(57)【要約】  経皮薬物送達デバイスは、支持体と、支持体上に配置された接着剤組成物と、を含む。接着剤組成物はコポリマーを含み、このコポリマーは、コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を有する。Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と１種以上の第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも９８重量％を占める。接着剤組成物は、接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、フェンタニルと、を更に含む。接着剤組成物は、未溶解のフェンタニルを実質的に含まない。経皮薬物送達デバイスを哺乳動物の皮膚上に配置することを含む、哺乳動物を治療する方法もまた、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬物送達デバイスであって、
支持体と、
前記支持体上に配置された接着剤組成物と、
を含み、前記接着剤組成物は、
コポリマーであって、前記コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を含むコポリマー（ここで、前記Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、前記１種以上の第２のモノマー単位が、合わせて前記コポリマーの少なくとも９８重量％を占める）と、
前記接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、
前記接着剤組成物の総重量に対して３重量％〜７．５重量％の範囲のフェンタニルと、
を含み、
前記接着剤組成物は、未溶解のフェンタニルを実質的に含まず、且つ、前記接着剤組成物は、前記支持体上に３〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲の被覆重量の層として配置されている、経皮薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記経皮薬物送達デバイス中の前記フェンタニル含量が最大０．３ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束が、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇである、請求項１又は２に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項４】
経皮薬物送達デバイスであって、
支持体と、
前記支持体上に配置された接着剤組成物と、
を含み、前記接着剤組成物は、
コポリマーであって、前記コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートと、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を含むコポリマー（ここで、アルキルアクリレートと、前記１種以上の第２のモノマー単位が、合わせて前記コポリマーの少なくとも９８重量％を占める）と、
前記接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、
フェンタニルと
を含み、
前記経皮薬物送達デバイス中の前記フェンタニル含量は最大０．５ｍｇ／ｃｍ２であり、前記接着剤組成物は未溶解のフェンタニルを実質的に含まず、前記経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束は、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇである、経皮薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記接着剤組成物が、フェンタニルを、前記接着剤組成物の総重量に対して３重量％〜７．５重量％の範囲で含む、請求項４に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項６】
１．４〜１．９の範囲の形状係数を更に有し、前記形状係数は式：
（７２時間×ピーク流束）／７２時間中の累積流束
（式中、前記７２時間×ピーク流束は７２時間中のピーク流束であり、μｇ／ｃｍ２／時の単位で測定され、前記７２時間中の累積流束は、μｇ／ｃｍ２の単位で測定される）によって示される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項７】
約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、及び約１０ｍｇからなる群から選択されるフェンタニル総含量を更に有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項８】
商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」又は「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルマトリックス型パッチと生物学的に同等である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記コポリマーが前記第２のモノマー単位を少なくとも２種含み、前記Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートと、前記第２のモノマー単位の少なくとも２種が、合わせて前記コポリマーの少なくとも９８重量％を占める、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１０】
前記コポリマーが、前記Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを６０〜９７重量％の範囲で、アクリルアミド又はＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を３〜１０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％は前記コポリマーの総重量に対するものである）含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記コポリマーが、前記Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを５０〜７５重量％の範囲で、及びビニルアセテートを２５〜５０重量％の範囲で（ここで、各重量％は前記コポリマーの総重量に対するものである）含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、又はこれらの組み合わせである、請求項１０又は１１に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１３】
前記接着剤組成物が、皮膚透過促進剤を、前記接着剤組成物の総重量に対して１３〜２０重量％の範囲で含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１４】
前記皮膚透過促進剤が、イソプロピルミリステート、テトラグリコール、メチルラウレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、エチルオレエート、２−オクチル−１−ドデカノール、ラウリルラクテート、又はラウリルアルコールのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイス。
【請求項１５】
哺乳動物においてフェンタニルによる治療が可能な状態を治療する方法であって、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮薬物送達デバイスを、前記接着剤組成物が前記哺乳動物の皮膚と接触するように、前記哺乳動物の皮膚上に配置すること、及び
前記接着剤組成物を、前記哺乳動物においてフェンタニルの治療上有効な血中濃度を確立又は維持するのに十分な時間、前記皮膚上に留まらせること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／０９４，６５９号の優先権を主張するものであり、その開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
経皮薬物送達デバイスは、治療有効量の薬物を、患者の皮膚を通して送達するように設計されている。経皮薬物送達デバイスは、典型的には、送達される薬物が中に組み込まれる、担体（液体、ゲル、若しくは固体マトリックス、又は感圧接着剤等）を伴う。当該技術で既知のデバイスとしては、皮膚への薬物放出速度を制御する膜を含むリザーバー型デバイスと、薬物が感圧接着剤等のマトリックスの中に分散又は溶解されているデバイスと、が挙げられる。
【０００３】
フェンタニルは極めて強力、且つ効果的な麻酔薬であり、鎮痛薬であることが、長く知られている。フェンタニルは、治療効果をもたらすために、クエン酸塩として静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ）投与されることが最も多い。フェンタニルクエン酸塩は、その水への溶解度のため、注射剤への使用が好まれる。フェンタニルはまた、経皮パッチ又はトローチ剤として投与される場合もある。フェンタニルの薬物動態、用法・用量に関する更なる詳細については、モノグラフ「Ｆｅｎｔａｎｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ」，ＡＨＦＳ  ９８  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｅｄ．：Ｇ．Ｋ．ＭｃＥｖｏｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，ｐ．１６７７〜１６８３（１９９８）に見出すことができる。
