(57)【要約】  本発明は、式2のアスタキサンチンを一般式3の脂肪酸塩化物で二重エステル化する、式1のアスタキサンチンエステルを調製するための環境に優しく、省資源で経済的な方法に関する。このために、化合物2及び3を、有機溶媒中で、一般式4の窒素含有塩基の存在下で反応させる。本発明は、更に、ヒト又は動物の栄養における、RがC13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル1の非治療的使用、並びに医薬としての及び医薬製剤の成分としての治療的使用のための、本方法により調製されるジエステル1にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2017526712.tif 000010
[式中、3及び3'位の不斉中心はラセミであるか、又は各々(S)若しくは(R)配置を有し、Rは、C9〜C19アルキル、C9〜C19アルケニル、C9〜C19アルカジエニル及びC9〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である]
のアスタキサンチンジエステルを調製する方法であって、
有機溶媒中の式(2)
【化２】
2017526712.tif 000011
のアスタキサンチンを、一般式(3)
【化３】
2017526712.tif 000012
(式中、Rは式(1)に定義された通りである)
の酸塩化物と、
一般式(4)
NR1R2R3    (4)
(式中、R1、R2及びR3は各々独立に、
-  C1〜C6飽和鎖、
-  C1〜C6不飽和鎖、
-  C6芳香環、
-  3つの残基R1、R2及びR3の内2つから形成されるC1〜C6鎖であって、前記2つの残基が、互いに結合し、塩基(4)の窒素原子と一緒になってアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ環又はアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ芳香環を形成しているC1〜C6鎖、或いは
-  3つの残基R1、R2及びR3の内2つから形成されるC1〜C6鎖であって、前記2つの残基が、更なる窒素原子を介して互いに結合し、塩基(4)の窒素原子と一緒になってアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ環又はアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ芳香環を形成しているC1〜C6鎖
からなる群から選択される)
の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させる、
前記方法。
【請求項２】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、アスタキサンチン(2)に対して2倍を超えるモル過剰の一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、アスタキサンチン(2)に対して2.1倍〜9倍モル過剰、好ましくは2.3倍〜7倍モル過剰、より好ましくは2.5倍〜5倍モル過剰、最も好ましくは2.7倍〜3倍モル過剰の一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させる、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
塩素含有有機溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、パークロロエチレン、クロロベンゼン又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物からなる群から選択される塩素含有有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で、-20〜+100℃の温度範囲で、特に0〜60℃の温度範囲で反応させる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、前記塩基(4)が、単環式窒素含有塩基、好ましくはピリジン類又はイミダゾール類、及び二環式窒素含有塩基、例えば、DBUからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、前記塩基を、一般式(3)の酸塩化物に対して1〜3倍のモル比、好ましくは1.1〜2倍のモル比、最も好ましくは1.1〜1.5倍のモル比で使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式(5)
R4OH    (5)
(式中、R4はC1〜C6アルキルである)
のアルコール、及び
一般式(6)
R5R6NH    (6)
(式中、R5及びR6は各々独立にH又はC1〜C6アルキルであり、R5及びR6は各々独立の基を形成するか、又は互いに結合している)
のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、酸塩化物(3)の量に対してモル不足の、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、酸塩化物(3)の量に対して0.1〜0.9倍モル量、好ましくは0.2〜0.7倍モル量、より好ましくは0.3〜0.6倍モル量、最も好ましくは0.34〜0.5倍モル量の、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理する、請求項8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、メタノール、エタノール及びn-プロパノールからなる群から選択される一般式(5)の少なくとも1種のアルコールで処理する、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で、10分〜3時間、好ましくは20分〜2時間、最も好ましくは30分〜1時間かけて処理する、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、一般式(1)の反応生成物を別の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物から結晶化させる、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒中の式(2)のアスタキサンチンを、一般式(3)の酸塩化物と、一般式(4)の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、続いて、水を反応混合物に添加する、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
得られた反応混合物を、一般式(5)のアルコール及び一般式(6)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、続いて、水を前記反応混合物に添加し、前記反応混合物に酸性後処理を行い、一般式(1)の反応生成物を別の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物から結晶化させる、請求項13又は14に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト又は動物の栄養における及びヒト又は動物の栄養の調製における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法により調製される、RがC13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル(1)、好ましくはRがC15〜C19アルキル、C15〜C19アルケニル、C15〜C19アルカジエニル及びC15〜C19アルカトリエニルからなる群から、より好ましくはC16〜C19アルキル、C16〜C19アルケニル、C16〜C19アルカジエニル及びC16〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル(1)、最も好ましくは、RがC16〜C18アルキル、C16〜C18アルケニル、C16〜C18アルカジエニル及びC16〜C18アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル(1)の非治療的使用。
【請求項１７】
医薬としての及び医薬製剤の成分としての治療的使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法により調製されるジエステル(1)、好ましくはRがC13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から、より好ましくはC15〜C19アルキル、C15〜C19アルケニル、C15〜C19アルカジエニル及びC15〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法により調製されるジエステル(1)、更により好ましくはRがC16〜C19アルキル、C16〜C19アルケニル、C16〜C19アルカジエニル及びC16〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法により調製されるジエステル(1)、最も好ましくはRがC16〜C18アルキル、C16〜C18アルケニル、C16〜C18アルカジエニル及びC16〜C18アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法により調製されるジエステル(1)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスタキサンチンジエステルを調製する方法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスタキサンチンの工業的合成は、関連の文献、例えば、G.Britton、S.Liaanen-Jensen、H.Pfander、Carotenoids、第2巻、Birkhauser Verlag, Basle、1996、283頁以降と、多数の教科書、例えば、B.Schafer、Naturstoffe der chemischen Industrie(Natural Substances of the Chemical Industry)、Akademischer Verlag、Heidelberg、2007、427頁以降、化学雑誌、例えば、K.Meyer、Chemie in unserer Zeit(Chemistry in Our Time)36(2002)178、及び特許文献、例えば、DE10049271(2000年)又はEP1285912(2003年)に詳細に記載されている。
