(57)【要約】  【解決手段】  本明細書においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物が提供される。本明細書においては、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物がさらに提供される。脊髄損傷を有する患者において炎症を治療するための方法、及びその組成物を生産するためのキットもまた、開示される。  【選択図】      図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物であって、
ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、
生分解性担体と
を有する、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、ＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、抗炎症性サイトカイン、またはこれらの任意の組合せを有するものである、組成物。
【請求項３】
請求項２記載の組成物において、前記ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項４】
請求項２記載の組成物において、前記特異的に結合するタンパク質が抗体である、組成物。
【請求項５】
請求項２記載の組成物において、前記ＴＮＦ−α阻害剤が、ペントキシフィリン、メトトレキサート、ピルフェニドン、ブプロピオン、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項６】
請求項２記載の組成物において、前記抗炎症性サイトカインが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項７】
前述の請求項のいずれか１つ記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体の表面上に露出し、前記生分解性担体内に組み込まれ、またはその両方である、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体の表面上に露出する、組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質を有する、組成物。
【請求項１０】
請求項７記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体内に組み込まれる、組成物。
【請求項１１】
請求項７記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体内に組み込まれ、かつ前記生分解性担体の表面上に露出する、組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤が抗炎症性サイトカインであり、かつ前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤がＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項１３】
請求項１１記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤がＴＮＦ−α阻害剤であり、かつ前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤がＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項１４】
前述の請求項のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、マイクロ粒子、ナノ粒子、ヒドロゲル、またはこれらの任意の組合せを有する、組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の組成物において、前記生分解性担体が、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）、ＰＬＧＡとポリ（エチレングリコール）とのコポリマー、またはこれらの任意の組合せを有する、組成物。
【請求項１６】
請求項１４記載の組成物において、前記マイクロ粒子が乳化によって製造されるものである、組成物。
【請求項１７】
請求項１４記載の組成物において、前記マイクロ粒子が沈殿によって製造されるものである、組成物。
【請求項１８】
請求項１４記載の組成物において、前記マイクロ粒子が噴霧乾燥によって製造されるものである、組成物。
【請求項１９】
請求項１４記載の組成物において、前記ナノ粒子が乳化によって製造されるものである、組成物。
【請求項２０】
請求項１４記載の組成物において、前記ナノ粒子がナノ沈殿によって製造されるものである、組成物。
【請求項２１】
請求項１４記載の組成物において、前記ヒドロゲルが注射可能であり、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項２２】
請求項２１記載の組成物において、前記ヒドロゲルが銅フリークリック化学反応架橋によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項２３】
請求項２１記載の組成物において、前記ヒドロゲルが還元型チオール／アルケンマイケル型付加架橋によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項２４】
請求項２１記載の組成物において、前記ヒドロゲルが剪断減粘ゲル化メカニズムによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項２５】
請求項２１記載の組成物において、前記ヒドロゲルが温度感受性ゲル化メカニズムによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が前記患者への投与後に分解する、組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約２日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約３日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約４日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約５日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約６日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約７日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約８日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３５】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約９日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１０日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１２日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１４日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項３９】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１８日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項４０】
請求項１〜２６のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約２１日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項４１】
前述の請求項のいずれか１つ記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、細胞周期の調節とは独立にＴＮＦ−αシグナリングを低下させる、組成物。
【請求項４２】
前述の請求項のいずれか１つ記載の組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を有する、組成物。
【請求項４３】
脊髄損傷を有する患者において炎症を治療する方法であって、請求項１〜４２のいずれか１つ記載の組成物を前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項４４】
請求項４３記載の方法において、前記組成物は前記患者の脊髄に投与されるものである、方法。
【請求項４５】
請求項４３または４４記載の方法において、前記組成物は前記脊髄への直接注射によって投与されるものである、方法。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１つ記載の組成物を生産するためのキットであって、
ａ．ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、
ｂ．生分解性担体と、
ｃ．前記組成物を生産するためのインストラクションと
を有する、キット。
【請求項４７】
脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物であって、
ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、
生分解性担体と
を有する、組成物。
【請求項４８】
請求項４７記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、ＪＮＫ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、ＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質、ＣＯＸ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、テトラサイクリン、抗炎症性サイトカイン、メトトレキサート、ピルフェニドン、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項４９】
請求項４８記載の組成物において、前記ＪＮＫ阻害剤がＳＰ６００１２５である、組成物。
【請求項５０】
請求項４８記載の組成物において、前記ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項５１】
請求項４８記載の組成物において、前記ＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質が抗体である、組成物。
【請求項５２】
請求項５１記載の組成物において、前記抗体がＡＢＮ９１２である、組成物。
【請求項５３】
請求項４８記載の組成物において、前記ＴＮＦ−α阻害剤が、ペントキシフィリン、メトトレキサート、ピルフェニドン、ブプロピオン、またはこれらの混合物である、組成物。
【請求項５４】
請求項４８記載の組成物において、前記ＣＯＸ阻害剤がＮＳＡＩＤである、組成物。
【請求項５５】
請求項５４記載の組成物において、前記ＮＳＡＩＤがイブプロフェンもしくはナプロキセン、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項５６】
請求項４８記載の組成物において、前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、クルクミン、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項５７】
請求項４８記載の組成物において、前記テトラサイクリンが、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項５８】
請求項４８記載の組成物において、前記抗炎症性サイトカインが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはこれらの任意の組合せである、組成物。
【請求項５９】