【０００４】
ＩＶ又はＩＭ投与後、作用の発現は非常に速いが、血清中のフェンタニル濃度の低下も速く、頻繁に投与する必要がある。フェンタニルの鎮痛作用の最低有効血清中濃度は０．２〜２ｎｇ／ｍＬの範囲である。その上、フェンタニルの経口吸収は低い。経粘膜及び経口投与の組み合わせを提供するトローチ剤は、突出癌性疼痛の治療に適応されるが、これもまた作用の持続時間が短い。
【０００５】
フェンタニルの経皮投与により、前述の投与経路で必要とされる頻回投与の欠点を克服することができる。この投与により、拍動性送達によって得られるピーク及び谷を防止することができ、血清中濃度のピークに起因し得る重篤な副作用を起こさずに治療量を維持するのが容易となる。
【０００６】
フェンタニルを７２時間持続的に全身に送達する、米国特許第４，５８８，５８０号に記載のフェンタニル経皮システムは、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」及び「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ」という語を含む様々な商品名で入手可能である。Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより販売されている「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型経皮フェンタニルパッチには、濃度が１２．５、２５、５０、７５、及び１００μｇ／時のパッチがあり、フェンタニルの総含量は、パッチ１枚当たりそれぞれ１．２５、２．５、５．０、７．５、及び１０．０ｍｇである。液体リザーバーは、アルコール、ゲル化剤、及びフェンタニルを含む。リザーバー型パッチは、典型的には、接着剤中薬物型（drug-in-adhesive）パッチよりも大きく嵩高で、製造費用もより高価である。また、フェンタニルの液体リザーバーからの漏出の可能性もある。フェンタニルをアクリレート接着剤中に有する、接着剤中薬物型パッチは、米国特許公開第２００２／０１１９１８７号（Ｃａｎｔｏｒら）、同第２００４／０２１３８３２号（Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎら）、同第２００６／００３９９６０号（Ｃｏｒｄｅｓら）、及び同第２００４／０００１８８２号（Ｔｉｓａ−Ｂｏｓｔｅｄｔら）、並びに国際出願公開第２００３／０９７００８号（Ｓｔｅｆａｎｏら）に記載されている。Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより販売されている「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」又は「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ」マトリックス型経皮フェンタニルパッチ（ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ  ＭＡＴ、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ  Ｄ−ＴＲＡＮＳ、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ  ＳＭＡＴとしても商標化されている）には、濃度が１２．５、２５、５０、７５、及び１００μｇ／時のパッチがあり、フェンタニルの総含量は、パッチ１枚当たりそれぞれ２．１、４．２、８．４、１２．６、及び１６．８ｍｇである。
【発明の概要】
【０００７】
一態様において、本開示は、支持体と、支持体上に配置された接着剤組成物と、を含む経皮薬物送達デバイスを提供する。接着剤組成物はコポリマーを含み、このコポリマーは、コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を有する。Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートと１種以上の第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも９８重量％を占める。接着剤組成物は、接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、フェンタニルと、を更に含む。接着剤組成物は、未溶解のフェンタニルを実質的に含まない。
【０００８】
前述の経皮薬物送達デバイスは、少なくともｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」又は「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ」マトリックス型経皮フェンタニルパッチの送達特性及び効率性能に匹敵し得ることが判明した。
【０００９】
本開示による低薬物含量（例えば、低被覆重量又は低重量％のフェンタニル）の経皮薬物送達デバイスは、典型的には、高薬物含量のパッチよりも効率的にフェンタニルを送達することが更に判明した。したがって、いくつかの実施形態において、フェンタニルは、接着剤組成物の総重量に対して３重量％〜７．５重量％の範囲で存在し、接着剤組成物は、支持体上に被覆重量が３〜６ｍｇ／ｃｍ２の層として配置される。いくつかの実施形態において、経皮薬物送達デバイス中のフェンタニル含量は最大０．５ｍｇ／ｃｍ２であり、経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束（normalized cumulative flux）は、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇである。したがって、本経皮薬物送達デバイスは、いくつかの実施形態において、より多くの薬物をパッチ中に有する特定の競合製品と同量又はより多くのフェンタニルを送達することができる。
【００１０】
他の一態様において、本開示は、哺乳動物においてフェンタニルによる治療が可能な状態を治療する方法を提供する。この方法は、上記の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを、接着剤組成物が哺乳動物の皮膚と接触するように、哺乳動物の皮膚上に配置することを含む。この方法は、接着剤組成物を、哺乳動物においてフェンタニルの治療上有効な血中濃度を確立又は維持するのに十分な時間、皮膚上に留まらせることを更に含む。
【００１１】
用語「含む（comprises）」及びこの変化形は、明細書及び「特許請求の範囲」においてこれらの用語が現れる箇所で、限定的な意味を持たない。
【００１２】
用語「アクリレート」は、アクリレート及びメタクリレートを包含する。
【００１３】
本明細書で使用する「a」、「an」、「the」、「少なくとも１種の（at least one）」、及び「１種以上の（one or more）」は、互換的に使用される。
【００１４】
また、本明細書において、端点による数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
【００１５】
上記の本発明の概要は、本発明の開示される各実施形態又は全ての実施の記載を意図するものではない。下記の説明は、実例となる実施形態をより詳細に例示するものである。説明全般のいくつかの箇所において、実施例の列挙を通して指針が提供され、実施例は様々な組み合わせで用いることができる。各事例において、記載した列挙は代表的な群としての役割を果たすのみであり、排他的な列挙と解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
いくつかの亜飽和の接着剤中薬物型（ＤＩＡ）パッチが発売されている。しかしながら、これらのパッチは、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」で販売されている経皮フェンタニルリザーバー型パッチの長時間の送達に匹敵するよう、元のリザーバー型パッチよりも６０％〜１４０％多い薬物を所定のパッチ濃度として含んでいる。フェンタニルは高価な薬物であるため、含量を最小化することが望ましい。更に、米国ＦＤＡは、潜在的な薬物乱用への懸念から、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」で販売されているリザーバー型パッチよりも著しく高含量の同種医薬品のＤＩＡパッチの承認を拒絶している。
【００１７】
Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎにより商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」で販売されている経皮フェンタニルリザーバー型パッチの送達特性及び効率性能に、典型的には少なくともｉｎ  ｖｉｔｒｏで匹敵する、アクリレート接着剤組成物を含む経皮薬物送達デバイスが、今回見出された。
【００１８】
