(57)【要約】【解決手段】第四級ホスホニウム化合物などの、広範な細菌に対する抗菌活性を有する抗感染剤に共有結合した、官能化された基材を含む組成物、抗感染性組成物の合成方法、及びその結果として生じる抗菌性能が開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
官能化された表面を備える基材と、
前記官能化された表面に結合した第四級ホスホニウム化合物と、
を備え、
前記第四級ホスホニウム化合物は、式Ｉの基を有し、
2017538781.tif 000022
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立に、不存在であるか、又は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、＝Ｎ−、ＰＲ６、及び＝Ｐ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素、アルキル基、置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルキニル基、置換されたアルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換されたアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、（アミノ）アルキル基、（アルキルアミノ）アルキル基、（ジアルキルアミノ）アルキル基、（シアノ）アルキル基、カルボキサミド基、（カルボキサミド）アルキル基、メタクリレート基、メタクリルアミド基、スルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、メルカプトアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ウレイド基、グアニジン基、（ヘテロシクロ）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記官能化された表面は、元来官能化されたことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記官能化された表面は、表面に共有結合する官能化剤により官能化されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
近位端及び遠位端を有するリンカーを更に備え、
前記リンカーは、その近位端において、元来官能化された表面に共有結合し、
前記リンカーは、その遠位端において、前記第四級ホスホニウム化合物に共有結合する
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
近位端及び遠位端を有するリンカーを更に備え、
前記リンカーは、その近位端において、前記官能化剤に共有結合し、
前記リンカーは、その遠位端において、前記第四級ホスホニウム化合物に共有結合する
ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記官能化された表面は、金属、合金、ポリマー、プラスチック、セラミック、シリコン、ガラス、複合材、組織、及び酸性プロトンを有する表面からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記官能化剤は、ホスホン酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸エステル、ホスホン酸無水物、リン酸エステル、五酸化二リン、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、スルホン酸エステル、スルホン酸無水物、スルフィン酸エステル、スルフィン酸無水物、アルコール、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、及びジアゾ化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の構造を有し、
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ｎ２は、１〜５０であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の構造を有する
2017538781.tif 000024
ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記リンカーは、下記の構造を有し、
2017538781.tif 000025
ｎ１は、１〜１００であり、Ｒ’は、独立に、水素、又は第四級ホスホニウム化合物であることを特徴とする請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項１１】
下記の構造を有し、
2017538781.tif 000026
ｎ１は、１〜１００であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
官能化された表面を含む基材に、第四級ホスホニウム化合物を結合させるステップを備え、
前記第四級ホスホニウム化合物は、式Ｉの基であり、
2017538781.tif 000027
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立に、不存在であるか、又は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、＝Ｎ−、ＰＲ６、及び＝Ｐ−から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素、アルキル基、置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルキニル基、置換されたアルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換されたアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、（アミノ）アルキル基、（アルキルアミノ）アルキル基、（ジアルキルアミノ）アルキル基、（シアノ）アルキル基、カルボキサミド基、（カルボキサミド）アルキル基、メタクリレート基、メタクリルアミド基、スルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、メルカプトアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ウレイド基、グアニジン基、（ヘテロシクロ）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする組成物の製造方法。
【請求項１３】
第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、
前記表面に官能化剤を共有結合させるステップと、
前記官能化された表面に前記第四級ホスホニウム化合物を共有結合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、
前記表面に官能化剤を共有結合させるステップと、
前記表面を活性化させるステップと、
近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、活性化された官能化された表面と前記リンカーの前記近位端との間で共有結合を形成させるステップと、
つづいて、前記リンカーの前記遠位端と前記第四級ホスホニウム化合物を共有結合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、
近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、前記第四級ホスホニウム化合物と前記リンカーの前記遠位端との間で共有結合を形成させるステップと、
つづいて、前記リンカーの前記近位端を前記官能化された表面に共有結合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記官能化された表面は、金属、合金、ポリマー、プラスチック、セラミック、シリコン、ガラス、複合材、組織、及び酸性プロトンを有する表面からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記官能化剤は、ホスホン酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸エステル、ホスホン酸無水物、リン酸エステル、五酸化二リン、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、スルホン酸エステル、スルホン酸無水物、スルフィン酸エステル、スルフィン酸無水物、アルコール、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、及びジアゾ化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基であり、
2017538781.tif 000028
ｎ２は、１〜５０であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基である
2017538781.tif 000029
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記リンカーは、下記の構造を有し、
2017538781.tif 000030
ｎ１は、１〜１００であり、Ｒ’は、独立に、水素、又は第四級ホスホニウム化合物であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、下記の構造を有し、
2017538781.tif 000031
ｎ１は、１〜１００であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は、長期にわたって、多種の細菌を９９％超減少させることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記官能化された表面は、複数の官能化剤により官能化されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記複数の官能化剤は異なることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
第１の量の前記複数の官能化剤は、複数のリンカーに共有結合し、第２の量の前記複数の官能化剤は、複数のリンカーに結合しないことを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記複数のリンカーは異なることを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記複数のリンカーは同一であることを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
複数の第四級ホスホニウム化合物が、前記複数のリンカーに共有結合することを特徴とする請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
第２の複数の第四級ホスホニウム化合物が、前記第２の量の前記複数の官能化剤に直接共有結合することを特徴とする請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記複数の第四級ホスホニウム化合物は全て同一であることを特徴とする請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記複数の第四級ホスホニウム化合物は異なることを特徴とする請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第２の複数の第四級ホスホニウム化合物は全て同一であることを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第２の複数の第四級ホスホニウム化合物は異なることを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記官能化された表面は、前記官能化された表面に共有結合した官能化剤の自己集合単分子膜により被覆されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記リンカーは、表面開始原子移動ラジカル重合により共有結合することを特徴とする請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項３６】
前記官能化された表面は、複数の官能化剤と共有結合することにより官能化されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項３７】
前記複数の官能化剤は異なることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
第１の量の複数の官能化剤を複数のリンカーに共有結合させ、第２の量の複数の官能化剤を複数のリンカーに結合させないステップを更に備えることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記複数のリンカーは異なることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記複数のリンカーは同一であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
