(57)【要約】  本開示は、経皮投与用途において有用なアクリル系ランダムコポリマーに関する。前記コポリマーの製造方法および使用方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレート、またはイソブチルメタクリレートである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーとを、重合開始剤および任意成分として有機溶媒の存在下で混合する工程により調製されるランダムコポリマー。
【請求項２】
２０重量％、２２．５重量％、または３０重量％の第２のモノマーを含む、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項３】
第２のモノマーに対する第１のモノマーの重量比が約８２：１８〜約５０：５０である、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項４】
第１のモノマーがブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、またはイソオクチルアクリレートである、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項５】
重合開始剤が、２，２’−アゾジ（２−メチルブチロニトリル）（ＡＭＢＮ）、ジベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、または２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項６】
有機溶媒が、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、へプタン、トルエン、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項７】
更に酸化防止剤を含む、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項８】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、請求項７に記載のランダムコポリマー。
【請求項９】
約−１８℃〜５０℃のＴｇを有する、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項１０】
８．８ｐｓｉにおいて１０超、または４．４ｐｓｉにおいて２０超、好ましくは４０超のせん断強度値を有する、請求項１に記載のランダムコポリマーを含む接着剤。
【請求項１１】
請求項１に記載のランダムコポリマー；治療薬；および任意成分としてエンハンサー、可塑剤、粘着付与剤、粘度調整剤、賦形剤、希釈剤、皮膚軟化剤、抗刺激剤、乳白剤、顔料、および防腐剤から成る群より選択される少なくとも１つの成分を含む組成物。
【請求項１２】
６０重量％超のランダムコポリマーを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
８０重量％超のランダムコポリマーを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
２０重量％未満の可塑剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１０重量％未満の可塑剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
治療薬がランダムコポリマーに溶解している、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
治療薬がランダムコポリマーに分散している、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
経皮吸収パッチである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレートモノマー、またはイソブチルメタクリレートモノマーである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーとから本質的に成るランダムコポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、例えば、経皮投与用途において有用なアクリル系ポリマーに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
経皮吸収型デリバリーは、種々の医薬品を投与するための有効かつ便利な方法である。多くの経皮吸収型デリバリーシステムは、接着剤または可溶化剤／分散剤としてポリマー材料を含む。多くの場合、可塑剤は、経皮吸収型デリバリーデバイスでの使用に適したものにするために、それらのポリマーに添加される。例えば、可塑剤は、有効成分の結晶化を抑制し、角質層を通る有効成分の流動を改善することができる。
【０００３】
可塑剤は、経皮吸収パッチの悪影響を有し得る。例えば、可塑剤は流動をもたらし、運ばれる治療剤の溶解性を妨害し得る。いくつかの可塑剤の安全性にも懸念がある。その結果、許容できるせん断強度および低温流動特性を維持しながら、可塑剤が少なくて済むポリマーを開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレートモノマー、またはイソブチルメタクリレートモノマーである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーを含むランダムコポリマーに関する。ランダムコポリマーの製造方法、並びにランダムコポリマーの使用方法も記載される。
