(57)【要約】エストラジオール及びプロゲステロンを必要とするヒト被験者にこれらを同時投与するための薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含む可溶化剤と、を含む。
2017516768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項２】
前記被験者への前記組成物の投与が、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記被験者への前記組成物の投与が、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記被験者への前記組成物の投与が、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記被験者への前記組成物の投与が、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項９】
前記被験者への前記組成物の投与が、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記被験者への前記組成物の投与が、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項８又は９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記被験者への前記組成物の投与が、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記被験者への前記組成物の投与が、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項１６】
前記被験者への前記組成物の投与が、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記被験者への前記組成物の投与が、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１５又は１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記被験者への前記組成物の投与が、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記被験者への前記組成物の投与が、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記被験者への前記組成物の投与が、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記被験者への前記組成物の投与が、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２２又は２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記被験者への前記組成物の投与が、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記被験者への前記組成物の投与が、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有する被験者を治療する方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の有効量の薬学的組成物を、前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記被験者が女性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験者が子宮を有する女性である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有する被験者を、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物で治療する方法であって、
可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤が中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含む、薬学的組成物を前記被験者に投与することと、
前記薬学的組成物の単回投与又は初回投与約２４時間〜３６時間後に、前記被験者から血漿サンプルを採取することと、
エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定し、前記１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータについて薬物動態値を決定することと、を含み、
表１８〜２１のいずれか１つに開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、方法。
【請求項３３】
前記薬学的組成物が、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、表１８に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬学的組成物が、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、表１９に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的組成物が、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、表２０に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬学的組成物が、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、表２１に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年５月２２日出願の、米国特許仮出願第６２／００２，０９０号の優先権を主張するものであり、この内容は、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、ホルモン補充療法のための薬学的組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、ホルモンを十分に産生しない女性においてホルモン濃度を増加させるよう設計されている一群の薬剤のうちの１種以上の使用を包含する薬物療法である。ＨＲＴは、循環するエストロゲン及びプロゲステロンホルモンが減少することにより引き起こされる症状を、被験者の閉経前期、閉経周辺期、閉経期、又は閉経後期において、緩和したり防いだりすることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、天然ホルモン補充療法が必要な被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、可溶化剤は中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油であり、薬学的組成物は、被験者に投与されるとき、被験者の血漿サンプルにおいて、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ（例えば、エストラジオール、プロゲステロン、エストロン、又は総エストロンについて、本明細書の例えば表１８〜２１に記載されるような、曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）又はＣｍａｘ）をもたらす。
【０００５】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１種のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸のグリセリドを含む、可溶化剤を含む。いくつかの実施形態では、グリセリドエステルは、モノ及びジグリセリド（例えば、グリセリルカプリレート／カプレート）の混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は主にＣ８〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、界面活性剤（例えば、ラウロイルポリオキシグリセリド）を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．０５、０．１、０．１２５、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５、又は２．００ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、又は４００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．２５ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約５０ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約５０ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約１００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約１００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約２００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０００７】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０００８】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０００９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００１０】
いくつかの実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンを必要とするヒト被験者に、これらを同時投与するための薬学的組成物は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００１１】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００１２】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００１３】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（ＵＣ）（０−ｔ）、及び、（ｂ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００１４】
いくつかの実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンを必要とするヒト被験者に、これらを同時投与するための薬学的組成物は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００１５】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００１６】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００１７】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００１８】
いくつかの実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンを必要とするヒト被験者に、これらを同時投与するための薬学的組成物は、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００１９】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００２０】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００２１】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００２２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、図１の血漿エストラジオール濃度プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、図２の血漿プロゲステロン濃度プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、図３の血漿エストロン濃度プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、図４の血漿総エストロン濃度プロファイルを有する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上のパラメータ（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）又はＣｍａｘ）を、一定間隔で（例えば、約３０分毎、約６０分毎、又は約９０分毎）、又は、２４時間若しくは４８時間などの時間にわたる不規則な間隔で測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上のパラメータ（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）又はＣｍａｘ）を、被験者に薬学的組成物を投与した後、約０．２５時間、０．５時間、０．６７時間、０．８３時間、１時間、１．３３時間、１．６７時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、又は４８時間で測定する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上のパラメータを、被験者に薬学的組成物を単回投与した後、又は、最初に投与した後に、一定又は不規則感覚で測定する。
【００２４】
別の態様では、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、被験者は、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する状態（例えば、血管運動症状などの、１つ又は２つ以上の更年期症状）を有する。いくつかの実施形態では、この方法は、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、本明細書に記載されるような中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含む可溶化剤と、を含む薬学的組成物を、被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータをもたらす。いくつかの実施形態では、この方法は、約０．０５、０．１、０．１２５、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５、又は２．００ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、又は４００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む、薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約０．２５ｍｇの用量のエストラジオールと、約５０ｍｇ用量のプロゲステロン；約０．５０ｍｇの用量のエストラジオールと、約５０ｍｇ用量のプロゲステロン；約０．５０ｍｇの用量のエストラジオールと、約１００ｍｇ用量のプロゲステロン；約１ｍｇの用量のエストラジオールと、約１００ｍｇ用量のプロゲステロン；又は、約２ｍｇの用量のエストラジオールと、約２００ｍｇ用量のプロゲステロンを含む、薬学的組成物を投与することを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００２６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００２８】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００２９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００３０】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００３１】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００３２】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【００３３】
