(57)【要約】  メチル（Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（化合物１０９−３）の固体形態（例えば、塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態）が本明細書に提供される。コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ１（ＣＡＲＭ１）の活性を阻害し、ＣＡＲＭ１媒介性疾患（例えば、増殖性疾患および代謝障害）を治療するための固体形態を含むかまたは必要とする医薬組成物、キット、方法、および使用も提供される。【化１】2017527594.tif 000016
2017527594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2017527594.tif 000012
の化合物１０９−３の非晶質形態Ａ（形態Ａ）。
【請求項２】
前記非晶質形態Ａが、不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項３】
前記非晶質形態Ａが、化合物１０９−３の結晶形態を実質的に含まない、請求項１または２に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項４】
前記非晶質形態Ａが、図１Ａに示されるものと実質的に類似したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項５】
前記非晶質形態Ａが、図１Ｂに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項６】
前記非晶質形態Ａが、６５．１±２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項７】
前記非晶質形態Ａが、６８．１±２℃の中心点温度を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項８】
前記非晶質形態Ａが、７０．８±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項９】
前記非晶質形態Ａが、約０．３４Ｊ／（ｇ・℃）の比熱（Ｃｐ）を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項１０】
前記非晶質形態Ａが、図１Ｂに示されるものと実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項１１】
前記非晶質形態Ａが、１５０℃までに約２．９％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項１２】
前記非晶質形態Ａが、表１に示されるように、１つまたは複数の熱力学的溶解度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項１３】
式：
【化２】
2017527594.tif 000013
（式中、前記結晶形態Ｇ−Ｃが、ゲンチシン酸を含む）の化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ｃ（形態Ｇ−Ｃ）。
【請求項１４】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、ｎ−ヘプタンとアセトンとの混合物からの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項１３に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項１５】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、ｎ−ヘプタンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物からの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項１３に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項１６】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項１７】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項１８】
前記結晶形態Ｇ−Ｃ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比が、約１：１である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項１９】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが溶媒和物である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２０】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが水和物である、請求項１９に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２１】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、不純物を実質的に含まない、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２２】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、図４Ａに示されるものと実質的に類似したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２３】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２４】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２５】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２６】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２７】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２８】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項２９】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、図４Ｂに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３〜２８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３０】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１５４．４±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３〜２９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３１】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１６７．９±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３〜３０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３２】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、５６．９±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３１に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３３】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、図４Ｂに示されるものと実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３〜３２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３４】
前記結晶形態Ｇ−Ｃが、１５０℃までに約２．６％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３〜３３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【請求項３５】
式：
【化３】
2017527594.tif 000014
（式中、前記結晶形態Ｇ−Ａが、ゲンチシン酸を含む）の化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ａ（形態Ｇ−Ａ）。
【請求項３６】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、メタノールからの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項３５に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項３７】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、アセトニトリルからの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項３５に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項３８】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、アセトンからの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項３５に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項３９】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる、請求項３５に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４０】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４１】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４２】
前記結晶形態Ｇ−Ａ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比が、約１：１である、請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４３】
前記結晶形態Ｇ−Ａが溶媒和物である、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４４】
前記結晶形態Ｇ−Ａが水和物である、請求項４３に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４５】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、不純物を実質的に含まない、請求項３５〜４４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４６】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、図２Ａに示されるものと実質的に類似したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４７】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４８】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項４９】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５０】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５１】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５２】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５３】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、図２Ｂに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５２のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５４】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、１７８．３±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５３のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５５】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、１８６．２±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５６】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、９６．０±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５５に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５７】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、８１．４±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５５または５６に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５８】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、約４９．７８Ｊ／ｇの吸熱転移のエンタルピー（ΔＨ）を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項５９】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、図２Ｂに示されるものと実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項６０】
前記結晶形態Ｇ−Ａが、１００℃までに約７．９％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ａ。
【請求項６１】
式：
【化４】
2017527594.tif 000015
（式中、前記結晶形態Ｇ−Ｂが、ゲンチシン酸を含む）の化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ｂ（形態Ｇ−Ｂ）。