本開示による経皮薬物送達デバイス中の接着剤組成物はコポリマーを含み、このコポリマーは、コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位を含む。いくつかの実施形態において、接着剤組成物はコポリマーを含み、このコポリマーは、コポリマーの総重量に対して、少なくとも５０重量％のＣ６〜Ｃ８アルキルアクリレート単位を含み、いくつかの実施形態においては、少なくとも５０重量％のＣ８アルキルアクリレート単位を含む。このＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位は、４〜１０、６〜８、又は８個の炭素原子をアルキル基中に含むアルキルアクリレート及び４〜１０、６〜８、又は８個の炭素原子をアルキル基中に含むアルキルメタクリレートからなる群から選択される１種以上のモノマーから構成される。好適なアルキルアクリレート及びアルキルメタクリレートの例としては、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ペンチルアクリレート、ｎ−ヘキシルアクリレート、イソヘプチルアクリレート、ｎ−ノニルアクリレート、ｎ−デシルアクリレート、イソヘキシルアクリレート、２−エチルオクチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、及び２−エチルヘキシルアクリレート、並びにｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ペンチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、イソヘプチルメタクリレート、ｎ−ノニルメタクリレート、ｎ−デシルメタクリレート、イソヘキシルメタクリレート、２−エチルオクチルメタクリレート、イソオクチルメタクリレート、及び２−エチルヘキシルメタクリレートを挙げることができる。いくつかの実施形態において、アルキルアクリレート単位は、イソオクチルアクリレート単位、２−エチルヘキシルアクリレート単位、ｎ−ブチルアクリレート単位、又はシクロヘキシルアクリレート単位のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、アルキルアクリレート単位は、イソオクチルアクリレート単位又は２−エチルヘキシルアクリレート単位のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、アルキルアクリレート単位はイソオクチルアクリレート単位を含む。いくつかの実施形態において、アルキルアクリレート単位は２−エチルヘキシルアクリレート単位を含む。
【００１９】
接着剤組成物での使用に好適なコポリマーは、コポリマー中の全てのモノマー単位の総重量に対して、いくつかの実施形態では約５０〜約９７重量％、いくつかの実施形態では約６０〜約９７重量％、約５０〜約７５重量％、又は約６０〜約７５重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位を含む。
【００２０】
接着剤組成物での使用に好適なコポリマーは、コポリマー中の全てのモノマー単位の総重量に対して、いくつかの実施形態では約５０〜約９７重量％、いくつかの実施形態では約６０〜約９７重量％、約５０〜約７５重量％、又は約６０〜約７５重量％のＣ６〜Ｃ８アルキルアクリレート単位を含む。
【００２１】
接着剤組成物での使用に好適なコポリマーは、コポリマー中の全てのモノマー単位の総重量に対して、いくつかの実施形態では約５０〜約９７重量％、いくつかの実施形態では約６０〜約９７重量％、約５０〜約７５重量％、又は約６０〜約７５重量％のＣ８アルキルアクリレート単位を含む。
【００２２】
アクリレートコポリマーは、当業者によって補強モノマー単位とみなされることがある、第２のモノマー単位を更に含む。補強モノマー単位は典型的には接着剤組成物に補強をもたらし、使用中の分裂及び漏出を防止する。補強モノマーは、コポリマーのガラス転移温度を上昇させることによって機能することができ、個々のコポリマー間の分子間相互作用を引き起こし、共有結合によってコポリマーを架橋し、且つ／又は物理的にコポリマーを架橋する。本開示の実施に有用な第２のモノマーは、コポリマーのガラス転移温度を有利に上昇させる。好適な第２のモノマー単位は、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ビニルアセテート単位又はアクリルアミド単位のうちの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ビニルアセテート単位を含む。
【００２３】
Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８重量％を占める。いくつかの実施形態において、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８．５重量％、９９重量％、又は９９．５重量％を占める。Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位及び第２のモノマー単位の有用な個々の量は、第２のモノマー単位の選択に応じて変動する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８重量％を占める。いくつかの実施形態において、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８．５重量％、９９重量％、又は９９．５重量％を占める。Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレート単位及び第２のモノマー単位の有用な個々の量は、第２のモノマー単位の選択に応じて変動する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｃ８アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８重量％を占める。いくつかの実施形態において、Ｃ８アルキルアクリレート単位と第２のモノマー単位は、合わせてコポリマーの少なくとも約９８．５重量％、９９重量％、又は９９．５重量％を占める。Ｃ８アルキルアクリレート単位及び第２のモノマー単位の有用な個々の量は、第２のモノマー単位の選択に応じて変動する。
【００２６】
例えば、いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、コポリマーの総重量に対して最大５０重量％で有用である場合がある。いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、コポリマーの総重量に対して５〜５０、５〜３０、２５〜５０、又は３５〜５０重量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを５０〜７５重量％の範囲で、及びビニルアセテートを２５〜５０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレートを５０〜７５重量％の範囲で、及びビニルアセテートを２５〜５０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレートとビニルアセテートとのコポリマーの総重量に対して５〜５０、５〜３０、２５〜５０、又は３５〜５０重量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレートとビニルアセテートとのコポリマーの総重量に対して最大５０重量％の量で存在する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ８アルキルアクリレートを５０〜７５重量％の範囲で、及びビニルアセテートを２５〜５０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、Ｃ８アルキルアクリレートとビニルアセテートとのコポリマーの総重量に対して５〜５０、５〜３０、２５〜５０、又は３５〜５０重量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、ビニルアセテートは、Ｃ８アルキルアクリレートとビニルアセテートとのコポリマーの総重量に対して最大５０重量％の量で存在する。
【００２９】
アクリルアミド及びＮ−ビニル−２−ピロリドンは、ビニルアセテートよりも、コポリマーを硬化する傾向がある。したがって、これらの補強モノマー単位については、より低い量が、典型的には有用である。いくつかの実施形態において、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン又はアクリルアミドのうちの少なくとも１種が、コポリマーの総重量に対して３〜１０、５〜１０、又は４〜８重量％の範囲で存在する。Ｎ−ビニル−２−ピロリドン又はアクリルアミドのうちの少なくとも１種が３重量％未満で唯一の第２のモノマー単位として存在する場合、その量は典型的には、接着剤組成物の使用中の分裂及び漏出を防止するには十分ではない。Ｎ−ビニル−２−ピロリドン又はアクリルアミドのうちの少なくとも１種が１０重量％を超えて存在する場合、接着剤組成物は典型的には硬くなりすぎる。
【００３０】
メチルアクリレート及びエチルアクリレートもまた、ビニルアセテートよりも、コポリマーを硬化する傾向がある。いくつかの実施形態において、エチルアクリレート又はメチルアクリレートのうちの少なくとも１種が、コポリマーの総重量に対して５〜２５、５〜２０、５〜１５、又は１０〜２０重量％の範囲で存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを６０〜９７重量％の範囲で、アクリルアミド又はＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を３〜１０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを５０〜９５重量％の範囲で、メチルアクリレート又はエチルアクリレートのうちの少なくとも１種を５〜２０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレートを６０〜９７重量％の範囲で、アクリルアミド又はＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を３〜１０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ６〜Ｃ８アルキルアクリレートを５０〜９５重量％の範囲で、メチルアクリレート又はエチルアクリレートのうちの少なくとも１種を５〜２０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ８アルキルアクリレートを６０〜９７重量％の範囲で、アクリルアミド又はＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を３〜１０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。いくつかの実施形態において、コポリマーは、Ｃ８アルキルアクリレートを５０〜９５重量％の範囲で、メチルアクリレート又はエチルアクリレートのうちの少なくとも１種を５〜２０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、コポリマーは２重量％未満（いくつかの実施形態においては１重量％未満）のヒドロキシル置換モノマー単位（例えば、ヒドロキシエチルアクリレート）を含む。