【０００５】
本開示が適用可能なさらなる領域は、以下に提供される発明を実施するための形態から明らかになるであろう。発明を実施するための形態および特定の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すものであり、例示のみを目的としており、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下の好ましい実施形態の説明は、事実上単なる例示に過ぎず、本開示、その用途、または使用を限定するものでは決してない。
【０００７】
本開示は、ランダムコポリマーに関する。このランダムコポリマーは、経皮吸収パッチでの使用に特に適する。
【０００８】
好ましい実施形態において、本開示のランダムコポリマーは、ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレートモノマー、またはイソブチルメタクリレートモノマーである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーから本質的には成る。他の実施形態において、本開示のランダムコポリマーは、ブチルメタクリレートモノマー、２−エチルヘキシルモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレートモノマー、またはイソブチルメタクリレートモノマーである第２のモノマーから成る。本開示のランダムコポリマーを調製または安定化するのに使用される少量の重合開始剤および／または酸化防止剤をランダムコポリマーが含み得ることを当業者は理解するであろう。
【０００９】
本開示のランダムコポリマーは、ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレートモノマー、またはイソブチルメタクリレートモノマーである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーを重合開始剤の存在下で混合する工程を含む方法により調製される。これらの方法は、溶媒の存在下で行ってよい。
【００１０】
本開示の一部の実施形態において、ランダムコポリマーは、第１のモノマーおよび第２のモノマーから本質的に成る。他の実施形態において、本開示のランダムコポリマーは、第１のモノマーおよび第２のモノマーから成る。
【００１１】
好ましい実施形態において、ランダムコポリマーは１８重量％〜５０重量％の第２のモノマーを含む。例えば、ランダムコポリマーは、約１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０重量％の第２のモノマーを含む。特に好ましい実施形態において、ランダムコポリマーは、ランダムコポリマーの重量を基準にして２０重量％、２２．５重量％、または３０重量％の第２のモノマーを含む。
【００１２】
本開示の一部の実施形態において、第２のモノマーに対する第１のモノマーの重量比は、約８２：１８〜約５０：５０である。第２のモノマーに対する第１のモノマーの好ましい重量比は、約８２：１８、８１：１９、８０：２０、７９：２１、７８：２２、７７：２３、７６：２４、７５：２５、７４：２６、７３：２７、７２：２８、７１：２９、７０：３０、６９：３１、６８：３２、６７：３３、６６：３４、６５：３５、６４：３６、６３：３７、６２：３８、６１：３９、６０：４０、５９：４１、５８：４２、５７：４３、５６：４４、５５：４５、５４：４６、５３：４７、５２：４８、５１：４９、または５０：５０である。
【００１３】
本開示の他の実施形態において、ランダムコポリマーは、ランダムコポリマーの重量を基準にして、約７０〜８０重量％の第１のモノマーおよび２０〜３０重量％の第２のモノマーから本質的に成る。さらに他の実施形態において、ランダムコポリマーは、ランダムコポリマーの重量を基準にして、約７０〜８０重量％の第１のモノマーおよび２０〜３０重量％の第２のモノマーから成る。
【００１４】
好ましい実施形態において、第１のモノマーはブチルアクリレートである。一部の実施形態において、第１のモノマーは２−エチルヘキシルアクリレートである。他の実施形態において、第１のモノマーはオクチルアクリレートである。さらに他の実施形態において、第１のモノマーはイソオクチルアクリレートである。第２のモノマーは好ましくはメチルメタクリレートである。他の実施形態において、第２のモノマーはブチルメタクリレートモノマーである。さらに他の実施形態において、第２のモノマーは、イソブチルメタクリレートモノマーである。
【００１５】
ランダム重合を生成するために好適な重合開始剤は、本技術分野において公知である。特に好ましい重合開始剤としては、２，２’−アゾジ（２−メチルブチロニトリル）（ＡＭＢＮ）、ジベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）が挙げられる。
【００１６】
本開示の方法は、「ニート」（「ｎｅａｔ」）、即ち溶媒の非存在下で実施できる。他の実施形態において、本方法は、溶媒の存在下で実施できる。好ましい溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、へプタン、トルエン、エタノール、およびイソプロピルアルコール、またはこれらの組み合わせである。
【００１７】
本開示のランダムコポリマーは、例えば、経皮吸収パッチ用途に適する物理特性および機械的特性を有する。経皮吸収用途に有用なコポリマーは、０℃未満のＴｇを有するであろう。経皮吸収用途に有用な材料は、高いせん断強度を有し、これは経皮吸収用途に望ましい低温流動を示す。ポリマー中のメチルメタクリレートの量を増加させると、得られるポリマーのせん断強度値が増加するが、Ｔｇも上昇する。本開示のランダムコポリマーは、１８重量％を超えるメチルメタクリレートを含むが、これを０℃未満のＴｇ値を有する材料に組み込み、経皮吸収用途に適合させることができる。
