(57)【要約】  患者の神経学的疾患を治療する方法であって、前記方法は、コンダクタから前記患者の頭部の刺激適用部位に電気刺激信号を適用する。いくつかの実施形態では、前記電気刺激信号は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号、及び短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号を含む複合電気信号を含む。この発明はまた、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される電気信号形式を提供すると共に、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される電気信号形式を提供するように適合された電気信号生成器を有する電気刺激装置を提供する。
2017503612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の神経学的疾患を治療する方法であって、当該方法は、コンダクタから前記患者の頭部の刺激適用部位に電気刺激を適用するステップを含み、
前記電気刺激は複合電気信号を含み、さらに、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式、を含む。
【請求項２】
前記電気刺激は、前記患者による検出用のサブスレッショルドである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、治療の適用中に同時に適用される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、治療の適用中に交互に適用される、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、前記神経学的疾患に関連した異常な脳の症状を治療するために構成された電気信号を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、鎮痛に関連する１つ以上の神経伝達物質の調節を促進するように構成される電気信号を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記調節は、神経伝達物質の放出、圧出、摂取、生産増加、生産減少、阻害、又は除去を含むグループから選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、サブスタンスＰ、γ−アミノ酪酸、種々のヌクレオチド、又はドーパミンからなるグループから選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記症状は、これらに限定されないが、線維筋痛、中枢性過敏、中枢性疼痛、異常な神経回路ネットワークの接続性、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、過敏性腸症候群、顎関節症、筋筋膜痛症候群、地域軟組織疼痛症候群、神経因性疼痛、骨関節炎、腰痛、術後疼痛、鬱病、緊張型頭痛、又は片頭痛を含む神経学的疾患のグループから選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、組織透過成分と治療成分とを含む。
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組織透過成分は、コンダクタと患者の脳との間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値を有する、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パルス列の振幅は、最大値０．２ボルトである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記パルス列の周波数は、１００００Ｈｚから２００００Ｈｚの間である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記パルス列の周波数は、約１５０００Ｈｚである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記パルス列は単極である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記パルス列は、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記パルス列のデューティーサイクルは、２０％から６０％の間である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記パルス列のデューティーサイクルは、約３７．５％である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記パルス列は、振幅エンベロープを含む波形を生成するために振幅変調される、
請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記波形は、治療成分を形成する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記振幅エンベロープは、矩形波を形成する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記振幅エンベロープは、正弦波を形成する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記振幅エンベロープは、複数の正弦波の複合体を形成する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有する、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記波形は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記波形は、７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記波形の前記周波数は、刺激送達時間の関数として変化する、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有する矩形波である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記パルス列は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有する、
請求項１１に記載の方法。
【請求項３１】
前記電気刺激信号は、少なくとも２つの期間のバーストシーケンスにおいて適用され、これらの電気刺激信号の適用の間には、何の刺激を含まない少なくとも１つの休止期間が適用される順序付けステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
各バースト期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
各バースト期間の範囲は、３０秒から２分である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
各休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
各休止期間は、６０秒である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記休止期間の間に前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＥＥＧは、前記刺激適用部位で測定される、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
刺激信号の第１バーストの前の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１バーストの前の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１バーストの前の休止期間は、３分である、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
刺激信号の最終バーストの後の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記最終バーストの後の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記最終バーストの後の休止期間は、３分である、
請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記順序付けステップは、
３分間の第１休止期間と、
３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、
前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第２休止期間の後に、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、
前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第３休止期間の後に、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、
前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含むバースト及び休止期間シーケンスを含む、
請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも１つの休止期間の間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記刺激バーストは、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を含む、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記適用及び順序付けステップを、任意の期間にわたって繰り返して実行することをさらに含む、
請求項３１に記載の方法。
【請求項４９】
前記適用及び順序付けステップは少なくとも１日１回実行され、適用中に少なくとも１日の発散ステップを含む、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記適用及び順序付けステップは少なくともカレンダーの週に２回実行され、適用中に２日の発散ステップを含む、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記適用及び順序付けステップは、８から１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記適用及び順序付けステップは、１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記適用及び順序付けステップは、前記期間にわたって２４回繰り返し実行される、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記適用及び順序付けステップを追加的に実行し、前記神経学的疾患を治療すると共に、兆候のより良好な緩和を達成する、
請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、周期信号を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記周期信号は、パルス列を含む、
請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記周期信号は、正弦波形を含む、
請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記周期信号は、１Ｈｚから３００Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記周期信号は、５０Ｈｚから１５０Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記周期信号は、約６０Ｈｚの周波数を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
前記周期信号は、約１２０Ｈｚの周波数を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記周期信号は、−１０ボルトから＋１０ボルトの間の振幅を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
前記周期信号は、最小値−１ボルトかつ最大値＋１ボルトの振幅を有する、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式のバーストの前又は後の休止期間に適用される、
請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式は、直流（ＤＣ）信号を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
前記適用ステップは、前記患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路を形成するコンダクタを配置するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
前記脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択される、
請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記コンダクタは、前記脳の前記刺激部位に近接配置される、
請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記コンダクタは非侵襲的である、
請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記配置するステップは、第１コンダクタを正中面に沿って前記頭頂葉に近接配置するステップと、第２コンダクタを右耳に近接配置するステップを含む、
請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記配置するステップは、第１コンダクタを国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置し、第２コンダクタを右耳たぶに近接配置する、
請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記適用ステップは、神経学的疾患の長期治療を提供するための少なくとも前記患者の脳の第１位置を通る第１電流経路と、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するための少なくとも前記患者の脳の第２位置を通る第２電流経路と、を少なくとも形成するコンダクタを介して電気刺激を適用することを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
前記コンダクタは、前記患者の脳の刺激部位に近接配置される少なくとも２つの電気リードを備える、
請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記コンダクタは非侵襲的である、
請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
患者の神経学的疾患を治療する方法であって、当該方法は、
第１電気リードを前記患者の頭部の国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置すること、
第２電気リードを前記患者の右耳たぶに近接配置すること、
神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号、及び短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号を含む複合電気刺激信号を適用すること、
前記短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供する信号は、６０Ｈｚの正パルスと６０Ｈｚの負パルスの両方を有するパルス列を備え、
前記正パルスは０ボルトの最小振幅及び０．５ボルトの最大振幅を有し、
前記負パルスは０ボルトの最大振幅及び−０．５ボルトの最小振幅を有し、
前記正及び負のパルスは交互に繰り返され、時間的に均一に離間しており、
前記神経学的疾患の長期治療を提供する信号は、組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含み、
前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び０．２ボルトの最大値、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、
前記パルス列は、振幅変調されて、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚまでの範囲の周波数を有する矩形波系を構成し、
前記電気刺激信号のバースト及び休止期間シーケンスの順序付けの適用は、
３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第１バーストと、
３０秒間継続し、前記周波数は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第２バーストと、
６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第３バーストと、
６０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第４バーストと、
６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第５バーストと、
９０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第６バーストと、
３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第７バーストと、を含み、
ここで、前記電気刺激は、国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置された前記第１電気リード、及び前記右耳たぶに近接配置された前記第２電気リードの間に形成された電気流路に沿って施され、
前記配置、適用、及び順序付けステップは、カレンダーの週に２回実行され、治療適用中に少なくとも１日の発散ステップを含み、１２週間連続の範囲にわたって実行される。
【請求項７６】
神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気信号形式を供給すると共に、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成された電気信号形式を供給するように適合される電気信号発生器を含む、
電気刺激装置。
【請求項７７】
前記電気信号発生器は、複合信号波形を生成するように構成されると共に、前記複合信号波形を刺激信号に変換するように構成された、少なくとも１つの信号調整回路に接続される、少なくとも１つのマイクロコントローラをさらに備える、
請求項７６に記載の電気刺激装置。
【請求項７８】
前記少なくとも１つの信号調整回路は、増幅回路を備える、
請求項７７に記載の電気刺激装置。
【請求項７９】
