(57)【要約】本発明は、植物材料からの薬学的活性成分の抽出に関し、より具体的には、医薬に組み込むための植物性原薬 (BDS) の調製に関する。本発明はまた、薬学的製剤において使用するためのBDSに関する。特に、本発明は、大麻からの抽出によって得られたカンナビノイドを含むBDSに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも95%の総カンナビノイドの混合物および少なくとも1種のテルペン／フラボノイドを含む抽出物であって、カンナビノイドが、テトロヒドロカンナビノール酸 (THCa)、カンナビジオール酸 (CBDa)、カンナビノール酸 (CBNa)、カンナビクロメン酸 (CBCa)、テトラヒドロカンナビノール (THC)、カンナビノール (CBN)、カンナビジオール (CBD)、およびカンナビクロメン (CBC) からなる群より選択される少なくとも4種のカンナビノイドを含む、前記抽出物。
【請求項２】
前記カンナビノイドが、THCaおよびCBDa、ならびにCBNa、CBCa、THC、CBN、およびCBCより選択される少なくとも2種のカンナビノイドである、請求項1に記載の抽出物。
【請求項３】
前記カンナビノイドが、THC、CBN、CBC、およびCBDである、請求項1に記載の抽出物。(P4)
【請求項４】
前記カンナビノイドが、THCa、CBDa、CBNa、およびCBCaである、請求項1に記載の抽出物。
【請求項５】
前記カンナビノイドが、THCa、CBDa、THC、CBN、およびCBCである、請求項1に記載の抽出物。
【請求項６】
前記テルペン／フラボノイドが、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、β-ミルセン、またはβ-カリオフィレン、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチン、またはプレゴンである、前記請求項のいずれか一項に記載の抽出物。
【請求項７】
中鎖トリグリセリド (MCT) を用いて浸出された、前記請求項のいずれか一項に記載の抽出物を含む製剤であって、該製剤のpHが少なくともpH 8.0である、前記製剤。
【請求項８】
前記MCTがNEOBEE 895である、請求項7に記載の製剤。
【請求項９】
a. THCaの濃度が95%以上であり；
b. CBDaの濃度が1%未満であり；
c. CBNaの濃度が3%未満であり；かつ
d. CBCaの濃度が1%未満である、
請求項7または8に記載の製剤。
【請求項１０】
d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含む、請求項9に記載の製剤。
【請求項１１】
a. THCaの濃度が35%以下であり；
b. CBDaの濃度が60%以上であり；
c. THCの濃度が1%未満であり；
d. CBNの濃度が1%未満であり；かつ
e. CBCの濃度が1%未満である、
請求項7または8に記載の製剤。
【請求項１２】
d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含む、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】
a. THCaの濃度が40%以上であり；
b. CBDaの濃度が40%以上であり；
c. THCの濃度が1%未満であり；
d. CBNの濃度が1%未満であり；かつ
e. CBCの濃度が1%未満である、
請求項7または8に記載の製剤。
【請求項１４】
β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含む、請求項13に記載の製剤。
【請求項１５】
a. THCの濃度が9%以下であり；
b. CBDの濃度が40%以上であり；
c. CBNの濃度が40%以上であり；かつ
d. CBSの濃度が1%未満である、
請求項7または8に記載の製剤。
【請求項１６】
β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含む、請求項15に記載の製剤。
【請求項１７】
経口投与、舌下投与、頬側投与、または局所投与用に製剤化された、請求項9〜16のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記舌下製剤が甘味料をさらに含む、請求項17に記載の製剤。
【請求項１９】
前記甘味料がステビア抽出物である、請求項18に記載の製剤。
【請求項２０】
レモン油、オレンジ油、またはその両方をさらに含む、請求項18または19に記載の製剤。
【請求項２１】
以下の段階を含む、大麻抽出物を調製する方法：
a. 新鮮なまたは生きている大麻植物材料を提供する段階；
b. 一次抽出物を生成するために、該植物材料からカンナビノイドを抽出する段階；
c. 脱蝋化抽出物を生成するために、段階 (b) の抽出物を脱蝋する段階；
d. 大麻抽出物を生成するために、段階 (c) の脱蝋化抽出物をパージする段階。
【請求項２２】
段階 (b) の前にフィトカンナビノイドを脱炭酸する段階をさらに含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
脱炭酸する段階が、乾燥された前記植物材料を約221°Fの温度で少なくとも15分間加熱し、続いて約284°Fで少なくとも45分間加熱することを含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
段階 (d) の抽出物を284°Fで約45〜74分間加熱し、続いて約293°Fで少なくとも約55〜90分間加熱する段階をさらに含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
前記大麻植物材料が花または花および葉からなる、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
前記大麻植物材料が、抽出前に、少なくとも-10°F〜 -50°Fの温度で少なくとも36時間凍結される、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
前記大麻植物材料が、特定比率のカンナビノイドを有する単一の種子源または組織培養物から繁殖したものである、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
前記抽出が炭化水素抽出である、請求項21に記載の方法。
【請求項２９】
脱蝋する段階が、前記一次抽出物に冷エタノールを添加するか、または該一次抽出物を約-20°〜約-75°Fの温度で約48時間貯蔵して、蝋様沈殿物を生成させる段階、および該蝋様沈殿物を濾過によって除去する段階を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項３０】
前記脱蝋化抽出物を活性炭を通して濾過する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記大麻植物材料が、最低15%のTHCおよび1%未満のCBDを有する大麻株に由来する、請求項21に記載の方法。
【請求項３２】
前記大麻植物材料が、Sour Tsunami x Catatonic株、Sour Tsunami x Sour Tsunami株、Sour Tsunami株、Harlequin株、R4株、またはACDC株に由来する、請求項21に記載の方法。
【請求項３３】
前記大麻植物材料が、CBD1、Sour Pineapple、CBD Diesel、Harlequin、ACDC、またはR4に由来する、請求項21に記載の方法。
【請求項３４】
前記大麻植物材料が、Sour Tsunami x Catatonic、Sour Tsunami x Sour Tsunami、Sour Tsunami、Harlequin、R4、Swiss Gold、ACDC、CBD1、Sour Pineapple、またはCBD Dieselに由来する、請求項22に記載の方法。
【請求項３５】
以下の段階を含む、大麻ジュースを調製するための方法：
a. 栄養生長期の大麻植物から採取された新鮮な大麻葉を冷水にさらす (blanch)段階；
b. 該葉を低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティング (masticating) ジューサーで搾汁する段階；
c. 微粒子を除去するためにジュースをフィルターで濾過する段階。
【請求項３６】
段階 (c) の後にさらに前記ジュースを凍結乾燥させる、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
ジューサーが低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティングジューサーである、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
請求項35に記載の方法から得られたジュース。
【請求項３９】
大麻花、大麻根、またはその両方から得られた大麻ジュースをさらに含む、請求項34に記載のジュース。
【請求項４０】
請求項7〜20のいずれか一項に記載の製剤または請求項37および38に記載のジュースのうちの1つまたは複数をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、またはオピエート依存症、麻痺、神経障害、クローン病、炎症性腸障害、緑内障、発作、てんかん、自閉症、またはがんに付随する症状を軽減するための方法。
【請求項４１】
前記製剤が1日に4回投与される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
請求項9または10に記載の製剤が午前中に投与され；請求項11または12に記載の製剤が午後に投与され；請求項13または14に記載の製剤が晩に投与され、かつ請求項15または16に記載の製剤が就寝時に投与される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
a. 7日間にわたり、総1日用量である20 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