いくつかの実施形態では、方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００３４】
いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【００３５】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【００３６】
いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、以下のパラメータをもたらす。
（ｉ）（ａ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに、
（ｉｉ）（ａ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｉｉ）（ａ）３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方、並びに所望により、
（ｉｖ）（ａ）８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、（ｂ）１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は両方。
【００３７】
更に別の態様では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態を治療する方法において使用するための薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含む可溶化剤と、を含み、治療により、被験者の血漿サンプルにおいて、本明細書に記載されるような１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ（例えば、エストラジオール、プロゲステロン、エストロン、又は総エストロンについて、本明細書の例えば表１８〜２１のうち任意のものに記載されるような、ＡＵＣ（０−ｔ）又はＣｍａｘ）をもたらす。いくつかの実施形態では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態を治療する方法において使用するための薬学的組成物は、約０．０５、０．１、０．１２５、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５、又は２．００ｍｇの用量でエストラジオールを含み、約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、又は４００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態（例えば、１つ又は２つ以上の更年期症状）を治療する方法において使用するための薬学的組成物は、約０．２５ｍｇの用量でエストラジオールと、約５０ｍｇの用量でプロゲステロンと、を含み、薬学的組成物を被験者に単回投与した後（例えば、投与約２４時間又は約４８時間後）、表１８に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値をもたらす。
【００３９】
いくつかの実施形態では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態（例えば、１つ又は２つ以上の更年期症状）を治療する方法において使用するための薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量でエストラジオールと、約５０ｍｇの用量でプロゲステロンと、を含み、薬学的組成物を被験者に単回投与した後（例えば、投与約２４時間又は約４８時間後）、表１９に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値をもたらす。
【００４０】
いくつかの実施形態では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態（例えば、１つ又は２つ以上の更年期症状）を治療する方法において使用するための薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量でエストラジオールと、約１００ｍｇの用量でプロゲステロンと、を含み、薬学的組成物を被験者に単回投与した後（例えば、投与約２４時間又は約４８時間後）、表２０に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値をもたらす。
【００４１】
いくつかの実施形態では、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する疾病又は状態（例えば、１つ又は２つ以上の更年期症状）を治療する方法において使用するための薬学的組成物は、約１ｍｇの用量でエストラジオールと、約１００ｍｇの用量でプロゲステロンと、を含み、薬学的組成物を被験者に単回投与した後（例えば、投与約２４時間又は約４８時間後）、表２１に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】エストラジオールの、経時的（時間）平均血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）の片対数プロットを示す。
【図２】プロゲステロンの、経時的（時間）平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の片対数プロットを示す。
【図３】エストロンの、経時的（時間）平均血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）の片対数プロットを示す。
【図４】総エストロンの、経時的（時間）平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の片対数プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本開示の実施形態に関する以下の詳細な説明において、同様の参照記号が類似要素を示し、本開示が実施され得る特定の実施形態の図によって示される、添付の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本開示を実施するのを可能にするように十分詳細に説明されており、他の実施形態が用いられてもよいこと、及び本開示の範囲から逸脱することなく他の変更を行ってもよいことを理解すべきである。したがって以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈すべきではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。本開示で使用される場合、用語「又は」は、論理和（すなわち、及び／又は）として定義されることが理解されるものであり、また用語「いずれか（either）」、「でない限り（unless）」、「代替として（alternatively）」、及び類似効果の語とともにそのように明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
【００４４】
Ｉ．定義
用語「曲線下面積」（「ＡＵＣ」）は、一用量の医薬品有効成分の投与後の、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）又は医薬品有効成分の１つ若しくは２つ以上の代謝物の、血中、血漿中、又は血清中濃度の経時的変化によって画定された曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０−∞」は、ある用量の投与後の無限大時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積である。「ＡＵＣ０−ｔ」は、ある用量の投与後の時間０〜時間ｔの濃度−時間曲線下面積であり、ｔは、測定可能な濃度を持つ最後の時点である。
【００４５】
用語「Ｃｍａｘは、医薬品有効成分（例えば、プロゲステロン若しくはエストラジオール）又は医薬品有効成分の１つ若しくは２つ以上の代謝物の、血中、血漿中、又は血清中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される、血中、血漿中、又は血清中濃度の最大値を指す。
【００４６】
用語「Ｔｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）又は医薬品有効成分の１つ若しくは２つ以上の代謝物の、血中、血漿中、又は血清中濃度が最大値に到達するのにかかる時間を指す。
【００４７】
総じて、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘは、動物、特にヒトを含む哺乳動物の被験者において、プロゲステロン又はエストラジオールなどの特定の製剤の薬物動態学的応答などを特性評価し得る、基本的な薬物動態パラメータである。
【００４８】
「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）は、本明細書で使用される場合、製剤の処方に使用される活性化合物（複数可）を意味する。ＡＰＩは、米国食品医薬品局が公表しているものを含む、政府などが定めた基準に従って、動物、特にヒトを含む哺乳動物の投与に対し、一般に安全なものである。
【００４９】
用語「バイオアベイラビリティ」は、連邦規則第２１条第３２０．１（ａ）章に定められる、ＡＰＩ、つまり有効成分又は有効部分が製剤から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度という意味を有する。血流の中へ吸収されることを意図されない製剤の場合、バイオアベイラビリティは、ＡＰＩ又は有効成分若しくは有効部分が作用部位で使用可能になる速度及び程度を反映することを意図される測定値によって評価されてもよい。例えば、バイオアベイラビリティは、時間の関数としての血液（全血、血清又は血漿）中のＡＰＩの量として測定され得る。実施形態では、ＡＰＩ量は血漿中で測定される。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘなどの薬物動態（ＰＫ）パラメータを使用して、バイオアベイラビリティを測定及び評価することができる。
【００５０】
用語「生物学的同等性」は、連邦規則第２１条第３２０．１（ｅ）章に定められる、薬学的同等物又は薬学的代替物中のＡＰＩ、つまり有効成分又は有効部分が、適切に設計された試験において類似条件下、同じモル用量で投与されたときに、薬物作用部位で使用可能になる速度及び程度に著しい差がないという意味を有する。速度に意図的な差がある場合（例えば、ある特定の徐放投与剤形、又は放出制御剤形において）、ある特定の薬学的同等物又は代替物は、各製剤からの有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる程度に著しい差がない場合、生物学的同等と見なされ得る。これは、有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる速度の差が意図的であって、提示されるラベルに反映されており、連用に対する効果的な体内薬物濃度の達成に必須ではなく、またその薬物に対して医学的に重要でないと見なされる場合のみに適用する。実際には、２つの製剤は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又は任意選択でＴｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％以内である場合に生物学的同等と見なされる。
【００５１】
用語「バイオアイデンティカルホルモン」又は「ボディアイデンティカルホルモン」は、ヒトの体内で天然に又は内因的に見出されるホルモン（例えば、エストラジオール及びプロゲステロン）と構造的に同一である、医薬品有効成分を指す。
【００５２】
用語「エストロゲン」は、エストラジオール、エストロン、及びエストリオールなどの、主に卵巣によって産生されるいくつかの女性ホルモン群を指す。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、エストロゲンはエストラジオールを指す。
【００５３】
用語「エストラジオール」は、（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールを指す。エストラジオールは、交換可能に１７β−エストラジオール、又はオエストラジオール、又はＥ２とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、エストラジオールは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるエストラジオールのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
【００５４】
【化１】
2017516768.tif 000003
【００５５】
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、エストラジオールは無水及び半水和物形態のエストラジオールを含む。本開示の目的で、無水形態又は半水和形態は、周知の理解される技法に従って水分又は水の不足分を占めることにより、その他に置き換えることができる。
【００５６】
用語「可溶化エストラジオール」は、エストラジオール又はその一部が、可溶化剤若しくは本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。可溶化エストラジオールは、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、約９５％可溶化、約９６％可溶化、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。いくつかの実施形態では、エストラジオールは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるエストラジオールの全て又は実質的に全てが「完全可溶化」される。完全可溶化エストラジオールは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。可溶性は、質量分率（重量／重量％、これは重量％とも称される）として表すことができる。
【００５７】
用語「プロゲステロン」は、プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを指す。プロゲステロンは、交換可能にＰ４とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、プロゲステロンは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるプロゲステロンのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
【００５８】
【化２】
2017516768.tif 000004
【００５９】
用語「可溶化プロゲステロン」は、プロゲステロン又はその一部が、可溶化剤又は本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるプロゲステロンの一部、及び可溶化剤中に懸濁されるプロゲステロンの一部と「部分可溶化」される。部分可溶化されたプロゲステロンは、約１％可溶化、約５％可溶化、約１０％可溶化、約１５％可溶化、約２０％可溶化、約３０％可溶化、約４０％可溶化、約５０％可溶化、約６０％可溶化、約７０％可溶化、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、又は約９５％可溶化されたプロゲステロンを含んでよい。他の実施形態では、プロゲステロンは「完全可溶化」されており、プロゲステロンの全て又は実質的に全てが、可溶化剤中で可溶化又は溶解されている。完全可溶化プロゲステロンは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたプロゲステロンを含んでもよい。可溶性は、質量分率（重量／重量％、これは重量％とも称される）として表すことができる。
【００６０】
用語「微紛化プロゲステロン」及び「微粉化エストラジオール」はそれぞれ、本明細書で使用される場合、約１５マイクロメートル未満のＸ５０粒度値を有する、又は、約２５マイクロメートル未満のＸ９０粒度値を有する、微紛化プロゲステロン及び微粉化エストラジオールを含む。用語「Ｘ５０」は、試料中の粒子のうち半分の直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微紛化プロゲステロンの所与のサンプルに関し、５マイクロメートルのＸ５０を有する微紛化プロゲステロンとは、半分の粒子の直径が５マイクロメートル未満であることを意味する。同様に、用語「Ｘ９０」は、サンプル中の粒子のうちの９０％のものの直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。
