(57)【要約】本発明は、慢性状態と関連する低レベルの慢性炎症を低減するための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、アスピリンの疎水性誘導体および／またはセサモールの疎水性誘導体を、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と組み合わせた組成物、ならびに哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害を含めた慢性状態と関連する低レベルの慢性炎症を低減するそれらの方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害を含めた慢性状態と関連する低レベルの慢性炎症を低減するための、アスピリンの疎水性誘導体および／またはセサモールの疎水性誘導体をエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と組み合わせて含む、組成物。
【請求項２】
前記ＥＰＡおよびＤＨＡが、エチルエステル、トリグリセリド、遊離脂肪酸、リン脂質、または疎水性である他の型式の形態であり得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
疎水性アスピリンのレベルが、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
疎水性アスピリンおよび疎水性セサモールの組み合わせたレベルが、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
炎症の低減が、前記炎症の開始段階を低減すると同時に消散段階を増強することによる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＥＰＡおよびＤＨＡの量が、血中のアラキドン酸／エイコサペンタエン酸（ＡＡ／ＥＰＡ）比が１〜１０の間、好ましくは１〜５の間の範囲に低減されるように調整される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記消散段階の増強が、血中のレゾルビンレベルの増強によって示される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ＥＰＡおよびＤＨＡの量が、１日１〜２５グラムの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記セサモール誘導体が、アシル化セサモールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アシル化セサモールが、セサモール化合物を活性化カルボン酸と反応させることによって得られる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化カルボン酸が、酸塩化物、酸無水物であるか、またはカルボン酸を１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化カルボン酸が、活性化脂肪酸である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化脂肪酸が、２〜２２個の炭素原子を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化脂肪酸の不飽和度が、二重結合０〜６個の範囲である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、または４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸の活性化誘導体である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記セサモール誘導体が、オレイン酸セサモールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化カルボン酸が、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸塩化物もしくは酸無水物であるか、またはＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られ、式中、ｎは２〜４００の範囲である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アスピリン誘導体が、塩化アシルを用いるエステル化によって得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記エステル化が、アスピリン化合物を塩化アシルと反応させることによって実施される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記塩化アシルが、脂肪酸に由来する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記脂肪酸が、２〜２２個の炭素原子を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記脂肪酸の不飽和度が、二重結合０〜６個の範囲である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
アシル部分が、メトキシポリエチレングリコールのカルボン酸誘導体である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
カルボキシルメトキシポリエチレングリコール化合物が、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは２〜４００の範囲である）によって特徴付けられる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
医薬品、液体、軟質ゼラチンカプセル、またはエマルションとして調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記セサモールおよびアスピリンの疎水性誘導体が、ＥＰＡおよびＤＨＡ製剤と適合性があるカプセル、液体またはエマルション中に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
カロテノイド、例えばルテインおよびゼアキサンチンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
ガンマ−リノレン酸エステルをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
タンパク質および炭水化物を含有する食品と併用投与され、前記タンパク質および前記炭水化物が約０．５〜約１．０の間の比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
局所投与のために調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
哺乳動物に、アスピリンの疎水性誘導体、ならびに／またはアスピリンおよびセサモールの疎水性誘導体をエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と組み合わせて含む組成物を投与するステップを含む、哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害を含めた慢性状態と関連する低レベルの慢性炎症を低減する方法。
【請求項３２】
疎水性アスピリンのレベルが、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
疎水性アスピリンおよびセサモールの組み合わせたレベルが、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
