(57)【要約】  放射性ドープ粒子と組み合わせた全身化学療法薬のレジメンを患者に投与する工程を含む、患者のがんを治療する方法であって、患者に前記２つの治療法が導入された際に改善された抗がん作用を有することを特徴とする方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのオキサリプラチン（ＯＸＡ）の２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのロイコボリン（ＬＶ）の２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間に選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）を前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ａ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉ）（ａ）において用いられるＯＸＡの用量が、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２、６４ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、６６ｍｇ／ｍ２、６７ｍｇ／ｍ２、６８ｍｇ／ｍ２、６９ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７１ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７３ｍｇ／ｍ２、７４ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、７６ｍｇ／ｍ２、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２、７９ｍｇ／ｍ２、及び８０ｍｇ／ｍ２から選択される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｖ）（ａ）において用いられるＯＸＡの用量が、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、８９ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９１ｍｇ／ｍ２、９２ｍｇ／ｍ２、９３ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、９６ｍｇ／ｍ２、９７ｍｇ／ｍ２、９８ｍｇ／ｍ２、９９ｍｇ／ｍ２、及び１００ｍｇ／ｍ２から選択される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）（ｂ）又は工程（ｉｖ）（ｂ）において用いられるＬＶの用量が、１００ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、及び４００ｍｇ／ｍ２から選択される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）（ｃ）又は工程（ｉｖ）（ｃ）において用いられる５−ＦＵのボーラスの用量が、３００ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４１０ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４３０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４７０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、４９０ｍｇ／ｍ２、及び５００ｍｇ／ｍ２から選択される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）（ｃ）又は工程（ｉｖ）（ｃ）において用いられる５−ＦＵの注入の用量が、２．１ｇ／ｍ２、２．２ｇ／ｍ２、２．３ｇ／ｍ２、２．４ｇ／ｍ２、及び２．５ｇ／ｍ２から選択される請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者をベバシズマブで治療する工程を含む請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ベバシズマブが、前記患者に対して３０分間〜６０分間で投与される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ベバシズマブ療法が、療法の最後のサイクルにおいて、ＯＸＡ療法の直後に実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法において用いられる化学療法剤に加え、１以上の化学療法剤が全身化学療法の薬物に組み込まれる請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法剤が、イリノテカン又はカペシタビンから選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、更に抗血管新生因子によって治療される請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、がんの治療に有効な量のＳＩＲＴ療法を受ける請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＩＲＴ療法が、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアを用いて投与される請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
肝臓の両葉における前記ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性が、１．２ＧＢｑ〜２．４ＧＢｑである請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既知のがん治療の予期せぬ改善された組合せの同定から開発された大腸がんの治療方法を提供する。本発明はまた、既知のがん治療よりも大きな治療効果を生む治療的組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、米国及び他の多くの国における主要な死亡原因の一つである。本疾患は、新生物として知られる細胞成長の異常な増殖によって特徴付けられる。悪性がんは特に、生命を脅かす重篤な病態を引き起こし得る。かなりの研究努力と資源とが、がんに罹患した患者を治療する上で有効な化学療法剤及び放射線療法剤等の抗がん対策の解明に対して向けられている。有効な抗がん剤としては、新生物に関連する細胞の急速な増殖を阻害又は制御するもの、新生物の退縮又は寛解に効果を示すもの、及び一般的に新生物に罹患した患者の生存を延長するものが挙げられる。本文書全体に渡り、新生物、悪性新生物、腫瘍性成長、及びがんとの用語は交換可能に用いられる。
【０００３】
無数の悪性新生物の中でも、大腸がんは、最も一般的なものの一つである。肝臓は、腸の門脈還流の結果として大腸がんの転移拡散の主要部位であり、これらの患者の主な死亡原因である。
【０００４】
大腸がんでは、肝転移は予後不良に繋がり、死亡及び再発は高頻度で肝転移に起因している。大腸がん肝転移の外科的切除は治癒に繋がり、２７％〜３９％の５年生存率、及び１２％〜３６％の１０年生存率をもたらすが、対照的に、未治療の場合の生存期間中央値が約９ヶ月である。しかしながら、大腸がんからの肝転移を有する患者のうち、このような手術の候補となるのは、ほんの１０％〜２０％であり、肝切除後の肝内及び肝外での再発が一般的である。
【０００５】
全身化学療法は、従って、切除不能な肝転移を有する患者における一次治療として用いられ、場合によっては、根治的切除の可能性を有する候補へと変換できるように、以前に手術不能な肝転移を有する患者における腫瘍組織量を十分に縮小させることができる。国際的に受け入れられている転移性大腸がん患者の一次化学療法レジメンとしては、ＦＯＬＦＯＸ（ボーラス及び注入での５−フルオロウラシル［５−ＦＵ］、ロイコボリン［ＬＶ］、及びオキサリプラチン（ＯＸＡ）の組合せ）、及びＦＯＬＦＩＲＩ（ボーラス及び注入での５−ＦＵ、ＬＶ、及びイリノテカンの組合せ）が挙げられる。これらのレジメンの生存期間中央値は、１６ヶ月〜２０ヶ月である。
