(57)【要約】  本開示は、新規のドーパミンＤ３レセプターアンタゴニスト、それらを調製するプロセス、これらのプロセスで使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの治療における使用に関し、該治療には薬物依存及び精神病の治療が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017532364.tif 000517
（式中、
Ａは、飽和３〜６員炭素環であり、そのような環は、１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｂは、飽和４〜６員ヘテロ環であって、ここで１つまたは２つの炭素原子が少なくとも１つの窒素または酸素から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、連結原子は常に窒素原子であり；そのような環はまた、炭素原子が、またはおそらくは別の窒素原子が、１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｇはアリール、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、ベンゾ融合していてもよく、または、任意選択でハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＣ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されていてもよく；
ＷはＳ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ２またはＮＲ３であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｚはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｒは水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｇ１はフェニル、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり；これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＣ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｙはフェニル、または５〜６員ヘテロ芳香族基、８〜１１員ヘテロ芳香族基、飽和単環式３〜７員炭素環基及び８〜１１員二環式炭素環基からなる群より選択される部分であり、そのような基はいずれも１つ以上の環炭素が、Ｎ（Ｒ４）ｚ、Ｏ、Ｓで置換されていてもよく；これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＦ５、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３、−Ｃ１−４アルキルＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｙ’またはＯＹ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｙ’はフェニル、または１つまたは２つのＲ７基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基であり；ただしＹ、Ｙ’及びＧ１は同時にフェニルとなることはない）の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢが、
【化２】
2017532364.tif 000518
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）より選択される、式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢが、
【化３】
2017532364.tif 000519
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）より選択される、式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＡ）
【化４】
2017532364.tif 000520
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＩＢ）
【化５】
2017532364.tif 000521
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩＡ）
【化６】
2017532364.tif 000522
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＩＩＢ）
【化７】
2017532364.tif 000523
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
式（ＶＡ）
【化８】
2017532364.tif 000524
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＢ）
【化９】
2017532364.tif 000525
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
立体配置（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｓ）に富化された式（ＩＩＣ）
【化１０】
2017532364.tif 000526
（式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）の、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
ＷはＳであり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は水素である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｇはフェニルまたはピリジルであって、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｇは、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニルから選択される、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｇ１は、任意選択で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基であり；好ましくは、Ｇ１は、少なくとも１つの環窒素を含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、前記ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｇ１は、
【化１１】
2017532364.tif 000527
（式中、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；任意選択で、ＲａはＣ１−４アルキル、たとえばメチルである）である、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｙは、
・  シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、アセチル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＹ’から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択で置換されていてもよい、フェニル；
・  ゼロ、１つ、または２つの炭素原子がＯまたはＮＲ３から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、飽和単環式３〜７員炭素環基；
・  １つ以上のＣ１−４アルキルで、任意選択で置換されていてもよい、８〜１１員二環式炭素環基；
・  ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、Ｙ’及びＯＹ’から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、５〜６員ヘテロ芳香族基；
・  １つ、または２つ、または３つの炭素原子がＮで置換されていてもよく、任意選択で１つ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、８〜１１員ヘテロ芳香族基
からなる群より選択される、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｙは、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２及びＹ’から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルであり、ここでＹ’は、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記Ｙ’は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；任意選択で、Ｙは、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、アセチル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２及びＹ’から選択される１つの置換基で置換されているフェニルであり、ここでＹ’は、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記Ｙ’は、任意選択でメチルで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びｚは、請求項１で定義したとおりである、
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｙは、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、これらの基はいずれも、任意選択で、フルオロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；任意選択で、Ｙは、Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、ピリジルであり；
Ｒ５及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである、
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
基−（ＣＨＲ）ｎ（ＣＲ１Ｒ２）ｍ（ＣＲ１Ｒ２）ＰＷ−が、
【化１２】
2017532364.tif 000528
である、請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−，スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス）；
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝−スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
１−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー１）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー２）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
６−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ−［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）−プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（シス、エナンチオマー１）；
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド（シス、エナンチオマー１）；
２−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アセトニトリル（シス、エナンチオマー１）；
２−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１）；
３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（トランス）；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（トランス、エナンチオマー２）；
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
医薬として使用される、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ドーパミンＤ３レセプターの調節が有益である状態を治療するのに用いられる、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記状態は、精神病もしくは精神病状態、または物質乱用である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記状態は、統合失調症である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ドーパミンＤ３レセプターの調節が有益である状態を治療する方法であって、有効量の請求項１〜請求項２０のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳類（たとえばヒト）に投与することを含んでいる、前記方法。
【請求項２７】
前記状態は、精神病もしくは精神病状態、または物質乱用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態は、物質乱用である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記精神病状態は、統合失調症である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年１０月３１日にいずれも出願された英国特許出願第ＧＢ１４１９４３０．２号及び同第ＧＢ１４１９４３３．６号の優先権を主張するものであり、それらの開示全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、新規化合物、それらの調製プロセス、これらのプロセスで使われる中間体、それらを含有する医薬組成物、及びそれらのドーパミンＤ３レセプターの調節因子としての治療用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミンは脳の正常な機能に不可欠な役割を果たす神経伝達物質である。化学メッセンジャーとして、ドーパミンはアドレナリンと類似している。脳内では、ドーパミンはシナプス前ニューロンで合成され、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの間のスペースに放出される。ドーパミンは、運動、感情的応答、及び喜びや痛みを感じる能力を制御する脳内処理に影響する。したがって、ドーパミンの調節は、精神的及び肉体的健康において重要な役割を果たす。ドーパミンを含有するニューロンは、黒質と呼ばれる中脳部位に集中して存在する。脳内の異常なドーパミンのシグナル伝達は、薬物乱用、うつ、不安、統合失調症、トゥレット症、摂食障害、アルコール依存、慢性痛、強迫症、下肢静止不能症候群、及びパーキンソン病などの非常に多くの病状に関与している。
【０００４】
ドーパミン分子は、シナプス後ニューロンのドーパミンレセプターに結合してこれを活性化させる。次にドーパミン分子は、ドーパミン・トランスポーター・タンパク質（ＤＡＴ）によりシナプス前ニューロンに戻されて、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）によって代謝される。薬物乱用などの状態では、薬物がドーパミン・トランスポーターに結合して、ドーパミン分子の正常な流れを妨害する。ドーパミンの濃度過剰は、ドーパミンレセプターの過剰な活性化の原因となる。その他のパーキンソン病などの状態では、脳内に十分なドーパミンレセプターがないため、ドーパミンレセプターの活性化が不十分になる。
【０００５】
ドーパミン作動性神経伝達は、５種のドーパミンレセプターにより仲介される。これらはＤ１様（すなわちＤ１とＤ５）とＤ２様（すなわちＤ２、Ｄ３、及びＤ４）レセプターサブタイプに分類することができる。ドーパミンＤ３レセプターは、現在、統合失調症、パーキンソン病、うつ及び他の神経疾患の治療に臨床的に使用されている薬剤の重要なターゲットとして関与している。また、諸研究では、強力かつ選択的なＤ３レセプターアンタゴニストは、薬物乱用を治療する薬物療法として治療効果があり得る、という証拠も提供されている。したがって、強力かつ選択的なＤ３レセプターアンタゴニストを発見し開発する相当な努力がなされている。
【発明の概要】
【０００６】
ドーパミンレセプター、具体的にはドーパミンＤ３レセプターと親和性のある新分類の化合物を見出した。これらの化合物は、Ｄ３レセプターの調節、特に拮抗／阻害が、たとえば薬物依存の治療に、または統合失調治療薬として有益である状態の治療に有用である。
【０００７】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本開示は、Ｄ３レセプターに拮抗して、精神病や物質乱用を含む疾患を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2017532364.tif 000002
（式中、
Ａは飽和３〜６員炭素環であり、そのような環は１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｂは飽和４〜６員ヘテロ環であり、ここで１つまたは２つの炭素原子が少なくとも１つの窒素または酸素から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、連結原子は常に窒素原子であり；そのような環はまた、炭素原子が、またはおそらくは別の窒素原子が、１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｇはアリール、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、ベンゾ融合していてもよく、または、任意選択でハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＣ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されていてもよく；
ＷはＳ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ２またはＮＲ３であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｚはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｒは水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｇ１はフェニル、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり；これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＣ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｙはフェニル、または５〜６員ヘテロ芳香族基、８〜１１員ヘテロ芳香族基、飽和単環式３〜７員炭素環基及び８〜１１員二環式炭素環基からなる群より選択される部分であり、そのような基はいずれも１つ以上の環炭素が、Ｎ（Ｒ４）ｚ、Ｏ、Ｓで置換されていてもよく；これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＦ５、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３、−Ｃ１−４アルキルＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｙ’またはＯＹ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｙ’はフェニル、または１つまたは２つのＲ７基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基であり；ただしＹ、Ｙ’及びＧ１は同時にフェニルとなることはない）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
「ａｒｙｌ（アリール）」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、芳香族炭素環部分を指す。
【００１０】
「５−６−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｇｒｏｕｐ（５〜６員ヘテロ芳香族基）」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子、たとえば１つから３つのヘテロ原子を含んでいる単環式５〜６員芳香族ヘテロ環基を指す。基が２つから４つのヘテロ原子を含む場合、１つはＯ、Ｎ及びＳから選択され得、残りのヘテロ原子はＮであり得る。５〜６員ヘテロ芳香族基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。
【００１１】
「８−１１−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｇｒｏｕｐ（８〜１１員ヘテロ芳香族基）」という用語は、全部で８、９、１０または１１の環原子を含む二環式芳香族環系を指し、ここで１つ、２つ、３つまたは４つまたは５つの環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子である。この用語には、環が２つとも芳香族である二環系と、２つの環のうち１つが部分または完全飽和で、もう１つの環が芳香族である二環系とが含まれる。２環とも芳香族である、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を有する８〜１１員二環式ヘテロ芳香族基の例としては、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルたとえばベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリルたとえばベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルが挙げられる。１つの環が部分または完全飽和である、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を有する８〜１１員二環式ヘテロ芳香族基の例としては、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル及びベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１−４ａｌｋｙｌ（Ｃ１−４アルキル）」という用語は、１つから４つの炭素原子を有する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどのあらゆる異性体のアルキル基を指す。「ｎ−Ｃ１−４ａｌｋｙｌ（ｎ−Ｃ１−４アルキル）」という用語は、上記に定義したような非分岐アルキルを指す。
【００１３】
「Ｃ１−４ａｌｋｏｘｙ（Ｃ１−４アルコキシ）」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどの、１〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ（または「ａｌｋｙｌｏｘｙ（アルキルオキシ）」基を指す。
【００１４】
−Ｃ１−４ａｌｋｙｌＣＮ（−Ｃ１−４アルキルＣＮ）という用語は、シアノ基で置換されたＣ１−４アルキル基、たとえば−ＣＨ２ＣＮを指す。
【００１５】
「−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４ａｌｋｏｘｙＣ１−４ａｌｋｙｌ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル）」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）基に連結して、たとえば式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ１−４アルキルの基を生成する、Ｃ１−４アルコキシの炭素を指す。
【００１６】
「ｈａｌｏｇｅｎ（ハロゲン）」という用語及びその略記「ｈａｌｏ（ハロ）」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（I）を指す。「ハロ」という用語が別の基の前に用いられる場合、その基は１つ、２つまたは３つのハロゲン原子で置換されていることを意味する。たとえば「ｈａｌｏＣ１−４ａｌｋｙｌ（ハロＣ１−４アルキル）」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルなどの基、及びその他の、上記に定義したようなＣ１−４アルキル基由来の基を指す。また、「ｈａｌｏＣ１−４ａｌｋｏｘｙ（ハロＣ１−４アルコキシ）」という用語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシなどの基、及びその他の、上記に定義したようなＣ１−４アルコキシ基由来の基を指す。
【００１７】
「ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｍｏｎｏ  ３−７  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ（飽和単環式３〜７員炭素環基）」という用語及び「８−１１  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ（８〜１１員二環式炭素環基）」という用語は、３または４、５、６、または７員飽和単環基、または８、９、１０、１１員飽和二環基を指し、ここで１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ４）Ｚ（たとえばＮＲ３）から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、部分または完全飽和である。ヘテロ原子を含む完全飽和である３〜７員炭素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びジチアニルが挙げられる。
【００１８】
飽和３〜７員（たとえば３〜６員）炭素環基または環のなかに炭素原子のみを含む完全飽和である環の例としては、Ｃ３−７シクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。環のなかに炭素原子のみを含む部分飽和である炭素環基の例としては、Ｃ４−７シクロアルケニル、たとえばシクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１９】
「ヘテロ原子を含む３〜７員炭素環基」の、部分飽和である５〜６員単環の例としては、オキサゾリニル、イソアキサゾリニル（ｉｓｏａｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられる。
【００２０】
「８〜１１員二環式炭素環基」の例としては、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン及びオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）ピリジニルが挙げられる。
【００２１】
部分飽和「８〜１１員二環基」の例としては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルが挙げられる。
【００２２】
Ｂは、少なくとも１つの環窒素を含む飽和４〜６員ヘテロ環であり、Ｂはこの環窒素基によって−（ＣＨＲ）ｎ（ＣＲ１Ｒ２）Ｐ−に連結されていることに気付かれよう。この環窒素に加えて、Ｂは、Ｏ及びＮから選択される環ヘテロ原子をさらに１つか２つ含んでいてもよい。Ｂは、未置換であるか、あるいは１つの環炭素または１つの可能な（ａｖａｉｌａｂｌｅ）環窒素原子が１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書では、「ｓａｌｔ（塩）」という用語は、無機または有機の酸または塩基から本発明により調製される化合物のあらゆる塩、四級アンモニウム塩、及び内部形成（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ  ｆｏｒｍｅｄ）塩を指す。生理学上許容される塩は特に医療用途に好ましいが、それは親化合物よりも水溶性が高いからである。そのような塩は、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを明白に有していなければならない。本発明の化合物の生理学上許容される好適な塩としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸、及び酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、琥珀酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｕｒｉｃ）、イソチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸（ｓｕｌｆｉｎｉｌｉｃ）、アルギン酸、ガラクツロン酸及びアリールスルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸により形成された酸付加塩；アルカリ金属及びアルカリ土類金属、ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン及びプロカインなどの有機塩基により形成された塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製の有用な中間体として、及び／または非治療的な、たとえばインビトロの状況で使用されるものとして、本発明の範囲内である。
【００２４】
好ましい実施形態では、式（ＩＡ）の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、
【化２】
2017532364.tif 000003
より選択され得、
式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）
【化３】
2017532364.tif 000004
の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体に対応し、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）
【化４】
2017532364.tif 000005
の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、６−アザスピロ［３．４］オクタン誘導体に対応し、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）
【化５】
2017532364.tif 000006
の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、６−アザスピロ［２．５］オクタン誘導体に対応し、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）
【化６】
2017532364.tif 000007
の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、５−アザスピロ［２．５］オクタン誘導体に対応し、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００２９】
環Ｂに対する置換基Ｇの位置は、「ｃｉｓ（シス）」または「ｔｒａｎｓ（トランス）」の配置であってもなくてもよい。
【００３０】
相対立体化学「シス」は、結合を太線で強調して表し、「トランス」相対立体化学は、結合を太字点線で強調して表す。
【００３１】
好ましい実施形態では、式（ＩＢ）の化合物が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物のＡ及びＢは、
【化７】
2017532364.tif 000008
より選択され得、
式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、結合を太線で強調される「シス」配置を有する式（ＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＡ）
【化８】
2017532364.tif 000009
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、結合を太字点線で強調される「トランス」配置を有する式（ＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＢ）
【化９】
2017532364.tif 000010
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、結合を太線で強調される「シス」配置を有する式（ＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＩＡ）
【化１０】
2017532364.tif 000011
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、結合を太字点線で強調される「トランス」配置を有する式（ＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＩＩＩＢ）
【化１１】
2017532364.tif 000012
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、結合を太線で強調される「シス」配置を有する式（Ｖ）の化合物に対応する、式（ＶＡ）
【化１２】
2017532364.tif 000013
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、結合を太字点線で強調される「トランス」配置を有する式（Ｖ）の化合物に対応する、式（ＶＢ）
【化１３】
2017532364.tif 000014
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００３８】
式（ＩＩＡ）の化合物は、キラル中心を少なくとも２つ、つまり分子の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン部分の１位と３位に有していることが理解されよう。この固定のシス配置によって、この化合物はシクロプロパンのキラル中心に対するエナンチオマーである２つの立体異性体として存在し得る。また、大半の生体活性分子と同じく、生体活性レベルは所与の分子の個々の立体異性体間で異なり得ることが理解されよう。
【００３９】
式（ＩＩＡ）の化合物には、以下に示すように、シクロプロパン部分に少なくとも２つのキラル中心がある（太線の結合は「シス」立体配置を表す）。
【化１４】
2017532364.tif 000015
【００４０】
Ｇ基の置換基によっては、立体配置は、カーン−インゴルド−プレローグ命名順位が異なるため、（１Ｓ，３Ｓ）になり得る。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態では、立体配置（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｓ）に富化した式（ＩＩＡ）の化合物の立体化学異性体に対応する、式（ＩＩＣ）
【化１５】
2017532364.tif 000016
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００４２】
本発明の文脈では、式（ＩＩＣ）の立体配置（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｓ）に富化された立体化学異性体は、一実施形態では、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ）に対応するものとする。別の実施形態では、異性体は、少なくとも９５％のｅ．ｅに対応する。別の実施形態では、異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅに対応する。
【００４３】
本発明の化合物の絶対立体配置を決定するストラテジーには、第１のステップとして、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの調製（調製物１４）及びキラルＨＰＬＣ手順を用いてのラセミ混合物の分割（調製物１５）による、キラル中間体（１Ｒ，３Ｓ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【化１６】
2017532364.tif 000017
の調製が含まれた。
【００４４】
標記化合物の絶対立体配置の特定は、所望のエナンチオマーから誘導し溶媒としてのＥｔＯＨ中で単結晶を得るために結晶化（調製物２９０参照）させて得た、５−（４−メチルベンゼンスルホニル）−（１Ｒ，３Ｓ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの結晶から得た単結晶Ｘ線構造により決定された。
【００４５】
この分子は、２つの立体中心を示す。絶対構造を決定したところ、Ｃ１に対応する炭素原子の立体配置はＲであり、Ｃ３に対応する炭素原子の立体配置はＳであった。
【００４６】
さらに絶対立体化学を確認するために、反対のエナンチオマーである（１Ｓ，３Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンも同様に誘導体化し（調製物２９１参照）、同じ分析に供したところ、Ｃ１に対応する炭素原子の立体配置はＳであり、Ｃ３に対応する炭素原子の立体配置はＲであることが確認された。
【００４７】
（１Ｒ，３Ｓ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンまたは（１Ｓ，３Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｘ線構造に基づき絶対立体化学は既知）から合成された化合物は、各エナンチオマー対に関して、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン部分の絶対立体配置と、ドーパミンＤ３レセプターでの結合活性測定値との間に、共通の傾向が認められた。本発明の残りの化合物については、立体異性体を別々に評価して、当業者による妥当な推定に基づき絶対立体配置を特定した。すなわち、両エナンチオマーのドーパミンＤ３レセプターでの結合活性測定、及び詳細な分析に供された化合物のデータとの比較に基づき、次いで絶対立体配置を特定した。
【００４８】
また、式（ＰＩ）の化合物
【化１７】
2017532364.tif 000018
（式中、
Ａは飽和３〜６炭素環であり、そのような環は１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｂは飽和４〜６炭素環であり、ここで１つまたは２つの炭素原子が少なくとも１つの窒素または酸素から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、連結原子は常に窒素原子であり；そのような環はまた、炭素原子が、またはおそらくは別の窒素原子が、１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｇはアリール、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、ベンゾ融合していてもよく、または、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
ＷはＳ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ２、ＮＲ３であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｒは水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１は水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｇ１はフェニル基、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
ＹはＨ、または１つ以上の炭素原子がＮＲ３、Ｏ、Ｓで置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基、飽和単環式３〜７員炭素環基もしくは８〜１１員二環式炭素環基からなる群より選択される部分であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；あるいは、
Ｇ１がフェニル基である場合、Ｇ１とＹは融合してベンゾ融合芳香族系またはヘテロ芳香族系を形成していてもよく、この系は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミド、エステル、アミノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）
またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４９】
別の実施形態では、式（ＰＩＩ）
【化１８】
2017532364.tif 000019
の化合物が提供され、ここで式（ＰＩ）の化合物のＡ及びＢは５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体に対応する。
【００５０】
別の実施形態では、式（ＰＩｌＩ）
【化１９】
2017532364.tif 000020
の化合物が提供され、ここで式（ＰＩ）の化合物のＡ及びＢは６−アザスピロ［３．４］オクタン誘導体に対応する。
【００５１】
別の実施形態では、式（ＰＩＶ）
【化２０】
2017532364.tif 000021
の化合物が提供され、ここで式（ＰＩ）の化合物のＡ及びＢは６−アザスピロ［２．５］オクタン誘導体に対応する。
【００５２】
環Ｂに対する置換基Ｇの位置は、「シス」または「トランス」の配置であってもなくてもよい。
【００５３】
相対立体化学「シス」は、結合を太線で強調して表し、「トランス」相対立体化学は、結合を太字点線で強調して表す。
【００５４】
別の実施形態では、結合を太線で強調される「シス」配置を有する式（ＰＩＩ）の化合物に対応する、式（ＰＩＩＡ）
【化２１】
2017532364.tif 000022
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式（ＰＩ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００５５】
別の実施形態では、結合を太字点線で強調される「トランス」配置を有する式（ＰＩＩ）の化合物に対応する、式（ＰＩＩＢ）
【化２２】
2017532364.tif 000023
の化合物が提供され、式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は式（ＰＩ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００５６】
別の実施形態では、結合を太線で強調される「シス」配置を有する式（ＰＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＰＩＩＩＡ）
【化２３】
2017532364.tif 000024
の化合物が提供され、式中、Ｇ、Ｇ１、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式（ＰＩ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００５７】
別の実施形態では、結合を太字点線で強調される「トランス」配置を有する式（ＰＩＩＩ）の化合物に対応する、式（ＰＩＩＩＢ）
【化２４】
2017532364.tif 000025
の化合物が提供され、式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は式（ＰＩ）の化合物について上記に定義したとおりである。
【００５８】
また、式（ＰＮＩ）
【化２５】
2017532364.tif 000026
（式中、
Ａ及びＢは、
【化２６】
2017532364.tif 000027
から選択され、
Ｇはフェニル、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、ベンゾ融合していてもよく、または、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
ＷはＳ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ２、ＮＲ３であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｒは水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１は水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は水素またはＦ、Ｃ１−４アルキル；ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｇ１はフェニル基、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
ＹはＨ、または１つ以上の炭素原子がＮＲ３、Ｏ、Ｓで置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基、飽和単環式３〜７員炭素環基もしくは８〜１１員二環式炭素環基からなる群より選択される部分であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；あるいは、
Ｇ１がフェニル基である場合、Ｇ１とＹは融合してベンゾ融合芳香族系またはヘテロ芳香族系を形成していてもよく、この系は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミド、エステル、アミノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）
の化合物、またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００５９】
好適には、式（ＰＩ）から（ＰＩＶ）、（ＰＩＩＡ）、（ＰＩＩＢ）、（ＰＩＩＩＡ）、（ＰＩＩＩＢ）及び（ＰＮ１）の化合物において、ＹはＨではない。
【００６０】
好適には、式（ＰＩ）から（ＰＩＶ）、（ＰＩＩＡ）、（ＰＩＩＢ）、（ＰＩＩＩＡ）、（ＰＩＩＩＢ）及び（ＰＮ１）の化合物において、基−（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−Ｗ−Ｇ１−が化合物中に存在する。
【００６１】
本発明の具体的な化合物としては、たとえば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＡ）または（ＶＢ）の化合物、あるいはその製薬上許容される塩またはプロドラッグが挙げられ、特に断らない限り、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｇ１、Ｙ、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍ、ｐ及びｚはそれぞれ、上で定義した、または以下のパラグラフ（１）〜（４２）のいずれかに定義される意味を有する。
（１）式（Ｉ）のＡは飽和３〜６員炭素環であり、そのような環は１つ以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、この炭素環には炭素原子のみが含まれている。
（２）式（Ｉ）のＡは
【化２７】
2017532364.tif 000028
から選択される。
（３）Ｇはアリール、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、ベンゾ融合していてもよく、または、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよい。
（４）Ｇはフェニルまたはピリジルであって、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの（たとえば１つまたは２つの）置換基で置換されていてもよい。
（５）Ｇはフェニルまたはピリジルであって、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの（たとえば１つまたは２つの）置換基で置換されていてもよい。
（６）Ｇはフェニルまたはピリジルであって、任意選択で、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されていてもよい。
（７）Ｇはフェニルまたはピリジルであって、任意選択で、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。
（８）Ｇはフェニルであって、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの（たとえば１つまたは２つの）置換基で置換されていてもよい。
（９）Ｇはフェニルであって、任意選択で、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されていてもよい。
（１０）Ｇはフェニルであって、任意選択で、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。
（１１）Ｇはフェニルである。
（１２）Ｇはフェニルであって、任意選択で、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つ（たとえば１つまたは２つ）の基で置換されている。
（１３）Ｇはピリジルであって、ハロＣ１−４アルキル、たとえばトリフルオロメチルで置換されていてもよい。たとえばＧは６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルである。たとえばＧはピリジルである。
（１４）Ｇは４−（ハロＣ１−４アルキル）フェニル、たとえば４−トリフルオロメチルフェニルである。
（１５）Ｇはフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニルまたは３，５−ジクロロフェニルである。
（１６）基（ＣＨＲ）ｎ（ＣＲ１Ｒ２）ｍ（ＣＲ１Ｒ２）Ｐは
【化２８】
2017532364.tif 000029
から選択される。
（１７）基（ＣＨＲ）ｎ（ＣＲ１Ｒ２）ｍ（ＣＲ１Ｒ２）ｐは
【化２９】
2017532364.tif 000030
である。
（１８）ＷはＳ、Ｏ及びＣＨＲ２から選択される。
（１９）ＷはＣＨＲ２である。
（２０）ＷはＳまたはＯである。
（２１）ＷはＳである。
（２２）基−（ＣＨＲ）ｎ（ＣＲ１Ｒ２）ｍ（ＣＲ１Ｒ２）ｐＷ−は
【化３０】
2017532364.tif 000031
である。
（２３）ＷはＳであり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は水素である。
（２４）Ｇ１はフェニル基、または５〜６員ヘテロ芳香族基、または８〜１１員ヘテロ芳香族基であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３からなる群より選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよい。
（２５）Ｇ１はフェニルまたは５〜６員ヘテロ芳香族基であって、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＦ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ＺＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよい。
（２６）Ｇ１はフェニルまたは５〜６員ヘテロ芳香族基であって、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
（２７）Ｇ１は５〜６員ヘテロ芳香族基であって、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの（たとえば１つ、２つ、または３つの）置換基で置換されていてもよい。
（２８）Ｇ１は５〜６員ヘテロ芳香族基であって、少なくとも１つの環窒素と、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を任意選択でさらに１つまたは２つ含んでおり、ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの（たとえば１つ、２つ、または３つの）置換基で置換されていてもよい。
（２９）Ｇ１は５〜６員ヘテロ芳香族基であって、少なくとも１つの環窒素（たとえば１つ、２つまたは３つの環窒素）を含んでおり、ヘテロ芳香族基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの（たとえば１つ、２つまたは３つの、好ましくは１つまたは２つの）置換基で置換されていてもよい。
（３０）Ｇ１は５〜６員ヘテロ芳香族基であって、これらの基はいずれも、任意選択で、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
（３１）Ｇ１は５員ヘテロ芳香族基であって、少なくとも１つの環窒素（たとえば１つ、２つまたは３つの環窒素）を含んでおり、ヘテロ芳香族基は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；任意選択で、ヘテロ芳香族基は、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
（３２）Ｇ１はパラグラフ（２４）〜（３１）に示した基のいずれかであって、Ｇ１はＧ１環の炭素原子によってＷ及びＹに連結している。
（３３）Ｇ１はトリアゾールであり、たとえば、任意選択で、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい１、２、４−トリアゾールである。
（３４）Ｇ１は
【化３１】
2017532364.tif 000032
であり、式中ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである。好適にはＲａはＣ１−４アルキルである。
（３５）Ｇ１は
【化３２】
2017532364.tif 000033
である。
（３６）Ｙは、１つ以上の炭素原子がＮＲ３、Ｏ、Ｓで置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基、飽和単環式３〜７員炭素環基または８〜１１員二環式炭素環基からなる群より選択される部分であり、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
（３７）Ｙはフェニル、５〜６員ヘテロ芳香族基、Ｃ３−７シクロアルキル、
【化３３】
2017532364.tif 000034
から選択され、これらの基はいずれも、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ＳＦ５、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）ｚＲ３、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｙ’またはＯＹ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく；Ｙの環ＮＨは、Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｙ’はフェニル、または任意選択で、１つまたは２つのＲ７基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ芳香族基であり；ただしＹ、Ｙ’及びＧ１は同時にフェニルとなることはない。
（３８）Ｙは、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イマダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、チオフェニル、チオジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、オキサニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、
【化３４】
2017532364.tif 000035
から選択され、これらの基はいずれも、任意選択で、環炭素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、オキソ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｙ’またはＯＹ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよく；Ｙの環ＮＨは、任意選択で、Ｒ４で置換されていてもよく；
Ｙ’はフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであって、１つまたは２つのＲ７基で置換されていてもよく；ただしＹ、Ｙ’及びＧ１は同時にフェニルとなることはない。
（３９）Ｙは、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ＺＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨ２及びＹ’から選択される１つまたは２つの置換基（たとえば１つの置換基）で置換されたフェニルであって、Ｙ’はオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びオキサゾリルから選択され、Ｙ’は、任意選択で、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。たとえば、Ｙは、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、アセチル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２及びＹ’から選択される１つの置換基で置換されたフェニルであって、Ｙ’はオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びオキサゾリルから選択され、Ｙ’は、任意選択で、メチルで置換されていてもよい。
（４０）Ｙは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルから選択され、これらの基はいずれも、任意選択で、フルオロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。たとえば、Ｙは、Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいピリジルである。
（４１）Ｙは、
・シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、アセチル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはＹ’から選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択で、置換されていてもよい、フェニル。好ましくは、Ｙ’は、５員ヘテロ芳香族基（たとえばＹは、４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル、及び３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルから選択される）；
・０または１つまたは２つの炭素原子がＯまたはＮＲ３から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている飽和単環式３〜７員炭素環基（たとえば、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルまたはピペリジン−２−オン）であって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましい実施形態ではＲ３はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである；
・１つ以上の（たとえば１つまたは２つの）Ｃ１−４アルキルで、任意選択で、置換されていてもよい、８〜１１員二環式炭素環基（たとえば３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝）；
・５〜６員ヘテロ芳香族基（たとえばオキサゾリル、チアゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、フラニル、チオフェニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、チアジアゾリル、ピリジニル、１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、ピリミジニル、ピラジル、ピリダジニル）であって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）ＺＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、Ｙ’及びＯＹ’から選択される１つまたは２つの置換基で、任意選択で、置換されていてもよい。より好ましい実施形態では、Ｃ１−４アルキルはメチルであり、ハロＣ１−４アルキルはトリフルオロメチルであり、Ｃ１−４アルコキシはメトキシであり、Ｙ’はフェニルまたはピリジンである；
・１つまたは２つまたは３つの炭素原子がＮで置換されていてもよい８〜１１員ヘテロ芳香族基であって、１つ以上の（たとえば１つまたは２つの）Ｃ１−４アルキルで、任意選択で、置換されていてもよい（たとえば−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝
からなる群より選択される。
（４２）Ｇ１はフェニル基であって、Ｇ１とＹは融合してベンゾ融合芳香族系またはヘテロ芳香族系を形成していてもよく、この系は、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミド、エステル、アミノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、ＳＦ５から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
パラグラフ（１）〜（４２）の任意の２つ以上の特徴は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＡ）または（ＶＢ）の化合物、またはその製薬上許容される塩のどれにでも適用できることを理解されたい。たとえば、パラグラフ（４１）のＹについての特徴は、基Ｇを定義しているパラグラフ（３）〜（１５）のどれと組み合わせてもよい。さらなる代表例として、Ｙを定義しているパラグラフ（４１）は、パラグラフ（１６）〜（２３）のどれと組み合わせてもよい。さらなる例として、パラグラフ（１５）と（２２）と（４１）とを組み合わせてもよい。パラグラフ（１）〜（４２）のうちの２つ、３つ、または４つの他の組合せも意図されている。
【００６３】
本発明の化合物のなかには、１つ以上の酸等価物により酸付加塩を形成し得るものもある。本発明の範囲には、あらゆる可能な化学量的及び非化学量的形態が含まれる。
【００６４】
本発明に含まれる基／置換基のなかには、異性体として存在し得るものもある。本発明の範囲には、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、及びそれらの混合物を含む、そのような異性体すべてが含まれる。式（Ｉ）の化合物に含まれる置換ヘテロ芳香族基のなかには、１つ以上の互変異性体として存在するものもあり得る。
【００６５】
製薬上許容される塩は、一般的な方法を用いて、式(I)の化合物の、他の製薬上許容される塩を含む、他の塩からも調製され得る。
【００６６】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物は、溶媒（化合物は溶媒中で反応したり、沈殿または結晶化したりする）によって複合体（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）を形成できることを理解しよう。それらの複合体は、「ｓｏｌｖａｔｅｓ（溶媒和物）」として知られている。たとえば、水との複合体は「ｈｙｄｒａｔｅ（水和物）」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化によって、または適切な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生成できる。
【００６７】
それに加えて、プロドラッグも本発明の文脈に含まれる。本明細書では、「ｐｒｏｄｒｕｇ（プロドラッグ）」という用語は、体内で、たとえば血中での加水分解によって、医療効果のある活性体に変換される化合物を意味する。製薬上許容されるプロドラッグは、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７のＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４、及び  Ｄ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｓ．  Ｒａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂａｒｂｒａ  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に説明されており、両方とも参照により本明細書に援用する。
【００６８】
プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与されると構造（Ｉ）の化合物をインビボで放出する、任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般に、ルーチン操作またはインビボで切断されると親化合物を生じるような修飾を官能基に施して調製される。プロドラッグには、たとえば本発明の化合物が含まれ、ここでヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基は、患者に投与されると、切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している。したがって、プロドラッグの（限定ではない）代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリル及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが用いられ得る。エステルは自体活性があり得、及び／またはヒト体内のインビボ条件下では加水分解性であり得る。好適な製薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒト体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
【００６９】
さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶体の一部は多形体として存在し得、それらも本発明に含まれる。
【００７０】
当業者であれば、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１つ以上の高感度基が望ましくない副反応をしないように保護することを要する及び／またはそのような保護が望ましい場合があることを理解しよう。本発明において使用される好適な保護基は当業者には周知であり、一般的な様式で使用することができる。たとえば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照されたい。好適なアミノ保護基の例としては、アシルタイプの保護基（たとえばホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタイプの保護基（たとえばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（たとえば９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）及びアルキルタイプの保護基（たとえばベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、たとえば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられ得る。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、たとえば、一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を分割することで、得ることができる。したがって、必要とされるエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ手順により、ラセミの式（Ｉ）の化合物から得ることができる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、中間体の１つの特定のエナンチオマーを反応させることで得ることができる。
【００７２】
本発明にはまた、１つ以上の原子が、通常自然にみられる原子量または原子番号とは異なる原子量または原子番号を有する原子で置換されていることを除いては、式（Ｉ）以下に示す化合物と同一である、同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物及びその製薬上許容される塩に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの同位体が挙げられる。
【００７３】
前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物及び該化合物の製薬上許容される塩も、本発明の範囲内である。たとえば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物及び／または基質組織の分布アッセイで有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃの各同位体は、調製しやすく検出性が高いので特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は特にＰＥＴ（ポジトロン断層撮影）で有用であり、１２５Ｉ同位体は特にＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）で有用であり、これらはすべて脳の撮像で有用である。さらに、重水素すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換は、代謝安定性が大きいため、たとえばインビボ半減期が延びる、または必要投与量が少なくて済むなどの一定の治療利益をもたらすことができるので、状況によっては好ましい場合もある。本発明の式Ｉ以下の同位体標識化合物は、以下のスキーム及び／または実施例で開示する手順を実行することによって、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって、一般に調製できる。
【００７４】
本発明に含まれる基/置換基のなかには、異性体として存在し得るものもある。本発明の範囲には、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体、及びそれらの混合物を含む、そのような異性体すべてが含まれる。式（Ｉ）の化合物に含まれる置換ヘテロ芳香族基のなかには、１つ以上の互変異性体として存在するものもあり得る。本発明の範囲には、混合物も含むそのような互変異性体すべてが含まれる。
