(57)【要約】  本発明は、特に薬剤として、特に癌の治療において使用するための下式：式（Ｉ）を有する化合物またはその塩および／もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物、ならびにそれを含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。2017532299.tif 000096
2017532299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2017532299.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物
［式中、
−Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
−Ｙは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、
−Ｚは、（ＣＲＱ１ＲＱ２）ｎＱ（ＣＲＱ３ＲＱ４）ｍ基を表し、ここで、ｎおよびｍは、互いに独立に、０〜３の間の整数を表し、
−Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し、
−ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’およびＲ２’は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’およびＲ４’は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＯＨ基を表し、またはＲ３とＲ４および／もしくはＲ３’とＲ４’は一緒に、それらを保持する炭素原子とともに、置換されていてもよい単環式炭素環もしくは複素環を形成し、
−Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロチオアルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮＲ７Ｒ８基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表し、
−Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基を表し、および
−Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立に、水素原子もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ７とＲ８、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５および／もしくはＲ５５とＲ５６は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。］。
【請求項２】
Ｚが酸素原子を表し、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’がそれぞれ水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは水素原子またはＦなどのハロゲン原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１が水素原子またはＦなどのハロゲン原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が互いに独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノまたは複素環基を表し、前記基は、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す、
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９およびＲ１０が互いに独立に
−水素またはハロゲン原子、
−ＣＯ２Ｒ５４基、ここで、Ｒ５４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に水素原子を表す、
−ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、ここで、Ｒ５５とＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、そのうち少なくとも１個は窒素原子である５、６または７員を有する、好ましくは飽和型で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される、特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５およびＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する、
−−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９基、ここで、Ｚ１は、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０、特に、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ≡Ｃ、ＯまたはＮＲ５０を表し；ｍは、１〜６の間、特に、１〜４の間の整数を表し；Ｒ５０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；かつ、Ｒ４９は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、またはＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９を表す、あるいは
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる、有利には少なくとも１個の窒素原子を含んでなる５、６または７員、特に、６または７員を有する、好ましくは、飽和または芳香族の、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環ならびにＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の単環式複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型の、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型の、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、および
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す、
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい複素環
を表し、
ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、かつ、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、好ましくは、ＮおよびＯから選択される窒素原子に加えて１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい飽和５員または６員の含窒素複素環、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記の化合物
【表１】
2017532299.tif 000086
2017532299.tif 000087
2017532299.tif 000088
2017532299.tif 000089
2017532299.tif 000090
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項９】
薬物として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
癌の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＩ）：
【化２】
2017532299.tif 000091
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に定義される通りである。）の化合物と下式（ＩＩＩ）：
【化３】
2017532299.tif 000092
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は請求項１に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に脱離基を表す。）
の化合物の間のカップリング反応を含んでなる、方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
【化４】
2017532299.tif 000093
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は請求項１に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に、脱離基、例えば、ハロゲン原子、特に、臭素原子を表す。）
の化合物の環化反応を含んでなる、方法。
【請求項１４】
Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシもしくはＮＲ１４Ｒ１５基、またはフェニル環に直接結合されたヘテロ原子を含んでなる置換されていてもよい複素環を表す請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化５】
2017532299.tif 000094
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲン原子を表す。）
とそれぞれ式Ｒ９ＨまたはＲ１０Ｈ（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記の通り。）の化合物の間のカップリングを含んでなる、方法。
【請求項１５】
Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、置換されていてもよい炭素環、または炭素原子の手段によりフェニル環に結合された置換されていてもよい複素環を表す請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化６】
2017532299.tif 000095
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆ（ＯＳＯ２ＣＦ３）を表す。）
の化合物とそれぞれ式Ｒ９−ＢＲ５２Ｒ５３またはＲ１０−ＢＲ５２Ｒ５３（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ５２およびＲ５３は、互いに独立に、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、またはＲ５２およびＲ５３は一緒に−Ｘ３−もしくは−Ｏ−Ｘ３−Ｏ−鎖を形成し、ここで、Ｘ３は、２〜１５個、特に、２〜１０個の炭素原子を含んでなる二価炭化水素基を表す。）の化合物の間のカップリングを含んでなる、方法。
【請求項１６】
Ｒ９および／またはＲ１０が−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９（式中、Ｚ１は、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表す。）を表す請求項７に記載の化合物を製造するための方法であって、下記工程：
（１）請求項１５に定義される式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と式ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９（式中、ｍおよびＲ４９は請求項７に定義される通り。）の化合物の間の薗頭カップリングによる、Ｒ９またはＲ１０が−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得、および
（２）任意選択による、前工程で得られた式（Ｉ）の化合物のアルキン官能基の還元による、Ｒ９またはＲ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９または−（ＣＨ２）ｍ＋２−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得
を含んでなる、方法。
【請求項１７】
Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｒ５４またはＣＯＮＲ５５Ｒ５６基を表す請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を製造するための方法であって、下記工程：
（ａ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ９および／またはＲ１０がハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物とＣＯ２との反応；
（ｂ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｒ５４基（ただし、Ｒ５４≠Ｈ）を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ）に従って、場合により活性化形態で得られた、Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物の、式Ｒ５４ＯＨのアルコールでの置換反応；
（ｃ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯＮＲ５５Ｒ５６基を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ）に従って、場合により活性化形態で得られた、Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物の、式ＨＮＲ５５Ｒ５６のアミンでの置換反応
のうち少なくとも１つを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状Ｎ−アリール−２−アミノ−４−アリール−ピリミジンポリエーテルの誘導体、特に癌の治療におけるそれらの使用、およびそれらの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼ受容体の突然変異は、多くの癌の病因に重要な役割を果たす。例えば、ＦＬＴ３受容体は、急性骨髄性白血病では、しばしば突然変異を受けている（症例の約３０％）(Gilliland et al. 2002 Blood 100: 1532-1542)。ＦＬＴ３受容体のキナーゼ活性に増強をもたらす突然変異は、腫瘍細胞をその増殖および生存に関して、この受容体に相対的に依存性とし、従って、この変異型受容体は腫瘍学における適切な標的となる。現在、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）では、３タイプのＦＬＴ３活性化突然変異、すなわち、症例の約２０％に検出される内部タンデム重複（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）、症例の６〜８％を占めるこの受容体の触媒ドメイン内の点突然変異、および稀な（２％）膜近傍ドメインおよび細胞外ドメイン内の点突然変異が同定されている(Kayser et al. 2014 Leukemia & Lymphoma 55: 243-255)。
【０００３】
臨床試験下にある新世代のＦＬＴ３阻害剤は、変異型のＦＬＴ３を発現するＡＭＬの治療に有望な結果を示している。しかしながら、ほとんどの患者の奏効は、それらが不完全かつ一過性であるために不十分であり、依然として高すぎる再発率をもたらす。これらの再発／耐性の原因は多数ある。それらはＦＬＴ３受容体の二次的な突然変異または代替シグナル伝達経路の活性化を活発にして、ＦＬＴ３受容体経路の下流の再活性化をもたらし得る。加えて、患者の血中を循環している白血球はチロシンキナーゼ阻害剤に対して比較的感受性があり得るが、患者の骨髄に潜在している白血球は治療により不応であり、このことは治療耐性における骨髄（微小環境）の役割を示唆している(Weisberg et al. 2012 Leukemia 26: 2233-2244)。骨髄から構成される、白血球のこの間質微小環境は、チロシンキナーゼ阻害剤の影響から白血球を保護するのであろう。ＩＬ−６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、変異型のＦＬＴ３を発現する白血球に生存利益を与える助けをすると思われる主要な経路の１つである。さらに、ＪＡＫ阻害剤とＦＬＴ３阻害剤の治療合剤は、ＦＬＴ３阻害の影響を増大させ、および間質微小環境によって誘導される耐性を克服することを可能とすることが示されている（Weisberg et al.前掲）。一般に、ＪＡＫファミリーのキナーゼは、増殖、細胞生存およびアポトーシスの制御に重要な役割を果たすと記載されている。これらのＪＡＫキナーゼは、造血系悪性腫瘍を含む多くの腫瘍病態に関連する遺伝子変異の対象である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、驚くことに、ＪＡＫおよびＦＬＴ３の両方の阻害剤として二重の活性を有する化合物を同定することを可能とした。これらの化合物はさらに顕著な活性を示す。
【０００５】
本発明は、大環状Ｎ−アリール−２−アミノ−４−アリール−ピリミジンポリエーテルの誘導体、特に癌の治療におけるそれらの使用、およびそれらの合成方法に関する。
【０００６】
本発明は、より詳しくは、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2017532299.tif 000003
［式中、
−Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
−Ｙは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、
−Ｚは、（ＣＲＱ１ＲＱ２）ｎＱ（ＣＲＱ３ＲＱ４）ｍ基を表し、ここで、ｎおよびｍは、互いに独立に、０〜３の間の整数を表し、
−Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し、
−ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’およびＲ２’は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’およびＲ４’は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＯＨ基を表し、またはＲ３とＲ４および／もしくはＲ３’とＲ４’は一緒に、それらを保持する炭素原子とともに、置換されていてもよい単環式炭素環もしくは複素環を形成し、
−Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロチオアルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮＲ７Ｒ８基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表し、
−Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基を表し、および
−Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、互いに独立に、水素原子もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ７とＲ８、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５および／もしくはＲ５５とＲ５６は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ならびに特にラセミ混合物の形態のそれらの混合物もまた、本発明の一部をなす。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体もまた、本発明の一部をなす。
【発明の具体的説明】
【０００９】
「立体異性体」は、本発明の意味の範囲内で、幾何異性体（または配置異性体）または光学異性体を意味する。
【００１０】
幾何異性体は、二重結合上の置換基の位置の違いから生じ、従って、シスまたはトランスも呼ばれるＺ配置またはＥ配置を有する。
【００１１】
光学異性体は、特に、４つの異なる置換基を含んでなる炭素原子上の置換基の空間的位置の違いから生じる。この炭素原子は、キラルまたは不斉中心を構成する。光学異性体には、ジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる。重ね合わせることができない互いの鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。重ね合わせることができる互いの鏡像でない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
【００１２】
反対のキラリティーの２つの個々の鏡像異性形を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１３】
「互変異性体」は、本発明の意味の範囲内で、プロトトロピーによって、すなわち、水素原子の移動と二重結合の位置の変化によって得られる化合物の構造異性体を意味する。化合物の種々の互変異性体は一般に相互変換可能であり、溶液中に、使用する溶媒、温度またはｐＨに従って異なり得る割合で、平衡状態で存在する。
【００１４】
本発明において、「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用に許容可能な医薬組成物の製造において有用なものを意味する。
【００１５】
化合物の「薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および／または溶媒和物を意味する。
【００１６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸もしくは無機酸から、または有機塩基もしくは無機塩基から形成されるものなどの、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含んでなる。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基から誘導される塩、およびリシンまたはアルギニンなどの有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００１７】
これらの塩は、従来の化学法に従って塩基または酸部分を含有する本発明の化合物および対応する酸または塩基から合成される。
【００１８】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物は、本発明の化合物の製造の最終工程中に溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含んでなる。例として、水（水和物）またはエタノールの存在のための溶媒和物が挙げられる。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２０】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基は、本発明の意味において、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の飽和炭化水素鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」基は、本発明の意味において、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ、２〜６個、特に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の炭化水素鎖を意味する。例として、エテニルまたはアリル基が挙げられる。
【００２２】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」基は、本発明の意味において、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ、２〜６個、特に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐型の炭化水素鎖を意味する。例として、エチニルまたはプロピニル基が挙げられる。
【００２３】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、本発明の意味において、１以上の水素原子がそれぞれ上記に定義されるようなハロゲン原子で置換されている上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。それは特にＣＦ３基であり得る。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基は、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２５】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」は、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基を意味する。それは特にＯＣＦ３基であり得る。
【００２６】
「（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ」基は、本発明の意味において、硫黄原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、チオ−イソプロポキシ、チオブトキシまたはチオ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ６）ハロチオアルコキシ」は、本発明の意味において、硫黄原子を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基を意味する。それは特にＳＣＦ３基であり得る。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ」基は、本発明の意味において、ＮＨ基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ基が挙げられる。
【００２９】
「ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ」基は、本発明の意味において、Ａｌｋが上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すＮＡｌｋ基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基などが挙げられる。
【００３０】
