(57)【要約】  本発明は、新規な置換されたビピペリジニル誘導体、それの製造方法、疾患の治療および／または予防のためのそれの使用、ならびに疾患の治療および／または予防、特には糖尿病性細小血管症、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬製造におけるそれの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【化１】
2017503778.tif 000080
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキルオキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルは、互いに独立にハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有し、該置換基はそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
このＮ−複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、
アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシについては、互いに独立にハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
ヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルについては、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環を形成しており、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＮを表し；
または
Ａ１はＮを表し、Ａ２はＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２はＣＨを表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルが互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルが、互いに独立にフッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合している前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成しており、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立に３−メチルおよび３−エチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨを表し、Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルが互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルは、１個もしくは２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、メチル、メトキシ、メトキシメチルおよびフッ素からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合している前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンの炭素原子とともにアゼチジンまたはオキセタンを形成しており、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立に３−メチルおよび３−エチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、メチルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨを表し、Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項４】
Ｒ１が、メトキシエチル、ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルカーバメート、メトキシ−ｓｅｃ−ブチルおよびベンジルからなる群から選択され、
ベンジルが、１個もしくは２個のフッ素置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が水素またはメチルを表し；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、メチル、メトキシ、メトキシメチルおよびフッ素からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３がメチルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨであり；
Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し；
Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項５】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017503778.tif 000081
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2017503778.tif 000082
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2017503778.tif 000083
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2017503778.tif 000084
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2017503778.tif 000085
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2017503778.tif 000086
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2017503778.tif 000087
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2017503778.tif 000088
［Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表し、Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2017503778.tif 000089
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2017503778.tif 000090
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と脱水剤の存在下に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｅ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
2017503778.tif 000091
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2017503778.tif 000092
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１４】
2017503778.tif 000093
［Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を得る、
または
［Ｆ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１５】
2017503778.tif 000094
［Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017503778.tif 000095
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
ただし、式（ＩＸ）におけるＸがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表し、
または
［Ｇ］下記式（Ｘ）の化合物：
【化１７】
2017503778.tif 000096
［Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を、塩基の存在下に下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１８】
2017503778.tif 000097
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化１９】
2017503778.tif 000098
［Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｈ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
2017503778.tif 000099
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を下記式（Ｖ）の化合物：
【化２１】
2017503778.tif 000100
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｉ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２２】
2017503778.tif 000101
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］をピペリジン−４−オンと反応させて、下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２３】
2017503778.tif 000102
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｊ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２４】
2017503778.tif 000103
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２５】
2017503778.tif 000104
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式（Ｉ）の化合物およびそれの出発原料および中間体、またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物の製造方法。
【請求項６】
下記式（ＸＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化２６】
2017503778.tif 000105
［式中、
Ｒ１はベンジルを表し、ベンジルは２個のフッ素置換基によって置換されており；
Ｒ２はメチルを表し；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
Ａ１およびＡ２はＣＨを表す。］
【請求項７】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法で使用される請求項１から４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬製造における請求項１から４のいずれか１項に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて請求項１から４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも一つの請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物または請求項９から１１のいずれか１項で定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法。
【請求項１３】
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたビピペリジニル誘導体、それの製造方法、疾患の治療および／または予防方法でのそれの使用、ならびに疾患、特には心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防のための、特には糖尿病性足潰瘍の、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、そして末梢および自律神経障害の創傷治癒を促進するための医薬の製造におけるそれの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体α２受容体（α２−ＡＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Ｇタンパク質ＧｉおよびＧ０に結合し、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介して作用部位に到達する内在性カテコールアミン類（アドレナリン、ノルアドレナリン）による刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α２−ＡＲは、主として心血管系において、さらには中枢神経系でも重要な生理的役割を果たす。生化学的、生理的および薬理的研究により、各種α１−ＡＲサブタイプに加えて、心血管関連の多くの標的細胞および組織に３種類のα２−ＡＲサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、個々のα２−ＡＲの高度に選択的なリガンドおよび／または拮抗薬がないために、受容体サブタイプの正確な生理作用の解明は困難なままである（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９；  Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５）。
【０００３】
例えば心臓の収縮性の調節などの心血管の変化は、最初に、交感遠心性神経の中心変調によって調節される。さらに、交感遠心系は血管の平滑筋細胞および内皮細胞に対する直接効果も調節する。従って、心臓の交感神経系は心臓の拍出性能の調節だけでなく、各種血管床の局所潅流の制御にも関与する。これは、末梢抵抗の調節に関与するα２−ＡＲを介しても制御される。従って、血管は、外膜に走り入り、末端にノルアドレナリンの放出のための結節状構造が提供されている交感神経線維によって神経支配される。放出ノルアドレナリンは、内皮細胞および平滑筋細胞中のα２−ＡＲを介して、個々の局所血管緊張を調節する。
【０００４】
交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前および後α２−ＡＲによっても調節される。平滑筋細胞および内皮細胞は、異なるα２−ＡＲサブタイプを発現する。平滑筋細胞でのα２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ受容体の活性化によって収縮が生じ、それによって血管収縮が生じる（Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５）。しかしながら、個々の受容体サブタイプの分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α２Ａ−ＡＲは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α２Ｂ−ＡＲは小動脈および小静脈での血管緊張により多く寄与する。ＡＲα２Ｂは塩誘発高血圧において役割を果たすと思われる（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９）。血行動態に対するＡＲα２Ｃの役割についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ＡＲα２Ｃ受容体は静脈血管収縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促進にも関与する（Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００；  Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９）。低温および他の因子（例えば、組織タンパク質、エストロゲン）は、ＡＲα２Ｃの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する（Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ６９−Ｈ７６，  ２００５）。このため、異なる病態生理学的条件下での異なる血管床に対する潅流調節効果に関して、ＡＲ−α２サブタイプの選択的阻害薬を調べることは理にかなっている。
【０００５】
病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによって、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中および性機能障害が生じ得る。従って、例えば、レイノー症候群および強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アドレナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例えば、血小板でのＡＲα２受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認められる血管攣縮性発作に関係する可能性がある（Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【０００６】
効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナリン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なアプローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では、糖尿病性網膜症、腎障害または顕著な創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）などの末梢循環障害（微小血管障害）が重要となる。末梢閉塞性疾患において、真性糖尿病は最も重要な併存疾患の一つであり、疾患（微小血管および大血管障害）の進行において非常に重要な役割も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体のより高い発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９
【非特許文献２】Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５
【非特許文献３】Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５
【非特許文献４】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００
【非特許文献５】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ６９−Ｈ７６，  ２００５
【非特許文献６】Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【発明の概要】
【０００８】
２０１１年において、全世界では糖尿病患者が３億５０００万人おり（人口の約６．６％）、この数字は２０２８年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を発症するリスクは１５％から２５％であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの１５％が切断に至る。世界的には、全非外傷性切断の４０％から７０％が糖尿病患者について行われる。糖尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動および自律性多発性神経障害、不適切な履物、感染および末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生（末梢動脈閉塞性疾患、ＰＡＯＤの場合）、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネクス（ＰＤＧＦ）および切断を用いる。糖尿病性足潰瘍（切断なし）当たりの治療コストは、７，０００から１０，０００米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の３３％が２年以内には治癒せず、再発率が高い（第１年以内で３４％、３年で６１％）。
【０００９】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での疾患、例えば心血管障害の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、末梢循環障害（微小血管障害）、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。
【００１１】
ＷＯ２００５／０４２５１７、ＷＯ２００３／０２０７１６、ＷＯ２００２／０８１４４９およびＷＯ２０００／０６６５５９には、特にＨＩＶ治療のためのＣＣＲ５受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ２００５／０７７３６９には、特に喘息治療のためのＣＣＲ３受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ９４／２２８２６には、末梢血管拡張作用を有する活性化合物としての構造的に類似のピペリジン類が記載されている。ＵＳ６４４４６８１Ｂ１には末梢血管拡張剤としてのα２Ｃ拮抗薬の一般的使用が記載されている。
【００１２】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物のうちの一つを提供する。
【化１】
