(57)【要約】本明細書は、ＥｐｈＡ４アンタゴニスト活性を有するＡＰＹ環状ペプチド、当該ＥｐｈＡ４アンタゴニストを含む医薬組成物、ならびに当該ＡＰＹ環状ペプチドまたは医薬組成物を使用して個体のＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法および使用を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１２個の長さのアミノ酸を有し、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）を含む環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストであって、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｌ、Ｓ、Ｆ、またはＹであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、Ｈ、またはＩであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立して、任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立して任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立して任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２が、ジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が、任意にアミド化されている、ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱである、請求項１に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、請求項１または請求項２に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
Ｘ２がＰである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
Ｘ５がＶである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）を含み、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、４、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
前記配列が、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）を含み、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、５、７、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）を含み、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
前配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含み、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）を含み、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）を含み、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）を含み、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、ならびにＣ１２が任意にアミド化されている、請求項１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
Ｃ１２がアミド化されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２２】
前記配列が、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、βＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＡＰＹＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＡＰＹＣＶＹＴβＡＥＷＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＡＰＹＣＶＹＮβＡＴＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＶＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）、ＡＰＶＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）、ＡＰＬＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９）、ＡＰＷＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０）、ＡＰＨＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）、ＡＰＦＣＬＹＴβＡＤＷＶＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＴＷＩＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）、ＡＰＹＣＶＹＳβＡＴＷＨＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＳＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５）、ＡＰＹＣＶＹＱβＡＹＷＫＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７）、ＥＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９）、Ａｈｘ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９）、Ａｖａ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０）、γＡｂｕ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１）、βＡ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２）、ＧＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２３）またはＳａｒ１−Ｙ−βＡｌａ８．ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２４）である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２３】
ＥｐｈＡ４受容体に関して、５００ｎＭ未満、４５０ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３５０ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満または０．１ｎＭ未満の平衡解離速度定数を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２４】
ＥｐｈＡ４受容体に関して、約０．１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１７５ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約２００ｎＭの平衡解離速度定数を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２５】
ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン‐結合ポケットに関して、少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、または少なくとも９倍以上、少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、少なくとも３０倍以上、少なくとも４０倍以上、少なくとも５０倍以上、少なくとも６０倍以上、少なくとも７０倍以上、少なくとも８０倍以上、少なくとも９０倍以上、少なくとも１００倍以上、少なくとも２００倍以上、少なくとも３００倍以上、少なくとも４００倍以上、少なくとも５００倍以上、少なくとも６００倍以上、少なくとも７００倍以上、少なくとも８００倍以上、少なくとも９００倍以上、少なくとも１，０００倍以上、少なくとも２，５００倍以上、少なくとも５，０００倍以上、少なくとも７，５００倍以上、または少なくとも１０，０００倍以上の平衡解離速度定数を有する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２６】
少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも６０％、または少なくとも１００％、ＥｐｈＡ４受容体の活性を低減する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２７】
少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、少なくとも５４時間、少なくとも６０時間、少なくとも６６時間、少なくとも７２時間、少なくとも７８時間、少なくとも８４時間、少なくとも９０時間、または少なくとも９６時間の血漿中半減期を有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２８】
約１２時間〜約２４時間、約１２時間〜約３６時間、約１２時間〜約４８時間、約１２時間〜約６０時間、約１２時間〜約７２時間、約１２時間〜約８４時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約３６時間、約２４時間〜約４８時間、約２４時間〜約６０時間、約２４時間〜約７２時間、約２４時間〜約８４時間、約２４時間〜約９６時間、約３６時間〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約３６時間〜約７２時間、約３６時間〜約８４時間、約３６時間〜約９６時間、約４８時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約４８時間〜約８４時間、約４８時間〜約９６時間、約６０時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約６０時間〜約９６時間、約７２時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約８４時間〜約９６時間の血漿中半減期を有する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の１つまたは複数のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記１つまたは複数のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストが、それぞれ約１００ｎｇ〜約１，０００μｇの量で存在する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項２９または請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の治療における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療するための薬物の製造における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３４】
ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の治療方法であって、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含み、投与が、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の症状を低減する、方法。
【請求項３５】
ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、病態生理作用が細胞におけるＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである、状態、疾患、障害、および／または病態を含む、請求項３１もしくは請求項３２に記載の使用、または請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、神経変性疾患、難聴、神経再生の促進、神経保護の促進、または癌である、請求項３２、３３、もしくは３５のいずれか１項に記載の使用、または請求項３４もしくは請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体病、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷である、請求項３６に記載の使用または方法。
【請求項３８】
前記１つまたは複数の症状が、運動異常、知覚異常、肢を握る行動（ｌｉｍｂ  ｇｒａｓｐｉｎｇ）、筋力低下、萎縮、麻痺、軸索成長の異常な阻害、異常な軸索輸送、異常なシナプス機能、シナプス伝達の減少、シナプス可塑性不全、シナプスの減少、ニューロンの変性、運動ニューロンの変性、運動ニューロンの減少、不十分なニューロンの生存、記憶喪失、学習障害、認知症、βアミロイド斑の沈着、異常な神経フィラメントの集積、反応性アストログリア、および／または反応性ミクログリアを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、肝癌、白血病、またはセザリー症候群である、請求項３２、３３、もしくは３５に記載の使用、または請求項３４もしくは請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に準拠する優先権を主張し、その内容全体が本明細書中参照として明確に援用されている、２０１４年７月１５日に出願した米国仮特許出願第６２／０２５，００２号の出願日の特典が与えられている。
【０００２】
政府のライセンス権
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた５Ｐ０１ＣＡ１３８３９０、米国国立衛生研究所により与えられたＲ０１ＧＭ０９８８７１、米国国立衛生研究所により与えられたＲ０１ＮＳ０８７０７０、米国国立衛生研究所により与えられたＰ３０ＣＡ０３０１９９の下、政府の支援を受けて作製されている。米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
配列表の参照
本特許出願の一部として、ファイルサイズ４９ＫＢを有する３ＩＰＳＢ１−０００１ＷＯＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔという名称の配列表のファイルが提出されており、この内容全体は本明細書中参照として明確に援用されている。
【背景技術】
【０００４】
エフリン（Ｅｐｈ）受容体は、生理機能および疾患において多くの機能を有する受容体チロシンキナーゼの大きなファミリーである。これらは、主にＮ末端エフリン結合ドメインに位置する高親和性の結合ポケットを介して、その活性化リガンドであるエフリンに結合する。５つのエフリンＡリガンドのそれぞれが、９つのＥｐｈＡ受容体のほとんどに結合することができ、３つのエフリンＢリガンドのそれぞれが、５つのＥｐｈＢ受容体に結合することができる。システインリッチ領域および２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインにより、エフリン結合ドメインは膜貫通セグメントに結合される。Ｅｐｈ受容体の細胞質部分は、膜近傍セグメント、キナーゼドメイン、ＳＡＭ（Ｓｔｅｒｉｌｅ−ａｌｐｈａ−ｍｏｔｉｆ）ドメイン、およびＣ末端ＰＤＺドメイン結合モチーフを含む。ＥＰｈ受容体と、ＧＰＩアンカー（エフリン‐Ａ）または膜貫通ドメイン（エフリン‐Ｂ）を介して細胞表面に結合されているエフリンリガンドとの間の相互作用は、典型的には、細胞−細胞接触部位で起こる。エフリンの結合は、受容体のキナーゼドメインの活性化を促進し、「フォワード」シグナルの引き金となる。Ｅｐｈ受容体と結合したエフリンリガンドはまた、「リバース」シグナルを媒介することにより発現される細胞にも影響し得る。
【０００５】
エフリンＡ受容体４（ＥｐｈＡ４）のシグナリングは、５つのＧＰＩ結合型エフリン‐Ａおよび３つの膜貫通エフリン‐Ｂを含むすべてのエフリンリガンドにより、活性化することができる。神経系で高度に発現された、ＥｐｈＡ４チロシンキナーゼ活性および下流のシグナリングは、軸索成長の阻害および樹状突起棘として知られているシナプス構造の退縮をもたらす。ニューロンにおけるＥｐｈＡ４の反発作用は、そのシナプス標的に向かって伸びる軸索の成長の誘導を支援し、損傷後の軸索再生の阻害に寄与し得る。さらに、ＥｐｈＡ４が、アストロサイトで発現されるエフリン‐Ａ３リガンドと相互作用すると、細胞外神経伝達物質のグルタミン酸塩の取り込みを制限するエフリンを介して「リバース」シグナルを刺激することにより、シナプス伝達を調節する。ＥｐｈＡ４はまた、シナプスの形態および可塑性を制御する成年の海馬のニューロンで高度に発現されている。さらに、ＥｐｈＡ４は、脳神経幹細胞を未分化状態で維持することに寄与すると見られている。これは、ＥｐｈＡ４が筋芽細胞の分化に寄与し得る筋肉とは対照的である。
【０００６】
ＥｐｈＡ４の活性および／または機能の調節不全は、神経変性障害の病態生理、神経毒性の促進、神経の分化および再生の阻害、ならびに癌の進行に関与している。たとえば、ＥｐｈＡ４の低い発現および機能喪失変異は、有効な治療介入の手段が未だに全くない致死性の疾患である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の発症の遅延および生存の延長に関連している。たとえ部分的であってもＥｐｈＡ４遺伝子の不活性化はＡＬＳの動物モデルにおいて有益な効果を示しており、ＥｐｈＡ４の阻害は神経変性に対抗する魅力的な戦略である。さらに、ＥｐｈＡ４は、脊髄損傷後の神経再生の潜在的阻害剤として同定された。マウスの実験から、コカイン投与に対する行動応答におけるＥｐｈＡ４の役割が示唆されている。さらにまた、脊髄損傷、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および外傷性脳損傷などの他の神経疾患の病因に対するＥｐｈＡ４の関与を裏付ける証拠がある。疾患を有する神経系におけるＥｐｈＡ４のこれらの病理学的な役割は、アルツハイマー病患者の脳におけるエフリンリガンドまたはＡβオリゴマーによる発現および活性化の増加に関連するとされており、軸索成長、シナプス機能、およびニューロン生存の異常な阻害をもたらす。さらにＥｐＨＡ４シグナリングは蝸牛感覚有毛細胞の生成を防止しており、ＥｐＨＡ４活性の阻害が難聴の治療に有効であり得ることを示唆している。最終的にますます増え続けている証拠により、ＥｐｈＡ４が、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、および乳癌を含む様々な種類の癌にも関与することが示されている。たとえばＥｐｈＡ４のダウンレギュレーション試験は、白血病、前立腺癌、膵癌、および胃癌の細胞増殖および肝癌の転移におけるＥｐｈＡ４の役割を示唆している。反対の相関が肺癌患者で見いだされたが、ＥｐｈＡ４の高度の発現は、乳癌および胃癌の患者の短い生存とも相関している。またＥｐｈＡ４は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の白血病バリアントであるセザリー症候群でも高度にアップレギュレートされている。最後に、ＥｐｈＡは、神経膠芽腫細胞における線維芽細胞増殖因子受容体１の発癌作用を増強し得る。よって、ＥｐｈＡ４−エフリンの相互作用を阻害することは、神経系における軸索の再生および神経の修復の促進、神経保護の提供、ならびにシナプス可塑性の調節、ならびに癌の進行の阻害に有益とすることができる。
【０００７】
エフリンによるＥｐｈＡ４受容体シグナリングを遮断するための２つの主な戦略は、キナーゼ阻害剤を使用したＥｐｈＡ４キナーゼ活性の阻害、およびアンタゴニストを使用したＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインに対するエフリンの結合の阻害である。キナーゼ阻害剤は、ＡＴＰ結合ポケットの高い保存性により典型的に複数のキナーゼを標的とするため、低い選択性により妨害されている。このように、ＥｐｈＡ４に選択的なキナーゼ阻害剤を同定することは非常に困難である。対照的に、細胞外ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインにおけるエフリン結合ポケットは、より選択的なアンタゴニストの標的化のために利用することができる固有の特徴を有する。しかしながら、エフリン結合ポケットは非常に広く（９００Å２超）、小分子の高い結合親和性にとっては浅く、今まで見いだされた小分子ＥｐｈＡ４アンタゴニストはあまり効力がなく、問題の多い特徴を示すことから治療応用にとって適切でない。他方で、ＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケットに非常に選択的であるペプチドアンタゴニストが同定されている。今まで同定された最も有効なペプチドアンタゴニストは、培養系および動物モデルでＥｐｈＡ４シグナリングを特異的に阻害することが示された、直線状のドデカペプチドＫＹＬＰＹＷＰＶＬＳＳＬ（ＫＹＬ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）であった。ＫＹＬペプチドは、従来のラットＳＯＤ１  Ｇ９３Ａ  ＡＬＳモデルにおいてＡＬＳの発病を有意に弱めた。さらに、近年のデータは、ＫＹＬペプチドが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのマウスアルツハイマー病モデルで、Ａβオリゴマーの毒性作用を阻害できることを示した。また、ＫＹＬペプチドは、ラット脊髄損傷モデルの軸索の新芽形成および肢機能の回復を促進することが示された。よって、ＫＹＬペプチドは、ＥｐｈＡ４アンタゴニスト薬剤の治療有望性を明確に示した。しかしながら、ＫＤ値が約８００〜１０００ｎＭでは、直線状のＫＹＬペプチドは望ましい特性を失い、よって治療薬開発のプラットフォームとして理想的には適していない。さらに、より小さなＥｐｈＡ４ペプチド模倣アンタゴニストに関する環状ノナペプチドライブラリーのファージディスプレイスクリーニングおよびＮＭＲベースのスクリーニングはいずれも、ＫＹＬよりも有効なペプチドを得ることができなかった。
【０００８】
よって、神経変性障害、神経毒性、神経再生、および癌の治療に適した治療剤にするための、生物系で必要とされる有効性および安定性を有するＥｐｈＡ４ペプチドアンタゴニストを同定することが、未だに必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書の態様は、ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストを開示する。ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、またはＸ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、ＤＡｌａ（Ｄ−Ａ）、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｌ、Ｓ、Ｆ、またはＹであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、Ｈ、またはＩであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立して任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立して任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立して任意のアミノ酸であり、式中Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、式中Ｃ１２が、任意にアミド化されており、アミノ末端が任意にアセチル化され得る、配列を含む、本質的に当該配列からなる、または当該配列からなる、環状ペプチドを含むことができる。環状ペプチドの長さは、アミノ酸１０〜１６以上の長さであってもよい。
【００１０】
本明細書の他の態様は、本明細書中開示される１つまたは複数のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を開示する。本明細書中開示される医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。
【００１１】
本明細書の他の態様は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の症状を低減する。ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態として、限定するものではないが、神経変性疾患、難聴、神経再生の促進、神経保護の促進、または癌が挙げられる。
【００１２】
本明細書の他の態様は、神経変性疾患を治療する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、神経変性疾患に関連する１つまたは複数の症状を低減する。
【００１３】
本明細書の他の態様は、難聴を治療する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、難聴に関連する１つまたは複数の症状を低減する。
【００１４】
本明細書の他の態様は、神経再生を促進する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、ニューロンの分化および／または成長を刺激または促進することにより、神経再生を促進する。
【００１５】
本明細書の他の態様は、神経保護を促進する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、ニューロンまたは神経組織を損傷から保護することにより、神経保護を促進する。
【００１６】
本明細書の他の態様は、癌を治療する方法を開示する。開示される方法は、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含むことができる。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与は、癌に関連する１つまたは複数の症状を低減する。
【００１７】
本明細書の他の態様は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療するための薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。本明細書の他の態様は、神経変性疾患を治療するための薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。本明細書の他の態様は、難聴を治療する薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。本明細書の他の態様は、癌を治療する薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。
【００１８】
本明細書の他の態様は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の治療における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。本明細書の他の態様は、神経変性疾患の治療における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。本明細書の他の態様は、難聴の治療における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。本明細書の他の態様は、癌の治療における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。
【００１９】
本明細書の他の態様は、神経再生を促進する薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。本明細書の他の態様は、神経保護を促進する薬物の製造における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用を開示する。
【００２０】
本明細書の他の態様は、神経再生の促進における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。本明細書の他の態様は、神経保護の促進における、本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは本明細書中開示される医薬組成物の使用を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１Ａは、表面表示として示されるＡＰＹ（橙色）と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）の結晶構造を示す。図１Ｂは、リボン表示として示されるＡＰＹ（橙色のスティック）と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）の結晶構造を示す。図１Ｃは、表面表示として示されるエフリン‐Ａ２のＧＨループ（緑色、ＰＤＢ  ２Ｗ０３）の一部と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）の結晶構造を示す。図１Ｄは、リボン表示として示されるエフリン‐Ａ２受容体結合ドメイン（緑色）と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）の結晶構造を示す。（Ｅ）表面表示として示されるエフリン‐Ｂ２のＧＨループ（シアン色、ＰＤＢ  ２Ｗ０２）の一部と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）；図１Ｆは、リボン表示として示されるエフリン‐Ｂ２受容体結合ドメイン（シアン色）と複合体を形成したＥＰｈＡ４リガンド結合ドメイン（灰色）の結晶構造を示す。ＥＰｈＡ４リガンド結合ドメインにおけるエフリン結合ポケット内に位置するＤＥループ、ＧＨループ、およびＪＫループは、より暗い灰色の色調で示されている。
【図２】図２Ａは、赤色で酸素、青色で窒素、および黄色でジスルフィド結合を含む、橙色のスティック表示で示されるＡＰＹの構造の詳細な図を示す。図２Ｂは、ＡＰＹの３つの分子内水素結合（緑色の破線、距離をÅとして黒色で示す）の詳細な図を示す。図２Ｃは、ＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケット内のＡＰＹの詳細な図を示し、ＥｐｈＡ４と相互作用する疎水性残基を球として示し、ＥｐｈＡ４を、より暗い灰色の色調のＤＥループ、ＧＨループ、およびＪＫループと共に灰色の表面表示で示す。図２Ｄは、ＡＰＹ（橙色）およびＥｐｈＡ４（灰色）の残基の間の５つの水素結合（緑色の破線、距離をÅとして黒色で示す）の詳細な図を示し、水素結合に関係するＥｐｈＡ４の残基のみを示す；図２Ｅは、Ｔｙｒ６ＡＰＹとＧｌｎ７１Ｅｐｈ４Ａとの間、およびＧｌｎ７１Ｅｐｈ４ＡとＴｈｒ６９Ｅｐｈ４Ａとの間の水素結合（緑色の破線、距離をÅとして黒色で示す）の詳細な図を示す。
【図３】図３Ａは、ＥＬＩＳＡにおいて固定化したＥｐｈＡ４  Ｆｃに対するエフリン−Ａ５  ＡＰ結合のＡＰＹによる阻害を示す競合阻害曲線を示し、０．１μＭのペプチド濃度を赤色で示す。図３Ｂは、ＥｐｈＡ４に対するペプチド結合に関する等温滴定型熱量測定プロファイル（各パネルの上部）、および反応熱について積分した値（ブランク減算および注入したペプチドの量に対する正規化の後）対ＥｐｈＡ４／ペプチドのモル比（各パネルの下部）のプロットを示す；図３Ｃは、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍに関するＥｐｈ受容体の選択性を示す。
【図４】図４Ａは、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ（緑色）とＡＰＹ（橙色）の結晶構造を重ねて示し、βターン領域、特にＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍペプチドに関して残基を表示するβＡｌａ８、Ｓｅｒ９、およびＴｒｐ１０残基（スティックの表示により強調）で顕著な差異を明らかにする。図４Ｂは、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの分子内水素結合を示す。
【図５】図５Ａは、エフリン‐Ａ５によるＥｐｈＡ４チロシンリン酸化の阻害を示し、右のグラフに、各実験のエフリン‐Ａ５／ペプチドなしの条件のリン酸化レベルに対して正規化した、２つの実験のイムノブロットからの個々のＥｐｈＡ４チロシンリン酸化レベルの定量化を示す。図５Ｂは、ＥｐｈＡ４依存性の成長円すいの崩壊の阻害を示す；図５Ｃは、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍペプチドが、ＭＴＴアッセイを使用して評価した際に検出可能な細胞傷害性作用を有さないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＥｐｈＡ４は、エフリン‐Ａおよびエフリン‐Ｂリガンドの両方に結合することができる、特に無差別の受容体である。μＭ以下のＥｐｈＡ４を得ることが困難であることは、おそらくは、複数のリガンドの結合に適応するＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケットの性質によるものである。たとえばＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケットは非常に広く（推定９００Å２超）は、十分なホットスポット領域を有しておらず、非常に動的であり、複数の立体構造をとることができる。これらの特性は、小分子および柔軟な直線状のペプチドリガンドが結合するための潜在的な自由エネルギーの増加を低下させる。直線状のペプチドとは対照的に、環状ペプチドは、その非結合形態ではより構造化されており、結合親和性および薬物動態的な特性を改善することができる。さらに環状ペプチドは、その環状の立体構造によりＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケットなどの広い空洞をより良好に占有することができる。
