(57)【要約】  本明細書に記載されているのは、式Ｉのエストロゲン受容体モジュレーターである化合物、及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩であり、本明細書に記載されている置換基及び構造的特色を有する。記載されているのはまた、本明細書に記載されている化合物が含まれる薬学的組成物及び医薬、並びにエストロゲン受容体媒介性又は依存性である疾患又は状態を治療するためにこうしたエストロゲン受容体モジュレーターを単独でも他の化合物と組み合わせても使用する方法である。2017538727.tif 000249           (I)【選択図】なし
2017538727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2017538727.tif 000239
式(I)
から選択される化合物、
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２又は３である）。
【請求項２】
各Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造：
2017538727.tif 000240
及び
2017538727.tif 000241
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ又は−ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＨ又は−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０又は１であり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ又は−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
2017538727.tif 000242
(Ia)
を有する、請求項１に記載の化合物
【請求項１２】
式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）：
2017538727.tif 000243
(Ib)
2017538727.tif 000244
(Ic)
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造：
2017538727.tif 000245
2017538727.tif 000246
2017538727.tif 000247
及び
2017538727.tif 000248
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＦ又は−ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
表１ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
表１ｂから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するための方法。
【請求項１９】
ＥＲ関連の疾患又は状態を有する患者に、請求項１７に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項２０】
ＥＲ関連の疾患又は障害が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択される癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
癌が乳癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）請求項１７に記載の薬学的組成物、及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体によって媒介される状態を治療するためのキット。
【請求項２４】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ＥＲ関連の疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前文に記載されている通りの本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
３７  ＣＦＲ  §１．５３（ｂ）下で出願されたこの非仮出願は、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮出願番号６２／０９３９２３の３５  ＵＳＣ  §１１９（ｅ）下の利益を主張し、全内容が出典明示により援用される。
【０００２】
本明細書に記載されているのは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含めた化合物、こうした化合物を作製する方法、こうした化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態を治療、予防又は診断するためにこうした化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的効果の誘発を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンとしては、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンが挙げられる。ＥＲは、２つのアイソフォーム、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが見出されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、並びに他の疾患又は状態などのいくつもの疾患又は状態に関与している。一連の転移性疾患及び獲得抵抗性において活性を有する新たなＥＲ−α標的剤の必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本明細書において示されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、これらは、エストロゲン受容体を用いてエストロゲンの効果を減弱する及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、そのため、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が疾患若しくは状態の病因若しくは病理学に関与する又は疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状に寄与するとともにエストロゲン及び／若しくはエストロゲン受容体のこうした作用が望ましくない疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤として有用である。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
【０００５】
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、以下に限定されないが、癌（例えば骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌及び肺癌）と関連するＥＲ−α機能不全を含めたＥＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。
【０００６】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物及びプロドラッグである。本明細書に記載されている化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニスト並びにエストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、最小又は全くないエストロゲン受容体アゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、癌を治療する状況において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、完全な若しくはより長く続く腫瘍縮小、治療に対する耐性の発生率若しくは発達速度の低下及び／又は腫瘍侵襲性における低減によって特徴を明らかにされる治療活性の改善を提供することができる。
【０００７】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、望ましい組織選択的薬理活性を有する。望ましい組織選択的薬理活性としては、以下に限定されないが、乳房細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における全くないＥＲアゴニスト活性が挙げられる。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、ごくわずかな又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性とともに完全エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を呈するエストロゲン受容体ディグレーダーである。
【０００８】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、最小又は無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【０００９】
一部の実施態様において、本明細書において示されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
【００１０】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）：
2017538727.tif 000003
式(I)
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００１１】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル又はシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。
【００１２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000004
又は
2017538727.tif 000005
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００１３】
一部の実施態様において、ｎは１である。一部の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ１はＦである。一部の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＨである。
【００１４】
一部の実施態様において、ｎは２である。一部の実施態様において、ｎは２であり、各Ｒ１は独立してＦ又はＣｌである。一部の実施態様において、ｎは２であり、各Ｒ１は独立してＦ又は−ＣＮである。一部の実施態様において、ｎは２であり、各Ｒ１はＦである。
【００１５】
一部の実施態様において、ｎは３である。
【００１６】
一部の実施態様において、Ｒ２はＨである。一部の実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ６はＨである。一部の実施態様において、Ｒ６は−ＣＨ３である。一部の実施態様において、ｍは１である。一部の実施態様において、Ｒ５はＨである。一部の実施態様において、Ｒ５はＦである。一部の実施態様において、Ｒ５はＣｌである。一部の実施態様において、Ｘは−ＣＨ２−である。一部の実施態様において、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００１７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
2017538727.tif 000006
式(Ia)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００１８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
2017538727.tif 000007
式(Ib)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００１９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
2017538727.tif 000008
式(Ic)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００２０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
2017538727.tif 000009
式(IV)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００２１】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００２２】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000010
又は 
2017538727.tif 000011
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００２３】
一部の実施態様において、ｎは１である。
【００２４】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000012
又は
2017538727.tif 000013
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００２５】
一部の実施態様において、Ｒ１はＦである。一部の実施態様において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００２６】
一部の実施態様において、ｎは２である。
【００２７】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000014
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００２８】
一部の実施態様において、ｎは３である。
【００２９】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000015
又は
2017538727.tif 000016
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００３０】
一部の実施態様において、Ｒ５はＦである。一部の実施態様において、Ｒ５はＣｌである。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＮである。一部の実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【００３１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
2017538727.tif 000017
式(III)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００３２】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００３３】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000018
又は
2017538727.tif 000019
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００３４】
一部の実施態様において、ｎは１である。
【００３５】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000020
又は
2017538727.tif 000021
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００３６】
一部の実施態様において、Ｒ１はＦである。一部の実施態様において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００３７】
一部の実施態様において、ｎは２である。
【００３８】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000022
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００３９】
一部の実施態様において、ｎは３である。
【００４０】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000023
又は
2017538727.tif 000024
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００４１】
一部の実施態様において、Ｒ５はＦである。一部の実施態様において、Ｒ５はＣｌである。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＮである。一部の実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【００４２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
2017538727.tif 000025
式(II)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
の構造、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００４３】
一部の実施態様において、各Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００４４】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000026
又は
2017538727.tif 000027
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００４５】
一部の実施態様において、ｎは１である。
【００４６】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000028
又は
2017538727.tif 000029
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００４７】
一部の実施態様において、Ｒ１はＦである。一部の実施態様において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００４８】
一部の実施態様において、ｎは２である。
【００４９】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000030
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００５０】
一部の実施態様において、ｎは３である。
【００５１】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000031
又は
2017538727.tif 000032
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【００５２】
一部の実施態様において、Ｒ５はＦである。一部の実施態様において、Ｒ５はＣｌである。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ５は−ＣＮである。一部の実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【００５３】
本明細書にさらに記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第３級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩又はバルプロ酸塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、該合物を無機酸と反応させることによって形成される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を無機酸と反応させることによって形成され、ここで無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又はメタリン酸である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の該化合物の薬学的に許容される塩は、該化合物を有機酸と反応させることによって形成され、ここで有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸又はバルプロ酸である。一部の実施態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の構造を有する化合物の塩酸塩である。
【００５４】
本明細書にさらに記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のプロドラッグである。本明細書にさらに記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩である。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００５５】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む薬学的組成物である。一部の実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与又は局所投与のために製剤化される。一部の実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液剤、乳剤、軟膏剤又はローション剤である。
【００５６】
本明細書にさらに記載されているのは、哺乳動物における癌の治療における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様においては、哺乳動物における癌の治療における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで癌は、エストロゲン受容体モジュレーターを用いる治療を受け入れ可能である。一部の実施態様において、哺乳動物における癌の治療における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで癌は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。
【００５７】
一部の実施態様において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。
【００５８】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物に加えて、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される１種又は複数の追加の治療的活性薬剤をさらに含む。
【００５９】
一部の実施態様において、本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに投与することを含む方法である。一部の実施態様において、ヒトは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤をすでに投与されている。一部の実施態様において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤を投与することをさらに含む。
【００６０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１種又は複数の追加の治療的活性薬剤は、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００６１】
本明細書に記載されている薬学的製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所又は経皮の投与経路を含めた様々なやり方で哺乳動物に投与される。本明細書に記載されている薬学的製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化する分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤が挙げられる。
【００６２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、経口的に投与される。
【００６３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、全身的に投与される。
【００６４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、静脈内に投与される。
【００６５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、皮下に投与される。
【００６６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、局所的に投与される。こうした実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、様々な局所投与可能な組成物、例えば溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ、スメア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム剤又は軟膏剤中に製剤化される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【００６７】
別の態様においては、疾患、障害又は状態を治療するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの化合物の使用であり、ここで、エストロゲン受容体の活性は、該疾患又は状態の病理学及び／又は症状に寄与する。一態様において、疾患又は状態は、本明細書において特定される疾患又は状態のいずれかである。
【００６８】
別の態様においては、疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用であり、ここで、エストロゲン受容体の活性は、該疾患又は状態の病理学及び／又は症状に寄与する。一態様において、疾患又は状態は、本明細書において特定される疾患又は状態のいずれかである。
【００６９】
上記の態様のいずれかにおいては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はそのプロドラッグの有効量が、（ａ）哺乳動物に全身的に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口的に投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内に投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に投与される、さらなる実施態様である。
【００７０】
上記の態様のいずれかにおいては、（ｉ）化合物が１回投与される、（ｉｉ）化合物が１日の期間にわたり複数回、哺乳動物に投与される、（ｉｉｉ）持続的に投与される、又は（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含めて、化合物の有効量の単回投与を含むさらなる実施態様である。
【００７１】
上記の態様のいずれかにおいては、（ｉ）化合物が単回用量における通りに連続的に又は断続的に投与される、（ｉｉ）複数投与間の時間が６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される、（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含めて、化合物の有効量の複数投与を含むさらなる実施態様である。さらなる又は代替実施態様において、該方法は休薬日を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断される又は投与されている化合物の用量は一時的に低減され、休薬日の最後に、化合物の投薬は再開される。一実施態様において、休薬日の長さは２日から１年まで様々である。
【００７２】
さらに提供されるのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減する方法である。一部の実施態様において、該方法は、哺乳動物において乳房細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。一部の実施態様において、該方法は、哺乳動物において乳房細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減することを含む。一部の実施態様において、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてエストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を低減することを含む。一部の実施態様において、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減する方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を低減することを含む。
【００７３】
一態様においては、哺乳動物において子宮の疾患又は状態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。一部の他の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
【００７４】
一態様においては、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。一部の実施態様において、疾患又は状態は本明細書に記載されている。
【００７５】
一部の場合において、本明細書に開示されているのは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療又は予防における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用である。一部の実施態様において、疾患又は状態は本明細書に記載されている。
【００７６】
本明細書に開示されている実施態様のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
一部の実施態様において、本明細書において提供されている化合物は、エストロゲン受容体の活性を減弱、低減又は除去するために使用される。
【００７８】
包装材料；包装材料内の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくはその薬学的に許容される溶媒和物、又はその組成物；及び該化合物又は薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される溶媒和物、又はその組成物、又はその組成物が、エストロゲン受容体の効果を低減、減弱若しくは除去するために、又はエストロゲン受容体活性の低減若しくは除去から利益を得る疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の治療、予防若しくは改善のために使用されることを示す標識が含まれる製造物品が提供される。
【００７９】
本明細書に記載されている化合物、方法及び組成物の他の目的、特色及び利点は、以下の詳細な記載から明らかになる。しかしながら、詳細な記載及び具体例は、特定の態様を示しながら、例示だけの目的で与えられていることが理解されるべきであり、それは、現開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び修飾は、この詳細な記載から当業者に明らかになるからである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核内受容体は、ＤＮＡ結合性ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合性ドメイン（ＬＢＤ）が最小限に含まれる共通のモジュラー構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する可溶型の細胞内タンパク質である。脊椎動物は、広いスペクトルの生殖活性、代謝活性及び発達活性を調節する５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体）を含有する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含めた内因性エストロゲンの結合によって制御される。
【００８１】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１上に位置し、５９５ＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ＡＡタンパク質を産生する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子の各々は、複数のアイソフォームを生じ得る。ＤＮＡ結合性ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合性ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ及びＥドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、並びにＣ末端延長（Ｆドメイン）（Gronemeyer及びLaudet; Protein Profile 2: 1173-1308、1995）を含有する。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインは、大部分保存される（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）一方で、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は乏しい（３０％未満のアミノ酸同一性）。両受容体は、女性生殖管の調節及び発達に関与するが、中枢神経系、心血管系及び骨代謝において様々な役割も果たす。
【００８２】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合性ドメイン内に深く埋まっている。結合で、該リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。その結果として、大部分のステロイドホルモン受容体は、ホルモンの非存在下で不安定であり、ホルモン結合適格性を維持するためにＨｓｐ９０などのシャペロンからの補助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これらの受容体の核転座を制御する。リガンド結合は、受容体を安定化し、逐次の立体配座変化を惹起し、この立体配座変化は、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変更し、タンパク質相互作用表面をリモデリングし、このタンパク質相互作用表面は、これらの受容体が核中に転座するのを可能にし、ＤＮＡを結合し、クロマチンリモデリング複合体との相互作用及び転写機構に関与する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用はホルモン結合に必要とされず、細胞状況に依存して、アポＥＲは細胞質及び核の両方であり得る。生物物理学的研究は、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合が受容体の安定性に寄与することを示した（Greenfield等、Biochemistry 40: 6646-6652、2001）。
【００８３】
ＥＲは、エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに結合することによって（古典的な経路）直接的に、又はタンパク質−タンパク質相互作用を介して間接的に（非古典的経路）（Welboren等、Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089、2009）のいずれかで、ＤＮＡと相互作用することができる。非古典的経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−ｋＢを含めた他の転写因子に繋留することが示された。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するためのＥＲの能力において重大な役割を果たすと思われる。
【００８４】
ＥＲ  ＤＮＡ相互作用の両型は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって動員される転写共調節因子に依存性の遺伝子活性化又は抑圧をもたらし得る（Klinge、Steroid 65: 227-251、2000）。共調節因子の動員は、２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２及びＡＦ１によって主に媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅドメインに位置し、その立体配座は、リガンドによって直接調節される（Brzozowski等、Nature 389: 753-758、1997）。完全アゴニストはコアクチベーターの動員を促進すると思われ、一方で、弱アゴニスト及びアンタゴニストはコリプレッサーの結合を容易にする。ＡＦ１を用いるタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御することができる（Ward及びWeigel、Biofactors 35: 528-536、2009）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳癌の治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下でＥＲの転写活性を制御すると思われる。完全アゴニストは、ある特定の立体配座においてＥＲを停止させると思われる一方で、弱アゴニストは、異なる立体配座間でＥＲを平衡状態に維持する傾向があり、共制御因子レパートリーにおける細胞依存性差異が細胞依存方式においてＥＲの活性をモジュレートすることを可能にする（Tamrazi等、Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602、2003）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、以下に限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解が挙げられる（Reid等、Mol Cell 11: 695-707、2003）。リガンドを用いるＥＲの分解は、利用可能な抗ホルモン治療に対してエストロゲン感受性及び／又は抵抗性である疾患又は状態のための魅力的な治療戦略を提供する。
【００８５】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含めた女性生殖器の発達及び維持、排卵、並びに子宮内膜の肥厚にとって重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨質量、脂質代謝、癌などにおける役割も有する。乳癌の約７０％は、ＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長及び生存のためにエストロゲンに依存性である。例えば卵巣及び子宮内膜癌など、他の癌も、成長及び生存のためにＥＲ−αシグナル伝達に依存性であると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前及び閉経後の両方の女性における早期及び進行型のＥＲ−α陽性の乳癌を治療するために使用されてきた。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標））は、タモキシフェンを用いる治療にもかかわらずに進行した女性における乳癌を治療するために使用される。ステロイド性及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤も、ヒトにおける癌を治療するために使用される。一部の実施態様において、ステロイド性及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性においてアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それによって、癌におけるＥＲ依存性成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性ＥＲ陽性乳癌は、一部の場合において、例えばアントラシリン、プラチン、タキサンなど様々な他の化学療法薬で治療される。一部の場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子の増幅を抱えるＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。一連の抗ホルモン治療、化学療法治療並びに小分子及び抗体ベースの標的化治療にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳房を有する多くの女性は、進行性の転移性疾患を発展させ、新たな治療を必要とする。重要なことに、現存の抗ホルモン治療並びに他の治療で進行するＥＲ陽性腫瘍の大部分は、成長及び生存のために依然としてＥＲ−αに依存性であると考えられる。したがって、転移性疾患及び獲得抵抗性の状況において活性を有する新たなＥＲ−標的化剤の必要がある。一態様において、本明細書に記載されているのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載されているＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。一部の実施態様において、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載されている化合物は、定常状態ＥＲ−αレベル（即ちＥＲ分解）における低減をもたらし、エストロゲン感受性疾患若しくは状態、及び／又は抗ホルモン治療に対する抵抗性を発達させた疾患若しくは状態の治療において有用である。