2017503778.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−シクロアルキルオキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルは、互いに独立にハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有し、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
このＮ−複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたは−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、
アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシについては、互いに独立にハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
ヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルについては、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環を形成しており、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＮを表し；
または
Ａ１はＮを表し、Ａ２はＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２はＣＨを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及の式のものである化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして式（Ｉ）によって包含され、下記で実施形態として言及される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ただしそれは、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合である。
【００１５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００１８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、ギ酸の塩である。
【００１９】
後述される本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は通常、個々の製造方法および／または精製方法によって得られる正確な化学量論的組成が未知の塩である。従って、別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式に付加される言葉は、そのような塩の場合に化学量論的意味において理解すべきではなく、単にそこに存在する塩形成成分に関する説明文字を有するものである。
【００２０】
合成中間体もしくは作業例またはそれらの塩が、記載の製造方法および／または精製方法によって化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが所定の型のものである場合）の形態で得られた場合、上記はそれに応じて適用される。
【００２１】
特に、対象の化合物の塩基性度に応じて、「ｘ酸」という用語は、酸の対象化合物に対する各種比を表し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５および１：１である。
【００２２】
本発明の文脈において、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態を、溶媒和物と称する。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
【００２３】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解により）化合物を含む。
【００２４】
構造に応じて、本発明による化合物は立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。公知の方法でそのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から立体異性体的に均質な構成成分を単離することが可能である。クロマトグラフィー法、特にはキラル相もしくはアキラル相を用いるＨＰＬＣクロマトグラフィーが、これには好ましく用いられる。
【００２５】
本発明による化合物が互変異体で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【００２６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその出発原料の考えられる全ての立体異性体を、立体異性の言及がなくても、包含する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または原料の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２８】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基はそれぞれ下記のように定義される。
【００２９】
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシカルボニルでの「Ａｌｋ」および「アルキル」は、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えばそして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００３０】
アルコキシ自体ならびにアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシでの「アルコキシ」は、例えばそして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３１】
アルコキシアルキルは、例えばそして好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシエチルを表す。
【００３２】
例えばそして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００３３】
シクロアルキルは、一般的に３から６個、好ましい３個もしくは６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例としてそして好ましく挙げることができるシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００３４】
ヘテロアリールは、概して５個もしくは６個の環原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群からの４個以下のヘテロ原子を有する芳香族単環式基を表し、窒素原子がＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルである。１実施形態によれば、ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択される。
【００３５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３６】
ハロアルキルは、モノハロゲン化または最大可能数以内の置換基で多ハロゲン化された上記で定義のアルキル基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていても良い。本発明の文脈において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００３７】
基Ｒ１およびＲ２の定義におけるＮ−複素環は、窒素ヘテロ原子および３個以下の別のヘテロ原子および／またはＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からのヘテロ基を有する４から７個の環原子を有する飽和もしくは部分不飽和単環式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン、特に好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンである。
【００３８】
基Ｒ１およびＲ２の定義における複素環（接合炭素原子がそれが結合しているＮ−複素環と接合している）は、４から６個の環原子および４個以下のヘテロ原子および／またはＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からのヘテロ基を有する飽和および部分不飽和単環式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはアゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびテトラヒドロピラン、特に好ましくはアゼチジンおよびオキセタン、さらにより好ましくはオキセタンである。
【００３９】
本発明の化合物における基が置換されている場合、別段の断りがない限り、その基はモノ置換または多置換されていることができる。本発明の文脈において、複数ある全ての基は互いに独立に定義される。１個、２個または３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４０】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４１】
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
【００４２】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
【００４３】
好ましいものは、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルが互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルが、互いに独立にフッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合している前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成しており、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立に３−メチルおよび３−エチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨを表し、Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物のうちの一つである。
【００４４】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルまたはベンジルを表し、
アルキルが互いに独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびアミノカルボニルオキソからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
ベンジルは、１個もしくは２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルを表し；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、メチル、メトキシ、メトキシメチルおよびフッ素からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合している前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンの炭素原子とともにアゼチジンまたはオキセタンを形成しており、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立に３−メチルおよび３−エチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、メチルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨを表し、Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物のうちの一つも好ましい。
【００４５】
Ｒ１が、メトキシエチル、ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルカーバメート、メトキシ−ｓｅｃ−ブチルおよびベンジルからなる群から選択され、
ベンジルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２が水素またはメチルを表し；
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、メチル、メトキシ、メトキシメチルおよびフッ素からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジンが２個の置換基を有していても良く、該置換基はそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３がメチルおよびシクロプロピルメトキシからなる群から選択され；
Ａ１がＣＨを表し；
Ａ２がＮを表し；
または
Ａ１がＮを表し；
Ａ２がＣＨを表し；
または
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物のうちの一つも好ましい。
【００４６】
Ｒ１がベンジルを表し、ベンジルが２個のフッ素置換基によって置換されており；
Ｒ２がメチルを表し；
Ｒ３がメチルを表し；
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物のうちの一つも好ましい。
【００４７】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルを表し、それがヒドロキシ、メトキシおよびカーバメートからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４８】
Ｒ１がメトキシエチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４９】
Ｒ１がベンジルを表し、それは１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５０】
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５１】
Ｒ２がメチル表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５２】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、２−メトキシメチルピロリジン、３−メトキシピロリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、３−メチルピペリジン、モルホリン、１，１−ジオキシドチオモルホリンまたは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルを形成している、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５３】
Ｒ３がメチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５４】
Ｒ３がシクロプロピルメトキシを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５５】
Ａ１がＣＨ表し、Ａ２がＮを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５６】
Ａ１がＮを表し、Ａ２がＣＨを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５７】
Ａ１およびＡ２がＣＨを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５８】
指定されている基の特定の組み合わせとは無関係に、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで特定されている個々の基の定義は、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００５９】
非常に特に好ましいものは、である。上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００６０】
指定されている基の特定の組み合わせとは無関係に、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで特定されている個々の基の定義は、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００６１】
非常に特に好ましいものは、である。上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００６２】
本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017503778.tif 000003
【００６３】
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2017503778.tif 000004
【００６４】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2017503778.tif 000005
【００６５】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2017503778.tif 000006
【００６６】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2017503778.tif 000007
【００６７】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2017503778.tif 000008
【００６８】
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2017503778.tif 000009
【００６９】
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2017503778.tif 000010
【００７０】
［Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表し、Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2017503778.tif 000011
【００７１】
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2017503778.tif 000012
【００７２】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と脱水剤の存在下に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｅ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
2017503778.tif 000013
【００７３】
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2017503778.tif 000014
【００７４】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１４】
2017503778.tif 000015
【００７５】
［Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を得る、
または
［Ｆ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１５】
2017503778.tif 000016
【００７６】
［Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
ただし、Ｘがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表す。］を下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017503778.tif 000017
【００７７】
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
ただし、式（ＩＸ）におけるＸがハロゲンを表す場合、Ａ１はＣＨを表し、Ａ２はＣＨまたはＮを表し、
または
［Ｇ］下記式（Ｘ）の化合物：
【化１７】
2017503778.tif 000018
【００７８】
［Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を、塩基の存在下に下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１８】
2017503778.tif 000019
【００７９】
［Ｒ１およびＲ２は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化１９】
2017503778.tif 000020
【００８０】
［Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｈ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
2017503778.tif 000021
【００８１】
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を下記式（Ｖ）の化合物：
【化２１】
2017503778.tif 000022
【００８２】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｉ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２２】
2017503778.tif 000023
【００８３】