ＥＥＧ信号を測定するように構成されたＥＥＧ増幅器、ＥＥＧ信号の電気的ノイズを削減するように構成されたフィルタ回路、ヒト被験者を保護するように構成された絶縁アンプ、アナログＥＥＧ信号をデジタル信号に変換するアナログ−デジタルインタフェース、及び、電源の供給とヒト被験者の保護を提供するように構成される絶縁電源、を有する回路素子のグループから選択される任意の１以上の回路素子を備える、
請求項７６に記載の電気刺激装置。
【請求項８０】
前記電気信号生成器及び刺激される組織の間の複合刺激信号電流経路を提供するための少なくとも２つの電気リードを備える、
請求項７６に記載の電気刺激装置。
【請求項８１】
さらにユーザインタフェースを備える、
請求項７６に記載の電気刺激装置。
【請求項８２】
複合刺激信号を提供するためのユーザのガイダンスを提供するソフトウェアグラフィックユーザインタフェースを備える、
請求項８１に記載の電気刺激装置。
【請求項８３】
患者の神経学的疾患を治療する方法であって、前記方法は、コンダクタから前記患者の頭部の刺激適用部位に電気刺激信号を適用すること、ここで、電気刺激信号は組織透過成分及び治療成分を含み、また、前記方法は、少なくとも２つのバースト期間と、各対のバーストの間に刺激を有さない少なくとも１つの休止期間に、バーストにおける前記電気刺激信号を順序付けすることを含む、
【請求項８４】
前記電気刺激信号は、前記患者による検出用のサブスレッショルドである、
請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記組織透過成分は、前記コンダクタと前記患者の脳の間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む、
請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値を有する、
請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記パルス列の振幅は、最大値０．２ボルトである、
請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記パルス列の周波数は、１００００Ｈｚから２００００Ｈｚの間である、
請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記パルス列の周波数は、約１５０００Ｈｚである、
請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記パルス列は単極である、
請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
前記パルス列は、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅である、
請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
前記パルス列のデューティーサイクルは、２０％から６０％の間である、
請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記パルス列のデューティーサイクルは、約３７．５％である、
請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記パルス列は、振幅エンベロープを含む波形を生成するために振幅変調される、
請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
前記波形は、治療成分を形成する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記振幅エンベロープは、矩形波を形成する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記振幅エンベロープは、正弦波を形成する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記振幅エンベロープは、複数の正弦波の複合体を形成する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項９９】
前記複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有する、
請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記波形は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記波形は、７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項１０２】
前記波形の周波数は、刺激送達時間の関数として変化する、
請求項９４に記載の方法。
【請求項１０３】
前記波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有する矩形波である、
請求項９４に記載の方法。
【請求項１０４】
前記パルス列は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有する、
請求項８５に記載の方法。
【請求項１０５】
各バースト期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１０６】
各バースト期間の範囲は、３０秒から２分である、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１０７】
各休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１０８】
各休止期間は、６０秒である、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記休止期間の間に前記患者の脳波図（ＥＥＧ）信号を測定することをさらに含む、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＥＥＧは、前記刺激適用部位で測定される、
請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
刺激信号の第１バーストの前の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記第１バーストの前の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記第１バーストの前の休止期間は、３分である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
刺激信号の最終バーストの後の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１５】
前記最終バーストの後の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記最終バーストの後の休止期間は、３分である、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記順序付けステップは、  第１の３分の休止期間と、  ３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、  前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、  前記第２休止期間の後に、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、  前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、  前記第３休止期間の後に、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、
前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含む、バースト及び休止期間シーケンスを含む、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記刺激バーストは、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を含む、
請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、
請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記適用ステップは、前記患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路を形成するコンダクタを配置するステップを含む、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択される、
請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記コンダクタは、前記脳の前記刺激部位に近接配置される、
請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記配置するステップは、第１コンダクタを正中面に沿って頭頂葉に近接配置するステップと、第２コンダクタを右耳に近接配置するステップを含む、
請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記配置するステップは、第１コンダクタを国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置し、第２コンダクタを右耳たぶに近接配置する、
請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
前記コンダクタは非侵襲的である、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記適用及び順序付けステップを、任意の期間にわたって繰り返して実行することをさらに含む、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１２７】
前記適用及び順序付けステップは少なくとも１日１回実行され、適用中に少なくとも１日の発散ステップを含む、
請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記適用及び順序付けステップは少なくともカレンダーの週に２回実行され、適用中に２日の発散ステップを含む、
請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
前記適用及び順序付けステップは、８から２４週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
前記適用及び順序付けステップは、１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３１】
前記適用及び順序付けステップは、前記期間にわたって２４回繰り返し実行される、
請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
前記適用及び順序付けステップを追加的に実行し、さらなる前記神経学的疾患の治療、及び兆候のより良好な緩和、を達成する、
請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記神経学的疾患は、痛覚過敏、中枢性疼痛、中枢性過敏、慢性痛、異常な脳のネットワークの接続性、神経因性疼痛、慢性変形性関節症に起因する中枢性疼痛、慢性腰痛に起因する中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、又は鬱病からなるグループから選択される、
請求項８３に記載の方法。
【請求項１３４】
患者の神経学的疾患を治療する方法であって、当該方法は、
第１コンダクタを前記患者の頭部の国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置すること、
第２コンダクタを前記患者の右耳たぶに近接配置すること、
前記第１及び第２のコンダクタの間に電気刺激信号を適用すること、ここで、前記電気刺激信号は前記コンダクタと前記患者の脳の間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む組織透過成分を含み、
前記パルス列の振幅は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルト、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、前記パルス列の振幅は振幅変調されて矩形の波形を形成し、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有し、
バースト及び休止期間シーケンスにおける電気刺激信号の適用の順序付けは、
３分間の第１休止期間と、
前記第１休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、
前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第２休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、  前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、  前記第３休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、  前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含み、
前記配置、適用、及び順序付けステップは、少なくともカレンダーの週に２回実行され、治療の適用中に少なくとも１日の発散ステップを有し、１２週間連続の期間にわたって実行される。
【請求項１３５】
患者における線維筋痛症を治療するための方法であって、当該方法は、コンダクタから前記患者の頭部の刺激適用部位に電気刺激を適用することを含み、ここで前記電気刺激信号は繊維透過成分及び治療成分を含み、さらに当該方法は、少なくとも２つのバースト期間と、各対のバーストの間に刺激を有さない少なくとも１つの休止期間に、バーストにおける前記電気刺激信号を順序付けすることを含む。
【請求項１３６】
前記電気刺激信号は、前記患者による検出用のサブスレッショルドである、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記組織透過成分は、前記コンダクタと前記患者の脳の間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値を有する、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記パルス列の振幅は、最大値０．２ボルトである、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４０】
前記パルス列の周波数は、１００００Ｈｚから２００００Ｈｚの間である、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
前記パルス列の周波数は、約１５０００Ｈｚである、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４２】
前記パルス列は単極である、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４３】
前記パルス列は、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅である、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４４】
前記パルス列のデューティーサイクルは、２０％から６０％の間である、
請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記パルス列のデューティーサイクルは、約３７．５％である、
請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記パルス列は、振幅エンベロープを含む波形を生成するために振幅変調される、
請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
前記波形は、治療成分を形成する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記振幅エンベロープは、矩形波を形成する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記振幅エンベロープは、正弦波を形成する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記振幅エンベロープは、複数の正弦波の複合体を形成する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有する、
請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記波形は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５３】
前記波形は、７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５４】
前記波形の周波数は、刺激送達時間の関数として変化する、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５５】
前記波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有する矩形波である、
請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５６】
前記パルス列は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有する、
請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５７】
各バースト期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１５８】
各バースト期間の範囲は、３０秒から２分である、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１５９】
各休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１６０】
各休止期間は、６０秒である、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１６１】
前記休止期間の間に前記患者の脳波図（ＥＥＧ）信号を測定することをさらに含む、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＥＥＧは、前記刺激適用部位で測定される、
請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
刺激信号の第１バーストの前の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記第１バーストの前の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記第１バーストの前の休止期間は、３分である、
請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