【００８６】
乳癌の発達及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を前提として、本明細書に開示されている化合物は、単独で、又は以下に限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ若しくはヒストンデアセチラーゼを標的化するものを含めて、乳癌における他の重大な経路をモジュレートすることができる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の治療において有用である。
【００８７】
乳癌の発達及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を前提として、本明細書に開示されている化合物は、単独で、又は以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラシリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含めて、乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせて、乳癌の治療において有用である。乳癌を治療するために使用される例示的な薬剤としては、以下に限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、並びに本明細書に記載されている他のものが挙げられる。
【００８８】
ＥＲ関連の疾患又は状態としては、癌（例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌及び肺癌）と関連するＥＲ−α機能不全が挙げられる。
【００８９】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療において使用される。
【００９０】
一部の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は癌である。
【００９１】
一部の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌及び肺癌から選択される。
【００９２】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において癌を治療するために使用される。一部の実施態様において、癌は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。一部の実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌又は子宮癌である。一部の実施態様において、癌は乳癌である。一部の実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、エストロゲン感受性癌である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性であるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に抵抗性であるホルモン感受性癌又はホルモン受容体依存性癌である。一部の実施態様において、抗ホルモン治療には、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１種の薬剤を用いる治療が含まれる。
【００９３】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、抗エストロゲン治療に続いて疾患進行を有する閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性の転移性乳癌を治療するために使用される。
【００９４】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において乳房又は生殖管のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。一部の実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。
【００９５】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであり、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、最小又は無視できるエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する、又はそれらの組合せである。
【００９６】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、哺乳動物に放射線療法を投与することを含む治療レジメンを含む。
【００９７】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、外科手術より前に又はそれに続いて化合物を投与することを含む。
【００９８】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物を用いる治療の方法は、少なくとも１種の追加の抗癌剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００９９】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物において癌を治療するために使用される。
【０１００】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における癌の治療において使用される。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、少なくとも１種の抗癌剤で癌について治療されている哺乳動物における癌を治療するために使用される。一実施態様において、癌は、ホルモン難治性癌である。
【０１０１】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物において子宮の疾患又は状態の治療又は予防において使用される。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。一部の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の癌性疾患又は状態である。一部の他の実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非癌性疾患又は状態である。
【０１０２】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療において使用される。
【０１０３】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療において使用される。一部の実施態様において、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、又は小腸平滑筋腫である。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療において使用される。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療において使用される。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に開示されている通りの化合物に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連の疾患又は障害の治療における使用のための、本明細書に開示されている通りの化合物に関する。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連の疾患又は障害の治療のための、本明細書に開示されている通りの化合物の使用に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様は、ＥＲ関連の疾患又は障害の治療において有用な医薬の調製のための、本明細書に開示されている通りの化合物の使用に関する。
【０１０８】
化合物
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容される溶媒和物を含めて、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施態様において、該化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。特定の実施態様において、該化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施態様において、該化合物は、最小又は全くないエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するエストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１０９】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、エストロゲン受容体アゴニズムを示さない；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株に対して抗増殖活性を示す；及び／又はインビトロでの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部細胞株に対して最大の抗増殖有効性を示す；及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株において最小アゴニズムを示す；及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株においてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボでの未成熟ラット子宮アッセイにおいてアゴニズムを示さない；及び／又はインビボでの未成熟ラット子宮アッセイにおいてインバースアゴニズムを示す；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株における、インビボでの、若しくはこれらの癌の他のげっ歯類モデルでの異種移植アッセイにおいて抗腫瘍活性を示す、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１１０】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルとの相互作用の低減若しくは最小の相互作用を有し、並びに／又はＱＴ延長の潜在性の低減及び／若しくは多形性心室頻拍のような心室性頻脈性不整脈のリスクの低減を示す。
【０１１１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、視床下部にアクセスする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸をモジュレートする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす潜在性の低減を示し、及び／又は卵巣毒性の潜在性の低減を示す。
【０１１２】
一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、視床下部にアクセスする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は視床下部−下垂体−卵巣（ＨＰＯ）軸をモジュレートする潜在性の低減又は最小の潜在性を有し、及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす潜在性の低減を示し、及び／又は卵巣毒性の潜在性の低減を示す。一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態は、子宮内膜症である。一部の実施態様において、閉経前の女性における疾患又は状態は、子宮の疾患又は状態である。
【０１１３】
一態様において、本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである：
2017538727.tif 000033
式(I)
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２又は３である）。
【０１１４】
一部の実施態様においては、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択され、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル又はシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ５が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又はシクロプロピルからなる群から独立して選択され、各Ｒ５が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ又は−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000034
又は
2017538727.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１１６】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１７】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｉ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（Ｉ）の化合物である。
【０１１８】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６がＨである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ６が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが０である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ５がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ５がＦである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、ｍが１であり、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物である。
【０１２０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000036
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１２１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000037
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１２２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000038
の１つを有する。
【０１２３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の以下の構造：
2017538727.tif 000039
式(Ia)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１２４】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２５】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２６】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２７】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２８】
一部の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000040
2017538727.tif 000041
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１２９】
一部の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000042
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000043
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000044
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の以下の構造：
2017538727.tif 000045
式(Ib)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３３】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３４】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３５】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３６】
上記の実施形態実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３７】
一部の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000046
2017538727.tif 000047
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３８】
一部の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000048
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１３９】
式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。
【０１４０】
一部の実施形態実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施形態実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１４１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000049
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１４２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000050
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１４３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の以下の構造：
2017538727.tif 000051
式(Ic)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１４４】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。
【０１４５】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。
【０１４６】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。
【０１４７】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＨである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）又は式（Ｉｃ）の化合物である。
【０１４８】
一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000052
2017538727.tif 000053
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１４９】
一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000054
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１５０】
式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。
【０１５１】
一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１５２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の以下の構造：
2017538727.tif 000055
式(II)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１５３】
一部の実施態様においては、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５４】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000056
又は
2017538727.tif 000057
の１つを有する式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１５５】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000058
又は
2017538727.tif 000059
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１５７】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５８】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１５９】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６０】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６１】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６２】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６３】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６４】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６５】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000060
の１つを有する、ｎが２である式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１６７】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６８】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１６９】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７０】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７１】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７２】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７３】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000061
又は
2017538727.tif 000062
の１つを有する、ｎが３である式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１７４】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７５】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７６】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７７】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７８】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＩ）の化合物である。
【０１７９】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物である。
【０１８０】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000063
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１８１】
一部の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000064
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１８２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の以下の構造：
2017538727.tif 000065
式(III)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１８３】
一部の実施態様においては、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１８４】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000066
又は
2017538727.tif 000067
の１つを有する式（ＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１８５】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１８６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000068
又は
2017538727.tif 000069
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１８７】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１８８】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１８９】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000070
の１つを有し、ｎが２である式（ＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【０１９０】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１９１】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１９２】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000071
又は
2017538727.tif 000072
の１つを有する、ｎが３である式（ＩＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１９３】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１９４】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１９５】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000073
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１９６】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000074
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０１９７】
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。
【０１９８】
一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０１９９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の以下の構造：
2017538727.tif 000075
式(IV)
（式中、
各Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４及び−ＳＯ２ＮＨＲ７から独立して選択される、又は２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１、２又は３である）
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２００】
一部の実施態様においては、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０１】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000076
又は
2017538727.tif 000077
の１つを有する式（ＩＶ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２０２】
一部の実施態様においては、ｎが１である式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０３】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000078
又は
2017538727.tif 000079
の１つを有する、ｎが１である式（ＩＶ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２０４】
一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＦである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＨである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０５】
一部の実施態様においては、ｎが２である式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０６】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000080
の１つを有する、ｎが２である式（ＩＶ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２０７】
一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが２であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０８】
一部の実施態様においては、ｎが３である式（ＩＶ）の化合物である。
【０２０９】
一部の実施態様においては、以下の構造：
2017538727.tif 000081
又は
2017538727.tif 000082
の１つを有する、ｎが３である式（ＩＶ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０２１０】
一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及びＣｌからなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦ及び−ＣＮからなる群から独立して選択される式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施態様においては、ｎが３であり、各Ｒ１がＦである式（ＩＶ）の化合物である。
【０２１１】
上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＨである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がハロゲンである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣｌである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＮである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がハロゲンである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＦである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣｌである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。上記の実施態様の一部においては、Ｒ５が−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物である。
【０２１２】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000083
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２１３】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造：
2017538727.tif 000084
の１つ、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを有する。
【０２１４】
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。
【０２１５】
一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０２１６】
生物学的評価
酵素活性（又は他の生物活性）の阻害剤としての式Ｉ化合物の相対的効力は、各化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定すること、及び次いで結果を比較することによって確立することができる。典型的に、好ましい決定は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当該技術分野で知られている従来技術を使用して達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、研究中の阻害剤の様々な濃度の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。酵素活性の実験的に得られた値は、次いで、使用された阻害剤濃度に対してプロットされる。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較される通り）を示す阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値として受け取られる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な決定を介して定義することができる。例えば、一部の場合において、９０％阻害濃度、即ちＩＣ９０、などを確立することが望ましくあり得る。
【０２１７】
式Ｉ化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存能力は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能力アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能力アッセイは、代謝活性細胞の指標である存在ＡＴＰの定量化に基づく培養中の生細胞の数を決定する均一方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェルフォーマットでの使用のために設計され、自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイのためにそれを理想的にしている。均一アッセイ手順は、血清補充培地中で培養された細胞に直接、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去及び複数のピペッティングの工程は必要とされない。該系は、試薬を添加し、混合した１０分後に、３８４ウェルフォーマット中でわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０２１８】
表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ化合物は、実施例３２−４４のアッセイ、プロトコール及び手順に従って作製し、特徴を明らかにし、ＥＲα（エストロゲン受容体アルファ）への結合及び生物活性について試験した。表１ａにおけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値は、実施例３２の乳癌細胞ＥＲα高含有量蛍光イメージング分解アッセイによって測定した。表１ｂ及び２ａにおけるＥＲ−アルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  ＥＣ５０（μＭ）値は、実施例３２に記載されているインビトロ細胞増殖アッセイによって測定した。実施例３３のラット子宮湿重量アッセイは、天然ＥＲリガンドエストラジオール、即ちアンタゴニストモードに対して競合しながら、ＥＲ応答性組織（未成熟ラット子宮）における化合物アンタゴニスト活性の急速な決定を可能にする（Ashby, J.等(1997) Regulatory toxicology and pharmacology : RTP、25 (3):226-31）。表１ａ及び１ｂにおける例示的な式Ｉ化合物は、以下の構造、対応する名称（ChemBioDraw、Version 12.0.2、CambridgeSoft Corp.、Cambridge MA）、及び生物活性を有する。１つを超える名称が式Ｉ化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義する。
表1a
2017538727.tif 000085
2017538727.tif 000086
2017538727.tif 000087
2017538727.tif 000088
2017538727.tif 000089
2017538727.tif 000090
2017538727.tif 000091
表1b
2017538727.tif 000092
2017538727.tif 000093
2017538727.tif 000094
2017538727.tif 000095
2017538727.tif 000096
2017538727.tif 000097
2017538727.tif 000098
2017538727.tif 000099
2017538727.tif 000100
2017538727.tif 000101
2017538727.tif 000102
2017538727.tif 000103
2017538727.tif 000104
2017538727.tif 000105
2017538727.tif 000106
2017538727.tif 000107
2017538727.tif 000108
2017538727.tif 000109
2017538727.tif 000110
2017538727.tif 000111
2017538727.tif 000112
【０２１９】
化合物の合成
本明細書に記載されている化合物は、標準合成技術を使用して、又は当該技術分野で知られている方法を、本明細書に記載されている方法との組合せで使用して合成される。加えて、本明細書において示されている溶媒、温度及び他の反応条件は変動し得る。
【０２２０】
本明細書に記載されている化合物の合成のために使用される出発物質は、合成されるか、又は以下に限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ及びＡｌｆａ  Ａｅｓａｒなど市販の供給源から得られるかのいずれかである。本明細書に記載されている化合物、及び異なる置換基を有する他の関連の化合物は、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ第４版、Ｖｏｌｓ．Ａ及びＢ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、並びにＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ第３版、（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に見出されるものを含めて、本明細書に記載されている又はそうでなければ知られている技法及び材料を使用して合成される。化合物の調製のための一般の方法は、本明細書において提供されている通りの式に見出される様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用によって修飾することができる。
