(57)【要約】  本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置するためのまたはヒト患者における歩行能力低下を減少させるための方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する患者のみに、患者を処置するまたは歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＥＤＳＳによる高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物およびパッケージをさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する前記患者のみに、前記患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含み、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである、方法。
【請求項２】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、
ａ）Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有すると前記患者を診断することであって、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアが、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである、ことと、
ｂ）前記患者が高いベースライン能力障害スコアを有すると診断された場合のみに、前記患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを前記患者に投与することと
を含む方法。
【請求項３】
前記ラキニモドの量が、前記患者の再発率、前記患者の身体障害の蓄積、および／または前記患者の歩行能力の低下を減少させるのに有効である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記身体障害の蓄積が、前記患者の多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）スコアもしくはＥＤＳＳスコアによって測定される確認された疾患の進行（ＣＤＰ）までの時間によって評価される、および／または、歩行能力が、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、前記患者の身体障害の蓄積が、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が３．５〜５．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である、または
前記患者が３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、もしくは５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である、または
前記患者が５．５以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの０．５点増加である、
請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤＰが、少なくとも３ヶ月または少なくとも６ヶ月持続する、請求項４〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者における歩行能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する前記患者のみに、歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含み、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアであり、好ましくは、歩行能力は、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される、方法。
【請求項９】
ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、前記患者の歩行能力の低下が、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、５．５より大きい、または３．５〜５．５のベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、ＲＲＭＳ処置を受けたことがない、ラキニモド処置を受けたことがない、０．３ｍｇ／日ラキニモド処置を受けたことがない、０．６ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない、または１．２ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ラキニモドが、ラキニモドナトリウムであり、経口投与されるおよび／または毎日投与される、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ラキニモドが、０．１〜２．５ｍｇラキニモド、０．６ｍｇラキニモド、または１．２ｍｇラキニモドの１日用量で投与される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法
【請求項１４】
前記周期的投与が２４週間を超える期間にわたり、および／またはラキニモドがＲＲＭＳに対する単独療法として投与される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ラキニモドが、他のＲＲＭＳ処置と共に補助療法として投与され、好ましくは前記他のＲＲＭＳ処置が、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドであって、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアが、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである、ラキニモド。
【請求項１７】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物であって、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアが、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである、医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、
ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するために前記医薬組成物を使用するための指示書とを含み、好ましくは前記高いベースライン能力障害スコアが３より大きいベースライン能力障害スコアである、パッケージ。
【請求項１９】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、
ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの前記量が、前記患者への投与に際して前記患者を処置するのに有効である、単位用量と、
ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器と
を含み、好ましくは、前記高いベースライン能力障害スコアが、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである、治療用パッケージ。
【請求項２０】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する前記患者のみに、前記患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含み、好ましくは、運動能力が、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコア、ＭＳＷＳ−１２自己報告質問票、歩行能力指標、６分間歩行（６ＭＷ）試験、またはＬＥＭＭＴ試験によって評価される、方法。
【請求項２１】
前記運動能力障害が歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者が歩行可能でない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＲＲＭＳに罹患しているヒト患者を処置する方法であって、
ａ）前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価するときに運動能力障害を有すると前記患者を診断することであって、好ましくは、運動能力障害は歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者は歩行可能でない、ことと、
ｂ）前記患者が運動能力障害を有すると診断された場合のみに、前記患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを前記患者に投与することと
を含む方法。
【請求項２３】
前記ラキニモドの量が、前記患者の再発率、前記患者の身体障害の蓄積、および／または前記患者の歩行能力の低下を減少させるのに有効である、請求項２０〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記身体障害の蓄積が、前記患者のＭＳＦＣ
スコアまたはＥＤＳＳスコアによって測定されるＣＤＰまでの時間によって評価される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、前記患者の身体障害の蓄積が、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が３．５〜５．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である、または
前記患者が３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、もしくは５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である、または
前記患者が５．５以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰが前記ベースラインＥＤＳＳスコアの０．５点増加である、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＣＤＰが、少なくとも３ヶ月または少なくとも６ヶ月持続する、請求項２４〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者における運動能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する前記患者のみに、運動能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含み、好ましくは、前記運動能力障害は歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者は歩行可能でない、方法。
【請求項２９】
運動能力が、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される、および／または、ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、前記患者の運動能力低下が、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、または５．５より大きい、または３．５〜５．５のベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている、請求項２０〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、ＲＲＭＳ処置を受けたことがない、ラキニモド処置を受けたことがない、０．３ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない、０．６ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない、または１．２ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない、請求項２０〜３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ラキニモドが、ラキニモドナトリウムであり、経口投与されるおよび／または毎日投与される、請求項２０〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ラキニモドが、０．１〜２．５ｍｇラキニモド、０．６ｍｇラキニモド、または１．２ｍｇラキニモドの１日用量で投与される、請求項２０〜３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記周期的投与が２４週間を超える期間にわたり、および／またはラキニモドがＲＲＭＳに対する単独療法として投与される、請求項２０〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ラキニモドが、他のＲＲＭＳ処置と共に補助療法として投与され、好ましくは前記他のＲＲＭＳ処置が、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である、請求項２０〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドであって、好ましくは、前記運動能力障害が歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者が歩行可能でない、ラキニモド。
【請求項３７】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物であって、好ましくは、前記運動能力障害が歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者が歩行可能でない、医薬組成物。
【請求項３８】
運動能力が、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、
ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみを処置するために前記医薬組成物を使用するための指示書とを含み、好ましくは、前記運動能力障害が歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者が歩行可能でない、パッケージ。
【請求項４０】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、
ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの前記量が、前記患者への投与に際して前記患者を処置するのに有効である、単位用量と、
ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器と
を含み、好ましくは、前記運動能力障害が歩行能力障害であり、好ましくは、前記患者が歩行可能でない、治療用パッケージ。
【請求項４１】
前記患者の運動能力が、前記患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される、請求項３９に記載のパッケージまたは請求項４０に記載の治療用パッケージ。
【請求項４２】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつＭＳの悪化を有する前記患者のみに、前記患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含み、好ましくは、前記患者が、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有する、方法。
【請求項４３】
ラキニモドが、ラキニモドナトリウムであり、経口投与されるおよび／または毎日投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ラキニモドが、０．１〜２．５ｍｇラキニモド、０．６ｍｇラキニモド、または１．２ｍｇラキニモドの１日用量で投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
ラキニモドが、ＲＲＭＳに対する単独療法として投与される、請求項４２〜４４の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ラキニモドが、他のＲＲＭＳ処置と共に補助療法として投与され、好ましくは前記他のＲＲＭＳ処置が、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である、請求項４２〜４４の何れか１項に記載の方法
【請求項４７】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドであって、好ましくは、前記患者が、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有する、ラキニモド。
【請求項４８】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物であって、好ましくは、前記患者が、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有する、医薬組成物。
【請求項４９】
ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、
ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するために前記医薬組成物を使用するための指示書と
を含むパッケージ。
【請求項５０】
ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、
ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの前記量が、前記患者への投与に際して前記患者を処置するのに有効である、単位用量と、
ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器と
を含む治療用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１５年３月３０日出願の米国仮出願第６２／１３９，９７８号、２０１５年２月２３日出願の米国仮出願第６２／１１９，５０６号、２０１４年９月５日出願の米国仮出願第６２／０４６，５６１号、および２０１４年４月２９日出願の米国仮出願第６１／９８５，８８６号の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この出願全体を通して、様々な刊行物が、筆頭著者および公開年によって参照されている。これらの刊行物に対する完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参考文献の節で示されている。参考文献の節に引用されている刊行物の開示は、ここで記載されている発明の日付の技術水準をより完全に説明するために、その全体がここに参照によりこの出願に組み込まれる。
【背景】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人を超える人々に影響を及ぼしている神経学的疾患である。ＭＳは、若年および中年の成人における神経学的障害の最も一般的な原因であり、対象およびその家族、友人および健康管理に関与する団体に対して大きな身体的、心理学的、社会的および財政的な影響を与える（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００４】
一般に、ＭＳは、おそらく感染症によって誘発され、遺伝的素因に重ねられるある種の自己免疫プロセスによって媒介されると想定されている。ＭＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンを損傷する慢性的な炎症性の状態である。ＭＳの発病は、ミエリン抗原を対象とする循環からの自己反応性Ｔ細胞のＣＮＳへの浸潤を特徴とする（Ｂｊａｒｔｍａｒ、２００２）。ＭＳにおける炎症期に加えて、軸索消失が疾患の経過の初期に起こり、経時的に広範囲になり得、その後、進行性の永続的神経障害の発生、および、頻繁に、重症の能力障害につながる（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３）。疾患に伴う症状としては、疲労、痙縮、運動失調、衰弱、膀胱および腸の障害、性機能障害、疼痛、振戦、発作性徴候、視力障害、心理学的問題ならびに認知機能障害が挙げられる（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００５】
様々なＭＳ疾患の病期および／または種類は、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに記載されている（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）。それらの中でも、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）は、最初の診断時の最も一般的な形態である。ＲＲＭＳの多くの対象は、５〜１５年の最初の再発寛解型経過を有し、これは次いで二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患経過に進行する。再発は炎症および脱髄に起因するが、神経伝導の回復および寛解は、炎症の消散、脱髄した軸索におけるナトリウムチャネルの再分布および再ミエリン化を伴う（Ｎｅｕｈａｕｓ、２００３；Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、２０００）。
【０００６】
２００１年４月に、国際パネルは米国ＭＳ協会（National MS Society of America）と共同でＭＳの診断基準を推奨した。これらの基準は、ＭｃＤｏｎａｌｄ基準として知られるようになり、ＭｃＤｏｎａｌｄ基準は、ＭＲＩ技術を利用し、Ｐｏｓｅｒ基準および古いＳｃｈｕｍａｃｈｅｒ基準の代わりとなることが意図されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ、２００１）。ＭｃＤｏｎａｌｄ基準は、２００５年３月に、国際パネルにより改訂された（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）。
【０００７】
