７Ｋ、Ｒ３０７Ｇ、Ｒ３０７Ｔ、Ｄ３０８Ｅ、Ｖ３１９Ａ、Ｙ３３４Ｓ、Ｌ３５８Ｆ、Ｙ３６１Ｃ、Ｈ３６２Ｑ、Ｈ３６４Ｐ、Ｎ３６５Ｙ、Ｓ３６６Ｆ、Ｌ３６９Ｆ、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２Ｇ、Ｌ４０８Ｐ、Ｇ４１４Ｒ、Ｙ４１８Ｈ、Ｉ４２９Ｎ、Ｋ４３０Ｅ、Ｅ４４５Ｄ、Ｇ４６２Ｄ、Ｇ４６２Ｖ、Ｙ４７６Ｄ、Ｍ４７７Ｒ、Ｃ５０２Ｆ、Ｃ５０２Ｗ、Ｃ５０６Ｙ、Ｃ５０６Ｒ、Ａ５０８Ｄ、Ｍ５０９Ｉ、Ｍ５０９Ｖ、Ｌ５１２Ｐ、Ｌ５１２Ｑ、Ｌ５１８Ｒ、Ｒ５２０Ｑ、Ｄ５２１Ｇ、Ｄ５２１Ｈ、Ｄ５２１Ｎ、Ａ５２３Ｅ、Ｒ５２５Ｇ、Ｒ５２５Ｐ、Ｒ５２５Ｑ、Ｎ５２６Ｋ、Ｖ５３５Ｆ、Ｌ５４２Ｐ、Ｒ５４４Ｇ、Ｒ５４４Ｋ、Ｙ５５１Ｆ、Ｆ５５９Ｓ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｐ、Ｗ５６３Ｌ、Ｅ５６７Ｋ、Ｓ５７８Ｙ、Ｗ５８１Ｒ、Ａ５８２Ｖ、Ｆ５８３Ｓ、Ｍ５８７Ｌ、Ｅ５８９Ｄ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ５８９Ｇ、Ｓ５９２Ｐ、Ｇ５９４Ｅ、Ｙ５９８Ｃ、Ａ６０７Ｄ、Ｇ６１３Ｄ、Ｙ６１７Ｅ、Ｐ６１９Ａ、Ｐ６１９Ｓ、Ａ６２２Ｐ、Ｖ６２６Ｇ、Ｍ６３０Ｉ、Ｍ６３０Ｋ、Ｍ６３０Ｔ、Ｃ６３３Ｙ、Ｒ６４１Ｃ、Ｆ６４４Ｌ、Ｆ６４４Ｓ、Ｌ６４７Ｐ、Ｌ６５２Ｐ、Ｖ１０６５Ｉ、及びＡ１１８５Ｖの中から選ばれる。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＰＬＣγ２における変異を含む。いくつかの実施形態において、当該ＰＬＣγ２における変異は、アミノ酸残基６６５、７０７、またはそれらの組み合わせでの変異である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、その治療に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異の有無に基づいて、治療を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｃ４８１Ｓである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、その治療に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＣＤ７９Ｂにおける、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異を有する場合、イブルチニブを伴う療法に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及びアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２における変異の有無に基づいて、療法を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を選択する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤の投薬を受ける個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、その治療に対する耐性を発達させたかまたは発達させる可能性があるかどうかをモニターする方法であって、及びその個人が、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及び１つ以上の染色体異常を有する場合、イブルチニブを伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性があるとしてその個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＲＯＳ１における、アミノ酸位置１５での修飾、及び１つ以上の染色体異常の有無に基づいて、治療を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋を伴う未変異ＩｇＶＨ、１２トリソミー、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）、ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、１１ｑ２３異常、−５、−７、３ｑ異常、複合カリオタイプ、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせなどの染色体異常を含む。
【０１５１】
バイオマーカーＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１及びＨＤＡＣ９
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、ＦＧＲ、及びＩＧＨＡ１から選ばれた少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、血液悪性腫瘍にかかっている個人を選択し、または個人のその疾患の進行状態をモニターする方法である。いくつかの実施形態において、当該バイオマーカー遺伝子は、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１及びＨＤＡＣ９から選ばれる。ＡＣＴＧ２（アクチン、ガンマ２、平滑筋、腸内）は、細胞運動及び細胞骨格の維持に関与する、普遍的に発現し高度に保存されたタンパク質である。ＬＯＲは、表皮の最も外側層である角質層の主要なタンパク質成分であり、当該タンパク質ロリクリンをコードする。ＧＡＰＴ（ＧＲＢ２結合アダプタータンパク質、膜貫通型）は、Ｂ細胞受容体を通した刺激に続いて、Ｂ細胞増殖の負の調節を行う。ＣＣＮＤ２（サイクリンＤ２）は、サイクリン依存キナーゼの調節遺伝子であり、及び細胞周期調整に関わる。ＳＥＬＬ（セレクチンＬまたはＣＤ６２Ｌ）は、リンパ球に見られる細胞接着分子であり、及びリンパ球血管内皮細胞の相互作用に関与する。ＧＥＮ１（Ｇｅｎエンドヌクレアーゼホモログ１）は、相同組換え及びＤＮＡ修復中のホリデイジャンクションを解くエンドヌクレアーゼをコードする。ＨＤＡＣ９、すなわちヒストン脱アセチル化酵素９は、転写制御、細胞周期の進行、及び発達事象に関与する酵素である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加がある場合、個人に、治療に効果的な量のＴＥＣ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、その個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加を示す場合、安定的な血液悪性腫瘍を有しているとして、個人を特徴づける。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルが、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれ以上増加する。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子の発現レベルが、その対照と比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上増加する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、当該対照は、進行性血液悪性腫瘍である個人における、そのＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該対照は、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療前の個人における、そのＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該対照は、血液悪性腫瘍を有していない個人における、そのＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９遺伝子の発現レベルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加がある場合、ＤＬＢＣＬを有する個人に、治療に効果的な量のＩＴＫ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、その個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加を示す場合、安定的なＤＬＢＣＬを有するとして、個人を特徴づける。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加がある場合、ＤＬＢＣＬを有する個人に、治療に効果的な量のＢＴＫ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、その個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加を示す場合、安定的なＤＬＢＣＬを有するとして、個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５)、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加がある場合、ＤＬＢＣＬを有する個人に、治療に効果的な量のイブルチニブを投与する。いくつかの実施形態において、その個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子において、対照と比べて発現レベルに増加を示す場合、安定的なＤＬＢＣＬを有するとして、個人を特徴づける。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人を評価する方法であって、及びＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに増加がある場合、治療に効果的な量のＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤をその個人に投与する。いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ｍｉＲ１５５、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのはさらに、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルを決定することにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの血液悪性腫瘍を有する個人において、その疾患の進行状況をモニターする方法であって、及びその個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも１つのバイオマーカー遺伝子、及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに増加を示す場合、安定的ＤＬＢＣＬなどの安定的血液悪性腫瘍を有するとして、その個人を特徴づける。いくつかの実施形態において、当該１つ以上の追加のバイオマーカーには、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ｍｉＲ１５５、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１６２】
追加のバイオマーカー
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルに基づいて、血液悪性腫瘍を有する個人を選択し、または個人のその疾患の進行状況をモニターする方法である。オステオポンチンは、主として骨に発現する細胞外構造タンパク質であるが、マクロファージ、好中球、樹状細胞、Ｔ及びＢ細胞を含む、免疫細胞にも発現する。いくつかの実施形態において、オステオポンチンは、生体内鉱質形成、骨の改造過程、アポトーシスに関与し、及び細胞活性化、ならびにサイトカイン産生に介在する。ＭＭＰ−７、マトリックスメタロプロテアーゼ７は、カゼイン、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＶ型ゼラチン、フィブロネクチン、ならびにプロテオグリカンを含む巨大分子の分解により、細胞外基質を分解する酵素である。いくつかの場合において、ＭＭＰ−７の発現亢進は、がんの浸潤及び血管新生を促進する。アルドース還元酵素は、有毒な脂質アルデヒドヒドロキシル−トランス−２−ノネノール（ｎｏｎｅｎｏｌ）（ＨＮＥ）の１，４−ジヒドロキシノネン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎｅ）（ＤＨＮ）及びそのグルタチオンコンジュゲート、ＧＳ−ＨＮＥのＧＳ−ＤＨＮへの還元などの、アルデヒド類及びカルボニル化合物の還元に触媒作用する、ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。いくつかの場合において、アルドース還元酵素は、成長因子による特定がん細胞の増殖、ならびに細胞周期の進行、ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路を介したＥ２Ｆ−１、サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼなどの細胞周期関連タンパク質の発現への関与が示されている。肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、傍分泌細胞増殖、運動性、及び形態形成因子である。ＨＧＦは、及び原がん遺伝子ｃ−Ｍｅｔ受容体との相互作用を介して細胞成長の制御、運動性、形態形成に関与する。ｃ−Ｍｅｔは、バーキットリンパ腫細胞株などいくつかのリンパ腫細胞株によって、構成的に発現される。ＨＧＦは、フィブロネクチンへのインテグリン介在接着を高め、及び線維芽細胞の単分子膜への浸潤の促進に繋がる、ｃ−Ｍｅｔのリン酸化を誘発する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍を有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療に効果的な量のＴＥＣ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍を有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、参照レベルと比べて亢進した発現レベルがある場合、治療に効果的な量のＴＥＣ阻害剤を投与しない。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療計画を継続する。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療計画を中止する。いくつかの実施形態において、オステオポンチンの亢進レベルはさらに、短縮した全生存期間及び無再発生存期間と相関する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦの発現レベルは、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦの参照レベルと比べて、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれ以上である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、当該参照レベルは、血液悪性腫瘍を持たない個人における、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦの発現レベルの発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該参照レベルは、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療前の個人における、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦの発現レベルの発現レベルである。いくつかの実施形態において、当該参照レベルは、安定的な血液悪性腫瘍である個人における、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦの発現レベルの発現レベルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはワルデンストレーム・マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬ、トリプルヒット（ＴＨ）ＤＬＢＣＬ、または未分類のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療に効果的な量のＩＴＫ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍を有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療に効果的な量のＩＴＫ阻害剤を投与しない。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療計画を継続する。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療計画を中止する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療に効果的な量のＢＴＫ阻害剤を投与する。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療に効果的な量のＢＴＫ阻害剤を投与しない。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療計画を継続する。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療計画を中止する。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５)、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療に効果的な量のイブルチニブを投与する。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬを有する個人に、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療に効果的な量のイブルチニブを投与しない。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルに、参照レベルと比べて減少がある場合、治療計画を継続する。いくつかの実施形態において、オステオポンチン、ＭＭＰ−７、アルドース還元酵素、及びＨＧＦから選ばれる少なくとも１つのバイオマーカーにおいて、亢進した発現レベルがある場合、治療計画を中止する。
【０１７１】
診断及び治療法
診断法
ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、ＣＡＲＤ１１、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９などのバイオマーカー遺伝子、ならびにＣＤ７９Ｂ、ＭＹＤ８８、及びＲＯＳ１などのバイオマーカーの発現または存在を決定する方法は、当技術分野では公知である。バイオマーカーの変異または修飾及び発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロット法、またはその他の同様の技術により測定される。候補対象から得た血液試料中のバイオマーカーの循環レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡ、放射性免疫測定法（ＲＩＡ）、電気化学発光（ＥＣＬ）、ウェスタンブロット法、多重化技術、またはその他の同様の方法により測定される。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウェスタンブロット法、免疫沈降、磁気ビーズ選択法、及びこれらの細胞表面マーカーのいずれかを発現する細胞の定量により測定される。
【０１７２】
本明細書に記載のように、タンパク質またはヌクレオチドレベルでの、関心のあるバイオマーカーの存在、修飾、または発現の決定は、当業者にとって公知の任意の検出方法を使用して実行される。「ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ｓ）（修飾（複数可）を決定する）」により、当該バイオマーカー遺伝子またはバイオマーカータンパク質内の変異を決定することを意図している。本明細書で使用する「ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（修飾）」及び「ｍｕｔａｔｉｏｎ（変異）」は、互換的に使用される。用語「ｂｉｏｍａｒｋｅｒ（バイオマーカー）」は、いくつかの場合において、関心のあるタンパク質を指す。いくつかの場合において、「ｂｉｏｍａｒｋｅｒ（バイオマーカー）」は、関心のある遺伝子を指す。いくつかの場合において、「ｂｉｏｍａｒｋｅｒ（バイオマーカー）」及び「ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｇｅｎｅ（バイオマーカー遺伝子）」は、互換的に使用される。「ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（発現を検出する）」または「ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ（のレベルを検出する）」によって、生体試料におけるバイオマーカータンパク質または遺伝子の発現レベルまたは存在を決定することを意図している。したがって、「ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（発現を検出する）」は、バイオマーカーが、発現していない、検出できるほど発現していない、低レベルで発現している、正常レベルで発現している、または過剰発現している場合を含む。
【０１７３】
本明細書に提供される方法のある特定の態様において、リンパ球の１つ以上のサブ集団が、単離され、検出されまたは測定される。ある特定の実施形態において、リンパ球の１つ以上のサブ集団が、免疫表現型検査技術を使用して単離され、検出されまたは測定される。その他の実施形態において、リンパ球の１つ以上のサブ集団が、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）技術を使用して単離され、検出されまたは測定される。
【０１７４】
ある特定の態様において、生体試料におけるこれらの多様なバイオマーカー及び臨床的に有用な任意の予後マーカーは、例えば、免疫組織化学的技術、またはインサイチュハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲなどの核酸ベースの技術を使用して、タンパク質または核酸レベルで検出される。いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現、または存在は、核酸増幅のための手段、核酸配列のための手段、核酸のマイクロアレイ（ＤＮＡ及びＲＮＡ）を利用した手段、または特異的に標識化したプローブを使用したインサイチュハイブリダイゼーションによって実行される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現、または存在の決定は、ゲル電気泳動法を介して実行される。１つの実施形態において、当該決定は、膜への転送、及び特定のプローブを伴ったハイブリダイゼーションを介して実行される。
【０１７６】
その他の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現、または存在の決定は、画像診断技術によって実行される。
【０１７７】
さらにその他の実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現、または存在の決定は、検出可能な固体物質によって実行される。１つの実施形態において、当該検出可能な固体物質は、抗体で機能化された常磁性ナノ粒子である。
【０１７８】
別の態様において、本明細書の提供は、その一連の治療が、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を伴う治療である対象において、治療の継続または中止もしくは１つの治療計画からその他への変更を導くために、リンパ球の１つ以上のサブ集団からの１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を決定することを含む、一連の治療の後に、残留リンパ腫を検出または測定する方法である。
【０１７９】
本明細書に記述するバイオマーカーの修飾及び発現を検出する方法は、当該試験及び対照の生体試料を使用して、核酸またはタンパク質レベルのいずれかでの、これらのバイオマーカーの存在を定量的に決定する任意の方法を含む。そのような方法は、当技術分野において公知であり、及び非限定的に、ウェスタンブロット法、ノーザンブロット法、ＥＬＩＳＡ法、免疫沈降、蛍光抗体法、フローサイトメトリー、免疫組織化学、核酸のハイブリダイゼーション技術、核酸の逆転写方法、及び核酸増幅方法を含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの発現は、例えば、特定のバイオマーカータンパク質に向けられた抗体を使用して、タンパク質レベルで検出される。これらの抗体は、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ法、多重化技術、免疫沈降、または免疫組織化学技術などの多様な方法において使用される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの検出は、ＥＬＩＳＡによって行われる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの検出は、電気化学発光（ＥＣＬ）によって行われる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の当該バイオマーカーの１つ以上の修飾、発現、または存在は、その核酸レベルによって決定される。発現を評価する核酸ベースの技術は、当技術分野において公知であり、及び例えば、生体試料におけるバイオマーカーｍＲＮＡのレベルを決定することを含む。多数の発現検出法は、単離したＲＮＡを使用する。ｍＲＮＡの単離に不利にならない任意のＲＮＡ単離技術が、ＲＮＡの精製に利用される（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．（１９８７−１９９９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照）。さらに、多数の組織試料が、それらの分野で公知の技術、例えば、米国特許第４，８４３，１５５号に開示される単一ステップのＲＮＡ単離工程などを使用して、容易に加工される。
【０１８１】
したがって、いくつかの実施形態において、バイオマーカーまたは関心のあるその他のタンパク質の検出は、核酸プローブを使用した核酸レベルで評価される。用語「ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｂｅ（核酸プローブ）」は、特定の意図された標的核酸分子、例えば、ヌクレオチドの転写産物に選択的に結合できる、任意の分子を指す。プローブは、当業者により合成され、または適切な生体調合物から得られる。プローブは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光のタグ、比色タグ、または前述のもしくは当技術分野で公知のその他の標識やタグで標識化されて、特異的に設計される。プローブとして利用される分子の例には、非限定的に、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む。
【０１８２】
例えば、単離されたｍＲＮＡは、非限定的に、サザンまたはノーザン解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析及びプローブアレイを含むハイブリダイゼーションまたは増幅アッセイに使用される。ｍＲＮＡレベルを検出する１つの方法は、単離されたｍＲＮＡと、検出される遺伝子によってコードされるｍＲＮＡにハイブリダイズする、核酸分子（プローブ）と接触させることを含む。この核酸プローブは、例えば、少なくとも７、１５、３０、５０、１００、２５０または５００のヌクレオチドの長さの、及びバイオマーカー（前述のバイオマーカー）をコードするｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対して、ストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイゼーションをするのに適切であるオリゴヌクレオチドなどの、完全長のｃＤＮＡ、またはそれらの一部分から構成される。ｍＲＮＡとこのプローブとのハイブリダイゼーションは、当該バイオマーカーまたはその他の関心のあるタンパク質が、発現していることを示す。
【０１８３】
１つの実施形態において、当該ｍＲＮＡを、例えば、その単離されたｍＲＮＡを寒天ゲル上で泳動させ、及びそのｍＲＮＡをそのゲルから、例えばニトロセルロースなどの膜に移送することによって、固体表面に固定し、及びプローブと接触させる。別の実施形態において、当該プローブ（複数可）は、固体表面に固定され、及び当該ｍＲＮＡを、例えば、遺伝子チップアレイにおいて、そのプローブ（複数可）と接触させる。当業者は容易に、当該バイオマーカーまたは関心のあるその他のタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル検出に使用する、公知のｍＲＮＡ検出法を適用する。
【０１８４】
試料中の関心のあるｍＲＮＡのレベルを決定する別の方法は、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ(例えば、米国特許第４，６８３，２０２号を参照)、リガーゼ連鎖反応(Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９  １９３)、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８)、転写増幅システム(Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７)、Ｑ−ベータレプリカーゼ(Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７)、ローリングサークル複製法（米国特許第５，８５４，０３３号)、または任意のその他の核酸増幅法などの核酸増幅のプロセス、それに続き当技術分野で公知の技術を使用した、増幅させた分子の検出が関与する。これらの検出方式は、そのような分子が、非常に少ない数で存在する場合には、核酸分子の検出法として特に有用である。本発明の特定の態様において、バイオマーカー発現を、定量的蛍光ＲＴ−ＰＣＲ（すなわち、ＴａｑＭａｎ０  Ｓｙｓｔｅｍ）によって評価する。
【０１８５】
関心のあるＲＮＡの修飾または発現レベルは、膜ブロット法（ノーザン、ドットなどのハイブリダイゼーション解析に使用される)、またはマイクロウェル、試料試験管、ゲル、ビーズまたはファイバー(または結合された核酸を含む任意の固体支持体)を使用して監視される。米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、第５，７４４，３０５号、第５，６７７，１９５号及び第５，４４５，９３４号を参照のこと、これらは参照により本明細書に組み入れられる。発現の検出にはまた、溶液中の核酸プローブの使用を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、マイクロアレイを、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定に使用する。マイクロアレイは、異なる実験間での再現性が良いために、この目的には特に適している。ＤＮＡマイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルの同時測定に対応した１つの方法を提供する。各アレイは、固体支持体に装着された検出プローブの再現パターンから構成される。標識化されたＲＮＡまたはＤＮＡは、相補的なプローブにハイブリダイズし、及び次いでそのアレイ上の各プローブに対して、ハイブリダイゼーション強度がレーザースキャンによる検出で決定され、及び相対遺伝子発現レベルを表す定量値に変換される。米国特許第６，０４０，１３８号、第５，８００，９９２号、第６，０２０，１３５号、第６，０３３，８６０号、第６，３４４，３１６号、及び米国特許出願番号２０１２０２０８７０６を参照のこと。高密度オリゴヌクレオチドアレイは、試料中の多数のＲＮＡに対する遺伝子発現プロファイルの決定には、特に有用である。例示的なマイクロアレイチップには、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＩｎｃのＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  ａｎｄ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  ａｒｒａｙ、及びＭｙｒａｉｄ  ＲＢＭのＨｕｍａｎ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＭＡＰ（登録商標）２５０＋  ｖ．２．０を含む。
【０１８７】
機械的な合成法を使用したこれらのアレイの合成技術は、例えば、米国特許第５，３８４，２６１号に記述される。いくつかの実施形態において、アレイは、実質的に任意の形状の表面に、または多様な表面に加工される。いくつかの実施形態において、アレイは、平面配列表面である。いくつかの実施形態において、アレイには、ビーズ、ゲル、ポリマー状表面、光ファイバーなどの繊維、ガラスまたはその他の任意の適切な部材上のペプチドまたは核酸を含んでいる、米国特許第５，７７０，３５８号、第５，７８９，１６２号、第５，７０８，１５３号、第６，０４０，１９３号、及び第５，８００，９９２号を参照のこと、この各々は、全ての目的に対して、その全体が本明細書に組み入れられる。いくつかの実施形態において、アレイは、診断法または包括的デバイスのその他の操作が可能なやり方で、パーッケージ化されている。
【０１８８】
候補対象の生体試料におけるバイオマーカー（例えば、バイオマーカー、細胞の生存または増殖のマーカー、アポトーシスのバイオマーカー、Ｂｔｋ介在シグナル伝達経路のバイオマーカー）を、特異的に特定し及び定量化する任意の手段が、企図される。したがって、いくつかの実施形態において、生体試料における関心のあるバイオマーカータンパク質の発現レベルは、バイオマーカータンパク質またはそれらの生物学的に活性な変異体と、特異的に相互作用できる結合タンパク質を用いた手段によって検出される。いくつかの実施形態において、標識化された抗体、それらの結合タンパク質、またはその他の結合パートナーが使用される。用語「ｌａｂｅｌ（標識）」は、本明細書で使用する際、「ｌａｂｅｌｅｄ（標識化された）」抗体を生み出すように、その抗体と直接または間接的にコンジュゲートする、検出可能な化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態において、当該標識は、それ自身で（例えば、放射線標識または蛍光標識）検出可能である、または酵素標識の場合、検出可能な基質化合物または組成物の化学変化に触媒作用する。
【０１８９】
バイオマーカータンパク質の検出のための抗体は、元来モノクローナルまたはポリクローナルのいずれかであり、または合成でもしくは遺伝子組換えで作成される。複合タンパク質の量、例えば、その結合タンパク質に関連するバイオマーカータンパク質の量、例えば、そのバイオマーカータンパク質に特異的に結合する抗体は、当業者には公知の標準的なタンパク質検出技法を使用して決定される。免疫学的アッセイの設計、理論及び手順の詳細内容は、本分野の多くの文献に見出せる。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ）、Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）を参照）。
【０１９０】
