(57)【要約】  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの新規結晶形およびそれを含有する医薬組成物が開示されている。同様にその製造方法およびその使用方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約１０．１、１０．７、１１．５、１３．２、１３．９、１４．３、１６．７、１７．１、１７．６、１８．３、１８．４、１８．９、２０．３、２０．７、２１．４、２１．６、２２．０、２３．２、２３．９、２４．９、２５．２、２６．３、２６．６、２７．４、２８．６、２９．３、３０．０、３０．７、３１．２、３２．６、３４．３、３５．９、３８．５および３９．４度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約１０．１、１０．７、１１．５、１３．９、１７．１、１８．３、１８．４、２０．３、２０．７、２１．４、２１．６、２２．０、２３．２、２３．９、２４．９、２５．２、２６．３、２６．６、２８．６、３０．０および３２．６度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約１０．１、１０．７、１１．５、１３．９、１７．１、１８．３、１８．４、２０．３、２０．７、２１．４、２１．６、２２．０、２３．２、２３．９、２４．９および２６．６度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約１３．９、１７．１、１８．３、１８．４、２１．４、２１．６および２３．９度２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項２〜５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項７】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約４．５、５．０、６．０、７．９、９．３、１０．０、１１．２、１３．１、１３．３、１３．８、１５．０、１５．５、１６．６、１７．１、１８．２、１８．７、１９．０、１９．７、２０．２、２０．７、２１．６、２２．６、２３．３、２３．８、２４．３、２６．０、２６．６、２７．２、２８．１、２８．７、２９．１、３０．３、３１．３および３５．６度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約４．５、６．０、７．９、９．３、１０．０、１３．１、１３．３、１３．８、１５．０、１５．５、１６．６、１７．１、１８．２、１８．７、１９．０、１９．７、２０．２、２０．７、２１．６、２２．６、２３．３、２３．８、２４．３、２６．０、２６．６、２７．２および２８．７度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約４．５、９．３、１３．１、１３．３、１３．８、１５．０、１７．１、１８．２、１８．７、１９．７、２１．６、２２．６、２３．３、２３．８、２４．３、２６．０、２６．６および２８．度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約１３．１、１３．３、１７．１、１８．２、２１．６、２３．３および２３．８度２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記結晶形が、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約６．４、１２．７、１４．２、１５．４、１６．１、１７．２、１７．９、１８．９、１９．６、２０．１、２１．２、２１．９、２２．８、２３．７、２４．７、２５．６、２６．６、２８．７、２９．５、３２．３および３４．９度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１３】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約６．４、１２．７、１４．２、１５．４、１６．１、１７．２、１７．９、１８．９、１９．６、２０．１、２１．２、２３．７、２４．７、２５．６、２６．６および２８．７度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１４】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約６．４、１２．７、１４．２、１５．４、１７．２、１７．９、１８．９、２０．１、２１．２、２５．６および２６．６度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１５】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約６．４、１２．７、１４．２、１７．２、１８．９、２０．１および２１．２度２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１６】
前記結晶形が、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１７】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約９．６、１１．０、１１．７、１３．８、１４．３、１５．３、１６．６、１７．２、１７．５、１８．８、１９．３、２０．３、２１．１、２１．４、２２．０、２３．０、２３．６、２４．５、２５．８、２６．２、２７．４、２７．７、２８．６、２９．６、３０．８、３１．０、３１．４、３２．３、３３．３、３５．９および３９．２度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１８】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約９．６、１１．０、１３．８、１４．３、１５．３、１６．６、１７．５、１８．８、１９．３、２０．３、２１．１、２１．４、２２．０、２４．５、２６．２、２７．４、２７．７、２８．６、２９．６、３１．０、３１．４、３２．３および３３．３度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１９】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約９．６、１１．０、１３．８、１５．３、１７．５、２０．３、２１．４、２２．０、２４．５、２６．２および２７．４度２θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２０】
前記結晶形が、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約９．６、１３．８、２０．３、２１．４、２２．０、２４．５および２６．２度２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２１】
前記結晶形が、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が経口投与用に適合された、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が錠剤またはカプセルの形である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１に記載の結晶形の有効量をヒトに投与することを含んでなる、それを必要としているヒトにおける過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項２６】
請求項２２〜２４に記載の組成物の有効量をヒトに投与することを含んでなる、それを必要としているヒトにおける過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項１〜２１に記載の結晶形。
【請求項２８】
ＲＥＴにより媒介される疾患の治療に使用するための、請求項１〜２１に記載の結晶形。
【請求項２９】
過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項１〜２１に記載の結晶形。
【請求項３０】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２１に記載の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
固形、経口投与の医薬化合物の開発可能な形の追及において、多数の具体的特徴が探求された。医薬化合物の非結晶形が開発され得るが、一般的に高結晶度を有する化合物が好ましい。
【０００２】
国際特許出願PCT/IB2014/059817には、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼの阻害剤として示され、かつＲＥＴにより媒介される疾患の治療に有用と示された一連の化合物が記載されている。当該出願に具体的に開示されているのは、化合物２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（以下「化合物Ａ」と称する）である。ＲＥＴにより媒介される疾患の治療にとって、経口投与に好適な特性を有するこのような化合物の安定的結晶形の同定が非常に望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの新規結晶形に関する。本発明の化合物は式（Ｉ）によって表される。
【０００４】
【化１】
2017527574.tif 000002
【０００５】
本発明の化合物は、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼを阻害するために有用であり、かつ消化管過敏性、運動性および／または分泌性および／または腹部障害または疾患の正常化、および／またはＲＥＴ機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、および腺癌、および高いＲＥＴキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、ＲＥＴ活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関連する治療のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、化合物Ａ−一水和物のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図２】図２は、化合物Ａ−一水和物のラマンスペクトルを示した図である。
【図３】図３は、化合物Ａ−一水和物の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図４】図４は、化合物Ａ−一水和物の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図５】図５は、化合物Ａ−非溶媒和形１のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図６】図６は、化合物Ａ−非溶媒和形１のラマンスペクトルを示した図である。
【図７】図７は、化合物Ａ−非溶媒和形１の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図８】図８は、化合物Ａ−非溶媒和形１の熱重量分析痕跡を示した図である。
【図９】図９は、化合物Ａ−非溶媒和形２のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図１０】図１０は、化合物Ａ−非溶媒和形２のラマンスペクトルを示した図である。
【図１１】図１１は、化合物Ａ−非溶媒和形２の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図１２】図１２は、化合物Ａ−非溶媒和形３のＸ線粉末回折パターンを示した図である。
【図１３】図１３は、化合物Ａ−非溶媒和形３のラマンスペクトルを示した図である。
【図１４】図１４は、化合物Ａ−非溶媒和形３の示差走査熱分析痕跡を示した図である。
【図１５】図１５は、化合物Ａ−非溶媒和形３の熱重量分析痕跡を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶形に向けられている。
【０００８】
いくつかの態様において、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ−一水和物）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.2, 13.9, 14.3, 16.7, 17.1, 17.6, 18.3, 18.4, 18.9, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 27.4, 28.6, 29.3, 30.0, 30.7, 31.2, 32.6, 34.3, 35.9, 38.5および39.4度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.2, 13.9, 14.3, 16.7, 17.1, 17.6, 18.3, 18.4, 18.9, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 27.4, 28.6, 29.3, 30.0, 30.7, 31.2, 32.6, 34.3, 35.9, 38.5および39.4度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.2, 13.9, 14.3, 16.7, 17.1, 17.6, 18.3, 18.4, 18.9, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 27.4, 28.6, 29.3, 30.0, 30.7, 31.2, 32.6, 34.3, 35.9, 38.5および39.4度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【０００９】
別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 28.6, 30.0および32.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 28.6, 30.0および32.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9, 25.2, 26.3, 26.6, 28.6, 30.0および32.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１０】