【０００６】
選択的内部放射線療法（ＳＩＲＴ）は、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）（オーストラリア，ノースシドニー，Ｓｉｒｔｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、即ちβ線放射体であるイットリウム−９０を含むセラスフィア（Ｔｈｅｒａｓｐｈｅｒｅ）の肝臓の動脈供給への投与を伴う転移性大腸がんの革新的な放射線療法である。これらのマイクロスフィアは、大腿動脈経由で肝動脈カテーテルによって投与される。無作為化比較試験では、ＳＩＲＴに一次の５−ＦＵ／ＬＶ化学療法を加えた転移性大腸がんの治療は、５−ＦＵ／ＬＶ化学療法単独での治療（３．６ヶ月）と比較して、増殖抑制期間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を延長した（１８．６ヶ月）。
【０００７】
大腸がんの増殖抑制期間を延長する治療的組合せは、患者の利益が大きい。本発明は、このような治療的組合せを実施する改善された方法を提供することを目的する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、特に原発性肝がん及び続発性肝がんの治療において、より具体的には大腸がんに由来する続発性肝がん等の消化管に由来する続発性肝がんの治療において有用性を有する既知の抗がん治療の改善された組合せを提供する。どの化学療法治療であっても、治療の化学療法の利益を最大化しながら、非がん性肝組織への肝毒性を最小限に抑える用量で患者に化学療法剤を投与することが、治療レジメンにおいて重要である。
【０００９】
本発明によれば、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのオキサリプラチン（ＯＸＡ）の２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのロイコボリン（ＬＶ）の２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間に選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）を前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ａ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００１０】
望ましくは、肝臓の肝毒性が問題となるか、或いは末梢神経障害が患者にとって問題となるまで、上記の方法が繰り返される。
【００１１】
本発明の実施形態によれば、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ｄ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｅ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｆ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ｄ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｅ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｆ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法が提供される。
【００１２】
本方法において使用される投与レジメンは、患者の安全性及び有効性を最大化するように選択されるべきである。好ましくは、選択される用量は、有効性の成果を維持しながら、ＯＸＡ、ＬＶ及び５ＦＵへの暴露時間を延長する。
【００１３】
当然ながら、本明細書に記載のＳＩＲＴは放射性微粒子に限定されるべきではなく、任意の種類の任意の放射性粒子又は放射性材料に拡張されてもよく、本明細書に記載の治療方法における使用に好適な治療用放射性物質で標識した標的化抗体が一例である。
【００１４】
更に、一実施形態において、本方法は、１種以上の生物学的抗がん剤で患者を治療する工程を含む。望ましくは、この工程は、治療レジメンのサイクル１又はサイクル４のいずれかに含まれる。好ましくは、生物学的抗がん剤は、細胞又はがん細胞に供給する血管を標的とする抗体、抗体フラグメント、又は抗体様分子である。例えば、薬剤は、ＥＧＦを標的とする抗体又はそのフラグメントとすることができ、ＶＥＧＦを用いてもよい。好ましくは、抗がん剤はベバシズマブである。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復、
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ａ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのベバシズマブの１５分間〜９０分間の注入、続けて約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法が提供される。
【００１６】
本方法において、規定の化学療法レジメンに加えて採用することができる他の化学療法剤としては、イリノテカン又はカペシタビン等の全身化学療法薬が挙げられる。
【００１７】
本方法はまた、抗血管新生因子、即ちがんの血液供給を阻害する薬剤で患者を治療する工程を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明の他の態様及び利点は、以下説明の検討から当業者に明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
概論
本明細書に記載の本発明は、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更が容易であることを、当業者であれば理解されよう。当然ながら本発明は、そのような全ての変形及び変更を含む。本発明はまた、本明細書中で言及又は示唆する全ての工程、特徴、組成物、及び化合物を、単独で、又は集合的に含み、任意及び全ての組合せ、或いは任意の２以上の工程又は特徴を含む。
【００２０】
本発明は、例示目的のみを意図する本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。機能的に等価な製品、組成物、及び方法は、明らかに本明細書に記載の本発明の範囲内である。
【００２１】
特許又は特許出願を含む全ての引用文献は、参照することにより本明細書中に援用される。文献のいずれかが先行技術を構成することの自認は行われない。
【００２２】
特段の断りがない限り、本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との用語、或いは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、規定の整数又は整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数又は整数の群を排除するものではないことが理解されよう。
【００２３】
本明細書で使用される選択される用語の他の定義は、本発明の詳細な説明の中に見出すことができ、全体に適用することができる。
【００２４】
好ましい実施形態の記載
出願人は、投与レジメンにおける、化学療法に由来する肝毒性を最小化する用量でのＳＩＲＴと全身化学療法との患者への同時投与が、肝外の疾患への有益な効果を生みながら、ＳＩＲＴからの肝がんに対する照射効果を増強することを明らかにした。
【００２５】
本発明は、種々の形態のがん及び腫瘍の治療に有用な方法を提供するが、特に、原発性肝がん及び続発性肝がん、より具体的には、消化管に由来する続発性肝がん、最も具体的には、大腸がんに由来する続発性肝がんの治療に有用な方法を提供する。
【００２６】
好ましくは、本方法は、大腸性肝転移を有する患者を治療するために使用される。
【００２７】
本明細書中で使用する「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」は、
（ｉ）疾患、障害及び症状の少なくともいずれかになり易い素因を有し得るが、未だそうであると診断されていない患者において、疾患、障害又は症状の発生を予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は症状を抑制すること、即ち、その進行を停止すること；又は
