(57)【要約】  本発明は、室温で安定であり、ゆえに安定した薬剤を調製するのに有用である多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３０６３±２ｃｍ−１、１５７８±２ｃｍ−１、１４２３±２ｃｍ−１、１２０９±２ｃｍ−１、１１８７±２ｃｍ−１、１１６６±２ｃｍ−１、１１５０±２ｃｍ−１、９３０±２ｃｍ−１、８８３±２ｃｍ−１、７７０±２ｃｍ−１、３５６±２ｃｍ−１、３０４±２ｃｍ−１、１６７±２ｃｍ−１、１１９±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを示すことを特徴とする、多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）。
【請求項２】
以下のような格子定数を示すことを特徴とする、多形形態の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）。
【表１】
2017514842.tif 000014
【請求項３】
２％以下の他の形態の化合物を含む、請求項１または２に記載の多形形態の化合物１。
【請求項４】
０．１重量％以下の溶媒を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１。
【請求項５】
ａ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）を、アセトニトリル、アセトニトリル及び水の混合物またはメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンもしくはこれらの混合物などのケトン溶媒を含む溶媒中に懸濁し、この際、化合物１は、非晶質、多形形態２以外の結晶形態または形態２と１以上の他の多形形態との混合物であり；
ｂ．懸濁液を約１５〜２５℃の温度で１５〜３０日間撹拌し；さらに
ｃ．固体状の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を単離、乾燥する、
ことを有する、請求項１または２に記載の多形形態の化合物１の調製方法。
【請求項６】
段階（ａ）において、前記溶媒がアセトニトリルまたはアセトニトリル及び水の混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アセトニトリル、アセトニトリル及び水またはメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはこれらの混合物などのケトン溶媒から選択される溶媒における化合物１の飽和溶液を調製し；
前記飽和溶液に化合物１の多形形態２の結晶をまいて；結晶化を行い；さらに
化合物１の多形形態２の結晶を単離する、
ことを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１の調製方法。
【請求項８】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
多形形態２結晶をさらなる溶媒で洗浄し、乾燥することをさらに有する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記さらなる溶媒がメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはこれらの混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬に使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１。
【請求項１２】
喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｏｕｇｈ）、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が仲介する疾患（ＣＲＴＨ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）または症状の治療または予防に使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１。
【請求項１３】
喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｏｕｇｈ）、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が仲介する疾患（ＣＲＴＨ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）または症状の治療または予防方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１を投与することを有する、方法。
【請求項１４】
喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｏｕｇｈ）、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症から選択されるＣＲＴＨ２が仲介する疾患（ＣＲＴＨ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）または症状の治療または予防のための薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１の使用。
【請求項１５】
感染症、例えば、細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療に使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを有する、方法。
【請求項１７】
感染症、例えば、細菌、ウィルスまたは真菌感染症の治療のための薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１および薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤を含む薬剤または獣医用組成物。
【請求項１９】
ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる１以上の追加の活性薬剤を含む請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記追加の活性薬剤が、
他のＣＲＴＨ２レセプターアンタゴニスト
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール等のβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、またはテオフィリンおよびアミノフィリン等のメチルキサンチン、クロモグリク酸ナトリウム等の肥満細胞安定剤、またはチオトロピウム等のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、またはＨ４レセプターアンタゴニスト；
プロピルヘキセドリン  フェニレフリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ  ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等のα１およびα２アドレナリンレセプターアゴニスト；
ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１；
モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト；
ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド（ａｌｋｙｌｓｏｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８等のメトキシテトラヒドロピラン（ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ）、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０等のピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０等の２−シアノキノリン化合物、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５等のインドールおよびキノリン化合物等の、５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤などのロイコトリエン生合成阻害剤；
ロフルミラスト等のＰＤＥ４阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｐｈｏｓｐｈｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；
オマリズマブ等の抗−ＩｇＥ抗体治療薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）フシジン酸等の抗感染症薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）クロトリマゾール等の抗真菌薬；
タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合にはピメコロリムス、またはあるいはＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート等の免疫抑制剤；
Ｇｒａｚａｘ等のアレルゲン免疫療法剤を含む免疫療法剤；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン  フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）およびインターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦ等のＴｈ１サイトカイン反応を促進するフルチカゾンフランカルボン酸エステル（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）薬等のコルチコステロイド；
ＤＰアンタゴニスト等の他のレセプターで作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；
ＴＮＦα変換酵素（ＴＮＦa  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）（ＴＡＣＥ）の阻害剤  抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン等のフェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）、フェニルブタゾン等のピラゾロン（ｐｙｒａｚｏｌｏｎｅｓ）、アスピリン等のサリシレート類（ｓａｌｉｃｉｌａｔｅｓ）などの非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ｎｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ（ｆｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）およびエトリコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤、低用量（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）メトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤等のサイトカイン生産を調節する薬；