b. 7日間にわたり、総1日用量である40 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
c. 7日間にわたり、総1日用量である80 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
d. 7日間にわたり、総1日用量である120 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；ならびに
e. 7日間にわたり、総1日用量である160 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュース
を対象に投与する段階を含む、がんを治療する方法。
【請求項４４】
その後毎日、総1日用量である200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースを投与する段階をさらに含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
7日間にわたり、200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュース；ならびにその後毎日、400 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースを投与する段階をさらに含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
前記総1日用量のカンナビノイドが4回に分けて投与される、請求項43〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
1日当たりに使用されるオピエートの量を少なくとも10%減少させる段階、ならびに
a. 14日間にわたり、総1日用量である31 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
b. 14日間にわたり、総1日用量である56 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
c. 14日間にわたり、総1日用量である84 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
d. 14日間にわたり、総1日用量である104 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
e. 14日間にわたり、総1日用量である89 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
f. 14日間にわたり、総1日用量である69 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
g. 14日間にわたり、総1日用量である49 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；
h. 14日間にわたり、総1日用量である41 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻
を対象に投与する段階を含む、オピオイド依存症を治療する方法。
【請求項４８】
その後毎日、総1日用量である36 mgのカンナビノイド抽出物および25 mgの生大麻、ならびに3日ごとに、単一用量である50 mgの生大麻を投与する段階をさらに含む、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
総1日用量である約28 mg〜42 mgのカンナビノイド抽出物を対象に投与する段階を含む、不安症／PTSDを治療する方法。
【請求項５０】
総1日用量である約36 mg〜48 mgのカンナビノイド抽出物を対象に投与する段階を含む、慢性疼痛を治療する方法。
【請求項５１】
前記総1日用量のカンナビノイドが4回に分けて投与される、請求項47〜50のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2014年10月21日に出願された米国仮特許出願第62/066,795号および2014年10月24日に出願された米国仮特許出願第62/068,278号に対する優先権およびそれら仮特許出願の恩典を主張するものであり、それらの内容は全体として参照により組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、植物材料からの薬学的活性成分の抽出に関し、より具体的には、大麻からの抽出によって得られたカンナビノイドを含む植物性原薬 (BDS) に関する。慢性疼痛、麻痺、神経障害、クローン病、IBS、緑内障、PTSD、不安症、発作、てんかん、自己免疫障害、自閉症、腫瘍、およびがんを治療するために当該抽出物を使用する方法もまた含まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
大麻製品は、何千年もの間、様々な形態で消費されてきた。医学的使用の最初の記述は、西暦1世紀の中国の草本誌に遡る。大麻製品は、薬草茶調合物として経口摂取され、その疼痛緩和特性および睡眠誘発特性のために使用された。
【０００４】
様々な医学的使用のためのより有効かつより安全な大麻抽出物、疼痛および様々な医学的状態を治療するのに有用である特有の活性化合物を提供する抽出方法を提供する必要性が現在存在する。加えて、現在知られている抽出手法は、特定の医療目的のための所望の有効成分を提供するものではない。本発明は、これらの限界を克服し、他の関連する利点を提供するものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、少なくとも95%の総カンナビノイドの混合物および少なくとも1種のテルペン／フラボノイドを含む抽出物を提供する。当該抽出物は、少なくとも4、5、6、7種、またはそれより多くのカンナビノイドを含有する。カンナビノイドは、テトロヒドロカンナビノール酸 (THCa)、カンナビジオール酸 (CBDa)、カンナビノール酸 (CBNa)、カンナビクロメン酸 (CBCa)、テトラヒドロカンナビノール (THC)、カンナビノール (CBN)、カンナビジオール (CBD)、またはカンナビクロメン (CBC) より選択される。いくつかの局面において、カンナビノイドは、THCaおよびCBDa、ならびにCBNa、CBCa、THC、CBN、およびCBCより選択される少なくとも2種のカンナビノイドである。好ましい態様において、カンナビノイドは、THC、CBN、CBC、およびCBDである。別の好ましい態様において、カンナビノイドは、THCa、CBDa、CBNa、およびCBCaである。さらに別の好ましい態様において、カンナビノイドは、THCa、CBDa、THC、CBN、およびCBCである。
【０００６】
テルペン／フラボノイドは、例えば、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、β-ミルセン、またはβ-カリオフィレン、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチン、またはプレゴンである。
【０００７】
本発明により、本発明による抽出物を含有する製剤もまた提供される。例えば、当該製剤は、中鎖トリグリセリド (MCT) を用いて浸出された、本発明による抽出物のいずれかを含有する。当該MCTは、例えばNEOBEE 895である。
【０００８】
好ましくは、当該製剤のpHは少なくともpH 8.0である。
【０００９】
いくつかの製剤においては、THCaの濃度は95%以上であり；CBDaの濃度は1%未満であり；CBNaの濃度は3%未満であり；かつCBCaの濃度は1%未満である。任意で、当該製剤は、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含有する。
【００１０】
他の製剤においては、THCaの濃度は35%以下であり；CBDaの濃度は60%以上であり；THCの濃度は1%未満であり；CBNの濃度は1%未満であり；かつCBCの濃度は1%未満である。任意で、当該製剤は、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含有する。
【００１１】
別の製剤においては、THCaの濃度は40%以上であり；CBDaの濃度は40%以上であり；THCの濃度は1%未満であり；CBNの濃度は1%未満であり；かつCBCの濃度は1%未満である。任意で、当該製剤は、β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含有する。
【００１２】
さらに別の製剤においては、THCの濃度は9%以下であり；CBDの濃度は40%以上であり；CBNの濃度は40%以上であり；かつCBSの濃度は1%未満である。任意で、当該製剤は、β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチンをさらに含有する。
【００１３】
様々な局面において、本発明の製剤は、経口投与、舌下投与、頬側投与、または局所投与用に製剤化される。舌下製剤は、ステビア抽出物などの甘味料をさらに含有する。任意で、舌下製剤は、レモン油、オレンジ油、またはその両方をさらに含有する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、新鮮なまたは生きている大麻植物材料を提供する段階；一次抽出物を生成するために、当該植物材料からカンナビノイドを抽出する段階；脱蝋する段階；および脱蝋化抽出物をパージする段階；を含む、大麻抽出物を調製する方法を提供する。任意で、本方法は、抽出の前にフィトカンナビノイドを脱炭酸する段階をさらに含む。脱炭酸は、例えば、乾燥植物材料を約221°Fの温度で少なくとも15分間加熱し、続いて、約284°Fで少なくとも45分間加熱することによって達成される。いくつかの局面においては、脱蝋化抽出物を284°Fで約45〜74分間加熱し、続いて、約293°Fで少なくとも約55〜90分間加熱する。
【００１５】
抽出は、例えば炭化水素抽出による。脱蝋段階は、一次抽出物に冷エタノールを添加するか、または一次抽出物を約-20°〜約-75°Fの温度で約48時間貯蔵して、蝋様沈殿物を生成する段階、および蝋様沈殿物を濾過によって除去する段階を含む。任意で、脱蝋化抽出物は活性炭を通して濾過する。
