(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ９調節因子として有用な化合物、それらを含有する組成物、それらを作製する方法、およびそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによってＣＣＲ９受容体の機能を調節できる化合物に関する。そのような化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性および免疫障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。【化１】2017503772.tif 000179【選択図】なし
2017503772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017503772.tif 000176
（式中、
各々のＲ１はＺｑ１Ｂであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｑ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
各々のＺは、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ７から独立して選択され、
各々のＲ５は、水素、メチル、エチルおよびハロから独立して選択され、
各々のＲ６は、水素、メチル、エチルおよびハロから独立して選択され、
各々のＲ７は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択され、
各々のＢは、水素、ハロ、シアノ（ＣＮ）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、およびＡから独立して選択され、
Ａは、
【化２】
2017503772.tif 000177
であり、
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され、
ｘは、０、１、２、３または４であり、ｙは、１、２、３、４または５であり、ｘとｙの合計は１以上かつ５以下（１≦ｘ＋ｙ≦５）であり、
各々のＲ２は、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＣ３−７シクロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１または２であり、
各々のＸは、直接結合および（ＣＲ８Ｒ９）ｐから独立して選択され、
各々のＲ８は、水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、
各々のＲ９は、水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、
ｐは、１、２、３、４または５であり、
各々のＲ３は、水素、シアノ（ＣＮ）、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に置換されたＣ５−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、メチルおよびエチルから選択され、
Ｗは、ＮおよびＣＲ１０から選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ、シアノ（ＣＮ）、メチルスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され、ただし、ＷがＮであり、ｎが１であり、Ｒ２がブチルである場合、ＸＲ３基の少なくとも１つは水素ではない）
またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２】
ｎが０または１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項４】
ＸＲ３基のうちの少なくとも１つが水素ではない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項５】
ＸＲ３基のいずれか一方が水素ではなく、ＸＲ３基の他方が水素である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2017503772.tif 000178
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項７】
ｎが０または１である、請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項８】
ｎが０であり、ＷがＣ−ハロまたはＣ−シアノである、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項９】
ＸＲ３基が水素ではない、請求項６〜８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が０であり、各々のＢが、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから独立して選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１、２または３であり、各々のＺがＣ１−３アルキルから独立して選択され、各々のＢが、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１２】
各々のＢが、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール、およびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１０もしくは１１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１３】
各々のＢが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ピリジル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルから独立して選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が、１、２、３、４、５または６であり、各々のＺが、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ２から独立して選択され、各々のＲ５が、水素、メチル、およびハロから独立して選択され、各々のＲ６が、水素、メチル、およびハロから独立して選択され、各々のＢが、水素、ハロ、およびシアノから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１５】
各々のＲ１が、ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）、プロピル（イソプロピルを含む）、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ−メチル、（ＣＯ）ＣＨ３、メチルスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮから独立して選択される、請求項１４に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１６】
ｍが、０、１または２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１７】
ｍが１であり、Ｒ１がスルホンアミドに対してパラであるか、またはｍが２であり、一方のＲ１基がスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ１基がスルホンアミドに対してパラである、請求項１６に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１８】
各々のＲ２が、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびシクロプロピルから独立して選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１９】
各々のＲ２が、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、プロポキシ（イソプロポキシを含む）、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから独立して選択される、請求項１８に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２０】
各々のＸが、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘが、直接結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から選択される、請求項２０に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２２】
各々のＲ３が、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に置換されたＣ５−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２３】
各々のＲ３が、水素、シクロプロピル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリドニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピロリル、および任意に置換されたイソキノリンから選択される、請求項２２に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２４】
各々のＲ３が、水素、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択される、請求項２３に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２５】
各々のＲ３が、水素、シクロプロピル、ピリジル、シアノ−ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジン−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジルおよびメチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、およびメチル−ピロリルから選択される、請求項２４に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２７】
Ｗが、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロ、およびＣ−シアノから選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２８】
ｍが２であり、一方のＲ１基がハロであり、他方のＲ１基がトリフルオロメチルであり、ｎが０であり、ＸがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ１がＣ５−６ヘテロシクロアルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１が任意に置換されたヘテロアリールであり、ｍが１であり、ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１がブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）であり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘが直接結合であり、Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメトキシから選択され、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘが直接結合であり、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１が、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシから選択され、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）から選択され、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、ＷがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３４】
ｍが１であり、Ｒ１がブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）であり、ｎが０であり、ＸＲ３が、メチル、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、Ｒ４が水素であり、ＷがＣ−クロロまたはＣ−シアノである、請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３５】
ｍが１であり、Ｒ１がブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）であり、ｎが１であり、Ｒ２がクロロまたはシアノであり、ＸＲ３が、メチル、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、Ｒ４が水素であり、ＷがＣＨである、請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３６】
表１に記載される化合物１〜２１１のいずれか１つである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３７】
療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３８】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善に使用するための、請求項３７に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３９】
炎症性疾患もしくは状態、または免疫障害の治療、予防または改善に使用するための、請求項３８に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項４０】
クローン病または潰瘍性結腸炎の治療、予防または改善に使用するための、請求項３９に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項４１】
クローン病の治療、予防または改善に使用するための、請求項４０に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項４２】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物の使用。
【請求項４３】
対象におけるＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物と、許容可能な担体とを一緒に含む組成物。
【請求項４５】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における請求項４４に記載の組成物の使用。
【請求項４６】
対象におけるＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善する方法であって、有効量の請求項４４に記載の組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に示される方法から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ９調節因子として有用な化合物、それらを含有する組成物、それらを作製する方法、およびそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによってＣＣＲ９受容体の機能を調節できる化合物に関する。このような化合物は、炎症性および免疫障害の疾患または状態、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは身体内の様々な異なる細胞から放出される構造的に関連する低分子タンパク質のファミリーである（非特許文献１に概説されている）。その名前は、走化性を誘発し、それにより免疫系の複数の細胞を炎症部位に引き付けるか、または正常な免疫機能恒常性の一部としてのそれらの主な能力に由来する。ケモカインにより引き付けられる細胞の種類の例としては、単球、ＴおよびＢリンパ球、樹枝状細胞、ナチュラルキラー細胞、好酸球、好塩基球および好中球が挙げられる。走化性を誘発する際のそれらの主な役割に加えて、ケモカインはまた、炎症部位において白血球の活性化を引き起こす、例えば限定されないが、顆粒球の脱顆粒、スーパーオキシドアニオンの生成（酸化的破壊）および溢出物を引き起こすインテグリンの上方制御を引き起こすことができる。ケモカインは、細胞表面受容体−ケモカイン受容体との結合およびその活性化を介してそれらの生物活性を開始する。ケモカイン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、７ヘリカル膜貫通ドメインを有する細胞外Ｎ末端および細胞内Ｃ末端を含む７−膜貫通（７−ＴＭ）スーパーファミリーに属する。従来、ケモカインは７−ＴＭ領域においてそれらの受容体に結合すると考えられ、この結合は受容体の活性化を導き、受容体の細胞内部分によってＧタンパク質活性化（およびその後の二次メッセンジャー透過）を生じる。
【０００３】
ＣＣＲ９は循環Ｔリンパ球上で発現することが示されているケモカイン受容体であり（非特許文献２）、大部分のヒトケモカイン受容体と対照的に、ＣＣＲ９は現在、ＣＣＬ２５（あるいは胸腺発現性ケモカイン（ＴＥＣＫ）として知られている）と識別されている単一のリガンドのみを有する（非特許文献３）。ＣＣＬ２５発現は腸上皮および胸腺に限定されており（非特許文献４）、この相互作用は腸へのＴリンパ球の標的化に関与する重要なケモカイン受容体であると実証されている（非特許文献５）。組織内へのＴリンパ球の浸潤は、限定されないが、ぜんそく、関節リウマチおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患を含む、広範囲の疾患に関係している。疾患の重症度と相関するＣＣＬ２５の増加した発現と共にＣＣＲ９＋ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔリンパ球は、疾患において増加することが観察されていることはＩＢＤに特有である（非特許文献６）。実際に、ＣＣＲ９の抗体および小分子アンタゴニストによるＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用の破壊はＩＢＤの小動物モデルにおいて観察される炎症を防ぐのに効果的であると実証されている（非特許文献７および非特許文献８）。ＣＣＲ９についてのＩＢＤに特異的な役割に加えて、最近のデータはまた、ＣＣＬ２５の増加した発現がＣＣＲ９＋Ｔリンパ球の数の付随する増加と共に原発性硬化性胆管炎の患者の炎症を起こした肝臓において観察されている、肝炎および線維症においてＣＣＲ９／ＣＣＬ２５軸に関係している（非特許文献９）。ＣＣＲ９＋マクロファージもまた、肝疾患のインビボモデルにおいて観察されており、ＣＣＬ２５中和抗体およびＣＣＲ９−ノックアウトマウスがＣＣＲ９＋マクロファージ数、肝炎および肝線維症の減少を示すというそれらの機能が証明されている（非特許文献１０および非特許文献１１）。したがって、ＣＣＲ９の機能の調節は、炎症、免疫障害ならびにＩＢＤおよび肝疾患を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する他の状態および疾患の治療のための魅力的な標的を表す。
【０００４】
炎症状態に加えて、がんにおけるＣＣＲ９の役割についての証拠が増加している。特定の種類のがんは、ＣＣＲ９を発現するＴリンパ球によって引き起こされる。例えば、胸腺腫および胸腺がん（がん細胞が胸腺に見いだされる）において、Ｔリンパ球（胸腺細胞）の発生は、高レベルのＣＣＲ９を発現することが知られており、ＣＣＬ２５は胸腺自体において高度に発現される。胸腺において、ＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用が胸腺細胞成熟に関して重要であるという証拠が存在する（非特許文献１２）。別の例において、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）患者由来のＴリンパ球は高レベルのＣＣＲ９を発現する（非特許文献１３）。ケモカイン受容体についての役割はがんの原因において明確ではないが、最近の研究により、ＣＣＲ９を含むケモカイン受容体が腫瘍の転移において重要であることが示され、潜在的な治療的役割がケモカイン受容体アンタゴニストについて示唆される（非特許文献１４）。したがって、ＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用の遮断はがんの増殖および／または転移を予防または治療するのに役立ち得る。
【０００５】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は消化管の慢性炎症性障害であり、組織損傷および炎症は、多くの場合、長期間の消化管の構造および機能の不可逆的機能障害を生じる（非特許文献１５）。炎症性腸疾患は、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病（ベーチェット症候群としても知られている）、不確定大腸炎、回腸炎および腸炎を含み得るが、クローン病および潰瘍性結腸炎が最も一般的な形態のＩＢＤである。クローン病および潰瘍性結腸炎の両方は、腸における慢性炎症および潰瘍、異常免疫反応の結果に関与する。免疫系の慢性および異常活性化は両方の疾患において組織破壊を導くが、潰瘍性結腸炎は一般に直腸および結腸に限定されるのに対して、クローン病（限局性回腸炎としても知られている）は腸壁内に深く広がり、口から肛門までの消化管全体に関与し得る。
【０００６】
Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによる推定によれば、最大で１００万人の米国人が炎症性腸疾患を有する。ＩＢＤの発生率は西洋諸国において最も高い。北米および欧州において、潰瘍性結腸炎およびクローン病の両方は１００，０００人の集団当たり１０〜２０症例の推定有病率を有する（非特許文献１５）。
【０００７】
ＩＢＤを有する患者を治療する際の一次目標は寛解の状態が得られるまで活動性疾患を制御することであり、二次目標は寛解のこの状態を維持することである（非特許文献１６）。ＩＢＤについてのほとんどの治療は医療または手術（典型的に全ての医療の選択肢が失敗した後にのみ使用される）である。ＩＢＤを治療するために使用される一般的な薬物のいくつかは、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）化合物（スルファサラジン、メサラミンおよびオルサジンなど）、免疫抑制剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シクロスポリンＡおよびメトトレキサートなど）、コルチコステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびブデソニドなど）、インフリキシマブ（抗ＴＮＦα抗体）および他の生物製剤（アダリムマブ（ａｄｉｌｕｍｕｍａｂ）、セルトリズマブおよびナタリズマブなど）を含む。現在利用可能な薬物のどれも治癒を与えないが、それらは破壊的免疫過程を抑制することによって疾患を制御し、腸組織の治癒を促進し、症状（下痢、腹痛および発熱）を軽減するのに役立ち得る。
【０００８】
高い有効性および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有する、ＩＢＤを治療するための代替の薬物を開発する必要性が存在している。ＩＢＤの治療には、活動性疾患の抑制または改善、寛解の維持および再発の予防が含まれる。
【０００９】
バーサーノン（Ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）またはＧＳＫ１６０５７８６（ＣＡＳ登録番号６９８３９４−７３−９）およびバーサーノンナトリウムとしても知られている、アリールスルホンアミド化合物Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（１，１−ジメチルエチル）−ベンゼンスルホンアミドを含む、様々な新規薬物が開発されている。バーサーノンは、中等度から重度のクローン病を有する患者を治療するための第三相臨床開発に入っていた。バーサーノンは、特許文献１（Ｃｈｅｍｏｃｅｎｔｒｙｘ）において請求されている化合物であり、ＣＣＲ９受容体のアンタゴニストとして記載されている。様々な他のアリールスルホンアミド化合物もまた、炎症性および免疫性障害の状態および疾患などのＣＣＲ９媒介性疾患の治療に有用であり得るＣＣＲ９アンタゴニストとして開示されている。例えば、以下のＣｈｅｍｏｃｅｎｔｒｙｘ特許出願、バーサーノンを含む特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、特許文献１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）および特許文献１４（Ｐｆｉｚｅｒ）を参照のこと。
【００１０】
このように複数のＣＣＲ９調節化合物が知られており、いくつかは医学的用途のために開発されている（例えば、非特許文献１７によるＣＣＲ９およびＩＢＤの概説、または非特許文献１８によるＣＣＲアンタゴニストの概説を参照のこと）。異なるクラスの化合物はＣＣＲ９の調節に対して異なる程度の有効性および選択性を有し得る。改善された有効性および／または有益な活性プロファイルおよび／または有益な選択性プロファイルおよび／または高い効果および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有する代替のＣＣＲ９調節因子を開発する必要性が存在している。
【００１１】
異なる生物学的標的を伴う他のクラスの化合物は異なる使用を示唆されている。例えば、鎮痛剤化合物として有用であると言われているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が特許文献１５（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｙ，Ｉｎｃ）に開示されている。例えば特許文献１５の表４における化合物１２７および１２８を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，９３９，８８５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０４６０９２号
【特許文献３】国際公開第２００４／０８５３８４号
【特許文献４】国際公開第２００５／１１２９１６号
【特許文献５】国際公開第２００５／１１２９２５号
【特許文献６】国際公開第２００５／１１３５１３号
【特許文献７】国際公開第２００８／００８３７４号
【特許文献８】国際公開第２００８／００８３７５号
【特許文献９】国際公開第２００８／００８４３１号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０１０９３４号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０３８８４７号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０９９７７３号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０７１４４１号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１０／００２９７５３号
【特許文献１５】欧州特許出願公開第０７１４８９８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｖｉｎａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４（７）：８４５−５２
【非特許文献２】Ｚａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１９０：１２４１−５６
【非特許文献３】Ｚａｂａｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６２：５６７１−５
【非特許文献４】Ｋｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１９２（５）：７６１−８
【非特許文献５】Ｐａｐａｄａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６５（９）：５０６９−７６
【非特許文献６】Ｐａｐａｄａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２００１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２１（２）：２４６−５４
【非特許文献７】Ｒｉｖｅｒａ−Ｎｉｅｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２００６，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３１（５）：１５１８−２９
【非特許文献８】Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，３３５（１）：６１−９
【非特許文献９】Ｅｋｓｔｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２００（１１）：１５１１−７
【非特許文献１０】Ｎａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１４２：３６６−７６