刺激信号の最終バーストの後の休止期間に、前記患者のＥＥＧ信号を測定することをさらに含む、
請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６７】
前記最終バーストの後の休止期間の範囲は、１秒から５分である、
請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記最終バーストの後の休止期間は、３分である、
請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記順序付けステップは、  ３分間の第１休止期間と、  ３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、  前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、  前記第２休止期間の後に、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、  前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第３休止期間の後に、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、
前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含むバースト及び休止期間シーケンスを含む、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７０】
前記刺激バーストは、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を含む、
請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、
請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７２】
前記適用ステップは、前記患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路を形成するコンダクタを配置するステップを含む、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７３】
前記脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択される、
請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記コンダクタは、前記脳の前記刺激部位に近接配置される、
請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
前記配置するステップは、第１コンダクタを正中面に沿って前記頭頂葉に近接配置するステップと、第２コンダクタを右耳に近接配置するステップを含む、
請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前記配置するステップは、第１コンダクタを国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置し、第２コンダクタを右耳たぶに近接配置する、
請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
前記コンダクタは非侵襲的である、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７８】
前記適用及び順序付けステップを、任意の期間にわたって繰り返して実行することをさらに含む、
請求項１３５に記載の方法。
【請求項１７９】
前記適用及び順序付けステップは少なくとも１日１回実行され、適用中に少なくとも１日の発散ステップを含む、
請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記適用及び順序付けステップは少なくともカレンダーの週に２回実行され、適用中に２日の発散ステップを含む、
請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記適用及び順序付けステップは、８から２４週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記適用及び順序付けステップは、１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される、
請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記適用及び順序付けステップは、前記期間にわたって２４回繰り返し実行される、
請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８４】
前記適用及び順序付けステップを追加的に実行し、前記神経学的疾患を治療すると共に、兆候のより良好な緩和を達成する、
請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
患者の線維筋痛症を治療する方法であって、当該方法は、  第１コンダクタを前記患者の頭部の国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置すること、
第２コンダクタを前記患者の右耳たぶに近接配置すること、  前記第１及び第２のコンダクタの間に電気刺激信号を適用し、前記電気刺激信号は前記コンダクタと前記患者の脳の間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む組織透過成分を含み、  前記パルス列の振幅は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルト、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、前記パルス列の振幅は振幅変調されて矩形の波形を形成し、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有し、
３分間の第１休止期間と、
前記第１休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、
前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第２休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、
前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、
前記第３休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、
前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含むバースト及び休止期間シーケンスにおける電気刺激信号の適用の順序付けを含み、
前記配置、適用、及び順序付けステップは、少なくともカレンダーの週に２回実行され、治療の適用中に少なくとも１日の発散ステップを有し、１２週間連続の期間にわたって実行される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
参照による援用
本明細書に記述の全ての文献及び特許出願は、各個別の文献又は特許出願が参照によって組み込まれることを詳細に及び個別に示された場合と同様の範囲で、参照によってここに組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、組織を電気的に刺激するための方法及び装置に関する。より具体的には、本発明は、電気刺激を用いて、線維筋痛、並びに、中枢性疼痛、中枢性過敏、及び異常な脳の神経回路ネットワークの接続性を含む他の神経学的疾患を治療する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
電気刺激は、脳の活動を変化させ、神経伝達物質の活性を調節することが知られており、これらは、侵害受容性疼痛の症状と中枢性疼痛の症状の両方で治療効果を提供することができる。この疼痛及び他の神経学的疾患の治療のための電気刺激の使用は、米国特許第７７１５９１０、米国特許第８４９４６２５、米国特許公開第２０１１／０３０７０２９、及び国際公開第ＷＯ２０１３／１６９８３８に開示されている。これらの刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
侵害受容性疼痛は、末梢神経終末の刺激に起因することが知られている。この末梢侵害受容信号は、脊髄を介して、多数の疼痛処理ネットワークを介して処理される脳に送信される。脳から脊髄への下降経路は、その後に疼痛信号を変調し、それによって疼痛知覚を増加又は減少させる。
【０００５】
しかし、中枢神経活動及び神経ネットワーク接続における神経可塑的変化の如きメカニズムを通じて、中枢性疼痛処理経路及びネットワークの強化活性化は、周辺侵害受容入力の非存在下における自発痛を導くことができる。これが発生すると、疼痛は、低い疼痛閾値、損傷していない部分での二次痛覚過敏、及び持続的な疼痛の増強をもたらす「集中型」を有すると言われている。脳に関連する集中型疼痛は、慢性疼痛状態において重要な役割を果たしていると考えられている。
【０００６】
中枢集中型の疼痛は、他の用語のうち中枢性感作、中枢増強、及び中枢過敏症としても知られている中枢性過敏（ＣＳ）の産物として一般的に考えられている。脳内のＣＳのメカニズムは、疼痛を通常誘発しない刺激により疼痛が引き起こされる状態を説明するために使用される用語である異痛症の病態に関与している。脳内のＣＳのメカニズムは、さらに、刺激から予測される疼痛がその刺激から通常予測されるものよりも大きい症状を説明するために使用される用語である痛覚過敏にも関与している。簡単に言えば、中枢性過敏で脳は疼痛を伴う刺激を拡大し、最終的に疼痛を伴わない刺激さえも拡大する。ラトレモリエール（Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ）とウルフ（Ｗｏｏｌｆｅ）（非特許文献１）に指摘されているように、ＣＳは中枢神経系のニューロンの特性の変化に起因するので、急性侵害受容性疼痛があるように、疼痛はもはや、神経障害性及び炎症性の両方の発生源から発生する有害な周辺刺激の存在、強度、又は持続時間に結合されていない。さらに、慢性疼痛の症状においてＣＳにより引き起こされた増加興奮は、最初の場所で発生する疼痛を引き起こす侵害受容入力である開始時侵害刺激よりはるかに長く継続する。
【０００７】
ＣＳが発見される前は、一般的に疼痛には２つのモデルのみが想定されていた。１つ目は、特定の疼痛経路が末梢疼痛刺激によって活性化されると共に、体験する疼痛の振幅と持続時間は、末梢性疼痛入力の強度とタイミングによって完全に決定されるという上記の侵害受容性疼痛のモデルである。２つ目は、中枢神経系を開閉するゲートコントロールを企図し、このようにして疼痛を有効化又は防止するモデルである。現在、医療科学は、中枢神経系の機能特性及びネットワーク接続で神経可塑的変化を企図する第３のユニークなモデルとしてＣＳを認識している。例えば、複数のネットワーク内の脳活動休止のレベル（例えば、機能的なネットワーク接続と有効なネットワーク接続）は現在、集中型疼痛を有する患者において自発痛と関連することが知られている（非特許文献２、３）。ＣＳは、疼痛閾値の低下、有害な入力に対する応答の大きさ及び持続時間の増加、及び、疼痛の間隔を生成する通常は無害の入力の許可、を導く。加えて、ＣＳは、疲労や睡眠障害に限定されるものではない疼痛症状に関連する身体的兆候に関連すると考えられている。
【０００８】
ＣＳにおける脳の役割は、大部分が脳機能イメージング技術の登場により、神経科学においてますます明らかになり理解されている。例えば、リー（Ｌｅｅ）ら（非特許文献４）は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）を使用し、ヒトにおけるＣＳの維持に貢献する脳活動の程度を調査した。通常状態の間の疼痛の強さとＣＳの間の疼痛の強さが一致した場合、脳橋網様体と前視床を含む脳幹内の活動は、ＣＳの間に増加したレベルのままであった。ＣＳの間に増加した疼痛知覚の産物に関連する脳領域に関して、皮質活動は、主に一次体性感覚領域で、使用侵害刺激の力、及び有害な刺激が適用された状態、の両方に起因する疼痛の強さと大きく相関している。
【０００９】
ボーソック（Ｂｏｒｓｏｏｋ）ら（非特許文献５）は、神経画像技術を使用して、脳活動に関する文献を検討した。彼らの検討では、複数の皮質下と皮質処理メカニズムの変化の証拠を詳述している。これらの変化は、慢性疼痛に存在している感覚、感情的／感情、認知、及び調節システムを含む。著者らは、これらの知見は、疼痛の集中における多数の脳領域の役割の重要性、及び、慢性疼痛の症状に関連付けられて変化する脳の状態に対するそれらの領域の寄与、の理解を増大させる証拠を提供することを指摘した。同様に、シュバインハルト（Ｓｃｈｗｅｉｎｈａｒｄｔ）とブッシュネル（Ｂｕｓｈｎｅｌｌ）（非特許文献６）は、脳が慢性疼痛患者の疼痛処理をする活性かつ強化された調節の役割の神経画像処理の証拠を検討した。シュバインハルト（Ｓｃｈｗｅｉｎｈａｒｄｔ）とブッシュネル（Ｂｕｓｈｎｅｌｌ）は、慢性疼痛における脳の活性化は、通常、急性の侵害受容性疼痛によって活性化されていない脳回路を伴うという知見もまた引用している。
【００１０】
この新たな理解によって、線維筋痛、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、及び片頭痛などの一見無関係な慢性疼痛症状及び症候群において病的であることがますます示されている。ユヌス（Ｙｕｎｕｓ）（非特許文献７）は、構図的病理を欠いている１４未満の一般的な症候群は、一般的なメカニズムとしてＣＳをまだ有していないと認識している。これらの症状は、さらに、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、緊張型頭痛、顎関節症、筋筋膜痛症候群、地域軟組織疼痛症候群、下肢静止不能症候群、睡眠中の周期性四肢運動、多数の化学感受性、原発性月経困難症、女性の尿道症候群、間質性膀胱炎、及び外傷後ストレス障害を含む。ユヌス（Ｙｕｎｕｓ）は、さらに、ＣＳが鬱病と湾岸戦争症候群に関連する疼痛に重要な役割を果たしていることを指摘した。
【００１１】
ギーセック（Ｇｉｅｓｅｃｋｅ）ら（非特許文献８）は、特発性慢性腰痛や線維筋痛症の患者における増強中枢性疼痛処理を実証するためにｆＭＲＩを使用した。実際には、疼痛を伴う応答を誘発することを意図する機械的圧力と同様のレベルのものを患者及び通常の対照に適用した場合、慢性腰痛や線維筋痛症の患者はかなりの疼痛を経験すると共に、対照に行ったよりも脳の疼痛関連皮質領域におけるニューロンの活性化のより広範な、一般的なパターンを示した。したがって、ＣＳは識別可能な物理的な病理無しに持続する慢性腰痛のある人に重要な役割を果たしている可能性がある。
【００１２】
持続的な炎症状態でのＣＳの役割も認識を得てきている。グウィリム（Ｇｗｉｌｙｍ）ら（非特許文献９）によれば、ｆＭＲＩは、変形性関節症（ＯＡ）の患者において、彼らの関連する疼痛領域（すなわち、ＯＡ又は関連する炎症を示さないが、疼痛が解消されない領域）の刺激に応答して、健常対照と比較すると優位に高い脳の活性化を示し、この活性化の大きさは、患者の疼痛に対する神経因性状要素の広がりに必ず相関することを示した。変形性関節症におけるＣＳの役割は、いくつかの他の研究（非特許文献１０、１１、１２）の対象となっている。イマムラ（Ｉｍａｍｕｒａ）ら（非特許文献１３）に詳述されているように、膝ＯＡに関連する手に負えない酷い疼痛は、通常は膝関節を全て取り換えることにより治療される。しかし、健常対照とＯＡ患者を比較すると、膝ＯＡ患者は、膝を超えた広範囲の評価構造にわたってとても低い圧力疼痛閾値（ＰＰＴ）を示している。低いＰＰＴ値は、高い疼痛強度、高い障害スコア、及び生活品質の低下と相関していた。これは、これらの患者の疼痛は、多くの周辺の炎症やけがよりもＣＳに関連しているかもしれないことを示唆している。著者が指摘するように、ＣＳの役割の意味合い、及びその変調の可能性は、疼痛を制御し、障害を軽減し、膝ＯＡ患者の生活の質を改善するための、エキサイティングで革新的なコスト効果的な治療ツールを提供することができるかもしれない。
【００１３】
しかし、ＣＳの治療は困難な作業である。ラトレモリエール（Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ）とウルフ（Ｗｏｏｌｆｅ）（非特許文献１）が述べたように、「表現転向及び構造変化の背景において、収束及び発散する多くの分子参入者によって媒介される中枢性感作の本質は、絶えず変化する膜興奮性変異のモザイク、抑制性伝達の減少、及びシナプス効力の増大である。」例えばガバペンチン（非特許文献１４、１５）、ケタミン（非特許文献１６）、プロポフォール（非特許文献１７）と、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）療法（非特許文献１８）、等ほんの数例を挙げると、いくつかの中枢作用性薬剤は、ＣＳの治療において有効である証拠を有する。特許文献には、ＣＳを治療するための治療剤としての医薬用途の分野の例がある。例えば、慢性疼痛の中枢性感作に起因する痛覚過敏及び異痛症の治療のためのジミラセタムの使用が教示されている。また、体領域の疼痛や過敏症の持続性によって特徴づけられる神経疾患を含めて、（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンと関連する化合物の使用は中枢神経障害性疼痛を治療することが教示されている。
【００１４】
別の関連する考慮事項は、脳波（ＥＥＧ）計測を含む多数の脳イメージング及び機能的計測は、ｆＭＲＩイメージング（非特許文献２０）によって生成される測定結果に相関する脳のネットワーク及び機能的接続に関する施策を生成することが示されている。したがって、ＣＳに関連する脳活動の存在、したがって集中型疼痛は、ＥＥＧ測定及び分析を用いて定めることができる。
【００１５】
脳のニューラルネットワーク接続の異常に加えて、また、神経伝達物質の数は、中心性疼痛と侵害受容性疼痛の両方の処理に関与することが知られている。いくつかのケースにおいて、特定の神経伝達物質は、疼痛の処理を増強し、したがって、増加した疼痛に関連している。他のケースにおいては、特定の神経伝達物質は、疼痛の処理を軽減し、したがって、減少した疼痛に関連している。
【００１６】
以下の引用文献は、その全体が参照することにより組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】「中枢性感作：中枢神経可塑性による疼痛過敏症の発生」、ラトレモリエール  Ａ（Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ  Ａ）、ウルフ  ＣＪ（Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ）、疼痛ジャーナル（Ｊ  Ｐａｉｎ）。２００９年９月；１０（９）：８９５から９２６まで。
【非特許文献２】「線維筋痛症における内因性の脳の接続性は慢性疼痛強度と関連する」。ナパダウ  Ｖ（Ｎａｐａｄｏｗ  Ｖ）、ラカウント  Ｌ（ＬａＣｏｕｎｔ  Ｌ）、パーク  Ｋ（Ｐａｒｋ  Ｋ）、アズサニー  Ｓ（Ａｓ−Ｓａｎｉｅ  Ｓ）、クラウ  ＤＪ（Ｃｌａｕｗ  ＤＪ）、ハリス  ＲＥ（Ｈａｒｒｉｓ  ＲＥ）。関節炎感冒（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ）。
