(57)【要約】グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターを調節する化合物、ならびにこれらを合成する方法、ならびにこれらの治療的用途および／または予防的用途の方法が提供される。このような化合物は、単独でか、あるいはＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）などのインクレチンペプチドと一緒にか、またはエクセナチドおよびリラグルチドなどのペプチド系治療剤と一緒に、ＧＬＰ−１レセプターのモジュレーターまたは増強剤として働き得、そして以下の一般構造（ここで2017538711.tif 000954は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）（Ｉ）：2017538711.tif 000955を有し、ここでＡ、Ｂ、Ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中で定義されるとおりである。
2017538711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓあるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物または溶媒和物の構造を有する化合物：
【化４８７】
2017538711.tif 000906
であって、式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓにおいて
Ａは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員のヘテロシクリルであり、ここで各このようなヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そしてこのようなヘテロシクリルの任意の環原子は、１個またはそれより多くのＲ４で必要に応じて置換され得；
Ｂは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｃは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＣがアリールである場合、ＡとＣとは一緒になって、Ａの該５員、６員または７員のヘテロシクリルと、Ｃの該アリールとの間に、縮合二環式環系を形成し得；
Ｙ１とＹ２との両方が存在しないか、またはＹ１もしくはＹ２のうちの一方が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、そして他方のＹ１もしくはＹ２が存在せず；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で（１回もしくは複数回）置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８であるか；あるいは同じ炭素原子上の任意の２個のＲ３基またはＲ４基は一緒になって、オキソを形成し；
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり；
各Ｒ４０は独立して、Ｈ、Ｒ７、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得るアルキルであるか、またはＲ４０とＲ１とは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る３員〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１およびＲ４２の各々は独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得るか；あるいは任意の２個のＲ４１およびＲ４２は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る３員〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｗ１は存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり；
各Ｌ１は独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端に向かって、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（該アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る）、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０であるか；あるいは任意の２個のＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；あるいはＲ１と、ＲａまたはＲｂのうちのいずれか一方とは、これらが結合している原子（単数もしくは複数）と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり、ここで任意の２個の隣接する−（ＣＲａＲｂ）ｍ基または−（ＣＲａＲｂ）ｒ基の炭素原子は一緒になって、二重結合（−（Ｃ（Ｒａ）＝（Ｃ（Ｒａ）−）または三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を形成し得；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得るか、またはＲ６は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７であり；
各Ｒ７は独立して、Ｒ１０；シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であって、このような環部分が、Ｒ１０で必要に応じて１回または複数回置換されているものであるか；あるいは１個の炭素原子が２個のＲ７基を有する場合、このような２個のＲ７基は、一緒になってオキソもしくはチオキソを形成するか、または一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルから選択される環部分を形成し、このような環部分は、Ｒ１０で必要に応じて１回もしくは複数回置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ペルハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ１であり；
Ｌ２は独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端に向かって、存在しないか、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して、０または１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
各ｒは独立して、２、３、または４であり；そして
各ｓは独立して、１、２、３、または４である、
化合物。
【請求項２】
以下の構造：
【化４８８】
2017538711.tif 000907
を有する、請求項１に記載の化合物であって、Ｃ（Ｒ５）ｑは、以下：
【化４８９】
2017538711.tif 000908
【化４９０】
2017538711.tif 000909
のうちの１つから選択される、化合物。
【請求項３】
以下の構造：
【化４９１】
2017538711.tif 000910
【化４９２】
2017538711.tif 000911
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造：
【化４９３】
2017538711.tif 000912
を有する、請求項１に記載の化合物であって、Ｃ（Ｒ５）ｑは、以下：
【化４９４】
2017538711.tif 000913
のうちの１つから選択される、化合物。
【請求項５】
ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｑが１であり、そしてＲ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０がアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ１０がｎ−プロピルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化４９５】
2017538711.tif 000914
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化４９６】
2017538711.tif 000915
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化４９７】
2017538711.tif 000916
【化４９８】
2017538711.tif 000917
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａは、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される直鎖または分枝鎖のアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
アルキルは、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａは、Ｒ７で必要に応じて置換されたヘテロシクリル、またはＲ７で必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａは、Ｒ７で必要に応じて置換されたアリール、またはＲ７で必要に応じて置換されたアラルキルである、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−ＮＲ４１Ｒ４２である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の構造：
【化４９９】
2017538711.tif 000918
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の構造：
【化５００】
2017538711.tif 000919
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の構造：
【化５０１】
2017538711.tif 000920
【化５０２】
2017538711.tif 000921
を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造：
【化５０３】
2017538711.tif 000922
【化５０４】
2017538711.tif 000923
【化５０５】
2017538711.tif 000924
を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３がアルキルであり、そしてｐが１である、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１である、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１０がアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ１０がｎ−プロピルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７が水素である、請求項３２〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造：
【化５０６】
2017538711.tif 000925
【化５０７】
2017538711.tif 000926
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がアルキルであり、そしてｐが１である、請求項４２〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１である、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１０がアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ１０がｎ−プロピルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８がアルキルである、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
以下の構造：
【化５０８】
2017538711.tif 000927
【化５０９】
2017538711.tif 000928
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、Ｒ７で必要に応じて置換されたアリール、またはＲ７で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が、Ｒ７で必要に応じて置換されたアリールである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が、Ｒ７で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４１とＲ４２とは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で必要に応じて置換された３員〜７員のヘテロシクリルを形成する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】
構造：
【化５１０】
2017538711.tif 000929
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
以下の構造：
【化５１１】
2017538711.tif 000930
【化５１２】
2017538711.tif 000931
を有する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
以下の構造：
【化５１３】
2017538711.tif 000932
を有する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
以下の構造：
【化５１４】
2017538711.tif 000933
【化５１５】
2017538711.tif 000934
を有する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
構造
【化５１６】
2017538711.tif 000935
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
構造：
【化５１７】
2017538711.tif 000936
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
構造：
【化５１８】
2017538711.tif 000937
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
構造：
【化５１９】
2017538711.tif 000938
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２０】
2017538711.tif 000939
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２１】
2017538711.tif 000940
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２２】
2017538711.tif 000941
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２３】
2017538711.tif 000942
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２４】
2017538711.tif 000943
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２５】
2017538711.tif 000944
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２６】
2017538711.tif 000945
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２７】
2017538711.tif 000946
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２８】
2017538711.tif 000947
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５２９】
2017538711.tif 000948
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５３０】
2017538711.tif 000949
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５３１】
2017538711.tif 000950
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５３２】
2017538711.tif 000951
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５３３】
2017538711.tif 000952
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｃ（Ｒ５）ｑが：
【化５３４】
2017538711.tif 000953
である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物が、表１の化合物１〜１５５３のうちのいずれか１つ、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物または溶媒和物の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と一緒に含有する、薬学的組成物。
【請求項８５】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物および第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ物。
【請求項８６】
前記第二の医薬が、グルカゴンレセプター、ＧＩＰレセプター、ＧＬＰ−２レセプター、またはＰＴＨレセプター、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターに対するアゴニスト、アンタゴニスト、またはモジュレーターである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項８７】
前記第二の医薬が、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、またはリキシセナチドである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項８８】
前記第二の医薬がＤＰＰＩＶ阻害剤である、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項８９】
前記第二の医薬がシタグリプチンである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項９０】
前記第二の医薬が、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、胆汁酸吸着剤、および／またはドパミン−２アゴニストである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項９１】
前記第二の医薬がメトホルミンである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項９２】
前記第二の医薬が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンまたはカナグリフロジンである、請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項９３】
グルカゴン様ペプチド１レセプターの活性化、増強、調節またはアゴニズムの方法であって、該レセプターを、有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項８４に記載の薬学的組成物、または請求項８５に記載の薬学的組み合わせ物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項９４】
グルカゴン様ペプチド１レセプターを増強する方法であって、該レセプターを、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物と、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（９−３６）および／またはオキシントモジュリンの存在下で接触させる工程を包含する、方法。
【請求項９５】
グルカゴン様ペプチド１レセプターの活性化、増強、調節またはアゴニズムが医学的に必要である患者における異常状態の処置の方法であって、有利な効果を該患者に与えるために十分な頻度および持続時間で、有効量の請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９６】
前記異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、食欲亢進、満腹感不足、代謝異常、非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記異常状態がＩＩ型糖尿病である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記異常状態が非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表に関する陳述
本願に関連した配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここに本明細書に参考として援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、８０００５９＿４１２ＷＯ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔである。このテキストファイルは、１．７ＫＢであり、２０１５年１２月１０日に作成されたもので、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出される。
発明の分野
【０００２】
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターに結合する化合物、これらの合成方法、ならびにこれらの治療的用途および／または予防的用途の方法に関する。本発明は、ＧＬＰ−１レセプターのモジュレーター、ならびにインクレチンペプチド（例えば、ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６））、およびオキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）ならびにペプチド系治療剤（ｐｅｐｔｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）の増強剤として働くように適合された化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
グルカゴン様ペプチド１レセプター（ＧＬＰ−１Ｒ）は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役レセプターのＢ１ファミリーに属し、その天然のアゴニストリガンドは、ペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）である。ＧＬＰ−１は、小腸の腸内分泌細胞、内分泌系の膵臓のα細胞（ランゲルハンス島）、および脳において多量に発現する、ＧＬＰ−１のためのプロホルモン前駆体であるプログルカゴンからの代替的な酵素的開裂によって生じるペプチドホルモンである（Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：５２１−７（２００１）；Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０−４１（２００２））。観察されるＧＬＰ−１の初期作用は、ランゲルハンス島のインスリン産生細胞に関してであった。該細胞において、ＧＬＰ−１はグルコース依存性インスリン分泌を刺激する。その後、膵β細胞の増殖の刺激およびアポトーシスの阻害を含む、ＧＬＰ−１の複数の追加的な抗糖尿病誘発性作用が発見された（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：５１４５−８（２００３）；Ｈｏｌｚ，Ｇ．Ｇ．およびＣｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：２４７１−８３（２００３）；Ｌｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８６：Ｅ８７５−８１（２００４））。
【０００４】
ＧＬＰ−１と同様に、オキシントモジュリンもまた、Ｌ細胞由来のプログルカゴンから、代替のタンパク質分解によって生成される。オキシントモジュリンは、グルカゴンに、さらに８個のアミノ酸カルボキシ末端伸長を加えたものと同一である（Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｄ．ら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２  Ｓｕｐｐｌ  ｓ：４１−４（１９８１））。オキシントモジュリンは、ＧＬＰ−１レセプターとグルカゴンレセプターとの両方の、二重アゴニストである。オキシントモジュリンは、膵β細胞からの、グルコース依存性インスリン分泌を誘導し（Ｍａｉｄａ，Ａ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９：５６７０−８（２００８）、そしてインビボでは、オキシントモジュリンは、食物取り込みを調節し（Ｄａｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：４２４４−５０（２００１））、そして有意に食欲を抑制する（Ｂａｇｇｉｏ，Ｌ．Ｌ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７：４６−５８（２００４））。
活性化の際に、ＧＬＰ−１レセプターは、Ｇタンパク質のαサブユニットに結合し、その後、アデニル酸シクラーゼの活性化およびｃＡＭＰレベルの上昇が生じ、それによりグルコースにより刺激されるインスリン分泌を増強させる。それゆえ、ＧＬＰ−１は、糖尿病患者の血中グルコースを低下させ、膵臓のβ細胞を保護するための魅力的な治療標的である。グルカゴンは、糖尿病の範囲内での医療行為において何十年間も使用されてきており、いくつかのグルカゴン様ペプチドは、種々の治療的用途のために開発中である。ＧＬＰ−１の類似体および誘導体は、糖尿病に罹患している患者のための処置のために開発中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：５２１−７（２００１）
【非特許文献３】Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０−４１（２００２）
【非特許文献４】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：５１４５−８（２００３）
【非特許文献５】Ｈｏｌｚ，Ｇ．Ｇ．およびＣｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：２４７１−８３（２００３）
【非特許文献６】Ｌｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８６：Ｅ８７５−８１（２００４）
【非特許文献７】Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｄ．ら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２  Ｓｕｐｐｌ  ｓ：４１−４（１９８１）
【非特許文献８】Ｍａｉｄａ，Ａ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９：５６７０−８（２００８）
【非特許文献９】Ｄａｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：４２４４−５０（２００１）
【非特許文献１０】Ｂａｇｇｉｏ，Ｌ．Ｌ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２７：４６−５８（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ＧＬＰ−１レセプターの増強剤またはモジュレーターとして作用するのに適した化合物、それらの調製方法、およびＧＬＰ−１レセプター活性化によって介在される異常状態の処置における、あるいはＧＬＰ−１レセプターの調節または増強が医学的に必要である場合などのそれらの使用方法に関する。
【０００７】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物：
【化１】
2017538711.tif 000003
を包含し、式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓにおいて、
Ａは、１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員のヘテロシクリルであり、ここで各このようなヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そしてこのようなヘテロシクリルの任意の環原子は、１個またはそれより多くのＲ４で必要に応じて置換され得；
Ｂは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｃは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＣがアリールである場合、ＡとＣとは一緒になって、Ａの５員、６員または７員のヘテロシクリルと、Ｃのアリールとの間に縮合二環式環系を形成し得；
Ｙ１とＹ２との両方が存在しないか、またはＹ１もしくはＹ２のうちの一方が−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、そして他方のＹ１もしくはＹ２が存在せず；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７、−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＲ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４０）、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ３１で（１回もしくは複数回）置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８であるか；あるいは同じ炭素原子上の任意の２個のＲ３基またはＲ４基は一緒になって、オキソを形成し；
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり；
各Ｒ４０は独立して、Ｈ、Ｒ７、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得るアルキルであるか、またはＲ４０とＲ１とは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る３員〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４１およびＲ４２の各々は独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得るか；あるいは任意の２個のＲ４１およびＲ４２は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る３員〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｗ１は存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり；
各Ｌ１は独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端に向かって、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり；
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（このアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る）、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０であるか；あるいは任意の２個のＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；あるいはＲ１と、ＲａまたはＲｂのうちのいずれか一方とは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｌ３−Ｒ７であり、ここで任意の２個の隣接する−（ＣＲａＲｂ）ｍ基または（ＣＲａＲｂ）ｒ基の炭素原子は一緒になって、二重結合（−（Ｃ（Ｒａ）＝（Ｃ（Ｒａ）−）または三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を形成し得；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（これらの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る）または−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７であり；
各Ｒ７は独立して、Ｒ１０；シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であって、このような環部分は、Ｒ１０で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換されているものであるか；あるいは１個の炭素原子が２個のＲ７基を有する場合、このような２個のＲ７基は一緒になって、オキソまたはチオキソを形成するか、あるいは一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルから選択される環部分を形成し、ここでこのような環部分は、Ｒ１０で必要に応じて１回または複数回置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ１であり；
Ｌ２は独立して、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端に向かって、存在しないか、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｎは独立して、０または１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
各ｒは独立して、２、３、または４であり；そして
各ｓは独立して、１、２、３、または４である。
【０００８】
特定の実施形態において、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【０００９】
特定の実施形態において、医薬の調製を含む本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と第二の医薬とを含有する、薬学的組み合わせ物を提供する。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、グルカゴンレセプター、ＧＩＰレセプター、ＧＬＰ−２レセプター、またはＰＴＨレセプター、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターに対する、アゴニスト、アンタゴニスト、またはモジュレーターである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、もしくはリキシセナチドまたは他のインスリン調節ペプチドである。種々の実施形態において、この第二の医薬は、ＩＩ型糖尿病の処置について医学的に必要である。種々の実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸吸着剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、ＳＧＬＴ１／２阻害剤、および／またはドパミン−２アゴニストであり、そしてより特定の実施形態においては、メトホルミン（ビグアナイド）もしくはシタグリプチン（ＤＰＰＩＶ阻害剤）である。
【００１１】
特定の実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターの活性化、増強またはアゴニズムの方法が提供され、この方法は、このレセプターを、本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物と接触させる工程を包含する。
【００１２】
特定の実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターを増強する方法が提供され、この方法は、このレセプターを、化合物と、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（９−３６）および／またはオキシントモジュリンの存在下で接触させる工程を包含する。
【００１３】
特定の実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターの活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要である、被験体における異常状態の処置の方法が提供され、ここでこのような方法は、このような被験体に、本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物を投与する工程を包含する。種々のこのような実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターの選択的な活性化、増強またはアゴニズムが、医学的に必要である。種々のこのような実施形態において、この異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、食欲亢進、満腹感不足（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓａｔｉｅｔｙ）、代謝異常、非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性脂肪性肝炎を包含する。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含むある化合物の合成のための方法を提供する。他の特定の実施形態において、本発明は、このような合成方法と関連した特定の中間体化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓのキラル構造（示されるようなキラリティーを有する）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００１６】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、ラセミ体、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【化２】
2017538711.tif 000004
式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、ｎ、ｐおよびｑは、上で定義されたとおりである。
【００１７】
特定の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ−Ｒの構造、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を有する。他の実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ−Ｓの構造、あるいはその薬学的に受容可能な異性体、エナンチオマー、塩、同位体、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を有する。
【００１８】
特定の実施形態において、前記化合物は、実質的にエナンチオマー的に純粋であり得る。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡが５員または６員のヘテロアリール基である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化３】
2017538711.tif 000005
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化４】
2017538711.tif 000006
【化５】
2017538711.tif 000007
【化６】
2017538711.tif 000008
【化７】
2017538711.tif 000009
【化８】
2017538711.tif 000010
【化９】
2017538711.tif 000011
【化１０】
2017538711.tif 000012
【化１１】
2017538711.tif 000013
の化合物が挙げられる。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡが５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクリル基である、化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１２】
2017538711.tif 000014
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１３】
2017538711.tif 000015
【化１４】
2017538711.tif 000016
【化１５】
2017538711.tif 000017
の化合物が挙げられる。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明は、フェニル基のＲ４がＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）の各々の化合物を提供する。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、Ａ基（すなわち、５員、６員または７員のヘテロシクリル）がＲ４によって置換されていないか、またはＲ４によって置換されており、ここでＲ４は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ１およびＲ７は独立して、水素またはアルキルである）であるか、または一緒になってオキソを形成している２個のＲ４基によって置換されている、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）の各々の化合物を提供する。
【００２３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＣがアリールである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１６】
2017538711.tif 000018
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１７】
2017538711.tif 000019
【化１８】
2017538711.tif 000020
の化合物が挙げられる。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）〜（３２）の各々の化合物を提供する。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１、２または３である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）〜（３２）の各々の化合物を提供する。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５が−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１９】
2017538711.tif 000021
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化２０】
2017538711.tif 000022
の化合物が挙げられる。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＨまたはアルキルであり、そしてＬ２がＯである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３３）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化２１】
2017538711.tif 000023
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化２２】
2017538711.tif 000024
の化合物が挙げられる。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５がＲ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化２３】
2017538711.tif 000025
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化２４】
2017538711.tif 000026
の化合物が挙げられる。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３５）の化合物を提供する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、ここでこのような環部分が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで必要に応じて（１回もしくは複数回）置換されている、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３５）の化合物を提供する。
【００３１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＣがヘテロシクリルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化２５】
2017538711.tif 000027
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化２６】
2017538711.tif 000028
【化２７】
2017538711.tif 000029
【化２８】
2017538711.tif 000030
【化２９】
2017538711.tif 000031
【化３０】
2017538711.tif 000032
の化合物が挙げられる。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３６）〜（４８）の各々の化合物を提供する。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、ここでこのような環部分が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで必要に応じて（１回もしくは複数回）置換されている、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（３６）〜（４８）の各々の化合物を提供する。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢがアリールまたはアラルキルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化３１】
2017538711.tif 000033
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化３２】
2017538711.tif 000034
【化３３】
2017538711.tif 000035
の化合物が挙げられる。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１が存在しない、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（４９）〜（５２）の各々の化合物を提供する。
【００３６】
この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化３４】
2017538711.tif 000036
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化３５】
2017538711.tif 000037
の化合物が挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロ、アルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５３）の化合物を提供する。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（４９）〜（５３）の各々の化合物を提供する。
【００３９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢが、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化３６】
2017538711.tif 000038
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化３７】
2017538711.tif 000039
【化３８】
2017538711.tif 000040
【化３９】
2017538711.tif 000041
【化４０】
2017538711.tif 000042
の化合物が挙げられる。
【００４０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１が存在しない、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５４）〜（６６）の各々の化合物を提供する。
【００４１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１が存在せず、そしてＲ３がハロ、アルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ７または−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５４）〜（６６）の各々の化合物を提供する。
【００４２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｗ１が存在せず、ｐは１であり、そしてＲ３はアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５４）〜（６６）の各々の化合物を提供する。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ７であり；ここでＲ１はＨであり；ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、Ｒ７で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはＲ１と、ＲａまたはＲｂのうちのいずれか一方とが、これらが結合している炭素原子（単数または複数）と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；Ｒ８がアルキルであり；そしてｍが１または２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１）〜（６６）の各々の化合物を提供する。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明は、以下の構造（ここで
【化４１】
2017538711.tif 000043
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化４２】
2017538711.tif 000044
【化４３】
2017538711.tif 000045
【化４４】
2017538711.tif 000046
【化４５】
2017538711.tif 000047
【化４６】
2017538711.tif 000048
の化合物を提供する。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明は、Ａが５員ヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００４６】
特定の実施形態において、本発明は、Ａが６員ヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（５７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明は、Ａが、１個または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２））の化合物を提供する。
【００４８】
特定の実施形態において、本発明は、Ａがピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、Ａがピリジニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがチオフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＨであり、ここでＲｂは、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルキル、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ここでＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルキル、−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０または−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＨＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ここでＲ１とＲｂとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ここでＲ１と、Ｒｂのうちの１個とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６２】
特定の実施形態において、本発明は、任意の２個のＲａとＲｂとが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＨであり、ここでＲａおよびＲｂのうちの一方がＨであり、そして他方のＲａおよびＲｂが、Ｒ７で置換されたアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１または２であり、そして各Ｒ３が独立して、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ペルハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そして各Ｒ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５が−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７である、そしてより特定の実施形態においては、ｑが１であり、そしてＲ５が−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＲ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の化合物を提供する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５がＲ７であり、そしてＲ７が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＨ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＯ（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳＲ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ８、−（ＣＲａＲｂ）ｍＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の各々の化合物を提供する。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、Ｒ５がＲ７であり、そしてＲ７が、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される環部分であり、ここでこのような環部分は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはペルハロアルキルで必要に応じて（１回もしくは複数回）置換されている、、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（６７）〜（８２）の各々の化合物を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、以下の構造（ここで
【化４７】
2017538711.tif 000049
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化４８】
2017538711.tif 000050
の化合物を提供し、ここでＣ（Ｒ５）ｑは、以下：
【化４９】
2017538711.tif 000051
のうちの１つから選択される。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがフェニルまたはチオフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８３）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化５０】
2017538711.tif 000052
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化５１】
2017538711.tif 000053
の化合物が挙げられる。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９１】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、以下の構造（ここで
【化５２】
2017538711.tif 000054
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化５３】
2017538711.tif 000055
の化合物を提供する。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｂがフェニルまたはチオフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８６）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化５４】
2017538711.tif 000056
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化５５】
2017538711.tif 000057
の化合物が挙げられる。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル（−ＣＨ２フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）またはフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル（−ＣＨ２フェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１２】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１５】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがアラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。
【０１２４】
特定の実施形態において、本発明は、以下の構造（ここで、
【化５６】
2017538711.tif 000058
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化５７】
2017538711.tif 000059
の化合物を提供し、ここでＣは、以下：
【化５８】
2017538711.tif 000060
から選択される。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明は、化合物を提供し、本発明は、以下の構造（ここで、
【化５９】
2017538711.tif 000061
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化６０】
2017538711.tif 000062
の化合物を提供する。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、Ｒ１が水素であり、ＲａおよびＲｂの各存在が水素であり、そしてＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、１個のＲａ（すなわち、２個のうちの１個）が水素であり、Ｒｂの各存在が水素であり、そしてＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３０】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、そしてＲ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、Ｒａがアルキルであり、そしてＲ１、ＲｂおよびＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３２】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、Ｒａがメチルであり、そしてＲ１、ＲｂおよびＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル（−ＣＨ２フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）またはフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３４】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル（−ＣＨ２フェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３７】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ６アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ１〜４アルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明は、アラルキルがベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエチレンであり、ｐが１であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がシクロプロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜（９２）の化合物を提供する。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、Ｒ１が水素であり、ＲａおよびＲｂの各存在が水素であり、そしてＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９２）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化６１】
2017538711.tif 000063
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化６２】
2017538711.tif 000064
【化６３】
2017538711.tif 000065
の化合物が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜（９４）の化合物を提供する。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、そしてＲ１、ＲｂおよびＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化６４】
2017538711.tif 000066
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化６５】
2017538711.tif 000067
の化合物が挙げられる。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、１個のＲａ（すなわち、２個のうちの１個）が水素であり、Ｒｂの各存在が水素であり、そしてＲ８が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化６６】
2017538711.tif 000068
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化６７】
2017538711.tif 000069
【化６８】
2017538711.tif 000070
の化合物が挙げられる。