当該抗体を標識化するために使用するマーカーの選択は、その用途によって異なる。しかしながら、当該マーカーの選択は、当業者にとっては容易に決定される。これらの標識化された抗体は、免疫測定法、ならびに任意のバイオマーカーまたは関心のあるタンパク質の存在を検出する組織学的用途において使用される。この標識化された抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルのいずれかである。さらに、関心のあるタンパク質の検出に使用する抗体は、本明細書の他の場所で記述する放射性原子、酵素、発色または蛍光部分、もしくは比色タグで標識化される。タグ標識の選択はまた、所望される検出限界に依存するであろう。酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は通常、酵素基質との酵素タグ化複合体の相互作用により形成された着色品の検出を可能にする。検出可能な標識としての役割を果たす放射性核種には、例えば、１−１３１、１−１２３、１−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２、及びＰｄ−１０９を含む。検出可能な標識としての役割を果たす酵素の例には、非限定的に、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素を含む。発色部分には、非限定的に、フルオレセイン及びローダミンを含む。当該抗体は、当技術分野で公知の方法により、これらの標識とコンジュゲートする。例えば、酵素及び発色部分は、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミドなどのカップリング剤の使用によって、当該抗体とコンジュゲートする。また、コンジュゲーションは、リガンド−受容体ペアを介して発生する。適切なリガンド−受容体ペアの例には、ビオチン−アビジンまたはビオチン−ストレプトアビジン、及び抗体−抗原がある。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、生体試料、例えば、体液試料中の、１つ以上のバイオマーカーまたはその他の関心のあるタンパク質の発現または存在は、放射性免疫測定法または酵素結合免疫測定(ＥＬＩＳＡ)、競合結合の酵素結合免疫測定法、ドットブロット法(例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（１９９１）を参照)、ウェスタンブロット法（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．）を参照）、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)などのクロマトグラフィー、またはその他の当技術分野で公知のアッセイによって決定される。したがって、当該検出アッセイは、非限定的に、免疫ブロット、免疫拡散、免疫電気泳動、または免疫沈降などのステップが関与する。
【０１９２】
ある特定のその他の実施形態において、本明細書に開示の方法は、第一選択の腫瘍治療に難治性であり（すなわち、耐性である、または耐性になった）、本明細書に網羅されるものを含む血液悪性腫瘍を特定し及び治療するのに有用である。
【０１９３】
試料
いくつかの実施形態において、当該方法に使用する試料は、血液悪性腫瘍の細胞株の細胞から取得される。いくつかの実施形態において、当該試料は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫(ＰＭＢＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺)大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症の細胞から取得される。いくつかの実施形態において、当該試料は、ＤＬＢＣＬ細胞株の細胞から取得される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、当該試料は、ＤＬＢＣＬ細胞またはＤＬＢＣＬ細胞の集団から取得される。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬ細胞株は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬ細胞株は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態において、当該ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−Ｌｙ１、ＯＣＩ−Ｌｙ２、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ４、ＯＣＩ−Ｌｙ６、ＯＣＩ−Ｌｙ７、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ１８、ＯＣＩ−Ｌｙ１９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ−１、ＲＩＶＡ、ＳＵＤＨＬ２、またはＴＭＤ８である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療に対して感受性である当該ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＨＢＬ−１またはＯＣＩ−Ｌｙ１０である。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤を伴う治療に対して耐性である当該ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＤＢまたはＯＣＩ−Ｌｙ１９である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、当該方法に使用する試料は、患者からの任意の組織または体液から得る。試料には、非限定的に、全血、解離骨髄、骨髄穿刺液、胸水、腹膜液、中心髄液、腹腔液、膵液、脳脊髄液、脳液、腹水、心嚢液、尿、唾、気管支洗浄液、汗、涙、耳アカ、喀痰、睾丸瘤液、精液、膣液、乳、羊水、呼吸器、消化管または泌尿生殖器管の分泌物を含む。特定の実施形態において、当該試料は、血清試料である。特定の実施形態において、当該試料は、リンパ系または循環系の一部の、または関連する体液または組織から得る。いくつかの実施形態において、当該試料は、静脈、動脈、末梢血、組織、臍帯血の試料である、血液試料である。特定の実施形態において、当該試料は、１つ以上の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む血液細胞試料である。いくつかの実施形態において、当該試料は、１つ以上の末梢循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。いくつかの実施形態において、当該試料は、１つ以上の播種性腫瘍細胞（ＤＴＣ、例えば、骨髄穿刺試料）を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、当該試料は、公知の及び決められた臨床的方法を使用する、試料を取得する任意の適切な手段によって、当該個人から取得する。個人からの体液試料取得の手順は、公知である。例えば、全血及びリンパ液を抜き取りならびに加工する手順は公知であり、及び提供された方法で使用する試料を取得するために採用できる。通常、血液試料の収集には、抗凝固剤（例えば、ＥＤＴＡ、またはクエン酸及びヘパリンもしくはＣＰＤ（クエン酸塩、リン酸塩、ブドウ糖）、または匹敵する物質）を、その血液の凝固を防ぐために、その試料に添加する。いくつかの例示において、当該血液試料は、その血液試料の凝固を防ぐために、ある量のＥＤＴＡを含む、収集管に集積する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、当該個人からの試料の収集は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、数週、４週、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１年、毎日、毎週、２か月に一度、３か月に一度、２年に一度、または毎年などの、一定の間隔で行う。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、試料の収集は、事前に決められた時間で、またはＴＥＣ阻害剤を伴った治療と関連する一定の間隔で行う。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、試料の収集は、事前に決められた時間で、またはＩＴＫ阻害剤を伴った治療と関連する一定の間隔で行う。例えば、試料は、事前に決められた時間で、または治療前の、治療中の、または治療後の一定間隔で、もしくはＩＴＫ阻害剤を伴った連続治療の間に、患者から収集する。特定の例において、試料は、ＩＴＫ阻害剤の投与前に患者から取得し、及びＩＴＫ阻害剤を伴う治療が行われた後に、一定間隔で再び取得する。いくつかの実施形態において、当該患者は、ＩＴＫ阻害剤及び１つ以上の追加の治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、不可逆的ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、可逆的ＩＴＫ阻害剤である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、試料の収集は、事前に決められた時間で、またはＢＴＫ阻害剤を伴った治療と関連する一定の間隔で行う。例えば、試料は、事前に決められた時間で、または治療前の、治療中の、または治療後の一定間隔で、もしくはＢＴＫ阻害剤を伴った連続治療の間に、患者から収集する。特定の例において、試料は、ＢＴＫ阻害剤の投与前に患者から取得し、及びＢＴＫ阻害剤を伴う治療が行われた後に、一定間隔で再び取得する。いくつかの実施形態において、当該患者は、ＢＴＫ阻害剤及び１つ以上の追加の治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、不可逆的ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、可逆的ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）の中から選ばれる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、試料の収集は、事前に決められた時間で、またはイブルチニブを伴った治療と関連する一定の間隔で行う。例えば、試料は、事前に決められた時間で、または治療前の、治療中の、または治療後の一定間隔で、もしくはイブルチニブを伴った連続治療の間に、患者から収集する。特定の例において、試料は、イブルチニブの投与前に患者から取得し、及びイブルチニブを伴う治療が行われた後に、一定間隔で再び取得する。いくつかの実施形態において、当該患者は、イブルチニブ及び１つ以上の追加の治療薬の投与を受ける。
【０２０２】
ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤
ＢＴＫは、キナーゼのタンパク質チロシンキナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーの一員である。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸを含む。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣ阻害剤である。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＭＫ阻害剤である。
【０２０３】
イブルチニブ、及び薬学的に許容されるそれの塩を含むＢＴＫ阻害剤の化合物
本明細書に記述する、当該ＢＴＫ阻害剤の化合物（すなわち、イブルチニブ）は、ＢＴＫ及びＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同である、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。当該ＢＴＫ阻害剤の化合物は、ＢＴＫのシステイン４８１と（例えば、マイケル反応を介して）共有結合を形成できる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、下記構造を有する式（Ａ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩であり、
【化１】
2017523188.tif 000003
ここで、
ＡはＮであり、
Ｒ１は、フェニル−Ｏ−フェニル、またはフェニル−Ｓ−フェニルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨであり、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで
Ｌ３は、任意であり、及び存在する場合は結合、任意で置換もしくは非置換のアルキル、任意で置換または非置換のシクロアルキル、任意で置換または非置換のアルケニル、任意で置換または非置換のエルキニルであり、
Ｘは任意であり、及び存在する場合は結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり、
Ｌ４は任意であり、及び存在する場合は結合、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環であり、
または、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に、窒素含有複素環を形成し、
Ｇは、
【化２】
2017523188.tif 000004
であり、ここで
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、もしくは置換または非置換のヘテロアルキル、もしくは置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換ヘテロアリールの中から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、及び置換または非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選ばれ、
各Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、もしくは置換または非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選ばれ、または
２つのＲ１０基は共に、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成でき、もしくは
Ｒ１０及びＲ１１は共に、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成でき、もしくは各Ｒ１１は、Ｈ、置換または非置換のアルキルから独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に、窒素含有複素環を形成する。いくつかの実施形態において、当該窒素含有複素環は、ピペリジン基である。いくつかの実施形態において、Ｇは、
【化３】
2017523188.tif 000005
である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、式（Ａ１）の構造を有する化合物、及びその薬学的活性代謝産物、製薬的に許容される溶媒和化合物、製薬的に許容される塩、または薬学的に許容されるそれらのプロドラッグであり、
【化４】
2017523188.tif 000006
ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ５から独立して選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−(置換または非置換アルキル)、Ｌ２−(置換または非置換シクロアルキル)、Ｌ２−(置換または非置換アルケニル)、Ｌ２−(置換または非置換シクロアルケニル)、Ｌ２−(置換または非置換複素環)、Ｌ２−(置換または非置換ヘテロアリール)、またはＬ２−(置換または非置換アリール)であり、ここでＬ２は結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−(置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン)、または−(置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニレン)であり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、低級アルキル及び置換の低級アルキルから独立して選ばれ、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで
Ｌ３は、任意であり、存在する場合は結合、またはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキルアリーレン、アルキルヘテロアーリレン、またはアルキルヘテロシクロアルキレンから選ばれる任意の置換基であり、
Ｘは、任意であり、及び存在する場合は結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリーレン、アリーレン、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり、
Ｌ４は、任意であり、及び存在する場合は結合、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のシクロアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロサイクレンであり、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は共に、窒素含有複素環、またはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、またはアルキルヘテロシクロアルキルから選ばれる任意の置換基を形成し、
Ｇは、
【化５】
2017523188.tif 000007
であり、
ここでＲｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキルであり、及びＲ７及びＲ８のいずれかは、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ６及びＲ８は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、または
Ｒ７及びＲ８は、共に結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、または
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−(置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル)、−Ｌ６−(置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル)、−Ｌ６−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−Ｌ６−(置換または非置換アリール)であり、ここでＬ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換の低級アルキル、及び置換または非置換の低級シクロアルキルから選ばれ、
各Ｒ１０は、独立してＨ、置換または非置換の低級アルキル、及び置換または非置換の低級シクロアルキルであり、または
２つのＲ１０は共に、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成でき、もしくは
Ｒ１０及びＲ１１は共に、５員、６員、７員、または８員の複素環を形成でき、もしくは
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選ばれる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｎから独立して選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌ２−(置換または非置換ヘテロアリール)、もしくはＬ２−(置換または非置換アリール)であり、ここでＬ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、もしくは（置換または非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｌ２−（置換または非置換アリール)であり、及びＬ２は結合である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｌ２−（置換アリール）であり、ここでＬ２は、結合であり、及びアリールは、Ｌ３−（置換または非置換ヘテロアリール）もしくはＬ３−（置換または非置換アリール）で置換されている。さらなる実施形態において、Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に、窒素含有複素環を形成する。さらなる実施形態において、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。そのうえさらなる実施形態において、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に、ピペリジン環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｇは、
【化６】
2017523188.tif 000008
である。いくつかの実施形態において、Ｇは、
【化７】
2017523188.tif 000009
である。いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、共有結合性ＢＴＫ阻害剤の例は、米国特許第７，５１４，４４４号、米国特許第７，９６０，３９６号、米国特許第８，２３６，８１２号、米国特許第８，４９７，２７７号、米国特許第８，５６３，５６３号、米国特許第８，３９９，４７０号、米国特許第８，０８８，７８１号、米国特許第８，５０１，７５１号、米国特許第８，００８，３０９号、米国特許第８，５５２，０１０号、米国特許第７，７３２，４５４号、米国特許第７，８２５，１１８号、米国特許第８，３７７，９４６号、米国特許第８，５０１，７２４号、米国特許公開番号２０１１−００３９８６８、米国特許第８，２３２，２８０号、米国特許第８，１５８，７８６号、米国特許公開番号２０１１−０２８１３２２、米国特許公開番号２０１２−００８８９１２、米国特許公開番号２０１２−０１０８６１２、米国特許公開番号２０１２−０１１５８８９、米国特許公開番号２０１３−０００５７４５、米国特許公開番号２０１２−０１２２８９４、米国特許公開番号２０１２−０１３５９４４、米国特許公開番号２０１２−０２１４８２６、米国特許公開番号２０１２−０２５２８２１、米国特許公開番号２０１２−０２５２８２２、米国特許公開番号２０１２−０２７７２５４、米国特許公開番号２０１０−００２２５６１、米国特許公開番号２０１０−０３２４０５０、米国特許公開番号２０１２−０２８３２７６、米国特許公開番号２０１２−００６５２０１、米国特許公開番号２０１２−０１７８７５３、米国特許公開番号２０１２−０１０１１１３、米国特許公開番号２０１２−０１０１１１４、米国特許公開番号２０１２−０１６５３２８、米国特許公開番号２０１２−０１８４０１３、米国特許公開番号２０１２−０１８４５６７、米国特許公開番号２０１２−０２０２２６４、米国特許公開番号２０１２−０２７７２２５、米国特許公開番号２０１２−０２７７２５５、米国特許公開番号２０１２−０２９６０８９、米国特許公開番号２０１３−００３５３３４、米国特許公開番号２０１２−０３２９１３０、米国特許公開番号２０１３−００１８０６０、米国特許公開番号２０１０−０２５４９０５、米国特許出願番号６０／８２６，７２０、米国特許出願番号６０／８２８，５９０、米国特許出願番号１３／６５４，１７３、米国特許出願番号１３／８４９，３９９、米国特許出願番号１３／８９０，４９８、米国特許出願番号１３／９５２，５３１、米国特許出願番号１４／０３３，３４４、米国特許出願番号１４／０７３，５４３、米国特許出願番号１４／０７３，５９４、米国特許出願番号１４／０７９，５０８、米国特許出願番号１４／０８０，６４０、米国特許出願番号１４／０８０，６４９、米国特許出願番号１４／０６９，２２２、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／５８５２８、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４６７７９、米国特許出願番号６１／５８２，１９９、米国特許出願番号１３／６１９，４６６、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／７２０４３、米国特許出願番号６１／５９３，１４６、米国特許出願番号６１／６３７，７６５、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／２３９１８、米国特許出願番号６１／７８１，９７５、米国特許出願番号６１／７２７，０３１、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／７０１６、米国特許出願番号６１／６４７，９５６、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／４１２４２、米国特許出願番号６１／７６９，１０３、米国特許出願番号６１／８４２，３２１、及び米国特許出願番号６１／８８４，８８８、の特許及び特許出願に見出され、その全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０２０９】
「Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（イブルチニブ）」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」もしくは「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」、または「２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」、もしくはイブルチニブまたは任意のその他の適切な名前は、次の構造を持つ化合物を指す。
【化８】
2017523188.tif 000010
【０２１０】
薬学的に許容される多様な塩が、イブルチニブから形成され、及び以下を含む。
【０２１１】
脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、水酸基アルカン酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸など、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む有機酸と、イブルチニブとの反応により形成される、酸付加塩。
【０２１２】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸などを含む無機酸と、イブルチニブとの反応により形成される、酸付加塩。
【０２１３】
用語のイブルチニブと関連する「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ（薬学的に許容される塩）」は、それが哺乳類に投与された場合に、重大な刺激を起こさず、及びその化合物の生物学的活性ならびに特性を実質的に無効にしない、イブルチニブの塩を指す。
【０２１４】
薬学的に許容される塩の参照には、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むと理解されるべきである。溶媒和物には、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含み、及び水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどなどの、薬学的に許容される溶媒との産物形成または単離の工程中に形成される。１つの実施形態において、溶媒和物は、限定的に、クラス３溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒の分類は、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、「不純物:残留溶剤のためのガイドライン、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、(２００５年、１１月)」で定義されている。当該溶媒が水の場合、水和物が形成され、または当該溶媒がアルコールの場合、アルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩は、簡単に調合され、または本明細書に記述する工程中に形成される。いくつかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物は、無水物である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、無溶媒の形態で存在する。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、無溶媒の形態で存在し、及び無水物である。
【０２１５】
さらにその他の実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、非限定的に、非晶質相、結晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含む、多様な形態で調合される。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、非晶質相である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、無水物である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、結晶質である。いくつかの実施形態において、イブルチニブ、または薬学的に許容されるその塩は、結晶質及び無水物である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号で説明されているように調合される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、当該Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）、ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）、またはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、
【化９】
2017523188.tif 000011
【化１０】
2017523188.tif 000012
【化１１】
2017523188.tif 000013
【化１２】
2017523188.tif 000014
もしくは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０２２０】
ＩＴＫ阻害剤
いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００２／０５０００７１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７０４２０（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７９７９１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７６２２８（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０５８８３２（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１０（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６００（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１５（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２６１７５（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００６／０６５９４６（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０２７５９４（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０１７４５５（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２０（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２２（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０１７２１９（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０９０７６０（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００９／１５８５７１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００９／０５１８２２（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許公開番号２０１１０２８１８５０（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０８２０８５（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９３３８３（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ８７５９３５８（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１０５９５８（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０２５６７０４（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４０３１５９０９（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４０３０３１６１（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。いくつかの実施形態において、当該Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１４５４０３（その全体が参照により組み入れられる）に記載されるＩＴＫ阻害剤の化合物である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、当該ＩＴＫ阻害剤は、以下から選ばれる構造を有する。
【化１３】
2017523188.tif 000015
【化１４】
2017523188.tif 000016
【０２２２】
併用療法
いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤が、追加の治療薬との組み合わせで投与される。いくつかの実施形態において、当該ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍の治療のために、ＩＴＫ阻害剤が、追加の治療薬との組み合わせで投与される。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍の治療のために、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）が、追加の治療薬との組み合わせで投与される。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、Ｂ細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射線免疫療法薬、ＤＮＡ損傷剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、ＬＹＮ、ＳＹＫ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣγ、ＭＡＰＫ、ＨＤＡＣ、ＮＦκＢ、またはＭＥＫの阻害剤である。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、化学療法薬、生物学的治療薬、放射線療法薬、骨髄移植または手術から選ばれる。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、化学療法薬、生物学的治療薬、放射線療法薬、骨髄移植または手術の中から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選ばれる。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、イデラリシブ(ＧＳ−１１０１)、ボリノスタット、エベロリムス、パノビノスタット、テムシロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ペントスタチン、プレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、及びサリドマイドから選ばれる薬を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、リツキシマブである。いくつかの実施形態において、リツキシマブはさらに、維持療法薬として投与される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態において、ボルテゾミブは、リツキシマブとの組み合わせで投与される。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、ベンダムスチンは、リツキシマブとの組み合わせで投与される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、レナリドミドは、リツキシマブとの組み合わせで投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、多剤治療計画である。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ投薬計画（メトトレキサート及びシタラビンと交互に、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）を含む。いくつかの実施形態において、当該ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ投薬計画は、リツキシマブとの組み合わせで投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、Ｒ−ＣＨＯＰ投薬計画（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ボルテゾミブ及びリツキシマブを含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、クラドリビン及びリツキシマブを含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＦＣＲ投薬計画（ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＦＣＭＲ投薬計画（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＦＭＲ投薬計画（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＰＣＲ投薬計画（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、ＰＥＰＣ投薬計画（プレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスファミド）を含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬には、９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタンまたは１３１Ｉ−トシツモマブを伴う放射線免疫療法を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、自家造血幹細胞移植である。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミドなどの窒素マスタード、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンなどのアルキルスルホン酸塩、カルボコン、チオテパ、トリアジコンなどのエチレンイミン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素、例えば、エトグルシドなどのエポキシド、例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミドなどのその他のアルキル化剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ラルチトレキセドなどの葉酸類似体、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなどのプリン類似体、例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなどのピリミジン類似体、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、テニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、例えば、デメコルチンなどのコルヒチン誘導体、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックスなどのタキサン系薬剤、例えば、トラベクテジンなどのその他の植物アルカロイド及び天然産物、例えば、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン系薬剤、例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンなどのアントラサイクリン系薬剤、例えば、ブレオマイシン、イキサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシンなどのその他の細胞障害性抗生物質、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなどのプラチナ化合物、例えば、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン、例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリン酸、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなどの増感剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホセイン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなどのその他の抗悪性腫瘍剤、例えば、ジエチルスチルベノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなどのエストロゲン、例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなどのプロゲストーゲン、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリンなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなどの抗エストロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾールなどの抗アンドロゲン剤、例えば、アバレリックス、デガレリクスなどのその他のホルモン拮抗薬、例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチンなどの免疫賦活剤、例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなどの免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドなどのその他の免疫抑制剤、及び例えば、３−ヨードベンジルグアニジンなどの放射性医薬品から選ばれる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、増殖因子などから選ばれる。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、例えば、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂなどのインターフェロン、例えば、アルデスロイキン、オプレルベキンなどのインターロイキン、例えば、ＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなどのその他の免疫賦活剤、例えば、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン(ウマ)、抗胸腺細胞免疫グロブリン(ウサギ)、エクリズマブ、エファリツマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなどの免疫抑制剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブ ペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリツマブ、ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどカルシニューリン阻害剤、例えば、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドなどのその他の免疫抑制剤から選ばれる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリツマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはそれらの組み合わせから選ばれる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体、免疫抑制剤のエクリズマブ、エファリツマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤、インターロイキン阻害剤のバシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリツマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品のイブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモルイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブなどの、その他のモノクローナル抗体から選ばれる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）などの腫瘍微小環境に影響を与える薬剤から選ばれる。いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。１つの実施形態において、当該ｓｙｃキナーゼ阻害剤は、Ｒ７８８である。他の実施形態においては、例えばほんの例示として、エンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤である。
【０２４６】
腫瘍の微小環境に影響を与える薬剤の例には、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０などのその他の血管新生阻害剤、例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ  ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキチチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ  ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ  ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ディナシクリブ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ  １２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５などのその他のキナーゼ阻害剤を含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのシグナル伝達阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び抗体（例えば、リツキサン）から選ばれる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ）塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビセレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼルシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デアザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デゥアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン、インターロイキンＩｌ(組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒｌＬ２を含む)、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、リュープロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、ペプロマイシン硫酸塩、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポス���ファン、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォサート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）酢酸塩、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩から選ばれる。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、拮抗薬Ｄ、拮抗薬Ｇ、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシン酸塩、アポトーシス遺伝子モジュレータ、アポトーシスレギュレータ、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキナスタチン１、アキナスタチン２、アキナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブリフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ＩＣＯＳ)、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシン、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベスチジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、サイペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアス��ロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、ガリウム硝酸塩、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミドアゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、例えば成長因子−１受容体阻害剤などのインスリン、インターフェロンのアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、３−ヨードベンジルグアニジン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性プラチナ化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、一リン酸化脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多腫瘍抑制因子1に基づく療法、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、窒素酸化物モジュレータ、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロ���、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、プラチナ複合体、プラチナ化合物、プラチナ−トリアミン複合体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫モジュレータ、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ―ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣剤、セムスチン、老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ）阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレータ、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカ酸化物、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、サイモポエチン受容体作用薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリン錫、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖器洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベルアミン、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーから選ばれる。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、またはホルモン、例えば、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）から選ばれる。代謝拮抗薬の例には、非限定的に、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）など）、エチレンイミン及びメチルメラニン（例えば、ヘキサメチルメラニン、チオテパなど）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、または、トリアゼン（デカルバジンなど）から選ばれる。代謝拮抗薬の例には、非限定的に、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、当該追加の治療薬は、安定化した微小管に起因してＧ２−Ｍ期に細胞を停止することによって作用する薬剤、例えば、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知）、ドラスタチン１０（ＤＬ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても公知）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知）、アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトルヒルチンＡ及びアルトルヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８及びスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロン、またはｄＥｐｏＡとしても公知）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデソキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−酸化物、エポチロンＡ  Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても公知）、２６−フルオロエポチロン）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても公知）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ���１３８０６７としても公知）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても公知）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても公知）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノライドＢ、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知）、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知）、ＲＰＲ−  １１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ−０Ｙ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）から選ばれる。
【０２５３】
医薬組成物／製剤
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、その活性な化合物を医薬品として使用できる調合物に加工することを促進する賦形剤及び助剤を含んで、生理学的に許容される１つ以上の担体を使用した従来の方法で処方化される。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。適切な及び当技術分野において理解される、任意の公知の技術、担体、及び賦形剤が使用できる。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（それらの全体が参照により、本明細書に組み入れられる）に見出すことができる。
【０２５４】
本明細書で使用する医薬組成物は、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤などのその他の化学成分と、イブルチニブなどの本明細書に記述する化合物との混合物を指す。当該医薬組成物は、生物にその化合物の投与を容易にする。本明細書に提供する治療または使用の実践において、本明細書に記述する化合物の治療に効果的な量が、治療する疾患、障害、または症状を有する哺乳類へ、医薬組成物として投与される。好ましくは、当該哺乳類は、ヒトである。治療に効果的な量は、その疾患の重篤度、その対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効能及びその他の要因によって、大きく変動できる。当該化合物は、単独でまたは混合成分としての１つ以上の治療薬との組み合わせで使用できる。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、及びクエン酸/ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝化剤を含む。そのような酸、塩基及び緩衝液は、許容される範囲で、その組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
【０２５６】
その他の実施形態において、組成物はまた、許容される範囲で、その組成物の浸透圧をもたらすために必要な量の、１つ以上の塩を含む。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重亜硫酸塩の陰イオンを有するものを含み、適切な塩には、ナトリウム塩化物、カリウム塩化物、ナトリウムチオ硫酸塩、ナトリウム亜硫酸水素塩、及びアンモニウム硫酸塩を含む。
【０２５７】
本明細書で使用する用語「ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（医薬合剤）」は、１つ以上の有効成分の混合または組み合わせから成る産物を意味し、及びその有効成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（固定合剤）」は、その有効成分、例えば本明細書に記述される化合物及び併用剤の両方が、単一の実体または剤形で、同時に患者に投与されることを意味する。用語「ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（非固定合剤）」は、その有効成分、例えば本明細書に記述される化合物及び併用剤の両方が、同時に別々の実体として、または特定の間隔の制約がなく続けて投与されることを意味し、そのような投与は、その患者の身体に、２つの化合物の効果的なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与に適用される。
【０２５８】
本明細書に記述の当該医薬製剤は、非限定的に経口、静脈(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、口腔、局所、直腸、または経皮投与経路を含む、複数の投薬経路によって、対象に投与できる。本明細書に記述の当該医薬製剤は、非限定的に、水性液体分散剤、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、放出制御製剤、高速溶融配合剤、錠剤、カプセル、丸薬、遅延放出製剤、徐放製剤、拍動性放出製剤、複微粒子製剤、及び即時混合、ならびに放出制御製剤を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の化合物を含む医薬組成物には、ほんの例示として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または圧縮加工の手段などの、従来の方法で製造される。
【０２６０】
「Ａｎｔｉｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（消泡剤）」は、水性分散液の凝固、最終膜産物中の泡、または一般的な加工性の低下をもたらす可能性がある、加工の間での泡形成を減らす。例示的な消泡剤には、シリコン消泡剤またはセスキオレイン酸ソルビタンを含む。
【０２６１】
「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ（抗酸化剤）」には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。ある特定の実施形態において、抗酸化剤は、必要に応じて化学的安定性を高める。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を抑制するための１つ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤には、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の製剤は、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及びその他の一般的な安定化剤からの恩恵を受ける。そのような安定化剤の例には、非限定的に、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）約０．０３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）約０．０１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸塩、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサン多硫酸塩及びその他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価陽イオン、または（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【０２６４】
「Ｂｉｎｄｅｒｓ（結合剤）」は、凝集特性を与え、及び例えば、アルギン酸及びその塩類、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）)、エチルセルロース(例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）)、及び微結晶セルロース(例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）)などのセルロース誘導体、微結晶ブドウ糖、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標）)、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標）)、及びラクトースなどの糖、アカシアガム、トラガカント、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘質物などの天然または合成ゴム、ポリビニルピロリドン(例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０)、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０２６５】
「ｃａｒｒｉｅｒ（担体）」または「ｃａｒｒｉｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ（担体材料）」は、薬剤学の分野においては普通に使用される任意の賦形剤を含み、及びイブルチニブの化合物、及び望ましい剤形の放出プロファイル特性など、本明細書に開示の化合物との互換性を基に選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ（薬学的に相溶性のある担体材料）」には、非限定的に、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ナトリウム塩化物、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖ナトリウムステアロイル・ラクチレート、カラギーナン、モノグリセリド、ジアシルグリセ ロール、アルファ化デンプンなどを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照のこと。
【０２６６】
「Ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（分散剤）」及び／または「ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（粘度調整剤）」には、液体媒体または顆粒化法もしくは混合法を介して、薬剤の拡散及び均質化を制御する材料を含む。いくつかの実施形態において、これら薬剤はまた、被覆または侵食マトリックスの効果を促進する。例示的な拡散促進／分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に公知)、及び例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、及びポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知、これらは、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエシレンジアミンに逐次添加して誘導された、四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）)などの、炭水化物ベースの分散剤、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、このポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を持つことができる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース化合物、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン及びそれらの組み合わせを含む。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用できる。リポソーム分散液と自己乳化性分散液に特に有用な分散剤は、ジミリストイルフォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルグリセロール、コレステロール及びイソプロピルミリステートである。
【０２６７】
１つ以上の侵食促進剤と、１つ以上の分散促進剤との組み合わせもまた、本発明の組成物に使用できる。
【０２６８】
用語「ｄｉｌｕｅｎｔ（希釈剤）」は、送達に先立って、関心のある化合物を希釈するために使用する化学物質を指す。希釈剤はまた、より安定な環境を提供できるので、化合物の安定化に使用できる。緩衝液（ｐＨ制御または維持を提供できる）に溶解した塩は、非限定的にリン酸緩衝生理食塩水を含む、当技術分野においては希釈剤として利用される。ある特定の実施形態において、希釈剤は、圧縮を容易にするか、またはカプセル充填のための均質混合のために適切な量を得るようその組成物の量を増やす。そのような化合物には、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、アルファ化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースベース希釈剤、粉砂糖、硫酸二水素カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解された穀物固体、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどを含む。
【０２６９】
用語「ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ（崩壊する）」には、当該剤形が、消化液と接触する際の分解及び分散の両方を含む。「Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ（崩壊薬剤または崩壊剤）」は、物質の分裂または崩壊を促進する。崩壊薬剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木産物、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶質セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースなどのセルロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギン酸塩、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ(ケイ酸マグネシウムアルミニウム)などのクレイ、寒天、グアーガム、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０２７０】
「Ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ（薬剤吸収）」または「ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ（吸収）」は通常、薬剤の投与部位から境界壁を越えて血管または作用部位への薬剤の移動の過程、例えば、薬剤が消化管から門脈またはリンパ系へ移動することを指す。
【０２７１】
「ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ（腸溶性コーティング）」は、胃中では、ほぼ無傷のまま残り、しかし、小腸または大腸では、その薬剤を溶解し及び放出する物質である。一般に、腸溶性コーティングは、胃の低いｐＨ環境においては放出を防ぎ、しかし通常ｐＨ６から７のより高いｐＨではイオン化され、及びしたがって、小腸または大腸では適切に溶解され、そこで当該有効薬剤を放出するポリマー材料を含む。
【０２７２】
「Ｅｒｏｓｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｓ（侵食促進剤）」には、消化液中で、特定物質の侵食を制御する物質を含む。侵食促進剤は一般に、当業者には公知である。例示的な侵食促進剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸を含む。
【０２７３】
「Ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（充填剤）」には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、ブドウ糖、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、ナトリウム塩化物、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０２７４】
