(57)【要約】  本明細書には、アルブミンと組み合わせた脱ユビキチン化酵素阻害剤を含む組成物、こうした組成物を作る方法、および脱ユビキチン化酵素活性の阻害から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置においてこうした組成物を使用する方法が記載されている【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱ユビキチン化酵素の活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法であって、
哺乳動物に脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
疾患または疾病は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物中の腫瘍細胞または炎症組織に対する脱ユビキチン化酵素阻害剤の輸送を増強するか、哺乳動物中の腫瘍細胞に対する脱ユビキチン化酵素阻害剤の結合を増強するか、哺乳動物の腫瘍または炎症組織における脱ユビキチン化酵素阻害剤の蓄積を増加させるか、または、哺乳動物において脱ユビキチン化酵素阻害剤の薬物動態プロファイルを改善する方法であって、
脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４】
医薬組成物は、哺乳動物の静脈内または皮下に投与される、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
アルブミンはヒト血清アルブミンであり、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子のシアノで置換した化合物である、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【化１】
2017516801.tif 000034
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【化２】
2017516801.tif 000035
式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、−Ｏ−（非置換または置換のアルキル）、−Ｓ−（非置換または置換のアルキル）、あるいは−ＮＨ−（非置換または置換のアルキル）であり、
あるいは、Ｒ１とＸは、Ｒ１とＸを接続する介在性の原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む複素環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のベンジルであり、
あるいは、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｌ１は、単結合、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、あるいは非置換または置換のヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２’はＨあるいは非置換または置換のアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７から独立して選択され、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ３は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に結合している２つのＲ５基は、それが結合しているＮ原子と一体となって置換または非置換の複素環を形成し、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３である、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は、非共有結合の相互作用を介してアルブミンに物理的に結合する、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンは、粒子として処方され、脱ユビキチン化酵素阻害剤の粒子はアルブミンでコーティングされる、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
脱ユビキチン化酵素阻害剤対アルブミンの比率は、約１：２０乃至約２０：１である、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は、以下の式Ｂで描かれるようなリンカーを含むまたは含まないアルブミン結合基と共有結合的に共役し、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ  
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂはアルブミン結合基である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【化３】
2017516801.tif 000036
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アルブミン結合基は、脱ユビキチン化酵素阻害剤のヒト血清アルブミンとの結合親和性を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
アルブミン結合基は脂肪酸、ステロイド、または甲状腺ホルモンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルブミン結合基は、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸（トリデシル酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸（ノナデシル酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸（ベヘン酸）、トリコサン酸、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、ノナコサン酸、トリアコンタン酸（メリシン酸）、またはヘントリアコンタン酸である、飽和アルキル酸または不飽和アルキル酸である、請求項１１乃至１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
アルブミン結合基はミリスチン酸である、請求項１１乃至１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
アルブミン結合基は、以下の式Ｂ−１で描かれるような脱ユビキチン化酵素阻害剤に共有結合的に共役する飽和アルキル酸であり、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ｘ−Ｙ−（Ａｌｋ）
式Ｂ−１
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ｘは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＡｌｋはＣ６−Ｃ４０アルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｌは−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−である、請求項１１乃至１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
Ａｌｋは、−（ＣＨ２）５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３８−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３９−ＣＨ３である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ａｌｋは−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、遊離−ＮＨ２（リジン）、またはアルギニンのグアニジン基に共有結合することができる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項２２】
アルブミン結合基は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセチル基、ハロゲンアセテート基、ピリジニルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジニル基、ジスルフィド基、アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミド基、またはチオール基を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルブミン結合基はマレイミド基を含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【化４】
2017516801.tif 000037
【請求項２４】
Ｌは存在しないか、以下であり
【化５】
2017516801.tif 000038
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑはそれぞれ、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され、ならびに、ｐは０、１、２、３、または４である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
−Ｌ−Ａｂは以下のとおりであり：
【化６】
2017516801.tif 000039
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑは０、１、２、または３であり、および、ｐは０、１、２、または３である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物。
【請求項２７】
アルブミンはヒト血清アルブミンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
脱ユビキチン化酵素阻害剤対アルブミンの比率は、約１：２０乃至約２０：１である、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物は哺乳動物の静脈内または皮下への注入のために処方される、請求項２６乃至２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【化７】
2017516801.tif 000040
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項２６乃至２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【化８】
2017516801.tif 000041
式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、−Ｏ−（非置換または置換のアルキル）、−Ｓ−（非置換または置換のアルキル）、あるいは−ＮＨ−（非置換または置換のアルキル）であり、
あるいは、Ｒ１とＸは、Ｒ１とＸを接続する介在性の原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む複素環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のベンジルであり、
あるいは、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｌ１は、単結合、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、あるいは非置換または置換のヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２’はＨあるいは非置換または置換のアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７から独立して選択され、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ３は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に結合している２つのＲ５基は、それが結合しているＮ原子と一体となって置換または非置換の複素環を形成し、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は、非共有結合の相互作用を介してアルブミンに物理的に結合される、請求項２６乃至３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
脱ユビキチン化酵素阻害剤のアルブミンでコーティングされた粒子を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は、以下の式Ｂで描かれるようなリンカーを含むまたは含まないアルブミン結合基と共有結合的に共役し、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ  
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂはアルブミン結合基である、請求項２６乃至３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【化９】
2017516801.tif 000042
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アルブミン結合基は、脱ユビキチン化酵素阻害剤のヒト血清アルブミンとの結合親和性を増加させる、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
アルブミン結合基は、脂肪酸、ステロイド、または甲状腺ホルモンである、請求項３４乃至３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
アルブミン結合基は、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸（トリデシル酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸（ノナデシル酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸（ベヘン酸）、トリコサン酸、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、ノナコサン酸、トリアコンタン酸（メリシン酸）、またはヘントリアコンタン酸である、飽和アルキル酸または不飽和アルキル酸である、請求項３４乃至３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３９】
アルブミン結合基はミリスチン酸である、請求項３４乃至３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４０】
アルブミン結合基は、以下の式Ｂ−１で描かれるような脱ユビキチン化酵素阻害剤に共有結合的に共役する飽和アルキル酸であり、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ｘ−Ｙ−（Ａｌｋ）
式Ｂ−１
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ｘは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＡｌｋはＣ６−Ｃ４０アルキルである、請求項３４乃至３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｌは−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−である、請求項３４乃至４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ａｌｋは、−（ＣＨ２）５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３８−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３９−ＣＨ３である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）または遊離−ＮＨ２（リジン）に共有結合することができる、請求項３４乃至３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アルブミン結合基は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセチル基、ハロゲンアセテート基、ピリジニルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジニル基、ジスルフィド基、アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミド基、またはチオール基を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
アルブミン結合基はマレイミド基を含む、請求項４３または４４に記載の医薬組成物。
【化１０】
2017516801.tif 000043
【請求項４６】
Ｌは存在しないか、
【化１１】
2017516801.tif 000044
であり、式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑはそれぞれ、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され、ならびに、ｐは０、１、２、３、または４である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
−Ｌ−Ａｂは以下のとおりであり：
【化１２】
2017516801.tif 000045
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑは０、１、２、または３であり、および、ｐは０、１、２、または３である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１４年５月２７日に出願された「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦＤＥＵＢＩＱＵＩＴＩＮＡＳＥ    ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」という表題の米国仮特許出願第６２／００３，３６３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、脱ユビキチン化酵素阻害剤とヒト血清アルブミンを含む医薬組成物、こうした医薬組成物を作る方法、および脱ユビキチン化酵素活性の阻害から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記医薬組成物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
ユビキチン化は複雑な酵素のカスケードを含む細胞タンパク質の共有結合の翻訳後修飾である。ユビキチン化カスケードの酵素は、癌を含む多くの疾患において特異的に発現するか活性化する。タンパク質のユビキチン化は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）により逆転または調節可能な動的な２方向プロセスである。ＤＵＢは主としてユビキチン−タンパク質結合を平衡させて、かつその前駆体と固定されていないポリユビキチン鎖からのユビキチンの切断を促す役割を果たす。したがって、ＤＵＢは、細胞中の遊離ユビキチンプールの恒常性を調節および維持する。ＤＵＢは活性中のタンパク質分解と調節異常を防ぐことによりタンパク質安定性を増強し、ＤＵＢの発現は癌の発生と悪化に関連付けられてきた。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様では、脱ユビキチン化酵素の活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は哺乳動物に脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症である。
【０００５】
別の態様において、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の腫瘍細胞または炎症組織に対する脱ユビキチン化酵素阻害剤の輸送を増強する方法が本明細書に記載される。
【０００６】
さらに別の態様では、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の腫瘍細胞に対する脱ユビキチン化酵素阻害剤の結合を増強する方法が本明細書に記載されている。
【０００７】
さらに別の態様では、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の腫瘍または炎症組織における脱ユビキチン化酵素阻害剤の蓄積を増加させる方法が本明細書に記載されている。
【０００８】
さらに別の態様では、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、脱ユビキチン化酵素阻害剤の薬物動態プロファイルを改善する方法が本明細書に記載されている。
【０００９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物の静脈内または皮下に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、アルブミンはヒト血清アルブミンである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子化合物である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子のシアノで置換されたアクリルアミド化合物である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【００１４】
【化１】
2017516801.tif 000002
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００１６】
【化２】
2017516801.tif 000003
式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、−Ｏ−（非置換または置換のアルキル）、−Ｓ−（非置換または置換のアルキル）、あるいは−ＮＨ−（非置換または置換のアルキル）であり、
あるいは、Ｒ１とＸは、Ｒ１とＸを接続する介在性の原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む複素環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のベンジルであり、
あるいは、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｌ１は、単結合、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、あるいは非置換または置換のヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２’はＨあるいは非置換または置換のアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７から独立して選択され、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ３は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に結合している２つのＲ５基は、それが結合しているＮ原子と一体となって置換または非置換の複素環を形成し、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、表１に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、非共有結合の相互作用を介してアルブミンに物理的に結合する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンは、粒子として処方される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤の粒子はアルブミンでコーティングされる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤対アルブミンの比率は、約１：２０乃至約２０：１である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、アルブミン結合基と共有結合的に共役する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、以下の式Ｂで描かれるようなリンカーを含むまたは含まないアルブミン結合基と共有結合的に共役し、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ  
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂはアルブミン結合基である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子化合物である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子のシアノで置換されたアクリルアミド化合物である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【００２７】
