(57)【要約】抗ＨＣＶ化合物である（Ｓ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物Ｉ）の固体結晶形が、記載される。また、結晶形を作製するプロセスおよび結晶形を使用する方法が提供される。本開示は、本明細書で形態７および形態８と呼ばれる化合物Ｉの２つの結晶形を提供する。2017503015.tif 000025
2017503015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２．６および１３．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化１８】
2017503015.tif 000021
。
【請求項２】
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項３】
１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化１９】
2017503015.tif 000022
。
【請求項４】
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２１．５、６８．７、８１．７、１０２．８、および１５１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、請求項３に記載の結晶性化合物。
【請求項５】
８．６、９．２および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２０】
2017503015.tif 000023
。
【請求項６】
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１４．２、１５．６、１６．０、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項５に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２１】
2017503015.tif 000024
。
【請求項８】
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２２．２、７１．６、７８．８、１１８．６および１７２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、請求項７に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の結晶性化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための医薬を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
Ｃ型肝炎は、肝臓の慢性ウイルス疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物は、広範に使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、それらの有用性が制限されている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染症の確立および進行の制限に有用であり、ＨＣＶの診断アッセイにおいても有用である。
本明細書で化合物Ｉと指定される化合物（Ｓ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートは、ソホスブビルとしても公知であり、有効な抗ＨＣＶ薬剤であり、国際公開第２００８／１２１６３４号および同第２０１１／１２３６５４号、ならびに米国特許第７，９６４，５８０号および同第８，６１８，０７６号に記載されている。化合物Ｉのある特定の結晶形が報告されているが、本明細書に記載の結晶形での化合物Ｉは、今までに公知ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２１６３４号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１２３６５４号
【特許文献３】米国特許第７，９６４，５８０号明細書
【特許文献４】米国特許第８，６１８，０７６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本開示は、化合物（Ｓ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物Ｉ）の固体結晶形、
【化１】
2017503015.tif 000003
化合物Ｉの固体結晶形を作製するプロセス、およびそれらの治療上の使用方法に関する。
【０００４】
本開示は、本明細書で形態７および形態８と呼ばれる化合物Ｉの２つの結晶形を提供する。形態７および８は、それに限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ、または１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）を含めた様々な分析技術を使用して特徴付けることができ、同じ化合物の他の固体形態と区別することができる。本開示はまた、結晶形を作製するプロセス、およびＨＣＶの処置におけるそれらの使用方法を提供する。
【０００５】
一実施形態は、以下の一覧：１２．６、１３．５、１６．９、および１７．３度２シータ（°２θ）±０．２°２θから選択される少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、（Ｓ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物Ｉ）の結晶形である。別の実施形態は、１２．６および１３．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉである。別の実施形態は、１２．６、１３．５、および１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉである。別の実施形態は、１２．６、１３．５、１６．９、および１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉである。これらの化合物Ｉの結晶形は、化合物Ｉの形態７と呼ばれる。
【０００６】
別の実施形態は、以下の一覧：８．６、９．２、１４．２、１５．６、１６．０、１７．１、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる化合物Ｉの結晶形である。別の実施形態は、８．６、９．２および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉである。これらの化合物Ｉの結晶形は、化合物Ｉの形態８と呼ばれる。
【０００７】
別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に治療有効量の化合物Ｉの形態７または化合物Ｉの形態８を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に治療有効量の化合物Ｉの形態７または化合物Ｉの形態８および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０００８】
別の実施形態は、化合物Ｉの形態７または化合物Ｉの形態８および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物である。
【０００９】
またさらなる一実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための医薬を製造するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用、および治療における本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ｉの形態７のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【００１１】
【図２】図２は、化合物Ｉの形態７の１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００１２】