【００７５】
一般に、また限定ではなく、そのような化合物は経口生体利用能がより高い場合があり、より高い溶解性及び／または脳浸透性を有する場合もある。ここでは分子量は、非溶媒和の遊離塩基化合物の分子量を指し、付加塩、溶媒（たとえば水）分子、インビボで切断されるプロドラッグ分子部分などによる分子量は除く。
【００７６】
一般に、本発明の化合物または塩は、自体または水中で化学的に非常に不安定であるため経口、非経口、それ以外を問わずあらゆる投与経路での薬剤用途として不適切であることが明白な化合物は（あれば）除外するものとする。そのような化合物は、熟練した化学者であれば知っている。しかし、エクスビボで安定しており、哺乳類（たとえばヒト）体内で本発明の化合物に変換されるプロドラッグまたは化合物は含まれる。
【００７７】
本発明の化合物の例としては、以下から選択される化合物が挙げられる：
Ｅｘ．１
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．６
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．８
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．９
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１３
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１４
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１５
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１６
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝−プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２０
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２２
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２３
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２４
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２５
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２６
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２７
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２９
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３０
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．３２
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３３
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３４
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３５
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３６
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．３７
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３８
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３９
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４０
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．４１
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．４２
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４３
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．４４
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．４６
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．４７
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４８
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．４９
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．５０
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．５１
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．５２
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．５３
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．５４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．５５
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．５６
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．５７
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．５８
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．５９
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．６０
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．６１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．６２
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．６３
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．６４
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．６５
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．６６
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．６７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．６８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．６９
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．７０
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．７１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．７２
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．７３
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．７４
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．７５
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．７６
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．７７
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．７８
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．７９
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．８０
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．８１
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．８２
（１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．８３
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．８４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．８５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．８６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．８７
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．８８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．８９
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．９０
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．９１
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．９２
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．９３
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．９４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．９５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．９６
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．９７
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．９８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．９９
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
Ｅｘ．１００
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０１
１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
Ｅｘ．１０２
１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
Ｅｘ．１０３
３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０４
３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１０７
１−｛３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス）；
Ｅｘ．１０８
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン（シス）；
Ｅｘ．１０９
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス）；
Ｅｘ．１１０
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１１１
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１１２
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１１３
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１１４
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１１５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１１６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１１７
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１１８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１１９
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１２０
１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１２１
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１２２
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１２３
６−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
Ｅｘ．１２４
３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１２５
３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１２６
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
Ｅｘ．１２７
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１２８
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１２９
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１３０
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１３１
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１３２
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
Ｅｘ．１３３
１−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１３４
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス）；
Ｅｘ．１３５
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス）；
Ｅｘ．１３６
１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１３７
１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１３８
４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１３９
４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１４０
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１４１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１４２
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１４３
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１４４
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１４５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１４６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１４７
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１４８
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１４９
（１Ｓ．３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１５０
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１５１
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１５２
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１５３
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１５４
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１５５
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１５６
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１５７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１５８
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１５９
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１６０
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１６１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１６２
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１６３
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１６４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１６５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１６６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１６７
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１６８
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．１６９
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１７０
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７１
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７３
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．１７４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７７
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７８
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１７９
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス）；
Ｅｘ．１８０
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８１
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１８２
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス）；
Ｅｘ．１８３
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８４
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８５
５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８６
５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．１８７
６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８８
６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸ホルマート（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１８９
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９０
６−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９１
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９２
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９３
６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９４
Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９５
Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９８
５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．１９９
５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２００
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２０１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２０２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２０３
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２０４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２０５
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２０６
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２０７
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２０８
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２０９
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２１０
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２１１
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２１２
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２１３
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２１４
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２１５
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２１６
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２１７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２１８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２１９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２２０
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２２１
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２２２
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２２３
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２２４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２２５
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２２６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２２７
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２２８
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（シス）；
Ｅｘ．２２９
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２３０
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２３１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２３２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２３３
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２３４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２３５
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２３６
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２３７
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２３８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２３９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２４０
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２４１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２４２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２４３
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２４４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２４５
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２４６
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２４７
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２４８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２４９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２５０
Ｃ（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５１
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２５２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２５３
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２５４
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５５
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５６
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５７
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５８
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２５９
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２６０
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２６１
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６３
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６７
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２６９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７０
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７１
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７３
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７４
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７５
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７６
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７７
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７８
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２７９
（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８０
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８１
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８２
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８３
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８４
１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８５
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８６
２−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アセトニトリル（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８７
２−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８８
３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２８９
３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２９０
２−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンズアミド（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２９１
１−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−３−｛１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン−５−イル｝プロパン−２−オール（シス）ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｉｓｏｍｅｒｉｃ）混合物；
Ｅｘ．２９２
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．２９３
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２９４
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２９５
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２９６
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．２９７
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．２９８
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．２９９
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３００
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３０１
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）；
Ｅｘ．３０２
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３０３
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）；
Ｅｘ．３０４
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３０５
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３０６
（１Ｒ／１Ｓ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
Ｅｘ．３０７
（１Ｓまたは１Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３０８
（１Ｒまたは１Ｓ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン（エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３０９
（１Ｓまたは１Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン（エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３１０
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（トランス）；
Ｅｘ．３１１
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（トランス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３１２
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（トランス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３１３
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（シス）；
Ｅｘ．３１４
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（シス、エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３１５
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン（シス、エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３１６
６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン；
Ｅｘ．３１７
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン：（ジアステレオマー１  エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３１８
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン：（ジアステレオマー１  エナンチオマー２）；
Ｅｘ．３２０
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン：（ジアステレオマー２  エナンチオマー１）；
Ｅｘ．３２１
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン：（ジアステレオマー２  エナンチオマー２）；
またはその製薬上許容される塩。
【００７８】
また、以下から選択される化合物も提供される：
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１）
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン，シス；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒ１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、トランス；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、シス；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
１−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−３−｛１−［４−−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル｝プロパン−２−オール、シス、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｉｓｏｍｅｒｉｃ）混合物；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６９）；
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー１；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、エナンチオマー２；
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］オキシ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン；
（１Ｒ／１Ｓ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン；
（１Ｓまたは１Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマー１；
（１Ｒまたは１Ｓ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマー２；
（１Ｓまたは１Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン、エナンチオマー１；
１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオ異性体混合物；
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオマー１  エナンチオマー１；
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオマー１  エナンチオマー２；
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオマー２、エナンチオマー１；
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオマー２  エナンチオマー２；
（１Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，４Ｒ）−６−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−６−アザスピロ［３．４］オクタン、ジアステレオ異性体（Ｄｉａｓｔｅｒｅｉｓｏｍｅｒ）１、エナンチオマー２；
またはその製薬上許容される塩。
【００７９】
本発明はまた、上記に定義したような式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するプロセスを提供する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明のプロセスは、次の各ステップを含んでいる：
（ａ）式（ＶＩ）
【化３５】
2017532364.tif 000036
（式中、Ｇは式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【化３６】
2017532364.tif 000037
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ、ｐ、Ｗ、Ｇ１及びＹは式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘは脱離基またはアルデヒドである）の化合物と反応させることであって、
その後プロセス（ａ）では、任意選択で、
（ｉ）任意の保護基（複数可）を除去し；及び／または
（ｉｉ）塩を形成し；及び／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換する。
【００８１】
プロセス（ａ）は、三級アミンを生成する一般的な方法を用いて実施できる。Ｘが脱離基である場合、塩素などのハロゲンであり得る。あるいは、Ｘは、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（たとえばトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシであり得、ここでアリールは任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５または６員ヘテロ芳香族基、または任意選択で置換された二環基であり、たとえば任意選択で置換されたフェニルであり、いずれの場合も任意選択の置換基は１つ以上のＣ１−２アルキル基であり、たとえばｐａｒａ−トルエンスルホニルオキシである。Ｘがハロゲンである場合、反応は、たとえば６０℃などの好適な温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素源の存在下で、炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて実施できる。
【００８２】
Ｘがアルデヒドである場合、反応は、室温などの好適な温度で、触媒量の酢酸またはルイス酸の任意選択での存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて実施できる。
【００８３】
本発明の一態様では、式（ＶＩ）の化合物を調製するための合成プロセスが提供される。
【００８４】
ＡとＢが式（ＶＩａ）
【化３７】
2017532364.tif 000038
の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン系を形成している式（ＶＩ）の化合物を、以下のスキーム１を含むプロセスにより合成できる。
【００８５】
スキーム１
【化３８】
2017532364.tif 000039
式中、
ステップａは、（ＩＸ）のシクロプロパン化により二環式スピロイミド（Ｘ）が生じることを意味し；
ステップｂは、イミド（Ｘ）の還元により三級ベンジルアミン（ＸＩ）が生じることを意味する。
ステップｃは、ベンジルアミン（ＸＩ）の脱保護により式（ＶＩａ）の化合物が生じることを意味する。
【００８６】
ステップａは、１，３−双極子環状付加において適切な二重結合と反応させられる中間体ジアゾ化合物をインサイチュで生成して実行できる。多くの場合、このステップは好適には、室温で、ジオキサンなどの好適な溶媒中、二酸化マンガンなどの酸化剤でヒドラゾン（ＶＩＩＩ）を処理して、ジアゾ化合物中間体を形成する手順を用いて実施され、次いでジアゾ化合物中間体を、イミド（ＩＸ）をジオキサンなどの好適な溶媒に溶かした溶液に加えた。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００８７】
ステップｂは、たとえば６８℃などの適切な温度で、適合性のある溶媒に溶かした好適な還元剤を用いて、たとえばＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム溶液を用いて実施できる。次いで、好適なワークアップを行う。
【００８８】
ステップｃは、周知の手順を用いてのベンジルアミンの脱保護からなり、たとえば、ギ酸アンモニウムなどの水素源及びパラジウム炭素などの水素化触媒の存在下、ベンジルアミンをメタノールなどの好適な溶媒に溶かした溶液を還流させる水素化による。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００８９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、エタノールなどの好適な溶媒中で、対応するアルデヒド（ＸＩＩ）をヒドラジンと反応させることにより、周知の手順を用いて得ることができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【化３９】
2017532364.tif 000040
【００９０】
式（ＩＸ）の化合物は、溶媒としての酢酸中でベンジルマレイミドをトリフェニルホスフィンで処理してインサイチュで生成したイリドとホルムアルデヒドをウィティッヒ反応させて得ることができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【化４０】
2017532364.tif 000041
【００９１】
ＡとＢが式（ＶＩｂ）
【化４１】
2017532364.tif 000042
の６−アザスピロ［３．４］オクタン系を形成している式（ＶＩ）の化合物を、スキーム２を含むプロセスにより合成できる。
【００９２】
スキーム２
【化４２】
2017532364.tif 000043
式中、
ステップａは、マロン酸の二重アルキル化によりシクロブタン（ＸＶＩ）が形成されることを意味し；
ステップｂは、（ＸＶＩ）のモノ脱炭酸により対応するモノエステル（ＸＶＩＩ）が生じることを意味し；
ステップｃは、（ＸＶＩＩ）のアルキル化により対応するアリル誘導体（ＸＶＩＩＩ）が生じることを意味し；
ステップｄは、アリル誘導体（ＸＶＩＩＩ）のオゾン分解により対応するアルデヒド（ＸＩＸ）が生じることを意味し；
ステップｅは、ベンジルアミンを用いての（ＸＩＸ）の閉環により対応するスピロラクタム（ＸＸ）が生じることを意味し；
ステップｆは、ラクタム（ＸＸ）の還元により対応するスピロアミン（ＸＸＩ）が生じることを意味し；
ステップｇは、ベンジルアミン（ＸＸＩ）の脱保護により式（Ｖｌｂ）の化合物が生じることを意味する。
【００９３】
ステップａは、温度９０℃、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中でマロン酸ジメチルをジハロ化合物と反応させて実施できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００９４】
ステップｂは、ＤＭＳＯと水の混合物中ジエステル（ＸＶＩ）を加熱してＬｉＣｌなどの塩の存在下で還流し、熱脱炭酸することで実行できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００９５】
ステップｃは、−７８℃から室温の温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、シクロブタンモノエステル（ＸＶＩＩ）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基で処理し、アリル臭化物などのアリルハロゲン化物を加えて実施できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００９６】
ステップｄは、−７８℃などの低温で、アリール誘導体（ＸＶＩＩＩ）をジクロロメタンなどの好適な溶媒に溶かした溶液に、酸素中オゾン流を通じるオゾン分解（ｏｚｏｎｌｙｓｉｓ）により実施できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００９７】
ステップｅは、まず、室温などの温度で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でアルデヒド（ＸＩＸ）をベンジルアミンと反応させることで実施できる。次に、好適なワークアップ後、還元的アミノ化で生じた中間体をＴＨＦなどの好適な溶媒中で還流することによって閉環してスピロラクタム（ＸＸ）を形成することができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【００９８】
ステップｆは、たとえば６８℃などの適切な温度で、適合性のある溶媒に溶かした好適な還元剤を用いて、たとえば水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液を用いて実施できる。次いで好適なワークアップを行う。
【００９９】
ステップｇは、周知の手順を用いてのベンジルアミンの脱保護からなり、たとえば、ギ酸アンモニウムなどの水素源及びパラジウム炭素などの水素化触媒の存在下、ベンジルアミン誘導体（ＸＸＩ）をメタノールなどの好適な溶媒に溶かした溶液を還流させる水素化による。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１００】
式（ＸＶ）の化合物は、まず、−１０℃〜−５℃の温度で、エタノールとＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中で、対応するケトンを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることにより、周知の手順で得ることができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。２番目のステップでは、ヒドロキシル基を、室温などの温度で臭化水素酸で処理するなどの既知の手順を用いて、臭化物に変換することができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【化４３】
2017532364.tif 000044
【０１０１】
ＡとＢが式（ＶＩｃ）
【化４４】
2017532364.tif 000045
の６−アザスピロ［２．５］オクタン系を形成している式（ＶＩ）の化合物を、ＷＯ０３０９１２２０（Ａ１）で説明されているのと同様にして、以下のスキーム３の各ステップを含むプロセスにより合成できる。
【０１０２】
スキーム３
【化４５】
2017532364.tif 000046
式中、
ステップａは、Ｂｏｃ−ピペリジノンと好適な臭化トリフェニルホスホニウム（ＸＸＶ）のウィティッヒ反応を意味し；
ステップｂは、誘導体（ＸＸＶＩ）の二重結合のシクロプロパン化を意味し；
ステップｃは、アミン（ＸＸＶＩＩ）の脱保護を意味し；
ステップｄは、アミン（ＸＸＶＩＩＩ）のトリフルオロアセトアミドとしての保護を意味し；
ステップｅは、ジクロロシクロプロパン（ＸＸＩＸ）の還元を意味し；
ステップｆは、トリフルオロアセトアミド（ＸＸＸ）の脱保護により式（ＶＩｃ）の化合物が生じることを意味する。
【０１０３】
ステップａは、０℃〜室温で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、好適な臭化トリフェニルホスホニウムを水素化ナトリウムなどの塩基で処理することで、室温などの温度でＴＨＦなどの好適な溶媒中でＮ−Ｂｏｃ−ピペリジノンと反応させられる、対応するイリドを形成することにより、実施できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１０４】
ステップｂは、水酸化ナトリウムなどの塩基及びテトラブチルアンモニウム臭化物などの相間移動触媒の存在下、二重結合誘導体（ＸＸＶＩ）をクロロホルムと反応させることで実行できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１０５】
ステップｃは、室温などの温度で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で保護化合物を処理するなどの、Ｂｏｃ保護基を除去する周知の手順にしたがい実施できる。
【０１０６】
ステップｄは、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、アミン誘導体をトリフルオロ酢酸無水物で処理するなどの、トリフルオロ酢酸アミドとしてのアミンを保護する周知の手順にしたがい実行できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１０７】
ステップｅは、温度８０℃〜９５℃で、エタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、ジクロロシクロプロパン誘導体を亜鉛粉末などの還元剤で処理して実施できる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１０８】
ステップｆは、周知の手順、たとえば、室温などの温度で、メタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの好適な塩基で化合物を処理するなどの塩基条件を用いてのトリフルオロアセトアミドの脱保護からなる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１０９】
式（ＸＸＶ）の化合物は、還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、対応するベンジル臭化物（ＸＸＸＩ）をトリフェニルホスフィンと反応させることにより、周知の手順で得ることができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【化４６】
2017532364.tif 000047
【０１１０】
ＡとＢが式（Ｖｌｄ）
【化４７】
2017532364.tif 000048
の５−アザスピロ［２．５］オクタン系を形成している式（ＶＩ）の化合物を、スキーム１で説明されているのと同様にして、以下のスキーム４の各ステップを含むプロセスにより合成できる。
【０１１１】
スキーム４
【化４８】
2017532364.tif 000049
式中、
ステップａは、（ＸＸＸＩＩ）のシクロプロパン化により二環式スピロイミド（ＸＸＸＩＩＩ）が生じることを意味し；
ステップｂは、イミド（ＸＸＸＩＩＩ）の還元により三級ベンジルアミン（ＸＸＸＩＶ）が生じることを意味する。
ステップｃは、ベンジルアミン（ＸＸＸＩＶ）の脱保護により式（Ｖｌｄ）の化合物が生じることを意味する。
【０１１２】
ステップａは、１，３−双極子環状付加において適切な二重結合と反応させられる中間体ジアゾ化合物をインサイチュで生成して実行できる。多くの場合、このステップは好適には、室温で、ジオキサンなどの好適な溶媒中、ヒドラゾン（ＶＩＩＩ）を二酸化マンガンなどの酸化剤で処理して、ジアゾ化合物中間体を得る手順を用いて実施され、次いでジアゾ化合物中間体を、イミド（ＸＸＸＩＩ）をジオキサンなどの好適な溶媒に溶かした溶液に加えた。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１１３】
ステップｂは、たとえば６８℃などの適切な温度で、適合性のある溶媒に溶かした好適な還元剤を用いて、たとえばＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム溶液を用いて実施できる。次いで、好適なワークアップを行う。
【０１１４】
ステップｃは、周知の手順を用いてのベンジルアミンの脱保護からなり、たとえば、ギ酸アンモニウムなどの水素源及びパラジウム炭素などの水素化触媒の存在下、ベンジルアミンをメタノールなどの好適な溶媒に溶かした溶液を還流させる水素化による。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【０１１５】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｎ−ベンジルクロロアセトアミド（ＸＸＸＶ）をトリフェニルホスフィンと反応させ、次いで、０℃で、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で対応する塩化ホスホニウムをアクリル酸メチルで処理することで、得ることができる。こうして得られたホスファニリデン中間体を、室温などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、ホルムアルデヒドと反応させることができる。次いで、適切な時間反応させ、好適なワークアップを行う。
【化４９】
2017532364.tif 000050
【０１１６】
式（ＶＩＩ）の化合物自体は、式（ＸＸＸＶＩＩ）
【化５０】
2017532364.tif 000051
（式中、Ｇ１及びＹは既に定義したとおり）の化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化５１】
2017532364.tif 000052
（式中、Ｘは式（ＶＩＩ）で定義したとおりであり、Ｌは脱離基、たとえば臭素原子）の化合物と反応させることにより調製され得る。典型的な反応条件については、以下の調製物１４８を参照されたい。
【０１１７】
ＷがＳＯまたはＳＯ２である式（ＶＩＩ）の化合物自体は、
ａ）式（ＸＸＸＩＸ）
【化５２】
2017532364.tif 000053
（式中、Ｇ１及びＹは既に定義したとおりであり、Ｓは硫黄原子）の化合物を式（ＸＬ）
【化５３】
2017532364.tif 000054
（式中、Ｘは式（ＶＩ）で定義したとおりであり、Ｌは脱離基、たとえば臭素原子）の化合物と反応させること。典型的な反応条件については、以下の調製物１４８を参照されたい。
ｂ）ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、オゾンまたはｍ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤で硫黄を酸化すること
によって調製され得る。
【０１１８】
Ｗが酸素であり、Ｇ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ、ｐ、Ｇ１及びＹが上記に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＬ）
【化５４】
2017532364.tif 000055
（式中、Ｇ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ及びｐは式（Ｉ）で定義したとおり）の化合物を式（ＸＬＩ）
【化５５】
2017532364.tif 000056
（式中、Ｇ１及びＹは既に定義したとおりであり、Ｘはメチルスルホンなどの脱離基）の化合物と反応させることによって調製され得る。典型的な反応条件については実施例３０３を参照されたい。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物とその塩の転換反応は、当業界で周知の方法を用いて実施できる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンレセプターと、具体的にはＤ３レセプターとの親和性を示すことが見出されており、そのようなレセプターの調節を必要とする精神病状態などの疾患状態の治療に有用であることが期待されている。
【０１２１】
そのような親和性は、一般的には、レセプターから放射標識リガンドの５０％を追い出すのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から計算され、次の式により計算される「Ｋｉ」値として報告される。
【数１】
2017532364.tif 000057
式中、Ｌは、放射標識リガンドであり、ＫＤは、レセプターに対する放射標識リガンドの親和性である（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２：３０９９，  １９７３）。
【０１２２】
本発明の文脈では、Ｋｉの代わりにｐＫｉ（Ｋｉの真数に対応する）を用い、本発明の化合物は一般に、７よりも大きいｐＫｉ値を示す。一態様では、本発明は、７〜８のｐＫｉ値を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様では、本発明は、８〜９のｐＫｉ値を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様では、本発明は、９よりも大きいｐＫｉ値を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の多くは、ドーパミンＤ２レセプターよりもドーパミンＤ３レセプターに対する親和性のほうが高いことも見いだされている。現在入手可能な抗精神病薬（神経遮断薬）の治療効果は、一般には、Ｄ２レセプターの阻害により発揮されると考えられているが、この機構はまた、多くの神経遮断薬と関連づけられている望ましくない錘体路外副作用（ｅｐｓ）を招いていると考えられている。最近特徴づけられたドーパミンＤ３レセプターの阻害は、著しいｅｐｓなしに、有益な抗精神病活性を生じさせ得る、とされている(たとえばＳｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９０；  ３４７：  １４６−１５１；  及びＳｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ  １６，  Ｎｏ．４，  ２９５−３１４，  １９９３を参照のこと)。一実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターよりもドーパミンＤ３レセプターに対する親和性のほうが高い（たとえば１０倍以上、または１００倍以上高い）、本発明の化合物が提供される(そのような親和性は、たとえばクローン化ドーパミンレセプター（本明細書を参照のこと）を用いる標準的方法により測定できる)。該化合物は、Ｄ３レセプターの選択的調節因子として好適に使用され得る。
【０１２４】
Ｄ３レセプターの局在性から、本化合物はまた、Ｄ３レセプターの関与が示されるような物質乱用の治療用途もあり得ると考えられる（たとえばＬｅｖａｎｔ，  １９９７，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ４９，  ２３１−２５２を参照のこと）。そのような物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロイン及びニコチンの乱用が挙げられる。本化合物により治療され得る他の状態としては、パーキンソン病、神経弛緩性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害、うつ、不安、アルツハイマー病などの記憶障害を含む認知障害、摂食障害、性的機能不全、早漏、睡眠障害、嘔吐症、運動障害、強迫症、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害及び胃運動障害、たとえばＩＢＳが挙げられ得る。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの離脱症状、及びオピオイドに誘発される耐性の阻止を含む、薬物依存のあらゆる態様の治療に使用され得る。それに加えて、式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬上許容される塩及び溶媒和物は、渇望を抑えるのに使用できるので、薬物渇望の治療に有用であろう。薬物渇望は、過去に摂取した向精神物質を自己投与する刺激となる誘因、と定義できる。薬物渇望の発生と継続には（１）離脱期間中の不快な状態は、渇望につながる負の強化因子として機能し得る、（２）薬物効果と関連する環境的刺激が、薬物欲求または渇望の制御において、ますます強力になる場合がある（増感）、（３）快楽効果を高め不快な状態を緩和する薬物の効力の離脱期間中の認知（記憶）、の３つの主要因が関与している。渇望は、個人が薬物乱用を止めるのを困難にする原因となり得るので、薬物依存の発症と継続に大きく寄与する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病薬として、たとえば統合失調症、統合失調感情障害、精神病性うつ、躁病、偏執性妄想障害の治療に用いられる可能性がある。さらに、パーキンソン病の補助治療薬として、特にＬ−ＤＯＰＡやおそらくはドーパミン作動薬などの化合物と一緒に用いられて、これらの治療薬の長期利用で生じる副作用を減じる用途があり得る（たとえばＳｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９８，  ２６，  ２３６−２４２を参照のこと）。
【０１２７】
本発明の文脈では、本明細書で用いられる適応（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）を説明する用語は、アメリカ精神医学会発行のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−Ｖ）で分類されている。本明細書に記載の障害の様々なサブタイプも本発明の一部とする。
【０１２８】
本発明の文脈では、「ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ（統合失調症スペクトラム及び他の精神障害）」という用語は、統合失調型の（人格障害、妄想障害、短期精神病性障害、統合失調様障害、統合失調症、統合失調感情障害、物質／薬物誘発性精神障害、その他の医学的状態による精神障害を含む。
【０１２９】
本発明の文脈では、「ｃａｔａｔｏｎｉａ（緊張病）」という用語は、他の精神障害と関連のある緊張病（緊張病を特定する障害）、他の医学的状態による緊張障害、未特定の緊張病、他の特定統合失調症スペクトラム及び他の精神障害、未特定の統合失調症スペクトラム及び他の精神障害を含む。
【０１３０】
本発明の文脈では、「ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ（強迫症）」という用語は、強迫症、身体醜形障害、ためこみ症、トリコチロマニー（抜毛癖）、表皮剥離（皮膚むしり）障害、物質／薬物誘発性強迫症及び関連の障害、他の医学的状態による強迫症及び関連の障害、他の特定強迫症及び関連の障害、未特定の強迫症及び関連の障害を含む。
【０１３１】
本発明の文脈では、「ｆｅｅｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（栄養摂食障害）」という用語は、異食症、反芻障害、食物摂取忌避／制限障害、拒食症、過食症、過食性障害、他の特定栄養または接触障害、未特定の栄養または接触障害を含む。
【０１３２】
本発明の文脈では、「ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ（性的機能不全）」という用語は、遅漏、勃起障害、女性オルガズム障害、女性性的関心／刺激障害、生殖器骨盤痛／貫通障害、男性性欲低下障害、早漏（早期射精）、物質／薬物誘発性の性的機能不全、未特定の性的機能不全を含む。
【０１３３】
本発明の文脈では、「ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（物質関連障害及び依存性障害）」という用語は、物質使用障害、物質誘発性障害、物質中毒及び離脱、物質／薬物誘発性精神障害などの物質関連障害；アルコール使用障害、アルコール中毒、アルコール離脱、他のアルコール誘発性障害、未特定のアルコール関連障害などのアルコール関連障害；カフェイン中毒、カフェイン離脱、他のカフェイン誘発性障害、未特定のカフェイン関連障害などのカフェイン関連障害；大麻使用障害、大麻中毒、大麻離脱、他の大麻誘発性障害、未特定の大麻関連障害などの大麻関連障害；フェンシクリジン使用障害、他の幻覚剤使用障害、フェンシクリジン中毒、他の幻覚剤中毒、幻覚剤持続性発汗障害、他のフェンシクリジン誘発性障害、他の幻覚剤誘発性障害未特定のフェンシクリジン関連障害、未特定の幻覚剤関連障害などの幻覚剤関連障害；吸入剤使用障害、吸入剤中毒、他の吸入剤誘発性障害、未特定の吸入剤関連障害などの吸入剤関連障害；オピオイド使用障害、オピオイド中毒、オピオイド離脱、他のオピオイド誘発性障害、未特定のオピオイド関連障害などのオピオイド関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤使用障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤離脱、他の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性障害、未特定の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；覚せい剤使用障害、覚せい剤中毒、覚せい剤離脱、他の覚せい剤誘発性障害、未特定の覚せい剤関連障害などの覚せい剤関連障害；タバコ使用障害、タバコ中毒、タバコ離脱、他のタバコ誘発性障害、未特定のタバコ関連障害などのタバコ関連障害；他の（または未知の）物質使用障害、他の（または未知の）物質中毒、他の（または未知の）物質離脱、他の（または未知の）物質誘発性障害、未特定の他の（または未知の）物質関連障害などの他の（または未知の）物質関連障害を含む。