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが、Ｒ７で必要に応じて置換されたアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供し、ここでアルキルとしては、直鎖および分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがメチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが複素環またはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかは、Ｒ７で必要に応じて置換され得る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが複素環（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル）であり、これらのいずれかは、Ｒ７で必要に応じて置換され得る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがアリールまたはアラルキルであり、これらのいずれかはＲ７で必要に応じて置換され得る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａがアリールまたはアラルキル、例えば、フェニルまたはベンジルである、Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが、Ｒ７で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが、ヒドロキシルで置換されたフェニルまたはベンジルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１７９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ６Ｈ５である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＯＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−ＣＨ２ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＳＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＳＲ４０であり、ここでＲ４０はＨまたはアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１８９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ４０）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨＲ４０）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０１９９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａが−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｓ−Ｒ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２００】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａ基において、Ｒ１、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が水素である、Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）構造の化合物を提供する。
【０２０１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａ基において、ｍが１である、Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）構造の化合物を提供する。
【０２０２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａ基において、ｍが２である、Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）構造の化合物を提供する。
【０２０３】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０４】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０８】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９５）〜（９８）の化合物を提供する。
【０２０９】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、Ｒｂは水素であり、そしてＲ１およびＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化６９】
2017538711.tif 000071
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化７０】
2017538711.tif 000072
【化７１】
2017538711.tif 000073
の化合物が挙げられる。
【０２１０】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、２番目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂは水素であり、そしてＲ１および２番目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８９）〜（９０）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化７２】
2017538711.tif 000074
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化７３】
2017538711.tif 000075
【化７４】
2017538711.tif 000076
の化合物が挙げられる。
【０２１１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１０２）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化７５】
2017538711.tif 000077
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化７６】
2017538711.tif 000078
【化７７】
2017538711.tif 000079
【化７８】
2017538711.tif 000080
の化合物が挙げられる。
【０２１２】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１３】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１５】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１７】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７が存在しない、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２１９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がヒドロキシルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７が存在せず、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１であり、ここでＲ１０はアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロヘキシルであり、そしてｑが１であり、ここでＲ１０はｎ−プロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がヒドロキシルであり、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９９）〜（１１０）の化合物を提供する。
【０２２５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化７９】
2017538711.tif 000081
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化８０】
2017538711.tif 000082
の化合物が挙げられる。
【０２２６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２２７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり、そしてＲ８がＲ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２２８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり、そしてＲ８がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１４）の化合物を提供する。
【０２２９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり、そしてＲ８がメチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３０】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３１】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３２】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３３】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３４】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３５】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロアルキルであり、そしてｑが１であり、ここでＲ１０はアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｒ１０で置換されたシクロヘキシルであり、そしてｑが１であり、ここでＲ１０はｎ−プロピルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１１）〜（１１２）の化合物を提供する。
【０２３９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＯＨである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化８１】
2017538711.tif 000083
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化８２】
2017538711.tif 000084
【化８３】
2017538711.tif 000085
の化合物が挙げられる。
【０２４０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４２）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化８４】
2017538711.tif 000086
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化８５】
2017538711.tif 000087
の化合物が挙げられる。
【０２４１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１およびＲ４２が独立して、Ｒ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−（ＣＨＲ４０）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されている、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２がＲ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨＲ４０）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２が−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）（Ｒ７）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２がＲ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１が水素であり、そしてＲ４２がＲ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロアリールである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１とＲ４２とは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換された３員〜７員のヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２４９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４１とＲ４２とは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはピリジニルを形成し、これらの任意のものは、Ｒ７で必要に応じて（１回もしくは複数回）置換され得る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１５）〜（１１６）の化合物を提供する。
【０２５０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ４０）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化８６】
2017538711.tif 000088
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化８７】
2017538711.tif 000089
の化合物が挙げられる。
【０２５１】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、Ｒｂが水素であり、そしてＲ１とＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（）〜（１１８）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化８８】
2017538711.tif 000090
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化８９】
2017538711.tif 000091
【化９０】
2017538711.tif 000092
の化合物が挙げられる。
【０２５２】
特定の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、２番目の（ＣＲａＲｂ）基のＲｂが水素であり、そしてＲ１および２番目の（ＣＲａＲｂ）基のＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１１８）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化９１】
2017538711.tif 000093
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化９２】
2017538711.tif 000094
【化９３】
2017538711.tif 000095
の化合物が挙げられる。
【０２５３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１とＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ７で（１回もしくは複数回）必要に応じて置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルを形成している、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１９）〜（１２２）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化９４】
2017538711.tif 000096
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化９５】
2017538711.tif 000097
【化９６】
2017538711.tif 000098
【化９７】
2017538711.tif 000099
の化合物が挙げられる。
【０２５４】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がアルキルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２５５】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブチルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２５６】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がアルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２５７】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２５８】
特定の実施形態において、本発明は、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ７アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２５９】
特定の実施形態において、本発明は、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７が存在しないかまたはヒドロキシルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７が存在しないかまたはヒドロキシルであり、ｐが１であり、Ｒ３がアルキルであり、ｑが１であり、そしてＲ５がＣ４〜８アルコキシである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４０がＲ７である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４０がＲ７であり、Ｒ７は−（ＣＲａＲｂ）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、そしてＲ８は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ１である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１１７）〜（１２８）の化合物を提供する。
【０２６５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化９８】
2017538711.tif 000100
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化９９】
2017538711.tif 000101
の化合物が挙げられる。
【０２６６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＮ（Ｒ１）（Ｒ７）である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１００】
2017538711.tif 000102
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１０１】
2017538711.tif 000103
の化合物が挙げられる。
【０２６７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＮ（Ｒ１）ヘテロシクリルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１０２】
2017538711.tif 000104
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１０３】
2017538711.tif 000105
【化１０４】
2017538711.tif 000106
の化合物が挙げられる。
【０２６８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルがＲ７で必要に応じて置換され得る、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８４）〜（８５）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１０５】
2017538711.tif 000107
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
の化合物が挙げられる。
【化１０６】
2017538711.tif 000108
【０２６９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）〜Ｉ−Ｒ／Ｓ（１３６）の各々において示されるとおりである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）の化合物を提供する。例えば、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９１）−（９２）は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）（ＣＲａＲｂ）ｍＣＯＯＲ８である場合の、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）を図示する。類似の方法で、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（９３）〜Ｉ−Ｒ／Ｓ（１３６）の各々において示されているＲ２基は、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（８７）〜（８８）のＲ２基として働き得る。
【０２７０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１およびＹ２が存在せず、そしてＺが−Ｓ（Ｏ）２−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１０７】
2017538711.tif 000109
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１０８】
2017538711.tif 000110
の化合物が挙げられる。
【０２７１】
特定の実施形態において、本発明は、Ａがピリミジニルであり、Ｂがフェニルであり、そしてＣがフェニルである、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１３７）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１０９】
2017538711.tif 000111
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１１０】
2017538711.tif 000112
の化合物が挙げられる。
【０２７２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１が存在せず、Ｙ２が−Ｏ−であり、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１１１】
2017538711.tif 000113
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１１２】
2017538711.tif 000114
の化合物が挙げられる。
【０２７３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２が存在せず、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１１３】
2017538711.tif 000115
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１１４】
2017538711.tif 000116
の化合物が挙げられる。
【０２７４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃがアリールであり、そしてＡとＣとが一緒になって、Ａの５員、６員または７員のヘテロシクリルと、Ｃのアリールとの間に、縮合二環式環系を形成する、式Ｉ−Ｒおよび／または式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、以下の構造（ここで
【化１１５】
2017538711.tif 000117
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）：
【化１１６】
2017538711.tif 000118
の化合物が挙げられる。
【０２７５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｙ１が存在せず、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）−である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ（１４１）の化合物を提供する。この実施形態の代表的な化合物としては、ＸＡとＸＢとの一方または両方が窒素である、以下の構造（ここで
【化１１７】
2017538711.tif 000119
は、この化合物のＲ形とＳ形とのいずれかまたは両方を表す）
【化１１８】
2017538711.tif 000120
の化合物が挙げられる。
【０２７６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１１９】
2017538711.tif 000121
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２７７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２０】
2017538711.tif 000122
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２７８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２１】
2017538711.tif 000123
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２７９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２２】
2017538711.tif 000124
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２３】
2017538711.tif 000125
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２４】
2017538711.tif 000126
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２５】
2017538711.tif 000127
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２６】
2017538711.tif 000128
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２７】
2017538711.tif 000129
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２８】
2017538711.tif 000130
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１２９】
2017538711.tif 000131
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１３０】
2017538711.tif 000132
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１３１】
2017538711.tif 000133
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２８９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【化１３２】
2017538711.tif 000134
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２９０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｃが：
【０２９１】
【化１３３】
2017538711.tif 000135
である、構造Ｉ−Ｒ／Ｓ、ならびにＩ−Ｒ／Ｓ（１）〜（２９）、（４９）〜（６６）、（８４）〜（８５）、（９３）〜（１３７）および（１３９）〜（１４０）の化合物を提供する。
【０２９２】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。
【０２９３】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含む薬学的組成物を提供する。あるこのような実施形態において、第二の医薬は、ＧＬＰ−１アゴニストまたはＤＰＰＩＶ阻害剤である。
【０２９４】
特定の実施形態において、本発明は、医薬の調製のための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【０２９５】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と第二の医薬とを含有する、薬学的組み合わせ物を提供する。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、グルカゴンレセプター、ＧＩＰレセプター、ＧＬＰ−２レセプター、またはＰＴＨレセプター、またはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターに対する、アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーターである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、もしくはリキシセナチドまたは他のインスリン調節ペプチドである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチンである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ＩＩ型糖尿病の処置について医学的に必要である。種々の組み合わせ物において、この第二の医薬は、ナトリウム−グルコース共輸送物質（ＳＧＬＴ）阻害剤、例えば、ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、エンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびカナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド（ｍａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）、胆汁酸吸着剤（例えば、コレセベラム）、ならびに／またはドパミン−２アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）である。
【０２９６】
特定の実施形態において、本発明の化合物と第二の医薬とを含有し、この第二の医薬がメトホルミンである、薬学的組み合わせ物を提供する。
【０２９７】
特定の実施形態において、本発明の化合物と第二の医薬とを含有し、この第二の医薬がシタグリプチンである、薬学的組み合わせ物を提供する。
【０２９８】
特定の実施形態において、本発明の化合物と第二の医薬とを含有し、この第二の医薬がダパグリフロジン、エンパグリフロジンまたはカナグリフロジンである、薬学的組み合わせ物を提供する。
【０２９９】
特定の実施形態において、グルカゴン様ペプチド１の活性化、増強またはアゴニズムのための方法が提供され、この方法は、このレセプターを、有効量の本発明の化合物、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物と接触させる工程を包含する。
【０３００】
さらなる実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターを、有効量の本発明の化合物ならびにＧＬＰ−１ペプチドＧＬＰ−１（９−３６）およびＧＬＰ−１（７−３６）、薬学的組成物または薬学的組み合わせ物と接触させることによる、このレセプターの活性化またはアゴニズムのための方法が提供され、ここでこのＧＬＰ−１レセプターは、生存哺乳動物内にあり、特定の実施形態において、このような哺乳動物は、ヒトである。
【０３０１】
特定の実施形態において、有効量の本発明の化合物を被験体へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、ＧＬＰ−１レセプターの活性化、増強、またはアゴニズムが医学的に必要である該被験体における異常状態の処置のための方法が提供される。なおもさらなる実施形態において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、ＧＬＰ−１レセプターの活性化、増強、またはアゴニズムが医学的に必要である患者における異常状態の処置のための方法が提供され、この中で、異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝異常を含む。特定の実施形態において、前記被験体は、患者またはヒトである。特定の実施形態において、ヒトは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝異常からなる群から選択される疾患もしくは状態に罹患しており、または該疾患もしくは状態になるリスクがある。このような実施形態の特定のものにおいて、該疾患はＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【０３０２】
特定の実施形態において、本発明は、特定の化合物（本明細書中により完全に説明されるような本発明の化合物を含めて）の合成のための方法を提供する。特定の他の実施形態において、本発明は、本明細書中に説明されるような合成方法に関連する、特定の中間体化合物を提供する。
【０３０３】
特定の実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターの活性化または阻害が医学的に必要である、障害または異常状態の処置に適した医薬の調製のための本発明の化合物の使用のための方法が提供される。特定の実施形態において、異常状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝異常を含む。好ましくは、該疾患は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。他の実施形態において、この状態異常は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０３０４】
特定の実施形態において、前記方法は、前記被験体へ、ビグアナイド、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の群から選択される第二の医薬を追加的に含み、この中で、該第二の医薬は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である。あるこのような実施形態において、第二の医薬は、メトホルミン、エクセナチドまたはシタグリプチンであり得る。
【０３０５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
【０３０６】
本明細書で使用する場合、（処置の対象などにおける）「個体」は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳類には例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【０３０７】
「レセプター」は、当該技術分野で周知のように、存命の生体において、ある構造クラスのリガンドまたは単一のネイティブリガンドを特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、該レセプターの結合によって、該レセプターは、結合しているシグナルを、結合事象が生じた細胞にシグナル伝達するなどの別のタイプの生物作用へと伝達し、そのことによって、該細胞は、何らかの様式でその機能を変化させる。伝達の一例は、生細胞の細胞質における「Ｇタンパク質」の活性の変化を生じる、リガンドのレセプター結合である。レセプターに結合して該レセプターをシグナル伝達のために活性化する全ての分子は、天然であろうとなかろうと、「アゴニスト」または「活性化因子」と呼ばれる。レセプターに結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果のシグナル伝達を遮断し得る全ての分子は、天然であろうとなかろうと、「アンタゴニスト」と呼ばれる。特定の分子は、レセプターに、その天然のリガンドの結合部位以外の位置で結合し、このようなアロステリズムの結合分子は、このレセプターを増強し得るか、活性化させ得るか、またはアゴナイズし得、そして天然リガンドまたは同時に投与されるリガンドの効果を増強させ得る。
【０３０８】
「ＧＬＰ−１化合物」または「ＧＬＰ−１アゴニスト」または「ＧＬＰ−１活性化因子」または「ＧＬＰ−１阻害剤」または「ＧＬＰ−１アンタゴニスト」または「ＧＬＰ−１増強剤」または「ＧＬＰ−１モジュレーター」は、該用語を本明細書で使用する場合、何らかの方法でＧＬＰ−１レセプターと相互作用する化合物を指す。該化合物は、アゴニスト、増強剤、もしくは活性化因子であり得、または該化合物は、アンタゴニストまたは阻害剤であり得る。本発明の「ＧＬＰ−１化合物」は、ＧＬＰ−１レセプターファミリーの作用について選択的であり得る。
【０３０９】
「実質的に」は、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が「実質的にない」組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が「実質的に純粋である」組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。
【０３１０】
実質的にエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋なとは、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関して少なくとも約８０％、そしてより好ましくは、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超えて、１つのエナンチオマーのエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に富化されたレベルを意味する。
【０３１１】
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。
【０３１２】
「有効量」という表現は、ＧＬＰ−１によって介在される障害もしくは異常状態に罹患している患者へ療法を提供する上での本発明の化合物の使用を説明するために使用する場合、個体の組織におけるＧＬＰ−１レセプターにアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとして結合するのに有効である本発明の化合物の量を指し、この中で、該ＧＬＰ−１は該障害に関係しており、この中で、該結合は、患者に及ぼす有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、ＧＬＰ−１活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。例えば、ＧＬＰ−１レセプターの活性化によって介在される異常状態を処置する文脈において、本発明のＧＬＰ−１レセプターアゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するために、異常状態の進行を緩和するために、または該異常状態の症状を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、ＩＩ型糖尿病、ならびにＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨが挙げられるが、これに限定されない。
【０３１３】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態は全て意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたは全ての非対称性原子において、任意の程度の富化または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう合成され得、これらは、本発明のある実施形態の範囲内の全てである。
【０３１４】
キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる重ねることのできない一対の非異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性があり、すなわち、該エナンチオマーは、平面偏光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグの系に従って指定される。一旦、該４つの基の優先順位が決定されると、該分子は、最下位順位基が見る側から遠くへ向くよう方向付けられる。次に、他の基の降べきの順が時計回りに進行する場合、該分子は（Ｒ）と指定され、他の基の降べきの順が反時計回りに進行する場合、該分子は（Ｓ）と指定される。スキーム１４における例では、カーン・インゴルド・プレローグの順位決定は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位順位原子であるＤは、見る側から遠くへ方向付けられる。
【化１３４】
2017538711.tif 000136
【０３１５】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０％、そして好ましくは、少なくとも８０％、または少なくとも８５％でさえ純粋である。他の実施形態において、単離された異性体は、重量基準で少なくとも９０％純粋、または少なくとも９８％純粋、または少なくとも約９９％純粋である。
【０３１６】
純粋なエナンチオマーは特定の方向に平面偏光を回転させるので、エナンチオマーは時に光学異性体と呼ばれる。光が時計回りに回転すると、エナンチオマーは右旋性について「（＋）」または「ｄ」と標識され、その対応物は、光を反時計回りに回転させ、左旋性について「（−）」または「ｌ」と標識される。
【０３１７】
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、頻繁に互換的に使用される。ラセミ体は、２つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学活性がない（すなわち、ラセミ体の構成体であるエナンチオマーが互いに消し合うので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ので、「（±）」と標識される。
【０３１８】
（下記に説明されるような）アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性（すなわち、何らかの二重結合特徴をＣ−Ｎ結合に与える共鳴）により、回転異性体の個別の種を観察し、何らかの状況下で、該種（例を下記に示す。）を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、食欲亢進、満腹感不足、代謝異常、非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性脂肪性肝炎の処置において生物活性のある本発明の化合物のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
【化１３５】
2017538711.tif 000137
【０３１９】
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。６員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、１，４−置換についての「パラ」、１，３−置換についての「メタ」、および１，２−置換についての「オルト」によって明記される。
【化１３６】
2017538711.tif 000138
【０３２０】
請求項内に包含される全ての構造は、「化学的に実現可能」であり、これが意味するところは、該請求項によって列挙されるよう予定された任意の置換基のいずれかの組み合わせまたは組み合わせ構成要素によって示される構造が、構造化学の法則によっておよび実験によって決定され得るような少なくともいくつかの安定性を有して存在することが物理的に可能であるということである。化学的に実現可能ではない構造は、請求される化合物セットの内にはない。さらに、図示される原子の同位体（例えば、水素の場合にはジュウテリウムおよびトリチウム）は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、１つまたはそれより多くの水素原子を有する化合物の、本明細書中での記載は、このような水素原子が、このような化合物の１つまたはそれより多くの位置で、ジュウテリウム（またはトリチウム）で置き換えられている、化合物を包含することを意図されることが理解されるべきである。このような「重水素化化合物」は、部分的（すなわち、全て未満の水素原子がジュウテリウムで置き換えられている）であれ完全（すなわち、全ての水素原子がジュウテリウムで置き換えられている）であれ、本発明の化合物の範囲内に入る。
【０３２１】
一般に、「置換された」とは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子；ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する１つ以上の結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素（または他の）原子に結合し得る置換基の非限定例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’（Ｒ’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。）が挙げられる。
【０３２２】
置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基（オキソ基）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられた基も含まれる。
【０３２３】
置換された環基には、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基が含まれる。置換された環基は、任意の利用可能な環位における１つ以上の置換基によって置換され得る。いくつかの実施形態において、置換された１つの環基の上の２つの置換基は、該置換基の結合する該環とともに１つの環を形成してもよく、それにより該２つの環が互いに縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、フェニル基上のともに２つの置換基によって形成された縮合環系である。
【０３２４】
このような置換された環基には、水素原子に対する単結合が炭素原子に対する単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換され得、これらの基はそれ自体さらに置換され得る。
【０３２５】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの連結基（例えば、Ｌ１、およびＬ２）は、式、例えば、例えば、左から右へと読まれる−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−によって表され得る部分構造である。したがって、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーの窒素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端に結合し、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーのカルボニル炭素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の遠位端に結合する。
【０３２６】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素との共有結合を形成し得る非炭素かつ非水素の原子であり、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）に言及する場合、該硫黄が中で見いだされる酸化状態が指定されない限り、該硫黄はしたがって、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含む該酸化状態のいずれかにあり得、したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを包含し、用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子」または「［変数］がＯ、Ｓ…である」などの句が使用される場合、該句は、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態を全て包含するよう理解される。
【０３２７】
アルキル基には、１〜約２０の炭素原子、および典型的には１〜１２の炭素（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、またはいくつかの実施形態においては、１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施形態においては、１〜４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。シクロアルキル基の場合、このような基は、３個〜２０個の炭素原子を有する。直鎖状アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分枝状アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルキル基には必要に応じて、１つ以上のさらなる置換基が含まれてもよい。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙された基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基のうちのいずれかと１回以上置換され得る。
【０３２８】
シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基であり、この中で、該環は、完全に飽和である、部分的に不飽和である、または完全に不飽和であるのいずれかであり、この中で、不飽和である場合、該環におけるπ電子の共役は芳香族性を生じない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基だがこれらに限定されない、先に列挙された基のうちのいずれかと一置換または１回以上置換され得る。
【０３２９】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環原子が炭素である環構造を示す。いくつかの実施形態においては、炭素環は、３〜８環員を有し、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、４、５、６、または７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、Ｎ個もの置換基で置換され得、この中で、Ｎは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。
【０３３０】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【０３３１】
アルケニル基には、先に定義されるような直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの二重結合は、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、２〜約２０の炭素原子、および典型的には２〜１２の炭素、または、いくつかの実施形態においては、２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
用語「シクロアルケニル」は単独でまたは組み合わせで、環状アルケニル基を示し、この中で少なくとも１つの二重結合が環構造の中に存在する。シクロアルケニル基には、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基、ならびに多環式および／または有橋環系（例えば、アダマンチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３３】
（シクロアルケニル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【０３３４】
アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの三重結合が、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、２〜約２０の炭素原子を、および典型的には２〜１２の炭素を、またはいくつかの実施形態においては２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、該基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。句「アリール基」には、縮合芳香族−脂環系（例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの）など、縮合環を含有する基が含まれ、環原子のうちの１つに結合した、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基、を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換され得または２回以上置換され得、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換のフェニル基またはナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。
【０３３６】
アラルキル基とは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素原子が上で定義されたようなアリール気で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジル（−ＣＨ２フェニル）基、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）基およびフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）基、ならびに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アリール部分またはアルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分またはその両方は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基と必要に応じて置換される。
【０３３７】
ヘテロシクリル基または複素環式基には、３環員以上を含有する芳香族および非芳香環部分が含まれ、該環員のうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基には、３〜２０環員が含まれ、一方、他のこのような基は、３〜１５環員を有する（例えば、５個、６個または７個の環員を含む単環系が挙げられる）。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系におけるいずれの環もヘテロ原子を含有することを必要としない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。
【０３３８】
用語「ヘテロシクリル」には、縮合芳香族基および非芳香族基を有するものを含む縮合環種が含まれる。該句には、キヌクリジルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系および／または橋架けも含まれ、該環員のうちの１つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基または、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基には、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、およびアルコキシ基を含み、そして複素環の同じ炭素原子上の２個の置換基の場合、オキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）を含むがこれらに限定されない、先に列挙されたものなどの置換基と一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがこれに限定されず、一置換または２回以上置換され得る。
【０３３９】
ヘテロアリール基は、５環員以上を含有する芳香環部分であり、該環員のうち、１つ以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。Ｃ２−ヘテロアリールと呼ばれるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」には、などの縮合環化合物が含まれ、この中で、少なくとも１つの環は（しかし、必ずしも全ての環ではない。）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロインドリルを含む芳香族である。該用語には、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換へテロアリール基は、先に列挙されたものなどの基と１回以上置換され得る。
【０３４０】
アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−イン���リル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３４１】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分、またはその両方において置換され得る。
【０３４２】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、アルケニル部分もしくはアルキニル部分、またはその両方において置換され得る。
【０３４３】
「環系」は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和の、部分的に飽和の、完全に不飽和の、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る１、２、３、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環以上が含まれる場合、該環は、縮合され得、架橋され得、またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該技術分野において周知であるように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。
【０３４４】
「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」は、該用語が本明細書で使用される場合、４ｎ＋２π電子を保有する不飽和環またはその部分的に還元した（水素化した）形態を含む環系を指す。芳香環または部分的芳香環には、それ自体芳香族でも部分的芳香族でもない追加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」であり、架橋した二環系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和の環は、そこに二重結合を有さず、本明細書の意味内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。
【０３４５】
２つの「Ｒ」基が、互いに連結して、または一緒になって、環を形成するといわれる場合、該Ｒ基が結合する該炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）とともに、該Ｒ基が環系を形成してもよいことが意図される。一般に、該Ｒ基は、３〜７員環または５〜７員環を形成するよう互いに結合する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
【０３４６】
用語「アルコキシ」は、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３４７】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４８】
「アシル」基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基は「ホルミル」基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する０から約１２〜２０のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、「ハロアシル」基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【０３４９】
用語「アミン」には、例えば式Ｎ（基）３（式中、各基は独立して、Ｈまたは、アルキル、アリール、およびこれらに類するものなどの非Ｈであり得る。）を有する第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンが含まれる。アミンには、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（式中、各Ｒは独立して選択され、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、およびこれらに類するものなどである。）；およびＲ３Ｎ（式中、各Ｒは独立して選択され、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、およびこれらに類するもの）が含まれるが、これに限定されない。用語「アミン」には、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンも含まれる。
【０３５０】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態（式中、各Ｒは独立して選択される。）、および各々のプロトン化した形態、の置換基である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなされ得る。
【０３５１】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、別段に指定されない限り、プロトン化したまたは第四級化した任意の形態のアミンも含まれる。したがって、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは両方とも、本明細書の意味内でのアンモニウムイオンであり、アミンである。
【０３５２】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基が、すなわちそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基が含まれる。したがって、アミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、ＲはＨ、アルキル、アリール等であり得る。）の基である。
【０３５３】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０３５４】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０３５５】
用語「ペルハロアルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ペルハロアルキル基には、−ＣＦ３および−Ｃ（ＣＦ３）３が含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、いくつかだが全てではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキル基には、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５６】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基には、−ＯＣＦ３および−ＯＣ（ＣＦ３）３が含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルコキシ」は、いくつかだが全てではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基には、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５７】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で使用される場合、開放形式の用語であり、追加的な要素または構成要素の存在を排除しない。請求項要素において、形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、または「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」の使用は、どのような要素が含まれ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有され、含まれ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）、または構成しようと、該語を含有する節の対象によって包含される唯一の要素である必要は必ずしもないことを意味する。
【０３５８】
当該技術分野で周知の「塩」には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、ＮＨ４＋または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化可能な基（１つは陰イオンを形成し、もう１つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。）を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に受容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に受容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。
【０３５９】
好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に受容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０３６０】