【０００３】
また、これまでに多くのアスタキサンチンジエステルが既に示されてきた。それらは、一般に、酸残基中に更なるO-、S-及びN-含有官能基をしばしば有する、ジエステルの形態をとる。例としては、アスタキサンチンジエチルサクシネート、アスタキサンチンジ(3-メチルチオプロピオネート)及びアスタキサンチンジニコチネート(WO2003/066583A1、WO2011/095571A1)が挙げられる。これらの文献の教示によれば、アスタキサンチンを、酸、酸塩化物又は酸無水物と、カップリング試薬、例えば、エチルクロロホルメート若しくはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはピリジン、及び触媒、例えば、DMAPの存在下で反応させる。
【０００４】
興味深いことに、(広義では、更なるO-、S-及びN-含有官能基を有さない、カルボン酸残基を意味すると理解される)アスタキサンチン脂肪酸エステルの場合、リパーゼを用いた、特に、8〜12C原子を含む中鎖脂肪酸の酵素的エステル化しか現在知られていない(M.Nakao、M.Sumida、K.Katano、H.Fukami、J.Oleo Sci.57(2008)371)。
【０００５】
例外としては、スペイン特許ES2223270の教示に従って、ゼアキサンチンをエステル化し、次いで、このエステルをピリジニウムクロロクロメートで酸化することにより得られる、アスタキサンチン脂肪酸エステルがある。具体的には、ゼアキサンチンから出発して、ジパルミテートを調製し、そこから対応するアスタキサンチンジパルミテートを酸化により得る。
【０００６】
それは、1つ少ない方法ステップを意味し、したがってそれはより迅速で、かなり費用効果が高いが、ES2223270で当業者は、出発物質としてアスタキサンチンから直接開始するのではなく、ゼアキサンチンから開始して、アスタキサンチンジパルミテートを調製する。したがって、例えば、アスタキサンチンジパルミテートをアスタキサンチンから直接調製すること、特に、費用のかかる酸化剤及び/又はカップリング試薬なしでアスタキサンチンジパルミテートをアスタキサンチンから直接調製することは、2003年においても、当業者に明らかではなかった。
【０００７】
出願人の研究結果の大半は、以下の比較例で更に示すように、同様の傾向であり、アスタキサンチン長鎖脂肪酸ジエステルをアスタキサンチンから直接調製するための多くの実験からは、たとえあったとしても、非常に低い収率しか得られなかった。さらに、大抵の場合、それらは、非常に長く、したがって不経済な反応時間の後でしか得られないことが、記録された低い収率から判明した。
【０００８】
以下も、対応するアスタキサンチンジエステルを、長鎖脂肪酸単位及びアスタキサンチンから費用効果が高く、時間節約につながる方法で容易に調製できないという事実を示す。1982年以降、以下の式A
【０００９】
【化１】
2017526712.tif 000002
のアスタシンを、脂肪酸塩化物を用いて、対応するジエステルに変換できることが知られている。それは、Widmer等のHelv. Chim. Acta.65(3)1982 671、683頁、実施例8の論説に示されている:「アスタシンジパルミテート(29)の調製。アスタシン1(5.6mmol)3.3gと塩化パルミトイル(12.2mmol)3.4gとのピリジン50ml中での反応(45"、4時間)及び1.7N H2SO4700ml、CH2Cl2400ml及び飽和NaHCO3水溶液100mlでの後処理により、粗生成物を得た。赤紫で若干粘着性のある結晶として29 5.0g(83.5%)」。
【００１０】
式Aのアスタシンは、以下の式2
【００１１】
【化２】
2017526712.tif 000003
のアスタキサンチンと、アスタキサンチン化合物は1つの環状二重結合しか含まないが、式Aのアスタシンは1つの環当たり2つの二重結合を有するという点でのみ構造的に異なる。したがって、この出発点から、アスタシンからアスタシンエステルを調製し、またアスタキサンチンから対応するアスタキサンチンエステルを形成するための教示を使用することが当業者にとっては簡単であろう。
【００１２】
しかし、出願人は、先行技術においてこの種の情報を見い出すことができなかった。その代わりに、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルを得るために、上に既に記載したスペイン特許文献から手順を選択した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2003/066583
【特許文献２】WO2011/095571
【特許文献３】ES2223270
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】M.Nakao、M.Sumida、K.Katano、H.Fukami、J.Oleo Sci.57(2008)371
【非特許文献２】Helv. Chim. Acta.65(3)1982 671、683頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこから生じる、達成されるべき本発明の技術的目的は、先行技術の欠点を克服し、中鎖及び長鎖脂肪酸(C9〜C20)を用いて、アスタキサンチンをエステル化するための、一般に有効で簡単な方法を発見することである。前記方法は、大量の反応物にも適用できるが、それにもかかわらずエネルギー効率が高いものとする。更に、費用効果が高くなくてはならず、即ち、高価なカップリング試薬を必要とせず、ジエステルが高収率で得られなくてはならない。更に、所望のジエステルが迅速に生成されねばならず、即ち、過剰な反応又は方法ステップが低減され、できる限り回避され、高い反応速度を特徴としなければならない。更に、副産物は、できる限りほとんど生じてはならず、たとえあったとしても及び回避できない場合、容易に除去できねばならない。使用する溶媒は、反応混合物から最小限の努力で除去でき、再利用可能でなくてはならない。更に、水と容易に混和し、したがって一般に除去するのが難しい水質汚染物質の割合を減少させねばならない。更に、目的は、中鎖及び長鎖脂肪酸(C9〜C20)を用いて、固体又は結晶性固体としてできる限り高収率でアスタキサンチンジエステルを得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の主な特徴は、請求項1、16及び17に記載の主題である。更なる構成は請求項2〜15から生じる。
【００１７】
したがって、一般式1
【００１８】
【化３】
2017526712.tif 000004
[式中、3及び3'位の不斉中心はラセミであるか、又は各々(S)若しくは(R)配置を有し、Rは、C9〜C19アルキル、C9〜C19アルケニル、C9〜C19アルカジエニル及びC9〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である]
のアスタキサンチンジエステルは、有機溶媒中の式2
【００１９】
【化４】
2017526712.tif 000005
のアスタキサンチンを、一般式3
【００２０】
【化５】
2017526712.tif 000006
(式中、Rは式1に定義された通りである)
の酸塩化物と、
一般式4
NR1R2R3    4
(式中、R1、R2及びR3は各々独立に、C1〜C6飽和鎖、C1〜C6不飽和鎖、C6芳香環、3つの残基R1、R2及びR3の内2つから形成されるC1〜C6鎖であって、前記2つの残基が、互いに結合し、塩基4の窒素原子と一緒になってアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ環又はアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ芳香環を形成しているC1〜C6鎖、或いは3つの残基R1、R2及びR3の内2つから形成されるC1〜C6鎖であって、前記2つの残基が、更なる窒素原子を介して互いに結合し、塩基4の窒素原子と一緒になってアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ環又はアルキル化若しくは非アルキル化ヘテロ芳香環を形成しているC1〜C6鎖からなる群から選択される)
の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させる、本発明の調製方法により得られる。
【００２１】
この結果は、容易に予想できなかった。第1に、先行技術では、上に既に示したように、これについての言及がない。
【００２２】
第2に、式2のアスタキサンチン及び式Aのアスタシンは、それらの反応性という点で完全に異なる。したがって、式2のアスタキサンチン及び式Aのアスタシンのエステル化は、当業者には本質的に6員環系の立体的環境に見い出されるであろう2つの基本的に異なる態様を示す。
【００２３】
式2のアスタキサンチンでは、3C原子のみ、即ち、4、5及び6位の原子が、sp2混成されているが、式Aのアスタシンでは、5C以上の原子、即ち、2、3、4、5及び6位の原子が、sp2混成されている。それにより、式2のアスタキサンチンの歪んだ椅子型立体配座は、実質的に平らになり、式Aのアスタシンでは、ベンゼン(6つのsp2混成C原子を有する)のものとより等しくなる。式2のアスタキサンチンの場合、特に6員環系に関して有機化学の教科書全ての標準的な題目に含まれる、1、3-渡環相互作用によって、ヒドロキシル基の反応性に対する1位の2つのメチル基による明確な立体効果を当業者は予想する。式Aのアスタシンの場合、6員環が平らになることにより、このエステル化を妨害する相互作用は、エステル化がより容易に実行できるので否定され、式2のアスタキサンチン及び式Aのアスタシンの2つの分子の形態比較は、本発明による目的に関しては無効となる。