ＭＳの再発期での疾患修飾療法による介入は、神経変性の蓄積を減少および／または予防することが示唆されている。（Ｈｏｈｌｆｅｌｄ、２０００；Ｄｅ  Ｓｔｅｆａｎｏ、１９９９）。再発性ＭＳ（ＲＭＳ；これはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含む；Ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、２００６）に使用するために現在承認されている疾患修飾医薬としては、インターフェロンβ１−ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンβ１−ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））およびナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））が挙げられる。それらの大部分が免疫調節薬として作用すると考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制薬として作用すると考えられている。しかしながら、それらの作用機序は一部しか解明されていない。免疫抑制薬または細胞傷害性薬剤は、従来の治療法が失敗した後で時折使用されている。しかしながら、これらの薬剤により誘導される免疫応答の変化とＭＳにおける臨床的有効性との関係は全く確立されていない（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００８】
他の治療アプローチとしては、疾患に起因する症状を改善するために適用される全ての治療法を指す対症療法（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）およびコルチコステロイドを用いた急性再発の処置が挙げられる。ステロイドは長期的なＭＳの経過には影響しないが、一部の対象において発作の持続時間と重症度を減少させることができる。
【０００９】
ラキニモドナトリウムは、高い経口生物学的利用率を有する新規合成化合物であり、ＭＳの処置のための経口製剤として提案されてきた。（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５）。研究により、ラキニモドが、再発性ＭＳにおける活性ＭＲＩ病変の発生を減少させることが示されてきた（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）。しかしながら、ＭＲＩ脳病変減少の単独の臨床的有意性は、依然として定まっていない。ＭＲＩ病変は一部の試験で主要転帰尺度として使用されているが、一方で、ＲＲＭＳ患者におけるＭＲＩ異常と臨床疾患活動性との相関関係は弱いこと、およびそのような尺度は、臨床応答の代理マーカーとしてではなく、副次的転帰として使用すべきであることが示唆されている（Ｒｕｄｉｃｋ、１９９９；Ｍｉｋｉ、１９９９；Ｂａｒｋｈｏｆ、１９９９）。さらに、医薬品規制当局、たとえば欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）によれば、ＭＲＩ結果と臨床的転帰との相関は、重要な研究においてＭＲＩ結果を確証のある代理の評価項目として認められるほど十分に強くは立証されていない。したがって、ＥＭＥＡによれば、臨床試験についての関連性のある有効性パラメータは（ＲＲＭＳに関して）能力障害の蓄積および再発率である（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。したがって、再発率および能力障害の進行が、ＲＲＭＳの処置の有効性について現在認められている指標である。
【００１０】
ＥＭＥＡ  ＭＳ臨床試験ガイドラインは、ＲＲＭＳにおける再発年率は通常低く、一般に能力障害の進行には数年かかるとさらに述べている。結果的に、疾患過程の修飾が意図された製品の確認試験は、再発を患うまたは能力障害の進行を示す患者の実質的な割合を得るのに十分大規模でかつ長期にわたるものであるべきである。２年間が、有効性を実証するための最少期間と考えられている（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ：relapsing-remitting multiple sclerosis）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ：Expanded Disability Status Scale）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有すると患者を診断することと、ｂ）患者が高いベースライン能力障害スコアを有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法も提供する。
【００１３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ３．０より大きいＥＤＳＳスコアを有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有すると患者を診断することと、ｂ）患者が３．０より大きいＥＤＳＳスコアを有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法も提供する。
【００１５】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者における歩行能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する患者のみに、歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００１６】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者における歩行能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ３．０より大きいベースラインＥＤＳＳを有する患者のみに、歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００１８】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００２０】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【００２１】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００２２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００２３】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００２４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【００２５】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００２６】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）患者の２５フィート時間制限性歩行試験（Timed-25 foot walk test）スコアによって評価するときに運動能力障害を有すると患者を診断することと、ｂ）患者が運動能力障害を有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
本発明はＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者における運動能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する患者のみに、運動能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドをさらに提供する。
【００２９】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージをさらに提供する。
【００３１】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージをさらに提供する。
【００３２】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつＭＳの悪化を有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００３３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００３４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００３５】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００３６】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】例３：ＥＤＳＳ≦３の患者群対ＥＤＳＳ＞３の患者群における２５フィート時間制限性歩行（Time 25-Foot Walk）（Ｔ２５ＦＷ）の結果（ベースラインから２４ヶ月までの平均変化）。
【図２】例３：ＥＤＳＳ＞３でありＣＤＰを経験した患者における処置による２５フィート時間制限性歩行（Ｔ２５ＦＷ）の結果（ベースラインから２４ヶ月までの平均変化）。
【発明の詳細な説明】
【００３８】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有すると患者を診断することと、ｂ）患者が高いベースライン能力障害スコアを有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法も提供する。
【００４０】
一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。別の態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。別の態様において、高いベースライン能力障害スコアは、４．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。別の態様において、高いベースライン能力障害スコアは、４．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。別の態様において、高いベースライン能力障害スコアは、５．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。別の態様において、高いベースライン能力障害スコアは、５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００４１】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ３．０より大きいＥＤＳＳスコアを有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００４２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有すると患者を診断することと、ｂ）患者が３．０より大きいＥＤＳＳスコアを有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法も提供する。
【００４３】
一態様において、ラキニモドの量は、患者の再発率を低下させるのに有効である。別の態様において、ラキニモドの量は、患者の身体障害の蓄積を減少させるのに有効である。
【００４４】
一態様において、身体障害の蓄積は、患者の多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ：Multiple Sclerosis Functional Composite）スコアによって評価される。別の態様において、ラキニモドの量は、患者の歩行能力の低下を減少させるのに有効である。別の態様において、歩行能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。別の態様において、ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、患者の身体障害の蓄積は、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している。
【００４５】
一態様において、身体障害の蓄積は、ＥＤＳＳスコアによって測定される確認された疾患の進行（ＣＤＰ：confirmed disease progression）までの時間によって評価される。別の態様において、患者は３．５〜５．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は３．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は４．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は４．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は５．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は５．５以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの０．５点増加である。
【００４６】
一態様において、ＣＤＰは、少なくとも３ヶ月持続する。別の態様において、ＣＤＰは、少なくとも６ヶ月持続する。
【００４７】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者における歩行能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ高いベースライン能力障害スコアを有する患者のみに、歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００４８】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者における歩行能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ３．０より大きいベースラインＥＤＳＳを有する患者のみに、歩行能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００４９】
一態様において、歩行能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。別の態様において、ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、患者の歩行能力の低下は、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している。
【００５０】
一態様において、患者は３．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。別の態様において、患者は４．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。別の態様において、患者は４．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。別の態様において、患者は５．０より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。別の態様において、患者は５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。さらに別の態様において、患者は３．５〜５．５のベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。
【００５１】
一態様において、患者は、ＲＲＭＳ処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、あらゆるＲＲＭＳ処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、ラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、０．３ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、０．６ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、１．２ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。
【００５２】
一態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、ラキニモドは経口投与される。別の態様において、ラキニモドは毎日投与される。
【００５３】
一態様において、ラキニモドは、０．１〜２．５ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。本発明の別の態様において、投与されるラキニモドの量は、０．２５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、０．３ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、０．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、０．６ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、０．９ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、１．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、１．２ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、１．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、１．８ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、２．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモドの量は、２．５ｍｇ／日である。さらに別の態様において、投与されるラキニモドの量は、およそ上記に開示された量である。
【００５４】
一態様において、周期的投与は、２４週間を超える期間にわたる。別の態様において、ラキニモドは、ＲＲＭＳに対する単独療法として投与される。別の態様において、ラキニモドは、他のＲＲＭＳ処置と共に補助療法として投与される。別の態様において、他のＲＲＭＳ処置は、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である。
【００５５】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００５６】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００５７】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００５８】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００５９】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００６０】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００６１】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００６２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつ３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【００６３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみにおける歩行能力低下を減少させるのに使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００６４】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみにおける歩行能力低下を減少させるための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００６５】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみにおける歩行能力低下を減少させるために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００６６】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者における歩行能力低下を減少させるのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。一態様において、高いベースライン能力障害スコアは、３より大きいベースラインＥＤＳＳスコアである。
【００６７】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。一態様において、運動能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。
【００６８】
一態様において、運動能力障害は歩行能力障害である。別の態様において、患者は歩行可能でない。
【００６９】
別の態様において、運動能力は、ＭＳＷＳ−１２自己報告質問票によって評価される。別の態様において、運動能力は、歩行能力指標（Ambulation Index）によって評価される。別の態様において、運動能力は、６分間歩行（６ＭＷ：Six-Minute Walk）試験によって評価される。さらに別の態様において、運動能力は、ＬＥＭＭＴ試験によって評価される。
【００７０】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ａ）患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価するときに運動能力障害を有すると患者を診断することと、ｂ）患者が運動能力障害を有すると診断された場合のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを患者に投与することとを含む方法も提供する。
【００７１】
一態様において、運動能力障害は歩行能力障害である。別の態様において、患者は歩行可能でない。
【００７２】
一態様において、ラキニモドの量は患者の再発率を低下させるのに有効である。別の態様において、ラキニモドの量は患者の身体障害の蓄積を減少させるのに有効である。
【００７３】
一態様において、身体障害の蓄積は、患者のＭＳＦＣスコアによって評価される。別の態様において、ラキニモドの量は、患者の歩行能力の低下を減少させるのに有効である。別の態様において、ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、患者の身体障害の蓄積は、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している。別の態様において、身体障害の蓄積は、ＥＤＳＳスコアによって測定されるＣＤＰまでの時間によって評価される。別の態様において、患者は３．５〜５．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、または５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの１点増加である。別の態様において、患者は、５．５以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有し、ＣＤＰはベースラインＥＤＳＳスコアの０．５点増加である。