「炭素環」は、本発明の意味において、３〜１２個の炭素原子を含んでなる飽和、不飽和または芳香族の単環式または多環式炭化水素系を意味する。多環式系は、少なくとも２個、特に、２または３個の縮合環または架橋環を含んでなる。前記単環式または多環式系の各環は、有利には３〜８個、特に、４〜７個、特に、５または６個の炭素原子を含んでなる。例として、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル基が挙げられる。
【００３１】
「アリール」は、本発明の意味において、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、かつ、例えばフェニルまたはナフチル基などの１以上の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニルである。
【００３２】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明の意味において、上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残部に結合された上記に定義されるようなアリール基を意味する。例として、ベンジル基が挙げられる。
【００３３】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、本発明の意味において、アリール基を介して分子の残部に結合された上記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、トリル基（ＣＨ３Ｐｈ）が挙げられる。
【００３４】
「複素環」は、本発明の意味において、３〜１２個の炭素原子を含有し、１〜４個、特に１または２個の炭素原子が互いに独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換された、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭化水素基、好ましくは、飽和または不飽和の非芳香族を意味する。二環式基は、２つの縮合環または架橋環を含んでなる。単環式基のまたは二環式基の各環は、有利には３〜８個、特に４〜７個、特に５または６個の炭素原子または環形成ヘテロ原子を含んでなる。例として、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（またはジアゼパン）、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびイミダゾール複素環が挙げられる。好ましくは、前記複素環は非芳香族であり、特に、アゼチジン、オキセタン、チオオキセタン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（またはジアゼパン）、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環であり得る。
【００３５】
「含窒素複素環」は、本発明の意味において、少なくとも１個の窒素原子を含んでなる上記に定義されるような複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型を意味する。それは特に、各環が５〜７員、好ましくは５または６員を含んでなり、および場合により窒素原子に加えて、好ましくは酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる単環式基または二環式基であり得る。それは特に、ピペリジン、場合により、架橋ピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン基；特に、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）またはピロリジン基である。
【００３６】
「縮合」環は、本発明の意味において、２個の隣接炭素原子により互いに結合された２環を意味する。
【００３７】
「架橋」環は、本発明の意味において、２個の非隣接炭素原子により互いに結合された２環を意味する。
【００３８】
「架橋ピペラジン」は、本発明の意味において、２個の非隣接炭素原子が有利には１〜５個、特に１〜３個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる飽和または不飽和炭化水素鎖、好ましくは飽和型により連結されたピペラジン環を意味する。それは特に、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり得る。
【００３９】
「不飽和」基は、本発明の意味において、少なくとも１つのＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ結合を含んでなる基を意味する。
【００４０】
「不飽和」環は、本発明の意味において、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含んでなるが、非芳香族の環を意味する。
【００４１】
「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」基は、本発明の意味において、１以上の置換基で場合により置換されていてもよい基を意味する。この／これらの置換基は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００４２】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１２とＲ１３は、それらを保持する窒素原子とともに、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳ、特に、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい非芳香族５員または６員複素環を形成し、前記複素環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【００４３】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシまたはＮＲ１２Ｒ１３基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１２とＲ１３は、それらを保持する窒素原子とともに、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳ、特に、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい非芳香族５員または６員複素環を形成し、前記複素環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｙは、より詳しくは、窒素原子またはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＮＲ１２Ｒ１３基を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４５】
Ｙは、特にＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、従前の定義の１つに従って定義される通りである。Ｒｙは、特に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；有利には、水素原子またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表す。Ｙは、特に、ＣＨまたはＣＦ基を表す。
【００４６】
Ｑは、より詳しくは、酸素原子を表す。
【００４７】
ｎおよびｍは、互いに独立に、０、１、２または３を表す。有利には、ｎおよびｍは、互いに独立に、０または１を表す。好ましくは、ｎおよびｍはそれぞれ０を表す。
【００４８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’およびＲ４’は、特に、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＯＨ基、好ましくは、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ３とＲ４および／もしくはＲ３’とＲ４’は一緒に、それらを保持する炭素原子とともに、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環式炭素環または複素環を形成する。
【００４９】
単環式炭素環は、特に、Ｃ３〜Ｃ６、特に、Ｃ５またはＣ６単環式炭素環、特に飽和、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
【００５０】
単環式複素環は、有利には酸素原子を含んでなる、特に、単環式３〜６員、特に、５または６員複素環、好ましくは、非芳香族、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり得る。
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’およびＲ４’は、より詳しくは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくは、水素原子を表す。
【００５２】
特定の実施態様によれば、Ｚ＝ＯおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ１’＝Ｒ２’＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈである。
【００５３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は、有利には、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＯＲ６０およびＣＯＮＲ６１Ｒ６２から選択される１以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５７〜Ｒ６２は、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
またはＲ７とＲ８および／もしくはＲ１２とＲ１３は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルおよびＣ３〜Ｃ８飽和もしくは不飽和単環式炭素環基から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環（例えば、ピペリジン、場合により架橋ピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンもしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンもしくは１，４−ジアゼパン）もしくはピロリジン）を形成する。
【００５４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は、特に、互いに独立に、水素原子、もしくはハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＯＲ６０およびＣＯＮＲ６１Ｒ６２から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ｒ５７〜Ｒ６２は、互いに独立に、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
またはＲ７とＲ８および／もしくはＲ１２とＲ１３は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピロリジン環から選択され、かつ、１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００５５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は、特に、互いに独立に、水素原子、もしくはハロゲン原子から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
またはＲ７とＲ８および／もしくはＲ１２とＲ１３は、互いに独立に、それらを保持する窒素原子とともに、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピロリジン環から選択され、かつ、１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００５６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は、特に、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５７】
Ｒ５とＲ６は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロチオアルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＮＲ７Ｒ８基を表し、ここで、Ｒ７とＲ８は有利には、互いに独立に、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５８】
Ｒ５とＲ６は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８基を表し、ここで、Ｒ７とＲ８は有利には、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５９】
Ｒ５とＲ６は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基を表す。
【００６０】
Ｒ５とＲ６は、特に、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００６１】
Ｒ１１は、有利には、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；特に、水素またはハロゲン原子を表す。Ｒ１１は、特に、ＨまたはＦを表す。
【００６２】
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を表す。
【００６３】
Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環（特に、ここで、Ｒ１５≠ＨかつＲ５６≠Ｈ）を表す。
【００６４】
Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、または置換されていてもよい複素環（特に、ここで、Ｒ１５≠ＨかつＲ５６≠Ｈ）を表す。
【００６５】
Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ＣＯ２Ｒ５４、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノまたは複素環基を表し、前記基は置換されていてもよく、特に、Ｒ５６≠Ｈであり、好ましくは、Ｒ５５とＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００６６】
Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノまたは複素環基を表し、前記基は置換されていてもよく、特に、Ｒ５６≠Ｈであり、好ましくは、Ｒ５５とＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００６７】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義では、Ｒ１４とＲ１５は、互いに独立に、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表し、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。特に、Ｒ１４は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことができ、Ｒ１５は、水素原子、もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、もしくは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基を表すことができ、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。有利には、Ｒ１４は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１５は、水素原子もしくは置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはＲ１４とＲ１５は、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。好ましくは、置換されていてもよい含窒素複素環は、その各環が窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５〜７員を含んでなる単環式または二環式含窒素複素環、好ましくは、単環式、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、場合により架橋されていてもよいピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ジアゼパン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）またはピロリジン環であり、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００６８】
優先的には、場合により架橋されていてもよいピペラジンは、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、特に、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である。
【００６９】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義において、炭素環は、より詳しくは、Ｃ３〜Ｃ６、特に、Ｃ５またはＣ６単環式炭素環、特に飽和型、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである。
【００７０】
Ｒ９およびＲ１０の前記定義において、複素環は、より詳しくは、単環式または二環式複素環、好ましくは、単環式であり、各環は５、６または７員、特に、６または７員を有し、飽和、不飽和または芳香族、特に、飽和または芳香族、好ましくは、飽和型であり、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳ、特に、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる、好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含んでなる。前記複素環は、例えば、ピロリジン、ピロリン、ピロール、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはイミダゾール環であり得る。前記複素環は特に、ピロリジン、ピロリン、ピロール、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはイミダゾール環である。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピロリン、ピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはイミダゾール環である。前記複素環は、より詳しくは、ピロリジン、ピロリン、ピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはイミダゾール環である。前記複素環は、特に、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（例えば、１，３−ジアゼパンまたは１，４−ジアゼパン）、アゼピン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはイミダゾール環である。前記複素環は、有利には、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジンまたは１，４−ジアゼパン環であり得る。
【００７１】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５の前記定義において、置換されていてもよい基または環は、有利には、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２０、ＳＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、ＳＯ２Ｒ２８、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１、ＳＲ４２およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５、ＳＲ４６およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、１〜５の間、特に２〜３の間の整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい基または環であり、ここで、
・Ｒ１６〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
これらの基の複素環式環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
【００７２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５の前記定義において、置換されていてもよい基または環は、特に、
−ハロゲン原子、
−ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）および３〜６員単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
−ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、好ましくは飽和型の、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員、特に、５員または６員の複素環、ならびに
−−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは、２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７３】
基Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に
−水素またはハロゲン原子、
−ＣＯ２Ｒ５４基、ここで、Ｒ５４は、水素原子、またはハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４およびＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ５４は、特に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子を表す、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノまたはジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ基、前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４およびＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、あるいは
−複素環またはＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、ここで、Ｒ５５とＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる（ＮＲ５５Ｒ５６の場合には少なくとも１個の窒素原子を含んでなる）５、６または７員、特に、６または７員を有し、好ましくは、飽和または芳香族、特に、飽和型で（前記複素環は、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、テトラヒドロピリジンまたはピロリジン環；特に、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）またはピリジン環であり得る）、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）および３〜６員単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７４】
基Ｒ９およびＲ１０は、特に、互いに独立に、
−水素またはハロゲン原子、
−ＣＯ２Ｒ５４基、ここで、Ｒ５４は、水素原子、またはハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４およびＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；特に、Ｒ５４は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子を表す、
−ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、ここで、Ｒ５５とＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、その少なくとも１つは窒素原子である５、６または７員を有する含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、  飽和型で（前記複素環は、特に、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）またはピリジン環であり得る）、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５およびＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノまたはジ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ基、前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択され；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４およびＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、あるいは
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、有利には少なくとも１個の窒素原子を含んでなる５、６または７員、特に６または７員を有する複素環、好ましくは、飽和または芳香族、特に飽和型であり（前記複素環は、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、テトラヒドロピリジンまたはピロリジン環；特に、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）またはピリジン環であり得る）、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）ならびにＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、好ましくは、飽和型で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、および