【化３】
2017516801.tif 000004
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、脱ユビキチン化酵素阻害剤のヒト血清アルブミンとの結合親和性を増加させる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は脂肪酸、ステロイド、または甲状腺ホルモンである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は飽和アルキル酸または不飽和アルキル酸である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸（トリデシル酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸（ノナデシル酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸（ベヘン酸）、トリコサン酸、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、ノナコサン酸、トリアコンタン酸（メリシン酸）、またはヘントリアコンタン酸である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基はミリスチン酸である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、以下の式Ｂ−１で描かれるような脱ユビキチン化酵素阻害剤に共有結合的に共役する飽和アルキル酸であり、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ｘ−Ｙ−（Ａｌｋ）
式Ｂ−１
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ｘは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＡｌｋはＣ６−Ｃ４０アルキルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｌは代謝可能のリンカーである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋは、−（ＣＨ２）５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３８−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３９−ＣＨ３である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋは−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンに共有結合することができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）に共有結合することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンのリシン残基のいずれか１つの遊離アミノに共有結合することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド（ｈａｌｏｇｅｎａｃｅｔａｍｉｄｅ）基、ハロゲンアセチル基、ハロゲンアセテート（ｈａｌｏｇｅｎａｃｅｔａｔｅ）基、ピリジニルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジニル基、ジスルフィド基、アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミド基、またはチオール基を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基はマレイミド基を含む：
【００４３】
【化４】
2017516801.tif 000005
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、アルキレン、アルキレン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二酸、アミノポリエチレングリコール、アミノポリエチレングリコール酸、アミノポリエチレングリコール二酸、またはポリグリシンである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、以下であり
【００４６】
【化５】
2017516801.tif 000006
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑはそれぞれ、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され、ならびに、ｐは０、１、２、３、または４である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ｑはそれぞれ、０、１、２、３、および４から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｑは０、１、２、３、または４である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ａｂは以下のとおりであり：
【００４９】
【化６】
2017516801.tif 000007
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑは０、１、２、または３であり、および、ｐは０、１、２、または３である。
【００５０】
１つの態様では、脱ユビキチン化酵素阻害剤とアルブミンを含む医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤対アルブミンの比率は、約１：２０乃至約２０：１である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は哺乳動物の静脈内または皮下への注入のために処方される。いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子化合物である。いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子のシアノで置換されたアクリルアミド化合物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【００５２】
【化７】
2017516801.tif 000008
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を有し、
【００５４】
【化８】
2017516801.tif 000009
式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、−Ｏ−（非置換または置換のアルキル）、−Ｓ−（非置換または置換のアルキル）、あるいは−ＮＨ−（非置換または置換のアルキル）であり、
あるいは、Ｒ１とＸは、Ｒ１とＸを接続する介在性の原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む複素環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のベンジルであり、
あるいは、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｌ１は、単結合、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、あるいは非置換または置換のヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２’はＨあるいは非置換または置換のアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７から独立して選択され、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ３は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に結合している２つのＲ５基は、それが結合しているＮ原子と一体となって置換または非置換の複素環を形成し、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、表１に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、非共有結合の相互作用を介してアルブミンに物理的に結合される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脱ユビキチン化酵素阻害剤のアルブミンでコーティングされた粒子を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、アルブミン結合基と共有結合的に共役する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は、以下の式Ｂで描かれるようなリンカーを含むまたは含まないアルブミン結合基と共有結合的に共役し、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ  
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂはアルブミン結合基である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子化合物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は小分子のシアノで置換されたアクリルアミド化合物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の構造を有し、
【００６３】
【化９】
2017516801.tif 000010
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは置換または非置換の−（アルキレン）−アリール、あるいは置換または非置換の−（アルキレン）−ヘテロアリールである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、脱ユビキチン化酵素阻害剤のヒト血清アルブミンとの結合親和性を増加させる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、脂肪酸、ステロイド、または甲状腺ホルモンである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、飽和アルキル酸または不飽和アルキル酸である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸（トリデシル酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸（ノナデシル酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸（ベヘン酸）、トリコサン酸、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、ノナコサン酸、トリアコンタン酸（メリシン酸）、またはヘントリアコンタン酸である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基はミリスチン酸である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、以下の式Ｂ−１で描かれるような脱ユビキチン化酵素阻害剤に共有結合的に共役する飽和アルキル酸であり、
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ｘ−Ｙ−（Ａｌｋ）
式Ｂ−１
式中、
ＤＵＢは本明細書に記載される脱ユビキチン化酵素阻害剤であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり；
Ｘは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＡｌｋはＣ６−Ｃ４０アルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｌは代謝可能なリンカーである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋは、−（ＣＨ２）５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３８−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３９−ＣＨ３である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ａｌｋは−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンに共有結合することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）または遊離−ＮＨ２（リジン）に共有結合することができる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基は、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセチル基、ハロゲンアセテート基、ピリジニルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジニル基、ジスルフィド基、アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミド基、またはチオール基を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、アルブミン結合基はマレイミド基を含む：
【００７８】
【化１０】
2017516801.tif 000011
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、アルキレン、アルキレン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二酸、アミノポリエチレングリコール、アミノポリエチレングリコール酸、アミノポリエチレングリコール二酸、またはポリグリシンである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、
【００８１】
【化１１】
2017516801.tif 000012
であり、式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑはそれぞれ、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され、ならびに、ｐは０、１、２、３、または４である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ｑはそれぞれ、０、１、２、３および４から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｑは０、１、２、３、または４である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ａｂは以下のとおりであり：
【００８４】
【化１２】
2017516801.tif 000013
式中、ＹはＯまたはＮＨであり、ｑは０、１、２、または３であり、および、ｐは０、１、２、または３である。
【００８５】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
ユビキチンは、ユビキチン化機構によってタンパク質に共有結合される７６のアミノ酸ポリペプチドである。この機構は、ユビキチンモノマーのＣ末端グリジン残基を含むチオールエステル中間物を形成するユビキチン活性化酵素（Ｅ１）と、活性化ユビキチンが転移するユビキチン結合酵素（Ｅ２）と、ユビキチンのタンパク質基質のリジン残基への最終的な転移が生じるユビキチンリガーゼ（Ｅ３）からなる。ユビキチン付加は、タンパク質基質の１つ以上のリジン残基への単一の分子結合（モノユビキチン化）、またはユビキチン鎖（ポリユビキチン化）として生じる場合がある。ユビキチンは７つの内部リジン残基（Ｋ６、Ｋ１１、Ｋ２７、Ｋ２９、Ｋ３３、Ｋ４８、およびＫ６３）を含み、ユビキチン鎖は、ユビキチン間結合で利用された内部リジン残基に依存して、いくつかのフォーマットに存在し得る。こうした異なるようにフォーマット化されたユビキチン鎖は、ユビキチン化されたタンパク質の細胞の運命を決定づける。例えば、Ｋ４８結合鎖を含むユビキチン化タンパク質は２６Ｓプロテアソームに送達されて分解されるが、Ｋ６３結合鎖を含むユビキチン化タンパク質は標的タンパク質の構造、局在化、および活性を変える。
【００８７】
ユビキチン化は可逆プロセスであり、ユビキチン除去は脱ユビキチン化酵素に厳密に調節される。脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）は、ユビキチンのＣ末端でイソペプチド結合の特定の切断によってユビキチンの除去を媒介するプロテアーゼスーパーファミリーを含む。ヒトゲノムは最大で９８のＤＵＢをコード化し、ＤＵＢは往々にして大きな多タンパク質複合体の一部であり、ユビキチン経路に沿った複数の点に含まれる。例えば、ＤＵＢは、ポリユビキチン前駆体からユビキチンを処理し、非分解性のユビキチンシグナルを除去し、２６Ｓプロテアソームとリソソームの経路からのタンパク質の分解を防ぎ、ユビキチンの恒常性を維持し、ユビキチン鎖を編集して、それによりユビキチンシグナルを調整することができる。ＤＵＢ活性はタンパク質分解と活性の調節異常を防ぐことによりタンパク質安定性を強化し、ＤＵＢの発現は癌の発生と悪化に関連付けられてきた。
【００８８】
ＤＵＢ活性は３つの主要な機能カテゴリーに分類される。最初に、ユビキチンは、遊離ユビキチンの生成がＤＵＢ活性を必要とするように、複数のユビキチン分子の線形融合として、またはリボソームタンパク質で、複数の遺伝子から転写可能である。次に、ＤＵＢは翻訳後に修飾されたタンパク質からユビキチン鎖を除去することができ、それにより、プロテアソーム（例えば、細胞質タンパク質）またはリソソーム（例えば、インターナライズされた受容体）の分解のいずれかからの救出によって、ユビキチンのシグナル伝達の逆転またはタンパク質安定化が生じる。しかしながら、いったんこうした分解性の機構に対する関与がなされると、関連するＤＵＢ活性はユビキチンを再利用することができ、それによって、ユビキチンの恒常性に貢献することができる。第３に、ＤＵＢは、ユビキチン鎖を整えることによりユビキチン修飾の形態を編集するために使用可能である。
【００８９】
ユビキチン化−脱ユビキチン化のプロセスは、遺伝子発現調節、細胞周期進行、細胞表面受容体の修飾、リボソームの生合成、染色体の分離、タンパク質分解、ＤＮＡ損傷応答、アポプトーシス、およびシグナル伝達経路を含む無数の細胞のプロセスを修飾する。これらの細胞のプロセスはとりわけ、癌、繊維症、神経変性障害、自己免疫性の機能不全、および病原性の感染のような複数の疾患状態に関連する。例えば、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）シグナル伝達経路は細胞成長、細胞分化、アポプトーシス、および細胞の恒常性に関する中央集権化指令センターであり、その破壊により、神経変性疾患と繊維症疾患、自己免疫性の機能不全、および癌が生じる。多くの脱ユビキチン化酵素は、ＵＣＨＬ５（ＵＣＨ３７としても知られている）、ＵＳＰ４、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１１、およびＵＳＰ１５を含むＴＧＦ−β経路の制御に関与している。さらに、複数のＤＵＢ中の突然変異は癌から神経学的障害まで及ぶ疾患に関連付けられてきた。
【００９０】
脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）
ＤＵＢは５つの主なファミリーに分類される：ユビキチン特異的なプロテアーゼ（ＵＳＰ）、ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ（ＵＣＨ）、卵巣腫瘍プロテアーゼ（ＯＴＵ）、マカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼ（または、Ｊｏｓｅｐｈｉｎドメイン）、およびＪＡＢ１／ＭＰＮ／ＭＯＶ３４金属酵素（ＪＡＭＭ）。ＵＳＰ、ＵＣＨ、ＯＴＵ、およびマカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼは、システインプロテアーゼとして特徴づけられ、ＪＡＭＭタンパク質はＺｎ２＋含有メタロプロテアーゼと特徴づけられる。
【００９１】
ＵＳＰファミリーは、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、
ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、およびＴＬ１３２を含む。
【００９２】
ＵＣＨファミリーはＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、およびＢＡＰ１を含む。
【００９３】
ＯＵＴファミリーはＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ−１、Ｃｅｚａｎｎｅ−２、ＴＲＡＢＩＤ、およびＶＣＰＩＰ１を含む。
【００９４】
マカド・ジョセフ病タンパク質ドメインプロテアーゼファミリーは、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、およびＪＯＳＤ２を含む。ＪＡＭＭ／ＭＰＮ＋ファミリーはＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＰＳＭＤ７、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５を含む。ＤＵＢスーパーファミリーの特定のメンバー（例えば、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ７、ＵＳＰ２４、ＵＣＨＬ１、およびＵＣＨＬ５などのＵＳＰとＵＣＨのファミリーメンバー）は、多くの疾患に関連付けられてきた。
【００９５】
ＵＳＰ９Ｘ
ＵＳＰ９Ｘ（またはＦＡＭ）は、ＳＭＡＤ４、ＭＣＬ１、β−カテニン、α−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ、ＡＦ−６、およびＥＦＡ６などの様々な基質に関連付けられ、癌や神経変性疾患に関与している。例えば、ＳＭＡＤ４はＴＧＦβ応答の中央トランスデューサであり、遺伝子発現を調節するヘテロマー複合体を形成するＲ−ＳＭＡＤの様々なメンバーと相互作用する。ＳＭＡＤ４は、ＴＧＦβとＢＭＰのシグナル伝達経路の下流のシグナル伝達を媒介とする唯一の同時活性化ＳＭＡＤ（Ｃｏ−ＳＭＡＤ）であり、その核局在化と活性化はＵＳＰ９ｘ媒介性の脱ユビキチン化によって制御される（Ｄｕｐｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ，“ＦＡＭ／ＵＳＰ９ｘ，  ａ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ＴＧＦ−β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｓｍａｄ４  ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ”Ｃｅｌｌ  １３６：１２３−１３５  （２００９）を参照）。複数の系譜の幹細胞と前駆細胞の生存に対する別の決定的なタンパク質は、生存促進性タンパク質ＭＣＬ１である。ＵＳＰ９ｘの下方制御または薬理学的な阻害は、ＭＣＬ１の分解を促進することにより腫瘍細胞の増殖を阻害することが観察された（Ｓｃｈｗｉｃｋａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ  ＵＳＰ９ｘ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＭＣＬ１  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”  Ｎａｔｕｒｅ  ４６３：１０３−１０７  （２０１０）を参照）。加えて、ＵＳＰ９Ｘは、骨髄腫細胞、乳癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、および前立腺癌細胞でアップレギュレートすることが観察されている。
【００９６】
転写因子Ｅ−２６関連遺伝子（ＥＲＧ）は、前立腺腫瘍の最大４０％で遺伝子融合を介して過剰発現し、前立腺癌の重要なドライバーである。ＵＳＰ９ｘはＥＲＧに結合し、これを脱ユビキチン化する。ＵＳＰ９ｘの薬理学的な阻害はＥＲＧを結果的に分解し、インビボとインビトロでＥＲＧ陽性の前立腺腫瘍細胞の増殖を減弱する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＥＲＧ  ｂｙ  脱ユビキチン化酵素  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１（１１）：４２５１−４２５６，  ２０１４を参照）。
【００９７】
ＳＭＵＲＦ１は受容体制御型Ｓｍａｄタンパク質に特異的なＥ３リガーゼであり、癌細胞移動と浸潤で一定の役割を果たす。確かに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞では、ＳＭＵＲＦ１発現は増加し、ＵＳＰ９Ｘの枯渇はＳＭＵＲＦ１のダウンレギュレーションと細胞移動障害を引き起こす（Ｘｉｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ  ＦＡＭ／  ＵＳＰ９Ｘ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ＳＭＵＲＦ１  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｉｔ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｅｌｆ−ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８８（５）：２９７６−２９８５  （２０１３）を参照）。