【０１３４】
本発明の文脈では、「ｎｏｎ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（非物質関連障害及び依存性障害）」という用語は、ギャンブル障害を含む。
【０１３５】
したがって、さらなる態様では、本発明は、ドーパミンレセプター（特にドーパミンＤ３レセプター）の調節（特に拮抗／阻害）が有益である状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上（すなわち生理学的に）許容される塩を、それを必要とする哺乳類（たとえばヒト）に投与することを含む。そのような状態は、具体的には、統合失調症などの精神病／精神病状態、及び物質乱用を含む。
【０１３６】
本発明はまた、ドーパミンレセプター（特にドーパミンＤ３レセプター）の調節（特に拮抗／阻害）が有益である哺乳類の状態を治療する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、ドーパミンレセプター（特にドーパミンＤ３レセプター）の調節（特に拮抗／阻害）が有益である哺乳類の状態の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０１３８】
一実施形態では、本発明によるＤ３アンタゴニストは、統合失調症などの精神病の治療、または物質乱用の治療に用いられる。
【０１３９】
したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病状態（たとえば統合失調症）または物質乱用を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳類（たとえばヒト）に投与することを含む。
【０１４０】
また、哺乳類の精神病状態（たとえば統合失調症）または物質乱用を治療する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１４１】
また、哺乳類の精神病状態（たとえば統合失調症）または物質乱用の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０１４２】
また、哺乳類の活性治療物質として使用される、たとえば本明細書で説明するあらゆる状態の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０１４３】
「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療、治療薬）」は、関連の状態（複数可）にとって適切であれば、予防（薬）も含む。
【０１４４】
薬に使用する場合、本発明の化合物は、通常、標準的な製薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上（すなわち生理学的に）許容される塩及びその製薬上（すなわち生理学的に）許容される担体を含む製薬組成物を提供する。製薬組成物は、本明細書で説明するあらゆる状態の治療に使用され得る。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、任意の便利な方法で投与することができ、たとえば経口、非経口（たとえば静脈内）、頬の内側、舌下、鼻内、直腸内または経皮投与でき、製薬組成物は適宜それに合わせられる。
【０１４６】
経口投与されると活性のある式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される塩は、たとえばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセル剤及びドロップなどの液体または固体として製剤され得る。
【０１４７】
液体製剤は、一般に、化合物またはその製薬上許容される塩を含む、たとえば水、エタノールまたはグリセリンなどの水系溶媒、またはポリエチレングリコールまたはａｎｏｉｌなどの非水系溶媒などの好適な液体担体（複数可）の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁剤、保存料、香料または着色料を含み得る。
【０１４８】
錠剤の組成物は、固体製剤を調節するのに日常的に用いられる任意の好適な製薬用担体(複数可)を用いて調製され得る。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース及びセルロースが挙げられる。
【０１４９】
カプセル剤の組成物は、日常的なカプセル剤化手順により調製され得る。たとえば、標準的担体を用いて活性成分を含むペレットを調製してからハードゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、任意の好適な製薬用担体（複数可）、たとえばガム、セルロース、ケイ酸塩の各水溶液または油などを用いて分散剤または懸濁剤を調製してから、分散剤または懸濁剤をソフトゼラチンカプセルに充填することもできる。
【０１５０】
典型的な非経口組成物は、化合物または製薬上許容される塩を含む、滅菌済みの水性担体または非経口的に許容される油、たとえばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油またはゴマ油の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥後、投与の直前に好適な溶媒で再構成してもよい。
【０１５１】
鼻内投与の組成物は、エアロゾル、滴下剤、ゲル及び粉末として使いやすく製剤できる。エアロゾル製剤は、典型的には、活性物質を製薬上許容される水系または非水系溶媒に加えた溶液または細粒懸濁液で構成され、通常は滅菌済み単回用量または反復用量で密封容器に収容されており、カートリッジの形態かまたは噴霧デバイスと一緒に使用する詰め替え用の形態である。あるいは、密封容器は、単回用量の経鼻吸入器であるか、または容器の中身が空になると廃棄される、調量バルブ付きのエアロゾル・ディスペンサーなどの、一体型ディスペンサー・デバイスであり得る。剤形がエアロゾル・ディスペンサーを構成する場合、圧縮空気またはフルオロクロロヒドロ炭素（ｆｌｕｏｒｏｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）などの有機噴霧剤などの圧縮ガスであり得る噴霧剤を含むことになる。エアロゾル剤形はまた、ポンプアトマイザーの形態もとり得る。
【０１５２】
頬の内側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ドロップ及びトローチが挙げられ、活性成分は、糖及びアカシヤ、トラガカント、またはゼラチン及びグリセリンなどの担体と一緒に製剤されている。
【０１５３】
一実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位剤形である。
【０１５４】
経口投与用の各用量単位には、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩がたとえば１〜２５０ｍｇ（非経口投与ではたとえば０．１〜２５ｍｇ）含まれる。
【０１５５】
製薬上許容される本発明の化合物は、通常、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、一日用法で、（成人患者では）たとえば経口用量では１ｍｇ〜５００ｍｇ、たとえば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、たとえば１０〜２５０ｍｇ、または静脈、皮下、または筋内用量では０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、たとえば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、たとえば１〜２５ｍｇ投与され、化合物は１日あたり１〜４回投与される。好適には、化合物は、持続治療期間、たとえば１週間以上投与されることになる。
【実施例】
【０１５６】
本発明を、以下の非限定的な実施例により、さらに説明する。
【０１５７】
以下の手順では一般に、各出発物質の後、調製物または実施例を番号で参照するが、これは熟練化学者を助ける目的でしかない。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから調製しなくてよい。
【０１５８】
「同様（ｓｉｍｉｌａｒ）の」手順または「似た（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）」手順、または「〜と同様の（ａｓ）」手順の使用に言及する場合、当業者であれば理解しようが、そのような手順は、たとえば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、ワークアップ条件またはクロマトグラフィーによる精製条件の少々の変化を含み得る。
【０１５９】
以下の手順では、構造中の絶対立体化学の「ｕｐ(上)」または「ｄｏｗｎ（下）」の立体配置は、その名称中に単一の絶対立体化学を伴う（たとえば（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン）場合は正しいと見なされる。一方、構造中の絶対立体化学の「ｕｐ（上）」または「ｄｏｗｎ（下）」の立体配置は、その名称中に単一の絶対立体化学が特定されていない（たとえば（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン）場合は、１つのエナンチオマーを別のエナンチオマーと区別するためだけに任意に指定したものである。
【０１６０】
温度はすべて摂氏（℃）である。
【０１６１】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、Ｖａｒｉａｎ製機器で４００または５００ＭＨｚ、あるいはＢｒｕｋｅｒ製機器で４００ＭＨｚのいずれかで記録され得る。
【０１６２】
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表される。化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉの低磁場側ｐｐｍ（δ）として報告され、一般に、一重線（ｓ）、ブロード一重線（ｂｒ．ｓ．）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、二重線の二重線の二重線（ｄｄｄ）、三重線の二重線（ｄｔ）、三重線（ｔ）、二重線の三重線（ｔｄ）、四重線（ｑ）、または多重線（ｍ）と特定される。
【０１６３】
ＬＣＭＳは、次の条件下で記録され得る：
ＤＡＤクロマトグラフィー追跡、マスクロマトグラム及び質量スペクトルは、ＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムと、陽及び／または陰ＥＳイオン化モードで操作されるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）またはＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤシングル四重極型質量分析計を連結して取得できる。使用したＱＣ法は２種であり、１つは低ｐＨ条件で、もう１つは高ｐＨ条件で操作した。低ｐＨ条件下で操作した方法の詳細は、カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ、カラムの温度は４０℃であった；移動相溶媒ＡはｍｉｌｌｉＱ水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流量は１ｍｌ／分であった。グラジエントテーブルは、ｔ＝０分  ９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分  ０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分  ０．１％Ａ−９９．９％Ｂ及びｔ＝２分  ９７％Ａ−３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０−３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は１００−１０００ａｍｕであった。
【０１６４】
高ｐＨ条件下で操作した方法の詳細は、カラム  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；移動相溶媒Ａは１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でありアンモニアでｐＨ＝１０に調節されており、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮであったことを除いては、上述の低ｐＨ条件と同じであった。
【０１６５】
低ｐＨまたは高ｐＨクロマトグラフ条件下で操作されるＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）システムにより、半分取質量分析自動精製（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＭＤＡＰ）を実行した。使用した固定相は、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ  Ｃ１８であった。カラム長は、５、１０または１５ｃｍであり、内径は１９、２１または３０ｍｍであった。固定相の粒径は、５または１０μｍであった。精製は、低ｐＨまたは高ｐＨクロマトグラフ条件を用いて実行した。移動相溶媒の組成は、ＱＣ分析に用いたのと同じであった。使用した固定相／移動相の組合せは、ＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＸＳｅｌｅｃｔ（低ｐＨ移動相）及びＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ（高ｐＨ移動相）であった。精製はすべて室温のカラムで実施した。使用した流量は、内径１９または２１ｍｍのカラムでは１７または２０ｍｌ／分であり、内径３０ｍｍのカラムでは４０または４３ｍｌ／分であった。目的の種を回収するトリガーは、ＴｌＣ  ＭＳシグナル中の目的のｍ／ｚ比の値であった。グラジエント・タイムテーブルは、目的の種のＲｔの振舞で設定した。
【０１６６】
精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩｓｏｌｅｒａまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いても実施され得、これらの機器はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカートリッジ、またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−Ｃ１８カートリッジと一緒に動作する。
【０１６７】
特に断らない限り、すべての反応は、一般に、不活性雰囲気下（たとえば窒素下）で実施される。
【０１６８】
Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを指し、乾燥される（ｄｒｉｅｄ）とは、無水硫酸ナトリウムで乾燥される溶液を指す。
【０１６９】
文中で使用する略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ、ＥＡ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を指す；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；Ｃｙ、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ；ｉｐａ＝イソプロピルアミン；ＦＡ＝ギ酸；Ｐｙ＝ピリジン；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル；ＨＯＢｔ＊Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＥＤＣ＊ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＴＭＳＣＮ＝シアン化トリメチルシリル；ｍＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸；ｍＣＢＡ＝３−クロロ安息香酸；ＣｂｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル；ＡＣＥ−Ｃｌ＝１−クロロギ酸クロロエチル。
【０１７０】
調製物１：｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン
【化５６】
2017532364.tif 000058
ヒドラジン水和物（６．４ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．９２ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分滴下した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却してから水とＤＣＭで希釈した。相を分離し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ１、５．２ｇ、ｙ＝９６％）を薄黄色のオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １８９．２  ［ＭＨ］＋
【０１７１】
調製物２：（フェニルメチリデン）ヒドラジン
【化５７】
2017532364.tif 000059
ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分滴下した。得られた溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。この後、水を加え、真空でエタノールを蒸発させた。水相をＤＣＭ（ｘ４）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して（フェニルメチリデン）ヒドラジン（ｐ２、１．２ｇ、ｙ＝定量（ｑｕａｎｔ．））を黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １２１．１  ［ＭＨ］＋
【０１７２】
調製物３：［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン
【化５８】
2017532364.tif 000060
ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分滴下した。得られた溶液を還流で１時間撹拌してから、１時間でＲＴに冷却した。この後、水を加えて、水相をＤＣＭ（ｘ４）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ３、２．１５ｇ、ｙ＝定量）を黄色の液体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０７．３  ［ＭＨ］＋
【０１７３】
調製物４：［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン
【化５９】
2017532364.tif 000061
ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌してから水を加え、水相をＤＣＭ（ｘ４）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して［（２、４−ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ４、１．８ｇ、ｙ＝定量）を白色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ）
【０１７４】
調製物５：［（４−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン
【化６０】
2017532364.tif 000062
ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（１．０７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を還流で１時間撹拌してからＲＴに冷却した。この後、水を加えて水相をＤＣＭ（Ｘ４）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して［（４−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ５、１．５ｇ、ｙ＝定量）を黄色のろうとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１７５】
調製物６：［（３，５−ジクロロフェニル）メチリデン］ヒドラジン
【化６１】
2017532364.tif 000063
ヒドラジン水和物（０．７２ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を窒素下で５分、少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の固体を得、これをＦＣによりシリカゲルで精製して（ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、［（３、５−ジクロロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ６、５１０ｍｇ、ｙ＝４７％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１７６】
調製物７：｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン
【化６２】
2017532364.tif 000064
ヒドラジン水和物６０％を含む水（２．１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分滴下した。得られた溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。この後、水を加えて水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ７、１．３１ｇ、ｙ＝７１％）を黄色のオイルとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ）
【０１７７】
調製物８：｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン
【化６３】
2017532364.tif 000065
ヒドラジン水和物（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を窒素下で１０分滴下した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。この後、水を加えて水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮して、｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ８、１．８１ｇ、ｙ＝９８％）を薄黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１７８】
調製物９：５−メタンヒドラゾノイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化６４】
2017532364.tif 000066
ヒドラジン水和物（０．４８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサルデヒド（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を窒素下で５分、少しずつ加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−メタンヒドラゾノイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐ９、０．８７ｇ、ｙ＝定量）を白色の固体として得、これをそのまま次のステップで用いた．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９０．４  ［ＭＨ］＋
【０１７９】
調製物１０：１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン
【化６５】
2017532364.tif 000067
１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８０ｍＬ）に溶かし、ＰＰｈ３（３５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌してから、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（３００ｍＬ）とＤＣＭ（３５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製し（溶離液：シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０から６０：４０）、１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、２４．４４ｇ、ｙ＝９０％）を無色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０２．２  ［ＭＨ］＋．
【０１８０】
調製物１１及び１２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ１１）及び（１Ｓ，３Ｒ／１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ１２）
【化６６】
2017532364.tif 000068
｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ１、１１．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（５２．１６ｇ、６００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（７０ｍＬ）で洗った。この薄黄色の溶液を、次に、１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１２．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで４０時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ１１）：７．２ｇ、ｙ＝３３％、９６％純度
（１Ｓ，３Ｒ／１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ１２）：７．５ｇ、ｙ＝３５％、６０％純度
を得て、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６０．３  ［ＭＨ］＋．
【０１８１】
調製物１３：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化６７】
2017532364.tif 000069
ステップａ：
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ１１、０．９１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４  １Ｍを含むＴＨＦ（５．０６ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたオレンジ色の溶液を還流で１時間加熱した。次いで氷浴により冷却し、Ｎａ２ＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏでガス発生が止まるまでクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗い、溶液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、８１０ｍｇ）をオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ：
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ステップａより８１０ｍｇ）をＮ２下でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（１．５５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。２サイクル後、真空／Ｎ２  Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を加えた。得られた混合物を還流で１時間撹拌した。ＲＴに冷却後、セライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、残渣をＳＣＸカートリッジに装填して（１Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出）、蒸発後に、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、４９５ｍｇ、ｙ＝８１％）を薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４２．３  ［ＭＨ］＋．
【０１８２】
調製物１４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化６８】
2017532364.tif 000070
ステップａ:
（１Ｓ，３Ｒ／１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ１２、７．５ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４  １Ｍを含むＴＨＦ（１５．６５ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られたオレンジ色の溶液を還流で１時間加熱した。次いで氷浴により冷却し、Ｎａ２ＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏでガス発生が止まるまでクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗い、溶液を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、６．９ｇ）をオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、６．９ｇ、ステップａより）をＮ２下でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（６．５８ｇ、１０４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を還流で５時間撹拌した。冷却後、セライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、ＨＣｌ  約１．２５Ｍを含むＭｅＯＨを１２ｍＬ加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジにロードしてＭｅＯＨで洗い、ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３．８９ｇ、ｙ＝７７％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４２．０  ［ＭＨ］＋．
【０１８３】
調製物１５：（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）
【化６９】
2017532364.tif 000071
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３．８９ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ）に供してエナンチオマーを分離した。
分取クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）：
カラム                Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー      （エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７％
流量（ｍｌ／分）      ４５ｍｌ／分
圧力（バール）        １２０
温度（℃）            ３８
ＤＡＤ検出            ２２０ｎｍ
ループ                ９００μＬ
注入                  ５３．３ｍｇ／注入
以下を得た：
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１５、１．５ｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．４分、１００％ｅｅ。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４２．０  ［ＭＨ］＋．
【０１８４】
調製物１６及び１７：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ１６）及び（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ１７）
【化７０】
2017532364.tif 000072
（フェニルメチリデン）ヒドラジン（ｐ２、０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサンで洗い、この溶液を１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩（Ｏ／Ｎ）撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ１６）：５２４ｍｇ、ｙ＝３６％、７０％純度及び１７１ｍｇ、ｙ＝１２％、９０％純度。
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ１７）：５５０ｍｇ、ｙ＝３８％、７６％純度
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９２．２  ［ＭＨ］＋．
【０１８５】
調製物１８：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化７１】
2017532364.tif 000073
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ１６、５２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から出発して調製物１３で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１８、トランス、１６６ｍｇ、６０％純度）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４２．３  ［ＭＨ］＋．
【０１８６】
調製物１９：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化７２】
2017532364.tif 000074
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ１７、シス、１．１３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）から出発して調製物１３で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１９、シス、４２ｍｇ、ｙ＝６％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７４．１  ［ＭＨ］＋．
【０１８７】
調製物２０及び２１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ２０）及び（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ２１）
【化７３】
2017532364.tif 000075
｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ３、１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（１０ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりＳｉカートリッジで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ２０）：１．１２ｇ、５５％純度
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ２１）：５１８ｍｇ、８６％純度
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．３［ＭＨ］＋．
【０１８８】
調製物２２：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ−［２．４］ヘプタン（トランス）
【化７４】
2017532364.tif 000076
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ２０、トランス、１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）から出発して調製物１３で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２２、トランス、３０８ｍｇ、ｙ＝３７％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［ＭＨ］＋．
【０１８９】
調製物２３：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ−［２．４］ヘプタン（シス）
【化７５】
2017532364.tif 000077
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ２１、シス、０．６５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して調製物１４で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２３、シス、２３４ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９０】
調製物２４及び２５：（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２４、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５、シス、エナンチオマー２）
【化７６】
2017532364.tif 000078
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２３と同様に調製、シス、１ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ）に供してエナンチオマーを分離した：
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー        （エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      ２５ｍｇ／注入
以下を得た：
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２４、シス、３５１ｍｇ）エナンチオマー１：保持時間４．７分、１００％ｅｅ．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５、シス、３７８ｍｇ）エナンチオマー２：保持時間６．２分、９８．８％ｅｅ．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９１】
調製物２６及び２７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ２６）及び（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ２７）
【化７７】
2017532364.tif 000079
［（２，４−ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ４、０．７８ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（１０ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ２６）：７９１ｍｇ、６９％純度
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ２７）：６５３ｍｇ、８７％純度
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２８．３  ［ＭＨ］＋．
【０１９２】
調製物３４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化７８】
2017532364.tif 000080
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３２、トランス、７９１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４  １Ｍを含むＴＨＦ（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を１時間還流してから、−２０℃に冷却してＮａ２ＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗い、溶液を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３４、トランス、７３４ｍｇ）をオイルとして得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３００．４  ［ＭＨ］＋．
【０１９３】
調製物２８：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化７９】
2017532364.tif 000081
ステップａ:
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ２６、トランス、７９１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４  １Ｍを含むＴＨＦ（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応を１時間還流してから、−２０℃に冷却してＮａ２ＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗い、溶液を濃縮して（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、７３４ｍｇ）をオイルとして得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、７３４ｍｇ、ステップａより）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、混合物を０℃に冷却した。ＡＣＥ−Ｃｌ（５２０ｕＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴまで放冷し、その温度で一晩撹拌し続けた。翌日溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かした。混合物を３０分還流してから、ＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２８、トランス、１５８ｍｇ、ｙ＝３１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１０．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９４】
調製物２９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化８０】
2017532364.tif 000082
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ２７、シス、０．６５３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から出発して調製物１４で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２９、シス、３２６ｍｇ、ｙ＝７８％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１０．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９５】
調製物３０及び３１：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ３０）及び（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ３１）
【化８１】
2017532364.tif 000083
［（４−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ５、０．８２ｇ、６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（１０ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ３０）：９５１ｍｇ、８２％純度
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ３１）：７６５ｍｇ、７０％純度
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１０．３  ［ＭＨ］＋．
【０１９６】
調製物３２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化８２】
2017532364.tif 000084
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３０、９５１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）から出発して調製物２８で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３２、トランス、２５７ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９２．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９７】
調製物３３：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化８３】
2017532364.tif 000085
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオンジオン（ｐ３１、シス、７６５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から出発して調製物１４で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３３、シス、３６６ｍｇ、ｙ＝７７％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９２．２  ［ＭＨ］＋．
【０１９８】
調製物３４及び３５：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ３４）及び（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ３５）
【化８４】
2017532364.tif 000086
［（３，５−ジクロロフェニル）メチリデン］ヒドラジン（ｐ６、０．８５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（３．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで５０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（１０ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、０．８８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ３４）：４４０ｍｇ、８９％純度
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ３５）：４４０ｍｇ、４０％純度
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３５９．９  ［ＭＨ］＋．
【０１９９】
調製物３６：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化８５】
2017532364.tif 000087
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３４、トランス、４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発して調製物２８で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３６、トランス、１６４ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４１．９  ［Ｍ］＋．
【０２００】
調製物３７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化８６】
2017532364.tif 000088
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３５、シス、４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発して調製物２８で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３７、シス、１１０ｍｇ、ｙ＝２７％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４１．９  ［Ｍ］＋．
【０２０１】
調製物３８及び３９：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ３８）及び（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ３９）
【化８７】
2017532364.tif 000089
｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ７、０．９３５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（４．３２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（１５ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから３０％ＥｔＯＡｃ、その後１００％ＥｔＯＡｃ）両方のジアステレオマーの混合物を得、キラル分取ＨＰＬＣにより分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １８ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ３３０μＬ
注入                      ４１ｍｇ／注入
以下を得た：
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、シス、ｐ３８）：５３１ｍｇ、１００％純度、ｒ．ｔ．１．１７分
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、トランス、ｐ３９）：４２５ｍｇ、１００％純度、ｒ．ｔ．１．２０分
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６０．０  ［ＭＨ］＋．
【０２０２】
調製物４０：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）
【化８８】
2017532364.tif 000090
この化合物は、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３９、トランス、１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して調製物１３で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４０、トランス、５２ｍｇ、ｙ＝６０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４１．９  ［Ｍ］＋．
【０２０３】
調製物４１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化８９】
2017532364.tif 000091
この化合物は、（１Ｓ，３Ｒ／１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ３８、シス、５２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から出発して調製物１４で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４１、シス、１８１ｍｇ、ｙ＝５１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４１．９  ［Ｍ］＋．
【０２０４】
調製物４２、４３、４４及び４５：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、エナンチオマー１、ｐ４２）、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、エナンチオマー２、ｐ４３）、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、エナンチオマー１、ｐ４４）及び（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、エナンチオマー２、ｐ４５）
【化９０】
2017532364.tif 000092
｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝ヒドラジン（ｐ８、１．８１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（７．２６ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサン（３０ｍＬ）で洗い、直接１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、１．６８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色／赤色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去してオレンジ色のガムを得、これをＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液はＣｙから４０％ＥｔＯＡｃ）、両方のラセミジアステレオマーの混合物（２．２ｇ）を得、キラル分取ＨＰＬＣにより４つの単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １６ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      ４４ｍｇ／注入
以下を得た：
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、シス、エナンチオマー１、ｐ４２）：５００ｍｇ、９８．４％純度、ｒ．ｔ．５．８分
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、シス、エナンチオマー２、ｐ４３）：４４１ｍｇ、９８％純度、ｒ．ｔ．６．６分
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、トランス、エナンチオマー１、ｐ４４）：３６１ｍｇ、９９％純度、ｒ．ｔ．７．３分
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、トランス、エナンチオマー２、ｐ４５）：４０３ｍｇ、１００％純度、ｒ．ｔ．９．３分
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３７８．２  ［ＭＨ］＋．
【０２０５】
調製物４６：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１）
【化９１】
2017532364.tif 000093
ステップａ：
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、トランス、エナンチオマー１、ｐ４４、３６１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃で、ＬｉＡｌＨ４  １Ｍを含むＴＨＦ（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたオレンジ色の溶液を還流で１時間加熱した。次いで０℃に冷却し、ガス発生が止まるまでＮａ２ＳＯ４＊１０  Ｈ２Ｏでクエンチした。セライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗い、溶液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１、２９１ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
ステップｂ：
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１、２９１ｍｇ、ステップａより）をＮ２下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（５２３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰｄ／Ｃ（３３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を還流で１時間撹拌した。冷却後、セライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ、及び１．５ｍＬのＨＣｌ  約１．２５Ｍを含むＭｅＯＨを加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５ｇ  ＳＣＸカートリッジにロードしてＭｅＯＨで洗い、ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で除去して黄色のオイルを得、これをＣ１８カートリッジで精製し（溶離液は、水＋０．１％ＨＣＯＯＨから２５％ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）、次にＳＣＸカートリッジにロードして（ＭｅＯＨで洗い、ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨで溶出）、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４６、４２ｍｇ、ｙ＝１７％）を黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［Ｍ］＋．
【０２０６】
調製物４７：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２）
【化９２】
2017532364.tif 000094
この化合物は、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、トランス、エナンチオマー２、ｐ４５、４０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から出発して調製物４６で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４７、トランス、エナンチオマー２、９３ｍｇ、ｙ＝３３％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［Ｍ］＋．
【０２０７】
調製物４８：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１）
【化９３】
2017532364.tif 000095
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、シス、エナンチオマー１、ｐ４２、５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から出発して調製物４６で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４８、シス、エナンチオマー１、１２６ｍｇ、ｙ＝３６％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６０．２  ［Ｍ］＋．
【０２０８】
調製物４９：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２）
【化９４】
2017532364.tif 000096
この化合物は、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジル−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、シス、エナンチオマー２、ｐ４３、４４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から出発して調製物４６で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４９、シス、エナンチオマー２、７６ｍｇ、ｙ＝２５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ］＋．
【０２０９】
調製物５０及び５１：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（トランス、ｐ５０）及び（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（シス、ｐ５１）
【化９５】
2017532364.tif 000097
５−メタンヒドラゾノイル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐ９、０．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＭｎＯ２（３．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物をＲＴで４５分撹拌してから、セライトのパッドで濾過しジオキサンで洗い、この溶液を１−ベンジル−３−メチリデンピロリジン−２，５−ジオン（ｐ１０、０．７６６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色の溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ｃＨｅｘから４５％ＥｔＯＡｃ）、
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体１、トランス、ｐ５０）：４５０ｍｇ
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ジアステレオ異性体２、シス、ｐ５１）：３６０ｍｇ
を得、これらをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６１．０  ［ＭＨ］＋．
【０２１０】
調製物５２：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）
【化９６】
2017532364.tif 000098
この化合物は、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−ベンジル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，６−ジオン（ｐ５１、シス、０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して調製物１４で説明した方法と似たようにして合成し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ５２、シス、１００ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４３．３  ［Ｍ］＋．
【０２１１】
調製物５３：４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
【化９７】
2017532364.tif 000099
エチル＝２−クロロ−３−オキソブタノアート（ｅｔｈｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１６．８ｍｌ、１２１．５１ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１３．５ｍＬ、３４０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１２０℃に加熱した。６時間後、混合物をＲＴまで放冷し、窒素下で一晩撹拌した。混合物を３Ｍ  ＮａＯＨで処理し（１２０ｍＬ、反応は中程度の発熱性）、ＲＴで４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加えて相を分離させた。有機層を廃棄し、水性層を３７％のＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ２にした（約４０ｍＬ）。沈殿物が形成し始めた。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で処理し、沈殿物が溶解するまで激しく振った。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した（１２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮して体積を減じた。新たにＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を加え、混合物を真空で蒸発させて乾燥した。回収した固体を減圧下で４５℃のオーブンに一晩入れ、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（ｐ５３、８．５２ｇ、ｙ＝４４％）を茶褐色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １２８．０  ［ＭＨ］＋．
【０２１２】
調製物５４：１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化９８】
2017532364.tif 000100
ベンゾトリアゾール（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）とピリジン（５．４ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（３．９ｍＬ、５０．３６ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（１０ｍＬ）を滴下し、混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて、１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ｐ５４、８．４４ｇ、ｙ＝定量）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２１  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２１３】
調製物５５：メチル＝６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボキシラート
【化９９】
2017532364.tif 000101
６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（４ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）と１−メタンスルホニル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ｐ５４、４．３５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４４．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かした。有機層を水で洗い、乾燥し、蒸発させて、メチル＝６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５５、５．８ｇ、ｙ＝９３％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８３．２  ［ＭＨ］＋．
【０２１４】
調製物５６：メチル＝６−カルバモイルピリジン−２−カルボキシラート
【化１００】
2017532364.tif 000102
メチル＝６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５５、１．９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で、水酸化アンモニウム（３０％水溶液、４０滴、４３ｍｍｏｌ）と一緒にＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加えてから混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥した。溶媒の蒸発によって、メチル＝６−カルバモイルピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５６、３１０ｍｇ、ｙ＝未精製）が得られた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １８１．１  ［ＭＨ］＋．
【０２１５】
調製物５７：６−カルバモイルピリジン−２−カルボン酸
【化１０１】
2017532364.tif 000103
メチル＝６−カルバモイルピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５６、０．３１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液を、ＲＴで、水酸化リチウム（０．０７２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（５ｍＬ）に溶かして１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。水溶液を蒸発させて、６−カルバモイルピリジン−２−カルボン酸（ｐ５７、５５０ｍｇ、ｙ＝未精製）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６６．０  ［Ｍ］＋．
【０２１６】
調製物５８：メチル＝６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート
【化１０２】
2017532364.tif 000104