（ｉｉｉ）疾患、障害又は症状を緩和又は改善すること、即ち、疾患、障害、及び症状の少なくともいずれかの退行を引き起こすこと；
を含む。
【００２８】
本方法によれば、治療される患者は、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【００２９】
５−ＦＵ、ＬＶ、及びＯＸＡ化学療法
本発明の方法では、がんの治療に有効である５−ＦＵ、ＬＶ及びＯＸＡの量は、がんを少なくとも改善する量である。
【００３０】
本発明によれば、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ｇ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｈ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｉ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ｇ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｈ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｉ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
を含む方法が提供される。
【００３１】
望ましくは、肝臓の肝毒性が問題となるか、或いは末梢神経障害が患者にとって問題となるまで、上記の方法が繰り返される。
【００３２】
本発明によれば、そのような治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）続けて、工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から約２週間後に、
（ａ）約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法が提供される。
【００３３】
望ましくは、肝臓の肝毒性が問題となるか、或いは末梢神経障害が患者にとって問題となるまで、本発明の方法における工程（ｖ）が繰り返される。がん組織の周辺組織への肝毒性は、対象者における過剰な化学療法の結果として現れることがある。
【００３４】
肝毒性の評価は、特に化学療法剤を用いた場合にかなり複雑なプロセスとなる。現行の方法は、通常、臨床検査（例えば、超音波）、病理学的及び病理組織学的検査、並びに生化学的解析を含む。最先端の薬剤誘発性肝毒性の評価は、ＣＤＥＲ／ＣＤＥＲの産業界のためのガイダンス：薬剤誘発性肝障害：市販前臨床評価（２００９年７月）、及びＥＭＥＡ（ＣＨＭＰ）の薬剤誘発性肝障害（ＤＩＬＩ）の非臨床評価に関するリフレクションペーパー（２０１０年６月２４日）（文献番号：ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＳＷＰ／１５０１１５／２００６）に記載されている。
【００３５】
本方法によれば、本発明の最初の３サイクルで患者に投与されるＯＸＡの用量は、４サイクル以降の薬物投与サイクルで投与されるＯＸＡの用量よりも少ないであろう。主な安全性の懸念は、化学療法レジメンにおけるＯＸＡが、ＳＩＲＴと組み合わせて使用した場合に、最初に投与されたのよりも多い用量で毒性を示す放射性感作物質であるという点である。
【００３６】
更に本発明によれば、４サイクル以降のサイクルにおけるＯＸＡの用量は、最初の３サイクルを超えるものとすべきであるが、（ＯＸＡの除去を余儀なくさせる）末梢神経障害が問題となる前に患者がプロトコルの化学療法を受けることができる時間を最大化するために、可能な限り最小限にすべきである。
【００３７】
本方法は、治療するがんの症状を減弱させるために治療レジメンに従って実施される５−ＦＵ、ＬＶ及びＯＸＡの単独投与又は複数投与のいずれかを意図する。例えば、がんの症状の減弱は、患者が苦しむ疼痛又は不快感を軽減させることにより、そのような治療が存在しない場合に予想される生存期間を超えて患者の生存期間を延長することにより、がんの進行又は拡大を阻害又は予防することにより、或いは、がんにおける細胞の成熟及び増殖を制限、停止、終止又は制御することにより、改善することができる。
【００３８】
注目すべきことに、治療を必要とする患者においてがんを治療するために効果的な５−ＦＵ、ＬＶ及びＯＸＡの量は、がんの種類、がんのステージ、患者の体重、患者の症状の重症度、及び投与方法等の各々の場合の特定の要因だけでなく、使用するＳＩＲＴの種類によって変化する。これらの量は、当業者が容易に決定することができる。
【００３９】
望ましくは、ＯＸＡは、最初の３回の治療サイクルにおいて、約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与される。この文中の「約」との用語の使用の言及は、医師が患者のニーズに応じて、ＯＸＡレジメンを変化させ得る方法に従った治療レジメンに対して可変性のレベルを組み入れようとするものである。例えば、５４ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、５６ｍｇ／ｍ２、５７ｍｇ／ｍ２、５８ｍｇ／ｍ２又は５９ｍｇ／ｍ２のＯＸＡの用量を治療レジメンにおいて好適に使用することができ、このような用量は本発明の範囲内であると見なされるべきである。同様に、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２又は８８ｍｇ／ｍ２のＯＸＡの用量もまた最初の治療サイクルにおいて好適に使用することができる。好ましくは、用量は、６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の範囲内であろう。本発明の好ましい形態では、ＯＸＹの用量は、規定範囲の下端に近いものであろう。このようなＯＸＡの用量としては、６０ｍｇ／ｍ２、６１ｍｇ／ｍ２、６２ｍｇ／ｍ２、６３ｍｇ／ｍ２、６４ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、６６ｍｇ／ｍ２、６７ｍｇ／ｍ２、６８ｍｇ／ｍ２、６９ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７１ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７３ｍｇ／ｍ２、７４ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、７６ｍｇ／ｍ２、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２、７９ｍｇ／ｍ２、及び８０ｍｇ／ｍ２から選択される用量が挙げられる。
【００４０】
本発明の方法によれば、第４の治療サイクルにおいては、ＯＸＹの用量は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２に増加される。この文中の「約」との用語の使用の言及は、医師が患者のニーズに応じて、ＯＸＡレジメンを変化させ得る方法に従った治療レジメンへの可変性のレベルを組み入れようとするものである。例えば、７７ｍｇ／ｍ２、７８ｍｇ／ｍ２又は７９ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２又は８４ｍｇ／ｍ２のＯＸＡの用量を治療レジメンにおいて好適に使用することができ、このような用量は本発明の範囲内であると見なされるべきである。同様に、１０１ｍｇ／ｍ２、１０２ｍｇ／ｍ２、１０３ｍｇ／ｍ２、１０４ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１０６ｍｇ／ｍ２、１０７ｍｇ／ｍ２又は１０８ｍｇ／ｍ２、１０９ｍｇ／ｍ２又は１１０ｍｇ／ｍ２のＯＸＡの用量もまた最初の治療サイクルにおいて好適に使用することができる。好ましくは、用量は、８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲内であろう。本発明の好ましい形態では、ＯＸＹの用量は、規定範囲の下端に近いものであろう。このようなＯＸＡの用量としては、８０ｍｇ／ｍ２、８１ｍｇ／ｍ２、８２ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８４ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、８６ｍｇ／ｍ２、８７ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、８９ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９１ｍｇ／ｍ２、９２ｍｇ／ｍ２、９３ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、９６ｍｇ／ｍ２、９７ｍｇ／ｍ２、９８ｍｇ／ｍ２、９９ｍｇ／ｍ２、及び１００ｍｇ／ｍ２が挙げられる。