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］をピペリジン−４−オンと反応させて、下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２３】
2017503778.tif 000024
【００８４】
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｊ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２４】
2017503778.tif 000025
【００８５】
［Ｒ１、Ｒ２、Ａ１およびＡ２は上記で提供の意味を有する。］を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２５】
2017503778.tif 000026
【００８６】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式（Ｉ）の化合物およびそれらの出発原料および中間体、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
【００８７】
方法［Ａ］による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範囲で、大気圧下および適宜に塩基の存在下に行う。
【００８８】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、または酢酸または氷酢酸、またはジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
【００８９】
塩基は、例えば、トリアルキルアミン類などの有機塩基であり、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９０】
還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランである。好ましいものは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。
【００９１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【００９２】
上記の方法［Ａ］に代わるものとして、式（ＩＶ）の化合物の製造は、下記のような方法を含むこともできる。
【００９３】
上記の方法［Ａ］に代わるものとして、式（ＩＶ）の化合物の製造は、
［Ｋ］式（ＩＩ）の化合物：
【化２６】
2017503778.tif 000027
【００９４】
を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２７】
2017503778.tif 000028
【００９５】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］と反応させて、下記式（ＩＶａ）の化合物：
【化２８】
2017503778.tif 000029
【００９６】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を得る、
または
［Ｌ］下記式（ＩＶａ）の化合物：
【化２９】
2017503778.tif 000030
【００９７】
［Ｒ３は上記で提供の意味を有する。］を、還元剤の存在下に反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る方法を含むこともできる。
【００９８】
方法［Ｌ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、ボラン／テトラヒドロフラン、またはパラジウム触媒の存在下の水素であることができる。
【００９９】
方法［Ｂ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１００】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１０１】
酸は、例えば、塩化水素およびトリフルオロ酢酸である、好ましいものは、塩化水素である。これらの酸は好ましくは、不活性溶媒に溶かして加えられる。この目的に好ましい溶媒はジオキサンである。
【０１０２】
方法［Ｃ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合はマイクロ波装置において、好ましくは１００℃から２２０℃の温度範囲で、大気圧から５バールで行われる。
【０１０３】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルモルホリノンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。同様に、反応物のうちの少なくとも一つ、例えばモルホリン類を溶媒として用いることも可能である。好ましいものはプロパノールまたはモルホリンである。
【０１０４】
方法［Ｄ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下に、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１０５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。
【０１０６】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１０７】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウム、もしくは重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１０８】
その縮合は好ましくは、無水プロパンホスホン酸を用いて行われる。
【０１０９】
方法［Ｅ］による反応で言及の脱水剤は、例えば、方法［Ｄ］による反応との関連で記載のものであることができる。
【０１１０】
方法［Ｆ］による反応で言及の還元剤は、例えば、方法［Ｃ］または［Ｇ］による反応との関連で記載のものであることができる。
【０１１１】
方法［Ｇ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは０℃から８０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１１２】
不活性溶媒は、例えば、イソプロパノールなどのアルコール類またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルモルホリノンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、またはアセトニトリルである。好ましいものは、アセトニトリルおよびＮ−メチルモルホリンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。
【０１１３】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが好ましい。
【０１１４】
式（Ｘ）および（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な出発化合物から公知の方法によって合成することができる。
【０１１５】
方法［Ｈ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下に、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１１６】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。
【０１１７】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１１８】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１９】
その縮合は好ましくは、無水プロパンホスホン酸を用いて行う。
【０１２０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物におけるカルボン酸エステルを加水分解することで製造することができる。
【０１２１】
その加水分解は通常、不活性溶媒中、少なくとも一つの塩基の存在下に、好ましくは０℃から９０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【０１２２】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムであり、それらはそれぞれ水溶液の形態で用いることができる。好ましいものは、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムの水溶液である。
【０１２３】
不活性溶媒は、例えば、極性溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルモルホリンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジオキサン、エタノールおよびテトラヒドロフランとメタノール混合物である。
【０１２４】
方法［Ｈ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランであることができる。
【０１２５】
方法［Ｉ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下に、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１２６】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。
【０１２７】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１２８】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１２９】
その縮合は好ましくは、無水プロパンホスホン酸を用いて行う。
【０１３０】
方法［Ｊ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランであることができる。
【０１３１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、この方法が、下記の組み合わせ：
［Ａ］および［Ｂ］、
［Ｃ］および［Ｄ］、
［Ｅ］および［Ｆ］、
［Ｇ］および［Ｈ］、
［Ｉ］および［Ｊ］、
［Ａ］、［Ｂ］および［Ｄ］、
［Ａ］、［Ｂ］および［Ｅ］、
［Ａ］、［Ｂ］および［Ｈ］、
［Ａ］、［Ｂ］、［Ｅ］および［Ｆ］
を含む群から選択される、上記の方法による反応を含む方法を提供する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
【０１３３】
合成図式１：
【化３０】
2017503778.tif 000031
【０１３４】
合成図式２：
【化３１】
2017503778.tif 000032
【０１３５】
合成図式３：
【化３２】
2017503778.tif 000033
【０１３６】
合成図式４：
【化３３】
2017503778.tif 000034
【０１３７】
合成図式５（代替経路）：
【化３４】
2017503778.tif 000035
【０１３８】
本発明は、下記式の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も提供する。
【化３５】
2017503778.tif 000036
【０１３９】
式中、
Ｒ１はベンジルを表し、ベンジルは２個のフッ素置換基によって置換されており；
Ｒ２はメチルを表し；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
Ａ１およびＡ２はＣＨを表す。
【０１４０】
本発明による化合物は、予測できないほどの有用な薬理活性スペクトラムを有し、それには有用な薬物動態特性などがある。それらは、選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬であり、それは血管緊張低下を生じさせ、および／または血小板凝集を阻害し、および／または血圧を低下させ、および／または冠血流もしくは末梢血流を増加させる。従って、それらは、疾患、好ましくは心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特にはヒトおよび動物における糖尿病性足潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進に好適である。
【０１４１】
特に、本発明による化合物は、病態生理学的に変化した条件下で、例えば真性糖尿病またはアテローム性動脈硬化の結果として末梢血流（微小循環および大循環）の疾患選択的改善を示す。
【０１４２】
従って、本発明による化合物は、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬として使用するのに好適である。
【０１４３】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の治療に、例えば、高血圧の治療に、一次および／または二次予防に、さらには心不全の治療に、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢血管および心臓血管障害（例えば末梢閉塞性疾患）、不整脈の治療に、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性発作および虚血性発作、末梢循環障害の治療に、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス後などの再狭窄の予防に、さらには虚血症候群、動脈硬化、喘息性障害、泌尿生殖器系の疾患、例えば前立腺肥大、勃起不全、女性性機能障害および失禁の治療に好適である。
【０１４４】
さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性勃起不全、クレスト症候群、エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、爪甲真菌症、耳鳴、めまい発作、突発性難聴、メニエール病およびリウマチ障害の治療に用いることができる。
【０１４５】
本発明による化合物はさらに、呼吸困難症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の治療に、そして創傷治癒、この場合特には糖尿病性創傷治癒の促進に好適である。
【０１４６】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の治療および／または予防に好適である。真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の例には、糖尿病性心臓病、例えば糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害（冠微小血管性疾患、ＭＶＤ）、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、高血圧、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、卒中、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢の糖尿病性潰瘍および糖尿病性足症候群がある。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性創傷治癒の促進、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進に好適である。糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進は、例えば、改善された創閉鎖と定義される。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物は、脳血流を制御するのにも好適であることから、片頭痛抑制の有効な薬剤である。それらは、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の続発症の予防および抑制にも好適である。本発明による化合物は、疼痛状態の抑制にも用いることができる。
【０１４８】
さらに、本発明による化合物は、微小血管および大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、腫瘍性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、そして消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌）、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、抑鬱、多発性硬化症、統合失調症）、炎症性障害、自己免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼蒼、関節リウマチ、喘息）、腎臓障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、多汗、膵臓の障害（膵炎）、肝臓線維症、皮膚障害（乾癬、にきび、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕形成、いぼ形成、霜焼け）、皮膚移植、ウィルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、痛風、失禁の治療および／または予防に、創傷治癒に、鎌状赤血球貧血患者における創傷治癒に、および血管新生に用いることもできる。
【０１４９】
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の治療および／または予防における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特には、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植もしくは大動脈冠動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓症、一過性虚血性発作ならびに血栓性および血栓塞栓性卒中および肺高血圧などの障害などがある。
【０１５１】
従って、それらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性もしくは持続性心不整脈の患者、および電気除細動を受けた患者、さらには心臓弁障害患者または血管内物体、例えば人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーン対抗脈動およびペースメーカープローブのある患者での心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および治療にも好適である。さらに、本発明による化合物は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の治療に好適である。
【０１５２】
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらには心臓代用弁との関連でも生じる。
【０１５３】
本発明による化合物は、心不全の一次および／または二次予防および治療に特に好適である。
【０１５４】
本発明の文脈において、心不全という用語は、右心不全、左心不全、全体不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心貯溜障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特異型または関連型の疾患も含む。
【０１５５】
本発明による化合物は、心血管障害、特には心不全、および／または真性糖尿病関連の循環障害および微小血管障害の治療および／または予防に特に好適である。
【０１５６】
本発明による化合物は、小児における上記障害の一次および／または二次予防および治療にも好適である。
【０１５７】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物を提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、障害、特には上記障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５９】
本発明はさらに、障害、特別の上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特別には上記障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１６１】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１６２】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓疾患、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１６３】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１６４】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１６５】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓疾患、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１６６】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１６７】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１６８】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１６９】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１７０】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１７１】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１７２】
本発明の文脈でのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、アドレナリン受容体α２Ｃ受容体作動薬によって誘発される生理応答を遮断または阻害する受容体リガンドまたは化合物である。本発明の文脈でのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、競争的拮抗薬、非競争的拮抗薬、逆作動薬またはアロステリック調節剤であることができる。