【００１８】
例えば、本開示のランダムコポリマーは、約−１８℃〜−５０℃のＴｇを有する。当業者は、公知の技術により実験に基づいてＴｇを計算できることを容易に理解する。もしくは、Ｆｏｘ方程式を用いて理論的にＴｇを計算できる。
【００１９】
本開示のコポリマーから調製される接着剤は、８．８ｐｓｉにおいて１０超のせん断強度値を有するであろう。好ましくは、本開示のコポリマーから調製される接着剤は、４．４ｐｓｉにおいて２０超、好ましくは４０超のせん断強度値を有するであろう。
【００２０】
「低温流動性（コールドフロー）」とも呼ばれる「クリープ」は、機械的応力の影響下でゆっくりと移動するか又は変形する材料特性を指す。本開示のコポリマーから調製される接着剤は、ブロックコポリマーベースの接着剤で観察されるものに匹敵する低温流動特性を有するであろう。
【００２１】
本開示のランダムコポリマーは、治療薬を投与する際に使用するためのさらなる組成物を調製するために使用することができる。そのような組成物は、本明細書に記載の任意のランダムコポリマーおよび治療剤を含む。これらの組成物は、任意成分としてエンハンサー、可塑剤、粘着付与剤、粘度調整剤、賦形剤、希釈剤、皮膚軟化剤、抗刺激剤、乳白剤、顔料、酸化防止剤および防腐剤から成る群より選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。
【００２２】
有用な粘着付与剤としては、例えば天然および変性ロジン、例えばガムロジン、ウッドロジン、トール油ロジン、蒸留ロジン、水添ロジン、二量化ロジン、重合ロジン；天然および変性ロジンのグリセロールおよびペンタエリスリトールエステル、例えば薄いウッドロジンのグリセロールエステル、水素化ロジンのグリセロールエステル、重合ロジンのグリセロールエステル、水素化ロジンのペンタエリスリトールエステル、およびロジンのフェノール変性ペンタエリスリトールエステル；天然テルペンのコポリマーおよびターポリマー、例えばスチレン／テルペンおよびアルファメチルスチレン／テルペン；ＡＳＴＭ法Ｅ２８−５８Ｔによる約８０℃〜１５０℃の軟化点を有するポリテルペン樹脂；フェノール変性テルペン樹脂およびその水素化物、例えば酸性媒体中での二環式テルペンおよびフェノールの縮合から得られる樹脂生成物などの任意の適合する樹脂またはそれらの混合物が挙げられ得る。
【００２３】
ほとんど芳香族である樹脂も有用である。そのような樹脂の例は、重合性不飽和基を有する任意の実質的に芳香族のモノマーから調製できる。そのような芳香族モノマーの典型例としては、スチレン、アルファメチルスチレン、ビニルトルエン、メトキシスチレン、ターシャリーブチルスチレン、クロロスチレン等のスチレン系モノマー、インデン、メチルインデンを含むインデン系モノマーが挙げられる。
【００２４】
様々な可塑剤または希釈剤もまた、本開示の組成物中に存在し得る。適切な希釈剤は、好ましくは、アクリルブロックコポリマーのソフトブロック（Ｂ）と主に相溶性である。希釈剤は、ＤＳＣによって測定された室温より低いＴｇを有する液体または半固体材料である。これらには、可塑化オイルまたは伸展油、および液体粘着付与剤が含まれる。液体粘着性付与剤としては、ロジンアルコール、ロジンのメチルエステルおよびジエチレングリコールをロジンでエステル化することによって形成されたロジンエステルなどのロジン誘導体が挙げられる。
【００２５】
その他の好適な希釈剤としては、フタル酸エステル、アジピン酸エステル、セバシン酸エステルおよびアゼライン酸エステルなどの脂肪族エステル、塩素化パラフィンなどのパラフィン、およびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリテトラメチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ならびにそれらのランダムまたはブロックコポリマーが挙げられる。ジブチルフタレート、ジ−ｎ−デシルフタレート、ビス−２−エチルヘキシルフタレートおよびジイソデシルフタレート、ポリプロピレングリコールおよびジトリデシルアジペートなどのフタル酸エステルは、本発明の実施において使用するのに特に好ましい希釈剤である。
【００２６】
酸化防止剤または安定剤も、約３重量％までの量で、より典型的には約０．５重量％の量で本発明の組成物に含まれてよい。安定剤または酸化防止剤の中で本発明において有用なものは、ヒンダードフェノール、またはジステアリルチオジプロピオネート（「ＤＳＴＤＰ」）またはジラウリルチオ−ジプロピオネート（「ＤＬＴＤＰ」）などの二次酸化防止剤とヒンダードフェノールの組み合わせである。代表的な酸化防止剤としては、１，３，５−トリメチル２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン；ペンタエリスリチルテトラキス−３（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート；ペンタエリスリトールテトラキス（３−ラウリルチオジプロピオネート）；ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノール）−プロピオネート；４，４’−メチレンビス（２，６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）；４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−クレゾール）；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール；６−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−１，３，５−トリアジン；ジ−ｎ−オクタデシル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルホスホネート；２−（ｎ−オクチルチオ）エチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート；ソルビトールヘキサ［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−プロピオネート］が挙げられる。