【００９８】
ＵＳＰ２４
ＵＳＰ２４はＵＳＰ９ｘに高い相同性を有し、いくつかの細胞では、それがＤＮＡ損傷結合タンパク質２を安定させることによりＤＮＡ修復において一定の役割を果たす核の中で局地化されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＵＳＰ２４  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＤＤＢ２  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＤＤＢ２  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １１：４３７８−４３８４，２０１２）。加えて、ＵＳＰ２４遺伝子転写は、炎症とアポプトーシスで重要な役割を果たすタンパク質であるＮＦＫβにより厳密に調節される（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＵＳＰ２４  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＮＦＫ＊”．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  １２８（６）：８１８−８２８  （２０１４）を暗唱）。
【００９９】
ＵＳＰ７
ＵＳＰ７（またはＨＡＵＳＰ）はウイルスと細胞タンパク質の両方と相互作用すると示されている。１つの態様では、ＵＳＰ７は、グルコース代謝、アポプトーシス、細胞増殖、転写、および細胞遊走の原因となるＡＫＴシグナル伝達経路のアンタゴニストであるＰＴＥＮと相互作用する。ＰＴＥＮの還元された核局在化は、膀胱、前立腺、結腸、肝臓、肺、および前立腺癌などの攻撃的な癌の一般的な特徴である。確かに、ＵＳＰ７の過剰発現は前立腺癌細胞のＰＴＥＮの核局在化を阻害する（Ｓｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＨＡＵＳＰ−ＰＭＬ  ｎｅｔｗｏｒｋ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８１３−８１７，  ２００８）。加えて、ＵＳＰ７の阻害は、多発性骨髄腫細胞中でアポプトーシスを引き起こし、かつボルテゾミブなどの化学療法剤に対する細胞耐性を克服することが分かっている。さらに、ＵＳＰ７は、単純疱疹ウイルスの溶菌サイクルに必要とされるウイルスタンパク質であるＶｍｗ１１０と、エプスタイン・バーウイルスによりコード化されるＥＢＮＡ１とに相互作用し、ＥＢＮＡ１はｐ５３とのＵＳＰ７の相互作用を妨害する。
【０１００】
ＵＳＰ１４
ＵＳＰ１４は、多発性骨髄腫細胞と結腸直腸癌細胞を含む複数の癌細胞株で高発現することが分かっている。さらに、ＵＳＰ１４は、結腸直腸癌を含む多様な癌で異常な活性化を示すＷｎｔシグナル伝達経路の重要なレギュレーターであるディシブルド（Ｄｖｌ）の脱ユビキチン化を媒介する（Ｊｕｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ｂｙ  Ｕｓｐ１４  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２（８）：ｅ６４  （２０１３））。
【０１０１】
ＵＳＰ５
ＵＳＰ５（またはイソペプチダーゼＴ、ＩＳＯＴ）は、固定されていないポリユビキチンを優先的に処理して遊離ユビキチンにすることによりｐ５３経路を調節する。固定されていないポリユビキチンは、プロテアソーム認識と遊離ユビキチンへの分解に関してユビキチン化されたｐ５３と競合する。１つの態様において、ＵＳＰ５の阻害は、ユビキチン化されたｐ５３の分解を干渉することにより、ｐ５３活性化と安定化をひきおこす。（Ｄａｙａｌ，  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ＵＳＰ５  ｃａｕｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎａｎｃｈｏｒｅｄ  ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３，”  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８４（８）：５０３０−５０４１  （２００９）を参照）
【０１０２】
ＵＣＨＬ１
ＵＣＨＬ１（またはＰＧＰ９．５）は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、およびＢリンパ球癌を含む多くの癌でアップレギュレートされる。例えば、ＵＣＨＬ１の過剰発現は、すべての非小細胞肺癌の５４％、およびステージＩＩとＩＩＩの非小細胞肺癌の７５％で観察される。結腸直腸癌では、検体の４６％がＵＣＨＬ１を発現した。加えて、ＵＣＨＬ１の過剰発現は、肺癌患者での腫瘍サイズの拡大と侵襲性の増加に関連づけられ、膵癌患者における術後の生存と負の相関関係にある。さらに、ＵＣＨＬ１は、ｐ２７に相互作用するＪｕｎ活性化ドメイン結合タンパク質であるＪＡＢ１に相互に作用するとともに共存することが示されている。この相互作用と共存は、上皮癌におけるその損失が病的な腫瘍悪性度と相関付けられている（高悪性度の腫瘍はその相当物よりもｐ２７発現が有意に低いことを示す）サイクリン依存性のキナーゼ阻害剤であるｐ２７の分解に寄与することがある。ｐ２７の発現の減少は、乳癌、肺癌、ＰＴＥＮ前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、および卵巣癌でも観察されており、癌の進行や生存率の低さに相関している。
【０１０３】
ＵＣＨＬ５（ＵＣＨ３７としても知られている）
ＵＣＨＬ５は、細胞の生存率にとって必要不可欠でかつ肝細胞癌の再発の前兆となるものとして役立つことができる、グルコース調節タンパク質７８に相互作用する（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “ｐ７８／ＭＣＲＳ１  ｆｏｒｍｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｎｄｅ１  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５：４２５−４７９，  ２００６を参照）。例によっては、ＵＣＨＬ５はさらに、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）患者における全生存（ＯＳ）と無病生存（ＤＦＳ）の前兆となるものとして役立つことがある（Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＵＣＨ３７  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ５７：２３１０−２０１７，２０１２を参照）。
【０１０４】
ＤＵＢとＤＵＢ阻害
本明細書において、組成物と、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）を阻害する方法とが開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢスーパーファミリーの全メンバーを阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢスーパーファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する。いくつかの実施形態では、ＤＵＢは、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、ＴＬ１３２、ＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、ＢＡＰ１、ＵＣＨ３７、ＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ１、Ｃｅｚａｎｎｅ  ２、ＴＲＡＢＩＤ、ＶＣＰＩＰ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、ＪＯＳＤ２、ＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ７、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ３、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１７（ＤＵＢ３）、ＵＳＰ１８、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２６、ＵＳＰ２７Ｘ、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２９、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ３１、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３３、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ３７、ＵＳＰ３８、ＵＳＰ３９、ＵＳＰ４０、ＵＳＰ４１、ＵＳＰ４２、ＵＳＰ４３、ＵＳＰ４４、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６、ＵＳＰ４７、ＵＳＰ４８、ＵＳＰ４９、ＵＳＰ５０、ＵＳＰ５１、ＵＳＰ５２、ＵＳＰ５３、ＵＳＰ５４、ＣＹＬＤ、ＵＳＰＬ１、ＴＬ１３２、ＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、ＢＡＰ１、ＵＣＨ３７、ＯＴＵＢ１、ＯＴＵＢ２、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ４、ＨＩＮ１Ｌ、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵ１、Ａ２０、Ｃｅｚａｎｎｅ１、Ｃｅｚａｎｎｅ  ２、ＴＲＡＢＩＤ、ＶＣＰＩＰ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＪＯＳＤ１、ＪＯＳＤ２、ＢＲＣＣ３６、ＣＳＮ５、ＰＯＨ１、ＡＭＳＨ、ＡＭＳＨ−ＬＰ、ＭＰＮＤ、ＭＹＳＭ１、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ７、ＥＩＦ３Ｓ３、およびＥＩＦ３Ｓ５の任意の１つ、またはこれらの任意の組み合わせを阻害する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ２４、またはＵＣＨＬ５、あるいはこれらの任意の組み合わせを阻害する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態では、ＤＵＢの一部はＤＵＢの１つ以上のドメインを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢのメンバーの中で保存された一部であるＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢのメンバーの中で保存されないＤＵＢの一部を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ２４、ＵＣＨＬ３、およびＵＣＨＬ５の中で保存される部分を阻害する。
【０１０８】
ＤＵＢと疾患
本明細書では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、１つ以上のＤＵＢの活性の阻害から利益を得ることになる疾患または疾病を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書では、ＤＵＢ活性に関連する疾患を除去する疾患の進行を緩和し、ＤＵＢ活性に関連する疾患の進行を逆転させ、ＤＵＢ活性に関連する疾患の緩解の期間を延ばし、または、ＤＵＢ活性に関連する疾患を除去する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、処置方法は、疾患の進行を停止すること、疾患の部分的または完全な除去、疾患の進行を逆転させること、疾患の悪化または再発のエピソードを停止し、減少させ、または、逆転させること、あるいは、被験体の疾患の緩解のエピソードを延長させることを指す。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、繊維症、自己免疫疾患または疾病、神経変性疾患または疾病、あるいは感染症から選択される。
【０１０９】
癌
いくつかの実施形態では、哺乳動物中の１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、癌を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は癌腫である。いくつかの実施形態では、肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉種；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化型脂肪肉腫；デスモイド；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児性横紋筋肉腫；類上皮性線維肉腫；類上皮性血管内皮腫；類上皮肉腫；感覚神経芽腫；ユーイング肉腫；腎外ラブドイド腫瘍；骨格外の粘液性軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫；間葉性軟骨肉腫；粘液線維肉腫；粘液性脂肪肉腫；粘液炎症性（ｍｙｘｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）繊維芽細胞肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を含む腫瘍；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；血管周囲の類上皮細胞分化を含む腫瘍；骨膜性骨肉腫；多形態脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；単発性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌腫は、肛門癌、垂癌；エイズ関連癌；胆管癌（例えば胆管細胞癌）；膀胱癌；骨腫瘍；脳腫瘍；乳癌；子宮頚部癌；結腸癌；原発不明（ＣＵＰ）癌；食道癌；目癌；卵管癌；消化器癌；頭頚部癌；腎癌；肝臓癌；肺癌；髄芽腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵癌；副甲状腺の疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または、外陰癌から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は転移性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、癌は乳癌、骨癌、脳癌、結腸直腸癌、腎癌、前立腺癌、および皮膚癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は脳癌である。いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は腎癌である。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は皮膚癌である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、乳癌は、腺管上皮内癌（分泌管内癌）、上皮内小葉癌、侵襲性の（または浸潤性）腺管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳癌、三種陰性乳癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫、または侵襲性の乳癌である。いくつかの実施形態では、侵襲性の乳癌はさらにサブタイプへ分類される。いくつかの実施形態では、サブタイプは、アデノイド嚢胞性の（または腺様嚢胞の）癌腫、低悪性度腺扁平上皮癌、髄様癌、粘液性（またはコロイド）癌、乳頭状癌、管状腺癌、化生性癌、微小毛細血管（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ）癌、または混合癌を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、骨癌は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ腫、悪性線維性組織球腫、転移性骨疾患、骨髄腫、骨肉腫（ＯＳ）、またはユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、軟骨肉腫は、他の方法で指定されない限り、軟骨肉腫、傍皮質性軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫、明細胞軟骨肉腫、および脱分化型軟骨肉腫としてさらに分類される。いくつかの実施形態において、骨肉腫はさらに、従来の骨肉腫（例えば、骨芽細胞、軟骨芽細胞、繊維芽細胞、類上皮、巨細胞の豊かな、小細胞、または末梢血管拡張のもの）、皮質に関連する骨肉腫（例えば、傍骨性、脱分化型傍骨性、骨膜性、高悪性度表面、または皮質内）、低悪性度（中央）骨肉腫、骨芽細胞腫様骨肉腫、疾患に関連する骨肉腫（例えばパジェット病における骨肉腫、線維性形成異常における骨肉腫、またはＭａｚａｂｒａｕｄ病における骨肉腫）、多中心性骨肉腫、照射後骨肉腫、または顎骨の骨肉腫として分類される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、腺腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍（ＡＴＲＴ）、軟骨肉腫、脊索腫、脈絡叢、頭蓋咽頭腫、嚢腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞性腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、血管腫、脂肪腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経線維腫、神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、乏突起星細胞腫、希突起神経膠腫、松果体部腫瘍、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ、またはシュワン細胞腫である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は、腺癌（例えば粘液性腺癌、印環細胞癌）、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、腎癌は、腎細胞癌、腎盂癌腫、扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫、血管筋脂肪腫、腎オンコサイトーマ、ベリニ管癌、腎臓明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合型上皮間質腫瘍、透明細胞腺癌、移行上皮癌（尿路上皮細胞癌腫）、内反乳頭腫、腎リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、腎盂または膨大細胞腫からの類癌腫である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌はさらに、嫌色素性腎細胞癌（ＣｈＲＣＣ）、乳頭状の腎細胞癌（ＰＲＣＣ）、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）、多房性嚢胞腎細胞癌、ベッリニーの集合管の癌腫、髄様癌、Ｘｐ１１．２トランスロケーション癌腫、粘液性気管の紡錘体細胞癌、および神経芽腫後腎細胞癌へ分類される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、腺房腺癌、導管腺癌、移行細胞（または尿路上皮）癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫、または肉腫様癌である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、皮膚癌は基底細胞癌、扁平上皮癌、または悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、基底細胞癌はさらに、結節性および非結節性の潰瘍性基底細胞癌、色素基底細胞癌、表在性扁平型基底細胞上皮腫、および形態性（ｍｏｒｐｈｏｅｉｃ）基底細胞癌として分類される。いくつかの実施形態では、扁平上皮癌はさらに、ボーエン病、乳頭状甲状腺癌、疣状扁平上皮細胞癌、乳頭状扁平上皮癌、扁平上皮癌、大細胞型角化扁平上皮癌、大細胞型非角化扁平上皮癌、小細胞型角化扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、アデノイド／偽腺様扁平上皮癌、表皮内有棘細胞癌、リンパ上皮癌、ケラトアカントーマ、ケーラー紅色肥厚症、およびマルジョラン潰瘍として分類される。いくつかの実施形態では、悪性黒色腫は、悪性黒子、悪性黒子由来黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節性メラノーマ、ポリープ状の黒色腫、癒着性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、軟組織黒色腫、小母斑様細胞を含む黒色腫、スピッツ母斑の特徴を備えた黒色腫、およびぶどう膜黒色腫として分類される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、癌は血液の癌である。いくつかの実施形態では、血液の癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液の癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー・セル白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、攻撃的なナチュラルキラー細胞白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスクのＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、二重適合びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、特段の定めのない限り、（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽細胞性ナチュラルキラー細胞リンパ腫、腸疾患タイプＴ細胞性リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、セザリー症候群、エイズ関連リンパ腫、処置関連のＴ細胞性リンパ腫、古典的な非ホジキンリンパ腫（例えば、結節性、硬化性、混合型の細胞充実性、リンパ球の豊富な、およびリンパ球の枯渇した）および、結節性リンパ球の優勢なタイプから選択される。
【０１１９】
繊維症
いくつかの実施形態では、哺乳動物中の１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の繊維症を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、繊維症を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示される化合物で繊維症を処置する方法が開示されている。
【０１２０】
「繊維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞の増殖、および腫瘍形成に続いて生じる、細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、繊維症を減少させるまたは阻害するのに十分な量の本明細書で開示される化合物に、繊維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の繊維症を減少させる方法が開示される。いくつかの実施形態では、繊維症は線維性疾患を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、繊維症の減少（または、繊維性疾患の処置）は、以下の１つ以上を減らすまたは阻害することを含んでいる：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前繊維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；繊維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する繊維症の減少を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は原発性繊維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、繊維性疾患は、疾患；毒素；発作（例えば、環境危険）；内科療法、あるいはその組み合わせに関連付けられる（例えば、続発する）。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、繊維性疾患は、肺の繊維性疾患（肺線維症）、肝臓の繊維性疾患（肝繊維症）、心臓または血管系の繊維性疾患（心繊維症）、腎臓の繊維性疾患（腎繊維症）、皮膚の繊維性疾患、胃腸管の繊維性疾患、あるいはその組み合わせである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の繊維性疾患は、癌治療に関連付けられる（続発する）。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肝臓の線維性疾患である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は心臓の線維性疾患である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は腎臓の線維性疾患である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は皮膚の線維性疾患である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は胃腸管の線維性疾患である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は腹膜の線維性疾患である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は骨髄の線維性疾患である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は目の線維性疾患である。