【０１７３】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、特に上記で挙げた障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせ用の好適な活性化合物は、例としておよび好ましくは、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロン−および鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力活性化合物、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケード阻害性化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤（ＣＯＸ阻害薬、ＬＴＢ４受容体拮抗薬、ＬＴＢ４合成の阻害薬）、鎮痛剤（アスピリン）、抗鬱剤および他の向精神薬である。
【０１７４】
本発明は、特には本発明による化合物の少なくとも一つおよび少なくとも一つの脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓薬剤の組み合わせを提供する。
【０１７５】
本発明による化合物は、好ましくは下記で言及の活性化合物の１以上と組み合わせることができる。
【０１７６】
●例としておよび好ましくは、スタチン類、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現の阻害薬、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害薬、例としておよび好ましくはメリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害薬、ＬＤＬ受容体感応物質、例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害薬、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはエロビキシバット（ＡＺＤ−７８０６）、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、カノシミベ（ｃａｎｏｓｉｍｉｂｅ）（ＢＡＲＩ−１７４１、ＡＶＥ−５５３０）、ＳＣ−４３５もしくはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬などの胆汁酸再吸収阻害薬、例としておよび好ましくはインプリタピドもしくはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害薬、ＬｐＬ活性化剤、フィルレート類、ナイアシン、例としておよび好ましくはトルセトラピブ、ダルセトラピブ（ＪＴＴ−７０５）またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）などのＣＥＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよび／またはエンデュロボル（ｅｎｄｕｒｏｂｏｌ）（ＧＷ−５０１５１６）などのＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、ＲＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤、ＬＸＲ調節剤、例としておよび好ましくはＤ−チロキシンもしくは３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣薬、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬、Ｌｐ（ａ）拮抗薬、例としておよび好ましくはリモナバントもしくはスリナバント（ＳＲ−１４７７７８）などのカンナビノイド受容体１−拮抗薬、レプチン受容体作動薬、ボンベシン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、例としておよび好ましくはナイアシン、アシピモックス、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）もしくはラデコール（ｒａｄｅｃｏｌ）などのナイアシン受容体の作動薬、および例としておよび好ましくは、プロブコール、サクシノブコール（ＡＧＩ−１０６７）、ＢＯ−６５３もしくはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からの脂質代謝調節活性化合物；
●Ｄｉｅ  Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４，  ｃｈａｐｔｅｒ  １２に挙げられた抗糖尿病薬［抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体ならびに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性活性化合物には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬およびＰＰＡＲ−ガンマ作動薬などがある。挙げることができるスルホニル尿素は、例としておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドであり、挙げることができるビグアナイド類は、例としておよび好ましくはメトホルミンであり、挙げることができるメグリチニド誘導体は、例としておよび好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドであり、挙げることができるグルコシダーゼ阻害薬は、例としておよび好ましくはミグリトールもしくはアカルボース、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース取り込みの調節剤およびカリウムチャンネル開口薬（例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものなど）である。］；
●例としておよび好ましくはカルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例としておよび好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）またはテルミサルタン、ＡＣＥ阻害薬、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）、ベータ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール、アルファ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプラゾシン、ＥＣＥ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬およびバソペプチダーゼ阻害薬、さらには利尿薬、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニドもしくはトルセミドなどのループ利尿剤、またはクロロチアジドもしくはヒドロクロロチアジドなどのチアジド系もしくはチアジド様利尿剤またはロロフィリン、トノポフィリン（ｔｏｎｏｐｏｆｙｌｌｉｎｅ）およびＳＬＶ−３２０などのＡ１拮抗薬の群からの降圧活性化合物；
●交感神経緊張を低下させる薬剤、例としておよび好ましくはレセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパ、または、カリウムチャネル作動薬、例としておよび好ましくはミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせ；
●例としておよび好ましくは、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と、またはビタミンＫ拮抗薬、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせた、血小板凝集阻害薬、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしくはジピリダモール、またはトロンビン阻害薬などの抗凝固剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンもしくはクレキサン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例としておよび好ましくはチロフィバンもしくはアブシキシマブ、因子Ｘａ阻害薬、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、アピキサバン、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８の群からの抗血栓薬剤；
●アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノン；
●バソプレッシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）またはサタバプタン（ＳＲ−１２１４６３）；
●有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例としておよび好ましくは、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、または吸入ＮＯと組み合わせたもの；
●ＩＰ受容体作動薬、例としておよび好ましくは、イロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストおよびセレキシパグ（ＮＳ−３０４）；
●陽性変力化合物、例としておよび好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
●カルシウム増感剤、例としておよび好ましくは、レボシメンダン；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびＰＤＥ３阻害薬、例えばミルリノン；
●ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えば特にはＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
●ヒト好中球エラスターゼの阻害薬（ＨＮＥ）、例えばシベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬および多重キナーゼ阻害薬、特別にはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
●心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【０１７７】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、本発明による化合物のうちの少なくとも一つおよび１以上の別の活性化合物からなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類）、利尿薬、β−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、血小板凝集阻害薬および抗凝血剤を含む組み合わせ、ならびに上記の障害の治療および／または予防におけるそれらの使用である。
【０１７８】
本発明の文脈において特に好ましいものは、本発明による化合物の少なくとも一つおよびヘパリン、抗糖尿病薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬および抗生物質からなる群から選択される１以上の別の活性化合物を含む組み合わせ、ならびに糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法でのそれらの使用である。
【０１７９】
本発明の文脈において特に好ましいものは、糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法での本発明による化合物の少なくとも一つの使用であって、前記式（Ｉ）の化合物がさらに、次の理学療法および／または局所療法：包帯、創傷切除、適切な履物による体重減量、ＰＤＧＦ（レグラネクス）、高圧酸素療法、陰圧による創傷療法などの創傷管理のうちの１以上にさらに用いられる使用である。
【０１８０】
本発明の化合物は、全身および／または局所作用させることができる。これに関して、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１８１】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１８２】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された方法で本発明の化合物を送達するもの、および結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート錠、例えば不溶であるか溶解が遅く、本発明による化合物の放出を制御するコーティング）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１８３】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、または吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用製剤などがある。
【０１８４】
経口投与が好ましい。
【０１８５】
糖尿病性創傷治癒の促進のための、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための式（Ｉ）の化合物の例示的な使用において、経口投与以外に、局所製剤の形態での投与も好ましい。
【０１８６】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントもしくはステントである。
【０１８７】
本発明の化合物は上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な補助剤と混合することによって行うことができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１８８】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用も提供する。
【０１８９】
概して、非経口投与の場合、約０．１から２５０ｍｇ／２４時間、好ましくは０．１から５０ｍｇ／２４時間を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められている。用量は、１日に複数回投与に分けることができる。例としては、１日２回または３回の投与である。
【０１９０】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。
【０１９１】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１９２】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１９３】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬の製造のための上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１９４】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための医薬製造における上記で記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１９５】
本発明はさらに、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０１９６】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０１９７】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０１９８】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０１９９】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２００】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２０１】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０２０２】
以下に記載の合成中間体および本発明の作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で記載される化合物は、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる未知の正確な化学量論組成の塩である。従って、より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「シュウ酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＣ２Ｏ４２−」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的な意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するにすぎない。
【０２０３】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
【０２０４】
Ａ）実施例
略称：
Å：オングストローム
ｂｒ．：広いシグナル（ＮＭＲで）
ｄ：日、二重線（ＮＭＲで）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
ｗｔ％：重量パーセント
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ｓｏｌ．：溶液
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光測定
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持因子（ＴＬＣで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
Ｔ３Ｐ：無水プロピルホスホン酸５０％強度酢酸エチルまたはＤＭＦ中溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ（流量：２．５ｍＬ）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．１分１００％；オーブン：５５℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１３】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、５分＝９５％Ａ、２５分＝５０％Ａ、３８分＝５０％Ａ、３８，１分＝５％Ａ、４３分＝５％Ａ、４３．０１分＝９５％Ａ、４８．０分＝５％Ａ；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１４】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水＋０．５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．０分９５％Ａ−＞３．０分９５％Ａ−＞２５分７０％Ａ−＞３８分７０％Ａ−＞３８．１分９５％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１５】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、定組成４０％水、５５％メタノール、５％１％強度水酸化アンモニウム；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１６】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、１５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：一定＋５％１％強度水酸化アンモニウム、０．０分８０％Ａ−＞１分＝８０％Ａ−＞６．５分＝０％Ａ−＞７．５分０％Ａ−＞７．６分８０％Ａ−＞１２．０分８０％Ａ；流量２５ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１７】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、０．０分９５％Ａ−＞５．０分＝９５％Ａ−＞２５分＝７０％Ａ−＞３８分＝７０％Ａ−＞３８．１分＝５％Ａ−＞４３分＝５％Ａ−＞４３．０１分＝９５％Ａ−＞４８．０分＝９５％Ａ；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１８】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：一定＋０．１％水酸化アンモニウム、０．０分４８％Ａ−＞８．３０分＝４８％Ａ−＞８．３５分＝０％Ａ−＞９．１５分０％Ａ−＞９．２０分４８％Ａ−＞１１．００分４８％Ａ；流量２５ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１９】
使用したマイクロ波リアクターは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）型の装置であった。
【０２２０】
シグナルが溶媒に隠れていない限り、ＮＭＲデータの割り付けを行った。
【０２２１】
原料
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート塩酸塩
【化３６】
2017503778.tif 000037
【０２２２】
