(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物および薬学的に許容されるその塩はＧタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであって、Ｇタンパク質共役受容体４０を介した疾患の処置、予防および抑制において有用であり得る。本発明の化合物は、２型糖尿病の処置において、ならびに肥満および脂質障害、例えば混合性または糖尿病性の脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症などといったこの疾患にしばしば付随する症状の処置において有用であり得る。【化１】2017516771.tif 000176
2017516771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ：
【化１】
2017516771.tif 000160
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって；式中、
Ｘは、
（１）酸素、および
（２）ＮＲ７
よりなる群から選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｕは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｖは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つより多くはＮまたはＮ−オキシドでなく；
Ａは、
（１）二環式アリール環、および
（２）二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）アリール、
（３）アリール−Ｏ−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（７）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（８）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（９）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｏ−、
（１２）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から選択され；
ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
各々のＲ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、および
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され、または
Ｒ５およびＲ６は、共にオキソを形成することができ；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ９は、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲａは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）オキソ、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、
（２０）−ＯＣＨＦ２、
（２１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（２４）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｂは、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
（１２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、
（２９）−ＯＣＨＦ２、
（３０）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
各々のＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数可）と共に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｅは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｆは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｇは、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲｈは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
Ｒｊは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
各々のＲｋは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され；
各々のＲｍは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ｎは、独立して０、１、２または３であり；
各々のｍは、独立して０、１または２であり；
各々のｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され；および
ｑは、１、２または３から独立して選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化２】
2017516771.tif 000161
の化合物であって；式中、
Ｘは、
（１）酸素、および
（２）ＮＲ７
よりなる群から選択され；
Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｕは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｖは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｗは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つより多くはＮまたはＮ−オキシドでなく；
Ａは、
（１）二環式アリール環、および
（２）二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）アリール、
（２）アリール−Ｏ−、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（６）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（７）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ヘテロアリール−Ｏ−、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から選択され；
ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
各々のＲ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、および
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され、または
Ｒ５およびＲ６は、共にオキソを形成することができ；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲａは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）オキソ、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、
（２０）−ＯＣＨＦ２、
（２１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（２４）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｂは、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
（１２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、
（２９）−ＯＣＨＦ２、
（３０）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
各々のＲｃおよびＲｄは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数可）と共に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｅは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｆは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｇは、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲｈは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
Ｒｊは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
各々のＲｋは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され；
各々のＲｍは、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ｎは、独立して０、１、２または３であり；
各々のｍは、独立して０、１または２であり；
各々のｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され；および
ｑは、１、２または３から独立して選択される、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
構造式Ｉａ
【化３】
2017516771.tif 000162
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｔが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｕが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｖが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；ならびに
Ｗが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つがＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ＴがＣＨであり；ＵがＣＨであり；ＶがＮであり；およびＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ａが二環式アリール環であり、ここで各々の二環式アリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ａが、
【化４】
2017516771.tif 000163
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ａが、
【化５】
2017516771.tif 000164
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａが、
【化６】
2017516771.tif 000165
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｂが、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選択され、ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｂが、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、および
（３）ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）−Ｃ１−６アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
２つの不斉炭素中心における絶対立体化学が下に示されるものである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化７】
2017516771.tif 000166
【請求項２１】
構造式Ｉａ
【化８】
2017516771.tif 000167
の請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｘが酸素であり；
Ｔが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｖが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｗが、ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つがＮであり；
Ａが、
【化９】
2017516771.tif 000168
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂが、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｒ３およびＲ４が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）−Ｃ１−６アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６が、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
よりなる群から選択され；ならびに
ｎは１である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
構造式Ｉａ
【化１０】
2017516771.tif 000169
の請求項１に記載の化合物であって、式中：
Ｘが酸素であり；
ＴがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＷがＣＨであり；
Ａが、
【化１１】
2017516771.tif 000170
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｂが、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、および
（３）ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり；ならびに
ｎが１である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
【化１２】
2017516771.tif 000171
2017516771.tif 000172
から選択される、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
その処置の必要がある哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答性である障害、症状または疾患の処置のために有用な薬剤の調製のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
２型糖尿病の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を含む、その処置または予防の必要がある患者におけるＧタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答性である障害、症状または疾患を処置または予防する方法。
【請求項２９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の患者への投与を含む、その処置の必要がある患者における２型糖尿病を処置する方法。
【請求項３０】
（１）請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；
（２）以下よりなる群から選択される１または複数の化合物：
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびパーシャルアゴニスト；
（ｂ）ビグアナイド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｆ）スルホニルウレア；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）患者の脂質プロファイルを改善する剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤および（ｖｉｉｉ）フェノール性抗酸化剤よりなる群から選択される前記剤；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ；
（ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤；
（ｓ）ＳＧＬＴ１阻害剤；および
（ｔ）ＳＧＬＴ２阻害剤；ならびに
（３）薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにシンバスタチン、エゼチミブおよびシタグリプチンから選択される化合物；ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
構造式１−１０：
【化１３】
2017516771.tif 000173
の化合物。
【請求項３３】
構造式１−１１：
【化１４】
2017516771.tif 000174
の化合物。
【請求項３４】
構造式１−１２：
【化１５】
2017516771.tif 000175
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、多数の原因因子から生じる疾患であり、絶食状態または経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース濃度の上昇（高血糖）を特徴とする。糖尿病には一般に認識されている２つの形態がある。１型糖尿病、つまりインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く生産しない。２型糖尿病、つまりインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンはまだ体内で生産されているが、患者は、インスリン感受性の筋肉、肝臓および脂肪組織内の糖および脂質の代謝を刺激するインスリンの効果への抵抗性を持つ。２型糖尿病患者は、インスリン濃度はしばしば正常であるが、インスリンの有効性低減をより多い量のインスリンを分泌することによって補うことから、高インスリン血症（血漿インスリン濃度上昇）を持つことがある。このインスリンへの応答性欠如は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリンを介した活性化が不十分になり、ならびに脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンを介した抑止が不適切になるという結果をもたらす。
【０００２】
持続性つまり管理されていない高血糖は、罹患率および死亡率の増加および早発性と関連している。異常なグルコース恒常性は、肥満、高血圧、ならびに脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化、同様に他の代謝性および血行動態性疾患と直接的にも間接的にも関連している。２型糖尿病を有する患者は、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症といった大血管性および微小血管性の合併症のリスクが顕著に増している。それゆえに、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的管理は、糖尿病の臨床的管理および処置において決定的に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を持つ患者は、しばしばメタボリックシンドローム（ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０中で定義されている）を持つ。メタボリックシンドロームを有する患者は、２型糖尿病に伴って生じる大血管性および微小血管性の合併症、例えばアテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などに罹患するリスクが増している。
【０００４】
２型糖尿病のために利用可能な処置はいくつかある。身体運動および食事性のカロリー摂取低減は、２型糖尿病の、およびインスリン抵抗性と関連した前糖尿病性症状の推奨されている第一選択処置であるが、コンプライアンスは一般に乏しい。糖尿病のための薬理的処置は、病態生理学の３つの領域：（１）肝臓のグルコース産生（ビグアナイド、例えばフェンホルミンおよびメトホルミンなど）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン（ｅｎｇｌｉａｚｏｎｅ）、バラグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、（３）インスリン分泌（スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリピジドおよびグリミピリド（ｇｌｉｍｉｐｉｒｉｄｅ）など）；（４）インクレチンホルモン倣物（ＧＬＰ−１の誘導体およびアナログ、例えばエクセナチド、リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、リキシセナチド、アルビグルチドおよびタスポグルチドなど）；ならびに（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デナグリプチンおよびサクサグリプチンなど）に大きく焦点が合わせられている。
【０００５】
最もよく知られている２つのビグアナイド、フェンホルミンおよびメトホルミンは、高血糖のいくらかの矯正を引き起こすが、乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を誘発することもある。ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどは、血漿グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃを低減させるのに適度に有効である。しかしながら、現在販売されているグリタゾンは脂質代謝を大きく改善せず、脂質プロファイルに対して負に影響し得る。インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア（例としてトルブタミド、グリピジドおよびグリメピリド）などの投与は低血糖をもたらすことがあり；それらの投与はそれゆえに慎重に管理されなければならない。
【０００６】
グルコース依存的なインスリン分泌によりコントロールされる膵島ベースのインスリン分泌に新たに焦点が合わせられている。このアプローチは、β細胞機能の安定化および修復の潜在力を持つ。β細胞において優先的に発現しており、グルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）にかかわるいくつかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が同定されている。ＧＰＲ４０は、ヒト（および齧歯類）の膵島において、同様にインスリン分泌性細胞株において高度に発現している細胞表面ＧＰＣＲである。いくつかの天然起源の中鎖から長鎖の脂肪酸（ＦＡ）、同様にＰＰＡＲγアゴニストであるチアゾリジンジオン類のいくつかのメンバーを含む合成化合物が、近年、ＧＰＲ４０のリガンドとして同定されている［Ｉｔｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２２：１７３（２００３）；Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１１３０３（２００３）；Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３０１：４０６（２００３）］。低血糖条件下で、ＧＰＲ４０アゴニストは、膵島細胞からのインスリン放出を増強する能力がある。この応答の特異性は、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０活性の阻害がＦＡ誘導性のＧＳＩＳ増幅を減弱させることを示す結果により示唆される。これらの知見は、インスリン放出を促すと考えられているＦＡの脂質誘導体の細胞内生成に加えて、ＦＡ（および他の合成のＧＰＲ４０アゴニスト）はまたＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとしてＦＡ誘導性インスリン分泌の媒介において作用し得ることを示す。ＧＰＲ４０には、２型糖尿病の処置のための標的としていくらかの潜在的利点がある。第一に、ＧＰＲ４０を介したインスリン分泌はグルコース依存的であることから、低血糖のリスクはほとんど、または全くない。第二に、ＧＰＲ４０の限られた組織分布（主として膵島内にある）は、他の組織におけるＧＰＲ４０活性と関連した副作用の見込みがより少ないであろうことを示唆する。第三に、膵島において活性を持つＧＰＲ４０アゴニストは、膵島機能を修復または維持させる潜在力を持ち得る。このことは有利であるが、その理由は、長期の糖尿病治療はしばしば膵島活性の緩やかな減退を導くためであり；長期間の処置の後、２型糖尿病患者を毎日インスリン注射で処置することがしばしば必要である。膵島機能を修復または維持させることにより、ＧＰＲ４０アゴニストは２型糖尿病患者において膵島機能の減退および喪失を遅延または防ぎ得る。
【０００７】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストである化合物は、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、がんおよびメタボリックシンドローム、同様に心血管疾患、例えば心筋梗塞および脳卒中などを、グルコースおよび脂質の代謝を改善することによって、ならびに体重を低減させることによって処置するために有用であり得る。ヒトの医薬としての使用に適した薬物動態学的および薬力学的性質を持つ強力なＧＰＲ４０アゴニストへのニーズがある。
【０００８】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）アゴニストは、ＷＯ２００７／１３６５７２、ＷＯ２００７／１３６５７３、ＷＯ２００９／０５８２３７、ＷＯ２００６／０８３６１２、ＷＯ２００６／０８３７８１、ＷＯ２０１０／０８５５２２、ＷＯ２０１０／０８５５２５、ＷＯ２０１０／０８５５２８、ＷＯ２０１０／０９１１７６、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＥＰ２００４／１６３０１５２、ＷＯ２００４／０２２５５１、ＷＯ２００５／０５１８９０、ＷＯ２００５／０５１３７３、ＥＰ２００４／１６９８６２４、ＷＯ２００５／０８６６６１、ＷＯ２００７／２１３３６４、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００６／１２７５０３、ＷＯ２００７／１０１３６８９、ＷＯ２００６／０３８７３８、ＷＯ２００７／０３３００２、ＷＯ２００７／１０６４６９、ＷＯ２００７／１２３２２５、ＷＯ２００８／００１９３１、ＷＯ２００８／０３０５２０、ＷＯ２００８／０３０６１８、ＷＯ２００８／０５４６７４、ＷＯ２００８／０５４６７５、ＷＯ２００８／０６６０９７、ＷＯ２００８／１３０５１４、ＷＯ２００９／０４８５２７、ＷＯ２００９／０５８２３７、ＷＯ２００９／１１１０５６、ＷＯ２０１０／００４３４７、ＷＯｙ２０１０／０４５２５８、ＷＯ２０１０／０８５５２２、ＷＯ２０１０／０８５５２５、ＷＯ２０１０／０８５５２８、ＷＯ２０１０／０９１１７６、ＷＯ２０１０／１４３７３３、ＷＯ２０１２／０００４１８７、ＷＯ２０１２／０７２６９１、ＷＯ２０１３／１２２０２８、ＷＯ２０１３／１２２０２９、ＷＯ２０１４／０２２５２８およびＧＢ２４９８９７６中に開示されている。
【０００９】
ＧＰＲ４０アゴニストはまた、Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），２１（１１），３３９０−３３９４；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１０），２０（３），１２９８−１３０１；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００８），５７（８），２２１１−２２１９；Ｈｏｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２），２２（２），１２６７−１２７０；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２），３（９），７２６−７３０；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１１），６（１１），ｅ２７２７０；Ｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１２），７（１０），ｅ４６３００；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２），８２（５），８４３−８５９；Ｙａｎｇ，Ｌｉｈｕ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２３９ｔｈ  ＡＣＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ  Ｍａｒｃｈ  ２１−２５，２０１０  ＭＥＤＩ−３１３；およびＨｏｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２４３ｒｄ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＆  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ  Ｍａｒｃｈ  ２５−２９，２０１２，ＭＥＤＩ−２６５中に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１３６５７２
【特許文献２】ＷＯ２００７／１３６５７３
【特許文献３】ＷＯ２００９／０５８２３７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０８３６１２
【特許文献５】ＷＯ２００６／０８３７８１
【特許文献６】ＷＯ２０１０／０８５５２２
【特許文献７】ＷＯ２０１０／０８５５２５
【特許文献８】ＷＯ２０１０／０８５５２８
【特許文献９】ＷＯ２０１０／０９１１７６
【特許文献１０】ＷＯ２００４／０４１２６６
【特許文献１１】ＥＰ２００４／１６３０１５２
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０２２５５１
【特許文献１３】ＷＯ２００５／０５１８９０
【特許文献１４】ＷＯ２００５／０５１３７３
【特許文献１５】ＥＰ２００４／１６９８６２４
【特許文献１６】ＷＯ２００５／０８６６６１
【特許文献１７】ＷＯ２００７／２１３３６４
【特許文献１８】ＷＯ２００５／０６３７２９
【特許文献１９】ＷＯ２００５／０８７７１０
【特許文献２０】ＷＯ２００６／１２７５０３
【特許文献２１】ＷＯ２００７／１０１３６８９
【特許文献２２】ＷＯ２００６／０３８７３８
【特許文献２３】ＷＯ２００７／０３３００２
【特許文献２４】ＷＯ２００７／１０６４６９
【特許文献２５】ＷＯ２００７／１２３２２５
【特許文献２６】ＷＯ２００８／００１９３１
【特許文献２７】ＷＯ２００８／０３０５２０
【特許文献２８】ＷＯ２００８／０３０６１８
【特許文献２９】ＷＯ２００８／０５４６７４
【特許文献３０】ＷＯ２００８／０５４６７５
【特許文献３１】ＷＯ２００８／０６６０９７
【特許文献３２】ＷＯ２００８／１３０５１４
【特許文献３３】ＷＯ２００９／０４８５２７
【特許文献３４】ＷＯ２００９／０５８２３７
【特許文献３５】ＷＯ２００９／１１１０５６
【特許文献３６】ＷＯ２０１０／００４３４７
【特許文献３７】ＷＯｙ２０１０／０４５２５８
【特許文献３８】ＷＯ２０１０／０８５５２２
【特許文献３９】ＷＯ２０１０／０８５５２５
【特許文献４０】ＷＯ２０１０／０８５５２８
【特許文献４１】ＷＯ２０１０／０９１１７６
【特許文献４２】ＷＯ２０１０／１４３７３３
【特許文献４３】ＷＯ２０１２／０００４１８７
【特許文献４４】ＷＯ２０１２／０７２６９１
【特許文献４５】ＷＯ２０１３／１２２０２８
【特許文献４６】ＷＯ２０１３／１２２０２９
【特許文献４７】ＷＯ２０１４／０２２５２８
【特許文献４８】ＧＢ２４９８９７６
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０
【非特許文献２】Ｉｔｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２２：１７３（２００３）
【非特許文献３】Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１１３０３（２００３）
【非特許文献４】Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３０１：４０６（２００３）
【非特許文献５】Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），２１（１１），３３９０−３３９４
【非特許文献６】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１０），２０（３），１２９８−１３０１
【非特許文献７】Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００８），５７（８），２２１１−２２１９
【非特許文献８】Ｈｏｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２），２２（２），１２６７−１２７０
【非特許文献９】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２），３（９），７２６−７３０
【非特許文献１０】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１１），６（１１），ｅ２７２７０
【非特許文献１１】Ｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１２），７（１０），ｅ４６３００
【非特許文献１２】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２），８２（５），８４３−８５９
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ，Ｌｉｈｕ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２３９ｔｈ  ＡＣＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ  Ｍａｒｃｈ  ２１−２５，２０１０  ＭＥＤＩ−３１３
【非特許文献１４】Ｈｏｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，２４３ｒｄ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＆  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ  Ｍａｒｃｈ  ２５−２９，２０１２，ＭＥＤＩ−２６５
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2017516771.tif 000003
【００１３】
の新規置換化合物、および薬学的に許容されるその塩に関する。構造式Ｉの化合物およびその実施形態は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであって、Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムを介した疾患、障害および症状、例えば２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化などの処置、予防および抑制において有用であり得る。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、その必要がある対象におけるＧタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る障害、疾患および症状の処置、管理または予防のための方法に関する。本発明はまた、Ｇタンパク質共役受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る疾患、障害および症状の処置において有用な薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物と疾患、障害および症状を処置するのに有用であり得る治療的有効量の別の剤とを組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害および症状の処置に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、構造式ＩＩ：
【化２】
2017516771.tif 000004
【００１６】
の新規化合物または薬学的に許容されるその塩に関し；式中、
Ｘは：
（１）酸素、および
（２）ＮＲ７
よりなる群から選択され；
Ｔは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｕは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｖは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｗは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つより多くはＮまたはＮ−オキシドでなく；
Ａは：
（１）二環式アリール環、および
（２）二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）アリール、
（３）アリール−Ｏ−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（７）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（８）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（９）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｏ−、
（１２）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１３）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から選択され；
ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
各々のＲ１は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、および
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ３は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ４は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され、または
Ｒ５およびＲ６は、共にオキソを形成することができ；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ８は：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ９は：
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲａは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）オキソ、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、
（２０）−ＯＣＨＦ２、
（２１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（２４）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｂは：
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
（１２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、
（２９）−ＯＣＨＦ２、
（３０）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
各々のＲｃおよびＲｄは：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数可）と共に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｅは：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｆは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｇは：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲｈは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
Ｒｊは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
各々のＲｋは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され；
各々のＲｍは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ｎは、独立して０、１、２または３であり；
各々のｍは、独立して０、１または２であり；
各々のｐは：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され；および
ｑは：１、２または３から独立して選択される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉ：
【化３】
2017516771.tif 000005
【００１８】
の新規化合物または薬学的に許容されるその塩に関し；式中、
Ｘは：
（１）酸素、および
（２）ＮＲ７
よりなる群から選択され；
Ｔは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｕは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｖは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され；
Ｗは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つより多くはＮまたはＮ−オキシドでなく；
Ａは：
（１）二環式アリール環、および
（２）二環式ヘテロアリール環
よりなる群から選択され、
ここで各々の二環式アリール環および二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂは：
（１）アリール、
（２）アリール−Ｏ−、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル−、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（６）Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、
（７）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）Ｃ３−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ヘテロアリール−Ｏ−、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から選択され；
ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
各々のＲ１は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ３は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲ４は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル、
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（８）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、および
（３）ハロゲン
よりなる群から選択され、または
Ｒ５およびＲ６は、共にオキソを形成することができ；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲ８は：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲａは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）オキソ、
（５）−ＯＲｅ、
（６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、
（２０）−ＯＣＨＦ２、
（２１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２３）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（２４）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｂは：
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＨ、
（６）−ＯＣ２−１０アルケニル、
（７）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、
（８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−アリール、
（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
（１２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１４）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２２）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２７）−ＣＦ３、
（２８）−ＯＣＦ３、
（２９）−ＯＣＨＦ２、
（３０）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、および
（３３）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されており；
各々のＲｃおよびＲｄは：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子（複数可）と共に、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する４から７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｅは：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、
（７）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｆは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
各々のＲｇは：
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および
（３）−Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選択され、
ここでアルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されており；
各々のＲｈは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、および
（９）−ＯＣＦ３
よりなる群から選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
Ｒｊは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から独立して選択され；
各々のＲｋは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ＲＬは：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲｅ、
（４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、
（１９）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（２０）−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル
よりなる群から選択され；
各々のＲｍは：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）オキソ、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨＦ２、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１５）＝Ｎ（ＯＣＨ３）、
（１６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（１７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
ｎは、独立して０、１、２または３であり；
各々のｍは、独立して０、１または２であり；
各々のｐは：０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され；および
ｑは：１、２または３から独立して選択される。
【００１９】
本発明には多数の実施形態があり、これらは下にまとめられている。本発明は、示されている化合物を含み、また化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ならびにラセミ混合物といったそのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物をも含む。
【００２０】
本発明の１の実施形態において、Ｘは酸素である。本発明の別の実施形態において、ＸはＮＲ７である。この実施形態のある分類において、ＸはＮＨである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｕは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；ならびにＷは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つまたは２つはＮである。本発明の別の実施形態において、Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｕは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；ならびにＷは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つはＮであるか、またはいずれもＮでない。本発明の別の実施形態において、Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｕは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；ならびにＷは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つはＮである。本発明の別の実施形態において、Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｕは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；ならびにＷは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの２つはＮである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり；ＶはＮまたはＮ−オキシドであり；およびＷはＣＨである。この実施形態のある分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり；ＶはＮであり；およびＷはＣＨである。本発明の別の実施形態において、Ｔは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｕは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｕは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、ＵはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＵはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＵはＮである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｖは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、ＶはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＶはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＶはＮである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｗは：ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｗは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、ＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＷはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＷはＮである。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、ＶはＮまたはＮ−オキシドであり、およびＷはＣＨである。この実施形態のある分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、ＶはＮであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＶはＮまたはＮ−オキシドであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＶはＮであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＵはＣＨであり、ＶはＮまたはＮ−オキシドであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＵはＣＨであり、ＶはＮであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、およびＶはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、およびＶはＮである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、ＴはＣＨであり、ＵはＮまたはＮ−オキシドであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態のある分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＮであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＮまたはＮ−オキシドであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＮであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＵはＮまたはＮ−オキシドであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＵはＮであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＮまたはＮ−オキシドであり、およびＶはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＮであり、およびＶはＣＨである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態のある分類において、ＴはＮであり、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮであり、ＵはＣＨであり、およびＷはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮまたはＮ−オキシドであり、ＵはＣＨであり、およびＶはＣＨである。この実施形態の別の分類において、ＴはＮであり、ＵはＣＨであり、およびＶはＣＨである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態のある分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、およびＷはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＴはＣＨであり、ＵはＣＨであり、およびＷはＮである。この実施形態の別の分類において、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別の分類において、ＵはＣＨであり、ＶはＣＨであり、およびＷはＮである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ａは二環式アリール環であり、ここで各々の二環式アリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ａは二環式ヘテロアリール環であり、ここで各々の二環式ヘテロアリール環は、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ａは：
【化４】
2017516771.tif 000006
【００３３】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００３４】
この実施形態の別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環および３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよびジオキサンから選択される。この分類の下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環および３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよび１，３  ジオキサンから選択される。この実施形態の別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環は：シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。この実施形態の別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：オキセタンおよびジオキサンから選択される。この分類の別の下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：オキセタンおよび１，３  ジオキサンから選択される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ａは：
【化５】
2017516771.tif 000007
2017516771.tif 000008
【００３６】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環および３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよびジオキサンから選択される。この分類の下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環および３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：シクロプロピル、シクロブチル、オキセタンおよび１，３  ジオキサンから選択される。この実施形態の別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環は：シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。この実施形態の別の分類において、Ａは、置���されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この分類のある下位分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：オキセタンおよびジオキサンから選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ａは：
【化６】
2017516771.tif 000009
【００３８】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から４個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ａは、置換されていない、またはＲａから選択される１から３個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、このシクロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ａ上の２個のＲａ置換基がそれらが結合している炭素原子と共に形成する３〜６員のシクロアルキル環は：シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ａは：
【化７】
2017516771.tif 000010
2017516771.tif 000011