【００７４】
一態様において、ＣＤＰは少なくとも３ヶ月持続する。別の態様において、ＣＤＰは少なくとも６ヶ月持続する。
【００７５】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者における運動能力低下を減少させる方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつ運動能力障害を有する患者のみに、運動能力低下を減少させるのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。
【００７６】
一態様において、運動能力障害は、歩行能力障害である。別の態様において、患者は、歩行可能でない。
【００７７】
一態様において、運動能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。
【００７８】
一態様において、ラキニモドの２４ヶ月の周期的投与後、患者の運動能力低下は、ラキニモドの周期的投与を受けていない患者と比較して減少している。別の態様において、患者は３．５より大きい、４．０より大きい、４．５より大きい、５．０より大きい、または５．５より大きいベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。さらに別の態様において、患者は３．５〜５．５のベースラインＥＤＳＳスコアと診断されている。
【００７９】
一態様において、患者はＲＲＭＳ処置を受けたことがない。別の態様において、患者はラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、０．３ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、０．６ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。別の態様において、患者は、１．２ｍｇ／日のラキニモド処置を受けたことがない。
【００８０】
一態様において、ラキニモドは、ラキニモドナトリウムである。別の態様において、ラキニモドは、経口投与される。別の態様において、ラキニモドは、毎日投与される。別の態様において、ラキニモドは、０．１〜２．５ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。別の態様において、ラキニモドは、０．６ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。別の態様において、周期的投与は、２４週間を超える期間にわたる。
【００８１】
一態様において、ラキニモドは、ＲＲＭＳに対する単独療法として投与される。別の態様において、ラキニモドは、他のＲＲＭＳの処置と共に補助療法として投与される。別の態様において、他のＲＲＭＳの処置は、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である。
【００８２】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００８３】
一態様において、運動能力障害は、歩行能力障害である。別の態様において、患者は歩行可能でない。
【００８４】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみの処置に使用するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００８５】
一態様において、運動能力障害は、歩行能力障害である。別の態様において、患者は歩行可能でない。
【００８６】
一態様において、運動能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。
【００８７】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００８８】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつ運動能力障害を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【００８９】
ここで記載されるパッケージまたは治療用パッケージの一態様において、運動能力障害は歩行能力障害である。別の態様において、患者は歩行可能でない。別の態様において、患者の運動能力は、患者の２５フィート時間制限性歩行試験スコアによって評価される。
【００９０】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者を処置する方法であって、ＲＲＭＳと診断されかつＭＳの悪化を有する患者のみに、患者を処置するのに有効なある量のラキニモドを周期的に投与することを含む方法も提供する。一態様において、患者は、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有する。一態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、ラキニモドは、経口投与される。別の態様において、ラキニモドは、毎日投与される。別の態様において、ラキニモドは、０．１〜２．５ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。別の態様において、ラキニモドは、０．６ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。別の態様において、ラキニモドは、１．２ｍｇラキニモドの１日用量で投与される。
【００９１】
一態様において、ラキニモドは、ＲＲＭＳに対する単独療法として投与される。別の態様において、ラキニモドは、他のＲＲＭＳの処置と共に補助療法として投与される。別の態様において、他のＲＲＭＳ処置は、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロンまたはナタリズマブの投与である。
【００９２】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみの処置に使用するための医薬の製造のためのラキニモドも提供する。
【００９３】
本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するための有効量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。ラキニモドまたは医薬組成物の使用に関する一態様において、患者は、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを有する。
【００９４】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドを含む医薬組成物と、ｂ）ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみを処置するために医薬組成物を使用するための指示書とを含むパッケージも提供する。
【００９５】
本発明は、ＲＲＭＳに罹患していると診断されかつＭＳの悪化を有するヒト患者のみへの分配のためのまたは分配に使用するための治療用パッケージであって、ａ）１つ以上の単位用量であって、それぞれのそのような単位用量がそのある量のラキニモドを含み、前記単位用量中の前記ラキニモドの量が、前記患者への投与に際して患者を処置するのに有効である、単位用量と、ｂ）そのための完成された医薬容器であって、前記容器が前記１つ以上の単位用量を含有し、前記容器が前記患者の処置における前記パッケージの使用を指示する標識をさらに含有するまたは含む、容器とを含む治療用パッケージも提供する。
【００９６】
前述の態様に関して、ここに開示されている各態様は、他の開示されている態様のそれぞれに適用可能であるものとする。
【００９７】
投与単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでいてもよい。投与単位は、経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、および顆粒などに調製することができる。
【００９８】
ラキニモドは、意図された投与の形態に関して、また従来の薬務と一致するように適切に選択される適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここでは、集合的に薬学的に許容される担体と称される）との混和物で投与することができる。単位は、経口投与に適した形態であってもよい。ラキニモドは単独で投与することができるが、一般には、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤またはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉として同時投与される。適切な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が挙げられる。カプセルまたは錠剤は容易に製剤化することができ、嚥下または咀嚼しやすくすることができる。他の固体形態としては、顆粒および原末が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、および融解剤を含有してもよい。
【００９９】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用してもよい技術、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号、同第ＷＯ２００７／０４７８６３号、および同第２００７／１４６２４８号に記載されている。
【０１００】
本発明において有用な剤形を作製するための一般的な技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ７巻．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献はその全体がここに参照によりこの出願に組み込まれる。
【０１０１】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含んでもよい。たとえば、錠剤またはカプセルの投与単位形態で経口投与するために、有効薬物成分を、経口で非毒性の薬学的に許容される不活性な担体、たとえばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースもしくはβ−ラクトース、コーンスターチ、天然および合成ガム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１０２】
用語
ここで使用される場合、および別段の指定のない限り、以下の用語のそれぞれは下記の定義を有するものとする。
【０１０３】
ここで使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸またはその薬学的に許容される塩を意味する。この出願で使用される場合、ラキニモドの「医薬的に許容される塩」としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が挙げられる。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば、ここに参照によりこの出願に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載されている。
【０１０４】
ここで使用される場合、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在するラキニモド酸のミリグラムを指す。「用量０．６ｍｇのラキニモド」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。したがって、塩、たとえばラキニモドのナトリウム塩の形態であるとき、用量０．６ｍｇのラキニモドを提供するために必要な塩形態の重量は、付加的な塩イオンの存在により、０．６ｍｇより大きくなる（たとえば、０．６４ｍｇ）であろう。
【０１０５】
ここで使用される場合、数値または範囲の文脈における「およそ」は、参照されているまたは請求されている数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０６】
ここで使用される場合、「単位用量」、「複数の単位用量」および「単数または複数の単位剤形」は、単数または複数個の単一薬物投与実体を意味する。
【０１０７】
ここで使用される場合、「ベースライン」の対象は、ここで記載する治療法のラキニモドを投与する前の対象である。
【０１０８】
ここで使用される場合、特定の治療法を「受けたことがない」対象は、前記治療法を以前に受けたことがない対象である。
【０１０９】
ここで使用される場合、「再発寛解型多発性硬化症に罹患していると診断された」ヒト患者は、再発寛解型多発性硬化症を有すると臨床的に診断されたヒト患者を意味する。ここで使用される場合「再発寛解型多発性硬化症」または「ＲＲＭＳ」は、完全な回復を伴う、または回復の際に後遺症および残留する欠損を伴う明白に定義された急性発作を特徴とする（Ｌｕｂｌｉｎ、１９９６）。再発寛解型多発性硬化症は、たとえば、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｐｏｌｍａｎ  ２０１１）によって定義されるように診断することができる。
【０１１０】
ここで使用される場合、Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）による高いベースライン能力障害スコアを「有すると診断された」ヒト患者は、「高いベースライン能力障害スコア」を有すると臨床的に診断されたヒト患者を意味し、ここで使用される場合、高いベースライン能力障害スコアは、≧３、＞３、≧３．５、＞３．５、≧４、＞４、≧４．５、＞４．５、≧５、＞５、≧５．５、または＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを意味する。同様に、ここで使用される場合、３．０より大きいＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）によるベースライン能力障害スコアを「有すると診断された」ヒト患者は、＞３のベースラインＥＤＳＳスコアを有すると臨床的に診断されたヒト患者を意味する。
【０１１１】
ここで使用される場合、「ヒト患者に投与すること」は、疾患、障害、または状態、たとえば病態に関連する症状の緩和、治癒、または減少のために、医薬品、薬物、または療法をヒト患者に与えること、分配すること、または適用することを意味する。ここで使用される場合、「．．．ヒト患者のみに投与すること」は、医薬品、薬物、または療法を、全ての他の潜在的な患者集団を排除して特定されたヒト患者集団のみに与えること、分配すること、または適用することを意味する。投与は、周期的投与であり得る。ここで使用される場合、「周期的投与」は、一定の期間で分離された繰り返し／反復的投与を意味する。投与間の期間は、好ましくは始終一定である。周期的投与としては、たとえば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週に２回、週に３回、週に４回などが挙げられ得る。
【０１１２】
ここで使用される場合、「処置すること」（または処置する）は、たとえば、疾患もしくは障害の阻害、退行もしくは停滞を誘導すること、または疾患もしくは障害の症状を軽減すること、抑制すること、阻害すること、その重症度を低下させること、除去もしくは実質的に除去すること、もしくは改善することを包含する。ここで使用される場合、対象における疾患の進行または疾患合併症の「阻害」は、対象における疾患の進行および／または疾患合併症を予防することまたは減少させることを意味する。
【０１１３】
疾患または障害に関連する「症状」は、疾患または障害に関連する任意の臨床的または実験的徴候を含み、対象が体感または観察可能なものに限定されない。
【０１１４】
ここで使用される場合、ラキニモドの量を参照するときの「有効」とは、本発明の様式で使用したときに、過度の副作用（たとえば、毒性、刺激、またはアレルギー反応）なしに、合理的な便益／リスク比に釣り合って所望の治療反応を生じさせるのに十分であるラキニモドの量を指す。
【０１１５】
ここで使用される場合、「確認された再発」は、１つ以上の新たな神経学的異常が出現すること、または、臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経学的状態が改善されていた、１つ以上の以前に観察された神経学的異常が再出現することと定義される。この基準は、症状が２４時間持続することのみを必要とする再発の臨床的な定義とは異なる（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。「試験における」再発の定義は、以下で論じられる通り客観的な神経学的評価により裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発（pseudo-relapse）を排除するのに十分に長く持続していなければならない。
【０１１６】
事象とは、対象の症状が以下の少なくとも１つと一致する観察された客観的な神経学的変化を伴う場合のみの再発である：ＥＤＳＳスコアが以前の評価と比較して少なくとも０．５増加すること、７つのＦＳ機能のうちの２つ以上のスコアが以前の評価と比較して１等級増加すること、または１つのＦＳのスコアが以前の評価と比較して２等級増加すること。
【０１１７】
さらに、対象は、急性の代謝変化、たとえば発熱または他の医学的異常などを一切受けてはならない。腸／膀胱機能または認知機能の変化が完全にＥＤＳＳまたはＦＳスコアの変化の原因になってはならない。
【０１１８】
ここで使用される場合、「再発率」とは、単位時間当たりに確認された再発の数である。「再発年率（Annualized relapse rate）」または「ＡＲＲ」は、各患者の確認された再発の数の平均値に３６５を掛け、患者が試験薬物を服用した日数で割ったものである。
【０１１９】
ここで使用される場合、「総合障害度スケール」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の人の状態を分類し標準化するためにしばしば用いられる評点システムである。スコアは、正常な神経学的検査を示す０．０から、ＭＳに起因する死亡を示す１０．０までにわたる。スコアは、身体の機能を制御する中枢神経系の領域である機能系（ＦＳ：functional system）の神経学的試験および検査に基づく。機能系とは、錘体路（歩行能力）、小脳（協調）、脳幹（言語および嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱機能、視覚、精神、ならびにその他（ＭＳに起因する任意の他の神経学的所見を含む）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＪＦ、１９８３）。
【０１２０】
ここで使用される場合、ＥＤＳＳの「確認された進行」、またはＥＤＳＳスコアによって測定される「確認された疾患の進行」とは、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはベースラインＥＤＳＳから１点増加すること、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増加することと定義される。確認された進行とみなされるためには、変化（１点または０．５点のいずれか）が少なくとも３ヶ月持続しなければならない。さらに、進行の確認は再発中に行うことはできない。
【０１２１】
ここで使用される場合、「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬品を投与された臨床試験の対象における任意の不都合な医学的出来事であり、処置との因果関係を有さない出来事を意味する。したがって、有害事象は、臨床検査用医薬品に関連すると考えられるか否かにかかわらず、臨床検査用医薬品の使用に時間的に関連づけられる異常な検査所見、症状、または疾患を含めた、任意の好ましくないおよび意図されない徴候であり得る。
【０１２２】
ここで使用される場合、「歩行能力指標」または「ＡＩ」とは、２５フィートを歩くために必要な時間および補助の程度を評価することによって運動能力を評価するためにＨａｕｓｅｒらにより開発された評点スケールである。スコアは、０（無症候性および完全に活動的）から１０（寝たきり）までにわたる。患者は、印のついた２５フィートのコースをできるだけ速く安全に歩くことを要求される。検査者は必要とされた時間および補助の種類（たとえば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（Ｈａｕｓｅｒ、１９８３）。
【０１２３】
ここで使用される場合、「運動能力（mobility）」は、歩くこと／歩行に関連する任意の能力、歩行速度、足どり、脚の筋肉の強さ、脚の機能、および補助ありまたはなしで移動する能力を指す。運動能力は、これらに限定されないが、歩行能力指標、２５フィート時間制限性歩行、６分間歩行（６ＭＷ）、下肢徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ：Lower Extremity Manual Muscle Test）、およびＥＤＳＳを含むいくつかの試験の１つ以上によって評価することができる。運動能力は、対象によって、たとえば、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２：12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale）が挙げられるが、これに限定されない質問票により報告されたものでもよい。「運動能力障害（Impaired Mobility）」は、ここで使用される場合、運動能力に関連するあらゆる機能障害、困難または能力障害を指す。
【０１２４】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験」は、ＣＯＰＤを有する患者の運動の能力を評価するために開発された一般的に使用されている試験である（Ｇｕｙａｔｔ、１９８５）。それは多発性硬化症患者における運動能力を測定するためにも使用されてきた（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓウェブサイト）。
【０１２５】
「２５フィート時間制限性歩行」または「Ｔ２５−ＦＷ」は、時間制限された２５−歩行に基づく定量的な運動能力と脚機能性能の試験である。患者は、明確に印のついた２５フィートのコースの一端に案内され、２５フィートをできるだけ速く、しかし安全に歩行するよう指示される。時間は、出発の指示の開始から、患者が２５フィートの印に達したときの終了まで計算される。この課題は、患者に同じ距離を逆に歩行させることによって、すぐに再度行われる。患者はこの課題を行うときに補助具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは、２回の完了した試行の平均である。このスコアは個別に使用することもでき、またはＭＳＦＣ複合スコアの一部として使用することもできる（米国ＭＳ協会ウェブサイト）。
【０１２６】