【非特許文献１１】Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，６３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １２０９
【非特許文献１２】Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，８３（１）：１５６−６４
【非特許文献１３】Ｑｉｕｐｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６３（１９）：６４６９−７７
【非特許文献１４】Ｆｕｓｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，１０：５２
【非特許文献１５】Ｂｏｕｍａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ，２００３，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３（７）：５２１−５３３
【非特許文献１６】Ｋａｍｍ，２００４，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０（４）：１０２
【非特許文献１７】Ｋｏｅｎｅｃｋｅ  ａｎｄ  Ｆｏｒｓｔｅｒ，２００９，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１３（３）：２９７−３０６
【非特許文献１８】Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，２０１０，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，１９（３）：３４５−５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らはここで、ＣＣＲ９調節因子として、特にＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして有用である新規クラスの化合物を提供する。本発明の化合物は、改善された有効性および／または有益な活性プロファイルおよび／または有益な選択性プロファイルおよび／または高い効果および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有し得る。好ましい化合物のいくつかは、他のケモカイン受容体などの他の受容体よりＣＣＲ９に対して選択性を示し得る。
【００１５】
このような化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017503772.tif 000003
（式中、
各々のＲ１はＺｑ１Ｂであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｑ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
各々のＺは、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ７から独立して選択され、
各々のＲ５は、水素、メチル、エチルおよびハロから独立して選択され、
各々のＲ６は、水素、メチル、エチルおよびハロから独立して選択され、
各々のＲ７は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択され、
各々のＢは、水素、ハロ、シアノ（ＣＮ）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、およびＡから独立して選択され、
Ａは、
【化２】
2017503772.tif 000004
であり、
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され、
ｘは、０、１、２、３または４であり、ｙは、１、２、３、４または５であり、ｘとｙの合計は１以上かつ５以下（１≦ｘ＋ｙ≦５）であり、
各々のＲ２は、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＣ３−７シクロアルキルから独立して選択され、
ｎは、０、１または２であり、
各々のＸは、直接結合および（ＣＲ８Ｒ９）ｐから独立して選択され、
各々のＲ８は、水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、
各々のＲ９は、水素、メチルおよびフルオロから独立して選択され、
ｐは、１、２、３、４または５であり、
各々のＲ３は、水素、シアノ（ＣＮ）、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に置換されたＣ５−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、メチルおよびエチルから選択され、
Ｗは、ＮおよびＣＲ１０から選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ、シアノ（ＣＮ）、メチルスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびＣ３−７シクロアルキルから選択され、ただし、ＷがＮであり、ｎが１であり、Ｒ２がブチルである場合、ＸＲ３基の少なくとも１つは水素ではない）
またはその塩、もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は１つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有してもよいことは理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物における１つ以上のこれらの不斉中心（キラル中心）の存在は立体異性体を生じさせることができ、各場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物（それらのラセミ混合物を含む）を含む、全てのこのような立体異性体に及ぶことは理解されるべきである。
【００１８】
互変異性体が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本出願人らは、本発明の個々の特定の実施形態として全ての個々の互変異性型およびそれらの組み合わせを開示する。
【００１９】
さらに、本発明は、１つ以上の同位体置換を有する化合物である全ての異性体に及ぶことは理解されるべきである。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む、任意の同位体型であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む、任意の同位体型であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、任意の同意体型であってもよい、などである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物における特定の基または置換基、基または置換基の数、および置換の位置は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されることは理解されるであろう。
【００２１】
存在する場合、Ｒ１およびＲ２基の各々は任意の適切な位置に結合されてもよい。Ｒ１基は、スルホンアミドに対してパラ、メタまたはオルト、特にパラであってもよい。例えば、ｍが１である場合、Ｒ１は、好ましくは、スルホンアミドに対してメタまたはパラ、最も好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、ｍが２である場合、最も好ましくは一方のＲ１基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ１基はスルホンアミドに対してパラである。Ｒ２基はスルホンアミドに対してオルトまたはメタ、特にオルトであってもよい。例えば、ＷがＮまたはＣＨであり、ｎが１である場合、Ｒ２は、最も好ましくは、スルホンアミドに対してオルトである。
【００２２】
本発明の特定の化合物はプロドラッグとして作用してもよいか、または公知の方法によってプロドラッグに変換されてもよく、各場合において、本発明は全てのこのようなプロドラッグに及ぶことは理解されるべきである。
【００２３】
他に記載されていない限り、本明細書および請求項を通して、本発明の化合物または本発明の化合物の調製に使用される中間体に存在する以下の基のいずれかは以下に定義される通りである：
アルキル基は、任意の分枝または非分枝（直鎖）炭化水素であり、例えば１〜７個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有してもよく、
シクロアルキル基は、任意の単環飽和炭化水素環構造であり、例えば３〜７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を含有してもよく、
ヘテロアルキル基は、任意の１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のアルキル基であり、
ヘテロシクロアルキル基は、任意の１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のシクロアルキル基であり、
アリール基は、一緒に融合または共有結合している単環または多環を有する任意のポリ不飽和、芳香族炭化水素基であり、１０個以下の炭素原子を有するアリール基、特に６個の炭素原子を有する単環アリール基が好ましく、アリール基の例としては、フェニル、ビフェニルおよびナフタレンが挙げられ、
ヘテロアリール基は、任意の１つ以上の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のアリール基であり、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基、特に５または６個の環原子を有する単環ヘテロアリール基が好ましく、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられ、
ハロ基は任意のハロゲン原子であり、例えばフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）または臭素（Ｂｒ）、特にフッ素または塩素であってもよく、
ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、特に１、２または３個のハロゲン原子、特にフッ素または塩素で置換された任意のアルキル基であり、
アルコキシ基は任意のＯアルキル基、特にＯＣ１−６アルキルであり、
ハロアルコキシ基は任意のＯハロアルキル基、特にＯＣ１−６ハロアルキルである。
【００２４】
他に記載されない限り、本明細書全体および請求項を通して、「任意に置換された」とは、置換されていないか、またはＯＨ、＝ＯもしくはＯ−、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ（ＣｌまたはＦまたはＢｒなど）、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル（メチルなど）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチルなど）、ＣＯＣ１−４アルキル（−（ＣＯ）−メチルなど）、ＣＯＣ１−４アルコキシ（−（ＣＯ）−Ｏ−メチルなど）、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される３個以下の基（「任意の置換基」）により置換されていることを意味する。
【００２５】
他に記載されない限り、本明細書全体および請求項を通して、「プロドラッグ」という用語は、受容者に投与されると、非常に低い活性を有するか、またはその投与された状態において不活性であるが、（直接または間接的に）活性化合物またはその活性代謝産物を提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、医療効果を有するその活性形態に身体内で変換される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
上記の化合物は、ＣＣＲ９調節因子として、特にＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして有用である。このような化合物は、炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。このような疾患または状態としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。特に、上記に定義される化合物は、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、最も特にはクローン病を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【００２７】
上記の化合物は新規である。したがって、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を本質的に提供する。特に、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を本質的に提供する。最も特には、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に提供する。
【００２８】
療法のための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を使用するために、それは通常、組成物として標準的な実務に従って製剤化される。
【００２９】
したがって、本発明はまた、許容可能な担体と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を含む組成物を提供する。特に、本発明は、薬学的に許容可能な担体と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、療法に使用するため、具体的には、炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における使用のための本発明に係る化合物を提供する。そのような疾患または状態としては、（１）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎、回腸炎および腸炎；（２）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギーおよび食物アレルギー；（３）免疫介在性食物アレルギー、例えばシリアック（Ｃｏｅｌｉａｃ）（セリアック（Ｃｅｌｉａｃ））病；（４）自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、線維筋痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節若年性ＲＡ、小関節若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎など；（５）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましんおよび掻痒；（６）ぜんそくおよび呼吸器アレルギー疾患、例えばアレルギー性ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など；（７）膣炎；（８）血管炎；（９）脊椎関節症；（１０）強皮症；（１１）移植片拒絶（同種移植の拒絶反応を含む）；（１２）移植片対宿主病（急性および慢性の両方を含む）；（１３）望ましくない炎症反応が抑制されるべきである他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝疾患（例えば肝炎、肝線維症、肝臓炎、ＮＡＳＨ）、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット病および痛風；（１４）がん、例えば胸腺腫および胸腺がん、ならびに急性リンパ性白血病（ＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病としても知られている）が挙げられる。
【００３１】
特に、本発明は、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、最も特にはクローン病を治療、予防または改善するために使用するための本発明による化合物を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、上記の疾患または状態を治療、予防または改善するための本発明の化合物の使用；上記の疾患または状態を治療、予防または改善するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用；および対象における上記の疾患または状態を治療、予防または改善する方法であって、本発明に係る有効量の化合物または組成物を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明にしたがって治療される対象は典型的に哺乳動物である。哺乳動物は一般にヒトであるが、例えば商業的に飼育される動物またはペットであってもよい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、限定されないが、式（Ｉ）の別の化合物を含む、別の化学化合物を合成する方法における中間体として；分析法における試薬として；研究ツール、例えばアッセイにおける比較化合物として、または適用される試験条件において同様もしくは異なる活性を有する化合物の識別および／もしくはプロファイリングを支援する化合物スクリーニングの間の比較化合物として、あるいは細胞ベースのインビトロおよび／またはインビボ試験アッセイにおける対照として使用されてもよい。
【００３４】
好ましい式（Ｉ）の化合物において、ｎは０または１であり、特に好ましい式（Ｉ）の化合物において、ｎは０である（したがってＲ２基は存在しない）。
【００３５】
好ましい式（Ｉ）の化合物において、ＸＲ３基のうちの少なくとも１つは水素ではなく、最も特には、ＸＲ３基のいずれか一方は水素ではなく、他方のＸＲ３基は水素である（すなわちＸは直接結合であり、Ｒ３はＨである）。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物である：
【化３】
2017503772.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍおよびｎの定義は式（Ｉ）について上記に与えられている通りである）。
【００３６】
好ましい式（ＩＩ）の化合物において、ｎは０または１であり、特に好ましい式（ＩＩ）の化合物において、ｎは０である（したがってＲ２基は存在しない）。好ましい式（ＩＩ）の化合物において、ＸＲ３基は水素ではない。特に好ましい式（ＩＩ）の化合物において、ｎは０であり、ＸＲ３基は水素ではないか、またはｎは０であり、ＷはＣ−ハロ（特にＣ−クロロ）もしくはＣ−シアノである。最も特に好ましい式（ＩＩ）の化合物において、ｎは０であり、ＸＲ３基は水素ではなく、ＷはＣ−ハロ（特にＣ−クロロ）またはＣ−シアノである。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、以下の適用のうちのいずれか１つまたは複数であるものが挙げられる；特に好ましい化合物は、以下の適用のうちのいずれか１つまたは複数である式（ＩＩ）の化合物である：
Ｒ１はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は０であり、各々のＢは、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから独立して選択され、特に各々のＢは、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール（特に非置換Ｃ５−６ヘテロアリール）、およびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（ここでＢはＡであり、ｘとｙの合計は３または４であり、ＱはＣＨ２またはＯである）、より特には各々のＢは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ピリジル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルから独立して選択され、最も特には各々のＢは、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびオキサゾリルから独立して選択され、特にＢはオキサゾリルであり、ならびに／あるいは
Ｒ１はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は１、２または３であり、各々のＺはＣ１−３アルキルから独立して選択され、各々のＢは、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから独立して選択され、特に各々のＢは、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール（特に非置換Ｃ５−６ヘテロアリール）、およびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（ここでＢはＡであり、ｘとｙの合計は３または４であり、ＱはＣＨ２またはＯである）、より特には各々のＢは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ピリジル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルから独立して選択され、最も特に各々のＢは、ブロモ、クロロ、フルオロおよびオキサゾリルから独立して選択され、特にＢはオキサゾリルであり、ならびに／あるいは
Ｒ１はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は１、２、３、４、５または６であり、特にｑ１は１または２であり、各々のＺは、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ２から独立して選択され、各々のＲ５は、水素、メチル、およびハロ（特にフルオロ）から独立して選択され、各々のＲ６は、水素、メチル、およびハロ（特にフルオロ）から独立して選択され、Ｂは、水素、ハロ（特にフルオロ）およびシアノから選択され、最も特に各々のＲ１は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）、プロピル（特にイソプロピル）、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ−メチル（ＣＯ）ＣＨ３、メチルスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮから独立して選択され、特に各々のＲ１は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）、プロピル（特にイソプロピル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮから独立して選択され、最も特に各々のＲ１は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択され、ならびに／あるいは
ｍは０、１または２であり、特にｍは１または２であり、最も特にｍは１であり、ｍが１である場合、Ｒ１は好ましくはスルホンアミドに対してメタまたはパラであり、最も好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、ｍが２である場合、最も好ましくは一方のＲ１基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ１基はスルホンアミドに対してパラであり、例えばｍが１である場合、Ｒ１はスルホンアミドに対してメタまたはパラであってもよく（特にパラ）、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメトキシであってもよく（特にＲ１はｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであってもよい）、例えばｍが２である場合、一方のＲ１基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ１基はスルホンアミドに対してパラであり、２つのＲ１基はトリフルオロメチルおよびクロロであってもよいか、または２つのＲ１基はトリフルオロメチルおよびフルオロであってもよく、ならびに／あるいは
各々のＲ２は、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、特に各々のＲ２は、ブロモ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、プロポキシ、特にイソプロポキシ（Ｏイソプロピル）、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、特にＲ２は、クロロ、ブロモまたはシアノであり、最も特にＲ２はクロロまたはシアノであり、ならびに／あるいは
ｎは０または１であり、特にＷがＮであるかまたはＷがＣ−ハロもしくはＣ−シアノである場合、ｎは０であり、特にＷがＣＨである場合、ｎは１であり、ｎが１である場合、Ｒ２基は、スルホンアミドに対してオルトまたはメタであってもよく、好ましくオルトであり、例えばｎが１であり、ＷがＮまたはＣＨである場合、Ｒ２は最も好ましくはスルホンアミドに対してオルトであり、ならびに／あるいは
各々のＸは、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２から独立して選択され、特にＸは、直接結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から選択され、最も特にＸは直接結合またはＣＨ２であり、ならびに／あるいは
ｐは１、２または３（特に１）であり、ならびに／あるいは
各々のＲ３は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に置換されたＣ５−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、特に各々のＲ３は、水素、シクロプロピル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリドニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピロリル、および任意に置換されたイソキノリンから選択され、ピペリジニル、フェニル、クロロ−フェニル、メチル−フェニル、シアノ−フェニル、ピリジル、シアノ−ピリジル、クロロ−ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジル−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジル−Ｎ−オキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジルおよびメチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、チオフェニル−ＣＯ２ＣＨ３、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、メチル−ピロリル、メチル−ピリドニルおよびイソキノリンを含み、好ましい任意の置換基は、ハロ（特にクロロまたはフルオロ）、シアノ（ＣＮ）、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、アセチル（ＣＨ３ＣＯ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＯ−から選択され、より特に各々のＲ３は、水素、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、シアノ−ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジル−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジル−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジルおよびメチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、最も好ましくは各々のＲ３は、水素、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジル−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジル−Ｎオキシド、メチル−ピリジル、メチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、ならびに／あるいは
ＸＲ３基のうちの少なくとも１つは水素ではなく、最も特にＸＲ３基のうちの一方は水素ではなく、他方のＸＲ３基（存在する場合）は水素であり、ならびに／あるいは
Ｒ４は水素であり、ならびに／あるいは
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロおよびＣ−シアノから選択され、特にＷはＣ−ハロ（特にＣ−クロロ）およびＣ−シアノから選択され、最も特にＷはＣ−シアノである。
【００３８】
本発明の好ましい化合物において、任意に置換される基は、非置換であるか、またはＯＨ、＝ＯもしくはＯ−、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ（例えばＣｌまたはＦまたはＢｒ）、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル）、ＣＯＣ１−４アルキル（例えば−（ＣＯ）−メチル）、ＣＯＣ１−４アルコキシ（例えば−（ＣＯ）−Ｏ−メチル）、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の基により置換されたものである。好ましい置換基（特にＲ３について）は、Ｏ−、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、メチル、メトキシ（−Ｏ−メチル）、エチル、エトキシ（−Ｏ−エチル）、およびＣＯ２メチルから選択される。Ｒ３が任意に置換されたアリールである場合、各々の置換基は、Ｘとの結合点に対してオルト、メタまたはパラであってもよい。Ｒ３が任意に置換されたヘテロアリールである場合、各々の置換基は、Ｘとの結合点に対してオルト、メタもしくはパラであってもよいか、またはヘテロ原子と結合されてもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物に関して、好ましいＸＲ３基の例としては、以下に示されるものと、以下に示されるアリールまたはヘテロアリール基がさらに置換されてもよいＸＲ３基とが挙げられる（好ましくは式（Ｉ）の化合物において、１つのＸＲ３基はこのような好ましいＸＲ３基から選択され、１つのＸＲ３基はＨであり、最も好ましくは式（ＩＩ）の化合物において、ＸＲ３基はこのような好ましいＸＲ３基から選択される）：