炎症の低減が、前記炎症の開始段階を低減すると同時に消散段階を増強することによる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ＥＰＡおよびＤＨＡの量が、血中のアラキドン酸／エイコサペンタエン酸（ＡＡ／ＥＰＡ）比が１〜１０の間、好ましくは１〜５の間の範囲に低減されるように調整される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記消散段階の増強が、血中のレゾルビンレベルの増強によって示される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ＥＰＡおよびＤＨＡの量が、１日１〜２５グラムの範囲である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記セサモール誘導体が、アシル化セサモールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記アシル化セサモールが、セサモール化合物を活性化カルボン酸と反応させることによって得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記活性化カルボン酸が、酸塩化物、酸無水物であるか、またはカルボン酸を１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性化カルボン酸が、活性化脂肪酸である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記活性化脂肪酸が、２〜２２個の炭素原子を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記活性化脂肪酸の不飽和度が、二重結合０〜６個の範囲である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記活性化脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、または４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸の活性化誘導体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記セサモール誘導体が、オレイン酸セサモールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
前記活性化カルボン酸が、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸塩化物もしくは酸無水物であるか、またはＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られ、式中、ｎは２〜４００の範囲である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記アスピリン誘導体が、塩化アシルを用いるエステル化によって得られる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４８】
エステル化が、アスピリン化合物を塩化アシルと反応させることによって実施される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記塩化アシルが、脂肪酸に由来する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記脂肪酸が、２〜２２個の炭素原子を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
脂肪アルコールの不飽和度が、二重結合０〜６個の範囲である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
アシル基が、メトキシポリエチレングリコールのカルボン酸（carboyxyl）誘導体である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記メトキシポリエチレングリコールのカルボン酸（carboxyl）誘導体が、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは２〜４００の範囲である）によって特徴付けられる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が、液体、カプセル、またはエマルションからなる群から選択される形態の医薬品として調製される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５５】
前記セサモールおよびアスピリンの疎水性誘導体が、ＥＰＡおよびＤＨＡ製剤と適合性があるカプセル、液体またはエマルション中に製剤化される、請求項３１に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物が、カロテノイド、例えばルテインおよびゼアキサンチンをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物が、ガンマ−リノレン酸エステルをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、食品と併用投与され、タンパク質および炭水化物が約０．５〜約１．０の間の比で存在する、請求項３１に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与するステップが、経腸または非経口で実施される、請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物が、前記哺乳動物の炎症を低減するのに有効な量で、前記哺乳動物に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が、軟質ゼラチンカプセル、液体投与またはエマルション（マイクロおよびマクロの両方）、ならびに他の送達系で投与され得る、請求項３１に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が、１日１回用量で投与され得る、請求項３１に記載の方法。
【請求項６３】
前記１日１回用量が、疎水性アスピリン２０ｍｇを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物が、局所投与のために調製される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害および神経障害を含めた慢性状態と関連する低レベルの慢性炎症を低減するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、両刃の剣のようなものである。炎症は、一方ではヒトを微生物侵入から保護し、傷害を治癒させる。他方では、炎症応答の開始段階が強すぎるか、または有効に停止しなければ、その結果、ヒトの器官を攻撃し始める低レベルの慢性炎症が生じ、糖尿病、心疾患、アルツハイマー病および無数の他の慢性状態などの慢性疾患が加速する。炎症は、過去には、燃える薪のように簡単に消えるとしばしば思われていたが、現在、炎症応答の停止には、消散として公知の活性なプロセスを伴うことが知られている。消散促進メディエーターは、その多くがオメガ−３脂肪酸に由来し、炎症状態からホメオスタシス状態への復帰の調節を支配する。
【０００３】
炎症応答の第１段階は、オメガ−６脂肪酸アラキドン酸（ＡＡ）に由来するエイコサノイドなどの炎症促進性ホルモンによって部分的に媒介される開始段階である。炎症応答の第２段階は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのオメガ−３脂肪酸に由来するレゾルビンおよび他の消散促進化合物などの消散促進メディエーターによって部分的に媒介される消散段階である。炎症応答の開始段階と消散段階の任意の不均衡によって、低レベルの慢性炎症が生じる。
【０００４】
低レベルの慢性炎症は、肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害および神経障害を含めた多くの慢性疾患状態と関連付けられている。多価不飽和のオメガ脂肪酸は、炎症応答のこれらの２つの重要な別個の段階を調節する上である役割を果たすものとされている。
【０００５】