【００４０】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明のある特定の実施形態において、ＡはＲ３およびＲ４で置換されている炭素に結合しているか、またはｎが０であるとき、ＡはＸに結合している。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｂは：アリール、アリール−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から選択され；ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｂは：アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から選択され；ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｂは：アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から選択され；ここでＢは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、Ｂは：アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Ｂは：フェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールよりなる群から選択され、ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ｂは：フェニルおよびピリジンよりなる群から選択され、ここで各々のフェニルおよびピリジンは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ｂは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ｂは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から４個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ｂは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、Ｂは、置換されていない、またはＲｂから選択される１から２個の置換基で置換されている。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は：水素、ハロゲン、−ＣＮおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ１は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ１は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ１はハロゲンである。本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各々のアルキルは、置換されていない、またはＲｉから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲ１は水素である。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Ｒ２は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲｊから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ３は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ３は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ３は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ３は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ３は−Ｃ１−６アルキルである。本発明の別の実施形態において、各々のＲ３は水素である。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ４は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニルよりなる群から独立して選択される。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ４は：水素、ハロゲン、−ＯＲｅおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ４は：水素、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ４は：水素および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ４は−Ｃ１−６アルキルである。本発明の別の実施形態において、各々のＲ４は水素である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は：水素およびハロゲンよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｒ５は：水素およびＦよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。この実施形態のある分類において、Ｒ５はＦである。本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は：水素、−Ｃ１−３アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ６は：水素およびハロゲンよりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｒ６は：水素およびＦよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。この実施形態のある分類において、Ｒ６はＦである。本発明の別の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７は：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、Ｒ７は：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、Ｒ７は−Ｃ１−１０アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ７は水素である。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ８は：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ８は：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ８は−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ８は−Ｃ１−１０アルキルである。本発明の別の実施形態において、各々のＲ８は水素である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲ９は−Ｃ１−６アルキルであり、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲ９は−Ｃ１−６アルキルである。この実施形態のある分類において、各々のＲ９は−ＣＨ３である。本発明の別の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ３または水素である。本発明の別の実施形態において、各々のＲ９は水素である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態のある分類において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−アリールおよび−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、各々のＲａは：−ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、フェニルおよびピラゾールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、各々のＲａは：−ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、フェニルおよびピラゾールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、、各々のＲａは：−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲａは：−ＣＨ３、フェニルおよびピラゾールよりなる群から独立して選択され、ここでＲａは、置換されていない、またはＲｍから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ２−１０アルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１−１０アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅおよび−ＣＦ３よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。本発明のこの実施形態のある分類において、各々のＲｂは：−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３−ＳＯ２ＣＨ３および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｂは：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび−ＣＦ３よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｂは、置換されていない、またはＲｋから選択される１から５個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｂは：−ＯＣＨ３および−ＣＦ３よりなる群から独立して選択される。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは水素である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃおよびＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｃおよびＲｄは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは水素である。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｃは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｃは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−よりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは水素である。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｄは、置換されていない、またはＲｆから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｄは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｅは：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｅは：水素、−Ｃ１−１０アルキルおよび−Ｃ２−１０アルケニルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｅは：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｅは：水素、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３よりなる群から独立して選択される。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｅは−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで各々のＲｅは、置換されていない、またはＲｈから選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｅは−Ｃ１−１０アルキルである。この分類のある下位分類において、各々のＲｅは：−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３よりなる群から独立して選択される。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｅは水素である。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは：ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは：ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは：ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキルおよび−ＣＦ３よりなる群から選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは：ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｆは：ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択される。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは：ハロゲンよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲｆは−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｆは−Ｃ１−１０アルキルである。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｇは：水素および−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｇは：−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで−Ｃ１−１０アルキルは、置換されていない、または１から５個のフッ素で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｇは：−Ｃ１−１０アルキルから選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲｇは水素である。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｈは：ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され、ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｈは：ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され、ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｈは：ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｈは：ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択される。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｈは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここで各々のＣ１−１０アルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｈは：−Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲｈはハロゲンよりなる群から選択される。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、Ｒｉは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒｉは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒｉは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３よりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｒｉは：ハロゲンよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、Ｒｉは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、Ｒｉは−ＣＦ３である。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、Ｒｊは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒｊは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒｊは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３よりなる群から選択される。この実施形態のある分類において、Ｒｊは：ハロゲンよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、Ｒｊは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、Ｒｊは−ＣＦ３である。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋは：Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｋは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋは：Ｆ、−ＣＨ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｋは：ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋは：Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から独立して選択される。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｋは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋは−ＣＨ３である。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｋは：ハロゲンよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｋはＦである。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２よりなる群から選択される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅおよび−ＣＦ３よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３よりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲＬは：ハロゲンよりなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲＬは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２よりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍは：Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｍは：ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＨよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍは：Ｆ、−ＣＨ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される。本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｍは：ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍは：Ｆおよび−ＣＨ３よりなる群から独立して選択される。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択され、ここで各々のアルキルは、置換されていない、または：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。この実施形態のある分類において、各々のＲｍは：−Ｃ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍは−ＣＨ３である。本発明の別の実施形態において、各々のＲｍは：ハロゲンよりなる群から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のＲｍはＦである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、各々のｎは、：０、１、２または３から独立して選択される。この実施形態のある分類において、各々のｎは、：１、２または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のｎは、：０、１または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のｎは、：０、２または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のｎは、：０または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、ｎは、０、１または２である。この実施形態のある分類において、ｎは、０または１である。この実施形態の別の分類において、ｎは、１または２である。この実施形態の別の分類において、ｎは、０または２である。この実施形態の別の分類において、ｎは０である。この実施形態の別の分類において、ｎは１である。この実施形態の別の分類において、ｎは２である。この実施形態の別の分類において、ｎは３である。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、ｍは、０、１または２である。この実施形態のある分類において、ｍは、０または１である。この実施形態の別の分類において、ｍは、０または２である。この実施形態の別の分類において、ｍは、１または２である。この実施形態の別の分類において、ｍは０である。この実施形態の別の分類において、ｍは１である。この実施形態の別の分類において、ｍは２である。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３、４、５または６である。本発明の別の実施形態において、ｐは、０、１、２、３または４である。この実施形態のある分類は、ｐは、０、１、２または３である。この実施形態のある分類において、ｐは、０、１または２である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７または８である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５または６である。本発明の別の実施形態において、ｐは、１、２、３または４である。この実施形態のある分類において、ｐは、１、２または３である。この実施形態のある分類において、ｐは、１または２である。この実施形態の別の分類において、ｐは、０または１である。この実施形態の別の分類において、ｐは、０または２である。この実施形態の別の分類において、ｐは０である。この実施形態の別の分類において、ｐは１である。この実施形態の別の分類において、ｐは２である。この実施形態の別の分類において、ｐは３である。この実施形態の別の分類において、ｐは４である。この実施形態の別の分類において、ｐは５である。この実施形態の別の分類において、ｐは６である。この実施形態の別の分類において、ｐは７である。この実施形態の別の分類において、ｐは８である。この実施形態の別の分類において、ｐは９である。この実施形態の別の分類において、ｐは１０である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、各々のｑは：１、２または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のｑは：１または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、各々のｑは：２または３から独立して選択される。この実施形態の別の分類において、ｑは、１または２である。この実施形態の別の分類において、ｑは１である。この実施形態の別の分類において、ｑは２である。この実施形態の別の分類において、ｑは３である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、ｎは１であり；およびｑは０である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉａ：
【化８】
2017516771.tif 000012
【０１１３】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｂ：
【化９】
2017516771.tif 000013
【０１１５】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｃ：
【化１０】
2017516771.tif 000014
【０１１７】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｄ：
【化１１】
2017516771.tif 000015
【０１１９】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｅ：
【化１２】
2017516771.tif 000016
【０１２１】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｆ：
【化１３】
2017516771.tif 000017
【０１２３】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉｇ：
【化１４】
2017516771.tif 000018
【０１２５】
の化合物；または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、構造式Ｉｈ：
【化１５】
2017516771.tif 000019
【０１２７】
の化合物および薬学的に許容されるその塩中に指し示されているように２つの不斉炭素中心において絶対立体化学を持つ。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、構造式Ｉｉ：
【化１６】
2017516771.tif 000020
【０１２９】
の化合物および薬学的に許容されるその塩中に指し示されているように２つの不斉炭素中心において絶対立体化学を持つ。
【０１３０】
構造式Ｉの化合物への言及は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｉおよびＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含み、またはこれらに当てはまる。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉａ
【化１７】
2017516771.tif 000021
【０１３２】
の化合物であって、式中：
Ｘは酸素であり；
Ｔは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｖは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され；
Ｗは：ＣＨおよびＮよりなる群から選択され、
ただしＴ、Ｕ、ＶおよびＷのうちの１つはＮであり；
Ａは：
【化１８】
2017516771.tif 000022
【０１３３】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており、ここで２個のＲａ置換基は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員のシクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮＲ８から独立して選択される０から３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロヘテロアルキル環を形成してもよく、ここで各々の３〜６員のシクロアルキル環および各々の３〜６員のシクロヘテロアルキル環は、置換されていない、または：−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＨから選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｂは：
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリールおよびヘテロアリールは置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、水素であり；
Ｒ３およびＲ４は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）−Ｃ１−６アルキル
よりなる群から独立して選択され、
ここで各々のアルキルは置換されていない、またはＲＬから選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は：
（１）水素、および
（２）ハロゲン
よりなる群から選択され；ならびに
ｎは１である；
化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉａ
【化１９】
2017516771.tif 000023
【０１３５】
の化合物であって、式中：
Ｘは酸素であり；
ＴはＣＨであり；
ＶはＮであり；
ＷはＣＨであり；
Ａは：
【化２０】
2017516771.tif 000024
【０１３６】
よりなる群から選択され、
ここでＡは、置換されていない、またはＲａから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｂは：
（１）フェニル、
（２）ピリジン、および
（３）ベンズイミダゾール
よりなる群から選択され、
ここで各々のフェニル、ピリジンおよびベンズイミダゾールは置換されていない、またはＲｂから選択される１から６個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素であり；ならびに
ｎは１である；
化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１３７】
Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストとして有用である、本発明の化合物の例証的であるが限定されない例は、次の化合物：
【化２１】
2017516771.tif 000025
【０１３８】
ならびに薬学的に許容されるその塩である。
【０１３９】
上に記載されている特定の立体化学は好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマーおよびこれらの混合物といった他の立体異性体もまた、ＧＰＲ４０を介した疾患の処置において利用され得る。
【０１４０】
化合物を作成する合成方法は、下の実施例中に開示されている。合成の詳細が例中で提供されない場合、その化合物は、本明細書中で提供されている合成情報を適用することにより、薬化学または合成有機化学の技術分野の当業者により容易に作成される。立体化学中心が定義されていない場合、その構造は、その中心における立体異性体の混合物を表す。かかる化合物については、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物といった個々の立体異性体もまた、本発明の化合物である。
【０１４１】
定義：
「Ａｃ」はアセチルであり、これはＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４２】
「アルキル」は、炭素鎖が別に定義されていないかぎり、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を持つ他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルなどもまた、炭素鎖が別に定義されていないかぎり、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【０１４３】
「アルケニル」は、別に定義されていないかぎり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０１４４】
「アルキニル」は、別に定義されていないかぎり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【０１４５】
「二環式アリール環」は、５〜１４個の炭素原子を含有する二環式芳香環系であって、環のうちの少なくとも１つがアリール環であり、このアリール環がＣ３−６シクロアルキル環と、またはＮ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有するＣ２−６シクロヘテロアルキル環と縮合している二環式芳香環系を意味する。二環式アリール環の例としては、限定されるものではないが、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。本発明の１の実施形態において、二環式アリール環はインダンである。
【０１４６】
「二環式ヘテロアリール環」は、５〜１４個の炭素原子を含有する二環式芳香環系であって、環のうちの少なくとも１つがヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環がＣ３−６シクロアルキル環と、またはＮ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有するＣ２−６シクロヘテロアルキル環と縮合している二環式芳香環系を意味する。二環式ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、クロマン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインドールが挙げられる。
【０１４７】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を持つ飽和の単環式、二環式または架橋炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明の１の実施形態において、シクロアルキルは：シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンから選択される。別の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピルである。本発明の１の実施形態において、３〜６員のシクロアルキル環は：シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
【０１４８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族の単環式または二環式炭素環式環（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクステニル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【０１４９】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）ならびにＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の、非芳香族の単環式、二環式または架橋炭素環式環または環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素（複数可）上で置換され得る。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルフォリン、オキセタンおよびテトラヒドロピラン、ヘキソース、ペントース、イソソルビドおよびイソマンニド、ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロ［Ｄ］マンニトール、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランおよび２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランが挙げられる。本発明の１の実施形態において、３〜６員のシクロヘテロアルキル環は：オキセタン、ジオキサンおよび１，３  ジオキサンから選択される。
【０１５０】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有し、Ｎ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、非芳香族の単環式、二環式または架橋炭素環式環または環系を意味する。
【０１５１】
「アリール」は、５〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式の炭素環式芳香環または環系であって、環のうちの少なくとも１つが芳香族である環または環系を意味する。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本発明の１の実施形態において、アリールはフェニルである。「アリール」は、二環式アリール環を含む。
【０１５２】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子を含有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）ならびにＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式の環または環系であって、ヘテロ原子を含有する環のうちの少なくとも１つが芳香族である環または環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本発明の１の実施形態において、ヘテロアリールは：ピリジンおよびベンズイミダゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはベンズイミダゾールである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはインダゾールである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはインドールである。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールは２，３−ジヒドロ−インデンである。「ヘテロアリール」は、二環式ヘテロアリール環を含む。
【０１５３】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。本発明の１の実施形態において、ハロゲンは、臭素、塩素またはフッ素である。本発明の別の実施形態において、ハロゲンは、塩素またはフッ素である。本発明の別の実施形態において、ハロゲンは臭素である。本発明の別の実施形態において、ハロゲンは塩素である。本発明の別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１５４】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【０１５５】
「オキソ」はＯを意味する。
【０１５６】
任意の変数（例としてＲ１、Ｒａなど）が任意の構成要素または式Ｉ中で１回より多く出現するとき、各々の出現におけるその定義は、各々の他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ、許される。置換基変数中の結合を横切る波線は、結合点を表す。
【０１５７】
本開示の全体にわたって用いられる標準的命名法の下、指定された側鎖の端部が初めに記載され、その後に結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は：
【化２２】
2017516771.tif 000026
【０１５８】
と等しい。例えば、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅは、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅと等しい。
【０１５９】
特に明確に表現または記載されないかぎり、「浮いている（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」結合を有する構造式中で表現される置換基、例えば限定されるものではないがＲ１および側鎖
【化２３】
2017516771.tif 000027
【０１６０】
などは、置換基が結合している環中の任意の利用可能な炭素原子上で許される。本発明の１の実施形態において、Ｒ１および上の側鎖は、Ｒ１および上の側鎖が結合している環中の任意のＣＨにおいて置換され得る。本発明の別の実施形態において、ＵはＣＨであって、ここでＣＨは側鎖：
【化２４】
2017516771.tif 000028
【０１６１】
で置換されている。
【０１６２】
本発明の化合物を選ぶ際、当業者は、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などは化学構造の結合性および安定性の周知の原則に従って選ばれるものであることを認識する。
【０１６３】
用語「置換されている」は、指定された置換基による多重の置換を含むと考えられるものである。複数の置換基部分が開示または特許請求の範囲に記載されている場合、置換されている化合物は、開示または特許請求の範囲に記載されている置換基部分のうちの１または複数により、１回または複数回、独立して置換されたものであることができる。独立して置換されているとは、（２個またはそれより多い）置換基が同一であることも異なることもできることを意味する。
【０１６４】
句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断を用いた、および全ての適用可能な政府統制に従った、安全でありヒトまたは動物への投与に適した化合物、物質、組成物、塩および／または剤形をいうために本明細書中で使われる。
【０１６５】
用語「％鏡像異性体過剰率」（「ｅｅ」と略する）は、主要なエナンチオマーの％からより少ないエナンチオマーの％を減じたものを意味する。それゆえ、７０％鏡像異性体過剰率は、８５％の１のエナンチオマーおよび１５％の他のエナンチオマーの形成に相当する。用語「鏡像異性体過剰率」は、用語「光学的純度」と同義である。
【０１６６】
式Ｉの化合物は、１または複数の不斉中心を含有し得るものであり、それゆえラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物の全てのかかる異性体形態を包含することが意味される。
【０１６７】
本明細書中に記載されている化合物のうちのいくつかは、オレフィン二重結合を含有し、特に指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意味される。
【０１６８】
互変異性体は、化合物の１の原子から化合物の別の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物のうちのいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。かかる例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体、同様にその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１６９】
一般式Ｉの化合物において、原子はその天然の同位体存在量を呈し得るものであり、または原子のうちの１もしくは複数は、原子番号は同じであるが原子質量もしくは質量数が天然において優勢に見出される原子質量もしくは質量数と異なる特定の同位体に人工的に濃縮され得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての好適な同位体バリエーションを含むことが意味される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が挙げられる。プロチウムは天然において見出される優勢な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減などを与え得るものであり、または生物学的試料の性質決定のための標品として有用な化合物を提供し得る。トリチウムは放射性であり、それゆえに代謝または動態の研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供し得る。構造式Ｉの範囲内にある同位体濃縮された化合物は、過度の実験を伴わず、当業者に周知の慣用技術により、または本明細書中のスキームおよび実施例中で記載されているものと同様のプロセスにより、適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を用いて調製することができる。
【０１７０】
光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当該技術分野で知られているように、本明細書中で開示されている方法論の適切な改変により達成され得る。それらの完全立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶構造解析により、必要な場合は公知の完全立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化されて、決定され得る。
【０１７１】
所望の場合、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせることでジアステレオ異性体混合物を形成させ、その後に個々のジアステレオ異性体を標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーなどにより分離することなどによって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は次いで、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術分野で周知である。
【０１７２】
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、完全立体配置が公知である光学的に純粋な出発物質および試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０１７３】
さらに、本発明の化合物の結晶形態のうちのいくつかは多形として存在し得るものであり、それ自体で本発明の中に含まれることが意図される。加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、水または通例の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【０１７４】
一般に、本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多数の慣用的方法のうちのいずれかにより、それらの個々のエナンチオマーに分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いた誘導体化およびその後のクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶が挙げられる。
【０１７５】
塩：
本明細書中で用いられるように、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含み、および遊離化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩への前駆体として用いられるときに、または他の合成操作において用いられるときに薬学的に許容されない塩も含むことを意味すると理解される。
【０１７６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩とは、遊離塩基を好適な有機または無機の酸と反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定されるものではないが：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が挙げられる。とりわけ好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１７７】
また、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物内に存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなど、またはアルコールのアシル誘導体、例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどを使うことができる。持続放出製剤またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解特性または加水分解特性を改変することが当該技術分野で知られているそれらのエステル基およびアシル基が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物の溶媒和物、とりわけ水和物は、同様に本発明中に含まれる。
【０１７９】
利用
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０受容体の強力なアゴニストである。この化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＧＰＲ４０リガンドにより調節される疾患の処置において有効であり得るものであり、これらは一般にアゴニストである。これらの疾患の多くが下にまとめられている。
【０１８０】
これらの疾患のうちの１または複数は、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の、処置の必要がある患者への投与により処置され得る。また、本発明の化合物は、これらの疾患：（１）非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；（２）高血糖；（３）インスリン抵抗性；（４）メタボリックシンドローム；（５）肥満；（６）高コレステロール血症；（７）高トリグリセリド血症（トリグリセリドリッチリポタンパク質の濃度上昇）；（８）混合性または糖尿病性の脂質異常症；（９）低ＨＤＬコレステロール；（１０）高ＬＤＬコレステロール；（１１）高アポＢリポタンパク質血症（ｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）；および（１２）アテローム性動脈硬化のうちの１または複数を処置するために有用であり得る薬剤の製造のために用いられ得る。
【０１８１】
化合物の好ましい使用は、治療的有効量を処置の必要がある患者に投与することによる、次の疾患のうちの１または複数の処置のためのものであり得る。化合物は、これらの疾患：（１）２型糖尿病、詳細には２型糖尿病に付随する高血糖；（２）メタボリックシンドローム；（３）肥満；および（４）高コレステロール血症のうちの１または複数の処置のための薬剤を製造するために用いられ得る。
【０１８２】
化合物は、糖尿病患者ならびに耐糖能障害を持つおよび／または前糖尿病症状のある非糖尿病性患者におけるグルコースおよび脂質の低下において有効であり得る。化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者においてしばしば生じる高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコース濃度の振れ幅を調節することにより寛解させ得る。化合物はまた、インスリン抵抗性の処置または低減において有効であり得る。化合物は、妊娠性糖尿病の処置または予防において有効であり得る。
【０１８３】
化合物はまた、脂質障害の処置または予防において有効であり得る。化合物は、糖尿病関連障害の処置または予防において有効であり得る。化合物はまた、肥満関連障害の処置または予防において有効であり得る。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、β細胞機能の改善または修復において利用され得るものであり、そのために１型糖尿病の処置において、または２型糖尿病を有する患者がインスリン治療を必要とすることの遅延もしくは予防において有用であり得る。
【０１８５】
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。化合物は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血糖（ｈｙｐｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、ならびに２型糖尿病およびインスリン抵抗性に付随する脂質異常症の処置において有用であり得る。化合物はまた、肥満の処置のために有用であり得る。
【０１８６】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ヒト患者および他の哺乳動物の罹患個体における２型糖尿病の処置のための薬剤の製造において用いられ得る。
【０１８７】
２型糖尿病を処置する方法は、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩または化合物を含む医薬組成物の、その必要があるヒトまたは他の哺乳動物の対象または患者への投与を含む。本発明の化合物の他の医学的使用は、本明細書中に記載されている。
【０１８８】
本明細書中で用いられる用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（すなわちＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られる）および非インスリン依存性糖尿病（すなわちＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られる）の両方を含む。１型糖尿病、つまりインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの完全な欠乏の結果である。２型糖尿病、つまりインスリン非依存性糖尿病（すなわち非インスリン依存性糖尿病）は、正常または上昇さえしているインスリン濃度にもかかわらずしばしば生じ、組織がインスリンに適切に応答できないことの結果であるように思われる。２型糖尿病患者の大半は肥満である。本発明の組成物は、１型、２型両方の糖尿病を処置するために有用であり得る。用語「肥満に付随する糖尿病」とは、肥満により引き起こされるまたは肥満から生じる糖尿病をいう。
【０１８９】
糖尿病は、空腹時血漿グルコース濃度が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病の対象は、空腹時血漿グルコース濃度が１２６ｍｇ／ｄｌ以上である。前糖尿病の対象は、前糖尿病を患っている者である。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度障害；または耐糖能障害；またはインスリン抵抗性を特徴とする。前糖尿病の対象は、空腹時グルコース障害（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満）；または耐糖能障害（２時間血漿グルコース濃度が＞１４０ｍｇ／ｄｌおよび＜２００ｍｇ／ｄｌ）；またはインスリン抵抗性を有する対象であり、これらにより糖尿病発症リスクの増加がもたらされる。
【０１９０】
糖尿病の処置とは、糖尿病の対象を処置するための、本発明の化合物または組み合わせの投与をいう。処置の１つの成果は、グルコース濃度が上昇した対象においてグルコース濃度を減少させることであり得る。処置の別の成果は、インスリン濃度が上昇した対象においてインスリン濃度を減少させることであり得る。処置の別の成果は、血漿トリグリセリドが上昇した対象において血漿トリグリセリドを減少させることであり得る。処置の別の成果は、ＬＤＬコレステロール濃度が高い対象においてＬＤＬコレステロールを減少させることであり得る。処置の別の成果は、ＨＤＬコレステロール濃度が低い対象においてＨＤＬコレステロールを増加させることであり得る。処置の別の成果は、インスリン感受性を向上させることである。処置の別の成果は、耐糖能障害を有する対象において耐糖能を増強させることであり得る。処置のなお別の成果は、インスリン抵抗性が向上したまたはインスリン濃度が上昇した対象においてインスリン抵抗性を減少させることであり得る。糖尿病、とりわけ肥満に付随する糖尿病の予防とは、その必要がある対象において糖尿病の発症を予防するための、本発明の化合物または組み合わせの投与をいう。糖尿病を予防する必要がある対象は、過体重または肥満である前糖尿病対象である。
【０１９１】
用語「糖尿病関連障害」は、糖尿病に付随する、これにより引き起こされる、またはこれから生じる障害を意味すると理解されるものである。糖尿病関連障害の例としては、網膜損傷、腎臓疾患および神経損傷が挙げられる
本明細書中で用いられる用語「アテローム性動脈硬化」は、関連の医学分野に従事する内科医により認識され理解される血管の疾患および症状を含む。アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化の臨床症状であり、それゆえに用語「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性疾患」に包含される。治療的有効量の抗高血圧剤と組み合わせた治療的有効量の抗肥満剤を含む組み合わせは、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントもしくは間欠性跛行の発生リスク、または可能性がある場合には再発を予防または低減させるために投与され得る。冠動脈心疾患イベントは、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）および冠動脈血行再建法を含むことが意図される。脳血管イベントは、虚血性または出血性の脳卒中（脳血管発作としても知られる）および一過性の虚血性発作を含むことが意図される。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書中で用いられる用語「アテローム性疾患イベント」は、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントおよび間欠性跛行を包含することが意図される。致命的でないアテローム性疾患イベントを１回または複数回経験した者はかかるイベントの再発の可能性がある者であると意図される。用語「アテローム性動脈硬化関連障害」は、アテローム性動脈硬化に付随する、これにより引き起こされる、またはこれから生じる障害を意味すると理解されるものである。
【０１９２】
本明細書中で用いられる用語「高血圧」は、原因が未知の、または高血圧が１より多い原因、例えば心臓と血管の両方の変化などに起因する本態性または一次性高血圧；および原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因としては、限定されるものではないが、肥満；腎臓病；ホルモン障害；ある種の薬剤、例えば経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用が挙げられる。用語「高血圧」は、収縮期血圧と拡張期血圧の両方の値が上昇している高血圧（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ）、および収縮期血圧は１４０ｍｍＨｇ以上まで上昇しているものの拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満である孤立性収縮期高血圧を包含する。正常な血圧は、１２０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧および８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧として定義され得る。高血圧の対象は、高血圧を有する対象である。前高血圧の対象は、血圧が１２０ｍｍＨｇ、８０ｍｍＨｇ超から１３９ｍｍＨｇ、８９ｍｍＨｇ超の間にある対象である。処置の１つの成果は、高血圧の対象において血圧を減少させることである。高血圧の処置とは、高血圧の対象において高血圧を処置するための、本発明の化合物または組み合わせの投与をいう。高血圧関連障害の処置とは、高血圧関連障害を処置するための、本発明の化合物または組み合わせの投与をいう。高血圧または高血圧関連障害の予防とは、高血圧または高血圧関連障害の発症を予防するための、本発明の組み合わせの前高血圧の対象への投与をいう。本明細書中で高血圧関連障害は、高血圧に付随する、これにより引き起こされる、またはこれから生じる。高血圧関連障害の例としては、限定されるものではないが：心疾患、心不全、心臓発作、腎不全および脳卒中が挙げられる。
【０１９３】
脂質異常症および脂質障害は、１または複数の脂質（すなわちコレステロールおよびトリグリセリド）、および／またはアポリポタンパク質（すなわちアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）、および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質の血中循環を可能にする脂質およびアポリポタンパク質により形成される高分子複合体、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬなど）の異常な濃度を特徴とする様々な症状を含む脂質代謝の障害である。高脂血症は、脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、ならびに／またはトリグリセリドの異常に高い濃度を伴う。脂質異常症の処置とは、本発明の組み合わせの脂質異常症の対象への投与をいう。脂質異常症の予防とは、本発明の組み合わせの前脂質異常症の対象への投与をいう。前脂質異常症の対象は、正常な脂質濃度より高いがまだ脂質異常症ではない対象である。
【０１９４】
用語「脂質異常症関連障害」および「脂質障害関連障害」は、脂質異常症または脂質障害に付随する、これにより引き起こされる、またはこれから生じる障害を意味すると理解されるものである。脂質異常症関連障害および脂質障害関連障害の例としては、限定されるものではないが：高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度、高い血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）濃度、アテローム性動脈硬化およびその後遺症、冠動脈または頸動脈の疾患、心臓発作および脳卒中が挙げられる。
【０１９５】
本明細書中で用いられる用語「肥満」は、体脂肪が過剰にある状態である。肥満の運用上の定義はＢｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ、肥満指数）に基づいており、これは体重／メートルで表した身長の二乗（ｋｇ／ｍ２）として算出される。「肥満」とは、その他の点で健康な対象のＢｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である状態、または少なくとも１つの共存症を有する対象のＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である状態をいう。「肥満の対象」は、Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上であるその他の点で健康な対象、またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも１つの共存症を有する対象である。過体重の対象は、肥満のリスクがある対象である。「肥満のリスクがある対象」は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満であるその他の点で健康な対象、またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも１つの共存症を有する対象である。
【０１９６】
肥満に付随したリスク増加は、アジア人においてより低いＢｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国において、「肥満」とは、体重低減の必要があるまたは体重低減により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連の共存症を有する対象のＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上である状態をいう。日本を含むアジアの国において、「肥満の対象」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上である、体重低減の必要があるまたは体重低減により改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連共存症を有する対象をいう。アジア太平洋において、「肥満のリスクがある対象」は、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２超で２５ｋｇ／ｍ２未満の対象である。
【０１９７】
本明細書中で用いられるように、用語「肥満」は、上の肥満の定義の全てを包含することが意味される。
【０１９８】
肥満誘発性または肥満関連の共存症としては、限定されるものではないが、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病−２型、肥満に付随する糖尿病、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満に付随する高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常および不妊が挙げられる。とりわけ、共存症としては：高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸および他の肥満関連症状が挙げられる。
【０１９９】
肥満および肥満関連障害の処置とは、肥満の対象の体重を低減させるまたは維持させるための、本発明の化合物の投与をいう。処置の１つの成果は、肥満の対象の体重を本発明の化合物の投与直前の対象の体重と比べて低減させることであり得る。処置の別の成果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として以前より落ちた体重が元に戻るのを防ぐことであり得る。処置の別の成果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度を減少させることであり得る。処置は、総食事摂取量の低減、もしくは食事の特定構成成分、例えば炭水化物もしくは脂肪などの摂取の低減といった対象による食事またはカロリー摂取の低減；および／または栄養分吸収の阻害；および／または代謝率の低減の阻害；ならびにその必要がある患者における体重低減を好適にもたらし得る。処置はまた、代謝率の変化、例えば代謝率の低減の阻害よりもむしろ、もしくはこれに加えての代謝率の向上など；および／または通常、体重低下から生じる代謝抵抗性の最小化をもたらし得る。
【０２００】
肥満および肥満関連障害の予防とは、肥満のリスクがある対象の体重を低減させるまたは維持させるための、本発明の化合物の投与をいう。予防の１つの成果は、肥満のリスクがある対象の体重を本発明の化合物の投与直前の対象の体重と比べて低減させることであり得る。予防の別の成果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として以前より落ちた体重が元に戻るのを防ぐことであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクがある対象において肥満の発症前に処置が投与された場合に肥満の発生を防ぐことであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクがある対象において肥満の発症前に処置が投与された場合に肥満関連疾患の発生および／または重症度を減少させることであり得る。さらには、既に肥満である対象において処置が開始された場合、かかる処置は、肥満関連障害、例えば、限定されるものではないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの発生、進行または重症化を防ぎ得る。
【０２０１】
本明細書中で肥満関連障害は、肥満に付随する、これにより引き起こされる、またはこれの結果である。肥満関連障害の例としては、食べ過ぎおよび過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性の向上、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳房、前立腺および結腸のがん、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、心拍リズム異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏の対象、正常範囲内変異の低身長、ターナー症候群および代謝活性の低減または総除脂肪体重のパーセンテージとしての休息時エネルギー消費の減少を示す他の病態、例として急性リンパ芽球性白血病の小児が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、シンドロームＸとしても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖機能障害、例えば不妊、男性の性腺機能低下症および女性の多毛症など、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流など、呼吸障害、例えば肥満低換気症候群（ピックウイキアン症候群）など、心血管障害、炎症、例えば脈管系の全身性炎症など、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓がんである。本発明の化合物はまた、肥満の２次的な結果のリスクを低減させるために、例えば左心室肥大のリスクを低減させるなどのために有用である。
【０２０２】