【化４】
2017503772.tif 000006
【００４０】
特定の好ましい式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２から選択され、Ｒ３は水素であり、したがってＸＲ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。特に、ＸＲ３はメチルおよびエチルから選択される。
【００４１】
他の好ましい式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは直接結合であり、Ｒ３は、シアノ（ＣＮ）、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に置換されたＣ５−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ１がＡである（すなわちｑ１が０であり、ＢがＡである）場合、Ｒ１は、１つのヘテロ原子（Ｎ）または２つのヘテロ原子（ＮとＯまたはＮ、ここで２番目のＮはメチルで置換されていてもよい）を含有するＣ３−７ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルであってもよい。基Ａは例えば以下：
【化５】
2017503772.tif 000007
のようにその炭素または窒素原子のいずれかにより結合される。
【００４３】
特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下のものが挙げられる：
ｍは２であり、
一方のＲ１基はハロ（特に、ブロモ、クロロまたはフルオロ、最も特にはクロロ）であり、他方のＲ１基はトリフルオロメチルであり、
一方のＲ１基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ１基はスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
ＸはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００４４】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物８７
【化６】
2017503772.tif 000008
【００４５】
さらに特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１は、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、特にピロリジニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１であり、
Ｒ１は、スルホンアミドに対してメタまたはパラ、特にスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
ＸはＣＨ２であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００４６】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物１９
【化７】
2017503772.tif 000009
【００４７】
化合物２２
【化８】
2017503772.tif 000010
【００４８】
他の特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリール、特に非置換ヘテロアリール、最も好ましくはオキサゾリルであり、
ｍは１であり、
Ｒ１はスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
ＸはＣＨ２であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００４９】
このような化合物の例は以下に示される化合物１である：
化合物１
【化９】
2017503772.tif 000011
【００５０】
他の特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下にものが挙げられる：
Ｒ１はブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）であり、
ｍは１であり、
Ｒ１はスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
Ｘは直接結合であり、
Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリール、特に非置換ヘテロアリール、例えばピリジルであり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００５１】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物６２
【化１０】
2017503772.tif 000012
【００５２】
さらに特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ（またはメトキシ）であり、
ｍは１であり、
Ｒ１はスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
Ｘは直接結合であり、
Ｒ３はシクロプロピルであり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００５３】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物３７
【化１１】
2017503772.tif 000013
【００５４】
化合物３９
【化１２】
2017503772.tif 000014
【００５５】
化合物４１
【化１３】
2017503772.tif 000015
【００５６】
化合物４２
【化１４】
2017503772.tif 000016
【００５７】
化合物４３
【化１５】
2017503772.tif 000017
【００５８】
化合物４４
【化１６】
2017503772.tif 000018
【００５９】
化合物５０
【化１７】
2017503772.tif 000019
【００６０】
化合物５１
【化１８】
2017503772.tif 000020
【００６１】
さらに特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ１は、ハロ（例えばブロモ）、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシであり、
ｍは１であり、
Ｒ１はスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎは０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＮである。
【００６２】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物２１
【化１９】
2017503772.tif 000021
【００６３】
化合物２３
【化２０】
2017503772.tif 000022
【００６４】
化合物２８
【化２１】
2017503772.tif 000023
【００６５】
化合物３２
【化２２】
2017503772.tif 000024
【００６６】
化合物３３
【化２３】
2017503772.tif 000025
【００６７】
このような化合物の特に好ましい例は以下に示される：
化合物３
【化２４】
2017503772.tif 000026
【００６８】
化合物７９
【化２５】
2017503772.tif 000027
【００６９】
化合物８５
【化２６】
2017503772.tif 000028
【００７０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ｍが１であり、
Ｒ１がブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）であり、
Ｒ１がスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎが０であり（したがってＲ２基は存在しない）、
ＸＲ３は、メチル、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、シアノ−ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジン−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジルおよびメチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、最も好ましくはＸＲ３は、メチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジル−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジル、メチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＣ−クロロまたはＣ−シアノである、
式（ＩＩ）の化合物である。
【００７１】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物９５
【化２７】
2017503772.tif 000029
【００７２】
化合物１１１
【化２８】
2017503772.tif 000030
【００７３】
化合物１４９
【化２９】
2017503772.tif 000031
【００７４】
化合物１５２
【化３０】
2017503772.tif 000032
【００７５】
化合物１５６
【化３１】
2017503772.tif 000033
【００７６】
化合物１５９
【化３２】
2017503772.tif 000034
【００７７】
化合物１６１
【化３３】
2017503772.tif 000035
【００７８】
化合物１６４
【化３４】
2017503772.tif 000036
【００７９】
化合物１６６
【化３５】
2017503772.tif 000037
【００８０】
化合物１７２
【化３６】
2017503772.tif 000038
【００８１】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ｍが１であり、
Ｒ１がブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）であり、
Ｒ１がスルホンアミドに対してメタまたはパラ、好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、
ｎが１であり、
Ｒ２が、ハロ（例えばクロロ）またはＣＮ、特にＣＮであり、
Ｒ２基がスルホンアミドに対してオルトであり、
ＸＲ３が、メチル、シクロプロピル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたオキサゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、シアノ−ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジン−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジルおよびメチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、最も好ましくはＸＲ３は、メチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、および任意に置換されたピロリルから選択され、ピリジル、フルオロ−ピリジル、メトキシ−ピリジル、ピリジン−Ｎオキシド、メトキシ−ピリジル−Ｎオキシド、エトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジルＮ−オキシド、メチル−ピリジル、メチル−ピリジルＮ−オキシド、チオフェニル−ＣＯ２Ｈ、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、およびメチル−ピロリルを含み、
Ｒ４は水素であり、
ＷはＣＨである、
式（ＩＩ）の化合物である。
【００８２】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物１８０
【化３７】
2017503772.tif 000039
【００８３】
上記の化合物において、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５、Ｒ６およびＢの各々がフルオロである場合、Ｒ１はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、ＺがＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５、Ｒ６およびＢの各々がフルオロである場合、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々はメチルである）であり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々はメチルである）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１はイソプロピルであるか、またはＲ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の一方はメチルであり、他方はＨである）であり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５、Ｒ６およびＢの１つが水素であり、Ｒ５、Ｒ６およびＢの２つがフルオロである場合、Ｒ１はジフルオロメトキシであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１はメトキシであり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＯであり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１は、カルボキシ−メチル、（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＳＯ２であり、第２のＺ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ１は、メチルスルホニル、ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が５であり、第１の３つのＺ基および第５のＺ基の各々がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々は水素である）であり、第４のＺ基がＯであり、Ｂが水素である場合、Ｒ１は（ＣＨ２）３ＯＣＨ３であり、
Ｒ１がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の各々はメチルである）であり、Ｂがシアノである場合、Ｒ１はＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮであることが理解される。
【００８４】
本発明の特定の化合物としては、表１に記載される式（Ｉ）の化合物およびそれらのいずれかの塩またはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物が挙げられる：
【００８５】
【表１−１】
2017503772.tif 000040
【００８６】
【表１−２】
2017503772.tif 000041
【００８７】
【表１−３】
2017503772.tif 000042
【００８８】
【表１−４】
2017503772.tif 000043
【００８９】
【表１−５】
2017503772.tif 000044
【００９０】
【表１−６】
2017503772.tif 000045
【００９１】
【表１−７】
2017503772.tif 000046
【００９２】
【表１−８】
2017503772.tif 000047
【００９３】
【表１−９】
2017503772.tif 000048
【００９４】
【表１−１０】
2017503772.tif 000049
【００９５】
【表１−１１】
2017503772.tif 000050
【００９６】
【表１−１２】
2017503772.tif 000051
【００９７】
【表１−１３】
2017503772.tif 000052
【００９８】
【表１−１４】
2017503772.tif 000053
【００９９】
【表１−１５】
2017503772.tif 000054
【０１００】
【表１−１６】
2017503772.tif 000055
【０１０１】
【表１−１７】
2017503772.tif 000056
【０１０２】
【表１−１８】
2017503772.tif 000057
【０１０３】
【表１−１９】
2017503772.tif 000058
【０１０４】
【表１−２０】
2017503772.tif 000059
【０１０５】
【表１−２１】
2017503772.tif 000060
【０１０６】
【表１−２２】
2017503772.tif 000061
【０１０７】
【表１−２３】
2017503772.tif 000062
【０１０８】
【表１−２４】
2017503772.tif 000063
【０１０９】
【表１−２５】
2017503772.tif 000064
【０１１０】
【表１−２６】
2017503772.tif 000065
【０１１１】
【表１−２７】
2017503772.tif 000066
【０１１２】
【表１−２８】
2017503772.tif 000067
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物はそれ自体で使用されてもよいか、またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む、溶媒和物の形態で使用されてもよい。好ましくは、塩または溶媒和物は薬学的に許容可能なものである。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の適切な塩としては、金属塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩；またはアンモニア、第１級、第２級もしくは第３級アミン、またはアミノ酸との塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミンおよび窒素含有複素環化合物、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、リシン、ヒスチジン、アルギニン、コリン、カフェイン、グルカミン、プロカイン、ヒドラバミン、ベタイン、エチレンジアミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ｎ−アルキルピペリジンなど；あるいはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩などの塩が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびマレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸と形成される塩が挙げられる。別の態様において、適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩などの塩基性塩、例えばナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンである。
【０１１５】
多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒との錯体を形成し得るか、またはその溶媒からそれらが沈殿もしくは結晶化する。これらの錯体は溶媒和物として知られている。例えば、水との錯体は水和物として知られている。このような溶媒和物は本発明の部分を形成する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（このような塩の溶媒和物を含む）はそれ自体、プロドラッグとして作用し得るか、または公知の方法によってプロドラッグに変換され得る。本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（そのような塩の溶媒和物を含む）のプロドラッグを提供する。薬学的に許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７）に記載されており、その両方は本明細書に参照により組み込まれる。一実施形態において、プロドラッグは生物学的に活性な形態を生成するために分子から切断可能な基を有する化合物である。このようにプロドラッグは、プロドラッグ分子を切断する特定の酵素または条件の存在に起因して身体内で活性形態もしくは活性代謝産物またはそれらの残留物に変換され得る。プロドラッグ内の切断可能な基は、エステル結合またはアミド結合（任意の適切なアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、または上述のアミンのいずれかに由来する）などの任意の適切な結合により連結され得る。例えば、プロドラッグは、インビボで加水分解可能なエステル、例えば任意の適切なアルコール、例えばＣ１−６アルカノールとの式（Ｉ）の化合物に存在するＣＯ２Ｈ基のエステルであってもよい。あるいは、それは、任意の適切な酸、例えば任意のカルボン酸またはスルホン酸との式（Ｉ）の化合物に存在する任意の−ＯＨ基のエステルであってもよい。式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルであるプロドラッグは、親化合物を生成するためにヒトの身体内で加水分解する薬学的に許容可能なエステルである。このようなエステルは、試験下の化合物を試験動物に例えば静脈内で投与し、続いて試験動物の体液を検査することによって識別され得る。カルボキシについての適切なインビボでの加水分解エステルにはメトキシメチルが挙げられ、ヒドロキシについてはホルミルおよびアセチル、特にアセチルが挙げられる。
【０１１７】
本発明はまた、以下に記載されるようなスキーム１またはスキーム２またはスキーム３またはスキーム４による方法を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１１８】
本発明は、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム１（ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは一般式（Ｉ）について与えられた意味を有し、Ｚはハロゲン原子（臭素が最も可能性が高い）である）に示されるように、
ジエチルアミンで処理することによってシアン酢酸（Ａ）をシアノエナミン（Ｂ）に変換する工程、シアノエナミン（Ｂ）をピラゾールアミン（Ｄ）で処理してアミノ置換ピラゾロピリミジン（Ｅ）を生成する工程、次いで
（ｉ）スルホニルクロリド（Ｆ）を使用してアミノ置換ピラゾロピリミジン（Ｅ）を第二級スルホンアミド（Ｊ）に変換し、任意に塩基および適切なハロゲン化アルキルを使用して第二級スルホンアミド（Ｊ）を第三級スルホンアミド（Ｋ）に誘導体化する工程、または
（ｉｉ）塩基および適切なハロゲン化アルキルを使用してアミノ置換ピラゾロピリミジン（Ｅ）を第二級アミン（Ｇ）に変換し、次いでスルホニルクロリド（Ｆ）を使用して第二級アミン（Ｇ）を第三級スルホンアミド（Ｋ）に変換する工程、または
（ｉｉｉ）アミノ置換ピラゾロピリミジン（Ｅ）およびスルホニルクロリド（Ｆ）を二置換スルホンアミド（Ｈ）に縮合し、次いで二置換スルホンアミド（Ｈ）を第二級スルホンアミド（Ｊ）に変換し、任意に塩基および適切なハロゲン化アルキルを使用して第二級スルホンアミド（Ｈ）を第三級スルホンアミド（Ｊ）に誘導化する工程、および
（ｉｖ）任意に適切な置換基を第二級スルホンアミド（Ｊ）または第三級スルホンアミド（Ｋ）のＲ１またはＲ３基に加える工程
を含む、方法を提供する。
【化３８】
2017503772.tif 000068
【０１１９】
式Ａのシアン酢酸は、オルトギ酸トリエチルなどの溶媒中のジエチルアミンでの処理により式Ｂのシアノエナミンに変換され得る。これは、ピリジンなどの適切な塩基中でピラゾールアミン、Ｄで処理されて、アミノ置換ピラゾロピリミジンＥを生成し得る。これは、第二級スルホンアミドＪに変換され得、それは次いで所望の場合、第三級スルホンアミドＫに誘導化され得るか、またはそれは最初に第二級アミンＧに変換され得、その後第三級スルホンアミドＫに変換され得る。式ＥまたはＧの式ＪまたはＫへの化合物の変換はそれぞれスルホニルクロリドＦの使用によって達成され得る。この試薬は、ジメチルアミノピリジンなどの触媒量の剤の存在または非存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒を使用して、またはスルホニルクロリドの添加前にＤＭＦなどの双極性非プロトン溶媒中の塩基としての水素化ナトリウムの使用によってピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と共に使用される。式ＥまたはＪの化合物の式ＧまたはＫの化合物への変換はそれぞれ水素化ナトリウム、続いて適切なハロゲン化アルキルなどの塩基の使用によって達成され得る。塩基の存在下での式ＥおよびＦの化合物の縮合は、時々、二置換スルホンアミドＨに進行され得る。この場合、所望の生成物Ｊは、ＴＨＦなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムなどの剤の使用によって調製され得る。
【０１２０】
本発明は、ｎが１または２である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム２（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは一般式（Ｉ）について与えられる意味を有し、Ｚはハロゲン原子（臭素が最も可能性が高い）である）に示されるように、ピラゾールアミン（Ｄ）をジメチルアセタール（Ｍ）で反応させてピラゾールイミドアミド（Ｎ）を生成し、ピラゾールイミドアミド（Ｎ）をニトリルで処理してピラゾロピリジン（Ｐ）を形成する工程、次いで
（ｉ）スルホニルクロリド（Ｆ）を使用してピラゾロピリジン（Ｐ）を第二級スルホンアミド（Ｒ）に変換し、任意に塩基および適切なハロゲン化アルキルを使用して第二級スルホンアミド（Ｒ）を第三級スルホンアミド（Ｓ）に誘導体化する工程、または
（ｉｉ）塩基および適切なハロゲン化アルキルを使用してピラゾロピリジン（Ｐ）を第二級アミン（Ｑ）に変換し、次いでスルホニルクロリド（Ｆ）を使用して第二級アミン（Ｑ）を第三級スルホンアミド（Ｓ）に変換する工程、および
（ｉｉｉ）任意に適切な置換基を第二級スルホンアミド（Ｒ）または第三級スルホンアミド（Ｓ）のＲ１またはＲ３基に加える工程
を含む、方法をさらに提供する。
【０１２１】
【化３９】
2017503772.tif 000069
【０１２２】
Ｒ２が式Ｉの化合物に存在する場合（すなわちｎ＝１または２である場合）、化合物はスキーム２に示されるように調製できる。ピラゾールアミンＤはキシレンなどの溶媒中でジメチルアセタールＭと反応してピラゾールイミドアミドＮを生成できる。これにより、ピペリジンなどの有機塩基および溶媒、例えばエタノールの存在下でニトリルにより処理すると、ピラゾロピリジンＰの形成が起こる。これは第二級スルホンアミドＲに変換でき、次いでそれは、所望の場合、第三級スルホンアミドＳに誘導体化できるか、またはそれは最初に第二級アミンＱに変換でき、その後第三級スルホンアミドＳに変換できる。式ＰまたはＱの化合物の式ＲまたはＳの化合物への変換はそれぞれスルホニルクロリドＦの使用により達成できる。この試薬は、ジメチルアミノピリジンなどの触媒量の剤の存在下または非存在下でピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と共に、ジクロロメタンなどの溶媒を使用して使用され得るか、またはスルホニルクロリドの添加前にＤＭＦなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基として水素化ナトリウムが使用される。式ＰまたはＲの化合物の式ＱまたはＳの化合物への変換はそれぞれ水素化ナトリウムなどの塩基、続いて適切なハロゲン化アルキルの使用により達成され得る。
【０１２３】
本発明はまた、ＷがＣＲ１０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム３またはスキーム４のいずれかに示される工程を含む、方法を提供する。
【０１２４】
本発明は、ＷがＣＲ１０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム３（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびｍは一般式（Ｉ）について与えられている意味を有する）に示されるように、
（ｉ）スルホニルクロリド（Ｆ）の使用によってアミノピリジン（Ｔ）をスルホンアミド（Ｕ）に変換する工程、
（ｉｉ）カップリング試薬の存在下でスルホンアミド（Ｕ）をアセチレン部分（Ｙ）で処理してピリジンアセチレン（Ｚ）を生成する工程、
（ｉｉｉ）メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ｍｅｓｉｔｌｙｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）（ＡＡ）による処理によってピリジンアセチレン（Ｚ）をアミノピリジニウム塩（ＡＢ）に変換する工程、