Ｃｉｂａから入手可能な二次酸化防止剤ＩＲＧＡＦＯＳ  １６８、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙから入手可能なヒンダードフェノール一次酸化防止剤ＩＲＧＡＮＯＸ  １０１０が好ましい。他の酸化防止剤としては、ＡｌｂｅｒｍａｒｌｅのヒンダードフェノールであるＥＴＨＡＮＯＸ  ３３０、Ｍｏｎｓａｎｔｏの２，５−ジｔｅｒｔ−アミルヒドロキノンであるＳＡＮＴＯＶＡＲ、およびＵｎｉｒｏｙａｌのトリス（ｐ−ノニルフェニル）ホスファイトであるＮＡＵＡＧＡＲＤ  Ｐが挙げられる。好ましい酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
【００２７】
本発明の組成物は、治療剤に加えて、有利には有効量の浸透促進剤を含有してもよい。浸透促進剤の有効量は、膜透過性、投与速度および治療剤の量における特定の増加をもたらす量を意味する。
【００２８】
様々な特性を満たし、特定の適用要件を満たすために、接着剤に従来使用されている他の添加剤も、本開示の組成物に添加することができる。このような添加剤としては、例えば充填剤、顔料、流動調整剤、染料が挙げられ、これらは、目的に応じて、接着剤配合物に少量または多量に配合することができる。
【００２９】
本開示の組成物は、好ましくは、６０重量％超のランダムコポリマーを含む。他の実施形態において、本開示の組成物は、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、または９５重量％のランダムコポリマーを含む。
【００３０】
可塑剤を含む本開示の組成物において、可塑剤は、組成物の重量に基づいて約２０重量％未満の可塑剤を含む。他の実施形態において、可塑剤は、組成物の重量に基づいて１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１重量％の可塑剤を含む。
【００３１】
本開示の組成物において使用される治療剤は、ランダムコポリマー中に溶解または分散され得る。好ましい治療剤としては、経皮吸収型デリバリーに適した任意の治療剤が挙げられる。
【００３２】
本開示の組成物は、当該分野で公知の任意の形態であり得る。特に好ましい形態は、経皮吸収パッチデバイスである。本開示の経皮吸収型デリバリーデバイスは、テープ、パッチ、シート、包帯または当業者に公知の他の任意の形態などの物品の形態で作製することができる。経皮吸収型デリバリーデバイスは、任意の望ましいユニット形状に製造することができる。円形の形状は、皮膚から容易に外れる可能性のある角がないので便利である。種々の形状を有することに加えて、製造される投薬ユニットは様々なサイズであってよい。本開示の装置は、皮膚上に置かれ、目的とする治療効果を達成または維持するのに十分な時間、維持させることができる。本発明のデバイスの流速および治療状態を考慮して、当業者は、十分な時間に相当する時間を選択することができる。
【００３３】
本開示のデリバリーデバイスが使用を見出す治療部位および本発明のデバイスに組み込める治療薬の例としては、失禁（オキシブチニン）、中枢神経系の状態（メチルフェニデート）、ホルモン療法および避妊薬（エストラジオール、テストステロン、プロゲスチン、プロゲステロン、レボノルゲストレル）、心臓血管（ニトログリセリン、クロニジン）、および心臓細動（例えば、ジギタリス、ジゴキシン）、疼痛管理または抗炎症（フェンタニル、リドカイン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン）、化粧品（過酸化ベンゾイル、サリチル酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、芳香油）、抗嘔吐薬（スコパラミン）、禁煙（ニコチン）、抗炎症状態、ステロイド系（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）および非ステロイド系（例えば、ナプロキセン、ピロキシカム）治療、抗菌剤（例えば、ペニシリンＶなどペニシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントインなどのセファロスポリン、およびノルフロキサシン、フルメキンおよびイバフロキサシンなどのキノロン）、抗原虫薬（例えば、メトロニダゾール）、抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム）、気管支拡張薬（例えば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）、コラゲナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル）などの酵素阻害剤、その他の降圧薬（例えば、プロプラノロール）、ロイコトリエン拮抗薬、Ｈ２拮抗薬などの抗潰瘍薬、