複数の第四級ホスホニウム化合物を前記複数のリンカーに共有結合させるステップを更に備えることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
第２の複数の第四級ホスホニウム化合物を第２の量の複数の官能化剤に直接共有結合させるステップを更に備えることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記複数の第四級ホスホニウム化合物は全て同一であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記複数の第四級ホスホニウム化合物は異なることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の複数の第四級ホスホニウム化合物は全て同一であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２の複数の第四級ホスホニウム化合物は異なることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記官能化された表面は、前記官能化された表面に官能化剤の自己集合単分子膜を被覆し、共有結合させることにより官能化されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項４８】
共有結合は、表面開始原子移動ラジカル重合による重合を含むことを特徴とする請求項１２から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物は、表面及び厚みを有する抗菌性ポリマーブラシを含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記重合は、
第四級ホスホニウム化合物モノマーを導入するステップと、
ハロゲン化アルキル開始剤を導入するステップと、
遷移金属錯体を導入するステップと、
配位子を導入するステップと、
所望の厚みのポリマーブラシを得るために、所定時間重合化させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第四級ホスホニウム化合物モノマーの構造は、
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であり、
前記ハロゲン化アルキル開始剤は、
2017538781.tif 000033
であり、
前記遷移金属錯体は、ＣｕＢｒであり、
前記配位子は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ペンタメチルジエチレントリアミンである
ことを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
モノマーと、金属錯体と、配位子との比は、２：１：１．４であることを特徴とする請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基であり、
2017538781.tif 000034
ｎ３は、１〜５０であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基である
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ことを特徴とする請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基であり、
2017538781.tif 000036
ｎ３は、１〜５０であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項５６】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基である
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ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項５７】
前記複数の官能化剤は同一であることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項５８】
前記複数の官能化剤は同一であることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項５９】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基である
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ことを特徴とする請求項５３に記載の組成物。
【請求項６０】
前記第四級ホスホニウム化合物は、下記の基である
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ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物は、９８％超の大腸菌及び黄色ブドウ球菌を死滅させることを特徴とする請求項５６又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物は、その抗菌効果を１年後も維持することを特徴とする請求項５６又は６０に記載の方法。
【請求項６３】
第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、
近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、前記第四級ホスホニウム化合物と前記リンカーの前記遠位端との間で共有結合を形成させるステップと、
同時に、前記リンカーの前記近位端を前記官能化された表面に共有結合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１４年１０月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／０６８，３４７号に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、広範な細菌に対する抗菌活性を有する第四級ホスホニウム化合物の表面への結合に関する。とくに、抗菌活性を得るために、多種の基材の表面に第四級ホスホニウム化合物を結合させる方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
感染の制御の必要性は、公衆衛生当局、病院、及び学校の管理者などから民間人に至るまでの大勢にとって、重大な関心事である。一般に、感染の制御は、病原菌により接触された可能性のある表面に対する局所的な殺菌剤、消毒剤、抗菌剤などの塗布により実現することができる。一般的な殺菌剤は、次亜塩素酸塩、クロラミン、ジクロロイソシアヌル酸塩及びトリクロロイソシアヌル酸塩、湿潤塩素、二酸化塩素などの活性塩素、過酢酸、過硫酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、及び尿素・過酸化水素などの過酸化物を含む活性酸素、ポビドンヨード、ヨードチンキ、ヨウ化非イオン界面活性剤などのヨウ素化合物、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノール、及びそれらの混合物などの濃縮アルコール；２−フェノキシエタノール、及び１−及び２−フェノキシプロパノール、フェノール性化合物、クレゾール、ヘキサクロロフェン、トリクロサン、トリクロロフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ジブロモール、及びそれらの塩などのハロゲン化フェノール、ベンザルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド又はクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、及びその他などの第四級アンモニウムカチオンを含むカチオン性界面活性剤、及び、クロルヘキシジン、グルコプロタミン、オクタニジン二塩酸塩などの非第四級化合物；オゾンや過マンガン酸塩溶液などの強酸化剤；コロイダルシルバー、硝酸銀、塩化水銀、フェニル水銀塩、銅、硫酸銅、塩化酸化銅などの重金属及びそれらの塩；及び強酸（リン酸、硝酸、硫酸、アミド硫酸、トルエンスルホン酸）、及びアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム）を含む。しかしながら、これらの化合物の多くは哺乳類の組織にとって有害である。また、これらの化合物は、短期的な効果しか有しないため、絶えず塗り直す必要がある。
【０００４】
感染を個々に防止するために、抗生物質を投与することもできる。しかしながら、こうした投与は必ずしも効果的ではない。感染の可能性が深刻な懸案事項である整形外科、外傷、脊椎、及び一般外科への応用を含む多くの医学的な応用には、簡易的な消毒剤の塗布や抗生物質による治療を適用できない。例えば、感染症は関節全置換術（ＴＪＡ）における致命的な合併症になり得る。一部の感染症は抗生物質による抑制だけで治療し得るが、２ステージ再置換などのより積極的な治療が必要となる場合も多い。１９９９年の関節形成術後の感染症の治療費は、米国だけで２億ドルを超えている（Spangehl, M.J.らによる、J Bone Joint Surg. Am.、１９９９、８１（５）、６７２−６８２）。ＴＪＡ感染症は、バクテリアがインプラントの表面にコロニーを形成する場合に発生する。これらの種は、その後、インプラントの表面に、身体の正常な抗体反応を無効にする抵抗性のバイオフィルムを形成する。
【０００５】
創外固定器は、骨の治癒を促進するために、一時的ではあるが必要とされる剛直な固定を提供する。しかしながら、患者は、皮膚とピンの接触面から骨組織内に至る場所におけるピン刺入部感染のリスクを負う。このような合併症は、治癒のために腐骨摘出術が必要となり得るような化膿症及び骨髄炎がもたらし得る。最も厳重なピンの取り扱いと治療後プロトコルをもってしても、効果は限定的である。こうしたプロトコルによっても感染の可能性は低減できないことを研究が示している（Davies, R.らによる、J Bone Joint Surg. Br.、２００５、８７−Ｂ、７１６−７１９）。
【０００６】
低侵襲性の脊椎固定においては、まず、脊椎骨内に椎弓根スクリューを埋め込み、つづいて、スクリューの頭部にロッドを固定して、罹患部を固定し安定化させる。スクリュー及びロッドは、患者の皮膚から挿入管により脊椎部分に通される。創外固定と同様に、スクリュー及びロッドもピン刺入部感染を起こしやすい。皮膚を貫通したインプラント経路のために、有害な細菌が接触及び／又は通過する可能性が大幅に増加する。
【０００７】
流体の注入、排出、又は交換を促進するために、カテーテル及びシャントが任意の数の体腔及び管内に配置される。カテーテルの配置において感染症はつきものであり、それは患者のカテーテル挿入期間に大きく依存している。例えば、Kassは、尿を開放系へ排出する留置尿道カテーテルを４日間以上有する患者では、感染率が事実上１００％であることを報告している（Kass, E. H.による、Trans. Assoc. Am. Physicians、１９５６、６９、５６−６３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、術前及び術後の双方に、機器の表面にコロニーを形成しようとする細菌を積極的に死滅させることにより感染症を防ぎ得るような、インプラント、スクリュー、ロッド、ピン、カテーテル、ステント、手術道具などを含む医療機器などの抗感染性表面を備えた基材及び物質が必要とされる。また、公共の場所及び建物や定着物などの共用領域など、特に病原菌に感染しやすい場所に使用することが可能な抗感染性表面が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のある実施の形態において、対象の表面は、好適な官能化方法によって官能化され、抗感染剤が官能化された表面に配置される。
【００１０】
ある実施の形態において、本発明は、官能化された表面を備える基材と、官能化された表面に直接共有結合した第四級ホスホニウム化合物とを備える組成物に関する。
【００１１】
ある実施の形態において、基材の表面は、官能化剤により官能化される。別の実施の形態において、基材の表面は、元来官能化されていてもよい。
【００１２】
ある実施の形態において、近位端及び遠位端を有するリンカーが、その近位端において、基材の表面に共有結合してもよく、その遠位端において、第四級ホスホニウム化合物に共有結合してもよい。
【００１３】
ある実施の形態において、それぞれその遠位端において複数の抗感染剤に共有結合している複数のリンカーが、その近位端において、官能化された表面又は複数の官能化剤に共有結合してもよい。ある実施の形態において、抗感染剤は全て同一であってもよく、例えば、第四級ホスホニウム化合物であってもよい。別の実施の形態において、抗感染剤は異なっていてもよく、例えば、様々な第四級ホスホニウム化合物、又は第四級ホスホニウム化合物と別の抗感染剤の組合せであってもよい。ある実施の形態において、複数の官能化剤は、独立に、同種又は異種である。ある実施の形態において、複数のリンカーは、独立に、同種又は異種である。