Ｔｈ２サイトカインに対する遮断モノクローナル抗体（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）および可溶性レセプター等のＴｈ２サイトカイン  ＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬；
ロシグリタゾン等のＰＰＡＲ−γアゴニスト；または
シナジス（パリビズマブ）等の抗−ＲＳＶ抗体および将来ライノウイルス感染症の治療に使用される可能性のある薬剤、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βまたは他のインターフェロンとの組み合わせ、
から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記追加の活性薬剤がモンテルカストである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態および薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤を組み合わせる（ｂｒｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことを有する、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の薬剤または獣医用組成物の調製方法。
【請求項２３】
ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２作用によって仲介される疾患または症状の治療に同時に、別にまたは逐次使用される混合製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１および請求項２０に列挙された１以上の薬剤を含む製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）。
【請求項２４】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰレセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる追加の活性薬剤をさらに含む、請求項１４または請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記追加の活性薬剤が、請求項２０に列挙された薬剤の一つである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載の多形形態の化合物１を含む第１の容器；および
（ｂ）ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストによって仲介される疾患および症状の治療に使用できる追加の薬剤を含み、この際、前記追加の活性薬剤が請求項２０に列挙された薬剤から選択される、第２の容器、
を有する、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患または症状の治療のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤として有用である新規な多形形態の化合物に、この多形体を調製する方法、これを含む組成物ならびに喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患ならびにプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または好酸球、好塩基球及びＴｈ２リンパ球等の細胞のＣＲＴＨ２レセプターで作用する他のアゴニストによって仲介される他の炎症性疾患の治療および予防におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２は、局所的な組織損傷、正常な刺激もしくはホルモン刺激に応答してまたは細胞活性化経路を介して細胞によって合成される化学伝達物質の一種である、エイコサノイドである。エイコサノイドは、体中の広範な組織の特定の細胞表面レセプターに結合して、これらの組織内で様々な作用を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって産生されることが知られており、抗原をチャレンジされた喘息患者の気道で高濃度で検出された（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８６），  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１５：  ８００−８０４）。ＰＧＤ２の気道への点滴注入により、気管支収縮を含む喘息反応の多くの特徴が誘発され得る（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８４）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３１１：  ２０９−２１３；  Ｓａｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  Ｔｈｏｒａｘ  ５２：  ５１３−５１８）  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  （Ｅｍｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８９）  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ６７：  ９５９−９６２）。
【０００３】
体外から投与されたＰＧＤ２が炎症反応を誘導する可能性が、抗原に応答して過渡の好酸球性肺炎症およびＴｈ２サイトカイン産生を示すヒトＰＧＤ２シンターゼを過剰発現する形質転換マウスを用いることによって確認された（Ｆｕｊｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８：  ４４３−４４９）。
【０００４】
発見されたＰＧＤ２に特異的な最初のレセプターは、細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇に関連するＤＰレセプターであった。しかしながら、ＰＧＤ２は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球及び好塩基球によって発現するＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質レセプター−同族分子（ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  ｃｅｌｌｓ））と称されるＧタンパク質結合レセプターとの相互作用による炎症促進活性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の多くを媒介すると考えられる（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９３：  ２５５−２６１、およびＥＰ  ０８５１０３０およびＥＰ−Ａ−１２１１５１３およびＢａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＰ−Ａ−１１７０５９４）。選択的ＣＲＴＨ２アゴニストである１３，１４  ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（１３，１４  ｄｉｈｙｄｒｏ−１５−ｋｅｔｏ−ＰＧＤ２）（ＤＫ−ＰＧＤ２）及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２（１５Ｒ−ｍｅｔｈｙｌ−ＰＧＤ２）がこの反応を誘導し、ＰＧＤ２の作用が抗ＣＲＴＨ２抗体によって遮断されるため、Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化へのＰＧＤ２の作用がＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかであると思われる（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｍｏｎｎｅｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３０４：  ３４９−３５５）。これに対して、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の遊走を促進しない（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｇｅｒｖａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １０８：  ９８２−９８８）。これらの証拠により、ＣＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２をアンタゴニスト化することは、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのＴｈ２依存性アレルギー疾患の炎症成分を処置するための魅力的なアプローチである。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−１１７０５９４は、全てがＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２または他のアゴニストの作用によって仲介される、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再かん流傷害及び数多くの炎症症状の処置に使用される化合物を同定するのに使用できる方法を示唆する。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−１１７０５９４の公開以降、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する化合物に関して非常に多くの公報が存在する。
【０００７】
我々の先願である、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４２６０、ＷＯ２００６／０９５１８３及びＷＯ２００８／０１２５１１では、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２のアンタゴニストである化合物が開示される。これらの化合物は、１以上のさらなる置換基で置換されてもよいＣＨ２−アリール基で３位を置換されたインドール−１−酢酸（ｉｎｄｏｌｅ−１−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体である。上記公報に記載される化合物は、ＣＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２のインビトロでの強力なアンタゴニストである。
【０００８】
我々の先願であるＷＯ２００９／０９０４１４は、ＷＯ２００８／０１２５１１の化合物のピリジルアナログである。驚くべきことに、特定のピリジル位置異性体およびこの置換体により、有効性と薬物速度論的特性との最適なバランスがとれることが分かった。詳細には、ピリジン−３−イル位置異性体の２位にフェニルスルホニル置換基を導入することによって、インビトロでの機能性アッセイでの良好な有効性およびインビボでの良好な薬物動態を併せ持つ化合物が得られることが見出された。
