(57)【要約】本発明は、以下の式（式（Ｉ））：2017532357.tif 000048（式中、例えば、ＸはＣまたはＮであり；ｎは１〜１０であり；各Ｌは、独立して、少なくとも２個の窒素原子を含む５〜１２員のヘテロアリールであり；Ｗは亜鉛結合基である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして有用である。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。
2017532357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化３７】
2017532357.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
【化３８】
2017532357.tif 000041
が二重結合であり、かつＸがＣであるか、または
【化３９】
2017532357.tif 000042
が単結合であり、かつＸがＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２Ｒ３、またはトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ２およびＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｗが、
【化４０】
2017532357.tif 000043
から選択され、式中、Ｒ１は請求項１で定義されるとおりであり、Ｐｒ２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨであり、好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、該５員のヘテロアリールが、少なくとも一つのＮまたはＯ、好ましくはＮを含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが、５員の窒素含有ヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、該５員のヘテロアリールがＮまたはＯ、好ましくはＮを含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬにおいて、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が前記炭素に直接結合している、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも一つのＬ、好ましくは両方のＬが、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルから独立して選択される６員のヘテロアリールである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンから独立して選択され、好ましくは、該アルキルが少なくとも一つのフッ素で置換されている、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロシクロアルキルがモルホリノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、独立して、ＨおよびＣＦ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲがＨである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが３〜７である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが５〜７である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化４１】
2017532357.tif 000044
がＮ−である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
【化４２】
2017532357.tif 000045
によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｌ１は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも２個の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；Ｌ１およびＬ２は、ＲＬからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され；
ＲＬは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ，−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々のために選択され；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成し；
Ｗは亜鉛結合基である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
以下：
【化４３】
2017532357.tif 000046
（式中、ＲＬＬは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣＨ３からなる群から各々の存在に対して選択される）によって示される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２が２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
【化４４】
2017532357.tif 000047
（式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｆ、ＮＲａＲｂ；Ｃ１〜２アルコキシ；およびメトキシメチルからなる群から選択される）によって示される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜２アルキルからなる群から選択される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
本明細書中に例示されるとおりの、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療において使用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または予防において使用するための、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンシュタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡、または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、または骨関節炎）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
創傷治癒の促進もしくは毛包の保護において使用するか、または免疫抑制剤として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含む製品。
【請求項２８】
がんの処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品。
【請求項２９】
薬学的有効量の前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、組成物、または製品を投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、したがって、治療的有用性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
【０００３】
国際公開第２０１０／０８６６４６号は、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する化合物を開示している。その特許請求の範囲では、Ｌは「窒素含有」ヘテロアリールであると広範に定義されている。例示された全ての化合物には、Ｌがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルであることが必要である。
【０００４】
国際公開第２０１４／０７２７１４号はまた、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する（ａｃｔ  ｈａｓ）化合物を開示している。しかし、国際公開第２０１４／０７２７１４号は、キャッピング基としてＬおよびＹを有する化合物を有し、ここで、少なくとも一つのキャッピング基は５員の窒素含有ヘテロアリールでなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８６６４６号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０７２７１４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
驚いたことに、国際公開第２０１０／０８６６４６号に開示の化合物の両方のＬ基または国際公開第２０１４／０７２７１４号に開示の化合物中のＬおよびＹを、２個の窒素原子を含む５〜１２員のヘテロアリール基で置き換えることによって、ＩＶ投薬後の血漿クリアランスが改良されることが見出された。
【０００７】
式
【化１】
2017532357.tif 000003
（式中、
【化２】
2017532357.tif 000004
は二重結合であり、かつＸはＣであるか、または
【化３】
2017532357.tif 000005
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ＮＲ２Ｒ３、またはトリフルオロメチルから独立して選択され、Ｒ２およびＲ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターとして有用であり得る。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の説明
定義
本明細書中で使用する場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキルは、２価（例えば、プロピレン）であり得る。