【００３５】
有用なコポリマー組成物は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート及び補強モノマーと共重合性で、重量平均分子量が約５００〜約５００，０００、約２，０００〜約１００，０００、又は約４，０００〜約２０，０００ｇ／モルの範囲の、実質的に直線状のマクロモノマーを任意選択的に更に含み得る。マクロモノマーが使用される場合、コポリマー中の全てのモノマーの総重量に対して、概ね約２０重量％以下、好ましくは約１０重量％以下の量で存在する。好適なマクロモノマーとしては、末端に官能基を有する、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー、スチレン／アクリロニトリルマクロモノマー、ポリエーテルマクロモノマー、及びポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。有用なマクロモノマー及びこれらの調製の例は、米国特許第４，６９３，７７６号（Ｋｒａｍｐｅら）に記載されており、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、マクロモノマーはポリメチルメタクリレートマクロモノマーである。
【００３６】
上記のコポリマーは、例えば、米国特許第ＲＥ  ２４，９０６号（Ｕｌｒｉｃｈ）、同第４，７３２，８０８号（Ｋｒａｍｐｅ）、及び／又は同第７，０９７，８５３号（Ｇａｒｂｅ）に記載の任意の好適な方法によって調製することができ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
コポリマーの固有粘度は、例えば、本開示によるデバイスに使用される際に、最終的に好適な感圧接着剤を提供できる程度である。いくつかの実施形態において、コポリマーの固有粘度は、約０．２ｄＬ／ｇ〜約２．０ｄＬ／ｇ又は約０．３ｄＬ／ｇ〜約１．４ｄＬ／ｇの範囲である。固有粘度は、米国特許第７，０９７，８５３号（Ｇａｒｂｅ）に記載のように測定することができる。
【００３８】
フェンタニルは、接着剤組成物中に、接着剤組成物の総重量に対して約３重量％〜約７．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、フェンタニルは、接着剤組成物中に、組成物の総重量に対して約３重量％〜約７重量％、４重量％〜７．５重量％、又は５重量％〜７重量％の量で存在する。接着剤組成物は、未溶解のフェンタニルを実質的に含まない。フェンタニルは、典型的には、接着剤組成物中に完全に溶解される。未溶解のフェンタニルの存在は、光学顕微鏡で２０倍の倍率で調べることにより、検出することができる。未溶解のフェンタニルが接着剤組成物中にあると、経時的に接着剤組成物の物理的不安定性を招くことがあるため、典型的には望ましくない。所望の治療結果を達成するのに十分なフェンタニルを送達する組成物中のフェンタニルの特定の量は、治療される状態、フェンタニルと共投与される任意の薬物、所望の治療持続時間、デバイスが配置される皮膚の表面積及び場所、並びに経皮送達デバイスの補助剤及び他の構成成分の選択によって変動する。
【００３９】
所望であれば、接着剤組成物は、可塑剤又は粘着付与剤等の、コポリマーの特性を変更する構成成分を、当業者であれば容易に決定可能な量で含むことができる。
【００４０】
本開示による薬物送達デバイスにおいて有用な接着剤組成物としては、皮膚透過促進剤が挙げられる。様々な皮膚透過促進剤が有用であり得る。好適な皮膚透過促進剤の例としては、オレイルアルコール及びラウリルアルコール等のＣ８〜Ｃ３６脂肪族アルコール、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、及びメチルラウレート等のＣ８〜Ｃ３６脂肪酸の低級アルキルエステル、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）、並びにプロピレングリコール、並びにこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、皮膚透過促進剤は、イソプロピルミリステート、テトラグリコール、メチルラウレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、２−オクチル−１−ドデカノール、ラウリルラクテート、ラウリルアルコール、及びこれらのいずれかの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、皮膚透過促進剤はメチルラウレートである。
【００４１】
本開示による薬物送達デバイスにおいて有用な接着剤組成物中では、皮膚透過促進剤は、（典型的には、実質的に一様に）分散されているか、又は接着剤組成物中に溶解されており、且つ、以下に記載の皮膚透過モデルを用いて皮膚を通してのフェンタニルの透過の現象を測定したときに、皮膚透過促進剤を含まない同様の組成物と比較して、フェンタニルの透過を促進する量で存在する。皮膚透過促進剤の量はまた、典型的には経皮薬物送達デバイスにおける物理的特性にも影響する。例えば、コールドフローが十分に小さく、本発明のデバイスが、保存に際して非破壊的変形に対して安定であることが望ましい。本発明のデバイスは皮膚に良好に接着し、且つ皮膚からきれいに剥離することもまた望ましい。コールドフローに対する抵抗性、皮膚への接着及びきれいな剥離を達成するために、接着剤層においてこれらの特性について所望のバランスが得られるように、コポリマー中のコモノマーの量及び構造、コポリマーの固有粘度、並びに補助剤の量及び種類が選択される。
【００４２】
皮膚透過促進剤の総量は、接着剤組成物の総重量に対して概ね約５重量％〜約２５重量％である。皮膚透過促進剤が５重量％未満で存在する場合、皮膚を通してのフェンタニルの透過を促進するには、効果的ではない場合がある。皮膚透過促進剤が２５重量％を超えて存在する場合、接着剤組成物は柔らかすぎて、残留物が皮膚上に残ってしまう場合がある。いくつかの実施形態において、接着剤組成物は、皮膚透過促進剤を、接着剤組成物の総重量に対して１０重量％〜２３重量％、１０重量％〜２０重量％、１３重量％〜２０重量％、又は１５重量％〜２０重量％の範囲で含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、接着剤組成物は、約１．０×１０−５〜５．０×１０−５ｃｍ２／ダインの剪断クリープコンプライアンス（下記の試験法により測定される）を有する。この範囲にある接着剤組成物は、皮膚に対して良好な適合及び接着を有し、皮膚上に過剰な残留物を残すほど柔らかすぎることはない。いくつかの実施形態において、剪断クリープコンプライアンスは１．０×１０−５〜４．０×１０−５ｃｍ２／ダイン、１．５×１０−５〜４．０×１０−５ｃｍ２／ダイン、又は１．５×１０−５〜３．０×１０−５ｃｍ２／ダインである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、経皮薬物送達デバイスは、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルリザーバー型パッチと生物学的に同等である。すなわち、本開示による薬物送達デバイスは、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルリザーバー型パッチの送達特性に概ね匹敵する送達特性を有する。更に、いくつかの実施形態において、経皮薬物送達デバイスは、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルリザーバー型パッチの効率性能に概ね匹敵する効率性能を有する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、経皮薬物送達デバイスは、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルマトリックス型パッチと生物学的に同等である。すなわち、本開示による薬物送達デバイスは、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルリザーバー型パッチの送達特性に概ね匹敵する送達特性を有する。
【００４６】
送達特性及び効率性能の比較は、２つの重要なｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメータ、すなわち、１）送達特性を示す「形状」係数（‘shape’factor）と、２）薬物の所定量に対して総流束（total flux）を示す正規化累積流束と、を用いて行うことができる。
【００４７】
形状係数「Ｓ」は式：
Ｓ＝（７２時間×ピーク流束）／７２時間中の累積流束
