(57)【要約】  本発明は、シグマ（σ）受容体およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有するスピロ−イソキノリン−１，４’−ピペリジン化合物、このような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療における、特に疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017535545.tif 000191
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
および、ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
および、ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、前記アルキルアリールが、１〜４つの−ＣＨ２−基を介して別の原子に結合されるアリール基である）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、および、
Ｒ２が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｘにおける前記カルボニル基に結合された少なくとも１個の窒素を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下のリストから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2017535545.tif 000192
【表２】
2017535545.tif 000193
【表３】
2017535545.tif 000194
【表４】
2017535545.tif 000195
【表５】
2017535545.tif 000196
【表６】
2017535545.tif 000197
【表７】
2017535545.tif 000198
【表８】
2017535545.tif 000199
【表９】
2017535545.tif 000200
【表１０】
2017535545.tif 000201
【表１１】
2017535545.tif 000202
【表１２】
2017535545.tif 000203
【表１３】
2017535545.tif 000204
【表１４】
2017535545.tif 000205
【請求項１２】
式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１１のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｐが保護基である）の化合物の調製のための、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化２】
2017535545.tif 000206
の化合物の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化３】
2017535545.tif 000207
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって、
ａ）試薬の性質に応じて異なる条件を用いて、式ＩＸ
【化４】
2017535545.tif 000208
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；および、
Ｗが脱離基である）の化合物を、式Ｘａ〜ｄの適切な試薬と反応させる工程、
または
ｂ）室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中で、式ＸＩＩ
【化５】
2017535545.tif 000209
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物を、還元剤と反応させる工程、
または
ｃ）中間体ＸＩＶ
【化６】
2017535545.tif 000210
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）とＸａ〜ｄとの反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、
または
ｄ）室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、還元剤による還元、続いて、適切な条件下でのＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、中間体ＸＶ
【化７】
2017535545.tif 000211
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）を変換する工程、またはＲ１がアルキルである場合、前記工程の順序が逆になってもよく、化合物Ｉが、適切な条件下での中間体ＸＶとＶＩＩｂとの反応、続いて、室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、還元剤による還元によって得られる工程、
または
ｅ）Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’またはＲ３’’’が電子供与基である場合、化合物Ｉがまた、好ましくは、８０〜１２０℃の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、式ＶＩの化合物と、式ＸＶＩの化合物との反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応
【化８】
2017535545.tif 000212
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）によって調製され得る工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための；好ましくは、疼痛、特に、中等度ないし重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の治療のための薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体（ＭＯＲまたはμ−オピオイド受容体）の両方に対する二重の薬理活性を有する化合物、より具体的には、この薬理活性を有するスピロ−イソキノリン−１，４’−ピペリジン誘導体、このような化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、および治療における、特に疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の適切な管理は、重要な課題であり、これは、現在用いられている治療が、多くの場合、わずかな改善を提供するに過ぎず、多くの患者の疼痛が軽減されないままであるためである［Ｔｕｒｋ  ＤＣ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＨＤ，Ｃａｈａｎａ  Ａ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｏｎ−ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ．Ｌａｎｃｅｔ  ３７７，２２２６−２２３５（２０１１）］。疼痛は、約２０％の推定有病率を伴い、人口のかなりの割合が罹患し、その発生率は、特に、慢性疼痛の場合、人口の高齢化により増加している。さらに、疼痛は、うつ病、不安症および不眠症などの併存症に明らかに関連しており、これらの併存症は、重大な生産性の損失および社会経済的負担につながる［Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＤＳ，ＭｃＧｅｅ  ＳＪ．Ｐａｉｎ  ａｓ  ａ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｉｏｒｉｔｙ．ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．１１，７７０（２０１１）］。既存の疼痛治療としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ薬が挙げられるが、それらは、安全率に関して最適とはとても言えない。それらの全ては、限られた有効性および特に慢性期におけるそれらの使用を排除する様々な副作用を示す。
【０００３】
上述されるように、疼痛の治療に利用できる治療法の種類は極めて少なく、オピオイドが、特に、重度の疼痛状態の治療に、最も有効なものの一つである。オピオイドは、膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である３つの異なるタイプのオピオイド受容体（μ、κおよびγ）を介して作用する。さらに、主な鎮痛作用は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性化に起因する。しかしながら、ＭＯＲアゴニストの一般的な投与は、便秘、呼吸抑制、耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、嘔吐および身体的依存などのそれらの重大な副作用により制限される［Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｍ．Ｌ．（Ｅｄ．）．Ｏｐｉｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ：Ａ  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｖｏｌ  ２５．ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，２００３］。さらに、ＭＯＲアゴニストは、慢性疼痛状態に対するモルヒネの有効性の低下によって示されるように、慢性疼痛の治療に最適でない。これは、急性疼痛に対するその高い効力と比較して、神経障害または炎症に由来する慢性疼痛状態について特に証明されている。慢性疼痛がＭＯＲの下方制御を引き起こし得るという発見は、長期の治療設定におけるモルヒネの有効性の相対的な欠如に分子的根拠を与え得る［Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．Ｏｐｉｏｉｄｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：Ｃｌｕｅｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ９，１１３−６（２００５）］。さらに、モルヒネによる長期の治療は、おそらく、治療に誘発されるＭＯＲの下方制御、内在化および他の調節機構により、その鎮痛効果に対する耐性を生じさせ得る。結果として、長期の治療は、臨床的に十分な疼痛緩和を維持するために、投与量をかなり増加させ得るが、ＭＯＲアゴニストの狭い治療域は、最終的に、許容できない副作用および低い患者コンプライアンスをもたらす。
【０００４】
σ−１（σ１）受容体は、３５年前に発見され、当初は、オピオイドファミリーの新しいサブタイプに割り当てられたが、後に、ＳＫＦ−１０，０４７の鏡像異性体の研究に基づいて、その独立した性質が証明された。鎮痛とのσ１受容体の第１の関連性は、ＣｈｉｅｎおよびＰａｓｔｅｒｎａｋ［Ｃｈｉｅｎ  ＣＣ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ  ＧＷ．Ｓｉｇｍａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９０，１３７−９（１９９５）］によって証明され、彼らは、σ１受容体アゴニストがオピオイド受容体に媒介される鎮痛を抑制した一方、ハロペリドールなどのσ１受容体アンタゴニストがそれを促進したという発見に基づいて、それを内在性の抗オピオイド系として説明した。
【０００５】
多くのさらなる前臨床エビデンスが、疼痛の治療におけるσ１受容体の明確な役割を示している［Ｚａｍａｎｉｌｌｏ  Ｄ，Ｒｏｍｅｒｏ  Ｌ，Ｍｅｒｌｏｓ  Ｍ，Ｖｅｌａ  ＪＭ．Ｓｉｇｍａ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７１６，７８−９３（２０１３）］。明白な表現型を示さず、通常の感覚刺激を知覚するσ１受容体ノックアウトマウスの開発は、この試みにおける画期的な出来事であった。生理学的条件において、機械的刺激および熱刺激に対するσ１受容体ノックアウトマウスの応答は、野生型（ＷＴ）マウスと区別できないことが分かったが、σ１受容体ノックアウトマウスは、過敏性が作用し始めたとき、野生型（ＷＴ）マウスよりはるかに高い、疼痛行動の発現に対する抵抗性を有することが示された。したがって、σ１受容体ノックアウトマウスにおいて、カプサイシンは、機械的過敏性を誘発せず、両方の段階の、ホルマリンに誘発される疼痛が軽減され、寒冷過敏性および機械的過敏性が、坐骨神経部分損傷後またはパクリタキセルによる処理後（これらは神経因性疼痛のモデルである）、非常に軽減された。これらの作用の多くは、σ１受容体アンタゴニストの使用によって確認され、１つの化合物、Ｓ１ＲＡの、様々な疼痛状態の治療のための臨床試験への発展につながった。化合物Ｓ１ＲＡは、神経因性疼痛および神経損傷後の快感消失状態（すなわち、神経因性疼痛状態）をかなり軽減し、オペラント自己投与モデルで実証されるように、神経損傷マウスは、それを得るように（おそらく疼痛緩和を得るように）自発的反応を取得したが、偽手術マウスは取得せず、このことは、σ１受容体拮抗作用が、神経因性疼痛を軽減し、また、疼痛状態に関連する併存症（すなわち、うつ病の中核症状である無快感症）のいくつかに対処することを示す。
【０００６】
ほぼ全ての疼痛状態では、いくつかのメディエータ、シグナル伝達経路および分子機構が関与するため、疼痛は、性質が多様である。結果として、単一の治療は、完全な疼痛緩和を提供することができない。現在、既存の治療法を組み合わせることは、一般的な臨床業務であり、臨床研究において利用可能な薬剤の最良の組合せを評価するために多くの労力が払われている［Ｍａｏ  Ｊ，Ｇｏｌｄ  ＭＳ，Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ：ａ  ｃａｌｌ  ｆｏｒ  ｍｏｒｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ．Ｐａｉｎ  １２，１５７−１６６（２０１１）］。したがって、この満たされていない医学的必要性に対処する革新的な治療法に対する差し迫った必要性がある。
【０００７】
上述されるように、オピオイドは、最も強力な鎮痛薬の一つであるが、それらの使用を著しく制限する様々な副作用の原因にもなる。
【０００８】
したがって、有効であり、かつ所望の選択性を示し、良好な「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な薬学的特性を有する、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すことが依然として必要とされている。
【０００９】
したがって、技術的課題は、疼痛の治療における代替的なまたは改良された薬理学的活性を有する化合物を見出すこととして説明することができる。
【００１０】
現在利用可能な治療法および臨床業務の既存の結果を考慮して、本発明は、疼痛の治療に関連する２つの異なる受容体に結合する単一の化合物を組み合わせることによって、解決策を提供する。これは、μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方に結合する本発明に係る化合物を提供することによって主に達成された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明において、シグマ（σ）受容体、およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なるスピロ−イソキノリン−１，４’−ピペリジン誘導体のファミリーを特定し、それによって、このような二重の化合物を提供することによって代替的なまたは改良された疼痛治療を特定するという上記の課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、シグマ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１３】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が非常に好ましい実施形態である。
【００１４】
本発明は、主な態様において、一般式（Ｉ）
【化１】
2017535545.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｘおよびｎが、詳細な説明において以下に定義されるとおりである）の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、シグマ（σ）受容体およびμ−オピオイド受容体の両方に対する二重の薬理学的活性を有する構造的に異なるスピロ−イソキノリン−１，４’−ピペリジン誘導体のファミリーに関し、それによって、このような二重の化合物を提供することによって、代替的なまたは改良された疼痛の治療を特定するという上記の課題を解決する。
【００１６】
本発明は、一態様において、疼痛の治療に使用するための、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に結合する二重の活性を有する化合物に関する。
【００１７】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、化合物が、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する場合が好ましい実施形態である。
【００１８】
本出願人は、本発明が基づいている課題が、単一の薬剤中に２つの異なる相乗活性を組み合わせて（すなわち、二機能を有し、μオピオイド受容体およびσ１受容体に結合する二重のリガンド）、それによって、望ましくない副作用を増大させずにσ１活性化によってオピオイド鎮痛作用を促進する多様なバランスの取れた鎮痛法を用いることによって、解決することができることを意外にも見出した。このことは、二重のＭＯＲ／σ１受容体化合物（ここで、σ１受容体結合成分は、ＭＯＲ結合成分の固有の補助剤として働く）の治療的価値を裏付ける。
【００１９】
この解決策は、鎮痛の増強に基づいて必要とされるより少ないより良好な耐性用量を用いるが、μオピオイド受容体アゴニストの有害事象を回避して、疼痛および慢性疼痛を治療するために、２つの機構が、互いに補完し合うという利点を提供した。
【００２０】
μ−オピオイド受容体およびσ１受容体の両方への結合を有する二重の化合物は、既存のオピオイド治療法と比べて減少した副作用プロファイル（オピオイド成分単独のものと比較して増大された安全域）で、傑出した鎮痛（オピオイド成分単独の効力に対して向上された）を実現することによって、非常に有用な治療可能性を示す。
【００２１】
有利には、本発明に係る二重の化合物は、以下の機能：σ１受容体拮抗作用およびμオピオイド受容体作動作用の１つまたは複数をさらに示すであろう。しかしながら、両方の機能「拮抗作用」および「作動作用」はまた、それらの効果が、部分作動作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）または逆作動作用（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｍ）のようなサブ機能（ｓｕｂｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に細分類されることに留意する必要がある。したがって、二重の化合物の機能は、比較的広い帯域内で考えられるべきである。
【００２２】
指定の受容体の１つにおけるアンタゴニストが、アゴニストに媒介される応答を阻害または抑制する。公知のサブ機能は、ニュートラルアンタゴニストまたはインバースアゴニストである。
【００２３】
指定の受容体の１つにおけるアゴニストが、その基底レベルを超えて受容体の活性を高める。公知のサブ機能は、フルアゴニスト、またはパーシャルアゴニストである。
【００２４】
さらに、ＭＯＲアゴニストが、神経因性疼痛の治療にわずかに有効であるに過ぎない一方、σ１受容体アンタゴニストが、前臨床神経因性疼痛モデルにおいて傑出した効果を示すため、２つの機構は、互いに補完し合う。したがって、σ１受容体成分は、オピオイド耐性の疼痛に独特の鎮痛作用を加える。最後に、二重の手法は、鎮痛の増強に基づいてより少ないより良好な耐性用量が必要とされるであろうが、ＭＯＲアゴニストの有害事象を伴わないため、慢性疼痛の治療においてＭＯＲアゴニストを超える明らかな利点を有する。
【００２５】
設計された多重リガンドを用いるさらなる利点は、混合物または多成分薬剤と比較して薬剤同士の相互作用のより低いリスクであり、ひいては、より単純な薬物動態および患者間のより低い変動性を含む。さらに、この手法は、患者コンプライアンスを向上させ、より複雑な病因に対処することによって、単一機構の（ｍｏｎｏｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）薬剤と比べて治療用途を拡大することができる。それはまた、過去数年にわたって疑問視されてきた「１つの標的に１つの薬剤（ｏｎｅ  ｄｒｕｇ−ｏｎｅ  ｔａｒｇｅｔ）」の手法を用いて得られる研究開発成果（Ｒ＆Ｄ  ｏｕｔｐｕｔ）を向上させる方法と見なされる［Ｂｏｒｎｏｔ  Ａ，Ｂａｕｅｒ  Ｕ，Ｂｒｏｗｎ  Ａ，Ｆｉｒｔｈ  Ｍ，Ｈｅｌｌａｗｅｌｌ  Ｃ，Ｅｎｇｋｖｉｓｔ  Ｏ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，５６，１１９７−１２１０（２０１３）］。
【００２６】
特定の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2017535545.tif 000003
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換および非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物に関する。
【００２７】
一実施形態において、以下の条件が適用されている：
ＸがＣＲｘＲｘ’である場合、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであることはない。
【００２８】
別の実施形態において、以下の条件が適用されている：
ｎが０である場合、Ｒ１が、置換もしくは非置換メチルであることはない。
【００２９】
本発明の文脈において、アルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキルは、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１〜２−アルキルは、Ｃ１−またはＣ２−アルキルを表し、Ｃ１〜３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキルを表し、Ｃ１〜４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表し、Ｃ１〜５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、またはＣ５−アルキルを表し、Ｃ１〜６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−アルキルを表し、Ｃ１〜７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−アルキルを表し、Ｃ１〜８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−アルキルを表し、Ｃ１〜１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１〜１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−またはＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、また、置換される場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨなどである。好ましくは、アルキルは、本発明の文脈において、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルのようなＣ１〜８アルキルであるものと理解され；好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；より好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１〜４アルキルである。
【００３０】
アルケニルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３のような基を包含する。アルケニル基は、好ましくは、ビニル（エテニル）、アリル（２−プロペニル）である。好ましくは、本発明の文脈において、アルケニルは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンまたはオクチレンのような、Ｃ２〜１０−アルケニルまたはＣ２〜８−アルケニルであり；またはエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンのようなＣ２〜６−アルケニルであり；またはエチレン、プロピレン、またはブチレンのようなＣ２〜４−アルケニルである。
【００３１】
アルキニルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、不飽和の、直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味するものと理解される。アルキニルは、例えば、
【化３】
2017535545.tif 000004
−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３（１−プロピニル）のような基を包含する。好ましくは、アルキニルは、本発明の文脈において、エチン、プロピン、ブチン（ｂｕｔｙｅｎｅ）、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン、またはオクチンのような、Ｃ２〜１０−アルキニルまたはＣ２〜８−アルキニルであり；またはエチン、プロピン、ブチン、ペンチン、またはヘキシンのようなＣ２〜６−アルキニルであり；またはエチン、プロピン、ブチン、ペンチン、またはヘキシンのようなＣ２〜４−アルキニルである。
【００３２】
本発明の文脈において、シクロアルキルは、非置換であるかまたは１回もしくは数回置換され得る、飽和および不飽和の（ただし芳香族でない）環状炭化水素（環中にヘテロ原子を含まない）であるものと理解される。さらに、Ｃ３〜４−シクロアルキルは、Ｃ３−またはＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３〜８−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−またはＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜５−シクロアルキルは、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜６−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４〜７−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜６−シクロアルキルは、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５〜７−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−またはＣ７−シクロアルキルを表す。例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、また、アダマンチルである。好ましくは、本発明の文脈において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特に、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルである。
【００３３】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＯ−アルキルに関連して、−特に定義されない限り−本発明の文脈における置換という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＲｃＲｃ’’’、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、または−ＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）による炭素原子上の少なくとも１つの水素ラジカルの置換を意味するものと理解され、Ｒｃが、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つであり（Ｒｃ’が、Ｒ１１’、Ｒ１２’またはＲ１０’のうちの１つであり；Ｒｃ’’が、Ｒ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ１０’’のうちの１つであり；Ｒｃ’’’が、Ｒ１１’’’またはＲ１２’’’のうちの１つである）、Ｒ１〜Ｒ１４’’’が、本明細書に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ１４’’’が式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００３４】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＯ−アルキルに関連して、−特に定義されない限り−本発明の文脈における置換という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、または−ＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）による炭素原子上の少なくとも１つの水素ラジカルの置換を意味するものと理解され、Ｒｃが、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つであり（Ｒｃ’が、Ｒ１１’、Ｒ１２’またはＲ１０’のうちの１つであり；Ｒｃ’’が、Ｒ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ１０’’のうちの１つであり；Ｒｃ’’’が、Ｒ１１’’’またはＲ１２’’’のうちの１つである）、Ｒ１〜Ｒ１４’’’が、本明細書に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ１４’’’が式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００３５】
同じかまたは異なる置換基による、同じ分子上、また同じ炭素原子上の２つ以上の置換が可能である。これは、例えば、３つの水素が、ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子上で、または例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ分子の異なる箇所において置換されることを含む。
【００３６】
本発明の文脈において、ハロアルキルは、アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルキルは、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキルは、本発明の文脈において、ハロゲン置換されたＣ１〜４−アルキルが、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルキルを表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである。好ましい例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３が挙げられる。
【００３７】
本発明の文脈において、ハロアルコキシは、−Ｏ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される）で１回もしくは数回置換されていることを意味するものと理解される。ハロアルコキシは、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２−ＣＨＣＩ２を包含する。好ましくは、ハロアルキルは、本発明の文脈において、ハロゲン置換された−ＯＣ１〜４−アルキルが、ハロゲン置換されたＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−またはＣ４−アルコキシを表すものと理解される。したがって、ハロゲン置換されたアルキル基は、好ましくは、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、およびＯ−ブチルである。好ましい例としては、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【００３８】