【０００９】
ＷＯ２００９／０９０４１４に記載される化合物は、予想通り、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患及び症状の治療に有用である。これらの化合物の一つである、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）が特に有用である。
【００１０】
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の合成方法はＷＯ２００９／０９０４１４に記載されているが、本発明者らは、この方法によって製造される化合物のバッチが非晶質であることを見出した。
【００１１】
したがって、本発明者らは化合物１の結晶形態を開発することを試みた。結晶形態は、しばしば、非晶質形態より安定であるため、非晶質形態は時間がたつと自然に結晶形態に変換される可能性がある。異なる形態の化合物は薬物速度論的特性が異なるため、薬学的に活性のある化合物の場合には、これは明らかに問題である。
【００１２】
本発明者らはまた、化合物１の非溶媒和（ｎｏｎ−ｓｏｌｖａｔｅｄ）形態の結晶形態を調製しようとした。水和物が通常他の溶媒和物より好ましいものの、多くの溶媒和物が周囲温度で熱力学的に不安定であるため、非溶媒和（ｎｏｎ−ｓｏｌｖａｔｅｄ）形態が多くの場合薬剤の組成物の調製により適切である。
【００１３】
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸が互変的（ｅｎａｎｔｉｏｔｒｏｐｉｃ）であり、ゆえに、安定した多形形態の化合物が温度に依存することが本発明者らによって見出された。本発明者らは、この化合物の３種の異なる多形形態を発見した：正確な転移温度は決定しにくいものの、高温で熱力学的に安定である、形態１と称される第１の形態；約６０〜６５℃までの温度で熱力学的に安定である、（形態２と称される）第２の形態；ならびに形態２及び形態１の安定性範囲の間で安定である、第３の形態（形態３）。
【００１４】
ゆえに、第２の多形形態は、室温および薬剤が貯蔵される可能性のあるすべての温度で安定であるため、化合物１の最も好ましい形態である。
【００１５】
したがって、本発明の第一の態様では、３０６３±２ｃｍ−１、１５７８±２ｃｍ−１、１４２３±２ｃｍ−１、１２０９±２ｃｍ−１、１１８７±２ｃｍ−１、１１６６±２ｃｍ−１、１１５０±２ｃｍ−１、９３０±２ｃｍ−１、８８３±２ｃｍ−１、７７０±２ｃｍ−１、３５６±２ｃｍ−１、３０４±２ｃｍ−１、１６７±２ｃｍ−１、１１９±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを示すことを特徴とする、多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（［５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（｛２−［（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌ−１−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）。
【００１６】
化合物１の多形形態２に関する完全なラマンスペクトルは、３０８３±２ｃｍ−１３０６３±２ｃｍ−１、２９４１±２ｃｍ−１、２９１９±２ｃｍ−１、１６２９±２ｃｍ−１、１５８９±２ｃｍ−１、１５７８±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１４６１±２ｃｍ−１、１４２３±２ｃｍ−１、１３８５±２ｃｍ−１、１３５６±２ｃｍ−１、１３０１±２ｃｍ−１、１２０９±２ｃｍ−１、１１８７±２ｃｍ−１、１１６６±２ｃｍ−１、１１５０±２ｃｍ−１、１１３０±２ｃｍ−１、１０９４±２ｃｍ−１、１０５６±２ｃｍ−１、１０２４±２ｃｍ−１、９３０±２ｃｍ−１、９０４±２ｃｍ−１、８８３±２ｃｍ−１、８４１±２ｃｍ−１、８３２±２ｃｍ−１、７７０±２ｃｍ−１、７１７±２ｃｍ−１、６５５±２ｃｍ−１、６３０±２ｃｍ−１、５７０±２ｃｍ−１、４４１±２ｃｍ−１、３５６±２ｃｍ−１、３０４±２ｃｍ−１、２７９±２ｃｍ−１、１６７±２ｃｍ−１、１１９±２ｃｍ−１に特徴的なピークを示す；
この際、下線がひかれたシグナルは、少なくとも２ｃｍ−１ほど化合物１の他の多形形態のシグナルとは異なるものである。
【００１７】
形態２のパターンは指標付けに成功し、格子は三斜晶系であることが判明した。
【００１８】
本発明の第二の態様では、以下のような格子定数を示すことを特徴とする、多形形態の  ［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（［５−ｆｌｕｏｒｏ−３−（｛２−［（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌ−１−ｙｌ］−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）が提供される。
【００１９】
【表１】
2017514842.tif 000002
【００２０】
この多形形態（形態２として知られている）は、室温で熱力学的に安定であり、ゆえに、この結晶形態の化合物は薬剤が貯蔵される可能性のある温度で他の多形形態に自然に変換されないであろうため、薬剤組成物の調製に特に有用である。
【００２１】
多形形態２は、示差走査熱量測定によって測定される際に１９６℃で溶融シグナルを示し、約６０〜６５℃までの温度で安定である。この温度を超える場合には、形態３が熱力学的により安定な形態であり、形態１は非常に高い温度で熱力学的に安定であるが、化合物１の異なる形態の混合物を用いた懸濁平衡実験（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を用いて測定を一般的に行うため、形態２及び形態３の間の転移温度を測定することは困難であり、さらに、この実験では、化合物１が転移温度に達する前に分解するようにみえる。
【００２２】
適切には、化合物１の多形形態２が純粋であるまたは実質的に純粋である。ゆえに、化合物１の多形形態２は、一般的に１０％以下の他の形態の化合物１を含み、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下および最も好ましくは１％以下の他の形態の化合物１を含む。他の形態の化合物１は、非晶質形態または形態１もしくは３でありえる。
【００２３】
また、化合物１の多形形態２は他の不純物、例えば、少量の溶媒を実質的に含まないことが好ましい。したがって、適切には、化合物１の多形形態２は、１重量％以下の溶媒（例えば、アセトニトリル、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン）を含む。より適切には、化合物１の多形形態２は、０．５重量％以下、好ましくは０．２重量％以下およびより好ましくは０．１重量％以下の溶媒を含む。
【００２４】
化合物１の調製方法は、ＷＯ  ２００９／０９０４１４に記載される。しかしながら、すでに述べているように、記載された方法では、非晶質形態の化合物が得られると思われる。この産物を再結晶化することによって、多形形態１が得られる。
【００２５】
多形形態２は、アセトニトリル、アセトニトリル及び水の混合物またはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンもしくはこれらの混合物場等のケトン溶媒中で室温で長期間、例えば、１５〜３０日間、相平衡（ｐｈａｓｅ  ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ）することによって、ＷＯ  ２００９／０９０４１４に記載される産物または化合物１の多形体１もしくは３から調製されてもよい。
【００２６】
したがって、本発明のさらなる態様では、
ａ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）を、アセトニトリル、アセトニトリル及び水の混合物またはメチルイソブチルケトンもしくはメチルエチルケトン等のケトン溶媒を含む溶媒中に懸濁し、この際、化合物１は、非晶質、多形形態２以外の結晶形態または形態２と１以上の他の多形形態との混合物であり；
ｂ．懸濁液を約１５〜２５℃の温度で１５〜３０日間撹拌し；さらに
ｃ．結晶性［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸を単離、乾燥する、
ことを有する、上記したような［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２の調製方法が提供される。
【００２７】
この方法を実施した後は、産物は多形形態２をとっていることがわかる。
【００２８】
本方法に使用される出発化合物１は、非晶質材料、多形形態１、多形形態３、これらのいずれかの混合物または多形形態２と上記の１以上との混合物であってもよい。本方法は、非晶質材料、例えば、ＷＯ  ２００９／０９０４１４に記載の方法から得られる材料から出発すると特に有用である。他の特に有用な実施形態では、出発材料は、化合物１の多形形態２及び３の混合物である。
【００２９】
相平衡（ｐｈａｓｅ  ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ）は、具体的には、約１５〜２０日、例えば、１７日にわたって行われる。
【００３０】
上述したように、相平衡は、アセトニトリル、アセトニトリル及び水の混合物またはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンもしくはこれらの混合物などのケトン溶媒中に実施され得る。しかしながら、場合によっては、例えば、出発材料が非晶質形態の化合物１でありかつメチルエチルケトンを溶媒として使用する場合には、多形形態２が形態３と称される他の多形形態との混合物で得られる。
【００３１】
したがって、一実施形態では、出発材料が非晶質形態の化合物１であり、本方法がアセトニトリル、必要であれば水との混合物中で実施される。
【００３２】
しかしながら、多形形態２及び３の混合物は、これから相平衡方法によって多形形態２を得るための良好な出発材料であるため、有用な産物である。したがって、さらなる実施形態では、上記方法の出発材料は化合物１の多形形態２及び３の混合物である。
【００３３】
アセトニトリル、アセトニトリル及び水またはケトン、例えば、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンまたはこれらの混合物から選択される溶媒における化合物１の飽和溶液を調製し；
前記飽和溶液に化合物１の多形形態２の結晶をまいて（ｓｅｅｄ）；結晶化を行い；さらに
化合物１の多形形態２の結晶を単離する、
ことを有する、より大量で実質的に純粋な多形形態２を得るための別な方法が開発された。
【００３４】
一実施形態では、前記溶媒はアセトニトリルまたはアセトニトリル及び水の混合物であり、前記方法は溶媒がアセトニトリルである場合に特に良好である。飽和溶液は、出発材料を溶媒に懸濁した後、懸濁液を約５５〜８０℃、具体的には約６０℃の高温に加熱して、化合物１の溶液を得ることによって、調製してもよい。好ましくは、前記溶液を、上記高温に少なくとも３分間、例えば、３〜１５分間、より一般的には約４〜１０分間および具体的には約５分間維持した後、約４５〜５０℃の温度まで冷却してもよい。最も適切には、懸濁液を約６０℃に加熱して、上記温度で約５分間維持した後、得られた溶液を４８〜５０℃、一般的には約４９℃にまで冷却し、この際、冷却は具体的には約１０Ｋ／ｈで行われる。固体がこの冷却段階中に溶液から沈殿する場合には、溶液を高温（一般的には約６０℃）に再加熱した後、もう一度冷却してもよい。