【００２３】
この目的に向けて、ＥｐｈＡ４に関して高い効力および選択性、および良好な生理学的な安定性を有するペプチドを同定するために、環状ペプチドＡＰＹＣＶＹＲＧＳＷＳＣ（ＡＰＹ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）を最適化した。ＡＰＹペプチドは、一つには、分子内ジスルフィド結合を有し、ＫＹＬよりもＥｐｈＡ４に対する効力がごくわずかに低いだけで、しかもＥｐｈＡ４を選択的に阻害するが、他のＥｐｈ受容体を阻害しないため、選択された。ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインに結合したＡＰＹの結晶構造を、ＡＰＹ媒介アンタゴニズムの機構を明らかにするために解析した。この構造解析により、改善したＡＰＹ環状ペプチド誘導体の合理的な設計が可能となった。これらの誘導体のうちの１つの結晶構造は、効力の増加に寄与する特徴を明らかにする。また二次的なファージディスプレイスクリーニングを、異なるペプチド残基の重要性を区別するために行った。この情報を使用することにより、良好な効力および安定性を示すさらなるＡＰＹ環状ペプチド誘導体を作製した。本明細書中開示されるより有効なＡＰＹ環状ペプチド誘導体は、神経変性障害、神経毒性、神経再生、および癌においてＥｐｈＡ４を標的化するための治療剤として作用できる。
【００２４】
本明細書の態様は、一つには、ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストを開示する。本明細書中開示されるＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト（ＥｐｈＡ４アンタゴニストとも呼ばれる）は、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性を選択的に低減もしくは阻害、および／またはＥｐｈＡ４受容体の他のいずれかの機能性を低減もしくは阻害する環状ペプチドである。この実施形態の態様では、環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性および／またはＥｐｈＡ４受容体の他の機能性を完全に阻害する。この実施形態の態様では、環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体は、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性および／またはＥｐｈＡ４受容体の他の機能性を、たとえば約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約６０％、または約１００％選択的に低減または阻害しうる。この実施形態の他の態様では、環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性および／またはＥｐｈＡ４受容体の他の機能性を、たとえば少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも６０％、または少なくとも１００％選択的に低減または阻害しうる。この実施形態のさらなる他の態様では、環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性および／またはＥｐｈＡ４受容体の他の機能性を、たとえば最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、最大６０％、または最大１００％選択的に低減または阻害しうる。この実施形態のさらなる別の実施形態では、環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体シグナリング活性および／またはＥｐｈＡ４受容体の他の機能性を、たとえば約１０％〜約２０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約９０％、約８０％〜約１００％、または約９０％〜約１００％低減または阻害しうる。
【００２５】
本明細書の態様は、一つには環状ペプチドを開示する。本明細書中開示される環状ペプチドは、４位および１２位の２つのシステイン（Ｃｙｓ）の間にジスルフィド架橋を有するアミノ酸１２個のペプチドである、ＡＰＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）由来のペプチドである。本明細書中開示されるすべてのＡＰＹ環状ペプチドペプチドは、ペプチドに環状構造を与えるのに役立つジスルフィド架橋を含む。本明細書中開示されるすべてのＡＰＹ環状ペプチドは、ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストとして有用である。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、ＦｍｏｃおよびＢｏｃを含む液相合成または固相合成などの標準的な技術を使用して、化学的に合成することができる。
【００２６】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、たとえばアミノ酸約９残基、約１０残基、約１１残基、約１２残基、約１３残基、約１４残基、または約１５残基の長さを有してもよい。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、たとえばアミノ酸少なくとも９残基、少なくとも１０残基、少なくとも１１残基、少なくとも１２残基、少なくとも１３残基、少なくとも１４残基、少なくとも１５残基、少なくとも１６残基、少なくとも１７残基、少なくとも１８残基、少なくとも１９残基、または少なくとも２０残基の長さを有してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、たとえばアミノ酸最大９残基、最大１０残基、最大１１残基、最大１２残基、最大１３残基、最大１４残基、最大１５残基、最大１６残基、最大１７残基、最大１８残基、最大１９残基、または最大２０残基の長さを有してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、たとえばアミノ酸約９〜約１０残基、約９〜約１１残基、約９〜約１２残基、約９〜約１３残基、約９〜約１４残基、約９〜約１５残基、約９〜約１６残基、約９〜約１７残基、約９〜約１８残基、約９〜約１９残基、約９〜約２０残基、約１０〜約１１残基、約１０〜約１２残基、約１０〜約１３残基、約１０〜約１４残基、約１０〜約１５残基、約１０〜約１６残基、約１０〜約１７残基、約１０〜約１８残基、約１０〜約１９残基、約１０〜約２０残基、約１１〜約１２残基、約１１〜約１３残基、約１１〜約１４残基、約１１〜約１５残基、約１１〜約１６残基、約１１〜約１７残基、約１１〜約１８残基、約１１〜約１９残基、約１１〜約２０残基、約１２〜約１３残基、約１２〜約１４残基、約１２〜約１５残基、約１２〜約１６残基、約１２〜約１７残基、約１２〜約１８残基、約１２〜約１９残基、約１２〜約２０残基、約１３〜約１４残基、約１３〜約１５残基、約１３〜約１６残基、約１３〜約１７残基、約１３〜約１８残基、約１３〜約１９残基、約１３〜約２０残基、約１４〜約１５残基、約１４〜約１６残基、約１４〜約１７残基、約１４〜約１８残基、約１４〜約１９残基、約１４〜約２０残基、約１５〜約１６残基、約１５〜約１７残基、約１５〜約１８残基、約１５〜約１９残基、約１５〜約２０残基、約１６〜約１７残基、約１６〜約１８残基、約１６〜約１９残基、または約１６〜約２０残基の長さを有してもよい。
【００２７】
本明細書の態様は、一つには、アミド化（ａｍ）により修飾された本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを開示する。アミド化は、アミノ酸の遊離カルボキシル基へのアミド官能基の付加をもたらす化学反応である。Ｃ末端のアミド化では、アミド基は、ペプチドのＣ末端残基の遊離カルボキシル基に付加される。Ｃ末端のアミド化は、潜在的な電荷を除去することにより、広範なエキソペプチダーゼによる迅速な分解からペプチドをさらに保護するため、ペプチドの安定性を上げる。この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、Ｃ末端アミノ酸の遊離カルボキシル基へアミド基を付加することにより、アミド化されている。この実施形態の別の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、１２位に位置するシステインでアミド化されている。
【００２８】
本明細書の態様は、一つには、アセチル化（ａｃ）により任意に修飾された本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを開示する。アセチル化は、アミノ酸の遊離アミノ基へのアセチル官能基の付加をもたらす化学反応である。Ｎ末端のアセチル化では、アセチル化は、ペプチドのＮ末端残基の遊離アミノ基に付加される。Ｎ末端アセチルは、潜在的な電荷を除去することにより、広範なエキソペプチドダーゼによる迅速な分解からペプチドをさらに保護するため、ペプチドの安定性を上げる。この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸の遊離アミノ基にアセチル基を付加することにより、アセチル化される。この実施形態の別の態様では、本明細中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、１位でアセチル化される。この実施形態のさらなる別の実施形態では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミノ基でアセチル化されていない。
【００２９】
本明細書の態様は、一つには、アミノ末端で任意に修飾された本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを開示する。アセチル化に加えて、本明細書中開示されるＡＰＹペプチドは、任意に、ペプチドの安定性を上げるために他の官能基により修飾されてもよい。この実施形態の一態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）によりＮ末端で修飾されてもよい。この実施形態のさらなる別の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）によりＮ末端で修飾されていない。
【００３０】
一実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｌ、Ｓ、Ｆ、またはＹであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、Ｈ、またはＩであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立して任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立して任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が独立して任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００３１】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立して、ＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１���Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３２】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。この実施形態の他の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、それらのいずれかの残基の位置の組み合わせにおいて、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３３】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が���独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３４】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００３５】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり���Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３６】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が���独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３７】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００３８】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、���、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００３９】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ２が、独立してＰまたはＡであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり���Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４０】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００４１】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ���またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４２】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであ���；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４３】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００４４】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４５】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４６】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００４７】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４８】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００４９】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２はジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、残基Ｃ１２は任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００５０】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００５１】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００５２】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、配列を有する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの残基Ｃ４およびＣ１２は、ジスルフィド架橋を形成する。この実施形態の一態様では、Ｃ１２は、任意にアミド化されている。この実施形態の別の態様では、アミノ末端残基は任意にアセチル化されている。
【００５３】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００５４】
この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、配列を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、配列を有する。この実施形態のさらなる他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、配列を有する。
【００５５】
別の実施形態では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、βＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＡＰＹＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＡＰＹＣＶＹＴβＡＥＷＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＡＰＹＣＶＹＮβＡＴＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＶＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）、ＡＰＶＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）、ＡＰＬＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９）、ＡＰＷＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０）、ＡＰＨＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）、ＡＰＦＣＬＹＴβＡＤＷＶＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＴＷＩＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）、ＡＰＹＣＶＹＳβＡＴＷＨＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＳＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５）、ＡＰＹＣＶＹＱβＡＹＷＫＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７）、ＥＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９）、Ａｈｘ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９）、Ａｖａ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０）、γＡｂｕ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１）、βＡ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２）、ＧＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２３）またはＳａｒ１−Ｙ−βＡｌａ８．ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２４）を有する。この実施形態の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＡＰＹＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＡＰＹＣＶＹＴβＡＥＷＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＡＰＹＣＶＹＮβＡＴＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）またはＡＰＹＣＶＹＲβＡＶＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）を有する。この実施形態の他の態様では、ＡＰＹ環状ペプチドは、配列ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、またはβＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）を有する。
【００５６】
本明細書の態様は、一つには、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに選択的に結合する、本明細中開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥＰｈＡ４アンタゴニストを開示する。選択的な結合は、たとえば結合親和性および結合特異性などの結合の特性を含む。結合親和性は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥＰｈＡ４アンタゴニストが、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに存在する時間の長さを表し、ＥｐｈＡ４アンタゴニストがエフリン結合ポケットに結合する強度として見ることができる。結合親和性は、平衡時の比率Ｋｄ／Ｋａとして定義されている、ＥｐｈＡ４アンタゴニストの平衡解離定数（ＫＤ）により説明することができる。ここでＫａは、ＥｐｈＡ４アンタゴニストの会合速度定数であり、Ｋｄは、ＥｐｈＡ４アンタゴニストの解離速度定数である。結合親和性は、会合および解離の両方により決定され、高い会合のみでも低い解離のみでも高い親和性を確保することができない。会合速度定数（Ｋａ）、またはオンレート定数（ｏｎ−ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｏｎ））は、単位時間あたりの結合事象の数、またはＥｐｈＡ４アンタゴニストおよびＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットがそのリガンド−受容体複合体へと可逆的に会合する傾向を測定する。会合速度定数は、Ｍ−１ｓ−１で表され、以下のように記号で表される：［リガンド］×［受容体］×Ｋｏｎ。会合速度定数が大きいと、ＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットにより迅速に結合するか、またはＥｐｈＡ４アンタゴニストとＥｐｈＡ４との間の結合親和性が高くなる。解離速度定数またはオフレート定数（ｏｆｆ−ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｏｆｆ））は、単位時間あたりの解離事象の数、またはリガンド−受容体複合体がこの構成要素の分子、すなわちＥｐｈＡ４アンタゴニストおよびＥｐｈＡ４へと可逆的に分離（解離）する傾向を測定する。解離速度定数は、ｓ−１で表され、以下のように記号で表される：［リガンド＋受容体］×Ｋｏｆｆ。解離速度定数が小さくなると、ＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに、より強固に結合するか、またはＥｐｈＡ４アンタゴニストとＥｐｈＡ４との間の結合親和性が高くなる。平衡解離定数（ＫＤ）は、新たなリガンド‐受容体の複合体が形成される速度が、リガンド‐受容体の複合体が平衡時に解離する速度に等しくなる状態を測定する。平衡解離定数はＭで表され、Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ＝［受容体］×［リガンド］／［受容体＋リガンド］として定義されており、式中、［受容体］は、受容体のモル濃度であり、［リガンド］はリガンドのモル濃度であり、［受容体＋リガンド］は、リガンド‐受容体の複合体のモル濃度であり、濃度はすべて、系が平衡である場合の当該構成要素の濃度である。平衡解離定数が小さくなると、ＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットにより強固に結合するか、またはＥｐｈＡ４アンタゴニストとＥｐｈＡ４との間の結合親和性がより高くなる。
【００５７】
よって、一実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１×１０５Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０５Ｍ−１ｓ−１、１×１０６Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０６Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０７Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０７Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０８Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１×１０５Ｍ−１ｓ−１超、５×１０５Ｍ−１ｓ−１超、１×１０６Ｍ−１ｓ−１超、５×１０６Ｍ−１ｓ−１超、１×１０７Ｍ−１ｓ−１超、５×１０７Ｍ−１ｓ−１超、または１×１０８Ｍ−１ｓ−１超の会合速度定数を有し得る。他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、１×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０８Ｍ−１ｓ−１、１×１０６Ｍ−１ｓ−１〜１×１０８Ｍ−１ｓ−１、１×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１、または１×１０６Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１の会合速度定数を有し得る。
【００５８】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体以外のエフリン受容体に関して、たとえば１×１００Ｍ−１ｓ−１未満、５×１００Ｍ−１ｓ−１、１×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０４Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体以外のエフリン受容体に関して、たとえば最大１×１００Ｍ−１ｓ−１、最大５×１００Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０３Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０３Ｍ−１ｓ−１、または最大１×１０４Ｍ−１ｓ−１の会合速度定数を有し得る。
【００５９】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１×１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、１×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、または１×１０−５ｓ−１未満の解離速度定数を有し得る。この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるα―ＨＩＶ抗体の結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１．０×１０−４ｓ−１未満、２．０×１０−４ｓ−１未満、３．０×１０−４ｓ−１未満、４．０×１０−４ｓ−１未満、５．０×１０−４ｓ−１未満、６．０×１０−４ｓ−１未満、７．０×１０−４ｓ−１未満、８．０×１０−４ｓ−１未満、または９．０×１０−４ｓ−１未満の解離速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１×１０−３ｓ−１超、５×１０−３ｓ−１超、１×１０−４ｓ−１超、５×１０−４ｓ−１超、または１×１０−５ｓ−１超の解離速度定数を有し得る。この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば１．０×１０−４ｓ−１超、２．０×１０−４ｓ−１超、３．０×１０−４ｓ−１超、４．０×１０−４ｓ−１超、５．０×１０−４ｓ−１超、６．０×１０−４ｓ−１超、７．０×１０−４ｓ−１超、８．０×１０−４ｓ−１超、または９．０×１０−４ｓ−１超の解離速度定数を有し得る。他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して１×１０−３ｓ−１〜１×１０−５ｓ−１、１×１０−３ｓ−１〜１×１０−４ｓ−１、または１×１０−４ｓ−１〜１×１０−５ｓ−１の解離速度定数を有し得る。
【００６０】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのような修飾されたＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して５００ｎＭ未満の平衡解離定数を有し得る。この実施形態の一態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのような修飾ＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば５００ｎＭ未満、４５０ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３５０ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の平衡解離定数を有し得る。この実施形態の一態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのような修飾ＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合親和性は、ＥｐＨＡ４受容体に関して、たとえば約０．１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１７５ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約２００ｎＭの平衡解離定数を有し得る。
【００６１】
結合特異性は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストが、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットを含む分子と、このエフリン結合ポケットを含まない分子とを区別する能力である。結合特異性を測定する一方法は、このエフリン結合ポケットを含まない分子に関するＥｐｈＡ４アンタゴニストのＫｏｎ会合速度に対して、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットを含む分子に関するＥｐｈＡ４アンタゴニストのＫｏｎ会合速度を比較することである。たとえば、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに選択的に結合する本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの会合速度定数（Ｋａ）を、ＥｐｈＡ４以外のＥｐｈ受容体のエフリン結合ポケットと比較する。この実施形態の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、たとえば１×１００Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０４Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度定数（ｋａ）を有してもよい。この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、たとえば最大１×１００Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０３Ｍ−１ｓ−１、または最大１×１０４Ｍ−１ｓ−１の会合速度定数（ｋａ）を有してもよい。
【００６２】
この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体と比較して、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに関して、たとえば少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、または少なくとも９倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットと比較して、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに関して、たとえば少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、少なくとも３０倍以上、少なくとも４０倍以上、少なくとも５０倍以上、少なくとも６０倍以上、少なくとも７０倍以上、少なくとも８０倍以上、少なくとも９０倍以上、少なくとも１００倍以上、少なくとも２００倍以上、少なくとも３００倍以上、少なくとも４００倍以上、少なくとも５００倍以上、少なくとも６００倍以上、少なくとも７００倍以上、少なくとも８００倍以上、少なくとも９００倍以上、少なくとも１，０００倍以上、少なくとも１，２００倍以上、少なくとも１，４００倍以上、少なくとも１，６００倍以上、少なくとも１，８００倍以上、少なくとも２，０００倍以上、少なくとも２，５００倍以上、少なくとも５，０００倍以上、少なくとも７，５００倍以上、または少なくとも１０，０００倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有してもよい。この実施形態の態様では、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットとして、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈＡ３受容体、ＥｐｈＡ５受容体、ＥｐｈＡ６受容体、ＥｐｈＡ７受容体、ＥｐｈＡ８受容体、ＥｐｈＢ１受容体、ＥｐｈＢ２受容体、ＥｐｈＢ３受容体、ＥｐｈＢ４受容体、ＥｐｈＢ６受容体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６３】