最も好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルに関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはＯ−アルキルが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、または−ＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒｃが、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１０のうちの１つであり、（Ｒｃ’が、Ｒ１１’、Ｒ１２’またはＲ１０’のうちの１つであり；Ｒｃ’’が、Ｒ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ１０’’のうちの１つであり；Ｒｃ’’’が、Ｒ１１’’’またはＲ１２’’’のうちの１つである）、Ｒ１〜Ｒ１０’’が、本明細書に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ１４’’’が式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００３９】
アリールは、少なくとも１つの芳香環を有するが、ただ１つの環にもヘテロ原子を有さない環系を意味するものと理解される。例は、非置換であるか、または１回もしくは数回置換され得る、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルまたはインダニル、特に、９Ｈ−フルオレニルまたはアントラセニル基である。最も好ましくは、アリールは、本発明の文脈において、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルであるものと理解され、好ましくは、フェニルである。
【００４０】
本発明の文脈において、アルキルアリールは、分枝鎖状または直鎖状であり得、非置換であるか、または１回もしくは数回置換されるＣ１〜６−アルキル（上記を参照）を介して別の原子に結合されるアリール基（上記を参照）を意味するものと理解される。好ましくは、アルキルアリールは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるアリール基（上記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルアリールはベンジルである。
【００４１】
本発明の文脈において、アルキルヘテロシクリルは、分枝鎖状または直鎖状であり得、非置換であるか、または１回もしくは数回置換されるＣ１〜６−アルキル（上記を参照）を介して別の原子に結合されるヘテロシクリル基を意味するものと理解される。好ましくは、アルキルヘテロシクリルは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるヘテロシクリル基（上記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルヘテロシクリルは−ＣＨ２−ピリジンである。
【００４２】
本発明の文脈において、アルキルシクロアルキルは、分枝鎖状または直鎖状であり得、非置換であるか、または１回もしくは数回置換されるＣ１〜６−アルキル（上記を参照）を介して別の原子に結合されるシクロアルキル基を意味するものと理解される。好ましくは、アルキルシクロアルキルは、１〜４つの（−ＣＨ２−）基を介して別の原子に結合されるシクロアルキル基（上記を参照）を意味するものと理解される。最も好ましくは、アルキルシクロアルキルは−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００４３】
ヘテロシクリル基（ｒａｄｉｃａｌまたはｇｒｏｕｐ）（以後、ヘテロシクリルとも呼ばれる）は、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの飽和もしくは不飽和の環を有する複素環系を意味するものと理解される。また、複素環式基は、１回もしくは数回置換され得る。例としては、テトラヒドロピラン、オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎｅ）、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどの非芳香族ヘテロシクリルならびにフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾールおよびキナゾリンなどのヘテロアリールが挙げられる。本明細書において理解されるヘテロシクリルの中の部分群は、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリルを含む。
−ヘテロアリール（複素環式芳香族基または芳香族ヘテロシクリルに相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環の芳香族複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェンおよびベンズイミダゾールから選択され；
−非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の環の複素環系であり；好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサンから選択され、特に、ベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
【００４４】
好ましくは、本発明の文脈において、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系である。
【００４５】
ヘテロシクリルの好ましい例としては、オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンが挙げられ、特に、ピリジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパンおよびピロリジンである。チオモルホリンであってもよい。
【００４６】
本発明の文脈において、オキソピロリジンは、ピロリジン−２−オンを意味するものと理解される。
【００４７】
芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）、非芳香族ヘテロシクリル、アリールおよびシクロアルキルに関連して、環系が、上記の環の定義の２つ以上に同時にしたがうとき、環系は、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含有する場合、まず芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）として定義される。芳香環が、ヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香環がヘテロ原子を含有する場合、非芳香族ヘテロシクリルとして定義される。非芳香環がヘテロ原子を含有しない場合、環系は、少なくとも１つのアリール環を含有する場合、アリールとして定義される。アリールが存在しない場合、環系は、少なくとも１つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、シクロアルキルとして定義される。
【００４８】
好ましくは、アリールは、単環式アリールである。
【００４９】
好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。
【００５０】
好ましくは、非芳香族ヘテロシクリルは、単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
【００５１】
好ましくは、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。
【００５２】
アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）、またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、−特に定義されない限り−ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｃ’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、＝Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｃ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｃ’’、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＲｃまたはＣ（ＣＨ３）ＯＲｃ；ＮＲｃＲｃ’’’による、アリールまたはアルキル−アリール、シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル；ヘテロシクリルまたはアルキル−ヘテロシクリルの環系の１つまたは複数の置換を意味するものと理解され、ＲｃおよびＲｃ’’’が、独立して、Ｈまたは飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル（アルコキシ）；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル−基；飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル−基；置換もしくは非置換アリールまたはアルキル−アリール；置換もしくは非置換シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはアルキル−ヘテロシクリルのいずれかであり、Ｒｃが、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ８のうちの１つであり（Ｒｃ’が、Ｒ１１’、Ｒ１２’またはＲ８’のうちの１つであり；Ｒｃ’’が、Ｒ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ８’’のうちの１つであり；Ｒｃ’’’が、Ｒ１１’’’、Ｒ１２’’’またはＲ８’’’のうちの１つである）、Ｒ１〜Ｒ１４’’’が、本明細書に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ１４’’’が式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００５３】
最も好ましくは、アリール（アルキル−アリールを含む）、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）、またはヘテロシクリル（アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換は、本発明の文脈において、置換される任意のアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｃ’’’、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、＝Ｏ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＣ（ＣＨ３）ＯＲｃ；−ＯＣ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）、−ＣＮ、または−Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、またはＯＲｃまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）のうちの１つまたは複数で置換される）のうちの１つまたは複数で置換されるものと理解され、Ｒｃが、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ８のうちの１つであり（Ｒｃ’が、Ｒ１１’、Ｒ１２’またはＲ８’のうちの１つであり；Ｒｃ’’が、Ｒ１１’’、Ｒ１２’’またはＲ８’’のうちの１つであり；Ｒｃ’’’が、Ｒ１１’’’、Ｒ１２’’’またはＲ８’’’のうちの１つである）、Ｒ１〜Ｒ１４’’’が、本明細書に定義されるとおりであり、異なる基Ｒ１〜Ｒ１４’’’が式Ｉ中に同時に存在する場合、それらは同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００５４】
上記の置換に加えて、シクロアルキル（アルキル−シクロアルキルを含む）、またはヘテロシクリル（アルキルヘテロシクリルを含む）、すなわち、非芳香族ヘテロシクリル（非芳香族アルキル−ヘテロシクリルを含む）に関連して、置換はまた、−特に定義されない限り−
【化４】
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または＝Ｏによる、シクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキル；非芳香族ヘテロシクリルまたは非芳香族アルキル−ヘテロシクリルの環系の置換を意味するものと理解される。
【００５５】
「脱離基」という用語は、不均一結合開裂の際に一対の電子とともに脱離する分子断片を意味する。脱離基は、アニオンまたは中性分子であり得る。一般的なアニオン性脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのハロゲン化物、およびトシレート（ＴｓＯ−）またはメシレートなどのスルホン酸エステルである。
【００５６】
「塩」という用語は、本発明にしたがって使用される任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、それは、イオン形態を取り、または荷電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合され、または溶液中である。これにより、他の分子およびイオンとの活性化合物の錯体、特に、イオン相互作用による錯体も理解されるべきである。
【００５７】
「生理学的に許容できる塩」という用語は、本発明の文脈において、治療に適切に使用される場合、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用されるかまたは適用される場合、生理学的に許容される任意の塩を意味する（ほとんどの場合、有毒でなく、特に、対イオンによって毒性を生じないことを意味する）。
【００５８】
これらの生理学的に許容できる塩は、カチオンまたは塩基で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される少なくとも１つの好ましくは無機カチオンと、アニオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩−通常（脱プロトン化された）酸−を意味するものと理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、さらにはＮＨ４を有するもの、特に、（モノ）−もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）−もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が特に好ましい。
【００５９】
生理学的に許容できる塩はまた、アニオンまたは酸で形成され得、本発明の文脈において、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される、少なくとも１つのアニオンとカチオンとしての、本発明にしたがって使用される化合物の少なくとも１つの塩を意味するものと理解される。これにより、特に、本発明の文脈において、生理学的に許容される酸で形成される塩、すなわち、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される無機または有機酸と特定の活性化合物の塩が理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸の塩である。
【００６０】
本発明の化合物は、結晶形態または遊離塩基もしくは酸のような遊離化合物の形態で存在してもよい。
【００６１】
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。本発明に係る「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）に結合された、本発明に係る活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきである。特に好ましい例としては、水和物およびメタノレートまたはエタノレートのようなアルコレートが挙げられる。
【００６２】
上に定義される一般式Ｉで表される化合物のような本発明に係る化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。「プロドラッグ」という用語が、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に転化される誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者が容易に思い付くものであり、分子中に存在する官能基に応じて、限定はされないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含む。所与の作用性化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が、当業者に公知であり、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）において見い出すことができる。
【００６３】
特に記載しない限り、本発明の化合物はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素のもしくは１５Ｎ−濃縮窒素による窒素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩またはこの化合物の溶媒和物が、好ましくは、薬学的に許容できるまたは実質的に純粋な形態である。薬学的に許容できる形態とは、特に、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容できるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで有毒であるとみなされる材料を含まないことを意味する。薬剤物質（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは、７０％超、最も好ましくは、９０％超である。好ましい実施形態において、それは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
【００６５】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
ｎが、０または１であり；
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化５】
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または＝Ｏで置換されてもよく；
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１１’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
置換される場合、Ｒ２中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ２中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化６】
2017535545.tif 000007
または＝Ｏで置換されてもよく；
置換される場合、Ｒ２中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’’’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８’Ｒ８’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ８から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化７】
2017535545.tif 000008
または＝Ｏで置換されてもよく；
ここで、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００６６】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、アルキルアリールが、１〜４つの−ＣＨ２−基を介して別の原子に結合されるアリール基である化合物である。
【００６７】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、アルキルヘテロシクリルが、１〜４つの−ＣＨ２−基を介して別の原子に結合されるヘテロシクリル基である化合物である。
【００６８】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、アルキルシクロアルキルが、１〜４つの−ＣＨ２−基を介して別の原子に結合されるシクロアルキル基である化合物である。
【００６９】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
ｎが、０または１である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７０】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７１】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７２】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７３】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７４】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７５】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７６】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７７】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７８】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００７９】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８０】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルアリールである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８１】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８２】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８３】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８４】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’；−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＯＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘ’−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００８９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが−ＣＲｘＯＲ１４’−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよい化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
ＸがＣＲｘＯＲ１４’であり、
Ｒ１４’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、または非置換アセチルから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され、好ましくは、Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；より好ましくは、Ｒｘが、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され、好ましくは、Ｒｘ’が、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよい化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され、好ましくは、Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【００９９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒｘが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１００】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素、ハロゲンおよび−ＯＲ９から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ４が、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ４’が、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１０９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素および置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルおよびＢｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され、好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ８’’’が、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１１９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよび非置換アセチルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび非置換アセチルから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよび非置換アセチルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ９’’’が、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１１’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１１’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ１１’’’が、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１２９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ１２’’’が、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され、好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルおよび非置換アセチルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され、好ましくは、Ｒ１４’’’が、水素および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１３９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’；−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、好ましくは、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’；−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、好ましくは、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、好ましくは、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｘ中のカルボニル基に結合された少なくとも１個の窒素を含有する化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４３】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−または−ＣＲｘＯＲ１４’であり；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−または−ＣＲｘＯＲ１４’であり；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態において、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチルまたはエチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；好ましくは、ナフチルおよびフェニルであり；より好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジンベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環がチアゾールであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；
および／または
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
ここで、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたは３−ペンタニルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環が、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、オキサゼパンまたはピロリジンであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロアルキルがシクロプロピルであり；
および／または
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよく；
ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環が、ピリジンまたはテトラヒドロピランであり、
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；
および／または
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
および／または
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され；
および／または
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；ここで、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され、好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環がフランであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；
および／または
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたは３−ペンタニルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；
および／または
Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
Ｒ１１’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；ここで、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
