(57)【要約】本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に有益な式（Ｉ）の化合物を目的とする。【選択図】なし  【化１】2017503758.tif 000182
2017503758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ−１ｂ
【化１】
2017503758.tif 000127
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＲ２がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ｒが、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
但し、式（Ｉａ−１ｂ’）の化合物が、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸
ではなく、
かつ、Ａｒ２が、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル、もしくはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または、
Ｒ３が、一置換されたヒドロキシメチルではない
という条件下にある、
炎症性疾患の治療または予防に使用するための、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉｂ−１ｂ’
【化２】
2017503758.tif 000128
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項３】
式Ｉｂ―１ｄ
【化３】
2017503758.tif 000129
を有し、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲが、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項４】
式Ｉｂ−１ｅ
【化４】
2017503758.tif 000130
を有し、式中、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択され、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項３に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項５】
式Ｉｂ−１ｇ
【化５】
2017503758.tif 000131
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項６】
式Ｉｂ−１ｇ１
【化６】
2017503758.tif 000132
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１６が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項７】
式Ｉｂ−１ｇ１ａ
【化７】
2017503758.tif 000133
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項６に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項８】
式Ｉｂ−１ｇ２
【化８】
2017503758.tif 000134
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２およびＲ１２’が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項９】
式Ｉｂ−１ｈ
【化９】
2017503758.tif 000135
を有し、式中
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｌ４が、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、または−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｏ−であり、フルオロもしくはメチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’が、請求項５に定義される通りであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１０】
式Ｉｂ−１ｈ１
【化１０】
2017503758.tif 000136
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項９に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１１】
式Ｉｂ−１ｈ’
【化１１】
2017503758.tif 000137
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２が、請求項５に定義される通りであり、
Ｒ１６が、
【化１２】
2017503758.tif 000138
からなる、ヘテロアリール部分の群から選択され、式中、矢印が、フェニル環との結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１２】
式Ｉｂ−１ｈ”
【化１３】
2017503758.tif 000139
を有し、式中、
Ｒ８が、ＦまたはＣｌであり、かつＲ９がＨであり、またはＲ８およびＲ９の両方がＦであり、
ＲがＨ、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５が、１〜２４
【表１】
2017503758.tif 000140
の組み合わせから選択され、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１３】
式Ｉｂ−１ｉ
【化１４】
2017503758.tif 000141
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９に定義される通りであり、
Ｒ１６が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１４】
式Ｉｂ−１ｊ
【化１５】
2017503758.tif 000142
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項５に定義される通りであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９で上記に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
式を有する、請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１５】
式Ｉｂ−１ｋ
【化１６】
2017503758.tif 000143
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２’が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、もしくはメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１６】
式Ｉｂ−１ｌ
【化１７】
2017503758.tif 000144
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ２０が、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、１つのクロロ、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイル、もしくはアルキルスルホニルアミノにより任意に置換される、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、フェニルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｉｃ−１ｂ’
【化１８】
2017503758.tif 000145
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１８】
式Ｉｄ−１ｂ’
【化１９】
2017503758.tif 000146
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１９】
式Ｉｅ−１ｂ’
【化２０】
2017503758.tif 000147
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２０】
【表２】
2017503758.tif 000148
2017503758.tif 000149
2017503758.tif 000150
2017503758.tif 000151
2017503758.tif 000152
2017503758.tif 000153
2017503758.tif 000154
2017503758.tif 000155
2017503758.tif 000156
2017503758.tif 000157
2017503758.tif 000158
2017503758.tif 000159
2017503758.tif 000160
2017503758.tif 000161
2017503758.tif 000162
2017503758.tif 000163
2017503758.tif 000164
2017503758.tif 000165
2017503758.tif 000166
2017503758.tif 000167
2017503758.tif 000168
2017503758.tif 000169
2017503758.tif 000170
2017503758.tif 000171
2017503758.tif 000172
2017503758.tif 000173
2017503758.tif 000174
2017503758.tif 000175
2017503758.tif 000176
2017503758.tif 000177
2017503758.tif 000178
2017503758.tif 000179
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からなる群から選択される、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
患者における炎症性疾患の発症を遅らせるために使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に有益な方法および化合物に関する。具体的には、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防用の薬物の調製のための、本出願人の名前の下での国際特許出願２０１１／０７３３７６号に既に記載されている、選択的ＧＰＲ４３アゴニスト、またはその部分アゴニスト、およびその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８媒介性の疾患および他の派生する疾患などの疾患の治療および／または予防に有益な化合物を含む。具体的には、本発明の化合物は、炎症を含む疾患または病態の治療および／または予防に有益である。
【０００３】
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードの上流にある。結果として、ＴＮＦ−αの値が高いと、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８などの他の炎症性および炎症誘発性サイトカインの値が高くなる場合がある。
【０００４】
ＴＮＦ−αおよびインターロイキン‐１（ＩＬ−１）は、多くの炎症性刺激（たとえばリポ多糖‐ＬＰＳ）または外部の細胞ストレス（たとえば浸透圧ショックおよびペルオキシド）に応答して、単球およびマクロファージを含む様々な細胞により分泌される炎症誘発性サイトカインである。
【０００５】
基底レベルを超える高いレベルのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１は、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけを含む多くの疾患状態の媒介または悪化に関与している。
【０００６】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、膵β細胞破壊および糖尿病に一定の役割を果たしているように思われる。膵β細胞は、血中グルコースのホメオスタシスの媒介を支援するインスリンを産生する。膵β細胞の機能的な異常の悪化は、ＩＩ型糖尿病の患者で起こり得る。
【０００７】
ラットの皮層へＴＮＦ−αを投与すると、毛細血管中の好中球の顕著な蓄積および小血管での好中球の顕著な接着がもたらされることが報告されている。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）および同様にケモカインの放出を促進し、それらは梗塞領域内への好中球の浸潤を促進する（Ｆｌｅｕｒｓｔｅｉｎ，  Ｓｔｒｏｋｅ  ２５，  １４８１  （１９９４）。
【０００８】
動物の関節リウマチモデルでは、ＩＬ−１を複数回関節内注射すると、急性破壊性型の関節炎がもたらされた（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．  ５５，  ３８２  （１９９０））。培養したリウマチ様滑膜細胞を使用する研究では、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αよりも強力なストロメリシンの誘導因子である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １４０，  １３０９  （１９９２））。局所注射部位で、好中球、リンパ球、および単球の遊走が観察されている。この遊走は、ケモカイン（たとえばＩＬ−８）の誘導および接着分子のアップレギュレーションによって起こる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  Ｅｕｒ．  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｎｅｔｗ．  ５，  ５１７−５３１  （１９９４））。
【０００９】
ＩＬ−８は、炎症部位または損傷（例えば、虚血）部位への大量の好中球浸潤がＩＬ−８の走化性の性質により媒介される多くの疾患状態の悪化および／または原因に関与しており、これら疾患には、限定するものではないが、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、成人呼吸促迫症候群、心臓および腎臓の再灌流障害、血栓症、および糸球体腎炎が挙げられる。好中球に対する走化性作用に加え、ＩＬ−８は、好中球の活性化能も有する。よって、ＩＬ−８のレベルが低下すると、好中球の浸潤が減少し得る。
【００１０】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、幅広い様々な細胞および組織に影響を及ぼし、これらサイトカイン、ならびにＩＬ−６およびＩＬ−８などの他の白血球由来のサイトカインは、幅広い様々な疾患状態および病態の重要かつ重大な炎症メディエータである。これらサイトカインの阻害は、これらサイトカインにより媒介されるこれらの疾患状態の多くの制御、低減、および緩和に有用である。
【００１１】
ＴＮＦ−αの作用を遮断するためのいくつかのアプローチがとられている。１つのアプローチは、ＴＮＦ−αの可溶性受容体（たとえばＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）を使用することを含み、これは、ＴＮＦ−α媒介性の疾患状態の動物モデルで効能が例証されている。ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体、ｃＡ２を使用してＴＮＦ−αを中和する第２のアプローチは、ヒトの関節リウマチのフェーズＩＩ臨床試験において腫脹関節数の改善を示すことが証明されている（Ｆｅｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ｐｐ．  １９５−２，２３  （１９９５））。これらのアプローチは、タンパク質の細胞内移行または受容体の拮抗作用のいずれかによりＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の作用を遮断する。
【００１２】
特定の場合では、これらアプローチは、炎症性疾患の一部の患者に効果的な緩和を提供するものではなく、有害作用を引き起こす。よって現在、新規抗炎症薬が必要とされている。
【００１３】
ＧＰＲ４３（ＦＦＡ２Ｒとも呼ばれる）は、遊離脂肪酸の受容体として同定されているＧＰＲ４０およびＧＰＲ４１を含むＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリーに属している（Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７８，  ２５４８１−４８９，  ２００３；  Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  ３４，  ７７０−７７３，  ２００６）。３つのファミリーのメンバーは、３０〜４０％の配列同一性を有し、異なる炭素鎖長の脂肪酸に対して特異性を有し、短鎖脂肪酸（（ＳＣＦＡ）：６個以下の炭素分子）はＧＰＲ４１およびＧＰＲ４３を活性化し、中鎖および長鎖脂肪酸はＧＰＲ４０を活性化する（Ｒａｙａｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，  １１  ６６１−６７１，  ２００７  ）。Ｃ２酢酸塩およびＣ３プロピオン酸塩は、ＧＰＲ４３の最も強力な活性化因子である。
【００１４】
ＧＰＲ４３は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、骨髄、および好中球などの多形核細胞で強力に発現される。白血球の機能にＧＰＲ４３が関与することは、単球および好中球細胞の分化および活性化の際にそのｍＲＮＡが誘導されることにより裏付けられている（Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ２７８：  ２５４８１−２５４８９；  Ｓｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００３，  １０１：  １１８５−１１８７）。近年の研究では、酢酸塩およびプロピオン酸塩はいずれも、好中球からのＬＰＳ−刺激性ＴＮＦ−αの放出を減少させることが示されている。さらに、プロピオン酸塩は、大腸炎のマウスの結腸臓器培養からのＩＬ−６のｍＲＮＡおよびタンパク質の放出を用量依存的に抑制した。ＴＮＦ−αおよびインターロイキンファミリーのメンバーは、ＩＢＤの発病において鍵となる役割を果たすことが知られている、（Ｆｕｓｓ，  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  ａｌｌｅｒｇｙ  ２００３，  ２：  １０１−１１２；  Ｔｅｄｅｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００７，  １３（２０）：  ２８２，６−２８３２）。さらに、ＧＰＲ４３は、大腸炎、関節リウマチ、および喘息などの様々なｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、好中球の生理機能の調節を介してＳＣＦＡによる抗炎症性応答を調節することが記載されている。ＳＣＦＡ媒介性のＧＰＲ４３の活性化により、マウスのＤＳＳ大腸炎モデルにおいてＴＮＦ−αおよびＭＩＰ−１αのレベル、ならびに好中球の走化性の応答性が減少した（Ｍａｓｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００９，  ４６１（７２，６８）：  １２８２−１２８６）。これらの結果をまとめると、ＧＰＲ４３に基づく治療戦略として、抗炎症性の特性が明確に証明されている酢酸塩およびプロピオン酸塩の主な受容体が、炎症性疾患の治療に有益であり得ることが示唆される。
【００１５】
これに基づき、ＧＰＲ４３アゴニストまたは部分アゴニストは、炎症性疾患の治療および／または予防に治療上の価値があり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
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であって、式中、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と共にシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ｌ１が、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、そのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｅが、Ｎ、Ｃ−Ｒ５であり、式中Ｒ５が、Ｈ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｄが、ＣＯであり、またはＤが、
【化２】
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であって、式中Ｄが、窒素もしくはカルボニルでＥに結合しており、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、ＥがＣ−Ｒ５である条件の下にあり、
Ｌ２が単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ３アルキニレンであり、そのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基とともにシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、
Ｒ２がＨであり、
Ｌ３が、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニレンであり、そのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、
Ｚが、−ＣＯＯＲ、
【化３】
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からなる群から選択されており、
式中、Ｒが、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、Ｒ７が、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ７’が、ヒドロキシル‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２シクロプロピルまたは‐ＳＯ２ＣＦ３であり、
破線で表された結合が、存在していない、または存在しており、
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アセチル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであり、または、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、また破線の結合が存在する場合にはＲ３’が存在せず、
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであり、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、またはＲ４が、破線の結合が存在しない条件下で、Ｒ３とともに、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロアルコキシから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されたシクロプロパン環を形成し、
Ｒ４’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、また破線の結合が存在する場合にはＲ４’が存在せず、
限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけを含む炎症性疾患の治療および／または予防に使用するためのものである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する。
【００１７】
言い換えれば、本発明は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけを含む炎症性疾患を発症した患者を治療および／または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
一実施形態によると、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する。一実施形態によると、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態によると、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物およびその溶媒和物に関する。一実施形態によると、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、本発明の化合物およびそのプロドラッグに関する。
【００１９】
好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、式Ｉの化合物が、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５Ｒ）−フェニルピロリジン（２Ｓ）−カルボン酸
ではない条件の下、式（Ｉ）に関して上述の通りである。
【００２０】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、式（Ｉ）に関して上述の通りであり、ただし、
Ａｒ２は、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル、またはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または
破線で表された結合が存在しない場合、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、二環のヘテロアリール基により６位で置換されたピリミド‐２−イルアミノ基ではなく、かつ／または
Ｒ３が、一置換のヒドロキシメチルではなく、かつ／または、
Ｄ−Ｌ２−Ａｒ２部分が、
【化４】
2017503758.tif 000006
ではなく、式中、
ＬがＨまたはアルキルであり、Ｌ’が、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、および／またはフェニルアミノから選択される条件下にある。
【００２１】
好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、および／または、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、および／または、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート、および／または、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−エトキシカルボニル−５−フェニルピロリジン−１−カルボニル］インドリン−１−カルボキシラート、および／または、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドリン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸
ではない条件下で、式（Ｉ）に関して上述の通りである。
【００２２】
発明の詳細な説明
上述の通り、本発明は、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関し、または言い換えると、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグの薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における炎症性疾患の発症を治療および／または予防する方法に関する。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、以下の全ての説明が独立している化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、
破線の結合が存在せず、かつＥがＮであり、かつ／または
Ｌ１が単結合、好ましくは実線のくさび形表記の単結合であり、かつ／または、
Ｌ３が、単結合、好ましくは実線のくさび形表記の単結合であり、かつ／または、
Ｚが、−ＣＯＯＲからなる群から選択され、式中、Ｒが、式Ｉに関して上述のように定義されており、好ましくはＺがＣＯＯＨであり、かつ／または、
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、５−員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、５−員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アセチル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであり、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであってもよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アリールアルキルオキシ、アセチル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、または、１つのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分に縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルにより作製される二環であり、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、または破線で表される結合が存在しない条件下で、Ｒ３が、Ｒ４と共に、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換されるシクロプロパン環を形成し、より好ましくはＲ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、アラルキル、好ましくはベンジル、破線のくさび形表記の結合によりＥ含有環と結合するアセチル、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチルであり、さらにより好ましくはＲ３がＨであり、かつ／または、
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノであり、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分であってもよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、または破線の結合が存在していない条件下で、Ｒ４が、Ｒ３と共に、１つまたは複数のハロアルキル、ハロアルコキシにより置換されるシクロプロパン環を形成し、好ましくはＲ４がＨ、メチル、またはシアノであり、より好ましくはＲ４がＨであり、かつ／または
Ｒ３’およびＲ４’が、独立して、Ｈまたはメチルであり、好ましくは、Ｒ３’が、Ｈまたはメチルであり、かつＲ４’がＨであり、より好ましくはＲ３’およびＲ４’が両方ともＨであり、かつ／または
Ｄが、ＣＯであり、Ｌ２が単結合であり、かつ／または、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、または３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６のアルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、好ましくは、ブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキル基とともに、シクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノまたはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくはＡｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチル、もしくはイソペンチル基であり、上記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくは、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチル基であり、上記フェニル、シクロヘキシル基が、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニルまたはイソブチル基であり、上記フェニル基が、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、かつ／または
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、好ましくはＲ１がＨであり、かつ／または、
Ｒ２がＨであり、かつ／または、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基とともにシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシおよび３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基がハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されている。
【００２４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ−１ａ
【化５】
2017503758.tif 000007
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、およびＺが、式Ｉに関して上述に定義される通りである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００２５】
好ましい式Ｉａ−１ａの化合物は、式Ｉａ−１ｂ
【化６】
2017503758.tif 000008
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、ＤおよびＲが、式Ｉに関して上記に定義される通りである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００２６】
好ましい式Ｉａ−１ａの化合物は、式Ｉａ−１ｂ’
【化７】
2017503758.tif 000009
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ｒが、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、もしくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールまたはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
但し、式（Ｉａ−Ｉｂ’）の化合物が、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸
ではない条件下であり、
かつ、
Ａｒ２が、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル、もしくはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または、
Ｒ３が、一置換型ヒドロキシメチルではない、条件下である、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００２７】
好ましい式Ｉａ〜１ｂ’の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、
Ｒ１およびＲ２がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ｒが、Ｈ、もしくは直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキル基であり、それぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールまたはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ａｒ２が、アリールまたはヘテロアリール、シクロアルキル、または単環のヘテロシクリル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってもよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
但し、式（Ｉａ−１ｂ’）の化合物が、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
ではないという条件下にあり、
かつ、Ａｒ２が、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル、もしくはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または、
Ｒ３が、一置換型ヒドロキシメチルではない
という条件下にある。
【００２８】
一実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｂ
【化８】
2017503758.tif 000010
であって、式中、
Ａｒ１が、式Ｉに関して上述の通りであり、好ましくはＡｒ１が、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基、または３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキル基とともにシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成し、またはアリールもしくはヘテロアリール基に縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ａｒ１が、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル基が、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニル、もしくはメトキシにより任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ｌ１が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｌ１が、単結合、またはフルオロまたはメチルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたメチレンであり、より好ましくはＬ１が、破線のくさび形表記または実線のくさび形表記の単結合、さらにより好ましくは実線のくさび形表記の単結合であり、
Ｒ１が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１がＨまたはメチルであり、より好ましくはＲ１がＨであり、
Ｅが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＥがＮであり、
Ｄが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＤがＣＯであり、
Ｌ２が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＬ２が、単結合、フルオロまたはメチルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、より好ましくはＬ２が単結合であり；
Ａｒ２が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ａｒ２が、アリールまたはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、または２つの置換基が、それらが結合するシクロアルキルまたはヘテロシクリル基とともにシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分を形成しており、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルに縮合したものが、１つまたは複数のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されるアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、４−トリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に選択されており、より好ましくは、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロもしくはアルキルもしくはシクロアルキルにより任意に置換されるアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により選択されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、２つの６員環のアリール部分からなる、好ましくはビフェニル、より好ましくは４位’でＬ２に結合し、２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであり、またはＡｒ２が、１つの６員環のアリール部分と１つの６員環のヘテロアリール部分、または２つの６員環のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、上記ヘテロビアリールが、アリールまたはヘテロアリール部分のいずれかでＬ２と結合しており、好ましくは、フェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであり、またはＡｒ２が、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つの基により任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、上記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、またはＡｒ２が、４位でＬ２と結合し、フェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分によりＮ置換されたピペリジニル環であり、上記フェニル部分が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルクスルファモイル、（ａｌｋｓｕｌｆａｍｏｙｌ）、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−
１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロピロピルメチルオキシ’−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであり、任意にハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により置換されており、またはＡｒ２が、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバミミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｌ３が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＬ３が、単結合、クロロ、フルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはハロアルキルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、好ましくは、Ｌ３が、単結合であり、より好ましくはＬ３が実線のくさび形表記の単結合であり、
Ｚが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、ＺがＣＯＯＲであり、式中Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、より好ましくはＺがＣＯＯＨであり、
Ｒ３が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、アラルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、破線のくさび形表記の結合によりＥ含有環に結合したアセチル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニルであり、より好ましくは、Ｒ３がＨであり、
Ｒ３’が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ３’がＨまたはメチル、より好ましくはＲ３’がＨであり、
Ｒ４が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ４が、Ｈ、シアノ、またはメチルであり、より好ましくはＲ４がＨであり、