【００６１】
用語「可溶化剤」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール又はプロゲステロン）を可溶化する薬剤又は薬剤の組み合わせを指す。例えば非限定的に、好適な可溶化剤として、医薬品有効成分を所望の程度に可溶化又は溶解する中鎖油並びに他の溶媒及び共溶媒が挙げられる。本明細書に開示される製剤での使用に好適な可溶化剤は、医薬品等級の可溶化剤（例えば、医薬品等級の中鎖油）である。当業者であれば、他の賦形剤又は成分を可溶化剤に添加するか又は混合して、可溶化剤又は結果として得られる製剤の特性又は性能を強化できることを理解するであろう。そのような賦形剤の例として、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、香味剤などが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、可溶化剤は中鎖油であり、いくつかの他の実施形態では、中鎖油は、共溶媒（複数可）又は他の賦形剤（複数可）と組み合わされる。
【００６２】
用語「中鎖」は、脂肪酸含有分子の脂肪鎖長を説明するために使用される。「中鎖」は、具体的には、６（Ｃ６）〜１４（Ｃ１４）炭素原子を含有する脂肪酸脂肪族尾、つまり炭素鎖を含有する、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は脂肪酸誘導体を指す。
【００６３】
用語「中鎖脂肪酸」及び「中鎖脂肪酸誘導体」は、６〜１４個の炭素原子を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸又は脂肪酸誘導体を説明するために使用される。脂肪酸は、カルボン酸官能基に付着した非分枝状脂肪族尾で構成される。脂肪酸誘導体として、例えば、脂肪酸、並びにエチレン又はプロピレングリコールの脂肪酸エステル由来の成分を含む、モノ、ジ、及びトリグリセリドを非限定的に含む、脂肪酸エステル及び脂肪酸含有分子が挙げられる。当業者は、脂肪族尾が、飽和又は不飽和であり得る（炭素原子間に１つ以上の二重結合を有する）ことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、脂肪族尾は飽和されている（すなわち、炭素原子間に二重結合がない）。中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体として、６〜１４炭素を有する脂肪族尾を持つものが挙げられ、Ｃ６〜１４、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１４、Ｃ８〜Ｃ１２、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ１０、又はその他であるものを含む。実施形態では、中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体は、飽和されているものである。例としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「油」は、本明細書で使用される場合、任意の薬学的に許容される油を指し、具体的にはピーナッツ油は除かれ、本明細書に記載されるような微粉化プロゲステロン若しくはエストラジオールを含む、任意の好適なプロゲステロン若しくはエストラジオール、出発物質、又は前駆体を懸濁化又は可溶化することできる。
【００６５】
用語「中鎖油」は、油の脂肪酸画分の組成が、実質的に中鎖（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４）脂肪酸である、すなわち、油中の脂肪酸の組成プロファイルが実質的に中鎖である、油を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に」は、油の脂肪酸画分の２０％〜１００％（上限及び下限を含む）が、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、すなわち、６〜１４個の炭素を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸からなることを意味する。いくつかの実施形態では、油の脂肪酸分率の約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％又は約９５％が、中鎖脂肪酸からなる。当業者であれば、油の「アルキル含有量」又は「アルキル分布」という用語は、所与の油又は可溶化剤を特徴付ける際に油の「脂肪酸画分」という用語の代わりに使用することができ、これらの用語は、本明細書において交換可能に使用できることを容易に理解するであろう。そのようなものとして、本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油は、油の脂肪酸分率が、実質的に中鎖脂肪酸又は中鎖油であり、油のアルキル含有量又はアルキル分布が、実質的に中鎖アルキル（Ｃ６〜Ｃ１２アルキル）である、中鎖油を含む。本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油が、医薬品等級（例えば、医薬品等級の中鎖油）であることは、当業者によって理解されるであろう。中鎖油の例として、例えば非限定的に、中鎖脂肪酸、グリセロールの中鎖脂肪酸エステル（例えば、モノ、ジ、及びトリグリセリド）、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６６】
用語「ＥＣＮ」又は「等価炭素数」は、油の脂肪酸鎖中の炭素原子の数の合計を意味し、それを使用して、例えば中鎖油又は長鎖油として油を特徴付けることができる。例えば、１６炭素原子の３つの脂肪酸鎖を含む単純トリグリセリドである、トリパルミチン（トリパルミチングリセロール）は、３×１６＝４８のＥＣＮを有する。逆に、ＥＣＮ＝４０を持つトリグリセリドは、８、１６、及び１６、１０、１４、及び１６、８、１４、及び１８などの「混合」脂肪酸鎖長を有してもよい。天然に存在する油は、多くの場合、特定の脂肪酸に関して「混合」されるが、同じグリセロール骨格中に長鎖脂肪酸及び中鎖脂肪酸の両方を含有しない傾向がある。したがって、２１〜４２のＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に中鎖脂肪酸を含有するが、４３を超えるＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に長鎖脂肪酸を含有する。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）中のコーン油トリグリセリドのＥＣＮは、５１〜５４の範囲内である。１２〜２８のＥＣＮを持つ中鎖ジグリセリドは、多くの場合、主に中鎖脂肪酸を含有するが、３２以上のＥＣＮを持つジグリセリドは、典型的には、主に長鎖脂肪酸を含有する。モノグリセリドは、単一脂肪酸鎖の鎖長に一致するＥＣＮを有する。したがって、６〜１４の範囲内のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に中鎖脂肪酸を含有し、１６以上のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に長鎖脂肪酸を含有する。
【００６７】
中鎖トリグリセリド油の平均ＥＣＮは、典型的には２１〜４２である。例えば、ＵＳＰに列挙されるように、中鎖トリグリセリドは、下の表に記載される例示的な油として以下の組成を有し、
【００６８】
【表１】
2017516768.tif 000005
【００６９】
３×［（６×０．０２）＋（８×０．７０）＋（１０×０．２５）＋（１２×０．０２）＋（１４×０．０１）］＝２５．８の平均ＥＣＮを有する。例示的な中鎖トリグリセリド油のＥＣＮは、２４．９〜２７．０の範囲（ＵＳＰに記載される範囲につき）として表すこともできる。混合モノ、ジ、及びトリグリセリド又は単一及び二重脂肪酸グリコールの場合、全油のＥＣＮは、各個別の成分（例えば、Ｃ８モノグリセリド、Ｃ８ジグリセリド、Ｃ１０モノグリセリド、及びＣ１０ジグリセリド）のＥＣＮを計算し、各成分につきモノグリセリドに対して正規化されたＥＣＮを掛けた成分の相対パーセンテージの合計を取ることによって決定することができる。例えば、下の表に示されるＣ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドを有する油は、８．３のＥＣＮを有し、故に中鎖油である。
【００７０】
【表２】
2017516768.tif 000006
【００７１】
別の表現をすると、ＥＣＮは、組成物中の各鎖長×油中のその相対パーセンテージ、すなわち、（８×０．８５）＋（１０×０．１５）＝８．３として計算することができる。
【００７２】
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、可溶化剤、酸化防止剤、油、潤滑剤、及び医薬品を製剤化する際に使用される他のものなどの非医薬品有効成分を指す。
【００７３】
用語「治療する」、「治療している」、及び「治療」は、症状の寛解、緩和、低下などの任意の客観的若しくは主観的パラメータを含む、傷害、疾患、若しくは状態の治療若しくは回復の成功の任意の兆候、又は、傷害、疾患、若しくは状態に患者をより耐えられるようにすること、悪化若しくは減退を遅らせること、又は、患者の身体的若しくは精神的健康を改善することを指す。症状の治療又は軽減は、身体検査、神経精神学的検査、又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
【００７４】
ＩＩ．薬学的組成物
一態様では、本開示は、エストラジオール及びプロゲステロンを必要とするヒト被験者に、これらを動じ投与するための薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、可溶化剤（例えば、中鎖油、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２油）と、を含む。いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、本明細書に記載されるような可溶化剤と、を含む、薬学的組成物は、被験者又は被験者集団に投与されるとき、エストラジオール、プロゲステロン、エストロン、又は総エストロンについて、以下に記載されるような１つ又は２つ以上のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘパラメータをもたらす。
【００７５】
エストラジオール及びプロゲステロン組成物の処方
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように使用するための薬学的組成物は、可溶化エストラジオールを懸濁化プロゲステロンと共に、可溶化エストラジオールを部分可溶化プロゲステロン及び部分懸濁化プロゲステロンの両方と共に、又は、可溶化エストラジオールを完全可溶化プロゲステロンと共に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、を含む。本明細書に提供される処方の基本概念では、天然又はバイオアイデンティカル型のエストラジオール及びプロゲステロンが好ましいが、他の天然又は合成型のエストラジオール及びプロゲステロンと共に使用してもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０５、０．１、０．１２５、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５、又は２．００ｍｇの用量でエストラジオールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、又は４００ｍｇの用量でプロゲステロンを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、エストラジオールは可溶化される。可溶化エストラジオールは、可溶化剤中におよそ８０％〜１００％溶解するエストラジオールを含んでよく、具体的な実施形態として、可溶化剤中に８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％溶解するものを含む。溶解度は、質量分率（重量／重量％、重量％とも呼ばれる）として表すこともできる。いくつかの実施形態では、エストラジオールは微粉化される。いくつかの実施形態では、微粉化エストラジオールは、約１５マイクロメートル未満、約１０マイクロメートル未満、約５マイクロメートル未満、又は約３マイクロメートル未満のＸ５０粒度値を有する。いくつかの実施形態では、微粉化エストラジオールは、約２５マイクロメートル未満、約２０マイクロメートル未満、又は約１５マイクロメートル未満のＸ９０粒度値を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、微粉化かつ部分可溶化エストラジオールを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、組成物は、微粉化プロゲステロンを含む。プロゲステロンの医薬品有効成分は、当業者により典型的に利用される、多数の手法のうちの任意の１つにより微紛化することもできる。様々な実施形態では、微粉化プロゲステロンは、約１５マイクロメートル未満、約１０マイクロメートル未満、約５マイクロメートル未満、又は約３マイクロメートル未満のＸ５０粒度値を有する。様々な実施形態では、微粉化プロゲステロンは、約２５マイクロメートル未満、約２０マイクロメートル未満、又は約１５マイクロメートル未満のＸ９０粒度値を有する。粒度は、任意の好適な手法で測定され得る。例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折法粒度分布測定装置（「Ｂｅｃｋｍａｎ装置」）を使用して粒径を決定することもできる。
【００７９】
エストラジオール及びプロゲステロン組成物並びにかかる組成物の調製方法は、米国特許第８，６３３，１７８号、米国特許出願公開第２０１３／０１２９８１８号、同第２０１３／０３３８１２３号、国際公開第２０１３／０７８４２２号、及び同第２０１３／１９２２５１号に記載されており、これらはそれぞれその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００８０】
可溶化剤
本開示のエストラジオール及びプロゲステロン組成物は、可溶化剤と混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、中鎖油を含む薬学的に許容される油である。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、実質的にＣ６〜Ｃ１２中鎖からなる、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の油中に存在する鎖がＣ６〜Ｃ１２である、中鎖油である。いくつかの実施形態では、油は、少なくとも１つのモノ、ジ、若しくはトリグリセリド、又はこれらの誘導体、又はこれらの組み合わせを有する中鎖脂肪酸などの、少なくとも１つの中鎖脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、中鎖油は、少なくとも１つの中鎖脂肪酸、又は、中鎖脂肪酸のエステルを有する、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、若しくはグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、可溶化剤はピーナッツ油ではない。
【００８１】