【００１０】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、１価であっても２価であってもよい。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、一飽和であっても二飽和であってもよく、より好ましくは一飽和であってよい。例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、および１−ブテニルが含まれる。アルケニルは２価（例えば、プロペニレン）であり得る。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはアルキニル部分である。アルキニルは２価であり得る。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基の各々は、任意選択的に相互で置換されていてもよい（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル）。これらは、アリール、シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０）、アリール、またはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。これらは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個までのハロゲン原子、より好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「アリール」は、単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を意味し、アリールは、５個までの置換基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなど）を意味し、上記ラジカルは、３個までの置換基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１６】
上記から認識されるように、Ｌは５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含む。５〜１２員のヘテロアリールは、二環式（例えば、実施例Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＰに示す５員のヘテロアリールと縮合した６員のヘテロアリール）であり得る。換言すれば、二環式は、２個の環が２個の原子を共有することを意味する。
【００１７】
本発明の化合物では、ある特定のＬ基は、Ｒ’で置換されている。しかし、Ｌ基は、先に定義された基から選択される３個までのさらなる置換基でさらに置換されていてもよい。Ｒ’が唯一の置換基であることが好ましい。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む１価または２価の炭素環ラジカルである。これは、単環であっても二環であってもよい。これは、好ましくは飽和している。用語「リンカー」は、本明細書中で、２価を意味するために使用されている。ヘテロ環が２価リンカーである場合、ヘテロ環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子（例えば、Ｎ）を介して隣接基に結合していてもよい。ヘテロ環の例は、ピペラジンまたはモルホリンである。
【００１９】
複素環は一不飽和であっても二不飽和であってもよい。該ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、上記基の後に接尾語（−エン）が続き得る。これは、該基が２価（すなわち、リンカー基）であることを意味する。
【００２１】
本発明の好ましい基
Ｗ基は、亜鉛キレート残基、すなわち、ＨＤＡＣの活性部位内で亜鉛と結合することができる金属親和物（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物は当業者に公知である。
【００２２】
一つの好ましい実施形態では、Ｗは、
【化４】
2017532357.tif 000006
（式中、Ｒ１は請求項１に定義されるとおりであり、Ｐｒ２はＨまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨである）から選択される。
【００２３】
ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１はハロゲンでない。より好ましくは、ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２４】
好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。より好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【００２５】
好ましくは、Ｌ基のうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよい。好ましくは、５員のヘテロアリールは、ＮまたはＯ、好ましくはＮを含む。
【００２６】
Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびイミダゾリルから独立して選択され、これらのそれぞれが５員のヘテロアリールと任意選択的に縮合していてもよく、５員のヘテロアリールは、少なくとも一つのＮまたはＯ、好ましくはＮを含む。
【００２７】
より好ましくは、Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルから独立して選択される６員のヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリール、好ましくは窒素含有ヘテロアリールと任意選択的に縮合している。
【００２８】
好ましくは、少なくとも一つのＬはピラジニルである。より好ましくは、各Ｌは、ピラジニルおよびピリダジニルから独立して選択される。さらにより好ましくは、一方のＬはピリダジニルであり、他方のＬはピラジニルである。
あるいは、Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００２９】
好ましくは、ｎは３〜７である。より好ましくは、ｎは６または７である。
【００３０】
一つの好ましい実施形態では、
【化５】
2017532357.tif 000007
はＮ−であるか、
【化６】
2017532357.tif 000008
はＣ＝である。好ましくは、
【化７】
2017532357.tif 000009
はＮである。
【００３１】
少なくとも一つのＲ’は、置換または非置換のアリールまたはＯ−（置換または非置換のアリール）でもよい。好ましくは、少なくとも一つのＲ’はアリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれがハロゲン、アミノ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。アリールは、一置換であっても、二置換であっても、三置換であってもよい。
【００３２】
最も好ましくは、少なくとも一つのＲ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンから選択され、好ましくは、アルキルは、少なくとも一つのフッ素で置換されている。
【００３３】
好ましくは、Ｑは、直接結合または−Ｏ−である。より好ましくは、Ｑは直接結合である。Ｑが直接結合である場合、Ｒ１は、Ｒ’について先に定義されるとおりであり得る。
【００３４】
あるいは、Ｒ１を、ハロゲン（Ｑが直接結合である場合、好ましくはＦ）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（好ましくは、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されている）から選択することができる。より好ましくは、Ｒ１は、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子、または好ましくは５個までのハロゲン原子（すなわち、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＦ２ＣＦ３であり得る。これは、Ｒ’がＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３、最も好ましくはＣＦ３であり得ることを意味する。
【００３５】
一つの好ましい実施形態では、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＨである。
【００３６】
好ましくは、Ｌのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が上記炭素に直接結合している（好ましくは二重結合によって）。より好ましくは、上記窒素原子は水素結合受容体である。
【００３７】
好ましくは、Ｎ原子に加えて、Ｌは、ヘテロアリール環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも一つの他のヘテロ原子を含む。
【００３８】
一つの好ましい実施形態では、各Ｌは、
【化８】
2017532357.tif 000010
から独立して選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式
【化９】
2017532357.tif 000011
（式中、
【化１０】
2017532357.tif 000012
は二重結合であり、かつＸがＣであるか、または
【化１１】
2017532357.tif 000013
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨ、またはＣＱＲ１であり；
ここで、
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｌは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであり、各Ｌは少なくとも２個の窒素原子を含み；
Ｗは亜鉛結合基であり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩で示される。
【００４０】
誤解を避けるために、上記実施形態を、本明細書中に記載の好ましい特徴のいずれかと組み合わせることができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
【化１２】
2017532357.tif 000014
（式中、
Ｌ１は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、少なくとも２個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール、または少なくとも２個の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；Ｌ１およびＬ２は、ＲＬからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換され；
ＲＬは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ，−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成し；
Ｗは亜鉛結合基である）で示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００４２】
好ましくは、化合物は、以下：
【化１３】
2017532357.tif 000015