【００２４】
当業者は、上に示したものに従って、アスタキサンチンを、特許請求の範囲の酸塩化物と、様々な塩基の存在下で反応させ、対応するジエステルを得ることが不可能であるか、又はほぼ不可能であると予想するであろう。以下に更に例示されるように、顕著に確認されたのはこれだけではない。実際に、9〜19C原子を有する、非塩化物活性化脂肪酸も、式2のアスタキサンチンとの対応するジエステルを形成する傾向をほとんど又は全く示さない。例えば、ビニルパルミテートをアスタキサンチンにNovozyme435(CAS番号9001-62-1)の存在下で添加した場合、関連の比較例で以下に同様に更に例示するように、反応は、全く観察されない。比較例で何らかの反応を記録できた場合、それは一般に不完全であり、非常に長い反応時間の後である。
【００２５】
更に、Widmerの論説の実施例8は、ピリジン中で行われる。したがって、この化合物を濃縮し、即ち、同時に溶媒及び窒素含有塩基として使用する。上に示したアスタシン及びアスタキサンチンの低い比較可能性を考慮して、当業者は、アスタシンをアスタキサンチンに単に交換するだけで、Widmerに類推して、他の点では全く同じ反応条件を選択し、対応するジエステルへの任意の変換が実現されることを期待するであろう。したがって、前記当業者は、Widmerに類推して、うまくいけばこの分子のほぼ許容範囲のエステル化を達成するために、アスタキサンチンの低い反応性を知りながら、濃縮したピリジンで研究するであろう。
【００２６】
したがって、本発明によれば、以下に更に例示するように、任意の窒素含有塩基を含まない有機溶媒中で良好な結果が得られることは、なおさら驚くべきことである。窒素含有塩基は、使用する酸塩化物の対応するモル量の範囲で変動し、酸塩化物に対して最大でも3倍モル過剰に相当する、モル量でのみ添加される。
【００２７】
したがって、本発明による方法は、1.式Aのアスタシンの代わりに、式2のアスタキサンチンを、対応するジエステルへの変換のために使用すること、2.使用する溶媒が、ピリジンの代わりに有機溶媒であることの2つの本質的特徴でWidmerとは異なる。比較実験の残念な結果にも関わらず、アスタキサンチンを酸塩化物と反応させ、短い反応時間後に良好な収率で対応するジエステルを得ることができ、これは、純粋なピリジンに限らず、有機溶媒中でも可能であるという事実は、驚くべきことであり、これは、出願人を驚かせた。
【００２８】
一般式3の酸塩化物及び一般式4の窒素含有塩基は、一般式3の酸塩化物の対応する遊離酸を、式2のアスタキサンチンとの反応前に活性化する必要がある、カップリング試薬よりも入手にさほど費用がかからないため、本発明による方法は、経済的観点からも有利であり、工業規模で適用できる。
【００２９】
さらに、Widmerが溶媒として使用するピリジンは、水に容易に溶解し、したがって、後処理の際、水相となり、水質汚染物質としてそこから除去する必要がある。ピリジンが、もはや溶媒として用いられない場合、その除去が大部分又は完全に回避されるので、本発明による方法は、より経済的で環境に優しい。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】アスタキサンチン2、パルミチン酸、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図２】アスタキサンチン2、パルミチン酸、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図３】アスタキサンチン2、パルミチン酸、プロピルホスホン酸無水物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図４】アスタキサンチン2、パルミチン酸、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)及び酢酸の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図５】アスタキサンチン2、ビニルパルミテート、Novozyme435及びアセトニトリルの反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図６】アスタキサンチン2、塩化パルミトイル及びN-メチルイミダゾールの反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図７】アスタキサンチン2、塩化パルミトイル、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアルキルアミン塩基の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図８】アスタキサンチン2、塩化パルミトイル及び3-メチルピリジン(3-ピコリン)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【図９】アスタキサンチン2、塩化パルミトイル、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはトリエチルアミン(TEA)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
請求項1で使用する「ラセミ」という用語は、3及び3'位の立体化学が不定であることを示す。「(S)配置」という用語は、最も大きい置換基から始まって最も小さい置換基までの番号付けが、反時計回り、即ち、左回りであるように、3及び3'位の個々の置換基が配置されていることを意味すると理解され、「(R)配置」という用語では、それが時計回り、即ち、右回りである。どちらの場合の番号付けも、カウント中ビューアーから見て外側を向いた最も小さい置換基に基づく。
【００３２】
Rは、残基C9〜C19アルキル、C9〜C19アルケニル、C9〜C19アルカジエニル、C9〜C19アルカトリエニルを含む。
【００３３】
C9〜C19アルキルは、少なくとも9個及び最大でも19個の飽和炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解される。C9〜C19アルキルは、好ましくは、直鎖型で互いに結合している、少なくとも9個及び最大でも19個の飽和炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解される。したがって、C9〜C19アルキルは、n-ノニル又はn-ペラルゴニル、n-デシル又はn-カプリル、n-ウンデシル、ドデシル又はn-ラウリル、n-トリデシル、n-テトラデシル又はn-ミリスチル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル又はn-パルミチル、n-ヘプタデシル、n-オクタデシル又はn-ステアリル及びn-ノナデシルからなる群から選択される。
【００３４】
C9〜C19アルケニルは、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、これらの内2つは、E又はZ配置の二重結合により互いに結合している。C9〜C19アルケニルは、好ましくは、直鎖型で互いに結合している、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、これらの内2つは、E又はZ配置の二重結合により互いに結合している。したがって、C9〜C19アルケニルは、n-ノネニル、n-デセニル、n-ウンデセニル、n-ドデセニル、n-トリデセニル、n-テトラデセニル、n-ペンタデセニル、n-ヘキサデセニル、例えば、(9Z)-n-ヘキサデク-9-エニル又はパルミトレイル、n-ヘプタデセニル、n-オクタデセニル、例えば、(9Z)-n-オクタデク-9-エニル又はオレイル、(9E)-n-オクタデク-9-エニル又はエライジニル及びn-ノナデセニルからなる群から選択される。
【００３５】
C9〜C19アルカジエニルは、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、前記残基は、E及び/又はZ配置の2つの二重結合を有する。C9〜C19アルカジエニルは、好ましくは、直鎖型で互いに結合している、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、前記残基は、E及び/又はZ配置の2つの二重結合を有する。したがって、C9〜C19アルカジエニルは、n-ノナジエニル、n-デカジエニル、n-ウンデカジエニル、n-ドデカジエニル、n-トリデカジエニル、n-テトラデカジエニル、n-ペンタデカジエニル、n-ヘキサデカジエニル、n-ヘプタデカジエニル、n-オクタデカジエニル、例えば、(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル又はリノレイル及びn-ノナデカジエニルからなる群から選択される。
【００３６】
C9〜C19アルカトリエニルは、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、前記残基は、E及び/又はZ配置の3つの二重結合を有する。C9〜C19アルカトリエニルは、好ましくは、直鎖型で互いに結合している、少なくとも9個及び最大でも19個の炭素原子を含む、残基全てを意味すると理解され、前記残基は、E及び/又はZ配置の3つの二重結合を有する。したがって、C9〜C19アルカトリエニルは、n-ノナトリエニル、n-デカトリエニル、n-ウンデカトリエニル、n-ドデカトリエニル、n-トリデカトリエニル、n-テトラデカトリエニル、n-ペンタデカトリエニル、n-ヘキサデカトリエニル、n-ヘプタデカトリエニル、n-オクタデカトリエニル、例えば、(9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエニル又はリノレニル、(6Z,9Z,12Z)-オクタデカ-6,9,12-トリエニル又はγ-リノレニル、(9Z,11E,13E)-オクタデカ-9,11,13-トリエニル又はエレオステアリル、(5Z,9Z,12Z)-オクタデカ-5,9,12-トリエニル又はピノレニル、(5E,9Z,12Z)-オクタデカ-5,9,12-トリエニル又はコルムビニル、n-ノナデカトリエニル、(8Z,11Z,14Z)-エイコサ-8,11,14-トリエニル又はジホモ-γ-リノレニルからなる群から選択される。