いくつかの実施形態では、エストラジオールの可溶化、並びに、プロゲステロンの懸濁化、部分懸濁化、及び部分可溶化又は完全可溶化のために使用される油として、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及びこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸は、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ１０、又はＣ１０〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸は、飽和、又は主に飽和されており、例えば、約５０％超飽和、約６０％超飽和、又は約７５％超飽和されている。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、主に中鎖長の飽和脂肪酸又はこれらの誘導体、具体的には主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸又はこれらの誘導体を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、中鎖可溶化剤として、例えば非限定的に、飽和中鎖脂肪酸又は飽和中鎖脂肪酸の誘導体、すなわちカプロン酸（Ｃ６）、エナンチン酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、又はミリスチン酸（Ｃ１４）が挙げられる。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、これらの遊離中鎖脂肪酸から作製された油、グリセリン、プロピレングリコール、若しくはエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルの油、又はそれらの組み合わせを含む。これらの例は、主に飽和中鎖脂肪酸を含む（すなわち、脂肪酸の５０％超が中鎖飽和脂肪酸である）。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、主にＣ６〜Ｃ１２飽和脂肪酸又は脂肪酸の誘導体を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、１つ又は２つ以上のモノ、ジ、若しくはトリグリセリド、又はこれらの組み合わせを含む。例示的なグリセリン系可溶化剤としては、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）（ＳＡＳＯＬ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧＭＢＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）が挙げられる。ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）としては、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１６（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）が挙げられる。他のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド可溶化剤が同様に企図され、例えば、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、又はカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドを含む。その他の代表的なカプリル酸／カプリン酸モノ、ジ、又はトリグリセリド可溶化剤として、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ１０、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ８、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ、及びＣＡＰＭＵＬ（登録商標）７０８  Ｇを非限定的に含む、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）（ＡＢＩＴＥＣ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）が挙げられる。実施形態によると、分画植物性脂肪酸のその他のモノ、ジ、及びトリグリセリド、並びにそれらの組み合わせ又は誘導体が可溶化剤であり得る。例えば、可溶化剤は、飽和ココナッツ及びパーム核油の１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン、グリセリン）エステル、並びにそれらの誘導体であり得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの１つ若しくは２つ以上のエステル、又はこれらの組み合わせを含む。代表的なプロピレン及びポリエチレングリコール系可溶化剤として、グリセリルモノ及びジカプリレート；プロピレングリコールモノカプリレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−８又はＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−８  ＮＦ）；プロピレングリコールモノカプレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−１０）；プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−１２  ＥＰ／ＮＦ）；プロピレングリコールモノ及びジカプリレート；プロピレングリコールモノ及びジカプレート；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０）；プロピレングリコールジラウレート（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＧ−２Ｌ  ＥＰ／ＮＦ）；ジエチレングリコールモノエステル（例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）；及びジエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、市販の脂肪酸グリセロール及びグリコールエステル可溶化剤は、天然油から調製され、したがって、可溶化剤を主に構成し、特徴付ける脂肪酸エステルに加えて、成分を構成してもよい。このようなその他の成分は、例えば、その他の脂肪酸モノ、ジ、及びトリグリセリド、脂肪酸モノ及びジエステルエチレン若しくはプロピレングリコール、遊離グリセロール若しくはグリコール、又は遊離脂肪酸であってよい。例えば、ＡＢＩＴＥＣによる、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ８の技術的データーシートは、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  Ｃ８は中鎖脂肪酸（主にカプリル酸）のモノ及びジグリセリドから構成されており、アルキル含量は、Ｃ６は１％以下、Ｃ８は９５％以上、Ｃ１０は５％以下、及びＣ１２は１．５％以下又はそれ以上であると記載されている。更なる例として、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２は、脂肪酸組成が、少なくとも約８０％のカプリル（Ｃ８）酸及びカプリン（Ｃ１０）酸であることから、一般にＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドと記載される。しかしながら、少量のその他の脂肪酸、例えば、約５％未満のカプロン酸（Ｃ６）、ラウリン酸（Ｃ１２）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）も含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２０重量％〜約８５重量％の可溶化剤、例えば、約６０重量％〜約８５重量％の可溶化剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、溶解化かつ微粉化され、約２０〜約５０重量％、例えば、約３０〜約３５重量％のプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１〜約０．８重量％、例えば、約０．１５〜約０．４０重量％のエストラジオールを含む。
【００８７】
界面活性剤
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１つ又は２つ以上の非イオン性又はイオン性界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、中鎖脂肪酸又は長鎖脂肪酸のグリセロール及びポリエチレングリコールエステルのうち１つ又は２つ以上、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル）；ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（ハードファットＮＦ／ＪＰＥ）；ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））；及びＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ステアロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））などのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）として市販される、例えば、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリドから選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、モノ及びジプロピレン及びエチレングリコールの組み合わせ、並びに、モノ、ジ、及びトリグリセリドの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）が、本明細書で界面活性剤として使用できる。例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４（ＰＥＧ−３２グリセリルラウレートＥＰ）、ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルは、モノ、ジ、及びトリグリセリド並びにポリエチレングリコールのモノ及びジエステルからなる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤として、例えば非限定的に、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のうちの１つ又は２つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）下で市販のポリソルベート８０を含むポリエチレンソルビトールエステルを含む。ポリソルベート８０は、約６０％〜７０％のオレイン酸と、主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む残部とから構成される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤として、ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレートが挙げられ、これはＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）として市販されており、例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭと、例えば８：２、及び９：１のＭＣＭ対ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３比で使用できる。その他の代表的な可溶化剤／非イオン性界面活性剤の組み合わせとして、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２：ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
非イオン性又はイオン性界面活性剤は、約０．０１％超の濃度、例えば、約０．０１％〜１０．０％、約０．１％〜１０．０％、又は約１％〜１０．０％の濃度で使用できる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．１重量％〜約５．０重量％、例えば、約１．０重量％の界面活性剤を含む。
【００９２】
他の賦形剤
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、着色剤、着香剤、防腐剤、及び味マスキング剤などであるがこれらに限定されない、もう１つの他の賦形剤を更に含む。賦形剤の選択の大部分は、特定の投与方法、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、並びに剤形の性質などの因子によって決定される。例えば、着色剤は、約０．１％〜約２重量％で含んでよい。防腐剤は、メチル及びプロピルパラベンを、例えば、約１０：１の比率で、約０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含んでよい。
【００９３】
一般に、本明細書に記載される薬学的組成物に使用される可溶化剤、界面活性剤、及び賦形剤は、非毒性で薬学的に許容され、互いに適合性であり、薬学的組成物及び様々な成分の互いに対する安定性を維持する。追加的に、薬学的組成物を含む様々な成分の組み合わせは、被験者に投与されるときに所望の治療効果を維持し、もたらすであろう。
【００９４】
処方
いくつかの実施形態では、可溶化剤の組み合わせ（例えば、２つ又はそれ以上の油）又は１つ若しくは２つ以上の可溶化剤及び１つ若しくは２つ以上の界面活性剤の組み合わせを用いて、エストラジオール及びプロゲステロン組成物を形成する。様々な比率のこれら可溶化剤又は可溶化剤及び界面活性剤を使用できる。例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ；ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ；ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））を、約９９：１〜約２：１（例えば非限定的に、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：１０、８０：１５、８５：２０、９０：１０、及び９８：１など）の比率で使用できる。別の例として、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３を約８：２又は９：１の比率で使用できる。その他代表的な可溶化剤／界面活性剤の組み合わせとして、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２：ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３が挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤に対する油（例えば、モノグリセリド及びジグリセリドの中鎖脂肪酸エステル）の比率は著しく高くなり得る。例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）は、最大約６５：１、例えば、８：１、２２：１、４９：１、６５：１、及び６６：１の比率で使用できる。したがって、有用な比率は、８：１以上、例えば、６０〜７０：１であり得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、エストラジオール又はプロゲステロンは、室温で可溶化剤に可溶性であるが、ある特定の可溶化剤を加温することが望ましい場合もある。例えば、製剤が、中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）並びに界面活性剤としてポリエチレングリコールグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））を含むとき、油又は界面活性剤を、油及び界面活性剤の混合を促進するために、例えば、界面活性剤の場合には約６５℃、油の場合にはそれ未満に加温してよい。エストラジオールは、この温度又は、混合物を冷却したときのより低い温度、例えば、約４０℃若しくは約３０℃、又は更には混合物を室温まで冷却した後に加えてもよい。プロゲステロンも、混合物の例えば、約４０℃未満若しくは約３０℃未満に冷却したとき、又は混合物を室温まで冷却した後に加えてもよい。
【００９６】
非限定例として、本開示の組成物は、可溶化エストラジオールと、少なくとも３０％（例えば、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又はそれ以上）のプロゲステロンが可溶化されている（残部は、本明細書の他の場所に記載されるように微粉化される）プロゲステロンと、界面活性剤を伴い又は伴わずに中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリドを含む、油である可溶化剤と、を含む。特定の実施形態では、プロゲステロンの規格は、８０％超可溶化、２０％未満微紛化、又は８５％超可溶化、１５％未満微紛化に設定される。ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ  ＮＦ（グリセリルカプリレート／カプレート）を可溶化剤として、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４（ラウロイルポリオキシグリセリド）を界面活性剤として含み、少なくとも約８５％のプロゲステロンが可溶化できる、このような例示的実施形態の特定例として、例えば、以下の製剤Ａ〜Ｅが挙げられる。
【００９７】
【表３】
2017516768.tif 000007
【００９８】
【表４】
2017516768.tif 000008