ｎが、０または１であり、好ましくは、ｎが１であり、
および／または
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’；−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’であり；好ましくは、Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’；−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、または−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４６】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または２−メチルプロピルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチルまたはエチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；好ましくは、ナフチルおよびフェニルであり；より好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環がチアゾールであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４７】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ２中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたは３−ペンタニルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環が、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、オキサゼパンまたはピロリジンであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロアルキルがシクロプロピルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４８】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲｘまたはＲｘ’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環が、ピリジンまたはテトラヒドロピランであり、
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１４９】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、またはＲ３’’’中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５０】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ４またはＲ４中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５１】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ５またはＲ５’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５２】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ６中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され、好ましくは、フェニルであり；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、より好ましくは、複素環がフランであり；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５３】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ７中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたは３−ペンタニルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５４】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ８、Ｒ８’、Ｒ８’’またはＲ８’’‘中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルのようなＣ１〜６アルキルであり；
および／または
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され；
および／または
アリールが、フェニル、ナフチル、またはアントラセンから選択され；
および／または
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中の窒素、酸素および／または硫黄からなる基からの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する１つまたは２つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され；
および／または
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのようなＣ３〜８シクロアルキルであり；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルのようなＣ３〜７シクロアルキルであり；より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ３〜６シクロアルキルである化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５５】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ９、Ｒ９’、Ｒ９’’またはＲ９’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５６】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１０またはＲ１０’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５７】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’またはＲ１１’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５８】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１２、Ｒ１２’、Ｒ１２’’またはＲ１２’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキルがメチルであり；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１５９】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１３、Ｒ１３’、Ｒ１３’’またはＲ１３’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１６０】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
実施形態のいずれかにおいて定義されるＲ１４、Ｒ１４’、Ｒ１４’’またはＲ１４’’’中で、
Ｃ１〜６アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、イソペンチルまたは３−ペンタニルから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され；
および／または
Ｃ２〜６−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１６１】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
ｎが、０または１であり、好ましくは、ｎが１である化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１６２】
一般式Ｉで表される本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’；−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’であり；好ましくは、Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’；−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、または−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０１６３】
好ましい実施形態において、
Ｒ１が、メチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ２−チアゾール、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、アセチル、−Ｃ（Ｏ）−フラン、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチルおよび−ＣＨ２ＣＦ３から選択される置換もしくは非置換基である。
【０１６４】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換アセチル、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは置換もしくは非置換ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１６５】
最も好ましい実施形態において、
Ｒ１が、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換アセチルである。
【０１６６】
好ましい実施形態において、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、３−ペンタニル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、オキサゼパンおよびピロリジンから選択される置換もしくは非置換基である。
【０１６７】
好ましい実施形態において、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換イソブチル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピリミジン、置換もしくは非置換ピペリジン、置換もしくは非置換モルホリン、置換もしくは非置換チオモルホリンまたは置換もしくは非置換ピロリジンである。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピペリジン、または置換もしくは非置換モルホリンである。
【０１６９】
好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素、塩素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換メトキシまたは置換もしくは非置換−Ｏ−アセチルである。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素またはヒドロキシルである。
【０１７１】
特に好ましい実施形態において、
Ｒ３が水素である。
【０１７２】
特に好ましい実施形態において、
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が全て水素である。
【０１７３】
別の特に好ましい実施形態において、
Ｒ３が、水素またはヒドロキシルである一方、Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が水素である。
【０１７４】
別の特に好ましい実施形態において、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が全て水素である。
【０１７５】
好ましい実施形態において、
Ｒ４が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ４が水素である。
【０１７７】
好ましい実施形態において、
Ｒ４’が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１７８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ４’が水素である。
【０１７９】
別の特に好ましい実施形態において、
Ｒ４およびＲ４’が両方とも水素である。
【０１８０】
好ましい実施形態において、
Ｒ５が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１８１】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ５が水素である。
【０１８２】
好ましい実施形態において、
Ｒ５’が水素である。
【０１８３】
別の特に好ましい実施形態において、
Ｒ５およびＲ５’が両方とも水素である。
【０１８４】
好ましい実施形態において、
Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＯＣＨ３、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＯＨ、および置換もしくは非置換フランから選択される。
【０１８５】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ６が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＯＣＨ３、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＯＨまたは置換もしくは非置換フランである。
【０１８６】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ６が、置換もしくは非置換メチルである。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ６’が、水素または置換もしくは非置換エチルである。
【０１８８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ６’が、置換もしくは非置換エチルである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ６が水素である一方、Ｒ６’が、置換もしくは非置換エチルである。
【０１９０】
好ましい実施形態において、
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換プロピル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換イソブチル、３−ペンタニルまたは−Ｂｏｃである。
【０１９１】
好ましい実施形態において、
Ｒ７が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、または置換もしくは非置換イソプロピルである。
【０１９２】
好ましい実施形態において、
Ｒ７が、置換もしくは非置換メチルである。
【０１９３】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ９が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは非置換アセチルである。
【０１９４】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１１が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１９５】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０１９６】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２’、Ｒ１２’’またはＲ１２’’’が全て水素である。
【０１９７】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２’が水素である。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２’’’が水素である。
【０１９９】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２およびＲ１２’’’が両方とも水素である。
【０２００】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１２が、置換もしくは非置換メチルであり、Ｒ１２’が水素である。
【０２０１】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４が、水素または非置換アセチルである。
【０２０２】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４が水素である。
【０２０３】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４’が、水素または非置換アセチルである。
【０２０４】
別の好ましい実施形態において、
Ｒ１４’が水素である。
【０２０５】
好ましい実施形態において、
Ｒｘが、水素または置換もしくは非置換メチルである。
【０２０６】
好ましい実施形態において、
Ｒｘ’が水素である。
【０２０７】
好ましい実施形態において、
Ｒｘが、水素または置換もしくは非置換メチルである一方、Ｒｘ’が水素である。
【０２０８】
好ましい実施形態において、
ＲｘおよびＲｘ’が両方とも水素である。
【０２０９】
好ましい実施形態において、
ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン、ピリジン、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される置換もしくは非置換基を形成する。
【０２１０】
好ましい実施形態において、
Ｘが−ＣＲｘＯＲ１４’であり、
Ｒｘが、水素、または置換もしくは非置換メチル、好ましくは、水素である一方、Ｒ１４’が、水素またはアセチル、好ましくは、水素である。
【０２１１】
別の好ましい実施形態において、
ｎが１である。
【０２１２】
別の好ましい実施形態において、
Ｘが、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＮＲ７−、置換もしくは非置換−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、置換もしくは非置換−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、置換もしくは非置換−ＣＨ（ＯＨ）−、置換もしくは非置換−ＣＨ（Ｏ−アセチル）−、置換もしくは非置換−ＣＨ２−、置換もしくは非置換−ＣＨ（メチル）−、置換もしくは非置換−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−または置換もしくは非置換−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換プロピル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換イソブチル、置換もしくは非置換３−ペンタニルまたは−Ｂｏｃである。
【０２１３】
別の好ましい実施形態において、
Ｘが、置換もしくは非置換−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−または置換もしくは非置換−ＣＨ２−であり；
ここで、
Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換プロピル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換イソブチルまたは置換もしくは非置換３−ペンタニルである。
【０２１４】
特定の実施形態において、
ハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素である。
【０２１５】
特定の実施形態において、
ハロゲンは、フッ素または塩素である。
【０２１６】
好ましいさらなる実施形態において、一般式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される。
【０２１７】
【表１】
2017535545.tif 000009
【０２１８】
【表２】
2017535545.tif 000010
【０２１９】
【表３】
2017535545.tif 000011
【０２２０】
【表４】
2017535545.tif 000012
【０２２１】
【表５】
2017535545.tif 000013
【０２２２】
【表６】
2017535545.tif 000014
【０２２３】
【表７】
2017535545.tif 000015
【０２２４】
【表８】
2017535545.tif 000016
【０２２５】
【表９】
2017535545.tif 000017
【０２２６】
【表１０】
2017535545.tif 000018
【０２２７】
【表１１】
2017535545.tif 000019
【０２２８】
【表１２】
2017535545.tif 000020
【０２２９】
【表１３】
2017535545.tif 000021
【０２３０】
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【０２３１】
非常に好ましいさらなる実施形態において、一般式Ｉの化合物はまた、以下の化合物から選択される（一般式Ｉの化合物が選択される上記のリストにさらに追加され得る）。
【０２３２】
【表１４】
2017535545.tif 000022
【０２３３】
【表１５】
2017535545.tif 000023
【０２３４】
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【０２３５】
別の非常に好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、
実施例１〜５３、１３２および１３９において例示されている化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２３６】
別の非常に好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり；
実施例５４、５５、６３、６５〜６７、７４〜８０、８２〜８５、９６〜１００、１１３、１１７〜１２５、１２７〜１３１、１３３、１３６、１３７、１４０および１４１において例示されている化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２３７】
別の非常に好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルであり、
実施例６４において例示されている化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２３８】
別の非常に好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、
実施例５６、６８、７２、７３、８１、８７、８９、９３、１０１〜１１２および１１６において例示されている化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２３９】
別の非常に好ましい実施形態において、一般式Ｉの本発明に係る化合物は、
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、
Ｒ２が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｘ中のカルボニル基に結合された少なくとも１個の窒素を含有し；
実施例５７〜６２、７０、７１、８６、８８、９０〜９２、９４、９５、１１４、１１５、１２６、１３４、１３５、１３８において例示されている化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化８】
2017535545.tif 000024
または＝Ｏで置換されてもよく；
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１１、Ｒ１１’およびＲ１１’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１１’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４１】
一般式Ｉの化合物の本発明の別の実施形態において、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
置換される場合、Ｒ２中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ２中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化９】
2017535545.tif 000025
または＝Ｏで置換されてもよく；
置換される場合、Ｒ２中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４２】
一般式Ｉの化合物の本発明の別の実施形態において、
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４３】
一般式Ｉの本発明の別の実施形態において、
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’’’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８’Ｒ８’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ８から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１０】
2017535545.tif 000026
または＝Ｏで置換されてもよく；
ここで、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４４】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１またはＲ６に関連して、
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１１’’’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１’Ｒ１１’’、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１’Ｒ１１’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４５】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１またはＲ６に関連して、
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１１】
2017535545.tif 000027
または＝Ｏで置換されてもよく；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４６】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１またはＲ６に関連して、
置換される場合、Ｒ１またはＲ６中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１１、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４７】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ２に関連して、
置換される場合、Ｒ２中のシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ２に関連して、
置換される場合、Ｒ２中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１２】
2017535545.tif 000028
または＝Ｏで置換されてもよく；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２４９】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ２に関連して、
置換される場合、Ｒ２中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５０】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアルキルに関連して、
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５１】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルに関連して、
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’’’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８’Ｒ８’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ８から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５２】
一般式Ｉの本発明に係る化合物の好ましい実施形態において、前の実施形態のいずれかのＲ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のヘテロシクリルおよびシクロアルキルに関連して、
置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１３】
2017535545.tif 000029
または＝Ｏで置換されてもよく；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５３】
一般式Ｉの本発明の一実施形態において、
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５４】
一般式Ｉの本発明の最も好ましい実施形態において、
ハロゲンが、フッ素または塩素であり、
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５５】
一般式Ｉの本発明の一実施形態において、
ハロアルキルが−ＣＦ３であり；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５６】
一般式Ｉの本発明の別の実施形態において、
ハロアルコキシが−ＯＣＦ３であり；
上記の化合物は、任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２５７】
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。
【０２５８】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（ＸＶ）および一般式（Ｖａ）の化合物に関する。この実施形態は、本明細書において実施形態Ａと呼ばれる。
【０２５９】
実施形態Ａの第１の実施形態は、一般式（ＸＶ）または（Ｖａ）：
【化１４】
2017535545.tif 000030
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
置換される場合、Ｒ２中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１２’’’、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２’Ｒ１２’’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２’Ｒ１２’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ２中のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１５】
2017535545.tif 000031
または＝Ｏで置換されてもよく；