別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約10.1, 10.7, 11.5, 13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 20.3, 20.7, 21.4, 21.6, 22.0, 23.2, 23.9, 24.9および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１１】
さらに別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 21.4, 21.6および23.9度 2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１２】
他の態様において、化合物Ａ−一水和物は、約422, 450, 489, 516, 545, 575, 669, 700, 716, 733, 774, 818, 894, 918, 963, 989, 1032, 1112, 1174, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1506, 1532, 1566, 1629, 1645, 1721, 2930, 2990および3087 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、約422, 450, 489, 516, 545, 575, 669, 700, 716, 733, 774, 818, 894, 918, 963, 989, 1032, 1112, 1174, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1506, 1532, 1566, 1629, 1645, 1721, 2930, 2990および3087 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つ、３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、約422, 450, 489, 516, 545, 575, 669, 700, 716, 733, 774, 818, 894, 918, 963, 989, 1032, 1112, 1174, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1506, 1532, 1566, 1629, 1645, 1721, 2930, 2990および3087 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００１３】
一つの態様において、化合物Ａ−一水和物は、約422, 450, 733, 774, 963, 989, 1032, 1112, 1174, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1506, 1532, 1566, 1629, 1645, 1721, 2930, 2990および3087 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、約733, 774, 963, 1032, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1532, 1629, 1645, 2930および3087 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、約774, 1032, 1241, 1296, 1334, 1428, 1484, 1532, 1629, 2930および3087 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００１４】
さらなる態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００１５】
またさらなる態様において、当業者であれば、化合物Ａ−一水和物は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図２に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、実質的に図１に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 21.4, 21.6および23.9度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約774, 1032, 1241, 1296, 1334, 1428, 1484, 1532, 1629, 2930および3087 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトル によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−一水和物は 、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 21.4, 21.6および23.9度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図３に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において化合物Ａ−一水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.9, 17.1, 18.3, 18.4, 21.4, 21.6および23.9度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図４に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００１６】
いくつかの態様において、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ−非溶媒和形１）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 5.0, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 11.2, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2, 28.1, 28.7, 29.1, 30.3, 31.3および35.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 5.0, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 11.2, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2, 28.1, 28.7, 29.1, 30.3, 31.3および35.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 5.0, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 11.2, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2, 28.1, 28.7, 29.1, 30.3, 31.3および35.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１７】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 6.0, 7.9, 9.3, 10.0, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 15.5, 16.6, 17.1, 18.2, 18.7, 19.0, 19.7, 20.2, 20.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6, 27.2および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１８】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 9.3, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 17.1, 18.2, 18.7, 19.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 9.3, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 17.1, 18.2, 18.7, 19.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6および28.7および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約4.5, 9.3, 13.1, 13.3, 13.8, 15.0, 17.1, 18.2, 18.7, 19.7, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 26.0, 26.6および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００１９】
さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.1, 13.3, 17.1, 18.2, 21.6, 23.3および23.8度 2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２０】
他の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約450, 544, 566, 668, 726, 771, 819, 898, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および 3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約450, 544, 566, 668, 726, 771, 819, 898, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つ、３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約450, 544, 566, 668, 726, 771, 819, 898, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００２１】
一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約726, 771, 819, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約771, 978, 1035, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1511, 1534, 1626, 2930および2999 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、約1242, 1329, 1470, 1626, 2930および2999 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図６に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００２２】
さらなる態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００２３】
またさらなる態様において、当業者であれば、化合物Ａ−非溶媒和形１は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図６に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図６に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図５に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.1, 13.3, 17.1, 18.2, 21.6, 23.3および23.8度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約1242, 1329, 1470, 1626, 2930および 2999 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.1, 13.3, 17.1, 18.2, 21.6, 23.3および23.8度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図７に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約13.1, 13.3, 17.1, 18.2, 21.6, 23.3および23.8度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図８に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００２４】
いくつかの態様において、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ−非溶媒和形２）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 21.9, 22.8, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6, 28.7, 29.5, 32.3および34.9度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 21.9, 22.8, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6, 28.7, 29.5, 32.3および34.9度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 21.9, 22.8, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6, 28.7, 29.5, 32.3および34.9度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２５】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 16.1, 17.2, 17.9, 18.9, 19.6, 20.1, 21.2, 23.7, 24.7, 25.6, 26.6および28.7度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２６】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 17.2, 17.9, 18.9, 20.1, 21.2, 25.6および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 17.2, 17.9, 18.9, 20.1, 21.2, 25.6および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 15.4, 17.2, 17.9, 18.9, 20.1, 21.2, 25.6および26.6度 2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２７】
さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 17.2, 18.9, 20.1および21.2度 2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００２８】
他の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約417, 451, 486, 544, 576, 669, 697, 716, 730, 771, 821, 900, 964, 986, 1035, 1109, 1175, 1243, 1265, 1300, 1336, 1430, 1465, 1487, 1527, 1631, 1640, 1726, 2919, 2949, 2997および3082 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約450, 544, 566, 668, 726, 771, 819, 898, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つ、３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約417, 451, 486, 544, 576, 669, 697, 716, 730, 771, 821, 900, 964, 986, 1035, 1109, 1175, 1243, 1265, 1300, 1336, 1430, 1465, 1487, 1527, 1631, 1640, 1726, 2919, 2949, 2997および3082 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００２９】
一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約451, 730, 771, 964, 1035, 1243, 1265, 1300, 1336, 1430, 1465, 1487, 1527, 1631, 1640, 1726, 2919, 2949, 2997および3082 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約730, 771, 1243, 1300, 1336, 1465, 1527, 1631, 1726, 2919および3082 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、約771, 1300, 1336, 1465, 1527, 1631, 2919および3082 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、実質的に図１０に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００３０】
さらなる態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３１】
またさらなる態様において、当業者であれば、化合物Ａ−非溶媒和形２は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１０に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１０に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、実質的に図９に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 17.2, 18.9, 20.1および21.2度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約771, 1300, 1336, 1465, 1527, 1631, 2919および3082 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約6.4, 12.7, 14.2, 17.2, 18.9, 20.1および21.2度 2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１１に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３２】
いくつかの態様において、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ−非溶媒和形３）の結晶形は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 11.7, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.2, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 23.0, 23.6, 24.5, 25.8, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 30.8, 31.0, 31.4, 32.3, 33.3, 35.9および39.2度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 11.7, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.2, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 23.0, 23.6, 24.5, 25.8, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 30.8, 31.0, 31.4, 32.3, 33.3, 35.9および39.2度2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 11.7, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.2, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 23.0, 23.6, 24.5, 25.8, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 30.8, 31.0, 31.4, 32.3, 33.3, 35.9および39.2度2θからなる群から選択される、少なくとも３つの 回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３３】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 31.0, 31.4, 32.3および33.3度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 31.0, 31.4, 32.3および33.3度2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 14.3, 15.3, 16.6, 17.5, 18.8, 19.3, 20.3, 21.1, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2, 27.4, 27.7, 28.6, 29.6, 31.0, 31.4, 32.3および33.3度2θからなる群から選択される、少なくとも３つの 回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３４】
別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 15.3, 17.5, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2および27.4度 2θからなる群から選択される、少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 15.3, 17.5, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2および27.4度2θからなる群から選択される、少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 11.0, 13.8, 15.3, 17.5, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5, 26.2および27.4度2θからなる群から選択される、少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３５】
さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 13.8, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5および26.2度2θからなる群から選択される回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられている。
【００３６】
他の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約454, 493, 572, 639, 728, 769, 819, 841, 923, 978, 1037, 1109, 1190, 1239, 1287, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 1714, 2951, 2994, 3078および 3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約454, 493, 572, 639, 728, 769, 819, 841, 923, 978, 1037, 1109, 1190, 1239, 1287, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 1714, 2951, 2994, 3078および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つ、３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約454, 493, 572, 639, 728, 769, 819, 841, 923, 978, 1037, 1109, 1190, 1239, 1287, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 1714, 2951, 2994, 3078および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。  
【００３７】
一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約572, 728, 769, 978, 1037, 1109, 1239, 1287, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 1714, 2951, 2994, 3078および3093 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約769, 978, 1239, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 2951および2994 cm-1にてのピークからなる群から選択される位置での、少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。さらに別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、約769, 1239, 1331, 1464, 1485, 1631, 2951および2994 cm-1にてのピークを含んでなるラマンスペクトルによって特徴付けられている。一層の別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１３に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。
【００３８】
さらなる態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１４に従った示差走査熱分析痕跡および／または実質的に図１５に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００３９】