メチル＝６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５５、０．７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、メチルアミン  ２Ｍを含むＴＨＦ（１．３３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）と一緒に、ＲＴで４時間、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥した。溶媒の蒸発によって、メチル＝６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５８、３５０ｍｇ、ｙ＝６８％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９５．１  ［ＭＨ］＋．
【０２１７】
調製物５９：６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１０３】
2017532364.tif 000105
メチル＝６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５８、０．５９２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）と水（３ｍＬ）溶液を、ＲＴでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。水溶液を蒸発させ、残渣をＣ１８カートリッジで精製して（溶離液：水から１０％ＣＨ３ＣＮ）、蒸発後に、６−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ５９、５４０ｍｇ、ｙ＝９８％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １８１．１  ［ＭＨ］＋．
【０２１８】
調製物６０：メチル＝６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート
【化１０４】
2017532364.tif 000106
メチル＝６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボニル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ５５、１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン  ２Ｍを含むＴＨＦ（２．６６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）と一緒に、ＲＴで４時間、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中で撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥した。溶媒の蒸発により、メチル＝６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ６０、２５０ｍｇ、ｙ＝２２％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０９．１  ［ＭＨ］＋．
【０２１９】
調製物６１：６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１０５】
2017532364.tif 000107
メチル＝６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボキシラート（ｐ６０、０．３６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液を、ＲＴで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌してから濃縮した。濃縮物を水（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。水溶液を蒸発させ、残渣をＦＣによりＣ１８カートリッジで精製した（溶離液：水から１０％ＣＨ３ＣＮ）。蒸発後、６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボン酸が得られた（ｐ６１、５００ｍｇ、ｙ＝未精製）。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９５．２  ［ＭＨ］＋．
【０２２０】
調製物６２：エチル＝２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート
【化１０６】
2017532364.tif 000108
エチル＝２−ブロモ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）と３−ピリジンボロン酸（１４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌｅ）をねじ口バイアル内で合わせ、これに１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２を１’通じてから、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの蓋を閉めてから１００℃で加熱した。２時間後、混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗ってから、濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ）、エチル＝２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（ｐ６２、７１ｍｇ、ｙ＝３５％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１９．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２１】
調製物６３：エチル＝２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート
【化１０７】
2017532364.tif 000109
エチル＝２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（ｐ６２、３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で溶かし（ｄｉｓｓｏｖｅｄ）、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ４にした。沈殿物は見られず、溶液を蒸発させて、エチル＝２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（ｐ６３、３３０ｍｇ、ｙ＝未精製）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９１．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２２】
調製物６４：４−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸
【化１０８】
2017532364.tif 000110
４−カルバモイル安息香酸（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液を還流（１０１℃）で３．５時間撹拌した。固体を濾去し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによりＣ１８カートリッジで精製して（溶離液：水＋０．１％ＨＣＯＯＨから３０％ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）、４−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（ｐ６４、２３２ｍｇ、ｙ＝４％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９０．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２３】
調製物６５：４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
【化１０９】
2017532364.tif 000111
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（ｐ５３、２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１．８２ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８．２６ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下してから、混合物を氷浴で冷却した後にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（１４ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ４Ｍ溶液（１５ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝８とした）。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を４０分間７０℃に加熱した。次にその透明な赤褐色の溶液を３時間でＲＴに冷却してから、３７％ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。透明な溶液をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を乾燥し、濃縮して茶色の固体を得た。
粗物質をＣ１８カートリッジで精製した（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨから２０％ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨで溶出）。生成物を含有する画分を回収し、濃縮して体積を減じてから、ＤＣＭで２回抽出して、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６５、６０５ｍｇ、ｙ＝１７％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９７．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２４】
調製物６６：４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
【化１１０】
2017532364.tif 000112
オキサン−４−カルボン酸（５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（４．４５ｇ、４２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１１．８ｍＬ、６９．１５ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下してから、混合物を氷浴で冷却した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（３５ｍＬ、５７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ４Ｍ溶液を加えた（ｐＨ＝８とした）。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を４０分間７０℃に加熱した。次に溶液をＲＴに冷却し、次に０℃に冷却してから、ＨＣｌ  ６ＮをｐＨ約５になるまでゆっくりと加えた。白色の沈殿物を濾過しｃＨｅｘで洗ってから、５０℃で一晩乾燥して、４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３．４７ｇ）を白色の固体として得た。
母液をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させてオイルを得、これをＥｔ２Ｏで研和してオフホワイトの沈殿物を得、これを濾過し、５０℃で一晩乾燥して、さらに１．８ｇの標題化合物４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６６，全部でｙ＝６９％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２００．２  ［ＭＨ］＋．
【０２２５】
以下の中間体を、先述したまたは市販の対応するカルボン酸から出発して、調製物６６と似たようにして調製した。
【表１】
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2017532364.tif 000119
2017532364.tif 000120
2017532364.tif 000121
2017532364.tif 000122
2017532364.tif 000123
【０２２６】
調製物１２８：５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１１】
2017532364.tif 000124
６−シアノピリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（１．３８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、得られた２つの相を分離してから（有機上層を除去してから）、混合物を７５℃に加熱し１．５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７％ＨＣｌをｐＨ約６になるまでゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を相分離カートリッジで乾燥し、濃縮した。残渣を水で処理し、混合物を濾過し、白色の固体を水で洗い、４５℃で一晩真空乾燥して、５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１２８、２２４ｍｇ、ｙ＝６６％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１８．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２７】
調製物１２９：４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１２】
2017532364.tif 000125
２−シアノピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．７８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してからＴ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（６．０ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、得られた２つの相を分離してから（有機上層を除去してから）混合物を７５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７％ＨＣｌをｐＨ約５になるまでゆっくりと加えた。混合物を５分撹拌してから濾過した。固体を水で洗い、４５℃で一晩真空乾燥して、４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリルと４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド誘導体の約１：１の混合物（ｐ１２９、０．７４ｇ）を得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１８．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２８】
調製物１３０：５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2017532364.tif 000126
６−シアノピリジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（３９０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下してから、混合物を氷浴で冷却した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（３ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ４Ｍの溶液を、途中で形成される沈殿物が溶解するまで加えた（ｐＨ＝８となる）。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を２．５時間７０℃に加熱した。次いでＮａＯＨ（ペレット）を加えてｐＨを１１に上げ、反応物を７０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却してから、ＨＣｌ  ６ＮをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。形成した沈殿物を真空で濾過して、５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１３０、５８５ｍｇ、ｙ＝７４％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３６．１  ［ＭＨ］＋．
【０２２９】
調製物１３１：６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１４】
2017532364.tif 000127
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．７８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（６．０ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、得られた２つの相を分離してから（有機上層を除去してから）、混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７％ＨＣｌをｐＨ約６になるまでゆっくりと加えた。混合物を５分撹拌してから濾過した。固体を水で洗い、４５℃で一晩真空乾燥して、６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（ｐ１３１、１．４７ｇｙ＝９６％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２１８．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３０】
調製物１３２：６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2017532364.tif 000128
６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（ｐ１３１、１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と粉砕ＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を９０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで放冷した後、濾過し、黄色の固体をｔ−ＢｕＯＨで洗ってから、真空で乾燥した。固体を水に溶かし、３７％ＨＣｌを加えてｐＨを４〜５にしてから、混合物を濾過し、固体を水で洗って４５℃で一晩真空乾燥して、６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（ｐ１３２、１．３９ｇ、ｙ＝８８％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３６．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３１】
調製物１３３：４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2017532364.tif 000129
ステップａ:
ピリジン−２，４−ジカルボン酸（２．５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶かし、塩化水素  約１．２５Ｍのメタノール（６ｍＬ）溶液を加えた。この懸濁液を５０℃で８時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮して、２−（メトキシカルボニル）ピリジン−４−カルボン酸（２．３５ｇ、未精製）を、主にモノエステル、部分的にジエステル（ｅｓｔｈｅｒ）の混合物として得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
２−（メトキシカルボニル）ピリジン−４−カルボン酸（ステップａより２．３５ｇ）を水（５ｍＬ）に溶かし、２８％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去して、２−カルバモイルピリジン−４−カルボン酸と４−カルバモイルピリジン−２−カルボン酸（１．２７ｇ）を得、そのまま次のステップで用いた。
ステップｃ：
４−カルバモイルピリジン−２−カルボン酸（ステップｂより１．２７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（８８４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（６．８２ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８として）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１となるまでさらに３Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。
溶液をＲＴに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。形成した沈殿物を濾過して回収し、水とＣｙで洗ってから、高真空で乾燥して、４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１３３、７４５ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３６．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３２】
調製物１３４：２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジン−Ｎ酸化物
【化１１７】
2017532364.tif 000130
エチル＝２−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（１．８６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．１８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。溶液をＲＴで２４時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をＦＣによりシリカで精製して（溶離液：ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ）、まだｍＣＢＡを含有している固体を得、これをＤＣＭで溶かし、ＮａＨＣＯ３で洗い、有機相を乾燥し、蒸発させて、２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジン−Ｎ酸化物（ｐ１３４、１．９ｇ、ｙ＝８５％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６８．１  ［Ｍ］＋．
【０２３３】
調製物１３５：メチル＝６−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート
【化１１８】
2017532364.tif 000131
２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジン−Ｎ酸化物（ｐ１３４、１．９ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮを加え（２．１ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）、５分後に塩化ジメチルカルバミル（１．５６ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＲＴで４８時間撹拌した。次に１０％Ｋ２ＣＯ３をゆっくりと加えて、反応混合物を塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて未精製物質を得、これをＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：Ｃｙから２０％ＥｔＯＡｃ）、メチル＝６−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート（ｐ１３５、３７０ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７７．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３４】
調製物１３６：６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸
【化１１９】
2017532364.tif 000132
メチル＝６−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート（ｐ１３５、０．３７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液を、ＲＴで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調節して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、冷水で洗ってから乾燥して、６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（ｐ１３６、３２０ｍｇ、ｙ＝９４％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６３．０  ［ＭＨ］＋．
【０２３５】
調製物１３７：５−メチル−６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１２０】
2017532364.tif 000133
６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（ｐ１３６、３２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（２２８ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．６０５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下してから、混合物を氷浴で冷却した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（１．７６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＯＨ  ４Ｍ溶液を加えた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ９になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、混合物を５時間７０℃に加熱した。次に溶液を０℃に冷却し、ｐＨ５になるまでＨＣｌ  ６Ｎをゆっくりと加えた。形成した沈殿物を濾過した。母液をＤＣＭで数回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させてオイルを得た。水（約２ｍＬ）を加えた後、沈殿物が得られた。これを濾過し、前の沈殿物と合わせて、５−メチル−６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１３７、１６０ｍｇ、ｙ＝３５％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３２．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３６】
調製物１３８：１−メチル−４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化１２１】
2017532364.tif 000134
５−メチル−６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ１３７、０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と粉砕ＫＯＨ（０．１１６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＲＴまで放冷した後、溶媒をデカントした。黄色の固体を水に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを４〜５にし、沈殿物を得た。次にこれを濾過し、固体を乾燥して、５−メチル−６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１３８、１２０ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５０．２  ［ＭＨ］＋．
【０２３７】
調製物１３９：２，５−ジメチルピラジン−２，５−ジカルボキシラート
【化１２２】
2017532364.tif 000135
ピラジン−２，５−ジカルボン酸（９００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶かし、塩化水素  約１．２５Ｍのメタノール溶液（９ｍＬ）を加えた。次に混合物を５０℃に加熱し、その温度で８時間撹拌した。次いでこれをＲＴで一晩撹拌し続けた。翌日、２ｍＬ多くのＨＣｌ  約１．２５Ｍを含むＭｅＯＨを加え、混合物を５０℃に加熱し、その温度でさらに１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮して、２，５−ジメチルピラジン−２，５−ジカルボキシラート（ｐ１３９、９４９ｍｇ、ｙ＝９０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９７．１  ［ＭＨ］＋．
【０２３８】
調製物１４０：５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2017532364.tif 000136
ステップａ:
２，５−ジメチルピラジン−２，５−ジカルボキシラート（ｐ１３９、９４９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を１時間ＲＴで撹拌してから、有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酸性化してｐＨ２にし、濃縮して、５−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（１．２３ｇ）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
５−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（ステップａより１．２３ｇ）を水（５ｍＬ）に溶かしてから２８％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで一晩撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去して、５−カルバモイルピラジン−２−カルボン酸（８４５ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップＣ:
５−カルバモイルピラジン−２−カルボン酸（ステップｂより８４５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（５８５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（４．５２ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに３Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、ｐＨ５になるまで６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。生成物を、水とＣｙで濾過洗浄して回収した。固体を高真空で乾燥して、５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（ｐ１４０、２１８ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１８−９．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３５−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２３９】
調製物１４１：１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシラート
【化１２４】
2017532364.tif 000137
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．４ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９４ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム飽和液、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から９０／１０で溶出）、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシラート（ｐ１４１、１．３７ｇ、ｙ＝８５％）を白色の泡として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２０．２  ［ＭＨ］＋．
【０２４０】
調製物１４２：１−ベンジル＝５−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシラート
【化１２５】
2017532364.tif 000138
ステップａ:
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（ｐ１４１、１．３７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液を、０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及びＮＨ４Ｃｌ飽和液に溶かした。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して０．８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートを得、そのまま用いた。
ステップｂ:
ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（ステップａより０．８９ｇ）とＴＥＡ（０．７４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ＣｂｚＣｌ（０．６１ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム飽和液、水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から３５／６５で溶出）、１−ベンジル＝５−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシラート（ｐ１４２、０．４２ｇ、ｙ＝２３％）を白色の泡として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３５４．３  ［ＭＨ］＋．
【０２４１】
調製物１４３：５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
【化１２６】
2017532364.tif 000139
ステップａ:
１−ベンジル＝５−ｔｅｒｔ−ブチル＝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，５−ジカルボキシラート（ｐ１４２、０．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴでＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加え、得られた反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かした。溶液を相分離カートリッジに通し、溶液を真空で濃縮して、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２２５ｍｇ）を粗生成物として得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２２５ｍｇ、ステップａより）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（０．６８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。４Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ約１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７％ＨＣｌをｐＨ約５になるまでゆっくりと加えた。混合物を５分撹拌してから濾過した。固体を水で洗い、４５℃で一晩真空乾燥して、５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ１４３、１２５ｍｇ、ｙ＝４５％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３３．２  ［ＭＨ］＋．
【０２４２】
調製物１４４：２−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル
【化１２７】
2017532364.tif 000140
４−（シアノメチル）安息香酸（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．７２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（５．３６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。４Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加えた（ｐＨ約８とした）。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ約９になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、６時間撹拌した。さらに４Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ約９に調節した。溶液を４時間７０℃に加熱してから、ＲＴに冷却し、ｐＨ４になるまで６Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、乾燥して、２−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル（ｐ１４４、９００ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３１．２  ［ＭＨ］＋．
【０２４３】
調製物１４５：２−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１２８】
2017532364.tif 000141
２−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］アセトニトリル（ｐ１４４、０．７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と粉砕ＫＯＨ（０．５５ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物をＲＴまで放冷した後、溶媒をデカントした。黄色の固体を水に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを４〜５にし、沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥して、２−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（ｐ１４５、４２０ｍｇ、ｙ＝８０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４９．１  ［ＭＨ］＋．
【０２４４】
調製物１４６：３−［（２−クロロエチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２９】
2017532364.tif 000142
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６５、３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（０．７５ｍＬ／１．６ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−２−クロロエタン（１６５μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。次に混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃで溶出）、３−［（２−クロロエチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４６、２３７ｍｇ、ｙ＝６０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５９．１  ［ＭＨ］＋．
【０２４５】
調製物１４７：（４−クロロブチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３０】
2017532364.tif 000143
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６５、３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（０．７５ｍＬ／１．６ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−４−クロロブタン（２３０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。次にこれを水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃで溶出）、（４−クロロブチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４７、２７０ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８７．１  ［ＭＨ］＋．
【０２４６】
調製物１４８：３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３１】
2017532364.tif 000144
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６５、４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（１．３ｍＬ／３．２ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２６０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４．５時間撹拌した。これを水とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃで溶出）、３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、４００ｍｇ、ｙ＝６５％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７３．１  ［ＭＨ］＋．
【０２４７】
以下の中間体を、先述したまたは市販の対応するチオトリアゾールを１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させて、調製物１４８と似たようにして調製した。
【表２】
2017532364.tif 000145
2017532364.tif 000146
2017532364.tif 000147
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2017532364.tif 000150
2017532364.tif 000151
2017532364.tif 000152
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2017532364.tif 000155
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2017532364.tif 000158
2017532364.tif 000159
2017532364.tif 000160
2017532364.tif 000161
2017532364.tif 000162
【０２４８】
調製物２２１：１−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
【化１３２】
2017532364.tif 000163
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（６７６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（５．２１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに３Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭで数回抽出した。水相を減圧下で濃縮し、残渣をＦＣによりＣ１８カートリッジで精製して（溶離液  水＋０．１％ＨＣＯＯＨ→５０％ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）、１−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（ｐ２２１、７９３ｍｇ、ｙ＝５６％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４１．２  ［ＭＨ］＋．
【０２４９】
調製物２２２：１−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１３３】
2017532364.tif 000164
１−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（ｐ２２１、７９３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（４ｍＬ／９ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４２４ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２３０ｕＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（５９４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）、１−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（ｐ２２２、２２４ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１７．３  ［ＭＨ］＋．
【０２５０】
調製物２２３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３４】
2017532364.tif 000165
１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．５０４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（３．９ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに４ＭＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。生成物をＤＣＭで数回抽出した。有機相を塩水で洗い、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２３、１．０８ｇ、ｙ＝８３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９９．２  ［ＭＨ］＋．
【０２５１】
調製物２２４：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３５】
2017532364.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２３、１．０８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（４ｍＬ／９ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４６５ｕＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次にこれを水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりＮＨカラムで精製して（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  １：１）、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２４、１．０８ｇ、ｙ＝７９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３７５．３  ［ＭＨ］＋．
【０２５２】
調製物２２５：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３６】
2017532364.tif 000167
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．５７５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えてから混合物を氷浴で冷却した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（４．１ｍＬ、６．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ４Ｍの溶液（３ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝８とした）。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＯＨ  ４Ｍの溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を溶解するまで振とうした。次に相を分離した（有機上層を除去した）。ＰＨ１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加え（８ｍＬ）、透明のオレンジ色の溶液を１．５時間７０℃に加熱した。次いで透明の黄色の溶液をＲＴに冷却してから、３７％ＨＣｌをｐＨ４．５になるまでゆっくりと加えた。白濁した懸濁液をＤＣＭ（ｘ４）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し、濃縮した。（ＤＭＦを含有している）残渣に水を数滴加え、形成した沈殿物を濾過し、真空で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ｐ２２５、１．０９ｇ、ｙ＝８１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２７１．２  ［ＭＨ］＋．
【０２５３】
調製物２２６：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
【化１３７】
2017532364.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（ｐ２２５、１．０９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（２．２ｍＬ／５．７ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４３７ｕＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（７７８ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を濾過しＤＣＭで洗い、濾過液を真空中で濃縮した。未精製物をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶出液は、ＣｙからＥｔＯＡｃ、その後ＡｃＯＥｔから２０％ＭｅＯＨ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（ｐ２２６、１．０５ｇ、ｙ＝７２％）を黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３４７．０  ［ＭＨ］＋．
【０２５４】
調製物２２７：メチル＝４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート
【化１３８】
2017532364.tif 000169
４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸（８４０ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、ＲＴで、塩化チオニル（０．５１ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かし、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、メチル＝４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ｐ２２７、８４０ｍｇ）を得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５７．１  ［ＭＨ］＋．
【０２５５】
調製物２２８：メチル＝４−（ベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシラート
【化１３９】
2017532364.tif 000170
メチル＝４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ｐ２２７、０．８４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．６２ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭで希釈した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。そうして得た粗物質をＳＣＸカートリッジ精製に供して（ＭｅＯＨと１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）、メチル＝４−（ベンジルアミノ）シクロヘキサン−ｌ−カルボキシラート（ｐ２２８、１．０５ｇ）を得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２５６】
調製物２２９：メチル＝４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート
【化１４０】
2017532364.tif 000171
ステップａ:
メチル＝４−（ベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ｐ２２８、１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（２０重量％、０．１５ｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、大気圧、ＲＴで、２４時間水素化した。さらに水酸化パラジウム炭素（２０重量％、０．１５ｇ）を加え、反応混合物を再度水素雰囲気下に置いた。２４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、メチル＝４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラート（０．６１ｇ）を得た。
ステップｂ:
メチル＝４−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラート（ステップａより０．６１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を少しずつ加え、得られた反応混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から９０／１０で溶出）、メチル＝４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ｐ２２９、０．２４ｇ、ｙ＝２２％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２５７】
調製物２３０：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝シクロヘキシル）カルバマート
【化１４１】
2017532364.tif 000172
ステップａ:
メチル＝４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ｐ２２９、２３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ／０．３ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴで、ＬｉＯＨ（５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱して、ＰＬＳ装置で３時間振とうした。混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭと０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶かし、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸（２２５ｍｇ）を得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸（ステップａより２２５ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（０．８３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。４Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ約１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７％ＨＣｌをｐＨ約５になるまでゆっくりと加えた。反応混合物をＥＡで２回抽出し、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバマート（２７５ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップＣ:
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−［４−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバマート（２７５ｍｇ  ステップｂより）と炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／アセトン（０．６ｍＬ／１．６ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０９６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、一晩ＲＴでＰＬＳ装置で振とうした。混合物をＥＡで希釈し、濾過し、固体をＥＡで洗い、濾過液を減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりＮＨカラムで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から５５／４５で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝シクロヘキシル）カルバマート（ｐ２３０、１３９ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８９．３  ［ＭＨ］＋．
【０２５８】
調製物２３１：３−（エトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−Ｎ酸化物
【化１４２】
2017532364.tif 000173
エチル＝２−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（１．８６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＲＴでｍＣＰＢＡを加えた（４．１８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）。溶液をＲＴで２４時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ）、３−（エトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−Ｎ酸化物（ｐ２３１、２．２３ｇ、ｙ＝定量）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １８３．０  ［ＭＨ］＋．
【０２５９】
調製物２３２：エチル＝６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラート
【化１４３】
2017532364.tif 000174
３−（エトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−Ｎ酸化物（ｐ２３１、２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮを加え（２．０５ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）、５分後に塩化ジメチルカルバミル（１．５ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで４８時間撹拌した。次に、１０％Ｋ２ＣＯ３をゆっくりと加えて、反応混合物を塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて粗物質を得、ＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：Ｃｙから２０％ＥｔＯＡｃ）、エチル＝６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラート（ｐ２３２、１．２３ｇ、ｙ＝５９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １９１．１  ［ＭＨ］＋．
【０２６０】
調製物２３３：６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸
【化１４４】
2017532364.tif 000175
エチル＝６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラート（ｐ２３２、１．３７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液を、ＲＴでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調節して沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、冷水で洗った。母液をＥｔＯＡＣで数回抽出し、有機溶液を乾燥し、蒸発させ、前の固体と合わせて、６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（ｐ２３３、１．０８ｇ、ｙ＝９２％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６３．０  ［ＭＨ］＋．
【０２６１】
調製物２３４及び２３５：５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ２３４）及び５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（ｐ２３５）
【化１４５】
2017532364.tif 000176
６−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸（ｐ２３４、１．０８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、４−メチル−３−チオセミカルバジド（７７０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を滴下してから混合物を氷浴で冷却した後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）（５．９５３ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＯＨ  ４Ｍ溶液を加えた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ＰＨ１１になるまでさらに４Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物を２．５時間７０℃に加熱した。次にＮａＯＨ（ペレット）を加えてｐＨを１１に上げ、反応物を７０℃で１時間撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却してから、ＨＣｌ  ６ＮをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。形成した沈殿物を真空で濾過しして、２種の生成物を含む固体（８７％がカルボン酸誘導体、１２％が一級アミド誘導体）を得た。これを混合ＭｅＯＨ／アセトン（５ｍＬ／１０ｍＬ）中にＲＴで懸濁し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４３５ｕＬ、４．４ｍｍｏｌ）加え、続いてＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。これを水とＤＣＭに分配し、相を分離した。アミド誘導体を有機相で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ２３４、３７ｍｇ、ｙ＝３％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２６．１  ［ＭＨ］＋．
カルボン酸誘導体を含む水相を乾燥して、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（ｐ２３５、１ｇ、ｙ＝未精製）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２７．２  ［ＭＨ］＋．
【０２６２】
調製物２３６：５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2017532364.tif 000177
ステップａ:
３，５−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた黄色い溶液をＲＴで１５分撹拌してから、有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酸性化してｐＨ２にし、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。水相中に物質を検出したので、水相と有機相を合わせ、濃縮して、５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸（５６１ｍｇ）を黄色の固体として得た。約１０％の出発物質及び１０％のジカルボン酸の存在を検出した。これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−カルボン酸（ステップａより５６１ｍｇ）を、７Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた薄黄色の溶液を懸濁液にし、これを一晩ＲＴで撹拌した。所望の化合物の痕跡は検出されなかったので、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２８％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、溶液をＲＴで３時間撹拌し続けた。次に混合物を減圧下で濃縮して、５−カルバモイルピリジン−３−カルボン酸（２３５ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップc:
５−カルバモイルピリジン−３−カルボン酸（２３５ｍｇ  ステップｂより）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４４４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（１．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに３Ｍ  ＮａＯＨを加えてから混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。沈殿物は見られなかった。したがって水溶液を減圧下で濃縮して、５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（７０５ｍｇ）を得、未精製のまま次のステップで用いた。
ステップ  d:
５−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（７０５ｍｇ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（４ｍＬ／９ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１８２ｕＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次にこれを水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（ｐ２３６、７３ｍｇ、ｙ＝９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１２．２  ［ＭＨ］＋．
【０２６３】