本明細書に開示の製剤に有用な「Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（香料）」及び／または「ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ（甘味料）」には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、アップル、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、サイクラミン酸塩、サイラミン酸塩、ブドウ糖、ユーカリ、オイゲノール、果糖、フルーツパンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸塩、カンゾウ(リコリス)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）)、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、梨、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれら香料成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含む。
【０２７５】
「Ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ（滑沢剤）」及び「ｇｌｉｄａｎｔｓ（滑剤）」は、材料の接着または摩擦を防ぎ、減らしまたは抑制する化合物である。例示的な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱物油などの炭化水素、または水添ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）)などの水素化植物油、高級脂肪酸類及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などの、それらのアルカリ金属ならびにアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム塩化物、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ−４０００)、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、ポリエチレングリコールなどのメトキシポリエチレングリコール、マグネシウムまたはナトリウムラウリル硫酸塩、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤などを含む。
【０２７６】
「ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ  ｓｅｒｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（測定可能な血清濃度）」または「ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（測定可能な血漿濃度）」は、血液血清または血液血漿濃度を表し、通常は、投与後の血流中に吸収された、血液血清のｍＬ、ｄＬ、またはＬ当たりの、治療薬のｍｇ、μｇ、またはｎｇで測定される。本明細書で使用する測定可能な血漿濃度は通常、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０２７７】
「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ（薬力学）」は、作用部位における薬剤濃度に対して観察される生物学的応答を決定する要因を指す。
【０２７８】
「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（薬物動態）」は、作用部位における適切な薬剤濃度の達成及び維持を決定する要因を指す。
【０２７９】
「Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ（可塑剤）」は、マイクロカプセル材料や膜コーティング材料を、柔軟にしてもろさを減らすために使用される化合物である。適切な可塑剤には、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、及びトリアセチンを含む。いくつかの実施形態において、可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤としても機能できる。
【０２８０】
「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｓ（可溶化剤）」には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビドなどの化合物を含む。
【０２８１】
「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ（安定化剤）」には、任意の抗酸化剤、緩衝化剤、酸、防腐剤などの化合物を含む。
【０２８２】
本明細書で使用する「Ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ（定常状態）」は、一回の投与間隔内で、投薬される薬剤量が、排泄される薬剤量と等しく、結果としてプラトーまたは一定の血漿薬剤暴露をもたらす場合である。
【０２８３】
「Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（懸濁剤）」には、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）などのポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（例えば、このポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を持つことができる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース化合物、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物を含む。
【０２８４】
「Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（界面活性剤）」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどの化合物を含む。いくつかのその他の界面活性剤には、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、ならびにオクトキシノール１０、オクトキシノール４０などのアルキルフェニルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるためまたはその他の目的のために含有される。
【０２８５】
「Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（増粘剤）」には、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシアガム、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０２８６】
「Ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（湿潤剤）」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などを含む。
【０２８７】
剤形
本明細書に記述の当該組成物は、非限定的に、経口、静脈(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、口腔、鼻腔内、直腸、または経皮投与の経路を含む、任意の従来の手段を介した対象への投与に対して処方化できる。本明細書で使用する用語「ｓｕｂｊｅｃｔ（対象）」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味して使用される。本明細書で使用する用語の患者及び対象は、互換的に使用される。
【０２８８】
さらに、本明細書に記述の当該医薬組成物は、イブルチニブを含み、非限定的に水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など（治療される患者への経口摂取のための）、固体経口剤形、エアロゾル、放出制御製剤、高速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放製剤、拍動性放性製剤、多重微粒子製剤、及び即時放出と制御放出の混合製剤を含む、任意の適切な剤形に処方化できる。
【０２８９】
経口用法のための医薬品は、本明細書に記述の1つ以上の化合物と1つ以上の固体賦形剤とを混合して、任意で得られた混合物を粉砕して、及び錠剤または糖衣錠のコアを得るために、必要であれば、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して得られる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどを含む糖などの充填剤、例えば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン粉、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカンゴム、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰまたはポビドン)、またはリン酸カルシウムなどのその他のものを含む。いくつかの実施形態において、架橋クロススカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加される。
【０２９０】
糖衣錠コアは、適切なコーティングをして提供される。この目的のために、いくつかの実施形態において、濃縮した糖溶液が使用され、特定の実施形態において、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含む。いくつかの実施形態において、その錠剤または糖衣錠コーティングに、識別するためにまたは異なる組み合わせの活性化合物投薬を特徴づけるために、色素またはピグメントが添加される。
【０２９１】
経口で使用できる医薬品には、ゼラチン製の、柔らかなプッシュフィットカプセル、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルを含む。このプッシュフィットカプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び必要に応じて安定化剤との混合物になった有効成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、ソフトカプセルにおいて、当該活性化合物は、脂肪酸オイル、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、いくつかの実施形態において、安定化剤が添加される。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適切な投与量をとるべきである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の固体剤形は、錠剤（懸濁液錠、高速溶解錠、咬合崩壊錠、高速崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む)、丸薬、粉末(滅菌梱包粉末、吐出可能な粉末、または発泡性粉末を含む)、カプセル(ソフトまたはハードの両カプセル、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、もしくは「ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ（スプリンクルカプセル）」)、固体分散液、固溶体、生分解性剤形、放出制御製剤、拍動放出剤形、多重微粒子剤形、小丸薬、顆粒、またはエアロゾルの形態である。その他の当該医薬製剤は、粉末の形態である。さらにその他の実施形態において、当該医薬製剤は、非限定的に、高速溶解錠を含む錠剤の形態である。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記述の医薬製剤は、単一カプセルまたは複数のカプセルの剤形として投与される。いくつかの実施形態において、当該医薬製剤は、２または３もしくは４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠、及びカプセルは、イブルチニブの粒子と、1つ以上の医薬賦形剤を混合し、多量のブンレンド組成物を形成して調合される。これらの多量のブンレンド組成物が均質であることを指す場合、それは、当該イブルチニブの粒子が、その組成物全体に均一に分散され、そのためその組成物が、容易に、錠剤、丸薬、及びカプセルなどの効果的な単位剤形に再分割できることを意味する。いくつかの実施形態において、当該個別の単回投与量にはまた、経口摂取または希釈剤との接触で崩壊する、薄膜コーティング剤を含む。これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造されることができる。
【０２９４】
従来の薬理学的技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または無水造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶融法の1つまたは組み合わせを含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照のこと。その他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ワースターコーティング)、接線コーティング、トップ噴霧、打錠、押出し成形などを含む。
【０２９５】
本明細書に記述の当該医薬固体剤形は、本明細書に記述の化合物、及び相溶性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの1つ以上組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容される添加物を含むことができる。さらにその他の実施形態において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもののような、標準的なコーティング手順を使用して、薄膜コーティング剤が、イブルチニブ製剤の周囲に提供される。別の実施形態において、イブルチニブ粒子の一部または全てが、マイクロカプセル化されてはおらず、及びコーティングされてはいない。
【０２９６】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な担体には、非限定的に、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、ナトリウム塩化物、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸カルシウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０２９７】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な充填剤には、非限定的に、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、ブドウ糖、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、ナトリウム塩化物、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０２９８】
固体形剤形の基質から可能な限り効率的に、イブルチニブの化合物を放出するために、崩壊剤が、特にその剤形が結合剤と共に圧縮されている場合、その製剤にしばしば使用される。崩壊剤は、水分がその剤形に吸収される場合、膨潤または毛細管作用によって、その剤形基質の破断を助ける。本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な崩壊剤には、非限定的に、デンプン、例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木産物、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶質セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースなどのセルロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギン酸塩、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ(ケイ酸マグネシウムアルミニウム)などのクレイ、寒天、グアーガム、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０２９９】
結合剤は、固体経口製剤に結合性を与える：粉末充填カプセル製剤については、結合剤は、柔らかなまたは硬いシェルのカプセルに充填可能な栓の形成を補助し、及び錠剤の製剤については、その錠剤が、圧縮後もそのまま維持されように確保し、及び圧縮または充填ステップの前に、ブレンドの均一性を確保するように補助する。本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な材料には、非限定的に、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−Ｆ及びＨＳ)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）)、エチルセルロース(例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）)、及び微結晶セルロース(例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）)、微結晶ブドウ糖、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース(例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標）)、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標）)、及びラクトースなどの糖、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘質物などの天然または合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２)、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０３００】
一般的に、粉末充填ゼラチンカプセルの製剤には、結合剤が、２０〜７０％のレベルで使用される。錠剤処方物の結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそのもの自身が、適切な結合剤として作用できる充填剤などのその他の賦形剤を使用しているかによって、変動する。当分野の処方業者は、その製剤に対する結合剤レベルを決定できるが、錠剤処方物においては最大７０％までの結合剤の使用レベルが、普通である。
【０３０１】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な滑沢剤または滑剤には、非限定的に、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム塩化物、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなど含む。
【０３０２】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な希釈剤には、非限定的に、糖類（ブドウ糖、スクロース、及びラクトースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０３０３】
用語「ｎｏｎ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｉｌｕｅｎｔ（非水溶性希釈剤）」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶セルロース、ならびにマイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース)、及びタルクなどの、医薬品の製剤に通常使用される化合物を表す。
【０３０４】
本明細書に記述の当該固体形剤形に使用する適切な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０３０５】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０３０６】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な懸濁剤には、非限定的に、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０などのポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（例えば、このポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を持つことができる）、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメエルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース化合物、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。
【０３０７】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する適切な抗酸化剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。
【０３０８】
本明細書に記述の当該固体剤形に使用する添加剤は相互に、かなりの重複があることは理解されよう。したがって、前述に列挙された添加剤は、単に例示として取り上げられており、及び本明細書に記述の固体剤形に含むことができる添加剤の種類は、限定されない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特徴に従って、当業者において容易に決定され得る。
【０３０９】
その他の実施形態において、当該医薬製剤の１つ以上の層が、可塑化される。実例としては、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、そのコーティング組成物の約０．０１ｗｔ％から約５０ｗｔ％で添加できる。可塑剤には、非限定的に、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩、及びヒマシ油を含む。
【０３１０】
圧縮錠は、前述の製剤の混合容量を圧縮して調合される固体剤形である。多様な実施形態において、口腔内で溶解するように設計された圧縮錠は、１つ以上の香料を含んで良い。その他の実施形態において、当該圧縮錠は、最終的な圧縮錠の周囲を包む薄膜を含む。いくつかの実施形態において、その薄膜コーティングは、イブルチニブまたは二次薬の、その製剤からの遅延放出を提供できる。その他の実施形態において、当該薄膜コーティングは、患者の薬剤服用順守を助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたはシュガーコーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む薄膜コーティングは、通常その錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。その他の実施形態において、当該圧縮錠は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、カプセル剤が、例えば、前述のイブルチニブのまたは二次薬剤の混合容量を、カプセル内部に配合することによって調合される。いくつかの実施形態において、当該製剤（非水懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセル内に配合される。その他の実施形態において、当該製剤は、標準ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセル内に配合される。その他の実施形態において、当該製剤は、スプリンクルカプセル内に配合され、ここでそのカプセル剤は、全体を飲み込むことができ、またはそのカプセルを開けることができ、及びその内容物を、食する前に、食品に振りかけることができる。いくつかの実施形態において、当該治療投薬は、複数（例えば、２、３または４）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態において、当該製剤の全投薬量は、カプセル形態で送達される。
【０３１２】
多様な実施形態において、イブルチニブの粒子、及び１つ以上の賦形剤は、経口投与後、実質的に３０分を下回った時間内に、３５分を下回った時間内に、４０分を下回った時間内に、４５分を下回った時間内に、５０分を下回った時間内に、５５分を下回った時間内に、または６０分を下回った時間内に崩壊し、したがって消化液中に当該製剤が放出される、医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有する、錠剤などの塊に乾式ブレンドされ及び圧縮される。
【０３１３】
別の態様において、いくつかの実施形態において、剤形には、マイクロカプセル製剤を含む。いくつかの実施形態において、そのマイクロカプセル材料には、１つ以上の相溶性のある他の材料が、存在する。例示的な材料には、非限定的に、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香料、及び結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料を含む。
【０３１４】
本明細書に記述の当該マイクロカプセル化に有用な材料には、任意のイブルチニブの化合物を、その他の非相溶性の賦形剤から適切に単離させる、イブルチニブに相溶性のある材料を含む。任意のイブルチニブの化合物と相溶性のある材料は、生体内で、任意のイブルチニブの化合物の放出を遅らせる材料である。
【０３１５】
当該製剤の放出を遅らせるために有用な、例示的なマイクロカプセル材料には、非限定的に、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロース・エーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース・エーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロース・エーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＡｑｏａｔ(ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ)、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）などのメチルセルロースポリマー、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などのエチルセルロース（ＥＣ）及びそれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ−ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなどのカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）などのポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食品澱粉、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなどのアクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物などのセピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）、シクロデキストリン、及びそれら材料の混合物を含む。
【０３１６】
さらにその他の実施形態において、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤は、当該マイクロカプセル材料に組み込まれる。その他の実施形態において、当該医薬組成物の放出を遅らせるために有用なマイクロカプセル材料は、米国薬局方（ＵＳＰ）または国民医薬品集（ＮＦ）から参照される。そのうえその他の実施形態において、当該マイクロカプセル材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。さらにその他の実施形態において、当該マイクロカプセル材料は、メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブのいずれのマイクロカプセル化合物も、当業者には公知の方法によって、処方化される。そのような公知の方法には、例えば、噴霧乾燥加工、回転ディスク溶媒加工、ホットメルト加工、スプレー冷却法、流動層、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体−気体または固体−気体界面重合、圧縮押出、または噴霧溶媒抽出槽を含む。これらに加えて、複数の化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶剤蒸発、ポリマー−ポリマー非互換法、液体媒質中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、及び液体培地中の脱溶媒もまた利用できる。さらに、いくつかの実施形態において、ローラー圧縮、押出し形成／球体形成法、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどのその他の方法が利用される。
【０３１８】
１つの実施形態において、イブルチニブのいずれの化合物の粒子も、前述の形態の１つに処方化される前に、マイクロカプセル化される。さらに別の実施形態において、その粒子の一部またはほとんどは、さらに処方化される前に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記述されるものなどの、標準的なコーティング手順を使ってコーティングされる。
【０３１９】
他の実施形態において、イブルチニブのいずれの化合物の固体製剤も、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。実例としては、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、そのコーティング組成物の約０．０１ｗｔ％から約５０ｗｔ％添加できる。可塑剤には、非限定的に、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩、及びヒマシ油を含む。
【０３２０】
その他の実施形態において、本明細書に記述の、イブルチニブのいずれかの化合物を伴う製剤を含む粉末は、１つ以上の医薬品賦形剤及び香料を含んで処方される。いくつかの実施形態において、そのような粉末は、例えば、多量の混合組成物を形成するために、その製剤と任意で医薬品賦形剤とを混合することよって調合される。この多量混合物は、単一投薬の包装体または複数回投薬の包装体に、均質に二次分割される。
【０３２１】
さらにその他の実施形態において、発泡性粉末もまた、本発明の開示に従って、調合される。発泡性の塩は、経口投与用に水に薬剤を分散させるために使用されてきた。発泡性の塩は、乾式混合で薬剤を含ませた顆粒または粗粉末であり、通常炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸で構成される。本明細書に記述の当該組成物の塩を、水に添加した場合、その酸と塩基とが反応して、炭酸ガスを解放し、したがって「ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｃｅ（発泡）」を生じる。発泡性塩の例には、例えば、重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸との混合物の成分を含む。二酸化炭素の解放をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、その成分が、医薬品使用に適しており、及び約６．０またはそれ以上のｐＨをもたらす限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸、ならびに酒石酸との組み合わせの代わりに使用できる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該固体剤形は、腸溶性コーティングの遅延放出経口剤形、すなわち、消化管の小腸における放出に影響を与える腸溶性コーティングを利用した、本明細書に記述の医薬組成物の経口剤形として処方化できる。いくつかの実施形態において、この腸溶性コーティングされた剤形は、圧縮または型成形もしくは押出し成形の錠剤／成形品（コーティングまたは非コーティング）であり、これは有効成分及び／またはその他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含み、これら自身はコーティングされるか、または非コーティングである。いくつかの実施形態において、当該腸溶性コーティングされた経口剤形は、カプセル（コートまたは非コートの）であり、固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含み、これら自身はコーティングされるか、または非コーティングである。
【０３２３】
本明細書で使用する用語「ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（遅延放出）」は、遅延放出の変化がなく達する場所よりさらに遠位の腸管において、いくつかの一般的に予測可能な場所で、その放出が達成できるような送達を指す。いくつかの実施形態において、放出を遅らせる方法は、コーティングである。任意のコーティングは、そのコーティング全体が、ｐＨが約５を下回る消化液では溶解されず、しかしｐＨが約５及びそれ以上では溶解されるような、適切な厚さで適用される。ｐＨ依存の溶解性プロファイルを示す任意のアニオン系ポリマーが、当該方法及び下部消化管への送達を達成する、本明細書に記述の組成物における腸溶性コーティング剤として使用可能であると期待される。いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該ポリマーは、アニオン系カルボン酸ポリマーである。その他の実施形態において、当該ポリマー及びそれらの相溶性混合物、ならびにそれらの特徴のいくつかには、非限定的に、以下のものを含む。
【０３２４】
シェラックまたは精製ラックとも呼ばれる、虫の樹脂状分泌物から得られる精製産物。このコーティング剤は、ｐＨ＞７の媒体に溶解する。
【０３２５】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に、その生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類によって変動可能である。適切なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーアンモニウムを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）が、有機溶剤、水性分散液、または乾燥粉末に可溶性であり、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、消化管では不溶性であるがしかし浸透性であり、大腸の標的に対して主として利用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは、胃では不溶性で、及び腸で溶解する。