【００４１】
本発明の一実施形態では、本発明の最初の３サイクルで投与されるＯＸＡの用量は約６０ｍｇ／ｍ２であり、第４サイクルで投与される用量は８５ｍｇ／ｍ２である。本発明の本実施形態では、ＯＸＡは、化学療法の最初の３サイクルでは６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、後続のサイクルでは８５ｍｇ／ｍ２の用量に増加される。主な安全性の懸念は、化学療法レジメンにおけるＯＸＡが、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）又はセラスフィア治療、或いは局所的に実施されるＹ９０治療と組み合わせて使用した場合に、＞６０ｍｇ／ｍ２の用量で毒性を示す放射性感作物質であるという点である。
【００４２】
更に本発明の本実施形態によれば、第４サイクル以降のサイクルにおけるＯＸＡの用量は、１００ｍｇ／ｍ２の用量よりは８５ｍｇ／ｍ２とすべきであり、これが、（ＯＸＡの除去を余儀なくさせる）末梢神経障害が問題となる前に患者がプロトコルの化学療法を受けることができる時間を最大化する。
【００４３】
望ましくは、最初の３回の治療サイクル及び第４サイクルにおいて患者に実施されるＬＶの用量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量である。この文中の「約」との用語の使用の言及は、医師が患者のニーズに応じて、ＬＶレジメンを変化させ得る方法に従った治療レジメンへの可変性のレベルを組み入れようとするものである。例えば、９０ｍｇ／ｍ２、９１ｍｇ／ｍ２、９２ｍｇ／ｍ２、９３ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、９６ｍｇ／ｍ２、９７ｍｇ／ｍ２、９８ｍｇ／ｍ２又は９９ｍｇ／ｍ２のＬＶの用量を治療レジメンにおいて好適に使用することができ、このような用量は本発明の範囲内であると見なされるべきである。同様に、４０１ｍｇ／ｍ２、４０２ｍｇ／ｍ２、４０３ｍｇ／ｍ２、４０４ｍｇ／ｍ２、４０５ｍｇ／ｍ２、４０６ｍｇ／ｍ２、４０７ｍｇ／ｍ２、最大４２８ｍｇ／ｍ２を含めたＬＶの用量もまた第１の治療サイクルにおいて好適に使用することができる。好ましくは、用量は、１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲内であろう。本発明の好ましい形態では、ＬＶの用量は、規定範囲の下端に近いもの、例えば、１００ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２であろう。例として、ＬＶの用量としては、１００ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、及びこれら規定の用量間の全ての用量が挙げられる。
【００４４】
望ましくは、最初の３回の治療サイクル及び第４サイクルにおいて患者に実施される５−ＦＵのボーラスは、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量である。この文中の「約」との用語の使用の言及は、医師が患者のニーズに応じて、ＬＶレジメンを変化させ得る方法に従った治療レジメンへの可変性のレベルを組み入れようとするものである。例えば、ボーラスでの２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、及び２９０ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵの用量を治療レジメンにおいて好適に使用することができ、このような用量は本発明の範囲内であると見なされるべきである。同様に、５１０ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５３０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２及び５５０ｍｇ／ｍ２を含めたオーダーでの５−ＦＵの用量もまた第１の治療サイクルにおいて好適に使用することができる。好ましくは、用量は、３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲内であろう。例として、５−ＦＵの用量としては、３００ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４１０ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４３０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４５０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４７０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、４９０ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、及びこれら規定の用量間の全ての用量が挙げられる。本発明の好ましい形態では、ボーラスでの５−ＦＵの用量は、約４００ｍｇ／ｍ２であろう。
【００４５】
望ましくは、最初の３回の治療サイクル及び第４サイクルにおいて患者に実施される５−ＦＵの持続注入は、約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量である。この文中の「約」との用語の使用の言及は、医師が患者のニーズに応じて、ＬＶレジメンを変化させ得る方法に従った治療レジメンへの可変性のレベルを組み入れようとするものである。例えば、１．５ｇ／ｍ２、１．６ｇ／ｍ２、１．７ｇ／ｍ２、１．８ｇ／ｍ２、１．９ｇ／ｍ２、又は２．０ｇ／ｍ２の持続注入での５−ＦＵの用量を治療レジメンにおいて好適に使用することができ、このような用量は本発明の範囲内であると見なされるべきである。同様に、２．６ｇ／ｍ２、２．７ｇ／ｍ２、２．８ｇ／ｍ２、又は２．９ｇ／ｍ２を含めたオーダーでの持続注入での５−ＦＵの用量もまた第１の治療サイクルにおいて好適に使用することができる。好ましくは、用量は、２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の範囲内であろう。例として、５−ＦＵの用量としては、２．１ｇ／ｍ２、２．２ｇ／ｍ２、２．３ｇ／ｍ２、２．４ｇ／ｍ２、及び２．５ｇ／ｍ２が挙げられる。本発明の好ましい形態では、ボーラスでの５−ＦＵの用量は、約２．４ｇ／ｍ２であろう。
【００４６】
５−ＦＵの持続注入が患者に実施される時間は、約４０時間〜５０時間で変化させることができる。好ましくは、医師が投与時間を決定する。本発明の望ましい形態では、投与時間は、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、４９時間、又は５０時間からなる群から選択される。最も好ましくは、４６時間かけて注入する。
【００４７】
上記の治療レジメンに従って患者に投与される化学療法剤の用量は、規定する種々の用量の範囲内で変化させることができることが理解されよう。更に、患者に投与される化学療法剤の用量は、治療サイクル間で変化させてもよい。理想的には、投与される薬剤の用量の変化量は、肝毒性に応じる。この点において、ある治療サイクルで投与される薬物の用量は、その治療サイクルでの肝毒性を最小限に維持することが求められる。
【００４８】