【請求項６２】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、請求項３５〜５９のいずれか一項に記載の結晶形態を、約１００℃に加熱し、約２５℃に冷却することによって得られる、請求項６１に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６３】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項６１または６２に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６４】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である、請求項６１または６２に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６５】
前記結晶形態Ｇ−Ｂ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比が、約１：１である、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６６】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが溶媒和物である、請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６７】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが水和物である、請求項６６に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６８】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、不純物を実質的に含まない、請求項６１〜６７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項６９】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、図３Ａに示されるものと実質的に類似したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７０】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７１】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７２】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７３】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７４】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７５】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７６】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、図３Ｃに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜７５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７７】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１７３．４±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜７６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７８】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１８６．１±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜７７のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項７９】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、８０．４±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項７８に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８０】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、６５．１±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項７８または７９に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８１】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、図３Ｂに示されるものと実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜８０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８２】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１００℃までに約３．２％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜８１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８３】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、図３Ｃに示されるものと実質的に類似した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜８０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８４】
前記結晶形態Ｇ−Ｂが、１００℃までに約２．７％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６１〜８１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【請求項８５】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８６】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態または請求項８５に記載の医薬組成物と、前記非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を使用するための使用説明書とを含むキット。
【請求項８７】
ＣＡＲＭ１（コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ１）媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜８４のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態、または請求項８５に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項８８】
前記ＣＡＲＭ１媒介性疾患が増殖性疾患である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＣＡＲＭ１媒介性疾患が癌である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌が、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連している、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記癌が、異常なＣＡＲＭ１活性に関連している、請求項８９または９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記癌が乳癌である、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記乳癌が、ＥＲα依存性乳癌である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記癌が前立腺癌である、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が大腸癌である、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記大腸癌が、ＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＣＡＲＭ１媒介性疾患が代謝障害である、請求項８７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１４年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０５１，８７８号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１（コアクチベーター会合アルギニンメチルトランスフェラーゼ１；ＰＲＭＴ４））などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、および神経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、ＣＡＲＭ１の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態Ｂ１〜Ｂ８である：
【０００６】
実施形態Ｂ１．式：
【化１】
2017527594.tif 000003
（式中、結晶形態Ｇ−Ｃが、ゲンチシン酸を含む）の化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ｃ（形態Ｇ−Ｃ）。
【０００７】
実施形態Ｂ２．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【０００８】
実施形態Ｂ３．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【０００９】
実施形態Ｂ４．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【００１０】
実施形態Ｂ５．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【００１１】
実施形態Ｂ６．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【００１２】
実施形態Ｂ７．結晶形態Ｇ−Ｃが、１７．８６、１９．４４、１９．２４、１８．６５、２０．４９、２３．８８、１１．４３、１５．８３、および２３．４５からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１の結晶形態Ｇ−Ｃ。
【００１３】
実施形態Ｂ８．結晶形態Ｇ−Ｃが、１５４．４±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つの結晶形態Ｇ−Ｃ。
【００１４】
別の態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態Ｃ１〜Ｃ８である：
【００１５】
実施形態Ｃ１．化合物１０９−３（式中、結晶形態Ｇ−Ａが、ゲンチシン酸を含む）の結晶形態Ｇ−Ａ（形態Ｇ−Ａ）。
【００１６】
実施形態Ｃ２．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００１７】
実施形態Ｃ３．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００１８】
実施形態Ｃ４．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００１９】
実施形態Ｃ５．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００２０】
実施形態Ｃ６．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００２１】
実施形態Ｃ７．結晶形態Ｇ−Ａが、２０．５１、１３．３７、９．１３、１９．６４、１３．０４、１９．８６、１８．３０、９．４９、および１８．６８からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１の結晶形態Ｇ−Ａ。
【００２２】
実施形態Ｃ８．結晶形態Ｇ−Ａが、１７８．３±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態Ｃ１〜Ｃ７のいずれか１つの結晶形態Ｇ−Ａ。
【００２３】
別の態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態Ｄ１〜Ｄ８である：
【００２４】
実施形態Ｄ１．化合物１０９−３（式中、結晶形態Ｇ−Ｂが、ゲンチシン酸を含む）の結晶形態Ｇ−Ｂ（形態Ｇ−Ｂ）。
【００２５】
実施形態Ｄ２．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される３つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００２６】
実施形態Ｄ３．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される４つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００２７】
実施形態Ｄ４．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される５つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００２８】
実施形態Ｄ５．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される６つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００２９】
実施形態Ｄ６．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される７つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００３０】
実施形態Ｄ７．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７．５３、１５．８７、１０．５７、２０．９２、２２．２２、１８．６７、２１．２１、２０．３４、および２７．０６からなる群から独立して選択される、度（２θ）（±０．２）で表される８つ以上の特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１の結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００３１】
実施形態Ｄ８．結晶形態Ｇ−Ｂが、１７３．４±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態Ｄ１〜Ｄ７のいずれか１つの結晶形態Ｇ−Ｂ。
【００３２】