標的器官においてオメガ−３脂肪酸が適切なレベルでないと、これらの消散促進メディエーターの多くの産生が損なわれる。これらの消散促進メディエーターを合成することは可能であるが、極めて高価であり、それらは注射しなければならない。好ましい手法は、体内のすべての標的組織における適切なレベルのオメガ−３脂肪酸の貯留を維持し、血中へのこれらの消散促進メディエーターの一定供給を維持して、継続中の炎症応答をモジュレートすることであり得る。本願に記載の本発明は、炎症の消散促進段階を増強し、炎症の開始段階の強度を低減することによって、低レベルの慢性炎症を低減するための解決法を提供する。
【０００６】
本発明に記載の方法は、ＡＡ形成の生成を低減し、オメガ−３脂肪酸に由来するレゾルビンなどの消散促進メディエーターの形成を増大して、低レベルの慢性炎症を低減することによって急性炎症応答の消散を促進し、したがって、オメガ−３脂肪酸を含有する生成物の潜在的な治療可能性を著しく増強して、多数の慢性疾患状態を処置することができる。
【０００７】
炎症応答が適切に調節されない状況では、低レベルの慢性炎症が生じる。例えば、開始段階が強すぎる場合があり、または消散段階が弱すぎる場合がある。この状況は、未処置のままにされると、肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害および神経障害を含めたいくつかの慢性状態をもたらすおそれがある、低悪性度の慢性炎症をもたらす。これらの状態のより詳細な一覧は、表１に見出すことができる。
【表１−１】
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【表１−２】
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【０００８】
オメガ−３脂肪酸は、炎症の開始段階の弱い阻害剤であることが示されている。特に、ＥＰＡは、炎症促進性エイコサノイドの合成に必要なシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）またはリポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）酵素をＡＡと競合することによって、開始段階を阻害することができる。他方では、オメガ−３脂肪酸が低レベルの慢性炎症を処置する真の力は、炎症の消散に必要な消散促進メディエーターの合成のための基質として非常に重要な役割である。
【０００９】
炎症応答をモジュレートするオメガ−３脂肪酸の潜在可能性は、消散段階を加速するか、またはＡＡレベルを低減し、それによって炎症の開始段階を低減することによって、理想的にはその両方の組合せによって、著しく増強され得る。
【００１０】
ＡＡは、酵素Δ−５−デサチュラーゼ（Ｄ５Ｄ）によって生成されるので、Ｄ５Ｄの特異的阻害剤の合成および／または同定は、炎症を処置し、緩和し、防止する一助になり得る。開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，１７２，１０６号は、セサモールをＤ５Ｄの特異的阻害剤として同定している。さらに、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、現在は発行済みの特許第８９８７３２５号である２０１３年５月１４日出願の関係する米国特許出願第１３／８９３，８０３号は、疎水性セサモール誘導体を、セサモール自体と比較して毒性が低く、オメガ−３脂肪酸の治療製剤と適合性があるＤ５Ｄの特異的阻害剤として同定している。
【００１１】
オメガ−３脂肪酸媒介性の消散促進処置レジメンと関連する問題は、オメガ−３脂肪酸レベルが非常に高くなくてはならないということである。非常に高いオメガ−３脂肪酸レベルは、出血の増大および炎症応答の開始段階の抑制を潜在的にもたらす可能性があり得る。結果として、表１に示されている多様な慢性状態を処置するためにオメガ−３脂肪酸を使用すると、治療結果の矛盾がしばしば観測される。したがって、炎症応答の開始段階および消散段階の両方を制御することによって、低レベルの慢性炎症の調節および低減におけるオメガ−３脂肪酸の治療上の使用の障壁を克服する、新規な組成物および方法を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第８９８７３２５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、低レベルの炎症を処置し管理するために長期的に摂取される場合にも、出血の増大などの関連する副作用なしに消散促進メディエーターを最大限に産生させる、個体のオメガ−３脂肪酸の正確な１日投与量に正確に適合し得るアスピリンおよび／またはセサモールの疎水性誘導体の組成物に関する。
【００１４】
本発明の臨床的な利益によって、測定しやすい血液パラメータと結合した組成物の正確な投与が可能になり、原因に関わらず炎症の適切な消散が維持されるはずである。さらに、投与用量は、疾患のタイプおよび重症度、ならびに対象の性別および年齢に基づいて個別化することができ、治療的介入または予防的介入のいずれかとして使用することができる。
【００１５】
本発明の組成物は、高レベルのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の両方を含有する、所与の量の精製オメガ−３濃縮物に溶解した規定量の疎水性アスピリン類似体からなる。ＥＰＡおよびＤＨＡは、炎症応答の消散段階に必要な、最も強力な消散促進メディエーター（レゾルビン、マレシン、およびプロテクチン）の多くを産生するために必要な基質である。消散促進メディエーターのレベルを増大するために規定量の疎水性アスピリンを追加すると、血中のこれらのオメガ−３脂肪酸循環からの消散促進メディエーターの生成が増大される。このことにより、体内の各器官によって、哺乳動物が必要な消散促進メディエーターの一定の産生を維持するために膜内にオメガ−３脂肪酸の十分な貯留を確実に有するようになるので、標的器官に到達するために合成レゾルビンを急速に注射する必要がなくなる。
【００１６】
哺乳動物に投与される適切なレベルの組成物は、血中のＡＡとＥＰＡの比によって決定される。ＡＡは、炎症の開始プロセスにおいて重要なエイコサノイドの主要な駆動力である。ＥＰＡは、炎症応答の開始および継続に必要な炎症促進性エイコサノイドを生成する様々な酵素、ならびにレゾルビンなどの消散促進メディエーターを生成する基質へのアクセスに関して、ＡＡに対する立体化学的な競合物質である。したがって、血中のＡＡ／ＥＰＡ比によって、経口アスピリンおよびオメガ−３脂肪酸の別個の投与、または合成された消散促進メディエーターの注射では簡単に得られない精度で、過剰の炎症を防止するための治療的処置または予防的維持のいずれかのために投与される組成物のレベルを最適化することが可能になる。炎症の消散段階を増大するアスピリンの疎水性類似体の効果は、ＡＡの生成を低減するセサモールの疎水性類似体を追加し、したがって消散に必要なオメガ−３脂肪酸のレベルを低減することによって、さらに増強することができる。
【００１７】
低レベルの疎水性アスピリン、またはセサモールの疎水性誘導体および疎水性アスピリンの組合せとエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、これらの疎水性化合物をオメガ−３脂肪酸と組み合わせて追加することにより低レベルで消散の増強を達成することによって、オメガ−３脂肪酸を使用することによる治療結果の矛盾を克服する方法を提供することが、予想外に発見された。
【００１８】
一態様では、本発明は、哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害および神経障害を含めた慢性状態と関連する低悪性度の慢性炎症を低減するために、アスピリンの疎水性誘導体ならびに／またはセサモールおよびアスピリンの疎水性誘導体をエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と組み合わせて含む組成物を提供する。
【００１９】
疎水性アスピリンは、炎症の消散プロセスにおいて非常に重要なオメガ−３脂肪酸（レゾルビン、プロテクチン、マレシン等）に由来する消散促進メディエーターの群の生成を増強する。組成物において疎水性アスピリンに疎水性セサモールを追加すると、多くの炎症促進性エイコサノイドの構成要素であるアラキドン酸の生成を低減することによって、炎症応答の強さを抑制することができる。
【００２０】