本発明の好ましい形態では、そのような治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約２００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで２．４ｇ／ｍ２の用量での４６時間の５−フルオロウラシルの注入；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、第３日目又は第４日目にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３回反復する工程と；次いで
（ｉｖ）続けて、工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から約２週間後に、
（ａ）約８５ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約２００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで２．４ｇ／ｍ２の用量での４６時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法が提供される。
【００４９】
治療に用いられる本発明の化学療法剤は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内投与、腹腔内投与、血管内投与、静脈内投与、又は皮下投与）、及び経皮投与等の既知の手順によって患者に投与されるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、５−ＦＵ、ＬＶ及びＯＸＡの薬剤は非経口投与される。
【００５０】
選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）
本発明によれば、当業者であれば、ＳＩＲＴは、その幾つかが（参照することにより本明細書中に援用される）米国特許第４７８９５０１号、米国特許第５０１１６７７号、米国特許第５３０２３６９号、米国特許第６２９６８３１号、米国特許第６３７９６４８号、或いは、国際公開第２０００／０４５８２６号、国際公開第２００２／０３４２９８号、又は国際公開第２００２／０３４３００号に記載される、異なる方法の任意の範囲に適用され得ることを理解されよう。従って、放射性核種ドープ微粒子の投与は、任意の適切な手段、好ましくは関連する動脈を介する投与による。例えば、肝臓がんの治療においては、投与は、好ましくは肝動脈へのカテーテルの挿入による。粒子状物質の受容のためには、例えば、動脈血流を腫瘍へと方向付けるアンギオテンシン−２等の血管作用性物質等の別の薬剤の前投与又は同時投与により腫瘍を調製してもよい。粒子状物質の投与は、所望の放射線レベルに到達するまで、単回又は複数回の投与により行われてもよい。
【００５１】
一般的に、５−ＦＵ、ＬＶ及びＯＸＡでの治療は、ＳＩＲＴの際に、又はＳＩＲＴとほぼ同時に投与されて継続的な治療として持続されるのに対し、ＳＩＲＴは、たった１回又は２回の機会で投与される。
【００５２】
放射性核種ドープ微粒子は、何等かの特定の形態又は微粒子の種類に限定される必要はない。従って、例えば、本発明における使用に好適な放射性核種ドープ微粒子は、放射性核種を担持するために用いられる微粒子又は材料に対する、放射性核種の含浸、吸収、コーティング、又はより一般的な結合等により放射性核種を受容することが可能な、任意の材料を含むことができる。
【００５３】
本発明の特定の一形態では、微粒子は、ポリマー粒子として調製される。本発明の別の形態では、微粒子は、（ガラス（例えば、セラスフィア）を含む）セラミック粒子として調製される。別の形態では、微粒子は、キトサンから調製される。別の形態では、微粒子は、イットリアから形成される。別の形態では、微粒子は、実質的にシリコンから形成される。別の形態では、微粒子は、タンパク質から形成される。別の形態では、微粒子は、抗体から形成される。
【００５４】
微粒子がポリマーマトリックスとして調製される場合、微粒子は、好ましくは安定的に組み込まれた放射性核種を有するであろう。より好ましくは、放射性核種は、放射性核種を塩として沈殿させることによって組み込まれる。製造方法及び形成方法、並びに使用方法を含めたこのような粒子の説明は、その中の教示が参照することにより明示的に本明細書中に援用される共同所有の欧州特許出願公開第２００２３４３００号に提供される。
【００５５】
粒子がシリコンを基礎としている場合、放射性核種は、好ましくは、安定的に、シリコンマトリックス中に、又はマトリックスの細孔又は微小孔内に組み込まれるか、或いはマトリックス上にコーティングされる。
【００５６】
粒子がイットリアを基礎としている場合、放射性核種は、好ましくは、安定的に、イットリアマトリックスに組み込まれるか、或いは表面にコーティングされる。
【００５７】
微粒子が（ガラスを含む）セラミック粒子である場合、選択された粒子は通常、以下の特性を有するであろう。
（１）粒子は、一般的に、リン酸カルシウム系の医用生体セラミック又はガラス、アルミノホウケイ酸ガラス、或いはケイ酸塩系ガラス等の生体適合性のものである。
（２）粒子は、一般的に、そのエネルギー補足体を腫瘍組織内で放出して効果的にがん細胞を死滅させ、かつ、隣接する正常細胞又は世話を行う医療従事者への損傷を最小限にすることが可能な、組織中で好ましくは十分に高エネルギーの放射線を適切な透過距離で放射する放射性核種を含むものであろう。セラミック又はガラスの放射活性のレベルは、行われる治療の必要性、関連する特定のがん、及びその進行のレベルに基づき、選択及び修正されよう。放射性核種の理想的な半減期は、およそ数時間（例えば、ホルミウム１６６）〜数ヶ月間である。一方で、あまりにも半減期の短い放射性核種で腫瘍を治療することは実用的ではなく、この特性は治療効率を制限するものである。一方、放射線治療では、半減期の長い放射性核種を追跡かつ制御することは、一般的に困難である。
（３）第三に、粒子は、適切な大きさでなければならない。治療目的での粒子の大きさは、腫瘍に導入するための選択された方法等の変量に依存する。
【００５８】
微小な粒状セラミック又はガラス粒子には多くの製造方法がある。その１つは、少量のセラミック粒子を高温溶融領域に導入して通過させる工程を含む。溶融時の表面張力により、セラミック小球体が得られる。凝固、凝縮、回収、及び選別処理後、様々な大きさのセラミック小球体を得ることができる。セラミック球状体の粒径は、高温溶融領域に導入される顆粒の質量によって制御することができ、又は流体沈降中の沈降時間を選択して様々な大きさの回転楕円体を採取することによって制御することができる。
【００５９】
これらの粒子を製造するためのセラミック材料又はガラス材料は、市販のものを入手することができるか、又は市販の製品が１つの理由又は別の理由により仕様を満たしていない場合は、超高純度のセラミック原料から得ることができる。本発明における放射線照射目的でのセラミックス粒子又はガラス粒子は、当業者にとって周知の従来のセラミック処理によって得ることができる。固相反応、化学的共沈法、ゾル−ゲル法、水熱合成、ガラス溶融、造粒、及び噴霧熱分解等のセラミック処理を、特定の粒子を製造するために本発明に適用することができる。
【００６０】
ポリマー、セラミック、ガラス、又はシリコンを基礎とする、或いは他の本発明の微粒子は、濾過、又は当技術分野で既知の他の手段によって分離して、特定の用途のための好ましい特定の範囲の粒径の微粒子の集団を得ることができる。
【００６１】
本発明の微粒子に組み込まれる放射性核種は、好ましくは、イットリウム−９０であるが、任意の他の好適な放射性核種であってもよく、ホルミウム、サマリウム、ヨウ素、リン、イリジウム、ルテチウム、及びレニウムが一部の例である。
【００６２】
本方法に使用され、腫瘍性成長を効果的に治療するために必要とされる微粒子の量は、微粒子の調製に用いられる放射性核種に依存するであろう。一例として、正常な肝臓に対して約８０Ｇｙの推定放射線量をもたらす活性量のイットリウム−９０を、葉毎に投与してもよい。これは、肝臓の両葉の転移を治療するために用いられる微粒子の活性に等しく、一般的に１．２ＧＢｑ〜２．４ＧＢｑである。
【００６３】
ＳＩＲＴからの放射線は、一連の離散点の線源として照射されるので、８０Ｇｙの線量は、この線量よりも遥かに少ない線量を受ける多くの正常な肝実質細胞との平均線量である。別の線量の放射線を、病態及び医師の治療の必要に応じて照射してもよい。使用する微粒子の量を変えることによって得られるこのような放射線量の変化量の決定方法は、当業者にとって既知であろう。
【００６４】