ジクロロメタン２２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１２．８９ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−３−メチルピペリジン７．７０ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス３Å  約２ｇを室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２０．６ｇ（９７．０ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。後処理のため、混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、各場合１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出し、合わせた有機相を各場合１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン約５０ｍＬを用いて溶解させ、４Ｍ塩化水素／ジオキサン２０ｍＬを加えた。混合物をさらに約１０分間撹拌し、溶媒留去によって濃縮し、得られた固体残留物をジエチルエーテルで磨砕した。生成物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１０．７ｇ（理論値の４９％）を得た。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例２Ａ
（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン・２塩酸塩
【化３７】
2017503778.tif 000038
【０２２５】
実施例１Ａからの化合物１９６ｇ（６１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．２リットルに溶かし、混合物の温度を２５から３０℃に維持しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン２３０ｍＬ（９２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が約１／３完了した後に生成物の結晶化が始まった。次に、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応を完結させるため、追加の４Ｍ塩化水素／ジオキサン１５４ｍＬ（６１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに６時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬを加えた。得られた沈澱を濾過し、各場合約４００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、約６０℃で真空乾燥した。これにより、標的化合物１５４ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−２．１２（ｍ、５Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、８．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化３８】
2017503778.tif 000039
【０２２８】
トルエン４０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート４．８９ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）と３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン塩酸塩４．７０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸９３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を、水分離装置で１８時間加熱還流した。冷却して室温とした後、減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空下に乾燥させた。これにより、生成物８．２５ｇ（理論値の１００％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに変換を行った。
【０２２９】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート塩酸塩
【化３９】
2017503778.tif 000040
【０２３０】
実施例３Ａからの化合物８．２５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル７５ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（１０％）１．００ｇを加えた。混合物を大気圧下に室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエチル約５０ｍＬに溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン６．２ｍＬを加えた。得られた沈澱を約５分間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下での乾燥によって、所望の生成物５．９０ｇ（理論値の６４％）を得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１０−０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９１−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−２．１２（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．１３（ｍ、２Ｈ）、８．９２および１０．７２（ｂｒ、２ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
実施例５Ａ
３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン・２塩酸塩
【化４０】
2017503778.tif 000041
【０２３４】
実施例４Ａからの化合物５．９０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶かし、混合物の温度を２５から３０℃に維持しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン７９ｍＬ（１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が約１／３完了した後に生成物の結晶化が始まった。混合物を室温で２２時間撹拌した。後処理のため、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル約５０ｍＬとともに撹拌した。得られた沈澱を濾過し、各場合約５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、約４０℃で真空乾燥した。これにより、標的化合物４．６４ｇ（理論値の９５％）を得た。
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１０−０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９２−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−２．４０（ｍ、８Ｈ）、２．６２−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．００−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、８．８５−９．４０（ｂｒｍ、２Ｈ）、１１．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
実施例６Ａ
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸
【化４１】
2017503778.tif 000042
【０２３７】
６−クロロニコチン酸５．００ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン２７．６ｍＬ（３１７ｍｍｏｌ）および２−プロパノール３５ｍＬを５分割し、マイクロ波装置において１８０℃で１時間加熱した。冷却して室温とした後、バッチを合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬとともに撹拌し、濾過した。固体を水３０ｍＬに取り、１０％強度酢酸を用いてｐＨ４の酸性とし、得られた沈澱を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させて、標題化合物２．２０ｇ（理論値の３５％）を得た。濾液を濃縮して溶媒体積を約１／３とした後、結晶化によって、追加の標題化合物１．００ｇ（理論値の１６％）を得た。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８１（ｔｄ、２Ｈ）、３．４０（ｔｄ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．４１−６．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３９】
実施例７Ａ
６−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸
【化４２】
2017503778.tif 000043
【０２４０】
６−クロロニコチン酸５．００ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）およびモルホリン２７．７ｍＬ（３１７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに撹拌し、濾過した。固体を少量の水に取り、１０％強度酢酸を用いてｐＨ４の酸性とし、得られた沈澱を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥キャビネットで乾燥させて、標題化合物５．９４ｇ（理論値の８５％）を得た。
【０２４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５５−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、１１．５３−１３．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例８Ａ
（６−クロロピリジン−３−イル）［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン塩酸塩
【化４３】
2017503778.tif 000044
【０２４４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７．１ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）を６−クロロニコチン酸３．０９ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン・２塩酸塩５．００ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３９ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）１３．７ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、４Ｎ塩酸／ジオキサン５ｍＬを加えた。混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに撹拌し、生成した沈澱を濾過し、真空乾燥キャビネットで５０℃で乾燥させた。これにより、標題化合物５．９５ｇ（理論値の８１％）を得た。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｄ、３Ｈ）、０．９７−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．７０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、１０．４８−１０．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
実施例９Ａ
（６−フルオロピリジン−３−イル）［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化４４】
2017503778.tif 000045
【０２４８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．５ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）を６−フルオロニコチン酸３．００ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）のおよび（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン・２塩酸塩５．４３ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７２ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）１４．９ｍＬ（２５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌し、有機相を濃縮し、残留物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物５．７０ｇ（理論値の８８％）を得た。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．８７（ｍ、９Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｔｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１０Ａ
（６−ブロモピリジン−３−イル）［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化４５】
2017503778.tif 000046
【０２５２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．６４ｍＬ（４９．５ｍｍｏｌ）を６−ブロモニコチン酸２．００ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン・２塩酸塩２．５３ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）６．９４ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３．４０ｇ（理論値の９３％）を得た。
【０２５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６６および３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７２−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．８６（ｍ、９Ｈ）、２．００−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）。
【０２５５】
実施例１１Ａ
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４６】
2017503778.tif 000047
【０２５６】
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート１４．７０ｇ（８５．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶かし、炭酸カリウム４１．２０ｍｇ（２９８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８，  ４７，  ４５１２−４５１５に従って製造した２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・シュウ酸塩２４．１７ｇ（１２７．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、各場合２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。水相をジクロロメタン約２００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル約２００ｍＬとともに撹拌した。沈澱固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１７．７０ｇ（理論値の８８％）を得た。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７０−８．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０２５９】
実施例１２Ａ
２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化４７】
2017503778.tif 000048
【０２６０】
最初に、実施例１１Ａからの化合物１７．７ｇ（７５ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｍＬに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１４８ｍＬを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、最初に水約１５０ｍＬに溶かし、次に１Ｍ塩酸でｐＨ５に調節した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。これにより、生成物１６．３ｇ（理論値の９８％）を得た。
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３０（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、１２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１３Ａ
エチル２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４８】
2017503778.tif 000049
【０２６４】
ｔ−ブチルＤ−プロリネート８１８ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．４０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題化合物５６４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、４．４４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）。
【０２６７】
実施例１４Ａ
２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸
【化４９】
2017503778.tif 000050
【０２６８】
１Ｎ水酸化リチウム溶液８．６ｍＬを、実施例１３Ａからの化合物５６４ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（５：１）（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、６Ｎ塩酸で酸性とし、濃縮した。得られた残留物を水で磨砕した。沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネットで５０℃で乾燥させた。これにより、標題化合物４００ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、１２．４１−１３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−Ｄ−プロリネート
【化５０】
2017503778.tif 000051
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物８７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２４ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１１５ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝３．１６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．８０（ｍ、１８Ｈ）、１．８４−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６１−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．４−４．８（ｍ、５Ｈ）、８．３４−８．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０２７５】
実施例１６Ａ
エチル２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化５１】
2017503778.tif 000052
【０２７６】
４，４−ジフルオロピペリジン５７９ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）をエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１から５：１）、生成物５００ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）。
【０２７９】
実施例１７Ａ
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化５２】
2017503778.tif 000053
【０２８０】