本開示の他の態様が、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】形態Ａの例示的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１Ｂ】形態Ａの例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（左下の曲線）および形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（右上の曲線）を示す。
【図１Ｃ】ＣＤＣｌ３中の形態Ａの例示的なプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図２Ａ】形態Ｇ−Ａ（試料８０７３０４−０６−Ｄ２２、８０７３０４−０６−Ｃ２２、８０７３０４−０６−Ｂ２２、および８０７３０４−０６−Ａ２２）の例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図２Ｂ】形態Ｇ−Ａの例示的なＤＳＣサーモグラム（左下の曲線）および形態Ｇ−ＡのＴＧＡサーモグラム（右上の曲線）を示す。
【図２Ｃ】形態Ｇ−ＡのＤＳＣサーモグラム（上側の曲線）および形態Ａとゲンチシン酸との混合物のＤＳＣサーモグラム（下側の曲線）の例示的なオーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）を示す。ＤＳＣサーモグラムの相違は、形態Ｇ−Ａが形態Ａと異なることを示す。
【図２Ｄ】１００℃に加熱し、室温に冷ます（加熱−冷却）前（下側の曲線）および後（上側の曲線）の形態Ｇ−ＡのＸＲＰＤパターンの例示的なオーバーレイを示す。加熱−冷却後、形態Ｇ−Ａは、形態Ｇ−Ｂに転化された。
【図２Ｅ】１００℃に加熱し、室温に冷ます（加熱−冷却）前（下側の曲線）および後（上側の曲線）の形態Ｇ−ＡのＸＲＰＤパターンの別の例示的なオーバーレイを示す。加熱−冷却後、形態Ｇ−Ａは、形態Ｇ−Ｂに転化された。
【図２Ｆ】ＤＭＳＯ−ｄ６中の形態Ｇ−Ａの例示的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｇ−Ａ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにしたがって約１：１であると計算された。
【図３Ａ】形態Ｇ−Ｂの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図３Ｂ】形態Ｇ−Ｂの例示的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３Ｃ】形態Ｇ−Ｂの例示的なＤＳＣサーモグラム（左下の曲線）および形態Ｇ−Ｂの別の例示的なＴＧＡサーモグラム（右上の曲線）を示す。
【図４Ａ】形態Ｇ−Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図４Ｂ】形態Ｇ−Ｃの例示的なＤＳＣサーモグラム（左下の曲線）および形態Ｇ−ＣのＴＧＡサーモグラム（右上の曲線）を示す。
【図４Ｃ】形態Ｇ−Ａ、形態Ｇ−Ｂ、および形態Ｇ−ＣのＸＲＰＤパターンの例示的なオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ１（ＣＡＲＭ１）は、多様な生物学的過程の調節におけるその役割を考えると、修飾の魅力的な標的である。メチル（Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（化合物１０９−３）の様々な塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態が、本明細書に記載されるようにここで発見され、ＣＡＲＭ１を阻害することが分かった。
【化２】
2017527594.tif 000004
【００３５】
化合物１０９−３は、参照により本明細書に援用される、２０１４年３月１４日に出願された、国際ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２８４６３号明細書に記載されている。化合物１０９−３の塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態、ならびにその医薬組成物が、ＣＡＲＭ１媒介性疾患（例えば、増殖性疾患および代謝障害）を治療および／または予防するのに有用である。
【００３６】
一態様において、本開示は、化合物１０９−３の固体形態（例えば、塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態）を提供する。特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物１０９−３の塩（例えば、一ゲンチシン酸塩などのゲンチシン酸塩）である。
【００３７】
本明細書に記載される塩は、非晶質または結晶形態であり得る。塩は、溶媒和物（例えば、水和物、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびＴＨＦ溶媒和物）であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、塩は、実質的に無水である。
【００３８】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物１０９−３の共結晶である。本明細書に記載される共結晶は、非晶質または結晶形態であり得る。特定の実施形態において、共結晶は、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む。共結晶は、溶媒和物（例えば、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびＴＨＦ溶媒和物）であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、共結晶は、実質的に無水である。
【化３】
2017527594.tif 000005
【００３９】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物１０９−３の非晶質形態（例えば、形態Ａ）である。非晶質形態は、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、非晶質形態は、実質的に無水である。
【００４０】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物１０９−３の結晶形態である。化合物１０９−３の塩および共結晶の結晶形態も提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、形態Ｇ−Ａまたは形態Ｇ−Ｂである。結晶形態は、溶媒和物（例えば、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびＴＨＦ溶媒和物）であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、結晶形態は、実質的に無水である。
【００４１】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、ＣＡＲＭ１の活性を阻害し得る。
【００４２】
別の態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態を含む組成物である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、本明細書に記載される医薬組成物中で、有効量で提供される。
【００４３】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法である。ＣＡＲＭ１は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよび／またはインビボの両方のＣＡＲＭ１活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、野生型ＣＡＲＭ１である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、過剰発現される。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、突然変異体である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、細胞中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、組織中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、生体試料中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、被験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、ＣＡＲＭ１阻害が有効であり得る（例えば、被験体が、通常のレベルのＣＡＲＭ１を有する基質のメチル化を増加させる、ＣＡＲＭ１基質における１つまたは複数の突然変異を有するため）。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、異常な（ａｂｎｏｒｍａｌまたはａｂｅｒｒａｎｔ）ＣＡＲＭ１活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、異常なＣＡＲＭ１活性を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、他のメチルトランスフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、少なくとも１０倍選択的であり、少なくとも２０倍選択的であり、少なくとも３０倍選択的であり、少なくとも４０倍選択的であり、少なくとも５０倍選択的であり、少なくとも６０倍選択的であり、少なくとも７０倍選択的であり、少なくとも８０倍選択的であり、少なくとも９０倍選択的であり、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、または少なくとも１０，０００倍選択的である。
【００４４】
別の態様において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。
【００４５】
特定の実施形態において、細胞は、インビトロである（例えば、インビトロで培養される）。特定の実施形態において、細胞は、インビボで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００４６】
別の態様において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。
【００４７】
別の態様において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、増殖性疾患（例えば、乳癌または前立腺癌などの癌）である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、代謝障害である。
【００４８】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるアルギニンメチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１）の調査、アルギニンメチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１）によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なアルギニンメチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１）阻害剤の比較評価に有用である。本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＣＡＲＭ１の調査、ＣＡＲＭ１によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なＣＡＲＭ１阻害剤の比較評価に有用である。
【００４９】
数値またはパーセンテージ中の１０進での有効桁数は、数値またはパーセンテージの正確性および精度に影響しない。例えば、数値「１００」および「１００．０」は、同義的に使用される。
【００５０】
Ｘ線粉末回折パターンの特性ピークが、Ｚ（ここで、Ｚは数値である）における「度（２θ）（±０．２）」で表される場合、特性ピークは、Ｚ＋０．２〜Ｚ−０．２度（２θ）（端点を含む）にある。
【００５１】
「約Ｘ」という用語は、Ｘが数値またはパーセンテージである場合、９９．５％〜１００．５％、９９％〜１０１％、９８％〜１０２％、９７％〜１０３％、９６％〜１０４％、９５％〜１０５％、９２％〜１０８％、または９０％〜１１０％（端点を含む）のＸである数値またはパーセンテージを指す。例えば、「約１００」または「約１００．０」という用語は、９９．５〜１００．５、９９〜１０１、９８〜１０２、９７〜１０３、９６〜１０４、９５〜１０５、９２〜１０８、または９０〜１１０（端点を含む）を指す。
【００５２】
「実質的にＹ」という用語は、Ｙが特性（例えば、無水）である場合、特に明示的に示されない限り、Ｙと少なくとも９９．５％、少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９２％、または少なくとも９０％同じである特性を指す。
【００５３】
「室温」または「ＲＴ」という用語は、約２５℃または２５±３℃を指す。特定の実施形態において、室温は約２５℃である。特定の実施形態において、室温は２５±３℃（例えば、２２〜２８℃（端点を含む））である。
【００５４】
「塩」という用語は、酸および塩基（例えば、化合物１０９−３）の中和反応から得られるイオン化合物を指す。塩は、塩が電気的に中性である（正味の電荷がない）ように１つまたは複数のカチオン（正に荷電したイオン）および１つまたは複数のアニオン（陰イオン）から構成される。化合物の塩は、無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。酸付加塩の例は、無機酸、またはゲンチシン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野において公知の他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。無機酸としては、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。さらなる有機酸としては、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、Ｒ−酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、およびマロン酸が挙げられる。他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる塩としては、アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ゲンチシン酸塩である。
【００５５】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット・リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。特定の実施形態において、化合物（例えば、化合物１０９−３）の薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載される塩、例えば、ゲンチシン酸塩である。