【００３７】
C9〜C19アルカトリエニルは、アラキドン酸のアルキル残基、即ち、19C原子及び4つの二重結合を含む残基(正式には、C19アルカテトラエニル残基であるが、より読みやすいように用語「C9〜C19アルカトリエニル」にも含まれる)を更に含む。
【００３８】
本発明による方法に適した溶媒は、アスタキサンチン及び関連の反応相手がその溶媒に十分容易に溶解できる有機溶媒全てである。したがって、有機溶媒は、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチルアセテート、n-プロピルアセテート、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、N-メチル-2-ピロリドン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、アセトニトリル、トリクロロメタン、クロロベンゼンからなる群から、並びに好ましくは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、エチルアセテート及びメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む。この開示の文脈において、窒素含有塩基、特に、ピリジンは、本発明による有機溶媒に明確に含まれない。
【００３９】
本発明による酸塩化物は、式3のR-C(=O)Cl(式中、Rは、上に定義されたように、C9〜C19アルキル、C9〜C19アルケニル、C9〜C19アルカジエニル及びC9〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である)の化合物全てである。
【００４０】
「一般式4の窒素含有塩基」は、少なくとも1個の窒素原子を含み、残基R1、R2、R3が、塩化水素(HCl)で塩酸塩を形成する塩基全てを意味すると理解される。アミドは、「窒素含有塩基」の用語に含まれない。
【００４１】
本発明によれば、「C1〜C6飽和鎖」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００４２】
本発明によれば、「C1〜C6不飽和鎖」は、ビニル、アリル、プレニル、イソプレニル、ホモアリル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。
【００４３】
本発明によれば、「C6芳香環」はフェニルである。
【００４４】
本発明による方法の継続は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、アスタキサンチン2に対して2倍を超えるモル過剰の一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させることを提供する。アスタキサンチン2の2つのOH基以外に、酸塩化物3に接近できる更なる反応基は存在しないため、式2のアスタキサンチン1モル当たり、倍量の一般式3の酸塩化物を使用すれば一般に十分である。当業者は、いかなる場合も、費用の理由からより多い量を使用することはないであろう。しかし、特に、大きなバッチでの操作又は連続操作の場合、技術等級の酸塩化物が対応する遊離カルボン酸を完全に含まないというわけではないことが、本発明の文脈での実験に基づき判明した。しかし、このような微量の遊離カルボン酸は、一定の分量の一般式3の酸塩化物が、遊離カルボン酸から対応する無水物を形成する効果を有する。無水物は、反応混合物中に蓄積するが、もはや式2のアスタキサンチンと反応しない。それにもかかわらず、式2のアスタキサンチンと一般式3の対応する酸塩化物との可能な限り最高の変換を実現するために、本発明による方法の継続は、したがって特に重要である。
【００４５】
本発明による方法の更に改良された構成は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、アスタキサンチンに対して2.1倍〜9倍モル過剰、好ましくは2.3倍〜7倍モル過剰、より好ましくは2.5倍〜5倍モル過剰、最も好ましくは2.7倍〜3倍モル過剰の一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させることを提供する。上に示した実施形態によれば、使用する一般式3の酸塩化物の量は、加水分解及び無水物の形成により生じた損失が補われ、式2のアスタキサンチン1モル当たり少なくとも2モルの一般式3の反応性酸塩化物が利用できるのに十分な量でなくてはならない。一方で、多すぎる量の式3の酸塩化物の使用は、本発明による方法の費用を上昇させるだけでなく、式3の酸塩化物の所望されない大量の無水物が必然的に形成される。高い変換と同時に最小限の無水物の形成は、上に示した一般式3の酸塩化物の濃度で実現され得るので、本発明による方法のこの更に改良された構成も重要である。
【００４６】
本発明の更なる態様は、塩素含有有機溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、パークロロエチレン、クロロベンゼン又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物からなる群から選択される塩素含有有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させることを提供する。
【００４７】
塩素含有溶媒、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはクロロベンゼン又はこれらの溶媒の混合物を使用することが好ましい。キサントフィル及びβ-カロテンそれ自体は、典型的には溶媒にごくわずかに可溶性であるか、又は不溶性である。これはまた、刊行物Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671、678頁の最後の説でWidmerにより確認されており、その中で彼は「したがって、既にC40段階になったカロテノイドに対する化学反応は、特に、得られた混合物の精製も困難であるため、大きな問題にしばしばつながり得ることがもう一度実証された」と記している。しかし、低い溶解性は、液体媒体又は溶液中での反応に一般に不利である。上記の溶媒において、式2のアスタキサンチンの溶解性が一般に低いにも関わらず、良好な変換及び収率が実現された。更に、記載した非芳香族溶媒は、その沸点が低いため、低温及び標準圧力で除去できることを特徴とする。クロロベンゼンも、その高い疎水性により、減圧下で又は反応混合物の他の成分からの抽出により容易に除去できる。最後に、ここ及び先の節に記載した溶媒は全て、水と混和しないので、この点で、費用のかかる水処理が回避される。したがって、本方法のこの態様も、本発明において有意である。
【００４８】
本発明による方法は、先行技術と比較して、とりわけエネルギー効率及び費用効果が高くなくてはならない。有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で、-20〜+100℃の温度範囲で、特に、0〜60℃の温度範囲で反応させた場合、この目的は達成される。これは、本発明による反応が、-20〜+100℃の温度範囲で、特に0〜60℃の温度範囲で行われることを意味する。
【００４９】
以下に示す実施例及び比較例を手短に考察した場合、式2のアスタキサンチンの式1のジエステルへの完全な変換は、環状窒素含有塩基の存在下で可能であることが明らかである。したがって、本発明の継続は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させるべきであり、塩基4は、単環式窒素含有塩基、好ましくはピリジン又はイミダゾール、及び二環式窒素含有塩基、例えば、DBUからなる群から選択されることを明示する。
【００５０】
使用する塩基は、好ましくは単環式窒素含有塩基、例えば、ピリジン類、特に、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、3-メチルピリジン及び5-エチル-2-メチルピリジン若しくはイミダゾール類、例えば、N-メチルイミダゾール、又は二環式窒素含有塩基、例えば、DBUである。
【００５１】
単環式窒素含有塩基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン及びテトラジンを含む群から選択される。
【００５２】
二環式窒素含有塩基は、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び4-(N-ピロリジニル)ピリジンを含む群から選択される。
【００５３】
一般式4の窒素含有塩基が、特に好ましくはN-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、ピリジン、3-メチルピリジン、2-メチルピリジン、4-メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、5-エチル-2-メチルピリジン及びニコチンからなる群から選択されるのは、一般式3の酸塩化物と式2のアスタキサンチンとを完全に反応させ、一般式1の対応するアスタキサンチンジエステルを得ることが、これらの窒素含有塩基により可能であるためである。
【００５４】
したがって、本発明による方法の重要な実施形態は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、塩基4は、N-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、ピリジン、3-メチルピリジン、2-メチルピリジン、4-メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、4-(N-ピロリジニル)ピリジン、5-エチル-2-メチルピリジン及びニコチンからなる群から選択されることを提供する。
【００５５】