【００１４】
ある実施の形態において、組成物は、表面及び厚みを有する抗菌性ポリマーブラシの形態をとってもよい。ある実施の形態において、多様な抗菌性ポリマーブラシの厚さが、多様な抗菌効果を有してもよい。ある実施の形態において、抗菌性ポリマーブラシが細菌の細胞を破壊することにより、再処理しなくても長期間にわたって抗菌活性を維持することができる。
【００１５】
ある実施の形態において、抗感染剤は、式Ｉの基の式を有する第四級ホスホニウム化合物であってもよい。
【化１】
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ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立に、不存在であるか、又は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、＝Ｎ−、ＰＲ６、及び＝Ｐ−から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素、アルキル基、置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルキニル基、置換されたアルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換されたアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、（アミノ）アルキル基、（アルキルアミノ）アルキル基、（ジアルキルアミノ）アルキル基、（シアノ）アルキル基、カルボキサミド基、（カルボキサミド）アルキル基、メタクリレート基、メタクリルアミド基、スルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、メルカプトアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ウレイド基、グアニジン基、（ヘテロシクロ）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から選択される。
【００１６】
ある実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つは、第四級ホスホニウム化合物に結合してもよいし、官能化された表面、官能化剤、又はリンカーの遠位端に直接結合してもよい。別の実施の形態において、２個以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４が、第四級ホスホニウム化合物に結合してもよいし、官能化された表面、官能化剤、又はリンカーの遠位端に直接結合してもよい。ある実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一であってもよい。別の実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のいくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。
【００１７】
官能化することが可能な実質的に任意の表面が、開示された実施の形態に係る抗感染剤を導入するのに好適である。このような表面の例は、金属、合金、ポリマー、プラスチック、セラミック、シリコン、ガラス、複合材、組織、及び酸性プロトンを有する表面を含むが、それらに限定されない。
【００１８】
本発明による基材の官能化は、多様な方法で達成されてもよい。例えば、基材の表面は、ホスホン酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸エステル、ホスホン酸無水物、リン酸エステル、五酸化二リン、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、スルホン酸エステル、スルホン酸無水物、スルフィン酸エステル、スルフィン酸無水物、アルコール、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、及びジアゾ化合物などの官能化剤との反応により官能化されうる。ある実施の形態において、表面は元来官能化されていてもよい。
【００１９】
本明細書において議論される抗感染剤は、殺菌剤、消毒剤、及び抗生物質を含む殺菌性抗菌剤及び静菌性抗菌剤を含んでもよい。殺菌性抗菌剤及び静菌性抗菌剤は、哺乳類の組織に悪影響を及ぼし得るので、それらの全てが哺乳類の組織に対する消毒剤として使用されなくてもよい。本発明のある実施の形態は、配管取付具、建築資材、ダクト、クリーンルームなどの内表面など、抗感染性表面と哺乳類の組織との接触を伴わない使用を含んでもよい。このような応用においては、哺乳類の組織との接触が予期され、又は可能性がある応用における使用が適切ではないような、殺菌剤などの特定の抗感染剤が使用されてもよい。
【００２０】
別の実施の形態において、本発明の抗感染性組成物は、哺乳類の組織との接触を含んでもよく、コリン及びコリン誘導体などの第四級アンモニウム化合物、第四級アンモニウムデンドリマー、銀、銅、及びカチオン種；銀及び銅を含んでもよい。別の実施の形態において、抗感染剤は、ホスホニウムメタクリレートなどの第四級ホスホニウム化合物を含んでもよい。
【００２１】
本開示にしたがって製造された機器は、多数の臨床上の利点を提供する。例えば、部分的創外機器において、その抗感染性表面が機器と肌の界面において細菌種を死滅させることができるので、ピン刺入部感染を防ぐことができる。抗感染性表面を含む機器は、インプラント表面の感染性病原菌によるコロニー化を防ぎ、特に高リスク集団において、深部感染の発生を潜在的に低減させることができる。抗感染性表面を有するカテーテル及びシャントにおいて、挿管経路内を移動して患者に侵入する細菌を死滅させることにより、感染の可能性が最小化される。別の例は、完全股関節形成術である。抗感染性の股関節ステムは、細菌種を死滅させ、デバイスと組織の接触面におけるバイオフィルムの形成を阻害することができるので、感染に起因する弛緩をもたらし、費用と痛みを伴う股関節再置換術が必要となりうるような、股関節置換における細菌のコロニー化を防ぐことができる。抗感染剤は、生理学的条件下では非常に安定である。抗感染剤は、基材から浸出しないので、望ましくない二次的結果を生じない。抗感染剤は、ナノメートルスケールであるため、インプラントなどのデバイスの機能にとって重大でありうるような、表面の望ましい機械的特長を妨げない。抗感染剤は、肉眼では見えず、識別のための特徴又は製品表示などを不明瞭にしない。
【００２２】
本開示による機器は、医療機器に限定されない。例えば、本開示を具現化する機器は、抗感染性表面を有する取付具、構造材、家具、隔壁などを含んでもよい。
【００２３】
ある実施の形態において、本発明は、抗感染性組成物を製造する方法に関する。この方法は、基材の官能化された表面に抗感染剤を共有結合させるステップを備える。
【００２４】
ある実施の形態において、この方法は、第四級ホスホニウム化合物を、官能化された表面に直接、又は官能化剤に、又は、官能化された表面又は官能化剤にその遠位端が共有結合したリンカーに、共有結合させるステップを含む。
【００２５】
ある実施の形態において、まず、リンカーが、その近位端において、官能化された表面に共有結合され、つづいて、第四級ホスホニウム化合物などの抗感染剤が、リンカーの遠位端に共有結合される。別の実施の形態において、まず、リンカーが、その遠位端において、第四級ホスホニウム化合物などの抗感染剤に共有結合され、つづいて、その近位端において、官能化された表面に共有結合される。
【００２６】
ある実施の形態において、第四級ホスホニウム化合物などの抗感染剤は、官能化された表面、官能化剤、又はリンカーの遠位端に共有結合される前に、活性化されてもよい。ある実施の形態において、官能化された表面は、リンカーの近位端又は抗感染剤に共有結合される前に、活性化されてもよい。
【００２７】
ある実施の形態において、共有結合は、表面開始原子移動ラジカル重合により実現されてもよい。
【００２８】
ある実施の形態において、リンカーが、その近位端において官能化された表面に、又は、その遠位端において抗感染剤に、その端のうちの一方において共有結合された後に、所望の表面及び厚みを有するポリマーブラシを得るために、所定のパラメータ、例えば、時間及びモノマーの量にしたがって重合される。ある実施の形態において、リンカーの重合の終了後、リンカーの結合していない端（遠位端又は近位端の一方）は、官能化された表面又は抗感染剤に共有結合される。ある実施の形態において、ポリマーブラシの厚さを変えることにより、抗菌活性を変えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本開示の上記及びその他の特徴、それらの本質、及び様々な利点は、添付された下記の図面とともに、下記の詳細な説明を考慮することにより、更に明らかになる。
【００３０】
【図１】図１は、本開示の少なくとも１つの実施の形態に係る表面に結合された抗感染剤を概略的に示す。
【００３１】
【図２】図２は、本発明の実施の形態に係る抗感染性組成物の調整方法を示すフローチャートである。
【００３２】
【図３】図３は、本発明の実施の形態に係る抗感染性組成物の調整方法を示すフローチャートである。
【００３３】
【図４】図４は、実施例１に係る特定の抗感染性組成物の調整方法を説明するスキームを示す。
【００３４】
【図５】図５は、本発明のある実施の形態にしたがって調整された２つの抗感染性組成物の、調整直後（ｔ＝０）の抗菌効能を示す。
【００３５】
【図６】図６は、本発明のある実施の形態にしたがって調整された２つの抗感染性組成物の、調整から１年後（ｔ＝１年）の抗菌効能を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）、又は、指定された数の炭素原子（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピル又はイソプロピルなどのＣ３アルキルなど）を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を指す。１つの実施の形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−１０アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１−１０アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１−６アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される。別の実施の形態において、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ２−４アルキル基から選択される。Ｃ１−１０アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。Ｃ１−４アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソ−ブチルを含む。
【００３７】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキルが、置換されない、又は、１、２、又は３個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立に選択される。１つの実施の形態において、オプションで置換されたアルキルは、２個の置換基で置換される。別の実施の形態において、オプションで置換されたアルキルは、１個の置換基で置換される。オプションで置換されたアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１などを含む。
【００３８】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、又は、指定された数の炭素原子を有する１から３個の環を含む飽和及び部分的に不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の脂環式炭化水素を指す。１つの実施の形態において、シクロアルキル基は、２個の環を有する。１つの実施の形態において、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の実施の形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基から選択される。別の実施の形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００３９】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたシクロアルキル」という用語は、上記で定義されたシクロアルキルが、置換されない、又は、１、２、又は３個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルなどから独立に選択される。１つの実施の形態において、オプションで置換されたシクロアルキルは、２個の置換基で置換される。別の実施の形態において、オプションで置換されたシクロアルキルは、１個の置換基で置換される。オプションで置換されたシクロアルキル基の非限定的な例は、
【化２】
2017538781.tif 000004