（式中、ＲＬＬは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、およびＣＨ３からなる群から各々の存在に対して選択される）で示される。
【００４３】
好ましくは、Ｌ２は、２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールである。
【００４４】
より好ましくは、化合物は、以下：
【化１４】
2017532357.tif 000016
（式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｆ、ＮＲａＲｂ；Ｃ１〜２アルコキシ；およびメトキシメチルからなる群から選択される）によって示される。
【００４５】
本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態を含む。例えば、開示の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的に許容され得る組成物が本明細書中で意図される。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。
【００４７】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。
【００４８】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用である。
【００４９】
本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によって調製することができる。
【００５０】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は治療的に有用である。
【００５１】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。
【００５２】
本発明の化合物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。
【００５３】
本発明の化合物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
【００５４】
本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。
【００５５】
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００５６】
本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
【００５７】
本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮パッチを提供する。
【００５８】
本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００５９】
本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。
【００６０】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
【００６１】
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。
【００６２】
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
【００６３】
一つの実施形態では、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの別の公知のインヒビター（ＳＡＨＡなど）と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ製品を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化することができる。
【００６４】
本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。
【００６５】
本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤または抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例には、白金錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシルおよびメルファラン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサートおよびトムデックス）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、カンプトテシン（例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ３８）、ならびにＤＮＡメチル化インヒビター（例えば、国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化インヒビター）が含まれる。
【００６６】
したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。これら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合には、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
【００６７】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
【００６８】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡＣインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
【００７０】
本発明によるＨＤＡＣインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣＡ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００７１】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。
【００７２】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。
【００７３】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性のがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ）、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）、子宮頸部異形成およびｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化など）の結果生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
【００７５】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。
【００７６】
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる。
【００７７】
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ  ｒａｄｉａｌ
ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
【００８０】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【００８１】
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。
【００８２】
本発明の化合物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置することができる。
【００８３】
本発明の化合物を、抗菌剤（例えば、抗菌薬）として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、トキソプラズマ原虫（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、およびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．が含まれる）が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適切である。
【００８５】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
【００８６】
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または結腸炎である。
【００８７】
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００８８】
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。
【００８９】
典型的には、上記遺伝的に関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。
【００９０】
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
【００９１】
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。
【００９２】
典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
【００９３】
この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。
【００９４】
本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
【００９５】
本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
【００９６】
本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。
【００９７】
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９８】
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。
【００９９】
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【０１００】
実施例Ａ
７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化１５】
2017532357.tif 000017
【０１０１】