またさらなる態様において、当業者であれば、化合物Ａ−非溶媒和形３は、前記態様を特徴付ける分析的データの任意の組合せによって特徴付けられることを理解するであろう。例えば、一つの態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１３に従ったラマンスペクトルおよび実質的に図１４に従った示差走査熱分析痕跡および実質的に図１５に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１３に従ったラマンスペクトルによって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１４に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、実質的に図１２に従ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび実質的に図１５に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 13.8, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5および 26.2度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約769, 1239, 1331, 1464, 1485, 1631, 2951および2994 cm-1のピークを含んでなるラマンスペクトル によって特徴付けられている。別の態様において、化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 13.8, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5および26.2度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１４に従った示差走査熱分析痕跡によって特徴付けられている。別の態様において化合物Ａ−非溶媒和形３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した際に、約9.6, 13.8, 20.3, 21.4, 22.0, 24.5および26.2度2θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに実質的に図１５に従った熱重量分析痕跡によって特徴付けられている。
【００４０】
ＸＰＲＤパターンは、ＸＰＲＤパターンが、指定された値の±０．３度２θの範囲内の回折角を含んでなる際に、本明細書に指定された「およその」値の回折角（２θの角度で表される）を含んでなると理解されるべきであろう。さらに、採用された装置、湿度、温度、粉末結晶の方向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得るにあたり関与した他のパラメータによって、回折パターンの線の外観、強度および位置に多少の変動が引き起こされ得ることは当業者において、周知であり理解されている。本明細書において提供された図１、５、９または１２のものに「実質的に従った」Ｘ線粉末回折パターンは、当業者であれば、図１、５、９または１２のＸＰＲＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表しているとみなされるであろうＸＰＲＤパターンである。すなわち、ＸＰＲＤパターンは図１、５、９または１２のものと同一であり得るか、それどころかいくらか異なっていてもよい。このようなＸＰＲＤパターンは、必ずしも本明細書に提示されたいずれかの回折パターンのそれぞれの線を示す訳ではなく、かつ／またはデータを得るにあたり関与した条件に起因する線の外観、強度または位置の変更において若干の変化を示すかもしれない。当業者であれば、結晶化合物の試料が、そのＸＰＲＤパターンの比較によって、本明細書に開示された形と同じ形または異なる形を有するか決定することができる。例えば、当業者であれば２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの試料のＸＰＲＤパターンに図１の照準を当ててみることができ、かつ当技術分野における経験および知識を用いてすぐに試料のＸＰＲＤパターンが、化合物Ａ−一水和物のＸＰＲＤパターンに実質的に従っているか否か決定することができる。ＸＰＲＤパターンが実質的に図１に従っている場合、試料形は化合物Ａ−一水和物と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図５に従っている場合、化合物Ａ−非溶媒和形１と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図９に従っている場合、化合物Ａ−非溶媒和形２と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの試料のＸＰＲＤパターンが、実質的に図１２に従っている場合、化合物Ａ−非溶媒和形３と同一の形態を有するとすぐに正確に同定され得る。
【００４１】
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが指定された値の±５．０ｃｍ−１の範囲内のピークを含んでなる際の、本明細書に指定された「およその」値のピーク（ｃｍ−１で表される）を含んでなると理解されるべきであろう。さらに、採用された装置、湿度、温度、粉末結晶の方向、およびラマンスペクトルを得るにあたり関与した他のパラメータによって、スペクトルのピークの外観、強度および位置に多少の変動が引き起こされ得ることは当業者において、周知であり理解されている。本明細書において提供された図２、６、１０または１３のものに「実質的に従った」ラマンスペクトルは、当業者であれば、図２、６、１０または１３のラマンスペクトルを提供した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表しているとみなされるであろうラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは図２、６、１０または１３のものと同一であり得るか、それどころかいくらか異なっていてもよい。このようなラマンスペクトルは、必ずしも本明細書に提示されたいずれかのスペクトルのそれぞれのピークを示す訳ではなく、かつ／またはデータを得るにあたり関与した条件に起因する当該ピークの外観、強度または位置の変更において若干の変化を示すかもしれない。当業者であれば、結晶化合物の試料が、そのラマンスペクトルの比較によって、本明細書に開示された形と同じ形または異なる形を有するか決定することができる。例えば、当業者であれば２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの試料のラマンスペクトルに図２の照準を当ててみることができ、かつ当技術分野における経験および知識を用いてすぐに試料のラマンスペクトルが、化合物Ａ−一水和物のラマンスペクトルに実質的に従っているか否か決定することができる。ラマンスペクトルが実質的に図６に従っている場合、試料形は化合物Ａ−非溶媒和形１と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図１０に従っている場合、試料形は化合物Ａ−非溶媒和形２と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。同様に、ラマンスペクトルが、実質的に図１３に従っている場合、試料形は化合物Ａ−非溶媒和形３と同一の形を有するとすぐに正確に同定され得る。
【００４２】
「本発明の化合物」とは２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドを意味し、いくつかの態様においては、具体的に本明細書において化合物Ａ−一水和物と定義された結晶形、またはいくつかの態様においては、具体的に本明細書において化合物Ａ−非溶媒和形１と定義された結晶形、またはいくつかの態様においては、具体的に本明細書において化合物Ａ−非溶媒和形２と定義された結晶形、またはいくつかの態様においては、具体的に本明細書において化合物Ａ−非溶媒和形３と定義された結晶形を意味する。
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物および任意の薬学的に許容可能な担体を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、それを必要とするヒトにおいてＲＥＴにより媒介される疾患を治療または緩和するための治療方法を含む。特定の態様において、ＲＥＴにより媒介される疾患は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患である。特定の態様において、本明細書に記載された化合物は過敏性腸症候群を治療するために有用である。
【００４４】
別の側面において、本発明は下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療に用いられる本発明の化合物に関する。
【００４５】
別の側面において、本発明は療法における本発明の化合物の使用、具体的には対象がヒトである療法における使用を含む。本発明はさらに具体的にはＲＥＴにより媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。具体的には、本発明は下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療における本発明の化合物の使用を含む。別の側面において、本発明は過敏性腸症候群の治療における本発明の化合物の使用を含む。別の側面において、本発明は癌の治療における本発明の化合物の使用を含む。
【００４６】
別の側面において、本発明は上記疾患の治療に使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。別の側面において、本発明は過敏性腸症候群の治療に使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。別の側面において、本発明は癌の治療に使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＴにより媒介される疾患」とは、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼが一因となっていると知られている任意の疾病、疾患または他の病態を意味する。従っていくつかの態様において、本開示はＲＥＴが一因となっていると知られている１つ以上の疾病の重症度を治療または緩和することに関する。
【００４８】
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【００４９】
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。このような治療方法における本発明の化合物の有効量は１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇであり、単回または複数回用量で投与することができる。いくつかの態様において、用量レベルは１日当たり約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇとなるだろう。いくつかの態様において、用量レベルは１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇとなるだろう。好適な用量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇとなるだろう。この範囲内であれば、用量は１日当たり０．１〜０．５、０．５〜１．０、１．０〜５．０、５．０〜１０．０または１０〜２５ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与には、組成物は、1.0〜1000ミリグラムの有効成分、特に治療する患者の症状による用量の調節のために1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0および1000.0ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形で提供されることが好ましい。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与されてもよい。いくつかの態様において、投与計画は数日、数週間、数月または数年継続される。
【００５０】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動し得、年齢、体重、遺伝的特徴、全体的な健康、性別、食事、投与の形態および時間、排せつ速度、併用薬剤ならびに治療する特定の病態の性質および重症度を含む多様な要因に依存するであろうことを理解すべきである。
【００５１】
投与方法は、療法の過程で異なる時期にまたは組合せ形態で同時に本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含む。本発明の方法は、全ての公知の療法的治療投与計画を含む。
【００５２】
本発明の化合物および組成物は、増殖製疾患等の目的の病態または疾病を予防し、かつ治療するために、関連の効用を有する他の化合物と組み合わせることができる。併用療法において用いられる適切な薬剤の選択は、当技術分野において通常の技術を有する者によって成され得る。治療薬の組合せは、多様な疾患の治療または予防の効果を生じさせるために相乗的に作用し得る。この取り組みを用いることで、低用量の各薬剤で治療的効果を達成することが可能となり得、有害な副作用の潜在性が低減される。特定の態様において、本明細書において提供される化合物または組成物は、そのバイオアベイラビリティを改善し、その代謝を低下および／または変更させ、その排出を阻害しおよび／または体内でのその送達を変更する、１つ以上の追加的治療効果のある薬剤と一緒に組み合わされる。同様に、採用された療法が、同じ疾患に対して所望の効果を達成し得ること、および／またはそれが異なる効果を達成し得ることが理解されよう。
【００５３】
組合せ療法は、本発明の化合物と当該他の薬剤の共投与、本発明の化合物と他の薬剤の連続投与、本発明の化合物を含有する組成物と他の薬剤の投与または本発明の化合物を含有する組成物と他の薬剤の同時投与を含む。
【００５４】
例となる追加的治療効果のある薬剤としては、制限することなく、薬剤化合物等の有機小分子（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に規定された米国食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたは合成タンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物にも向けられている。本発明は、さらに本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法に向けられている。
【００５６】
「薬学的に許容可能な担体」とは、ヒトに適切に投与された際に、有害な反応を生み出さないような、本発明の化合物の製剤に使用するために十分な純度および品質であり、かつ製剤原料の賦形剤（即ち、本発明の化合物）として用いられる、任意の１つ以上の化合物および／または組成物を意味する。担体には、賦形剤、希釈剤、造粒剤および／または分散剤、界面活性剤および／または乳化剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤および天然油が含まれてもよい。
【００５７】