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し得、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環または複素環−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、かつ、
これらの基の複素環式環は、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい、３〜６員、特に、５員または６員の複素環であり、あるいは
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７５】
基Ｒ９およびＲ１０は、より詳しくは、互いに独立に、
−水素またはハロゲン原子（例えば、ＢｒまたはＩ）、
−ＣＯ２Ｒ５４基、ここで、Ｒ５４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子を表す、
−ＣＯＮＲ５５Ｒ５６基、ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、それらを保持する窒素原子とともに、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、その少なくとも１つは窒素原子である５、６または７員を有する含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型で（前記複素環は、特に、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）またはピリジン環であり得る）、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９およびＯＣＯ２Ｒ４０から選択される；特に、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５およびＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９基、ここで、Ｚ１は、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０、特に、一重結合、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ≡Ｃ、ＯまたはＮＲ５０を表し；ｍは、１〜６の間、特に、１〜４の間の整数を表し；Ｒ５０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；かつ、Ｒ４９は、ハロゲン原子、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特にＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０；特に、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、またはＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９を表す、あるいは
−ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、有利には少なくとも１個の窒素原子を含んでなる５、６または７員、特に、６または７員を有する複素環、好ましくは、飽和または芳香族、特に飽和型であり（前記複素環は、特に、場合により架橋されていてもよいピペラジン（例えば、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ピペリジン、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、テトラヒドロピリジンまたはピロリジン環；特に、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）またはピリジン環であり得る）、
・ハロゲン原子、
・ハロゲン原子、ＯＲ１６、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ３〜Ｃ６単環式炭素環（特に、飽和）ならびにＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の単環式複素環（特に、飽和）から選択される１以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
・オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基；より詳しくは、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ２０、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯ２Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯＮＲ３８Ｒ３９またはＯＣＯ２Ｒ４０基、
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４１およびＮＲ４３Ｒ４４から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６炭素環、
・ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでなる３〜６員の複素環、特に、飽和または不飽和、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ４５およびＮＲ４７Ｒ４８から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ならびに
・−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−基、ここで、ｎは２または３に等しい整数を表す（この基の２個の酸素は同じ原子にまたは２個の異なる原子に結合することができ、有利には、それらは同じ原子に、特に、同じ炭素原子に結合して、この場合には、環式アセタールを形成することを可能とする）
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
を表し得、ここで、
・Ｒ１６、Ｒ１８〜Ｒ２０、Ｒ２２〜Ｒ２６、Ｒ２９〜Ｒ４０、Ｒ４５およびＲ４７〜Ｒ４８は、互いに独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール，またはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
これらの基のアリール環はフェニル基であり、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
・Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３５とＲ３６、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４３とＲ４４、および／またはＲ４７とＲ４８は一緒に、それらを保持する窒素原子とともに、窒素原子に加えてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５員または６員の含窒素複素環、特に、非芳香族、好ましくは、飽和型、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリジン環を形成し、前記複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、およびオキソ（＝Ｏ）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７６】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方は水素原子を表さない。本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方は水素原子またはハロゲン原子を表さない。
【００７７】
本発明のさらに別の実施態様によれば、Ｒ９およびＲ１０の一方は水素原子を表し、他方は水素原子を表さず、特に、水素原子またはハロゲン原子を表さない。
【００７８】
特定の実施態様によれば、Ｚ＝Ｏ、ＹはＣＲｙ基を表し、ここで、Ｒｙは、従前の定義の１つに従って定義される通りであり、特に、Ｙ＝ＣＨまたはＣＦおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ１’＝Ｒ２’＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈである。
【００７９】
従って、式（Ｉ）の化合物は、下式（Ｉａ）：
【化２】
2017532299.tif 000004
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物に相当し、式中、
−Ｒｙは上記に定義される通りであり、有利には、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基；特に、水素原子またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表し、
−Ｒ５およびＲ６は従前の定義の１つに従って定義される通りであり、好ましくは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−Ｒ１１は上記に定義される通りであり、有利には、水素またはハロゲン原子（例えば、Ｆ）を表し、かつ
−Ｒ９およびＲ１０は前記実施態様のいずれか１つに従って定義される通りである。
【００８０】
本発明の化合物は、それらの遊離塩基またはそれらの薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態で、特に、それらの塩酸塩の形態で、下記実施例に記載の特に化合物１〜４６から選択することができる。
【００８１】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物として使用するための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８２】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物の製造のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８３】
本発明はまた、有効な用量の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【００８４】
癌は、この場合、より詳しくは、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、卵巣癌、頭頸部癌であり得る。
【００８５】
本発明はまた、少なくとも１種類の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明による医薬組成物は、特に、経口投与用または注射投与用に処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳動物向けに意図される。
【００８７】
有効成分は、標準的な製薬賦形剤と混合した単位投与形で、動物またはヒトに投与することができる。
【００８８】
好適な経口単位投与形には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液が含まれる。
【００８９】
固体組成物が錠剤形態で調製される場合、主要有効成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムまたは類似体などの製薬ビヒクルと混合される。錠剤はスクロースまたは他の好適な材料でコーティングすることができるか、または錠剤はそれらが延長または遅延活性を有するように、また、それらが所定の有効成分を持続的に放出するように処理することができる。
【００９０】
カプセル剤形は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセルに注ぐことによって得られる。
【００９１】
シロップまたはエリキシル形態の剤形は、有効成分を甘味剤、防腐剤、ならびに風味増強剤および好適な色素とともに含有する。
【００９２】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、または沈殿防止剤、ならびに風味増強剤または甘味剤と混合した有効成分を含有する。
【００９３】
注射による投与では、水性懸濁液、等張性生理食塩水または薬理学的に適合する分散剤および／もしくは湿潤剤を含有する注射用無菌溶液を使用する。
【００９４】
有効成分はまた、場合により１種類以上の付加的賦形剤とともにマイクロカプセ形態で処方することもできる。
【００９５】
有効成分としての本発明の化合物は、１日１回単回用量で与える、またはその日のうちに数用量で、例えば、１日２回等用量で投与される、１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の用量で使用することができる。１日当たりに投与される用量は、有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もあり、当業者には自明であろう。
【００９６】
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなることができる。
【００９７】
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての、
（ｉ）少なくとも１種類の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明はまた、特に癌の治療に意図される薬物として使用するための上記に定義されるような医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明はまた、有効用量の上記に定義されるような医薬組成物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【０１００】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関する。
【０１０１】
よって、本発明は、下式（ＩＩ）：
【化３】
2017532299.tif 000005
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記に定義される通りである。）の化合物と下式（ＩＩＩ）：
【化４】
2017532299.tif 000006
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は上記に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に脱離基を表す。）
の化合物の間のカップリング反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の第１の製造方法に関する。
【０１０２】
「脱離基」は、本発明の意味において、求核置換反応の際に求核試薬によって容易に脱離され得る化学基を意味し、求核試薬は、この場合、アルコールまたはチオールである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素もしくは臭素原子などのハロゲン原子、またはスルホネートであり得る。スルホネートは、特に、−ＯＳＯ２−Ｒ５１基であり得、ここで、Ｒ５１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。スルホネートは、特に、メシレート（−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３）、トリフレート（−ＯＳ（Ｏ）２−ＣＦ３）またはトシレート（−ＯＳ（Ｏ）２−（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４））であり得る。
【０１０３】
基ＬＧ１およびＬＧ２は、より詳しくは、臭素などのハロゲン原子を表す。
【０１０４】
カップリング（または大環化）反応は、有利には、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウなどの塩基の存在下で行われる。ジメチルホルムアミドが反応溶媒として使用可能である。
【０１０５】
このような方法は、より詳しくは、Ｗ＝Ｏの場合に使用される。
【０１０６】
このような方法は、下記のスキーム１、２および３、ならびに以下の実験の節でより詳細に示される。
【化５】
2017532299.tif 000007
【０１０７】
第１の工程は、酸中のボロネート（示す通り）またはエステル型と置換されていてもよい２，４−ジクロロピリミジン誘導体の間の鈴木の反応などの触媒カップリング反応である。この場合、これらの化合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、トリエチルアミンもしくはアルコレート（特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＭ、ここで、Ｍ＝Ｎａ、ＫもしくはＬｉ）などの有機塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基とともに加熱する。トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合物を溶媒として使用することができる。好ましい反応温度は２０℃〜１００℃の間である。
【０１０８】
化合物２の化合物３への変換は、芳香族求核置換反応により行うことができる。この場合、使用する求核試薬は、塩酸などの酸の存在下、好ましくは、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中で反応される官能基化アニリンである。必要であれば、これらの反応は、マイクロ波反応器内で、特に、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの極性溶媒中で行うことができる。好ましい反応温度は、２０℃〜１５０℃の間である。
【０１０９】
化合物３は、ＢＢｒ３の存在下、特に、ジクロロメタンなどの無水溶媒中、好ましくは、−７８℃〜１００℃の間の温度での脱メチル化反応により化合物４に変換することができる。化合物４は、二臭素化化合物１４の存在下での大環化反応により一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【化６】
2017532299.tif 000008
【０１１０】
スキーム２は、化合物３の第２の合成経路を表す。
【０１１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで様々に置換されたアセトフェノン５の反応により、化合物６が得られる。これらの反応は一般に無溶媒またはジメチルホルムアミドなどの無水極性溶媒中、特に、０℃〜１７０℃の間の温度で行われる。
【０１１２】
化合物６とヘミ硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素の間の環化の第２工程は一般に、トリエチルアミン、酢酸カリウムもしくは酢酸ナトリウムなどの有機塩基、またはアルコレート、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で行われる。この反応は、２０℃〜２００℃の間の温度、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、またはマイクロ波反応器内にて無溶媒で行うことができる。
【０１１３】
得られた化合物７は、一般にｍ−ＣＰＢＡ、オキソンまたは任意の他の等価な酸化剤の使用によってそれらのチオメトキシ官能基の酸化を受け、対応するスルホン８の形成に至る。
【０１１４】
これらの化合物８はアニリンの存在下で求核置換反応に携わり、化合物３が形成される。
【化７】
2017532299.tif 000009
【０１１５】
スキーム３は、化合物３の第３の合成経路を表す。
【０１１６】
アニリン９は、当業者に周知の慣例の方法の１つによって、保護されたグアニジン誘導体１０に変換され、誘導体１０は酸性条件で脱保護され、例えば、トリフルオロ酢酸を、特に、１〜３日まで変動する期間、特に、０℃〜４０℃の間で変動する温度で使用することによって脱保護グアニジン１１が得られる。
【０１１７】
アニリン９はまた、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣＯＯＨなどの酸の存在下、特に、溶媒の不在下またはトルエンまたはエタノールなどの溶媒の存在下、特に、２０℃〜１００℃の間の温度でのシアンアミドとの反応によって脱保護グアニジンに直接変換することもできる。この反応は、当業者に周知の方法および技術によって行うことができる。
【０１１８】
このようにして得られたグアニジン１１は、化合物６との縮合反応を受け、対応する化合物３が形成される。
【０１１９】
本発明はまた、下式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
【化８】
2017532299.tif 000010
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は上記に定義される通りであり、かつ、ＬＧ１およびＬＧ２はそれぞれ、互いに独立に、ハロゲン原子、特に、臭素原子などの脱離基を表す。）
の化合物の環化反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の第２の製造方法に関する。
【０１２０】
環化反応は、有利には水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。テトラヒドロフランが反応溶媒として使用可能である。
【０１２１】
このような方法は、より詳しくは、Ｗ＝Ｓの場合に使用される。
【０１２２】
このような方法は、下記のスキーム４および以下の実験の節でより詳細に示される。
【化９】
2017532299.tif 000011
化合物１１は、二臭素化誘導体１４との反応によって化合物１２に変換される。この反応は、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの有機または無機塩基の存在下、場合により触媒としての塩（ＫＩ、Ｂｕ４ＮＩ、ＣｕＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、Ａｇ２ＣＯ３、ＫＦ、Ｂｕ４ＮＦまたはＣｓＦであり得る）の存在下または場合により、ｎＢｕ４Ｎ、ＨＳＯ４などの相間移動薬剤の存在下で行うことができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはそれらの混合物などの無水極性溶媒中、特に、−２０℃〜１４０℃の間の温度で行うことができる。この反応はまた、熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより８０℃〜１８０℃の間の温度に加熱された「ねじ蓋付きのまたは密閉試験管」で行うこともできる。
【０１２３】
化合物１２は、芳香族求核置換反応により化合物１３に変換することができる。この反応は、塩酸などの酸の存在下、特に、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中で行うことができる。必要であれば、これらの反応は、マイクロ波反応器にて、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの極性溶媒中で行うことができる。一般に、好ましい操作条件は２０℃〜１５０℃の間の温度を含む。
【０１２４】
次に、化合物１３は、化合物１１の化合物１２への変換と同様の反応条件に従って環化され、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２５】
本発明はまた、Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）チオアルコキシもしくはＮＲ１４Ｒ１５基、またはフェニル環に直接結合されたヘテロ原子を含んでなる置換されていてもよい複素環を表す、式（Ｉ）の化合物の第３の製造方法であって、下式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化１０】
2017532299.tif 000012
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、特にＢｒなどのハロゲン原子を表す。）
の化合物とそれぞれ式Ｒ９ＨまたはＲ１０Ｈ（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りである。）の化合物の間のカップリングを含んでなる方法に関する。
【０１２６】
この反応は、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの有機または無機塩基の存在下、場合によりＫＩ、ＣｕＩ、Ｂｕ４ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ４、ＡｇＣｌＯ４、Ａｇ２ＣＯ３、ＫＦ、Ｂｕ４ＮＦまたはＣｓＦなどの触媒としての塩の存在下で行うことができる。使用する溶媒は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはそれらの混合物などの無水極性溶媒である。この反応は有利には、−２０℃〜１４０℃の間の温度で行うことができる。この反応を行うための実験条件および試薬の選択は、求核試薬Ｒ９ＨおよびＲ１０Ｈの性質に応じて明らかであり、当業者に周知の方法および技術に従って行われる。
【０１２７】
この反応はまた、参照(J. Org. Chem. 2009, 74, 5075-5078)に従い、熱エネルギーまたはマイクロ波エネルギーにより８０℃〜１８０℃の間の温度に加熱された「ねじ蓋付きのまたは密閉試験管」で行うこともできる。
【０１２８】
この反応はまた、参照(Org. Lett. 2002, 17, 2885-2888)に記載のように触媒的カップリングによって行うことができる。この反応は、触媒量の（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム錯体の存在下で行われる。このカップリング反応は、有利には２５℃〜１００℃の間の温度で行われる。使用する溶媒は好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒である。
【０１２９】
本発明はまた、Ｒ９および／またはＲ１０が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、置換されていてもよい炭素環、または炭素原子の手段によってフェニル環に結合された、置換されていてもよい複素環を表す、式（Ｉ）の化合物の第４の製造方法であって、下式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化１１】