用語「メタボリックシンドローム」は、シンドロームＸとしても知られ、ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．  Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９中に定義されている。簡潔には、次の障害：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高い空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を持つ場合、その人間はメタボリックシンドロームであると定義される。これらについての判断基準はＡＴＰ−ＩＩＩ中に定義されている。メタボリックシンドロームの処置とは、本発明の組み合わせの、メタボリックシンドロームを有する対象への投与をいう。メタボリックシンドロームの予防とは、本発明の組み合わせの、メタボリックシンドロームを定義する障害のうち２つを有する対象への投与をいう。メタボリックシンドロームを定義する障害のうち２つを有する対象は、メタボリックシンドロームを定義する障害のうち２つを患っているが、メタボリックシンドロームを定義する障害のうち３つ以上はまだ患っていない対象である。
【０２０３】
用語  化合物「の投与」およびまたは化合物「を投与すること」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に供給することを意味すると理解されるものである。
【０２０４】
本治療方法を実行するための構造式Ｉの化合物の投与は、有効量の構造式Ｉの化合物をかかる処置または予防の必要がある哺乳動物に投与することにより行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスク因子の使用を介して決定される。個々の化合物の有効量は、その症例を担当する内科医または獣医の最終的な分析において決定されるが、因子、例えば処置対象の正確な疾患、疾患の重症度および患者が患っている他の疾患または症状、選ばれた投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および処置、ならびに内科医の判断における他の因子などに依存する。
【０２０５】
これらの疾患または障害における本発明の化合物の有用性は、文献中で報告されている疾患動物モデルにおいて実証され得る。
【０２０６】
投与および用量範囲
任意の好適な投与経路が哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を供給するために使われ得る。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが使われ得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【０２０７】
ＧＰＲ４０受容体活性のアゴニズムを必要とする症状の処置または予防において、適切な投薬量は、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ  患者体重／日であり、これを単回または複数回の用量で投与することができる。好ましくは、投薬量は、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投薬量は、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲の中で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、処置対象の患者への投薬量の対症調節のために、１．０から１０００ｍｇの活性成分、とりわけ１．０、５．０、１０．０、１５．０．  ２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で供給される。化合物は、１から４回／日、好ましくは１または２回／日の投薬計画で投与され得る。
【０２０８】
糖尿病および／もしくは高血糖または高トリグリセリド血症または本発明の化合物が適応される他の疾患を処置または予防する場合、一般に満足な結果は、本発明の化合物が約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／キログラム動物体重の１日投薬量で投与され、好ましくは単回１日用量として、または１日２から６回の分割用量で、または持続性放出形態で与えられたときに得られる。大半の大きい哺乳動物の場合、総１日投薬量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療的応答を提供するように調節され得る。
【０２０９】
しかしながら、いずれかの特定の患者のための具体的な投薬量および投薬頻度は変わり得るものであり、使われる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重症度およびホストが受ける治療といった種々の因子に依存することが理解される。
【０２１０】
本発明の化合物は、（ａ）化合物（複数可）または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物において用いられ得る。本発明の化合物は、１または複数の他の医薬品有効成分を含む医薬組成物において用いられ得る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩が唯一の活性成分である医薬組成物において用いられ得る。
【０２１１】
医薬組成物における用語「組成物」は、活性成分（複数可）および担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、同様に任意の２もしくはそれより多くの成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、または１もしくは複数の成分の解離から、または１もしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混ぜることにより作成される任意の組成物を包含する。
【０２１２】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせた前述の疾患、障害および症状の予防または処置のための方法においてさらに有用である。
【０２１３】
本発明の化合物は、薬剤を合わせた組み合わせがいずれかの薬剤単独よりも安全または有効である場合、式Ｉの化合物または他の薬剤が利用され得る疾患または症状の処置、予防、抑制または寛解において１または複数の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。かかる他の薬剤（複数可）は、それゆえに、通例的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時期にまたは逐次的に投与され得る。式Ｉの化合物が１または複数の他の薬剤と同時期に用いられるとき、かかる他の薬剤および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法はまた、式Ｉの化合物および１または複数の他の薬剤が異なる重複したスケジュールで投与される治療を含み得る。１または複数の他の活性成分と組み合わせて用いられるとき、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で用いられるときより低い用量で用いられ得ることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１または複数の他の活性成分を含有するものを含む。
【０２１４】
本明細書中に記載されている式の化合物と組み合わせて別々にまたは同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例としては、限定されるものではないが：（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例としてシタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、テネグリプチン（ｔｅｎｅｇｌｉｐｔｉｎ））；（２）インスリン増感剤、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例としてピオグリタゾン、ＡＭＧ  １３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン（ｍｉｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）など、ならびに他のＰＰＡＲリガンド、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例としてＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザル（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザルおよびナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体など（例としてゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγ調節因子（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、（例としてＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８およびＷＯ２００４／０６６９６３中に開示されているものなど）；ならびに（４）ＰＰＡＲγパーシャルアゴニストといったもの；（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンおよび薬学的に許容されるその塩など、とりわけメトホルミン塩酸塩およびその長期放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）など；ならびに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例としてＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４）といったもの；（３）インスリンまたはインスリンアナログ（例としてインスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロおよび各々の吸入可能な製剤）；（４）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；（５）アミリンおよびアミリンアナログ（例としてプラムリンチド）；（６）スルホニルウレアおよび非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質（例としてトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニドおよびレパグリニド）；（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例としてアカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例としてＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１およびＫＴ６−９７１）；（９）インクレチン模倣物、例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、誘導体および模倣物など；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例としてデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１およびＢＩＭ−５１０７７、その鼻腔内製剤、経皮製剤および週１回製剤を含む）；（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例としてシンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、クリバスタチン（ｃｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例としてコレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例としてエゼチミブ）ならびに（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例としてアバシミベ）など；（１１）ＨＤＬ上昇薬（例としてナイアシンおよびニコチン酸受容体アゴニストならびにその長期放出バージョン；ナイアシン放出剤とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４との組み合わせであるＭＫ−５２４Ａ）；（１２）抗肥満化合物；（１３）炎症症状における使用が意図された剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬つまりＮＳＡＩＤ、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２つまりＣＯＸ−２阻害剤など；（１４）抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（例としてリシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（例としてロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例としてアリスキレン）、ベータブロッカーならびにカルシウムチャネルブロッカーなど；（１５）グルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）（例としてＡＺＤ６３７０）；（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１の阻害剤、（例として米国特許第６，７３０，６９０号中に開示されているものおよびＬＹ−２５２３１９９など）；（１７）ＣＥＴＰ阻害剤（例としてアナセトラピブ、トルセトラピブおよびＡＴ−０３）；（１８）フルクトース  １，６−ビスホスファターゼの阻害剤（例としてＭＢ−０７８０３、ならびに例えば米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；および第６，４８９，４７６号中に開示されているものなど）；（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化物質（例としてＭＢ−１１０５５）；（２１）他のＧタンパク質共役受容体アゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例としてＭＢＸ２９８２およびＰＳＮ８２１）、（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例としてファシグリファム、ＪＴＴ−８５１、Ｐ−１１１８７、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オー���  １−オキシド、５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシドおよび５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド）、ならびに（ｉｖ）ＧＰＲ−１２０（例としてＫＤＴ−５０１）；（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例としてパシレオチド、および例えばＷＯ２００９／０１１８３６中に開示されているものなど）；（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例としてＷＯ２００９／０４２０５３中に開示されているものなど、限定されるものではないがニューロメジンＳ（ＮＭＳ）が挙げられる）；（２４）ＳＣＤ阻害剤；（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例としてＷＯ２００９／００００８７中に開示されているものなど）；（２６）ＳＧＬＴ阻害剤（例としてＬＩＫ−０６６、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エルツグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−０４９７１７２９、レモグロフロジン（ｒｅｍｏｇｌｏｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジンおよびＬＸ−４２１１）；（２７）（ｉ）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、ＤＧＡＴ−１の阻害剤（例としてプラジガスタットおよびＰ−７４３５）ならびにアシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、ＤＧＡＴ−２の阻害剤；（２８）脂肪酸合成酵素の阻害剤；（２９）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；（３０）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても知られる）のアゴニスト（例としてタウロコール酸ナトリウム）；（３１）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（例としてエロビキシバット）；（３２）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（３３）ＰＰＡＲアゴニスト；（３４）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３５）ＩＬ−１ｂ抗体および阻害剤（例としてゲボキズマブ、カナキヌマブ、ダナゾール、ＡＣ−２０１およびＢＬＸ−１００２）；ならびに（３６）ブロモクリプチンメシル酸塩およびその速放性製剤が挙げられる。
【０２１５】
とりわけ興味深いのは、本発明の化合物と組み合わせて用いることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤である。かかる阻害剤としては、限定されるものではないが、シタグリプチン（米国特許６，６９９，８７１号中に開示されている）、オマリグリプチン、トレラグリプチン、テネリグリプチン、ビセグリプチン（ｂｉｓｅｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、ＬＣ１５−０４４４、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、ゴソグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチンおよび薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにこれらの化合物とメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニルウレアとの固定用量組み合わせが挙げられる。
【０２１６】
本明細書中に記載されている式の化合物と組み合わせて用いることができる他のＧＰＲ−４０アゴニストとしては、限定されるものではないが：（１）５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；（２）５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）−メトキシ）−フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；（３）５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド；および（４）５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシドならびに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２１７】
本明細書中に記載されている式の化合物と組み合わせて用いることができる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ  （ＤＰＰ−４）阻害剤としては、限定されるものではないが：（１）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；（２）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；（３）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；（４）（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；（５）４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；および（６）（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２１８】
式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物としては、トピラマート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンおよびナルトレキソンの組み合わせ；ブプロピオンおよびゾニサミドの組み合わせ；トピラマートおよびフェンテルミンの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットおよびセチリスタットなど；メラノコルチン受容体アゴニスト、とりわけ、メラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；神経ペプチドＹ１またはＹ５のアンタゴニスト（例えばＭＫ−０５５７など）；ＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト（例えばリモナバンなど）；β３アドレナリン受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストなど）；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えばロルカセリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；およびＫ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照されたい。
【０２１９】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるグルカゴン受容体アンタゴニストとしては、限定されるものではないが：（１）Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；（２）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；（３）Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；（４）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；（５）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；および（６）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２２０】
本発明の別の実施形態は、次の剤のうちの１または複数を含む医薬組成物に関する：（ａ）構造式Ｉの化合物；（ｂ）（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；（２）インスリン増感剤、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例としてＡＭＧ  １３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン（ｍｉｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）など、ならびに他のＰＰＡＲリガンド、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＺＹＨ２、ＺＹＨ１、チグリタザル（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）、ＧＦＴ５０５、ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザルおよびナベグリタザルなど、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体など（例としてゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγ調節因子（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、ならびに（４）ＰＰＡＲγパーシャルアゴニストといったもの；（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンおよび薬学的に許容されるその塩など、とりわけメトホルミン塩酸塩およびその長期放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）など；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４）などといったもの；（３）スルホニルウレアおよび非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質（例としてトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニドおよびメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドなど）；（４）α−グルコシダーゼ阻害剤（例としてアカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；（５）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（６）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例としてロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例としてコレスチラン、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例としてエゼチミブ）ならびに（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例としてアバシミベ）など；（７）ＨＤＬ上昇薬、例えばナイアシンまたはその塩およびその長期放出バージョン；ナイアシン長期放出剤とＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４との組み合わせであるＭＫ−５２４Ａ；ならびにニコチン酸受容体アゴニストなど；（８）抗肥満化合物；（９）炎症症状における使用が意図された剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤など；（１０）抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（例としてエナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（例としてロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例としてアリスキレン）、ベータブロッカー（例としてカルシウムチャネルブロッカー）など；（１１）グルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）（例としてＡＺＤ６３７０、ＧＫＭ−００１、ＴＭＧ−１２３、ＨＭＳ−５５５２、ＤＳ−７３０９、ＰＦ−０４９３７３１９、ＴＴＰ−３９９、ＺＹＧＫ−１）；（１２）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１の阻害剤（例として米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；およびＷＯ０４／０５８７４１中に開示されているものなど）；（１３）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤（例としてトルセトラピブ、アナセトラピブおよびＡＴ−０３）；（１４）フルクトース  １，６−ビスホスファターゼの阻害剤（例としてＭＢ−０７８０３、ならびに例えば米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；および第６，４８９，４７６号中に開示されているものなど）；（１５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；（１６）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化物質（例としてＭＢ−１１０５５）；（１７）Ｇタンパク質共役受容体のアゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例としてＭＢＸ２９８２およびＰＳＮ８２１）、（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０（例としてファシグリファム、ＪＴＴ−８５１、Ｐ−１１１８７、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシド、５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール−３−オール  １−オキシドおよび５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール  １−オキシド）、ならびに（ｉｖ）ＧＰＲ−１２０（例としてＫＤＴ−５０１）；（１８）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例としてパシレオチド、および例えばＷＯ２００９／０１１８３６中に開示されているものなど）；（１９）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例としてＷＯ２００９／０４２０５３中に開示されているものなど、限定されるものではないがニューロメジンＳ（ＮＭＳ）が挙げられる）；（２０）ステアロイル−補酵素Ａ  デルタ−９  デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；（２１）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例としてＷＯ２００９／００００８７中に開示されているものなど）；（２２）グルコース取り込みの阻害剤、例えばナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２など（例としてＬＩＫ−０６６、エルツグリフォジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）、ＡＳＰ１９４１、ルセオグリフロジン、ＢＩ１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジンおよびレモグリフロジン；ならびにＳＧＬＴ−３）；（２３）（ｉ）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、ＤＧＡＴ−１の阻害剤（例としてプラジガスタットおよびＰ−７４３５）ならびにアシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、ＤＧＡＴ−２の阻害剤；（２４）脂肪酸合成酵素の阻害剤；（２５）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；（２６）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても知られる）のアゴニスト（例としてタウロコール酸ナトリウム）；（２８）ブロモクリプチンメシル酸塩およびその速放性製剤、ならびに（２９）ＩＬ−１ｂ抗体および阻害剤（例としてゲボキズマブ、カナキヌマブ、ダナゾール、ＡＣ−２０１およびＢＬＸ−１００２）よりなる群から選択される１または複数の化合物；ならびに（ｃ）薬学的に許容される担体。
【０２２１】
本発明の化合物と組み合わせた使用の具体的な化合物としては：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シタグリプチン、オマリグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジンおよびエルツグリフロジンが挙げられる。
【０２２２】
上の組み合わせは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２以上の他の活性化合物との組み合わせをも含む。限定されない例としては、化合物とビグアナイド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、抗肥満化合物および抗高血圧剤から選択される２またはそれより多い活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【０２２３】
本発明はまた、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）を介した疾患の処置または予防のための方法を提供するものであり、この方法はかかる処置の必要がある、またはＧＰＲ４０を介した疾患を患うリスクがある患者への、一緒になって有効な軽減を与えるようなある量のＧＰＲ４０アゴニストおよびある量の１または複数の活性成分の投与を含む。
【０２２４】
本発明のさらなる態様において、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１または複数の活性成分を、少なくとも１の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０２２５】
それゆえ、本発明のさらなる態様によると、ＧＰＲ４０を介した疾患の処置または予防のための薬剤の製造のための、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１または複数の活性成分の使用が提供される。それゆえに、本発明のさらなるまたは代替的な態様において、ＧＰＲ４０を介した疾患の処置または予防における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組み合わせ調合剤としての、ＧＰＲ４０アゴニストおよび１または複数の活性成分を含む製品が提供される。かかる組み合わせ調合剤は、例えばツインパック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態であり得る。
【０２２６】
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、アテローム性動脈硬化およびそれらの関連障害の処置または予防のため、本発明の化合物はその障害を処置するために有効な別の医薬と共に用いられ得ることが理解される。
【０２２７】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、アテローム性動脈硬化およびそれらの関連障害の処置または予防のための方法を提供するものであり、この方法はかかる処置の必要がある患者への、一緒になって有効な軽減を与えるような、その障害を脅かす（ｔｈｒｅａｔ）のに有効なある量の本発明の化合物およびある量の別の医薬の投与を含む。
【０２２８】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、アテローム性動脈硬化およびそれらの関連障害の処置または予防のための方法を提供するものであり、この方法はかかる処置の必要がある患者への、一緒になって有効な軽減を与えるような、その特定の症状の処置において有用なある量の本発明の化合物およびある量の別の医薬の投与を含む。
【０２２９】
用語「治療的有効量」は、処置される障害の症候の緩和といった研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規の処置方法は、当業者に公知の障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒトならびにコンパニオンアニマル、例えばイヌおよびネコなどを含む。
【０２３０】
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変わり得るものであり、各々の成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。それゆえ、例えば式Ｉの化合物がＤＰＩＶ阻害剤と組み合わされるとき、ＤＰＩＶ阻害剤に対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲にある。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わせもまた一般に前述の範囲内にあるが、各々の場合において、各々の活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０２３１】
本発明の化合物の合成方法：
次の反応スキームおよび実施例は、本発明中に記載されている構造式Ｉの化合物の合成のために使われ得る方法を説明する。当業者は、保護基の公知のバリエーション、同様に次の分取手法の条件およびプロセスの公知のバリエーションをこれらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解する。化学試薬、例えばボロン酸またはボロネートが市販されていない場合、かかる化学試薬は文献中に記載されている多数の方法のうちの１つに従って容易に調製することができることもまた理解される。全ての温度は特に注記されないかぎりセ氏温度である。質量分析（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかにより測定された。全ての温度は特に注記されないかぎりセ氏温度である。
【０２３２】
略語のリスト
Ａｃはアセチルであり；ＡｃＯはアセトキシであり；ＡｃＯＫは酢酸カリウムであり；ＡｃＯＮａは酢酸ナトリウムであり；ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨは酢酸であり；ａｑまたはａｑ．は水溶性であり；Ａｌｋはアルキルであり；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化であり；ＡｇＮＯ３は硝酸銀であり；ａｑまたはａｑ．は水溶性であり；Ａｒはアリールであり；ａｔｍは気圧であり；ＢＨ３ＤＭＳはボランジメチルスルフィド錯体であり；ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートであり；ｂｒはブロードであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ｓ−Ｂｕはｓｅｃ−ブチルであり；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｔ−ＢｕＯはｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ｔ−ＢｕＯＫはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブチルアルコールであり；ｔ−ＢｕＯＮａはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドであり；Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）であり；℃はセ氏温度であり；ＣＯは一酸化炭素であり；ｃｏｎｃまたはｃｏｎｃ．は濃縮であり；Ｃｕ（ＯＴｆ）２は銅トリフレートであり；ｄはダブレットであり；ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＥＡはジエチルアミンであり；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＤＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり；ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＤＴＢＰＦ−ＰｄＣｌ２は［１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり；ＥＡまたはＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔはエチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；Ｅｔ３ＳｉＨはトリエチルシランであり；ｇまたはｇｍはグラム（複数可）であり；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは時（複数可）であり；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミドであり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ｋｇはキログラム（複数可）であり；ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；Ｌはリットルであり；ＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＨＭＤＳおよびＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドであり；ｍはマルチプレットであり；ｍＬまたはｍｌはミリリットルであり；ｍ−ＣＰＢＡ、ＭＣＰＢＡまたはｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり；ｍｇはミリグラム（複数可）であり；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは分（複数可）であり；ｍｏｌはモル（複数可）であり；ｍｍｏｌはミリモル（複数可）であり；ＭｅＩはヨウ化メチルであり；ＭｅＯＨはメチルアルコールであり；Ｍｅ２Ｓはジメチルスルフィドであり；ＭＳは質量分析であり；ＭｓＣｌまたはＭｓ−Ｃｌはメタンスルホニルクロリドであり；ＭＯＭＣｌはメトキシメチルクロリドであり；ＭＴＢＥはメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；Ｎはノーマルであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンアミドであり；ＮＦＳＩはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンアミドであり；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴分光法であり；ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートであり；ＰＥは石油エーテルであり；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり；Ｐ（Ｃｙ）３はトリシクロヘキシルホスフィンであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｆｆｐ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体であり；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２は［１、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰＧは保護基であり；Ｔｆ２ＮＰｈおよびＰｈＮＴｆ２およびＰｈＮ（Ｔｆ）２はＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドであり；ＰＭＢはパラ−メトキシベンジルであり；ＰＭＢＣｌはパラ−メトキシベンジルクロリドであり；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり；ＰＰＡはポリリン酸であり；ＰＰＴＳはピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネートであり；Ｒｈ（ＰＰｈ）３Ｃｌはクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）であり；Ｒｈ（ＯＡｃ）２は酢酸ロジウム（ＩＩ）であり；ｐｒｅｐ．ＴＬＣまたは分取ＴＬＣは分取薄層クロマトグラフィーであり；ＲＢＦは丸底フラスコであり；ＲＣＭは閉環メタセシス反応であり；ｒｔまたはｒｔ．またはｒ．ｔ．またはＲＴは室温であり；ｓはシングレットであり；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり；ｓ−ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；ｔはトリプレットであり；Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物であり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり；Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；Ｔｆ２ＮＰｈはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドであり；ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルであり；ＴＩＰＳＣｌはクロロトリイソプロピルシランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳＣｌはトリメチルシリルクロリドであり、ＴＭＳＣＮはトリメチルシリルシアニドであり；ｔｏｌはトルエンであり；ＴｏｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドであり；ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンであり、およびｘｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルである。
【０２３３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が次のスキームおよび実施例中で説明される。出発物質は市販されているか、または文献中のもしくは説明されている公知の手法により作成される。本発明はさらに、上で定義されている構造式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供する。いくつかの場合において、前述の反応スキームを行う順番は、反応を促すためまたは望まれない反応生成物を回避するために変わり得る。次の実施例は本発明を説明するために提供されるものであり、いかなるようにも本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義される。
【０２３４】
中間体１−９
４−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−９）
【化２５】
2017516771.tif 000029
【０２３５】
ステップＡ：（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−２）
ＤＭＦ（１．８Ｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、９３ｇ、２．３２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−アミノピリジン  １−１（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。次いで結果として得られた混合物を室温で０．５時間、Ｎ２保護下で撹拌した。ＰＭＢＣｌ（２２７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を上の混合物に加え、温度を０〜１０℃の間で維持した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を氷水中に慎重に注ぎ、結果として得られた固形沈殿物を回収し、ろ過し、ＰＥ（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。結果として得られたろ液を濃縮することで化合物１−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．１／４１６．１。
【０２３６】
ステップＢ：（４−ブロモ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−３）
ＤＭＦ（２．８Ｌ）中の化合物１−２（１４０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＩＳ（１１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加えた。次いで結果として得られた混合物を４０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、絶えず撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を回収し、ろ過し、ＰＥ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。結果として得られたろ液を真空中で濃縮することで化合物１−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４０，５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
ステップＣ：（４−ブロモ−５−ビニル−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−４）
トルエン（２Ｌ）中の化合物１−３（１４４ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（８５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３１ｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を１８時間、Ｎ２下で加熱して還流させた。混合物を次いで冷却し、ＫＦ（３００ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液層を分離した。有機層を回収し、真空中で蒸発させることで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物１−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．８／４４１  ８。
【０２３８】
ステップＤ：（４−アリル−５−ビニル−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１−５）
ＴＨＦ（２Ｌ）中の化合物１−４（９０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（１３６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を１８時間、Ｎ２下で加熱して還流させた。次いで混合物を冷却し、ＫＦ（３００ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液層を分離した。有機層を回収し、真空中で蒸発させることで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１で溶出）により精製することで化合物１−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．１。
【０２３９】
ステップＥ：ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−（５Ｈ−［２］ピリンジン（ｐｙｒｉｎｄｉｎ）−３−イル）−アミン（１−６）
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物１−５（５５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ試薬（ＩＩ）（３．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を還流状態において３時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を次いで冷却し、溶液としての粗精製の化合物１−６を次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．２。
【０２４０】
ステップＦ：４−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］−インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−７）
ＤＣＭ（０．７Ｌ）中の粗精製の化合物１−６（５２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｒｈ（ＯＡｃ）２（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでジアゾ酢酸エチル（１２６ｇ、１．１ｍｏｌ）を穏やかな還流下で３時間かけて混合物に緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで１−７のトランス異性体混合物が与えられた。１−７のトランス異性体混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＳＦＣ分離条件：機器：Ｔｈａｒ  ２００；カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：Ａ  超臨界ＣＯ２、Ｂ  ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、２００ｍＬ／分でＡ／Ｂ＝６０／４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離することで所望のエナンチオマー１−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５９．１。
【０２４１】
ステップＧ：４−アミノ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−８）
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の化合物１−７（１９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１３０ｍＬ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで真空中で蒸発させることで化合物１−８が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１９．１。
【０２４２】
ステップＨ：４−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（１−９）
Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ、１５％）中の化合物１−８（２３ｇ、粗精製）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（１４．４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝５〜６にし、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることでろ液をｐＨ＝７に調整した。結果として得られた懸濁液をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１で溶出）により精製することで中間体１−９を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．３８．（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２および１４．４Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０および１２．０Ｈｚ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および６．４Ｈｚ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４３】
中間体１−１０
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−クロロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１０）
【化２６】
2017516771.tif 000030
【０２４４】
ステップＡ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−クロロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１０）
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の中間体１−９（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、過剰なＰＯＣｌ３を減圧下で取り除いた。結果として得られた粗精製の残渣をＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１５：８５で溶出）により精製することで中間体１−１０を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．５。
【０２４５】
中間体１−１１
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１１）
【化２７】
2017516771.tif 000031
【０２４６】
ステップＡ：（Ｅ）−メチル  ５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−クロロイソニコチネート（１−１１ｂ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびトルエン（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸１−１１ａ（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１００ｇ、４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．６ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたスラリーに塩化オキサリル（４７ｍＬ、５２９ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応物を週末にかけて室温で撹拌した。次いで水浴中で冷却しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を緩徐に加えた。室温で２時間後、水浴中でなお冷却しながらＫ２ＨＰＯ４水溶液（１Ｍ、４２３ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。層を分離し、水層をトルエン（１×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃセルロースを通してろ過し、次いで水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製のメチルエステル中間体が与えられた。トルエン（２Ｌ）中のメチルエステル中間体に、クロロ［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１％）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２２６ｍＬ、１０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間脱気し、次いでｔ−ブチルアクリレートを一回で加え、反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。次いで追加のクロロ［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５％）を加え、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）でクエンチした。層を分離した。有機層を飽和ブライン（１×５００ｍｌ）で洗浄し、次いでシリカゲル（１５０ｇ）のプラグを通してろ過し、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の油状物が与えられ、これを−１０℃でヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶化することで化合物１−１１ｂがもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４２．２。
【０２４７】
ステップＢ：（Ｅ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−クロロイソニコチン酸（１−１１ｃ）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１−１１ｂ（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（０．１５５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を５ｍＬの水で希釈し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４．０３ｍＬ）で緩徐に酸性化した。結果として得られた白色固形物をろ過し、高真空下で乾燥させることで、化合物１−１１ｃがもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８４．２。
【０２４８】
ステップＣ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−クロロ−４−（（Ｅ）−２−クロロ−２−ヒドラゾノアセチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（１−１１ｄ）
ＤＭＦ（２５μｌ、０．３２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中の化合物１−１１ｃ（１．７３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空中で濃縮し、１，２−ジクロロエタンと共蒸発させた。次いでＤＣＭ（２４ｍｌ）を残渣に加え、結果として得られた溶液をＤＣＭ（１４ｍＬ）中の（イソシアノイミノ）トリフェニルフォルフォラント（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｒｐｈｏｒａｎｔｅ）（２．７７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水（６．６ｍｌ、３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝０：１００から３０：７０で溶出）により精製することで化合物１−１１ｄが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４４，３４６，３４８。
【０２４９】
ステップＤ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−クロロ−４−（２−ジアゾアセチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（１−１１ｅ）
無水の臭化亜鉛（３２５ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物１−１１ｄ（２．０９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１％エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗精製の残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝０：１００から３０：７０で溶出）により精製することで化合物１−１１ｅが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８，３１０。
【０２５０】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−５−オキソ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ−［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１１ｆ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，２−ビス（（Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）アセトニトリル（５．１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）  トルエン錯体（３．３６ｍｇ、６．５０μｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２９．２μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃まで温め、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１−１１ｅ（４００ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。２．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液（６ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮することで残渣がもたらされた。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝０：１００から３０：７０で溶出）により精製することで化合物１−１１ｆがもたらされた。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ／ｇ）中での溶解およびろ過によるラセミ体の除去によってｅｅを９５％まで向上させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７．１。
【０２５１】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１１）