微粒子との用語は、粒子状物質の一例として本明細書で使用するものであり、本発明を何等かの特定の形状又は構成の微粒子に限定するものではない。当業者は、しかしながら、粒子状物質の形状は、好ましくは、実質的に球状になることを理解するであろうが、規則的又は対称的な形状である必要はなく、任意の形状又は大きさとすることができる。
【００６５】
本発明はまた、特定した化学療法剤及び放射性核種ドープ微粒子に加えて、治療の一部として、免疫調節薬及び他の薬剤の効果的な治療を含むことができる。本発明における使用に好適な例示的な免疫調節薬は、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン−２、インターロイキン−３、及び腫瘍壊死因子等である。
【００６６】
本発明の非常に好ましい形態では、ＳＩＲＴ微粒子は、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィア（Ｓｉｒｔｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄから入手）である。これらの微粒子は、直径２０μｍ〜６０μｍの大きさのイットリウム−９０を含む生体適合性樹脂マイクロスフィアから構成されている。イットリウム−９０（９０Ｙ）は、一次的なγ線放出のない、高エネルギーの純粋なβ線放出同位体である。β粒子は、最大エネルギー２．２７ＭｅＶ、平均０．９３ＭｅＶである。組織中での放射のの最大範囲は１１ｍｍ、平均２．５ｍｍである。半減期は６４．１時間である。無限に減衰する同位元素を必要とする使用の際には、治療価値のないバックグラウンドの放射線のみを残して９４％の放射線が１１日間で照射される。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアは、それ自体が永久的なインプラントである。各デバイスは、一人の患者に使用するためのものである。肝臓の両葉の転移を治療するために用いられるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性は、一般的に１．２ＧＢｑ〜２．４ＧＢｑである。
【００６７】
これらの微粒子は、古典的な意味での薬力学を示さないが、β線を放出することにより細胞損傷を誘導する（組織の平均透過２．５ｍｍ）。一旦移植されると、この微粒子は、腫瘍の血管系内に残留するとともに、正常組織の血管系内には少量残留する。微粒子は移植後、貪食されず、溶解も分解もしない。デバイスから放射される高線量の放射線が、放射範囲内の細胞に対して殺細胞作用を示す。イットリウム−９０の崩壊後、非放射性微粒子は無傷のまま身体から除去されない。
【００６８】
微粒子は、他の細胞毒性薬と相互作用することがある。このような場合、微粒子は、化学療法レジメンと併用して同時投与することができる。これは、微粒子により標的とされる同じ腫瘍、又は遠隔転移のいずれかを管理する目的で適用される化学療法剤に適用される。この相互作用は、腫瘍細胞への毒性を付加して腫瘍細胞の死滅率を高めることができる点において、患者の利益のために利用することができる。この相互作用はまた、非腫瘍細胞に対しても付加的な毒性をもたらすことがある。
【００６９】
生物学的抗がん剤
更に、本方法はまた、生物学的抗がん剤は、種々のがん細胞又はがん細胞に供給する血管を標的とする抗体、抗体のフラグメント、又は抗体様分子等の１以上の生物学的抗がん剤で患者を治療する工程を含むことができる。例えば、抗体、そのフラグメント、又は抗体様分子は、ＥＧＦ又はＶＥＧＦを標的とする。好ましくは、抗がん剤はベバシズマブである。
【００７０】
本発明の一実施形態によれば、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２〜８０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；及び必要に応じて工程（ｉ）の反復；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、又は工程（ｉ）の反復に続き、第３日目〜第１４日目の間に選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）を前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から２週間後に、
（ａ）約８５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約１００ｍｇ／ｍ２及び４００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、約５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブの１５分間〜９０分間の注入、次いで約２．０ｇ／ｍ２〜２．６ｇ／ｍ２の用量での約４０時間〜５０時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法が提供される。
【００７１】
生物学的抗がん剤は、がん患者の治療に推奨されている任意の用量で投与することができる。生物学的抗がん剤がベバシズマブである場合、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量が前記患者に投与される。
【００７２】
薬剤が患者に投与される時間は、患者及び必要な治療の重症度に応じて変化するであろう。ベバシズマブが上記投与レジメンを通じて投与される本発明の好ましい形態では、薬剤の治療時間は３０分間〜６０分間である。
【００７３】
ベバシズマブ療法は、任意の１以上の種々の治療サイクルで実施することができる。望ましくは、ベバシズマブ療法は、治療の最初のサイクルで、又は最後のサイクルで実施される。本発明の非常に好ましい形態では、ベバシズマブ療法は、療法の最後のサイクルにおいて、ＯＸＡ療法の直後に実施される。本発明の別の形態では、ベバシズマブはＳＩＲＴ治療の６週間後に投与される。
【００７４】
非常に好ましい形態では、本発明は、治療を必要とするがん患者の治療方法であって、
（ｉ）治療レジメンの第１日目に、
（ａ）約６０ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約２００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス、及び次いで２．４ｇ／ｍ２の用量での約４６時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；次いで
（ｉｉ）工程（ｉ）の開始に続き、第３日目又は第４日目にＳＩＲＴを前記患者に実施する工程と；
（ｉｉｉ）治療サイクルの間に１週間〜３週間の間隔を空けて工程（ｉ）を３サイクル反復する工程と；次いで
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において実施される最後の治療から約２週間後に、
（ａ）約８５ｍｇ／ｍ２の用量でのＯＸＡの２時間の注入；
（ｂ）約２００ｍｇ／ｍ２の用量でのＬＶの２時間の注入；
（ｃ）続けて、約４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−ＦＵのボーラス及び約５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量でのベバシズマブの３０分間〜６０分間の注入、次いで２．４ｍｇ／ｍ２の用量での約４６時間の５−ＦＵの注入；
を前記患者に実施する工程と；
（ｖ）がんが治療されるまで、工程（ｉｖ）を２週間〜３週間毎に反復する工程と；
を含む方法に属する。
【実施例】
【００７５】
本発明の更なる特徴を、以下の非限定的な実施例においてより十分に説明する。当然ながら、この説明は、単に本発明を例示する目的で含まれるものである。この説明は、決して上述した本発明の広範囲な説明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７６】
患者：肝外転移の有無を問わず、大腸性肝転移を有する患者を本研究に参加させた。患者は、年齢が４５歳〜７０歳であり、組織学的に証明されたに大腸腺がんを有し、切除又は何等かの局所的アブレーション技術による治療が不可能な肝転移の明確なＣＴスキャンの証拠を有していた。
【００７７】
検査：全ての患者は、腹部全体の治療前スパイラルＣＴスキャン、胸部ＣＴスキャン又は胸部Ｘ線のいずれか、並びに、血液機能、腎機能、肝機能、及び血清ＣＥＡを評価する血液検査を受けた。