アスピリンおよび／またはセサモールの疎水性類似体により、それらと疎水性オメガ−３脂肪酸との適合が可能になって、オメガ−３脂肪酸またはアスピリンのいずれかを多量に投与して哺乳動物の出血時間を増大する可能性を伴わずに低レベルの慢性炎症の消散を最大限にする、正確な比の疎水性類似体とオメガ−３脂肪酸を有する、高度に定義付けられた製剤が生成される。同様に疎水性セサモールにより、アラキドン酸の生成を低減することによって、炎症応答の開始段階の強度を正確に低減することができる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物に、アスピリンの疎水性誘導体および／または疎水性アスピリンおよび疎水性セサモールを治療レベルのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と組み合わせて含む組成物を投与するステップを含む、哺乳動物の肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害および神経障害を含めた慢性状態と関連する低悪性度の慢性炎症を低減する方法を提供する。
【００２２】
一実施形態では、疎水性アスピリンのレベルは、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％である。別の実施形態は、ＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせたレベルの０．１〜１０％の、疎水性アスピリンおよび疎水性セサモールの組合せである。ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、トリグリセリド、遊離脂肪酸、リン脂質、または疎水性である他の型式の形態であり得る。アスピリンおよびセサモールの疎水性誘導体の利点は、それらが疎水性オメガ−３脂肪酸と適合性があり、一貫した臨床結果のための治療薬物として適した、高度に定義付けられた組成物を有することが可能になるということである。
【００２３】
一実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡを組み合わせた量は、１日１〜２５グラムの範囲である。別の実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの量は、血中のアラキドン酸／エイコサペンタエン酸（ＡＡ／ＥＰＡ）比が、１〜１０の間、好ましくは１〜５の間の範囲に低減されるように調整される。
【００２４】
低レベルの慢性炎症の低減は、炎症の開始段階を低減すると同時に、消散段階を増強することによって達成され得る。一実施形態では、開始段階の低減は、適切なレベルの疎水性アスピリンおよび／または疎水性アスピリンおよび疎水性セサモールと組み合わされた適切なレベルのオメガ−３脂肪酸を送達して、血中のアラキドン酸／エイコサペンタエン酸（ＡＡ／ＥＰＡ）比を１〜１０の間、好ましくは１〜５の間の範囲に低減することによって示される。別の実施形態では、本発明の消散段階の増強は、本発明を使用して、血中のＥＰＡおよびＤＨＡの両方に由来する消散促進メディエーターのレベルを増強することによって示される。
【００２５】
疎水性誘導体は、アスピリンのカルボン酸誘導体を含むことができる。一実施形態では、アスピリン誘導体は、ピリジンの存在下で塩化アシルを使用してエステル化することによって得られる。
【００２６】
一実施形態では、塩化アシルは、脂肪酸に由来する。別の実施形態では、脂肪酸は、２〜２２個の炭素原子を含み、脂肪酸の不飽和度は、二重結合０〜６個の範囲である。
【００２７】
さらに別の実施形態では、塩化アシルは、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは２〜４００の範囲である）によって特徴付けられるメトキシポリエチレングリコールのカルボン酸（carboxyl）誘導体から合成される。
【００２８】
さらに別の実施形態では、カルボン酸（carboxlic）基は、活性化され、活性化されたカルボン酸基は、酸無水物（anhdydride）であるか、またはカルボン酸基を１，１ジカルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られる。
【００２９】
疎水性誘導体は、セサモールのカルボン酸誘導体を含むことができる。一部の実施形態では、セサモールは、脂肪酸を用いて誘導体化することができる。脂肪酸は、２〜２２個の炭素原子を含む炭素鎖を有することができる。
【００３０】
一実施形態では、セサモールの疎水性誘導体は、アシル化セサモールである。別の実施形態では、疎水性セサモールは、セサモール化合物を活性化カルボン酸と反応させることによって得られる。さらに別の実施形態では、活性化カルボン酸は、カルボン酸基部分を１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られた、酸塩化物、酸無水物、またはアシル誘導体である。
【００３１】
さらに、脂肪酸は、脂肪酸分子１個当たり二重結合０〜６個の範囲の不飽和度を有することができる。一実施形態では、活性化カルボン酸は、活性化脂肪酸である。別の実施形態では、活性化脂肪酸は、２〜２２個の炭素原子を含み、活性化脂肪酸の不飽和度は、二重結合０〜６個の範囲である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、活性化脂肪酸は、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、または４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸の活性化誘導体である。
【００３３】
一実施形態では、セサモール誘導体は、オレイン酸セサモールである。別の実施形態では、セサモールの化学的誘導体は、ポリエチレンオキシドのカルボン酸誘導体を含むことができる。ポリエチレンオキシドは、２〜４００の繰り返し単位を含むことができる。
【００３４】
一部の実施形態では、活性化カルボン酸は、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸塩化物もしくは酸無水物であるか、またはＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを１，１カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られ、式中、ｎは２〜４００の範囲である。
【００３５】
本発明の組成物は、液体、軟質ゼラチンカプセル、またはエマルションとして調製することができる。
【００３６】
一実施形態では、アスピリンの疎水性誘導体および／または疎水性セサモールおよび疎水性アスピリンは、ＥＰＡおよびＤＨＡ製剤と適合性があるカプセル、液体またはエマルション中に製剤化される。
【００３７】
一部の実施形態では、組成物は、カロテノイド、例えばルテインおよびゼアキサンチンをさらに含む。他の実施形態では、組成物は、ガンマ−リノレン酸などの追加の脂肪酸をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、普通ならＡＡの生成を増大するはずのインスリンレベルを安定化する一助にするために、あるバランスの１つまたは複数のタンパク質および１つまたは複数の炭水化物をさらに増強し、バーまたは食事代替シェイクとして組み合わせることができ、ここでタンパク質および炭水化物は、約０．５〜約１．０の間の比で存在する。
【００３８】
本発明の組成物は、局所投与のために調製することができる。例えば、局所組成物は、クリーム、ゲル、軟膏、スプレー、ローション、溶液、粉末、または硬質ペーストであり得る。
【００３９】
本発明の組成物は、炎症と関連する状態のための処置を必要としているヒト患者に投与することができる。例示的な炎症関連状態として、肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害が挙げられるが、それらに限定されない。また本発明の組成物は、動物に使用する目的で、非ヒト哺乳動物に投与することができる。
【００４０】