Ｒ４’が、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ４’が、Ｈまたはメチルであり、より好ましくはＲ４’がＨであり、
破線により表される結合が存在するか、または存在せず、好ましくは破線の結合が存在しない、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００２９】
特に好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−１ａ
【化９】
2017503758.tif 000011
であって、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、およびＺが式Ｉｂに関して上記に定義される通りである、式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３０】
好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−１ｂ
【化１０】
2017503758.tif 000012
であって、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、およびＤが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、Ｒが式Ｉに関して上記に定義される通りである、式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３１】
好ましい式Ｉｂ−１ｂの化合物は、式Ｉｂ−１ｃ
【化１１】
2017503758.tif 000013
であって、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、およびＤが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りである、式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３２】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｂの化合物は、式Ｉｂ−１ｂ’
【化１２】
2017503758.tif 000014
であって、式中、
Ｒ２が、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記アリールまたはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１が、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル基が、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニル、もしくはメトキシにより任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基のそれぞれが、任意に、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択される１つまたは複数の置換基により置換されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、２つの６員アリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは、４位でＬ２と結合しており、２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであり、またはＡｒ２が、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分、または２つの６員のヘテロアリール部分からなる、ヘテロビアリールであり、上記ヘテロビアリールが、アリールまたはヘテロアリール部分のいずれかでＬ２と結合しており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであり、またはＡｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つの基により置換されており、上記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、またはＡｒ２が、４位でＬ２と結合しており、かつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分とによりＮ置換されたピペリジニル環であり、上記フェニル部分が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロピロピルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであり、任意に、ハロ、好まし
くはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により置換されており、またはＡｒ２が、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバミミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３３】
好ましい式Ｉｂ−１ｃもしくはＩｂ−１ｂ’の化合物は、式Ｉｂ−１ｄ
【化１３】
2017503758.tif 000015
であって、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２が、式Ｉｂ−１ｃの好ましい化合物の場合、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、もしくはＩｂ−１ｂ’の好ましい化合物の場合、式Ｉｂ−１ｂ’に関して上記に定義される通りであり、Ｒは、式Ｉに関して上記に定義される通りである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３４】
好ましい式Ｉｂ−１ｄの化合物は、式Ｉｂ−１ｅ
【化１４】
2017503758.tif 000016
であって、式中、
Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２が、式ＩｂまたはＩｂ−１ｂ’に関して上記に定義される通りであり、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基とともにアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’の１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基に縮合した縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｙｌ）、もしくはヘテロアリール部分を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基とともにアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから独立して選択されており、さらにより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキルから独立して選択されており、さらにより好ましくは、Ｒ８が、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦ、好ましくはＣｌであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、ＨまたはＦから独立して選択されており、またはＲ９が、ＣｌまたはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈであり、またはＲ９およびＲ９’がＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ１０がＣｌまたはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８が、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ９がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ１０がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３５】
好ましい式Ｉｂ−１の化合物は、式Ｉｂ−１ｆ
【化１５】
2017503758.tif 000017
であって、式中、
Ａｒ２が、式ＩｂもしくはＩｂ−１ｂ’に関して上記に定義される通りであり、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３６】
好ましい式Ｉｂ−１ｆの化合物は、式Ｉｂ−１ｇ
【化１６】
2017503758.tif 000018
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから独立して選択されており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つ以上が、それらが結合するフェニル基とともにアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１のうちの１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基と縮合縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから独立して選択されており、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基と縮合縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから独立して選択されており、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基に縮合縮合したアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから独立して選択されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ア
ルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されている、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３７】
好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｇ１
【化１７】
2017503758.tif 000019
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１６が、式Ｉｂ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１６が、ハロ、好ましくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルもしくはイソブチル、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、チオフェン−３−イル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、より好ましくはイソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、より好ましくはＯＣＦ３、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシもしくはベンジルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルカルボニルから選択され、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、シクロアルキル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、カルバモイル、カルバモイルメチルオキシ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、オキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１６が、アルキル、好ましくはイソブチルから選択されており、または、Ｒ１６が、アルコキシ、好ましくはイソプロピルオキシであり、またはＲ１６が、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イルであり、またはＲ１６が、アリール、好ましくはフェニル、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシから選択される１つの基により２位で一置換されたフェニルであり、またはＲ１６が、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３、４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル、４−アミノ−２−メトキシフェニル（ｈｅｎｙｌ）、５−シアノ−２，３−ジメトキシフェニル、２−シアノ−４、５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−クロロ−５−シアノフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノフェニル、２−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−アミノ−２−メチル、５−シアノ−２−メチルフェニル、５−シアノ−２−メトキシフェニル、２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ、３−シアノ−２−メトキシフェニルであり、またはＲ１６が、アラルキル、好ましくはベンジルであり、またはＲ１６が、ヘテロアリール、好ましくは４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、２−メトキシ−ピリミジン−３−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル、好ましくは２−メトキシピリミジン−３−イル、（２，４−ジメトキシ）ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、より好ましくは（２，４−ジメトキシ）ピリミジン−５−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル、２，６−ジメチルピリジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２，６−ジメトキシピリジン−５−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イルであり、またはＲ１６が、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシ、ベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、より好ましくは２−フルオロベンジルオキシであり、またはＲ１６が、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチルである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３８】
好ましい式Ｉｂ−１ｇ１の化合物は、式Ｉｂ−１ｇ１ａ
【化１８】
2017503758.tif 000020
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくは  メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロアルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから独立して選択されており、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは（２−メトキシ）エトキシ、アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノから選択されており、より好ましくは、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、Ｈであり、かつＲ１７が、メトキシ、（２−メトキシ）エトキシであり、またはＲ１７、Ｒ１８’およびＲ１９が、Ｈであり、かつＲ１７’がメトキシであり、またはＲ１７、Ｒ１７’およびＲ１８’がＨであり、かつＲ���９が、クロロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノであり、またはＲ１７’およびＲ１８’がＨであり、かつａ）Ｒ１７およびＲ１９の両方が、メチルもしくはメトキシであるか、またはｂ）Ｒ１７がメチルであり、かつＲ１９がメトキシであり、またはＲ１７、Ｒ１７’、およびＲ１９がＨであり、かつＲ１８’がメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９がＨであり、かつＲ１７がメトキシであり、またはＲ１７’およびＲ１８’がＨであり、かつａ）Ｒ１７およびＲ１９の両方が、メチルもしくはメトキシであるか、またはｂ）Ｒ１７がメチルであり、かつＲ１９がメトキシであり、またはＲ１７、Ｒ１７’、およびＲ１９がＨであり、かつＲ１８’がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００３９】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｇ２
【化１９】
2017503758.tif 000021
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２およびＲ１２’が、式Ｉｂ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１２およびＲ１２’が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル好ましくはエチル、イソプロピル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アリール、好ましくはフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシもしくはベンジルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルから選択されており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１２が、Ｈもしくはアルコキシ好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシであり、かつＲ１２’が、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはフェネチルオキシ、ベンジルオキシもしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシであり、任意に、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルにより置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ１２がメトキシであり、かつＲ１２’が、メトキシ、クロロ、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルスルホニルベンジル）オキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４０】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｈ
【化２０】
2017503758.tif 000022
であって、式中、
Ｒが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｌ４が、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、もしくは−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｏ−であり、フルオロもしくはメチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、好ましくはＬ４が、単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、−Ｃ１−アルキレン−Ｏ−であり、フルオロもしくはメチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、より好ましくはＬ４が、単結合、−ＯＣＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−もしくは−ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’が、式Ｉｂ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’がＨであり、かつＲ１２およびＲ１２’が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシから選択され、より好ましくは、Ｒ１１およびＲ１１’がＨであり、かつＲ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシであり、より好ましくはメトキシであり、かつＲ１２’が、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、より好ましくはメトキシであり、またはＲ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２’がＨであり、かつＲ１２がフルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシであり、さらにより好ましくはＲ１１およびＲ１１’がＨであり、かつＲ１２が、Ｈまたはメトキシであり、かつＲ１２’が、メトキシ、クロロであり、またはＲ１１、Ｒ１１’、およびＲ１２がＨであり、かつＲ１２が、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、より好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択されており、さらにより好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３もしくは−ＣＨＦ２、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択されており、さらにより好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５が、Ｈ、クロロ、メチルもしくはメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、好ましくはＨ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、メトキシもしくはクロロ、好ましくはクロロであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）両方ともＦであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、または、Ｒ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１４およびＲ１５が両方ともメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５が、Ｈであり、かつＲ１３およびＲ１４’がａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１４がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１４がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４およびＲ１４’の両方がメトキシであり、またはＲ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４１】
好ましい式Ｉｂ−１ｈの化合物は、式Ｉｂ−１ｈ１
【化２１】
2017503758.tif 000023
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１−ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、もしくはシクロピロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロピロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロピロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）独立してクロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方ともＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４およびＲ１４’の両方が、フルオロ、メトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、より好ましくはＲ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロピロピルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がクロロであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５がクロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方がＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４２】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｈ’
【化２２】
2017503758.tif 000024
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、Ｉｂ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、もしくはメトキシであり、より好ましくはＲ１２がＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６が、
【化２３】
2017503758.tif 000025
からなる、ヘテロアリール部分の群から選択され、式中、矢印が、フェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４３】
好ましい式Ｉｂ−１ｈ’の化合物は、Ｒ１６が、２，２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される化合物である。
【００４４】
さらに他の好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｈ”
【化２４】
2017503758.tif 000026
であって、式中、
Ｒ８がＦもしくはＣｌであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ８およびＲ９の両方がＦであり、
ＲがＨ、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５が、下記１〜２４の組み合わせから選択される、
【表１】
2017503758.tif 000027
2017503758.tif 000028
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４５】
さらに他の好ましい式Ｉｂ−１ｇの化合物は、式Ｉｂ−１ｉ
【化２５】
2017503758.tif 000029
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｆに関して上記に定義される通りであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１６が、式Ｉｂ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、より好ましくはクロロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキルから選択され、またはＲ１６が、Ｒ１２と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルから選択され、またはＲ１６が、Ｒ１２’と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、任意に、ハロ、好ましくはクロロ、もしくはフルオロ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されている、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４６】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｆの化合物は、式Ｉｂ−１ｊ
【化２６】
2017503758.tif 000030
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｆに関して上記に定義される通りであり、
Ｌ４が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＬ４が単結合であり、
Ｒ１１およびＲ１１’が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１１およびＲ１１’がＨであり、
Ｒ１２’が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１２’がＨまたはメトキシであり、より好ましくはＲ１２’がＨであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、式Ｉｂ−１ｈに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、フルオロ、メトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつａ）、Ｒ１３およびＲ１４’の両方がクロロであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５の両方がメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３がクロロであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’の両方がクロロである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４７】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｆの化合物は、式Ｉｂ−１ｋ
【化２７】
2017503758.tif 000031
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２’が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、もしくはメトキシであり、好ましくはＲ１２’がＨまたはメトキシであり、より好ましくはＲ１２’がメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル（ｍｅｔｈｙ）、アルコキシ、好ましくはメトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、好ましくはＲ１７’およびＲ１８’がＨであり、かつＲ１７およびＲ１９の両方がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４８】
他の好ましい式Ｉｂ−１ｆの化合物は、式Ｉｂ−１ｌ
【化２８】
2017503758.tif 000032
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｂ−１ｅに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ２０が、アリールもしくはヘテロアリールであり、上記アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、１つのクロロにより任意に置換されたフェニル、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイル、もしくはアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ２０が、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノ、ニトロ、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルキルスルファモイル、好ましくはジエチルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、またはＲ２０が、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルであり、またはＲ２０が、ベンゾオキサゾール−２−イルであり、より好ましくはＲ２０が、２−メトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）スルホニルフェニル、４−（モルフォリン−４−イル）スルホニルフェニル、２−ニトロ−４−ジエチルアミノスルホニルフェニル、２−ニトロ−４−トリル、２−シアノ−４−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、３−メトキシ−４−ニトロフェニル、５−クロロ−２−ニトロフェニル、２−シアノ−４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、２−メチルスルホニルアミノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルであり、またはＲ２０が、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルであり、またはＲ２０が、ベンゾオキサゾール−２−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ２０が、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルである、
式の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４９】
他の好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−２
【化２９】
2017503758.tif 000033
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が存在しない、または存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５０】
好ましい式Ｉｂ−２の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、式中に破線の結合が存在しない。
【００５１】
さらに好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−３
【化３０】
2017503758.tif 000034
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、およびＥが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が存在しない、または存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５２】
好ましい式Ｉｂ−３の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、破線の結合が存在しない。
【００５３】
さらに他の好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−４
【化３１】
2017503758.tif 000035
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が、存在しない、または存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５４】
好ましい式Ｉｂ−４の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、破線の結合が存在しない。
【００５５】
さらなる好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−５
【化３２】
2017503758.tif 000036
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、およびＺが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が、存在しないまたは存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５６】
好ましい式Ｉｂ−５の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは破線の結合は存在しない。
【００５７】
さらなる好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ−６
【化３３】
2017503758.tif 000037
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉｂに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が、存在しないもしくは存在している、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５８】
好ましい式Ｉｂ−６の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、破線の結合が存在しない。
【００５９】
さらなる別の実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｃ
【化３４】
2017503758.tif 000038
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が存在しない、もしくは存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６０】
好ましい式Ｉｃの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、破線の結合が存在しない。
【００６１】
他の好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−１ｂ’
【化３５】
2017503758.tif 000039
であって、式中、
Ｒ２が、式Ｉｃに関して上記に定義される通りであり、Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１がＨであり、
ＤがＣ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１が、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル基が、任意に、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニル、もしくはメトキシにより任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンオキシ基を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル基と縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルアルキル、スルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは４位でＬ２と結合し、かつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであり、またはＡｒ２が、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分、または２つの６員のヘテロアリール部分からなるヘテロビアリールであり、上記ヘテロビアリールが、アリールまたはヘテロアリール部分のいずれかでＬ２と結合しており、好ましくは、フェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであり、またはＡｒ２が、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つの基により任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり、上記ビアリール、ヘテロビアリール、アリール、およびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、もしくはＡｒ２が、４位でＬ２に結合し、かつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、またはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、上記フェニル部分が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルクスルファモイル（ａｌｋｓｕｌｆａｍｏｙｌ）、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択される、１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロピロピルメチルオキシ’−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであり、任意に、ハロ、好ましくはクロ
ロもしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により置換されており、またはＡｒ２が、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバミミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がシアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６２】
好ましい式Ｉｃ−１ｂ’は、式Ｉｃ−１ｇ
【化３６】
2017503758.tif 000040
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基に縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｙｌ）もしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノもしくはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから独立して選択されており、さらにより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択されており、さらにより好ましくはＲ８がＢｒ、Ｃｌ、もしくはＦ、好ましくはＣｌであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、ＨもしくはＦから選択され、またはＲ９が、ＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ９およびＲ９’がＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、およびＲ１０が、Ｈであり、またはＲ１０がＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、さらにより好ましくは、Ｒ８がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ９がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ１０がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基とともに、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ（ｍｅｔｈｏｘｔ）、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換され、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは‐ＯＣＦ３もしくは‐ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから独立して選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’の１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから独立して選択され、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルス
ルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換される、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６３】
好ましい式Ｉｃ−１ｇの化合物は、式Ｉｃ−１ｈ１
【化３７】
2017503758.tif 000041
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｃ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｃ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、もしくはシクロピロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１５が、式Ｉｃ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロピロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロピロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５が、Ｈであり、かつＲ１４が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５がａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方がＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４およびＲ１４’の両方がフルオロ、メトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方がメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、またはＲ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、より好ましくはＲ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３がクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロピロピルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がクロロであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方ともＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が、アセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４がａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６４】
他の好ましい式Ｉｃ−１ｇの化合物は、式Ｉｃ−１ｈ’
【化３８】
2017503758.tif 000042
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｉｃ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｃ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、またはメトキシであり、より好ましくはＲ１２がＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６が
【化３９】
2017503758.tif 000043
からなる、ヘテロアリール部分の群から選択され、式中、矢印が、フェニル環との結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６５】
好ましい式Ｉｃ−１ｈ’の化合物では、Ｒ１６が、２，２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキ−ピリミジン−３−イルから選択される。
【００６６】
さらなる別の実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｄ
【化４０】
2017503758.tif 000044
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が、存在しない、または存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６７】
好ましい式Ｉｄの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグでは、破線の結合は存在しない。
【００６８】
他の好ましい式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ−１ｂ’
【化４１】
2017503758.tif 000045
であって、式中、
Ｒ２が、式Ｉｄに関して上記に定義される通りであり、Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１がＨであり、
ＤがＣ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ａｒ１が、５員および６員のアリールまたはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記アリールまたはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくはＡｒ１が、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル、ピリジン２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、もしくはシクロペンチル基のそれぞれが、任意に、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択される１つまたは複数の基により置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル基が、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニル、もしくはメトキシにより任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル  ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、または、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ま���くは、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもし���はフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルアルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、２つの６員アリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは４位でＬ２と結合し、かつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであり、またはＡｒ２が、６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分、または２つの６員のヘテロアリール部分からなる、ヘテロビアリールであり、上記ヘテロビアリールが、アリールもしくはヘテロアリール部分のいずれかでＬ２と結合しており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであり、またはＡｒ２が、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つの基により任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、上記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、またはＡｒ２が、４位でＬ２と結合しており、かつフェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル、もしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたペリジニル環であり、上記フェニル部分が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルクスルファモイル、（ａｌｋｓｕｌｆａｍｏｙｌ）、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換さ���ており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロピロピルメチルオキシ’−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであり、任意に、ハロ、好ましくはクロロもしく
はフルオロ、より好ましくはフルオロ、アルキル、好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により置換されており、またはＡｒ２が、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバミミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００６９】
好ましい、式Ｉｄ−１ｂ’は、式Ｉｄ−１ｇ
【化４２】
2017503758.tif 000046
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから独立して選択されており、または、Ｒ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノもしくはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に選択されており、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロ、またはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｒ８が、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦであり、好ましくはＣｌであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、ＨまたはＦから選択され、またはＲ９が、ＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ９およびＲ９’がＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ１０がＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、さらにより好ましくはＲ８がＢｒ、Ｃｌ、もしくはＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ９がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ１０がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’の１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数がともに、それらが結合するフェニル基と縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ（ｍｅｔｈｏｘｔ）、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは‐ＯＣＦ３もしくは‐ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成しており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択され、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好
ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されている、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７０】
好ましい式Ｉｄ−１ｇの化合物は、式Ｉｄ−１ｈ１
【化４３】
2017503758.tif 000047
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｄ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｄ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１２がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、もしくはシクロピロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、式Ｉｄ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３がクロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロピロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロピロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５がクロロ、メチルスルホニルアミノであり、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５がａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方がＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４およびＲ１４’の両方がフルオロ、メトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロピロピルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がクロロであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５がクロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）クロロもしくはメトキシから独立して選択されるか、もしくはｂ）両方がＦでるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１３およびＲ１４が両方ともメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくは、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７１】
他の式Ｉｄ−１ｇの化合物は、式Ｉｄ−１ｈ’
【化４４】
2017503758.tif 000048
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｄ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｄ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１２がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、もしくはメトキシ、より好ましくはＲ１２がＨもしくはメトキシであり、
Ｒ１６が、
【化４５】
2017503758.tif 000049
からなるヘテロアリール部分の基から選択され、式中、矢印が、フェニル環との結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７２】
好ましい式Ｉｄ−１ｈ’の化合物では、Ｒ１６が２，２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される。
【００７３】
さらなる別の実施形態では、好ましい式Ｉの化合物が、式Ｉｅ
【化４６】
2017503758.tif 000050
であって、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｄ、Ｅ、およびＺが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
破線により表される結合が存在しない、または存在する、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７４】
他の好ましい式Ｉｅの化合物は、式Ｉｅ−１ｂ’
【化４７】
2017503758.tif 000051
であって、式中、
Ｒ２が、式Ｉｅに関して上記に定義される通りであり、Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールまたはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ａｒ１が、５〜６員のアリール、好ましくはフェニル、５〜６員のヘテロアリール基、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、イソブチルもしくはイソペンチルであり、上記フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル基のそれぞれが、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、アリール、好ましくはフェニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、アリール、好ましくはフェニル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはイソペンチルであり、上記フェニル基が、１つまたは複数のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ、もしくはフルオロ、シアノ、メチル、フェニル、もしくはメトキシにより任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、フェニル、シクロヘキシル、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、１，１’−ビフェニル−２−イル、４−シアノフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、さらにより好ましくは、Ａｒ１が、イソブチル、２−クロロフェニル、２−トリル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル  ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってもよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましく���、Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラジニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基のぞれぞれが、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基に縮合したものが、１つのアリール部分であってもよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、シアノメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、好ましくはイソブチルであり、上記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基のそれぞれが、任意に、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、もしくはイソプロピルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジニルオキシメチル、アリールカルボニル、好ましくはフェニルアセチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロ���もしくはフルオロ、より好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、シクロアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルアルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ａｒ２が、２つの６員のアリール部分、好ましくはビフェニル、より好ましくは４’位でＬ２と結合し、かつ２位で一置換されたビフェニルからなるビアリールであり、またはＡｒ２が、１つの６員のアリール部分と１つの６員のヘテロアリール部分、または２つの６員のヘテロアリール部分からなる、ヘテロビアリールであり、上記ヘテロビアリールが、アリールまたはヘテロアリール部分でＬ２と結合しており、好ましくはフェニルピリジル、ピリミジニルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピラジニルフェニルであり、またはＡｒ２が、アリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択される、１つの基により任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、上記ビアリール、ヘテロビアリール、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換したアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシもしくは４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される、１つまたは複数の基により任意に置換しており、またはＡｒ２が、４位でＬ２と結合し、フェニル、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルもしくはベンゾオキサゾール−２−イル部分でＮ置換されたピペリジニル環であり、上記フェニル部分が、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヘテロシクリルスルホニル、好ましくは（ピペリジン−１−イル）スルホニル、（モルフォリン−４−イル）スルホニル、アルクスルファモイル（ａｌｋｓｕｌｆａｍｏｙｌ）、好ましくはメチルスルホニルアミノ、ジエチルアミノスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており���さらにより好ましくは、Ａｒ２が、４’−（２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−（メトキシメチル）−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シクロピロピルメチルオキシ’−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−クロロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）フェニル、５−（２−フェニル）ピリジル、４−シクロヘキシルフェニル、４−ベンジルフェニル、４−（３−チエニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−（２−メトキシエトキシ）−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−６−イル）フェニル、４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フェニル、（４−ベンジルオキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、（３−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェネチルオキシ）フェニル、（４−フェノキシメチル）フェニルであり、任意にハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ
、より好ましくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１つまたは複数の基により置換されており、またはＡｒ２が、４’−（２，４−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−フルオロ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，４−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，３，６−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２，２’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ，２−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−エチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−プロピル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メトキシ−４−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−ヒドロキシカルバミミドイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２，３−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３，４，５−トリメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノメチル−４，５−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−フルオロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３，４−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−カルバモイル−４−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２’−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−クロロ−５−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（４−アミノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メチル−１，１’−ビフェニル）、４’−（５−シアノ−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（３−シアノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−シアノ−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−メチルスルホニルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４’−（２−メチル−３−アセチルアミノ−１，１’−ビフェニル）、４−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−エトキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−イソプロポキシピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル、４−（２，６−ジメチルピリジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−クロロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）フェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル、４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル、４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン−５−イル）−３−フルオロフェニル、４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル、４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）フェニル、４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）フェニル、４−（２−メトキシ−ピリミジン−３−イル）フェニル、３−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピリジン−５−イル、３−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−５−イル、１−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル）ピペリジン−４−イルであり、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７５】
好ましい式Ｉｅ−１ｂ’の化合物は、式Ｉｅ−１ｇ
【化４８】
2017503758.tif 000052
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基と縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノもしくはオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により置換され、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記置換基のそれぞれが、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはブロモ、フルオロもしくはクロロ、アルキル、好ましくはメチルから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ８が、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦ、好ましくはＣｌであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０が、独立してＨまたはＦから選択され、またはＲ９がＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０がＨであり、またはＲ９およびＲ９’がＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ１０がＣｌもしくはＦであり、かつＲ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、さらにより好ましくはＲ８がＢｒ、Ｃｌ、もしくはＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ９がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９’、およびＲ１０がＨであり、またはＲ８およびＲ１０がＦであり、かつＲ８’、Ｒ９、およびＲ９’がＨであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、任意に、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ（ｍｅｔｈｏｘｔ）、１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノおよびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、より好ましくはクロロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択されており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、好ましくはカルバモイルメチルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、好ましくはフェニルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニルから選択されており、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、ニトロ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アラルキル、好ましくはベンジル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはイソプロピルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシ、もしくは３，３−ジフェニルプロパン−１−オキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、好ましくはピリジルメチルオキシもしくはピリジルエチルオキシ、アリールオキシアルキル、好ましくはフェノキシメチル、ヘテロアリールオキシアルキル、好ましくはピリジルオキシメチルから選択されており、または２つの置換基が、ハロアルキレンジオキシ基を形成しており、上記置換基のそれぞれが、ハロ、好ましくはクロロもしくはフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アルコキシアルコキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホ
ニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されている、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７６】
好ましい式Ｉｅ−１ｇの化合物は、式Ｉｅ−１ｈ１
【化４９】
2017503758.tif 000053
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｅ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｅ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、Ｒ１２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メトキシ、もしくはシクロピロピルメチルオキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、式Ｉｅ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくはＲ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ＯＣＦ３、シクロピロピルメチルオキシ、フェノキシ、シクロピロピルメチルオキシ、ベンジルオキシ、（４−フルオロベンジル）オキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシ、カルバモイルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４が、クロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５がクロロ、メチルスルホニルアミノであり、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５がａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくはｂ）両方ともＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５が（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４およびＲ１４’の両方がフルオロ、メトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、より好ましくは、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３が、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、シクロピロピルメチルオキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４がクロロであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１５がクロロ、メチルスルホニルアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３およびＲ１５が、ａ）独立して、クロロもしくはメトキシから選択されるか、もしくｂ）両方ともＦであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がＦであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＦであるか、もしくはｅ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアセチルアミノであるか、もしくはｆ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がアミノであるか、もしくはｇ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がメトキシであるか、もしくはｈ）Ｒ１３がクロロであり、かつＲ１５がシアノであるか、もしくはｉ）Ｒ１３がシアノであり、かつＲ１５がトリフルオロメチルであるか、もしくはｊ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１５がＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノであり、またはＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１３’の両方がメトキシであり、またはＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がＨであり、かつａ）Ｒ１４が、Ｒ１５と共に、それらが結合するフェニル環に縮合したフェニル部分を形成するか、もしくはｂ）Ｒ１４およびＲ１５の両方がメトキシであり、またはＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がメチルスルホニルアミノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４がシアノであるか、もしくはｄ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４がアミノであり、またはＲ１３’、Ｒ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３およびＲ１４’が、ａ）両方ともメトキシであるか、もしくはｂ）Ｒ１３がメトキシであり、かつＲ１４’がシアノであるか、もしくはｃ）Ｒ１３がメチルであり、かつＲ１４’がシアノであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、かつＲ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシであり、またはＲ１４およびＲ１５がＨであり、かつＲ１３、Ｒ１３’、およびＲ１４’がメトキシであり、または、Ｒ１３およびＲ１４がメトキシであり、かつＲ１３’およびＲ１５がＨであり、かつＲ１４’がシアノであり、またはＲ１４およびＲ１５がメトキシであり、かつＲ１３およびＲ１４’がＨであり、かつＲ１３’がシアノであり、またはＲ１３およびＲ１３’がＨであり、かつＲ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５がメトキシである、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７７】
他の好ましい式Ｉｅ−１ｇの化合物は、式Ｉｅ−１ｈ’
【化５０】
2017503758.tif 000054
であって、式中、
Ｒが、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、式Ｉｅ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、
Ｒ１２が、式Ｉｅ−１ｇに関して上記に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１２がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、もしくはメトキシであり、より好ましくはＲ１２がＨまたはメトキシであり、
Ｒ１６が、
【化５１】
2017503758.tif 000055
からなるヘテロアリール部分から選択され、式中、矢印がフェニル環への結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３もしくはＣＨＦ２、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、シクロアルキルアルキルオキシ、好ましくはシクロプロピルメチルオキシ、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロおよびフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロアルキル、好ましくはＣＦ３、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ハロアルコキシ、好ましくはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、または１，１，１−トリフルオロエチルオキシ、アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチル、アラルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、好ましくはメチルスルホニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノから選択され、より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、好ましくはクロロ、アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００７８】
好ましい式Ｉｅ−１ｈ’の化合物では、Ｒ１６が、２，２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジベンジルオキシピリミジン−５−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、３，６−ジメトキシピリダジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−３−イルから選択される。
【００７９】
特に好ましい本発明の化合物を以下の表１に列挙する。
【表２】
2017503758.tif 000056
2017503758.tif 000057
2017503758.tif 000058
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【００８０】
表１の化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、  ＭＡ、  ＵＳＡ）から購入したＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２を使用して命名した。
【００８１】
式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応を用いた異なる方法で調製できる、実施例部分に記載されている反応スキームは、例として例示されており、異なる手法を用いる可能性がある。
【００８２】
応用
炎症性疾患は、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択され得る。より具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択され得る。
【００８３】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；痛風関節炎および他の関節炎の病態；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００８４】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００８５】
一実施形態では、炎症性疾患は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８媒介性疾患または疾患状態である。
【００８６】