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．２ｍＬを実施例１６Ａからの化合物５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３９９ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９４−２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９２−４．０４（ｍ、４Ｈ）、８．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０２８３】
実施例１８Ａ
エチル２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化５３】
2017503778.tif 000054
【０２８４】
（Ｒ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン４５０ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）をエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート８１８ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１から５：１）、標題化合物５５８ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．８６−２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ、３Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）。
【０２８７】
実施例１９Ａ
２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸
【化５４】
2017503778.tif 000055
【０２８８】
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｍＬを実施例１８Ａからの化合物５４０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、少量の水に取り、６Ｎ塩酸で酸性とし、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。得られた粗生成物（７９７ｍｇ、純度６０％）をさらに直接反応させた。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例２０Ａ
（５−フルオロピラジン−２−イル）［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化５５】
2017503778.tif 000056
【０２９１】
５−フルオロピラジン−２−カルボン酸２６０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）および実施例２Ａ（２．２０ｍｍｏｌ）からの化合物５６０ｍｇをアセトニトリル２ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１ｍＬ（６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度ＤＭＦ中溶液）１．２ｍＬ（２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチル約５０ｍＬで抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、生成物１５６ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
作業例
実施例１
［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メタノンギ酸塩
【化５６】
2017503778.tif 000057
【０２９４】
密閉容器中、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、モルホリン７３μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム８．４ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］によって直接精製して、標題化合物９３．０ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
【０２９５】
別法として、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、モルホリン７３μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ６．８ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波装置において、１６０℃で７時間加熱した。分取ＨＰＬＣ［方法９］によって反応混合物を精製することで、標題化合物８０ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【０２９６】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７８−０．９２（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７３−４．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０２９８】
実施例２
［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メタノン
【化５７】
2017503778.tif 000058
【０２９９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を実施例７Ａからの化合物１．００ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１．４７ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）３．４ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌し、有機相をかなり濃縮した。次に、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１１］によって精製して、標題化合物１．１５ｇ（理論値の６４％）を得た。
【０３００】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．８１（ｍ、９Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７７−４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０３０２】
実施例３
｛６−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン・ギ酸塩
【化５８】
2017503778.tif 000059
【０３０３】
マイクロ波装置において、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン９６ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム４２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中混合物を２２０℃で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
【０３０４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．９０（ｍ、４Ｈ）、１．３２−２．１６（ｍ、１５Ｈ）、２．７２−３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．３８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ、ギ酸）。
【０３０６】
実施例４
｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化５９】
2017503778.tif 000060
【０３０７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．５ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を実施例６Ａからの化合物５６７ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物８１１ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）２．１ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、有機相をかなり濃縮し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１２］によって精製して、標題化合物８４７ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８６（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．８１（ｍ、９Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）。
【０３１０】
実施例５
［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６０】
2017503778.tif 000061
【０３１１】
マイクロ波装置において、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩１３２ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ６．８ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中混合物を１４０℃で６時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物６０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．７１−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．７８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０３１４】
実施例６
｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン塩酸塩
【化６１】
2017503778.tif 000062
【０３１５】
マイクロ波装置において、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、メトキシエチルメチルアミン１２４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム４２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中混合物を２４０℃で３０分間加熱した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物５８ｍｇ（理論値の５５％）を遊離塩基として得た。その生成物をジクロロメタンに溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン０．５ｍＬを用いて相当する塩酸塩に変換して、６１ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０３１６】
遊離塩基：
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．８１（ｍ、９Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）。
【０３１８】
ＨＣｌ塩：
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−２．２２（ｍ、９Ｈ）、２．７４−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、６．９６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５６−１０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０３２０】
実施例７
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メタノン
【化６２】
2017503778.tif 000063
【０３２１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｍＬ（２．２２ｍｍｏｌ）を実施例７Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および実施例５Ａからの化合物１１８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２２ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液２．０ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物８６．８ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０９−０．１７（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８６−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−３．０９（ｍ、５Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．７３−４．６１（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０３２４】
実施例８
｛６−［（２，６−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６３】
2017503778.tif 000064
【０３２５】
マイクロ波装置において、実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン１３２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１０分間、次に１８０℃で３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物７５．３ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝３．２７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．７９（ｍ、９Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６３−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３２８】
実施例９
［６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６４】
2017503778.tif 000065
【０３２９】
マイクロ波装置において、実施例９Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド７９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中混合物を２２０℃で２．５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
【０３３０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．８１（ｍ、９Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．５−４．５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）。
【０３３２】
実施例１０
（６−｛［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６５】
2017503778.tif 000066
【０３３３】
マイクロ波装置において、実施例９Ａからの化合物１００ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール５８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．１ｍＬ）中混合物を１８０℃で１時間、次に２００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１０５ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０３３４】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２９−１．８３（ｍ、１１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）。
【０３３６】
実施例１１
｛６−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６６】
2017503778.tif 000067
【０３３７】
マイクロ波装置において、実施例９Ａからの化合物５００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−ブタノール０．３１ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）中混合物を１８０℃で３０分間加熱した。ＤＬ−２−アミノ−１−ブタノール０．３１ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃でさらに１５分間加熱した。冷却して室温とした後、水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法１４］によって精製して、標題化合物４００ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．３０−１．８１（ｍ、１１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）。
【０３４０】
実施例１２
２−［（５−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］ブチルカーバメート
【化６７】
2017503778.tif 000068
【０３４１】
実施例１１からの化合物７５．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液を予却して−１５℃とし、それにクロロスルホニルイソシアネート２４．４μＬ（０．２８０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。水６ｍＬを加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮して最初の体積の半量とし、分取ＨＰＬＣ［方法１３］によって精製して、標題化合物２７ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
【０３４２】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．２６−１．８４（ｍ、１１Ｈ）、１．９１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．２５（ｍ、３Ｈ）、６．３４−６．６４（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）。
【０３４４】
実施例１３
［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６８】
2017503778.tif 000069
【０３４５】
マイクロ波装置において、実施例９Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、３−メトキシピロリジン塩酸塩９０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中混合物を１８０℃で３０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法１３］によって精製して、標題化合物７０．０ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．７０−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．７２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）。
【０３４８】
実施例１４
｛６−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化６９】
2017503778.tif 000070
【０３４９】
実施例１０Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−ブチルアミン８５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３１ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル４．４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５．０ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間、次に９０℃で１８時間撹拌した。後処理のため、混合物を、酢酸エチルで溶離しながら珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１８ｍｇ（理論値の１６％）を得た。