【非特許文献３】「線維筋痛症の疼痛ネットワークの破壊機能的結合」、シフル  Ｉ（Ｃｉｆｒｅ  Ｉ）、シッチェス  Ｃ（Ｓｉｔｇｅｓ  Ｃ）、フレイマン  Ｄ（Ｆｒａｉｍａｎ  Ｄ）、ムニョス  ＭＡ（Ｍｕｎｏｚ  ＭＡ）、バレンズエラ  Ｐ（Ｂａｌｅｎｚｕｅｌａ  Ｐ）、ゴンザレス−ロルダン  Ａ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｒｏｌｄａｎ  Ａ）、マルチネス−ヨーランド  Ｍ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｊａｕａｎｄ  Ｍ）、ビルドマー  Ｎ（Ｂｉｒｂａｕｍｅｒ  Ｎ）、チアルボ  ＤＲ（Ｃｈｉａｌｖｏ  ＤＲ）、モントヤ  Ｐ（Ｍｏｎｔｏｙａ  Ｐ）。心身医学（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｍｅｄ）。２０１２年１月（１）：５５−６２。
【非特許文献４】「ヒトにおける中枢性感作の維持及び知覚結果に特に関連する脳活動の識別」、リー  ＭＣ（Ｌｅｅ  ＭＣ）、ザンブレアヌ  Ｌ（Ｚａｍｂｒｅａｎｕ  Ｌ）、メノン  ＤＫ（Ｍｅｎｏｎ  ＤＫ）、トレイシー  Ｉ（Ｔｒａｃｅｙ  Ｉ）。神経科学ジャーナル（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）。２００８年１１月  ５；２８（４５）：１  １４２−９。
【非特許文献５】「疼痛と鎮痛における大脳基底核の主要な役割−人間の機能イメージングを通じて得られた洞察」、ボルスーク  Ｄ（Ｂｏｒｓｏｏｋ  Ｄ）、アパディエー  Ｊ（Ｕｐａｄｈｙａｙ  Ｊ）、チャドラー  ＥＨ（Ｃｈｕｄｌｅｒ  ＥＨ）、ベセラ  Ｌ（Ｂｅｃｅｒｒａ  Ｌ）。分子疼痛（Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ）。２０１０５月  １３；６：２７。
【非特許文献６】「健康と病気における疼痛イメージング−我々はどこまで来ているのか？」、シュバインハルト  Ｐ（Ｓｃｈｗｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｐ）、ブッシュネル  ＭＣ（Ｂｕｓｈｎｅｌｌ  ＭＣ）。臨床試験ジャーナル（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ）。２０１０年１１月  １；１５（１１）：３７８８−９７。
【非特許文献７】「線維筋痛症と重複障害：中枢性過敏症候群の統一概念」、ユヌス  ＭＢ（Ｙｕｎｕｓ  ＭＢ）。関節炎やリウマチにおけるセミナー（Ｓｅｍｉｎ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ）。２００７年１月；３６（６）：３３９−５６。
【００１８】
【非特許文献８】「特発性慢性腰痛における増補中枢性疼痛処理の証拠」、ギーセック  Ｔ（Ｇｉｅｓｅｃｋｅ  Ｔ）、グレイスリー  ＲＨ（Ｇｒａｃｅｌｙ  ＲＨ）、グラントＭＡ（Ｇｒａｎｔ  ＭＡ）、ナチェムソン  Ａ（Ｎａｃｈｅｍｓｏｎ  Ａ）、ペツキー  Ｆ（Ｐｅｔｚｋｅ  Ｆ）、ウィリアムズ  ＤＡ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＤＡ）、クラウ  ＤＪ（Ｃｌａｕｗ  ＤＪ）。関節炎やリウマチ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ）。２００４年２月；５０（２）：６１３−２３。
【非特許文献９】「変形性関節症患者のコホートにおける中枢性感作の存在を支持する心理物理的及び機能的イメージングの証拠」、グウィリム  ＳＥ（Ｇｗｉｌｙｍ  ＳＥ）、ケルトナー  ＪＲ（Ｋｅｌｔｎｅｒ  ＪＲ）、ワナビー  ＣＥ（Ｗａｒｎａｂｙ  ＣＥ）、カール  ＡＪ（Ｃａｒｒ  ＡＪ）、チーズ  Ｂ（Ｃｈｉｚｈ  Ｂ）、チェセル  Ｉ（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ  Ｉ）、トレイシー  Ｉ（Ｔｒａｃｅｙ  Ｉ）。関節炎やリウマチ。２００９年  ９月  １５；６１（９）：１７６−３４。
【非特許文献１０】「線維筋痛症からの教訓：変形性膝関節症における異常な疼痛感受性」、ブラッドリー  ＬＡ（Ｂｒａｄｌｅｙ  ＬＡ）、ケルシュ  ＢＣ（Ｋｅｒｓｈ  ＢＣ）、デベリー  ＪＪ（ＤｅＢｅｒｒｙ  ＪＪ）、ドイチュ  Ｇ（Ｄｅｕｔｓｃｈ  Ｇ）、アラーコン  ＧＡ（Ａｌａｒｃｏｎ  ＧＡ）、マクライン  ＤＡ（ＭｃＬａｉｎ  ＤＡ）。ノバルティス財団シンポジウム（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ）。２００４年；２６０：２５８−７０。
【非特許文献１１】「疼痛を伴う変形性膝関節症の患者における感作」、アーレント−ニールセン  Ｌ（Ａｒｅｎｄｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｌ）、ニー  Ｈ（Ｎｉｅ  Ｈ）、ロールセン  ＭＢ（Ｌａｕｒｓｅｎ  ＭＢ）、ロールセン  ＢＳ（Ｌａｕｒｓｅｎ  ＢＳ）、マデライン  Ｐ（Ｍａｄｅｌｅｉｎｅ  Ｐ）、シモンセン  ＯＨ（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  ＯＨ）、グライベン−ニールセン  Ｔ（Ｇｒａｖｅｎ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｔ）。疼痛（Ｐａｉｎ）。２０１０年１月；１４９（３）：５７３−８１。
【非特許文献１２】「変形性関節症の疼痛のメカニズム：その治療のための中心性疼痛の役割と現在のアプローチの理解」、メアス  ＰＪ（Ｍｅａｓｅ  ＰＪ）、ハンナ  Ｓ（Ｈａｎｎａ  Ｓ）、フレイクス  ＥＰ（Ｆｒａｋｅｓ  ＥＰ）、アルトマン  ＲＤ（Ａｌｔｍａｎ  ＲＤ）。リウマチジャーナル（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ）。２０１１年８月；３８（８）：１５４６−５１。
【非特許文献１３】「変形性膝関節症の疼痛、身体障害、及び患者の生活の質への神経系の痛覚過敏の影響：制御解析」、イマムラ  Ｍ（Ｉｍａｍｕｒａ  Ｍ）、イマムラ  ＳＴ（Ｉｍａｍｕｒａ  ＳＴ）、カジヤマ  ＨＨ（Ｋａｚｉｙａｍａ  ＨＨ）、タルギノ  ＲＡ（Ｔａｒｇｉｎｏ  ＲＡ）、ヘシング  ＷＴ（Ｈｓｉｎｇ  ＷＴ）、デ  サウザ  ＬＰ（ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  ＬＰ）、キューテイト  ＭＭ（Ｃｕｔａｉｔ  ＭＭ）、フレグニ  Ｆ（Ｆｒｅｇｎｉ  Ｆ）、カマンホ  ＧＬ（Ｃａｍａｎｈｏ  ＧＬ）。関節炎やリウマチ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ）。２００８年１０月１５；５９（１０）：１４２４−３１。
【非特許文献１４】「ヒトにおける正常及び中枢性感作状態の時の疼痛関連脳活動の薬理学的調節」、イアンネッティ  ＧＤ（Ｉａｎｎｅｔｔｉ  ＧＤ）、ザンブレアヌ  Ｌ（Ｚａｍｂｒｅａｎｕ  Ｌ）、ワイズ  ＲＧ（Ｗｉｓｅ  ＲＧ）、ブチャナン  ＴＪ（Ｂｕｃｈａｎａｎ  ＴＪ）、フギンス  ＪＰ（Ｈｕｇｇｉｎｓ  ＪＰ）、スマート  ＴＳ（Ｓｍａｒｔ  ＴＳ）、ベンナート  Ｗ（Ｖｅｎｎａｒｔ  Ｗ）、トレイシー  Ｉ（Ｔｒａｃｅｙ  Ｉ）。米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ）。２００５年１２月  １３；１０２（５０）：１８１９５−２００。
【非特許文献１５】「慢性経口ガバペンチンによる、ヒトの実験的痛覚過敏における中枢性感作の要素の減少」、ガットルップ  Ｈ（Ｇｏｔｔｒｕｐ  Ｈ）、ジュール  Ｇ（Ｊｕｈｌ  Ｇ）、クリステンセン  ＡＤ（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ＡＤ）、ライ  Ｒ（Ｌａｉ  Ｒ）、チーズ  ＢＡ（Ｃｈｉｚｈ  ＢＡ）、ブロウン  Ｊ（Ｂｒｏｗｎ  Ｊ）、バッハ  ＦＷ（Ｂａｃｈ  ＦＷ）、ジェンセン  ＴＳ（Ｊｅｎｓｅｎ  ＴＳ）。麻酔学（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）。２００４年１２月；１０１（６）：３５０−８。
【非特許文献１６】「ケタミンの薬力学的プロフィール（Ｒ）−及び（Ｓ）−複合性局所疼痛症候群の治療のための５日間の入院患者点滴」、ゴールドバーグＭＥ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＭＥ）、トージマン  ＭＣ（Ｔｏｒｊｍａｎ  ＭＣ）、シュワルツマン  ＲＪ（Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ  ＲＪ）、メイジャー  ＤＥ（Ｍａｇｅｒ  ＤＥ）、ワイナー  ＩＷ（Ｗａｉｎｅｒ  ＩＷ）。疼痛医師（Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）。２０１０年７月；１３（４）：３７９−８７。
【非特許文献１７】「人間の疼痛モデルにおけるプロポフォールの鎮痛及び抗痛覚過敏特性」、バンズチャップ  Ｏ（Ｂａｎｄｓｃｈａｐｐ  Ｏ）、フィリッツ  Ｊ（Ｆｉｌｉｔｚ  Ｊ）、イムセン  Ｈ（Ｉｈｍｓｅｎ  Ｈ）、バルセット  Ａ（Ｂｅｒｓｅｔ  Ａ）、ウーウィラー  Ａ（Ｕｒｗｙｌｅｒ  Ａ）、コパート  Ｗ（Ｋｏｐｐｅｒｔ  Ｗ）、ルッペン  Ｗ（Ｒｕｐｐｅｎ  Ｗ）。麻酔学（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）。２０１０年８月；８（２）：４２１−８．
【非特許文献１８】「ＴＮＦ−α及び神経障害性疼痛−レビュー」、ラング  Ｌ（Ｌｅｕｎｇ  Ｌ）、ケーヒル  ＣＭ（Ｃａｈｉｌｌ  ＣＭ）。神経炎症ジャーナル（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）。２０１０年４月  １６；７：２７。
【非特許文献１９】「機能的結合：大データセットの主成分分析（ＰＥＴ）」、フリストン  ＫＪ（Ｆｒｉｓｔｏｎ  ＫＪ）、フリス  ＣＤ（Ｆｒｉｔｈ  ＣＤ）、リドル  ＰＦ（Ｌｉｄｄｌｅ  ＰＦ）、フラコヴィアック  ＲＳ（Ｆｒａｃｋｏｗｉａｋ  ＲＳ）。脳血流及び代謝ジャーナル（Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ）。１９９３年；１３：５−１４。
【非特許文献２０】「人間の脳内の静止状態ネットワークの電気生理学的サイン」、マンティーニ  Ｄ（Ｍａｎｔｉｎｉ  Ｄ）、ペルシー  ＭＧ（Ｐｅｒｒｕｃｃｉ  ＭＧ）、デル  グラッタ  Ｃ（Ｄｅｌ  Ｇｒａｔｔａ  Ｃ）、ロマーニ  ＧＬ（Ｒｏｍａｎｉ  ＧＬ）、コルベッタ  Ｍ（Ｃｏｒｂｅｔｔａ  Ｍ）。米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ）。２００７年８月  ７；１０４（３２）：２６７０−５。
【発明の概要】
【００１９】
脳の刺激を介して、神経性機能不全を治療するために振幅変調されたパルス幅変調信号を使用することが米国特許第７７１５９１０に記載されている。臨床試験は、波形パラメータ、治療プロトコル、及び刺激部位を含む特定の電気刺激パラメータは有意な治療効果を提供することができることを示している。これらの発見はまた、有効な電気刺激治療を提供するのに特に適した刺激システムの開発につながった。
【００２０】
開示された方法及び装置の以下の説明において、用語「集中型疼痛」は、疼痛の処理に関連する異常な脳活動、又は疼痛を伴う神経伝達物質が関与する異常に起因して、疼痛が、慢性であれ急性であれ、その特性、例えば大きさや持続時間や範囲において増強された、任意の形態を意味することを意図している。このような脳活動は、中枢性過敏及びネットワーク接続を含むが、これに限定されない。このような神経伝達物質としては、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、サブスタンスＰ、γ−アミノ酪酸、様々なヌクレオチド及びドーパミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「中枢性過敏」は、任意の中枢神経系症状を意味することを意図しており、病理学的に、痛覚過敏、異痛、疼痛閾値の低下、有害な入力に対する応答の大きさ及び持続時間の増加、疼痛の感覚を生成する通常は無害な入力における産物、又は、中枢神経系の応答性の増加に関連付けられる疼痛を伴わない兆候の産物に関連する。中枢性過敏は、他の用語としても知られており、「中枢性感作」、「中枢性疼痛」、「中枢性増強」及び「中枢性過敏症」を含むがこれに限定されない。
【００２２】
用語「ネットワーク接続」及び「ネットワーク接続性」は、疼痛のような情報の処理に関与する脳領域における神経回路ネットワークの間の関係の様々な形態を意味することを意図している。例えば、「機能的接続性」は、異なる脳領域の活動の間の統計的相関を意味する。「効果的接続性」は、２つの脳領域間における単なる統計的影響でなく因果関係のある影響を意味している。
【００２３】
用語「治療する」又は「治療」は、任意の期間において症状及び／又はその兆候を削減、重症度の低下、緩和、軽減、又は除去する行為を意味することを意図している。
【００２４】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む」、並びに、「含まれている」、「包含」、及び「含まれた」の如きバリエーションの用語は、排他的であることを意図していない。ここで、例えば、用語「含む」の形態は、１つ以上の添加物、成分、整数、又は工程を含み、その使用は、他の添加物、成分、整数、又は工程を排除するものではない。
【００２５】
用語「刺激」は、電気刺激装置の如き刺激装置によって、疼痛の経路の少なくとも一部である被験者の脳の特定の機能又は生理学的状態に影響を与える目的で、又は疼痛に関連する少なくとも一つの神経伝達物質に影響を与える目的で、生成されたエネルギー信号を送信することを意味することを意図している。
【００２６】
用語「刺激信号」は、脳などの組織を刺激する方法において使用される任意のエネルギー信号を意味することを意図している。このような信号を指すために使用される他の用語として「頭蓋神経刺激」、「皮質刺激」、「神経調節」及び「神経刺激」を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
用語「侵害受容性疼痛」は、末梢神経終末の刺激から生じる疼痛を意味することを意図している。
【００２８】
用語「コンダクタ」は、電気刺激を提供する装置と刺激される組織との間の、ワイヤーを含む電気リード線のような、任意の電気伝導経路装置を含むことを意図している。用語「コンダクタ」は、刺激される組織にインタフェースするように構成された伝導経路装置の終端に位置する電極又は任意の他の終端機能も含む。
【００２９】
用語「波形」は、振幅変調されたパルス列のピークから生じる振幅エンベロープによって近似することができる電気信号の波形を意味することを意図する。
【００３０】
用語「鎮痛」は、疼痛の量、強度、持続時間、位置、形態、又は知覚についての、あらゆる削減又は除去を意味することを意図する。
【００３１】
用語「治療」は、患者が電気刺激信号を受信する準備状態であって、実際に信号が患者に送達されていない治療の一部の期間を意味することを意図している。
【００３２】
本明細書で教示されている電気刺激信号の形態は、線維筋痛症を有する患者に関わる臨床試験において試験されている。これらの試験から生じた臨床データは、症状の改善、及び中枢神経系疼痛処理メカニズムが変更される根拠を実証する。したがって、このアプローチは、異常な中枢性疼痛処理メカニズムが関与している多数の慢性疼痛状態の治療の期待を有することができる。
【００３３】
この方法は、患者の神経学的疾患を治療するために教示されている。このような神経学的疾患は、これらに限定されないが、線維筋痛症、痛覚過敏、中枢性疼痛、中枢性過敏、慢性痛、異常な脳のネットワークの接続性、神経因性疼痛、慢性の骨関節炎に起因する中枢性疼痛、慢性腰痛に起因する中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、又は鬱病を含む。
【００３４】
本方法は、コンダクタから患者の頭部の刺激適用部位へと電気刺激信号を印加するステップを含んでもよい。電気刺激信号は、組織透過成分及び治療成分を含んでもよい。この方法はまた、バースト内の電気刺激信号を順序付けする工程を含んでもよい。このようなシーケンスには、少なくとも２つのバースト期間と、各対のバースト間に刺激が提供されない少なくとも１つの休止期間を含んでもよい。この方法において、電気刺激は、前記患者による検出用のサブスレッショルドでもよい。さらに、組織透過成分は、コンダクタと患者の脳との間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含んでもよい。一実施形態では、パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値を有してもよい。別の実施形態では、パルス列の振幅は、最大値０．２ボルトでもよい。別の実施形態では、パルス列の周波数は、１０、０００Ｈｚから２０、０００Ｈｚの間でもよい。別の実施形態では、パルス列の周波数は、約１５、０００Ｈｚでもよい。パルス列は単極でもよい、
【００３５】
さらにこの方法では、パルス列は、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅もよい。一実施形態では、パルス列のデューティーサイクルは、２０％から６０％の間でもよい。別の実施形態では、パルス列のデューティーサイクルは、約３７．５％でもよい。さらにまた、パルス列は、振幅エンベロープを含む波形を生成するために振幅変調されてもよい。このような波形は、治療成分を形成するものを含んでもよい。一実施形態では、振幅エンベロープは、矩形波を形成してもよい。別の実施形態では、振幅エンベロープは、正弦波を形成してもよい。別の実施形態では、振幅エンベロープは、複数の正弦波の複合体を形成してもよい。前記波形は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有してもよい。別の実施形態では、波形は、７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有してもよい。別の実施形態では、波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有する矩形波でもよい。別の実施形態では、複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有してもよい。この方法ではさらに、波形の周波数は、刺激送達時間の関数として変化してもよい。
【００３６】
当該方法の一実施形態では、パルス列は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５、０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有してもよい。
【００３７】
この方法ではさらに、刺激は１秒から５分の期間の範囲でバーストに印加されてもよい。一実施形態では、各バースト期間の範囲は、３０秒から２分でもよい。さらにまた、各休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。一実施形態では、各休止期間は６０秒でもよい。
【００３８】
この方法ではさらにまた、患者の脳波（ＥＥＧ）信号が測定されてもよく、ＥＥＧは休止期間中に測定されることを含む。一実施形態では、ＥＥＧは刺激適用部位で測定されてもよい。別の実施形態では、刺激信号の第１バーストの前の休止期間に、患者のＥＥＧ信号を測定してもよい。一実施形態では、第１バーストの前の休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、第１バーストの前の休止期間は、３分でもよい。