2017532299.tif 000013
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１１およびＲ１’〜Ｒ４’は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆ（ＯＳＯ２ＣＦ３）を表す。）
の化合物とそれぞれ式Ｒ９−ＢＲ５２Ｒ５３またはＲ１０−ＢＲ５２Ｒ５３（式中、Ｒ９およびＲ１０は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ５２およびＲ５３は、互いに独立に、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、またはＲ５２とＲ５３は一緒に−Ｘ３−または−Ｏ−Ｘ３−Ｏ−鎖を形成し、ここで、Ｘ３は、２〜１５個、特に２〜１０個の炭素原子を含んでなる二価炭化水素基を表す。）の化合物の間のカップリングを含んでなる方法に関する。
【０１３０】
このようなカップリングのための反応条件は、それが鈴木カップリングである場合には当業者に周知である。
【０１３１】
この反応は、有利には、パラジウム系触媒、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下で行われる。トリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンも存在してよい。
【０１３２】
アルコレート（特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＭ、ここで、Ｍ＝Ｎａ、ＫまたはＬｉ）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−モルホリン）、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの有機または無機塩基が存在し得る。
【０１３３】
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、エタノール、ジメチルエーテル、ジオキサン、水またはそれらの混合物などの極性溶媒が使用可能である。この反応は、有利には、２０℃〜１４０℃の間の温度で行うことができる。
【０１３４】
−ＢＲ５２Ｒ５３基は、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｂ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２（例えば、−Ｂ（ＯｉＰｒ）２）、
【化１２】
2017532299.tif 000014
基などであり得る。
【０１３５】
本発明はまた、Ｒ９および／またはＲ１０が−Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表し、Ｚ１はＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃを表す式（Ｉ）の化合物の第５の製造方法であって、下記工程：
（１）上記に定義される式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と式ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９（式中、ｍおよびＲ４９は上記に定義される通り。）の化合物の間の薗頭カップリングによる、Ｒ９またはＲ１０が−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得、および
（２）任意選択による、前工程で得られた式（Ｉ）の化合物のアルキン官能基の還元による、Ｒ９またはＲ１０が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４９または−（ＣＨ２）ｍ＋２−Ｒ４９を表す式（Ｉ）の化合物の取得
を含んでなる方法に関する。
【０１３６】
工程（１）：
薗頭カップリングは当業者に周知の反応であり、当業者ならばその反応条件を決定することができる。それは特にSonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470により文献に記載されている。
【０１３７】
このカップリングは、パラジウムと銅の錯体によって触媒されるアセチレン誘導体とハリドまたはアリールトリフレートの間の反応を含む。
【０１３８】
このような反応は一般に、不活性雰囲気下、触媒量のパラジウム錯体（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）、触媒量の銅塩（例えば、ＣｕＩ）、およびトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの有機性、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機性であり得る塩基の存在下で行われる。操作条件は一般に、特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合物を含む溶媒中、２０℃〜４５℃の間の反応温度を含む。
【０１３９】
工程（２）：
二重結合ＣＨ＝ＣＨまたは一重結合ＣＨ２−ＣＨ２を得るためのアルキン官能基の三重結合Ｃ≡Ｃの還元反応は当業者に周知の反応であり、当業者ならばその反応条件を決定することができる。
【０１４０】
この還元は、触媒、例えば、パラジウム炭素タイプの触媒の存在下、特に、一般的なエタノールタイプの溶媒中、水素により行って、一重結合ＣＨ２−ＣＨ２を得ることができる。
【０１４１】
最後に、本発明は、Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｒ５４またはＣＯＮＲ５５Ｒ５６基を表す式（Ｉ）の化合物の第６の製造方法であって、下記工程：
（ａ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｒ９および／またはＲ１０がハロゲン原子を表す式（Ｉ）の化合物とＣＯ２との反応；
（ｂ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｒ５４基（ただし、Ｒ５４≠Ｈ）を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ）に従って、場合により活性化形態で得られた、Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物の、式Ｒ５４ＯＨのアルコールでの置換反応；
（ｃ）Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯＮＲ５５Ｒ５６基を表す式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ）に従って、場合により活性化形態で得られた、Ｒ９および／またはＲ１０がＣＯ２Ｈ基を表す式（Ｉ）の化合物の、式ＨＮＲ５５Ｒ５６のアミンでの置換反応
のうち少なくとも１つを含んでなる方法に関する。
【０１４２】
工程（ａ）：
この反応は有利には、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｌｉ（例えば、ＢｕＬｉ）などの塩基の存在下で行われる。テトラヒドロフランが反応溶媒として使用可能である。この反応は、好ましくは、０℃以下、特に−５０℃以下、例えば、約−７８℃の温度で行われる。
【０１４３】
工程（ｂ）および（ｃ）：
ＣＯ２Ｈ基（カルボン酸）の「活性化形態」は、本発明の意味において、ＣＯＯＨ官能基のＯＨ部分が、エステル（Ｃ（Ｏ）−Ｏ）またはアミド（Ｃ（Ｏ）−Ｎ）結合の形成およびＬＧ−Ｈ化合物の遊離によって活性化形態のＣＯ２Ｈ基とヒドロキシル（ＯＨ）またはアミノ（ＮＨ）官能基のカップリングを可能とする活性化脱離基（ＬＧ）で置換されたカルボン酸基を意味する。この活性化合物形態は、活性化エステル、活性化アミド、アシル無水物または塩化アシルなどのアシルハリドであり得る。活性化合物エステルは、カルボン酸基とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの反応により形成される誘導体を含む。
【０１４４】
工程（ｂ）および（ｃ）の反応は当業者に周知である。
【０１４５】
アルコールによる置換反応は、好ましくは、活性化形態の、特に、塩化アシルの形態のカルボン酸官能基（ＣＯ２Ｈ）を保持する式（Ｉ）の化合物を用いて行われる。
【０１４６】
アミンによる置換反応は、当業者に周知のペプチドカップリング条件で、活性化形態の、特に、塩化アシルの形態のカルボン酸官能基（ＣＯ２Ｈ）を保持する、または非活性化カルボン酸官能基（ＣＯ２Ｈ）を保持する式（Ｉ）の化合物を用いて行うことができる。
【０１４７】
よって、ペプチドカップリングは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロロジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または無水プロピルホスホン酸などのカップリング薬剤の存在下、場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などのカップリング助剤と組み合わせて行うことができる。特に、それは無水プロピルホスホン酸およびＤＩＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。この反応はまたマイクロ波下で行うこともできる。
【０１４８】
上記の第６の方法は、必要であれば、文献に記載の、または当業者に公知の、または実験の節に例示された任意の標準的な操作によって、特に、付加的な官能基化および／または保護／脱保護反応によって補助することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を得るために、これらの３つの方法の終了時に塩化および／または溶媒和の１以上の付加的工程を行うことができる。
【０１５０】
塩化工程は、当業者に周知の条件で、薬学的に許容可能な酸または塩基の存在下で行うことができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物が溶媒和物形態である場合、この溶媒和は、一般に、その方法の最終工程で起こったものであり、この場合、溶媒和物形態の溶媒は反応媒体溶媒である。
【０１５２】
上述のこれら６つの方法のうちの１つによって得られた式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過によるなどの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、化合物が結晶性である場合には再結晶化による、蒸留、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなどの当業者に周知の技術によってさらに精製することができる。
【実施例】
【０１５４】
本発明を下記の限定されない例で説明する。
【０１５５】
１．本発明による化合物の合成
以下の略語を使用した。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＩ    ：電子衝撃
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー連結質量分析
ＮＭＲ  ：核磁気共鳴
【０１５６】
化合物１：
【化１３】
2017532299.tif 000015
工程１：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（中間体１）
【化１４】
2017532299.tif 000016
【０１５７】
２５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、５ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジンに、４．４１ｇ（３２ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２０ｍＬの水に溶かした８．４７ｇ（８０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、次いで、４６２ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を室温で加える。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：０〜１０％）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．５４ｇ（２３％）の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノールが白色固体として得られる。
【０１５８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 207.62
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.82 (1H, s, OH), 8.79-8.80 (1H, d, CHarom), 8.06-8.08 (1H, d, CHarom), 7.61-7.62 (2H, m, CHarom), 7.35-7.39 (1H, d, CHarom), 6.99-7.01 (1H, t, CHarom)
【０１５９】
工程２：３−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノール（中間体２）
【化１５】
2017532299.tif 000017
マイクロ波反応器にて、１５０ｍｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール、１０３ｍｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）の３−アミノフェノールおよび０．５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを混合する。この反応混合物を１５分間１５０℃に加熱する。室温に戻した後、反応混合物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：９５：５）により精製し、１２９ｍｇ（６３％）の３−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノールが黄色固体として得られる。
【０１６０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 280.29
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.68 (1H, s, OH), 9.50 (1H, s, NH), 9.24 (1H, s, OH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 7.54-7.58 (2H, m, CHarom), 7.28-7.35 (4H, m, CHarom), 7.07-7.09 (1H, m, CHarom), 6.93-6.95 (1H, m, CHarom), 6.37-6.39 (1H, d, CHarom)
【０１６１】
工程３：化合物１
１２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４７．７ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）の３−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノールの撹拌溶液に、５４．３ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、０．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２１．４７μＬ（０．１７１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、５．３ｍｇ（９％）の化合物１がベージュの粉末として得られる。
【０１６２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 350.38
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.83 (1H, s, NH), 8.68 (1H, m, CHarom), 8.58-8.59 (1H, d, CHarom), 8.29 (1H, s, CHarom), 7.73-7.75 (1H, m, CHarom), 7.42-7.50 (2H, m, CHarom), 7.10-7.21 (2H, m, CHarom), 6.84-6.85 (1H, m, CHarom), 6.53-6.55 (1H, m, CHarom), 4.31-4.35 (2H, t, CH2), 4.04 (2H, m, CH2), 3.93 (4H, m, CH2).
【０１６３】
化合物２：
【化１６】
2017532299.tif 000018
工程１：３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）アニリン（中間体３）
【化１７】
2017532299.tif 000019
３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の３−アミノベンゼンチオールの撹拌溶液に、３．９７ｇ（２８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、５．５６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを加える。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌する。この反応混合物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：７０：３０）により精製し、１．４ｇ（２１％）の３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）アニリンが油状物の形態で得られる。
【０１６４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 277.19
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7.01-7.05 (1H, s, CHarom), 6.69-6.72 (1H, m, CHarom), 6.61-6.64 (1H, d, CHarom), 6.51-6.53 (1H, d, CHarom), 3.68-3.75 (2H, m, CH2), 3.54-3.68 (4H, m, CH2), 3.07-3.09 (2H, m, CH2).
【０１６５】
工程２：３−（２−（（３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノール（中間体４）
【化１８】
2017532299.tif 000020
マイクロ波反応器にて、０．５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中、１３４ｍｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）アニリンおよび０．１ｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノールを混合する。この反応混合物を１５分間１５０℃に加熱する。室温に戻した後、反応混合物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：７０：３０）により精製し、２７ｍｇ（１２％）の３−（２−（（３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノールが黄色固体として得られる。
【０１６６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 447.36
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.70 (1H, s, NH), 9.70 (1H, s, CHarom), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 7.91 (1H, s, CHarom), 7.67 (1H, d, CHarom), 7.54-7.58 (2H, m, CHarom), 7.33-7.34 (2H, m, CHarom), 7.26 (1H, t, CHarom), 6.94-6.96 (2H, m, CHarom), 3.66-3.68 (6H, m, CH2), 3.14-3.17 (2H, m, CH2).
【０１６７】
工程３：化合物２
５０ｍＬの丸底フラスコ内、窒素下で、１ｍＬのテトラヒドロフラン中、２７ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の３−（２−（（３−（（２−（２−ブロモエトキシ）エチル）チオ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノール、５．０９ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムおよび１．０２７ｍｇ（３．０２μｍｏｌ）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを混合する。この反応混合物を２時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：５０：５０）により精製し、７ｍｇ（３１％）の化合物２が黄色固体として得られる。
【０１６８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 366.44
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.77 (1H, s, NH), 8.53-8.57 (2H, m, CHarom), 8.03 (1H, s, CHarom), 7.64-7.66 (1H, s, CHarom), 7.41-7.47 (2H, m, CHarom), 7.22-7.26 (1H, m, CHarom), 7.16-7.18 (1H, m, CHarom), 7.04-7.08 (2H, d, CHarom), 4.25-4.28 (2H, t, CH2), 3.75-3.77 (2H, t, CH2), 3.69-3.72 (2H, t, CH2), 3.17-3.21 (2H, t, CH2).
【０１６９】
化合物３：
【化１９】
2017532299.tif 000021
工程１：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体５）
【化２０】
2017532299.tif 000022
マイクロ波反応器にて、２ｇ（１３．３２ｍｍｏｌ）の１−（３−メトキシフェニル）エタノンおよび１１．５０ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを混合する。この反応混合物を１０分間２００℃に加熱する。室温に戻した後、残渣を濃縮し、２．２５０ｇ（８２％）の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンが黄色油状物として得られる。
【０１７０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 206.25
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7.69-7.72 (1H, d, CHarom), 7.44-7.46 (2H, m, CHaromおよびCHビニル), 7.28-7.32 (1H, t, CHarom), 6.98-7.01 (1H, dd, CHarom), 5.67-5.70 (1H, d, CHビニル), 3.84(3H, s, CH3), 3.12 (3H, s, CH3), 2.90 (3H, s, CH3).
【０１７１】
工程２：４−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（中間体６）
【化２１】
2017532299.tif 000023
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２．７０ｇ（１３．１５ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンに、５．４９ｇ（１９．７３ｍｍｏｌ）のヘミ硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素、次いで、３．２３ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを加える。この反応混合物を一晩８５℃に加熱する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、この反応物を水の添加により加水分解し、塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、これは下記工程にそのまま使用される。
【０１７２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 233.30
【０１７３】
工程３：４−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（中間体７）
【化２２】
2017532299.tif 000024
３０ｍＬのジクロロメタン中、２．０９１ｇ（９ｍｍｏｌ）の４−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジンに、４．６６ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を０℃で少量ずつ加える。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、この反応物を水の添加により加水分解し、塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．６００ｇ（２５．２％）の４−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンが黄色固体として得られる。
【０１７４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 265.30
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.11-9.12 (1H, d, CHarom), 8.42-8.43 (1H, m, CHarom), 7.88-7.90 (1H, d, CHarom), 7.81-7.82 (1H, t, CHarom), 7.51-7.55 (1H, t, CHarom), 7.21-7.24 (1H, dd, CHarom), 3.87 (3H, s, CH3), 3.50 (3H, s, CH3).