（ｉｖ）アミノピリジニウム塩（ＡＢ）を塩基で処理してピラゾロピリジン（ＡＣ）を生成する工程
を含む、方法を提供する。
【化４０】
2017503772.tif 000070
【０１２５】
スキーム３において、式ＴのアミノピリジンはスルホニルクロリドＦの使用によって式Ｕのスルホンアミドに変換され得る。この試薬は、ジメチルアミノピリジンなどの触媒量の剤の存在下または非存在下でピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と共に、ジクロロメタンなどの溶媒を使用して使用されるか、またはスルホニルクロリドの添加前にＤＭＦなどの双極性非プロトン溶媒中の塩基として水素化ナトリウムが使用される。ＤＭＦなどの溶媒中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリエチルアミンの混合物などのカップリング試薬の存在下でのアセチレン部分ＹによるＵの処理により、ピリジンアセチレンＺが生じる。メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンＡＡで処理すると、Ｚは式ＡＢのアミノピリジニウム塩に変換され得、それは、炭酸カリウムなどの塩基で処理すると、閉環してピラゾロピリジンＡＣを生成する。
【０１２６】
本発明はまた、ＷがＣＲ１０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム４（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびｍは一般式（Ｉ）について与えられている意味を有する）に示されるように、
（ｉ）アミノピリジン（ＡＤまたはＡＨ）をスルホニルクロリド（Ｆ）とカップリングしてピリジンスルホンアミド（ＡＥまたはＡＪ）を生成する工程、
（ｉｉ）適切な溶媒中の塩基でピリジンスルホンアミド（ＡＥ）を脱プロトン化し、得られたアニオンをエステルまたは式ＡＦの活性化アミドでクエンチしてケトン（ＡＧ）を形成するか、または適切な試薬および式ＡＫの化合物での処理によってピリジンスルホンアミド（ＡＪ）をケトン（ＡＧ）に変換する工程、
（ｉｉｉ）適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してケトン（ＡＧ）をオキシム（ＡＬ）に変換する工程、
（ｉｖ）脱水剤を使用してオキシム（ＡＬ）を脱水してアジリン（ＡＭ）を生成する工程、
（ｖ）塩化第一鉄を使用してアジリン（ＡＭ）を再配置して式ＡＮの化合物を生成する工程
を含む、方法を提供する。
【化４１】
2017503772.tif 000071
【０１２７】
スキーム４はスキーム３の代替の経路として使用され得る。スキーム４において、アミノピリジンＡＤまたはＡＨは、スキーム３に記載される等価の反応について記載される条件下でスルホニルクロリドＦとカップリングされ得る。得られたピリジンスルホンアミドＡＥは、ＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で脱プロトン化され得、得られたアニオンは式ＡＦの種でクエンチされる（ここでＬＧは例えばアルコールであってもよいので、ＡＦはエステルであるか、またはそれは、Ｎ−メトキシ−メチルアミンなどの種であってもよいので、ＡＦは活性化アミドである）。他方でピリジンスルホンアミドＡＪは、ジオキサンなどの適切な溶媒中で４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびリン酸カリウムの混合物などの試薬での処理によりＡＧに変換される。次いで得られたケトンＡＧは適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してオキシムＡＬに変換され得る。ＤＭＥまたは溶媒として類似物中のトリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンなどの脱水剤を使用してＡＬの脱水が実施されて、アジリンＡＭを得ることができ、次いでそれは塩化鉄（ＩＩ）または類似物を使用して式ＡＮの化合物に置き換えられ得る。
【０１２８】
上記のスキームの全ては、Ｒ基の間の相互変換が通常の手段により実施され得ることが理解される。例えば、Ｒ１０がニトリルである場合、これは、ＤＭＦなどの溶媒中で、高温にてＺｎ（ＣＮ）２、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３、触媒量のＺｎ粉末の混合物などの剤での分子（ここでＲ１０はハロゲンである）の処理により種ＡＣおよびＡＮに導入されてもよい。同様にＸＲ３がピリジルである事象において、これは、スキーム１における構造ＪもしくはＫ、スキーム２における構造ＲもしくはＳまたはスキーム３および４における構造ＡＣもしくはＡＫのそれぞれから最終工程としてジクロロメタンなどの溶媒中のメタクロロ過安息香酸での処理によって対応するＮ−オキシドに変換され得る。
【０１２９】
特定の官能基が分子内のいずれかの場所の変換を遂行できるように保護基が必要とされる場合、それらは標準的な手段により導入され、取り除かれてもよい。したがって上記のスキームにおいて、および式１における定義と対応して、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０はまた、これらの基の適切に保護された形態を表し得る。
【０１３０】
関連する出発物質の多くは市販されているか、または文献に記載されているか、もしくは当業者に公知もしくは本明細書の実施例に記載されている任意の簡便な方法によって作製され得るか、またはこのような方法と同様の方法によって調製され得ることは理解されるであろう。例えば、ＣまたはＥなどの試薬は市販され得るか、または当業者により本明細書の実施例に例示されている経路によって調製され得る。合成スキームを実施できるようにＲ１またはＸＲ３が保護を必要とする官能基を含有しているならば、適切な基は当業者によって選択され得る。試薬ＣおよびＥの構造は以下に示される：
【化４２】
2017503772.tif 000072
【０１３１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の合成に使用するための中間体化合物が提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体化合物の使用が提供される。このような中間体化合物としては、本明細書の実施例に開示され、表２に挙げられている中間体化合物Ｉ−ＣＸＸＸＩが挙げられる。
【０１３２】
【表２−１】
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【０１３３】
【表２−２】
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【０１３４】
【表２−３】
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【０１３５】
【表２−４】
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【０１３６】
得られる本発明の化合物は、公知の方法と同様の方法によって本発明の任意の他の化合物に変換され得る。例えば、得られる式（Ｉ）の化合物は塩またはその溶媒和物に変換され得、複素環における原子の酸化状態は、公知の方法を使用して酸化または還元によって増加または減少され得、エステルは加水分解（例えばＮａＯＨなどの含水水酸化物を使用する）によって対応する酸に変換され得るか、または酸は対応する金属塩（例えばナトリウム塩を生成するためにＮａＯＨなどの含水金属水酸化物を使用する）に変換され得る。本発明の任意の化合物の合成の間、保護基が使用されてもよく、所望の場合、取り除かれてもよい。
【０１３７】
治療効果を達成するのに必要とされる本発明の化合物の量は、効果が予防的であるか、治療的であるかどうかにもちろん依存し、投与経路、治療下の対象、および治療される疾患の形態により変化するであろう。所望の効果を達成する最低用量を使用することが一般に好ましい。本発明の化合物は、通常、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され得る。単位用量形態は、簡便には、このような投薬量にて効果的である本発明の化合物の量を含有してもよいか、または複数回用量として含有してもよく、例えばその単位は５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１３８】
例えば、本発明の医薬組成物は、例えば、０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｋｇ体重）の一日用量が受容されるようにヒトに投与されてもよい。この一日用量は、必要に応じて分割用量で与えられてもよく、受容される化合物の正確な量および投与経路は、治療される患者の体重、年齢および性別、当該分野において公知の原理に従って治療される特定の疾患または状態に依存する。典型的な単位投薬形態は約１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。例えば、最大１０ｍｇ／ｋｇを含有する単位投薬形態は、１日に２回与えられてもよく、例えば、１日に１．５ｍｇ／ｋｇを２回または１日に５ｍｇ／ｋｇを２回または１日に１０ｍｇ／ｋｇを２回であってもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、１日に１回以上投与されてもよく、例えば１日に２回または３回、またはさらにより多くの回数、例えば１日に４回または５回投与されてもよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、治療することが所望される疾患または状態についての標準的な様式で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は当該分野において公知の手段によって必要とされる形態に製剤化され得る。活性成分は単独で投与されることが可能であるが、必要とされる場合、製剤化される適切な組成物中に存在することが好ましい。本発明に係る適切な製剤としては、経口（舌下を含む）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、鼻腔、吸入、局所（皮膚、頬および舌下を含む）、膣および直腸投与に適したものが挙げられる。最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害の性質および段階に依存し得る。
【０１４１】
経口投与に関して、化合物は液体または固体として製剤化されてもよい。経口投与に適した形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、糖衣錠、ウエハ、水溶液もしくは油性溶液、懸濁剤、シロップ剤、または乳剤が挙げられる。
【０１４２】
非経口使用に適した形態としては、例えば、滅菌水溶液もしくは油性水溶液または懸濁剤あるいは滅菌乳剤または輸液が挙げられる。
【０１４３】
鼻腔投与に適した形態としては、例えば、点滴剤、噴霧剤およびエアロゾルが挙げられる。
【０１４４】
吸入に適した形態としては、例えば、種々の種類の計量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生成され得る微粉、エアロゾル、微粒子粉末またはミストが挙げられる。
【０１４５】
皮膚への局所投与に適した形態としては、例えば、ゲル、クリーム、軟膏、乳剤、ペースト、泡または接着パッチが挙げられる。女性の患者に関して、組成物は膣内投与に適した形態であってもよい。
【０１４６】
直腸投与に適した形態としては、座剤、直腸カプセル剤および浣腸液剤が挙げられる。
【０１４７】
経皮投与に適した形態は、一般に、本発明の化合物の経皮送達を向上させるアジュバントを含む。適切なアジュバントは当該分野において公知である。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は単位投薬形態であってもよい。適切な経口単位投薬形態としては、上述のものが挙げられる。注射または注入単位投薬形態による投与に関して、例えば、バイアルおよびアンプルが挙げられる。皮膚への局所投与のための単位投薬形態としては、ブリスターパックまたはサシェが挙げられ、例えばブリスターまたはサシェの各々は、例えば上記の単位用量のゲル、クリームまたは軟膏を含有する。計量装置には、例えば所定の体積の局所組成物、例えばクリーム、軟膏またはゲルを投与するためのポンプ装置が提供されてもよい。製剤は遅延または持続性放出である、例えばデポー製剤または接着パッチとして提供されてもよい。
【０１４９】
好ましい製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤などの形態の経口投与に適したもの、または注射ＢＰ用の水もしくは塩化ナトリウム水溶液などの注射に適した液剤の形態のものである。
【０１５０】
本発明に係る組成物を利用するために、適切な担体は当該分野において周知であり、医薬品グレードのデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（または他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗浄剤、乳化剤または水（好ましくは滅菌）が挙げられる。
【０１５１】
液体製剤は、一般に、適切な水性または非水性液体担体、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたは油中の化合物または生理学的に許容可能な塩の懸濁剤または液剤からなる。製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１５２】
錠剤の形態の組成物は、固形製剤を調製するために慣用的に使用されている任意の適切な医薬担体を使用して調製できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよび微結晶性セルロースが挙げられる。
【０１５３】
カプセルの形態の組成物は慣用のカプセル化手順を使用して調製できる。例えば、活性成分を含有する粉末、顆粒またはペレットは標準的な担体を使用して調製でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填されるか、あるいは分散剤または懸濁剤は、任意の適切な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製でき、次いで分散剤または懸濁剤は軟質ゼラチンカプセルに充填される。
【０１５４】
経口投与のための組成物は、消化管を通過するので、例えば、錠剤またはカプセル剤上での製剤の外側コーティングによって分解に対して活性成分を保護するように設計されてもよい。
【０１５５】
簡便には、組成物は錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態である。
【０１５６】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書上記で言及されている１種以上の疾患または状態を治療するのに有益な１種以上の薬剤を含有してもよいか、またはそれらと共投与（同時または連続）されてもよい。例えば、上記の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて１種以上のさらなる活性成分、例えばＩＢＤまたはＩＢＤに関連する状態の治療または予防に効果的であるさらなる活性成分を含んでもよい。
【０１５７】
本発明の化合物は、哺乳動物のＣＣＲ９、例えばヒトＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を調節する化合物である。ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（リガンド結合またはアゴニスト結合アッセイなど）、移動アッセイ、シグナル伝達アッセイ（哺乳動物Ｇプロテインの活性化、細胞質遊離カルシウムの濃度の急速および一次的増加の誘導など）および／または細胞応答アッセイ（走化性の刺激、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症性メディエーター放出など）において実証され得る。特に、本発明の化合物は以下のアッセイのうちの１つ以上において評価され得る：（１）ヒトＣＣＲ９またはＭＯＬＴ−４細胞を発現する組換え細胞株を使用したヒトＣＣＲ９ＦＬＩＰＲアッセイ（例えば、活性化合物をＫｉ≦１０μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）；（２）ＭＯＬＴ−４細胞を使用した走化性アッセイ（例えば、活性化合物をＫｉ≦１０μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）；（３）マウスおよびラット胸腺細胞を使用した走化性アッセイ（例えば、活性成分をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）。
【０１５８】
以前に概説したように、本発明の化合物はＣＣＲ９調節因子であり、特にそれらはＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストである。式（Ｉ）の化合物についての上記の指標の各々は独立した特定の本発明の実施形態を表す。理論的考察によって束縛されることを望まないが、本発明の好ましい化合物のいくつかは、任意の他の特定の走化性受容体（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、ＸＣＲ１、ＣｈｅｍＲ２３またはＣＭＫＬＲ１）を含む、任意の他の特定の受容体に対する活性を調節することに関して上記の指標の任意の１つについて選択的ＣＣＲ９調節を示し得；非限定的な例として、それらは任意の他の特定の走化性受容体に対する活性よりＣＣＲ９に対して１００〜１０００倍の選択性を示し得る。
【０１５９】
ここで本発明を例示するが、以下の実施例に限定されない。各々の例示した化合物は特定の独立した本発明の態様を表す。
【０１６０】
光学活性中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明の個々の特定の実施形態として全ての個々の光学活性形態およびそれらの組み合わせならびにそれらの対応するラセミ体を開示する。
【０１６１】
分析的ＴＬＣをＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムが裏打ちされているプレートで実施した。化合物をＵＶ光により可視化し、および／またはヨウ素、過マンガン酸カリウムまたはニンヒドリン溶液のいずれかで染色した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル（１００〜２００Ｍ）またはフラッシュクロマトグラフィーで実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＯ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅ）およびＢＢＦＯ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅ）プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシランを参照することにより百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで表す。分割パターンは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｓ（ブロード一重項）と指定する。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与える。ＬＣ−ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術を使用してＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．７０μｍ）またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．８０μｍ）のいずれかで実施した。最終化合物についての純度の評価は以下の２つのＬＣＭＳ法に基づいた。方法１は以下：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム、２．１０ｍｍ×１００ｍｍ、１．７０μｍ、移動相；Ａ、水中の５Ｍ酢酸アンモニウム；Ｂ、アセトニトリル；１０分のランタイムで８分において勾配、９０％Ａ〜１０％Ａおよび０．３ｍＬ／分の流速からなった。方法２は、以下：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３カラム２．１０ｍｍ×１００ｍｍ、１．８μｍ、移動相；Ａ、水中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ、アセトニトリル；１０分のランタイムで８分において勾配、９０％Ａ〜１０％Ａおよび０．３ｍＬ／分の流速からなった。
【実施例】
【０１６２】
実施例１：
化合物１［Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物２〜３６の合成：
【化４３】
2017503772.tif 000077
ＩＩの合成：
シアノ酢酸（Ｉ；２０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３４．０４ｇ；２３５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１７．１７ｇ；２３５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃にて３時間加熱した。反応混合物を減圧にて濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出し、それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗固体（ＩＩ；１５ｇ）を得、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１６３】
ＩＶの合成：
ピリジン（６０ｍＬ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＩＩＩ；５ｇ；５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；９．６ｇ；７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体（ＩＶ；３ｇ；３９．３％収率）として２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１４９．２。
【０１６４】
化合物１；Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＩＶ；１００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（１６０ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）および４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｖ；２４６ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、二置換スルホンアミド生成物を得、その構造をＬＣＭＳ（ｖｉ；９０％純度）により確認した。粗生成物をＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）の存在下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、化合物Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１；２５ｍｇ；１１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６．０７．（ＬＣＭＳ純度９４．３７％，４．１９ｍｉｎ）（２）。
【０１６５】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０１６６】
【表３−１】
2017503772.tif 000078
【０１６７】
【表３−２】
2017503772.tif 000079
【０１６８】
【表３−３】
2017503772.tif 000080
【０１６９】
【表３−４】
2017503772.tif 000081
【０１７０】
【表３−５】
2017503772.tif 000082
【０１７１】
【表３−６】
2017503772.tif 000083
【０１７２】
【表３−７】
2017503772.tif 000084
【０１７３】
【表３−８】
2017503772.tif 000085
【０１７４】
実施例２：
化合物３７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物３８〜５７の合成：
【化４４】
2017503772.tif 000086
ＶＩＩＩの合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアセトニトリル（２．３ｇ；５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（３５ｍＬ；５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を同じ温度に維持しながら３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（ＶＩＩ；３ｇ；２８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、撹拌を−５０℃にて１．５時間継続した。反応混合物を１Ｎの塩酸で希釈し、酢酸エチルおよびジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で連続して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体（ＶＩＩＩ；３ｇ）として３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１７５】
ＩＸの合成：
化合物ＶＩＩＩ（３ｇ；２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．２５ｍＬ；過剰）の混合物をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃にて２０時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、黄色の油（ＩＸ；１．５ｇ；４４％収率）として３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。
【０１７６】
Ｘの合成：
ピリジン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＩＸｘ；１．５ｇ；１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；２．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１４時間加熱し、その後すぐにそれを冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（Ｘ；１ｇ；４５％収率）として２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．０（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１７５．０３。
【０１７７】
化合物３７：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にてクロロホルム（１０ｍＬ）中の化合物２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｘ；２００ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（２７０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔブチルスルホニルクロリド（ＸＩ；４００ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して二置換スルホンアミド生成物（ＸＩＩ）を得、それをＬＣＭＳにより確認した。粗生成物をＴＢＡＦ（０．２ｍＬ）の存在下でＴＨＦ（４ｍＬ）にさらに溶解し、室温にて６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（３７；３５ｍｇ；９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．９８−７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−６．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），２．０７−２．０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１．１８．（ＬＣＭＳ純度９８．９３％，５．８１ｍｉｎ）（２）。
【０１７８】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０１７９】
【表４−１】
2017503772.tif 000087
【０１８０】
【表４−２】
2017503772.tif 000088
【０１８１】
【表４−３】
2017503772.tif 000089
【０１８２】
【表４−４】
2017503772.tif 000090
【０１８３】
【表４−５】
2017503772.tif 000091
【０１８４】
実施例３：
化合物５８［（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物５９〜６１の合成：
【化４５】
2017503772.tif 000092
ＸＶの合成：