２−ヨードピラジン（２）（２．５９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（１）（５．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．２ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（５７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜３：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）をオフホワイトの固体として得た（２．５８ｇ、６０％）。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．９９  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ＮａＨ（６０％）（１２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピラジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（４７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に０℃でＡｒ（ｇ）下にて分割して添加した。次いで、反応混合物を２０分間撹拌し、エチル−７−ヨードヘプタノアート（８５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃でＡｒ（ｇ）下にて１時間撹拌した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、エチル７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（４）を黄色固体として得た（７０９ｍｇ、７８％）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
（４）（７０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；２．８４ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、７−［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ａ）を白色固体として得た（３７８ｍｇ、５６％）。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  １０．３０  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．５９−８．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１６−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例Ｂ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド
【化１６】
2017532357.tif 000018
【０１０８】
フラスコに、２−ヨードピラジン（１）（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、エチル７−アミノヘプタノアート塩酸塩（２）（１３．２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７．５ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．４６１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で添加した。次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、その後に、２−イソブチリルシクロヘキサノン（１．６２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、室温でＡｒ（ｇ）下にて一晩撹拌し続けた。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、エチル−７−［（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（３）を褐色固体として得た（１１．２５ｇ、９３％）．
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ７．４４−９．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．００  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７４．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）をオフホワイトの固体として得た（１１０ｍｇ、７５％）。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（４）（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．６０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、ＮａＯＨ（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、これを真空濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いた逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド（Ｂ）を白色固体として得た（２４．６ｍｇ、２３％）。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９−８．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３−８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド
【化１７】
2017532357.tif 000019
【０１１５】
フラスコに、２−ヨードピラジン（１）（３．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、メチル７−アミノヘプタノアート塩酸塩（２）（４．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下にて添加した。次いで、ＤＭＦ（３５ｍＬ）を添加し、その後に、２−イソブチリルシクロヘキサノン（０．５７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、室温でＡｒ（ｇ）下にて一晩撹拌し続けた。混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル−７−［（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタノアート（３）を褐色固体として得た（３．１１ｇ、７７％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３４−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（３）（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色残渣として得た（１０９ｍｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
（４）（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．９２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）、その後に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチして懸濁液を得た。固体を濾過し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝）アミノ］ヘプタンアミド（Ｃ）を白色固体として得た（８８ｍｇ、８１％）。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−８．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｑｕｉｎ  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例Ｄ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ］ヘプタンアミド
【化１８】
2017532357.tif 000020
【０１２１】
（３）（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（５．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を褐色油状物として得た（７．９５ｇ、７５％）。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．２９−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（４）（１．２３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；１．０３ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（１．０３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いたＣ１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｄ）を橙色ゴム状物として得た（９９４ｍｇ、８３％）。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．９２−１０．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例Ｅ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド
【化１９】
2017532357.tif 000021
【０１２６】
（３）（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（２．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。キサントホス（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で再処理し、１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：７）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を得た（３．８ｇ、純度約５３％）。