調製物２３７：メチル＝３−［（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル］ベンゾアート
【化１４７】
2017532364.tif 000178
３−（メトキシカルボニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５６４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１６ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、０℃で１０分撹拌してから、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（０．３０１ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌し続けた。これをＮａＨＣＯ３（ｘ１）、ＮＨ４Ｃｌ（ｘ３）及び塩水で洗い、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル＝３−［（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル］ベンゾアート（ｐ２３７、５４８ｍｇ、ｙ＝７４％）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２６８．２  ［ＭＨ］＋．
【０２６４】
調製物２３８：メチル＝３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾアート
【化１４８】
2017532364.tif 000179
ステップａ:
メチル＝３−［（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル］ベンゾアート（ｐ２３７、５４８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ  ６Ｎ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。次に混合物を塩水とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル＝３−［（２−オキソエチル）カルバモイル］ベンゾアート（４２６ｍｇ）を得、そのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
ＰＰｈ３（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ヨウ素（９７７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル＝３−［（２−オキソエチル）カルバモイル］ベンゾアート（４２６ｍｇ  ステップａより）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液と水で洗った。次に有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ＣｙからＡｃＯＥｔ）、メチル＝３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾアート（ｐ２３８、１３７．６ｍｇ、ｙ＝３３％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２０４．１  ［ＭＨ］＋．
【０２６５】
調製物２３９：３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４９】
2017532364.tif 000180
ステップａ:
メチル＝３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンゾアート（ｐ２３８、１３７．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた黄色の溶液をＲＴで３０分撹拌してから、有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酸性化してｐＨ２にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、３−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（１４８ｍｇ）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ステップｂ:
３−（１、３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（ステップａより１４８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチル−３−チオセミカルバジド（７９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２１３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物を０℃に冷却してから、Ｔ３Ｐ（５０％ｗｔ／ＥＡ）（０．６１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴槽を除去し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。
３Ｍ  ＮａＯＨの水溶液を加え（ｐＨ約８とし）、続いてＡｃＯＥｔを加え、得られた２つの相を分離した（有機上層を除去した）。ｐＨ１１になるまでさらに３Ｍ  ＮａＯＨを加えてから、混合物を７０℃に加熱し、４０分撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５になるまでゆっくりと加えた。沈殿物を濾過し、水とＣｙで洗ってから回収し、高真空で乾燥して、４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（６７．６ｍｇ）を得た。
ステップＣ:
４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（６７．６ｍｇ  ステップｂより）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（１ｍＬ／２．２５ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３４ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次にこれを水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を塩水で洗ってから乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  １００％）、３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２３９、４４．３ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２５９．２  ［ＭＨ］＋．
【０２６６】
調製物２４０：１−クロロ−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロパン−２−オール
【化１５０】
2017532364.tif 000181
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ６５、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合ＭｅＯＨ／アセトン（０．３３ｍＬ／０．８２ｍＬ）懸濁液に、ＲＴで、１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−オール（６４ｕＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、１−クロロ−３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロパン−２−オール（ｐ２４０、１１７ｍｇ、ｙ＝６９％）を黄色の固体として得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８９．１  ［ＭＨ］＋．
【０２６７】
調製物２４１：オキサン−４−カルボヒドラジド
【化１５１】
2017532364.tif 000182
メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（４ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴで、ヒドラジン一水和物（１０．８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を還流で一晩撹拌した。混合物をＲＴまで放冷し、真空で濃縮して、標題化合物オキサン−４−カルボヒドラジド（ｐ２４１、３．９ｇ、ｙ＝９８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １４５．１  ［ＭＨ］＋．
【０２６８】
調製物２４２：（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノン
【化１５２】
2017532364.tif 000183
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＲＴで、塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３分後に触媒量のＤＭＦ（４滴）を加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次に、透明の混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、この溶液をｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（３．６４ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．１ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌してからＲＴまで放冷し、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＥＡ及び水に溶かした。有機相を水、塩化アンモニウム飽和液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から４０／６０で溶出）、（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノン（ｐ２４２、２．４５ｇ、ｙ＝定量）を白色のろう状固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２４２．２  ［ＭＨ］＋．
【０２６９】
調製物２４３：４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド
【化１５３】
2017532364.tif 000184
（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノン（ｐ２４２、１．２３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴで、４Ｎ／ジオキサン  ＨＣｌ（２６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を真空で一晩乾燥してから、ＳＣＸカートリッジにロードして（ＭｅＯＨと２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド（ｐ２４３、３６６ｍｇ、ｙ＝５１％）を明るい黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２７０】
調製物２４４：メチル＝ヘキサ−５−エンカルボキシミダートヒドロクロリド
【化１５４】
2017532364.tif 000185
５−ヘキセンニトリル（２ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．９６ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＨＣｌガスを１０分間通じた。反応混合物を真空で濃縮し、茶色のオイルをＥｔ２Ｏに溶かした。固体を濾過し、エーテルで洗い、真空で乾燥して、メチル＝ヘキサ−５−エンカルボキシミダートヒドロクロリド（ｐ２４４、１．２０ｇ、ｙ＝４２％）を白色の固体として得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．３４−１１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２７１】
調製物２４５：Ｎ，Ｎ’−ジメチルヘキサ−５−エンイミドアミドヒドロクロリド
【化１５５】
2017532364.tif 000186
メチル＝ヘキサ−５−エンカルボキシミダートヒドロクロリド（ｐ２４４、１．２９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＲＴで、３３％ｗｔのＭｅＮＨ２のエタノール（５．９ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を還流で６時間撹拌し、ＲＴで一晩撹拌した。次に混合物を真空で濃縮して、未精製のＮ、Ｎ’−ジメチルヘキサ−５−エンイミドアミドヒドロクロリド（ｐ２４５、１．４７ｇ）を薄茶色のオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １４１．１  ［ＭＨ］＋．
【０２７２】
調製物２４６：４−メチル−３−（オキサン−４−イル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５６】
2017532364.tif 000187
Ｎ，Ｎ’−ジメチルヘキサ−５−エンイミドアミドヒドロクロリド（ｐ２４５、１．４７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）とオキサン−４−カルボヒドラジド（ｐ２４１、１．２０ｇ、８．３２）とＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液を加熱して還流させ、２４時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、有機溶液を真空で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨで溶出）、２バッチの標題化合物４−メチル−３−（オキサン−４−イル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た（ｐ２４６、バッチ１：０．２０ｇ、ＮＭＲによる純度＞８０％、バッチ２：０．７５ｇ、ＮＭＲによる純度＜７０％）。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．７４−５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ）
【０２７３】
調製物２４７：４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１５７】
2017532364.tif 000188
Ｏ２中Ｏ３の緩流を、−７８℃に冷却した４−メチル−３−（オキサン−４−イル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２４６、２０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、薄青色が持続するまで通じた（４０分）。Ｎ２を通じて過剰なＯ３を追い出してから、ＰＰｈ３（２４８ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２５℃になるまで放置し、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（ＤＣＭからＭｅＯＨで溶出）、４−［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（ｐ２４７、１００ｍｇ、６０％純度）を無色のオイルとして得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．９８  （ｍ，  ５Ｈ）
【０２７４】
調製物２４８：４−メチル−３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５８】
2017532364.tif 000189
Ｎ，Ｎ’−ジメチルヘキサ−５−エンイミドアミドヒドロクロリド（ｐ２４５、４５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド（ｐ２４３、３６６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を３２時間還流した。次に混合物をＲＴまで放冷し、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び濃縮した重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４で溶出）、さらにＦＣによりＮＨカラムで精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から６５／３５で溶出）、４−メチル−３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２４８、１０７ｍｇ、ｙ＝１８％）を薄黄色のろう状固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３３．２  ［ＭＨ］＋．
【０２７５】
実施例１：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１）
【化１５９】
2017532364.tif 000190
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４６、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、６０℃で一晩加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡＣで数回抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、蒸発させた。残渣をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭから５％ＭｅＯＨで溶出）、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１、２３ｍｇ、ｙ＝５１％）を黄色の泡として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．３  ［ＭＨ］＋．
【０２７６】
実施例２及び実施例３：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３、エナンチオマー２）
【化１６０】
2017532364.tif 000191
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１、２３ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μｍ
移動相                  ｎ−ヘキサン／エタノール５５／４５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）        １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出              ２２０ｎｍ
ループ                  ７５０μＬ
注入                    １０ｍｇ／注入
各エナンチオマーを１Ｎ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理し、蒸発させて、以下を得た：
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２、５．２ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１１．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３、６ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１３．１分、９７．２％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．３  ［ＭＨ］＋．
【０２７７】
実施例４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ４）
【化１６１】
2017532364.tif 000192
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロエチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４６、５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４、２０．５ｍｇ、ｙ＝２２％）を薄黄色の泡として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．３  ［ＭＨ］＋．
【０２７８】
実施例５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、Ｅ５）
【化１６２】
2017532364.tif 000193
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４、２０．５ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶かし、１．１ｅｑの１Ｎ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理し、蒸発後に、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ５、２２．５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．３  ［ＭＨ］＋．
【０２７９】
実施例６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６）
【化１６３】
2017532364.tif 000194
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と（４−クロロブチル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４７、６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６、１４．５ｍｇ、ｙ＝１５％）を薄黄色の泡として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０−  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８０】
実施例７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、Ｅ７）
【化１６４】
2017532364.tif 000195
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６、１４．５ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶かし、１．１ｅｑの１Ｎ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、蒸発後に、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（４−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ７、１３．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８１】
実施例８：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ８）
【化１６５】
2017532364.tif 000196
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、４７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ８、３５ｍｇ、ｙ＝３７％）を薄黄色の泡として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−２．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．２５−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８２】
実施例９及び実施例１０：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１０、エナンチオマー２）
【化１６６】
2017532364.tif 000197
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）（Ｅ８、３１ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／エタノール５０／５０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ８７５μＬ
注入                      １５．５ｍｇ／注入
各エナンチオマーを１Ｎ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏ（１．２ｅｑ）で処理し、蒸発させて、以下を得た：
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９、８．３ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１０、１２．９ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．９分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８３】
実施例１１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１）
【化１６７】
2017532364.tif 000198
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、４７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）（Ｅ１１、２９ｍｇ、ｙ＝３１％）を黄色のオイルとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８４】
実施例１２及び実施例１３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１２、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１３、エナンチオマー２）
【化１６８】
2017532364.tif 000199
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）（Ｅ１１、２６ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／エタノール５０／５０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７５０μＬ
注入                      １３ｍｇ／注入
各エナンチオマーを１Ｎ  ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理し、蒸発させて、以下を得た：
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１２、３．１ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１３、４．５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８５】
実施例１４：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４）
【化１６９】
2017532364.tif 000200
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１８、７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（７９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３６０ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４、２０．５ｍｇ、ｙ＝１１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）  ７．０９  −  ７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２７−  ３．３６（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４７  −  ２．７６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０９  −  ２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７  −  ２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３７  −  １．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０４  −１．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８６】
実施例１５及び実施例１６：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１５、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１６、エナンチオマー２）
【化１７０】
2017532364.tif 000201
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）（Ｅ１４、１５ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）２５／７５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ７５０μＬ
注入                        ７ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１５、５ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１０．５分
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１６、５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１２．１分
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．４  ［ＭＨ］＋．
【０２８７】
実施例１７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１７）
【化１７１】
2017532364.tif 000202
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１９、４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１７、２２．５ｍｇ、ｙ＝２３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）  ７．０９  −  ７．３３  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．７８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．２７−  ３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．４７  −  ２．７６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．０９  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ）  １．８７  −  ２．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３７  −  １．６５（ｍ，  ２  Ｈ）  １．０４−  １．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８８】
実施例１８及び実施例１９：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１８、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１９、エナンチオマー２）
【化１７２】
2017532364.tif 000203
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）（Ｅ１７、１７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）５５／４５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ７５０μＬ
注入                        ８．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１８、６．６ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．９分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１９、６．６ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．３分、９５．８％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．３  ［ＭＨ］＋．
【０２８９】
実施例２０：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２０、エナンチオマー２）
【化１７３】
2017532364.tif 000204
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２、Ｅ１９、２７ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、Ｅ２０、２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．４  ［ＭＨ］＋．
【０２９０】
実施例２１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１）
【化１７４】
2017532364.tif 000205
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２２、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、５８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１、５９ｍｇ、ｙ＝６２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−３．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．４２  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １．２８−１．３９  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９１】
実施例２２及び実施例２３：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２２、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２３、トランス、エナンチオマー２）
【化１７５】
2017532364.tif 000206
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス）、（Ｅ２１、５７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）５５／４５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ５００μＬ
注入                        １１ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２２、１９．４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２３、１９．７ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．３分、９８．６％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９２】
実施例２４：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２４、トランス、エナンチオマー１）
【化１７６】
2017532364.tif 000207
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー１、Ｅ２２、１９．４ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、Ｅ２４、１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９３】
実施例２５：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２５、トランス、エナンチオマー２）
【化１７７】
2017532364.tif 000208
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（エナンチオマー２、Ｅ２３、１９．４ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、Ｅ２５、１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９４】
実施例２６：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２６）
【化１７８】
2017532364.tif 000209
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、５８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２６、３９ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９５】
実施例２７及び実施例２８：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２７、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ２８、シス、エナンチオマー２）
【化１７９】
2017532364.tif 000210
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２６、３７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）７０／３０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ５００μＬ
注入                        ９ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２７、１４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．６分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２８、１３．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間８．８分、９４．６％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９６】
実施例２９：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ２９、シス、エナンチオマー１）
【化１８０】
2017532364.tif 000211
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２７、１４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、シス、Ｅ２９、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９７】
実施例３０：（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３０、シス、エナンチオマー２）
【化１８１】
2017532364.tif 000212
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２８、１３．８ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、シス、Ｅ３０、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．３  ［ＭＨ］＋．
【０２９８】
実施例３１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３１）
【化１８２】
2017532364.tif 000213
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２８、０．２４ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３１、４５ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２６−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｄ，  １Ｈ），  １．２９−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．１６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．４  ［ＭＨ］＋．
【０２９９】
実施例３２及び実施例３３：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３２、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３３、トランス、エナンチオマー２）
【化１８３】
2017532364.tif 000214
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３１、４５ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
移動相                    （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１８％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １５．１ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３２、１０．８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１１．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３３、１４．６ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１５．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３００】
実施例３４：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３４、トランス、エナンチオマー１）
【化１８４】
2017532364.tif 000215
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３２、１０．８ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー１、Ｅ３４、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．５  ［ＭＨ］＋．
【０３０１】
実施例３５：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３５、トランス、エナンチオマー２）
【化１８５】
2017532364.tif 000216
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ３３、１４．６ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー２、Ｅ３５、１４．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．５  ［ＭＨ］＋．
【０３０２】
実施例３６：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ３６）
【化１８６】
2017532364.tif 000217
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２９、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ３６、５２ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．１９−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．１６（ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３０３】
実施例３７及び実施例３８：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３７、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３８、シス、エナンチオマー２）
【化１８７】
2017532364.tif 000218
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス）（Ｅ３６、５０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
移動相                  （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１２％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １７．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３７、１４．４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１４．１分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ３８、１７．１ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１８．５分、９８．８％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［ＭＨ］＋．
【０３０４】
実施例３９：（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ３９、シス、エナンチオマー２）
【化１８８】
2017532364.tif 000219
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ３８、１７．１ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ３９、１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３０５】
実施例４０：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４０）
【化１８９】
2017532364.tif 000220
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ３２、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４０、４２ｍｇ、ｙ＝３８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２５−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３０６】
実施例４１及び実施例４２：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４１、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４２、トランス、エナンチオマー２）
【化１９０】
2017532364.tif 000221
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４０、４０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー        （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２０％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４１、１４．５ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１１．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４２、１４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１６．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．５［ＭＨ］＋．
【０３０７】
実施例４３：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ４３、トランス、エナンチオマー１）
【化１９１】
2017532364.tif 000222
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４１、１４．５ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー１、Ｅ４３、１４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．５  ［ＭＨ］＋．
【０３０８】
実施例４４：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ４４、エナンチオマー２）
【化１９２】
2017532364.tif 000223
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ４２、１４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー２、Ｅ４４、１４．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．５  ［ＭＨ］＋．
【０３０９】
実施例４５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ４５）
【化１９３】
2017532364.tif 000224
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ３３、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ４５、５２ｍｇ、ｙ＝４６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２６−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０９−  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１０】
実施例４６及び実施例４７：（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４６、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４７、シス、エナンチオマー２）
【化１９４】
2017532364.tif 000225
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ４５、５０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー        （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１７％
流量（ｍｌ／分）          ４６ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １７．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４６、１７．９ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１２．１分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ４７、１８．６ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１５．０分、１００％
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１１】
実施例４８：（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ４８、シス、エナンチオマー２）
【化１９５】
2017532364.tif 000226
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ４７、１８．６ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ４８、２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２８．５  ［ＭＨ］＋．
【０３１２】
実施例４９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ４９）
【化１９６】
2017532364.tif 000227
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ４０、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを得、これをＥｔ２ＯとＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ４９、９ｍｇ、ｙ＝１３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．１３−１０．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．５２−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１３】
実施例５０及び実施例５１：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ５０、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ５１、トランス、エナンチオマー２）
【化１９７】
2017532364.tif 000228
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、５５ｍｇ）を実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ４０、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １６ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      ７ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５０、１７．７ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．２分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．４［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５１、１９．４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間８．４分、９５．５％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．５［ＭＨ］＋．
【０３１４】
実施例５２：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ５２、トランス、エナンチオマー１）
【化１９８】
2017532364.tif 000229
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５０、１７．７ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー１、Ｅ５２、１７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１５】
実施例５３：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ５３、エナンチオマー２）
【化１９９】
2017532364.tif 000230
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５１、１９．４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー２、Ｅ５３、１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１６】
実施例５４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ５４）
【化２００】
2017532364.tif 000231
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ４１、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ５４、２６ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８０−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１７】
実施例５５：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、Ｅ５５、エナンチオマー１）
【化２０１】
2017532364.tif 000232
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ４８、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得、これをＥｔ２ＯとＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ５５、３０ｍｇ、ｙ＝５８％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．１２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ．，  １Ｈ），  ７．３３−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．２５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．８４−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．４２  （ｍ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１８】
実施例５６：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、Ｅ５６、エナンチオマー２）
【化２０２】
2017532364.tif 000233
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、ｐ４９、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得、これをＥｔ２ＯとＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ５６、３０ｍｇ、ｙ＝５８％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８４−１０．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．２４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．８５−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｍ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３１９】
実施例５７：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ５７、エナンチオマー１）
【化２０３】
2017532364.tif 000234
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１、ｐ４６、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１、２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得、これをＥｔ２ＯとＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、エナンチオマー１、Ｅ５７、２４ｍｇ、ｙ＝４７％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９３−１０．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．５１−  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．３９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３２０】
実施例５８：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ５８、エナンチオマー２）
【化２０４】
2017532364.tif 000235
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２、ｐ４７、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２、２９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得、これをＥｔ２ＯとＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、エナンチオマー２、Ｅ５８、２９ｍｇ、ｙ＝５７％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．１５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．３８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３８  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３２１】
実施例５９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５９）
【化２０５】
2017532364.tif 000236
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ３６、５５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ５９、２３ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．３  ［Ｍ］＋．
【０３２２】
実施例６０：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６０）
【化２０６】
2017532364.tif 000237
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ３７、５５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、６８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６０、３７ｍｇ、ｙ＝３４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄ，  ４Ｈ），  １．２２−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．９  ［Ｍ］＋．
【０３２３】
実施例６１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６１）
【化２０７】
2017532364.tif 000238
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ５２、４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４８、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６１、３４ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．４７−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．３４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３２４】
実施例６２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ６２）
【化２０８】
2017532364.tif 000239
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ６２、４９ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．６３  （ｍ，６  Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６−３．０５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．００−２．３４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．８１−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．５  ［ＭＨ］＋．
【０３２５】
実施例６３及び実施例６４：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６３、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６４、エナンチオマー２）
【化２０９】
2017532364.tif 000240
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ６２、４９ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １６ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ５００μＬ
注入                        １１．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６３、１８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．６分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６４、１９ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．１分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．５  ［ＭＨ］＋．
【０３２６】
実施例６５：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ６５、エナンチオマー１）
【化２１０】
2017532364.tif 000241
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６３、１８ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、Ｅ６５、１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．５  ［ＭＨ］＋．
【０３２７】
実施例６６：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ６６、エナンチオマー２）
【化２１１】
2017532364.tif 000242
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ６４、１９ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、Ｅ６６、２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．５  ［ＭＨ］＋．
【０３２８】
実施例６７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６７）
【化２１２】
2017532364.tif 000243