疎水性誘導体は、前述の実施形態を含むことができる。組成物は、経腸もしくは非経口経路を介して、または局所に投与することができ、生物学的に許容される他の担体、添加剤、または賦形剤を含むことができる。また、補助的活性成分を、組成物に組み込むことができる。組成物は、医薬品として投与することができ、それに限定されるものではないが、液体、カプセル、またはエマルションを含む様々な形態に調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、炎症の消散の時間経過を示す図である。
【００４２】
【図２】図２は、ＥＰＡに由来するレゾルビンのアスピリン媒介性経路を示す図である。
【００４３】
【図３】図３は、ＥＰＡおよびＤＨＡからレゾルビンを形成するための非アスピリン媒介性経路を示す図である。
【００４４】
【図４】図４は、炎症促進性エイコサノイドを生成する代謝経路を示す図である。
【００４５】
【図５】図５は、本発明の２つの実施形態（セサモール誘導体）の化学構造を示す図である。
【００４６】
【図６】図６は、オメガ−３脂肪酸に由来するレゾルビンの生成を増強し得る疎水性アスピリンの合成および一般的な化学構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明は、低レベルの慢性炎症を管理するために長期的に摂取される場合にも、出血の増大などの関連する副作用なしに消散促進メディエーターを最大限に産生させる、個体のオメガ−３脂肪酸の正確な１日投与量に適合し得るアスピリンおよび／またはセサモールの疎水性誘導体の組成物を対象とする。
【００４８】
本発明の臨床的な利益によって、測定しやすい血液パラメータと結合した組成物の正確な投与が可能になり、原因に関わらず炎症の適切な消散が維持されるはずである。さらに、投与用量は、疾患のタイプおよび重症度、ならびに対象の性別および年齢に基づいて個別化することができ、治療的介入または予防的介入のいずれかとして使用することができる。
【００４９】
本発明の組成物は、高レベルのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の両方を含有する、所与の量の精製オメガ−３濃縮物に溶解した規定量の疎水性アスピリン類似体からなる。ＥＰＡおよびＤＨＡは、最も強力な消散促進メディエーター（レゾルビン、マレシン、およびプロテクチン）の多くを生成するために必要な基質である。ＥＰＡからＥ−シリーズのレゾルビンが生じ、ＤＨＡからＤ−シリーズのレゾルビン、マレシンおよびプロテクチンが生じる。規定量の疎水性アスピリンを追加すると、血中で常に循環するこれらのオメガ−３脂肪酸からの消散促進メディエーターの生成が増大する。本発明では、体内の各器官が、必要な消散促進メディエーターの一定の産生を維持するために膜内にオメガ−３脂肪酸の十分な貯留を有するので、標的器官に到達するために合成レゾルビンを血中に注射する必要がなくなる。
【００５０】
投与される適切なレベルの組成物は、血中のＡＡとＥＰＡの比によって決定される。ＡＡは、炎症の開始プロセスにおいて重要なエイコサノイドの主要な駆動力である。ＥＰＡは、炎症応答の開始および継続に必要な炎症促進性エイコサノイドを生成する様々な酵素、ならびにＥ−シリーズのレゾルビンなどのある特定の消散促進メディエーターに必要な基質へのアクセスに関して、ＡＡに対する立体化学的な競合物質である。したがって、血中のＡＡ／ＥＰＡ比によって、経口アスピリンおよびオメガ−３脂肪酸の別個の投与、または合成された消散促進メディエーターの注射では簡単に得られない精度で、過剰の炎症を防止するための治療的処置または予防的維持のいずれかのために投与される組成物のレベルを最適化することが可能になる。アスピリンの疎水性類似体の効果は、ＡＡの生成を低減するセサモールの疎水性類似体を追加し、したがって消散に必要なオメガ−３脂肪酸のレベルを低減することによって、さらに増強することができる。
【００５１】
低レベルの疎水性アスピリン、またはセサモールの疎水性誘導体および疎水性アスピリンとエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組合せは、低レベルの疎水性化合物を追加して抗炎症薬による結果の増強を達成することによって、オメガ−３脂肪酸を使用することによる治療結果の矛盾に関するこのような障壁を克服することが、予想外に発見された。
低レベルの慢性炎症の消散増大
【００５２】
低レベルの慢性炎症は、炎症応答が不要になっても、その炎症応答を活性に終了できなくなることによって部分的に特徴付けられる。消散段階は、多形核白血球（ＰＭＮ）の炎症部位への浸潤の低減を伴って始まり、炎症部位からマクロファージを除去することにより加速し始める（図１）。レゾルビンは、この消散プロセスに関与する主要メディエーターである。十分なレベルのレゾルビンが生成されなければ、消散段階は減弱され、低レベルの慢性炎症は、炎症部位に残る。
【００５３】
低レベルのアスピリンは、ＣＯＸ酵素と相互作用して、ＥＰＡおよびＤＨＡに由来する消散促進メディエーターの生成を増大する修飾ＣＯＸ酵素を創出することが知られている（図２）。
【００５４】
高アスピリンレベルでは、増強効果が飽和される。したがって、ＥＰＡおよびＤＨＡからの消散促進メディエーターの産生が最適となる、オメガ−３脂肪酸に対して別個の範囲のアスピリンレベルが存在するように見える。投与されるオメガ−３脂肪酸と同じ製剤に、疎水性アスピリンを組み合わせて使用することにより、レゾルビンの生成を最適化することができ、したがって低レベルの慢性炎症の消散段階が増強される。この経路は、アスピリンがない状態で動作するレゾルビンを産生する、効率がより低い経路とは異なる（図３）。
低レベルの慢性炎症の低減
【００５５】
低レベルの慢性炎症は、アラキドン酸（ＡＡ）に由来する炎症促進性エイコサノイドの生成の増大によって出発する、炎症の開始段階の一定の維持によって特徴付けられる。この炎症の増大は、主に、遺伝子転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化によって誘導されたＣＯＸ−２酵素の発現の増大によって媒介される。図４に示す通り、酵素Δ−５−デサチュラーゼ（Ｄ５Ｄ）は、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）をアラキドン酸（ＡＡ）に変換するのに必要である。したがって、この一定の炎症産生は、その他の方法でジホモガンマリノレン酸をＡＡに変換する酵素Δ−５−デサチュラーゼ（Ｄ５Ｄ）の阻害剤を供給することによって低減され得る。このような阻害剤の１つは、小分子セサモールである。しかし、セサモールは非疎水性であり、したがってカプセル、液体またはエマルション（マイクロおよびマクロの両方）製剤のいずれかで、オメガ−３脂肪酸と同時に供給することができない。このことは、オメガ−３脂肪酸製剤と完全に適合性があるセサモールの疎水性誘導体の合成によって克服することができる。このような疎水性セサモールは、ＡＡレベルを低減することによって、初期炎症促進段階の強度を低減し得る。
【００５６】
しかしセサモールも、アスピリンのように、オメガ−３脂肪酸製剤に可溶性ではない。本発明は、オメガ−３脂肪酸と適合性があるアスピリンの疎水性誘導体および／またはアスピリンおよびセサモールの疎水性誘導体の組合せを、カプセル、液体またはエマルション（マイクロおよびマクロの両方）製剤に生成することによって、この欠点に対処する。
【００５７】
このようなセサモールおよびアスピリンの疎水性誘導体の開発によって、様々な送達系でオメガ−３脂肪酸と同時に正確に投与できる、正確な比の２つの化合物を開発することができる。例えば、疎水性セサモール濃度が高すぎると、ＡＡレベルを、正の開始応答を開始するには不十分なレベルに低減するおそれがある。このことはまた、レゾルビンの生成を増大するアスピリンの別個の範囲が存在し、その範囲を超えると、出血が増大する潜在可能性があることが示されているので、疎水性アスピリンについても当てはまる。投与される正確なレベルのオメガ−３脂肪酸と組み合わされたセサモールおよびアスピリンの疎水性誘導体を備えることによって、消散促進メディエーターの形成を容易に増大するのに十分であるが、高用量のオメガ−３脂肪酸を使用する潜在的な副作用の１つでもある出血の潜在可能性を増大するほどは多くないアスピリンが備えられない可能性が低減される。
セサモール誘導体
【００５８】