置換される場合、Ｒ２中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１２’、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２’’が、独立して、水素、ハロゲン、非置換アセチル、非置換Ｃ１〜６アルキル、および非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１２’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｘが、結合、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
置換される場合、Ｒ２中で定義されるもの以外のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１０、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１０、およびＲ１０’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
置換される場合、Ｒ２中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’’’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８’Ｒ８’’およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ８から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
さらに、置換される場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６中で定義されるもの以外のシクロアルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル（アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）がまた、
【化１６】
2017535545.tif 000032
または＝Ｏで置換されてもよく；
ここで、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ８’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換アリール、非置換アルキルアリール、非置換シクロアルキルおよび非置換アルキルシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルおよび非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
ここで、Ｒ８’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択される）の化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２６０】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルの一般的定義ならびに上記に示されるそれらの置換パターンについての一般的定義は、以下に特に定義されない場合、実施形態Ａにも適用される。
【０２６１】
実施形態Ａの第２の実施形態において、実施形態Ａの第１の実施形態に係る化合物は、一般式ＸＶまたはＶａ
【化１７】
2017535545.tif 000033
（式中、
ｎが１であり、
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
置換される場合、Ｒ２中の前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ１２、−ＯＲ１２、ハロアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
置換される場合、Ｒ２中のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１２、およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｘが、結合、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が水素であり；
Ｒ４が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が水素であり；
置換される場合、Ｒ２中で定義されるもの以外のアルキル、アルキレンまたはアルキニルが、−ＯＲ１０、およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ１０が、水素、および非置換Ｃ１〜６アルキルから選択され；
置換される場合、Ｒ２中で定義されるもの以外のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル（アルキルアリール、アルキルシクロアルキルおよびアルキルヘテロシクリル中にあることもある）が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、ハロアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
ここで、Ｒ８が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される）のいずれか１つで表される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２６２】
実施形態Ａの第３の実施形態において、実施形態Ａの第１または第２の実施形態に係る化合物は、一般式ＸＶ
【化１８】
2017535545.tif 000034
で表される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２６３】
実施形態Ａの第４の実施形態において、実施形態Ａの第１または第２の実施形態に係る化合物は、一般式Ｖａ
【化１９】
2017535545.tif 000035
で表される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
【０２６４】
以下において、「本発明の化合物」という語句が使用される。これは、一般式Ｉで表される上記の本発明に係る任意の化合物として理解されるべきである。
【０２６５】
上記の式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合（例えばＺ、Ｅ）の存在に応じて異性体を含み得る。単一異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物が、本発明の範囲内に入る。これは、実施形態Ａの化合物にも適用される。
【０２６６】
一般に、プロセスは、実験部分に後述される。出発材料は、市販されているか、または従来の方法によって調製され得る。
【０２６７】
本発明の好ましい態様はまた、式Ｉで表される化合物の製造のための方法である。この方法において、−ほとんどの場合−式Ｉで表される化合物の製造のための方法において中間体として働く実施形態Ａの化合物の製造方法についての開示もある。
【０２６８】
特定の実施形態において、式Ｉ
【化２０】
2017535545.tif 000036
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、先行する請求項において定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であって、試薬の性質に応じて異なる条件を用いて、式ＩＸ
【化２１】
2017535545.tif 000037
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義され、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；
Ｗが脱離基である）の化合物を、式Ｘａ〜ｄの好適な試薬と反応させる工程を含む方法がある。
【０２６９】
別の実施形態において、式Ｉ
【化２２】
2017535545.tif 000038
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であって、室温から還流温度の間の好適な温度で、好適な溶媒中で、式ＸＩＩ
【化２３】
2017535545.tif 000039
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物を、還元剤と反応させる工程を含む方法がある。
【０２７０】
別の実施形態において、式Ｉ
【化２４】
2017535545.tif 000040
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であって、中間体ＸＩＶ
【化２５】
2017535545.tif 000041
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、前の請求項において定義されるとおりであり、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、
Ｗが脱離基である）とＸａ〜ｄとの反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応を含む方法がある。
【０２７１】
別の実施形態において、式Ｉ
【化２６】
2017535545.tif 000042
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であって、室温から還流温度の間の好適な温度で、好適な溶媒中での、還元剤による還元、続いて、好適な条件下でのＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、中間体ＸＶ
【化２７】
2017535545.tif 000043
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、
Ｗが脱離基である）を変換する工程を含み、またはＲ１がアルキルである場合、工程の順序が逆になってもよく、化合物Ｉが、好適な条件での、中間体ＸＶとＶＩＩｂとの反応、続いて、室温から還流温度の間の好適な温度で、好適な溶媒中での、還元剤による還元によって得られる方法がある。
【０２７２】
別の実施形態において、式Ｉ、
【化２８】
2017535545.tif 000044
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりである）で表される化合物の製造のための方法であって、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’またはＲ３’’’が電子供与基である場合、化合物Ｉがまた、好ましくは、８０〜１２０℃の好適な温度で、好適な溶媒中での、式ＶＩの化合物と、式ＸＶＩの化合物との反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応
【化２９】
2017535545.tif 000045
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、
Ｗが脱離基である）によって調製され得ることを含む方法がある。
【０２７３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）
【化３０】
2017535545.tif 000046
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２７４】
別の特定の実施形態において、式（ＩＶ）
【化３１】
2017535545.tif 000047
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりであり、Ｐが保護基である）の化合物の調製のために使用される。
【０２７５】
特定の実施形態において、式（Ｖ）
【化３２】
2017535545.tif 000048
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりであり、Ｐが保護基である）の化合物の調製のために使用される。
【０２７６】
特定の実施形態において、式（ＶＩ）
【化３３】
2017535545.tif 000049
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２７７】
特定の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）
【化３４】
2017535545.tif 000050
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２７８】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）
【化３５】
2017535545.tif 000051
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりであり、Ｐが保護基である）の化合物の調製のために使用される。
【０２７９】
特定の実施形態において、式（ＸＩＶ）
【化３６】
2017535545.tif 000052
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２８０】
特定の実施形態において、式（ＸＶ）
【化３７】
2017535545.tif 000053
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２８１】
特定の実施形態において、式（ＸＩＩ）
【化３８】
2017535545.tif 000054
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２８２】
特定の実施形態において、式（ＩＸ）
【化３９】
2017535545.tif 000055
の化合物は、式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、本明細書において上に定義されるとおりである）の化合物の調製のために使用される。
【０２８３】
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来の方法によって精製され得る。本発明の化合物の調製のための上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離され得る。キラル中心がある場合、化合物は、ラセミ体として調製され得、または個々の鏡像異性体が、エナンチオ選択的合成または分解のいずれかによって調製され得る。
【０２８４】
本発明の化合物の１つの好ましい薬学的に許容できる形態は、医薬組成物中のこのような形態を含む結晶形態である。本発明の化合物の塩およびさらに溶媒和物の場合、さらなるイオンおよび溶媒部分も、非毒性でなければならない。本発明の化合物は、様々な多形を示してもよく、本発明が全てのこのような形態を包含することが意図される。
【０２８５】
本発明の別の態様は、一般式Ｉで表される上記の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物を指す。したがって、本発明は、患者に投与するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルとともに含む医薬組成物を提供する。これらは全て、医薬組成物へと製剤化もされ得る実施形態Ａの化合物にも適用される。
【０２８６】
医薬組成物の例としては、経口、局所または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル剤、粒剤など）または液体（液剤、懸濁剤または乳剤）組成物が挙げられる。
【０２８７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体のいずれかの経口剤形である。経口投与用の好適な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップまたは液剤であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる湿潤剤などの、当該技術分野で公知の従来の賦形剤を含有し得る。
【０２８８】
固体経口用組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。繰り返される混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性剤をそれらの組成物全体に分配することができる。このような操作は、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製され得、通常の製薬実務において周知の方法にしたがって、特に腸溶コーティングで任意選択的に被覆され得る。
【０２８９】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の滅菌液剤、懸濁剤または凍結乾燥化製品など、非経口投与用に適応され得る。増量剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤が使用され得る。
【０２９０】
記載される製剤は、スペイン薬局方（Ｓｐａｎｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および同様の参考文書に記載または引用されるものなどの標準的な方法を用いて調製される。
【０２９１】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口用製剤、および腹腔内および静脈内投与などの任意の好適な方法によって行われ得る。患者の利便性および治療される疾病の慢性的性質のため、経口投与が好ましい。
【０２９２】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される疾患の重症度および患者の体重に応じて決まる。しかしながら、活性化合物は、典型的に、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な総１日用量で、１日１回または複数回、例えば１日１、２、３または４回投与される。
【０２９３】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬剤とともに使用され得る。他の薬剤は、同じ組成物の一部を成してもよく、または同時投与または異なる時点での投与のための別個の組成物として提供され得る。
【０２９４】
本発明の別の態様は、薬剤の製造における本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体の使用を指す。
【０２９５】
本発明の別の態様は、疼痛の治療のための薬剤として使用するための、一般式Ｉで表される上記の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは異性体を指す。好ましくは、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏である。これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏を含み得る。これらは全て、実施形態Ａの化合物にも適用され、ひいては、疼痛の治療のための薬剤としてのそれらの使用に適用される。
【０２９６】
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を指す。
【０２９７】
好ましい実施形態において、疼痛は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏（好ましくは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含む）から選択される。
【０２９８】
本発明の別の態様は、疼痛を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の上で定義される化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。疼痛の中でも、治療され得る症候群は、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏であるが、これは、機械的異痛症または温熱性痛覚過敏も含み得る。
【０２９９】
本発明は、実施例によって以下で説明される。これらの説明は、例として示されるに過ぎず、本発明の一般的な趣旨を限定するものではない。
【実施例】
【０３００】
一般的な実験部分（合成および分析の方法および装置
スキーム１に示されるように、式ＩＩのアミドから出発して、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための５工程プロセスが説明され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＸが、式（Ｉ）の化合物について上に定義される意味を有し、Ｗが、クロロまたはブロモなどの脱離基を表し、Ｐが、ベンジルなどの好適な保護基を表す。
【化４０】
2017535545.tif 000056
【０３０１】
５工程プロセスは、後述されるように行われる：
工程１：式ＩＶの化合物は、好ましくは、８０〜１２０℃の好適な温度で、ポリリン酸などの好適な溶媒中で、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩのケトンで処理することによって調製される。
【０３０２】
工程２：式Ｖの化合物は、室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中での、式ＩＶの化合物と、ボランなどの還元剤との反応によって調製される。
【０３０３】
室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、室温で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの他の代替的な還元剤が使用され得る。
【０３０４】
Ｒ３−Ｒ３’’’のいくつかが電子供与基である式Ｖの化合物はまた、工程１に記載される条件下で、式ＶＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物との反応によって調製され得る。
【０３０５】
工程３：式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１として存在する基のいずれかを導入するために、式Ｖの化合物と、試薬ＶＩＩａ〜ＶＩＩｈのいずれかとの反応によって調製される。したがって：
式Ｖの化合物と、式ＶＩＩａの化合物との間の還元的アミノ化反応は、好適な温度、好ましくは、室温で、プロトン性溶媒、好ましくは、メタノール中で、還元試薬、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われる。あるいは、反応は、酸、好ましくは、酢酸の存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン中で行われ得る。
【０３０６】
式Ｖの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式ＶＩＩｂの化合物との間のアルキル化反応は、室温から還流温度の間の好適な温度で、好ましくは、加熱しながら；Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基、またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下で；アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、好ましくは、アセトニトリル中で行われるか、あるいは、反応は、マイクロ波反応器中で行われ得る。さらに、ＮａＩなどの活性剤が使用され得る。
【０３０７】
式Ｖの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式ＶＩＩｃの化合物との間のアシル化反応は、好ましくは、−７８℃〜室温の好適な温度で；トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基またはＫ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で；アセトニトリル、ジクロロメタンまたは酢酸エチル−水混合物などの好適な溶媒中で行われる。
【０３０８】
あるいは、アシル化反応は、好適な温度、好ましくは、還流温度で、ピリジンなどの有機塩基の存在下で；ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、式ＶＩＩｄの無水物との反応によって行われ得る。
【０３０９】
式Ｖの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式ＶＩＩｅの化合物との間のスルホニル化反応は、好適な温度、好ましくは、還流温度で、ピリジンおよび触媒量のＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で；ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で行われ得る。
【０３１０】
室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中での、式Ｖの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式ＶＩＩｆまたはＶＩＩｇの化合物のそれぞれとの反応による尿素またはチオ尿素誘導体の形成。
【０３１１】
式Ｖの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式ＶＩＩｈの化合物との間のカルバモイル化反応は、好ましくは、−７８℃〜室温の好適な温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基またはＫ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で；アセトニトリル、ジクロロメタンまたは酢酸エチル−水混合物などの好適な溶媒中で行われる。
【０３１２】
工程４：式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護によって調製される。保護基がベンジルである場合、脱保護は、室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、室温で、任意選択的に、酢酸または塩酸などの酸の存在下で、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中で、１〜１０バールの圧力で、水素を用いて行われる。
【０３１３】
工程５：式Ｉの化合物は、試薬の性質に応じて異なる条件を用いて、式ＩＸの化合物を、式Ｘａ〜ｄの好適な試薬と反応させることによって調製される。したがって：
式ＩＸの化合物（またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの好適な塩）と、式Ｘａの化合物との間のアルキル化反応は、室温から還流温度の間の好適な温度で、好ましくは、加熱しながら、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基、またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下で；アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、好ましくは、アセトニトリル中で行われるか、あるいは、反応は、マイクロ波反応器中で行われ得る。さらに、ＮａＩなどの活性剤が使用され得る。
【０３１４】
式ＩＸの化合物と、式Ｘｂの化合物との間の還元的アミノ化反応は、好適な温度、好ましくは、室温で、プロトン性溶媒、好ましくは、メタノール中で、還元試薬、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で行われる。あるいは、反応は、酸、好ましくは、酢酸の存在下で、非プロトン性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン中で行われ得る。
【０３１５】
式ＩＸの化合物と、式Ｘｃのビニル誘導体との間の反応は、好適な温度、好ましくは、還流温度で、プロトン性溶媒、好ましくは、エタノールの存在下で行われる。
【０３１６】
式ＩＸの化合物と、式Ｘｄのエポキシド誘導体との間の反応は、室温から還流温度の間の好適な温度、好ましくは、還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中で行われる。
【０３１７】
あるいは、式ＩＸの化合物の、式Ｉの化合物への変換は、式ＸＩの化合物を用いたＩＸのアシル化により、式ＸＩＩの化合物を得て、次に、それを還元させることを含む２つの工程手順で行われ得る。アシル化反応は、好適な温度、好ましくは、室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ＤＩＰＥＡなどのアミドカップリング条件を用いて行われ得る。還元反応は、工程２に記載されるように行われ得る。
【０３１８】
工程１〜５によって記載されるプロセスは、式Ｉの化合物の調製のための最も一般的な経路を表す。あるいは、異なる工程の順序は、スキーム１に記載されるように交換可能である。化合物ＩＶは、工程４に記載される条件下で、脱保護されてＸＩＩＩが得られ、次に、工程２に記載される条件下で、還元されて、ＸＩＶが得られる。ひいては、ＸＩＶは、工程４に記載される条件下で、Ｖを脱保護すると得られる。中間体ＸＩＶは、工程５に記載される条件下での、Ｘａ〜ｄとの反応、続いて、工程３に記載される条件下での、ＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、最終化合物Ｉに変換され得る。あるいは、化合物ＸＩＩＩは、工程５に記載される条件下で、試薬Ｘａ〜ｄと反応されて、中間体ＸＶが得られ、これは、ひいては、好都合に官能化されたケトンＸＶＩとのＩＩの直接の反応によって得られる。中間体ＸＶは、工程２に記載される条件下での還元、続いて、工程３に記載される条件下での、ＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、最終化合物Ｉに変換され得る。Ｒ１がアルキルである場合、工程の順序が逆になってもよく、化合物Ｉが、工程３に記載される条件での、中間体ＸＶとＶＩＩｂとの反応、続いて、工程２に記載される条件下での還元によって得られる。
【０３１９】
さらに、Ｒ３−Ｒ３’’’のいくつかが電子供与基である場合、化合物Ｉはまた、工程１に記載される条件下での、式ＶＩの化合物と、式ＸＶＩの化合物との反応、続いて、工程３に記載される条件下での、ＶＩＩａ〜ｈとの反応によって調製され得る。
【０３２０】
さらに、ｎ＝０である場合、式ＩＶの化合物は、スキーム２に概略的に示される経路によって得られる。
【０３２１】
イミン誘導体ＸＶＩＩＩと、ヨード誘導体ＸＶＩＩとの反応は、トルエンなどの非極性溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われて、ヨード誘導体ＸＩＸが得られる。
【０３２２】
式ＸＸの化合物を得るための式ＸＩＸの化合物の環化は、溶媒の還流の温度などの好適な温度で、アセトニトリルなどの好適な極性溶媒中で、トリフェニルホスフィン、および炭酸カリウムおよびテトラブチルアンモニウムクロリドなどの塩基の存在下で、酢酸パラジウムなどを用いて、パラジウム触媒条件下で行われる。
【０３２３】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸの化合物の脱保護は、還流温度で、トリフルオロ酢酸中で行われる。
【０３２４】
式ＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩの化合物の還元は、室温で、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、酢酸などの有機酸の存在下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤を用いて行われる。
【０３２５】
式ＩＶａの化合物を得るための式ＸＸＩＩの化合物の保護は、使用される保護基に応じて、好適な条件下で行われる。例として、Ｐがベンジル基である場合、保護は、好適な温度、好ましくは、室温で、プロトン性溶媒、好ましくは、メタノール中で、還元試薬、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、ベンズアルデヒドを用いて、還元的アミノ化条件下で行われる。
【化４１】
2017535545.tif 000057
【０３２６】
さらに、位置のいずれかに存在する官能基は、当業者に公知の反応を用いて相互変換され得る。このような変換の例は、Ｒ１中のアルキル誘導体を得るためのＲ１中のアミドのカルボニル基の還元、ヒドロキシル基へのメトキシ基の変換、アシルアミノまたはアシルオキシ誘導体へのアミノまたはアルコールのアシル化、アミノへのニトロ基の還元などである。
【０３２７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、ＸおよびＰが、上に定義される意味を有する）の化合物は、市販されているか、または参考文献に記載される従来の方法によって調製され得る。
【０３２８】
実施例