有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、塩基4は、N-メチルイミダゾール、ピリジン、3-メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン及び5-エチル-2-メチルピリジンからなる群から選択される場合、ジエステル1への完全だけでなく、かなり迅速な変換が実現される。
【００５６】
しかし、化合物1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)は、カルボン酸の活性化試薬であるため、環状窒素含有塩基に含まれるべきではない(以下の比較例を参照)。
【００５７】
一般式3の窒素含有塩基は、一般に水溶性であるが、有機溶媒に部分的に溶解するか、又は塩酸塩として沈殿する。したがって、前記塩基を、反応手順で必要とされる量をはるかに超える量で使用した場合、反応混合物からの完全な除去は特に難しい。これを回避するために、本発明の更なる態様は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、塩基を、一般式3の酸塩化物に対して、1〜3倍のモル比、好ましくは1.1〜2倍のモル比、最も好ましくは1.1〜1.5倍のモル比で使用することを提供する。これらの量により、第1に、式2のアスタキサンチンのヒドロキシル基が、触媒的に脱プロトン化され、HClが形成され、それが塩酸塩として結合されること、及び第2に、反応混合物中に、苦労しなければ除去できないような塩基はそれほど多くは存在しないことが保証される。そのようなものとして、溶媒として純粋なピリジン中でのアスタキサンチン2ではなくアスタシンAの反応が可能になるHelv.Chim.Acta.65(3)1982 671の実施例8と比較してかなりの改善が達成される。
【００５８】
上に既に示したように、酸塩化物でのエステル化に望ましい、微量の遊離カルボン酸なしでの操作は、特に、大量の出発化合物である式2のアスタキサンチンでの長期又は継続的な操作において保証できない。しかし、一般式3の更なる酸塩化物との反応では、微量の前記遊離カルボン酸は、対応する無水物の形成につながり、これはもはや式2のアスタキサンチンと反応せず、反応混合物中に残る。無水物は、苦労しなければそこから除去できない。ジエステル1が、精製された後に固体としてではなく、専ら油として得ることができるのは、無水物が、本発明によるジエステル1にも微量で依然として存在するためである。
【００５９】
したがって、本発明による方法の本質的に更に複雑な変形形態は、この不完全性を解決することを目的とする。これは、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5:R4OH(式中、R4はC1〜C6アルキルである)のアルコール、及び一般式6:R5R6NH(式中、R5及びR6は各々独立にH又はC1〜C6アルキルであり、R5及びR6は各々独立の基を形成するか、又は互いに結合している)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理することを明示する。
【００６０】
言い換えれば、可能性のある副産物をより簡単に除去できるため、後処理中の一般式5:R4OH(式中、R4がC1〜C6アルキルである)のアルコールの添加が有利であると言うこともできる。メタノール、エタノール及びn-プロパノールは特に有利であることが証明された。同様に、後処理中に、一般式6:R5R6NH(式中、R5及びR6は各々独立にH又はC1〜C6アルキルであり、それは互いに結合しているR5及びR6も含む)のアミンを使用することも有利である。
【００６１】
残基R5及びR6は、H及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される。残基R4は、用語C1〜C6アルキル中に組み込まれ得る部分全てを含む。用語C1〜C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、n-ヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される部分全てを含む。
【００６２】
得られた反応混合物、即ち、エステル化反応の完了後の反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンから選択される少なくとも1種の化合物で処理した場合、対応するエステル及び/又は対応するアミドが、過剰な一般式3の酸塩化物並びに形成された無水物から形成される。上記の無水物とは対照的に、一般式3の酸塩化物のアミド及びエステルはいずれも、反応混合物からより簡単に除去できる。この手段により、固体としても簡単な方法で式1のジエステルを単離することができる。
【００６３】
したがって、本発明による方法の特に好ましい変形形態は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼン又はこれらの有機溶媒の少なくとも2種の混合物中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、N-メチルイミダゾール、ピリジン、3-メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン及び5-エチル-2-メチルピリジンからなる群から選択される少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させること、並びに得られた反応混合物を、一般式5:R4OH(式中、R4はC1〜C6アルキルである)のアルコール及び一般式6:R5R6NH(式中、R5及びR6は各々独立にH又はC1〜C6アルキルであり、R5及びR6は各々独立の基を形成するか、又は互いに結合している)のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理することに関する。
【００６４】
本発明によるエステル化の完了時、一般式6のアミン又は一般式5のアルコールが、過剰に添加された場合、塩が形成され得る。この塩を反応生成物から除去する必要がある。更に、ある種のアルコール、例えば、とりわけメタノールは、二相性混合物において極相と疎水性又は有機相の両方に分配される傾向がある。次いで、例えば、メタノール中で容易に溶解できる化合物は、同様に両方の相に分配され、これらの化合物の1つの相への分離が不完全で、したがって望ましくない結果となる。
【００６５】
これらの欠点は、本発明による方法の以下の拡大に対抗し得る。これは、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、酸塩化物3の量に対してモル不足の、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理することを含む。
【００６６】
酸塩化物3を、酸塩化物の量に対してモル不足の、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物と共に使用した場合、この化合物を、最初に、式3の過剰な酸塩化物及びそれらの部分的に形成された無水物と反応させ、対応するエステル又はアミドを得る。したがって、式5及び/又は6の化合物は、大部分又は完全に消費され、上に記載した混合物の現象がもはや起こることはない。
【００６７】
以下の実施例から明らかであるように、方法手順は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、酸塩化物3の量に対して0.1〜0.9倍モル量、好ましくは0.2〜0.7倍モル量、より好ましくは0.3〜0.6倍モル量、最も好ましくは0.34〜0.5倍モル量の、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理するのに特に実用的であることが証明された。
【００６８】
更なる改良において、本発明による方法は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、メタノール、エタノール及びn-プロパノールからなる群から選択される一般式5の少なくとも1種のアルコールで処理することを更に提供する。これらの第1級アルコールは、入手に費用がかからず、ジエステル1が、記載した副産物の除去により固体として得られる効果を有する。
【００６９】
本発明による方法の更なる開発は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、sec-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、イソブチルアミン、n-ペンチルアミン、アニリン及びベンジルアミンからなる群から選択される少なくとも1種のアミンで処理することを明示する。これらのアミンも、入手に費用がかからず、ジエステル1が、記載した副産物の除去により固体として得られる効果を有する。
【００７０】
一般式5及び/又は6の化合物を用いた、変換及び副産物の除去のための実験から、エステル化後の反応混合物、即ち、特にそこに存在する副産物を、一般式5及び/又は6の化合物と接触させる期間にも依存することが示された。それでもやはり、反応混合物中に存在する無水物及び一般式3の残留酸塩化物を、十分に可能な場合、一般式5及び/又は6の少なくとも1種の化合物と十分な量で反応させる必要がある。この事実に対応するために、本発明による方法の更に複雑な変形形態は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で、10分〜3時間、好ましくは20分〜2時間、最も好ましくは30分〜1時間かけて処理することを提供する。
【００７１】
式2のアスタキサンチンと一般式3の酸塩化物との間のエステル化反応の完了後に、一般式5又は6の少なくとも1種の化合物を反応混合物に添加しなかった場合、出願人の知見によれば、結晶化するのに十分に純粋なジエステル1を得ることはほぼ不可能である。
【００７２】
したがって、本発明による方法の一部は、記載した後処理に従って、別の有機溶媒又は2種以上の有機溶媒の混合物からの結晶化の段階で、一般式1のアスタキサンチンジエステルを、一般に固体として得ることでもある。
【００７３】