【００１６】
大麻植物材料は、花または花および葉からなる。いくつかの局面においては、大麻植物材料を、抽出の前に、少なくとも-10°F〜-50°Fの温度で少なくとも36時間凍結する。好ましくは、大麻植物材料は、特定比率のカンナビノイドを有する単一の種子源または組織培養物から繁殖したものである。いくつかの局面において、大麻植物材料は、最低15%のTHCおよび1%未満のCBDを有する大麻株に由来する。他の局面において、大麻植物材料は、Sour Tsunami x Catatonic株、Sour Tsunami x Sour Tsunami株、Sour Tsunami株、Harlequin株、R4株、ACDC株に由来する。さらなる他の局面において、大麻植物材料は、CBD1、Sour Pineapple、CBD Diesel、Harlequin、ACDC、またはR4に由来する。なおさらなる局面において、大麻植物材料は、Sour Tsunami x Catatonic、Sour Tsunami x Sour Tsunami、Sour Tsunami、Harlequin、R4、Swiss Gold、ACDC、CBD1、Sour Pineapple、またはCBD Dieselに由来する。
【００１７】
本発明はさらに、栄養生長期の大麻植物から採取された新鮮な大麻葉を冷水にさらし (blanch)；低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティング (masticating) ジューサーで葉を搾汁し；およびジュースをフィルターで濾過して微粒子を除去することにより、大麻ジュースを調製するための方法を提供する。任意で、濾過されたジュースは凍結乾燥される。
【００１８】
ジューサーは、例えば低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティングジューサーである。本発明の方法に従って生成されたジュースもまた、本発明に含まれる。いくつかの態様において、大麻ジュースは、大麻花、大麻根、またはその両方から得られる。
【００１９】
本発明はまた、本発明による製剤またはジュースの1つまたは複数をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、またはオピエート依存症、麻痺、神経障害、クローン病、炎症性腸障害、緑内障、発作、てんかん、自閉症、またはがんに付随する症状を軽減する方法を提供する。当該製剤は、1日に4回投与される。例えば、当該製剤は、午前；午後、晩、および就寝時に投与される。
【００２０】
特定の態様において、本発明は、7日間にわたり、総1日用量20 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；7日間にわたり、総1日用量40 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；7日間にわたり、総1日用量80 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；7日間にわたり、総1日用量120 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；ならびに7日間にわたり、総1日用量160 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースを対象に投与することにより、がんを治療する方法を提供する。いくつかの局面において、本方法は、その後毎日、総1日用量200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースを投与する段階、または7日間にわたり、200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュース；ならびにその後毎日、400 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースを投与する段階をさらに含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、1日当たりに使用されるオピエートの量を少なくとも10%減少させ、かつ、14日間にわたり、総1日用量31 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；14日間にわたり、総1日用量56 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；14日間にわたり、総1日用量84 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；14日間にわたり、総1日用量104 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；14日間にわたり、総1日用量89 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；14日間にわたり、総1日用量69 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；14日間にわたり、総1日用量49 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻；ならびに14日間にわたり、総1日用量41 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻を対象に投与することにより、オピオイド依存症を治療する方法を提供する。
【００２２】
任意で、本方法は、その後毎日、総1日用量36 mgのカンナビノイド抽出物および25 mgの生大麻、ならびに3日ごとに、単一用量50 mgの生大麻を投与する段階をさらに含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、総1日用量約28 mg〜42 mgのカンナビノイド抽出物を対象に投与することにより、不安症／PTSDを治療する方法を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、総1日用量約36 mg〜48 mgのカンナビノイド抽出物を対象に投与することにより、慢性疼痛を治療する方法を含む。
【００２５】
当該製剤は、1日に4回投与される。例えば、当該製剤は、午前；午後、晩、および就寝時に投与される。
【００２６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、それらによって包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本発明は、カンナビス・サティバ (cannabis sativa) 植物全体からの様々なカンナビノイド分子およびテルペンの選択的利用を可能にする抽出手順および送達アプローチに一部基づいている。これらの様々なカンナビノイド化合物は、神経系、免疫系、および他の組織における様々なカンナビノイド受容体に選択的に影響を及ぼすように設計される。抽出物は、カンナビノイド、テルペン、および／またはフラボノイドなどの、大麻植物中に含有される不活性化合物および活性化合物を含有する、油性の全植物生成物である。本発明の組成物および本明細書において開示される抽出方法は、別々の経路および受容体を介して媒介される特定の生理的特性を有する抽出物を提供し、数多くの恩恵および利点を提供する。
【００２８】
本発明の抽出物および／または送達方法は、患者に対する幅広い予防、治療、および管理の選択肢を可能にする。いくつかの局面において、本発明の送達方法は、応答性、体重、および月1回〜年4回の検査結果に基づく、ある特定の飽和点まで、週ごとにカンナビノイド投与を積み重ねる方法と共に、マイクロドージングを採用する。
【００２９】
驚いたことに、最終製剤の有効性には、年齢または大麻植物材料、それが貯蔵および処理される温度が重要であること、ならびに特定のカンナビノイド抽出物の比率が重要であることが見出された。重要なことに、非精神活性特性を維持するための抽出物に関しては、大麻植物材料は決して160°Fを超えるまでは加熱されない。好ましくは、本発明による非精神活性抽出物は110°F以下で製剤化される。
【００３０】
大麻は、3つの異なる種、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ (Cannabis indica)、およびカンナビス・ルデラリス (Cannabis ruderalis) を含む、顕花植物の1つの属である。「大麻植物」という用語は、野生型大麻およびその変種をも包含し、それらは、異なる量の個々のカンナビノイドを天然に含有する大麻化学変種を含む。例えば、いくつかの大麻株は、最小限のレベルのTHC（それに付随する高揚感の原因となる主要な精神活性成分である）を産生するように育種され、他の株は、高レベルのTHCおよび他の精神活性カンナビノイドを産生するように選択的に育種されてきた。
【００３１】
大麻植物は、カンナビノイドと称されるテルペンフェノール化合物の特有のファミリーを産生し、これはマリファナを消費することにより経験する「高揚感」をもたらす。大麻植物中に存在することが公知である483種の同定可能な化学成分が存在し、少なくとも85種の異なるカンナビノイドが植物から単離されている。通常最も大量に産生される2種類のカンナビノイドは、カンナビジオール (CBD) および／またはΔ9-テトラヒドロカンナビノール (THC) であるが、THCにのみ精神活性がある。大麻植物は、産生されるTHCの全体量、およびTHC対CBDの比率に基づいた、その化学的表現型または「化学種」により分類される。全体のカンナビノイド産生は環境要因による影響を受けるが、THC/CBD比は遺伝的に決定され、植物の生涯を通して固定されたままである。非薬物植物は、比較的低レベルのTHCおよび高レベルのCBDを産生するのに対して、薬物植物は高レベルのTHCおよび低レベルのCBDを産生する。
【００３２】