以下の略語が、実施例において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリミジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｑ：当量
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＸ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ．：分
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ．：保持時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
ｓ．ｍ．：出発材料
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０３２９】
以下の方法を用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを決定した：
Ａ：カラムＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；流量：０．３ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ７；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：１０：８５：５で２分＋６分で１０：８５：５から９５：０：５＋９５：０：５で７分
Ｂ：カラムＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、２．１×１００ｍｍ；流量：０．３ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ７；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：１０：８５：５で３分＋１７分で１０：８５：５から９５：０：５＋９５：０：５で１０分。
Ｂ１：カラムＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ、２．１×５０ｍｍ；流量：０．３ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ７；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：１０：８５：５で２分＋６分で１０：８５：５から９５：０：５＋９５：０：５で７分。
Ｃ：カラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、２．１×１００ｍｍ；流量：０．３ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ７；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：１０：８５：５で３分＋１７分で１０：８５：５から９５：０：５＋９５：０：５で１０分
Ｄ：カラムＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ、２．１×１００ｍｍ；流量：０．３ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ９（ＮＨ４ＯＨ）；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：１０：８５：５で３分＋１７分で１０：８５：５から９５：０：５＋９５：０：５で１０分。
Ｅ：カラムＫｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、２．１×１５０ｍｍ；流量：０．３５ｍＬ／分；Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ｂ：水；Ｃ：１００ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ７；勾配Ａ：Ｂ：Ｃ：５：９０：５で５分＋１５分で５：９０：５から９５：０：５＋９５：０：５で１０分
Ｆ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＸＰ  ３０×４．６ｍｍ、２．５ｕｍ；流量：２．０ｍＬ／分；勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）。ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８／ＡＣＮに溶解される試料約１ｍｇ／ｍＬ
Ｈ：カラム：Ａｑｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７μｍ；流量：０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ；Ｂ：ＡＣＮ；勾配：９８％のＡで０．３分、２．５２分で９８％のＡから５％のＡ、５％のＡで１．０２分、０．３４分で５％のＡから９８％のＡ、９８％のＡで０．５７分。
Ｉ：カラムＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３０×４．６ｍｍ、３ｕｍ；温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）。
【０３３０】
中間体の合成
中間体１Ａ．１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
【化４２】
2017535545.tif 000058
２−フェニルアセトアミド（１０ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ）と、１−ベンジルピペリジン−４−オン（２１ｇ、１１０．９７ｍｍｏｌ）と、ＰＰＡ（２００ｇ）との混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。さらなる１−ベンジルピペリジン−４−オン（７ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）を加え、完全な転化が達成されるまで（３日間、ＨＰＬＣ分析によって確認される）、反応混合物を１００℃で撹拌した。それを５０℃に冷却し、ゆっくりとＨ２Ｏ／氷（６００ｇ）に注いだ。ＮａＯＨ３６％の水溶液（１００ｍＬ）をｐＨ＝７〜８になるまで加えた。混合物を１０分間撹拌し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（３０→４０％のアセトン／ヘキサン）によって精製したところ、２１．２１ｇの固体が得られ、それをＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（２０％、６０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで溶離したところ、表題化合物が黄色の固体（１４．５３ｇ、収率６４％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、８．６６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０７．３（Ｍ＋１）。
【０３３１】
好適な出発材料を用いた中間体１Ｂ〜１Ｃの調製にこの方法を使用した。
【０３３２】
【表１６】
2017535545.tif 000059
【０３３３】
中間体１Ｄ．１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
【化４３】
2017535545.tif 000060
ａ）２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（中間体１Ａ  ５．０６ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（２．３９ｇ、２０％のＰｄ、４８．４０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（９４μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を、１９時間にわたってＨ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮したところ、２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（３．４９ｇ、収率９８％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１４．１３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２１７．１（Ｍ＋１）。
【０３３４】
ｂ）１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
ＡｃＯＨ（１１８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前の化合物（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。完全な転化が達成されるまで（２０時間、ＴＬＣ分析）、溶液を撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物（６１ｍｇ、収率８５％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、６．９８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３１５．２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
中間体１Ｅ．１’−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
【化４４】
2017535545.tif 000061
Ｎ−２−ブロモエチル−Ｎ−メチルアニリン（２３５．４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（８ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（中間体１Ｄの合成、工程ａにおいて得られた、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２０時間にわたって還流させ、それを室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物（２６８．７ｍｇ、収率７０％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、８．９１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５０．２（Ｍ＋１）。
【０３３６】
好適なアルキル化剤を用いた中間体１Ｆ〜１Ｕの調製にこの方法を使用した。
【０３３７】
【表１７】
2017535545.tif 000062
【０３３８】
【表１８】
2017535545.tif 000063
【０３３９】
【表１９】
2017535545.tif 000064
【０３４０】
【表２０】
2017535545.tif 000065
【０３４１】
【表２１】
2017535545.tif 000066
【０３４２】
中間体２Ａ．６−メトキシ−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化４５】
2017535545.tif 000067
１−フェネチルピペリジン−４−オン（３．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、リン酸（１２ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、反応混合物を、１６時間にわたって還流状態で加熱した。次に、それを室温に冷まし、氷／水に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。混合物を、濃水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物（３．５ｇ、収率７９％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５０．２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
中間体２Ｂ．１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化４６】
2017535545.tif 000068
トルエン中のＢＨ３・ＳＭｅ２の溶液（１０Ｍ、５．８ｍＬ、６１．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（中間体１Ａ、９．３８ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１７時間にわたって還流させた。それを室温に冷まし、ＨＣｌ（１９ｍＬ）の１０％の水溶液を加え、懸濁液を５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で４５分間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＮａＯＨ（１０％の水溶液、ｐＨ９〜１０）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（３→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび２→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物（６．８ｇ、収率６９％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、８．３８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２９２．７（Ｍ＋１）。
【０３４４】
中間体２Ｃ〜２Ｖの調製にこの方法を使用した。
【０３４５】
【表２２】
2017535545.tif 000069
【０３４６】
【表２３】
2017535545.tif 000070
【０３４７】
【表２４】
2017535545.tif 000071
【０３４８】
【表２５】
2017535545.tif 000072
【０３４９】
【表２６】
2017535545.tif 000073
【０３５０】
中間体２Ｗ．１’−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化４７】
2017535545.tif 000074
ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｂ、１．２７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（６２９ｍｇ、２０％のＰｄ、４８．４０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を２４時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮したところ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］がオフホワイトの固体（８９５ｍｇ、収率９８％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、３．２５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２０３．２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
ｂ）１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン。
ＨＯＢｔ（３３％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリジン−４−イル−酢酸塩酸塩（６０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程ａにおいて得られた化合物（７９５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を、中圧フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製したところ、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノンが黄色の油（４６５ｍｇ、４２％の収率）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、１４．３４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２２．１（Ｍ＋１）。
【０３５２】
ｃ）表題化合物。
ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の前の化合物（２２６ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に到達させ、この温度で２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％の水溶液、３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０５ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨですすいだ。ろ液を濃縮して取り除き、粗残渣を、中圧フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製したところ、１’−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］が白色の固体（５９ｍｇ、収率２６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、１３．９６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０７．８（Ｍ＋１）。
【０３５３】
中間体２Ｘ．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−モルホリノエタノン。
【化４８】
2017535545.tif 000075
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｗの合成の工程ａにおいて得られた、８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、４−（クロロアセチル）モルホリン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物（１２１ｍｇ、収率８４％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．８５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３０．２（Ｍ＋１）。
【０３５４】
好適な出発材料を用いた実施例２Ｙ〜２ＡＭの調製にこの方法を使用した。
【０３５５】
【表２７】
2017535545.tif 000076
【０３５６】
【表２８】
2017535545.tif 000077
【０３５７】
【表２９】
2017535545.tif 000078
【０３５８】
【表３０】
2017535545.tif 000079
【０３５９】
【表３１】
2017535545.tif 000080
【０３６０】
中間体２ＡＮ．３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド。
【化４９】
2017535545.tif 000081
エタノール（１ｍＬ）中の、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｗの合成の工程ａにおいて得られた、１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（０．０８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で一晩、９５℃で加熱した。それを濃縮乾固させ、粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物）によって精製したところ、表題化合物（５９ｍｇ、収率３９％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．５５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０２．１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
好適な出発材料を用いて、エタノールの代わりに２−メトキシエタノール中１２０℃で反応を行う、中間体２ＡＯ〜２ＡＲの調製に同様の方法を使用した。
【０３６２】
【表３２】
2017535545.tif 000082
【０３６３】
【表３３】
2017535545.tif 000083
【０３６４】
中間体２ＡＳ．３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニルアミン。
【化５０】
2017535545.tif 000084
１’−（３−ニトロフェネチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｑ  １３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（６７ｍｇ、１０％のＰｄ  ｗ／ｗ、６３％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、１時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で、室温で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗残渣をヘキサンでスラリー化し、ろ過し、ヘキサンで溶離した。収集した固体を高真空下で乾燥させたところ、表題化合物が淡黄色の固体（１０３ｍｇ、収率８４％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１２．８０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２２．１（Ｍ＋１）。
【０３６５】
中間体２ＡＴ．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール。
【化５１】
2017535545.tif 000085
ａ）１’−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（中間体１Ｄの合成の工程ａにおいて得られた、４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を一晩還流させた。それを室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、１’−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、収率４７％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．１１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３４５．２（Ｍ＋１）。
【０３６６】
ｂ）２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール。
トルエン中のＢＨ３・ＳＭｅ２の溶液（１０Ｍ、０．２６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ）中の工程ａにおいて得られた化合物（２９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩還流させた。それを室温に冷まし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、懸濁液を濃縮乾固させた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で５時間撹拌した。室温に冷ました後、それを水およびＤＣＭで希釈し、相を分離し、組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、表題化合物（２１０ｍｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．２１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２４７．１（Ｍ＋１）。
【０３６７】
中間体２ＡＵ．１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−オール。
【化５２】
2017535545.tif 000086
ＨＢｒ（８．８ｍＬ、３３％のＡｃＯＨ溶液、１５５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ａ、１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１５０℃で３０分間にわたってマイクロ波照射条件に供した。混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で蒸発させた。このように得られた残渣を、ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、表題化合物（１．６５ｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．５１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３２３．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】
中間体２ＡＶ．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化５３】
2017535545.tif 000087
中間体２Ｘの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題の中間体が油（収率１６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３０．３（Ｍ＋１）。
【０３６９】
中間体２ＡＷ．２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【化５４】
2017535545.tif 000088
ＥｔＯＨ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｗの合成の工程ａにおいて得られた、１４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上に直接吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、表題化合物（３８ｍｇ、収率１６％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．３０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２５．３（Ｍ＋１）。
【０３７０】
中間体３Ａ．１−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メトキシエタノン
【化５５】
2017535545.tif 000089
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１’−（ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン（中間体２Ｂ、６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシアセチルクロリド（１．３４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間にわたって還流させた。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層を、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、表題化合物がオレンジ色の油（６０９ｍｇ、収率８１％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．０８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３７１】
好適な出発材料を用いた中間体３Ｂの調製に同様の方法を使用した。
【０３７２】
【表３４】
2017535545.tif 000090
【０３７３】
中間体３Ｃ．１’−ベンジル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化５６】
2017535545.tif 000091
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、４．３ｍＬ、５６．９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｂ、１．０４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液にゆっくりと注ぎ、溶媒を濃縮して取り除き、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（１５→５０％のアセトン／ヘキサン）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（８１０ｍｇ、収率７４％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１６．５５分  ＥＳＩ＋−ＭＳ；ｍ／ｚ、３０７．０（Ｍ＋１）
【０３７４】
中間体３Ｄ．１’−ベンジル−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化５７】
2017535545.tif 000092
ＢＨ３・ＳＭｅ２溶液（１０Ｍ、１２５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の１−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−メトキシエタノン（中間体３Ａ、３０２ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流するまで温め、この温度で１時間撹拌した。それを室温に冷まし、ＨＣｌ（１０％の水溶液、１ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を還流するまで温め、この温度で４０分間撹拌した。それを室温に冷まし、ＮａＯＨ（１０％の水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、表題化合物が黄色の油（２３４ｍｇ、収率８１％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、９．７２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５１．１（Ｍ＋１）。
【０３７５】
中間体３Ｅ．２−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール。
【化５８】
2017535545.tif 000093
ＴＨＦ中のＢＨ３・ＴＨＦの溶液（１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２−オキソエチルアセテート（中間体３Ｂ、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間にわたって還流させた。それを室温に冷まし、１ＭのＨＣｌ溶液およびメタノールを加え、混合物を１時間にわたって還流させた。室温に冷ました後、混合物を、１ＮのＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（０．８５ｇ、収率８１％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．７８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３７．２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
中間体３Ｆ．１’，２−ジベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン。
【化５９】
2017535545.tif 000094