（式中、７２時間×ピーク流束は７２時間の透過試験中のピーク流束であり、μｇ／ｃｍ２／時の単位で測定され、累積流束は７２時間全体にわたり、μｇ／ｃｍ２の単位で測定される）によって示される。仮にピーク流束が７２時間全体にわたって維持された場合には、形状係数は１．０となる。そうでない場合には、７２×（ピーク流束）が７２時間にわたる累積流束よりも大きくなるため、形状係数は１よりも大きくなる。本開示による薬物送達デバイスの形状係数は、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」パッチ（リザーバー型又はマトリックス型のいずれか）の形状係数と類似であることが望ましい。この形状の類似性は、生物学的同等性試験では、比較対象の製品のＣｍａｘ（最高血漿中濃度）及びＡＵＣ（血漿曲線下面積）の両方が一致する（信頼区間の８０〜１２５％以内）必要があるため、重要である。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、一般にパッチのサイズを調整することにより直接調整することができるが、これらは互いに一致して変化する。送達形状のピークが鋭すぎるか、又は平坦すぎる場合には、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方を同時に一致させるのはより困難となる。「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型の形状係数は、以下の実施例に記載の方法に従った多数の異なるロットの死体皮膚についてのいくつかの透過性試験による流束データの平均を取ることにより、１．８１と測定された。例えば、いくつかの実施形態において、形状係数は１．３〜２．２、１．４〜１．９、１．５〜１．９、又は１．６〜１．８の範囲である。形状係数は、パッチがどの程度素早く薬物を放出しきるかについて影響するため、ある程度、皮膚の相対的な透過性に影響される。したがって、形状係数の絶対値は、一般的には、同一のロットの皮膚で試験した対照試料（例えば、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型）と比較すべきである。
【００４８】
正規化累積流束は、フェンタニル１ｍｇ当たり（又は代替的に、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチ２５μｇ／時中の含量に対応する、フェンタニル２．５ｍｇ当たり）の累積流束である。本開示による薬物送達デバイスの正規化累積流束が「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチの正規化累積流束よりも大きい場合には、実験のパッチは、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチと等量の総含量を有するパッチから、同量以上のフェンタニルを送達するものと予想することができる。他の生物学的に同等な市販のアクリレートパッチの正規化累積流束は、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチの正規化累積流束よりもかなり低い。すなわち、これらの製品では、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチと比較した場合、生物学的に同等な送達に匹敵させるためには、過剰の薬物が必要となる。「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチの正規化累積流束は、以下の実施例に記載の試験法に従った多数の異なるロットの死体皮膚についてのいくつかの透過性試験による流束データの平均を取ることにより、１６８１μｇ／（フェンタニル２．５ｍｇ）であることが判明した。したがって、「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」リザーバー型パッチの正規化累積流束は、６７２μｇ／（フェンタニル１ｍｇ）であることが判明した。例えば、いくつかの実施形態において、本開示による経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束は、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇであり、いくつかの実施形態においては、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６１０、６２０、６５０、又は６７５μｇである。
【００４９】
本開示による経皮薬物送達デバイスのこのより高い正規化累積流束は、本デバイスの効率についての根拠を提供する。本開示による経皮薬物送達デバイスは、より少量のフェンタニルを薬物送達デバイス中に使用して、市販のパッチと同一又はより高い量のフェンタニルを皮膚を通して送達することができる。いくつかの実施形態において、経皮薬物送達デバイス中のフェンタニル含量は最大０．５、０．４５、０．４、０．３５、又は０．３ｍｇ／ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、支持体への接着剤組成物の被覆重量を低下させることにより、高効率を予想外に達成することができる。いくつかの実施形態において、接着剤組成物は、支持体上に３ｍｇ／ｃｍ２〜６ｍｇ／ｃｍ２、３ｍｇ／ｃｍ２〜５．５ｍｇ／ｃｍ２、又は４ｍｇ／ｃｍ２〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲の被覆重量の層として配置される。被覆重量は、単位面積当たりの接着剤の重量である。この量は、薬物送達デバイス又は接着剤組成物を含むデバイスのある一定の領域を秤量し、支持体の重量を差し引くことによって求めることができる。
【００５０】
本開示による経皮送達デバイスは、任意の有用な形態で作製することができる。例えば、薬物送達デバイスは、テープ、パッチ、シート、又はドレッシング材の形態で作製することができる。概して、本デバイスは予め選択された量のフェンタニルを皮膚を通して送達するのに好適なサイズのパッチの形態である。いくつかの実施形態において、１２μｇ／時の濃度のデバイスの表面積は、パッチの場合約３ｃｍ２〜約６ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、２５μｇ／時の濃度のデバイスの表面積は、パッチの場合約６ｃｍ２〜約１５ｃｍ２であり、いくつかの実施形態においては、約６ｃｍ２〜約１０ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、５０μｇ／時の濃度のデバイスの表面積は、パッチの場合約１２ｃｍ２〜約３０ｃｍ２であり、いくつかの実施形態においては、約１２ｃｍ２〜約２０ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、７５μｇ／時の濃度のデバイスの表面積は、パッチの場合約１８ｃｍ２〜約４５ｃｍ２であり、いくつかの実施形態においては、約１８ｃｍ２〜約３０ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、１００μｇ／時の濃度のデバイスの表面積は、パッチの場合約２４ｃｍ２〜約６０ｃｍ２であり、いくつかの実施形態においては、約２４ｃｍ２〜約４０ｃｍ２である。本開示による経皮薬物送達デバイスは、例えば、約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、及び約１０ｍｇからなる群から選択されるフェンタニル総含量を有することができる。
【００５１】
本開示による経皮薬物送達デバイスはまた、支持体を含む。支持体は、典型的には、デバイスが皮膚に沿うように、可撓性である。支持体は通気性又は閉塞性であってもよく、布地、ポリマーフィルム、被覆紙製品、及びアルミニウムフィルムのうちの少なくとも１つを含んでもよい。いくつかの実施形態において、支持体は閉塞性支持体である。好適な支持体材料としては、感圧接着剤テープに使用される既存の可撓性支持体材料、例えば、ポリエチレン、特に低密度のポリエチレン、線形低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ランダム配向ナイロン繊維、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等の天然繊維等が挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合体等の多層の支持体も好適である。支持体は典型的には、接着剤層の構成成分に対して実質的に不活性である。
【００５２】
本開示による経皮デバイスは、コポリマー、皮膚透過促進剤、及びフェンタニルを、有機溶媒（例えば、エチルアセテート、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、及びこれらの混合物）と混合し、コーティング組成物を提供することによって調製することができる。混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪又は撹拌することができる。得られた組成物を、次に既存のコーティング方法（例えば、ナイフコーティング又は押出ダイコーティング）を用いて剥離ライナーに塗布し、所定の均一の厚さのコーティング組成物を提供することができる。好適な剥離ライナーとしては、既知のシート材料を含む既存の剥離ライナー、例えば、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、又は好適なフルオロポリマー若しくはシリコーン系コーティングで被覆されたポリエチレン被覆紙が挙げられる。組成物で被覆された剥離ライナーは次に乾燥され、既存の方法を用い、支持体上に積層することができる。
【００５３】