本発明に係る治療／薬物を受ける患者は、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトである。
【００８７】
また本発明は、さらに、患者の炎症性疾患の発症を遅らせる方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。より具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択され得る。
【００８８】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；痛風関節炎およびほかの関節炎の病態；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００８９】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００９０】
一実施形態では、炎症性疾患は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８媒介性疾患または疾患状態である。
【００９１】
本発明に係る炎症性疾患の発症を遅延させるための治療を受ける患者は、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトである。
【００９２】
さらに本発明は、炎症性疾患の発症を遅らせるために使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。炎症性疾患は、限定するものではないが、、関節リウマチ；；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけから選択され得る。より具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択され得る。
【００９３】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；痛風関節炎およびほかの関節炎の病態；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００９４】
さらにより具体的には、炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択され得る。
【００９５】
一実施形態では、炎症性疾患は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８媒介性疾患または疾患状態である。
【００９６】
本発明に係る炎症性疾患の発症を遅延させるための薬物が投与される患者は、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトである。
【００９７】
本発明のさらなる特性により、炎症性疾患を有する患者、好ましくは当該処置を必要とする温血動物、およびさらにより好ましくはヒトにおける、ＧＰＲ４３受容体の活性を調節する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を上記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
一実施形態によると、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、またはプロドラッグは、併用療法の一部として投与され得る。よって、活性成分としての、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグに加え、追加的な治療剤および／または活性成分を含む組成物および薬物、およびそれらの同時投与を含む実施形態は本発明の範囲内にある。このような複数の薬剤投与計画は、多くの場合併用療法とも呼ばれ、ＧＰＲ４３受容体の調節により媒介される、またはＧＰＲ４３受容体の調節に関連する疾患または病態、具体的には、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけのいずれかの治療および／または予防に使用され得る。治療剤のこのような組み合わせの使用は、特に、治療を必要とする、または当該患者となるリスクのある患者において上述の疾患リストの治療に関して特に適している。
【００９９】
ＧＰＲ４３アゴニストまたは部分アゴニストである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物に加え、活性成分の使用を必要とし得る治療効力の必要条件に加え、補助治療、すなわち、本発明のＧＰＲ４３受容体アゴニストまたは部分アゴニスト化合物により実施される機能を補完かつ補充する補助治療を表す活性成分を含む薬剤の併用使用を強制するまたは強く推奨する追加的な理論的根拠が存在し得る。補助治療の目的のため使用される適切な補助治療剤は、ＧＰＲ４３受容体の調節により媒介されるまたは関連する疾患または病態を直接治療または予防するのではなく、基礎的なまたは根底にあるＧＰＲ４３受容体調節疾患または病態から直接もたらされるまたは間接的に付随する疾患または病態を治療する薬剤を含む。
【０１００】
よって、本発明の治療方法および医薬組成物は、単剤治療の形態の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを使用してもよいが、上記方法および組成物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、本明細書中さらに詳細に記載されるように、１つまたは複数の他の治療剤と併用して同時投与される多剤療法の形態で使用されてもよい。
【０１０１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、またはプロドラッグと併用して投与され、個別にまたは同じ薬学的組成物中で投与され得る他の活性成分の例として、限定するものではないが、以下が挙げられる。
（ｉ）ステロイド類（グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）を含む抗炎症剤、
（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）（すなわちアサコール、ペンタサ）、およびレミケード（Ｒｅｍｉｃａｉｄｅ）、エンブレルなどのＴＮＦα阻害剤、およびヒュミラなどのＴＮＦ特異的モノクローナル抗体。ＮＳＡＩＤＳの他の例として、限定するものではないが、以下が挙げられる。
（ａ）サリチル酸塩（アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、ベノリラート、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）など）；
（ｂ）アリールアルカン酸（ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、２−アリールプロピオン酸など）；
（ｃ）プロフェン（カプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸など）；
（ｄ）Ｎ−アリールアントラニルム酸（フェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸など）；
（ｅ）ピラゾリジン誘導体（フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾンなど）；
（ｆ）オキシカム（ピロキシカム、メロキシカムなど）；
（ｇ）コキシブ（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ）；スルホンアニリド（ニメスリドなど）；
（ｈ）リポキシゲナーゼ阻害剤（バイカレイン、コーヒー酸、エスクレチン、ゴシポール、ノルジヒドログアヤレチン酸、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサトリエン酸（ｅｉｃｏｓａｔｒｉｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）ラクトン、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、エイコサテトライン酸など）；
（ｉ）マクロライド誘導体（９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシイン誘導体など）；
（ｊ）抗炎症性ペプチド（アンチフラミン）（精嚢タンパク質に由来するペプチド、セレクチン結合ペプチド、殺菌性透過性増大タンパク質に基づく陽イオン性ペプチド、ＩＬ２誘導ペプチドなど）
（ｋ）抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、およびＩＬ−１３など）；
（ｌ）炎症誘発性サイトカイン阻害剤（腫瘍壊死因子α、ＩＬ−１８など）；
（ｍ）ガレクチン（ガレクチン１など）
（ｎ）ＴＮＦ−α、ＩＬ−１などに対する抗体などの、炎症誘発性シグナリング分子／サイトカインを中和する抗体；
（ｏ）スタチン。
上記の組み合わせは、１つの他の活性化合物のみならず、２つ以上の活性化合物との本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、またはプロドラッグの組み合わせを含む。
【０１０２】
上述の実施形態において、本発明の組み合わせ、すなわち式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくはプロドラッグと、他の治療活性剤を、投与剤形の観点から個別にまたは互いに一体で投与してもよく、投与時期の観点から、連続的または同時に投与してもよい。よって、１つの成分薬剤の投与は、他の成分薬剤の投与の前、同時、または後であってもよい。
【０１０３】
また本発明は、炎症性疾患の発生を治療かつ／または予防、またはその発症を遅らせるための医薬組成物であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、賦形剤、および／またはアジュバントとを含む、医薬組成物を提供する。上述のように、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、またはプロドラッグに加えて、追加的な治療剤および／または活性成分を含む医薬組成物をも包有する。
【０１０４】
上述のように、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、またはプロドラッグは、単剤治療または併用治療に使用してもよい。よって、一実施形態では、本発明は、上述の目的のうち少なくとも１つのための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用であって、上記薬物が、それを必要とする患者、好ましく温血動物、さらにより好ましくはヒトに、少なくとも１つの追加的な治療剤および／または活性成分と併用して投与される、使用を提供する。当該複数の薬剤投与計画、可能性のある投与計画、ならびに追加的な適切な治療剤および／または活性成分の有益性および利点は、上述の通りである。
【０１０５】
概して、本発明の化合物は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、賦形剤、および／またはアジュバントと、任意に、１つまたは複数の薬学的に活性な化合物とを含む医薬製剤として製剤化され得る。
【０１０６】
非限定的な例により、当該製剤は、経口投与、非経口投与（静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射、または静脈内注入）、局所投与（眼を含む）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐剤による投与に適した剤形であってもよい。このような適切な投与剤形は、投与方法、ならびにこの調製に使用する方法およびキャリアー、希釈剤、および賦形剤に応じて固体、半固体、または液体であってもよく、これは当業者にとって明らかである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照されたい。
【０１０７】
当該調製物の好ましい非限定的ないくつかの例として、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬包、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム、ローション、軟カプセルおよび硬カプセル、坐剤、滴剤、ボーラス投与および／または持続的投与のための滅菌注射液および滅菌包装散剤（通常使用前に再構成される）が挙げられ、これらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油、またはその適切な混合物などの、当該製剤に関してそれ自体が適切であるキャリアー、賦形剤、および希釈剤と共に製剤化され得る。本製剤は、任意に、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、分散剤、崩壊剤（ｄｅｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、充填剤、フィラー、保存剤、甘味剤、芳香剤、流量調節剤、放出剤などの医薬製剤に一般的に使用されている他の物質を含むことができる。また本組成物は、組成物中に含まれる活性化合物の即時放出、持続的放出、または遅延放出を提供するために製剤化されてもよい。
【０１０８】
本発明の医薬調製物は、好ましくは、単位投与剤形であり、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ビン、小袋、アンプル、または他の適切な１回用量もしくは複数回用量のホルダーもしくはコンテナ（適宜ラベルを付されていてもよい）に適宜パッケージされていてもよく、任意に、使用のための製品の情報および／または説明書を含む１つまたは複数のリーフレットを伴ってもよい。概して、当該単位投与剤形は、本発明の少なくとも１つの化合物を０．０５〜１０００ｍｇ、通常１〜５００ｍｇ、たとえば、単位投与剤形当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００、または４００ｍｇ含む。
【０１０９】
通常、予防または処置される病態および投与経路に応じて、本発明の活性化合物は、キログラムあたり０．０１〜１００ｍｇ、多くの場合、１〜２５ｍｇなどの、０．１〜５０ｍｇ、たとえば、０．５、１、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／患者のキログラム体重／日で投与され、これらは１日１回用量として、１日量を１回または複数回に分割して、または本質的に連続的に、たとえば点滴注入を使用して投与され得る。
【０１１０】
定義
以下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を含む出願全体にわたり使用される用語に関するものである。
【０１１１】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、特段他の記載がない限り、以下の定義に従い解釈される。
【０１１２】
基が置換され得る場合、当該基は、１つまたは複数の置換基、好ましくは、１、２、または３つの置換基と置換されてもよい。置換基は、限定するものではないが、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群から選択されてもよい。
【０１１３】
本明細書中で使用されるように、「それぞれが〜により任意に置換されたアルキル、アリール、またはシクロアルキル」、または「〜により任意に置換されたアルキル、アリール、またはシクロアルキル」などの用語は、「〜により任意に置換されたアルキル」、「〜により任意に置換されたアリール」、および「〜により任意に置換されたシクロアルキル」を含む。
【０１１４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０１１５】
単独または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルであって、式中、ｎが１以上の数である、ヒドロカルビルラジカルである。一般的に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、本明細書中に記載されるように置換されてもよい。Ｃｘ−ｙ‐アルキルおよびＣｘ−ｙアルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【０１１６】
適切なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびその同位体（たとえばｎ−ペンチル、イソペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（たとえばｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル）が挙げられる。好ましいアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１７】
接尾辞「エン」（「アルキレン」）がアルキル基に関連して使用されるとき、これは、他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書中に定義されるアルキル基を意味すると意図される。用語「アルキレン」として、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、および１，２−ジメチルエチレンが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素‐炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖であり得る不飽和ヒドロカルビル基を指す。適切なアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニルなどがある。
【０１１９】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、一価の不飽和ヒドロカルビル基の分類であって、不飽和が、１つまたは複数の炭素‐炭素三重結合が存在することにより生じる、ヒドロカルビル基の分類を指す。アルキニル基は、典型的に、および好ましくは、アルケニル基に関連して上述と同数の炭素原子を有する。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２−ヘキシニルおよびその異性体などがある。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、他の基への結合点として２つの単結合を有する上記に定義されるアルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【０１２０】
用語「ハロアルキル」は、単独または組み合わせて、上記に定義される意味を有するアルキルラジカルであって、１つまたは複数の水素が、上記に定義されているハロゲンに置換されているアルキルラジカルを指す。当該ハロアルキルラジカルの非限定的な例として、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【０１２１】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基、すなわち、１または２つの環状構造を有する、一価の飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環または二環のヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環に３つ以上の炭素原子を含み得るものであり、一般的に、本発明に従って、３〜１０、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、シクロプロピルが特に好ましい。
【０１２２】
接尾辞「エン」を環状基と組み合わせて使用する場合、これは、他の基との結合点として２つの単結合を有する本明細書中に定義される環状基を意味すると意図される。
【０１２３】
よって、本明細書中の「シクロアルキレン」は、式ＣｎＨ２ｎ−２の飽和単素環ヒドロカルビルビラジカルを指す。適切なシクロアルキレン基は、Ｃ３−６シクロアルキレン基、好ましくはＣ３−５シクロアルキレン（すなわち１，２シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、または１，１−シクロペンチレン），より好ましくはＣ３−４シクロアルキレン（すなわち１，３−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン）である。
【０１２４】
シクロアルキル基の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置換されている場合、得られた環を、本明細書中で「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と呼ぶ。
【０１２５】
本明細書中使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクロ」は、それ自体または別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環で少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香の、完全飽和または部分的に不飽和の環状基（たとえば３〜７員の単環、７〜１１員の二環、または合計３〜１０個の環原子を含む）を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環状基の各環は、窒素、酸素、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ環状基のいずれかの炭素原子は、オキソにより置換されてもよい（たとえばピペリドン、ピロリジノン）。ヘテロ環状基は、原子価が許容する限り、環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。多環の複素環の環は、１つまたは複数のスピロ原子を介して縮合、架橋、かつ／または結合され得る。非限定的な、例示的なヘテロ環状基として、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル（ｄｉｏｘｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルフォリン−４−イル、チオモルフォリン４−イルスルホキシド、チオモルフォリン４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルフォリン−４−イルが挙げられる。
【０１２６】
ヘテロシクリルおよびヘテロシクリレン部分の環原子は、以下のスキームに基づき番号付けされている。
【化５２】
2017503758.tif 000088
【０１２７】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香環である、典型的に５〜１２個の原子、好ましくは６〜１０個の原子を有する、単環（すなわちフェニル）、またはともに縮合（たとえばナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ））もしくは共有結合した複数の芳香環を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意に、それに縮合している１〜２個の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。またアリールは、本明細書中に列挙された炭素環系の部分水素化誘導体を含むと意図される。アリールの非限定的な例として、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、ナフタレン−１−または−２−イル、４−、５−、６、または７−インデニル、１−、２−、３−、４−、または５−アセナフチレニル、３−、４−、または５−アセナフテニル、１−または２−ペンタレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−、または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−、または５−ピレニルが挙げられる。
【０１２８】
本明細書中で使用される用語「アリーレン」は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレニレンなどの二価の炭素環芳香環系を含むと意図される。またアリーレンは、上記に列挙されている炭素環系の部分水素化誘導体を含むと意図される。このような部分水素化誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレンなどである。
【０１２９】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、１つの炭素がアリール環に結合している、直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アラルキルの非限定的な例として、ベンジル、フェネチル、（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−１−イル）または（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−ｙｌ）メチルを指す。アラルキル基が置換されている場合、置換基は、アルキル基またはアリール環のいずれかに結合している。「ｘ員のアラルキル」は、１つの炭素がｘ員のアリール環に結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アリール基中の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置換されている場合、得られる環を、本明細書中ではヘテロアリール環と呼ぶ。
【０１３０】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、それ自体、または別の基の一部として、限定するものではないが、典型的に５〜６個の原子を含む、共に縮合または共有結合した１〜２個の環を含む炭素原子５〜１２個の芳香環または環系を指し、このうち少なくとも１つが芳香環であり、これら環のうち１つまたは複数における１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、および／または硫黄原子により置換されており、窒素および硫黄ヘテロ原子が、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化されてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合してもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリーレン」は、ピリジニレンなどを含む二価の炭素環芳香環系を意味する。
【０１３２】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン部分の環原子は、以下のスキームで番号付けされる。
【化５３】
2017503758.tif 000089
【０１３３】
本明細書中使用される用語「ビアリール」は、単結合を介して結合する本明細書中に定義される２つのアリール部分を指す。このようなビアリール部分の非限定的な例として、ビフェニルが挙げられる。
【化５４】
2017503758.tif 000090
【０１３４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロビアリール」は、単結合を介して結合する、本明細書中に定義される２つのヘテロアリール部分、またはヘテロアリール部分およびアリール部分を指す。当該ヘテロビアリール部分の非限定的な例として、（２−ピリジニル）フェニル、（３−ピリジニル）フェニル、および（４−ピリジニル）フェニル、ビピリジニルを含むことを意味するピリジニルフェニルが挙げられる。
【化５５】
2017503758.tif 000091
【０１３５】
本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基により置換されているアミノ基を意味する。これは、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を含む。
【０１３６】
本明細書中で使用される用語「カルバモイル」は、式
【化５６】
2017503758.tif 000092
であって、式中矢印が結合点を定義する、式の基を意味する。
【０１３７】
本明細書中で使用される用語「カルバミミドイル」は、式
【化５７】
2017503758.tif 000093
であって、式中矢印が結合点を定義する、式の基を意味する。
【０１３８】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシカルバミミドイル」は、式
【化５８】
2017503758.tif 000094
であって、式中矢印が結合点を定義する、式の基を意味する。
【０１３９】
式Ｉおよびその部分式の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み、よって、異なる立体異性形態として存在し得る。よって、本発明は、可能性のあるすべての立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよびそれらの非ラセミ化合物をも含む。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、これは、立体特異的合成、最終生成物またはいずれかの簡便な中間体の分割、またはキラルクロマトグラフィー法により得られてもよく、各方法は当業者に知られている。最終生成物、中間体、または開始物質の分割は、当技術分野で公知のいずれかの適切な方法によりもたらされ得る。たとえば、立体化学に関して参照により援用される、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｓ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ａｎｄ  Ｌ．  Ｎ．  Ｍａｎｄｅｒ  （Ｗｉｌｅｙ−  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４）を参照されたい。
【０１４０】
本発明の化合物中の不斉炭素由来の結合は、実線
【化５９】
2017503758.tif 000095
ジグザグの線
【化６０】
2017503758.tif 000096
実線のくさび形
【化６１】
2017503758.tif 000097
または破線のくさび形
【化６２】
2017503758.tif 000098
実線のバー
【化６３】
2017503758.tif 000099
または破線のバー
【化６４】
2017503758.tif 000100
を使用して本明細書中で表記され得る。不斉炭素原子由来の結合を表す実線の使用は、特定の立体異性体が意図されることが文脈から明らかである場合を除き、可能性のあるすべての立体異性体が意図されていることを意味する。不斉炭素原子由来の結合を表す実線または破線のくさび形のいずれかの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。
【０１４１】
また、本発明の化合物は、１超の不斉炭素原子を含んでもよい。これら化合物では、不斉炭素原子由来の結合を表す実線の使用は、特定の立体異性体が意図されることが文脈から明らかである場合を除き、可能性のあるすべての立体異性体が含まれることを示すことを意味する。これら化合物では、実線または破線のバーの使用は、相対的な立体化学を示すことを意味する。例として、以下がある。
【化６５】
2017503758.tif 000101
がある。
【０１４２】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を含む。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されている。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、シクラメート、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル化物、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。適切な塩基性の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルフォリン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）が形成されてもよい。たとえば、ヘミスルファートおよびヘミカルシウム塩がある。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩を含む。
【０１４３】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を含む場合、本発明の化合物は、分子内塩を形成してもよく、当該化合物は本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、水素供与ヘテロ原子（たとえばＮＨ）を含む場合、本発明は、分子内の塩基性の基または原子への上記水素の転移により形成される塩および／または異性体をも含む。
【０１４４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、これら方法：
（ｉ）式Ｉの化合物を望ましい酸と反応させることにより、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を望ましい塩基と反応させることにより、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性の保護基を除去することにより、または望ましい酸を使用して、たとえばラクトンまたはラクタムといった適切な環状前駆体を環開口することにより、または
（ｉｖ）適切な酸との反応もしくは適切なイオン交換カラムにより式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる
方法の１つまたは複数により調製され得る。
【０１４５】
これらすべての反応は、典型的に溶液中で行われる。この塩は、溶液から沈殿させて、ろ過により回収してもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全なイオン化状態からほぼ非イオン化状態まで変化し得る。
【０１４６】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、たとえばエタノールといった１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子とを含む分子複合体を説明するために本明細書中で使用されている。上記溶媒が水である場合には、用語「水和物」が使用される。
【０１４７】
式Ｉの化合物に対する言及は全て、その塩、溶媒和物、複数の成分の複合体、および液晶に対する言及を含む。
【０１４８】
本発明の化合物は、上記に定義した式Ｉの化合物、そのすべての多形および晶癖、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異異性体を含む）、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
【０１４９】
さらに、一般的に、本発明の化合物の塩に関して、薬学的に許容可能な塩が好ましいが、本発明は、その最も広い意味において、たとえば、本発明の化合物の単離および／または精製に使用され得る薬学的に許容されない塩も同様に含むことに留意されたい。たとえば、光学活性の酸または塩基により形成した塩を用いて、上記の式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を促進できるジアステレオ異性体の塩を形成してもよい。
【０１５０】
また本発明は、一般的に、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容可能なプレドラッグおよびプロドラッグを包有する。
【０１５１】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、そのｉｎ  ｖｉｖｏで体内変化した生成物が活性薬であるエステルなどの式Ｉの化合物の薬理学的に許容可能な誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的利用率の増加を特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物へと容易に代謝される。本発明の目的に適したプロドラッグは、カルボキシエステル、特にアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステル、およびジオキソレンカルボン酸エステル、アスコルビン酸エステル、ならびに、Ｚが、以下の表２から選択される置換基である、式Ｉの化合物を含む。
【表３】
2017503758.tif 000102
【０１５２】
本明細書中で使用される用語「プレドラッグ」は、薬物種を形成するために修飾されている任意の化合物であって、この修飾が、プレドラッグが、薬剤の投与が指示される身体の領域に達する前または後に、身体の内部または外部のいずれかで行われてもよい化合物を意味する。
【０１５３】
用語「患者」は、診療を待っているもしくは診療を受けている、または医療の対象である、温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１５４】
用語「ヒト」は、任意の成長段階（すなわち新生児、乳児、若年期、青年期、青年）の両方の性の対象を指す。
【０１５５】
本明細書中で使用される用語「治療する」、「治療している」、および「治療」は、病態または疾患、および／またはその付随する症状を緩和または抑制することを含むことを意味する。
【０１５６】
本明細書中で使用される用語「予防する」、「予防している」、および「予防」は、病態もしくは疾患、および／もしくはその付随する症状の発症を遅延または防止する、患者が病態または疾患に罹るのを防ぐ、または患者が病態もしくは疾患に罹るリスクを低下させる方法を指す。
【０１５７】
本明細書中で使用される用語「治療的有効量」（またはより単純には有効量）は、投与される個体に対して望ましい治療上または予防上の作用を達成するために十分である活性薬剤または活性成分（たとえばＧＰＲ４３アゴニストまたは部分アゴニスト）の量を意味する。
【０１５８】
用語「投与」またはその変化形（たとえば「投与する」）は、活性薬剤または活性成分（たとえばＧＰＲ４３アゴニストまたは部分アゴニスト）を、単独で、または薬学的に許容可能な組成物の一部として、治療または予防すべき病態、症状、または疾患を有する患者に提供することを意味する。
【０１５９】
「薬学的に許容可能な」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性で、その患者に有害ではないことを意味する。
【０１６０】
本明細書中で使用される用語「アゴニスト」は、受容体に結合すると、細胞内の応答を活性化するリガンドを意味する。本発明に係るアゴニストは、受容体の細胞表面濃度が減少または除去されるように細胞表面受容体の内部移行を促進し得る。
【０１６１】
本明細書中で使用される用語「部分アゴニスト」は、受容体に適用した化合物の量に関わらず、受容体の最大活性を誘導することができないアゴニストを意味する。
【０１６２】
本明細書中で使用される用語「薬学的なビヒクル」は、薬学的に活性の薬剤を製剤化および／または投与する溶媒または希釈剤として使用されるキャリアーまたは不活性の媒体を意味する。薬学的なビヒクルの非限定的な例として、クリーム、ゲル、ローション、液剤、およびリポソームが挙げられる。
【０１６３】
本明細書中で使用される用語「炎症性疾患」は、炎症に関係する、炎症を特徴とする、炎症を引き起こす、炎症に起因する、または炎症により罹患する疾患である。当該炎症性疾患は、限定するものではないが、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけが挙げられる。
【０１６４】
本明細書中で使用される用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を与える任意の分泌型ポリペプチドであり、免疫応答、炎症性応答、または造血性応答における細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインの例として、限定するものではないが、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８：（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子、好ましくはＴＮＦ−αが挙げられる。
【０１６５】
本明細書中で使用される用語「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８媒介疾患または疾患状態」は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８自体として直接役割を果たす、またはＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８が別のサイトカインの放出を誘導することにより役割を果たすすべての疾患状態を指す。たとえば、ＩＬ−１が主要な役割を果たすが、ＩＬ−１の産生または作用が、ＴＮＦの結果である疾患状態は、ＴＮＦにより媒介されると考えられる。
【０１６６】
本発明は、以下の実施例を参照して良好に理解されるものである。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態の代表と意図されており、本発明の範囲を限定するよう意図されていない。
【０１６７】
化学的な実施例
特段記載がない限り、すべての温度は℃で表されており、すべての反応は室温（ＲＴ）で行われた。
【０１６８】
分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、反応をモニタリングし、フラッシュクロマトグラフィーの条件を確立し、中間体または最終生成物の純度を検証した。使用したＴＬＣプレートは、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣのアルミニウムシートシリカゲル６０Ｆ２５４であった。ＴＬＣプレートは、室温での紫外線照射（波長＝２５４ｎｍ）、またはプロパン−２−オール中の０．１％ブロモクレゾールグリーン噴霧試薬、または１６０℃に加熱したＫＭｎＯ４発色器（ＫＭｎＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ）を使用して発色させた。
【０１６９】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳで得た。Ａｇｉｌｅｎｔの機器は、Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  １２００、バイナリポンプ１１００、５波長検出器１１００  および６１００シングル四重極を含む。使用したカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８であった。
【０１７０】
溶離液は、Ａ液（Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ）とＢ液（ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ）の混合物である。使用した勾配は以下の通りである。勾配Ａ（中間体の特徴づけ）：５％Ｂ液の初期条件を１分間保持し、９５％Ｂ液へと４分間で直線的に増加し、９５％で１分間保持し、０．５分間で初期条件に戻し、１分間維持した；勾配Ｂ（実例の特徴付け）：５％Ｂ液の初期条件を１分間保持し、６０％へと１０分間で直線的に増加し、９５％へと０．５分間で直線的に増加し、９５％で３分間保持し、０．５分で初期条件に戻し、１分間維持した。
【０１７１】
鏡像体過剰率の決定を、手動または自動（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  １１００）注入によりＡｇｉｌｅｎｔ  １１００（バイナリポンプおよび５波長検出器）で実施した。使用したカラムは、定組成モードでのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ  またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣであった。溶離液の混合物を、鏡像異性体またはジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｉｏｍｅｒ）について得られた分離に応じて選択した。通常の混合物は、
ヘキサンおよびエタノール（０．１％のＴＦＡ）
ヘキサンおよびプロパノール（０．１％のＴＦＡ）
ヘキサンおよび酢酸エチル（０．１％のＴＦＡ）
ヘキサンおよびジクロロメタン（０．１％のＴＦＡ）
ヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．１％のＴＦＡ）
であった。
【０１７２】
分取用ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓ製のＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ機器で実行した。この機器は、フラクションコレクター（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）、２７６７  サンプルマネージャー（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ）、ポンプ制御モジュール（ｐｕｍｐ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａ  ｍｏｄｕｌｅ）ＩＩ、５１５  ＨＰＬＣポンプ、２５２５バイナリーグラジエントモジュール（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ）、切り替えバルブ（Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  Ｖａｌｖｅ）、２９９６  フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱからなる。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８であった。溶離液は、Ａ液（Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ）とＢ液（ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ）の混合物であった。この勾配は、試料に存在する不純物に応じて、不純物と目標化合物とを十分に分離することができるよう変化させた。