臭化ベンジル（４１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｂ、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９４．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物５０℃で４８時間加熱した。室温に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に直接吸収させた。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー、（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９０：１０）によって精製した。セミ分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製により、表題化合物（５１．５ｍｇ、３９．４％の収率）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．９８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３８３（Ｍ＋１）。
【０３７７】
中間体３Ｇ．１−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化６０】
2017535545.tif 000095
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１’−（ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン（中間体２Ｂ、４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．８７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間にわたって還流させた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、表題化合物３７８ｍｇ、７１％の収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、５．３３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３８９．１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
中間体３Ｈ．１’−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
中間体３Ｇから出発する以外、中間体３Ｄについて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、５．５２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３７５．２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
中間体３Ｉ．１’−ベンジル−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン。
【化６１】
2017535545.tif 000096
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（中間体１Ａ、０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（６０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、それを酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、表題化合物（１０２ｍｇ、３１％の収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．１７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３３５．２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
中間体３Ｊ．１’−ベンジル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化６２】
2017535545.tif 000097
中間体３Ｉ（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から出発する以外、中間体２Ｂの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が得られた（２１２ｍｇ、６６％の収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：４．９６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３２１．１（Ｍ＋１）。
【０３８１】
中間体３Ｋ．１’−ベンジル−２，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化６３】
2017535545.tif 000098
中間体３Ｊ（２０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発する以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が得られた（１４７ｍｇ、７０％の収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、５．５３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３３５．２（Ｍ＋１）。
【０３８２】
中間体３Ｌ．１’−ベンジル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【化６４】
2017535545.tif 000099
反応剤としてアセトアルデヒドを用いる以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題の中間体が油（収率４３％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、２．４３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２１（Ｍ＋１）。
【０３８３】
中間体４Ａ．１’−ベンジルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン。
【化６５】
2017535545.tif 000100
ａ）２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド。
１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（１０．０４ｇ、５０．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６．９１ｇ、５０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２０．５時間にわたって還流させ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）、室温に到達させ、濃縮したところ、イミン中間体が黄色の油として得られた。このイミンをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８４】
トルエン（１６０ｍＬ）中の新たに調製された２−ヨードベンゾイルクロリド（４０．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中のイミン中間体（５０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．７４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃まで温め、この温度で２０時間撹拌した。得られた溶液を室温に到達させ、溶媒を濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＣｌ（飽和水溶液、２×２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（３０％のアセトン／ヘキサン）によって精製したところ、表題化合物が黄色の固体（１７ｇ、収率５５％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、１０．４６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５４９．１（Ｍ＋１）。
【０３８５】
ｂ）１’−Ｂｏｃ−２−（４−メトキシベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の工程ａにおいて得られた化合物（１５．６４ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８８ｇ、５７．０２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＣｌ（７．９２ｇ、２８．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を還流するまで温め、２４時間反応させた。それを室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（２０％のアセトン／ヘキサンおよび１５％のアセトン／ヘキサン）によって精製したところ、表題化合物が黄色の固体（９．０ｇ、収率９７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、１０．３７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２２１．２（Ｍ＋１）。
【０３８６】
ｃ）２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４’−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン。
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の工程ｂにおいて得られた化合物（２．１５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流するまで温め、密閉管中で３日間にわたってこの温度で撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、溶媒を濃縮して取り除いた。粗残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ１０に上昇させ、ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（３３５ｍｇ、収率３５％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、５．８５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２０１．２（Ｍ＋１）。
【０３８７】
ｄ）スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の工程ｃにおいて得られた化合物（３２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）の０℃の冷却された懸濁液に加えた。反応混合物を室温に到達させ、この温度で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物を、ＮａＯＨ（３６％の水溶液）を用いてｐＨ８〜９に上昇させ、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（３６０ｍｇ、定量的収率）として得られた。粗残渣をさらに精製せずに次の工程に供した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、５．６１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２０３．１（Ｍ＋１）。
【０３８８】
ｅ）表題化合物。
工程ｄにおいて得られた化合物から出発して、ホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いること以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体（１．０ｇ、収率６２％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１５．４６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２９３．１（Ｍ＋１）。
【０３８９】
中間体４Ｂ．１’−ベンジル−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］。
【化６６】
2017535545.tif 000101
ａ）１’−ベンジルスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン
中間体４Ａから出発する以外、中間体２Ｂの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物がオフホワイトの油（１９０ｍｇ、収率５６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１５．６３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２７９．２（Ｍ＋１）。
【０３９０】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物から出発する以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物がオフホワイトの固体（収率９０％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１６．９２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２９３．２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
中間体４Ｃ．２−メチル−１’−フェネチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン。
【化６７】
2017535545.tif 000102
ａ）１’−（２−フェニルエチル）スピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン。
１−ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンの代わりに１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンから出発する以外、中間体４Ａの合成の工程ａおよびｂにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が黄色の固体（４工程で収率１５％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、８．６８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０６．９（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ｂ）表題化合物。
ＮａＨ（６０％の鉱油懸濁液、２２ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程ａにおいて得られた化合物（８６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の０℃の冷却された溶液に加えた。反応混合物を室温に到達させ、この温度で１０分間撹拌し、ＭｅＩ（２２ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。完全な転化が達成されるまで（３時間）、反応混合物を室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣（１００ｍｇ）を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（５．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、油が得られ、それをヘキサン（２ｍＬ）でスラリー化したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（２５ｍｇ、収率２８％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１７．３２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２１．３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例の合成
実施例１．２−メチル−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタン−１−オン。
【化６８】
2017535545.tif 000103
塩化アセチル（９１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン（中間体２Ｃ、３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。完全な転化が達成されるまで（２．５時間）、反応物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（２８３ｍｇ、収率８３％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１６．８３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３４９．０（Ｍ＋１）。
【０３９４】
実施例２．２−メチル−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）プロパン−１−オン。
【化６９】
2017535545.tif 000104
塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いる以外、実施例１において使用されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が油（収率７７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１７．６１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７７．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
好適な出発材料を用いた実施例３〜７の調製にこの方法を使用した。
【０３９６】
【表３５】
2017535545.tif 000105
【０３９７】
【表３６】
2017535545.tif 000106
【０３９８】
実施例８．１−［１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−エタノン。
【化７０】
2017535545.tif 000107
塩化アセチル（５１μＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）モルホリン（中間体２Ｄ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（８(R)１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物が黄色の油（７８ｍｇ、収率３６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１０．７１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５８．０（Ｍ＋１）。
【０３９９】
対応する実施例から出発して、実施例９〜３１の調製にこの方法を使用した。
【０４００】
【表３７】
2017535545.tif 000108
【０４０１】
【表３８】
2017535545.tif 000109
【０４０２】
【表３９】
2017535545.tif 000110
【０４０３】
【表４０】
2017535545.tif 000111
【０４０４】
【表４１】
2017535545.tif 000112
【０４０５】
【表４２】
2017535545.tif 000113
【０４０６】
【表４３】
2017535545.tif 000114
【０４０７】
実施例３２．１−（１’−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化７１】
2017535545.tif 000115
Ａｃ２Ｏ（３９μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１’−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｒ  １４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３μＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩還流させた。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製したところ、表題化合物（６２ｍｇ、収率３９％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．８６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７９．２（Ｍ＋１）。
【０４０８】
対応する実施例から出発して、実施例３３〜３７の調製にこの方法を使用した。
【０４０９】
【表４４】
2017535545.tif 000116
【０４１０】
【表４５】
2017535545.tif 000117
【０４１１】
実施例３８．Ｎ−｛３−［２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド。
【化７２】
2017535545.tif 000118
塩化アセチル（１１３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニルアミン（中間体２ＡＳ、５１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（２(R)５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ヘキサンでスラリー化したところ、表題化合物が白色の固体（４０ｍｇ、収率６９％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１２．６７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０６．１（Ｍ＋１）。
【０４１２】
実施例３９．２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−フェニルエチルアセテート。
【化７３】
2017535545.tif 000119
出発材料としての中間体２Ｖおよび２．２当量の塩化アセチルを用いる以外、実施例８に記載される手順にしたがって、表題化合物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．２２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０７．１（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例４０．１−（１’−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン
【化７４】
2017535545.tif 000120
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−フェニルエチルアセテート（実施例３９、８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（１９ｍｇ、収率２７％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．６６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６５．１（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例４１．１−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化７５】
2017535545.tif 000121
ａ）２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチルアセテート。
出発材料として中間体２ＡＴを用いる以外、実施例８に記載される手順にしたがって、表題化合物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．０６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３１．０（Ｍ＋１）。
【０４１５】
ｂ）１−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
出発材料として工程ａにおいて得られた化合物を用いる以外、実施例４０に記載される手順にしたがって、表題化合物が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．３３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２８９．０（Ｍ＋１）。
【０４１６】
実施例４２．１−（１’−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化７６】
2017535545.tif 000122
乾燥トルエン（１ｍＬ）中の、実施例４１において得られた化合物（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）と、バソフェナントロリン（０．００６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、２−ヨードピリジン（０．０３５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩１１０℃で、アルゴン雰囲気下で加熱した。２回目の試薬を加え、混合物を、１１０℃で一晩、再度撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を室温に冷まさせ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッド上でろ過し、最後に濃縮乾固させた。粗残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、表題化合物（３６ｍｇ、収率５２％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．５３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６６．２（Ｍ＋１）。
【０４１７】
２−ヨードピリジンの変わりにそれぞれ３−ヨードピリジンおよび４−ヨードピリジンを用いて、実施例４３〜４４の調製にこの方法を使用した。
【０４１８】
【表４６】
2017535545.tif 000123
【０４１９】
実施例４５．１Ｎ−（４−（２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド。
【化７７】
2017535545.tif 000124
出発材料としての中間体２ＡＯおよび３当量の塩化アセチルを用いる以外、実施例８に記載される手順にしたがって、Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−（２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドが粗生成物として得られた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこの過アセチル化化合物（４３ｍｇ、０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間にわたって濃アンモニア（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（２４ｍｇ、収率６２％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．１１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０７．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例４６．ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル（メチル）カルバメート。
【化７８】
2017535545.tif 000125
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例３７（１８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（０．０３２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。さらなるＮａＨ（１６ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに６時間撹拌した。水をゆっくりと加え、それをＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、表題化合物（６３ｍｇ、収率３４％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．０６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０２．２（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例４７．１−（１’−（２−（メチルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化７９】
2017535545.tif 000126
トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル（メチル）カルバメート（実施例４６、６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させたところ、表題化合物（１１８ｍｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．４８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０２．２（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例４８．Ｎ−（２−（２−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド。
【化８０】
2017535545.tif 000127
塩化ベンゾイル（０．０２５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（１’−（２−（メチルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン（実施例４７、１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、表題化合物（１３ｍｇ、収率２１％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．５２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０６．２（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例４９．２−アセチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−イルアセテート。
【化８１】
2017535545.tif 000128
マイクロ波反応管に、１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−オール（中間体２ＡＵ、１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を充填し、それを無水酢酸（１８ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、１２０℃で１０分間にわたってマイクロ波照射条件に供した。室温に冷ました後、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、表題化合物（１．３７ｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：４０７．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例５０．１−（６−ヒドロキシ−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化８２】