ここで使用される場合、「ＥＱ−５Ｄ」は、様々な健康状態および処置に適用可能な健康の転帰の尺度として使用するための標準化された質問票の道具である。ＥＱ−５Ｄは、健康管理の臨床的および経済的評価ならびに母集団健康調査に用いることができる、健康状態についての単純な記述プロファイルおよび単一の指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、もともとイギリス、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７施設からの、国際的な多言語使用の集学的な研究者のネットワークを含む「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループにより開発された。ＥＱ−５Ｄ質問票はパブリックドメインであり、ＥｕｒｏＱｏＬから入手することができる。
【０１２７】
ここで使用される場合、「Ｇｄ増強病変」とは、血液脳関門の崩壊に起因する病変を指し、ガドリニウム（gandolinium）造影剤を使用した造影試験において出現する。Ｇｄ増強病変は一般には病変が形成されてから６週間以内に生じるので、ガドリニウム増強により、病変の経年数に関する情報がもたらされる。
【０１２８】
ここで使用される場合、「磁化移動イメージング（Magnetization Transfer Imaging）」または「ＭＴＩ」は、バルク水のプロトンと巨大分子のプロトンとの磁化相互作用（双極性のおよび／または化学的な交換を通じた）に基づく。オフ共鳴高周波パルスを巨大分子のプロトンに印加することにより、これらのプロトンの飽和が次にバルク水のプロトンに移る。その結果、組織の巨大分子とバルク水とのＭＴの大きさに応じてシグナルが減少する（目に見えるプロトンの正味の磁化が低下する）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、動きが制限されている水の水素核から、多くの自由度で移動する水の水素核への縦方向の磁化の移動を指す。ＭＴＩを用いて、巨大分子の存在または不在（たとえば膜または脳組織における）を見ることができる（Ｍｅｈｔａ、１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ、１９９４）。
【０１２９】
ここで使用される場合、「磁化共鳴分光法（Magnetization Resonance Spectroscopy）」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に関連する専門技術である。ＭＲＳを使用して、体組織における異なる代謝産物のレベルを測定する。ＭＲシグナルにより、「励起された」同位元素の異なる分子配置に対応する共鳴のスペクトルが生じる。このシグネチャーを使用して、特定の代謝障害、特に脳に影響を及ぼす代謝障害を診断する（Ｒｏｓｅｎ、２００７）だけでなく、腫瘍代謝に関する情報が提供される（Ｇｏｌｄｅｒ、２００７）。
【０１３０】
ここで使用される場合、「修正疲労重症度スケール（Modified Fatigue Impact Scale）」または「ＭＦＩＳ」は、ＭＳを有する人の生活に与える疲労の影響を評価するために開発された特定対象の報告による確証された転帰尺度である。この道具は、身体的、認知的および心理社会的機能の観点で疲労の影響の評価を提供する。完全なＭＦＩＳは２１項目からなるが、省略版では５項目である（Ｆｉｓｋら、１９９４）。
【０１３１】
ここで使用される場合、「ＭＳ機能評価（MS Functional Composite）」または「ＭＳＦＣ」は、ＭＳについての臨床的転帰尺度である。ＭＳＦＣは、ＭＳの３つの重要な臨床的局面：脚の機能／歩行、腕／手の機能、および認知機能の定量的機能性尺度を含む。構成要素の尺度に関するスコアを標準スコア（ｚ−スコア）に変換し、これを平均して単一のＭＳＦＣスコアを形成する（Ｆｉｓｃｈｅｒ、１９９９）。
【０１３２】
ここで使用される場合、「ＳＦ−３６」は、３６個の質問を有する多目的短文形式（short-form）健康調査であり、機能的健康および福祉のスコアならびに心理的測定に基づく身体的なおよび精神的な健康サマリー尺度ならびに嗜好に基づく健康効用指標の８つのスケールプロファイルをもたらす。ＳＦ−３６は、特定の年齢、疾患、または処置群を標的とする尺度とは対照的に、全体的な尺度である。この調査は、ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩにより開発され、そこから入手することができる。
【０１３３】
ここで使用される場合、「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」とは、病変が可視化されていてもよいＴ１造影を強調するＭＲ画像を指す。Ｔ１強調ＭＲＩ画像における異常な領域は「低信号」であり、暗いスポットとして出現する。これらのスポットは、一般に古い病変である。
【０１３４】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」とは、病変が可視化されていてもよいＴ２造影を強調するＭＲ画像を指す。Ｔ２病変は、新たな炎症活動を示す。
【０１３５】
ここで使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物に使用するのに適している、過度の有害副作用（たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー反応）を伴わない、妥当な便益／リスク比に見合った担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、対象に本化合物を送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルであってもよい。
【０１３６】
パラメータの範囲が示されている場合、その範囲内の全ての整数、およびその１０分の１も本発明により提供されていると理解される。たとえば、「０．１〜２．５ｍｇ」は、２．５ｍｇに至るまでの、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇなどを包含する。
【０１３７】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって一層よく理解されるが、詳述された具体的な実験が、後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の単なる例示にすぎないことを、当業者は容易に認識するであろう。
【０１３８】
［実験の詳細］
例１
臨床試験（第ＩＩＩ相）−ＭＳの進行予防における経口用ラキニモドの評価
多国籍（２４カ国）、多施設（およそ１３９カ所）、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照臨床試験（「ＡＬＬＥＧＲＯ」またはＭＳ−ＬＡＱ−３０１）を行って、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の対象におけるラキニモド０．６ｍｇの毎日の経口投与の有効性、安全性および忍容性を２４ヶ月の期間にわたって評価した。
【０１３９】
患者１１０６人を、ラキニモド０．６ｍｇまたはプラセボのいずれかに同等に無作為化し、二重盲検様式で処置し、ベースラインの特性を群間で釣り合わせた。試験の主要評価項目は、二重盲検での処置期間中に確認された再発の数であり、これは、再発年率（ＡＲＲ−再発の数を患者全員の総曝露で割ったもの）に対応する。副次的評価項目は、３ヶ月の時点で確認される総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）の変化によって測定される能力障害、ならびにガドリニウム増強（ＧｄＥ）の累積数および新たな／増大しているＴ２ＭＲＩ病変を含んだ。
【０１４０】
試験期間
スクリーニング期：１ヶ月。
【０１４１】
二重盲検処置期：２４ヶ月、ラキニモド０．６ｍｇの１日用量または対応するプラセボを１日１回経口投与する。
【０１４２】
盲検の、母集団の進行の分散および検出力の再評価（最初の対象が２０ヶ月の処置を完了する前に計画する）に際して、二重盲検の試験期間を３０ヶ月まで延長してもよい。これは、ラキニモドの能力障害蓄積に対する影響を検出するための統計学的検出力を増強するために計画する。試験期間延長の推奨は、所定の規則に基づく。
【０１４３】
試験設計
適格対象を、以下の処置アームのうちの１つに１：１で同等に無作為化した。
【０１４４】
１．ラキニモドカプセル０．６ｍｇ：ラキニモド０．６ｍｇカプセル１個を１日１回経口投与した。ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、カプセル当たりラキニモド酸０．６ｍｇをメグルミンと共に含有し、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号（１０頁５行目〜１１頁３行目参照）に開示されている方法に従って製造した。
【０１４５】
２．ラキニモドに対応するプラセボアーム：カプセル１個を１日１回投与する。
【０１４６】
対象を、試験施設において、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点の二重盲検期の１２回の予定来診について評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、対象を、試験施設において２７ヶ月および３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）の時点で評価し、この場合、２４ヶ月の時点は定期的な予定来診であった。
【０１４７】
患者全員において、ＥＤＳＳを３ヶ月ごとに、ＭＳＦＣを６ヶ月ごとに評価し、ＭＲＩを年に１回実施した。患者の亜群（ｎ＝１８９）は、３ヶ月および６ヶ月の時点で追加的なＭＲＩスキャンを受けた。試験を首尾よく完了した対象には１年のオープンラベルでの延長に入る機会を提案した。試験を中止した患者は最後の終了来診を受け、有害事象に起因して中止した患者以外は、さらには評価しなかった。
【０１４８】
特定の時点で以下の評価を実施した：
１．バイタルサインを各試験来診時に測定した。
【０１４９】
２．身体検査を−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（中核試験の終了／早期中止）の時点で実施する。６ヶ月延長した試験の場合は、３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）の時点で追加的な検査を実施した。
【０１５０】
３．以下の安全性臨床検査を実施した：
ａ．分画を伴う全血球計算（ＣＢＣ）−全ての予定来診時。網状赤血球数を０ヶ月（ベースライン）および２４／３０ヶ月（終了／早期中止）の時点でＣＢＣに追加した。
【０１５１】
ｂ．血清生化学検査（電解質、肝酵素、直接型および総ビリルビン、ならびに膵アミラーゼ、およびＣＰＫを含む）、ならびに尿検査−全ての予定来診時。
【０１５２】
ｃ．迅速尿β−ｈＣＧ検査を妊娠の可能性がある女性において、ベースライン（０ヶ月）において、およびその後の各予定試験来診時に（施設において）実施した。
【０１５３】
ｄ．妊娠の可能性がある女性におけるβ−ｈＣＧを全ての予定来診時に実施した。
【０１５４】
ｅ．３ヶ月時の来診の後に開始し、迅速尿β−ｈＣＧ検査を妊娠の可能性がある女性において２８（±２）日ごとに実施した。検査の実施が予定に組み入れられてから７２時間以内に対象に電話で接触し、検査に関する具体的な質問をした。妊娠が疑われる（陽性の尿β−ｈＣＧ検査結果）場合、電話担当者は、試験薬物が中止されていることを確認し、対象に、できるだけ早く全ての試験薬物を持って施設に来るように指示した。
【０１５５】
４．炎症のマーカー（血清中の従来のＣ反応性タンパク質およびフィブリノーゲン）−スクリーニング、ベースラインおよびその後の全ての予定来診時。
【０１５６】
５．最初の３ヶ月間は、施設の職員が２週間ごとに定期的に電話をかけた。血管血栓症を示唆する徴候／症状に関する予め定義された質問の一覧を対象に提示した。
【０１５７】
６．ＥＣＧを−１ヶ月（スクリーニング；ＱＴcが４５０ｍｓｅｃ未満である場合は最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、（ベースライン；１５分間隔をあけて３回記録）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施した。６ヶ月延長した試験の場合は、ＥＣＧを３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１５８】
７．胸部Ｘ線を−１ヶ月（スクリーニング）時点で実施する（スクリーニング来診の前７ヶ月以内に実施していない場合）。
【０１５９】
８．有害事象（ＡＥ）を、試験全体を通してモニターする。
【０１６０】
９．併用薬を、試験全体を通してモニターする。
【０１６１】
１０．総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、２５フィート歩行試験／歩行能力指標（ＡＩ）、機能系（ＦＳ）を含めた神経学的評価を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点、ならびに試験期間および延長した試験期間中３ヶ月ごとに実施する。
【０１６２】
１１．ＭＳ機能評価（ＭＳＦＣ）を、−１ヶ月（スクリーニング）時点で（単に訓練目的で３回実施）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、最後のＭＳＦＣを３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１６３】
１２．対象報告疲労を、修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）によって、０ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、追加的なＭＦＩＳを３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１６４】
１３．全体的健康状態を、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（試験の終了／早期中止）の時点で評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、最後のＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１６５】
１４．全体的健康状態を、短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後、終了／早期中止まで６ヶ月ごとに評価した。
【０１６６】
１５．対象は、各評価において１００％、２．５％および１．２５％コントラストレベル表［スローン文字（Sloan letter）またはタンブリング−Ｅ（Tumbling-E）］を用いた両眼の低コントラスト視力の５回の評価を、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受けた。試験を６ヶ月延長する場合は、追加的な両眼の低コントラスト視力評価を３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１６７】
１６．ラキニモドの潜在的な作用機序ならびに炎症の追加的なバイオマーカーおよびＭＳ疾患の潜在的なバイオマーカーを調査するために、血清試料を対象全員から０ヶ月、１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。試験を６ヶ月延長する場合は、最後の血清試料を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施する。
【０１６８】
１７．対象は、３回のＭＲＩスキャンを、０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受けた。６ヶ月延長した試験の場合は、追加的なＭＲＩを３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１６９】
１８．母集団ＰＫ試験（ＰＰＫ）：ＰＰＫ評価用の血液試料を対象全員から１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。試験を６ヶ月延長した場合は、最後のＰＰＫ評価を２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１７０】
１９．再発を、試験を通して確認／モニターした。「試験における」再発の定義は客観的な神経学的評価により裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発を排除するのに十分に長く持続していなければならない。したがって、この臨床試験では、再発とは、１つ以上の新たな神経学的異常の出現、または臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経学的状態が改善されていた１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再出現であった。
【０１７１】
２０．再発に対して許容された処置は、静脈内メチルプレドニゾロン１日当たり１ｇを最大で連続して５日間であった。
【０１７２】
患者のベースラインの疾患の特性を下記表１に示す。
【０１７３】
【表１−１】
2017514824.tif 000002
【０１７４】
【表１−２】
2017514824.tif 000003
【０１７５】
再同意基準
ＭＳ再発の確定診断（プロトコルにおいて定義されている通り）または≧３ヶ月持続するＥＤＳＳの≧２．０点の増加に際して、以下の措置を取った：
１．対象に、インフォームドコンセントフォームに書かれている現在利用可能なＭＳ薬および試験を終了する機会について思い出させた。
【０１７６】
２．対象に、試験に同じ処置の割当てで参加し続けることを選択する場合はインフォームドコンセントフォームに再度署名するよう求めた。
【０１７７】
安全性停止規則を、１）肝酵素の上昇、２）炎症性事象、３）血栓性事象および４）膵炎を管理するために適所に定めた。
【０１７８】
補助的試験：
１．高頻度ＭＲＩ（選択された国および施設のみ）：０ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、および２４ヶ月、ならびに試験が延長された場合は、３０ヶ月の時点で得たスキャンから取得したＴ1−Ｇｄ増強病変の累積数。補助的試験のための追加的なＭＲＩを３ヶ月および６ヶ月の時点で実施する。
【０１７９】
２．磁化移動（ＭＴ）（選択された国および施設のみ）：ベースラインから１２ヶ月および２４ヶ月／３０ヶ月までの磁化移動ＭＲＩの変化。ＭＴを０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、最後のＭＴを２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１８０】
３．磁化共鳴分光法（ＭＲＳ）（選択された国および施設のみ）：ベースラインから２４／３０までの磁気共鳴分光（ＮＡＡＳ：病変におけるＣｒ比、通常出現する白質）の変化。ＭＲＳを０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価した。６ヶ月延長した試験の場合は、最後のＭＲＳを、２４ヶ月時点ではなく３０ヶ月（延長した試験の終了／早期中止）時点で実施した。
【０１８１】
４．薬理遺伝学的（ＰＧｘ）評価：ＰＧｘパラメータ用の血液試料を対象全員からスクリーニング時に採取した。
【０１８２】
５．主要試験において行われた測定に加えて、あるスキャンからその後のスキャンまでの脳容積の変化のパーセンテージによって定義される脳萎縮（高頻度ＭＲＩコホート）。
【０１８３】
６．全血および血清試料（選択された国および施設のみ）を、ラキニモドを用いた処置に対する免疫学的応答を評価するため、および潜在的な作用機序をさらに調査するために採取した。全血試料を０ヶ月、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取した。血清試料を０ヶ月、１ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月（試験を３０ヶ月まで延長した場合でも）の時点で採取した。
【０１８４】
７．臨床、ＭＲＩおよび安全性パラメータの観点での、ＰＧｘとラキニモドに対する応答との関係。
【０１８５】
組入れ／除外基準
組入れ基準
１．対象は、再発寛解型疾患経過を有し、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）によって定義される通りの確定された、文書での診断を有さなければならない。
【０１８６】
２．対象は歩行可能で、変換Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＥＤＳＳスコアが０〜５．５でなければならない。
【０１８７】
３．対象は、スクリーニング前３０日間（−１ヶ月）、神経学的状態が安定していなければならず、また、コルチコステロイド処置［静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］を受けていてはならない。
【０１８８】
４．対象は、以下のうちの１つを経験していなければならない：
ａ．スクリーニング前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の記録された再発。
【０１８９】
ｂ．スクリーニング前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の記録された再発。
【０１９０】
ｃ．スクリーニング前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの記録されたＴ１−Ｇｄ増強病変を伴うスクリーニング前１２〜２４ヶ月に１回の記録された再発。
【０１９１】
５．対象は、両端を含め１８〜５５歳でなければならない。
【０１９２】
６．対象は、スクリーニング前に（最初の症状から）少なくとも６ヶ月の罹患期間を有さなければならない。
【０１９３】
７．妊娠の可能性がある女性は、受胎調節の許容され得る方法を行わなければならない。この試験における受胎調節の許容され得る方法としては、避妊手術、子宮内避妊具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬、パートナーの精管切除術または二重障壁法（コンドームまたはペッサリーと殺精子剤）が挙げられる。
【０１９４】
８．対象は、試験に入る前に書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０１９５】
９．対象は、試験期間中、プロトコル要件を遵守する意思があり、かつ遵守することができなければならない。
【０１９６】
除外基準
１．進行型のＭＳの対象。
【０１９７】
２．−１ヶ月（スクリーニング）〜０ヶ月（ベースライン）の再発の発症、不安定な神経学的状態またはコルチコステロイド［（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］もしくはＡＣＴＨを用いた任意の処置。
【０１９８】
３．スクリーニング前６ヶ月以内の実験もしくは臨床試験用薬物の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０１９９】
４．スクリーニング来診前６ヶ月以内のミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含めた免疫抑制性剤または細胞傷害性薬剤の使用。
【０２００】
５．以下のうちの何れか１つを以前に使用：ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、クラドリビン、ラキニモド。