本発明はさらに、本発明の化合物および任意の薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる組成物を作製する手順を含み、そのような手順から生じた組成物を含み、手順には従来的な薬学的技術が含まれる。例えば、本発明の化合物は、製剤の前にナノに粉砕してもよい。本発明の化合物は、すりつぶし、微粉末化または当技術分野において公知の粒子径減少方法によっても調製することができる。そのような方法は、制限することなく、米国特許4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,503,723, 5,510,118, 5,518,187, 5,518,738, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456, 5,622,938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, ＰＣＴ出願WO 93/25190, WO 96/24336およびWO 98/35666において記載されたものを含み、それぞれ参照することにより本明細書に組み込まれている。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製され得る。当技術分野において慣例的に用いられるいくつかの方法はRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載され、その全体の教示は参照することにより本明細書に組み込まれている。
【００５８】
本発明の組成物は、経眼、経口、経鼻、経皮、閉塞を伴うか伴わない局所、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口）を含む。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼液（sterile ocular solution）または眼球送達装置（短時間作用、持続放出または徐放を容易にする、例えば、コンタクトレンズ等）、非経口溶液または非経口懸濁液、計測器付きの噴霧器または液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器装置または坐薬等の用量単位で、経眼、経口、経鼻、舌下、非経口または直腸的な、あるいは吸引または吹送の投与用であり得る。
【００５９】
経口投与に好適な本発明の組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ短時間作用、持続放出または徐放性の製剤を含む）、顆粒および粉末等の固体形を含む。
【００６０】
経口組成物は、好ましくは製剤原料（即ち、本発明の化合物）が混合物内に均等に分散されている均一組成物として製剤され、本発明の化合物の等しい量を含有する用量単位にすぐにさらに分割され得る。好ましくは、組成物は本発明の化合物を１つ以上の任意に存在する薬学的担体（例えば、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤および崩壊剤）、任意に存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、任意の様々なガム）および任意の希釈剤（水等）と混合することにより調製される。
【００６１】
例となる希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６２】
例となる造粒剤および／または分散剤として、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グア−ガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋したポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（starch１５００）、微結晶性デンプン、不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
例となる界面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンチン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン)、コロイドクレー(例えば、ベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸マグネシウムアルミニウム))、長鎖状アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー)、カラゲナン、セルロース系誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸(Tween 20)、ポリオキシエチレンソルビタン(Tween 60)、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸(Tween 80)、ソルビタンモノパルミチン酸(Span 40)、ソルビタンモノステアリン酸 (Span 60) 、ソルビタントリステアリン酸(Span 65)、グリセリルモノオレイン酸、ソルビタンモノオレイン酸 (Span 80))、ポリオキシエチレンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸(Myrj 45)、ポリオキシエチレン水酸化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアリン酸およびソルトール（Solutol）)、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、CremophorTM)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 30))、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウリン酸、トリエタノールアミンオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カルシウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムおよび／またはこれらの混合物が挙げられる。
【００６４】
例となる結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然およぎ合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、トチャカ抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポール（isapol）皮粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールおよび／またはこれらの混合物が挙げられる。
【００６５】
例となる保存剤には、抗酸化剤、キレート化剤、抗微生物保存剤、抗菌類保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および／または他の保存剤が挙げられる。
【００６６】
例となる抗酸化剤には、αトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビル（acorbyl）パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６７】
例となるキレート化剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムカルシウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例となる抗微生物保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および／またはチメロサールが挙げられる。
【００６８】
例となる抗菌類性保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
【００６９】
例となるアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。例となる酸性保存剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
【００７０】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、GermabenII、Neolone、KathonおよびEuxylを含む。特定の態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート化剤である。
【００７１】
例となる緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、カルシウムグルコネート、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱原非含有水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００７２】
例となる滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベヘネート（ｂｅｈａｎａｔｅ）、水素化植物性油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
例となる天然油には、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ボラージ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココア脂油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ハシバミ油、ヒソップ油、イソプロピルミリステート、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ラッカセイ油、ケシの実油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、サフラワー油、ビャクダン油、サスクアナ（sasquana）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ胚芽油が挙げられる。例となる合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７４】
本発明の化合物は、組成物が本発明の化合物および生分解性持続放出担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容可能な非生分解性持続放出担体（例えば、イオン交換担体）を含む遅延放出組成物を介して投与されてもよい。
【００７５】
生分解性遅延放出担体および非生分解性遅延放出担体は、当技術分野において公知である。生分解性担体は製剤原料（即ち、本発明の化合物）を保持し、かつ好適な環境内（例えば、水性、酸性、塩基性等）で製剤原料を放出するために緩やかに分解／溶解する、粒子またはマトリックスを形成するために用いられる。このような粒子は、体液内で分解／溶解し、その中で製剤原料（即ち、本発明の化合物）を放出する。粒子は好ましくはナノ粒子（例えば、約１〜５００ｎｍの範囲内の直径、好ましくは約５０〜２００ｎｍの直径、最も好ましくは約１００ｎｍの直径）である。遅延放出組成物を調製する手順において、遅延放出担体および本発明の化合物を有機溶媒中に第一に溶解または分散させる。結果として得られた混合物を任意の界面活性剤を含有する水溶液に添加し、エマルジョンを生成する。有機溶媒を次いでエマルジョンから蒸発させ、遅延放出担体および本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
【００７６】
錠剤およびカプセルは有利な経口投与形の代表である。錠剤は標準技術を用いて糖衣またはフィルムコートしてもよい。錠剤は持続性の、徐放性の治療効果をもたらすためにコートされるか、さもなければ化合されてもよい。投薬形態は、内部的用量および外部的用量成分を含んでなっていてもよく、ここで外部的成分は内部成分を覆うエンベロープの形である。２つの成分はさらに胃の中で分解に抵抗し（腸溶性層など）、かつ内部成分を十二指腸内へ無傷で通過させることを許容する層、あるいは放出を遅延させるかまたは持続させる層によって分離されていてもよい。多様な腸溶性層および非腸溶性層またはコート材（例えば、ポリマー酸、セラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースまたはそれらの組合せ）を用いてもよい。
【００７７】
特定の態様において、本発明は化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも１０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００７８】
別の態様において、本発明は少なくとも１０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００７９】
別の態様において、本発明は少なくとも１０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８０】
別の態様において、本発明は少なくとも１０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％または少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％または少なくとも９０重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は少なくとも９５重量％または少なくとも９６重量％または少なくとも９７重量％または少なくとも９８重量％または少なくとも９９重量％または少なくとも９９．５重量％または少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３として存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８１】
別の態様において、本発明は９０重量％以下の化合物Ａが非結晶性である、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下の化合物Ａが非結晶性である、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下の化合物Ａが非結晶性である、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８２】
別の態様において、本発明は９０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−一水和物以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８３】