2017535545.tif 000129
メタノール（２５ｍＬ）中の２−アセチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−イルアセテート（実施例４９、１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭと水とに２回分液した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからメタノール：ＤＣＭ（８５：１５）の勾配）によって精製したところ、表題化合物がベージュ色の固体（９６７ｍｇ、６７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．５３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３６５．３（Ｍ＋１）。
【０４２５】
実施例５１．１−（６−クロロ−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化８３】
2017535545.tif 000130
ａ）２−アセチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−イルトリフルオロメタンスルホネート。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（６−ヒドロキシ−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン（実施例５０、２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１６０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温に到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わされた有機画分を、２ＮのＮａＯＨ溶液、続いて塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去したところ、表題化合物が粗製の油（３３４ｍｇ）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４２６】
ｂ）表題化合物。
マイクロ波反応管に、工程ａにおいて得られた化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ＣｓＦ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）をアルゴン下で充填した。反応管を密閉し、１６０℃で１時間にわたってマイクロ波照射条件に供した。室温に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に直接吸収させた。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからメタノール：ＤＣＭ（９０：１０）の勾配）によって精製した後、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｍｍ、ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ、流量２０ｍＬ／分、室温）によって精製したところ、表題化合物（２．５ｍｇ、５％）が透明の油として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、２．０４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３８３．１（Ｍ＋１）。
【０４２７】
実施例５２．２−ヒドロキシ−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化８４】
2017535545.tif 000131
ＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン（実施例５、１５５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の−４０℃の冷却された溶液に加えた。反応混合物を室温に到達させ、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：１）によって精製し、Ｅｔ２Ｏでスラリー化したところ、表題化合物が白色の固体（１００ｍｇ、収率６７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１３．９８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例５３．２−（メチルスルホニル）−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化８５】
2017535545.tif 000132
塩化メタンスルホニル（０．３８０ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｃ、１５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃まで温め、密閉管中で４日間にわたってこの温度で撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をクエン酸の１０％の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：１(R)９０：１０：１）および分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物が淡褐色の固体（１７ｍｇ、収率９％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１５．０５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８５．１（Ｍ＋１）。
【０４２９】
実施例５４〜６２。
好適な出発材料を用いる以外、中間体３Ｃの調製に使用されるのと同様の方法にしたがって、実施例５４〜６２が得られた。
【０４３０】
【表４７】
2017535545.tif 000133
【０４３１】
【表４８】
2017535545.tif 000134
【０４３２】
【表４９】
2017535545.tif 000135
【０４３３】
実施例６３．２−エチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化８６】
2017535545.tif 000136
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（８７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（８８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｃ、２３８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波照射（１２０℃、２×４５分）によって加熱し、室温に到達させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：１(R)９５：５：１）によって精製したところ、表題化合物が黄色の油（１８０ｍｇ、収率６９％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１７．２０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３５．２（Ｍ＋１）。
【０４３４】
アセトアルデヒドの代わりに２−チアゾールカルボキシアルデヒドを用いて、実施例６４の調製にこの方法を使用した。
【０４３５】
【表５０】
2017535545.tif 000137
【０４３６】
実施例６５．４−（２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）モルホリン。
【化８７】
2017535545.tif 000138
ａ）２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体３Ｃ、１．０４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（５３２ｍｇ、１８．５０％のＰｄ、４８．４０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１９μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を、１９時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。得られた油を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１→８０：２０：１）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（７０５ｍｇ、収率９６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１０．６３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２１７．０（Ｍ＋１）。
【０４３７】
ｂ）４−（２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）モルホリン。
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および工程ａにおいて得られた化合物（４６９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン（４８７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４．５時間にわたって還流させ、それを室温に冷ました。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：１(R)９０：１０：１）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（４１４ｍｇ、収率６９％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１６．８９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３０．１（Ｍ＋１）。
【０４３８】
好適なアルキル化剤を用いた実施例６６〜１１２の調製にこの方法を使用した。
【０４３９】
【表５１】
2017535545.tif 000139
【０４４０】
【表５２】
2017535545.tif 000140
【０４４１】
【表５３】
2017535545.tif 000141
【０４４２】
【表５４】
2017535545.tif 000142
【０４４３】
【表５５】
2017535545.tif 000143
【０４４４】
【表５６】
2017535545.tif 000144
【０４４５】
【表５７】
2017535545.tif 000145
【０４４６】
【表５８】
2017535545.tif 000146
【０４４７】
【表５９】
2017535545.tif 000147
【０４４８】
【表６０】
2017535545.tif 000148
【０４４９】
【表６１】
2017535545.tif 000149
【０４５０】
【表６２】
2017535545.tif 000150
【０４５１】
【表６３】
2017535545.tif 000151
【０４５２】
実施例１１３．１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール。
【化８８】
2017535545.tif 000152
エタノール（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例６５の合成の工程ａにおいて得られた、３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。次に、さらなる３−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（５４６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流させた。次に、混合物を濃縮乾固させ、粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０(R)９０：１０）によって精製したところ、表題化合物（１２５ｍｇ、収率２５％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５６．２（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例９６〜９８の代替的な調製としてこの方法を使用した。
【０４５４】
実施例１１４．２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン。
【化８９】
2017535545.tif 000153
ａ）エチル２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｗの合成の工程ａにおいて得られた、７５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸エチル（０．３５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（２４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、２４時間にわたって密閉管中で、８０℃で加熱した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（３４３ｍｇ、収率４５％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．１４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２８９．１（Ｍ＋１）。
【０４５５】
ｂ）エチル２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、１．６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程ａにおいて得られた化合物（３４３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなるホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を第２の反応サイクルで加えて、反応を完了させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液にゆっくりと注ぎ、溶媒を濃縮して取り除き、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水およびＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、表題化合物（１５０ｍｇ、収率４１％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．９４分  ＥＳＩ＋−ＭＳ；ｍ／ｚ、３０３．２（Ｍ＋１）
【０４５６】
ｃ）２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸。
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程ｂにおいて得られた化合物（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。それを水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨを５に調整し、それをＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物が粗生成物（１３６ｍｇ、定量的収率）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．４４分  ＥＳＩ＋−ＭＳ；ｍ／ｚ、２７５．１（Ｍ＋１）
【０４５７】
ｄ）表題化合物。
ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５７Ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程ｃにおいて得られた化合物（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、４−メチルピペリジン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）によって精製したところ、２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ、収率３４％）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．３６分  ＥＳＩ＋−ＭＳ；ｍ／ｚ、３５６．２（Ｍ＋１）
【０４５８】
実施例１１４ｃにおいて得られた化合物を好適なアミンと反応させることによる実施例１１５〜１１６の調製にこの方法を使用した。
【０４５９】
【表６４】
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【０４６０】
実施例１１７．３−［２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニルアミン。
【化９０】
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実施例８５において得られた化合物から出発する以外、中間体２ＡＳにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が淡黄色の固体（収率６２％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１４．００分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３６．１（Ｍ＋１）。
【０４６１】
実施例１１８．Ｎ−（３−（２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）フェニル）メタンスルホンアミド。
【化９１】
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塩化メタンスルホニル（１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．７０ｍＬ）中の３−［２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニルアミン（実施例１１７、６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の０℃の冷却された溶液に加えた。反応混合物を室温に到達させ、この温度で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（１(R)１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ヘキサンでスラリー化したところ、表題化合物が黄色の固体（３８ｍｇ、収率４７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１４．２８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４１４．０（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１１９．Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド。
【化９２】
2017535545.tif 000157
実施例１１７において得られた化合物から出発する以外、実施例３８において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体（収率９１％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１４．０４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７８．１（Ｍ＋１）。
【０４６３】
実施例１２０．２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−フェニル−エタノール。
【化９３】
2017535545.tif 000158
酸化スチレン（３４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中の２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例６５の合成の工程ａにおいて得られた、６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１１５℃まで温め、密閉管中で１６時間にわたってこの温度で撹拌した。それを室温に冷まし、溶媒を濃縮し、残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：１→９０：１０：１およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ４ＯＨ  ３０：７０：１→８０：２０：１）によって精製し、ヘキサンでスラリー化したところ、表題化合物が白色の固体（２７ｍｇ、収率２７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間、１４．８０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６．９（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１２１．２−メチル−１’−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化９４】
2017535545.tif 000159
ａ）２−メチル−１’−（ピリジン−４−イルアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
実施例６５ａにおいて得られた化合物から出発する以外、中間体２Ｗの合成の工程ａにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体（収率６３％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間、８．２９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３６．２（Ｍ＋１）。
【０４６５】
ｂ）表題化合物
工程ａにおいて得られた化合物から出発する以外、中間体２Ｗの合成の工程ｃにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体（収率７４％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１５．６３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３２２．０（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１２２．２−（２−メトキシエチル）−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化９５】
2017535545.tif 000160
ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メトキシ−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン（実施例５、２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の−１０℃の冷却された溶液に加えた。反応混合物をこの温度で５時間撹拌し、室温に到達させ、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％の水溶液、２３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６９ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液をＨ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでスラリー化したところ、表題化合物がクリーム色の固体（８１ｍｇ、収率３７％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１６．４３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６５．２（Ｍ＋１）。
【０４６７】
実施例１２３．２−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール。
【化９６】
2017535545.tif 000161
ＨＢｒ（４８％の水溶液、３５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２−（２−メトキシエチル）−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例１２２、２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２４時間にわたって還流させ、室温に到達させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：１）によって精製し、ヘキサンでスラリー化したところ、表題化合物がクリーム色の固体（１２ｍｇ、収率５０％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１３．８５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３５１．４（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１２４．２−（２−メトキシエチル）−１’−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化９７】
2017535545.tif 000162
ａ）２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−２−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体３Ｄ、１８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（８４ｍｇ、１８．５０％のＰｄ、４８．４０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を１７時間にわたってＨ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮したところ、表題化合物が黄色の油（２４８ｍｇ、定量的収率）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、７．８８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２６０．８（Ｍ＋１）。
【０４６９】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物から出発する以外、実施例６５ｂにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、８．８０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６６．３（Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例１２５．２−［１’−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−エタノール。
【化９８】
2017535545.tif 000163
実施例１２４において得られた化合物から出発する以外、実施例１２３において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が白色の固体（（収率４１％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：保持時間、１３．８８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５２．３（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例１２６．２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン。
【化９９】
2017535545.tif 000164
ａ）２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール。
２−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール（中間体３Ｅ、６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、２０％のＰｄ、５０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ）および２滴のＡｃＯＨの懸濁液に加えた。懸濁液を１８時間にわたって３バールのＨ２下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮乾固させたところ、表題化合物（６４ｍｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、２．３９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２４７．２（Ｍ＋１）。
【０４７２】
ｂ）表題化合物
２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の、工程ａにおいて得られた化合物（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応混合物を、８０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。室温に冷ました後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（３１ｍｇ、４７％の収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．５６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７２．２（Ｍ＋１）。
【０４７３】
実施例１２６ａにおいて得られた化合物から出発して、好適なアルキル化剤を用いて、実施例１２７〜１２９の調製にこの方法を使用した。
【０４７４】
【表６５】
2017535545.tif 000165
【０４７５】
実施例１３０．２−（１’−（２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール。
【化１００】
2017535545.tif 000166
密閉管中、２−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノール（実施例１２６ａ、４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（９０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ビニルピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からＡＣＮの勾配）および次にＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：増加する極性のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製したところ、表題化合物（２．２ｍｇ、３％の収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．３０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３７０．２（Ｍ＋１）。
【０４７６】