【００５６】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と結合された、化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩もしくは共結晶の形態を指す。この結合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、およびアセトンが挙げられる。特定の実施形態において、溶媒和物は、クラス３溶媒を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている。化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩もしくは共結晶が、例えば、非晶質または結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物を含み、定比（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）溶媒和物および不定比（ｎｏｎ−ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）溶媒和物の両方をさらに含む。場合によっては、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は、単離可能である。溶媒和物は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、メタノレート（メタノール溶媒和物）またはイソプロパノレート（イソプロパノール溶媒和物）である。特定の実施形態において、溶媒和物は、アセトン溶媒和物またはＴＨＦ溶媒和物である。
【００５７】
「定比溶媒和物」という用語は、化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩、および溶媒を含む溶媒和物を指し、ここで、溶媒分子は、結晶格子の不可欠な部分であり、それらは、化合物、またはその塩もしくは共結晶と、および互いに強く相互作用する。溶媒分子の除去は、結晶ネットワークの不安定を生じさせ、その後、結晶ネットワークは、非晶質相へと崩壊し、または減少した溶媒含量を含む新たな結晶形態として再結晶する。
【００５８】
「不定比溶媒和物」という用語は、化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩もしくは共結晶、および溶媒を含む溶媒和物を指し、ここで、溶媒含量は、結晶構造の大きな変化なしに変動し得る。結晶格子中の溶媒の量は、周囲の雰囲気中の溶媒の分圧のみに左右される。完全に溶媒和された状態で、不定比溶媒和物は、化合物、またはその塩もしくは共結晶に対する溶媒の整数モル比を示すが、必ずしもそうである必要はない。不定比溶媒和物の乾燥の際、溶媒の一部が、結晶ネットワークをそれほど乱さずに除去され得、その後、得られた溶媒和物は、再溶媒和されて、初期の結晶形態が得られる。定比溶媒和物と異なり、不定比溶媒和物の脱溶媒和および再溶媒和は、相転移を伴わず、全ての溶媒和状態は、同じ結晶形態を表す。
【００５９】
「水和物」という用語は、水と結合された、化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩もしくは共結晶を指す。典型的に、化合物、またはその塩もしくは共結晶の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物、またはその塩もしくは共結晶の分子の数に対して明確な比率にある。したがって、化合物、またはその塩もしくは共結晶の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒが、化合物、またはその塩もしくは共結晶であり、ｘが、０を超える数である）によって表され得る。所与の化合物、またはその塩もしくは共結晶は、例えば、一水和物（ｘが１である）、より低級の水和物（ｘが、０を超え、かつ１未満の数である、例えば、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘが、１を超える数である、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
【００６０】
「結晶質」または「結晶形態」という用語は、実質的に３次元秩序を示す固体形態を指す。特定の実施形態において、固体の結晶形態は、実質的に非晶質でない固体形態である。特定の実施形態において、結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１つまたは複数の明瞭なピークを含む。
【００６１】
「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、長距離秩序の欠如した固体の形態（「固体形態」）を指す。特定の実施形態において、固体の非晶質形態は、実質的に結晶質でない固体形態である。特定の実施形態において、非晶質形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＣｕＫα線を用いて、例えば、２０〜７０°（端点を含む）の２θでピークを有する広角散乱帯（ｗｉｄｅ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｂａｎｄ）を含む。特定の実施形態において、非晶質形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因する１つまたは複数のピークをさらに含む。特定の実施形態において、２０〜７０°（端点を含む）の２θで観察される結晶構造に起因する１つまたは複数のピークのいずれか１つの最大強度は、広角散乱帯の最大強度の３００倍以下、１００倍以下、３０倍以下、１０倍以下、または３倍以下である。特定の実施形態において、非晶質形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因するピークを含まない。
【００６２】
「共結晶」という用語は、少なくとも２つの異なる成分（例えば、化合物１０９−３および酸）を含む結晶構造を指し、ここで、成分のそれぞれは、独立して、原子、イオン、または分子である。特定の実施形態において、成分のいずれも溶媒でない。特定の実施形態において、成分の少なくとも１つが溶媒である。化合物１０９−３および酸を含む共結晶は、化合物１０９−３および酸から形成される塩と異なる。塩では、化合物１０９−３は、酸から化合物１０９−３へのプロトン移動（例えば、競合的プロトン移動）が室温で容易に起こるように、酸と錯体を形成する。しかしながら、共結晶では、化合物１０９−３は、酸から化合物１０９−３へのプロトン移動が室温で容易に起こらないように、酸と錯体を形成する。共結晶の特定の実施形態において、酸から化合物１０９−３へのプロトン移動はない。共結晶の特定の実施形態において、酸から化合物１０９−３への部分的なプロトン移動がある。共結晶は、化合物１０９−３の特性（例えば、溶解度、安定性、および配合（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の容易さ）を向上させるのに有用であり得る。
【００６３】
「不純物」という用語は、所望の物質（例えば、化合物（例えば、化合物１０９−３）、またはその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態）に含まれる異物を指す。異物は、所望の物質と異なる１つまたは複数の物質を含む。特定の実施形態において、異物は、望ましくない異物である。例えば、所望の物質が無水化合物である場合、無水化合物中にまたは無水化合物とともに含まれる溶媒（例えば、水）が不純物である。所望の物質が結晶化合物である場合、結晶化合物中にまたは結晶化合物とともに含まれる化合物の非晶質形態が不純物である。所望の物質が化合物の特定の固体形態である場合、化合物の固体形態中にまたは化合物の固体形態とともに含まれる化合物の異なる固体形態が不純物である。所望の物質が化合物の塩である場合、化合物の塩中にまたは化合物の塩とともに含まれる化合物の異なる塩が不純物である。「不純物を実質的に含まない」という用語は、所望の物質がかなりの量の異物（例えば、望ましくない異物）を含有しないことを意味する。異物のどのくらいの量がかなりの量であるかは、対象物によって異なり、当該技術分野において理解される。特定の実施形態において、所望の物質中の少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、または少なくとも１０重量％の異物が、かなりの量の異物である。不純物の量は、例えば約２１４または約２２０ｎｍで例えば紫外線（ＵＶ）検出器を用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定され得る。好適な条件下で、所望の物質および各不純物が、ＨＰＬＣ後に分離され、得られたＨＰＬＣクロマトグラムのピークの面積が決定され得る。特定の実施形態において、所望の物質の量に対する不純物の量の重量比は、所望の物質のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比率である。
【００６４】
投与が想定される「被験体」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、または青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））または非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、または鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類））である。特定の実施形態において、非ヒト動物は、魚類、は虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト被験体を指す。
【００６５】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物を、被験体中または被験体上に、埋め込み、吸収、取り込み、注入、吸入、または他の形で導入することを指す。
【００６６】
「組み合わせて」および「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、２つ以上の治療（例えば、１つまたは複数の予防薬および／または治療剤）の使用を指すように同義的に使用され得る。この用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療剤）が被験体に投与される順序を制限しない。
【００６７】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、「病態」（例えば、疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの１つまたは複数の兆候もしくは症状）を改善し、軽減し、発現を遅らせ、または進行を阻害することを指す。ある実施形態において、治療は、１つまたは複数の兆候または症状が発現したかまたは観察された後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、疾患または病態の兆候または症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発現の前に、罹患しやすい個体に投与され得る。治療は、例えば、再発を遅らせ、または防ぐために、症状がなくなった後も継続され得る。
【００６８】
「予防」、「予防する」、および「予防すること」という用語は、疾患または障害の１つまたは複数の症状の出現を防ぐかまたは避けるために、薬剤（例えば、化合物１０９−３、またはその塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、もしくは医薬組成物）を予め投与することを指す。医学技術分野の当業者は、「予防」、「予防する」、および「予防すること」という用語が、絶対的な用語でないことを認識する。医学技術分野では、これらの用語は、病態、または病態の症状の可能性または重症度を実質的に軽減するための薬剤の予防投与を指すものと理解され、これが、本開示において意図される意味である。
【００６９】
「病態」、「疾患」、および「障害」という用語は、同義的に使用される。
【００７０】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。例えば、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を処置する際、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患の治療および／または予防において、またはＣＡＲＭ１媒介性疾患に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるために、治療効果および／または予防効果を提供し得る。
【００７１】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「治療的に有効な量」は、病態（例えば、ＣＡＲＭ１媒介性疾患）の治療における治療効果を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の治療における治療効果を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
【００７２】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「予防的に有効な量」は、病態（例えば、ＣＡＲＭ１媒介性疾患）、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００７３】
「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
【００７４】
固体形態
化合物１０９−３およびゲンチシン酸に結合された化合物１０９−３の形態が、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などの様々な形態で存在することが分かった。
【００７５】
化合物（例えば、化合物１０９−３）、その塩、または共結晶の異なる固体形態は、典型的に、固体形態中の分子の配置（例えば、結晶格子中の分子の配置）により物理的および／または化学的特性が異なる。異なる固体形態は、異なる薬物動態および／または薬力学的特性さえもたらし得る。塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、化合物１０９−３、化合物１０９−３の非晶質形態、化合物１０９−３の塩の非晶質形態、化合物１０９−３の異なる結晶形態、化合物１０９−３の塩の異なる結晶形態、および／または化合物１０９−３および酸を含む異なる共結晶と比較して、１つまたは複数の物理的、化学的、薬物動態、および／または薬力学的特性を改善し得る（例えば、増加した溶解度（例えば、水溶解度）；増加した透過性；増加した安定性；配合、貯蔵、輸送、および／または投与の容易さの向上；配合、輸送、貯蔵、および／または投与のコストの減少；増加した吸着；改変された分布；増加した生物学的利用能；増加または減少した代謝；増加または減少した排出；増加した効力；増加した有効性；減少した毒性；副作用の減少した頻度および／または深刻度；および／または増加した患者コンプライアンス）。
【００７６】
