(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び細菌感染の治療を含む治療の方法におけるその使用を提供する。式（Ｉ）の化合物の調製のための方法も更に提供される。式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造を有し、ここで、−Ｒ６及び−Ｒ７は、Ｒ６が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び／又は−Ｒ７が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではないことを除き、それぞれこれが接続する炭素に対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり、そして−ＴＡ−、−Ａ１−、−Ａ２−、−Ａ３−及び−Ｒ１０は、本出願中で考察されるとおりである。
2017538692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2017538692.tif 000107
［式中：
−Ｔは、ＲＴ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、トレオニン及びセリン、例えばＬ−トレオニン及びＬ−セリンから選択されるアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、以下の式：
【化２】
2017538692.tif 000108
によって表されるアミノ酸残基であり；
ここにおいて、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＴは、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そして−Ａ１−が非存在である場合、ＲＴ−Ｘ−は、遊離α−アミノ基（−ＮＨ２）を有するα−アミノ酸残基ではなく、ここで、α−アミノ酸残基は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択され；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び／又は−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではなく；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び／又はプロドラッグの形態。
【請求項２】
−Ｒ６が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｒ７が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｒ６が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０カルボアリール基は、所望により置換されている、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｒ６が、Ｃ５−１０カルボアリール基が所望により置換されているＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ５−１０アリール基がフェニルであり、そしてフェニル基が所望により置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ５−１０アリール基が、非置換である、請求項５又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃ５−１０アリール基が、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で置換され、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択され、
ここで、−ＲＷは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
−ＲＱは、Ｈ又は−ＲＱ１であり、そして−ＲＱ１は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、及びＣ５−１２アリールから選択され、
そして−Ｎ（ＲＱ）２基において、−ＲＱ基は、これらが接続している窒素原子と一緒にＣ５−６複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されている、請求項５又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ５−１０アリール基が、一置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ５−１０アリール基が、ハロ、所望により置換されたＣ５−１２アリール、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、及び−ＣＮで一置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ５−１０アリール基が、ハロ、所望により置換されたＣ５−１２アリール、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、及び所望により置換されたＣ２−１２アルケニルで一置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ５−１０アリール基が、ハロ、所望により置換されたＣ５−１２アリール、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、及びＣ２−１２アルケニルで一置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ５−１０アリール基が、ハロで一置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃ５−１０アリール基が、所望により置換されたＣ５−１２アリールで一置換されている、例えば所望により置換されたＣ６アリールで一置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ５−１０アリール基が、置換されたＣ５−１２アリールで一置換されている、例えば置換されたＣ６アリールで一置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）が、Ｃ１アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項５ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｒ６が、Ｃ３−１０シクロアルキル基が所望により置換されているＣ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ３−１０シクロアルキル基がシクロヘキシルであり、そしてシクロヘキシル基が所望により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃ３−１０シクロアルキル基が非置換である、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃ３−１０シクロアルキル基が、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で所望により置換され、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択され、
ここで、−ＲＷは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
−ＲＱは、Ｈ又は−ＲＱ１であり、そして−ＲＱ１は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、及びＣ５−１２アリールから選択され、
そして−Ｎ（ＲＱ）２基において、−ＲＱ基は、これらが接続している窒素原子と一緒に、Ｃ５−６複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されている、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）が、Ｃ１アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である、請求項１７ないし２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｒ６が、所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｒ６が、非置換のＣ１−１２アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｒ６が、Ｃ６−１２アルキルである、請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物。
＊＊＊＊＊
【請求項２５】
−Ａ１−が、非存在である、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ａ２−が、Ｌ−トレオニン又はＬ−セリンである、請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｒ３−が、一つのアミノ置換基を有する、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｒ３−が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
−Ｒ１０−が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである、請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｘ−が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
−ＲＴが、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
−ＲＴが、以下の式：
【化３】
2017538692.tif 000109
［式中：
−ＲＡは、水素又は、−ＬＡ−ＲＡＡであり；
−Ｑ−は、共有結合又は−ＣＨ（ＲＢ）−であり；
−ＲＢは、水素又は−ＬＢ−ＲＢＢ基であり；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−ＲＡ及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして、−Ｑ−が共有結合である場合、−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、一つ又は両方の−ＲＡ及び−ＲＢは水素ではなく；
−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基であり；
或いは、−Ｒ１７及び−ＲＡは一緒に、５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−Ｒ１７及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換され、又は単環式の複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環が、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換され；
−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に、二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され；
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種元素を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；  
−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし６員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、二環式の複素環中に存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ、−Ｒ１７及び−ＲＢ又は−ＲＡ及び−ＲＢ中の炭素の環の原子は、オキソ（＝Ｏ）で、所望により、別に置換され；
それぞれの−ＲＣは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣであり；
それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択され；
それぞれの−ＲＮは、独立に−ＬＮ−ＲＮＮであり；
それぞれの−ＲＮＡは、独立に−ＲＬ−ＲＮＮ又は−ＲＮＮであり；
−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、並びにそれぞれの−ＲＣＣ及び−ＲＮＮは、存在する場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択され；
それぞれの−ＬＡ−は、独立に共有結合又は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＡ−基の−ＲＡＡへの接続の点を示し；
それぞれの−ＬＢ−及び−ＬＣ−は、独立に共有結合、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、そして−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から更に所望により選択され、ここで、星印は、−ＬＢ−基のＲＢＢへの、又は−ＬＣ−基の−ＲＣＣへの接続の点を示し；
それぞれの−ＬＮ−は、独立に共有結合、又は−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される基であり、ここで、星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮへの接続の点を示し；
そしてそれぞれの−ＬＡＡ−は、独立に共有結合又は−ＲＬ−であり；
そしてそれぞれの−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−ＬＡＡ−がＣ１−１２アルキル基に接続している場合、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレンではなく；
そしてそれぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−ＲＳは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−Ｒ１２は、窒素に対する所望による置換基であり；
それぞれの−ＲＳは、−Ｒ１２がＣ１−１２アルキル基に対する置換基ではないことを除き、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＨ、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択され；或いは炭素原子が−ＲＳで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒にＣ３−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１２は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
それぞれの−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いは、−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、Ｎに接続している場合、一緒に５又は６員の複素環を形成し、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１１は、独立に水素又はＣ１−４アルキルである；］
のアミノ含有基である、請求項３１に記載の化合物。
＊＊＊＊＊
【請求項３３】
以下の式（ＩＩ）：
【化４】
2017538692.tif 000110
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基であり；
−Ｒ６Ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換され、但し、−Ｒ６Ａは、ベンジル、イソ−ブチル、イソ−プロピル、４−フェニルフェン−１−イルメチル、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、４−（ＯＢｎ）−フェン−１−イルメチル又は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３ではないことを条件とし；
−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び／又はプロドラッグの形態。
【請求項３４】
−Ｒ６Ａが、Ｃ５−１０カルボアリール基が所望により置換されている、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
−Ｒ６Ａが、Ｃ５−１０カルボアリール基がハロで置換されている、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
−Ｒ６Ａが、Ｃ５−１０カルボアリール基がブロモで置換されている、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
−Ｒ６Ａが、Ｃ５−１０カルボアリール基がアルキル又はアルケニル、例えばアルキルで置換されているＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
−Ｒ６Ａが、Ｃ５−１０カルボアリール基がアリールで置換されている、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｃ５−１０アリール基が、一置換されている、請求項３４又は３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）が、Ｃ１アルキル（Ｃ５−１０アリール）、例えばＣ１アルキル（Ｃ６アリール）である、請求項３４ないし３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
−Ｒ６Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキルが所望により置換されている、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
−Ｒ６Ａが、Ｃ３−１０シクロアルキルがＣ６シクロアルキルである、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）が、Ｃ１アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である、請求項３８ないし４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ａ１−が、非存在である、請求項３３ないし４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
−Ａ２−が、Ｌ−トレオニン又はＬ−セリンである、請求項３３ないし４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
−Ｒ３が、一つのアミノ置換基を有する、請求項３３ないし４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
−Ｒ３が、これが接続する炭素に対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
−Ｒ１０が、これが接続する炭素に対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである、請求項３３ないし４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｘ−が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３３ないし４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
−ＲＴが、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する、請求項３３ないし４９のいずれか１項に記載の化合物。
＊＊＊＊＊
【請求項５１】
請求項１ないし５０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項５２】
治療又は予防のための方法において使用するための、請求項１ないし５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
微生物感染を治療するための方法において使用するための、請求項１ないし５０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
感染が細菌感染である、請求項５３に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項５５】
細菌感染が、グラム陰性細菌感染である、請求項５４に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項５６】
グラム陰性細菌感染が、大腸菌菌種、肺炎桿菌菌種、エンテロバクター菌種、サルモネラ菌種、赤痢菌菌種、シトロバクター菌種、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の腸内細菌科、シュードモナス菌種、アシネトバクター菌種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸バクテリア、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ及びアルファ−プロテオバクテリアから選択される、請求項５５に記載の化合物又は医薬組成物。
＊＊＊＊＊
【請求項５７】
ヘテロアリール基を有する式（ＩＶ）のポリミキシン化合物を、アリール基を有する式（ＩＩＩ）の化合物から調製するための方法であって、この方法は、式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化試薬で処理する工程を含んでなり、ここにおいて、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化５】
2017538692.tif 000111
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ハロアリール基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、アリール基を含んでなり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
のように表される、前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態。
【請求項５８】
ハロゲン化試薬が、Ｎ−ハロスクシンイミドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ハロゲン化試薬が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ハロアリール基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６は、アリール基を含んでなる、請求項５７ないし５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ハロフェニル基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６は、フェニル基を含んでなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ハロフェニル基を含んでなるベンジル基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ベンジル基を含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ハロフェニル基を含んでなるベンジル基であり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６は、ベンジル基である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、ポリミキシンＢ化合物である、請求項６３に記載の方法。
＊＊＊＊＊
【請求項６５】
ハロアリール基を有する式（ＩＶａ）のポリミキシン化合物を消化して、式（ＩＶｂ）の化合物を得るための方法であって、この方法は、式（ＩＶａ）の化合物をプロテアーゼで処理する工程を含んでなり、ここにおいて、式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物は、以下の式：
【化６】
2017538692.tif 000112
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ハロアリール基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、アリール基を含んでなり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基であり；
ここにおいて、式（ＩＶａ）は、−Ａ３−がアミノ酸残基である化合物であり、そして式（ＩＶｂ）の化合物は、−Ａ１−、−Ａ２−、及び−Ａ３−が非存在であり、そして−ＴＡ−が水素である式の化合物である；
前記化合物及び塩、溶媒和物、及び／又はその保護された形態；］
のように表される、前記方法。
【請求項６６】
プロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
セリンプロテアーゼが、サブチリシンである、請求項６６に記載の方法。
＊＊＊＊＊
【請求項６８】
式（Ｖ）のポリミキシン化合物を、式（ＩＶｂ）の化合物から調製するための方法であって、この方法は、式（ＩＶｂ）の化合物のＮ末端を修飾する工程を含んでなり、ここにおいて、式（ＩＶｂ）の化合物は、請求項６５に記載のとおりであり、そして以下の式（Ｖ）：
【化７】
2017538692.tif 000113
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
そして−Ａ１−、−Ａ２−、及び−Ａ３−が非存在である場合、−ＴＡは、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載されるような−ＲＴ基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、−Ｒ６及び−Ｒ７が接続している炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ハロアリール基を有するアミノ酸残基であり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
及びその塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態である、前記方法。
【請求項６９】
式（ＩＶｂ）の化合物が、式（ＩＶｃ）：
【化８】
2017538692.tif 000114
［式中、−Ａ１−、−Ａ２−、−Ａ３−及び−ＴＡ−は、式（Ｖ）の化合物と同じ意味を有する；］
の化合物であることができるカルボン酸化合物、及びその活性化された形態と、所望により一つ又はそれより多いカップリング試薬の存在中で及び／又は塩基と一緒に反応させられる請求項６８に記載の方法。
＊＊＊＊＊
【請求項７０】
置換されたアリール基を有するポリミキシンを調製する方法であって、この方法は、式（ＩＶ）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る工程を含んでなり、ここにおいて、式（ＩＶ）の化合物は、先に請求項５７に記載のとおりであり、そして式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化９】
2017538692.tif 000115
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
そして−Ａ１−、−Ａ２−、及び−Ａ３−が非存在である場合、−ＴＡは、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、置換されたアリール基を含んでなり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
であり、及びその塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態である、前記方法。
【請求項７１】
置換されたアリール基が、−ＲＦで置換されたアリールであり、ここで、−ＲＦは、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリールから選択され、そして所望により置換された基は、アルキル  アルケニル、及びアルキニルは、アルキル  アルケニル、及びアルキニルに対する置換基ではないことを除き、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基を有することができる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
反応がクロスカップリング反応である、請求項７０又は７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
反応がＳｕｚｕｋｉに基づくカップリング（置換）反応である、請求項７２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１１月２６日（２６．１１．２０１４）に出願されたＧＢ１４２１０２０．７及び２０１５年９月１０日（１０．０９．２０１５）に出願されたＧＢ１５１６０５９．１に関連し、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規なポリミキシン化合物、化合物の組合せ、化合物を含んでなる医薬組成物、及び治療、例えば微生物、特にグラム陰性細菌による感染の治療のための化合物、医薬組成物及び組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
感受性の個体において、ある種のグラム陰性細菌、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉは、重度の感染、例えば肺炎、尿道感染、皮膚及び皮膚構造感染、例えば創傷感染、耳感染、眼感染、腹腔内感染、消化管中の細菌の異常増殖及び菌血症／敗血症を起こすことができる。臨床治療における重度の細菌感染の治療は、抗生物質耐性によって複雑化されることができる。近年、広い治療範囲の抗生物質、例えばアミノグリコシド、セファロスポリン、そして更にカルバペネムを含む多くの種類の抗細菌剤に対して耐性であるグラム陰性細菌による感染の増加が観察されている。従って、グラム陰性細菌、特に多剤耐性グラム陰性細菌に対して有効である新しい抗細菌剤を特定する必要性が存在する。
【０００４】
ポリミキシンは、グラム陽性細菌のＢａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａによって産生される抗生物質の一群である。１９４０年代後期に最初に特定されたポリミキシン、特にポリミキシンＢ及びポリミキシンＥ（コリスチン、通常そのプロドラッグのコリスチンメタンスルホン酸塩として）は、グラム陰性感染の治療に使用された。然しながら、これらの抗生物質は、副作用、例えば神経毒性及び腎毒性を示した。それにもかかわらず、ポリミキシンは、実現性のある代替物の欠如のために、今やＭＤＲグラム陰性感染の治療において重要な役割を演じている。然しながら、治療におけるその使用は、治療の最後の手段に限られている。
【０００５】
ＷＯ２００８／０１７７３４は、少なくとも二つの、しかし三つより多くない正電荷を保持するポリミキシン誘導体を提供することによってこの毒性の問題に取り組むことを試みている。これらの化合物は、減少した腎毒性を持つ有効な抗細菌剤であると言われている。減少した正電荷の数は、単離されたラットの腎組織に対する化合物の親和性を減少し、これが次に腎毒性の減少に導くことができることが開示中で仮説とされている。
【０００６】
シュードモナス菌に対して良好な活性を保持する一方、マウスにおいて減少した急性の毒性を持つある種の脱脂肪酸アシル（ｄｅｓ−ｆａｔｔｙ  ａｃｙｌ）ポリミキシン誘導体が更に開示されている（Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２）。化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して、ポリミキシンＢより有意に少ない活性であった。
【０００７】
ＷＯ２０１０／０７５４１６は、ＣＢ１８２，８０４を含む尿素結合アリールポリミキシンデカペプチドを提供し、これは、ポリミキシンＢと比較して、類似の活性を有するが、しかし減少した腎毒性を有することが報告されている。フェニルシクロプロパンポリミキシン誘導体が更に米国特許第８，４１５，３０７号中に記載されている。これらの化合物は、ポリミキシンＢと比較して類似の又は減少した活性を有することが示されている。
【０００８】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、ポリミキシンＢと比較して減少した毒性を有し、そして時には向上した活性を有することが報告されている更なる一連のポリミキシン誘導体を提供し、ここにおいて、トリペプチド側鎖中の３位におけるジアミノ酪酸基は、ジアミノプロピオン酸部分によって置換されている。
【０００９】
ＷＯ２０１５／１４９１３１及びＶｅｌｋｏｖ等は、修飾されたポリミキシン化合物を記載している。典型的には、これらの化合物は、ポリミキシンデカペプチドのＮ末端に、例えばオクタノイル又はノナノイル基を含む脂肪酸アシル基を保持する。
【００１０】
標的病原体を通る一貫して強力な活性及び受容可能な毒性を伴う治療用製剤を提供する少ない毒性のポリミキシン誘導体に対する必要性が残る。
本発明人等は、そのそれぞれの内容が本明細書中にその全てが援用されるＷＯ２０１３／０７２６９５、ＴＷ１０１１４２９６１及びＧＣＣ２０１２／２２８１９中に、微生物感染の治療において使用するためのポリミキシン化合物を、以前に記載している。
【００１１】
本発明人等は、更に、その両方の内容が本明細書中にその全てが援用されるＷＯ２０１４／１８８１７８及びＷＯ２０１５／１３５９７６中で、微生物感染の治療において使用するための別のポリミキシン化合物を記載している。特に、ＷＯ２０１４／１８８１７８は、ポリミキシンデカペプチド及びノナペプチドのＮ末端に対する修飾を記載している。ＷＯ２０１５／１３５９７６は、ポリミキシンノナペプチドのＮ末端に対する修飾を記載している。
【００１２】
驚くべきことに、本発明人等は、ポリミキシン又はコリスチンと比較して減少した毒性を有し、そしてポリミキシンＢ及び／又はポリミキシンＥに対して減少した感受性を伴う細菌系を含むグラム陰性細菌に対して特に活性でるある種のポリミキシン誘導体を見出した。従って、これらの薬剤は、一貫した強力な活性の治療的選択肢を、しかし現時点で入手可能な治療剤より低い毒性で提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１７７３４；
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７５４１６；
【特許文献３】米国特許第８，４１５，３０７号；
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１６８８２０；
【特許文献５】ＷＯ２０１５／１４９１３１；
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０７２６９５；
【特許文献７】ＴＷ１０１１４２９６１；
【特許文献８】ＧＣＣ２０１２／２２８１９；
【特許文献９】ＷＯ２０１４／１８８１７８；
【特許文献１０】ＷＯ２０１５／１３５９７６。
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；
【非特許文献２】Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２。
【発明の概要】
【００１５】
一般的な側面において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のポリミキシン化合物、及び治療又は予防の方法における、そして所望により第２の薬剤（これは、活性剤と呼ぶことができる）との組合せにおけるその使用を提供する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染を治療するために使用することができる。
【００１６】
本発明の第１の側面において、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能な塩並びにこれらの溶媒和物が提供される。式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【００１７】
【化１】
2017538692.tif 000003
【００１８】
のように表され、式中：
−Ｔは、ＲＴ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、トレオニン及びセリン、例えばＬ−トレオニン及びＬ−セリンから選択されるアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、以下の式：
【００１９】
【化２】
2017538692.tif 000004
【００２０】
によって表されるアミノ酸残基であり；
ここで、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＴは、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そして−Ａ１−が非存在である場合、ＲＴ−Ｘ−は、遊離α−アミノ基（−ＮＨ２）を有するα−アミノ酸残基ではなく、例えばここで、アミノ酸は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択され；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び／又は−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではなく；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である；
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び／又はプロドラッグである。
【００２１】
一つの態様において、６位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。
一つの態様において、７位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。
一つの態様において、−Ａ１−が非存在である場合、ＲＴ−Ｘ−は、α−アミノ酸残基ではなく、そして特に遊離α−アミノ基（−ＮＨ２）を有するα−アミノ酸残基ではない。
【００２２】
一つの態様において、−Ａ１−が非存在である場合、ＲＴ−Ｘ−は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択されるα−アミノ酸残基ではなく、ここで、α−アミノ酸は遊離α−アミノ基（−ＮＨ２）を有する。
【００２３】
本発明の第２の側面において、式（ＩＩ）の化合物、及びこれらの医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物が提供される。式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【００２４】
【化３】
2017538692.tif 000005
【００２５】
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの−ＲＴ基であり；
−Ｒ６Ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換され、そして所望による置換基は、本明細書中に記載されるとおりであり、そして、但し、−Ｒ６Ａは、ベンジル、イソ−ブチル、イソ−プロピルではなく、そして所望により、−Ｒ６Ａは、メチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、４−フェニルフェン−１−イルメチル、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、４−（ＯＢｎ）−フェン−１−イルメチル又は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３ではないことを条件とし；
−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
のように表される、前記化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び／又はプロドラッグの形態である。
【００２６】
本発明の第３の側面において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２７】
第４の側面において、治療の方法において使用するための、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明は、更に、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、更に、治療のために有用な組合せを特定する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の、生物学的に活性な化合物との組合せを試験し、そして組合せの生物学的効力を、例えば単独の生物学的に活性な化合物及び／又は式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物との比較により決定することを含んでなる。
【００２９】
別の側面において、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、真菌感染の治療における使用のために、例えば抗真菌剤と一緒の組合せにおいて適している。
本発明の更なる側面において、治療又は予防の方法において活性剤との組合せで使用するための、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のポリミキシン化合物が提供される。
【００３０】
更に提供されるものは、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法である。
本発明の一つの側面において、以下の式（ＩＶ）：
【００３１】
【化４】
2017538692.tif 000006
【００３２】
［式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中で記載されるとおりの−ＲＴ基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６又は−Ｒ７の一つは、ハロアリール基、例えばハロフェニル基、例えばブロモフェニル基を含んでなり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基である；］
の化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態が提供される。
【００３３】
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ベンジル基を含んでなり、ここで、フェニルは、ハロで置換、例えば一置換されている。
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ハロアリール基を含んでなる。
【００３４】
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ブロモアリール基を含んでなる。
本発明の他の側面は、本明細書中で詳細に考察される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、医学的治療における使用のための、特に第２の薬剤との組合せにおける式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。
大まかに言えば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、ポリペプチド核内にアミノ酸置換を保持するポリミキシン化合物である。ポリミキシン化合物のＮ末端は、所望により修飾されている。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物において、６位のアミノ酸及び／又は７位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。従って、６位及び／又は７位のアミノ酸残基は、ポリミキシンＢ又はコリスチン中に存在するアミノ酸残基ではない。式（ＩＩ）の化合物において、６位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により、７位のアミノ酸も更に置換されている。従って、６位の、そして所望により７位のアミノ酸残基は、ポリミキシンＢ又はコリスチン中に存在するアミノ酸残基ではない。
【００３７】
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の両方において、１、２、３、及び１０位の一つ又はそれより多くにおけるアミノ酸は、所望によりもう一つのアミノ酸で置換されている。従って、１、２、３、及び１０位のアミノ酸残基は、ポリミキシンＢ又はコリスチン中に存在するアミノ酸残基ではないことができる。１、２、及び３位のアミノ酸は、所望により削除することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、修飾されたＮ末端を有するポリミキシン化合物である。例えば、化合物は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は一つ、二つ又は三つのアミノ基を含有するＮ末端基を有する。更に、又は別に、Ｎ末端基は、窒素含有ヘテロシクリル（又はヘテロシクリレン）基及び／又は窒素含有ヘテロアルキレン基を有する。Ｎ末端基は、置換されたアルキル基であるか、或いは所望により置換されたアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基であるか、或いはこれらを含むことができる。末端基内のヒドロキシル基又は塩基性アミノ基の存在は、以下で考察されるように特別な利益を伴う。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ末端が所望により修飾された化合物である。Ｎ末端が修飾された場合、末端基は、既知のポリミキシン系列の化合物、例えばポリミキシンＢ及びコリスチン、並びに当技術において報告されている他のポリミキシン化合物、例えばＷＯ２０１２／１６８８２０、ＷＯ２０１３／０７２６９５及びＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載されたポリミキシン誘導体内に見出される脂肪酸基を含むことができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物内のＮ末端基は、存在する場合、式（Ｉ）の化合物内のＮ末端基と同じであることができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌株に対して、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して匹敵する又は改善された生物学的活性を有することができる。このような化合物は、当技術において以前に記載されているポリミキシン型化合物に対する有用な代替物である。
【００４１】
更に、本発明人等は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のそれぞれの化合物が、広い範囲の細菌に対して活性であることを見出している。対照的に、当技術において従来記載されている化合物は、変化する特性の生物学的活性を有する。
【００４２】
当技術におけるポリミキシン化合物又はポリミキシン誘導体の幾つかは、不良な毒性の特性を有することが知られるか、又は疑われている。例えば、Ｎ末端に脂肪酸アシル鎖を有する化合物、例えばポリミキシンＢ及びコリスチンの使用は、腎毒性を伴う。従って、別のＮ末端基の使用は、従って毒性を減少することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含み、本発明人等が示したこれらは、毒性の減少、特に腎毒性の減少を伴う。
【００４３】
Ｖａａｒａ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９）は、ポリミキシン化合物の薬理学的及び毒性の特性は、ポリミキシンのポリペプチド配列に対する変化により変更することができることを示唆している。特に、Ｖａａｒａ等は、三つの正電荷のみを有するポリミキシン化合物を調製しているが、一方、ポリミキシンＢノナペプチドは、五つの正電荷を保持している。
【００４４】
対照的に、本発明人等は、Ｎ末端へのポリミキシン化合物の適応が、腎毒性を減少することができることを示している。本明細書中に記載するように、Ｎ末端は、ヒドロキシル基又はアミノ基（これは、窒素含有複素環の形態であることができる）を含有する置換基を有する。
【００４５】
更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、第２の抗細菌剤、例えばリファンピシンの抗細菌活性を増加することが可能であると信じられる。このような組合せは、例えば一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、第２の薬剤の、ポリミキシンＢ又はコリスチンとの組合せと比較して、匹敵する又は改善された生物学的活性を有することができる。例えば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対するポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して匹敵する生物学的活性を有することができる。
【００４６】
式（Ｉ）のポリミキシン化合物
式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢの変種であり、そして更にポリミキシン系列の化合物のＮ末端誘導体である。式（Ｉ）の化合物の核は、ポリミキシン化合物の変種、例えばポリミキシンＢデカペプチド、ノナペプチド（ＰＭＢＮ、ポリミキシン２−１０）、オクタペプチド又はヘプタペプチドの変種であり、ここで、６位及び／又は７位のアミノ酸は、本明細書中に記載されるようにもう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により１、２、３及び１０位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換される。所望により、１位のアミノ酸残基（−Ａ１−）は、削除することができる。
【００４７】
更に、本発明人等は、ポリミキシンナノペプチドのＮ末端に接続した基が、生物学的活性及び化合物の毒性の重要な決定因子であることを更に確証した。本発明人等は、ある種のＮ末端置換基を確認し、これは、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して向上した活性を示し及び／又は少ない毒性を、例えばＨＫ−２細胞に対して測定したように示す。活性は、Ｎ末端基内の特異的位置におけるアミノ官能基の存在に伴う。活性の更なる改良は、更にある種の置換基がＮ末端基中に存在し、そして末端基中のキラル中心が特異的立体化学を有する場合に見出される。
【００４８】
Ｎ末端基に関する本出願人等の以前の作業は、本発明に対する有用な支援として本出願中に含まれる。本発明は、主としてポリミキシン核の６及び７位の新しい置換基に焦点を当てているが、変種のポリペプチド核を、本発明人等の以前の作業中に記載されている、例えばＷＯ２０１３／０７２６９５、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７（ＷＯ２０１４／１８８１７８として公開）及びＧＢ１４０４３０１．２中に記載されている、そして最も特にＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７及びＧＢ１４０４３０１．２中に記載されているＮ末端基の修飾と一緒に使用することができる。
【００４９】
変種のポリペプチド核は、本発明人等の以前の作業、例えばＧＢ１４０４３０１．２に対する優先権を主張するＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載されているＮ末端基の修飾と一緒に使用することができる。従って、ＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載されている−Ｒ１５基は、本発明の−ＲＴ基として使用することができる。
【００５０】
ポリミキシン化合物のポリペプチド配列内の置換及び削除は、既知である。
例えば、ポリミキシンＢの１位のＤａｂアミノ酸残基の存在は、活性のために重要であるとは信じられず、そしてこのアミノ酸は、従来の技術中に記載されるポリミキシン誘導体からしばしば非存在である。例えば、１位のアミノ酸残基が非存在であるＷＯ２００８／０１７７３４及びＷＯ２００９／０９８３５７を参照されたい。同様に、Ｏｋｉｍｕｒａ等は、１位のアミノ酸残基を省略し、代わりに、２位のアミノ酸残基のＮ末端にアミノシクロヘキシルカルボニル置換基を提供している。
【００５１】
本発明人等は、更に、１位のアミノ酸残基が非存在であり、そして２位のアミノ酸残基のＮ末端が修飾されているポリミキシンナノペプチドの形態を記載している。例えばＷＯ２０１３／０７２６９５を参照されたい。
【００５２】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、ポリミキシンＢの３位の（Ｓ）−Ｄａｂアミノ酸残基の（Ｓ）−Ｄａｐによる置換を記載している。著者等は、この置換がヒト腎細胞における減少した細胞毒性及び例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、及び／又はＡ．Ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する改良された抗細菌活性を有する化合物を提供することを説明している。
【００５３】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、ポリミキシンポリペプチド配列中の他の位置、例えば６位及び７位を修飾することができることを示唆している。
１、２及び３位におけるアミノ酸の置換及び削除も更に記載されている。ＷＯ２００８／０１７７３４及びＷＯ２００９／０９８３５７中の作業は、１、２及び３位におけるアミノ酸残基の変化に伴う生物学的活性の変化を記載している。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び治療の方法におけるこの化合物の使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【００５５】