【図３】図３は、化合物Ｉの形態７のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００１３】
【図４】図４は、化合物Ｉの形態７のＤＳＣプロットである。
【００１４】
【図５】図５は、化合物Ｉの形態７のＤＶＳプロットである。
【００１５】
【図６】図６は、化合物Ｉの形態８のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【００１６】
【図７】図７は、化合物Ｉの形態８の１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００１７】
【図８】図８は、化合物Ｉの形態８のＦＴ−ラマンスペクトルである。
【００１８】
【図９】図９は、化合物Ｉの形態８のＤＳＣプロットである。
【００１９】
【図１０】図１０は、化合物Ｉの形態８のＤＶＳプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈が別段示している場合を除いて、一般に下記の意味を有することを意図される。
【００２１】
用語「治療有効量」は、このような処置を必要としているヒトに投与されると、以下に定義の処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置されるヒト被験体、ヒト被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方式等に応じて変わるが、これらは当業者によって容易に決定され得る。
【００２２】
一実施形態は、以下の一覧：８．２、１０．５、１２．６、１７．０、１７．３、１９．５、２０．２、２１．０、２３．４、および２７．３度２シータ（°２θ）±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折によって特徴付けられる、結晶性（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｉの形態７）である。別の実施形態は、以下の一覧：１２．６、１３．５、１６．９、および１７．３°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、１２．６および１３．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、１２．６、１３．５、および１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、１２．６、１３．５、１６．９、および１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、以下の一覧：８．２、１０．５、１２．６、１３．５、１６．９、１７．０、１７．３、１９．５、２０．２、２１．０、２３．４、および２７．３°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、以下の一覧：８．２、１０．５、１２．６、１３．５、１６．９、１７．０、１７．３、１９．５、２０．２、２１．０、２３．４、および２７．３°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、以下のピーク：８．２、１０．５、１２．６、１３．５、１６．９、１７．０、１７．３、１９．５、２０．２、２１．０、２３．４、および２７．３°２θ±０．２°２θを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。
【００２３】
別の実施形態は、以下の一覧：１０．８、８．４、７．１、６．６、５．２、５．１、４．６、４．４、４．２、３．８および３．３オングストローム（Å）のうちの少なくとも３つの面間隔ｄ値を含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態では、結晶性化合物Ｉの形態７は、以下の面間隔ｄ値：７．１、６．６、５．２、５．１オングストローム（Å）のうちの少なくとも２つによって特徴付けられる。さらなる一実施形態では、結晶性化合物の形態７は、７．１および６．６オングストローム（Å）の面間隔ｄ値によって特徴付けられる。別の実施形態は、７．１、６．６、および５．１オングストローム（Å）の面間隔ｄ値を含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、７．１、６．６、５．２、および５．１オングストローム（Å）の面間隔ｄ値を含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、以下の一覧：１０．８、８．４、７．１、６．６、５．２、５．１、４．６、４．４、４．２、３．８および３．３オングストローム（Å）のうちの少なくとも５つの面間隔ｄ値を含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。形態７のピーク位置と面間隔ｄ値の関係は、表１およびその直後の段落に見出される。
【００２４】
別の実施形態は、表１の形態７について実質的に列挙されているピーク位置（２θ値）を有するＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、表１の形態７について実質的に列挙されている面間隔ｄ値を有するＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。別の実施形態は、図１に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態７である。
【００２５】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、２１．５、６８．７、８１．７、１０２．８、および１５１．４ｐｐｍにおけるピークをさらに含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、図２に実質的に示されている１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００２６】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、７４８、７７４、１００６、１２１６、および１７１７ｃｍ−１におけるピークを含むＦＴ−ラマンスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、ＦＴ−ラマンスペクトルは、５４５、６１６、１０２７、１３７２、２９４９、および２９８８ｃｍ−１におけるピークをさらに含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、図３に実質的に示されているＦＴ−ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
【００２７】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、開始温度が１１９〜１２０℃である示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、約１２２℃におけるピークを有するＤＳＣ吸熱によって特徴付けられる。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、図４に実質的に示されている。
【００２８】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、相対湿度（ＲＨ）９０％において約０．１５％の質量変化（収着サイクル１）によって特徴付けられる。別の実施形態では、ＤＶＳは、図５に実質的に示されている。
【００２９】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、以下の、
１２．６および１３．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、
１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトル、
７４８、７７４、１００６、１２１６、および１７１７ｃｍ−１におけるピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに
開始温度が１１９〜１２０℃であるＤＳＣ吸熱