最もよく研究されたカンナビノイドには、テトラヒドロカンナビノール (THC)、カンナビジオール (CBD)、およびカンナビノール (CBN) が含まれる。他のカンナビノイドには、例えば、カンナビクロメン (CBC)、カンナビゲロール (CBG)、カンナビニジオール (CBND)、カンナビシクロール (CBL)、カンナビバリン (CBV)、テトラヒドロカンナビバリン (THCV)、カンナビジバリン (CBDV)、カンナビクロメバリン (CBCV)、カンナビゲロバリン (CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル (CBGM) が含まれる。
【００３３】
カンナビノイドは、脱炭酸（熱、光、またはアルカリ性条件によって触媒される）により、それら各々の2-カルボン酸 (2-COOH) から生じる。原則として、カルボン酸型のカンナビノイドは、生合成前駆体の機能を有する。
【００３４】
本明細書において用いられる場合、THC、CBD、CBN、CBC、CBG、CBND、CBL、CBV、THCV、CBDV、CBCV、CBGV、およびCBGMは、脱炭酸型のカンナビノイドを指す。一方、THCa、CBDa、CBNa、CBCa、CBGa、CBNDa、CBLa、CBVa、THCVa、CBDVa、CBCVa、CBGVa、およびCBGMは、酸性型のカンナビノイドを指す。
【００３５】
テトラヒドロカンナビノール (THC) は、大麻植物の主要な精神活性成分である。THCは、その脱炭酸状態においてのみ精神活性がある。カルボン酸型 (THCa)には精神活性がない。
【００３６】
Δ-9-テトラヒドロカンナビノール (Δ9-THC、THC) およびΔ-8-テトラヒドロカンナビノール (Δ8-THC) は、体内で天然に産生される神経伝達物質であるアナンダミドの作用を模倣する。これら2種類のTHCは、脳内のCB1カンナビノイド受容体に結合することによって、大麻に関連した効果をもたらす。THCは、中程度の痛みを緩和し（鎮痛性）、かつ神経保護性であるようであり、その一方で神経炎症を軽減し、かつニューロン新生を促進する能力もまた提供する。THCは、CB1受容体およびCB2受容体に対してほぼ等しい親和性を有する。
【００３７】
カンナビジオール (CBD) には精神活性がなく、THCの精神活性に影響を及ぼさないと考えられた。しかしながら、より高いCBD/THC比を有する大麻の喫煙者は、統合失調症様症状を経験する可能性がより低かったことが、最近の証拠により示されている [15]。このことは心理検査により支持されており、その検査において、参加者は、静脈内THCがCBDと同時投与された場合に、より強度の低い精神病様効果を経験する（PANSS検査を用いて測定）。カンナビジオールは、CB1受容体およびCB2受容体に対する親和性がほとんどないが、カンナビノイドアゴニストの間接的アンタゴニストとして作用する。最近、これは、推定上の新規カンナビノイド受容体であるGPR55、すなわち尾状核および被殻において発現されるGPCRにおけるアンタゴニストであることが見出された。カンナビジオールはまた、5-HT1A受容体アゴニストとして作用することが示されており、その作用はその抗うつ効果、抗不安効果、および神経保護効果に関与している。
【００３８】
カンナビジオールは、痙攣、炎症、不安症、および嘔気を軽減するようである。CBDは、CB1受容体よりもCB2受容体に対してより高い親和性を有する。CBDは、前駆体がTHCと共通であり、低THC大麻株における主要なカンナビノイドである。CBDは、哺乳動物において、THCと関連した短期記憶喪失を予防する上で明らかに役割を果たす。
【００３９】
カンナビノール (CBN) はTHC分解の一次産物であり、通常は新鮮な植物中にカンナビノールはほとんど存在しない。貯蔵中、ならびに光および空気への曝露により、THCが分解されるにつれて、CBN含量は増加する。CBNの精神活性は軽度にすぎない。CB2受容体に対するCBNの親和性は、CB1受容体に対する親和性よりも高い。
【００４０】
カンナビゲロール (CBG) は、非精神異常発現性であるが、それでもやはり大麻の全体的効果に影響を及ぼす。CBGは、α2-アドレナリン受容体アゴニスト、5-HT1A受容体アンタゴニスト、およびCB1受容体アンタゴニストとして働く [31]。CBGは、CB2受容体にも結合する [31]。
【００４１】
テトラヒドロカンナビバリン (THCV) は、大麻のある特定の中央アジア株および南部アフリカ株において多く見られる。THCVは、CB1受容体におけるTHCのアンタゴニストであり、THCの精神活性効果を弱める。
【００４２】
カンナビジバリン (CBDV) は、通常はカンナビノイドプロファイルの微量成分である。
【００４３】
カンナビクロメン (CBC) には精神活性がなく、THCの精神活性に影響を及ぼさない。熱帯性大麻変種において、より多く見られる。効果には、抗炎症および鎮痛が含まれる。
【００４４】
カンナビノイドに加えて、大麻植物は、カンナビノイドの構成要素である有機炭化水素の多様な群であるテルペンを産生する。
【００４５】
100種を超える異なるテルペンが大麻植物において同定されており、すべての株に、特有のテルペン型および組成がある傾向にある。テルペンは、カンナビノイドと相乗的に作用して、治療効果を提供する。大麻中に見出されるいくつかの一般的なテルペンの例には、以下のものが含まれる。
【００４６】
ボルネオール： メントール、樟脳、松、樹木。メントールに容易に変換され得る。漢方医学では「鎮静剤」と見なされる。疲労、疾病およびストレスからの回復に対して指向される。
【００４７】
カリオフィレン： スパイシー、甘味、樹木、丁子、樟脳、ピリっとした刺激。CB2受容体に弱く結合する。局所として、歯痛のための抗炎症および鎮痛治療の成分の1つである。多量にある場合、カルシウムおよびカリウムイオンチャネルのブロッカーである。結果として、心筋によってもたらされる圧力を妨げる。
【００４８】
シネオール／ユーカリプトール： スパイシー、樟脳、リフレッシュ、ハッカ味。循環、疼痛緩和を高めるために用いられ、かつ血液脳関門を容易に通過して、迅速な嗅覚反応を誘発する。
【００４９】
Δ3カレン： 甘味、松、ヒマラヤスギ、森林、辛味。芳香療法では、D-3-カレンの豊富なイトスギ油が、過剰な体液、涙液、鼻水、過剰な月経流、および汗を乾燥させるために用いられる。
【００５０】
リモネン： 柑橘類（オレンジ、タンジェリン、レモン、およびグレープフルーツ）、ローズマリー、ビャクシン、ペパーミント。捕食者が嫌う。多くの果実の外皮および花に見出される。他のある特定のテルペンの存在と共に、リモネンは、抗菌薬、抗真菌薬、抗うつ薬、および抗発現物質となり得る。これは、細胞膜を迅速に透過することにより、他のテルペンの吸収を相乗的に促進し得る。その結果、収縮期血圧が上昇し得る。
【００５１】
リナロール： フローラル（春の花）、ユリ、柑橘類、および砂糖漬け香辛料。抗不安特性および鎮静特性を有する。
【００５２】
ミルセン： 丁子様、土、グリーン-植物性、柑橘類、トロピカルマンゴーおよびハッカ味ニュアンスを伴いフルーティー。マリファナの大部分の変種中に見出される、最も一般的なテルペンである。メントール、シトロネラ、およびゲラニオールの構成成分である。抗菌、消毒、鎮痛、抗酸化、抗発現物質、抗うつ、抗炎症、および筋弛緩効果を有する。ミルセンは細胞膜の透過性に影響を及ぼし、より多くのTHCが脳細胞に到達することを可能にする。
【００５３】
ピネン： α： 松葉、ローズマリー、β：ディル、パセリ、ローズマリー、バジル、ノコギリソウ、バラ、ホップ、松の木およびその樹脂と関連したなじみのある匂い。ピネンは、精神集中および活力を高めることができると同時に、去痰薬、気管支拡張薬、および局所消毒薬として作用し得る。これは血液脳関門を容易に通過し、そこで、情報伝達分子であるアセチルコリンを破壊するアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害し、結果としてよりよい記憶をもたらす。低アセチルコリンレベルを引き起こすTHCの活性と対抗し得る。
【００５４】
プレゴン： ミント、樟脳、ローズマリー、キャンディ。プレゴンは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。すなわち、それは、記憶を蓄えるために脳によって用いられるアセチルコリンを破壊するタンパク質の作用を停止させる。
【００５５】
様々な局面において、本発明は、所定の比率のカンナビノイドを有する大麻抽出物を提供する。カンナビノイドアッセイのための標準条件、およびカンナビノイド含量（%）を算出する方法は、当技術分野において周知である。
【００５６】
抽出物は、少なくとも95%の総カンナビノイドの混合物であり、テルペンおよび／またはフラボノイドを含む。好ましくは、当該抽出物は、テトロヒドロカンナビノール酸 (THCa)、カンナビジオール酸 (CBDa)、カンナビノール酸 (CBNa)、カンナビクロメン酸 (CBCa)、テトラヒドロカンナビノール (THC)、カンナビノール (CBN)、カンナビジオール (CBD)、およびカンナビクロメン (CBC) などの、少なくとも4種のカンナビノイドの混合物を含有する。
【００５７】
いくつかの態様において、抽出物は、THCaおよびCBDa、ならびにCBNa、CBCa、THC、CBN、およびCBCより選択される少なくとも2種のカンナビノイドを含有する。他の態様において、抽出物は、THC、CBN、CBC、およびCBDを含む。さらなる態様において、抽出物は、THCa、CBDa、CBNa、およびCBCaを含む。他の態様において、抽出物は、THCa、CBDa、THC、CBN、およびCBCを含む。
【００５８】
抽出物中のテルペンおよび／またはフラボノイドには、例えば、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、β-ミルセン、β-カリオフィレン、d-リモネン、カンフラビンA、アピゲニン、ケルセチン、またはプレゴンが含まれる。
【００５９】
薬学的活性薬剤としてカンナビノイドを含有する薬学的製剤を製造するため、本発明の抽出物を1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と共に製剤化することができ、または蒸発のため薬学的に許容される表面上に沈着させることができる。
【００６０】