【化５】
2017538692.tif 000007
【００５６】
［式中：
−Ｔは、ＲＴ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、トレオニン及びセリン、例えばＬ−トレオニン及びＬ−リシンから選択されるアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、以下の式：
【００５７】
【化６】
2017538692.tif 000008
【００５８】
によって表されるアミノ酸残基であり；
ここにおいて、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、Ｃ１−６、例えば一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−４アルキルであり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＴ−は、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そしてここで、−Ａ１−は、非存在であり、ＲＴ−Ｘ−は、遊離α−アミノ基（−ＮＨ２）を有するα−アミノ酸残基ではなく、例えばここで、α−アミノ酸残基は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択され；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び／又は−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではなく；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である；］
のように表される、前記化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び／又はプロドラッグである。
【００５９】
−Ｒ６及び−Ｒ７
一つの態様において、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基である。この態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基ではない。
【００６０】
一つの態様において、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない。更に又は別に、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アラニン、チロシン、トリプトファン又はフェニルグリシン残基ではない。
【００６１】
従って、６位に存在するアミノ酸残基は、ポリミキシン核のその位置におけるアミノ酸残基に対する置換と考えることができる。
一つの態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基である。一つの態様において、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない。
【００６２】
一つの態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基が、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノルバリンではない限り、α−アミノ酸残基、例えばタンパク質構成性（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）アミノ酸残基である。
【００６３】
一つの態様において、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基が、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない限り、α−アミノ酸残基、例えばタンパク質構成性アミノ酸残基である。
【００６４】
一つの態様において、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、Ｌｅｕ、ＯｃｔＧｌｙ、ＢｉｐＡｌａ、Ｔｙｒ、ノルバリン、及びノルロイシンからなる群から、そして例えばこれらのＤ−型から選択されるアミノ酸残基である。
【００６５】
一つの態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、ＯｃｔＧｌｙ、ＢｉｐＡｌａ、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｈｅｘ及びＣｙｓ（Ｓ−Ｂｚｌ）からなる群から、そして例えばこれらのＬ−型から選択される、アミノ酸残基である（ｉｎ）。更に、又は別に、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アラニン、トレオニン、セリン、バリン、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）及び２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から、そして例えばこれらのＬ型から選択される、アミノ酸残基である（ｉｎ）。
【００６６】
別の態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アラニン、フェニルアラニン、トレオニン、セリン、バリン、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）及び２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から、そして例えばこれらのＬ型から選択される、アミノ酸残基である（ｉｎ）。
【００６７】
一つの態様において、−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン残基、例えばＬ−ロイシンである。この態様において、７位のアミノ酸残基は、ポリミキシンＢの７位のアミノ酸残基に対して言及したものでは置換されない。
【００６８】
一つの態様において、６位又は７位のα−アミノ酸残基は、タンパク質構成性アミノ酸残基ではない。
一つの態様において、α−アミノ酸残基は、ヒドロキシル（−ＯＨ）又はアミノ（−ＮＨ）官能基を、その側鎖中に含有しない（即ち、−Ｒ６基は、ヒドロキシル基又はアミノ基を含有しない）。所望により、α−アミノ酸残基は、チオール（−ＳＨ）官能基をその側鎖に含有しない（即ち、−Ｒ６基は、チオール基を含有しない）。
【００６９】
一つの態様において、６位のアミノ酸残基は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸残基、例えばＤ−アミノ酸残基である。一つの態様において、７位のアミノ酸残基は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸残基、例えばＬ−アミノ酸残基である。
【００７０】
６位がＤ−アミノ酸残基を有し、そして７位がＬ−アミノ酸残基を有する場合、式（Ｉ）の化合物の構造は、以下の式：
【００７１】
【化７】
2017538692.tif 000009
【００７２】
である。
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、上記に示したとおりの化合物である。
一つの態様において、  −Ｒ６基又は−Ｒ７基は、以下に定義するとおりの−Ｒ６Ａ基である。
【００７３】
例えば、一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０カルボアリール基は、所望により置換されている。
【００７４】
一つの態様において、−Ｒ６基は、ベンジル、イソ−ブチル又はイソ−プロピルではない（６位の残基は、フェニルアラニン、ロイシン又はバリンであることはできない）。
一つの態様において、−Ｒ６基は、４−フェニルフェン−１−イルメチル又は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３ではない。
【００７５】
Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で置換されていることができ、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択され、
ここで、−ＲＷは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
−ＲＱは、Ｈ又は−ＲＱ１であり、そして−ＲＱ１は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、及びＣ５−１２アリールから選択され、
そして−Ｎ（ＲＱ）２基において、−ＲＱ基は、これが接続する窒素原子と一緒に、Ｃ５−６複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されるが、
但し、Ｃ１−１２アルキルは、アルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されないことを条件とする。
【００７６】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、所望により置換されたＣ１−１２アルキルである。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、所望により置換されたＣ１−１２アルキルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキルは、ハロ、例えばフルオロ、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
【００７７】
アルキル基は、典型的には、Ｃ１−１２アルキル基、例えばＣ２−１２アルキル、例えばＣ４−１２アルキル、例えばＣ５−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ８−１２アルキル、例えばＣ２−１０アルキル、Ｃ４−１０アルキル、Ｃ５−１０アルキル及びＣ６−１０アルキルである。
【００７８】
更に又は別に、アルキル基は、Ｃ３−１２アルキル、例えばＣ３−１０アルキルであることができる。
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
【００７９】
アルキル基が置換されている場合、これは、一置換であることができる。置換基は、アルキル基の末端で提供することができる。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、アルキルチオ又はアリールアルキルチオで置換されたＣ１−１２アルキルである。
【００８０】
この官能基を持つ７位のアミノ酸残基を含有する化合物は、Ｖｅｌｋｏｖ等によって記載されている。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、アルキルチオ、例えばＣ１−１２アルキルチオで置換されたＣ１−１２アルキルである。
【００８１】
一つの態様において、アルキルチオは、Ｃ６アルキルチオである。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、アリールアルキルチオ、例えばＣ５−１２アリール−Ｃ１−１２アルキルチオ、例えばフェニル−Ｃ１−１２アルキルチオ、例えばフェニル−Ｃ１−１２アルキルチオである。
【００８２】
一つの態様において、アルキルチオは、ベンジルチオ（ＰｈＣＨ２Ｓ−）である。
一つの態様において、−Ｒ７は、Ｃ３又はＣ４アルキルである。
一つの態様において、−Ｒ７は、ｎ−プロピルである。
【００８３】
Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）及びＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）基中に存在するような、Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ１−１２アルキル基であることができる。ここで、アルキル基に対する言及は、アルキレンリンカーを指すと理解される。
【００８４】
Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ１−１２アルキル、例えばＣ１−６アルキル．例えばＣ１−４アルキル、例えばＣ１−２アルキル、例えば−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−、例えば−ＣＨ２−であることができる。
【００８５】
Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ１−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ６−１０アルキルであることができる。
Ｃ０−１２アルキル基は、非存在であることができ、即ちＣ０−１２アルキル基は、Ｃ０であることができる。
【００８６】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキルは、所望により置換されている。
【００８７】
Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ５−７シクロアルキル基、例えばＣ５−６シクロアルキル基であることができる。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルであることができる。
【００８８】
シクロアルキル基は、所望により置換、例えば所望により一置換されていることができる。
シクロアルキル基がシクロヘキシルである場合、シクロヘキシルは、２位又は４位で、例えば４位で所望により置換されている。
【００８９】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、Ｃ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である。ここで、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７から、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に形成されるアミノ酸残基は、シクロヘキシルアラニンと呼ぶことができる。
【００９０】
一つの態様において、−Ｒ７は、シクロヘキシル（Ｃ６シクロアルキル）である。ここで、−Ｒ７から、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、形成されるアミノ酸残基は、シクロヘキシルグリシンと呼ぶことができる。
【００９１】
一つの態様において、−Ｒ６は、Ｃ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である。
一つの態様において、−Ｒ７は、Ｃ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、−（ＣＨ２）４−シクロヘキシルではない。
【００９２】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、−（Ｃ６Ｈ１０）−Ｐｒではなく、例えばここで、−Ｐｒ基は直鎖プロピル基である。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ５−１０アリールは、所望により置換されている。
【００９３】
アリール基は、存在する場合、カルボアリール基であることが好ましい。本発明人等は、カルボアリールが、ヘテロアリール官能基と比較して増加した抗微生物効果を伴うことを見出している。
【００９４】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、置換されたＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、置換されたベンジル（−ＣＨ２Ｐｈ）である。ベンジル基は、フェニル環上で、例えばフェニル環上のみで置換されていることができる。
【００９５】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、一置換されたベンジルである。
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、２、３又は４位、例えば２又は４位、例えば４位で置換されている。
【００９６】
上記で注目したように、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で置換することができる。−ＲＺの例は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基を含む。
【００９７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルのような基が、所望により置換されている場合、これらの基は、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基は、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基に対する置換基ではないことを除き、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基を有することができる。
【００９８】
所望による置換基は、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２のような基を含むことができる。
一つの態様において、それぞれの−ＲＱは、−ＲＱ１である。従って、ヒドロキシル（−ＯＨ）及び第一アミノ官能基（−ＮＨ２）は存在しない。
【００９９】
アリール基は、カルボアリール基、例えばＣ６−１０カルボアリール、又はヘテロアリール基、例えばＣ５−１０ヘテロアリールであることができる。
一つの態様において、アリールに対する言及は、フェニルに対する言及でもある。
【０１００】
ハロアルキル基は、先に記載したような、一つ又はそれより多いハロ置換基を有するアルキル基である。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基であることができる。一つの態様において、ハロアルキル基は、−ＣＦ３である。
【０１０１】
アルケニル基は、典型的には、Ｃ２−１２アルケニル、例えばＣ４−１２アルケニル、例えばＣ５−１２アルケニル、例えばＣ６−１２アルケニル、例えばＣ２−１０アルケニル、Ｃ４−１０アルケニル、Ｃ５−１０アルケニル及びＣ６−１０アルケニルである。
【０１０２】
アルキニル基は、典型的には、Ｃ２−１２アルキニル、例えばＣ４−１２アルキニル、例えばＣ５−１２アルキニル、例えばＣ６−１２アルキニル、例えばＣ２−１０アルキニル、Ｃ４−１０アルキニル、Ｃ５−１０アルキニル及びＣ６−１０アルキニルである。
【０１０３】
アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、直鎖又は分枝鎖基であることができる。
一つの態様において、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、非置換である。
シクロアルキル基は、典型的にはＣ３−１０シクロアルキルであり、Ｃ５−７シクロアルキル基、例えばＣ５−６シクロアルキル基であることができる。
【０１０４】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルである。
−ＲＺ基は、ハロ、例えばブロモであることができる。
【０１０５】
−ＲＺ基は、アルキル、例えばＣ１−１２アルキル、例えばＣ２−１２アルキル、例えばＣ４−１２アルキル、例えばＣ５−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ２−１０アルキル、Ｃ４−１０アルキル、Ｃ５−１０アルキル及びＣ６−１０アルキルであることができる。
【０１０６】
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基であることができる。
−ＲＺ基は、アリール、例えばカルボアリール、例えばＣ６−１０カルボアリール、又はヘテロアリール、例えばＣ５−１０ヘテロアリールであることができる。−ＲＺ基は、フェニルであることができる。アリール基は、一つ又はそれより多い、例えば一つの置換基で置換されていることができる。一つの態様において、アリール基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル及びアリールで置換されている。
【０１０７】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、ベンジルであり、ここで、フェニル基は、２位又は４位、例えば４位において、フェニルで置換されている（即ち、ビフェニル基を形成）。
【０１０８】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、ベンジルであり、ここで、フェニル基は、２位又は４位、例えば４位において、アルキル、例えばＣ１−１２アルキルで置換されている。
【０１０９】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、ベンジルであり、ここで、フェニル基は、２、３位又は４位、例えば２又は４位、例えば４位において、ハロ、例えばブロモで置換されている。
【０１１０】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、ベンジルであり、ここで、フェニル基は、２位又は４位、例えば４位においてシクロアルキル、例えばＣ６シクロアルキルで置換されている。
【０１１１】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、４−ヒドロキシフェニルメチルではない（即ち、−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、チロシン残基ではない）。
【０１１２】
上記の解説は、６位又は７位のαアミノ酸残基が、−Ｒ６及び−Ｈ、又は−Ｒ７及び−Ｈで置換されたα炭素原子を有する化合物を指す。−Ｈは、更に、６位及び／又は７位の二置換されたαアミノ酸残基を提供する置換のための部位であることもできる。
【０１１３】
別の態様において、６位及び／又は７位のαアミノ酸残基内のα炭素原子は、二置換され、ここで、それぞれの置換基は、本明細書中に記載されるとおりの−Ｒ６又は−Ｒ７基である。
【０１１４】
別の態様において、６位及び／又は７位のαアミノ酸残基内のα炭素原子は、二置換され、ここで、それぞれの置換基は、適宜に−Ｒ６又は−Ｒ７基であり、ここで、−Ｒ６基は、これらが接続するα炭素原子と一緒に、Ｃ４−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、及び／又は−Ｒ７基は、これが接続するα炭素原子と一緒に、Ｃ４−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここにおいて、炭素環及び複素環は、先に記載したように、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で所望により置換されている。炭素環は、本明細書中に記載されるようなシクロアルキル基である。複素環は、本明細書中に記載されるようなヘテロシクリル基である。
【０１１５】
複素環が存在する場合、ヘテロシクリル基の異種原子は、β位には提供されない（即ち、異種原子はα炭素に結合されない）。
複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される異種原子を含有し、そして更なる異種原子を所望により含有する。Ｎに対する言及は、複素環内の−ＮＨ−基に対する言及でもあり、そしてＳに対する言及は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２でもある。
【０１１６】
一つの態様において、−Ｒ６及び／又は−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α−炭素に対するｇｅｍ二置換であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α−炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Ｄａｂの環状類似体である。
【０１１７】
−Ｒ１０
−Ｒ１０の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸位置１０に対応する。
一つの態様において、−Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである。
【０１１８】
−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−
一つの態様において、−Ａ１−は、非存在であり、そして−Ａ２−及び−Ａ３−は存在する。このような化合物は、ノナペプチドと呼ぶことができる。ポリミキシンＢ及びＥのノナペプチドの形態は、当技術において公知である。
【０１１９】
一つの態様において、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−は存在する。このような化合物は、デカペプチドと呼ぶことができ、そして例えば、ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭの脱アシル化デカペプチドの形態に基づく。ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭの脱アシル化形態は、当技術において公知である。別のデカペプチドは、ノナペプチド又はヘプタペプチドから、アミノ酸／類のノナペプチド又はヘプタペプチドのＮ末端への適当なカップリングによって調製することができる。脱アシル化形態のポリミキシンＭが、Ｃｕｂｉｓｔ（ＷＯ２０１０／０７５４１６及びＵＳ８，４１５，３０７を参照されたい）によるポリミキシンＡに対して報告されたものと同一であるように見受けられるものであることは注目される。
【０１２０】
本発明の化合物が、ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭ、並びにこれらの脱アシル化形態と、少なくとも、６位及び／又は７位のアミノ酸残基が、ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭ中に存在するアミノ酸残基と異なっているという理由のために異なっていることは注目される。
【０１２１】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物は、更に、Ｎ末端基の性質においてポリミキシンＢ、Ｅ及びＭと異なっていることができる。ポリミキシンＢ、Ｅ及びＭは、Ｎ末端に脂肪酸（脂肪酸アシル）基を有する。対照的に、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を伴う末端基を有する。
【０１２２】
−Ａ１−基は、α−アミノ酸であることができる。
α−アミノ酸に対する言及は、タンパク質構成性（“天然の”）α−アミノ酸を、所望により他のα−アミノ酸と一緒に含む。
【０１２３】
タンパク質構成性ではないα−アミノ酸の例は、翻訳後修飾又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノル−バリンを含む
更に含まれるものは、α−炭素に対するｇｅｍ二置換であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α−炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Ｄａｂの環状類似体である。
【０１２４】
一つの態様において、−Ａ１−は、アミノ酸残基である。
一つの態様において、−Ａ１−は、α−アミノ酸残基である。
一つの態様において、−Ａ１−は、これらのＬ−及びＤ−型を含む、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸である。
【０１２５】
一つの態様において、−Ａ１−は、これらのＬ−及びＤ−型を含む、Ｄａｂ、Ｐｒｏ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、及びＬｅｕからなる群から選択されるアミノ酸である。
【０１２６】
一つの態様において、−Ａ１−は、Ｄα−アミノ酸である。
一つの態様において、−Ａ１−は、Ｌα−アミノ酸である。
一つの態様において、−Ａ１−は、β−アミノ酸である。
【０１２７】
−Ａ１−がアミノ酸である本発明の化合物は、脱アシル化形態から、Ｎ末端の適当な誘導体化により調製することができる。
一つの態様において、−Ａ１−は、これらのＬ−及びＤ−型を含む、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、オルニチン又はノル−バリンから選択される。
【０１２８】
一つの態様において、−Ａ１−は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｄａｂ又はＤａｐ、例えばＬ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐから選択される。
一つの態様において、−Ａ１−は、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである。
【０１２９】
別の態様において、−Ａ１−がアミノ酸である場合、これは、Ｄａｂではなく、例えばこれはＬ−Ｄａｂではない。
一つの態様において、−Ａ２−は、トレオニン及びセリン、例えばＬ−トレオニン及びＬ−セリンから選択されるアミノ酸残基である。
【０１３０】
一つの態様において、−Ａ３−は、以下の式：
【０１３１】
【化８】
2017538692.tif 000010
【０１３２】
によって表されるアミノ酸残基であり、
ここで、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、例えば一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−４アルキルである。アミノ酸残基は、Ｌ−型であることができる。
【０１３３】
一つの態様において、−Ｒ３は、一つのアミノ置換基を有する。
一つの態様において、−Ｒ３は、一つのヒドロキシル置換基を有する。
アミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ又は−ＮＨＥｔであることができる。一つの態様において、アミノ基は−ＮＨ２である。
【０１３４】
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０１３５】
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、リシン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０１３６】
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０１３７】
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０１３８】
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、リシン残基、例えばＬ−Ｌｙｓである。
一つの態様において、−Ｒ３は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである。
【０１３９】
−Ｒ３がＤａｂ側鎖である本発明の化合物は、ポリミキシンＢのような化合物から得ることができる。−Ｒ３がＤａｐ側鎖である化合物は、ＷＯ２０１２／１６８８２０中に記載される方法を使用して調製することができる。−Ｒ３がセリン側鎖である化合物は、Ｖａａｒａ等（例えば、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９を参照されたい）によって記載される方法を使用して調製することができる。
【０１４０】
−Ｘ−
−Ｘ−基は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−及び−ＳＯ２−から選択することができる。
【０１４１】
一つの態様において、−Ｘ−基は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び−ＣＨ２−から選択される。
一つの態様において、−Ｘ−基は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４２】
一つの態様において、−Ｘ−基は、−ＳＯ２−である。
一つの態様において、−Ｘ−基は、−ＣＨ２−である。
−Ｘ−基の右手側は、アミノ酸残基、例えば−Ａ１−、−Ａ２−又は−Ａ３−のアミノ末端のＮＨへの接続の点である。−Ｘ−基の左手側は、−ＲＴ（又は式（ＩＩ）の化合物に対して−ＲＮ）のような基への接続の点である。
【０１４３】
−ＲＴ
ＲＴ基は、−Ｘ−と一緒に、−ポリミキシンのＮ末端修飾である。−ＲＴ基は、ヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を含有する。
【０１４４】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、α−アミノ酸残基ではなく、そして具体的には、ＲＴ−Ｘ−は、遊離アミンのＮ末端、即ち、アミノ酸残基のα炭素に接続する−ＮＨ２基を有するα−アミノ酸残基ではない。例えば、ＲＴ−Ｘ−は、−Ａ１−が非存在である場合、α−アミノ酸残基ではない。一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、−Ａ１−が存在する場合、α−アミノ酸残基ではない。アミノ酸は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択することができる。
【０１４５】
−ＲＴ基は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル、−ＯＨ基を含有することができる。
−ＲＴ基は、一つ、二つ又は三つのアミノ、−ＮＲＡＲＢ基を含有することができ、ここで、それぞれの−ＲＡは、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり、それぞれの−ＲＢは、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり、或いは−ＮＲＡＲＢは、グアニジン基である。
【０１４６】
−ＲＴ基は、一つ、二つ又は三つのアミノ基を含有することができ、ここで、このようなアミノ基は、窒素含有複素環、例えばアゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル、或いは窒素含有ヘテロアルキル基内に存在する。
【０１４７】
−ＲＴ基は、ヒドロキシル及びアミノ官能基の両方を含有することができる。
一つの態様において、−ＲＴは、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、アミノ置換シクロヘキシルではない。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢの脱アシル化版（デアシルポリミキシンＢ−ＤＡＰＢ）、Ｄ、Ｅ（デアシルコリスチン−ＤＡＣ）又はＭ、或いはサーキュリンＡを包含しない。式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢのノナペプチド版（ＰＭＢＮ）、Ｄ、Ｅ又はＭ、或いはサーキュリンＡを包含しない。
【０１４９】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、α−アミノ酸残基ではない。α−アミノ酸残基は、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−ＲＴが、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に対する置換基として−ＮＲＡＲＢ基（例えば−ＮＨ２）を有する基である。
【０１５０】
α−アミノ酸に対する言及は、所望により他のα−アミノ酸と一緒に、タンパク質構成性（“天然の”）α−アミノ酸に対する言及でもある。
タンパク質構成性ではないα−アミノ酸の例は、翻訳後修飾又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノル−バリンを含む。
【０１５１】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）ではない。
一つの態様において、例えば、式（Ｉ）の化合物の核がポリミキシンＢである場合、ＲＴ−Ｘ−は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ又はＡｌａ残基ではない。
【０１５２】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１５３】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、又はＡｒｇ残基ではない。
【０１５４】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１５５】
一つの態様において、ＲＴ−Ｘ−は、タンパク質構成性（“天然の”）α−アミノ酸残基或いはα，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０１５６】
上記のアミノ酸に対する言及は、Ｌ−又はＤ−型、例えばＬ−型に対する言及でもあることができる。
一つの態様において、−ＲＴは、ジアミノフェニル、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）である場合、例えば３，５−ジアミノフェニルではない。
【０１５７】
−ＲＴの例
本発明人等は、ポリミキシンノナペプチド化合物のＮ末端基の修飾、例えばＰＭＢＮのＮ末端修飾を以前に記載している。
【０１５８】
この作業は、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、ＷＯ２０１３／０７２６９５中に記載されている。
−ＲＴ基は、更に又は別に、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７及び／又はＧＢ１４０４３０１．２のＮ末端基から選択することができる。
【０１５９】
一つの態様において、−ＲＴ基は、ＷＯ２０１３／０７２６９５の末端基から選択される基ではない。
ＷＯ２０１３／０７２６９５の末端基
本発明の末端基−ＲＴは、ＷＯ２０１３／０７２６９５中に記載されたとおりの−Ｒ５であることができる。
【０１６０】
従って、一つの態様において、そして例えば、−Ａ１−が非存在である場合、−ＲＴは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ４−６窒素ヘテロシクリル）、或いはＣ２−１２アルキル又はＣ０−１２アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）からなる群から選択され、ここにおいて、アルキル又はシクロアルキルは、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基；或いは（ｉｉ）一つの−ＮＲＡＲＢ基；或いは（ｉｉｉ）一つの−ＮＲＡＲＢ基及び一つ又は二つのヒドロキシル基を保有する。一つの態様において、−ＲＴは、例えば−Ａ１−が非存在である場合、このリストから選択される基ではない。
【０１６１】
Ｃ０−１２アルキル基は、窒素ヘテロシクリル又はシクロアルキルを−Ｘ−に連結する、アルキレンスペーサーである。
スペーサーは、非存在であることができる（これはＣ０である）。
【０１６２】
Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ０−６アルキル又はＣ０−４アルキル、或いはＣ１−１２アルキル、例えばＣ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキルであることができる。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖、例えば直鎖であることができる。
【０１６３】
一つの態様において、−ＲＴは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ４−６窒素ヘテロシクリル）である。
Ｃ４−６窒素ヘテロシクリルは、少なくとも一つの窒素の環の原子、例えば１又は２個の窒素の環の原子を含んでなる、例えば一つのみの窒素の環の原子並びに所望により酸素及び硫黄から選択される更なる環の異種原子を含有する、飽和の炭素環式環である。
【０１６４】
Ｃ４−６ヘテロシクリル基の例は、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル、例えばアゼチジン、ピロリジニル及びピペリジニルを含む。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、窒素を経由して分子の残りに連結される。用語“Ｃ４−６ヘテロシクリル”において、Ｃ４−６の表現は、炭素及び異種原子を含む環の原子の合計を表す。
【０１６５】
一つの態様において、−ＲＴは、Ｃ２−１２アルキル又はＣ０−１２アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）であり、ここにおいて、アルキル又はシクロアルキルは、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基；或いは（ｉｉ）一つの−ＮＲＡＲＢ基；或いは（ｉｉｉ）一つの−ＮＲＡＲＢ基及び一つ又は二つのヒドロキシル基を保有する。
【０１６６】
一つの態様において、−ＲＴは、先に記載したように置換された、Ｃ２−１２アルキルである。
Ｃ２−１２アルキル基は、Ｃ３−１２アルキル、Ｃ４−１２アルキル、Ｃ５−１２アルキル又はＣ６−１２アルキルであることができる。
【０１６７】
一つの態様において、−ＲＴは、先に記載したように置換された、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）である。
Ｃ３−８シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、例えばＣ５−６シクロアルキル、例えばＣ５シクロアルキル又はＣ６シクロアルキルであることができる。
【０１６８】
一つの態様において、−ＲＴは、一つの置換基を保有する。
一つの態様において、−ＲＴは、二つの置換基を保有する。
一つの態様において、−ＲＴは、三つの置換基を保有する。
【０１６９】
一つの態様において、−ＲＴは、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、例えば一つのヒドロキシル基を保有する。
一つの態様において、−ＲＴは、一つのアミン基を、例えば一つのアミンを保有するＣ２−１２アルキル、例えば一つのアミンを保有するＣ２−４アルキルを保有する。
【０１７０】
一つの態様において、−ＲＴは、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、例えば一つのヒドロキシル基を保有する。
一つの態様において、−ＲＴは、一つのアミン基、及び一つのヒドロキシル基を保有する。
【０１７１】
一つの態様において、−ＲＴは、一つのアミン基、及び二つのヒドロキシル基を保有する。
−ＲＴが一つ又はそれより多いヒドロキシルを保有する一つの態様において、アルキル鎖はＣ５−１２である。
【０１７２】
一つの態様において、−ＲＴは、一つより多いアミン基を保有しない。
一つの態様において、−ＲＴは、一つより多い置換基を保有し、置換基は同じ炭素上に位置しない。
【０１７３】
一つの態様において、少なくとも一つの−ＲＴ置換基（例えば一つの置換基）は、直鎖アルキル又はアルキル分枝鎖、例えば直鎖アルキルの末端炭素上にある。本明細書中で使用されるような末端炭素は、これが置換基を保有しない場合、−ＣＨ３であるものである炭素を指すことを意図する。
【０１７４】
一つの態様において、−ＲＴ基は、先に記載したような基ではない。
−ＲＡ及び−ＲＢ
一つの態様において、−ＲＡは、水素である。
【０１７５】
一つの態様において、−ＲＡは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
一つの態様において、−ＲＢは、水素である。
【０１７６】
一つの態様において、−ＲＢは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
一つの態様において、−ＲＢが水素、メチル又はエチルである場合、−ＲＡは、エチルではない。
【０１７７】
一つの態様において、−ＲＢが水素、メチル又はエチルである場合、−ＲＡは、メチルではない。
一つの態様において、−ＲＡは水素であり、そして−ＲＢは、水素である。
【０１７８】
一つの態様において、−ＮＲＡＲＢは、グアニジン基ではない。
ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７（ＷＯ２０１４／１８８１７８）の末端基
本発明人等は、修飾された末端基を有する更なる化合物が、生物学的活性を有することができることを確証している。これらの更なる化合物は、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７（今はＷＯ２０１４／１８８１７８として公開された）中に記載されている。これらの（ｔｈｅｒｅ）末端基は、ＷＯ２０１３／０７２６９５中に記載されていない。
【０１７９】
本発明の末端基−ＲＴは、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７中の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）及び（ＩＩｇ）の化合物に対して記載されたような−Ｒ５基であることができる。
【０１８０】
従って、一つの態様において、−ＲＴは、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、そしてＧは、Ｃ５−１２アリールであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであり、
−ＲＴは：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲＡＲＢ、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、所望により置換されている。
【０１８１】
一つの態様において、−ＲＴは、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−基であり、そしてＧは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリレンであるが、
但し、−Ｌ１−がＣ２−１０ヘテロアルキレンである場合にのみ、−Ｌ２−は共有結合であることを条件とし、
−ＲＴは：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲＡＲＢ基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望によりシクロアルキル基は、独立に所望により置換されている。
【０１８２】
一つの態様において、−ＲＴは、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−基であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ２−１２アルキルであり、
−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合であるが、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
−ＲＴは：
（ｉ）二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉ）二つの−ＮＲＡＲＢ基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換され；
そしてアルキル又はシクロアルキル基は、独立に所望により置換されている。
【０１８３】
一つの態様において、−ＲＴは、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、Ｄ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲＡＲＢ基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換され、
−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであるが、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてヘテロシクリル基は、独立に所望により置換されている。
【０１８４】
一つの態様において、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−が存在する場合、−ＲＴは、−ＲＰである。
【０１８５】
一つの態様において、−Ａ１−が非存在であり、そして−Ａ２−及び−Ａ３−が存在する場合、−ＲＴは、−ＲＰであるが、但し、−Ｘ−及び−ＲＴは一緒に、Ｌ−α−アミノ酸残基ではなく、例えば−Ｘ−及び−ＲＴは一緒に、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｄａｂ、Ｌ−Ｄｇｐ（Ｌ−α，β−ジグアニジノプロパノイル）又はＬ−Ａｂｕではない。
【０１８６】
−ＲＰ基は、以下に記載されるとおりである。
アリール基が−ＲＴ中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される、独立に所望により置換された一つ又はそれより多い置換基であり、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルである。
【０１８７】
アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基が−ＲＴ中に存在する場合、これは、−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される独立に所望により置換された一つ又はそれより多い置換基であり、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−１０アルキル、例えば−Ｃ１−４アルキルであるが、アルキルがアルキルで置換されないことを除く。
【０１８８】
−ＲＰ
−ＲＰは、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、
−Ｇは：
Ｃ２−１２アルキル、
Ｃ５−１２アリール、
Ｃ３−１０シクロアルキル
から選択され、
−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１０ヘテロシクリレンであるが、
但し、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とし、
そしてＧ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲＡＲＢ基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは−ＲＰは、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、−Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルであり、そして−Ｌ１−は、先に定義したとおりであり、そしてＤ−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲＡＲＢ基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲＡＲＢ基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とする。
【０１８９】
所望による置換基は、先に記載したとおりの所望による置換基であることができる。
一つの態様において、−Ｘ−及び−ＲＰは一緒に、Ｌ−α−アミノ酸ではなく、例えば所望によりＤｇｐ及びＡｂｕと一緒に、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）ではない。
【０１９０】
ＧＢ１４０４３０１．２及びＷＯ２０１５／１３５９７６の末端基
ポリミキシンにおいて、１位のアミノ酸残基は、脂肪酸アシル鎖でそのＮ末端においてアシル化されたジアミノ酪酸（Ｄａｂ）残基である。ＧＢ１４０４３０１．２中に記載されている化合物内で、Ｄａｂ及び脂肪酸アシル鎖を含んでなるポリミキシンのＮ末端基は、更なる置換基に連結された、しかしアミド結合によっては連結されていないアミノ含有部分によって置換されている。ＷＯ２０１５／１３５９７６は、ＧＢ１４０４３０１．２に対する優先権を主張している。
【０１９１】
ＧＢ１４０４３０１．２に記載されているＮ末端基は、本発明において使用することができる。本発明中の末端基−ＲＴは、式（ＩＩＩ）の化合物のためにＧＢ１４０４３０１．２中に記載されるとおりの−Ｒ１５基であることができる。更に又は別に、ＷＯ２０１５／１３５９７６に記載されているＮ末端基は、本発明において使用することができる。本発明中の末端基−ＲＴは、式（ＩＩＩ）の化合物のためにＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載されるとおりの−Ｒ１５基であることができる。
【０１９２】
ＧＢ１４０４３０１．２及びＷＯ２０１５／１３５９７６は、６及び／又は７位のアミノ酸が、もう一つのアミノ酸で置換されたポリミキシン化合物を明確には記載していない。
【０１９３】
従来は、ポリミキシンＢの１位のＤａｂアミノ酸残基の存在は、活性のために重要ではなく、そしてこのアミノ酸は、除去することができると考えられていた。従って、ポリミキシンノナペプチドは、微生物の処理において使用するために、当技術において知られている。
【０１９４】
本発明人等は、最適な活性のために、天然に存在するポリミキシン構造中のＤａｂ側鎖を模倣するために、アミノ置換基が必要であることを信じる。従って、本発明人等は、ポリミキシンノナペプチドのＮ末端におけるＸ基に対してβ又はγである炭素原子において、アミノ基−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−が提供される化合物を、ＧＢ１４０４３０１．２中に（そして更にＷＯ２０１５／１３５９７６中に）記載した。−Ｘ−基は、１位のアミノ酸残基のカルボニル部分−Ｃ（Ｏ）−と等価と考えることができる。本発明人等は、アミノ基が、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において単独で提供される化合物が、劣った生物学的活性を有することを見出している。
【０１９５】
ＰＭＢＮのＮ末端における−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子において、アミン置換基が提供される化合物は、ＷＯ２０１３／０７２６９５中に記載されている。然しながら、これらの化合物は、置換されている場合、アミンに接続する炭素上に置換基を有する。本発明人等は、更なる置換基が提供され、そして更に、この置換基がアミンに接続する炭素上にないことが重要であることを見出している。従って、ＧＢ１４０４３０１．２の化合物は、メチレン炭素基（−ＣＨ２−）に接続されたアミノ基−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−を有する。
【０１９６】
幾つかの場合、例えば更なる置換基が−Ｘ−に対してαである炭素原子において提供される場合、立体化学は、活性の重要な決定因子である。これらの場合、この位置における立体化学が、ポリミキシンＢ中のＬ−Ｄａｂ残基のそれと同一であることが好ましい。
【０１９７】