したがって、本発明による方法の更なる態様は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、一般式1の反応生成物を別の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物から結晶化させることを明示する。
【００７４】
更なる溶媒は、ジエステル1をその溶媒から結晶化できる任意の溶媒であると考えられる。更なる溶媒は、一般に、短鎖アルキル鎖を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、様々なペンタノール、シクロペンタノール及びシクロヘキサノールである。2種以上の溶媒の混合物は、有機溶媒の1種と更なる溶媒との混合物を意味すると一般に理解される。より正確には、式1のジエステルが適切に溶解されるように加熱しながら、更なる溶媒を有機溶媒に添加する。
【００７５】
良好な収率が得られる、本発明による方法の更に最適化された実施形態は、ジクロロメタン中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、N-メチルイミダゾール、ピリジン、3-メチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン及び5-エチル-2-メチルピリジンからなる群から選択される少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、メタノール、エタノール及びn-プロパノールからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、一般式1の反応生成物をアルコール/エーテル混合物から又はアルコール/エステル混合物から結晶化させることを明示する。
【００７６】
アルコール/エーテル混合物は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、様々なペンタノール、シクロペンタノール及びシクロヘキサノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコール、並びに、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピエーテル、メチルイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される少なくとも1種のエーテルからなる。
【００７７】
アルコール/エステル混合物は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、様々なペンタノール、シクロペンタノール及びシクロヘキサノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコール、並びに、メチルホルメート、エチルホルメート、n-プロピルホルメート、イソプロピルホルメート、n-ブチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、n-プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、n-ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネート、n-プロピルプロピオネート、イソプロピルプロピオネート及びn-ブチルプロピオネートからなる群から選択される少なくとも1種のエステルからなる。
【００７８】
例えば、半工業又は工業規模で、大量の式2のアスタキサンチンを反応させた場合、大量の塩酸塩も必然的に生じ、それは非水性媒体に部分的に可溶性、部分的に不溶性である。それにもかかわらず、それらを式1のジエステルから完全に除去できるようにするために、本発明による方法の更なる変形形態は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、続いて、水を反応混合物に添加することを提供する。塩酸塩は、添加された水に完全に又は実質的に完全に蓄積し、したがって反応混合物から除去しやすい。
【００７９】
方法手順に応じて、反応混合物は、添加された様々な塩基によって多少強アルカリ性である。エステルは、例えば、式1のジエステルも、塩基性条件下で、長期間にわたって中程度しか安定でない。これは、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、それに酸性後処理を行い、一般式1の反応生成物を別の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物から結晶化させる、本発明による方法の更なる構成により改善される。
【００８０】
「別の溶媒」及び「2種以上の溶媒の混合物」という用語は、既に上に定義した通りである。
【００８１】
「酸性後処理」は、反応混合物を中性又は弱酸性pHにする、反応混合物に対する任意の種類の効果を意味すると理解される。この効果は、ブレンステッド酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、クエン酸、ギ酸又は酢酸の添加を一般に意味する。
【００８２】
反応混合物の塩基性に対抗することが所望され、比較的大きなバッチを使用する場合、本発明の以下の実施形態は有利である。前記実施形態は、有機溶媒中の式2のアスタキサンチンを、一般式3の酸塩化物と、一般式4の少なくとも1種の窒素含有塩基の存在下で反応させ、得られた反応混合物を、一般式5のアルコール及び一般式6のアミンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物で処理し、続いて、水をそこに添加し、混合物に酸性後処理を行い、一般式1の反応生成物を別の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物から結晶化させる方法を示す。
【００８３】
本発明の更なる態様は、ヒト又は動物の栄養における及びヒト又は動物の栄養の調製における、本発明による方法により調製される、RがC13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル1、好ましくはRが、C15〜C19アルキル、C15〜C19アルケニル、C15〜C19アルカジエニル及びC15〜C19アルカトリエニルからなる群から、より好ましくはC16〜C19アルキル、C16〜C19アルケニル、C16〜C19アルカジエニル及びC16〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル、最も好ましくは、RがC16〜C18アルキル、C16〜C18アルケニル、C16〜C18アルカジエニル及びC16〜C18アルカトリエニルからなる群から選択される残基であるジエステル1の非治療的使用に関する。
【００８４】
更に、本発明は、医薬として及び医薬製剤の成分としての治療的使用のための、本発明による方法により調製されるジエステル1、好ましくはRがC13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から、より好ましくはC15〜C19アルキル、C15〜C19アルケニル、C15〜C19アルカジエニル及びC15〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、本発明による方法により調製されるジエステル1、更により好ましくはRが、C16〜C19アルキル、C16〜C19アルケニル、C16〜C19アルカジエニル及びC16〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、本発明による方法により調製されるジエステル1、最も好ましくは、RがC16〜C18アルキル、C16〜C18アルケニル、C16〜C18アルカジエニル及びC16〜C18アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、本発明による方法により調製されるジエステル1を含む。
【００８５】
本発明の更なる特性、詳細及び利点は、特許請求の範囲の文言、並びに以下に記載する実施例及び比較例から表及び図を参照することにより明らかである。図は、以下を示す:
図１:アスタキサンチン2、パルミチン酸、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図２:アスタキサンチン2、パルミチン酸、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図３:アスタキサンチン2、パルミチン酸、プロピルホスホン酸無水物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図４:アスタキサンチン2、パルミチン酸、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)及び酢酸の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図５:アスタキサンチン2、ビニルパルミテート、Novozyme435及びアセトニトリルの反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図６:アスタキサンチン2、塩化パルミトイル及びN-メチルイミダゾールの反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図７:アスタキサンチン2、塩化パルミトイル、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアルキルアミン塩基の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図８:アスタキサンチン2、塩化パルミトイル及び3-メチルピリジン(3-ピコリン)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
図９:アスタキサンチン2、塩化パルミトイル、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはトリエチルアミン(TEA)の反応の薄層クロマトグラム(TLC)である。
【実施例】
【００８６】
[アスタキサンチン2と遊離カルボン酸との反応に関する比較例]