【０１３５】
さらなる疾患
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は自己免疫疾患または疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または疾病は、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、小児脂肪便症、グッドパスチャー症候群、川崎病、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、視神経炎、ブドウ膜炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、視神経炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、真性糖尿病（Ｉ型）、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労症候群、小児脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または外陰部痛である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は炎症性疾患または疾病の処置の中で使用される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または疾病は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰部炎である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、哺乳動物において１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の神経変性疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、神経変性疾患を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症、およびシャルコー・マリー・ツース病から選択される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、哺乳動物において１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する工程を含む、哺乳動物の感染症を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、感染症を抱える哺乳動物へ投与する工程を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、感染症は細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫により引き起こされる。いくつかの実施形態では、感染症はウイルスによって引き起こされる。典型的なウイルスとしては、限定されないが、サイトメガロウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、カポジ肉腫ヘルペスウィルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血球ウイルス−１インフルエンザウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、および呼吸系発疹ウイルスが挙げられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、感染は細菌によって引き起こされる。典型的な細菌としては、限定されないが、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｉｌｉａ、Ｓｔｈａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、およびｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）が挙げられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、感染は真菌によって引き起こされる。典型的な真菌としては、限定されないが、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ，  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ，  Ｐｅｎｉｃｉｌｉｕｎ  ｓｐ．  Ｃｈｒｙｓｏｎｉｌｉａ  ｓｐ，  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ，  Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、および  Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓが挙げられる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、感染は寄生虫によって引き起こされる。典型的な寄生虫としては、限定されないが、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ，  肝吸虫，  Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ  ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ，  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、および日本住血吸虫が挙げられる。
【０１４４】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、ＤＵＢ阻害剤である。
【０１４５】
１つの態様において、本明細書に記載される医薬組成物、方法、および使用のいずれかで企図されるＤＵＢ阻害剤は、少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素の活性を阻害する任意の小分子化合物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脱ユビキチン化酵素は、ＵＳＰ９ｘ、ＵＳＰ２、ＵＳＰ５、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ２４、および／またはＵＣＨＬ５である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は小分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤はシアノで置換されたアクリルアミド小分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤はコーヒー酸アミド誘導体である。いくつかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は以下の構造を有する小分子化合物である：
【０１４７】
【化１３】
2017516801.tif 000014
式中、
Ａは置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のアリールであり、および、
Ｂは、置換または非置換の−アルキレンーアリール、あるいは置換または非置換の−アルキレン−ヘテロアリールである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換のナフチルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換の５−員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルの中から選択された、置換または非置換の５−員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換の６−員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルの中から選択された、置換または非置換の６−員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは置換または非置換のピリジニルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｂは、置換または非置換の−メチレンフェニル（つまり、置換または非置換のベンジル）である。
【０１５１】
１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有するＤＵＢ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に記載されている：
【０１５２】
【化１４】
2017516801.tif 000015
式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、−Ｏ−（非置換または置換のアルキル）、−Ｓ−（非置換または置換のアルキル）、または−ＮＨ−（非置換または置換のアルキル）であり、
あるいは、Ｒ１とＸは、Ｒ１とＸを接続する介在性の原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む複素環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のベンジルであり、
あるいは、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒ６であり、
Ｌ１は、単結合、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、あるいは非置換または置換のヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２’はＨあるいは非置換または置換のアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のヘテロアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７から独立して選択され、
Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（＝Ｎ）−、−ＣＨ（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ）−、−ＣＣＨ３（＝Ｎ−ＮＨ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ３は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレン、非置換または置換のアルケニレン、非置換または置換のアルキニレン、非置換または置換のシクロアルキレン、非置換または置換のヘテロシクロアルキレン、非置換または置換のアリーレン、非置換または置換のヘテロアリーレン、あるいは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは１、２、３、または４であり、
Ｌ４は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ５は、存在しないか、非置換または置換のアルキレン、非置換または置換のヘテロアルキレンであり、
Ｒ７は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアルケニル、非置換または置換のアルキニル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のヘテロシクロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に結合する２つのＲ５基は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３である。
【０１５３】
ありとあらゆる実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、または−ＮＨ−アルキルである。他の実施形態では、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。さらに他の実施形態では、ＸはＢｒである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、または三級ブチルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２’はＨまたは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたは非置換のアルキルであり、および、Ｒ２’はＨである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、および、Ｒ２’はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、または三級ブチルであり、および、Ｒ２’はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、または三級ブチルであり、および、Ｒ２’はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はｎ−プロピルであり、および、Ｒ２’はＨである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ４、あるいは非置換または置換のアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３はＨである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−Ｒ７である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−  、または、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｐ−である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または−（ＣＨ２）ｐ−である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｌ３は存在しないか、あるいは非置換または置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は存在しない。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は存在しないか、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｌ５は存在しないか、あるいは非置換型または置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ５は非置換または置換のアルキレンである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−Ｌ５−は、以下であり；
【０１６６】
【化１５】
2017516801.tif 000016
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり、および、ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ｑはそれぞれ独立して１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐはそれぞれ独立して１、２、３、または４である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換または置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換または置換の単環式のヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換の二環式のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、非置換または置換のマレイミジル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のビオチニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は非置換または置換のマレイミジルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、脱ユビキチン化酵素阻害剤は以下の表の化合物である：
【０１７０】
【表１−１】
2017516801.tif 000017
【０１７１】
【表１−２】
2017516801.tif 000018
【０１７２】
【表１−３】
2017516801.tif 000019
【０１７３】
さらなるＤＵＢ阻害剤化合物としては、限定されないが、ＷＰ１１３０、ＷＰ１０６６、およびＵＳ７，７４５，４６８；ＵＳ２００５／０２７７６８０；ＵＳ２０１１／００２１８０５；ＵＳ２０１１／０２７５５７７；ＵＳ２０１２／００７７８０６、ならびにＰｅｎｇ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１４，  ２２，  ｐ１４５０；  Ｐｅｎｇ  ２０１１，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９，ｐ７１９４に記載される化合物が挙げられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼは非受容体チロシンキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼは１つ以上のヤヌスキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼはＪａｋ／Ｓｔａｔキナーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、１つ以上のキナーゼはＪａｋ／Ｓｔａｔ、および／またはＪａｋ２／Ｓｔａｔ３を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害することにより、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキナーゼの活性を阻害することにより、哺乳動物の癌を処置するために使用される。
【０１７５】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０１７６】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、かつ、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、該材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の成分のいずれかに対して有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【０１７７】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わされた治療上有効な薬剤のカチオンの形態からなる、または、代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わされた治療上有効な薬剤のアニオン形態からなる、治療上有効な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０１８１】
薬学的に許容可能な塩への言及が溶媒付加形態を含むことに留意されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０１８２】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩に加えて、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含んでいる。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０１８４】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体標識される（例えば放射性同位元素で）か、または、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む、別の他の手段により標識される。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物は、同位体標識された標識化合物を含み、これは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されたものと同一である。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０１８７】
個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／または、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によってプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０１８９】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルエステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。該文献は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０１９０】
本明細書に記載される化合物は請求項の範囲内に包含され、プロドラッグは本明細書で説明されるように、インビボで代謝されて本明細書に記載される化合物を生成する。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０１９１】
追加の、またはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与時に代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される。
【０１９２】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０１９３】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＵＳ７，７４５，４６８；ＵＳ２００５／０２７７６８０；ＵＳ２０１１／００２１８０５；ＵＳ２０１１／０２７５５７７；ＵＳ２０１２／００７７８０６に記載される手順と、Ｐｅｎｇ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１４，  ２２，  ｐ１４５０；  Ｐｅｎｇ  ２０１１，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９，  ｐ７１９４に記載される手順を用いて調製される。
【０１９４】
化合物は例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される技術のような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０１９５】
特定の化学用語
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は以下で与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【０１９６】
本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０１９７】
本明細書に使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０１９８】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０１９９】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【０２００】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられるアルキル基を指す。