【０３２６】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例示は、エチルセルロース、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。それらの性能は、置換の度合い及び種類によって変動可能である。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６に溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水溶性ベースの系で、及び＜１μｍの粒子を伴う、噴霧乾燥のＣＡＰシュードラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃのその他の成分には、プルロニック、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。その他の適切なセルロース誘導体には、トリメリト酸酢酸セルロース(Ｅａｓｔｍａｎ)、メチルセルロース(Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ）)を含む。それらの性能は、置換の度合い及び種類によって変動可能である。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが、適切である。それらの性能は、置換の度合い及び種類によって変動可能である。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切なグレードには、非限定的に、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは、水性分散液、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）の顆粒または微粉末として、提供される。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、及び水蒸気及び胃液には、非常に浸透しにくい。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、当該コーティング剤は、可塑剤ならびに可能であれば当技術分野では公知の着色剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの、その他のコーティング用賦形剤を含むことができ、通常は含む。適切な可塑剤には、クエン酸トリエチル(Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２)、トリアセチン(三酢酸グリセリン)、クエン酸アセチルトリエチル(Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２)、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００(ポリエチレングリコール４００)、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン系カルボン酸アクリルポリマーは通常、重量で１０〜２５％の可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含むであろう。スプレーまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングに応用され取り入れられる。そのコーティング厚みは、その剤形が、腸管の望ましい局所部位への送達が達成されるまでインタクトで残ることを、保証するのに適していなければならない。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナバろうまたはＰＥＧ）が、コーティング材料を可溶化しまたは分散するために、及びコーティング性能ならびにコートされた産物を改善するために、可塑剤の他にそのコーティング剤に添加される。
【０３２９】
その他の実施形態において、イブルチニブを含む、本明細書に記述の製剤は、拍動性剤形を使用して送達される。拍動性剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点でまたは特定部位で、１つ以上の即時放出拍動を提供できる。当業者には公知の、その他多数の種類の制御放出系が、本明細書に記述の製剤における使用に適している。そのような送達系の例には、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトンなどのポリマーベース系、多孔質基質、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロール、またはモノ、ジ、トリグリセリドなどのステロールを含む脂質である非ポリマーベース系、ハイドロゲル放出系、シラスティック系、ペプチドベース系、ワックスコーティング、生分解性剤形、従来の結合剤を使用した圧縮錠などを含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４及び第６，９３２，９８３号を参照のこと。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、本明細書に記述のイブルチニブの粒子、及び対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁剤を含んで、提供される。いくつかの実施形態において、当該製剤は、懸濁のため粉末及び／または顆粒であり、及び水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３３１】
経口投与のための液体処方の剤形は、非限定的に、製薬的に許容される水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含む群から選ばれる、水性懸濁液であり得る。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。さらに、いくつかの実施形態において、液体の剤形には、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）増粘促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香料などの、添加剤を含む。いくつかの実施形態において、当該水性分散液はさらに、結晶性阻害剤を含むことができる。
【０３３２】
本明細書に記述の当該水性懸濁液及び分散液は、Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ(２００５年版、第９０５章)で定められるように、少なくとも４時間の間、均質状態を維持できる。この均質性は、その組成物全体の均質性の決定に関して一貫したサンプリング法に基づいて、決定されるべきである。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満の物理的な連続攪拌によって、均質な懸濁液に再懸濁できる。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満の物理的な連続攪拌によって、均質な懸濁液に再懸濁できる。そのうえ別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満の物理的な連続攪拌によって、均質な懸濁液に再懸濁できる。さらに別の実施形態において、均質な水性分散液を維持するために、攪拌は必要ではない。
【０３３３】
当該水性懸濁液及び分散液に使用する崩壊剤の例には、非限定的に、デンプン、例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなど天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木産物、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶質セルロース、、メチルセルロース、クロスカルメロースなどのセルロース、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ(ケイ酸マグネシウムアルミニウム)などのクレイ、寒天、グアーガム、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該水性懸濁液及び分散液に対して適切な当該分散剤は、当技術分野では公知であり、及び例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に公知)、及び例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース・エーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース・エーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール系ポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、及びポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知、これは、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエシレンジアミンに逐次添加して誘導された、四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）)などの、炭化水素ベースの分散剤を含む。その他の実施形態において、当該分散剤は、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース・エーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース・エーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、またはポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知）、の1つを含まない群から選ばれる。
【０３３５】
本明細書に記述の当該水性懸濁液及び分散液に対して適切な湿潤剤は、当技術分野では公知であり、及び非限定的に、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル(例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）)、及びポリエチレングリコール(例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）(Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）などを含む。
【０３３６】
本明細書に記述の当該水性懸濁液または分散液に対して適切な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン(例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン)、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸のその他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの４級化合物を含む。本明細書で使用する防腐剤は、微生物の増殖を抑制するのに適切な濃度で、当該剤形に組み入れられる。
【０３３７】
本明細書に記述の当該水性懸濁液または分散液に対して適切な増粘剤には、非限定的に、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシアガム、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。当該増粘促進剤の濃度は、選択された薬剤及び望まれる粘度に依存するであろう。
【０３３８】
本明細書に記述の当該水性懸濁液または懸濁液に適切な甘味料の例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、アップル、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿あめ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、サイクラミン酸塩、サイラミン酸塩、ブドウ糖、ユーカリ、オイゲノール、果糖、フルーツパンチ、ジンジャー、グリチルレチン酸塩、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム(ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）)、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、梨、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれら香料成分の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物を含む。１つの実施形態において、当該水性分散液は、その水性分散液の体積で、約０．００１％から約１．０％の範囲の濃度で、甘味料または香料を含むことができる。他の実施形態において、当該水性分散液は、その水性分散液の体積で、約０．００５％から約０．５％の範囲の濃度で、甘味料または香料を含むことができる。さらに他の実施形態において、当該水性分散液は、その水性分散液の体積で、約０．０１％から約１．０％の範囲の濃度で、甘味料または香料を含むことができる。
【０３３９】
前述で網羅した添加剤に加えて、当該液体製剤はまた、当技術分野では普通に使用される不活性希釈剤、水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びごま油などのオイル、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物などである。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該医薬製剤は、自己乳化型薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、通常は液滴の形状で、１つの不混和相が別の相にある分散液である。一般に、エマルジョンは、激しい機械的な分散によって作られる。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは違って、いかなる外部からの機械的分散または攪拌がなくても、過剰な水が添加された場合に、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、その液滴を溶液に分散させるのに、緩やかな混合のみが必要な点である。さらに、水または水性相は、投与の直前に添加できるので、不安定なまたは疎水性の有効成分の安定化を確保する。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の経口及び非経口送達のための効果的な送達系を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の生物学的利用能の改善を提供する。自己乳化型剤形の生産法は、当技術分野では公知であり、及び、非限定的に、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含み、その各々が、参照により具体的に組み入れられる。
【０３４１】
本明細書に記述の当該水性分散液または懸濁系に使用される、先に列挙した添加剤が、重複していることは理解されよう。なぜなら、目的の添加剤は、その分野の異なる専門家によって、しばしば異なって分類され、または複数の異なる機能のいずれかに対して使用されるのが普通だからである。したがって、先に列挙した当該添加剤は、及び本明細書に記述の製剤において含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であり、限定的ではないと理解されるべきである。そのような添加剤の量は、望ましい特定の特徴に従って、当業者には容易に決定できる。
【０３４２】
経鼻製剤
経鼻製剤は、当技術分野では公知であり、及び例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号及び第６，３９１，４５２号に記述され、その各々は、参照により具体的にに組み入れられる。当技術分野では公知のこれらの及びその他の技術に従って調合される、イブルチニブを含んだ製剤は、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び/または当技術分野では公知のその他の可溶化または分散剤を取り入れて、生理食塩水中で、溶液として調合される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で無毒の薬学的に許容される成分で調合される。これらの成分は経鼻剤形の調合における当業者には公知であり、及びそれらのいくつかは、この分野で標準的な参考文献である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出すことができる。適切な担体の選択は、例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤、またはゲルなどの、望ましい経鼻剤形の正確な性質に、非常に依存する。一般的に、経鼻剤形には、その有効成分に加えて、多量の水分を含む。いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤、乳化剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝化剤及びその他の安定化剤ならびに可溶化剤などの、少量のその他の成分もまた存在する。当該経鼻剤形は、鼻分泌液に等張性である必要がある。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の吸入による投与に関して、医薬組成物は、エアロゾル、噴霧または粉末の形態である。本明細書に記述の医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用によって、加圧型パックまたは噴霧吸入器から、エアロゾル噴霧供与の形態で、簡便に送達される。いくつかの実施形態において、加圧エアロゾルの場合、単位投与量は、定量を送達するためのバルブを備えることにより決定される。いくつかの実施形態において、ほんの例示として、吸入具または吸入器を使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記述の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末との粉体の混合物を含んで処方化される。
【０３４４】
口腔製剤
いくつかの実施形態において、口腔製剤は、当技術分野で公知の多様な処方物を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、非限定的に、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号を含み、その各々は、参照により具体的に組み入れられる。さらに、本明細書に記述の当該口腔剤形はさらに、口腔粘膜にその剤形を接着させる働きもする生分解性（加水分解性）ポリマー担体を含むことができる。当該口腔剤形は、所定の時間にわたって徐々に侵食し、その送達が、実質的にその時間を通して与えられるように加工される。当業者には理解されるように、口腔薬物送達は、経口薬剤投与に伴う欠点、例えば、遅い吸収、その消化管に存在する液体による有効薬剤の劣化、及び／または肝臓における初回通過時の不活性化、という点を回避する。生分解性（加水分解性）ポリマー担体については、当該薬剤の望ましい放出プロファイルが損なわれず、及びその担体が、イブルチニブ及びその口腔投薬単位に存在するいずれのその他成分とも相溶性がある限り、あらゆる任意のそのような担体が使用できることは理解されよう。一般に、当該ポリマー担体は、口腔粘膜の湿潤表面に密着する親水性（水に可溶性及び水で膨潤する）ポリマーを含む。本発明に有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば「ｃａｒｂｏｍｅｒｓ（カルボマー）」（Ｂ．Ｆ．  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から入手できるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、そのようなポリマーの１つである）として知られるものを含む。いくつかの実施形態において、非限定的に、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、防腐剤などを含む、その他の成分もまた、本明細書に記述の当該口腔剤形に組み込まれる。いくつかの実施形態において、口腔または舌下投与のために、当該組成物は、従来の方法で処方化された錠剤、トローチ、またはゲルの形態である。
【０３４５】
経皮製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の経皮製剤は、当技術分野で記述される多様な装置を使用して投与される。例えば、そのような装置は、非限定的に、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号を含み、その各々は、その全体が参照により具体的に組み入れられる。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該経皮剤形は、当技術分野では従来のある特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込む。１つの実施形態において、本明細書に記述の当該経皮製剤は、少なくとも（１）イブルチニブ化合物の処方物、（２）浸透促進剤、及び（３）含水補助剤の３成分を含む。さらに、経皮製剤には、非限定的に、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基材などの追加成分を含む。いくつかの実施形態において、当該経皮製剤にはさらに、吸収を促進し、及び肌からのその経皮製剤の排除を防ぐために、織布または不織布の当て材料を含む。その他の実施形態において、本明細書に記述の当該経皮製剤は、肌への拡散を促進するために、飽和または過飽和状態を維持できる。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達用装置及び経皮送達用パッチを採用し、ならびにポリマーまたは接着剤に溶解及び／または分散される、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。いくつかの実施形態において、そのようなパッチは、医薬品の連続の、拍動の、または要求に応じた随時の送達のために構築される。そのうえさらに、本明細書に記述の当該化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチなどの手段によって達成できる。さらに、経皮パッチは、イブルチニブの制御した送達を提供できる。その吸収速度は、速度調整膜の使用によって、またはポリマー基質またはゲル内で、当該化合物を補捉することによって、遅らせることができる。反対に、吸収を高めるために、吸収促進剤を使用できる。吸収促進剤または担体は、皮膚の通過を支援するために、浸透性の薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮装置は、裏当て材、任意の担体を伴う化合物を含むリザーバー、長期間にわたり、制御され及び所定の速度で、受給者の皮膚へ当該化合物を送達するための、任意の速度調整バリアー材、及びその装置を皮膚に固定する手段を備える絆創膏の形態である。
【０３４８】
注射可能な製剤
いくつかの実施形態において、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射に適した、イブルチニブの化合物を含む製剤には、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構築される滅菌粉末を含む。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど)、適切なそれらの混合物、植物油(オリーブオイルなど)、及び注射可能な、オレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の利用によって、分散液の場合では必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持できる。いくつかの実施形態において、皮下注射に適した製剤にはまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加剤を含む。微生物の増殖防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌及び抗カビ剤によって保証される。いくつかの実施形態において、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが、また望ましい。当該注射可能な医薬物の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、もたらすことができる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、静脈内注射に対しては、本明細書に記述の化合物は、水溶液にて、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中で処方化される。経粘膜投与に対しては、バリアーに浸透するのに適した浸透剤を、その製剤に使用する。そのような浸透剤は、一般的に当技術分野では公知である。いくつかの実施形態において、その他の非経口注射に対する適切な製剤には、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または賦形剤を伴った、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は、一般的に当技術分野では公知である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、非経口注射は、急速静注法または持続注入を含む。いくつかの実施形態において、注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投薬用容器で、追加防腐剤を伴って与えられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記述の医薬組成物は、油性及び／または水性のビヒクル中において、滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの非経口注射に適した形態であり、及び懸濁化、安定化及び／または分散剤などの調合剤を含む。非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の当該有効化合物の水溶液を含む。さらに、いくつかの実施形態において、当該有効化合物の懸濁液は、適切な油性注射可能懸濁液として調合される。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。いくつかの実施形態において、水性注射可能懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどのその懸濁系の粘度を増加させる物質を含む。任意で、いくつかの実施形態において、当該懸濁液はまた、適切な安定化剤、または高濃度溶液の調合を可能にするために、化合物の可溶性を増加させる薬剤を含む。あるいは、いくつかの実施形態において、当該有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌のパイロジェン除去水を伴った構成のために、粉末形態になっている。
【０３５１】
その他製剤
ある特定の実施形態において、例えば、リポソーム及びエマルジョンなどの医薬品化合物の送達系が取り入れられる。ある特定の実施形態において、本明細書で提供する組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選ばれる、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の化合物は、局所的に投与され、及び溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの、多様な局所投与組成物中に処方化できる。そのような医薬品化合物は、可溶化剤、安定化剤、等張化増進剤、緩衝化剤及び防腐剤を含むことができる。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該化合物は、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用発泡体、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、保持浣腸剤などの直腸用組成物中に処方化され、これらはココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基材、ならびに、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーも含む。当該組成物の坐剤形態において、非限定的に、脂肪酸グリセリドの混合物などの低溶解ワックスが、任意でココアバターと組み合わされて、最初に溶解する。
【０３５４】
投薬及び治療計画
いくつかの実施形態において、投与されるＴＥＣ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日から、最大１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態において、投与されるＴＥＣ阻害剤の量は、約４０ｍｇ／日から７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日に投与されるＴＥＣ阻害剤の量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、投与されるＩＴＫ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日から、最大１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態において、投与されるＩＴＫ阻害剤の量は、約４０ｍｇ／日から７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日に投与されるＩＴＫ阻害剤の量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、投与されるＢＴＫ阻害剤の量は、１０ｍｇ／日から、最大１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態において、投与されるＢＴＫ阻害剤の量は、約４０ｍｇ／日から７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日に投与されるＢＴＫ阻害剤の量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、１０ｍｇ／日から、最大１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日から７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、１日に投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回、日に２回、または日に３回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に１回投与される。いくつかの実施形態において、イブルチニブは、維持療法として投与される。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該組成物は、予防、治療、または維持療法に対して投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該組成物は、治療適用に対して投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該組成物は、治療適用に対して投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該組成物は、維持療法として、例えば、寛解における患者に対して投与される。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、当該患者の状態が改善している場合においては、医師の裁量によって、当該組成物の投与が、継続的に与えられ、あるいは、投与される薬剤の投薬量は、一時的に減らされ、または一定期間の間、一時的に停止されて（すなわち「薬物休止」）良い。その薬物休止の期間は、ほんの例示として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含んで、２日から１年の間で変動できる。いくつかの実施形態において、薬物休止期間中の投薬量の減少は、ほんの例示として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含んで、１０％〜１００％である。
【０３６１】
患者の症状に、一度改善が見られたら、必要に応じて、維持薬が投与される。続いて、この投薬または投与頻度、もしくはその両方を、その症状に応じて、その改善した疾患、障害または症状が保持されるレベルまで減らすことができる。しかしながら、患者は、いずれかの再発の兆候に基づいて、長期的な間欠的治療を必要とし得る。
【０３６２】
そのような量に対応した目的薬剤の量は、特定の化合物、その疾患の重篤度、治療が必要な対象または受給者の特徴（例えば、体重）などの要因によって変動するであろうが、しかしそれにもかかわらず、その場合を取り巻く特定環境、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、及び治療を受けている対象または受給者を含んだ環境に従って、当技術分野で公知の方法で、規定通りに決定できる。しかしながら一般的に、成人のヒト治療に取り入れられる投薬は通常、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲であろう。いくつかの実施形態において、望ましい投薬は、単一投薬、または同時に投与される分剤投薬（短期間にわたって）、もしくは適切な間隔で、例えば、1日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の２次投与などで、簡便に与えられる。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に対して適切な、単位剤形である。単位剤形において、その製剤は、１つ以上の化合物の適正量を含んだ単位投薬に分割される。いくつかの実施形態において、その単回投与量は、当該製剤の別個の量を含む包装の形態である。非限定的な例示は、包装された錠剤またはカプセル、及びバイアル瓶もしくはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回投与の再閉鎖不能型の容器中に包装され得る。あるいは、複数回投与の再閉鎖型の容器が使用でき、この場合では、その組成物に防腐剤を含むのが普通である。ほんの例示として、いくつかの実施形態において、非経口注射に対応する製剤は、非限定的に、アンプル、または複数回投薬の容器を含む、単位剤形として、追加の防腐剤を伴って与えられる。
【０３６４】
前述の範囲は、個々の使用計画に関連する変数の数が多いため、単なる示唆であって、及びこれらの推奨値からのかなりの逸脱も、珍しいことではない。いくつかの実施形態において、そのような投与量は、多くの変数によって変わり、これらの変数は、使用される化合物の活性、治療される疾患または症状、投与のモード、その個人対象の要求、治療される疾患または症状の重篤度、及び医師の判断に限定するものではない。
【０３６５】
そのような治療計画の毒性及び治療効果は、非限定的に、ＬＤ５０の決定（その集団の５０％致死投与量）及びＥＤ５０（その集団の５０％における治療に有効な投与量）を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果の間の容量比は、治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の間の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が、推奨される。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトの使用に対する投与量の範囲の処方化に使用できる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を持つＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。いくつかの実施形態において、当該投与量は、取り入れた剤形、及び利用する投与の経路に応じて、その範囲内で変動する。
【０３６６】
維持療法