本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に受容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能でない塩は、医薬として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば式Ｉの化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩は全て、例えば適切な酸または塩基を式Ｉによる化合物と反応させることによって、式Ｉによる対応する化合物から従来手段によって調製され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および／または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＬｉｔら，Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６），Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７を参照されたい。
【０３６１】
「水和物」は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
【０３６２】
「溶媒和物」は、同様の組成物であるが、例外は、水以外の溶媒が水と置き換わることである。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
【０３６３】
当該技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳類の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。
【０３６４】
「同位体」は、当該分野において周知であり、そして同じ数のプロトンを有するが、異なる数の中性子を有する原子をいう。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６個のプロトンおよび６個の中性子を有し、一方で、炭素１４は、６個のプロトンおよび８個の中性子を有する。
【０３６５】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であることについての請求項ならびにＸが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または態様が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。
【０３６６】
本発明のＧＬＰ−１化合物、その薬学的に受容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定のキャリアは、所望される投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的）に応じて変更してもよい。
【０３６７】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）にある組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、およびこれらに類するものなどの典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤、およびカプセル剤）を調製する場合、デンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およびこれらに類するものなどのキャリアが使用され得る。
【０３６８】
本発明の実施形態の別の局面は、本発明の化合物の、単独でかあるいは別のＧＬＰ−１アゴニストまたは別の型の治療剤もしくは第二の医薬、またはこれらの両方と組み合わせての、組成物を提供する。ＧＬＰ−１レセプターアゴニストの非限定的な例としては、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３６９】
１つの実施形態において、このＧＬＰ−１アゴニストは、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））またはＢｙｅｔｔａ  ＬＡＲ（登録商標）である。エクセナチドは、例えば、米国特許第５，４２４，２８６号；同第６，９０２，７４４号；および同第７，２９７，７６１号などに記載されており、これらの各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３７０】
１つの実施形態において、このＧＬＰ−１アゴニストは、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））（ＮＮ−２２１１および［Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６］−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル））−ＧＬＰ−１（７−３７）とも称される）であり、配列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG（配列番号１）を含み、そしてＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｄｅｎｍａｒｋ）またはＳｃｉｏｓ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）から入手可能である。例えば、Ｅｌｂｒｏｎｄら，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．８月；２５（８）：１３９８４０４；Ａｇｅｒｓｏら，２００２，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２月；４５（２）：１９５−２０２）を参照のこと。
【０３７１】
１つの実施形態において、このＧＬＰ−１アゴニストは、タスポグルチド（ＣＡＳ登録番号２７５３７１−９４−３）であり、そしてＨｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅから入手可能である。例えば、米国特許第７，３６８，４２７号を参照のこと。その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３７２】
１つの実施形態において、このＧＬＰ−１アゴニストは、アルビグルチド（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＹＮＣＲＩＡ（登録商標））である。
【０３７３】
別の実施形態において、このＧＬＰ−１アゴニストは、リキシセナチド（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａ製のＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））である。
【０３７４】
第二の医薬の非限定的な例は、上に開示されるとおりである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、またはリキシセナチド、あるいは他のインスリン調節ペプチドである。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ＩＩ型糖尿病の処置について医学的に必要である。種々のこのような実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸吸着剤、ＳＧＬＴ−２阻害剤、および／またはドパミン−２アゴニストである。
【０３７５】
別の実施形態において、この第二の医薬はメトホルミンである。
【０３７６】
別の実施形態において、この第二の医薬はシタグリプチンである。
【０３７７】
本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）で世に出ることができる。
【０３７８】
典型的な組成物には、本発明の化合物および、キャリアもしくは希釈剤であり得る薬学的に受容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、キャリアと混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得るキャリア内に封入される。活性な化合物がキャリアと混合される場合、または該キャリアが希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体キャリアに吸収され得る。好適なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。
【０３７９】
前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび／または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。
【０３８０】
投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
【０３８１】
非経口投与のために、前記キャリアは典型的には滅菌水を含むが、溶解性を支援しまたは保存料として機能する他の成分も含まれ得る。さらに、注射可能な懸濁剤も調製され得、この場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤、およびこれらに類するものが使用され得る。
【０３８２】
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなど、無刺激性で加湿性の基剤を使用して製剤化され得る。
【０３８３】
固体キャリアが経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体キャリアが使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。
【０３８４】
注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。
【０３８５】
注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。
【０３８６】
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。
【０３８７】
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ）で投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。
【０３８８】
鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体キャリア、好ましくは水性キャリア中に溶解または懸濁された本発明の化合物を含有し得る。該キャリアは、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。
【０３８９】
非経口的投与のために、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた活性な化合物を用いた、注射可能な液剤または懸濁剤、好ましくは、水溶液は特に好適である。
【０３９０】
剤形は、毎日または、１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。投薬レジメンは、例えば、処置されるべき適応症のために必要または有用な程度までであって、患者の身体がその処置を受け入れること、および／またはその処置に関連する望ましくない副作用を最小にするかもしくは回避することを可能にする、用量滴定を含む。他の剤形としては、遅延放出形態または制御放出形態が挙げられる。適切な投薬レジメンおよび／または剤形としては、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版（本明細書中に参考として援用される）に記載されるものが挙げられる。
【０３９１】
本発明の実施形態は、有効な薬理学的物質となる前に、代謝性のまたは他の生理学的なプロセスによって投与の際に化学転換を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝性のまたは他の生物学的なプロセスによる転換には、該プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的な（例えば、特異的な酵素で触媒された）および非酵素的な（例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基で誘導された）化学変換が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、該プロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。
【０３９２】
別の実施形態において、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に説明される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態において、該薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかの該実施形態において、該方法はさらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程を含み得る。他の実施形態において、該薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかの該実施形態において、該方法はさらに、凍結乾燥した調製物を形成するために該組成物を凍結乾燥させる工程を含む。
【０３９３】
本発明の化合物は、ｉ）１つ以上の他のＧＬＰ−１モジュレーターおよび／あるいはｉｉ）同じ剤形で経口的に、別個の経口剤形で（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）、または一緒にもしくは別個に（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）注射によって、投与され得る１つ以上の他の種類の治療薬または第二の医薬との組み合わせで、治療的に使用され得る。組み合わせ治療薬の例としては、メトホルミン、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤クラスの経口血糖降下薬（抗糖尿病薬）であるシタグリプチン（ＭＫ−０４３１，Ｊａｎｕｖｉａ）およびインクレチン模倣薬であるエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）が挙げられる。他の実施形態において、この第二の医薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）、胆汁酸吸着剤（例えば、コレセベラム）、ならびに／またはドパミン−２アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）である。
【０３９４】
本発明の組み合わせには、単一の製剤におけるｉ）およびｉｉ）由来の化合物と、別個の製剤としてのｉ）およびｉｉ）由来の化合物との混合物が含まれる。本発明のいくつかの組み合わせは、キットにおける別個の製剤として包装され得る。いくつかの実施形態において、ｉｉ）由来の２つ以上の化合物は、一緒に製剤化され、一方、本発明の化合物は、別個に製剤化される。
【０３９５】
使用されるべき他の医薬についての用量および製剤化は、適用可能である場合、引用により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に詳説されるとおりである。
【０３９６】
特定の実施形態において、本発明は、アゴニスト様式で、または活性化剤もしくは増強剤として、ＧＬＰ−１レセプターに対して高い親和性および特異性で結合する化合物を包含する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１レセプターの陽性アロステリズムのモジュレーターとして働く。
【０３９７】
特定の実施形態において、本発明は、ＧＬＰ−１レセプターを本発明の化合物で活性化、増強、またはアゴナイズするための（すなわち、アゴニスト（ａｇｏｎｉｃ）効果を有するための、アゴニストとして作用するための）方法を提供する。該方法は、該レセプターの活性化をもたらすために、該レセプターを好適な濃度の本発明の化合物と接触させることを包含する。該接触は、例えば、規制当局の認可のための提出と関連した実験を受けている本発明の化合物のＧＬＰ−１レセプター活性化活性を決定するためのアッセイを実施する上で、インビトロで起こり得る。
【０３９８】
特定の実施形態において、ＧＬＰ−１レセプターを活性化するための方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳類の生体内で実施され得る。本発明の化合物は、先に説明されたような経路のうちの１つを介して、例えば経口的に、生体へと供給され得、または身体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下で、該レセプターの活性化が起こり、その効果は研究され得る。
【０３９９】
本発明の実施形態は、ＧＬＰ−１レセプターの活性化が医学的に必要である患者における異常状態の処置方法を提供し、この中で、該患者は、本発明の化合物を、該患者に有益な効果を生じる用量、頻度、および継続時間で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その例は先に説明されている。
【０４００】
特定の実施形態において、本発明は、クラスＢ  ＧＰＣＲのモジュレーターまたは増強剤として働くように適合された化合物に関する。これらの化合物は、単独でか、またはレセプターリガンドの存在下で、活性を有し得る。レセプターとしては、インクレチンペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）およびＧＬＰ−１（９−３６）が挙げられる）が挙げられる。
【０４０１】
本発明によって提供される処置の方法は、本発明の化合物を、単独でか、あるいは別の薬理活性剤または第二の医薬と組み合わせて、グルカゴン様ペプチド１レセプターの活性化、増強またはアゴニズムが医学的に必要である異常状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、食欲亢進、満腹感不足、または代謝異常）を有する被験体または患者に投与することを包含する。
【０４０２】
別の実施形態において、本発明によって提供される処置の方法は、本発明の化合物の、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置のための投与を包含する。ＮＡＦＬＤは、肝臓脂質のホメオスタシスの混乱によって引き起こされると考えられており、そして患者のうちの少なくとも一部においては、ＮＡＳＨに進行し得る。ＮＡＦＬＤは、２型真性糖尿病におけるインスリン抵抗性に関連しており、そしてＧＬＰ１は、インスリン感受性を増大させ、そしてグルコース代謝を補助する。本発明の化合物は、この状況で、脂肪酸の酸化を増大させ、脂肪生成を減少させ、そして／または肝臓グルコース代謝を改善するように働くことによって、有益である（例えば、Ｌｅｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｊ．３６：２６２−２６７，２０１２；Ｔｒｅｖａｓｋｉｓら．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０２：Ｇ７６２−Ｇ７７２，２０１２；Ｋｉｍら．Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８：３３３−３３９，２０１４を参照のこと；および第ＩＩ相試験におけるリラグルチドを用いた結果について、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ６２：Ｓ１８７−Ｓ２１２，２０１５を参照のこと）。
化合物を調製するための一般的な合成方法
【０４０３】
本発明の分子レベルの実施形態は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して合成され得る。本発明の化合物は、スキーム１〜５３に示される一般的な合成手順を使用して合成され得る。
スキーム１：
【化１３７】
2017538711.tif 000139
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＬｉＯＨ、ジオキサン、水。
【０４０４】
他のエナンチオマーを、スキーム１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２：
【化１３８】
2017538711.tif 000140
試薬：（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮＭＰ；（ｉｉ）ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ。
スキーム３：
【化１３９】
2017538711.tif 000141
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ次いで加熱；（ｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４０５】
他のエナンチオマーを、スキーム３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４：
【化１４０】
2017538711.tif 000142
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＮＨ２ＯＨ、ＴＥＡ、水またはＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ次いで加熱；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４０６】
他のエナンチオマーを、スキーム４を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム５：
【化１４１】
2017538711.tif 000143
試薬：Ｘ１はＯまたはＳである；（ｉ）Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸イソブチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｘ１が酸素である場合、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＴＥＡ、ＤＣＭ；Ｘ１が硫黄である場合、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４０７】
他のエナンチオマーを、スキーム５を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム６：
【化１４２】
2017538711.tif 000144
試薬：ＰＧは保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリングＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４０８】
他のエナンチオマーを、スキーム６を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム７：
【化１４３】
2017538711.tif 000145
試薬：ＰＧは保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４０９】
他のエナンチオマーを、スキーム７を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム８：
【化１４４】
2017538711.tif 000146
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、アセトニトリル；（ｉｉ）アセトアミド、三フッ化ホウ素エーテラート、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４１０】
他のエナンチオマーを、スキーム８を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム９：
【化１４５】
2017538711.tif 000147
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）三フッ化ホウ素エーテラート、アセトアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４１１】
他のエナンチオマーを、スキーム９を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１０：
【化１４６】
2017538711.tif 000148
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４１２】
他のエナンチオマーを、スキーム１０を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１１：
【化１４７】
2017538711.tif 000149
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４１３】
他のエナンチオマーを、スキーム１１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１２：
【化１４８】
2017538711.tif 000150
試薬：ＰＧ、ＰＧ２、およびＰＧ３は保護基である；（ｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ２（例えば、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル）およびＰＧ３（例えば、ＳＥＭ脱保護）の脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸とのカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ
【０４１４】
他のエナンチオマーを、スキーム１２を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１３：
【化１４９】
2017538711.tif 000151
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ＤＭＥ、ＴＨＦ；（ｉｉ）イソプロパノール；（ｉｉｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｖ）ＺがＣＯである場合、酸とのカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、メチルエステル脱保護：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水。
【０４１５】
他のエナンチオマーを、スキーム１３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１４：
【化１５０】
2017538711.tif 000152
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸とのカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４１６】
他のエナンチオマーを、スキーム１４を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１５：
【化１５１】
2017538711.tif 000153
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｂｏｃ−アミン脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）ＺがＣＯである場合、酸とのカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
スキーム１６：
【化１５２】
2017538711.tif 000154
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｂｏｃアミン脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）ＺがＣＯである場合、酸とのカップリング：塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）、カップリング試薬（ＥＤＣ、ＨＯＢｔもしくはＤＣＣ、ＨＯＢｔ、またはＤＣＣ、ＤＭＡＰもしくはＨＡＴＵ）、溶媒（ＤＭＦまたはＤＣＭ）；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
スキーム１７：
【化１５３】
2017538711.tif 000155
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４１７】
他のエナンチオマーを、スキーム１７を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１８：
【化１５４】
2017538711.tif 000156
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４１８】
他のエナンチオマーを、スキーム１８を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム１９：
【化１５５】
2017538711.tif 000157
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４１９】
他のエナンチオマーを、スキーム１９を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２０：
【化１５６】
2017538711.tif 000158
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２０】
他のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を、スキーム２０を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２１：
【化１５７】
2017538711.tif 000159
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ＣＢＺ：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｖｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭまたは酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２１】
他のエナンチオマーを、スキーム２１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２２：
【化１５８】
2017538711.tif 000160
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２２】
他のエナンチオマーを、スキーム２２を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２３：
【化１５９】
2017538711.tif 000161
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮＭＰ；（ｉｉ）ヒドロキシルアミン、ＮＥｔ３、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ次いで加熱；（ｉｖ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２３】
他のエナンチオマーを、スキーム２３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２４：
【化１６０】
2017538711.tif 000162
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＮ３、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、アセトンまたはアセトニトリル；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２４】
他のエナンチオマーを、スキーム２４を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２５：
【化１６１】
2017538711.tif 000163
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジオキサン；（ｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２５】
他のエナンチオマーを、スキーム２５を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２６：
【化１６２】
2017538711.tif 000164
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、水およびＴＨＦ、ＡＣＮまたはジオキサン；（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２６】
他のエナンチオマーを、スキーム２６を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２７：
【化１６３】
2017538711.tif 000165
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ベンジルエステル脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ；（ｉｉｉ）ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ジオキサン、ＨＣｌまたはＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２７】
他のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、スキーム２７を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２８：
【化１６４】
2017538711.tif 000166
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ。
【０４２８】
他のエナンチオマーを、スキーム２８を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム２９：
【化１６５】
2017538711.tif 000167
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）Ｂｒ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４２９】
他のエナンチオマーを、スキーム２９を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３０：
【化１６６】
2017538711.tif 000168
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、アセトニトリル、水；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３０】
他のエナンチオマーを、スキーム３０を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３１：
【化１６７】
2017538711.tif 000169
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕ、ジオキサン；（ｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３１】
他のエナンチオマーを、スキーム３１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３２：
【化１６８】
2017538711.tif 000170
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）ギ酸リチウム、ＤＩＥＡ、Ａｃ２Ｏ、ＤＭＦ、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｉ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３２】
他のエナンチオマーを、スキーム３２を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３３：
【化１６９】
2017538711.tif 000171
試薬：ＰＧは保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｂｒ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ７、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３３】
他のエナンチオマーを、スキーム３３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３４：
【化１７０】
2017538711.tif 000172
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２およびＰＧ３は保護基である；（ｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｖｉ）（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ：（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。（ｖｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ＣＢＺ：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｖｉｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｘ）ＰＧ３の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３４】
他のエナンチオマーを、スキーム３４を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３５：
【化１７１】
2017538711.tif 000173
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ジオキサン、ＨＣｌまたはＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｉｖ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ベンジルエステル脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０４３５】
他のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、スキーム３５を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３６：
【化１７２】
2017538711.tif 000174
【０４３６】
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ２−ヘテロシクリルである場合、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣまたはＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３７】
他のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を、スキーム３６を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３７：
【化１７３】
2017538711.tif 000175
試薬：ＰＧは保護基である；（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３８】
他のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を、スキーム３７を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３８：
【化１７４】
2017538711.tif 000176
試薬：ＰＧ１、およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢは、ＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ＣＢＺ：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｉｖ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４３９】
他のエナンチオマーを、スキーム３８を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム３９：
【化１７５】
2017538711.tif 000177
試薬：（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ヒドラジン水和物、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ；（ｉｉｉ）チオカルボニルジイミダゾール、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ。
【０４４０】
他のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を、スキーム３９を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４０：
【化１７６】
2017538711.tif 000178
試薬：ＰＧ１は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４１】
他のエナンチオマーを、スキーム４０を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４１：
【化１７７】
2017538711.tif 000179
試薬：ＰＧ１は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス−ピナコラトボラン、ＫＯＡｃ、ジオキサン；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４２】
他のエナンチオマーを、スキーム４１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４２：
【化１７８】
2017538711.tif 000180
試薬：ＰＧ１は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｖ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４３】
他のエナンチオマーを、スキーム４２を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４３：
【化１７９】
2017538711.tif 000181
試薬：ＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス−ピナコラトボラン、ＫＯＡｃ、ジオキサン；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水；（ｉｉｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４４】
他のエナンチオマーを、スキーム４３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４４：
【化１８０】
2017538711.tif 000182
試薬：Ｒ７は、アルケンを含む環として表される；ＰＧ１は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス−ピナコラトボラン、ＫＯＡｃ、ジオキサン；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４５】
他のエナンチオマーを、スキーム４３を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４５：
【化１８１】
2017538711.tif 000183
試薬：Ｒ７は、アルケンを含む環として表される；ＰＧ１は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）アルケンの還元：例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４４６】
他のエナンチオマーを、スキーム４５を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４６：
【化１８２】
2017538711.tif 000184
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３は保護基である；（ｉ）ＰＧ２の脱保護、例えば、Ｂｏｃ脱保護：イソプロパノール中６ＮのＨＣｌ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｖ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ：（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ３、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水。
【０４４７】
他のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、スキーム４６を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４７：
【化１８３】
2017538711.tif 000185
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基である；（ｉ）ＰＧ１の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ：（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、ＡＣＮ、水。
【０４４８】
他のエナンチオマーを、スキーム４７を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４８：
【化１８４】
2017538711.tif 000186
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕ、ジオキサン。
【０４４９】
他のエナンチオマーを、スキーム４８を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム４９：
【化１８５】
2017538711.tif 000187
試薬：ＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＮａＯｔＢｕ、トルエン；（ｉｉ）ＨＣｌ、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）三塩化ホスホリル。
スキーム５０：
【化１８６】
2017538711.tif 000188
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護：例えば、ＣＢＺ−脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｉｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｉｖ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、トルエン、水；次いで必要であれば、ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４５０】
他のエナンチオマーを、スキーム５０を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム５１：
【化１８７】
2017538711.tif 000189
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕ、ジオキサン。
【０４５１】
他のエナンチオマーを、スキーム５１を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム５２：
【化１８８】
2017538711.tif 000190
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、そしてＸＡおよびＸＢはＣＲ４またはＮである；（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｃ）Ｒ２がＮＲ４１Ｒ４２である場合：ＨＮＲ４１Ｒ４２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｄ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｅ）Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ７）である場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＰＧ２、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでＨＮ（Ｒ１）（Ｒ７）、ＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（ｆ）Ｒ２がＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリルである場合：ＨＮ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ヘテロシクリル、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＤＩＥＡ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）ＫＯＡｃ、ビス−ピナコラトボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；（ｉｖ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、トルエン、水；（ｖ）ＰＧ１の脱保護：例えば、ＣＢＺ−脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥＡ；（ｖｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉｉ）必要であれば、ＰＧ２の脱保護、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護：ＤＣＭ、ＴＦＡ。
【０４５２】
他のエナンチオマーを、スキーム５２を使用して、同様の方法で調製し得る。
スキーム５３：
【化１８９】
2017538711.tif 000191
試薬：ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３は保護基である；（ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）ＰＧ１の脱保護：例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱保護：ジオキサン中のＨＣｌ、ＤＣＭ；（ｉｖ）ＤＩＥＡ、ＨＡＴＵ、ＮＭＰ、ジオキサン中のＨＣｌ；（ｖ）Ｚｎ、Ｉ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＤＭＦ；（ｖｉ）ＰＧ２の脱保護：例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｖｉｉ）ＺがＣＯである場合、酸塩化物とのアミドカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、または酸とのアミドカップリング：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦもしくはＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ＺがＳＯ２である場合、塩化スルホニルとのカップリング：ＤＩＥＡまたはＮＥｔ３、ＤＣＭまたはＤＭＦ；（ｖｉｉｉ）ＰＧ３の脱保護：例えば、メチルエステルの脱保護：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ。
【０４５３】
他のエナンチオマーを、スキーム５３を使用して、同様の方法で調製し得る。
【実施例】
【０４５４】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。下記の実施例は、非限定的であり、本発明の種々の態様を代表しているに過ぎない。
一般方法
ＮＭＲスペクトル
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ）を、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＮＭＲスペクトルを、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ６．０．３−５６０４を使用して処理した。
ＬＣＭＳデータ
【０４５６】
質量分析（ＬＣＭＳ）を、６つのシステムのうちの１つを使用して得た。システム１ａ：移動相Ａとして０．１％のギ酸を含む水、移動相Ｂとして０．１％のギ酸を含むアセトニトリル、移動相Ｃとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ，１００Ａ，５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１：２．５分間かけて２０％〜１００％の移動相Ｂ（８０％〜０％のＡ）、次いで１００％のＢを２．５分間維持。方法２：５％の移動相Ｂ（９５％のＡ）を１分間、９分間かけて５％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを５分間維持。方法３：２．５分間かけて２０％〜１００％の移動相Ｂ（８０％〜０％のＡ）、次いで１００％のＢを４．５分間維持。方法１２：５％のＤ（９５％のＣ）を１分間、次いで９分間かけて５％〜９５％のＤ、そして９５％のＤを５分間維持。システム１ｂ：移動相Ｃとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１３：１２分間かけて５％のＤ（９５％のＣ）から９５％のＤ、次いで９５％のＤを２．８分間維持、そして０．２分間かけて５％のＤまで。システム１ｃ：移動相Ｃとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１４：１２分間かけて５％のＤ（９５％のＣ）から９５％のＤ、次いで９５％のＤを２．８分間維持、次いで０．２分間かけて５％のＤまで。方法１５：３分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを１．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤまで。方法１６：３．０分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを３．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤ。システム１ｄ：移動相Ｃとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ８，２．７μ（５０×３ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法１８：１２分間かけて２０％のＤ（９５％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを１．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤまで。方法１９：３．０分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを３．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤまで。方法２０：１２分間かけて５％のＤ（９５％のＣ）から９５％のＤ、次いで９５％のＤを２．８分間維持、次いで０．２分間か��て５％のＤまで。システム１ｅ：移動相Ｃとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして５ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリルを、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−８，３．５μ（５０  ｘ  ４．６  ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステム。方法２５：３分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、次いで９５％のＤを３．８分間維持、次いで０．２分間かけて５％のＤまで。方法２６：３分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを１．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤまで。方法２８：１２．０分間かけて２０％のＤ（８０％のＣ）から９５％のＤ、そして９５％のＤを２．８分間維持、次いで０．２分間かけて２０％のＤ。システム２：移動相Ａとして０．１％のギ酸を含む水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。方法４：３．０分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。方法５：１４分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。システム３：移動相Ａとして０．１％のギ酸を含む水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ，（４．６×３０ｍｍ）カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣＭＳシステム。方法６：３．０分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。方法７：１４分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。システム４：移動相Ａとして０．１％のギ酸を含む水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳ。方法８：３．０分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。方法９：１４分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．５分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持。システム５：移動相Ａとして０．１％のギ酸を含む水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を含むアセトニトリルを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３．５μｍ（４．６×５０ｍｍ）カラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳ。方法１０：その勾配は、１３．０分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで、１．０分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持した。方法１１：その勾配は、３．０分間かけて２．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で５％〜９５％の移動相Ｂ、次いで０．６分間４．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で９５％を維持した。システム６：移動相Ａとして１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む水、移動相Ｂとしてアセトニトリルを、０．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用する、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８，１．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム。方法１７：１０％の移動相Ｂ（９０％のＡ）を０．５分間、３分間かけて１０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを１．１分間維持、０．１分間かけて９５％〜１０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。方法２３：２０％の移動相Ｂ（８０％のＡ）を０．５分間、３分間かけて２０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを１．１分間維持、０．１分間かけて９５％〜２０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。方法２４：３０％の移動相Ｂ（７０％のＡ）を０．５分間、２．２分間かけて３０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを１．９分間維持、０．１分間かけて９５％〜３０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。方法２７：４０％の移動相Ｂ（６０％のＡ）を０．５分間、１．９分間かけて４０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを２．２分間維持、０．１分間かけて９５％〜４０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。方法２１：２０％の移動相Ｂ（８０％のＡ）を０．５分間、２．７分間かけて２０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを１．４分間維持、０．１分間かけて９５％〜２０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。方法２２：４０％の移動相Ｂ（６０％のＡ）を０．５分間、１．６分間かけて４０％〜９５％のＢ、次いで９５％のＢを２．５分間維持、０．１分間かけて９５％〜４０％のＢ、次いで０．３分間維持、従って、総実行時間は５分間である。
水素化
【０４５７】
水素化反応を、特殊化したＣａｔＣａｒｔを装備したＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器を使用して、または標準的な実験用技術を使用して実施した。
反応条件および略号
【０４５８】
該手順において使用されたピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ瓶またはＡｃｒｏｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌ無水溶媒由来であり、窒素（Ｎ２）下で維持した。全ての反応物を磁気撹拌した。温度は外部反応温度である。以下の略号が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）。
精製
【０４５９】
クロマトグラフィーを、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）またはＧｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備え付けたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製を、１または２のシステムを使用して実施した。システム１：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）カラムを備え付けたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムであり、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水を移動相Ａとして、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用。勾配は、１０分間かけて４０〜９５％移動相Ｂであり、９５％で５〜１０分間保持した後、１８ｍＬ／分の流速で４０％に２分間戻す。Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ画分回収機を使用して、２５４ｎｍでのＵＶ検出によって画分を回収し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプまたはＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。システム２：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムであり、０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用。勾配は、７．５分間かけて４５〜９５％移動相Ｂであり、９５％で１分間保持した後、２８ｍＬ／分の流速で１．５分間かけて４５％に戻した。画分を２５４ｎｍでのＵＶ検出によって、または質量によって回収し、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。
キラル方法
【０４６０】
キラル方法：エナンチオマー過剰率を、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍカラム、５μｍ粒子サイズで分離したピークの積分によって決定した。使用した溶媒は、「溶媒Ａ」：４：１の（０．２％のＴＦＡを含むヘキサン）：ＤＣＭ、および「溶媒Ｂ」：ＥｔＯＨであった。その流量を１．０ｍＬ／ｍｉｎに維持し、以下の勾配を用いた：溶媒Ｂを２％から１０％まで３０分間かけて増大、溶媒Ｂを１０％で１５分間維持。
【０４６１】
キラル方法２：エナンチオマー過剰率を、７６％の（イソ−ヘキサン中０．２％のＴＦＡ）、１９％のＤＣＭおよび５％のＥｔＯＨの無勾配混合物を１．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で流す、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、４．６×２５０ｍｍカラム、５μｍ粒子サイズで分離したピークの積分によって決定した。