水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の化合物１−１１ｅ（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をＭＴＢＥ中に再溶解し、水で１回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することでアルコール中間体が与えられた。アルコール中間体をＴＨＦ（４００μＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（２当量、０．１４２ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。反応物を次いで０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（５当量、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、その後に亜鉛末（９．３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。１５分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１０：９０から２０：８０で溶出）により精製することで中間体１−１１がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８０．１。
【０２５２】
中間体１−１２
（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−５−ジフルオロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１２）
【化２８】
2017516771.tif 000032
【０２５３】
ステップＡ：（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−クロロ−５−ジフルオロ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］−シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−１２）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１−１１ｆ（５ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の溶液を（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（１６．３７ｇ、４当量）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１７．２ｇ、６当量）およびトリエチルアミン（３．６ｇ、２当量）で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝０：１００から１００：０で溶出）により精製することで中間体１−１２がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０２．２。
【０２５４】
中間体２−７
エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２−７）
【化２９】
2017516771.tif 000033
【０２５５】
ステップＡ：（Ｅ）−エチル  ３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アクリレート（２−１）
無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のエチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３３．００ｇ、５９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（１４．１９ｇ、５９１ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。０℃で９０分間撹拌した後、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（８０．００ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を次いで水で慎重にクエンチし、結果として得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝７にした。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出）により精製することで化合物２−１が与えられた。
【０２５６】
ステップＢ：エチル  ３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパノエート（２−２）
ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物２−１（８３．００ｇ、３０４ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＰＰｈ）３Ｃｌ（８．４４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ろ過後、反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出）により精製することで化合物２−２が与えられた。
【０２５７】
ステップＣ：２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（２−３）
化合物２−２（４５．００ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３００ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、結果として得られた混合物をろ過することで褐色の固形物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物２−３が与えられた。
【０２５８】
ステップＤ：エチル  ６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２−４）
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物２−３（３０．００ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１．４９ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．７９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで１６時間、ＣＯ雰囲気（５５ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、不溶部を取り除いた。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物２−４が与えられた。
【０２５９】
ステップＥ：エチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２−５）
氷浴ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２−４（１５．００ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．４９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５．７１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応物に加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物２−５が与えられた。
【０２６０】
ステップＦ：エチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２−６）
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１７ｍＬ）中の化合物２−５（１７．０５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６４．５０ｇ、４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物２−６を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０２６１】
ステップＧ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（２−７）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物２−６（３８．０３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温めながら２時間撹拌した。次いでＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加えることで反応物をクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで中間体２−７が与えられた。
【０２６２】
中間体３−６
メチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３−６）
【化３０】
2017516771.tif 000034
【０２６３】
ステップＡ：６−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（３−２）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−１−インダノン  ３−１（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物３−２が与えられた。
【０２６４】
ステップＢ：３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（３−３）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３−２（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングした。混合物を７８℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃まで緩徐に温めた。反応混合物を水でクエンチし、希ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物３−３を得た。
【０２６５】
ステップＣ：メチル  ３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３−４）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物３−３（３１８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、その後にＭｅＩ（２８２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を１時間撹拌し、次いで２時間かけて室温まで温めた。混合物を水中に注ぎ、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物３−４を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９．３（−１７）。
【０２６６】
ステップＤ：メチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３−５）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−４（３１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（２７４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を１時間かけて室温まで温めた。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応物を中和し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９．３。
【０２６７】
ステップＥ：メチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（３−６）
パラジウム（１０％）炭素（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３−５（１２０ｍｇ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を２５℃、１気圧のＨ２下で１６時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで中間体３−６を与え、これを他のステップにおいて精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１．１。
【化３１】
2017516771.tif 000035
【０２６８】
中間体４−４
ステップＡ：６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４−２）
ＴｓＯＨ（８０ｍＬ）中のブロモベンゼン（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）および３−メチルブタ−２−エン酸  ４−１（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を冷却し、氷水（１．５Ｌ）を加えることで反応物をクエンチした。結果として得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物４−２を得た。
【０２６９】
ステップＢ：メチル  １，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（４−３）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物４−２（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次いで８０℃で２４時間、ＣＯ雰囲気（５５Ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、不溶部を取り除いた。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをＥＡおよび水で分配した。水層を分離し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物４−３を与えた。
【０２７０】
ステップＣ：メチル  １，１−ジメチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（４−４）
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物４−３（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、次いでＴｆ２ＮＰｈ（２６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和してｐＨ＝７にした。有機層を単離し、水層を分離し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲル分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）により精製することで中間体４−４が与えられた。
【０２７１】
中間体（５−４）および（５−５）
【化３２】
2017516771.tif 000036
【０２７２】
ステップＡ：２−ブロモテレフタル酸（５−１）
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＭｎＯ４（４３ｇ、５．７当量）を室温で加えた。混合物を一晩還流させた。５０℃まで冷却した後、熱反応物をろ過し、残渣をＨ２Ｏで洗浄した。ろ液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２にし、次いで１００ｍｌまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物５−１を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０２７３】
ステップＢ：（２−ブロモ−１，４−フェニレン）ジメタノール（５−２）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物５−１（７．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＨ３（６．０ｍｌ、２．０当量）を滴下して加え、次いで混合物を６時間還流させた。反応物を０℃で、ＭｅＯＨ（無水）で緩徐にクエンチし、次いで真空中で濃縮することで化合物５−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９９．２／２０１．１。
【０２７４】
ステップＣ：２−ブロモ−１，４−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（５−３）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物５−２（２．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４７ｇ、３．０当量）の混合物に、ＭＯＭＣｌ（２．３２ｇ、３．０当量）を０℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物５−３を与えた。
【０２７５】
ステップＤ：（２，５−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５−４）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物５−３（２．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２６ｍｌ、１．３当量）を−７８℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、１．２当量）を滴下して加えた。混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで中間体５−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００．０。
【０２７６】
ステップＥ：（２，５−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（５−５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５−４（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（１．２６ｇ、１．３当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで中間体５−５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４２１．０。
【０２７７】
実施例１
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１−８）
【化３３】
2017516771.tif 000037
【０２７８】
ステップＡ：メチル  １−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１−１）
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物３−５（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＳｅＯ２（１．０４７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を７２時間加熱して還流させた。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨを加えることで反応物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ１−１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３．１。
【０２７９】
ステップＢ：メチル  １−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１−２）
Ｒｈ（ＰＰｈ）３Ｃｌ（１１８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の共溶媒中の化合物Ａ１−１（８４８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を３０℃、Ｈ２バルーン雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５．１。
【０２８０】
ステップＣ：メチル  １−メチレン−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１−３）
ジヨードメタン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の亜鉛粉末（１７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。３０分後、ＴｉＣｌ４（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）のジクロロメタン溶液を０℃で加え、結果として得られた暗褐色の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１−２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を次いで反応物に滴下して加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ１−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３．１。
【０２８１】
ステップＤ：メチル  ３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−５’−カルボキシレート（Ａ１−４）
ジエチル亜鉛（１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた丸底フラスコに加え、混合物を０℃まで冷却した。次いでＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のＴＦＡ（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応物を０℃で１５分間撹拌した。冷却した反応混合物にＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（３２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。次いでＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の化合物Ａ１−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで１４時間かけて室温まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３４７．１。
【０２８２】
ステップＥ：（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−５’−イル）メタノール（Ａ１−５）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗精製のＡ１−４（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１−５を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３０１．１（−１７）。
【０２８３】
ステップＦ：５’−（ブロモメチル）−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］（Ａ１−６）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１−５（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。混合物を次いで水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで混合物を中和してｐＨ＝７にした。反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１−６を得た。
【０２８４】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１−７）
トルエン（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ１−６（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１−７を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．２。
【０２８５】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１−８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１−７（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ１−８を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．１。
【０２８６】
表１．適切な中間体および市販物質を用いた実施例１（化合物Ａ１−８）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例２（化合物Ａ１−９）を調製した。
【表１】
2017516771.tif 000038
【０２８７】
実施例３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２−６）
【化３４】
2017516771.tif 000039
【０２８８】
ステップＡ：メチル  １，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２−１）
ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨＭＰＡ（０．４ｍｌ）中の化合物３−５（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を２時間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＭｅＩ（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで緩徐に温め、もう３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７．２
ステップＢ：メチル  １，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２−２）
パラジウム（１０％）炭素（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中の化合物Ａ２−１（１００ｍｇ）の溶液に加えた。結果として得られた混合物を２５℃、Ｈ２バルーン雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４９．１。
【０２８９】
ステップＣ：（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ２−３）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ２−２（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ２−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３０３．１（−１７）。
【０２９０】
ステップＤ：５−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ２−４）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２−３（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２−４を得た。
【０２９１】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２−５）
トルエン（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ２−４（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、中間体１−９（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２−５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２。
【０２９２】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２−６）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＡ２−５（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた溶液をＨＣｌ（２Ｎ）により酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ２−６を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．２。
【０２９３】
実施例４
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ３−５）
【化３５】
2017516771.tif 000040
【０２９４】
ステップＡ：（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ３−２）
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ２−１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を次いで加えることで反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ３−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０２９５】
ステップＢ：５−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ３−３）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ３−２（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。最終的な混合物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ３−３を得た。
【０２９６】
ステップＣ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ３−４）
トルエン（０．３ｍＬ）中の化合物Ａ３−３（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体１−９（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ３−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．２２。
【０２９７】
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ３−５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ３−４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。最終的な混合物をＨＣｌ（２Ｎ）により酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２５−５４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ３−５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ．，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．１７。
【０２９８】
実施例５
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ４−５）
【化３６】
2017516771.tif 000041
【０２９９】
ステップＡ：メチル  １−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ４−１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ１−３（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を室温で加え、混合物をＨ２（１気圧）下で２時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮することで化合物Ａ４−１を与えた。
【０３００】
ステップＢ：（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ４−２）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ４−１（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ４−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３０１】
ステップＣ：５−（ブロモメチル）−１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ４−３）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ４−２（３２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、さらに３時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ４−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｂｒ）：２８９．１。
【０３０２】
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ４−４）
トルエン（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ４−３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをＨＰＬＣにより精製することで化合物Ａ４−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０８．２。
【０３０３】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４−５）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ４−４（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４５−６５％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ４−５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．２。
【０３０４】
実施例６
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ５−６）
【化３７】
2017516771.tif 000042
【０３０５】
ステップＡ：メチル  ３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−カルボキシレート（Ａ５−１）
ＴＨＦ／ＨＭＰＡ（４：１）（１０ｍＬ）中の化合物３−５（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ／Ｌ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。次いで１，３−ジブロモプロパン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を次いで反応物中に加え、混合物を室温まで一晩温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、２０分間撹拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮することで残渣を与え、これをＨＰＬＣにより精製することで化合物Ａ５−１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．１。
【０３０６】
ステップＢ：メチル  ３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−カルボキシレート（Ａ５−２）
１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物Ａ５−１（３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を３０℃、Ｈ２（１気圧）下で２４時間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ５−２を与えた。
【０３０７】
ステップＣ：（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−イル）メタノール（Ａ５−３）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ５−２（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ５−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３３．１。
【０３０８】
ステップＤ：５’−（ブロモメチル）−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］（Ａ５−４）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ５−３（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取シリカＴＬＣにより精製することで化合物Ａ５−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．２６。
【０３０９】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ５−５）
トルエン（３ｍＬ）中の化合物Ａ５−４（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ５−５が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．２。
【０３１０】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ５−６）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ５−５（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４１−６１％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ５−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６〜２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６４〜２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．５３〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．０５（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０６．２。
【０３１１】
実施例７および８
（化合物Ａ６−１５およびＡ６−１８）
【化３８】
2017516771.tif 000043
【０３１２】
ステップＡ：６−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ａ６−１）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３９．０（−１７）。
【０３１３】
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン（Ａ６−２）
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物Ａ６−１（９．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を１００℃で１０時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−２が与えられた。
【０３１４】
ステップＣ：ジメチル  ５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−１，１−ジカルボキシレート（Ａ６−３）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ａ６−２（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル  ２−クロロアセテート（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた反応物を−７８℃でさらに３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５．０，４５７．０。
【０３１５】
ステップＤ：５−エチル  １，１−ジメチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−１，１，５−トリカルボキシレート（Ａ６−４）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ６−３（４．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＡｃ（１．６２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃、ＣＯ圧（５０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から６０：４０で溶出）により精製することで化合物Ａ６−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４９．１。
【０３１６】
ステップＥ：５−エチル  １，１−ジメチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，１，５−トリカルボキシレート（Ａ６−５）
パラジウム（１０％）炭素（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物Ａ６−４（３．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を４０℃、Ｈ２（１気圧）下で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ６−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５１．１。
【０３１７】
ステップＦ：（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，１，５−トリイル）トリメタノール（Ａ６−６）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ６−５（２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応物を水および１０％  ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチし、次いでもう１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。結果として得られた沈殿物をろ過により取り除き、ろ液を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５．１（−１７）。
【０３１８】
ステップＧ：（２，２−ジメチル−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキサン−５，１’−インデン］−５’−イル）メタノール（Ａ６−７）
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ６−６（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、触媒量のＰＰＴＳ（２１ｍｇ）を加え、その後に２−メトキシプロペン（９２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で３時間後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を一度に加えた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物Ａ６−７を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３１９】
ステップＨ：５’−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキサン−５，１’−インデン］（Ａ６−８）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ６−７の溶液に、０℃、Ｎ２下で６０％  ＮａＨ（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでベンジルブロミド（２１８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで２時間温めた。混合物を１２時間加熱して還流させ、次いで冷却し、濃縮した。結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−８が与えられた。
【０３２０】
ステップＩ：（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，１−ジイル）ジメタノール（Ａ６−９）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ６−８（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨを加えることでｐＨをｐＨ７．０に調整することにより反応物をクエンチした。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−９が与えられた。
【０３２１】
ステップＪ：（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ａ６−１０）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ６−９（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃、窒素下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、２０分後にＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のトシルクロリド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−３０℃でもう２０分間撹拌し、次いで１２時間かけて室温まで温めた。最終的な混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ６−１０が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１９．２。
【０３２２】
ステップＫ：５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−オキセタン］（Ａ６−１１）
粗精製の化合物Ａ６−１０をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）中に溶解し、次いでｔ−ＢｕＯＫ（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発により取り除き、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１１を与えた。
【０３２３】
ステップＬ：（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−オキセタン］−５−イル）メタノール（Ａ６−１２）
パラジウム（１０％）炭素（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ６−１１（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で１時間撹拌した。混合物を次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７．１。
【０３２４】
ステップＭ：（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−オキセタン］−５−イル）メチル  メタンスルホネート（Ａ６−１３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ６−１２（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ６−１３を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３２５】
ステップＮ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−オキセタン］−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ６−１４Ａ）
【化３９】
2017516771.tif 000044
【０３２６】
トルエン（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ６−１３の混合物に、テトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。次いで中間体１−９（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌し、次いでろ過し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１４Ａおよび化合物Ａ６−１４Ｂを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３６．２
ステップＯ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−オキセタン］−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ６−１５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ６−１４Ａ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５５−７５％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ６−１５が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：１．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ）  ２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）  ２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ）  ３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５９，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）  ４．７２−４．７９（ｍ，３Ｈ）  ４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）  ５．０３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ５．２０（ｓ，２Ｈ）  ６．６２（ｓ，１Ｈ）  ６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ）  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０８．２
ステップＰ：（２，２−ジメチル−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキサン−５，１’−インデン］−５’−イル）メチル  メタンスルホネート（Ａ６−１６）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ６−７（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１９３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ６−１６が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３２７】
ステップＱ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（２，２−ジメチル−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキサン−５，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ６−１７）
トルエン（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ６−１６の混合物に、テトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で３０分間加熱した。次いで中間体１−９（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（７７４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１７を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９４．２。
【０３２８】
ステップＲ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（２，２−ジメチル−３’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキサン−５，１’−インデン］−５’−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ６−１８）
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物Ａ６−１７（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで中和してｐＨ＝６．０にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ６−１８が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：１．１１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）  １．４３（ｓ，３Ｈ）  １．５６（ｓ，３Ｈ）  １．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ）  ２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ）  ２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ）  ２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ）  ３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３９，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ）  ３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ４．７９（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ５．１５−５．２１（ｍ，２Ｈ）  ６．５９（ｓ，１Ｈ）  ６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６６．２。
【０３２９】
実施例９
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ７−７）
【化４０】
2017516771.tif 000045
【０３３０】
ステップＡ：メチル  １，１−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ７−２）
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体４−４（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｆｆｐ）（１５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波内で、１００℃で１０分間、窒素雰囲気下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ７−２を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７８．１。
【０３３１】
ステップＢ：メチル  １，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ７−３）
パラジウム（１０％）炭素（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ７−２（１５０ｍｇ、粗精製）の溶液に加え、結果として得られた混合物を２５℃、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ７−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８０．１。
【０３３２】
ステップＣ：（１，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ７−４）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ７−３（１２０ｍｇ、粗精製）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ７−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：２５２．１（−１７）。
【０３３３】
ステップＤ：５−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ７−５）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ７−４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ７−５を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３３４】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ７−６）
トルエン（８ｍＬ）中の化合物Ａ７−５（８０ｍｇ、粗精製）、中間体１−９（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ７−６が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーを通じて精製することで化合物Ａ７−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．６。
【０３３５】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ７−７）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ７−６（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ７−７が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９７−８．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．２７（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３Ｈ）  ７．１１−７．２１（ｍ，４Ｈ）  ６．７３−６．８４（ｍ，１Ｈ）  ６．５７−６．７１（ｍ，１Ｈ）  ５．１３−５．２７（ｍ，２Ｈ）  ４．３７（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ２．８７−３．０７（ｍ，２Ｈ）  ２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ）  １．９３（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）  １．４０（ｓ，３Ｈ）  １．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  １．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．２。
【０３３６】
表２．適切な中間体および市販物質を用いた実施例９（化合物Ａ７−７）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例１０−１７（化合物Ａ７−８からＡ７−１６）を調製した。
【表２】
2017516771.tif 000046
2017516771.tif 000047
2017516771.tif 000048
【０３３７】
実施例１８および１９
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ８−７ＡおよびＡ８−７Ｂ）
【化４１】
2017516771.tif 000049
【０３３８】
ステップＡ：エチル  １−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−６−カルボキシレート（Ａ８−１）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ１−２（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．１７９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７８２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。添加完了後、混合物を３時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ８−１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８１．０。
【０３３９】
ステップＢ：エチル  ３−フェニル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−６−カルボキシレート（Ａ８−２）
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の化合物Ａ８−１（１．２ｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３１１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７３４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ８−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０９．１。
【０３４０】
ステップＣ：エチル  １−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ８−３）
１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５．６３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物Ａ８−２（６００ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を５０℃、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応物を次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ８−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１１．１。
【０３４１】
ステップＤ：（１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ８−４）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２７７ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ８−３（６００ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、濃縮することで残渣を与え、これをにシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーより精製することで化合物Ａ８−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．１（−１７）。
【０３４２】