ＸＩＩＩ（３ｇ；３６．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＶ；４．３ｇ；３６．１４ｍｍｏｌ）をキシレン（４０ｍＬ）中で３時間、加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、生成物を濾過により回収し、トルエンから結晶化して、黄色の固体（ＸＶ；３．８ｇ；７６％収率）としてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムイミダミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
ＸＶＩの合成：
ＸＶ（２．４ｇ；１７．３９ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（１．１４ｇ；１７．３９ｍｍｏｌ）の混合物をピペリジン（２．９ｇ；３４ｍｍｏｌ）の存在下で１２時間、エタノール（２０ｍＬ）中で加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、形成した固体生成物を回収し、結晶化して、７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（ＸＶＩ；１．９ｇ；６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：１５８。
【０１８６】
化合物５８；（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド）の合成：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（ＸＶＩ；０．５ｇ；３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてＤＩＰＥＡ（１．２１ｇ；９．４３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ；０．８７ｇ；３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を９０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物を、溶出液として３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムで精製して、白色固体（５８；０．０５０ｇ、４％収率）として標題化合物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６．０９．（ＬＣＭＳ純度９７．２６％，４．８７ｍｉｎ）（１）。
【０１８７】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０１８８】
【表５】
2017503772.tif 000093
【０１８９】
実施例４：
化合物６２［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物６３〜７４の合成：
【化４６】
2017503772.tif 000094
ＸＶＩＩＩの合成：
メタノール（９０ｍＬ）中のニコチン酸（ＸＶＩＩ；１０ｇ；８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて塩化チオニル（１４．４８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体（ＸＶＩＩＩ；８ｇ、７５％収率）としてニコチン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．８２７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１３８．１９。
【０１９０】
ＸＩＸの合成：
トルエン（１１０ｍＬ）中のニコチン酸メチル（ＸＶＩＩＩ；８ｇ；５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて水素化ナトリウム（２．８ｇ；１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いでアセトニトリル（１２ｇ；９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、氷冷水で希釈した。氷酢酸を使用して反応混合物を酸性にした。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体（ＸＩＸ；６ｇ、７０％収率）として３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ−１）：１４５．０１。
【０１９１】
ＸＸの合成：
エタノール（１９０ｍＬ）中の３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（ＸＩＸ；５．８ｇ；４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（３．９７ｇ；８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、粗黄色の固体（ＸＸ；４ｇ、６３％収率）として３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１６０．９。
【０１９２】
ＸＸＩの合成：
ピリジン（８０ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＸＸ；８ｇ；５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；９．３ｇ；６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（ＸＸＩ；１．８ｇ；１７％収率）として２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２１２．２。
【０１９３】
化合物６２；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＸＸＩ；０．４ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてトリエチルアミン（０．６２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ、０．６５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を減圧にて濃縮し、冷水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固体（６２；０．０２５ｇ、４％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．１４．（ＬＣＭＳ純度９６．８９％，４．７８ｍｉｎ）（１）。
【０１９４】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０１９５】
【表６−１】
2017503772.tif 000095
【０１９６】
【表６−２】
2017503772.tif 000096
【０１９７】
【表６−３】
2017503772.tif 000097
【０１９８】
【表６−４】
2017503772.tif 000098
【０１９９】
実施例５：
化合物７５［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化４７】
2017503772.tif 000099
ＸＸＩＩＩの合成：
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−シアノ安息香酸（ＸＸＩＩ；１０ｇ；６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体（ＸＸＩＩＩ；１０ｇ、８４％収率）としてエチル４−シアノベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
ＸＸＩＶの合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（１．４ｇ；３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて水素化ナトリウム（２．２８ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−シアノベンゾエート（ＸＸＩＩＩ；５ｇ；２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、氷冷水で希釈した。氷酢酸を使用して反応混合物を酸性にした。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の固体（ＸＸＩＶ；１．５ｇ、３１％収率）として４−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０２０１】
ＸＸＶの合成：
エタノール（３０ｍＬ）中の４−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリル（ＸＸＩＶ；１．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１．３２ｇ；２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、粗オフホワイトの固体（ＸＸＶ；０．６ｇ、２９％収率）として４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２０２】
ＸＸＶＩの合成：
ピリジン（１５ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（ＸＸＶ；１．７ｇ；９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；１．７ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＸＸＶＩ；０．６ｇ；２７％収率）として４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３６．０５。
【０２０３】
化合物７５；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（５ｍＬ）中の４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（ＸＸＶＩ；０．２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ、０．２４ｇ；１．０２ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーを使用して純度を向上させ、分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、白色固体として標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（７５；０．０１５ｇ、４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２−８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．２０．（ＬＣＭＳ純度９８．４６％，６．１３ｍｉｎ）（２）。
【０２０４】
実施例６：
化合物７６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物７７〜７８の合成：
【化４８】
2017503772.tif 000100
ＸＸＶＩＩＩの合成：
メタノール（８０ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（ＸＸＶＩＩ；６ｇ；４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に触媒の硫酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体（ＸＸＶＩＩＩ；３ｇ、６２％収率）としてメチル３−シアノベンゾエートを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
ＸＸＩＸの合成：
トルエン（６０ｍＬ）中のアセトニトリル（３．８ｇ；９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて水素化ナトリウム（１．４８ｇ；３８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いでメチル３−シアノベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ；３ｇ；１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、氷冷水で希釈した。１ＮのＨＣｌを使用して反応混合物を酸性にした。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体（ＸＸＩＸ；２．７ｇ、１８％収率）として３−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ−１）：１６９．１０。
【０２０６】
ＸＸＸの合成：
エタノール（８０ｍＬ）中の３−（２−シアノアセチル）ベンゾニトリル（ＸＸＩＸ；６ｇ；３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、ヘキサンで粉砕して、粘性の粗緑色固体（ＸＸＸ；４ｇ、７１％収率）として標題化合物３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８５．１。
【０２０７】
ＸＸＸＩの合成：
ピリジン（８０ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（ＸＸＸ；３ｇ；１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；３．５ｇ；２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体（ＸＸＸＩ；２．１ｇ；５８％収率）として３−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３６．０。
【０２０８】
化合物７６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（３ｍＬ）中の３−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（ＸＸＸＩ；０．１ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ；０．２２ｇ；９４ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を３６時間加熱還流した。反応混合物を減圧にて濃縮し、溶出液として１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（７６；０．０２４ｇ、１２％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．２６．（ＬＣＭＳ純度９７．２９％，６．０９ｍｉｎ）（２）。
【０２０９】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０２１０】
【表７】
2017503772.tif 000101
【０２１１】
実施例７：
化合物７９［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物８０〜８４の合成：
【化４９】
2017503772.tif 000102
ＸＸＸＩＩＩの合成：
トルエン（５０ｍＬ）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＸＸＸＩＩ；１．５ｇ；１２ｍｍｏｌ）および３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；２．３ｇ；１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（１６．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間マイクロ波で１４０℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体（ＸＸＸＩＩＩ；１．２ｇ；５６％収率）として２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１７７．０。
【０２１２】
化合物７９；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ｘｘｘｉｉｉ；０．２５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（０．３５ｍＬ；４．２ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド（ｘｉ；０．６５ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮して二置換スルホンアミド生成物を得、それをＬＣＭＳにより確認した（ＸＸＸＩＶ）。粗生成物をＴＢＡＦの存在下でＴＨＦにさらに溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して標題化合物（７９；１８０ｍｇ；３８％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３７３．２４ＬＣＭＳ純度９７．３９％，４．９５ｍｉｎ（１）。
【０２１３】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０２１４】
【表８】
2017503772.tif 000103
【０２１５】
実施例８：
化合物８５［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物８６〜８８の合成：
【化５０】
2017503772.tif 000104
ＸＸＸＶＩの合成：
エタノール（６０ｍＬ）中の３−オキソペンタンニトリル（ＸＸＸＶ；２ｇ；２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１．３ｍＬ；４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の粘性固体（ＸＸＸＶＩ；１．８ｇ；７８％収率）として５−エチル１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｂｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５（ｂｓ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１１１．９３。
【０２１６】
ＸＸＸＶＩＩの合成：
トルエン（２２ｍＬ）中の５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＸＸＸＶＩ；１．６５ｇ；１５ｍｍｏｌ）および３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；２．７６ｇ；２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４０℃にて４０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、粘性の茶色の固体（ＸＸＸＶＩＩ；１．７ｇ；７０％収率）として２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１６２．９６。
【０２１７】
化合物８５；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の化合物２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＸＸＸＶＩＩ；０．２０ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（０．３ｍＬ；３．７ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ；０．５７ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１０時間加熱し、その後すぐにそれを冷却し、減圧にて濃縮した。反応混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（８５；６０ｍｇ；１４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３５９．２２．（ＬＣＭＳ純度９９．４６％，５．２４ｍｉｎ）（２）。
【０２１８】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様に以下の化合物を調製した：
【０２１９】
【表９】
2017503772.tif 000105
【０２２０】
実施例９：
化合物８９［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物９０の合成：
【化５１】
2017503772.tif 000106
ＸＸＸＩＸの合成：
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（ＸＸＸＶＩＩＩ；１５ｇ；９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に触媒量の硫酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し、その後すぐに冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体（ＸＸＸＩＸ；１２ｇ、７１％収率）として４−クロロ安息香酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３−１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
ＸＬの合成：
トルエン（１００ｍＬ）中のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃にて水素化ナトリウム（３．２６ｇ；８１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで４−クロロ安息香酸エチル（ＸＸＸＩＸ；５ｇ；２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、氷冷水で希釈した。反応混合物を１Ｎの塩酸を使用して酸性にした。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗淡黄色の固体（ＸＬ；３ｇ、６１％収率）として標題化合物３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。
【０２２２】
ＸＬＩの合成：
エタノール（７５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＸＬ；１．５ｇ；８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（０．８ｇ；１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで水で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出し、ヘキサンで粉砕して、黄色の固体（ＸＬＩ；１ｇ、６０％収率）として３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：１９２．２７。
【０２２３】
ＸＬＩＩの合成：
ピペリジン（０．５３ｇ；４．６ｍｍｏｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＸＬＩ；０．６ｇ；３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；０．５８ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をヘキサンで粉砕して、オフホワイトの固体（ＸＬＩＩ；０．５ｇ；６５％収率）として２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｂｓ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．１−６．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
化合物８９；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＸＬＩＩ  ０．１ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて４−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ  ０．１２ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。冷却して、反応混合物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーおよび溶出液として３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して精製して、白色の固体（８９；０．０２４ｇ、１２％収率）として標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１．１０．（ＬＣＭＳ純度９６．１９％，５．２３ｍｉｎ）（１）。
【０２２５】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０２２６】
【表１０】
2017503772.tif 000107
【０２２７】
実施例１０：
化合物９１［Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化５２】
2017503772.tif 000108
ＸＬＩＶの合成：
エタノール（１００ｍｌ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ＸＬＩＩＩ；５ｇ；４４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硫酸（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体（ＸＬＩＶ、４．７５ｇ、７６％収率）としてエチルイミダゾール−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）１４１．１２。
【０２２８】
ＸＬＶの合成：
ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（５０ｍｌ）中のＸＬＩＶ（２ｇ；１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてトリチルクロリド（３．９８ｇ；１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の固体（ＸＬＶ；３ｇ、５５％収率）としてエチル１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３８３．３４。
【０２２９】
ＸＬＶＩの合成：
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のアセトニトリル（０．３２ｇ；７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．７ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ＸＬＶ；２ｇ；５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、氷冷水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の固体（ＸＬＶＩ；１ｇ、５０％収率）として３−オキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３７８．３４。
【０２３０】
ＸＬＶＩＩの合成：
エタノール（１０ｍｌ）中の化合物ＸＬＶＩ（１ｇ；２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮して、黄色がかった粗固体（ＸＬＶＩＩ；０．６ｇ、５７％収率）として３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３９２．１２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２３１】
ＸＬＶＩＩＩの合成：
ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物ＸＬＶＩＩ（１ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリルＩＩ（０．４７ｇ；３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固体（ＸＬＶＩＩＩ；０．６ｇ；５４％収率）として２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４３．１２。
【０２３２】
ＸＬＩＸの合成：
ピリジン（１０ｍｌ）中の化合物ＸＬＶＩＩＩ（０．５ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（ＸＩ；０．４７ｇ；２．０３ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、２５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固体としてＸＬＩＸ（０．３ｇ、４１％収率）を得た。ＭＳ（Ｍ−１）：６３７．２０。
【０２３３】
化合物９１：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて水（４ｍｌ）中のＸＬＩＸ（０．３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、その後すぐにそれを減圧下で濃縮し、５％のジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（９１；０．０２２ｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７．２１．（ＬＣＭＳ純度９９．３８％，Ｒｔ＝４．７８ｍｉｎ）（２）。