【０１７３】
キラル分取用ＨＰＬＣの精製は、定組成モードのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡまたはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢを使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００器具（バイナリポンプおよび５波長検出器）で手動注入により実施した。溶離液の混合物は、分析方法で得られた鏡像異性体またはジアステレオ異性体の分離に応じて選択した。通常の混合物は、ｅｅの決定で使用した混合物と同一であった。
【０１７４】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ３００ＭＨｚで記録した。化学シフトを、百万分率（ｐｐｍ、単位δ）で表す。カップリング定数を、ヘルツ単位（Ｈｚ）で表す。分裂パターンは、明確な多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、またはｂｒ（ブロード）として記載される。
【０１７５】
溶媒、試薬、および開始物質は、たとえばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＶＷＲ  Ｉｎｔ．、ＳｏｐａｃｈｅｍまたはＰｏｌｙｍｅｒ  ｌａｂｓなどのよく知られた化学物質供給会社から購入した。以下の略語を使用する。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン，
ＥｔＯＡｃまたはＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＥ：石油エーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＲＴ：室温
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−エチルジメチルアミノピリジン
Ｙ：収率
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
Ｌ：リットル
ｍＬ：ミリリットル
μＬ：マイクロリットル
ｍｏｌ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｈ：時間
ｍｉｎまたはｍｎ：分
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＷ：分子量
ｅｑ：当量
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｃ：アセチル
ｅｅ：鏡像体過剰率
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐ：ＨＰＬＣ−ＭＳにより決定した２５４ｎｍでのＵＶ純度
ｒｔ：保持時間
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＲＭ：反応混合物
Ｎｕ：求核剤
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−エチルジメチルホルムアミド
ＴＭＳ：トリメチルシリル
【０１７６】
一般的な合成スキーム
本発明のほとんどの化合物の一般的な合成方法を、スキーム１に略述する。
【化６６】
2017503758.tif 000103
【０１７７】
スキーム１：本発明のほとんどの化合物の一般的な合成方法
ピロリジンメチル酢酸塩中間体１．１を、標準的なアミドカップリングの手順を使用して、塩化アシルまたはカルボン酸中間体１．２でアシル化してエピマーの混合物の化合物１．３を得た。
【０１７８】
場合によって、エピマー１．３ａおよび１．３ｂを、クロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィーまたは分取用ＨＰＬＣ）により分離し、その後、水酸化リチウムによる中間体１．３ａおよび１．３ｂのけん化により、望ましいカルボン酸生成物１．４および１．５をそれぞれ得た。
【０１７９】
それ以外の場合、中間体１．３を、水酸化リチウムでけん化してエピマー混合物１．６を得て、これをクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィーまたは分取用ＨＰＬＣ）により精製して、望ましいカルボン酸生成物１．４および１．５を得た。
【０１８０】
ピロリジンエステル中間体１．１を、スキーム２に示すように、アリールまたはアルキルのグリニャール試薬またはアリール―リチウム試薬から合成した。
【化６７】
2017503758.tif 000104
【０１８１】
スキーム２：ピロリジンエステル中間体１．１の調製のための合成スキーム
アリールまたはアルキルのグリニャールまたはアリール―リチウム２．１を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル２．２に添加して、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  １６，  ２９０５−２９０８  ａｎｄ  Ｙｉｎｇ−ｚｉ  Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ４０６９−４０７８でＣｏｌａｎｄｒｅａ  ｅｔ  ａｌにより記載されるように、中間体２．３を得た。酸性条件下でのワンポットのＢｏｃ脱保護および環状イミン形成で、環状イミン中間体２．４を得て、これを水素付加または水素化ホウ素試薬のいずれかにより還元することにより、ピロリジンエステル中間体１．１を得ることができた。場合によって、エピマー１．１ａおよび１．１ｂを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０１８２】
アリールまたはアルキルのグリニャールおよびアリールリチウム試薬２．１を、スキーム３に示す方法を使用して調製した。
【化６８】
2017503758.tif 000105
【０１８３】
スキーム３：アリールマグネシウムまたはアルキルマグネシウム、およびアリール―リチウム試薬の調製のための合成スキーム
アリールまたはアルキルのグリニャール試薬２．１ａを、方法１（イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム）または方法２（マグネシウム）のいずれかにより、アリールハロゲン化物から調製し、アリール―リチウム試薬２．１ｂを、方法３（ｎ−ブチルリチウム）により合成した。
【０１８４】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌプログルタミン酸メチルエステル２．２を、スキーム４に示す方法を使用して合成した。
【化６９】
2017503758.tif 000106
【０１８５】
スキーム４：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル２．２の調製のための合成スキーム
Ｌ−ピログルタミン酸４．１を、メチルエステル４．２に変換して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いたＢｏｃ保護により、中間体２．２を得た。
【０１８６】
ビアリールおよびヘテロビアリールカルボン酸中間体１．２ａを、スキーム５に示す３つの経路（ａ、ｂ、またはｃ）のうちの１つを使用して合成した。
【化７０】
2017503758.tif 000107
【０１８７】
スキーム５：ビアリールカルボン酸中間体１．２ａの調製のための合成スキーム
５．１と５．２との間のスズキカップリングにより、ビアリールエステル中間体５．３を得て、次に、水酸化リチウムでけん化して、ビアリールカルボン酸中間体１．２ａを得た。
【０１８８】
アラルキルオキシアリールカルボン酸中間体１．２を、ベンジルオキシ安息香酸中間体１．２ｂに関してスキーム６に示した方法を使用して合成した。
【化７１】
2017503758.tif 000108
【０１８９】
スキーム６：ベンジルオキシ安息香酸中間体１．２ｂの調製のための合成スキーム
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル６．１を、硫酸ジメチルでメチル化して、中間体６．２を得た。ハロゲン化ベンジル試薬６．３によるベンジル化により、エステル中間体６．４を得て、その後水酸化リチウムでけん化して、ベンジルオキシ安息香酸中間体１．２ｂを得た。
【０１９０】
追加的な合成スキーム
化合物ｎ°２１の合成をスキーム７に表す。
【化７２】
2017503758.tif 000109
スキーム７：化合物番号２４の合成
【０１９１】
メチル置換したピロリジノン中間体２．２の合成を、スキーム８に表す。
【化７３】
2017503758.tif 000110
スキーム８：メチル置換したピロリジノン中間体の合成
【０１９２】
双極子環化付加方法を、化合物番号２１７の合成について例示し、スキーム９に表す。
【化７４】
2017503758.tif 000111
スキーム９：双極子付加方法
【０１９３】
化合物番号２６８の合成をスキーム１０に表す。
【化７５】
2017503758.tif 000112
スキーム１０：化合物番号２６８の合成
【０１９４】
化合物番号２６１の調製に使用される中間体３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸の合成を、スキーム１１に表す。
【化７６】
2017503758.tif 000113
スキーム１１：中間体３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸の合成
【０１９５】
化合物番号３９３の合成をスキーム１２に表す。
【化７７】
2017503758.tif 000114
スキーム１２：化合物番号３９３の合成
【０１９６】
化合物番号３６９の合成をスキーム１３に表す。
【化７８】
2017503758.tif 000115
スキーム１３：化合物番号３６９の合成
【０１９７】
化合物番号２７９の合成を、スキーム１４に表す。
【化７９】
2017503758.tif 000116
スキーム１４：化合物番号２７９の合成
【０１９８】
一般的な方法
一般的な方法Ａ：ピロリジンエステル中間体１．１の合成
一般的な方法Ａを、２−ブロモピリジン（経路３、条件Ｅ）からの、中間体１ａ（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、中間体１ｂ（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、および中間体１ｆ（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートの合成について例示する。
【０１９９】
ステップ１：(２−クロロフェニル）マグネシウムクロリドの合成：経路１
無水ＴＨＦ（５．７６ｍｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍの溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、塩化リチウム（５．７６ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液をシュレンク管中で添加した。反応混合物を−１５℃に冷却し、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをさらに３時間−１５℃で攪拌した。この（２−クロロフェニル）マグネシウムクロリドの粗製溶液を、−４０℃に冷却し、そのままステップ２で使用した。
【０２００】
ステップ２：（Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−クロロフェニル）−５−オキソペンタノアートの合成
ステップ１で得た（２−クロロフェニル）マグネシウムクロリドの粗製溶液に、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシラート（４．１１ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、−４０℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次に、１０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液１０ｍｌでクエンチした。この混合物を、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、表題化合物を得た。Ｙ：４２５ｍｇ  （２９％），Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝４．２４  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２５６
【０２０１】
ステップ３：（Ｓ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの合成
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、（Ｓ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−クロロフェニル）−５−オキソペンタノアート（１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た。Ｙ：５７４ｍｇ  （５６％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝２．８５  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２３８
【０２０２】
ステップ４：反応条件Ｃ：中間体１ａ（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートおよび中間体１ｂ（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの合成
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｍｏｌ）を、撹拌中の（Ｓ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（０．０７６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、室温、窒素雰囲気下で滴下した。ＴＦＡ（０．７６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、開始物質がまだ残っておりことを示しており、よってさらにＴＦＡ（〜１０ｍＬ）を添加し（ｐＨ３〜４を得て）、さらに１．５時間攪拌し続けた。すべての開始物質が消費され、水（３０ｍＬ）を添加し、次にＮａＨＣＯ３（〜４００ｍＬ）の飽和水溶液をｐＨが中性となるまで添加した。分離した水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色の油（１７．５ｇ）を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油として中間体１ａ：Ｙ：１２ｇ（６６％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝２．７３  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２４０および中間体１ｂＹ：３ｇ（１６％），  Ｐ：  ＞９５％，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２４０を得た。
【０２０３】
反応条件Ｄ：中間体（２Ｓ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの合成
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｒｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２．９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。Ｙ：  ３３８ｍｇ  （５９％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝２．７３  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２４０
【０２０４】
反応条件Ｅ：２−ブロモピリジンからの中間体１ｆ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートの合成（経路３）
１０ｍＬの丸形フラスコで、ＩＰＡ（５５０μＬ）に（Ｓ）−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（０．２０８ｍｍｏｌ）を溶解し、褐色の溶液を得た。パラジウム炭素（３．９５μｍｏｌ）（１０重量％）を添加し、反応物をＨ２雰囲気下で攪拌した。
【０２０５】
反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、定量的な収率で中間体１ｆを得た。Ｙ：１２ｇ（６６％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝２．３４  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２０７．
【０２０６】
以下の中間体を、一般的な方法Ａを使用して、限定目的の試薬から合成した。
中間体１ｃ：２−ブロモ−３−クロロピリジンからの（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路３、条件Ｃ）
中間体１ｅ：ビフェニル−３−イルマグネシウムブロミドからの（２Ｓ）−メチル  ５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）
中間体１ｇ：１−ブロモ−２−フルオロベンゼンからの（２Ｓ）−メチル  ５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）、ｒｔ＝２．５分（勾配Ａ）
中間体１ｉ：１−ブロモ−２−メトキシベンゼンからの（２Ｓ）−メチル  ５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｄ）
中間体１ｊ：１−ブロモ−２−クロロベンゼンからの（２Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｄ）
中間体１ｋ：４−クロロフェニルマグネシウムブロミドからの（２Ｓ）−メチル  ５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）；
中間体１ｌ：［１，１’−ビフェニル］−４−イルマグネシウムブロミドからの（２Ｓ）−メチル  ５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）；
中間体１ｍ：２−クロロベンジルマグネシウムクロリドからの（２Ｓ）−メチル  ５−（２−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）；
中間体１ｎ：シクロヘキシルマグネシウムクロリドからの（２Ｓ）−メチル  ５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）；
中間体１ｏ：［１，１’−ビフェニル］−２−イルマグネシウムブロミドからの（２Ｓ）−メチル−５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）；
中間体１ｐ：スキーム８に記載される合成経路を使用して得た（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラートから開始した、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）
中間体１ｑ：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル−４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラートから開始した、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｃ）
中間体１ｒ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
中間体１ｓ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−カルボキシラート；
中間体１ｔ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−フェニルピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｅ）；
中間体１ｕ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１，条件Ｃ）；
中間体１ｖ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｗ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（経路１，条件Ｅ）；
中間体１ｘ：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｅ）；
中間体１ｙ：ＰｔＯ２のＭｅＯＨ溶液を使用して中間体１ｔの水素付加により合成した、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキシラート；
中間体１ｚ：（２Ｒ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ａ１：（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｂ１：（２Ｒ，５Ｓ）−メチル  ５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｃ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｅ）；
中間体１ｄ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｅ）；
中間体１ｅ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｆ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−イソブチルピロリジン−２−カルボキシラート（経路２、条件Ｅ）；
中間体１ｇ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−イソプロピルピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｅ）；
中間体１ｈ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−シクロペンチルピロリジン−２−カルボキシラート（条件Ｅ）；
中間体１ｉ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｊ１：（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−イソペンチルピロリジン−２−カルボキシラート（経路２、条件Ｅ）；
中間体１ｋ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｅ）；
中間体１ｌ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン２−カルボキシラート（ｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｍ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｎ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ），ｒｔ＝２．６分（勾配Ａ）；
中間体１ｏ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）；
中間体１ｐ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（４−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（経路１、条件Ｃ）
【０２０７】
一般的な方法Ｂ：アリールオキシアリールカルボン酸中間体１．２ｂの合成
一般的な方法Ｂを、中間体２ａ  ３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸の合成で例示する。
ステップ１：メチル  ３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾアートの合成
メチル  ３，５−ジヒドロキシベンゾアート（２９．７６ｍｍｏｌ）の無水アセトン（４０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（２９．６９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ）により精製して、表題化合物を得た。Ｙ：  １．７  ｇ（３１％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝３．７５  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  １８３
【０２０８】
ステップ２：メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾアートの合成
メチル  ３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート（０．５５ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＡｃＯＥｔ）により精製して、表題化合物を得た。Ｙ：  １０４  ｍｇ  （６９％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝４．５３  ｍｉｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２７３
【０２０９】
ステップ３：中間体２ａ  ３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸の合成
メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾアート（０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。Ｙ：  ９２  ｍｇ  （９４％），  Ｐ：  ＞９５％，  ｒｔ＝３．９５  ｍｎ，  （Ｍ＋Ｈ）＋＝  ２５９．
【０２１０】
以下の中間体を、一般的な方法Ｂを使用して限定目的の試薬から合成した。
中間体２ｂ：３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５−メトキシ安息香酸
中間体２ｃ：３−メトキシ−５−フェネトキシ安息香酸
中間体２ｄ：３−（３，３−ジフェニルプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸
中間体２ｅ：３−メトキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）安息香酸
中間体２ｆ：３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
中間体２ｇ：３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシ安息香酸
【０２１１】
一般的な方法Ｃ：本発明のほとんどの化合物の合成
一般的な方法Ｃを、実施例１：化合物番号１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸について例示する。
【０２１２】
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの合成
【０２１３】
条件Ａ：
アルゴン下の１００ｍＬの丸底フラスコで、ＤＣＭ（１３８ｍｌ）に２’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（１５．７１４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を溶解した。白色の懸濁剤を得て、これに塩化チオニル（７．４９ｍＬ，  １０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１０７ｍＬ，  １．３７７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、３時間加熱還流（４０℃）した。溶液を室温になるまで放置した（黄色‐橙色の溶液）。反応混合物を減圧下で濃縮した。過剰量の塩化チオニルを、ＤＣＭによる２回の共蒸発サイクルにより除去した。得られた褐色の残渣を真空下で乾燥させて、褐色の固体１７ｇを得た。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
５００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下で、メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１５ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６２．４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９．５９ｍＬ，６８．８ｍｍｏｌ）を入れた。０℃に冷却したこの溶液に、（滴下漏斗を介して）２’−メトキシビフェニル−４−カルボニル  クロリド（１６．９８ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８３ｍＬ）溶液（暗褐色の溶液）を滴下した。反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、７５ｍｌの水で希釈した６Ｍ  ＨＣｌ  ２５ｍｌで洗浄した。有機層を、０．３ｇのＮｏｒｉｔ  ＡＳの存在下でＭｇＳＯ４と共に攪拌して乾燥させ、ろ過し、濃縮させ、薄い褐色の起泡性の油状残渣３４ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）による精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。Ｙ：２５．４ｇ（９０％），Ｐ＞９５％．
【０２１５】
条件Ｂ：２’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸２ｂ（１．１ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート１ａ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４日間攪拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、表題化合物を得た。Ｙ：  ３００ｍｇ  （６７％），Ｐ＞９５％，ｒｔ＝４．８５  ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１
【０２１６】
ステップ２：実施例１：化合物番号１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２．６７ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、無色の固体として表題化合物を得た。Ｙ：２５０ｍｇ（８６％），  Ｐ：＞９５％，ｒｔ＝６．０５ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６
【０２１７】
一般的な方法Ｄ：ビアリールカルボン酸中間体１．２ａの合成
３つの経路（ａ、ｂ、およびｃ）を、ビアリールまたはヘテロビアリールの中間体の調製に使用した。
【０２１８】
経路ａを、中間体２ｈ  ２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成について例示する。
ステップ１：メチル  ２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートの合成
メチル−４−ヨードベンゾアート（８６．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（５０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のトルエン（９７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５２５ｍＬ）中の混合物を、窒素を通気することにより３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．０ｇ、１６．５ｍＭｏｌ）および４ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２７１．５ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）および水（１．５Ｌ）を添加し、分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させると、褐色の油状の固体（１０７ｇ）が残った。残渣を、５〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの漸増勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た。Ｙ：５１ｇ（６４％），Ｐ＞８０％
【０２１９】
ステップ２：中間体２ｈ  ２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８９ｇ、２．１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）の混合物中のメチル  ２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（５１ｇ，０．２１ｍｏｌ）の攪拌中の懸濁物に添加した。ＴＨＦ（〜５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（〜１Ｌ）のさらなる量を添加して、固体の大部分を溶解した。室温で一晩攪拌した後、なおも固体が沈殿し、未だ開始物質が残っていた。混合物を、５０℃で４時間加熱したところ、その後、すべての固体が溶解し、開始物質は残っていなかった。室温に冷却した後、クエン酸の飽和水溶液を、ｐＨ＝６〜７になるまで添加し、白色の沈殿物を生成させた。真空下での蒸発によりＴＨＦを除去し、得られた懸濁物をろ過した。この固体を水で数回洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、灰白色の固体として中間体２ｈを得た。Ｙ：４３ｇ（６４％），Ｐ＞９０％
【０２２０】
経路ｂを、中間体２ｓ２  ４−（２‐メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸の合成について例示する。
【０２２１】
ステップ１：メチル  ４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾアートの合成
オーブンで乾燥させたガラス管に、アルゴン下で４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３８１ｍｇ，２．１１６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシピリミジン（２００ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を入れた。３回の真空／アルゴンサイクルを実施し、トルエン（５ｍＬ）を添加し、次に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．１０６ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。得られた混合物を脱気した（５〜１０分間、溶液の中にアルゴンを通気させた）。
【０２２２】
次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９５℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２４３ｍｇを淡黄色の固体として得た（９４％の収率）。
【０２２３】
ステップ２：中間体２ｓ２  ４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸の合成
経路ａのステップ２と同じ条件を使用した。
【０２２４】
以下の中間体を、一般的な方法Ｄの経路ｂを使用して、限定目的の試薬から合成した。
中間体２ｉ：２’，５’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｊ：４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｋ：４−（フラン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｌ：４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸
中間体２ｍ：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｎ：４−（ピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｏ：４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｐ：４−（ピリジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｑ：４−（６−メチルピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｒ：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸、ｒｔ＝３．４分（勾配Ａ）；
中間体２ｓ：４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｔ：４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｕ：４−（４−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｖ：４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｗ：３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｘ：２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｙ：４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｚ：３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ａ１：２’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｂ１：４−（ナフタレン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｃ１：３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｄ１：２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｅ１：２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｆ１：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｇ１：４−（６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｈ１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｉ１：５−メトキシ−６−フェニルニコチン酸；
中間体２ｊ１：４−（３−メトキシピリジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｋ１：２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｌ１：４−（６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｍ１：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｎ１：４−（チオフェン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｏ１：４−シクロヘキシル安息香酸；
中間体２ｐ１：２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｑ１：４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｒ１：４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｓ１：４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、ｒｔ＝３．４分（勾配Ａ）；
中間体２ｔ１：４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｕ１：４−（ピリジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｖ１：２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｗ１：２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，
中間体２ｘ１：２’，４’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｙ１：２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｚ１：２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ａ２：４’−クロロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｂ２：４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｃ２：４−（３−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｄ２：２−クロロビフェニル−４−カルボン酸；
中間体２ｅ２：２’−クロロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸，
中間体２ｆ２：３−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｇ２：２’−（メトキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸；
中間体２ｈ２：４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｉ２：３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸、ｒｔ＝３．２分（勾配Ａ）；
中間体２ｊ２：４−（５−メトキシピラジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｋ２：４−（３−メトキシピラジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｌ２：４−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｍ２：４−（２，６ジメトキシピリミジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｎ２：４−（２−メチルチオフェン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｏ２：メチル  ２’，６’−ジクロロビフェニル４−カルボキシラート；
中間体２ｐ２：２’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｑ２：２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｒ２：３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｔ２：４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｕ２：４−（３−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸；