を含む。
【００４０】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「シクロアルケニル」という用語は、部分的に不飽和である、上記で定義されたシクロアルキル基を指す。１つの実施の形態において、シクロアルケニルは、１個の炭素−炭素二重結合を有する。別の実施の形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４−８シクロアルケニル基から選択される。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００４１】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されたシクロアルケニルが、置換されない、又は、１、２、又は３個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルなどから独立に選択される。１つの実施の形態において、オプションで置換されたシクロアルケニルは、２個の置換基で置換される。別の実施の形態において、オプションで置換されたシクロアルケニルは、１個の置換基で置換される。別の実施の形態において、シクロアルケニルは置換されない。
【００４２】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルケニル」という用語は、１、２、又は３個の炭素−炭素二重結合を含む、上記で定義されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、アルケニル基は、Ｃ２−６アルケニル基から選択される。別の実施の形態において、アルケニル基は、Ｃ２−４アルケニル基から選択される。アルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含む。
【００４３】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたアルケニル」という用語は、上記で定義されたアルケニルが、置換されない、又は、１、２、又は３個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロから独立に選択される。
【００４４】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルキニル」という用語は、１から３個の炭素−炭素三重結合を含む、上記で定義されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、アルキニル基は、１個の炭素−炭素三重結合を有する。１つの実施の形態において、アルキニル基は、Ｃ２−６アルキニル基から選択される。別の実施の形態において、アルキニル基は、Ｃ２−４アルキニル基から選択される。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基を含む。
【００４５】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたアルキニル」という用語は、上記で定義されたアルキニルが、置換されない、又は、１、２、又は３個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロから独立に選択される。
【００４６】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ハロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素原子により置換されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、アルキル基は、１、２、又は３個のフッ素及び／又は塩素原子により置換される。別の実施の形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１−４ハロアルキル基から選択される。ハロアルキル基の非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基を含む。
【００４７】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上、例えば、１、２、又は３個のヒドロキシ基により置換されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、アルキル基は、モノヒドロキシアルキル基、すなわち、１個のヒドロキシ基により置換される。別の実施の形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち、２個のヒドロキシ基により置換される。別の実施の形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基を含み、例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルを含む。
【００４８】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルコキシ」という用語は、末端に酸素原子が結合した、オプションで置換されたアルキル、オプションで置換されたシクロアルキル、オプションで置換されたアルケニル、オプションで置換されたシクロアルケニル、オプションで置換されたアルキニル、又はオプションで置換されたアルキニルを指す。１つの実施の形態において、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される。別の実施の形態において、アルコキシ基は、末端に酸素原子が結合したＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００４９】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基により置換されたアルキル基を指す。非限定的なアルコキシアルキル基の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルを含む。
【００５０】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子と、少なくとも２個のヘテロ原子を含む、安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されてもよい。ここで、１）窒素原子及び硫黄原子は、オプションで酸化されていてもよく、及び／又は、２）窒素原子は、オプションで第四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置、又は、ヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置に配置されてもよい。１つの実施の形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含む。ヘテロアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【００５１】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、末端に酸素原子が結合したハロアルキルを指す。ハロアルコキシ基の非限定的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【００５２】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アリール」という用語は、６から１４個の炭素原子を有する単環又は二環の芳香環式（すなわち、Ｃ６−１４アリール）を指す。アリール基の非限定的な例は、フェニル（「Ｐｈ」と略記する）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基を含む。１つの実施の形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルから選択される。
【００５３】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたアリール」という用語は、上記で定義されたアリールが、置換されない、又は、１から５個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキルから独立に選択される。１つの実施の形態において、オプションで置換されたアリールは、オプションで置換されたフェニルである。１つの実施の形態において、オプションで置換されたフェニルは、４個の置換基を有する。別の実施の形態において、オプションで置換されたフェニルは、３個の置換基を有する。別の実施の形態において、オプションで置換されたフェニルは、２個の置換基を有する。別の実施の形態において、オプションで置換されたフェニルは、１個の置換基を有する。置換されたアリール基の非限定的な例は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２−エチル−３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルを含む。オプションで置換されたアリールという用語は、オプションで置換された縮合シクロアルキル、及び、オプションで置換されたヘテロ環を含むように意図される。例は、下記を含む。
【化３】
2017538781.tif 000005
【００５４】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アリールオキシ」という用語は、末端に酸素原子が結合した、オプションで置換されたアリールを指す。アリールオキシ基の非限定的な例は、ＰｈＯ−である。
【００５５】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アラルキルオキシ」という用語は、末端に酸素原子が結合したアラルキル基を指す。アラルキルオキシ基の非限定的な例は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００５６】
本開示の目的のために、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、５から１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−１４ヘテロアリール）と、酸素、窒素、及び硫黄から独立に選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む、単環又は二環の芳香環式を指す。１つの実施の形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施の形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施の形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。１つの実施の形態において、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールである。別の実施の形態において、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の非限定的な例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルを含む。１つの実施の形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル、及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル、及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル、及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドも含むように意図される。Ｎ−オキシドの例は、ピリジルＮ−オキシドなどを含む。
【００５７】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたヘテロアリール」という用語は、上記で定義されたヘテロアリールが、置換されない、又は、１から４個の置換基、例えば、１又は２個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立に選択される。１つの実施の形態において、オプションで置換されたヘテロアリールは、１個の置換基を有する。１つの実施の形態において、オプションで置換されたヘテロアリールは、オプションで置換されたピリジル、すなわち、２−、３−、又は４−ピリジルである。可能な任意の炭素又は窒素原子が置換されてもよい。別の実施の形態において、オプションで置換されたヘテロアリールは、オプションで置換されたインドールである。