【０４６２】
キラル分取ＨＰＬＣ：これを、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、２０×２５０ｍｍカラム、５μｍ粒子サイズを備え付けたＧｉｌｓｏｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣシステムを使用して、移動相Ａ（６０％の（イソ−ヘキサン中０．２％のＴＦＡ）および４０％のＤＣＭ）の無勾配混合物を１５ｍＬ／ｍｉｎで流し、そして移動相Ｂ（ＥｔＯＨ）を１．５ｍＬ／ｍｉｎでカラムでの希釈を流して行った。画分を、ＵＶ検出によって２５４ｎｍで集め、そしてＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。
実験手順
一般手順
一般手順１：ニトリルの調製。
【０４６３】
臭化物またはトリフレート（１ｅｑ）、シアン化亜鉛（２ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１〜５ｍｏｌ％）の、乾燥ＮＭＰ（０．５〜１Ｍ）中の撹拌溶液をＮ２で脱気した。この反応物をＮ２下で撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水およびＤＣＭに注いだ。その固体物質を濾過により除去し、そしてその濾液を水で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順２：アミドオキシムの調製。
【０４６４】
ニトリル（１ｅｑ）のＥｔＯＨ中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％溶液，５ｅｑ）およびＴＥＡ（１．１ｅｑ）を添加した。この混合物を８０〜８５℃で２〜１２時間加熱し、次いで濃縮した。得られた固体をＥＡに溶解させ、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。あるいは、ニトリル（１ｅｑ）およびＴＥＡ（２〜３ｅｑ）の、ＤＭＦまたはＥｔＯＨ中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２〜３ｅｑ）を添加した。この混合物を室温から８０℃で２４時間まで撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をＥＡまたはＤＣＭに溶解させ、水またはブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
一般手順３：酸塩化物を介するアミドの調製。
【０４６５】
アミン（１ｅｑ）および塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡのいずれか）（２〜３ｅｑ）のＤＣＭ（０．０６〜０．３０Ｍ）中の溶液を、適切な酸塩化物（１．０〜１．５ｅｑ）で処理した。この反応混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製した。あるいは、その粗製反応混合物をさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順４：エステルから酸への加水分解。
【０４６６】
エステル（１ｅｑ）の、ＴＨＦまたはジオキサンおよび水中の撹拌溶液に、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ（１〜３ｅｑ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間まで撹拌した。この反応混合物をＡｃＯＨまたはＨＣｌで中和し、そして水での希釈または濃縮のいずれかを行った。この反応混合物を水で希釈した場合、ＨＣｌを添加してこの反応混合物をおよそ２のｐＨにした。得られた沈殿物を濾過により単離して生成物を得、これを、クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製し得るか、または精製せずに使用し得る。この反応混合物を濃縮した場合、その粗製物質をＤＣＭまたはＥＡで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、最終生成物を得た。あるいは、その粗製物質を精製せずに先に持ち越し得る。
【０４６７】
メチルエステルの脱アルキル：還流しているピリジン（０．０３〜０．１７Ｍ）中のメチルエステル（１ｅｑ）の撹拌溶液を、ＬｉＩ（１０ｅｑ）で処理した。ＬＣＭＳ分析によってこの反応が完了したと判断されるまで、加熱を続けた。この混合物を放冷し、次いでＨＣｌで酸性にし、そしてＥＡまたはＤＣＭで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートし、そしてその残渣を分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順５：酸または酸塩化物を介するオキサジアゾールの調製。酸を介するオキサジアゾール：
【０４６８】
酸（１ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（２ｅｑ）およびＥＤＣ（２ｅｑ）を添加した。２時間撹拌した後に、アミドオキシム（２ｅｑ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間まで撹拌した。次いで、この反応混合物を１００℃で１２時間まで加熱した。あるいは、室温で撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨに溶解させ、そしてマイクロ波中１１０℃で３５分間加熱した。その溶媒を除去し、そしてその最終生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４６９】
酸塩化物を介するオキサジアゾール：酸塩化物を介してオキサジアゾールを合成するために、ジオキサンおよびＤＩＥＡ（１．５ｅｑ）をアミドオキシム（１ｅｑ）の撹拌溶液に添加し、その後、酸塩化物（１．１ｅｑ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、次いで１２０℃で６時間まで撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、ＥＡで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機物を濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順６：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去。
【０４７０】
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）のＤＣＭ（０．０６Ｍ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）またはエーテル中のＨＣｌ（０．１６〜０．３３Ｍ）で処理した。この反応混合物を完了するまで、室温または３０℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。
一般手順７：ペプチドカップリングを介するアミドの調製。
【０４７１】
アミン（１．０ｅｑ）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭ）（０〜３．０ｅｑ）の、ＤＣＭまたはＤＭＦ中の溶液（０．０８〜０．１０Ｍ）を、適切なカルボン酸（１．０〜１．５ｅｑ）で処理した。この混合物に、カップリング試薬を添加した。このカップリング試薬は、必要に応じてＤＭＡＰ（０．０１〜１ｅｑ）を含むＨＡＴＵ（１．０５〜２．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）またはＤＭＡＰ（２．０ｅｑ）を含むＥＤＣ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．１ｅｑ）を含むＤＣＣ（１．１ｅｑ）、またはＤＭＡＰ（２．０ｅｑ）を含むＤＣＣ（１．５ｅｑ）であり得る。この反応混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＥＡで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順８：エステルから酸へのの脱保護、Ｂｏｃ−アミンの脱保護、および／または保護アルコールのプロト脱シリル
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ−アミン（１．００ｅｑ）のＤＣＭ（０．０６Ｍ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）、またはエーテルもしくはジオキサン中１〜４ＮのＨＣｌ（１０．０〜２０．０ｅｑ）で処理した。この反応混合物を完了するまで、室温または３０℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。この手順は、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルシリル保護アルコールのプロト脱シリルにも適用可能であった。
【０４７３】
メチルエステル（１．００ｅｑ）のジオキサン中の溶液（０．０４〜０．０８Ｍ）を、１〜６Ｎの水性ＨＣｌ（１０〜１００ｅｑ）で処理した。この反応混合物を、完了するまで、室温または３０℃でのいずれかで撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。
一般手順９：トリフレートの形成。
【０４７４】
フェノール（１．０ｅｑ）のＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の溶液を、１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１ｅｑ）で処理した。この反応混合物を完了するまで室温で撹拌した。この反応物を、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３と一緒に撹拌した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮した。この物質をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに使用した。
一般手順１０：パラジウムにより触媒されるカップリング反応。
【０４７５】
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０〜１．３ｅｑ）、ハロゲン化物（１．０〜１．３ｅｑ）、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物（２．０〜２．５ｅｑ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の溶液を、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはジオキサン（０．１〜０．２Ｍ）および水（０．２５〜０．５０Ｍ）中で合わせた。この反応物を８０から１００℃で完了するまで加熱した。この反応物をＥＡで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順１１：パラジウムにより触媒されるアリールアミド化。
【０４７６】
アリールブロミドまたはトリフレート（１．００ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム（１〜２ｅｑ）およびアミン（１．０〜１．５ｅｑ）の、ジオキサンまたはＴＨＦ中の溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ２の吹き込みを使用して１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１５ｅｑ）を添加する。そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１００〜１２０℃で４５〜６０分間、または従来の加熱で１８時間まで８０℃まで加熱した。この反応物をＥＡで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順１２：フェノール、イミダゾール、ラクタムおよびアミンのアルキル化。
【０４７７】
フェノール性中間体の、ＤＭＦ、アセトンまたはＡＣＮ中の溶液（０．１Ｍ）に、適切なブロモアルカン（１．５ｅｑ）またはトシレート、およびＣｓ２ＣＯ３（１．５〜２．０ｅｑ）もしくはＫ２ＣＯ３（１．５〜２．０ｅｑ）のいずれかを添加した。この反応混合物を４０〜７０℃で１８時間まで加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順１３：スルホネートまたはスルホンアミドの形成。
【０４７８】
アルコールまたはアミンのＤＣＭ中の溶液（０．０２Ｍ）に、塩化スルホニル（２ｅｑ）およびトリエチルアミン（３ｅｑ）を添加した。この反応物を完了するまで室温で撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を、クロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製し得るか、またはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
一般手順１４：アリールニトロからアリールアミンへの還元。
【０４７９】
Ｎ２でパージした、アリールニトロ（１ｅｑ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウムを添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気に４時間まで供した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し得、そして溶媒を濃縮し得る。その粗製物質をさらに精製せずに先に持ち越した。
一般手順１５：還元的アミノ化を介する第二級アミンまたは第三級アミンの調製。
【０４８０】
アルデヒドまたはケトン（０．９〜１．０ｅｑ）の、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンまたはＴＨＦ中の撹拌溶液に、アミン（０．９〜１．１ｅｑ）を添加した。室温で２時間まで撹拌した後に、１滴の酢酸（任意）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜２．０ｅｑ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。場合によっては、この反応混合物を濾過し、再度溶解させ、そしてさらなる還元剤を添加して、この反応を完了まで駆動することが必要である。この粗製反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして５分間撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し、そしてその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順１６：２−ヨードピリミジンの調製。
【０４８１】
２−クロロピリミジン（１ｅｑ）の、５７％の水性ヨウ化水素（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で、出発物質が消費されるまで撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずにその後の工程で使用した。
一般手順１７。２−ヨードピリジンの調製
【０４８２】
２−クロロピリジン（１ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（６ｅｑ）を添加した。この反応混合物を４０℃まで加熱し、そして塩化アセチル（０．６ｅｑ）を添加した。出発物質が消費されるまで、この反応混合物を撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずにその後の工程で使用した。
一般手順１８：アルケンを還元するため、またはＣｂｚ保護アミン、ベンジルエステル、もしくはベンジルアミンを脱保護するための水素化
【０４８３】
従来の水素化：アルケン、Ｃｂｚ保護アミン、ベンジル保護エステル、またはベンジル保護アミン（１．０ｅｑ）の、ＥＡ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨ中の撹拌溶液（０．０１〜０．０５Ｍ）に、Ｐｄ／Ｃを添加し、そしてこの反応物を水素下で完了するまで撹拌した。触媒を濾過し、そしてその溶媒を除去した。その生成物をクロマトグラフィーにより精製したか、あるいはさらに精製せずに次の工程に持ち越し得る。
【０４８４】
Ｈ−ｃｕｂｅを使用する水素化：アルケン、Ｃｂｚ保護アミン、ベンジル保護エステル、またはベンジル保護アミン（１．０ｅｑ）の、ジオキサンまたはＴＨＦ中の溶液（０．０１〜０．０３Ｍ）を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器中で１０％のＰｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔに１ｍＬ／ｍｉｎで通した。その溶媒をエバポレートし、そしてその生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
一般手順１９：臭化アリールからのアリール−酸の調製
【０４８５】
オーブンで乾燥させたギ酸リチウム（３ｅｑ）およびＤＩＥＡ（２ｅｑ）の、Ｎ２下ＤＭＦ中の撹拌溶液（０．１Ｍ）に、無水酢酸（２ｅｑ）を添加した。３０分後、この混合物をＮ２吹き込み１５分間により脱気し、次いで同様に脱気した、臭化アリール（１ｅｑ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１ｅｑ）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製物質をクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順２０：アルコールのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合を介するフェノールのアルキル化
【０４８６】
フェノール（１ｅｑ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、アルコール（１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｅｑ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１ｅｑ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。
一般手順２１：パラジウムにより触媒されるカップリング（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング）
【０４８７】
アルキン（１ｅｑ）、ヨウ化物（１．２ｅｑ）、およびジエチルアミン（５ｅｑ）の、無水ジエチルエーテル中の懸濁物（０．２Ｍ）に、ＣｕＩ（０．１ｅｑ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をＮ２下室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム、次いでブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順２２：メチルエステルまたはエチルエステルの形成
【０４８８】
アミノ酸（１ｅｑ）の、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中の撹拌懸濁物（０．５Ｍ）に、ＴＭＳ−Ｃｌ（４〜１０ｅｑ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度（室温〜還流）で４〜２４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮／精製して、所望のエステルを得た。
一般手順２３：Ｂｏｃ保護。
【０４８９】
アミノエステル（１ｅｑ）のＤＣＭ中の撹拌懸濁物（０．２５Ｍ）に、０℃でＤＩＥＡ（１．１ｅｑ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を添加した。この反応物を４〜２４時間の間撹拌し、その後、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順２４：Ｓｗｅｒｎ酸化
【０４９０】
塩化オキサリル（１．６ｅｑ）のＤＣＭ中の撹拌溶液（０．１７Ｍ）に、−７８℃でＤＭＳＯ（３．２ｅｑ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。次いで、アルコール（１ｅｑ）のＤＣＭ中の溶液をカニューレにより添加し、そしてこの反応物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、ＤＩＥＡ（５ｅｑ）を添加した。この溶液を０℃まで温め、さらに６０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製したか、または直接使用した。
一般手順２５：水素化ホウ素ナトリウム還元
【０４９１】
ケトン（１ｅｑ）のＭｅＯＨ中の撹拌溶液（０．１７Ｍ）に、−７８℃でＮａＢＨ４（０．７ｅｑ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そして室温まで温めた。ＭｅＯＨを減圧蒸留により除去し、そしてその水性物質をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順２６：ｔ−ブチルエステル形成
【０４９２】
酸（１ｅｑ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、−１０℃で濃硫酸（６ｅｑ）を添加し、その後、２−メチルプロパ−１−エン（１００ｅｑ）を添加した。この混合物を耐圧容器内に密封し、そして０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を−１０℃まで冷却し、そしてこの容器を開けた。この反応物を３０分間かけて室温まで温め、この時間の間に、全てのイソブチレンが蒸発した。この反応物をＥＡで希釈し、そして激しく撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ８にした。相を分離し、そしてその水性物質をＥＡで再度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順２７：ボロン酸合成。
【０４９３】
臭化物（１ｅｑ）のＴＨＦ中の撹拌溶液（０．１４Ｍ）に、−７８℃でブチルリチウム（１．５ｅｑ）を添加し、そしてこの溶液を２０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（１．１ｅｑ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１ＮのＨＣｌおよび飽和ブライン（５０ｍｌ）で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順２８：ヒドラジド形成
【０４９４】
メチルエステル（１ｅｑ）の、１：１のＴＨＦ：ＥｔＯＨ中の撹拌溶液（０．０５Ｍ）に、ヒドラジン水和物（１０ｅｑ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間撹拌した。その生成物を水で沈殿させ、そして濾過により単離した。
一般手順２９：オキサジアゾールチオン形成
【０４９５】
ヒドラジド（１ｅｑ）およびＤＩＥＡのＴＨＦ中の撹拌溶液（０．０２７Ｍ）に、チオカルボニルジイミダゾール（１．２ｅｑ）を添加し、そしてこの溶液を２時間撹拌した。この混合物をさらに１時間にわたり４５℃まで温め、次いで水性ＡｃＯＨでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして濃縮した。その最終生成物をクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３０：アミノアルコール合成。
【０４９６】
ジイソプロピルアミン（１．１５ｅｑ）のＴＨＦ中の撹拌溶液（０．３４Ｍ）に、０℃でブチルリチウム（１．１ｅｑのヘキサン中２．４Ｍの溶液）を添加した。３０分後、この混合物を−７８℃まで冷却し、そして２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）で処理した。３０分後、クロロトリメチルシラン（３ｅｑ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。得られた溶液を、アルデヒド（１ｅｑ）および塩化亜鉛（０．０５ｅｑのジエチルエーテル中０．５Ｍの溶液）の中の撹拌溶液ＴＨＦ（０．３６Ｍ）に添加した。１６時間後、この混合物を１０％の水性クエン酸でクエンチし、そしてさらに１６時間撹拌した。その生成物を、この反応混合物の直接の強陽イオン交換イオン交換クロマトグラフィーにより単離し、そしてさらに精製せずに使用した。
一般手順３１：Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングによるチロシンアナログ
【０４９７】
亜鉛（３ｅｑ）のＤＭＦ（１〜１．４Ｍ）中の撹拌溶液に、ヨウ素（１ｅｑ）を添加した。その色が消えたときに、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（１ｅｑ）およびさらなるヨウ素（０．１５ｅｑ）を入れた。３０分後、ハロゲン化アリール（１ｅｑ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．５ｍｏｌ％）およびＳ−Ｐｈｏｓ（５ｍｏｌ％）を入れ、そしてこの混合物を室温でか、または５０℃まで加熱して、２〜１６時間撹拌した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接単離した。
一般手順３２：Ｓｔｉｌｌｅカップリング
【０４９８】
ハロゲン化アリール（１ｅｑ）およびスタンナン（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．２２Ｍ）中の撹拌溶液に、フッ化セシウム（２ｅｑ）、ヨウ化銅（１ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いでＴＨＦおよびＥＡで希釈し、セライトで濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。あるいは、ハロゲン化アリール（１ｅｑ）およびスタンナン（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中の溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）で処理し、そして８０〜１００℃で３〜６時間加熱した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接単離した。
一般手順３３：ＨＷＥによるチロシンアナログ
【０４９９】
アルデヒド（１ｅｑ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルのＤＣＭ（０．２７Ｍ）中の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２ｅｑ）を滴下により添加した。１６時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３および水性ＡｃＯＨで順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３４：ラジカルブロモ化
【０５００】
基質（１ｅｑ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１ｅｑ）の、四塩化炭素（０．２９Ｍ）中の撹拌溶液に、アゾビス−イソ−ブチロニトリル（０．１ｅｑ）を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱した。２時間後、この混合物を放冷し、コットンウールで濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３５：アルキル化によるチロシンアナログ
【０５０１】
２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）のＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．２ｅｑ）を添加した。３０分後、臭化物（１ｅｑ）を添加し、そしてこの混合物を１時間かけて室温まで温めた。この混合物を水中にクエンチし、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３６：Ｕｌｌｍａｎｎカップリング
【０５０２】
臭化アリール（１ｅｑ）およびアルコール（１０ｅｑ）のトルエン（０．１Ｍ）中の撹拌溶液に、ヨウ化銅（０．１ｅｑ）、１，１０−フェナントロリン（０．２ｅｑ）および炭酸セシウム（１．５ｅｑ）を添加した。この混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで水性酢酸でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３７：ケトンカップリング
【０５０３】
臭化アリール（１ｅｑ）のジオキサン（０．０６Ｍ）中の撹拌溶液に、ケトン（１〜２ｅｑ）、トシルヒドラジン（１〜２ｅｑ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３〜５．５ｅｑ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２ｍｏｌ％）およびＸｐｈｏｓ（８ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで水性酢酸でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって単離した。
一般手順３８：ケトンへの有機金属付加
【０５０４】
有機金属試薬（１．１ｅｑ）のＴＨＦ（０．４Ｍ）中の撹拌溶液に、ケトン（１ｅｑ）のＴＨＦ（１．２Ｍ）中の溶液を−５℃で添加した。１時間後、この混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した。
一般手順３９：アルコールのケトンへの脱離
【０５０５】
上記アルコール（１ｅｑ）のＤＣＭ（０．０６〜１Ｍ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．１６〜１０Ｍ）で処理した。この反応混合物を、完了するまで、室温または３０℃で撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製した。
一般手順４０：Ｃｂｚ−アミンの酸性脱保護
【０５０６】
Ｃｂｚ−アミン（１ｅｑ）のＤＣＭ（０．０３Ｍ）中の溶液を、三臭化ホウ素（２ｅｑ）で処理した。２時間後、この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そしてメタノール性アンモニアで塩基性にした。その溶媒をエバポレートし、そしてその生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
代表的な化合物の合成
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリル
【化１９０】
2017538711.tif 000192
【０５０７】
一般手順１を使用して調製した：１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（２．０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．７３ｇ，１４．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６．１２ｍｇ，０．０７ｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液をＮ２で脱気した。この反応物を窒素下で撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に注いだ。その固体物質を濾過により除去し、そしてその濾液を水（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．１５ｇ（７３％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリルを明黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C14H19NO:  217.1;  found  218.1  [M+H]+,  tR  =  11.14  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.64  -  7.50  (m,  2H),  7.05  -  6.83  (m,  2H),  3.99  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.89  -  1.69  (m,  2H),  1.58  -  1.12  (m,  8H),  0.90  (dd,  J  =  9.1,  4.5  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz  CDCl3)  δ  162.47,  133.91,  132.78,  132.12,  129.13,  119.31,  115.18,  103.58,  68.41,  31.73,  28.98,  25.89,  22.58,  14.07。
（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化１９１】
2017538711.tif 000193
【０５０８】
一般手順２を使用して調製した：４−（ヘプチルオキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２２ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８５℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製物質をイソプロパノール（２０ｍＬ）から結晶化させて、１．０５ｇ（９１％）の（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C14H22N2O2:  250.2;  found  251.3  [M+H]+,  tR  =  1.70  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.45  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.93  (t,  J  =  14.7  Hz,  2H),  5.82  -  5.48  (m,  2H),  3.97  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.83  -  1.55  (m,  2H),  1.56  -  1.05  (m,  8H),  0.87  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz  CDCl3)  δ  159.19,  150.53,  126.64,  125.55,  113.87,  67.40,  31.21,  28.62,  28.40,  25.44,  22.02,  13.92。
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
【化１９２】
2017538711.tif 000194
【０５０９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸（５００．０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化チオニル（４４７．６４ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４２５ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルをそのＨＣｌ塩として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C12H15NO4:  237.1;  found  238.0  [M+H]+,  tR  =1.01  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.55  (s,  3H),  7.94  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.41(d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.68  (s,  3H),  3.20  (dd,  J  =  11.8,  6.8  Hz,  2H)。
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
【化１９３】
2017538711.tif 000195
【０５１０】
一般手順３を使用して調製した：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（４２５．０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（４６３．０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）中の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（５５６．６ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を２時間撹拌し、そしてこの反応物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３１７ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C23H27NO5:  397.2;  found  398.1  [M+H]+,  tR  =2.31  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  -  7.75  (m,  2H),  7.67  -  7.51  (m,  2H),  7.46  -  7.26  (m,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.60  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.03  (dt,  J  =  7.4,  5.7  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.68  (s,  3H),  3.28  (dd,  J  =  13.7,  5.8  Hz,  1H),  3.18  (dd,  J  =  13.7,  5.5  Hz,  1H),  1.24  (s,  9H)。
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（ＩＮＴ−１）
【化１９４】
2017538711.tif 000196
【０５１１】
一般手順４を使用して調製した：（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（３１６．６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（９３．５２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ７．０まで中和した。この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２０８ｍｇ（６９％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（ＩＮＴ−１）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H25NO5:  383.2;  found  384.1  [M+H]+,  tR  =  2.13  min.  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.86  (s,  1H),  8.80  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.87  -  7.78  (m,  2H),  7.75  -  7.65  (m,  2H),  7.50  -  7.35  (m,  4H),  4.72  (ddd,  J  =  10.3,  8.0,  5.1  Hz,  1H),  3.65  (s,  3H),  3.28  -  3.05  (m,  2H),  1.29  (s,  9H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ  173.00,  167.21,  166.29,  154.39,  143.10,  130.85,  129.34,  129.27,  129.21,  129.03,  127.21,  125.39,  125.10,  53.75,  52.04,  34.64,  30.92,  30.88。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化１９５】
2017538711.tif 000197
【０５１２】
一般手順５を使用して調製した：（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸，（ＩＮＴ−１）（１０．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（５．２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７．４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後に、（Ｚ）−４−（ヘプチルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（９．７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＥＡ（５ｍＬ）との間で分配し、そして減圧下で濃縮して、中間体である（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（４−（ヘプチルオキシ）ベンズイミドアミド）オキシ）カルボニル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。この中間体をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、そして１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥＡ（５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。その有機層を水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その褐色油状物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．５ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O5:  597.3;  no  m/z  observed,  tR  =  12.75  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.85  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.00  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.74  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  4.87  -  4.56  (m,  1H),  4.06  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.32  -  3.13  (m,  4H),  1.74  (dd,  J  =  14.2,  6.5  Hz,  2H),  1.51  -  1.37  (m,  2H),  1.33  (s,  4H),  1.26  (d,  J  =  20.2  Hz,  9H),  0.88  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ  175.00,  171.91,  167.89,  166.27,  161.21,  154.37,  143.68,  130.78,  130.30,  128.76,  127.80,  127.18,  125.07,  121.69,  118.21,  115.07,  67.72,  53.61,  52.05,  36.15,  34.60,  31.20,  30.87,  28.54,  28.39,  25.40,  22.02,  13.93。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１）
【化１９６】
2017538711.tif 000198
【０５１３】
一般手順４を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸メチル（４．５２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．３６ｍｇ（８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H41N3O5:  583.7;  no  m/z  observed,  tR  =  12.59  min  (方法2)。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化１９７】
2017538711.tif 000199
【０５１４】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化チオニル（８１８．１ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと添加した。この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７８９ｍｇ（９７％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチルをそのＨＣｌ塩として得た。LCMS-ESI(M/z)  calculated  for  C11H12N2O2;  204.1;  found  205.0  [M+H]+,  tR  =  3.25  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.69  (s,  3H),  7.83  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.51  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.23  (qd,  J  =  14.4,  7.7  Hz,  2H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化１９８】
2017538711.tif 000200
【０５１５】
一般手順３を使用して調製した：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（７８９．２ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２９ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）中の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（９８１．３ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を２時間撹拌し、そしてこの反応物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．０６ｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z  calculated  for  C22H24N2O3:  364.2;  found  365.3  [M+H]+,  tR  =3.55  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.81  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.85  -  7.60  (m,  4H),  7.49  (dd,  J  =  15.1,  8.4  Hz,  4H),  4.85  -  4.60  (m,  1H),  3.65  (s,  3H),  3.30  -  3.23  (m,  1H),  3.18  (dd,  J  =  13.7,  10.6  Hz,  1H),  1.29  (s,  9H)。
（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）
【化１９９】
2017538711.tif 000201
【０５１６】
一般手順２を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７２．２ｍｇ，８．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８５℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製物質をイソプロパノール（２０ｍＬ）から結晶化させて、１．０４ｇ（９５％）の（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z):  calcd  for:  C22H27N3O4,  397.2;  found  398.1  [M+1]+,  tR  =  2.26  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.19  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  8.78  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  4.79  -  4.49  (m,  1H),  3.65  (s,  3H),  3.15  (dt,  J  =  13.6,  6.0  Hz,  2H),  1.75  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.29  (s,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２００】
2017538711.tif 000202
【０５１７】
一般手順５を使用して調製した：４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（４００．０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（３１２．３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４４２．７５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後に、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）−プロパン酸メチル，（ＩＮＴ−２）（６７３．３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配し、そして減圧下で濃縮して、中間体である（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）カルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。この中間体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥＡ（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その褐色油状物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７１０ｍｇ（７７％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O5:  597.3;  no  m/z  observed,  tR  =  12.80  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.08  (t,  J  =  17.2  Hz,  2H),  7.97  (dd,  J  =  18.2,  8.5  Hz,  2H),  7.74  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.50  (dd,  J  =  18.6,  8.3  Hz,  4H),7.18  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  4.85  -  4.63  (m,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.8,  7.3  Hz,  2H),3.67  (s,  3H),  3.24  (ddd,  J  =  23.8,  15.7,  7.3  Hz,  4H),  2.08  (s,  4H),  1.74  (dd,  J  =  14.1,  6.9  Hz,  2H),  1.42  (dd,  J  =  13.6,  6.3  Hz,  2H),  1.30  (d,  J  =  14.5  Hz,  9H),  0.88  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ  174.05,  170.87,  133.81,  165.14,  161.43,  153.21,  140.51,  129.70,  128.85,  128.78,  126.06,  125.84,  123.93,  123.39,  114.36,  114.25,  66.86,  52.66,  50.88,  34.32,  33.47,  30.06,  29.74,  27.33,  27.24,  24.23,  20.89,  12.80。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２）
【化２０１】
2017538711.tif 000203
【０５１８】
一般手順４を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸メチル（７１０．０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２１８ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H41N3O5;  583.3;  no  m/z  observed,  tR  =  12.16  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.69  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.16  -  8.02  (m,  2H),  7.98  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.74  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.70  (ddd,  J  =  10.8,  8.4,  4.5  Hz,  1H),  4.09  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.30  (dd,  J  =  13.8,  4.2  Hz,  1H),  3.17  (dd,  J  =  13.8,  10.7  Hz,  1H),  1.74  (dd,  J  =  14.5,  6.7  Hz,  2H)  1.42  (dd,  J  =  13.8,  6.1  Hz,  2H),  1.37  -  1.14  (m,  14H),  0.87  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ  175.16,  173.00,  167.96,  166.19,  162.55,  154.18,  142.11,  131.08,  129.95,  129.89,  127.14,  126.92,  125.01,  124.39,  115.49,  115.37,  67.98,  53.72,  36.19,  34.58,  31.19,  30.89,  28.46,  28.37,  25.36,  22.01,  13.92。
【０５１９】
化合物３−１１および１３−６１を、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）から、一般手順５および４を順番に使用して調製した。
【０５２０】
化合物６２〜６６を、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）から、一般手順５、６、および４を順番に使用して調製した。
（Ｓ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド）酢酸（化合物６７）
【化２０２】
2017538711.tif 000204
【０５２１】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２）（１０．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（３．５２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．８８ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、中間体への完全な転換を示した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との間で分配し、その有機層を集め、そして減圧により濃縮し、次いで、１ｍＬのＤＣＭおよび０．１ｍＬのＴＦＡに再度溶解させた。この混合物を３０℃で３時間加熱した。その最終化合物をＨＰＬＣにより精製して、９．６ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド）酢酸（化合物６７）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H44N4O6  640.3;  no  m/z  observed,  tR  =  11.51  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ:  8.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.47  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.57  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.83  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.09  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.94  -  3.69  (m,  2H),  3.34  (s,  2H),  3.26  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.15  -  3.01  (m,  1H),  1.83  -  1.65  (m,  2H),  1.50  -  1.15  (m,  16H),  0.87  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ:  175.12,  171.58,  171.13,  167.99,  166.02,  162.54,  154.10,  142.44,  131.16,  130.02,  129.89,  127.23,  126.81,  124.91,  124.25,  115.50,  115.36,  67.97,  54.23,  40.10,  37.12,  34.57,  31.19,  30.88,  28.46,  28.37,  25.36,  22.02,  13.93。
【０５２２】
化合物６８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物５）から、一般手順７、および８を順番に使用して調製した。
【０５２３】
化合物６９を、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）から、一般手順７を使用して調製した。
【０５２４】
化合物７０を、（Ｓ，Ｚ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−２）から、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
【０５２５】
化合物７１および７２を、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル塩酸塩から、一般手順７、１、２、５、および４を順番に使用して調製した。
【０５２６】
化合物７３および７４を、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル臭化水素酸塩から、一般手順７、９、１、２、５、および４を順番に使用して調製した。
【０５２７】
化合物７５を、（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル塩酸塩から、一般手順７、９、１、２、５、および４を順番に使用して調製した。
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド
【化２０３】
2017538711.tif 000205
【０５２８】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（６７９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５９ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この溶液を、ヒドラジン水和物（０．７２９ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により集め、水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄して、０．５４ｇ（７１％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジドを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C14H22N2O2:  250.3  found  251.0  [M+H]+,  tR  =  2.05  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジン−カルボニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−３）
【化２０４】
2017538711.tif 000206
【０５２９】
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（ＩＮＴ−１）（２６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（０．０９ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド（１８７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌をさらに２時間続けた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中１００％のＥＡ）により精製して、２９７ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−３）をオフホワイトの泡状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H45N3O6:  615.8  found  616.0  [M+H]+,  tR  =  2.89  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２０５】
2017538711.tif 000207
【０５３０】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−３）（１２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド（４１．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで４０℃で１時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、振盪し、疎水性フリットに通して分離し、そしてエバポレートして、１２０ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O5:  597.8;  found  598.0  [M+H]+,  tR  =  3.25  min.  (方法4)。
【０５３１】
化合物７６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび一般手順４を使用して調製した。
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）
【化２０６】
2017538711.tif 000208
【０５３２】
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（５００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下で三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（８４２ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濾過し、そして捕捉した固体をＴＨＦで洗浄した。合わせた液体を濃縮して、９１９ｍｇ（１００％）の２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）を黄色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C15H21BrO2:  313.2;  found  313.0  [M+H]+,  tR  =  2.12  min.  (方法4)。
（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル
【化２０７】
2017538711.tif 000209
【０５３３】