アミノ基が−Ｘ−基に対してβ−又はγ−のままであることを条件として、アミン基は、窒素含有複素環の一部であることができる。ＷＯ２０１３／０７２６９５は、ノナペプチドのＮ末端に窒素含有複素環を有する化合物を記載している。然しながら、このような化合物は置換されていない。本発明人等は、置換基の付加が活性を改良することを見出している。従って、ＧＢ１４０４３０１．２（そして更にＷＯ２０１５／１３５９７６）の化合物は、アミン−Ｎ（Ｒ１６）−が環構造の一部である場合、環の置換基を有する。
【０１９８】
ＧＢ１４０４３０１．２の化合物は、１位のＬ−Ｄａｂ基のα炭素におけるアミノ基及び脂肪酸アシル鎖から形成されるポリミキシンのアミド官能基を保有しないという理由のために、ポリミキシンデカペプチドにより特徴づけられる。本発明の化合物において、α炭素においてアミノ基が提供される場合、これは、アミド基の一部ではない。同じ解説は、ＷＯ２０１５／１３５９７６の化合物に対して適用される。
【０１９９】
アミド結合を経由して１位のＬ−Ｄａｂ残基に接続された短いアシル鎖（例えばブタノイル）を有するポリミキシンデカペプチド誘導体が、不良な抗細菌活性を有することが知られている。例えば、ペンタノイル及びブタノイル誘導体は、ポリミキシンＢより１０−２０倍少ない活性であることが報告されている（ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．２００３，６１，２９８を参照されたい）。
【０２００】
上記で注目したように、α炭素におけるアミノ基の単独の存在は、良好な活性を提供するためには十分ではない。β又はγ炭素におけるアミノ基が必要である。アミノ基、例えば−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−が、β又はγ炭素において提供される場合、更なる置換されたアミノ基をα炭素において提供することができる（このアミノ基はアミド結合の一部ではない）。このような化合物は、良好な活性を有する。
【０２０１】
ＧＢ１４０４３０１．２中に（そして更にＷＯ２０１５／１３５９７６中に）記載された化合物は、−Ａ１−が非存在であり、−Ａ２−がＬ−トレオニン又はＬ−セリン残基であり、そして−Ａ３−が、以下の式：
【０２０２】
【化９】
2017538692.tif 000011
【０２０３】
によって表されるアミノ酸残基である本発明のものに対応する化合物であり、
ここで、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−６アルキルである。
【０２０４】
−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−が、これらの意味を有する場合、−ＲＴ基は、アミノ含有基−Ｒ１５であることができる。
一つの態様において、−ＲＴは、以下の式：
【０２０５】
【化１０】
2017538692.tif 000012
【０２０６】
のアミノ含有基であり、
式中、
−ＲＡは、水素又は−ＬＡ−ＬＡＡであり；
−Ｑ−は、共有結合又は−ＣＨ（ＲＢ）−であり；
−ＲＢは、水素又は−ＬＢ−ＬＢＢであり；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成し、或いは−ＲＡ及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして−Ｑ−が共有結合である場合、−ＲＡは−ＬＡ−ＬＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、一つ又は両方の−ＲＡ及び−ＲＢは水素ではなく；
−Ｒ１６は、独立に水素又は−Ｃ１−４アルキルであり；
−Ｒ１７は、独立に水素又は−Ｃ１−４アルキルであり；
或いは−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基であり；
或いは−Ｒ１７及び−ＲＡは一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成し；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−Ｒ１７及び−ＲＢは一緒に、５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡが一緒に、単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣにより所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−Ｒ１７及び−ＲＢが一緒に、単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換され；
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続された更なる窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換され；
−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが一緒に、二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され；
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、二環式の複素環中に存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
そしてＲ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは−ＲＡ及び−ＲＢが一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成し、或いは一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ、−Ｒ１７及び−ＲＢ、又は−ＲＡ及び−ＲＢ中の炭素の環の原子は、所望により、別に、オキソ（＝Ｏ）で置換され；
それぞれの−ＲＣは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣであり；
それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択され；
それぞれの−ＲＮは、独立に−ＬＮ−ＲＮＮであり；
それぞれの−ＲＮＡは、独立に−ＲＬ−ＲＮＮ又は−ＲＮＮであり；
−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、及びそれぞれの−ＲＣＣ並びに−ＲＮＮは、存在する場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択され；
それぞれの−ＬＡ−は、独立に共有結合、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＡ−基の−ＲＡＡへの接続の点を示し；
それぞれの−ＬＢ及び−ＬＣは、独立に共有結合、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、そして所望により更に−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択され、ここで、星印は、−ＬＢ−基の−ＲＢＢへの又は−ＬＣ−基の−ＲＣＣへの接続の点を示し；
それぞれの−ＬＮ−は、独立に共有結合又は−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される基であり、ここで、星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮへの接続の点であり；
そしてそれぞれの−ＬＡＡ−は、独立に共有結合又は−ＲＬ−であり；
そしてそれぞれの−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−ＬＡＡ−は、Ｃ１−１２アルキル基に接続され、−ＲＬ−はＣ１−１２アルキレンではなく；
そしてそれぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−ＲＳは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−Ｒ１２は、窒素に対する所望による置換基であり；
それぞれの−ＲＳは、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＨ、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択され；−Ｒ１２はＣ１−１２アルキル基に対する置換基ではないことを除き；或いはここで、炭素原子は−ＲＳで二置換され、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１２は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
それぞれの−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いは−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、Ｎに接続された場合、一緒に、５又は６員の複素環を形成することができ、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１１は、独立に水素又はＣ１−４アルキルである。
【０２０７】
式（ＩＩ）のポリミキシン化合物
式（ＩＩ）の化合物は、ポリミキシンＢの変種である。式（ＩＩ）の化合物の核は、ポリミキシン化合物の変種、例えばポリミキシンＢデカペプチド、ノナペプチド（ＰＭＢＮ、ポリミキシン２−１０）、オクタペプチド又はヘプタペプチドの変種であり、ここで、６位のアミノ酸は、本明細書中に記載されるようにもう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により１、２、３、７及び１０位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換されている。所望により１、２、３位のアミノ酸残基の一つ、二つ又は三つは削除することができる。
【０２０８】
式（ＩＩ）の化合物のＮ末端基、−ＴＡ基は、特に制約されないが、しかしある種の優先度は以下で考察される。
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と同一のＮ末端基を有することができる。この場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物からの選択である。従って、−ＴＡ基は、式（Ｉ）の化合物による−ＲＴ−Ｘ−基であることができる。
【０２０９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、６位におけるアミノ酸残基の置換を可能にする。式（ＩＩ）の化合物のために記載される置換基は、式（Ｉ）の化合物のために記載された可能な置換の選択である。式（ＩＩ）の化合物の６位におけるアミノ酸残基は、本明細書中の新しい開示であると信じる。従って、６位におけるアミノ酸残基は、Ｖｅｌｋｏｖ等のＷＯ２０１０／１３０００７又はＷＯ２０１２／０５１６６３に記載されていないと信じる。
【０２１０】
Ｖｅｌｋｏｖ等は、ポリミキシンＢ及びコリスチンの６位における置換を記載している。著者等は、６位におけるＤ−フェニルアラニン又はＤ−ロイシンの、三つの異なったアミノ酸残基による置換を開示している。それぞれのアミノ酸は、アミノ酸側鎖基の性質においてフェニルアラニン及びロイシンとは異なっている。従って、フェニルアラニンのフェニル基、又はロイシンのブチル基は、オクチル（Ｄ−ＯｃｔＧｌｙ）、ジフェニルメチル（Ｄ−ＢｉｐＡｌａ）又はベンジル保護４−ヒドロキシフェニル（Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ））で置換されている。６位に対する他の修飾は記載又は示唆されていない。
【０２１１】
Ｖｅｌｋｏｖ等は、更に、６位の置換と共にポリミキシンのＮ末端基の修飾を記載している。従って、ポリミキシンＢのメチルオクタノイル又はメチルヘプタノイル末端基は、オクタノイル、ビフェニルアシル、又はフェナシルで置換されている。
【０２１２】
Ｖｅｌｋｏｖ等に伴う補足的な情報は、６位におけるＤ−ＯｃｔＧｌｙ、Ｄ−ＢｉｐＡｌａ又はＤ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）置換を保持する化合物が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する、２−３２ｍｇ／Ｌの範囲のＭＩＣ値の活性を有することを示す。変種は、更に、特にＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのポリミキシン耐性株に対する活性を有すると言われている。
【０２１３】
ＷＯ２０１０／１３０００７は、ポリミキシンの６及び７位における置換を大まかに記載している。然しながら、作業した実施例は、７位において置換された化合物の調製を証明しているのみである。全ての作業した実施例は、Ｄ−フェニルアラニンを６位に保持している。ポリミキシンのＮ末端基も、更に修飾されている。作業した実施例は、オクタノイル、ノナノイル又はビフェニルアシル基をＮ末端に有する。
【０２１４】
ＷＯ２０１２／０５１６６３は、ポリミキシンの６及び７位における置換を大まかに記載している。作業した実施例は、６位が置換された化合物を含む。然しながら、実施例は限定的である。一つの実施例において、６位のアミノ酸残基は、Ｄ−ＯｃｔＧｌｙであり、そしてもう一つの実施例において、６位のアミノ酸残基は、Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−Ｈｅｘ）（即ち、チオール基がヘキシルチオ基であるシステインアミノ酸）である。ポリミキシンのＮ末端も、更に修飾されている。作業した実施例は、オクタノイル、デカノイル、ビフェニルアシル又はビフェニルメチルアシルをＮ末端に有する。
【０２１５】
本発明人等は、６位におけるある種の別の置換が、例えばグラム陰性細菌に対する、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、及びＡ．Ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する、抗細菌活性を有する化合物を提供することを見出している。
【０２１６】
このような置換は、親の非修飾化合物と比較して抗細菌活性を向上することができる。本発明に示すように、化合物２は、６位のフェニルアラニンアミノ酸残基が、フェニル基の４位にブロモ置換基を保有するフェニルアラニン類似体で置換されたポリミキシンＢ変種である。化合物２は、多くのＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、及びＡ．Ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対してポリミキシンＢより優れた活性を有する。
【０２１７】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｖｅｌｋｏｖ等による以前の作業に照らして、構造的に不明確である６位においてアミノ酸残基を有する化合物を包含する。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物及び治療の方法におけるこの化合物の使用を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【０２１８】
【化１１】
2017538692.tif 000013
【０２１９】
によって表され、
式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載される−ＲＴ基であり；
−Ｒ６Ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換され、そして所望による置換基は本明細書中に記載されるとおりであり、そして但し、−Ｒ６Ａはベンジル、イソ−ブチル、イソ−プロピルではなく、そして所望により−Ｒ６Ａはメチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、４−フェニルフェン−１−イルメチル、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、４−（ＯＢｎ）−フェン−１−イルメチル又は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３ではなく、そして所望により−Ｒ６Ａは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルではないことを条件とし；
−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である；
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態、及び／又はプロドラッグの形態である。
【０２２０】
−ＴＡが水素（−Ｈ）である式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、及び−ＴＡがＣ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−である式（ＩＩ）の他の化合物の調製のための中間体として使用することができることは注目される。
【０２２１】
一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【０２２２】
【化１２】
2017538692.tif 000014
【０２２３】
のように表される。
−Ｒ６Ａ
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基  Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換されている。
【０２２４】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換されている。
【０２２５】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）又はＣ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基及びＣ５−１０アリール基は、所望により置換されている。
【０２２６】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、ベンジル、イソ−ブチル又はイソ−プロピルではない（６位における残基は、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン、そして特にこれらのＤ型であることはできない）。
【０２２７】
更に又は別に、一つの態様において、−Ｒ６Ａ基は、メチル、４−ヒドロキシフェニル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル又はフェニルではない（６位の残基は、アラニン、チロシン、トリプトファン及びフェニルグリシンであることはできない）。
【０２２８】
一つの態様において、−Ｒ６Ａ基は、４−フェニルフェン−１−イルメチル、−（ＣＨ２）７ＣＨ３、４−（ＯＢｎ）−フェン−１−イル又は−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３ではない。
【０２２９】
更に又は別に、６位の残基は、ノルバリン、ノルロイシン及びｔ−ブチルグリシン、特にこれらのＤ型であることはできない。従って、−Ｒ６Ａ基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであることはできない。
【０２３０】
別の態様において、６位における残基は、フェニルアラニン、ロイシン、ノルバリン、ノルロイシン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシン、特にこれらのＤ型であることはできない。従って、−Ｒ６Ａ基は、ベンジル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであることはできない。
【０２３１】
Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、置換され、例えば一つ又はそれより多い−ＲＺ基で所望により置換されていることができ、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択され、
ここで、−ＲＷは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；そして
−ＲＱは、Ｈ又は−ＲＱ１であり、そして−ＲＱ１は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、及びＣ５−１２アリールから選択され、
そして−Ｎ（ＲＱ）２において、−ＲＱ基は、これが接続する窒素原子と一緒に、Ｃ５−６複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されるが、
但し、Ｃ１−１２アルキルが、アルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されないことを条件とする。
【０２３２】
−Ｒ６Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノルバリン残基ではない。
【０２３３】
更に又は別に、−Ｒ６Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、チロシン残基ではない。
上記で注目したように、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基、及びＣ５−１０アリール基は、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で置換されていることができる。−ＲＺ基の例は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及び複素環基を含む。
【０２３４】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及び複素環のような基が、所望により置換されている場合、この基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基を有することができ、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基は、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基に対する置換基ではないことは除く。適した基は、−Ｒ６に対する−ＲＰの定義に関連して記載されている。
【０２３５】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ５−１０アリール基は、所望により置換され、そしてＣ５−１０アリール基は、一つ又はそれより多い−ＲＺで置換され、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択される。
【０２３６】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ５−１０アリール基は、所望により置換され、そしてＣ５−１０アリール基は、一つ又はそれより多い−ＲＺで置換され、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択される。
【０２３７】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、所望により置換され、そしてＣ３−１０シクロアルキル基は、一つ又はそれより多い−ＲＺで置換され、ここで、それぞれの−ＲＺ基は、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２３８】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ６シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）である。本発明の作業した実施例は、−Ｒ６Ａ基がＣ１アルキル（Ｃ６シクロアルキル）（−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ１１））である多くの化合物を含む。
【０２３９】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、所望により置換されたＣ１−１２アルキルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキルは、ハロ、例えばフルオロ、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
【０２４０】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、所望により置換されたＣ１−１２アルキルである。
アルキル基は、典型的には、Ｃ１−１２アルキル基、例えばＣ２−１２アルキル、例えばＣ８−１２アルキル、例えばＣ４−１２アルキル、例えばＣ５−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ８−１２アルキル、例えばＣ２−１０アルキル、Ｃ４−１０アルキル、Ｃ５−１０アルキル及びＣ６−１０アルキルである。
【０２４１】
アルキル基は、Ｃ９−１２アルキル基、例えばＣ９、Ｃ１１及びＣ１２アルキルであることができる。
アルキル基は、Ｃ１−５アルキル基であることができる。
【０２４２】
アルキル基は、Ｃ５−１２アルキル基であることができる。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、所望により置換されたＣ２−１２アルキルである。
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
【０２４３】
アルキル基が置換されている場合、これは、一置換であることができる。置換基は、アルキル基の末端において提供することができる。
Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ１−１２アルキル基、例えばＣ２−１２アルキル基、Ｃ１−３アルキル基、及びＣ５−１２アルキル基であることができる。
【０２４４】
一つの態様において、Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ１アルキルである。
一つの態様において、Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ０アルキルである。
一つの態様において、Ｃ０−１２アルキル基は、直鎖Ｃ４アルキルではない。
【０２４５】
一つの態様において、Ｃ０−１２アルキル基は、Ｃ０アルキル及び／又はＣ１アルキルではない。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、又は−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｐｈではない。
【０２４６】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）、例えばＣ１−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、Ｃ５−１０アリール基は、所望により置換されている。
【０２４７】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ２−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）である。
【０２４８】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０ヘテロアリール）である。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、アリールは、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２で所望により置換されている。
【０２４９】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ５−１０アリール）であり、ここで、アリールは、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２で所望により置換されている。
【０２５０】
アリール基は、カルボアリール又はヘテロアリール基であることができる。
カルボアリール基は、フェニルであることができる。アルキル基は直鎖又は分枝鎖であることができる。
【０２５１】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、置換されたベンジル（−ＣＨ２Ｐｈ）である。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルである。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、２、３又は４位、例えば２又は４位で置換されている。
【０２５２】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたシクロアルキル、又は所望により置換されたアリールで２位において置換されている。
【０２５３】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたシクロアルキル又は所望により置換されたアリールで２位において置換されている。
【０２５４】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、又は所望により置換されたアリールで２位において置換されている。
【０２５５】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロアリールで４位において置換されている。
【０２５６】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロアリールで４位において置換されている。
【０２５７】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロアリールで４位において置換されている。
【０２５８】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロアリールで３位において置換されている。
【０２５９】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、所望により置換されたアルキル、置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロアリールで３位において置換されている。
【０２６０】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アリール、例えばフェニルで２位において置換されている。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アリール、例えばＣ５−１０アリール、例えばＣ５−６アリール、例えばフェニル又はピリジンで３位において置換されている。アリール基は、所望により置換されている、例えば置換されている。
【０２６１】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アリール、例えばＣ５−１０アリール、例えばＣ５−６アリール、例えばフェニル又はピリジンで４位において置換されている。アリール基は、所望により置換されている、例えば置換されている。
【０２６２】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ヘテロアリール、例えばＣ５−１０ヘテロアリール、例えばＣ５−６ヘテロアリール、例えばピリジンで３位において置換されている。
【０２６３】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ヘテロアリール、例えばＣ５−１０ヘテロアリール、例えばＣ５−６ヘテロアリール、例えばピリジンで４位において置換されている。
【０２６４】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、例えばブロモで３位において置換されている。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、例えばブロモで４位において置換されている。
【０２６５】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アルキル、例えばＣ１−１２アルキル、例えばＣ２−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ８アルキルで３位において置換されている。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
【０２６６】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アルキル、例えばＣ１−１２アルキル、例えばＣ２−１２アルキル、例えばＣ６−１２アルキル、例えばＣ８アルキルで４位において置換されている。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
【０２６７】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基は所望により置換されている。
【０２６８】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ１アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（シクロヘキシル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、所望により置換されている。
【０２６９】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ１−１２アルキル（シクロヘキシル）である。この種類の化合物は、−Ｒ６ＡがＣ１−１６アルキル（フェニル）である化合物から、本明細書中に記載されるように、フェニル基の適当な還元によって調製することができる
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（シクロヘキシル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、ハロ、置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
【０２７０】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０シクロアルキル）、例えばＣ１アルキル（シクロヘキシル）であり、ここで、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
【０２７１】
Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ５−７シクロアルキル基、例えばＣ５−６シクロアルキル基であることができる。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルである。
【０２７２】
シクロアルキル基は、所望により置換、例えば所望により一置換されていることができる。
シクロアルキル基がシクロヘキシルである場合、シクロヘキシルは、２、３又は４位、例えば２又は４位、例えば４位で所望により置換されている。
【０２７３】
一つの態様において、Ｒ６及び／又はＲ７は、−（ＣＨ２）４−シクロヘキシルではない。
一つの態様において、Ｒ６及び／又はＲ７は、例えば−Ｐｒ基が直鎖プロピル基である場合、−（Ｃ６Ｈ１０）−Ｐｒではない。
【０２７４】
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、Ｃ０−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）、例えばＣ１−１２アルキル（Ｃ３−１０ヘテロシクリル）であり、ここで、Ｃ３−１０ヘテロシクリル基は、所望により置換されている。
【０２７５】
Ｃ０−１２アルキルがＣ０である場合、ヘテロシクリル基の異種原子は、β位には提供されない（即ち、異種原子はα炭素に接続されない）。
ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される異種原子を含有し、そして所望により更なる異種原子を含有する。Ｎに対する言及は、複素環内の−ＮＨ−基に対する言及でもあり、そしてＳに対する言及は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−でもある。
【０２７６】
ヘテロシクリルは、炭素の環の原子において又はこのようなものが存在する場合窒素の環の原子において置換することができる。窒素の環の原子が置換されている場合、置換基は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される−ＲＺ基であることができる。炭素の環の原子が置換されている場合、置換基は、先に記載したような−ＲＺ基であることができる。
【０２７７】
ヘテロシクリルは、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、例えばＣ５−６ヘテロシクリル、例えばＣ５又はＣ６ヘテロシクリルであることができる。
ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択することができる。
【０２７８】
アルキル基が、ハロで所望により置換されている場合、アルキル基がフルオロで所望により置換されていることが好ましい。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、４−ヒドロキシフェニルメチルではない（即ち、−Ｒ６Ａは、これが接続する炭素の対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、チロシン残基ではない）。
【０２７９】
上記の解説は、６位のαアミノ酸残基が、−Ｒ６Ａ及びＨで置換されたα炭素原子を有する化合物を指す。−Ｈは、更に置換のための部位であることができ、６位に二置換されたαアミノ酸残基を提供する。
【０２８０】
別の態様において、６位のαアミノ酸残基内のα炭素原子は二置換され、ここで、それぞれの置換基は本明細書中に記載するとおりの−Ｒ６Ａ基である。
別の態様において、６位のαアミノ酸残基内のα炭素原子は二置換され、ここで、それぞれの置換基は、−Ｒ６Ａ基であり、ここで、−Ｒ６Ａ基は、これらが接続しているα炭素原子と一緒に、Ｃ４−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここにおいて、炭素環及び複素環は、先に記載したように、一つ又はそれより多い−ＲＺ基で所望により置換されている。炭素環は、本明細書中に記載したとおりのシクロアルキル基である。複素環は、本明細書中に記載したとおりのヘテロシクリル基である。
【０２８１】
複素環が存在する場合、ヘテロシクリル基の異種原子は、β位には提供されない（即ち、異種原子はα炭素に接続されない）。
複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される異種原子を含有し、そして所望により更なる異種原子を含有する。Ｎに対する言及は、複素環内の−ＮＨ−基に対する言及でもあり、そしてＳに対する言及は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−でもある。
【０２８２】
ヘテロシクリルは、炭素の環の原子又はこのようなものが存在する場合、窒素の環の原子において置換することができる。窒素の環の原子が置換されている場合、置換基は、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される−ＲＺ基であることができる。炭素の環の原子が置換されている場合、置換基は、先に記載したような−ＲＺ基であることができる。
【０２８３】
複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンからなる群から選択することができる。
一つの態様において、−Ｒ６Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α炭素に対するｇｅｍ二置換基であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Ｄａｂの環式類似体である。
【０２８４】
一つの態様において、−ＲＺは、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２８５】
一つの態様において、−ＲＺは、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２８６】
一つの態様において、−ＲＺは、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ５−１２アリール、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２８７】
一つの態様において、−ＲＺは、ハロ、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２８８】
一つの態様において、−ＲＺは、ハロ、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＱ）２から選択される。
【０２８９】
一つの態様において、６位のアミノ酸残基は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸残基、例えばＤ−アミノ酸残基である。
−Ｒ７Ａ
一つの態様において、−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であることができる。
【０２９０】
一つの態様において、−Ｒ７Ａ基は、式（Ｉ）の化合物のために先に記載したとおりの−Ｒ７基であることができる。
一つの態様において、−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、ＯｃｔＧｌｙ、ＢｉｐＡｌａ、及びＣｙｓ、例えばＣｙｓ（Ｓ−Ｈｅｘ）及びＣｙｓ（Ｓ−Ｂｚｌ）、そして例えばこれらのＬ型からなる群から選択されるアミノ酸残基である。更に又は別に、−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン、セリン、バリン、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）及び２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、そして例えばこれらのＬ型からなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０２９１】
一つの態様において、−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン残基、例えばＬ−ロイシンである。この態様において、７位のアミノ酸残基は、ポリミキシンＢの７位におけるアミノ酸残基に対して言及したものにより置換されない。
【０２９２】
一つの態様において、−Ｒ７Ａは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、ＯｃｔＧｌｙ、ＢｉｐＡｌａ、Ｃｙｓ、例えばＣｙｓ（Ｓ−Ｈｅｘ）及びＣｙｓ（Ｓ−Ｂｚｌ）、トレオニン、セリン、バリン、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）及び２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、そして例えばこれらのＬ型からなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０２９３】
一つの態様において、７位のアミノ酸残基は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸残基、例えばＬ−アミノ酸残基である。
−ＴＡ
一つの態様において、−ＴＡは、水素又は−Ｘ−ＲＮ−である。
【０２９４】
一つの態様において、−ＴＡは、水素である。このような化合物は、Ｎ末端に遊離のアミノ酸（第一アミン、−ＮＨ２）を有する。
一つの態様において、−ＴＡは、Ｃ１−４アルキルである。ここで、化合物は、Ｎ末端にアルキル化されたアミノ基を有する。Ｃ１−４アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びブチル、例えばメチル及びエチルから選択することができる。Ｃ１−４アルキル基は、メチルであることができる。
【０２９５】
一つの態様において、−ＴＡは、−Ｘ−ＲＮ−である。ここで、化合物のＮ末端基は修飾される。Ｎ末端に対する修飾は、当技術において公知である。実際、天然の産物のポリミキシンＢ及びコリスチンも、更にＮ末端で修飾されている。
【０２９６】
−Ｘ−
−Ｘ−基は、式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである。
−ＲＮ
−ＲＮ基は、末端基である。
【０２９７】
末端基は、その基をポリミキシンＢ及びコリスチン中に存在する末端基と比較した場合に、生物学的活性を維持するか、又は改良された生物学的活性を提供する基であることができる。
【０２９８】
一つの態様において、−ＲＮ基は、式（Ｉ）の化合物に対して上記で定義したとおりの−ＲＴ基である。−ＲＴ基は、典型的にはヒドロキシル及び／又はアミノ官能基を保有する。
【０２９９】
別に、−ＲＮ基は、親油性基であることができる。
一つの態様において、−ＲＮ基は、ベンジルである。
一つの態様において、−ＲＮ基は、Ｍ−Ｌ１１−Ｌ１０−であり、ここで：
−Ｌ１０−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレンであり、
−Ｍは、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ５−１２アリールから選択され、
そして但し、−ＭがＣ１−１２アルキルである場合、−Ｌ１０−はＣ１−１２アルキレンではないことを条件とする。
【０３００】
所望による置換基は、所望により置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＯＲ１９、−ＯＣＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、及び−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択することができ、ここで、それぞれのＲ１９は、独立にＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、そして所望による置換基は、−ＯＨ及び−ＮＨ２である。
【０３０１】
一つの態様において、−ＲＮは、所望により置換されたＣ１−１２アルキル及び−Ｌ１２−Ｖから選択され、ここで、−Ｌ１２−は、非存在又はＣ２−４アルケニルであり、そしてＶ−は、所望により置換されたＣ５−１２アリール、例えばＣ６−１０カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールであり、ここで、所望による置換基はＷ−Ｌ１２−であり、そして；
−Ｌ１３−は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン又はＣ２−７ヘテロアルキレンであり、
−Ｗは、Ｃ５−１２アリール、例えばＣ６−１０カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールである。
【０３０２】
一つの態様において、−ＲＮは、Ｃ１−１２アルキルである。
Ｃ１−１２アルキル基は、Ｃ４−１２、Ｃ６−１２、Ｃ４−１０又はＣ６−１０アルキル基であることができる。
【０３０３】
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
一つの態様において、アルキル基は、Ｃ６−８アルキルである。上記で注目したように、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。Ｃ６−８アルキルが分枝鎖である場合、分枝の点は、最長の直鎖アルキルの最後から２番目の炭素に位置することができる。分枝は、メチル分枝であることができる。
【０３０４】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＲＮは、５−メチルヘプチルである。Ｎ末端基中（ｉｓ）のこのような基は、ポリミキシンＢ１及びコリスチンＡ中に存在する（即ち、−Ｘ−ＲＮと一緒に６−メチルオクタノイルである場合）。
【０３０５】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＲＮは、５−メチルヘキシルである。Ｎ末端基中（ｉｓ）のこのような基は、ポリミキシンＢ２及びコリスチンＢ中に存在する（即ち、−Ｘ−ＲＮと一緒に６−メチルヘプタノイルである場合）。
【０３０６】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＲＮは、ヘプチルである。Ｎ末端基中（ｉｓ）のこのような基は、ポリミキシンＢ３中に存在する（即ち、−Ｘ−ＲＮと一緒に６−オクタノイルである場合）。
【０３０７】
一つの態様において、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＲＮは、ヘキシルである。Ｎ末端基中（ｉｓ）のこのような基は、ポリミキシンＢ４中に存在する（即ち、−Ｘ−ＲＮと一緒に６−ヘプタノイルである場合）。
【０３０８】
一つの態様において、−ＲＮは、ジフェニルメチル、例えば４−フェニルフェニルメチルである。
一つの態様において、−ＲＮは、所望により置換されたＣ５−１０アリールである。
【０３０９】
一つの態様において、所望により置換されたＣ５−１０アリールは、フェニルで置換されたフェニル（即ち、ビフェニル）、例えば４−フェニルフェニル又は２−フェニルフェニルである。
【０３１０】
一つの態様において、−ＲＮは、フェニル又はベンジルであり、ここで、フェニル又はベンジルは、一つ又はそれより多いハロ又はニトロ基で所望により置換されている。
一つの態様において、−ＲＮは、例えば−Ｘ−が−ＮＨ（ＣＯ）−である場合、ハロフェニル、例えばクロロフェニル、例えば２−クロロフェニルである。
【０３１１】
一つの態様において、例えば−Ａ１−が、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄａｂ又はＬ−Ｌｙｓであり、−Ａ２−が、Ｌ−Ｔｈｒであり、そして−Ａ３−が、Ｌ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄａｂ又はＬ−Ｌｙｓである場合、−ＲＮは、−Ｘ−と一緒に、ＷＯ２０１５／１４９１３１中に記載されているように、Ｒ１基ではない。
【０３１２】
−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−
一つの態様において、−Ａ１−は非存在であり、−Ａ２−及び−Ａ３−は存在する。
一つの態様において、−Ａ１−及び−Ａ２−は非存在であり、−Ａ３−は存在する。このような化合物は、オクタペプチドと呼ぶことができる。
【０３１３】
一つの態様において、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−は非存在である。このような化合物は、ヘプタペプチドと呼ぶことができる。
それぞれの−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−は、α−アミノ酸であることができる。
【０３１４】
α−アミノ酸に対する言及は、タンパク質構成性（“天然の”）α−アミノ酸を、所望により他のα−アミノ酸と一緒に含む。
タンパク質構成性ではないα−アミノ酸の例は、翻訳後修飾又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｇｐ（α，β−ジグアニジノプロパノイル）、オルニチン及びノルバリンを含む。
【０３１５】
更に含まれるものは、α炭素に対するｇｅｍ二置換であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Ｄａｂの環式類似体である。
【０３１６】
アミノ酸、例えばα−アミノ酸は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸であることができる。一つの態様において、それぞれの−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−は、存在する場合、Ｌ−アミノ酸である。
【０３１７】
一つの態様において、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−の一つ又はそれより多くが非存在であり、そして所望により、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−の全てが存在する場合、ＲＴ−Ｘ−は、アミノ酸残基、例えばＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）及びα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）からなる群から選択されるα−アミノ酸残基であることができる。
【０３１８】
一つの態様において、−Ａ３−は、以下の式：
【０３１９】
【化１３】
2017538692.tif 000015
【０３２０】
によって表されるアミノ酸残基であり、
ここで、星印は、−Ａ２−への接続の点であり、そして−Ｒ３は、ポリミキシン化合物の３位におけるアミノ酸の側鎖に対応する。
【０３２１】
一つの態様において、−Ｒ３基は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ及び／又はヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸残基である。従って、−Ｒ３基は、アミノ及び／又はヒドロキシル官能基を有する。
【０３２２】
一つの態様において、式（ＩＩ）の化合物に対して、それぞれの−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−は、式（Ｉ）の化合物と同じ意味を有する。
保護された形態
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、保護された形態で提供することができる。ここで、反応性官能基、例えばアミノ官能基は、合成行程中のその反応を防止するために、遮蔽することができる。保護基は、反応性官能基を遮蔽するために提供され、そしてこの保護基は、本来の反応性官能基を明らかにするために合成の後の段階で除去することができる。
【０３２３】
式（Ｉａ）の化合物、及びその塩、溶媒和物並びに水和物が提供され、これは、保護された形態の式（Ｉ）の化合物である。例えば、化合物（Ｉ）中に存在するアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル及びチオール官能基は、本明細書中に記載されるような保護基で保護することができる。式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体であることができる。従って、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉａ）から、例えば保護基の除去（脱保護）によって調製することができる。
【０３２４】