【００５８】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロ」という用語は、３から１４個の炭素原子（すなわち、３から１４員環ヘテロシクロ）と、少なくとも１個のヘテロ原子を含む１、２、又は３個の環を含む、飽和及び部分的に不飽和（例えば、１又は２個の二重結合を含む）の環状基を指す。それぞれのヘテロ原子は、酸素、硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）、及び／又は窒素原子（第四級化されていてもよい）からなる群から独立に選択される。「ヘテロシクロ」という用語は、２−イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、及び、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、及びε−ラクタムなどの環状アミド基を含むように意図される。「ヘテロシクロ」という用語は、オプションで置換された縮合アリール基、例えばインドリリニルを有する基を含むように意図される。１つの実施の形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環と１又は２個の酸素及び／又は窒素原子を含む５又は６員環基から選択される。ヘテロシクロは、オプションで、炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合されてもよい。ヘテロシクロ基の非限定的な例は、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルを含む。
【００５９】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「オプションで置換されたヘテロシクロ」という用語は、上記で定義されたヘテロシクロが、置換されない、又は、１から４個の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどから独立に選択される。置換は、可能な任意の炭素又は窒素原子上で生じてもよいし、スピロ環を形成してもよい。オプションで置換されたヘテロシクロ基の非限定的な例は、下記を含む。
【化４】
2017538781.tif 000006
【００６０】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００６１】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ１５を指す。ここで、Ｒ１５は、アルキルである。
【００６２】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ１６ａＲ１６ｂを指す。ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立にアルキルである、又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、共に、オプションで置換された３から８員環のヘテロシクロを形成する。
【００６３】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ１７を指す。ここで、Ｒ１７は、ヒドロキシアルキルである。
【００６４】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基により置換されたアルキル基を指す。アミノアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などを含む。
【００６５】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基により置換されたアルキル基を指す。（アルキルアミノ）アルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【００６６】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基により置換されたアルキル基を指す。（ジアルキルアミノ）アルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）２を含む。
【００６７】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（シアノ）アルキル」という用語は、１個以上のシアノ基、例えば、−ＣＮにより置換されたアルキル基を指す。（シアノ）アルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを含む。
【００６８】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂの基を指す。ここで、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立に、水素、オプションで置換されたアルキル、オプションで置換されたアリール、又はオプションで置換されたヘテロアリールである、又は、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、結合している窒素原子と共に、３から８員環のヘテロシクロ基を構成する。１つの実施の形態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立に、水素又はオプションで置換されたアルキルである。カルボキサミド基の非限定的な例は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈを含む。
【００６９】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基により置換されたアルキル基を指す。（カルボキサミド）アルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【００７０】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「メタクリレート」という用語は、下式の基を指す。
【化５】
2017538781.tif 000007
ここで、Ｒ２８は、独立に、水素、又はアルキル、又は置換されたアルキル、又はシクロアルキル、又は置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、又は置換されたシクロアルケニル、又はアルケニル、又は置換されたシクロアルケニル、又はアルキニル、置換されたアルキニル、又はハロアルキル、又はヒドロキシアルキル、又はアルコキシ、又はアルコキシアルキル、又はヘテロアルキル、又はハロアルキル、又はアリール、又は置換されたアリール、又はアリールオキシ、又はアラルキルオキシ、又はヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリール、又はヘテロシクロ、又は置換されたヘテロシクロ、又はアミノ、又はアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルアミノ、又は（アミノ）アルキル、又は（アルキルアミノ）アルキル、又は（ジアルキルアミノ）アルキル、又は（シアノ）アルキル、又はカルボキサミド、又は（カルボキサミド）アルキル、又はスルホンアミド、又はアルキルカルボニル、又はアリールカルボニル、又はアルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、又はメルカプトアルキル、又はカルボキシ、又はカルボキシアルキル、又はウレイド、又はグアニジン、又は（ヘテロシクロ）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキルである。
【００７１】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「メタクリルアミド」という用語は、下式の基を指す。
【化６】
2017538781.tif 000008
ここで、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは、独立に、水素、又はアルキル、又は置換されたアルキル、又はシクロアルキル、又は置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、又は置換されたシクロアルケニル、又はアルケニル、又は置換されたシクロアルケニル、又はアルキニル、置換されたアルキニル、又はハロアルキル、又はヒドロキシアルキル、又はアルコキシ、又はアルコキシアルキル、又はヘテロアルキル、又はハロアルキル、又はアリール、又は置換されたアリール、又はアリールオキシ、又はアラルキルオキシ、又はヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリール、又はヘテロシクロ、又は置換されたヘテロシクロ、又はアミノ、又はアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルアミノ、又は（アミノ）アルキル、又は（アルキルアミノ）アルキル、又は（ジアルキルアミノ）アルキル、又は（シアノ）アルキル、又はカルボキサミド、又は（カルボキサミド）アルキル、又はスルホンアミド、又はアルキルカルボニル、又はアリールカルボニル、又はアルキルスルホニル、又はアリールスルホニル、又はメルカプトアルキル、又はカルボキシ、又はカルボキシアルキル、又はウレイド、又はグアニジン、又は（ヘテロシクロ）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキルである。
【００７２】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂの基を指す。ここで、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、それぞれ独立に、水素、オプションで置換されたアルキル、又はオプションで置換されたアリールである、又は、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、結合している窒素原子と共に、３から８員環のヘテロシクロ基を構成する。スルホンアミド基の非限定的な例は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈを含む。
【００７３】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基により置換されたカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。アルキルカルボニル基の非限定的な例は、−ＣＯＣＨ３である。
【００７４】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アリールカルボニル」という用語は、オプションで置換されたアリール基により置換されたカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。アリールカルボニル基の非限定的な例は、−ＣＯＰｈである。
【００７５】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、オプションで置換された、上述したいずれかのアルキル基により置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。アルキルスルホニル基の非限定的な例は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００７６】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アリールスルホニル」という用語は、オプションで置換された、上述したいずれかのアリール基により置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。アリールスルホニル基の非限定的な例は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【００７７】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「メルカプトアルキル」という用語は、−ＳＨ基により置換された、上述したいずれかのアルキル基を指す。
【００７８】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【００７９】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯＯＨにより置換された、上述したいずれかのアルキル基を指す。カルボキシアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８０】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アラルキル」という用語は、オプションで置換された１、２、又は３個のアリール基により置換されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、アラルキル基は、オプションで置換された１個のアリール基により置換されたＣ１−４アルキルである。アラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、フェネチル、ＣＨＰｈ２、及び−ＣＨ（４−ＦＰｈ）２を含む。