【０２３４】
実施例１１：
化合物９２［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５３】
2017503772.tif 000109
ＬＩの合成：
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｌ、４ｇ；２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて水素化ナトリウム（１．３６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ヨウ化メチル（６．０７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の液体（ＬＩ；３．５ｇ、７７％収率）としてエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）１５５．１２。
【０２３５】
ＬＩＩの合成：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアセトニトリル（１．３ｇ；３４ｍｍｏｌ）およびエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＬＩ；３．５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６８．１８ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を同じ温度にて２時間継続し、その後すぐに反応混合物を室温に加温し、減圧にて濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、続いてそれをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色がかった固体（ＬＩＩ；２．５ｇ、６９％収率）として３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）１５０．１２。
【０２３６】
ＬＩＩＩの合成：
エタノール（１００ｍｌ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（ＬＩＩ；２．５ｇ；１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１．６７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて２４時間加熱し、冷却し、減圧にて濃縮し、ヘキサンで粉砕して、オフホワイトの固体（１．６ｇ、５９％収率）としてＬＩＩＩを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ１１．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．６（ｂｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１６４．１。
【０２３７】
ＬＩＶの合成：
酢酸（６ｍｌ）中のＬＩＩＩ（０．２５ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；０．２８ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において８０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をジクロロメタンで粉砕してＬＩＶ（０．１ｇ；７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ８．４６（ｂｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２１５．０。
【０２３８】
化合物９２；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にてクロロホルム（３０ｍｌ）中のＬＩＶ（０．２ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（０．３ｍｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ；０．２６ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４２時間加熱し、次いで冷却し、減圧にて濃縮した。粗混合物を、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（９２；０．０２５ｇ、７％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１．１９．（ＬＣＭＳ純度９８．２２％，Ｒｔ＝５．３２ｍｉｎ）（２）。
【０２３９】
実施例１２：
化合物９３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化５４】
2017503772.tif 000110
ＬＶＩの合成：
メタノール（４０ｍｌ）中の５−クロロニコチン酸（ＬＶ、５ｇ；３１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硫酸（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を７５℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体（ＬＶＩ；４．４ｇ、８０％収率）としてメチル５−クロロニコチネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１７２．１２。
【０２４０】
ＬＶＩＩの合成：
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のアセトニトリル（０．９５ｇ；２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてカリウムｔｅｒｔブトキシド（０．１９ｇ；２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで５−クロロニコチネート（ＬＶＩ；２．５８ｇ；１９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷冷水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して赤色の粘性固体（ＬＶＩＩ；２．７ｇ）として３−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８１．１２。
【０２４１】
ＬＶＩＩＩの合成：
エタノール（１５ｍｌ）中の３−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（ＬＶＩＩ；２．７ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（０．８２ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮し、ヘキサンで粉砕して、オフホワイトの固体（ＬＶＩＩＩ；１．４ｇ）として標題化合物３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９５．１。
【０２４２】
ＬＩＸの合成：
酢酸（６０ｍｌ）中の３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＬＶＩＩＩ；１．４５ｇ；７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（ジエチルアミノ）アクリロニトリル（ＩＩ；１．１０ｇ；８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、４％のジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体（ＬＩＸ；０．９ｇ；４９％収率）として２−（５−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４６．０。
【０２４３】
化合物９３；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（３ｍｌ）中の２−（５−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＬＶＩＸ；０．２ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ；０．２２ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧にて濃縮した。粗混合物を、３％のジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（９３；０．０５ｇ、１６％収率）として標題生成物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６（ｂｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．３０．（ＬＣＭＳ純度９５．１２％，Ｒｔ＝６．４３ｍｉｎ）（２）。
【０２４４】
実施例１３：
化合物９４［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物９５［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］；および化合物９６〜１０９の合成：
【化５５】
2017503772.tif 000111
ＬＸＩの合成：
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）中の２−メシチレンスルホニルクロリド（ＬＸ；２０ｇ、９１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｂａｍａｔｅ）（１２．１７ｇ、９１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４３ｇ、９３．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃にて撹拌した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。液体相を２０℃にて最小体積に濃縮し、ｎ−ヘキサンで粉砕した。このように得られた固体を濾過し、乾燥させて、白色固体（ＬＸＩ；２３ｇ、７９％収率）としてｔｅｒｔ−ブチル（（メシチルスルホニル）オキシ）カルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６．１５。
【０２４５】
ＬＸＩＩの合成：
０℃にてトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）の撹拌溶液に、少しずつの方式でＬＸＩ（１０ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、その後すぐにそれを冷水と共に粉砕した氷で希釈した。白色固体を沈殿させ、それを濾過により単離し、洗浄液が中性ｐＨに到達するまで氷冷水で洗浄した。固体の化合物ＬＸＩＩを乾燥させ、−２０℃にてプラスチックボトルに保存した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７５（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２１６．１５。
【０２４６】
ＬＸＩＶの合成：
アセトニトリル（３６０ｍｌ）中の化合物ＬＸＩＩＩ（２０ｇ；１１５．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてＮ−クロロスクシンイミド（１７ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を９０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１８％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＬＸＩＶ；１８ｇ；７５％収率）として６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２０６．９２（ＬＣＭＳ純度９６％）。
【０２４７】
ＬＸＶの合成：
クロロホルム（２５ｍｌ）中の化合物ＬＸＩＶ（５ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（１００ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、６．７１ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＶ；７．７ｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４０４．８９（ＬＣＭＳ純度９５％）。
【０２４８】
ＬＸＶＩの合成：
密閉可能な管中のジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中のＬＸＶ（３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージした。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２５ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却し、容器に過剰なプロピンガスを１０分間入れた。反応容器を密閉し、１００℃にて２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。全ての濾液を回収し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１２％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＶＩ；１．２ｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．８５−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３６３．１６．（ＬＣＭＳ純度９６％）。
【０２４９】
ＬＸＶＩＩの合成：
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＬＸＶＩ（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＬＸＩＩ；２．８４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物ＬＸＶＩＩ、ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．１６を得た。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２５０】
化合物９４：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のＬＸＶＩＩ（１．５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１２％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（９４；０．２８ｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．１５．（ＬＣＭＳ純度９７．５６％，Ｒｔ＝３．６９ｍｉｎ）（２）。
【０２５１】
化合物９５：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の９４（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間アルゴンでパージし、その後すぐに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のアンモニア処理したジクロロメタン中の２の％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（９５；０．０３ｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９．２２．（ＬＣＭＳ純度９８．４０％，Ｒｔ＝６．９１ｍｉｎ）（２）。
【０２５２】
適切なスルホニルクロリドおよびアルキンを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した。ニトリルへの最終変換は行われなかった。
【０２５３】
【表１１−１】
2017503772.tif 000112
【０２５４】
【表１１−２】
2017503772.tif 000113
【０２５５】
【表１１−３】
2017503772.tif 000114
【０２５６】
【表１１−４】
2017503772.tif 000115
【０２５７】
実施例１４：
化合物１１０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１１１［３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド］および化合物１１２〜１４６の合成：
【化５６】
2017503772.tif 000116
ＬＸＩＸの合成：
クロロホルム（６０ｍｌ）中の化合物ＬＸＶＩＩＩ（３ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（１５ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、５．８９ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＩＸ；６ｇ、８４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９．２。
【０２５８】
ＬＸＸＩの合成：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物ＬＸＩＸ（３ｇ；８．８７ｍｍｏｌ）およびニコチン酸エチル（ＬＸＸ；１．４７ｇ；９．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６．６ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２６．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物としてＬＸＸＩを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４４．２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２５９】
ＬＸＩＩの合成：
メタノール中の化合物ＬＸＸＩ（３ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４２．３ｇ；３３．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（ＬＸＸＩＩ；２．８ｇ；９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５９．１。
【０２６０】
化合物１１０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（７ｍｌ）中のＬＸＸＩＩ（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌して、インサイチュでアジリン化合物ＬＸＩＩＩを生成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた生成物を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、７０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１１０；０．０８ｇ；５７％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１．１０．（ＬＣＭＳ純度９９．０３％，Ｒｔ＝６．０９ｍｉｎ）（２）。
【０２６１】
化合物１１１；３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピラジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１１０（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタ−クロロ過安息香酸（０．０７８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、７％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体（１１１；０．０１５ｇ、１５％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５７．１１．（ＬＣＭＳ純度９５．６８％，Ｒｔ＝６．４１ｍｉｎ）（２）。
【０２６２】
最終工程において適切なスルホニルクロリドおよび工程２においてニコチン酸エチルＬＸＸの代わりに適切なエステルを使用して同様に以下の化合物を調製した。ピリジンＮ−オキシド最終化合物のみを、ｍＣＰＢＡの使用を含む最終工程に供した。
【０２６３】
【表１２−１】
2017503772.tif 000117
【０２６４】
【表１２−２】
2017503772.tif 000118
【０２６５】
【表１２−３】
2017503772.tif 000119
【０２６６】
【表１２−４】
2017503772.tif 000120
【０２６７】
【表１２−５】
2017503772.tif 000121
【０２６８】
【表１２−６】
2017503772.tif 000122
【０２６９】
【表１２−７】
2017503772.tif 000123
【０２７０】
【表１２−８】
2017503772.tif 000124
【０２７１】
【表１２−９】
2017503772.tif 000125
【０２７２】
【表１２−１０】
2017503772.tif 000126
【０２７３】
実施例１５：
化合物１４７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１４８の合成：
【化５７】
2017503772.tif 000127
ＬＸＸＶの合成：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物ＬＸＩＸ（３ｇ；８．８７ｍｍｏｌ）およびエチル１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ＸＬＶ；１０ｇ；２６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、４４．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＬＸＸＶを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：６７５．１２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２７４】
ＬＸＸＶＩの合成：
メタノール（６０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＶ（６ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１００％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（ＬＸＸＶＩ；４ｇ；６７％収率）として所望の生成物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｂｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６９０．１１。
【０２７５】
ＬＸＸＶＩＩＩの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＶＩ（１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．９３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、インサイチュで調製されたＬＸＸＶＩＩを残した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をさらに加え、これを１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ；０．６ｇ；６７％収率）を得た。ＭＳ（Ｍ−１）：６７０．１１。
【０２７６】
化合物１４７：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて水（５ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＶＩＩＩ（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物１４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３０．１５．（ＬＣＭＳ純度９７．８７％，Ｒｔ＝５．７５ｍｉｎ）（２）。
【０２７７】
【表１３】
2017503772.tif 000128
【０２７８】
実施例１６：化合物１４９［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１５０〜１５２の合成：
【化５８】
2017503772.tif 000129
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の１１０（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．０７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間アルゴンでパージした。次いで反応混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間、マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて物質を得、それを、２％のアンモニア処理したジクロロメタン中の２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（１４９；０．０１５ｇ、１０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．４４．（ＬＣＭＳ純度９６．６３％，Ｒｔ＝５．３６ｍｉｎ）（１）。
【０２７９】
上記の実施例において調製した類似のクロロ化合物から以下の化合物を調製した。
【０２８０】
【表１４】
2017503772.tif 000130
【０２８１】
実施例１７：
化合物１５３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−シアノピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５９】
2017503772.tif 000131
化合物ＬＸＸＩＸは実施例１４に本質的に記載されるようにＬＸＩＸおよびエチル５−ブロモニコチネートから合成した。
【０２８２】
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＩＸ（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．０９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間アルゴンでパージし、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間、マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１０％のアンモニア処理したジクロロメタン中の２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１５３；０．０１５ｇ、９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．４７−９．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６−９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３−８．９２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．９２−６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４６６．４２．（ＬＣＭＳ純度９９．５７％，Ｒｔ＝５．８４ｍｉｎ）（１）。
【０２８３】
実施例１８：
化合物１５４［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−シアノピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６０】
2017503772.tif 000132
ＬＸＸＸＩの合成：
クロロホルム（１２０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸ（１２ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（２５ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、１７．９２ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて４時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＸＸＩ、２２ｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３．２。