【０１２７】
不純物（４）（３．６９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；１２．６ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（６．８ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３７ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いたＣ１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｅ）を淡黄色ゴム状物として得た（１．４０ｇ、２工程で３４％）。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  ９．０１−９．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例Ｆ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化２０】
2017532357.tif 000022
【０１３０】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄褐色油状物として得た（７６ｍｇ、５２％）。
【０１３１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（４）（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これに１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶離するＣ１８逆相クロマトグラフィによる精製により、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｆ）を淡黄色ゴム状物として得た（２１ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例Ｇ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ヘプタンアミド
【化２１】
2017532357.tif 000023
【０１３４】
（１）（１．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）および（２）（２．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間の撹拌後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）を低融点固体として得た（１．４６ｇ、４７％）。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ６．４８−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（３）（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（１３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液をＮ２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１〜１：０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色固体として得た（１６７ｍｇ、７８％）。
【０１３７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（４）（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ２Ｏ；０．４８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物に１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、超音波処理後、固体を濾過によって回収し、ケークをＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｇ）をオフホワイト固体として得た（１４１ｍｇ、８３％）。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１４０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例Ｈ
７−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２２】
2017532357.tif 000024
【０１４２】
（３）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。次いで、混合物を１００℃まで一晩加熱した。４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で再処理し、混合物を１００℃に一晩再度加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を淡黄色油状物として得た（０．６３ｇ、４６％）。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ：  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８−８．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
（４）（０．６３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；２．２２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、７−［（５−フルオロピリミジン−４−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｈ）を淡黄色ゴム状物として得た（０．５６ｇ、９３％）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４−８．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例Ｉ
７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２３】
2017532357.tif 000025
【０１４７】
（３）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をＮ２（ｇ）で２分間パージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して再処理した。系をＮ２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加して再処理を再度行った。系をＮ２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、最初にヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用い、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を橙色油状物として得た（８１ｍｇ、４５％）。
【０１４８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
（４）（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ２Ｏ；０．１３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）、その後に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５ｍＬ）でクエンチし、１：２  ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮを用いたＣ１８逆相クロマトグラフィによって精製して、７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｉ）を橙色ガラス状物質として得た（２８ｍｇ、３５％）。
【０１５０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例Ｊ
７−（｛フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２４】
2017532357.tif 000026
【０１５２】
（３）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で２分間パージ後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、キサントホス（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して再処理した。系をＮ２（ｇ）でパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を橙色油状物として得た（１７１ｍｇ、９４％）。
【０１５３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（４）（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）、その後に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶離するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、７−（｛フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｊ）を橙色ゴム状物として得た（５７ｍｇ、３４％）。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ：  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３−８．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例Ｋ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘプタンアミド
【化２５】
2017532357.tif 000027
【０１５７】