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）（１６６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（ＩＮＴ−１）（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７５．０μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで０．５Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、そしてその濾液を濃縮して、１５９ｍｇ（４９％）の（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H45NO7:  615.8;  found  616.0  [M+H]+,  tR  =  2.76  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２０８】
2017538711.tif 000210
【０５３４】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３３．３μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）に、アセトアミド（７６３ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル（１５９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。この反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）から再結晶し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏですすいだ。その濾液を濃縮して、５５ｍｇ（１６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを橙色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H44N2O5:  596.8;  found  597.0  [M+H]+,  tR  =  3.11  min.  (方法4)。
【０５３５】
化合物７７を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから、一般手順４を使用して調製した。
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル
【化２０９】
2017538711.tif 000211
【０５３６】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（２．０ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＴＥＡ（１．２４ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、０．０５Ｍのクエン酸（１００ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで１０分間撹拌した。その沈殿物を濾過により単離し、水（３０ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気中で乾燥させて、３．８ｇ（９８％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H25BrO4:  433.3;  found  455.0/457.0  [M+Na]+,  tR  =  3.21  min.  (方法4)。
４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール
【化２１０】
2017538711.tif 000212
【０５３７】
三フッ化ホウ素エーテラート（０．３２２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（４．９１ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで、次いで１４０℃で１６時間加熱し、ＤＣＭを留去した。この反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、そして室温で１時間撹拌した。その沈殿物を濾過により単離して、２７３ｍｇ（２３％）の４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾールを褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24BrNO2:  413.1;  found  414.0  [M+H]+,  tR  =  3.00  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２１１】
2017538711.tif 000213
【０５３８】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で撹拌している亜鉛（１０４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）に、ヨウ素（２０．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。色が消えた後に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（１７５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびさらなるヨウ素（２０．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物をＮ２を吹き込むことにより脱気し、次いで４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール（２２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を５０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中１５％〜９５％のＥＡの勾配）により精製して、１８８ｍｇ（６５％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H40N2O6:  536.6;  found  537.0  [M+H]+,  tR  =  3.72  min.  (方法11)。
【０５３９】
化合物７８を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）オキサゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から、一般手順８、７、次いで４を使用して調製した。
２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール
【化２１２】
2017538711.tif 000214
【０５４０】
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）（１．３７ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−ブロモベンゾチオアミド（０．９５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水（２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×４ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、１．０２ｇ（５２％）の２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールを白色の微晶質固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24BrNOS:  429.1;  found  430.0  [M+H]+,  tR  =  3.20  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２１３】
2017538711.tif 000215
【０５４１】
亜鉛（２２８ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、二ヨウ素（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その色が消えたら、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（３８２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびさらなる二ヨウ素（４４．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、この反応混合物を、Ｎ２を吹き込むことにより脱気し、次いで２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２３．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで３時間加熱し、冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中１０％〜８０％のＥＡ）により精製して、６２０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H40N2O5S:  552.3;  no  ion  observed,  tR  =  3.37  min.  (方法4)。
【０５４２】
化合物７９を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニルプロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から、一般手順８、７、次いで４を使用して調製した。
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミド
【化２１４】
2017538711.tif 000216
【０５４３】
４−（ヘプチルオキシ）ベンズアミド（１．２４ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（２．８０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカ上に集中させ、そしてカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０％〜６０％のＥＡ）により精製して、１．４ｇ（６２％）の４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミドを黄色蝋状固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C14H21NOS:  251.4;  found  252.0  [M+H]+,  tR  =  3.13  min.  (方法6)。
４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール
【化２１５】
2017538711.tif 000217
【０５４４】
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾチオアミド（１．３０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．４４ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その沈殿物を濾過により集め、そしてＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキをＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、次いでＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）でスラリー化し、そして乾燥させて、９２６ｍｇ（４１％）の４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールを淡黄色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24BrNOS:  429.1;  found  430.0  [M+H]+,  tR  =  3.41  min.  (方法4)。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２１６】
2017538711.tif 000218
【０５４５】
亜鉛（１８２ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌混合物に、二ヨウ素（３５．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その色が消えたら、さらなる二ヨウ素（３５．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（３０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、Ｎ２を吹き込むことにより脱気した。この反応混合物に、４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに脱気し、次いで５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中１０％〜８０％のＥＡ）により精製した。得られた生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、そして水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして疎水性フリットに通して乾燥させた。その有機物をＡＣＮ（４ｍＬ）に懸濁させ、そして濃縮して、４３２ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色泡状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H40N2O5S:  552.7;  no  ion  observed,  tR  =  3.36  min.  (方法4)。
【０５４６】
化合物８０を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸から、一般手順８、７、次いで４を使用して調製した。
４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
【化２１７】
2017538711.tif 000219
【０５４７】
４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（３４９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（６４．２μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８２ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．１５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、窒素下で、１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を排気して窒素でパージすることを３回行い、次いで１００℃で６時間加熱した。一旦冷却したら、この反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色がかった緑色固体を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％のＥＡ）により精製して、２７０ｍｇ（３７％）の４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを玉虫色の黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C23H25NO2S:  379.5;  found  380.0  [M+H]+,  tR  =  2.99  min.  (方法8)。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル
【化２１８】
2017538711.tif 000220
【０５４８】
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（８６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に窒素下−７０℃で添加した。この反応混合物を−７０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体をＥＡ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で摩砕し、そして集めた固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏで洗浄して、２８４ｍｇ（７９％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H38N2O5S:  550.7;  found  551.0  [M+H]+,  tR  =  3.11  min.  (方法8)。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２１９】
2017538711.tif 000221
【０５４９】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）アクリル酸メチル（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた撹拌混合物を、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化器（１０％のＰｄ／Ｃ，３０×４ｍｍ，完全水素，４０℃，１ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して水素化した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、２１ｍｇ（２９％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H40N2O5S:  552.7;  found  553.0  [M+H]+,  tR  =  1.85  min.  (方法8)。
【０５５０】
化合物８１を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリドから、一般手順８、３、次いで４を使用して調製した。
【０５５１】
化合物８２を、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８１）と類似の様式で、４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２２０】
2017538711.tif 000222
【０５５２】
ＩＮＴ−３を使用して調製した：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（６５．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（２−（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）プロパン酸メチル（ＩＮＴ−３）（１００．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６５℃まで加熱した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中１０％〜１００％のＥＡ）により精製して、３７．０ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O4S:  613.8;  no  ion  observed,  tR  =  3.31  min.  (方法4)。
【０５５３】
化合物８３を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから、一般手順４を使用して調製した。
【０５５４】
化合物８４を、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸および（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）−オキシ）−フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５）
【化２２１】
2017538711.tif 000223
【０５５５】
一般手順９を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル水和物（２５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＭｇＳＯ４（４．０１ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、この混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７．４１ｇ，１３４．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌した。この溶液を、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２６．４４ｇ，７４．０１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、そして１０分間激しく撹拌した。層を分離し、そしてその有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でさらに洗浄し、そして濃縮した。その化合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２６．８５ｇ（７９％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24F3NO7S:  503.1;  found  526.1  [M  +  Na]+,  tR  =  4.12  min  (方法3)。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）
【化２２２】
2017538711.tif 000224
【０５５６】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５）（２６．８５ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．７１ｇ，１６０．１ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトボラン（２７．１ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液を窒素の定常流で５分間脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに脱気し、そして窒素の雰囲気下に維持した。この混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１．１０ｇ（４１％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）を油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C27H36BNO6:  481.3;  found  504.3  [M+Na]+,  tR  =  4.21  min  (方法3)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.42  -  7.11  (m,  6H),  4.98  (s,  2H),  4.22  -  4.08  (m,  1H),  3.03  (dd,  J  =  13.7,  5.2  Hz,  1H),  2.85  (dd,  J  =  13.6,  10.1  Hz,  1H),  1.36  (s,  6H),  1.30  (s,  9H),  1.22  -  1.13  (m,  6H)。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）
【化２２３】
2017538711.tif 000225
【０５５７】
一般手順１０を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）（２１．７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１５．４ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）中の撹拌混合物（水（１００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム十水和物（２５．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を含む）を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに脱気し、次いで５時間加熱還流した。この混合物を、撹拌しながら一晩放冷した。この混合物を水（１Ｌ）およびＥＡ（３００ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして層を分離した。その水層をＥＡ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、そして合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により、１４．８４ｇ（６３％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C25H26BrN3O4:  511.1;  found  534.0  [M  +  Na]+,  tR  =  2.97  min  (方法11)。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）
【化２２４】
2017538711.tif 000226
【０５５８】
一般手順１０を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）（７５９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（４５５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３１１ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、および水（４ｍｌ）中の撹拌溶液をＮ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波中１１０℃で５０分間加熱した。この反応物をＥＡおよび水で希釈し、次いで濾過した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５９１ｍｇ（６２％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H45N3O5:  623.8;  no  m/z  observed,  tR  =  3.42  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）
【化２２５】
2017538711.tif 000227
【０５５９】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）（５９１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＥＡ（２５ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物をＨ２で脱気した。この混合物をＨ２の雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、４０５ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C30H39N3O3:  489.3;found:  490.2  [M+H]+,  tR  =  2.35  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）
【化２２６】
2017538711.tif 000228
【０５６０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）（１．３４ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（０．５４ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０１ｍｌ，５．４７ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後に、この混合物を、水（６０ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水（３×１０ｍＬ）、次いでイソ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させた。そのエステルをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、この混合物を、トルエン（５ｍＬ）で処理し、そしてエバポレートした。その残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解させ、次いで水（２０ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水（３×１５ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、１．４０ｇ（８５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H43N3O4;  593.3;  found:  594.0  [M+H]+,  tR  =  11.18  min  (方法9)および97%  e.e.  (キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.79  (br,  s,  1H),  9.16  (s,  2H),  8.66  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.45  -  8.27  (m,  2H),  7.89  -  7.69  (m,  4H),  7.57  -  7.38  (m,  4H),  7.18  -  7.02  (m,  2H),  4.77  -  4.62  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.30  -  3.24  (m,  1H),  3.22  -  3.12  (m,  1H),  1.80  -  1.68  (m,  2H),  1.48  -  1.20  (m,  17H),  0.96  -  0.82  (m,  3H)。
【０５６１】
化合物８６〜１０２、１０４〜１５８および２９６を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１０）
【化２２７】
2017538711.tif 000229
【０５６２】
一般手順１０を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）（０．９６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ボロン酸（０．４３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３９ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の撹拌溶液をＮ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３６ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波中１１０℃で４５分間加熱した。この反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）により精製して、７５７ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１０）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H39N3O4:  565.3;  no  m/z  observed,  tR  =  3.39  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１１）
【化２２８】
2017538711.tif 000230
【０５６３】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１０）（７５７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＥＡ（１００ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物をＨ２で脱気した。この混合物をＨ２の雰囲気下で一晩激しく撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、５３２ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１１）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C27H33N3O2:  431.3;found:  432.0  [M+H]+,  tR  =  2.01  min  (方法4)。
【０５６４】
化合物１５９〜１８１を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１１）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
【０５６５】
化合物１８２を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（化合物１６５）と類似の様式で、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
【０５６６】
化合物１８３を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンズアミド）プロパン酸（化合物１１４）から、一般手順１３使用して調製した。
【０５６７】
化合物１８４〜１９０を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）から、一般手順３および８を順番に使用して調製した。
【０５６８】
化合物１９１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）と類似の様式で、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）
【化２２９】
2017538711.tif 000231
【０５６９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）（５．５０ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（２．１３ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６．２２ｍｌ，３３．７０ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（４．４８ｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。１時間撹拌した後に、この混合物を水（２００ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌した。その生成物を濾過により集め、イソ−ヘキサン（２×３０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。そのエステルをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、さらなるＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。さらに５時間後、この混合物を、トルエン（２０ｍＬ）で処理し、そして濃縮した。その残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで水（１００ｍＬ）で処理し、そして１時間撹拌した。その生成物を濾過により集め、水（４×５０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、５．３０ｇ（７５％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）をオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H41N3O4S:  599.3;  no  m/z  observed,  tR  =  11.10  min  (方法10)。そのキラル純度は、98%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.87  (s,  1H),  9.17  (s,  2H),  8.68  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.47  -  8.17  (m,  2H),  7.96  -  7.71  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.55  -  7.29  (m,  2H),  7.26  -  7.02  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.79  -  4.48  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.27  (dd,  J  =  13.9,  4.5  Hz,  1H),  3.12  (dd,  J  =  13.9,  10.6  Hz,  1H),  1.90  -  1.58  (m,  2H),  1.58  -  1.01  (m,  17H),  1.01  -  0.69  (m,  3H)。
【０５７０】
化合物１９３を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）と類似の様式で、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して調製した。
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル
【化２３０】
2017538711.tif 000232
【０５７１】
一般手順７を使用して調製した。４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（８．３ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．６ｍＬ，１２６．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応混合物をＥＡで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２．９ｇ（６９％）の（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C24H31NO4:  397.5;  no  m/z  observed,  tR  =  3.59  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.71  -  7.65  (m,  2H),  7.47  -  7.39  (m,  2H),  7.04  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  6.78  -  6.70  (m,  2H),  6.59  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.91  (dt,  J  =  7.5,  5.6  Hz,  1H),  3.15  (qd,  J  =  14.0,  5.6  Hz,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.33  (s,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１２）
【化２３１】
2017538711.tif 000233
【０５７２】
一般手順９を使用して調製した。（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。３６時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで１０％の水性クエン酸および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して９．５ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１２）を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C25H30F3NO6S:  529.6;  no  m/z  observed,  tR  =  4.42  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.71  -  7.65  (m,  2H),  7.49  -  7.43  (m,  2H),  7.32  -  7.26  (m,  2H),  7.22  -  7.16  (m,  2H),  6.69  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.94  (dt,  J  =  6.9,  5.9  Hz,  1H),  3.24  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.41  (s,  9H),  1.33  (s,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）
【化２３２】
2017538711.tif 000234
【０５７３】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）（９．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）、およびビス−ピナコラトボラン（９．１ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間、Ｎ２の雰囲気下で加熱した。この反応混合物をＥＡで希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７．２ｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C30H42BNO5:  507.5;  no  m/z  observed,  tR  =  4.53  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.72  -  7.67  (m,  2H),  7.48  -  7.43  (m,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.59  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  5.05  -  4.92  (m,  1H),  3.27  (qd,  J  =  13.7,  5.4  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H),  1.36  (m,  21H)。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）
【化２３３】
2017538711.tif 000235
【０５７４】
一般手順１０を使用して調製した。（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１３）（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４２０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６１５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、２／２／１のＡＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６３０ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C28H32BrN4O3:  538.5;  no  m/z  observed,  tR  =  4.66  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.84  -  8.78  (s,  2H),  8.31  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.75  -  7.64  (m,  2H),  7.46  -  7.38  (m,  2H),  7.30  (dd,  J  =  12.9,  7.1  Hz,  2H),  6.65  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.10  -  4.94  (m,  1H),  3.43  -  3.20  (m,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.32  (s,  9H)。
【０５７５】
化合物１９４〜２３６を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）から、一般手順１０および８を順番に使用して調製した。
（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル
【化２３４】
2017538711.tif 000236
【０５７６】
一般手順７を使用して調製した。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１．９３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を４００ｍＬの氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をＤＣＭおよびＥＡに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３．６ｇ（８９％）の（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H29NO4S:  403.2;  found:  426.1  [M+Na]+,  tR  =  9.07  min  (方法2)。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１５）
【化２３５】
2017538711.tif 000237
【０５７７】
一般手順９を使用して調製した。（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチル（３．５２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．５６ｍＬ，２６．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．２７ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、４．１０ｇ（８７．６％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１５）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C23H28F3NO6S2:  535.1;  no  m/z  observed,  tR  =  4.22  min  (方法3)。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）
【化２３６】
2017538711.tif 000238
【０５７８】
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１５）（３．８９ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１４ｇ，２１．７９ｍｍｏｌ）、およびビス−ピナコラトボラン（２．４０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２の雰囲気下で１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その沈殿物をＥＡで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３．６８ｇ（９９％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C28H40BNO5S:  513.3;  no  m/z  observed,  tR  =  4.51  min  (方法3)。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）
【化２３７】
2017538711.tif 000239
【０５７９】
一般手順１０を使用して調製した。（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）（５１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（５７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、２／２／１のＡＣＮ／ＴＨＦ／飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３４２ｍｇ（６３％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C26H30BrN3O3:  543.1;  found:  488.0  [M-tBu+H]+,  tR  =  10.95  min  (方法2)。
【０５８０】
化合物２３７〜２４７を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）から、一般手順１０および８を順番に使用して調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１８）
【化２３８】
2017538711.tif 000240
【０５８１】
一般手順１を使用して調製した。（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（ＩＮＴ−１４）（１００ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中８０℃で４５分間加熱し、次いでＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７５ｍｇ（８４％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１８）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H32N4O3:  484.60;  no  m/z  observed,  tR  =  4.17  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.97  (s,  2H),  8.38  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.46  -  7.35  (m,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  3.27  (dd,  J  =  13.1,  8.0  Hz,  2H),  1.37  (d,  J  =  34.5  Hz,  9H),  1.26  (d,  J  =  21.0  Hz,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３９】
2017538711.tif 000241
【０５８２】
一般手順２を使用して調製した。（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１８）（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（２５μＬ，０．３６ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中５０％溶液）、およびＮＥｔ３（１１μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、そしてＨ２Ｏで洗浄して、２２ｍｇの（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H35N5O4:  517.6;  found  462.2  [M-tBu+H]+,  tR  =  3.72  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.19  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.67  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  2H),  7.40  (dd,  J  =  9.2,  8.0  Hz,  2H),  7.34  (dd,  J  =  10.3,  8.4  Hz,  2H),  6.74  (dd,  J  =  7.1,  4.7  Hz,  1H),  5.00  (q,  J  =  5.6  Hz,  1H),  2.83  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.28  (d,  J  =  22.0  Hz,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４８）
【化２４０】
2017538711.tif 000242
【０５８３】
一般手順５を使用して調製した。ヘプタン酸（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてマイクロ波反応器中８０℃で４５分間加熱した。この混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１．５ｍｇの（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H45N5O4:  611.8;  no  m/z  observed,  tR  =  5.5  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.45  (s,  2H),  8.44  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.80  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.04  (dd,  J  =  12.7,  5.5  Hz,  1H),  3.37  (ddd,  J  =  18.9,  13.8,  5.5  Hz,  2H),  3.02  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.92  (dt,  J  =  15.3,  7.5  Hz,  2H),  1.49  (s,  9H),  1.44  -  1.28  (m,  15H),  0.93  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。
【０５８４】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエートを、一般手順８を使用して脱保護して、１．４ｍｇ（全体で６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２４８）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C32H37N5O4:  555.68;  no  m/z  observed,  tR  =  11.03  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.41  (s,  2H),  8.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.42  (dd,  J  =  15.1,  8.4  Hz,  4H),  6.60  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.21  -  4.95  (m,  1H),  3.43  (ddd,  J  =  20.0,  14.0,  5.6  Hz,  2H),  3.05  -  2.90  (m,  2H),  1.98  -  1.76  (m,  2H),  1.55  -1.22  (m,  15H),  0.91  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４１】
2017538711.tif 000243
【０５８５】
一般手順１０を使用して調製した。（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）（１８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の、５ｍＬの２／２／１のＡＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で４５分間加熱した。この混合物をセライトで濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭに溶解させ、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層を濃縮し、そしてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製して、１３１ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C32H35N3O4S:  557.7;  no  m/z  observed,  tR  =  4.08  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.98  (s,  2H),  8.35  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.40  -  7.31  (m,  3H),  6.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.81  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.00  (dd,  J  =  12.9,  5.8  Hz,  1H),  3.28  (qd,  J  =  13.8,  5.6  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H),  1.39  (s,  9.H)。
（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（デシルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２４９）
【化２４２】
2017538711.tif 000244
【０５８６】
一般手順１２を使用して調製した。（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモデカン（８μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質を、一般手順８を使用して脱保護し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、３．９ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（デシルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２４９）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H47N3O4S:  641.9;  no  m/z  observed,  tR=  13.49  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.01  (s,  2H),  8.36  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.56  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.80  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.13  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.01  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.44  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  1.91  -  1.72  (m,  2H),  1.47  (dd,  J  =  15.0,  7.3  Hz,  2H),  1.38  (s,  9H),  1.28  (s,  12H),  0.88  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
【０５８７】
化合物２５０〜２５２を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、その後、一般手順８を使用して調製した。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２５３）
【化２４３】
2017538711.tif 000245
【０５８８】
一般手順１１を使用して調製した。（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジンＨＣｌ（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で４５分間加熱した。この混合物をＥＡで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。この単離した中間体を、一般手順８を使用して脱保護して、２．９ｍｇ（６％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２５３）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C33H42N4O3:  542.7;  found  543.3  [M+H]+,  tR  =  10.79  min  (純度)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.52  (s,  2H),  8.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.72  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.44  (dd,  J  =  11.3,  8.4  Hz,  4H),  6.79  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  3.47  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  11.5  Hz,  2H),  1.88  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.52  -  1.37  (m,  2H),  1.34  (s,  9H),  1.24  (dd,  J  =  24.7,  12.8  Hz,  1H),  0.92  (s,  9H)。
【０５８９】
化合物２５４を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）から、一般手順１１、次いで一般手順８を使用して調製した。
（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４４】
2017538711.tif 000246
【０５９０】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１８）（３４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いでＥＡで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、４．６ｍｇ（１２％）の（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H33N7O3:  527.6;  no  m/z  observed,  tR  =  3.83  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.35  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.13  (dd,  J  =  14.4,  7.1  Hz,  1H),  3.28  (ddd,  J  =  21.0,  13.6,  6.7  Hz,  2H),  1.47  (d,  J  =  6.8  Hz,  9H),  1.33  (s,  9H)。
【０５９１】
化合物２５５を、（Ｓ）−３−（４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで一般手順８を使用して調製した。
【０５９２】
化合物２５６を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンから、一般手順１０、１２および８を使用して調製した。
【０５９３】
化合物２５７を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）および６−ヒドロキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルから、一般手順１０、１２および８を使用して調製した。
【０５９４】
化合物２５８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）および５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジンから、一般手順１０、その後、一般手順８を使用して調製した。