ステップＥ：５−（ブロモメチル）−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ８−５）
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ８−４（４５０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（０．１１５ｍｌ、１．２２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。混合物を次いで水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ８−５を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３０．１，４３２．１。
【０３４３】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ８−６）
トルエン（５ｍＬ）中のＡｇ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ８−５（３１５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および中間体１−９（８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ８−６が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７０．２。
【０３４４】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ８−７ＡおよびＡ８−７Ｂ）
【化４２】
2017516771.tif 000050
【０３４５】
ＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ８−６（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２８．１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：６４−８４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ８−７Ａおよび化合物Ａ８−７Ｂが与えられた。化合物Ａ８−７Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２．２；化合物Ａ８−７Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，７Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．２９−１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２．２。
【０３４６】
実施例２０
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ９−９）
【化４３】
2017516771.tif 000051
【０３４７】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ａ９−１）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２−３（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、結果として得られた反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ９−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．０。
【０３４８】
ステップＢ：６−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ａ９−２）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ９−１（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。二酸化炭素を次いで混合物中に３０分間バブリングした。混合物を−７８℃でもう１時間撹拌し、次いで−２０℃まで緩徐に温めた。反応混合物を水でクエンチし、次いで希ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを石油エーテルで洗浄することで化合物Ａ９−２が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３４９】
ステップＣ：メチル  ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ９−３）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ９−２（１．１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（８９１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後にＭｅＩ（８９１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間かけて室温まで温めた。混合物を次いで水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ９−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３８．１（−１７）。
【０３５０】
ステップＤ：メチル  ６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ９−４）
無水トルエン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ９−３（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０７ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態において３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ９−４を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７．１。
【０３５１】
ステップＥ：エチル  ６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ９−５）
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物Ａ９−４（５００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５．１９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ９−５を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３５２】
ステップＦ：（６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ９−６）
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の粗精製の化合物Ａ９−５（４４０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）ヒドリド（９５ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を次いで飽和ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ９−６が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０３５３】
ステップＧ：（６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル  メタンスルホネート（Ａ９−７）
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物Ａ９−６（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（７３．８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ９−７が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３５４】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ９−８）
トルエン（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ９−７（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２８．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３５．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１０時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ９−８を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１２．２。
【０３５５】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ９−９）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物Ａ９−８（５２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム（２４．３５ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）により酸性化してｐＨ＝４にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５３−６８％  Ｂ、０−９分；１００％  Ｂ、９−１１分）により精製することで化合物Ａ９−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．１。
【０３５６】
表３．適切な中間体および市販物質を用いた、ステップＤおよびＥを伴わないが実施例２０（化合物Ａ９−９）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例２１（化合物Ａ９−１０）を調製した。
【表３】
2017516771.tif 000052
【０３５７】
実施例２２および２３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１０−６ＡおよびＡ１０−６Ｂ）
【化４４】
2017516771.tif 000053
【０３５８】
ステップＡ：メチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１０−１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の化合物Ａ９−４（７５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．７５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．４３ｍＬ，  ６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで緩徐に温め、もう３０分間撹拌した。最終的な混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１０−１を得た。
【０３５９】
ステップＢ：メチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１０−２）
パラジウム（１０％）炭素（１２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ１０−１（６５７ｍｇ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を２５℃、Ｈ２（１気圧）下で２４時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１０−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７．１。
【０３６０】
ステップＣ：（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ１０−３）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１０−２（５６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ１０−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２２．１（−１７）。
【０３６１】
ステップＤ：５−（クロロメチル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ１０−４）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１０−３（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１０−４を得た。
【０３６２】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１０−５）
トルエン（４ｍＬ）中の化合物Ａ１０−４（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１−９（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１７時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１０−５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４０．２。
【０３６３】
化合物Ａ１０−５（化合物Ａ１０−５ＡおよびＡ１０−５Ｂ）のキラルＳＦＣ分離：
【化４５】
2017516771.tif 000054
【０３６４】
化合物Ａ１０−５をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のイソプロパノール（０．０５％  ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ａ１０−５ＡおよびＡ１０−５Ｂがもたらされた。
【０３６５】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１０−６ＡおよびＡ１０−６Ｂ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物Ａ１０−５Ａ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。最終的な混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣が与えられ、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：６８−８８％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１０−６Ａが与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１２．２。
【０３６６】
同様の方法で、化合物Ａ１０−５ＢをＬｉＯＨで処理することで、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：６２−９２％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）による精製の後に化合物Ａ１０−６Ｂを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１２．２。
【０３６７】
実施例２４
（５ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１１−３）
【化４６】
2017516771.tif 000055
【０３６８】
ステップＡ：（５ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５，５−ジフルオロ−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１１−２）
トルエン（１０ｍｌ）中の化合物Ａ１０−３（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１−１２（６７．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１３．２４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃、Ｎ２下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１１−２が与えられ、これを次のステップにおいて精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０４．２。
【０３６９】
ステップＢ：（５ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１１−３）
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の化合物Ａ１１−２（粗精製、６５ｍｇ）の混合物にＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５１−８１％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１１−３が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１２．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．１。
【０３７０】
実施例２５
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１２−８）
【化４７】
2017516771.tif 000056
【０３７１】
ステップＡ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１２−１）
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体２−７（３．５０ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から９０：１０で溶出）により精製することで化合物Ａ１２−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５４．２。
【０３７２】
ステップＢ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１２−２）
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ａ１２−１（１．５０ｇ、１．９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５９８ｍｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５７８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃、Ｎ２雰囲気下で１２時間加熱した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、次いで真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から９０：１０で溶出）により精製することで化合物Ａ１２−２が与えられた。
【０３７３】
ステップＣ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１２−３）
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物Ａ１２−２（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５４ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１２−３が与えられた。
【０３７４】
ステップＤ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１２−４）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ１２−３（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１２−４を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．２。
【０３７５】
ステップＥ：（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ１２−５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡ１２−４（１５６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムアルミニウム（ＩＩＩ）ヒドリド（３９ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を水（０．０３ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．０３ｍＬ、１５％）で慎重にクエンチし、１５分間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１２−５が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３７６】
ステップＦ：（６−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ａ１２−６）
無水ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１２−５（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（４３．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１２−６を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３７７】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１２−７）
トルエン（５．００ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１２−６（９０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、中間体１−９（４９．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ａ１２−７がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．３。
【０３７８】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１２−８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物Ａ１２−７（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。最終的な混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝４にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５１−７０％  Ｂ、０−９分；１００％  Ｂ、９−１１分）により精製することで化合物Ａ１２−８が与えられた。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．２。
【０３８０】
表４．適切な中間体および市販物質を用いた実施例２５（化合物Ａ１２−８）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例２６および２７（化合物Ａ１２−９およびＡ１２−１０）を調製した。
【表４】
2017516771.tif 000057
2017516771.tif 000058
【０３８１】
実施例２８
（６Ｓ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１３−６）
【化４８】
2017516771.tif 000059
【０３８２】
ステップＡ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１３−１）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物Ａ１２−２（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４／０２２５２８に従って調製した）、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）の混合物を１００℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１３−１を与えた。
【０３８３】
ステップＢ：エチル  ６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ１３−２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ａ１３−１（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、室温で一晩、水素付加（１気圧）した。反応物を次いでろ過し；ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ１３−２が与えられた。
【０３８４】
ステップＣ：（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ａ１３−３）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物Ａ１３−２（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水およびＮａＯＨで慎重にクエンチし、１５分間撹拌した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１３−３が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３８５】
ステップＤ：５−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ａ１３−４）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１３−３（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＰＢｒ３（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮することで粗精製の化合物Ａ１３−４が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３８６】
ステップＥ：（６Ｓ）−エチル  ３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１３−５）
トルエン（２ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１３−４（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、中間体１−９（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で一晩加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１３−５を与えた。
【０３８７】
ステップＦ：（６Ｓ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］−シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１３−６）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物Ａ１３−５（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。最終的な混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：７０−９％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１３−６が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４８．６。
【０３８８】
表５．適切な中間体および市販物質を用いた実施例２８（化合物Ａ１３−６）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例２９から３１（化合物Ａ１３−７からＡ１３−９）を調製した。
【表５】
2017516771.tif 000060
【０３８９】
実施例３２
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１４−７）
【化４９】
2017516771.tif 000061
【０３９０】
ステップＡ：５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン（Ａ１４−１）
４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０．００ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（４．４３ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を次いで室温まで冷却し、１，２−ジクロロエタン（１８０ｍＬ）を加え、その後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１３．０４ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて数回に分けて加えた。添加完了後、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１４−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６６．１。
【０３９１】
ステップＢ：６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン（Ａ１４−２）
９８％  Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の化合物Ａ１４−１（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＳＯ４（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＮ２雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を次いで−５℃まで冷却し、温度を１時間維持しながらＢｒ２（０．１２５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を５分かけて緩徐に加えた。反応混合物を次いで５０ｍＬ水／氷中に緩徐に注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でろ過した。ろ液をｐＨ＝９〜１０まで５０％  ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１４−２が与えられた。
【０３９２】
ステップＣ：６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン（Ａ１４−３）
無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ１４−２（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２１０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、水素化ナトリウム（１７７ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間かけて８０℃まで徐々に温めた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ  １００％で溶出）により精製することで化合物Ａ１４−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８．０，３９０．０。
【０３９３】
ステップＤ：６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン（Ａ１４−４）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ１４−３（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で加熱した。反応混合物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１４−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．１。
【０３９４】
ステップＥ：メチル  ５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−カルボキシレート（Ａ１４−５）
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ａ１４−４（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）ヒドリド（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで反応物を無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）および水（１ｍＬ）でクエンチし、結果として得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空中で濃縮することで化合物Ａ１４−５が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０３９５】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１４−６）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ１４−５（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体１−１０（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１０時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１４−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．２。
【０３９６】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１４−７）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１４−６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５８−８８％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１４−７が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １．３７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）  ２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ）  ２．９６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．３９−３．６６（ｍ，２Ｈ）  ５．２１（ｓ，２Ｈ）  ６．１２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５−６．９９（ｍ，２Ｈ）  ７．３９−７．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．２。
【０３９７】
実施例３３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１５−６）
【化５０】
2017516771.tif 000062
【０３９８】
ステップＡ：１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（Ａ１５−１）
無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２１０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、水素化ナトリウム（１７７ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。添加完了後、反応物を８０℃まで３時間、徐々に温めた。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）により精製することで化合物Ａ１５−１が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０３９９】
ステップＢ：メチル  １−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−カルボキシレート（Ａ１５−１）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ１５−１（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（９７５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。全反応物をＮａ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ１５−２が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２２．１。
【０４００】
ステップＣ：（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メタノール（Ａ１５−３）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１５−２（２６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１５−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９４．１。
【０４０１】
ステップＤ：６−（ブロモメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン（Ａ１５−４）
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１５−３（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（１９３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製することで化合物Ａ１５−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５６．０，３５８．０。
【０４０２】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１５−５）
トルエン（３ｍＬ）中の化合物Ａ１５−４（１３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体１−９（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１５−５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．２。
【０４０３】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１５−６）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＡ１５−５（９６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中でＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、次いでろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させることで化合物Ａ１５−６が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６７．２。
【０４０４】
表６．適切な中間体および市販物質を用いた実施例３３（化合物Ａ１５−６）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例３４から３７（化合物Ａ１５−７からＡ１５−１０）を調製した。
【表６】
2017516771.tif 000063
2017516771.tif 000064
【０４０５】
実施例３８および３９
（化合物Ａ１６−８およびＡ１６−９）
【化５１】
2017516771.tif 000065
【０４０６】
ステップＡ：２−（４−（エトキシカルボニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（Ａ１６−１）
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の化合物３−５（１．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（７．１２ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）の二相系に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．４３２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩勢いよく撹拌し、次いで１０ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＨ２Ｏを加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（３５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１６−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０９．１。
【０４０７】
ステップＢ：エチル  １，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシレート（Ａ１６−２）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ１６−１（９００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（６０７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後にトリエチルアミン（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで６ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を１時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１６−２がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６２．２。
【０４０８】
ステップＣ：エチル  １，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−５−カルボキシレート（Ａ１６−３）
１０％  Ｐｄ／Ｃ（８８．ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ））を２−プロパノール（５０ｍＬ）中の化合物Ａ１６−２（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を５０℃、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで化合物Ａ１６−３が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６４．１。
【０４０９】
ステップＤ：（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−５−イル）メタノール（Ａ１６−４）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１６−３（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応物を次いで水および１０％  ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチし、もう１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。結果として得られた沈殿物をろ過により取り除き、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ１６−４がもたらされ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２２．１。
【０４１０】
ステップＥ：５−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン（Ａ１６−５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１６−４（４５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（３０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、もう３時間撹拌した。反応物を次いで水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで中和し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ１６−５を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０４１１】
ステップＦ：５−（ブロモメチル）−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン（Ａ１６−６）
トルエン（２０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ１６−５（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体１−９（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで２時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１６−６を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２３．３。
【０４１２】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１，１，２−トリメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−５−イル）メトキシ−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１６−７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ１６−６（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を冷却、濃縮し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１６−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３７．３。
【０４１３】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１，２−トリメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１６−８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１６−７（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２３−４３％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１６−８が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２６−５．３６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０９．２。
【０４１４】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１６−９）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１６−６（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２５−５５％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１６−９が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝６．０９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．２。
【０４１５】
実施例４０
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１７−４）
【化５２】
2017516771.tif 000066
【０４１６】
ステップＡ：１−（２，５−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（Ａ１７−１）
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体５−５（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．７５ｍｌ、３．０当量）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで一晩温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、次いでＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ１７−１を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０４１７】
ステップＢ：６−（クロロメチル）−１−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（Ａ１７−２）
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）中の化合物Ａ１７−１（２３０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１７−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．２。
【０４１８】
ステップＣ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（３−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１７−３）
トルエン（２ｍＬ）中の化合物Ａ１７−２（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（２５．３ｍｇ、１．５当量）および中間体１−９（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１７−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２４．４
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１７−４）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ１７−３（１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（５．０ｍｇ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１７−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ＨＺ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２ＨＺ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６ＨＺ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９６．２。
【０４１９】
実施例４１
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１８−９）
【化５３】
2017516771.tif 000067
【０４２０】
ステップＡ：（２−ブロモ−５−フルオロ−１，４−フェニレン）ジメタノール（Ａ１８−２）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル  ５−ブロモ−２−フルオロ−４−ホルミルベンゾエートＡ１８−１（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃、窒素下でＬｉＡｌＨ４（０．３６３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をその温度で１２時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４（６．０ｇ）を加えた。結果として得られた混合物を水で緩徐にクエンチし、次いでろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１８−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ−ＯＨ−）：２１６．３／２１８．３。
【０４２１】
ステップＢ：１−ブロモ−４−フルオロ−２，５−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（Ａ１８−３）
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の化合物Ａ１８−２（０．５ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４１２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理し、その後にクロロ（メトキシ）メタン（０．６８５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１８−３が与えられた。
【０４２２】
ステップＣ：（４−フルオロ−２，５−ビス（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（Ａ１８−４）
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の化合物Ａ１８−３（０．４ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、０．７４３ｍｌ、１．８５７ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた溶液をその温度で３０分間撹拌した。次いで、０．５ｍｌのＴＨＦ中の２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３２３ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１８−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４４１．４。
【０４２３】
ステップＤ：６−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（Ａ１８−５）
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および濃ＨＣｌ（４．００ｍｌ）中の化合物Ａ１８−４（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ１８−５がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋＋ＡＣＮ）：３９４．２。
【０４２４】
ステップＥ：５−（クロロメチル）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ａ１８−６）
無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物Ａ１８−５（６０．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（７８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通してろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１８−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４５．２。
【０４２５】
ステップＦ：２−（４−（クロロメチル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−フェニル）プロパン−２−オール（Ａ１８−７）
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の化合物Ａ１８−６（３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（０．０８５ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物Ａ１８−７が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０４２６】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１８−８）
トルエン（３ｍｌ）中の化合物Ａ１８−７（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２ＣＯ３（２６．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および中間体１−９（１６．７６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１８−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．２。
【０４２７】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１８−９）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１８−８（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（３．３２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２  ｍｍ＊４ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：６６−８６％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ１８−９を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝３．６ＨＺ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ＨＺ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０ＨＺ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０ＨＺ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２ＨＺ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６ＨＺ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０ＨＺ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．６ＨＺ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．２。
【０４２８】
実施例４２
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ１９−９Ａ）
【化５４】
2017516771.tif 000068
【０４２９】
ステップＡ：メチル  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ１９−２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＡ１９−１（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（３．９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃まで４８時間、ＣＯ雰囲気（５５ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをＥＡと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することでＡ１９−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０４．１／２０５．１。
【０４３０】
ステップＢ：メチル  ８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ１９−３）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ａ１９−２（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後にＴｆ２ＮＰｈ（６．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和してｐＨ＝７にした。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ１９−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３６．０／３３７．１。
【０４３１】
ステップＣ：メチル  ８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ１９−５）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ１９−３（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−ＣＦ３−フェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１９−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３２．１／３３３．０。
【０４３２】
ステップＤ：メチル  ８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ１９−５）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ１９−４（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を２５℃、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１９−５を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３４．１／３３５．２。
【０４３３】
ステップＥ：（８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（Ａ１９−６）
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１３７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物Ａ１９−５（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１９−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６．２／３０７．１。
【０４３４】
ステップＦ：７−（ブロモメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ａ１９−８）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１９−６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（５７ｍｇ、０２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にした。有機層を分離し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１９−７を得た。
【０４３５】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ１９−１０）
トルエン（３ｍＬ）中の化合物Ａ１９−７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体１−９（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ１９−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．２／５０７．５。