同様に、式（ＩＩａ）の化合物、及びその塩、溶媒和物並びに水和物が提供され、これは、保護された形態の式（ＩＩ）の化合物である。例えば、化合物（ＩＩ）中に存在するアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル及びチオール官能基は、本明細書中に記載されるような保護基で保護することができる。式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の調製のための中間体であることができる。従って、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩａ）から、例えば保護基の除去（脱保護）によって調製することができる。
【０３２５】
一つの態様において、保護された形態は、アミノ、ヒドロキシル、チオール、及び／又はカルボキシル官能基が保護基によって保護（遮蔽）された化合物である。一つの態様において、保護された形態は、化合物に伴うアミノ酸残基の側鎖官能基が保護された化合物である。
【０３２６】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、５、８及び９位のアミノ酸残基は、Ｄａｂ残基であり、そしてＤａｂ残基の側鎖はアミノ官能基を含む。それぞれのＤａｂ残基のアミノ酸官能基は、本明細書中に記載されるようにアミノ保護基で保護することができる。
【０３２７】
本発明のある態様において、アミノ酸残基−Ａ３−は、存在する場合、側鎖がアミノ官能基を含むアミノ酸残基である。−Ａ３−の例は、Ｄａｂ、リシン残基、オルニチン残基、及びＤａｂ残基を含む。これらの残基のアミノ官能基は、本明細書中に記載されるようなアミノ保護基で保護することができる。
【０３２８】
本発明のある態様において、アミノ酸残基−Ａ３−は、存在する場合、側鎖がヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基である。−Ａ３−の例は、セリン及びトレオニン残基を含む。これらの残基のヒドロキシル官能基は、本明細書中に記載されるようなヒドロキシル保護基で保護することができる。
【０３２９】
本発明のある態様において、アミノ酸残基−Ａ２−は、存在する場合、側鎖がヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基である。−Ａ２−の例は、セリン及びトレオニン残基を含む。これらの残基のヒドロキシル官能基は、本明細書中に記載されるようにヒドロキシル保護基で保護することができる。本発明のある態様において、アミノ酸残基−Ａ２−は、存在する場合、側鎖がアミノ官能基を含むアミノ酸残基である。これらの残基のアミノ官能基は、本明細書中に記載されるようなヒドロキシル保護基で保護することができる。
【０３３０】
本発明のある態様において、アミノ酸残基−Ａ１−は、存在する場合、側鎖がアミノ又はヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基である。例は、−Ａ１−に関連して先に記述したアミノ酸を含む。これらの官能基は、本明細書中に記載されるようなヒドロキシル又はアミノ保護基で保護することができる。
【０３３１】
アミノ酸残基、例えばアミノ酸残基−Ａ１−は、存在する場合、側鎖が窒素芳香族基、例えばヒスチジン残基中に見出されるようなイミダゾール基を含むアミノ酸残基であることができる。窒素の環の原子は、本明細書中に記載されるようなアミノ保護基で保護することができる。
【０３３２】
アミノ酸残基、例えばアミノ酸残基−Ａ１−は、存在する場合、側鎖がカルボキシル官能基を含むアミノ酸残基であることができる。この官能基は、本明細書中に記載されるようなカルボキシル保護基で保護することができる。
【０３３３】
本発明のある態様において、−Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、側鎖がヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基である。−Ｒ１０を含むアミノ酸残基の例は、トレオニンである。この残基のヒドロキシル官能基は、本明細書中に記載されるようにヒドロキシル保護基で保護することができる。
【０３３４】
ある態様において、−ＲＴ又は−ＲＮは、アミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール官能基のような官能基を含有する。アミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール官能基は、本明細書中に記載されるようにアミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール保護基で保護することができる。
【０３３５】
アミノ酸残基のためのもののような保護基は公知であり、そして当技術において十分に記載されている。
側鎖基保護を、所望によりアミノ及びカルボキシ保護と一緒に有するアミノ酸は、商業的に入手可能である。従って、保護されたポリミキシン化合物は、適当に保護されたアミノ酸出発物質から調製することができる。
【０３３６】
Ｖｅｌｋｏｖ等は、適した保護されたアミノ酸を使用する固相上のポリミキシン化合物の調製を段階的に記載している。トレオニン及びＤａｂの保護された形態の使用が開示されている（補足情報を参照されたい）。
【０３３７】
然しながら、上記で注目したように、Ｖｅｌｋｏｖ等は、少なくとも６位のアミノ酸残基がＶｅｌｋｏｖ等中で例示されていないという理由のために、式（ＩＩ）の化合物を記載していない。
【０３３８】
保護基が使用される場合、これは、ポリミキシン核の構造を実質的に破壊しない条件、例えばアミノ酸残基の立体化学を変更しない条件下で除去可能である。
一つの態様において、保護基は、酸に不安定、塩基に不安定であり、又は還元性条件下で除去可能である。
【０３３９】
アミノ官能基のための保護基の例は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｎ（ベンジル、Ｂｚｌ）、ＣｂＺ（Ｚ）、２−ＣＬ−Ｚ（２−クロロ）、Ｄｄｅ（１−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ（ｏｘｏｃｙｌｃｏｈｅｘ）−１−イリデン］−３−メチルブチル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＳＯ３−Ｆｍｏｃ（スルホニル化Ｆｍｏｃ、例えば２−スルホ−Ｆｍｏｃ、例えばＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５（１９）４２６４中に記載されるような）、ｉｖＤｄｅ（１−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン］エチル）、Ｍｍｔ（４−メトキシトリチル）、Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）、Ｎｖｏｃ（６−ニトロベラトロイルオキシカルボニル（ｎｉｔｒｏｖｅｒａｔｒｏｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））、及びＴｆａ（トリフルオロアセチル（ｔｒｉｆｌｏａｃｅｔｙｌ））を含む。
【０３４０】
芳香族窒素官能基のための保護基の例は、Ｂｏｃ、Ｍｔｔ、Ｔｒｔ及びＤｎｐ（ジニトロフェニル）を含む。
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Ｂｏｃ、ＣｂＺ、Ｂｎ並びにＦｍｏｃ及びＨＳＯ３−Ｆｍｏｃから選択される。
【０３４１】
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂＺである。
ヒドロキシル官能基のための保護基の例は、Ｔｒｔ（トリチル）、Ｂｎ（ベンジル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、及び２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏアセチル−α−ガラクトピラノシルを含む。
【０３４２】
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Ｔｒｔである。
保護基の更なる例は、シリルエーテル保護基、例えばＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＭＳ、及びＴＢＤＰＳを含む。このような保護基は、例えばＴＢＡＦで除去可能である。
【０３４３】
カルボキシル官能基のための保護基の例は、Ｂｎ（ベンジル、Ｂｚ）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＭＳＥＴ（トリメチルシリルエチル）及びＤｍａｂ（｛１−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシル−１−イリデン］−３−メチルブチル｝アミノベンジル）を含む。
【０３４４】
芳香族窒素官能基のための保護基の例は、Ｂｏｃ、Ｍｔｔ、Ｔｒｔ及びＤｎｐ（ジニトロフェニル）を含む。
幾つかの態様において、幾つかの種類の官能基のみが保護される。例えば、アミノ基、例えばアミノ酸残基の側鎖のアミノ基のみが保護される。
【０３４５】
一つの態様において、アミノ基及びヒドロキシル基が保護される。
ＬｏｇＰ
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、ＬｏｇＰ値として表示されるような、ある限度内の分配係数を有することができる。分配係数は、化合物の親油性の表示を提供することができる。
【０３４６】
化合物に対するＬｏｇＰ値は、実験的に決定することができる（例えばオクタノール及び水間の化合物の分配によって）か、又はこれは標準的な計算的方法を使用して予測することができる。例えば、ＬｏｇＰに対する言及は、ＡＬｏｇＰに対する言及でもあることができ、これは、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＧｈｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ，１９９８，１０２，３７６２−３７７２によって記載されている方法を使用して決定することができる。従って、ＡＬｏｇＰは、ＬｏｇＰに対するＧｈｏｓｅ／Ｃｒｉｐｐｅｎ群の寄与推定値である。
【０３４７】
一つの態様において、化合物は、ＬｏｇＰ値、例えば少なくとも−３．０、少なくとも−３．５、少なくとも−４．０、少なくとも−６．０、少なくとも−６．３、少なくとも−６．５、少なくとも−６．７、又は少なくとも−７．０のＡＬｏｇＰ値を有する。
【０３４８】
一つの態様において、化合物は、ＬｏｇＰ値、例えば多くとも−２．０、多くとも−３．０、多くとも−３．５、多くとも−４．０、多くとも−４．５、多くとも−５．０、多くとも−５．２、多くとも−５．５、又は多くとも−５．７のＡＬｏｇＰ値を有する。
【０３４９】
一つの態様において、化合物は、上記に与えた限度から適当に選択される上限及び下限を有する範囲のＬｏｇＰ値、例えば−５．０ないし−６．３、例えば−５．５ないし−６．３の範囲を有する。
【０３５０】
上記で考察した限度内のＡＬｏｇＰ値のようなＬｏｇＰ値を有する化合物は、ポリミキシン感受性及びポリミキシン耐性の両方の細菌株に対する優れた活性を有することが見いだされている。このような化合物は、更に、ポリミキシンＢと比較して減少された細胞毒性を有することができる。
【０３５１】
もう一つの態様において、化合物は、上記に与えた限度から選択される上限及び下限を有する範囲内のＬｏｇＰ値、例えば−２．０ないし−４．０、例えば−２．０ないし−３．５、例えば−２．０ないし−３．０の範囲を有する。
【０３５２】
上記で考察した限度内のＡＬｏｇＰ値のようなＬｏｇＰ値を有する化合物は、ポリミキシン耐性の株に対する最適の活性を有することが見出されている。
本発明人等は、適したＬｏｇＰ値を有する化合物は、Ｎ末端基（例えば−ＲＴ又は−ＲＮ基の選択）及び６及び／又は７位のアミノ酸残基（例えば−Ｒ６及び／又は−Ｒ７の適当な選択による）の適当な選択によって得ることができることを見出している。
【０３５３】
ポリミキシンＢ
ポリミキシンＢデカペプチドの脱アシル化形態は、以下：
【０３５４】
【化１４】
2017538692.tif 000016
【０３５５】
に示す構造を有し、
ここで、１、２、４、６、７及び１０位が示され（ポリミキシンＢデカペプチドに対して使用される標準的な番号付け系に対する言及を伴い）、そしてアミノ酸残基は、示さない限りＬ−配置である。
【０３５６】
ポリミキシンＢノナペプチド、オクタペプチド及びヘプタペプチドの形態は、更に当技術において既知であり、そしてこれらの化合物は、上記に示したデカペプチドのトランケート版である。
【０３５７】
本発明の化合物は、ポリミキシンＢデカペプチド、ノナペプチド、オクタペプチド及びヘプタペプチドの変種であり、ここで、６位及び／又は７位のアミノ酸は、本明細書中に記載するように、もう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により、２、３及び１０位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換されている。
【０３５８】
式（Ｉ）の化合物は、ポリペプチド（これはデカペプチド、ノナペプチド又はその他であることができる）のＮ末端基が修飾されている化合物である。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｎ末端アミノ基が所望により修飾されている化合物である。
【０３５９】
便宜上、本発明の化合物は、１、２、３、６、７又は１０位におけるアミノ酸が、それぞれ−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−、−Ｒ６、−Ｒ７及び−Ｒ１０基の特質によって決定される式（Ｉ）によって表される。先に記載した変種を含む本発明の化合物は、生物学的に活性である。
【０３６０】
化合物の変種は、一つ又はそれより多い、例えば１ないし５個、例えば１、２、３又は４個のアミノ酸が、もう一つのアミノ酸によって置換されている化合物である。アミノ酸は、６位及び／又は７位、そして所望により１、２、３、及び１０位から選択される位置にあることができる（ポリミキシンＢにおいて使用される残基の番号付けを参照して）。置換は、もう一つのアミノ酸又は立体異性体に対するものであることができる。
【０３６１】
調製の方法
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成によって調製される。適した方法は、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．６４，２００４，４３−５０によって記載されているような溶液相合成、又はＶｅｌｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，９，２０１４，１１７２（補足情報を含む）、ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ，６１，２００３，２９８−３０６、及びＶａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２，２００８．３２２９−３２３６によって記載されているような固相合成を含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。
【０３６２】
本明細書中に示すように、脱アシル化ポリミキシン化合物、例えば脱アシル化ノナペプチドのＮ末端基を、ポリミキシン化合物の側鎖に存在するアミノ基を誘導体化することなく、誘導体化することは可能である。本明細書中に記載するように、ポリミキシン化合物の側鎖は、Ｎ末端基を保護することなく、選択的に保護することができる。次いで、Ｎ末端基を反応させて、適当なＮ末端置換基を提供することができる。側鎖の保護は、その後、除去することができる。
【０３６３】
本発明人等は、更に、ポリミキシン化合物の６位又は７位のアミノ酸を、合成の方法において修飾することができ、これによって修飾されたアミノ酸を有する産物を有する産物のポリミキシンを提供することを見出している。
【０３６４】
本発明人等は、ハロゲン化フェニルアラニンアミノ酸残基が、修飾されたアミノ酸の調製のための有用な中間体であることを確認している。ハロゲン基は、有用な反応性官能基であり、そして他の基に対して、例えばクロスカップリング反応、例えばボロン酸又はエステルとのＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリング反応で、金属触媒の存在中で置換することができる。
【０３６５】
本発明は、６位又は７位のアミノ酸残基が、ハロゲン化フェニル基を含有する式（ＩＩ）の化合物を提供する。然しながら、本発明は、このような化合物の使用に制約されず、そして式（ＩＩ）の化合物の変種も更に提供され、そして合成において有用である。例えば、本発明は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、これは、ハロアリール基を含んでなる。
【０３６６】
一つの態様において、この方法は、フェニルアラニンの修飾である。
本発明の一つの態様において、ハロゲン化ポリミキシン化合物を調製する方法が提供され、この方法は、ポリミキシン化合物をハロゲン化剤で処理する工程を含んでなり、これによってハロゲン化ポリミキシン化合物を提供する。ここで、６位又は７位の一つのアミノ酸残基は、アリール基を含有する。
【０３６７】
一つの側面において、アリール基、例えばアミノ酸残基中のアリール基を含んでなるポリミキシン化合物をハロゲン化する方法が提供され、この方法は、ポリミキシン化合物をハロゲン化剤で処理することを含んでなる。反応の生成物は、ハロアリール基、例えばアミノ酸残基中のハロアリール基を含有するポリミキシン化合物である。このような化合物は、ハロゲン化ポリミキシン化合物と呼ぶことができる。
【０３６８】
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、フェニルアラニン、チロシン又はヒスチジン残基を含んでなる。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、フェニルアラニン残基を含んでなる。
【０３６９】
一つの態様において、この方法は、６位又は７位においてフェニルアラニン残基を有するポリミキシン化合物のハロゲン化である。
フェニルアラニン残基のフェニル基は、４位又は２位においてハロゲン化することができ、或いは反応は、二つの混合物を有する生成物を産生することができる。
【０３７０】
２−及び４−ハロゲン化生成物を、例えばＨＰＬＣによって、分離することが可能である。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、α−アミノ酸を含んでなり、ここで、アミノ酸の側鎖は、芳香族基、例えばカルボアリール基を含んでなる。
【０３７１】
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、α−アミノ酸を含んでなり、ここで、アミノ酸の側鎖は、フェニル基を含んでなり、これは所望により置換されている。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、α−アミノ酸を含んでなり、ここで、アミノ酸の側鎖は、ベンジル基を含んでなり、これは所望により置換されている。
【０３７２】
一つの態様において、式（ＩＶ）のポリミキシン化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、式（ＩＩＩ）のアリール含有ポリミキシン化合物を処理する工程を含んでなる。
【０３７３】
一つの態様において、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のポリミキシン化合物は、以下の式：
【０３７４】
【化１５】
2017538692.tif 000017
【０３７５】
のように表され、
式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの−ＲＴ基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
そして式（ＩＶ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ハロアリール基を含んでなり；そして式（ＩＩＩ）の化合物に対して、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、アリール基を含んでなり
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である；
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態である。
【０３７６】
一つの態様において、−Ｒ６は、ハロアリール又はアリール基を含んでなる。
一つの態様において、−Ｒ７は、ハロアリール又はアリール基を含んでなる。
一つの態様において、−Ａ１−、−Ａ２−、−Ａ３−及びＲＮ−は、所望により置換されたアリール基を含有しない。
【０３７７】
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ベンジル基を含んでなり、ここで、フェニルは、ハロで置換、例えば一置換されている。
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ハロアリール基を含んでなる。
【０３７８】
一つの態様において、−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、ブロモアリール基を含んでなる。
一つの態様において、−ＲＮ基は、式（ＩＩ）の化合物のために定義したとおりである。
【０３７９】
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、ポリミキシンＢである。従って、−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−ＲＮは、５−メチルヘプチル、５−メチルヘキシル、ヘプチル、及びヘキシルから選択される。
【０３８０】
一つの態様において、−ＲＮ基は、アリール基を含有せず、例えばカルボアリール又はヘテロアリール基を含有しない。
一つの態様において、−Ｒ６は、式（ＩＩＩ）の化合物に対してベンジルであり、そしてフェニル基が２又は４位においてハロ、例えばブロモにより置換されている場合（式（ＩＶ）の化合物に対して）、−Ｒ６はベンジルである。
【０３８１】
一つの態様において、ハロゲン化反応は、ポリミキシン化合物に対して行われ、ここで、アミノ酸残基の側鎖官能基及び所望により−ＲＮ内の官能基は保護されない。本発明人等は、アミノ酸官能基を保護するか、又は−ＲＮ内の官能基を保護することを必要とせず、直接ポリミキシン出発物質に対してハロゲン化反応を、好都合に行うことができることを見出している。従って、ハロゲン化生成物は、ポリミキシン出発物質から一工程で産生することができる。
【０３８２】
ハロゲン化ポリミキシン化合物、例えば化合物（ＩＶ）は、基を保護する必要なく調製することができる。このような化合物が調製された後、将来の合成のために、反応性官能基を保護すること（ｔｉ）が必要であることができる。
【０３８３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を得るために、ハロゲン化試薬と反応させることができる。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、ブロム化試薬であり、そして反応の生成物は、ブロム化された生成物である。
【０３８４】
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、Ｎ−ハロスクシンイミドである。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、及びＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）から選択される。
【０３８５】
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、ＮＢＳである。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、アリール含有化合物のモル量に対して少なくとも１モル当量で使用される。
【０３８６】
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、アリール含有化合物のモル量に対して多くとも２モル当量で使用される。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、アリール含有化合物のモル量に対して概略１．５モル当量で使用される。
【０３８７】
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、ルイス酸と一緒に使用される。
一つの態様において、ルイス酸は、ＢＦ３である。
一つの態様において、ルイス酸は、ＢＦ３・２Ｈ２Ｏ及びＢＦ３・２ＡｃＯＨ、例えばＢＦ３・２Ｈ２Ｏから選択される。
【０３８８】
ルイス酸は、反応のための溶媒であることができる。
更に又は別に（ａｔｔｅｎｔｉｖｅｌｙ）、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨは存在することができる。好ましくは、他の溶媒は存在しない。
【０３８９】
ハロゲン化反応は、周囲温度又はそれ未満で行うことができる。典型的には、ハロゲン化反応は、好ましいルイス酸が５℃未満の温度では結晶化するために、５℃より上で行われる。
【０３９０】
ハロゲン化ポリミキシン化合物、例えば化合物（ＩＶ）は、本明細書中に記載されるような医学的治療の方法において使用するために適している。ハロゲン化ポリミキシン化合物は、更に、以下で更に詳細に記載されるように、別のポリミキシン化合物の調製における中間体として使用するために適している。
【０３９１】
本発明の一つの側面において、合成の方法が提供され、この方法は、ハロゲン化デカペプチド、ハロゲン化ノナペプチド及びハロゲン化オクタペプチドから選択されるハロゲン化ポリミキシン化合物を消化し、これによってハロゲン化ヘプタペプチドポリミキシン化合物を得る工程を含んでなる。消化は、ポリペプチド内のアミノ酸残基の合計を減少する工程を指す。
【０３９２】
一つの態様において、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物を得るために消化される。
式（ＩＶａ）の化合物は、ハロゲン化デカペプチド、ハロゲン化ノナペプチド又はハロゲン化オクタペプチドである。式（ＩＶａ）の化合物は、−Ａ３−がアミノ酸残基である式（ＩＶ）の化合物である。式（ＩＶａ）の化合物は、−Ｒ６又は−Ｒ７が、ハロアリール基を含んでなる化合物である。開裂反応後、ハロアリール基は、開裂された生成物中に保持される。
【０３９３】
式（ＩＶｂ）の化合物は、ハロゲン化ヘプタペプチドポリミキシン化合物である。式（ＩＶｂ）の化合物は、−Ａ１−、−Ａ２−及び−Ａ３−が非存在であり、そして−ＴＡが水素である式（ＩＶ）の化合物である。ここで、式（ＩＶａ）の化合物が、−Ｒ６又は−Ｒ７がハロアリール基を含んでなる化合物であり、式（ＩＶｂ）の化合物は、−Ｒ６又は−Ｒ７がハロアリール基を含んでなる化合物であることが生じる。
【０３９４】
一つの態様において、プロテアーゼ、例えばセリンプロテアーゼ、例えばスブチリシンが消化の方法において使用される。
一つの態様において、ハロゲン化ポリミキシン化合物を消化するために、サビナーゼが使用される。
【０３９５】
式（ＩＶｂ）の化合物は、ポリミキシン化合物の調製のための有用な中間体である。式（ＩＶｂ）の化合物は、非修飾のＮ末端を有し、そしてこの末端を官能化することができる。式（ＩＶｂ）の化合物は、更に、ハロアリール基を有し、そしてハロゲンは、置換されたアリール基を得るために、もう一つの基で置換することができる。
【０３９６】
従って、一つの側面において、合成の方法が提供され、この方法は、ハロゲン化ヘプタペプチドポリミキシン化合物のＮ末端を修飾して、ハロゲン化デカペプチド、ハロゲン化ノナペプチド又はハロゲン化オクタペプチドを有するハロゲン化ポリミキシン化合物を得る工程を含んでなり、ここにおいて、ハロゲン化デカペプチド、ハロゲン化ノナペプチド又はハロゲン化オクタペプチドのＮ末端は、所望により修飾され、そしてハロゲン化ヘプタペプチドは、修飾されたＮ末端を有する。
【０３９７】
一つの態様において、ハロゲン化ヘプタペプチドポリミキシン化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物である。反応の生成物は、以下の式（Ｖ）：
【０３９８】
【化１６】
2017538692.tif 000018
【０３９９】
のポリミキシン化合物であり、
式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
そして−Ａ１−、−Ａ２−、及び−Ａ３−が非存在である場合、−ＴＡは、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの−ＲＴ基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６及び−Ｒ７の一つは、−Ｒ６又は−Ｒ７が接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ハロアリール基を有するアミノ酸残基であり；
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である；
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態である。
【０４００】
化合物（Ｖ）は、典型的には（ＩＶｂ）からアミドカップリング反応によって形成される。従って、式（ＩＶｂ）の化合物中の末端アミノ基は、アミド生成物を得るために、適当なカルボン酸化合物又は活性化されたカルボン酸化合物と反応させられる。
【０４０１】
カルボン酸化合物は、以下の式（ＩＶｃ）：
【０４０２】
【化１７】
2017538692.tif 000019
【０４０３】
の化合物、及びその活性化された形態であることができ、
ここで、−Ａ１−、−Ａ２−、−Ａ３−及び−ＴＡは、式（Ｖ）の化合物と同じ意味を有する。
【０４０４】
一つの態様において、カルボン酸のアミンとの反応は、当技術において公知であるように、一つ又はそれより多いアミドカップリング試薬の存在中で行うことができる。カップリング試薬は、所望により塩基、例えば有機塩基と一緒に使用することができる。
【０４０５】
使用するために適したアミドカップリング試薬は、以下に更に詳細に記載されるような、カルボジイミド（例えば、ＦＤＣ及びＤＣＣ）、ホスホニウム塩（例えば、ＰｙＢＯＰ）、並びにウロニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）及びグアニジニウム塩（例えば、ＨＡＴＵ及びＨＢＴＵ）を含む。
【０４０６】
カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボ−ジイミド（ＥＤＣ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−２−モルホリノエチル）カルボジイミド、及びジイソプロピルカルボジイミドを含むことができる。
【０４０７】
ホスホニウム塩は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏＰ）、ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）及びヘキサフルオロリン酸クロロトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）含むことができる。
【０４０８】
ウロニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）及びグアニジニウム塩は、特に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウム（ＴＳＴＵ）及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＮＴＵ）を含む。
【０４０９】
他のベンゾトリアゾール含有薬剤、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を含む他の薬剤、又は１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のような試薬を使用することができる。
【０４１０】
カップリング試薬の例は、商業的供給源、例えばＣｈｅｍＦｉｌｅｓ  ２００７，４，  Ｎｏ．２中に記載されているようなＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
上記で注目したように、酸及びカルボン酸の反応は、塩基の存在中で行うことができる。塩基の例は、アルキルアミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、及び４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を含む。
【０４１１】
アミド形成反応は、溶媒又は溶媒混合物中で行うことができる。使用するための溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン並びにアセトニトリルを含むことができる。他のアルキルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、及びニトリルのような他の溶媒を、必要に応じて使用することができる。
【０４１２】
アミド形成反応において使用されるカルボン酸化合物は、カルボン酸の活性化された形態を事前形成するために、アミドカップリング試薬と最初に反応させることができる。次いで、アミン化合物を、その後反応混合物に加えることができる。これは必須ではなく、そして反応成分は、本明細書中の作業実施例中に記載されるように、別の順序で混合することができる。
【０４１３】
カルボン酸の活性化形態は、ハロゲン化アシル、ハロギ酸塩、酸無水物、又はカルボン酸エステルを含む。カルボン酸は、当技術において既知の方法によって、ハロゲン化アシル、ハロギ酸塩、酸無水物、又はカルボン酸エステルを形成するために反応させることができる。
【０４１４】
本発明の一つの側面において、合成の方法が提供され、この方法は、置換された芳香族基を有するポリミキシンを得るために、ハロゲン化ポリミキシン化合物内のハロゲンを置換する工程を含んでなる。ハロゲン化ポリミキシン化合物は、ハロアリール基を有する化合物である。
【０４１５】
一つの態様において、ハロゲン化ヘプタペプチドポリミキシン化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。反応の生成物は、以下の式（ＶＩ）：
【０４１６】
【化１８】
2017538692.tif 000020
【０４１７】
のポリミキシン化合物であり、
式中：
−ＴＡは、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ａ１−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ２−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
−Ａ３−は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり；
そして−Ａ１−、−Ａ２−、及び−Ａ３−が非存在である場合、−ＴＡは、Ｃ１−４アルキル又はＲＮ−Ｘ−であり；
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−ＲＮは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの−ＲＴ基であり；
−Ｒ６は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
−Ｒ７は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり；
そして−Ｒ６又は−Ｒ７の一つは、置換されたアリール基を含んでなり
Ｒ１０は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である；
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び／又は保護された形態である。
【０４１８】
一つの態様において、−Ｒ６は、置換されたアリール基、例えばベンジル基を含んでなる。
一つの態様において、−Ｒ７は、置換されたアリール基、例えばベンジル基を含んでなる。
【０４１９】
置換反応は、クロスカップリング反応であることができる。
置換反応は、金属触媒置換反応であることができる。
置換反応は、Ｐｄ触媒置換反応であることができる。
【０４２０】
置換反応は、Ｓｕｚｕｋｉに基づくカップリング（置換）反応であることができる。従って、ハロアリール含有ポリミキシン化合物を、ボロン酸又はエステルと、金属触媒の存在中で反応させて、置換された生成物を得る。
【０４２１】
一つの態様において、置換されたアリール基は、−ＲＦで置換されたアリールであり、ここで、−ＲＦは、所望により置換されたＣ１−１２アルキル、所望により置換されたＣ２−１２アルケニル、所望により置換されたＣ２−１２アルキニル、所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキル、所望により置換されたＣ３−１０ヘテロシクリル、所望により置換されたＣ５−１２アリールから選択され、そして所望による置換基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基を有することができ、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基は、アルキル  アルケニル、及びアルキニル基に対する置換基ではないことを除く。適した基は、−Ｒ６のための−ＲＰの定義に関連して記載されている。
【０４２２】
一つの態様において、置換されたアリール基は、所望によりＣ５−１２アリールで置換されたアリールである。
従って、置換反応は、ハロアリール基の−ＲＦ基を含有する反応性の相手との反応を含む。例えば、反応性に相手は、−ＲＦ基を含んでなるボロン酸又はエステルである。
【０４２３】
修飾されたＮ末端を有するハロゲン化ポリミキシン化合物は、修飾されたＮ末端を有する置換されたポリミキシン化合物を得るために、更に反応させることができる。
本発明の一つの側面において、合成の方法が提供され、この方法は、修飾されたＮ末端及び置換された芳香族基を有するポリミキシン生成物を得るために、修飾されたＮ末端を有するハロゲン化ポリミキシン化合物内のハロゲンを置換する工程を含んでなる。修飾されたＮ末端を有するハロゲン化ポリミキシン化合物は、ハロアリール基を持つアミノ酸残基を有する化合物である。
【０４２４】
置換反応に対する言及に伴う用語“置換された”は、本明細書中で使用する場合、もう一つの基によるハロゲン基の型どおりの置換を指す（これは異なった種類のハロゲン基であることができる）。
【０４２５】
一つの態様において、この方法は、異なったハロゲン基によるハロゲン基の置換である。
この反応の方法は、商業的に入手可能な出発物質又は天然に産生する出発物質を、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に転換することを可能にする。
【０４２６】
本発明の更なる側面において、アリール含有ポリミキシン化合物を還元する方法、例えば式（ＩＩＩ）又は（ＶＩ）の化合物、例えば（ＩＩＩ）又は（ＶＩ）の保護された形態を還元するための（ｏｒ）方法が提供される。
【０４２７】
一つの態様において、この方法は、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩ）の化合物或いはこれらの保護された形態を、金属触媒と、水素の存在中で接触させ、これによってアリール基を還元する工程を含んでなる。金属触媒は、酸化白金であることができる。
【０４２８】
このような方法は、本明細書中で例示するように、フェニル含有化合物からのシクロヘキシル含有化合物の調製のために特に有用である。
活性剤
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、それぞれ第２の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるものより大きい生物学的活性を有することを見出している。特に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、その薬剤の抗微生物、例えばグラム陰性細菌に対する活性を向上するために、第２の薬剤と一緒に使用することができる。
【０４２９】
理論によって束縛されることを望むものではないが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が細胞、例えばグラム陰性細菌細胞の外部膜に作用して、その細胞への第２の薬剤の取込みを容易にすると信じられる。従って、他の方法では外部膜を通過することが不能又は不良である薬剤が、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の作用によって標的細胞に取り込まれることができる。
【０４３０】
一つの態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の第２の薬剤との組合せは、グラム陰性細菌に対して活性である。ここで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは第２の薬剤のいずれかが、個々にグラム陰性細菌に対する活性を有することは必須ではない。
【０４３１】
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えば細菌に対する、１０より小さい、５より小さい、又は１マイクログラム／ｍＬより小さい測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。微生物は、グラム陰性細菌、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択されるグラム陰性細菌である。
【０４３２】
グラム陰性細菌に対する活性を有する第２の薬剤の例は、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド及びキノロンを含む。
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陰性細菌に対する、４より多い、８より多い、１６より多い、又は３２マイクログラム／ｍＬより多い測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。この態様において、第２の薬剤は、グラム陽性細菌に対して活性であることができる。例えば、第２の薬剤は、特定のグラム陽性細菌に対する、１０より少ない、５より少ない、又は１マイクログラム／ｍＬより少ない測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。ここで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、第２の薬剤のグラム陰性細菌細胞への取込みを容易にするために作用する。従って、第２の薬剤は、グラム陰性細菌の細胞内の標的に作用することが可能であり、この標的は、グラム陽性細菌の細胞内の第２の薬剤の標的と同じであることができる。
【０４３３】
グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａ、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡを含む）、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍからなる群から選択することができる。
【０４３４】
グラム陽性細菌に対して活性を有し（例えば、上記で与えたＭＩＣ値で）、そしてグラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する第２の薬剤の例は、リファンピシン、ノボビオシン、マクロライド、プレウロムチリンを含む。一つの態様において、グラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する化合物は、３２より小さい、６４より小さい、又は１２８マイクログラム／ｍＬより小さいグラム陰性細菌に対する測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【０４３５】
更に使用するために適したものは、グラム陽性細菌に対する活性を有し、そしてグラム陰性細菌に対して本質的に不活性である薬剤である。例は、フシジン酸、オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｉｎｅ）（例えばリネゾリド）、グリコペプチド（例えばバンコマイシン）、ダプトマイシン及びランチビオティクスを含む。
【０４３６】
一つの態様において、グラム陰性細菌に対して本質的に活性を持たない化合物は、グラム陰性細菌に対する３２より多い、６４より多い、１２８より多い、２５６マイクログラム／ｍＬより多い測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【０４３７】
通常の状況下で、このような薬剤は、グラム陰性細菌細胞の外部膜を通過する比較的不良なその能力のために、グラム陰性細菌に対する使用に対して必ずしも適していない。上記で説明したように、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と一緒に使用する場合、このような薬剤は使用のために適している。
【０４３８】
一つの態様において、活性剤は、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩、溶媒和物及びプロドラッグの形態からなる群から選択することができる。
【０４３９】
本発明人等は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のポリミキシン化合物が、リファマイシンファミリーのある種の化合物と一緒に、微生物感染を治療するために使用することができることを見出している。リファマイシンファミリーは、単離菌のリファマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｓ及びＳＶ、並びにこれらの化合物の合成的に誘導体化された変種、例えばリファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物を含む。一つの態様において、活性剤は、リファンピシン（リファンピン）及び医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及びプロドラッグの形態である。
【０４４０】
塩、溶媒和物及び他の形態
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばＨＣｌ及びＨＢｒ塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
【０４４１】
一つの態様において、本開示の化合物は、硫酸塩又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として提供される。一つの態様において、本開示の化合物は、酢酸塩として提供される。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、更にプロドラッグとして処方することができる。プロドラッグは、本明細書中に記載される、一つ又はそれより多いアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して、生物学的に活性な化合物を放出することができる基で保護されている抗細菌化合物含むことができる。一つの態様において、プロドラッグは、“アミンプロドラッグ”である。アミンプロドラッグの例は、例えば、Ｂｅｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００６，５０，１９５３中に記載されているようなスルホメチル、又は例えばＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５（１９）４２６４中に記載されているようなＨＳＯ３−ＦＭＯＣ及びその塩を含む。アミンプロドラッグの更なる例は、Ｋｒｉｓｅ  ａｎｄ  Ｏｌｉｙａｉ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，２００７，５（２），１０１−１３１によって与えられている。
【０４４２】
一つの態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、プロドラッグとして提供される。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは本明細書中に記載される他の化合物に対する言及は、更に、この化合物の溶媒和物に対する言及でもある。溶媒和物の例は、水和物を含む。
【０４４３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは本明細書中に記載される他の化合物は、原子が、天然に存在する又は天然に存在しない同位元素によって置換された化合物を含む。一つの態様において、同位元素は、安定な同位元素である。従って、本明細書に記載される化合物は、例えば重水素を含有する化合物等を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれもの同位元素の形態であることができる；等である。
【０４４４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のある種の化合物、或いは本明細書中に記載される他の化合物は、制約されるものではないが、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ型；Ｅ及びＺ型；ｃ、ｔ、及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール、及びエノラート型；シン及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；アキシアル及びエクアトリアル型；ボート、イス、ネジレ、封筒、及び半イス型；及びこれらの混合物を含む一つ又はそれより多い特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座異性、又はアノマーの形態で存在することができ、本明細書中で、以下集合的に“異性体”（又は異性の形態）と呼ぶ。
【０４４５】
互変異性型に対して以下で考察されるようなものを除き、本明細書中で使用されるような“異性体”の用語から具体的に除外されるものは、構造的（構成的）異性体（即ち、単に空間中の原子の位置によるより、むしろ原子間の接続において異なっている異性体）であることに注目されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨに対する言及とは解釈されない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルに対する言及とは解釈されない。然しながら、構造の群に対する言及は、その群に入る構造的異性の形態を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１−６アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０４４６】
他に規定しない限り、特定の化合物に対する言及は、その混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全てのこのような異性の形態をも含む。このような異性の形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフ的手段）の方法は、当技術において既知であるか、又は本明細書中で教示される方法、又は既知の方法、或いは既知の様式を適合することによるかのいずれかによって容易に得ることができる。
【０４４７】
本発明の一つの側面は、実質的に精製された形態及び／又は実質的に混入物を含まない形態の化合物に関する。
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％、例えば少なくとも７０重量％、例えば少なくとも８０重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９７重量％、例えば少なくとも９８重量％、例えば少なくとも９９重量％である。
【０４４８】
規定されない場合、実質的に精製された形態は、いずれもの立体異性又は鏡像異性の形態の化合物を指す。例えば、一つの態様において、実質的に精製された形態は、即ち、他の化合物に関して精製された、立体異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モルの混合物（即ち、ラセミ混合物、ラセミ体）を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０４４９】
一つの態様において、混入物は、５０重量％より多くない、例えば４０重量％より多くない、例えば３０重量％より多くない、例えば２０重量％より多くない、例えば１０重量％より多くない、例えば５重量％より多くない、例えば３重量％より多くない、例えば２重量％より多くない、例えば１重量％より多くないことを表す。
【０４５０】
規定しない限り、混入物は、他の化合物、即ち、立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一つの態様において、混入物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一つの態様において、混入物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。
【０４５１】
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％光学的に純粋（即ち、モル基準で化合物の６０％が、所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、そして４０％は所望しない立体異性体又は鏡像異性体である）、例えば少なくとも７０％光学的に純粋、例えば少なくとも８０％光学的に純粋、例えば少なくとも９０％光学的に純粋、例えば少なくとも９５％光学的に純粋、例えば少なくとも９７％光学的に純粋、例えば少なくとも９８％光学的に純粋、例えば少なくとも９９％光学的に純粋である。
【０４５２】
治療の方法
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いはこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤（“第２の活性剤”）、例えば第２の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
【０４５３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のためのものである。本発明の幾つかの側面において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、微生物感染を治療するために、哺乳動物の被験者、例えばヒトに投与することができる。
【０４５４】
本発明のもう一つの側面は、治療における使用のための医薬の製造における式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。一つの態様において、医薬は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含んでなる。一つの態様において、医薬は、微生物感染の治療における使用のためのものである。
【０４５５】