【０２８４】
ＬＸＸＸＩＩの合成：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩ（２ｇ；５．２１ｍｍｏｌ）およびエチル５−ブロモニコチネート（２．３９ｇ；１０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．０２ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１３．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、ＬＸＸＸＩＩ、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２８５】
ＬＸＸＸＩＩＩの合成：
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩＩ（２．３ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ；４０．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（ＬＸＸＸＩＩＩ；１．５ｇ；６９％収率）として所望の生成物Ｎ−（６−（２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．１（ＬＣＭＳ純度９５％）。
【０２８６】
ＬＸＸＸＶの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中のＬＸＸＸＩＩＩ（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．７２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌してインサイチュでＬＸＸＸＩＶを生成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホイワトの固体（ＬＸＸＸＶ；０．５ｇ；５０％収率）としてＮ−（４−ブロモ−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２８７】
化合物１５４；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−シアノピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のＬＸＸＸＶ（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．３１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にてマイクロ波反応器において２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロエタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホイワトの固体（１５４；０．０８ｇ、３３％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５７．４４．（ＬＣＭＳ純度９６．０１％，Ｒｔ＝５．６３ｍｉｎ）（１）。
【０２８８】
実施例１９：
化合物１５５［Ｎ−（４−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１５６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１５７〜１６１の合成：
【化６１】
2017503772.tif 000133
ＬＸＸＸＶＩの合成：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩ（２．５ｇ；６．５４ｍｍｏｌ）およびエチル５−フルオロニコチネート（２．２ｇ；１３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．７ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１９．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物としてＬＸＸＸＶＩ、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０６．１０。粗物質を精製せずに次の工程に進めた。
【０２８９】
ＬＸＸＸＶＩＩの合成：
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＶＩ（２．４ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６４ｇ；２３．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＬＸＸＸＶＩＩ；１．２ｇ；４８％収率）として所望の生成物Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２１．１（ＬＣＭＳ純度９６％）。
【０２９０】
化合物１５５；Ｎ−（４−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（２２ｍｌ）中のＬＸＸＸＶＩＩ（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．９６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．３２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、インサイチュでＬＸＸＸＶＩＩＩが形成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、これを１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１２％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１５５；０．４ｇ；３５％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：５０１．２８．（ＬＣＭＳ純度９８．２８％，Ｒｔ＝５．９１ｍｉｎ）（１）。
【０２９１】
化合物１５６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の１１４（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．０９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にてマイクロ波反応器において２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５％のジクロロメタン中のメタノールおよび１０％の水酸化アンモニウムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１５６；０．０６ｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．４４．（ＬＣＭＳ純度９８．８３％，Ｒｔ＝５．６０ｍｉｎ）（１）。
【０２９２】
最終工程において適切なエチルエステルを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を作製した。
【０２９３】
【表１５−１】
2017503772.tif 000134
【０２９４】
【表１５−２】
2017503772.tif 000135
【０２９５】
実施例２０：
化合物１６２［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリミジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６２】
2017503772.tif 000136
ＸＣの合成：
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の化合物ＬＸＶ（０．５ｇ；１．２４ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（ＬＸＸＸＩＸ；０．６ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を２０分間アルゴンガスでパージした。反応混合物に４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５７ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．７３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、セライトベッドで濾過した。粗反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、続いてヘキサンで粉砕して、ケト−エノール互変異性混合物として粗４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＸＣを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４５．２。
【０２９６】
ＸＣＩの合成：
メタノール（６０ｍｌ）中の化合物ＸＣ（１．５ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３ｇ；１３．５１ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１９３ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１８％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＸＣＩ；０．３５ｇ；２３％収率）として所望の生成物（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（ピリミジン−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９５−８．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．１。
【０２９７】
化合物１６２：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリミジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の化合物ＸＣＩ（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．６６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、インサイチュでＸＣＩＩが生成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いでこれを１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１６２；０．０６ｇ；２０％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．３７（ＬＣＭＳ純度９８．９３％，Ｒｔ＝６．１８ｍｉｎ）（１）。
【０２９８】
実施例２１：
化合物１６３［Ｎ−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］化合物１６４［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１６５〜１６６の合成：
【化６３】
2017503772.tif 000137
ＸＣＩＶの合成：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩ（２ｇ；５．２３ｍｍｏｌ）およびエチル１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＸＣＩＩＩ；２．５９ｇ；６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．７ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−オキソ−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドＸＣＩＶを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：７１９．１２。粗製物を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２９９】
ＸＣＶの合成：
メタノール（３００ｍｌ）中の化合物ＸＣＩＶ（６．５ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１３ｇ；４５．１５ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（ＸＣＶ；３ｇ；４５％収率）として粗生成物（Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：７３４．１１（ＬＣＭＳ純度９３．２１％）。
【０３００】
ＸＣＶＩＩの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の化合物ＸＣＶ（１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．５７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌してインサイチュでＸＣＶＩを残した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０６８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をさらに加え、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＸＣＶＩＩ；０．５ｇ；５１％収率）としてＮ−（４−ブロモ−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：７１６．１。
【０３０１】
化合物１６３；Ｎ−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
水（５ｍｌ）中の化合物ＸＣＶＩＩ（０．５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それをジエチルエーテルで粉砕して標題化合物（１６３；０．２５ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７６．１４．（ＬＣＭＳ純度９７．６０％，Ｒｔ＝４．４８ｍｉｎ）（２）。
【０３０２】
化合物１６４；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の化合物１６３（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器および混合物をアルゴンで２０分間パージした。反応混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０４７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末をさらに加えた。反応混合物を１２０℃にて３時間マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。回収した濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１％のアンモニア処理したジクロロメタン中の２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１６４；０．０５ｇ、２８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．２４．（ＬＣＭＳ純度９８．０４％，Ｒｔ＝６．３９）（２）。
【０３０３】
最終工程においてエチル１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用して本質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。脱保護化学は必要ではない。
【０３０４】
【表１６】
2017503772.tif 000138
【０３０５】
実施例２２：
化合物１６７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６４】
2017503772.tif 000139
ＸＣＩＸの合成：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＩＸ（２ｇ；５．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（ＸＣＶＩＩＩ；１．４８ｇ；８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４７ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＸＣＩＸを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４６．１２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３０６】
Ｃの合成：
メタノール（８０ｍｌ）中の化合物ＸＣＩＸ（３ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ；３３．６２ｍｍｏｌ）、続いて１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（Ｃ；０．７ｇ；２３％収率）として所望の生成物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１．１（ＬＣＭＳ純度９９％）。
【０３０７】
化合物１６７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中のＣ（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌するとインサイチュでＣＩが形成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０６５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１６７；０．０２ｇ）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８−８．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１−６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４３．１９（ＬＣＭＳ純度９４．１２％，Ｒｔ＝５．１２ｍｉｎ）（２）。
【０３０８】
実施例２３：
化合物１６８［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６５】
2017503772.tif 000140
ＣＩＩＩの合成：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＩＸ（１．５ｇ；４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ、２２．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（ＣＩＩ、１．２８ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度にて１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソ−２−（チアゾール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＣＩＩＩを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２。粗製物を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３０９】
ＣＩＶの合成：
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物ＣＩＩＩ（２．２ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン水和物（１．０５ｇ；１４．６９ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＣＩＶ；１．２ｇ；５３％収率）として所望の生成物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（チアゾール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４６５．１２。
【０３１０】
化合物１６８；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の化合物ＣＩＶ（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を滴下形式で加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、インサイチュで化合物ＣＶを調製した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた懸濁液を１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１６８；０．０４ｇ）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３２（ｂｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．３７（ＬＣＭＳ純度９６．７６％，Ｒｔ＝５．７５ｍｉｎ）（１）。
【０３１１】
実施例２４：
化合物１６９［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（オキサゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］；および化合物１７０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（オキサゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６６】
2017503772.tif 000141
ＣＶＩＩの合成：
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＩＸ（１．７ｇ；５．０２ｍｍｏｌ）およびエチル２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−カルボキシレート（ＣＶＩ；５．９ｇ；２０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソ−２−（２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＣＶＩＩを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５９０．２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３１２】
ＣＶＩＩＩの合成：
メタノール（２６ｍｌ）中の化合物ＣＶＩＩ（３．２ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン水和物（０．５３ｇ；１６．２９ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＣＶＩＩＩ；０．３ｇ；９％収率）として所望の生成物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：６０５．１２。
【０３１３】
化合物１６９；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−２−（オキサゾール−５−イル）ピラゾロ］１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中のＣＶＩＩＩ（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０８２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌してインサイチュでＣＩＸを調製した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をさらに加え、これを１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１６９；０．０５ｇ；２３％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３１．３５（ＬＣＭＳ純度９７．４４％，Ｒｔ＝５．６７ｍｉｎ）（１）。
【０３１４】
化合物１７０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（オキサゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の化合物１６９（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。反応混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末をさらに加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１７０；０．０１３ｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２．４６（ＬＣＭＳ純度９９．６０％，Ｒｔ＝５．１６ｍｉｎ）（１）。
【０３１５】
実施例２５：
化合物１７１［メチル３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート］および化合物１７２［３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸］の合成：
【化６７】
2017503772.tif 000142
ＣＸＩの合成：
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の化合物ＬＸＶ（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を密閉管に入れ、それをアルゴンで２０分間パージした。反応混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いてメチル３−エチニルチオフェン−２−カルボキシレート（ＣＸ；２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び密閉し、１００℃にて２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。回収した濾液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物ＣＸＩ、メチル３−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−３−クロロピリジン−２−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８９．１６。
【０３１６】
ＣＸＩＩの合成：
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＣＸＩ（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＬＸＩＩ；１ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブライン溶液でさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物ＣＸＩＩ、１−アミノ−６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−３−クロロ−２−（（２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）エチニル）ピリジン−１−イウム−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０５．１２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３１７】
化合物１７１：メチル３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの合成：
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＣＸＩＩ（０．２ｇ、粗製物）の撹拌溶液に炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７１；０．０１９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５０４．１２．（ＬＣＭＳ純度９７．７４％，Ｒｔ＝５．３４ｍｉｎ）（２）。
【０３１８】
化合物１７２；３−（７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成：
メタノール、テトラヒドロフランおよび水（１：１：０．５）（２．５ｍｌ）の混合物中の１７１（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（０．０１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、水で希釈し、硫酸水素カリウム水溶液でｐＨを１〜２に酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、それをブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（１７２；０．０２１ｇ；２０％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０−７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４９０．１１．（ＬＣＭＳ純度９８．９７％，Ｒｔ＝６．９０ｍｉｎ）（２）。