別の態様において、本発明は９０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形１以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８４】
別の態様において、本発明は９０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形２以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８５】
別の態様において、本発明は９０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は８０重量％以下または７０重量％以下または６０重量％以下または５０重量％以下または４０重量％以下または３０重量％以下または２０重量％以下または１０重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は５重量％以下または４重量％以下または３重量％以下または２重量％以下または１重量％以下または０．５重量％以下または０．２重量％以下または０．１重量％以下の化合物Ａが化合物Ａ−非溶媒和形３以外の形で存在している、化合物Ａを含んでなる医薬組成物に関する。
【実施例】
【００８６】
実験
以下の例で本発明を説明する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。
【００８７】
実施例では、
化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明確な多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として表される。
【００８８】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。
【００８９】
使用した命名プログラムは、ChemBioDraw（商標）Ultra 12.0である。
【００９０】
略号
１８−クラウン−６  １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３           クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ           メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３          炭酸セシウム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＳ−ＬＣＭＳ      エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー−質量分析
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ｈ                  時間
ＨＣｌ              塩酸
Ｈ２ＳＯ４            硫酸
Ｈ２Ｏ               水
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
ＫＯＡｃ             酢酸カリウム
ＫＯＨ               水酸化カリウム
ＬＣＭＳ             液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ     水酸化リチウム水和物
ＭｅＣＮ             アセトニトリル
ＭｅＯＨ             メタノール
ｍｇ                 ミリグラム
ＭｇＳＯ４            硫酸マグネシウム
ｍｉｎ                分
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｍｏｌ              ミリモル
Ｎ２                   窒素ガス
ＮａＣＮ              シアン化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３           重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ             塩化アンモニウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ                  石油エーテル
ＰＭＢ                ｐ−メトキシベンジル
ｒｔ                  室温
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標）    プロピルホスホン酸無水物
【００９１】
実施例１
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ）の調製
【化２】
2017527574.tif 000003
【００９２】
工程１：５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化３】
2017527574.tif 000004
【００９３】
−７８℃に冷却されたＴＨＦ（５００ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（１３．９ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）の混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１０６ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−３０℃にて０．５時間撹拌した。次いで混合物にプロパン酸メチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル（３０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃にて１０時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で冷まし、ＥＡ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２２ｇ，１２２．９ｍｍｏｌ，７０％）の黄色油の粗製生成物を産出した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
【００９４】
工程２：５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−アミン
【化４】
2017527574.tif 000005
【００９５】
０℃に冷却された水（３００ｍＬ）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．２ｇ，３３６ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（３０ｇ，３５１ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨ＝７．５に調節した。次いで、混合物にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３０ｇ，１６７．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を６５℃にて１５時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮したＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いで２時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を４Ｍ  ＮａＯＨによってｐＨ＝８に中性化した。混合物をＥＡ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で濃縮し、濾過し、濃縮した。組成原料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１〜３：１）によって精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−アミン（１９．５ｇ，１００．５ｍｍｏｌ，６０％）の赤色固体を産出した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.79 (s, 1H), 3.96 (s., 2H), 1.53 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 195 (M+H)。
【００９６】
工程３：２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化５】
2017527574.tif 000006
【００９７】
ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１７０ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタノレート（１０９．４５ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、ほとんどの濾液溶媒を低減した圧力下で除去した。混合物を水で冷まし、ＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、次いで濃縮した。同じ手順に従ってもう６個のバッチを調製し、２−クロロ−４−エトキシピリジン（１１００ｇ、７．０１ｍｏｌ、９２．４％）得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 158.1 (M+H)。
【００９８】
工程４：５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化６】
2017527574.tif 000007
【００９９】
２−クロロ−４−エトキシピリジン（１００ｇ、６３４．５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）にゆっくり加えた。ＮＢＳ（１２４．２ｇ、６９８．０ｍｍｏｌ）を次いで上記の反応混合物に室温で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が終了していたことを示した。この反応混合物を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出し、次いで濃縮した。同じ手順に従ってもう１０個のバッチを調製した。合わせた粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（６７０ｇ、２．８４ｍｏｌ、４０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 236.0, 238.0 (M, M+2H)。
【０１００】
工程５：５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化７】
2017527574.tif 000008
【０１０１】
トルエン（５００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（７５ｇ、３１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−メトキシフェニル）メタノール（５２．６ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３５．６ｇ、６３４．３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＴＢＭＥで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。同じ手順に従ってもう８個のバッチを調製した。合わせた粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（６５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、７０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.43 (q, J= 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 338.3 (M+2H)。
【０１０２】
工程６：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化８】
2017527574.tif 000009
【０１０３】
Ｎ２下２０℃で撹拌した、ＥｔＯＨ（２．２Ｌ）中、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５００ｇ、１．８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（９３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１８００ｍＬ）とで分液した。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７９４ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 3H), 3.72 (s, 2H)。
【０１０４】
工程７：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化９】
2017527574.tif 000010
【０１０５】
Ｎ２下２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（３９７ｇ、１．８２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．２２Ｌ、２．５Ｍ、５．５６ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ＝５に中和した。その後、この溶液をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。その後、これら３つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、純粋な２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１２００ｇ、９２％）を得た：TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br. s., 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H)。