【０２０１】
６．スクリーニング来診前２ヶ月以内の酢酸グラチラマー（ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））インターフェロン−β（１ａもしくは１ｂのいずれか）または静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を用いた以前の処置。
【０２０２】
７．スクリーニング来診前２ヶ月以内の≧３０日間連続の全身コルチコステロイド処置。
【０２０３】
８．以前の全身照射または全身リンパ節照射。
【０２０４】
９．以前の幹細胞処置、自己骨髄移植または同種間骨髄移植。
【０２０５】
１０．分かっている結核歴。
【０２０６】
１１．ベースライン来診前２週間の急性感染症。
【０２０７】
１２．ベースライン前２週間の主要な外傷または外科手術。
【０２０８】
１３．ベースライン来診前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害薬の使用（フルオキセチンについては１ヶ月）。
【０２０９】
１４．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロンの使用。
【０２１０】
１５．妊娠または授乳。
【０２１１】
１６．スクリーニング時のＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの血清値の≧３×ＵＬＮの上昇。
【０２１２】
１７．スクリーニング時に≧２×ＵＬＮである血清直接型ビリルビン。
【０２１３】
１８．
ａ．スクリーニング来診時の２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．ベースラインの３回のＥＣＧ記録から算出した平均値
から得られた４５０ｍｓｅｃであるＱＴｃ間隔（機械出力による）。
【０２１４】
１９．病歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室検査または胸部Ｘ線によって決定された、安全かつ完全な試験への参加を妨げると思われる臨床的に有意または不安定な医学的または外科的な状態を有する対象。そのような状態は、
ａ．試験プロトコルにより許可される標準の処置によって上手く制御することができない心血管系または肺の障害。
【０２１５】
ｂ．試験薬の吸収に影響を及ぼす可能性がある胃腸障害。
【０２１６】
ｃ．腎臓または代謝の疾患。
【０２１７】
ｄ．任意の形態の慢性肝疾患。
【０２１８】
ｅ．分かっているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態。
【０２１９】
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴。
【０２２０】
ｇ．薬物および／またはアルコールの乱用の履歴。
【０２２１】
ｈ．主要な精神障害
を含んでもよい。
【０２２２】
２０．Ｇｄに対する分かっている感応歴。
【０２２３】
２１．首尾よくＭＲＩスキャンを受けることができないこと。
【０２２４】
２２．ラキニモドの投与を妨げると思われる、分かっている薬物過敏症、たとえば、マンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症など。
【０２２５】
転帰尺度
安全性評価を含めた神経学的評価をスクリーニング時、ベースライン時、および２４ヶ月まで３ヶ月ごとに実施した。患者の神経学的評価および一般的な医学的評価は、非盲検性の可能性を最小限にするために２人の神経科医が行った；特別に訓練され、認定された検査担当神経科医が神経学的状態を評価し、処置担当神経科医が、ＥＤＳＳ／機能系スコアに基づいて、対象が再発を経験したかどうかを決定した。
【０２２６】
主要評価項目は、二重盲検試験期間中に確認された再発の数であった。再発は、１つ以上の新たな神経学的異常の出現、または、少なくとも３０日間にわたる神経学的状態の改善後に少なくとも４８時間続く１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再出現と定義した。対象の症状に以下の少なくとも１つと一致する観察された客観的な神経学的変化が伴った場合は、事象を再発として計数した：ＥＤＳＳスコアが少なくとも０．５増加すること；７つの機能系のうちの２つ以上が１等級増加すること；または１つの機能系が２等級増加すること。再発の標準化された処置は、処置担当神経科医の決定に基づいて、静脈内メチルプレドニゾロン１日当たり１ｇを最大で連続して５日間であった。
【０２２７】
副次的評価項目は、ＥＤＳＳおよび多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）によって測定される能力障害の進行であった。確認された能力障害の進行を、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳ点がベースラインから≧１．０増加すること、またはベースラインＥＤＳＳが≧５．５であった場合には≧０．５点増加することと定義した。ＥＤＳＳ進行を確認するために、これらの増加は、少なくとも３ヶ月にわたって持続しなければならなかった。追加的な予め定義された能力障害評価項目は、２４ヶ月時点で確認された能力障害の進行を伴わない患者の割合；６ヶ月にわたって持続する確認された能力障害の進行（ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０または≧５．５に対してＥＤＳＳスコアが≧１．０点変化することと定義される）；ベースラインから最後の観察値（ＬＯＶ）までの平均ＥＤＳＳおよびＥＤＳＳの平均変化によって測定される身体障害の蓄積を含む。
【０２２８】
ＭＳＦＣに関して、この尺度は、２４ヶ月時点の総ＭＳＦＣ  ｚスコア（１２ヶ月より後に終了した患者を含む）であった。９ホールペグ試験（９ＨＰＴ：9-hole peg test）および定速聴覚連続付加試験（ＰＡＳＡＴ：Paced Auditory Serial Addition Test）をスクリーニング時に３回実施して、試験中の交絡訓練効果を減少させた。
【０２２９】
ＭＲＩに関連する副次的評価項目は、１２ヶ月および２４ヶ月時点のＧｄＥ病変の累積数、ならびに１２ヶ月および２４ヶ月時点の新たなＴ２病変の累積数（以前のスキャンと比較して）であり；ＭＲＩ探索的評価項目はＳＩＥＮＡを用いた脳容積のパーセント変化を含んだ。
【０２３０】
追加的なＭＲＩの方法論的詳細は以下の通りである：患者全員において、ＭＲＩスキャンを０ヶ月、１２ヶ月、および２４ヶ月の時点で実施した。施設が試験参加者を登録し得る前に、明確なＭＳの志願患者について、スキャナーを最小の磁界の強度１．５Ｔで使用する厳密な試験画像処理プロトコルに従って、再ポジショニングして２回画像処理することが要求された。高速／ターボスピンエコー（繰り返し時間［ＴＲ］＝２２００〜３５００ｍｓ、エコー時間［ＴＥ］＝１４〜５０／９０〜１２０ｍｓ、エコートレイン数＝２〜７、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４）シーケンスを使用して、プロトン密度およびＴ２強調画像を得た。高分解能造影前３Ｄ  Ｔ１強調シーケンス（ＴＲ＝８〜１５ｍｓ、ＴＥ＝３〜５ｍｓ、反転時間＝１．１ｓ、スライス数１６０、スライス厚１．２ｍｍ、フリップ角［ＦＡ］＝１０〜１５、矢状方向）を、脳萎縮を定量化するために獲得した。最後に、Ｔ１強調画像（１．５Ｔスキャナー：従来のスピンエコーシーケンス；ＴＲ＝６００〜６５０ｍｓ、ＴＥ＝１０〜２０ｍｓ、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４；３．０Ｔスキャナー：３Ｄシーケンス；ＴＲ＝５〜９ｍｓ、ＴＥ＝２〜５ｍｓ、ＦＡ＝１５、スライス厚＝３ｍｍ、および隣接する軸方向のスライス＝４４）を、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのガドリニウムを注射した５分後に得た。一連の軸方向、冠状、および矢状の画像を得て、その後の経過観察セッションにおいて各患者を慎重に再ポジショニングするために、軸方向の参照スキャンを作成した。軸方向のスライスを、脳梁の最下前部と最下後部をつなぐ線に対して平行に走るように位置づけた。
【０２３１】
画像の品質を、ＭＲＩ−ＡＣで所定の基準を用いて再調査した。ＧｄＥおよびＴ２高信号病変の同定は、２人の経験豊富な観察者の一致により行われた。総計および新たなＧｄＥ病変ならびに新たな／増大しているＴ２高信号病変の数を計数した。次いで、同定された病変を、訓練された技術者が、局所的な閾値に基づく半自動分割技法を用いて輪郭を抽出し（Ｊｉｍ  ４．０；Ｘｉｎａｐｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫ）、病変の体積を自動的に算出した。パーセンテージ脳容積変化および横断的正規化脳容積を、造影後Ｔ１強調画像においてＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＩＥＮＡ）ソフトウェアおよび横断的方法（ＳＩＥＮＡＸ）（ＦＭＲＩＢ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｍｒｉｂ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ａｎａｌｙｓｉｓ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｓｉｅｎａ／ｓｉｅｎａから入手可能である）を用いて測定した。
【０２３２】
主要転帰尺度
二重盲検試験期間中の確認された再発の数（および再発年率）。
【０２３３】
副次的転帰尺度
１．試験期間中のＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積（ＥＤＳＳの確認された進行は、３ヶ月後に確認して、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳスコアがベースラインから１点増加すること、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増加することと定義する。進行は、再発中には確認することができない）。
【０２３４】
２．処置期間の終わり（２４／３０ヶ月）にＭＳＦＣスコアによって評価される能力障害。
【０２３５】
３．１２ヶ月および２４ヶ月（および６ヶ月延長した試験の場合には３０ヶ月）の時点で取得したスキャンにおける新たなＴ２病変の累積数。
【０２３６】
４．１２ヶ月および２４ヶ月（および試験を６ヶ月延長した場合は３０ヶ月）の時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の累積数
安全性および忍容性の転帰尺度
１．有害事象。
【０２３７】
２．バイタルサイン。
【０２３８】
３．体重。
【０２３９】
４．身体検査。
【０２４０】
５．心電図（ＥＣＧ）所見。
【０２４１】
６．臨床検査パラメータ。
【０２４２】
７．時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）、中止の理由および離脱までの時間。
【０２４３】
８．ＡＥに起因して時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）および離脱までの時間。
【０２４４】
追加的な探索的評価項目
以下の評価を探索的に実施する：
１．１２ヶ月および２４ヶ月（および試験を６ヶ月延長した場合は３０ヶ月）の時点の増強されたＴ1スキャンにおける新たな低信号病変の累積数を評価すること。
【０２４５】
２．修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）によって評価される、対象報告疲労。
【０２４６】
３．ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票による全体的健康状態。
【０２４７】
４．短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態。
【０２４８】
５．試験期間中の最初の確認された再発までの時間。
【０２４９】
６．試験期間中の、入院および／またはＩＶステロイドを必要とする確認された再発の率。
【０２５０】
７．無再発の対象の割合。
【０２５１】
８．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの変化によって定義されるＴ2病変の体積の変化。
【０２５２】
９．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの変化によって定義されるＴ1低信号病変の体積の変化。
【０２５３】
１０．ベースラインから１２ヶ月まで、１２ヶ月から２４／３０ヶ月までおよびベースラインから２４／３０ヶ月までの脳容積の変化のパーセンテージによって定義される脳萎縮。
【０２５４】
１１．ラキニモドの潜在的な作用機序ならびに炎症の追加的なバイオマーカーおよびＭＳ疾患の潜在的なバイオマーカーを調査するために、血清試料を対象全員から採取する。これらの試料は、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月（試験を３０ヶ月まで延長した場合でも）の時点で採取する。
【０２５５】
１２．母集団ＰＫ−異なる共変量に対する母集団モデルの適応度を評価する（共変量、たとえば、性別、年齢、併用薬、体重、ＡＥプロファイル、習慣など）。
【０２５６】
１３．２メートルの距離から正確に読み取られた、１００％、２．５％および１．２５％コントラストレベルのスローン文字／タンブリング−Ｅ表上の文字の数によって評価される、ベースラインから２４／３０ヶ月（終了／早期中止）までの両眼の視力の変化。
【０２５７】
統計分析
試験期間中の確認された再発の総数の分析は、ベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰に基づく。処置群を共変量として用いたポアソン回帰を使用して、処置の意図に基づく（intent-to-treat）（ＩＴＴ）コホートについて各群のＡＲＲを、各群の患者全員についての確認された再発の総数をその群における総患者年で割ったものとして算出した。処置群に加えて、以下の共変量を含めた：ベースラインＥＤＳＳスコア、（前２年間の再発の数＋１）の対数、および国または地理的地域。
【０２５８】
身体障害の蓄積の分析は、コックス比例ハザードモデルに基づく。ＭＳＦＣの分析は、ベースライン調整共分散分析に基づく。副次的ＭＲＩ評価項目の分析は、ベースライン調整負の二項分布回帰に基づく。第Ｉ種の過誤を制御するために、主要評価項目について有意な効果が見いだされた後にのみ副次的評価項目を分析した。同様に、以下のゲートキーピング手法を適用することによる副次的評価項目の分析において試験の全体的な第Ｉ種の過誤をさらに制御した：１２ヶ月および２４ヶ月の時点の新たな／増大しているＴ２の累積数とＧｄＥ病変の累積数の両方を同時に試験し、ｐ＜０．０５で統計的に有意であることが必要であった、または、一方の評価項目が５％レベルで統計的に有意ではなかった場合は、他方がｐ＜０．０２５で有意であることが必要であった。上記の条件に適合した場合は、試験を進行させて、確認されたＥＤＳＳ進行評価項目を分析し、この評価項目が５％レベルで有意であった場合には、総ＭＳＦＣ  ｚスコアの分析を行った。
【０２５９】
サンプルサイズの算出は、１年間の確認された再発の数は過分散ポアソン分布を反映するという仮定と、予測ＡＲＲは、無処置の対象では０．６５であり、プラセボ群ではプラセボ効果に起因して０．６であり、ラキニモド群ではプラセボと比較して２５％以上の再発率の低下に基づいて０．４５であるという仮定とに基づいた。シミュレーション試験により、対象８３０人（アーム当たり対象４１５人）が、ＡＲＲの有意な変化を検出するための、およそ９０％の検出力をもたらすことが示された。２４ヶ月にわたる予測された２０％の離脱を補正するために、サンプルを対象１０００人（アーム当たり対象５００人）に調整した。
【０２６０】
ＩＴＴコホートを用いる確認された能力障害の進行のリスクの分析は、ベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数、および地理的地域に対して調整したコックス比例ハザードモデルに基づいた。２４ヶ月時点のＭＳＦＣを、ベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ（ＳＡＳ＠ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）を使用し、ベースラインのＭＳＦＣを自由度１の共変量として、ならびにベースラインＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数、および国または地理的地域を追加的な共変量として用いて分析した。２４ヶ月時点のＭＳＦＣ  ｚスコアおよび副次的ＭＲＩ評価項目の分析は、１２ヶ月時点の来診の前に試験を中止しなかった患者のみを含んだ。
【０２６１】
副次的ＭＲＩ評価項目の１２ヶ月および２４ヶ月におけるＧｄＥおよび新たな／増大しているＴ２病変の累積数の分析は、早期終了患者について調整するための相対的曝露の対数を使用する「オフセット」を用いたベースライン調整負の二項分布回帰を含んだ。このモデルは、共変量としてベースラインにおける増強病変の数、および国または地理的地域を含んだ。新たな／増大しているＴ２病変分析の場合では、ベースラインのＴ２病変の体積も加えた。ＭＲＩ副次的評価項目分析では、同時に、５％の全体的な第Ｉ種の過誤を、これらの２つの評価項目の分析から得られた２つのＰ値に対してＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法に対するＨｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ改変を用いて試験した。脳萎縮評価項目の分析は、ベースライン調整共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を含んだ。共変量は、ベースラインにおけるＧｄＥ病変の数および国または地域であった。探索的評価項目は全て、５％の有意水準で分析した。
【０２６２】
結果
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の結果により、ラキニモド処置により、再発年率が有効に低下し、能力障害の進行が遅くなり、脳萎縮が軽減し、新たな病変の発生が減少したことが示された。試験結果の要約を下記表２に示す。
【０２６３】
【表２−１】
2017514824.tif 000004
【０２６４】
【表２−２】
2017514824.tif 000005
【０２６５】
【表２−３】
2017514824.tif 000006
【０２６６】
aベースラインＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数、および国または地理的地域を共変量として含むベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰分析。
【０２６７】
b共変量であるベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数、および国または地理的地域を伴うベースライン調整ロジスティック回帰分析。
【０２６８】
cベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数、および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２６９】
dベースラインＥＤＳＳスコア、前２年間の再発率＋１の対数、および国または地理的地域を共変量として含むベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰分析。
【０２７０】
eベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２７１】
fｐ値を、カイ二乗検定を用いて算出した。
【０２７２】
gベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発の数＋１の対数、および地理的地域に対して調整したコックスモデル回帰分析。
【０２７３】
h地理的地域、ベースラインにおけるＥＤＳＳおよび前２年間の再発率＋１の対数を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２７４】
iベースラインのＭＳＦＣを自由度１の共変量として、ならびにベースラインＥＤＳＳスコア、前２年間の再発＋１の対数、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２７５】
j早期終了曝露不足について調整するためのオフセット、ならびにベースラインのＧｄＥ病変、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整負の二項分布回帰。
【０２７６】
k早期終了曝露不足について調整するためのオフセット、ならびにベースラインのＧｄＥ病変、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整負の二項分布回帰。
【０２７７】
lベースラインのＧｄＥ病変の数、および国または地理的地域を共変量として用いたベースライン調整ＡＮＣＯＶＡ。
【０２７８】
ポストホック試験結果の要約を下記表３に示す。
【０２７９】
【表３−１】
2017514824.tif 000007
【０２８０】
【表３−２】
2017514824.tif 000008
【０２８１】
*回復は発作の前後のＥＤＳＳを参照する
経口用ラキニモドは、重症の再発を減少させ、能力障害の進行を遅延させた
再発評価項目：
２４ヶ月の処置期間中のＡＲＲは、ラキニモド患者において、プラセボ患者と比較して有意に低下した（０．３０４±０．０２２対０．３９５±０．０２７、ｐ＝０．００２４、表２）。この結果は頑強であり、全ての分析セットにおいて一貫していた。他の再発に関連する尺度、たとえば、最初の再発までの時間および無再発率なども、ラキニモド処置後に、プラセボと比較して正に変化した。無再発の患者のパーセンテージは、ラキニモドについては６２．９％であり、プラセボ対象については５２．２４％であり（ｐ＝０．０００６、表２）、これは、無再発であるオッズの５５％の上昇に対応する。ラキニモド患者については、プラセボ参加者と比較して最初の再発までの時間が延長され（最初の再発までの時間の２８．２％の増加、ｐ＝０．０００５）、再発のリスクが有意に低下した。入院および／または静脈内ステロイド処置を必要とする再発年率、試験の探索的評価項目は、ラキニモドで処置した患者について、プラセボアームの患者と比較して有意に低いことがわかった（ｐ＝０．０００３）。ＩＶステロイドを必要とする再発の年率は、ラキニモド患者について２７％低かった（０．２６３対０．３５９、ｐ＜０．０００１）。入院を必要とする再発の年率は、０．０７１対０．１１４、ｐ＜０．０００１であり、ラキニモド患者について３８％低下した。再発率の低下に基づいて、ラキニモドは、再発寛解型多発性硬化症のヒト患者が所定期間内に確認された再発を経験する可能性を低下させるといえる。
【０２８２】
能力障害評価項目：
ＡＬＬＥＧＲＯの結果は、ラキニモドが、ＲＲＭＳの患者における再発重症度と能力障害の蓄積の両方を低下させることをはっきり示している。
【０２８３】