２−ヨードピラジン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（６０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密閉し、９０℃まで３時間加熱した。これを室温に冷却し、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（３）を得た（６７８ｍｇ、６６％）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δＨ  ｐｐｍ  ９．０６  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３）（３０９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２（ｇ）下にて０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％懸濁液、７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、温度を周囲温度に上昇させ、メチル７−ヨードヘプタノアート（５７８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）への添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０：１〜１：０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を淡褐色油状物として得た（２３０ｍｇ、４１％）。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ  ８．７４−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝６．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
０．８５Ｍヒドロキシルアミン中の（４）（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣（オフホワイトの固体）をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（１：０〜０：１）を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｋ）をオフホワイトのゴム状物として得た（７９ｍｇ、３５％）。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例Ｌ
２−｛［６−（ヒドロキシカルバモイル）ヘキシル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６】
2017532357.tif 000028
【０１６４】
（３）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、（４）を黄褐色油状物として得た（１１７ｍｇ、７８％）。
【０１６５】
（４）（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．３５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物に１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加してクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。得られた油状物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−｛［６−（ヒドロキシカルバモイル）ヘキシル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−４−カルボキサミド（Ｌ）を淡黄色油状物として得た（８９ｍｇ、７３％）。
【０１６６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例Ｍ
Ｎ−ヒドロキシ−７−｛［６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝ヘプタンアミド
【化２７】
2017532357.tif 000029
【０１６８】
（３）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６（メトキシメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液をＮ２（ｇ）で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）をオフホワイト固体として得た（１２１ｍｇ、７３％）。
【０１６９】
（４）（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。得られた懸濁液を１０分間撹拌後、固体を濾過によって回収し、ケークをＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−｛［６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ｝ヘプタンアミド（Ｍ）を橙色固体として得た（４６ｍｇ、３８％）。
【０１７０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例Ｎ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化２８】
2017532357.tif 000030
【０１７２】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、これをセライトで濾過し、ジオキサン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を褐色残渣として得た（１５９ｍｇ、５０％）。
【０１７３】
（４）（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．５０ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を中性分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛５−メチル−４ａＨ，５Ｈ，７ａＨ−ピロロ［３，２−ｄ］ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎ）−４−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｎ）を淡黄色泡状物として得た（２．７ｍｇ、１．７％）。
【０１７４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例Ｏ
７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化２９】
2017532357.tif 000031
【０１７６】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（９６．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を再度入れた。一旦冷却し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を黒色ゴム状物として得た（１０８ｍｇ、４２％）。
【０１７７】
（４）（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＩＰＡ：クロロホルム（１：２、２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、７−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｏ）を黄色ガラス薄膜状物として得た（４１．１ｍｇ、３４％）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ  １０．３０  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．１３−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例Ｐ
Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化３０】
2017532357.tif 000032
【０１８０】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（８０．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。反応物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れ、次いで、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を橙色油状物として得た（７２ｍｇ、２８％）。
【０１８１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
（４）（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．１２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（Ｐ）をオフホワイト固体として得た（２．５ｍｇ、４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例Ｑ
７−｛［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３１】
2017532357.tif 000033
【０１８４】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン（９６．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。反応物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を再度入れ、次いで、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）を褐色ゴム状物として得た（１７１ｍｇ、４９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（４）（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ；０．２８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を中性分取ＨＰＬＣによって精製して、７−｛［５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｑ）をオフホワイト固体として得た（３８ｍｇ、２３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例Ｒ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）アミノ］ヘプタンアミド
【化３２】
2017532357.tif 000034
【０１８７】