【０２２１】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、以下のスキームにおいて概説されている通りに調製される。
スキーム1:
2017538727.tif 000113
【０２２２】
適当な溶媒中における適当なルイス酸の存在下での構造ＩＩのフェニル酢酸を用いる構造Ｉのフェノールの処理は、構造ＩＩＩのケトンを提供する。ＰＧは、任意の適当なフェノール保護基を表す。一部の実施態様において、ＰＧはメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はテトラヒドロピランである。一部の実施態様において、適当なルイス酸はＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。一部の実施態様において、適当な溶媒はトルエン、ジクロロメタン又はジクロロエタンである。一部の実施態様において、反応物は加熱される。一部の実施態様において、反応物は９０℃−１００℃に加熱される。構造ＩＩＩのケトンは、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応されることで、構造Ｖの化合物を提供する。一部の実施態様において、適当な塩基はピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。一部の実施態様において、適当な溶媒はｓ−ブタノール、ｎ−ブタノール及び／又はｉ−プロパノールである。一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、構造ＩＶのベンズアルデヒドと、ピペリジン、ＤＢＵの存在下にてｓ−ブタノール中、還流で３時間反応され、次いで、ｉ−プロパノールが添加され、反応物は室温で１−３日間撹拌される。構造Ｖの化合物は、適当な有機金属試薬を用いて適当な溶媒中で処理されることで、構造Ｖａの第３級アルコールを提供し、これは次いで、脱水されることで構造ＶＩのクロメンを提供する。一部の実施態様において、適当な有機金属試薬はメチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化マグネシウムメチル又はヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施態様において、第３級アルコールの形成のための適当な溶媒は非プロトン性溶媒である。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。生成される第３級アルコールは、次いで、酢酸／水で処理されることでクロメンを除去する。一部の実施態様において、第３級アルコールは、酢酸／水を用いて約９０℃で処理されることで、クロメンを除去する。保護基は次いで、標準的反応条件下で除去される。例えば、ＰＧがベンジル基である場合、ベンジル基は、Ｐｄ／Ｃ、水素ガスを用いて、メタノール又は酢酸エチル又は酢酸中にて除去される。代替として、ＰＧがベンジル基である場合、ベンジル基は、三塩化アルミニウムなどのルイス酸で除去される。一部の実施態様において、ＰＧがパラ−メトキシベンジル基である場合、パラ−メトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で除去される。一部の他の実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピラン基である場合、テトラヒドロピラン基は、水中８０％の酢酸で除去される。一部の実施態様において、ＰＧがメチル基である場合、メチル基は、トリフルオロボラン−ジメチルスルフィドを用いてジクロロメタン中にて除去される。
【０２２３】
一部の実施態様において、構造ＩＶのベンズアルデヒドは、スキーム２に概説されている通りに調製される。
スキーム2.
2017538727.tif 000114
【０２２４】
一部の実施態様において、構造ＶＩＩａの４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、構造ＶＩＩＩの化合物と、適当なカップリング条件下でカップリングされる。一部の実施態様において、適当なカップリング条件には、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びテトラヒドロフランの使用が含まれる。一部の実施態様において、カップリングは室温で実施される。
【０２２５】
一部の実施態様において、構造ＶＩＩｂ（例えば、式中、Ｘ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）の４−ハロベンズアルデヒドは、構造ＶＩＩＩの化合物と、適当なカップリング条件下でカップリングされる。一部の実施態様において、Ｘ１がＩである場合、適当なウルマン反応条件が使用されて構造ＶＩＩｂ及びＶＩＩＩの化合物をカップリングすることで、構造ＩＶの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｘ１がＩである場合、適当な反応条件には、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、炭酸カリウム、ブチロニトリルの使用が含まれる。代替実施態様において、Ｘ１がＩである場合、適当な反応条件には、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸セシウム、ｍ−キシレンの使用が含まれる。一部の他の実施態様において、Ｘ１がＣｌ、Ｂｒ又はＩである場合、適当なパラジウム媒介反応条件が使用されて構造ＶＩＩｂ及びＶＩＩＩの化合物をカップリングすることで、構造ＩＶの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｘ１がＢｒである場合、適当な反応条件には、約１００℃に加熱しながらＰｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、炭酸セシウム及びジオキサンの使用が含まれる。
【０２２６】
一部の実施態様において、Ｘ１がＦ又はＣｌである場合、適当なＳＮＡｒ反応条件が使用されて構造ＶＩＩｂ及びＶＩＩＩの化合物をカップリングすることで、構造ＩＶの化合物を提供する。一部の実施態様において、ＳＮＡｒ反応条件のための適当な条件には、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基、及びジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒又は任意の他の適当な非プロトン性溶媒の使用が含まれる。一部の実施態様において、Ｘ１がＦである場合、適当な反応条件には、加熱しながら水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミド又は炭酸セシウム及びジメチルスルホキシドの使用が含まれる。一部の実施態様において、Ｘ１がＣｌである場合、適当な反応条件には、加熱しながら水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミドの使用が含まれる。
【０２２７】
一部の実施態様において、化合物は、スキーム３に概説されている通りに調製される。
スキーム3:
2017538727.tif 000115
【０２２８】
一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、スキーム１に概説されている通りに調製され、次いで、４−ヨードベンズアルデヒドと、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で反応されることで、構造ＩＸの化合物を提供する。一部の実施態様において、適当な塩基はピペリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。一部の実施態様において、適当な溶媒（複数可）はｓ−ブタノール及びｉ−プロパノールである。他の態様において、構造ＩＩＩのケトンは、１，４−ジメトキシベンゼン（Ｉａ）及び２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチル（ＩＩａ）で出発することによって、スキーム３に概説されている通りに調製される。一部の実施態様において、１，４−ジメトキシベンゼン及び２−（３−メトキシフェニル）塩化アセチルは、適当なルイス酸及び適当な溶媒で処理されることで、構造ＩＩＩａのトリメトキシケトンを提供する。一部の実施態様において、適当なルイス酸は三塩化アルミニウムであり、適当な溶媒はジクロロメタンである。構造ＩＩＩａのトリメトキシケトンからのメチル基の除去は、構造ＩＩＩｂのトリヒドロキシケトンを提供する。一部の実施態様において、メチル基の除去は、適当なルイス酸の使用で達成される。一部の実施態様において、メチル基の除去のための適当なルイス酸は三臭化ホウ素である。構造ＩＩＩｂのトリヒドロキシケトンの低立体障害ヒドロキシル基の保護は、構造ＩＩＩを提供する。一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンのＰＧはテトラヒドロピランである。他の適当な保護基が企図される。
【０２２９】
構造ＩＸの化合物は、次いで、適当な有機金属試薬で処理されることで構造ＩＸａの第３級アルコールを提供し、その後、第３級アルコールの脱水が続くことで構造Ｘａのクロメンを提供する。一部の実施態様において、適当な有機金属試薬はメチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化マグネシウムメチル又はヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施態様において、脱水は、約９０℃の温度での水中８０％の酢酸の使用で達成される。構造Ｘａのクロメンにおける遊離ヒドロキシル基は、保護基で保護される。一部の実施態様において、適当な保護基はテトラヒドロピランである。
【０２３０】
一部の実施態様において、構造ＶＩＩＩの化合物は、構造Ｘのクロメンとウルマン反応条件下にて反応されることで構造ＸＩの化合物を与え、その後、保護基ＰＧの除去が続くことで構造ＶＩのクロメンを提供する。ウルマン反応条件には、銅塩の使用が含まれる。一部の実施態様において、ウルマン反応条件には、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３及びブチロニトリルの使用が含まれる。一部の実施態様において、ウルマン反応条件には、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、１−１０−フェナントロリン及びｍ−キシレンの使用が含まれる。
【０２３１】
代替実施態様において、構造Ｘのクロメンは、エタン−１，２−ジオール又はそのアナログと、ウルマン反応条件下で反応されることで構造ＸＩＩの化合物を提供し、その後、−ＯＨから適当な脱離基（ＬＧ１）への変換が続くことで構造ＸＩＩａのクロメンを提供する。一部の実施態様において、ウルマン反応条件には、約１２５℃に加熱しながらＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸カリウム及びブチロニトリル（又はｍ−キシレン）の使用が含まれる。適当な脱離基（ＬＧ１）の例としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ及び−ＯＴｓが挙げられる。一部の実施態様において、−ＯＨは、−ＯＨをメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで、ジクロロメタン中にて約０℃で処理することによって−ＯＭｓに変換される。構造ＸＩＩａのクロメンの脱離基は、次いで、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンで置換されることで、構造ＸＩのクロメンを提供する。構造ＸＩのクロメンの保護基ＰＧの除去は、構造ＶＩのクロメンを提供する。
【０２３２】
一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、スキーム４に概説されている通りに調製される：
スキーム4:
2017538727.tif 000116
【０２３３】
構造ＸＩＶの安息香酸化合物は、構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換される。一部の実施態様において、構造ＸＩＶの安息香酸化合物は、塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて室温で約２時間処理され、その後、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＤＣＭを用いる０℃から室温での１時間の処理が続くことで、構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドを提供する。構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドは、次いで、構造ＸＶＩの適当な有機金属試薬で処理されることで、構造ＩＩＩａのケトンを提供する。一部の実施態様において、構造ＩＩＩａのケトンは、ＢＢｒ３、ＤＣＭを用いて、−７８℃から０℃、約３０分間処理されることで、構造ＩＩＩｂのケトンを提供する。代替として、構造ＩＩＩａのケトンは、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭを用いて、０℃から室温、約３０分間処理されることで、構造ＩＩＩｂのケトンを提供する。一部の実施態様において、構造ＩＩＩｂのケトンの低立体障害ヒドロキシル基は、テトラヒドロピランなどの適当な保護基で保護される。
【０２３４】
一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、スキーム５に概説されている通りに調製される：
スキーム5:
2017538727.tif 000117
【０２３５】
一部の実施態様において、構造ＸＶＩＩＩの適当に保護されたフェノールは、構造ＩＩのポリリン酸及びフェニル酢酸で処理されることで、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。一部の実施態様において、Ｒ１００はフェノール保護基である。一部の実施態様において、Ｒ１００はメチルである。構造ＸＶＩＩのケトンは、次いで、スキーム４に概説されているのと類似の方式で構造ＩＩＩのケトンに変換される。
【０２３６】
一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、スキーム６に概説されている通りに調製される：
スキーム6:
2017538727.tif 000118
【０２３７】
構造ＸＩＸの化合物などのフェニル酢酸のアルキルエステルは、適当な塩基で処理され、次いで、構造ＸＸの酸塩化物と反応されることでケト−エステルを提供し、これが脱炭酸されることで構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。一部の実施態様において、Ｒ１００はアルキルである。一部の実施態様において、Ｒ１００はメチルである。一部の実施態様において、適当な塩基は水素化ナトリウムである。一部の実施態様において、構造ＸＩＸの化合物は、構造ＸＸの酸塩化物と、水素化ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン中にて０℃から室温で反応される。他の態様において、適当な塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。一部の実施態様において、構造ＸＩＸの化合物は、ＬｉＨＭＤＳを用いてテトラヒドロフラン中にて−７８℃で処理され、次いで、構造ＸＸの酸塩化物と反応され、反応混合物は室温に昇温される。一部の実施態様において、ケト−エステルの脱カルボキシル化は、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化条件を使用して達成される。一部の実施態様において、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化条件には、ブライン又は塩化リチウムとともにジメチルスルホキシド、及び約１５０℃に加熱することが含まれる。他の脱カルボキシル化条件には、加熱しながら水又はエタノール中の濃塩酸の使用が含まれる。Ｒ１００は次いで、スキーム４に記載されている通りに構造ＸＶＩＩのケトンから除去されることで、構造ＩＩＩのケトンを提供する。
【０２３８】
一部の実施態様において、構造ＩＩＩのケトンは、スキーム７に概説されている通りに調製される。
スキーム7:
2017538727.tif 000119
【０２３９】
一部の実施態様において、適当なアセトフェノンとハロゲン化フェニルとの間のパラジウム媒介カップリング反応は、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。一部の実施態様において、パラジウム媒介カップリング条件には、７０℃でのＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラヒドロフランの使用が含まれる。構造ＸＶＩＩのケトンは、次いで、前に記載されている通りに構造ＩＩＩのケトンに転換される。
【０２４０】
一部の実施態様において、置換アゼチジン又はピロリジンは、スキーム８に概説されている通りに調製される。
スキーム8:
2017538727.tif 000120
【０２４１】
一部の実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚなどの保護基である構造ＸＸＩのアゼチジン又はピロリジンは、最初に脱保護され、次いで、ＬＧ１が脱離基である構造ＸＸＩＩの化合物と、適当な反応条件下で反応されることで、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、脱保護は、塩酸をメタノール又はジオキサン中にて室温で使用して、又はトリフルオロ酢酸をジクロロメタン中にて室温で使用して実施される。一部の他の実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、脱保護は、Ｐｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び加熱を使用して実施される。一部の実施態様において、ＬＧ１が−ＯＭｓである場合、適当な置き換え反応条件には、任意選択で加熱しながら炭酸カリウム（又は炭酸セシウム又は水酸化ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミン）及びアセトニトリル（又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）の使用が含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ１が−ＯＭｓである場合、適当な反応条件には、加熱しながら無希釈で（即ち、溶媒としてアミン）反応を実施することが含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ１が−ＯＴｆである場合、適当な反応条件には、ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用が含まれ、反応は初期に−７８℃で実施され、次いで室温に昇温する。一部の実施態様において、ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、適当な反応条件には、テトラヒドロフラン／水中における室温での水酸化ナトリウムの使用が含まれる。一部の他の実施態様において、ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、適当な反応条件には、テトラヒドロフラン中における室温での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用が含まれる。一部の他の実施態様において、ＬＧ１がＢｒであり、Ｒ２００がＨである場合、反応条件には、反応を無希釈トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン中にて室温で実施することが含まれる。
【０２４２】
一部の実施態様において、Ｒ２００は適当な保護基であり、限定されないが、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベンジル、トリアルキルシリル又はトリチルが挙げられる。一部の実施態様において、Ｒ２００は、構造ＸＸＩＩＩの化合物から除去されることでＶＩＩＩを提供する。一部の実施態様において、Ｒ２００がベンジルである場合、ベンジルは、メタノール又は酢酸エチル又は酢酸中にてＰｄ／Ｃ、水素ガスを使用して除去される。一部の他の実施態様において、Ｒ２００がベンジルである場合、ベンジルは、ＡｌＣｌ３などのルイス酸を用いて除去される。一部の実施態様において、Ｒ２００がＴＨＰである場合、ＴＨＰは、水中８０％の酢酸を使用して除去される。一部の実施態様において、Ｒ２００がトリチルである場合、トリチルは、塩酸を用いてテトラヒドロフラン／水中にて除去される。
【０２４３】
別の実施態様において、構造ＸＸＩのアゼチジン又はピロリジンの保護基Ｒ３００が最初に除去され、得られたアミンは、エタン−１，２−ジオールと、遷移金属媒介反応条件下で反応されることでＶＩＩＩを提供する。一部の実施態様において、遷移金属媒介反応条件には、ルテニウム又はイリジウム触媒の使用が含まれる。
【０２４４】
代替として、構造ＸＸＩＶのアミンと、ＬＧ２が適当な脱離基である構造ＸＸＶの活性化アルカンとの、適当な反応条件下での反応は、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。適当な脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフラート（−ＯＴｆ）が挙げられる。一部の実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、適当な反応条件には、炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用が含まれ、反応は室温で８０℃に実施される。一部の実施態様において、ＬＧ２がＯＴｆである場合、適当な反応条件には、−７８℃でジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンの使用、続いて加熱することが含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ２がハロゲンである場合、適当な反応条件には、室温で炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用、続いて加熱することが含まれる。他の態様において、適当な反応条件には、溶媒又は塩基を添加せずに（即ち、無希釈条件）、反応を実施することが含まれる。
【０２４５】
代替として、構造ＸＸＶＩの二酸と無水酢酸との、約８５℃で約３０分間の反応は、無水物を提供し、これは次いで、構造ＸＸＩＶのアミン、続いて無水酢酸で処理されることで、構造ＸＸＶＩＩのイミドを提供する。一部の他の実施態様において、構造ＸＸＶＩの塩化二酸は、構造ＸＸＩＶのアミンと、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でジクロロメタン中にて０℃で反応されることで、構造ＸＸＶＩＩのイミドを提供する。なお他の実施態様において、構造ＸＸＶＩのアルキルジエステルは、構造ＸＸＩＶのアミンと、加熱しながらエタノール若しくはイソプロパノール、又はトルエン中における三塩化アルミニウムの存在下で反応される。構造ＸＸＶＩＩのイミドは次いで還元されることで、構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。一部の実施態様において、還元は、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム又はテトラヒドロフラン中のＤＩＢＡＬを用いて実施される。他の適当な還元条件には、加熱しながらＢＨ３−ＳＭｅ２、ジクロロメタンの使用が含まれる。
【０２４６】
一部の実施態様において、構造ＸＸＩＶのアミンは、構造ＸＸＶＩＩＩの化合物と、適当な反応条件下で反応されることで、構造ＸＸＩＸのアミド化合物を提供する。一部の実施態様において、適当な反応条件には、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムの使用が含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、適当な反応条件には、室温から約８０℃での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用が含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ２がＯＴｆである場合、適当な反応条件には、−７８℃から高温でのジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミンの使用が含まれる。一部の実施態様において、ＬＧ２がハロゲンである場合、適当な反応条件には、室温から高温での炭酸カリウム及びアセトニトリルの使用が含まれる。一部の実施態様において、構造ＸＸＩＸのアミドは次いで還元されることで、上に記載されている通りの構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。
【０２４７】
一部の実施態様において、フッ素化アゼチジン又はピロリジンは、スキーム９に概説されている通りに調製される。
【０２４８】
スキーム9.
2017538727.tif 000121
【０２４９】
Ｒ３００は、アゼチジン又はピロリジンの窒素原子のための適当な保護基である。一部の実施態様において、Ｒ３００はｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚである。一部の実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、構造ＸＸＸの化合物は、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンを用いて０℃で処理されることで、ＬＧ３がＯＭｓである構造ＸＸＸＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、構造ＸＸＸの化合物は、トリフリン酸無水物、ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを用いて−７８℃で処理されることで、ＬＧ３がＯＴｆである構造ＸＸＸＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであり、ＬＧ３がＯＭｓである場合、構造ＸＸＸＩの化合物は、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてテトラヒドロフラン中にて還流で処理されることで、構造ＸＸＩの化合物を提供する。代替として、構造ＸＸＩの化合物は、ジクロロメタン中にて−７８℃から室温でのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドの使用によって、構造ＸＸＸの化合物から直接的に調製することができる。
【０２５０】
一部の実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、スキーム１０に概説されている通りに調製される。
スキーム10.
2017538727.tif 000122
【０２５１】
Ｒ３００がｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚなどの保護基である構造ＸＸＩのアゼチジン又はピロリジンは、脱保護されることで、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンを提供する。一部の実施態様において、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣである場合、脱保護は、メタノール若しくはジオキサン中にて室温で塩酸を使用して、又はジクロロメタン中にて室温でトリフルオロ酢酸を使用して実施される。一部の他の実施態様において、Ｒ３００がＣｂｚである場合、脱保護は、Ｐｄ／Ｃ、水素ガス、メタノール又は塩酸、ジオキサン及び加熱を使用して実施される。
【０２５２】
一部の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＸＸＩＩＩのエポキシドと、適当な反応条件下で反応されることで、構造ＶＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンを提供する。一部の実施態様において、適当な反応条件には、室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用が含まれるか、又は適当な反応条件には、室温での水酸化ナトリウム及びテトラヒドロフラン／水の使用が含まれるか、又は代替として、適当な反応条件には、０℃から室温でのトリエチルアミン、ＬｉＣｌＯ４、及びアセトニトリル又はジクロロメタンの使用が含まれる。
【０２５３】
他の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＸＸＩＶの化合物と、適当な反応条件下で反応されることで、構造ＶＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンを提供する。ＬＧ１は適当な脱離基である。適当な脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフラート（−ＯＴｆ）が挙げられる。一部の実施態様において、ＬＧ１がＢｒ又はＩである場合、適当な反応条件には、（ｉ）水酸化ナトリウム、テトラヒドロフラン／水、又は（ｉｉ）水酸化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラヒドロフラン／水、又は（ｉｉｉ）水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラヒドロフラン／水、室温から５０℃、又は（ｉｖ）ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、室温から８０℃、又は（ｖ）トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温から還流、又は（ｖｉ）ＤＢＵ、テトラヒドロフラン、室温、又はｖｉｉ）無希釈アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、のいずれか１つの使用が含まれる。
【０２５４】
一部の他の実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、スキーム１１に概説されている通りに調製される。
スキーム11
2017538727.tif 000123
【０２５５】
一部の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＸＸＶのアルデヒドと、適当な還元的条件下で反応されることで、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。適当な還元的条件には、（ｉ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、酢酸及びテトラヒドロフラン、又は（ｉｉ）ＮａＣＮＢＨ４、ＮａＯＡｃ及びエタノール、０℃から室温で、の使用が含まれる。構造ＸＸＩＩＩの化合物のＲ２００基の除去は、スキーム８に概説されている通りに進行することで、構造ＶＩＩＩのアゼチジン又はピロリジン化合物を提供することができる。
【０２５６】
一部の他の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＸＸＶＩＩ（式中、Ｒ２００は適当なアルコール保護基であり、Ｒはアルキルである）の化合物とカップリングされることで、構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、カップリング条件には、０℃から室温でのトリエチルアミン及びテトラヒドロフラン、又は室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタン、又は０℃でのピリジン及びジクロロメタンの使用が含まれる。構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のアミドの還元及びＲ２００保護基の脱保護は、構造ＶＩＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、Ｒ２００はアセチルであり、構造ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のアミドの還元は、水素化アルミニウムリチウムを用いてテトラヒドロフラン中にて０℃で実施されることで、構造ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０２５７】
代替実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、（ｉ）還元的アミノ化条件下で構造ＸＸＸＩＸのアルデヒド；又は（ｉｉ）構造ＸＬ（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどの脱離基である）の化合物とカップリングされることで、構造ＸＬＩの化合物を提供する。アルコールへの、構造ＸＬＩの化合物のアルキルエステルの還元は、ＶＩＩＩを提供する。一部の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＸＸＩＸのアルデヒドと、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＯＡｃ及びジクロロメタンの使用が含まれる還元的アミノ化条件下でカップリングされる。一部の実施態様において、構造ＸＩＩＩのアゼチジン又はピロリジンは、構造ＸＬのアルキルエステルと、室温での炭酸カリウム及びアセトニトリル又は０℃から室温でのトリエチルアミン及びテトラヒドロフラン、又は室温でのジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンの使用でカップリングされる。アルコールへのアルキルエステルの還元のための適当な反応条件には、適当な溶媒中での水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムの使用が含まれる。
【０２５８】
一部の実施態様において、構造ＶＩＩＩのアゼチジンは、スキーム１２に概説されている通りに調製される。
スキーム12.
2017538727.tif 000124
【０２５９】
構造ＸＬＩＩＩのトリス（ヒドロキシメチル）メタンは、ベンズアルデヒド、トルエンスルホン酸、ジクロロメタン及び加熱を用いて処理されることで、構造ＸＬＩＶの化合物を提供する。構造ＸＬＩＶの化合物ヒドロキシル基は、次いで、最初に適当な脱離基に対してヒドロキシル基を活性化すること、及び次いでフッ化物イオンの適当な供給源を用いる処理が含まれる２つの工程プロセスによって、フッ化物基に変換される。一部の実施態様において、構造ＸＬＩＶの化合物は、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンを用いて０℃で処理され、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド及びテトラヒドロフランを用いて還流で処理されることで、構造ＸＬＶの化合物を提供する。構造ＸＬＶの化合物は、次いで、酸で処理されることで、構造ＸＬＶＩのジオールを提供する。一実施態様において、構造ＸＬＶの化合物は、（ｉ）塩酸、メタノール、室温で；又は（ｉｉ）塩酸、水、室温で処理されることで、構造ＸＬＶＩのジオールを提供する。
【０２６０】
一部の実施態様において、構造ＸＬＶＩのジオールは、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンを用いて０℃から室温で処理されることで、ＬＧ２がＯＭｓである構造ＸＸＶの化合物を提供する。代替として、構造ＸＬＶＩのジオールは、トリフリン酸無水物、ジイソプロピルエチルアミン及びジクロロメタンを用いて−７８℃から室温で処理されることで、ＬＧ２がＯＴｆである構造ＸＸＶの化合物を提供する。一部の実施態様において、構造ＸＸＶの化合物は、加熱しながら２−アミノエタノール、アセトニトリル及び炭酸カリウムで処理されることで、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。他のアミノアルコール（例えば２−（ベンジルオキシ）エタンアミン又は構造ＸＸＩＶの化合物）は、構造ＸＸＶの化合物と、スキーム８に概説されている通りに反応されることで、構造ＶＩＩＩのアゼチジンを提供する。一部の実施態様において、ＬＧ２がＯＭｓである場合、構造ＸＸＶの化合物は、適当なアミノアルコールを用いて無希釈条件下で処理される。
【０２６１】
一部の実施態様において、構造ＶＩの化合物は、スキーム１３に記載されている通りに調製される。
スキーム13.
2017538727.tif 000125
【０２６２】
一部の実施態様において、構造ＸＬＶＩＩの化合物は、構造ＶＩＩＩの化合物を用いて適当なカップリング条件下で処理されることで、構造ＸＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、適当なカップリング条件には、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びテトラヒドロフランの使用が含まれる。一部の実施態様において、カップリングは室温で実施される。一部の実施態様において、ＰＧはメチル又はテトラヒドロピランである。
【０２６３】
代替として、適当な反応条件下での、構造ＸＬＶＩＩのフェノールとＬＧが適当な脱離基である構造ＶＩＩＩａの活性化アルカンとの反応は、構造ＸＩの化合物を提供する。適当な脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート（−ＯＴｓ）、メシレート（−ＯＭｓ）及びトリフラート（−ＯＴｆ）が挙げられる。一部の実施態様において、ＬＧがＣｌ又はＢｒである場合、適当な反応条件には、炭酸カリウム及びアセトニトリル（又はアセトン）の使用が含まれ、反応は室温から還流で実施される。
【０２６４】
構造ＸＩの化合物からの保護基の脱保護は、構造ＶＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、脱保護反応は、室温で水中８０％の酢酸の使用で実施される。一部の実施態様において、ＰＧがメチルである場合、脱保護反応は、室温でのジクロロメタン中における三フッ化ホウ素−硫化ジメチルの使用で実施される。
【０２６５】
一部の実施態様において、構造ＸＬＶＩＩのフェノールは、スキーム１４に概説されている通りに調製される。
スキーム14.
2017538727.tif 000126
【０２６６】
一部の実施態様において、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物は、適当な有機金属試薬を用いて適当な溶媒中で処理されることで、構造ＸＬＩＸの第３級アルコールを提供する。一部の実施態様において、適当な有機金属試薬はメチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、臭化マグネシウムメチル又はヨウ化メチルマグネシウムである。一部の実施態様において、第３級アルコールの形成のための適当な溶媒は、非プロトン性溶媒である。一部の実施態様において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０２６７】
一部の実施態様において、ＰＧがテトラヒドロピランであり、ＰＧ１がアリル又はベンジルである場合、構造ＸＬＩＸの第３級アルコールは、水中８０％の酢酸を用いて約９０℃で処理されることで、構造Ｌのジヒドロキシ化合物を提供する。一部の実施態様において、構造Ｌのジヒドロキシ化合物は、ジヒドロピラン、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）を用いてジクロロメタン中にて室温で処理されることで、ＰＧがテトラヒドロピランである構造ＬＩの化合物を提供する。
【０２６８】
一部の実施態様において、構造ＬＩの化合物からのＰＧ１保護基の選択的除去は、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、ＰＧ１がアリルであり、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、構造ＬＩの化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ピロリジンを用いてテトラヒドロフラン中にて室温で処理されることで、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧがテトラヒドロピランである場合、構造ＬＩの化合物は、パラジウム炭素、水素ガスを用いてメタノール中にて室温で処理されることで、構造ＸＬＶＩＩの化合物を提供する。
【０２６９】
一部の実施態様において、構造ＸＬＩＸの化合物の保護基は、酸性条件下で安定であり、第３級アルコールの脱水工程中で依然として無傷である。一部の実施態様において、酸性条件下で安定である適当な保護基としては、ＰＧがメチル又はベンジルである例、及びＰＧ１がアリルである例が挙げられる。
【０２７０】
構造ＬＩの化合物を入手するための代替方法には、構造Ｘの化合物と適当なアルコールとの、銅触媒反応条件下での反応が含まれる。一部の実施態様において、構造Ｘの化合物は、アリルアルコール又はベンジルアルコールと、ヨウ化銅、炭酸カリウム、１，１０−フェナントロリン、トルエン（又はキシレン）の存在下にて約１１０−１２０℃の温度で反応されることで、構造ＬＩの化合物を提供する。
【０２７１】
一部の実施態様において、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物は、スキーム１５に概説されている通りに調製される。
スキーム15.