したがって、さらなる局面において、本発明は、少なくとも1種の大麻植物変種からの抽出物である物質を活性薬剤として含む薬学的組成物を作製する方法を提供する。
【００６１】
個別の抽出物を、異なるカンナビノイド含量を有する単一の大麻植物変種（例えば、高THC植物および高CBD植物）から調製し、次いで共に混合または混和した後に製剤化して、最終的な薬学的組成物を製造することができる。このアプローチは、例えば、最終製剤中に規定の重量比の個々のカンナビノイドを得ることが望ましい場合に好ましい。あるいは、規定のカンナビノイド含量の1種または複数種の大麻植物変種に由来する植物材料を共に混合した後に、所望のカンナビノイド含量を有する単一の植物性原薬を抽出することができ、次いでこれを最終的な薬学的組成物に製剤化することができる。
【００６２】
抽出物を、任意の簡便な薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に製剤化して、薬学的組成物を製造することができる。希釈剤、担体、または賦形剤の選択は、所望の剤形に依存し、所望の剤形は、患者への意図される投与経路に依存する。好ましい剤形には、ポンプ式またはエアロゾルのスプレーを介する投与のための液体剤形、錠剤、トローチ剤、ゲル剤、カプセル剤、坐剤、散剤など、およびヴェポライザーが含まれる。このような剤形は、当業者に公知の薬学的製剤化の標準原理に従って調製することができる。
【００６３】
液体製剤が特に好ましい。本発明を限定することは意図されていないが、カンナビノイドの投与に特に好ましい製剤は、中鎖トリグリセリド (MCT) を用いて浸出された、本発明による抽出物の液体製剤である。MCTは、ヒトが消費するのに適したものである。MCTは、C-6；C-8；C-10：C12脂肪酸の任意の組み合わせから構成され得る。例えば、MCTは、97%：3% C-8：C-10；C-12脂肪酸から構成される（例えば、NEOBEE 895）。好ましくは、製剤のpHは少なくともpH 8.0である。製剤は、経口投与、舌下投与、頬側投与、または局所投与に適している。舌下投与に用いられる場合、製剤は任意で、ステビア抽出物などの甘味料、およびまたはレモン油、オレンジ油、もしくはその両方などの香味料を含む。
【００６４】
好ましい製剤は、THCaが95%以上であり；CBDaが1%未満であり；CBNaが3%未満であり；かつCBCaが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。いくつかの局面において、当該製剤は、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、およびケルセチンをさらに含む。この好ましい製剤は、本明細書においてPRANA 1と称される。
【００６５】
別の好ましい製剤は、THCaが35%以下であり；CBDaが60%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。いくつかの局面において、当該製剤は、d-リモネン、リナロール、1,8-シネオール（ユーカリプトール）、α-ピネン、テルピネオール-4-オール、p-シメン、ボルネオール、Δ-3-カレン、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、およびケルセチンをさらに含む。この好ましい製剤は、本明細書においてPRANA 2と称される。
【００６６】
さらに別の好ましい態様において、製剤は、THCaが40%以上であり；CBDaが40%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。いくつかの局面において、当該製剤は、β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、およびケルセチンをさらに含む。この好ましい製剤は、本明細書においてPRANA 3と称される。
【００６７】
さらなる態様において、製剤は、THCが9%以下であり；CBDが40%以上であり；CBNが40%以上であり；かつCBSが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。いくつかの局面において、当該製剤は、β-ミルセン、β-カリオフィレン、プレゴン、α-テルピネオール、β-シトステロール、カンフラビンA、アピゲニン、およびケルセチンをさらに含む。この好ましい製剤は、本明細書においてPRANA 4と称される。
【００６８】
抽出物は、用量当たり5 mg、10 mg、20 mg、または50 mgの総カンナビノイドを提供する剤形で、経口使用のために製剤化される（例えば、カプセル剤）。舌下使用のためには、抽出物は、1滴当たり0.5、1 mg、または2 mgを提供するように製剤化される。
【００６９】
いくつかの適用において、患者は、本発明の抽出物および製剤中の不活性（すなわち、カルボン酸型）カンナビノイドを活性化する（すなわち、脱炭酸する）ことが有利であることを見出し得る。本発明の抽出物および製剤を160°Fを上回る温度で加熱することにより、抽出物および製剤の不活性カンナビノイド（例えば、THCaおよびCBDa）を活性カンナビノイド（THCおよびCBD）に変換することができる。例えば、本発明の抽出物および製剤を含有する容器を、熱湯（212°F）中に約30分間入れておく。
【００７０】
したがって、本発明はさらに、THAおよびCBDがその活性化された脱炭酸型である、PRANA 1、PRANA 2、およびPRANA3と同じ比率のカンナビノイドを有する抽出物ならびにその製剤を企図する。
【００７１】
本発明の方法を用いて、大麻植物材料からカンナビノイドに富んだ抽出物を調製することができる。その方法は、新鮮なまたは生きている大麻植物材料を提供する段階；一次抽出物を生成するために、新鮮なまたは生きている植物材料からカンナビノイドを抽出する段階；脱蝋化抽出物を生成するために、一次抽出物を脱蝋する段階、および大麻抽出物を生成するために脱蝋化抽出物をパージする段階を含む。任意で、本方法は、抽出する段階の前に、フィトカンナビノイドを脱炭酸する段階を含む。
【００７２】
カンナビノイド酸の脱炭酸は時間および温度と関係があり、したがって、より高温では、所与の量のカンナビノイド酸を完全に脱炭酸するのに要する時間はより短くなる。しかしながら、脱炭酸の適切な条件を選択する際には、望ましい薬理学的カンナビノイドの望ましくない分解産物への熱分解、特にTHCのカンナビノール (CBN) への熱分解を最小限に抑えることを考慮しなければならない。好ましくは、脱炭酸は多段階加熱工程で行われる。例えば、フィトカンナビノイドは、例えば、乾燥植物材料を約221°Fの温度で少なくとも15分間加熱し、続いて約284°Fで少なくとも45分間加熱することにより、脱炭酸される。当技術分野において公知の、フィトカンナビノイドを脱炭酸する他の適切な方法を使用することもできる。
【００７３】
いくつかの局面においては、結果として得られた大麻抽出物を、284°Fで約45〜74分間加熱し、続いて約293°Fで少なくとも約55〜90分間加熱する。
【００７４】
大麻植物材料は、花または花および葉からなる。好ましくは、大麻植物材料を、乾燥の前に、少なくとも-10°F〜 -50°Fの温度で少なくとも36時間凍結する。
【００７５】
大麻植物材料は、特定比率のカンナビノイドを有する単一の種子源または組織培養物もしくはクローンから繁殖したものである。
【００７６】
当技術分野において公知の、抽出のための任意の適切な方法を使用することができる。例えば、抽出は、炭化水素抽出、超臨界CO2、またはNEOBEE 896 MCTである。
【００７７】
当技術分野で公知の任意の方法により、一次抽出物を脱蝋することができる。例えば、冷エタノールを添加することにより、または一次抽出物を約-20°F〜約-75°Fの温度で約48時間貯蔵することにより、一次抽出物を脱蝋する。脱蝋により、蝋様沈殿物が生じる。蝋様沈殿物は、濾過によって除去する。任意で、脱蝋化抽出物は活性炭を通される。
【００７８】
いくつかの局面において、大麻植物材料は、最低15%のTHCおよび1%未満のCBDを有する大麻株に由来する。他の局面において、大麻植物材料は、最低10%のCBDおよび10%未満のTHCを有する大麻株に由来する。例えば、大麻植物材料は、Sour Tsunami x Catatonic株、Sour Tsunami x Sour Tsunami株、Sour Tsunami株、Harlequin株、R4株、またはACDC株に由来する。他の態様において、大麻植物材料は、CBD1、Sour Pineapple、CBD Diesel、Harlequin、ACDC、またはR4に由来する。さらに別の態様において、大麻植物材料は、Sour Tsunami x Catatonic、Sour Tsunami x Sour Tsunami、Sour Tsunami、Harlequin、R4、Swiss Gold、ACDC、CBD1、Sour Pineapple、またはCBD Dieselに由来する。
【００７９】
本発明はまた、栄養生長期の大麻植物から採取された新鮮な大麻葉を冷水にさらす段階；低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティングジューサーで葉を搾汁する段階；ジュースをフィルターで濾過して微粒子を除去する段階を含む、大麻ジュースを調製するための方法を提供する。任意で、ジュースは凍結乾燥される。ジューサーは、低温圧搾ジューサーまたはマスティケーティングジューサーである。いくつかの局面において、ジュースは、大麻花、大麻根、またはその両方から得られた大麻ジュースをさらに含む。
【００８０】
生大麻のジュースは、特有の治癒利点を提供する。CBD酸およびTHC酸などのカンナビノイド酸として公知の植物化学物質は、収穫後に直ちに分解され、そのためこれらの化合物は、調理済み「メディブル (medible)」、喫煙物、または気化物などの伝統的な調製物では得られない。カンナビノイド酸の治癒利点は、化学物質が分解される前の短期間にのみ存在し、そのため搾汁段階は、収穫後直ちに行われる必要がある。扇葉がジュースの大部分を構成するべきであり、かつ少量の大麻花を添加することは有利であり得る。
【００８１】
大麻の抽出物およびジュースは、多くの医学的状態に対して広範囲にわたる有益な効果を有する。
【００８２】