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６７、３０ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−２．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２８−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．４  ［ＭＨ］＋．
【０３２９】
実施例６８及び実施例６９：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６８、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６９、エナンチオマー２）
【化２１３】
2017532364.tif 000244
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６７、２８ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／エタノール６５／３５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）  １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      １０００μＬ
注入                        １４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６８、１０．８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．４分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６９、１０．７ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１１．９分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．３  ［ＭＨ］＋．
【０３３０】
実施例７０：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ７０、シス、エナンチオマー１）
【化２１４】
2017532364.tif 000245
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ６８、１０．８ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、シス、Ｅ７０、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．３  ［ＭＨ］＋．
【０３３１】
実施例７１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７１）
【化２１５】
2017532364.tif 000246
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２２、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、５８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７１、４０ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．７４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．２９−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｂｒ．  ｓ．，  ６  Ｈ），  １．５７−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３２】
実施例７２及び実施例７３：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ７２、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ７３、トランス、エナンチオマー２）
【化２１６】
2017532364.tif 000247
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７１、３８ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      ９．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７２、１３ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．１分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．４［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７３、１３ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．４分、９８．８％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．４［ＭＨ］＋．
【０３３３】
実施例７４：（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ７４、トランス、エナンチオマー１）
【化２１７】
2017532364.tif 000248
（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７２、１３ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、トランス、Ｅ７４、１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３４】
実施例７５：（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ７５、トランス、エナンチオマー２）
【化２１８】
2017532364.tif 000249
（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ７３、１３．８ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、トランス、Ｅ７５、１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３５】
実施例７６：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７６）
【化２１９】
2017532364.tif 000250
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、５８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７６、４５ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．４５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０３−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７４−１．９４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３６】
実施例７７及び実施例７８：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ７７、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ７８、シス、エナンチオマー２）
【化２２０】
2017532364.tif 000251
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７６、４２ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      １０００μＬ
注入                        １４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７７、１５ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．２分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７８、１５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．５分、９７％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３７】
実施例７９：（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ７９、シス、エナンチオマー２）
【化２２１】
2017532364.tif 000252
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ７８、１５ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、シス、Ｅ７９、１６．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３８】
実施例８０：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８０）
【化２２２】
2017532364.tif 000253
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１９、５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（５２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８０、２３ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
ＮＭＲ：  １ＨＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．２４−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  １Ｈ），  １．７６−２．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０８−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３．４  ［ＭＨ］＋．
【０３３９】
実施例８１及び実施例８２：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ８１、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ８２、シス、エナンチオマー２）
【化２２３】
2017532364.tif 000254
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８０、２２ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６２／３８％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      ７．４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８１、８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．４分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８２、９ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４［ＭＨ］＋．
【０３４０】
実施例８３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ８３、シス、エナンチオマー２）
【化２２４】
2017532364.tif 000255
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８２、９ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、シス、Ｅ８３、７．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１３．４  ［ＭＨ］＋．
【０３４１】
実施例８４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８４）
【化２２５】
2017532364.tif 000256
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ５２、６０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１４９、７５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（オキサン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８４、２５ｍｇ、ｙ＝２１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２８−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．９７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３７−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３４２】
実施例８５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８５）
【化２２６】
2017532364.tif 000257
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１５０、６９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８５、５４ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２０−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄ，  ７Ｈ），  １．６９−１．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０７．１  ［ＭＨ］＋．
【０３４３】
実施例８６及び実施例８７：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ８６、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ８７、シス、エナンチオマー２）
【化２２７】
2017532364.tif 000258
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８５、５４ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ２０００μＬ
注入                        ２７ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８６、２４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８７、２３ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．６分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４［ＭＨ］＋．
【０３４４】
実施例８８：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド
（Ｅ８８、シス、エナンチオマー１）
【化２２８】
2017532364.tif 000259
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ８６、２４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、シス、Ｅ８８、２４．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０７．４  ［ＭＨ］＋．
【０３４５】
実施例８９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ８９）
【化２２９】
2017532364.tif 000260
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１５１、６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ８９、３７ｍｇ、ｙ＝３７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−３．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５８−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８−１．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１６−１．４８  （ｍ，  ６  Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３４６】
実施例９０及び実施例９１：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ９０、トランス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ９１、トランス、エナンチオマー２）
【化２３０】
2017532364.tif 000261
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ８９、３４ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                      Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ）、５ｕｍ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）９２／８ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １６ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      ７５０μＬ
注入                        ８．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ９０、１４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．８分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ９１、１０．５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３４７】
実施例９２：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９２、トランス、エナンチオマー１）
【化２３１】
2017532364.tif 000262
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ９０、１４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、トランス、Ｅ９２，１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３４８】
実施例９３：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９３、トランス、エナンチオマー２）
【化２３２】
2017532364.tif 000263
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ９１、１０．５ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、トランス、Ｅ９３、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３４９】
実施例９４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９４）
【化２３３】
2017532364.tif 000264
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１５１、６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９４、３２ｍｇ、ｙ＝３２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  １．５４−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３５０】
実施例９５及び実施例９６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ９５、シス、エナンチオマー１）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ９６、シス、エナンチオマー２）
【化２３４】
2017532364.tif 000265
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９４、３０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １８ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      １５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９５、１２ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．６分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９６、１１．５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間８．４分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３５１】
実施例９７：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９７、シス、エナンチオマー１）
【化２３５】
2017532364.tif 000266
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９、１２ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー１、シス、Ｅ９７、１２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．５  ［ＭＨ］＋．
【０３５２】
実施例９８：（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ９８、シス、エナンチオマー２）
【化２３６】
2017532364.tif 000267
（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ９６、１１．５ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｒ）−５−｛３−［（５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（エナンチオマー２、シス、Ｅ９８、１２．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．１  ［ＭＨ］＋．
【０３５３】
調製物２４９：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２４９）
【化２３７】
2017532364.tif 000268
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２４、７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、６０℃で加熱し、この温度で、一晩ＰＬＳ装置で振とうした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗物質をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液  ＤＣＭから１００％ＭｅＯＨ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２４９、６３ｍｇ、ｙ＝３５％）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５８０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３５４】
調製物２５０：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２５０）
【化２３８】
2017532364.tif 000269
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２４９、シス、６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨで溶出して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５０、シス、４２ｍｇ、ｙ＝８０％）を薄黄色のガムとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３５５】
実施例９９：１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、Ｅ９９）
【化２３９】
2017532364.tif 000270
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５０、シス、４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＡＣ２Ｏ（１１ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）とＰｙ（１６ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（Ｅ９９、シス、３８ｍｇ、ｙ＝７７％）を無色のオイルとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．８２−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．０８−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−  １．３９  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３５６】
調製物２５１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、エナンチオマー１、ｐ２５１）
【化２４０】
2017532364.tif 000271
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２４、５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かし、６０℃で一晩加熱した。さらにｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させてオイルを得、これをＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭからＭｅＯＨ  １０％で溶出）、黄色の泡を得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしてＭＰ−イソシアン酸樹脂で処理し、１時間振とうした。樹脂を濾過し、ＤＣＭとＭｅＯＨで洗った。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、エナンチオマー１、ｐ２５１、５５０ｍｇ）を得、これを未精製のまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５８０．５  ［ＭＨ］＋．
【０３５７】
調製物２５２：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２５２）
【化２４１】
2017532364.tif 000272
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２５１、シス、エナンチオマー１、５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌してから溶媒を蒸発させ、残物質をＳＣＸカートリッジで精製して（溶離液  ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨ）、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５２、シス、エナンチオマー１、２３２ｍｇ、ｙ＝４８％）を黄色の粘着性オイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３５８】
実施例１００：１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１００）
【化２４２】
2017532364.tif 000273
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５２、シス、エナンチオマー１、２３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＡＣ２Ｏ（５５ｕＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）とＰｙ（８９ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりＮＨカートリッジで精製して（ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ  １００％，その後ＭｅＯＨ  １００％で溶出）、１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（Ｅ１００、シス、エナンチオマー１、１９８ｍｇ、ｙ＝７９％）を無色の粘着性オイルとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６０  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１３  −  ３．２２（ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５  −  ３．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７４  （ｔｄ，  １  Ｈ），  ２．６２  −  ２．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０  −  ２．４８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８０  −  １．９７  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６１  −  １．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４２  −  １．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２２  −  １．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１６  （ｄｄ，  １  Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２２．４  ［ＭＨ］＋．
【０３５９】
調製物２５３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２５３）
【化２４３】
2017532364.tif 000274
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ｐ２２４、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２５３、３８ｍｇ、ｙ＝３３％）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５９８．６  ［ＭＨ］＋．
【０３６０】
調製物２５４：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２５４）
【化２４４】
2017532364.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２５３、３７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、得られた反応溶液をＲＴで１時間撹拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＳＣＸに装填し、１Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶出して、蒸発後に、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５４、２８ｍｇ、ｙ＝９１％）を得た。これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９８．５  ［ＭＨ］＋．
【０３６１】
実施例１０１：１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、Ｅ１０１）
【化２４５】
2017532364.tif 000276
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５４、シス、２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２５ｍＬ）溶液に、ＡＣ２Ｏ（６ｕＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＰｙ（１０ｕＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭから１００％ＭｅＯＨ）、１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（Ｅ１０１、シス、１７ｍｇ、ｙ＝５６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．４３−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−２．０６  （ｍ，  １０  Ｈ），  １．２１−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３６２】
実施例１０２：１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン  ヒドロクロリド（シス、Ｅ１０２）
【化２４６】
2017532364.tif 000277
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２４、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と１−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（ｐ２２２、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、標題化合物１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、エナンチオマー１、２４ｍｇ）を得、これをＤＣＭとＥｔ２Ｏに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏで塩化して、１−｛４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（Ｅ１０２、エナンチオマー１、２２．７ｍｇ、ｙ＝４２％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．１６−１０．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．３７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５８−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．５８−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３６３】
実施例１０３：３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１０３）
【化２４７】
2017532364.tif 000278
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５２、シス、エナンチオマー１、３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロピオン酸（８ｕＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３２ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次にこれをＮａＨＣＯ３（ｘ１）、ＮＨ４Ｃｌ（ｘ３）及び塩水で洗って、乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をＦＣによりＮＨカラムで精製して（溶離液：Ｃｙから１００％ＡｃＯＥｔ）、３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（Ｅ１０３、シス、エナンチオマー１、２４ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．５８−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５−３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ５Ｈ），  １．６３−  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５６６．５  ［ＭＨ］＋．
【０３６４】
実施例１０４：３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１０４）
【化２４８】
2017532364.tif 000279
３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（Ｅ１０３、シス、エナンチオマー１、２４ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理して対応する塩酸塩を形成した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで研和し、高真空で乾燥して、３−メトキシ−１−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オンヒドロクロリド（Ｅ１０４、シス、エナンチオマー１、２３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）＞  ５６６．５  ［ＭＨ］＋．
【０３６５】
実施例１０５：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１０５）
【化２４９】
2017532364.tif 000280
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５２、シス、エナンチオマー１、３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボン酸（７ｕＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３２ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次にこれをＮａＨＣＯ３（ｘ１），ＮＨ４Ｃｌ（ｘ３）及び塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をＦＣによりＮＨカラムで精製して（溶離液：Ｃｙから１００％ＡｃＯＥｔ）、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１０５、シス、エナンチオマー１、３５ｍｇ、ｙ＝８３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．５８−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｄ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４８．５  ［ＭＨ］＋．
【０３６６】
実施例１０６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１０６）
【化２５０】
2017532364.tif 000281
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｅ１０５、シス、エナンチオマー１、３５ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏに溶かし、ＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理して、対応する塩酸塩を形成した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで研和し、高真空で乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（１−シクロプロパンカルボニルピペリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（Ｅ１０６、シス、エナンチオマー１、３０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３６７】
調製物２５５：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２５５）
【化２５１】
2017532364.tif 000282
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（ｐ２２６、４６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、標題化合物ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（シス、ｐ２５５、３７ｍｇ、ｙ＝３７％）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５５２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３６８】
調製物２５６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２５６）
【化２５２】
2017532364.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｐ２５５、３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １Ｍを含むＭｅＯＨで溶出して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５６、シス、２５ｍｇ、ｙ＝８２％）を薄黄色のガムとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５２．４  ［ＭＨ］＋．
【０３６９】
実施例１０７：１−｛３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−イル｝エタン−１−オン（シス、Ｅ１０７）
【化２５３】
2017532364.tif 000284
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５６、シス、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２５ｍＬ）溶液に、ＡＣ２Ｏ（６ｕＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）とＰｙ（１０ｕＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をＦＣによりシリカカートリッジで精製して（溶離液  ＤＣＭからＭｅＯＨ）、１−｛３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アゼチジン−１−イル｝エタン−１−オン（Ｅ１０７、シス、７．２ｍｇ、ｙ＝２７％）を無色のガムとして得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．２７−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．４  ［ＭＨ］＋．
【０３７０】
調製物２５７：ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝カルバマート（シス、ｐ２５７）
【化２５４】
2017532364.tif 000285
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝シクロヘキシル）カルバマート（ｐ２３０、６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝カルバマート（シス、ｐ２５７、３３ｍｇ、ｙ＝３３％）を得、これをそのまま次のステップで用いた。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５９４．５  ［ＭＨ］＋．
【０３７１】
実施例１０８：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン（シス、Ｅ１０８）
【化２５５】
2017532364.tif 000286
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝カルバマート（シス、ｐ２５７、３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＴＦＡ（０．０８５ｍＬ）を加え、得られた混合物を放置してＲＴで反応させた。１．５時間後、混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶かした。溶液を水性濃縮重炭酸ナトリウム溶液，水で洗い，硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン（Ｅ１０８、シス、２４ｍｇ、ｙ＝８７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１５−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．４  ［ＭＨ］＋．
【０３７２】
実施例１０９：Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミドヒドロクロリド（シス、Ｅ１０９）
【化２５６】
2017532364.tif 000287
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン（Ｅ１０８、シス、２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、ＲＴで、Ａｃ２Ｏ（０．００５ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を放置して２４時間反応させた。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗った。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、２０ｍｇ）を得た。後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０．０２１ｍＬ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４０℃で一晩真空乾燥して、Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミドヒドロクロリド（Ｅ１０９、シス、２１ｍｇ、ｙ＝７５％）を得た。
ＮＭＲ：  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．７９−１１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−３．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５６−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３６．５  ［ＭＨ］＋．
【０３７３】
実施例１１０及び１１１：Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１１０）及びＮ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１１１）
【化２５７】
2017532364.tif 000288
４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキサン−１−アミン（Ｅ１０８、６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＲＴでＡＣ２Ｏ（０．０１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を放置して２４時間反応させた。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗い、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から５５／４５）、７３ｍｇのラセミ生成物を得、これをキラル分取ＨＰＬＣに供した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）  １６ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ３５０μＬ
注入                      １０ｍｇ／注入
以下を得た。
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（Ｅ１１０、シス、２４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．６［ＭＨ］＋．
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（Ｅ１１１、シス、２４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．７分、９８．２％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．６［ＭＨ］＋．
【０３７４】
実施例１１２：Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミドヒドロクロリド（Ｅ１１２、シス、エナンチオマー１）
【化２５８】
2017532364.tif 000289
Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（Ｅ１１０、シス、２４ｍｇ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０．０２５ｍＬ）を加え、混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４０℃で一晩真空乾燥して、Ｎ−｛４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロヘキシル｝アセトアミドヒドロクロリド（Ｅ１１２、エナンチオマー１、２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３６．４  ［ＭＨ］＋．
【０３７５】
実施例１１３：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１１３）
【化２５９】
2017532364.tif 000290
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝モルホリン（ｐ１５２、６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１１３、７．７ｍｇ、ｙ＝８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９−３．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４９−２．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２１−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５９−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３７６】
実施例１１４：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ１１４）
【化２６０】
2017532364.tif 000291
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１１３、７．７ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、Ｅ１１４、８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３７７】
実施例１１５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１５）
【化２６１】
2017532364.tif 000292
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝モルホリン（ｐ１５２、５９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、標題化合物（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１５、４５ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９−  ３．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．９６ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．１２−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３７８】
実施例１１６及び１１７：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１１６）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１１７）
【化２６２】
2017532364.tif 000293
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１５、４０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）  １７ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      ２０ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１６、１０．８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．２分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．５［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１７、９．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．０分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．５［ＭＨ］＋．
【０３７９】
実施例１１８：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１１８）
【化２６３】
2017532364.tif 000294
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１１６、１０．８ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、Ｅ１１８、１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０３８０】
実施例１１９：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、ジアステレオマー混合物、Ｅ１１９）
【化２６４】
2017532364.tif 000295
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−２−オン（ｐ１５３、３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、標題化合物４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、２３．７ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、Ｎ４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（Ｅ１１９、シス、エナンチオマー１、１９ｍｇ、ｙ＝３６％）をジアステレオマー混合物として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９６−１０．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．４０−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．５  ［ＭＨ］＋．
【０３８１】
実施例１２０：１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、ジアステレオマー混合物、Ｅ１２０）
【化２６５】
2017532364.tif 000296
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチルピペリジン−２−オン（ｐ１５４、３５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、標題化合物１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１２０、２８．８ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．７４（ｍ，  ７Ｈ），  ２．１９−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−２．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３８２】
実施例１２１：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、ジアステレオマー混合物、Ｅ１２１）
【化２６６】
2017532364.tif 000297
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピペリジン−２−オン（ｐ１５５、３３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、１２ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（Ｅ１２１、シス、エナンチオマー１、１０ｍｇ、ｙ＝１８％）をジアステレオマー混合物として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４０−１０．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−３．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．１８−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−２．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．３  ［ＭＨ］＋．
【０３８３】
調製物２５８：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２５８）
【化２６７】
2017532364.tif 000298
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１４、５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、バイアル中で、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、得られた混合物を６５℃で３時間振とうした。ＲＴで冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４で溶出）、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２５８、５１ｍｇ、ｙ＝６８％）を薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１８．３  ［ＭＨ］＋．
【０３８４】
実施例１２２：６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２２）
【化２６８】
2017532364.tif 000299
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５８、シス、２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）と６−（４−メチル−５−スルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ７２、１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を収容した密封バイアルをＰＬＳ装置で、６０℃で一晩振とうした。混合物をＤＣＭで希釈し，有機相を水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から５０／５０で溶出）、６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２２、２６ｍｇ、ｙ＝６６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．０６−１１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３８５】
実施例１２３：６−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１２３）
【化２６９】
2017532364.tif 000300
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３、トランス、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５６、３８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中で反応させて、６−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１２３、３０ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
ＮＭＲ：  １ＨＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．７５−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．３９  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０８．０  ［ＭＨ］＋．
【０３８６】
実施例１２４：３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２４）
【化２７０】
2017532364.tif 000301
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１４、シス、３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５７、３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２４、２３ｍｇ、ｙ＝４０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６４−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３２−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３８７】
実施例１２５：３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１２５）
【化２７１】
2017532364.tif 000302
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１５、シス、エナンチオマー１、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５７、３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、３−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１２５、２６ｍｇ、ｙ＝４９％）を白色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．２２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．２３−１０．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−３．７９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−１．５６  （ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３８８】
実施例１２６：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１２６）
【化２７２】
2017532364.tif 000303
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３、トランス、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１２６、４８ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  １Ｈ），  １．２２  （ｄ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３８９】
実施例１２７：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２７）
【化２７３】
2017532364.tif 000304
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１４、シス、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２７、３３ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．９６−１２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．３３−  ２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｍ，  １Ｈ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．５  ［ＭＨ］＋．
【０３９０】
実施例１２８：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１２８）
【化２７４】
2017532364.tif 000305
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１５、シス、エナンチオマー１、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１２８、２３ｍｇ、ｙ＝３１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８７−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２２  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．５  ［ＭＨ］＋．
【０３９１】
実施例１２９：５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２９）
【化２７５】
2017532364.tif 000306
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２３、シス、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、６０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１２９、１７．８ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  １０．７３−１０．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．３８−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２８  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０８．４  ［ＭＨ］＋．
【０３９２】
実施例１３０：５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３０）
【化２７６】
2017532364.tif 000307