【０１０６】
工程８：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化１０】
2017527574.tif 000011
【０１０７】
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（２６０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を一晩加熱還流した。次に、この溶媒を濃縮し、残渣をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせ、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（５２０ｇ、９４％）を得た。TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.7)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。
【０１０８】
工程９：２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化１１】
2017527574.tif 000012
【０１０９】
１，４−ジオキサン（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２６０ｇ，１．０５ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２０ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２０６ｇ、２．１０ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を４時間Ｎ２下で加熱還流した。次に、この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。同じ手順に従ってもう１つのバッチを調製した。その後、これら２つのバッチを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１から１０：１へ）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（５６０ｇ、９０％）を淡黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 295.2 (M+H)。
【０１１０】
工程１０：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化１２】
2017527574.tif 000013
【０１１１】
１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１７５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰因気下で、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（１６７ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７ｇ、１０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で抽出し、油層を得て、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。合わせた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（６３０ｇ、１．４８ｍｏｌ、９０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z : 426.1 (M+H)。
【０１１２】
工程１１：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化１３】
2017527574.tif 000014
【０１１３】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２１０ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｇ、１２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝７に調節した。同じ手順に従ってもう２つのバッチを調製した。次に、合わせた粗製生成物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５５０ｇ、１．３４ｍｏｌ、収率９３．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z : 412.1 (M+H)。
【０１１４】
工程１２：２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化１４】
2017527574.tif 000015
【０１１５】
ピリジン（５００ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５５．１ｇ，１３４ｍｍｏｌ）および５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−アミン（２６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の混合物にＴ３Ｐ（商標）（１３７．５ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し２５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、出発材が完全に消費されたことを示した後、混合物を撹拌されている冷水（１Ｌ）に注ぎいれた。混合物を０．５時間撹拌し、１０時間放置した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬｘ３）およびＴＢＭＥ（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、真空内で乾燥させ、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（６５ｇ，１００ｍｍｏｌ，７４％）のオフホワイトの固体を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588 (M+H)。
【０１１６】
工程１３：２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化１５】
2017527574.tif 000016
【０１１７】
ＤＣＭ（１Ｌ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（１００ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（８０ｍＬ，１０７７ｍｍｏｌ）を滴下し添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を滴下して添加し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中性化しｐＨ＝７．５に調節した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬｘ３）で洗浄し、真空内で乾燥させた。固体にＰＥ／ＥＡ（３：１，ｖ／ｖ，３００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。固体を濾過しＰＥ／ＥＡ（３：１，ｖ／ｖ，１００ｍＬｘ２）で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１，ｖ／ｖ，１．５Ｌ）中で再溶解し、次いで溶媒を最低限の量（約１５０ｍＬ）まで真空内で濃縮した。固体を濾過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、真空内で乾燥させた。残留固体をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に添加し、８０℃まで加熱した。固体を完全に溶解した後、混合物を真空内で濃縮し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（６１．４ｇ，１３１ｍｍｏｌ，７７％）の白色固体を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 468 (M+H)。
【０１１８】
実施例２
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶一水和物（化合物Ａ−一水和物）の調製
【０１１９】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（４０７ｍｇ）を２０ｍＬのバイアルに添加し、続いて水（８．１ｍＬ）を添加した。懸濁液を４０℃に加熱し、一晩１時間単位で４０℃〜５℃で撹拌して循環させた。固体を濾過し、２０分間空気乾燥させた。結晶生成物の収量は３７３ｍｇ（９１．６％）であった。
【０１２０】
この原料（化合物Ａ−一水和物）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表Ｉに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro DiffractometerにてＳｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０１２１】
【表１】
2017527574.tif 000017
【０１２２】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４ｃｍ−１にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図２に示し、主要なピークを422, 450, 489, 516, 545, 575, 669, 700, 716, 733, 774, 818, 894, 918, 963, 989, 1032, 1112, 1174, 1241, 1296, 1334, 1428, 1463, 1484, 1506, 1532, 1566, 1629, 1645, 1721, 2930, 2990および3087 cm-1にて観察した。
【０１２３】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図３に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。化合物Ａ−一水和物のＤＳＣサーモグラムは、約１３９℃の開始温度で二つの吸熱、続いて約２４１℃の開始温度で一つの吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度は実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０１２４】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図４に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。化合物Ａ−一水和物のＴＧＡサーモグラムは、７５℃〜１６０℃の範囲で、３．７％（１．０等量）の水の損失を示した。
【０１２５】
化合物Ａ−一水和物を真空オーブン内で５０℃にて窒素ブリードで１７時間乾燥させたところ、ＴＧＡにより含水量に変化が観察されず、またラマンまたはＸＰＲＤにより形に変化が観察されなかった。
【０１２６】
実施例３
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶非溶媒和形（化合物Ａ−非溶媒和形１）の調製
【０１２７】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（１６０ｍｇ）を４ｍＬのバイアルに添加し、続いてＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を４０℃に加熱し、一晩１時間単位で４０℃〜５℃で撹拌して循環させた。固体を濾過し、２０分間空気乾燥させた。結晶生成物の収量は１５２ｍｇ（９５．０％）であった。
【０１２８】
この原料（化合物Ａ−非溶媒和形１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図５に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＩに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro DiffractometerにてＳｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０１２９】
【表２】
2017527574.tif 000018
【０１３０】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４ｃｍ−１にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図６に示し、主要なピークを450, 544, 566, 668, 726, 771, 819, 898, 978, 1035, 1110, 1176, 1242, 1273, 1329, 1424, 1470, 1484, 1511, 1534, 1626, 1681, 2930, 2999および3093 cm-1にて観察した。
【０１３１】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図７に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。化合物Ａ−非溶媒和形１のＤＳＣサーモグラムは、約１３０〜１６０℃の周辺で小さな熱的イベントを示し、続いて約２３６℃および約２４１℃の開始温度で吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度は実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０１３２】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図８に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。化合物Ａ−非溶媒和形１のＴＧＡサーモグラムは、７５℃〜１６０℃の範囲で、０．６％の重量損失を示した。