2017538727.tif 000127
【０２７２】
一部の実施態様において、構造ＬＩＩのベンゾイル塩化物は、構造ＩＩＩの化合物と反応されることで、構造ＬＩＶの化合物を提供する。一部の実施態様において、構造ＬＩＶの化合物を調製するための反応条件には、０℃から室温でのテトラヒドロフラン中におけるトリエチルアミンの使用が含まれる。構造ＬＩＶの化合物は、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いてテトラヒドロフラン中にて−７８℃から室温で処理されることで、構造ＬＶの化合物を提供する。トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いてジクロロメタン中における０℃から室温での構造ＬＶの化合物の処理は、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０２７３】
代替として、構造ＩＩＩの化合物は、構造ＬＩＩＩのベンズアルデヒドと、適当な反応条件下で反応されることで、構造ＸＬＶＩＩＩの化合物を提供する。一部の実施態様において、適当な反応条件には、約１２０℃の温度での１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピペリジン及びｓ−ブタノールの使用が含まれる。
【０２７４】
一部の実施態様において、構造ＬＸＩＩの化合物は、スキーム１６に概説されている通りに調製される。
スキーム16
2017538727.tif 000128
【０２７５】
適切に保護されたラクトンＬＶＩは、化合物ＬＶＩＩＩ及びｎＢｕＬｉで生成されるアリールリチウム試薬と反応するラクトールＬＶＩＩに低減される。得られた第２級アルコールＬＩＸは、ＨＣｌなどの酸の存在下で環化されることで、化合物ＬＸを提供する。臭化物ＬＸ及びボロン酸ＬＸＩの鈴木カップリング反応は、化合物ＬＸＩＩを生成する。
【０２７６】
一部の実施態様において、構造ＬＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１７に概説されている通りに調製される。
スキーム17
2017538727.tif 000129
【０２７７】
フェノールＬＸＩＩは、塩素化又は臭素化反応を介して化合物ＬＸＩＩＩに直接転換される。得られたＣｌ又はＢｒは、さらに、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応、又は他のＰｄ触媒反応を介して他の基に転換される。
【０２７８】
一部の実施態様において、構造ＬＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１８に概説されている通りに調製される。
スキーム18
2017538727.tif 000130
【０２７９】
代替として、フェノールＬＸＩＶは、塩素化又は臭素化されることで、分離することができる２つの位置異性体モノ−ハロゲン化合物を与える。位置異性体モノ−ハロゲン化合物ＬＸＶは、テトラヒドロピランなどのＰＧ基で保護される。ヨウ化物ＬＸＶＩは、アミノ側鎖とカップリングされることで化合物ＬＸＶＩＩを与え、これが脱保護されることで化合物ＬＸＶＩＩＩを与える。化合物４におけるＣｌ又はＢｒは、さらに、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応、又は他のＰｄ触媒反応を介して他の基に転換され、その後の脱保護で、化合物ＬＸＶＩＩＩを与えることができる。
【０２８０】
一部の実施態様において、構造ＬＸＸＶＩの化合物は、スキーム１９に概説されている通りに調製される。
スキーム19
2017538727.tif 000131
【０２８１】
ケトンＬＸＩＸとフェニル酢酸ＬＸＸとの縮合は、ラクトンＬＸＸＩを生成する。ラクトンは、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を使用してラクトールに還元することができる。得られたラクトールとアリールリチウム試薬との反応は、化合物ＬＸＸＩＩに至り、これは酸で処理されると、クロメンＬＸＸＩＩＩに環化することができる。ベンジル基などの保護基ＰＧ’が選択的に除去される場合、得られたフェノールＬＸＸＩＶは、前に記載されている方法を使用してアミノ側鎖とカップリングすることで、化合物ＬＸＸＶを得ることができる。最終的に、テトラヒドロピランなどのフェノール保護基（ＰＧ）の脱保護は、化合物ＬＸＸＶＩを提供する。
【０２８２】
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、実施例で概説されている通りに合成される。
【０２８３】
本明細書の全体にわたって、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当分野の技術者によって選択される。
【０２８４】
保護基の創出及びそれらの除去に適用可能な技法の詳細な記載は、こうした開示のために本明細書に出典明示により援用されるＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４に記載されている。
【０２８５】
化合物のさらなる形態
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に濃縮された若しくは鏡像異性的に純粋な形態で存在する。ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて１対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成すること、ジアステレオマーを分離させること、及び光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、それらの個体立体異性体として調製される。一部の実施態様において、光学異性体の分解は、本明細書に記載されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実施される。別の実施態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づく分離／分解技法によって分離される。ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、酵素分解によって、それらの個体立体異性体として調製される。一部の実施態様において、個体立体異性体の分解は、リパーゼ又はエステラーゼを使用して実施される。一部の実施態様において、個体立体異性体の分解は、リパーゼ又はエステラーゼで触媒される不斉性脱アシル化によって実施される。他の態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいはジアステレオマー塩を形成すること及び再結晶化若しくはクロマトグラフィーによる分離、又はそれらの任意の組合せによって実施される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１。一部の実施態様において、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０２８６】
（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、該組成物における該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、該化合物の（Ｒ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる組成物の使用への言及は、以下に限定されないが、光学的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含めて、組成物における化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの任意の光学純度を指す。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９０：１０よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９５：５よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの光学異性体比は、９９：１よりも大きい。一部の実施態様において、化合物の（Ｓ）−光学異性体又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、光学的に純粋である。
【０２８７】
本明細書に記載されている方法及び組成物には、非晶質形態並びに結晶性形態（多形体としても知られている）の使用が含まれる。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、並びに水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在することができる。本明細書において示されている化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されていると考えられる。
【０２８８】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグはしばしば有用であり、なぜならば、一部の状況において、それらは親薬物よりも投与するのが簡便であり得るからである。それらは例えば経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親はそうでない。プロドラッグは、親薬物よりも薬学的組成物において改善された溶解度を有することもある。一部の実施態様において、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増加させる。プロドラッグの限定しない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが次いで代謝加水分解されて活性実体を提供する本明細書に記載されている化合物である。一部の実施態様において、活性実体は、本明細書に記載されている通りのフェノール化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合している短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、ここで、ペプチドは代謝されて、活性部分を暴露する。ある特定の実施態様において、インビボ投与で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的又は治療的活性形態に、化学的に変換される。ある特定の実施態様において、プロドラッグは、１つ又は複数の工程又はプロセスによって、該化合物の生物学的に、薬学的又は治療的活性形態に、酵素的に代謝される。
【０２８９】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグとしては、以下に限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル及びスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、各々が本明細書に出典明示により援用されるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｗ、１９８５及びＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．等、編集；Ａｃａｄｅｍｉｃ、１９８５、４２巻、ｐ３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、編集、１９９１、５章、ｐ１１３−１９１；並びにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９２、８、１−３８を参照されたい。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここでヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル及びエーテルなどに組み込まれる。一部の実施態様において、本明細書に開示されている化合物におけるヒドロキシル基（複数可）は、プロドラッグを形成するために使用され、ここでヒドロキシル基（複数可）は、アルキルエステルに組み込まれる。一部の実施態様において、アルキルエステルは、イソプロピルエステル又はｔｅｒｔ−ブチルエステルである。一部の実施態様において、アルキルエステルはイソプロピルエステルである。
【０２９０】
プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書において説明されている通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を生成する、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。一部の場合において、本明細書に記載されている化合物の一部は、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０２９１】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応に感受性である。芳香族環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減、最小化又は除去する。特定の実施態様において代謝反応に対する芳香族環の感受率を減少又は除去するための適切な置換基は、例だけとして、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０２９２】
別の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いる）、あるいは以下に限定されないが、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって、標識される。
【０２９３】
本明細書に記載されている化合物には、１個又は複数の原子が、自然界に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にして、本明細書において示されている様々な式及び構造において列挙されているものと同一である同位体標識化化合物が含まれる。本化合物に組み込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。一態様において、本明細書に記載されている同位体標識化化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一態様において、重水素などの同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減など、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点を与える。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物に存在する１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０２９４】
追加の又はさらなる実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、必要とする生物体への投与で代謝されて、代謝物を生成し、この代謝物は次いで、所望の治療効果を含めた所望の効果を生成するために使用される。
【０２９５】
「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、化合物の生物活性又は特性を消失させないとともに相対的に非毒性である担体又は希釈剤などの材料を指し、即ち、材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、又はそれが含有される組成物の成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【０２９６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物体に著しい刺激作用を引き起こさないとともに化合物の生物活性及び特性を消失させない化合物の製剤を指す。一部の実施態様において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物を酸と反応することによって得られる。薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物を塩基と反応して塩を形成することによっても得られる。
【０２９７】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成及び／又は使用することができる。薬学的に許容される塩の型は、以下に限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタリン酸塩など、塩を形成するための薬学的に許容される無機酸と反応することによって形成される酸付加塩；又は、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第３級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩など、塩を形成するための有機酸と反応されることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩）、又はアルミニウムイオン（例えばアルミニウム塩）によって置き換えられる場合に形成される塩が挙げられる。一部の場合において、本明細書に記載されている化合物は、有機塩基が配位されたことで、以下に限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの塩を形成することができる。他の場合において、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、アルギニン塩及びリジン塩など、アミノ酸と塩を形成することができる。酸性プロトンが含まれる化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基としては、以下に限定されないが、アルミニウム水酸化物、カルシウム水酸化物、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２９８】
薬学的に許容される塩への言及には、溶媒添加形態が含まれることが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水及びエタノールなど薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス中に形成することができる。溶媒が水である場合に水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、簡便には、本明細書に記載されているプロセス中に調製又は形成することができる。加えて、本明細書において提供されている化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。
【０２９９】
ある特定の用語法
別途指定のない限り、本明細書及び請求項を含めて、この出願書において使用される以下の用語は、下に与えられている定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、別途状況が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意されなければならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理の従来の方法が用いられる。この出願書において、「又は」又は「及び」の使用は、別途明記されていない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、「含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語並びに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書において使用されているセクション表題は、構成目的だけのためであり、記載されている主題を限定すると解釈されるべきでない。
【０３００】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であってよい。「アルキル」基は、１個から６個の炭素原子を有することができる（それが本明細書に現れる場合は常に、「１から６」などの数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「１個から６個の炭素原子」は、アルキル基が、６個の炭素原子を含めて最大それまでの、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「アルキル」という用語の出現も包含する）。典型的なアルキル基としては、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどが挙げられる。一部の実施態様において、アルキルの１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０３０１】
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指す。シクロアルキルは、飽和又は部分的不飽和であってよい。シクロアルキルは、芳香族環と縮合されていてよく、結合点は、芳香族環炭素原子でない炭素である。シクロアルキル基としては、３個から１０個の環原子を有する基が挙げられる。一部の実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換又は非置換であってよい。構造に依存して、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、シクロアルキレン基、例えば、以下に限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル及びシクロヘプタン−１，１−ジイルなど）であってよい。一態様において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３０２】
「フルオロアルキル」という用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるアルキルを指す。一態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの１個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるモノフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの２個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるジフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルは、アルキルの３個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるトリフルオロアルキルである。一部の実施態様において、フルオロアルキルはモノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル又はトリフルオロアルキルである。一部の実施態様において、モノフルオロアルキルは−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０３０３】
「ハロ」又は代替として「ハロゲン」若しくは「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０３０４】
「結合」又は「単結合」という用語は、２個の原子の間の化学結合を、又は結合によって接合された原子がより大きいサブ構造の一部と考えられる場合には２つの部分の間の化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載されている基が結合である場合、言及されている基は存在せず、それによって、残留している同定基の間に結合が形成されるのを可能にする。
【０３０５】
「部分」という用語は、特定のセグメント又は分子の官能基を指す。化学的部分は、しばしば、分子に包埋又は付加された化学実体と認識される。
【０３０６】
本明細書に記載されている方法及び製剤には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の構造を有する化合物の、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態（多形体としても知られている）又は薬学的に許容される塩、並びに同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。一部の状況において、化合物は、互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体は、本明細書において示されている化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在する。他の態様において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０３０７】
「光学異性体比」という用語は、混合物中における１つの光学異性体対他の光学異性体の百分率の比を指す。一部の実施態様において、本明細書に開示されている組成物には、少なくとも８０％−（Ｓ）：２０％−（Ｒ）、少なくとも８５％−（Ｓ）：１５％−（Ｒ）、少なくとも９０％−（Ｓ）：１０％−（Ｒ）、少なくとも９５％−（Ｓ）：５％−（Ｒ）、少なくとも９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）、又は９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）よりも大きい光学異性体比を有する式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている組成物には、式（ＩＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる。一部の実施態様において、本明細書に開示されている組成物には、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが、少なくとも８０％−（Ｒ）：２０％−（Ｓ）、少なくとも８５％−（Ｒ）：１５％−（Ｓ）、少なくとも９０％−（Ｒ）：１０％−（Ｓ）、少なくとも９５％−（Ｒ）：５％−（Ｓ）、少なくとも９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）、又は９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）よりも大きい光学異性体比で含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている組成物には、式（ＩＶ）の鏡像異性的に純粋な化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが含まれる。
【０３０８】
製剤、組成物又は成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている対象の全体的な健康に対して持続的有害効果を有さないことを意味する。
【０３０９】
「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、例だけとして、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は標的の活性を延長することを含めて、標的の活性を変更するために直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【０３１０】
「モジュレーター」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、以下に限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組合せの相互作用が挙げられる。一部の実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。一部の実施態様において、モジュレーターはディグレーダーである。
【０３１１】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、本明細書で使用される場合、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を示差的にモジュレートする分子を指す。例えば、一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、一部の組織中でＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織中でＥＲアゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、一部の組織でＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織で最小又は全くないＥＲアゴニスト活性を呈する。一部の実施態様において、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織及び／又は子宮頸部の組織中ではＥＲアンタゴニスト活性を呈するが、子宮組織中で最小又は全くないＥＲアゴニスト活性を呈する。
【０３１２】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を減少させる小分子薬剤を指す。
【０３１３】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて公知アゴニストの非存在下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
【０３１４】
「逆アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて公知アゴニストの非存在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基底レベルを減少させる小分子薬剤を指す。
【０３１５】
「ディグレーダー」という用語は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体に結合するとともに引き続いて前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる小分子薬剤を指す。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％低下させる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低下させる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低下させる。
【０３１６】
「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」という用語は、本明細書で使用される場合、他の受容体と対比してエストロゲン受容体に優先的に結合するとともに引き続いて定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【０３１７】
「ＥＲ依存性」という用語は、本明細書で使用される場合、出現しない又はエストロゲン受容体の非存在下で同じ程度に出現しない疾患又は状態を指す。
【０３１８】
「ＥＲ媒介」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では出現しないが、エストロゲン受容体の存在下で出現し得る疾患又は状態を指す。
【０３１９】
「ＥＲ感受性」という用語は、本明細書で使用される場合、出現しない又はエストロゲンの非存在下で同じ程度に出現しない疾患又は状態を指す。
【０３２０】
「癌」という用語は、本明細書で使用される場合、制御されていないやり方で増殖するとともに一部の場合において転移（伝播）する傾向がある細胞の異常成長を指す。癌の型としては、以下に限定されないが、転移の有無における疾患の任意のステージでの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞癌）のものなど）、又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫など）が挙げられる。
【０３２１】
癌の追加の非限定的例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形様の／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症状群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮の肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０３２２】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、単一患者への選択治療剤の投与を包含すると意味され、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって又は同じ若しくは異なる時間に投与される治療レジメンが含まれると意図される。
【０３２３】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患又は状態の症状のうちの１つ又は複数をある程度軽減する、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は生物学的系の任意の他の所望の変更であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、病徴における臨床的に著しい減少を提供するのに必要とされる本明細書に開示されている通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量増大研究などの技法を使用して決定することができる。
【０３２４】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の効果を力価又は持続期間のいずれかにおいて増加又は延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、系に対する他の治療剤の効果を力価又は持続期間のいずれかにおいて増加又は延長させるための能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。
【０３２５】
「医薬品組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、１種を超える活性成分の混合又は組合せから得られる生成物を意味し、活性成分の固定及び非固定組合せの両方が含まれる。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び共薬剤が、両方とも、単一実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び共薬剤が、特定の介入時間限度なく同時に、平行して又は逐次に、のいずれかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、こうした投与は、患者の身体において２種の化合物の有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３２６】
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
【０３２７】
本明細書に開示されている化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝される時に形成される化合物の生物活性誘導体を指す。「代謝される」という用語は、本明細書で使用される場合、特別な物質が生物体によって変化されるプロセス（以下に限定されないが、加水分解反応、及び酵素によって触媒される反応を含める）の総和を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造変化を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化的及び還元的反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化グルクロン酸分子から芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。本明細書に開示されている化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析によって、又はインビトロで肝細胞を用いる化合物のインキュベーション及び得られた化合物の分析によってのいずれかで、任意選択により同定される。
【０３２８】
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、以下に限定されないが、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びモンキー種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含めた実験室動物など、哺乳動物クラスの任意のメンバーが挙げられる。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【０３２９】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、本明細書で使用される場合、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状を緩和、緩解若しくは改善すること、追加の症状を予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、例えば、疾患若しくは状態の発症を停止させること、疾患若しくは状態を軽減すること、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、又は予防的及び／若しくは治療的のいずれかで疾患若しくは状態の症状を止めることが含まれる。
【０３３０】
投与の経路
適当な投与経路としては、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、腟内、耳、鼻腔、及び局所の投与が挙げられる。加えて、例だけとして、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内の注射が挙げられる。
【０３３１】
ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている通りの化合物は、全身方式よりもむしろ局所方式で、例えば、器官に直接的に化合物の注射を介して、しばしば持効性製剤又は徐放性製剤で投与される。特定の実施態様において、長く作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下に又は筋肉内に）によって又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の態様において、該薬物は、標的化薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体でコートされたリポソームにおいて送達される。こうした実施態様において、リポソームは器官を標的にし、器官によって選択的に取り上げられる。なお他の実施態様において、本明細書に記載されている通りの化合物は、速放性製剤の形態で、拡張放出製剤の形態で、又は中間放出製剤の形態で提供される。なお他の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、局所的に投与される。
【０３３２】
薬学的組成物／製剤
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、薬学的組成物中に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする１種又は複数の薬学的に許容される非活性成分を使用する従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている薬学的組成物の要約は、例えば、こうした開示のために出典明示により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ。及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができる。
【０３３３】
本明細書において提供されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される非活性成分が含まれる薬学的組成物である。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、併用療法における通りに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が他の活性成分と混合されている薬学的組成物として投与される。他の態様において、薬学的組成物には、他の医薬剤若しくは薬学的薬剤、担体、アジュバント、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーが含まれる。なお他の実施態様において、薬学的組成物には、他の治療的に貴重な物質が含まれる。
【０３３４】
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、他の化学的成分（即ち、薬学的に許容される非活性成分）、例えば担体、賦形剤、バインダー、充填薬剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定剤、浸透エンハンサー、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１つ又は複数の組合せとの混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への該化合物の投与を容易にする。
【０３３５】
治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の力価、及び他の因子に依存して、広く変動し得る。該化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１種又は複数の治療剤との組合せで使用することができる。
【０３３６】
本明細書に記載されている薬学的製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸又は経皮の投与経路を含めて、適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載されている薬学的製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散体、自己乳化性分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時及び制御放出製剤が挙げられる。
【０３３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含めた薬学的組成物は、従来の方式において、例えば、例だけとして、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスの手段によって製造される。
【０３３８】
該薬学的組成物には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の少なくとも１種の化合物が、遊離酸若しくは遊離塩基の形態における又は薬学的に許容される塩形態における活性成分として含まれる。加えて、本明細書に記載されている方法及び薬学的組成物には、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶性形態、非晶質相、並びに同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態で、又は水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態で存在する。本明細書において示されている化合物の溶媒和形態も本明細書に開示されていると考えられる。
【０３３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる本明細書に記載されている薬学的組成物は、以下に限定されないが、水性経口分散体、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、固体経口剤形、制御放出製剤、高速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合即時放出及び制御放出製剤を含めて、任意の適当な剤形に製剤化される。
【０３４０】
経口的に投与される薬学的調製物としては、ゼラチンで作製されている押込嵌めカプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作製されている軟密封カプセル剤が挙げられる。押込嵌めカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意選択により安定剤との混和で活性成分を含有する。一部の実施態様において、押込嵌めカプセル剤には、カプセル殻及び活性成分以外に任意の他の成分が含まれない。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなど適当な液体中に溶解又は懸濁させる。一部の実施態様において、安定剤が添加される。
【０３４１】
経口投与の全ての製剤は、こうした投与に適当な投与量である。
【０３４２】
一態様において、固体経口剤形は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、抗酸化剤、香味剤、及び担体材料、例えばバインダー、懸濁剤、崩解剤、充填薬剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤のうちの１種又は複数と混合することによって調製される。
【０３４３】
一部の実施態様において、本明細書に開示されている固体剤形は、錠剤、（懸濁錠剤、高速溶融錠剤、咬合崩解錠剤、急速崩解錠剤、発泡性錠剤又はカプレットを含める）、丸剤、粉末、カプセル剤、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒の形態である。他の態様において、薬学的製剤は粉末の形態である。また他の実施態様において、薬学的製剤は錠剤の形態である。他の態様において、薬学的製剤はカプセルの形態である。
【０３４４】
一部の実施態様において、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤及びカプセル剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子を、１つ又は複数の薬学的賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸剤及びカプセル剤など、同等に有効な単位投与形態に容易に細分される。一部の実施態様において、個体単位投与量としては、フィルムコーティング剤が挙げられる。これらの製剤は、従来の製剤技法によって製造される。
【０３４５】
従来の製剤技法には、例えば、以下の方法（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥若しくは非水性顆粒化、（５）湿式顆粒化、又は（６）融合の１つ又は組合せが含まれる。他の方法には、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶融顆粒化、顆粒化、流動床スプレー乾燥又はコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー化、錠剤化及び押し出しなどが含まれる。
【０３４６】
一部の実施態様において、錠剤には、最終の圧縮錠剤を囲むフィルムが含まれる。一部の実施態様において、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の遅延放出を提供することができる。他の態様において、フィルムコーティングは、患者コンプライアンス（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖コーティング）に役立つ。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含めたフィルムコーティングは、典型的に、錠剤重量の約１％から約３％を範囲とする。
【０３４７】
カプセル剤は、例えば、上に記載されている化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの内側に置くことによって調製することができる。一部の実施態様において、製剤（非水性懸濁剤及び液剤）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の態様において、製剤は、標準ゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセル、例えば、ＨＰＭＣを含むカプセルに入れられる。他の態様において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセル剤は丸ごと嚥下されるか、又はカプセルは開口され、食べる前に含有物が食物に撒かれる。
【０３４８】