慢性疼痛、麻痺、神経障害、クローン病、炎症性腸障害（IBSおよびIBD）、緑内障、PTSD、不安症、発作、てんかん、自己免疫障害、自閉症、腫瘍、およびがんはいずれも、大麻の使用によって制御されることが、いくつかの研究により示されている。加えて、他の薬物療法には反応しない嘔気および嘔吐は、大麻の使用により助けられることが示されている。オピエートへの依存もまた、大麻の使用により制御されることが示されている。
【００８３】
したがって、本発明はまた、本発明による製剤のいずれか1つを対象に投与する段階を含む、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、またはオピエート依存症、麻痺、神経障害、クローン病、炎症性腸障害、緑内障、発作、てんかん、自閉症、またはがんに付随する症状を軽減する方法を含む。いくつかの態様において、対象は、大麻抽出物を含有する製剤およびジュース形態の生大麻の両方を投与される。
【００８４】
いくつかの態様において、製剤は1日に4回投与される。例えば、製剤は、午前、午後、晩、および就寝時に投与される。製剤は、投与される時刻に応じてカンナビノイドの比率が異なるように投与される。例えば、より少量のTHC（およびより多量のTHCa）を含有する製剤は、覚醒時間中に投与される。一方で、より多量のTHC（およびより少量のTHCa）を含有する製剤は、就寝時刻前に投与される。例示的な日中製剤は、THCaが95%以上であり；CBDaが1%未満であり；CBNaが3%未満であり；かつCBCaが1%未満である；カンナビノイド混合物、THCaが35%以下であり；CBDaが60%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物、またはTHCaが40%以上であり；CBDaが40%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。例示的な就寝時製剤は、THCが9%以下であり；CBDが40%以上であり；CBNが40%以上であり；かつCBSが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む。
【００８５】
好ましくは、THCaが95%以上であり；CBDaが1%未満であり；CBNaが3%未満であり；かつCBCaが1%未満である；カンナビノイド混合物を含む製剤は、午前中に投与される。好ましくは、THCaが35%以下であり；CBDaが60%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物は、午後に投与される。好ましくは、THCaが40%以上であり；CBDaが40%以上であり；THCが1%未満であり；CBNが1%未満であり；かつCBCが1%未満である；カンナビノイド混合物は、晩に投与される。
【００８６】
様々な局面において、本発明の方法は、カンナビノイドの総量を時間と共に増加させる漸増投与レジメンを採用することによりカンナビノイド含有化合物を投与する段階を含む。例えば、投与されるカンナビノイドの量は、応答性、体重、および月1回〜年4回の検査結果に基づく、ある特定の飽和点まで、週ごとに増加される。オピオイド依存症を治療するために、オピエートは徐々にカンナビノイドに置き換えられる。
【００８７】
好ましい方法において、
a. 7日間にわたり、総1日用量20 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
b. 7日間にわたり、総1日用量40 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
c. 7日間にわたり、総1日用量80 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；
d. 7日間にわたり、総1日用量120 mgのカンナビノイド抽出物および50 mgの生大麻ジュース；ならびに
e. 7日間にわたり、総1日用量160 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュース
を対象に投与することにより、がんが治療される。
【００８８】
いくつかの態様においては、この投与レジメンの後に、その後毎日、総1日用量200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースが対象に投与される。別の態様においては、この投与レジメンの後に、7日間にわたり、200 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュース；ならびにその後毎日、400 mgのカンナビノイド抽出物および100 mgの生大麻ジュースが対象に投与される。
【実施例】
【００８９】
実施例1：大麻の調製および貯蔵
新鮮な大麻植物材料（花／花葉）を、特定の出発比率のカンナビノイドを有する単一の種子源または組織培養物に由来する母本から採取した挿木から繁殖した植物から収穫する。
【００９０】
大麻植物材料（花／花葉）は、収穫後直ちに新鮮凍結状態で貯蔵する。
【００９１】
好ましくは、当該植物材料を-10°F〜 -50°Fの温度で10分間急速冷凍させる。当該植物材料を、抽出の前に、真空密封バッグ中で最低36時間貯蔵する。出発大麻植物材料を、90%のカンナビノイドおよび／またはフィトカンナビノイド濃縮型で抽出する。
【００９２】
実施例2：不活性カンナビノイドの抽出
新鮮凍結状態で貯蔵した大麻花（実施例1を参照されたい）を、まだ凍結状態であるうちに、キュアリングふるい (curing screen) 上で優しくばらばらに広げる。新鮮凍結植物材料を、160μ〜220μのふるい上で0.7インチ未満の小片になるように優しく分離して広げ、風乾させる。
【００９３】
植物材料（不活性植物物質）を、Emotek Obe Dosなどの閉ループ炭化水素抽出装置、またはこれらの特定要件を満たす同等の超臨界CO2抽出機器／方法の内部のステンレス製シリンダー中に入れる。
【００９４】
液体炭化水素 (99%) を生成物中に流し、カ氏-20°F〜 -75°Fの温度にて（45ポンドの圧力）の加圧下でおよそ45分間維持する。
【００９５】
結果として得られた材料を脱蝋して、不活性蝋様物質を除去する。脱蝋は、液体炭化水素に二次ガスを加えることにより；濾過除去される冷エタノールでの洗浄により、または抽出物溶液を-20°F〜 -75°Fでおよそ48時間貯蔵することにより達成される。結果として得られた蝋様沈殿物は、20μm膜を通して濾過することにより除去し、活性炭を通す。
【００９６】
最終的に、抽出物を、最低1/2 hpの3425 ripオイルレスコンプレッサーを備えた溶媒対応の回収ポンプを用いて、真空加圧ユニットAcross International Digital Vacuum Drying Oven下でおよそ48時間パージする。
【００９７】
最終生成物を取り出し、光に曝露させずに琥珀色ガラス貯蔵容器中で貯蔵し、生成物の製剤化が必要になるまで40°F未満の温度で貯蔵する。
【００９８】
実施例3：活性カンナビノイドの抽出
大麻花を、実施例2と同様に風乾させる。大麻花が風乾された時点で、大麻植物材料を、221°Fの科学的無菌格納オーブンに15分間入れ、再度284°Fのオーブンに45分間入れる。この工程により、フィトカンナビノイドは順を追って脱炭酸される。大麻植物材料が脱炭酸された時点で、それは活性状態で抽出される。
【００９９】
新鮮大麻植物材料（活性植物材料）を、閉ループ炭化水素抽出内部のステンレス製シリンダー中に入れる。液体炭化水素 (99%) を生成物中に流し、カ氏-20°F〜 -75°Fの温度にて（45ポンドの圧力）の加圧下でおよそ45分間維持する。
【０１００】
結果として得られた材料を脱蝋して、不活性蝋様物質を除去する。脱蝋は、液体炭化水素に二次ガスを加えることにより；濾過除去される冷エタノールでの洗浄により、または抽出物溶液を-20°F〜 -75°Fでおよそ48時間貯蔵することにより達成される。結果として得られた蝋様沈殿物は、20μm膜を通して濾過することにより除去し、活性炭を通す。
【０１０１】
最終的に、抽出物を、最低1/2 hpの3425 ripオイルレスコンプレッサーを備えた溶媒対応の回収ポンプを用いて、真空加圧ユニットAcross International Digital Vacuum Drying Oven下でおよそ48時間パージする。
【０１０２】
結果として得られた脱炭酸されたCBD:THC油を284°Fで45〜75分間および293°Fの第2温度で55分〜90分間加熱することにより、この油をCBD:CBN（>90% CBD:THCと定義される）油に変換する。
【０１０３】
最終生成物を取り出し、光に曝露させずに琥珀色ガラス貯蔵容器中で貯蔵し、生成物の製剤化が必要になるまで40°F未満の温度で貯蔵する。
【０１０４】
実施例3：NEOBEE 895 MCTを用いる抽出
特定の出発比率のカンナビノイド1:1、2:1、3:1、4:1、8:1、18:1、20:1、30:1、50:1、70:1を有する、キュアリングし乾燥させた大麻花、花ロジン (flower rosin)、ハッシュロジン (hash rosin)、ハシッシュ (hashish)、またはキフ (kif) から開始する。大麻花は、3%未満の水分含量に乾燥させ、0.7インチ未満の小片になるように優しく分離するか、または2 mm〜3 mmサイズの片になるように微粉砕すべきである。大麻花、花ロジン、ハッシュロジン、ハシッシュ、またはキフをNEOBEE 895 MCTと組み合わせる。大麻とMCTの比率は、出発材料、試験結果、比率、および望ましいmg/ml結果に基づいて決定される。例えば、50 gの20%大麻花を100 mlのMCT油と組み合わせる。所望のカンナビノイドを抽出し、MCT油中に浸出させるために、MCT油および出発大麻材料を、セ氏41度／カ氏106度のブルーワー、ダブルボイラー中、またはヒートプレート上で共に最低3時間加熱する。油を15ミクロンのステンレス製フィルターまたはシルクスクリーンに通して濾して、油から大麻内容物を分離する。真空下でブフナー漏斗および5ミクロンの濾過システムを利用することで、濾過の最良の結果が生じる。浸漬された大麻内容物を押して残りの油をすべて取り出し、濾過し、これを、濃縮され浸出されたTHCaおよび/またはCBDa NEOBEE 895 MCT混合物に戻し加える。カンナビノイドはなお酸性型のTHCaおよび／またはCBDaであるため、この最初の混合物は不活性状態であると見なされる。浸出された大麻およびNEOBEE 895 MCT 油をセ氏105度／カ氏221度で15分間加熱し、セ氏140度／カ氏284度で45分〜120分間繰り返し、フィトカンナビノイドを活性化させてTHCおよび／またはCBDにすることができる。活性内容物をMCTオイル中に浸出させるために、脱炭酸された大麻花、花ロジン、ハッシュロジン、ハシッシュ、またはキフのTHCまたはCBNをNEOBEE 895 MCTと組み合わせ、セ氏41度／カ氏106度で共に最低3時間加熱することもできる。この工程を用いて、カプセル剤、舌下剤、局所剤、経皮剤などのための、特定の比率およびミリグラム／ミリリットル投薬量を有するすべての生成物が創出される。