【０１７５】
工程４：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（中間体８）
【化２３】
2017532299.tif 000025
マイクロ波反応器にて、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１５０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン、１４９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メトキシアニリンおよび８３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを混合する。この反応混合物を６０分間１２０℃に加熱する。室温に戻した後、残渣を濃縮し、１６５ｍｇ（４３％）のＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンが黄色固体として得られる。
【０１７６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 387.24
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.86 (1H, s, NH), 8.59-8.60 (1H, d, CHarom), 7.87 (1H, s, CHarom), 7.73-7.87 (2H, m, CHarom), 7.46-7.50 (3H, m, CHarom), 7.35-7.37 (1H, d, CHarom), 7.13-7.16 (1H, d, CHarom), 3.87 (3H, s, CH3), 3.86 (3H, s, CH3).
【０１７７】
工程５：２−ブロモ−５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノール（中間体９）
【化２４】
2017532299.tif 000026
１６０ｍＬのジクロロメタン中、５．６７ｇ（１４．６８ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの溶液に、−７８℃で６．９４ｍＬのトリブロモ−ボランを加える。この反応混合物を４５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に０℃で２０ｍＬのメタノールを加えた後、２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、６．４５ｇ（１００％）の２−ブロモ−５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノールが黄色粉末として得られる。
【０１７８】
LC-MS (EI, m/z): (M+1) 440.10
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.72 (1H, s, NH), 8.53-8.54 (1H, d, CHarom), 7.53-7.60 (3H, m, CHarom), 7.26-7.38 (4H, m, CHarom), 6.94-6.96 (1H, d, CHarom).
【０１７９】
工程６：化合物３
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．９３ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノールの撹拌溶液に、１．４６ｇ（１０．５９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．４９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を７５℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．８５ｇ（９４％）の化合物３がベージュの粉末として得られる。
【０１８０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 429.27
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.97 (1H, s, NH), 8.69 (1H, s, CHarom), 8.59-8.60 (1H, m, CHarom), 8.01 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.43-7.48 (3H, m, CHarom), 7.19-7.21 (1H, d, CHarom), 6.83-6.85 (1H, d, CHarom), 4.24-4.25 (4H, m, CH2), 3.81-3.85 (4H, m, CH2).
【０１８１】
化合物４：
【化２５】
2017532299.tif 000027
５０ｍＬの丸底フラスコにて、アルゴン下、８０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、３０８ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）の（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、１．８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の化合物３および５．８９ｇ（５８ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを混合する。２３ｍＬのテトラヒドロフランおよび３３ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）を室温で加える。この反応混合物を５時間８５℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を０℃で水をゆっくり添加することにより加水分解し、この媒体を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、６９２ｍｇ（３７％）の化合物４が黄色固体として得られる。
【０１８２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 448.53
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.63(1H, s, NH), 8.52-8.54 (1H, m, CHarom), 8.47 (1H, m, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.44-7.46 (1H, m, CHarom), 7.35-7.36 (1H, d, CHarom), 7.10-7.20 (1H, d, CHarom), 6.51-6.87 (2H, m, CHarom), 4.21-4.27 (4H, m, CH2), 3.84 (4H, m, CH2), 3.67 (4H, m, CH2), 2.46 (4H, m, CH2), 2.22 (3H, m, CH3).
【０１８３】
化合物５：
【化２６】
2017532299.tif 000028
化合物５は、１５０ｍｇの化合物３および１０７ｍｇのアミンＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、８．２ｍｇ（５％）の化合物５が得られた。
【０１８４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 450.54
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s, NH), 8.52-8.53 (1H, d, CHarom), 8.44 (1H, s, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.44-7.47 (1H, m, CHarom), 7.34-7.35 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.78-6.87 (2H, m, CHarom), 4.19-4.26 (4H, m, CH2), 3.79-3.87 (4H, m, CH2), 3.03-3.07 (2H, m, CH2), 2.69 (3H, s, CH2), 2.34-2.38 (2H, m, CH2), 2.19 (6H, s, CH2).
【０１８５】
化合物６：
【化２７】
2017532299.tif 000029
化合物６は、１５０ｍｇの化合物３および１９３ｍｇのアミン１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、４５ｍｇ（２３％）の化合物６が得られた。
【０１８６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 431.66
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.62 (1H, s, NH), 8.52-8.53 (1H, d, CHarom), 8.46 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, m, CHarom), 7.34-7.35 (1H, d, CHarom), 7.17-7.19 (1H, d, CHarom), 6.84 (2H, m, CHarom), 4.20-4.26 (4H, m, CH2), 3.81-3.84 (4H, m, CH2), 2.93 (4H, m, CH2), 2.77-2.80 (2H, m, CH2), 2.60 (4H, m, CH2), 2.13 (4H, m, CH2), 1.73-1.86 (4H, m, CH2), 1.40-1.43 (2H, m, CH2).
【０１８７】
化合物７：
【化２８】
2017532299.tif 000030
化合物７は、１５０ｍｇの化合物３および９２ｍｇのアミンモルホリンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２５ｍｇ（１６％）の化合物７が得られた。
【０１８８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 435.48
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.97 (1H, s, NH), 8.48-8.54 (2H, m, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.45 (1H, t, CHarom), 7.35-7.36 (1H, d, CHarom), 7.17-7.19 (1H, d, CHarom), 6.84 (2H, m, CHarom), 4.25 (4H, m, CH2), 3.84 (4H, m, CH2), 3.72-3.80 (4H, m, CH2), 2.93 (4H, m, CH2).
【０１８９】
化合物８：
【化２９】
2017532299.tif 000031
マイクロ波反応器にて、１５０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の化合物３、６６．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のヨウ化第１銅および０．４ｍＬの（ヒドロキシエチル）ピロリジン（５．１３ｍｍｏｌ）を混合する。この反応混合物を３０分間２００℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、２４ｍｇ（１５％）の化合物８が黄色固体として得られる。
【０１９０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 463.54
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.64 (1H, s, NH), 8.52-8.54 (1H, d, CHarom), 8.49 (1H, s, CHarom), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, m, CHarom), 7.35-7.36 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, d, CHarom), 6.94-6.97 (1H, m, CHarom), 6.82-6.84 (1H, m, CHarom), 4.20-4.27 (4H, m, CH2), 4.03-4.04 (2H, m, CH2), 3.80 (4H, m, CH2), 2.68 (2H, s, CH2), 2.50 (4H, m, CH2), 1.68 (4H, s, CH2).
【０１９１】
化合物９：
【化３０】
2017532299.tif 000032
化合物９は、２００ｍｇの化合物３および２９４ｍｇのアミン４，４−ジフルオロピペリジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２６ｍｇ（１２％）の化合物９が得られた。
【０１９２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 469.50
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.68 (1H, s, NH), 8.53-8.55 (1H, d, CHarom), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.64-7.66 (1H, d, CHarom), 7.44-7.48 (1H, m, CHarom), 7.36-7.38 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.91-6.93 (1H, m, CHarom), 6.81-6.83 (1H, m, CHarom), 4.24-4.25 (4H, m, CH2), 3.80-3.88 (4H, m, CH2), 3.06 (4H, m, CH2), 2.10 (4H, m, CH2), 2.50 (4H, m, CH2).
【０１９３】
化合物１０：
【化３１】
2017532299.tif 000033
化合物１０は、４００ｍｇの化合物３および５６１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸アミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、９０ｍｇ（１８％）の化合物１０が得られた。
【０１９４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 548.64
【０１９５】
化合物１１：
【化３２】
2017532299.tif 000034
９０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の化合物１０に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１０ｍＬを滴下する。この溶液を２０℃で８時間撹拌する。蒸発乾固の後、生じた固体をエーテル中で摩砕し、次いで、イソプロパノール中で再結晶化させ、８０ｍｇ（９２％）の化合物１１が黄色粉末として得られる。
【０１９６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 448.53
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.71 (1H, s, NH), 8.88 (1H, s, CHarom), 8.53-8.55 (1H, d, CHarom), 8.49 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.63-7.66 (1H, d, CHarom), 7.44-7.48 (1H, t, CHarom), 7.37-7.38 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, dd, CHarom), 6.78-6.80 (1H, d, CHarom), 4.25 (4H, m, CH2), 3.25-3.26 (6H, m, CH2), 3.06 (4H, m, CH2), 2.50 (4H, m, CH2).
【０１９７】
化合物１２：
【化３３】
2017532299.tif 000035
化合物１２は、６００ｍｇの化合物３および２．０８ｇのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸アミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、３１２ｍｇ（４２％）の化合物１２が得られた。
【０１９８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 534.62
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.65 (1H, s, NH), 8.48-8.53 (2H, m, CHarom), 8.10-8.11 (1H, d, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.35-7.36 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.82-6.84 (2H, m, CHarom), 4.21-4.26 (4H, m, CH2), 3.80-3.86 (4H, m, CH2), 3.44 (4H, m, CH2), 2.28 (4H, m, CH2), 1.42 (9H, s, CH3).
【０１９９】
化合物１３：
【化３４】
2017532299.tif 000036
３１２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の化合物１２に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）３ｍＬを滴下する。この溶液を４５℃で１時間撹拌する。蒸発乾固の後、生じた固体をエーテル中で摩砕し、次いで、イソプロパノール中で再結晶化させ、２９６ｍｇ（９５％）の化合物１３が黄色粉末として得られる。
【０２００】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 434.21
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.98 (1H, s, NH), 9.45 (1H, s, NH), 8.57-8.58 (1H, d, CHarom), 8.51-8.52 (1H, m, CHarom), 8.09 (1H, t, CHarom), 7.66-7.68 (1H, d, CHarom), 7.43-7.48 (2H, m, CHarom), 7.19-7.21 (1H, dd, CHarom), 7.11-7.12 (1H, d, CHarom), 6.85-6.88 (1H, d, CHarom), 4.24-4.27 (4H, m, CH2), 3.88-3.91 (2H, m, CH2), 3.78-3.81 (2H, m, CH2), 3.31 (8H, m, CH2).
【０２０１】
化合物１４：
【化３５】
2017532299.tif 000037
化合物１４は、４００ｍｇの化合物３および１５９ｍｇのアミン４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、５８ｍｇ（１２％）の化合物１４が得られた。
【０２０２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 518.61
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.45-8.46 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.33-7.35 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.81-6.83 (2H, m, CHarom), 4.21-4.26 (4H, m, CH2), 3.79-3.85 (4H, m, CH2), 3.85 (4H, m, CH2), 3.33 (8H, m, CH2), 2.17-2.24 (1H, t, CH2), 1.83-1.86 (2H, d, CH2), 1.47-1.56 (2H, d, CH2).
【０２０３】
化合物１５：
【化３６】
2017532299.tif 000038
化合物１５は、４００ｍｇの化合物３および１０９ｍｇのアミンＮ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、５３ｍｇ（１２％）の化合物１５が得られた。
【０２０４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 464.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.58 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.43 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.33-7.34 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, d, CHarom), 6.78-6.86 (2H, m, CHarom), 4.18-4.25 (4H, m, CH2), 3.80-3.86 (4H, m, CH2), 2.93-2.96 (2H, m, CH2), 2.21-2.22 (2H, t, CH2), 2.09 (9H, s, CH3), 1.55-1.58 (2H, m, CH3).
【０２０５】
化合物１６：
【化３７】
2017532299.tif 000039
化合物１６は、４００ｍｇの化合物３および１６０ｍｇのアミン４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル］−ピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、９０ｍｇ（１９％）の化合物１６が得られた。
【０２０６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 519.65
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.61 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.46-8.47 (1H, d, CHarom), 8.09-8.10 (1H, t, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.33-7.35 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, dd, CHarom), 6.82-6.85 (2H, m, CHarom), 4.20-4.26 (4H, m, CH2), 3.79-3.83 (4H, m, CH2), 2.29 (4H, m, CH2), 2.30-2.33 (2H, t, CH2), 2.49 (4H, m, CH2), 2.19-2.23 (2H, d, CH2), 2.11 (6H, s, CH3), 1.54-1.60 (2H, m, CH2).
【０２０７】
化合物１７：
【化３８】
2017532299.tif 000040
化合物１７は、４００ｍｇの化合物３および１２２ｍｇのアミンＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−メチル−エタン−１，２−ジアミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、５３ｍｇ（１２％）の化合物１７が得られた。
【０２０８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 478.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.66 (1H, s, NH), 8.53-8.54 (1H, d, CHarom), 8.46-8.47 (1H, d, CHarom), 8.09-8.10 (1H, t, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.35-7.36 (1H, d, CHarom), 7.17-7.20 (1H, dd, CHarom), 6.96-6.98 (1H, m, CHarom), 6.80-6.82 (1H, dd, CHarom), 4.16-4.25 (4H, m, CH2), 3.87-3.90 (2H, t, CH2), 3.79-3.81 (2H, m, CH2), 3.13-3.32 (8H, t, CH2), 2.27 (3H, s, CH3), 1.11-1.20 (6H, m, CH3).