【０１３３】
実施例４
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶非溶媒和形（化合物Ａ−非溶媒和形２）の調製
【０１３４】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（化合物Ａ−一水和物）を１６０℃まで加熱し、５分待つことでで脱水した。
【０１３５】
この原料（化合物Ａ−非溶媒和形２）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図９に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＩＩに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro DiffractometerにてＳｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０１３６】
【表３】
2017527574.tif 000019
【０１３７】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４ｃｍ−１にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図１０に示し、主要なピークを417, 451, 486, 544, 576, 669, 697, 716, 730, 771, 821, 900, 964, 986, 1035, 1109, 1175, 1243, 1265, 1300, 1336, 1430, 1465, 1487, 1527, 1631, 1640, 1726, 2919, 2949, 2997および3082cm-1にて観察した。
【０１３８】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図１１に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。化合物Ａ−非溶媒和形２のＤＳＣサーモグラムは、約２４０℃の開始温度で一つの吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度は実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０１３９】
実施例５
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの結晶非溶媒和形（化合物Ａ−非溶媒和形３）の調製
【０１４０】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（５０８．９ｍｇ）を２０ｍＬのバイアルに添加し、続いてＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加した。懸濁液を４０℃に加熱し、一晩１時間単位で４０℃〜５℃で撹拌して循環させた。固体を濾過し、２０分間空気乾燥させた。結晶生成物の収量は３３７．８ｍｇ（６６．４％）であった。
【０１４１】
この原料（化合物Ａ−非溶媒和形３）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１２に示し、回折角および面間隔ｄの概要を下記の表ＩＶに示した。ＸＲＰＤ分析をPANanalytical X’Pert Pro DiffractometerにてＳｉゼロバックグラウンドウェーハで行った。収集条件には次を含んでいた：ＣｕＫα放射線、発電機電圧：４５ｋＶ、発電機電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θ。
【０１４２】
【表４】
2017527574.tif 000020
【０１４３】
標題化合物のラマンスペクトルを、分解能４ｃｍ−１にてＮｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起でNicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer上に記録した。この原料のラマンスペクトルを図１３に示し、主要なピークを454, 493, 572, 639, 728, 769, 819, 841, 923, 978, 1037, 1109, 1190, 1239, 1287, 1331, 1429, 1464, 1485, 1509, 1542, 1631, 1714, 2951, 2994, 3078および3093 cm-1にて観察した。
【０１４４】
標題化合物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で、自動試料採取装置および冷蔵冷却装置付きのTA Instruments Q100 Differential Scanning Calorimeter上に記録し、図１４に示した。実験は１５℃／分の加熱速度を用いて、波形のアルミニウム製の皿の中で行った。化合物Ａ−非溶媒和形３のＤＳＣサーモグラムは、約２４８℃の開始温度で一つの吸熱を示した。当業者であれば、吸熱の開始温度は実験条件に依存して変動し得ることに気付くであろう。
【０１４５】
標題化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer上に記録し、図１５に示した。実験は４０ｍＬ／分のＮ２流にて１５℃／分の加熱速度で行われた。
【０１４６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイ、細胞系機械論的アッセイおよび細胞系増殖アッセイで、ＲＥＴキナーゼ阻害活性に関して試験した。
【０１４７】
ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイ
ヒトＲＥＴキナーゼ細胞質ドメイン（受託番号ＮＰ＿０００３１４．１のアミノ酸６５８〜１１１４）を、バキュロウイルス発現系を用いて、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。ＧＳＴ−ＲＥＴを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて精製した。ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイは、下記のように、３８４ウェル形式にて一反復として、漸増濃度のＲＥＴキナーゼ阻害剤を用い、総容量１０μＬで行った：ＲＥＴ阻害剤化合物プレートは、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤１００ｎＬを３８４ウェルプレートに加えることにより作製した。５μＬ／ウェルの２×酵素混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；０．２ｎＭ  ＲＥＴキナーゼ）を３８４ウェルプレートに加え、２３℃で３０分間インキュベートした。５μＬ／ウェルの２倍基質混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；２０μＭアデノシン三リン酸；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１μＭビオチン化ペプチド基質）を加え、２３℃で１時間インキュベートした。１０μＬ／ウェルの２倍停止／検出混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；０．１％ＢＳＡ；８００ｍＭフッ化カリウム；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ユウロピウムクリプテートで標識した抗ホスホチロシン抗体の２００倍希釈；６２．５ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５）を２３℃で１時間インキュベートし、均一時間分解蛍光リーダーで読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０１４８】
ＲＥＴキナーゼ細胞系機械論的アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞系アッセイにおいて、構成的ＲＥＴキナーゼリン酸化を阻害するその能力に関して試験した。構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株であるＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）を、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中、５％二酸化炭素中、３７℃で維持した。１．０Ｅ５  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩、接着させた。ＴＴ細胞を、５％二酸化炭素中、３７℃にて２時間、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤化合物で処理し、氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、２００μＬの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５；２ｍＭ  ＥＤＴＡ；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％デオキシコール酸ナトリウム；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；５０ｍＭ  βグリセロリン酸ナトリウム；１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃２（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５７２６）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃３（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ００４４）および１倍コンプリートミニＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＃４６９３１５９００１）を加え、−８０℃で１０分間インキュベートし、氷上で解凍させることによって溶解させた。１００μＬのＴＴ細胞溶解液を、１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０；１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした１：１，０００希釈のウサギ抗ＲＥＴ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３２）で４℃にて一晩コーティングした９６ウェルプレートに、４℃で一晩加えた。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗ホスホチロシン検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３４）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗マウス免疫グロブリンホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３４）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（３，３’、５，５”−テトラメチルベンジジン）基質（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００４）を加え、３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの停止溶液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００２）を加え、分光光度計にて４５０ｎｍで吸光度を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０１４９】
ＲＥＴキナーゼ細胞系増殖アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞増殖および細胞生存率を阻害するその能力に関して試験した。ＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）、構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株を５％二酸化炭素中、３７℃にて、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中で維持した。５０μＬの培地中、６．０Ｅ３  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに加え、一晩接着させた。５０μＬの連続希釈ＲＥＴ阻害化合物を、培養ＴＴ細胞を含有する９６ウェルプレートに加え、５％二酸化炭素中、３７℃で８日間インキュベートした。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ−７５７３）を加え、内容物を１分間シェーカー上で、次いで、暗所で２３℃にて１０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により発光を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０１５０】
生物学的データ
実施例１の化合物を上記のＲＥＴアッセイで試験したところ、ＲＥＴの阻害剤であることが判明した。実施例１の化合物のデータを次のように表Ｖに挙げる：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１０ｎＭ；＋＋＋＝ＩＣ５０≦１０ｎＭ。
【０１５１】
【表５】
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【０１５２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル
ＲＥＴキナーゼ阻害剤化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル(Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854)で評価することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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