【０２０１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０２０２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２０３】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２０４】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘが０、ｙが２であるか、または、ｘが１、ｙが１であるか、または、ｘが２、ｙが０である。
【０２０５】
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２−電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２０６】
「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環の基本骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０２０７】
「二環式」は、２つの縮合環を指す。環の縮合は、３つの方法：２つの原子間の単結合、原子の配列（橋頭）、または単一の原子（スピロ化合物を形成する、スピロ環式）で生じ得る。
【０２０８】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、芳香族環を指し、ここで芳香族環を形成する原子の各々は、炭素原子である。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。幾つかの実施形態では、アリールは、フェニルである。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０２０９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は、炭素原子である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式または架橋の化合物である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香族環で縮合され、結合点は、芳香族環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２１０】
用語「ハロ」または、代替的に、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。幾つかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２１１】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２１２】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２１３】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式環としても知られる）を指し、ここで、環における各ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、ここで、各複素環基は、その環系に３乃至１０の原子を有し、これには、環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃと結合される（またはＣ結合される）か、またはＮと結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎと結合される）またはピロール−３−イル（Ｃと結合される）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮと結合される）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣと結合される）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。幾つかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。二環式複素環は、２つの縮合環を含む。環の縮合は、３つの方法：２つの原子間の単結合、原子の配列（橋頭）、または単一の原子（スピロ化合物を形成する、スピロ環式）で生じ得る。
【０２１４】
用語「ヘテロアリール」または、代替的に、「複素環式」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例として、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語「ヘテロ脂環式」は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０２１６】
用語「結合」または「単結合」は、２つの原子間の化学結合、または結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの、２つの部分を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２１７】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【０２１８】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に及び独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他の幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ２ＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２１９】
製剤、組成物または成分に関する、用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の健康状態に持続的な有害効果がないことを意味する。
【０２２０】
用語「修飾する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を抑制する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２２１】
用語「修飾因子」は、本明細書で使用されるように、直接的または間接的にのいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解因子（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。幾つかの実施形態では、修飾因子はアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、修飾因子は分解因子である。
【０２２２】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２２３】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者への選択された治療剤の投与を包含するように意図され、治療剤が、投与の同じ又は異なる経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される処置レジメンを含むように意図される。
【０２２４】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び／又は緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２２５】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、望ましい効果を、効能または継続時間のいずれかの点で増加する又は引き延ばすことを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、系に対する他の治療剤の効果を、効能または継続時間のいずれかの点で増加する又は引き延ばす能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２２６】
用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書で使用されるように、１つを超える有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の決められた又は決められていない組み合わせを含む。用語「決められた組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「決められていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な介入する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体において２つの化合物の有効レベルを提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２２７】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０２２８】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、限定されないが、以下の哺乳動物の分類の任意のメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２２９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０２３０】
＜アルブミン＞
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、ヒト血漿で最も豊富なタンパク質である。それは、肝臓において生成され、血清タンパク質の約半分を構成する。それは、可溶性であり、モノマー状である。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ ２１４）を含む。
【０２３１】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸に対して合計８、ＨＳＡの内因性リガンド）を有し、多様なセットの薬物、特に中性且つ負の電荷を持つ疎水性化合物を結合する。２つの高親和性結合部位が、極性リガンド特性のための結合点として作用する表面近くの電荷を持つリジンおよびアルギニン残基を有する大きく伸長された（ｈｉｇｈｌｙ ｅｌｏｎｇａｔｅｄ）疎水性ポケットである、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて提案されている（ｐｒｏｐｏｓｅｄ）。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、アルブミンへの薬物の結合によって、遊離薬物に関連するオフターゲットの毒性が低下する。
【０２３３】
アルブミンは、非存在の（ａｂｓｅｎｔ）または不完全なリンパ排出システムと組み合わせた漏出性の毛細管が原因で有害な及び炎症した組織中に蓄積する。
【０２３４】
アルブミンは、ビリルビン、遊離脂肪酸、疎水性ビタミン、ホルモン、カルシウムおよび亜鉛を含む、広範囲の分子の他に、多くの酸性および疎水性の薬物に可逆的にも結合し、それらを輸送する。ヒト血清アルブミンは、血漿タンパクの合計のおよそ６０％を構成し、豊富に存在するために血漿中の最も重要な薬物担体タンパク質である。アルブミンは、膜脂質二重層への脂溶性薬物の拡散を促進することができる。さらに、様々な増殖する腫瘍は、アルブミンを蓄積し、それをデノボタンパク質合成のための主なエネルギーおよび窒素源として使用すると知られている。
【０２３５】
本明細書に記載されるように、アルブミンは、薬物担体として使用される。幾つかの実施形態では、アルブミンは、本明細書に記載されるＤＵＢ阻害剤化合物のための担体として使用される。幾つかの実施形態において、本明細書には、腫瘍細胞へのＤＵＢ阻害剤化合物の輸送および結合を増強するための方法が記載される。腫瘍細胞は、正常細胞と比較して、例えば、アルブミンおよびトランスフェリンを含む、タンパク質の取り込みの増強を示す。腫瘍細胞は、急速度で分離しているため、正常細胞と比較して、追加の栄養素源を必要とする。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤化合物およびヒト血清アルブミンを含む医薬組成物は、腫瘍へのアルブミン−ＤＵＢ阻害剤化合物の高い取り込み率を示す。幾つかの実施形態では、腫瘍へのアルブミン−ＤＵＢ阻害剤化合物の高い取り込み率は、アルブミンに特異的である、糖タンパク質６０（「ｇｐ６０」）受容体によるアルブミン−薬物輸送の現象が原因である。
【０２３６】
血管の内皮にわたるアルブミンのトランスサイトーシスは、ｇｐ６０およびカベオラによって媒介される。ｇｐ６０（アルボンジン（ａｌｂｏｎｄｉｎ））は、ナノモル範囲で高親和性を有して天然アルブミンに結合する内皮細胞表面上に局所化された６０−ｋＤａ糖タンパク質である。ｇｐ６０へのアルブミンの結合は、ｇｐ６０のクラスター化およびカベオラ−スキャフォールドタンパク質カベオラ−１との結合を誘発し、これは、尖端から基底膜までのトランスサイトーシスとして知られるプロセスにおいて、ｇｐ６０に結合する薬物および流体相アルブミンまたはアルブミンに結合する薬物の両方を運ぶ、カベオラと呼ばれる小胞の形成につながり、ここで、小胞内容物は、内皮下腔へと放出される。
【０２３７】
腫瘍間隙（ｔｕｍｏｕｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ）中のアルブミンおよびアルブミンに結合した薬物の蓄積は、ＳＰＡＲＣ（酸性且つシステイン豊富な分泌タンパク質（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ， Ａｃｉｄｉｃ ａｎｄ Ｒｉｃｈ ｉｎ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ））によってさらに促進される。オステオネクチンおよびＢＭ４０としても呼ばれる分泌された糖タンパク質である、ＳＰＡＲＣは、アルブミン結合タンパク質として特定された。アルブミンへのＳＰＡＲＣ結合は、飽和可能且つ特異的であり、アルブミンに結合した薬物の腫瘍蓄積の増加に重要な役割を果たす。複数の腫瘍タイプ（限定されないが、神経膠腫、浸潤性の髄膜腫、星状細胞腫などの、乳房、前立腺、食道、胃、結腸直腸、肝臓、肺、腎臓、皮膚メラノーマ、膀胱、頭頸部、甲状腺および脳の腫瘍を含む）におけるＳＰＡＲＣの過剰発現は、腫瘍浸潤、転移および予後不良の増加に関連している。
【０２３８】
活動性関節リューマチ（ＲＡ）の患者は、しばしば、炎症の部位で高いアルブミン消費によって主に引き起こされる低アルブミン血症を進行させる。滑膜細胞の代謝は、高度にアップレギュレートされ、アルブミンの取り込みは、恐らく、窒素およびエネルギーに対するそれらの高い需要を賄う関連する源である。ＲＡ患者の炎症を起こした関節中のアルブミンのための血液−関節障壁（ｂｌｏｏｄ−ｊｏｉｎｔ ｂａｒｒｉｅｒ）の透過性は、著しく増大される。幾つかの実施形態では、炎症を起こした関節にＤＵＢ阻害剤を配達するために、アルブミンは担体として使用される。
【０２３９】
ＨＳＡは、自然発生のＨＳＡまたは合成ＨＳＡタンパク質であり得る。合成ＨＳＡタンパク質は、自然発生のＨＳＡと同じ一次アミノ酸構造を有することができるか、または（正常なＨＳＡ活性が、実質的に保持される限り；つまり、ＨＳＡが、ＨＳＡの生化学的および生物学的な特性を示す限り）異なるアミノ酸構造を有するように人工的に作り上げられる（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）。
【０２４０】
別の動物におけるインビボでの用途のために、その他の動物に自然に生じるアルブミンが使用され得る。インビトロでの用途のために、動物の別の動物のアルブミンに対する免疫反応を考慮する必要はなく、ほぼすべてのアルブミンが使用され得る。したがって、本明細書に記載される組成物および方法は、主としてＨＳＡを使用する文脈で議論されているが、実質的に同じ組成物および方法が、ウシ血清アルブミンなどの他の動物から得られたアルブミンを使用して、インビトロでの用途のために作られ、実行され得る。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、ＨＳＡは、自然発生源から（例えば、ヒトのドナーから採取された血液または血漿から）得られる。ＨＳＡはまた、ＨＳＡを通常生成しないが、生成するように人工的に作られた、有機体（例えば、細菌、真菌、植物培養細胞、または昆虫培養細胞）からも得ることができる。自然発生源から得られたＨＳＡの特徴は、得られたＨＳＡが、有機体中で生じる脂肪酸またはそれが生成される培地と結合することができることである。脂肪酸または脂質で飽和されたＨＳＡが示す、本明細書に記載される脂肪酸−分子複合体で複合体を形成する能力は限られている。複合体が形成されるＨＳＡが、自然発生源から得られた場合、ＨＳＡを本明細書に記載される脂肪酸分子接合体（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）と接触させる前に、ＨＳＡに関連付けられる脂肪酸および脂質の幾つか又はすべてを除去するのが望ましくなり得る。そのようなプロセスは、ＨＳＡを「脱脂する（ｄｅｆａｔｔｉｎｇ）」こととして一般に言及され、実質的にあらゆる既知の脱脂手順が使用され得る。適切な脱脂手順（活性炭処理を伴う手順）の限定しない例は、Ｃｈｅｎ， １９６７， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４２：１７３−１８１に記載される。
【０２４２】
自然発生源から得られたＨＳＡの調製物は、汚染物質として、自然発生源において自然に生じる他の分子を含むことができる。例えば、ＨＳＡを生成する有機体から得られたＨＳＡ調製物は、有機体によって通常生成される他のタンパク質で汚染され得る。さらに、ＨＳＡがヒトから得られる場合、ＨＳＡ調製物は、汚染物質として、１つ以上のヒト病原体を含むことができる。したがって、ヒトの血液および他のヒトの流体は、ＨＳＡの好適且つ経済的な源になり得るが、流体のドナー（ｆｌｕｉｄ ｄｏｎｏｒ）による病原性汚染のリスクは、本明細書に記載される組成物および方法において、ヒト以外の源（例えば、培養された植物または昆虫細胞）から得られたＨＳＡを、好ましい試薬にすることができる。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、担体としてのアルブミンの使用によってＤＵＢ阻害剤の薬物動態プロファイルを改善する方法が記載される。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＤＵＢ阻害剤のための担体としてのアルブミンの使用が記載される。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、ＨＳＡに物理的に又は共有結合に結合される。
【０２４５】
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、コロイド状の薬物送達系に捕捉される。幾つかの実施形態では、コロイド状の薬物送達系は、アルブミンミクロスフェアである。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、非共有相互作用によってＨＳＡに物理的に結合される。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子が記載される。他の実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、アルブミン結合基と共役され、その後、修飾されたＤＵＢ阻害剤は、ＨＳＡと複合体化される。幾つかの実施形態では、アルブミン結合基は、ＤＵＢ阻害剤化合物に共役される。他の実施形態では、アルブミン結合基は、代謝可能な基を介してＤＵＢ阻害剤化合物に共役される。他の実施形態では、脂肪酸は、ＤＵＢ阻害剤化合物に共役される。他の実施形態では、脂肪酸は、代謝可能な基を介してＤＵＢ阻害剤化合物に共役される。他の実施形態では、脂肪酸は、代謝可能な基を介してＤＵＢ阻害剤化合物に共役される。幾つかの実施形態では、脂肪酸基は、非共有結合的にＨＳＡに結合する。熟考される代謝可能な基は、多くの細胞中に存在する弱酸性環境または還元環境下で分解され、それにより、腫瘍組織中に存在する弱酸性環境において細胞外に、または腫瘍細胞によるアルブミンＤＵＢ阻害剤複合体の細胞取り込み後に、酸性及び／又は還元のエンドソームまたはリソソームの区画において細胞内にＤＵＢ阻害剤を結果的に放出する、基を含む。
【０２４６】
＜非共有結合アルブミン複合体＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＤＵＢ阻害剤は、ＨＳＡと接触させられて、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子を形成する。治療剤のＨＳＡカプセル化の形成のための技術は公知である。幾つかの実施形態では、Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅによって開発されたナノ粒子アルブミン結合（ｎａｂ（商標））の技術は、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子を形成するために使用される。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、修飾試薬でＨＳＡを前処理することによって形成され得る。幾つかの実施形態では、ＨＳＡの前処理は、ジスルフィド結合を分解し、ＨＳＡの疎水性領域を暴露して、疎水性領域への薬物結合を可能にするために、β−メルカプトエタノールなどの修飾試薬で行われるＧｏｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌ． ２０１２， １３， ｐ２３を参照）。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、以下の基本手順が、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子の調製に使用される。
【０２４８】
ＤＵＢ阻害剤は、適切な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノンなどに加えて、その任意の２つ以上の混合物）中に溶解される。次に、ヒト血清アルブミンが、（水相に）加えられ、安定したナノ溶滴の形成のための安定化剤として作用する。ＨＳＡが、約０．０５％乃至２５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で加えられる。幾つかの実施形態では、ＨＳＡが、約０．５％乃至５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で加えられる。次に、高圧および高い剪断力の下の均質化によって、エマルジョンが形成される。幾つかの実施形態では、そのような均質化は、高圧式ホモジナイザーの中で好適に実行され、約３，０００ｐｓｉから最大３０，０００ｐｓｉまでの範囲の圧力で典型的に作動される。幾つかの実施形態では、そのようなプロセスは、約６，０００ｐｓｉから最大２５，０００ｐｓｉまでの範囲の圧力で行われる。結果として生じるエマルジョンは、（溶解されたＤＵＢ阻害剤を含有している）非水溶媒の非常にわずかなナノ溶滴およびタンパク質安定化剤の非常にわずかなナノ溶滴を含む。均質化の許容可能な方法は、高圧均質化、高剪断力ミキサー、音波処理、高剪断力インペラー（ｉｍｐｅｌｌｅｒｓ）などの、高い剪断力およびキャビテーションを与えるプロセスを含む。最終的に、溶媒は、減圧下で蒸発させられて、薬理学的に活性な薬剤およびタンパク質のタンパク質をコーティングしたナノ粒子から構成されるコロイド系が産出される。蒸発の許容可能な方法は、回転蒸発装置、流下薄膜型蒸発缶、噴霧乾燥機、凍結乾燥機、凍結乾燥などの使用を含む。
【０２４９】
溶媒の蒸発後に、液体懸濁液は乾燥されて、薬理学的に活性な薬剤およびタンパク質を含有している粉末が得られる。結果として生じる粉末は、好適な時間に、生理食塩水、緩衝食塩水、水、緩衝水性媒体、アミノ酸の溶液、ビタミンの溶液、炭水化物の溶液などの、適切な水性媒体の他に、それらの任意の２つ以上の組み合わせへと再分散されて、哺乳動物に投与され得る懸濁液を得ることができる。この粉末を得るために熟考された方法は、冷凍乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）、噴霧乾燥、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）などを含む。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、異常に小さなサブミクロン粒子（ナノ粒子）、つまり、直径２００ナノメートル未満である粒子の形成のための方法が提供される。幾つかの実施形態では、そのような粒子は、液体懸濁液の形態で使用前に除菌濾過することができる。
【０２５１】
除菌濾過可能な粒子（つまり、２００ｎｍ以下の粒子）を得るために、ＤＵＢ阻害剤は、最初に、高濃度で実質的に水不混和性の有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの、約５％未満の水への溶解度を有している溶媒）中に溶解され、それによって、薬理学的に活性な薬剤を含有している油相が形成される。適切な溶媒が、上に明記されている。
【０２５２】
プロセスで使用される油相は、溶媒中に溶解された薬理学的に活性な薬剤のみを含有している。次に、水混和性有機溶媒（例えば、エタノールなどの、約１０％を超える水への溶解度を有する溶媒）が、合計の有機相の約１％−９９％ｖ／ｖの範囲または約５％−２５％ｖ／ｖの範囲の終末濃度で油相に加えられる。水混和性有機溶媒は、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノンなどの、溶媒から選択することができる。代替的に、水不混和性溶媒と水混和性溶媒との混合物は、最初に調製され、その後、混合物中の薬学的に活性な薬剤の溶解が続く。