セサモールは、Ｄ５Ｄ活性を阻害することが示されている化合物である。しかし、セサモールは、先に論じたオメガ−３脂肪酸製剤とは相溶性がない。出願人は、セサモールの遊離ヒドロキシル基が、ポリエチレンオキシドの脂肪酸およびカルボン酸誘導体を含めた適切なカルボン酸部分を用いてアシル化され得ることを発見した。図５は、それぞれ一般的な脂肪酸を用いて誘導体化された（化合物Ｉａ）およびメトキシポリエチレンオキシドのカルボン酸誘導体を用いて誘導体化された（化合物Ｉｂ）、２つのセサモール化合物の化学構造を示す。変数ｍおよびｎは、それぞれ１〜１１、および２〜４００の範囲の整数であり得る。このような誘導体化は、セサモール化合物を、生物学的に不活性な親水性（すなわち、ポリエチレンオキシド）または疎水性（すなわち、脂肪酸）部分に付着させることによって、セサモール化合物の安定性およびバイオアベイラビリティを増強する一助になる。
【００５９】
セサモールの脂肪酸誘導体は、様々な脂肪酸から調製することができる。天然供給源から単離された、または合成で生成された天然の脂肪酸が好ましい。飽和脂肪酸および様々な不飽和度の脂肪酸の両方を、本発明に付与することが望ましい物理的特性に応じて、使用することができる。例えば、脂肪酸は、脂肪酸分子１個当たり二重結合０〜６個の範囲の不飽和度を有することができる。脂肪酸は、様々な長さであり得、分子１個当たり２〜２２個の炭素原子を有することができる。脂肪酸誘導体は、疎水性の性質であり、したがって、セサモールのための長寿命薬物デポーとして、循環リポタンパク質または細胞膜に組み込むことができる。適切な脂肪酸の例として、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、および４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸が挙げられるが、それらに限定されない。セサモールの脂肪酸誘導体は、標準有機化学を使用して、酸塩化物、酸無水物、または１，１ジカルボニルジイミダゾールなどの他の活性化剤を用いてカルボン酸基を活性化することによって合成することができる。
【００６０】
代替の実施形態では、セサモールの親水性の誘導体は、ポリエチレンオキシドのカルボン酸誘導体を、セサモール分子に付着させることによって調製され得る。本明細書で使用される場合、「メトキシポリエチレンオキシドのカルボン酸誘導体」は、カルボン酸基に変換される末端ヒドロキシル基を有する２〜４００個の繰り返し単位を含むエチレンオキシドポリマーを指す。例えば、その他の末端基は、メトキシル化され得る。ポリエチレンオキシドの１つまたは複数の鎖を化合物に付着させるプロセスは、しばしば「ペグ化」と呼ばれる。この場合、親水性ポリエチレンオキシド部分の付着は、血漿区画におけるセサモール化合物の寿命を増大する一助になり、その付着は、誘導体化された後、循環デポーとして作用する。ペグ化セサモールは血漿中で循環するので、セサモールは系中にゆっくり放出され、それによってその毒性を低減する一助になる。
アスピリン誘導体
【００６１】
アスピリンは、レゾルビン活性を増大することが示されている化合物である。しかし、アスピリンは、先に論じたオメガ−３脂肪酸製剤と相溶性がない。出血を低減するためのプロドラッグとしての、アスピリンの疎水性誘導体は、既に米国特許第８，４８６，９７４号に記載されている。
【００６２】
アスピリンの疎水性誘導体は、アスピリン化合物を塩化アシルと反応させることによって、エステル化を介して得ることができる（図６）。一実施形態では、脂肪酸は、２〜２２個の炭素原子である。代替の一実施形態では、塩化アシルは、塩化アシルに誘導体化されたＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎは２〜４００の範囲である）によって特徴付けられるカルボキシルメトキシポリエチレングリコールである。他の実施形態は、カルボキシル基の酸無水物または１，１カルボニルジイミダゾール誘導体を生成することを含み得る。
組成物の製剤
【００６３】
各化合物の疎水性誘導体のレベルは、最終製剤におけるオメガ−３脂肪酸のレベルに応じて決まる。疎水性セサモール誘導体のレベルは、製剤におけるＥＰＡおよびＤＨＡの全レベルのおよそ０．１〜１０％になると見込まれる。同様に、疎水性アスピリンのレベルは、製剤におけるＥＰＡおよびＤＨＡのレベルの０．１〜１０％のレベルになると見込まれる。
【００６４】
本発明の見込み用量は、血中のＡＡ／ＥＰＡ比を１〜１０の間の範囲に低減するのに十分なレベルのオメガ−３脂肪酸であり得、理想的な範囲は１〜５の間である。日本人の集団におけるＡＡ／ＥＰＡ比は、およそ１．５であり、米国人の集団では、この比は、およそ２０である。１０未満のＡＡ／ＥＰＡ比に到達するのに必要なオメガ−３脂肪酸のレベルは、一般に毎日ＥＰＡおよびＤＨＡ１〜５グラムの間の範囲であり、より一貫した治療結果をもたらす１〜５の間のＡＡ／ＥＰＡ比を維持するには、１日当たりＥＰＡおよびＤＨＡ２．５〜２５グラムが必要である。本発明の利益は、消散促進メディエーターの合成が改善されると共に、血中の所望のＡＡ／ＥＰＡ比に到達するのに、潜在的に低レベルのオメガ−３脂肪酸で済むということである。投与されたオメガ−３脂肪酸の血中の半減期は、およそ２日なので、一定のＡＡ／ＥＰＡ比を維持するのに、１日１回の投薬で十分なはずである。投薬は、軟質ゼラチンカプセル、液体投与を用いて、またはエマルション（マイクロおよびマクロの両方）ならびに当業者に公知の他の送達系を使用して達成することができる。
【００６５】
本発明の利益は、炎症の開始段階および消散段階の両方を制御する、オメガ−３脂肪酸のより高度に調節された能力である。結果として、本発明の利益は、多数の慢性疾患状態の根本的な原因であるように見える低レベルの慢性炎症の治療的な低減の著しい進歩であるとみなすことができる。
組成物の送達
【００６６】
組成物は、経腸、非経口または局所経路を介するものなどの、従来の投与方法によって送達することができる。経腸投与では、セサモールおよびアスピリン疎水性誘導体を含む組成物は、他の担体、添加剤、または賦形剤と共に、またはそれらなしに、液体、軟質ゼラチンカプセル、エマルションまたは当業者に公知の他の方法に製剤化することができる。また、補助的活性成分を、組成物に組み込むことができる。好ましい実施形態では、セサモールまたはアスピリン誘導体を含む組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを含有する適切なオメガ−３脂肪酸源（例えば、魚油またはオメガ−３脂肪酸濃縮物）と共に、軟質ゼラチンカプセル中に製剤化することができる。
【００６７】
非経口投与は、送達のための適切なエマルション、リポソーム、ミセルの構造で、静脈内または皮下注射によって行うことができる。ポリエチレンオキシドを含むセサモール誘導体では、組成物は、水溶液として調製することができ、脂肪酸を使用してセサモール化合物に誘導体化する場合には、組成物は、エマルション、リポソーム、またはミセル製剤（formation）として調製され得る。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、インスリンを低減し安定化するように設計され、それによってリノール酸をアラキドン酸に変換する駆動力を低減する食品を用いて、消費することができる。好ましくは、食品は、炭水化物約１グラム〜約６０グラム、およびタンパク質約１グラム〜約４０グラムを含む。より好ましくは、タンパク質および炭水化物の両方は、炭水化物に対するタンパク質の比が、両端を含み約０．５〜約１．０の間で食品に存在する。この比は、インスリン分泌をより低減し、したがってインスリンがＤ５Ｄ活性に対して有する活性化の影響を低減する一助になる。本発明の食品は、それに限定されるものではないが、食用バー、パスタ、朝食用シリアル、菓子製品（例えば、アイスクリームおよびペーストリー）、飲料（例えば、すぐに飲めるミックスおよびシェイク）、インスタント食（例えば、冷凍食）、および常温保存された食事を含む様々な形態に調製され得る。さらに別の実施形態では、炭水化物とタンパク質が同じ比であり、非常に限定された量のオメガ−６および飽和脂肪酸を含有する、低脂肪タンパク質で平衡化した低血糖負荷の炭水化物からなる抗炎症食などの本発明の食品を、対象の食事計画に組み込むことができる。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、局所投与することができる。例えば、局所組成物は、クリーム、ゲル、軟膏、スプレー、ローション、溶液、粉末、または硬質ペーストとして製剤化することができる。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の理解を容易にするために提供され、本発明を制限するものではない。