【００９９】
【表５】
2017516768.tif 000009
【０１００】
【表６】
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【０１０１】
【表７】
2017516768.tif 000011
＊注：１．００ｍｇエストラジオールは、１．０３ｍｇエストラジオール半水和物に相当する。
【０１０２】
一般論として、上記の製剤は、３０〜３５重量％のプロゲステロンと、０．１〜０．４重量％のエストラジオール（又はエストラジオール半水和物）と、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭなどの主に中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリドである５５〜７５重量％の油と、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４などの０．５〜１０重量％の非イオン性界面活性剤と、を含む。上記製剤を改変して、例えば、Ｇｅｌａｔｉｎ  ２００  Ｂｌｏｏｍなどのゼラチン、グリセリン、Ｏｐａｔｉｎｔ  ｒｅｄ及びｗｈｉｔｅなどの着色剤、並びに所望によりＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２などの賦形剤を含有させてもよい。
【０１０３】
エストラジオールの可溶化は、良好な含量均一性を確実にし、安定性を増強させる助けとなる。完全可溶化プロゲステロン製剤、又は、プロゲステロンの少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれ以上が可溶化されている部分可溶化プロゲステロン製剤は、改良されたＰＫ関連特性を提供することは明らかである。
【０１０４】
エストラジオール及びプロゲステロン組成物の薬物動態パラメータ
本開示の薬学的組成物を処方し、組成物が投与される被験者（例えば、女性被験者）において、望ましい薬物動態パラメータをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、被験者においてプロゲステロンの望ましい薬物動態パラメータをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、被験者においてエストラジオールの望ましい薬物動態パラメータをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、被験者においてプロゲステロン又はエストラジオールの１つ又は２つ以上の代謝物、例えば、エストロン又は総エストロンの望ましい薬物動態パラメータをもたらす。
【０１０５】
プロゲステロン及びエストラジオールを含む組成物を被験者に投与した後、プロゲステロン又はエストラジオールの濃度及び代謝を、被験者のサンプル（例えば、血液、血清、又は血漿サンプル）において測定できる。プロゲステロンは、プレグナンジオール及びプレグナノロンに代謝され、次にグルクロニド及び硫酸代謝物に抱合されて、排泄又は更に再利用される。エストラジオールは、可逆的にエストロンに変換され、エストラジオール及びエストロンの両方が代謝物であるエストリオールに変換され得る。閉経後の女性では、かなりの割合の循環エストロゲンが、硫酸抱合体、特に硫酸エストロンとして存在する。したがって、エストロンは、「エストロン」量（硫酸エストロンなどの抱合体を除く）及び「総エストロン」量（遊離、つまり未抱合のエストロン及び硫酸エストロンなどの抱合化エストロンの両方を含む）として測定できる。
【０１０６】
本開示の薬学的組成物を、被験者又は被験者集団への組成物の投与後の、プロゲステロン、エストラジオール、又はこれらの代謝物の１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータについて特徴付けることができる。これらの薬物動態パラメータとして、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘが挙げられる。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）に沿った時間に対して、縦軸（Ｙ軸）に沿って薬物の血液、血清、又は血漿濃度をプロットしている曲線下面積（ＡＵＣ）の測定である。ＡＵＣは、製薬技術分野において周知の汎用ツールであり、詳しく説明されている。Ｃｍａｘは、被験者の血液、血清、又は血漿中の最大薬物濃度の略語として当該技術分野において周知である。Ｔｍａｘは、被験者の血液、血清、又は血漿中の最大薬物濃度に達する時間の略語として当該技術分野において周知である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、エストラジオールについて、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘが測定される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンについて、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘが測定される。いくつかの実施形態では、エストロンについて、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘが測定される。いくつかの実施形態では、総エストロンについて、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘが測定される。
【０１０８】
免疫学的測定、質量分析（ＭＳ）、紫外蛍光検出による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）、及び液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などの任意の様々な方法が、サンプル中のプロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロン濃度を測定するのに使用できる。いくつかの実施形態では、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンの濃度は、バリデーションされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定される。ホルモン濃度の測定法は、文献によく記載されている。
【０１０９】
プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンの濃度は、生体サンプル、例えば組織又は、血液、血清、血漿、若しくは尿などの液体中で測定できる。いくつかの実施形態では、サンプルは血液又は血漿である。いくつかの実施形態では、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンの濃度は、投与の約０．０、０．１０、０．２０、０．０５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、若しくは４８時間後、又は、それぞれのホルモン濃度の判定に一般的又は有用な任意のその他適切な時間に測定される。いくつかの実施形態では、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンの濃度は、単回投与又は初回投与の約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。一般的に、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロン濃度の測定アッセイは、投与後５、１０、１５、２０、３０、６０、１２０、３６０、４８０、７２０、又は１４４０分毎、又はこれらの組み合わせ（例えば、最初の測定は、最初の１時間についてｈ１５分毎、その後１２０分毎に採取）の、１回又は２回以上測定される。実施形態では、かかる測定タイミングは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、又はＡＵＣを正確に測定するように設計される。タイミングは、状況に応じて調節してよい（すなわち、ある製剤がより急速にＣｍａｘをもたらし得る場合、初期の時間間隔を互いにより近く、よりゼロ時に近く、又はその両方を行って、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣの正確な測定を確実にする）。いくつかの実施形態では、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、又は総エストロンのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、又はＡＵＣ値は、本明細書に記載される薬学的組成物の単回投与後に測定される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、又はＡＵＣの値は、患者集団中の全ての被験者から取得された多くの値を表しており、したがって、集団全体を平均した平均値（例えば、算術平均又は幾何平均）である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、本明細書に記載される中鎖可溶化剤と、を含む薬学的組成物を、被験者又は被験者集団に経口投与すると、エストラジオール、プロゲステロン、エストロン、又は総エストロンの１つ若しくは２つ以上のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘパラメータ、又は、１つ若しくは２つ以上の平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、又は平均Ｔｍａｘパラメータはそれぞれ、以下に記載されるようにもたらされる。
【０１１２】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘパラメータ（Ａ）
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約０．２５ｍｇの用量のエストラジオールと、約５０ｍｇの用量のプロゲステロンと、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記表１の製剤Ａの処方を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む組成物を被験者に投与すると、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータをもたらす。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、をもたらす。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘを更にもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘを更にもたらす。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のパラメータをもたらす。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てをもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の全てをもたらす。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を、それらを必要とする被験者集団に投与し、組成物を投与された被験者のサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）について、平均パラメータを決定する。したがって、いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールの平均Ｃｍａｘ、及び、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、４．４時間〜６．９時間である、エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２時間〜３．１時間である、総エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、薬学的組成物で、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、上記表１の製剤Ａの処方を有する薬学的組成物）を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘ、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘ、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、この方法は、薬学的組成物（例えば、上記表１の製剤Ａの処方を有する薬学的組成物）の単回投与後に、被験者からサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）を得ることと、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定することと、を更に含み、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘのうち、１つ又は２つ以上の値が存在していることが、治療有効量であることを示す。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータは、単回投与約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。
【０１２６】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘパラメータ（Ｂ）
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量のエストラジオールと、約５０ｍｇの用量のプロゲステロンと、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記表２の製剤Ｂの処方を有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む組成物を被験者に投与すると、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータをもたらす。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘをもたらす。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘを更にもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘを更にもたらす。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のパラメータをもたらす。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てをもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の全てをもたらす。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を、それらを必要とする被験者集団に投与し、組成物を投与された被験者のサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）について、平均パラメータを決定する。したがって、いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールの平均Ｃｍａｘ、及び、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、４．４時間〜６．９時間である、エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２時間〜３．１時間である、総エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、薬学的組成物で、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、上記表２の製剤Ｂの処方を有する薬学的組成物）を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘ、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘ、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、この方法は、薬学的組成物（例えば、上記表２の製剤Ｂの処方を有する薬学的組成物）の単回投与後に、被験者からサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）を得ることと、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定することと、を更に含み、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、のうち、１つ又は２つ以上の値が存在していることが、治療有効量であることを示す。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータは、単回投与約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。