各種実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子及び１種又は複数の賦形剤は、乾燥ブレンドされ、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満内に実質的に崩解することによって製剤を胃腸液中に放出する薬学的組成物を提供するのに充分な硬さを有する錠剤などの塊に圧縮される。
【０３４９】
また他の実施態様において、発泡性粉末も調製される。発泡性塩は、経口投与のために水中に薬を分散するために使用されてきた。
【０３５０】
一部の実施態様において、医薬固体経口剤形は、活性化合物の制御放出を提供するために製剤化される。制御放出は、剤形からの活性化合物の放出を指し、ここで、それは長時間期間かけて所望のプロファイリングに従って組み込まれる。制御放出特性には、例えば、徐放性、延長放出、パルス放出及び遅延放出のプロファイリングが挙げられる。即時放出組成物と対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイリングに従って長時間期間かけて対象への薬剤の送達を可能にする。こうした放出速度は、長時間期間に薬剤の治療有効レベルを提供し、それによって、より長い期間の薬理応答を提供しながら、従来の急速放出剤形と比較した場合に副作用を最小化することができる。こうしたより長い期間の応答は、対応する短作用の即時放出調製物で達成されない多くの本来の利益を提供する。
【０３５１】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている固体剤形は、腸溶コーティング遅延放出経口剤形として、即ち、小腸又は大腸における放出に影響する腸溶コーティングを利用する本明細書に記載されている通りの薬学的組成物の経口剤形として製剤化される。一態様において、腸溶コーティング剤形は、それら自体コーティング又は非コーティングされている活性成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押し出しされた錠剤／成形物（コーティング又は非コーティング）である。一態様において、腸溶コーティング経口剤形は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル剤の形態である。
【０３５２】
スプレー又はパンコーティングなど、従来のコーティング技法は、コーティングを適用するために使用される。コーティング厚は、経口剤形が、腸管における局所送達の所望の部位に達するまで無傷のままであるのを確実にするのに充分でなければならない。
【０３５３】
他の態様において、本明細書に記載されている製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御ラグ時間後の所定の時点で又は特定部位で１つ又は複数の即時放出パルスを提供できる。例示的パルス剤形及びそれらの製造の方法は、米国特許第５０１１６９２号、同５０１７３８１号、同５２２９１３５号、同５８４０３２９号及び同５８３７２８４号に開示されている。一実施態様において、パルス剤形には、各々が本明細書に記載されている製剤を含有する少なくとも２つの群の粒子（即ち多微粒子）が含まれる。第１群の粒子は、哺乳動物による経口摂取で活性化合物の実質的即時用量を提供する。第１群の粒子は、非コーティングであるか又はコーティング及び／若しくはシーラントが含まれるかのいずれかであり得る。一態様において、第２群の粒子は、コーティング粒子を含む。第２群の粒子上のコーティングは、第２用量の放出前の経口摂取に続いて約２時間から約７時間の遅延を提供する。薬学的組成物のための適当なコーティングは、本明細書又は当該技術分野に記載されている。
【０３５４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の粒子及び対象への経口投与のための少なくとも１種の分散剤又は懸濁剤が含まれる薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁剤のための粉末及び／又は顆粒であってよく、水との混和で、実質的に均一な懸濁剤が得られる。
【０３５５】
一態様において、経口投与のための液体製剤剤形は、以下に限定されないが、薬学的に許容される水性の経口分散体、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤及びシロップ剤を含めた群から選択される水性懸濁剤の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、ｐ７５４−７５７（２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形には、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１種の防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１種の甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１種の香味剤などの添加剤が含まれる。一部の実施態様において、水性分散体には、結晶性阻害剤がさらに含まれ得る。
【０３５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が含まれる頬側製剤は、当該技術分野で知られている様々な製剤を使用して投与される。例えば、こうした製剤としては、以下に限定されないが、米国特許第４２２９４４７号、同４５９６７９５号、同４７５５３８６号及び同５７３９１３６号が挙げられる。加えて、本明細書に記載されている頬側剤形には、頬側粘膜に剤形を付着させる働きもする生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体がさらに含まれ得る。頬側又は舌下投与のため、該組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤又はゲル剤の形態を取ることができる。
【０３５７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経皮剤形として調製される。一実施態様において、本明細書に記載されている経皮製剤には、（１）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤、（２）浸透エンハンサー、及び（３）水性アジュバントの少なくとも３つの成分が含まれる。一部の実施態様において、経皮製剤には、以下に限定されないが、ゲル化剤並びにクリーム及び軟膏基剤などの追加の成分が含まれる。一部の実施態様において、経皮製剤には、吸収を増強するとともに皮膚から経皮製剤の除去を予防する織又は不織の裏当て材料がさらに含まれる。他の態様において、本明細書に記載されている経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進する飽和又は過飽和状態を維持することができる。
【０３５８】
一態様において、本明細書に記載されている化合物の経皮投与に適当な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを使用し、ポリマー又は接着剤中に溶解及び／又は分散させた親油性乳剤又は緩衝水溶液であってよい。一態様において、こうしたパッチは、薬学的薬剤の連続的なパルス又はオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載されている化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチなどの手段によって達成することができる。一態様において、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一態様において、経皮装置は、裏当てメンバー、任意選択により担体とともに化合物を含有するリザーバー、任意選択により、延長時間期間かけて制御及び所定されている速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御用障壁、並びに皮膚に装置を取り付ける手段を含む包帯の形態である。
【０３５９】
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内の注射に適当な薬学的組成物中に製剤化される。一態様において、筋肉内、皮下又は静脈内の注射に適当な製剤には、生理的に許容される滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散体、懸濁液又は乳剤、及び滅菌注射用溶液又は分散体への再構成のための滅菌粉末が含まれる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール及びクレモファーなど）、植物油及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。一部の実施態様において、皮下注射に適当な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分注剤などの添加剤を含有する。注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０３６０】
静脈内注射のため、本明細書に記載されている化合物は、水溶液中で、好ましくは生理学的に適合するバッファー、例えばハンク溶液、リンゲル溶液又は生理的食塩水バッファー中で製剤化される。
【０３６１】
経粘膜投与のため、透過される障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。こうした浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。他の非経口注射のため、適切な製剤には、好ましくは生理学的に適合するバッファー又は賦形剤を有する水溶液若しくは非水溶液が含まれる。こうした賦形剤は知られている。
【０３６２】
非経口注射は、ボーラス注射又は連続的注入を伴うことがある。注射の製剤は、添加された防腐剤とともに、例えばアンプル中又は多用量容器中の単位投与形態で提供され得る。本明細書に記載されている薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶液剤又は乳剤として非経口注射に適当な形態であってよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの調合剤を含有することができる。一態様において、活性成分は、使用前には、適当なビヒクル、例えば滅菌ピロゲンフリー水を用いる構成のための粉末形態であってよい。
【０３６３】
ある特定の実施態様において、例えばリポソーム及び乳剤などの薬学的化合物のための送達系が使用され得る。ある特定の実施態様において、本明細書において提供されている組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含まれ得る。
【０３６４】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、局所に投与することができ、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤又は軟膏剤など、様々な局所投与可能な組成物中に製剤化することができる。こうした薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、バッファー及び防腐剤を含有することができる。
【０３６５】
投薬する方法及び治療レジメン
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減から利益を得る哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。こうした治療を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載されている疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物が治療的有効量で含まれる薬学的組成物の、前記哺乳動物への投与を伴う。
【０３６６】
ある特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。ある特定の治療用途において、該組成物は、疾患又は状態をすでに患う患者に、疾患又は状態の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に停止するのに充分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び過程、以前の治療、患者の健康状態、体重及び薬物への応答、並びに治療している医師の判断に依存する。治療的有効量は、任意選択により、これに限定されないが、用量増大臨床治験を含めた方法によって決定される。
【０３６７】
予防的適用において、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、特別な疾患、障害又は状態に感受性の、又はそうでなければそのリスクがある患者に投与される。こうした量は、「予防的有効量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態及び体重などにも依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への応答、並びに治療している医師の判断に依存する。一態様において、予防処置には、治療されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在は寛解している哺乳動物に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与して、疾患又は状態の症状の復活を予防することが含まれる。
【０３６８】
患者の状態が改善しないある特定の実施態様において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患又は状態の症状を良くする又はそうでなければ制御又は制限するために、慢性的に、つまり、患者人生の持続期間の全体にわたることを含めて長時間期間行われる。
【０３６９】
患者の状態が改善するある特定の実施態様において、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間長さの間、一時的に低減する又は一時的に中断することができる（即ち、「休薬日」）。特定の実施態様において、休薬日の長さは、例だけとして２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日超えを含めて、２日から１年の間である。休薬日中の減量は、例だけとして１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含めて、例だけとして１０％−１００％である。
【０３７０】
患者の状態の改善が一旦出現すると、必要ならば維持量が投与される。引き続いて、特定の実施態様において、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害又は状態が保持されるレベルに低減される。しかしながら、ある特定の実施態様において、患者は、症状の任意の再発で長期的に間欠的治療を必要とする。
【０３７１】
こうした量に対応する所与の薬剤の量は、特別な化合物、疾患状態及びそれの重症度、治療を必要とする対象又は宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それでもなお、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている対象又は宿主を含めて、症例を囲む特別な状況に従って決定することができる。
【０３７２】
しかしながら一般に、成人ヒト治療のために使用される用量は、典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様において、成人ヒト治療のために使用される用量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約４００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約３００ｍｇである。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、約１日当たり約１ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１１０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１３０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１７０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約１９０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２１０ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２３０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２７０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約２９０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３１０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３３０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約３７０ｍｇ、１日当たり約３８０ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４１０ｍｇ、１日当たり約４２０ｍｇ、１日当たり約４３０ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４６０ｍｇ、１日当たり約４７０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約４９０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約５１０ｍｇ、１日当たり約５２０ｍｇ、１日当たり約５３０ｍｇ、１日当たり約５４０ｍｇ、１日当たり約５５０ｍｇ、１日当たり約５６０ｍｇ、１日当たり約５７０ｍｇ、１日当たり約５８０ｍｇ、１日当たり約５９０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約６１０ｍｇ、１日当たり約６２０ｍｇ、１日当たり約６３０ｍｇ、１日当たり約６４０ｍｇ、１日当たり約６５０ｍｇ、１日当たり約６６０ｍｇ、１日当たり約６７０ｍｇ、１日当たり約６８０ｍｇ、１日当たり約６９０ｍｇ、１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約７１０ｍｇ、１日当たり約７２０ｍｇ、１日当たり約７３０ｍｇ、１日当たり約７４０ｍｇ、１日当たり約７５０ｍｇ、１日当たり約７６０ｍｇ、１日当たり約７７０ｍｇ、１日当たり約７８０ｍｇ、１日当たり約７９０ｍｇ、１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約８１０ｍｇ、１日当たり約８２０ｍｇ、１日当たり約８３０ｍｇ、１日当たり約８４０ｍｇ、１日当たり約８５０ｍｇ、１日当たり約８６０ｍｇ、１日当たり約８７０ｍｇ、１日当たり約８８０ｍｇ、１日当たり約８９０ｍｇ、１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約９１０ｍｇ、１日当たり約９２０ｍｇ、１日当たり約９３０ｍｇ、１日当たり約９４０ｍｇ、１日当たり約９５０ｍｇ、１日当たり約９６０ｍｇ、１日当たり約９７０ｍｇ、１日当たり約９８０ｍｇ、１日当たり約９９０ｍｇ、又は１日当たり約１０００ｍｇである。一実施態様において、所望の用量は、単回用量で、あるいは同時に又は適切な間隔で、例えば１日当たり２つ、３つ、４つ若しくはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で簡便に提供される。
【０３７３】
一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、１日２回投与される。
【０３７４】
一実施態様において、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、体重当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施態様において、１日投与量又は剤形における活性量は、個体治療計画に関する多数の可変物に基づき、本明細書において示されている範囲よりも低い、又は高い。各種実施態様において、１日投与量及び単位投与量は、以下に限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個体対象の要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び施術者の判断を含めて、多数の可変物に依存して変更される。
【０３７５】
こうした治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、以下に限定されないが、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含めて、細胞培養物又は実験動物における標準的医薬手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。ある特定の実施態様において、細胞培養物アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトを含めた哺乳動物における使用のための、治療的有効１日投与量範囲及び／又は治療的有効単位投与量を公式化する際に使用される。一部の実施態様において、本明細書に記載されている化合物の１日投与量は、最小の毒性を有するＥＤ５０が含まれる循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施態様において、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３７６】
一部の実施態様において、ＣＡ−１２５血中レベルは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与されるヒト（即ち治療のための対象者として考えられる）においてモニタリングされる。ＣＡ−１２５（ムチン１６としても知られている）は、ヒトにおける糖タンパク質である。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、ある特定の型の癌を有する患者の血中で上昇される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５は、ある特定の型の癌を有する患者における血清バイオマーカーとして使用される。一部の実施態様において、ある特定の型の癌としては、以下に限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺癌及び肺癌が挙げられる。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトにおける腫瘍負荷を決定するために使用される。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトに抗癌治療（例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）をいつ与えるのかを決定するために使用される。一部の実施態様において、血中のモニタリングＣＡ−１２５レベルは、ヒトが抗癌治療（例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）にどのように応答しているかを決定するために使用される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５は、卵巣癌の診断及び管理のためのバイオマーカーとして使用される。検出可能な転移がない放射線療法又は外科手術後のＣＡ−１２５の上昇レベルは、再発卵巣癌及び抗癌治療を開始する必要を示し得る。
【０３７７】
ある特定の実施態様において、ＣＡ−１２５レベルは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いる治療のための、癌を有する患者を選択するために使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌と診断されたヒトに投与され、ここで、ヒトからの血液試料におけるＣＡ−１２５レベルは上昇している。一部の実施態様において、癌は乳癌又は卵巣癌又は子宮内膜癌である。一部の実施態様において、癌は卵巣癌である。一部の実施態様において、卵巣癌を有するヒトは、子宮摘出術及び／又は両側卵管卵巣摘除術を以前に受けている。一部の実施態様において、卵巣癌患者は、化学療法で以前に治療されている。一部の実施態様において、卵巣癌は、再発卵巣癌である。一部の実施態様において、再発卵巣癌は、転移が発症するとともに化学療法を用いる治療が必要とされる前に、内分泌療法（例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）で治療される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いる治療は、遠隔転移の発症を遅延させる。
【０３７８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌及び１０日未満、２０日未満、３０日未満、４０日未満、５０日未満、６０日未満、７０日未満、８０日未満、９０日未満又は１００日未満のＣＡ−１２５血清濃度倍加時間を有すると診断されたヒトに投与される。一部の実施態様において、ＣＡ−１２５倍加時間は４０日未満である。一部の実施態様において、癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜（子宮）癌、前立腺癌又は肺癌である。一部の実施態様において、癌は卵巣癌である。
【０３７９】
併用治療
ある特定の例において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数の他の治療剤との組合せで投与することが適切である。
【０３８０】
一実施態様において、本明細書に記載されている化合物の１種の治療効率は、アジュバントの投与によって増強される（即ち、それ自体によって、アジュバントは最小の治療的利益を有し得るが、別の治療剤との組合せで、患者への全体的な治療的利益は増強される）。又は、一部の実施態様において、患者によって経験された利益は、本明細書に記載されている化合物の１種を、治療的利益も有する別の治療剤（これには治療的レジメンも含まれる）とともに投与することによって増加される。
【０３８１】
特定の一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる態様をモジュレートし、それによって、単独でのいずれかの治療剤の投与よりも大きい全体的利益を提供する。
【０３８２】
任意の場合において、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者によって経験される全体的利益は単純に２種の治療剤の付加であり得るか、又は患者は相乗的利益を経験し得る。
【０３８３】
ある特定の実施態様において、本明細書に開示されている化合物の異なる治療的有効投与量は、本明細書に開示されている化合物が、追加の治療的有効薬物又はアジュバントなどの１種又は複数の追加の薬剤との組合せで投与される場合、薬学的組成物を製剤化する際に及び／又は治療レジメンにおいて利用される。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療的有効投与量は、活性物自体のために上文に説明されているものと同様の手段によって決定することができる。さらに、本明細書に記載されている予防／治療の方法は、メトロノミック投薬の使用を包含し、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁なより低い用量を提供する。一部の実施態様において、併用治療レジメンは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書に記載されている第２の薬剤を用いる治療前、治療中又は治療後に惹起されるとともに第２の薬剤を用いる治療中又は第２の薬剤を用いる治療の終了後の任意の時間まで続く治療レジメンを包含する。それには、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び組合せで使用される第２の薬剤が、同時に若しくは異なる時間に、及び／又は治療期間中に減少する若しくは増加する間隔で投与される治療も含まれる。併用治療には、患者の臨床的管理を補助するために様々な時間に開始及び中止する定期的治療がさらに含まれる。
【０３８４】
軽減が求められる状態（複数可）を治療、予防又は良くするための投与レジメンは、様々な因子（例えば、対象が患う疾患、障害又は状態；対象の年齢、体重、性別、食事及び病状）に従って改変されることが理解される。したがって、一部の例において、実際に使用される投与レジメンは変動し、一部の実施態様において、本明細書に説明されている投与レジメンから逸脱する。
【０３８５】
本明細書に記載されている併用療法のため、共投与化合物の投与量は、使用された共薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療されている疾患又は状態に、及びその他に依存して変動する。追加の実施態様において、１種又は複数の他の治療剤と共投与される場合、本明細書において提供されている化合物は、１種又は複数の他の治療剤と同時又は逐次のいずれかで投与される。
【０３８６】
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１種は、本明細書に記載されている化合物の種）は、任意の順序で又は同時でも投与される。同時であるならば、複数の治療剤は、例だけとして、単一の統合形態で又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として又は２種の別々の丸剤として）提供される。
【０３８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに併用療法は、疾患又は状態の出現前、出現中又は出現後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、一実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、予防薬として使用され、状態又は疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与されて、疾患又は状態の出現を予防する。別の実施態様において、該化合物及び組成物は、症状の発現中又は発現後可能な限り早く対象に投与される。特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、疾患又は状態の発現が検出された又は疑われた後に実践可能な限り早く、及び疾患の治療のために必要な時間長さの間投与される。一部の実施態様において、治療のために必要とされる長さは変動し、治療長さは、各対象の特定の必要性に合わせて調整される。例えば、特定の実施態様において、本明細書に記載されている化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも２週、約１カ月から約５年の間投与される。
【０３８８】
併用療法における使用のための例示的薬剤
一部の実施態様において、癌を含めた増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療のための方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで、哺乳動物へ投与することを含む。
【０３８９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、抗催吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤及びアロマターゼ阻害剤から選択される１種又は複数の追加の治療的活性薬剤との組合せで使用される。
【０３９０】
ある特定の例において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数の他の治療剤との組合せで投与することが適切である。ある特定の実施態様において、１種又は複数の他の治療剤は、抗癌剤（複数可）である。
【０３９１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せとの組合せで使用される。
【０３９２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック治療、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せとの組合せで使用される。
【０３９３】
ホルモンブロック治療には、エストロゲンの産生をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用が含まれる。一部の実施態様において、ホルモンブロック治療には、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用が含まれる。エストロゲン受容体モジュレーターとしては、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）が挙げられる。アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が挙げられる。ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、これに限定されないが、こうしたエキセメスタンが挙げられる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アナストロゾ−ル及びレトロゾールが挙げられる。
【０３９４】
化学療法には、抗癌剤の使用が含まれる。
【０３９５】
モノクローナル抗体としては、これに限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）が挙げられる。
【０３９６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾ−ル；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カボザンチニブ；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；ジナシクリブ；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；ＥＮＭＤ−２０７６；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エバロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォレチニブ；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；ＧＳＫ１１２０２１２；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含める）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イクサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソームシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ＭＭ−１２１；ミコフェノール酸；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オナルツズマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サラカチニブ；サルグラモスチム；セリシクリブ；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセルＴ；ソラフェニブ；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；ＴＡＫ−７３３；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ  １３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；Ｕ３−１２８７；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；���リノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；又は塩酸ゾルビシン、から選択される少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで使用される。
【０３９７】
一部の実施態様において、少なくとも１種の追加の化学療法剤は、例だけとして、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金ベースの化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン、若しくはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン若しくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ若しくはイマチニブを含めた薬物のクラス、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含めて、こうした治療によって誘導される兆候若しくは症状を治療するための薬剤から選択される。
【０３９８】
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種又は複数の抗癌剤との組合せで投与又は製剤化される。一部の実施態様において、抗癌剤のうちの１種又は複数は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下に限定されないが、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログのいずれかが挙げられる。共通の構造特色として基本タキサン骨格を有する化合物は、安定化微小管によりＧ２−Ｍ相における細胞を停止させる能力を有するとも示されており、本明細書に記載されている化合物との組合せで癌を治療するのに有用であり得る。
【０３９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０４００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための抗癌剤のさらなる例としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が挙げられる。ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、これに限定されないが、エキセメスタンが挙げられる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アナストロゾ−ル及びレトロゾールが挙げられる。一部の実施態様において、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０４０１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ  ４／６阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＣＤＫ  ４／６阻害剤はパルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。一部の実施態様において、ＣＤＫ  ４／６阻害剤はＬＥＥ０１１である。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１は、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、又は１日当たり約６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１の日用量は経口投与される。一部の実施態様において、ＬＥＥ０１１の日用量は１日１回３週間経口投与され、その後、ＬＥＥ０１１が投与されない１週の休薬日が続く。
【０４０２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エバロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、ＡＺＤ−２０１４又はＣＵＤＣ−９０７である。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はエバロリムスである。一部の実施態様において、エバロリムスは、１日当たり約１ｍｇから１日当たり約２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エバロリムスは、１日当たり約２．５ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、又は１日当たり約１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エバロリムスの日用量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＫＭ１２０である。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約５ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０は、１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＫＭ１２０の日用量は、１日１回投与される。一部の実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤はＢＹＬ７１９である。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日当たり約２５ｍｇから１日当たり約１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９は、１日当たり約２５０ｍｇ又は１日当たり約３５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、ＢＹＬ７１９の日用量は、１日１回投与される。
【０４０３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタット、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット又はモセチノスタットである。一部の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はエンチノスタットである。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日当たり約０．１ｍｇから１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日当たり約４ｍｇから１日当たり約１５ｍｇの用量で投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、２８日サイクルの１日目及び１５日目に経口的に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、４週サイクルにおいて、３週間毎週経口的に投与され、その後１週の中断が続く。一部の実施態様において、エンチノスタットは、２８日サイクルの３日目及び１０日目に経口的に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日目、８日目、１５日目、２２日目及び２９日目に１日１回投与される。一部の実施態様において、エンチノスタット１０ｍｇ又は１５ｍｇが隔週に、又は１５ｍｇが２８日ごとに１日目、８日目及び１５日目に投与される。一部の実施態様において、エンチノスタットは、１日目及び８日目に、４ｍｇから８ｍｇの間の用量で経口投与される。一部の実施態様において、エンチノスタット５ｍｇが毎週約１回経口投与される。
【０４０４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＥＲ−２阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＨＥＲ−２阻害剤はトラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０４０５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＭＥＨＤ７９４５Ａ又はＣＯ−１６８６である。
【０４０６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、抗血管新生剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。一部の実施態様において、抗血管新生剤は多種キナーゼ標的剤である。一部の実施態様において、抗血管新生剤はベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３又はスニチニブである。
【０４０７】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１薬剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、抗ＰＤ−１薬剤はＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０４０８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＫＴ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＡＫＴ阻害剤はＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０４０９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＩＧＦＲ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＩＧＦＲ阻害剤はシクスツムマブ、ダロツズマブ、ＢＭＳ−７５４８０７又はＭＥＤＩ−５７３である。
【０４１０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＦＧＦＲ阻害剤との組合せで投与される。一部の実施態様において、ＦＧＦＲ阻害剤はＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、Ｅ−３８１０又はＡＺＤ４５４７である。
【０４１１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドキセタキセル又はシスプラチンとの組合せで投与される。
【０４１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための、なお他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０４１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のための天然生成物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
【０４１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との組合せにおける使用のためのアルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。
【０４１５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第２の抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）との組合せで癌を治療するために使用される。
【０４１６】
癌の治療又は予防のための、本明細書に記載されている方法及び組成物において使用することができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０４１７】
安定化微小管によりＧ２−Ｍ相において細胞を停止させることによって作用する抗癌剤の例としては、以下に限定されないが、以エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢ  Ｎ−オキシド、エポシロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロンなど）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、アセチルアセトン酸バナドセン、インダノシンエリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウムなどの、市場に出ている薬物及び開発中の薬物が挙げられる。
【０４１８】
一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ  １０４８と共投与される。