【００３５】
まくこと（ｓｅｅｄｉｎｇ）は、結晶を直接溶液中に添加することを有しても、またはアセトニトリルにおける化合物１の前飽和溶液（ｐｒｅ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）における、約１．５〜５重量％、より具体的には約２．５重量％の多形形態２のシード結晶（ｓｅｅｄ  ｃｒｙｓｔａｌ）を含むシード懸濁液（ｓｅｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を調製し、さらにこの懸濁液を化合物１の溶液に添加し、４５〜５０℃、より具体的には４８〜５０℃でおよび特に約４９℃の温度で１〜５時間撹拌してもよい。
【００３６】
まいた後、懸濁液を温度を下げて、結晶化を行う。例えば、懸濁液の最終温度を、５〜２５℃、より具体的には１０〜２５℃に到達させてもよい。
【００３７】
冷却は段階的に行ってもよく、例えば、一実施形態では、懸濁液を、約４〜１２時間、例えば、６〜１０時間および具体的には約８時間にわたって３０〜４０℃にまで冷却してもよい。具体的には、上記冷却を続けて、懸濁液をさらに約３〜７時間、特に約５時間にわたって室温（１５〜２５℃、特に約２０℃）に到達させる。次に、室温で、さらに６〜１４時間、より一般的には８〜１２時間およびもっとも適切には約１０時間、撹拌し続けてもよい。
【００３８】
また、溶液を、例えば、約１：２  ｗ／ｖ  化合物１：溶媒にまで濃縮することによって、結晶化を補助してもよい。これは、所望の溶媒容積が得られるまで減圧下（例えば、＜１００ｍｂａｒ）で溶媒を除去することによって達成できる。
【００３９】
次に、化合物１、多形形態２の結晶を、濾過によって単離し、約２０〜４５°の温度で乾燥してもよい。
【００４０】
アセトニトリルを上記方法のいずれかで溶媒として使用する場合には、乾燥段階で除去することが困難である場合がある。したがって、いずれかまたは双方の方法は、多形形態２の結晶をさらなる溶媒で洗浄し、乾燥することをさらに有してもよい。メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物などのケトン溶媒が洗浄段階に使用される特に適切なさらなる溶媒である。
【００４１】
上記洗浄段階は：
上記方法から得られる多形形態２にさらなる溶媒を添加して、懸濁液またはスラリーを得；
溶媒を蒸発させ；さらに
生成物を乾燥する、
ことを有してもよい。
【００４２】
上記洗浄段階は、数回、例えば、１、２または３回繰り返してもよい。メチルエチルケトンを洗浄段階のさらなる溶媒として使用する場合には、結晶をＭＥＫに約５００〜６００ｇ／Ｌの濃度で懸濁してもよい。具体的には、ＭＥＫを室温（約１５〜２５℃）で約８０〜１２０ｍｂａｒ、具体的には１００ｍｂａｒの圧力で懸濁液から蒸発させる。室温で真空中で（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）乾燥を行ってもよい。
【００４３】
別の実施形態では、溶媒を、ホットスラリー法（ｈｏｔ  ｓｌｕｒｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて結晶化工程の多形形態２産物から除去してもよい。このような方法では、多形形態２結晶産物を、高温、例えば、４５〜５５℃、具体的には約５０℃でさらなる溶媒を用いてスラリー条件下で撹拌してもよい。この実施形態では、さらなる溶媒は上記したのと同様であってもよく、メチルイソブチルケトンが特に適切である。
【００４４】
さらなる溶媒に対する多形形態２の割合は、１：２〜１：２０  ｗ／ｖ、より一般的には１：２〜約１：１０  ｗ／ｖであってもよい。さらにより適切には、さらなる溶媒に対する多形形態２の割合は、約１：３〜１：５  ｗ／ｖである。
【００４５】
ＷＯ  ２００９／０９０４１４に記載されるように、化合物１はＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有し、ゆえに、ＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２に結合する他のアゴニストによって仲介される症状の処置に有用である。
【００４６】
ゆえに、本発明のさらなる態様では、特にアレルギー疾患、喘息症状および炎症疾患、例えば、喘息、喘息悪化、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、好酸球性咳、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性大腸炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高ＩｇＥ症候群、線維症、チャーグ・ストラウス症候群および多発性硬化症、の治療または予防における、医薬に使用される上記したような５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２が提供される。
【００４７】
上記化合物はまた、感染症の治療に使用される。
【００４８】
「喘息」ということばは、すべてのタイプの喘息、例えば、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、好酸球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、Ｔｈ２依存性喘息、非Ｔｈ２依存性喘息及びアスピリン誘導性喘息を包含する。一実施形態では、喘息はアレルギー性喘息であり、他の実施形態では喘息は好酸球性喘息である。
【００４９】
「喘息悪化」は、ウィルス感染、特に呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）またはライノウィルスによる感染によって誘導される憎悪を包含する。
【００５０】
アレルギー性鼻炎は、通年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎双方を包含する。
【００５１】
「結膜炎」は、特に、アレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎を包含する。
【００５２】
「感染」は、細菌、ウィルスまたは真菌感染を包含する。感染は、アトピー性であるまたはアトピー性になる危険がある患者で起こる場合があり、例えば、特に喘息患者における、ライノウィルス、インフルエンザまたはＲＳＶ感染がありうる。または、感染は、細菌感染、例えば、特にアトピー性皮膚炎を患っている患者における、黄色ブドウ球菌感染がありうる。
【００５３】
「線維症」ということばは、特に、Ｔｈ２免疫応答によって生じる／悪化する線維症、例えば、特発性肺線維症、強皮症及び肥厚性瘢痕を包含する。
【００５４】
化合物１の多形体２はまた、他のＰＧＤ２が仲介する疾患の治療に使用されてもよい。ＰＧＤ２によって仲介される疾患としては、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｕｓ）、乾癬、座瘡、同種移植の拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎及び変形性関節症等の自己免疫疾患がある。
【００５５】
本発明はさらに、有効量の上記した化合物１の多形形態２を治療が必要な患者に投与することを有する、上記したものから選択される疾患または症状の治療または予防方法を提供する。
【００５６】
上記患者は、哺乳動物、例えば、ヒトであろう。
【００５７】
また、上記したものから選択される疾患または症状の治療または予防のための薬剤の調製における上記した化合物１の多形形態２の使用が提供される。
【００５８】
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２は、治療が必要な疾患または症状によって適切なように処方される必要がある。
【００５９】
したがって、本発明のさらなる態様では、上記した［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２と、薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤とを含む薬剤または獣医用組成物が提供される。治療または予防される疾患または症状に適切であるまたは良さそうであると考えられるような、他の活性材料が存在してもよい。
【００６０】
賦形剤、または、１を超えて存在する場合には、各賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、投与されるもの（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に有害でないという点で許容される必要がある。
【００６１】
製剤は、経口（粘性のある経口製剤を含む）、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼剤、口腔及び舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適切なものを包含し、薬剤の分野で既知の方法によって調製されてもよい。
【００６２】
投与経路は治療される症状によって異なるであろうが、好ましい組成物は、経口、経鼻、気管支または局所投与用に処方される。
【００６３】
本組成物は、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２を賦形剤と組み合わせる（ｂｒｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことによって調製されうる。通常、製剤は、活性薬剤を液状担体もしくは微粉化した固体担体または双方と均一にかつよく合わせた後、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸の多形形態２を薬学的にまたは獣医学的に許容できる賦形剤と併用して（ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）または組み合わせて（ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）なる薬剤組成物の調製方法にまで拡張する。
【００６４】
本発明の経口投与用の製剤は、各々が所定量の化合物１の多形体２を含むカプセル、サシェ、錠剤、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）またはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）等の別々の投与単位として；粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体における活性薬剤の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして；あるいはシロップまたはエリキリル剤として；あるいはボーラスなどとして提示されてもよい。