本開示の経皮薬物送達組成物は、鎮痛作用を誘発するために使用することができる。本開示は、哺乳動物においてフェンタニルによる治療が可能な状態を治療する方法を提供する。この方法は、上記の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを、接着剤組成物が哺乳動物の皮膚と接触するように、哺乳動物の皮膚上に配置することを含む。この方法は、接着剤組成物を、哺乳動物においてフェンタニルの治療上有効な血中濃度を確立又は維持するのに十分な時間、皮膚上に留まらせることを更に含み、例えば、目的とする鎮痛作用を維持する。十分な時間とみなされる時間は、本発明のデバイスによってもたらされる流束量及び治療される状態を考慮することにより、当業者によって選択することができる。
【００５４】
送達される必要のあるフェンタニルの量及び治療的に有効であるために必要な血清中濃度は、個体間でかなりの変動を示す。継続使用に伴い、フェンタニルに対する耐性が一般に生じ、典型的には、治療時間の経過に伴い、用量を増加する必要性が生じる。この患者間及び患者内の変動のため、広範な治療上有効なフェンタニルの血清中濃度が報告されている。更なる詳細については、モノグラフ「Ｆｅｎｔａｎｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ」、ＡＨＦＳ  ９８  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｅｄ．：Ｇ．Ｋ．ＭｃＥｖｏｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，ｐ．１６７７〜１６８３（１９９８）及び「Ｆｅｎｔａｎｙｌ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｓｔｓ」，Ａ．Ｐｏｋｌｉｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３３（５），４３９〜４４７（１９９５）に見出すことができる。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態
第１の実施形態において、本開示は、
支持体と、
支持体上に配置された接着剤組成物と、
を含む経皮薬物送達デバイスを提供し、当該接着剤組成物は、
コポリマーであって、コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を含むコポリマー（ここで、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位と、１種以上の第２のモノマー単位が、合わせてコポリマーの少なくとも９８重量％を占める）と、
接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、
接着剤組成物の総重量に対して３重量％〜７．５重量％の範囲のフェンタニルとを含み、接着剤組成物は、未溶解のフェンタニルを実質的に含まない。
【００５６】
第２の実施形態において、本開示は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート単位が６〜８個の炭素原子を有する、第１の実施形態に記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００５７】
第３の実施形態において、本開示は、少なくとも１種の第２のモノマー単位が、ビニルアセテート、アクリルアミド、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される、第１又は第２の実施形態に記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００５８】
第４の実施形態において、本開示は、少なくとも１種の第２のモノマー単位が、ビニルアセテート及びアクリルアミドからなる群から選択される、第１〜第３の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００５９】
第５の実施形態において、本開示は、接着剤組成物が、支持体上に３〜６ｍｇ／ｃｍ２の範囲の被覆重量の層として配置されている、第１〜第４の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６０】
第６の実施形態において、本開示は、経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束が、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇである、第１〜第５の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６１】
第７の実施形態において、本開示は、経皮薬物送達デバイス中のフェンタニル含量が最大０．５ｍｇ／ｃｍ２である、第１〜第６の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６２】
第８の実施形態において、本開示は、経皮薬物送達デバイス中のフェンタニル含量が最大０．３ｍｇ／ｃｍ２である、第１〜第７の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６３】
第９の実施形態において、本開示は、
支持体と、
支持体上に配置された接着剤組成物と、
を含む経皮薬物送達デバイスを提供し、当該接着剤組成物は、
コポリマーであって、コポリマーの総重量に対して少なくとも５０重量％のＣ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートと、ビニルアセテート、アクリルアミド、エチルアクリレート、メチルアクリレート、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上の第２のモノマー単位と、を含むコポリマー（ここで、アルキルアクリレートと、１種以上の第２のモノマー単位が、合わせてコポリマーの少なくとも９８重量％を占める）と、
接着剤組成物の総重量に対して５重量％〜２５重量％の範囲の皮膚透過促進剤と、
フェンタニルとを含み、
経皮薬物送達デバイス中のフェンタニル含量は最大０．５ｍｇ／ｃｍ２であり、接着剤組成物は未溶解のフェンタニルを実質的に含まず、経皮薬物送達デバイスの７２時間後の正規化累積流束は、フェンタニル１ｍｇ当たり少なくとも６００μｇである。
【００６４】
第１０の実施形態において、本開示は、接着剤組成物が、フェンタニルを、接着剤組成物の総重量に対して３重量％〜７．５重量％の範囲で含む、第９の実施形態に記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６５】
第１１の実施形態において、本開示は、１．４〜１．９の範囲の形状係数を更に有し、形状係数は式：
（７２時間×ピーク流束）／７２時間中の累積流束
（式中、７２時間×ピーク流束は７２時間中のピーク流束であり、μｇ／ｃｍ２／時の単位で測定され、７２時間中の累積流束は、μｇ／ｃｍ２の単位で測定される）によって示される、第１〜第１０の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６６】
第１２の実施形態において、本開示は、約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、及び約１０ｍｇからなる群から選択されるフェンタニル総含量を更に有する、第１〜第１１の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６７】
第１３の実施形態において、本開示は、商品名「ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ」又は「ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ」でＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより入手される経皮フェンタニルマトリックス型パッチと生物学的に同等である、第１〜第１２の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６８】
第１４の実施形態において、本開示は、コポリマーが第２のモノマー単位を少なくとも２種含み、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートと、第２のモノマー単位の少なくとも２種が、合わせてコポリマーの少なくとも９８重量％を占める、第１〜第１３の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００６９】
第１５の実施形態において、本開示は、コポリマーが、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを６０〜９７重量％の範囲で、アクリルアミド又はＮ−ビニル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種を３〜１０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む、第１〜第１４の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７０】
第１６の実施形態において、本開示は、コポリマーが、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを５０〜９５重量％の範囲で、メチルアクリレート又はエチルアクリレートのうちの少なくとも１種を５〜２０重量％の範囲で、及びビニルアセテートを０〜３０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む、第１〜第１４の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７１】