この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットと比較して、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに関して、たとえば最大１倍以上、最大２倍以上、最大３倍以上、最大４倍以上、最大５倍以上、最大６倍以上、最大７倍以上、最大８倍以上、または最大９倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットと比較して、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットに関して、たとえば最大１０倍以上、最大２０倍以上、最大３０倍以上、最大４０倍以上、最大５０倍以上、最大６０倍以上、最大７０倍以上、最大８０倍以上、最大９０倍以上、最大１００倍以上、最大２００倍以上、最大３００倍以上、最大４００倍以上、最大５００倍以上、最大６００倍以上、最大７００倍以上、最大８００倍以上、最大９００倍以上、最大１，０００倍以上、最大１，２００倍以上、最大１，４００倍以上、最大１，６００倍以上、最大１，８００倍以上、最大２，０００倍以上、最大２，５００倍以上、最大５，０００倍以上、最大７，５００倍以上、または最大１０，０００倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有してもよい。この実施形態の態様では、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットとして、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈＡ３受容体、ＥｐｈＡ５受容体、ＥｐｈＡ６受容体、ＥｐｈＡ７受容体、ＥｐｈＡ８受容体、ＥｐｈＢ１受容体、ＥｐｈＢ２受容体、ＥｐｈＢ３受容体、ＥｐｈＢ４受容体、ＥｐｈＢ６受容体、またはそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの結合特異性は、このようなＥｐｈＡ４アンタゴニストが、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに対してＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケットを区別できる比率と考えてもよい。この実施形態の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケット対ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットの結合特異性の比率が、たとえば少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６４：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも３５：１、または少なくとも４０：１であってもよい。この実施形態の態様では、ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットとして、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｐｈＡ３受容体、ＥｐｈＡ５受容体、ＥｐｈＡ６受容体、ＥｐｈＡ７受容体、ＥｐｈＡ８受容体、ＥｐｈＢ１受容体、ＥｐｈＢ２受容体、ＥｐｈＢ３受容体、ＥｐｈＢ４受容体、ＥｐｈＢ６受容体、またはそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
本明細書の態様は、一つには、生理学的安定性を示す本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを開示する。生理学的安定性は、たとえば生物学的半減期および血漿中半減期などの特性を含む。生物学的半減期は、除去速度がほぼ指数関数的である場合の、生物系における特定の物質の総量の１／２が、たとえば腎臓、肝臓、および排泄機能などを介した生物プロセスにより分解または排出されるのに必要な時間である。典型的には、生物学的半減期は、物質の薬理学的および／または生理学的特性をアッセイすることにより測定される。血漿中半減期は、生物系における特定の物質の総濃度の１／２が、血漿中で定常状態に達するのに必要な時間である。物質の生物学的半減期と血漿中半減期との間の関係は、組織での蓄積、活性代謝物、および受容体の相互作用を含む要因によって複雑となり得る。
【００６６】
一実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、治療上有効な生物学的半減期を示し得る。この実施形態の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約６６時間、約７２時間、約７８時間、約８４時間、約９０時間、または約９６時間の、生物学的半減期を示してもよい。この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、少なくとも５４時間、少なくとも６０時間、少なくとも６６時間、少なくとも７２時間、少なくとも７８時間、少なくとも８４時間、少なくとも９０時間、または少なくとも９６時間の、生物学的半減期を示してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば最大１２時間、最大１８時間、最大２４時間、最大３０時間、最大３６時間、最大４２時間、最大４８時間、最大５４時間、最大６０時間、最大６６時間、最大７２時間、最大７８時間、最大８４時間、最大９０時間、または最大９６時間の、生物学的半減期を示してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば約１２時間〜約２４時間、約１２時間〜約３６時間、約１２時間〜約４８時間、約１２時間〜約６０時間、約１２時間〜約７２時間、約１２時間〜約８４時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約３６時間、約２４時間〜約４８時間、約２４時間〜約６０時間、約２４時間〜約７２時間、約２４時間〜約８４時間、約２４時間〜約９６時間、約３６時間〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約３６時間〜約７２時間、約３６時間〜約８４時間、約３６時間〜約９６時間、約４８時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約４８時間〜約８４時間、約４８時間〜約９６時間、約６０時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約６０時間〜約９６時間、約７２時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約８４時間〜約９６時間の、生物学的半減期を示してもよい。
【００６７】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、治療上有効な血漿中半減期を示し得る。この実施形態の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約６６時間、約７２時間、約７８時間、約８４時間、約９０時間、または約９６時間の、血漿中半減期を示してもよい。この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、少なくとも５４時間、少なくとも６０時間、少なくとも６６時間、少なくとも７２時間、少なくとも７８時間、少なくとも８４時間、少なくとも９０時間、または少なくとも９６時間の、血漿中半減期を示してもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば最大１２時間、最大１８時間、最大２４時間、最大３０時間、最大３６時間、最大４２時間、最大４８時間、最大５４時間、最大６０時間、最大６６時間、最大７２時間、最大７８時間、最大８４時間、最大９０時間、または最大９６時間の、血漿中半減期を示してもよい。この実施形態のさららなる他の態様では、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストは、たとえば約１２時間〜約２４時間、約１２時間〜約３６時間、約１２時間〜約４８時間、約１２時間〜約６０時間、約１２時間〜約７２時間、約１２時間〜約８４時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約３６時間、約２４時間〜約４８時間、約２４時間〜約６０時間、約２４時間〜約７２時間、約２４時間〜約８４時間、約２４時間〜約９６時間、約３６時間〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約３６時間〜約７２時間、約３６時間〜約８４時間、約３６時間〜約９６時間、約４８時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約４８時間〜約８４時間、約４８時間〜約９６時間、約６０時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約６０時間〜約９６時間、約７２時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約８４時間〜約９６時間の、血漿中半減期を示してもよい。
【００６８】
本明細書の態様は、一つには、医薬組成物を開示する。本明細書中使用されるように、用語「医薬組成物」は、「治療用組成物」または「薬学的に許容可能な治療用組成物」と同義であり、たとえば本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストなどの活性成分の治療上有効な濃度を含む組成物を指す。本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを１種含んでもよい。あるいは、本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを複数種含んでもよい。この実施形態の態様では、本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを、約１、約２、約３、約４、または約５種含んでもよい。この実施形態の他の態様では、本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを、１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、または５種以上含んでもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを、最大１種、最大２種、最大３種、最大４種、または最大５種含んでもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示される医薬組成物は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストを、約１〜約２種、約１〜約３種、約１〜約４種、約１〜約５種、約２〜約３種、約２〜約４種、約２〜約５種、約３〜約４種、約３〜約５種、または約４〜約５種含んでもよい。
【００６９】
医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、個体に適切な治療応答を誘発するために十分な量である。典型的にはこの量は、有意に有害な副作用を引き起こさない量でもある。このような量は、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようないずれのＥｐｈＡ４アンタゴニストを使用するかに応じて変動する。特定の医薬組成物の最適な量は、個体における抗体の力価および他の応答の観察を含む標準的な試験により、確認することができる。
【００７０】
一般的に、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの有効かつ安全な量は、約１ｎｇ〜約１，０００μｇで変動する。この実施形態の態様では、治療用組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１ｎｇ、約２ｎｇ、約３ｎｇ、約４ｎｇ、約５ｎｇ、約６ｎｇ、約７ｎｇ、約８ｎｇ、約９ｎｇ、約１０ｎｇ、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５５ｎｇ、約６０ｎｇ、約６５ｎｇ、約７０ｎｇ、約７５ｎｇ、約８０ｎｇ、約８５ｎｇ、約９０ｎｇ、約９５ｎｇ、約１００ｎｇ、約１１０ｎｇ、約１２０ｎｇ、約１３０ｎｇ、約１４０ｎｇ、約１５０ｎｇ、約１６０ｎｇ、約１７０ｎｇ、約１８０ｎｇ、約１９０ｎｇ、約２００ｎｇ、約２１０ｎｇ、約２２０ｎｇ、約２３０ｎｇ、約２４０ｎｇ、約２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、約２７０ｎｇ、約２８０ｎｇ、約２９０ｎｇ、約３００ｎｇ、約３１０ｎｇ、約３２０ｎｇ、約３３０ｎｇ、約３４０ｎｇ、約３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、約３７０ｎｇ、約３８０ｎｇ、約３９０ｎｇ、約４００ｎｇ、約４１０ｎｇ、約４２０ｎｇ、約４３０ｎｇ、約４４０ｎｇ、約４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、約４７０ｎｇ、約４８０ｎｇ、約４９０ｎｇ、約５００ｎｇ、約５１０ｎｇ、約５２０ｎｇ、約５３０ｎｇ、約５４０ｎｇ、約５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、約５７０ｎｇ、約５８０ｎｇ、約５９０ｎｇ、約６００ｎｇ、約６１０ｎｇ、約６２０ｎｇ、約６３０ｎｇ、約６４０ｎｇ、約６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、約６７０ｎｇ、約６８０ｎｇ、約６９０ｎｇ、約７００ｎｇ、約７１０ｎｇ、約７２０ｎｇ、約７３０ｎｇ、約７４０ｎｇ、約７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、約７７０ｎｇ、約７８０ｎｇ、約７９０ｎｇ、約８００ｎｇ、約８１０ｎｇ、約８２０ｎｇ、約８３０ｎｇ、約８４０ｎｇ、約８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、約８７０ｎｇ、約８８０ｎｇ、約８９０ｎｇ、約９００ｎｇ、約９１０ｎｇ、約９２０ｎｇ、約９３０ｎｇ、約９４０ｎｇ、約９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、約９７０ｎｇ、約９８０ｎｇ、約９９０ｎｇ、または約１，０００ｎｇであってもよい。
【００７１】
この実施形態の他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば少なくとも１ｎｇ、少なくとも２ｎｇ、少なくとも３ｎｇ、少なくとも４ｎｇ、少なくとも５ｎｇ、少なくとも６ｎｇ、少なくとも７ｎｇ、少なくとも８ｎｇ、少なくとも９ｎｇ、少なくとも１０ｎｇ、少なくとも１５ｎｇ、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、少なくとも３５ｎｇ、少なくとも４０ｎｇ、少なくとも４５ｎｇ、少なくとも５０ｎｇ、少なくとも５５ｎｇ、少なくとも６０ｎｇ、少なくとも６５ｎｇ、少なくとも７０ｎｇ、少なくとも７５ｎｇ、少なくとも８０ｎｇ、少なくとも８５ｎｇ、少なくとも９０ｎｇ、少なくとも９５ｎｇ、少なくとも１００ｎｇ、少なくとも１１０ｎｇ、少なくとも１２０ｎｇ、少なくとも１３０ｎｇ、少なくとも１４０ｎｇ、少なくとも１５０ｎｇ、少なくとも１６０ｎｇ、少なくとも１７０ｎｇ、少なくとも１８０ｎｇ、少なくとも１９０ｎｇ、少なくとも２００ｎｇ、少なくとも２１０ｎｇ、少なくとも２２０ｎｇ、少なくとも２３０ｎｇ、少なくとも２４０ｎｇ、少なくとも２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、少なくとも２７０ｎｇ、少なくとも２８０ｎｇ、少なくとも２９０ｎｇ、少なくとも３００ｎｇ、少なくとも３１０ｎｇ、少なくとも３２０ｎｇ、少なくとも３３０ｎｇ、少なくとも３４０ｎｇ、少なくとも３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、少なくとも３７０ｎｇ、少なくとも３８０ｎｇ、少なくとも３９０ｎｇ、少なくとも４００ｎｇ、少なくとも４１０ｎｇ、少なくとも４２０ｎｇ、少なくとも４３０ｎｇ、少なくとも４４０ｎｇ、少なくとも４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、少なくとも４７０ｎｇ、少なくとも４８０ｎｇ、少なくとも４９０ｎｇ、少なくとも５００ｎｇ、少なくとも５１０ｎｇ、少なくとも５２０ｎｇ、少なくとも５３０ｎｇ、少なくとも５４０ｎｇ、少なくとも５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、少なくとも５７０ｎｇ、少なくとも５８０ｎｇ、少なくとも５９０ｎｇ、少なくとも６００ｎｇ、少なくとも６１０ｎｇ、少なくとも６２０ｎｇ、少なくとも６３０ｎｇ、少なくとも６４０ｎｇ、少なくとも６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、少なくとも６７０ｎｇ、少なくとも６８０ｎｇ、少なくとも６９０ｎｇ、少なくとも７００ｎｇ、少なくとも７１０ｎｇ、少なくとも７２０ｎｇ、少なくとも７３０ｎｇ、少なくとも７４０ｎｇ、少なくとも７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、少なくとも７７０ｎｇ、少なくとも７８０ｎｇ、少なくとも７９０ｎｇ、少なくとも８００ｎｇ、少なくとも８１０ｎｇ、少なくとも８２０ｎｇ、少なくとも８３０ｎｇ、少なくとも８４０ｎｇ、少なくとも８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、少なくとも８７０ｎｇ、少なくとも８８０ｎｇ、少なくとも８９０ｎｇ、少なくとも９００ｎｇ、少なくとも９１０ｎｇ、少なくとも９２０ｎｇ、少なくとも９３０ｎｇ、少なくとも９４０ｎｇ、少なくとも９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、少なくとも９７０ｎｇ、少なくとも９８０ｎｇ、少なくとも９９０ｎｇ、または少なくとも１，０００ｎｇであってもよい。
【００７２】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば最大１ｎｇ、最大２ｎｇ、最大３ｎｇ、最大４ｎｇ、最大５ｎｇ、最大６ｎｇ、最大７ｎｇ、最大８ｎｇ、最大９ｎｇ、最大１０ｎｇ、最大１５ｎｇ、最大２０ｎｇ、最大２５ｎｇ、最大３０ｎｇ、最大３５ｎｇ、最大４０ｎｇ、最大４５ｎｇ、最大５０ｎｇ、最大５５ｎｇ、最大６０ｎｇ、最大６５ｎｇ、最大７０ｎｇ、最大７５ｎｇ、最大８０ｎｇ、最大８５ｎｇ、最大９０ｎｇ、最大９５ｎｇ、最大１００ｎｇ、最大１１０ｎｇ、最大１２０ｎｇ、最大１３０ｎｇ、最大１４０ｎｇ、最大１５０ｎｇ、最大１６０ｎｇ、最大１７０ｎｇ、最大１８０ｎｇ、最大１９０ｎｇ、最大２００ｎｇ、最大２１０ｎｇ、最大２２０ｎｇ、最大２３０ｎｇ、最大２４０ｎｇ、最大２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、最大２７０ｎｇ、最大２８０ｎｇ、最大２９０ｎｇ、最大３００ｎｇ、最大３１０ｎｇ、最大３２０ｎｇ、最大３３０ｎｇ、最大３４０ｎｇ、最大３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、最大３７０ｎｇ、最大３８０ｎｇ、最大３９０ｎｇ、最大４００ｎｇ、最大４１０ｎｇ、最大４２０ｎｇ、最大４３０ｎｇ、最大４４０ｎｇ、最大４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、最大４７０ｎｇ、最大４８０ｎｇ、最大４９０ｎｇ、最大５００ｎｇ、最大５１０ｎｇ、最大５２０ｎｇ、最大５３０ｎｇ、最大５４０ｎｇ、最大５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、最大５７０ｎｇ、最大５８０ｎｇ、最大５９０ｎｇ、最大６００ｎｇ、最大６１０ｎｇ、最大６２０ｎｇ、最大６３０ｎｇ、最大６４０ｎｇ、最大６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、最大６７０ｎｇ、最大６８０ｎｇ、最大６９０ｎｇ、最大７００ｎｇ、最大７１０ｎｇ、最大７２０ｎｇ、最大７３０ｎｇ、最大７４０ｎｇ、最大７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、最大７７０ｎｇ、最大７８０ｎｇ、最大７９０ｎｇ、最大８００ｎｇ、最大８１０ｎｇ、最大８２０ｎｇ、最大８３０ｎｇ、最大８４０ｎｇ、最大８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、最大８７０ｎｇ、最大８８０ｎｇ、最大８９０ｎｇ、最大９００ｎｇ、最大９１０ｎｇ、最大９２０ｎｇ、最大９３０ｎｇ、最大９４０ｎｇ、最大９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、最大９７０ｎｇ、最大９８０ｎｇ、最大９９０ｎｇ、または最大１，０００ｎｇであってもよい。
【００７３】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１ｎｇ〜約１０ｎｇ、約１ｎｇ〜約２０ｎｇ、約１ｎｇ〜約３０ｎｇ、約１ｎｇ〜約４０ｎｇ、約１ｎｇ〜約５０ｎｇ、約１ｎｇ〜約６０ｎｇ、約１ｎｇ〜約７０ｎｇ、約１ｎｇ〜約８０ｎｇ、約１ｎｇ〜約９０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約１ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１０ｎｇ、約５ｎｇ〜約２０ｎｇ、約５ｎｇ〜約３０ｎｇ、約５ｎｇ〜約４０ｎｇ、約５ｎｇ〜約５０ｎｇ、約５ｎｇ〜約６０ｎｇ、約５ｎｇ〜約７０ｎｇ、約５ｎｇ〜約８０ｎｇ、約５ｎｇ〜約９０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約５ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約３０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約４０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約６０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約７０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約８０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約９０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１１０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１２０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１３０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１４０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約７５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約７５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１００ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約７５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約７５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約７５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、または約７５ｎｇ〜約２５０ｎｇの範囲にあってもよい。
【００７４】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１００ｎｇ〜約１２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１２５ｎｇ〜約６００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約１７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約２００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約２００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲であってもよい。
【００７５】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約２５０ｎｇ〜約２７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約３７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約３００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約３００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約４７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約４００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約４００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲であってもよい。
【００７６】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約５００ｎｇ〜約５２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約５５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約５７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約５００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約５００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約６７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約６００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約６００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約７７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約７００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、約７００ｎｇ〜約１，０００ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８２５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８５０ｎｇ、約８００ｎｇ〜約８７５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９００ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９２５ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９５０ｎｇ、約８００ｎｇ〜約９７５ｎｇ、または約８００ｎｇ〜約１，０００ｎｇの範囲であってもよい。
【００７７】
この実施形態の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、または約１，０００μｇであってもよい。
【００７８】
この実施形態の他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば少なくとも１μｇ、少なくとも２μｇ、少なくとも３μｇ、少なくとも４μｇ、少なくとも５μｇ、少なくとも６μｇ、少なくとも７μｇ、少なくとも８μｇ、少なくとも９μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも１５μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも２５μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも３５μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも４５μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも５５μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも６５μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも７５μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも８５μｇ、少なくとも９０μｇ、少なくとも９５μｇ、少なくとも１００μｇ、少なくとも１１０μｇ、少なくとも１２０μｇ、少なくとも１３０μｇ、少なくとも１４０μｇ、少なくとも１５０μｇ、少なくとも１６０μｇ、少なくとも１７０μｇ、少なくとも１８０μｇ、少なくとも１９０μｇ、少なくとも２００μｇ、少なくとも２１０μｇ、少なくとも２２０μｇ、少なくとも２３０μｇ、少なくとも２４０μｇ、少なくとも２５０μｇ、２６０μｇ、少なくとも２７０μｇ、少なくとも２８０μｇ、少なくとも２９０μｇ、少なくとも３００μｇ、少なくとも３１０μｇ、少なくとも３２０μｇ、少なくとも３３０μｇ、少なくとも３４０μｇ、少なくとも３５０μｇ、３６０μｇ、少なくとも３７０μｇ、少なくとも３８０μｇ、少なくとも３９０μｇ、少なくとも４００μｇ、少なくとも４１０μｇ、少なくとも４２０μｇ、少なくとも４３０μｇ、少なくとも４４０μｇ、少なくとも４５０μｇ、４６０μｇ、少なくとも４７０μｇ、少なくとも４８０μｇ、少なくとも４９０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも５１０μｇ、少なくとも５２０μｇ、少なくとも５３０μｇ、少なくとも５４０μｇ、少なくとも５５０μｇ、５６０μｇ、少なくとも５７０μｇ、少なくとも５８０μｇ、少なくとも５９０μｇ、少なくとも６００μｇ、少なくとも６１０μｇ、少なくとも６２０μｇ、少なくとも６３０μｇ、少なくとも６４０μｇ、少なくとも６５０μｇ、６６０μｇ、少なくとも６７０μｇ、少なくとも６８０μｇ、少なくとも６９０μｇ、少なくとも７００μｇ、少なくとも７１０μｇ、少なくとも７２０μｇ、少なくとも７３０μｇ、少なくとも７４０μｇ、少なくとも７５０μｇ、７６０μｇ、少なくとも７７０μｇ、少なくとも７８０μｇ、少なくとも７９０μｇ、少なくとも８００μｇ、少なくとも８１０μｇ、少なくとも８２０μｇ、少なくとも８３０μｇ、少なくとも８４０μｇ、少なくとも８５０μｇ、８６０μｇ、少なくとも８７０μｇ、少なくとも８８０μｇ、少なくとも８９０μｇ、少なくとも９００μｇ、少なくとも９１０μｇ、少なくとも９２０μｇ、少なくとも９３０μｇ、少なくとも９４０μｇ、少なくとも９５０μｇ、９６０μｇ、少なくとも９７０μｇ、少なくとも９８０μｇ、少なくとも９９０μｇ、または少なくとも１，０００μｇであってもよい。
【００７９】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば最大１μｇ、最大２μｇ、最大３μｇ、最大４μｇ、最大５μｇ、最大６μｇ、最大７μｇ、最大８μｇ、最大９μｇ、最大１０μｇ、最大１５μｇ、最大２０μｇ、最大２５μｇ、最大３０μｇ、最大３５μｇ、最大４０μｇ、最大４５μｇ、最大５０μｇ、最大５５μｇ、最大６０μｇ、最大６５μｇ、最大７０μｇ、最大７５μｇ、最大８０μｇ、最大８５μｇ、最大９０μｇ、最大９５μｇ、最大１００μｇ、最大１１０μｇ、最大１２０μｇ、最大１３０μｇ、最大１４０μｇ、最大１５０μｇ、最大１６０μｇ、最大１７０μｇ、最大１８０μｇ、最大１９０μｇ、最大２００μｇ、最大２１０μｇ、最大２２０μｇ、最大２３０μｇ、最大２４０μｇ、最大２５０μｇ、２６０μｇ、最大２７０μｇ、最大２８０μｇ、最大２９０μｇ、最大３００μｇ、最大３１０μｇ、最大３２０μｇ、最大３３０μｇ、最大３４０μｇ、最大３５０μｇ、３６０μｇ、最大３７０μｇ、最大３８０μｇ、最大３９０μｇ、最大４００μｇ、最大４１０μｇ、最大４２０μｇ、最大４３０μｇ、最大４４０μｇ、最大４５０μｇ、４６０μｇ、最大４７０μｇ、最大４８０μｇ、最大４９０μｇ、最大５００μｇ、最大５１０μｇ、最大５２０μｇ、最大５３０μｇ、最大５４０μｇ、最大５５０μｇ、５６０μｇ、最大５７０μｇ、最大５８０μｇ、最大５９０μｇ、最大６００μｇ、最大６１０μｇ、最大６２０μｇ、最大６３０μｇ、最大６４０μｇ、最大６５０μｇ、６６０μｇ、最大６７０μｇ、最大６８０μｇ、最大６９０μｇ、最大７００μｇ、最大７１０μｇ、最大７２０μｇ、最大７３０μｇ、最大７４０μｇ、最大７５０μｇ、７６０μｇ、最大７７０μｇ、最大７８０μｇ、最大７９０μｇ、最大８００μｇ、最大８１０μｇ、最大８２０μｇ、最大８３０μｇ、最大８４０μｇ、最大８５０μｇ、８６０μｇ、最大８７０μｇ、最大８８０μｇ、最大８９０μｇ、最大９００μｇ、最大９１０μｇ、最大９２０μｇ、最大９３０μｇ、最大９４０μｇ、最大９５０μｇ、９６０μｇ、最大９７０μｇ、最大９８０μｇ、最大９９０μｇ、または最大１，０００μｇであってもよい。