用語“微生物感染”は、宿主動物の病原性微生物による侵襲を指す。これは、動物の身体中又は身体上に通常存在する微生物の過剰な増殖を含む。更に一般的に、微生物感染は、微生物集団（一つ又は複数）の存在が宿主動物を損傷しているいずれもの状況であることができる。従って、動物は、過剰の数の微生物集団が動物の身体中に又は身体上に存在する場合、或いは微生物集団（一つ又は複数）の存在が動物の細胞又は他の組織を損傷している場合、微生物感染に“罹って”いる。
【０４５６】
化合物は、微生物感染、又は微生物、例えば細菌からの感染の危険性を有する被験者を治療するために使用することができる。
微生物感染は、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染であることができる。
【０４５７】
グラム陰性菌の例は、制約されるものではないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の腸内細菌科、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸バクテリア、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ及びアルファ−プロテオバクテリア、例えばＷｏｌｂａｃｈｉａ及び多くの他のものを含む。
【０４５８】
医学的に関連するグラム陰性球菌は、性感染症（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及び呼吸器症状（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を起こす三つの生物体を含む。
【０４５９】
医学的に関連するグラム陰性桿菌は、多数の種を含む。その幾つかは、主として、呼吸器の問題（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、主として尿の問題（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、及び主として消化器の問題（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）を起こす。
【０４６０】
院内感染に関係するグラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉを含み、これは、菌血症、続発性髄膜炎、及び病院施設の集中治療室の人工呼吸器関連肺炎を起こす。
【０４６１】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．クロアカ、Ｅ．エロゲネス、Ｅ．アルロメランス、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択される。
【０４６２】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉからなる群から選択される。
【０４６３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎、敗血症、腹腔内感染及び産／婦人科感染の治療のために有用である。感染は、グラム陽性又はグラム陰性細菌感染であることができる。
【０４６４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を含むＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、例えば皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎及び敗血症の治療のために有用である。
【０４６５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染及び敗血症に対する、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ感染を含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染の治療のために有用である。
【０４６６】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染、髄膜炎及び敗血症に対する、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染を含むＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染の治療のために有用である。
【０４６７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、菌血症、胆嚢炎、胆管炎、尿路感染、新生児髄膜炎、及び肺炎に対する、Ｅ．ｃｏｌｉ感染を含むＥ．ｃｏｌｉ感染の治療のために有用である。
【０４６８】
活性剤は、微生物に対する活性を有する薬剤であることができる。活性剤は、グラム陰性細菌に対して活性であることができる。活性剤は、上記に与えたリストから選択される微生物に対して活性であることができる。
【０４６９】
一つの態様において、第２の活性剤は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の非存在において、微生物、例えばＥ．ｃｏｌｉに対する１０マイクログラム／ｍＬ又はそれより小さいＭＩＣ値を有する。微生物は、上記の群から選択される微生物であることができる。
【０４７０】
第２の活性剤としての使用のための具体的な化合物は、本明細書中に記載され、そして：
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン；
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ｔｒｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン、及びナフシリン；
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン；
アズトレオナム及びＢＡＬ３００７２；
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム；
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン；
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン；
フシジン酸；
ノボビオシン；
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物；
を含む。
【０４７１】
一つの態様において、第２の活性剤としての使用のための具体的な化合物は、本明細書中に記載され、そしてリファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物を含む。
【０４７２】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、例えば抗真菌剤と一緒の組合せにおいて、真菌感染の治療における使用のために適している。抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、例えばアンホテリシンＢ、イミダゾール、トリアゾール、又はチアゾール真菌剤、例えばミコナゾール（ｍｉｃａｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール又はアバファンジン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アリルアミン、エキノキャンディン、又は他の薬剤、例えばシクロピロクスから選択することができる。
【０４７３】
治療
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物（例えば獣医学的適用）であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段（即ち予防法）としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
【０４７４】
用語“治療的に有効な量”は、本明細書中で使用する場合、所望の治療計画によって投与された場合、妥当な利益／危険度比と釣り合った、ある程度の所望の治療効果を産生するために有効な化合物、又は物質、化合物を含んでなる組成物又は剤形の量に関する。
【０４７５】
用語“治療”は、本明細書中に記載されるような組合せ治療及び療法を含み、ここにおいて、二つ又はそれより多い治療剤又は療法が、例えば連続的に又は同時に組合される。
組合せ療法
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
【０４７６】
投与は、同時、別個又は連続であることができる。
投与の方法及び様式は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の薬物動態に依存するものである。
【０４７７】
“同時”投与によって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同一経路の投与による単一投与で被験者に投与されることを意味する。
“別個”投与によって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同時に起こる二つの異なった経路の投与によって被験者に投与されることを意味する。これは、例えば一つの薬剤が注入によって投与され、そして他方が、注入の過程中に経口投与される場合に起こることができる。
【０４７８】
“連続”によって、二つの薬剤が異なった時点で投与されることを意味するが、但し、第２の薬剤が投与された時点で、最初に投与された薬剤の活性が被験者中に存在し、そして継続していることを条件とする。
【０４７９】
一般的に、連続投与は、二つの薬剤の二番目が、第１の薬剤の４８時間内に、好ましくは２４時間内、例えば１２、６、４、２又は１時間（単数又は複数）内に投与されるように起こるものである。別の方法として、最初に活性剤を、続いて式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することができる。
【０４８０】
最終的に、組合せ治療における化合物及び第２の薬剤の投与の順序並びに時間は、それぞれの薬物動態学的特性に依存するものである。
被験者に投与される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の量は、最終的に、治療される被験者の特質及び疾病に依存するものである。同様に、被験者に投与される活性剤の量は、最終的に、治療される被験者及び疾病の特質に依存するものである。
【０４８１】
製剤
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第２の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第２の薬剤が治療における使用のために提供される場合、第２の薬剤は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と別個に処方することができる。従って、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第２の薬剤にも適用することができる。
【０４８２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、単独で又は第２の薬剤と一緒に投与することは可能であるが、これを、少なくとも一つの本明細書中に記載するような式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、制約されるものではないが、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、遮蔽剤、着色剤、芳香剤、及び甘味剤を含む、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分とを一緒に含んでなる医薬製剤（例えば、組成物、製剤、医薬）として与えることが好ましい。製剤は、更に他の活性剤、例えば、他の治療又は予防剤を含んでなることができる。
【０４８３】
従って、本発明は、更に、先に定義したような医薬組成物、及び本明細書中に記載されるような少なくとも一つの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、等と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。別々の単位（例えば、錠剤、等）として処方される場合、それぞれの単位は、所定の量（投与量）の化合物を含有する。組成物は、所望により更に、第２の活性成分を所定の量で含んでなる。
【０４８４】
用語“医薬的に受容可能”は、本明細書中で使用する場合、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わずに、妥当な利益／危険度の比と釣り合って、当該被験者（例えばヒト）の組織との接触における使用のために適している化合物、成分、物質、組成物、剤形、等に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、等は、更に、製剤の他の成分と適合性であるという意味で“受容可能”でなければならない。
【０４８５】
適した担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準的な医薬の教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５中に見出すことができる。
【０４８６】
製剤は、薬学の技術で公知のいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、化合物を担体（例えば、液体担体、微細に分割された担体、等）と共に均一に、そして緊密に混合し、そして次いで、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
【０４８７】
製剤は、急速又は緩慢放出；即時、遅延、時限、又は継続放出；或いはこれらの組合せで提供するために調製することができる。
製剤は、適当には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、泡、噴霧、霧、又はエアゾールの形態であることができる。
【０４８８】
製剤は、適当には、例えば、透過、浸透、及び吸収向上剤を含む一つ又はそれより多い化合物、及び所望により一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分で含浸された貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング材、等として提供される。製剤は、更に、適当には、デポー又はリザーバーの形態で提供することができる。
【０４８９】
化合物は、一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分中に溶解、懸濁、又は混合することができる。化合物は、化合物が、例えば血液成分或いは一つ又はそれより多い器官を標的とするように設計されたリポソーム又は他の微粒子中で提示されることができる。リポソームが使用される場合、リポソームが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の両方を含有することができることが注目される。
【０４９０】
経口投与のために適した製剤は（例えば、経口摂取による）、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラスを含む。
【０４９１】
頬側投与のために適した製剤は、口腔洗浄剤、ロゼンジ、トローチ、並びに、貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。ロゼンジは、典型的には、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムである芳香基剤中の化合物を含んでなる。トローチは、典型的には、不活性基質、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム中の化合物を含んでなる。口腔洗浄剤は、典型的には、適した液体担体中の化合物を含んでなる。
【０４９２】
舌下投与のために適した製剤は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル、及び丸薬を含む。
口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、口腔洗浄剤、ロゼンジ、
トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０４９３】
非口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、座薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０４９４】
経皮投与のために適した製剤は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及び油、並びに貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング、デポー、及びリザーバーを含む。
錠剤は、慣用的手段、例えば、所望により一つ又はそれより多い補助成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシピロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性或いは分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；芳香剤、芳香向上剤、及び甘味剤と共に混合し、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を、適した機械で成形することよって製造することができる。錠剤は、所望により被覆し、又は刻み目を入れることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するために、各種の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の化合物の遅延又は制御放出を提供するように処方することができる。錠剤は、所望により被覆、例えば、放出に影響するために、例えば胃ではなく腸の一部における放出を提供するための腸溶性被覆を伴って提供することができる。
【０４９５】
軟膏は、典型的には、化合物及びパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤から調製される。
クリームは、典型的には、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール、即ち、二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は影響された部位を通る化合物の吸収又は浸透を向上する化合物を含むことができる。このような皮膚透過向上物質の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【０４９６】
乳剤は、典型的には、化合物及び所望により単に乳化剤（他にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られる）を含んでなることができる油性相から調製されるか、或いはこれは、少なくとも一つの乳化剤の、脂肪又は油との、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでなることができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことが更に好ましい。まとめれば、安定剤（一つ又は複数）を伴う又は伴わない乳化剤（一つ又は複数）は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、そしてワックスは、油及び／又は脂肪と一緒に、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これは、クリーム製剤の油分散相を形成する。
【０４９７】
適したエマルジェント及び乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための適した油又は脂肪の選択は、医薬的な乳化製剤に使用される可能性のある殆どの油中の化合物の溶解度が、非常に低いものであり得るために、所望の美容的特性を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏洩を回避するための適した稠度を伴う、べたべたせず、染まらない、そして洗浄可能な産物でなければならない。ジ−イソアジピン酸の直鎖或いは分枝鎖の一又は二塩基性アルキルエステル、例えばステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールのジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はクロダモルＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性により、単独で又は組合せて使用することができる。別の方法として、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン或いは他の鉱油を使用することができる。
【０４９８】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が液体である場合、例えば鼻腔噴霧、点鼻剤を含み、或いはネブライザーによるエアゾール投与によるものは化合物の水性又は油性溶液を含む。投与の別の方法として、乾燥粉末の送達を、噴霧化エアゾールの代替物として使用することができる。
【０４９９】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が固体である場合、例えば、嗅ぎ薬が摂取される様式で、即ち鼻に密接して保持された粉末の容器からの鼻腔を経由する急速な吸入により投与される、例えば約２０ないし約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末として提示されるものを含む。
【０５００】
肺投与（例えば、吸入又は吹送療法による）のために適した製剤は、適した噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスの使用を伴う、加圧パックからのエアゾール噴霧として提示されるものを含む。更に又は別に、肺投与のための製剤は、ネブライザー又は乾燥粉末吸入器からの投与のために処方することができる。例えば、製剤は、肺の適当な部分に達するために適した粒子サイズを提供し、肺組織における保持を向上するために適当な投与量の送達を援助するために、担体又はリポソームと共に提供することができる。
【０５０１】
眼内投与のために適した製剤は、化合物が適した担体、特に化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。
直腸投与のために適した製剤は、例えば天然の又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を伴う座薬として；或いは浣腸による治療のための溶液又は懸濁液として提示することができる。
【０５０２】
膣投与のために適した製剤は、化合物に加えて、当技術において適当であると知られたような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又は噴霧製剤として提示することができる。
【０５０３】
非経口投与（例えば、注射による）のために適した製剤は、化合物が、溶解、懸濁、又は他の方法で（例えば、リポソーム又は他の微粒子中の）提供される水性又は非水性の、等張の、パイロジェンフリーの、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。このような液体は、更に、他の医薬的に受容可能な成分、例えば抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、殺細菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤を意図する受容者の血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質を含有することができる。賦形剤の例は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、等を含む。このような製剤中の使用のために適した等張の担体は、塩化ナトリウム液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル液を含む。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１μｇ／ｍＬまでである。製剤は、単位投与又は多回投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアル中で提示することができ、そして注射のために滅菌液体担体、例えば使用の直前に、水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０５０４】
投与量
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、第２の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第２の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
【０５０５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤、及び式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤を含んでなる組成物の適当な投与量が、患者によって変更することができることは当業者によって認識されるものである。最適な投与量を決定することは、一般的にいずれもの危険性又は有害な副作用に対する治療の利益のレベルの釣り合いをとることを含むものである。選択される投与量のレベルは、制約されるものではないが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の特定の化合物或いは活性剤の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、組合せて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、症状の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、及び従来の病歴を含む各種の因子に依存するものである。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤の量及び投与の経路は、一般的に投与量は、作用の部位における局所濃度を達成し、実質的に危険な又は有害な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するために選択されるものであるが、最終的に医師、獣医師、又は臨床医の裁量にあるものである。
【０５０６】
投与は、治療の過程を通して、一回投与、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔の分割投与で）行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者にとって公知であり、そして治療のために使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞（一つ又は複数）、及び治療される被験者に伴い変化するものである。一回又は多数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医師によって選択される投与量レベル及び様式によって行うことができる。
【０５０７】
一般的に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤の適した投与量は、一日当たり、被験者の体重のキログラム当たり約１０μｇないし約２５０ｍｇ（更に典型的には、約１００μｇないし約２５ｍｇ）の範囲である。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物或いは活性剤が塩、エステル、アミド、プロドラッグ、等である場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そして従って使用される実際の重量は、比例的に増加される。
【０５０８】
キット
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び／又は適した包装を伴って提供される（ａ）式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物；及び（ｂ）化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
【０５０９】
文書の指示は、更に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、適した治療剤である適応症のリストを含むことができる。
一つの態様において、キットは、更に（ｃ）第２の活性剤、又は第２の活性剤を含んでなる組成物を含んでなる。ここで、文書の指示は、更に第２の活性剤が、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と一緒に、治療のために適している適応症のリストを含むことができる。
【０５１０】
投与の経路
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、第２の薬剤、或いは式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは第２の薬剤を含んでなる医薬組成物は、全身的に／末梢的に又は局所的に（即ち、所望の作用の部位において）を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
【０５１１】
投与の経路は、制約されるものではないが、口腔（例えば、経口摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、貼布、プラスター、等を含む）；粘膜経由（例えば、貼布、プラスター、等を含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔噴霧による）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えば口又は鼻を通して、例えばエアゾール使用する、例えば吸入又は吹送療法による）；直腸（例えば、座薬又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による非経口；例えば皮下或いは筋肉内的なデポー又はリザーバーのインプラントによるものを含む。
【０５１２】
被験者／患者
被験者／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ（例えば、兎）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ（例えば、犬）、ネコ（例えば、猫）、ウマ（例えば、馬）、ブタ（例えば、豚）、ヒツジ（例えば、羊）、ウシ（例えば、牛）、霊長動物、サル（例えば、猿又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿）、又はヒトであることができる。更に、被験者／患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
【０５１３】
一つの好ましい態様において、被験者／患者は、ヒトである。
本発明が、微生物感染を有する非ヒト動物に対して実行することができることも更に想定されている。非ヒトの哺乳動物は、齧歯類であることができる。齧歯類は、研究所の研究に使用される、ラット、マウス、モルモット、チンチラ及び他の類似のサイズの小さい齧歯類を含む。
【０５１４】
他の優先事項
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
【０５１５】
本発明の各種の更なる側面及び態様は、本開示の観点から、当業者にとって明白であるものである。
“及び／又は”は、本明細書中で使用される場合、二つの具体的な特徴又は成分のそれぞれの、他方を伴う、又は伴わない具体的な開示と解釈されるものである。例えば、“Ａ及び／又はＢ”は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの、単にそれぞれが本明細書中に個々に記述されたような、具体的な開示と解釈される。
【０５１６】
文脈が他に指示しない限り、先に記載した特徴の記載及び定義が、本発明のいずれもの特定の側面又は態様を制約するものではなく、そして記載された全ての側面及び態様に均等に適用される。技術的に適当である場合、態様は組合せることができ、そして従って、開示は、本明細書中に提供される態様の全ての順列及び組合せに拡張される。
【０５１７】
本発明のある種の側面及び態様は、ここに、実施例及び先に記載した図に対して言及したものによって例示されるものである。
【実施例】
【０５１８】
以下の実施例は、単に本発明を例示するために提供され、そして本明細書中に記載されるような本発明の範囲を制約することは意図していない。
命名法−化合物は、これらが合成的に誘導された天然のポリミキシン核に基づいて命名される。
【０５１９】
略語            意味
ＰＭＢＮ      ポリミキシンＢノナペプチド
ＰＭＢ        ポリミキシンＢ
Ｔｈｒ        トレオニン
Ｓｅｒ        セリン
ＤＳｅｒ      Ｄ−セリン
Ｌｅｕ        ロイシン
Ｉｌｅ        イソロイシン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン
Ｄｐｈｅ      Ｄ−フェニルアラニン
Ｖａｌ        バリン
Ｄａｂ        α，γ−ジアミノ酪酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＮＤ          決定せず
Ｎ／Ａ        適用せず
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＭＢＨ      ポリミキシンＢヘプタペプチド（３−１０）
ＰＭＢＤ      ポリミキシンＢデカペプチド
Ｐｒｏ        プロリン
Ｄａｐ        α，β−ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｙ        グリシン
Ｈｉｓ        ヒスチジン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン。
【０５２０】
ＤＣＨＡ      ジクロロヘキシルアミン
Ｘｐｈｏｓ    ２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＮｏｒＬｅｕ  ノルロイシン
ＮｏｒＶａｌ  ノルバリン
ＯｃｔＧｌｙ  オクチルグリシン。
【０５２１】
合成実施例
比較基準化合物Ｃ１ないしＣ３を調製した。
ポリミキシンＢは、６位にＤ−フェニルアラニン残基を有する。Ｎ末端基は、６−メチルオクタノイル基である。ポリミキシンＢは、容易に入手可能である。
【０５２２】
化合物Ｃ１及びＣ２は、本発明人等によって以前に調製されている。これらの化合物は、ポリミキシンＢノナペプチド誘導体である。化合物は、６位にＤ−フェニルアラニン残基を有する。２位におけるアミノ酸残基のＮ末端は、示すように修飾されている。これらの化合物の調製は、本明細書中に記載され、そしてＧＢ１４０４３０１．２中に記載されている。
【０５２３】
化合物Ｃ３は、６位におけるＤ−（ビフェニル）アラニン残基（Ｄ−（４−フェニルフェニル）アラニン残基）によるフェニルアラニン残基の置換においてポリミキシンＢと異なっているポリミキシンＢの変種である。化合物Ｃ３は、Ｖｅｌｋｏｖ等によって記載された変種と構造的に密接に関連する。Ｃ３は、ポリミキシンＢ（具体的にはポリミキシンＢ１）のように同じＮ末端基を共有し、一方、Ｖｅｌｋｏｖ等は、修飾されたＮ末端を記載している。化合物Ｃ３は、Ｖｅｌｋｏｖ等中に記載される方法によって、末端のカップリング工程における脂肪酸の適当な置換を伴って調製することができる（この文書の補足情報を参照されたい）。
【０５２４】
作業した実施例１−２６のそれぞれにおいて、６位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。幾つかの実施例において、１位のアミノ酸残基は削除され、そして２位のアミノ酸残基のＮ末端は、示すように修飾される。
【０５２５】
更なる実施例化合物２７−７９も更に提供され、ここで、６位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。幾つかの実施例において、１位のアミノ酸残基は削除され、そして２位のアミノ酸残基のＮ末端は、示すように修飾されている。
【０５２６】
更なる比較基準化合物Ｃ４ないしＣ７を調製した。
本発明において使用するための化合物を、以下に記載するように調製した。それぞれの化合物は、ポリミキシンヘプタペプチド核を有する（６位又は７位のアミノ酸を除く）。化合物は、ポリミキシン中の２位に対応する位置にＬ−Ｔｈｒ残基を、そしてポリミキシン中の３位に対応する位置にＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐ残基を保有する（ここで、Ｌ−Ｔｈｒ及びＬ−Ｄａｂは、ポリミキシンＢ内のこれらの位置に存在する天然のアミノ酸残基である）。
【０５２７】
本発明の化合物は、以下に記載する詳細な方法の適合によって調製することができ、そして更に、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載される方法の適合によって調製することもできる。本発明において使用される方法は、更にその内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＷＯ２０１３／０７２６９５及びＷＯ２０１４／１８８１７８のものを含む。
【０５２８】
本発明の化合物は、６及び／又は７位のアミノ酸残基の特質において（即ち−Ｒ６、−Ｒ６Ａ、−Ｒ７、及び−Ｒ７Ａ基の特質において）、ＷＯ２０１５／１３５９７６の化合物と異なっている。然しながら、ＷＯ２０１５／１３５９７６の化合物のＮ末端基は、本発明の化合物において使用するために適している。従って、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物中の−ＲＴ基又は−ＲＮ基は、ＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載された−Ｒ１５基であることができる。
【０５２９】
従って、ＷＯ２０１５／１３５９７６中のＮ末端修飾の記載及び例示は、本発明の作業に関連する。ＷＯ２０１５／１３５９７６は、ある種のＮ末端基が、野生型のポリミキシンＢ（例えば）と比較して、向上した抗細菌活性及び／又は減少した細胞毒性を提供することを示す。このようなＮ末端基は、本発明において、本発明人等によって記載されるような６及び／又は７位におけるアミノ酸置換と一緒に使用することができる。
【０５３０】
特に、本発明は、参考文献として、ＷＯ２０１５／１３５９７６の６５頁から９０頁の詳細な合成実施例を援用する（この実施例は、更に本発明が、優先権を主張するＧＢ１４２１０２０．７及びＧＢ１５１６０５９．１中に提示されている）。
【０５３１】
中間体５−  トリ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド
ＰＭＢ硫酸塩（２ｇ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、そして１０分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Ｂｏｃ無水物（４．４２ｇ）を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣによってモニターした。次いで反応混合物を１ＭのＨＣｌを使用して、ｐＨ６に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水（５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｂｏｃ５ＰＭＢを、白色の固体（２．４ｇ、８５％）として残した。この物質（１ｇ）を、１，４−ブタンジオール（１１２．５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム（７５ｍＬ、０．１２５Ｍ、ｐＨ８．０）を１分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を１１２．５ｍＬのブタンジオール及び７５ｍＬのリン酸カリウム（０．１２５Ｍ  ｐＨ８．０）の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を３７℃に減少し、そして次いでサビナーゼ１６Ｌ（２５０μＬ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を５０％メタノール（水溶液）で希釈し、そして四本の前処理済みの１０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを２カラム体積分の５０％メタノール（水溶液）で洗浄し、そして次いでＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３を２カラム体積分のメタノール中の２０％アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３（６１０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ１０６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
中間体７−  Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド
工程１−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸ＤＨＣＡ塩（３．６５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物中の撹拌された懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌された混合物に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（１．４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び０．５Ｍの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物（１００ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（３．７２ｇ）まで濃縮した。この油状物を１００ｇのＳｅｐＰａｋカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン（０−７０％）溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（３：７のＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン中でＲｆ０．２６、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９２％収率）として得た。ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋、１００％）。
【０５３３】
工程２−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
水酸化リチウム一水和物（０．８６１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして１９時間撹拌した。この溶液に、１ＭのＨＣｌ（２４ｍＬ）を加え、ミルク状の混合物（ｐＨ１）を得て、これをＤＣＭ（３×１３５ｍＬ）で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．２７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。Ｍ／ｚ５３２［ＭＮａ］＋、１０４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３４】
工程３−  ＣｂｚＨＮＰＭＢＮ（ＯＢｕ）（Ｂｏｃ）４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（１．７３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びトリ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド（ＷＯ２０１２／１６８８２０によって調製、３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れ、これに、乾燥ＤＣＭ（８５ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（１７ｍＬ）を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を単一部分で加えた。混合物を２分間超音波処理し、次いで周囲温度で１８時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）から再蒸発した。残渣を真空下で３時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水（５０ｍｌ）をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら３時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色の固体として収集し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で１５時間乾燥した（４．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１００％収率）。ｍ／ｚ１５５４［ＭＨ＋］。
【０５３５】
工程４−  表題化合物
工程３からの生成物（５．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．６ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を、Ｎ２下でフラスコに入れた。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加え、そして混合物をＮ２下で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に対するＭＨ＋及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（約６ｇ）まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇのＳｅｐＰａｋカラム）によって、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−４％）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（９５：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８８０中のＲｆ０．３０、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物（４．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８１％収率）として得た。ｍ／ｚ１４２０［ＭＨ＋］。
【０５３６】
中間体１１−  テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢヘプタペプチド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体５から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ１４０５、［ＭＨ］＋。
【０５３７】
中間体１６  （ＢＯＣ）３Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド及び
中間体１７  （ＢＯＣ）３Ｄ−［（２−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド
工程１−  Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン及びＤ−［（２−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン
【０５３８】
【化１９】
2017538692.tif 000021
【０５３９】
ポリミキシンＢ硫酸塩（供給源：Ｂｉｏｔｉｋａ）（２０．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、効率的なオーバーヘッドパドル攪拌機及びＮ２入口を備えた１Ｌの三口丸底フラスコに入れた。Ｎ２下のフラスコに、三フッ化ホウ素二水和物（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を周囲温度で１時間激しく撹拌し、この時間中に全ての固体が溶解して、泡状のオレンジ色の溶液を得た。次いで溶液をアンモニアの８８０溶液（４００ｍＬ）及び氷（９００ｇ）の撹拌された混合物に５分かけて注いで、白色の懸濁液を得た。懸濁液（ｐＨ９）に、水（３００ｍＬ）を加え、そして混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで大きいガラスの焼結ロート（直径２０ｃｍ、多孔度２）を通して吸引下で濾過した。固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして過剰の水分がなくなるまで吸引した。次いで物質をメタノール（１．５Ｌ）中に懸濁し、そして残渣まで再蒸発した。これを更なるメタノール（１．５Ｌ）で繰り返して、泡状物を得て、これを周囲温度の真空中で３時間乾燥し（２２．４ｇ）、そして表題化合物として確認した。ｍ／ｚ＝１２８２／４（ＭＨ）＋、６４３（Ｍ＋２Ｈ）＋。粗製の物質を精製なしに、次の段階で使用した。
【０５４０】
アリコートを、一般的方法１の条件を使用して分離用ＨＰＬＣによって精製して、実施例化合物２を得た（表中にデータ）。
工程２−  （Ｂｏｃ）５Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン
【０５４１】
【化２０】
2017538692.tif 000022
【０５４２】
粗製のＤ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン（１５．４ｍｍｏｌの名目的量、使用されたポリミキシンＢ硫酸塩に基づく）を、フラスコに入れ、そしてアセトニトリル（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の溶液を加えた。濁った混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をメタノール（１Ｌ）から再蒸発し、そして乾燥した。乾燥した残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）及びイソ−ヘキサン（７５ｍＬ）の混合物と共に０．５時間撹拌し、そして不溶性の固体を真空下で濾過して除去した。固体をジクロロメタン／メタノール（９：１）（４００ｍＬ）及び１０％食塩水（３００ｍＬ）間に分配した。有機抽出物にメタノール（４０ｍＬ）を加え、そして溶液を１０％食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で泡状の残渣まで濃縮した。この物質をジクロロメタン／メタノール（９５：５）（１４０ｍＬ）中に懸濁し、そして０．５時間静置したままにした。混合物を吸引下で濾過して、不必要なゼラチン状固体を除去し、そして濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色の泡状物（５．１ｇ）として得た。ｍ／ｚ１７８２／４。この部分的に精製された物質を、次の段階で直接使用した。
【０５４３】
工程３−  （ＢＯＣ）３Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド及び（ＢＯＣ）３Ｄ−［（２−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド
【０５４４】
【化２１】
2017538692.tif 000023
【０５４５】
粗製の（Ｂｏｃ）５Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン（２．６５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ブタンジオール（７６ｍＬ）中の懸濁液を、濃厚な溶液が形成されるまで１時間５０℃で撹拌した。リン酸緩衝溶液（ｐＨ８）（１９ｍＬ）を加え、そして撹拌された溶液を３７℃に冷却した。サビナーゼ溶液（Ｂａｃｉｌｌｕｓ種からのプロテアーゼ、液体＞１６Ｕ／ｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから）（３ｍＬ）を加え、そして粘性の溶液を３７℃で４日間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物中に注ぎ、そして全体を激しく撹拌した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機抽出物を水（２×７５ｍＬ）で再洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で蒸発して、油状物（１．９４ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル／メタノール（４：１）（１０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶媒Ａ／酢酸エチルの勾配（０−６０％）で溶出して精製し、ここで、溶媒Ａ＝メタノール／アンモニア８８０溶液（９：１）であった。関係する画分をプールし、そして表題化合物と確認された無色の油状物（９７０ｍｇ）まで蒸発した。ｍ／ｚ１１４０／４。
【０５４６】
分離用ＨＰＬＣ（一般的方法１の表Ａを参照されたい）による更なる精製により、純粋な表題化合物の中間体１６、（ＢＯＣ）３Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド及び中間体１７、Ｄ−［（２−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチドを得た。ｍ／ｚ１１４０／２（ＭＨ＋）。
【０５４７】
中間体１８−  （Ｃｂｚ）（ＢＯＣ）４Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ＰＭＢノナペプチド
中間体１６及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸から、中間体７の工程３の方法を使用して調製して、表題化合物を得た。ｍ／ｚ１６３３（ＭＨ＋）。
【０５４８】
中間体１９−  （ＢＯＣ）４Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−（Ｄ−Ｃｈａ−６）−ＰＭＢヘプタペプチド