第１７の実施形態において、本開示は、コポリマーが、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートを５０〜７５重量％の範囲で、及びビニルアセテートを２５〜５０重量％の範囲で（ここで、各重量％はコポリマーの総重量に対するものである）含む、第１〜第１３の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７２】
第１８の実施形態において、本開示は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレートが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、又はこれらの組み合わせである、第１〜第１７の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７３】
第１９の実施形態において、本開示は、接着剤組成物が、皮膚透過促進剤を、接着剤組成物の総重量に対して１３重量％〜２０重量％の範囲で含む、第１〜第１８の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７４】
第２０の実施形態において、本開示は、接着剤組成物が、皮膚透過促進剤を、接着剤組成物の総重量に対して１５重量％〜２０重量％の範囲で含む、第１〜第１８の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７５】
第２１の実施形態において、本開示は、皮膚透過促進剤が、イソプロピルミリステート、テトラグリコール、メチルラウレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、エチルオレエート、２−オクチル−１−ドデカノール、ラウリルラクテート、又はラウリルアルコールのうちの少なくとも１つを含む、第１〜第２０の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７６】
第２２の実施形態において、本開示は、皮膚透過促進剤が、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、エチルオレエート、２−オクチル−１−ドデカノール、又はラウリルラクテートのうちの少なくとも１つを含む、第１〜第２１の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７７】
第２３の実施形態において、本開示は、皮膚透過促進剤が、メチルラウレートを含む、第１〜第２２の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７８】
第２４の実施形態において、本開示は、支持体が密封性支持体である、第１〜第２３の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを提供する。
【００７９】
第２５の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてフェンタニルによる治療が可能な状態を治療する方法を提供し、この方法は、
第１〜第２４の実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達デバイスを、接着剤組成物が哺乳動物の皮膚と接触するように、哺乳動物の皮膚上に配置すること、及び
接着剤組成物を、哺乳動物においてフェンタニルの治療上有効な血中濃度を確立又は維持するのに十分な時間、皮膚上に留まらせることを含む。
【００８０】
第２６の実施形態において、本開示は、フェンタニルの濃度が約６重量％であり、皮膚透過促進剤が濃度約１６．５％のメチルラウレートであり、且つ被覆重量が約４．５ｍｇ／ｃｍ２である、第１の実施形態に記載の経皮デバイスを提供する。
【００８１】
本発明の実施形態を下記の非限定的な実施例によって更に説明するが、これらの実施例に記載される特定の物質及びその量、並びに他の条件及び詳細は、本発明を不当に限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００８２】
実施例１
フェンタニル（０．８４００ｇ）及びメタノール／エチルアセテートの４０：６０ブレンド（０．４７６６ｇ）を共に加え、フェンタニルの全てが溶解するまで混合し、フェンタニル溶液を調製した。メチルラウレート（２．６５４９）及び溶媒和コポリマー（イソオクチルアクリレート／アクリルアミド９３：７のコポリマー２８．２８６７ｇを固体３１．２％でエチルアセテート／メタノール９１：９中に含む）をフェンタニル溶液に加え、均質なコーティング配合物が得られるまで混合した。コーティング配合物を、湿潤厚さ２３０マイクロメートル（μｍ）で剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（登録商標）９７４２フルオロポリマー被覆剥離ライナー、３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可）上にナイフコーティングした。被覆されたライナーを４３℃で２分間、続いて６３℃で４分間オーブンで乾燥した。被覆されたライナーを支持体（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（登録商標）９７３２ポリエステルフィルムラミネート、３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可）上に積層し、バルク経皮パッチラミネートを形成した。乾燥した被覆のフェンタニル及びメチルラウレートの見かけ濃度は、それぞれ７．０％及び２０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．５ｍｇ／ｃｍ２であった。適切なサイズの経皮パッチを、後続の試験用にバルクラミネートから切り出した。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。接着剤のコンプライアンスを、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。
【００８３】
実施例２〜１２
配合物を実施例１と同様に調製した。ただし、フェンタニル及びメチルラウレートの見かけ濃度並びに乾燥した接着剤マトリックスの見かけ被覆重量は、表１に示したように変更した。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。接着剤のコンプライアンスを（測定した場合は）、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。
【００８４】
実施例１３〜１４
配合物を実施例１１及び１２と同様に調製した。ただし、溶媒和コポリマーは、イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート７５：５：２０コポリマーの固体２４．０％をエチルアセテート／メタノール９０：１０に含むものであった−注：この比はＪＰＤにより確認）。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。接着剤のコンプライアンスを、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表１に報告する。
【００８５】
実施例１５
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに軽質流動パラフィン(light mineral oil)ＮＦを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル及び軽質流動パラフィンＮＦの見かけ濃度は、それぞれ７．０％及び１０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．６ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００８６】
実施例１６
配合物を実施例１５の一般手順に従い調製した。ただし、乾燥した被覆のフェンタニル及び軽質流動パラフィンＮＦの見かけ濃度は、それぞれ７．０％及び２０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．２ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００８７】
実施例１７
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりにラウリルラクテートを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル及びラウリルラクテートの見かけ濃度は、それぞれ７．０％及び２０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．６ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００８８】
実施例１８
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、軽質流動パラフィンＮＦとラウリルラクテートとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、軽質流動パラフィンＮＦ及びラウリルラクテートの見かけ濃度は、それぞれ７．０％、１０．０％及び１０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．３ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００８９】
実施例１９