【００６５】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤、カプセル、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）を含む製剤など）に関して、「許容できる担体」ということばは、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びスターチ等；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；ポロキサマー、ポリソルベート、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）及びラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤／界面活性剤；スターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）等の崩壊剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、シリコーン油（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｆｌｕｉｄ）、タルクワックス（ｔａｌｃ  ｗａｘｅｓ）、油およびコロイダルシリカなどの潤滑剤などのベヒクルを包含する。また、ペパーミント、冬緑油、チェリー着香料（ｃｈｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）等の甘味剤や着香料を使用してもよい。剤形を容易に識別できるように着色剤を添加することが望ましい場合がある。また、錠剤を当該分野に既知の方法によって被覆してもよい。
【００６６】
必要であれば１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって、錠剤を作製してもよい。粉末または顆粒等の自由流動形態の化合物１の多形形態２を、必要であれば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製してもよい。不活性な液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、成形錠（ｍｏｕｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）を作製してもよい。錠剤は、必要であれば被覆されてもまたは切込みを入れられたりしてもよく、また、活性薬剤の放出を遅延させたりまたは制御するように処方されてもよい。
【００６７】
製剤によっては、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｒｅｎｔ）、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等のムコ多糖を含んでもよい。このような組成物は、例えば、液体、液状シロップ、軟質ゲル、液体ゲル、流動性ゲルまたは水性懸濁液として処方されてもよく、活性薬剤及び粘膜付着剤に加えて、上記で列挙したような１以上の追加の賦形剤を含んでもよい。また、液状製材は、一般的に、溶媒または懸濁化剤、例えば、水または食塩水であってもよい、液状担体を含むであろう。また、液状製材は、粘性を上げる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含んでもよい。
【００６８】
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤をフレーバー基剤、一般的にはスクロース及びアカシアまたはトラガカントに含有させたロゼンジ；化合物１の多形形態２を、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア等の不活性基剤に含有させた芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに活性薬剤を適切な液状担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
【００６９】
皮膚への局所投与では、本組成物は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などに作製されてもよい。化合物１の多形形態２に使用されてもよいクリームまたは軟膏製剤は、例えば、イギリス薬局方等の製剤学の標準的なテキストに記載されるように、当該分野において既知の公知の製剤である。
【００７０】
上記組成物は、例えば、粉末の形態でまたは溶液若しくは懸濁液の液滴の形態で薬理学的に活性のある成分を分散できるエアゾールまたはスプレーの鼻腔内、気管支内または口腔内への投与による気道の治療を目的として使用してもよい。粉末分散性を有する薬剤組成物としては、乾燥粉末吸入器および定量吸入器がある。乾燥粉末吸入器は、一般的に、化合物１の多形形態２に加えて、ラクトース等の適切な担体および必要に応じて、界面活性剤および／または希釈剤および／または流動補助剤（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）および／または潤滑剤等の添加物を含む。粉末を分散させるための定量吸入器は、一般的に、化合物１の多形形態２に加えて、室温未満の沸点を有する液状推進剤および必要に応じて、液状または固体状の非イオン系若しくは陰イオン界面活性剤および／または希釈剤等の添加物を含む。薬理学的に活性のある成分が溶液（例えば、噴霧または定量吸入器用の溶液）に含まれる気道の治療用の薬剤組成物は、これに加えて、適切な推進剤、さらに必要に応じて、更なる溶媒および／または安定化剤を含む。また、推進剤の代わりに、圧縮空気が使用されてもよく、必要に応じて適切な圧縮及び拡張装置によってこれを製造することもできる。
【００７１】
非経口的製剤は、通常、滅菌状態であろう。
【００７２】
具体的には、化合物１の投与量は、血漿中の薬剤の濃度がＣＲＴＨ２レセプターでＰＧＤ２を阻害するのに有効な濃度に維持できるように、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。治療上有効である化合物１の正確な量、およびこのような化合物が最適に投与される経路は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必要な濃度と比較することにより当業者により容易に決定できる。
【００７３】
例えば、１日２回、３回または４回の投与などの、より頻度の高い投与が場合によっては使用されるものの、薬剤組成物は、もっとも適切には、１日１回の投与として処方される。これに対して、１日１回未満、例えば、２日に１回の頻度で投与することも場合によっては可能である。状況によっては、組成物を第１の期間に投与した後、第２の期間中は投与を止める、または組成物をより低投与量で投与する投与レジメを用いてもよい。このような投与レジメは、ＷＯ２００９／０６３２０２に記載される。
【００７４】
上述したような化合物１の多形形態２は、上記の疾患及び症状の治療に有用な１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、これらの活性薬剤は必ずしもＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の阻害剤である必要はない。
【００７５】
したがって、上記薬剤組成物は、１つ以上のこれらの活性薬剤をさらに含んでもよい。
【００７６】
また、ＣＲＴＨ２レセプターアゴニスト、特にＰＧＤ２によって仲介される疾患および症状の治療のための薬剤（上記薬剤は同様の疾患および症状の治療に有用である追加の活性薬剤をも含む）の調製における上記にて規定した化合物１の多形形態２の使用をも提供される。
【００７７】
これらの追加の活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２レセプターアンタゴニストであっても、または全く異なる作用を有するものであってもよい。これらとしては、以下を含む、アレルギーおよび他の炎症性疾患に対する従来の治療剤が挙げられる：
トシル酸スプラタストおよび類似化合物；
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール等のβ２アドレナリンレセプターアゴニストまたはテオフィリンおよびアミノフィリン等のメチルキサンチン、クロモグリク酸ナトリウム等の肥満細胞安定剤またはチオトロピウム等のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン等のヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストまたはＨ４レセプターアンタゴニスト；
プロピルヘキセドリン  フェニレフリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ  ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩等のα１およびα２アドレナリンレセプターアゴニスト；
ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１；
モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニスト；
ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド（ａｌｋｙｌｓｏｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８等のメトキシテトラヒドロピラン（ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ）、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０等のピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０等の２−シアノキノリン化合物、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５等のインドールおよびキノリン化合物等の、５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤などのロイコトリエン生合成阻害剤；
ロフルミラスト等のＰＤＥ４阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｐｈｏｓｐｈｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；
オマリズマブ等の抗−ＩｇＥ抗体治療薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）フシジン酸等の抗感染症薬；
（特にアトピー性皮膚炎の治療を目的として）クロトリマゾール等の抗真菌薬；
タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合にはピメコロリムス、またはあるいはＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート等の免疫抑制剤；
Ｇｒａｚａｘ等のアレルゲン免疫療法剤を含む免疫療法剤；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン  フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）およびインターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦ等のＴｈ１サイトカイン反応を促進するフルチカゾンフランカルボン酸エステル（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）薬等のコルチコステロイド。
【００７８】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストはまた、下記を含む炎症の兆候のために開発中の治療剤と組み合わせてもよい：