【００３９】
この方法ではさらにまた、刺激信号の最終バーストの後の休止期間に、患者のＥＥＧ信号を測定してもよい。一実施形態では、最終バーストの後の休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、最終バーストの後の休止期間は、３分でもよい。
【００４０】
この方法ではさらにまた、バースト及び休止期間の順序付けを含む前記順序付けステップは、３分間の第１休止期間と、その後３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、その後前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、その後前記第２休止期間の後に、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、その後前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、その後前記第３休止期間の後に、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、その後前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含んでもよい。この実施形態では、刺激バーストは、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５、０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を含んでもよい。さらに、刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を含んでもよい。
【００４１】
この方法ではさらにまた、患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路を形成するコンダクタを配置するステップを含んでもよい。脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択されてもよい。一実施形態では、コンダクタは、脳の前記刺激部位に近接配置されてもよい。別の実施形態では、第１コンダクタは正中面に沿って前記頭頂葉に近接配置され、第２コンダクタは右耳に近接配置されてもよい。第１コンダクタは、国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置され、第２コンダクタは右耳たぶに近接配置されてもよい。別の実施形態では、コンダクタは非侵襲的でもよい。
【００４２】
この方法は、前記適用及び順序付けステップを、任意の期間にわたって繰り返して実行することにより実現されてもよい。一実施形態では、前記適用及び順序付けステップは少なくとも１日１回実行され、適用中に少なくとも１日の発散ステップを含んでもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは少なくともカレンダーの週に２回実行され、適用中に２日の発散ステップを含んでもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは、８から２４週間連続の範囲にわたって繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、適用及び順序付けステップは、１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは、期間にわたって２４回繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、適用及び順序付けステップを追加的に実行し、前記神経学的疾患を治療すると共に、兆候のより良好な緩和を達成してもよい。
【００４３】
この方法は、患者の神経学的疾患を治療する方法である。このような神経学的疾患は、これらに限定されないが、線維筋痛症、痛覚過敏、中枢性疼痛、中枢性過敏、慢性痛、異常な脳のネットワークの接続性、神経因性疼痛、慢性の骨関節炎に起因する中枢性疼痛、慢性腰痛に起因する中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、又は鬱病を含む。この方法は、第１コンダクタを国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置し、第２コンダクタを右耳たぶに近接配置すること、その後、前記第１及び第２のコンダクタの間に電気刺激信号を適用すること、ここで、前記電気刺激信号は前記コンダクタと前記患者の脳の間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む組織透過成分を含み、前記パルス列の振幅は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルト、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、前記パルス列の振幅は振幅変調されて矩形の波形を形成し、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有し、その後、３分間の第１休止期間によって構成されるバースト及び休止期間シーケンスにおける前記電気刺激信号の適用の順序付けを行い、その後、前記第１休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用すること、その後、前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止すること、その後、前記第２休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用すること、その後、前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止すること、その後、前記第３休止期間の後に、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用すること、その後、前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止すること、を含み、前記配置、適用、及び順序付けステップは、少なくともカレンダーの週に２回実行され、治療の適用中に少なくとも１日の発散ステップを有し、１２週間連続の期間にわたって実行される。
【００４４】
この方法は、患者の神経学的疾患を治療する方法として教示されている。このような神経学的疾患は、これらに限定されないが、線維筋痛、中枢性過敏、中枢性疼痛、異常な神経回路ネットワークの接続性、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、過敏性腸症候群、顎関節症、筋筋膜痛症候群、地域軟組織疼痛症候群、神経因性疼痛、骨関節炎、腰痛、術後疼痛、鬱病、緊張型頭痛、又は片頭痛を含んでもよい。
【００４５】
当該方法は、コンダクタから前記患者の頭部の刺激適用部位に電気刺激を適用するステップを含んでもよく、前記電気刺激は複合電気信号を含んでもよく、さらに、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式、を含んでもよい。
【００４６】
一実施形態では、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、治療の適用中に同時に適用されてもよい。別の実施形態では、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式、及び、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、治療の適用中に交互に適用されてもよい。
【００４７】
一実施形態では、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、前記神経学的疾患に関連した異常な脳の症状を治療するために構成された電気信号を含んでもよい。別の実施形態では、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、鎮痛に関連する１つ以上の神経伝達物質の調節を促進するように構成される電気信号を含んでもよい。さらなる実施形態では、前記調節は、神経伝達物質の放出、圧出、摂取、生産増加、生産減少、阻害、又は除去を含んでもよい。さらなる実施形態では、前記神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、サブスタンスＰ、γ−アミノ酪酸、種々のヌクレオチド、又はドーパミンからなるグループから選択されてもよい。
【００４８】
この方法の一実施形態において、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、組織透過成分と治療成分とを含んでもよい。この実施形態ではさらに、前記組織透過成分は、コンダクタと患者の脳との間の組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含んでもよい。さらにまた、前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値を有してもよい。別の実施形態では、前記パルス列の振幅は、最大値０．２ボルトでもよい。一実施形態では、前記パルス列の周波数は、１０、０００Ｈｚから２０、０００Ｈｚの間でもよい。別の実施形態では、前記パルス列の周波数は、約１５、０００Ｈｚでもよい。この実施形態では、前記パルス列は単極でもよい。この実施形態ではさらに、前記電気刺激は、前記患者による検出用のサブスレッショルドでもよい。
【００４９】
この方法はさらに、前記パルス列は、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅でもよい。一実施形態では、前記パルス列のデューティーサイクルは、２０％から６０％の間でもよい。この方法ではさらに、前記パルス列のデューティーサイクルは、約３７．５％でもよい。この方法ではさらにまた、前記パルス列は、振幅エンベロープを含む波形を生成するために振幅変調されてもよい。一実施形態では、前記波形は、治療成分を形成してもよい。別の実施形態では、前記振幅エンベロープは、矩形波を形成してもよい。別の実施形態では、前記振幅エンベロープは、正弦波を形成してもよい。別の実施形態では、前記振幅エンベロープは、複数の正弦波の複合体を形成してもよい。一実施形態では、前記複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有してもよい。別の実施形態では、前記波形は、７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有してもよい。別の実施形態では、前記波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有する矩形波でもよい。別の実施形態では、前記複数の正弦波は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の個々の周波数を有してもよい。この方法はさらに、前記波形の周波数は、刺激送達時間の関数として変化してもよい。
【００５０】
この方法の一実施形態において、前記パルス列は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５、０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有してもよい。
【００５１】
この方法ではさらに、各バースト期間の範囲は、１秒から５分でもよい。一実施形態では、各バースト期間の範囲は、３０秒から２分でもよい。さらにまた、各休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。一実施形態では、各休止期間は、６０秒でもよい。
【００５２】
さらにまた、前記電気刺激は、少なくとも２つのバースト期間と、各対のバーストの間に刺激を有さない少なくとも１つの休止期間に、バーストにおける前記電気刺激信号を順序付けするステップを含んでもよい。一実施形態では、各バースト期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、各バースト期間の範囲は、３０秒から２分でもよい。一実施形態では、各休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、各休止期間は、６０秒でもよい。
【００５３】
この方法ではさらにまた、患者の脳波（ＥＥＧ）信号が測定されてもよく、ＥＥＧは休止期間中に測定されることを含む。一実施形態では、ＥＥＧは刺激適用部位で測定されてもよい。別の実施形態では、刺激信号の第１バーストの前の休止期間に、患者のＥＥＧ信号を測定してもよい。一実施形態では、第１バーストの前の休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、第１バーストの前の休止期間は、３分でもよい。
【００５４】
この方法ではさらにまた、刺激信号の最終バーストの後の休止期間に、患者のＥＥＧ信号を測定してもよい。一実施形態では、最終バーストの後の休止期間の範囲は、１秒から５分でもよい。別の実施形態では、最終バーストの後の休止期間は、３分でもよい。
【００５５】
この方法ではさらにまた、バースト及び休止期間の順序付けを含む前記順序付けステップは、３分間の第１休止期間と、その後３０秒間の電気刺激信号の第１バーストを適用することと、その後前記第１バーストを適用した後に、６０秒の第２休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、その後前記第２休止期間の後に、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、その後前記第２バーストを適用した後に、６０秒の第３休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、その後前記第３休止期間の後に、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストを適用することと、その後前記第３バーストを適用した後に、３分の第４休止期間の間、電気刺激信号の適用を中止することと、を含んでもよい。この実施形態では、刺激バーストは、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルトの振幅、約１５、０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を含んでもよい。さらに、刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を含んでもよい。
【００５６】
この方法ではさらに、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記少なくとも１つの信号形式は、周期信号を含んでもよい。一実施形態では、前記周期信号は、パルス列を含んでもよい。別の実施形態では、前記周期信号は、正弦波形を含んでもよい。別の実施形態では、前記周期信号は、１Ｈｚから３００Ｈｚの間の周波数を有してもよい。別の実施形態では、前記周期信号は、５０Ｈｚから１５０Ｈｚの間の周波数を有してもよい。別の実施形態では、前記周期信号は、約６０Ｈｚの周波数を有してもよい。
別の実施形態では、前記周期信号は、約１２０Ｈｚの周波数を有してもよい。一実施形態では、前記周期信号は、−１０ボルトから＋１０ボルトの間の振幅を有してもよい。別の実施形態では、前記周期信号は、最小値−１ボルトかつ最大値＋１ボルトの振幅を有してもよい。
【００５７】
この方法ではさらに、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式のバーストの前又は後の休止期間に適用されてもよい。さらにまた、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式は、直流（ＤＣ）信号を含んでもよい。
【００５８】
この方法ではさらにまた、前記適用ステップは、前記患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路を形成するコンダクタを配置するステップを含んでもよい。前記脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択されてもよい。一実施形態では、前記コンダクタは、前記脳の前記刺激部位に近接配置されてもよい。別の実施形態では、第１コンダクタは正中面に沿って前記頭頂葉に近接配置され、第２コンダクタは右耳に近接配置されてもよい。別の実施形態では、第１コンダクタは国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置され、第２コンダクタは右耳たぶに近接配置されてもよい。別の実施形態では、前記コンダクタは非侵襲的でもよい。
【００５９】
この方法は、前記適用及び順序付けステップを、任意の期間にわたって繰り返して実行することにより実現されてもよい。一実施形態では、前記適用及び順序付けステップは少なくとも１日１回実行され、適用中に少なくとも１日の発散ステップを含んでもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは少なくともカレンダーの週に２回実行され、適用中に２日の発散ステップを含んでもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは、８から２４週間連続の範囲にわたって繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、適用及び順序付けステップは、１２週間連続の範囲にわたって繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、前記適用及び順序付けステップは、期間にわたって２４回繰り返し実行されてもよい。別の実施形態では、適用及び順序付けステップを追加的に実行し、前記神経学的疾患を治療すると共に、兆候のより良好な緩和を達成してもよい。
【００６０】
この方法ではさらに、前記適用ステップは、神経学的疾患の長期治療を提供するための少なくとも前記患者の脳の第１位置を通る第１電流経路と、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するための少なくとも前記患者の脳の第２位置を通る第２電流経路と、を少なくとも形成するコンダクタを介して電気刺激を適用することを含んでもよい。前記コンダクタは、前記患者の脳の刺激部位に近接配置される少なくとも２つの電気リードを備えてもよい。別の実施形態では、前記コンダクタは非侵襲的でもよい。
【００６１】