【００８０】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１μｇ〜約１０μｇ、約１μｇ〜約２０μｇ、約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約４０μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約６０μｇ、約１μｇ〜約７０μｇ、約１μｇ〜約８０μｇ、約１μｇ〜約９０μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約１１０μｇ、約１μｇ〜約１２０μｇ、約１μｇ〜約１３０μｇ、約１μｇ〜約１４０μｇ、約１μｇ〜約１５０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約２０μｇ、約５μｇ〜約３０μｇ、約５μｇ〜約４０μｇ、約５μｇ〜約５０μｇ、約５μｇ〜約６０μｇ、約５μｇ〜約７０μｇ、約５μｇ〜約８０μｇ、約５μｇ〜約９０μｇ、約５μｇ〜約１００μｇ、約５μｇ〜約１１０μｇ、約５μｇ〜約１２０μｇ、約５μｇ〜約１３０μｇ、約５μｇ〜約１４０μｇ、約５μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約３０μｇ、約１０μｇ〜約４０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約６０μｇ、約１０μｇ〜約７０μｇ、約１０μｇ〜約８０μｇ、約１０μｇ〜約９０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１０μｇ〜約１１０μｇ、約１０μｇ〜約１２０μｇ、約１０μｇ〜約１３０μｇ、約１０μｇ〜約１４０μｇ、約１０μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約１７５μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約２２５μｇ、約１０μｇ〜約２５０μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約２５μｇ〜約７５μｇ、約２５μｇ〜約１００μｇ、約２５μｇ〜約１２５μｇ、約２５μｇ〜約１５０μｇ、約２５μｇ〜約１７５μｇ、約２５μｇ〜約２００μｇ、約２５μｇ〜約２２５μｇ、約２５μｇ〜約２５０μｇ、約５０μｇ〜約７５μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約５０μｇ〜約１２５μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約５０μｇ〜約１７５μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約２２５μｇ、約５０μｇ〜約２５０μｇ、約７５μｇ〜約１００μｇ、約７５μｇ〜約１２５μｇ、約７５μｇ〜約１５０μｇ、約７５μｇ〜約１７５μｇ、約７５μｇ〜約２００μｇ、約７５μｇ〜約２２５μｇ、または約７５μｇ〜約２５０μｇの範囲であってもよい。
【００８１】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約１００μｇ〜約１２５μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１００μｇ〜約１７５μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２２５μｇ、約１００μｇ〜約２５０μｇ、約１００μｇ〜約２７５μｇ、約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約３２５μｇ、約１００μｇ〜約３５０μｇ、約１００μｇ〜約３７５μｇ、約１００μｇ〜約４００μｇ、約１００μｇ〜約４２５μｇ、約１００μｇ〜約４５０μｇ、約１００μｇ〜約４７５μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約５２５μｇ、約１００μｇ〜約５５０μｇ、約１００μｇ〜約５７５μｇ、約１００μｇ〜約６００μｇ、約１２５μｇ〜約１５０μｇ、約１２５μｇ〜約１７５μｇ、約１２５μｇ〜約２００μｇ、約１２５μｇ〜約２２５μｇ、約１２５μｇ〜約２５０μｇ、約１２５μｇ〜約２７５μｇ、約１２５μｇ〜約３００μｇ、約１２５μｇ〜約３２５μｇ、約１２５μｇ〜約３５０μｇ、約１２５μｇ〜約３７５μｇ、約１２５μｇ〜約４００μｇ、約１２５μｇ〜約４２５μｇ、約１２５μｇ〜約４５０μｇ、約１２５μｇ〜約４７５μｇ、約１２５μｇ〜約５００μｇ、約１２５μｇ〜約５２５μｇ、約１２５μｇ〜約５５０μｇ、約１２５μｇ〜約５７５μｇ、約１２５μｇ〜約６００μｇ、約１５０μｇ〜約１７５μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約１５０μｇ〜約２２５μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約１５０μｇ〜約２７５μｇ、約１５０μｇ〜約３００μｇ、約１５０μｇ〜約３２５μｇ、約１５０μｇ〜約３５０μｇ、約１５０μｇ〜約３７５μｇ、約１５０μｇ〜約４００μｇ、約１５０μｇ〜約４２５μｇ、約１５０μｇ〜約４５０μｇ、約１５０μｇ〜約４７５μｇ、約１５０μｇ〜約５００μｇ、約１５０μｇ〜約５２５μｇ、約１５０μｇ〜約５５０μｇ、約１５０μｇ〜約５７５μｇ、約１５０μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約２２５μｇ、約２００μｇ〜約２５０μｇ、約２００μｇ〜約２７５μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約２００μｇ〜約３２５μｇ、約２００μｇ〜約３５０μｇ、約２００μｇ〜約３７５μｇ、約２００μｇ〜約４００μｇ、約２００μｇ〜約４２５μｇ、約２００μｇ〜約４５０μｇ、約２００μｇ〜約４７５μｇ、約２００μｇ〜約５００μｇ、約２００μｇ〜約５２５μｇ、約２００μｇ〜約５５０μｇ、約２００μｇ〜約５７５μｇ、約２００μｇ〜約６００μｇ、約２００μｇ〜約６２５μｇ、約２００μｇ〜約６５０μｇ、約２００μｇ〜約６７５μｇ、約２００μｇ〜約７００μｇ、約２００μｇ〜約７２５μｇ、約２００μｇ〜約７５０μｇ、約２００μｇ〜約７７５μｇ、約２００μｇ〜約８００μｇ、約２００μｇ〜約８２５μｇ、約２００μｇ〜約８５０μｇ、約２００μｇ〜約８７５μｇ、約２００μｇ〜約９００μｇ、約２００μｇ〜約９２５μｇ、約２００μｇ〜約９５０μｇ、約２００μｇ〜約９７５μｇ、または約２００μｇ〜約１，０００μｇの範囲であってもよい。
【００８２】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約２５０μｇ〜約２７５μｇ、約２５０μｇ〜約３００μｇ、約２５０μｇ〜約３２５μｇ、約２５０μｇ〜約３５０μｇ、約２５０μｇ〜約３７５μｇ、約２５０μｇ〜約４００μｇ、約２５０μｇ〜約４２５μｇ、約２５０μｇ〜約４５０μｇ、約２５０μｇ〜約４７５μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約２５０μｇ〜約５２５μｇ、約２５０μｇ〜約５５０μｇ、約２５０μｇ〜約５７５μｇ、約２５０μｇ〜約６００μｇ、約２５０μｇ〜約６２５μｇ、約２５０μｇ〜約６５０μｇ、約２５０μｇ〜約６７５μｇ、約２５０μｇ〜約７００μｇ、約２５０μｇ〜約７２５μｇ、約２５０μｇ〜約７５０μｇ、約２５０μｇ〜約７７５μｇ、約２５０μｇ〜約８００μｇ、約２５０μｇ〜約８２５μｇ、約２５０μｇ〜約８５０μｇ、約２５０μｇ〜約８７５μｇ、約２５０μｇ〜約９００μｇ、約２５０μｇ〜約９２５μｇ、約２５０μｇ〜約９５０μｇ、約２５０μｇ〜約９７５μｇ、約２５０μｇ〜約１，０００μｇ、約３００μｇ〜約３２５μｇ、約３００μｇ〜約３５０μｇ、約３００μｇ〜約３７５μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約３００μｇ〜約４２５μｇ、約３００μｇ〜約４５０μｇ、約３００μｇ〜約４７５μｇ、約３００μｇ〜約５００μｇ、約３００μｇ〜約５２５μｇ、約３００μｇ〜約５５０μｇ、約３００μｇ〜約５７５μｇ、約３００μｇ〜約６００μｇ、約３００μｇ〜約６２５μｇ、約３００μｇ〜約６５０μｇ、約３００μｇ〜約６７５μｇ、約３００μｇ〜約７００μｇ、約３００μｇ〜約７２５μｇ、約３００μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約７７５μｇ、約３００μｇ〜約８００μｇ、約３００μｇ〜約８２５μｇ、約３００μｇ〜約８５０μｇ、約３００μｇ〜約８７５μｇ、約３００μｇ〜約９００μｇ、約３００μｇ〜約９２５μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約３００μｇ〜約９７５μｇ、約３００μｇ〜約１，０００μｇ、約４００μｇ〜約４２５μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４００μｇ〜約４７５μｇ、約４００μｇ〜約５００μｇ、約４００μｇ〜約５２５μｇ、約４００μｇ〜約５５０μｇ、約４００μｇ〜約５７５μｇ、約４００μｇ〜約６００μｇ、約４００μｇ〜約６２５μｇ、約４００μｇ〜約６５０μｇ、約４００μｇ〜約６７５μｇ、約４００μｇ〜約７００μｇ、約４００μｇ〜約７２５μｇ、約４００μｇ〜約７５０μｇ、約４００μｇ〜約７７５μｇ、約４００μｇ〜約８００μｇ、約４００μｇ〜約８２５μｇ、約４００μｇ〜約８５０μｇ、約４００μｇ〜約８７５μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４００μｇ〜約９２５μｇ、約４００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９７５μｇ、または約４００μｇ〜約１，０００μｇの範囲であってもよい。
【００８３】
この実施形態のさらなる他の態様では、医薬組成物に含まれる本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニストの量は、たとえば約５００μｇ〜約５２５μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５００μｇ〜約５７５μｇ、約５００μｇ〜約６００μｇ、約５００μｇ〜約６２５μｇ、約５００μｇ〜約６５０μｇ、約５００μｇ〜約６７５μｇ、約５００μｇ〜約７００μｇ、約５００μｇ〜約７２５μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約５００μｇ〜約７７５μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５００μｇ〜約８２５μｇ、約５００μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８７５μｇ、約５００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約９２５μｇ、約５００μｇ〜約９５０μｇ、約５００μｇ〜約９７５μｇ、約５００μｇ〜約１，０００μｇ、約６００μｇ〜約６２５μｇ、約６００μｇ〜約６５０μｇ、約６００μｇ〜約６７５μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約６００μｇ〜約７２５μｇ、約６００μｇ〜約７５０μｇ、約６００μｇ〜約７７５μｇ、約６００μｇ〜約８００μｇ、約６００μｇ〜約８２５μｇ、約６００μｇ〜約８５０μｇ、約６００μｇ〜約８７５μｇ、約６００μｇ〜約９００μｇ、約６００μｇ〜約９２５μｇ、約６００μｇ〜約９５０μｇ、約６００μｇ〜約９７５μｇ、約６００μｇ〜約１，０００μｇ、約７００μｇ〜約７２５μｇ、約７００μｇ〜約７５０μｇ、約７００μｇ〜約７７５μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約７００μｇ〜約８２５μｇ、約７００μｇ〜約８５０μｇ、約７００μｇ〜約８７５μｇ、約７００μｇ〜約９００μｇ、約７００μｇ〜約９２５μｇ、約７００μｇ〜約９５０μｇ、約７００μｇ〜約９７５μｇ、約７００μｇ〜約１，０００μｇ、約８００μｇ〜約８２５μｇ、約８００μｇ〜約８５０μｇ、約８００μｇ〜約８７５μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、約８００μｇ〜約９２５μｇ、約８００μｇ〜約９５０μｇ、約８００μｇ〜約９７５μｇ、または約８００μｇ〜約１，０００μｇの範囲であってもよい。
【００８４】
本明細書中開示される医薬組成物は、任意に、活性成分の治療用組成物への処理を促進する、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含むことができる。本明細書中使用されるように、「薬学的に許容可能な」は、個体に投与する場合に、逆反応、アレルギー反応、または他の有害もしくは望ましくない反応を生成しないいずれかの分子実体または組成物を表す。本明細書中使用されるように、用語「薬理学的に許容可能な担体」は、「薬学的に許容可能な担体」と同義であり、実質的に、投与される場合に有害な作用を長期間または持続的に有さないいずれかの化合物を意味し、「薬理学的に許容可能なビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」などの用語を包有するい。このような担体は、一般的に活性化合物と混合され、または活性化合物を希釈または封入することが許容され、固体、半固体、または液体の薬剤であり得る。活性成分は可溶性であり得るか、または所望の担体中で懸濁剤として送達できることが理解されている。限定するものではないが、例えば水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などの水性媒体；たとえばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの固体の担体；溶媒；分散媒体；コーティング剤；抗菌剤および抗真菌剤；等張剤および吸収遅延剤；または他のいずれかの活性成分を含む、様々な薬学的に許容可能な担体のいずれかを使用することができる。薬理学的に許容可能な担体の選択は、投与形式に依存し得る。いずれかの薬理学的に許容可能な担体が活性成分と不適合である場合を除き、薬学的に許容可能な組成物におけるその使用が考慮されている。このような薬学的担体の特定の使用の非限定的な例は、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  （Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ７ｔｈ  ｅｄ．  １９９９）；  ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  ２０００）；  ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ´Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  （Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  １０ｔｈ  ｅｄ．  ２００１）、およびＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ  （Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）で見出すことができる。これらのプロトコルは通例の手順であり、いかなる修正も、当業者の範囲内にあり、本明細書中の教示由来のものである。
【００８５】
本明細書中開示される医薬組成物は、限定するものではないが、緩衝剤、保存剤、等張調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調節剤、生理学的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または芳香剤などを含む他の薬学的に許容可能な成分（または医薬組成物）を任意に含んでもよい。得られる調製物が薬理学的に許容可能である限り、本明細書中に開示される治療用組成物を調製するために、ｐＨを調節するための様々な緩衝剤および手段を使用することができる。このような緩衝剤として、限定するものではないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基を使用して組成物のｐＨを調節できることが理解されている。薬学的に許容可能な抗酸化剤として、限定するものではないが、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な保存剤として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ配合剤、およびキレート剤、たとえばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどが挙げられる。医薬組成物に有用な浸透圧調節剤として、限定するものではないが、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、またはグリセリン、および他の薬学的に許容可能な浸透圧調節剤などの塩が挙げられる。たとえば本明細書中開示されるα−ＨＩＶ抗体などの活性成分は塩として提供されてもよく、限定するものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性または他のプロトン溶媒中でより可溶である傾向がある。薬理学の分野で知られているこれら物質および他の物質を治療用組成物に含めることができることが理解されている。
【００８６】
本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニストを含む医薬組成物は、医学的および獣医学的応用に有用である。医薬組成物は単独で、または他の補助活性成分、薬剤、薬物、またはホルモンと併用して投与されてもよい。医薬組成物は、限定するものではないが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉化、乳化、カプセル化、捕捉、および凍結乾燥を含む様々な処理のいずれかを使用して製造してもよい。医薬組成物は、限定するものではないが、滅菌溶液、懸濁物、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、または投与に適した他の剤形を含む様々な形態のいずれかをとることができる。
【００８７】
本明細書の態様は、一つには、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法を開示する。ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態は、病態生理作用が、細胞におけるＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである、いずれかの病態、疾患、または障害を表す。
【００８８】
このような方法は、治療方法（ＥｐｈＡ４ベース疾患の発症の後）および予防方法（ＥｐｈＡ４ベース疾患の発症の前）を含む。たとえば、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関して個体を治療するための治療方法および予防方法は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態のリスクのある個体を治療すること、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を有する個体を治療すること、個体のＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態の可能性を減少もしくは低下させるため、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態に対する個体の易罹患性を減少もしくは低減させるため、または個体のＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態を阻害もしくは予防するため、および罹患した個体から罹患していない個体へのＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の伝搬を減少、低減、阻害、もしくは抑制するために、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態から個体を保護する方法を含む。このような方法は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を有する、または有するリスクのある個体を治療的または予防的に処置するため、本明細書中に開示される医薬組成物を投与することを含む。よって、方法は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態を治療できる、またはＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態からの保護（たとえば予防的な保護）を個体に提供できる。
【００８９】
一実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中開示される医薬組成物を、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理的な状態または症状を低減するために十分な量で、その必要のある個体に投与することにより、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療することを含む。この実施形態の態様では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態として、限定するものではないが、神経変性疾患、難聴、神経再生の促進、神経保護の促進、および癌が挙げられる。
【００９０】
神経変性疾患は、脳および末梢神経の機能に影響する病態である。これらは、ニューロンの劣化からもたらされ、進行性の中枢神経または末梢神経の機能不全を特徴とする。これらは２つの群：運動または感覚の問題を引き起こす状態と、記憶に影響するか、または認知症に関連する状態とに分類される。ＥｐｈＡ４シグナリング活性は、この両方のカテゴリーにとって重要な機能を有する。たとえば、ＥｐｈＡ４の発現の増加およびエフリンリガンドによるＥｐｈＡ４の活性化は、ＥｐｈＡ４シグナリングが軸索成長の異常な阻害、異常なシナプス機能、および不十分なニューロンの生存をもたらすため、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷、ならびに他の神経変性疾患の発病の一因となる。よって本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物は、これらＡＰＹ環状ペプチドがＥｐｈＡ４シグナリングを阻害することから、高いＥｐｈＡ４レベルを発現するいずれかの神経変性疾患を治療する際に有益である。神経変性疾患として、限定するものではないが、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷が挙げられる。神経変性疾患に関連する症状として、限定するものではないが、運動異常、知覚異常、肢を握る行動（ｌｉｍｂ  ｇｒａｓｐｉｎｇ）、筋力低下、萎縮、麻痺、軸索成長の異常な阻害、異常な軸索輸送、異常なシナプス機能、シナプス伝達の減少、シナプス可塑性不全、シナプスの減少、ニューロンの変性、運動ニューロンの変性、運動ニューロンの減少、不十分なニューロンの生存、記憶喪失、学習障害、認知症、βアミロイド斑の沈着、異常な神経フィラメントの集積、反応性アストログリア、および／または反応性ミクログリアが挙げられる。
【００９１】
別の実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、神経変性疾患を治療する方法を含む。この実施形態の一態様では、神経変性疾患を治療する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中開示される医薬組成物を、神経変性疾患に関連する１つまたは複数の生理的な状態または症状を低減するために十分な量でその必要のある個体に投与することにより、神経変性疾患を治療することを含む。
【００９２】
蝸牛有毛細胞は、すべての脊椎動物における聴覚系および前庭系の両方の主要な感覚受容体である。メカノトランスダクションを介して、有毛細胞は、その環境における動き（すなわち音）を検出し、聴覚に貢献する。有毛細胞の損傷は、聴覚の減少、すなわち感音性難聴を引き起こす。このような損傷は、遺伝的原因および／または環境上の原因により起こり得る。たとえば有毛細胞の変性および／または細胞死は、必須の増殖因子の欠如、外因性の毒素（聴覚毒性薬剤など）、雑音もしくは音による過剰刺激、ウイルスもしくは細菌感染症、自己免疫病態、または遺伝性疾患により引き起こされ得る。ヒトの蝸牛有毛細胞は再生できないため、損傷した細胞を交換できず、よってこれらの喪失は、永続性の難聴をもたらす。神経変性疾患に関連する症状は、限定するものではないが、聴覚の減少および／または感音性難聴を含む。現在、ＥｐＨＡ４シグナリングは、新規の蝸牛有毛細胞の生成を防止することが知られており、ＥｐＨＡ４活性の阻害が難聴の治療に有効な治療であり得ることが示唆されている。
【００９３】
別の実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、難聴を治療する方法を含む。この実施形態の一態様では、難聴を治療する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物を、難聴に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を低減させるために十分な量でその必要のある個体に投与することにより、難聴を治療することを含む。この実施形態の一態様では、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物の投与は、蝸牛の感覚有毛細胞の生成を促進する。この実施形態の一態様では、投与は、耳の領域への注射によるものである。
【００９４】
神経再生（ｎｅｒｖｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎまたはｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）は、神経組織、細胞、または細胞産物の再増殖または修復を表す。このような機構は、新規のニューロン、グリア、軸索、ミエリン、またはシナプスの再生を含み得る。神経再生は、末梢神経系（ＰＮＳ）と中枢神経系（ＣＮＳ）との間で軸索の再生を制御する機能的な機構が異なるが、いずれも、損傷後の軸索の再生の阻害に寄与するＥｐｈＡ４シグナリングの影響を受ける。よって、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物は、ＥｐｈＡ４シグナリング活性を阻害することによる神経再生の促進に有用であり得る。神経再生の欠如に関連する症状として、限定するものではないが、運動異常、知覚異常、肢を握る行動（ｌｉｍｂ  ｇｒａｓｐｉｎｇ）、筋力低下、萎縮、麻痺、神経機能の喪失、運動ニューロンの機能の喪失、感覚ニューロンの機能の喪失、神経増殖の阻害、軸索成長の阻害、シナプス可塑性の阻害、シナプスの減少、アストロサイト神経膠症、および／またはグリア性瘢痕が挙げられる。
【００９５】
別の実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、神経再生を促進する方法を含む。この実施形態の一態様では、神経再生を促進する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物を、神経の分化および／または成長を刺激または促進させるために十分な量で、その必要がある個体に投与することにより神経再生を促進させることを含む。
【００９６】
最初の大脳の損傷後、一連の事象が、増悪事象の病因に関わらず最初の損傷を増幅する。二次的な生化学的変化が、関連する神経細胞死を伴うその後の組織損傷の一因となる。１つのこのような二次的な化学応答は、軸索の再生、神経発生、シナプス形成、および血管新生を防止する増殖阻害性の応答である。ＥｐｈＡ４シグナリングは、神経損傷後の神経の成長を阻害することが知られている。よって本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物は、このその後の損傷を最小限にする神経保護を提供するために有用であり得る。ここでの二次的な組織損傷は、これらＡＰＹ環状ペプチドがＥｐｈＡ４シグナリングを阻害することから、ＥｐｈＡ４シグナリング活性に依存する。
【００９７】
別の実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、神経保護を促進する方法を含む。この実施形態の一態様では、神経保護を促進する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物を、損傷からニューロンまたは神経組織を保護するために十分な量でその必要のある個体に投与することにより、神経保護を促進することを含む。
【００９８】
当初は軸索誘導分子として同定されたエフリンおよびＥｐｈ受容体は、現在、無数の細胞の伝達事象に関与していることが知られている。多くのＡクラスおよびＢクラスの受容体が、悪性黒色腫、グリオーマ、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、および結腸直腸癌を含む幅広い様々な腫瘍で過剰発現されることが示されている。その後の研究で、Ｅｐｈ受容体が、血管の形成（脈管形成）およびリモデリング（血管新生）、よって腫瘍増殖の重要なステップを調節することが示された。神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、および乳癌を含む様々な種類の癌にＥｐｈＡ４が関与しているという証拠が増加している。たとえばＥｐｈＡ４のダウンレギュレーションの研究は、白血病、前立腺癌、膵癌、および胃癌の細胞増殖、および肝癌の転移におけるＥｐｈＡ４の役割を示唆している。ＥｐｈＡ４の高度の発現はまた、乳癌および胃癌の患者でより短い生存と相関しているが、反対の相関が肺癌患者で見いだされた。またＥｐｈＡ４は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の白血病バリアントであるセザリー症候群では高度にアップレギュレートされている。最後に、ＥｐｈＡ４は、神経膠芽腫細胞の線維芽細胞増殖因子受容体１の発がん作用を増強し得る。よって、ＥｐｈＡ４−エフリンの相互作用を阻害することは、神経系における軸索の再生および神経の修復の促進、神経保護の提供、およびシナプス可塑性の調節、ならびに癌の進行の阻害に有益であり得る。
【００９９】
別の実施形態では、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法は、癌を治療する方法を含む。この実施形態の一態様では、癌を治療する方法は、本明細書中に開示される１つまたは複数のＡＰＹ環状ペプチドのような１つまたは複数のＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物を、癌に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を低減するために十分な量でその必要のある患者に投与することにより、癌を治療することを含む。本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドのようなＥｐｈＡ４アンタゴニスト、または本明細書中に開示される医薬組成物は、高いＥｐｈＡ４レベルを発現するいずれかの癌を治療する際に有益であり得る。この実施形態の一態様では、癌として、限定するものではないが、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、肝癌、白血病、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫の白血病バリアントであるセザリー症候群が挙げられる。
【０１００】
本発明の態様は、一つには、個体を提供する。個体は、ヒトを含むいずれかの哺乳類を含み、ヒトは患者であり得る。
【０１０１】
本発明の態様は、一つには、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチド、または本明細書中に開示される医薬組成物を投与することを提供する。本明細書中使用されるように、用語「投与すること」は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中に開示される医薬組成物を、臨床的に、治療的に、または実験的に有益な結果をもたらす可能性のある個体に提供するいずれかの送達機構を表す。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中に開示される医薬組成物を個体に投与するために使用される実際の送達機構は、限定するものではないが、ＥｐｈＡ４に起因する疾患の種類、ＥｐｈＡ４に起因する疾患の位置、ＥｐｈＡ４に起因する疾患の原因、ＥｐｈＡ４に起因する疾患の重症度、ＥｐｈＡ４に起因する疾患にとって望ましい軽減の度合い、ＥｐｈＡ４に起因する疾患にとって望ましい軽減の持続期間、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物の排泄速度、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物の薬力学、医薬組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、個体の特定の特徴、病歴および危険因子、たとえば年齢、体重、全身健康状態など、またはそれらの組み合わせを含む要因を考慮して、当業者により決定することができる。
【０１０２】
本明細書中開示される組成物は、細胞の取り込みの手法を使用して個体に投与することができる。細胞の取り込み手法を使用した本明細書中開示される組成物の投与は、限定するものではないが、たとえば錠剤、液剤、カプセル、散剤などのいずれかの許容可能な形態での経口投与；たとえば滴剤、スプレー、クリーム、ゲル、または軟膏などのいずれかの許容可能な形態での局所投与；たとえば静脈注射、静脈内点滴、動脈内注射、動脈内点滴、および血管へのカテーテルでの滴下などのいずれかの許容可能な形態での血管内投与；たとえば腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下点滴、眼内注射、網膜注射、網膜下注射、髄腔内注射、脳室内注射、または硬膜外注射などのいずれかの許容可能な形態での組織周囲および組織内投与；たとえばカテーテルでの滴下などのいずれかの許容可能な形態での小胞内投与；およびたとえばインプラント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生体分解性送達システム、非生体分解性送達システム、または別の移植された放出延長システムもしくは徐放システムなどのデバイスの留置によるものを含む、様々な経腸性または非経口性の手法を含む。生体分解性ポリマーおよび使用方法の例示的な列挙は、たとえばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  （Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．  Ｄｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９９７）に記載されている。