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートに加え、軽質流動パラフィンＮＦも含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、軽質流動パラフィンＮＦ及びメチルラウレートの見かけ濃度は、それぞれ７．０％、１０．０％及び１０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．８ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９０】
実施例２０
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートに加え、ラウリルラクテートも含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、ラウリルラクテート及びメチルラウレートの見かけ濃度は、それぞれ７．０％、１０．０％及び１０．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．１ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９１】
実施例２１
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートに加え、２−オクチル−１−ドデカノールも含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、２−オクチル−１−ドデカノール及びメチルラウレートの見かけ濃度は、それぞれ６．６％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、５．１ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９２】
実施例２２
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、エチルオレエートとプロピレングリコールとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、エチルオレエート及びプロピレングリコールの見かけ濃度は、それぞれ６．３％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．２ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９３】
実施例２３
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、エチルオレエートと軽質流動パラフィンＮＦとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、エチルオレエート及び軽質流動パラフィンＮＦの見かけ濃度は、それぞれ４．７％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．３ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９４】
実施例２４
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、エチルオレエートとイソプロピルミリステートとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、エチルオレエート及びイソプロピルミリステートの見かけ濃度は、それぞれ５．３％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．６ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９５】
実施例２５
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、プロピレングリコールモノラウレートと軽質流動パラフィンＮＦとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、プロピレングリコールモノラウレート及び軽質流動パラフィンＮＦの見かけ濃度は、それぞれ７．０％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．６ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９６】
実施例２６
配合物を実施例１の一般手順に従い調製した。ただし、配合物は、メチルラウレートの代わりに、２−オクチル−１−ドデカノールと軽質流動パラフィンＮＦとの組み合わせを含んだ。乾燥した被覆のフェンタニル、２−オクチル−１−ドデカノール及び軽質流動パラフィンＮＦの見かけ濃度は、それぞれ５．４％、１２．０％及び１２．０％であった。乾燥した接着剤マトリックスの被覆重量は、４．７ｍｇ／ｃｍ２であった。ヒト死体皮膚を通しての透過を、以下に記載の試験法を用いて測定した。結果を表２に報告する。
【００９７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験法
上記の実施例で言及した皮膚透過データは、下記の試験法を用いて取得した。剥離ライナーを１．０ｃｍ２のパッチから除去し、パッチをヒト死体皮膚に適用し、押圧して皮膚と均一に接触させた。得られたパッチ／皮膚積層物を、垂直拡散セルの下部のオリフィス全体にわたり、パッチ側を上にして定置した。拡散セルを組み立て、下部に温かい（３２℃）レセプタ液（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．５）５ｍＬを、レセプタ液が皮膚に接触するように充填した。サンプリングポートは、使用時以外は遮蔽した。
【００９８】
セルは、実験中を通じて３２±２℃に維持した。試料を確実に均質とし、皮膚の真皮側の拡散障壁を確実に低減するために、レセプタ液を、実験中を通じてマグネチックスターラーで撹拌した。レセプタ液の全量を所定の時間間隔で回収し、直ちに新鮮な液体と交換した。回収した液を、０．４５μｍのフィルタで濾過した。次いで、約１〜２ｍＬを、既存の高速液体クロマトグラフィー（カラム：８０Ａ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×７５ｍｍ、粒径３．５μｍ；移動相：３５／６５  ２５ｍＭ水酸化アンモニウム／アクリロニトリル。流速：１．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ；注入量：２５μＬ；測定時間：３．０分）を用い、フェンタニルについて分析した。各時間間隔において皮膚を透過したフェンタニルの累積量をμｇ／ｃｍ２で算出及び報告した。「正規化」累積流束ＣＦｎｏｒｍは、フェンタニル含量２．５ｍｇを有するサイズのパッチにより達成される、７２時間における累積流束（ＣＦｎｏｒｍ＝（７２時間における累積流束（Cum. flux）μｇ／ｃｍ２）×（２．５ｍｇ）／（含量ｍｇ／ｃｍ２））を計算することによって求めた。形状係数Ｓは、次のようにして求めた。すなわち、Ｓ＝（７２×ピーク流束）／（７２時間における累積流束）。形状係数Ｓは、全時間にわたる平均流束と比較して、ピーク流束がどの程度高いかを示す。
【００９９】
接着剤コンプライアンス試験法
剥離ライナーを試験対象材料の試料から取り除く。露出された接着剤面を縦方向に折り曲げ、「サンドイッチ」形状、すなわち、支持体／接着剤／支持体をもたらす。「サンドイッチ」形状の試料をラミネーターに通すか、あるいは手動式ローラーで圧着し、次いで５ｃｍ２の試験試料を２つ、円形ダイを使用して切り出す。１つの試験試料は、パラレルプレート剪断クリープレオメーターの第１固定プレート上の中央に置く。剪断クリープレオメーターの小型の非固定プレートを第１固定プレート上の第１の試料上で中央に置き、重り（５００ｇ）に結合したストリングがレオメーターの前方になるようにする。第２の試験試料を、小型の非固定プレートの上面上の中央に置く。第２の固定プレートを第２の試験試料上に定置し、アセンブリ全体を固定し、固定プレートのずれを防止する。プレートは、水平配置で定置する。ストリングの末端部及び重りの反対側にある小型の非固定プレートの末端部を、変位測定機構によりモニターする。ストリングはレオメーターの前部プーリー上で伸長されるが、重りは最初は支持され、非固定プレートに力を加えない。重りの支持を取り除いて重りを自由懸垂させ、非固定プレートの変位を３分間測定する。３分における変位を用い、コンプライアンスＪを、式：
Ｊ＝２×Ａ×Ｘ／（ｈ×ｆ）
［式中、Ａは試験試料の１面の面積、ｈは接着剤集合体の厚さ（すなわち、試験対象試料のマトリックスの厚さの２倍）、Ｘは変位、ｆはストリングに結合した集合体による力である］を用いて計算する。全ての試験を２２℃±１℃で実施する。
【表１】
2017538735.tif 000002
【表２】
2017538735.tif 000003
【０１００】
本明細書で言及した特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示内容は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、それらの全容が参照により組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱のない、本発明への様々な改変及び変更が、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載された例示的な実施形態及び実施例によって過度に限定されることを意図するものではなく、かかる実施例及び実施形態は、例としてのみ提示され、本発明の範囲は、下記のとおりここに記載される「特許請求の範囲」によってのみ限定されることを意図するものと理解すべきである。
【国際調査報告】
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