請求項４７〜５８のいずれか１つ記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体の表面上に露出し、前記生分解性担体内に組み込まれ、またはその両方である、組成物。
【請求項６０】
請求項５９記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が前記生分解性担体の表面上に露出する、組成物。
【請求項６１】
請求項６０記載の組成物において、前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤が、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、ＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質、またはその両方を有する、組成物。
【請求項６２】
請求項５９記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体内に組み込まれる、組成物。
【請求項６３】
請求項５９記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、前記生分解性担体内に組み込まれ、かつ前記生分解性担体の表面上に露出する、組成物。
【請求項６４】
請求項６３記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は抗炎症性サイトカインであり、前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項６５】
請求項６３記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は抗炎症性サイトカインであり、前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項６６】
請求項６３記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、またはテトラサイクリンであり、前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項６７】
請求項６３記載の組成物において、前記生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、またはテトラサイクリンであり、前記生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質である、組成物。
【請求項６８】
請求項４７〜６７のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、マイクロ粒子、ナノ粒子、ヒドロゲル、またはこれらの任意の組合せを有する、組成物。
【請求項６９】
請求項６８記載の組成物において、前記生分解性担体が、ＰＬＧＡ、ポリ（エチレングリコール）、ＰＬＧＡとポリ（エチレングリコール）とのコポリマー、またはこれらの任意の組合せを有する、組成物。
【請求項７０】
請求項６８記載の組成物において、前記マイクロ粒子が乳化によって製造されるものである、組成物。
【請求項７１】
請求項６８記載の組成物において、前記マイクロ粒子が沈殿によって製造されるものである、組成物。
【請求項７２】
請求項６８記載の組成物において、前記マイクロ粒子が噴霧乾燥によって製造されるものである、組成物。
【請求項７３】
請求項６８記載の組成物において、前記ナノ粒子が乳化によって製造されるものである、組成物。
【請求項７４】
請求項６８記載の組成物において、前記ナノ粒子がナノ沈殿処理技法によって製造されるものである、組成物。
【請求項７５】
請求項６８記載の組成物において、前記ヒドロゲルが注射可能であり、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項７６】
請求項７５記載の組成物において、前記ヒドロゲルが銅フリークリック化学反応架橋によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項７７】
請求項７５記載の組成物において、前記ヒドロゲルが還元型チオール／アルケンマイケル型付加架橋によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項７８】
請求項７５記載の組成物において、前記ヒドロゲルが剪断減粘ゲル化メカニズムによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項７９】
請求項７５記載の組成物において、前記ヒドロゲルが温度感受性ゲル化メカニズムによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるものである、組成物。
【請求項８０】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が前記患者への投与後に分解する、組成物。
【請求項８１】
請求項４７〜８０のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８２】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約２日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８３】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約３日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８４】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約４日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８５】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約５日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８６】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約６日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８７】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約７日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８８】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約８日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項８９】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約９日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９０】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１０日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９１】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１２日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９２】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１４日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９３】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約１８日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９４】
請求項４７〜７９のいずれか１つ記載の組成物において、前記生分解性担体が、治療上有効な用量の前記１つまたはそれ以上の薬剤を最大約２１日間にわたり提供するものである、組成物。
【請求項９５】
請求項４７〜９４のいずれか１つ記載の組成物において、前記１つまたはそれ以上の薬剤が、細胞周期の調節とは独立にＭＣＰ−１シグナリングを調節する、組成物。
【請求項９６】
請求項４７〜９５のいずれか１つ記載の組成物であって、さらに、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を有する、組成物。
【請求項９７】
脊髄損傷を有する患者において炎症を治療する方法であって、請求項４７〜９６のいずれか１つ記載の組成物を前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項９８】
請求項９７記載の方法において、前記組成物は前記患者の脊髄に投与される、方法。
【請求項９９】
請求項９７または９８記載の方法において、前記組成物は前記脊髄への直接注射によって投与される、方法。
【請求項１００】
請求項４７〜９６のうちいずれか１つ記載の組成物を生産するためのキットであって、
ａ．ＭＣＰ−１シグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、
ｂ．生分解性担体と、
ｃ．前記組成物を生産するためのインストラクションと
を有する、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１４年８月１５日出願の米国仮出願第６２／０３７６２８号に対する優先権を主張し、その仮出願の全内容が本参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書においては、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物、方法、及びキットが提供される。
【背景技術】
【０００３】
世界中では毎年何万人もの人が、またアメリカ合衆国においては毎年１２０００人を超える人が、脊髄損傷（ＳＣＩ）を発症する。一次的損傷後の何日から何週間という期間のうちに、二次的損傷プロセスが進行し、ＳＣＩの重度が増す。この結果、炎症及び酸化ストレスなどの合併症ゆえに、さらなる構造及び機能の損失が起こる。医学界は、炎症を低下させ、患者の脊髄組織を神経保護するための効果的な治療法を未だ見つけておらず、患者は顕著な長期的障害状態にさらされている。炎症性プロセス、具体的には、単球及びマクロファージの損傷領域への動員及び浸潤が、二次的損傷の発症及び進行において重要な役割を果たすことを、多くの研究が見いだしてきた［Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．，  ２０１３，  ２０１３：９４５０３４；Ｇｅｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  ２０１５，  １６１９：１−１１］。二次的損傷の進行の際には、サイトカイン及びケモカイン環境が、動員され活性化されるマクロファージのサブセットを規定する［Ｏｙｉｎｂｏ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｅｘｐ．，  ２０１１，  ７１：２８１−２９９；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．，  ２０００，  ３６：４１７−４２５］。例えば、ＴＮＦ−αにより調節されるＪＮＫにより誘発される、ケモカインＭＣＰ−１の分泌は、損傷部位への単球及びマクロファージの動員を始動させるための最も有力な経路を象徴する［Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，  ２００９，  ２９（１３）：４０９６−４１０８；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．，  ２０００，  ３６：４１７−４２５；  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ．，  ２００５，  １２８：８５４−８６６；］。炎症性またはＴｈ１サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β）は、マクロファージ活性化を古典的Ｍ１フェノタイプへと傾倒させる。Ｍ１フェノタイプは、組織炎症、脱髄、及び変性を引き起こす原因となる［Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．，  ２０１３，  ２０１３：９４５０３４；Ｇｅｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  ２０１５，  １６１９：１−１１］。これに対し、抗炎症性またはＴｈ２サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＴＧＦ−β）はマクロファージ活性化をＭ２フェノタイプへと傾倒させる。Ｍ２フェノタイプは、創傷治癒、及び組織リモデリングを引き起こす原因となる［Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．，  ２０１３，  ２０１３：９４５０３４；Ｇｅｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，  ２０１５，  １６１９：１−１１］。二次的損傷の重度は、損傷部位におけるＭ１マクロファージの残留により増強される。Ｍ１マクロファージの残留は、炎症反応を長期化し、リモデリング及び再生の適切な開始を阻害するからである。