【０２５３】
次に、ヒト血清アルブミンが、水性溶媒中で溶解される。この成分は、安定したナノ溶滴の形成のための安定化剤として作用する。随意に、十分な量の第１有機溶媒（例えば、クロロホルム）が、水相中に溶解され、飽和濃度に接近する。（薬理学的に活性な薬剤、第１有機溶媒および第２有機溶媒を含有している）別々に測定された量の有機相が、飽和した水相に加えられ、その結果、有機相の相分画（ｐｈａｓｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、約０．５％−０．１５％ｖ／ｖまたは１％−８％ｖ／ｖの間である。
【０２５４】
次に、ミクロ溶滴およびナノ溶滴から成る混合物が、低剪断力で均質化によって形成される。これは、例えば、約２，０００から最大約１５，０００ｒｐｍまでの範囲で作動される従来の実験室のホモジナイザーを利用して、様々な方法で達成され得る。この後、高圧（つまり、約３，０００から最大３０，０００ｐｓｉまでの範囲）での均質化が続く。結果として生じる混合物は、水性のタンパク質溶液（例えば、ヒト血清アルブミン）、ＤＵＢ阻害剤、第１溶媒および第２溶媒を含む。最終的に、溶媒は、真空下で急速に蒸発されて、極端に小さなナノ粒子（つまり、約１０ｎｍ−２００ｎｍの直径の範囲の粒子）の形態でコロイド分散系（薬理学的に活性な薬剤およびタンパク質）が産出され、それ故、それは、除菌濾過され得る。幾つかの実施形態では、粒子の粒径範囲は、製剤および操作パラメータに依存して、約５０ｎｍ−１７０ｎｍの間である。このように調製されたコロイド系は、そこから水を除去することによって、例えば、適切な温度−時間プロファイルで凍結乾燥することによって、粉末形態へとさらに変換され得る。タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）自体は、凍結保護物質として作用し、粉末は、そのような従来の凍結保護物質を、マンニトール、スクロース、グリシンなどとして使用する必要なしに、水、生理食塩水またはバッファーの追加によって容易に再構成される。必要とはされないが、望まれれば、従来の凍結保護物質が、本発明の製剤に加えられ得ることが、もちろん理解される。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子は、約１０ミクロン以下、約９ミクロン以下、約８ミクロン以下、約７ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４ミクロン以下、約３ミクロン以下、約２ミクロン以下、または約１ミクロン以下の断面直径を有する。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子は、１ミクロン未満の断面直径を有する。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤のＨＳＡにカプセル化されたナノ粒子で調製された医薬組成物は、医薬組成物の特性を改善する、他の薬剤、賦形剤、または安定剤を含む。例えば、ナノ粒子またはナノ溶滴の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増加させるために、特定の負の電荷を持つ成分が加えられ得る。そのような負の電荷を持つ成分は、限定されないが、胆汁酸の胆汁酸塩；リン脂質、および乳化剤の負の電荷を持つ界面活性剤を含む。
【０２５７】
医薬組成物は、薬学的に許容可能な界面活性剤で安定化させることができる。用語「界面活性剤」は、本明細書で使用されるように、両親媒性分子の界面活性基を指す。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および双性イオン性であり得る。あらゆる適切な界面活性剤が、本発明の医薬組成物に含まれ得る。適切な界面活性剤の例が、例えば、Ｂｅｃｈｅｒ， Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ： Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｍａｌａｂａｒ， Ｆｌａ． （１９６５）に記載されている。
【０２５８】
種々様々の適切な製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号を参照）。以下の製剤および方法は、単に例示であり、限定するものではない。経口投与に適した製剤は、（ａ）水または生理食塩水などの希釈剤中に溶解された有効な量の化合物などの、液体溶液；（ｂ）固形物または果粒剤として予め決められた量の有効成分を各々が含有している、カプセル剤、サシェ剤、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、および（ｄ）適切なエマルジョン、から成り得る。
【０２５９】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性の、等張無菌注入溶液、および懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含むことができる、水性および非水性の、無菌懸濁液を含む。製剤は、アンプルおよびバイアルなどの、単位用量または複数回用量の密封容器中に提供され、使用の直前に、注射のために、無菌の液体賦形剤、例えば、水の追加のみを必要とする、冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。幾つかの実施形態では、製剤は、注射可能な製剤として調製される。
【０２６０】
エアロゾル投与に適した製剤は、本発明の医薬組成物を含み、該医薬組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、および溶質を含有することができる、水性および非水性の、等張無菌液の他に、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含むことができる、水性および非水性の、無菌懸濁液を、単独で又は他の適切な成分と組み合わせて含み、これらは、エアロゾル製剤にされて、吸入によって投与される。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの、加圧された許容可能な噴射剤に入れられ得る。それらはまた、噴霧器またはアトマイザーでのように、加圧されていない調剤のための薬剤として製剤され得る。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、４．５乃至９．０または５．０乃至８．０のｐＨ範囲を有するように製剤される。医薬組成物はまた、グリセロールなどの適切な浸透張力調節剤の追加によって血液と等張となるように作られ得る。薬学的に許容可能な担体は、パイロジェンフリー水（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）または注射用水、ＵＳＰを含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、無菌の水性製剤、ナノ粒子、水中油型エマルジョン、または油中水型エマルジョンとして調製される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は。水中油型エマルジョンである。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子または溶滴のサイズを有する。
【０２６３】
ヒトに投与された医薬組成物の投与量は、特定の医薬組成物、投与の方法、および処置されている特定の部位に応じて様々である。投与量は、特定の疾患または疾病に対する治療上または予防上の反応などの、望ましい反応に影響を与えるのに十分であるべきである。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、静脈内投与、動脈内投与、肺内投与、経口投与、吸入、小胞内投与、筋内投与、気管内投与、皮下投与、眼内投与、脊髄内投与、または経皮投与によってヒトに投与される。例えば、幾つかの実施形態では、ＨＳＡにカプセル化されたＤＵＢ阻害剤は、呼吸器の疾病を処置するために吸入によって投与される。アルブニンが、呼吸器の粘膜（ｌｉｎｉｎｇ）および分泌物（ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ）における天然成分であるため、ＨＳＡにカプセル化されたＤＵＢ阻害剤の吸入に関連する副作用は最小である。幾つかの実施形態では、ＨＳＡにカプセル化されたＤＵＢ阻害剤は、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、細気管支肺胞上皮癌などの、呼吸器の疾病を処置するために使用される。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、身体の標的組織の望ましい領域へのＤＵＢ阻害剤の輸送を増強するための方法が記載され、該方法、ＤＵＢ阻害剤および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をヒトに投与する工程を含み、ここで、薬学的に許容可能な担体は、アルブミンを含み、医薬組成物中のＤＵＢ阻害剤に対するアルブミンの比率は、約１８：１であるか又はそれより低い。幾つかの実施形態において、本明細書には、インビトロまたはインビボでの細胞へのＤＵＢ阻害剤の結合を増強するための方法が記載され、該方法は、ＤＵＢ阻害剤および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をインビトロまたはインビボで前記細胞に投与する工程を含み、ここで、薬学的に許容可能な担体は、アルブミンを含み、医薬組成物中の薬学的な薬剤に対するアルブミンの比率は、約１８：１であるか又はそれより低い。
【０２６６】
標的組織（例えば腫瘍）への薬学的な薬剤（例えばＤＵＢ阻害剤）の輸送を増強する、または細胞への薬学的な薬剤の結合の増強を増強するための方法において、薬学的に許容可能な担体は、好ましくはアルブミンを含み、最も好ましくはヒト血清アルブミンを含む。任意の１つの特定の理論に縛られることなく、医薬組成物中の薬学的な薬剤に対する、タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンの比率は、薬学的な薬剤を細胞に結合または輸送する薬学的な薬剤の能力に影響すると考えられている。この点で、薬学的な薬剤に対するタンパク質のより高い比率は、一般に、薬学的な薬剤の不十分な細胞の結合また輸送に関連し、これは恐らく、細胞表面での受容体をめぐる競合の結果である。活性な薬学的な薬剤に対するタンパク質、例えば、アルブミンの比率は、十分な量の薬学的な薬剤が、細胞に結合するか、または細胞によって輸送されるような比率でなければならない。タンパク薬物の調製のための典型的な範囲は、０．０１：１乃至約１００：１、または０．０２：１乃至約４０：１のタンパク質対薬物の比率（ｗ／ｗ）にである。薬学的な薬剤に対するタンパク質の比率は、異なるタンパク質と薬学的な薬剤との組み合わせのために最適化されなければならないが、一般に、薬学的な薬剤に対するタンパク質、例えば、アルブミンの比率は、約１８：１であるか又はそれより低い（例えば、約１５：１、約１０：１、約５：１、または約３：１）。
【０２６７】
医薬組成物に含まれるアルブミンの量は、薬学的に活性な薬剤、他の賦形剤、および意図した投与の経路および部位によって変わる。
【０２６８】
典型的に、医薬組成物は液体形態で調製され、その後、アルブミンは溶液中に加えられる。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、液体形態であり、約０．１重量パーセント乃至約２５重量パーセント（例えば、約０．５重量パーセント、約５重量パーセント、約１０重量パーセント、約１５重量パーセント、または約２０重量パーセント）のアルブミンを含む。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動層乾燥、湿式造粒法、および当該芸術分野で既知の他の適切な方法によって脱水され得る。幾つかの実施形態では、組成物は、湿式造粒法、流動層乾燥、および当該芸術分野で既知の他の方法などによって、固体形態で調製される。幾つかの実施形態では、組成物は、湿式製粒法、流動層乾燥、および当該芸術分野で既知の他の方法などによって、固体形態で調製され、アルブミンは、活性な薬学的な薬剤に適用され、他の賦形剤は、存在するならば、溶液として適用される。
【０２６９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、インビトロまたはインビボでの細胞へ薬学的な薬剤（例えばＤＵＢ阻害剤）の結合を増強する方法が記載され、ここで、医薬組成物は、インビトロまたはインビボで細胞に投与される。幾つかの実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。幾つかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、インビボで細胞に投与される。細胞は、医薬組成物の投与のための望ましい標的である、あらゆる適切な細胞であり得る。幾つかの実施形態では、細胞は、例えば、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、および膵臓を含む、消化器系の組織に位置するか又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、細胞はまた、例えば、喉頭、肺、および気管支を含む、呼吸器系の組織に位置するか又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、細胞は、例えば、男性および女性の生殖器系を構成する、子宮頚部、子宮体部、卵巣の外陰部、膣、前立腺、精巣、および陰茎、また泌尿器系を含む、膀胱、腎臓、腎盤、および尿管に位置するか又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、細胞は、例えば、内皮細胞および心筋細胞を含む、心臓血管系の組織に位置するか又は組織に由来する。幾つかの実施形態では、細胞は、リンパ系（例えば、リンパ細胞）、神経系（例えば、ニューロンまたは膠細胞）、および内分泌系（例えば、甲状腺細胞）の組織に位置するか又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、細胞は、心臓血管系の組織に位置するか又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、細胞は、内皮細胞である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１個を超える細胞と接触する。
【０２７０】
一態様では、本明細書には、輸送を増強し、哺乳動物において腫瘍細胞への薬学的な薬剤（例えばＤＵＢ阻害剤）の輸送を増強するための方法および結合を増強するための方法が記載される。これらの実施形態では、該方法は、癌を処置するために使用される。腫瘍細胞は、正常細胞と比較した、例えば、アルブミンおよびトランスフェリンを含むタンパク質の取り込みの増強を示す。腫瘍細胞は、急速度で分離しているため、正常細胞と比較して、追加の栄養素源を必要とする。
【０２７１】
＜アルブミン結合基との共役＞
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、アルブミン結合基と共役され、共役化合物は、ＨＳＡと複合体化される。幾つかの実施形態では、共役化合物は、上に記載されるｎａｂ技術を使用して、ＨＳＡと複合体化される。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、本明細書には、以下の式Ｂを有する化合物が記載され：
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは、脱ユビキチン化酵素阻害剤であり；
Ｌは、存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂは、アルブミン結合基である。
【０２７３】
用語「アルブミン結合基」は、本明細書で使用されるように、ヒト血清アルブミンに非共有結合的にまたは共有結合的に結合する基を意味する。ＤＵＢ阻害剤に付けられたアルブミン結合基は、ヒト血清アルブミンに対する高親和性を有している。限定されないが、以下などの、ＨＳＡに非共有結合的に結合する基を結合する一連のアルブミンが知られている：脂肪酸（例えば、４−４０の炭素原子を含有している直鎖または分枝鎖の脂肪親和性部分）、ステロイド、甲状腺ホルモン、シクロペンタノフェナントレン骨格を有する化合物、１０−３０のアミノ酸残基を有するペプチドなど。
【０２７４】
幾つかの実施形態では、アルブミン結合基は、共有結合的に結合される。適切なタンパク質結合基は、ＨＳＡのアミノ、グアニジン、ヒドロキシル、またはチオールの基に共有結合的に結合することができる。
【０２７５】
幾つかの実施形態では、アルブミン結合基は、アルキル酸である。幾つかの実施形態では、アルキル酸は、飽和したアルキル酸または不飽和のアルキル酸である。
【０２７６】
飽和したアルキル酸は、限定されないが、以下を含む：ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸（トリデシル酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸（ノナデシル酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸（ベヘン酸）、トリコサン酸、テトラコサン酸（リグノセ燐酸）、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸（セロチン酸）、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸（モンタン酸）、ノナコサン酸、トリアコンタン酸（メリシン酸）、ヘントリアコンタン酸。幾つかの実施形態では、アルブミン結合基は、ミリスチン酸である。
【０２７７】
不飽和のアルキル酸は、限定されないが、以下を含む：１０−ウンデセン酸（１０−ウンデシレン酸）、シス−９−テトラデセン酸（ミリストレイン酸）、トランス−９−テトラデセン酸（ミリステライジン酸（ｍｙｒｉｓｔｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ））、９−テトラデシン酸（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シス−１０−ペンタデセン酸（ｐｅｎｔａｄｅｃｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シス−９−ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、トランス−９−ヘキサデセン酸（パルミテライジン酸（ｐａｌｍｉｔｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ））、シス−１０−ヘプタデセン酸、シス−６−オクタデセン酸（ペトロセリン酸）、トランス−６−オクタデセン酸、シス−７−オクタデセン酸、トランス−７−オクタデセン酸、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、トランス−９−オクタデセン酸（エライジン酸）、９−オクタデシン酸（ステアロール酸（ｓｔｅａｒｏｌｉｃ ａｃｉｄ））、シス−１１−オクタデセン酸（シス−バクセン酸）、トランス−１１−オクタデセン酸（トランス−バクセン酸）、シス−１２−オクタデセン酸、トランス−１２−オクタデセン酸、シス−１３−オクタデセン酸、トランス−１３−オクタデセン酸、シス−１５−オクタデセン酸、１７−オクタデシン酸、シス−１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸（リシノール酸）、トランス−１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸（リシネライジン酸（ｒｉｃｉｎｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ））、シス−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、トランス−９，１２−オクタデカジエン酸（リノエライジン酸（ｌｉｎｏｌｅｎｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ））、９，１１（１０，１２）−オクタデカジエン酸、シス−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（γ−リノレン酸）、シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（リノレン酸）、トランス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（リノエライジン酸）、シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸、シス−１０−ノナデカノン酸、シス−５−エイコセン酸、シス−８−エイコセン酸、シス−１１−エイコセン酸（ゴンド酸（ｇｏｎｄｏｉｃ ａｃｉｄ））、トランス−１１−エイコセン酸、シス−１３−エイコセン酸、１３−エイコシン酸（ｅｉｃｏｓｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シス−１１，１４−エイコサジエン酸、シス−  ５，８，１１−エイコサトリエン酸、５，８，１１−エイコサトリイノン酸（ｅｉｃｏｓａｔｒｉｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シス−８，１１，１４−エイコサトリエン酸、８，１１，１４−エイコサトリイノン酸、シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸、シス−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）、シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、シス−１３−ドコセン酸（エルカ酸）、トランス−１３−ドコセン酸（ブラシジン酸）、シス−１３，１６−ドコサジエン酸、シス−１３，１６，１９−ドコサトリエン酸、シス−７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸、シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸、シス−１５−テトラコセン酸（ネルボン酸）。
【０２７８】
幾つかの実施形態では、アルブミン結合基は、長鎖脂肪酸である。長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ、つまり、飽和または不飽和で、その基本骨格に１０−３６の炭素原子を備えた脂肪族鎖を有しているカルボン酸）は、多くの細胞機能にとって不可欠である。脂肪酸は、代謝されたときに、大量のＡＴＰを産出するため、燃料の重要なソースである。ＬＣＦＡは、重要なエネルギー資源として有用であり、脂質、ホルモン、およびタンパク質の重要な成分でもある。ＬＣＦＡは、人体内のＨＳＡによって結合され輸送されると知られている。
【０２７９】
ＤＵＢ阻害剤が脂肪酸と共役される化学的手段または結合は重要ではない。一実施形態では、分子と脂肪酸の共役は、細胞内の共役体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の取り込みによって可逆的となる（つまり、共役する連鎖（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｌｉｎｋａｇｅ）は、生理学的に可逆性である）ことに基づいて選択される。例として、多くの細胞中に存在する還元環境は、分子（つまり、ＤＵＢ阻害剤）とチオール置換された脂肪酸との間のジスルフィド結合の開裂につながり、結果として、細胞への共役体の取り込みで、自由分子および遊離脂肪酸の生成がもたらされる。分子がその望ましい機能を示すことを共役が防がないかぎり、共役体の生理学的な可逆性は必要ではない。対照的に、送達される分子の特性を制限または削除する共役は、細胞の取り込みの前にその特性の不適当な提示を防ぐことに有益であり得る。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、脂肪酸は、標準のペプチド結合の化学的性質（ｃｈｅｍｉｎｓｔｒｙ）を使用して、ＤＵＢ阻害剤に共役され、アミドまたはエステル結合が形成される。
【０２８１】
本明細書に具体的には記載されていない試薬および反応条件の詳細は、当業者によって容易に決定可能である。
【０２８２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式Ｂ−１の化合物が記載される：
（ＤＵＢ）Ｌ−Ｘ−Ｙ−（Ａｌｋ）
式Ｂ−１
式中、
ＤＵＢは、本明細書に記載される脱ユビキチン化酵素阻害剤であり；
Ｌは、存在しないか、またはリンカーであり；
Ｘは、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ａｌｋは、Ｃ６−Ｃ４０アルキルである。
【０２８３】
幾つかの実施形態では、Ｌは存在しない。幾つかの実施形態では、Ｌは、代謝可能なリンカーである。幾つかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ、または−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＮＨ−である。幾つかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ＝Ｎ−である。幾つかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−である。幾つかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ−Ｓ−である。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ−（＝Ｏ）−である。