のうちの少なくとも２つによって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、１２．６および１３．５におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、ならびに１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、１２．６、１３．５、および１７．３におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、ならびに１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態７は、１２．６、１３．５、１６．９、および１７．３°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、ならびに１８．６、２１．５、６８．７、８１．７、１０２．８、１６４．５、１５１．４および１７１．８ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００３０】
一実施形態は、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを、酢酸イソプロピルおよびヘプタンを含む溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態７を形成することを含む、化合物Ｉの形態７を作製するプロセスである。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦを含む。別の実施形態では、そのプロセスは、化合物Ｉの形態７のシード結晶をシード添加することをさらに含む。別の実施形態では、そのプロセスは、化合物Ｉの形態７を単離することをさらに含む。
【００３１】
別の実施形態は、以下の一覧：８．６、９．２、１４．２、１５．６、１６．０、１７．１、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θから選択されるピークのうちの少なくとも３つを含む粉末Ｘ線回折によって特徴付けられる、結晶性（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｉの形態８）である。別の実施形態は、以下の一覧：８．６、９．２、１４．２、１５．６、１６．０、１７．１、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。別の実施形態は、８．６、９．２および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。
【００３２】
別の実施形態は、１０．３、９．６、および５．２オングストローム（Å）の面間隔ｄ値を含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。さらに別の実施形態では、結晶性化合物Ｉの形態８は、以下の面間隔ｄ：１０．３、９．６、６．３、５．７、５．５、５．２、５．１、４．９、４．５、および３．５オングストローム（Å）のうちの少なくとも３つを有する。さらに別の実施形態では、結晶性化合物Ｉの形態８は、以下の面間隔ｄ：１０．３、９．６、６．３、５．７、５．５、５．２、５．１、４．９、４．５、および３．５オングストローム（Å）のうちの少なくとも５つを有する。形態８のピーク位置と面間隔ｄ値の関係は、表１に見出される。別の実施形態は、表１の形態８について実質的に列挙されているピーク位置（２θ値）を有するＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。別の実施形態は、表１の形態８について実質的に列挙されている面間隔ｄ値を有するＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。別の実施形態は、図６に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる結晶性化合物Ｉの形態８である。
【００３３】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、２２．２、７１．６、７８．８、１１８．６および１７２．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、図７に実質的に示されている１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる。
【００３４】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、６２８、７５９、１０２９、１２２４、および１７０１ｃｍ−１におけるピークを含むＦＴ−ラマンスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、ＦＴ−ラマンスペクトルは、２２１、２９０、５４３、１３９７、２９９４、および３０７６ｃｍ−１におけるピークをさらに含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、図８に実質的に示されているＦＴ−ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
【００３５】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、開始温度が１３１〜１３２℃である示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、約１３３℃におけるピークを有するＤＳＣ吸熱によって特徴付けられる。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、図９に実質的に示されている。
【００３６】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定して、相対湿度９０％の相対湿度において約０．１７％の質量変化（収着サイクル１）によって特徴付けられる。別の実施形態では、ＤＶＳは、図１０に実質的に示されている。
【００３７】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、以下の、
８．６、９．２および１７．１°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、
２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトル、
６２８、７５９、１０２９、１２２４、および１７０１ｃｍ−１におけるピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに
開始温度が１３１〜１３２℃であるＤＳＣ吸熱
のうちの少なくとも２つによって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、８．６、９．２および１７．１°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、ならびに２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８は、８．６、９．２および１７．１°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトル、ならびに２２．２、２３．５、７０．１、７１．６、７８．８、１１８．６、１５２．４および１７２．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００３８】
一実施形態は、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを、酢酸イソプロピルを含む溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態８を形成することを含む、化合物Ｉの形態８を作製するプロセスである。別の実施形態では、そのプロセスは、化合物Ｉの形態８のシード結晶をシード添加することをさらに含む。別の実施形態では、そのプロセスは、化合物Ｉの形態８を単離することをさらに含む。
【００３９】