【０００４】
免疫調節はしばしば「諸刃の剣」であるが、ＳＣＩ後の二次的損傷の場合は、局所的微小環境をＴｈ１反応からＴｈ２反応へと傾倒させるように設計された免疫治療的アプローチは、炎症を低下させ機能的回復を向上させるための魅力的手段となる。最近、炎症性サイトカイン及びケモカイン（例えば、それぞれＴＮＦ−α及びＭＣＰ−１）の標的化阻害は、ＳＣＩのための治療戦略としての可能性を示した［Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．，  ２０１３，  ２０１３：９４５０３４；Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，  ２０１１，  ３２（２）１０７−１１５］。例えば、ＴＮＦ−α阻害抗体（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）を用いるＴＮＦ−αの遮断は、ＳＣＩ後の機能的回復を向上させることが観察されている。これらの免疫治療的アプローチがＳＣＩのための治療戦略としての有望性を示す一方、ＴＮＦ−α阻害剤の全身性送達は、関連するリスク、及び望まれない多面的な副作用を有する。この結果、医師は、問題となる多面的な全身性副作用を引き起こさずには、望まれる抗炎症効果を得るのに十分な薬剤を、必ずしも投薬できない。開示される免疫治療剤の局所的送達は、これらの多面的な全身性副作用を抑止し、その治療介入がＳＣＩ後の二次的損傷を対処することを可能にするだろう。例えば、ＴＮＦ−α阻害剤のデポ剤の局所的注射は、薬剤の全身性または経口投与に対して求められるであろうよりも、低い初期用量の使用を可能にするであろう。デポは、望まれる作用部位特異的に、治療上有効な濃度を確立するであろうからである。
【０００５】
最近、これらのような道筋では、生分解性ナノ粒子が、ＳＣＩの治療において、アストロサイト成長の阻害を促進するための局所的送達を実現させる手段として探究されてきた［Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．，  ２０１４，３５：６５８５−６５９４］。具体的には、細胞周期阻害剤フラボピリドールを組み込むＰＬＧＡナノ粒子の局所的送達による、ＳＣＩのヘミセクション齧歯類モデルにおけるアストロサイト成長の阻害は、ＳＣＩ後の機能的回復向上をもたらした。
【０００６】
そのような治療については多くの未知事項がなおも多く存在するが、神経保護を可能にするために炎症性プロセスを調節するように設計された免疫治療的アプローチは、二次的損傷の進行を制限し、これにより脊髄損傷の重度を低下させうると、多くの人が希望を抱いている。さらに、これらの免疫治療薬を損傷の部位に直接局所的送達をするように設計されたアプローチは、望ましくない多面的な副作用の抑止を可能にし、ゆえにＳＣＩの治療におけるその有用性を拡大するだろう。
【０００７】
開示される組成物、方法、及びキットは、これら及び他の重要な需要に取り組む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書においては、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物であって、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることができる１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、組成物が開示される。
【０００９】
本明細書においては、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物であって、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することができる１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、組成物もまた、開示される。
【００１０】
脊髄損傷を有する患者において炎症を治療する方法であって、開示の組成物を投与する工程を有する方法、及び開示の組成物を生産するためのキットもまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
発明の概要、並びに以下の詳細な開示は、添付の図面とあわせて読まれると、より深く理解される。本発明を例証する目的で、図面においては本発明の代表的な実施例が示される。しかしながら、本発明は、開示される特定の組成物、方法、及びキットに限定されない。本図面においては：
【図１】図１は、図１Ａ−１Ｂを有し、Ａ）生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤、及びＢ）担体の分解に際するその薬剤の放出を有する、代表的な組成物を表わす。
【図２】図２は、図２Ａ−２Ｂを有し、Ａ）生分解性担体の表面上に露出する薬剤であって、ＴＮＦ−αまたはＭＣＰ−１に特異的に結合可能な薬剤、及びＢ）その薬剤のＴＮＦ−αまたはＭＣＰ−１への結合を有する、代表的な組成物を表わす。
【図３】図３は、図３Ａ−３Ｂを有し、Ａ）生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤、及び生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤、並びにＢ）表面上に露出するその薬剤のＴＮＦ−αまたはＭＣＰ−１への結合、及び組み込まれるその薬剤の放出を有する、代表的な組成物を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
例証的実施例の詳細な開示
開示される組成物、方法、及びキットは、本開示の一部を成す添付の図面との関連で把握される以下の詳細な開示への参照により、より容易に理解されうる。開示される組成物、方法、及びキットは、本明細書において開示されかつ／または示される特定の組成物、方法、及びキットに限定されず、また本明細書において使用される用語は、例として特定の実施例を開示する目的のためのみであって、特許請求の範囲の組成物、方法、及びキットを限定する意図はないことが理解されるべきである。また、文脈が明確に別に規定しない限り、添付の特許請求の範囲を含む明細書において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数形を含み、また特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。値の範囲が表現される場合、別の実施形態は、その１つの特定値から、及び／または、他方の特定値までを含む。さらに、範囲として述べられる値への言及は、その範囲内の各値いずれも含む。全ての範囲は、包括的かつ組合せ可能である。同様に、値がおおよその値として表現される場合、先行する「約」の使用により、その特定値はもう１つ別の実施形態を形成することが理解されるだろう。
【００１３】
明確性のために本明細書においては別の実施形態の文脈で記述される開示の組成物、方法、及びキットの一定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても提供されうることが認識されるべきである。反対に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈で記述される開示の組成物、方法、及びキットの様々な特徴は、別々に、または任意の部分的組合せでも提供されうる。
【００１４】
数的範囲、カットオフ値、または特定値への言及において使用される場合の用語「約」は、列挙される値がその記載値から最大２５％ほど変動しうることを表わすために使用される。本明細書において使用される数値の多くは実験的に測定されたものであるため、そのような測定値は、異なる実験間で変動しうる、またしばしば変動するであろうことが、当業者により理解されるべきである。本明細書において使用される値は、この内在的な変動のために、不当に限定的とみなされるべきではない。用語「約」は、特定される値から±２５％またはそれより小さい変動、±２０％またはそれより小さい変動、１０％またはそれより小さい変動、±５％またはそれより小さい変動、±１％またはそれより小さい変動、±０．５％またはそれより小さい変動、または±０．１％またはそれより小さい変動を包含するために使用される。
【００１５】
本明細書において使用される「前記患者に投与する工程」、及び類似の用語は、患者の標的細胞、組織、または体の部分がその薬剤と接触させられるように、開示される薬剤または組成物のうち１つまたはそれより多くが、一緒にまたは別々に、患者に導入され、移植され、注射され、または適用される、手順を表わす。
【００１６】
「薬学的に許容可能な」は、組成物、剤形、安定性、患者容認、及びバイオアベイラビリティーに関して、患者にとっては薬学的／毒学的視点から、また、製造する薬化学者にとっては物理的／化学的視点から、許容可能な、その特性及び物質を指す。
【００１７】
「薬学的に許容可能な担体」は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨げず、かつそれが投与されるホストに有毒でない媒体を指す。
【００１８】
「治療上有効な用量」は、本明細書において開示され、記述され、または例示されされる生物学的または治療的成果などだがこれに限定されない、特定の生物学的または治療的成果を達成するのに効果的な、本明細書において開示されるような組成物の量を指す。治療上有効な用量は、個人の病態、年齢、性別、及び体重、並びに組成物の患者において望ましい反応を引き起こす能力により変動しうる。そのような成果は、当技術分野においてふさわしい任意の手段により決定される、脊髄損傷の治療を含みうるが、これに限定されない。
【００１９】
用語「治療する」または「治療」は、損傷、病理、または病態の減弱または改善における、あらゆる成功または成功の徴候を指す。それは、緩解、寛解、症状の縮小化、または損傷、病理、もしくは病態を患者にとってより容認可能にすること、炎症の減速化、炎症の最終点での消耗性の低下、患者の身体的もしくは精神的な健康の向上、あるいは生存期間の延長などの、任意の客観的または主観的パラメーターを含む。治療は、客観的または主観的パラメーターにより評価されうる。これは、身体検査、神経学的検査、または精神医学的評価の結果を含む。
【００２０】
本明細書において使用される用語「特異的に」は、他のタンパク質よりも高い選択性及び親和性でＴＮＦ−αと結合する、タンパク質の能力を指す。
【００２１】
本明細書において使用される「表面上に露出する」は、１つまたはそれ以上の薬剤の少なくとも一部が、生分解性担体により覆われていず、または被包されていず、かつ生分解性担体の外部からアクセス可能であることを意味する。表面上に露出するその１つまたはそれ以上の薬剤は、その薬剤全体が生分解性担体の表面上に存在するように完全に露出してもよく、あるいは、その薬剤の一部のみが生分解性担体の表面上に存在するように部分的に露出してもよい。生分解性担体の表面上に露出する、その１つまたはそれ以上の薬剤は、例えば共有または非共有結合を介して、その生分解性担体の表面に結合していてもよく、あるいは、その薬剤の一部が表面上に露出するようにその生分解性担体内に組み込まれても良い。
【００２２】