【０１０３】
本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療するために十分な量で投与される。この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の投与量は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態に関連する１つもしくは複数の生理学的な状態もしくは症状を低減するために十分な量、またはＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態から個体を保護するために十分な量である。本明細書中使用されるように、用語「十分な量」は、「有効量」、「有効用量」、「治療上有効量」、または「治療上有効用量」を含み、所望の治療効果を達成するために必要な本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の最少量を表し、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を低減または阻害するために十分な量を含む。
【０１０４】
この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を、たとえば少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％、低減または阻害する。この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を、たとえば最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、最大９０％、または最大１００％、低減または阻害する。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を、たとえば約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％、低減または阻害する。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の生理学的な状態または症状を、たとえば少なくとも１週間、少なくとも１ケ月間、少なくとも２ケ月間、少なくとも３ケ月間、少なくとも４ケ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６か月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８か月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、または少なくとも１２か月間、低減または阻害する。
【０１０５】
個体に投与される本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の実際の有効量は、限定するものではないが、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態の種類、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態の位置、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態の原因、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態の重症度、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態に望ましい軽減の度合い、ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、もしくは病態に望ましい軽減の持続期間、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物の排泄速度、使用される特定のＡＰＹ環状ペプチドもしくは医薬組成物の薬力学、医薬組成物に含まれる他の化合物の性質、使用される特定の投与経路、個体の特定の特徴、病歴および危険因子、たとえば年齢、体重、全身健康状態など、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む要因を考慮して、当業者により決定することができる。さらに、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の反復投与を使用する場合、実際の治療上有効量は、さらに、限定するものではないが、投与回数、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドもしくは本明細書中開示される医薬組成物の半減期、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む要因に依存する。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、ヒトに投与する前に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび動物モデルを使用するｉｎ  ｖｉｖｏでの投与試験から推定することができることが当業者に知られている。様々な投与経路の有効性が異なるという観点から、必要な有効量が広く変動すると予測される。たとえば、経口投与は、一般的に、静脈内または硝子体内注射による投与よりも高い投与レベルを必要とすることが予測される。これら投与レベルの変更は、当業者によく知られている標準的な経験的な最適化ルーチンを使用して調節することができる。正確な治療上有効な投与レベルおよびパターンは、好ましくは上記で同定した要因を考慮して主治医により決定される。
【０１０６】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、概して、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲にある。この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば少なくとも０．００１μｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１μｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１μｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５μｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５μｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５μｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０μｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５μｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０μｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０１０７】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日、または約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約１５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日、または約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１５μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日、または約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【０１０８】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約１μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約１５μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日、または約１μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約５μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約１５μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約２０μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約２５μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約３０μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約３５μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約４０μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約４５μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約５０μｇ／ｋｇ／日、約５μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日、または約５μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【０１０９】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、概して約０．００１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲である。この実施形態の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば少なくとも０．００１μｇ／日、少なくとも０．０１μｇ／日、少なくとも０．１μｇ／日、少なくとも１．０μｇ／日、少なくとも５．０μｇ／日、少なくとも１０μｇ／日、少なくとも１５μｇ／日、少なくとも２０μｇ／日、少なくとも２５μｇ／日、少なくとも３０μｇ／日、少なくとも３５μｇ／日、少なくとも４０μｇ／日、少なくとも４５μｇ／日、または少なくとも５０μｇ／日であってもよい。
【０１１０】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．００１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約１５μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約２０μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約２５μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約３０μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約３５μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約４０μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約４５μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日、約０．００１μｇ／日〜約７５μｇ／日、または約０．００１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲であってもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．０１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約１５μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約２０μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約２５μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約３０μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約３５μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約４０μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約４５μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約５０μｇ／日、約０．０１μｇ／日〜約７５μｇ／日、または約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲であってもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約０．１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約１５μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約２０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約２５μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約３０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約３５μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約４０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約４５μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約７５μｇ／日、または約０．１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲であってもよい。
【０１１１】
この実施形態の他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約１μｇ／日〜約１５μｇ／日、約１μｇ／日〜約２０μｇ／日、約１μｇ／日〜約２５μｇ／日、約１μｇ／日〜約３０μｇ／日、約１μｇ／日〜約３５μｇ／日、約１μｇ／日〜約４０μｇ／日、約１μｇ／日〜約４５μｇ／日、約１μｇ／日〜約５０μｇ／日、約１μｇ／日〜約７５μｇ／日、または約１μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲であってもよい。この実施形態のさらなる他の態様では、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば約５μｇ／日〜約１０μｇ／日、約５μｇ／日〜約１５μｇ／日、約５μｇ／日〜約２０μｇ／日、約５μｇ／日〜約２５μｇ／日、約５μｇ／日〜約３０μｇ／日、約５μｇ／日〜約３５μｇ／日、約５μｇ／日〜約４０μｇ／日、約５μｇ／日〜約４５μｇ／日、約５μｇ／日〜約５０μｇ／日、約５μｇ／日〜約７５μｇ／日、または約５μｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲であってもよい。
【０１１２】
投与は、単回投与または累積（連続）投与とすることができ、当業者によって容易に決定することができる。たとえばＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の治療は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量の１回の投与を含んでもよい。非限定的な例として、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、たとえば単回の注射または堆積（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）として、個体に１回投与することができる。あるいは、ＨＩＶに起因する疾患の治療は、たとえば毎日、数日おき、週に１回、月に１回、または１年に１回などのある範囲の時間にわたり実行される、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量の複数回の投与を含んでもよい。非限定的な例として、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物は、１年に１回、２回、３回、４回、５回、または６回、個体に投与することができる。投与時間は、個体の症状の重症度などの要因に応じて、個体間で変動する場合がある。たとえば、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量は、不定の期間、または個体が治療を必要としなくなるまで、３ケ月に１回個体に投与することができる。当業者は、個体の状態を、治療工程にわたりモニタリングできること、および投与される本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物の有効量をそれに従って調節できることを認識している。
【０１１３】
また、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドまたは本明細書中開示される医薬組成物は、治療の全般的な治療効果を上げるために、他の治療化合物と併用して個体に投与することもできる。ある適応症を治療するために複数の化合物を使用することは、副作用の存在を低減しつつ、有益な効果を上げることができる。
【０１１４】
また本明細書の態様は、以下のように記載することができる。
付記項１．配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）、またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）であって、式中、Ｘ１が、独立して、βＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｌ、Ｓ、Ｆ、またはＹであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、Ｈ、またはＩであり；Ｘ５が、独立してＶまたはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立して任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立して任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立して任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる環状ペプチドを含むＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱである、実施形態１に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態１または実施形態２に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４．Ｘ２がＰである、実施形態１〜３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨである、実施形態１〜４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態１〜５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７．Ｘ５がＶである、実施形態１〜６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８．Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態１〜７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項９．Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸である、実施形態１〜８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１０．Ｘ７が、独立して、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態１〜９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１１．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１２．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態１〜１１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１３．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１４．配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）またはＸ３−Ｃ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ５が、独立してＶ、またはＬであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、４、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１５．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態１４に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１６．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態１４または実施形態１５に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１７．Ｘ５がＶである、実施形態１４〜１６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１８．Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態１４〜１７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項１９．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態１４〜１８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２０．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態１４〜１０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２１．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態１４〜２０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２２．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態１１〜２１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２３．配列が、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）、Ｘ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ２が、独立してＰ、Ａ、Ｇ、Ａｈｘ、Ａｖａ、γＡｂｕ、βＡ、またはＳａｒであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、５、７、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２４．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態２３に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２５．Ｘ２がＰである、実施形態２３または実施形態２４に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２６．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態２３〜２５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２７．Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態２３〜２６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２８．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態２３〜２７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項２９．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態２３〜２８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３０．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態２３〜２９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３１．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態２３〜３０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３２．配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基がアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３３．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態３２に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３４．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態３２または実施形態３３に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３５．Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態３２〜３４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３６．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態３２〜３５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３７．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態３２〜３６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３８．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態３２〜３７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項３９．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態３２〜３８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４０．前記配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｘ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４１．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態４０に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４２．Ｘ６が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態４０または実施形態４１に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４３．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態４０〜４２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４４．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態４０〜４３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４５．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態４０〜４４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４６．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態４０〜４５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４７．配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）、Ｐ２−Ｘ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）またはＸ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｌ、またはＨであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、５、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４８．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態４７に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項４９．Ｘ３が、独立してＹ、Ｆ、またはＷである、実施形態４７または実施形態４８に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５０．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態４７〜４９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５１．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態４７〜５０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５２．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態４７〜５１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５３．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態４７〜５２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５４．配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｘ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ７が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５５．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態５４に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５６．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ａ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態５４または実施形態５５に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５７．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態５４〜５６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５８．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態５４〜５７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項５９．Ｘ７が、独立してＲ、Ｔ、またはＮであり；Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態５４〜５７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６０．