【０１０５】
実施例4：花およびハッシュロジンの抽出
大麻花は、水分量が10%未満になるまでキュアリングする。大麻花が風乾された時点で、大麻植物材料を、15μ、25μ、90μ、および120μを含む範囲のミクロン等級を有するステンレス製またはナイロンシルクスクリーンのスリーブ中に入れる。出発材料の、バブルハッシュ (bubble hash) またはキフとしてのみ公知の分離されたトリコーム (trichome) 頭部に対する花に基づいて、所望のミクロン等級が用いられる。これらのスリーブ中の花、ハッシュ、またはキフを、PTFE 3x flourmerコーティングシートまたは非付着性パーチメント紙の間に挟む。抽出されたカンナビノイド油および樹脂を収集するために、シートの幅は、ナイロンまたはステンレス製スクリーンよりも最低2倍広くする。所望の結果に応じて、100〜300度の範囲の熱を4秒〜3分の範囲で加えて、最低2500 psiの圧力で、機械的熱プラテンプレスを使用する。この工程により、生大麻花中に存在するカンナビノイドおよびテルペンが、THCa、THC、CBDa、CBD、CBGa、CBG、CBN、CBLが濃縮された状態で、機械的に分離される。樹脂をPTFEまたは非付着性パーチメント紙から回収し、秤量し、プラスチック密封バッグまたはガラスパイレックス中でカ氏32度以下の温度にて貯蔵する。本文書中に記載される様々な送達方法、すなわち、カプセル、局所、経皮、舌下のための所望の製剤、比率、および濃度を作製するために、この種の機械的に分離された大麻樹脂および抽出物は、後にNEOBEE 895 MCTと組み合わせる。
【０１０６】
実施例5：生大麻の調製
CBD含有量の高い植物は、非CBD産生株よりもより多くのCBD酸を含有しているため、搾汁するのに最良である。
【０１０７】
工程：
1. 本発明者らは、開花サイクル中ではなく生育中の新鮮な大麻葉のみを採取する。
2. きれいにするために、葉を冷水にさらす。
3. 次いで、低温圧搾ジューサーまたは市販のマスティケーティングジューサーを用いて、葉を搾汁する。
4. ジュースをステンレス製フィルターで濾過して、いかなる微粒子も除去する。
5. ジュースを1 oz容器または10 oz容器に直ちに注ぎ、-50°Fで凍結乾燥させる。
6. 凍結乾燥された大麻ジュースは、カプセル形態、小包で使用することができ、またはこれに医療食品を用いて浸出されることができる。
【０１０８】
実施例6：大麻抽出物の製剤化
40 mlのNEOBEE 895当たり、上記の方法によって生成された、最低95%の総カンナビノイド濃度を有する大麻油1グラムを、光に曝露させずに、90°F未満かつ70°F以上の温度でおよそ24時間混合する。結果として得られた浸出物をNEOBEE 895と混合して、総カンナビノイドが5 mg、10 mg、20 mg、および50 mgのカプセル剤を製造する。舌下製剤に関しては、結果として得られた浸出物0.5 gまたは350 mgを、9 mlのNEOBEE 895ならびに1mlの天然甘味料および香味用添加物（ステビア、truvia、キシオトール (xyotol)、レモン、オレンジ）と混ぜ合わせる。
【０１０９】
実施例7：がん／腫瘍の治療および管理のための例示的な積み重ねプロトコール
第1週
午前：
＋凍結された1/4オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（50 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋5 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋5 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋5 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋5 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：20 mg + 50 mg生
【０１１０】
第2週
午前：
＋凍結された1/4オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（50 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋10 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋10 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋10 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋10 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：40 mg + 50 mg生
【０１１１】
第3週（最小維持用量）
午前：
＋凍結された1/4オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（50 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋20 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋20 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋20 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋20 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：80 mg + 50 mg生
【０１１２】
第4週
午前：
＋凍結された1/4オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（50 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋30 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋30 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋30 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋30 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：120 mg + 50 mg生
【０１１３】
第5週
午前：
＋凍結された0.5オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（100 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋40 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋40 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋40 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋40 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：160 mg + 100 mg生
【０１１４】
第6週（高度維持用量）
午前：
＋凍結された0.5オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（100 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋50 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋50 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋50 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋50 mg Prana P4カプセル剤
1日に吸収される総カンナビノイド：200 mg + 100 mg生
【０１１５】
第7週〜第12週（高度段階）
午前：
＋凍結された0.5オンスの、新鮮凍結された生大麻ジュースの専有混合物（100 mg生）、またはリンゴジュース、スーパースムージー、もしくは抗炎症ジュース飲料に添加された粉末の生大麻ジュース。
＋100 mg Prana P1カプセル剤
午後：
＋100 mg Prana P2カプセル剤
夕食：
＋100 mg Prana P3カプセル剤
就寝時：（30分前）
＋100 mg Prana P4カプセル剤
【０１１６】
実施例7：不安症／PTSDのための例示的プロトコール
午前
＋5 mg〜10 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1、THC:CBD）
＋2 mg〜4 mg Prana P4 CBD:CBN舌下剤 (1:1)
午後：
＋2 mg〜4 mg Prana P4 CBD:CBN舌下剤 (1:1)
1日を通して不安またはPSTDを感じる場合に使用。
夕食後：
＋5 mg〜10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1、THCa:CBDa）