【０５９５】
化合物２５９および２６０を、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）および適切なボロン酸から、一般手順１０、次いで８を使用して調製した。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４５】
2017538711.tif 000247
【０５９６】
１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（４４７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅Ｉ（３１．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグに通し、ＥＡ（５０ｍＬ）で溶出した。その有機物を塩化アンモニウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、６０２ｍｇ（８９％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H34N2O4:  390.5;  found  319.0  [M+H]+,  tR  =  2.90  min.  (方法4)。
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オン
【化２４６】
2017538711.tif 000248
【０５９７】
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０７ｍＬ，８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。その沈殿物を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（７９／２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４）により精製して、３２５ｍｇ（８０％）の１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オンを無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C17H26N2O2:  290.4;  found  291.0  [M+H]+,  tR  =  1.49  min.  (方法4)。
【０５９８】
化合物２６１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−２−オンから、一般手順１１および８を使用して調製した。
【０５９９】
化合物２６２を、同じ様式で、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンから、一般手順１１および８を使用して調製した。
【０６００】
化合物２６３を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩，４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸および１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン−４−オンを使用して、一般手順７、１４、１５、次いで４を使用して調製した。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４７】
2017538711.tif 000249
【０６０１】
１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼン（６６８ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃でブチルリチウム（９８５μｌ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９１ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。１０分後、その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中５％〜７０％のＡｃＭｅ）により精製して、０．４ｇ（３３％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C23H37NO4:  391.5;  found  414.0  [M+Na]+,  tR  =  2.24  min.  (方法4)。
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン（ＩＮＴ−１９）
【化２４８】
2017538711.tif 000250
【０６０２】
４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７９１μｌ，４．９５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の−３０℃に冷却した撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３７９μｌ，４．９５ｍｍｏｌ）を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を１６時間続けた。この反応混合物を氷水／ＮａＯＨ（５０ｍＬ／５ｍＬ，２Ｍ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、１６６ｍｇ（５８％）の４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン（ＩＮＴ−１９）を白色の蝋状固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C18H29NO:  275.4;  found  276.0  [M+H]+,  tR  =  2.88  min.  (方法11)。
【０６０３】
化合物２６４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）および４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン（ＩＮＴ−１９）を使用して、一般手順１１、次いで８を使用して調製した。
【０６０４】
化合物２６５を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２６４）と類似の様式で、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）および３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピロリジンを使用して、一般手順１１、次いで８を使用して調製した。
【０６０５】
化合物２６６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）および１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペラジンを使用して、一般手順１１、次いで８を使用して調製した。
【０６０６】
化合物２６７を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモヘプタンを使用して、一般手順１２、８、１１、次いで８を使用して調製した。
【０６０７】
化合物２６８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）プロパノエート（ＩＮＴ−１２）、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモ−４−（ヘプチルオキシ）ベンゼンを使用して、一般手順１１、８、１１、次いで８を使用して調製した。
【０６０８】
化合物２６９を、５−ブロモ−２−ヨードピリジン、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）および（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６０９】
化合物２７０を、５−ブロモ−２−ヨードピリジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸および（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６１０】
化合物２７１を、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸および（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６１１】
化合物２７２を、２−ブロモ−５−ヨードピラジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸および（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６１２】
化合物２７３を、３−クロロ−６−ヨードピリダジン、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸および（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２０）
【化２４９】
2017538711.tif 000251
【０６１３】
４−ブロモベンゾヒドラジド（１．８５ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）（１．３５ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３８９ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして生じた沈殿物を濾過し、そしてたイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた。その固体をＮＭＰに溶解させ、そして１２０℃で１６時間加熱した。その粗製物質を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、エタノール（３×２ｍＬ）で摩砕し、濾過し、そして乾燥させて、２４１ｍｇ（１３％）の３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２０）を橙色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24BrN3O:  425.1;  found  426.3  [M+H]+,  tR  =  3.40  min  (方法8)。
【０６１４】
化合物２７４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物７９）と類似の様式で、３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２０）を２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チアゾールの代わりに使用して調製した。
６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２１）
【化２５０】
2017538711.tif 000252
【０６１５】
４−（ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド（４００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２２２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７２．１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして生じた結晶を濾過し、イソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、１０８ｍｇ（３１％）の６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２１）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H24BrN3O:  425.1;  found  426.1  [M+H]+,  tR  =  3.38  min  (方法8)。
【０６１６】
化合物２７５を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２７４）と類似の様式で、６−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン（ＩＮＴ−２１）を３−（４−ブロモフェニル）−６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジンの代わりに使用して調製した。
【０６１７】
化合物２７６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２７４）を使用して、一般手順７および８を使用して調製した。
【０６１８】
化合物２７７および２７８を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）および５−ブロモ−２−ヨードピリジンを使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６１９】
化合物２７９および２８０を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）および３−クロロ−６−ヨードピリダジンを使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６２０】
化合物２８１および２８２を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１６）および２−ブロモ−５−ヨードピラジンを使用して、一般手順１０、１０、および８を順番に使用して調製した。
【０６２１】
化合物２８３を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（６−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２７９）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
【０６２２】
化合物２８４を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８１）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
【０６２３】
化合物２８５を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２７７）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル
【化２５１】
2017538711.tif 000253
【０６２４】
２−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）エタノン（ＩＮＴ−４）（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸（０．７０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．７２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、この混合物をａｑ．クエン酸およびＥＡに注ぎ、次いで１０分間撹拌し、その後、その固体を濾過により集めた。そのケーキを水およびイソ−ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、９０５ｍｇ（５７％）の４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC22H25BrO4:  432.1;  found  433.2  [M+H]+,  tR  =  3.24  min  (方法8)。
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２５２】
2017538711.tif 000254
【０６２５】
４−ブロモ安息香酸２−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル（９０５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）中の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１６００ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１１５℃で一晩加熱した後に、この反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製反応混合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３７０ｍｇ（３３％）の２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC22H25BrN2O:  412.1;  found  413.2  [M+H]+,  tR  =  2.33min  (方法8)。
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２５３】
2017538711.tif 000255
【０６２６】
２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３７０ｇ，９００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ，９８０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６０ｇ，９９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＥＡで希釈し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３２ｍｇ（６５％）の２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを黄褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC28H39BrN2O2Si:  542.2;  found  543.3  [M+H]+,  tR  =  3.35  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【化２５４】
2017538711.tif 000256
【０６２７】
亜鉛（６８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁物を、Ｉ２（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。その色が消失した後に、（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびさらなるＩ２（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を脱気し、次いで２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ，７．８μｍｏｌ）を添加した。さらに脱気した後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５５ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを無色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC37H55N3O6Si:  665.9;  found  666.4  [M+H]+,  tR  =  3.10  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−プロパン酸メチル
【化２５５】
2017538711.tif 000257
【０６２８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルから、一般手順８を使用して調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC26H33N3O3:  435.6;  found  436.3  [M+H]+,  tR  =  1.43  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（化合物２８６）
【化２５６】
2017538711.tif 000258
【０６２９】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５３μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そしてａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１４ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H45N3O4:  595.8;  found  596.4  [M+H]+,  tR  =  2.33  min.(方法8)。
【０６３０】
この単離したエステル中間体を、一般手順４を使用して脱保護して、１４ｍｇ（１７．５％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸塩酸塩（化合物２８６）を明黄褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O4:  581.8;  found  582.4  [M+H]+,  tR  =  6.56  min(方法9)。
４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２５７】
2017538711.tif 000259
【０６３１】
バイアルに、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（１．００ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．３１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ−（ＴＭＥＤＡ）２（ＯＨ）２Ｃｌ２（０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）を入れた。室温で４２時間撹拌した後に、この混合物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、８０ｍｇの不純生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＡＮ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、４２ｍｇ（６％）の４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを無色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C16H21BrN2O:  336.1;  found  337.1  [M+H]+,  tR  =  2.71  min  (方法8)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８７）
【化２５８】
2017538711.tif 000260
【０６３２】
一般手順１０を使用して調製した。２／２／１のＴＨＦ／ＣＡＮ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）（９６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した後に、この混合物をＥＡで希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１４ｍｇ（１２％）の中間体である（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０６３３】
この中間体を、一般手順８に従って脱保護して、９ｍｇ（８％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８７）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H43N3O4:  581.3;  found  582.2  [M+H]+,  tR  =  8.33  min  (方法9)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８８）
【化２５９】
2017538711.tif 000261
【０６３４】
一般手順１０を使用して調製した。２／１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｓａｔ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６７０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中１２０℃で６０分間加熱した後に、この混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離カートリッジに通し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、５８ｍｇ（４７％）の中間体である（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H43N3O3:  613.8;  found  614.0  [M+H]+,  tR  =  3.02  min  （方法８）。この中間体を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中で１３２時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、１３ｍｇの固体生成物を得た。その濾液を強陰イオン交換（ＳＡＸ）カラムに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＭｅＯＨ中５％のＡｃＯＨで溶出した。溶出液体を摩砕固体と合わせ、そして減圧中で濃縮して、１８ｍｇ（３２％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２８８）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H35N3O3:  557.3;  found  558.0  [M+H]+,  tR  =  9.37  min  (方法9)。
２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸メチル
【化２６０】
2017538711.tif 000262
【０６３５】
一般手順７を使用して調製した。２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル，ＨＣｌ（７３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０９０μｌ，７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９００ｍｇ（７６％）の２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸メチルを白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  forC18H20BrNO3S:  410.3;  found  412.0  [M+2]+,  tR  =  2.71  min  (方法8)。
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化２６１】
2017538711.tif 000263
【０６３６】
一般手順１０を使用して調製した。２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノエート（９００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６５０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６７０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を４０℃で脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応混合物をクロマトグラフィー（１％のＴＥＡを含むＥＡ／ヘキサン）により精製して、４９１ｍｇ（４１％）の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C24H32BNO5S:  457.4;  found  458.0  [M+H]+,  tR  =  2.89  min  (方法8)。
２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸
【化２６２】
2017538711.tif 000264
【０６３７】
一般手順１０を使用して調製した。２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（３２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１６００μｌ，１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そして脱気した（Ｎ２吹き込み）。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＨで酸性にし、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（１％のＡｃＯＨを含むＥＡ／ヘキサン）により精製して、１６０ｍｇ（４６％）の２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C21H20BrN3O3S:  473.0;  found  474.0  [M+H]+,  tR  =  2.68  min  (方法8)。
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物２８９）
【化２６３】
2017538711.tif 000265
【０６３８】
一般手順１０を使用して調製した。２−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸（１６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（９４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびｓａｔ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（９３０μｌ，０．８４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を脱気した（Ｎ２吹き込み）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で５０分間加熱した。この反応物をＥＡとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１％のＡｃＯＨを含むＥＡ／ヘキサン）により精製して、１１３ｍｇ（５５％）の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−２−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）酢酸（化合物２８９）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C34H39N3O4S:  585.3;  found  586.0  [M+H]+,  tR  =  3.37  min  (方法9)。
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド
【化２６４】
2017538711.tif 000266
【０６３９】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）（２４５ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６０μｌ，４．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ａｑ．０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＡＣＮ（４ｍＬ）から再度スラリー化して、２０４ｍｇ（７７％）の（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドを微細な白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H44N4O3:  592.3;  found  593.0  [M+H]+,  tR  =  3.43  min  (方法6)。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル
【化２６５】
2017538711.tif 000267
【０６４０】
一般手順７を使用して調製した。（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル塩酸塩（２．１ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（１．６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（３．３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この混合物を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順番に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２．３ｇ（７２％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルを白色針状晶として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H27NO:  369.4,  found  370.0  [M+H]+,  tR  =  2.52  min  (方法6)。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−フェニル）ブタン酸メチル
【化２６６】
2017538711.tif 000268
【０６４１】
一般手順９を使用して調製した。（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチル（２．３０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＤＩＥＡ（１．４ｍｌ，７．６ｍｍｏｌ）、次いで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。その有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２．５ｇ（７５％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチルを濃厚油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C23H26F3NO6S:  501.5,  found  502  [M+H]+,  tR  =  3.20  min  (方法6)。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチル
【化２６７】
2017538711.tif 000269
【０６４２】
バイアルに、Ｎ２雰囲気下で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ブタン酸メチル（８１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１４ｍＬ）を加えた。この溶液を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４４６ｍｇ（５７％）の（Ｓ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）を無色結晶性固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C28H38BNO5:  479.4,  found  480.3  [M+H]+,  tR  =  2.86  min  (方法6)。
（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−ブタン酸メチル
【化２６８】
2017538711.tif 000270
【０６４３】
一般手順１０を使用して調製した。バイアルに、（Ｓ）−メチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（３９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）を加えた。この溶液を脱気し、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で６０分間加熱した。そのサンプルを冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２０５ｍｇ（４９％）の（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）ブタン酸メチルを無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C26H28BrN3O3:  510.4,  found  512.2  [M+H]+,  tR  =  2.77  min  (方法6)。
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ブタン酸（化合物２９１）
【化２６９】
2017538711.tif 000271
【０６４４】
一般手順１０および４を使用して調製した。バイアルに、（Ｓ）−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）ブタン酸メチル（１８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（９８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）を加えた。この溶液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１１０℃で８０分間加熱した。この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４４ｍｇのメチルエステル中間体を得た。その固体をＴＨＦ（１ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、そして１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。その固体を濾過により集め、水（２×５ｍＬ）およびヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄して、１９ｍｇ（９％）の（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−４−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ブタン酸（化合物２９１）を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H45N3O4:  607.8,  found  608.4  [M+H]+,  tR  =  10.99  min  (方法10)。
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン
【化２７０】
2017538711.tif 000272
【０６４５】
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドの３０％溶液（０．４０ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、４３２ｍｇ（８８％）の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C5H4BrClN2O:  223.4;  found  224.2  [M+H]+,  tR  =  7.66  min.  (方法2)。
５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン
【化２７１】
2017538711.tif 000273
【０６４６】
一般手順１６を使用して調製した：５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１００ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）の、５７％のａｑ．ＨＩ（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２２．０ｍｇ（１６％）の５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジンをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C5H4BrIN2O:  314.9;  found  315.9  [M+H]+,  tR  =  8.22  min.  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.25  (s,  1H),  4.07  (s,  3H)。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７２】
2017538711.tif 000274
【０６４７】
一般手順１０を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−４−メトキシピリミジン（２２．３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１２．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。一旦冷却したら、この反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２０．０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H34BrN3O4:  568.5;  found  514.2  [M-tBu+H]+,  tR  =  11.0  min.  (方法2)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７３】
2017538711.tif 000275
【０６４８】
一般手順１０を使用して調製した：（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ボロン酸（１０．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．９７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．８０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中の混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２（３．０９ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。一旦冷却したら、この反応物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により精製して、２０．０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H53N3O5:  679.8;  no  ion  observed,  tR  =  13.83  min.  (方法2)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２９２）
【化２７４】
2017538711.tif 000276
【０６４９】
一般手順８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．３５０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その溶媒を濃縮し、そしてその生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５．０ｍｇ（８２％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２９２）を淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H45N3O5:  623.8;  no  ion  observed,  tR  =  12.17  min.  (方法2)。
【０６５０】
化合物２９３を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）および５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを使用して、一般手順１０、１０および８を順番に使用して調製した。
【０６５１】
化合物２９４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）および５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルピリジンを使用して、一般手順１０、１０および８を順番に使用して調製した。
５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２７５】
2017538711.tif 000277
【０６５２】
一般手順１７を使用して調製した：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（５１８ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃まで加熱し、そして塩化アセチル（２６．０ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で９０分間撹拌した。一旦冷却したら、この反応をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、８０．０ｍｇ（４０％）の５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色結晶性固体として得、これを精製せずにその後の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C6H2BrF3IN:  351.9;  found  352.5  [M+H]+,  tR  =  3.91  min.  (方法1)。
【０６５３】
化合物２９５を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）および５−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることにより、一般手順１０、１０および８を順番に使用して調製した。
（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物２９７）
【化２７６】
2017538711.tif 000278
【０６５４】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）（１８５ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５２．２ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１６３μｌ，０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。その粗製物質をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、中間体であるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。
【０６５５】
このｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に溶解させ、そして水（３ｍＬ）の添加により沈殿させた。その沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）およびヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、５８ｍｇ（２８％）の（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物２９７）を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C39H46N4O5:  650.4;  found  651.4  [M+H]+,  tR  =  10.43  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると92%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.62  (s,  1H),  9.15  (s,  2H),  8.60  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.49  -  8.40  (m,  1H),  8.35  -  8.25  (m,  2H),  7.84  -  7.70  (m,  4H),  7.58  -  7.49  (m,  2H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  7.16  -  7.02  (m,  2H),  4.90  -  4.75  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.93  -  3.75  (m,  2H),  3.25  (dd,  J  =  13.8,  3.8  Hz,  1H),  3.09  (dd,  J  =  13.7,  11.2  Hz,  1H),  1.79  -  1.68  (m,  2H),  1.51  -  1.21  (m,  17H),  0.94  -  0.80  (m,  3H)。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物２９８）
【化２７７】
2017538711.tif 000279
【０６５６】
一般手順７および８を使用して調製した：ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）（１７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５３μｌ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。その粗製物質をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、中間体であるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２ｍｇ）を得た。
【０６５７】
このｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）に溶解させ、そして水（３ｍＬ）の添加により沈殿させた。その沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）およびヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、４８ｍｇ（２５％）の（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物２９８）を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H48N4O5:  664.4;  found  665.4  [M+H]+,  tR  =  10.36  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると92%  e.e.であった(キラル方法,40%の溶媒A、60%の溶媒Bを用いる無勾配)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ12.26  (s,  1H),  9.15  (s,  2H),  8.51  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.40  -  8.25  (m,  2H),  8.25  -  8.14  (m,  1H),  7.96  -  7.65  (m,  4H),  7.65  -  7.36  (m,  4H),  7.28  -  6.99  (m,  2H),  4.84  -  4.64  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.32  -  3.24  (m,  2H),  3.17  (dd,  J  =  13.7,  4.4  Hz,  1H),  3.06  (dd,  J  =  13.7,  10.4  Hz,  1H),  2.41  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.81  -  1.68  (m,  2H),  1.50  -  1.20  (m,  17H),  0.88  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H)。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２９９）
【化２７８】
2017538711.tif 000280
【０６５８】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）（７８．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２０．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（４０．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ）により精製して、３６ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２９９）を無色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H46N4O5S:  670.3;  found  671.3  [M+H]+,  tR  =  11.01  min  (方法10)。
【０６５９】
化合物３００〜３０４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
【０６６０】
化合物３０５〜３１７を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−イソプロピルベンズアミド）プロパン酸（化合物９４）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
【０６６１】
化合物３１８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２２５）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
（Ｓ）−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物３１９）
【化２７９】
2017538711.tif 000281
【０６６２】
一般手順７および４を使用して調製した：ＴＥＡ（９３μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（２３．０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この固体をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、そのメチルエステル中間体を無色固体として得た。
【０６６３】
その固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そして１ＭのＬｉＯＨ（３３３μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ１まで酸性にし、そしてそのＴＨＦを減圧中で除去した。その残渣を水に懸濁させ、そしてこの混合物を減圧濾過した。その固体をＭｅＯＨと共沸し、そして真空オーブン内で乾燥させて、４８ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン（化合物３１９）を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H44N4O5S:  656.3;  found  657.0  [M+H]+,  tR  =  10.34  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると95%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.61  (s,  1H),  9.16  (s,  2H),  8.62  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.51  -  8.41  (m,  1H),  8.36  -  8.26  (m,  2H),  7.84  -  7.75  (m,  2H),  7.68  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.55  -  7.43  (m,  2H),  7.14  -  7.05  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.84  -  4.72  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.89  -  3.73  (m,  2H),  3.22  (dd,  J  =  13.9,  3.7  Hz,  1H),  3.10  -  2.96  (m,  1H),  1.78  -  1.66  (m,  2H),  1.31  (s,  17H),  0.94  -  0.81  (m,  3H)。
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−グルタミン（化合物３２０）
【化２８０】
2017538711.tif 000282
【０６６４】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１０９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４５μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。
【０６６５】
この粗製生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３時間後、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、そしてその溶媒を除去した。その化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７８ｍｇ（２５％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−グルタミン（化合物３２０）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H49N5O6S:  727.3;  found  728.0  [M+H]+,  tR  =  10.71  min  (方法10)。そのキラル純度は、90%  d.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.15  (s,  2H),  8.56  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.42  -  8.34  (m,  1H),  8.34  -  8.27  (m,  2H),  7.84  -  7.75  (m,  2H),  7.66  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.54  -  7.48  (m,  2H),  7.32  (s,  1H),  7.12  -  7.04  (m,  2H),  6.90  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  6.77  (s,  1H),  4.81  -  4.65  (m,  1H),  4.19  -  4.11  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.20  (dd,  J=  14.1,  3.5  Hz,  1H),  3.07  -  2.96  (m,  1H),  2.24  -  2.09  (m,  2H),  2.06  -  1.93  (M,  1H),  1.90  -  1.79  (m,  1H),  1.78  -  1.68  (m,  2H),  1.47  -  1.20  (m,  17H),  0.93  -  0.82  (m,  3H)。
【０６６６】
化合物３２１〜３２６を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）
【化２８１】
2017538711.tif 000283
【０６６７】
一般手順８を使用して調製した。（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−８）（６．４ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ、次いで２×３０ｍＬ）を添加し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で超音波処理し、そしてアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物が出現し始めるまで、そのＤＣＭを気流下で部分的に除去した。この懸濁物をさらに２時間撹拌し、そしてその黄色固体を濾過により単離し、そしてさらなるイソ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。その固体を吸引下で、次いで減圧下４０℃で一晩乾燥させて、５．５ｇ（９０％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C34H37N3O5:  567.3;  found  568.3  [M+H]+,  tR  =  10.11  min  (方法10)。
（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２３）
【化２８２】
2017538711.tif 000284
【０６６８】
一般手順７を使用して調製した。（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（１０００ｍｇ，１．７６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＨＣｌ（３５２ｍｇ，１．９３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（７３７μｌ，５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ＨＡＴＵ（８０４ｍｇ，２．１１４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと添加し、次いでこの反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を単離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去して、白色固体を得、そしてＡＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、そしてその懸濁物を超音波処理した。この微細な懸濁物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、そしてイソ−ヘキサンで洗浄して、８８１ｍｇ（７０．５％）の（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２３）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C41H50N4O6:  694.4;  no  m/z  observed,  tR  =  3.39  min  (方法11)。そのキラル純度は、計算すると>99%  e.e.であった(キラル方法)。
（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２４）
【化２８３】
2017538711.tif 000285
【０６６９】
一般手順１８を使用して調製した：（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２３）（８６０ｍｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のスラリーとして添加した。この混合物に酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を４ｂａｒの圧力で室温でハロゲン化した。この反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中５％のＡｃＯＨでカラムに装填した。このカラムをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄し、次いでその生成物を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＤＣＭ中０．７Ｍのアンモニアで溶出した。得られた混合物を減圧中で濃縮して、５６５ｍｇ（７７％）の（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２４）を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C33H44N4O4:  560.3;  no  m/z  observed,  tR  =  2.61  min  (方法11)。
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
【化２８４】
2017538711.tif 000286
【０６７０】