【０５４９】
【化２２】
2017538692.tif 000024
【０５５０】
酸化白金（２００ｍｇ）を、テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢヘプタペプチド（中間体１１）（１．８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）中の溶液に加えた。水素ガスを導入し、そして反応物を２４時間撹拌した。酸化白金（４００ｍｇ）を加え、そして反応物を水素下で更に４８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製の物質をトルエンと共沸した（２×）。粗製の油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして次いでＡｍｂｅｒｓｅｐ９００（ＯＨ）樹脂で処理した。樹脂を濾過して除去し、更にＥｔＯＡｃで洗浄し（２×）、そして混合した有機物を蒸発して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．７６ｇ）として得た。ＭＨ＋＝１４１２．０、Ｃ６６Ｈ１１８Ｎ１４Ｏ１９は、１４１１．７を必要とする。
【０５５１】
中間体２０−  （ＢＯＣ）４Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−（Ｄ−Ｃｈａ−６）−ＰＭＢノナペプチド
中間体７（Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド）から、中間体１９の調製のため先に記載した条件を使用して調製して、表題化合物を得た。ＭＨ＋＝１４２５．６、Ｃ６７Ｈ１２０Ｎ１４Ｏ１９は１４２５．８を必要とする。
【０５５２】
一般的方法１：  ノナペプチドアミドの調製
工程１−  保護されたポリミキシンノナペプチド（０．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そして対応するカルボン酸（ポリミキシン基質に対して１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）で、続いてＨＡＴＵ（２．０当量）で処理した。１６時間後、反応の完結をＬＣ−ＭＳによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水（約１０ｍＬ）を加え、そして混合物を摩砕し、次いで１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
【０５５３】
工程２−  工程１からのＢｏｃ保護された誘導体を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な脱保護を確認するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、表Ａの条件を使用してクロマトグラフィーにかけた。
【０５５４】
【表１】
2017538692.tif 000025
【０５５５】
生成物を含有する画分を混合し、低体積まで蒸発し、そして凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。化合物の純度を、ＨＰＬＣによって、表Ｂに概略記載される条件を使用して評価した。
【０５５６】
【表２】
2017538692.tif 000026
【０５５７】
一般的方法２：  ポリミキシンＢヘプタペプチドのジペプチドアミド誘導体の調製のための一般的方法
別の方法において、カルボン酸を、適当に保護されたアミノ酸メチルエステルに、中間体１の工程３のＨＡＴＵカップリング条件を使用してカップリングした。メチルエステルを、中間体１の工程２のように加水分解し、次いで適当に保護されたアミノ酸メチルエステルに、中間体７の工程１のＨＡＴＵカップリング条件を使用してカップリングした。エステルの加水分解（中間体７の工程２）後、アシルジペプチドを必要なポリミキシンヘプタペプチド中間体にカップリングし、続いて一般的方法１に記載されたように脱保護して、実施例化合物を得た。
【０５５８】
一般的方法３：  Ｓｕｚｕｋｉカップリング法
（Ｃｂｚ）（ＢＯＣ）４Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−［（４−フェニルフェニル）アラニン］−６−ＰＭＢノナペプチドの合成によって例示
中間体１８（Ｃｂｚ）（ＢＯＣ）４Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ＰＭＢノナペプチド、６０５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中の、ベンゼンボロン酸（６８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌された混合物を窒素で２分間脱ガスした。反応物を密封し、そして１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、そして水層を更にＥｔＯＡｃ中の１０％ＩＰＡで抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発して、粗製の油状物を得た。これをＥｔＯＡｃ中の０ないし１０％ＭｅＯＨの勾配を使用する４０ｇのカラムのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色のガラス状物として得た。ｍ／ｚ１６３０（ＭＨ＋）。
【０５５９】
一般的方法４：  酸化白金による水素化
Ｄ−［シクロヘキシル］アラニン−６−ポリミキシンの合成によって例示
【０５６０】
【化２３】
2017538692.tif 000027
【０５６１】
酸化白金（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の懸濁液を、ポリミキシンＢ（２００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。反応物を２４時間周囲温度及び常圧で水素化した。更なる２００ｍｇの酸化白金を反応の過程中に分割して加えた。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発して、ベージュ色の固体を残した。固体を水（２ｍＬ）中に溶解し、そして一般的方法１に記載したように分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして凍結乾燥して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ１２０９．８（ＭＨ＋）、Ｃ５６Ｈ１０４Ｎ１６Ｏ１３の正確な質量は、１２０８．８０である。
【０５６２】
一般的方法５：  炭素上のパラジウムによる接触移動水素化
（Ｔｒａｎｓ−５−（イソブチル−ピペリジン）−３−カルボニルＬ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＤ−［（４−オクチル）Ｐｈｅ］−６−ヘプタペプチドの合成によって例示。
【０５６３】
（Ｔｒａｎｓ−５−（イソブチル−ピペリジン）−３−カルボニルＬ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＤ−［（４−（Ｅ）−オクタ−１−エニル）Ｐｈｅ］−６−ヘプタペプチド異性体１を、中間体７の工程４のために記載した条件下で水素化して、表題化合物を得た。ｍ／ｚ１２２８［ＭＨ＋］、６１４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。Ｃ６０Ｈ１０５Ｎ１５Ｏ１２は、１２２７．８１を必要とする。
【０５６４】
実施例２４：  ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−シアノ）Ｐｈｅ］−６
（Ｂｏｃ）５Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシン（１００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、６．８モル当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６ｍｇ、２モル当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の懸濁液を、脱ガスし、そして次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、１モル当量）で処理した。試験管を密閉し、そして１００℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を、酢酸エチル中の０−１０％（メタノール中の１％の．８８０アンモニア）で溶出するシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、続いて水中の２０−９５％アセトニトリル（足す１％ＴＦＡ）で溶出する分離用ＨＰＬＣによって更に精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして油状物まで蒸発した。これをＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、そして室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水から凍結乾燥して、所望の生成物を白色の固体（２．８ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。Ｃ５７Ｈ９７Ｎ１７Ｏ１３は、１２２７．７５を必要とする。
【０５６５】
実施例２９  Ｌ−Ｄａｂ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシン［Ｄ−（４−オクチルＰｈｅ）］−６ヘプタペプチド
工程１．  （ＢＯＣ）３Ｄ−［（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６−ポリミキシンヘプタペプチド（中間体１６）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸に、中間体７の工程３のための方法によってカップリングして、ＣＢＺ−テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６ヘプタペプチドを得た。
【０５６６】
工程２．  ＣＢＺ−テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−ブロモ）Ｐｈｅ］−６ヘプタペプチドを、一般的方法３のＳｕｚｕｋｉカップリング条件下でオクテニルボロン酸で処理して、ＣＢＺ−テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−オクタ−２−エニル）Ｐｈｅ］−６ヘプタペプチドを得た。
【０５６７】
工程３．  ＣＢＺ−テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−オクタ−２−エニル）Ｐｈｅ］−６ヘプタペプチドを、中間体７の工程３のために記載したように、炭素上の１０％パラジウムの存在中でギ酸アンモニウムで処理して、テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢ［Ｄ−（４−オクチル）Ｐｈｅ］−６ヘプタペプチドを得た。
【０５６８】
工程４．  工程３からの生成物を、（Ｓ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸ＤＣＨＡ塩に、中間体７の工程３の標準的なカップリング条件下でカップリングして、テトラ−（Ｎ−ＢＯＣ）Ｌ−Ｄａｂ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシン［Ｄ−（４−オクチルＰｈｅ）］−６ヘプタペプチドを得た。
【０５６９】
工程５．  工程４からの生成物を、一般的方法１の工程２に記載したように脱保護し、続いて分離用ＨＰＬＣにかけて、表題化合物、Ｌ−Ｄａｂ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシン［Ｄ−（４−オクチルＰｈｅ）］−６ヘプタペプチドを白色の固体として得た。ｍ／ｚ１１６１［ＭＨ＋］、５８１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。Ｃ５４Ｈ９６Ｎ１６Ｏ１２  は、１１６０．７４を必要とする。
【０５７０】
カルボン酸の合成
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸は、商業的供給源経由で、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかで確保される。以下のカルボン酸の実験の詳細は、本発明の化合物の合成において使用される類似の酸中間体の合成のための代表的な実施例として役立つ。
【０５７１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸
工程１−  ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−酢酸エチル
【０５７２】
【化２４】
2017538692.tif 000028
【０５７３】
シュウ酸ジエチル（１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の−５０℃の溶液に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、７．３ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃まで温まらせ、そしてこの温度で更に１．５時間撹拌した。反応を１Ｍの塩酸（７ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして室温で２分間撹拌した。層を分離し、そして次いで、水相をジエチルエーテルで更に抽出した（×２）。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色い油状物（１．６３ｇ、＞１００％）として得た。ｍ／ｚ２３５（ＭＮａ＋）、Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ３の正確な質量は、２１２．０２である。
【０５７４】
工程２−  ２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−プロパ−２−エン酸エチル
【０５７５】
【化２５】
2017538692.tif 000029
【０５７６】
粗製の２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−酢酸エチル（約７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（２．２０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで、減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を無色の油状物（１．３８ｇ、８１％）として得た。ｍ／ｚ２５８（ＭＮａ＋）、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２の正確な質量は、２３５．０４である。
【０５７７】
工程３−  ４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸エチル
２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−プロパ−２−エン酸エチル（１．３６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、塩化コバルト（１．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そして次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で分割して処理した。添加後、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｍの塩酸の添加によってクエンチし、そして室温で２０分間撹拌した。ｐＨを８８０アンモニアの添加によって１１に調節し、そして次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した。層の分離後、水相をジクロロメタンで再抽出した（×２）。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物（８３８ｍｇ、６０％）として得た。ｍ／ｚ２４２（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ２の正確な質量は、２４１．０９である。
【０５７８】
工程４−  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸エチル
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸エチル（８３６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−４０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を無色の油状物（７８４ｍｇ、６６％）として得た。ｍ／ｚ３６４（ＭＮａ＋）、Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ４の正確な質量は、３４１．８３である。
【０５７９】
工程５−  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸
【０５８０】
【化２６】
2017538692.tif 000030
【０５８１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸エチル（７８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。残渣をジエチルエーテル及び水間に分配し、そしてｐＨを１Ｍの塩酸の添加によって１に調節した。層の分離後、水相をジエチルエーテルで再抽出した（×２）。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題化合物を無色の油状物（６６３ｍｇ、９３％）として単離した。ｍ／ｚ３１２（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ４の正確な質量は、３１３．１１である。
【０５８２】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸
工程１−  （Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル
（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（Ｄｅｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，９，１８４６を参照されたい）（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、酸化銀（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、続いて臭化ベンジル（０．１７９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を暗所で室温で一晩撹拌し、次いで５０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を無色の油状物（６７ｍｇ、２０％）として得た。ｍ／ｚ３２３．６。Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５は、３２３．１７を必要とする。
【０５８３】
工程２−  （Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸
【０５８４】
【化２７】
2017538692.tif 000031
【０５８５】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（１５ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ２に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×４ｍＬ）。ジクロロメタン抽出物を混合し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（４０ｍｇ、６４％）として得た。ｍ／ｚ３０９．６（ＭＨ＋）、３３２（ＭＮａ＋）。Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５は、３０９．１６を必要とする。
【０５８６】
更なる合成実施例
（Ｓ）−４−アミノ−２−（シクロヘキシルメトキシ）ブタノイルＬ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシン［Ｄ−シクロヘキシルアラニン−６］−ヘプタペプチド（化合物８４）
（Ｓ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ブタノイルＬ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシン［Ｄ−シクロヘキシルアラニン−６］−ヘプタペプチドトリフルオロ酢酸塩（実施例４２）（１８ｍｇ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、そしてアルミナ上の５％ロジウム（１０ｍｇ）で処理した。混合物を水素の雰囲気下で１８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を一般的方法３の条件を使用する分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、低体積まで蒸発し、そして白色の固体（０．８ｍｇ）に凍結乾燥した。ｍ／ｚ１１５３［ＭＨ＋］、１２６５［Ｍ＋ＴＦＡ］＋。Ｃ５３Ｈ９７Ｎ１５Ｏ１３は、１１５１．７４を必要とする。
【０５８７】
６及び／又は７位のアミノ酸残基に対する変化
実施例化合物９４ないし９９（以下の表１Ｃ中に示すように）を、樹脂から切り離すことによって行われる環化行程を伴う固相ペプチド合成によって調製した。適した方法論は、ＷＯ２０１４／１８８１７８（実施例５０）中に与えられている。固相合成の別の方法は、Ｖｅｌｋｏｖ等及びＷＯ２０１５／１４９１３１中に与えられている。
【０５８８】
構造は、ポリミキシンヘプタペプチド骨格上のＮ末端基及び側鎖を示す（以下に示すＰＭＢＨ）。相対立体化学は、太線又は破線によって示す。絶対立体化学は、太線又は破線の楔形結合によって示す。
【０５８９】
【化２８】
2017538692.tif 000032
【０５９０】
以下に記載される化合物は、ポリミキシンの２位に対応する位置にＬ−Ｔｈｒ残基を有する。化合物は、ポリミキシンの３位に対応する位置にＬ−Ｄａｐ又はＬ−Ｄａｂ残基のいずれかを有する。
【０５９１】
本発明は、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＧＢ１４２１０２０．７に基づく。この場合、幾つかの実施例化合物の２位におけるＴｈｒ残基の立体化学は不正確に描かれている。これは、本発明中で提示される実施例化合物中で修正されている。文脈中で、本発明の化合物を含む実施例化合物は、化合物が２位にＬ−Ｔｈｒ残基を保持するポリミキシンＢから間接的に調製されるか、或いは化合物が、Ｌ−Ｔｈｒ含有基とカップリングされたポリミキシンＢヘプタペプチドから調製されて、最終的に、適当なＮ末端で誘導体化されたノナペプチド又はデカペプチド生成物が得られるために、２位にＬ−Ｔｈｒ残基を有することは明白である。
【０５９２】
実施例化合物に対して正確な名前が使用されたことも更に注目される。
【０５９３】
【表３−１】
2017538692.tif 000033
【０５９４】
【表３−２】
2017538692.tif 000034
【０５９５】
【表３−３】
2017538692.tif 000035
【０５９６】
【表３−４】
2017538692.tif 000036
【０５９７】
【表３−５】
2017538692.tif 000037
【０５９８】
【表３−６】
2017538692.tif 000038
【０５９９】
【表３−７】
2017538692.tif 000039
【０６００】
【表３−８】
2017538692.tif 000040
【０６０１】
【表３−９】
2017538692.tif 000041
【０６０２】
【表３−１０】
2017538692.tif 000042
【０６０３】
【表３−１１】
2017538692.tif 000043
【０６０４】
【表４−１】
2017538692.tif 000044
【０６０５】
【表４−２】
2017538692.tif 000045
【０６０６】
【表４−３】
2017538692.tif 000046
【０６０７】
【表４−４】
2017538692.tif 000047
【０６０８】
【表４−５】
2017538692.tif 000048
【０６０９】
【表４−６】
2017538692.tif 000049
【０６１０】
【表４−７】
2017538692.tif 000050
【０６１１】
【表４−８】
2017538692.tif 000051
【０６１２】
【表４−９】
2017538692.tif 000052
【０６１３】
【表４−１０】
2017538692.tif 000053
【０６１４】
【表４−１１】
2017538692.tif 000054
【０６１５】
【表４−１２】
2017538692.tif 000055
【０６１６】
【表４−１３】
2017538692.tif 000056
【０６１７】
【表４−１４】
2017538692.tif 000057
【０６１８】
【表４−１５】
2017538692.tif 000058
【０６１９】
【表５−１】
2017538692.tif 000059
【０６２０】
【表５−２】
2017538692.tif 000060
【０６２１】
【表５−３】
2017538692.tif 000061
【０６２２】
以下の一般構造Ａ：
【０６２３】
【化２９】
2017538692.tif 000062
【０６２４】
において、６及び／又は７位に修飾を伴う更なる化合物を、表１Ｃに示す。
【０６２５】
【表６−１】
2017538692.tif 000063
【０６２６】
【表６−２】
2017538692.tif 000064
【０６２７】
生物学的活性
化合物の効力及び薬効範囲を評価するために、感受性試験を、グラム陰性病原体、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのそれぞれの九つまでの株に対して行った。
【０６２８】
比較基準化合物Ｃ１ないしＣ３も、更にポリミキシンＢと共に試験した。
生物学的データを、実施例及び比較基準化合物に対して提示する。
表２中の数値は、ポリミキシンに対する上昇したＭＩＣを示す株を含む、Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡ．ｂａｕｍａｎｉｉの株に対するＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）である。
【０６２９】
データは、６位のＤ−フェニルアラニンに対するハロゲン原子の導入が、ポリミキシン耐性株に対する活性を向上することを示す（ＰＭＢと比較した、実施例２を参照されたい）。
【０６３０】
６位のＤ−フェニルアラニンのフェニル基に対する親油性置換基の導入は、耐性株に対する活性を有意に改良する（実施例４及びＣ１、並びに実施例５及びＣ２を参照されたい）。
【０６３１】
Ｎ末端基の修飾は、耐性株に対する化合物の活性を更に改良する（Ｃ３と比較した、実施例４及び実施例５を参照されたい）。
著者等は、化合物がＮ末端基で二つのジアステレオ異性体の形態で調製された場合、幾つかの実施例におけるジアステレオ異性体間の活性の有意な差を証明している。
【０６３２】
更なる化合物を調製し、そして更なる生物学的データを表２Ａに提示する。更なる化合物を、ＰＭＢ及び比較基準化合物Ｃ４−Ｃ７に対して比較した。比較基準化合物Ｃ４−Ｃ６を表１Ａに示す。比較基準化合物Ｃ７は、Ｖｅｌｋｏｖ等（ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４，９，１１７２）によりＦＡＤＤＩ−００２として報告されたオクタノイル−Ｄａｂ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｃｙ［Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−ＯｃｔＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ］に対応する。
【０６３３】
表２Ａ中の数値は、ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）である。
更に、本発明人等は、所望の特性（ポリミキシン感受性株に対する活性、ポリミキシンに対する減少した感受性を持つ株に対する活性、即ちＭＩＣ≧４μｇ／ｍＬ、細胞毒性、薬物動態、組織分布）の組合せを持つポリミキシン誘導体を提供するために、ポリミキシンのＮ末端基及び６位及び／又は７位のアミノ酸残基の両方を修飾することが有益であることができることを見出している。
【０６３４】
一定のＮ末端基に対して、６及び／又は７位のアミノ酸残基の側鎖の親油性を増加することは、上記で考察したように、ポリミキシンに対して減少した感受性を持つ株（ＭＩＣ≧４μｇ／ｍＬ；いわゆる‘ポリミキシン耐性株’）に対する化合物の活性を改良する。
【０６３５】
分子の核に対する、及びＮ末端に対する置換基は、切り離して考えるべきではなく、そして本発明人等は、これらの具体的な幾何学、並びに分子の全体的な親油性の両方に基づくこれらの基の組合せが、最適な生物学的特性のために非常に重要であることを見出している。
【０６３６】
化合物の親油性は、ｌｏｇＰとして表示することができ、ここで、Ｐは、オクタノール：水の分配係数である。このパラメーターの推定の方法は公知であり、そしてこのような推定の方法の一つは、ＡｌｏｇＰの計算値を使用する。ＡＬｏｇＰは、ＬｏｇＰに対するＧｈｏｓｅ／Ｃｒｉｐｐｅｎ群の寄与の推定値の計算であり、ここで、Ｐは、オクタノール対水中の化合物の相対的溶解度である（Ｇｈｏｓｅ，Ａ．Ｋ．，Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎ，Ｖ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｗｅｎｄｏｌｏｓｋｉ，“Ｊ．Ｊ．，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ）Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＡｌｏｇＰ  ａｎｄ  ＣＬｏｇＰ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．”Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ，１９９８，１０２，３７６２−３７７２）。
【０６３７】
Ｖｅｌｋｏｖ等は、ポリミキシンデカペプチドの６位及び／又は７位のアミノ酸残基の側鎖として高度に親油性の部分を提供することが（天然のポリミキシンアシル鎖又はデカペプチドのＮ末端のアシル基の適した置換のいずれかを伴う）、耐性株に対する活性を改良することを示している（Ｖｅｌｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ９，１１７２；２０１４を参照されたい）。
【０６３８】
本発明人等は、このような化合物の活性を、本明細書中に記載されるＮ末端基を使用して更に改良することができることを見出している。例えば、化合物２６は、Ｖｅｌｋｏｖ等によって報告された化合物ＦＡＤＤＩ−０２であるＣ７と比較して、ポリミキシン耐性株に対する改良された活性を更に示す。Ｃ７と比較した化合物２６の生物学的活性を、表２Ｃに報告する。表２Ｃ中の数値は、ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）である。
【０６３９】
従って、誘導体化されたポリミキシン化合物は、ポリミキシン耐性株に対する最適な活性を伴って提供することができ、ここで、Ｎ末端部分及び６位及び７位のアミノ酸残基の組合せは、−４．０より大きい（即ち、負が少ない）、理想的には−３．５より大きい、例えば−３．０及び−２．０間の全体的ＡｌｏｇＰを与えるように選択される。
【０６４０】
２６及びＣ７のような化合物が、ポリミキシン感受性株に対して、更に大きい負のＡｌｏｇＰの範囲の化合物より少ない活性であることを知ることができる。本発明人等は、−５．０ないし−６．３の範囲、例えば−５．５ないし−６．３の範囲内にあるＡＬｏｇＰ値を有する化合物が、これらが最適な幾何学を持つＮ末端基を有することを条件として、ポリミキシン感受性及び耐性株の両方に対する優れた活性を有することを見出している。
【０６４１】
適当なＮ末端部分及び６位及び７位のアミノ酸部分を伴うこの領域のＡＬｏｇＰを持つ化合物は、更に、ポリミキシンＢと比較して減少した細胞毒性を有することができる。
ある種の好ましい部分がポリミキシン骨格のＮ末端に存在する場合、ＡＬｏｇＰ値は、最適範囲に入らないかもしれない。アミノ酸６及び／又は７の側鎖を変化することにより親油性を調節することは、このような化合物を最適な範囲に持ち込むことができる。
【０６４２】
例えば、短いアルキル側鎖を持つ比較基準化合物Ｃ４（ＡＬｏｇＰ６．５）は、中程度の活性しか持たない。これは、Ｎ末端においてＣ５（ＡＬｏｇＰ５．５）によるか、又はアミノ酸６の側鎖の親油性をシクロヘキシルへの還元（化合物４０を参照されたい；ＡＬｏｇＰ５．８）によって増加することによるかのいずれかで、親油性を増加することによって改良することができる。幾つかの場合、Ｎ末端部分ではなく、核の（６及び／又は７位のアミノ酸における）親油性を増加することは、改良された生物学的特性に導くことができ、例えば、化合物４１は、Ｃ６と比較して、有意に低い細胞毒性を有する。
【０６４３】
【表７−１】
2017538692.tif 000065
【０６４４】
【表７−２】
2017538692.tif 000066
【０６４５】
【表８−１】
2017538692.tif 000067
【０６４６】
【表８−２】
2017538692.tif 000068
【０６４７】
【表８−３】
2017538692.tif 000069
【０６４８】
【表８−４】
2017538692.tif 000070
【０６４９】
【表８−５】
2017538692.tif 000071
【０６５０】
【表９】
2017538692.tif 000072
【０６５１】
試験化合物の親油性は、先に記載したようにＡｌｏｇＰの計算された数値を使用して推定した。ＡＬｏｇＰ値を、表２Ｂに与える。
ＨＫ−２細胞のＩＣ５０値は、本明細書中に記載されるように決定し、そして表２Ｂに報告してある。数値は、ポリミキシンＢと比較して報告されている。
【０６５２】
【表１０−１】
2017538692.tif 000073
【０６５３】
【表１０−２】
2017538692.tif 000074
【０６５４】
【表１０−３】
2017538692.tif 000075
【０６５５】
化合物２６及びＣ７（ＦＡＤＤＩ−０２）の耐性細菌株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性を比較した。耐性株は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ株を含んだ。データを表２Ｃに提供し、ここで、株が特定されている。表２中の数値は、ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）である。
【０６５６】
【表１１】
2017538692.tif 000076
【０６５７】
更なる定義
式（Ｉ）の化合物、及び所望により式（ＩＩ）の化合物は、更にＮ末端基−Ｘ−ＲＴを有する。
【０６５８】
−ＲＴ基は、ＷＯ２０１３／０７２６９５中に記載されたような−Ｒ５基、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７（ＷＯ２０１４／１８８１７８）中に記載されたような−Ｒ５基又はＧＢ１４０４３０１．２、及びＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載されたような−Ｒ１５基であることができる。
【０６５９】
ＧＢ１４０４３０１．２及びＷＯ２０１５／１３５９７６の実施例は、修飾されたＮ末端を有するポリミキシン化合物の調製を記載している。記載され、そして試験された化合物のそれぞれに対して、６及び７位のアミノ酸残基は、修飾されていなく、従ってＬ−フェニルアラニン残基（ポリミキシンＢ）又はＬ−ロイシン残基（コリスチン）は、６位に存在し、そしてＬ−ロイシン残基は７位に存在する。
【０６６０】
これらの実施例は、Ｎ末端基の修飾が、生物学的活性を制限することなく行うことができることを示す。更に、これらの実施例は、Ｎ末端基に対する変化は、ポリミキシンＢに関する生物学的活性を改良することができることを示す。Ｎ末端基の修飾は、更に毒性の減少、特に腎毒性の減少を伴うことができる。
【０６６１】
本発明の作業した実施例は、これらのＮ末端基が、生物学的活性の損失を伴わずに６及び／又は７位の変種である化合物内で使用することができることを示す。実際に、幾つかの場合、６及び／又は７位における変化が、改良された生物学的活性を有する化合物を提供することができる。
【０６６２】
更なる優先事項
以下の解説は、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１５４７（今はＷＯ２０１４／１８８１７８として公開）及びＧＢ１４０４３０１．２、並びに更に又は別に、ＷＯ２０１５／１３５９７６中に記載された末端基を考慮した末端基−ＲＴに対する優先事項である。
【０６６３】
−Ｑ−
一つの態様において、−Ｑ−は、共有結合である。
【０６６４】
一つの態様において、−Ｑ−は、−ＣＨ（ＲＢ）−である。この態様において、−ＲＢは、−ＬＡ−ＲＢＢ基であることができ、又は−ＲＢは、−Ｒ１７と一緒に、更なる詳細が以下に記載されるような、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成することができる。
【０６６５】
−Ｒ１７及び−ＲＡが一緒に、窒素含有複素環を形成する場合、−Ｑ−基は、好ましくは共有結合である。
一つの態様において、−Ｑ−は、−ＣＨ（ＲＢ）−であり、そして窒素含有複素環の一部を形成する。この態様において、−ＲＢは、水素であることができる。
【０６６６】
窒素含有複素環
−Ｒ１７及び−ＲＡ基は、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。同様に、−Ｒ１７及び−ＲＢは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。窒素含有複素環中の窒素は、−Ｎ（Ｒ１６）−中の窒素原子を指す。
【０６６７】
窒素含有複素環は、単環式又は二環式の窒素含有複素環であることができる。二環式の窒素含有複素環は、二つの縮合環を有する。窒素含有複素環は、合計５ないし１０個の環の原子を含有する。窒素含有複素環が単環式である場合、これは、５ないし７個の環の原子、例えば５ないし６個、例えば６個の環の原子を有することができる。窒素含有複素環が二環式である場合、これは、８ないし１０個の環の原子、例えば９ないし１０個、例えば１０個の環の原子を有することができる。二環式の複素環のそれぞれの環は、５ないし７個の環の原子、例えば５又は６個、例えば６個の環の原子を有することができる。
【０６６８】
窒素含有複素環が二環式である場合、一つの環は、芳香族又は部分的に不飽和であることができる。−Ｘ−基に対してα及びβの炭素原子と一緒に形成される環（第１の環）は、芳香族ではない。これは、第１に縮合する環である第２の環であり、これは芳香族であることができる。第１の環は、第２の環と共有する炭素環の原子（架橋原子）を除き、飽和であり、これは例えば、第２の環の芳香族環系の一部であることができる。
【０６６９】
窒素含有複素環が単環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで、所望により一又は二置換されている。
【０６７０】
窒素含有複素環が二環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＤで、適宜に所望により一又は二置換されている。炭素の環の原子は、この炭素の環の原子が芳香族環系の一部であるか又は不飽和結合の一部である場合、非置換であるか又は−ＲＤで一置換されている。
【０６７１】
−ＲＤ基は、−ＲＣ基を含む。一つの態様において、窒素含有複素環が二環式である場合、第２の環のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして第１の環のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換されている。
【０６７２】
一つの態様において、窒素含有複素環は、単環式の窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環は、二環式の窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで一又は二置換、例えば一置換されているか、或いは存在する場合、−ＬＢ−ＲＢＢで置換され、例えば−ＲＣで一置換されている。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで、例えば−ＬＡ−ＲＣＣで一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は、非置換である。この態様は、窒素含有複素環が単環式である場合に好ましい。
【０６７３】
窒素含有複素環が二環式である場合、窒素含有複素環中のそれぞれの炭素の環の原子は、非置換であることができる。別の態様として、窒素の複素環が二環式である場合、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで、例えば−ＲＣで、一又は二置換、例えば一置換することができる。例えば、窒素含有複素環が二環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで、例えば−ＬＡ−ＲＣＣで一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は非置換である。
【０６７４】
窒素含有複素環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される更なる異種の環の原子を含有することができる。窒素含有複素環が単環式である場合、複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有する。窒素含有複素環が二環式の窒素含有複素環である場合、複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される。二環系において、更なる異種原子は、第１又は第２の環、例えば第１の環に提供することができる。
【０６７５】
一つの態様において、更なる異種原子が提供される場合、この異種原子は窒素である。
一つの態様において、一つの更なる異種原子、例えば一つの更なる窒素異種原子が提供される。
【０６７６】
一つの態様において、窒素含有複素環は、更なる異種原子を含有しない。
二つの異種原子が一つの環中に提供された場合、これらは、非置換のメチレン基（−ＣＨ２−）又は一置換されたメチレン基（例えば−ＣＨ（ＲＣ）−）によって分離されず、そして所望によりこれらは、二置換されたメチレン基（例えば−Ｃ（ＲＣ）２−）によって分離されない。
【０６７７】
更なる窒素の環の原子に対する言及が行われる場合、環の原子は、−ＮＨ−基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜に−ＲＮ又は−ＲＮＡで所望により置換することができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
【０６７８】
更なる硫黄の環の原子に対する言及が行われる場合、硫黄の環の原子は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−、例えば−Ｓ−として提供することができる。
それぞれの更なる窒素の環の原子は、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続された更なる窒素の環の原子を除き、適宜に−ＲＮ基で所望により置換され、この窒素の環の原子は、−ＲＡで所望により置換されている。これを、更なる窒素の環の原子を含有する単環式の複素環を含んでなる二つの例示的Ｒ１５−Ｘ−基に対して略図的に以下に示す：
【０６７９】
【化３０】
2017538692.tif 000077
【０６８０】
ここで、右の環系は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続されている窒素の環の原子を有する。このような窒素原子は、−ＲＮＡで所望により置換され、そして−ＲＡで置換されていることが示されている。左の環系は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続されていない窒素の環の原子を有する（これは−Ｘ−基に対してβの炭素に接続している）。このような窒素原子は、−ＲＮで所望により置換され、そして−ＲＮで置換されていることが示されている。上記に示した例示的な環の構造において、炭素の環の原子は、非置換であることが示されている。本明細書中に記載するように、−Ｒ１７及び−ＲＡ中に存在する炭素の環の原子は、所望により一又は二置換されている。
【０６８１】
−ＲＮＡに対する定義が、更なる窒素の環の原子と一緒にアミド基を形成するものである基を包含しないことは注目される。
第２の環が存在し、そしてその第２の環が一つ又はそれより多い更なる窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜に−ＲＮ基で置換することはできない。
【０６８２】
更なる窒素の環の原子が、−ＲＮ又は−ＲＮＡで適宜に置換されている場合、窒素含有複素環中のそれぞれの炭素の環の原子は、非置換であることができる。
−Ｒ１７及び−ＲＡが一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、複素環は、−ＲＣ、及び−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、即ち、これらの基の少なくとも一つは、環の置換基として適当な位置に存在しなければならない。従って、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有しない場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換されていなければならない。更に、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有し、そしてこの窒素原子が非置換である場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換されていなければならない。単環式の窒素含有複素環中の更なる窒素原子が−ＲＮ又は−ＲＮＡ基で置換されている場合、炭素の環の原子は、非置換であるか、或いは所望により一又は二置換されていることができる。
【０６８３】
−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に、単環式の窒素含有複素環を形成する場合、複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換されている。別の態様として、複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換されている。一つの態様において、単環式の窒素含有複素環は、−ＲＡ基が−ＬＡ−ＲＡＡである場合、非置換である。
【０６８４】
−ＲＡが水素である場合、単環式の窒素含有複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換されていなければならない。ここで、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有しない場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換されていなければならない。更に、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有し、そしてこの窒素原子が非置換である場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換されていなければならない。単環式の窒素含有複素環中の更なる窒素原子が、−ＲＮ基で置換されている場合、炭素の環の原子は、非置換であるか、或いは所望により一又は二置換されていることができる。
【０６８５】
窒素含有複素環が二環式である場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、非置換であることができる。別の態様において、窒素の複素環が二環式である場合、一つの更なる窒素の環の原子は、更なる窒素の環の原子が−Ｘ−基に対してαである炭素に接続されている場合を除き、−ＲＮ基で置換することができ、この更なる窒素の環の原子は−ＲＮＡ基で置換されている。
【０６８６】
一つの態様において、単環式の窒素含有複素環は、−ＲＣで一置換されている。従って−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ基中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで一置換されている。
【０６８７】
一つの態様において、更なる窒素の環の原子を含有する単環式の窒素含有複素環は、−ＲＣ、−ＲＮ又は−ＲＮＡ基で一置換、例えば−ＲＮ又は−ＲＮＡ基で一置換、或いは−ＲＣ基で一置換されている。従って、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ基中の一つの環の原子は、一置換されている。
【０６８８】
窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジアゼピン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンからなる群から選択することができる。二環系において、芳香族環は、存在する場合、第２の環として提供される。
【０６８９】
単環式の窒素含有複素環のピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び１，４−ジアゼピンは、上記で考察したように置換されている。
二環式の窒素含有複素環のインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンは、上記で考察したように置換されるか又は非置換であることができる。
【０６９０】
窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び１，４−ジアゼピンからなる群から選択することができる。
一つの態様において、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される。
【０６９１】
一つの態様において、二環式の窒素含有複素環は、芳香族環であることができる第２の環に縮合した、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される第１の環を有する。第２の環の例は、シクロヘキサン、ベンゼン及びピリジン環を含む。
【０６９２】
一つの態様において、−Ｑ−が共有結合である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ基は、一緒に窒素の複素環を形成する。ここで、−ＮＲ１６−基は、−Ｘ−基に対してβである炭素原子上に位置する。
【０６９３】
もう一つの態様において、−Ｑ−が共有結合でない場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ基は、一緒に窒素の複素環を形成する。ここで、−ＮＲ１６−基は、−Ｘ−基に対してγである炭素原子上に位置する。
【０６９４】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡは、＊−ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−、＊−ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−、及び＊−Ｎ（ＲＮＡ）ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−から選択され、ここで、＊は、−Ｘ−基に対してαの炭素への接続の点を示し、−ＲＣ１は、水素又は−ＲＣであり、そして少なくとも一つの炭素又は窒素原子は、−ＲＣ又は−ＲＮＡで適宜に置換されている。
【０６９５】
例示的な窒素含有複素環の構造は、以下の−Ｒ１５の節で与えられる。
炭素環及び複素環
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Ｑ−は共有結合ではない。炭素環又は複素環は、置換されているか、又は非置換であることができる。
【０６９６】
炭素環又は複素環は、単環式又は二環式であることができる。二環式の炭素環又は複素環は、二つの縮合環を有する。
炭素環又は複素環は、合計５ないし１０個の環の原子を含有する。炭素環又は複素環が単環式である場合、これは、５ないし７個の環の原子を、例えば５ないし６個、例えば６個の環の原子を有することができる。炭素環又は複素環が二環式である場合、これは、８ないし１０個の環の原子を、例えば９ないし１０個、例えば１０個の環の原子を有することができる。二環系のそれぞれの環は、５ないし７個の環の原子を、例えば５又は６個、例えば６個の環の原子を有することができる。
【０６９７】
炭素環又は複素環が二環式である場合、一つの環は、芳香族又は部分的に不飽和であることができる。−Ｘ−基に対してα及びβの炭素原子と一緒に形成される環（第１の環）は、芳香族ではない。これは、第１に縮合する環である第２の環であり、これは芳香族であることができる。第１の環は、第２の環と共有する炭素環の原子（架橋原子）を除き、飽和であり、これは、例えば第２の環の芳香族環系の一部であることができる。
【０６９８】
二環式の複素環は、第１又は第２の環のいずれかに、異種原子、例えばＮ、Ｓ、又はＯを有する複素環である。
一つの態様において、異種原子は、第１の環中に存在する。一つの態様において、異種原子は、第２の環中に存在する。
【０６９９】
複素環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立に選択される一つ又はそれより多い異種原子を含む。一つの態様において、複素環は、一つ又は二つ、例えば一つの異種原子を含む。
一つに態様において、異種原子は窒素である。
【０７００】
一つの態様において、一つの異種原子、例えば一つの窒素異種原子が存在する。
炭素環又は複素環が単環式である場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで、所望により一又は二置換されている。
【０７０１】
炭素環又は複素環が二環式である場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣを含む−ＲＤで、所望により一又は二置換されている。