遊離カルボン酸は、一般式7
【００８７】
【化６】
2017526712.tif 000007
(式中、Rは、C9〜C19アルキル、C9〜C19アルケニル、C9〜C19アルカジエニル、C9〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基であり、これらの用語は上の文中で既に定義した通りである)
のカルボン酸を意味すると理解される。
【００８８】
[比較例1]
EDCの存在下でのアスタキサンチン2とパルミチン酸との反応
パルミチン酸3g(11.7mmol)を、ジクロロメタン47.37ml(53g、740mmol)に導入し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)3.36g(17.55mmol)を室温で5分かけて添加した。2時間後、アスタキサンチン2 3.49g(5.85mmol)を室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を還流まで3時間加熱し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)142.93mg(1.17mmol)を添加し、混合物を還流下で更に4時間沸騰させ、次いで終夜撹拌した。アスタキサンチンジパルミテートへの変換を、薄層クロマトグラフィー(シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)及びHPLCにより評価した。
【００８９】
図1は、3時間後及び更に7時間後にいかなる反応も検出できないことを示す。アスタキサンチンモノパルミテート、即ち、アスタキサンチン2の対応するモノエステルの形成も起こらない。
【００９０】
[比較例2]
DICの存在下でのアスタキサンチン2とパルミチン酸との反応
パルミチン酸3g(11.7mmol)を、ジクロロメタン47.37ml(53g、740mmol)に導入し、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)2.21g(17.55mmol)を室温で5分かけて添加した。2時間後、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)142.93mg(1.17mmol)及びアスタキサンチン2 2.3g(3.86mmol)を添加し、混合物を還流まで20時間加熱した。冷却後、アスタキサンチンジパルミテートへの変換を、薄層クロマトグラフィー(シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により評価した。
【００９１】
図2から分かるように、20時間後でも、大部分のアスタキサンチン2は未反応であり、更に大部分は反応してアスタキサンチンモノパルミテートが得られ、使用したアスタキサンチン2のごく一部がアスタキサンチンジパルミテートになる。
【００９２】
他の点では同一の条件下でパルミチン酸の代わりに、レチノイン酸、又はジホモ-γ-リノレン酸(DGLA)若しくはγ-リノレン酸(GLA)を使用したとき、同様の結果が得られた。
【００９３】
[比較例3]
PPAの存在下でのアスタキサンチン2とパルミチン酸との反応
パルミチン酸1.08g(4.2mmol)及びアスタキサンチン2 2.39g(4.0mmol)を、ジクロロメタン25.56ml(34g、400.32mmol)に導入した。DMF中50重量%のプロピルホスホン酸無水物溶液(PPA)3.18g(5mmol)及び次いで3分かけてジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)1.81g(14mmol)を0〜5℃で滴下した。次いで、混合物を、0〜5℃で35分間撹拌し、室温にして、終夜撹拌した。前記35分後及び20時間後、アスタキサンチンジパルミテートへの変換を、薄層クロマトグラフィー(シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により評価した。
【００９４】
図3から、35分後又は20時間後のいずれも反応が起こらなかったことが分かる。20時間後、微量のアスタキサンチンモノパルミテートさえも検出できない。
【００９５】
[比較例4]
CDIの存在下でのアスタキサンチン2とパルミチン酸との反応
パルミチン酸3g(11.7mmol)を、ジクロロメタン47.37ml(53g、740mmol)に導入した。1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)2.85g(17.55mmol)を3回に分けて室温にて5分間隔で添加した。混合物を終夜撹拌し、アスタキサンチン2 3.49g(5.85mmol)を翌日添加した。6時間後、試料を薄層クロマトグラフィーにより分析し、次いで、酢酸133.8μlを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。20時間後、更なる試料を薄層クロマトグラフィー(両方のクロマトグラムの溶離液は、シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2であった)により分析した。
【００９６】
図4は、6時間後、アスタキサンチンジパルミテートが形成されないことを示している。よくても検出できるのは微量のアスタキサンチンモノパルミテートである。20時間後でも、大量の未反応のアスタキサンチン2が依然として残り、一定のわずかなアスタキサンチンモノパルミテートが存在する。所望のアスタキサンチンジパルミテートは、非常に少ない量でしか検出できない。
【００９７】
アスタキサンチン2とカルボン酸エステルとの反応に関連した比較例
[比較例5]
Novozyme435の存在下でのアスタキサンチン2とビニルパルミテートとの反応
ビニルパルミテート1.04g(3.69mmol)及び鏡像異性的に純粋な3S,3'S-アスタキサンチン2 1g(1.68mmol)をアセトニトリル25.45ml(20g、0.49mmol)に導入し、Novozyme435(アクリル酸樹脂で固定化したカンジダアンタルクティカ(Candida Antarctica)由来のリパーゼ、CAS番号9001-62-1、EC番号232-619-9)1gで処理した。この混合物を、水浴で、55℃(浴温度60℃)まで加熱した。5時間後、試料を、この温度で薄層クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により分析した。
【００９８】
図5から、5時間後、鏡像異性的に純粋なアスタキサンチン2のアスタキサンチンモノパルミテート又はアスタキサンチンジパルミテートへのいかなる変換も起こらないことが分かる。
【００９９】
他の点では同一の条件下でビニルパルミテートの代わりに、ビニルアセテートを用いたとき、同様の不良な結果となった。
【０１００】
[アスタキサンチン2と酸塩化物との反応に関連した実施例]
[実施例1]
メチルイミダゾールの存在下でのアスタキサンチン2と塩化パルミトイルとの反応
アスタキサンチン2 2.98g(5mmol)を、ジクロロメタン25ml(33.25g、391.5mmol)に導入し、N-メチルイミダゾール1.32ml(1.35g、16.5mmol)を1回で室温にて添加した。塩化パルミトイル4.12g(15mmol)を20〜28℃で2分かけて滴下し、発熱反応により発散された熱を氷浴で除去した。ジクロロメタン追加25ml(33.25g、391.5mmol)を混合物に添加し、それを室温で2.5時間撹拌し、次いで終夜撹拌した。2.5時間後及び20時間後に採取した試料を薄層クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により分析した。
【０１０１】
図6から、2.5時間後でも、大部分のアスタキサンチン2が対応するアスタキサンチンジパルミテートに変換されており、更なる部分はアスタキサンチンモノパルミテートに変換されていることが分かる。20時間後、アスタキサンチンジパルミテートのみ存在する。
【０１０２】
[実施例2]
N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びアルキルアミン塩基の存在下でのアスタキサンチン2と塩化パルミトイルとの反応
実施例2a及び実施例2b各々において、アスタキサンチン2 0.25g(0.42mmol)をジクロロメタン2.09ml(2.79g、30mmol)に導入した。実施例2aでは、トリエチルアミン(TEA)140mg(192.66μl、1.38mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)5.12mg(0.04mmol)を1回で添加し、同様に実施例2bでは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)180mg(240.77μl、1.38mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)5.12mg(0.04mmol)を1回で添加した。次いで、実施例2a及び実施例2bのいずれの場合も塩化パルミトイル380μl(350mg、1.26mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌したままにした。5時間後、アスタキサンチンジパルミテートの形成を、薄層クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により調査した。
【０１０３】
図7から、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)と共にトリエチルアミン(TEA)を使用した(実施例2a)5時間後には、大部分のアスタキサンチンジパルミテートが既に形成されているが、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を使用した5時間後には、顕著な量のアスタキサンチンジパルミテートは検出できないことが分かる。
【０１０４】
[実施例3]
3-メチルピリジン(3-ピコリン)の存在下でのアスタキサンチン2と塩化パルミトイルとの反応