配列が、Ｘ１−Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）、Ｐ２−Ｙ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）またはＹ３−Ｃ４−Ｖ５−Ｙ６−Ｒ７−βＡ８−Ｘ９−Ｗ１０−Ｘ１１−Ｃ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）であって、式中、Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、Ｅ、Ｇ、またはＱであり；Ｘ９が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり；およびＸ１１が、独立してＰを除く任意のアミノ酸であり、Ｃ４およびＣ１２がジスルフィド架橋を形成し、Ｃ１２が任意にアミド化されており、前記アミノ末端残基が任意にアセチル化されている、配列を含む、または本質的にからなる、またはからなる、実施形態１、２、または１０〜１３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６１．Ｘ１が、独立してβＡ、Ｄ−Ａ、Ａ、またはＥである、実施形態６０に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６２．Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、Ｌ、Ｋ、またはＨであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｄ、Ｗ、Ｔ、またはＧである、実施形態６０または実施形態６１に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６３．Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態６０〜６２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６４．Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｙであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、またはＨである、実施形態６０〜６３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６５．Ｘ９が、独立してＳ、Ｅ、Ｔ、またはＶであり；およびＸ１１が、独立してＳ、Ｅ、Ｌ、またはＮである、実施形態６０〜６４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６６．Ｃ１２がアミド化されている、実施形態１〜６５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６７．約１０個〜約１２個の長さのアミノ酸を有する、実施形態１〜６６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６８．１２個の長さのアミノ酸を有する、実施形態１〜６７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項６９．前記配列が、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、βＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＡＰＹＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＡＰＹＣＶＹＴβＡＥＷＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＡＰＹＣＶＹＮβＡＴＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＶＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）、ＡＰＶＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）、ＡＰＬＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９）、ＡＰＷＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０）、ＡＰＨＣＶＦＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）、ＡＰＦＣＬＹＴβＡＤＷＶＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＴＷＩＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）、ＡＰＹＣＶＹＳβＡＴＷＨＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４）、ＡＰＹＣＶＹＤβＡＳＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５）、ＡＰＹＣＶＹＱβＡＹＷＫＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６）、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７）、ＥＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）、ＡＰＬＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９）、Ａｈｘ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９）、Ａｖａ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０）、γＡｂｕ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１）、βＡ−ＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２）、ＧＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２３）またはＳａｒ１−Ｙ−βＡｌａ８．ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２４）である、実施形態１〜６８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７０．配列が、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）、Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＡＰＹＣＶＷＲβＡＳＷＳＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＡＰＹＣＶＹＴβＡＥＷＬＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＡＰＹＣＶＹＮβＡＴＷＮＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）またはＡＰＹＣＶＹＲβＡＶＷＥＣ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）である、実施形態６９に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７１．配列が、ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）、βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）またはβＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）である、実施形態７０に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７２．アミノ末端残基がアセチル化されているか、またはアミノ末端残基がカルボキシベンジルで修飾されているか、または前記アミノ末端残基がアセチル化されておらず、もしくはカルボキシベンジルで修飾されていない、実施形態１〜７１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７３．ＥｐｈＡ４受容体に関して、１×１０５Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０５Ｍ−１ｓ−１、１×１０６Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０６Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０７Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０７Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０８Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度定数を有する、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７４．前ＥｐｈＡ４受容体に関して、１×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０８Ｍ−１ｓ−１、１×１０６Ｍ−１ｓ−１〜１×１０８Ｍ−１ｓ−１、１×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１、または１×１０６Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１の会合速度定数を有する、実施形態１〜７３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７５．ＥｐｈＡ４受容体に関して、１×１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１、１×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、または１×１０−５ｓ−１未満の解離速度定数を有する、実施形態１〜７４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７６．ＥｐｈＡ４受容体に関して、１×１０−３ｓ−１〜１×１０−５ｓ−１、１×１０−３ｓ−１〜１×１０−４ｓ−１、または１×１０−４ｓ−１〜１×１０−５ｓ−１の解離速度定数を有する、実施形態１〜７５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７７．ＥｐＨＡ４受容体以外のエフリン受容体に関して、１×１００Ｍ−１ｓ−１未満、５×１００Ｍ−１ｓ−１、１×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０４Ｍ−１ｓ−１未満の解離速度定数を有する、実施形態１〜７６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７８．ＥｐＨＡ４受容体以外のエフリン受容体に関して、最大１×１００Ｍ−１ｓ−１、最大５×１００Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０３Ｍ−１ｓ−１、最大５×１０３Ｍ−１ｓ−１、または最大１×１０４Ｍ−１ｓ−１の解離速度定数を有する、実施形態１〜７７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項７９．ＥｐｈＡ４受容体に関して、５００ｎＭ未満、４５０ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３５０ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の平衡解離速度定数を有する、実施形態１〜７８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８０．ＥｐｈＡ４受容体に関して、約０．１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約０．５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約５ｎＭ〜約１０ｎＭ、約５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約７５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約５ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１２５ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１７５ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約２００ｎＭの平衡解離速度定数を有する、実施形態１〜７９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８１．ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、１×１００Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０１Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０２Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０３Ｍ−１ｓ−１未満、または１×１０４Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度定数を有する、実施形態１〜８０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８２．ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、最大１×１００Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０１Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０２Ｍ−１ｓ−１、最大１×１０３Ｍ−１ｓ−１、または最大１×１０４Ｍ−１ｓ−１の会合速度定数を有する、実施形態１〜８１のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８３．ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、または少なくとも９倍以上、少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、少なくとも３０倍以上、少なくとも４０倍以上、少なくとも５０倍以上、少なくとも６０倍以上、少なくとも７０倍以上、少なくとも８０倍以上、少なくとも９０倍以上、少なくとも１００倍以上、少なくとも２００倍以上、少なくとも３００倍以上、少なくとも４００倍以上、少なくとも５００倍以上、少なくとも６００倍以上、少なくとも７００倍以上、少なくとも８００倍以上、少なくとも９００倍以上、少なくとも１，０００倍以上、少なくとも２，５００倍以上、少なくとも５，０００倍以上、少なくとも７，５００倍以上、または少なくとも１０，０００倍以上の会合速度定数を有する、実施形態１〜８２のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８４．ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットに関して、最大１倍以上、最大２倍以上、最大３倍以上、最大４倍以上、最大５倍以上、最大６倍以上、最大７倍以上、最大８倍以上、または最大９倍以上、最大１０倍以上、最大２０倍以上、最大３０倍以上、最大４０倍以上、最大５０倍以上、最大６０倍以上、最大７０倍以上、最大８０倍以上、最大９０倍以上、最大１００倍以上、最大２００倍以上、最大３００倍以上、最大４００倍以上、最大５００倍以上、最大６００倍以上、最大７００倍以上、最大８００倍以上、最大９００倍以上、最大１，０００倍以上、最大２，５００倍以上、最大５，０００倍以上、最大７，５００倍以上、または最大１０，０００倍以上である会合速度定数を有する、実施形態１〜８３のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８５．ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインのエフリン結合ポケット対ＥｐｈＡ４受容体以外のエフリン受容体のエフリン結合ポケットの結合特異性の比率が、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６４：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも３５：１、または少なくとも４０：１である、実施形態１〜８４のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８６．ＥｐｈＡ４受容体の活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも６０％、または少なくとも１００％低減させる、実施形態１〜８５のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８７．少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、少なくとも５４時間、少なくとも６０時間、少なくとも６６時間、少なくとも７２時間、少なくとも７８時間、少なくとも８４時間、少なくとも９０時間、または少なくとも９６時間の生物学的半減期を有する、実施形態１〜８６のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８８．約１２時間〜約２４時間、約１２時間〜約３６時間、約１２時間〜約４８時間、約１２時間〜約６０時間、約１２時間〜約７２時間、約１２時間〜約８４時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約３６時間、約２４時間〜約４８時間、約２４時間〜約６０時間、約２４時間〜約７２時間、約２４時間〜約８４時間、約２４時間〜約９６時間、約３６時間〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約３６時間〜約７２時間、約３６時間〜約８４時間、約３６時間〜約９６時間、約４８時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約４８時間〜約８４時間、約４８時間〜約９６時間、約６０時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約６０時間〜約９６時間、約７２時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約８４時間〜約９６時間の生物学的半減期を有する、実施形態１〜８７のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項８９．少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４２時間、少なくとも４８時間、少なくとも５４時間、少なくとも６０時間、少なくとも６６時間、少なくとも７２時間、少なくとも７８時間、少なくとも８４時間、少なくとも９０時間、または少なくとも９６時間の血漿中半減期を有する、実施形態１〜８８のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項９０．約１２時間〜約２４時間、約１２時間〜約３６時間、約１２時間〜約４８時間、約１２時間〜約６０時間、約１２時間〜約７２時間、約１２時間〜約８４時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約３６時間、約２４時間〜約４８時間、約２４時間〜約６０時間、約２４時間〜約７２時間、約２４時間〜約８４時間、約２４時間〜約９６時間、約３６時間〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約３６時間〜約７２時間、約３６時間〜約８４時間、約３６時間〜約９６時間、約４８時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約４８時間〜約８４時間、約４８時間〜約９６時間、約６０時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約６０時間〜約９６時間、約７２時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約８４時間〜約９６時間の血漿中半減期を有する、実施形態１〜８９のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト。
付記項９１．請求項１〜９０のいずれか１項に記載の１つまたは複数のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
付記項９２．１つまたは複数のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストが、それぞれ約１００ｎｇ〜約１，０００μｇの量で存在する、実施形態９１に記載の医薬組成物。
付記項９３．医薬組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態９１または実施形態９２に記載の医薬組成物。
付記項９４．ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含み、投与が、前記ＥｐｈＡ４受容体に起因する疾患、障害、または病態に関連する１つまたは複数の症状を低減させる、方法。
付記項９５．前記ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、病態生理作用が、細胞のＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである状態、疾患、障害、および／または病態を含む、実施形態９４に記載の方法。
付記項９６．前記ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、神経変性疾患、難聴、神経再生の促進、神経保護の促進、または癌である、実施形態９４または実施形態９５に記載の方法。
付記項９７．神経変性疾患を治療する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物をその必要がある個体に投与することを含み、投与が、前記神経変性疾患に関連する１つまたは複数の症状を低減させる、方法、。
付記項９８．神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷である、実施形態９７に記載の方法。
付記項９９．１つまたは複数の症状が、運動異常、知覚異常、肢を握る行動、筋力低下、萎縮、麻痺、軸索成長の異常な阻害、異常な軸索輸送、異常なシナプス機能、シナプス伝達の減少、シナプス可塑性不全、シナプスの減少、ニューロンの変性、運動ニューロンの変性、運動ニューロンの減少、不十分なニューロンの生存、記憶喪失、学習障害、認知症、βアミロイド斑の沈着、異常な神経フィラメントの集積、反応性アストログリア、および／または反応性ミクログリアを含む、実施形態９７または実施形態９８に記載の方法。
付記項１００．難聴を治療する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物をその必要がある個体に投与することを含み、投与が、難聴に関連する１つまたは複数の症状を低減させる、方法。
付記項１０１．医薬組成物の投与が、新たな蝸牛感覚有毛細胞の生成を促進する、実施形態１００に記載の方法。
付記項１０２．１つまたは複数の症状が、聴覚の減少および感音性難聴を含む、実施形態１００または実施形態１０１に記載の方法。
付記項１０３．神経再生を促進する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、神経の分化および／または増殖の促進を刺激するために十分な量でその必要がある個体に投与することにより、神経再生を促進することを含む、方法。
付記項１０４．神経保護を促進する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、損傷からニューロンまたは神経組織を保護するために十分な量でその必要がある個体に投与することにより、神経保護を促進することを含む、方法。
付記項１０５．癌を治療する方法であって、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、その必要がある個体に投与することを含み、投与が、前記癌に関連する１つまたは複数の症状を低減させる、方法。
付記項１０６．癌が、病態生理作用が、細胞のＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである状態を含む、実施形態１０５に記載の方法。
付記項１０６．癌が、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、肝癌、白血病、またはセザリー症候群である、実施形態１０５または実施形態１０６に記載の方法。
付記項１０７．ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態を治療するための薬物の製造における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１０８．ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態の治療における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストまたは実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１０９．ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、病態生理作用が、細胞のＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである状態、疾患、障害、および／または病態を含む、実施形態１０７または実施形態１０８に記載の使用。
付記項１１０．ＥｐｈＡ４に起因する疾患、障害、または病態が、神経変性疾患、難聴、神経再生の促進、神経保護の促進、または癌である、実施形態１０７〜１０９のいずれか１項に記載の使用。
付記項１１１．神経変性疾患を治療するための薬物の製造における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１１２．神経変性疾患の治療における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１１３．前記神経変性疾患が、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆、および／または外傷性脳損傷である、実施形態１１１または実施形態１１２に記載の使用。
付記項１１４．難聴を治療するための薬物の製造における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１１５．難聴の治療における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１１６．薬物、ＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または医薬組成物が、新たな蝸牛感覚有毛細胞の産生を促進する、実施形態１１４または１１５に記載の方法。
付記項１１７．神経再生を促進する薬物の製造における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１１８．神経再生の促進における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１１９．神経保護を促進させる薬物の製造における実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１２０．神経保護の促進における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１２１．癌を治療する薬物の製造における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニストの使用。
付記項１２２．癌の治療における、実施形態１〜９０のいずれか１項に記載のＥｐｈＡ４受容体アンタゴニスト、または実施形態９０〜９３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
付記項１２３．前記癌が、病態生理作用が、細胞のＥｐｈＡ４シグナリングの活動亢進、または空間的もしくは時間的に異常なＥｐｈＡ４シグナリングを引き起こす方法によるＥｐｈＡ４シグナリングの調節不全によるものである状態を含む、実施形態１２１または実施形態１２２に記載の方法。
付記項１２４．前記癌が、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、肝癌、白血病、またはセザリー症候群である、実施形態１２１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【０１１５】
実施例
以下の非限定的な実施例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を促進するため、例示的な目的のためにのみ提供されている。これらの実施例は、本明細書中開示されている化合物、医薬組成物、または障害を治療する方法もしくは使用を含む、本明細書中に記載される実施形態を限定すると解釈してはならない。
【０１１６】
実施例１
ＡＰＹ環状ペプチドの合成
Ｎ末端で遊離アミン、およびアミド化したＣ末端またはＣ末端で遊離カルボン酸を有するＡＰＹ環状ペプチドを、販売元（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）から得た。ペプチドのアミドを、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成のための手動の合成サイクルを使用して合成した。典型的には、Ｒｉｎｋアミド樹脂（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を使用して、０、２ｍｍｏｌのスケールで合成を行った。２．５ｍｌの０．４ＭのＨＣＴＵ（１．０ｍＭｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）に溶解したＦｍｏｃで保護したアミノ酸（１．１ｍｍｏｌ）を使用して、カップリングを２０分間行った。Ｆｍｏｃの脱保護を、過剰な２０％の４−Ｍｅピペリジンで合計７分間処理することにより、促進した。ペプチドを脱保護し、室温で２分間攪拌しながらＴＦＡ：ＴＩＳ：ＥＤＴ：Ｈ２０（９２．５：２．５：２．５：２．５）を使用して樹脂から分離した。ＴＦＡをＮ２下で８０％蒸発させ、氷冷したジエチルエーテルを使用して沈殿させ、ろ過し、冷却したエーテルでさらに洗浄した。粗製ペプチドを、４５％のアセトニトリル／水、０．０５％のＴＦＡに溶解し、凍結乾燥した。試料を２０％の酢酸で可溶化した後に、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびエレクトロスプレーイオン化質量分析により解析した。試料が十分に均質である場合、これを０．１ｍｇ／ｍｌのペプチド濃度で、０．１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）中で酸化的にフォールディングさせた後、ＨＰＬＣ精製を行った。有意な合成副生成物が存在した場合、ペプチドを酸化する前にＨＰＬＣにより精製した。ペプチド（＞９５％）の同一性および純度を、逆相ＨＰＬＣよびエレクトロスプレーイオン化質量分析により検証した。さらなる解析のため、ペプチドを、約１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯまたは水に溶解し、２８０ｎｍで吸光度を測定することにより濃度を検証した。
【０１１７】
実施例２：ＥｐｈＡ４と複合体を形成したＡＰＹ環状ペプチドの結晶構造
ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインは非結合型およびエフリンリガンドとの複合体型で結晶化されているが、ＥｐｈＡ４のエフリン結合ポケットを標的とするペプチドおよび小分子を含む複合体は、構造上の評価が行われていない。
【０１１８】
ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメイン（Ａｌａにより置換されたＣｙｓ２０４を含む残基２９〜２０４）を、ｐＥＴＮＫｌ−Ｈｉｓ−３Ｃ−ＬＩＣ発現ベクターにクローニングし、Ｅ．  ｃｏｌｉ  ｏｒｉｇａｍｉ  ２（ＤＥ３）細菌細胞で発現させ、２０℃で一晩増殖させた。細胞を超音波処理により溶解し、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインを、Ｎｉ２＋アフィニティクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ末端のＨｉｓタグを、３Ｃプロテアーゼで切断し（ＥｐｈＡ４のＮ末端で余分の３個のＧＰＧ残基を残す）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．９）中で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムを使用したゲルろ過により除去した。タンパク質のアリコートを液体窒素で急速に凍結し、−８０℃で保存した。
【０１１９】