本開示に従って提供される化合物Ｉの形態７および８は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって本開示は、活性成分として、化合物Ｉの形態７および８の１つまたは複数、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することができる。このような組成物は、医薬分野で周知の方式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）、ならびにＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｓ．参照）。
【００４０】
一実施形態では、化合物Ｉの形態７および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。別の実施形態では、化合物Ｉの形態８および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。様々な実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを１つより多くの固体形態で含むことができる。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉの形態７を、化合物１の総量の約１〜約１００パーセント（ｗｔ／ｗｔ）で含むことができる。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉの形態７を、化合物１の総量の約１〜約４０パーセントで含むことができる。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉの形態７を、化合物１の総量の約１〜約２０パーセント（すなわち約１パーセント、約２パーセント、約３パーセント、約４パーセント、約５パーセント、約６パーセント、約７パーセント、約８パーセント、約９パーセント、約１０パーセント、約１１パーセント、約１２パーセント、約１３パーセント、約１４パーセント、約１５パーセント、約１６パーセント、約１７パーセント、約１８パーセント、約１９パーセント、約２０パーセント）で含むことができる。さらなる例として、医薬組成物は、化合物Ｉの形態８を、化合物１の総量の約１〜約１００パーセント（ｗｔ／ｗｔ）で含むことができる。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉの形態８を、化合物Ｉの総量の約１〜約４０パーセントで含むことができる。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉの形態８を、化合物１の総量の約１〜約２０パーセント（すなわち約１パーセント、約２パーセント、約３パーセント、約４パーセント、約５パーセント、約６パーセント、約７パーセント、約８パーセント、約９パーセント、約１０パーセント、約１１パーセント、約１２パーセント、約１３パーセント、約１４パーセント、約１５パーセント、約１６パーセント、約１７パーセント、約１８パーセント、約１９パーセント、約２０パーセント）で含むことができる。
【００４１】
化合物Ｉの形態７および形態８は、経口投与することができ、または経口投与のために製剤化することができる。投与は、カプセル剤、または腸溶コーティング錠剤等によって行うことができる。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物の作製では、活性成分は、通常、添加剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。添加剤が賦形剤として働く場合、添加剤は、固体、半固体または液体材料（前述の通り）の形態であってもよく、それによって活性成分のためのビヒクル、担体または溶媒として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体において）、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注入可能な滅菌溶液剤、ならびにパッケージされた滅菌散剤の形態であってもよい。
【００４２】
適切な添加剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。
【００４３】
一部の実施形態では、組成物は、単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬添加剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は、一般に薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、各投与量単位は、１ｍｇ〜２ｇの化合物Ｉの形態７または形態８を含有し、非経口投与に関して一部の実施形態では、０．１〜７００ｍｇの化合物Ｉの形態７または形態８を含有する。一部の実施形態では、各投与量単位は、約４００ｍｇの化合物Ｉの形態７または形態８を含有する。しかし実際に投与される化合物の量は、通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の被験体の年齢、体重および応答、被験体の症状の重症度等を含めた関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
【００４４】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬添加剤と混合して、本開示の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤である組成物を形成する。これらの予備製剤である組成物が、均質なものと呼ばれる場合、活性成分が組成物中に均一に分散し、したがってその組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
【００４５】
本開示の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングし、またはその他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与量と外側投与量の構成成分を含むことができ、後者は、前者をおおってエンベロープの形態で存在する。２つの構成成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部構成成分を十二指腸に無傷で通過させ、または遅延放出させるように働く腸溶層によって分離され得る。様々な材料を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールと酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。一実施形態では、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングである。
【００４６】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物を含む医薬単位剤形が本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬単位剤形は、化合物Ｉを約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ含み、化合物Ｉは、約１〜約９９パーセントの形態７または形態８を含有することができる。様々な実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇ含む。さらなる一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含む。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態７の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約１００パーセントである。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態７の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約４０パーセントである。