【０１４０】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘパラメータ（Ｃ）
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約０．５０ｍｇの用量のエストラジオールと、約１００ｍｇの用量のプロゲステロンと、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記表３の製剤Ｃの処方を有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む組成物を被験者に投与すると、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータをもたらす。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘをもたらす。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘを更にもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘを更にもたらす。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てをもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の全てをもたらす。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を、それらを必要とする被験者集団に投与し、組成物を投与された被験者のサンプル（例えば、血液及び血漿サンプル）について、平均パラメータを決定する。したがって、いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールの平均Ｃｍａｘ、及び、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、４．４時間〜６．９時間である、エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２時間〜３．１時間である、総エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、薬学的組成物で、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、上記表３の製剤Ｃの処方を有する薬学的組成物）を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘ、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘ、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、この方法は、薬学的組成物（例えば、上記表３の製剤Ｃの処方を有する薬学的組成物）の単回投与後に、被験者からサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）を得ることと、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定することと、を更に含み、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、のうち、１つ又は２つ以上の値が存在していることが、治療有効量であることを示す。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータは、単回投与約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。
【０１５４】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘパラメータ（Ｄ）
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約１ｍｇの用量のエストラジオールと、約１００ｍｇの用量のプロゲステロンと、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記表４の製剤Ｄの処方を有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む組成物を被験者に投与すると、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータをもたらす。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘをもたらす。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘを更にもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘを更にもたらす。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のパラメータをもたらす。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てをもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の全てをもたらす。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を、それらを必要とする被験者集団に投与し、組成物を投与された被験者のサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）について、平均パラメータを決定する。したがって、いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールの平均Ｃｍａｘ、及び、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、４．４時間〜６．９時間である、エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２時間〜３．１時間である、総エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、薬学的組成物で、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、上記表４の製剤Ｄの処方を有する薬学的組成物）を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３である、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘ、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘ、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、この方法は、薬学的組成物（例えば、上記表４の製剤Ｄの処方を有する薬学的組成物）の単回投与後に、被験者からサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）を得ることと、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定することと、を更に含み、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、のうち、１つ又は２つ以上の値が存在していることが、治療有効量であることを示す。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータは、単回投与約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。
【０１６８】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘパラメータ（Ｅ）
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約２ｍｇの用量のエストラジオールと、約２００ｍｇの用量のプロゲステロンと、を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、上記表５の製剤Ｅの処方を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、約２ｍｇのエストラジオールと、約２００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を被験者に投与すると、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータをもたらす。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｉ）７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される１つ又は両方のパラメータを更にもたらす。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘをもたらす。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘを更にもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘを更にもたらす。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、又は
（ｉｖ）７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のパラメータをもたらす。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の全てをもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の両方をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者への組成物の投与により、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の全てをもたらす。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）７２７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１１３７０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）３４１ｐｇ／ｍＬ〜５３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、被験者への薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１６１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２５２ｎｇ・ｈ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、
（ｉｉ）２８ｎｇ／ｍＬ〜４４ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、又は
（ｉｉｉ）２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータを更にもたらす。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、約２ｍｇのエストラジオールと、約２００ｍｇのプロゲステロンと、を含む薬学的組成物を、それらを必要とする被験者集団に投与し、組成物を投与された被験者のサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）について、平均パラメータを決定する。したがって、いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールの平均Ｃｍａｘ、及び、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、７２７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１１３７０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、３４１ｐｇ／ｍＬ〜５３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、４．４時間〜６．９時間である、エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、被験者集団への組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１６１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２５２ｎｇ・ｈ／ｍＬである、総エストロンの平均ＡＵＣ（０−ｔ）、２８ｎｇ／ｍＬ〜４４ｎｇ／ｍＬである、総エストロンの平均Ｃｍａｘ、及び、２時間〜３．１時間である、総エストロンの平均Ｔｍａｘのうち、１つ又は２つ以上をもたらす。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、薬学的組成物で、被験者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、約２ｍｇのエストラジオールと、約２００ｍｇのプロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、上記表５の製剤Ｅの処方を有する薬学的組成物）を被験者に投与することを含み、薬学的組成物の投与により、被験者の血漿サンプルにおいて、１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、７．２時間〜１１．３時間である、エストラジオールのＴｍａｘ、９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、２．４時間〜３．８時間である、プロゲステロンのＴｍａｘ、７２７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１１３７０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３４１ｐｇ／ｍＬ〜５３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、４．４時間〜６．９時間である、エストロンのＴｍａｘ、１６１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２５２ｎｇ・ｈ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、２８ｎｇ／ｍＬ〜４４ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、２時間〜３．１時間である、総エストロンのＴｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、この方法は、薬学的組成物（例えば、上記表５の製剤Ｅの処方を有する薬学的組成物）の単回投与後に、被験者からサンプル（例えば、血液又は血漿サンプル）を得ることと、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定することと、を更に含み、１１２３ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜１７５５ｐｇ・ｈ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、５２ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、９６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、７１ｎｇ／ｍＬ〜１１２ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、７２７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１１３７０ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、３４１ｐｇ／ｍＬ〜５３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、１６１ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２５２ｎｇ・ｈ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、２８ｎｇ／ｍＬ〜４４ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、のうち、１つ又は２つ以上の値が存在していることが、治療有効量であることを示す。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータは、単回投与約１８時間、約２４時間、約１８〜３６時間、約２０〜３０時間、約２２〜２６時間、約２４〜３６時間、約３６時間、約３６〜４８時間、約４０〜４８時間、又は約４８時間後に測定される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物の投与により、図１の血漿エストラジオール濃度プロファイルが得られる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、図２の血漿プロゲステロン濃度プロファイルが得られる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、図３の血漿エストロン濃度プロファイルが得られる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物の投与により、図４の血漿総エストロン濃度プロファイルが得られる。