（実施例１）
アシル化セサモール誘導体の合成
【００７１】
脂肪酸を、乾燥ベンゼン溶液中、１：１モル量の１，１カルボニルジイミダゾールを使用して活性化する。溶液を、活性化の完了時に乾燥させる。乾燥させた化合物に、等モル量のセサモールを添加する。合わせた反応物を、低温で１〜２時間、真空下で加熱する。反応の完全性を、薄層クロマトグラフィーによって決定する。次に、アシル化セサモールをカラムクロマトグラフィーによって単離して、単離された本発明を得る。本発明の物理状態は、脂肪酸の鎖長およびその不飽和度に応じて決まる。
（実施例２）
オレイン酸セサモールの合成
【００７２】
１７．７ｍｍｏｌのオレイン酸を、乾燥ベンゼン４０ｍｌに溶解した。その混合物に、１７．７ｍｍｏｌの１，１カルボニルジイミダゾールを添加した。オレイン酸を活性化するための反応を、一酸化炭素の激しい放出が停止するまで、室温で継続した。次に、過剰のベンゼンを６０℃において真空下で取り除くことによって、反応を完了させた。純粋な活性化オレイン酸に、２１ｍｍｏｌのセサモールを添加した。混合物を、一定の回転により、６０℃で２時間、真空下で加熱した。粗製反応混合物を、２×４４ｃｍのカラム中、５０グラムのシリカゲル６０を使用して、ヘキサンおよび漸増百分率のアセトンで溶出して精製した。活性化合物を含有する画分を収集し、蒸発乾固させて、１０ｍｍｏｌのオレイン酸セサモールを収率５６％で得た。ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、９８：２シクロヘキサノン／イソプロピルの溶出溶媒を使用して、純度９０％超で単一の構成成分を得る。
（実施例３）
ポリエチレンオキシドセサモール誘導体の合成
【００７３】
様々な鎖長のメトキシポリエチレンオキシド分子を、ＫＭｎＯ４によって酸化させて、カルボン酸誘導体を得た。メトキシポリエチレンオキシドのカルボン酸誘導体を、乾燥ベンゼン溶液中、１：１モル量の１，１カルボニルジイミダゾールを使用して活性化する。溶液を、活性化の完了時に乾燥させる。乾燥させた化合物に、等モル量のセサモールを添加する。合わせた反応物を、低温で１〜２時間、真空下で加熱する。反応の完了を、薄層クロマトグラフィーによって決定する。次に、アシル化セサモールをカラムクロマトグラフィーによって単離して、単離された本発明を得る。本発明の物理状態は、メトキシポリエチレンオキシド分子の鎖長に応じて決まる。
（実施例４）
疎水性セサモール誘導体を使用する哺乳動物におけるアラキドン酸レベルの低減
【００７４】
哺乳動物のΔ−５デサチュラーゼ（Ｄ５Ｄ）によって生成されたアラキドン酸レベルを低減するセサモール誘導体の能力を、本明細書で以下に概説する通り、本発明者によって実施した動物研究で明らかに実証した。
【００７５】
アラキドン酸の形成を阻害する本発明のセサモール誘導体の能力を決定するために、各群マウス８匹の２群のマウスを用いて、２週間の給餌研究を実施した。パルミチン酸セサモール４．４ｇをベニバナ油６０ｍｌと混合した。これによって、パルミチン酸セサモール濃度７３．３ｍｇ／ｍｌを得た。セサモール群のマウスには、胃管栄養法によって、ベニバナ油中、パルミチン酸セサモール化合物５００μｌ（３６．７ｍｇ）を毎日投与し、対照群には、ベニバナ油対照５００μｌを投与した。両方の群を、低脂肪食で維持した。血液２００μｌを、血漿中脂肪酸組成物の分析のために、３つの時点（０、１週目および２週目）に採血した。
【００７６】
セサモール誘導体であるパルミチン酸セサモールは、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）をアラキドン酸（ＡＡ）に変換する酵素デルタ−５−デサチュラーゼを阻害するので、非常に重要な酵素を阻害するパルミチン酸セサモールの有効性の指標として、ＡＡ／ＤＧＬＡ比の低下を調査する選択をする。各ラットにおけるＡＡ／ＤＧＬＡ比の間の百分率の差異を、出発時点と７日目および１４日目に決定した。次に、活性群およびプラセボ群のラットごとに、ＡＡ／ＤＧＬＡの百分率の差異を、平均化した。その結果を表２に示す。
【表２】
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【００７７】
活性群のＡＡ／ＤＧＬＡ比の平均低下は、プラセボ群と比較しておよそ２倍であり、このことは、デルタ−５−デサチュラーゼ酵素の阻害が生じたことを示している。さらに、効果のほとんどは、最初の週に観測された。
（実施例５）
アスピリンのパルミトイル類似体の合成
【００７８】
アセチルサリチル酸（４０ｇ、２８９．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１７０ｍｌ）溶液に、パルミトイル塩化物（７２．４４ｇ、０．９１当量）を、０℃において窒素中、撹拌下で滴下添加した。反応混合物を、室温まで終夜ゆっくり温めた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によって、反応の完了が示された。ピリジンを真空下で除去した。残留した粗製生成物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を冷却した２ＭのＨＣｌ水溶液（２×５００ｍｌ）および脱イオン（ＤＩ）水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、酢酸エチルを真空下で除去して、粗製パルミチン酸アスピリンを得た。粗製生成物を、アセトン−水中で２回結晶化して、純粋な生成物を白色結晶として得た（６５．０ｇ、収率６５．５％）。パルミチン酸アスピリン：1H  NMR  (CDCl3):  δ  0.88  (t,  3H),  1.26  (m,  24H),  1.75  (m,  2H),  2.62  (t,  2H),  7.13  (dd,  1H),  7.35  (m,  1H),  7.62  (m,  1H),  8.11  (dd,  1H)  ppm.（ＭＳ−ＥＳＩ）；Ｍ＋ＮＨ４＋、３９４．５、Ｍ＋Ｎａ＋、３９９．３。
（実施例６）
アスピリンのオレイル類似体の合成
【００７９】
アセチルサリチル酸（１７ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３５ｍｌ）溶液に、オレイル塩化物（３５．２ｇ、０．９５当量）を０℃において窒素中、撹拌下で滴下添加した。反応混合物を、室温まで終夜ゆっくり温めた。ＴＬＣ分析によって、反応の完了が示された。ピリジンを真空下で除去した。残留した粗製生成物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を冷却した２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２５０ｍｌ）およびＤＩ水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、酢酸エチルを真空下で除去して、粗製オレイン酸アスピリンを得た。粗製生成物を、アセトン−水中で２回結晶化して、純粋な生成物を白色結晶として得た（２５．０ｇ、収率５３％）。オレイン酸アスピリン：1H  NMR  (CDCl3):  δ  0.88  (t,  3H),  1.26  (m,  20H),  1.75  (m,  2H),  2.00  (m,  4H),  2.64  (t,  2H),  5.34  (m,  2H),  7.13  (dd,  1H),  7.36  (m,  1H),  7.61  (m,  1H),  8.11  (dd,  1H)  ppm.（ＭＳ−ＥＳＩ）；Ｍ＋ＮＨ４＋、４２０．６、Ｍ＋Ｎａ＋、４２５．１。
（実施例７）
アスピリンのラウロイル類似体の合成
【００８０】