化合物（例えば、化合物１０９−３）の異なる固体形態は、典型的に、Ｘ線回折、特に、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ、例えば、本明細書に記載される方法によって得られる）によって、ならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ、例えば、変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）；例えば、本明細書に記載される方法によって得られる）、熱重量分析（ＴＧＡ、例えば、本明細書に記載される方法によって得られる）、および／または溶解度（例えば、熱力学的溶解度）などの他の方法によって区別され得る。
【００７７】
（ｉ）形態Ａ
化合物１０９−３は、非晶質形態であり得る。ある実施形態において、本開示は、化合物１０９−３の非晶質形態Ａ（形態Ａ）を提供する。特定の実施形態において、形態Ａは、実質的に、塩（例えば、化合物１０９−３と酸との間で形成される塩）または共結晶（例えば、化合物１０９−３および酸を含む共結晶）でない。ある実施形態において、形態Ａは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からの化合物１０９−３の沈殿によって得られる。ある実施形態において、形態Ａは、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、形態Ａは、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物である。ある実施形態において、形態Ａは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Ａは、実質的に無水である。
【００７８】
特定の実施形態において、形態Ａは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態Ａは、化合物１０９−３の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ａは、化合物１０９−３の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ａは、化合物１０９−３の共結晶（例えば、化合物１０９−３および酸によって形成される共結晶）を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ａは、溶媒（例えば、水）を実質的に含まない。
【００７９】
形態Ａは、以下に限定はされないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、および熱力学的溶解度を含む本明細書に記載される特性の１つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態Ａは、図１Ａに示されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００８０】
ある実施形態において、形態Ａは、図１Ｂに示されるものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態Ａは、６５．１±２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ａは、６８．１±２℃の中心点温度を含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ａは、７０．８±２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ａは、約０．３４Ｊ／（ｇ・℃）の比熱（Ｃｐ）を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【００８１】
ある実施形態において、形態Ａは、図１Ｂに示されるものと実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ａは、１５０℃までに約２．９％の重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【００８２】
特定の実施形態において、形態Ａは、（１）形態Ａについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ａについての本明細書に記載されるＴｇを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ａは、（１）形態Ａについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ａについての本明細書に記載される中心点温度を含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ａは、（１）形態Ａについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ａについての本明細書に記載されるＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【００８３】
ある実施形態において、形態Ａは、図１Ｃに示されるものと実質的に類似したプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを有することを特徴とする。
【００８４】
ある実施形態において、形態Ａは、表１に示されるように、１つまたは複数の熱力学的溶解度を有することを特徴とする。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
ある実施形態において、形態Ａは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間安定している。ある実施形態において、形態Ａは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【００８７】
ある実施形態において、形態Ａは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態Ａは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【００８８】
（ｉｉ）ゲンチシン酸塩、形態Ｇ−Ａ、形態Ｇ−Ｂ、およびゲンチシン酸を含む共結晶
ある実施形態において、本明細書に記載されるのは、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である。特定の実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、約１：１である。
【００８９】
特定の実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物（例えば、化合物１０９−３の他の塩）を含まない。ある実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、ＴＨＦ溶媒和物、またはｎ−ヘプタン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、水和物である。ある実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、溶媒を含まない。ある実施形態において、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩は、実質的に無水である。
【００９０】
別の態様において、本開示は、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶を提供する。特定の実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、約１：１である。
【００９１】
特定の実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物（例えば、化合物１０９−３の他の塩または共結晶）を含まない。ある実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、ＴＨＦ溶媒和物、またはｎ−ヘプタン溶媒和物である。ある実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、水和物である。ある実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、溶媒を含まない。ある実施形態において、化合物１０９−３およびゲンチシン酸を含む共結晶は、実質的に無水である。
【００９２】
特定の実施形態において、本開示は、化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ａ（形態Ｇ−Ａ）を提供し、ここで、形態Ｇ−Ａは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、約１：１である。
【００９３】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはＴＨＦからの化合物１０９−３のゲンチシン酸塩（例えば、一ゲンチシン酸塩）の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはＴＨＦ中のゲンチシン酸の溶液（例えば、１当量または複数当量のゲンチシン酸を含有する溶液、ここで、化合物１０９−３の量は１当量である）からの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、水和物（例えば、一水和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、実質的に無水である。
【００９４】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、化合物１０９−３の非晶質形態または化合物１０９−３の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、化合物１０９−３の他の結晶形態または化合物１０９−３の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、化合物１０９−３の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはＴＨＦ）を実質的に含まない。
【００９５】
形態Ｇ−Ａは、以下に限定はされないが、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラム、およびプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）を含む本明細書に記載される特性の１つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、図２Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ａ２２）または図４Ｃ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ｂ２２）に示されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、それぞれが独立して表２に示される角度２θ値を有する、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、表２に示されるピーク番号１の角度２θ値と同じ角度２θ値を有する特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、それぞれ表２に示されるピーク番号１および２の角度２θ値と同じ角度２θ値を有する２つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、それぞれ表２に示されるピーク番号１〜３の角度２θ値と同じ角度２θ値を有する３つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、それぞれ表２に示されるピーク番号１〜４の角度２θ値と同じ角度２θ値を有する４つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、最も強いピークの角度２θ値、第１から第２の最も強いピークのそれぞれ、第１から第３の最も強いピークのそれぞれ、第１から第４の最も強いピークのそれぞれ、第１から第５の最も強いピークのそれぞれ、第１から第６の最も強いピークのそれぞれ、第１から第７の最も強いピークのそれぞれ、第１から第８の最も強いピークのそれぞれ、または第１から第９の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表２に示される角度２θ値と同じであるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００９６】
【表２】
2017527594.tif 000007
【００９７】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、図２Ｂに示されるものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、１７８．３±２℃の開始温度（Ｔｍ）を含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、１８６．２±２℃のＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、９６．０±２℃のＴｍａｘを含む別の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、８１．４±２℃のＴｍａｘを含む別の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、約４９．７８Ｊ／ｇのΔＨを含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【００９８】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、図２Ｂに示されるものと実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、１００℃までに約７．９％の重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【００９９】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、（１）形態Ｇ−Ａについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ａについての本明細書に記載されるＴｍを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ａは、（１）形態Ｇ−Ａについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ａについての本明細書に記載されるＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１００】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、図２Ｆに示されるものと実質的に類似した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする。
【０１０１】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０２】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ａは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０３】