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態７の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約２０パーセント（すなわち約１パーセント、約２パーセント、約３パーセント、約４パーセント、約５パーセント、約６パーセント、約７パーセント、約８パーセント、約９パーセント、約１０パーセント、約１１パーセント、約１２パーセント、約１３パーセント、約１４パーセント、約１５パーセント、約１６パーセント、約１７パーセント、約１８パーセント、約１９パーセント、約２０パーセント）である。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態８の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約１００パーセントである。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態８の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約４０パーセントである。一実施形態では、医薬剤形は、化合物Ｉを約４００ｍｇ含み、形態８の量は、化合物Ｉの総量の約１〜約２０パーセント（すなわち約１パーセント、約２パーセント、約３パーセント、約４パーセント、約５パーセント、約６パーセント、約７パーセント、約８パーセント、約９パーセント、約１０パーセント、約１１パーセント、約１２パーセント、約１３パーセント、約１４パーセント、約１５パーセント、約１６パーセント、約１７パーセント、約１８パーセント、約１９パーセント、約２０パーセント）である。
【００４７】
本明細書に記載の化合物Ｉの形態７または形態８は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患しているヒト被験体に、先に詳説されている当業者に公知の許容されている投与機序のいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与することができる。一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に治療有効量の化合物Ｉの形態７を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に治療有効量の化合物Ｉの形態８を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に、治療有効量の化合物Ｉの形態７および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、ヒト被験体に、治療有効量の化合物Ｉの形態８および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。さらに別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、化合物Ｉの形態７の結晶形、または化合物Ｉの形態７の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。さらに別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、化合物Ｉの形態８の結晶形、または化合物Ｉの形態８の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。さらなる一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、化合物Ｉの形態７の結晶形、または化合物Ｉの形態７の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用が本明細書に提供される。さらに別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、化合物Ｉの形態８の結晶形、または化合物Ｉの形態８の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用が本明細書に提供される。さらなる一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための医薬を製造するための、化合物Ｉの形態７の結晶形の使用が本明細書に提供される。さらに別の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための医薬を製造するための、化合物Ｉの形態８の結晶形の使用が本明細書に提供される。
【００４８】
ある特定の実施形態では、化合物Ｉの形態７または形態８を含む医薬組成物、医薬剤形、および錠剤は、遺伝子型１ＨＣＶに感染している被験体（遺伝子型１ａおよび１ｂを含む）、遺伝子型２ＨＣＶに感染している被験体、遺伝子型３ＨＣＶに感染している被験体、遺伝子型４ＨＣＶに感染している被験体、遺伝子型５ＨＣＶに感染している被験体、および／または遺伝子型６ＨＣＶに感染している被験体の１つまたは複数を処置する方法において使用することができる。化合物Ｉの形態７または形態８は、医薬として使用することができる。化合物Ｉの形態７または形態８は、Ｃ型肝炎を処置するために使用することができる。化合物Ｉの形態７または形態８は、Ｃ型肝炎を処置する医薬の製造において使用することができる。
【００４９】
ある特定の方法では、これらの医薬組成物、医薬剤形、または錠剤は、それを必要としている被験体に、約２４週間もしくはそれ未満、約２２週間もしくはそれ未満、約２０週間もしくはそれ未満、約１８週間もしくはそれ未満、約１６週間もしくはそれ未満、約１２週間もしくはそれ未満、約１０週間もしくはそれ未満、約８週間もしくはそれ未満、または約６週間もしくはそれ未満、または約４週間もしくはそれ未満、投与することができる。
【００５０】
また化合物Ｉの形態７または形態８を含む医薬組成物、医薬剤形、および錠剤は、化合物Ｉおよび別の結晶形を含むことができる。例えば化合物Ｉの形態７または形態８を含むある特定の医薬組成物、医薬剤形、および錠剤は、化合物Ｉの形態６も含むことができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態６は、約６．１および１２．７°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折によって特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態６は、約６．１、８．２、１０．４、１２，７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折によって特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態６は、開始温度が１２２〜１２３℃である示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によって特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態６は、約１２５℃におけるピークを含むＤＳＣ吸熱によって特徴付けられる。参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，６１８，０７６号は、化合物Ｉの形態６の追加の特徴付け情報を含む。
【００５１】
本開示に記載の化合物Ｉの形態７または形態８またはその両方を投与することによって処置されるヒト被験体は、１つまたは複数の追加の抗ＨＣＶ薬剤を用いる処置によって利益を得ることができる。このような追加の抗ＨＣＶ薬剤には、インターフェロン、リバビリンおよびその類似体、ＮＳ５Ａプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ３（ＮＳ３、ＮＳ３−ＮＳ４）プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態促進剤、および他の抗ＨＣＶ薬剤が含まれる。これらの化合物の組合せは、処置を受ける状態、成分の交差反応性、および組合せの薬理特性に基付いて選択することができる。
【００５２】
追加の抗ＨＣＶ薬剤の例として、限定されるものではないが、以下が挙げられる。