この方法は、患者の神経学的疾患を治療するために教示されている。このような神経学的疾患は、痛覚過敏、中枢性疼痛、中枢性過敏、慢性痛、異常な脳のネットワークの接続性、神経因性疼痛、慢性変形性関節症に起因する中枢性疼痛、慢性腰痛に起因する中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、又は鬱病を含む。この方法は、第１電気リードを前記患者の頭部の国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置すること、第２電気リードを前記患者の右耳たぶに近接配置すること、その後、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号、及び短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号を含む複合電気刺激信号を適用すること、前記短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供する信号は、６０Ｈｚの正パルスと６０Ｈｚの負パルスの両方を有するパルス列を備え、前記正パルスは０ボルトの最小振幅及び０．５ボルトの最大振幅を有し、前記負パルスは０ボルトの最大振幅及び−０．５ボルトの最小振幅を有し、前記正及び負のパルスは交互に繰り返され、時間的に均一に離間しており、前記神経学的疾患の長期治療を提供する信号は、組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含み、前記パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び０．２ボルトの最大値、約１５、０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、前記パルス列は、振幅変調されて、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚまでの範囲の周波数を有する矩形波系を構成し、そして、前記電気刺激信号のバースト及び休止期間シーケンスの順序付けの適用は、３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第１バーストと、その後、３０秒間継続し、前記周波数は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第２バーストと、その後、６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第３バーストと、その後、６０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第４バーストと、その後、６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第５バーストと、その後、９０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される前記信号を含む第６バーストと、その後、３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される前記信号を含む第７バーストと、その後、電気刺激を、国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置された前記第１電気リード、及び前記右耳たぶに近接配置された前記第２電気リードの間に形成された電気流路に沿って施すこと、そして、前記配置、適用、及び順序付けステップは、カレンダーの週に２回実行され、治療適用中に少なくとも１日の発散ステップを含み、１２週間連続の範囲にわたって実行されること、を含む。
【００６２】
神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気信号形式を供給すると共に、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成された電気信号形式を供給するように適合される電気信号発生器を含んでもよい電気刺激装置が教示されている。一実施形態では、前記電気信号発生器は、複合信号波形を生成するように構成されると共に、前記複合信号波形を刺激信号に変換するように構成された、少なくとも１つの信号調整回路に接続される、少なくとも１つのマイクロコントローラをさらに備えてもよい。この実施形態はさらに、少なくとも１つの信号調整回路は、増幅回路を備えてもよい。
【００６３】
別の実施形態では、前記電気刺激装置は、ＥＥＧ信号を測定するように構成されたＥＥＧ増幅器、ＥＥＧ信号の電気的ノイズを削減するように構成されたフィルタ回路、ヒト被験者を保護するように構成された絶縁アンプ、アナログＥＥＧ信号をデジタル信号に変換するアナログ−デジタルインタフェース、及び、電源の供給とヒト被験者の保護を提供するように構成される絶縁電源、を有する回路素子のグループから選択される任意の１以上の回路素子を備えてもよい。
【００６４】
さらにまた、前記装置の一実施形態では、前記電気信号生成器及び刺激される組織の間の複合刺激信号電流経路を提供するための少なくとも２つの電気リードを備えてもよい。別の実施形態では、前記装置は、複合刺激信号を提供するためのユーザのガイダンスを提供するソフトウェアグラフィックユーザインタフェースを備えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
本発明の新規な特徴は、以下の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、発明の原理が利用される先の例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって得られる。
【図１】図１は、発明の実施形態に係る電気的な刺激を提供するための装置を示している。
【図２】図２は、神経学的疾患の長期治療を提供するために構成された１の信号形式、及び短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される第２の信号形式を特徴とする複合刺激信号の一例を示している。
【図３】図３は、本発明の実施形態による複合電気信号発生装置のブロック図を示している。
【図４】図４は、本発明の実施形態に係る治療適用のタイミングを管理するための複合電気信号発生装置のブロック図を示している。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
治療目的のための電気刺激の使用は、当技術分野において多数の実施例により教示されているが、本明細書に記載される方法及び装置は、以前に開示された事項を超えるいくつかの利点及び改善を提供する。
【００６７】
本明細書に開示されているものは、中枢性疼痛を含む線維筋痛と同様の疼痛状態を患っている人における治療上の利点及び持続的な結果を提供するための臨床研究の試験で示されている、電気刺激信号の形式及び治療給付戦略を含む電気刺激システムである。
【００６８】
本明細書で教示されている電気刺激方法の重要な成分は、
（１）刺激される組織を介して伝送するための、及び組織インピーダンスにより減衰量を減少させるための信号能力を増強するように構成された送信成分、及び（２）脳内の中枢性過敏及び異常な神経ネットワーク接続などの中枢性疼痛に関与するメカニズムを治療するために構成された治療成分を含む刺激信号形式の利用である。この発明では、治療信号成分は、侵害受容性疼痛の治療又は鎮静の提供を行うように構成されてもよい。あるいは、治療信号成分は、このような疼痛の異常知覚を生じさせる方法で疼痛の信号を処理するもののような異常な脳機能のメカニズムを低減するように構成されてもよい。換言すれば、本明細書に教示される方法は、異常な疼痛処理メカニズムを標的とするだけでなく、疼痛の侵害発生の治療や、末梢神経から昇ってくる疼痛信号のブロックを行うことができる。
【００６９】
このような信号成分は、コンダクタと脳の間に介在する組織の誘電率を減少させるために充分高い周波数のパルス列を使用することを含む信号伝達を増強するように構成されることを含む。一実施形態では、患者に正の正味電荷を送達するように、パルス列が単極でもよい。それは、可変デューティーサイクルを有利に生成する方法において変調されたパルス幅であってもよい。これは、パルス列信号によって送達される時間平均電力の制御を提供するために行われる。
【００７０】
この方法は、さらに、振幅変調されたパルスのピーク値に概ね従う振幅エンベロープを含む波形を作成するために、前記パルス列が振幅変調された場合に実現される。この振幅エンベロープが、パルス列の周波数よりも低い少なくとも１つの周波数を有する他の周期的な信号を形成することにより、この波形が形成される。このような周期的な信号は、矩形波、正弦波、又は複数の正弦波の合成の如き任意の波形によって実現されてもよい。波形の周波数は固定されていてもよいし、刺激信号が供給されている間、それらは時間の経過と共に変化してもよい。時間経過と共に周波数を変化させることの利点は、（１）単一療法の適用における周波数依存の刺激効能の広範化、及び（２）任意の特定の周波数で脳の過剰刺激を防止することができる刺激周波数の連続調整、を提供する能力である。
【００７１】
より低い周波数の波形は、脳内の中枢性過敏及び異常な神経ネットワーク接続などの中枢性疼痛に関与するメカニズムを治療するために構成された刺激信号の治療成分を提供する。組み合わせとして、信号伝達及び治療的低周波波形を高めるように構成される信号成分は、低い駆動電圧で組織を介して効果的に伝達することができる刺激信号を提供する。これの利点は、刺激信号におけるより高い安全性、及び、刺激されている患者による検出のためのサブスレッショルドの信号と共に治療電気刺激を提供する能力である。上昇した疼痛の進行に苦しんでおり、異痛症及び／又は痛覚過敏を経験している患者の治療において、疼痛又は任意の負の感覚を引き起こす信号自体なしに刺激する能力は重要な利点である。
【００７２】
この信号方法は、短期間の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された信号成分をさらに含んでもよい。疼痛の知覚異常を引き起こす方法で疼痛の信号を処理する異常な脳機能メカニズムを減らすための成分を特色とする信号は、長期治療上の有用性を有しているが、患者が経験する実際の疼痛の緩和は即時でなくてもよい。したがって、いくつかの実施形態では方法は、とりわけ、体内の神経伝達物質を調整して、鎮痛及び短期の疼痛緩和を引き起こすことができる追加の信号成分を使用する。
【００７３】
鎮痛を提供するように構成されたこのような信号は、ＤＣ信号又はパルス列や正弦波形などのような周期的な信号を含んでもよい。このような周期信号は、１Ｈｚから３００Ｈｚの間の周波数を有し、これは時には「生理学的刺激範囲」として知られている周波数の範囲である。特定の神経伝達物質を刺激するために他の周波数が選択されてもよい。例えば、５０〜１５０Ｈｚの範囲の周波数が、神経伝達物質のドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンを媒介する疼痛の放出を刺激することが知られています。このような周期的な信号はまた、例えば−１ボルトと＋１ボルトの間のような正と負の両方の振幅範囲を有してもよい。
【００７４】
さらに、電気刺激信号が治療の調節で送達されるときには、この方法はある期間にわたる繰り返しの適用を使用することで実現される。ある期間にわたって繰り返すことの利点は、中枢性疼痛を含む線維筋痛症及び他の神経学的疾患に関連する異常な疼痛処理メカニズムを調節し、正常な疼痛処理メカニズムを強化し、そしてこれにより持続的な治療効果を生成する治療法の提供を含む。
【００７５】
さらにこの方法において、治療の繰り返し適用は、バースト中に一般的に数秒から数分続く信号配送を含む。この方法は、これらのバーストの前後又はバースト中に、実際に刺激は送達されないが患者が刺激を受け取れる状態のままでいる治療休止期間を含む。このような刺激を受信できる状態とは、患者が目を閉じて意図的にリラックスするように言われて臨床環境にまだ座っているまま、患者が電気刺激装置のコンダクタに物理的に接続されている状態を含む。
【００７６】
このような休止期間の間、患者は、その周囲への一般的な注意力から緩和及び離脱された状態で単に時間を費やす。そのような休止期間の提供は、例えば脳のネットワークにおけるハイパーコネクティビティのような異常な疼痛処理に関連するメカニズムが、患者がこのような状態の際に減少又は緩和するという治療的優位性を有する。刺激バーストがその後適用された場合、刺激は、低減結合状態の如き状態を増強するため、治療効果を増強することができる。
【００７７】
さらにまたこの方法において、この治療適用は、週あたり数日、及び治療コースあたり数週にわたって提供されてもよい。このようなアプローチの利点は、再度の長期治療的利点をもたらすと考えられる。この方法はさらに、治療適用中に、患者が刺激療法を受けなくてよい日を少なくとも１日提供できる治療的利点ももたらすと予期されている。
【００７８】
さらにまたこの方法では、患者の脳波（ＥＥＧ）信号は、治療適用と同時に測定されてもよい。一実施形態では、ＥＥＧは休止期間中に測定されてもよい。別の実施形態において、ＥＥＧは、電気刺激信号の適用部位で測定されてもよい。さらに別の実施形態では、ＥＥＧは頭皮上のたくさんの追加の部位で測定されてもよい。信号の適用部位におけるＥＥＧ測定の用途は、コンダクタと患者との間の電気的接触の完全性を保証し、これにより電気刺激送達の品質を保証する手段としての用途を含む。刺激信号適用の前後又は最中での脳神経ネットワークの接続性を保証する手段の提供を含む頭皮上の追加部位でのＥＥＧ測定の使用の利点は、脳の異常な疼痛処理メカニズムの少なくとも１つのパラメータのレベル及び特定の指標を提供することを含む。
【００７９】
図１を参照すると、この方法は電気刺激信号を生成するように構成された装置１を使用して実施することができ、特に、複合電気刺激信号の種類を本明細書に開示している。一実施形態では、このような装置１は、患者の頭部３上に載置するように構成されているコンダクタ２を含む。治療は、患者４が診療所に来て、照明が落とされ、治療中に患者に使用される椅子であって患者の頭部３及び首を十分に支持する快適な椅子を有する静かな部屋を含む臨床的設定がされた後に実行される。コンダクタ２は、装置１と患者の頭部３との電気的接触を確立するために使用される。このような接触は、皮膚電極５及び導電性ジェルを使用することで増強でき、これらはいずれも電気生理学的測定の技術分野でよく知られている。
【００８０】
コンダクタ２は、刺激信号が通過するように、又は近接した脳組織を刺激するように配置される。様々な実施形態において、このような脳組織は、これらに限定されないが、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含む
【００８１】
電気的接触が確立されると、部屋の照明は概して落とされ、患者は目を閉じてリラックスするよう促される。この時点で、臨床専門家は、装置１の内部タイマをスタートさせて、装置１に治療適用を開始させる。明細書に記載のバースト及び休止シーケンスを用いて、この治療適用は装置１のタイミングに応じて適用される。
【００８２】
実施形態を特に参照し、本方法では、集中型の疼痛を特徴とする慢性全身疼痛症状である線維筋痛症や、多くの場合、侵害受容性疼痛を引き起こす潜在的症状を治療するための方法が提供される。この方法はまた、これらに限定されないが、痛覚過敏、中枢性疼痛、中枢性過敏、慢性痛、異常な脳のネットワークの接続性、神経因性疼痛、慢性変形性関節症に起因する中枢性疼痛、慢性腰痛に起因する中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、又は鬱病を含む、神経学的疾患に関連する他の中枢性疼痛の治療を提供する。これらの症状のすべては、脳の疼痛処理領域の中枢性過敏及び異常神経ネットワーク接続に関連すると言われる集中型の疼痛の特徴となっているか、又は因果的に関連するかのいずれかと考えられている。
【００８３】
この方法は、組織インピーダンスを低減するように構成された電気刺激信号を使用し、刺激を受けている患者４により知覚されることなく、脳組織に刺激を送達することを含む。好ましい実施形態では、電気刺激信号は、さらに、組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数のパルス列を含む組織の送信信号を含む。さらに、パルス列内の個々のパルスは、オン時間及びオフ時間の可変デューティーサイクルを生成するために変調されたパルス幅である。このようなパルス幅変調は、パルス列中のパルスの個々の期間にわたって送達される時間平均の電力を制御するために考案されている。さらにまた、電気刺激信号は、振幅エンベロープを含む波形を作成するために、組織の送信信号のパルス列を振幅変調することにより作成された治療用信号を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、波形は、パルス列の周波数と比較して低い周波数の少なくとも１つの刺激信号を形成し、そしてこの低周波数信号が治療信号として機能する。従来技術のいくつかの例では、刺激を受ける人における有害な感覚を防止するために、知覚できる生理的刺激の範囲内の振幅及び周波数、すなわち約１〜３００ヘルツ（Ｈｚ）の回避を教示する電気刺激方法が示されている。しかしながら、本発明は、刺激を受けた人により検出されず、依然として治療効果を生じさせる前記生理的刺激範囲内での刺激を提供することのできる、高周波及び低振幅の組み合わせを教示する。
【００８５】
このような振幅及び周波数の信号の組み合わせは、一実施形態において、０ボルトの最小値及び１ボルトの最大値の振幅を有するパルス列を含んでもよい。好ましい実施形態では、パルス列の振幅は、０．２ボルトの最大値を有する。このような組み合わせはまた、１００００Ｈｚから２００００Ｈｚの間の周波数のパルス列を含んでもよい。好ましい実施形態では、周波数は約１５０００である。この周波数の範囲は、頭部３の組織のインピーダンスを効果的に克服することが組織のモデリング試験で示されており、このようにして、非侵襲的に印加される刺激信号を、小さい減衰で頭皮や頭蓋骨のような外部組織を通過することを可能とする。
【００８６】
さらなる実施形態では、パルス列は任意の形態であってよく、例えば単極波形でもよい。さらに、パルス列のデューティーサイクルは２０％と６０％の間でもよい。このデューティーサイクルは、有効な時間平均電力レベルを提供すると期待される。例示的な一実施形態では、パルス列のデューティーサイクルは約３７．５％である。
【００８７】
さらに別の実施形態では、パルス列を振幅変調することにより形成される振幅エンベロープは、任意の波形を形成することができる。一実施形態では、振幅エンベロープは、矩形波を形成することができる。このような矩形状の波形は、線維筋痛症の疼痛を治療するための臨床試験において有効性が示されているように、有利であり得る。別の実施形態において、この振幅エンベロープは正弦波を形成する。さらに別の実施形態では、振幅エンベロープは複数の正弦波の複合体を形成する。そのような複数の正弦波の複合体は、複数の低刺激周波数が単一波形によって表される点で有利であり得る。
【００８８】
全ての実施形態において、波形は、治療的電気刺激を引き起こすのに十分な周波数の周期的な波形として構成されている。一実施形態では、波形は、１Ｈｚから３０Ｈｚの間の周波数を有する。この周波数範囲は、複数の正弦波を含む実施形態で使用することができる。この周波数範囲は、一般的に人間の脳にＥＥＧ信号で見つかった周波数の範囲と一致する。一実施形態では、波形は７Ｈｚから１２Ｈｚの間の周波数を有する。この範囲は、人の脳内において正常や警告症状を表すＥＥＧ信号によく見られる周波数において、刺激を提供する。全ての実施形態では、波形の周波数は、刺激の送達時間の関数として変化するように構成することができる。
【００８９】