本明細書で使用される「内に組み込まれる」は、その１つまたはそれ以上の薬剤が、 少なくとも部分的に、生分解性担体により覆われ、生分解性担体内に含有され、生分解性担体中に被包され、あるいは生分解性担体により封入されることを意味する。そのような状況においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体の表面上に露出していてもよく、あるいは露出しなくてもよい。組成物中に存在する生分解担体の種類によっては、生分解性担体のコアなどの空所に配置されてもよく、あるいは、表面上に露出される可能性を伴いながら生分解性担体内に分散させられてもよく、あるいは、これらの任意の組合せでもよい。いくらかの実施形態においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体内に分散されまたは分配され、かつ、生分解性担体の表面上に部分的に露出しなくてもよい。別の実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体の表面上に部分的に露出してもよい。別の実施形態においては、１つまたはそれよい多い薬剤は、生分解性担体内に分散されまたは分配され、かつ、生分解性担体の表面上に部分的に露出してもよい。さらに別の実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤が、生分解性担体の空所中に配置されていてもよい。さらに別の実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤が、生分解性担体の空所中には位置され、かつ生分解性担体の表面上に露出してもよい。
【００２３】
本明細書において使用される「ＴＮＦ−αシグナリングを低下させる」は、ＴＮＦ−αシグナリングの完全または部分的阻害を含む。ＴＮＦ−αシグナリングの低下は、例えばＴＮＦ−αの隔離及び／または分解の結果起こりうる。
【００２４】
本明細書において使用される「ＭＣＰ−１シグナリングを調節する」は、ＭＣＰ−１シグナリングの完全または部分的低下を意味し、ＭＣＰ−１シグナリングの直接的かつ間接的調節を含む。例えば、１つまたはそれ以上の薬剤は、ＭＣＰ−１に直接的に結合し、ＭＣＰ−１がその受容体と相互作用しかつ／またはその受容体を活性化させることを防ぎうる。あるいは、１つまたはそれ以上の薬剤は、ＭＣＰ−１を生産または放出するように機能し、またはＭＣＰ−１シグナリングに関与する、他のタンパク質または因子を阻害することにより、ＭＣＰ−１シグナリングを間接的に調節しうる。さらに、１つまたはそれ以上の薬剤は、今度はＭＣＰ−１シグナリングを不活性化するタンパク質または因子を活性化することにより、ＭＣＰ−１シグナリングを間接的に調節しうる。
【００２５】
ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な、１つまたはそれ以上の薬剤を有する組成物
本明細書においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物が開示される。
【００２６】
適切な生分解性担体は、マイクロ粒子、ナノ粒子、ヒドロゲル、またはこれらの任意の組合せを含むが、これに限定されない。
【００２７】
生分解性担体は、合成により得られるポリマーを有しても良く、そのポリマーは生分解性ポリマーを含む。代表的なポリマーは、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、またはこれらの任意の組合せを含むが、これに限定されない。いくらかの実施形態においては、合成により得られる生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）であってもよく、それは乳酸及びグリコール酸の各モノマーについて、０−１００％の範囲にわたる含有量を有しうる。例えば、いくらかの態様においては、生分解性ポリマーは５０：５０ＰＬＧＡであってもよく、ここで５０：５０は乳酸対グリコール酸の比を指す。いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、コポリマーを有し、またはコポリマーからなる。例えば、いくらかの実施形態においては、生分解性ポリマーはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）とのコポリマーであってもよく、それは乳酸及びグリコール酸の各モノマーについて、０−１００％の範囲にわたる含有量を有しうる。さらに、いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、５０：５０ＰＬＧＡを有するマイクロ粒子、及び／またはナノ粒子でありうる。他の実施形態においては、生分解性担体は、ＰＬＧＡとＰＥＧとが５０：５０のコポリマーを有するマイクロ粒子、及び／またはナノ粒子でありうる。さらに他の実施形態においては、生分解性担体は、ＰＥＧ、及び／またはＰＥＧとＰＬＧＡとのコポリマーを有するヒドロゲルでありうる。
【００２８】
代表的な生分解性マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、乳化、沈殿、または噴霧乾燥を含むがこれに限定されない、当業者に知られている処理技術を使用して作製されうる。いくらかの実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、乳化により作製されうる。他の実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、それぞれ沈殿、またはナノ沈殿により作製されうる。さらに他の実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、噴霧乾燥により作製されうる。
【００２９】
代表的な生分解性ヒドロゲルは、注射可能であり、かつ当業者に知られている方法及び架橋化学反応によりｉｎ  ｓｉｔｕ形成可能であるように設計されうる。その方法及び架橋化学反応は、銅フリークリック化学反応による架橋、マイケル型付加による架橋、剪断減粘メカニズムによるゲル化、温度感受性メカニズムによるゲル化、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。いくらかの実施形態においては、注射可能なヒドロゲルは、銅フリークリック化学反応架橋によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。いくらかの実施形態においては、注射可能なヒドロゲルは、マイケル型付加架橋によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。他の実施形態においては、注射可能なヒドロゲルは、剪断減粘ゲル化メカニズムによりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。他の実施形態においては、注射可能なヒドロゲルは、温度感受性ゲル化メカニズムによりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。
【００３０】
注射可能な生分解性ヒドロゲルは、銅フリークリック化学反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。その反応は、少なくとも２つの機能的アジド基部分を有する第一の親水性優勢ポリマーと、少なくとも２つの機能的アルキン基部分を含有する第二の親水性優勢ポリマーとを、第一ポリマーの官能基と第二ポリマーの官能基とが銅フリーのアジド−アルキン環化付加メカニズムにより反応し、ｉｎ  ｓｉｔｕ架橋ヒドロゲルを形成することを可能にするように、患者内に配置させる工程を有する。ここで、生じるヒドロゲルは、生理的に適切な条件下で加水分解または酵素切断を受ける。
【００３１】
注射可能な生分解性ヒドロゲルは、マイケル型付加反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。その反応は、少なくとも２つの機能的アルケン基部分を有する第一の親水性優勢ポリマーと、少なくとも２つの機能的還元型チオール基部分を含有する第二の親水性優勢ポリマーとを、第一ポリマーの官能基と第二ポリマーの官能基とがマイケル型付加反応メカニズムにより反応し、ｉｎ  ｓｉｔｕ架橋ヒドロゲルを形成することを可能にするように、患者内に配置させる工程を有する。ここで、生じるヒドロゲルは、生理的に適切な条件下で加水分解または酵素切断を受ける。還元型チオール基は、必要であり、ｉｎ  ｓｉｔｕ反応の前または最中に還元剤（例えば、還元型グルタチオン）との反応により生成される。
【００３２】
本ヒドロゲルを形成するための成分が、例えばヒトまたは動物患者中へ導入される場合、生じるヒドロゲルは、構造的サポート、作用剤の送達、またはその両者を望ましい期間にわたり提供しうる。材料及び本ヒドロゲルが形成される条件の選択により、ヒドロゲルの望ましい機能に最適な特定の分解特性を有するヒドロゲルをｉｎ  ｓｉｔｕで形成することが可能である。ヒドロゲルが作用剤を含有する場合、ヒドロゲルの分解速度及び特性は、ヒドロゲルが送達される部位への作用剤の送達の特性に影響を及ぼすだろう。ヒドロゲルが送達部位に構造的サポートを提供することが意図される場合、その分解特性は構造的サポートが存在する期間を決定するだろう。従って、ｉｎ  ｓｉｔｕで自己集合し、かつ調節可能な分解特性を有するように設計されるこれらの生体適合性で生分解性の注射可能なヒドロゲルは、望ましい期間にわたり、作用剤を送達し、構造的サポートを提供し、またはその両方を実施する能力を有する。これらの特性は、脊髄損傷の治療に最適化された方法での、かつ期間にわたる、治療を可能にする。
【００３３】
ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な適切な薬剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、抗炎症性サイトカイン、またはこれらの任意の組合せを含む。いくらかの実施形態においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−α阻害剤を含む。いくらかの実施形態においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質を有する。いくらかの態様においては、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質は、抗体である。いくらかの実施形態においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤は、抗炎症性サイトカインを有する。
【００３４】
適切なＴＮＦ−α阻害剤は、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ（ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））、メトトレキサート、ピルフェニドン、Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標））、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
ＴＮＦ−αに特異的に結合する適切なタンパク質は、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
開示の組成物において使用される適切な薬剤は、細胞周期の調節とは独立にＴＮＦ−αシグナリングを低下させる薬剤を含む。
【００３７】
１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体の表面上に露出してもよく、生分解性担体内に組み込まれてもよく、あるいはその両方であってもよい。いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の前記薬剤は、生分解性担体の表面上に露出される。露出される薬剤は、ＴＮＦ−αに結合し、また、可溶性ＴＮＦ−αの隔離、及び／または分解によりＴＮＦ−αを不活性化させうる。例えば、露出される薬剤がＴＮＦ−αに結合し、次いで、生分解性担体が、エンドサイトーシスまたは当技術分野において既知の他の手段を介して細胞により内部移行させられうる。これにより、ＴＮＦ−αは分解のためにリソソームへと送達されうる。いくらかの実施形態においては、生分解性担体の表面上に露出する薬剤は、抗体などの、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である。
【００３８】
いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体内に組み込まれる。
【００３９】
他の実施形態においては、１つまたはそれ以上の前記薬剤は、生分解性担体の表面上に露出し、かつその生分解性担体内に組み込まれる。いくらかの態様においては、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は抗炎症性サイトカインであり、また生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である。いくらかの態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤、及び生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、ＴＮＦ−α阻害剤、またはそれらの任意の組合せである。いくらかの態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質であり、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である。いくらかの態様においては、生体分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤であり、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤である。いくらかの態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質であり、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤である。いくらかの態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−α阻害剤であり、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質である。
【００４０】
いくらかの実施形態においては、組成物は、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインをさらに有しうる。当業者には多くの抗炎症性サイトカインが知られており、それはＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＴＧＦ−βを含むが、これらに限定されない。いくらかの態様においては、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインはＩＬ−１０である。他の態様においては、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインはＩＬ−４である。
【００４１】
１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインは、生分解性担体の表面上に露出され、生体分解性担体内に組み込まれ、あるいはその両方でありうる。いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインは、生分解性担体内に組み込まれる。
【００４２】
１つの態様においては、生分解性担体は組織工学目的のための３−Ｄ構造を提供し、一方で生分解性担体の表面上に露出される、あるいは生分解性担体内に組み込まれる、１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αのクリアランスを可能にしうる。
【００４３】
生分解性担体は、患者への組成物の投与後の任意の適切なタイムフレーム内に分解し始めるように設計されうる。いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、患者に組成物が投与される時点から、投与後約２１日までの間に、分解し始めうる。
【００４４】
生分解性担体は、患者に投与されて約２１日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１４日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１０日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約７日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約５日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約３日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与された時点で分解し始めうる。
【００４５】
あるいは、生体分解担体は、短期間内で分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった４８時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった３６時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった２４時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった１２時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった６時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されると即座に分解し始めうる。
【００４６】
生分解性担体の分解は、１つまたはそれ以上の薬剤の放出、及び／または送達につながりうる。こうして、患者に治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約２１日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１８日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１４日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１２日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１０日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約９日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約８日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約７日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約６日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約５日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約４日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約３日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約２日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１日間提供する。
【００４７】
生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第７日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第３日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第７日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第１０日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１４日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。
【００４８】
あるいは、生分解性担体は、短期間内に治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった４８時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった３６時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった２４時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった１２時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった６時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった３時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった１時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されて即座に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。
【００４９】
治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤は、損傷の部位へと送達されてもよく、全身性に放出されてもよく、あるいは損傷の部位へと送達されかつ全身性に放出されてもよい。例えば、いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、脊髄へと送達されうる。
【００５０】
本明細書において開示される組成物中には、医薬物質が含められてもよい。いくらかの態様においては、医薬物質は、組成物を安定化させ、組成物が患者に容易に投与されることを可能にし、組成物のＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させる能力を増大させ、あるいは、そうでなければ組成物を患者における治療用途に適切にする。従って、開示される組成物は、関連技術分野における当業者に既知であろうように、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに有しうる。開示される組成物のいくらかにおける医薬物質の含有については、本明細書においては、本明細書において提供される、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、医薬組成物もまた開示される。開示される組成物の送達または注射のための開示の医薬組成物は、患者におけるＴＮＦ−αシグナリングを長期間にわたって特異的に低下させる能力を維持するために、投与されうる。例えば、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤の、組成物粘性及び濃度は、組成物の有効成分の半減期を増大させるために変更されうる。
【００５１】
開示される医薬組成物は、本明細書で開示され、また例示される調製物を含む、当技術分野において既知であり適切な様々な調製物のうち任意の調製物として製剤化されうる。いくらかの実施形態においては、医薬組成物は水性製剤である。水性溶液は、開示の組成物を水または適切な生理的緩衝液中で混合する工程、さらに、任意で、適切な着色剤、保存剤、安定化剤及び増粘剤、カルシウムまたはマグネシウムなどのイオン、並びにこれらの類似物を望まれるように添加する工程により、調製されうる。開示の組成物を、水または生理的緩衝液中で、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料とともに分散させる工程により、水性懸濁液が作製されてもまたよい。液剤、及び使用直前に液体調製物へと変換されることが意図される固形調製物もまた含められる。そのような液体は、溶液、懸濁液、シロップ、スラリー、及び乳状液を含む。液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、アーモンドオイル、オイリーエステル、または分画ベジタブルオイル）、及び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて、従来型の手段により調製されうる。これらの調製物は、作用剤に加え、安定化剤、緩衝液、分散剤、増粘剤、安定化剤、及びこれらの類似物を含有しうる。組成物は、使用前に無菌水、生理的緩衝液、または生理食塩溶液などの適切な媒体で戻すための、粉末または凍結乾燥形態をとりうる。組成物は、患者中への注射のために製剤化されうる。注射のためには、開示の組成物は、水などの水性溶液で、または、ハンクス溶液、リンゲル溶液、生理的な生理食塩緩衝液、もしくは人工的脳脊髄液などの生理的適合性緩衝液で、製剤化されうる。溶液は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤などの、１つまたはそれ以上の製剤化剤を含有しうる。注射製剤は、例えば無菌水、生理食塩溶液、または人工的脳脊髄液などの適切な媒体を用いて使用前に戻されることにより、使用直前に、注射に適切な液体型の調製物へと変換されることが意図される、固形調製物として作製されてもまたよい。