【００８１】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「ウレイド」という用語は、式−ＮＲ２２ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２ｂＲ２２ｃの基を指す。ここで、Ｒ２２ａは、水素、アルキル、又はオプションで置換されたアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はオプションで置換されたアリールである、又は、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、結合している窒素原子と共に、４から８員環のヘテロシクロ基を構成する。ウレイド基の非限定的な例は、−ＮＨＣ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を含む。
【００８２】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「グアジニノ」という用語は、式−ＮＲ２５ａＣ（＝ＮＲ２６）ＮＲ２５ｂＲ２５ｃの基を指す。ここで、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、及びＲ２５ｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はオプションで置換されたアリールであり、Ｒ２６は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、又はスルホンアミドである。グアジニノ基の非限定的な例は、−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３などを含む。
【００８３】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、オプションで置換された１、２、又は３個のヘテロシクロ基により置換されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、オプションで置換された１個のヘテロシクロ基により置換された（Ｃ１−４）アルキルである。（ヘテロシクロ）アルキル基の非限定的な例は、下記を含む。
【化７】
2017538781.tif 000009
【００８４】
本開示の目的のために、単独で、又は、別の基の一部として用いられる「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、オプションで置換された１、２、又は３個のヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指す。１つの実施の形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、オプションで置換された１個のヘテロアリール基により置換された（Ｃ１−４）アルキルである。（ヘテロアリール）アルキル基の非限定的な例は、下記を含む。
【化８】
2017538781.tif 000010
【００８５】
本開示は、１以上の原子が異なる原子量又は質量数を有する原子で置換されることにより同位体標識された（すなわち、放射性標識された）、本明細書に開示された任意の化合物を包含する。開示された化合物に導入可能な同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含み、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃである。同位体標識された化合物は、当分野において既知の方法により調整可能である。
【００８６】
本明細書において開示された化合物のいつくかは、１以上の不斉中心を含んでもよく、これにより、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体が生じうる。本開示は、このような可能な異性体だけでなく、ラセミ体、及び光学分割された形態、及びそれらの混合物の使用を包含するように意図される。個々のエナンチオマーは、本開示の技術分野において既知の方法にしたがって調整可能である。本明細書において記載された化合物がオレフィン性二重結合又はその他の幾何学的非対称性の中心を含む場合、別段の明示がない限り、それらはＥ及びＺの双方の幾何異性体を含むことが意図される。全ての互変異性体も、本開示に包含されることが意図される。
【００８７】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体についての概括的な用語である。この用語は、エナンチオマーと、１以上のキラル中心を有する化合物の異性体であって互いに鏡像ではないもの（ジアステレオマー）を含む。
【００８８】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合した炭素原子を指す。
【００８９】
「エナンチオマー」及び「鏡像異性の」という用語は、その鏡像と重ねることができず、光学活性を有する分子を指す。エナンチオマーは、偏光面をある方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を逆の方向に回転させる。
【００９０】
「ラセミの」という用語は、複数のエナンチオマーの等量の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【００９１】
「光学分割」という用語は、分子の２つの鏡像体のうち一方の分離、又は濃縮、又は減少を指す。
【００９２】
本明細書において、測定された量に関連して使用される「約」という用語は、測定の目的に相応のレベルの注意を払って測定した当業者及び測定機器の精確さにより予測される、その測定された量における通常の変分を指す。
【００９３】
本明細書において使用される「遠位」という用語は、基板の表面の方向を指す。
【００９４】
本明細書において使用される「近位」という用語は、抗感染剤の方向を指す。
【００９５】
基、分子、原子、又はその他の任意の使用に関連して本明細書において使用される「独立に」という用語は、その他のいずれにも依存しない。非限定的な例として、「Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立に、存在しない、又は、独立に、下記から選択される」という記載は、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が存在するか、存在しないか、又は列挙された分子のいずれかから選択されるかにかかわらず、また、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が全て同じであるか、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が全て異なるか、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちいくつかが同じでそれ以外は異なるかにかかわらず、Ｘ１は、存在しても、存在しなくても、列挙された分子のいずれかから選択されてもよいことを意味する。
【００９６】
本明細書において使用される「基」という用語は、水素原子が欠けた状態で分子が示されることにより、例えば、ポリマーブラシを形成する（この場合、分子構造はポリマーブラシのモノマー単位を表す）ために、別の分子と共有結合することが可能であることを指す。
【００９７】
概して、１以上の実施の形態において、本発明は、第四級ホスホニウム化合物などの永続性のある抗感染剤に共有結合される基板の官能化された表面を含む組成物に関する。別の実施の形態において、本発明は、第四級ホスホニウム化合物などの永続性のある抗感染剤を官能化された表面に結合させることにより抗感染性組成物を調整する方法に関する。
【００９８】
図１を参照して、本開示に係る基材の表面１０は、表面に元来生じているか、又は、官能化剤により得られた官能化層２０、及び抗感染剤３０により官能化される。
【００９９】
［抗感染性化合物］
本発明に係る基材は、整形外科医、心血管外科医、形成外科医、皮膚科医、一般外科医、顎顔面外科医、又は神経外科医、又は内科医などによる応用に特有の任意の機器、例えば、ステントなどの心血管又は血管インプラントデバイス、心臓弁置換器具、心臓弁置換器具の部品、リーフレット、縫合カフ、オリフィス、環状形成リング、ペースメーカー、ペースメーカーポリマーメッシュバッグ、ペースメーカーリード、ペーシングワイヤー、心臓内パッチ／綿球、血管パッチ、血管グラフト、血管内カテーテル、及び除細動器；組織スキャフォールド、不織メッシュ、織物メッシュ、及びフォーム；整形外科用外傷インプラント、関節インプラント、脊柱インプラントを含む整形外科用インプラントデバイス、プレート、スクリュー、ロッド、プラグ、ケージ、ピン、釘、ワイヤー、ケーブル、アンカー、スキャフォールド、手関節、手首関節、肘関節、肩関節、脊椎関節、股関節、膝関節、及び足首関節から選択された人工関節；骨置換、骨固定締結、及び歯科及び顎顔面外科用のインプラント；椎間ケージ、椎弓根スクリュー、ロッド、コネクター、クロスリンク、ケーブル、スペーサー、椎間関節置換デバイス、椎間増大デバイス、棘突起間プロセス減圧デバイス、棘突起間スペーサー、椎体形成デバイス、ワイヤー、プレート、脊椎関節形成デバイス、椎間関節突起固定デバイス、骨縫合糸アンカー、軟組織縫合糸アンカー、フック、スペーサーケージ、及びセメント制限ケージ；診断用インプラント、バイオセンサー、グルコース監視装置、創外固定デバイス、創外固定インプラント、デンタルインプラント、顎顔面インプラント、顔面骨折創外固定デバイス及びインプラント、コンタクトレンズ、眼内インプラント、人工角膜移植；シャント及びコイルから選択された神経外科デバイス及びインプラント；排液カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤー、縫合糸、皮膚及び組織ステープル、骨縫合糸アンカー、軟組織縫合糸アンカー、火傷シート、及び血管パッチから洗濯された一般外科デバイス；及び一時的／非永久的インプラントを含むが、それらに限定されない。とくに、このようなデバイスは、感染性病原菌に対抗するために、抗感染剤を含む。
【０１００】
表面１０は、元来官能化されているか、又は、官能化層２０を形成するために官能化剤と反応することが可能な実質的に任意の物質であってもよい。このような物質の例は、金属、合金、ポリマー、プラスチック、セラミック、シリコン、ガラス、複合材、組織、及び−ＯＨ又は−ＮＨ基などの酸性プロトンを有する表面を含む。
【０１０１】
使用可能な金属表面は、チタン及びその合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、アルミニウム、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、スズ、マグネシウム、マンガン、ニオブ、及びそれらを含む合金などを含む。
【０１０２】
使用可能なポリマー表面は、合成及び／又は天然ポリマー分子、例えば、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエステル、ポリケトン、ポリイミド、ポリスルフィド、ポリスルホキシド、ポリスルホン、ポリチオフェン、ポリピリジン、ピリピロール、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリサッカライド、フルオロポリマー、アミド、イミド、ポリペプチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、液晶ポリマー、熱可塑性樹脂、ビスマレイミドトリアジン（ＢＴ）樹脂、ベンゾシクロブテンポリマー、味の素ビルドアップフィルム（ＡＢＦ）、低熱膨張率（ＣＴＥ）ガラスエポキシフィルム、アラミド、ポリフルオロオレフィン、エポキシ、シリコン、又はこれらのポリマーを含む複合材を含むが、それらに限定されない。
【０１０３】
官能化層２０は、特定の応用に好適な任意の層であってもよい。ある実施の形態において、官能化層２０は、元来表面が官能化されていてもよい。別の実施の形態において、官能化層２０は、官能化剤又は複数の官能化剤により得られてもよい。更に別の実施の形態において、官能化層２０は、元来官能化されたものと、官能化剤又は複数の官能化剤によるものとの組合せにより得られてもよい。ある実施の形態において、複数の官能化剤は、全て同一であってもよいし、全て異なっていてもよいし、いくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。このように官能化された表面は、リンカー、複数のリンカー、抗感染剤の層、又は複数の抗感染剤などのその後の物質との共有結合のために用いられてもよい。
【０１０４】
本発明に係る基材の表面の官能化は、様々な方法により実現されうる。例えば、アルコキシド前駆体を用いた酸化物、アルコキシド、又は酸化物−アルコキシド混合物層によりポリマーの表面を官能化することができる。１つの実施の形態において、ポリマーの表面は、連続した酸化物接着層、すなわち、表面をまばらに被覆する個々の分子とは対照的に、互いに化学的に結合し連結した個々の分散分子のマトリクスにより形成された層で被覆されてもよい。この実施の形態において、金属アルコキシド分子は、ポリマー表面の少なくとも一部において互いに結合して連続層を形成し、その後、酸化物官能化層に変換される。ある実施の形態において、官能化された表面は、官能化された表面に共有結合した官能化剤の自己集合単分子膜（ＳＡＭ）で被覆される。
【０１０５】