【０３５０】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．９１（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．８０（ｍ、１１Ｈ）、１．９４−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．８９−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．４７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１５
［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［６−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノン
【化７０】
2017503778.tif 000071
【０３５３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）を６−（３−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸９４５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．３０ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１．５ｍＬを加え、混合物を２０分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、その際に酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１０１ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．８４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．０９−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．８２（ｍ、１３Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．５−４．５（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）。
【０３５６】
実施例１６
［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン
【化７１】
2017503778.tif 000072
【０３５７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３７ｍＬ（２５．１ｍｍｏｌ）を２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸０．７５０ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１．０１ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）２．５１ｍＬ（４．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物７９０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．８０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０３６０】
実施例１７
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン
【化７２】
2017503778.tif 000073
【０３６１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）を２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および実施例５Ａからの化合物１４９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．３４ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１．５ｍＬを加え、混合物を２０分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、その際に酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１２８ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０３６２】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０５−０．１９（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８６−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６１−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５−５．０（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）。
【０３６４】
実施例１８
［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン
【化７３】
2017503778.tif 000074
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．５９ｍｍｏｌ）を実施例１２Ａからの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１６ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１．０ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、その際にジクロロメタンで溶離を行った。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−３．１０（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．７２（ｓ、４Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０３６８】
実施例１９
［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化７４】
2017503778.tif 000075
【０３６９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５０ｍＬ（２．８８ｍｍｏｌ）を実施例１７Ａからの化合物１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物１０５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２９ｍＬ（０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１．０ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、その際に酢酸エチルで溶離を行った。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物１１３ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．８２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．７９（ｍ、９Ｈ）、１．９４−２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．６９−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４８−４．８５（ｍ、６Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）。
【０３７２】
実施例２０
｛２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化７５】
2017503778.tif 000076
【０３７３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４６ｍＬ（２．６６ｍｍｏｌ）を実施例１９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物９７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２７ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、その際に酢酸エチルで溶離を行った。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物９５．０ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【０３７４】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７１−０．９６（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．８２（ｍ、９Ｈ）、１．８６−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．６９−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５９−４．５９（ｍ、３Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。
【０３７６】
実施例２１
［５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化７６】
2017503778.tif 000077
【０３７７】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．１４ｍＬを実施例２０Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド６６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）に加え、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で４５分間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３６ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｄ、４Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ、５Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．４１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０３８０】
Ｂ）生理的効力の評価
下記のアッセイシステムで、心血管障害治療における本発明による化合物の好適性を示すことができる。
【０３８１】
Ｂ−１）イン・ビトロアッセイ
Ｂ−１ａ）アドレナリン受容体に対する拮抗作用
さらに組換え的にｍｔＡｅｑ（ミトコンドリアエクオリン）も発現する組換えヒトα１Ａ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α１Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα２Ａ−Ｇα１６受容体融合タンパク質ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α２Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα２Ｂ受容体ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α２Ｂに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にキメラＧタンパク質（Ｇαｑｉ３）およびｍｔＯｂ（ミトコンドリアオベリン）も発現する組換えヒトα２Ｃ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α２Ｃに対する拮抗作用を調べた。
【０３８２】
Ｌ−グルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２中、３７℃および５％ＣＯ２で細胞を培養したが、その培地はさらに１０％（体積比）失活ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．９ｍＭ重炭酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍＬアンホテリシンＢおよび１ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含む。その細胞を酵素を含まないハンクス型細胞解離緩衝液とともに継代培養した。使用した細胞培養試薬はいずれも、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＵＳＡ）からのものであった。
【０３８３】
白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで発光測定を実施した。細胞２０００個／ウェルを体積２５μＬで蒔き、セレンテラジンを含む細胞培地において３０℃および５％ＣＯ２で１日間培養した（α２Ａおよびα２Ｂ：５μｇ／ｍＬ；α１ａ／ｃおよびα２Ｃ：２．５μｇ／ｍＬ）。試験物質の連続希釈液（１０μＬ）を細胞に加えた。５分後、ノルアドレナリンを細胞に加え（３５μＬ；最終濃度：２０ｎＭ（α１ａ／ｃおよびα２Ｃ）または２００ｎＭ（α２Ａおよびα２Ｂ））、遮光ボックスにおいてＣＣＤ（電荷結合素子）カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｈｉｚｕｏｋａ，  Ｊａｐａｎ）を用い、放射光を５０秒間測定した。試験物質は、最大濃度１０μＭまで調べた。適切な用量−応答曲線から、ＩＣ５０値を計算した。アドレナリン受容体α２Ｃに対する拮抗作用の結果は表１に示してある。
【０３８４】
表１：
【表１】
2017503778.tif 000078
【０３８５】
Ｂ−１ｂ）ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体についての結合試験
ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体を有する細胞膜を作るため、α１−およびα２−アドレナリン受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を溶解させ、次に分画遠心法を行う。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｈｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ，  Ｉｋａ−Ｗｅｒｋ）を用いて結合緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／１Ｎ塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）で溶解を行った後、ホモジネートを１０００ｇおよび４℃で１０分間遠心する。得られた沈降物を廃棄し、上清を２００００ｇおよび４℃で３０分間遠心する。上清を廃棄し、沈降物を結合緩衝液に再懸濁させ、結合試験まで−７０℃で保存する。結合試験においては、放射性リガンド３Ｈ−ＭＫ−９１２（２．２−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚで０．４ｎＭ、α２Ａ−ａｄｒＲｅｚで１ｎＭ）、０．２５ｎＭ３Ｈ−プラゾシン（α１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ；２．６−３．３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、０．２５ｎＭ３Ｈ−ラウオルシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚ、２．６−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、９６ウェルフィルタープレート（ＦＣ／Ｂガラス繊維、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、３０℃で試験物質の存在下に、結合緩衝液（合計試験体積０．２ｍＬ）中にて細胞膜５から２０μｇとともに６０分間インキュベートする。未結合放射能の吸引によってインキュベーションを停止し、プレートを結合緩衝液で洗浄し、次に４０℃で１時間乾燥させる。液体シンチレータ（Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、プレート上に残っている放射能を液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，  Ｗａｌｌａｃ）で測定する。非特異的結合は、１から１０μＭＷＢ−４１０１（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚおよびα２Ａ−ａｄｒＲｅｚ）、プラゾシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚおよびα１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ）（いずれもＳｉｇｍａから）の存在下の放射能と定義され、概して結合全放射能の＜２５％である。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて、結合データ（ＩＣ５０および解離定数Ｋｉ）を決定する。
【０３８６】
Ｂ−２）イン・ビボアッセイ
Ｂ−２ａ）単離ラット尾動脈での弛緩測定
雄ウィスターラット（２００から２５０ｇ）を二酸化炭素で屠殺した。尾動脈の標本を作製し、４℃で１７時間にわたりクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（単位：ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース１１．５）中でインキュベートする。その動脈を長さ２ｍｍで輪切りにし、クレブス−ヘンゼライト緩衝液５ｍＬが充填されてワイヤーミオグラフ（ＤＭＴ、デンマーク）に接続されたオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）に移す。その緩衝液を昇温させて２７℃とし、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を吹き込む。各実験の前に、カリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ）を加えることで標本の反応性を調べる。６０分間の平衡化期後、３０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＵＫ１４．３０４で血管輪の収縮を誘発する。次に、試験物質を、濃度を上げながら累積的に加える。ＵＫ１４．３０４によって誘発される収縮の減少として、弛緩が示される。
【０３８７】
Ｂ−２ｂ）血行動態ＣＨＦラット
雄高齢ウィスターラット、ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａラット、ＳＨＲ−ＳＰラットまたはスプレーグ・ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；２５０から３００ｇ）を麻酔ケージにおいて５％イソフルランで麻酔を施し、挿管を行い、次に人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５；２％イソフルラン）。加熱マットによって体温を３７から３８℃に維持する。０．０５ｍｇ／ｋｇテムゲシック（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ）を鎮痛剤として皮下投与する。血行動態測定の場合、ラットの気管切開を行い、人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５）。吸入イソフルラン麻酔によって麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０２Ｆ）を用いて左頸動脈を介して左心室圧を求める。収縮期左心室圧（ｓＬＶＰ）、拡張末期心室内圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮性（＋ｄＰｄｔ）および弛緩力（−ｄＰｄｔ）を誘導パラメータとして求める。血行動態測定後に、心臓を取り出し、中隔を含む右：左心室の比を求める。さらに、血漿サンプルを得て、血漿バイオマーカーおよび血漿物質濃度を求める。
【０３８８】
Ｂ−２ｃ）ラットにおける血流および血圧の測定
体重２５０から３５０ｇのウィスターラット（Ｈｓｄ  Ｃｐｂ：Ｗｕ）または体重３３０から５２０ｇのＺＤＦラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）に、酸素／笑気ガス混合物（４０：６０）中の２．５％イソフルランを用いて麻酔を施す。頸動脈および大腿動脈での血流を求めるため、麻酔を施したラットを仰臥位とし、左頸動脈および右大腿動脈を注意深く露出させる。血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を置くことで血流を測定する。ＰＥ５０動脈カテーテルを左大腿動脈に導入することで、血圧および心拍数を測定する（トランスデューサーＲｅｆ．５２０３６６０：Ｂｒａｕｎ  ＣＨから）。物質は、ボラス注射または左大腿静脈での静脈カテーテルを介した連続注入として投与する。
【０３８９】
動物の標本作成後、５分間の基底線間隔がある。次に、ＡＲアルファ２Ｃ拮抗薬の注入を開始する。定常状態（実験開始から３２分後）で、初期血流との関連（％差）で大腿血流を求める。
【０３９０】
Ｂ−２ｄ）潅流促進物質のアッセイ（血行動態）