Ａ．インターフェロン、例えばペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ））、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファネイティブ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルファフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−ベータ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フエロン（ｆｅｒｏｎ）、ロフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ならびにインファージェン＋アクティミューンリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａｖｉｒｉｎ）ならびにリバビリン類似体、例えばレベトール、コペガス、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）；
Ｂ．リバビリンおよびその類似体、例えばリバビリン（レベトール、コペガス）、ならびにタリバビリン（ビラミジン）；
Ｃ．ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば化合物Ａ．１（下記）、化合物Ａ．２（下記）、化合物Ａ．３（下記）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ａ．４（下記）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、サマタスビル（Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ）、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０８、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２；
Ｄ．ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば化合物Ａ．５（下記）、化合物Ａ．６（下記）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ａ．７（下記）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ａ．８（下記）、テゴブビル（ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ）（ＡＮＡ−５９８）、ＩＤＸ−２１４３７、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ）（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＩＬＢ−１９４１、およびＡＣＨ−３４２２；
Ｅ．プロテアーゼ（ＮＳ３、ＮＳ３−ＮＳ４）阻害剤、例えば化合物Ａ．９、化合物Ａ．１０、化合物Ａ．１１、ＡＢＴ−４５０、化合物Ａ．１２（下記）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ｓｏｖａｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ｎｅｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１；
Ｆ．アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばセルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ；
Ｇ．肝保護剤、例えばエメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびミトＱ（ＭｉｔｏＱ）；
Ｈ．ＴＬＲ−７アゴニスト、例えばイミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０；
Ｉ．シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤、例えばＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１；
Ｊ．ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えばＭＣＩ−０６７；
Ｋ．薬物動態促進剤、例えばＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；
Ｌ．他の抗ＨＣＶ薬剤、例えばチモシンアルファ１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルティレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＶＸ−４９７（メリメポディブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））ＮＩＭ８１１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体。
【００５３】
化合物Ａ．１は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化２】
2017503015.tif 000004
（例えば、米国特許出願第２０１００３１０５１２Ａ１号を参照されたい）。
【００５４】
化合物Ａ．２は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化３】
2017503015.tif 000005
【００５５】
化合物Ａ．３は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化４】
2017503015.tif 000006
【００５６】
化合物Ａ．４は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化５】
2017503015.tif 000007
【００５７】
米国特許出願第２０１３／０１０２５２５号およびそれに記載の参考文献を参照されたい。
【００５８】
化合物Ａ．５は、ＮＳ５Ｂ  Ｔｈｕｍｂ  ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化６】
2017503015.tif 000008
【００５９】
化合物Ａ．６は、ＨＣＶ  ＮＳ５ＢポリメラーゼによってウイルスＲＮＡ複製を阻害するように設計されたヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、以下の化学構造によって表される。
【化７】
2017503015.tif 000009
【００６０】
化合物Ａ．７は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化８】
2017503015.tif 000010
【００６１】
米国特許出願第２０１３／０１０２５２５号およびそれに記載の参考文献を参照されたい。
【００６２】
化合物Ａ．８は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化９】
2017503015.tif 000011
【００６３】
米国特許出願第２０１３／０１０２５２５号およびそれに記載の参考文献を参照されたい。
【００６４】
化合物Ａ．９は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化１０】
2017503015.tif 000012
【００６５】
化合物Ａ．１０は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化１１】
2017503015.tif 000013
【００６６】
化合物Ａ．１１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化１２】
2017503015.tif 000014
【００６７】
化合物Ａ．１２は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、以下の化学構造によって表される。
【化１３】
2017503015.tif 000015
【００６８】
米国特許出願第２０１３／０１０２５２５号およびそれに記載の参考文献を参照されたい。
【００６９】