この試験において、能力障害に関する副次的評価項目は、３ヶ月時点で確認された能力障害の進行のリスク（ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０である場合はＥＤＳＳスコアの≧１．０点の変化、または、ベースラインＥＤＳＳが≧５．５である場合は≧０．５点の変化）を含んだ。予め定義された追加的な能力障害評価項目は、６ヶ月時点で確認された能力障害の進行のリスク、最後の観察値（ＬＯＶ）における能力障害の進行のリスク、および３ヶ月にわたって持続する確認された能力障害の進行を有する患者の割合を含んだ。
【０２８４】
３ヶ月後に確認されたＥＤＳＳスコアは、ラキニモド患者について３６％有意に低下した（ハザード比＝０．６４１、９５％ＣＩ：０．４５２〜０．９０８、ｐ＝０．０１２２；表２）。６ヶ月時点の確認されたＥＤＳＳ進行のリスクも４８％低下した（ＨＲ＝０．５１６、９５％ＣＩ：０．３３７〜０．７９０、ｐ＝０．００２３）。この観察は、最後の利用可能な来診での、ＥＤＳＳの変化の持続を必要とする、よりストリンジェントな手法を使用して、確認された進行のリスクが３５％低下したことにより補強された（ハザード比＝０．６５６、ｐ＝０．０３６）。２４ヶ月後に確認されたＥＤＳＳ進行を有する患者の割合は、ラキニモドについては９．８％であり、プラセボについては１４．０％であった（ｐ＝０．０３８；表２）。ポストホック亜群分析により、進行した３３／５４（６１．１％）のラキニモドおよび５３／７８（６７．９％）のプラセボ患者も試験中に再発したことが示された。ベースラインから２４ヶ月までのＭＳＦＣスコアの全体的な変化はほとんどなく、２４ヶ月時点のラキニモド処置した患者の調整平均総ＭＳＦＣ  ｚスコアとプラセボ処置した患者の調整平均総ＭＳＦＣ  ｚスコアとの有意差がないことが見いだされた（それぞれｚスコア＝０．０５６および０．０３７、ｐ＝０．５８９３）。たとえば、患者のＥＤＳＳスコアによって測定される確認された進行疾患活動性までの時間およびそのリスクの有意な低下により、ラキニモドが神経保護性を有することが示唆される。
【０２８５】
この臨床的所見は、ＭＲＩ尺度（探索的評価項目と定義される）、たとえば、脳萎縮の進行およびＴ１低信号病変数などによって裏づけられた。ＭＲＩ結果は下記でより詳細に論じられる。
【０２８６】
経口用ラキニモドは、神経変性のＭＲＩマーカーを減少させた
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の副次的評価項目は、ガドリニウム増強Ｔ１病変および新たなＴ２高信号病変の数を含め、ＭＲＩによって測定される疾患活動性を含んだ。この試験では、組織損傷の種々の従来の（Ｔ１低信号および脳容積）および進歩した（磁化移動（ＭＴ）イメージングおよびプロトン磁気共鳴分光法（1Ｈ−ＭＲＳ））ＭＲＩ尺度に対するラキニモドの効果を評価した。新たなＴ１低信号病変についての従来のＭＲＩスキャン、およびＳＩＥＮＡを用いた脳容積を、ベースライン、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で実施した。１０ヶ所の施設（ｎ＝９３）において、ＭＴ  ＭＲＩを３つの時点で得、６ヶ所の施設（ｎ＝３９）において、1Ｈ−ＭＲＳからのＮＡＡ／Ｃｒ比を、ベースラインおよび最後の試験来診において、中心白質に位置づけた関心体積（ＶＯＩ）から得た。
【０２８７】
ラキニモドは、ＧｄＥ病変の平均累積数をプラセボと比較して３７％低下させることが見いだされた（リスク比＝０．６２９、ｐ＝０．０００３）。１２ヶ月および２４ヶ月時点の新たな／増大したＴ２病変の平均累積数も、ラキニモド患者において３０％低下した（リスク比＝０．７０４、ｐ＝０．０００２）。新たな低信号Ｔ１病変の平均累積数（１２ヶ月および２４ヶ月時点−１２ヶ月より後の終了／早期終了）は、ラキニモド群において、プラセボ群と比較して２６．７％低下した（それぞれ１．４７対２．００、ｐ＝０．００３９）。平均ＭＴＲ全脳のベースラインから最後の観察値（ＬＯＶ）までの変化は、プラセボ患者（ｎ＝４０）について−０．４３８減少し、一方ラキニモド患者については安定なままであり（＋０．０４５の変化、ｎ＝４４）、これにより、０．４８３（ｐ＝０．０１８０）の差異が示される。同じ方向に、Ｔ２可視病変の平均ＭＴＲは、プラセボ患者（ｎ＝４０）については−０．３３５減少し、ラキニモド患者については安定であり（−０．００５の変化、ｎ＝４３）、これにより、０．３３０（ｐ＝０．１００７）の差異が示される。ベースラインから２４ヶ月までのＮＡＡ／Ｃｒの調整平均変化はラキニモド（ｎ＝１２）については０．０８７であり、プラセボ（ｎ＝１５）患者については−０．１４５であった（ｐ＝０．１７３８）。
【０２８８】
脳容積のパーセント変化は、プラセボ群においてラキニモド群と比較してより高速度で進行し、それぞれベースラインから１２ヶ月まで、−０．７６３対−０．３５８およびベースラインから２４ヶ月まで−１．２９７対−０．８７１（調整平均差異＝０．４２６、ｐ＜０．０００１）であり、これは、ラキニモド処置による脳萎縮の５１．７％および３２．８％の低下を反映している。
【０２８９】
ＭＲＩデータは、ラキニモドが不可逆的な組織損失を妨げることにおいて明白な効果を有したことを示し、これは能力障害の進行に対するその影響と一致する。
【０２９０】
ラキニモドは患者の疲労および機能状態を維持または改善した
患者報告探索的評価項目として、疲労を、修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）を用いて評価し、機能状態を、短文形式（ＳＦ）−３６全体的健康調査を用いて評価した。どちらの尺度も、ベースライン、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月の診療所への来診時に完了し、ベースラインＥＤＳＳ、前２年間の再発率および国／地域に対して調整したＡＮＣＯＶＡを使用して分析した。生活の質（ＱＯＬ）の結果の要約を下記表４に示す。
【０２９１】
【表４−１】
2017514824.tif 000009
【０２９２】
【表４−２】
2017514824.tif 000010
【０２９３】
ベースラインにおける疲労は、健康な個体についての公開された平均スコアの２倍超であった：ラキニモド患者については３１．１（０．７９）であり、プラセボ患者については３０．６（０．７３）であった。疲労は、プラセボ患者において試験中に悪化し、調整平均スコアは２４ヶ月時点で３４．４（０．７１）であり、それと比較して、ラキニモドで処置した患者では３１．９（０．７１）であり、ラキニモドの処置効果は−２．５３（ｐ＝０．００４）であった。調整平均ＭＦＩＳサブスケールスコアのベースラインからの変化は、ラキニモド群において有意な改善を示した：２４ヶ月時点の認知的（ｐ＝０．０５）；２４ヶ月時点の身体的（ｐ＝０．０２）；および１２ヶ月時点の心理社会的（ｐ＝０．０２）。ＳＦ−３６については、精神的構成要素のサマリーについてのラキニモドとプラセボとの調整した処置効果の差異は、１．６８（ｐ＝０．００４）であり、活力（vitality）、社会生活機能（social functioning）および日常役割情動（role emotional）に関するサブスケールがこの効果の一因となっている。身体的構成要素のサマリー（ＰＣＳ）はラキニモドについては２４ヶ月にわたって安定なままであり、プラセボ群についてのＰＣＳは減退したが、差異は統計的有意性には達しなかった（ｐ＝０．１３）。ＰＣＳサブスケールのうちの２つ：身体機能（physical functioning）（ｐ＝０．０１６）および日常役割身体機能（role physical functioning）（ｐ＝０．０１０）については、２４ヶ月にわたり、ラキニモドにおいてプラセボに対して改善が示された。
【０２９４】
ＡＬＬＥＧＲＯ試験の結果は、ラキニモドで処置した患者の疲労および機能状態が、プラセボ患者の疲労および機能状態と比較して維持または改善されたこと、およびこれらの効果が、能力障害の進行および再発率に対して見られる頑強な臨床効果を裏づけることを示唆している。
【０２９５】
安全性および忍容性
ラキニモド群では死亡は生じず、プラセボ群では３例の死亡があった（傷害、自殺および肺炎に関連する合併症）。ラキニモド患者については合計１２２例、およびプラセボ患者については９０例の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告された。ラキニモド処置した患者において、虫垂炎のより高い発生率が報告された（プラセボ群における１症例に対して５症例）。全ての症例で追加的な合併症を伴うことなく虫垂切除術が実施され、患者は試験処置を継続した。全体として、１４症例の新生物があり、どちらのアームにも一様に分布し（ラキニモド群において８症例およびプラセボ群において６症例）、がんの種類は多様であった。
【０２９６】
ラキニモドおよびプラセボアームにおいて、それぞれ、３３０９例および２９６５例の有害事象が存在し、患者の８７％および８１％が１つ以上の事象を報告した。ラキニモド群における、プラセボと比較した３種の最も一般的な有害事象（以下に論じる肝酵素の上昇を除いて）は、腹痛（ｎ＝３２、５．８％対ｎ＝１６、２．９％）、背痛（ｎ＝９０、１６．４％対ｎ＝５０、９％）および咳（ｎ＝４１、７．５％対ｎ＝２５、４．５％）であった。これらの有害事象は、試験中止を伴うことはめったになかった（ラキニモド患者の３％およびプラセボ患者の１％）。ラキニモド患者の方が多く、試験中に、肝臓アミノトランスフェラーゼの異常な値へのシフト、具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧正常値上限の３倍（３×ＵＬＮ）および＜５×ＵＬＮを示した（ｎ＝２７、４．９％；対ｎ＝１１、２．０％プラセボ）。ラキニモド患者７人およびプラセボ患者２人について、ＡＬＴ≧３および＜５×ＵＬＮに起因して処置を中止した。対照的に、≧５×ＵＬＮのＡＬＴの上昇は両群で同等の頻度で起こり（８対８）、同等の中止率に至った。５×ＵＬＮに至るまでの上昇は、通常、最初の６ヶ月以内に起こり、全てが可逆的であり、試験を中止しなかったか、または２ヶ月以内に離脱した。肝不全（liver failure）の症例はなく、同時にビリルビンが上昇することまたは凝固試験によって証明（Ｈｙの法則）される肝障害（liver insufficiency）の症例はなかった（Ｔｅｍｐｌｅ、２００６）。
【０２９７】
考察
ラキニモドは、能力障害の臨床尺度および疾患負荷のＭＲＩ尺度に対する一貫した効果、その経口投与経路およびその安全性プロファイルによって示されるように、組織損傷の蓄積に対するその効果に基づいて、再発寛解型ＭＳに対する有望な処置である。
【０２９８】
ラキニモドは、ＭＳの再発寛解型経過を特徴付ける炎症活動に対して有意な効果を有した。再発率、試験の主要評価項目の低下、ならびに活動的なＭＲＩ病変の減少において効果が見られた。再発率の低下は、疾患活動性のＭＲＩ尺度に対して見られる効果と非常に一致していたが、これは他の疾患修飾処置（ＤＭＴ）に関して常に同様であるとは限らない（Ｔｈｅ  ＩＦＮＢ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、１９９３；Ｊａｃｏｂｓ、１９９６；ＰＲＩＳＭＳ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、１９９８）。さらに、ラキニモドは、確認された能力障害の進行に対する有意な効果を有し、これはＭＳにおける中核的な転帰尺度と考えられる。プラセボアームにおける疾患の進行を有する患者の全体的な割合はわずかであったが、ラキニモドアームにおける低下は、能力障害の進行のよりストリンジェントな基準、たとえば、６ヶ月の確認期間および最後の利用可能な来診でのＥＤＳＳの変化の持続などを含めた感度分析によって効果が確認された通り、現実的現象であった。亜群分析により、両群における能力障害の進行が主に発作に起因したことが示されたが、発作はラキニモド処置した患者において重症度が低く、より良好に回復した。これは、病変数に対する薬物の中程度の効果、および病変の内側の軸索損傷に対する著しい効果を示す前臨床試験と一致する（Ｔｈｏｅｎｅ、２０１１）。ＭＳにおける不可逆的な組織損傷の蓄積を軽減させるラキニモドの独特の特性は、脳組織の損失の進行の有意な低下によってさらに裏づけられ、これは炎症活動に対してより大きな影響を与える他のＤＭＴについて以前に報告されたものと同程度であった（Ｋａｐｐｏｓ、２０１０；Ｒｕｄｉｃｋ、１９９９；Ｓｏｒｍａｎｉ、２００４；Ｍｉｌｌｅｒ、２００７）。ＭＳＦＣについて有意な効果は観察されなかったが、これはおそらく、両アームにおいて見られた非常に小さな長期的平均変化に起因する。プラセボアームにおいてＭＳＦＣスコアが改善したが、他の試験では悪化が示されたので（Ｋａｐｐｏｓ、２０１０；Ｃｏｈｅｎ、２０１０）、実際の効果は、ＭＳＦＣ構成要素の不明瞭な長期的変化を有している可能性がある。
【０２９９】
ＡＬＬＥＧＲＯ試験により、第ＩＩ相において実証されたラキニモドの非常に良好な安全性プロファイルがさらに確認された。試験における重篤な有害事象の率は上昇しなかった。１つの安全性に関するシグナルは、ラキニモド処置アームにおいて２倍頻繁に起こった肝酵素の上昇であった。これらの上昇は、主に、最初の処置期間において起こり、大抵は中程度であった；５×ＵＬＮを超える値は、ラキニモドおよびプラセボアームにおいて同等の頻度で生じた。≧３×ＵＬＮを有する患者においても、肝酵素の上昇は常に可逆的であり、肝障害または肝不全の臨床的、画像的または検査的徴候とは関連づけられなかった。忍容性問題に関する１つの潜在的なシグナルは、腹痛であり、ラキニモドアームにおいてより頻繁に起こり、より頻繁に処置の中止に至った。ＡＬＴの上昇と同様に、腹痛は処置曝露の初期で報告された。ロキニメックスで以前に見られた安全性の懸念（Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、２０００）、たとえば、漿膜炎、心血管系事象および血栓症などが、ＡＬＬＥＧＲＯ試験においてシグナルとして出現しなかったことは注目に値する。
【０３００】
この試験において見られた結果は独特である。プラセボ対照設定下で能力障害の進行に対する効果が証明されている他の薬物のピボタル試験から得られたデータは、再発に対する効果と相関する効果の大きさを示している。現在までの全ての他の薬物では、能力障害の進行に対する効果はＡＲＲに対する効果と同等であるか、それよりも低い。
【０３０１】
比較すると、この試験の結果は、多発性硬化症についてのより重要な長期尺度である能力障害の進行に対するラキニモドの効果が他の薬物よりも相当高いことを示しており、このことは、動物モデルにおいて見られるように、ラキニモドの効果が、必ずしもその抗炎症性から誘導されるものだけでなく、純粋な神経保護でも成り立っていることを示唆している。したがって、この試験は、ラキニモドが、その抗炎症性によりＭＳを処置するのに有効であるだけでなく、神経細胞をニューロン傷害または変性から保護する神経保護ももたらすことを示している。
【０３０２】
結論
この第ＩＩＩ相試験は、ラキニモドを、肝酵素の一過性の上昇以外の安全性シグナルなしに、再発および能力障害の進行を低下させる、ＲＲＭＳを処置するための新たな選択肢として裏づける。感染症または悪性腫瘍の明白な増加は見られなかった。ラキニモドを用いた処置は、プラセボ患者の０．３９５±０．０２７からラキニモド患者の０．３０４±０．０２２への再発年率の低下を伴い（ｐ＝０．００２４）、確認されたＥＤＳＳ進行のリスクは低かった（ハザード比＝０．６４１、９５％ＣＩ：０．４５２〜０．９０８、ｐ＝０．０１２２）。２４ヶ月時点で、ＧｄＥおよび新たな／増大しているＴ２病変の平均累積数は、ラキニモドの方が低く（ｐ＝０．０００３およびｐ＝０．０００２）、脳容積低下の速度も低下した（ｐ＜０．０００１）。
【０３０３】
例２
臨床試験（第ＩＩＩ相）−Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびラキニモドの便益−リスク評価
多国籍、多施設、無作為化、並行群間臨床試験をＲＲＭＳの対象において実施する（「ＢＲＡＶＯ」）。ＢＲＡＶＯを行って、二重盲検および評価者盲検設計におけるプラセボに対するラキニモドの有効性、安全性および忍容性、ならびにインターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））の参照アームの有効性、安全性および忍容性を評価した。この試験は、経口用ラキニモドと注射用インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））との比較便益／リスク評価も実施するために行った。
【０３０４】
この試験の主要な目的は、処置期間中の確認された再発の数によって測定される、ＲＲＭＳの対象における１日用量０．６ｍｇのラキニモドの有効性を評価することであった。この試験の副次的な目的は、処置期間の終わりにＭＳＦＣスコアによって評価される、能力障害の蓄積に対する１日用量０．６ｍｇのラキニモドの効果を評価すること；処置期間の終わりにベースラインからのパーセント脳容積変化によって定義される脳萎縮の発生に対する１日用量０．６ｍｇのラキニモドの効果を評価すること；および処置期間中の確認されたＥＤＳＳの進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積に対する１日用量０．６ｍｇのラキニモドの効果を評価することを含んだ。
【０３０５】
ＭＳ臨床試験についての２００６ＥＭＥＡガイドラインには、少なくとも再発の予防が意図されている処置において、新たな処置の比較便益／リスク比を示すためには、新たな処置をすでに認可されている処置と比較する実対照薬並行群間試験が必要であると述べられている。プラセボ、被験製品および実対照薬を用いた３アーム試験が好ましい設計である。
【０３０６】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）は、ヒトインターフェロンβ遺伝子が導入された遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、組換えＤＮＡ技術によって作出される１６６アミノ酸の糖タンパク質である。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）のアミノ酸配列は、天然のヒトインターフェロンβのアミノ酸配列と同一である。
【０３０７】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）は、再発型のＭＳの患者の処置に適応し、身体障害の蓄積を遅らせ、臨床的増悪の頻度を減少させるための市販薬物である。有効性が実証されている多発性硬化症患者には、最初の臨床エピソードを経験し、ＭＳと一致するＭＲＩの特徴を有する患者が含まれる。
【０３０８】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の推奨される投与量は、３０ｍｃｇを筋肉内注射で週に１回である。
【０３０９】
試験期間
スクリーニング期：１ヶ月または最大３０日間。
【０３１０】
処置期：２４ヶ月、ラキニモド０．６ｍｇ、対応する経口用プラセボの１日１回の経口投与、またはインターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇの週に１回の筋肉内投与。
【０３１１】
試験を首尾よく完了した対象には、ラキニモドを１日当たり０．６ｍｇ投与する、１年のオープンラベルでの延長に入る機会を提案する。
【０３１２】
１ヶ月は、この試験では３０±４日と定義される。
【０３１３】
対象の数
およそ１２００人の対象
リクルートメント期間が終わる前に、盲検化した再発率およびサンプルサイズの再評価を実施する。母集団の新規に推定された再発率に基づいて、サンプルサイズを増加させてもよい。
【０３１４】
脱落者の代わりは立てない。
【０３１５】
試験設計
処置アーム
適格対象を、１：１：１の比率（経口用ラキニモド：経口用プラセボ：Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））に無作為化して、以下の３つの処置アームのうちの１つに割り当てる：
１．ラキニモド０．６ｍｇ、経口、１日１回（４００人の対象）。
【０３１６】
２．対応するプラセボ（ラキニモドに対して）、経口、１日１回（４００人の対象）。
【０３１７】
３．インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇ、筋肉内注射、週１回（４００人の対象）。
【０３１８】
経路および剤形
０．６ｍｇアーム：ラキニモド０．６ｍｇを含有するカプセル１個を１日１回経口投与する。ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、カプセル当たりラキニモド酸０．６ｍｇをメグルミンと共に含有する。
【０３１９】
ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号、（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照されたい）に開示されている方法に従って製造する。
【０３２０】
ラキニモドに対応するプラセボアーム：カプセル１個を１日１回投与する。
【０３２１】
盲検化
経口処置を受ける対象は、二重盲検様式で管理する。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の注射による処置に割り当てられた対象およびその処置担当神経科医／医師は、処置の割当てについては非盲検であるが、検査担当神経科医／医師は、盲検様式で（潜在的なＩＭ注射部位を覆う）、神経学的に評価を行う。
【０３２２】
特定の時点の評価
処置期中、対象を、試験施設において、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点の合計１２回の予定来診について評価する。
【０３２３】
試験中、特定の時点で以下の評価を実施する（処置の割当てにかかわらず）：
１．バイタルサイン（体温、脈拍、血圧）を各試験来診時に測定する。
【０３２４】
２．−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で身体検査を実施する。
【０３２５】
３．以下の安全性臨床検査を実施する：
ａ．血液学的検査（hematology）および分画を伴う全血球計算（ＣＢＣ）−全ての予定来診時。網状赤血球数を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で、ならびにヘモグロビンが著しく減少した場合にＣＢＣに追加する。
【０３２６】
ｂ．血清生化学検査（電解質、肝酵素、直接型および総ビリルビン、ＣＰＫ、ならびに膵アミラーゼを含む）、ならびに尿検査−全ての予定来診時。
【０３２７】
ｃ．血清ＴＳＨ、Ｔ３および遊離のＴ４を０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で測定する。
【０３２８】
ｄ．迅速尿β−ｈＣＧ試験を、妊娠の可能性がある女性において、ベースライン（０ヶ月；対象全員）およびその後の各予定試験来診時に（施設において；経口処置に割り当てられた対象のみ）実施する。
【０３２９】
ｅ．β−ｈＣＧを、妊娠の可能性がある女性において各試験来診時に実施する。
【０３３０】
ｆ．３ヶ月時の来診の後に開始し、迅速尿β−ｈＣＧ試験を、妊娠の可能性がある女性において、２８（±２）日ごとに実施する（経口処置に割り当てられた対象のみ）。試験実施が予定に組み入れられてから７２時間以内に対象に電話で接触し、試験に関する具体的な質問をする。妊娠が疑われる（陽性の尿β−ｈＣＧ試験結果）場合、電話担当者は、試験薬物が中止されていることを確認し、対象に、できるだけ早く全ての試験薬物を持って施設に来るように指示する。
【０３３１】
４．炎症のマーカー（血清中の通常のＣ反応性タンパク質およびフィブリノーゲン）を全ての予定来診時に測定する。
【０３３２】