【０２０９】
化合物１８：
【化３９】
2017532299.tif 000041
化合物１８は、４００ｍｇの化合物３および１７１ｍｇのアミン１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、６３ｍｇ（１２％）の化合物１８が得られた。
【０２１０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 531.30
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s, NH), 8.51-8.53 (1H, d, CHarom), 8.45 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.47 (1H, t, CHarom), 7.33-7.34 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.85 (2H, m, CHarom), 4.20-4.25 (4H, m, CH2), 3.80-3.84 (4H, m, CH2), 3.32-3.37 (4H, m, CH2), 2.20-2.32 (8H, t, CH2), 2.20-2.27 (1H, t, CH2), 2.12 (3H, s, CH3), 1.81-1.83 (2H, m, CH2), 1.51-1.53 (2H, m, CH2).
【０２１１】
化合物１９：
【化４０】
2017532299.tif 000042
化合物１９は、４００ｍｇの化合物３および１０７ｍｇのアミンＮ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−ジアミンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２８ｍｇ（６％）の化合物１９が得られた。
【０２１２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 462.24
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.51 (1H, s, NH), 8.49-8.50 (1H, d, CHarom), 8.41 (1H, s, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.61-7.63 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.30-7.31 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, d, CHarom), 6.68-6.78 (1H, m, CHarom), 6.65-6.67 (1H, m, CHarom), 4.09-4.24 (4H, m, CH2), 3.79-3.85 (4H, m, CH2), 3.19-3.21 (2H, m, CH2), 3.11-3.15 (1H, t, CH2), 2.22 (6H, s, CH3), 1.99-2.07 (2H, m, CH2), 1.68-1.77 (2H, m, CH2).
【０２１３】
化合物２０：
【化４１】
2017532299.tif 000043
化合物２０は、２００ｍｇの化合物３および３７４ｍｇのメチル（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸アミンｔｅｒｔ−ブチルで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、６０ｍｇ（２２％）の化合物２０が得られた。
【０２１４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 548.64
【０２１５】
化合物２１：
【化４２】
2017532299.tif 000044
２ｍＬのジクロロメタン中、６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物２０に、２５μＬ（０．３２９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を０℃で少量ずつ加える。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、この反応物を水の添加により加水分解し、塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、２４ｍｇ（４８％）の化合物２１が黄色固体として得られる。
【０２１６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 448.53
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.51 (1H, s, NH), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.41-8.42 (1H, d, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.30-7.31 (1H, d, CHarom), 7.17-7.19 (1H, d, CHarom), 6.77-6.79 (1H, m, CHarom), 6.63-6.66 (1H, m, CHarom), 4.25-4.27 (2H, m, CH2), 4.13-4.14 (2H, m, CH2), 3.79-3.86 (4H, m, CH2), 3.20 (2H, m, CH2), 3.10-3.21 (3H, m, NHおよびCH2), 3.01-3.03 (1H, m, CH), 2.31 (3H, s, CH3), 2.01-2.05 (1H, m, CH), 1.64-1.68 (1H, m, CH).
【０２１７】
化合物２２：
【化４３】
2017532299.tif 000045
３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物１３および４１ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オンの溶液に、６８μＬの酢酸（１．１８ｍｍｏｌ）を、および数回に分けて２０１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次に、この溶媒を濃縮し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９５：４：１）により精製し、２４ｍｇ（２１％）の化合物２２が黄色固体として得られる。
【０２１８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 476.58
1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCl3): 8.58-8.60 (1H, d, CHarom), 8.42-8.43 (1H, d, CHarom), 8.23-8.24 (1H, t, CHarom), 8.44-8.46 (1H, d, CHarom), 7.36-7.39 (1H, t, CHarom), 7.20 (1H, s, NH), 7.12-7.14 (1H, d, CHarom), 7.05-7.07 (1H, dd, CHarom), 6.88-6.90 (1H, d, CHarom), 6.51-6.54 (1H, dt, CHarom), 4.39-4.42 (2H, t, CH2), 4.29-4.31 (2H, m, CH2), 3.96-4.00 (2H, m, CH2), 3.89-3.91 (2H, m, CH2), 2.62-3.22 (8H, m, CH2), 2.49-2.58 (1H, m, CH), 1.17 (6H, s, CH3).
【０２１９】
化合物２３：
【化４４】
2017532299.tif 000046
１０ｍＬのバイアルにて、０．３ｍＬのジメチルホルムアミド中、１０７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の化合物３、２７ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４．７９ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、４８μＬ（０．４５０ｍｍｏｌ）のジメチルアミノ−２−プロピンおよび２４４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを室温で混合する。この反応混合物に８１ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１５時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９５：４：１）により精製し、９ｍｇ（９％）の化合物２３が黄色固体として得られる。
【０２２０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 431.50
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10.00 (1H, s, NH), 8.63-8.64 (1H, d, CHarom), 8.59-8.60 (1H, d, CHarom), 8.11 (1H, m, CHarom), 7.64-7.65 (1H, d, CHarom), 7.44-7.48 (2H, m, CHarom), 7.23-7.25 (1H, d, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.83-6.85 (1H, dd, CHarom), 4.23-4.28 (4H, m, CH2), 3.80-3.86 (4H, m, CH2), 3.42 (2H, m, CH2), 2.24 (6H, s, CH3).
【０２２１】
化合物２４：
【化４５】
2017532299.tif 000047
丸底フラスコに、アルゴン下、１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中、４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の化合物２３を導入する。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気する。９．８ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のＰｄ−Ｃを加える。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気した後、水素の丸底フラスコ中に入れる。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、シリカで濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いで、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、５．１ｍｇ（１２％）の化合物２４が黄色固体として得られる。
【０２２２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 435.53
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.70 (1H, s, NH), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 8.47-8.48 (1H, d, CHarom), 8.12 (1H, s, CHarom), 7.63-7.64 (1H, d, CHarom), 7.44-7.48 (1H, t, CHarom), 7.37-7.38 (1H, d, CHarom), 7.17-7.20 (1H, d, CHarom), 7.00-7.03 (1H, dd, CHarom), 6.76-6.78 (1H, dd, CHarom), 4.10-4.24 (4H, m, CH2), 3.79-3.87 (4H, m, CH2), 2.18-2.21 (2H, m, CH2), 2.45 (2H, m, CH2), 2.11 (6H, s, CH3), 1.60-1.64 (2H, m, CH2).
【０２２３】
化合物２５：
【化４６】
2017532299.tif 000048
２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物１１の溶液に、３７．５μＬ（０．２６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。１０分間撹拌した後、２９．３μＬ（０．４０３ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド水溶液および３８．５μＬ（０．６７２ｍｍｏｌ）の酢酸を加え、次いで、１１４ｍｇ（０．５３８ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌する。その後、溶媒を濃縮し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール：９０：１０）により精製し、２９ｍｇ（４３％）の化合物２５が黄色固体として得られる。
【０２２４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 462.56
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.57 (1H, s, NH), 8.50-8.81 (1H, s, CHarom), 8.42-8.43 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, dd, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, dd, CHarom), 7.32-7.35 (1H, d, CHarom), 7.16-7.17 (1H, dd, CHarom), 6.74-6.83 (2H, d, CHarom), 4.17-4.25 (4H, m, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.16-3.21 (4H, m, CH2), 2.55-2.67 (4H, m, CH2), 2.28 (3H, m, CH3), 1.83-1.90 (2H, m, CH2).
【０２２５】
化合物２６：
【化４７】
2017532299.tif 000049
３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、１２０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物１３の溶液に、６１μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。１０分間撹拌した後、５３μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルバルデヒドおよび１３６μＬ（２．３７ｍｍｏｌ）の酢酸、次いで、２０１ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌する。その後、溶媒を濃縮し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９０：８：２）により精製し、２８ｍｇ（２４％）の化合物２６が黄色固体として得られる。
【０２２６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 488.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.62 (1H, d, CHarom), 8.51-8.53 (1H, d, CHarom), 8.46-8.47 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, t, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.34-7.35 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, dd, CHarom), 6.80-6.86 (2H, m, CHarom), 4.20-4.26 (4H, m, CH2), 3.78-3.86 (4H, m, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2.56 (4H, m, CH2), 2.22 (2H, m, CH), 0.85 (1H, s, CH), 0.47 (2H, m, CH2), 0.09 (2H, s, CH2).
【０２２７】
化合物２７：
【化４８】
2017532299.tif 000050
化合物２７は、４００ｍｇの化合物３および５７７ｍｇのアミン４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、６３ｍｇ（１３％）の化合物２７が得られる。
【０２２８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 502.62
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.61 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.45-8.46 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.33-7.35 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.85 (2H, m, CHarom), 4.21-4.26 (4H, m, CH2), 3.79-3.84 (4H, m, CH2), 3.27-3.32 (4H, m, CH2), 2.25-2.58 (5H, m, CHおよびCH2), 1.89-1.94 (2H, m, CH2), 1.68 (4H, m, CH2), 1.46-1.57 (2H, m, CH2).
【０２２９】
化合物２８：
【化４９】
2017532299.tif 000051
化合物２８は、４００ｍｇの化合物３および６３７ｍｇのアミン１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１０８ｍｇ（２２％）の化合物２８が得られる。
【０２３０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 518.62
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.62 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.45-8.46 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.42-7.46 (1H, t, CHarom), 7.34-7.35 (1H, d, CHarom), 7.16-7.18 (1H, dd, CHarom), 6.80-6.85 (2H, m, CHarom), 4.20-4.26 (4H, m, CH2), 3.90-3.97 (1H, m, CH), 3.78-3.84 (4H, m, CH2), 3.71-3.77 (1H, m, CH), 3.58-3.62 (1H, m, CH), 2.92 (4H, m, CH2), 2.47-2.67 (4H, m, CH2), 2.38-2.42 (2H, m, CH2), 1.89-1.97 (1H, m, CH), 1.73-1.83 (2H, m, CH2), 1.44-1.53 (1H, m, CH).
【０２３１】
化合物２９：
【化５０】
2017532299.tif 000052
工程１：中間体１０
【化５１】
2017532299.tif 000053
５０ｍＬの無水ＴＨＦ中、１．１２ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンに、１ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェニルボロン酸を加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、８ｍＬの水に溶かした１．７４ｇ（１６．４５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、次いで、０．３８ｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を室温で加える。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：０〜１０％、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル：９５：５）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇ（７７％）の中間体１０が白色固体として得られる。
【０２３２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 235.68
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8.72 (1H, s, CHarom), 7.44-7.48 (1H, d, CHarom), 7.21-7.23 (1H, d, CHarom), 7.18 (1H, m, CHarom), 7.10-7.13 (1H, dd, CHarom), 3.83 (3H, s, CH3), 3.33 (3H, s, CH3).
【０２３３】
工程２：中間体１１
【化５２】
2017532299.tif 000054
０．６ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の中間体１０および０．５２ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メトキシアニリンを含んでなる１５ｍＬのｎ−ブタノールの溶液に、０．５ｍＬの塩酸溶液（５Ｎ）を加える。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温に戻した後、生じた固体を濾過し、ｎ−ブタノールですすぎ、０．７９ｇ（７８％）の中間体  １１が黄色粉末として得られる。
【０２３４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 401.26
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.76 (1H, s, NH), 8.46 (1H, d, CHarom), 7.92 (1H, s, CHarom), 7.38-7.46 (2H, m, CHarom), 7.24-7.28 (3H, m, CHarom), 7.06-7.08 (1H, d, CHarom), 3.81 (3H, s, CH3), 3.87 (3H, s, CH3), 2.24 (3H, s, CH3).
【０２３５】
工程３：中間体１２
【化５３】
2017532299.tif 000055
７ｍＬのジクロロメタン中、０．２５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の中間体１１の溶液に、−７８℃で０．３ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ）のトリブロモ−ボランを加える。次に、この反応混合物を４５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に２０ｍＬのメタノールを０℃で加え、次いで、これを２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、０．２７ｇ（９９％）の中間体１２が黄色粉末として得られる。
【０２３６】
LC-MS (EI m/z): (M+H+): 372.02 + 374.02
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.62 (1H, s, NH), 8.40 (1H, s, CHarom), 7.49-7.50 (1H, m, CHarom), 7.28-7.32 (2H, m, CHarom), 7.18-7.21 (1H, m, CHarom), 7.03-7.08 (2H, m, CHarom), 6.86-6.89 (1H, d, CHarom), 2.20 (3H, s, CH3).