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２９、シス、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３０、３８ｍｇ、ｙ＝３４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８３−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０−１．１６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４５８．３  ［ＭＨ］＋．
【０３９３】
実施例１３１：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３１）
【化２７７】
2017532364.tif 000308
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ３３、シス、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３１、３０ｍｇ、ｙ＝２６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８２−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４７−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １．９１−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３９４】
実施例１３２：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１３２）
【化２７８】
2017532364.tif 000309
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４０、トランス、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５８、３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１３２、２５ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２７−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３９５】
実施例１３３：１−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３３）
【化２７９】
2017532364.tif 000310
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１５、シス、エナンチオマー１、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１５９、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、１−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４５ｍｇ）を得、これをＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かし、１．１ｅｑの２Ｎ  ＨＣｌを含むエーテルで処理した。溶媒を真空で除去し、こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、１−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３３、４６．８ｍｇ、ｙ＝５８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１４−１０．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６１−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），  ３．４８−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  ，  １Ｈ），  １．８８−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０４．５  ［ＭＨ］＋．
【０３９６】
実施例１３４：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３４）
【化２８０】
2017532364.tif 000311
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，Ｒ３）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１４、シス、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１６０、４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で反応させて、４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、Ｅ１３４、１４ｍｇ、ｙ＝１７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４６−６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３−１．２１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３９７】
実施例１３５：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１３５）
【化２８１】
2017532364.tif 000312
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ４０、トランス、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１６０、３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で反応させて、４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（トランス、Ｅ１３５、１２ｍｇ、ｙ＝２０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２９−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９０．４  ［ＭＨ］＋．
【０３９８】
実施例１３６：１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３６）
【化２８２】
2017532364.tif 000313
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１５、シス、エナンチオマー１、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１６１、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３６、４０ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ２．２３−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８１−２．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０４．３  ［ＭＨ］＋．
【０３９９】
実施例１３７：１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３７）
【化２８３】
2017532364.tif 000314
１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３６、４０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、ＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理して、対応する塩酸塩を形成した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで研和し、高真空で乾燥して、１−メチル−４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３７、４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０４．３  ［ＭＨ］＋．
【０４００】
実施例１３８：４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３８）
【化２８４】
2017532364.tif 000315
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２４、シス、２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ｐ１６１、３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１３ｍＬ）中で反応させて、４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３８、２９ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．７２−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．６８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７７−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４０１】
実施例１３９：４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３９）
【化２８５】
2017532364.tif 000316
４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３８、２９ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、ＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏ（１．１ｅｑ）で処理して、対応する塩酸塩を形成した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔ２Ｏで研和し、高真空で乾燥して、４−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１３９、３０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２２．３  ［ＭＨ］＋．
【０４０２】
実施例１４０：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４０）
【化２８６】
2017532364.tif 000317
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３、トランス、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６２、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４０、５７ｍｇ、ｙ＝５８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．６８−８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−  １．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４０３】
実施例１４１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジクロロヒドリド（シス、Ｅ１４１）
【化２８７】
2017532364.tif 000318
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６２、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２３ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０．０４９ｍＬ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、Ｅ１４１、２５ｍｇ、ｙ＝３０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．５４−１０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−３．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５９−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．５  ［ＭＨ］＋．
【０４０４】
実施例１４２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４２）
【化２８８】
2017532364.tif 000319
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ１３、トランス、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１４２、５８ｍｇ、ｙ＝５９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５４−  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−  １．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４０５】
実施例１４３：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン  ジヒドロクロリド（シス、Ｅ１４３）
【化２８９】
2017532364.tif 000320
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（２５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０．０４９ｍＬ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、Ｅ１４３、２８ｍｇ、ｙ＝３４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．１２−１１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９−３．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５６−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．５  ［ＭＨ］＋．
【０４０６】
実施例１４４及び１４５：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１４４）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１４５）
【化２９０】
2017532364.tif 000321
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタンをＥ１４３（シス、５６ｍｇ）と似たようにして調製し、分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
移動相                    （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２７％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      １４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４４、１６．６ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４５、１５．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．０分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４０７】
実施例１４６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１４６）
【化２９１】
2017532364.tif 000322
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４５、１５．８ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ１４６、１３．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８２．５  ［ＭＨ］＋．
【０４０８】
実施例１４７：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４７）
【化２９２】
2017532364.tif 000323
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、５７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４７、４７ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２６−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４０９】
実施例１４８及び１４９：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１４８）及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１４９）
【化２９３】
2017532364.tif 000324
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４７、５６ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２２％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １５．８ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４８、１２ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４９、１２．４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．１分、９９．８％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１０】
実施例１５０：（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５０）
【化２９４】
2017532364.tif 000325
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４８、１２ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５０、１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１１】
実施例１５１：（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５１）
【化２９５】
2017532364.tif 000326
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１４９、１２．４ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５１、１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１２】
実施例１５２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５２）
【化２９６】
2017532364.tif 000327
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２９、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５２、４１ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９４−８．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７２−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１３】
実施例１５３及び１５４：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５３）及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５４）
【化２９７】
2017532364.tif 000328
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５２、４１ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２５％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １４ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５３、１３ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間７．８分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．３  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５４，１２．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１１．６分、９９．８％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１４】
実施例１５５：（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５５）
【化２９８】
2017532364.tif 000329
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５３、１３ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５５、１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１５】
実施例１５６：（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５６）
【化２９９】
2017532364.tif 000330
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５４、１２．８ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５６、１４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４２．３  ［ＭＨ］＋．
【０４１６】
実施例１５７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５７）
【化３００】
2017532364.tif 000331
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ３３、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５７、３４ｍｇ、ｙ＝３１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０６−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１７】
実施例１５８及び１５９：（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１５８）及び（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５９）
【化３０１】
2017532364.tif 000332
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５７、３４ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２５％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １０．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５８、１０．７ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１０．２分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．４  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１５９、１０．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１５．９分、９９．８％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４１８】
実施例１６０：（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１６０）
【化３０２】
2017532364.tif 000333
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ１５９、１３ｍｇ）を２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ１６０、１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．５  ［ＭＨ］＋．
【０４１９】
実施例１６１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６１）
【化３０３】
2017532364.tif 000334
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１９、５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６３、８５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６１、５５ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９４−９．００  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７２−８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−３．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２６−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  １Ｈ），  １．８７−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｄ，  １Ｈ），  １．１２−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４０６．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２０】
実施例１６２：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６２）
【化３０４】
2017532364.tif 000335
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６４、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６２、６１ｍｇ、ｙ＝６２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．７４−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  １Ｈ），  １．２２  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２１】
実施例１６３：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、Ｅ１６３）
【化３０５】
2017532364.tif 000336
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６４、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン（２７ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５アザスピロ［２．４］ヘプタン  ジヒドロクロリド（シス、Ｅ１６３、３０ｍｇ、ｙ＝３０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １１．１３−１１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２２】
実施例１６４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６４）
【化３０６】
2017532364.tif 000337
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２２、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン（ｐ１６４、３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６４、３５．５ｍｇ、ｙ＝５６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．７８  （ｍ．，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．４６  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２３】
実施例１６５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６５）
【化３０７】
2017532364.tif 000338
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルピリジン（ｐ１６５、４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６５、２４ｍｇ、ｙ＝２９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７９−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．５  ［ＭＨ］＋．
【０４２４】
実施例１６６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１６６）
【化３０８】
2017532364.tif 000339
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇと、３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルピリジン（ｐ１６５、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１１ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１６６、１２ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．７２−１０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７−３．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９１−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  １．３６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．３５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２５】
実施例１６７：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６７）
【化３０９】
2017532364.tif 000340
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ４０、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルピリジン（ｐ１６５、３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６７、１４．５ｍｇ、ｙ＝２４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．８５−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２３−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２６】
実施例１６８：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（トランス、Ｅ１６８）
【化３１０】
2017532364.tif 000341
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ１６７、１４．５ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶かし、２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（トランス、Ｅ１６８、１３．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２７】
実施例１６９：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６９）
【化３１１】
2017532364.tif 000342
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メチルピリジン（ｐ１６６、４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１６９、３５ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．５  ［ＭＨ］＋．
【０４２８】
実施例１７０：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７０）
【化３１２】
2017532364.tif 000343
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−メチルピリジン（ｐ１６７、３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２８．８ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏに溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．２ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７０、３０．９ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．８４−１０．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５４−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４２９】
実施例１７１：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７１）
【化３１３】
2017532364.tif 000344
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチルピリジン（ｐ１６８、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７１、３６ｍｇ、ｙ＝７１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６６−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３０】
実施例１７２：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７２）
【化３１４】
2017532364.tif 000345
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７１、３６ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶かし、２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、Ｅ１７２、４０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３１】
実施例１７３：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ１７３）
【化３１５】
2017532364.tif 000346
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５８、２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）と５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ８５、１７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を収容した密封バイアルをＰＬＳ装置で、６０℃で一晩振とうした。混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０で溶出）、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７３、２４．５ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４７−８．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．３８−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．７２−２．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３２】
実施例１７４：（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７４）
【化３１６】
2017532364.tif 000347
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐ１６９、４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４０ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭに溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．２ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７４、４１ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．２４−１０．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．６３−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３３】
実施例１７５：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７５）
【化３１７】
2017532364.tif 000348
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−メトキシピリジン（ｐ１７０、３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７５、３３ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．３２−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  ４Ｈ），  １．２８  （ｄ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３４】
実施例１７６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７６）
【化３１８】
2017532364.tif 000349
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７５、２８ｍｇ）をＤＣＭに溶かし、２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、Ｅ１７６、３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５０４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３５】
実施例１７７：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７７）
【化３１９】
2017532364.tif 000350
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１７１、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭに溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７７、１７ｍｇ、ｙ＝３０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．４１−１０．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．４７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６１−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．５  ［ＭＨ］＋．
【０４３６】
実施例１７８：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７８）
【化３２０】
2017532364.tif 000351
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１７２、９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で反応させて、４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（シス、エナンチオマー１、Ｅ１７８、５３ｍｇ、ｙ＝３２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８８−８．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｄ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９９．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３７】
実施例１７９：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、Ｅ１７９）
【化３２１】
2017532364.tif 000352
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７３、７２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２３６ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、Ｅ１７９、４７．６ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９９−９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４３８】
実施例１８０及び１８１：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー１、Ｅ１８０）及び５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、エナンチオマー２、Ｅ１８１）
【化３２２】
2017532364.tif 000353
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、Ｅ１７９、４７．６ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー:
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール１／１＋０．１％イソプロピルアミン）１０／９０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １５ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      １１ｍｇ／注入
以下を得た。
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、Ｅ１８０、１５．６ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間４．８分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［ＭＨ］＋．
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（トランス、Ｅ１８１、１４．４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間５．６分、９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［ＭＨ］＋．
【０４３９】
実施例１８２：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、Ｅ１８２）
【化３２３】
2017532364.tif 000354
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７３、４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、Ｅ１８２、２３ｍｇ、ｙ＝３８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．９０−８．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６−８．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）、５．６４−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．５  ［ＭＨ］＋．
【０４４０】
実施例１８３：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８３）
【化３２４】
2017532364.tif 000355
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７３、３３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８３、１３ｍｇ、ｙ＝２６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９７−９．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２５−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．２３  （ｄ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．５  ［ＭＨ］＋．
【０４４１】
実施例１８４：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８４）
【化３２５】
2017532364.tif 000356
５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８３，１３ｍｇ）をＤＣＭに溶かし、２．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８４、１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４２】
実施例１８５：５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８５）
【化３２６】
2017532364.tif 000357
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２４、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７３、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０８ｍＬ）中で反応させて、５−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８５、２６．５ｍｇ、ｙ＝５２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９６−９．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４３】
実施例１８６：５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１８６）
【化３２７】
2017532364.tif 000358
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、ｐ２５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７３、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０８ｍＬ）中で反応させて、５−［５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー２、Ｅ１８６、１９．９ｍｇ、ｙ＝３８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．９６−９．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７−  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４４】
実施例１８７：６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８７）
【化３２８】
2017532364.tif 000359
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ２３４、３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０８ｍＬ）中で反応させて、６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８７、２７ｍｇ、ｙ＝５１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１０−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１７−２．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．８２−１．９８（ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｄ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４５】
実施例１８８：６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸ホルマート（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８８）
【化３２９】
2017532364.tif 000360
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（ｐ２３５、３００ｍｇ、推定０．９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶かし、６０℃で一晩加熱した。混合物をＣ１８に装填し、ＦＣによりＣ１８カートリッジで精製して（溶離液  水＋０．１％ＦＡから６０％水＋０．１％ＦＡ  ４０％ＭｅＯＨ＋０．１％）、６−メチル−５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸ホルマート（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８８、１２ｍｇ、ｙ＝１８％）を白色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．５１−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３２．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４６】
実施例１８９：６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８９）
【化３３０】
2017532364.tif 000361
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（ｐ１７４、４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２７．５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭに溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．２ｅｐ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１８９、３１ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．６６−１０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３８−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−３．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９６−２．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４７】
実施例１９０：６−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９０）
【化３３１】
2017532364.tif 000362
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２４、２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（ｐ１７４、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１３ｍＬ）中で反応させて、６−［５−（｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９０、２０．５ｍｇ、ｙ＝３８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０８−９．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９−  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３５．３  ［ＭＨ］＋．
【０４４８】
実施例１９１：４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９１）
【化３３２】
2017532364.tif 000363
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７５、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、４−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９１、３４．７ｍｇ、ｙ＝６７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４４９】
実施例１９２：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９２）
【化３３３】
2017532364.tif 000364
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（ｐ２３６、３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９２、３１ｍｇ、ｙ＝６０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．３  ［ＭＨ］＋．
【０４５０】
実施例１９３：６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９３）
【化３３４】
2017532364.tif 000365
この化合物は実施例１のようにして調製し（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７６、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）、中で反応させて、６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９３、２５．５ｍｇ、ｙ＝５１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２３−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５１】
実施例１９４：Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９４）
【化３３５】
2017532364.tif 000366
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７７、３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９４、３３ｍｇ、ｙ＝６４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．３０−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２８  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５２】
実施例１９５：Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９５）
【化３３６】
2017532364.tif 000367
Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９４、３３ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、Ｎ−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９５、３４．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５３】
実施例１９６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９６）
【化３３７】
2017532364.tif 000368
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７８、３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９６、３３ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．２７−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．７２−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４５．３  ［ＭＨ］＋．
【０４５４】
実施例１９７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド  ヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９７）
【化３３８】
2017532364.tif 000369
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９６、３３ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９７、３５．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５５】
実施例１９８：５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９８）
【化３３９】
2017532364.tif 000370
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と６−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド（ｐ１７９，３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９８、４０ｍｇ、ｙ＝７８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．００−８．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−２．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１５−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．３  ［ＭＨ］＋．
【０４５６】
実施例１９９：５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９９）
【化３４０】
2017532364.tif 000371
５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９８、４０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、真空で乾燥して、５−メチル−６−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ１９９、３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．３  ［ＭＨ］＋．
【０４５７】
実施例２００：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２００）
【化３４１】
2017532364.tif 000372
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン（ｐ１８０、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２００、４６ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２５−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５８】
実施例２０１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０１）
【化３４２】
2017532364.tif 000373
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン（ｐ１８０、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０１、３７ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．６０−９．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３７−９．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４５９】
実施例２０２及び２０３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２０２）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２０３）
【化３４３】
2017532364.tif 000374
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０１、３７ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １７ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      ２５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０２、１１ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間８．５分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０３、１１．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．５［ＭＨ］＋．
【０４６０】
実施例２０４：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２０４）
【化３４４】
2017532364.tif 000375
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０２、１１ｍｇ）を１．１ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２０４、１１．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４６１】
実施例２０５：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０５）
【化３４５】
2017532364.tif 000376
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン（ｐ１８１、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０５、３８ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２７−９．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４６２】
実施例２０６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０６）
【化３４６】
2017532364.tif 000377
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と３−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリダジン（ｐ１８１、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２０６、３４ｍｇ、ｙ＝６２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２８−９．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．９５  （ｍ．，  ６Ｈ），  ２．２４−  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．４  ［ＭＨ］＋．
【０４６３】
実施例２０７：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０７）
【化３４７】
2017532364.tif 000378
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリミジン（ｐ１８２、６２．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０７、２１ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１−  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．５  ［ＭＨ］＋．
【０４６４】
実施例２０８及び２０９：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１、Ｅ２０８）及び（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２、Ｅ２０９）
【化３４８】
2017532364.tif 000379
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０７、２１ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                      ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                      ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３５／６５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）            １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                  ２２０ｎｍ