一実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例として、以下
【化１４】
2017503015.tif 000016
【化１５】
2017503015.tif 000017
が挙げられる。
【００７０】
別の実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、例えば国際公開第２０１３／１８５０９３号に開示のシクロフィリン阻害剤を含めたシクロフィリン阻害剤である。先に列挙したものに加えて、非限定的な例として、以下の、
【化１６】
2017503015.tif 000018
【化１７】
2017503015.tif 000019
ならびにそれらの立体異性体、およびそれらの立体異性体の混合物が挙げられる。
【００７１】
一実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、ＭＫ−８７４２またはＭＫ−８４０８である。一実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、ＭＫ−５１７２である。一実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、またはＡＢＴ−３３３である。一実施形態では、追加の抗ＨＣＶ薬剤は、ダクラタスビルである。
【００７２】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを意図されている、実施例に開示されている具体的な実施形態によってその範囲を制限されず、本開示の範囲に含まれる機能的な等価物である任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書で示され、記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が当業者に明らかとなり、これらの改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。この目的を達成するために、このような有機化合物の許容されている略語と一致する描画された構造から、１つまたは複数の水素原子が省略され得ること、および有機化学の当業者であればそれらの存在を容易に理解し得ることに留意されたい。
【００７３】
Ｘ線回折を、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  Ｐｒｏ粉末回折計で実施した。データは、２〜４０°２θの範囲にわたって、ステップサイズ０．０１７°２θおよびステップ時間５０．１６５秒を利用して総分析時間１５分間で得た。自動発散および散乱線除去スリット（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔｓ）を利用した。機器には銅アノードを使用し、分析中、発電機を４０ｍＡおよび４５ｋＶに設定した。機器には、入射ビームモノクロメータは備えられていなかった。本明細書で度２θと表されるすべてのＸＲＰＤピークデータは、別段特定されない限り、±０．２°２θの誤差を有する。当業者は、面間隔ｄ値の誤差が、対応するピーク位置に応じて変わり、ブラッグの法則を使用して算出できることを理解する。
【００７４】
表１は、化合物Ｉの形態７および８の１０個の最も豊富なＸＲＰＤピーク（°２θ）、ならびにそれらの対応する面間隔ｄ値（Å）を列挙している。
【表１】
2017503015.tif 000020
【００７５】
前述の様々な実施形態では、化合物Ｉの形態７は、１３．５および１７．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられ、これは、それぞれ６．６および５．２オングストロームの面間隔ｄ値に対応する。
【００７６】
固体ＮＭＲ（１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、１Ｈ−１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して回転サイドバンドを完全に抑制して（ＴＯＳＳ）実施した。試料を、７ｍｍのＺｒＯ２回転子に充填し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計で分析した。回転速度４〜５ｋＨｚを使用した。本明細書に記載のすべてのＮＭＲピークデータは、別段特定されない限りｐｐｍ±０．２ｐｐｍと表される。
【００７７】
ＦＴ−ラマンスペクトルを、モデルＮＸＲ−９６００ラマンモジュールと連結したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｎｉｃｏｌｅｔ）モデル６７００ＦＴ−ＩＲ分光光度計で生成した。機器には室温ＩｎＧａＡｓ検出器を利用し、データは３７００〜１００ｃｍ−１から得た。データは、分解４ｃｍ−１および２つのレベルのゼロフィリングを使用して得た。本明細書に記載のすべてのラマンピークデータは、別段特定されない限りｃｍ−１±５ｃｍ−１と表される。
【００７８】
ＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  モデルＱ２０００示差走査熱量計で生成した。各試料を、個々の「Ｔｚｅｒｏ」アルミニウム密閉試料鍋で調製した。試料を、最初に２５℃で平衡化し、次に２℃／分で最終温度２００℃まで線形に加熱した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓソフトウェアは、発熱を「上」位置に提示し、吸熱を「下」位置に提示するように構成されている。
【００７９】
ＤＶＳ等温線を、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ水分収着分析器で生成した。水分の吸着および脱着を、０〜９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨステップを使用して、各ステップ６０分の固定平衡化時間を用いて、相対湿度の関数として研究した。
【実施例】
【００８０】
（実施例１）
化合物Ｉの形態７の調製
以下の手順は、化合物Ｉの形態７の調製について記載する。化合物Ｉは、国際公開第２０１１／１２３６４５号に記載の通り調製した。
【００８１】
化合物ＩのＴＨＦ／ｉＰｒＯＡｃ（テトラヒドロフラン／酢酸イソプロピル）（約２：１ｗ／ｗ）溶液を研磨濾過し（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、濾液を総体積５Ｖまで蒸留した。蒸留中、ジャケット温度を８０℃またはそれ未満に維持した。反応器に１０ＶのｉＰｒＯＡｃを添加し、混合物を総体積約５Ｖまで蒸留した。ＴＨＦ含量が４％以下になったら、共沸混合物が完全に得られたとみなした。次に７ＶのｉＰｒＯＡｃを添加した。温度を、約６５℃に、例えば６０〜７０℃に調節した。化合物Ｉを反応器に装入し、スラリーが形成されるまで４時間維持した。スラリーを、少なくとも１０時間かけて約２０℃に、例えば１５〜２５℃に冷却し、少なくとも８時間、約２０℃で、例えば１５〜２５℃で維持した。次に、４．５Ｖのｎ−ヘプタンを、少なくとも１時間かけて均一速度で添加し、スラリーを少なくとも２時間、約２０℃で、例えば１５〜２５℃で維持した。反応器の内容物を濾過し、湿潤残渣を、４ＶのｉＰｒＯＡｃおよび１．３Ｖのヘプタンの混合物ですすいだ。揮発物を、乾燥減量が５％未満になるまで、真空オーブン中４０℃以下の温度で残渣から除去した。
【００８２】
（実施例２）
化合物Ｉの形態７の代替調製
６体積量のＩＰＡ＋６体積量のヘプタン中、１５グラムの化合物Ｉを６０℃に加熱して溶解させた。より低温の冷却装置に切り替えることによって、溶液を２０℃に瞬間冷却した。冷却溶液に、形態７のシードをシード添加した。２０℃で３時間撹拌した後、濾過を実施して、形態７の結晶０．５ｇを得た。濾液をフード内に置き、約１６時間保持して沈殿させた。化合物Ｉの形態７を、濾液から単離した。
【００８３】
（実施例３）
化合物Ｉの形態８の調製
化合物１を、５体積量のｉＰｒＯＡｃに５０℃で溶解し、次に０．１％の形態８のシードをシード添加した。形態８のスラリーを形成し、その後室温に冷却した後、濾過した。固体を、真空オーブン中で３５℃において乾燥させた。
【００８４】
（実施例４）
化合物Ｉの形態８の代替調製