＋4 mg Prana P4 CBD:CBN舌下剤 (1:1)
就寝時： 
＋10 mg Prana P4 CBNカプセル剤
【０１１７】
実施例8：慢性疼痛のための例示的プロトコール
午前：
＋5 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1、THC:CBD）
＋2 mg〜4 mg Prana P1 THCa舌下剤
午後：
＋5 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1、THC:CBD）
＋2 mg〜4 mg Prana P1 THCa舌下剤（必要に応じて）
夕食：
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1、THCa:CBDa）
＋2 mg〜4 mg Prana P1 THCa舌下剤
就寝時：
＋10 mg Prana P4 CBNカプセル剤
【０１１８】
実施例9：オピエート依存症のための例示的プロトコール
注記：これは16週プログラムである。
第1週および第2週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋2 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1、THC:CBD）
午後：
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋2 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋2 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋2 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日の総カンナビノイド：31 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１１９】
第3週および第4週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋10 mg Prana P1 カプセル剤
＋4 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋10 mg Prana P1 THCaカプセル剤
＋4 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋10 mg Prana P1 THCaカプセル剤
＋4 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋4 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：56 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２０】
第5週および第6週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋15 mg Prana P1 THCaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋15 mg Prana P1 THCaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋15 mg Prana P1 THCaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋15 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋6 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：84 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２１】
第7週および第8週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋20 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋20 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋20 mg Prana P1 THCカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋20 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋6 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：104 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２２】
第8週および第9週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋15 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋15 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋15 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋20 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋6 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：89 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２３】
第10週および第11週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋10 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋10 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋10 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋15 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋6 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：69 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２４】
第12週および第13週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
午後：
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋5 mg Prana P1 Pranaカプセル剤
＋6 mg Prana P2 CBD AM舌下剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋6 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：49 mg + 50 mg生
オピエートを10%〜20%減少させる
【０１２５】
第14週および第15週
午前：
＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤
＋5 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1）
午後：
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤
＋5 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1）
夕食：
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤
＋5 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1）
就寝時：（30分前）
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋4 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：41 mg + 50 mg生
オピエートを80〜90%減少させるべきである
【０１２６】
第16週＋
＋3日ごとに＋Prana P5‐100 gm生または10 gm粉末
午前：
＋10 mg Prana P2 CBD AMカプセル剤（2:1〜3:1）
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤（疼痛のために必要に応じてのみ）
午後：
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤（疼痛のために必要に応じてのみ）
夕食：
＋10 mg Prana P3 CBD PMカプセル剤（2:1〜1:1）
＋4 mg Prana P1 THCa舌下剤（疼痛のために必要に応じてのみ）
就寝時：（30分前）
＋4 mg Prana P4舌下剤CBD:CBN (1:1)
1日に吸収される総カンナビノイド：36 mg + 25 mg生
オピエートを90%〜100%減少させるべきである。
【０１２７】
他の態様
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、前述の説明は例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。他の局面、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2017535539.tif 000002
2017535539.tif 000003
2017535539.tif 000004