５．血清試料を、免疫学的パラメータ、およびラキニモドまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）のいずれかを用いた処置に対する応答を評価するため、ならびにラキニモドの潜在的な作用機序をさらに調査するため、または感染病原体を検出するために採取する。これらの試料は、０ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点で採取する。
【０３３３】
６．試験の最初の３ヶ月間に、施設の職員が２週間ごとに、ならびに１ヶ月および２ヶ月の来診の１４（±２）日後に定期的に電話をかけ、患者に、血管血栓症を示唆する徴候または症状に関する質問をし、血管血栓症を示唆する徴候／症状に関する予め定義された質問の一覧を対象に提示する。血栓性事象が疑われる場合、対象に、さらに評価するために、すぐに施設に来るように要求する。１ヶ月および２ヶ月の来診の１４（±２）日後に、患者に、対象に提示された血管血栓症を示唆する徴候または症状に関する質問をする。
【０３３４】
７．ＥＣＧを、−１ヶ月（スクリーニング；ＱＴｃが＞４５０ｍｓｅｃである場合に、最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、０ヶ月（ベースライン；３回記録、１５分間隔）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。
【０３３５】
８．胸部Ｘ線を、−１ヶ月（スクリーニング）時点で実施する（スクリーニング来診前６ヶ月以内に実施されていない場合）。
【０３３６】
９．有害事象（ＡＥ）を、試験全体を通してモニターし、記録する。
【０３３７】
１０．併用薬を、試験全体を通してモニターする。
【０３３８】
１１．神経状態検査（Neurostatus）［機能系（ＦＳ）、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ；変換スケール）、歩行能力指標（ＡＩ）］および２５フィート時間制限性歩行試験を含めた神経学的評価を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点で、およびその後３ヶ月ごとに、終了／早期中止まで実施する（スクリーニング来診時に、２５フィート時間制限性歩行試験を３回、練習目的で、ＭＳＦＣの一部として実施する）。
【０３３９】
１２．ＭＳ機能評価（ＭＳＦＣ）を、−１ヶ月（スクリーニング）（単に訓練目的で３回実施）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価する。
【０３４０】
１３．全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点でＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価する。
【０３４１】
１４．全体的健康状態および生活の質のパラメータを、短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点で、および、その後６ヶ月ごとに終了／早期中止まで、その時点を含め評価する。
【０３４２】
１５．対象報告疲労を修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）によって、０ヶ月（ベースライン）、２ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で評価する。
【０３４３】
１６．対象全員が３回のＭＲＩスキャンを０ヶ月（ベースライン来診の１３〜７日前）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受ける。対象はガドリニウム投与（１２ヶ月）の前後にＭＲＩスキャンを受ける。
【０３４４】
１７．対象全員は、各評価において１．２５％、２．５％および１００％コントラストレベル表［スローン文字またはタンブリング−Ｅ］を用いた、両眼の低コントラスト視力の５回の評価を０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受ける。
【０３４５】
１８．第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ突然変異（ＦＶＬＭ：Factor V Leiden mutation）についての血液検査をスクリーニング来診時に実施する。
【０３４６】
１９．Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルスについての血清学的検査（Serology）をスクリーニング来診時に実施する。
【０３４７】
２０．再発を、試験全体を通して確認／モニター／評価する。「試験における」の再発の定義は、客観的な神経学的評価によって裏づけられなければならないので、神経学的欠損は、偽性再発を排除するのに十分に長く持続していなければならない。したがって、Ｂｒａｖｏでは、確認された再発とは、１つ以上の新たな神経学的異常の出現、または、臨床的な状態の変化が少なくとも４８時間続き、そのすぐ前には以前の再発が発症してから少なくとも３０日間神経学的状態が改善されていた、１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再出現である。
【０３４８】
２１．再発に対して許容された処置は、静脈内メチルプレドニゾロン１日当たり１ｇを最大で連続して５日間である。
【０３４９】
２２．仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ：work productivity and activities impairment-General Health）質問票を用いた、全体的健康および症状の重症度の仕事への影響の評価（３、６、９、１２、１５、１８および２１ヶ月）（この評価は、米国の施設からの対象にのみ、全員に実施する）。
【０３５０】
２３．来診中に実施した一連の評価は以下の通りである：
ａ．短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票（６、１２および１８ヶ月）
ｂ．修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）（２、６、１２および１８ヶ月）
ｃ．仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩＧＨ）質問票（米国の施設にのみ適用可能、３、６、９、１２、１５、１８および２１ヶ月）
ｄ．ＭＳＦＣの９ホールペグおよびＰＡＳＡＴ構成要素（２５フィート時間制限性歩行を後で実施してもよい）（６、１２および１８ヶ月）
２４．残りの来診活動、上記の通り
２５．経口処置に割り当てられた対象については、最後の用量の試験薬物を終了来診日の１日前に服用する。
【０３５１】
２６．注射に割り当てられた対象については、試験薬物（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））を終了来診日には投与しない。
【０３５２】
安全性パラメータ−有害事象
有害事象を、対象がインフォームドコンセントフォームに署名した時から、試験全体を通して、終了来診の３０日後まで記録する。
【０３５３】
安全性パラメータ−安全性の検査室評価
以下の試験を実施する：
１．血清生化学検査：グルコース、クレアチニン、ビリルビン（直接型および総）、尿素、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＧＧＴ、膵アミラーゼ、脂質プロファイル（スクリーニングまたはベースライン来診時の試験において１回；１２時間の絶食が義務である：総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリド）、総タンパク質量、アルブミン、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質、従来のアッセイ）、アルカリホスファターゼ、ＣＰＫ、Ｔ３、遊離のＴ４、およびＴＳＨ［０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点のみ］。
【０３５４】
２．電解質：ナトリウム、カリウム、カルシウム、および亜リン酸。
【０３５５】
３．凝固：フィブリノーゲンおよびＩＮＲ（ローカルな検査室において実施）
４．血液学的検査：ヘモグロビン、ＭＣＨ、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ヘマトクリット、赤血球数（ＲＢＣ）、白血球数＋分画、血小板数、ならびに網状赤血球数を０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止来診）の時点で、ならびにベースラインレベルと比較してヘモグロビンが≧２ｇ／ｄＬ減少したいかなる場合にも、ＣＢＣに追加した。そのような場合では、網状赤血球数の測定を、ヘモグロビン値とベースラインのヘモグロビンとの差異が＜２ｇ／ｄＬになるまで各ＣＢＣ検査と共に続ける。
【０３５６】
５．第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ突然変異：この試料（この突然変異のためのみ）は、スクリーニング来診時に採取し、中心的な検査室において凍結保管する。この試料は、ＤＭＣの要請に応じて、試験中の任意の時間に分析してもよい。任意の理由により、対象がスクリーニング不適格である場合は、この試料を破棄する。
【０３５７】
６．妊娠検査
７．尿検査：グルコース、ケトン、赤血球、白血球およびタンパク質
８．血清学的検査（肝酵素の確認された異常のためのみに実施する）：抗Ａ型肝炎ＩｇＭ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、抗Ｂ型肝炎コアＩｇＭ抗体、抗Ｃ型肝炎ＩｇＧ抗体、抗核抗体、抗平滑筋（Ｓｍ）抗体、および抗肝腎ミクロソーム（ＬＫＭ）−１抗体
安全性および医薬品安全性監視
新たな状態または既存の状態が悪化することは、ＡＥとみなされる。試験に入る前に存在し、試験中に悪化しない安定な慢性の状態はＡＥとはみなされない。
【０３５８】
発症日、ＡＥの説明、重症度、重篤度、行った措置、試験薬物との関係、事象の転帰および回復日を記録する。
【０３５９】
補助的試験
薬理遺伝学的（ＰＧｔ）評価：この補助的試験がＥＣ／ＩＲＢにより承認されたら、ＰＧｔパラメータ用の血液試料を、インフォームドコンセントフォームに署名した対象全員から０ヶ月（ベースライン）時点で採取する。
【０３６０】
臨床、ＭＲＩおよび安全性パラメータの点で、ＰＧｔと、ラキニモドに対するまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）に対する応答との関係を、全ての施設において評価する。
【０３６１】
全体的健康および症状の重症度の仕事への影響を、仕事の生産性および活動障害−全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問票によって、０ヶ月（ベースライン）時点、およびその後３ヶ月ごとに２４ヶ月（終了／早期中止）来診まで評価する（この評価は、米国の施設からの対象にのみ、全員に実施する）。
【０３６２】
組入れ／除外基準
組入れ基準
１．対象は、再発寛解型疾患経過を有し、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準［Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００５：５８：８４０−８４６］によって定義される通りの確定された、文書でのＭＳの診断を有さなければならない。
【０３６３】
２．対象は、歩行可能で、スクリーニング来診とベースライン来診の両方において変換ＥＤＳＳスコアが０〜５．５でなければならない。
【０３６４】
３．対象は、スクリーニング前３０日間（−１ヶ月）およびスクリーニング来診（−１ヶ月）からベースライン来診（０ヶ月）に神経学的状態が安定していなければならず、コルチコステロイド処置［静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および／または経口（ＰＯ）］を受けていてはならない。
【０３６５】
４．対象は、以下のうちの１つを経験していなければならない：
ａ．スクリーニング前１２ヶ月のうちの少なくとも１回の記録された再発、または
ｂ．スクリーニング前２４ヶ月のうちの少なくとも２回の記録された再発、または
ｃ．スクリーニング前１２ヶ月以内に実施されたＭＲＩにおける少なくとも１つの記録されたＴ１−Ｇｄ増強病変を伴うスクリーニング前１２〜２４ヶ月に１回の記録された再発。
【０３６６】
５．対象は、両端を含め１８〜５５歳でなければならない。
【０３６７】
６．妊娠の可能性がある女性は、受胎調節の許容され得る方法を行わなければならない。本試験において受胎調節の許容され得る方法としては、避妊手術、子宮内避妊具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬、パートナーの精管切除術または二重障壁法（コンドームまたはペッサリーと殺精子剤）が挙げられる。
【０３６８】
７．対象は、試験に入る前に書面のインフォームドコンセントに署名し、日付を記入することができなければならない。
【０３６９】
８．対象は、試験期間中、プロトコル要件を遵守する意思があり、かつ遵守することができなければならない。
【０３７０】
除外基準
１．−１ヶ月（スクリーニング）〜０ヶ月（ベースライン）の再発の発症またはコルチコステロイド（静脈内［ＩＶ］、筋肉内［ＩＭ］および／または経口［ＰＯ］）もしくはＡＣＴＨを用いた任意の処置。
【０３７１】
２．進行型のＭＳの対象。
【０３７２】
３．スクリーニング前６ヶ月以内の実験もしくは臨床試験用薬物の使用、および／または薬物臨床試験への参加。
【０３７３】
４．スクリーニング来診前６ヶ月以内の免疫抑制剤（ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含む）または細胞傷害性薬剤の使用。
【０３７４】
５．以下のいずれかを以前に使用：ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、クラドリビン、ラキニモド、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンβ−１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標））または任意の他の実験的なＭＳ用のインターフェロン−β。
【０３７５】
６．スクリーニング来診前２ヶ月以内の酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））またはＩＶＩＧを用いた以前の処置。
【０３７６】
７．スクリーニング来診前２ヶ月以内の慢性の（３０日超連続した）全身性の（ＩＶ、ＰＯまたはＩＭ）コルチコステロイド処置。
【０３７７】
８．以前の全身照射または全身リンパ節照射。
【０３７８】
９．以前の幹細胞処置、自己骨髄移植または同種間骨髄移植。
【０３７９】
１０．分かっている結核歴。
【０３８０】
１１．ベースライン来診前２週間以内の急性感染症。
【０３８１】
１２．ベースライン来診前２週間以内の主要な外傷または外科手術。
【０３８２】
１３．分かっているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態。
【０３８３】
１４．ベースライン来診前２週間以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害薬の使用。
【０３８４】
１５．スクリーニング来診前２年以内のアミオダロンの使用。
【０３８５】
１６．妊娠または授乳。
【０３８６】
１７．スクリーニング時のＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの血清値の≧３×ＵＬＮの上昇。
【０３８７】
１８．スクリーニング時に≧２×ＵＬＮである血清直接型ビリルビン。
【０３８８】
１９．
ａ．スクリーニング来診時の２回のＥＣＧ記録、または
ｂ．ベースラインの３回のＥＣＧ記録から算出した平均値
から得られた＞４５０ｍｓｅｃ（機械出力による）であるＱＴｃ間隔。
【０３８９】
２０．病歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室検査または胸部Ｘ線によって決定された、試験責任医師の見解において安全かつ完全な試験への参加を妨げると思われる臨床的に有意または不安定な医学的または外科的な状態を有する対象。そのような状態は、
ａ．試験プロトコルにより許可される標準の処置によって上手く制御することができない心血管系または肺の障害。
【０３９０】
ｂ．試験薬の吸収に影響を及ぼす可能性がある胃腸障害。
【０３９１】
ｃ．腎臓の、代謝的なまたは血液学的な疾患。
【０３９２】
ｄ．甲状腺疾患：甲状腺機能亢進症の対象は、試験への参加が認められない。甲状腺機能低下症の対象は、臨床的に甲状腺機能正常であり、安定しているとみなされるのであれば、試験への参加が認められてもよい。
【０３９３】
ｅ．肝疾患、たとえば、硬変症など。
【０３９４】
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴。
【０３９５】
ｇ．薬物および／またはアルコールの乱用の履歴。
【０３９６】
ｈ．自殺念慮を伴う、または伴わない、統合失調症または重度のうつ病を含めた現在の主要な精神障害。
【０３９７】
ｉ．前回の痙攣がスクリーニング来診前１２ヶ月以内に起こった発作性障害の履歴。
を含んでもよい。
【０３９８】
２１．ガドリニウムに対する分かっている感応歴。
【０３９９】
２２．首尾よくＭＲＩスキャンを受けることができないこと。
【０４００】
２３．ラキニモドの投与を妨げると思われる、分かっている薬物過敏症、たとえば、マンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウムに対する過敏症など。
【０４０１】
２４．天然または組換えインターフェロンβ、ヒトアルブミン、またはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の製剤の任意の他の成分に対する分かっている過敏症歴。
【０４０２】
追加的な認められない併用薬／治療法：インターフェロン、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、経口用ステロイド、非経口用ステロイド（急性再発を処置するために認められて与えられるものは除く）、化学療法剤、４−アミノピリジンまたは３，４ジアミノピリジン、ＩＶ免疫グロブリン（Ｉｇ）および任意の他の実験的薬剤、および他の免疫抑制または免疫調節剤。
【０４０３】
ＣＹＰ３Ａ４阻害薬の部分的な一覧（処置期間の前２週間および処置期間中には認められない）を下記に列挙する：
強心薬／抗不整脈剤、たとえば、アミオダロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、またはミベフラジルなど；抗菌剤、たとえば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、またはボリコナゾールなど；ＨＩＶ薬、たとえば、デラビルジンまたはプロテアーゼ阻害薬、たとえば、インジナビル、リトナビルなど、およびその他；抗うつ薬、たとえば、フルオキセチン、フルボキサミン、またはネファゾドンなど；ならびに他のＣＹＰ３Ａ４阻害薬、たとえば、イソニアジド、キニーネ、シメチジン、ジレウトン、またはアプレピタントなど。
【０４０４】
統計学的考察
試験についてのサンプルサイズの考察は、以下の仮定に基づく：
１．１年間の個々の対象の確認された再発の数は、個々の率λｉを伴うポアソンプロセスを反映し、この個々の対象の率λｉは、平均１／θで指数関数的に分布し、θは母集団の再発年率である。この手法により、確認された再発の総数が過分散ポアソン分布としてモデリングされる。
【０４０５】
２．無処置の患者母集団における予測再発年率は１年当たりの再発θ＝０．６５である。
【０４０６】
３．プラセボ処置群では、予測再発年率は、プラセボ効果に起因して、１年当たりの再発θ＝０．６である。
【０４０７】
４．ラキニモドを用いた処置により、患者母集団の再発年率がプラセボ群と比較して２５％以上低下する。すなわち、ラキニモド処置した母集団の予測再発年率は１年当たりの再発θ＝０．４５以下である。
【０４０８】
上記の根底にある仮定を説明するシミュレーション試験では、疑似尤度（過分散）ポアソン回帰（ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ  ＧＥＮＭＯＤ）を用い、合計６６６人の対象（アーム当たり３３３人の対象）が、プラセボ群とラキニモド群との間で、確認された再発の総数の２５％の統計的に有意な低下を検出するためのおよそ８０％の検出力をもたらすことが明らかになった。このサンプルサイズにより、ラキニモド０．６ｍｇ処置群とプラセボ群との間で、確認された再発の総数における３０％の統計的に有意な低下を検出するための９２％の検出力も可能になる。
【０４０９】
処置期間中の確認された再発の総数の分析は、ベースライン調整疑似尤度（過分散）ポアソン回帰に基づく。処置期間の終わりにＭＳＦＣによって評価される能力障害の分析、およびベースラインから処置期間の終わりまでのパーセント脳容積変化によって定義される脳萎縮の分析は、ベースライン調整共分散分析に基づく。ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積の分析は、コックス比例ハザードモデルに基づく。
【０４１０】
経路および剤形
ラキニモドアーム：ラキニモド０．６ｍｇを含有するカプセル１個を１日１回、好ましくは、毎日同じ時間にコップ１杯の水と共に経口投与する。
【０４１１】
ラキニモド０．６ｍｇカプセルは、２００７年１２月２１日公開のＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ／２００７／１４６２４８号（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照されたい）に開示されている方法に従って製造する。
【０４１２】
ラキニモドに対応するプラセボアーム：カプセル１個を１日１回、好ましくは、毎日同じ時間にコップ１杯の水と共に経口投与する。
【０４１３】
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）アーム：インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））３０ｍｃｇの１回の注射を週１回、好ましくは同じ日に筋肉内投与する。
【０４１４】
転帰尺度
主要転帰尺度
処置期間中の確認された再発の数。
【０４１５】
副次的転帰尺度
第Ｉ種の過誤を、以下の順序に従って階層的手法を用いることにより制御する（すなわち、前の評価項目がラキニモド０．６ｍｇとプラセボの比較について０．０５以下のｐ値を有する場合にのみ各評価項目を分析する）：
１．処置期間の終わりにＭＳＦＣスコアによって評価される能力障害。
【０４１６】
２．処置期間の終わりにベースラインからのパーセント脳容積変化によって定義される脳萎縮。
【０４１７】
３．ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定される身体障害の蓄積（ＥＤＳＳの確認された進行は、３ヶ月後に確認された、ベースラインが０〜５．０であった場合にはＥＤＳＳスコアがベースラインから１点増加すること、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増加することと定義される。進行は、再発中には確認することができない）。