【０４３６】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１９−９）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ１９−８（８０ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（３２ｍｇ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝５にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ１９−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．５。
【０４３７】
化合物Ａ１９−９（化合物Ａ１９−９Ａ）のキラルＳＦＣ分離
化合物Ａ１９−９をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中１０％から５０％のイソプロパノール；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。保持時間がより短い最初のピークが異性体Ａ１９−９Ａである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．５。
【０４３８】
表７．適切な中間体および市販物質を用いた実施例４２（化合物Ａ１９−９）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例４３から４５（化合物Ａ１９−１０からＡ１９−１２）を調製した。
【表７】
2017516771.tif 000069
【０４３９】
実施例４６
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２０−９）
【化５５】
2017516771.tif 000070
【０４４０】
ステップＡ：メチル  ７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２０−２）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、４．２ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで結果として得られた溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ１９−２（２．０４ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で２時間かけて加えた。結果として得られた溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液をシリンジを通して−７８℃で滴下して加えた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水の添加によりクエンチし、結果として得られた混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２０−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８．３。
【０４４１】
ステップＢ：メチル  ７−メチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２０−３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２０−２（１．０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃、Ｎ２下でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、９．２ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）で緩徐に処理し、その後に−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＰｈＮ（Ｔｆ）２（２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）で緩徐に処理した。反応物を６時間撹拌し、次いで希塩酸で酸性化した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水の添加によりさらにクエンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２０−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０．１
ステップＣ：メチル  ７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２０−４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２０−３（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＴＢＰＦ−ＰｄＣｌ２（８０ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で３０分間加熱し、次いで冷却した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２０−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４６．２。
【０４４２】
ステップＤ：メチル  ７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２０−５）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物Ａ２０−４（５００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の混合物に１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物を室温、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで化合物Ａ２０−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４８．４。
【０４４３】
ステップＥ：（７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（Ａ２０−６）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ２０−５（１５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＬｉＡｌＨ４（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。混合物を３時間撹拌し、次いでＮａＯＨおよび水で緩徐にクエンチし、ろ過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２０−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２０．１（−１７）。
【０４４４】
ステップＦ：７−（ブロモメチル）−２−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ａ２０−７）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ２０−６（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（４２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製することで化合物Ａ２０−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．３。
【０４４５】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２０−８）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２０−７（５０ｍｇ、０．１３０９ｍｍｏｌ）および中間体１−９（２３．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として得られた混合物を１２０℃までＮ２下、一晩加熱した。混合物を次いでろ過し、ろ液を濃縮することで粗精製の化合物Ａ２０−８を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２１．２。
【０４４６】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（７−メチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２０−９）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ２０−８（６０ｍｇ、粗精製）の混合物にＮａＯＨ（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４９−７９％  Ｂ、０−１１分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２０−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．２。
【０４４７】
表８．適切な中間体および市販物質を用いた、ステップＤを伴わないが実施例４６（化合物Ａ２０−９）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例４７（化合物Ａ２０−１０）を調製した。
【表８】
2017516771.tif 000071
【０４４８】
実施例４８
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２１−１０）
【化５６】
2017516771.tif 000072
【０４４９】
ステップＡ：６−ブロモ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−４−オール（Ａ２１−２）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモクロマン−４−オンＡ２１−１（２．２７ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２１−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３７２．０（−１７）。
【０４５０】
ステップＢ：４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−カルボン酸（Ａ２１−３）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２１−２（１．２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８６ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を２時間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングした。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃まで緩徐に温めた。反応物を水でクエンチし、次いで希ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２１−３を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０４５１】
ステップＣ：メチル  ４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−カルボキシレート（Ａ２１−４）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２１−３（１．２４７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後にＭｅＩ（１．０４８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで２時間温めた。混合物を次いで水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３５２．１（−１７）。
【０４５２】
ステップＤ：メチル  ４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート（Ａ２１−５）
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２１−４（４００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（２６４ｍｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いでＴＦＡ（１．２ｍＬ）を一度に加え、結果として得られた混合物を１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２１−５を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３４．１。
【０４５３】
ステップＥ：メチル  ４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−カルボキシレート（Ａ２１−６）
パラジウム（１０％）炭素（６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ａ２１−５（５００ｍｇ、粗精製）の溶液に加えた。結果として得られた混合物を、２５℃、Ｈ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。混合物を次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２１−６を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３６．１。
【０４５４】
ステップＦ：（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−イル）メタノール（Ａ２１−７）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４００ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２１−６（６００ｍｇ、粗精製）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２１−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３０８．１（−１７）。
【０４５５】
ステップＧ：６−（クロロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン（Ａ２１−８）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ２１−７（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２１−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２７．１。
【０４５６】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２１−９）
トルエン（１ｍＬ）中の化合物Ａ２１−８（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、中間体１−９（１６．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．２。
【０４５７】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２１−１０）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ２１−９（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２１−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，  ３．７２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５７（ｓ，１Ｈ）  ６．４０（ｓ，１Ｈ）  ４．８８−４．９７（ｍ，２Ｈ）  ４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）  ４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８．３９，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）  ２．６４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．１５−２．２４（ｍ，２Ｈ）  １．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ）  ０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．２。
【０４５８】
表９．適切な中間体および市販物質を用いた、ステップＤおよびＥを伴わないが実施例４８（化合物Ａ２１−１０）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例４９（化合物Ａ２１−１１）を調製した。
【表９】
2017516771.tif 000073
【０４５９】
実施例５０
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２２−８）
【化５７】
2017516771.tif 000074
【０４６０】
ステップＡ：メチル  ４−（２−オキソエチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾエート（Ａ２２−２）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３−５（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、−７８℃で２０分間オゾンをバブリングし、次いで溶液にＭｅ２Ｓ（０．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下してクエンチした。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで緩徐に温め、一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２２−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５１．３。
【０４６１】
ステップＢ：メチル  ３−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（Ａ２２−３）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ２２−２（１．５ｇ、粗精製）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（７５０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃で４時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２２−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３５４．１（−１７）。
【０４６２】
ステップＣ：メチル  １−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−カルボキシレート（Ａ２２−４）
トルエン（４０ｍＬ）中の化合物Ａ２２−３（１．５ｇ、粗精製）およびＨ３ＰＯ４（４ｍＬ）の混合物を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２２−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３７．１。
【０４６３】
ステップＤ：（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メタノール（Ａ２２−５）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１１５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２２−４（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２２−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８．１（−１７）。
【０４６４】
ステップＥ：７−（ブロモメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン（Ａ２２−６）
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２２−５（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にした。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２２−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７２．０／３７４．０。
【０４６５】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２２−７）
トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ａ２２−６（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２２−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．２。
【０４６６】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２２−８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ２２−７（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２２−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．２０（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ）  ６．５６（ｓ，１Ｈ）  ６．５１（ｓ，１Ｈ）  ６．０６（ｓ，１Ｈ）  ５．０７−５．１４（ｍ，２Ｈ）  ４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．０５，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ）  ２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．８８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）  ２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．２。
【０４６７】
実施例５１
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｃ６−６）
【化５８】
2017516771.tif 000075
【０４６８】
ステップＡ：エチル  ８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（Ｃ６−２）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−９Ｂ（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加え、混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で３時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ６−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．２。
【０４６９】
ステップＢ：（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール（Ｃ６−３）
無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＬＡＨ（１４４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、０℃、Ｎ２下でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ６−２（３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応物を０．２ｍＬ  Ｈ２Ｏ、０．２ｍＬ  ＮａＯＨ（１５％）および０．２ｍＬ  Ｈ２Ｏでクエンチした。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ６−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．２。
【０４７０】
ステップＣ：７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｃ６−４）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ６−３（１００ｍｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＰＢｒ３（７６．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応混合物をｐＨ＝７に調整し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ｃ６−４が与えられた。
【０４７１】
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ６−５）
トルエン（２．０ｍＬ）中の化合物Ｃ６−４（２２．８ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ、１．２当量）および中間体１−９（１０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（３７．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ６−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２。
【０４７２】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ６−６）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ６−５（１２．０ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（１５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：１０−４０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ６−６が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３〜７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．２８〜３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．３。
【０４７３】
実施例５２
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２４−８）
【化５９】
2017516771.tif 000076
【０４７４】
ステップＡ：２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリン（Ａ２４−２）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５３ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．４８ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メチル−アニリンＡ２４−１（６．００ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで１６時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ；ＥＡ＝１００：０から９５：５で溶出）により精製することで化合物Ａ２４−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７０．１。
【０４７５】
ステップＢ：Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エナミド（Ａ２４−３）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ２４−２（５．００ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％  ＮａＨ（１．４９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで３−メチル−ブタ−２−エノイルクロリド（２．６４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。結果として得られた混合物を３０℃まで温め、３時間撹拌した。次いで反応物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２４−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５２．１。
【０４７６】
ステップＣ：８−フルオロ−４，４，７−トリメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ａ２４−４）
トリフルオロメタンスルホン酸（５．００ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）中の化合物Ａ２４−３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２４−４がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５２．１。
【０４７７】
ステップＤ：８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸（Ａ２４−５）
水（１５．００ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５．００ｍＬ、１５７．００ｍｍｏｌ）中の化合物Ａ２４−４（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（１．３５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで２０時間加熱した。結果として得られた混合物をＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝１０にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝５にし、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２４−５が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．１。
【０４７８】
ステップＥ：（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メタノール（Ａ２４−６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２４−５（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ３．ＤＭＳ（０．５２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、１６時間撹拌した。次いで反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ａ２４−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．１。
【０４７９】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２４−７）
トルエン（１５ｍＬ）中のＢｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、化合物Ａ２４−６（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製することで化合物Ａ２４−７を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８３．３。
【０４８０】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２４−８）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物Ａ２４−７（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：７１−９３％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２４−８が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．２。
【０４８１】
実施例５３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２５−１０）
【化６０】
2017516771.tif 000077
【０４８２】
ステップＡ：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタ−２−エナミド（Ａ２５−１）
ピリジン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロアニリン（２．００ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で３−メチルブタ−２−エノイルクロリド（２．５０ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２５−１がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７２．０，２７４．０。
【０４８３】
ステップＢ：７−ブロモ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ａ２５−２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２５−１（２．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、三塩化アルミニウム（１．９１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで７−ブロモ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび化合物Ａ２５−２がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７１．９，２７３．９。
【０４８４】
ステップＣ：エチル  ６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（Ａ２５−３）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンＡ２５−２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２５−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．２。
【０４８５】
ステップＤ：エチル  ６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（Ａ２５−４）
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および化合物Ａ２５−３（１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で完了するまで撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２５−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７７．４。
【０４８６】
ステップＥ：エチル  １−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（Ａ２５−５）
１０％  Ｐｄ／Ｃ（９９５ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ２５−４（８５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られた混合物を室温、Ｈ２（５０気圧）下で６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２５−５が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１１．１。
【０４８７】
ステップＦ：メチル  ６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（Ａ２５−６）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗精製の化合物Ａ２５−５（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２５−６を得て、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．１。
【０４８８】
ステップＧ：６−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ａ２５−７）
【化６１】
2017516771.tif 000078
【０４８９】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２５−６（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、次いで氷水を加えることで反応物をクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２５−７および化合物Ａ２５−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．１。
【０４９０】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２５−９）
トルエン（２０ｍｌ）中の化合物Ａ２５−８（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２５−９が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８３．２。
【０４９１】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２５−１０）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ２５−９（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（４９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５５−７４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２５−１０が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．２。
【０４９２】
表１０．化合物Ａ２５−７および市販物質を用いた実施例５３（化合物Ａ２５−１０）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例５４（化合物Ａ２５−１１）を調製した。
【表１０】
2017516771.tif 000079
【０４９３】
実施例５５
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２６−１６）
【化６２】
2017516771.tif 000080
【０４９４】
ステップＡ：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（Ａ２６−１）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（５．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を３時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで粗精製の化合物Ａ２６−１を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０４９５】
ステップＢ：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ａ２６−２）
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物Ａ２６−１（１９ｇ、粗精製）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（１３．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２６−２を与えこれを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０４９６】
ステップＣ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（Ａ２６−３）
エタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）中の化合物Ａ２６−２（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（８．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで４時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に取り入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２６−３が与えられた。
【０４９７】
ステップＤ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（Ａ２６−４）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物Ａ２６−３（９．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温でＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、５６ｍｌ）を１時間かけて加えた。次いで混合物をヨードメタン（２２．３ｇ、１５７．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２６−４が与えられた。
【０４９８】
ステップＥ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール（Ａ２６−５）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ２６−４（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素下でＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、３３ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物を次いで０℃まで冷却し、１．３ｍＬのＨ２Ｏを加えることにより、その後に１．３ｍＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液を加えることによりクエンチした。室温で１時間撹拌した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２６−５が与えられた。
【０４９９】
ステップＦ：（Ｅ）−エチル  ４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルペンタ−２−エノエート（Ａ２６−６）
無水ＴＨＦ中のエチル  ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、６０％  ＮａＨ（９１２ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、１０ｍｌのＴＨＦ中の化合物Ａ２６−５（２．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えた。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２６−６を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１５。
【０５００】
ステップＧ：エチル  ４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルペンタノエート（Ａ２６−７）
８０ｍｌのＥｔＯＨ中の粗精製の化合物Ａ２６−６（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）および塩化ビスマス（ＩＩＩ）（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ））の混合物を、０℃で、ＮａＢＨ４で少しずつ処理した。次いで反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に取り入れた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２６−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７。
【０５０１】
ステップＨ：７−ブロモ−６−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ａ２６−８）
１０ｍｌのＴＦＡ中の化合物Ａ２６−７（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリフリン酸（１０ｍｌ）の混合物を８０℃まで２時間加熱した。次いで反応物を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで生成物Ａ２６−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７１／２７３。
【０５０２】
ステップＩ：メチル  ３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２６−９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ２６−８（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、１０％）の混合物を８０℃まで１６時間、ＣＯ雰囲気（５５ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２６−９が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：２５１。
【０５０３】
ステップＪ：メチル  ３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２６−１０）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２６−９（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を滴下して加えた。次いで反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後に２ｍｌのＴＨＦ中のＰｈＮＴｆ２の溶液で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和してｐＨ＝７にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することでＡ２６−１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３。
【０５０４】
ステップＫ：メチル  ３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２６−１１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物Ａ２６−１０（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ＣＦ３−フェニルボロン酸（４０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ））、Ｋ３ＰＯ４（８９０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を１００℃で３０分間、窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２６−１１を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８０。
【０５０５】
ステップＬ：メチル  ３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ａ２６−１２）
ＭｅＯＨ中の化合物Ａ２６−１１（４８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を加え、反応物を２５℃、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２６−１２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１。
【０５０６】
ステップＭ：（３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（Ａ２６−１３）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２６−１２（４５０ｍｇ、粗精製）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２６−１３を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋−１８）：３３６。
【０５０７】
ステップＮ：６−（ブロモメチル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ａ２６−１４）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ２６−１３（３４０ｍｇ、粗精製）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（３５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ２６−１４を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０，３７２。
【０５０８】
ステップＯ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２６−１５）
トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ａ２６−１４（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、中間体１−９（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ａ２６−１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５４
ステップＰ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（３−フルオロ−５，５−ジメチル−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２６−１６）
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物Ａ２６−１５（８０ｍｇ）の混合物にＬｉＯＨ（５６ｍｇ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５６−７６％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２６−１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １．３４（ｓ，３Ｈ）  １．３９（ｓ，３Ｈ）  １．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ）  １．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）  ２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ２．９２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）  ３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ３．２３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．２０（ｓ，２Ｈ）  ６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．２。
【０５０９】
実施例５６
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２８−５）
【化６３】
2017516771.tif 000081
【０５１０】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン（Ａ２８−１）
トルエン（３０ｍＬ）中のＢＩＮＡＰ（２５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７８７ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１．２６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンＡ１４−２（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣シリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２８−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．０，３７０．０。
【０５１１】
ステップＢ：５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−６−カルバルデヒド（Ａ２８−２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ２８−１（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１７ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃、窒素雰囲気下で滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．２８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ａ２８−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８．１。
【０５１２】
ステップＣ：（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）メタノール（Ａ２８−３）
ＮａＢＨ４（２７４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ２８−２（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２８−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９．１（−１７）。
【０５１３】
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ２８−４）
トルエン（１５ｍＬ）中のＢｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（８．７５ｍｇ、１１μｍｏｌ）、化合物Ａ２８−３（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２８−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４９．２。
【０５１４】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２８−５）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ２８−４（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（４２．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：６０−８０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２８−５が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．２。
【０５１５】
実施例５７
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ２９−８Ａ）
【化６４】
2017516771.tif 000082
【０５１６】
ステップＡ：５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−１−オン（Ａ２９−１）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物Ａ９−４（０．５ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（０．７７７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２９−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．２，３７３．１。
【０５１７】
ステップＢ：エチル  ６−フルオロ−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−２）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２９−１（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２９−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５．２。
【０５１８】
ステップＣ：エチル  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−３）
１０％  Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物Ａ２９−２（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として得られた混合物を５０℃、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（Ｐ：Ｅ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２９−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．１。
【０５１９】
ステップＤ：エチル  １−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−４）
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物Ａ２９−３（１８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＭｓＣｌ（０．０７６ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温めながら１２時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応物をクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２９−４が与えられ、これを次のステップのために精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７．２。
【０５２０】
ステップＥ：エチル  １−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−５ＡおよびＡ２９−５Ｂ）
【化６５】
2017516771.tif 000083
【０５２１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物Ａ２９−４（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（４４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、真空中で濃縮することで残渣が与えられた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５６−７１％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ２９−５Ａが、その後に化合物Ａ２９−５Ｂが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：両方とも４１９．２。
【０５２２】
ステップＦ：エチル  ６−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−６Ａ）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２９−５Ａ（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＬｉＢＨ４（８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで氷水を加えることで反応物をクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ２９−６Ａが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７．２。
【０５２３】
ステップＧ：エチル  ６−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ａ２９−７Ａ）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ２９−６Ａ（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（９．８９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（３ｍｇ、４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（Ｐ：Ｅ＝７：１で溶出）により精製することで化合物Ａ２９−７Ａが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０６．２。
【０５２４】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２９−８Ａ）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物Ａ２９−７Ａ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６にし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４０−７０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで生成物Ａ２９−８Ａが与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，３．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９９，７．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１１−１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０．２。
【０５２５】
表１１．化合物Ａ２９−５Ｂおよび市販物質を用いた実施例５７（化合物Ａ２９−８Ａ）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例５８（化合物Ａ２９−８Ｂ）を調製した。
【表１１】
2017516771.tif 000084
【０５２６】
実施例５９
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ａ３０−６Ａ）
【化６６】
2017516771.tif 000085
【０５２７】
ステップＡ：エチル  ２−フルオロ−４−（２−オキソエチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ベンゾエート（Ａ３０−１）