中間体２ｖ２：２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｗ２：２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｘ２：２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｙ２：３−クロロ−４−（ピリミジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｚ２：２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ａ３：２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｂ３：４’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｃ３：４−（６−エトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｄ３：４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｅ３：４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｆ３：３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸；
中間体２ｇ３：３−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｈ３：２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｉ３：３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｊ３：２’，３’，４’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｋ３：２’，３’，６’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｌ３：３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｍ３：２’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｎ３：２’−イソプロピル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｏ３；２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｐ３：４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｑ３：４−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）安息香酸；
中間体２ｒ３：３−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｓ３：５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチン酸；
中間体２ｔ３：５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチン酸；
中間体２ｕ３：３’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｖ３：３’−シアノ−２’，４’−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｗ３：３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｘ３：２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸をメチル  ３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのスルホニル化（一般的な方法Ｄ、経路ｂを使用して合成した）、およびその後のけん化により得た。スルホニル化の手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ６８，  ５３００−５３０９に記載）：メチル  ３’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（０．８３ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次にピリジン（５．００ｍｍｏｌ）を添加し、次に、メタンスルホニルクロリド（５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で２時間攪拌した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、定量的な収率の褐色の油として望ましい生成物２６５ｍｇを得た。
中間体２ｙ３：３’−アセトアミド−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのアセチル化（一般的な方法Ｄ、経路ｂを使用して合成した）およびその後のけん化により得た。アセチル化の手順：Ｎ２下のメチル  ３’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．９５ｍＭｏｌ）を添加し、次にＥｔ３Ｎ（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で粗製物を生成し、所望の生成物２０５ｍｇを黄色の油として得た（８７％の収率）。
中間体２ｚ３：５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，ｒｔ＝３．７  分（勾配Ａ）；
中間体２ａ４：５’−シアノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，ｒｔ＝３．９  分  （勾配Ａ）；
中間体２ｂ４：４−（４，６−ジメトキシピリジン３−イル）安息香酸；
中間体２ｃ４：４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのニトロ基の還元（一般的な方法Ｄ、経路ｂを使用して合成した）、次いで塩化アセチルによるアセチル化（中間体２ｙ３の合成に記載される手順）およびけん化により得た。
中間体２ｄ４：３−メトキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｅ４：２’，３，６’−トリメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボン酸；
中間体２ｆ４：５’−シアノ−２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｇ４：２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｈ４：３’，４’，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｉ４：２’−（シアノメチル）−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｊ４：３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｋ４：５’−シアノ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｌ４：２−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｍ４：４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
中間体２ｎ４：３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｒ４：４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン４−イル）安息香酸，  ｒｔ＝３．２  分（勾配Ａ）；
中間体２ｓ４：２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｕ４：３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｖ４：２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｗ４：２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｘ４：２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのスルホニル化、次に、ヨードメタンによるスルホンアミドのＮメチル化、およびその後のけん化により得た。メチル  ３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートを、一般的な方法Ｄ（経路ｂ）を使用して合成した；スルホンアミドＮ−メチル化の手順：ガラス管に、メチル  ２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル４−カルボキシラート（０．４３８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．５７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で入れた。室温で３０分後、ヨードメタン（１．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に鹹水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を、淡黄色の油として定量的な収率で得た。ｒｔ＝３．４分（勾配Ａ）
中間体２ｙ４：６−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシニコチン酸；
中間体２ｚ４：６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシニコチン酸；
中間体２ａ５：６−（２，４−ジメトキシフェニル）ニコチン酸；
中間体２ｆ５：４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸
【０２２５】
経路Ｃを、中間体２ｇ５  ３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）安息香酸の合成について例示する。
ステップ１：メチル  ３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾアートの合成
オーブン乾燥したガラス管に、アルゴン下で２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２，４ジメトキシピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）を入れた。この管を、３回の真空／アルゴンサイクルに供して、トルエン（５ｍＬ）を添加し、次に２ＭのＫ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を脱気した（溶液にアルゴンを５〜１０分間通気させた）。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５％）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１０％）を添加し、混合物を９５℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（シクロヘキサ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物１４３ｍｇを淡黄色の固体として得た（９３％の収率）
【０２２６】
ステップ２：２ｈの合成と同じ手法を使用したけん化
以下の中間体を、一般的な方法Ｄの経路ｃを使用して限定目的の試薬から合成した。
中間体２ｈ５：２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｊ５：５−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボン酸；
中間体２ｋ５：３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｌ５：３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｍ５：３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）安息香酸（上記に例証）；
中間体２ｎ５：４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシ安息香酸；
中間体２ｒ４：４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン４−イル）安息香酸；
中間体２ｐ５：２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのニトロ基還元（一般的な方法Ｄ、経路ｃを使用して合成した）、次いでメタンスルホニルクロリドによるスルホニル化（中間体２ｘ３の合成に記載される手法）およびけん化により得た。ニトロ還元の手法：メチル  ２’−メトキシ−４’−ニトロビフェニル４−カルボキシラート（１．１８４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルの水（０．４ｍＬ）スラリーを添加した。この混合物を、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させて所望の生成物を得て、さらに精製することなく使用した。
中間体２ｑ５：４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）安息香酸；
中間体２ｓ５：２−フルオロ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ４’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのスルホニル化およびその後のけん化により得た。メチル  ４’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートを、一般的な方法Ｄの経路ｃを使用して合成した。
中間体２ｔ５：２−フルオロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、メチル  ３’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのスルホニル化およびその後のけん化により得た。メチル  ３’−アミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートを、一般的な方法Ｄの経路ｃを使用して合成した。
中間体２ｕ５：２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
中間体２ｖ５：２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を、２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートのニトロ基の還元、メタンスルホニルクロリドによるスルホニル化、次いでヨードメタンによるスルホンアミドのＮ−メチル化、およびその後のけん化により得た。ｒｔ＝３．７分（勾配Ａ）。メチル  ２’−メトキシ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートを、一般的な方法Ｄ（経路ｃ）を使用して合成した。
中間体２ｗ５：４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン４−イル）−３−フルオロ安息香酸を、文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ７３，  ２１７６−２１８１）に記載されるスズキカップリング手法を使用してメチル  ４−ブロモ−３−フルオロベンゾアートおよび（３，６−ジメトキシ−ピリダジン４−イル）ボロン酸から得たｒｔ＝３．５分（勾配Ａ）
【０２２７】
特に明記しない限り、実施例２〜４４の化合物を、一般的な方法Ｃを使用して、中間体１ａおよび市販のカルボン酸および塩化アシルから合成した。
【０２２８】
実施例２：化合物番号２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２２９】
実施例３：化合物番号３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−５−メトキシベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３０】
実施例４：化合物番号４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｂから合成した。
【０２３１】
実施例５：化合物番号５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３２】
実施例６：化合物番号６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｃから合成した。
【０２３３】
実施例８：化合物番号８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３４】
実施例９：化合物番号９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−（３，３−ジフェニルプロポキシ）−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｄから合成した。
【０２３５】
実施例１０：化合物番号１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３６】
実施例１１：化合物番号１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３７】
実施例１２：化合物番号１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｅから合成した。
【０２３８】
実施例１３：化合物番号１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２３９】
実施例１４：化合物番号１４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４０】
実施例１５：化合物番号１５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（フェノキシメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４１】
実施例１６：化合物番号１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４２】
実施例１７：化合物番号１７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４３】
実施例１８：化合物番号１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４４】
実施例１９：化合物番号１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４５】
実施例２０：化合物番号２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（クロマン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４６】
実施例２１：化合物番号２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジエトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４７】
実施例２３：化合物番号２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フェネトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４８】
実施例２４：化合物番号２４：（２Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−ベンジル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム２４に記載されるように合成した。
【０２４９】
実施例２５：化合物番号２５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸．
【０２５０】
実施例２６：化合物番号２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソブチルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５１】
実施例２７：化合物番号２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５２】
実施例２８：化合物番号２８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸
【０２５３】
実施例２９：化合物番号２９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５４】
実施例３０：化合物番号３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５５】
実施例３１：化合物番号３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して、中間体１ａおよび２ｆから合成した。
【０２５６】
実施例３２：化合物番号３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５７】
実施例３３：化合物番号３３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５８】
実施例３４：化合物番号３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２５９】
実施例３５：化合物番号３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソプロポキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６０】
実施例３６：化合物番号３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−（（３，５−ジメチルイソキオサゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｇから合成した。
【０２６１】
実施例３７：化合物番号３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６２】
実施例３８：化合物番号３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６３】
実施例３９：化合物番号３９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６４】
実施例４０：化合物番号４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６５】
実施例４１：化合物番号４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フェニルピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６６】
実施例４２：化合物番号４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６７】
実施例４３：化合物番号４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−シクロプロピル１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２６８】
実施例４４：化合物番号４４：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルボキシ−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，６−ジメトキシピリミジン−１−イウム  ホルマート
【０２６９】
実施例４５：化合物番号４５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２７０】
実施例４６：化合物番号４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２７１】
実施例４７：化合物番号４７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｃから合成した。
【０２７２】
実施例４８：化合物番号４８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２７３】
実施例４９：化合物番号４９：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｂから合成した。
【０２７４】
実施例５０：化合物番号５０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ｄ（（２Ｓ，５Ｒ）−メチル５−フェニルピロリジン−２−カルボキシラート）から合成した。１ｄを、スキーム４に記載される合成ステップを使用して市販の（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から合成した。
【０２７５】
実施例５１：化合物番号５１：（Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｅから合成した。
【０２７６】
実施例５２：化合物番号５２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２７７】
実施例５３：化合物番号５３：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｂから合成した。
【０２７８】
実施例５４：化合物番号５４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｆから合成した。
【０２７９】
実施例５５：化合物番号５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−フェニルピコリノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２８０】
実施例５７：化合物番号５７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｇから合成した。
【０２８１】
実施例５８：化合物番号５８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２８２】
実施例５９：化合物番号５９：（２Ｒ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｈから合成した。１ｈを、スキーム４に記載される合成ステップを使用して市販の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から合成した。
【０２８３】
実施例６０：化合物番号６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｄから合成した。
【０２８４】
実施例６１：化合物番号６１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｈから合成した。
【０２８５】
実施例６２：化合物番号６２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシベンゾイル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｉから合成した。
【０２８６】
実施例６３：化合物番号６３：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｊから合成した。
【０２８７】
実施例６４：化合物番号６４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｊから合成した。
【０２８８】
実施例６５：化合物番号６５：（２Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｋから合成した。
【０２８９】
実施例６６：化合物番号６６：（２Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｌから合成した。
【０２９０】
実施例６７：化合物番号６７：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、最後のけん化ステップを行うことなく一般的な方法Ｃを使用して合成した。
【０２９１】
実施例６８：化合物番号６８：（２Ｓ）−５−（２−クロロベンジル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｍから合成した。
【０２９２】
実施例６９：化合物番号６９：（２Ｓ）−５−シクロヘキシル−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｎから合成した。
【０２９３】
実施例７０：化合物番号７０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２９４】
実施例７１：化合物番号７１：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｂから合成した。
【０２９５】
実施例７２：化合物番号７２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｏから合成した。
【０２９６】
実施例７４：化合物番号７４：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−イル）酢酸。化合物番号４０を、トリエチルアミン（１．０３当量）の存在下ＴＨＦ中のクロロギ酸エチル（１．０３当量）と反応させ、次にジエチルエーテル（２当量）中のジアゾメタンの溶液を添加し、混合物を室温で２．５日間攪拌した。反応混合物を、１０％のクエン酸水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および鹹水で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、安息香酸銀（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および鹹水、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を得た。
【０２９７】
実施例７５：化合物番号７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−フェニルピリミジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２９８】
実施例７６：化合物番号７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−クロロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０２９９】
実施例７７：化合物番号７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３００】
実施例７８：化合物番号７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（３−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０１】
実施例７９：化合物番号８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（３−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０２】
実施例８０：化合物番号８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（４−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０３】
実施例８１：化合物番号８２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（４−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０４】
実施例８２：化合物番号８３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０５】
実施例８３：化合物番号８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチル−６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０６】
実施例８４：化合物番号８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｕｌから合成した。
【０３０７】
実施例８５：化合物番号８９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０８】
実施例８６：化合物番号９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３０９】
実施例８７：化合物番号９２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（２−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｂから合成した。
【０３１０】
実施例８８：化合物番号９５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（（３−クロロフェノキシ）メチル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１１】
実施例８９：化合物番号９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１２】
実施例９０：化合物番号９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１３】
実施例９１：化合物番号１０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１４】
実施例９２：化合物番号１０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１５】
実施例９３：化合物番号１０５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１６】
実施例９４：化合物番号１０６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１７】
実施例９５：化合物番号１０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１８】
実施例９６：化合物番号１０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１９】
実施例９７：化合物番号１０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３２０】
実施例９８：化合物番号１１０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３２１】
実施例９９：化合物番号１１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３２２】
実施例１００：化合物番号１１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３２３】
実施例１０１：化合物番号１１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，５’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｉから合成した。
【０３２４】
実施例１０２：化合物番号１１４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｊから合成した。
【０３２５】
実施例１０３：化合物番号１１５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（フラン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一                            般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｋから合成した。
【０３２６】
実施例１０４：化合物番号１１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｌから合成した。
【０３２７】
実施例１０５：化合物番号１１７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して、中間体１ａおよび２ｍから合成した。
【０３２８】
実施例１０６：化合物番号１１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｎから合成した。
【０３２９】
実施例１０７：化合物番号１１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｏから合成した。
【０３３０】
実施例１０８：化合物番号１２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｐから合成した。
【０３３１】
実施例１０９：化合物番号１２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｑから合成した。
【０３３２】
実施例１１０：化合物番号１２２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｒから合成した。
【０３３３】
実施例１１１：化合物番号１２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｓから合成した。
【０３３４】
実施例１１２：化合物番号１２４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｔから合成した。
【０３３５】
実施例１１３：化合物番号１２５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｕから合成した。
【０３３６】
実施例１１４：化合物番号１２６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｖから合成した。
【０３３７】
実施例１１５：化合物番号１２７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｗから合成した。
【０３３８】
実施例１１６：化合物番号１２８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２xから合成した。
【０３３９】
実施例１１７：化合物番号１２９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｙから合成した。
【０３４０】
実施例１１８：化合物番号１３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｚから合成した。
【０３４１】
実施例１１９：化合物番号１３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ａ１から合成した。
【０３４２】
実施例１２０：化合物番号１３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ナフタレン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｂ１から合成した。
【０３４３】
実施例１２１：化合物番号１３３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｃ１から合成した。
【０３４４】
実施例１２２：化合物番号１３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｄ１から合成した。
【０３４５】
実施例１２３：化合物番号１３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｅ１から合成した。
【０３４６】
実施例１２４：化合物番号１３６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−（ベンジルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３４７】
実施例１２５：化合物番号１３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フェノキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３４８】
実施例１２６：化合物番号１３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３４９】
実施例１２７：化合物番号１３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３５０】
実施例１２８：化合物番号１４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（シクロプロピルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３５１】
実施例１２９：化合物番号１４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３５２】
実施例１３０：化合物番号１４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｌ１から合成した。
【０３５３】
実施例１３１：化合物番号１４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｍ１から合成した。
【０３５４】
実施例１３２：化合物番号１４９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（チオフェン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｎ１から合成した。
【０３５５】
実施例１３３：化合物番号１５０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｏ１から合成した。
【０３５６】
実施例１３４：化合物番号１５２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３５７】
実施例１３５：化合物番号１５３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｐ１から合成した。
【０３５８】
実施例１３６：化合物番号１５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３５９】
実施例１３７：化合物番号１５６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェノキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６０】
実施例１３８：化合物番号１５７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ベンジルベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６１】
実施例１３９：化合物番号１５８：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ベンゾイルベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６２】
実施例１４０：化合物番号１５９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｑ１から合成した。
【０３６３】
実施例１４１：化合物番号１６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｒ１から合成した。
【０３６４】
実施例１４２：化合物番号１６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｓ１から合成した。
【０３６５】
実施例１４３：化合物番号１６２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｔ１から合成した。
【０３６６】
実施例１４４：化合物番号１６８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６７】
実施例１４５：化合物番号１６９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６８】