本明細書の提供は、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する対象の維持療法のための方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるのは、治療中に患者をモニターし、及びＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を有する患者の治療計画を最適化する方法である。いくつかの実施形態において、その個人が、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる1つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾を有する場合、その個人が、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療に対して耐性を発達させたかまたは耐性を発達させる可能性がある、と特徴づける。いくつかの実施形態において、治療を受けている個人において、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる1つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無に基づいて、治療計画が修正される。いくつかの実施形態において、その個人が、ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での、芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での、少なくとも１つの修飾を有する場合、その個人が、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療のために、応答性を有するかまたは応答性になる可能性がある、と特徴づける。いくつかの実施形態において、ＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での、芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での、少なくとも１つの修飾の有無に基づいて、治療計画が修正される。いくつかの実施形態において、その個人が、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾を有する場合、その個人が、ＴＥＣ阻害剤を伴う治療に対して耐性であるかまたは耐性になる可能性がある、と特徴づける。いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾の有無に基づいて、治療計画が修正される。いくつかの実施形態において、その個人が、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から選ばれる1つ以上のバイオマーカー遺伝子における発現レベルに増加を示す場合、その個人が、安定的な血液悪性腫瘍を有していると特徴づける。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、維持療法の方法は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴って、例えば、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上などの、６か月またはそれ以上の期間にわたって、ＤＬＢＣＬを治療することを含む。いくつかの実施形態において、維持療法の方法は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）などのＴＥＣ阻害剤を伴って、例えば、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはそれ以上などの、６か月またはそれ以上の期間にわたって、ＤＬＢＣＬなどの血液悪性腫瘍を治療することを含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、当該対象は、本明細書に開示のバイオマーカーの修飾または発現レベルを決定するために、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、９か月ごと、１０か月ごと、１１か月ごと、または毎年、モニターされる。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、維持療法は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の複数サイクルの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、そのサイクルにわたる、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の単一の治療投与量の投与を含む。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、そのサイクルにわたる、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の２回以上の異なる投与量を含む。いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与量は、連続したサイクルにわたり、異なる。いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与量は、連続したサイクルにわたり、増加する。いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与量は、連続したサイクルにわたり、同じである。いくつかの実施形態において、当該ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、維持療法は、イブルチニブの複数サイクルの投与を含む。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、そのサイクルにわたる、イブルチニブの単一の治療投与量の投与を含む。いくつかの実施形態において、投与の１サイクルは、そのサイクルにわたる、イブルチニブの２回以上の異なる投与量を含む。いくつかの実施形態において、イブルチニブの投与量は、連続したサイクルにわたり、異なる。いくつかの実施形態において、イブルチニブの投与量は、連続したサイクルにわたり、増加する。いくつかの実施形態において、イブルチニブの投与量は、連続したサイクルにわたり、同じである。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、維持療法は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の１日投与量の投与を含む。いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤または投薬されたＴＥＣ阻害剤の一日の投与量は、1日当たり１０ｍｇでまたは約１０ｍｇから約２０００ｍｇまで、例えば、1日当たり約５０ｍｇから約１５００ｍｇなど、例えば、1日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇなど、例えば、1日当たり約２５０ｍｇから約８５０ｍｇなど、例えば、1日当たり約３００ｍｇから約６００ｍｇなどである。特定の実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の維持投与量は、1日当たり約８４０ｍｇである。特定の実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の維持投与量は、1日当たり約５６０ｍｇである。特定の実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の維持投与量は、1日当たり約４２０ｍｇである。特定の実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の維持投与量は、1日当たり約１４０ｍｇである。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、維持療法は、イブルチニブの１日投与量の投与を含む。いくつかの実施形態において、投薬されたイブルチニブの１日投与量は、1日当たり１０ｍｇでまたは約１０ｍｇから約２０００ｍｇまで、例えば、1日当たり約５０ｍｇから約１５００ｍｇなど、例えば、1日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇなど、例えば、1日当たり約２５０ｍｇから約８５０ｍｇなど、例えば、1日当たり約３００ｍｇから約６００ｍｇなどである。特定の実施形態において、イブルチニブの維持投与量は、1日当たり約８４０ｍｇである。特定の実施形態において、イブルチニブの維持投与量は、1日当たり約５６０ｍｇである。特定の実施形態において、イブルチニブの維持投与量は、1日当たり約４２０ｍｇである。特定の実施形態において、イブルチニブの維持投与量は、1日当たり約１４０ｍｇである。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤は、日に1回、日に２回、日に３回、またはそれ以上頻繁に投与される。特定の実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤は、日に1回投与される。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、イブルチニブは、日に1回、日に２回、日に３回、またはそれ以上頻繁に投与される。特定の実施形態において、イブルチニブは、日に1回投与される。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与量は、経時的に上昇する。いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与量は、所定期間にわたり、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日でまたは約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．５／ｋｇ／日まで増やす。いくつかの実施形態において、その所定期間は、１か月にわたり、２か月にわたり、３か月にわたり、４か月にわたり、５か月にわたり、６か月にわたり、７か月にわたり、８か月にわたり、９か月にわたり、１０か月にわたり、１１か月にわたり、１２か月にわたり、１８か月にわたり、２４か月にわたり、またはそれ以上である。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、イブルチニブの投与量は、時間を経て増やす。いくつかの実施形態において、イブルチニブの投与量は、所定期間にわたり、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日からまたは約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日まで増やす。いくつかの実施形態において、その所定時間は、1か月にわたり、２か月にわたり、３か月にわたり、４か月にわたり、５か月にわたり、６か月にわたり、７か月にわたり、８か月にわたり、９か月にわたり、１０か月にわたり、１１か月にわたり、１２か月にわたり、１８か月にわたり、２４か月にわたり、またはそれ以上である。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、投与のサイクルには、追加の治療薬との組み合わせで、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤などのＴＥＣ阻害剤と同時に、連続して、または間隔をおいて投与される。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、抗がん剤である。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫の治療のための抗がん剤である。ＢＴＫ阻害剤との組み合わせで投与される例示的な抗がん剤を、本明細書の他の場所で提供する。特定の実施形態において、当該抗がん剤は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）である。特定の実施形態において、当該抗がん剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態において、当該抗がん剤は、可逆性Ｂｔｋ阻害剤である。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、投与のサイクルには、追加の治療薬との組み合わせで、イブルチニブの投与を含む。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、イブルチニブと同時に、連続して、または間隔をおいて投与される。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、抗がん剤である。いくつかの実施形態において、当該追加治療薬は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫の治療のための抗がん剤である。イブルチニブとの組み合わせで投与される例示的な抗がん剤を、本明細書の他の場所で提供する。特定の実施形態において、当該抗がん剤は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）である。特定の実施形態において、当該抗がん剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態において、当該抗がん剤は、可逆性Ｂｔｋ阻害剤である。
【０３７９】
組成物、キット、及びアレイ
ある特定の実施形態において、本明細書で開示されるのは、本明細書に記述の１つ以上の方法で使用する、組成物、キット、及び核酸ハイブリダイゼーション・アレイである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のキットには、試料中のＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から選ばれる1つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、試料中のＣＤ７９Ｂにおけるアミノ酸位置１９６での、芳香族残基への修飾、及びＭＹＤ８８におけるアミノ酸位置１９８または２６５での、少なくとも１つの修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、試料中のＲＯＳ１におけるアミノ酸位置１５での修飾の有無を決定するための１つ以上の試薬、または試料中のＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１及びＨＤＡＣ９から選ばれる少なくとも1つバイオマーカー遺伝子における発現レベルを決定するための１つ以上の試薬を含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、核酸ハイブリダイゼーション・アレイは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のために、イブルチニブを受け取る個人が、その治療への耐性を発達させた、または発達させる可能性があるかを評価するための核酸プローブを含み、実質的に、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１からなる群から選ばれるバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする核酸プローブから構成される。いくつかの実施形態において、核酸ハイブリダイゼーション・アレイは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人が、安定的なＤＬＢＣＬであるかどうかを評価するための核酸プローブを含み、実質的に、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１及びＨＤＡＣ９からなる群から選ばれるバイオマーカー遺伝子にハイブリダイズする核酸プローブから構成される。
【０３８１】
いくつかの場合において、当該組成物は、任意の成分、反応混合物及び／または本明細書に記述の中間体、ならびに任意のそれらの組み合わせを含む。例えば、本開示は、本明細書が提示する方法で使用する、検出試薬を提供する。いくつかの実施形態において、任意の適切な検出試薬は、本明細書の他の場所に記述されるプライマー、プローブ、酵素、抗体を含んで提供される。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、キット及び核酸ハイブリダイゼーション・アレイには、担体、包装剤、またはバイアル瓶、試験管などの、１つ以上の容器を受け入れるように区分された容器を含み、その容器（複数可）の各々が、本明細書に記述の方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル瓶、シリンジ、及び試験管を含む。１つの実施形態において、当該容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から成形される。
【０３８３】
いくつかの場合において、本明細書で提供するキット及び核酸ハイブリダイゼーション・アレイには、包装材料を含む。医薬品包装材料の例には、非限定的に、ブリスターパック、瓶、試験管、袋、容器、ボトル、及び選択された製剤、及び意図された投与ならびに治療の様式に適した任意の包装材料を含む。
【０３８４】
例えば、当該容器（複数可）には、イブルチニブ、任意で組成物中に、または本明細書に開示の追加治療薬との組み合わせで含む。そのようなキットは任意で、本明細書に記述の方法でのその使用に関連した、確認用説明書またはラベルもしくは指示書を含む。
【０３８５】
キットは通常、内容物を列挙したラベル及び／または使用指示書、ならびに使用指示書を伴った添付文書を含む。一連の指示書もまた、通常は含まれる。
【０３８６】
１つの実施形態において、ラベルは、容器上にあるか、または容器に付随している。１つの実施形態において、ラベルは、文字、数字またはその他のラベルを形成する文字が付く場合、その容器自体に成形またはエッチングされる場合には、容器上にあり、その容器を入れる箱または担体内に存在する場合には、ラベルは、例えば、添付書類としてなど、容器に付随される。１つの実施形態において、ラベルは、その内容物が、特定の治療用途に使用されるように指示するために利用される。当該ラベルはまた、本明細書に記述の方法にあるように、その内容物の使用に対する指示を示す。
【０３８７】
ある特定の実施形態において、当該医薬組成物は、本明細書に提供する化合物を含む１つ以上の単位剤形を含む包装または吐出装置中に存在する。例えば、包装には、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチック箔を含む。１つの実施形態において、当該包装または吐出装置は、投与に対する指示書を伴っている。１つの実施形態において、当該包装または吐出器はまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関の所定様式で、その容器に関する注意書きを伴い、その注意書きは、ヒトまたは動物に対する医薬品形態の政府機関による認可を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方箋に対して、米国食品医薬品局により承認されたラベル表記、または承認された製品添付書類がある。１つの実施形態において、相溶性のある医薬担体に処方された、本明細書で提供する化合物を含む組成物はまた、調合され、適切な容器に入れられ、及び指示された症状の治療に対応するラベルを貼られる。
【０３８８】
デジタル処理装置
ある特定の実施形態において、本明細書で開示されるのは、治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を評価するシステムであって、（ａ）実行可能な命令を実施するように構成されたオペレーティング・システム、及び電子メモリを含むデジタル処理装置、（ｂ）その電子メモリに記録されたデータセット、ここでそのデータセットは、試料中の１つ以上のバイオマーカー遺伝子に対応するデータを含み、ここでそのバイオマーカー遺伝子は、ＥＰ３００、ＭＬＬ２、ＢＣＬ−２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１から成る群から選択され、ならびに（ｃ）（ｉ）１つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の有無を決定するために、そのデータセットを解析するように構成された第一ソフトウェア・モジュール、及び（ｉｉ）その１つ以上のバイオマーカー遺伝子に修飾が無い場合、イブルチニブを伴う治療の候補として、その個人を割り当てる第二ソフトウェア・モジュールを備える、アプリケーションを作成するデジタル処理装置によって実行可能な命令を備えるコンピューター・プログラムを備える、システムである。
【０３８９】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示されるのはまた、治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する個人を評価するシステムであって、（ａ）実行可能な命令を遂行するように構成されたオペレーティング・システム、及び電子メモリを含むデジタル処理装置、（ｂ）その電子メモリに記録されたデータセット、ここでそのデータセットは、試料中の１つ以上のバイオマーカー遺伝子に対応するデータを含み、ここでそのバイオマーカー遺伝子は、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９から成る群から選ばれ、及び（ｃ）（ｉ）１つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを決定するために、そのデータセットを解析するように構成された第三ソフトウェア・モジュール、（ｉｉ）その対照に対して、１つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベルを一致させるように構成された第四ソフトウェア・モジュール、及び（ｉｉｉ）対照と比べたその１つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベルに増加がある場合に、その個人を、イブルチニブを伴う治療の候補として割り当てるための第五ソフトウェア・モジュールを備えるアプリケーションを作成するデジタル処理装置により実行可能な命令を含むコンピューター・プログラムを備えた、システムである。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述の当該システム及び方法は、デジタル処理装置を含み、またはその使用を含む。さらなる実施形態において、当該デジタル処理装置は、当該装置の機能を実行する、１つ以上のハードウェア中央演算処理装置（ＣＰＵ）を備える。そのうえさらなる実施形態において、当該デジタル処理装置はさらに、実行可能な命令を遂行するように構成されたオペレーティング・システムを備える。いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置は任意で、コンピューター・ネットワークに接続されている。さらなる実施形態において、当該デジタル処理装置は任意で、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂにアクセスするインターネットに接続されている。そのうえさらなる実施形態において、当該デジタル処理装置は任意で、クラウドコンピューティングのインフラストラクチャに接続されている。その他の実施形態において、当該デジタル処理装置は任意で、イントラネットに接続されている。その他の実施形態において、当該デジタル処理装置は任意で、データ記憶装置に接続されている。
【０３９１】
本明細書の記述に従って、適切なデジタル処理装置には、非限定的な例として、サーバー・コンピューター、デスクトップ・コンピューター、ラップトップ・コンピューター、ノートブック・コンピューター、サブノート・パソコン、ネットブック・コンピューター、ネットパッド・コンピューター、セットトップ・コンピューター、メディアストリーミング装置、ハンドヘルド・コンピューター、インターネット家電、携帯スマートフォン、タブレット・コンピューター、パーソナル・デジタルアシスタント、ビデオゲーム機、及び車両を含む。当業者は、多数のスマートフォンが、本明細書に記述のシステムでの利用に適していることを認めるであろう。当業者はまた、任意でコンピューター・ネットワークへ接続可能な、一部のＴＶ、ビデオプレーヤー、及びデジタル音楽プレーヤーが、本明細書に記述のシステムでの利用に適していることを認めるであろう。適切なタブレット・コンピューターには、当業者には公知の、ブックレット型、スレート型、及び変換可能な構成を備えたものを含む。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置には、実行可能な命令を実施するように構成されたオペレーティング・システムを含む。そのオペレーティング・システムは、例えば、プログラム及びデータを含むソフトウェアであり、その装置のハードウェアを管理し、及びアプリケーションの実行に対して支援を提供する。当業者は、適切なサーバー・オペレーティング・システムには、非限定的な例として、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、及びＮｏｖｅｌｌ（登録商標）ＮｅｔＷａｒｅ（登録商標）を含むことを認めるであろう。当業者は、適切なパーソナル・コンピューターのオペレーティング・システムには、非限定的な例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ  ＯＳ  Ｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）、及びＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ（登録商標）などのＵＮＩＸ様式のオペレーティング・システムを含むことを認めるであろう。いくつかの実施形態において、当該オペレーティング・システムは、クラウドコンピューティングによって提供される。当業者はまた、適切な携帯スマートフォンのオペレーティング・システムには、非限定的な例として、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｓｙｍｂｉａｎ（登録商標）ＯＳ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＯＳ（登録商標）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎ  Ｍｏｔｉｏｎ（登録商標）ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ  ＯＳ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｐｈｏｎｅ（登録商標）ＯＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｍｏｂｉｌｅ（登録商標）ＯＳ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、及びＰａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）を含むことを認めるであろう。当業者はまた、適切なメディアストリーミング装置のオペレーティング・システムには、非限定的な例として、Ａｐｐｌｅ  ＴＶ（登録商標）、Ｒｏｋｕ（登録商標）、Ｂｏｘｅｅ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ  ＴＶ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｃｈｒｏｍｅｃａｓｔ（登録商標）、Ａｍａｚｏｎ  Ｆｉｒｅ（登録商標）、及びＳａｍｓｕｎｇ（登録商標）ＨｏｍｅＳｙｎｃ（登録商標）を含むことを認めるであろう。当業者はまた、適切なビデオゲーム機のオペレーティング・システムには、非限定的な例として、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ３（登録商標）、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ４（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｘｂｏｘ  ３６０（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｘｂｏｘ  Ｏｎｅ、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ（登録商標）、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ  Ｕ（登録商標）、及びＯｕｙａ（登録商標）を含むことを認めるであろう。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、当該装置には、記録及び／またはメモリ装置を備える。その記録及び／またはメモリ装置は、データまたはプログラムを一時的にまたは永続的に記録するために使用する、1つ以上の物理的装置である。いくつかの実施形態において、当該装置は、揮発性メモリであり、及び記録された情報を維持するために電源が必要である。いくつかの実施形態において、当該装置は、非揮発性メモリであり、及びそのデジタル処理装置に電源が入っていない場合に、記録された情報を保持する。さらなる実施形態において、その非揮発性メモリは、フラッシュメモリを備えている。いくつかの実施形態において、当該非揮発性メモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を備えている。いくつかの実施形態において、当該非揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ）を備えている。いくつかの実施形態において、当該非揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を備えている。その他の実施形態において、当該装置は、非限定的な例として、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、クラウドコンピューティングベースのストレージを備えた記録装置である。さらなる実施形態において、当該記録及び／またはメモリ装置は、本明細書に開示されるものなどの装置の組み合わせである。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置は、ユーザーに画像情報を送るためのディスプレイを備えている。いくつかの実施形態において、そのディスプレイは、ブラウン管（ＣＲＴ）である。いくつかの実施形態において、当該ディスプレイは、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）である。さらなる実施形態において、当該ディスプレイは、薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ(ＴＦＴ−ＬＣＤ)である。いくつかの実施形態において、当該ディスプレイは、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイである。多様なさらなる実施形態において、ＯＬＥＤディスプレイは、パッシブマトリックスＯＬＥＤ（ＰＭＯＬＥＤ）またはアクティブマトリックスＯＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレイである。いくつかの実施形態において、当該ディスプレイは、プラズマディスプレイである。その他の実施形態において、当該ディスプレイは、ビデオプロジェクターである。そのうえさらなる実施形態において、当該ディスプレイは、本明細書に開示されるのもなどの装置の組み合わせである。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、当該デジタル処理装置は、ユーザーからの情報を受け取るための入力装置を備えている。いくつかの実施形態において、その入力装置は、キーボードである。いくつかの実施形態において、当該入力装置は、非限定的な例として、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラーまたはタッチペンを備えた、ポインティングデバイスである。いくつかの実施形態において、当該入力装置は、タッチスクリーンまたはマルチタッチスクリーンである。その他の実施形態において、当該入力装置は、声またはその他の音声入力を捉えるマイクロフォンである。その他の実施形態において、当該入力装置は、動きまたは視覚入力を捉えるビデオカメラまたはその他のセンサーである。さらなる実施形態において、当該入力装置は、Ｋｉｎｅｃｔ（商標）、Ｌｅａｐ  Ｍｏｔｉｏｎ（商標）などである。そのうえさらなる実施形態において、当該入力装置は、本明細書に開示されるものなどの装置の組み合わせである。
【０３９６】
非一過性のコンピューター読み取り可能記憶媒体
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の当該システム及び方法には、任意でネットワーク化されたデジタル処理装置のオペレーティング・システムによって、実行可能な命令を含むプログラムを備えた、１つ以上の非一過性のコンピューター読み取り可能記憶媒体を含む。さらなる実施形態において、コンピューター読み取り可能記憶媒体は、デジタル処理装置の有形の構成要素である。そのうえさらなる実施形態において、コンピューター読み取り可能記憶媒体は、任意で、デジタル処理装置から取り外しが可能である。いくつかの実施形態において、コンピューター読み取り可能記憶媒体は、非限定的な例として、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリデバイス、ソリッドステートメモリ、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、クラウドコンピューティングシステム及びサービスなどを備えている。いくつかの場合において、そのプログラム及び命令は、恒久的に、実質的に恒久的に、半恒久的に、または非一時的にその記憶媒体に符号化される。
【０３９７】
コンピューター・プログラム
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の当該システム及び方法には、少なくとも１つのコンピューター・プログラム、またはそれの使用を含む。コンピューター・プログラムには、特定のタスクを実行するように書かれた、当該デジタル処理装置のＣＰＵで実行可能な、一連の命令を含む。いくつかの実施形態において、コンピューターで読み取り可能な命令は、特定のタスクを実行し、または特定の抽象的データ型を実装する、機能、オブジェクト、アプリケーション・プログラミング・インターフェース（ＡＰＩ）、データ構成などのプログラム・モジュールとして、実装される。本明細書に提供する開示に照らして、ある特定の実施形態において、コンピューター・プログラムは、多様な言語の多様なバージョンで書かれていることを、当業者は認めるであろう。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、当該コンピューター読み出し可能な命令の機能は、多様な環境で必要に応じて組み合わされまたは配置される。いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、一連の命令を含む。いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、複数の一連の命令を含む。いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムは、１つの場所から提供される。その他の実施形態において、コンピューター・プログラムは、複数の場所から提供される。多様な実施形態において、コンピューター・プログラムには、１つ以上のソフトウェア・モジュールを含む。多様な実施形態において、コンピューター・プログラムは、部分的にまたは全体として、１つ以上のウェブアプリケーション、１つ以上のモバイルアプリケーション、１つ以上のスタンドアロンアプリケーション、１つ以上のウェブブラウザ・プラグイン、拡張機能、アドイン、またはアドオン、もしくはそれらの組み合わせを含む。
【０３９９】
ウェブアプリケーション
いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、ウェブアプリケーションを含む。本明細書に提供する開示に照らして、ウェブアプリケーションは、多様な実施形態において、1つ以上のソフトウェア・フレームワーク及び1つ以上のデータベースシステムを利用することを、当業者は認めるであろう。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）．ＮＥＴまたはＲｕｂｙ  ｏｎ  Ｒａｉｌｓ（ＲｏＲ）などの、ソフトウェア・フレームワーク上に作られる。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、非限定的な例として、リレーショナル、非リレーショナル、オブジェクト指向、連想、及びＸＭＬデータベースシステムを含む、1つ以上のデータベースシステムを利用する。さらなる実施形態において、適切なリレーショナルデータベースシステムには、非限定的な例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＳＱＬ  Ｓｅｒｖｅｒ、ｍｙＳＱＬ（商標）、及びＯｒａｃｌｅ（登録商標）を含む。ウェブアプリケーションは、多様な実施形態において、1つ以上の言語の多様なバージョンで書かれていることを、当業者はまた認めるであろう。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、1つ以上のマークアップ言語、プレゼンテーション記述言語、クライアント側スクリプト言語、サーバー側コーディング言語、データベース問い合わせ言語、またはそれらの組み合わせで書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、ハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）、拡張ハイパーテキストマークアップ言語（ＸＨＴＭＬ）、または拡張マークアップ言語（ＸＭＬ）などのマークアップ言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、カスケードスタイルシート（ＣＳＳ）などのプレゼンテーション記述言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、非同期ジャバスクリプト及びＸＭＬ（ＡＪＡＸ）、Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ａｃｔｉｏｎｓｃｒｉｐｔ、ジャバスクリプト、またはＳｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）などのクライアント側スクリプト言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、アクティブサーバーページ（ＡＳＰ）、ＣｏｌｄＦｕｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｌ、Ｊａｖａ（商標）、Ｊａｖａサーバーページ（ＪＳＰ）、ハイパーテキストプリプロセッサー（ＰＨＰ）、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、Ｔｃｌ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、ＷｅｂＤＮＡ（登録商標）、またはＧｒｏｏｖｙなどのサーバー側コーディング言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）などのデータベース問い合わせ言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、ＩＢＭ（登録商標）Ｌｏｔｕｓ  Ｄｏｍｉｎｏ（登録商標）などのエンタープライズサーバー製品を統合する。いくつかの実施形態において、ウェブアプリケーションは、メディアプレーヤーの要素を含む。多様なさらなる実施形態において、メディアプレーヤーの要素は、Ａｄ��ｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）、ＨＴＭＬ  ５、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、Ｊａｖａ（商標）、及びＵｎｉｔｙ（登録商標）を含む、多くの適切なマルチメディア技術の1つ以上を利用する。
【０４００】
モバイルアプリケーション
いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、モバイル用デジタル処理装置に提供されるモバイルアプリケーションを含む。いくつかの実施形態において、そのモバイルアプリケーションは、モバイルが製造された時点で、モバイル用デジタル処理装置に提供される。その他の実施形態において、当該モバイルアプリケーションは、本明細書に記述のコンピューター・ネットワークを介して、モバイル用デジタル処理装置に提供される。
【０４０１】
本明細書に提供する開示の視点において、モバイルアプリケーションは、当技術分野で公知のハードウェア、言語、及び開発環境を使用して、当業者に公知の技術によって作られる。モバイルアプリケーションは、複数の言語によって書かれることを、当業者は認めるであろう。適切なプログラミング言語には、非限定的な例として、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ♯、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ−Ｃ、Ｊａｖａ（商標）、Ｊａｖａスクリプト、Ｐａｓｃａｌ、Ｏｂｊｅｃｔ  Ｐａｓｃａｌ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、ＶＢ．ＮＥＴ、ＷＭＬ、及びＣＳＳを伴うまたは伴わないＸＨＴＭＬ／ＨＴＭＬ、またはそれらの組み合わせを含む。
【０４０２】
適切なモバイルアプリケーションの開発環境は、複数の供給元から提供を受けられる。商業的に利用可能な開発環境には、非限定的な例として、ＡｉｒｐｌａｙＳＤＫ、ａｌｃｈｅＭｏ、Ａｐｐｃｅｌｅｒａｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｌｓｉｕｓ、Ｂｅｄｒｏｃｋ、Ｆｌａｓｈ  Ｌｉｔｅ、．ＮＥＴ  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ、Ｒｈｏｍｏｂｉｌｅ、ＷｏｒｋＬｉｇｈｔ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを含む。その他の開発環境は、非限定的な例として、Ｌａｚａｒｕｓ、ＭｏｂｉＦｌｅｘ、ＭｏＳｙｎｃ、及びＰｈｏｎｅｇａｐを含み、無償で利用可能である。また、モバイルデバイス製造者が、非限定的な例として、ｉＰｈｏｎｅ及びｉＰａｄ（ｉＯＳ）ＳＤＫ、Ａｎｄｒｏｉｄ（商標）ＳＤＫ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ＳＤＫ、ＢＲＥＷ  ＳＤＫ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＯＳ  ＳＤＫ、Ｓｙｍｂｉａｎ  ＳＤＫ、ｗｅｂＯＳ  ＳＤＫ、及びｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ  ＳＤＫを含む、ソフトウェア開発者キットを配布している。
【０４０３】
複数の商業フォーラムが、非限定的な例として、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ａｐｐ  Ｓｔｏｒｅ、Ａｎｄｒｏｉｄ(商標)Ｍａｒｋｅｔ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）Ａｐｐ  Ｗｏｒｌｄ、Ｐａｌｍ  ｄｅｖｉｃｅｓ用Ａｐｐ  Ｓｔｏｒｅ、ｗｅｂＯＳ用Ａｐｐ  Ｃａｔａｌｏｇ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｂｉｌｅ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）デバイス用Ｏｖｉ  Ｓｔｏｒｅ、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ａｐｐｓ、及びＮｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）ＤＳｉ  Ｓｈｏｐを含む、モバイルアプリケーションの配布に対して利用可能であることを、当業者は認めるであろう。
【０４０４】
スタンドアロンアプリケーション
いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、既存プロセスへのアドオンではなく、例えば、プラグインではなく、独立したコンピュータープロセスとして稼働するプログラムである、スタンドアロンアプリケーションを含む。スタンドアロンアップリケーションが、しばしばコンパイルされることを、当業者は認めるであろう。コンパイラは、プログタミング言語で書かれたソースコードをアセンブリ言語または機械コードなどのバイナリ・オブジェクトコードに変換する、コンピューター・プログラム（複数可）である。適切にコンパイルされたプログラミング言語には、非限定的な例として、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ−Ｃ、ＣＯＢＯＬ、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｅｉｆｆｅｌ、Ｊａｖａ（商標）、Ｌｉｓｐ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ、及びＶＢ  ．ＮＥＴ、またはそれらの組み合わせを含む。コンピレーションは、実行可能なプログラムを作るために、少なくとも部分的に、しばしば実施される。いくつかの実施形態において、コンピューター・プログラムには、１つ以上の実行可能なコンパイルされたアプリケーションを含む。
【０４０５】
ウェブブラウザ・プラグイン
いくつかの実施形態において、当該コンピューター・プログラムには、ウェブブラウザ・プラグインを含む。コンピューティングにおいて、プラグインは、大きなソフトウェアアプリケーションに、特異的な機能を付け加える、１つ以上のソフトウェア・コンポーネントである。ソフトウェアアプリケーションの製造者は、サードパーティー開発者が、アプリケーションを拡張する能力を創出し、新規の機能を容易に加えることを援助し、及びアプリケーションのサイズを落とすことを可能にするために、プラグインを支持する。支持された場合、プラグインが、ソフトウェアアプリケーションの機能をカスタマイズすることを可能にする。例えば、プラグインは、ビデオを再生し、双方向性を生み出し、ウイルスに対してのスキャンを行い、及び特定のファイルの種類を表示するために、ウェブブラウザにおいて通常使用される。当業者は、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｐｌａｙｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、及びＡｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）を含む、複数のウェブブラウザ・プラグインに精通しているであろう。いくつかの実施形態において、ツールバーには、１つ以上のウェブブラウザ・エクステンション、アドイン、またはアドオンを含む。いくつかの実施形態において、ツールバーには、１つ以上のエクスプローラーバー、ツールバンド、またはデスクバンドを含む。
【０４０６】
本明細書に提供する開示の視点において、非限定的な例として、Ｃ＋＋、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｊaｖａ(商標)、ＰＨＰ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、及びＶＢ．ＮＥＴ、またはそれらの組み合わせを含む、複数のプラグインフレームワークが、多様なプログラミング言語でのプラグインの開発を可能にするために利用可能であることを、当業者は認めるであろう。
【０４０７】
ウェブブラウザ（インターネットブラウザとも呼ばれる）は、ソフトウェアアプリケーションであり、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ上の情報リソースを取得し、表示し、及び検討するために、デジタル処理装置に接続されたネットワークで使用するように設計されている。適切なウェブブラウザには、非限定的な例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）、Ｍｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ｃｈｒｏｍｅ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｏｐｅｒａ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）、及びＫＤＥ  Ｋｏｎｑｕｅｒｏｒを含む。いくつかの実施形態において、当該ウェブブラウザは、モバイル・ウェブブラウザである。モバイル・ウェブブラウザ（マイクロブラウザ、ミニブラウザ、及びワイヤレスブラウザとも呼ばれる）は、非限定的な例として、ハンドヘルド・コンピューター、タブレット・コンピューター、ネットブック・コンピューター、サブノートブックコンピューター、スマートフォン、音楽プレーヤー、パーソナル・デジタルアシスタント（ＰＤＡ）、及びハンドヘルド・ビデオゲームシステムを含む、モバイルデジタル処理装置上で使用するために設計されている。適切なモバイル・ウェブブラウザには、非限定的な例として、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）  Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）ブラウザ、ＲＩＭ  ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｐａｌｍ（登録商標）Ｂｌａｚｅｒ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、モバイル用Ｍｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、Ａｍａｚｏｎ（登録商標）Ｋｉｎｄｌｅ（登録商標）Ｂａｓｉｃ  Ｗｅｂ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、Ｏｐｅｒａ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、及びＳｏｎｙ（登録商標）ＰＳＰ（商標）ブラウザを含む。
【０４０８】
ソフトウェア・モジュール
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の当該システム及び方法には、ソフトウェア、サーバー、及び／またはデータベースモジュール、もしくはその使用を含む。本明細に提供する開示の視点において、ソフトウェア・モジュールは、当技術分野で公知の機械、ソフトウェア、及び言語を使用して、当業者には公知の技術によって作られる。本明細書に開示の当該ソフトウェア・モジュールは、様々な方法で実装される。多様な実施形態において、ソフトウェア・モジュールには、ファイル、コードの一部、プログラミングオブジェクト、プログラミング構造、またはそれらの組み合わせを含む。さらに多様な実施形態において、ソフトウェア・モジュールには、多数のファイル、多数のコードセクション、多数のプログラミングオブジェクト、多数のプログラミング構造、またはそれらの組み合わせを含む。多様な実施形態において、当該１つ以上のソフトウェア・モジュールには、非限定的な例として、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、及びスタンドアロンアプリケーションを含む。いくつかの実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、１つのコンピューター・プログラムまたはアプリケーションにある。その他の実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、１つを超えるコンピューター・プログラムまたはアプリケーションにある。いくつかの実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、１つの機械上で扱われる。その他の実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、１つを超える機械上で扱われる。さらなる実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、クラウドコンピューティングのプラットホーム上で扱われる。いくつかの実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、一か所の１つ以上の機械上で扱われる。その他の実施形態において、ソフトウェア・モジュールは、一か所を超える場所の１つ以上の機械上で扱われる。
【０４０９】
データベース
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の当該方法及びシステムには、１つ以上のデータベース、またはその使用を含む。本明細に提供する開示の視点において、多数のデータベースが、本明細書の他の場所で記述する分析情報の記憶及び検索に適していることを、当業者は認めるであろう。多様な実施形態において、適切なデータベースには、非限定的な例として、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、オブジェクト指向データベース、オブジェクトデータベース、エンティティ関係モデルデータベース、連想データベース、及びＸＭＬデータベースを含む。いくつかの実施形態において、データベースは、インターネットベースである。さらなる実施形態において、データベースは、ウェブベースである。そのうえさらなる実施形態において、データベースは、クラウドコンピューティングベースである。その他の実施形態において、データベースは、１つ以上のローカルコンピューターの記憶装置をベースにする。
【０４１０】
サービス
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるのは、サービスとして実行される方法及びシステムである。いくつかの実施形態において、サービス・プロバイダは、顧客が分析を望むＤＬＢＣＬ試料を取得する。いくつかの実施形態において、当該サービス・プロバイダは次いで、各ＤＬＢＣＬ試料を、本明細書に記述する方法のいずれかによって分析するために符号化し、分析を行い、及びその顧客にレポートを提出する。いくつかの実施形態において、当該顧客はまた、分析を行い、及び解読のために、そのサービス・プロバイダに、その結果を提供する。いくつかの実施形態において、当該サービス・プロバイダは次いで、その解読された結果を、その顧客に提供する。いくつかの実施形態において、当該顧客はまた、そのＤＬＢＣＬ試料を符号化し、その試料を分析し、及びローカルに（その客のいる場所）またはリモートに（例えば、ネットワークを経由して到達可能なサーバー）インストールされたソフトウェアと情報のやり取りを行うことによって、その結果を符号化する。いくつかの実施形態において、当該ソフトウェアは、レポートを作成し、及びそのレポートを、当該顧客に送信する。例示的な顧客には、臨床研究所、病院などを含む。いくつかの実施形態において、顧客または団体は、本発明の方法、システム、組成物、及びキットの使用を必要とするまたは望む、任意の適切な顧客または団体である。
【０４１１】
サーバー
いくつかの実施形態において、本明細書に提供する方法は、サーバーまたはコンピューターサーバー上で処理される（図２）。いくつかの実施形態において、サーバー４０１は、単一のコアプロセッサー、マルチコアプロセッサー、または平行処理に対応した多数のプロセッサーである、中央演算処理装置（ＣＰＵ、または「処理装置」）４０５を備える。いくつかの実施形態において、制御アセンブリの一部として使用されるプロセッサーが、マイクロプロセッサーである。いくつかの実施形態において、サーバー４０１はまた、メモリ４１０（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ）、電子記憶ユニット４１５（例えば、ハードディスク）、１つ以上のその他のシステムと通信するための通信用インターフェース４２０（例えば、ネットワークアダプター）、及びキャッシュ、その他のメモリ、データストレージ、及び／または電子ディスプレイアダプターを含んだ周辺機器４２５を備える。メモリ４１０、記憶ユニット４１５、インターフェース４２０、及び周辺機器４２５は、マザーボードなどのコミュニケーションバス（実線）を経由したプロセッサー４０５と通信している。いくつかの実施形態において、記憶ユニット４１５は、データを記憶するための、データ記憶ユニットである。サーバー４０１は、コミュニケーションインターフェース４２０の助けを借りて、コンピューター・ネットワーク（「ネットワーク」）４３０と操作可能な状態で接続されている。いくつかの実施形態において、追加ハードウェアの助けを借りたプロセッサーがまた、操作可能な状態でネットワークに接続されている。いくつかの実施形態において、ネットワーク４３０は、インターネット、イントラネット及び／またはエクストラネット、インターネットと通信しているイントラネット及び／またはエクストラネット、通信回線による通信またはデータネットワークである。いくつかの実施形態において、サーバー４０１の助けを借りたネットワーク４３０は、ピア・ツー・ピアネットワークを実行し、サーバー４０１に接続された装置が、クライアントまたはサーバーのように振る舞うことを可能にする。いくつかの実施形態において、当該サーバーは、ネットワーク４３０を経由して転送された電子信号を介して、コンピューター読み出し可能な命令（例えば、装置／システムの操作プロトコルまたはパラメーター）またはデータ（例えば、センサー計測値、代謝産物の検出から得られた生データ、代謝産物の検出から得られた生データの解析、代謝産物の検出から得られた生データの解釈など）の送受信をすることができる。さらに、いくつかの実施形態において、ネットワークは、例えば、国際的に国境をまたいで、データの送受信のために利用される。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、サーバー４０１は、ディスプレイまたはプリンターなどの1つ以上のアウトプット機器４３５、及び／または、例えば、キーボード、マウス、またはジョイスティックなどの1つ以上のインプット機器４４０と通信している。いくつかの実施形態において、このディスプレイが、タッチスクリーンディスプレイの場合の場合、ディスプレイ機器及びインプット機器の両方として機能している。いくつかの実施形態において、異なる及び追加のインプット機器である、アナンシエーター（ｅｎｕｎｃｉａｔｏｒ）、スピーカー、またはマイクロフォンなどがある。いくつかの実施形態において、当該サーバーは、例えば、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、またはＭａｃＯＳ（登録商標）、もしくはＵｎｉｘ（登録商標）、またはＬｉｎｕｘ（登録商標）の複数のバージョンの任意の1つなどの、多様なオペレーティング・システムの任意の1つを利用する。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、記憶ユニット４１５は、機器、システム、または本明細書に記述の方法の操作に関連するファイルまたはデータを格納する。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、当該サーバーは、ネットワーク４３０を経由して、１つ以上の遠隔コンピューター・システムと通信する。いくつかの実施形態において、その１つ以上の遠隔コンピューター・システムは、例えば、パーソナル・コンピューター、ノート・パソコン、タブレット端末、電話、スマートフォン、または、パーソナル・デジタルアシスタントを含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、制御アセンブリには、単一サーバー４０１を含む。その他の状況において、当該システムには、イントラネット、エクストラネット及び／またはインターネットを経由して互いに通信する、複合サーバーを含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、サーバー４０１は、装置オペレーションパラメーター、プロトコル、本明細書に記述の方法、及びその他の潜在的に関連する情報を格納するのに、適応している。いくつかの実施形態において、そのような情報は、記憶ユニット４１５またはサーバー４０１に格納され、及びそのようなデータは、ネットワークを経由して送信される。
【実施例】
【０４１７】
これらの実施例は、説明目的のためだけに提供し、及び本明細書に提供する請求項の範囲を限定するものではない。
【０４１８】
実施例１：ゲノム変異解析、遺伝子発現プロファイル及び検体発現解析のための患者コホート
３つのＤＬＢＣＬ患者コホートを解析した。これらは、１１０６コホート１及び２、ならびに０４７５３である。
【０４１９】
実施例２：ＤＬＢＣＬにおける変異の影響
ＤＮＡ変異を、合計５１人の患者に対して解析し、その内訳は、０４３７５３コホートから１２人、１１０６コホート１から３１人、及び１１０６コホート２から８人であった。当該患者を、その疾患の進行状態に基づいてさらに群に分け、２８人がＰＤ（進行）、１０人がＳＤ（安定）、７人がＰＲ（部分奏功）、及び６人がＣＲ（完全寛解）であった（図３）。全てのイブルチニブ投薬の前に、全ての患者から、腫瘍生検を集めた。全患者の腫瘍生検から得た組織切片を、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）にした。ＤＮＡを、そのＦＦＰＥ組織切片から抽出し、及び３７４のがん関連遺伝子及びがんに通常再構成されている２３のその他の遺伝子を含む、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｔ５、Ｔ６及びＨｅｍｅパネル（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いてハイブリダイズを行った。
【０４２０】
解析した変異または修飾を、イブルチニブの投与を受けた患者における、耐性または耐性を示す可能性とそれらの相関性に基づいて、２群に分けた。ＣＲまたはＰＲ群に影響を与えなかったバイオマーカーには、ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ、ＭＹＤ８８、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＣＤ７９Ｂ、及びＩＲＳ２を含む（図４）。イブルチニブへの応答に影響を与えたバイオマーカーには、ＢＣＬ２、ＲＢ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＰＩＭ１、ＴＳＣ２、ＴＮＦＲ、ＳＦ１１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＰＡＸ５、及びＣＡＲＤ１１を含む（図５）。これらの変異は、ＰＤ集団の患者内に多く見られた。
【０４２１】
１１０６コホート２（ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ）からの１人のＣＲ患者は、ＭＹＤ８８及びＣＤ７９Ｂに、共変異があった。両方の遺伝子が、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路を介した、ＮＦ−κＢ遺伝子の転写の活性化または阻害化を最終的に制御しているシグナル伝達経路に関与している（図６及び７）。ＣＤ７９Ｂ及びＭＹＤ８８におけるこの共変異は、Ｙ１９６ＦとＳ１９８Ｎ、またはＹ１９６ＦとＬ２６５Ｐである。
【０４２２】
実施例３：ＲＯＳ１変異のＡ１５Ｇ
１１０６コホートからの１人の患者（１１０９６−０９１−２０１）は、皮膚型のＤＬＢＣＬを有していた。その患者は、イブルチニブ治療に応答したが、しかしその後に再発した。腫瘍生検を、投与前段階の、異なる３段階、すなわち、全てのイブルチニブを伴う治療の前（腕からの生検試料）、転移段階（足からの生検試料）、及び薬剤無効／再発段階（腕からの生検試料）で集めた。その腫瘍生検から得た組織切片を、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）にした。そのＦＦＰＥ組織切片から、ＤＮＡを抽出し、３７４のがん関連遺伝子及びがんに通常再構成されている２３のその他の遺伝子を含む、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅパネル（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）によって、ハイブリダイゼーションにより捕獲し、高く均一なカバレッジに配列解析を行った。投薬前段階の間に当該患者の腕から、及び転移段階の間に患者の足から収集した生検における変異頻度と比べた場合、薬剤無効／再発段階の間にその患者の腕から収集した生検試料では、ＲＯＳ１のシグナルペプチド領域における、単一変異Ａ１５Ｇが、より高い変異頻度で発生していた（図８）。
【０４２３】
実施例４：ＤＬＢＣＬ患者における、無増悪生存期間（ＰＦＳ）での遺伝子発現プロファイルの影響
１１０６コホート1に属する６０人の患者及び１１０６コホート２に属する７人の患者から、全てのイブルチニブの投与前に、集めた腫瘍試料で、発現プロファイルを解析した。１１０６コホート１の患者を、その疾患の進行状況に基づいて群に分け、４０人がＰＤ（進行）、７人がＳＤ（安定）、８人がＰＲ（部分奏功）、及び５人がＣＲ（完全寛解）であった。１１０６コホート２の患者をまた、その疾患の進行状況に基づいて群に分け、６人がＰＤ（進行）、及び１人がＣＲ（完全寛解）であった。当該患者の層別化を図９に示す。その投与前の腫瘍試料からＲＮＡを抽出し、及び４７，０００超の転写産物の相対発現レベルを解析する、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２．０遺伝子アレイチップに対して、ハイブリダイゼーションを行った。当該Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２．０遺伝子アレイ解析から、患者当たり１つのＣＥＬファイルを作った。ｌｏｇ（ベース２）発現値を生み出す、Ｒｏｂｕｓｔ  Ｍｕｌｔｉｃｈｉｐ  Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＭＡ）スキームを使い、そのＣＥＬファイルを処理することによって、正規化された発現レベルをコンピューター処理で得た。次いで、そのＲＭＡ予測発現値で、Ｒライブラリーで利用可能な「生存」及び「ｓｉｍＰＨ」パッケージを使った、無増悪生存期間（ＰＦＳ）との相関性を調べた。各遺伝子に対して、Ｃｏｘ比例ハザード係数を計算するために、その生存データを利用した。この係数は、ＰＦＳの定量的な計測値である。コホート２の遺伝子発現プロファイリングデータは、最初にバッチ効果を示し、その後にバッチ効果の除去によって、１１０６コホート１と２（図１０Ａ及び１０Ｂ）間での望ましくない変動を除去するように修正した。機械学習アプローチを使用して分類した際に、このコホート２の試料がまた、ＡＢＣサブタイプの１つであること見出した。前述の計算法を使用して、７遺伝子が、ＰＦＳと正の相関があることを特定した。ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、及びＨＤＡＣ９の７遺伝子の発現レベルは、ＰＤ患者より、ＣＲ患者において３〜７倍高い（図９）。ＣＣＮＤ２（図１２Ａ〜Ｂ）及びＳＥＬＬ（図１２Ｃ〜Ｄ）の発現レベルは、ＰＤ患者より、ＣＲ患者において約４倍高い。ＰＦＳと負の相関がある、２つの遺伝子、ＦＧＲ及びＩＧＨＡ１があった。ＦＧＲ（図１３Ａ〜Ｂ）及びＩＧＨＡ１（図１３Ｃ〜Ｄ）の発現レベルは、ＰＤ患者より、ＣＲ患者において２〜４倍低い。
【０４２４】
実施例５：１１０６コホート２のＤＬＢＣＬ患者における、タンパク質発現レベルでのイブルチニブ治療の効果
Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ  Ｈｕｍａｎ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＭＡＰ２５０＋  ｖ２．０免疫測定法プラットホーム（Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ，Ｉｎｃ．，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ)を使用して、当該１１０６コホート２からの８人の患者の血清試料から、検体の発現プロファイルを決定した。また、ＨＡＮＳ−ＩＨＣアルゴリズムを使用して、当該８人の患者のだれも、ＤＬＢＣＬの胚中心Ｂサブタイプを有していなかった。当該患者をまた、疾患の進行状態に基づいて群に分け、６人がＰＤ（進行）、１人がＳＤ（安定）、及び１人が完全寛解（ＣＲ）であった。そのＰＤ患者の血清試料を、全てのイブルチニブの投薬前に収集したが（投薬前）、当該ＳＤ及びＣＲ患者の血清試料は、投薬前と投薬後の両方で収集した。Ｈｕｍａｎ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＭＡＰ２５０＋  ｖ２．０は、２４０検体を試験するように装備されているが、５９検体は、それらの濃度が、定量の下限値（ＬＬＯＱ）を下回っていたので、検体から除外した。生の検体レベルを、検体のレベルと定量の下限値との比率のｌｏｇ（ベース２）を採って、正規化した。その１８０検体の正規化レベルを次いで、一元配置分析にかけた。試験した８人の患者の１８０検体の発現レベルを、１６の異なるパターンに群に分けることができた。当該６人のＰＤ患者において上昇したレベルの検体は、オステオポンチン（ＯＰＮ）（図１４Ａ）、マトリックスメタプロテアーゼ７（ＭＭＰ−７）（図１５Ａ）、アルドース還元酵素（ＡＬＤＲ）（図１６Ａ）、及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（図１７Ａ）であった。ＯＰＮ（図１４Ｂ）、ＭＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＡＬＤＲ（図１６Ｂ）、及びＨＧＦ（図１７Ｂ）のレベルは、ＳＤ（１１０６−ＳＤ）及びＣＲ患者（１１０６−ＣＲ）より、ＰＤ患者（１１０６−ＰＤ）においてより高かった。
【０４２５】
実施例６：０４７５３コホートのＤＬＢＣＬ患者における、タンパク質発現レベルでのイブルチニブ治療の効果
Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ  Ｈｕｍａｎ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＭＡＰ２５０＋  ｖ２．０免疫測定法プラットホーム（Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ，Ｉｎｃ．，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ)を使用して、０４７５３コホートの１３人の患者の血清試料から、検体の発現プロファイルを決定した。この血清試料を、イブルチニブ投薬の８日後に取得した。当該患者を、イブルチニブ治療に対する患者の応答に基づいて、群に分けた。その群は、進行（０４７５３−ＰＤ）、安定（０４７５３０−ＳＤ）、部分奏功（０４７５３−ＰＲ）、及び完全寛解（０４７５３−ＣＲ）であった。生の検体レベルを、検体のレベルと定量の下限値との比率のｌｏｇ（ベース２）を採って、正規化した。その検体の正規化レベルを次いで、一元配置分析にかけた。当該０４７５３−ＰＤ患者において上昇したレベルの検体は、オステオポンチン（ＯＰＮ）（図１４Ａ）、マトリックスメタプロテアーゼ７（ＭＭＰ−７）（図１５Ａ）、アルドース還元酵素（ＡＬＤＲ）（図１６Ａ）、及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（図１７Ａ）であった。ＯＰＮ（図１４Ｂ）、ＭＭＰ−７（図１５Ｂ）、ＡＬＤＲ（図１６Ｂ）、及びＨＧＦ（図１７Ｂ）のレベルは、ＳＤ（０４７５３−ＳＤ）及びＣＲ患者（０４７５３−ＣＲ）より、ＰＤ患者（０４７５３−ＰＤ）においてより高かった。
【０４２６】
実施例７：ＢＣＬ−２遺伝子発現
ＴＭＤ８細胞における遺伝子発現解析
野生型ＴＭＤ８細胞及びイブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞の遺伝子発現を、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  Ａｒｒａｙ  ２．０を使用して、解析した。アポトーシス関連遺伝子の一覧を示すヒートマップを作成するために、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃｏｎｓｏｌｅ  ｖ２．０を使用した。
【０４２７】
ＢＡＸ、ＢＣＬ−２、及びＭＣＬ−１の遺伝子発現を、ｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ＧＡＰＤＨ参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型ＴＭＤ８の試料に対する倍数変化として示した。
【０４２８】
野生型ＴＭＤ８細胞及びイブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞を、ＡＢＴ−１９９の指定濃度（図１８Ｃ）で３日間処理し、及び細胞増殖における薬剤の影響を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイを使用して、決定した。
【０４２９】
図１８Ａ〜図１８Ｃは、イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞または野生型ＴＭＤ８細胞のいずれかにおける、ＢＣＬ−２遺伝子発現の比較を示す。ＢＣＬ−２遺伝子発現は、野生型ＴＭＤ８細胞より、イブルチニブ耐性ＴＭＤ８細胞においてより高い。
【０４３０】