ある実施形態において、本開示は、化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ｂ（形態Ｇ−Ｂ）を提供し、ここで、形態Ｇ−Ｂは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、約１：１である。
【０１０４】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、形態Ｇ−Ａを、第１の温度（例えば、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、または約１２０℃、約１００℃など）に加熱し；任意選択的に、形態Ｇ−Ａの温度を、少なくとも約１分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約６時間、または少なくとも約２４時間にわたって第１の温度に実質的に維持し；次に、それを、室温（例えば、約２５℃）に冷却することによって得られる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、実質的に無水である。
【０１０５】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、水和物（例えば、一水和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、実質的に無水である。
【０１０６】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、化合物１０９−３の非晶質形態または化合物１０９−３の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、化合物１０９−３の他の結晶形態または化合物１０９−３の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、化合物１０９−３の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはＴＨＦ）を実質的に含まない。
【０１０７】
形態Ｇ−Ｂは、以下に限定はされないが、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、およびＴＧＡサーモグラムを含む本明細書に記載される特性の１つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、図３Ａまたは図４Ｃ（例えば、試料８０７３０４−１９−Ａ）に示されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、それぞれが独立して表３に示される角度２θ値を有する、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、表３に示されるピーク番号１の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、それぞれ表３に示されるピーク番号１および２の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する２つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、それぞれ表３に示されるピーク番号１〜３の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する３つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、それぞれ表３に示されるピーク番号１〜４の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する４つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、最も強いピークの角度２θ値、第１から第２の最も強いピークのそれぞれ、第１から第３の最も強いピークのそれぞれ、第１から第４の最も強いピークのそれぞれ、第１から第５の最も強いピークのそれぞれ、第１から第６の最も強いピークのそれぞれ、第１から第７の最も強いピークのそれぞれ、第１から第８の最も強いピークのそれぞれ、または第１から第９の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表３に示される角度２θ値と同じであるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０１０８】
【表３】
2017527594.tif 000008
【０１０９】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、図３Ｃに示されるものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、１７３．４±２℃のＴｍを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、１８６．１±２℃のＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、８０．４±２℃のＴｍａｘを含む別の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、６５．１±２℃のＴｍａｘを含む別の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【０１１０】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、（１）形態Ｇ−Ｂについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ｂについての本明細書に記載されるＴｍを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、（１）形態Ｇ−Ｂについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ｂについての本明細書に記載されるＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１１１】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、図３Ｂに示されるものと実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、１００℃までに約３．２％の重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１１２】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、図３Ｃに示されるものと実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、１００℃までに約２．７％の重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１１３】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１４】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｂは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１５】
ある実施形態において、本開示は、化合物１０９−３の結晶形態Ｇ−Ｃ（形態Ｇ−Ｃ）を提供し、ここで、形態Ｇ−Ｃは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、化合物１０９−３のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、化合物１０９−３およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃ中の化合物１０９−３に対するゲンチシン酸のモル比は、約１：１である。
【０１１６】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、ｎ−ヘプタンとアセトンとの混合物（例えば、約１：１または約１．５：１の体積比で）またはｎ−ヘプタンとＴＨＦとの混合物（例えば、約１：１の体積比で）からの化合物１０９−３のゲンチシン酸塩（例えば、一ゲンチシン酸塩）の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、アセトンのｎ−ヘプタンの混合物またはｎ−ヘプタンとＴＨＦとの混合物中のゲンチシン酸の溶液（例えば、１当量または複数当量のゲンチシン酸を含有する溶液、ここで、化合物１０９−３の量は１当量である）からの化合物１０９−３の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、溶媒和物（例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、ｎ−ヘプタン溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはＴＨＦ溶媒和物である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、水和物（例えば、一水和物）である。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、実質的に無水である。
【０１１７】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、化合物１０９−３の非晶質形態または化合物１０９−３の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、化合物１０９−３の他の結晶形態または化合物１０９−３の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、化合物１０９−３の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、溶媒（例えば、水、ｎ−ヘプタン、アセトン、またはＴＨＦ）を実質的に含まない。
【０１１８】
形態Ｇ−Ｃは、以下に限定はされないが、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、およびＴＧＡサーモグラムを含む本明細書に記載される特性の１つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、図４Ａまたは図４Ｃ（例えば、試料８０７３０４−２０−Ａ１）に示されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、それぞれが独立して表４に示される角度２θ値を有する、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、表４に示されるピーク番号１の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、それぞれ表４に示されるピーク番号１および２の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する２つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、それぞれ表４に示されるピーク番号１〜３の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する３つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、それぞれ表４に示されるピーク番号１〜４の角度２θ値と実質的に同じ角度２θ値を有する４つの特性ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、最も強いピークの角度２θ値、第１から第２の最も強いピークのそれぞれ、第１から第３の最も強いピークのそれぞれ、第１から第４の最も強いピークのそれぞれ、第１から第５の最も強いピークのそれぞれ、第１から第６の最も強いピークのそれぞれ、第１から第７の最も強いピークのそれぞれ、第１から第８の最も強いピークのそれぞれ、または第１から第９の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表４に示される角度２θ値と同じであるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０１１９】
【表４】
2017527594.tif 000009
【０１２０】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、図４Ｂに示されるものと実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、１５４．４±２℃のＴｍを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、１６７．９±２℃のＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、５６．９±２℃のＴｍａｘを含む別の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１２１】
特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、（１）形態Ｇ−Ｃについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ｃについての本明細書に記載されるＴｍを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、（１）形態Ｇ−Ｃについての本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンおよび（２）形態Ｇ−Ｃについての本明細書に記載されるＴｍａｘを含む吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１２２】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、図４Ｂに示されるものと実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、１５０℃までに約２．６％の重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする。
【０１２３】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、２５℃および約６０％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、または少なくとも３年間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２４】
ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態Ｇ−Ｃは、４０℃および約７５％の相対湿度で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２５】
医薬組成物、キット、治療方法、および使用