【００７８】
治療レジメン
全身化学療法の実験治療群（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｍ）：以下に詳述するように、ＳＩＲＴの注入をサイクル１で行う全身化学療法を実施した。
サイクル１〜サイクル３：
第１日目
時間０：オキサリプラチン６０ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間０：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間＋２：５−ＦＵボーラス４００ｍｇ／ｍ２，ＩＶボーラス
時間＋２：５−ＦＵ持続注入２４００ｍｇ／ｍ２，４６時間持続ＩＶ注入
以上を、１４日毎に最初の３サイクル繰り返した。
サイクル４以降：
第１日目
時間０：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間０：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間＋２：５−ＦＵボーラス４００ｍｇ／ｍ２，ＩＶボーラス
時間＋２：５−ＦＵ持続注入２４００ｍｇ／ｍ２，４６時間持続ＩＶ注入
【００７９】
サイクル２でＳＩＲＴ注入を行った場合、以下に詳述するように全身化学療法を実施した。
サイクル１：
第１日目
時間０：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間０：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間＋２：５−ＦＵボーラス４００ｍｇ／ｍ２，ＩＶボーラス
時間＋２：５−ＦＵ持続注入２４００ｍｇ／ｍ２，４６時間持続ＩＶ注入
サイクル２〜サイクル４：
第１日目
時間０：オキサリプラチン６０ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間０：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間＋２：５−ＦＵボーラス４００ｍｇ／ｍ２，ＩＶボーラス
時間＋２：５−ＦＵ持続注入２４００ｍｇ／ｍ２，４６時間持続ＩＶ注入
サイクル５以降：
第１日目
時間０：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間０：ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を含む５％グルコース２５０ｍＬ，２時間ＩＶ注入
時間＋２：５−ＦＵボーラス４００ｍｇ／ｍ２，ＩＶボーラス
時間＋２：５−ＦＵ持続注入２４００ｍｇ／ｍ２，４６時間持続ＩＶ注入
【００８０】
化学療法の用量及びスケジュールの変更：化学療法の用量は、以下の表１、表２及びガイドラインに従い、変更及び遅延の少なくともいずれかを行った。
【表１】
2017503846.tif 000002
【００８１】
毒性のため上記の表に従い一度用量を低減させたら、後続のサイクルでの再増量は許可しなかった。但し、毒性が明らかにＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロスフィアの注入に起因するものであった場合（例えば、一過性の白血球減少症）、最初のサイクルにおけるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィア治療群の患者への用量の一時的な減少は、治験責任医師の裁量で許容した。
【００８２】
オキサリプラチン誘発神経毒性：オキサリプラチンの用量は、化学療法の所定のサイクル後に観察された末梢神経障害の特定のグレードに応じて、次のサイクルで減少させた（表２）。
【表２】
2017503846.tif 000003
【００８３】
オキサリプラチン誘発性の用量制限に関与する末梢神経障害の証拠があれば、化学療法は５−ＦＵ／ＬＶ単独で継続した。蓄積神経毒性のためオキサリプラチン治療が中断された場合、疾患進行の客観的証拠以前の任意の時点において、治験責任医師の裁量で症状の緩和時に再導入した。
【００８４】
実験治療群：ＳＩＲＴを加えた全身化学療法
選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）：ＳＩＲＴの手順は、肝臓の血管構造を決定するベースラインマッピング血管造影と、肝動脈から生じて他の臓器に供給する求心性血管の潜在的コイル塞栓術と、続いてベースラインマッピング血管造影の３日〜１４日後に行われるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの実際の注入とから構成される。
【００８５】
ＳＩＲＴに対する患者の適性評価：患者のＳＩＲＴに対する適性を決定するために、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアを加えた全身化学療法を無作為割付した患者を評価した。
【００８６】
ＳＩＲＴを受けることができない患者は、対照群における治療を受け、その安全性及び有効性のデータを記録し、（治療分析の意図で）ＳＩＲＴ治療群と同様の分析を行った。これらの患者は、サイクル１からオキサリプラチン（８５ｍｇ／ｍ２）の全量投与を受け、ＳＩＲＴ治療群に対して無作為割付した患者の一時的な用量減少は必要とされなかったことに留意されたい。これらの患者はまた、速やかにベバシズマブ治療を開始した。
【００８７】
ａ．肝血管造影
肝臓の血管構造を決定し、核医学「漏出（ｂｒｅａｋ−ｔｈｒｏｕｇｈ）」スキャンを行うために、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの注入の３日〜１４日前に、患者に対して肝臓の予備マッピング血管造影を実施した。肝臓の血管造影は、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの投与を計画するための肝臓の動脈供給のロードマップを提供する。肝臓の血管造影は、核医学「漏出」スキャンと共に行い、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの注入前に結果が利用可能であった。
【００８８】
ｂ．肝−肺核医学漏出スキャン
大腸がんからの肝転移を有する患者の約３％において、肝臓に重大な動静脈シャントがあり、これによって肝臓に注入されたＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの１０％超が肝臓を通過し、肺で停留を起こす。過度の肝−肺シャントは肺に対する放射線損傷を引き起こすので、このレベルの動静脈還流を排除するために、全ての患者において核医学「漏出」スキャンを実施した。
【００８９】
肝臓を通り抜けて肺に停留したテクネチウム９９ｍ標識大凝集アルブミン（ＭＡＡ）の割合を、「パーセント肺シャント」と表現する。通常これは、大腸がんからの肝転移を有する患者では１０％未満である。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアにより供給される総肺放射線量は、患者が確実に放射線肺炎を発症しないようにするためには、３０Ｇｙ未満に保たれなければならない。従って、肝−肺シャントが１０％より大きい場合は、下記所定の活性表に従い、所定の活性低減を適用した。＞２０％のシャントが存在する場合、ＳＩＲＴ治療は禁忌である。
【００９０】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの活性の算出：肝臓における腫瘍病変の割合を、肝臓のベースラインＣＴスキャンから推定した。
【００９１】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性は、表３、表４及び表５から、患者の体表面積（ＢＳＡ）、肝臓における腫瘍病変の割合、及び肝−肺シャントの割合に基づき決定した。肝臓の両葉における転移の治療に用いられるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性は、一般的には１．２ＧＢｑ〜２．４ＧＢｑであった。
【００９２】
以下の表３、表４及び表５は、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの患者固有の所定の活性を決定するものである。これらの表から決定される所定の活性は、肝臓全体の治療を意図したものである点に留意されたい。治療が肝臓の１葉に限定される計画である場合、所定の活性は全肝体積の画分としての葉の体積を考慮して減少させた。