結晶化のため、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインを、１．５倍モル過剰のペプチドに添加した。結晶化の試験を、商用スクリーニングを伴うシッティングドロップ蒸気拡散法を使用して行った。ＡＰＹに関して添加剤の４％の１，３−ブタンジオール、またはＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍに関して３％の１，６−ヘキサンジオールを用いて、０．２ＭのＭｇＣｌ２、０．１ＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ８．５）、２５％のＰＥＧ３３５０中でのアディティブスクリーンＨＴ（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用した２回目のスクリーニングラウンドの後に、単一の回折品質の結晶を得た。結晶を、２０％のグリセロールを添加したリザーバー溶液中に凍結保護し、１００Ｋの窒素流で冷凍冷却した。データセットを、１００Ｋで回転陽極Ｘ線発生装置（Ｒｉｇａｋｕ）で収集し、ｉＭｏｓｆｌｍおよびＣＣＰ４スイートのソフトウェアで処理した。最初の解析は、空間群  Ｐ２２２１を示唆したが、複数の試験は結晶の双晶を示唆し、最終的にＰ２１を、真の空間群として決定した。初期位相は、検索モデルとしてのＰＤＢ  ２ＷＯ１鎖Ｂ３６からの座標を使用した分子置換により得た。非結晶学的対称性（ＮＣＳ）の拘束を、最初の精密化ラウンドで使用したが、後の精密化相は、ＴＬＳ（並進／回転／回転を伴う並進）、および双晶精密化（双晶分画：いずれの構造も約０．３５／０．６５）を含むものであった。ＭｏｌＰｒｏｂｉｔｙを、構造の検証に使用した。データ収集および精密化の統計値を、付帯表１にまとめる。
【表１】
2017526644.tif 000003
【０１２０】
結晶化状態の十分なスクリーニングの後、ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメイン複合体の結晶を作製するのに成功し、その結晶構造を２．４Åの分解能で解析した（表１）。この構造は、非対称単位に４つのＡＰＹ−ＥｐｈＡ４複合体を含み、ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４の相互作用に関する詳細な情報を提供する。ＡＰＹ環状ペプチドは、エフリン結合ポケット内で利用可能な表面の約７０％（６００Å２）を効率的に利用する（図１Ａ、１Ｂ）。リガンドに結合していない（ＰＤＢエントリー、３ＣＫＨ、２Ｗ０１、４ＢＫ４、および４Ｍ４Ｐ）またはエフリンに結合した構造（図１Ｂ、１Ｄ、１Ｆ）と、ＡＰＹに結合したＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインの構造の比較から、ＡＰＹ環状ペプチドが、ＥｐｈＡ４の重要なループに立体構造の変化を誘導することが明らかとなる。ペプチドが結合すると、ＤＥループおよびＪＫループを高度に構造化された逆平行βシートの立体構造に固定し、それによってエフリン結合ポケットは「閉鎖した」立体構造をとり（図１Ｄ、１Ｆと図１Ｂを比較）、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインに関して報告された極度の構造上の柔軟性を妨げる。この構造上の再配置は、ＡＰＹ環状ペプチドがＥｐｈＡ４へのエフリンリガンドの結合を立体的に不可能にする競合阻害剤として機能するだけでなく、エフリンの結合に適していないＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインの立体構造を促進することを示す（図１Ｂ）。ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインにＡＰＹが結合すると、エフリン誘導型の活性化を促進すると提唱されている受容体クラスタリング相互作用をも阻害するはずである。よって、ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４複合体の構造は、ＡＰＹ環状ペプチドが、複数の共同の機構を介してＥｐｈＡ４シグナリングを有効に阻害できることを示す。
【０１２１】
この構造はまた、ＡＰＹ環状ペプチドにおけるＧｌｙ８の重要な役割も明らかにする。このＧｌｙは、ペプチドの環状の部分の頂端にあり（図２Ａ、２Ｂ）、天然のアミノ酸のうちＧｌｙとのみ適合するラマチャンドランプロットの回旋角（分子Ａではφ＝１１５．９°；ψ＝−１７．６°）を伴う。これは、ＥｐｈＡ４と相互作用するＡＰＹ残基の正確なアライメントに重要である「クラス１の３残基のβヘアピン」構造の形成を可能にする。Ｇｌｙ８の周りのＰターン（図２Ｂ、より厚いスティックで示されている）は、ＧｌｙとＳｅｒ９との間の短く好ましくないＮ−Ｎ距離により示されるように、大きな歪みを示す（図２Ｂ、緑色の破線、Åでの距離を赤色で示す）。Ｔｙｒ３、Ｔｙｒ６、Ｔｒｐ１０、およびジスルフィド結合を含むペプチドの片側の残基は、エフリン結合ポケットとの疎水性相互作用に関わっており、結合したペプチドの反対側は、大部分が溶媒に曝露されたままである（図２Ｃ）。ＡＰＹは、ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインと５つの水素結合を形成する（Ｔｙｒ３ＡＰＹの骨格のＮＨと、Ｃｙｓ７３ＥｐｈＡ４の骨格のカルボニルとの間；Ｔｙｒ３ＡＰＹの側鎖のヒドロキシルとＰｒｏ１１２ＥｐｈＡ４の骨格のカルボニルとの間；Ｔｙｒ６ＡＰＹの骨格ＮＨとＧｌｎ７１ＥｐｈＡ４の側鎖カルボニルとの間；Ｔｙｒ６ＡＰＹの骨格のカルボニルと、Ｇｌｎ７１ＥｐｈＡ４の側鎖のＮＨとの間；およびＴｒｐ１０ＡＰＹの側鎖のＮＨとＴｈｒ１０４ＥｐｈＡ４の側鎖のヒドロキシルとの間）（図２Ｄ）。さらに、Ｇｌｎ７１ＥｐｈＡ４の側鎖は、隣接するＴｈｒ６９ＥｐｈＡ４の側鎖との水素結合により正しい位置に存在し、Ｔｈｒ６９ＥｐｈＡ４をＡｌａに置換すると、ＡＰＹ結合が失われることと一致する（図２Ｅ）。またＩ５９ＡおよびＡ１９３Ｓの変異も、ＡＰＹの結合を無効にすることが示されており、この構造は、これらＥｐｈＡ４残基の両方が、ペプチドとの疎水性相互作用にも関与することを示している。対照的に、Ｔｈｒ１０４ＥｐｈＡ４をＡｌａに置換しても、ＡＰＹの結合を減少させず、このことにより、Ａｌａが、Ｔｙｒ６ＡＰＹおよびＴｒｐ１０ＡＰＹを収容する疎水性パッチに寄与することにより水素結合の喪失を相殺し得ることが示唆される。
【０１２２】
ＥｐｈＡ４との相互作用に加えて、３つの分子内水素結合は、ペプチドのβ−ヘアピン立体構造を安定化させる（Ｖａｌ５の骨格のＮＨとＳｅｒ１１の骨格のカルボニルとの間；Ｖａｌ５の骨格のカルボニルとＳｅｒ１１の骨格のＮＨとの間；およびＡｒｇ７の骨格のＮＨとＳｅｒ９の骨格のカルボニルとの間）（図２Ｄ）。さらなるペプチドの安定化はが、ジスルフィド結合に抵抗して集合する、Ｔｙｒ６ＡＰＹおよびＴｒｐ１０ＡＰＹを含む芳香族のスタッキングによりもたらされる（図２Ｂ）。まとめると、この結晶構造は、ＡＰＹペプチドがアロステリック作用をも誘導するＥｐｈＡ４競合アンタゴニストであり、その環状のスキャフォールドが、ＥｐｈＡ４の動的なエフリン結合ポケットを占有するための理想的な解決策を表すことを証明する。
【０１２３】
実施例３
ＡＰＹ環状ペプチドアンタゴニストの構造による最適化
ＥｐｈＡ４に結合したＡＰＹのβヘアピン構造の鍵となる役割、およびその頂端のＧｌｙ８がこの構造の形成を許容する唯一の天然のアミノ酸であるという事実を考慮して、Ｇｌｙ８をいくつかの非天然アミノ酸と置換して、これらの置換が、βターン構造を保存しつつＥｐｈＡ４の結合に関するペプチドのより良好な配置を可能にし得るかどうかを決定するために探索した。さらに、Ｔｙｒ３ＡＰＹの骨格のカルボニルとの追加的な水素結合の形成が、ペプチドの立体構造をさらに安定化させるからどうかを決定するために、ＡＰＹのＣ末端（Ｃｙｓ１２）のアミド化を評価した。よって、Ｃ末端でアミド化されたペプチドを作製し、ＥＬＩＳＡにおいて、ＥｐｈＡ４に対するエフリン‐Ａ５の結合を阻害するその能力を測定した。
【０１２４】
ＥｐｈＡ４−エフリン‐Ａ５の結合の阻害に関するペプチドのＩＣ５０値を決定するために、プロテインＡでコーティングした９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、８０μｌ／ウェルのＴＢＳＴ（０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５））中の１μｇ／ｍＬのＥｐｈＡ４  Ｆｃと共に、室温で１時間インキュベートした。このウェルをＴＢＳＴで３回洗浄し、４０μｌ／ウェルのＴＢＳＴ中で、０．０５ｎＭのエフリン‐Ａ５−アルカリホスファターゼ（ＡＰ）および異なる濃度のペプチドと共に室温で１．５時間インキュベートした。次にこのウェルを洗浄し、結合したエフリン‐Ａ５ＡＰを、ＳＥＡＰ緩衝液（１０５ｍＭのジエタノールアミン、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ９．８）で希釈した１ｍｇ／ｍｌのｐ−ニトロフェニルリン酸の基質（Ｐｉｅｒｃｅ／ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加することにより定量化した。ＯＤ４０５を測定し、Ｆｃでコーティングしたウェル由来の吸光度をバックグラウンドとして減算した。
【０１２５】
予測されるように、Ｃ末端のアミド化（ＡＰＹ．ａｍに至る）は、ＡＰＹのアンタゴニストの効力を上げ（約１０倍）、Ｇｌｙ８の置換は、多様な効果を有した（図３Ａ、表１）。ＤＡｌａ８は、効力に実質的に影響を与えず、Ｄアミノ酸がβターンの形成を可能にするという事実と一致した。対照的に、比較のために行ったＧｌｙ８のＬＡｌａ８への置換は、効力の約３０倍の減少をもたらし、βターン立体構造の重要性を確認した。残基８をアキラルなアミノイソ酪酸（Ａｉｂ８）との置換を介してさらに拘束すると、おそらくはＥｐｈＡ４の結合に干渉し得る追加的なメチル基のため、効力は１０倍超低減した。
【０１２６】
重要な知見は、ＡＰＹの骨格構造がわずかに歪んでいるように見えることであった。たとえば水素結合は、理想的な２．９Åの長さよりもわずかに長い（図２Ｂ）。さらに、βターンの立体構造により、Ｇｌｙ８およびＳｅｒ９のアミド基が近接し（２．６Å）、このことによりおそらくは静電反発力をもたらしている。ペプチドの頂端での密接な３残基のβターンの歪みを解放するために、本出願人は、Ｇｌｙ８をβＡｌａに置換することにより（３−アミノプロパン酸）、メチレンスペーサーを骨格に挿入した。注目すべきことに、これは、ＡＰＹ．ａｍのアンタゴニストの効力を約８倍増加させ、これは、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの約３０ｎＭのＩＣ５０に対応する（当初のＡＰＹ環状ペプチドよりも約８５倍の改善）（図３Ａ、表２）。
【表２】
2017526644.tif 000004
【０１２７】
ＡＰＹ環状ペプチドのアミノ末端のアセチル化は、ＥｐｈＡ４に関する結合親和性を減少させるように見えた（表２）。たとえばＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのアセチル化は、ＥｐｈＡ４に関する結合親和性の約３０倍の減少をもたらした。同様の結果が、試験した他のＡＰＹ環状ペプチドを用いて得られた（表２）。
【０１２８】
ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインに対するペプチドの結合に関する解離定数（ＫＤ）の値の相補的な決定を、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）を使用して確認した。ＥｐｈＡ４リガンド結合ドメインおよびＡＰＹ環状ペプチドを希釈して、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）および１００ｍＭのＮａＣｌ中５％のＤＭＳＯを含む最終緩衝液を得た。等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）の実験を、ＩＴＣ２００熱量計（Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して行った。１ｍＭのペプチド溶液の２μｌのアリコートを、６５〜９５μＭの濃度で２０５μＬのＥｐｈＡ４リガンド結合ドメイン溶液を含むセルに注入した。実験データを、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェアパッケージ（Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して解析した。ＩＴＣ解析から、Ｃ末端のアミド化およびβＡｌａのＧｌｙ８との置換が結合親和性を増加させ、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのＫＤは３５ｎＭであることが確認された（表２）。この親和性の改善により、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍが、今日まで開発された中で最も効力の高いＥｐｈＡ４アンタゴニストとなる（図３Ｂ）。
【０１２９】
ＡＰＹ−βＡｌａ．ａｍのＥｐｈ受容体選択性を評価するために、Ｅｐｈ受容体Ｆｃ融合タンパク質を、プロテインＡでコーティングしたウェル上にて１μｇ／ｍｌで固定化し、ペプチドの存在下または不存在下で、０．０５ｎＭのエフリン‐Ａ５  ＡＰ（ＥｐｈＡ受容体）またはエフリン‐Ｂ２  ＡＰ（ＥｐｈＢ受容体）と共にインキュベートした。ＥＬＩＳＡ用のエフリン‐Ａ５  ＡＰおよびエフリン‐Ｂ２  ＡＰを、Ｌａｍｂｅｒｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｐｈｒｉｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｏｃｋｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥｐｈＡ４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４４５：  ４７−５６  （２０１２）に開示される方法に従って、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞において産生させた。この文献全体は本明細書中参照として援用されている。結合したエフリン‐Ａ５の値を、ペプチドの非存在下で結合したエフリン‐Ａ５に関する値に対して正規化し、ＩＣ５０値を各曲線下に示す。重要なことに、結合親和性の増加にも関わらず、ペプチドは、ＥｐｈＡ４に対して選択性が高いままである。固定化したＥｐｈＡ  Ｆｃ受容体に対するエフリン‐Ａ５  ＡＰの結合、およびＥｐｈＢ  Ｆｃ受容体に対するエフリン‐Ｂ２  ＡＰの結合の阻害を測定したＥＬＩＳＡは、３．７μＭのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍが、ＥｐｈＡ４に対するエフリンの結合を選択的に阻害することを示す（図３Ｃ）。さらにＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍは、ＥｐｈＡ４のＩＣ５０値よりも約１００倍高い濃度で使用される場合、他のＥｐｈ受容体を阻害しない（図３Ｃ）。
【０１３０】
実施例４：ＥｐｈＡ４と複合体を形成したＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの結晶構造
ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの効力の劇的な増加の根底にある分子の詳細を良好に理解するために、さらなる結晶化解析を行った。ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４複合体に使用した結晶化条件により最初の結晶を生成し、これをさらに精密化して回折結晶を得て、これによって本発明者らは分解能２．４ÅでＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ−ＥｐｈＡ４複合体の構造を解析することができた（表１）。結合したＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍとＡＰＹとの比較により、非常に類似した全体的な立体構造が明らかとなった（図４Ａ）。しかしながら、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのＣ末端アミドとＴｙｒ３との間の追加的な水素結合の存在を含む、全体の分子内の水素結合のパターンおよび立体構造は、ＡＰＹペプチドよりもＡＰＹβＡｌａ８．ａｍにとって好ましい。たとえば追加的な水素結合は、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのアミド化Ｃ末端を、Ｔｙｒ３の骨格のカルボニル官能基と結合させ、ペプチド全体の安定化およびＥｐｈＡ４との相互作用の改善をもたらす（図４Ｂ）。さらに、結晶非対称性単位の４つのＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ−ＥｐｈＡ４複合体を、ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４構造における対応物と比較すると、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの最適化された結合と一致する追加的な特性を明らかとなった。これらは、ＡＰＹのＧｌｙ８とＳｅｒ９との間の対応する距離と比較して、βＡｌａ８の骨格のＮＨとＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのＳｅｒ９との間の距離がより長いために、より歪みが少なくなったβターンを含む（表３）。さらに、ペプチド内の水素結合の距離は、ＡＰＹ分子よりも４つのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ分子において、ばらつきが少なくなり、より好ましいものである（表３）。これは、ＩＴＣ実験におけるＡＰＹ−ＥｐｈＡ４複合体の形成に対するエンタルピーの寄与の増加を反映している（図３Ｂ）。
【表３】
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【０１３１】
実施例５：二次的なファージディスプレイスクリーニングは、ＥｐｈＡ４の結合に重要なＡＰＹの特性を明らかにする。
異なるＡＰＹ残基の役割をさらに特徴づけるために、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２（ＡＰＹの環状の立体構造にとって必須）ならびにＧｌｙ８（Ｐターンにとって必須）を保持するが、いくつかの他の位置で多様な残基を有する、４つの二次的なファージディスプレイライブラリーを構築した。
【表４】
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【０１３２】
二次的なファージディスプレイライブラリーを、製造社の推奨（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）に従って、ＰＡＧＥ−精製したオリゴヌクレオチドおよびＭ１３ＫＥ  ｇＩＩＩクローニングベクターを使用することにより、作製した。ライブラリーを作製するために、以下のプライマーを使用した：ライブラリー１  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５；ライブラリー２  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６；ライブラリー３  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７；ライブラリー４  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８。プロテインＧでコーティングしたウェルにおいて、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）中１０μｇ／ｍｌで固定化したＦｃ（ＥｐｈＡ４  Ｆｃ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に融合したマウスのＥｐｈＡ４エクトドメイン上でパニングを行った。ＥｐｈＡ４  Ｆｃを含まないウェルを陰性対照として使用した。ＴＢＳ中０．５％のミルクを用いて、室温で１時間ウェルをブロッキングし、洗浄緩衝液（０．５％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）で洗浄した後、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１００μｌのＴＢＳで希釈したファージライブラリー（１０７〜１０８のプラーク形成単位）と共に、室温で１時間インキュベートした。未結合のファージを洗浄緩衝液で洗い流し、結合したファージを、０．２ＭのグリシンＨＣｌ（ｐＨ２．２）を用いて１０分間溶離させた。溶離物を直ちに１ＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ９．１）で中和した。
【０１３３】
溶離したファージの力価を測定するために、１０μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含むＬＢ中約０．６のＯＤ６００まで増殖させたＥ．ｃｏｌｉ  ＥＲ２７３８細胞に、ＥｐｈＡ４  Ｆｃでコーティングしたウェル、または対照のウェルから溶離させた異なる希釈のファージを、製造社の推奨（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）に従って５分間感染させた。ＥｐｈＡ４結合性ファージを多く含むプレートからのプラークを、製造社の推奨（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）に従って増幅させ、ＥｐｈＡ４の結合に関してＥＬＩＳＡで試験した。製造社の推奨（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ）に従ってファージのＤＮＡを精製し、シークエンシングした。
【０１３４】
ＥｐｈＡ４へのファージの結合を測定するために、Ｎｉ−ＮＴＡ  ＨｉｓＳｏｒｂ  Ｓｔｒｉｐｓ（Ｑｉａｇｅｎ）を、ヘキサヒスチジンＣ末端タグを有する１μｇ／ｍＬのＥｐｈＡ４  Ｆｃを含むＴＢＳ中、または対照としのＴＢＳのみを用いて１時間インキュベートした。次に、ＴＢＳに希釈した０．５％のミルクでウェルを１時間ブロッキングし、洗浄緩衝液で洗浄した後、単一のプラークから増幅させたファージの１：２００の希釈物と共に、室温で１時間インキュベートした。次にウェルを洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートα―Ｍ１３抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；  ＃２７−９４２１−０１）を添加した。ファージの結合を、５０ｍＭのクエン酸（ｐＨ４．０）に溶解したＡＢＴＳ基質で検出した。ＯＤ４０５を測定し、ＥｐｈＡ４  Ｆｃを含まないウェルからの吸光度をバックグラウンドとして減算した。
【０１３５】
異なるファージクローンのＥｐｈＡ４結合の強度を比較するために、Ｎｉ−ＮＴ  Ａ  ＨｉｓＳｏｒｂ  Ｓｔｒｉｐｓを、ＥｐｈＡ４  ＦｃまたはバックグラウンドとしてのＦｃ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でコーティングした。異なる濃度のＫＹＬアンタゴニストペプチドの存在下またはＫＹＬの非存在下で、５０μｌのＴＢＳ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０中で１ＯＤ２８０に対応するファージ濃度で、１時間ウェルをインキュベートした。結合したファージを、ＨＲＰコンジュゲートα―Ｍ１３抗体で定量化した。
【０１３６】
重要なＴｙｒ３、Ｔｙｒ６、およびＴｒｐ１０を他のアミノ酸に置換できるかどうかを試験するために、本出願人は、これらの位置で様々な残基を含むライブラリーからＥｐｈＡ４結合ファージを単離した。ペプチド‐ＥｐｈＡ４の構造と一致して、２２のペプチドのシークエンシングにより、Ｌｅｕ（７個のペプチド）、Ｔｙｒ（５個のペプチド）、Ｐｈｅ／Ｖａｌ（それぞれ３個のペプチド）およびｌｌｅ／Ｔｒｐ／Ｈｉｓ（それぞれ１個のペプチド）を含む、３位での疎水性アミノ酸に優先性があることが示された（表５、ライブラリー１および４）。ファージディスプレイのペプチドのおおよその相対的な結合強度を評価するために、ＫＹＬペプチドアンタゴニストを使用して、ＥＬＩＳＡでＥｐｈＡ４に対するファージの結合と競合させた。この結果は、ファージの結合を阻害するためには高濃度のＫＹＬが必要であったため、３位にＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、およびＴｒｐを有する（しかしＩｌｅを含まない）ペプチドが、ＥｐｈＡ４に強力に結合できることを示唆する（表５、ライブラリー１および４）。さらに、多様な６位および／または１０位を有するライブラリーから単離したファージディスプレイペプチドは、芳香性アミノ酸のみが、６位で認容され、１０位ではＴｒｐのみ認容されることを示唆する（表５、ライブラリー１および２）。これは、ＡＰＹ−ＥｐｈＡ４疎水性相互作用のパターンの鍵となる特性のうちの１つである、２つの残基の間の芳香族スタッキングの形成と一致する。
【表５】
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【０１３７】
ＡＰＹのＮ末端（Ａｌａ−Ｐｒｏ）に関して、ＥｐｈＡ４結合ファージは、１位で様々な残基を含んだ（表４、ライブラリー４）。２位で、Ｐｒｏは最も頻度が高く（１２個中８個のペプチド）、Ａｌａは残りのペプチドに存在した。しかしながらＡｌａｌ／ＧｌｕｌおよびＰｒｏ２を有するファージクローンのみが、ＥｐｈＡ４に対して高い結合を示した（表４、ライブラリー４）。よって、結晶構造において明らかに重要な接点がないにも関わらず、ＡＰＹの環状部分の外側の３つすべての残基の同一性は、ＡＰＹの結合活性に重要である。
【０１３８】
また結晶構造は、ＡＰＹおよびＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍのＡｒｇ７、Ｓｅｒ９、およびＳｅｒ１１が、ＥｐｈＡ４残基との直接的な相互作用に関与していないことも示す。実際に、幅広い様々なアミノ酸が、ＥｐｈＡ４結合性ファージにおいてこれらの位置を占有することができる（表４、ライブラリー２および３）。さらに、残基７、９、および１１が無作為化されているライブラリー３から無作為に選択したファージクローンのうちのおおよそ半分が、ＥｐｈＡ１上でのパニングにより単離していなかったにも関わらず、ＥｐｈＡ４に結合した。興味深いことに、このライブラリー由来の非結合ペプチドの１つを除くすべてが、無作為化した位置の一つでＰｒｏを有する。よって、ほとんどのアミノ酸は、おそらくはＡＰＹの環状部分の立体構造に及ぼすＰｒｏの妨害作用により、Ｐｒｏを除きＡＰＹスキャフォールドの７位、９位、および１１位を占有することができるように思われる。これらのデータは、ＥｐｈＡ４に結合したＡＰＹ誘導体の溶媒曝露側を形成する残基が、たとえば薬物動態的な特性を改善するペプチドの誘導体化のために、結合親和性の実質的な喪失を伴うことなく改変できることを示す。
【０１３９】
実施例６：ＡＰＹ環状ペプチドアンタゴニストのさらなる構造による最適化
当初のＡＰＹ環状ペプチドおよびＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍの結晶構造と共に二次的なファージディスプレイのスクリーニングの知見に基づき、さらなるＡＰＹ環状ペプチドを、効力を増加させる目的で設計した。さらに、Ａｌａ１は、血清アミノペプチダーゼによるペプチドの切断を受けやすいことから、安定性を増加させるため、Ａｌａ１を、いくつかの異なる天然ではないアミノ酸に置換した。１つの誘導体（ＡＰＹ−ｄ３．ａｍ）は、配列βＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）を有し、Ａｌａ１およびＧｌｙ８の両方がβＡｌａ（３−アミノプロパン酸）に置換され、およびアミド化Ｃ末端を有する。別の誘導体（ＡＰＹ−ｄ４．ａｍ）は、配列βＡＰＹＣＶＹＲβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）を有し、Ａｌａ１およびＧｌｙ８の両方がβＡｌａ（３−アミノプロパン酸）に置換され、およびアミド化Ｃ末端を有することに加え、Ｓｅｒ９およびＳｅｒ１１の両方がグルタミンに置換されている。第３の誘導体（ＤＡｌａ１−ＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ）は、配列Ｄ−ＡＰＹＣＶＹＲβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）を有し、Ａｌａ１がＤ−Ａｌａに置換され、Ｇｌｙ８がβＡｌａ（３−アミノプロパン酸）に置換され、およびアミド化Ｃ末端を有する。
【０１４０】
別の組の実験では、７位の効果を、Ａｒｇ７をＬｙｓと置換することにより評価した。１つの誘導体（ＡＰＹ−Ｌｙｓ７−βＡｌａ８．ａｍ）は、配列ＡＰＹＣＶＹＫβＡＳＷＳＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）を有し、Ａｒｇ７がＬｙｓに置換され、Ｇｌｙ８がβＡｌａ（３−アミノプロパン酸）に置換され、およびアミド化Ｃ末端を有する。別の誘導体（βＡｌａ１−ＰＹ−Ｌｙｓ７−βＡｌａ８．ａｍ）は、配列βＡＰＹＣＶＹＫβＡＥＷＥＣ−ａｍ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）を有し、Ａｌａ１およびＧｌｙ８の両方がβＡｌａ（３−アミノプロパン酸）に置換され、Ａｒｇ７がＬｙｓに置換され、およびアミド化Ｃ末端を有する。
【０１４１】
この結果は、ＡＰＹ−ｄ３が、ＥｐｈＡ４−エフリンの結合を特異的に阻害することを示し、ＥＬＩＳＡでのＩＣ５０値は約３０ｎＭであり、およびＩＴＣにより測定したＫＤは約３０ｎＭであった。ＡＰＹ−ｄ４は、ＡＰＹ−ｄ３よりも２倍良好な成績を示し、ＥＬＩＳＡにおいて約１５ｎＭのＩＣ５０値でＥｐｈＡ４−エフリンの結合を阻害した。すべてのＡＰＹ環状ペプチドは、従来知られているいずれかのＥｐｈＡ４アンタゴニストよりも少なくとも３５倍の効力、および当初のＡＰＹ環状ペプチドよりも少なくとも５０倍の効力を示す。
【表６】
2017526644.tif 000008
【０１４２】
重要なことに、結合親和性の増加にも関わらず、ＡＰＹ−ｄ３．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ４．ａｍおよびＡＰＹ−ＤＡｌａ１．ａｍは、ＥｐｈＡ４に対して選択性が高いままである。固定化したＥｐｈＡ  Ｆｃ受容体に対するエフリン‐Ａ５  ＡＰの結合、およびＥｐｈＢ  Ｆｃ受容体に対するエフリン‐Ｂ２  ＡＰの結合の阻害を測定したＥＬＩＳＡは、ＡＰＹ−ｄ３．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ４．ａｍおよびＡＰＹ−ＤＡｌａ１．ａｍが、それぞれＥｐｈＡ４に対するエフリンの結合を選択的に阻害することを示す（表６）。さらに、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドは、ＥｐｈＡ４のＩＣ５０値よりも約１００倍高い濃度で使用する場合、他のＥＰｈ受容体を阻害しない。たとえば、エフリン受容体のＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、またはＥｐｈＢ６では、認識可能なＡＰＹ環状ペプチドの結合は検出されなかった。
【０１４３】
実施例７：ＡＰＹ環状ペプチドのμＭ以下の量は、細胞でのＥＰｈＡ４活性化を阻害する。
生細胞中の本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドのアンタゴニストの効力を評価するために、ＥＰｈＡ４受容体媒介型のリン酸化を、細胞培養アッセイを使用して決定した。ＥＰｈＡ４を、様々な濃度のＡＰＹ、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍ、またはＡＰＹ−ｄ３．ａｍの存在下で、エフリン−Ａ５  Ｆｃ（＋）またはＦｃ対照（−）で処置した、安定にトランスフェクトされたヒトの胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞から免疫沈降した。免疫沈降物を、ホスホチロシン（ＰＴｙｒ）に関して探索し、ＥｐｈＡ４に関して再度探索した。これらの実験は、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍが、約０．３μＭのＩＣ５０値でエフリン‐Ａ５誘導型ＥｐｈＡ４の活性化を阻害し、１．６μＭのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍではほぼ完全に阻害することを明らかにした（図５Ａ）。この阻害は、神経再生およびＡＬＳのマウスモデルに従来使用されているＥｐｈ４ＡアンタゴニストペプチドであるＫＹＬまたはＡＰＹ（図５Ａ）よりも２０倍以上効力が高い。同様に、ＡＰＹ−ｄ３．ａｍもまた、約０．２４μＭのＩＣ５０値でエフリン‐Ａ５誘導型ＥｐｈＡ４の活性化を阻害し、１．０μＭのＡＰＹ−ｄ３．ａｍではほぼ完全に阻害する。この阻害は、ＫＹＬまたはＡＰＹよりも５０倍以上効力が高い。これらの結果は、本明細書中開示される環状ペプチドが、細胞におけるエフリン誘導型のＥＰｈＡ４の活性化の有効な阻害剤でもあることを示す。
【０１４４】
軸索新芽形成の機能不全および神経再支配の欠損は、ＡＬＳなどの神経変性疾患の基礎となる病態の一部であると考えられ、最終的には神経細胞死を引き起こす。成長円すいの崩壊は、損傷した軸索が発芽および再生できなくなる機能不全に関連しているため、ニューロンの成長円すいの崩壊（軸索の先端での構造の拡大）を阻害するＡＰＹ環状ペプチドの能力を、エフリン‐Ａ５誘導型の崩壊がＥｐｈＡ４の活性化に依存し、５μＭのＫＹＬペプチドにより遮断することができる網膜鼻側外植片を使用して評価した。胎生６日目（Ｅ６）のニワトリの網膜鼻息外植片を、ＰＢＳ中２００μｇ／ｍｌのポリ‐Ｄ−リジンで一晩、次に、ＰＢＳ中２０μｇ／ｍｌのラミニンで３時間あらかじめコーティングした３５ｍｍのガラス底ＭａｔＴｅｋプレート上で、３７℃で培養した。外植片を、０．４％のメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．４５％のグルコース、Ｎ−２サプリメント（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１％のＢＳＡおよび抗生剤を含むＤＭＥＭ−Ｆ１２中で一晩培養した。次に培養培地を、メチルセルロースを含まない培地と交換し、３時間後に網膜の外植片を、０．３μＭのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍまたは０．１５μＭのＡＰＹ−ｄ３．ａｍと共に３０分間インキュベートした後、ＡＰＹ環状ペプチドの持続的存在下で、１μｇ／ｍｌのあらかじめクラスタリングしたエフリン‐Ａ５Ｆｃまたは対照としてのＦｃで３０分間刺激した。エフリン‐Ａ５  Ｆｃは、１／１０のポリクローナルα―Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共に氷中で３０分間インキュベートすることによりあらかじめクラスタリングした。次に外植片を、ＰＢＳ中３．７％のホルムアルデヒド、４％のスクロースで、室温で３０分固定し、ＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で３分間透過処理し、線維状のアクチンを、ローダミンコンジュゲートファロイジン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色した。成長円すいを、蛍光顕微鏡下で撮影し、盲検でスコア付けした。ラメリポディアまたはフィロポディアが神経突起の先端に存在していない場合、成長円すいが崩壊したとスコア付けした。ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍに関して、崩壊した成長円すいの平均パーセンテージを示すヒストグラムを作製した（各実験の条件あたり約７０〜５００）。エラーバーは、３つの実験からの標準誤差を表す。＊一元配置ＡＮＯＶＡによりペプチドの非存在下でのＦｃと比較して、Ｐ＜０．０５。