化合物ＩのｉＰｒＯＡｃ（２０ｖ／ｗ）溶液を、約６８℃まで加熱し、１時間撹拌した。研磨濾過した後、濾液を約４０℃まで冷却し、形態６のシードを添加した。混合物を、かき混ぜずに約２０℃まで冷却した。結晶が形成されたら、溶媒をデカントし、結晶を収集した。
【００８５】
先の説明は、具体的な実施形態および態様を説明しているが、当業者は、様々な改変および代替を展開できることを理解される。したがって、前述の特定の実施形態および態様は、単に例示的なものであることを意味し、本発明の範囲を制限せず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の全範囲、ならびにその任意のおよびすべての均等物によって与えられる。
【図１】
2017503015.tif 000026
【図２】
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【図３】
2017503015.tif 000028
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2017503015.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月21日(2016.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２．６および１３．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２２】
2017503015.tif 000036
。
【請求項２】
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶性化合物。
【請求項３】
１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２３】
2017503015.tif 000037
。
【請求項４】
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２１．５、６８．７、８１．７、１０２．８、および１５１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、請求項３に記載の結晶性化合物。
【請求項５】
８．６、９．２および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２４】
2017503015.tif 000038
。
【請求項６】
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１４．２、１５．６、１６．０、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項５に記載の結晶性化合物。
【請求項７】
２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２５】
2017503015.tif 000039
。
【請求項８】
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２２．２、７１．６、７８．８、１１８．６および１７２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、請求項７に記載の結晶性化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の結晶性化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物を含む組成物または請求項９に記載の医薬組成物であって、該組成物が該ヒト被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための医薬を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物の使用。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
またさらなる一実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置するための医薬を製造するための、本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用、および治療における本明細書で定義されている結晶性化合物またはその結晶性化合物を含む医薬組成物の使用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
１２．６および１３．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化１８】
2017503015.tif 000040
。
（項目２）
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、項目１に記載の結晶性化合物。
（項目３）
１８．６、１６４．５、および１７１．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化１９】
2017503015.tif 000041
。
（項目４）
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２１．５、６８．７、８１．７、１０２．８、および１５１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、項目３に記載の結晶性化合物。
（項目５）
８．６、９．２および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２０】
2017503015.tif 000042
。
（項目６）
前記ＸＲＰＤスペクトルが、１４．２、１５．６、１６．０、１７．５、１８．１、１９．８、および２５．６°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、項目５に記載の結晶性化合物。
（項目７）
２３．５、７０．１、および１５２．４ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、結晶性化合物Ｉ
【化２１】
2017503015.tif 000043
。
（項目８）
前記１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルが、２２．２、７１．６、７８．８、１１８．６および１７２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍにおけるピークをさらに含む、項目７に記載の結晶性化合物。
（項目９）
項目１から８のいずれかに記載の結晶性化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目１０）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒト被験体を処置する方法であって、該ヒト被験体に、治療有効量の項目１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または項目９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１１）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、項目１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または項目９に記載の医薬組成物。
（項目１２）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための、項目１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物または項目９に記載の医薬組成物の使用。
（項目１３）
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトを処置するための医薬を製造するための、項目１から８のいずれか一項に記載の結晶性化合物の使用。
【国際調査報告】
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2017503015.tif 000046
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