【０３１９】
実施例２６：
化合物１７３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］；および化合物１７４〜１７５の合成：
【化６８】
2017503772.tif 000143
ＣＸＩＶの合成：
クロロホルム（２ｍｌ）中の化合物ＣＸＩＩＩ（０．３８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（７．６ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、０．７６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＸＩＶ；０．８９ｇ、９７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３３５．２。
【０３２０】
ＣＸＶの合成：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物ＣＸＩＶ（０．８９ｇ；２．６６ｍｍｏｌ）およびニコチン酸エチル（ＬＸＸ；０．４４ｇ；２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−メトキシ−６−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドＣＸＶを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３２１】
ＣＸＶＩの合成：
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物２７５（１ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７９ｇ；１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、６０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（ＣＸＶＩ；０．８ｇ；７９％収率）として所望の生成物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−５−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４５５．１。
【０３２２】
１７３；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中のＣＸＶＩ（０．８２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．９１ｇ、９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、インサイチュでＣＸＶＩＩを残した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をさらに加え、これを９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７３；０．０４ｇ）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７．３９．（ＬＣＭＳ純度９７．１７％，Ｒｔ＝５．９５ｍｉｎ）（１）。
【０３２３】
適切なスルホニルクロリドを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０３２４】
【表１７】
2017503772.tif 000144
【０３２５】
実施例２７：
化合物１７６［Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］；および化合物１７７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化６９】
2017503772.tif 000145
ＣＸＶＩＩＩの合成：
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩ（５ｇ；１３．０８ｍｍｏｌ）およびニコチン酸エチル（ＬＸＸ；５．９６ｇ；３９．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５９ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５８．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物としてＣＸＶＩＩＩ、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３２６】
ＣＸＩＸの合成：
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物ＣＸＶＩＩＩ（１５ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｇ；２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を９０℃にて１０時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、４０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＸＩＸ；９ｇ；５８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５０５．３２（ＬＣＭＳ純度９５．６４％）。
【０３２７】
化合物１７６；Ｎ−（４−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の化合物ＣＸＩＸ（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．８３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌すると、インサイチュでＣＸＸが形成した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をさらに加え、１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７６；０．２ｇ；２０％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３２（ｂｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８７．０９．１（ＬＣＭＳ純度９９．１２％，Ｒｔ＝６．２１ｍｉｎ）（２）。
【０３２８】
化合物１７７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の１７６（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフラート（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１時間マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイトの固体（１７７；０．０３ｇ）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８５．１６．（ＬＣＭＳ純度９９．２２％，Ｒｔ＝５．６４ｍｉｎ）（２）。
【０３２９】
実施例２８：
化合物１７８［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化７０】
2017503772.tif 000146
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の化合物１７６（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージし、続いてシクロプロピルボロン酸（０．１６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との錯体および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１７８；０．０１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．２３．（ＬＣＭＳ純度９６．８７％，Ｒｔ＝６．１４ｍｉｎ）（２）。
【０３３０】
実施例２９：
化合物１７９［Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１８０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化７１】
2017503772.tif 000147
ＣＸＸＩＩの合成：
クロロホルム（６０ｍｌ）中の化合物ＣＸＸＩ（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（２０ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、１２．４ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＸＸＩＩ；９ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１．２２．（ＬＣＭＳ純度９７．０１％）。
【０３３１】
ＣＸＸＩＩＩの合成：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物ＣＸＸＩＩ（２．５ｇ；６．５３ｍｍｏｌ）およびニコチン酸エチル（ＬＸＸ；１．９７ｇ；１３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３２．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物として、Ｎ−（３−ブロモ−６−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドＣＸＸＩＩＩを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９１．１２。粗製物を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３３２】
ＣＸＸＩＶの合成：
メタノール（１２０ｍｌ）中の化合物ＣＸＸＩＩＩ（６ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２８ｇ；６１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（ＣＸＸＩＶ；４ｇ；６４％収率）として所望の生成物Ｎ−（３−ブロモ−６−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１１．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５０３．２３。
【０３３３】
化合物１７９；Ｎ−（６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にて１，２−ジメトキシエタン（２６ｍｌ）中の化合物ＣＸＸＩＶ（１．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．８４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、続いて１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（４．１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に塩化鉄（ＩＩ）（０．１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をさらに加え、得られた混合物を１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２１％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１７９；０．５ｇ；３０％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８５．１１（ＬＣＭＳ純度９８．７２％，Ｒｔ＝６．２２ｍｉｎ）（２）。
【０３３４】
化合物１８０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の化合物１７９（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５６ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間、マイクロ波反応器において加熱した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、４％のアンモニア処理したジクロロメタン中の２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０；０．０８ｇ、３６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．１５（ＬＣＭＳ純度９９．１７％，Ｒｔ＝５．１９ｍｉｎ）（１）。
【０３３５】
実施例３０
化合物１６５  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；化合物１６６  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび化合物１８１〜１９３の合成：
【化７２】
2017503772.tif 000148
ＬＸＸＸＩの合成：
クロロホルム（１Ｌ）中の化合物ＬＸＸＸ（２００ｇ、１．０７ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（６００ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、２９９ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて４時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＸＸＩ、３２０ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３．２。
【０３３６】
ＣＸＸＶの合成：
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の化合物ＬＸＸＸＩ（２５０ｇ；０．６５ｍｏｌ）およびエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＬＩ；１５１ｇ；０．９８ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６Ｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．６１ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、得られた溶液を周囲温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケト−エノール互変異性混合物としてＣＸＸＶ、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９１．１７。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３３７】
ＣＸＸＶＩの合成：
メタノール（１．５Ｌ）中の化合物ＣＸＸＶ（３００ｇ、互変異性混合物）の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２１２ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃にて１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それをジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して、オフホワイトの固体（ＣＸＸＶＩ；１８０ｇ；５８％収率）として所望の生成物、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシイミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０６．１（ＬＣＭＳ純度９６％）。
【０３３８】
１６５：Ｎ−（４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
０℃にてジクロロメタン（３７５ｍｌ）中のＣＸＸＶＩ（２５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４１．５８ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて４５分間撹拌し、続いてジクロロメタン（８０ｍｌ）中のトリエチルアミン（６０．１１ｇ、０．５９ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物ＣＸＸＶＩＩを得た。この物質に塩化鉄（ＩＩ）（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１６５；１０ｇ；４０％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．１１。
【０３３９】
１６６：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の化合物１６５（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（１１．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、その後すぐに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および触媒量の亜鉛粉末を加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５％のジクロロメタン中のメタノールおよび１０％水酸化アンモニウムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１６６；７．５ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５．４３．（ＬＣＭＳ純度９９．１２％，Ｒｔ＝６．６９ｍｉｎ）（２），融点−２６９℃〜２７０℃。
【０３４０】
工程２においてエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＬＩ）の代わりに適切なエステルを使用して同様の方法で以下のニトリル誘導体を調製した。適切なエステルを、工程２においてＬＸＸＸＩの反応の代わりに実施例１４において調製されたＬＸＸＩＸと反応させ、上記の最終工程を行わないことによってクロロ化合物を調製した。
【０３４１】
【表１８−１】
2017503772.tif 000149
【０３４２】
【表１８−２】
2017503772.tif 000150
【０３４３】
【表１８−３】
2017503772.tif 000151
【０３４４】
【表１８−４】
2017503772.tif 000152
【０３４５】
実施例３１
化合物１９４〜２１０の合成：
以下のクロロ化合物を、記載される最後の酸化を含まずに工程２において適切なエステルを使用して本質的に実施例１４のように調製した。任意のピリジンＮ−オキシドは、実施例１４の最終工程に記載される酸化条件を使用して対応するピリジンから調製した。ニトリルは、実施例１６に記載される方法を使用して対応するクロロ化合物から調製した。
【０３４６】
【表１９−１】
2017503772.tif 000153
【０３４７】
【表１９−２】
2017503772.tif 000154
【０３４８】
【表１９−３】
2017503772.tif 000155
【０３４９】
【表１９−４】
2017503772.tif 000156
【０３５０】
【表１９−５】
2017503772.tif 000157
【０３５１】
【表１９−６】
2017503772.tif 000158
【０３５２】
実施例３２：
化合物２１１；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化７３】
2017503772.tif 000159
ＣＸＸＩＸの合成：
クロロホルム（５０ｍｌ）中の化合物ＣＸＸＶＩＩＩ（５ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてピリジン（１５ｍｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩ、１０．８ｇ、４６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＸＸＩＸ；１１ｇ、８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１１．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３２４．９８（ＬＣＭＳ純度９４．１７％）。
【０３５３】
ＣＸＸＸの合成：
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＣＸＸＩＸ（５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＬＸＩＩ；１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、１０％のジクロロメタン中のメタノールを使用したフラッシュクロマトグラフィーを使用することによって精製して、オフホワイトの固体（ＣＸＸＸ、１．８ｇ；３４％収率）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０３５４】
化合物２１１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルホルムアミド（７．３７ｍｌ）中のＣＸＸＸ（０．５ｇ、粗製物）の撹拌溶液に炭酸カリウム（０．７１７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−エチニルピリジン（ＣＸＸＸＩ、０．４５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（２１１；０．０５０ｇ、７．７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１．４０．（ＬＣＭＳ純度９７．８１％，Ｒｔ＝５．７８ｍｉｎ）（２）。
【０３５５】
実施例３３：
生物学的活性：ｈＣＣＲ９過剰発現細胞を使用するＦＬＩＰＲアッセイ
カルシウム流出アッセイを使用して、Ｃｈｅｍ１−ｈＣＣＲ９過剰発現細胞においてＣＣＲ９とそのケモカインリガンド（ＴＥＣＫ）との間の結合を妨げる化合物の能力を決定した。ｈＣＣＲ９過剰発現細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リシンで被覆した透明底の９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３５６６４０）内に播種し（２５，０００細胞／ウェル）、加湿インキュベータ内で３７℃／５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした。培地を吸引し、細胞を、２．５ｍＭのプロベネシドを含有する１００μＬのアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で２回洗浄した。０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を、５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液中で調製し、暗所で保存した。各ウェルに１００μＬの０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を充填し、３７℃／５％ＣＯ２にて６０分間、次いで室温にて３０分間、インキュベートした。半ｌｏｇ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）連続希釈濃度反応曲線を、各化合物について３×最終アッセイ濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度）で調製し、次いで５０μＬの化合物を刺激（３７℃／５％ＣＯ２にて３０分および室温にて３０分）前に６０分間細胞（１５０μＬの最終体積）に移した。ＴＥＣＫを、アッセイ緩衝液（０．１％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中で４倍のそのＥＣ８０に希釈し、細胞（２００μＬの最終体積）を刺激するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）機器により５０μＬを分配した。細胞内カルシウムレベルの増加をＦＬＩＰＲ機器を用いて測定した。ＣＣＲ９アンタゴニストとしての化合物の効力を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（可変勾配４パラメーター）を使用してＩＣ５０として算出した。以下の式を使用して化合物のＫｉをＩＣ５０値から決定した。
Ｋｉ計算：ＩＣ５０／１＋（アッセイに使用されるアゴニスト（ＴＥＣＫ）濃度／実験の日に生成したアゴニスト（ＴＥＣＫ）のＥＣ５０）
【０３５６】
【表２０−１】
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【０３５７】
【表２０−２】
2017503772.tif 000161
【０３５８】
【表２０−３】
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【０３５９】
【表２０−４】
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【０３６０】
【表２０−５】
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【０３６１】
実施例３４：
生物学的活性：ＭＯＬＴ４細胞を使用するＦＬＩＰＲアッセイ
カルシウム流出アッセイを使用して、ＭＯＬＴ４細胞（ヒトＴ細胞株）においてＣＣＲ９とそのケモカインリガンド（ＴＥＣＫ）との間の結合を妨げる化合物の能力を決定した。ＭＯＬＴ４細胞を、２．５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中でコーニング（ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養プレート（カタログ番号３６０３）内に播種した（１００，０００細胞／ウェル）。プレートを１２００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、３７℃／５％ＣＯ２にて２時間インキュベートした。０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を、５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液中で調製し、暗所で保存した。各ウェルに２５μＬの０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を充填し、３７℃／５％ＣＯ２にて６０分間、次いで室温にて３０分間、インキュベートした。半ｌｏｇ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）連続希釈濃度反応曲線を、各々について４×濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度）で調製し、次いで２５μＬの化合物を刺激（３７℃／５％ＣＯ２にて３０分および室温にて３０分）前に６０分間細胞（１００μＬの最終体積）に移した。ＴＥＣＫを、アッセイ緩衝液（０．１％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中で５倍のそのＥＣ５０に希釈し、細胞（１２５μＬの最終体積）を刺激するためにＦＬＩＰＲ機器により２５μＬを分配した。細胞内カルシウムレベルの増加をＦＬＩＰＲ機器を用いて測定した。ＣＣＲ９アンタゴニストとしての化合物の効力を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（可変勾配４パラメーター）を使用してＩＣ５０として算出した。以下の式を使用して化合物のＫｉをＩＣ５０値から決定した。
Ｋｉ計算：ＩＣ５０／１＋（アッセイに使用されるアゴニスト（ＴＥＣＫ）濃度／実験の日に生成したアゴニスト（ＴＥＣＫ）のＥＣ５０）
【０３６２】
【表２１−１】
2017503772.tif 000165
【０３６３】
【表２１−２】
2017503772.tif 000166
【０３６４】
【表２１−３】
2017503772.tif 000167
【０３６５】
【表２１−４】
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【０３６６】
【表２１−５】
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【０３６７】
【表２１−６】
2017503772.tif 000170
【０３６８】
【表２１−７】
2017503772.tif 000171
【０３６９】
【表２１−８】
2017503772.tif 000172
【０３７０】
【表２１−９】
2017503772.tif 000173
【０３７１】
【表２１−１０】
2017503772.tif 000174
【０３７２】
【表２１−１１】
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【国際調査報告】
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