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬、（例えば、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、およびアシクロビル）、局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、プロポフォール）、鎮咳薬（例えば、コデイン、デキストロメトルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ、フェンタニル）、アトリペプチドなどの心臓活性製品、抗けいれん薬（例えば、カルバマジン）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、精神療薬（例えば、ジアゼパム）、鎮静剤（例えば、フェノバルビタール）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン）、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、抗偏頭痛剤（例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）、抗不整脈薬（例えば、フレカイニド）、制吐剤（例えば、メタクロプロミド、オンダンセトロン）、抗癌剤（例えば、メトトレキサート）、抗不安薬など神経薬剤、止血薬、抗肥満薬など、ならびに製薬上許容されるこれらの塩、エステル、溶媒和物および包接化合物が、挙げられる。
【００３４】
獣医薬および農園芸用薬剤も、本発明の経皮吸収型ドラッグデリバリーデバイスを使用して、簡便に適用できる。獣医用途および園芸用途の経皮吸収型ドラッグデリバリーは、食品／灌流水での投与よりも、より正確な投薬および少ない廃棄物を可能にすることが認められ得る。
【００３５】
農園芸用薬剤は、本開示のデバイスを用いて送達することもできる。例えば、本開示のデバイスを使用して、ラン成長ホルモンを送達することができる。
【００３６】
獣医用途および園芸用途における経皮吸収型ドラッグデリバリーは、食品／灌流水での投与よりも、より正確な投薬および少ない廃棄物を可能にすることが理解されるであろう。
【００３７】
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物、プロセスおよび特性を説明するために提供される。実施例は単なる例示に過ぎず、本開示を実施例に記載された材料、条件、またはプロセスパラメータに限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３８】
［例１：ブチルアクリレート：メチルメタクリレート（７０：３０）］
１２６．０ｇのｎ−ブチルアクリレート、５４．０ｇのメチルメタクリレート、１２０．０ｇのエチルアセテート（溶媒）、および０．１２ｇの２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（重合開始剤）を含有する初期投入物を調製し、ステンレス鋼スターラー、温度計、コンデンサー、ウォーターバスおよび添加漏斗を備えた２Ｌの４首丸底フラスコに投入した。初期投入物を撹拌しながら加熱して還流させた。還流開始から１５分で、８４．０ｇのｎ−ブチルアクリレートおよび１２．０ｇのメチルメタクリレートを含有するモノマー混合物を１．０時間かけて同時に均一に添加した。再度の還流開始から１５分で、３０．０ｇの酢酸エチルおよび１．２ｇのＡＩＢＮを３時間かけて同時に均一に添加した。この添加後、フラスコの内容物を２．０時間還流して保持した。保持期間後に、３０．０ｇの酢酸エチルおよび１．５ｇのｔ−アミルパーオキシピバレートを１時間かけて添加した。添加後、内容物を１時間還流して保持した。保持期間後、内容物を室温まで冷却し、６０ｇの酢酸エチルを添加して、溶解ポリマーを析出させた。最終的なポリマーは、全固形分５５．４６％、および相対粘度２．７６であった（酢酸エチル、２．０重量％溶液）。
【００３９】
［例２：ブチルアクリレート：メチルメタクリレート（７７．５：２２．５）］
１３９．５ｇのｎ−ブチルアクリレート、４０．５ｇのメチルメタクリレート、１２０．０ｇの酢酸エチル（溶媒）、および０．１２ｇの２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（重合開始剤）を含有する初期投入物を調製し、ステンレス鋼スターラー、温度計、コンデンサー、ウォーターバスおよび添加漏斗を備えた２Ｌの４首丸底フラスコに投入した。初期投入物を撹拌しながら加熱して還流させた。還流開始から１５分で、９３．０ｇのｎ−ブチルアクリレートおよび２７．０ｇのメチルメタクリレートを含有するモノマー混合物を１．０時間かけて同時に均一に添加した。再度の還流開始から１５分で、３０．０ｇの酢酸エチルおよび１．２ｇのＡＩＢＮを３時間かけて同時に均一に添加した。この添加後、フラスコの内容物を２．０時間還流して保持した。保持期間後に、３０．０ｇの酢酸エチルおよび１．５ｇのｔ−アミルパーオキシピバレートを１時間かけて添加した。添加後、内容物を１時間還流して保持した。保持期間後、内容物を室温まで冷却し、６０ｇの酢酸エチルを添加して、溶解ポリマーを析出させた。最終的なポリマーは、全固形分５５．０７％、および相対粘度２．７５であった（酢酸エチル、２．０重量％溶液）。
【００４０】
［例３：比較例］
本開示のポリマーを調製し、その特性を他のポリマーと比較した。結果を表１に示す。
【００４１】