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、ＣＡＲＭ１を阻害し得る（例えば、ＣＡＲＭ１の活性を阻害する）。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、野生型ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、突然変異体ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、０．１μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、他のメチルトランスフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、ＰＲＭＴ１に対して少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【０１２６】
ＣＡＲＭ１が、野生型ＣＡＲＭ１、またはＣＡＲＭ１の任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０１２７】
本開示は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形などの様々な形態で存在し得る。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の塩、共結晶、非晶質形態、および／または結晶形態を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、医薬組成物中で、有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
【０１２８】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０１２９】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０１３０】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０１３１】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０１３２】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０１３３】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３４】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３５】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１３６】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１３７】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０１３８】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３９】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１４０】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１４１】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。  例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１４２】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
【０１４３】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４４】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４５】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４６】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１４７】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０１４８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１４９】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０１５０】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１５１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０１５２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０１５３】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１５４】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０１５５】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０１５６】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０１５７】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０１５８】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０１５９】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０１６０】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０１６１】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０１６２】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
【０１６３】
本明細書に提供される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０１６４】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
【０１６５】
有効量を達成するのに必要とされる塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０１６６】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態を含み得る。
【０１６７】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０１６８】
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
【０１６９】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０１７０】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０１７１】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤は、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得る。投与計画において用いるための特定の組合せは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別に用いられるレベルより低くなる。
【０１７２】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。
【０１７３】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
【０１７４】
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、一般に、ＣＡＲＭ１の阻害に有用である。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１はヒトＣＡＲＭ１である。ある実施形態において、被験体のＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患しやすい。
【０１７５】
本明細書において使用される際、「ＣＡＲＭ１媒介性疾患」という用語は、ＣＡＲＭ１が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１が関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０１７６】
ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。ＣＡＲＭ１は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＣＡＲＭ１活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＣＡＲＭ１の阻害が、ＣＡＲＭ１の全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＣＡＲＭ１の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０１７７】
ある実施形態において、それを必要とする被験体のＣＡＲＭ１活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１７８】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０１７９】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０１８０】
特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＣＡＲＭ１媒介性疾患、ＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
【０１８１】
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
【０１８２】
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、癌などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＣＡＲＭ１によるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ修復およびｍＲＮＡスプライシングに関与している修飾であり；これらの経路内のＣＡＲＭ１の過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、ＰＲＭＴ、特に、ＣＡＲＭ１の作用を阻害する塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物が、癌の治療に有効である。
【０１８３】
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、ＣＡＲＭ１の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＣＡＲＭ１レベルが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）（例えば、Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ（２０１０）７０：９８３−１０００を参照）、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されている（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００４  １０１，８３−８９；Ｅｌ  Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，１３３５１−１３３５６；Ｍａｊｕｍｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００６  ６６，１２９２−１３０１）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのＣＡＲＭ１の阻害剤は、異常なＣＡＲＭ１活性、例えば、ＣＡＲＭ１過剰発現または異常なタンパク質メチル化に関連する癌を治療するのに有用である。例えば、異常なＣＡＲＭ１活性が、前立腺癌において見られており（例えば、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ（２００４），１０１：８３−８９を参照）；大腸癌におけるβ−カテニン活性の調節不全において活性化補助因子の役割を果たし（例えば、Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１１）９：６６０を参照）；エストロゲンシグナル伝達および乳癌などのエストロゲンに関連する癌に関連があるとされている（例えば、Ｔｅｙｓｓｉｅｗｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１０）２１：１８１−１８９を参照）。ＣＡＲＭ１が、エストロゲン受容体α（ＥＲ−α）依存性乳癌の細胞分化および増殖に影響を与えることも示されており（Ａｌ−Ｄｈａｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  ７１，２１１８−２１２８）、したがって、ある態様において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのＣＡＲＭ１阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害することによって、ＥＲα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、ＣＡＲＭ１が、転写活性化補助因子としての（細胞周期調節因子をコードする）Ｅ２Ｆ１のプロモーターに動員されることが示されている（Ｆｒｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  ６８，３０１−３０６）。したがって、Ｅ２Ｆ１発現のＣＡＲＭ１に仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、Ｅ２Ｆ１の量の増加としての化学療法抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐｕｅｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２  ７２；５７１）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、例えば、肺癌（例えば、Ｅｙｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００１）２０：１６７８−１６８７を参照）、および乳癌（例えば、Ｂｒｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００��）６８：３０１−３０６を参照）などの、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、癌の治療に有益である。ＣＡＲＭ１過剰発現が、大腸癌の７５％において上昇されることも実証されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，１０，１９７）。ＷＮＴ／β−カテニン調節不全大腸癌におけるＣＡＲＭ１の減少が、足場非依存性増殖を抑制したことがさらに分かっている（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２０１１  ９，６６０−６７０）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、ＣＡＲＭ１発現の上昇またはＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌に有用である。