アスタキサンチン2 0.25g(0.42mmol)を、ジクロロメタン2.09ml(2.79g、30mmol)に導入した。3-メチルピリジン130mg(134.51μl、1.38mmol)を1回で添加した。次いで、塩化パルミトイル380μl(350mg、1.26mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌したままにした。4時間後及び20時間後、アスタキサンチンジパルミテートの形成を、薄層クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により調査した。
【０１０５】
図8は、4時間後、アスタキサンチン2が、アスタキサンチンジパルミテートに既に完全に変換されており、20時間後も何ら変化していないことを明確に示している。
【０１０６】
[実施例4]
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリエチルアミン(TEA)の存在下でのアスタキサンチン2と塩化パルミトイルとの反応
アスタキサンチン2 0.25g(0.42mmol)を、実施例4A、4B及び4Dについてはいずれの場合もジクロロメタン2.09ml(2.79g、30mmol)、及び実施例4Eについてはジクロロメタン4.19ml(5.57g、70mmol)に導入した。実施例4Aでは、ピリジン110mg(111.34μl、1.38mmol)、実施例4Bでは、N,N-ジイソプロピルアミン(DIPEA)180mg(240.77μl、1.38mmol)、並びに実施例4D及び4Eでは、各々トリエチルアミン(TEA)140mg(192.66μl、1.38mmol)を、いずれの場合も1回で添加した。次いで、全ての実施例においていずれの場合も塩化パルミトイル380μl(350mg、1.26mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌したままにした。4時間後、アスタキサンチンジパルミテートの形成を、薄層クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/エチルアセテート=1:2)により調査した。
【０１０７】
図9の2番目の適用は、4時間後に採取した実施例4Aからの試料を示し、そこからは、4時間後、アスタキサンチン2が、対応するアスタキサンチンジパルミテートに既に完全に変換されていることが分かる。塩基としてジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を使用する実施例4Bでは、この時点では、わずかな変換しか起こっていない。有機溶媒として使用したジクロロメタンの量のみが異なる、塩基としてトリエチルアミン(TEA)を使用した実施例4D及び4Eは、4時間後、アスタキサンチンジパルミテートが既に形成されているが、反応はまだ完了していないことを示している。
【０１０８】
[実施例5]
アスタキサンチン2と酸塩化物3との最適なモル比の決定
実施例5a、5b、5c及び5dにおいて、アスタキサンチン2 0.4g(0.67mmol)をいずれの場合もジクロロメタン3.35ml(4.46g、52.48mmol)に導入し、いずれの場合もピリジン0.17g(178.51μl、2.21mmol)を添加した。次いで、実施例5aでは、塩化パルミトイル550mg(609.99μl、2.01mmol)、実施例5bでは、塩化パルミトイル520mg(569.32μl、1.89mmol)、実施例5cでは、塩化パルミトイル480mg(528.66μl、1.75mmol)、及び実施例5dでは、塩化パルミトイル440mg(487.99μl、1.60mmol)を添加した。混合物を5時間反応させ、各実施例からの試料を以下の条件下でHPLCにより分析した:
カラム:Agilent(登録商標)からのZorbax Eclipse XDB-C18 1.8μm 50*4.6mm
溶離液:-A:水中0.05体積%のトリエチルアミン
-B:テトラヒドロフラン
【０１０９】
【表１】
2017526712.tif 000008
検出器:UV検出器λ=470nm、BW=50nm
流速:1.2ml/分
注入:5μl
温度:50℃
実行時間:12分
圧力:約260bar
【０１１０】
結果を以下の表1に示す。
【０１１１】
【表２】
2017526712.tif 000009
【０１１２】
アスタキサンチン2は保持時間3.2分、アスタキサンチンモノパルミテートは保持時間5.3分及びアスタキサンチンジパルミテートは保持時間6.5分で溶出することが分かる。実施例5aでは、最良の結果が得られた。積分ピークによれば、アスタキサンチンジパルミテート92.48%及びアスタキサンチンモノパルミテート0.63%が得られる。出発物質であるアスタキサンチン2はもはや存在しない。したがって、塩化パルミトイルのアスタキサンチン2に対するモル比が3であるとき、特に良好な収率のアスタキサンチンジパルミテートが得られる。
【０１１３】
[実施例6]
アスタキサンチンジデカノエートの合成
アスタキサンチン2 10g(16.75mmol)及びピリジン4.37g(55.29mmol)を、ジクロロメタン111.4gに導入し、塩化デカノイル10.65g(50.26mmol)を20℃で5分かけて滴下する。反応混合物を終夜反応させて、混合物をジクロロメタン111.4g、メタノール0.54gで希釈し、30分後、水16.8gを添加し、相を分離する。下相を10%塩酸17.59gで洗浄し、次いで水16.75gで2回洗浄する。有機相を50℃で回転蒸発し、残渣を、t-ブチルメチルエーテル約250mlに溶解し、再び十分に濃縮する。残渣をt-ブチルメチルエーテル67mlに溶解し、エタノール201mlを滴下する。混合物を45℃まで加熱し、次いで0℃まで17時間かけて冷却する。沈殿した結晶性固体を吸引しながら濾過除去し、毎回エタノール150mlで2回洗浄し、真空乾燥キャビネットで40℃にて乾燥する。アスタキサンチンジデカノエート(融点104.8℃)10.4g(収率69%)を得る。
【０１１４】
[実施例7]
アスタキサンチンジドデカノエートの合成
アスタキサンチン2 10g(16.75mmol)及びピリジン4.37g(55.29mmol)を、ジクロロメタン111.4gに導入し、塩化デカノイル12.2g(50.26mmol)を20℃で5分かけて滴下する。反応混合物を終夜反応させて、混合物をジクロロメタン111.4g、メタノール0.54gで希釈し、30分後、水16.8gを添加し、相を分離する。下相を10%塩酸17.59gで洗浄し、次いで水16.75gで2回洗浄する。有機相を50℃で回転蒸発し、残渣を、t-ブチルメチルエーテル約250mlに溶解し、再び十分に濃縮する。残渣をt-ブチルメチルエーテル117mlに67℃で実質的に溶解し、エタノール201mlを滴下する。混合物を最初に45℃まで冷却し、次いで0℃まで17時間かけて冷却する。沈殿した結晶性固体を吸引しながらで濾過除去し、毎回エタノール200mlで2回洗浄し、真空乾燥キャビネットで40℃にて乾燥する。アスタキサンチンジドデカノエート(融点130.0℃)11.7g(収率73%)を得る。
【０１１５】
[実施例8]
アスタキサンチンジヘキサデカノエートの合成
アスタキサンチン7.6g(12.7mmol)及びピリジン2.98g(37.7mmol)を、ジクロロメタン75.9gに導入し、塩化ヘキサデカノイル9.42g(34.3mmol)を20℃で5分かけて滴下する。反応混合物を終夜反応させて、混合物をジクロロメタン75.9g、メタノール0.37gで希釈し、30分後、水11.4gを添加し、相を分離する。下相を10%塩酸11.4gで洗浄し、次いで水11.4gで2回洗浄する。有機相を50℃で回転蒸発し、残渣を、t-ブチルメチルエーテル約217mlに溶解し、再び十分に濃縮する。残渣をエチルアセテート217mlに50℃で実質的に溶解し、エタノール108mlを滴下する。混合物を最初に45℃まで冷却し、次いで0℃まで17時間かけて冷却する。沈殿した結晶性固体を吸引しながらで濾過除去し、毎回エタノール72mlで2回洗浄し、真空乾燥キャビネットで40℃にて乾燥する。アスタキサンチンジヘキサデカノエート(融点79.7℃)10g(収率73%)を得る。
【０１１６】
[実施例9]
アスタキサンチンジオクタデカノエートの合成
アスタキサンチン10g(16.75mmol)及びピリジン4.37g(55.29mmol)を、ジクロロメタン111.4gに導入し、塩化オクタデカノイル16.9g(50.26mmol)を20℃で5分かけて滴下する。反応混合物を終夜反応させて、混合物をジクロロメタン111.4g、メタノール0.54gで希釈し、30分後、水16.8gを添加し、相を分離する。下相を10%塩酸17.59gで洗浄し、次いで水16.75gで2回洗浄する。有機相を50℃で回転蒸発し、残渣を、t-ブチルメチルエーテル約250mlに溶解し、再び十分に濃縮する。残渣をt-ブチルメチルエーテル67ml及びエタノール201mlに53℃で溶解する。混合物を45℃まで冷却し、播種し、次いで0℃まで17時間かけて冷却する。沈殿した結晶性固体を吸引しながらで濾過除去し、毎回エタノール200mlで2回洗浄し、真空乾燥キャビネットで40℃にて乾燥する。アスタキサンチンジオクタデカノエート(融点70.5℃)15.1g(収率80%)を得る。
【０１１７】
しかし、本発明による方法は、上に記載の実施形態のいずれかに限定されるものではなく、様々な方法で適用できる。
【０１１８】
本開示は、式2のアスタキサンチンを一般式3の脂肪酸塩化物で二重エステル化する、式1のアスタキサンチンジエステルを調製するための、環境に優しく、持続的で費用効果の高い方法を示す。このために、化合物2及び3を、有機溶媒中で、一般式4の窒素含有塩基の存在下で反応させる。本発明は、更に、ヒト又は動物の栄養における、Rが、C13〜C19アルキル、C13〜C19アルケニル、C13〜C19アルカジエニル及びC13〜C19アルカトリエニルからなる群から選択される残基である、ジエステル1の非治療的使用、並びに本方法により調製されるジエステル1の医薬として及び医薬製剤の成分としての治療的使用に関する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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