アセチルサリチル酸（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍｌ）溶液に、ラウロイル塩化物（１６．７ｇ、１．０当量）を０℃において窒素中、撹拌下で滴下添加した。反応混合物を、室温まで終夜ゆっくり温めた。ＴＬＣ分析によって、反応の完了が示された。ピリジンを真空下で除去した。残留した粗製生成物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を冷却した２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１３０ｍｌ）およびＤＩ水（２×１３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、酢酸エチルを真空下で除去して、粗製ラウリン酸アスピリンを得た。粗製生成物を、アセトン−水中で２回結晶化して、純粋な生成物を白色結晶として得た（１５．５ｇ、収率６７％）。ラウリン酸アスピリン：1H  NMR  (CDCl3):  δ  0.88  (t,  3H),  1.26  (m,  16H),  1.75  (m,  2H),  2.64  (t,  2H),  7.13  (dd,  1H),  7.36  (m,  1H),  7.63  (m,  1H),  8.12  (dd,  1H)  ppm.（ＭＳ−ＥＳＩ）；Ｍ＋ＮＨ４＋、３３８．２、Ｍ＋Ｎａ＋、３４３．４。
（実施例８）
セサモールのパルミトイル類似体の合成
【００８１】
セサモール（１３．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍｌ）溶液に、パルミトイル塩化物（２５．２ｇ、０．９５当量）を０℃において窒素中、撹拌下で滴下添加した。反応混合物を、室温まで終夜ゆっくり温めた。ＴＬＣ分析によって、反応の完了が示された。ピリジンを真空下で除去した。残留した粗製生成物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を冷却した２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１３０ｍｌ）およびＤＩ水（２×１３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、酢酸エチルを真空下で除去して、粗製パルミチン酸セサモールを得た。粗製生成物を、アセトン−水中で２回結晶化して、純粋な生成物を白色結晶として得た（２５．６ｇ、収率７３％）。パルミチン酸セサモール：1H  NMR  (CDCl3):  δ  0.88  (t,  3H),  1.26  (m,  24H),  1.73  (m,  2H),  2.52  (t,  2H),  5.98(S,  2H),    6.52  (m,  1H),  6.59  (m,  1H),  6.77  (m,  1H)  ppm.（ＭＳ−ＥＳＩ）；Ｍ＋ＮＨ４＋、３９４．４。
（実施例９）
疎水性アスピリン誘導体による哺乳動物におけるレゾルビンの産生増大
【００８２】
油１０ｍｌをそれぞれ含む、３つの異なる油混合物を調製した。本発明を試験するために使用した第１の材料は、ＥＰＡ４グラムおよびＤＨＡ２グラムを含有する精製オメガ−３濃縮物１０ｍｌ、ならびにアスピリンオレイル疎水性類似体２０ｍｇからなっていた。第２の材料は、ＥＰＡ４グラムおよびＤＨＡ２グラムを含有する精製オメガ−３濃縮物１０ｍｌからなり、疎水性アスピリンを含んでいなかった。第３の材料は、リノール酸５．５グラムを含有するトウモロコシ油１０ｍｌからなり、ＥＰＡおよびＤＨＡを含んでいなかった。次に、油混合物の試料１０ｍｌのそれぞれを、精製オリーブ油で４００ｍｌに希釈した。すべての混合を、窒素中で実施した。
【００８３】
マウスを３群に分割し、各群に、希釈油１６０ｕｌを胃管栄養法によって２週間毎日投与した。マウス５匹の第１の群（グループ１）には、オメガ−３濃縮物およびアスピリンのオレイル類似体を投与した。マウス５匹の第２の群（グループ２）には、群１と同じレベルのＥＰＡおよびＤＨＡを投与したが、アスピリンのオレイル誘導体は投与しなかった。マウス６匹の第３の群（グループ３）には、トウモロコシ油を投与した。すべての群に、標準食を２週間与えた。
【００８４】
２週間の最後に、血液試料を動物から採血し、血清リポタンパク質を含有する血漿を、遠心分離によって赤血球および他の細胞から分離した。次に、単離された血漿を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＥＬＩＳＡアッセイを使用して、レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）レベルについてアッセイした。また血漿を、ＧＣ−ＦＩＤによって、脂肪酸レベルについてすべての脂肪酸の全積分面積の百分率として分析した。各試料における血漿中のＡＡ／ＥＰＡ比を、ガスクロマトグラフを使用して、炎イオン化型検出器を用いて分析した場合のＡＡおよびＥＰＡの個々の曲線下面積から算出した。結果を表３に示す。
【表３】
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【００８５】
データは、オメガ−３脂肪酸が、トウモロコシ油対照と比較してより低いＡＡ／ＥＰＡによって示される通り、血清に組み込まれたことを示している。魚油だけの群は、魚油と疎水性アスピリンの群と比較してより低いＡＡ／ＥＰＡ比を有していたが、ＲｖＤ１レベルは、１６％より高く、ＤＨＡからＲｖＤ１への変換量がより多かったことを示しており、トウモロコシ油対照よりも５２％高かった。
【００８６】
このことは、表４にさらに示されており、この表は、血清中の単離された血漿リン脂質（ＰＬ）において測定されたＡＡ／ＥＰＡ比を示しており、血清リポタンパク質中の脂肪酸組成のより良好な指標となる。
【表４】
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【００８７】
ＡＡ／ＥＰＡ比は、オメガ−３脂肪酸および疎水性アスピリンを投与した群と比較して、オメガ−３脂肪酸だけの群の方が低かったが、血漿中のＲｖＤ１の産生は、疎水性アスピリンを投与しなかった群の方が高かった。
（実施例１０）
【００８８】
ＥＰＡ０．４グラムおよびＤＨＡ０．２グラム、ならびに疎水性アスピリン３ｍｇを含有する１グラム軟質ゼラチンカプセルを調製する。このような軟質ゼラチンカプセル１５個を経口投与すると、肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害を含めた慢性状態と関連する低悪性度の慢性炎症の最適な低減に必要な１〜５まで、血漿中のＡＡ／ＥＰＡ比が低減される。
（実施例１１）
【００８９】
ＥＰＡ８グラムおよびＤＨＡ４グラム、疎水性アスピリン誘導体３０ｍｇおよび疎水性セサモール誘導体３０ｍｇを含有するエマルションを調製する。このエマルションを経口投与すると、肥満、メタボリック症候群、糖尿病、心血管疾患、がん、自己免疫障害、眼および神経の障害を含めた慢性状態と関連する低悪性度の慢性炎症の低減に関してＡＡ／ＥＰＡ比が低減される。
（実施例１２）
【００９０】
組成物の有効性を、食事代替物として、インスリンレベルを低下し、安定化することによって増大することができる。タンパク質１４グラム、低血糖炭水化物２１グラム、および脂肪７グラムを含有するバー形態の固体食品型式を、組成物と併用投与する。バーは、ビタミンおよびミネラルで強化することができる。
（実施例１３）
【００９１】
組成物の有効性を、食事代替物としてシェイクを使用して、インスリンレベルを低下し、安定化することによって増大することができる。食事代替物として、タンパク質２５グラム、低血糖炭水化物３９グラム、および主に一不飽和脂肪からなる脂肪１３グラムを含有するシェイクを、組成物と併用投与する。シェイクは、ビタミンおよびミネラルで強化することができる。
【００９２】
本明細書に記載のものの変動、改変および他の実装は、本発明の精神および必須の特徴から逸脱することなく、当業者に明らかになろう。したがって、本発明の範囲は、先の例示的説明によってではなく、以下の特許請求の範囲によって定義されるべきであり、特許請求の同等物の意味および範囲に含まれるあらゆる変更は、本発明の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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