【０１８４】
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０１８５】
特定の実施形態において、癌は、固形癌である。特定の実施形態において、癌は、液体癌である。  特定の実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、または造血器癌（例えば、多発性骨髄腫）である。
【０１８６】
ＣＡＲＭ１はまた、骨格筋細胞において発現される最も多いＰＲＭＴであり、グリコーゲン代謝、および関連するＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）およびｐ３８  ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）発現を調節する経路を選択的に制御することが分かっている。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１２）４４４：３２３−３３１を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのＣＡＲＭ１の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症（糖原病ＩＩ型；ポンペ病）、脱分枝酵素欠損症（糖原病ＩＩＩ型）、ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病；ＧＳＤ  ５）、Ｘ連鎖症候群（ＧＳＤ９Ｄ）、常染色体劣性症候群（ＧＳＤ９Ｂ）、垂井病（糖原病ＶＩＩ型；ＧＳＤ  ７）、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症（糖原病Ｘ型；ＧＳＤＸ；ＧＳＤ  １０）、乳酸脱水素酵素Ａ欠損症（ＧＳＤ  １１）、糖原分枝酵素欠損症（ＧＳＤ  ４）、アルドラーゼＡ（筋型）欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオースリン酸イソメラーゼ（ＴＩＭ）欠損症、ラフォラ病（進行性ミオクローヌスてんかん２型）、糖原病（筋型、０型、ホスホグルコムターゼ１欠損症（ＧＳＤ  １４））、およびグリコゲニン欠損症（ＧＳＤ  １５）が挙げられる。
【０１８７】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される方法における、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物の使用を提供する。
【０１８８】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される方法に使用するための、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１８９】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるものではない。
【０１９０】
実施例１．固体形態の調製
全ての試薬（例えば、本明細書に記載される酸および溶媒）を、分析用試薬グレードで商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入し、精製せずに使用した。
【０１９１】
形態Ａの調製
例示的な実験において、２０１４年３月１４日に出願された、国際ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２８４６３号明細書に記載される化合物１０９−３を調製する方法にしたがって、形態Ａを白色の固体として調製した。
【０１９２】
形態Ｇ−Ａの調製
例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ＭｅＯＨ中の形態Ａの溶液（２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で５０時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、２時間にわたって減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ａ２２）が淡灰色の結晶として得られた。
【０１９３】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、アセトニトリル中の形態Ａの溶液（２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で５０時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、２時間にわたって減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ｄ２２、８０７３０４−０６−Ｃ２２、および８０７３０４−０６−Ｂ２２）が淡灰色の結晶として得られた。
【０１９４】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、アセトン中の形態Ａの溶液（２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で５０時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、２時間にわたって減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ｄ２２、８０７３０４−０６−Ｃ２２、および８０７３０４−０６−Ｂ２２）が淡灰色の結晶として得られた。
【０１９５】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ＴＨＦ中の形態Ａの溶液（２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で５０時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、２時間にわたって減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ｄ２２、８０７３０４−０６−Ｃ２２、および８０７３０４−０６−Ｂ２２）が淡灰色の結晶として得られた。
【０１９６】
形態Ｇ−Ｂの調製
例示的な実験において、窒素雰囲気下で、形態Ｇ−Ａ（例えば、試料８０７３０４−０６−Ｂ２２）を、熱重量分析装置を用いて１００℃に加熱し、次に、室温に冷ましたところ、形態Ｇ−Ｂ（例えば、試料８０７３０４−１８−Ａおよび８０７３０４−１９−Ａ）が淡灰色の結晶として得られた。
【０１９７】
形態Ｇ−Ｃの調製
例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ｎ−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Ａの溶液（体積比１：１；２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ｃ（例えば、試料８０７３０４−２０−Ａ１）が白色の粉末として得られた。
【０１９８】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ｎ−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Ａの溶液（体積比１．５：１；２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。微量の形態Ｇ−Ａを加えた。得られた混合物を５℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ｃ（例えば、試料８０７３０４−２１−Ａ１および８０７３０４−２２−Ａ３）が白色の粉末として得られた。
【０１９９】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ｎ−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Ａの溶液（体積比１．５：１；２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ｃ（例えば、試料８０７３０４−２２−Ａ４）が白色の粉末として得られた。
【０２００】
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、４．９６ｍｇのゲンチシン酸、続いて、１．０ｍＬの、ｎ−ヘプタンとＴＨＦとの混合物中の形態Ａの溶液（体積比１：１；２０ｍｇ／ｍＬの濃度で）を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を５℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、５０℃で乾燥させたところ、形態Ｇ−Ｃ（例えば、試料８０７３０４−２０−Ａ２）が白色の粉末として得られた。
【０２０１】
実施例２．固体形態の特性評価
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｓｉ単結晶ホルダー上でＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  ＸＲＰＤを用いてＸＲＰＤを行った。２θ（２シータ）位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ６４０  Ｓｉ粉末標準に対して校正した。実験に使用される例示的なＸＲＰＤパラメータは、以下の表５に示されるとおりである。
【０２０２】
【表５】
2017527594.tif 000010
【０２０３】
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡを用いて開放した白金パン中で、室温から所望の温度に１０℃／分で上昇させながら、ＴＧＡを行った。温度を、ニッケルを用いて校正し、重量を、ＴＡ製の標準錘を用いて校正し、シュウ酸カルシウム一水和物の脱水および分解に対して検証した。
【０２０４】
クリンプされた（ｃｒｉｍｐｅｄ）Ａｌパン中で、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを用いて、ＤＳＣを行った。温度および熱流を、インジウムの溶融に対して校正した。
【０２０５】
実験に使用されるＴＧＡおよびＤＳＣについての例示的なパラメータは、以下の表６に示されるとおりである。
【０２０６】
【表６】
2017527594.tif 000011
【０２０７】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて、溶液の１Ｈ−ＮＭＲを収集した。化学シフトが、内部標準（例えば、ＣＨＣｌ３：δ  ７．２６；ＤＭＳＯ：δ  ２．５０）としての残留溶媒の共鳴を用いて、ｐｐｍで報告される。
【０２０８】
熱力学的溶解度
例示的な実験において、本明細書に記載される固体形態の熱力学的溶解度を、室温（ＲＴ、２５±３℃）で決定した。
【０２０９】
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、１つまたは２つ以上を意味し得る。矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、群の１つまたは複数の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の１つ、２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する場合に満たされるものと考えられる。本発明は、群のちょうど１つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。
【０２１０】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つまたは複数に由来する１つまたは複数の限定、要素、条項、および記述用語が、別の請求項に組み込まれる、全ての変形、組合せ、および置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本クレームに従属する任意の他の請求項に見られる１つまたは複数の限定を含むように変更され得る。要素が、リストとして、例えば、マーカッシュ群形式で示される場合、要素の各部分群も開示され、任意の要素が群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むように記載される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、このような要素および／または特徴からなるか、またはそれらから本質的になることを理解されたい。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書において言葉通りに明記されていない。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることが意図され、さらなる要素または工程を含むことを許容することも留意される。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、特に示されるかまたは文脈上および当業者の理解から明らかである場合を除き、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の様々な実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を想定し得る。
【０２１１】
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。援用される参照文献のいずれかと、本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、先行技術内に入る本発明のいずれの特定の実施形態も、請求項のいずれか１つまたは複数から明確に除外され得る。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明確に記載されていないとしても除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、任意の理由で、先行技術の存在に関連しているか否かにかかわらず、いずれの請求項からも除外され得る。
【０２１２】
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または確認することができる。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の明細書に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。当業者は、本明細書への様々な変形および変更が、以下の特許請求の範囲において規定されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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