実施例１３１．２−メチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−６−オール。
【化１０１】
2017535545.tif 000167
ＨＢｒ（１．８ｍＬ、３３％のＡｃＯＨ溶液、３１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例５５、４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１５０℃で３０分間にわたってマイクロ波照射条件に供した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ＳｉＯ２におけるフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８５：１５）によって精製したところ、表題化合物が黄色の固体（４６ｍｇ、１２％の収率）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．６８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：３３７．２（Ｍ＋１）。
【０４７７】
実施例１３２．２，２，２−トリフルオロ−１−（１’−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化１０２】
2017535545.tif 000168
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１’−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン（中間体２Ｃ、１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．５１０ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３００ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間にわたって還流させた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、それをＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させたところ、表題化合物（１４７ｍｇ、定量的収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、５．２５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：４０３．１（Ｍ＋１）。
【０４７８】
実施例１３３．１’−フェネチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
【化１０３】
2017535545.tif 000169
実施例１３２において得られた化合物（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発する以外、実施例１２２において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が得られた（８２ｍｇ、５８％の収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、５．５４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８９．２（Ｍ＋１）。
【０４７９】
実施例１３４．１−モルホリノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノン。
【化１０４】
2017535545.tif 000170
ａ）２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体３Ｈ、２４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、２０％のＰｄ、５０％のＨ２Ｏ  ｗ／ｗ）およびＥｔＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌ溶液（１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を１８時間にわたって３バールのＨ２下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮乾固させたところ、表題化合物（１８１ｍｇ、７８％の収率）が得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．３１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２８５．１（Ｍ＋１）。
【０４８０】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−モルホリノエタノン（３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発する以外、実施例１２６ｂにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、１−モルホリノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノンが得られた（２６ｍｇ、３６％の収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．２４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４１２．２（Ｍ＋１）。
【０４８１】
実施例１３４の工程ａにおいて得られた化合物から出発して、好適なアルキル化剤を用いて、実施例１３５〜１３７の調製にこの方法を使用した。
【０４８２】
【表６６】
2017535545.tif 000171
【０４８３】
実施例１３８．１−（ピペリジン−１−イル）−２−（２，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノン。
【化１０５】
2017535545.tif 000172
ａ）２，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］。
中間体３Ｋ（１４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発する以外、実施例６５の工程ａにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が得られた（１０７ｍｇ、定量的収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、３．２２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、：２５４．２（Ｍ＋１）。
【０４８４】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物（１０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発する以外、実施例６５の工程ｂにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、１−（ピペリジン−１−イル）−２−（２，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノンが得られた（１０９ｍｇ、６７％の収率）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．７０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７０．２（Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例１３９．１−（１’−フェネチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）エタノン。
【化１０６】
2017535545.tif 000173
ａ）１’−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］。
中間体４Ｃの合成の工程ａにおいて得られた化合物から出発する以外、中間体２Ｂの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物がオフホワイトの固体（収率８２％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、８．５１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２９３．１（Ｍ＋１）。
【０４８６】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物から出発する以外、実施例１において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物がオフホワイトの固体（収率６５％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１６．５６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３３５．２（Ｍ＋１）。
【０４８７】
実施例１４０．２−メチル−１’−フェネチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］。
【化１０７】
2017535545.tif 000174
実施例１３９ａにおいて得られた化合物から出発する以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が黄色の固体（収率５３％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間、１６．５７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０７．２（Ｍ＋１）。
【０４８８】
あるいは、実施例１４０の化合物は、中間体２Ｂの調製について記載される条件下で、中間体４Ｃの還元によって得ることができる。
【０４８９】
実施例１４１．２−メチル−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］。
【化１０８】
2017535545.tif 000175
ａ）２−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［イソインドール−１，４’−ピペリジン］
中間体４Ｂから出発する以外、中間体１Ｄの合成の工程ａにおいて記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が黄色の油（定量的収率）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ１）：保持時間、１３．０６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２０３．１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
ｂ）表題化合物。
工程ａにおいて得られた化合物から出発して、ホルムアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを用いる以外、中間体３Ｃの合成において記載されるのと同様の手順にしたがって、表題化合物が黄色の油（収率２８％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：保持時間、１４．７７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０１．１（Ｍ＋１）。
【０４９１】
実施例１４２、（Ｒ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノールおよび１４３、（Ｓ）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノール
【化１０９】
2017535545.tif 000176
実施例１４２および１４３を、実施例１１３からキラル分取ＨＰＬＣによって得た：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ；温度：周囲温度；流量：１０ｍＬ／分；移動相：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．３３％のＤＥＡ）９０／１０  ｖ／ｖ。
【０４９２】
実施例１４２．ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５６．３（Ｍ＋１）。
【０４９３】
実施例１４３．ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．７５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５６．３（Ｍ＋１）。
【０４９４】
実施例１４４、１４５および１４６を、出発材料としてそれぞれ中間体２ＡＶ、２ＡＫおよび２ＡＷを用いて、実施例６３に記載される手順にしたがって調製した。
【０４９５】
【表６７】
2017535545.tif 000177
【０４９６】
実施例１４７〜１５５を、工程ａにおいて出発材料としての中間体３Ｌおよび工程ｂにおいて好適なアルキル化剤を用いて、実施例６５に記載される手順にしたがって調製した。
【０４９７】
【表６８】
2017535545.tif 000178
【０４９８】
【表６９】
2017535545.tif 000179
【０４９９】
【表７０】
2017535545.tif 000180
【０５００】
実施例１５６および１５７を、出発材料としての実施例１４１の工程ａにおいて得られた化合物および好適なアルキル化剤を用いて、実施例６５の工程ｂに記載されるアルキル化手順にしたがって調製した。
【０５０１】
【表７１】
2017535545.tif 000181
【０５０２】
実施例１５８．Ｎ−エチル−１’−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−２−カルボキサミド
【化１１０】
2017535545.tif 000182
トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０２７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却されたＤＣＭ（２ｍＬ）中の１’−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（中間体２Ｗ、７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。さらなるトリエチルアミンおよびイソシアン酸エチルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。完全な転化が達成されるまで、この手順を繰り返した。次に、それを濃縮乾固させた。粗残渣を、Ｃ１８におけるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）からアセトニトリルの勾配）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（１４ｍｇ、収率１６％）として得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：保持時間、３．０６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７９．２（Ｍ＋１）。
【０５０３】
実施例１５９．１’−（２−（ピリミジン−５−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］
【化１１１】
2017535545.tif 000183
実施例１３４に記載される手順にしたがって、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：保持時間、４．２８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９２．２（Ｍ＋１）。
【０５０４】
実施例１６０．２−（２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチルアミノ）エタノール
【化１１２】
2017535545.tif 000184
２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（実施例６５の工程ａにおいて得られた化合物、２６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および２−（アジリジン−１−イル）エタノール（４３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、プロセスバイアル中でジクロロメタンに溶解させた。反応物を数分間撹拌し、次に、溶媒を、窒素の蒸気を用いて除去した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（６ｍｇ）を加え、バイアルをセプタムで密閉し、反応混合物を、１００℃で３時間にわたってマイクロ波照射に供した。室温に戻した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。次に、水相をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回再度抽出した。組み合わされた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去したところ、粗生成物が得られ、それを、分取ＨＰＬＣ（カラムＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｈ２Ｏ＋０．０５％のギ酸：ＡＣＮ＋０．０５％のギ酸（９８：２〜５：９５）、流量２０ｍｌ／分、室温）下で精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：保持時間、１．２３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０４．２（Ｍ＋１）。
【０５０５】
μ−オピオイド受容体およびσ１−受容体に対する結合に関する実施例の表：
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ１受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ１受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３膜および［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ−１０５６）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのハロペリドールのいずれかの非存在下または存在下で、７μｇの膜懸濁液、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、ｐＨ８でトリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭを含有していた。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で、約４０％の効率で計数した。
【０５０６】
ヒトμ−オピオイド受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトμ−オピオイド受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜および［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＥＳ−５４２−Ｃ）を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または１０μＭのナロキソンのいずれかの非存在下または存在下で、２０μｇの膜懸濁液、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、ｐＨ７．４で、トリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭを含有していた。プレートを２７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した１０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルタを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いて、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で、約４０％の効率で計数した。
【０５０７】
結果：
本発明は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満であるＫｉとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。
【０５０８】
Ｋｉとして表されるσ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を表すために、以下の尺度が採用されている。
＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ以上である
＋＋  一方のＫｉが５００ｎＭ未満である一方、他方のＫｉは５００ｎＭ以上である
＋＋＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも５００ｎＭ未満である
＋＋＋＋  Ｋｉ−μおよびＫｉ−σ１が両方とも１００ｎＭ未満である
【０５０９】
本出願において調製される全ての化合物は、σ１受容体およびμ−オピオイド受容体に対する結合を示し、特に、以下の結合結果が示される。
【０５１０】
【表７２】
2017535545.tif 000185
【０５１１】
【表７３】
2017535545.tif 000186
【０５１２】
【表７４】
2017535545.tif 000187
【０５１３】
【表７５】
2017535545.tif 000188
【０５１４】
【表７６】
2017535545.tif 000189
【０５１５】
【表７７】
2017535545.tif 000190
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月9日(2017.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2017535545.tif 000213
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
ここで、Ｒ６およびＲ６’が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、または置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリルであり；
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’−、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’−から選択され；
ここで、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、およびＢｏｃから選択され；
Ｒｘが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、および−ＮＲ１４Ｒ１４’’’から選択され；
Ｒｘ’が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニルおよび置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
あるいは、Ｘが−ＣＲｘＲｘ’−である場合、ＲｘおよびＲｘ’が、それらが結合される炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
および、ここで、Ｒ１４’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
Ｒ３’、Ｒ３’’およびＲ３’’’が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ９’’’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９’、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９’Ｒ９’’、−ＯＣＯＲ９、およびＣ（ＣＨ３）２ＯＲ９から選択され；
ここで、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、および非置換アセチルから選択され；
および、ここで、Ｒ９’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ４が、水素、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、−ＮＲ１３Ｒ１３’’’、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１３、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３、Ｒ１３’およびＲ１３’’が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、および非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択され；
ここで、Ｒ１３’’’が、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニルおよび−Ｂｏｃから選択され；
Ｒ５およびＲ５’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、および置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルから選択される）の化合物であって；
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＣＲｘＲｘ’Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＲｘＲｘ’から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＲｘＲｘ’、−ＣＲｘＯＲ１４’、−ＣＲｘＲｘ’ＮＲ７−、またはＣＲｘＲｘ’Ｏ−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルキルヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキルシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、および、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり、および、
Ｒ２が、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｘにおける前記カルボニル基に結合された少なくとも１個の窒素を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下のリストから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2017535545.tif 000214
【表２】
2017535545.tif 000215
【表３】
2017535545.tif 000216
【表４】
2017535545.tif 000217
【表５】
2017535545.tif 000218
【表６】
2017535545.tif 000219
【表７】
2017535545.tif 000220
【表８】
2017535545.tif 000221
【表９】
2017535545.tif 000222
【表１０】
2017535545.tif 000223
【表１１】
2017535545.tif 000224
【表１２】
2017535545.tif 000225
【表１３】
2017535545.tif 000226
【表１４】
2017535545.tif 000227
【請求項１２】
式（Ｉ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１１のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｐが保護基である）の化合物の調製のための、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化２】
2017535545.tif 000228
の化合物の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化３】
2017535545.tif 000229
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物の調製のための方法であって、
ａ）試薬の性質に応じて異なる条件を用いて、式ＩＸ
【化４】
2017535545.tif 000230
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；および、
Ｗが脱離基である）の化合物を、式Ｘａ〜ｄの適切な試薬と反応させる工程、
または
ｂ）室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中で、式ＸＩＩ
【化５】
2017535545.tif 000231
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）の化合物を、還元剤と反応させる工程、
または
ｃ）中間体ＸＩＶ
【化６】
2017535545.tif 000232
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４およびＲ４’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＸａがＷＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｂがＯ＝ＣＲ５Ｒ５’ＸＲ２であり、
ＸｃがＣＲ５Ｒ５’＝ＣＲｘＲ２であり、
ＸｄがＣＲ５Ｒ５’ＯＣＲｘＲ２であり；
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）とＸａ〜ｄとの反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、
または
ｄ）室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、還元剤による還元、続いて、適切な条件下でのＶＩＩａ〜ｈとの反応によって、中間体ＸＶ
【化７】
2017535545.tif 000233
（式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）を変換する工程、またはＲ１がアルキルである場合、前記工程の順序が逆になってもよく、化合物Ｉが、適切な条件下での中間体ＸＶとＶＩＩｂとの反応、続いて、室温から還流温度の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、還元剤による還元によって得られる工程、
または
ｅ）Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’またはＲ３’’’が電子供与基である場合、化合物Ｉがまた、好ましくは、８０〜１２０℃の間に含まれる適切な温度で、適切な溶媒中での、式ＶＩの化合物と、式ＸＶＩの化合物との反応、続いて、ＶＩＩａ〜ｈとの反応
【化８】
2017535545.tif 000234
（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ３’’’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、
ＶＩＩａがＲ１＝Ｏであり、
ＶＩＩｂがＲ１Ｗであり、
ＶＩＩｃがＲ６ＣＯＷであり、
ＶＩＩｄが（Ｒ６ＣＯ）２であり、
ＶＩＩｅがＲ６ＳＯ２Ｗであり、
ＶＩＩｆがＲ６ＮＣＯであり、
ＶＩＩｇがＲ６ＮＳＯであり、
ＶＩＩｈがＲ６ＣＯＯＷであり、および、
Ｗが脱離基である）によって調製され得る工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための；好ましくは、疼痛、特に、中等度ないし重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の治療のための薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2017535545.tif 000235
2017535545.tif 000236