さらに、基材の元来の酸化物表面上の官能化されたホスホン酸の自己凝集層を加熱することにより、接着種により更に官能化されうる接着被覆層を形成することができる。米国特許出願公報第２００４／００２３０４８号（参照によりその全体が本明細書に援用される）に詳細に記載されているこのプロセスによって、材料の本来の酸化物表面上に、その酸化物表面に結合した二官能有機ホスホン酸系部分と、該有機ホスホン酸系部分に結合した連結部分とを有する複数部分化リン系コーティング層が得られる。このプロセスに従って、リン酸塩結合で基板の本来の酸化物表面に結合した複数の官能化有機ホスホン酸塩部分と、それぞれの被覆部分が少なくとも１つの官能化有機ホスホン酸塩部分の官能基に結合した１つまたは複数の抗感染性コーティング部分とを有するリン系コーティング層を得てもよい。金属複合体によって接合される場合、この金属複合体は、金属試薬から、好適には金属アルコキシド試薬から誘導されることによりさらに特徴付けられる。
【０１０６】
基板の表面は、ホスホン酸、リン酸、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸エステル、ホスホン酸無水物、リン酸エステル、五酸化二リン、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、スルホン酸エステル、スルホン酸無水物、スルフィン酸エステル、スルフィン酸無水物、アルコール、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、及びジアゾ化合物などの官能化剤との反応により更に官能化されてもよい。ある実施の形態において、単一の官能化剤が、表面を官能化させるために反応される。別の実施の形態において、複数の官能化剤が、表面を官能化させるために反応される。
【０１０７】
官能化された抗感染剤を元来官能化された表面、表面に結合された官能化剤、又はリンカーの遠位端に共有結合させる前に、抗感染剤を官能化剤に共有結合させることも更に可能である。ある実施の形態において、複数の抗感染剤を元来官能化された表面、表面に結合された複数の官能化剤、又は複数のリンカーの遠位端に共有結合させる前に、複数の抗感染剤を複数の官能化剤に共有結合させることも可能である。ある実施の形態において、複数の抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）は、全て同一であってもよいし、全て異なっていてもよいし、いくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。
【０１０８】
このような官能化された表面は、後続の物質又はその表面上の層、すなわち、本発明においては、抗感染剤、又は抗感染剤に結合したリンカーに共有結合させるために利用することができる。１以上の抗感染剤の複数が、官能化された表面、表面上の複数の官能化剤（異なっていてもよい）、及び表面に共有結合した複数のリンカー（異なっていてもよい）に共有結合されてもよい。
【０１０９】
使用可能な抗感染剤３０は、殺菌剤、消毒剤、及び抗生物質を含む殺菌性抗菌剤及び静菌性抗菌剤を含んでもよい。殺菌剤は、次亜塩素酸塩、クロラミン、ジクロロイソシアヌレート、及びトリクロロイソシアヌレート、湿潤塩素、二酸化塩素などの活性塩素、過酢酸、過硫酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、及び尿素過酸化水素などの過酸化物を含む活性酸素、ポビドンヨード、ヨードチンキ、ヨウ化非イオン性界面活性剤などのヨウ素化合物、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールなどの濃縮アルコール及びそれらの混合物；２−フェノキシエタノール及び１−及び２−フェノキシプロパノール、フェノール性化合物、クレゾール、ヘキサクロロフェン、トリクロサン、トリクロロフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ジブロモール、及びそれらの塩などのハロゲン化フェノール、ベンザルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド又はクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、及びその他などの第四級アンモニウムカチオンを含むカチオン性界面活性剤、及び、クロルヘキシジン、グルコプロタミン、オクタニジン二塩酸塩などの非第四級化合物；オゾンや過マンガン酸塩溶液などの強酸化剤；コロイダルシルバー、硝酸銀、塩化水銀、フェニル水銀塩、銅、硫酸銅、塩化酸化銅などの重金属及びその塩；強酸（リン酸、硝酸、硫酸、アミド硫酸、トルエンスルホン酸）、及びアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム）を含む。
【０１１０】
官能化層に添加され得る有機抗感染性部分は、第四級アンモニウムアルキルアミン、第四級アンモニウムアルカノール、ウスニン酸；セクロピン好中球デフェンシン、ポリフェムシン、グラミシジン、チオニン、ヒストン由来化合物、βヘアピン、ヘモグロビン、ラクトフェリンなどのカチオン性ペプチド；ニューロペプチド前駆体、芳香族ジペプチド、ヘモシアニン誘導体などのアニオン性ペプチド；バクテリオシン、カテリシジン、トロンボシジン及びヒスタニンなどの他の抗菌性ペプチド；抗体、テトラサイクリン、アンフェニコール、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム、スルファノミド、トリメトプリム、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、ストレプトマイシン、キノロン、グリコペプチド、ポリミキシン、イミダゾール誘導体及びニトロフラン誘導体を含む抗生物質；ステロイド；クロルヘキシジン；トリクロサンを含むフェノール化合物；エポキシド；抗感染特性を有するポリマー及び／又はポリペプチドを含む。
【０１１１】
無機抗感染被覆層は、結合されていてもよく、銀、銅、酸化亜鉛、酸化チタン、ゼオライト、ケイ酸塩、水酸化カルシウム、ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、亜硫酸塩、及び硫酸塩を含む。
【０１１２】
他の抗感染部分は、臭化トリエチル（１２−（メタクリロイルオキシ）ドデシル）ホスホニウムなどの第四級ホスホニウム化合物；塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物；第四級アルキルアンモニウムデンドリマー、銀、銅、塩化ベンザルコニウムやブロニドックスなどのカチオン種；及びアルキル化コリンを含む。
【０１１３】
ある実施の形態において、使用される抗感染剤は、式Ｉの基を含む第四級ホスホニウム化合物である。
【化９】
2017538781.tif 000011
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立に、不存在であるか、又は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、＝Ｎ−、ＰＲ６、及び＝Ｐ−から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立に、水素、アルキル基、置換されたアルキル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アルキニル基、置換されたアルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換されたアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、（アミノ）アルキル基、（アルキルアミノ）アルキル基、（ジアルキルアミノ）アルキル基、（シアノ）アルキル基、カルボキサミド基、（カルボキサミド）アルキル基、メタクリレート基、メタクリルアミド基、スルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、メルカプトアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ウレイド基、グアニジン基、（ヘテロシクロ）アルキル基、（ヘテロアリール）アルキル基からなる群から選択される。
【０１１４】
ある実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは、官能化された表面に直接、官能化剤に、又はリンカーの遠位端に、第四級ホスホニウム化合物を結合してもよい。別の実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２以上が、官能化された表面に直接、官能化剤に、又はリンカーの遠位端に、第四級ホスホニウム化合物を結合してもよい。ある実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一であってもよい。別の実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちのいくつかが同一でありいくつかが異なっていてもよい。
【０１１５】
ある実施の形態において、使用される抗感染剤は、下記の構造の基、又は、下記の構造のモノマーである。
【化１０】
2017538781.tif 000012
ここで、ｎ２は、１〜５０である。
【０１１６】
１つの実施の形態において、使用される抗感染剤は、下記の構造の基、又は、下記の構造のモノマーである。
【化１１】
2017538781.tif 000013
【０１１７】
ある実施の形態において、使用される抗感染剤は、下記の構造の基、又は、下記の構造のモノマーである。
【化１２】
2017538781.tif 000014
ここで、ｎ３は、１〜５０である。
【０１１８】
１つの実施の形態において、使用される抗感染剤は、下記の構造の基、又は、下記の構造のモノマーである。
【化１３】
2017538781.tif 000015
【０１１９】
殺菌性抗菌剤及び静菌性抗菌剤は、哺乳類の組織に悪影響を及ぼし得るので、それらの全てが哺乳類の組織に対する消毒剤として使用されなくてもよい。本発明のある実施の形態を、外科用バリアに使用される布や、配管取付具、建築資材、ダクト、クリーンルームなどの内表面など、抗感染性表面と哺乳類の組織との接触を伴わない使用に適用できることは、当業者には明らかであろう。このような応用においては、哺乳類の組織との接触が予期され、又は可能性がある応用における使用が適切ではないような、殺菌剤などの特定の抗感染剤が使用されてもよい。
【０１２０】
ある実施の形態において、哺乳類の組織と接触する可能性がある用途で使用される抗感染剤は、メタクリル酸ホスホニウムなどの第四級ホスホニウム化合物、コリン及びコリン誘導体などの第四級アンモニウム化合物、第四級アンモニウムデンドリマ、銀、銅、及びカチオン種を含むが、それらに限定されない。長アルキル鎖を有する第四級アンモニウム化合物（「quats」）は、細胞壁を破壊することによる、実証された殺菌特性を示す。Nakagawa, Y.らによるAppl. Environ. Microbial.、１９８４、４７：３、５１３−５１８、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１２１】
特定の実施の形態において、近位端及び遠位端を有するリンカーが、抗感染剤と官能化された表面の間に存在してもよい。ある実施の形態において、リンカーは、その遠位端において、抗感染剤に共有結合してもよい。ある実施の形態において、リンカーは、その近位端において、官能化された表面又は官能化剤に共有結合してもよい。
【０１２２】
ある実施の形態において、近位端及び遠位端をそれぞれ有する複数のリンカーが、その近位端において、複数の官能化剤に、又は、直接元来官能化された表面に共有結合してもよい。ある実施の形態において、複数の官能化剤の第２の量が、複数のリンカーと結合しないままであってもよい。
【０１２３】
ある実施の形態において、複数の抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）が、複数のリンカー（官能化された表面に直接結合するか、又は、官能化剤に結合しているもの）に共有結合してもよい。ある実施の形態において、第２の複数の抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）が、第２の複数の官能化剤（複数のリンカーに結合していなかったもの）に共有結合してもよい。
【０１２４】
特定の実施の形態において、複数のリンカーは、全て同一であってもよいし、全て異なっていてもよいし、いくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。特定の実施の形態において、複数の官能化剤は、全て同一であってもよいし、全て異なっていてもよいし、いくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。特定の実施の形態において、複数の抗感染剤は、全て同一であってもよいし、全て異なっていてもよいし、いくつかが同一でいくつかが異なっていてもよい。
【０１２５】
ある実施の形態において、リンカーは、下記の基であってもよい。
【化１４】
2017538781.tif 000016
ここで、ｎ１は、１〜１００であり、Ｒ’は、独立に、水素、又は抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）である。
【０１２６】
特定の実施の形態において、本発明の化合物は、下記の構造を有する。
【化１５】