ＤＰアンタゴニスト等の他のレセプターで作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；
ＴＮＦα変換酵素（ＴＮＦa  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）（ＴＡＣＥ）の阻害剤  抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子、他のＴＮＦイソ型の阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン等のプロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン等のフェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）、フェニルブタゾン等のピラゾロン（ｐｙｒａｚｏｌｏｎｅｓ）、アスピリン等のサリシレート類（ｓａｌｉｃｉｌａｔｅｓ）などの非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ｎｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ（ｆｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）およびエトリコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤、低用量（ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）メトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤等のサイトカイン生産を調節する薬；
遮断モノクローナル抗体（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）および可溶性レセプター等のＴｈ２サイトカイン  ＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬；
ロシグリタゾン等のＰＰＡＲ−γアゴニスト；または
シナジス（パリビズマブ）等の抗−ＲＳＶ抗体および将来ライノウイルス感染症の治療に使用される可能性のある薬剤、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βまたは他のインターフェロンとの組み合わせ。
【００７９】
上述したような化合物１の多形形態２とモンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカスト等のロイコトリエンアンタゴニストとの組み合わせ、特にモンテルカストとの組み合わせが特に適切である。
【００８０】
本発明のさらなる態様では、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２作用によって仲介される疾患または症状の治療に同時に、別にまたは逐次使用される混合製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として、上述したような化合物１の多形形態２および上記で列挙された１以上の薬剤を含む製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる他の態様では、上述したような化合物１の多形形態２を含む第１の容器および上記で列挙された１以上の活性薬剤を含む第２の容器を有する、ＣＲＴＨ２レセプターでのＰＧＤ２の作用によって仲介される疾患または症状の治療のためのキットが提供される。
【００８２】
ここで、実施例および下記図面を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、化合物１、バッチ１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】図２は、化合物１、バッチ３のＰＸＲＤパターンを示す。
【図３】図３は、化合物１、バッチ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。このスペクトルは、予備的な多形性研究のための参考として使用された。最も顕著なラマンピークを図に表示する。
【図４】図４は、２５℃から２５０℃の温度範囲および１０℃／分の加熱速度での化合物１、バッチ３のＴＧ−ＦＴＩＲのプロットを示す。
【図５】図５は、化合物１、バッチ１の示差走査熱量測定トレースである。
【図６】図６は、時間に対するサンプルの相対湿度およびサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の動的蒸気吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）曲線である。
【図７】図７は、相対湿度に対するサンプル重量％を示す化合物１、バッチ１の別の動的蒸気吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）曲線である。
【図８】図８は、化合物１、バッチ２のＰＸＲＤパターンを示す。
【図９】図９は、化合物１、バッチ１を酢酸エチルで再結晶化した後、得られた結晶固体を乾燥する（実施例３）ことによって得られる産物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１０】図１０は、実施例３の産物（形態１；赤色、ファイル：Ｈ９０６）およびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例３の再結晶化・乾燥産物（多形形態１）のＰＸＲＤパターンの詳細である。下段には、相違プロット（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｌｏｔ）を赤色で示す。
【図１１】図１１は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ１５の産物（多形形態１）の１Ｈ  ＮＭＲプロットである。
【図１２】図１２は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、実施例４の実験Ｐ９の産物（多形形態２）のＰＸＲＤパターンを示す。材料は結晶性である。
【図１４】図１４は、ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）の記録された１Ｈ  ＮＭＲである。
【図１５】図１５は、実施例４の実験Ｐ６の産物（形態２との混合物における形態３）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、実施例４の実験Ｐ６の産物と実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）とを比較したＰＸＲＤパターンの詳細である。
【図１７】図１７は、実施例６の実験Ｐ２４の産物（多形形態２）（赤色、ファイル：Ｊ８９３）の実験パターンおよびＬｅＢａｉｌ−ｆｉｔに基づいて算出されたデータ（青色）間のフィットを示す、実施例６の産物Ｐ２４のＰＸＲＤパターンの詳細である。下段には、相違プロット（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｌｏｔ）を赤色で示す。
【図１８】図１８は、２５℃から２５０℃の温度範囲および１０℃／分の加熱速度での産物Ｐ９のＴＧ−ＦＴＩＲを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本実施例では、下記条件を測定で使用した。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚのプロトン周波数（ｐｒｏｔｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、３０°の励起パルス及び１秒のリサイクル遅延（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）でＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光計を用いて記録した。１６回スキャンを積み重ねた。ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
【００８６】
ＤＳＣ：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置（Ｎ２雰囲気下での密閉金サンプルパン（ｃｌｏｓｅｄ  ｇｏｌｄ  ｓａｍｐｌｅ  ｐａｎ））を用いて、示差走査熱量測定を行った。
【００８７】
ＤＶＳ（ＳＰＳ）：収着測定システムＳＰＳ１１−１００ｎ。サンプルをＡｌるつぼに入れ、サンプルを所定の相対湿度（ｒ．ｈ．）で平衡化した後、所定の湿度プログラムを開始した。使用した測定プログラムは、対応する図（青線）で認識できる。
【００８８】
ＦＴ−ラマン分光：ＦＴ−ラマンスペクトルを、１０６４ｎｍで動作する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザー及び液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００ＦＴ−ラマンシステムで記録した。各サンプルについて、２ｃｍ−１の解像度で最低６４スキャンを積み重ねた。３００ｍＷレーザー出力を使用した。３５００〜１００ｃｍ−１の領域でのＦＴ−ラマンデータを示す。１００ｃｍ−１未満のデータはフィルターカットオフにより意味がない。
【００８９】
粉末Ｘ線回析（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８；ＣｕＫα線、４０ｋＶ／４０ｍＡ；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器、０．０２°の２θステップサイズ、３７秒のステップ時間。サンプル調製：サンプルは、通常、平滑な表面を得るために若干圧力をかける以外は特別な処理をせずに測定した。シリコンシグナル結晶サンプルホルダーを使用した（０．１ｍｍ深さ）。サンプルは測定中回転させた。
【００９０】
溶媒：すべての実験で、Ｆｌｕｋａ、ＭｅｒｃｋまたはＡＢＣＲ製の分析グレードの溶媒を使用した。
【００９１】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２またはＩＦＳ  ２８に連結したＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ  ２０９を用いて、熱重量測定を行った（ピンホールのあるサンプルパン、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０℃／分、２５℃から２５０℃までの範囲）。
【００９２】
本実施例では、下記略称を使用する：
【００９３】
【化１】
2017514842.tif 000003
【００９４】
実施例１−［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）の調製
下記のようにしてＷＯ２００９／０９０４１４に記載の方法によって、化合物１を調製した。
【００９５】
ｉ．２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
【００９６】
【化２】
2017514842.tif 000004
【００９７】