窒素の環の原子に対する言及が行われる場合、環の原子は、−ＮＨ−基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜に−ＲＮ又は−ＲＮＡで所望により置換することができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
【０７０２】
複素環中の硫黄の環の原子に対する言及が行われる場合、硫黄の環の原子は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−、例えば−Ｓ−として提供することができる。
一つの態様において、炭素環又は複素環中の一つの炭素の環の原子は、適宜に−ＲＣ又は−ＲＤで一又は二置換、例えば一置換されている。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、炭素環又は複素環が単環式である場合に好ましい。
【０７０３】
一つの態様において、複素環は、窒素の環の原子を有し、そしてこの原子は、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、−ＲＮで所望により置換され、この窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換されている。一つの態様において、窒素の環の原子が複素環中に存在する場合、この環の原子は、置換することができる。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、複素環が単環式である場合に好ましい。
【０７０４】
−ＲＮに対する定義が、窒素の環の原子と一緒にアミド基を形成するものである基を包含しないことは注目される。
第２の環が存在し、そしてその第２の環が一つ又はそれより多い窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜に−ＲＮ基で置換することができる。
【０７０５】
一つの態様において、単環式の炭素環は、シクロヘキサン及びシクロペンタンから選択され、これらは、上記で考察したように置換することができる。
一つの態様において、単環式の複素環は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン及び１，４−ジアゼピンから選択され、これらは、上記で考察したように置換することができる。
【０７０６】
一つの態様において、単環式の炭素環は、インダン及びテトラリンから選択される。
一つの態様において、二環式の複素環は、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、クロマン（ｃｈｒｏｍａｎｅ）、及びジヒドロベンゾフランから選択され、これらは、上記で考察したように置換されていることができる。
【０７０７】
−Ｒ１５
−Ｒ１５は−Ｘ−と一緒に、式（ＩＩＩ）の化合物中のＮ末端置換基として考えることができる。−Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｒ１７基、又は−ＮＲ１６−基であることができるアミノ基を含有し、ここで、窒素は、窒素含有複素環中の環の原子として存在する。
【０７０８】
本発明の化合物において、窒素基−ＮＲ１６Ｒ１７は、一つのメチレン基（即ち−ＣＨ２−基）に結合していなければならない。従って、−Ｒ１５は、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７を含有しなければならない。
【０７０９】
窒素基−ＮＲ１６−が窒素含有複素環中に提供される（即ち−Ｒ１７及び−ＲＡが環を形成するか、又は−Ｒ１７及び−ＲＢが環を形成する）場合、窒素原子は、メチレン基の一部である一つの隣接する炭素原子に結合していなければならない。これは、−Ｒ１５基に対する要求事項である。然しながら、他の隣接する環の炭素原子は、メチレン基の一部である必要はない（これは、メチレン又はメチン基であることができる）。一つの態様において、−ＮＲ１６−中の窒素原子は、二つの環のメチレン基に結合する（即ち両方の隣接する環の炭素原子は、メチレン基中に提供される）。一つの態様において、−ＮＲ１６−中の窒素原子は、メチレン基の一部である炭素の環の原子に、並びにメチレン又はメチン基の一部である炭素の環の原子に結合する。
【０７１０】
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下に列挙する基から選択される。以下に示す基は、−Ｒ１７及び−ＲＡが一緒に窒素含有複素環を形成する基を含む。
以下の態様において、−ＲＣ１は水素又は−ＲＣであり；−ＲＮ１は水素又は−ＲＮＡであり；−ＲＤ１は水素又は−ＲＤであり；−ＲＡは水素又は−ＬＡ−ＲＡＡであり；−ＲＢは水素又は−ＬＢ−ＲＢＢであり；そして−Ｒ１６は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；−Ｒ１７は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；或いは−ＮＲ１６Ｒ１７はグアニジン基である。上記で注目したように、−Ｑ−が共有結合である場合、−ＲＡは−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、一つ又は両方の−ＲＡ及び−ＲＢは、水素ではない。窒素含有複素環が単環式である場合、これは、−ＲＣ、及び−ＬＢ−ＲＢＢ、−ＲＮＡ並びに−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換されていなければならない。
【０７１１】
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７１２】
【化３１】
2017538692.tif 000078
【０７１３】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７１４】
【化３２】
2017538692.tif 000079
【０７１５】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７１６】
【化３３】
2017538692.tif 000080
【０７１７】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７１８】
【化３４】
2017538692.tif 000081
【０７１９】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７２０】
【化３５】
2017538692.tif 000082
【０７２１】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７２２】
【化３６】
2017538692.tif 000083
【０７２３】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７２４】
【化３７】
2017538692.tif 000084
【０７２５】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７２６】
【化３８】
2017538692.tif 000085
【０７２７】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７２８】
【化３９】
2017538692.tif 000086
【０７２９】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７３０】
【化４０】
2017538692.tif 000087
【０７３１】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７３２】
【化４１】
2017538692.tif 000088
【０７３３】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７３４】
【化４２】
2017538692.tif 000089
【０７３５】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７３６】
【化４３】
2017538692.tif 000090
【０７３７】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７３８】
【化４４】
2017538692.tif 000091
【０７３９】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７４０】
【化４５】
2017538692.tif 000092
【０７４１】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７４２】
【化４６】
2017538692.tif 000093
【０７４３】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７４４】
【化４７】
2017538692.tif 000094
【０７４５】
である。
上記に示した構造は、−Ｒ１５が、窒素含有複素環を含有する例を含む。これらは、−Ｒ１７及び−ＲＡが、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素の複素環を形成する化合物である。上記に示した窒素の複素環は、単環式の窒素の複素環である。
【０７４６】
−Ｒ１７及び−ＲＡ基中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣ１で置換されることができる。−ＲＣ１が水素である場合、炭素の環の原子は非置換である。
−Ｒ１７は及び−ＲＡ基中の窒素の環の原子は、存在する場合、−ＲＮ１で置換されている。
【０７４７】
−ＲＮ１が水素である場合、窒素の環の原子は非置換である。
窒素含有複素環が、更なる窒素原子を含有する場合、更なる窒素原子は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで適宜に置換されていることが好ましい。この態様において、環の炭素原子は、非置換であることができる。窒素含有複素環が、更なる窒素原子を含有しない場合、炭素の環の原子の一つは、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換され、そして好ましくは、−Ｒ１７及び−ＲＡ基の炭素の環の原子の一つは、−ＲＣで置換されている。
【０７４８】
本発明の化合物は、更に、−Ｒ１７及び−ＲＡが、これらが接続している炭素原子と一緒に、二環式の窒素の複素環を形成する化合物を含む。この態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の炭素又は窒素の環の原子は、置換されている必要はない（即ち−ＲＤ及び−ＲＮのそれぞれは水素であることができる）。
【０７４９】
更に、又は別に、上記に示した−Ｒ１５基に対して、−Ｒ１５は：
【０７５０】
【化４８】
2017538692.tif 000095
【０７５１】
から選択される。
更に、又は別に、上記に示した−Ｒ１５基に対して、−Ｒ１５は：
【０７５２】
【化４９】
2017538692.tif 000096
【０７５３】
から選択される。
更に、又は別に、上記に示した−Ｒ１５基に対して、一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７５４】
【化５０】
2017538692.tif 000097
【０７５５】
から選択される。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に炭素環又は複素環を形成することができる。炭素環又は複素環の環の原子は、所望により置換することができる。炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換することができる。窒素の環の原子は、存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続している窒素の環の原子が−ＲＮＡで所望により置換されていることを除き、−ＲＮで所望により置換することができる。
【０７５６】
以下の態様において、−ＲＣ１は水素又は−ＲＣであり；−ＲＮ１は水素又は−ＲＮＡであり；−ＲＤ１は水素又は−ＲＤであり；そして−Ｒ１６は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；−Ｒ１７は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；或いは−ＮＲ１６Ｒ１７はグアニジン基である。窒素含有炭素環  複素環が単環式である場合、これは、−ＲＣ、及び−ＲＮＡ並びに−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で所望により置換されている。
【０７５７】
更に、又は別に、上記に示した−Ｒ１５基に対して、一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７５８】
【化５１】
2017538692.tif 000098
【０７５９】
から選択される。
更に、又は別に、上記に示した−Ｒ１５基に対して、一つの態様において、−Ｒ１５は：
【０７６０】
【化５２】
2017538692.tif 000099
【０７６１】
から選択される。
−ＲＡ
一つの態様において、−ＲＡは水素ではない。一つの態様において、−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡである。一つの態様において、−ＲＡは、−ＲＡＡである。これらの態様において、−ＲＢは、存在する場合、水素であることができる。
【０７６２】
一つの態様において、−ＲＡが水素ではない場合、例えば−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡ又は−ＲＡであり、そして−Ｒ１７が一緒に窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１５は、アミノ含有基：
【０７６３】
【化５３】
2017538692.tif 000100
【０７６４】
である。
−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、この基が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基を含有する置換基を包含しないことは注目され、ここで、星印は、−Ｘ−基に対してαである炭素に対する接続の点を示す。本発明人等は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基が存在する場合、生物学的活性が減少することを見出している。
【０７６５】
一つの態様において、−ＲＡ及び−Ｒ１７は、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Ｑ−は共有結合ではない。
【０７６６】
一つの態様において、−ＲＡは−ＮＨＥｔ又は−ＮＥｔ２ではなく、例えばここで、Ｒ１５−Ｘ−は、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）に対するＮ末端置換基である。
一つの態様において、−ＲＡは、−ＮＨＲＰＡ又は−Ｎ（ＲＰＡ）２ではなく、ここで、それぞれの−ＲＰＡは、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ８−１０アルキル、例えばＣ１−８アルキル、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣ１−２アルキルであり、例えば、ここで、Ｒ１５−Ｘ−は、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）に対するＮ末端置換基である。
【０７６７】
一つの態様において、−ＲＡは、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続している酸素原子を有する基ではない。一つの態様において、−ＲＡは、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続している窒素原子を有する基ではない。−ＬＡ−ＲＡＡ基に対する定義は、そのように解釈することができる。
【０７６８】
−ＲＢ
一つの態様において、−ＲＢは、存在する場合、水素である。一つの態様において、−Ｑ−は、共有結合であり、そして−ＲＢは、従って非存在である。
【０７６９】
一つの態様において、−ＲＢは−ＬＡ−ＲＢＢである。一つの態様において、−ＲＢは−ＲＢＢである。これらの態様において、−ＲＡは水素であることができる。
一つの態様において、−ＲＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルではなく、例えばシクロヘキシルではない。
【０７７０】
一つの態様において、−ＲＢ及び−Ｒ１７は、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Ｑ−は共有結合ではない。
【０７７１】
−Ｑ−が存在し、そしてこれが窒素含有複素環の一部であり、そして−ＲＢが−ＬＡ−ＲＢＢである場合、窒素含有複素環は、所望により置換されている。従って、−ＲＢ及び−Ｒ１７中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により置換され、そして−ＲＢ及び−Ｒ１１中のそれぞれの窒素の環の原子は、−ＲＮで所望により置換されている。
【０７７２】
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢの一つは水素である。従って、−ＲＡ及び−ＲＢの他方は水素ではない。
−ＬＢ−ＲＢＢが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基を含有する置換基を包含することは注目され、ここで、星印は、−Ｘ−基に対してβである炭素に対する接続の点を示す。
【０７７３】
−ＲＣ、−ＲＮ及び−ＲＮＡ
−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７は、一緒に５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成することができ、そして−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を、或いは一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成することができる。窒素含有複素環及び炭素環又は複素環中に存在する環の原子は、本明細書中に記載されるように置換されているか又は非置換であることができる。
【０７７４】
窒素含有複素環は、−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７の一部である環の原子を含む。−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７が、窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−Ｒ１７基又は−ＲＢ及び−Ｒ１７基中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により置換することができる。これらの炭素の環の原子は、−ＲＣで一又は二置換することができる。一つの態様において、それぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望で一置換されている。
【０７７５】
本明細書中に記載されるように、窒素含有の単環式の複素環は、置換されていなければならない。置換基は、−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７の一部である環の原子に対する置換基として存在することができる。従って、−ＲＣ、−ＲＮ又は−ＲＮＡ基は、適宜に存在する。別の態様において、置換基は、−Ｘ−基に対する炭素において存在することができ、即ち−ＬＢ−ＲＢＢが存在する。
【０７７６】
窒素含有複素環は、更なる窒素の環の原子を含有することができる。それぞれの更なる窒素の環の原子は、適宜に−ＲＮで所望により置換されることができる。然しながら、更なる窒素原子が−Ｘ−基に対してαである炭素に結合している場合、この環の窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換されている。
【０７７７】
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環或いは複素環を形成する。単環式において、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換されている。これらの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換することができる。一つの態様において、それぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一置換されている。二環式において、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換されている。これらの炭素の環の原子は、−ＲＤで一又は二置換されることができる。
【０７７８】
５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環は、窒素の環の原子を含有することができる。それぞれの窒素の環の原子は、適宜に、−ＲＮで所望により置換されることができる。然しながら、更なる窒素原子が−Ｘ−基に対してαである炭素に結合している場合、この環の窒素原子は、−ＲＮＡで所望により置換されている。
【０７７９】
−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７、又は−ＲＡ及び−ＲＢの一部である炭素の環の原子の一つは、オキソ（＝Ｏ）で置換されていることができる。−Ｎ（Ｒ１６）−中の窒素原子に接続している環の炭素原子は、オキソで置換されない。このような炭素の環の原子がオキソで置換されている場合、これは、更なる窒素の環の原子（このようなものが存在する場合）に結合して、アミド基を形成することができる。更なる窒素原子が、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続することができることは注目される。本発明人等は、窒素含有複素環内に−Ｘ−基に対してβの炭素に対する置換基としてアミド基が存在する場合、生物学的活性は減少されないことを理解している。
【０７８０】
一つの態様において、環の炭素原子が−Ｘ−基に対してαである炭素原子に接続している更なる窒素の環の原子に接続する場合、この環の炭素原子は、オキソで置換されない。
同様に、このような炭素の環の原子がオキソで置換されている場合、これは、更なる酸素の環の原子（このようなものが存在する場合）に接続することができ、そしてエステル基を形成することができる。
【０７８１】
一つの態様において、窒素含有複素環は、環のアミド、カルバミン酸、尿素又はエステル基を含まない。
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続している更なる窒素の環の原子は、アミド、カルバミン酸又は尿素基の一部ではない。
【０７８２】
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続している更なる酸素の環の原子は、カルバミン酸又はエステル基の一部ではない。
−Ｒ１７及び−ＲＡが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、一つの環（−Ｘ−基に対してα及びβの炭素原子と一緒に形成される）の原子は、置換されなければならない。ここで、単環式の窒素の複素環は、炭素の環の原子、又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。従って、少なくとも一つの−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ又は−ＬＢ−ＲＢＢ基は、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。一つの態様において、少なくとも一つの−ＲＣ、−ＲＮ又は−ＲＮＡ基は、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。
【０７８３】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つ又は二つの環の原子は、置換されている。−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの環の原子は、置換されている。
【０７８４】
一つの態様において、Ｒ１７及び−ＲＡが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７８５】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが単環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで適宜に置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７８６】
一つの態様において、Ｒ１７及び−ＲＡが単環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。
【０７８７】
−Ｒ１７及び−ＲＢが単環式の窒素の複素環を形成する場合、環（−Ｘ−基に対してβの炭素原子と一緒に形成される）中の環の原子は、置換されている必要はない。−ＲＡ基が水素である場合、単環式の窒素の複素環は、炭素の環の原子、又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。然しながら、−ＲＡ基が水素ではない場合、炭素の環の原子、又は存在する場合、更なる窒素の環の原子は、置換されている必要はない。
【０７８８】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つ又は二つの環の原子は、置換されている。−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの環の原子は、置換されている。これらの態様において、−ＲＡは水素であることができる。
【０７８９】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９０】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが単環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は−ＲＮで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９１】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが単環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９２】
二環式の窒素含有複素環は、非置換であることができる。ここで、第２の縮合環は、第１の環に対する置換基と考えることができる。
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＤで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９３】
一つの態様において、Ｒ１７及び−ＲＡが二環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで適宜に置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９４】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが二環式の窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＤで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０７９５】
一つの態様において、−ＲＤ基は、これが二環式の窒素含有複素環の第１の環の置換基として提供される場合、−ＲＣである。
−ＲＤ
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される。
【０７９６】
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ及びハロから独立に選択される。
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、独立に−ＲＣである。
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣである。
【０７９７】
二環式の窒素含有複素環は、第１の環及び第２の環を含有する。第１の環は、−Ｘ−基に対してβである炭素原子を含む窒素の複素環である。
一つの態様において、第１の環の一部である−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換されている。
【０７９８】
第２の環は、第１の環に縮合する環である。第２の環の一部である−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換されている。
−ＬＡ−
−ＬＡ−基は、共有結合であることができる。
【０７９９】
別の態様において、−ＬＡ−は、連結基であることができる。星印は、−ＬＡ−基の−ＲＡＡへの接続の群の点の、点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続する。
【０８００】
−ＬＡ−が−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−＊基ではないことは注目され、ここで、星印は−ＲＡＡへの接続の点である。本発明人等は、このような基が、上記で考察したように、不良な生物学的活性を有することを見出している。
【０８０１】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０２】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０３】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊及び−Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０４】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
−ＬＢ−
−ＬＢ−基は、共有結合であることができる。
【０８０５】
別に、−ＬＢ−は、連結基であることができる。
星印は、−ＬＢ−基の−ＲＢＢへの接続の群の点の、点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、−Ｘ−基に対してβである炭素に接続する（即ち−ＣＨ（ＲＢ）−中の炭素原子である）。
【０８０６】
一つの態様において、連結基は、ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０７】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０８】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８０９】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１０】
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−＊である。
【０８１１】
更に又は別に、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
【０８１２】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
−ＬＣ−
−ＬＣ−基は、共有結合であることができる。
【０８１３】
−ＬＣ−基は、連結基であることができる。
星印は、−ＬＣ基の−ＲＣＣへの接続の群の点の、点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、炭素の環の原子に接続する。
【０８１４】
一つの態様において、連結基は、ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１５】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１６】
一つの態様において、連結基は、ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１７】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１８】
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０８１９】
更に又は別に、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
【０８２０】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
−ＬＡＡ−
一つの態様において、−ＬＡＡ−は、独立に共有結合である。
【０８２１】
一つの態様において、−ＬＡＡ−は、独立に−ＲＬである。
−ＬＮ−
一つの態様において、−ＬＮ−基は、独立に共有結合である。
【０８２２】
一つの態様において、−ＬＮ−基は、連結基である。
星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮへの接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、窒素の環の原子に接続する。
【０８２３】
連結基は、−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択することができる。従って、連結基は、これらが接続している窒素原子と一緒に、それぞれスルフィンアミド、スルホンアミド、アミド及び尿素官能基を形成することができる。
【０８２４】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択される。
一つの態様において、連結は、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択される。
【０８２５】
−ＬＮ−基が、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続していない更なる環の窒素原子に対する置換基としてのみ存在することは注目される。更なる環の窒素原子が−Ｘ−に対してαである炭素に接続している場合、これは、−ＲＬ−ＲＮＮで所望により置換されている。−ＲＬ−ＲＮＮ基は、スルフィンアミド、スルホンアミド、アミド及び尿素基が、−Ｘ−基に対してαである炭素に接続することを許容しない。スルフィンアミド、スルホンアミド、アミド及び尿素官能基の存在は、他の環の位置では許容されると信じられる。
【０８２６】
−ＲＬ−
一つの態様において、それぞれの−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択される。
【０８２７】
然しながら、−ＬＡＡ−がＣ１−１２アルキル基に接続している場合、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレンではない。更なる態様において、−ＬＡＡ−がＣ１−１２アルキル基に接続している場合、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレンではなく、そしてこれは、Ｃ２−１２ヘテロアルキレンではない。
【０８２８】
−ＲＬ−がへテロアルキレンである場合、これは、ヘテロアルキレン基の異種原子、例えば存在する場合、Ｎ、Ｏ又はＳ、或いはヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、例えばヘテロアルキレンが炭素原子或いは異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳに接続している場合、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作られる。他の接続の点は、例えばヘテロアルキレンが炭素原子に接続している場合、ヘテロアルキレン基の異種原子を経由して作ることができる。然しながら、特に−ＲＬ−が−ＬＡＡ−基中に存在する場合、他の接続の点が、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作られることが好ましい。
【０８２９】
−ＲＬ−が、ヘテロシクリレンである場合、これは、存在する場合、ヘテロシクリレン基の環の窒素異種原子を、又はヘテロシクリレン基の炭素の環の原子を経由して−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、例えばヘテロシクリレンが炭素原子又は異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳに接続している場合、ヘテロシクリレン基の環の炭素原子を経由して作られる。他の接続の点は、例えばヘテロシクリレンが炭素原子に接続している場合、ヘテロシクリレン基の環の窒素の異種原子を経由して作ることができる。
【０８３０】
一つの態様において、−ＲＬ−基は、Ｃ１−１２アルキレン、及びＣ２−１２ヘテロアルキレンから独立に選択される。
一つの態様において、−ＲＬ−基は、Ｃ１−１２アルキレン及びＣ３−１０シクロアルキレンから独立に選択される。
【０８３１】
一つの態様において、−ＲＬ−基は、独立にＣ１−１２アルキレンである。
−ＲＬ−基は、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で置換されることができる。従って、それぞれのＣ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンは、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換される。規定された基は、非置換であるか、又は一置換されることができる。−ＲＳ基は、炭素原子に対する置換基として存在することができる。炭素原子は、−ＲＳ基で所望により一又は二置換されることができる。
【０８３２】
窒素原子が、ヘテロシクリレン基又はヘテロアルキレン基のような基中に存在する場合、この窒素原子は、−Ｒ１２基で所望により置換されることができる。
一つの態様において、−ＲＬ−基は非置換である。
【０８３３】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルキレン、及びＣ２−４アルキレンから選択される。
一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
【０８３４】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される。
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、例えばこれがシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリール基に接続している場合、−ＣＨ２である。
【０８３５】
一つの態様において、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン基は、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、及びＣ２−４ヘテロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｌｙｅｎｅ）から選択される。
一つの態様において、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン基は、−ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＮＨ−＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−＊、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−＊、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−＊から選択され、ここで、星印は、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮへの接続の点を示す。従って、ヘテロアルキレン基中の異種原子は、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
【０８３６】
Ｓ原子が、ヘテロアルキレン基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンから選択される。一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキレンはシクロヘキシレンである。
【０８３７】
一つの態様において、Ｃ５−１０ヘテロシクリレンは、Ｃ５−６ヘテロシクリレンである。
一つの態様において、Ｃ５−１０ヘテロシクリレンは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される。ヘテロシクリレンは、環の炭素又は環の窒素原子を経由して−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロシクリレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
【０８３８】
窒素原子は、存在する場合、−Ｒ１２で所望により置換される。
Ｓ原子が、ヘテロシクリレン基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
【０８３９】
−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、及び−ＲＮＮ
それぞれの−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、及び−ＲＮＮは、存在する場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０８４０】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−７アルキル、Ｃ４−１０アルキル及びＣ６−１０アルキルから選択される。
【０８４１】
一つの態様において、アルキル基は、直鎖である。
一つの態様において、アルキル基は、分枝鎖である。
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキル基は、Ｃ８アルキルを含まない。
【０８４２】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ５−６シクロアルキルである。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【０８４３】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−７ヘテロシクリル及びＣ５−６ヘテロシクリルから選択される。
【０８４４】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。
【０８４５】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。
Ｓ原子が、ヘテロシクリル基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
【０８４６】
窒素原子は、存在する場合、−Ｒ１２で所望により置換される。
ヘテロシクリル基は、環の窒素の異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロシクリル基が、窒素原子に対する置換基である（例えば−ＲＬ−基中に存在する）場合、ヘテロシクリル基は、この窒素原子に、環の炭素原子を経由して接続される。
【０８４７】
アリール基、特にヘテロアリール基、例えばインドールは、環の窒素異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロアリール基が窒素原子に対する置換基である場合、ヘテロアリール基は、この窒素原子に、環の炭素原子を経由して接続される。典型的には、アリール基は環の炭素原子を経由して接続される。
【０８４８】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１２カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールから選択される。
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、フェニル、ピリジル、及びナフチルから、所望により１，３−ベンゾジオキソリル及びピリドニルと一緒に選択される。
【０８４９】
一つの態様において、Ｃ６−１２カルボアリールは、フェニル、ナフチル、クロマニル、イソ−クロマニル及び１，３−ベンゾジオキソリルから選択される。クロマニル、イソ−クロマニル及び１，３−ベンゾジオキソリル基は、芳香族環の炭素原子を経由して接続される。用語カルボアリールの意味に関する更なる考察は、−Ｇ基に対する言及に伴い以下に提供される。
【０８５０】
一つの態様において、Ｃ６−１２カルボアリールは、フェニル及びナフチルから選択される。
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−６ヘテロアリールから選択される。
【０８５１】
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びピリドニルからなる群から選択される。
【０８５２】
用語ヘテロアリールの意味に関する更なる考察は、−Ｇ基に対する言及に伴い以下に提供される。
それぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリール基は、炭素において−ＲＳで、そして存在する場合、窒素において−Ｒ１２で所望により置換される。それぞれの基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−ＲＳ基を有することができる。一つの態様において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−Ｒ１２基を有することができる。
【０８５３】
一つの態様において、一つの基は、一置換される。
一つの態様において、一つの基は、非置換である。
−ＲＳ基は、炭素原子に対する置換基として存在する。炭素原子は、−ＲＳで所望により一又は二置換されることができる。
【０８５４】
ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基のように、窒素原子が提供される場合、この窒素は、−Ｒ１２基で所望により置換されることができる。
一つの態様において、−ＲＡＡは、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０８５５】
一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ５−１２アリールである。
【０８５６】
一つの態様において、例えば−ＬＢが共有結合である場合、又は例えば−ＲＡが水素である場合、−ＲＢＢは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル及び、Ｃ５−１２アリールから独立に選択される。
【０８５７】
一つの態様において、例えば−ＲＢが複素環の炭素原子に対する置換基である場合、−ＲＢＢは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０８５８】
一つの態様において、−ＲＢＢは、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
一つの態様において、−ＲＢＢは、独立にＣ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＢＢは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
【０８５９】
一つの態様において、−ＲＢＢは、独立にＣ５−１２アリールである。
一つの態様において、−ＲＮＮ基は、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０８６０】
一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ５−１２アリールである。
【０８６１】
−ＲＳ
−ＲＳ基は、それぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基に対する所望による置換基である。一つの基が所望により置換される場合、これは、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されることができる。一つの基は、−ＲＳで所望により一置換されることができる。
【０８６２】
−ＲＳ基は、炭素原子に対する所望による置換基である。炭素原子は、一、二又は三置換されることができる。
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＨ、−ＯＲ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ１２から独立に選択される。
【０８６３】
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＲ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ１２から独立に選択される。
【０８６４】
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＲ１２、ハロ、及び−Ｒ１２から独立に選択される。
−ＲＳがアルキル基に対する置換基である場合、−ＲＳは、−Ｒ１２ではない。
【０８６５】
−ＲＳがハロである場合、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、例えばクロロ及びブロモ、例えばクロロから選択することができる。
一つの態様において、炭素原子が−ＲＳで二置換される場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換される。Ｓ原子が、複素環基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
【０８６６】
一つの態様において、Ｃ３−６炭素環は、シクロペンタン又はシクロヘキサン、例えばシクロヘキサンである。
一つの態様において、Ｃ５−６複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランから選択される。
【０８６７】
−Ｒ１２及び−Ｒ１３
それぞれの−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルである。
【０８６８】
−Ｒ１２及び−Ｒ１３が、両方ともＮに接続している場合、これらは、Ｎ原子と一緒に５又は６員の複素環、例えばピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、チオモルホリン又はモルホリンを形成することができる。複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換されることができる。
【０８６９】
一つの態様において、−Ｒ１２及び−Ｒ１３基は、独立にＣ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
一つの態様において、−Ｒ１２及び−Ｒ１３基は、独立にＣ１−６アルキルである。
【０８７０】
一つの態様において、Ｃ１−６アルキルは、メチル及びエチルから選択される。
一つの態様において、Ｃ１−６ハロアルキルは、−ＣＦ３である。
−Ｒ１１
一つの態様において、−Ｒ１１基は、水素、メチル及びエチルから独立に選択される。
【０８７１】
一つの態様において、−Ｒ１１は、独立に水素である。
ＷＯ２０１４／１８８１７８からの化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に関連する態様
本発明の化合物は、ＷＯ２０１４／１８８１７８の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）からの−Ｒ５基を、−ＲＴ基として使用することができる。
【０８７２】
−Ｘ−及び−Ｒ５
式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢの脱アシル化版（脱アシルポリミキシンＢ−ＤＡＰＢ）、Ｄ、Ｅ（脱アシルコリスチン−ＤＡＣ）、又はＭ、或いはサーキュリンＡを包含しない。式（Ｉ）の化合物は、ポリミキシンＢのノナペプチド版（ＰＭＢＮ）、Ｄ、Ｅ又はＭ、或いはサーキュリンＡを包含しない。
【０８７３】
一つに態様において、一緒のＸ−及び−Ｒ５−は、例えば−Ａ−が共有結合である場合、α−アミノ酸残基ではない。α−アミノ酸残基は、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｒ５が、−Ｘ−基に対してαである炭素原子に対する置換基としての−ＮＲ６Ｒ７基（例えば−ＮＨ２）を有する基である。
【０８７４】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
一つの態様において、例えば式（Ｉ）の化合物の核がポリミキシンＢである場合、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ又はＡｌａ残基ではない。
【０８７５】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ａｌａ  α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０８７６】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ又はＡｒｇ残基ではない。
【０８７７】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）残基ではない。
【０８７８】
一つの態様において、一緒の−Ｘ−及び−Ｒ５は、α−アミノ酸、例えばＤ又はＬ  α−アミノ酸、例えばＬ  α−アミノ酸ではない。
一つの態様において、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、−Ｒ５は、ジアミノフェニル、例えば、３，５−ジアミノフェニルではない。
【０８７９】
−Ｒ５
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−である。
−Ｒ５は、例えば−Ｌ２−が共有結合である場合、Ｇ−Ｌ１−であることができる。
【０８８０】
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−が共有結合である場合、Ｇ−Ｌ２−であることができる。
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−及び−Ｌ２−が共有結合である場合、−Ｇであることができる。
【０８８１】
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−である。
−Ｒ５は、例えば−Ｌ１−が共有結合である場合、−Ｄであることができる。
一つの態様において、−Ｒ５は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基を有する。これらの基は、−Ｇ、−Ｄ、−Ｌ１−及び−Ｌ２−を含む−Ｒ５内のいずれもの基上に提供することができる。一つの態様において、これらの基は、−Ｇ、−Ｄ、及び−Ｌ１−に対する置換基として提供される。