2017538781.tif 000017
ここで、ｎ１は、１〜１００である。
【０１２７】
特定の実施の形態において、抗感染性物質は、パターン状又はマイクロパターン状にリンカーの遠位端又は官能化された表面に結合してもよい。
【０１２８】
［抗感染性化合物の製造方法］
つづいて、本発明の実施の形態に係る抗感染性化合物を製造するための方法２００を示す図２を参照する。１つの実施の形態において、方法は、上記で説明した方法にしたがって、元来官能化されているか、又は、官能化剤により官能化された表面に、第四級ホスホニウム化合物などの抗感染剤を結合させるステップを備える。
【０１２９】
ある実施の形態において、第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、ブロック２０２にしたがって、官能化された表面を導入する（上述した方法にしたがって、元来官能化されているか、又は官能化剤によって官能化される）ステップと、オプションで官能化された表面を活性化させるステップ（図示せず）と、ブロック２０４にしたがって、近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、活性化された官能化された表面とリンカーの近位端との間で共有結合を形成させるステップと、つづいて、ブロック２０６にしたがって、リンカーの遠位端と第四級ホスホニウム化合物の抗感染剤（官能化及び／又は活性化されていてもよい）を共有結合させるステップと、を含む。
【０１３０】
別の実施の形態において、図３において方法３００により示されるように、順序が異なっていてもよい。例えば、第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、ブロック３０２にしたがって、近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）とリンカーの遠位端との間で共有結合を形成させるステップと、ブロック３０４にしたがって、官能化された表面を導入する（上述した方法にしたがって、元来官能化されている、又は官能化剤により官能化される）ステップと、オプションで、官能化された表面を活性化させるステップ（図示せず）と、つづいて、ブロック３０６にしたがって、リンカーの近位端を官能化された表面に共有結合させるステップとを含んでもよい。
【０１３１】
更に別の実施の形態において、第四級ホスホニウム化合物を官能化された表面に結合させるステップは、近位端及び遠位端を有するリンカーを重合させて、第四級ホスホニウム化合物とリンカーの遠位端との間で共有結合を形成させるステップと、同時に、リンカーの近位端を官能化された表面に共有結合させるステップとを含んでもよい。
【０１３２】
ある実施の形態において、リンカーの共有結合は、表面開始原子移動ラジカル重合（ＳＩ−ＡＴＲＰ）の使用を含んでもよい。ある実施の形態において、ＳＩ−ＡＴＲＰによる重合は、抗感染剤（例えば、第四級ホスホニウム化合物）を導入するステップと、開始剤（例えば、ハロゲン化アルキル開始剤）を導入するステップと、遷移金属錯体（例えば、ＣｕＢｒ）を導入するステップと、配位子（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−ペンタメチルジエチレントリアミン）を導入するステップと、所望の厚みのポリマーブラシを得るために、所定時間重合化させるステップとを含む。
【０１３３】
ある実施の形態において、重合化ステップにおける化合物の比は、モノマー：金属錯体：配位子が２：１：１．４である。ある実施の形態において、ポリマーブラシの厚さは、抗菌効能を発現する厚さである。ある実施の形態において、本明細書において開示された化合物は、長期の持続期間にわたり、多種のバクテリアについて９９％超の低減を示す。
【０１３４】
当業者であれば、前記及び後述の実施例を用いて、本発明の化合物及び物品を製造及び利用し、特許請求の範囲に記載された方法を実施できると考えられる。下記の実施例は本発明を例証するためのものである。本発明は、これらの実施例に記載された特定の条件又は詳細に限定されるものではないことが理解されるべきである。
【０１３５】
［実施例１：表面開始原子移動ラジカル重合（ＳＩ−ＡＴＲＰ）による抗菌性ポリマーブラシの合成］
図４を参照して、ガラスビードブラストＴｉ合金（Ｔｉ６ＶａＡｌ）の試験片１を清浄化し、ホスホノウンデカノール（ＰＵＬ）の１５ｍＭエタノール溶液に接触させることにより、ＰＵＬをチタン合金に共有結合させ、符号２で示すように、チタン合金の表面にＰＵＬの自己集合単分子膜（ＳＡＭ）を形成した。ステップａは、本発明のある実施の形態において、表面に官能化剤を共有結合させるステップとも呼ばれる。この例において、官能化剤は、ＰＵＬである。
【０１３６】
官能化剤２（ＰＵＬ）の末端ヒドロキシ基をジクロロメタン中でα−ブロモイソブチリルブロミドとエステル化し、符号３で示される組成物を生成した。ステップｂは、本発明の実施の形態において、表面を活性化させるステップとも呼ばれる。これにより、後続のリンカーのＳＩ−ＡＴＲＰ（すなわち、リンカーを近位端において表面に共有結合させるステップ）と、最終的な抗感染剤（すなわち、リンカーの遠位端において抗感染剤をリンカーに共有結合させるステップ）のために表面が準備される。
【０１３７】
符号４で示される第四級ホスホニウム化合物であるホスホニウムメタクリレートの抗感染剤ののＳＩ−ＡＴＲＰは、水中、ＣｕＢｒ及び配位子であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミンの存在下で実行した。使用した比は、［単量体］：［Ｃｕ］：［ＰＭＤＥＴＡ］＝２：１．０：１．４であった。しかし、ポリマーブラシの厚さ、及び、得られるポリマーブラシの表面の抗菌特性を制御するために、重合化時間及び使用する単量体の量を変化させてもよいことは、当業者に理解されるところである。ステップｃは、本発明のある実施の形態において、官能化され活性化された表面においてリンカーを重合させ、リンカーに第四級ホスホニウム化合物を共有結合させるステップとも呼ばれる。
【０１３８】
図５は、本発明の実施の形態にしたがって調整された組成物の長期の抗菌性能を示す。下記の構造の第四級ホスホニウム化合物の基を含む組成物は、９９．５％の黄色ブドウ球菌の致死率、及び９８％の大腸菌の致死率を示した。
【化１６】
2017538781.tif 000018
さらに、下記の構造の第四級ホスホニウム化合物の基を含む組成物は、９８．９％の黄色ブドウ球菌の致死率、及び９９％の大腸菌の致死率を示した。
【化１７】
2017538781.tif 000019
【０１３９】
抗菌活性及び効果は、図６に示すように、組成物を１年間置いた後にも維持されることが示された。試験片を、種菌レベルが１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌである黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ＃  ２９２１３）を使用した、改変されたＡＳＴＭ  Ｅ２１２９効果試験に供した。２４時間曝露後、試料表面から直接回収した細菌からのＣＦＵ／ｍｌの低減を未処理の試料と比較して評価した。両方の処理について、９５％超の表面における死滅を示した。とくに、下記の構造の第四級有機ホスホン酸塩化合物により処理されたチタン表面においては、９５．２％の殺菌率が観察された。
【化１８】
2017538781.tif 000020
実験の誤差の範囲を超える抗菌効果の低下は観察されなかった。抗菌効果の違いは、時間の経過に伴う効果の実際の低下よりも、おそらく処理及びエッセイによる違いに起因するものである。さらに、下記の構造の第四級有機ホスホン酸塩化合物により処理されたチタン表面においては、９９．８％の殺菌率が観察された。
【化１９】
2017538781.tif 000021
前述の化合物と同様、実験の誤差の範囲を超える抗菌効果の低下は観察されなかった。抗菌効果の違いは、時間の経過に伴う効果の実際の低下よりも、おそらく処理及びエッセイによる違いに起因するものである。
【０１４０】
［実施例２：第四級ホスホニウム化合物であるホスホニウムメタクリレートの合成］
１００ｍＬの圧力管に、アセトニトリル（１８ｍＬ）、トリエチルホスフィン（２．０５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１２−ブロモ−１−ドデカノール（４．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を逐次投入した。混合物を２日間９０℃に加熱し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。エーテル（１５０ｍＬ）を撹拌しながら溶液を滴下し、生成物を沈殿させた。更に１時間撹拌し、沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、空気乾燥して、目標化合物、すなわち、臭化トリエチル（１２−ヒドロキシドデシル）ホスホニウム（４．４ｇ、６５％）を得た。
【０１４１】
臭化トリエチル（１２−ヒドロキシドデシル）ホスホニウム（４．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、塩化メタクリロイル（１．０７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、混合物を室温で３日間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタンで希釈した。炭酸ナトリウム（５ｇ）を混合物に加えた。３０分撹拌後、混合物を濾過し、減圧濃縮した。残油を焼結ガラスフィルターに通し、生成物、すなわち、臭化トリエチル（１２−（メタクリロイロキシ）ドデシル）ホスホニウム（４．７ｇ、定量）。
【０１４２】
説明の簡略化のため、本開示の方法の実施の形態を、一連の行為として明示及び説明したが、本開示に係る行為は、様々な順序で、及び／又は、同時に、本明細書に明示及び説明していない他の行為とともに、生じてもよい。さらに、開示された主題に係る方法を実現するために、説明した全ての行為を必ずしも要しない。さらに、方法は、状態図又は事象により、一連の相互に関連した状態として代替的に表現されうることが、当業者には理解され、認識されよう。
【０１４３】
上記の説明において、本発明の完全な理解を提供するために、特定の物質、寸法、処理、パラメータなどの多数の具体的な詳細を明示した。特定の特徴、構造、物質、又は特性は、１以上の実施の形態において、任意の好適な態様で組み合わされてもよい。「実施例」又は「実施例の」という語は、具体例、実例、又は例示を意味するものとして、本明細書において使用される。本明細書において「実施例」又は「実施例の」として記載される任意の態様又はデザインは、必ずしも他の態様又はデザインより好適又は有利であると解釈されるべきものではない。むしろ、「実施例」又は「実施例の」という語の使用は、概念を具体的に示すことを意図している。本出願において使用される「又は」という用語は、排他的論理和ではなく論理和を意味するように意図される。すなわち、別段の明示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、「ＸはＡ又はＢを含む」とは、自然な包含的順列のうちいずれかを意味するように意図される。すなわち、ＸがＡを含む、ＸがＢを含む、又はＸがＡとＢの双方を含む場合、上記の例のいずれにおいても「ＸはＡ又はＢを含む」ことになる。さらに、本出願及び添付の特許請求の範囲において使用される冠詞「a」及び「an」は、別段の明示がない限り、又は文脈から単数形を指示することが明らかでない限り、通常、「１つ又は複数」を意味すると解釈されるべきである。本明細書の全体にわたる「実施の形態」、「特定の実施の形態」、又は「１つの実施の形態」への参照は、実施の形態に関連して記載された特定の特徴、構造、又は特性が、少なくとも１つの実施の形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたって様々な箇所において見られる「実施の形態」、「特定の実施の形態」、又は「１つの実施の形態」という表現は、必ずしも全てが同じ実施の形態を指しているとは限らない。
【０１４４】
本明細書において、本発明の特定の現在好適な実施の形態について具体的に説明したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に示し説明した種々の実施の形態の変形及び改変が可能であることは、本発明が属する技術分野における当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の請求項及び適用法により要求される範囲でのみ限定されることが意図される。本明細書において引用された全ての引用文献は、参照により全てが援用される。
【図１】
2017538781.tif 000040
【図２】
2017538781.tif 000041
【図３】
2017538781.tif 000042
【図４】
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【図５】
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【図６】
2017538781.tif 000045
【国際調査報告】
2017538781.tif 000046
2017538781.tif 000047