【００５２】
本明細書においては、脊髄損傷を有する患者において炎症を治療する方法であって、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と生分解性担体とを有する組成物を前記患者に投与する工程を有する方法もまた、提供される。
【００５３】
いくらかの実施形態においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αシグナリングを直接低下させることにより、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能である。例えば、いくつかの態様においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αを直接阻害しうる。他の態様においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αの上流のタンパク質及び／または因子を阻害しうる。他の態様においては、その１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αの下流のタンパク質及び／または因子を阻害しうる。
【００５４】
開示の組成物は、髄腔内、静脈内、動脈内、経皮、皮下、局所、またはこれらの任意の組合せを含むが、これに限定されない、多くの経路により患者に投与されうる。いくらかの実施形態においては、組成物は、患者の脊髄に投与されうる。例えば、組成物は、患者の脊髄中への直接注射により投与されうる。いくらかの態様においては、組成物は、組成物を患者の脊髄中へ外科的に移植することにより投与されうる。
【００５５】
治療に適する損傷は、脊髄に影響する外傷性身体傷害を含むため、開示の方法は、体または脊柱部位の温度が低下させられたときに実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の組成物は、患者の脊髄が約９６°Ｆから約８５°Ｆであるときに投与されうる。いくらかの実施形態においては、開示の組成物は、患者の脊髄が約９６°Ｆ、約９５°Ｆ、約９４°Ｆ、約９３°Ｆ、約９２°Ｆ、約９１°Ｆ、約９０°Ｆ、約８９°Ｆ、約８８°Ｆ、または約８７°Ｆであるときに投与されうる。また、脊髄損傷に対しては迅速な治療がしばしば望ましいため、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約１２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約１８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約２４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約３６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約４８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約７２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約４８時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約２４時間までの間に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約４８時間までの間に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約４８時間から、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約４８時間から、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。
【００５６】
いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約７２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約４８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約２４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約３時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始後１時間よりも早く実施されうる。
【００５７】
本明細書においては、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する組成物を生産するための、キットもまた提供される。そのキットは、ＴＮＦ−αシグナリングを特異的に低下させることが可能な１つまたはそれ以上の薬剤、生分解性担体、及び前記組成物を生産するためのインストラクションを有する。
【００５８】
ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な、１つまたはそれ以上の薬剤を有する組成物
本明細書においては、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物が開示される。
【００５９】
適切な生分解性担体は、マイクロ粒子、ナノ粒子、ヒドロゲル、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
生分解性担体は、合成により得られるポリマーを有しても良く、そのポリマーは生分解性ポリマーを含む。代表的なポリマーは、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、またはこれらの任意の組合せを含むが、これに限定されない。いくらかの実施形態においては、合成により得られる生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）であってもよく、それは乳酸及びグリコール酸の各モノマーについて、０−１００％の範囲にわたる含有量を有しうる。例えば、いくらかの態様においては、生分解性ポリマーは５０：５０ＰＬＧＡであってもよく、ここで５０：５０は乳酸対グリコール酸の比を指す。いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、コポリマーを有し、またはコポリマーからなる。例えば、いくらかの実施形態においては、生分解性ポリマーはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）とのコポリマーであってもよく、それは乳酸及びグリコール酸の各モノマーについて、０−１００％の範囲にわたる含有量を有しうる。さらに、いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、５０：５０ＰＬＧＡを有するマイクロ粒子、及び／またはナノ粒子でありうる。他の実施形態においては、生分解性担体は、ＰＬＧＡとＰＥＧとが５０：５０のコポリマーを有するマイクロ粒子、及び／またはナノ粒子でありうる。さらに他の実施形態においては、生分解性担体は、ＰＥＧ、及び／またはＰＥＧとＰＬＧＡとのコポリマーを有するヒドロゲルでありうる。
【００６１】
代表的な生分解性マイクロ粒子、及びナノ粒子は、乳化、沈殿、または噴霧乾燥を含むがこれに限定されない、当業者に知られている処理技術を使用して作製されうる。いくらかの実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、乳化により作製されうる。他の実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、それぞれ沈殿、またはナノ沈殿により作製されうる。さらに他の実施形態においては、マイクロ粒子、及び／またはナノ粒子は、噴霧乾燥により作製されうる。
【００６２】
注射可能な生分解性ヒドロゲルは、銅フリークリック化学反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。その反応は、少なくとも２つの機能的アジド基部分を有する第一の親水性優勢ポリマーと、少なくとも２つの機能的アルキン基部分を含有する第二の親水性優勢ポリマーとを、第一ポリマーの官能基と第二ポリマーの官能基とが銅フリーのアジド−アルキン環化付加メカニズムにより反応し、ｉｎ  ｓｉｔｕ架橋ヒドロゲルを形成することを可能にするように、患者内に配置させる工程を有する。ここで、生じるヒドロゲルは、生理的に適切な条件下で加水分解または酵素切断を受ける。
【００６３】
注射可能な生分解性ヒドロゲルは、マイケル型付加反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで形成されうる。その反応は、少なくとも２つの機能的アルケン基部分を有する第一の親水性優勢ポリマーと、少なくとも２つの機能的還元型チオール基部分を含有する第二の親水性優勢ポリマーとを、第一ポリマーの官能基と第二ポリマーの官能基とがマイケル型付加反応メカニズムにより反応し、ｉｎ  ｓｉｔｕ架橋ヒドロゲルを形成することを可能にするように、患者内に配置させる工程を有する。ここで、生じるヒドロゲルは、生理的に適切な条件下で加水分解または酵素切断を受ける。還元型チオール基は、必要であり、ｉｎ  ｓｉｔｕ反応の前または最中に還元剤（例えば、還元型グルタチオン）との反応により生成される。
【００６４】
本ヒドロゲルを形成するための成分が、例えばヒトまたは動物の患者中へ導入される場合、生じるヒドロゲルは、構造的サポート、作用剤の送達、またはその両者を望ましい期間にわたり提供しうる。材料及び本ヒドロゲルが形成される条件の選択により、ヒドロゲルの望ましい機能に最適な特定の分解特性を有するヒドロゲルをｉｎ  ｓｉｔｕで形成することが可能である。ヒドロゲルが作用剤を含有する場合、ヒドロゲルの分解速度及び特性は、ヒドロゲルが送達される部位への作用剤の送達の特性に影響を及ぼすだろう。ヒドロゲルが送達部位に構造的サポートを提供することが意図される場合、その分解特性は構造的サポートが存在する期間を決定するだろう。従って、ｉｎ  ｓｉｔｕで自己集合し、かつ調節可能な分解特性を有するように設計されるこれらの生体適合性で生分解性の注射可能なヒドロゲルは、望ましい期間にわたり、作用剤を送達し、構造的サポートを提供し、またはその両方を実施する能力を有する。これらの特性は、脊髄損傷の治療に最適化された方法での、かつ期間にわたる、治療を可能にする。
【００６５】
ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な適切な薬剤は、ＪＮＫ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質、ＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質、非選択的ＣＯＸ阻害剤、選択的ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、テトラサイクリン、抗炎症性サイトカイン、メトトレキサート、ピルフェニドン、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
ＪＮＫ阻害剤は、以下のうち１つまたはそれより多くを含むが、これらに限定されない。ＳＰ６００１２５、Ｂｅｎｔａｍａｐｉｍｏｄ、ＲＷＪ６７６５７、ＴＣＳＪＮＫ６０、ＳＵ３３２７、ＣＣ−４０１、またはＢＩ７８Ｄ３。いくらかの実施形態においては、ＪＮＫ阻害剤は、ＳＰ６００１２５である。