【０１８３】
投与及び治療
エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される薬学的組成物（例えば、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、中鎖可溶化剤と、を含む、組成物）は、様々な経口用、非経口用、及び局所用剤形に調製され、投与されることができる。経口製剤として、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、などが挙げられる。薬学的組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、くも膜下腔、直腸、経膣、舌下、又は皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、外尿道内、若しくは尿道内注射若しくは注入などの非経口投与を含む、任意の適切な投与法用に、処方できる。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内への注射によるものである。
【０１８４】
本開示の化合物から薬学的組成物を調製するための、薬学的に許容される組成物は、固体又は液体のいずれかであってよい。固形製剤として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体製剤は、希釈剤、着香剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料の機能を果たし得る、１つ又は２つ以上の物質を含んでよい。処方及び投与に関する技術に詳細は、科学文献及び特許文献によく記載されており、例えば、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）を参照されたい。
【０１８５】
一般的には、投与方法に基づいて、組成物の種類が選択される。薬学的組成物（例えば、経口投与用又は注射による送達用）は、液体（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤）の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載される薬学的組成物は、液体油を含む丸剤、錠剤、又はカプセル剤の形態を取ってもよく、そのため、組成物は、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；デンプン又はこれらの誘導体などの崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；並びに、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース及びこれらの誘導体などのバインダーのうち、任意のものを含有してよい。また組成物は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）可溶化剤中に含まれる、坐剤に処方されてもよい。
【０１８６】
本開示の組成物の投与は、一般的に認められる任意の投与方法によって実施できる。したがって、投与は、例えば、静脈内、局所、皮下、経皮（transcutaneous）、経皮（transdermal）、筋肉内、経口、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内、頭蓋内、腹腔内、経鼻、直腸、経膣、又は吸入であってよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与される。例えば、本明細書に記載される薬学的組成物は、軟カプセルなどのカプセルによって投与されてよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００日間以上にわたって、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、又はそれ以上にわたって、毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、継続併用療法レジメンとして投与される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、１日用量の２８日間又は月間レジメンは、数ある中でも、服薬遵守を向上し、関連する症状を減少することが明らかとなっている投与日数分を有する単一キット（例えば、ブリスターパック）内にパッケージ化される。いくつかの実施形態では、それぞれの１日用量分は、エストラジオール及びプロゲステロンの両方を含む。いくつかの実施形態では、１日用量分のうち１つ又は２つ以上は、エストラジオール又はプロゲステロンを含まない。エストラジオール又はプロゲステロンのＡＰＩを含まない１日用量分は、プラセボと称される場合がある。ブリスターパックに複数の刻み目又は切り取り線を有して、ブリスターパックを２８日分に分割してよい。それぞれの１日分は、単一のブリスター又は複数のブリスターを更に含み得る。様々な実施形態では、各単位用量は、本明細書に説明されるような量で、微紛化若しくは部分可溶化、又は、完全可溶化プロゲステロン若しくは可溶化エストラジオールを含有してよいが、その他の投与範囲も想到され得る。更には、他の構成を有するキットも本明細書において想定される。例えば、限定するものではないが、このようなブリスターパックを有するキットは、任意の数の１日用量を含有し得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、被験者、特に子宮を有する女性において、エストロゲン欠乏に、少なくとも一部は起因する状態の治療に有用である。例えば、実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、以下の症状、すなわち、子宮内膜増殖症；続発性無月経；被験者が頸管長短縮を有する際の早産の予防；例えば、血管運動症状などの更年期関連症状；例えば非限定的に、ホットフラッシュ及び寝汗（血管運動症状）、睡眠障害、気分変動、及び外陰膣萎縮症などの、低エストロゲン関連症状の治療関連；並びに、骨粗鬆症、並びに、プロゲステロン又はエストロゲンを補充して治療される、その他の非閉経期病状又は症状のうち、１つ又は２つ以上の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、ホットフラッシュ及び寝汗が挙げられるが、これらに限定されない、血管運動症状の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、ホットフラッシュ及び寝汗の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、ホットフラッシュの治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、を含む、本明細書に記載される組成物を、被験者に投与することによる、かかる症状の治療方法を提供する。
【実施例】
【０１９０】
以下の実施例を提供して、特許請求される主題を限定することなく例示する。
【０１９１】
（実施例１）
代表的な実施形態では、軟ゼラチンカプセルは、懸濁化プロゲステロンと、可溶化エストラジオールと、を含む、薬学的組成物を含有する。
【０１９２】
【表８】
2017516768.tif 000012
【０１９３】
表６のカプセル化薬学的組成物は、任意の好適な方法で製造できる。この実施例の目的に関し、混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。またこの実施例の目的に関し、加熱又は混合は、窒素ガス（Ｎ２）などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。この実施例の目的に関し、混合又は加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器内で実施することができる。
【０１９４】
例えば、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを、３０℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃、より好ましくは４０℃±２℃に加熱してよい。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４をＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭに加え、溶解するまで混合してよい（最終溶液中のプロゲステロンの溶解度を上げるため、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を約１０％  ｗ／ｗで加えた）。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４及びＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭの混合中、熱を継続的に加えてよい。
【０１９５】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４及びＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ混合物から熱を除去してよい。エストラジオール半水和物を混合物に加えることもできる。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。次に、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４／１４、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ及びエストラジオール半水和物混合物に、微紛化プロゲステロンを溶解するまで加えてもよい。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。
【０１９６】
（実施例２）
最終スケールアップ処方例を表７に示す。製造には、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを４０℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を６５℃まで加熱して加え、溶解するまで混合する。熱を取り除く。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微粉化プロゲステロンを加え、完全に懸濁するまで混合する。
【０１９７】
【表９】
2017516768.tif 000013
【０１９８】
（実施例３）
代表的な実施形態では、軟ゼラチンカプセルは、次のものを含む、完全可溶化エストラジオールと、部分可溶化プロゲステロンと、を有する薬学的組成物を含有する。
【０１９９】
【表１０】
2017516768.tif 000014
【０２００】
製造には、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を加え、溶解するまで混合する。熱を取り除く。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填体をカプセル化に使用してよい。
【０２０１】
（実施例４）
代表的な実施形態では、軟ゼラチンカプセルは、次のものを含む、完全可溶化エストラジオールと、部分可溶化プロゲステロンと、を有する薬学的組成物を含有する。
【０２０２】
【表１１】
2017516768.tif 000015
【０２０３】
製造には、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を加え、溶解するまで混合する。熱を取り除く。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に混合物をコロイドミルに通過させる。得られた薬学的組成物を軟ゼラチンカプセル内にカプセル化する。あるいは、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を６５℃に加熱し、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭを４０℃±５℃に加熱して、油及び界面活性剤の混合を達成した後、熱を取り除き；混合物を冷却しながらエストラジオールを加え；混合物が約４０℃未満に低下したときにプロゲステロンを加え：次に、混合物を、１回又は２回以上、例えば、３回、コロイドミルを通過させる。
【０２０４】
（実施例５）
ホルモン療法に関する臨床開発における、第１の組み合わせの１７β−エストラジオール／プロゲステロンカプセルの薬物動態
この試験の目的は、個々の製品であるＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）の同時投与と比較する、１７β−エストラジオール／プロゲステロン併用カプセルの薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを評価することとした。
【０２０５】
被験者及び試験デザイン：４０〜６５才の健康な閉経後女性（Ｎ＝６６）において、ピーナッツ油を含まない治験薬である２ｍｇ１７β−エストラジオール／２００ｍｇプロゲステロン併用カプセル（表９に定められるものと同様の方法で製剤化）のバイオアベイラビリティを、２００ｍｇ  ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）（プロゲステロン）及び２ｍｇ  ＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）（１７β−エストラジオール）の錠剤の同時投与と比較する、非盲検バランス化無作為化単回二治療群三期三順序クロスオーバー部分的反復参照スケール経口相対バイオアベイラビリティ試験。被験者の主な組み入れ規準は、非喫煙者又は元喫煙者（この３ヶ月間喫煙していない）である、ＢＭＩ  １８．５０〜２９．９９ｋｇ／ｍ２のものとした。被験者の主な除外規準は、試験前４８時間以内又は試験期間にわたり、グレープフルーツジュース又はケシ含有食品を摂取したもの、試験前１４日間以内に任意のホルモン剤を使用したもの、及び、投与前６ヶ月以内に更年期ホルモン療法を受けたものとした。
【０２０６】
患者を、同用量の併用カプセル（試験群、Ｔ）及び対照製品（対照群、Ｒ）について、ＴＲＲ、ＲＴＲ、又はＲＲＴの３種類の投与順群のうち１群に、無作為に連続的に割り付けた。６６例の被験者を無作為化し、６２例（９４．０％）が試験を終了した。被験者の平均年齢は４９．５±５．６才（範囲４０〜６４才）であり、平均ＢＭＩは２４．８±３．１ｋｇ／ｍ２（範囲１８．７〜２９．９）であった。
【０２０７】