一実施形態では、神経学的疾患に関連する線維筋痛又は他の中枢性疼痛を治療するための特定の電気刺激方法は、０ボルトの最小値及び０．２ボルトの最大値を有する振幅、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有するパルス列を使用する。実施形態では、波形は、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの範囲の周波数を有する矩形波である。さらなる実施形態では、電気刺激信号は、少なくとも２つの期間のバーストシーケンスにおいて適用され、これらの電気刺激信号の適用の間には、何の刺激を含まない少なくとも１つの休止期間が適用される。一実施形態では、ＥＥＧ信号は、方法の一部として測定されてもよい。一実施形態では、ＥＥＧは休止期間中に刺激適用部位で測定してもよい。ＥＥＧの測定は、当業者には明らかである。さらなる実施形態は、刺激信号のバーストは、１秒から５分の時間範囲であってもよい。別の実施形態では、刺激信号の範囲は、３０秒から２分の時間範囲である。さらに別の実施形態では、休止期間の時間範囲は１秒から５分である。別の実施形態では、休止期間は６０秒である。さらにまた実施形態では、刺激信号の第１バーストの前の期間にＥＥＧ信号が測定され、この期間は１秒から５分の間の範囲である。好ましい実施形態では、第１バーストの前の期間は３分である。同様に、さらに別の実施形態において、ＥＥＧ信号は、前記の１秒から５分の間の前の期間と共に、刺激信号の最終バーストの後の期間に測定される。好ましい実施形態では、最終バースト後の時間は３分である。
【００９０】
一実施形態では、電気刺激は、３分間の第１休止期間と、その後３０秒間の電気刺激信号の第１バーストと、６０秒間の第２休止期間と、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストと、６０秒間の第３休止期間と、９０秒間の電気刺激信号の第３バーストと、３分間の第４休止期間と、を含むバースト及び休止期間シーケンスを備える。実施形態の一例では、刺激信号バーストは振幅変調されて矩形の波形を形成し、前記波形は前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する。
【００９１】
さらに、本明細書で教示される方法の全ての実施形態は、電気刺激信号は脳の少なくとも一部を通って延びる電流経路に沿って施される。一実施形態では、脳のそのような部分は、中枢性疼痛に関与しているこれらの部分から選択されます。このような脳の部分は、これらに限定されないが、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含む。さらなる実施形態には、本方法は、侵襲的又は非侵襲的のいずれかであり、かつ、刺激する脳の部分に近接して配置される、少なくとも２つの電気リードを使用することによって達成され、このような電流経路は、脳の前記部分を含む。一実施形態において、このような電流経路は、第１の電気リードを人の頭部３の正中面に沿って頭頂葉に近接配置すると共に、第２の電気リードを頭部３の右耳に近接配置することにより達成できる。別の実施形態では、別の電流経路は、第１の電気リードを頭部３上の国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置し、第２コンダクタを頭部３の右耳たぶに近接配置することにより達成できる。電気リードの配置及び電気インタフェースの達成は、容易に当業者に知られている。
【００９２】
この方法はさらに、線維筋痛又は他の中枢性疼痛に関連する神経学的疾患の治療は、本明細書で教示される電気刺激信号方式の治療適用を含み、ここで、治療適用はある期間にわたって繰り返し適用されて、持続的な治療効果を生じさせます。一実施形態では、治療適用は少なくとも１日１回適用され、電気的刺激が患者４に適用されていない間の、治療適用中に少なくとも１回の発散期間を含む。別の実施形態では、治療適用はカレンダーの週に２回適用され、治療適用中に２日の発散を含む。例示的な一実施形態では、治療は連続１２週間にわたって適用される２４の治療適用を含む。この方法は、追加的な治療適用が必要に応じて適用された場合、さらなる前記神経学的疾患の治療、及び兆候のより良好な緩和、を達成する。
【００９３】
一実施形態では、線維筋痛又は他の中枢性疼痛に関連する神経学的疾患の治療方法は、組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数の単極性パルス列を含む電気刺激信号を使用して達成され、ここでパルス列の振幅は、最小値０ボルトかつ最大値０．２ボルト、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、パルス列の振幅は振幅変調されて矩形の波形を形成し、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚの間の範囲の周波数を有し、電気刺激の各適用は、３分間の第１休止期間を含むバースト及び休止期間シーケンスを含み、また、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、３０秒間の電気刺激信号の第１バースト、６０秒の第２休止期間、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、６０秒間の電気刺激信号の第２バーストを適用することと、６０秒の第３休止期間、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、９０秒間の電気刺激信号の第３バースト、を含み、ここで、電気刺激は、国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置された前記第１電気リード、及び前記右耳たぶに近接配置された前記第２電気リードの間に形成された電気流路に沿って施され、この治療適用は、カレンダーの週に２回適用され、治療適用中に２日の発散を含み、１２週間連続の範囲にわたって実行される。
【００９４】
さらに本願発明は、図２を参照すると、複数の電気信号で構成された複合信号６である電気刺激を使用することによって達成される。このような複合信号６は、神経学的疾患に関与する生理学的メカニズムを治療する電気的な刺激を提供することによって、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式７を有する電気信号を備えていてもよい。そのような生理学的メカニズムの例は、神経学的疾患に関連する脳領域における過剰な又は不十分なニューラルネットワークの接続性、及び過剰な又は不十分な活性のような異常な脳の状態を含むことができる。このような複合体６は、さらに、疼痛が神経学的疾患に関連するか否かに関わらず、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式８を有する電気信号を備えていてもよい。
【００９５】
このような複合信号６の利点は、電気刺激を受ける者に対して複数の治療上の利益を提供することである。具体的には、神経学的疾患を患っている人は、疼痛を含む複数の兆候を経験することがある。例えば、線維筋痛症を患っている人は、疼痛、疲労、凝り、認知障害、鬱病、不安、過敏性腸症候群と異常感度の兆候、が発生することがある。これらの兆候の全ては、異常な神経回路ネットワークの接続性などの異常な脳の状態にリンクするものである中枢性過敏にリンクし、したがって、本質的に神経性であり得る。本明細書に教示されるような複合信号６は、神経学的疾患に関連する脳のメカニズムの治療を提供することにより、長期的利益及び症状緩和を提供するように構成された信号形式７を含んでいてもよい。複合信号は、比較において比較的即時である症状の緩和を提供するように構成された追加の信号形式８を提供することができる。この方法では、疼痛が本質的に侵害受容性又は中枢性であるかどうかに拘わらず、このような追加の信号形式は短期的な疼痛緩和を提供するように構成されてもよい。そのような追加の信号形式の例は、疼痛又は鎮痛に関連する１つ以上の神経伝達物質を調節するために構成されたものでもよい。
【００９６】
このような複合電気信号の実行は、例えばこれに限定されないが、少なくとも二つの個別の信号の重ね合わせのような、当技術分野で周知の任意のいくつかの方法を使用して達成することができる。このような方法は、電気信号生成の分野における通常の知識を有するものに知られている。
【００９７】
方法の一実施形態では、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式７と、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式８とを治療適用中に同時に適用してもよい。別の実施形態では、この信号形式は、治療適用の間の時間に交互に適用することができる。
【００９８】
さらなる実施形態において、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式７は、神経学的疾患に関連した異常な脳の状態を治療するために構成された電気信号を含んでもよく、また、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式８は、鎮痛に関連する１つ以上の神経伝達物質の調節を促進するように構成された電気信号を含んでもよい。このような調節は、神経伝達物質の放出、圧出、摂取、生産増加、生産減少、阻害、又は除去を含むグループから選択される。このような神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、サブスタンスＰ、γ−アミノ酪酸、種々のヌクレオチド、又はドーパミンからなるグループから選択されてもよい。このような神経学的疾患は、これらに限定されないが、線維筋痛、中枢性過敏、中枢性疼痛、異常な神経回路ネットワークの接続性、複合性局所疼痛症候群、幻肢痛、過敏性腸症候群、顎関節症、筋筋膜痛症候群、地域軟組織疼痛症候群、神経因性疼痛、骨関節炎、腰痛、術後疼痛、鬱病、緊張型頭痛、又は片頭痛を含む神経学的疾患、を含んでもよい。
【００９９】
この方法ではさらに、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式７は、組織インピーダンスを低減し、刺激を受けている患者４により知覚されることなく、脳組織に刺激を送達するように構成された本明細書に開示の電気刺激信号を含む。この方法ではさらに、ＥＥＧ信号は、当該方法の一部として、及び本明細書で教示されたように、測定されてもよい。一実施形態では、ＥＥＧは刺激適用部位で測定されてもよい。
【０１００】
この方法ではさらに、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式８は、これらに限定されないが、パルス列又は正弦波形の如き周期信号を含むことができる。一実施形態では、周期信号は当技術分野のいくつかの例で教示されるような生理的刺激の周波数範囲と一致する１Ｈｚから３００Ｈｚの間の周波数を有している。別の実施形態では、周期信号は、５０Ｈｚと１０Ｈｚの間の周波数を有している。このような周波数は、疼痛に関連する神経伝達を調節する能力を有することが示されている。例示的な実施形態では、周期信号は、約６０Ｈｚ又は約１２０Ｈｚの周波数を有する。このような周波数は、線維筋痛症の疼痛を緩和することができる。
【０１０１】
実施形態ではさらに、周期信号は−１０ボルトから＋１０ボルトの間の振幅を有してもよい。例示的な実施形態では、周期信号は、最小値−１ボルトかつ最大値＋１ボルトの振幅を有する。さらにまた、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するために考案された少なくとも１つの信号形式８は、直流（ＤＣ）信号を含む。
【０１０２】
実施形態ではさらに、短期疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成される少なくとも１つの信号形式８は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された少なくとも１つの信号形式７のバーストシーケンスの前又は後の休止期間中に適用される。
【０１０３】
この方法はさらに、複合電気刺激信号６は、前記患者の脳の少なくとも一部を通過する電流経路に沿って導電される。このような脳の一部は、頭頂葉、体性感覚皮質、視床、前頭前野、一次運動野、二次運動野、島皮質、又はデフォルトモードネットワークを含むグループから選択される。このような電流経路は、以前に本明細書に教示されているように、少なくとも２つの電気リードを、刺激される脳の部分に近接配置することによって作成することができる。この方法はまた、神経学的疾患の長期治療を提供するための少なくとも脳の第１位置を通る第１電流経路と、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するための少なくとも脳の第２位置を通る第２電流経路と、を少なくとも形成する手段を使用する複合電気刺激信号６を適用することによって達成できる。
【０１０４】
この方法ではさらに、神経学的疾患の治療は、持続的な治療効果を生じさせるために、ある期間にわたって繰り返し適用される複合電気刺激信号６の治療適用を提供することによって達成される。一実施形態では、治療適用は少なくとも１日１回適応され、電気的刺激が患者４に適用されない間における治療適用の間に少なくとも１日の発散を有する。別の実施形態では、治療適用をカレンダーの週に２回適用され、治療適用中に２日の発散を含む。この実施形態ではさらに、治療は、８から２４週間連続の範囲にわたって繰り返し実行される。好ましい実施形態では、治療は１２週間連続の範囲にわたって適用される２４の処理アプリケーションを含みます。この方法は、線維筋痛症のさらなる治療、及び兆候のより良好な緩和を達成するために必要に応じて追加的な治療適用が適用されることにより達成される。
【０１０５】
好ましい実施形態において、神経学的疾患を治療する方法は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された信号７、及びさらに鎮痛を提供するように構成された信号８を含む複合電気信号６を使用して達成され、ここで、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された信号８が６０Ｈｚ正のパルスと６０Ｈｚの負パルスの両方の列を含み、正パルスは０ボルトの最小振幅及び０．５ボルトの最大振幅を有し、また、負パルスは０ボルトの最大振幅及び−０．５ボルトの最小振幅を有し、正及び負のパルスは交互に繰り返され、時間的に均一に離間しており、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された信号７は、組織インピーダンスを減少させるのに十分な周波数の単極パルス列を含み、パルス列の振幅は、０ボルトの最小値及び０．２ボルトの最大値、約１５０００Ｈｚの周波数、及び約３７．５％のデューティーサイクルを有し、振幅変調されて、時間の関数としての７Ｈｚから１２Ｈｚまでの範囲の周波数を有する矩形波系を構成し、ここで、各電気刺激の適用は、３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号８を含む第１バーストと、３０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数によって、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号７を含む第２バーストと、６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号８を含む第３バーストと、６０秒間継続し、バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号７を含む第４バーストと、６０秒間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号８を含む第５バーストと、９０秒間継続し、前記バースト中の時間とほぼ等しい期間にわたって７Ｈｚから１２Ｈｚでスイープする周波数を有する、前記神経学的疾患の長期治療を提供するように構成される信号７を含む第６バーストと、３分間継続し、短期的な疼痛の軽減のための鎮痛を提供するように構成される信号８を含む第７バーストとを含むバーストシーケンスを含み、電気刺激は、国際１０−２０％配置法のＰｚに近接配置された第１電気リード、及び右耳たぶに近接配置された第２電気リードの間に形成された電気流路に沿って施され、治療適用は、カレンダーの週に２回実行され、治療適用中に２日の発散を含み、治療適用は１２週間連続の範囲にわたって適用される。
【０１０６】
本願発明ではさらに、図３を参照すると、電気刺激装置は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気信号形式を生成するように適合された少なくとも１つの装置１０、及び短期疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された電気信号形式を生成するように適合された少なくとも１つの装置１１を備える複合電気信号生成器９を備えて構成される。
【０１０７】
一実施形態では、装置１０はさらに、組織の送信信号と治療信号とを含む電気刺激信号を提供するように構成された神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気刺激信号形式を生成するように適合されます。実施形態ではさらに、短期間の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された電気刺激信号形式を生成するように適合された装置１１は、鎮痛に関連する１つ以上の神経伝達物質を調節するように構成された電気刺激信号を提供するように構成される。
【０１０８】
多数の電気回路の実施形態は、装置を完成させるために使用されてもよい。図４に示す一実施形態では、複合電気信号発生装置１３は、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気信号形式の適用の期間の間、治療適用のタイミングを管理すると共にタイミングの切り替えを制御するように構成されたマイクロコントローラ１４の如きコンピューティングデバイス、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された電気信号形式、及び休止期間を達成するための無信号の適用、を含んでもよい。
【０１０９】
装置１３はさらに、神経学的疾患の長期治療を提供するように構成された電気信号形式を生成するように構成された第１信号回路１５を含んでもよい。装置１３はさらに、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された電気信号形式を生成する第２信号回路１６を含んでもよい。
【０１１０】
装置１３はさらに、信号伝送用コンダクタ１８上に第１信号回路１５又は第２信号回路１６のいずれかからの出力を選択的に送信し、又は、休息期間を達成するために信号伝送用コンダクタ１８に対して全く信号を送信しない、マイクロコントローラ１４によって制御されるマルチプレクサ回路１７を含んでもよい。装置１３はさらに、信号伝送用コンダクタ１８上に第１信号回路１５又は第２信号回路１６の両方から出力を送信し、又は、休息期間を達成するために信号伝送用コンダクタ１８に対して全く信号を送信しない、マイクロコントローラ１４によって制御されるミキサ回路１９を含んでもよい。
【０１１１】
実施形態は、さらに、生成された信号波形を、所望の電圧、アンペア数及び電力特性を有する刺激信号に変換するように構成された少なくとも１つの信号調整回路２０を含み得る。このような信号調整回路２０は、増幅回路を含んでもよい。実施形態では、この装置はさらに、これらに限定されないが、ＥＥＧ信号を測定するように構成されたＥＥＧ増幅器、ＥＥＧ信号の電気的ノイズを削減するように構成されたフィルタ回路、ヒト被験者を保護するように構成された絶縁アンプ、アナログＥＥＧ信号をデジタル信号に変換するアナログ−デジタルインタフェース、及び、電源の供給とヒト被験者の保護を提供するように構成される絶縁電源、を有する回路素子のグループから選択される任意の１以上の回路素子を備える。
【０１１２】
実施形態はさらに、信号伝送用コンダクタ１８に電気的に結合されると共に、複合電気信号発生装置からの複合電気信号を、刺激される被験者４に送達するように構成される１以上のコンダクタ２を備える。
【０１１３】