【０１４５】
この結果は、ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍが、０．３μＭの濃度で成長円すいの崩壊を効果的に遮断したことを示す（図５Ｂ）。このヒストグラムは、Ｆｃのみで処理した対照の神経突起が、４０％の成長円すいの崩壊のみを示し、対してＦｃおよびエフリンＡ５で処理した細胞は、約６５％の成長円すいの崩壊を呈し、崩壊が統計学的に有意に増加したことを示す。他方で、ＦｃおよびＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍで処置した神経突起は、約３０％の成長円すいの崩壊を示したが、Ｆｃ、エフリン−Ａ５、およびＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍで処理した神経突起も同様に３０％のみの成長円すいの崩壊を示し、これは非刺激神経突起と同等のレベルであった。同様に、ＡＰＹ−ｄ  ３．ａｍは、０．１５μＭの濃度でＥｐｈＡ４依存的なニューロンの成長円すいの崩壊を強力に阻害する。たとえば、Ｆｃでのみ処置した対照の神経突起は、２０％のみ成長円すいの崩壊を示し、対して、ＦｃおよびエフリンＡ５で処理した細胞は、約７０％の成長円すいの崩壊を示し、崩壊が統計学的に有意に増加した。他方で、ＦｃおよびＡＰＹ−ｄ３．ａｍで処理した神経突起は約３０％の成長円すいの崩壊を示し、対してＦｃ、エフリン‐Ａ５、およびＡＰＹ−ｄ３．ａｍで処理した細胞は、４０％未満のみの成長円すいの崩壊を呈し、これは、非刺激神経突起と同等のレベルであった。ＡＰＹ環状ペプチドは、エフリンの非存在下で成長円すいの形態に検出可能な影響を及ぼさず、これは、非特異的な作用または毒性がないことと一致する。これらのデータは、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドが、ＥｐｈＡ４受容体シグナリングの存在下で成長円すいの崩壊を効果的に遮断したことを示す。
【０１４６】
ＡＰＹ環状ペプチドの細胞毒性を評価するために、ＭＴＴ（３−（４，Ｓ−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）比色分析アッセイを行った。ＨＴ２２マウスの海馬ニューロンを、１０％のＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および抗生剤を補充したＤＭＥＭで増殖させた。９６ウェルプレートに細胞を播種し、３０μＭのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍまたは２．７μＭのＡＰＹ−ｄ３．ａｍ（水に溶解した原液から希釈）と共に、または対照としてペプチドの非存在下で２４時間インキュベートした。次にＣＯ２インキュベーターにおいて、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、細胞を３７℃で２時間インキュベートした。得られたホルマザン結晶を、１００％のＤＭＳＯを添加することにより可溶化し、ＯＤ５７０を測定した。この細胞の生存率のアッセイは、成長円すいの崩壊を阻害するために十分な濃度よりも約１００倍高い濃度の３０μＭのＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍで２４時間処置した海馬ニューロン由来のＨＴ２２細胞株において、有意な細胞毒性を明らかにしなかった（図５Ｃ）。同様に、成長円すいの崩壊を阻害するために必要とされる濃度よりも約１００倍高い濃度の、２．７μＭのＡＰＹ−ｄ３．ａｍで２４時間処置した海馬ニューロン由来のＨＴ２２細胞株でも、有意な細胞毒性は観察されなかった。ＫＹＬペプチドは、神経の修復を促進し、神経変性を相殺するための選択肢であるＥｐｈＡ４アンタゴニストであった。これらのデータは、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドが細胞傷害性ではないことを示す。
【０１４７】
実施例８：培養培地、血漿、および脳脊髄液におけるＡＰＹ環状ペプチドの安定性
本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドの安定性を評価するために、これらペプチドがＥｐｈＡ４−エフリン−Ａ５の相互作用を阻害する能力を、マウスの血漿またはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）における異なるインキュベーション時間の後に、評価した。これらの安定性のアッセイでは、ＡＰＹ環状ペプチド２００μＭを、血漿またはＣＳＦ中、３７℃でインキュベートした。異なる時点でアリコートを回収し、ＥｐｈＡ４  ＡＰ−エフリン−Ａ５  Ｆｃ結合の阻害を測定するＥＬＩＳＡに使用した。ＥＬＩＳＡでは、エフリン‐Ａ５  Ｆｃを、上述のようにプロテインＡでコーティングした９６ウェルプレート中、室温で１時間、１μｇ／ｍｌで固定化した。ペプチドを含む血漿またはＣＳＦを、０．０５ｎＭのＥｐｈＡ４  ＡＰと共に、１：２０の希釈（タンパク質の分解の非存在下でのＡＰＹ環状ペプチド１０μＭの最終濃度に対応する）で、ウェル中で、４℃で３０分間インキュベートした。これらのペプチド濃度は、エフリン−Ａ５  Ｆｃに対するＥｐｈＡ４  ＡＰの結合の約８０％の阻害を生じる。結合したＡＰ融合タンパク質の量を、２８０ｎＭで吸光度を測定することにより定量化した。Ｆｃでコーティングし、ＥｐｈＡ４  ＡＰおよび血漿または血清と共にインキュベートしたウェルから得た吸光度を、バックグラウンドとして減算した。ＡＰＹ環状ペプチドを含まない条件付けした血漿または血清（ペプチドなし）と共にインキュベートしたウェルから得たシグナルを使用して、０％の阻害レベル（有効性＝０）を決定し、血漿または血清でインキュベートしていないＡＰＹ環状ペプチド（無処置のペプチド）の存在下でのシグナルを、正規化に使用した（有効性＝１）。
【表７】
2017526644.tif 000009
【０１４８】
この結果は、ＫＹＬおよびＡＰＹペプチドがそのアンタゴニスト活性を急速に喪失することを示しており、マウスの血清中の半減期はそれぞれ１１分および１６分である。ＡＰＹ−βＡｌａ８．ａｍは、２〜８倍の安定性の増加を示し、マウスの血漿中の半減期は約２時間であり、ラットのＣＳＦ中の半減期は、条件に応じて約３０分〜約３時間である。特に、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドの１位に非天然アミノ酸を付加すると、ペプチドの半減期は有意に増加した。たとえばＡＰＹ−ｄ３およびＤＡｌａ１−ＰＹ−βＡｌａ８．ａｍは、両方とも、安定性の有意な増加を示し、マウスの血漿またはラットのＣＳＦ中の半減期は約７２時間であった。これらの結果は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドが、アンタゴニストの活性の半減期を有意に増加させるように改変できることを示す。
【０１４９】
実施例９：ＡＬＳにおけるＡＰＹ環状ペプチドの治療上の有用性
ＡＬＳに及ぼす、本明細書中に開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果を評価するために、ＡＰＹ環状ペプチドによるＥｐｈＡ４シグナリングの阻害を、ＡＬＳのマウスＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａモデルを使用して試験した。ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスは、コドン９３でグリシンのアラニンへの１アミノ酸置換を有するヒトＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）を発現する。この病原性の変異は家族性ＡＬＳの早期発症に関連しており、半接合体のＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ動物は、運動ニューロン、ならびに反応性アストログリアおよびミクログリアの変性における界面活性剤抵抗性のＳＯＤ−ユビキチンの凝集体の進行性の蓄積および異常な神経フィラメントの蓄積によりニューロンの変性を示す。ニューロンの変性は、異常な軸索輸送による脊髄からの運動ニューロンの減少により、１つまたは複数の肢に肢を握る行動、広範囲の筋力低下、萎縮、および麻痺をもたらす。またトランスジェニックマウスでは寿命が短縮される。
【０１５０】
ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａマウスおよび年齢をマッチさせた対照として使用した非トランスジェニックマウスの脳の脳室に、ミニポンプを使用して本明細書中開示されるＡＰＹ−βＡ８．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ３、またはＡＰＹ−ｄ４、またはＡＰＹ−ｄ３ダイマーなどのＡＰＹ環状ペプチドを投与する。行動解析から、対照と比較したＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａマウスの筋肉の機能を明らかにする。次に、ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａマウスおよび対照の筋肉および神経筋接合部の病態を、アミロイドβ（Ａβ）抗体を使用する標準的な組織学的染色および免疫染色化学を使用してアッセイする。これらの結果は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドが、疾患の発症および発病を遅らせ、運動ニューロンの喪失を減少させ、および／またはマウスを長く生存させることにより、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害における本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果、およびＡＬＳの治療におけるその有用性を証明する。さらに、これらのデータは、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害が、アルツハイマー病において治療上の利益を提供するというＫＹＬペプチド（作用の弱いＥｐｈＡ４ペプチドアンタゴニスト）で得た知見を確認するものである。
【０１５１】
実施例１０
アルツハイマー病におけるＡＰＹ環状ペプチドの治療上の有用性
アルツハイマー病に及ぼす本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果を評価するために、ＡＰＹ環状ペプチドによるＥｐｈＡ４シグナリングの阻害を、ＰｒＰ遺伝子プロモーターの制御下でアミロイド前駆体タンパク質６９５の二重変異型（ＫＭ６７０／６７１ＮＬ＋Ｖ７１７Ｆ）をコードするＴｇＣＲＮＤ８モデルを含む、ＡＰＰ／ＰＳ１または他のマウスアルツハイマー病モデルを使用して試験した。たとえばＣｈｒｉｓｈｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅａｒｌｙ−Ｏｎｓｅｔ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｍｉｃｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ６９５，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６（２４）：  ２１５６２−２１５７０  （２００１）を参照されたい。この文献全体は本明細書中参照として援用されている。ＡＰＰ／ＰＳ１二重トランスジェニックマウスは、いずれもＣＮＳニューロンを対象とするキメラマウス／ヒトのアミロイド前駆体タンパク質（Ｍｏ／ＨｕＡＰＰ６９５ｓｗｅ）および変異ヒトプレセニリン１（ＰＳ１−ｄＥ９）を発現する。病原性の変異はいずれも、アルツハイマー病の早期発症に関連しトランスジェニックマウスは月齢６〜７カ月までに脳において眼に見えるβアミロイド斑の沈着を示し、シナプスの減少が起こる。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスはまた、食物報酬型の４アームの空間迷路試験（ｆｏｏｄ−ｒｅｗａｒｄｅｄ  ｆｏｕｒ−ａｒｍ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）の逆転学習障害、モーリス水迷路試験における空間学習および記憶の認知欠損、ならびに海馬ＣＡ１の長期増強（ＬＴＰ）の阻害などの特定の行動学的異常を示す。よって、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、シナプスの減少、グルタミン酸作動性シナプス伝達の低減、および海馬におけるシナプス可塑性不全を示す。
【０１５２】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウス、ならびに年齢をマッチさせた対照として使用される非トランスジェニックマウスの脳に、本明細書中に開示されるＡＰＹ−βＡ８．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ３、またはＡＰＹ−ｄ４、またはＡＰＹ−ｄ３ダイマーなどのＡＰＹ環状ペプチドを脳内注入により３週間投与する。次に、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスおよび対照の大脳皮質および海馬におけるβアミロイド沈着およびニューロンの減少を、アミロイドβ（Ａβ）抗体を使用した標準的な組織染色および免疫化学検査を使用してアッセイする。これらの結果は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドが、ＡＰＰＰ／ＰＳマウスにおいてＡβ毒性を阻害し、および／または正常なシナプス機能を回復させ、および／またはＬＴＰの機能を回復させることを示し、これによりＥｐｈＡ４シグナリングの阻害における本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果およびアルツハイマー病の治療におけるその有用性を例証する。さらに、これらのデータは、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害が、アルツハイマー病に治療上の利益を提供するというＫＹＬペプチド（作用の弱いＥｐｈＡ４ペプチドアンタゴニスト）で得た知見を確認するものである。
【０１５３】
実施例１１：脳卒中におけるＡＰＹ環状ペプチドの治療上の有用性
脳卒中（ｓｔｏｋｅ）の回復に及ぼす本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果を評価するために、ＡＰＹ環状ペプチドによるＥｐｈＡ４シグナリングの阻害を、マウスの脳卒中の光照射血栓症（ｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）モデルを使用して試験した。たとえばＬｅｍｍｅｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＥｐｈＡ４  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  Ｓｔｒｏｋｅ，  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２２（１１）：  ２２１４−２２２０  （２０１３）を参照されたい。この文献全体は本明細書中参照として援用されている。限局的な皮質の虚血を、月齢３〜４ケ月の野生型系統のマウスに光照射血栓症により誘導する。光照射血栓症の誘導の前に、３種類の運動能力の評価を記録するために、動物に、４〜４ｒ．ｐ．ｍで回転させた加速型ローターロッドトレッドミル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）上で１週間毎日、３００秒間のトレーニングを行う。トレーニングの次の週に、ベースラインの能力を６回の試行で記録する。手法の１日後に脳卒中の誘導を評価し、３回の試行の平均値および／または最大の能力がベースラインと比較して７５％であった場合に動物を除外する。また梗塞の体積を、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）に対する抗体を用いて免疫染色した連続冠状切片を使用して計算し、反対側と比較する。ＥＰｈＡ４およびグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）に対する抗体を使用する免疫組織化学検査により、神経再生を評価する。
【０１５４】
実験上の脳卒中の誘導から３日後に、マウスを、処置群と、年齢をマッチさせた対照として使用する無処置群とに分類する。処置したマウスに、本明細書中開示されるＡＰＹ−βＡ８．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ３またはＡＰＹ−ｄ４、またはＡＰＹ−ｄ３ダイマーなどのＡＰＹ環状ペプチドを、１日１回４週間投与する。処置した動物および無処置の動物の運動能力の評価を、脳卒中後１日目、７日目、１３日目、１９日目、２６日目、および３４日目に行う。梗塞の体積もまた測定する。
【０１５５】
これらの結果は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドによる治療が、実験上の脳卒中後の運動機能を実質的に改善することを示す。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドで治療したマウスは、対照の動物（無処置）と比較してロータロッド試験の能力の改善、および軸索新芽形成の増加を示す。これらの結果は、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害における本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果、および脳卒中の治療におけるその有用性を証明する。
【０１５６】
実施例１２：神経再生におけるＡＰＹ環状ペプチドの治療上有用性
神経再生に及ぼす本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果を評価するために、ＡＰＹ環状ペプチドによるＥｐｈＡ４シグナリングの阻害を、神経再生に関するマウスの皮質脊髄路損傷モデルを使用して試験した。脊髄損傷は、多くの場合、長い軸索が、ＣＮＳで再生できないため、永続的に無能力となる。ＥＰｈ受容体は、アクチンの細胞骨格に及ぼす作用を介して軸索の伸長を阻害する。皮質脊髄の軸索を切断すると、ＥｐｈＡ４が、皮質脊髄の軸索の断端で高レベルに蓄積し、同族のリガンドのエフリンＢ２は、病変部位でアップレギュレートされて損傷した軸索を限局する。
【０１５７】
野生型のマウスに麻酔をかけ、Ｔ１２−Ｌ１領域の皮質脊髄の軸索を切断するため、脊髄の片側切断手術を行う。動物を外科手術から回復させ、完全な麻痺のみを示すマウスを使用する。片側切断マウスおよび年齢をマッチさせた対照として使用される無手術のマウスの頸髄領域に、本明細書中開示されるＡＰＹ−βＡ８．ａｍ、ＡＰＹ−ｄ３、またはＡＰＹ−ｄ４などのＡＰＹ環状ペプチドを脳内注入により投与する。脊髄の病変から５週間後に、順行性トレーサー技術ならびにＥｐｈＡ４およびグリア線維産生タンパク質（ＧＦＡＰ）を使用した免疫組織化学検査を使用することにより、ならびに歩幅の長さ、グリッド上を歩くまたは登る能力、および／または後肢の握力の測定などの、脊髄の片側切断の前後の行動学評価を使用することにより、神経再生に関してマウスを評価する。
【０１５８】
これらの結果は、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドによる治療が、軸索新芽形成の促進ならびに／または肢の機能の改善および回復により、対照と比較して片側切断動物の回復を実質的に改善することを示す。本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドで治療したマウスは軸索新芽形成を呈し、アストロサイトのグリオーシスおよびグリア性瘢痕の低減を示し、損傷から１〜３ケ月以内に、歩幅の長さの回復、グリッド上を歩くまたは登る能力、および／または罹患した後肢で握る能力が回復することを証明する。これらの結果は、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害における本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドの治療効果および神経再生の促進におけるその有用性を示す。さらにこれらのデータは、ＥｐｈＡ４シグナリングの阻害が神経再生に治療上の利益を提供するというＫＹＬペプチド（作用の弱いＥｐｈＡ４ペプチドアンタゴニスト）で得た知見を確認するものである。
【０１５９】
実施例１３：ＡＰＹ環状ペプチドを使用した治療処置
４６歳の男性は、手および腕の筋力低下およびしびれを訴えている。所定の病歴の検査および健康診断の後、医師はこの女性をＡＬＳと診断する。この男性を、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを含む医薬組成物の、１日２回の経口投与により治療する。あるいはこの男性を、この医薬組成物を３日ごとに１回投与することにより治療する。男性の病態をモニタリングし、治療から約１ケ月後に、男性は、健康状態の改善があり、しびれが重篤ではなく、いくらかの力が手および腕に戻ったと述べている。３ケ月の健診で、男性は、しびれがなくなり、筋力低下に苦しむことはないと述べている。ＡＬＳにおける症状のこの低減は、本明細書中開示される医薬組成物による治療の成功を示すものである。同様の方法で、本明細書中開示される医薬組成物を、たとえばアレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷などの他の神経変性疾患を治療するために使用し得る。
【０１６０】
６９歳の男性は物忘れを訴えており、特定の事象または行動を思い出すことができていない。所定の病歴の検査および健康診断の後、医師はこの女性をアルツハイマー病と診断する。この男性を、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを含む医薬組成物の、１日２回の経口投与により治療する。あるいはこの男性を、この医薬組成物を３日ごとに１回投与することにより治療する。男性の病態をモニタリングし、治療から約１ケ月後に、男性は、健康状態の改善があり、物忘れが重篤ではなく、事象または行動を良好に思い出すことができると述べている。３ケ月の健診で、男性は、物忘れおよび記憶が改善し続けていると述べている。アルツハイマー病の症状のこの低減は、本明細書中開示される医薬組成物による治療の成功を示す。同様に、本明細書中開示される医薬組成物を、たとえばアレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群  ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷などの他の神経変性疾患を治療するために使用し得る。
【０１６１】
５１歳の女性は、手の振戦、眼の疼痛、およびかすみ目、ならびに疲労を訴えている。所定の病歴の検査および健康診断の後、医師はこの女性を多発性硬化症と診断する。この女性を、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを含む医薬組成物の、１日１回の経口投与により治療する。女性の病態をモニタリングし、治療から約１ケ月後、女性は、健康状態に改善があり、眼の疼痛およびかすみ目が沈静し、手の振戦が少なくなり、いくらかのエネルギーが戻ったと述べている。１ケ月および３ケ月の健診で、女性は、眼の疼痛およびかすみ目がなくなり、手の振戦に悩まなくなり、疲れていないことを述べている。多発性硬化症の症状のこの低減は、本明細書中開示される医薬組成物による治療の成功を示す。同様に、本明細書中開示される医薬組成物を、たとえばアレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ギラン・バレー症候群、ＨＩＶ誘導型神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脳卒中、脊髄癆および／または外傷性脳損傷などの他の神経変性疾患を治療するために使用し得る。
【０１６２】
６６歳の男性は、意識を失った後に重篤な疼痛を訴えている。医師は、この疼痛が、脳卒中により引き起こされた中枢神経の疼痛によるものと決定している。この男性を、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを含む医薬組成物を１日おきに服用して投与することにより治療する。あるいはこの男性を、医薬組成物を３日ごとに１回投与することにより治療する。男性の病態をモニタリングし、治療から約７日後に、この男性は疼痛が低減していると述べている。１ケ月および３ケ月の健診で、男性は、疼痛が低減しつづけていると述べている。この男性で行われた試験は、神経の再生が起こっていることを示す。この中枢神経の疼痛の症状の低減および／またはニューロンの再生的な増殖は、本明細書中開示される医薬組成物での治療の成功を示す。同様に、本明細書中開示される医薬組成物を、難聴などの、別の病態、疾患、または障害により引き起こされる神経再生および／または神経保護を促進させるために使用し得る。
【０１６３】
４９歳の女性は、主治医により進行性転移性乳癌であると診断された。転移性乳癌は、両方の肺で見いだされたいくつかの腫瘍を含む、腫瘍からなるものであった。この女性を、本明細書中開示されるＡＰＹ環状ペプチドを含む医薬組成物を３日ごとに１回服用して投与することにより治療する。あるいはこの女性を、医薬組成物を１日１回投与することにより治療する。この治療から１ケ月後に、患者にＣＡＴスキャンを行い、腫瘍の増殖が停止しており、乳癌が患者においてこの治療期間の間進行していなかったことを明らかにした。この腫瘍増殖の低減は、本明細書中開示される医薬組成物での治療の成功を示す。同様に、本明細書中開示される医薬組成物を、神経膠芽腫、胃癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、肝癌、白血病、またはセザリー症候群などの異なる種類の癌を治療するために使用し得る。
【０１６４】
最後に、本明細書の態様は特定の実施形態を参照することにより強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が、本明細書中開示される対象物の原理の単なる例であることを容易に理解している。よって、開示された対象物は、本明細書中記載される特定の方法論、プロトコル、および／または試薬に決して限定されないと理解すべきである。同様に、開示される対象の様々な修正もしくは変化、または代替的な構成を、本明細書の趣旨から逸脱することなく本明細書中の教示に従って作製できる。最後に、本明細書中使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定しないと意図される。よって、本発明は、示され記載されているまさにその通りのものに限定されない。
【０１６５】
本発明を行うための本発明者らに知られているベストモードを含む本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然、これら記載されている実施形態の変更は、上記の記載を読むことによって当業者に明らかとなる。本発明者らは、当業者が、適宜このような変更を用いることを予測しており、本発明者らは、本発明が本明細書中具体的に示されるもの以外の方法で実践されると意図している。よって本発明は、特許法によって許容される限り添付の特許請求の範囲に記載される対象物のすべての修正および均等物を含む。可能性のあるこれらすべての変更における上述の実施形態のいずれかの組み合わせは、本明細書中特段他の記載がなく、または文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に包含される。
【０１６６】
本発明の代替的な実施形態、要素、またはステップのグループ分けは、限定的に解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書中開示される他のグループメンバーのいずれかと組み合わせて言及され、請求されてもよい。あるグループの１つまたは複数のメンバーが、簡便性および／または特許適格性の理由のために、あるグループに含まれてもよく、またはあるグループから削除されてもよいことが予測される。このような包有または削除のいずれかが起こる場合、本明細書は修正されたグループを含むとされ、よって、添付の特許請求の範囲に使用されるすべてのマーカッシュ群の記載を満たすものである。
【０１６７】
特段他の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数は、用語「約」によりすべての例で修飾されると理解されている。本明細書中使用される用語「約」は、そのように定量化された特徴、項目、量、パラメータ、または用語が、記載される特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±１０％より上および下の範囲を含むことを意味する。よって、特段反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数学的なパラメータは、変動し得る近似値である。たとえば、質量分析機器は、所定の検体の質量を決定する際にわずかに変動する可能性があるため、イオンの質量またはイオンの質量／電荷比の文脈における用語「約」は、±０．５０の原子質量単位を表す。少なくとも、および特許請求の範囲の均等物の教義の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値は、少なくとも、記録される有意な桁の数に照らして、および通常の技術を使用することにより、解釈されるべきである。
【０１６８】
実施形態または実施形態の態様に関連した用語「ｍａｙ」または「ｃａｎ」の使用は、代替的な「ｍａｙ  ｎｏｔ」または「ｃａｎｎｎｏｔ」の意味をも有する。同様に、本明細書が、実施形態または実施形態の態様が、本発明の対象物の一部として含まれてもよく、または含むことができると開示している場合、負の限定または排他的な条件も同様に明示的に意味され、すなわち実施形態または実施形態の一態様は、本発明の対象物の一部として含まれていなくてもよく、または含むことができないことを意味する。同様に、実施形態または実施形態の態様に関連した用語「任意に」の使用は、このような実施形態または実施形態の態様が、本発明の対象物の一部として含まれてもよく、または本発明の対象物の一部として含まれていなくてもよいことを意味する。このような負の限定または排他的な条件が当てはまるかどうかは、負の限定または排他的な条件が、請求される対象物に記載されているかどうかに基づくものである。
【０１６９】
本発明の広い範囲に記載される数字の範囲および値は近似値であるにも関わらず、特定の実施例に記載される数学的な範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数学的な範囲または値は、本質的に、各試験測定値で見いだされる標準偏差からもたらされる特定の誤差を必然的に含む。本明細書中の値の数値範囲の記載は、単に、その範囲内に入るそれぞれ個別の数値を個々に言及する簡単な方法として役立つと意図されている。本明細書中特段記載がない限り、数値範囲のそれぞれ個々の値は、本明細書中個々に記載されているように本明細書に組み込まれている。
【０１７０】
本明細書を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用されている用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似語は、本明細書中特段他の記載がなく、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包有すると解釈されている。本明細書中に記載されるすべての方法は、本明細書中特段他の記載がなく、または文脈と明確に矛盾しない限り、いずれかの適切な順序で行うことができる。本明細書中提供されるいずれかおよびすべての例、または例示的な言語（たとえば「など」）の使用は、単に本発明を良好に例示することを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実践に必須のいかなる請求されていない要素も示すものとして解釈されるべきではない。
【０１７１】
本明細書中開示される特定の実施形態は、言語「からなる」または「本質的に〜からなる」を使用して特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用する場合、出願または補正で追加するかに関わらず、移行句「からなる」は、特許請求の範囲で明記されていないすべての要素、ステップ、または成分を排除する。移行句「本質的に〜からなる」は、明記された物質またはステップ、および基本的かつ新規の特徴に著しく影響しない物質またはステップに、特許請求の範囲を限定する。よってそのように特許請求される本発明の実施形態は、本質的または明示的に本明細書中に記載されており、有効である。
【０１７２】
本明細書に記載され、同定されているすべての特許、特許公報、および他の刊行物は、たとえば本発明に関連して使用され得る当該刊行物に記載される組成物および方法を説明かつ開示する目的のため、その全体が本明細書中参照として個々におよび明示的に援用されている。これらの刊行物は、本願の出願日より以前に単にその開示がなされたために提供されている。これに関連して、本発明が、先行発明に基づいて又は他のいかなる理由にせよ、このような開示の日付を早める権利がないと自認したと解釈されるべきではない。これら文書の内容に関する現在までのすべての声明または提示は、本願にとって利用可能な情報に基づくものであり、これら文書の日付または内容の正確性に関する承認を構成するものではない
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年3月17日(2017.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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