一般手順７を使用して調製した。（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（４１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２０８μｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（２９８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を２回に分けて５分間かけて添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３０％のＡＣＮ）により精製して、３８２ｍｇ（６９％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H54N4O5S:  726.4;  no  m/z  observed,  tR  =  3.47  min  (方法11)。
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン（化合物３２７）
【化２８５】
2017538711.tif 000287
【０６７１】
一般手順８を使用して調製した。（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸して、粘性油状固体を得た。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を超音波処理した。この溶液に水（６０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間超音波処理し、次いで室温で２０分間撹拌した。その白色固体を濾過により単離し、そしてさらなる水（２０ｍＬ）およびイソヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。この物質を減圧下で乾燥させ、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁させ、次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、そして２０分間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその湿った固体を減圧下で乾燥させて、１８９．３ｍｇ（５５％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン（化合物３２７）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H46N4O5S:  670.3;  found  671.0  [M+H]+,  tR  =  13.32  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>99%  e.e.であった(キラル方法)。1  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.64  (s,  1H),  9.16  (s,  2H),  8.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.48  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.35  -  8.26  (m,  2H),  7.84  -  7.76  (m,  2H),  7.70  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.54  -  7.45  (m,  2H),  7.13  -  7.05  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.86  -  4.77  (m,  1H),  4.29  -  4.18  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.20  -  3.10  (m,  1H),  3.08  -  2.94  (m,  1H),  1.80  -  1.68  (m,  2H),  1.51  -  1.22  (m,  20H),  0.94  -  0.83  (m,  3H)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２５）
【化２８６】
2017538711.tif 000288
【０６７２】
一般手順７を使用して調製した。（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（４１９ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＨＣｌ（１５３ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５７μｌ，１．８４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（２９５ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を２時間室温で撹拌し、次いで１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を単離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去し、そしてこの粗製生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜２０％のＡＣＮ）により精製して、４３６ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２５）を粘性油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C43H52N4O6:  720.4;  no  m/z  observed,  tR  =  11.45  min  (方法10)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２６）
【化２８７】
2017538711.tif 000289
【０６７３】
一般手順１８を使用して調製した：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２５）（４３６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ内で、１０％のＰｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔを使用して６０℃で水素化した（完全水素，１ｍＬ／ｍｉｎ）。この反応混合物を２回目に６５℃でこの触媒上に通した。その溶媒を除去して、３０７ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２６）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H46N4O4:  586.4;  found  587.4  [M+H]+,  tR  =  6.99  min  (方法10)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８８】
2017538711.tif 000290
【０６７４】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液にＴＥＡ（１４５μｌ，１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を２時間室温で撹拌し、次いでＥＡ（７０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして除去した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３０％のＡＣＮ）により精製して、３６３ｍｇ（９２％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘着性固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C44H56N4O5S:  752.4;  no  m/z  observed,  tR  =  11.99  min  (方法10)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２８）
【化２８９】
2017538711.tif 000291
【０６７５】
一般手順８を使用して調製した。（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、そして溶媒を除去した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）との混合物で洗浄した。その水層を除去し、そして酢酸（５ｍＬ）を添加した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去し、そして残留する酢酸を高真空下で一晩除去した。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＡＣＮ（５ｍＬ）を添加した。この物質を空気の流れの下で１時間撹拌し、そしてこの懸濁物を濾過し、そしてその固体をさらなるＡＣＮ（５ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、１３４ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２８）を黄色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H48N4O5S:  696.3;  found  697.3  [M+H]+,  tR  =  10.59  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>93%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.47  (s,  1H),  9.17  (s,  2H),  8.74  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.38  -  8.27  (m,  2H),  7.86  -  7.76  (m,  2H),  7.71  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.57  -  7.48  (m,  2H),  7.14  -  7.02  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  4.94  -  4.86  (m,  1H),  4.33  -  4.27  (m,  1H),  4.04  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.86  -  3.74  (m,  1H),  3.69  -  3.59  (m,  1H),  3.19  -  3.01  (m,  2H),  2.24  -  2.13  (m,  1H),  2.01  -  1.84  (m,  3H),  1.80  -  1.68  (m,  2H),  1.52  -  1.23  (m,  17H),  0.93  -  0.85  (m,  3H)。
【０６７６】
化合物３２９〜３５０を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
【０６７７】
化合物３５１〜３６８を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（化合物１６５）から、一般手順７、その後、４または８を使用して調製した。
【０６７８】
化合物３６９を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸（化合物１３９）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
【０６７９】
化合物３７０を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）プロパン酸（化合物１６７）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
【０６８０】
化合物３７１を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１４２）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
【０６８１】
化合物３７２を、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１４３）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
【０６８２】
化合物３７３を、（Ｒ）−３−（４−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（化合物１８２）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
【０６８３】
化合物３７４〜３７９を、（Ｒ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９３）から、一般手順３または７、その後、４または８を使用して調製した。
【０６８４】
化合物３８０を、（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９１）から、一般手順７、その後、８を使用して調製した。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物３８１）
【化２９０】
2017538711.tif 000292
【０６８５】
ＴＥＡ（３２．１μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン(化合物２９７)（７５．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１２．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中で合わせた懸濁物に添加した。得られた黄色懸濁物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、そしてこの混合物を相分離カートリッジに通した。その有機相を減圧中で濃縮して、黄色固体を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中１％のＡｃＯＨ）により精製して、９ｍｇ（１１％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド(化合物３８１)を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H49N5O6S:  727.3;  found  728.0  [M+H]+,  tR  =  10.51  min  (方法10)。
【０６８６】
化合物３８２〜３９０を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順４、７、および必要に応じて８の適切な組み合わせを使用して調製した。
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２９１】
2017538711.tif 000293
【０６８７】
２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸エチル（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃でトルエン中０．５ＭのＫＨＭＤＳ（２．４６ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後に、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、そして−２０℃まで温めた。この混合物に、６Ｎの塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。その水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、１７７ｍｇ（４６％）の２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸エチルを得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C17H25BFNO4:  337.2;  found  338.2  [M+H]+,  tR  =  2.78  min  (方法1)。
【０６８８】
化合物３９１を、２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸エチルおよび５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して、一般手順３を使用し、その後、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−ヨードピリミジンおよび一般手順１０で処理して調製した。
【０６８９】
化合物３９２〜３９６を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、必要に応じて、一般手順４、７、および８の適切な組み合わせを使用して調製した。
（Ｓ）−２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化２９２】
2017538711.tif 000294
【０６９０】
一般手順１０を使用して調製した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のギ酸リチウム（５８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を含む、オーブン乾燥させたバイアルに、ＤＩＥＡ（４００μＬ，２．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２１０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、この反応混合物をＮ２の吹き込みにより脱気した。（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む、第二の脱気溶液を、カニューレを介して添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を１０％のクエン酸で希釈し、そしてＥＡで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１６６ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を褐色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H33BN3O5:  503.6;  found  504.2  [M+H]+,  tR  =  3.87  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.24  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.75  (t,  J  =  11.9  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.91  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  5.12  (dd,  J  =  12.9,  5.5  Hz,  1H),  3.32  (qd,  J  =  13.8,  5.4  Hz,  2H),  1.50  (s,  9H),  1.29  (d,  J  =  29.8  Hz,  9H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（２−ヘプタノイルヒドラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９３】
2017538711.tif 000295
【０６９１】
一般手順７を使用して調製した。（Ｓ）−２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびヘプタンヒドラジド（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３８ｍｇ（６１％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（２−ヘプタノイルヒドラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H47BN5O5:  629.8;  no  m/z  observed,  tR  =  3.84  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.17  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.70  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =  12.6,  5.8  Hz,  1H),  3.41  -  3.20  (m,  2H),  2.35  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.81  -  1.61  (m,  2H),  1.59  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  1.45  (s,  4H),  1.42  -  1.22  (m,  18H),  0.88  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９４】
2017538711.tif 000296
【０６９２】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（２−ヘプタノイルヒドラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇ（２７％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H45N5O5S:  627.9;  no  m/z  observed,  tR  =  3.89  min  (方法1)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.29  (s,  2H),  8.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.75  -  7.66  (m,  2H),  7.50  -  7.41  (m,  2H),  7.35  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.68  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.02  (dd,  J  =  12.7,  5.6  Hz,  1H),  3.33  (qd,  J  =  13.8,  5.5  Hz,  2H),  3.26  -  3.15  (m,  2H),  1.87  (dt,  J  =  15.3,  7.6  Hz,  2H),  1.46  (d,  J=  5.1  Hz,  10H),  1.41  -  1.23  (m,  14H),  0.96  -  0.85  (m,  3H)。
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物３９７）
【化２９５】
2017538711.tif 000297
【０６９３】
一般手順８を使用して、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（５−ヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C32H37N5O3S:  571.4;  found  571.7  [M+H]+,  tR  =  10.66  min  (方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.30  (d,  J  =  2.6  Hz,  2H),  8.48  (d,  J  =  8.2  Hz,2H),  7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.43  (dd,  J  =  13.7,  8.3  Hz,  4H),  6.61  (d,  J  =  6.8  Hz,1H),  5.20  -  5.04  (m,  1H),  3.45  (ddd,  J  =  36.2,  13.9,  5.6  Hz,  2H),  3.20  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.95  -  1.75  (m,  2H),  1.54  -  1.36  (m,  2H),  1.39  -  1.19  (m,  13H),  0.91  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９６】
2017538711.tif 000298
【０６９４】
一般手順７を使用して調製した。（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（３８．８ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０．７μｌ，０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を２時間室温で撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして除去した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３０％のＡＣＮ）により精製して、１２３ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C44H56N4O5:  720.4;  no  m/z  observed,  tR  =  3.47  min  (方法11)。
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物３９８）
【化２９７】
2017538711.tif 000299
【０６９５】
一般手順８を使用して調製した。（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そして２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、そして溶媒を除去した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を超音波処理した。この溶液を、激しく撹拌している水（３０ｍＬ）に添加し、そしてその白色固体を濾過により単離し、そしてさらなるＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。この物質を高真空下で２４時間乾燥させて、７５ｍｇ（６６％）の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物３９８）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H48N4O5:  664.4;  found  665.0  [M+H]+,  tR  =  12.33  min  (方法10)。そのキラル純度は、計算すると>99%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.64  (s,  1H),  9.15  (s,  2H),  8.52  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.45  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.35  -  8.20  (m,  2H),  7.85  -  7.68  (m,  4H),  7.56  -  7.50  (m,  2H),  7.49  -  7.39  (m,  2H),  7.14  -  7.03  (m,  2H),  4.93  -  4.80  (m,  1H),  4.38  -  4.17  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.22  -  3.12  (m,  1H),  3.12  -  3.02  (m,  1H),  1.81  -  1.67  (m,  2H),  1.53  -  1.24  (m,  20H),  0.95  -  0.80  (m,  3H)。
【０６９６】
化合物３９９、４００、および４０９を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、必要に応じて、一般手順４、７、８、および１８の適切な組み合わせを使用して調製した。
【０６９７】
化合物４０１〜４０８を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、必要に応じて、一般手順４、７、８、および１８の適切な組み合わせを使用して調製した。
（Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）ブタン酸（化合物４１０）
【化２９８】
2017538711.tif 000300
【０６９８】
一般手順７、４、および８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（１２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０１５ｍＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、そのメチルエステル中間体を得た。このエステルをＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、そして１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．１ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてエーテル中１ＮのＨＣｌ（０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２７℃で１８時間撹拌した。その化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２１ｍｇ（６０．０％）の（Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）ブタン酸（化合物４１０）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C39H49N5O5S:  699.4;  found  700.3  [M+H]+,  tR  =  9.24  min  (方法12)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.95  (s,  1H),  9.15  (s,  2H),  8.63  -  8.55  (m,  2H),  8.32  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.76  -  7.63  (m,  4H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.87  -  4.66  (m,  1H),  4.50  -  4.31  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.23  -  3.12  (m,  1H),  3.12  -  3.00  (m,  1H),  2.95  -  2.77  (m,  2H),  2.18  -  2.02  (m,  1H),  2.02  -  1.84  (m,  1H),  1.83  -  1.64  (m,  2H),  1.50  -  1.38  (m,  2H),  1.38  -  1.14  (m,  15H),  0.87  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H)。
【０６９９】
化合物４１１、４１２、４１４〜４１６、４２４〜４３２、４３８、および４３９を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、必要に応じて、一般手順４、７、８、および１８の適切な組み合わせを使用して調製した。
【０７００】
化合物４１３、４１７、４１８、および４４０を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、必要に応じて、一般手順４、７、８、および１８の適切な組み合わせを使用して調製した。
【０７０１】
化合物４１９〜４２３および４３５を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物３８１）と類似の様式で調製した。
【０７０２】
化合物４３３、４３６、および４３７を、（Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｒ−化合物８５）から、一般手順７および８を使用して調製した。
【０７０３】
化合物４３４を、（Ｓ）−２−（Ｎ−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）スルファモイル）酢酸メチル（化合物４２２）から、一般手順４を使用して調製した。
【０７０４】
化合物４４１および４４２を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順３および８を使用して調製した。
【０７０５】
化合物４４３を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０７０６】
化合物４４４〜４５５を、必要に応じて一般手順４、７、８、および１８の適切な組み合わせを使用して、調製した。
【０７０７】
化合物４５６〜４５８を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０７０８】
化合物４５９〜４６４を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、必要に応じて、一般手順４、７、および８の適切な組み合わせを使用して調製した。
【０７０９】
化合物４６５〜４６６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、必要に応じて、一般手順４、７、および８の適切な組み合わせを使用して調製した。
２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（化合物４６７）
【化２９９】
2017538711.tif 000301
【０７１０】
一般手順７、次いで４を使用して調製した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（９０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸メチル（２５．８ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（５２．８μｌ，０．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃まで冷却した。この混合物にＨＡＴＵ（５７．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２時間静置した。この反応混合物を、０．１Ｍのクエン酸（ａｑ．１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして沈殿した固体を３０分間スラリー化した。その固体を濾過し、水（１０ｍＬ）、イソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた。次いで、その固体を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に溶解させた。この溶液に２Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（３８０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間激しく撹拌した。この反応混合物を０．１Ｍのａｑ．クエン酸（２０ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。形成した固体を濾過し、そして水（１０ｍＬ）およびイソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、１２ｍｇ（１１％）の２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（化合物４６７）を白色粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H49N7O5:  731.9;  no  m/z  observed,  tR  =  9.75  min  (方法10)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ13.21  (s,  1H),  9.20  (s,  2H),  8.70  (d,  J  =  8.1  Hz,  0.5H),  8.60  (dd,  J  =  8.4,  4.6  Hz,  1H),  8.56  (d,  J  =  7.8  Hz,  0.5  H),  8.52  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  8.37-8.34  (m,  2H),  8.01  (d,  J=  6.9  Hz,  1H),  7.85-7.82  (m,  2H),  7.80-7.78  (m,  2H),  7.56-7.49  (m,  4H),  7.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  4.87-4.74  (m,  2H),  4.71-4.55  (m,  2H),  4.08  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.24-2.97  (m,  2H),  1.82-1.75  (m,  2H),  1.51-1.29  (m,  17H),  0.95-0.91  (m,  3H)。
【０７１１】
化合物４６８および４６９を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、必要に応じて、一般手順４、７、および８の適切な組み合わせを使用して調製した。
【０７１２】
化合物４７０を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−９）から、一般手順７および８を使用して調製した。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（ＩＮＴ−２７）
【化３００】
2017538711.tif 000302
【０７１３】
一般手順８を使用して調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C24H24BrN3O3:  482.3;  found  481.1  [M  -  H]+,  tR  =  2.6  min  (方法15)、および98.7%  e.e.  (キラル方法,2%の溶媒A、98%の溶媒Bを用いて無勾配)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.87  (s,  2H),  8.32  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.64  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.16  (dd,  J  =  12.7,  5.7  Hz,  1H),  3.42  (ddd,  J  =  38.8,  14.0,  5.7  Hz,  2H),  1.32  (s,  9H)。
（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）
【化３０１】
2017538711.tif 000303
【０７１４】
一般手順７を使用して調製した。β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４．９ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１２．０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．１ｍＬ，６２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（９．９ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液を２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を２時間かけて室温まで温め、次いでＥＡで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（ｓａｔ  ａｑ）で洗浄した。その水性画分をＥＡで逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いでセライト上に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１１ｇ（６５％）の（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H37BrN4O4;  609.6;  found  610.2  [M+H]+,  tR  =  3.99  min  (方法15)、および87.1%  e.e.  (キラル方法,20%の溶媒A、80%の溶媒Bを用いて無勾配)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.80  (s,  2H),  8.32  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  7.74  -  7.62  (m,  2H),  7.41  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.35  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.93  -  4.81  (m,  1H),  3.52  -  3.34  (m,  2H),  3.34  -  3.14  (m,  2H),  2.46  -  2.24  (m,  2H),  1.34  (d,  J  =  5.2  Hz,  9H),  1.31  (d,  J  =  5.2  Hz,  9H)。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２９）
【化３０２】
2017538711.tif 000304
【０７１５】
一般手順１０を使用して、（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸から調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H42BN4O5:  622.8;  found  621.3  [M-H]+,  tR  =  3.53  min.  (方法15)、および80.1%  e.e.  (キラル方法,20%の溶媒A、80%の溶媒Bを用いて無勾配)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.96  (s,  2H),  8.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.56  -  7.32  (m,  6H),  6.95  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.82  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  4.88  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.46  (s,  2H),  3.39  -  3.12  (m,  2H),  2.48  -  2.15  (m,  2H),  1.36  (s,  9H),  1.33  (s,  9H)。
【０７１６】
化合物４７１を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（（５−メチルヘキシル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０３】
2017538711.tif 000305
【０７１７】
一般手順１２を使用して、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモ−５−メチルヘキサンから調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C44H56N4O5:  720.9;  found  721.4  [M+H]+,  tR  =  5.39  min.  (方法16)。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（（５−メチルヘキシル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物４７２）
【化３０４】
2017538711.tif 000306
【０７１８】
一般手順８を使用して、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（（５−メチルヘキシル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H45N4O5:  664.9;  found  664.8  [M+H]+,  tR  =  10.32  min.  (方法14)。
【０７１９】
化合物４７３を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０５】
2017538711.tif 000307
【０７２０】
一般手順１２を使用して、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２−ブロモエチル）シクロヘキサンから調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C45H56N4O5:  732.9;  found  733.5  [M+H]+,  tR  =  5.59  min.  (方法16)。
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物４７４）
【化３０６】
2017538711.tif 000308
【０７２１】
一般手順８を使用して、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C41H48N4O5:  676.9  found  677.4  [M+H]+,  tR  =  10.61  min.  (方法14)。
【０７２２】
化合物４７５および４７６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、４、次いで８を使用して調製した。
（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−ベンジル（ＩＮＴ−３０）
【化３０７】
2017538711.tif 000309
【０７２３】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）（５９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステルα−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３９８．４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５５４μｌ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４１８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥＡ）により精製して、７５１ｍｇ（８８％）の（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−ベンジル（ＩＮＴ−３０）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C52H62N4O7:  854.5;  found  855.5  [M+H]+,tR  =  6.22  min  (方法16)。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−３１）
【化３０８】
2017538711.tif 000310
【０７２４】
一般手順１８を使用して調製した：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−ベンジル（ＩＮＴ−３０）（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、そしてこの反応物を水素下室温で２時間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、そしてその溶媒を除去して、３８ｍｇ（８６％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−３１）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C45H56N4O7:  764.4;  found  765.4  [M+H]+,tR  =  4.24  min  (方法16)。
Ｎ２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｎ４−メチル−Ｌ−アスパラギン（化合物４７７）
【化３０９】
2017538711.tif 000311
【０７２５】
一般手順７および８を使用して調製した：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（１９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（水中４０ｗｔ％，５．８μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１３．８μｌ，０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（２ｍＬ）に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製エステルをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応物を一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇ（２５％）のＮ２−（（ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｎ４−メチル−Ｌ−アスパラギン（化合物４７７）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H51N5O6;  721.4;  found  722.4  [M+H}+,  tR  =  8.67  min  (方法14)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  12.62  (s,  1H),  9.14  (s,  2H),  8.53  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.89  -  4.73  (m,  1H),  4.66  -  4.53  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  6.5  Hz,  3H),  3.26  -3.18  (m,  1H),  3.11  -  3.00  (m,  1H),  2.64  -  2.53  (m,  5H),  1.80  -1.67  (m,  2H),  1.51  -1.38  (m,  2H),  1.38  -  1.21  (m,  15H),  0.87  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
【０７２６】
化合物４７８〜４８７を、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸から、一般手順７および８を使用して調製した。
【０７２７】
化合物４８８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７および４を使用して調製した。
【０７２８】
化合物４８９および４９０を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０７２９】
化合物４９１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３２）
【化３１０】
2017538711.tif 000312
【０７３０】
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（ＩＮＴ−２７）（１．５０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（６８０．０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０２．３ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（８７７．５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中（５０％）のＥＡ）により精製して、１．４４ｇ（７６％）の（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３２）を固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H37BrN4O4:  609.6;  found  610.2  [M+H]+,  tR  =  4.05  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.03  (s,  2H),  8.49  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=  8.2  Hz,  2H),  7.73  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),7.54  -  7.37  (m,  4H),  4.85  (td,  J  =  10.1,  4.6  Hz,  1H),  4.16  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.24  -  2.97  (m,  2H),  1.50  -  1.29  (m,  9H),  1.32  -  1.17  (m,  12H)。
（Ｓ）−２−（４−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＩＮＴ−３３）
【化３１１】
2017538711.tif 000313
【０７３１】
一般手順１９を使用して調製した。オーブンで乾燥させたギ酸リチウム（１３６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７００μＬ，３．９ｍｍｏｌ）、およびＡｃ２Ｏ（３７０μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥させたフラスコ内Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。３０分間撹拌した後に、この溶液をＮ２の吹き込みにより脱気した。別のフラスコ内で、（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）（４００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦから共沸乾燥）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ２の吹き込みにより脱気した。このＩＮＴ−２８溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液をカニューレを介して上記ギ酸リチウム溶液に移した。このフラスコを密封し、そしてマイクロ波反応器中１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％のクエン酸（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４００ｍｇ（９９％）の（Ｓ）−２−（４−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＩＮＴ−３３）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C32H38N4O6:  574.7;  found  575.3  [M+H]+,  tR  =  2.41  min.  (方法15)。
２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）酢酸メチル
【化３１２】
2017538711.tif 000314
【０７３２】
一般手順７を使用して調製した。０℃に冷却した、２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（４２１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（３２１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８３１μｌ，４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を４時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、５３２ｍｇ（８８％）の２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）酢酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C20H22BrNO3:  403.0;  found  404.1  [M+H]+,  tR  =  3.61  min.  (方法16)。
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（ＩＮＴ−３４）
【化３１３】
2017538711.tif 000315
【０７３３】
一般手順１０を使用して調製した。２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）酢酸メチル（２０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液を脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この粗製反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７１ｍｇ（３１％）の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（ＩＮＴ−３４）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C26H34BNO5:  451.3;  found  452.2  [M+H]+,  tR  =  3.83  min  (方法16)。
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２カルボキサミド）−プロパン酸
【化３１４】
2017538711.tif 000316
【０７３４】
（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）（１５．７ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液をＴＦＡ（３０．０ｇ，２６３．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を完了するまで室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、次いでトルエン（３×２０ｍＬ）と一緒に共エバポレートして、微量のＴＦＡを除去した。この化合物を減圧下で一晩乾燥させて、１３．７ｇ（９７％）の（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸を粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C22H22BrN3O3S:  487.1;  found  488.1  [M+H]+,  tR  =  2.55  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.05  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  8.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.92  (d,  J  =  3.8  Hz,  2H),  4.64  (td,  J  =  10.5,  4.5  Hz,  1H),  3.26  (dd,  J  =  13.8,  4.4  Hz,  1H),  3.11  (dd,  J  =  13.7,  10.7  Hz,  1H),  1.32  (s,  9H)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３５）
【化３１５】
2017538711.tif 000317
【０７３５】
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチル（３５７．０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４６５．２６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（７００．０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴で０℃まで冷却し、次いでＨＡＴＵ（６７７．５５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＤＣＭ）により精製して、５０１．０ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３５）を粉末として得た。LCMS-ESI(m/z  calculated  for  C28H31BrN4O4S:  598.1;  found  599.3  [M+H]+,  tR  =  3.553  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.05  (d,  J  =  1.1  Hz,  2H),  8.77  (dd,  J  =  11.5,  8.3  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.72  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.92  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.98  -  4.73  (m,  1H),  3.88  (dd,  J  =  10.3,  8.0  Hz,  1H),  3.71  (dd,  J  =  15.5,  7.5  Hz,  1H),  3.50  (ddd,  J  =  18.3,  12.2,  5.4  Hz,  2H),  3.38  (dd,  J  =  17.3,  7.6  Hz,  1H),  3.23  (ddd,  J  =  28.0,  15.0,  8.7  Hz,  1H),  3.18  -  2.85  (m,  3H),  2.17  -  1.96  (m,  2H),  1.87  (td,  J  =  15.2,  7.4  Hz,  1H),  1.32  (s,  9H)。
（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル
【化３１６】
2017538711.tif 000318
【０７３６】
Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（５．６０ｇ，３０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８．２９ｇ，６４．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（１２．５ｇ，２５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴で０℃まで冷却し、次いでＨＡＴＵ（９．０６ｇ，３８．５０ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＤＣＭ）により精製して、１４．７ｇ（９４％）の（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルを固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C29H35BRN4O4S:  614.2;  found  615.3  [M+H]+,  tR  =  3.914  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.83  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  8.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.39  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.88  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.31  (dd,  J  =  13.6,  5.8  Hz,  1H),  3.20  (dd,  J  =  13.6,  7.8  Hz,  1H),  1.51  -  1.32  (m,  18H),  1.27  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H)。13C  NMR  (101  MHz,  DMSO)  δ  172.02,  171.31,  162.28,  162.13,  161.42,  158.55,  142.27,  136.34,  134.66,  130.20,  128.82,  127.92,  123.07,  118.63,  80.90,  54.45,  48.86,  39.59,  39.38,  32.39,  28.04,  17.68。