【００９３】
注入するＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性を決定するために、治験責任医師は、治療する患者に関する以下の情報を知る必要があった。
１．肝−肺漏出（％）
２．体表面積（ＢＳＡ）
３．腫瘍病変（％）
【００９４】
次いで、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの所定の活性（ＧＢｑ）を算出するために、肝−肺漏出により決定される適切な表を相互参照することができる。
【００９５】
以下の３つの表は、それぞれ異なる割合の肝−肺漏出の割合に基づくものである。
表３：０％〜１０％の漏出
表４：１１％〜１５％の漏出
表５：１６％〜２０％の漏出
【００９６】
肝−肺漏出が２０％より高い場合、患者はＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィア治療に対して不適格とした。
【表３】
2017503846.tif 000004
【表４】
2017503846.tif 000005
【表５】
2017503846.tif 000006
【００９７】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの投与：ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアは、第１化学療法サイクルの第１週目の第３日目又は第４日目に注入した。第１サイクルでの注入が不可能であった場合は、第２サイクルの第３日目又は第４日目の注入を許容した。
【００９８】
サイクル２で注入が行われた場合、サイクル１ではオキサリプラチンが全量で投与され、オキサリプラチンの用量低減はＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの注入サイクルで行った。オキサリプラチンの全量への再増量及びベバシズマブの導入は、妥当な場合、注入後６週間まで延期した。
【００９９】
補助的なプロトコルの治療：場合によっては、４週間の最小期間でＳＩＲＴを受けている患者に対して、予防的なＨ２遮断薬又はプロトンポンプ阻害剤（例えば、ラニチジン、オメプラゾール）を、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの投与開始の直前又は投与開始時に投与する必要があった。これは併用薬として記録した。予防的な麻薬性鎮痛薬もまた、標準的な院内方針に従い、ＳＩＲＴと組み合わせて投与した。通常、少量の麻薬性鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイン）で十分であったが、ＳＩＲＴ後の最初の２４時間以内に、臨時的に多量の麻薬性鎮痛薬（例えば、ペチジン）が必要とされた。
【０１００】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）マイクロスフィアの注入のために提供される任意の支持療法を含めた全ての補助的治療が、記録されるべきである。
【０１０１】
代替プロトコルの治療：
第１日目に、６０ｍｇ／ｍ２の用量でのオキサリプラチンの２時間の注入、及び２００ｍｇ／ｍ２の用量でのロイコボリンの２時間の注入で患者を治療した。この治療に続けて、４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−フルオロウラシルのボーラスでの投与、及び次いで２．４ｇ／ｍ２の用量での約４６時間の５−フルオロウラシルの注入を行った。４６時間の５−フルオロウラシルの注入終了時に、患者は以下の方法論に従ってＳＩＲＴを受けた。化学療法サイクルは、２週間間隔で繰り返し、３サイクル続けた。ＳＩＲＴは、第１サイクル後に終了した。
【０１０２】
第３治療サイクルの完了から２週間後、８５ｍｇ／ｍ２の用量でのオキサリプラチンの２時間の注入、及び２００ｍｇ／ｍ２の用量でのロイコボリンの２時間の注入で患者を治療した。この治療に続けて、４００ｍｇ／ｍ２の用量での５−フルオロウラシルのボーラスでの投与、及び次いで２．４ｇ／ｍ２の用量での約４６時間の５−フルオロウラシルの注入を行った。
【０１０３】
患者は、化学療法の第１サイクルの第３日目又は第４日目に、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）マイクロスフィアの単回投与を受けた。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）マイクロスフィアは、局所麻酔薬を用いて配置した大腿動脈カテーテルを介して肝動脈内に投与した。肝臓に血液を供給する肝動脈が複数ある患者では、投与時にカテーテルを再配置し、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）マイクロスフィアの総用量を、各栄養動脈により供給される腫瘍の推定体積に応じて一定分量に分割した。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）で治療した患者は、一般的に、一晩は病院に留め、翌日退院させた。
【０１０４】
患者は、上記の既知の薬量測定法に従い、患者の体表面積及び肝臓内の腫瘍の大きさから算出した用量のＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）マイクロスフィアで治療した。
【０１０５】
患者反応
患者に対して、試験参加後３ヶ月毎の臨床評価及び生活の質の評価（ＱｏＬ）を行い、３ヶ月毎の腹部のＣＴスキャン、胸部の単純Ｘ線又はＣＴスキャンのいずれかについても行った。更に、定期的な毎月の血液機能、腎機能、肝機能、及びＣＥＡの血清検査を実施した。ＣＴスキャン上で完全反応（ＣＲ）又は部分的な反応（ＰＲ）が認められた患者は、反応を示した最初のスキャンから４週間以上後に第２の確認ＣＴスキャンを行った。
【０１０６】
反応及び毒性の記録：反応は、ＲＥＣＩＳＴの基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ等（２０００）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９２，２０５−２１６）を用いて決定した。ＲＥＣＩＳＴの基準は、フェーズ２の臨床試験の結果を報告する特定の用途で開発されたものであり、従来のＷＨＯの方法を用いたものと非常に類似した反応成績が得られる。
【０１０７】
ベバシズマブの投与
対照群では、使用した全てのプロトコルにおいて、研究において投与したベバシズマブの用量は標準的な制度プロトコルに従い（通常、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）、サイクル１で開始する各化学療法サイクルの第１日目に注入した。治療介入群では、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）マイクロスフィアの消化管への非標的送達が生じた場合は、付加的な毒性のリスクを軽減するために、ベバシズマブは、少なくともサイクル４まで差し控えた。非標的送達が疑われた場合には、ベバシズマブ療法の開始前に胃十二指腸鏡検査を行った。胃十二指腸鏡検査で潰瘍を認め、生検でマイクロスフェアの存在が判明した場合には、潰瘍の治癒までベバシズマブを差し控えた。
【０１０８】
非プロトコルの治療：一旦プロトコルの治療を停止したら、患者のケアを最大限に管理するために、非プロトコルの化学療法を含む更なるがんの特定の治療を許容した。全ての非プロトコルのがん特異的治療は、全ての患者で記録した。がん特異的治療でない他の補助的治療は、患者管理のために許可した。
【０１０９】
成果：
１２５人の連続した患者を、ＳＩＲＦＬＯＸ研究に対して無作為割付した。この数字は、本研究の各群内に６０人の治療患者の基準を満たすように選択した。
【０１１０】
化学療法にベバシズマブを単独で加えた患者の無増悪期間中央値は、約９．４ヶ月であった。化学療法にＳＩＲＴ療法を加えた組合せの患者の無増悪期間中央値は、約１２．５ヶ月であった。これは変換すると、無増悪生存期間のハザード比が０．７５に等しい。
【国際調査報告】
2017503846.tif 000007
2017503846.tif 000008
2017503846.tif 000009