高脂肪高カロリーの朝食を摂取後、各被験者は、試験の１期間に併用（試験群）カプセルの単回投与を受け、残りの２期間それぞれに、同時投与製品（対照群）の単回投与を受けた。血液サンプルを、投与前７５分以内、並びに、投与後０．２５、０．５、０．６７、０．８３、１、１．３３、１．６７、２、２．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１８、２４、３６、及び４８時間に採取し、プロゲステロン、遊離（未抱合）エストラジオール、並びに、遊離及び総（抱合体＋遊離体、硫酸エストロンを含む）エストロン濃度を測定した。各タイムポイントにおいて血液サンプルを採取後、この血液サンプルを、４℃において、４０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、血漿を分離した。サンプルから、血漿を２つのアリコートに分けた。１．５ｍＬの血漿サンプルをアリコートＩに移し、残りの血漿サンプルをアリコートＩＩに移した。これらのアリコートを−３０℃で一時保管し、その後分析が完了するまで−７０℃で保管した。
【０２０８】
ヒト血漿中のプロゲステロン、エストラジオール、エストロン、及び総エストロンを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。各分析物につき、一次（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−\）並びに二次（Ｔｍａｘ、ｔ１／２、及びＫｅ）ＰＫパラメータを、基準値で補正した濃度を用いて、ノンコンパートメント解析により各期間中の各被験者に対して決定した。ＳＡＳ（登録商標）統計ソフトウェアを用いて、統計解析を実施した。
【０２０９】
結果：平均、標準偏差（ＳＤ）、幾何平均、変動係数（ＣＶ％）、最小値、中央値、及び最大値を、プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、及び総エストロンのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、Ｋｅｌ、Ｋｅｌ＿ｌｏｗｅｒ、Ｋｅｌ＿Ｕｐｐｅｒ、及びＡＵＣ％Ｅｘｔｒａｐ＿ｏｂｓについて計算した。この結果を以下の表１０、１１、１２、及び１３に示す。表１０〜１３のそれぞれについて、「試験製品（Ｔ）」は、プロゲステロン＋エストラジオール薬学的組成物を指し、一方「対照製品（Ｒ１）」及び「対照製品（Ｒ２）」は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）（プロゲステロン）及びＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）（エストラジオール）の同時投与を指す。プロゲステロン、エストラジオール、エストロン、及び総エストロンの経時的血漿中濃度は、図１〜４にも示す。
【０２１０】
【表１２】
2017516768.tif 000016
＊中央値（範囲）について示した
【０２１１】
【表１３】
2017516768.tif 000017
＊中央値（範囲）について示した
【０２１２】
【表１４】
2017516768.tif 000018
＊中央値（範囲）について示した
【０２１３】
【表１５】
2017516768.tif 000019
＊中央値（範囲）について示した
【０２１４】
（実施例６）
プロゲステロン、エストラジオール、遊離エストロン、及び総エストロンについての薬物動態データ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）、及びＴｍａｘ）を表１４〜１７に示す。薬学的組成物Ａ〜Ｅは表１〜５に開示される。薬学的組成物ＥのｐＫ値を、実施例５に開示されるように算出した。薬学的組成物Ａ〜Ｄについて、予測される薬物動態データを、薬学的組成物Ｅについて開示されるデータより算出する。
【０２１５】
【表１６】
2017516768.tif 000020
【０２１６】
【表１７】
2017516768.tif 000021
【０２１７】
【表１８】
2017516768.tif 000022
【０２１８】
【表１９】
2017516768.tif 000023
【０２１９】
表１〜４の薬学的組成物それぞれの予測されるｐＫ値の範囲を、それぞれ表１８〜２１に開示する。
【０２２０】
【表２０】
2017516768.tif 000024
【０２２１】
【表２１】
2017516768.tif 000025
【０２２２】
【表２２】
2017516768.tif 000026
【０２２３】
【表２３】
2017516768.tif 000027
【０２２４】
当業者には、本開示の趣旨又は範囲から逸脱せずに、本開示に各種修正及び変更をなすことができることは明白である。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に該当する限りは本開示の修正及び変更を含めることが意図される。
【０２２５】
同様にして、装置／又は方法の構造及び機能の詳細とともに各種代替例を包括させて数多くの特徴及び利点が前述の説明において示されている。本開示は、例示のみを意図するものであり、網羅的であるものとして意図されるものではない。当業者には、添付の特許請求の範囲の説明において広範に一般的な意味合いを有する用語により完全に指し示される範囲内で、各種修正、特に、本開示の原理の範囲内での組み合わせを含む、部分の構造、材料、構成要素、成分、形状、寸法、及び構成における修正をなすことができることは明白である。これらの各種修正は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本開示に包含されるものと意図される。
【図１】
2017516768.tif 000028
【図２】
2017516768.tif 000029
【図３】
2017516768.tif 000030
【図４】
2017516768.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月6日(2017.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項２】
前記被験者への前記組成物の投与が、１４０．３７３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２１９．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、６．４７９０ｐｇ／ｍＬ〜１０．１２３５ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記被験者への前記組成物の投与が、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記被験者への前記組成物の投与が、９０９．６０９１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１４２１．２６４２ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、４２．６５４９ｐｇ／ｍＬ〜６６．６４８３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記被験者への前記組成物の投与が、２０．１７５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３１．５２３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３．５４２９ｎｇ／ｍＬ〜５．５３５８ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項９】
前記被験者への前記組成物の投与が、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記被験者への前記組成物の投与が、２４．０１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜３７．５２７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７．８４４４ｎｇ／ｍＬ〜２７．８８１９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項８又は９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記被験者への前記組成物の投与が、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記被験者への前記組成物の投与が、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項１６】
前記被験者への前記組成物の投与が、２８０．７４６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜４３８．６６６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１２．９５８０ｐｇ／ｍＬ〜２０．２４６９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記被験者への前記組成物の投与が、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１５又は１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記被験者への前記組成物の投与が、１８１９．２１８１ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜２８４２．５２８３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、８５．３０９８ｐｇ／ｍＬ〜１３３．２９６６ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記被験者への前記組成物の投与が、４０．３５０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜６３．０４７６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、７．０８５８ｎｇ／ｍＬ〜１１．０７１５ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有するヒト被験者に、エストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤は、中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含み、
前記被験者への前記組成物の投与が、被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、
（ｉｉ）２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘ、
（ｉｉｉ）４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｖ）３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は２つ以上のパラメータをもたらす、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記被験者への前記組成物の投与が、５６１．４９３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜８７７．３３３３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストラジオールのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、２５．９１６１ｐｇ／ｍＬ〜４０．４９３９ｐｇ／ｍＬである、エストラジオールのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記被験者への前記組成物の投与が、４８．０３４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜７５．０５４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、３５．６８８９ｎｇ／ｍＬ〜５５．７６３９ｎｇ／ｍＬである、プロゲステロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２２又は２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記被験者への前記組成物の投与が、３６３８．４３６３ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５６８５．０５６７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬである、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１７０．６１９７ｐｇ／ｍＬ〜２６６．５９３３ｐｇ／ｍＬである、エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記被験者への前記組成物の投与が、前記被験者の血漿サンプルにおいて、
（ｉ）８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び
（ｉｉ）１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘ、から選択される、１つ又は両方のパラメータを更にもたらす、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記被験者への前記組成物の投与が、８０．７０１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜１２６．０９５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び、１４．１７１６ｎｇ／ｍＬ〜２２．１４３１ｎｇ／ｍＬである、総エストロンのＣｍａｘの両方をもたらす、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
有効量の薬学的組成物が前記被験者に投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記被験者が女性である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記被験者が子宮を有する女性である、請求項２９又は３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を有する被験者の治療に用いられるエストラジオール及びプロゲステロンを同時投与するための薬学的組成物であって、
前記治療が、
可溶化エストラジオールと、懸濁化プロゲステロンと、可溶化剤と、を含み、前記可溶化剤が中鎖（Ｃ６〜Ｃ１２）油を含む、薬学的組成物を前記被験者に投与することと、
前記薬学的組成物の単回投与又は初回投与約２４時間〜３６時間後に、前記被験者から血漿サンプルを採取することと、
エストラジオールの曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）、エストラジオールのＣｍａｘ、プロゲステロンのＡＵＣ（０−ｔ）、プロゲステロンのＣｍａｘ、エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、エストロンのＣｍａｘ、総エストロンのＡＵＣ（０−ｔ）、及び総エストロンのＣｍａｘから選択される、１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータを測定し、前記１つ又は２つ以上の薬物動態パラメータについて薬物動態値を決定することと、を含み、
表１８〜２１のいずれか１つに開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、薬学的組成物。
【請求項３３】
約０．２５ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、
表１８に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約５０ｍｇのプロゲステロンと、を含み、
表１９に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
約０．５０ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、
表２０に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
約１ｍｇのエストラジオールと、約１００ｍｇのプロゲステロンと、を含み、
表２１に開示される１つ又は２つ以上の薬物動態値が存在していることが、前記薬学的組成物の治療有効量であることを示す、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2017516768.tif 000032
2017516768.tif 000033