（３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（９４．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を、Ａｒ（ｇ）で１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、反応物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を再度入れた。これを、１００℃までさらに一晩加熱した。一旦冷却し、混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ジオキサン（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製により、（４）を黄褐色残渣として得た（８２ｍｇ、純度５０％、３１％）。これを、次の工程でそのまま使用した。
【０１８８】
（４）（８２ｍｇ、純度５０％、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏを含む５０％ｗ／ｗ；０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＰＴＦＥフリット付きチューブで分離し、次いで、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）アミノ］ヘプタンアミド（Ｒ）を淡黄色油状物として得た（９．８ｍｇ、２５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例Ｓ
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］ヘプタンアミド
【化３３】
2017532357.tif 000035
【０１９０】
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモピラジン−２−イル）モルホリン（３５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、これをジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に取り、超音波処理し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。さらなる物質を、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後に水層から回収した。両方の物質を合わせて、（３）を灰色の粉末として得た（１３９ｍｇ、４２％）。
【０１９１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（６０％懸濁液、３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、（３）（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃でＮ２（ｇ）下にて滴下した。次いで、混合物を室温に１０分間加温し、メチル７−ヨードヘプタノアート（１８６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を、７０℃まで暗所で１時間加熱した。一旦冷却し、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（４）を黄色油状物として得た（１５３ｍｇ、６８％）。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δＨ  ｐｐｍ  ８．６５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ４．０９−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（４）（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗを含むＨ２Ｏ；０．４２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］ヘプタンアミド（Ｓ）を淡黄色ワックス状物として得た（１０１ｍｇ、７１％）。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ  ｐｐｍ  １０．３２  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１８−１．３４  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
生化学的選択性
【表１】
2017532357.tif 000036
【０１９７】
ＩＶ処置後の血漿クリアランスデータの実施例との比較
本発明の化合物を国際公開第２０１０／０８６６４６号および国際公開第２０１４／０７２７１４号の実施例と比較した場合、本発明の化合物がマウスにおけるＩＶ投薬後に血漿クリアランスを改善したことが示された。
【０１９８】
実施例Ｄ
プロトコール
１８匹の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス群を、２群（第１群（３ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｖ．）、第２群（１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．））に分けた（ここで、各群は９匹のマウスを含む）。第１群の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中、５％ＮＭＰ、５％ソルトールＨＳ−１５中の実施例Ｄ溶液製剤を３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、一方、第２群の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中、２０％ＨＰβＣＤ）中、５％ＮＭＰ、５％ソルトールＨＳ−１５中の実施例Ｄの溶液製剤を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。血液サンプル（およそ６０μＬ）を、投薬前、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間後（ｉ．ｖ．）ならびに投薬前、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および２４時間後（ｐ．ｏ．）に血液サンプルが得られるように、軽度のイソフルラン麻酔下にて眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ  ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から採取した。血液サンプルを、抗凝固薬としてＫ２ＥＤＴＡを含むラベリングした微量遠心管中に各時点で３匹を一組としたマウスから採取した。血漿サンプルを、全血の遠心分離によって分離し、生物分析を行うまで−７０℃未満で保存した。全サンプルを、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用したタンパク質沈殿によって分析のために処理し、的確なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法（ＬＬＯＱ：１．２７ｎｇ／ｍＬ）を用いて分析した。薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎのノンコンパートメント解析ツール（バージョン６．３）を使用して計算した。
【化３４】
2017532357.tif 000037
血漿クリアランス＝４８．６０ｍＬ／分／ｋｇ
【０１９９】
国際公開第２０１０／０８６６４６号の実施例３
プロトコール
化合物をマウスに静脈内および経口の両方で投与した。血液サンプルを、８時間にわたって７つまでの時点で採取し、血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、各時点での化合物濃度を決定した。血漿時間濃度プロフィールを、主な算出ＰＫパラメーター（Ｃｏ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ−ｌａｓｔ、ｔ１／２、ｔｍａｘ、Ｖｄ、およびＣＬ）と共に導出した。
【０２００】
１種類の投与経路の１つの時点において３匹の雄ＣＤ１マウス（２５〜３０ｇ）に投薬した。化合物を、経口（１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重）および静脈内（５ｍｇ化合物／ｋｇ体重）の両方で投与した。使用した賦形剤は、１０％ＮＭＰ／９０％水であった。研究を通して動物に飼料を自由に与えた。
以下の時点で、動物を麻酔し、ヘパリン添加管中に採血し、動物を屠殺した。
経口投薬：投薬の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、および８時間後；
ＩＶ投薬：投薬の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、および８時間後。
【０２０１】
血液サンプルを遠心分離して血漿を得て、これを個別のラベリングした容器に移した。３匹の動物についての各時点由来のアリコートを、単独で分析した。タンパク質を、３倍体積のメタノールの添加によって沈殿させ、４℃で３０分間遠心分離した。１００μＬの得られた上清のアリコートを、９６ウェルプレート中にて２００μＬのＨＰＬＣグレードの水で希釈した。ブランク血漿マトリックスにおいて検量線を作成し、サンプルと同一の様式で処理した。血漿サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量し、血漿中の化合物濃度を、μｇ／ｍＬで報告した。薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメントモデル解析を使用して計算した。
【化３５】
2017532357.tif 000038
血漿クリアランス＝３７３．７６ｍＬ／分／ｋｇ
【０２０２】
国際公開第２０１４／０７２７１４号の実施例Ａ
プロトコール
種：マウス
系統：ＣＤ１
性別：雄
製剤：１０％ＤＭＳＯ、１５％クレモフォール、７５％食塩水の溶液
投薬：１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．および５ｍｇ／ｋｇ  Ｉ．Ｖ．
プロトコール：
・ｎ＝３雄マウス／時点／経路；
・８つの時点での末梢血サンプリング（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間、および２４時間）；
・血漿の採取、生物分析、ならびにＡＵＣ、ＡＵＭＣ、Ｖｓｓ、ＣＬ、半減期、ＭＲＴ、および生物学的利用能の報告。
【化３６】
2017532357.tif 000039
血漿クリアランス＝２５２．８ｍＬ／分／ｋｇ
【国際調査報告】
2017532357.tif 000049
2017532357.tif 000050
2017532357.tif 000051