【０４１８】
安全性および忍容性転帰尺度
１．有害事象
２．バイタルサイン。
【０４１９】
３．ＥＣＧ所見。
【０４２０】
４．臨床検査パラメータ。
【０４２１】
５．時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）、中止の理由および離脱までの時間。
【０４２２】
６．ＡＥに起因して時期尚早に試験を中止した対象の割合（％）および離脱までの時間。
【０４２３】
便益／リスク評価
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）参照アームを、ラキニモド群とプラセボ群の比較と同じ評価項目に関してプラセボ処置群と比較する。
【０４２４】
これらの評価項目としては、
１．処置期間中の確認された再発の数。
【０４２５】
２．ＥＤＳＳおよびＭＳＦＣ神経学的スケールに基づく能力障害尺度。
【０４２６】
３．ＭＲＩパラメータ。
【０４２７】
４．有害事象、バイタルサイン、ＥＣＧおよび臨床検査パラメータによって評価される安全性。
【０４２８】
５．忍容性
６．生活の質のスケール、たとえば、修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票および短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態など。
【０４２９】
２つの活性群（ラキニモドおよびＡｖｏｎｅｘ（登録商標））間の便益／リスク比の比較評価は以下の側面に基づく：
１．有効性パラメータ（能力障害、ＭＲＩパラメータ、他の再発に関連する評価項目）。
【０４３０】
２．安全性および忍容性。
【０４３１】
３．生活の質。
【０４３２】
追加的な探索的評価項目
以下の評価は探索的に提示される：
１．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の総数。
【０４３３】
２．１２ヶ月時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の数。
【０４３４】
３．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得したＴ１強調画像における増強病変の数。
【０４３５】
４．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新たな低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０４３６】
５．１２ヶ月時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新たな低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０４３７】
６．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得した、増強されたＴ１スキャンにおける新たな低信号病変（「ブラックホール」）の総数。
【０４３８】
７．１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で取得したスキャンにおける新たな／新たに増大しているＴ２病変の総数。
【０４３９】
８．１２ヶ月時点で取得したスキャンにおける新たな／新たに増大しているＴ２病変の数。
【０４４０】
９．２４ヶ月（終了／早期中止）時点で取得したスキャンにおける新たな／新たに増大しているＴ２病変の総数。
【０４４１】
１０．０ヶ月（ベースライン）〜２４ヶ月（終了／早期中止）のＴ２病変の体積の変化。
【０４４２】
１１．処置期間の終了／早期中止時のＴ２病変の体積。
【０４４３】
１２．ベースラインから２４ヶ月（終了／早期中止）までの、増強されたＴ１スキャンにおける低信号病変の体積の変化。
【０４４４】
１３．１）ベースラインから１２ヶ月まで、およびｂ）１２ヶ月から２４ヶ月（終了／早期中止）までのパーセント脳容積変化によって定義される脳萎縮。
【０４４５】
１４．ベースラインから２４ヶ月（終了／早期中止）までの、２メートルの距離から正確に読み取られた１．２５％、２．５％および１００％コントラストレベルのスローン文字／タンブリング−Ｅ表上の文字の数によって評価される両眼の視力の変化。
【０４４６】
１５．修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）によって評価される対象報告疲労。
【０４４７】
１６．処置期間中の最初の確認された再発までの時間。
【０４４８】
１７．無再発の対象の割合。
【０４４９】
１８．処置期間中の、入院および／またはＩＶステロイドを必要とする確認された再発の率。
【０４５０】
１９．ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価される全体的健康状態。
【０４５１】
２０．短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によって評価される全体的健康状態および健康関連生活の質。
【０４５２】
評価方法
神経状態検査−完全な神経学的評価を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）の時点で、およびその後３ヶ月ごとに試験の終了／早期中止まで実施する。神経学的評価とは、標準化された神経学的検査ならびにＫｕｒｔｚｋｅの機能系および能力障害状態の増大の評価である。
【０４５３】
ＭＳ機能評価は、３つの臨床的検査からなり、その結果を、ｚスコアを用いて組み合わせる。３つの臨床的検査は、ＰＡＳＡＴ、２５フィート時間制限性歩行および９ホールペグ検査を含む。ＰＡＳＡＴおよび９ホールペグ検査は、−１ヶ月（スクリーニング）（単に訓練目的で）、０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に実施する。２５フィート時間制限性歩行試験は神経状態検査を実施するたびに実施する。
【０４５４】
両眼の低コントラスト視力を０ヶ月（ベースライン）、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に、ＭＳＦＣ評価と一緒に評価する。
【０４５５】
対象全員が３回のＭＲＩスキャンを、０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で受ける（ガドリニウム投与の前後）。以下のパラメータを、関連する予定スキャンのそれぞれにおいて評価する：
Ｔ１強調ＭＲＩスキャンにおけるＧｄ増強病変の数、新たな／新たに増大しているＴ2高信号病変の数（以前のスキャンを参照して）、Ｔ2高信号病変の体積、ガドリニウム増強Ｔ1強調ＭＲＩスキャンにおける新たな低信号病変（「ブラックホール」）の数（以前のスキャンを参照して）、ガドリニウム増強Ｔ1強調ＭＲＩスキャンにおける低信号病変の体積、パーセント脳容積変化（以前のスキャンを参照して）、および正規化された脳容積（ベースラインにおける）。全てのＭＲＩデータを評価し、ＭＲＩ−ＡＣによって定量化する。
【０４５６】
対象報告疲労を、０ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で修正疲労重症度スケール（ＭＦＩＳ）によって評価する。
【０４５７】
全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点でＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問票によって評価する。
【０４５８】
全体的健康状態を、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後６ヶ月ごとに終了／早期中止まで短文形式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象報告質問票によっても評価する。ＳＦ−３６は、一般的な自己で行う健康関連の生活の質の道具である。この試験では、この道具を来診中に自己で行う。
【０４５９】
薬理遺伝学的（ＰＧｔ）評価（補助的試験）を、ベースライン来診時に取得した血液試料８．５ｍｌを使用して実施する。
【０４６０】
経済的影響を、仕事の生産性および活動障害（ＷＰＡＩＧＨ）質問票（補助的試験、米国の施設のみ）によって評価する。ＷＰＡＩ−ＧＨは、生産性の損失を、全体的健康および症状の重症度の仕事への影響ならびに通常の活動生産性を測定することによって評価するために開発された。この質問票は、０ヶ月（ベースライン）時点で、およびその後３ヶ月ごとに、２４ヶ月（終了／早期中止）の来診まで行う。この評価は、米国の施設からの対象にのみ、全員に実施する。
【０４６１】
血清試料を、対象全員から０ヶ月（ベースライン）、１２ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で採取する。これらは、免疫学的パラメータ、およびラキニモドまたはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）のいずれかを用いた処置に対する応答を評価するため、ならびにラキニモドの潜在的な作用機序をさらに調査するために採取する。
【０４６２】
バイタルサイン（体温、脈拍および血圧）を全ての予定および不定期の来診において測定する。ベースライン来診時に、血圧および脈拍を、最初の薬物投与の３０および６０分後に測定する。血圧および脈拍は、５分間安静にした後、座位で記録する。
【０４６３】
体重をスクリーニングおよび２４ヶ月（終了／早期中止）の来診時に測定する。身長は−１ヶ月（スクリーニング）来診時にのみ測定する。
【０４６４】
ＥＣＧを、−１ヶ月（スクリーニング）（機械出力によるＱＴｃが＞４５０ｍｓｅｃである場合には最大３０分間隔をあけて追加的な記録を実施する）、０ヶ月（ベースライン）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。ベースライン来診時に３回のＥＣＧを１５分間隔で実施して、処置中の値と比較するためにベースラインの間隔の結果を平均することによって統合ベースラインＥＣＧとして機能させる。
【０４６５】
対象が少なくとも１０分間安静にした後に測定を行う。対象を５分間にわたって仰臥位にした後１２誘導ＥＣＧを実施する。
【０４６６】
身体検査を、−１ヶ月（スクリーニング）、０ヶ月（ベースライン）１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月および２４ヶ月（終了／早期中止）の時点で実施する。
【０４６７】
胸部Ｘ線を、スクリーニング前６ヶ月以内に実施されていない場合、スクリーニング時（−１ヶ月）に実施し、その報告を得ることができる。
【０４６８】
結果
ＢＲＡＶＯ試験の結果は、２０１１年８月１日付けのＴｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．からのプレスリリースにおいて、およびＶｏｌｌｍｅｒら（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１２年４月２４日；７８（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １）：Ｓ０１．００７）において報告され、これらのそれぞれの全体の内容が、ここに参照によりこの出願に組み込まれる。
【０４６９】
例３
ＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験のポストホック分析：患者亜群におけるラキニモド有効性の評価
序論
自然経過のデータは、ＥＤＳＳが一度３に達したら、能力障害の進行はより生じやすくかつより急速になることを示す（Ｐｉｔｔｏｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４；６２：５１〜９；Ｐｉｔｔｏｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４；６２：６０１〜６；Ｌｅｒａｙら、Ｂｒａｉｎ  ２０１０；１３３：１９００〜１９１３）。ＥＤＳＳ＞３において、慢性びまん性炎症は、能力障害のより重要な駆動因子であってもよい。
【０４７０】
ＥＤＳＳスコアが≦３の患者は、十分に歩行可能である。しかし、歩行機能障害は多発性硬化症において一般的であり、この段階を超えた能力障害の進行の重要な構成要素である。この段階を超える患者は、運動能力障害の増大を経験する。ＥＤＳＳが３．５の患者は十分に歩行可能であるが、特定の機能系において中等度の能力障害を既に発症している。ＥＤＳＳが４の患者は歩行に一部制限があるが、明確な神経学的機能障害にもかかわらず、１日のほとんどで起き上がって動き回れる。その後のＥＤＳＳ進行は、歩行能力の客観的な低下と他の機能ドメインの比較的重症な能力障害によって特徴づけられる。
【０４７１】
疾患の悪化（「ＭＳの悪化」）が実証され（Ｌｕｂｌｉｎ、２０１４）かつ３を超えるＥＤＳＳに至ったＲＲＭＳ患者は、低いＥＤＳＳ段階からの進行よりも、日常機能に対して有害となる確認された能力障害の進行（ＣＤＰ：confirmed disability progression）を経験する可能性がある。臨床的な必要性を、ラキニモド処置により対処してもよく、ラキニモド処置は、第ＩＩＩ相ＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験において再発年率（ＡＲＲ）を顕著に減少させ、プラセボ（ＰＢＯ）と比較して、より大きい程度でＣＤＰを減少させた。ラキニモドは、ＥＤＳＳに基づくＣＤＰを、全体およびＥＤＳＳ亜群において減少させた。
【０４７２】
サマリー
非臨床および臨床データは、ラキニモドが、その末梢系における抗炎症効果と一部独立して、中枢神経系内で直接的な保護効果を奏することを裏付ける。例１および２にそれぞれ記載されるＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験で実証される経口ラキニモド（ＬＡＱ）毎日０．６ｍｇの有効性プロファイルは、他のＲＲＭＳ療法の有効性プロファイルと異なる。確認された能力障害の進行（ＣＤＰ）に対するＬＡＱの観察された効果は、再発率減少に対して観察されたＬＡＱの効果から予測されるよりも不均衡に大きい。この試験は、進行型疾患のリスクを有するこの悪化ＲＲＭＳ集団におけるＴ２５ＦＷとＥＤＳＳとの変化を関連づけることを目的として、プールされたＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯの３を超えるベースライン（ＢＬ）ＥＤＳＳを有する患者亜群における個々の多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）構成要素に対するラキニモド０．６ｍｇの１日１回の処置の効果を調査する。
【０４７３】
ＲＲＭＳにおける経口ラキニモド（ＬＡＱ）０．６ｍｇ１日１回（ＱＤ）対プラセボ（ＰＢＯ）の第ＩＩＩ相ＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験からプールされたデータにおいて、６ヶ月時点で確認された能力障害の進行（ＣＤＰ）の４６％減少（Ｖｏｌｌｍｅｒ、ＥＣＴＲＩＭＳ  ２０１１）は、多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）への顕著な処置（Ｔｘ）効果を伴わなかった。しかしながら、ＭＳの悪化を有するＬＡＱ処置患者（ベースライン［ＢＬ］でＥＤＳＳ＞３）の亜群については、６ヶ月ＣＤＰにおける５３％減少に顕著なＭＳＦＣ効果（平均ｚ−スコアの差異、０．２５）対ＰＢＯを伴った。
【０４７４】
方法
上記のＡＬＥＬＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験では、ＲＲＭＳを有し、年齢が１８〜５５歳で、ＥＤＳＳスコアが≦５．５の歩行可能な患者を登録した。この試験に含まれた患者は、
１．前１年間における再発が≧１回、または
２．前２年間における再発が２回、または
３．前１〜２年間に再発が１回および前１年間に≧１のＧｄＥ病変
を有した。
【０４７５】
患者は、ＡＬＬＥＧＲＯ試験では、ＬＡＱ０．６ｍｇまたはＰＢＯに、１：１で無作為化した。ＢＲＡＶＯでは、患者は、ＬＡＱ０．６またはＰＢＯまたは毎週インターフェロンβ１ａ  ３０μｇに、１：１：１で無作為化した。
【０４７６】
ＡＬＬＥＧＲＯおよびＢＲＡＶＯ試験（合計Ｎ＝１９９０；ＬＡＱ０．６ｍｇ  ＱＤ  Ｎ＝９８４；ＰＢＯ  Ｎ＝１００６）からプールされたデータを、このポストホック分析で使用し、ラキニモドの有効性を、患者亜群、特にベースラインＥＤＳＳ≦３を有する患者およびベースラインＥＤＳＳ＞３を有する患者の２つの患者亜群で評価した。このポストホック分析は、ＬＡＱ０．６ｍｇまたはＰＢＯに無作為化した患者のみを含む。評価項目は、ＡＲＲ、３または６ヶ月持続したＣＤＰまでの時間（ベースラインＥＤＳＳが≦５である場合にはＥＤＳＳスコアのベースラインからの≧１点の増加、またはベースラインＥＤＳＳが＞５である場合には≧０．５点の増加として定義された）、ならびに２５フィート時間制限性歩行（Ｔ２５ＦＷ）試験を含むＭＳＦＣ構成要素を含む。
【０４７７】
定速聴覚連続付加試験（ＰＡＳＡＴ）、９ホールペグ試験（９ＨＰＴ）およびＴ２５ＦＷについての２４ヶ月でのＭＳＦＣサブスコアの変化に対するＬＡＱ対ＰＢＯ処置の効果を、ベースラインＥＤＳＳ＞３の患者において評価した。調整平均ｚ−スコアの差異および９５％ＣＩを、ＡＮＣＯＶＡにより評価した。
【０４７８】
ＭＲＩ評価項目には、１２および２４ヶ月時点の、パーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）により測定された脳萎縮、ならびにガドリニウム増強（ＧｄＥ）病変の累積数および新たなＴ２病変の累積数が含まれた。
【０４７９】
患者のベースライン統計を下記表５に示す。
【０４８０】
【表５−１】
2017514824.tif 000011
【０４８１】
【表５−２】
2017514824.tif 000012
【０４８２】
全体として、６５５人の患者（３３％；ＬＡＱ  ｎ＝３２８、ＰＢＯ  ｎ＝３２７）がベースラインＥＤＳＳ＞３であり、ベースラインＥＤＳＳの平均（ＳＤ）は４．１（０．７）であった。４分の１（２４．９％）は、依然にＭＳ処置を受けていた。ＥＤＳＳ≦３の亜群と比較して、ベースラインＥＤＳＳ＞３の患者は高齢で（平均年齢４１．３対３６．５歳）、ベースラインにおいて疾患期間が長く（５．２対３．７年）、より多くのＧｄＥ病変があり、Ｔ２病変がより大きく、脳容積がより小さかった（１５４７対１６０１ｃｍ3）。
【０４８３】
結果
このポストホック分析からの結果を下記表６に示す。
【０４８４】
【表６−１】
2017514824.tif 000013
【０４８５】
【表６−２】
2017514824.tif 000014
【０４８６】
ＢＬのＥＤＳＳ＞３であるＲＫＭＳ患者の亜群において、ＬＡＱは、ＡＲＲ（２５％、ｐ＝０．０１２）、３ヶ月ＣＤＰ（４０％、ｐ＝０．００８３）、６ヶ月ＣＤＰ（５３％、ｐ＝０．０００９）およびＭＳＦＣ悪化（平均ｚ−スコアの差異０．２５、ｐ＝０．０００９）を顕著に減少させた。これらの患者において、ＭＳＦＣにおける改善は、ＬＡＱがＴ２５ＦＷ構成要素に与えた対ＰＢＯで５９％の改善によって駆動された。ＬＡＱは、ＰＢＯと比較して、ＰＢＶＣも顕著に減少させ（調整平均Ｔｘの差異０．３９［９５％ＣＩ  ０．２１、０．５８］；ｐ＜．０００１）、新たなＴ２病変の累積数も顕著に減少させた（比率０．７５［９５％ＣＩ  ０．５９、０．９６］；ｐ＝０．０２１）。ＧｄＥ病変の累積数に対するＬＡＱ処置の効果は、この亜群で統計学的に実証されなかった（比率０．８３［０．６１、１．１３］；ｐ＝０．２４）。
【０４８７】
ＭＳＦＣ構成要素
２つの患者亜群（ＥＤＳＳ≦３およびＥＤＳＳ＞３）に関して、２５フィート時間制限性歩行（Ｔ２５ＦＷ）試験の結果の差異が最も顕著である。ＭＳＦＣ構成要素間で、Ｔ２５ＦＷのみが、ＢＬのＥＤＳＳ＞３の亜群において統計学的に有意なＬＡＱ効果を実証した（ｐ＝０．００３５）（表６を参照）。
【０４８８】
ベースラインで、ＥＤＳＳ≦３の群の対象は、２５フィート時間制限性歩行を、平均（ＳＤ）５．４０±５．３秒で完了し、ＥＤＳＳ＞３の群の対象は、Ｔ２５ＦＷを８．２９±６．８１秒で完了した。平均［ＳＥ］Ｔ２５ＦＷ時間に対する５９％のＬＡＱ  Ｔｘ効果（−２．７９［０．９６］秒、９５％ＣＩ  −４．６６、−０．９２；ｐ＝０．００３５）は、図１に示すように、ＥＤＳＳ＞３の亜群における全体的なＭＳＦＣの利益を推進しているようにみえた。しかしながら、ＰＡＳＡＴおよび９ＨＰＴに対するＬＡＱの効果と一致した方向的な変化が存在する。
【０４８９】
ＥＤＳＳ≦３の対象において、Ｔ２５ＦＷにおける処置の差異はみられなかった。対照的に、ＥＤＳＳ＞３であり、プラセボを受けた対象では、Ｔ２５ＦＷ時間が２４ヶ月後に４．７秒増加し（調整平均、９５％ＣＩ  ３．２〜６．２）、一方、ラキニモドで処置された対象ではＴ２５ＦＷ増加は１．９秒であった（９５％ＣＩ  ０．５〜３．４）（ｐ＝０．００４；相互作用ｐ＝０．０１；効果量＝５９％）。したがって、歩行に対する有意な効果は、ＥＤＳＳ＞３の亜集団に特有に現れる。
【０４９０】
Ｔ２５ＦＷ変化とＥＤＳＳ変化との関連性
Ｔ２５ＦＷとＣＤＰとに対してのＬＡＱ処置の効果に相互作用が見られた：有意な相互作用があり（ｐ＜０．０００１）、それによって、Ｔ２５ＦＷ処置の効果は、ＣＤＰを経験したＥＤＳＳ＞３の対象において８．６秒であった。
【０４９１】
試験中に３ヶ月ＣＤＰを経験した患者の中で、Ｔ２５ＦＷは、ＥＤＳＳ＞３の亜群において、ベースラインから２４ヶ月で顕著に増加した（平均変化［ＳＤ］＝１２．３［±３４．７］秒、ｎ＝７４）。ＥＤＳＳ≦３の亜群における患者は、ＥＤＳＳによるＣＤＰを有するにもかかわらず、Ｔ２５ＦＷはほとんど変化しなかった（平均変化［ＳＤ］＝０．４［±２１．０］秒、ｎ＝１４０）。この所見は、３を超えるＥＤＳＳ進行は、歩行機能障害と関連しているという知見と一致する。
【０４９２】
ＣＤＰを経験しなかった患者間では、Ｔ２５ＦＷはほとんど変化しなかった（平均変化［ＳＤ］はＥＤＳＳ＞３群で０．９０［±９．３］秒であり、ＥＤＳＳ≦亜群で０．１６［５．９］秒）。
【０４９３】
亜群×処置×ＣＤＰの有意な三元相互作用が見出された。つまり、Ｔ２５ＦＷに対するＬＡＱ処置の効果は、ＣＤＰを経験したＥＤＳＳ＞３の患者で際立っていた。ＣＤＰを経験し、ＥＤＳＳが３を超えるＰＢＯで処置された患者は、ＬＡＱで処置された同等の患者より、８．６秒多く低下した（図２）。
【０４９４】
Ｔ２５ＦＷのデータは、ＣＤＰに対するラキニモドの効果を、ＥＤＳＳが３より大きい患者における独立した関連する評価として裏付ける。
【０４９５】
結論
ラキニモドは、ベースラインＥＤＳＳ＞３の患者における再発、能力障害およびＭＲＩの結果において顕著な利益を示した。
【０４９６】
６ヶ月ＣＤＰの５３％の減少が、このＭＳの悪化亜群で観察され、その具体的な臨床上の有意性は、５９％のＴ２５ＦＷ歩行能力の利益によって証拠づけられる。これらの所見は、３を超えるＥＤＳＳスコアに達した患者における歩行能力の低下により示される能力障害の進行の切迫したリスクに関する知見を裏付ける。
【０４９７】
ラキニモドは、歩行機能に対する実質的な利益と関係しており、ベースラインＥＤＳＳ＞３の患者においてＴ２５ＦＷ変化の臨床的に有意な減少を生じさせる。
【０４９８】
この処置の効果は、ＣＤＰを経験したこの亜群中の対象において高くなっていた。
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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