【０４１９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗催吐剤との組合せで使用されて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、抗癌剤（複数可）及び／又は放射線療法の使用に起因し得る吐き気又は催吐症を治療する。
【０４２０】
抗催吐剤としては、以下に限定されないが、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンなど、又はその他）、ドーパミンアンタゴニスト（以下に限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、以下に限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン）、カンナビノイド（以下に限定されないが、大麻、マリノール、ドロナビノールなど）、及びその他（以下に限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォールなど）が挙げられる。
【０４２１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、貧血の治療において有用な薬剤との組合せで使用される。こうした貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−αなど）である。
【０４２２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好中球減少症の治療において有用な薬剤との組合せで使用される。好中球減少症の治療において有用な薬剤の例としては、以下に限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子が挙げられる。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０４２３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドとしては、以下に限定されないが、ベタメサゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾールが挙げられる。
【０４２４】
一実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組合せで哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤとしては、以下に限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、コリンマグネシウムサリチレート、コリンサリチレート、マグネシウムサリチレート、ナトリウムサリチレート、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（以下に限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８など）が挙げられる。
【０４２５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０４２６】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）（又は放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ））との組合せで使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌及び他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は頸部の癌などの局在化固形腫瘍を治療するために使用することができる。それは、白血病及びリンパ腫（それぞれ、血液形成細胞及びリンパ系の癌）を治療するために使用することもできる。
【０４２７】
癌細胞への照射を送達するための技法は、腫瘍又は体腔に直接的に放射性インプラントを入れることである。これは、内部放射線療法（近接照射療法、間質性照射及び腔内照射は、内部放射線療法の種類である）と呼ばれる。内部放射線療法を使用して、照射用量は、小領域において濃縮され、患者は数日間病院に入院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸及び頸部の癌のために頻繁に使用される。
【０４２８】
「放射線療法」又は「電離放射線」という用語には、以下に限定されないがα、β及びγ照射並びに紫外光を含めて、照射の全ての形態が含まれる。
【０４２９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、乳癌のための少なくとも１つの追加の治療選択肢との組合せで乳癌の治療において使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラシリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＨＳＰ９０阻害剤を含めて、乳癌を治療するために使用される他の薬剤との組合せで、のいずれかが使用される。乳癌を治療するために使用される例示的な薬剤としては、以下に限定されないが、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エバロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組合せ、並びに本明細書に記載されている他のものが挙げられる。乳癌の治療のための、追加の非限定的な例示的薬剤は、本明細書において他所で提供されている。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は乳癌外科手術と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、乳癌外科手術は、腫瘍摘出手術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検又は腋窩リンパ節郭清を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は放射線療法と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、照射は、外部ビーム照射又は近接照射療法を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又はホルモン治療（即ち、ホルモンブロック治療）と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、ホルモン治療は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤又はフルベストラントの使用を含む。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又���その薬学的に許容される塩は、単独で又は卵巣を除去するための外科手術若しくは卵巣がエストロゲンを作製するのを止めるための薬物療法と組み合わせて使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又はトラスツズマブ、ラパチニブ若しくはベバシズマブと組み合わせて使用される。一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は乳癌再発を予防するための骨を作る薬物（例えば、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ｚｏｍｅｔａ））と組み合わせて使用される。
【０４３０】
キット／製造物品
本明細書に記載されている治療用途における使用のため、キット及び製造物品も本明細書に記載されている。こうしたキットは、キャリア、パッケージ、又はバイアル及びチューブなど１つ若しくは複数の容器を受けるために区画化された容器を含むことができ、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載されている方法において使用されるべき別々の要素の１つを含む。適当な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。容器は、例えばガラス又はプラスチックを含めて、任意の許容される材料から形成される。
【０４３１】
例えば、容器（複数可）は、本明細書に記載されている１つ又は複数の化合物を、任意選択により組成物中に又は本明細書に開示されている通りの別の薬剤との組合せで含むことができる。容器（複数可）は、任意選択により、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下注射針による穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい）。こうしたキットは、任意選択により、本明細書に記載されている方法におけるそれの使用に関する識別記載又はラベル又は説明書とともに化合物を含む。
【０４３２】
キットは、１つ又は複数の追加の容器を典型的に含み、各々が、商業的及び使用者の見地から、本明細書に記載されている化合物の使用に望ましい様々な材料（任意選択により濃縮形態における試薬及び／又は装置など）のうちの１つ又は複数を有する。こうした材料の非限定的な例としては、以下に限定されないが、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；含有物及び／又は使用説明書を列挙しているキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、並びに使用説明書を有する添付文書が挙げられる。説明書一式も典型的に含まれる。
【０４３３】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に関連させることができる。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字又は他の記号が容器自体に付着、成形又は刻印されている場合には容器上にあってよく、ラベルは、それが例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合には容器に関連させることができる。ラベルは、含有物が特定の治療用途のために使用されるべきであることを示すために使用することができる。ラベルは、本明細書に記載されている方法などにおける含有物の使用についての指示を示すこともできる。
【実施例】
【０４３４】
これらの実施例は例証の目的のみのために提供するものであり、本明細書に提供された特許請求の範囲を制限するものではない。
【０４３５】
中間体１  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
2017538727.tif 000132
工程１：  （Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2017538727.tif 000133
（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１２．５ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加し、得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで３時間かけて室温に徐々に昇温した。１０％クエン酸水溶液を加え、２つの層を分離した。有機層を洗浄（１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器上で濃縮して、標題化合物（３０ｇ、定量的）をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.17 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４３６】
工程２：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2017538727.tif 000134
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５３０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前の工程から３０ｇ）の混合物を終夜還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％クエン酸水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を洗浄（水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１４．３ｇ、２工程で６６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
【０４３７】
工程３：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩
2017538727.tif 000135
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、得られたピンク色溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを残留物に加えた。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（９．５ｇ、９７％）をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 9.35 (br s, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H).
【０４３８】
中間体２  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
2017538727.tif 000136
工程１：  （Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール
2017538727.tif 000137
ジメチルアミノピリジン（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１０．３ｇ、１３５．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３８．１ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に加えた。次いでトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。溶液を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３６．４ｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.21 (m, 15H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０４３９】
工程２：  （Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン
2017538727.tif 000138
トリフリン酸無水物（ＤＣＭ中１．０Ｍ、５１．８ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（１５．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２．８ｍＬ、１８８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで中間体１（７．９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで粗物質が得られ、これをさらに精製することなく次の工程のために直接使用した。
【０４４０】
工程３：  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
2017538727.tif 000139
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（１９．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ギ酸（１５１ｍＬ）及びジエチルエーテル（３８ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、得られた溶液を洗浄（飽和Ｋ２ＣＯ３、次いでブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：７酢酸エチル／ヘキサンから１０：７：２：１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン）により精製して、標題化合物（３．９ｇ、２工程で５１％）を暗オレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.38-4.32 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０４４１】
中間体３  （Ｒ）−２−（３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エタノール
2017538727.tif 000140
２−ブロモエタノール（１．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、中間体１（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜加熱した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０３ｍｇ、５７％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 5H), 2.30 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).
【０４４２】
中間体４：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2017538727.tif 000141
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2017538727.tif 000142
メタンスルホニルクロリド（３２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。得られた濁ったオレンジ色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×２）及び次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートが濃いオレンジ色の油として得られた。この材料をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０４４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
2017538727.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解させた。得られたオレンジ色の溶液を１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶媒の半分をロータリーエバポレーター上で除去した。得られた濃厚な油を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。混合ブライン層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。この水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート４２ｇが黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (dd, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０４４４】
工程３：３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩
2017538727.tif 000144
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１１１ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）及びメタノール（４５０ｍＬ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。反応物を終夜撹拌し（浴が終了すると室温まで昇温から）、次いで濃縮した。濃厚な油が得られるまで、残留水をメタノール（４００ｍＬ×３）とともにロータリーエバポレーター上で共沸除去した。この油を高真空下で固化して、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩２７ｇが吸湿性の白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (bs, 2H), 4.56 (dd, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.11 (m, 1H).
【０４４５】
工程４：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノール
2017538727.tif 000145
ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１０２ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を、３−（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６４０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。１０分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（１２．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで、層を分離した。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、淡黄色の油を与えた。減圧下での蒸留（ｂｐ：２トルで６８−７１℃）で、２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールが澄んだ油として得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.48 (dd, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.23 (dt, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.40 (t, 2H).
【０４４６】
注記：２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エタノールは、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することもできる［酢酸エチル／ヘキサン（１０：７）→酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン（１０：７：２：１）］。
【０４４７】
中間体５：１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン
2017538727.tif 000146
ｏ−キシレン（３００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（３０．０ｇ、１２７．１７ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２０．３２ｇ、１５２．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．８４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５．１５ｇ、２５４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１３時間窒素雰囲気下にて撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１５％のメタノール）によって精製することで、標題化合物（１６ｇ、４４％）が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 3H). LCMS: 288.0 [M+H]+.
【０４４８】
中間体６：３−ブロモ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000147
工程１：３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
2017538727.tif 000148
アセトニトリル（８５ｍＬ）中の６−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（８．５ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（６．８９ｇ、８９．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３１．８２ｇ、１７８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のＤＣＭ）によって精製することで、標題化合物（８ｇ、６７％）が明黄色の固体として得られた。
【０４４９】
工程２：３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
2017538727.tif 000149
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（８．０ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（５．５ｍＬ、５９．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮することでＭｅＯＨを除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することで、標題化合物（８ｇ、〜１００％）が明黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
【０４５０】
工程３：３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
2017538727.tif 000150
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（４．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、ピリジニウム４−トルエンスルホネート（２．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．６ｇ、７８．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３．５ｇ）が黄色の固体として得られた。
【０４５１】
工程４：３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オール
2017538727.tif 000151
トルエン（４０ｍＬ）中の粗３−ブロモ−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（４．０ｇ、〜６０％純度）の溶液に、−７８℃で、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２．２ｇ、３つの工程で３９％）が無色の油として得られた。
【０４５２】
工程５：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノール
2017538727.tif 000152
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、標題化合物（０．３２ｇ）が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４５３】
工程６：３−ブロモ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000153
トルエン（６ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェノール（０．３２ｇ）の溶液に、０℃で、濃ＨＣｌ（２００μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、標題化合物（６０ｍｇ、２つの工程で２３％）が茶色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58-6.43 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.12-2.72 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS: 448 [M+H]+.
【０４５４】
中間体７：４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド
2017538727.tif 000154
キシレン（５０ｍＬ）中の４−ヨードベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（Ｉ）（４１０ｍｇ）の混合物を、窒素でのパージ／排気サイクル（３回）によって脱ガスし、シールド管中にて２０時間１４０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈し、固体をセライトに通す濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（２．１ｇ、８２％）がオレンジ色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H).
【０４５５】
実施例１：  ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000155
工程１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
2017538727.tif 000156
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（９．７６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（９．４４ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．０１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／窒素サイクルで脱ガスした。得られた混合物を７０℃で終夜加熱し、室温に冷却させておき、水で希釈し、次いで、エーテルで抽出した（２×）。混合有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が淡黄色の固体（７．８ｇ、５６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
【０４５６】
工程２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン
2017538727.tif 000157
三臭化ホウ素（７．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（７．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に再冷却した。メタノールを混合物に慎重に添加し、反応物を室温に昇温させておいた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、標題化合物がオレンジ色の固体（７．２ｇ、定量）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
【０４５７】
工程３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
2017538727.tif 000158
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（７．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．３ｍＬ、１０２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、洗浄し（水及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（７．６ｇ、８１％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 1.94-1.67 (m, 3H), 1.66-1.44 (m, 3H).
【０４５８】
工程４：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
2017538727.tif 000159
ｓ−ブタノール（２１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（７．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（４．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で加熱した。ディーン・スタークトラップを使用して、溶媒の半分（１０ｍＬ）を３０分かけて回収し、反応物をさらに濃縮することなくさらに４時間還流で保持した。反応混合物を室温に冷却させておき、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を洗浄し（水及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１０．３ｇ、８５％）がトランス：シス異性体の３：１混合物として得られた。
【０４５９】
工程５：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000160
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン（１０．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１７．８ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、室温に昇温させておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（水及び次いでブライン）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を８０％の酢酸／水（１７５ｍＬ）中にて１００℃で３日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。得られた溶液を洗浄し（水、飽和ＮａＨＣＯ３及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５．４ｇ、６２％）がベージュ色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
【０４６０】
工程６：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000161
ＤＣＭ（４４ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（５．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５５１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、洗浄し（水及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５．１ｇ、８０％）がオフホワイト色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91-1.66 (m, 3H), 1.65-1.46 (m, 3H).
【０４６１】
工程７：（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2017538727.tif 000162
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体２（１０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びブチロニトリル（０．８ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱ガスした。反応混合物を１２５℃で２日間加熱し、室温に冷却させておき、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を洗浄し（３×水及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１６２ｍｇ、６２％）がベージュ色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.36-4.15 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.47 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 610.0 [M+H]+.
【０４６２】
工程８：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000163
８０％の酢酸／水（２ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（１６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３、水及び次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）によって精製することで、標題化合物が淡黄色の泡（８５ｍｇ、５８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54-6.47 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.36-4.16 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 526.0 [M+H]+.
【０４６３】
実施例２：  （３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000164
標題化合物を、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体３から、実施例１のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.37-4.14 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80-2.53 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H). LCMS: 512.0 [M+H]+.
【０４６４】
実施例３：  ３−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000165
工程１：２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
2017538727.tif 000166
ポリリン酸（４０ｍＬ）を７５℃に加熱し、次いで、１，４−ジメトキシベンゼン（１３．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）酢酸（１３．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、均質になるまでスパチュラで徹底的に混合し、７５℃で５時間加熱し、５０℃に冷却させておき、次いで、少量ずつの水の添加によってクエンチした。混合物を室温に氷／水浴で冷却し、より多くの水で希釈し、次いで、エーテルで抽出した（２×）。混合有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％の酢酸エチル）によって精製することで、標題化合物（１０．１ｇ、５３％）がオレンジ色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14-7.12 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
【０４６５】
工程２：３−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000167
標題化合物を、２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノンから、実施例１（工程２−６）のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 4H), 7.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.06 (2s, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.64-1.41 (m, 6H).
【０４６６】
工程３：（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2017538727.tif 000168
標題化合物を、３−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体２から、実施例１（工程７）のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 3H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.99 (2s, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.36-4.16 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 7H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: 736.1 [M+H]+.
【０４６７】
工程４：（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン
2017538727.tif 000169
（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン（２０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を、真空／窒素サイクル（３×）で脱ガスした。エチニルトリメチルシラン（９４ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトを酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を洗浄し（３×５０ｍＬの水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１７７ｍｇ、８４％）がオフホワイト色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (2s, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.36-4.16 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.85-3.64 (m, 3H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.64 (m, 7H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.21 (s, 9H). LCMS: 754.1 [M+H]+.
【０４６８】
工程５：（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−エチニル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン
2017538727.tif 000170
メタノール（２ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（１２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を洗浄し（水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、標題化合物（１０３ｍｇ、８９％）がオフホワイト色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-6.93 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.99 (2s, 1H), 5.51-5.43 (m, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.36-4.16 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.64 (m, 7H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 682.1 [M+H]+.
【０４６９】
工程６：３−（３−エチニル−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000171
標題化合物を、（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−エチニル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−（フルオロメチル）ピロリジンから、実施例１（工程２）のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.52-6.44 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 514.1 [M+H]+.
【０４７０】
実施例４：  ３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000172
工程１：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000173
標題化合物を、２−（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸から、実施例１のために概説されている手順に従って調製することで、純粋な生成物が明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 3H).
【０４７１】
工程２：３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000174
標題化合物を、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体４から、実施例１のために概説されている手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物が明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75-2.63 (m, 3H), 1.94 (s, 3H). LCMS: 482.2 [M+H]+.
【０４７２】
実施例５：  （３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000175
標題化合物を、２−（２−クロロ，３−フルオロフェニル）酢酸から、実施例４のために概説されている手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（水中４０−７０％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、生成物が明黄色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.34-7.07 (m, 4H), 6.85-6.71 (m, 3H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.62-6.49 (m, 2H), 5.84-5.65 (m, 1H), 4.57-4.34 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92-2.71 (m, 3H), 1.87 (s, 3H). LCMS: 498.2 [M+H]+.