潅流を低下させるため、麻酔（例えば、イソフルラン、エンフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５０週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。ここで、麻酔下に、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤でラットの足に固定して、微小潅流および皮膚温度の測定ができるようにする。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液、尿もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行うか血行動態を記録し、血圧および心拍数を頸動脈でカテーテルを介して測定する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。
【０３９１】
Ｂ−２ｅ）潅流強化物質のアッセイ（微小循環）
糖尿病ラット（ＺＤＦｆａ／ｆａ）および健常ラット（ウィスター）において、皮膚微小循環を測定するため、麻酔条件（イソフルラン麻酔）下に、レーザードップラープローブを足底で固定した。試験動物を、試験物質で１回経口処理した。実験中、微小潅流および下肢温度を連続的に記録した。ここで、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ、Ｏ２Ｃ）を、接着剤によって動物の足に固定することで、微小潅流および皮膚温度を測定できるようにした。試験物質の経口投与から３０分後に、両足について微小循環測定値を得た。これらのデータから、平均を計算し、プラシーボ処理動物の場合と比較した。示すものは、試験物質がプラシーボ（媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％注射用水；１ｍＬ／ｋｇ）と比較して有意に改善された微小循環を示す最小有効用量（ＭＥＤ）およびプラシーボと比較してこの用量で微小循環が改善される係数である。皮膚温度の有意な上昇についてのＭＥＤも記載される（ｔ検定）。
【０３９２】
実施例１１の化合物のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬およびＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ受容体拮抗薬である比較物質ＯＲＭ１２７４１についての微小循環データを表２に示してある。
【０３９３】
表２：
【表２】
2017503778.tif 000079
【０３９４】
Ｂ−２ｆ）トレッドミル試験での潅流強化物質（運動機能）のアッセイ
運動機能を確認するため、マウス（例えばｅＮＯＳノックアウトマウス、野生型マウスＣ−５７Ｂｌ６またはＡｐｏＥノックアウトマウス）の走行挙動をトレッドミルで調べる。トレッドミルを自発的に使用する習慣をマウスに持たせるため、実験開始の４から５週間前に、動物をトレッドミルのあるケージに単独で入れ、トレーニングする。実験開始の２週間前に、トレッドミルでのマウスの運動をコンピュータに連結されたフォトセルによって記録し、例えば１日走行距離、カバーされた個々の距離、さらには１日にわたるそれらの時間分布を求める。自然の走行挙動に従って、動物を群（動物８から１２匹）に無作為に割り付ける（対照群、擬似群および１以上の物質群）。２週間の馴致（ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）期間後、後肢における潅流を低下させるため、両側の大体動脈を、麻酔下および無菌条件下に（例えば、イソフルラン吸入による麻酔）結紮する。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプによって連続的とする。動物の走行挙動をモニタリングし、手術から数週間の期間にわたり記録する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。試験プロトコールに応じて、血液および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行う（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｏｖｅｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］  （ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  ３８３５９５００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８）。
【０３９５】
Ｂ−２ｇ）潅流強化物質のアッセイ（閉塞圧の測定）
潅流を低下させるため、麻酔（例えばイソフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦラット）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。手術前（後に無作為化）および手術後２ヶ月までの期間にわたって週１回、動物の閉塞圧を測定する。ここで、麻酔下に、ラットの後肢周囲に膨張カフを取り付け、温度調節式レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤によって足に固定する。レーザードップラープローブが血流を測定しなくなるまでカフを膨らませる。次に、カフの圧力を連続的に低下させ、血流が再度検出される圧力を求める。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験に供する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｅｗ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］  （ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  ３８３５９５００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８．）。
【０３９６】
Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）
表面創傷を誘発するため、糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ、すなわちＢＫＳ．Ｃｇ−ｍＤｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊマウス）にイソフルランで麻酔を施した。体毛除去および消毒済みの皮膚領域の左側に連続病変（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を設ける。次に、動物を異なる処理群に無作為に割り付ける。全ての群において、創傷を包帯（Ｓｙｓｔａｇｅｎｉｘ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎ，  ＵＫ）で覆う。１日１回（創傷後第１日から）、強制経口投与（２００μＬ、媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％注射用水）により、所定用量の物質で動物を処理する。第４、８、１２、１６および２０日に、動物に麻酔を施し、包帯を外し、デジタル写真を用いて創傷の大きさを測定する。写真を、自動較正面積測定法によって評価する。
【０３９７】
結果を、実験期間を通じて残った創傷の大きさとして示してある。このために、個々の値はいずれも、創傷を設けた当日における個々の動物をパーセントで基準とするものである。
【０３９８】
Ｂ−２ｉ）腎臓機能に影響する物質の試験
急性または疾患関連の腎臓損傷を患う動物（例えばＳＴＺラット、ＺＤＦラット、ＤＯＣＡインプラントのあるＺＤＦラット、ＵＵＯ腎臓損傷モデル、糸球体腎炎モデル、糖尿病、アテローム性動脈硬化症）において、試験物質による連続処理の前または途中に一定間隔で利尿を行う。試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。試験の全期間にわたり、血漿および尿パラメータを求める。
【０３９９】
Ｂ−２ｊ）麻酔イヌにおける血行動態
健常なＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  Ｉｎｃ；  Ｃｌｙｄｅ  ＮＹ；ＵＳＡ）または両性の心不全を患い体重２５から３５ｋｇを有するＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌを用いる。２５ｍｇ／ｋｇナトリウムチオペンタール（Ｔｒａｐａｎａｌ（登録商標））および０．１５ｍｇ／ｋｇアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））をゆっくり静脈投与することで麻酔を開始し、０．０４ｍｇ／ｋｇ＊ｈフェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ（登録商標））、０．２５ｍｇ／ｋｇ＊ｈドロペリドール（ジヒドロベンズペリドール（登録商標））および１５μｇ／ｋｇ／ｈアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））の連続注入によって実験期間中、麻酔を維持した。挿管後、約５％の呼気終末ＣＯ２濃度となるような一定呼吸気量で、人工呼吸器によって動物の換気を行う。換気は約３０％酸素豊富とした室内空気で行う（酸素正常状態）。血行動態パラメータを測定するため、血圧を測定するために液体充填カテーテルを大腿動脈に埋め込む。二つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、肺動脈（肺動脈の圧を測定するための遠位管腔、中心静脈圧を測定するための近位管腔）に尾静脈を介して流れ方向で導入する。カテーテル先端に温度センサーを用いて、連続心拍出量（ＣＣＯ）を求める。対象の血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を設置することで冠動脈、頸動脈または大腿動脈などの各種血管床で血流を測定する。頸動脈を介して左心室にマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ（登録商標）  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を導入した後に左心室における圧を測定し、収縮性の尺度としてのｄＰ／ｄｔ比をそれから誘導する。物質を、大腿静脈を介して静脈注射投与するか、累積用量／活性曲線（ボラスまたは連続注入）として十二指腸内投与する。血液動態シグナルを、圧力トランスデューサー／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのＰＯＮＥＭＡＨ（登録商標）によって記録および評価する。
【０４００】
心不全を誘発するため、ペースメーカーを無菌条件下にイヌに移植する。ペントバルビタール−Ｎａ（１５から３０ｍｇ・ｋｇ−１静注）による麻酔と、次に挿管およびその後の換気（室内空気；Ｓｕｌｌａ  ８０８、Ｄｒａｇｅｒ（登録商標）、Ｇｅｒｍａｎｙ）後に、ペントバルビタール（１−５ｍｇ・ｋｇ−１ｈ−１）およびフェンタニル（１０から４０μｇ・ｋｇ−１ｈ−１）の連続注入によって麻酔を維持する。ペースメーカーケーブル（Ｓｅｔｒｏｘ  Ｓ６０（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を左頸静脈の切開によって埋め込み、右心室に設置する。ケーブルは、両肩甲骨の間の小さい皮下ポケットに設置されたペースメーカー（Ｌｏｇｏｓ（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている。外科的介入からわずか７日後に心室ペーシングを開始して、１０から２８日の期間にわたり拍動２２０／分の回数で心不全を得る。
【０４０１】
Ｂ−２ｋ）ラット強制水泳試験での抗鬱剤効果の測定
逃げることができない狭い部屋で強制水泳させたラットは、活動増加の初期段階後に特徴的な硬直姿勢を取ることで順応し、頭を水より上に出した状態を維持するのに絶対的に必要な運動のみを行う。この不動性は、多くの臨床活性抗鬱剤によって低下させることができる（例えばＣｒｙａｎ  ＪＦ，  Ｍａｒｋｏｕ  Ａ，  Ｌｕｃｋｉ  Ｉ．  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｎｅｅｄｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００２；  ２３：２３８−２４５）。ここで用いられる方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ａｎｔｏｎ  Ｇ，  Ｂｌａｖｅｔ  Ｎ，  Ｊａｌｆｒｅ  Ｍ．  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９７８；  ４７３７９−９１；およびＰｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ｂｒｏｓｓａｒｄ  Ｇ，  Ｈａｕｔｂｏｉｓ  Ｃ，  Ｒｏｕｘ  Ｓ．  Ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｔａｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕｎｉｔ  ８．１０Ａ，  １−１０）およびＤｅ  Ｖｒｙら（Ｄｅ  Ｖｒｙ  Ｊ，  Ｍａｕｒｅｌ  Ｓ，  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｒ，  ｄｅ  Ｂｅｕｎ  Ｒ，  Ｊｅｎｔｚｓｃｈ  ＫＲ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．  Ｅｕｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９；  ９：４６１−４６８）のプロトコールに基づくものである。２４時間間隔での二つのセッション（トレーニングと試験）で、逃げ場のない水を入れた狭い円柱容器の中で、ラットを強制的に泳がせる。行動を記録せずに、処理前にトレーニングセッション（期間１５分）を行って、２４時間後の５分間試験セッションにラットを馴致させる。両方のセッション中、互いに分離されていても良い水を充填した円柱容器にラットを個別に入れる。そのセッション後、ラットを水から出し、乾かす。試験セッションの約２４、５および１時間前に、ラットを試験物質または媒体溶液で処理し、初回投与はトレーニングセッション直後に行う。試験セッション前の３回の物質投与により、単回投与より安定な薬理的結果となる。試験セッションは監視ビデオカメラを用いて電子的に記録し、記憶後に、コンピュータを用いてオフラインで解析する。各動物について、５分間の試験セッションにわたり秒単位での不動性の合計時間を記録する３から４名の独立の観察者により、行動を分析する。
【０４０２】
受動的行動または不動性は、立位で水に漂い、頭部を水の上に上げた状態に維持し、身体をバランスの取れた安定な位置に維持するためのごく小さい運動を行うラットと定義される。対照的に、活動的行動は、活動的水泳運動、例えば前足もしくは後足および／または尾の力強い運動、よじ登りまたは飛び込みを特徴とする。
【０４０３】
各動物および処理群に関して、観察者によって確認される不動性の期間の平均を計算する。群間の不動性の期間における差を、ＡＮＯＶＡまたはｐ＜０．０５を有意差レベルとする好適ノンパラメトリック検定によって統計的に調べる。
【０４０４】
Ｂ−２ｌ）覚醒ラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＳＩ，  ＵＳＡからの市販のテレメトリーシステムを、下記の覚醒ラットについての測定に用いる。そのシステムは、三つの主要構成要素：（１）埋め込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）テレメトリー送信機）、（２）マルチプレクサー（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ）を介して（３）に連結されている受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）受信機）、（３）データ収集コンピュータからなる。そのテレメトリーシステムにより、通常の生息場所での覚醒動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録することが可能となる。
【０４０５】
試験は、体重＞２００ｇの成体雌ウィスターラットで行う。送信機埋め込み後、実験動物をＩＩＩ型Ｍａｋｒｏｌｏｎ（登録商標）ケージで１匹ずつ飼育する。動物には、標準飼料および水を自由に摂取できるようにする。室内の照明を変えることで、試験実験室での明／暗リズムを設定する。
【０４０６】
送信機埋め込み：
初回の実験使用の少なくとも１４日前に、実験動物において、使用したテレメトリー送信機（ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ）を無菌条件下に外科的に埋め込む。
【０４０７】
埋め込みのため、絶食させた動物にイソフルラン（ＩｓｏＦｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ、開始５％、維持２％）で麻酔を施し、剪毛し、腹部の広い面積を消毒する。白線に沿って腹腔を開けた後、システムの液体充填測定カテーテルを分岐の上で頭蓋方向で下行大動脈に挿入し、生体組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ（商標名）、３Ｍ）で固定する。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷を層ごとに閉じる。手術後、感染予防のための抗生物質（Ｕｒｓｏｃｙｃｌｉｎ（登録商標）１０％、６０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、０．０６ｍＬ／１００ｇ体重、Ｓｅｒｕｍｗｅｒｋ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）および鎮痛剤（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）、４ｍｇ／ｋｇ皮下注射、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を投与する。
【０４０８】
物質および溶液：
別段の断りがない限り、試験対象物質を、各場合で動物群（ｎ＝６）に経口投与する。２ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積に従って、試験物質を好適な溶媒混合物に溶かす。溶媒処理群の動物を対照として用いる。
【０４０９】
実験の概要：
テレメトリー測定システムを動物２４匹について構成する。
【０４１０】
システムで生存している装置装着した各ラットを、個別の受信アンテナ（ＲＰＣ−１受信機、ＤＳＩ）に割り当てる。埋め込んだ送信機を、設置された磁気スイッチによって外部から作動させ、実験の実施前期間中、トランスミッションに切り換えることができる。データ収集システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＤＳＩ）によってオンラインで放出シグナルを検出し、適宜に処理することができる。
【０４１１】
標準的な手順では、各場合１０秒間の期間にわたり、（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）、（４）心拍数（ＨＲ）および（５）活動（ＡＣＴ）を測定する。これらのパラメータを、投与後２４時間にわたって測定する。
【０４１２】
５分間隔で、測定値収集をコンピュータ制御下に繰り返す。絶対値として得られた原始データを、その時測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、ＡＰＲ−１、ＤＳＩ）を用いて図表で補正する。
【０４１３】
評価：
実験終了後、収集された個々のデータを、解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ４．１  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて選別する。ブランク値を試験前の平均（すなわち物質投与前）（四つの絶対値）とし、これを測定の絶対値と比較して、％での偏差を得る。平均を求めることで、プリセット可能な期間にわたりデータを平滑化する（１５分平均）。
【０４１４】
文献：
Ｋ．  Ｗｉｔｔｅ，  Ｋ．  Ｈｕ，  Ｊ．  Ｓｗｉａｔｅｋ，  Ｃ．  Ｍｕｓｓｉｇ，  Ｇ．  Ｅｒｔｌ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｌｅｍｍｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．  ４７  （２）：  ２０３−４０５，  ２０００．
Ｃ）医薬組成物についての作業例
本発明による物質を下記のように医薬製剤に変換することができる。
【０４１５】
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【０４１６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４１７】
製造：
実施例１の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の打錠プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記参照）。
【０４１８】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【０４１９】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４２０】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物をその懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が止むまで約６時間にわたり、混合物を撹拌する。
【０４２１】
静注投与液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
【０４２２】
製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール４００とともに溶解させる。溶液を濾過によって滅菌し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下に、加熱滅菌注入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
【国際調査報告】
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