【０８８２】
ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７基が、Ｄ−Ｌ１−基に対する所望による置換基であることは注目される。
ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７置換基が以下で考察される場合、これらは、−Ｒ５に対する置換基として言及することができる。
【０８８３】
一つの態様において、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｒ５に対する所望による置換基である。これは、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンであり、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである事例であることができる。
【０８８４】
一つの態様において、−Ｒ５は、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個の存在する炭素原子を有する。
一つの態様において、−Ｒ５は、１、２、又は３個の存在する窒素原子を有する。一つの態様において、窒素原子は、塩基性窒素原子である。窒素の原子は、ＮＨとして存在することができる。
【０８８５】
一つの態様において、−Ｒ５は、１、２、又は３個の存在する酸素原子を有する。
一つの態様において、例えば−Ａ−が共有結合であり、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｒ１、−Ｒ２及び−Ｒ３がポリミキシンＢのアミノ酸残基である場合、−Ｒ５は、アミノシクロヘキシルではない。
【０８８６】
Ｏｋｉｍｕｒａ等は、Ｎ末端にアミノシクロヘキシル基を有するポリミキシンＢノナペプチド化合物を記載している。これらの化合物は、活性剤との組合せにおける使用に対して記載されていない。
【０８８７】
一つの態様において、−Ｒ５は、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル、及びｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルからなる群から選択されるアミノシクロヘキシル基ではない。更に又は別に、−Ｒ５は、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシルではない。
【０８８８】
リンカー：−Ｌ２−Ｌ１−及び−Ｌ１−
Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−及びＤ−Ｌ１−基内で、−Ｌ２−Ｌ１−及び−Ｌ１−は、−Ｘ−基を−Ｇ又は−Ｄに接続するリンカーとして考えることができる。リンカーは、例えば−Ｌ１−及び−Ｌ２−が共有結合である場合、非存在であることができる。
【０８８９】
Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−中の−Ｌ２−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−及び−Ｌ２−は、両方とも共有結合である。従って、−Ｇ基は、直接−Ｘ−に結合される。ここで、ヒドロキシル又はアミノ基（例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基）が、−Ｇ上に存在しなければならない。
【０８９０】
−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−が一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換される必要はない。
【０８９１】
Ｄ−Ｌ１−中の−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合である。従って、−Ｄ基は、直接−Ｘ−に接続される。Ｄ−Ｌ１−基がヒドロキシル又はアミノ基（例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基）で置換される場合、この基は、−Ｄ上に存在しなければならない。
【０８９２】
−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり、及び／又は−Ｄが窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、Ｄ−Ｌ１−が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換される必要はない。
【０８９３】
−Ｌ１−
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合又はＣ１−１２アルキレン基である。
一つの態様において、−Ｌ１−は、共有結合である。
【０８９４】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン基又はＣ２−１２ヘテロアルキレン基である。
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン基である。
【０８９５】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ１−１２アルキレン基、例えばＣ１−６アルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基又はＣ１−２アルキレン基である。
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０８９６】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２アルキレン、例えばＣ２−６アルキレン又はＣ２−４アルキレンである。
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ３−１２アルキレン、例えばＣ３−６アルキレン、Ｃ４−１２アルキレン、Ｃ５−１２アルキレン、又はＣ６−１２アルキレンである。
【０８９７】
アルキレン基は、飽和の、脂肪族アルキレン基である。
アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖アルキレン基であることができる。一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
【０８９８】
−Ｌ１−がアルキレン基であり、そしてＲ５が一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されている場合、一つ又はそれより多い置換基は、アルキレン基に対する置換基であることができる。
【０８９９】
一つの態様において、アルキレン基は、一つ、二つ又は三つの置換基を有する。
一つの態様において、アルキレン基は、一つ又は二つの置換基、例えば一つの置換基を有する。
【０９００】
一つの態様において、アルキレン基上の置換基の数は、アルキレン基中の炭素原子の数より多くない。従って、−Ｌ１−がＣ２アルキレン基である場合、これは、二つより多くない置換基で置換されることができる。
【０９０１】
更なる置換基は、存在する場合、適宜に−Ｇ又は−Ｄ上に位置することができる。
一つの態様において、アルキレン基は、非置換である。
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレン基は、一つ又はそれより多く、例えば二つ又は三つ、或いはそれより多い炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される異種原子で置換されているアルキレン基である。下付き文字、例えばＣ４中の４は、炭素原子及び窒素原子の合計を指す。ヘテロアルキレン基の異種原子は、ペンダントのアミノ、ヒドロキシル又はチオール基ではないことは理解される。
【０９０２】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、一つ又は二つの異種原子を、例えば一つ又は二つの窒素原子、例えば一つ又は二つの−ＮＨ−を含有する。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、窒素含有ヘテロアルキレン基である。異種原子は、アルキレン鎖の中断、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−として提供することができる。
【０９０３】
異種原子は、−Ｘ−、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−に対する接続のための末端基として提供することができる。これらの態様において、異種原子は、−Ｘ−、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ中の炭素原子に結合される。
【０９０４】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子は、−Ｘ−基に共有的に結合しない。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子は、存在する場合、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ基に共有的に結合しない。別の態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子、例えば−ＮＨ−は、存在する場合、−Ｌ２−、−Ｇ又は−Ｄ基に共有的に結合する。
【０９０５】
一つの態様において、−Ｌ１−は、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、例えばＣ２−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−４ヘテロアルキレン、Ｃ３−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−１２ヘテロアルキレン、Ｃ４−６ヘテロアルキレン又はＣ４−１２ヘテロアルキレンである。
【０９０６】
ヘテロアルキレン基は、飽和の、脂肪族ヘテロアルキレン基である。
ヘテロアルキレン基は、直鎖又は分枝鎖のヘテロアルキレン基であることができる。一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、直鎖である。
【０９０７】
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
一つの態様において、−Ｌ１−は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は非置換である。
【０９０８】
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、例えば一つ又は二つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つのヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換される。置換基は、ヘテロアルキレン基内の炭素原子上に提供される
一つの態様において、ヘテロアルキレン基上の置換基の数は、ヘテロアルキレン基中の炭素原子の数より多くない。
【０９０９】
ヘテロアルキレン基が置換される場合、置換基は、好ましくはヘテロアルキレン基の異種原子に共有的に結合する炭素原子上には提供されない。
ヘテロアルキレン基が置換される場合、置換基は、異種原子に結合していない炭素原子上に提供することができる。
【０９１０】
−Ｌ２−
一つの態様において、−Ｌ２−は、共有結合である。
一つの態様において、−Ｌ２−は、例えば−Ｌ１−がＣ１−１２アルキレン基である場合、Ｃ４−１０ヘテロシクリレン基である。
【０９１１】
一つの態様において、−Ｌ２−は、Ｃ４−７ヘテロシクリレン基、例えばＣ５−７ヘテロシクリレン基又はＣ５−６ヘテロシクリレン基である。
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ、ここで、−Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０９１２】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、窒素含有ヘテロシクリレンである。
ヘテロシクリレン基は、一つ又は二つの窒素原子を含有することができる。それぞれの窒素原子は、適宜にＣ１−４アルキルで所望により置換されることができる。一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、窒素の異種原子のみを含有する。
【０９１３】
一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、非置換である。従って、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、必要に応じて他の場所に、例えば存在する場合、−Ｌ１−上に、或いは−Ｇ又は−Ｄ上に提供される。
【０９１４】
一つの態様において、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリレン環の炭素原子又は存在する場合、窒素原子を経由して、−Ｌ１−又は−Ｘ−に接続する。
一つの態様において、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリレン環の炭素原子、又は存在する場合、窒素原子を経由して、−Ｇに接続する。
【０９１５】
一つの態様において、−Ｌ２−は、ピペリジニレン、ピペラジニレン及びピロリジニレン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌｅｎｅ）から選択される。
一つの態様において、−Ｌ２−は、ピペリジニル−１，４−エン、ピペラジニル−１，４−エン及びピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌ）−１，３−エンから選択される。
【０９１６】
ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７置換基の位置
一つの態様において、−Ｒ５、例えばＧ−Ｌ２−Ｌ１−又はＤ−Ｌ１−は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
【０９１７】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つのヒドロキシルで置換される。
一つの態様において、−Ｒ５基は、一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができる。
【０９１８】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換される。
一つの態様において、−Ｒ５は、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換される。
一つの態様において、−Ｒ５基は、一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
【０９１９】
一つの態様において、−Ｒ５は、一つの−ＮＲ６Ｒ７基及び一つのヒドロキシル基で置換される。
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、−Ｇに対する置換基である。
【０９２０】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、−Ｄに対する置換基である。
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、例えば−Ｌ１−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、適宜に−Ｌ１−に対する置換基である。
【０９２１】
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、例えば−Ｌ２−がヘテロシクリレンである場合、適宜に、−Ｌ２−に対する置換基である。
【０９２２】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｇに対する置換基である。
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｄに対する置換基である。
【０９２３】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、例えば−Ｌ１−がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、適宜に−Ｌ１−に対する置換基である。
【０９２４】
一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基、例えば一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基は、例えば−Ｌ２−がヘテロシクリレンである場合、適宜に−Ｌ２−に対する置換基である。
【０９２５】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は、例えばＬ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で所望により置換される。一つの態様において、条件は適用されず、従って（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基ではない。
【０９２６】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つの−ＮＲ６Ｒ７基及び一つのヒドロキシル基
で置換されるが、但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであるか及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリレンである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、所望による置換基であることを条件とする。
【０９２７】
疑義の回避のために、−Ｒ５基が一つのヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されていると記述された場合、更なるヒドロキシル基は−Ｒ５内に存在しない。同様に、−Ｒ５基が一つの−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていると記述された場合、更なる−ＮＲ６Ｒ７基は−Ｒ５内に存在しない。同様に、−Ｒ５が、二つ又は三つのヒドロキシル或いは−ＮＲ６Ｒ７基を有する場合、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基の合計の数は、二つ又は三つである。
【０９２８】
本明細書中に記載するように、−ＮＲ６Ｒ７基が存在する場合、これが−Ｘ−基に対してαの炭素原子における置換基ではないことが好ましい。
以下に更に詳細に記載されるように、ヒドロキシル基が存在する場合、これが−Ｘ−基に対してαの炭素原子における置換基であることが好ましい。
【０９２９】
一つの態様において、−Ｒ５が一つより多い置換基を有する場合、置換基は同じ炭素原子上に位置しない。
カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、本発明のヒドロキシル基とは解釈されない。
【０９３０】
−Ｌ１−が、存在する二つより多い炭素原子を有する場合（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ３−１２ヘテロアルキレン）、置換基は、存在する場合、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供することができる。
【０９３１】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において置換基を有することができる。
【０９３２】
一つの態様において、−Ｌ１−は、ヒドロキシル基（例えば、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基）で置換され、そしてヒドロキシル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供される。このような置換を有する化合物の例は、本発明の実施例化合物２７を含む。本発明人等は、ヒドロキシル基をα炭素において有する化合物が、ヒドロキシル基が、例えば−Ｘ−に対してαではない、例えば−Ｘ−基に対してβ又はγの炭素原子に接続している化合物、例えば実施例化合物２５と比較して、特に改良され増強された活性を有することを見出している。
【０９３３】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供されるヒドロキシル基を有することができる。
【０９３４】
−Ｌ１−が存在する二つより多い炭素原子を有する（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ３−１２ヘテロアルキレン）場合、置換基は、存在する場合、−Ｘ−基に対してαではない炭素原子において提供することができる。例えば、置換基は、−Ｘ−基に対してβ又はγの炭素原子において提供することができる。一つの態様において、置換基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供されない。
【０９３５】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαである炭素原子において提供される置換基を有することができない。例えば、置換基は、−Ｘ−基に対してβ又はγの炭素原子において提供されることができる。
【０９３６】
一つの態様において、−Ｌ１−は、アミノ基（例えば一つ又は二つのアミノ基）で置換され、そしてアミノ基（即ち−ＮＲ６Ｒ７）は、−Ｘ−基に対してαではない炭素原子において提供される。このような置換を有する化合物の例は、本発明の実施例化合物１０を含む。本発明人等は、α炭素においてアミノ基を有する化合物、例えば実施例化合物４０が、アミノ基が、例えば−Ｘ−基に対してβ又はγである炭素原子に接続されている化合物と比較して、特に減少した増強された活性を有することを見出している。
【０９３７】
同様に、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、Ｃ２−１２アルキル基は、−Ｘ−基に対してαではない、例えば−Ｘ−に対してβ又はγである炭素原子において提供されるアミノ基を有することができる。
【０９３８】
一つの態様において、アミノ又はヒドロキシル置換基は、−Ｌ１−基（例えばＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２ヘテロアルキレン）の末端炭素、又は存在する場合、−Ｃ２−１２アルキルの末端炭素において提供される。
【０９３９】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−中の−Ｌ１−基は、共有結合である。従って、Ｃ４−１０ヘテロシクリルである−Ｄは、−Ｘ−基に直接接続される。
一つの態様において、−Ｌ２−は、Ｃ４−１０ヘテロシクリルである。−Ｌ１−が共有結合である場合、−Ｌ２−は、−Ｘ−基に直接接続される。
【０９４０】
これらのヘテロシクリル基のいずれかの−Ｘ−への接続は、以下で考察される。
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαである原子は、ヘテロシクリル基の環の炭素原子であることができる。へテロシクリル基の環の異種原子は、−Ｘ−基に対してαである環の原子に共有的に結合することができ、即ち環の異種原子は、−Ｘ−基に対してβである。一つの態様において、Ｘ基に対してβの環の異種原子は、Ｏ又はＳ、例えばＯである。一つの態様において、Ｘ基に対してβの環の異種原子は、Ｎではない。
【０９４１】
一つの態様において、Ｘ基に対してγの環の異種原子は、Ｏ、Ｓ又はＮである。
一つの態様において、−Ｌ１−及び−Ｌ２−が、両方とも共有結合であり、そして−ＧがＣ５−１２ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、−Ｘ−基に対してαである環の炭素原子を経由して−Ｘ−基に接続されることができる）。一つの態様において、環の異種原子、例えばＮは、−Ｘ−基に対してαである環の炭素原子には接続されない。別の態様において、環の異種原子、例えばＯ又はＳは、−Ｘ−基に対してαである環の炭素原子に接続される。
【０９４２】
一つに態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基を有する。これらの置換基は、−Ｇ−、−Ｌ２−又は−Ｌ１−の一つ又はそれより多くに適宜に提供されることができる。一つの態様において、置換基は、−Ｇ−及び／又は−Ｌ１−上に提供される。−Ｌ１−が、Ｃ２−１２ヘテロアルキレンである場合、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基は、任意選択である。
【０９４３】
Ｄ−Ｌ１−基は、所望により一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基及び／又は−ＮＲ６Ｒ７置換基を有する。
置換基が存在する場合、これらは、適宜に−Ｄ又は−Ｌ１−上に提供されることができる。
【０９４４】
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ５−１２アリールである。
一つの態様において、−Ｒ５は、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−であり、ここで、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキル又は−Ｃ２−１２アルキルであるか、或いは−Ｒ５は、Ｄ−Ｌ１−であり、ここで、Ｄは、Ｃ４−１０ヘテロシクリルである。
【０９４５】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換される。Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−中にアリール基が存在する場合、これは、−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０から選択される一つ又はそれより多い置換基で独立に所望により置換され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである。
【０９４６】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で所望により置換される。
【０９４７】
一つの態様において、Ｄ−Ｌ１−は、（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は（ｉｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換される。
【０９４８】
Ｃ３−１０シクロアルキル  Ｃ２−１２アルキル及びＣ４−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができる。シクロアルキル又はヘテロシクリル基が縮合芳香族環を含む場合、この芳香族環は、本明細書中に記載される所望による置換基で所望により置換されることができる。所望による更なる置換基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基を含まない。
【０９４９】
Ｃ５−１２アリール基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換され、そしてＣ５−１２アリール基は、所望により更に置換される。所望による更なる置換基は、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基を含まない。
【０９５０】
−Ｇ及び−ＤのＣ３−１０シクロアルキル  Ｃ２−１２アルキル、Ｃ５−１２アリール及びＣ４−１０ヘテロシクリル基が、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることは必須ではない。一つの態様において、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、−Ｒ５のリンカー要素、例えば、存在する場合、−Ｌ１−及び／又は−Ｌ２−上に提供されることができる。
【０９５１】
−Ｒ５が、例えば−Ｌ１−、−Ｌ２−或いは−Ｄの一部としてヘテロシクリル又はヘテロアルキレン基、例えば窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアルキレン基を含有する場合、ヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基は、任意選択である。
【０９５２】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されるが、但し、−Ｌ１−が窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンであり及び／又は−Ｌ２−が窒素含有Ｃ４−１０ヘテロシクリルである場合、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は所望による置換基であることを条件とする。
【０９５３】
一つの態様において、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−は：
（ｉ）一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
（ｉｉ）一つ、二つ又は三つの−ＮＲ６Ｒ７基、又は
（ｉｉｉ）一つ又は二つの−ＮＲ６Ｒ７基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換される。
【０９５４】
−Ｄ
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基（“ヘテロシクリル基”）を含むことができる。従って、一つの態様において、−Ｒ５は−Ｄ基を含み、これはＣ４−１０ヘテロシクリルである。
【０９５５】
一つの態様において、−Ｄは、窒素含有ヘテロシクリル基である。このような態様において、ヒドロキシル及び−ＮＲ６Ｒ７基は、任意選択である。
ヘテロシクリル基が窒素原子を含有しない場合、−Ｄ及び−Ｌ１−のいずれか又は両方は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されなければならず、或いは−Ｌ１−は、窒素含有Ｃ２−１２ヘテロアルキレンでなければならない。
【０９５６】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｃ４−６又はＣ５−６ヘテロシクリル、例えばＣ５ヘテロシクリル又はＣ６ヘテロシクリルである。
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ、ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０９５７】
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、窒素含有ヘテロシクリル基である。
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、又はピロリジニルである。
【０９５８】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【０９５９】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。
ヘテロシクリルが存在する場合、これは、環の炭素原子又は存在する場合、環のＮ原子を経由して−Ｌ１−又は−Ｘ−に接続される。一つの態様において、ヘテロシクリルは、環の炭素原子を経由して接続される。もう一つの態様において、ヘテロシクリルは、存在する場合、環の窒素原子を経由して接続される。
【０９６０】
ヘテロシクリルが、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換される場合、これらの基は、ヘテロシクリルの環の炭素原子に対する置換基である。
一つの態様において、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基は、存在する場合、環の異種原子に対してβである環の炭素原子に対する置換基である。
【０９６１】
一つの態様において、ヘテロシクリルは、置換されている場合、最大一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一であるか、又は異なっていることができる。
一つの態様において、ヘテロシクリル基中の炭素原子の合計は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の合計と一緒に、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個である。
【０９６２】
疑義の回避のために、“Ｃ４−７ヘテロシクリル”等のような用語中の指標“Ｃｘ−ｙ”は、炭素原子又は異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）であることができる環の原子の数を指す。例えば、ピペリジニルは、Ｃ６ヘテロシクリル基の例である。
【０９６３】
−Ｄ基に対する言及における用語“ヘテロシクリル”は、（１）これが、環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は、一つの環、或いは二つ又は三つの縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は非芳香族であり、そして（２）これが、非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって残りの分子に接続している基を指す。
【０９６４】
例えば：ピペリジノ及びピペリジン−４−イルは、両方ともＣ６ヘテロシクリル基の例であり；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルは、Ｃ９ヘテロシクリル基の例であり；そしてデカヒドロ−キノリン−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルの両方は、Ｃ１０ヘテロシクリル基の例である。
【０９６５】
【化５４】
2017538692.tif 000101
【０９６６】
所望による置換基は、Ｃ５−１２アリール基のための所望による置換基として記載されるものである。
一つの態様において、ヘテロシクリル基が二つ又はそれより多い縮合環を含有する場合、それぞれの環は、非芳香族である。
【０９６７】
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、一つの環を含んでなる。
−Ｇ
−Ｇ基は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから選択される。これらのそれぞれの説明は、以下に与えられる。以下で考察される基は、いずれもの−Ｌ１−及び−Ｌ２−と、適宜に一緒に使用することができる。
【０９６８】
Ｃ３−１０シクロアルキル
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ３−１０シクロアルキル基（“シクロアルキル基”）を含むことができる。従って、−Ｇは、Ｃ３−１０シクロアルキルであることができる。
【０９６９】
−ＧがＣ３−１０シクロアルキルである場合、−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合又はＣ１−１２アルキレンであることができる。
【０９７０】
−ＧがＣ３−１０シクロアルキルである場合、−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ３−８又はＣ３−６シクロアルキルである。
【０９７１】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
一つの態様において、シクロアルキルは、置換されている場合、最大一つ又は二つの置換基を有し、これらは、同一であるか、又は異なっていることができる。
【０９７２】
一つの態様において、シクロアルキル基上の置換基の数は、シクロアルキル基中の炭素原子の数より多くない。従って、アルキル基がＣ６アルキル基である場合、これは、６個より多くない置換基で置換されることができる。
【０９７３】
一つの態様において、シクロアルキル基中の炭素原子の合計は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の合計と一緒に、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個である。
【０９７４】
一つの態様において、シクロアルキルは、単一のヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基を有するシクロヘキシル、例えば４−置換されたシクロヘキシル基である。一つの態様において、シクロアルキルは、単一のヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基を有するシクロペンチル、例えば２−又は３−置換されたシクロペンチル基である。
【０９７５】
一つの態様において、シクロアルキルは、非置換である。この態様において、置換基は、リンカー−Ｌ２−Ｌ１−上に位置し、従ってこれは、共有結合であることはできない。
一つの態様において、例えば、式（Ｉ）の化合物の核がポリミキシンＢである場合、Ｇ−Ｌ２−Ｌ１−基は、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル又は４−アミノシクロヘキシルではない。
【０９７６】
疑義の回避のために、“シクロアルキル”は、（１）これが、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、縮合環系の一つの環は、芳香族環であることができ、そして（２）これが、非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって残りの分子に接続されている基を指す。例えば：シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキル基の例であり；そしてテトラリン−２−イルは、Ｃ１０シクロアルキル基の例である。
【０９７７】
【化５５】
2017538692.tif 000102
【０９７８】
芳香族環が存在する場合、これは、所望により置換されることができる。所望による置換基は、Ｃ５−１２アリール基のための所望による置換基として記載されるものである。
一つの態様において、シクロアルキルが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、非芳香族である。
【０９７９】
一つの態様において、シクロアルキル基は、一つの環を含んでなる。
Ｃ２−１２アルキル
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ２−１２アルキル基（“アルキル基”）であることができる。従って、−Ｇは、Ｃ２−１２アルキルであることができる。
【０９８０】
−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ１−は、共有結合又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合であることができる。
−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
【０９８１】
一つの態様において、−ＧがＣ２−１２アルキルである場合、両方の−Ｌ１−及び−Ｌ２−は、共有結合である。従って、−Ｇは、−Ｘ−に直接接続される。
一つの態様において、Ｃ２−１２アルキルは、Ｃ３−１２アルキル、例えばＣ４−１２アルキル又はＣ６−１２アルキルである。
【０９８２】
一つの態様において、Ｃ２−１２アルキルは、Ｃ２−６アルキル、例えばＣ２−４アルキルである。
アルキル基は、飽和の脂肪族アルキル基である。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基であることができる。
【０９８３】
一つの態様において、アルキル基は、分枝鎖であり、そして分枝は、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαである炭素原子においてではない。
一つの態様において、アルキル基上の置換基の数は、アルキル基中の炭素原子の数より大きくない。従って、アルキル基がＣ２アルキル基である場合、これは、二つより多くない置換基で置換されることができる。
【０９８４】
一つの態様において、アルキル基中の炭素原子の合計は、−Ｒ６及び−Ｒ７（存在する場合）中に存在する炭素原子の合計と一緒に、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個又は少なくとも８個である。
【０９８５】
一つの態様において、アルキル基は、末端炭素において置換基を有する。末端炭素は、これが置換基を保有しない場合、−ＣＨ３であるものである炭素原子を指す。分枝鎖アルキル基において、この炭素は、アルキル基の最も長い直鎖部分の末端における炭素原子であることができる。
【０９８６】
一つの態様において、アルキル基は、末端炭素原子のβ又はγである炭素原子に位置する置換基を有する。
上記で注目したように、一つの態様において、−ＮＲ６Ｒ７基は、アルキル基の置換基として存在する場合、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαではない炭素原子に対する置換基である。
【０９８７】
上記で注目したように、一つの態様において、ヒドロキシル基は、アルキル基に対する置換基として存在する場合、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαである炭素原子に対する置換基である。
【０９８８】
一つの態様において、アルキル基は、−Ｌ２−、−Ｌ１−、又は−Ｘ−基に対してαである炭素原子に置換基を持たない。
一つの態様において、アルキルは、置換される場合、最大一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一であるか、又は異なっていることができる。
【０９８９】
本発明の別の側面において、ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ１−１２アルキル基である。一つの態様において、−Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル基、例えばＣ１アルキル基である。−Ｒ５がＣ１アルキルである場合、一つの置換基が、例えば一つの−ＮＲ６Ｒ７基が存在する。
【０９９０】
Ｃ５−１２アリール
ポリミキシン化合物のＮ末端置換基は、Ｃ５−１２アリール基（“基”）を含むか、又はそれであることができる。従って、−Ｇは、Ｃ５−１２アリールであることができる。
【０９９１】
−ＧがＣ５−１２アリールである場合、−Ｌ１−は、共有結合、Ｃ１−１２アルキレン又はＣ２−１０ヘテロアルキレン、例えば共有結合又はＣ１−１２アルキレンであることができる。
【０９９２】
−ＧがＣ５−１２アリールである場合、−Ｌ２−は、共有結合又はＣ４−１２ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
アリール基は、いずれものヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基に加えて、これらの置換基で所望により置換される。
【０９９３】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ５−７アリールである。
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１０カルボアリール又はＣ５−１２ヘテロアリールである。
【０９９４】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１０カルボアリールである。
一つの態様において、Ｃ６−１０アリールは、フェニル又はナフチルである。
一つの態様において、Ｃ６−１０アリールは、フェニルである。
【０９９５】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ５−１２ヘテロアリール、例えばＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ５ヘテロアリール又はＣ６ヘテロアリールである。
【０９９６】
ヘテロアリールは、一つ又は二つの窒素原子を含有することができ、そして更に又は別に、ヘテロアリールがＣ５ヘテロアリールである場合、これは、酸素又は硫黄原子を含有することができる
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル又はインドールである。更に又は別に、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立にピリドンである。
【０９９７】
ヘテロアリールが−Ｇ基中に存在する場合、これは、−Ｌ１−、−Ｌ２−又は−Ｘ−に、環の炭素原子又は存在する場合、環のＮ原子を経由して接続される。一つの態様において、ヘテロアリールは、環の炭素原子を経由して接続される。もう一つの態様において、ヘテロアリールは、存在する場合、環の窒素原子を経由して接続される。
【０９９８】
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、フェニル又はピリジンである。
疑義の回避のために、“ヘテロアリール”は、（１）これが、環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は、一つの環、或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）これが、芳香族環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって残りの分子に接続している基を指す。例えば：ピリジルは、Ｃ６ヘテロアリール基の例であり；イソキノリルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例であり；そして１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例である。
【０９９９】
【化５６】
2017538692.tif 000103
【１０００】
非芳香族環が提供される場合、これは、所望による置換基を持たない（これは、一つ又はそれより多いヒドロキシル或いは−ＮＲ６Ｒ７基と共に提供されることができるが）。
一つの態様において、ヘテロアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
【１００１】
一つの態様において、ヘテロアリール基は、一つの芳香族環を含んでなる。
ヘテロアリール基は、更に、ピリドニル基を含むことができ、これは、２−又は４−ヒドロキシル置換基を有するピリジニル基に対応する構造と考えることができる。
【１００２】
同様に、“カルボアリール”は、（１）これが、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）これが、芳香族の環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって残りの分子に接続される基を指す。例えば：フェニルは、Ｃ６カルボアリール基の例であり；そしてテトラリン−６−イルは、Ｃ１０カルボアリール基の例である。
【１００３】
【化５７】
2017538692.tif 000104
【１００４】
一つの態様において、カルボアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
非芳香族環が存在する場合、この環は、炭素環（テトラリンのために上記に示したような）であることができるか、又は環は、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル基のために以下に示すような複素環であることができる。
【１００５】
【化５８】
2017538692.tif 000105
【１００６】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、例えば−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｌ１−及び−Ｌ２−が両方とも共有結合である場合、ジアミノフェニル、例えば３，５−ジアミノフェニルではない。
【１００７】
一つの態様において、−Ｘ−が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｃ５−１２アリールは、トリヒドロキシフェニル、例えば３，４，５−トリヒドロキシフェニルではない。
Ｓａｎｄｏｗ等が、修飾されたＮ末端を有するポリミキシンオクタペプチドを記載していることは注目される。Ｎ末端基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、アルキルアミノ及びハロゲンから選択される１，２又は３個の同一又は異なっている基によって所望により置換されたフェニル基を含有する。フェニル基は、アルキレンスペーサー（ｐａｃｅｒ）及び／又はイミノオキシム基を経由してＮ末端に連結することができる。別の態様として、Ｎ末端基は、２−アミノチアゾール−４−イル基を含有する。
【１００８】
Ｓａｎｄｏｗ等の作業した実施例は、２−アミノチアゾール−４−イル基、ベンジル基又は３，４，５−トリヒドロキシフェニル基を有するオクタペプチドに限定されている。ノナペプチド又はデカぺプチドが使用された実施例はなく、そしてＮ末端基がアミノ官能基を含有する実施例はない。
【１００９】
ＷＯ２０１２／１６８８２０が、修飾されたＮ末端を有するポリミキシンデカペプチドを記載していることは注目される。この出願公開は、Ｎ末端基が、他の選択肢中で、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル官能基を含むことができることを示唆している。アリール及びヘテロアリール基は、他の選択肢中で、もう一つのアリール又はヘテロアリール基に連結することができる。リンカーは、単結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｐ−であることができ、ここで、ｎは０、１、２又は３であり；そしてｐは０、１、２又は３であり；そしてＲ３はＨ又はＣＨ３である。
【１０１０】
ＷＯ２０１２／１６８８２０の作業された実施例は、一つのアリール又はヘテロアリール基が、もう一つのアリール又はヘテロアリール基に直接連結している化合物に限定されている。リンカーが存在する実施例はない。
【１０１１】
アリール基の置換基
−Ｒ５基は、例えば−ＧがＣ５−１２アリールであるか、又はＣ３−１０シクロアルキルが縮合した芳香族環を含有する場合、或いは−Ｄが縮合した芳香族環を含有するＣ４−１０ヘテロシクリルである場合、アリール基を含むことができる。
【１０１２】
それぞれのアリール基は、一つ又はそれより多い置換基で所望により置換される。
アリール基が所望により置換される場合、一つ、二つ又は三つの所望による置換基が存在することができる。
【１０１３】
ヘテロアリール基が置換される場合、置換基は、環の炭素原子、例えば芳香族環の炭素原子上に提供することができる。
それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０，−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２及び−ＳＯ２Ｒ１０からなるリストから選択され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである。
【１０１４】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ９、及び−ＳＲ９から独立に選択され、ここで、それぞれの−Ｒ９は、独立に−Ｃ１−４アルキルであり、そしてそれぞれの−Ｒ１０は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである。
【１０１５】
一つの態様において、それぞれの所望による置換基は、−Ｃ１−４アルキル及びハロから独立に選択される。
一つの態様において、ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである。
【１０１６】
一つの態様において、窒素原子が芳香族環に提供される場合、これは、−Ｒ９又は−Ｒ１０で、適宜に所望により置換されることができる。
所望による置換基は、Ｃ１−４アルキル基を、例えば単独か、或いは大きい置換基の一部としてのいずれかの−Ｒ９又は−Ｒ１０を含むことができる。それぞれの存在するＣ１−４アルキル基が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び／又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されることができることは注目される。
【１０１７】
一つの態様において、−Ｒ９又は−Ｒ１０は、ヒドロキシル又は−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていない。
−Ｒ６又は−Ｒ７
一つの態様において、それぞれの−Ｒ６又は−Ｒ７は、存在する場合、Ｈである。
【１０１８】
一つの態様において、−Ｒ６はＨであり、そして−Ｒ７は、アルキル、例えばメチル又はエチル、例えばメチルである。
一つの態様において、−Ｒ６は、メチル又はエチル、例えばメチルである。
【１０１９】
−Ｇがアリール又はシクロアルキル基である場合、−Ｒ６及び−Ｒ７は、窒素原子と一緒に、複素環、例えばＣ４−１０ヘテロシクリルを形成することができる。
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。Ｓ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。Ｎ原子が存在する場合、これは、ＮＨ又はＮＲの形態であることができ（ｍｅ）、ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【１０２０】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、又はピロリジニルである。
【１０２１】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル（酸化されたチオモルホリニルを含む）、ピロリジニル又はモルホリニルである。
【１０２２】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。
一つの態様において、一つの−ＮＲ６Ｒ７基は、存在する場合、グアニジン基、例えば−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【１０２３】
−Ｒ９
一つの態様において、−Ｒ９は、メチル又はエチルである。
一つの態様において、−Ｒ９は、メチルである。
【１０２４】
−Ｒ１０
一つの態様において、−Ｒ１０は、−Ｈである。
一つの態様において、−Ｒ１０は、メチル又はエチルである。
【１０２５】
一つの態様において、−Ｒ１０は、メチルである。
参考文献
本明細書中に記述される全ての文書は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【１０２６】
【表１２】
2017538692.tif 000106
【国際調査報告】
2017538692.tif 000116
2017538692.tif 000117
2017538692.tif 000118