【０４７３】
実施例６：  ３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000176
標題化合物を、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸から、実施例４のために概説されている手順に従って調製し、逆相ＨＰＬＣ（水中、４２−７２％のアセトニトリル／０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製することで、生成物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02-9.00 (m, 1H), 7.42-7.15 (m, 2H),7.14-6.77 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H), 5.78-5.56 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H),  3.86-3.84 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H). LCMS: 478.0 [M+H]+.
【０４７４】
実施例７：  ３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000177
標題化合物を、２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸から、実施例４のために概説されている手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物が明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01-9.00 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 2H), 7.14-6.93 (m, 2H), 6.83-6.66 (m, 3H), 6.60-6.39 (m, 3H), 5.85 (s, 0.33H), 5.59 (s, 0.67H), 4.58-4.37 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.74 (2s, 2H). LCMS: 478.3 [M+H]+.
【０４７５】
実施例８：  ２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000178
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、窒素雰囲気下にて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブライン（５ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって、続いて、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、標題化合物（５ｍｇ、７％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 524.3 [M+H]+.
【０４７６】
実施例９：  ２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000179
標題化合物を、中間体６及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、１−２８％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が明褐色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.61-6.43 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.81 (t,  J = 8.4 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.05 (s, 3H). LCMS: 524.2 [M+H]+.
【０４７７】
実施例１０：  Ｎ−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）アセトアミド
2017538727.tif 000180
標題化合物を、中間体６及び（３−アセトアミドフェニル）ボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、１２−４２％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 3H), 6.52-6.50 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 503.2 [M+H]+
【０４７８】
実施例１１：  Ｎ−（４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）アセトアミド
2017538727.tif 000181
標題化合物を、中間体６及び（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中３４−６４％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって、明褐色の固体として精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 3H), 6.53-6.41 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.57-4.38 (m, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.24-3.20 (m., 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). LCMS: 503.2 [M+H]+.
【０４７９】
実施例１２：  Ｎ−（３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
2017538727.tif 000182
標題化合物を、中間体６及び（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中１２−４２％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 711-7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.53-6.51 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 4H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 539.1 [M+H]+.
【０４８０】
実施例１３：  Ｎ−（４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
2017538727.tif 000183
標題化合物を、中間体６及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、１２−４２％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 4H), 6.82-6.79 (m, 3H), 6.54-6.47 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 539.1 [M+H]+.
【０４８１】
実施例１４：  ３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド
2017538727.tif 000184
標題化合物を、中間体６及び３−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、１２−４２％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.50 (m, 2H),5.89 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 47.2, 4.0 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.07 (s, 1H). LCMS: 489.2 [M+H]+.
【０４８２】
実施例１５：  ４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド
2017538727.tif 000185
標題化合物を、中間体６及び４−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、８−３８％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H),7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 489.2 [M+H]+.
【０４８３】
実施例１６：  ２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000186
標題化合物を、中間体６及び４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、８−３８％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって、黄色の固体として精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H),7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 3H), 6.51-6.49 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.05 (s, 3H). LCMS: 476.2 [M+H]+.
【０４８４】
実施例１７：  ２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000187
標題化合物を、中間体６及び３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、１２−４２％のアセトニトリル／０．２％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.58-4.57 (m, 3H), 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). LCMS : 476.2 [M+H]+.
【０４８５】
実施例１８：  ２−クロロ−４−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル
2017538727.tif 000188
標題化合物を、中間体６及び３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸から、実施例８のために概説されている手順に従って調製し、逆相クロマトグラフィー（水中、３８−６８％のアセトニトリル／０．２２５％のギ酸）によって精製することで、純粋な生成物が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.73 (m, 3H), 6.61-6.45 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). LCMS: 505.1 [M+H]+.
【０４８６】
実施例１９及び２０：  （Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000189
工程１：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
2017538727.tif 000190
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１７ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ溶液、３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、１，４−ジメトキシベンゼン（６．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アルミニウム（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた濃いオレンジ色の溶液を２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、所望の生成物（５．０ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
【０４８７】
工程２：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン
2017538727.tif 000191
乾燥−氷−アセトン浴中にて冷却されたＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した後に室温に昇温した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、固体を酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０）での濾過によって回収することで、所望の生成物（２．０ｇ、８６．９％）が得られた。
【０４８８】
工程３：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
2017538727.tif 000192
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（３．４６ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．３８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、所望の生成物（１．３ｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.96 - 1.38 (m, 6H).
【０４８９】
工程４：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
2017538727.tif 000193
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−フェニル）エタノン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、中間体７（０．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ベンゼン−ｓｅｃ−ブタノール（４：１）混合物中にて１６時間還流で加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、所望の生成物（０．９５ｇ、５３％）が得られた。ＬＣＭＳ：５６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程５：（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000194
２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−クロマン−４−オン（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化メチルマグネシウム（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を添加し、混合物を３時間０℃で撹拌し、次いで、室温で１６時間、撹拌させておいた。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を９０％のＡｃＯＨ−水（１０ｍＬ）中に溶解させ、９０℃で５時間加熱し、次いで、常温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物をＳＦＣによって精製することで、ラセミ化合物（０．０４ｇ、１４％）を得、これをキラルＳＦＣ（カラムＣｅｌ−１；ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）によってさらに分離することで、２つの光学異性体、第１の光学異性体：ＲＴ＝０．５１５分；及び第２の光学異性体：ＲＴ＝０．９３９分を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 5.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS: 482.2 [M+H]+.
【０４９１】
実施例２１及び２２：  （Ｒ）−及び（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000195
工程１：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール
2017538727.tif 000196
２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化エチルマグネシウム（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで、室温に昇温した。反応混合物を氷浴中で再冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（０．１８ｇ、７１．７％）及び４−エチル−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（０．０４ｇ、１２％）を得た。
【０４９２】
工程２：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000197
上記反応からの２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オールを、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、氷浴中で冷却した。この混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、室温に昇温させておき、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することで、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。
【０４９３】
工程３：（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000198
前の工程からの残留物を、実施例１（工程７−８）に記載されている通りに進めることでラセミ混合物（３８．７ｍｇ）を得、キラルＳＦＣ（カラム：ＡＩ；移動相：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％のＮＨ４ＯＨ）を使用して、これを２つの光学異性体；第１の光学異性体：ＲＴ＝１．１６５分、第２の光学異性体：１．７３５分にさらに分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.85 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.67 (ddd, J = 7.9, 2.4, 0.8 Hz, 2H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: 448.2 [M+H]+.
【０４９４】
実施例２３：  ４−エチル−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000199
実施例２１及び２２の工程１において単離された４−エチル−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オールを、実施例１に開示されている通りの手順に従って標題化合物へと進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 4H), 6.45 (dt, J = 23.0, 2.1 Hz, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 47.4, 5.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 476.2 [M+H]+.
【０４９５】
代替として、実施例２３を、下に記載されている通りでも調製した。
【０４９６】
工程１：４−エチル−６−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
2017538727.tif 000200
５００ｍＬのＲＢＦに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシフェニル）酢酸（１．４８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間室温で撹拌し、次いで、１−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−ヒドロキシ−フェニル］プロパン−１−オン（１．２５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、参考までにOrganic and Biomolecular Chemistry、2005 、3巻、# 2 263-273を参照されたい）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に３時間加熱した。この時、ＬＣ−ＭＳは出発物質が消費されていることを示した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物を、０−１００ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（０．４１０ｇ、３１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t, 3H).
【０４９７】
工程２：４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
2017538727.tif 000201
２５０ｍＬのＲＢＦに、４−エチル−６−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）クロメン−２−オン（０．４１０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２当量、２．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９ｍＬ）及び次いでヨードメタン（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで、６５℃に終夜加熱し、次いで、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗油状物を、０−１００％のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（０．３７ｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 3H).
【０４９８】
工程３：（Ｒ，Ｚ）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−２−エン−３−イル）−４−メトキシフェノール
2017538727.tif 000202
２５０ｍＬのオーブン乾燥丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）クロメン−２−オン（０．３７０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びトルエン（８．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却した。反応混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌させておいた。ロッシェル塩の飽和水溶液を使用して、反応物をクエンチした。混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質（０．３７３ｇ、１００％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９９】
２５０ｍＬの炎乾燥フラスコに、４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１．５７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オール（０．３７３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を最少量のＴＨＦ中に添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に終夜昇温した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカの短いカラムに通して精製することで、所望の生成物（０．３１０ｇ、５２．３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.47 - 7.22 (m, 5H), 7.14 - 6.64 (m, 9H), 6.59 - 6.23 (m, 2H), 5.45 - 5.22 (m, 1H), 5.02 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 18.9 Hz, 3H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０５００】
工程４：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000203
２−［（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）プロパ−１−エニル］−４−メトキシ−フェノール（０．３１０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＲＢＦに入れ、トルエンを添加した。この混合物に、ジオキサン（０．６２４ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、次いで、反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、次いで、０−１００％のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（０．２７０ｇ、９０．４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 6.61 (m, 16H), 5.82 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (q, 2H, DMSOにより不明確), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０１】
工程５：４−（４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノール
2017538727.tif 000204
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＲＢＦに添加した。次いで、パラジウム炭素（５４ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、エタノール（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加した。反応物を３時間加熱還流させ、次いで冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗物質を０−１００ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（０．１３４ｇ、６１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.77 - 6.56 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (q, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０２】
工程６：１−（２−（４−（４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン
2017538727.tif 000205
４−［４−エチル−６−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］フェノール（０．１３４ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＲＢＦに添加した。次いで、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（０．０５５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１０９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８２ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を次いで、室温に昇温させておき、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を０−１００％のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（９２ｍｇ、５３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.14 (m, 3H), 7.00 - 6.54 (m, 8H), 5.81 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.49 (q, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS: 504.6 [M+H]+.
【０５０３】
工程７：４−エチル−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール。
2017538727.tif 000206
標題化合物を、実施例１（工程２）に記載されている手順に従って調製することで、所望の生成物が得られた。
【０５０４】
実施例２４：  ３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸
2017538727.tif 000207
エタノール／水（２ｍＬ、１：１）中の３−（２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２０分間マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、所望の生成物（５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 3H), 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.02 (d, J = 1.1 Hz, 3H). LCMS: 490.2 [M+H]+.
【０５０５】
実施例２５：  ５−フルオロ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000208
工程１：２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−安息香酸
2017538727.tif 000209
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−１，４−ジメトキシベンゼン（２．５６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を滴下によりＮ２雰囲気下で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。反応物をゆっくり室温に昇温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗物質が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１０から１：５）によって精製することで、純粋なメチル２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾエート（２．２８ｇ、６５％の収率）が得られた。
【０５０６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾエート（２．２８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．６３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。得られた残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液のｐＨを２−３に、２ＭのＨＣｌ水溶液で調整した。水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機相を乾燥させ、エバポレートすることで、標題化合物（１．９ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.4 (s, 1H), 7.20〜7.13 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85〜6.81 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０５０７】
工程２：３−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
2017538727.tif 000210
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−安息香酸（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）及び数滴のＤＭＦを０℃で添加した。混合物反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗塩化２−フルオロ−３，６−ジメトキシベンゾイルが得られた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）アセテート（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．５ｍＬ）の１Ｍ溶液を−７８℃でＮ２雰囲気下にて滴下した。混合物反応物を１５分間撹拌した後、上記で調製された酸塩化物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を乾燥させ、濃縮することで粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）によって精製することで、標題化合物（２．７ｇ、８１％）が得られた。
【０５０８】
工程３：１−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン
2017538727.tif 000211
ＥｔＯＨ（２４ｍｌ）及び濃塩酸（６ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮することで粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１０から１：５）によって精製することで、標題化合物（１．３ｇ、５８％）が白色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.24〜7.09 (m, 5H), 6.88〜6.84 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
【０５０９】
工程４：１−（２−フルオロ−３，６−ジヒドロキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン
2017538727.tif 000212
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（６．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＢＢｒ３（１０ｍＬ）の溶液を−７８℃でＮ２雰囲気下にて滴下した。反応混合物を０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再び冷却した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下することで、反応物をクエンチした。反応混合物を室温に昇温し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を濃縮することで、粗生成物（５．５ｇ、１００％）が黄色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (br. s, 1H), 9.75 (br. s, 1H), 7.27〜7.22 (m, 2H), 7.17〜7.10 (m, 2H), 6.99〜6.92 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 1H), 6.60〜6.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H).
【０５１０】
工程５：１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
2017538727.tif 000213
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−３，６−ジヒドロキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）、続いてＰＰＴＳ（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１００から１：２０）によって精製することで、標題化合物（６ｇ、８２％）が黄色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.0 (s, 1H), 7.40〜7.34 (m, 1H), 7.18〜7.23 (m, 2H), 7.06〜7.01 (m, 2H), 6.73〜6.69 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 5.27〜6.25 (m, 1H), 4.31〜4.30 (s, 2H), 4.02〜3.95 (m, 1H), 3.63〜3.58 (m, 1H), 1.82〜1.54 (m, 6H).
【０５１１】
工程６：５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）クロマン−４−オン
2017538727.tif 000214
ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−ベンズアルデヒド（４．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．９２ｇ、６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．５１ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を濾過することで、粗生成物が黄色の固体として得られた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０から１：５）によってさらに精製することで、標題化合物（１．７ｇ、１７．５％）が黄色の固体として得られた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65〜7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58〜7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17〜7.11 (m, 4H), 7.05〜6.99 (dd, J = 9.0, 8.7 Hz, 2H), 6.92〜6.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.96〜5.90 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 5.43〜5.42 (m, 1H), 4.74〜4.58 (dd, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.85〜3.75 (m, 1H), 3.56〜3.53 (m, 1H), 1.85〜1.78 (m, 3H), 1.65〜1.53 (m,3H). LCMS: 563.1 [M+1]+.
【０５１２】
工程７：５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）クロマン−４−オール
2017538727.tif 000215
ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−クロマン−４−オン（４００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、塩化メチルマグネシウム（０．７１ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下により添加した。混合物を室温に４時間以内に昇温した。反応混合物を次いで氷浴中にて冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（３７４ｍｇ）が得られた。
【０５１３】
工程８：５−フルオロ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）クロマン−４−オール
2017538727.tif 000216
ブチロニトリル（１．０４ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−クロマン−４−オール（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、中間体４（４６．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３．２ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１．７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて１１５℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、濾過し、濃縮することで粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５１４】
工程９：５−フルオロ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000217
粗５−フルオロ−２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−クロマン−４−オール（６７．１ｍｇ）、水（１．０ｍＬ）及び酢酸（４．０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物に、希釈された重炭酸水素ナトリウム溶液及びＤＣＭを添加した。飽和炭酸ナトリウム溶液をｐＨ〜９まで添加した。有機層を分離した。水溶液をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１０．５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 4H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.38 (dd, J =8.7, 1.4 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 3H). LCMS: 482.2 [M+H]+.
【０５１５】
実施例２６：  ７−クロロ−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000218
アセトニトリル（１．４ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）中の２−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール塩酸塩（４６．５ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（４１．８ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。希釈重炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（３．５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.72 - 6.59 (m, 4H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 5H), 2.02 (s). LCMS: 496.2 [M+H]+.
【０５１６】
実施例２７：  ５−クロロ−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000219
工程１：５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール及び７−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000220
塩化スルフリル（２１７μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を１０分かけて、トルエン（３６ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（１．１６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号：１４４３９８４−６９−７、国際公開第２０１３０９０８３６号）及びピペリジン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、７５℃でアルゴン下にて滴下した。得られた混合物を７５℃で７２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中０％−２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。第１の溶出画分を濃縮することで、５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールが黄色の油（２３０ｍｇ、１８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.51 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
【０５１７】
カラムクロマトグラフィーからの第２の溶出ピークは、７−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オールとして、さらに黄色の油（１４９ｍｇ、１２％）として同定された。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
【０５１８】
工程２：５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000221
標題化合物を、５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（０．１当量のＰＰＴＳを使用する）から、実施例１（工程３）のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.13-6.96 (m, 5H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.12-1.83 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 3H).
【０５１９】
工程３：１−（２−｛４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジン
2017538727.tif 000222
標題化合物を、５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体４（２．０当量）から、実施例１（工程７）のために概説されている手順に従って、反応を１５０℃で１８時間実施して調製した。粗生成物を、０−３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これで、標題化合物が黄色の泡として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.9, 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 1.1, 5.7 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.10-1.70 (m, 9H). LCMS 582.3/584.3 [M+H]+.
【０５２０】
工程４：５−クロロ−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000223
標題化合物を、１−（２−｛４−［５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジンから、実施例１（工程８）のために概説されている手順に従って、及び反応を４０℃で１．５時間実施して調製した。Ｃ１８カートリッジ（アセトニトリル、水、ギ酸）を使用して、粗生成物を精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 3H), 5.82 (s, 1H,), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.06-2.87 (m, 3H), 2.27 (s, 3H). LCMS: 498.2 [M+H]+.
【０５２１】
実施例２８：  ７−クロロ−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000224
工程１：１−（２−｛４−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジン
2017538727.tif 000225
標題化合物を、７−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体４（２．０当量）から、実施例１（工程７）のために概説されている手順に従って調製した。粗生成物を、０−３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これで、標題化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.13-1.54 (m, 9H). LCMS: 582.3/584.3 [M+H]+.
【０５２２】
工程２：７−クロロ−２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000226
標題化合物を、１−（２−｛４−［７−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジンから、実施例１（工程８）のために概説されている手順に従って、及び反応を４０℃で１．５時間実施して調製した。Ｃ１８カートリッジ（アセトニトリル、水、ギ酸）を使用して、粗生成物を精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.74-6.70 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.02 (s, 3H). LCMS: 498.2 [M+H]+.
【０５２３】
実施例２９：  ２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，７−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000227
工程１：７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000228
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−ブロモコハク酸イミド（１．６３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてアルゴン下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（３．５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が黄色の油（７５０ｍｇ、１８％）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.59-7.55 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.04 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
【０５２４】
工程２：７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン
2017538727.tif 000229
標題化合物を、７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（０．１当量のＰＰＴを使用する）から、実施例１（工程３）のために概説されている手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 6H), 1.76-1.61 (m, 3H).
【０５２５】
工程３：１−（２−｛４−［７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジン
2017538727.tif 000230
標題化合物を、７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン及び中間体４から、実施例１（工程７）におけるものと同様の手順に従って調製した。粗生成物を、０−３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭから溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20-7.14 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.77 (d, J =2.5 Hz, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.14-1.83 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 3H). LCMS: 626.3/628.3 [M+H]+.
【０５２６】
工程４：３−フルオロメチル−１−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，７−ジメチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン
2017538727.tif 000231
１−（２−｛４−［７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジン（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／アルゴンサイクル（３×）で脱ガスした。アルゴン泡立てで前に脱ガスされた１，４−ジオキサン（４００ｕＬ）を反応物に添加し、混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させておき、固体をセライトに通す濾過によって除去し、セライトを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。混合濾液を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０％−５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２０ｍｇ、６９％）が黄色い油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 4H). LCMS: 562.3 [M+H]+.
【０５２７】
工程５：２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，７−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
2017538727.tif 000232
標題化合物を、３−フルオロメチル−１−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，７−ジメチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジンから、反応物を４０℃で１．５時間加熱する実施例１（工程８）のために概説されている手順に従って調製した。粗生成物を、ＤＣＭ中０−５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、ギ酸）によって精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.74-6.67 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). LCMS: 478.2 [M+H]+.
【０５２８】
実施例３０：  ２−｛４−［２−（３−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−カルボニトリル
2017538727.tif 000233
１−（２−｛４−［７−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル］−フェノキシ｝−エチル）−３−フルオロメチル−アゼチジン（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／アルゴンサイクル（３×）で脱ガスした。アルゴン泡立てで前に脱ガスされたＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させておき、固体をセライトに通す濾過によって除去し、セライトを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で連続して洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０％−５％のＭｅＯＨで及び次いでＣ１８カートリッジ（アセトニトリル、水、ギ酸）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーよって精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.06 (m, 4H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.71-6.68 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.75 (ddd, J = 7.8, 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H). LCMS: 489.3 [M+H]+.
【０５２９】
実施例３１：  ４−エチル−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
2017538727.tif 000234
工程１：２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）クロマン−４−オン
2017538727.tif 000235
２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、所望の生成物（０．８５ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：６３２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
工程２：４−エチル−２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
2017538727.tif 000236
２−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（０．５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、臭化エチルマグネシウム（２．６ｍＬ、３Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温に昇温させておき、終夜撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０５３１】
残留物を９０％のＡｃＯＨ−水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。残留物を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、所望の生成物（３．８ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 3H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 476.2 [M+H]+.