【００６７】
ＴＮＦ−αに特異的に結合する適切なタンパク質は、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
ＴＮＦ−α阻害剤は、Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ（ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））、メトトレキサート、ピルフェニドン、Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標））、またはこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
ＭＣＰ−１に特異的に結合するンパク質は、抗体を含む。いくらかの実施形態においては、ＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質はＡＢＮ９１２である。
【００７０】
ＣＯＸ阻害剤は、以下のうち１つまたはそれより多くを含むが、これらに限定されない。セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）、Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標）、クルクミン、Ｄｅｇｕｅｌｉｎ、ニフルム酸、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、またはナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標））。いくらかの実施形態においては、ＣＯＸ阻害剤は、ＣＯＸ−２阻害剤である。いくらかの実施形態においては、ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））である。他の実施形態においては、ＣＯＸ−２阻害剤はクルクミンである。いくらかの実施形態においては、ＣＯＸ−２阻害剤はＶｉｏｘｘである。
【００７１】
ＣＯＸ阻害剤は、ＮＳＡＩＤでありうる。例えば、いくらかの態様においては、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンでありうる。他の態様においては、ＮＳＡＩＤはナプロキセンでありうる。さらに他の態様においては、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン及びナプロキセンの組合せでありうる。
【００７２】
適切なテトラサイクリンは、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００７３】
開示の組成物における使用のための適切な薬剤は、細胞周期の調節とは独立にＭＣＰ−１シグナリングを調節する薬剤を含む。
【００７４】
ＭＣＰ−１シグナリングを調節可能な１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体の表面上に露出してもよく、生分解性担体内に組み込まれてもよく、あるいはその両方であってもよい。いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の前記薬剤は、生分解性担体の表面上に露出される。例えば、いくらかの態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤は、抗体などのＴＮＦ−α結合タンパク質でありうる。他の態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤は、ＭＣＰ−１結合タンパク質でありうる。他の態様においては、生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−α結合タンパク質、及びＭＣＰ−１結合タンパク質であってもよい。露出するＴＮＦ−α結合タンパク質は、ＴＮＦ−αに結合し、また、循環性ＴＮＦ−αの隔離、及び／または分解によりＴＮＦ−αを不活性化させうる。これは、例えば、ＴＮＦ−α結合及びそれに続く内部移行、並びに、生分解性担体のリソソームへの輸送による。いくらかの態様においては、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−α阻害剤を有する。
【００７５】
他の実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体内に組み込まれうる。
【００７６】
さらに他の実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、生分解性担体の表面上に露出し、かつその生分解性担体内に組み込まれる。例えば、いくらかの態様においては、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は抗炎症性サイトカインであってもよく、また生分解性担体の表面上に露出する１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質であってもよい。例えば、いくらかの態様においては、ＩＬ−１０が生分解性担体内に組み込まれてもよく、また抗体などのＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質が生分解性担体の表面上に露出されてもよい。他の実施形態においては、生分解性担体内に組み込まれる１つまたは他の薬剤は抗炎症性サイトカインであってもよく、また生分解性担体の表面上に露出される１つまたはそれ以上の薬剤はＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質であってもよい。さらに他の実施形態においては、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、またはテトラサイクリンであってもよく、また生分解性担体の表面上に露出される１つまたはそれ以上の薬剤はＴＮＦ−αに特異的に結合するタンパク質であってもよい。さらに他の実施形態においては、生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、またはテトラサイクリンであってもよく、また生分解性担体の表面上に露出される１つまたはそれ以上の薬剤はＭＣＰ−１に特異的に結合するタンパク質であってもよい。
【００７７】
いくらかの実施形態においては、組成物は、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインをさらに有しうる。当業者には多くの抗炎症性サイトカインが知られており、それはＩＬ−１０、ＩＬ−４、またはＴＧＦ−βを含むが、これらに限定されない。いくらかの態様においては、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインはＩＬ−１０である。他の態様においては、１つまたはそれ以上の抗炎症性サイトカインはＩＬ−４である。
【００７８】
いくらかの態様においては、生分解性担体は組織工学目的のための３−Ｄ構造を提供してもよく、一方で生分解性担体の表面上に露出される、または生分解性担体内に組み込まれる１つまたはそれ以上の薬剤は、ＭＣＰ−１の調節を可能にしてもよい。
【００７９】
生分解性担体は、患者への組成物の投与後の任意の適切なタイムフレーム内に分解し始めるように設計されうる。いくらかの実施形態においては、生分解性担体は、患者に組成物が投与される時点から、投与された後約２１日までの間に、分解し始めうる。
【００８０】
生分解性担体は、患者に投与されて約２１日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１４日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１０日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約７日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約５日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約３日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与されて約１日以内に分解し始めうる。生体分解担体は、患者に投与された時点で分解し始めうる。
【００８１】
あるいは、生体分解担体は、短期間内で分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった４８時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった３６時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった２４時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった１２時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されてたった６時間以内に分解し始めうる。いくらかの場合においては、生体分解担体は、患者に投与されると即座に分解し始めうる。
【００８２】
生分解性担体の分解は、１つまたはそれ以上の薬剤の放出、及び／または送達につながりうる。こうして、患者に治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約２１日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１８日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１４日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１２日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１０日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約９日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約８日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約７日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約６日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約５日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約４日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約３日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約２日間提供する。いくつかの実施形態においては、生分解性担体は、治療上有効な用量の薬剤を最大で約１日間提供する。
【００８３】
生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第７日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１日から約第３日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第３日から約第７日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第１４日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第７日から約第１０日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。生分解性担体は、患者に投与されて約第１４日から約第２１日までの間、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。
【００８４】