ＤＬＢＣＬサブタイプからの腫瘍試料のＢＣＬ−２遺伝子発現解析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ−Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２のデータを、Ｒｏｂｕｓｔ  Ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＭＡ）アルゴリズムを使用して正規化した。この正規化法は、Ｗｒｉｇｈｔ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００３；１００（１７）：９９９１−６の分類化アルゴリズムに基づいた。ＤＬＢＣＬのサブタイプを、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで解析した。このＡＢＣ−ＤＬＢＣＬサブタイプ解析に対して、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの遺伝子発現プロファイル要求の試料のみを使用し、及び各々を正規化した。イブルチニブに対するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの応答者（ＣＲ＋ＰＲ）及び非応答者（ＳＤ＋ＰＤ）間での遺伝子の差次的発現についての試験を、統計量に基づくランキング法（ＲａｎｋＰｒｏｄ  Ｒパッケージ）を使用して、実施した。このＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ対ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬの比較プロット及びヒートマップに対して、全てのサブタイプを、共に正規化した。そのデータを、均等目盛りでプロットした。
【０４３１】
図１９は、ＤＬＢＣＬ腫瘍試料の異なる亜種における、ＢＣＬ−２遺伝子発現を説明する。より低いＢＣＬ−２遺伝子発現は、イブルチニブへより良好に応答する患者からの腫瘍試料に観察された。
【０４３２】
異なるイブルチニブ応答性を持つ患者からの腫瘍試料のＢＣＬ−２遺伝子発現解析
図２０の上部パネルは、イブルチニブへの異なる応答性を持つ患者からの腫瘍試料に特定された、ＢＣＬ−２変異頻度を説明している。
【０４３３】
図２０の下部パネルは、ＢＣＬ−２タンパク質配列（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ１０４１５）と結晶構造４ＭＡＮ＿Ａに対応する配列間の、配列アラインメントを説明している。この配列アラインメントは、ＣｌｕｓｔａｌＷを使用して行い、及びＳｅａｖｉｅｗ（アミノ酸の物理特性は、ｈｔｔｐ：／／ｐａｇｅｐｅｒｓｏ．ｌｉｆ．ｕｎｉｖ−ｍｒｓ．ｆｒ／〜ｍｉｃｈｅｌ．ｖａｎｃａｎｅｇｈｅｍ／ｏｐｔｉｏｎＢｉｏ２／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｅａｖｉｅｗ．ｈｅｌｐに記載されている、既定のＳｅａｖｉｅｗスキームによって色分けされている）で可視化した。このＰＤＢ入力は、阻害剤の４−［４−（｛４’−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ビフェニル−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミドを伴う、ＢＣＬ−２の共結晶構造である。
【０４３４】
当該ＢＣＬ２のコード領域における変異は、このアラインメント（ｍｕｔｓ）上に書き込まれ、及び野生型（ｗｔ）からを意味するアミノ酸置換を生じさせる。さらに、ＢＣＬ２の構造ドメインは、数字によって示されるドメインで、そのアラインメント上に注釈されている。当該阻害剤と当該タンパク質との接触は、Ｘの印がつけられている。当該接触を、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｓｕｉｔｅバージョン２０１４−２を使用して、３００Ｋの水中で、その複合体の１２ナノ秒の分子動力学シミュレーションを行ってマッピングし、及び次いでその結果得られた移動軌跡データを、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ’ｓ  Ｍａｅｓｔｒｏで解析した。接触は、タンパク質残基とその阻害剤との物理的相互作用として定義される。そのような相互作用は、水素結合、パイ−パイ相互作用、疎水性、及び静電気であり得る。これは、当該複合体の実際の結晶構造で実行されたモデル試験結果であることが、注目される。
【０４３５】
実施例８：ＤｏＨＨ２細胞における、ＢＣＬ−２阻害剤及びイブルチニブの複合効果
図２１は、ＤｏＨＨ２細胞株における、ＢＣＬ−２発現を説明している。図２１Ａ及び図２１Ｂは、各々、ＧＡＰＤＨ及びアクチンに対して正規化された、非ホジキンＢ細胞株であるＤｏＨＨ２におけるＢＣＬ−２遺伝子の発現を示す。図２１Ｃは、タンパク質レベルでの、ＢＣＬ−２発現を示す。ＢＣＬ−２は、野生型ＤｏＨＨ２細胞に比べて、イブルチニブ耐性のＤｏＨＨ２細胞において、より高いレベルで発現している。
【０４３６】
図２２Ａ〜図２２Ｄは、野生型ＤｏＨＨ２増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示している。図２２Ａは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の相乗効果スコア・ヒートマップを説明している。図２２Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下における、ＤｏＨＨ２野生型細胞の増殖のパーセンテージを示している。いくつかの例示において、このＥＣ５０は、２．０７９ｎＭである。図２２Ｃ及び２２Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示している。
【０４３７】
図２３Ａ〜図２３Ｄは、イブルチニブ耐性のＤｏＨＨ２増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示している。図２３Ａは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の相乗効果スコア・ヒートマップを説明している。いくつかの例示において、このＥＣ５０は、３２９．７ｎＭである。図２３Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下における、ＤｏＨＨ２イブルチニブ耐性細胞の増殖のパーセンテージを示している。図２３Ｃ及び２３Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示している。
【０４３８】
図２４Ａ〜図２４Ｄは、イブルチニブ耐性のＤｏＨＨ２増殖における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの効果を示している。図２４Ａは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の相乗効果スコア・ヒートマップを示している。図２４Ｂは、ＡＢＴ−１９９及びイブルチニブの存在下における、ＤｏＨＨ２イブルチニブ耐性細胞の第二集団の増殖のパーセンテージを示している。いくつかの例示において、このＥＣ５０は、２１０．７ｎＭである。図２４Ｃ及び２４Ｄは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせの相乗効果スコアを示している。
【０４３９】
実施例９：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ、及びＦＬの生体外及び生体内研究
方法
細胞培養及び薬剤
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ（ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０）、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ（ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、及びＳＵ−ＤＨＬ−４）、及びＦＬ（ＤｏＨＨ２及びＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ）細胞株は、５％ＣＯ２の存在下で、３７℃で対数期へと増殖した。ＴＭＤ８及びＨＢＬ１細胞を、１０％のＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を伴った、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。ＬＹ１０細胞を、２０％のヘパリン処理の正常ヒト血漿（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−Ｂｉｏ）、５５ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液を伴った、ＩＭＤＭ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＤｏＨＨ２、及びＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ細胞を、１０％のＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を伴った、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。ＨＢＬ１、ＴＭＤ８、及びＤｏＨＨ２耐性細胞を、徐々に増加する濃度のイブルチニブで長期間、その親細胞株を生体外で培養することによって生み出した。ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）を、ＬＹ１０細胞株に変異ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）を導入することによって生み出した。
【０４４０】
細胞生存アッセイ
製造者の指示に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイを実施した。簡単に記述すると、単一薬剤または組み合わせ薬剤の存在下で、３日または５日間、９６ウェルプレートに、８，０００〜２５，０００細胞／ウェルで、細胞を播種した。培養による生存細胞の数を、検出された発光シグナルに対して比例している、存在ＡＴＰの定量化によって決定した。薬剤相互作用測定値である組み合わせ係数（Ｃ．Ｉ．）を、ＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で計算した。相乗効果スコア及びアイソボログラムを、Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ）によって計算した。
【０４４１】
接着アッセイ
接着アッセイを、１０μｇ／ｍｌのフィブロネクチンまたは４％のＢＳＡを含んだＰＢＳで、４℃で一晩被覆した９６ウェルプレートにおいて、３連試験で実施した。指示された薬剤で一晩事前処置された細胞（５×１０４）を、各ウェルに播種し、及び３７℃で３０分間、接着培地（１％のＢＳＡを含むＲＰＭＩ−１６４０）において接着を可能にした。予備加熱の接着培地と共に４回洗浄した後、その接着細胞を、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬中にて、穏やかに振とうして溶解し、及び発光シグナルを、発光計測器で、製造者の指示に従って測定した。
【０４４２】
ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ(商標)キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、全ＲＮＡを抽出し、及びその製造者の仕様に従って、ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。ＲＴ反応からの４μｌのｃＤＮＡを使用して、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ（商標）７  Ｆｌｅｘ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)に、Ｔａｑｍａｎ  Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを設定した。この研究に使用したＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイには、ＢＣＬ−２（Ｈｓ００６０８０２３＿ｍ１）、ＢＡＸ（Ｈｓ００１８０２６９＿ｍ１）、ＭＣＬ−１（Ｈｓ０１０５０８９６＿ｍ１）、ＧＡＰＤＨ（Ｈｓ０２７５８９９１＿ｇ１）、及びＡＣＴＢ（Ｈｓ０１０６０６６５＿ｇ１）を含む。
【０４４３】
異種移植研究
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）が認可した動物福祉に対する手順の下で、全ての動物研究を完了した。ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含む懸濁液中の、１×１０７のＴＭＤ８細胞を皮下接種した。腫瘍が、おおよそ１００ｍｍ３（腫瘍接種の１６日後）に到達した時点で、マウスを無作為に割り当て、及び群当たり１０匹のマウスに、経口強制補給によって、１日１回のイブルチニブ（１２ｍｇ／ｋｇ）、ＡＢＴ−１９９（４０ｍｇ／ｋｇ）、またはその組み合わせを与えた。腫瘍体積を、週に２回測定し、及び腫瘍体積＝（長さ×幅２）×０．４として計算した。
【０４４４】
アポトーシスアッセイ
ＡｐｏＤＥＴＥＣＴ（商標）アネキシンＶ-ＦＩＴＣキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、その製造者の仕様に従って、アポトーシス細胞集団を検出した。簡単に説明すると、細胞を、氷冷ＰＢＳで洗浄し、及び１倍の結合緩衝液に、５×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。アネキシンＶ-ＦＩＴＣ（１０μｌ）を、１９０μｌの細胞懸濁液に加え、及び室温で１０分間培養した。１倍の結合緩衝液で洗浄後、細胞を、濃度２０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムの１０μｌを伴う１９０μｌの結合緩衝液に、再懸濁し、及びフローサイトメトリーで解析した。
【０４４５】
コロニー形成アッセイ
ＨＢＬ１細胞（ウェル当たり１０００細胞）を、ビヒクル、イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、またはそれらの組み合わせを伴う培養培地を含む、０．９％のメチルセルース（Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ（商標）Ｈ４１００、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中に懸濁し、その混合物の０．３ｍｌを、２４ウェルの培養プレートの各ウェルに配置した。７日目に、そのコロニーを数えた。
【０４４６】
マイクロアレイのデータ解析及び統計
ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）ヒト・トランスクリプトームアレイ２．０（ＨＴＡ  ２．０、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、ＴＭＤ８親及びイブルチニブ耐性細胞株の遺伝子発現を解析した。Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃｏｎｓｏｌｅ  ｖ２．０（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、アポトーシス関連遺伝子発現のヒートマップを作った。
【０４４７】
フェーズ２  ＰＣＹＣ−１１０６試験（ＮＣＴ０１３２５７０１）からのＦＦＰＥ試験体の遺伝子発現を、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ)を使用して解析し、及びデータを、Ｒｏｂｕｓｔ  Ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＭＡ）アルゴリズムを使用して正規化した。その分類アルゴリズムに基づいて、ＤＬＢＣＬのサブタイプを特定した。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬサブタイプに限定した解析に対して、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの遺伝子発現（ＧＥＰ）要求を有する試料だけを使用し、及び各々を正規化した。イブルチニブに対するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの応答者（ＣＲ＋ＰＲ）及び非応答者（ＳＤ＋ＰＤ）間での遺伝子の差次的発現についての試験を、統計量に基づくランキング法（ＲａｎｋＰｒｏｄ  Ｒパッケージ）を使用して、実施した。このＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ対ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬの比較プロット及びヒートマップに対して、全てのサブタイプを、共に正規化した。そのデータを、均等目盛りにプロットした。
【０４４８】
結果
イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞における細胞増殖を、相乗効果的に抑制した（図２５Ａ〜図２５Ｄ）。（図２５Ａ）ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞を、ＡＢＴ−１９９（１０、３０、１００ｎＭ）またはビヒクルと組み合わせた、指定濃度のイブルチニブで、５日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２５Ｂ）ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞の薬剤投与マトリックスデータ。この数字は、ビヒクル対照処理細胞と比べた、対応する化合物の組み合わせで処理された細胞の増殖阻害のパーセンテージを示していた。このデータを、色変化を使用してマトリックス全体で可視化した。（図２５Ｃ）図２５Ｂに示すデータのアイソボログラム解析及び相乗効果スコアは、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせについての相乗効果を示していた。（図２５Ｄ）ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、及びＬＹ１０細胞における、指定濃度での、イブルチニブとＡＢＴ−１９９のＣ．Ｉ．。
【０４４９】
イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせは、細胞接着及びコロニー形成を阻害し、アポトーシス細胞集団を増加させ、及び腫瘍成長を抑制した（図２６Ａ〜図２６Ｃ）。（図２６Ａ）ＴＭＤ８細胞を、接着アッセイのためにプレートに播種する前に、ビヒクル、イブルチニブ（０．１μＭ）、ＡＢＴ−１９９（１μＭ）、またはそれらの組み合わせで、一晩事前処置した。ＢＳＡで被覆したウェルを、陰性対照として利用した。その陰性対照で得られた発光シグナルを、全ての処置群で得られたものから差し引いた。全てのデータを、ビヒクル処置試料と比べた、発光シグナルの倍数変化で示した。グラフは、３ウェルの定量化を表し、平均±ＳＤとして表現した。（図２６Ｂ）ＨＢＬ１細胞（ウェル当たり１０００細胞）を、ビヒクル、イブルチニブ（１０ｎＭ）、ＡＢＴ−１９９（５０ｎＭ）、またはそれらの組み合わせを含む、０．９％のＭｅｔｈｏＣｕｌｔ中に配置し（ウェル当たり１０００細胞）、及び７日後に、コロニー形成を数えた。グラフは、３ウェルの定量化を表し、平均±ＳＤとして表現した。（図２６Ｃ）ＴＭＤ８細胞を、イブルチニブ（１００ｎＭ）、ＡＢＴ−１９９（１μＭ）、またはそれらの組み合わせで１日処置し、及びＰＩ取り込みに対すると同様に、アネキシン−Ｖ結合に対して解析した。アネキシンＶ陽性、ＰＩ陽性、またはアネキシンＶ及びＰＩの両方に対して陽性である、細胞のパーセンテージを示す。（図２６Ｄ）ＴＭＤ８腫瘍細胞をＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスに移植し、及びその指示薬を、腫瘍が１００ｍｍ３に到達すると、経口で毎日投与した。腫瘍を、週２回測定した。（図２６Ｅ）指示薬で処置されたＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスからのＴＭＤ８腫瘍細胞のアポトーシス細胞集団（アネキシンＶ陽性及びＰＩ陰性）を、フローサイトメトリーで解析した。
【０４５０】
イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ及びＦＬ細胞において、細胞増殖を相乗効果的に抑制した（図２７Ａ〜２７Ｃ）。（図２７Ａ）ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞（ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、及びＳＵ−ＤＨＬ−４）を、ＡＢＴ−１９９（１０、３０、１００ｎＭ）またはビヒクルと組み合わせて、指定濃度のイブルチニブで３日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２７Ｂ）ＦＬ細胞（ＤｏＨＨ２及びＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ）を、ＡＢＴ−１９９またはビヒクルと組み合わせて、指定濃度のイブルチニブで３日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２７Ｃ）ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ及びＦＬ細胞における、イブルチニブとＡＢＴ−１９９の組み合わせのＣ．Ｉ．。１００ｎＭ（ＤＬＣＬ−２、ＲＬ、及びＳＵ−ＤＨＬ−４）、３０ｎＭ（ＤｏＨＨ２）、及び１００ｎＭ（ＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ）での、ＡＢＴ−１９９と組み合わせたイブルチニブの異なる濃度でのＣ．Ｉ．を示す。
【０４５１】
イブルチニブ及びＡＢＴ−１９９は、イブルチニブ耐性のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞において、細胞増殖を相乗効果的に抑制した（図２８Ａ〜図２８Ｈ）。（図２８Ａ）ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）細胞を、ＡＢＴ−１９９（１０、３０、１００ｎＭ）またはビヒクルと組み合わせて、指定濃度のイブルチニブで５日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２８Ｂ）ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）細胞の薬剤投与マトリックスデータ。（図２８Ｃ）図２８Ｂに示すデータのアイソボログラム解析及び相乗効果スコア。（図２８Ｄ）ＬＹ１０（ＢＴＫ−Ｃ４８１Ｓ）細胞における、指定濃度での、イブルチニブとＡＢＴ−１９９のＣ．Ｉ．。（図２８Ｅ）ＨＢＬ１耐性及びＴＭＤ８耐性細胞を、ＡＢＴ−１９９（１０ｎＭ）またはビヒクルと組み合わせて、指定濃度のイブルチニブで３日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２８Ｆ）ＴＭＤ８耐性細胞を、接着アッセイのためにプレートに播種する前に、ビヒクル、イブルチニブ（０．１μＭ）、ＡＢＴ−１９９（１μＭ）、またはそれらの組み合わせで、一晩事前処置した。全てのデータを、ビヒクル処置試料と比べた、発光シグナルの倍数変化で示した。グラフは、３ウェルの定量化を表し、平均±ＳＤとして表現した。（図２８Ｇ）ＤｏＨＨ２耐性細胞を、ＡＢＴ−１９９（１、３、１０ｎＭ）またはビヒクルと組み合わせて、指定濃度のイブルチニブで３日間処置し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって決定した。（図２８Ｈ）ＤｏＨＨ２耐性細胞における、指定濃度でのイブルチニブとＡＢＴ−１９９のＣ．Ｉ．。
【０４５２】
ＴＭＤ８耐性細胞は、より高いＢＣＬ−２遺伝子発現を有し、及びＡＢＴ−１９９に対してはより感受性があった（図２９Ａ〜図２９Ｄ）。（図２９Ａ）ＴＭＤ８−ＷＴ対ＴＭＤ８耐性細胞における、アポトーシス関連遺伝子の遺伝子発現プロファイルのヒートマップ提示。（図２９Ｂ）ＢＣＬ−２遺伝子発現は、ＴＭＤ８耐性細胞において増加した。ＢＡＸ、ＢＣＬ−２、及びＭＣＬ−１の遺伝子発現レベルを、ＲＴ−ＱＰＣＲによって決定し、及びＧＡＰＤＨならびにＡＣＴＢを、参照遺伝子として使用した。全てのデータを、ＴＭＤ８−ＷＴ試料に対する倍数変化として示した。（図２９Ｃ）ＴＭＤ８耐性細胞は、ＴＭＤ８−ＷＴ細胞に比べて、ＡＢＴ−１９９に対してより感受性であった。細胞を、ＡＢＴ−１９９で３日間処置し、及びその薬剤効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイによって決定した。（図２９Ｄ）ＢＣＬ−２遺伝子発現は、ＤｏＨＨ２耐性細胞において増加した。ＢＣＬ−２の遺伝子発現レベルを、ＲＴ−ＱＰＣＲによって決定し、及びＧＡＰＤＨを、参照遺伝子として使用した。データを、ＤｏＨＨ２−ＷＴ試料に対する倍数変化として示した。
【０４５３】
イブルチニブに対する応答が乏しい患者からの腫瘍において、より高いＢＣＬ−２遺伝子発現が、観察された（図３０Ａ〜図３０Ｃ）。（図３０Ａ）ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ及びＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ患者からの腫瘍において、差次的ＢＣＬ−２遺伝子発現が、観察された。（図３０Ｂ）応答が乏しいＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者（ＰＤ＋ＳＤ）からの腫瘍において、より高いＢＣＬ−２遺伝子発現が、検出された。ＢＣＬ−２遺伝子発現レベルを解析し、及び統計量に基づくランキング法（ＲａｎｋＰｒｏｄ）を使用して、有意性を決定した（ｐ＜０．００１）。（図３０Ｃ）低ＢＣＬ−２(黒)及び高ＢＣＬ−２（赤）遺伝子発現を有する患者に対する、無憎悪生存のカプラン・マイヤー生存曲線。より高いＢＣＬ−２遺伝子発現を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者は、より低いＢＣＬ−２遺伝子発現を有する患者に比べて、有意に低い生存率であった（ｐ＜０．０５、ログランク検定）。
【０４５４】
実施例１０：Ｂｔｋ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、及びＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせ効果
ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ５、ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ１０、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＤＬＣＬ−２、及びＲＬ）を、Ｂｔｋ阻害剤のイブルチニブ単独、Ｂｃｌ−２阻害剤のＡＢＴ−１９９と組み合わせたイブルチニブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＩＰＩ−１４５と組み合わせたイブルチニブ、またはＡＢＴ−１９９及びＩＰＩ−１４５と組み合わせたイブルチニブの存在下で培養し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を決定した。イブルチニブ／ＡＢＴ−１９９／ＩＰＩ−１４５の組み合わせの相乗効果を、当該ＳＵＤＨＬ４細胞株、当該ＳＵＤＨＬ１０細胞株、及び当該ＤＬＣＬ−２細胞株において、特定した。図３２Ａ〜３２Ｃは、指定濃度での、イブルチニブ単独、イブルチニブとＡＢＴ−１９９、イブルチニブとＩＰＩ−１４５、またはＡＢＴ−１９９及びＩＰＩ−１４５と組み合わせたイブルチニブの存在下で増殖した、ＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖プロットを示す。図３３Ａ〜３３Ｃは、指定濃度での、イブルチニブ単独、イブルチニブとＡＢＴ−１９９、イブルチニブとＩＰＩ−１４５、またはＡＢＴ−１９９及びＩＰＩ−１４５と組み合わせたイブルチニブの存在下で増殖した、ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖プロットを示す。イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びＩＰＩ−１４５の組み合わせのＣ．Ｉ．値を、ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２細胞での組み合わせに対して計算し、及びそれら３つの細胞株の相乗効果を示した（図３４、数字は、平均Ｃ．Ｉ．値を示す）。
【０４５５】
実施例１１：Ｂｔｋ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、及び副腎皮質ステロイド剤の組み合わせ効果
ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ１０、及びＤＬＣＬ−２）を、Ｂｔｋ阻害剤のイブルチニブ単独、Ｂｃｌ−２阻害剤のＡＢＴ−１９９と組み合わせたイブルチニブ、副腎皮質ステロイド剤のデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブ、またはＡＢＴ−１９９及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブの存在下で培養し、及び細胞増殖におけるその薬剤効果を決定した。イブルチニブ／ＡＢＴ−１９９／デキサメタゾンの組み合わせの相乗効果を、当該ＳＵＤＨＬ４細胞株、当該ＳＵＤＨＬ６細胞株、及び当該ＤＬＣＬ−２細胞株において、特定した。図３５Ａ及び３５Ｂは、指定濃度での、イブルチニブ単独、イブルチニブとＡＢＴ−１９９、イブルチニブとデキサメタゾン、またはＡＢＴ−１９９及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブの存在下で成長した、ＳＵＤＨＬ４及びＤＬＣＬ−２細胞の細胞増殖プロットを示す。図３６Ａ及び３６Ｂは、指定濃度での、イブルチニブ単独、イブルチニブとＡＢＴ−１９９、イブルチニブとデキサメタゾン、またはＡＢＴ−１９９及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブの存在下で成長した、ＳＵＤＨＬ６及びＳＵＤＨＬ１０細胞の細胞増殖プロットを示す。図３７〜４０は、指定濃度での、イブルチニブ単独、イブルチニブとＡＢＴ−１９９、イブルチニブとデキサメタゾン、またはＡＢＴ−１９９及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブの存在下で成長した、ＳＵＤＨＬ４細胞、ＤＬＣＬ−２細胞、ＳＵＤＨＬ６、及びＳＵＤＨＬ１０細胞の各々の細胞増殖プロットを示す。イブルチニブ、ＡＢＴ−１９９、及びデキサメタゾンの組み合わせのＣ．Ｉ．値を、ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６、及びＤＬＣＬ−２細胞での組み合わせに対して計算し、及びそれら３つの細胞株の相乗効果を示した（図４１、数字は、平均Ｃ．Ｉ．値を示す）。
【０４５６】
実施例１２：イブルチニブで治療した、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者における、標的遺伝子の変異への影響度
標的化ディープシーケンシングを通して、イブルチニブで治療された５１人のＤＬＢＣＬ患者の臨床応答における、３１７の標的遺伝子の基本的なベースライン変異の影響度を検討した。この変異影響度解析に基づいて、イブルチニブに対するＤＬＢＣＬ患者の応答性を予測するために、潜在的バイオマーカーを特定した。特に、ＤＬＢＣＬの全てのサブタイプ（ＡＢＣ、非ＧＣＢ、ＧＣＢ）にわたり、ならびにサブタイプ内に唯一、乏しい（または良好な）臨床応答を示す何組もの遺伝子変異パターンを特定した。
【０４５７】
方法：ＰＣＹＣ−０４７５３（ＮＣＴ００８４９６５４）またはＰＣＹＣ−１１０６（ＮＣＴ０１３２５７０１)に登録された患者からの各ＤＬＢＣＬ試料のＨ＆Ｅ染色スライドを、十分な有核細胞性及び腫瘍含有量を確認するために評価した。ＦＦＰＥ処理のＤＬＢＣＬ腫瘍生検の非染色部分から、ＤＮＡ及びＲＮＡを抽出した。再構成に関与している３１の遺伝子の選択されたイントロン、及び融合遺伝子をより良好に特定するために、２６５の通常再構成されている遺伝子のＲＮＡ配列と共に、４０５の遺伝子の完全コードＤＮＡ配列を検索するために、検証されたＮＧＳベースの手順に従い、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（商標）Ｈｅｍｅパネルを使用して、配列解析を実施した。試料の亜群は、ＤＮＡだけを抽出して配列解析する、より初期のバージョンのＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（商標）パネルを使用した。配列データを、塩基置換、挿入、欠失、コピー数変化、または選択した遺伝子の融合に対して、加工処理し及び解析した。３１７の遺伝子の変異影響度指標を計算し、及び全体的な遺伝子変異のパターン認識についてプロットした。十分な試料サイズが、変異影響度の統計的有意性を決定するために利用可能である場合においては、カイ二乗検定を実施した。遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）及びＨａｎｓのＩＨＣによる、ＤＬＢＣＬサブタイプの分類を検討し、及び比較した。ＧＥＰに対しては、我々は、ＯｍｉｃＳｏｆｔ  ＡｒｒａｙＳｔｕｄｉｏの分類モジュールを利用し、モデル選択のために５倍交差検証手順を用いて、線形判別分析（ＬＤＡ）モデル／分類子及びニューラルネットワークを構築した。このＬＤＡは、最も優秀なモデルであったので、最終的なＧＥＰ分類のために選択をした。（５１人のうち）２９人の患者だけが、中央研究所のＨａｎｓのＩＨＣ分類情報があったので、Ｈａｎｓの分類及びＧＥＰ分類に基づいた変異影響度の結果の傾向を比較した。
【０４５８】
結果：イブルチニブの単独療法で治療したＤＬＢＣＬ患者からのベースライン腫瘍生検から、単一または複数の遺伝子変異影響度指標（ＭＩＩ）を生成した。このＭＩＩは、腫瘍生検のＧＥＰまたはＨａｎｓ  ＩＨＣ分類と、概ね一致していた。転写調節（例えば、全てのＤＬＢＣＬのサブタイプを組み合わせた群におけるＥＰ３００の変異が[ｐ＝０．０３４]、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおける、ＲＢ１の変異[ｐ＝０．０３１])、エピジェネティックな修飾(例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおける、ＭＬＬ２の変異[ｐ＝０．０５３])、プログラム化された細胞死(全てのＤＬＢＣＬのサブタイプにおける、ＢＣＬ２の変異[ｐ＝０．０９６])、及びＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路(例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおける、ＴＳＣ２の変異[ｐ＝０．０３１])に関与しているものなどの、イブルチニブに対する乏しい臨床応答（ＳＤまたはＰＤ）に関連しているとして特定された、新規のベースライン遺伝子変異を特定した。良好な臨床応答を示すとして特定された変異には、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおける、ＣＤ７９Ｂ［ｐ＝０．０７２］及びＭＹＤ８８［ｐ＝０．０２４］の変異を含んでいた。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者における、ＭＹＤ８８及びＣＤ７９Ｂ変異（二重変異体）の共存は、良好な臨床応答とより強い関連を示した［ｐ＝０．００４］。この調査は、ＤＬＢＣＬサブタイプの根底を成し、及びこれらの患者を治療する、個別化医療アプローチの必要性を強調する、独自の変異パターンを明らかにした。
【０４５９】
本明細書に記述の例示及び実施形態は、説明目的だけのためであり、及び当業者から示唆される多様な修正または変更は、本出願の精神及び範囲、ならびに添付請求項の範囲内に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ】
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【図２８Ｆ】
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【図２８Ｇ】
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【図２８Ｈ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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