オゾンを、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物Ａ９−４（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を通して、−７８℃、Ｎ２下で１０分間、溶液が青色になるまでバブリングした。次いでジメチルスルファン（１．３３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えることにより反応物をクエンチした。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ａ３０−１を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．１。
【０５２８】
ステップＢ：エチル  ２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（Ａ３０−２）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ａ３０−１（１．２ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３８６ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を次いで水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ａ３０−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．１（−１７）。
【０５２９】
ステップＣ：エチル  ６−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−カルボキシレート（Ａ３０−３）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物Ａ３０−２（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３９７ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、ＤＩＡＤ（０．２７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。結果として得られた溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで温め、６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ３０−３が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．１。
【０５３０】
ステップＤ：（６−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メタノール（Ａ３０−４）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ａ３０−３（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで温め、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を緩徐に加えた。反応混合物をＴＨＦで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ａ３０−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．１（−１７）。
【０５３１】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ａ３０−５）
トルエン（１５ｍＬ）中のＢｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（９．５５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ３０−４（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（６９．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃、Ｎ２下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ａ３０−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５６．２。
【０５３２】
化合物Ａ３０−５（化合物Ａ３０−５ＡおよびＡ３０−５Ｂ）のキラルＳＦＣ分離：
【化６７】
2017516771.tif 000086
【０５３３】
化合物Ａ３０−５をキラル分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：ＥｔＯＨ中２５％  ＮＨ４ＯＨ；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ａ３０−５ＡおよびＡ３０−５Ｂがもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：両方とも５５６．２。
【０５３４】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソクロマン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ３０−６Ａ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物Ａ３０−５Ａ（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。結果として得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：５３−７３％  Ｂ、０−１１分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ａ３０−６Ａが与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００．１。
【０５３５】
表１２．化合物Ａ３０−５Ｂおよび市販物質を用いた実施例５９（化合物Ａ３０−６Ａ）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例６０（化合物Ａ３０−６Ｂ）を調製した。
【表１２】
2017516771.tif 000087
【０５３６】
実施例６１
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｂ１５−７）
【化６８】
2017516771.tif 000088
【０５３７】
ステップＡ：メチル  ４−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）ベンゾエート（Ｂ１５−２）
ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチレンジアミン（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のメチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエートＢ１５−１（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６．３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下で加えた。反応物を１１０℃まで５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水を加え、有機層を分離し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗精製の生成物を次いでシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ｂ１５−２を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４４．１。
【０５３８】
ステップＢ：メチル  ４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（Ｂ１５−３）
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ｂ１５−２（１．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２６ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，２−ジブロモエタン（２．３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を水で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ｂ１５−３が与えられた。
【０５３９】
ステップＣ：（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノール（Ｂ１５−４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ１５−３（８７０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、結果として得られた混合物を２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で、その後に１５％  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）によりクエンチした。室温で５分間撹拌した後、結果として得られた固形分をろ過により取り除いた。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１５−４が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０５４０】
ステップＤ：（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｂ１５−５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｂ１５−４（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｏｌ）、ＴｏｓＣｌ（１１３ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１５−５がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．３。
【０５４１】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｂ１５−６）
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ１５−５（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体１−９（１１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ｂ１５−６が与えられた。
【０５４２】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｂ１５−７）
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｂ１５−６（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化してｐＨ＝２．５にし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣにより精製することで化合物Ｂ１５−７が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．２。
【０５４３】
実施例６２
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｂ１６−８）
【化６９】
2017516771.tif 000089
【０５４４】
ステップＡ：（Ｚ）−メチル  ８−（ヒドロキシイミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（Ｂ１６−２）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−１（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４３１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５１３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで結果として得られた混合物を加熱して還流させ、４時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製することで化合物Ｂ１６−２が与えられた。
【０５４５】
ステップＢ：メチル  ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（Ｂ１６−３）
ＰＰＡ（３ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−２（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１６−３が与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２０．１。
【０５４６】
ステップＣ：メチル  ２−オキソ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボキシレート（Ｂ１６−４）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｂ１６−３（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にヨードベンゼン（１６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を加熱して還流させ、５時間撹拌した。次いで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１６−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９５．９。
【０５４７】
ステップＤ：（１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）メタノール（Ｂ１６−５）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−４（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間、還流下で撹拌した。冷却した反応混合物を次いでＨ２Ｏおよび濃ＮａＯＨでクエンチした。結果として得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１６−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５４．２。
【０５４８】
ステップＥ：８−（ブロモメチル）−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（Ｂ１６−６）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−５（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、シリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１６−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６．３。
【０５４９】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｂ１６−７）
トルエン（２．０ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−６（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１−９（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を１１０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１６−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５．４。
【０５５０】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｂ１６−８）
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の化合物Ｂ１６−７（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで水を加え、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化してｐＨ＝５にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ｂ１６−８が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２７．５。
【０５５１】
実施例６３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｂ１８−９）
【化７０】
2017516771.tif 000090
【０５５２】
ステップＡ：６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（Ｂ１８−１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２９．６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後にクロロトリイソプロピルシラン（１７．１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．３。
【０５５３】
ステップＢ：６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（Ｂ１８−２）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｂ１８−１（２９８０ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｓ−ＢｕＬｉ（１２．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＣＯ２を混合物中に通気させた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで温め、水でクエンチした。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−２が与えられた。
【０５５４】
ステップＣ：メチル  ６−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｂ１８−３）
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｂ１８−２（９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（１０２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、その後にＤＭＦ（１．９６１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いでＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を加え、その後にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を緩徐に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。結果として得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５０．３。
【０５５５】
ステップＤ：メチル  ３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｂ１８−４）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｂ１８−３（６．００ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（３．４ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで５％  Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１８−４を与え、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０５５６】
ステップＥ：メチル  ６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｂ１８−５）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３２２８ｍｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２４４ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）、粗精製の化合物Ｂ１８−４（４６２４ｍｇ、１７．００ｍｍｏｌ）および（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６４５６ｍｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃、Ｎ２下で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、結果として得られた残渣をブライン（１５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−５が与えられた。
【０５５７】
ステップＦ：メチル  ６−フルオロ−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（Ｂ１８−６）
トルエン（１．５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（４７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ１８−５（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．８０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６９４ｍｇ、８．８９μｍｏｌ）およびヨードベンゼン（２１．７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−６を与えた。
【０５５８】
ステップＧ：（６−フルオロ−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（Ｂ１８−７）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｂ１８−６（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（２．０９９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を１滴の水および１滴の１５％  ＮａＯＨでクエンチし、次いで１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１８−７がもたらされ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．１。
【０５５９】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−フルオロ−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｂ１８−８）
トルエン（１ｍＬ）中のＢｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（２．０８９ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ１８−７（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および中間体１−１１（１０．３４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００〜１１０℃で１８時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１８−８が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５２．１。
【０５６０】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｂ１８−９）
ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｂ１８−８（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２．２５８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を次いでＨＣｌ（１Ｎ）を加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４９−７９％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｂ１８−９が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．００（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７８，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９．１。
【０５６１】
実施例６４
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸化合物（Ｂ１９−９Ｂ）
【化７１】
2017516771.tif 000091
【０５６２】
ステップＡ：４−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ｂ１９−２）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．８６ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素下でｎ−ＢｕＬｉ（５６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−インダノンＢ１９−１（１３．００ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の混合物を反応物に緩徐に加え、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで反応物を１０時間かけて室温まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１９−２が与えられた。
【０５６３】
ステップＢ：７−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン（Ｂ１９−３）
トルエン（８０ｍＬ）中の化合物Ｂ１９−２（６．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物にｐ−ＴｓＯＨ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１９−３が与えられた。
【０５６４】
ステップＣ：エチル  ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−７−カルボキシレート（Ｂ１９−４）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ１９−３（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水中に取り入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１９−４が与えられた。
【０５６５】
ステップＤ：エチル  １−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシレート（Ｂ１９−５）
１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の化合物Ｂ１９−４の撹拌溶液に加え、溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１９−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５．１。
【０５６６】
化合物Ｂ１９−５（化合物Ｂ１９−５ＡおよびＢ１９−５Ｂ）のキラルＳＦＣ分離：
【化７２】
2017516771.tif 000092
【０５６７】
化合物Ｂ１９−５をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のメタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ｂ１９−５Ａが、その後に化合物Ｂ１９−５Ｂがもたらされた。
【０５６８】
ステップＥ：（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（Ｂ１９−６Ｂ）
ＬｉＡｌＨ４（１３６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ１９−５Ｂ（６００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、１５％）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の添加により慎重にクエンチし、１５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１９−６Ｂが与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ−１８＋）：２７５．１。
【０５６９】
ステップＦ：４−（ブロモメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｂ１９−７Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｂ１９−６Ｂ（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃でＰＢｒ３（０．１２９ｍｌ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｂ１９−７Ｂが与えられ、これを次のステップにおいて直接用いた。
【０５７０】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｂ１９−８Ｂ）
トルエン（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｂ１９−７Ｂ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および中間体１−９（４９．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ａｇ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｂ１９−８Ｂが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．２。
【０５７１】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｂ１９−９Ｂ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物Ｂ１９−８Ｂ（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＬｉＯＨ（３８．３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ｂ１９−９Ｂが与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１８．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６．１。
【０５７２】
表１３．化合物Ｂ１９−５Ａおよび市販物質を用いた実施例６４（化合物Ｂ１９−９Ｂ）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例６５（化合物Ｂ１９−９Ａ）を調製した。
【表１３】
2017516771.tif 000093
【０５７３】
実施例６６
（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）−エチル  ４−（（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ２０−５）
【化７３】
2017516771.tif 000094
【０５７４】
ステップＡ：メチル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（Ｂ２０−２）
トルエン（６．３３ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルＢ２０−１（１６３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモベンゼン（０．５ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）、メチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（１０９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（７４６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで１００℃で３時間加熱した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１００：０から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ｂ２０−２がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６７．９。
【０５７５】
ステップＢ：（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メタノール（Ｂ２０−３）
ＴＨＦ（１５．９９ｍＬ）中の化合物Ｂ２０−２（６４１．３ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９９９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１５時間かけて室温まで温めた。反応物を次いで０℃まで冷却し、水で緩徐にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１００：０から０：１００で溶出）により精製することで化合物Ｂ２０−３がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４０．０。
【０５７６】
ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）−エチル  ４−（（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボキシレート（Ｂ２０−４）
トルエン（９２５μＬ）中の化合物Ｂ２０−３（１１０．７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）−エチル  ４−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／０５８２３７中に開示されている手法に従って調製した）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（９０μＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間かけて室温まで温めた。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝１００：０から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ｂ２０−４が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．９。
【０５７７】
ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ａＲ）−４−（（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メトキシ）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（Ｂ２０−５）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中の化合物Ｂ２０−４（１４４．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（１６４４μＬ、１．６４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム  ５μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ２１．２０ｘ１５０ｍｍを用いたＧＩＬＳＯＮ機器に対するもの；グラジエント溶出  １０−１００％（１０分；２０ｍＬ／分）  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ）により精製することで化合物Ｂ２０−５がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．２。
【０５７８】
表１４．市販物質を用いた実施例６６（化合物Ｂ２０−５）と同様の方法で、必要なときには本出願全体に記載されている手法を含んで、実施例６７から６８（化合物Ｂ２０−６からＢ２０−７）を調製した。
【表１４】
2017516771.tif 000095
【０５７９】
実施例６９および７０
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｃ１−１１ＡおよびＣ１−１１Ｂ）
【化７４】
2017516771.tif 000096
【０５８０】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ｃ１−２）
無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモベンゾトリフルオリド（４９５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、−７８℃、窒素下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８６８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２−３（３３７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。結果として得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応物をクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−２が与えられた。
【０５８１】
ステップＢ：６−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（Ｃ１−３）
無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１−２（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングした。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃まで緩徐に温めた。次いで反応混合物を水でクエンチし、希ＨＣｌ（１．０Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これを石油エーテル（５．０ｍＬ）で洗浄することで化合物Ｃ１−３を与えた。
【０５８２】
ステップＣ：メチル  ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１−４）
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１−３（３１８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に加え、その後にＭｅＩ（２６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間かけて室温まで温めた。次いで反応物を水中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ１−４を与え、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０５８３】
ステップＤ：メチル  ６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１−５）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ１−４（３１７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３ＳｉＨ（２７４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いでＴＦＡ（２．０ｍＬ）を一度に加え、結果として得られた混合物を１時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物を中和し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−５が与えられた。
【０５８４】
ステップＥ：メチル  １，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１−６）
ＴＨＦ／ＨＭＰＡ（２．０ｍＬ／０．４ｍｌ）中の化合物Ｃ１−５（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９３０ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。添加完了後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いでＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（２２５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液を滴下して加えた。反応物を次いで−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで緩徐に温め、半時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−６を得た。
【０５８５】
ステップＦ：メチル  １，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１−７）
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１−６（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（１気圧）下で１６時間撹拌した。次いで反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ１−７を与えた。
【０５８６】
ステップＧ：（１，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ｃ１−８）
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５８．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１−７（１０５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで０．０６ｍＬ  Ｈ２Ｏ、０．０６ｍＬ  ＮａＯＨ（１５％）および０．１８ｍＬ  Ｈ２Ｏを加えることで反応物をクエンチした。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  １００：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−８を与えた。
【０５８７】
ステップＨ：５−（ブロモメチル）−１，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｃ１−９）
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１−８（３２．０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（２５．１ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで温め、３時間撹拌した。次いで反応物を水（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで混合物をｐＨ＝７に中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−９を得た。
【０５８８】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（１，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１−１０）
トルエン（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ１−９（１４．０ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体１−９（８ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｇ２ＣＯ３（２５．０ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を１００℃まで２時間加熱した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１−１０を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．２。
【０５８９】
ステップＪ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（１，１，６−トリフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１−１１）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ１−１０（１２．０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化してｐＨ＝７にし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ（１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４０−７０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することでＣ１−１１が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．１。
【０５９０】
化合物Ｃ１−１１（化合物Ｃ１−１１ＡおよびＣ１−１１Ｂ）のキラルＳＦＣ分離：
化合物Ｃ１−１１（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のメタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ｃ１−１１Ａが、その後に化合物Ｃ１−１１Ｂがもたらされた。化合物Ｃ１−１１Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．１。化合物Ｃ１−１１Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２０．１。
【０５９１】
実施例７１
【化７５】
2017516771.tif 000097
【０５９２】
ステップＡ：エチル  １，１−ジメチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ３−２）
【化７６】
2017516771.tif 000098
【０５９３】
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物Ｃ３−１（中間体２−４と同様に調製した；２０．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃、窒素下でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５９ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１００ｍＬのＴＨＦ中のＰｈＮＴｆ２（９２．２ｇ、２５９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ３−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５。
【０５９４】
ステップＢ：エチル  １，１−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ３−３）
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の化合物Ｃ３−２（２５．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（２０．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５０２ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１００℃で３時間、窒素下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ３−３を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４３。
【０５９５】
ステップＣ：エチル  １，１−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ３−４）
１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍｌ）中の化合物Ｃ３−３（３．９１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４８ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、１００℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ３−４を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７。
【０５９６】
ステップＤ：エチル  １，１−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ３−５）
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の化合物Ｃ３−４（２．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加え、混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ３−５がもたらされ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４９。
【０５９７】
ステップＥ：（１，１−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ｃ３−６）
無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（９８３ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ３−５（１．８０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで反応物を１．０ｍＬのＨ２Ｏ、１．０ｍＬのＮａＯＨ（１０％）および３．０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。結果として得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ３−６を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０７。
【０５９８】
ステップＦ：４−（６−（ブロモメチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｃ３−７）
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の化合物Ｃ３−６（１．４０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＰＢｒ３（１．２４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７まで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ３−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９，３７１。
【０５９９】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−メチル  ３−（（１，１−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ３−８）
トルエン（１０．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ３−７（３００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および中間体１−９（１８０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ａｇ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ３−８が与えられた。
【０６００】
化合物Ｃ３−８（化合物Ｃ３−８ＡおよびＣ３−８Ｂ）のキラルＳＦＣ分離：
【化７７】
2017516771.tif 000099
【０６０１】
化合物Ｃ３−８をキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のエタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ｃ３−８Ａが、その後に化合物Ｃ３−８Ｂがもたらされた：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：両方とも５０８。
【０６０２】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（Ｓ）−１，１−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ３−９Ａ）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の化合物Ｃ３−８Ａ（７０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、酢酸エチル（５．００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取（Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する水、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２４．５−４４．５％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ３−９Ａが与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．２。
【０６０３】
実施例７２
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｃ４−１６Ａ１）
【化７８】
2017516771.tif 000100
【０６０４】
ステップＡ：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（Ｃ４−２）
ＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドＣ４−１（１００ｇ、０．４９３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃、窒素下でＮａＢＨ４（２８．０ｇ、０．７３９ｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ分けて緩徐に加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−２が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２８，２３０。
【０６０５】
ステップＢ：１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｃ４−３）
ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の化合物Ｃ４−２（９５．５ｇ、０．４６６ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃、窒素下でＰＢｒ３（６３．０ｇ、０．２３３ｍｏｌ、０．５当量）を滴下して加えた。結果として得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を次いで冷却し、氷水中に注ぎ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調整した。次いで反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−３が与えられた。
【０６０６】
ステップＣ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（Ｃ４−４）
ＣＨ３ＣＮ（１．５０Ｌ）中の化合物Ｃ４−３（１１６ｇ、０．４３１ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（６４．２ｇ、０．６４７ｍｏｌ、１．５当量）およびＫ３ＰＯ４（２７５ｇ、１．２９ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで混合物を８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧下で部分的に除去した。反応混合物を次いで氷水（１．００Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−４を与えた。
【０６０７】
ステップＤ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｃ４−５）
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の化合物Ｃ４−４（７６．５ｇ、０．３５７ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２下でヨードメタン（１５２ｇ、１．０７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、その５分後に６０％  ＮａＨ（２１．５ｇ、０．８９４ｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ分けて加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−５がもたらされた。
【０６０８】
ステップＥ：エチル  ４−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｃ４−６）
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物Ｃ４−５（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｃＯＮａ（６．７７ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で加熱した。室温まで冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与えた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与え、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６．３。
【０６０９】
ステップＦ：エチル  ４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｃ４−７）
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物Ｃ４−６（８．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％）および濃ＨＣｌ（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で３時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ４−７を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４０．０。
【０６１０】
ステップＧ：エチル  ２−フルオロ−４−（２−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）プロパン−２−イル）ベンゾエート（Ｃ４−８）
ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ４−７（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（トリフルオロメチル）−安息香酸（３．９７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１６．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでプロピルホスホン酸無水物（１９．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮し、水（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−８がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．１。
【０６１１】
ステップＨ：エチル  ６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（Ｃ４−９Ａ）およびエチル  ８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（Ｃ４−９Ｂ）
【化７９】
2017516771.tif 000101
【０６１２】
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物Ｃ４−８（５．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に五酸化リン（５．２８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびオキシ塩化リン（１５．２ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を次いで氷水中に注ぎ、ＮａＯＨ（１０％）で中和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣ（ＳＹＮＥＲＧＩ（２５０＊５０＊１０ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２８−５８％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ４−９Ａおよび化合物Ｃ４−９Ｂが与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：両方とも３９４．１。
【０６１３】
ステップＩ：エチル  ６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（Ｃ４−１０Ａ）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−９Ａ（１．５１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で３時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ４−１０Ａを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．２。
【０６１４】
ステップＪ：（６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール（Ｃ４−１１Ａ）
無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のＬＡＨ（６４９ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、０℃、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−１０Ａ（１．３５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで反応物を０．６５ｍＬ  Ｈ２Ｏ、０．６５ｍＬ  ＮａＯＨ（１５％）および０．６５ｍＬ  Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。反応混合物を次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ４−１１Ａを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．２。
【０６１５】
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ４−１２Ａ）