【０５３２】
実施例３２：  乳癌細胞ＥＲα高含有量蛍光画像化アッセイ（Ｆ１０）
１日目に、１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で３８４ウェルのポリ−リジンコーティング組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号Ｔ−３１０１−４）において、１０％のＦＢＳ（木炭ストリップ）、Ｌ−グルタミンを含有する５０ｕｌ／ウェルのＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）中に、ＭＣＦ７乳癌細胞を播種した。２日目に、化合物を２つの化合物供給源濃度：１００ｕＭ及び１ｕＭ（最終的に、２つの重複する滴定曲線を与えるため）で、Ｌａｂｃｙｔｅ低死容積プレートにおいて、１０ｕｌ／ウェルで、及び１０ｕｌのＤＭＳＯをバックフィルのための指定ウェルにおいて、及び５ｕＭのフルベストラント（コントロール化合物）を指定ウェルにおいて調製する。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを使用して、化合物及びコントロールを分注することで、前定義されている段階希釈（１．８×、１０ポイント、デュプリケートにて）を有する化合物、及び適切なバックフィル、及びコントロール化合物（移動された最終合計体積は４１７．５ｎｌであり、化合物分注体積は、２．５ｎｌから４１７．５ｎｌを範囲とする；０．８４％のＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）最終）を分注し、最終的に、０．０５ｎＭから８３５ｎＭの濃度範囲を生成した。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを使用して以下の通りに、固定及び透過処理を実施した。１６％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ番号１５７１０−Ｓ）１５ｕｌの添加によって、各ウェル中５０ｕｌの細胞培養培地に直接的に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６上のぜん動ポンプ５ｕｌカセットを使用して細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分インキュベートした。ウェル含有物を吸引し、０．５％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン、０．５％ｖ／ｖのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（抗体希釈バッファー）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）５０ｕｌ／ウェルを、各ウェルに添加した。試料を３０分間インキュベートした。ウェル含有物を吸引し、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄器及びディスペンサーを使用して以下の通りに、エストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の免疫蛍光染色を実施した。ウェル上清をウェルから吸引し、抗体希釈バッファー中の１：１０００に希釈された抗ＥＳＲ１  ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）２５ｕｌ／ウェルを分注した。試料を２時間室温でインキュベートした。試料を１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。１：１０００に希釈された二次抗体溶液（Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号Ａ２１２０２）２５ｕｌ／ウェル及び抗体希釈バッファー中に希釈されたＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １ｕｇ／ｍｌ）を各ウェル中に分注した。試料を２時間室温でインキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を使用して、試料を１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを実施した。両チャネルについて２５％標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」を設定する自動露出（ＤＭＳＯコントロールウェルに基づく）を使用する生物学的応用「コンパートメント分析」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを使用して、試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャネル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））を獲得した。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して、核領域（Ｃｉｒｃ）を定義した。核領域内のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ＿ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を細胞ごとのベースで測定し、全ての測定細胞にわたり平均した。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用し、ＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処置試料が使用されて、データ分析を実施して、ＥＳＲ１中の０％及び１００％変化を定義した。「ロバストフィット」方法を使用して、曲線の変曲点（ＥＣ５０）及び最大効果のプラトー（Ｓｉｎｆ）を定義した。
【０５３３】
本明細書に開示されている代表的化合物１−４８についての例示的生物学データは、表２ａに示されている：
表2a
2017538727.tif 000237
2017538727.tif 000238
【０５３４】
実施例３３：  Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
５％の木炭デキストラン処理ＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２の５０：５０フェノールレッド不含基礎培地からなるエストロゲン不含基礎培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間、Ｔ２２５におけるサブコンフルエントなＩｓｈｉｋａｗａ細胞をインキュベートする。細胞を翌日にＥＦＢＭ中にて透明な３８４ウェルプレートにおいて、１ｍＬ当たり２．５×１０５細胞、１ウェル当たり１６μＬ（１ウェル当たり４０００細胞）の濃度で平板培養する。各化合物の１２ポイント半対数希釈をＤＭＳＯ中で実施し、引き続いてＥＦＢＭ中で希釈する。細胞を平板培養した後直ちに、ＥＦＢＭ中に等体積の化合物を添加し、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％のホルマリンで固定し、ＰＢＳで濯ぐ。アルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム塩６水和物を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含有する溶液に添加し（１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）、ｐＨ９．０に調整する。基質溶液を細胞培養物に添加し（１ウェル当たり１６μＬ）、１−３０ｎＭの濃度範囲の１７β−エストラジオールで処理された細胞の４０５ｎｍ波長での光学濃度が１．０−１．２吸光度単位に達した時に、ＯＤ４０５をマルチウォールプレート分光光度計にて測定した。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞は、バックグラウンドコントロールとして働く。バックグラウンド減算試料におけるパーセント活性を以下の通りに測定する：％活性＝１７β−エストラジオール処理細胞のＯＤ４０５試料／ＯＤ４０５最大×１００。
【０５３５】
実施例３４：  卵巣癌細胞生存能力アッセイ
１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩに、ＢＧ−１細胞を希釈する。細胞懸濁液１６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１ポイント段階半対数希釈を細胞に１６μＬ中にて０．３−０．０００００３μＭを範囲とする最終濃度で添加する。５日から７日の化合物曝露後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）１６μＬを細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定する。細胞不含培地３２μＬに添加されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得る。各試料のパーセント生存能力を以下の通りに決定する：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存能力。
【０５３６】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含めて、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株における生存能力効果は、実施例３８と同様のアッセイにおいてプロファイリングすることができる。
【０５３７】
実施例３５：  細胞ウエスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ＥＲ−α
１０％の木炭ストリップＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中で、ＢＧ−１細胞を希釈する。細胞懸濁液１６マイクロリットルをポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１ポイント段階半対数希釈を細胞に１６μＬ中にて０．３−０．０００００３μＭを範囲とする最終濃度で添加する。化合物添加後４時間又は２４時間で、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中１０％のホルマリン）。固定に続いて、細胞をＰＢＳ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ中に浸透させ、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）でブロックする。ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％のツイーン２０中に１：１０００で希釈されたＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ウェルを次いで終夜４℃でインキュベートする。ツイーンを有するが抗体不含ブロッキングバッファーで処理されたウェルをバックグラウンドコントロールとして使用する。全てのウェルを０．１％のツイーン２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで、０．１％のツイーン２０及び０．０１％のＳＤＳを含有するＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中に希釈されたヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ  Ｉｎｃ．；１：１００００）及びＤＲＡＱ５  ＤＮＡ染料（２ｍＭのストックについては１：２０００）中で６０分間インキュベートする。細胞を次いで０．１％のツイーン２０／ＰＢＳ中で洗浄する（各々５０μｌ／ウェル、５’）。プレートをＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステム上で走査する。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネルにおける積分強度を測定して、それぞれＥＲ及びＤＮＡのレベルを決定する。パーセントＥＲレベルを以下の通りに決定する。
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
【０５３８】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含めて、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果は、実施例３９と同様のアッセイにおいてプロファイリングすることができる。
【０５３９】
本明細書に記載されている化合物を試験するために企図される他の癌細胞株としては、ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ陽性子宮頸部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）が挙げられる。
【０５４０】
実施例３６：  ＰＥＯ細胞生存能力アッセイ
ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４及びＰＥＯ−６卵巣癌細胞株を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で１ｍＬ当たり２０，０００細胞の濃度に調整した。細胞懸濁液（３２０細胞）１６マイクロリットルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞が付着するのを可能にした。翌日、各化合物の１０ポイント段階１：５希釈を細胞に１６μＬ中にて１−０．００００００５μＭを範囲とする最終濃度で添加した。７日の化合物曝露後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）１６μＬを細胞に添加し、各ウェルの相対発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞不含培地３２μＬに添加されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、バックグラウンド値を得た。各試料のパーセント生存能力を以下の通りに決定した。（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存能力。
【０５４１】
実施例３７：  ＰＥＯ  ＥＲウエスタン分析
５％のＣＳＳを有するＲＰＭＩ中にて４８時間、細胞を平板培養し、次いで、化合物で４時間又は２４時間処理した。Ｈａｌｔプロテアーゼ＆ホスファターゼ使い捨て阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ番号７８４４２）を含有する修飾放射性免疫沈降バッファー（ｍＲＩＰＡ；１０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％（ｖ／ｖ）のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコーレート、０．１％のＳＤＳ、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に、細胞を溶解した。清澄化溶解物の総タンパク質を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ  ＤＣタンパク質アッセイ）によって定量化した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ試料バッファー及び試料還元剤を溶解物に添加し、７０℃に１０分間加熱した。総細胞タンパク質１５ｕｇを、ＭＯＰＳ  ＳＤＳランニングバッファー中のＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％ビストリスゲルにおいて電気泳動的に分離し、次いで、移動バッファー中のニトロセルロース膜に、ＸＣｅｌｌ  ＩＩブロットモジュールを使用して移動した。膜をブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）中で３０分間室温でインキュベートし、その後、ＥＲアルファ（ＳＰ−１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ番号ＲＭ−９１０１）、ＥＲベータ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ番号５５１３）に対してウサギ抗体、又はアルファチューブリン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ番号Ｔ６１９９）に対してマウス抗体を用いる６０分のインキュベーションが続いた。ＩＲＤｙｅ（登録商標）コンジュゲート化ヤギ抗マウス又は抗ウサギＩｇＧ（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いるインキュベーションに続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）赤外イメージングシステムを使用して、タンパク質バンドを定量化した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して、ＥＲレベルを決定するためのデータのグラフ化を実施した。％ＥＲレベルを以下の通りに算出した。
％ＥＲ＝（試料ｂｋｇｒｄの蛍光ＥＲバンド／試料ｂｋｇｒｄの蛍光チューブリンバンド）／
（未処理細胞ｂｋｇｒｄの蛍光ＥＲバンド／未処理細胞ｂｋｇｒｄの蛍光チューブリン）
【０５４２】
実施例３８：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みした。１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で５％のＣＯ２、３７℃にて、ＭＣＦ−７細胞を成長させた。細胞をスピンダウンし、５０％のＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％のマトリゲル中に１×１０７細胞／ｍＬで再懸濁した。ＭＣＦ−７細胞を右側腹部上にペレット埋め込みの２−３日後に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週でモニタリングした。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達した時、動物をランダム化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日治療した。腫瘍体積及び体重を研究全体にわたって隔週でモニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５４３】
実施例３９：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を保有する雌性ｎｕ／ｎｕマウス（補足の１７−βエストラジオールペレットを用いる；０．７２ｍｇ；６０日の緩徐放出）を、経口経管栄養によってタモキシフェン（シトレート）で治療した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を毎週２回モニタリングした。腫瘍体積が依然として静止している著しい抗腫瘍縮小効果に続いて、明らかな腫瘍増殖が、およそ１００日の治療で最初に観察された。１２０日の治療で、タモキシフェン用量を増加させた。急速に成長する腫瘍をタモキシフェン抵抗性と見なし、新たな宿主動物中へのインビボ継代のために選択した。タモキシフェン抵抗性腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌性ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部に皮下埋め込みした（１７−βエストラジオールペレットを用いる（０．７２ｍｇ；６０日の緩徐放出））。継代された腫瘍を定常タモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を毎週モニタリングした。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に達した時、動物を治療群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）にランダム化し、タモキシフェン処置を終了した（タモキシフェンコントロールアームを除く）。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日治療した。腫瘍体積及び体重を研究の持続期間に毎週２回モニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５４４】
実施例４０：  卵巣癌モデル；異種移植アッセイ（ＢＧ−１）
時間放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌性ｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みする。１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含有する５０／５０のＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２中にて５％のＣＯ２、３７℃で、ＢＧ−１細胞を成長させる。注射前に、細胞をトリプシン処理し、５０％のＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２（血清不含）及び５０％のマトリゲル中に５×１０７細胞／ｍＬで懸濁させる。ＢＧ−１細胞をペレット埋め込みの２−３日後に右側腹部上に皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２５０ｍｍ３の平均体積に達した時、動物をランダム化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日治療する。腫瘍体積及び体重を研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取する。
【０５４５】
実施例４１：  子宮内膜癌モデル；異種移植アッセイ（ＥＣＣ−１）
１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸及び１００単位のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ（フェノールレッド、４．５ｇ／Ｌのグルコース及びＬ−グルタミン）中にて１０％のＣＯ２、３７℃で、ＥＣＣ−１細胞を成長させた。細胞をスピンダウンし、５０％のＤＭＥＭ（血清不含）及び５０％のマトリゲル（ＢＤ、高濃度）中に５×１０７細胞／ｍＬで再懸濁した。時間放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を雌性ｎｕ／ｎｕマウスに皮下埋め込みした。ＥＣＣ−１細胞をペレット埋め込みの２−３日後に右側腹部上に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積をモニタリングし、腫瘍が移植のための適当なサイズに達した時、それらを切除した。切除された腫瘍を小片（〜１００ｍｍ３）に切断し、２−３日間、エストラジオールペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を含有する雌性ｎｕ／ｎｕに段階的に移植した（１０Ｇのトロカール、右側腹部）。腫瘍体積（長さ×幅×幅／２）をモニタリングし、触診可能の腫瘍が観察された時、動物をランダム化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日、又は腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達するまで治療した（どちらか早く達したほう）。腫瘍体積及び体重を研究の全体にわたって隔週でモニタリングした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、それぞれ薬物動態学的及び薬力学的分析のために採取した。
【０５４６】
実施例４２：  未成熟子宮湿重量−アンタゴニストモード
雌性未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間治療した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口的に投与し、その後、１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口用量が続いた。第４日目に、投薬の２４時間後、血漿を薬物動態学的分析のために回収した。血漿回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮を除去及び秤量した。
【０５４７】
実施例４３：  未成熟子宮湿重量−アゴニストモード
雌性未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間治療した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口的に投与した。第４日目に、投薬の２４時間後、血漿を薬物動態学的分析のために回収した。血漿回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮を除去及び秤量した。
【０５４８】
実施例４４：  成体子宮湿重量−１０日
雌性ＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群分けした。群１を供給元（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で６０日齢に卵巣摘出し、研究を外科手術の２週後に開始したが、群２−８は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口的に投与した。第１０及び最終投薬の２時間後、心穿刺を実施し、血清を薬物動態学的及びエストラジオール分析のために回収した。血清回収に続いて直ちに、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去及び秤量した。１群当たり２匹の動物からの子宮及び卵巣を、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィン包埋、切片化、及びＨ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）について染色するために送付した。染色組織をラボラトリ内で分析し、次いで、有資格の病理学者によって読み取るために送付した。１群当たり４匹の動物からの子宮及び卵巣を転写分析のための液体Ｎ２中でフラッシュ凍結して、エストロゲン受容体によってモジュレートされた遺伝子の選択セットを検査した。
【０５４９】
実施例４５：  乳癌臨床治験
目的：この研究の目的は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の転移性乳癌の第一又は第二選択治療としての有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５５０】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５５１】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。
【０５５２】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５５３】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５５４】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５５５】
組み入れ基準：侵襲的乳癌、ステージＩＶ疾患の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２陰性乳癌；進行型又は転移性疾患のための最大１つまでの事前ホルモン治療；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５５６】
除外基準：ＨＥＲ２−陽性乳癌；転移性疾患のための事前化学療法レジメン；脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５５７】
実施例４６：  子宮内膜癌臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型又は転移性子宮内膜癌の治療における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５５８】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５５９】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。
【０５６０】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５６１】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５６２】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５６３】
組み入れ基準：進行型又は転移性子宮内膜癌の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５６４】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５６５】
実施例４７：  卵巣癌臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型卵巣癌の治療における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５６６】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５６７】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール
【０５６８】
副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５６９】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査（腫瘍マーカー、例えば、ＣＡ−１２５を含める）、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５７０】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５７１】
組み入れ基準：進行型卵巣癌の組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５７２】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５７３】
実施例４８：  ＥＲ陽性のＮＳＣＬＣ臨床治験
目的：この研究の目的は、進行型又は転移性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療における単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【０５７４】
介入：患者は、単一の薬剤として又は組合せで、１日当たり１回又は２回、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５７５】
評価項目：主要評価項目：腫瘍縮小効果及び／又は病勢コントロール。副次評価項目：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態学的特性、（ｃ）定義されている時点で完全若しくは部分奏功又は安定を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存期間、及び（ｅ）臨床応答の予測的なバイオマーカー。
【０５７６】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴ走査又はＭＲＩのいずれかで再評価して、治療が効いているのかどうか決定する。この研究への参加は、増悪又は許容されない毒性が生じるまで続く。
【０５７７】
適格性：１８歳以上である男性及び女性対象。
【０５７８】
組み入れ基準：進行型又は転移性ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの組織学的又は細胞学的に確認された診断；局所治療で以前に治療したことがない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されている通りの少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均寿命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前外科手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０５７９】
除外基準：脳転移の病歴又は存在；平行治験薬治療；事前の骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５８０】
実施例４９：  子宮内膜症臨床治験
目的：この研究の目的は、症状性の／重篤な子宮内膜症を有する患者の治療における、単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価すること。
【０５８１】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５８２】
評価項目：この研究の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに子宮内膜組織の収縮である。
【０５８３】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。
【０５８４】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５８５】
組み入れ基準：症状性子宮内膜症の診断；閉経前又は閉経期前後の状態；ＥＣＯＧ活動状態０−１；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０５８６】
除外基準：妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；平行治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；様々な医学的又は精神的疾病。
【０５８７】
実施例５０：  子宮平滑筋腫臨床治験
目的：この研究の目的は、症状性子宮平滑筋腫を有する患者の治療における、単一の薬剤としての又は組合せでの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を判定すること、化合物が単一の薬剤として又は組合せで引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集すること、及び単一の薬剤としての又は組合せでの化合物の薬物動態学的特性を評価すること。
【０５８８】
介入：患者は、１日当たり１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１−５０ｍｇ／ｋｇを投与される。
【０５８９】
評価項目：この研究の評価項目は、症状改善及び／又は疼痛軽減、並びに平滑筋腫の収縮である。
【０５９０】
詳細な記載：患者は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、経口的に１日１回又は２回、単一の薬剤として又は組合せで与えられる。各投薬サイクルより前に、身体検査、血液検査、及び任意の副作用の判定を実施する。
【０５９１】
適格性：１８歳以上である女性対象。
【０５９２】
組み入れ基準：症状性子宮平滑筋腫の診断；閉経前又は閉経期前後の状態；ＥＣＯＧ活動状態０−１；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常のＰＴ及びＰＴＴ；事前外科手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０５９３】
除外基準：妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌の治癒的に治療された上皮内癌腫を含めない、最近５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；平行治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０５９４】
実施例５１：  非経口薬学的組成物
注射による投与（皮下、静脈内）に適当な非経口薬学的組成物を調製するため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の水溶性化合物又はその薬学的に許容される塩１００ｍｇを、滅菌水中に溶解させ、次いで、０．９％の滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適当な投与単位形態に組み込む。
【０５９５】
別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１．２ｇ、酢酸ナトリウムバッファー溶液（０．４Ｍ）２．０ｍＬ、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｍ）（適当なｐＨになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬになるまで適量）の成分を混合して、注射可能な製剤を形成する。水を除く上記の成分の全てを混合し、必要ならば、わずかに加熱しながら撹拌する。充分な定量の水を次いで添加する。
【０５９６】
実施例５２：  経口溶液剤
経口送達のための薬学的組成物を調製するため、２０％のプロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加して、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０５９７】
実施例５３：  経口カプセル剤
経口送達のための薬学的組成物を調製するため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１０−１５００ｍｇをデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適当である硬ゼラチンカプセルなどの経口投与量単位に組み込む。
【０５９８】
別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩１０−１５００ｍｇを、サイズ４のカプセル又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又は硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０５９９】
実施例５４：  経口錠剤
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩４８重量％、微結晶性セルロース４５重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース５重量％、及びステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を２５０−５００ｍｇで維持する。
【０６００】
実施例５５：  局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールＵＳＰと混合する。得られたゲル混合物を次いで、局所投与に適当であるチューブなどの容器に組み込む。
【０６０１】
前述の発明は、理解の明瞭さの目的で、例示及び実施例を経て一部詳細に記載されてきたが、記載及び実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本明細書において引用されている全ての特許及び化学文献の開示は、それらの全内容が出典明示により明確に援用される。
【国際調査報告】
2017538727.tif 000250
2017538727.tif 000251