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．０４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（５．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を窒素下、１００℃で７２時間加熱した。周囲温度まで冷却したら、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、７．８９ｇの粗産物を得た。この粗化合物をシリカ上に予め吸収させ、ＥｔＯＡｃ勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）を用いてヘプタンで溶出する乾燥パッド吸引カラムクロマトグラフィー（ｄｒｙ  ｐａｄ  ｓｕｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製して、所望の産物４．１４ｇ（４１％）を黄色の固体（板状）として得た（ＭＰ＝１３１〜１３１．３℃；ＩＲ＝１６９１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝７．２１分＞９９％）。
【００９８】
【化３】
2017514842.tif 000005
【００９９】
ｉｉ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０１００】
【化４】
2017514842.tif 000006
【０１０１】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）における（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）におけるＴＭＳＯＴｆの撹拌溶液中に５〜１０分かけて添加した。この混合物を１５分間エージングさせた後、純（ｎｅａｔ）トリエチルシラン（２．０５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物をさらに１５時間撹拌し、周囲温度まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を滴下して添加することによって反応を停止させ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、二相混合物をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機層を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。同じスケールで反応を繰り返し、２種の粗材料を別々に精製した。粗反応材料を、ヘプタンおよび酢酸エチル勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、純度の異なる（ＨＰＬＣにより９６．０％及び９４．５％）淡紫色の固体および褐色の固体として０．９０ｇ（４３％）および１．５０ｇ（７２％）の所望の化合物を得た（ＭＰ＝１５０．５〜１５１．５℃、ＩＲ＝１７５１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１２．２４分）。
【０１０２】
【化５】
2017514842.tif 000007
【０１０３】
ｉｉｉ．［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物１）
【０１０４】
【化６】
2017514842.tif 000008
【０１０５】
方法Ａ
ＫＯＨ（０．３４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を水（７ｍｌ）に溶かし、窒素下周囲温度で（ａｔ  ａｍｂｉｅｎｔ）、ＴＨＦ（２１ｍｌ）における［５−フルオロ−３−（｛２−（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．９６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の激しく（ｖｉｇｏｒｏｕｓｌｙ）撹拌した溶液に添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応をモニターした。２時間後、溶媒を真空中で（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）除去した後、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを１．５に調整した。沈殿物を激しく（ｖｉｇｏｒｏｕｓｌｙ）１５分間撹拌した後、吸引濾過により単離した。収集した固体を、水、さらにＭＴＢＥで洗浄し、空気中でプルドライ（ｐｕｌｌｅｄ  ｄｒｙ）した後、５０℃で真空で乾燥して、ピンク色の固体として産物を８７０ｍｇ（９７％）を得た（ＭＰ＝１２５〜１２６℃；ＩＲ＝１７２９ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１０．８０分  ９９．３％）。
【０１０６】
【化７】
2017514842.tif 000009
【０１０７】
下記で使用される化合物１のバッチ１およびバッチ３は、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載される方法と同じである、上記の方法によって調製された。化合物１のバッチ２については、以下の手順を用いた。
【０１０８】
方法Ｂ
ＫＯＨ（０．５１４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を水（１１ｍｌ）に溶かし、窒素下周囲温度で（ａｔ  ａｍｂｉｅｎｔ）、ＴＨＦ（３２ｍｌ）における［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．４８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の激しく（ｖｉｇｏｒｏｕｓｌｙ）撹拌した溶液に添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応をモニターした。２時間後、反応容器は、化合物１のカリウム塩の塩基性水溶液を含んでいた。ＷＯ２００９／０９０４１４に記載されているように溶媒を除去する代わりに、水溶液を酢酸エチルで洗浄して懸濁液を得た。沈殿した固体を濾過により除去し、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて水相のｐＨを１．５に調整し、１５分間激しく（ｖｉｇｏｒｏｕｓｌｙ）撹拌した後、吸引濾過により単離した。収集した固体を、水、さらにＭＴＢＥで洗浄し、空気中でプルドライ（ｐｕｌｌｅｄ  ｄｒｙ）した後、５０℃で真空で乾燥させて、黄褐色の固体として産物９００ｍｇ（６４％）を得た。
【０１０９】
実施例２−実施例１の産物の特性評価
ＦＴ−ラマン分光、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換赤外分光に連結された熱重量分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＤＶＳによって、実施例１の方法によって調製された産物の３つのバッチの特性を評価した。
【０１１０】
図１は、バッチ１のＰＸＲＤパターンを示す。サンプルをそのままの状態で（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）測定した。材料は、非晶質である。２８．４°２θおよび４０．５°２θにおけるシグナルは、ＫＣｌに割り当てられる可能性が最も高い。
【０１１１】
図２は、そのままの状態で（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）測定された、バッチ３のＰＸＲＤパターンを示す。サンプルは、非晶質である。２８．３°２θにおけるシグナルはＫＣｌに割り当てられる可能性が最も高い。
【０１１２】
図３は、バッチ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。このスペクトルは、予備的な多形性研究のための参考として使用された。最も顕著なラマンピークを図に表示する。
【０１１３】
バッチ３を、２５℃〜２５０℃の温度範囲及び１０℃／分の加熱速度でＴＧ−ＦＴＩＲによって分析した。ＴＧ−ＦＴＩＲから、室温から１６０℃までに１．２重量％の質量（残留Ｈ２Ｏ）の損失が示される。分解は約１６０℃超で起こる。したがって、この材料は、非溶媒和（ｎｏｎ−ｓｏｌｖａｔｅｄ）形態であると考えられる。このことは、図４に示される。
【０１１４】
また、バッチ１を、示差走査熱量測定により分析し、図５にＤＳＣトレースを示す。最初のスキャン（赤色のトレース）では、約７９℃（ΔＣｐ：０．４Ｊ／ｇ＊℃）でガラス転移点および約１５５℃で再結晶化シグナルが観察される。冷却後、サンプルはまだいい部が非晶質である。第２の加熱工程（青色のトレース）では、ガラス転移点が約７３℃であり、ΔＣｐが０．２Ｊ／ｇ＊℃でありおよび溶融シグナルが約２００℃にありその後は分解することが観察される。ガラス転移点がより低い温度にシフトするのは、おそらく第１の加熱工程中に一部が分解したためである。
【０１１５】
可変水蒸気圧の存在下におけるバッチ１の挙動を調べるために、サンプルをＤＶＳによって分析した。時間に対するサンプルの相対湿度およびサンプルの重量％を表したＤＶＳ曲線の結果を図６に示す。図７は、相対湿度に対するサンプルの重量％のプロットを示す。単位時間あたり５％相対湿度変化の走査速度で所定の湿度プログラムを開始する前に、サンプルを５０％相対湿度に調整した。５０％相対湿度を下回ると、連続的な質量損失が観察される。サンプルは、第２の工程（０％ｒ．ｈ．から９５％ｒ．ｈ．まで）で連続的な水の取り込みを示す。相対湿度が８４％相対湿度を超えると、水の取り込みの増加が観察される。９５％ｒ．ｈ．では、平衡に達しない。これは、非晶質材料で典型的である。測定終了時（最終湿度５０％ｒ．ｈ．）において、サンプルは出発材料として０．６％高い質量を有する。このサンプルをＦＴ−ラマン（ＤＶＳ測定前後）によってチェックした。ＤＶＳから回収したサンプルは相転移を示さない。
【０１１６】
バッチ３についても同様の結果を得た。
【０１１７】
バッチ１およびバッチ３とは異なり、バッチ２のＰＸＲＤパターン（図８）から、材料が結晶性であることが示された。この材料は、上記した、別の方法である、方法Ｂを用いて調製された。
【０１１８】
実施例３−化合物１のバッチ１の再結晶化
塩スクリーニングの前に、５ｇの化合物１のバッチ１を酢酸エチルで結晶化することによって、ＫＣｌ不純物を除去した。産物の特性を、ＦＴ−ラマンおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって評価した。ＴＧ−ＦＴＩＲ測定結果から、沸点を超える、１４０℃で８．２％の酢酸エチルの質量損失が示された。これから、溶媒が強く結合しており、溶媒和物の形成に典型的であることが示される。このサンプルを室温で真空下で乾燥し、産物の特性をＦＴ−ラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって評価した。酢酸エチルがＴＧ−ＦＴＩＲによって検出されなかったので、材料は乾燥後に非溶媒和形態に変化した。図９は、再結晶化産物のＰＸＲＤパターンを示す。材料は、結晶性である。
【０１１９】
ＰＸＲＤパターンから、この再結晶・乾燥産物が化合物１のバッチ２と同じ結晶形態であることが示され、この結晶形態を形態１と称する。
【０１２０】
実施例４−懸濁平衡（Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎ）実験および冷却結晶化（Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）実験