【０２８５】
幾つかの実施形態では、Ａｌｋは、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２３アルキル、Ｃ２４アルキル、Ｃ２５アルキル、Ｃ２６アルキル、Ｃ２７アルキル、Ｃ２８アルキル、Ｃ２９アルキル、Ｃ３０アルキル、Ｃ３１アルキル、Ｃ３２アルキル、Ｃ３３アルキル、Ｃ３４アルキル、Ｃ２５アルキル、Ｃ３６アルキル、Ｃ３７アルキル、Ｃ３８アルキル、Ｃ３９アルキル、またはＣ４０アルキルである。
幾つかの実施形態では、Ａｌｋは、Ｃ１３アルキルである。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、Ａｌｋは、−（ＣＨ２）５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２８−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２９−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３０−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３１−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３５−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３６−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３７−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３８−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３９−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ａｌｋは、−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３である。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、Ｌは存在しない。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、Ｌは、アルブミン結合基とＤＵＢ阻害剤を結合するリンカーである。幾つかの実施形態では、Ｌは、疎水性リンカーである。他の幾つかの実施形態では、Ｌは、親水性リンカーである。幾つかの実施形態では、リンカーは、直鎖である。他の実施形態では、リンカーは、分枝鎖である。幾つかの実施形態では、分枝状リンカーは、１つを超えるアルブミン結合基への共役を可能にする。幾つかの実施形態では、分枝状リンカーは、別の生理活性分子への共役を可能にする。幾つかの実施形態では、分枝状リンカーは、細胞透過を増強するために細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）への共役を可能にする。
【０２８９】
リンカーの長さは、ＤＵＢ阻害剤とアルブミン結合基との間の直鎖状原子の数の点から考察され得、環状部分は、環のまわりの最短ルートをとることによって数えられる。幾つかの実施形態では、リンカーは、１−３０の原子間の直線状の伸長（ｌｉｎｅａｒ ｓｔｒｅｔｃｈ）を有し、他の実施形態では、１−２０の原子、さらに他の実施形態では、１−１５の原子、さらに他の実施形態では、１−１０の原子、およびさらに他の実施形態では、１−５の原子間の直線状の伸長を有する。幾つかの実施形態では、リンカーの長さは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から成る群から選択された下限、および５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、および３０から成る群から選択された上限を有する範囲である。
【０２９０】
リンカーの他の考察は、溶解度、親油性、親水性、疎水性、安定性（計画された分解と同様に、多かれ少なかれ安定している）、剛性、柔軟性、免疫原性、抗体結合の調節、ミセルまたはリポソームへと組み込まれる能力などの、結果として生じる化合物の物理的または薬物動態的な特性に対する影響を含む。
【０２９１】
幾つかの実施形態では、リンカーは、ペプチジルリンカーであり得る。幾つかの実施形態では、ペプチジルリンカーが、単一アミノ酸残基（例えばポリグリシン）の繰り返し又はアミノ酸残基の組み合わせなどの、３−２０のアミノ酸長であり得ることで、ＤＵＢ阻害剤または薬物動態の好適な提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を与えるペプチドリンカーが得られる。
【０２９２】
代替的に、リンカーは、非ペプチジルリンカーであり得る。これらのタイプのリンカーの代表例は、様々な長さの直鎖または分枝鎖の炭化水素またはポリエチレングリコールに基づいたものとなろう。これらは、芳香族環または非芳香族環、ハロゲン、ケトン、アルデヒド、エステル、スルホニル、リン酸基などの、溶解度、剛性、等電点などに効果的な、他の基を組み込み得る。
【０２９３】
幾つかの実施形態では、Ｌは、（ＣＨ２）０−１０または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−１０である。
【０２９４】
幾つかの実施形態では、Ｌ基は、単結合、酸素、窒素、硫黄、スルホキシド、スルホン、メチレン、ケトン、アミド、エステル、尿素、カルバミン酸塩、炭酸塩、またはそのような基を介してＤＵＢ阻害剤に結合される。
【０２９５】
幾つかの実施形態では、式ＢまたはＢ−１の化合物は、以下の式Ｂー２の構造を有し：
【０２９６】
【化１６】
2017516801.tif 000020
式中、ｔは３である、４、５、６、７、８、９、１０または１２であり；他の変数は、本明細書に記載される通りである。
【０２９７】
幾つかの実施形態では、ｔは３である。幾つかの実施形態では、ｔは４である。幾つかの実施形態では、ｔは５である。幾つかの実施形態では、ｔは６である。幾つかの実施形態では、ｔは７である。幾つかの実施形態では、ｔは８である。幾つかの実施形態では、ｔは９である。幾つかの実施形態では、ｔは１０である。幾つかの実施形態では、ｔは１１である。幾つかの実施形態では、ｔは１２である。
【０２９８】
幾つかの実施形態では、式ＢまたはＢ−１またはＢー２の化合物は、以下の式Ｂ−３の構造を有する：
【０２９９】
【化１７】
2017516801.tif 000021
【０３００】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＣＦＡとＤＵＢ阻害剤との間の共役体の形成は、小分子−ＬＣＦＡ共役体のＨＳＡとの結合によって促進された機構によって、血清安定性およびＤＵＢ阻害剤の送達を増強する。
【０３０１】
別の態様において、本明細書には、ヒトの細胞へのＤＵＢ阻害剤の送達を増強する方法が記載される。該方法は、共役体を形成するためにＤＵＢ阻害剤を脂肪酸と共役させる工程を含む。共役体を含む第１組成物およびＨＳＡを含む第２組成物は、ヒトの身体外で接触させられる。第１および第２の組成物は、共役体がアルブミンと結合して複合体を形成するのに十分な時間の間および条件下で接触させられる。その後、複合体は、限定されないが、注射または注入などの、適切な方法でヒトに投与される。
【０３０２】
長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）の取り込みは、不可欠な細胞の代謝プロセスである。細胞が、受容体媒介性の結合および膜貫通性輸送によってＬＣＦＡを取り込むことができることが知られている。ＬＣＦＡはまた、受動拡散によって細胞により取り込まれることが知られている。細胞が、ＬＣＦＡと結合することができ、細胞性膜にわたって位置を変えることができるアルブミンタンパク質によって媒介された経路によって細胞性膜にわたってＬＣＦＡの位置を変えることができることも知られている。
【０３０３】
ミリスチン酸に共役されたペプチドは、生細胞によって取り込まれ、それによって、ペプチドの細胞透過が増強される（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−Ｂａｓｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎｔｏ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９， ４６ ｐ１４７７１−１４７８１）。細胞透過を増強し、親生体分子の抗増殖効果を改善するために、生体分子のミリストイルベースの共役体が使用されてきた（Ｌｅｏｎｉｄｏｖａ ｅｔ ａｌ， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｓ．， ２０１４， ａｃｃｅｐｔｅｄ ｏｎ ｌｉｎｅ； ａｎｄ Ｓｔｕｒｚｕ ｅｔ ａｌ， Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， ２００９， ３７， ｐ２４９−２５５を参照）。幾つかの実施形態では、細胞透過の増強は、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）またはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）への共役によって達成される（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｐｅｒｋｏｋ， Ｔｈｅ ｍａｎｙ ｗａｙｓ ｔｏ ｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ， ＰＮＡＳ， ２００１， ９８， ｐ４２９５−４２９８を参照）。
【０３０４】
＜ＨＳＡと脂肪酸を共役した分子との複合体化＞
本明細書に記載される標的結合アルブミンは、それと複合体化された脂肪酸を共役した分子なしで、単独で使用することができる。本明細書に記載される方法および組成物の重要な実施形態では、脂肪酸を共役した分子は、複合体中に存在し、ここで、共役体の少なくとも脂肪酸部分が、ＨＳＡと相互作用する。この複合体は、共役体をＨＳＡを含む組成物と接触させることによって形成される。共役体とＨＳＡ含有組成物は、共役体がアルブミンと結合して複合体を形成するのに十分な時間の間および条件下で接触させられる。
【０３０５】
組成物が、使用される分子、脂肪酸、およびＨＳＡの特定の特性に依存して接触させられる必要のある持続時間および条件、およびこれらの持続時間および条件のパラメータは、当業者によって容易に決定可能である。
【０３０６】
共役体と複合体化するＨＳＡは、好ましくは、過剰に存在する（例えば２乃至５倍のモル過剰量）。ＨＳＡと共役体との間のおよそ平衡結合に必要な時間は、含まれる化学種、温度、およびかき混ぜの程度およびタイプ、並びに他の因子に依存する。幾つかの実施形態では、複合体の形成にあてられる持続時間は、一般に、数分から数時間（つまり５分から１２時間）の時間スケールに基づく。そのような接触の目的は、ＨＳＡと共役体の脂肪酸部分との間の分子引力が作用し、複合体の形成を引き起こすように、共役体をＨＳＡに十分近づけることである。ＨＳＡおよび共役体が両方とも、ＨＳＡを著しく変性させない溶媒中で可溶性である場合、ＨＳＡおよび共役体は、溶媒中で単に組み合わされ得、撹拌または他のかき混ぜを適用する必要はない。ＨＳＡが懸濁される溶媒と実質的に不溶性の溶媒中に共役体が存在する場合、２つの溶媒間に界面が存在することとなり、複合体化が実質的に界面のみで生じ得る。そのような場合において、複合体の形成の比率を増加させるために、不溶性の液相を接触させるための手順（例えば、撹拌、振動、混合、または乳化）が実行され得る。そのような手順が利用される場合、変性を回避するように注意しなければならず、そうでなければＨＳＡが損傷してしまう。
【０３０７】
本明細書に記載される組成物は、当該技術分野で既知の幅広い精製技術のいずれかを使用して、様々な段階で望ましくない成分を除去するために精製され得る。例として、共役体がＨＳＡと複合体化されるときに存在する脂肪酸分子の共役反応に利用される試薬を有することは望ましくないかもしれない。それ故、そのような試薬から共役体を精製することが好ましいかもしれない。幾つかの実施形態では、精製は、望ましくない種のすべてを除去する。他の幾つかの実施形態では、精製は、望ましくない種の濃度を減少させる。
【０３０８】
当該技術分野で既知の幅広い精製手順（例えば、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離）のいずれかが、そのような精製を達成するために使用され得る。実質的により小さな分子から比較的大きな分子を分離する、迅速で、単純な、および有効な方法は、限外濾過であり、その中で、小分子の通過を可能にしながら大分子の通過を実質的に遅らせるのに十分なサイズの孔を有している膜上の液体混合物に圧力が加えられる。限外濾過法は、実質的により小さな分子種から（例えば、共役試薬から、または共役しておらず、複合体化していない薬物分子から）本明細書に記載される生成物を精製するために使用され得る。
【０３０９】
＜共有結合付加体＞
本明細書に記載されるＤＵＢ阻害剤は、求電子性のＭｉｃｈａｅｌ受容体を含む。幾つかの実施形態では、ＨＳＡの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）は、求電子性のＭｉｃｈａｅｌ受容体と反応させられ、以下の共有結合付加体が形成される：
【０３１０】
【化１８】
2017516801.tif 000022
【０３１１】
幾つかの実施形態では、ＨＳＡ−ＤＵＢ阻害剤の付加体は、哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、アルブミン−ＤＵＢ阻害剤の付加体は、標的組織（例えば腫瘍）へと取り込まれ、その後、ＨＳＡのβ脱離（つまり、レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ反応）が生じ、それによって、インサイチュで求電子性のＭｉｃｈａｅｌ受容体部分が再生成される。幾つかの実施形態では、β脱離は、標的組織（例えば腫瘍）内のＨＳＡの破壊によって引き起こされる。
【０３１２】
幾つかの実施形態では、ＨＳＡの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）は、以下に描かれるようにリンカーによってＤＵＢ阻害剤に共有結合的に結合される：
【０３１３】
【化１９】
2017516801.tif 000023
【０３１４】
幾つかの実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。幾つかの実施形態では、リンカーは、スクシンイミド基を含む。幾つかの実施形態では、ＨＳＡの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）は、リンカー中のスクシンイミド基に共有結合的に結合される。幾つかの実施形態では、スクシンイミド基とＹ基との間の間隔は、長さと同一性の点で変動する。幾つかの実施形態では、リンカー中のスクシンイミド基に加えて、レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ反応を受けるために、立体容積のリンカーを加えることで他の官能基も存在する及び／又は付加体の性質を利用する。幾つかの実施形態では、リンカー中のスクシンイミド基に加えて、他の官能基も存在し、これは、ＨＳＡ部分とＤＵＢ部分を一緒に連結させるためにＤＵＢ阻害剤、例えば「クリック（ｃｌｉｃｋ）」反応によって形成されるトリアゾールの共有結合から結果として生じる（Ｌｅｇｉｇａｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， ５５， ｐ４５１６を参照）。幾つかの実施形態では、リンカーは、以下であり：
【０３１５】
【化２０】
2017516801.tif 000024
式中、ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０３１６】
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、カップリング試薬との反応によって、リジン残基の−ＮＨ２またはＨＳＡのアルギニン残基のグアニジン基に結合される。幾つかの実施形態では、ＨＳＡの遊離ＮＨ２は、以下に描写されるようにリンカーによってＤＵＢ阻害剤に共有結合的に結合される：
【０３１７】
【化２１】
2017516801.tif 000025
【０３１８】
幾つかの実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。幾つかの実施形態では、ＨＳＡのＮＨ２は、カルボニルによって共有結合的に結合されて、リンカーに対するアミド基が形成される。幾つかの実施形態では、ＨＳＡのＮＨ２は、リンカー中のスクアリン酸基によって共有結合的に結合される。幾つかの実施形態では、カルボニル基とＹ基との間の間隔は、長さと同一性の点で変動する。幾つかの実施形態では、リンカー中のカルボニル基に加えて、他の官能基も存在し、立体容積のリンカーが加えられ、及び／又は付加体がレトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ反応を受ける傾向となる。幾つかの実施形態では、リンカーは、以下であり：
【０３１９】
【化２２】
2017516801.tif 000026
式中、ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０３２０】
幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、ヘテロ二機能性の交差結合基で調製される。幾つかの実施形態では、ＤＵＢ阻害剤は、ＨＳＡの遊離チオールへの官能化されたＤＵＢ阻害剤の共有結合を可能にするヘテロ二機能性のクロスリンカーで調製される。ヘテロ二機能性のクロスリンカーは、チオール反応基を含む。一般的なチオール反応基は、マレイミド、ハロゲン（例えばハロアセチル）、およびピリジルジスルフィドを含む。マレイミドは、弱酸性から中性（ｐＨ６．５−７．５）の条件下、数分で遊離スルフヒドリル（システイン残基）と特異的に反応する。ハロゲン（ヨードアセチル官能基）は、生理的ｐＨでＳＨ基と反応する。これらの反応基の両方は、結果として安定したチオエーテル結合の形成をもたらす。
【０３２１】
当業者に公知の多くの化学架橋剤が存在する。ヘテロ二機能性のクロスリンカーは、タンパク質への共役のためのより具体的な結合方法を設計し、それにより、ホモ−タンパク質ポリマーなどの望まれない副反応の発生を減少させる能力を提供する。種々様々なヘテロ二機能性のクロスリンカーが当該技術分野で知られている。それらは以下を含む：スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）；スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノ安息香酸塩（ＳＩＡＢ）、スクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）酪酸塩（ＳＭＰＢ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）；４−スクシンイミジルオキシカルボニル−メチル−（２−ピリジルチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）、スクシンイミジル３−（２−ピリジルチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−［３−（２−ピリジルチオ）プロピオン酸塩］ヘキサン酸塩（ＬＣ−ＳＰＤＰ）。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド部分を有している架橋剤は、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドアナログとして得られ、これは一般に、より大きな水溶解度を有する。さらに、連結鎖内にジスルフィド架橋を有している架橋剤は、インビボでのリンカー開裂の量を減少させるように、代わりにアルキル誘導体として合成され得る。
【０３２２】
＜アルブミン結合するプロドラッグおよび共役体＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＤＵＢ阻害剤は、タンパク質結合基を使用してＨＳＡに連結され、ここでタンパク結合基は、適切なリンカーによって又はそれなしでＤＵＢ阻害剤に共有結合的に結合される。幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式Ｂを有する化合物が記載され：
（ＤＵＢ）−Ｌ−Ａｂ
式Ｂ
式中、
ＤＵＢは、脱ユビキチン化酵素阻害剤であり；
Ｌは、存在しないか、またはリンカーであり；
Ａｂは、アルブミン結合基である。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、Ａｂは、ヒト血清アルブミンに共有結合的に結合するタンパク質結合基である。適切なタンパク質結合基は、タンパク質（例えばＨＳＡ）のアミノ、グアニジン、ヒドロキシルまたはチオールの基に共有結合的に結合することができるこれらの基を含む。幾つかの実施形態では、タンパク質結合基は、ＨＳＡの遊離チオール（Ｃｙｓ３４）に共有結合的に結合する。幾つかの実施形態では、タンパク質結合基は、マレイミド基、ハロゲンアセタミド基、ハロゲンアセチル基、ハロゲンアセテート基、ピリジニルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミド基などである。幾つかの実施形態では、タンパク質結合基は、マレイミド基である。マレイミドタンパク質結合基の例は、Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ４３， ｐ１２５３； Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００２， ４５， ｐ５５２３ ａｎｄ Ｌｅｇｉｇａｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２５５， ｐ４５１６で挙げられている。幾つかの実施形態では、タンパク質結合基は、チオール基であり、これは、ジスルフィド架橋がＤＵＢ阻害剤またはリンカーとＨＳＡとの間で形成されることを可能にする。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、Ａｂは、
【０３２５】
【化２３】
2017516801.tif 000027
である。
【０３２６】
幾つかの実施形態では、リンカーは、開裂可能なリンカーである。用語「開裂可能なリンカー」は、物理的または化学的に開裂することができるリンカーを指す。物理的な開裂の例は、光、放射性発光または熱による開裂であり得、化学的な開裂の例は、酸化還元反応、加水分解による開裂、ｐＨ依存性の開裂または酵素による開裂を含む。開裂可能なリンカーの開裂はインビボで行われ得る。
【０３２７】
幾つかの実施形態では、開裂可能なリンカーは、１つ以上の加水分解的に開裂可能な結合を含み、その加水分解は、タンパク質結合基からＤＵＢ阻害剤を放出する。加水分解的に開裂可能な結合の例は、ジアミンジアクア白金（ｄｉａｍｉｎｅｄｉａｑｕｏｐｌａｔｉｎｕｍ）（ＩＩ）複合体が解放される、白金−ジカルボン酸塩の複合体中などに存在する、エステル結合または金属−複合体の結合である。
【０３２８】
別の好ましい実施形態では、開裂可能なリンカーは、酵素によって開裂可能である。例えば、開裂可能なリンカーは、好ましくはプロテアーゼの開裂可能なペプチド配列内に位置する少なくとも１つのペプチド結合を含む。それ故、ペプチド結合は、開裂可能なリンカーへのそれぞれのペプチド配列の挿入によって実施することができる。適切な酵素は、例えば、プロテアーゼおよびペプチダーゼ、例えばマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、プラスミン活性化因子であり、これらは、関節リウマチまたは癌などの疾患において強められた（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ）方法で形成または活性化され、過度の組織分解、炎症および転移につながる。プロテアーゼの限定しない例は、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９、カテプシンＢ、Ｈ、ＬおよびＤ、プラスミン、ウロキナーゼ、および前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を含む。幾つかの実施形態では、開裂可能なリンカーに組み込まれるペプチド配列は、以下を含む：Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、ＤＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎｐｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ。さらに、酵素で開裂可能なリンカーは、自壊性ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）リンカーまたはＮ−メチル−または対称性のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンのリンカーなどの自壊性リンカーを含み得る。
【０３２９】