ループ                      １０００μＬ
注入                        １８ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０８、５．４ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１２．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．０  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０９、８．３ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１６．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．０  ［ＭＨ］＋．
【０４６５】
実施例２１０：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、エナンチオマー１、Ｅ２１０）
【化３４９】
2017532364.tif 000380
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０８、５．４ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー１、Ｅ２１０、５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．０  ［ＭＨ］＋．
【０４６６】
実施例２１１：（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、エナンチオマー２、Ｅ２１１）
【化３５０】
2017532364.tif 000381
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２０９、８．３ｍｇ）を１．２ｅｑのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（トランス、エナンチオマー１、Ｅ２１１、２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．０  ［ＭＨ］＋．
【０４６７】
実施例２１２：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１２）
【化３５１】
2017532364.tif 000382
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリミジン（ｐ１８２、６２．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１２、５７．２ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２７−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９２−８．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４６８】
実施例２１３：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１３）
【化３５２】
2017532364.tif 000383
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３ｍ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリミジン（ｐ１８２、５６．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１３、１１．８ｍｇ、ｙ＝１２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２７−９．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９３−８．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２５−  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）  
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４６９】
実施例２１４：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１４）
【化３５３】
2017532364.tif 000384
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピラジン（ｐ１８３、６２．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１４、２４．５ｍｇ、ｙ＝２５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．７２−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．４１  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４７０】
実施例２１５及び２１６：（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー１、Ｅ２１５）及び（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，Ｒ３）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、エナンチオマー２、Ｅ２１６）
【化３５４】
2017532364.tif 000385
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１４、２４．５ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）４０／６０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １４ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      １１．５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１５、８．５ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１１．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｒまたは１Ｓ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２１６、８．５ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１６．０分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４７１】
実施例２１７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１７）
【化３５５】
2017532364.tif 000386
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピラジン（ｐ１８３、６２．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１７、５６．３ｍｇ、ｙ＝５４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６９−８．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４７２】
実施例２１８及び２１９：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２１８）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２１９）
【化３５６】
2017532364.tif 000387
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１７、５６．３ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３０％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      １７ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１８、２１．８ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２１９、１１．４ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１０．５分、８９．２％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．５  ［ＭＨ］＋．
【０４７３】
実施例２２０：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ２２０）
【化３５７】
2017532364.tif 000388
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２１９、１１．４ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ２２０、１０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７５．１  ［ＭＨ］＋．
【０４７４】
実施例２２１：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２１）
【化３５８】
2017532364.tif 000389
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ２３、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピラジン（ｐ１８３、５６．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（３−｛［４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２１、５２．７ｍｇ、ｙ＝５１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．５８−２．６５  （ｍ，１Ｈ），  ２．４４−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９３．１  ［ＭＨ］＋．
【０４７５】
実施例２２２：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２２）
【化３５９】
2017532364.tif 000390
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−６−メチルピラジン（ｐ１８４、３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２２、２４．８ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．９４  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．５  ［ＭＨ］＋．
【０４７６】
実施例２２３：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２３）
【化３６０】
2017532364.tif 000391
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−５−メチルピラジン（ｐ１８５、３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２３、３７．７ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．４  ［ＭＨ］＋．
【０４７７】
実施例２２４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２４）
【化３６１】
2017532364.tif 000392
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と２−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−メチルピラジン（ｐ１８６、３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２４、３７．８ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．３１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．５  ［ＭＨ］＋．
【０４７８】
実施例２２５及び２２６：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２２５）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２２６）
【化３６２】
2017532364.tif 000393
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２４、３７．８ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３０％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      １２ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２５、１０．２ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間３．８分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２６、１１．３ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間５．１分、９９．８％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．５  ［ＭＨ］＋．
【０４７９】
実施例２２７：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ２２７）
【化３６３】
2017532364.tif 000394
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２６、１１．３ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチルピラジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ２２７、１１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８９．４  ［ＭＨ］＋．
【０４８０】
実施例２２８：５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（シス、Ｅ２２８）
【化３６４】
2017532364.tif 000395
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（ｐ１８７、２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、５−［４−メチル−５−（｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］プロピル｝スルファニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（シス、Ｅ２２８、１４．４ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２８−９．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．９３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．２２−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４８１】
実施例２２９：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２９）
【化３６５】
2017532364.tif 000396
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１８８、３４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２２９、１３ｍｇ、ｙ＝２０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６２  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２３−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．２２−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４８２】
実施例２３０：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２３０）
【化３６６】
2017532364.tif 000397
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１８９、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２３０、５４ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．４  ［ＭＨ］＋．
【０４８３】
実施例２３１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３１）
【化３６７】
2017532364.tif 000398
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１８９、３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３１、３８ｍｇ、ｙ＝６４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．５８−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−２．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．１  ［ＭＨ］＋．
【０４８４】
実施例２３２及び２３３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３２）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２３３）
【化３６８】
2017532364.tif 000399
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３１、３８ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５０／５０％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １７ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      １７ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３２、１３ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１０．１分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．５  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３３、１０．８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１４．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．５  ［ＭＨ］＋．
【０４８５】
実施例２３４：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３４）
【化３６９】
2017532364.tif 000400
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３２、１３ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３４、１０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．５  ［ＭＨ］＋．
【０４８６】
実施例２３５：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２３５）
【化３７０】
2017532364.tif 000401
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９０、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２３５、５６ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．３５  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．４  ［ＭＨ］＋．
【０４８７】
実施例２３６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３６）
【化３７１】
2017532364.tif 000402
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９０、３８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３６、２５ｍｇ、ｙ＝４０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン）  δ：  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２１−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．５  ［ＭＨ］＋．
【０４８８】
実施例２３７及び２３８：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３７）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２３８）
【化３７２】
2017532364.tif 000403
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３６、２５ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６５／３５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １８ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ５００μＬ
注入                      １２ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３７、７ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．２分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．０  ［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３８、７ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間８．０分、１００％ｅｅ
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．０  ［ＭＨ］＋．
【０４８９】
実施例２３９：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３９）
【化３７３】
2017532364.tif 000404
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２３７、７ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２３９、７．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９４．０  ［ＭＨ］＋．
【０４９０】
実施例２４０：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２４０）
【化３７４】
2017532364.tif 000405
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９１、６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２４０、６１ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  ２．２６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０．４  ［ＭＨ］＋．
【０４９１】
実施例２４１：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４１）
【化３７５】
2017532364.tif 000406
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９１、４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４１、２８ｍｇ、ｙ＝４８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４４−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０．０  ［ＭＨ］＋．
【０４９２】
実施例２４２及び２４３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２４２）及び（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２４３）
【化３７６】
2017532364.tif 000407
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４１、２８ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
移動相                    ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）６５／３５％ｖ／ｖ
流量（ｍｌ／分）          １８ｍｌ／分
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    １０００μＬ
注入                      １３ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４２、９ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間１０．６分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．０［ＭＨ］＋．
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４３、８ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間１７．７分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．０［ＭＨ］＋．
【０４９３】
実施例２４４：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２４４）
【化３７７】
2017532364.tif 000408
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４２、９ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２４４、１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８０．０  ［ＭＨ］＋．
【０４９４】
実施例２４５：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２４５）
【化３７８】
2017532364.tif 000409
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９２、６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、Ｅ２４５、４６．７ｍｇ、ｙ＝４７％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．４８−２．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４９５】
実施例２４６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４６）
【化３７９】
2017532364.tif 000410
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９２、３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４６、３１ｍｇ、ｙ＝５４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．１３−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．５  ［ＭＨ］＋．
【０４９６】
実施例２４７及び２４８：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２４７）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２４８）
【化３８０】
2017532364.tif 000411
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４６、３１ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．１ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２４％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７５０μＬ
注入                      １５ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４７、９．７ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間５．６分、９６．２％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４８、１０ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間７．３分、１００％ｅｅ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［ＭＨ］＋．
【０４９７】
実施例２４９：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ２４９）
【化３８１】
2017532364.tif 000412
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２４８、１０ｍｇ）をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに溶かし、１．２ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ２４９、８．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．０  ［ＭＨ］＋．
【０４９８】
実施例２５０：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５０）
【化３８２】
2017532364.tif 000413
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９３、３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５０、３１ｍｇ、ｙ＝４３％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．４  ［ＭＨ］＋．
【０４９９】
実施例２５１及び２５２：（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２５１）及び（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー２、Ｅ２５２）
【化３８３】
2017532364.tif 000414
（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５０、３１ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＳＦＣ）により単一のエナンチオマーに分離した。
分取クロマトグラフィー：
カラム                    Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ
モディファイアー          （メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）２０％
流量（ｍｌ／分）          ４５ｍｌ／分
圧力（バール）            １２０
温度（℃）                ３８
ＤＡＤ検出                ２２０ｎｍ
ループ                    ７００μＬ
注入                      １０．２ｍｇ／注入
以下を得た。
（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５１、８．６ｍｇ）
エナンチオマー１：保持時間６．６分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．４［ＭＨ］＋．
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５２、８．６ｍｇ）
エナンチオマー２：保持時間９．０分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．４［ＭＨ］＋．
【０５００】
実施例２５３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー２、Ｅ２５３）
【化３８４】
2017532364.tif 000415
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５２、８．６ｍｇ）をＤＣＭに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー２、Ｅ２５３、９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７７．４  ［ＭＨ］＋．
【０５０１】
実施例２５４：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５４）
【化３８５】
2017532364.tif 000416
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−５−（フラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９４、３４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５４、１９．４ｍｇ、ｙ＝３２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．８０−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６３．０  ［ＭＨ］＋．
【０５０２】
実施例２５５：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５５）
【化３８６】
2017532364.tif 000417
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−５−（フラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９５、３４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［５−（フラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５５、２７ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．１５−８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６３．０  ［ＭＨ］＋．
【０５０３】
実施例２５６：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５６）
【化３８７】
2017532364.tif 000418
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９６、３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５６、２９．７ｍｇ、ｙ＝５０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．６６−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．０  ［ＭＨ］＋．
【０５０４】
実施例２５７：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５７）
【化３８８】
2017532364.tif 000419
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９７、３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１３５ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（チオフェン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５７、２７．３ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．９５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７９．０  ［ＭＨ］＋．
【０５０５】
実施例２５８：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５８）
【化３８９】
2017532364.tif 000420
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ１９８、４８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（２９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１７ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２５８、３３．２ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ７．５５−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４７６．０２  ［ＭＨ］＋．
【０５０６】
調製物２５９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２５９）
【化３９０】
2017532364.tif 000421
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ１３、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、バイアル中で、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３７ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、得られた混合物を６５℃で３時間振とうした。ＲＴで冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４で溶出）、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ２５９、トランス、７５ｍｇ、ｙ＝５８％）を薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１８．２  ［ＭＨ］＋．
【０５０７】
実施例２５９：（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ヒドロクロリド（トランス、Ｅ２５９）
【化３９１】
2017532364.tif 000422
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、ｐ２５９、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ１０９、３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を収容した密封バイアルを、６０℃で一晩、ＰＬＳ装置で振とうした。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／６で溶出）、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（トランス、１５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．１ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（トランス、Ｅ２５９、１５ｍｇ、ｙ＝２２％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．００−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．５６  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．４  ［ＭＨ］＋．
【０５０８】
実施例２６０：（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２６０）
【化３９２】
2017532364.tif 000423
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、ｐ１４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，２，３−チアジアゾール（ｐ１９９、３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ／１Ｓ，３Ｒ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、Ｅ２６０、６ｍｇ、ｙ＝９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ５Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．４  ［ＭＨ］＋．
【０５０９】
調製物２６０：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２６０）
【化３９３】
2017532364.tif 000424
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、バイアル中で、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、得られた混合物を６５℃で３時間振とうした。ＲＴで冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９７／３で溶出）、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２６０、４０ｍｇ、ｙ＝６２％）を薄黄色のオイルとして得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１８．２  ［ＭＨ］＋．
【０５１０】
実施例２６１：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６１）
【化３９４】
2017532364.tif 000425
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２６０、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（ｐ１０９、２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を収容した密封バイアルを、６０℃で一晩、ＰＬＳ装置で振とうした。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＦＣによりシリカゲルで精製してから（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６で溶出）、ＦＣによりＮＨカラムで再度精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０から３０／７０で溶出）、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１８ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６１、１９ｍｇ、ｙ＝２８％）を薄黄色の固体として得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３７−１０．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−３．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６２−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４８１．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１１】
実施例２６２：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６２）
【化３９５】
2017532364.tif 000426
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール（ｐ２００、３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２９ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を真空で濃縮した。こうして得られた固体をエーテルで研和し、４５℃で一晩真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６２、３１ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３９−１０．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．５１−３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−３．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４９５．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１２】
実施例２６３：（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６３）
【化３９６】
2017532364.tif 000427
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−（４−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（ｐ２０１、３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−［３−（｛４−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６３、３４．２ｍｇ、ｙ＝６６％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２９−９．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７７−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７−８．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４−  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−  ２．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２７−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４１．４  ［ＭＨ］＋．
【０５１３】
実施例２６４：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６４）
【化３９７】
2017532364.tif 000428
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と５−｛５−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２−フェノキシピリジン（ｐ２０２、３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６４、２７ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．４５−８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５６６．４  ［ＭＨ］＋．
【０５１４】
実施例２６５：（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンジヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６５）
【化３９８】
2017532364.tif 000429
（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６４、２７ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、２．２ｅｑのＨＣｌ  １Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−｛［４−メチル−５−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン二塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６５、３０．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５６６．４  ［ＭＨ］＋．
【０５１５】
実施例２６６：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６６）
【化３９９】
2017532364.tif 000430
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２０３、２８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６６、１８．７ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．２７−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７７−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６８−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１３−  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１６】
実施例２６７：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６７）
【化４００】
2017532364.tif 000431
（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６６、１８．７ｍｇ）をＤＣＭに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌ  ２Ｎを含むＥｔ２Ｏで処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６７、１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１７】
実施例２６８：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６８）
【化４０１】
2017532364.tif 000432
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２０４、３５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（６．５ｍｇ）を得た。
後者をＤＣＭに溶かし、１．１ｅｑのＨＣｌ  ２Ｍを含むＥｔ２Ｏで処理してから、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和し、高真空で乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンヒドロクロリド（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６８、５．５ｍｇ、ｙ＝１０％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １０．３９−１０．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４−３．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９５−２．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１８】
実施例２６９：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６９）
【化４０２】
2017532364.tif 000433
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２０５、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２６９、２５．４ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ９．１６−９．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７−８．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．３  ［ＭＨ］＋．
【０５１９】
実施例２７０：（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２７０）
【化４０３】
2017532364.tif 000434
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ２４、２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２０５、３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１３ｍＬ）中で反応させて、（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛３−［（４−メチル−５−｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２７０、２４ｍｇ、ｙ＝４５％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９１−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄ，  １Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３２．３  ［ＭＨ］＋．
【０５２０】
実施例２７１：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２７１）
【化４０４】
2017532364.tif 000435
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、ｐ１５、２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と３−［（３−クロロプロピル）スルファニル］−４−メチル−５−｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｐ２０６、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とＮａｌ（１７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で反応させて、（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２７１、２９．７ｍｇ、ｙ＝５８％）を得た。
ＮＭＲ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ：  ８．５３−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５２８．４  ［ＭＨ］＋．
【０５２１】
実施例２７２：（１Ｒ，３Ｓ）−５−｛３−［（５−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（シス、エナンチオマー１、Ｅ２７２）
【化４０５】
2017532364.tif 000436
この化合物は実施例１のようにして調製し、（１Ｒ，３Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣邽볯閼胣鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈볯袼볯銈苣궃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼뷯銼볯鞼胣銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼뷯貽볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯邼볯銼뷯겼볯궸臣趏뿥閁臣ꚁ胣袼볯늼볯鎼볯覼裢閼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣讃菣붼菣궃菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣ꖼ볯鞼볯膀볯隼뷯螽胣馽볯钼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯骼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎볯ₚ醼볯躼볯醼裢醼볯躼볯馼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌颼볯閼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢颼볯銼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯銼볯銈볯躼볯钼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鎼볯馼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯邼볯銈볯躼볯銼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯隼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯鎼볯銈볯躼볯邼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯銼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢醼볯馼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢醼볯颼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢醼볯銼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼裢醼볯銼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯醼볯躼볯ₔ뮼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯骼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣ꖼ볯鞼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㈳㘳⸴楴≦㈾㄰㔷㈳㘳⸴楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣龮雦设볯꺁苣蚁臣鞁臣뾪ꏨ鞁胣袼볯늼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꊂ苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣袼苣릂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯膀뷯醼볯膀볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣閼裢袼볯銈뷯閼裢뮼볯鎼裢꾂菣궃菣궃菣ꮃ볯릂菣閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ苣벃菣袼뷯銼볯颼胣鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯膽뷯袼볯閼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ迥鲿臣鮁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢뮼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣ꖼ볯鞼볯膀볯躼볯趽뷯膀뷯鶼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲꺼볯늼볯ₚ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠骼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鞼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鞼볯隼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯邼볯銈볯躼볯馼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌銼볯颼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯閼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯銼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯芽뷯躼†뷯躼볯₌醼볯覼볯₌銼볯邼볯銈볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯颼볯銈볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯鎼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌醼볯醼볯銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼戼㹲궼볯₳袼뷯込뷯覼볯ₚ閼볯醼볯钼†볯궼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯钼볯袼볯늼볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銈볯鮽볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃†菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼苣릂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯膀볯銼볯钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㌲㐶琮晩㸢〲㜱㌵㌲㐶琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁껥붖뻤醼臣袂臣ꮁ臣ꚁꫨ붣臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣邽볯閼胣鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈볯钼裢鮽볯銈볯袼볯銈苣궃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣袼뷯銼볯馼胣钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯膽뷯袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯邼볯銼뷯겼볯궸臣趏뿥閁臣ꚁ胣袼볯늼볯鎼볯覼裢閼裢뮼볯銈볯鮽볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲 貾胨銂볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣讁苣膀볯꺼†볯ꎼ뷯込苣벃菣ꮃ볯醼볯醼뷯醽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷤銂苣벃菣ꮃ臣钠鋥鞁胣钼볯莄臣肸駦龜ꧧ뺹蟧鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢뮼볯銈볯醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꊂ苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣銃菣궃苣궃菣覃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣ꖼ볯鞼볯膀볯閼뷯螽胣馽볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯궼볯骼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎볯ₚ醼볯躼볯醼裢醼볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌馼볯钼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢颼볯銼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢颼볯邼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢鞼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢鞼볯閼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼裢鎼볯閼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢ₒ銼볯鞼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢醼볯閼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯뎼†볯趽볯骽볯骼†볯钼볯躼볯ₔ뮼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯骼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢醼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꊂ苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣袼苣릂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯膀볯銼볯閼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㌲㐶琮晩㸢〲㜱㌵㌲㐶琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁껥붖뻤醼臣袂臣ꮁ臣ꚁꫨ붣臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃볯랂苣膀苣誃菣膃苣麃菣醼胣邽볯閼胣銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣鎼裢袼볯銈뷯閼裢뮼볯鎼裢꾂菣궃菣궃菣ꮃ볯릂菣閃苣讃菣붼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ볯邽볯醼볯膀볯馼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯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