感圧テープ評議会（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｔａｐｅ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）（ＰＳＴＣ）１０１と同様に剥離試験を実施した。テープ片を、制御圧力で標準試験パネルにつけた。１８０°の角度で、テープをパネルから所定の速度で剥がし、その間に剥離を行うのに必要な力を測定した。これらの実験では、テープは、片側に、１ミル（０．００１インチ）厚さの乾燥接着剤を有し、２ミルのポリエステル（ＭＹＬＡＲ）支持体を有する１インチ×６インチ片であった。
【００４２】
せん断実験をＰＳＴＣ１０７に従って実施した。テープ片を、制御圧力で標準試験パネルにつけた。パネルを垂直に取り付けた。標準塊をテープの自由端に取り付け、破損までの時間を測定した。ここで、テープ片は１インチ×１／２インチであり、標準塊は１キログラムであった。
【００４３】
Ｔｇ（レオロジー）は、貯蔵弾性率に対する損失弾性率の比（Ｇ”／Ｇ’）が最大となる温度とした。弾性率は、ＴＡ  ＲＤＡ  ＩＩＩレオメーター（８ｍｍプレート、制御ひずみ、１０ラジアン／秒の一定周波数での温度スイープ試験）を用いて測定した。
【００４４】
６１．９重量％の２−エチルヘキシルアクリレート、３２．４重量％のメチルアクリレート、および５．７重量％のアクリル酸の組み合わせによりポリマーＡを調製した。ポリマーＡは、カルボン酸官能性を有するランダムコポリマーである。
【００４５】
３２．５重量％の２−エチルヘキシルアクリレート、３２．５重量％のブチルアクリレート、１５％のメチルメタクリレート、および２０重量％のｔ−オクチルアクリレートの組み合わせによりポリマーＢを調製した。ポリマーＢは、カルボン酸基により官能化されていないランダムコポリマーである。
【００４６】
８９．２５ｇのＫｒｉｓｔａｌｅｘ  ３１００（１００゜の軟化点、Ｅａｓｔｍａｎ製）粘着付与剤、および１０．７５ｇのＰｌａｓｔｈａｌｌ  ＤＴＤＡ（ジトリデシルアジペート、ＨａｌｌＳｔａｒ製）可塑剤と、７７．５重量％のブチルアクリレートおよび２２．５重量％のメチルメタクリレートの組み合わせにより調製した１００ｇの乾燥ブロックコポリマーとの組み合わせによりポリマーＣを調製した。
【００４７】
ポリマーＤは、７７．５重量％のブチルアクリレート、および２２．５重量％のメチルメタクリレートの組み合わせにより調製された本開示のランダムコポリマーである。
【００４８】
ポリマーＥを１００ｇの乾燥ポリマーＤに８９．２５ｇのＫｒｉｓｔａｌｅｘ  ３１００を添加して調製した。
【００４９】
【表１】
2017526783.tif 000002
【００５０】
本開示は、例示的な実施形態を参照して説明される。明らかに、上記の詳細な説明を読んで理解すると、他の場合において修正および変更が生じるであろう。本開示は、添付の特許請求の範囲またはその等価物の範囲内に入る限りにおいて、そのような改変および変更のすべてを含むと解釈されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月25日(2017.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブチルアクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、オクチルアクリレートモノマー、またはイソオクチルアクリレートモノマーである第１のモノマーと、メチルメタクリレートモノマー、ブチルメタクリレート、またはイソブチルメタクリレートである、ランダムコポリマーの重量を基準にして少なくとも１８重量％の第２のモノマーと、酸化防止剤とを、重合開始剤および任意成分として有機溶媒の存在下で混合する工程により調製されるランダムコポリマー。
【請求項２】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項３】
２０重量％、２２．５重量％、または３０重量％の第２のモノマーを含む、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項４】
第１のモノマーがブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、またはイソオクチルアクリレートである、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項５】
重合開始剤が、２，２’−アゾジ（２−メチルブチロニトリル）（ＡＭＢＮ）、ジベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、または２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項６】
有機溶媒が、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、へプタン、トルエン、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載のランダムコポリマー。
【請求項７】
請求項１に記載のランダムコポリマー；治療薬；および任意成分としてエンハンサー、可塑剤、粘着付与剤、粘度調整剤、賦形剤、希釈剤、皮膚軟化剤、抗刺激剤、乳白剤、顔料、および防腐剤から成る群より選択される少なくとも１つの成分を含む組成物。
【請求項８】
治療薬がランダムコポリマーに溶解している、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
治療薬がランダムコポリマーに分散している、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
経皮吸収パッチである、請求項７に記載の組成物。
【国際調査報告】
2017526783.tif 000003