実施例１４６：化合物番号１７２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６９】
実施例１４７：化合物番号１７３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７０】
実施例１４８：化合物番号１７４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メチル−４−モルフォリノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７１】
実施例１４９：化合物番号１７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７２】
実施例１５０：化合物番号１７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−モルフォリノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７３】
実施例１５１：化合物番号１７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７４】
実施例１５２：化合物番号１７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７５】
実施例１５３：化合物番号１７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フェニルシクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７６】
実施例１５４：化合物番号１８３：（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン：
【０３７７】
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物番号１（０．２ｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を含むガラス管にＣＤＩ（０．１６７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１分間反応混合物にＮＨ３を１分間通気させた。反応混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で一晩乾燥させ、反応混合物を真空下で濃縮して、残渣（１６４ｍｇ）をＭｅＣＮに希釈し、新規のＰＥ−ＡＸ（２ｇ）カートリッジの中に通過させた。ろ液を濃縮して表題の中間体を得た。Ｙ：０．１４ｇ（７０％），  Ｐ＞８０％，ｒｔ＝４．０８ｍｎ（勾配Ａ）
【０３７８】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１４ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ａｒ下に配置した。塩化シアヌル（０．０５９ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を、鹹水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物１２６ｍｇを得た。Ｙ：０．１２６ｇ（９４％），Ｐ＞  ８０％，ｒｔ＝４．５３ｍｎ（勾配Ａ），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７／４１９
【０３７９】
ステップ３：化合物ｎ１８３の合成
オーブン乾燥したガラス管に、アルゴン下でアジ化ナトリウム（０．０８６ｇ，１．３３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。続いて、１ｍｌのＴＨＦに希釈した塩化アルミニウム（０．１０１ｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．１２６ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。アジ化ナトリウム（０．０８６ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（０．１０１ｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに７時間攪拌した。反応混合物を室温にし、６ＮのＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油として粗製生成物１６０ｍｇを得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）およびＰＥＡＸカートリッジを使用したＳＰＥにより精製し、ＡＣＮ、次にＡＣＮ＋ＨＣｌで溶出した。ＰＥＡＸ分画由来の粗製物を含むＭｅＣｎの溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＡＮ／水（２ｍＬ／１ｍｌ）中で凍結乾燥した。Ｙ：１３ｍｇ（９％），Ｐ＝１００％，ｒｔ＝５．１９ｍｎ（勾配Ｂ），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０
【０３８０】
実施例１５５：化合物番号１８４：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｊおよび２ｈから合成した。
【０３８１】
実施例１６０：化合物番号１８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３８２】
実施例１６２：化合物番号１９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−フェニルニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｉ１から合成した。
【０３８３】
実施例１６３：化合物番号１９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３８４】
実施例１６４：化合物番号１９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｊ１から合成した。
【０３８５】
実施例１６５：化合物番号１９４：（２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｐおよび２ｈから合成した。
【０３８６】
実施例１６６：化合物番号１９５：（２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｑおよび２ｈから合成した。
【０３８７】
実施例１６７：化合物番号１９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｋ１から合成した。
【０３８８】
実施例１６８：化合物番号１９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｖ１から合成した。
【０３８９】
実施例１６９：化合物番号１９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｗ１から合成した。
【０３９０】
実施例１７０：化合物番号１９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｘ１から合成した。
【０３９１】
実施例１７１：化合物番号２００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｙ１から合成した。
【０３９２】
実施例１７２：化合物番号２０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｚ１から合成した。
【０３９３】
実施例１７３：化合物番号２０２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−クロロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ａ２から合成した。
【０３９４】
実施例１７４：化合物番号２０３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｂ２から合成した。
【０３９５】
実施例１７５：化合物番号２０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｃ２から合成した。
【０３９６】
実施例１７６：化合物番号２０５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｒから合成した。
【０３９７】
実施例１７７：化合物番号２０６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｊから合成した。
【０３９８】
実施例１７８：化合物番号２０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０３９９】
実施例１７９：化合物番号２０８：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃのステップ１で得た。
【０４００】
実施例１８０：化合物番号２１７：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に記載の方法を使用して合成した。
【０４０１】
実施例１８１：化合物番号２２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に記載の方法を使用して合成した。
【０４０２】
実施例１８２：化合物番号２２４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｄ２から合成した。
【０４０３】
実施例１８３：化合物番号２２５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｅ２から合成した。
【０４０４】
実施例１８４：化合物番号２２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、メチル  ２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル４−カルボキシラートのけん化により得た中間体１ａおよび２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル４−カルボン酸から合成した。後者の中間体を、光延化学反応を使用して調製した：メチル  ２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボキシラート（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１７ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１３０μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３８８μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、反応をメタノールでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボキシラートを黄色の油として得た。Ｙ：４５０ｍｇ（７８％），Ｐ：６５％，ｒｔ＝２．５ｍｎ（勾配Ａ），Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）＝０．７５
【０４０５】
実施例１８５：化合物番号２３０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｆ２から合成した。
【０４０６】
実施例１８６：化合物番号２３１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−カルバミミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
ステップ１：化合物番号１９７の前駆体（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６４μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を還流しながら２日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを無色の固体として得た。Ｙ：１１３ｍｇ（６３％），Ｐ：＞８０％，ｒｔ＝３．６ｍｎ（勾配Ａ），Ｒｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）＝０．３．
【０４０７】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０２５）（２ｍＬ）溶液を室温で４５分間、水素付加した。Ｈ２雰囲気下で、ラネーニッケル触媒のスラリー水溶液（２回の減圧／Ｎ２サイクル、次に２回の減圧／Ｈ２サイクル）を使用した。この触媒を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−（２’−カルバミミドイルビフェニルカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを帯緑色の固体として得た。Ｙ：６４ｍｇ（９９％），Ｐ：７０％，ｒｔ＝３．５ｍｎ（勾配Ａ）。
【０４０８】
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−（２’−カルバミミドイルビフェニルカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃに例示するようにけん化して、化合物番号２３１を得た。
【０４０９】
実施例１８７：化合物番号２３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｇから合成した。
【０４１０】
実施例１８８：化合物番号２３３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して、中間体１ｓから合成した。
【０４１１】
実施例１８９：化合物番号２３４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｉから合成した。
【０４１２】
実施例１９０：化合物番号２３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（メトキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｇ２から合成した。
【０４１３】
実施例１９１：化合物番号２３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｈ２から合成した。
【０４１４】
実施例１９２：化合物番号２３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｉ２から合成した。
【０４１５】
実施例１９３：化合物番号２３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メトキシピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｊ２から合成した。
【０４１６】
実施例１９４：化合物番号２３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ａおよびメチル  ４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾアートのけん化により得た４−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸から合成した。後者の中間体を、化合物番号２２６の合成に関して記載する光延化学反応を使用して調製した。
【０４１７】
実施例１９５：化合物番号２４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｋ２から合成した。
【０４１８】
実施例１９６：化合物番号２４１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｌ２から合成した。
【０４１９】
実施例１９７：化合物番号２４２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｍ２から合成した。
【０４２０】
実施例１９８：化合物番号２２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メチルチオフェン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｎ２から合成し、分取用ＨＰＬＣによりさらに精製した。
【０４２１】
実施例１９９：化合物番号２２８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，６’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して、中間体１ａおよび２ｏ２から合成した。
【０４２２】
実施例２００：化合物番号２２９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｐ２から合成した。
【０４２３】
実施例２０１：化合物番号２４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｑ２から合成した。
【０４２４】
実施例２０２：化合物番号２４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｇおよび２ｒから合成した。
【０４２５】
実施例２０３：化合物番号２４７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｇおよび２ｓ１から合成した。
【０４２６】
実施例２０４：化合物番号２４９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ａおよび２ｒ２から合成した。
【０４２７】
実施例２０５：化合物番号２６９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，６−ジメトキシピリジン‐３‐イル）ベンゾイル）‐５−（２‐フルオロフェニル）ピロリジン‐２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃを使用して中間体１ｇおよび２ｈ２から合成した。
【０４２８】
実施例２０６：化合物番号２６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸から合成した。３−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸の合成は、スキーム１１に記載されている。
【０４２９】
実施例２０７：化合物番号２７２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｔおよび２ｈから合成した。
【０４３０】
実施例２０８：化合物番号２７３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｕおよび２ｈから合成した。
【０４３１】
実施例２０９：化合物番号２７４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｖおよび２ｈから合成した。
【０４３２】
実施例２１０：化合物番号２７５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｗおよび２ｈから合成した。
【０４３３】
実施例２１１：化合物番号２７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｘおよび２ｈから合成した。
【０４３４】
実施例２１２：化合物番号２７８：（２Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、最後のステップ（ＴＦＡ，ＤＣＭの代わりにＭｅ３ＳｎＯＨ（１０ｅｑ），ＤＣＥ，９０°Ｃ）を除き、スキーム９に示されるものと同じ双極子環化付加方法を使用して、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−メチル  ４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラートから合成した。
【０４３５】
実施例２１３：化合物番号２７９：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示される双極子環化付加方法を使用して得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２，４−ジカルボキシラートから合成した。化合物番号２７９の合成を実施するための最後のステップは、スキーム１４に記載されている。
【０４３６】
実施例２１４：化合物番号２８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｓ２から合成した。
【０４３７】
実施例２１５：化合物番号２８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロヘキシル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｙおよび２ｈから合成した。
【０４３８】
実施例２１６：化合物番号２８３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｔ２から合成した。
【０４３９】
実施例２１７：化合物番号２８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｕ２から合成した。
【０４４０】
実施例２１８：化合物番号２８５：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｚおよび２ｈから合成した。
【０４４１】
実施例２１９：化合物番号２８６：（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ａ１および２ｈから合成した。
【０４４２】
実施例２２０：化合物番号２８７：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｂ１および２ｈから合成した。
【０４４３】
実施例２２１：化合物番号２８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｖ２から合成した。
【０４４４】
実施例２２２：化合物番号２８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｗ２から合成した。
【０４４５】
実施例２２３：化合物番号２９０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｘ２から合成した。
【０４４６】
実施例２２４：化合物番号２９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｃ１および２ｈから合成した。
【０４４７】
実施例２２５：化合物番号２９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｄ１および２ｈから合成した。
【０４４８】
実施例２２６：化合物番号２９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｅ１および２ｈから合成した。
【０４４９】
実施例２２７：化合物番号２９４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソブチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｆ１および２ｈから合成した。
【０４５０】
実施例２２８：化合物番号２９５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｇ１および２ｈから合成した。
【０４５１】
実施例２２９：化合物番号２９６：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピリミジン−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｙ２から合成した。
【０４５２】
実施例２３０：化合物番号２９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｚ２から合成した。
【０４５３】
実施例２３１：化合物番号２９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ａ３から合成した。
【０４５４】
実施例２３２：化合物番号２９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｂ３から合成した。
【０４５５】
実施例２３３：化合物番号３００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｃ３から合成した。
【０４５６】
実施例２３４ａ：化合物番号３０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｄ３から合成した。
【０４５７】
実施例２３４ｂ：化合物番号３０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｅ３から合成した。
【０４５８】
実施例２３５：化合物番号３０３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｆ３から合成した。
【０４５９】
実施例２３６：化合物番号３０４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｇ３から合成した。
【０４６０】
実施例２３７：化合物番号３０５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示される１，３−双極子環化付加を使用して合成した。
【０４６１】
実施例２３８：化合物番号３０６：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム９に示される１，３−双極子環化付加を使用して合成した。
【０４６２】
実施例２３９：化合物番号３０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｈ３から合成した。
【０４６３】
実施例２４０：化合物番号３０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｉ３から合成した。
【０４６４】
実施例２４１：化合物番号３０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’，４’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび２ｊ３から合成した。
【０４６５】
実施例２４２：化合物番号３１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３’，６’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｋ３から合成した。
【０４６６】
実施例２４３：化合物番号３１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｌ３から合成した。
【０４６７】
実施例２４４：化合物番号３１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｍ３から合成した。
【０４６８】
実施例２４５：化合物番号３１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−イソプロピル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｎ３から合成した。
【０４６９】
実施例２４６：化合物番号３１４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｚｌから合成した。
【０４７０】
実施例２４７：化合物番号３１５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｈ５から合成した。
【０４７１】
実施例２４８：化合物番号３１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｈ５から合成した。
【０４７２】
実施例２４９：化合物番号３１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロペンチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して、中間体１ｈ１および２ｈから合成した。
【０４７３】
実施例２５０：化合物番号３１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｏ３から合成した。
【０４７４】
実施例２５１：化合物番号３２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｐ３から合成した。
【０４７５】
実施例２５２：化合物番号３２１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｑ３から合成した。
【０４７６】
実施例２５３：化合物番号３２２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４７７】
実施例２５４：化合物番号３２３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４’−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の４’−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４７８】
実施例２５５：化合物番号３２４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４７９】
実施例２５６：化合物番号３２５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｇ５から合成した。
【０４８０】
実施例２５７：化合物番号３２６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｊ５から合成した。
【０４８１】
実施例２５８：化合物番号３２７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｋ５から合成した。
【０４８２】
実施例２５９：化合物番号３２８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｌ５から合成した。
【０４８３】
実施例２６０：化合物番号３２９：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｍ５から合成した。
【０４８４】
実施例２６１：化合物番号３３０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｒ３から合成した。
【０４８５】
実施例２６２：化合物番号３３１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０４８６】
実施例２６３：化合物番号３３２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｓ３から合成した。
【０４８７】
実施例２６４：化合物番号３３３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０４８８】
実施例２６５：化合物番号３３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、４−メチルピペリジンをピロリジンに置き換えて、スキーム１１に示されるものと同じ方法を使用して合成した。
【０４８９】
実施例２６６：化合物番号３３５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｔ３から合成した。
【０４９０】
実施例２６７：化合物番号３３６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチルブロモベンゼンを２−メトキシブロモベンゼンに置き換えてスキーム１３に示されるものと同じ方法を使用して合成した。
【０４９１】
実施例２６８：化合物番号３３７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｎ５から合成した。
【０４９２】
実施例２６９：化合物番号３３８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｉ１および２ｈから合成した。
【０４９３】
実施例２７０：化合物番号３３９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸から合成した。
【０４９４】
実施例２７１：化合物番号３４０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ａおよび２ｕ３から合成した。
【０４９５】
実施例２７２：化合物番号３４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−２’，４’−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｖ３から合成した。
【０４９６】
実施例２７３：化合物番号３４２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−アミノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｗ３から合成した。
【０４９７】
実施例２７４：化合物番号３４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｘ３から合成した。
【０４９８】
実施例２７５：化合物番号３４４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−アセトアミド−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｙ３から合成した。
【０４９９】
実施例２７６：化合物番号３４５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｚ３から合成した。
【０５００】
実施例２７７：化合物番号３４６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ａ４から合成した。
【０５０１】
実施例２７８：化合物番号３４７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｂ４から合成した。
【０５０２】
実施例２７９：化合物番号３４８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｒ４から合成した。
【０５０３】
実施例２８０：化合物番号３４９：（２Ｓ，５Ｓ）−５−イソペンチル−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｊ１および２ｈから合成した。
【０５０４】
実施例２８１：化合物番号３５０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｐ５から合成した。
【０５０５】
実施例２８２：化合物番号３５１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−アセトアミド−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｃ４から合成した。
【０５０６】
実施例２８３：化合物番号３５２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバミミドイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の３’−シアノビフェニル−４−カルボン酸から得た（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートから合成した。
【０５０７】
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１．０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮＥｔ３（２．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を、還流しながら一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルで精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート３００ｍｇを白色の固体として得た（６０％の収率）。
【０５０８】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５  （２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル触媒のスラリー水溶液（０．５ｍＬ）を使用して大気圧下、室温で５時間水素付加した。この触媒を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、白色の固体１６０ｍｇを得た（８３％の収率）。
【０５０９】
ステップ３：一般的な方法Ｃに記載される標準的な方法を使用したけん化
【０５１０】
実施例２８４：化合物番号３５３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃに記載の標準的なけん化方法を使用して（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（化合物番号３５２の合成のステップ１）から得た。（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の３’−シアノビフェニル−４−カルボン酸から得た（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの加水分解およびＬｉＯＨを使用するけん化により得た。
【０５１１】
実施例２８５：化合物番号３６０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび２ｆ４から合成した。
【０５１２】
実施例２８６：化合物番号３６１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｇ４から合成した。
【０５１３】
実施例２８７：化合物番号３６２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｈ４から合成した。
【０５１４】
実施例２８８：化合物番号３６３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−（シアノメチル）−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｉ４から合成した。
【０５１５】
実施例２８９：化合物番号３６４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｊ４から合成した。
【０５１６】
実施例２９０：化合物番号３６５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（５’−シアノ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｋ４から合成した。
【０５１７】
実施例２９１：化合物番号３６６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｌ４から合成した。
【０５１８】
実施例２９２：化合物番号３６７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｍ４から合成した。
【０５１９】
実施例２９３：化合物番号３６８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｎ４から合成した。
【０５２０】
実施例２９４：化合物番号３６９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、スキーム１３に示される方法を使用して合成した。
【０５２１】
実施例２９５：化合物番号３７０：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−クロロ−４−トリフルオロメチルブロモベンゼンに置き換えて、スキーム１３に示される方法を使用して合成した。
【０５２２】
実施例２９６：化合物番号３７１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（５’−シアノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｚ３から合成した。
【０５２３】
実施例２９７：化合物番号３７２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｍ４から合成した。
【０５２４】
実施例２９８：化合物番号３７３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｎ４から合成した。
【０５２５】
実施例２９９：化合物番号３７４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（３，６−ジメトキシ−ピリダジン４−イル）ベンゾイル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｒ４から合成した。
【０５２６】
実施例３００：化合物番号３７５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートのニトリル部分の加水分解およびその後のＬｉＯＨを使用したけん化により得た。（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（３’，４’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｊ４から得た。
【０５２７】
実施例３０２：化合物番号３７６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５２８】
実施例３０３：化合物番号３７７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（モルフォリノスルホニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５２９】
実施例３０４：化合物番号３７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３０】
実施例３０５：化合物番号３７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の１−（４−メチル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３１】
実施例３０６：化合物番号３８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−メチル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフルオロベンゼンを２−ニトロ−４−メチルフルオロベンゼンに置き換えて、スキーム１２に記載されるものと同じ方法を使用して合成した。
実施例３０７：化合物番号３８１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフルオロベンゼンを２−シアノ−４−メチルフルオロベンゼンに置き換えて、スキーム１２に記載されるものと同じ方法を使用して合成した。
【０５３２】
実施例３０８：化合物番号３８２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３３】
実施例３０９：化合物番号３８３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチルブロモベンゼンを２−フルオロ−４−ニトロ−ブロモベンゼンに置き換えて、スキーム１３に示されるものと同じ方法を使用して合成した。
【０５３４】
実施例３１０：化合物番号３８４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３５】
実施例３１１：化合物番号３８５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５３６】
実施例３１２：化合物番号３８６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シアノフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートのシアノ化およびその後のけん化により得た。（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して、中間体１ｉｌおよび２ｈから得た。シアノ化方法：回転管（ｃａｒｒｏｕｓｅｌ  ｔｕｂｅ）に、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ（９．７μＬ）、炭酸ナトリウム（０．０２１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９０８ｍｇ，４．０５μｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（０．１ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１４０℃に加熱し、フェロシアン化カリウム・３Ｈ２Ｏ（０．０２６ｇ，  ０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。加熱を停止し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を酸性化し（褐色から青色への色の変化が観察された）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色の残渣を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）により精製して、化合物番号３８６を得たた。Ｙ＝１０％，Ｐ＞９０％