幾つかの実施形態では、開裂可能なリンカーは、少なくとも１つの酸に不安定な結合を含む。酸に不安定な結合の例は、エステル、アミド、アセタール、ケタール、イミン、ヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾンおよびスルホニルヒドラゾンの結合、およびトリチル基を含有している結を含む。幾つかの実施形態では、開裂可能なリンカーは、カルボキシルヒドラゾンリンカー（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ｈｙｄｒａｚｏｎｅ ｌｉｎｋｅｒ）である。
【０３３０】
低分子量化合物とは対照的に、高分子の細胞取り込みは、細胞膜を通る拡散によってではなく、エンドサイトーシスによって生じる。このプロセス中に、ｐＨ値は、エンドソーム中で初期の７．２−７．４から約６．５−５．０に減少する。一次または二次のリソソーム中への続く転換は、約４のｐＨ値にさえつながり得る。幾つかの実施形態では、腫瘍組織中の間質性（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）ｐＨ値は、健全な組織中のそれぞれのｐＨ値と比較して、一般に、０．５−１．０のｐＨ単位低くなる。しかしながら、腫瘍細胞の細胞質（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）ｐＨ値は、一般に、他の細胞のｐＨ値と異ならない。したがって、腫瘍組織中の細胞取り込み後のｐＨ値の有意な変化が、担体と薬物との間の酸に不安定な結合を発達させるために使用されている。既知の酸に不安定な予め定義された破壊点の例は、アセタール結合、シス−アコニチル（ａｃｏｎｉｔｙｌ）およびトリチルの基、およびアシルヒドラゾンであり、例えば、Ｆ． Ｋｒａｔｚ， Ｕ． Ｂｅｙｅｒ， Ｍ． Ｔ． Ｓｃｈｕｔｔｅ， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｔｈｅｒ． Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓ． １９９９， １６， ２４５−２８８に記載されている。
【０３３１】
ｐＨ値の減少が腫瘍組織の特性であるために、酸に不安定なトリガー基を含む開裂可能なリンカーは、広範囲の用途に使用することができるという利点を備えている。それとは反対に、酵素活性化で開裂されるトリガー基を含む開裂可能なリンカーは、処置される腫瘍実体に標的酵素の（過剰）発現がある場合にのみ適用することができる。
【０３３２】
最も一般に使用される酸に不安定な基は、アシルヒドラゾンである。特異的なアシルヒドラゾンが開発されてきており、これは、ｐＨ７（ｔ１／２＞＞４８ｈ）でのそれらの安定性とｐＨ５（ｔ１／２＜３０ｈ）でのそれらの安定性との間の有意差を示し、これは、ｐＨ値の減少後の腫瘍細胞中のそれらの開裂の点で利点がある。しかしながら、酸に不安定なヒドラゾン結合によって高分子の担体に薬物を連結するために、薬物が、カルボニル官能性またはアシルヒドラジド基のいずれかを含む必要がある。
【０３３３】
幾つかの実施形態では、開裂可能なリンカーは、１つ以上の酸素、硫黄及び／又はチッ素の原子、及び／又はアミド、エステルまたはアリルの残基を含み得る、１乃至２０の炭素原子を有する置換または非置換の、分枝鎖または直鎖の脂肪族アルキル基を含む。
【０３３４】
幾つかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、アルキレン、アルキレン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二酸、アミノポリエチレングリコール、アミノポリエチレングリコール酸、アミノポリエチレングリコール二酸、またはポリグリシンである。幾つかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、以下であり；
【０３３５】
【化２４】
2017516801.tif 000028
式中、Ｙは、ＯまたはＮＨであり；各ｑは、０、１、２、３、４、および５から独立して選択され；およびｐは、０、１、２、３または４である。
【０３３６】
幾つかの実施形態では、各ｑは、０、１、２、３、および４から独立して選択される。幾つかの実施形態では、ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０３３７】
幾つかの実施形態では、−Ｌ−Ａｂは、以下であり：
【０３３８】
【化２５】
2017516801.tif 000029
式中、Ｙは、ＯまたはＮＨであり；ｑは、０、１、２または３であり；およびｐは、０、１、２または３である。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、式Ｂの化合物は、以下の構造を有する：
【０３４０】
【化２６】
2017516801.tif 000030
【０３４１】
＜医薬組成物＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調剤への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ、これらは、そのような開示のために引用すによって本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で又は薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉末または顆粒；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンなどの個別のユニットとして提供される。幾つかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３４４】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。幾つかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。幾つかの実施形態では、安定剤が加えられる。
【０３４５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態、または無菌の液体担体、例えば、生理食塩水またはパイロジェンフリー水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載される種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０３４６】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、バッファー、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０３４７】
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３４８】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧したパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好適な手段から好都合に送達される。加圧したパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けによって投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３４９】
上に特に言及される成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野における他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適した化合物および組成物が香味剤を含んでよいことを理解されたい。
【０３５０】
＜投薬方法および処置レジメン＞
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の脱ユビキチン化酵素の活性の阻害または減少から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３５１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、疾患または疾病を既に患う患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増及び／又は用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３５２】
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすい又はそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって様々である。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験した及び寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０３５３】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解する、またはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的、すなわち、患者の生涯を含む、長期間の間投与される。
【０３５４】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減少されるか、または一定期間の間、一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、またはそれ以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３５５】
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０３５６】
そのような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の主体性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって決定される。
【０３５７】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲にある。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、または同時に又は適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３５８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ないか又は高い。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および従事者の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３５９】
そのような治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準の製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための、治療上有効な毎日の投与量範囲及び／又は治療上有効な単位用量の製剤に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲及び／又は単位用量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０３６０】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所に投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３６１】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３６２】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が、継続的または断続的に投与される；
単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなる又は代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で変わる。
【０３６３】
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つ以上の抗癌剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態では、医薬組成物は、ヒト血清アルブミンに結合された１つ以上の抗癌剤（例えばアブラキサン）をさらに含む。
【０３６４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント単独で最小の治療効果を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、幾つかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
【０３６５】
１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２治療剤と同時投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２治療剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、治療剤単独の投与より大きな全体的な効果がもたらされる。
【０３６６】
任意の場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の追加であるか、または患者は相乗効果を受ける。
【０３６７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される異なる治療上有効な量の化合物は、本明細書に開示される化合物が、追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときに、医薬組成物の製剤に及び／又は処置レジメンに利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）自体に対して上に明記された手段に類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁により少ない投与量を提供する。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２薬剤での処置の前に、間に、または後に始められ、第２薬剤での処置の間または第２薬剤での処置の終了後の時点まで継続する処置レジメンを包含する。それはまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２薬剤が、同時に又は様々な時間に及び／又は処置期間の間の減少する又は増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために様々な時点で開始および停止する定期的処置も含む。
【０３６８】
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることが理解される。したがって、幾つかの例では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、幾つかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３６９】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の用量は、利用される同時の薬物のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３７０】
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順で又は同時でも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３７１】
併用療法とともに、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に又はその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知された又は疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。幾つかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３７２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０３７３】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【実施例】
【０３７４】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０３７５】
実施例１：ＨＡ−ユビキチン−ビニルスルホン（ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ）細胞標識
ＤＵＢ活性を阻害する試験化合物の能力を、ヘマグルチニン−ユビキチン−ビニルスルホン（ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ）標識アッセイを使用して、細胞（ＮＣＩ−Ｈ９２９、Ｚ１３８、ＭＭ．１Ｓ、Ａ３７５）において測定する。簡潔には、１−２×１０６細胞を、１ｍｌの完全増殖培地において１２ウェルのプレートに蒔き、０．５％のジメチルスルホキシド（またはＤＭＳＯ対照）中の２５０μｌの試験化合物を、各ウェルに加える。プレートを、細胞がエッペンチューブにおいて採取される前に２−６時間、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートし、ＰＢＳ中で一度洗浄し、１００μｌの冷たい溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％のＮＰ−４０、２ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニルおよび完全なプロテアーゼ阻害剤の錠剤）中で再懸濁する。再懸濁した細胞を、ドライアイス上で冷凍し、その後、解凍し、１５分間氷上でインキュベートする。チューブを、４℃での１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけ、取り除いた上清を、きれいなチューブに移す。ＤＵＢ活性の阻害を分析するために、２０−４５μｌの取り除かれた上清を、２．５μＭのＨＡ−ユビキチン−ビニルスルホン、２−５μｌを含有しているきれいなチューブへと移し、混合する。ＳＤＳゲルのローディングバッファーの追加前に、サンプルを、３７℃で１５−６０分間インキュベートする。タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースに移し、ブロットを、抗ＨＡ抗体および抗βアクチン抗体でプローブする。ＨＡおよびβアクチン抗体を、ＩＲｄｙｅ ８００またはＩＲｄｙｅ ６８０に結合された二次抗体を使用して検出し、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙのマシンを使用して視覚化および定量化する。
【０３７６】
実施例２：Ｍｃｌ−１発現およびＰＡＲＰ開裂の分析。
発癌促進タンパク質である、Ｍｃｌ−１の発現を減少させる、およびＰＡＲＰタンパク質の不活性化／開裂を誘発する試験化合物の能力を、ウェスタンブロッティングによって細胞（ＮＣＩ−Ｈ９２９、Ｚ１３８、ＭＭ．１Ｓ）中で評価する。細胞を、ＨＡ−Ｕｂ−ＶＳ細胞標識アッセイで記載されるように蒔き、処理する（上記参照）。透明溶解液（１５−５０μｌ）の一部を、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上に流して、タンパク質を分離し、その後、ニトロセルロースに移す。ニトロセルロースに移した後、ブロットを抗Ｍｃｌ−１および抗ＰＡＲＰの抗体で、その後、ＩＲｄｙｅ ８００およびＩＲｄｙｅ ６８０に結合された二次抗体でプローブすることによって、タンパク質を検出し、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙのマシンを使用して視覚化および定量化する。試験化合物の活性を、ビヒクルで処置した細胞に対するＭｃｌ−１発現およびビヒクルで処置した細胞に対するＰＡＲＰの開裂されたフラグメントの出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の有意な減少として特定する。
【０３７７】
実施例３：インビボでの腫瘍増殖
腫瘍増殖を阻害する際の化合物の有効性を試験するために、異種移植モデルを使用する。簡潔には、１×１０６−２×１０７の腫瘍細胞懸濁液（Ｚ１３８、Ａ３７５、ＭＭ．１Ｓ）を、同量のマトリゲルにおいてマウス（ＳＣＩＤ、ＮＳＧ、ヌード）の側腹部へと皮下注射する。腫瘍容積を、キャリパーを使用して測定し、腫瘍容積が〜１００ｍｍ３であるときに、ビヒクルで処置した動物の腫瘍容積が〜１０００−２０００ｍｍ３となるまで、試験化合物を、強制経口投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）によって、または注入（腹腔内、静脈内、皮下）によって１−３日ごとに投与する。一次腫瘍増殖の阻害は、ビヒクルで処置したマウスに対する腫瘍容積の有意な減少として明白である（ｅｖｉｄｅｎｔ）。
【０３７８】
実施例４：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−Ｓ−（１−フェニルブチル）アクリルアミド（ＷＰ１１３０）
【０３７９】
【化２７】
2017516801.tif 000031
【０３８０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のシアン酢酸（１．０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．４８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−フェニルシクロペンタン−１−アミン（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩室温で撹拌し、その後、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中で再溶解した。その後、混合物に、β−アラニン（８．４ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４．４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌し、白色沈殿物が形成された。その後、生成物を、濾過によって収集し、１：１のＥｔＯＨ：水３×の溶液で洗い流し、白色固形物（３．２ｇ）としてＷＰ１１３０を得た。ＬＣＭ ＭＨ＋＝３８４
【０３８１】
実施例５：（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−Ｓ−（１−フェニルブチル）アクリルアミド（ＷＰ１１３０）−ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）付加体
【０３８２】
【化２８】
2017516801.tif 000032
【０３８３】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（６６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのシンチレーションバイアルに充填し、その後、蒸留水を加えた（３．０ｍＬ）。すべてのＨＳＡが溶解されるまで（透明な、黄色／ベージュの溶液）、混合物を３７℃で加熱した。混合物に、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中のＷＰ１１３０（７．６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間超音波処理し、回転式振盪機の浴槽中に３７℃で加熱した。ＷＰ１１３０がＬＣＭＳによって観察されなくなるまで、加熱を継続した（４８時間）。水と揮発性物質を蒸発させ、結果として生じる粉末を、２４時間の間真空下で乾燥した。結果として生じる粉末を、乳鉢と乳棒を使用して押しつけ、浅黄色粉末を得た。
【０３８４】
実施例６：メチル２−（（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニルブチル）アミノ）プロピル）チオ）酢酸塩としてのＨＳＡからのＷＰ１１３０の放出
【０３８５】
【化２９】
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【０３８６】
実施例５からの生成物（１００ｍｇ）を、４．０ｍＬのシンチレーションバイアルへと充填し、蒸留水を加えた（０．３０ｍＬ）。すべておＨＳＡ．ＷＰ１１３０付加体が溶解されるまで（透明の、黄色／ベージュの溶液）、混合物を３７℃で加熱した。混合物に、メチルメルカプト酢酸（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔｏａｃｅａｔｅ）（１．２５μｌ）を加えた。標的生成物メチル２−（（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニルブチル）アミノ）プロピル）チオ）酢酸塩（ＷＰ１１３０−メチルメルカプト酢酸付加体）を、ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｎａ＝５１２によって検出した。
【０３８７】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。
【国際調査報告】
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