【０２３７】
１９ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．２５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の中間体１２の撹拌溶液に、０．４６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．１５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を７５℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．２５ｇ（６４％）の化合物２９がベージュの粉末として得られる。
【０２３８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 443.30
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.84 (1H, s, NH), 8.70 (1H, s, CHarom), 8.47 (1H, s, CHarom), 7.59 (1H, s, CHarom), 7.37-7.43 (2H, m, CHarom), 7.29-7.32 (1H, m, CHarom), 7.18-7.20 (1H, d, CHarom), 6.77-6.79 (1H, d, CHarom), 4.30 (2H, m, CH2), 4.09-4.11 (2H, m, CH2), 3.77-3.85 (4H, m, CH2), 2.30 (3H, s, CH3).
【０２３９】
化合物３０：
【化５４】
2017532299.tif 000056
化合物３０は、１２４ｍｇの化合物３および３９３ｍｇのアミン１−メチルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２９ｍｇ（２２％）の化合物３０が得られる。
【０２４０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 462.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.46 (1H, s, NH), 8.46-8.47 (1H, d, CHarom), 8.39 (1H, s, CHarom), 7.59 (1H, s, CHarom), 7.38-7.42 (1H, t, CHarom), 7.28-7.30 (1H, d, CHarom), 7.14-7.17 (1H, dd, CHarom), 6.73-6.80 (2H, m, CHarom), 4.29-4.31 (2H, m, CH2), 4.07-4.10 (2H, m, CH2), 3.80-3.82 (4H, m, CH2), 2.89 (4H, m, CH2), 2.42 (4H, m, CH2), 2.29 (3H, m, CH3), 2.19 (3H, m, CH3).
【０２４１】
化合物３１：
【化５５】
2017532299.tif 000057
化合物３１は、４００ｍｇの化合物３および５３６ｍｇのアミン１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、３３ｍｇ（７％）の化合物３１が得られる。
【０２４２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 491.55
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.63 (1H, s, NH), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.45-8.46 (1H, d, CHarom), 8.10 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.34-7.35 (1H, d, CHarom), 7.17-7.19 (1H, dd, CHarom), 6.79-6.88 (2H, m, CHarom), 4.22-4.27 (4H, m, CH2), 3.90 (4H, s, CH2), 3.79-3.85 (4H, m, CH2), 2.98 (4H, m, CH2), 1.73-1.76 (4H, m, CH2).
【０２４３】
化合物３２：
【化５６】
2017532299.tif 000058
マイクロ波反応器にて、１０ｍＬの２：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物に溶かした９５ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）のピリジン−４−イルボロン酸を混合し、７２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、６４ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３、２９７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および３００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の化合物３を順次加える。この反応混合物を２０分間１５０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、９６ｍｇ（３２％）の化合物３２が黄色固体として得られる。
【０２４４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 427.47
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10.04 (1H, s, NH), 8.71-8.22 (1H, d, CHarom), 8.60-8.62 (1H, d, CHarom), 8.50-8.54 (2H, d, CHarom), 8.14 (1H, m, CHarom), 7.64-7.66 (1H, d, CHarom), 7.55-7.57 (2H, d, CHarom), 7.45-7.49 (2H, m, CHarom), 7.37-7.39 (1H, d, CHarom), 7.18-7.21 (1H, dd, CHarom), 6.98-7.01 (1H, dd, CHarom), 4.22-4.26 (4H, m, CH2), 3.78-3.84 (4H, m, CH2).
【０２４５】
化合物３３：
【化５７】
2017532299.tif 000059
化合物３３は、化合物３およびアミン１−シクロプロピルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造された。
【０２４６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 474.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCl3): 8.57-8.58 (1H, d, CHarom), 8.41-8.43 (1H, d, CHarom), 8.24 (1H, m, CHarom), 7.44-7.46 (1H, d, CHarom), 7.36-7.39 (1H, t, CHarom), 7.19 (1H, s, NH), 7.12-7.14 (1H, d, CHarom), 7.05-7.08 (1H, dd, CHarom), 6.85-6.88 (1H, m, CHarom), 6.51-6.55 (1H, d, CHarom), 4.40-4.43 (2H, t, CH2), 4.30-4.32 (2H, t, CH2), 3.97-4.00 (2H, t, CH2), 3.90-3.92 (2H, t, CH2), 3.04 (4H, m, CH2), 2.81 (4H, m, CH2), 1.61 (1H, m, CH), 0.47 (4H, m, CH2).
【０２４７】
化合物３４：
【化５８】
2017532299.tif 000060
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、４００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の化合物３に、−７８℃で、ヘキサン中ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ）１．１２ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、この溶液にＣＯ２を３時間バブリングさせる。室温に戻した後、この反応物を、０℃で水をゆっくり添加することにより加水分解し、次いで、メタノール／酢酸の混合物を加える。溶媒を蒸発させ、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、３６７ｍｇ（１００％）の化合物３４がベージュの粉末として得られる。
【０２４８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 394.39
【０２４９】
化合物３５：
【化５９】
2017532299.tif 000061
マイクロ波反応器に３６７ｍｇ（０．９３３ｍｍｏｌ）の化合物３４、８１５μＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４．６６ｍｍｏｌ）、３３３μＬ（１．１１９ｍｍｏｌ）のＴ３Ｐ（登録商標）および１１２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを順次加える。この反応混合物を１２０分間１２０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を水の添加により加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９４：４：２）により精製し、３８ｍｇ（９％）の化合物３５が黄色固体として得られる。
【０２５０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 476.57
1H NMR: dH ppm (400 MHz, CDCl3): 8.71-8.72 (1H, d, CHarom), 8.47-8.48 (1H, d, CHarom), 8.22 (1H, m, CHarom), 7.45-7.47 (1H, d, CHarom), 7.37-7.41 (1H, t, CHarom), 7.33 (1H, s, NH), 7.18-7.21 (2H, m, CHarom), 7.06-7.09 (1H, dd, CHarom), 6.54-6.57 (1H, dd, CHarom), 4.25-4.38 (4H, m, CH2), 3.89 (6H, m, CH2), 3.39 (2H, m, CH2), 2.35-2.52 (4H, t, CH2), 2.33 (3H, s, CH3).
【０２５１】
化合物３６：
【化６０】
2017532299.tif 000062
７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物３１にイソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）１ｍＬを滴下する。この溶液を１００℃で１２時間撹拌する。生じた固体を塩基性媒体中に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３８ｍｇ（５７％）の化合物３６が黄色固体として得られる。
【０２５２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 447.50
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO) 9.67 (1H, s, NH), 8.52-8.54 (1H, d, CHarom), 8.51-8.52 (1H, d, CHarom), 8.11 (1H, s, CHarom), 7.63-7.65 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.35-7.37 (1H, d, CHarom), 7.17-7.20 (1H, dd, CHarom), 6.91-6.93 (1H, d, CHarom), 6.80-6.83 (1H, dd, CHarom), 4.24-4.29 (4H, m, CH2), 3.86-3.89 (2H, t, CH2), 3.80-3.82 (2H, m, CH2), 3.23-3.26 (4H, t, CH2), 2.45 (4H, m, CH2).
【０２５３】
化合物３７：
【化６１】
2017532299.tif 000063
５０ｍＬの丸底フラスコにて、室温で１０ｍＬのジメチルホルムアミド中、１ｇ（２．３３５ｍｍｏｌ）の化合物３、０．２５６ｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、０．０４５ｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）クロリド、０．６５２ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のプロ−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２．２８ｇ（７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。この反応混合物に０．９０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを加える。反応混合物を１５時間８０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／シクロヘキサン：４０：６０）により精製し、１４４ｍｇ（１２％）の化合物３７が黄色固体として得られる。
【０２５４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 503.56
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 10.02 (1H, s, NH), 8.58-8.62 (2H, m, CHarom), 8.09 (1H, s, CHarom), 7.64-7.66 (1H, d, CHarom), 7.44-7.48 (2H, m, CHarom), 7.33 (1H, m, CHarom), 7.17-7.24 (2H, m, CHarom), 6.83-6.86 (1H, m, CHarom), 4.25-4.27 (4H, m, CH2), 3.96-3.97 (2H, m, CH2), 3.80-3.86 (4H, m, CH2), 1.40 (9H, s, CH3).
【０２５５】
化合物３８：
【化６２】
2017532299.tif 000064
丸底フラスコに、アルゴン下、１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）混合物中、１４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の化合物３７を導入する。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気する。３０．５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）のＰｄ−Ｃを加える。この混合物をアルゴン下、真空下で脱気した後、水素の丸底フラスコに入れる。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、シリカで濾過し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させ、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、１３２ｍｇ（９１％）の化合物３８が黄色固体として得られる。
【０２５６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 507.59
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.70 (1H, s, NH), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 8.45-8.47 (1H, d, CHarom), 8.12 (1H, s, CHarom), 7.62-7.64 (1H, d, CHarom), 7.43-7.47 (1H, t, CHarom), 7.36-7.38 (1H, d, CHarom), 7.17-7.18 (1H, dd, CHarom), 7.00-7.02 (1H, dd, CHarom), 6.76-6.80 (2H, m, CHarom), 4.17-4.25 (4H, m, CH2), 3.79-3.89 (4H, m, CH2), 2.89-2.93 (2H, m, CH2), 2.40 (2H, m, CH2), 1.56-1.67 (2H, m, CH2), 1.38 (9H, s, CH3).
【０２５７】
化合物３９：
【化６３】
2017532299.tif 000065
１３２ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）の化合物３８に、イソプロパノール中塩酸溶液（５Ｎ）２ｍＬを滴下する。この溶液を４０℃で２時間４５分撹拌する。蒸発乾固させる。生じた固体をエーテル中で摩砕した後、イソプロパノール中で再結晶化させ、１００ｍｇ（８７％）の化合物３９が黄色粉末として得られる。
【０２５８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 407.20
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.78 (1H, s, NH), 8.56-8.57 (1H, d, CHarom), 8.50-8.51 (1H, d, CHarom), 8.12 (1H, m, CHarom), 7.64-7.66 (1H, d, CHarom), 7.45-7.49 (1H, t, CHarom), 7.39-7.41 (1H, d, CHarom), 7.18-7.21 (1H, dd, CHarom), 7.04-7.06 (1H, d, CHarom), 6.79-6.81 (1H, dd, CHarom), 4.21-4.25 (4H, m, CH2), 3.88-3.91 (2H, t, CH2), 3.80-3.82 (2H, m, CH2), 2.73-2.79 (2H, m, CH2), 2.54-2.58 (2H, t, CH2), 1.76-1.84 (2H, m, CH2).
【０２５９】
化合物４０：
【化６４】
2017532299.tif 000066
化合物４０は、１１５ｍｇの化合物３および１７７ｍｇのアミン（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン）で出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、２１ｍｇ（１５％）の化合物４０が得られた。
【０２６０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 532.64
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.46 (1H, s, NH), 8.46-8.47 (1H, d, CHarom), 8.40 (1H, s, CHarom), 7.59 (1H, s, CHarom), 7.39-7.43 (1H, t, CHarom), 7.28-7.30 (1H, d, CHarom), 7.15-7.17 (1H, dd, CHarom), 6.74-6.81 (2H, m, CHarom), 4.29-4.31 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (2H, m, CH2), 3.90-3.97 (1H, m, CH), 3.78-3.82 (4H, m, CH2), 3.70-3.76 (1H, m, CH), 3.57-3.62 (1H, m, CH), 2.89 (4H, m, CH2), 2.49-2.68 (5H, m, CH2), 2.38-2.41 (1H, m, CH), 2.29 (3H, m, CH3), 1.88-1.96 (1H, m, CH), 1.73-1.83 (2H, m, CH2), 1.43-1.52 (1H, m, CH).
【０２６１】
化合物４１：
【化６５】
2017532299.tif 000067
工程１：中間体１３
【化６６】
2017532299.tif 000068
５０ｍＬの丸底フラスコに、２５ｍＬのジオキサン中、１ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，３−ジフルオロアニソールに導入した後、１．７０８ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）二ホウ素、１．３２０ｇ（１３．４５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．１８３ｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体を加える。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温に戻した後、この反応物を、水をゆっくり加えることにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５：５）により精製し、１９７ｍｇ（１５％）の中間体１３が黄色固体として得られる。
【０２６２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 271.08
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 7.13-7.17 (2H, m, CHarom), 3.90 (3H, m, CH3), 1.30 (12H, m, CH3).
【０２６３】
工程２：中間体１４
【化６７】
2017532299.tif 000069
マイクロ波反応器にて、１１４ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジン、１９７ｍｇ（０．７２９ｍｍｏｌ）の中間体１３、４２．１ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および６ｍＬのテトラヒドロフランを混合する。この反応混合物を３０分間１５０℃に加熱する。室温に戻した後、この反応物を、水の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：７０：３０）により精製し、１１２ｍｇ（６０％）の中間体１４が白色固体として得られる。
【０２６４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 257.63
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8.88-8.90 (1H, d, CHarom), 8.27-8.28 (1H, d, CHarom), 7.85-7.90 (1H, m, CHarom), 7.79-7.81 (1H, m, CHarom), 4.02 (3H, m, CH3).