【０５３７】
実施例３１３：化合物番号３８７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｓ４から得た。
【０５３８】
実施例３１４：化合物番号３８８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｓ５から得た。
【０５３９】
実施例３１５：化合物番号３８９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２−フルオロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な反応Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｔ５から得た。
【０５４０】
実施例３１６：化合物番号３９０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｕ５から得た。
【０５４１】
実施例３１７：化合物番号３９１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ、条件Ｂを使用して中間体１ａおよび市販の１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から得た（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートの、ニトロの還元、スルホニル化およびけん化により得た。
【０５４２】
実施例３１８：化合物番号３９２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを２−シアノ−４−メトキシブロモベンゼンに置き換えて、スキーム１３に示されるものと同じ方法を使用して得た。
【０５４３】
実施例３１９：化合物番号３９３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートのニトロ基の還元、次に、メタンスルホニルクロリドでのスルホニル化、およびその後のけん化により得た。（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から得た。
【０５４４】
実施例３２０：化合物番号３９４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４５】
実施例３２１：化合物番号３９５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび市販の１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から合成した。
【０５４６】
実施例３２２：化合物番号３９６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｌ１および中間体２ｈから得た。
【０５４７】
実施例３２３：化合物番号３９７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｍｌおよび中間体２ｈから入手した。
【０５４８】
実施例３２４：化合物番号３９８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｎ１および２ｈから得た。
【０５４９】
実施例３２５：化合物番号３９９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｏｌおよび中間体２ｈから得た。
【０５５０】
実施例３２６：化合物番号４００：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、フェニルボロン酸と（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートのスズキカップリングおよびその後のけん化により得た。（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（２−ブロモフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して中間体１ｉ１および２ｈから得た。
【０５５１】
実施例３２７：化合物番号４０１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−シアノ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｓ４から得た。
【０５５２】
実施例３２８：化合物番号４０２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ａ）を使用して、中間体１ｐ１および２ｈから得た。
【０５５３】
実施例３２９：化合物番号４０３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび市販の４−（５−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸から合成した。
【０５５４】
実施例３３０：化合物番号４０４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｕ４から得た。
【０５５５】
実施例３３１：化合物番号４０５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｖ４から得た。
【０５５６】
実施例３３２：化合物番号４０６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび中間体２ｗ４から得た。
【０５５７】
実施例３３３：化合物番号４０７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフルオロベンゼンを２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフルオロベンゼンに置き換えて、スキーム１２に示されるものと同じ方法を使用して得た。
【０５５８】
実施例３３４：化合物番号４０８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ａおよび中間体２ｘ４から得た。
【０５５９】
実施例３３５：化合物番号４０９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｖ５から得た。
【０５６０】
実施例３３６：化合物番号４１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｙ４から得た。
【０５６１】
実施例３３７：化合物番号４１１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ｚ４から得た。
【０５６２】
実施例３３８：化合物番号４１２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（６−（２，４ジメトキシフェニル）ニコチノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび中間体２ａ５から得た。
【０５６３】
実施例３３９：化合物番号４１３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ｇおよび中間体２ｗ４から得た。
【０５６４】
実施例３４０：化合物番号４１４：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび中間体２ｕ４から得た。
【０５６５】
実施例３４１：化合物番号４１５：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（２’−クロロ−５’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、中間体１ｇおよび中間体２ｖ４から得た。
【０５６６】
実施例３４２：化合物番号４１６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−３−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して１ａおよび２ｗ５から合成した。
【０５６７】
実施例３４３：化合物番号４１７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メチル−３’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｘ４から合成した。
【０５６８】
実施例３４４：化合物番号４１８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して、１ｇおよび２ｖ５から合成した。
【０５６９】
実施例３４５：化合物番号４１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して１ａおよび２ｆ５から合成した。
【０５７０】
実施例３４６：化合物番号４２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｎｌおよび２ｓｌから合成した。
【０５７１】
実施例３４７：化合物番号４２１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（５’−シアノ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｎ１および２ａ４から合成した。
【０５７２】
実施例３４８：化合物番号３５４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−４’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｇおよび２ｐ５から合成した。
【０５７３】
実施例３４９：化合物番号３５５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ｋ１および２ｑ５から合成した。
【０５７４】
実施例３５０：化合物番号３５６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｄ４から合成した。
【０５７５】
実施例３５１：化合物番号３５７：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４’−アミノ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−５−（２−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体１ａおよび中間体２ｐ５の合成で得たメチル  ２’−メトキシ−４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラートから合成した。
【０５７６】
実施例３５２：化合物番号３５８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−１−（２’，３，６’−トリメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を、一般的な方法Ｃ（条件Ｂ）を使用して中間体１ａおよび２ｅ４から合成した。
【０５７７】
生物学的な実施例
【図面の簡単な説明】
【０５７８】
【図１】ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦαの放出に関する、ビヒクル対照（０．１％のＤＭＳＯ）と比較した、本発明の２つの異なる化合物の応答を示す。
【図２】ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−６の応答に関する、ビヒクル対照（０．１％のＤＭＳＯ）と比較した、本発明の１つの化合物に対する応答を示す。データをＬＰＳ応答のパーセンテージとして表す。
【図３】マウス血漿におけるＴＮＦαレベルに関する、ビヒクル対照（水）と比較した本発明の２つの化合物の応答を示す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝８匹のマウス／処置群）として表す。
【図４】マウス大腸炎モデルにおける疾患活性指数（ＤＡＩ）に関する、ビヒクル対照（水）と比較した本発明の１つの化合物に対する応答を示す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６匹のマウス／処置群）として表す。
【図５】マウスの結腸の長さに関する、ビヒクル対照（水）と比較した本発明の１つの化合物に対する応答を示す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６匹のマウス／処置群）として表す。
【図６】マウスの結腸組織のコンダクタンスに関する、ビヒクル対照（水）と比較した本発明の１つの化合物に対する応答を示す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６匹のマウス／処置群）として表す。
【図７】関節リウマチの臨床スコアに関する、ビヒクル対照（０．９％のＮａＣｌ）と比較した本発明の１つの化合物に対する応答を示す。データを、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６匹のマウス／処置群）として表す。
【図８】本発明の化合物または国際特許公開公報第ＷＯ２０１１／１５１４３６Ａ２号に記載される化合物による活性化後のＬＰＳ刺激ＰＢＭＣからのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＴＮＦαの放出の競合的阻害を示す。データを、平均値±ＳＥＭとして表し、このアッセイで試験した各化合物の最終濃度は１０μＭである。統計解析を、２元配置の分散分析、次にビヒクル群に対するダネットの比較検定により実施した。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１
【０５７９】
膜結合アッセイ：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
以下のアッセイを、ＧＰＲ４３の活性化の決定に使用することができる。ＧＰＣＲが、リガンドの結合または構成的な活性化の結果のいずれかとしてその活性状態にある場合、受容体はＧタンパク質と結合し、ＧＤＰの放出を刺激し、その後Ｇタンパク質へのＧＴＰの結合を刺激する。Ｇタンパク質受容体複合体のαサブユニットは、ＧＴＰアーゼとして作用し、ＧＴＰをＧＤＰへとゆっくりと加水分解し、この時点で受容体は通常不活性化される。活性化した受容体は、ＧＤＰをＧＴＰに交換し続ける。非加水分解性のＧＴＰ類似体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを使用して、受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合の増大を証明した。このアッセイは、関連する受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激するＧＰＣＲの能力を利用する。よってこのアッセイを、直接的な同定方法で使用して、内在性または非内在性ＧＰＣＲに対する候補化合物を選別することができる。
【０５８０】
膜抽出物の調製
以下の通り、ヒトＧＰＲ４３受容体（ｈＧＰＲ４３）を発現する細胞から膜抽出物を調製した：培地を吸引し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋フリーのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、プレートから細胞を剥がした。次に細胞を１５００ｇで３分間遠心沈降させ、ペレットをバッファーＡ（１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ）に再懸濁し、ガラスのホモジナイザーでホモジナイズした。粗製の膜分画を、バッファーＡでの洗浄ステップを挟んで４０，０００×ｇで２５分間の２回の連続した遠心沈降ステップにより回収した。最終的なペレットを、５００μｌのバッファーＢ（７５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース）に再懸濁し、液体窒素中で瞬間凍結した。タンパク質含量を、フォーリン法によりアッセイした。
【０５８１】
ＧＴＰγＳアッセイ（ＳＰＡ法）；
このアッセイを、本発明の化合物の活性を決定するために使用した。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＧＤＰ、５μｇのｈＧＰＲ４３発現膜、２５０μｇのコムギ胚芽凝集素ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，  ｒｅｆ：ＲＰＮＱ００１）、ある濃度範囲の本発明の化合物（３０μＭ〜１ｎＭ）中、最終容量１００μｌで、室温で３０分間インキュベートした。ＳＣＦＡのプロピオン酸塩を、陽性対照として１ｍＭの最終濃度で使用した。次にプレートを、２０００ｒｐｍで１０分間遠心沈降させ、室温で２時間インキュベートし、シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で１分間計数した。試験した化合物の結果を、これら化合物により誘導された最高活性化レベルの５０％に達するために必要な化合物の濃度（ＥＣ５０）として記録する。
【０５８２】
上述のおよび例としてのアッセイにおいて試験する場合、表３の化合物はＧＰＲ４３受容体を活性化する。得られたＥＣ５０値を、以下のように表す：「＋＋＋」は、ＥＣ５０＜２００ｎＭを意味し、「＋＋」は、２００ｎＭ≦ＥＣ５０≦１μＭを意味し、「＋」は、ＥＣ５０＞１μＭを意味する。
【表４】
2017503758.tif 000117
2017503758.tif 000118
2017503758.tif 000119
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2017503758.tif 000124
【０５８３】
ヒトＧＰＲ４３組み換え細胞株由来の細胞膜抽出物を用いた放射リガンド結合（ＲＬＢ）アッセイ
ヒトＧＰＲ４３の放射リガンド結合アッセイを、９６ウェルプレート（Ｍａｓｔｅｒ  Ｂｌｏｃｋ，  Ｇｒｅｉｎｅｒ，７８６２０１）のウェルに、漸増濃度の本発明の化合物５０μｌ（アッセイバッファーで希釈：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４））、アッセイバッファーで希釈した２５μｌの放射標識アンタゴニスト（すなわち国際特許公開公報第２０１１／０９２２８４号に記載の化合物番号２２７）、および２５μｌの細胞膜抽出物（１０μｇのタンパク質／ウェル）を順次添加することにより実施する。アッセイにおける放射標識アンタゴニストの最終濃度は１０ｎＭである。このプレートを、２５℃の水浴中で６０分間インキュベートし、次に、ろ過ユニット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  ６００５１７７，室温で２時間０．０５％のＢｒｉｊ中にあらかじめ浸す）を通してろ過する。ろ液を、氷冷の洗浄バッファー（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４））０．５ｍｌで３回洗浄する。５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを、オービタルシェーカー上で１５分間インキュベートし、次に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）を用いて１分／ウェルで計数する。
【０５８４】
表４に、上述のＲＬＢアッセイを使用して本発明の化合物について得た生物学的な結果を、作表する。この表では、本発明の化合物について実施した放射リガンド結合の阻害定数（Ｋｉ）を示す。得られたＫｉの値（ｎＭ）を、以下のように表す：「＋＋＋」は、Ｋｉ＜１μＭを意味する。「＋＋」は、１μＭ≦Ｋｉ≦２μＭを意味する。「＋」は、２μＭ＜Ｋｉを意味する。
【表５】
2017503758.tif 000125
【０５８５】
末梢血単核球アッセイからのサイトカインの放出
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヘパリン加新鮮血試料からＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ勾配で精製する。ＰＢＭＣを、９６ウェルプレートに播種し（２×１０５細胞／ウェル）、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で漸増濃度の本発明の化合物によって３７℃で３時間刺激する。細胞上清を、遠心分離後に回収し、ヒト可溶性ＴＮＦα、ＩＬ−６、または他のサイトカインを、製造者の推奨に従いＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を使用して定量する。
【０５８６】
上述のおよび例としてのＰＢＭＣアッセイからのサイトカインの放出において試験する場合、化合物１および２３６は、ＰＢＭＣからのＴＮＦαの分泌を用量依存的に阻害する（図１）。本発明の化合物に関するさらなる結果を表で記載する（表５）。図１および表５では、試験した化合物の結果を、これら化合物によるＬＰＳ誘導ＴＮＦαレベルの阻害の５０％に達するために必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）として記録する。
【表６】
2017503758.tif 000126
【０５８７】
上述のおよび例としてのＰＢＭＣアッセイからのサイトカインの放出で試験する場合、化合物１は、ＰＢＭＣからのＩＬ−６分泌を用量依存的に阻害する（図２）。試験した化合物の結果を、この化合物によるＬＰＳ誘導ＩＬ−６レベルの阻害の５０％に達するために必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）として記録する。
【０５８８】
上述のおよび例としてのＰＢＭＣアッセイからのサイトカインの放出で試験する場合、驚くべきことに、本発明の化合物１および３４５は、国際特許公開公報第２０１１／１５１４３６Ａ２号に開示の化合物３９および４３よりもＬＰＳ刺激ＰＢＭＣからのＴＮＦα分泌のより大きい阻害を示す。
【０５８９】
マウス敗血症性ショックモデル
８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、７日間馴化させた。馴化の最中および投与の後、動物を、入室が制限される齧歯類飼育施設の中で、固い床を備え、寝床としてウッドチップを入れたポリプロピレン製のケージに、最大で１群１０匹のマウスを維持する。動物に、適宜、市販のげっ歯類飼料を与え、水を自由に飲ませた。水は、ステンレス鋼のシッパーチューブを備えたポリエチレンボトルを介して各ケージに供給されている。実験日に動物をランダムに分け、それぞれのケージに実験群（ｎ＝８）を配分する。０日目の０時間目に、本発明の化合物または対照を、強制経口投与により投与する。０日目の０．５時間目に、マウスに、リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｈｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）１００μｇを腹腔内注射する。０日目の２時間目に、すべてのマウスの尾から血液を採取し、血清を調製する。
【０５９０】
ＴＮＦαまたは他のマーカーを、製造者の推奨に従いＥＬＩＳＡアッセイを使用して各血清において測定する。
【０５９１】
上述のおよび例としての敗血症性ショックのマウスモデルで試験する場合、化合物１は、ＴＮＦαの血漿中レベルを阻害し（図３Ａ）、化合物３４５は、ＴＮＦα血漿中レベルを有意に阻害する（図３Ｂ）。
【０５９２】
マウス大腸炎モデル
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）は、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患の周知のモデルとして使用される強い大腸炎を誘導する。雄性Ｃ５７ＢＬ６マウス（２５〜３０ｇ）に、５％の濃度でＤＳＳを含む飲料水を７日間与えた。試験化合物またはビヒクル対照をあらかじめ経口経路で投与し、この投与はＤＳＳの処置の２日前から開始し、ＤＳＳへの７日間の暴露を通して続行する。疾患活性指数（ＤＡＩ）ならびに水の消費量を毎日測定する。処置の７日目の最後に、マウスを安楽死させ、組織を、結腸の長さおよび透過性の試験のために回収する。
【０５９３】
疾患活性指数（ＤＡＩ）：それぞれのパラメータは、０〜４の尺度であり、毎日のＤＡＩスコアは、各パラメータのスコアの平均値である。体重の減少：０〜４；便の固さ：０、２、４。直腸の出血：０、２、４。結腸の長さ：結腸の長さは、すべのマウスにおいて、ｅｘ  ｖｉｖｏで記録する。結腸の透過性：組織の完全性を評価するために、結腸の透過性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。具体的には結腸の組織を、改変ウッシングチャンバーに入れて、酸素添加したＫｒｅｂｓバッファー中３７℃で維持する。基礎となる電位差（ＰＤ）および西洋ワサビペルオキシダーゼの流れを、９０分間にわたりモニタリングする。
【０５９４】
上述のおよび例としてのマウス大腸炎モデルで試験する場合、化合物１は、ＤＡＩを有意に減少させ（図４）、結腸の長さを有意に増加させる（図５）。さらに、上述のおよび例としてのマウス大腸炎モデルでは、化合物番号１は、結腸組織のコンダクタンスを有意に改善する（図６）。
【０５９５】
Ｋ／ＢｘＮマウス関節炎モデル
Ｋ／ＢｘＮ関節炎を誘導するために、関節炎の成体Ｋ／ＢｘＮマウスから血清をプールする。レシピエントのＣ／５７ｂｌａｃｋ６マウスに０日目および２日目に１５０μｌを腹腔内注射し、疾患の進行を以下に記載されるようにモニタリングする。関節炎の発症を、それぞれの足に関して半定量的な臨床スコアリングシステムを使用して盲検で評価する（０＝正常、１＝足首／手首関節の軽度〜中等度の腫脹または紅斑で、腫脹は個々の指に限定される、２＝腫脹した足首または２つ以上の指の腫脹、３＝足の全ての局面に沿った重度の腫脹または５本すべての指の腫脹）。本発明の化合物を、関節炎誘導の２日前、ならびに疾患のモニタリングの最中に、強制経口投与（ｏ．ｇ．）により、毎日２回投与した。対照のマウスには、０．９％のＮａＣｌのみを投与する。
【０５９６】
上述のおよび例としてのＫ／ＢｘＮマウスモデルで試験する場合、化合物１は、臨床スコアの重症度を減少させる（図７）。
【０５９７】
本発明の実施形態を例示かつ記載してきたが、これらの実施形態は、本発明の可能性のあるすべての形態を例示かつ記載していないと意図される。むしろ、明細書中で使用される文言は、限定ではなくて説明のための文言であり、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な変更を作製し得ることが理解されるものである。
【図１】
2017503758.tif 000183
【図２】
2017503758.tif 000184
【図３】
2017503758.tif 000185
【図４】
2017503758.tif 000186
【図５】
2017503758.tif 000187
【図６】
2017503758.tif 000188
【図７】
2017503758.tif 000189
【図８】
2017503758.tif 000190
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月6日(2016.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ−１ｂ’
【化１】
2017503758.tif 000191
の化合物であって、式中、
Ｒ１およびＲ２がＨであり、
Ｄが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ｒが、Ｈ、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アリール、アシルオキシアルキル、ジオキソレンであり、
Ａｒ１が、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール基、３〜６員のシクロアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、上記アリールもしくはヘテロアリール置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ａｒ２が、アリールもしくはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、そのそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ベンゾオキサゾール−２−イル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、または２つの置換基が、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキル基に縮合したものが、１つまたは複数のアリールもしくはヘテロアリール部分であってよく、上記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、クロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、フルオロ基により任意に置換されたアラルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、オキソ、およびハロアルコキシアルキルから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アセチル、アリールスルホニルであり、
Ｒ３’が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
但し、式（Ｉａ−１ｂ’）の化合物が、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−（２，４，６−トリエチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−メシチルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−ベンゾイル−５−プロピルピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシラート、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、
１−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５Ｒ）−フェニル−ピロリジン−（２Ｓ）−カルボン酸
ではなく、
かつＡｒ２が、フタラジン−６−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル、もしくはピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−イルではなく、かつ／または、
Ｒ３が、一置換されたヒドロキシメチルではない
という条件下にあり、
炎症性疾患の治療または予防に使用するための、
式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉｂ−１ｂ’
【化２】
2017503758.tif 000192
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項３】
式Ｉｂ―１ｄ
【化３】
2017503758.tif 000193
を有し、式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲが、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項２に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項４】
式Ｉｂ−１ｅ
【化４】
2017503758.tif 000194
を有し、式中、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノから選択され、またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ９およびＲ１０、もしくはＲ１０およびＲ９’、もしくはＲ９’およびＲ８’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共に、アルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項３に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項５】
式Ｉｂ−１ｇ
【化５】
2017503758.tif 000195
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１６が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノから選択され、または、Ｒ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が、それらが結合するフェニル基と共にアルキレンジオキシ基もしくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、またはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ１２およびＲ１６、もしくはＲ１６およびＲ１２’、もしくはＲ１２’およびＲ１１’のうちの１つまたは複数が共に、それらが結合するフェニル基に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し、前記置換基のそれぞれが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、１つのクロロもしくはメチル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、およびオキソから選択される１つまたは複数のさらなる置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項６】
式Ｉｂ−１ｇ１
【化６】
2017503758.tif 000196
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１６が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項７】
式Ｉｂ−１ｇ１ａ
【化７】
2017503758.tif 000197
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項６に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項８】
式Ｉｂ−１ｇ２
【化８】
2017503758.tif 000198
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２およびＲ１２’が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項９】
式Ｉｂ−１ｈ
【化９】
2017503758.tif 000199
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｌ４が、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、または−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ｏ−であり、フルオロもしくはメチルから選択される１つまたは複数の基により任意に置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２およびＲ１２’が、請求項５に定義される通りであり、
Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シアノメチル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、１つのフルオロにより任意に置換されたアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１０】
式Ｉｂ−１ｈ１
【化１０】
2017503758.tif 000200
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項９に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１１】
式Ｉｂ−１ｈ’
【化１１】
2017503758.tif 000201
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２が、請求項５に定義される通りであり、
Ｒ１６が、
【化１２】
2017503758.tif 000202
からなる、ヘテロアリール部分の群から選択され、式中、矢印が、フェニル環との結合点を示し、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１２】
式Ｉｂ−１ｈ”
【化１３】
2017503758.tif 000203
を有し、式中、
Ｒ８が、ＦまたはＣｌであり、かつＲ９がＨであり、またはＲ８およびＲ９の両方がＦであり、
ＲがＨ、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ０、Ａ０’、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５が、１〜２４
【表１】
2017503758.tif 000204
の組み合わせから選択され、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１３】
式Ｉｂ−１ｉ
【化１４】
2017503758.tif 000205
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９に定義される通りであり、
Ｒ１６が、請求項５に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項５に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１４】
式Ｉｂ−１ｊ
【化１５】
2017503758.tif 000206
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項５に定義される通りであり、
Ｌ４、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、およびＲ１５が、請求項９で上記に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１５】
式Ｉｂ−１ｋ
【化１６】
2017503758.tif 000207
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ１２’が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、もしくはメトキシであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８’、およびＲ１９が、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノから選択されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１６】
式Ｉｂ−１ｌ
【化１７】
2017503758.tif 000208
を有し、式中、
Ｒが、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、およびＲ１０が、請求項４に定義される通りであり、
Ｒ２０が、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、１つのクロロ、アルコキシ、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルファモイル、もしくはアルキルスルホニルアミノにより任意に置換される、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、フェニルから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されており、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項４に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｉｃ−１ｂ’
【化１８】
2017503758.tif 000209
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１８】
式Ｉｄ−１ｂ’
【化１９】
2017503758.tif 000210
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項１９】
式Ｉｅ−１ｂ’
【化２０】
2017503758.tif 000211
を有し、式中、
Ｄ、Ｌ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が、請求項１に定義される通りであり、
炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、
請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２０】
【表２】
2017503758.tif 000212
2017503758.tif 000213
2017503758.tif 000214
2017503758.tif 000215
2017503758.tif 000216
2017503758.tif 000217
2017503758.tif 000218
2017503758.tif 000219
2017503758.tif 000220
2017503758.tif 000221
2017503758.tif 000222
2017503758.tif 000223
2017503758.tif 000224
2017503758.tif 000225
2017503758.tif 000226
2017503758.tif 000227
2017503758.tif 000228
2017503758.tif 000229
2017503758.tif 000230
2017503758.tif 000231
2017503758.tif 000232
2017503758.tif 000233
2017503758.tif 000234
2017503758.tif 000235
2017503758.tif 000236
2017503758.tif 000237
2017503758.tif 000238
2017503758.tif 000239
2017503758.tif 000240
2017503758.tif 000241
2017503758.tif 000242
2017503758.tif 000243
2017503758.tif 000244
2017503758.tif 000245
2017503758.tif 000246
2017503758.tif 000247
2017503758.tif 000248
2017503758.tif 000249
2017503758.tif 000250
2017503758.tif 000251
2017503758.tif 000252
2017503758.tif 000253
からなる群から選択される、炎症性疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
患者における炎症性疾患の発症を遅らせるために使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ；限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵β細胞破壊；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風関節炎および他の関節炎の病態；痛風；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性肺炎症性疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス；乾癬；鼻炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；膵炎；喘息；筋変性；感染症または悪性腫瘍に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群に続発するカヘキシーなどのカヘキシー；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主病；虚血再灌流障害；頭部外傷；多発性硬化症；脳性マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛；胸やけからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2017503758.tif 000254
2017503758.tif 000255
2017503758.tif 000256