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ４−１１Ａ（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＢｏｃ２Ｏ（５４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（６８６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ４−１２Ａを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．２。
【０６１６】
ステップＬ：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（ブロモメチル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ４−１３Ａ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ４−１２Ａ（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（６０２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰＢｒ３（５３８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ｃ４−１３Ａを与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０３．１。
【０６１７】
ステップＭ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ４−１４Ａ）および（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ−［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ４−１４Ａ−２）
トルエン（５．０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−１３Ａ（３８９ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、１．１当量）および中間体１−９（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ４−１４Ａが与えられた。
【０６１８】
化合物Ｃ４−１４Ａ（化合物Ｃ４−１４Ａ１およびＣ４−１４Ａ２）のキラルＳＦＣ分離：
【化８０】
2017516771.tif 000102
【０６１９】
化合物Ｃ４−１４Ａをキラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のエタノール（０．０５％  ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製することで化合物Ｃ４−１４Ａ１が、その後に化合物Ｃ４−１４Ａ２がもたらされた：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：両方とも６５５．３。
【０６２０】
ステップＯ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ４−１５Ａ１）
無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の化合物Ｃ４−１４Ａ１（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去することで粗精製の化合物Ｃ４−１５Ａ１が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２。
【０６２１】
ステップＰ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ４−１６Ａ１）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ４−１５Ａ１（８．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を次いでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３０−３６％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ４−１６Ａ１が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．３３〜５．２１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．３。
【０６２２】
実施例７３
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−２，４，４−トリメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｃ５−３）
【化８１】
2017516771.tif 000103
【０６２３】
ステップＡ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−２，４，４−トリメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ５−２）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−１５Ａ１（１０．０ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にホルマリン（１．０８ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（２．１６ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を次いで０℃まで冷却し、過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを一度に加えた。結果として得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。次いで水（８．０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ５−２が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６９．３。
【０６２４】
ステップＢ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（Ｓ）−６−フルオロ−２，４，４−トリメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ５−３）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ５−２（８．００ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．９２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  （１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３４−６４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ５−３が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．２４〜５．１３（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０１〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．４。
【０６２５】
実施例７４
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｃ６−６）
【化８２】
2017516771.tif 000104
【０６２６】
ステップＡ：エチル  ８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（Ｃ６−２）
【化８３】
2017516771.tif 000105
【０６２７】
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中の化合物Ｃ４−９Ｂ（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加え、混合物を室温、Ｈ２（１気圧）下で３時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ６−２を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．２。
【０６２８】
ステップＢ：（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール（Ｃ６−３）
【化８４】
2017516771.tif 000106
【０６２９】
無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＬＡＨ（１４４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、０℃、Ｎ２下でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ６−２（３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌し、０．２ｍＬ  Ｈ２Ｏ、０．２ｍＬ  ＮａＯＨ（１５％）および０．２ｍＬ  Ｈ２Ｏでクエンチした。次いで結果として得られた反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ６−３を与え、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．２。
【０６３０】
ステップＣ：７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｃ６−４）
【化８５】
2017516771.tif 000107
【０６３１】
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の粗精製の化合物Ｃ６−３（１００ｍｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＰＢｒ３（７６．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応混合物をｐＨ＝７に調整し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで化合物Ｃ６−４が与えられた。
【０６３２】
ステップＤ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ６−５）
【化８６】
2017516771.tif 000108
【０６３３】
トルエン（２．０ｍＬ）中の化合物Ｃ６−４（２２．８ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ、１．２当量）および中間体１−９（１０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（３７．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加えた。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮することで残渣を与え、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ６−５が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２。
【０６３４】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（８−フルオロ−４，４−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ６−６）
【化８７】
2017516771.tif 000109
【０６３５】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｃ６−５（１２．０ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９．３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで残渣を与え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（１５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ）を備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：１０−４０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ６−６が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３〜７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．２８〜３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．３。
【０６３６】
実施例７５
（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ７−９）
【化８８】
2017516771.tif 000110
【０６３７】
ステップＡ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｃ７−１）
【化８９】
2017516771.tif 000111
【０６３８】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のカリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（３．０２ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６７９ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、中間体１−３（１０ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機画分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５で溶出）により精製することで化合物Ｃ７−１がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５３．１／４５５．１。
【０６３９】
ステップＢ：４−アリル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｃ７−２）
【化９０】
2017516771.tif 000112
【０６４０】
ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０．４３１ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３４ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ７−１（６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３０−６０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ７−２が黄色の油状物として付与された。
【０６４１】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｃ７−３）
【化９１】
2017516771.tif 000113
【０６４２】
化合物Ｃ７−２（２．５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍＬ）中に溶解した。次いでＧｒｕｂｂｓ試薬（ＩＩ）（０．５１２ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、フラスコを排気し、窒素で３回埋め戻した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０で溶出）により精製することで化合物Ｃ７−３がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８７．２。
【０６４３】
ステップＤ：（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１−Ｆ）  ＆  （５ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−エチル  ３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７−４およびＣ７−５）
【化９２】
2017516771.tif 000114
【０６４４】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物Ｃ７−３（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．２２９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤＣＭ（１５ｍｌ）中のジアゾ酢酸エチル（４．２９ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）を４３℃で５時間、緩徐に加えた。混合物を４３℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ７−４および粗精製の生成物Ｃ７−５がもたらされた。粗精製の生成物Ｃ７−５をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊８０  １０ｕを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３０−６０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）によりさらに精製することで化合物Ｃ７−５が与えられた。
【０６４５】
ステップＥ：（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７−４−１およびＣ７−４−２）
【化９３】
2017516771.tif 000115
【０６４６】
化合物Ｃ７−４（６３５ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ  移動相：ＣＯ２中４０％のイソプロパノール（０．０５％  ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）により分離することで化合物Ｃ７−４−１が、その後に化合物Ｃ７−４−２が与えられた。
【０６４７】
ステップＦ：（５ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−エチル  ３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７−５−１およびＣ７−５−２）
【化９４】
2017516771.tif 000116
【０６４８】
化合物Ｃ７−５（４６０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ  移動相：ＣＯ２中４０％のメタノール（０．０５％  ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）により分離することで化合物Ｃ７−５−１が、その後に化合物Ｃ７−５−２が与えられた。
【０６４９】
ステップＧ：（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−アミノ−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］−シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７−６）
【化９５】
2017516771.tif 000117
【０６５０】
化合物Ｃ７−４−２（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）の撹拌溶液に加え、結果として得られた混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物Ｃ７−６が与えられ、これを次のステップのために直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３３．２。
【０６５１】
ステップＨ：（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−ヒドロキシ−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ７−７）
【化９６】
2017516771.tif 000118
【０６５２】
亜硝酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）中の（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル  ３−アミノ−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートＣ７−６（１４０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で少しずつ分けて加えた。結果として得られた混合物を１５℃で１８時間撹拌した。次いで混合物を２Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨ＝８にし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ７−７が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３４．１。
【０６５３】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−イルプロピオネート（Ｃ７−８）
【化９７】
2017516771.tif 000119
【０６５４】
炭酸銀（２８４ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中の化合物Ｃ７−７（８０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１０−４（１５１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を１１５℃で４時間撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ７−８を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５４．３。
【０６５５】
ステップＪ：（５ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−６ａ−メチル−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ７−９）
【化９８】
2017516771.tif 000120
【０６５６】
化合物Ｃ７−８（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を１５℃で１８時間撹拌した。次いで混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝７にし、減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊２１．２ｍｍ＊５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３３−６３％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ７−９が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ１．１９（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）  １．２７（ｓ，３Ｈ）  １．４０−１．５０（ｍ，３Ｈ）  １．６７（ｓ，３Ｈ）  １．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）  ２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）  ２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５７，７．５０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９２（ｄ，Ｊ＝１８．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．４１，５．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ）  ５．１９−５．３０（ｍ，２Ｈ）  ６．５７（ｓ，１Ｈ）  ６．８３（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ）  ７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．２。
【０６５７】
実施例７６
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ８−１１）
【化９９】
2017516771.tif 000121
【０６５８】
ステップＡ：（Ｚ）−エチル  ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シアノブタ−２−エノエートおよび（Ｅ）−エチル  ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シアノブタ−２−エノエート（Ｃ８−２）
【化１００】
2017516771.tif 000122
【０６５９】
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノンＣ８−１（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−シアノアセテート（３．７５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。純ＴｉＣｌ４（６．１０ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を０．５時間撹拌し、次いで無水ピリジン（１．８ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を続いて取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる分量の無水ピリジン（５．４ｍＬ）を滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を３Ｍ  ＨＣｌ（１１０ｍＬ）中に注ぎ、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで化合物Ｃ８−２が与えられ、これを次のステップにおいて精製することなく用いた。
【０６６０】
ステップＢ：エチル  ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−メチルブタノエート（Ｃ８−３）
【化１０１】
2017516771.tif 000123
【０６６１】
メチルリチウム（２４．０３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＩ（３．６６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物にＮ２下で加えた。添加が完了した後、混合物を３０分間、Ｎ２下で撹拌し、次いで混合物を−３０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｃ８−２（３．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１０時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液（飽和、２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−３が与えられた。
【０６６２】
ステップＣ：３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（Ｃ８−４）
【化１０２】
2017516771.tif 000124
【０６６３】
化合物Ｃ８−３（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（６０ｍＬ）中に溶解し、水（１２ｍＬ）中のＫＯＨ（３．７６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（８０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）で酸性化してｐＨ＝３にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ８−４が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０６６４】
ステップＤ：エチル  ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート（Ｃ８−５）
【化１０３】
2017516771.tif 000125
【０６６５】
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸Ｃ８−４（３．３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（２．６１ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、１００ｍＬ）中に注ぎ、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−５が与えられた。
【０６６６】
ステップＥ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチルペンタン−２−オール（Ｃ８−６）
【化１０４】
2017516771.tif 000126
【０６６７】
ＭｅＭｇＢｒ（３．０８ｍｌ、９．２４ｍｍｏｌ）エトキシエタン溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｃ８−５（７００ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物に滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（飽和、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−６が与えられた。
【０６６８】
ステップＦ：５−ブロモ−６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｃ８−７）
【化１０５】
2017516771.tif 000127
【０６６９】
メタンスルホン酸（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ８−６（５８０ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃で１０時間温めた。次いで混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−７が与えられた。
【０６７０】
ステップＧ：エチル  ６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ８−８）
【化１０６】
2017516771.tif 000128
【０６７１】
化合物Ｃ８−７（４８０ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３６３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却、濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９０：１０で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−８が与えられた。
【０６７２】
ステップＨ：（６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ｃ８−９）
【化１０７】
2017516771.tif 000129
【０６７３】
ＬＡＨ（２５．８ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｃ８−８（９０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却した混合物に加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＮａ２ＳＯ４（１ｇ）および水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させることで化合物Ｃ８−９が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０６７４】
ステップＩ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ８−１０）
【化１０８】
2017516771.tif 000130
【０６７５】
Ｃ８−９（６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（８６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（２１．５６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。次いで混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ｃ８−１０が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．２。
【０６７６】
ステップＪ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−フルオロ−１，１，３，３−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ８−１１）
【化１０９】
2017516771.tif 000131
【０６７７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の化合物Ｃ８−１０（８５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残渣が与えられ、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えた機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ，ｖ／ｖを含有する）  移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４４−７４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ８−１１が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．２。
【０６７８】
実施例７７
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ９−９）
【化１１０】
2017516771.tif 000132
【０６７９】
ステップＡ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（Ｃ９−２）
【化１１１】
2017516771.tif 000133
【０６８０】
ＮａＨ（２０９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）（油中６０％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の市販６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールＣ９−１（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（７２９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間さらに撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）中に注ぎ、ろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ９−２が与えられた。
【０６８１】
ステップＢ：４−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ９−３）
【化１１２】
2017516771.tif 000134
【０６８２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールＣ９−２（７００ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、鉄（４８４ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９２７ｍｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却、ろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を水（３０ｍＬ）で洗浄し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで化合物Ｃ９−３が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋＋４１）：４１５，４１７。
【０６８３】
ステップＣ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（Ｃ９−４）
【化１１３】
2017516771.tif 000135
【０６８４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＣ９−３（６００ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ９−４を与えた
ステップＤ：メチル  ５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ９−５）
【化１１４】
2017516771.tif 000136
【０６８５】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ９−４（５５０ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２０５ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。結果として得られた粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ９−５がもたらされた。
【０６８６】
ステップＥ：（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（Ｃ９−６）
【化１１５】
2017516771.tif 000137
【０６８７】
ＬＡＨ（４３．１ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｃ９−５（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物に加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＮａ２ＳＯ４（５００ｍｇ）および水（１ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで化合物Ｃ９−６が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋＋４１）：３１１．１。
【０６８８】
ステップＦ：６−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（Ｃ９−７）
【化１１６】
2017516771.tif 000138
【０６８９】
トリフェニルホスフィン（２９８ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ９−６（１７６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（３７７ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物に加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９：１で溶出）により直接精製することで化合物Ｃ９−７がもたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．１，３７５．１。
【０６９０】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−エチル−３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ９−８）
【化１１７】
2017516771.tif 000139
【０６９１】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物Ｃ９−８（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、中間体１−９（２９．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。結果として得られた粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から７５：２５で溶出）により精製することで、化合物Ｃ９−８がもたらされた。
【０６９２】
ステップＨ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ−［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ９−９）
【化１１８】
2017516771.tif 000140
【０６９３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物Ｃ９−８（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３８．９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を２０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で中和してｐＨ＝７にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕｍを備えた機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣ。移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）を含有する）、Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：２０−５０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ９−９がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．２。
【０６９４】
実施例７８
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１０−７）
【化１１９】
2017516771.tif 000141
【０６９５】
ステップＡ：（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（Ｃ１０−１）
【化１２０】
2017516771.tif 000142
【０６９６】
ＮａＢＨ４（０．４３５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌、冷却した０℃混合物に加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ｃ１０−１が与えられた。
【０６９７】
ステップＢ：１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ１０−２）
【化１２１】
2017516771.tif 000143
【０６９８】
トリフェニルホスフィン（１８９９ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を化合物Ｃ１０−１（８５０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却した混合物に加え、その後にＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＣＢｒ４（１９２０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）にＮ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から８５：１５で溶出）により精製することで、化合物Ｃ１０−２がもたらされた。
【０６９９】
ステップＣ：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール（Ｃ１０−３）
【化１２２】
2017516771.tif 000144
【０７００】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の市販６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で１時間、加えた。反応混合物に化合物Ｃ１０−２（５８６ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から９：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１０−３が与えられた。
【０７０１】
ステップＤ：エチル  ５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（Ｃ１０−４）
【化１２３】
2017516771.tif 000145
【０７０２】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物Ｃ１０−３（２３０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０８３ｍｌ、１．５４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から８５：１５で溶出）により精製することで化合物Ｃ１０−４がもたらされた。
【０７０３】
ステップＥ：（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（Ｃ１０−５）
【化１２４】
2017516771.tif 000146
【０７０４】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｃ１０−４（１６０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（３３．２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａ２ＳＯ４（２．５ｇ）および水（１ｍＬ）でクエンチし、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。ろ液を減圧下で濃縮することで粗精製の化合物Ｃ１０−５が与えられ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０７０５】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１０−６）
【化１２５】
2017516771.tif 000147
【０７０６】
Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１９．３８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の化合物Ｃ１０−５（５８．８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物が与えられ、これをシリカゲルに対する分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１０−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５３．３。
【０７０７】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（５−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１０−７）
【化１２６】
2017516771.tif 000148
【０７０８】
ＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の化合物Ｃ１０−６（３２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４．３０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝６にし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕｍを備えたＧＩＬＳＯＮ  ２８１機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．００５  ＮＨ３Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）を含有する）、移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：３０−６０％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ１０−７が与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９７．２。
【０７０９】
実施例７９
（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸または（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１１−８−１）
【化１２７】
2017516771.tif 000149
【０７１０】
ステップＡ：エチル  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１１−１）
【化１２８】
2017516771.tif 000150
【０７１１】
ナトリウムテトラヒドロボレート（０．３１０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル−６−フルオロ−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＢの手法に従ってＡ９−３から調製した）の冷却した０℃混合物に加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させることで粗精製の生成物が与えられた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１１−１が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．０。
【０７１２】
ステップＢ：エチル  １−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１１−２）
【化１２９】
2017516771.tif 000151
【０７１３】
トリフェニルホスフィン（１．６８５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物Ｃ１１−１（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（１．７０４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物中に０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１１−２が与えられた。
【０７１４】
ステップＣ：ｃｉｓ−エチル  １−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１１−３）  ＆  ｔｒａｎｓ−エチル  １−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（Ｃ１１−４）
【化１３０】
2017516771.tif 000152
【０７１５】
Ｋ２ＣＯ３（２．４０４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ１１−２（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．８５１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．６４２ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を１２時間かけて室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製することで化合物Ｃ１１−３およびＣ１１−４が与えられた。
【０７１６】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（Ｃ１１−５）
【化１３１】
2017516771.tif 000153
【０７１７】
ＬＡＨ（２０２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ１１−４（７００ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、反応物を４時間撹拌した。次いでＮａ２ＳＯ４（０．５ｇ）および水（２ｍｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させることで粗精製の残渣が与えられ、これをシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９９：１から７０：３０で溶出）により精製することで化合物Ｃ１１−５が与えられた。
【０７１８】
ステップＥ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ−［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１１−６）
【化１３２】
2017516771.tif 000154
【０７１９】
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ１１−５（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、中間体１−１１（２９３ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（６７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、１００℃まで加熱した。次いで反応物をろ過し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製することで化合物Ｃ１１−６が与えられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８３．０。
【０７２０】
ステップＦ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］−シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートおよび（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート、ならびに（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートおよび（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ−［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ１１−７−１およびＣ１１−７−２、構造は指定されていない）
【化１３３】
2017516771.tif 000155
【０７２１】
化合物Ｃ１１−６（２００ｍｇ．３２６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ  移動相：ＣＯ２中５％から４０％のメタノール（０．０５％  ＤＥＡ）  流速：２．５ｍＬ／分  波長：２３０ｎｍ）により分離することで最初に溶出する化合物Ｃ１１−７−１が、その後に化合物Ｃ１１−７−２が与えられた（（ＣＨ３）２Ｎ置換基および２−ＣＦ３−フェニル置換基の立体化学は指定されていない）。
【０７２２】
ステップＧ：（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸または（５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メトキシ）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｃ１１−８−１）
【化１３４】
2017516771.tif 000156
【０７２３】
水酸化リチウム一水和物（５０．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、ステップＦの最初に溶出する化合物（Ｃ１１−７−１、７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過した。ろ液をｐＨ約６〜７に調整し、ろ液を濃縮することで残渣が与えられ、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍを備えた機器に対して水およびアセトニトリルを溶出液として用いた。移動相Ａ：水（０．１％  ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する）  移動相Ｂ：アセトニトリル。グラジエント：４４−７４％  Ｂ、０−１０分；１００％  Ｂ、１０．５−１２．５分；５％  Ｂ、１３−１５分）により精製することで化合物Ｃ１１−８−１が与えられた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ）  ２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ）  ２．７２−２．９５（ｍ，７Ｈ）  ２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ）  ３．２３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ５．００−５．０７（ｍ，１Ｈ）  ５．１９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．３２−５．４１（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．９４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ）  ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７．０。
【０７２４】
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ力価の錠剤は、１００ｍｇの実施例のうちのいずれか１つ、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムおよび４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成される。活性物質、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースを最初に混ぜる。混合物を次いでステアリン酸マグネシウムにより潤滑化し、打錠して錠剤にする。
【０７２５】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０発現細胞の作製：
ヒトおよびマウスのＧＰＲ４０安定細胞株は、ＮＦＡＴ  ＢＬＡ（ベータ−ラクタマーゼ）を安定的に発現するＣＨＯ細胞において作製された。ヒトのＧＰＲ４０安定細胞株は、エクオリン発現レポーターを安定的に発現するＨＥＫ細胞において作製された。製造業者の説明書に従ってリポフェクトアミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて発現プラスミドをトランスフェクトした。安定細胞株は薬剤選抜に従って作製された。
【０７２６】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（蛍光定量イメージングプレートリーダー）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）アッセイを実施し、安定クローンのアゴニスト誘導性カルシウム動員を測定した。ＦＬＩＰＲアッセイのため、アッセイの１日前に、ＧＰＲ４０／ＣＨＯ  ＮＦＡＴ  ＢＬＡ細胞を黒色クリアボトム３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内に１．４×１０ｅ４細胞／２０μＬ培地／ウェルで播種した。８μＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ、０．０８％プルロニック酸を含有する２０μｌ／ウェルのアッセイバッファー（ＨＢＳＳ、０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）と共に、細胞を室温で１００分間インキュベートした。蛍光の出力をＦＬＩＰＲを用いて測定した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、アッセイバッファーで所望の濃度まで希釈した。１３．３μＬ／ウェルの化合物溶液を加えた。上記のＦＬＩＰＲアッセイにおいて、実施例１〜７９の化合物のＥＣ５０値は１００ナノモーラー（ｎＭ）未満であり、表Ｉ中に収載されている。
【０７２７】
イノシトールリン酸代謝回転（ＩＰ１）アッセイ
アッセイは３８４ウェル形式で実施される。ヒトＧＰＲ４０を安定的に発現するＨＥＫ細胞を、１５，０００細胞／ウェルで、増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎児血清）中に播く。細胞プレートを次いで３７℃で１６時間、５％  ＣＯ２インキュベーター内でインキュベートする。
【０７２８】
イノシトールリン酸代謝回転（ＩＰ１）の測定は、ＣｉｓＢｉｏ  ＩＰ−Ｏｎｅキット（Ｐａｒｔ  ｎｕｍｂｅｒ  ６２ＩＰＡＰＥＢ）を用いて実施される。１６時間のインキュベーション後、細胞をＨＥＰＥＳバッファーで洗浄し、１０ｕｌの刺激バッファー（キット中に記載されているように調製される）を各々のウェルに加える。別のプレート内で、化合物をＤＭＳＯで希釈し（アッセイウェルの終濃度に対して４００倍）、２５ｎｌをアッセイ細胞プレート内の適切なウェルに音響的に（ａｃｏｕｓｔｉｃａｌｌｙ）移す。プレートを次いで３７℃で６０分間インキュベートする。１０ｕｌの検出バッファー（これもＩＰ−Ｏｎｅキット中に記載されているように調製される）を各々のウェルに加え、プレートを６０分間、暗所でインキュベートする。次いでＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＦＲＥＴを測定できる同等のリーダー内でプレートを読み取る。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光の蛍光比を次いで、アッセイ時に用意されるＩＰ１標準曲線から戻し計算することによりＩＰ１濃度に変換する。上記のイノシトールリン酸代謝回転（ＩＰ１）アッセイにおいて、実施例１〜７９の化合物のＥＣ５０値は１０００ナノモーラー（ｎＭ）未満であり、表Ｉ中に収載されている。
【０７２９】
インビボ試験：
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）を１０匹／ケージで飼育し、齧歯類が食べる通常の食餌および水に自由にアクセスさせる。マウスをランダムに処置群に割り付け、４から６時間絶食させる。ベースラインの血中グルコース濃度を、尾部の切り込みの血液から血糖計により決定する。動物を次いで媒体（０．２５％メチルセルロース）または試験化合物を使用して経口で処置する。血中グルコース濃度を処置後の設定時点（ｔ＝０分）において測定し、次いでマウスにブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内チャレンジする。媒体で処置したマウスの１つの群に、陰性対照としての生理食塩水をチャレンジする。血中グルコースレベルを、ブドウ糖チャレンジの２０、４０、６０分後に採取された尾部の出血から決定する。ｔ＝０からｔ＝６０分の血中グルコース可動域プロファイルを用いて、各々の処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各々の処置についてのパーセント阻害値を、生理食塩水をチャレンジした対照に対してノーマライズされたＡＵＣデータから作成する。
【０７３０】
表Ｉ．ヒトＧＰＲ４０のＦＬＩＰＲアッセイおよびＩＰ１アッセイにおける実施例の効力
【表１５】
2017516771.tif 000157
2017516771.tif 000158
2017516771.tif 000159
【０７３１】
特許請求の範囲は例中に記載の好ましい実施形態により限定されるべきではなく、全体としての記載と一致した最も広い解釈が与えられるべきである。
【０７３２】
本発明はそのある特定の実施形態を参照して記載され、説明されているが、当業者は、手法およびプロトコールの様々な翻案、変更、改変、置換、削除または追加が本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解する。例えば、上の本明細書中に記載されている特定の投薬量以外の有効投薬量は、上で適応されている本発明の化合物を使用していずれかの適応症のために処置される哺乳動物の応答性の変化の結果として適用可能であり得る。観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するかどうか、同様に使われる製剤のタイプおよび投与様式に従ってまたは依存して変わり得るものであり、結果におけるかかる予期される変化または差は本発明の目的および実行に従って考えられる。
【国際調査報告】
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