実施形態はさらに、少なくとも１つの安全回路２１を含むことができる。このような一実施形態では、安全回路２１は、刺激時間の予定量を超えないことを確保するために使用される冗長タイマ回路を備える。刺激信号が信号伝送用コンダクタ１８に伝送されている間、このような安全回路２１を、マイクロコントローラ１４の故障の場合に使用することができる。このような安全回路２１は、予定最大刺激時間が超過した場合に、信号伝送用コンダクタ１８を開いて、被験者４が所望以上の刺激を受けることを防止するように構成されてもよい。
【０１１４】
実施形態はさらに、これに限定されないが、複合刺激信号を提供するためのユーザのガイダンスを提供するものであるソフトウェアグラフィック・ユーザ・インターフェースの如きユーザインタフェース１２を含んでもよい。
【０１１５】
本発明は、本明細書に開示された実施形態に何ら限定されるものではない。この点において、いかなる試みも、開示装置の詳細な構造、又は開示方法の詳細な処理を、開示装置及び開示方法の基本的な理解のために必要である以上に詳細に示していない。説明は、本発明のいくつかの形態を実施する方法を当業者に明らかにするためにのみ意図されている。
【０１１６】
（実施例１）
「線維筋痛症患者における低強度の電磁界神経刺激の臨床効果」と題された臨床試験（ハーグローブ（Ｈａｒｇｒｏｖｅ）ら。鎮痛剤。２０１２年１月；１３（１）：１１５−２４。クリニカルトライアルガバメント（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）登録ＮＣＴ０１１８０２４４）は２つの独立した現場で実施された。これは、二重盲検偽制御設計と、偽治療を受けた患者のその後の非盲検交差法とをランダムに利用した。
【０１１７】
試験は、１９９０年米国リウマチ学会（ＡＣＲ１９９０）分類基準を用いて、線維筋痛症と診断された患者で行った。患者は、本明細書で教示される信号形式を使用したアクティブ治療、又は偽治療のいずれかを受けた。治療は１１週連続の期間、週に２回適用した。各治療適用の総刺激曝露は３．０分であり、治療の過程にわたる総曝露時間は６６分である。後述のように、信号形式、曝露時間、及び曝露位置を含む均一なプロトコルは、各試験訪問時に適用された。本明細書に教示される信号形態は、患者によって知覚されないので、偽の条件は、単に信号をオンにしないことによって作成された。
【０１１８】
試験ＮＣＴ０１１８０２４４のための特定のプロトコルは、以下の通りである。
【０１１９】
合計８６人の患者が試験に登録された。これらの中で、アクティブ治療グループ内の患者は、自発的に治療を中止しない。偽グループ内の７人の患者は何の治療上の利点も無いことを理由に挙げて治療を中止した。介入グループ内の１人の患者は、療法の評価と審査の終了を戻すことに失敗した（すなわち、フォローアップに失敗した）ので、治療データの終わりが収集されなかった。
【０１２０】
治療及び手術歴、身体検査、いくつかの試験評価項目を提供するために設計された患者の自己申告のアンケートの仕上がり、ＥＥＧ検査及びＡＣＲ１９９０分類基準あたり１８の場所での圧痛点（ＴｅＰｓ）の痛覚計評価、を含むスクリーニングによって、ボランティアの適性が評価される。主な対象選択基準は、ＡＣＲ１９９０分類基準あたりの一次線維筋痛症の確定診断を有すること、及び、最近の寛解又は重大な変化無しで少なくとも４８か月持続する継続的な症状、を含む。他の疼痛関連の診断、慢性神経障害又は重大な全身疾患の患者は、登録から除外した。鬱病や不安以外の、個別の治療を必要とする精神障害を有する対象はまた、登録から除外しました。
【０１２１】
評価項目は、線維筋痛衝撃アンケート（ＦＩＱ）、正の圧痛点の数（ＴｅＰｓ）（すなわち、４ｋｇ／ｃｍ２未満の痛覚計圧力による疼痛応答を誘発するこれらの圧痛点）、及び評価１８ＴｅＰｓのそれぞれについて、痛覚測定の疼痛閾値を合計することによって導き出される圧痛点圧力疼痛閾値（ＰＰＴ）、を含む。加えて、全ての患者は、神経精神査定、健康結果アンケート、及び、７質問の睡眠視覚的アナログ尺度（睡眠ＶＡＳ）のアンケートを完了している。
【０１２２】
安全性は、試験中及び治療後の検査で患者が報告した有害事象（ＡＥｓ）をモニタリングすることによって評価した。また、長期的なフォローアップに参加した患者の集合は、健康に重大な変化を開示するように頼まれた。治療の緊急重篤な副作用は、試験の過程で発生しなかった。治療の有害事象又は負の効果は、長期のフォローアップで発見されなかった。治療経過中の患者報告のＡＥｓは、少数であり、医学的介入なしに解決した。
【０１２３】
効力は、以下の、治療終了の１〜２週間後にそれぞれの患者に行われる繰り返しスクリーニング手順によって評価を行った。これらの手順には、身体検査、ＴｅＰとＰＰＴ評価、及び評価項目アンケートの繰り返しの完成、が含まれている。評価は治療期間中には行わなかった。
【０１２４】
表１は、線維筋痛症の疼痛の治療のための有効性に関連する評価データの概要を提供している。提供されたデータは、カッコ内に示したパーセント変化とｐ値（統計的有意性）を伴うものであり、生データとして提供されたベースラインの相違の治療後の計測である。
表１  −線維筋痛症の疼痛に関連する治療評価−
【表１】
2017503612.tif 000003
【０１２５】
表２は、実際の介入の後に非盲検交差法を受けた対照（偽）グループ内の３０人の患者のグループ比較統計情報を報告している。使用される電気刺激信号プロトコルは、オリジナルのアクティブ治療グループで使用されたもの及び本明細書で教示されたものと同一である。対照グループ内の患者の一部は、非盲検交差法フェーズに参加しないことを選択したことに留意すべきである。
表２  −非盲検交差法患者のグループ比較（Ｎ＝３０、グループの平均値におけるｔ−テスト）
【表２】
2017503612.tif 000004
ＳＤ−標準偏差
【０１２６】
追加の試験データは、電気刺激療法はまた、線維筋痛症に関連する他の症状の有意な改善をもたらしたことを示している。結果を変更するような現場、評価者、又は臨床医の効果は無かった。
【０１２７】
フォローアップ研究は、試験参加者のコホートで完了した（ハーグローブ（Ｈａｒｇｒｏｖｅ）ら。物理医学とリハビリテーションのアーカイブ。２０１２年１０月；９３（１０）：１８６８−７１）。フォローアップは、症状の調査とＦＩＱを含み、本明細書に教示された電気刺激治療の長期的な安全性と有効性に関する情報を収集することを意図した。
【０１２８】
元の８６人の参加者のうち、コンタクトできる３９人の患者にはフォローアップ調査が郵送された。リッカート尺度に基づく一連の質問は、試験の終焉及び現在の両方において、圧痛、一般的な疼痛、睡眠、疲労（活発）、及び鬱病／不機嫌の症状の変化について報告するよう患者に尋ねた。患者はまた、線維筋痛症の疼痛及び睡眠の両方のための薬の使用がどのように変化したかを示すように尋ねられ、また、試験終了以降、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、プレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランのその使用に関する一連の質問を尋ねられた。患者はまた、線維筋痛のために特別に医師又は他の介護者を訪問する彼らの必要性がどのように変化するかを示すように求められた。
【０１２９】
３９の郵送調査のうち、２５が返された（６４％）。平均回答者の年齢は５９歳（３９から７１の範囲）であった。すべての回答者は女性だった。治療終了以降の平均時間は４５ヶ月（３１から６０の範囲）だった。
【０１３０】
有効性の面では、回答者グループの平均総ＦＩＱスコアは、ベースラインで５２．６、試験終了時で３５．７、そしてフォローアップ時で３１．８であった。多重比較のためホルム−シダック（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）補正を使用した一方向測定ＡＮＯＶＡは、試験終了時とフォローアップ時のスコアがベースラインのスコアと著しく異なることを示した（Ｐ＜０．００１）。フォローアップのスコアが試験終了時のスコアよりも数値的に優れていたが、この差は大したものではなかった（Ｐ＝０．３５）。ベースラインと試験終了時、及びベースラインとフォローアップ時のＦＩＱスコアの差が、各回答者について計算され、著しく相関することが判明した（Ｒ＝０．７８、Ｐ＜０．００１）。表３は、ＦＩＱの下位尺度で実行された同様の分析の結果について提示している。
【０１３１】
テーブル３−ＦＩＱ評価の分析
【表３】
2017503612.tif 000005
１．試験終了時（Ｅｎｄ  ｏｆ  ｓｔｕｄｙ）
２．試験終了時でのベースラインからの変化及びフォローアップ時でのベースラインからの変化の相関
３．試験終了時以来の長期の改善はＰ＝０．２で顕著である。
【０１３２】
表４は、圧痛、疼痛、睡眠、疲労／活発、及び試験終了時（ＥＯＳ）の鬱病／不機嫌において経験される改善のレベルに対する患者の応答の概要；同様の症状の彼らの現在の状態；及び応答の報告期間の分析、を表している。
【０１３３】
この種の調査方法に固有の偏りがあるが、十分に電気刺激治療期間の終了を越えて線維筋痛症の症状改善の維持の証拠があるように思える。長期的な症状改善の提案に加えて、線維筋痛症の薬の使用状況及びヘルスケア資源使用率の両方の減少の証拠もある。痛み止め薬の使用を報告していた人達のうち７６％は、痛み止め薬の使用の減少又は排除のいずれかを報告した。睡眠薬を摂取している人達のうち４４％は、睡眠薬の使用の減少又は排除のいずれかを報告した。最後に、全回答者のうち７１％が線維筋痛症の治療のために医師や介護者に会う必要性の減少又は排除を示した。
【０１３４】
安全性に関しては、この治療法がこれまでの任意の疼痛や不快感の原因となったか否かについて、及び任意の副作用を経験したかについて、患者に報告するように求めた。電気刺激療法の完了後、疼痛、不快感、又は以前に報告されていない副作用の経験を報告した回答者はいなかった。
表４−症状改善のための患者の応答の概要及び解析
【表４】
2017503612.tif 000006
１．試験終了時
２．長期的な回答者のうち
３．効果の増分期間は、圧痛、及び鬱病又は不機嫌により評価されなかった。
【０１３５】
また、調査の症状のいくつかの質問には、回答者に任意の症状の悪化を報告するためのオプションを与えた。圧痛、疼痛、又は睡眠の悪化を報告する回答はなかった（０％）。疲労の悪化は一人の患者（４％）によって報告され、うつ病の悪化は他の一人（４％）によって報告された。
【０１３６】
さらにこの試験では、ＥＥＧコヒーレンス分析（ＥＥＧ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）は、患者の参加者における機能的神経回路ネットワークの接続性を評価するために行った。一対のＥＥＧ信号の間の相対的な振幅と位相の相関の測度であるコヒーレンスは、機能的なネットワーク接続の確立尺度であり、かつ時間的に安定した測定を提供するために理想的に適している。本明細書に教示される電気刺激治療を受けた被験者の脳波コヒーレンスの変化は、偽試験を受けた被験者と比較された。
【０１３７】
処置上、目を閉じた安静時のＥＥＧは、ベースラインで各試験者について国際１０−２０法での電極のうち１９で採取され、また、電気刺激治療の完了から１週間以内に採取された。短い空間距離にわたる皮質体積伝導によって偏ったコヒーレンスを低減するために、非隣接電極対（Ｎ＝１１８）のみを分析した。線維筋痛症の兆候はＦＩＱとショートフォーム３６（ＳＦ−３６）で評価した。
【０１３８】
ベースラインコヒーレンスは、１１８の有効電極対のうち１１２において、治療グループ間で一致していた（９５％、Ｐ＜０．０５）。分析から、グループ平均は、アクティブグループにおける試験の終了時にベースラインコヒーレンスから６７％の減少が見られ、一方、わずか１８％に相当する減少が偽グループ（Ｐ＜０．００１）で見られた。偽グループにおけるわずか９と比べて、アクティブ治療グループにおいては、１１８の電極対のうち７９が、ベースライン応答からの少なくとも５０％の平均変化を達成した（χ２＝８６．３、Ｐ＜０．００１）。本明細書に教示されるような電気刺激方法を使用したアクティブ治療の後、半球状電極対の内及び間の両方における有意な正の相関の数は、ベースラインコヒーレンスからの変化と、合計ＦＩＱスコア及びＳＦ−３６ドメインの改善との間に発見された。さらなる分析では、ＥＥＧコヒーレンスの変化に基づいた脳機能ネットワーク接続の減少を示す被験者において、ＦＩＱスコアと疼痛のＶＡＳスケールでの最大の改善を示した。
【０１３９】
「二重盲検、無作為化、シャム制御された、線維筋痛症患者の治療のためのＲＩＮＣＥ技術の安全性と有効性を探るコンセプトフェーズ２の調査の証明」（クリニカルトライアルガバメント（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）登録ＮＣＴ０１８２５９５４）と題する第２の臨床試験は、４５人の評価可能な線維筋痛症の患者上の単一部位で行われた。実施例１の試験と同様に、この試験はまた、無作為化、盲検化及び偽制御設計を利用した。
【０１４０】
０〜１００ミリメートル視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の記録によって評価されるように、この研究の主要評価項目は、患者の疼痛のレベルである。各来院時に、患者は、彼らの２４時間リコール疼痛スコアを記録し、他のすべての訪問時に、彼らはまた、彼らの７日間リコール疼痛スコアを提供する。追加の評価項目は、変化の患者の世界的印象（ＰＧＩＣ）、改訂された線維筋痛衝撃アンケート（ＦＩＱ−Ｒ）、ジェンキンス睡眠スケール、ベックうつ病インベントリ（ＢＤＩ−ＩＩ）、複数の能力の自己報告アンケート（ＭＡＳＱ）精神クラッタスケール（ＭＣＳ）を含む。
【０１４１】
アクティブ治療を受けている患者に印加される電気刺激信号は、線維筋痛、又は本明細書に教示されるような他の中枢性疼痛に関連する神経学的疾患を治療するために構成された電気信号形式（すなわち、「信号１」）、神経学的疾患の長期治療を提供し、短期の疼痛緩和のための鎮痛を提供するように構成された複合電気刺激信号（すなわち、「信号２」）、短期の疼痛緩和のための鎮痛のみを提供するように構成された信号（すなわち、「信号３」）。
【０１４２】
治療アプローチの二つの別々のグループ化を検討した。第１グループでは、２２人の線維筋痛症患者が、本質的に実施例１の試験のプロトコルを繰り返して、信号１又は偽のいずれかで治療された。患者は３つのグループにランダムに分けられ、グループ１Ａでは信号１の治療を８週間受けて続いて偽の治療を４週間受け、グループ１Ｂでは信号１の治療を１２週間受け、グループ１Ｃでは偽の治療を１２週間受けた。偽治療には信号の送達は含まれていない。すべての患者の毎日の治療の配信スケジュール及び信号送出タイミングは、実施例１の試験で使用したものと同じである。
【０１４３】
この患者の第１グループでは、主要な評価分析はまた、実施例１の試験で見られた治療効果を確認した。表５には、様々な治療グループを比較し、第１グループの治療後の要約を２４時間疼痛ＶＡＳにおけるベースラインの差に表している。このテーブルの記載は、疼痛ＶＡＳ評価におけるグループ平均の生の変化を表している。
表５−第１患者グループにおける２４時間疼痛ＶＡＳ評価の分析
【表５】
2017503612.tif 000007
【０１４４】
表５に見られるように、２４時間疼痛ＶＡＳの変化によって証明されるような疼痛の減少は、偽治療を受けた患者と比べて、信号１の治療を１２週間受けた患者の方が顕著に大きかった（Ｐ＝０．０２３）。信号１を８週間受けた患者は、偽治療を受けた患者よりも疼痛の減少が大きかったが、この差異は顕著なものではなかった（Ｐ＝０．０６７）。信号１のより長期の適用は数値的に優れた結果を生成したものの、信号１を１２週間受けた患者と、信号１を８週間受けてさらに４週間偽治療を受けた患者との間の疼痛減少レベルの相違は顕著なものではなかった（Ｐ＝０．６４）。
【０１４５】
第２のグループにおいて、２３人の追加の線維筋痛患者が信号２及び３の組み合わせによって治療された。これらの患者は３つのグループにランダムに分けられ、グループ２Ａでは複合信号２の治療を８週間受けて続いて短期鎮痛信号３を４週間受け、グループ２Ｂでは信号２のみを１２週間受け、グループ２Ｃでは信号３のみを１２週間受けた。すべての患者の毎日の治療の配信スケジュール及び信号送出タイミングは、実施例１の試験で使用したもの及び実施例２において患者の第１グループに使用したものと同じである。
【０１４６】
【表６】
2017503612.tif 000008
表６は、様々な治療グループを比較し、第２患者グループの治療後の要約を２４時間疼痛ＶＡＳにおけるベースラインの差に表している。このテーブルの記載は、疼痛ＶＡＳ評価におけるグループ平均の生の変化を表している。
【０１４７】
第２グループ内のすべての患者は、刺激信号療法の結果として、ベースラインを超える疼痛の減少を受けているが、表６のデータは、Ｐ＝０．０１７に有意に示すように、短期の疼痛信号３のみを１２週間受けたこれらの患者は、複合信号２を１２週間受けた患者よりも疼痛減少が大きいことを示している。同様に、短期的な鎮痛信号３の１２週間は、複合信号２を８週間受けてから続いて鎮痛信号３を４週間受けている患者よりも顕著に大きな疼痛の減少をもたらした（Ｐ＝０．００１）。複合信号のみを１２週間受けた患者は、８週間の複合信号を受けて続いて４週間の鎮痛信号を受けた患者よりも、数値的に好適に疼痛が低減したが、この差異は顕著なものではなかった（Ｐ＝０．２７）。
【０１４８】
患者の第二のグループからの結果は、２４時間の疼痛リコール測定により証明されるように、本明細書に教示されるように合成信号の使用は、線維筋痛症又は本明細書に教示されるような中枢性疼痛に関連する他の神経学的疾患の長期治療のための信号のみよりも高いレベルの疼痛緩和を生成できることを示唆している。本明細書で教示する信号間の機構的差異のさらなる証拠は、長期的な患者の評価を分析することによって得られた。信号３のみを受ける患者、及び、第２グループの２４時間疼痛ＶＡＳ評価によって証明されるように最大レベルの疼痛低減を受ける患者は、該当する長期的治療効果を有していないことが予想される。これは、仮定すると、本明細書に教示されるように、線維筋痛症又は他の中枢疼痛に関連する神経学的疾患の長期治療を提供することを目的とした複合信号を特徴とする刺激信号を用いた治療が不足しているためであろう。これを支持するものとして、実施例２において試験された患者のコホートからフォローアップデータを採取した。このコホートにおいて、信号３のみを受けた第２のグループの患者は、任意の長期的な疼痛の削減効果を維持できなかった。彼らのフォローアップの疼痛ＶＡＳスコアは平均１４．８％で、彼らがベースラインにあった場合よりも悪化した。比較すると、信号１及び２のいずれかのレベルを受けた患者のコホートは、ベースラインを越えて改善された平均５３．８パーセントにまだあった。これらの患者におけるフォローアップの平均時間は、治療の中止後約４．５か月であった。
【０１４９】
両方のグループにおいて、安全性は、バイタルサインの日常的収集、治療有害事象の日常的収集、及び神経認知機能の結果（ＭＡＳＱとＭＣＳ）と気分スコア（ＢＤＩ−ＩＩ）のレビューを通じて評価した。実施例２の試験における一貫した知見は、治療に関連する有害事象の非常に低い割合である。実施例１の試験と一致して、刺激療法と相関するように見える非常に少数の有害事象カテゴリがあった。実施例２に登録した患者のうち、有害事象の終了及び重篤な有害事象は認められなかった。すべての有害事象の９７％は、軽度又は中等度であり、また大多数は、基礎となる線維筋痛症の症状に関連しているように見えた。治療送達に関連しているかもしれない唯一の有害事象の用語は、患者の皮膚とコンダクタの電極との界面での導電性ゲルの使用に関連する頭痛、眩暈や頭皮の皮膚炎である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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