約１００ｍｇのバッチ３を溶媒および溶媒の混合物に懸濁し、２２℃で１７日間撹拌した。固体を濾過し、ＦＴ−ラマン分光（２回の測定：１．湿潤材料、２．乾燥材料）によって分析した。
【０１２１】
製造プロセスに準じて、追加の懸濁平衡実験（実験Ｐ２３）を行った。２５０ｍｇのバッチ３に、６２．５μＬの水および４４０μＬのギ酸（９８％）を添加した。黄褐色の懸濁液が観察された。９５μＬのトルエンを添加した。短時間の超音波処理後に、沈殿が観察された。攪拌は不可能であった。さらに、１ｍＬのＨ２Ｏおよび８０μＬのトルエンを添加した。２５℃で１時間および５０℃で２時間（２時間の傾斜（ｒａｍｐ）時間を用いる）の温度サイクルを、合計で３日間行った。
【０１２２】
冷却結晶化実験では、約１００ｍｇのバッチ３を、適切な量の溶媒に高温で溶解して、飽和溶液を得た。シードフリー溶液（ｓｅｅｄ  ｆｒｅｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製するために、温度をさらに５℃上昇させた。その後、溶液を５℃まで冷却した。固体を濾過し、ＦＴ−ラマン分光法（２回の測定：１．湿潤材料、２．乾燥材料）によって分析した。固体が得られなかった場合には、溶液を５℃で撹拌または貯蔵し、それでもまだ沈殿が観察されなかった場合は、溶液を窒素下室温で蒸発させた。
【０１２３】
ＰＸＲＤおよびＴＧ−ＦＴＩＲによって、新しい形態の特徴をさらに評価した。
【０１２４】
表１に、懸濁平衡実験および冷却結晶化実験の結果を要約する。
【０１２５】
【表２−１】
2017514842.tif 000010
【０１２６】
【表２−２】
2017514842.tif 000011
【０１２７】
要約すると：
実験Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ８、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１６、Ｐ１７、Ｐ２１およびＰ２３では、溶媒和物（水和物を含む）または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅｓ）が形成された；
実験Ｐ１８では、ゲル産物が生じた；
実験Ｐ２２では、分解した産物が得られた；
実験Ｐ７、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５およびＰ２０では、結晶形態１（すなわち、化合物１のバッチ２および実施例３の産物と同じ多形形態）が生じた；
実験Ｐ９およびＰ１２では、形態２と称される、新しい結晶形態が生じた；および
実験Ｐ６では、形態３と称される、第３の多形形態との混合物中に多形形態２が形成された。
【０１２８】
実施例５−多形形態のさらなる特性評価
ｉ．多形形態１
上述したように、実施例３の再結晶化実験は、おそらく酢酸エチル溶媒和物である産物を生じた。しかしながら、乾燥すると、形態１と称される、非溶媒和形態に変化した。乾燥後、実験Ｐ７（ＴＨＦ溶媒和物）、Ｐ１３（アセトン溶媒和物）、Ｐ１４（ギ酸溶媒和物）、Ｐ１５（ジクロロメタン溶媒和物）及びＰ２０（エタノール溶媒和物）の産物は結晶形態を有し、これはラマンスペクトルから化合物１のバッチ２および実施例３の再結晶化産物と同じ特性を有することが分かった。不安定であるため、溶媒和物の化学量論を決定することはできなかった。
【０１２９】
この多形形態は、形態１と称され、ＰＸＲＤによってさらに特性を明らかにした。ＰＸＲＤの指標付け（ｉｎｄｅｘｉｎｇ）を用いて、所定のパターンが純粋な固相に相当するかどうかを判定できる。再結晶化した材料（ファイル：Ｈ９０６）のＰＸＲＤパターンは指標付けに成功し、格子は三斜晶系であることが判明した。得られた格子パラメータを表２に示す。観察回折パターンと計算回折パターンとの間の最終的な適合を図１０に示し、低Ｒ値（表２を参照）から良好な適合が確認される。これから、形態１が真に多形形態に相当し、形態の混合物には相当しないことが確認される。
【０１３０】
【表３】
2017514842.tif 000012
【０１３１】
ＤＭＳＯ−ｄ６における実験Ｐ１５（多形形態１）の産物の１Ｈ  ＮＭＲを記録した。スペクトルから、化学的完全性（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が確認される（図１１を参照）。
【０１３２】
ｉｉ．多形形態２
水／アセトニトリル（１：１）（実験Ｐ９）およびアセトニトリル（実験Ｐ１２）における室温での相平衡実験によって、形態２を得た。また、エチルメチルケトン（実験Ｐ６）における室温での相平衡実験によって、他の新しい形態（形態３）との混合物中に形態２が得られた。
【０１３３】
実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを図１２に示し、そのＰＸＲＤパターンを図１３に示す。うまく指標付けでき、これにより形態２が形態の混合物ではなく、真に多形形態に相当することが確認される。
【０１３４】
ＤＭＳＯ−ｄ６における実施例４の実験Ｐ９の産物（形態２）の１Ｈ  ＮＭＲを記録した（図１４を参照）。スペクトルから、化学的完全性（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）が確認される。
【０１３５】
ｉｉｉ．多形形態３
形態３は、エチルメチルケトンにおける室温での相平衡実験によって形態２との混合物として得られた（実施例４、実験Ｐ６）。図１５は、産物Ｐ６（形態２との混合物中の形態３）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。最も顕著なラマンピークは、図中に表示されている。
【０１３６】
産物Ｐ６のＰＸＲＤから、材料が結晶性であることが示され、図１６は産物Ｐ６のＰＸＲＤパターンと産物Ｐ９（形態２）のＰＸＲＤパターンとの比較を示す。産物Ｐ６は、産物Ｐ９のすべてのシグナルおよび追加のシグナルを表す。これから、産物Ｐ６が形態２と他の形態との混合物であることが示される。この他の形態は形態３と称される。
【０１３７】
実施例６−多形形態の熱力学的安定性
実施例４の実験１５（形態１）、実施例４の実験９（形態２＋ｘ）および実施例４の実験６（形態２＋形態３）を同様の割合で含む混合物を、アセトニトリルに懸濁し、２２℃で１３日間振盪して、産物Ｐ２４）と称される産物を得た。この固体を濾過遠心によって回収し、特性をＰＸＲＤによって評価した。図１６は、産物Ｐ２４のＰＸＲＤパターンと実施例４の実験Ｐ９の産物のＰＸＲＤパターンとの比較を示す。産物Ｐ９のＰＸＲＤパターンがいくつかのシグナルをさらに示すものの、２つのＰＸＲＤパターンは実質的に同じである。これらのシグナルは、（ｉ）他の結晶形態によるまたは（ｉｉ）ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）が比較的低い強度を有するためシグナルが産物Ｐ２４では検出できなかったためであり得る。
【０１３８】
したがって、２２℃で１３日後の、ＰＸＲＤは形態２のものに相当する。この結果に基づくと、形態２は室温で最も安定な形態であることが推測できる。
【０１３９】
ＰＸＲＤの指標付け（ｉｎｄｅｘｉｎｇ）を用いて、所定のパターンが純粋な固相に相当するかどうかを判定できる。産物Ｐ２４（ファイル：Ｊ８９３）のＰＸＲＤパターンは指標付けに成功し、格子は三斜晶系であることが判明した。得られた格子パラメータを表３に示す。観察回折パターンと計算回折パターンとの間の最終的な適合を図１７に示し、低Ｒ値（表３を参照）から良好な適合が確認される。これから、形態２が真に多形形態に相当し、形態の混合物には相当しないことが確認される。
【０１４０】
実施例４の産物Ｐ９もまた、同じ空間群および同様の格子パラメータ内で指標付けすることができた。しかしながら、産物Ｐ９のいくつかのシグナルは、指標付けすることができなかった。これらのシグナルは、他の結晶形態（おそらく、例えば、多形形態、不純物または分解）によるものであり得る。
【０１４１】
【表４】
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【０１４２】
実施例７−多形形態２および多形形態３の混合物からの多形形態２の調製
実施例４の実験Ｐ６から、多形形態２および多形形態３の混合物が提供される。多形形態２および多形形態３の混合物は、下記の方法を用いて純粋な多形形態２に変換することができる。
【０１４３】
化合物１（１２．７９ｇ；多形形態２および多形形態３の混合物）をアセトニトリル１５０ｍＬに２５℃（攪拌速度：４００ｒｐｍ）で懸濁した：懸濁液を３０Ｋ／ｈの加熱速度で６０℃まで加熱した。５４℃で、黄色溶液が得られた。温度を６０℃で５分間保持した。その後、溶液を１０Ｋ／ｈで６０℃から４９℃に冷却した（４９℃で懸濁液が観察された；３０Ｋ／ｈで５６℃まで加熱した；溶液が観察された；再び１０Ｋ／ｈで４９℃に冷却した；４９℃で溶液が観察された）。３２０．１ｍｇの化合物１、形態２を１ｍＬの予め飽和した溶液に懸濁した。懸濁液を４９℃で結晶化溶液に添加した。ガラス容器を０．２ｍＬの予め飽和した溶液ですすいだ。黄色の懸濁液が観察された。この懸濁液を４９℃で３時間撹拌し、その後、１．８Ｋ／ｈの冷却速度で３５℃までおよび３Ｋ／ｈで３５℃から２０℃まで冷却した。懸濁液を２０℃で１０時間撹拌した。１ｍＬのサブサンプルが残った。真空濾過により固体を回収した（Ｐ０４ガラスフリット；湿潤材料５９．４ｍｇ）。この固体の特性はＰＸＲＤによって評価した。このサンプルは、形態２に相当する。懸濁液の溶媒の一部を、回転蒸発器で２３℃の温度および１０７〜１１０ｍｂａｒの圧力でローターリーエバポレーターで蒸発させた。約２５ｍＬの容量を有する残った懸濁液を真空濾過によって濾過した（Ｐ０４ガラスフリット、収量：１２．３２ｇ）。これまでの結晶化実験の全てのサンプルは、約０．４〜０．５重量％のアセトニトリルを含有する。アセトニトリルの含有量を減少させるために、さらなる調査を行った。
【０１４４】
実施例８−多形形態２からのアセトニトリルの除去（方法１）
実施例７の濾過された固体産物を、２１ｍＬのＭＥＫ中に懸濁した。その後、室温および約１００ｍｂａｒでローターリーエバポレーターでＭＥＫを蒸発させた。この洗浄工程は、３回行った。固体を減圧下（５０ｍｂａｒ）室温で一晩乾燥させた。得られた材料の特性を、１Ｈ−ＮＭＲおよびＰＸＲＤによって評価した。乾燥固体（１０．６８ｇ）を１８ｍＬのＭＥＫで再度洗浄した；減圧下（１１０ｍｂａｒ）室温でＭＥＫを蒸発させた。この洗浄工程を３回行った。減圧下（２０ｍｂａｒ）室温でローターリーエバポレーターで固体を一晩乾燥させた。残った材料の特性を、１Ｈ−ＮＭＲおよびＰＸＲＤによって評価した。ＰＸＲＤサンプルは、形態２に相当する。２回目の洗浄工程後のサンプルのＰＸＲＤでは、小さなシグナルがさらに示される。全てのサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから、従来のサンプルに比してアセトニトリルが少ない（おそらく＜０．１重量％）ことが示される。
【０１４５】
実施例９−多形形態２からのアセトニトリルの除去（方法２）
ＭＩＢＫ（３倍容積；１５ｍｌ）を一緒に用いて実施例７の方法に準じて調製された化合物１の多形形態２（５ｇ）からスラリーを調製した。このスラリーを５０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、濾過し、ＭＩＢＫで洗浄して、４．１ｇ（８２％）のオフホワイトの粉末を得、これはＸＲＰＤによって多形形態２であることが示された。１ＮＭＲでは、アセトニトリルは示されず、少量のＭＩＢＫのみが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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