【０２６５】
工程３：中間体１５
【化６８】
2017532299.tif 000070
２８ｍＬのｎ−ブタノール中、１．２５ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）の中間体１４および０．９８４ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メトキシアニリンの溶液に、０．９７ｍＬの塩酸溶液（５Ｎ）を加える。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温に戻した後、生じた固体を濾過し、次いで、ｎ−ブタノールですすぎ、１．４ｇ（６８％）の中間体１５が黄色粉末として得られる。
【０２６６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 423.22
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.90 (1H, s, NH), 8.92-8.94 (1H, d, CHarom), 7.82-7.87 (1H, m, CHarom), 7.78-7.80 (1H, d, CHarom), 7.74-7.75 (1H, d, CHarom), 7.57-7.58 (1H, d, CHarom), 7.47-48 (1H, d, CHarom), 7.38-7.41 (1H, dd, CHarom), 4.01 (3H, s, CH3), 3.86 (3H, s, CH3).
【０２６７】
工程４：中間体１６
【化６９】
2017532299.tif 000071
３６ｍＬのジクロロメタン中、１．４ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の中間体１５の溶液に、−７８℃で、１．５６ｍＬ（１６．５８ｍｍｏｌ）のトリブロモ−ボランを加える。次に、この反応混合物を４５℃で４時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に０℃で２０ｍＬのメタノールを加え、次にこれを２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、１．５４ｇ（９８％）の中間体１６が黄色粉末として得られる。
【０２６８】
LC-MS (EI m/z): (M+H+): 395.17 + 397.2
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.75 (1H, s, NH), 8.55-8.56 (1H, d, CHarom), 7.61-7.63 (2H, m, CHarom), 7.49-7.50 (1H, d, CHarom), 7.35-7.37 (2H, m, CHarom), 7.23-7.26 (1H, dd, CHarom).
【０２６９】
工程５：化合物４１
７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．７ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の中間体１６の撹拌溶液に、０．３４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．３２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を７５℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．５３ｇ（７８％）の化合物４１がベージュの粉末として得られる。
【０２７０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 465.26
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.98 (1H, s, NH), 8.60-8.60 (1H, d, CHarom), 8.54 (1H, s, CHarom), 8.05-8.07 (1H, d, CHarom), 7.81-7.85 (1H, m, CHarom), 7.43-7.47 (2H, m, CHarom), 6.83-6.85 (1H, dd, CHarom), 4.41 (2H, m, CH2), 4.23 (2H, m, CH2), 3.81 (4H, m, CH2).
【０２７１】
化合物４２：
【化７０】
2017532299.tif 000072
化合物４２は、２７２ｍｇの化合物４１および１１７ｍｇのアミン１−メチルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１４ｍｇの化合物４２が８％の収率で得られた。
【０２７２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 484.51
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.66 (1H, s, NH), 8.53-8.55 (1H, d, CHarom), 8.34-8.35 (1H, d, CHarom), 8.07-8.09 (1H, d, CHarom), 7.82-7.87 (1H, m, CHarom), 7.39-7.40 (1H, d, CHarom), 6.82-6.87 (2H, m, CHarom), 4.37-4.41 (2H, m, CH2), 4.21-4.23 (2H, m, CH2), 3.75-3.81 (4H, m, CH2), 2.95 (4H, m, CH2), 2.46 (4H, m, CH2), 2.21 (3H, m, CH3).
【０２７３】
化合物４３：
【化７１】
2017532299.tif 000073
工程１：中間体１７
【化７２】
2017532299.tif 000074
１０ｍＬのｎ−ブタノール中、０．４４ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の中間体１０および０．４４６ｇ（１．７９０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−メトキシアニリンの溶液に、０．３５ｍＬの塩酸溶液（５Ｎ）を加える。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温に戻した後、この反応物を、ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：９０：１０）により精製し、４４１ｍｇ（５５％）の中間体１７が白色固体として得られる。
【０２７４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 448.27
【０２７５】
工程２：中間体１８
【化７３】
2017532299.tif 000075
１１ｍＬのジクロロメタン中、４４１ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の中間体１７の溶液に、−７８℃で、０．４７ｍＬ（４．９４ｍｍｏｌ）のトリブロモ−ボランを加える。次に、この反応混合物を４５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に２０ｍＬのメタノールを０℃で加え、これを２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、０．５０ｇ（９９％）の中間体１８が黄色粉末として得られる。
【０２７６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 420.01
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.58 (1H, s, NH), 8.42 (1H, s, CHarom), 7.70 (1H, s, CHarom), 7.29-7.33 (2H, m, CHarom), 7.04-7.09 (2H, m, CHarom), 6.87-6.90 (1H, d, CHarom), 6.69 (1H, d, CHarom), 2.21 (3H, s, CH3).
【０２７７】
工程３：化合物４３
５５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．５４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の中間体１８の撹拌溶液に、０．７５ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、２３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．１３７ｍＬ（１．０９ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．２５ｇ（６４％）の化合物４３がベージュの粉末として得られる。
【０２７８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 490.30
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.74 (1H, s, NH), 8.62 (1H, s, CHarom), 8.47 (1H, s, CHarom), 7.74 (1H, s, CHarom), 7.41-7.42 (2H, m, CHarom), 7.20 (1H, s, CHarom), 7.09-7.14 (1H, m, CHarom), 6.82 (1H, s, CHarom), 4.30-4.33 (2H, t, CH2), 4.00-4.02 (2H, t, CH2), 3.82-3.86 (4H, m, CH2), 2.38 (3H, s, CH3).
【０２７９】
化合物４４：
【化７４】
2017532299.tif 000076
化合物４４は、４９０ｍｇの化合物４３および４０１ｍｇのアミン１−メチルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１５６ｍｇ（３４％）の化合物４４が得られた。
【０２８０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 462.5
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.36 (1H, s, NH), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.07 (1H, s, CHarom), 7.76 (1H, s, CHarom), 7.40-7.41 (1H, d, CHarom), 7.08-7.12 (1H, m, CHarom), 6.41 (1H, s, CHarom), 6.10 (1H, s, CHarom), 4.30-4.32 (2H, t, CH2), 3.99-4.00 (2H, t, CH2), 3.81-3.86 (4H, m, CH2), 3.79 (4H, m, CH2), 2.44 (4H, m, CH2), 2.36 (3H, m, CH3), 2.22 (3H, m, CH3).
【０２８１】
化合物４５：
【化７５】
2017532299.tif 000077
工程１：２−クロロ−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン（中間体１９）
【化７６】
2017532299.tif 000078
５５０ｍＬの無水ＴＨＦ中、１１．３２ｇ（７６ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジンに、１１ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェニル−ボロン酸を加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、８０ｍＬの水に溶かした１９．１ｇの炭酸ナトリウム、次いで、４．１８ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を室温で加える。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル：０〜１０％、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル：１０％）を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５．２３ｇ（９５％）の２−クロロ−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジンが白色固体として得られる。
【０２８２】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 221.65
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 8.82-8.84 (1H, d, CHarom), 8.17-8.19 (1H, d, CHarom), 7.77-7.79 (1H, d, CHarom), 7.70-7.71 (1H, d, CHarom), 7.47-7.51 (1H, d, CHarom), 7.17-7.20 (1H, t, CHarom), 3.86 (3H, s, CH3).
【０２８３】
工程２：中間体２０
【化７７】
2017532299.tif 000079
１３ｍＬのｎ−ブタノール中、０．５ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の中間体１９および０．５６ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−メトキシアニリンの溶液に、０．４５ｍＬの塩酸溶液（５Ｎ）を加える。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温に戻した後、この反応を、ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣を  シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル：８０：２０）により精製し、６９３ｍｇ（７０％）の中間体２０が黄色固体として得られる。
【０２８４】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 434.24
【０２８５】
工程３：中間体２１
【化７８】
2017532299.tif 000080
１８ｍＬのジクロロメタン中、６９３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の中間体２０の溶液に、−７８℃で０．７５ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のトリブロモ−ボランを加える。次に、この反応混合物を４５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌する。この反応混合物に２０ｍＬのメタノールを０℃で加えた後、２５分間３５℃に加熱する。生じた固体を濾過した後、２０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、０．７６ｇ（９８％）の中間体２１が黄色粉末として得られる。
【０２８６】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 406.18
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.69 (1H, s, NH), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 7.79 (1H, s, CHarom), 7.58-7.60 (1H, d, CHarom), 7.52 (1H, m, CHarom), 7.32-7.36 (3H, m, CHarom), 6.94-6.96 (1H, dd, CHarom), 6.75 (1H, t, CH3).
【０２８７】
工程４：化合物４５
７８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．７６ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の中間体２１の撹拌溶液に、１．０８ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで、３４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．１９ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを１時間加える。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を加え、生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０．３０ｇ（４０％）の化合物４５がベージュの粉末として得られる。
【０２８８】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 476.28
【０２８９】
化合物４６：
【化７９】
2017532299.tif 000081
化合物４６は、３００ｍｇの化合物４５および２５３ｍｇのアミン１−メチルピペラジンで出発し、化合物３の製造に関して記載したプロトコールに従って製造され、１１５ｍｇの化合物４６が４１％の収率で得られた。
【０２９０】
LCMS (EI, m/z): (M+1) 448.52
1H NMR: dH ppm (400 MHz, DMSO): 9.54 (1H, s, NH), 8.54-8.55 (1H, d, CHarom), 8.27 (1H, s, CHarom), 8.14 (1H, s, CHarom), 7.70-72 (1H, d, CHarom), 7.44-7.46 (1H, d, CHarom), 7.40-7.42 (1H, d, CHarom), 7.08-7.11 (1H, dd, CHarom), 6.44 (1H, s, CHarom), 6.16 (1H, s, CHarom), 4.28-4.31 (2H, t, CH2), 4.02-4.05 (2H, t, CH2), 3.87-3.93 (4H, m, CH2), 3.16 (4H, m, CH2), 2.45 (4H, m, CH2), 2.23 (3H, m, CH3)
【０２９１】
２．本発明による化合物の生物活性
以下の略語を使用した。
ＡＴＰ  ：アデノシン−５’−三リン酸
ＩＭＤＭ：イスコブの改変ダルベッコ培地
ＰＳＦＧ：ペニシリン・ストレプトマイシン・ファンギゾン
ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地
ＦＣＳ  ：ウシ胎仔血清
【０２９２】
本発明による化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性の測定：
ＦＬＴ３（＃ＰＶ３１８２）、ＪＡＫ２（＃ＰＶ４２１０）およびＪＡＫ３（＃ＰＶ３８５５）組換え酵素は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ（＃０７７８−００００−１）およびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ（＃１４−６１０）タンパク質は、それぞれＰｒｏＱｉｎａｓｅおよびＭｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅｓから購入した。試験は総て３８４ウェルプレートで行った。これらの結合試験の原理はＬｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ法に基づく。
【０２９３】
ＦＬＴ３試験
反応混合物（総容量１５μＬ）は下記の化合物を含有する：１５ｎＭ  ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙ、３ｎＭキナーゼトレーサー２３６（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９２）、ならびにＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙの場合にはユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９４）６ｎＭまたはＦＬＴ３の場合にはユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗Ｈｉｓ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９６）６ｎＭ。
【０２９４】
ＪＡＫ試験
反応混合物（総容量１５μＬ）は下記の化合物を含有する：１５ｎＭ  ＪＡＫ２またはＪＡＫ３、ＪＡＫ２の場合には１５０ｎＭキナーゼトレーサー２３６（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９２）またはＪＡＫ３の場合には３ｎＭ、および両酵素に対してユウロピウムキレートに結合されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ＧＳＴ抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ５５９４）６ｎＭ。
【０２９５】
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８４１８）中、開始１０ｍＭ保存溶液から希釈液を作製することによって調製した８種類の異なる濃度で評価する。試験の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。反応は２５℃で１時間行い、供給者であるＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの推奨に従ってＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。
【０２９６】
結果は、ＰＲＩＳＭソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生成されるキナーゼ活性の５０％が阻害される化合物の濃度ＩＣ５０（μＭ）として表す（表１）。
【０２９７】
【表１】
2017532299.tif 000082
【０２９８】
本発明による化合物の抗増殖活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定：
細胞株
使用した細胞株の特徴は次の通りである（表２）。
【０２９９】
【表２】
2017532299.tif 000083
【０３００】
抗増殖活性の測定
ＭＶ４−１１およびＭＯＬＭ−１３細胞株を、上記の表２に示した培養培地で、供給者の推奨に従って培養する。試験は９６ウェルプレートで行う。０日目に細胞を２つに分ける。１日目に、それらを播種し、種々の濃度の化合物で処理し、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８４１８）中の保存溶液から化合物の希釈溶液を、培養培地中０．１％の終濃度として片対数的に作製した。４日目に、細胞生存率を、生細胞により放出されるＡＴＰを、ＡＴＰＬｉｔｅ（登録商標）キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６０１６９４７）を用いてアッセイすることにより評価する。ＥＣ５０値（最大効果の５０％を得るために必要な化合物の濃度）は、曲線フィッティングソフトウエアを用いて計算する。結果をＥＣ５０値（Ｍ）の形で表３に示す。
【０３０１】
【表３】
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【国際調査報告】
2017532299.tif 000097
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