あるいは、生分解性担体は、短期間内に治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった４８時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった３６時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった２４時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった１２時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった６時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった３時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されてたった１時間以内に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。いくらかの場合においては、患者に投与されて即座に、治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤を送達しうる。
【００８５】
治療上有効な用量の１つまたはそれ以上の薬剤は、損傷の部位へと送達されてもよく、全身性に放出されてもよく、あるいは損傷の部位へと送達されかつ全身性に放出されてもよい。例えば、いくらかの実施形態においては、１つまたはそれ以上の薬剤は、脊髄へと送達されうる。
【００８６】
本明細書において開示される組成物中には、医薬物質が含められてもよい。いくらかの態様においては、医薬物質は、組成物を安定化させ、組成物が患者に容易に投与されることを可能にし、組成物のＭＣＰ−１シグナリングを調節する能力を増大させ、あるいは、そうでなければ組成物を患者における治療用途に適切にする。従って、開示される組成物は、関連技術分野における当業者に既知であろうように、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに有しうる。開示される組成物のいくらかにおける医薬物質の含有については、本明細書においては、本明細書において提供される、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する、医薬組成物もまた開示される。開示される組成物の送達または注射のための開示の医薬組成物は、患者におけるＭＣＰ−１シグナリングを長期間にわたって調節する能力を維持するために、投与されうる。例えば、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤の、組成物粘性及び濃度は、組成物の有効成分の半減期を増大させるために変更されうる。
【００８７】
開示される医薬組成物は、本明細書で開示され、また例示される調製物を含む、当技術分野において既知であり適切な様々な調製物のうちあらゆる調製物として製剤化されうる。いくらかの実施形態においては、医薬組成物は水性製剤である。水性溶液は、開示の組成物を水または適切な生理的緩衝液中で混合する工程、さらに、任意で、適切な着色剤、保存剤、安定化剤及び増粘剤、カルシウムまたはマグネシウムなどのイオン、並びにこれらの類似物を望まれるように添加する工程により、調製されうる。開示の組成物を、水または生理的緩衝液中で、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料とともに分散させる工程により、水性懸濁液が作製されてもまたよい。液剤、及び使用直前に液体調製物へと変換されることが意図される固形調製物もまた含められる。そのような液体は、溶液、懸濁液、シロップ、スラリー、及び乳状液を含む。液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、アーモンドオイル、オイリーエステル、または分画ベジタブルオイル）、及び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて、従来型の手段により調製されうる。これらの調製物は、作用剤に加え、安定化剤、緩衝液、分散剤、増粘剤、安定化剤、及びこれらの類似物を含有しうる。組成物は、使用前に無菌水、生理的緩衝液、または生理食塩溶液などの適切な媒体で戻すための、粉末または凍結乾燥形態をとりうる。組成物は、患者中への注射のために製剤化されうる。注射のためには、開示の組成物は、水などの水性溶液で、または、ハンクス溶液、リンゲル溶液、生理的な生理食塩緩衝液、もしくは人工的脳脊髄液などの、生理的適合性緩衝液で製剤化されうる。溶液は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤などの、１つまたはそれ以上の製剤化剤を含有しうる。注射製剤は、例えば、無菌水、生理食塩溶液、または人工的脳脊髄液などの適切な媒体を用いて使用前に戻されることにより、使用直前に、注射に適切な液体型の調節物へと変換されることが意図される、固形調製物として作製されてもまたよい。
【００８８】
本明細書においては、脊髄損傷を有する患者において炎症を治療する方法であって、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と生分解性担体とを有する組成物を前記患者に投与する工程を有する方法もまた、提供される。
【００８９】
開示の組成物は、髄腔内、静脈内、動脈内、経皮、皮下、局所、またはこれらの任意の組合せを含むが、これに限定されない、多くの経路により患者に投与されうる。いくらかの実施形態においては、組成物は、患者の脊髄に投与されうる。例えば、組成物は、患者の脊髄中への直接注射により投与されうる。いくらかの態様においては、組成物は、組成物を患者の脊髄中へ外科的に移植することにより投与されうる。
【００９０】
治療に適する損傷は、脊髄に影響する外傷性身体傷害を含むため、開示の方法は、体または脊柱部位の温度が低下させられたときに実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の組成物は、患者の脊髄が約９６°Ｆから約８５°Ｆであるときに投与されうる。いくらかの実施形態においては、開示の組成物は、患者の脊髄が約９６°Ｆ、約９５°Ｆ、約９４°Ｆ、約９３°Ｆ、約９２°Ｆ、約９１°Ｆ、約９０°Ｆ、約８９°Ｆ、約８８°Ｆ、または約８７°Ｆであるときに投与されうる。また、脊髄損傷に対しては迅速な治療がしばしば望ましいため、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約１２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約１８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約２４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約３６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約４８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷から約７２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約４８時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷のときから、患者の脊髄損傷後約２４時間までの間に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約２４時間から、患者の脊髄損傷後約４８時間までの間に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約４８時間から、患者の脊髄損傷後約１週間までの間に実施されうる。他の実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷後約４８時間から、患者の脊髄損傷後約７２時間までの間に実施されうる。
【００９１】
いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約７２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約４８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約２４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１８時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約６時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約４時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約３時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約２時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始から約１時間以内に実施されうる。いくらかの実施形態においては、開示の方法は、患者の脊髄損傷に対する治療の開始後１時間よりも早く実施されうる。
【００９２】
本明細書においては、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤と、生分解性担体とを有する組成物を生産するための、キットもさらに提供される。そのキットは、ＭＣＰ−１シグナリングを調節することが可能な１つまたはそれ以上の薬剤、生分解性担体、及び前記組成物を生産するためのインストラクションを有する。
【実施例】
【００９３】
溶媒抽出／蒸発、単一水中油型乳化による、マイクロカプセル化されたＴＮＦ−α阻害剤。生分解性ポリマーマイクロ粒子は、溶媒抽出／蒸発、単一水中油型（ｏ／ｗ）乳化法を使用して作製された。カルボキシル基末端ＰＬＧＡ（０−２０ｗｔ％）及びピルフェニドン（０−２０ｗｔ％）が、適切な揮発性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル）中に溶解された。生じたポリマー溶液分散剤相が、０．５−５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤（ＰＶＡ）を含有する水性の連続相に一定剪断速度の攪拌下で添加され、単一ｏ／ｗマイクロ乳状液を作製した。効率的に有機溶媒を効果的に抽出かつ蒸発させるため、生じた安定なマイクロ乳状液は、次いで、微小濃度（０−０．５％（ｗ／ｖ））の界面活性剤（ＰＶＡ）を含有する脱イオン水２００ｍＬを含有する蒸発槽に、３５０ｒｐｍでの攪拌下で３時間かけて添加された。それから、硬化したマイクロ粒子が回収され、脱イオン水を用いて精製され、また凍結乾燥させられた。
【００９４】
銅フリークリック化学反応による、ＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧナノ粒子の調製、及びそれに続く抗ＴＮＦ−α抗体の表面バイオコンジュゲーション。様々な比のＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧとＰＬＧＡ−ｇ−ＰＥＧ−アジドとのジブロックコポリマー（０−１重量％）が、水混和性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン）中に溶解された。ポリマー溶液が非溶媒である水中へと沈殿させられ、様々な割合のＰＥＧ−アジド官能性を有するＰＥＧ化された表面を有するナノ粒子を生成させた。生じたナノ粒子懸濁液は、十分な溶媒拡散を可能にするため、３−６時間攪拌された。それからナノ粒子懸濁液は精製され、限外濾過により濃縮され、凍結乾燥された。アジド官能性ナノ粒子、及びジベンジルシクロオクチン官能性の抗ＴＮＦ−α抗体（末端アジド０．５−１モル当量）が緩衝性生理食塩（ｐＨ７．４）懸濁液中に独立に再懸濁され、次いで３０分間混合され、銅フリークリック化学反応によって抗体をナノ粒子表面に共有結合により結合させた。
【００９５】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に多くの変更や修正がなされうること、またそのような変更や修正は本発明の真髄から逸脱せずになされうることを認識するだろう。従って、添付の特許請求の範囲は、そのような同等なバリエーション全てが本発明の真の真髄及び範囲に入るとして、それカバーすることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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