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３６）
【化３１７】
2017538711.tif 000319
【０７３７】
１００ｍｌのフラスコに、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２２４．６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（９６．０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（５００．０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍｌ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。この溶液を、Ｎ２の吹き込みを使用して１０分間脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＤＣＭ）により精製して、４６２．３ｍｇ（９１％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３６）を固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C35H40N4O5S:  628.3;  found  629.3  [M+H]+,  tR  =  3.447  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.79  (s,  1H),  9.12  (s,  2H),  8.55  (t,  J  =  16.2  Hz,  1H),  8.43  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.69  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  7.50  (dd,  J  =  15.4,  8.3  Hz,  2H),  7.00  -  6.85  (m,  2H),  6.75  (t,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.80  (td,  J  =  9.7,  4.7  Hz,  1H),  4.15  (p,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.10  (ddd,  J  =  39.3,  19.4,  11.8  Hz,  2H),  1.40  (d,  J  =  6.6  Hz,  9H),  1.31  (s,  9H),  1.23  (t,  J  =  11.1  Hz,  3H)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３７）
【化３１８】
2017538711.tif 000320
【０７３８】
１０ｍｌのフラスコに、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６０．７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（２６．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３５）（１３０．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．０９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍｌ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。この溶液を、Ｎ２の吹き込みを使用して１０分間脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＤＣＭ）により精製して、１０２．０ｍｇ（７６％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３７）を固体の粉末として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C34H36N4O5S:  612.3;  found  613.3  [M+H]+,  tR  =  3.138  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.81  (s,  1H),  9.13  (d,  J  =  1.5  Hz,  2H),  8.77  (dd,  J  =  11.4,  8.1  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.73  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.99  -  6.84  (m,  3H),  4.88  (s,  1H),  3.72  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.62  (s,  1H),  3.59  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.50  (ddd,  J  =  18.7,  12.0,  5.8  Hz,  1H),  3.36  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.27  -  3.16  (m,  1H),  3.18  -  2.97  (m,  3H),  2.15  -  1.95  (m,  2H),  1.88  (dd,  J  =  12.5,  7.5  Hz,  1H),  1.32  (s,  9H)。
（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）
【化３１９】
2017538711.tif 000321
【０７３９】
アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６９．６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸（１００．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴で０℃まで冷却し、次いでＨＡＴＵ（７４．１１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間撹拌しながら室温まで温めた。この水溶液を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。１１７．６ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）を固体の粉末として得、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C30H35BrN4O4S:  626.2;  found  627.2  [M+H]+,  tR  =  3.884  min.  (方法16)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【化３２０】
2017538711.tif 000322
【０７４０】
一般手順７を使用して調製した。０℃に冷却した、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（２０８２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルＨＣｌ（５４５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５２３μｌ，８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２５４ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下の様式でゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を４時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９３２ｍｇ（５２％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H46N4O6:  678.3;  found  679.3  [M+H]+,  tR  =  4.50  min  (方法16)。
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３９）
【化３２１】
2017538711.tif 000323
【０７４１】
一般手順１８を使用して調製した：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（９６２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％，１５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素でフラッシュし、そして水素下室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、７５２ｍｇ（９７％）の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３９）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C32H40N4O4:  544.3;  found  545.3  [M+H]+,  tR  =  3.61  min  (方法16)。
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
【化３２２】
2017538711.tif 000324
【０７４２】
一般手順８を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）（１．０８ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。１６時間後、この混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、エバポレートした。さらなるトルエン（２×１０ｍＬ）をその残渣からエバポレートして、９６２ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸をオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C21H18BrN3O4:  455.1;  found  456.0  [M+H]+,tR  =  5.81  min  (方法10)。
（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４２）
【化３２３】
2017538711.tif 000325
【０７４３】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（９６２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３８３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（８０２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温まで温めた。１時間後、この混合物をクエン酸（１００ｍＬの０．１Ｍの水溶液）およびイソ−ヘキサン（２０ｍＬ）に注ぎ、そして生じた沈殿物を濾過により集め、水（２×１０ｍＬ）、ＡＣＮ（３ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で順番に洗浄して、１．１ｇ（８９％）の（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４２）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C28H31BrN4O5:  582.2;  found  605.2  [M+Na]+,  tR  =  7.94  min  (方法10)。
２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩
【化３２４】
2017538711.tif 000326
【０７４４】
２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルバルデヒド（２７２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（５６４ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、シアン化カリウム（１７７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の水（３．８ｍＬ）中の溶液を５０℃で２０分間かけて滴下により添加した。この溶液を６０℃で１６時間撹拌した。このＥｔＯＨを８０℃で留去し、そしてＨＣｌを添加した（０．２ｍＬの３７％水溶液）。この混合物を室温まで放冷し、そしてその沈殿物を濾過により集め、水（５ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で順番に洗浄した。これを撹拌しながらＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化カリウム（５．２ｍＬの２．５Ｍ水溶液，１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を６０℃で１００時間撹拌した。この混合物を放冷し、そしてＨＣｌで酸性にした。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、２０５ｍｇ（５５％）の２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩を橙色油状物として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C7H10N2O3:  170.1;  found  171.1  [M+H]+,tR  =  0.23  min  (方法11)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.71  (br  s,  3H),  5.13  (s,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.34  (s,  3H)。
２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（ＩＮＴ−４３）
【化３２５】
2017538711.tif 000327
【０７４５】
一般手順２２を使用して調製した：２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１．２ｍＬの３７％水溶液，１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４時間加熱還流した。この混合物を放冷し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で処理し、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、１３５ｍｇ（８４％）の２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（ＩＮＴ−４３）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C8H12N2O3:  184.1;  found  185.1  [M+H]+,tR  =  0.23  min  (方法11)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.94  (br  s,  3H),  5.35  (s,  1H),  3.73  (s,  3H),  2.38  (s,  3H),  2.36  (s,  3H)。
（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−ベンジル（ＩＮＴ−４７）
【化３２６】
2017538711.tif 000328
【０７４６】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）（６００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステルα−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３９８．４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５５４μｌ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４１８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）に添加し、そしてその沈殿物を濾過した。この沈殿物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥＡ）により精製して、７８９ｍｇ（９２％）の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−ベンジル（ＩＮＴ−４７）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C50H60N4O7S:  860.4;  found  861.4  [M+H]+,tR  =  6.028  min  (方法16)。
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−４４）
【化３２７】
2017538711.tif 000329
【０７４７】
一般手順１８を使用して調製した：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＩＮＴ−４７）（３４５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、そしてこの反応物を水素下室温で一晩激しく撹拌した。この反応混合物を濾過して触媒を除去し、その溶媒を除去し、そしてこの粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥＡ）により精製して、２２８ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−４４）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C43H54N4O7S:  770.4;  found  771.3  [M+H]+,tR  =  4.21  min  (方法16)。
（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４５）
【化３２８】
2017538711.tif 000330
【０７４８】
１０ｍｌのフラスコに、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３１７．２３ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（１３８．０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３２）（７００．０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を、Ｎ２の吹き込みを使用して１０分間脱気した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＤＣＭ）により精製して、５９５．０ｍｇ（８３％）の（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４５）を固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C37H42N4O5:  622.3;  found  623.3  [M+H]+,  tR  =  3.635  min.  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  9.79  (s,  1H),  9.11  (s,  2H),  8.50  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.68  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.85  (td,  J  =  9.9,  4.6  Hz,  1H),  4.17  (p,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.24  -  3.00  (m,  2H),  1.46  -  1.34  (m,  9H),  1.32  -  1.19  (m,  12H)。
Ｎ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ４−メチル−Ｄ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチル
【化３２９】
2017538711.tif 000331
【０７４９】
一般手順７を使用して調製した：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（２０５．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。３分間撹拌した後に、ＤＩＥＡ（２７７μＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（水中４０ｗｔ％，１１６μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（７５ｍＬ）に添加し、そしてその沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、２０１ｍｇ（９５％）のＮ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ４−メチル−Ｄ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルを無色の半固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C24H28N2O5:  424.2;  found  425.2  [M+H]+,tR  =  3.22  min  (方法16)。
Ｎ４−メチル−Ｄ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４６）
【化３３０】
2017538711.tif 000332
【０７５０】
ＤＣＭ（０．９３ｍＬ）中のＮ２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ４−メチル−Ｄ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（２３３μＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。全ての溶媒を除去して、２１５ｍｇのＮ４−メチル−Ｄ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４６）を、１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）ピペリジンとの混合物として得た。この混合物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C9H18N2O3:  202.1;  found  203.1  [M+H]+,tR  =  0.534  min  (方法16)。
（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４８）
【化３３１】
2017538711.tif 000333
【０７５１】
一般手順１０を使用して調製した。（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム，十水和物（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、７５ｍｇ（１１７％）の粗製（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４８）を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C36H40N4O5S:  640.8;  found  341.3[M+H]+,  tR  =  3.42  min.  (方法15)。
【０７５２】
化合物４９２を、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）および（Ｓ）−２−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸メチル塩酸塩から、一般手順７、１８、７、４および８を順番に使用して調製した。
【０７５３】
化合物４９３、４９４および５００を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２８）から、一般手順７および４を順番に使用して調製した。
【０７５４】
化合物４９５および４９６を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２８）から、一般手順７を使用して調製した。
【０７５５】
化合物４９７を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２８）から、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
【０７５６】
化合物４９８および４９９を、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）から、一般手順７、１８、７および８を順番に使用して調製した。
【０７５７】
化合物５０１、５９２〜６０２、６０４、６０７〜６２１、６２５〜６２９、６３１、６３３、６３４、６３６〜６４１、６４４、６５５、６６８および６６９を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
【０７５８】
化合物５０２を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジル（ＩＮＴ−３０）から、一般手順８を使用して調製した。
【０７５９】
化合物５０３〜５０７、５７９、および５８０を、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（化合物５０２）から、一般手順７、次いで１８を使用して調製した。
【０７６０】
化合物５０８〜５１１を、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−３１）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７６１】
化合物５１２〜５２３を、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（ＩＮＴ−４４）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７６２】
化合物５２４を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジル（ＩＮＴ−４７）から、一般手順８を使用して調製した。
【０７６３】
化合物５２５〜５３３を、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（化合物５２４）から、一般手順７、次いで１８を使用して調製した。
【０７６４】
化合物５３４を、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−４−オキソブタン酸（化合物５２４）から、一般手順７、１８、次いで８を使用して調製した。
【０７６５】
化合物５３５を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順３、次いで８を使用して調製した。
【０７６６】
化合物５３６を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）および２−アミノ−２−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩（ＩＮＴ−４３）から、一般手順７および４を順番に使用して調製した。
【０７６７】
化合物５３７および５５４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７６８】
化合物５３８〜５５３、５５５〜５７８、５８３〜５８８、６２２〜６２４、６３２および６６０〜６６２を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
【０７６９】
化合物５８１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、４、次いで１８を使用して調製した。
【０７７０】
化合物５８２を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）から、一般手順７、８、次いで４を使用して調製した。
（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３２】
2017538711.tif 000334
【０７７１】
一般手順７を使用して調製した。０℃に冷却した、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（３０８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（水中４０ｗｔ％，１７４μＬ，２．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４１５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をゆっくりと温め、そして撹拌を１８時間続けた。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてその固体を濾過した。その固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６ｍｇ（７１％）の（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C24H28N2O5:  424.2;  found  447.1  [M+Na]+,  tR  =  3.12  min.  (方法16)。
（Ｒ）−３−アミノ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３３】
2017538711.tif 000335
【０７７２】
（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピペリジン（２６３μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、２５０ｍｇ（１００％）の（Ｒ）−３−アミノ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）ピペリジンとの混合物としてを得た。この混合物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C9H18N2O3:  202.1;  found  225.1  [M+Na]+,  tR  =  0.50  min.  (方法15)。
【０７７３】
化合物５８９を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）および（Ｒ）−３−アミノ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３４】
2017538711.tif 000336
【０７７４】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（１ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５４ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３０ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、０℃で、少しずつ添加するＨＡＴＵ（０．７０３ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、その冷却浴を外した。さらに１時間後、この混合物を０．２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）により、７０８ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H50N4O6:  706.4;  found  707.1  [M+H]+,  tR  =  3.60  min  (方法6)。
（Ｓ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３５】
2017538711.tif 000337
【０７７５】
一般手順１８および７を使用して調製した：（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３５２μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジアセトキシパラジウム（２２．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。１６時間後、この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を、ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸（１９６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に対する作用により調製した活性エステルの、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０分間かけて添加した。１時間後、この混合物を０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）により、５８３ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C45H56N4O5:  732.4;  no  m/z  observed,  tR  =  3.99  min  (方法11)。
（Ｓ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物５９０）
【化３３６】
2017538711.tif 000338
【０７７６】
一般手順８を使用して調製した：（Ｓ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３時間後、この混合物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（酢酸／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）により、適度に純粋な生成物を得た。これを、ＤＣＭ／ＡＣＮ、次いで酢酸イソ−プロピルからの再度のスラリー化によりさらに精製した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（酢酸／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）によって再度精製し、次いでジエチルエーテルから再度スラリー化して、２１２ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物５９０）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C41H48N4O5;  676.4;  no  m/z  observed,  tR  =  10.23  min  (方法10)。そのキラル純度は、>95%  e.eであった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.80  (s,  1H),  9.16  (d,  J  =  1.5  Hz,  2H),  8.75  (dd,  J  =  8.1,  3.7  Hz,  1H),  8.36  -  8.31  (m,  2H),  7.85  -  7.75  (m,  4H),  7.49  -  7.46  (m,  4H),  7.11  -  7.05  (m,  2H),  4.74  -  4.68  (m,  1H),  4.45  (t,  J  =  8  Hz,  0.5H),  4.33-4.30  (m,  0.5H),  4.24  -  4.16  (m,  1H),  4.06  -  4.00  (m,  3H),  3.47-3.40  (m,  1H),  3.90  (ddd,  J  =  13.5,  9.7,  6.0  Hz,  1H),  3.18-3.05  (m,  2H),  1.77  -  1.70  (m,  2H),  1.46  -  1.24  (m,  17H),  0.89  -  0.86  (m,  3H)。
【０７７７】
化合物５９１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）およびＮ４−メチル−Ｄ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４６）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７７８】
化合物６０３、６０５、６４５〜６４８、６５２、６５３、６５６〜６５９および６６４を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７７９】
化合物６０６を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、４、次いで８を使用して調製した。
【０７８０】
化合物６３０を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）および（Ｒ）−３−アミノ−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル
【化３３７】
2017538711.tif 000339
【０７８１】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（２．２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチル，ＨＣｌ（０．７０５ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（１．６２１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。３時間後、さらなるアゼチジン−３−カルボン酸メチル，ＨＣｌ（０．２２３ｇ，１．９３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４５６ｇ，１．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１００時間撹拌した。この混合物をクエン酸（５０ｍＬの０．１Ｍ水溶液）および水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）により、１．４５ｇ（５６％）の（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを無色ガラス状物質として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C39H44N4O6:  664.3;  found  665.3  [M+H]+,  tR  =  3.37  min  (方法6)。
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチル
【化３３８】
2017538711.tif 000340
【０７８２】
一般手順１８を使用して調製した：（Ｓ）−１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃でＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器内２．１ｍＬ／ｍｉｎで、１０％のＰｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ（５５×４ｍｍ）上に通した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（アンモニア／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６０４ｍｇ（６３％）の（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C31H38N4O4:  530.3;  found  531.0  [M+H]+,  tR  =  1.60  min  (方法6)。
（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル
【化３３９】
2017538711.tif 000341
【０７８３】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３６０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）および５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（２８４ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物をクエン酸（７０ｍＬの１０％ｗ／ｗ水溶液）に注ぎ、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）により、３８９ｍｇ（８２％）の（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C40H48N4O5S:  696.3;  found  697.0  [M+H]+,  tR  =  3.60  min  (方法6)。
（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６３５）
【化３４０】
2017538711.tif 000342
【０７８４】
（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３４１ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（３ｍＬの５Ｍ水溶液，１５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／イソ−ヘキサン）により、２３３ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６３５）を白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C39H46N4O5S:  682.3;  no  m/z  observed,  tR  =  10.17  min  (方法10)。そのキラル純度は、>98%  e.e.であった(キラル方法)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.75  (s,  1H),  9.17  (d,  J  =  1.8  Hz,  2H),  8.77  (app  dd,  J  =  8.3,  2.7  Hz,  1H),  8.32  (dd,  J  =  8.2,  4.7  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.47  -  7.52  (m,  2H),  7.11  -  7.07  (m,  2H),  6.93  (app  dd,  J  =  3.9,  1.4  Hz,  1H),  4.70  -  4.63  (m,  1H),  4.43  (t,  J  =  9.0  Hz,  0.5H),  4.30  (dd,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  0.5H),  4.21  (t,  J  =  8.9  Hz,  0.5H),  4.15  (dd,  J  =  8.5,  6.3  Hz,  0.5H),  4.08-3.99  (m,  3H),  3.47-3.40  (m,  1H),  3.93-3.87  (m,  1H),  3.15  -  3.01  (m,  2H),  1.77-1.70  (m,  2H),  1.49  -  1.16  (m,  17H),  0.88  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H)。
【０７８５】
化合物６４２を、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順２６、７および８を順番に使用して調製した。
【０７８６】
化合物６５０および６５４を、（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６３５）から、一般手順７を使用して調製した。
【０７８７】
化合物６４９を、（Ｓ）−２−（Ｎ−（１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボニル）スルファモイル）酢酸メチル（化合物６５４）から、一般手順４を使用して調製した。
トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルＨＣｌ
【化３４１】
2017538711.tif 000343
【０７８８】
一般手順２２を使用して調製した：トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（７ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１９．８ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間加熱還流させ、次いで溶媒をエバポレートして、８．９５ｇ（１００％）のトレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルＨＣｌを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C10H13NO3;  195.1;  found  196.0  [M+H]+,  tR  =  0.18  min  (方法10)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.45  (s,  3H),  7.42  -  7.31  (m,  5H),  5.03  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.18  (app  t,  J  =  5.4  Hz,  1H),  3.63  (s,  3H)。
トレオ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３４２】
2017538711.tif 000344
【０７８９】
一般手順２３を使用して調製した：トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル，ＨＣｌ（１．１ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（８．４４ｍＬの０．９Ｍ水溶液，７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５１ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、大部分のＭｅＯＨを減圧下でエバポレートし、そしてその水性物質をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサンから再度スラリー化して、そしてその固体を濾過により集めて、１．１ｇ（７８％）のトレオ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C15H21NO5:  295.1;  found  318.0  [M+Na]+,  tR  =  4.45  min  (方法10)。
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３４３】
2017538711.tif 000345
【０７９０】
一般手順２４を使用して調製した：塩化オキサリル（０．４７ｍｌ，５．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（０．７７ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。次いで、これをトレオ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の予め冷却した溶液で処理した。２時間後、ＤＩＥＡ（２．９６ｍＬ，１６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで温めた。１時間後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬの飽和水溶液）で洗浄し、そしてその有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、９６４ｍｇ（９７％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C15H19NO5:  293.1;  found  316.0  [M+Na]+,  tR  =  2.15  min  (方法11)。
エリトロ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３４４】
2017538711.tif 000346
【０７９１】
一般手順２５を使用して調製した：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸メチル（０．５ｇ，１．７０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ，１．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、この反応をＮＨ４Ｃｌ（８ｍＬの飽和水溶液）でクエンチし、そしてＭｅＯＨを減圧下でエバポレートした。この混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）により精製して、３１２ｍｇ（６２％）のエリトロ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C15H21NO5:  295.1;  found  318.0  [M+Na]+,  tR  =  1.84  min  (方法11)。
エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３４５】
2017538711.tif 000347
【０７９２】
一般手順８を使用して調製した：エリトロ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５７ｍＬ，２０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を強陽イオン交換イオン交換クロマトグラフィーにより精製して、１９５ｍｇ（９８％）のエリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C10H13NO3:  195.2;  found  196.0  [M+Na]+,  tR  =  0.19  min  (方法11)。
【０７９３】
化合物６５１を、エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７および４を順番に使用して調製した。
【０７９４】
化合物６６３を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）およびＮ４−メチル−Ｄ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４６）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０７９５】
化合物６６５を、エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７および４を順番に使用し、その後、キラル分取ＨＰＬＣを行って調製した。
（２，３−エリトロ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３４６】
2017538711.tif 000348
【０７９６】
一般手順７を使用して調製した：（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−プロパン酸（化合物１９２）（５７８ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）およびエリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（１８８ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５０３μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そして滴下により添加するＨＡＴＵ（３８４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。その冷却浴を外し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この混合物をクエン酸（１００ｍＬの１０％ｗ／ｖ水溶液）で処理し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソ−ヘキサン）により、６５４ｍｇ（８７％）の（２，３−エリトロ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを白色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C45H52N4O6S:  776.4;  no  m/z  observed,  tR  =  3.24  min  (方法11)。
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（化合物６６６）
【化３４７】
2017538711.tif 000349
【０７９７】
一般手順４を使用して調製した：メチル（２，３−エリトロ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）−フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート（３２７ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２３１μＬの２Ｍ水溶液，０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物をクエン酸（２５ｍＬの１０％ｗ／ｖ水溶液）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いで分取キラルＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（５％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）−フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（化合物６６６）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C44H50N4O6S:  762.4;  no  m/z  observed,  tR  =  10.68  min  (方法10)。そのキラル純度は、>70%  d.e.であった(キラル方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.71  (s,  1H),  9.15  (s,  2H),  8.51  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.42  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.27  -  8.23  (m,  2H),  7.80  -  7.77  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.42  -  7.37  (m,  4H),  7.27  -  7.20  (m,  3H),  7.10  -  7.08  (m,  2H),  6.89  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  5.81  (s,  1H),  4.80  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.68  -  4.62  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.04  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.59  -  2.52  (m,  2H),  1.80  -  1.68  (m,  2H),  1.43-1.29  (m,  17H),  0.94  -  0.83  (m,  3H)。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（化合物６６７）
【化３４８】
2017538711.tif 000350
【０７９８】
一般手順７および４を使用して調製した：トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）（１４０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１２２μＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を２時間かけて室温まで温めた。この混合物をクエン酸（４０ｍＬの５％ｗ／ｖ水溶液）で処理し、そしてその液体をデカンテーションした。その水性物質をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そしてこれを使用して、固体残渣を溶解させた。この溶液をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、そして溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／ＤＣＭ）により精製した。このように得られた中間体のエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，３ｍＬ）に溶解させ、そしてＬｉＯＨ（０．２３ｍＬの２Ｍ水溶液，０．４６ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。１６時間後、さらなるＬｉＯＨ（０．５８ｍＬの２Ｍ水溶液，１．１７ｍｍｏｌ）を入れた。さらに１時間後、この混合物をクエン酸（２０ｍＬの１０％ｗ／ｖ水溶液）で処理し、そしてその沈殿物を濾過により集めた。分取キラルＨＰＬＣによる精製により、５ｍｇ（３％）の（２Ｒ，３Ｓ）−２（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（化合物６６７）を得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C44H50N4O6S:  762.4;  no  m/z  observed,  tR  =  10.63  min  (方法10)。そのキラル純度は、<80%  d.e.であった(キラル方法2)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.71  (s,  1H),  9.08  (s,  2H),  8.30  (dd,  J  =  17.6,  9.1  Hz,  2H),  8.24  -  8.13  (m,  2H),  7.78  -  7.66  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.32  (app  ddd,  J  =  16.7,  7.6,  1.8  Hz,  4H),  7.25  -  7.08  (m,  3H),  7.08  -  6.90  (m,  2H),  6.83  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  5.81  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.17  (s,  1H),  4.72  (ddd,  J  =  11.0,  9.0,  3.9  Hz,  1H),  4.50  (dd,  J  =  9.2,  2.8  Hz,  1H),  3.96  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.78  (dd,  J  =  13.8,  3.7  Hz,  1H),  2.68  -  2.54  (m,  1H),  1.75  -  1.59  (m,  2H),  1.42  -  1.12  (m,  17H),  0.89  -  0.75  (m,  3H)。
【０７９９】
化合物６７０を、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（ＩＮＴ−３４）および５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−２−ヨードピリミジンから、一般手順１０を使用して調製した。
【０８００】
化合物６７１を、２−クロロキノリン−６−オールおよび１−ブロモヘプタンから一般手順１２を使用して、一般手順１０を（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、次いで一般手順８を使用して調製した。
【０８０１】
化合物６７２を、３−クロロイソキノリン−７−オールおよび１−ブロモヘプタンから一般手順１２を使用して、一般手順１０を（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、そして一般手順８を使用して調製した。
【０８０２】
化合物６７３を、２−クロロキナゾリン−６−オールおよび１−ブロモヘプタンから一般手順１２を使用して、一般手順１０を（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）を使用して、次いで一般手順８を使用して調製した。
【０８０３】
化合物６７４および６９３を、（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）から、一般手順１１、次いで８を使用して調製した。
【０８０４】
化合物６７５〜６９１、６９４、６９５および６９６を、（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）から、一般手順１０および８を使用して調製した。
【０８０５】
化合物６９２、７４４〜７４８、７５１〜７５５、７５８〜７６０を、市販のニトリルから一般手順２を使用して、次いで一般手順５を（Ｓ）−２−（４−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＩＮＴ−３３）を使用して、そして一般手順８を使用して調製した。
【０８０６】
化合物６９７〜７０５を、市販のフェノールボロン酸と、（Ｓ）−３−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２８）とを、一般手順１０を使用してカップリングさせ、その後、一般手順１２および８を使用することによって、調製した。
化合物７０６〜７１６、および８０３を、（Ｓ）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２９）から、一般手順１２および８を使用して調製した。
【０８０７】
化合物７１７〜７４２および８００を、（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３２）から、一般手順１０、次いで８を使用して調製した。
【０８０８】
化合物７４３、７４９、７５０、７５６および７５７を、（Ｓ）−２−（４−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＩＮＴ−３３）から、一般手順５および８を使用して調製した。
【０８０９】
化合物７６１〜７６９を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３５）から、一般手順１０、次いで４を使用して調製した。
【０８１０】
化合物７７０および７７１を、（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３６）から、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０８１１】
化合物７７２〜７７４を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３７）から、一般手順１２、次いで４を使用して調製した。
【０８１２】
化合物７７５を、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）から、一般手順１０、次いで８を使用して調製した。
【０８１３】
化合物７７６を、（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸および（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）から、一般手順１０を使用して、次いで１−ブロモヘプタンを用いて一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０８１４】
化合物７７７〜７８９を、（Ｓ）−１−（３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−３８）から、一般手順１０、次いで８を使用して調製した。
【０８１５】
化合物７９０を、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸および（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４２）から、一般手順１０、１２、１８、７および８を順番に使用して調製した。
【０８１６】
化合物７９１を、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４２）から、一般手順１２、２７、１０、１８、７および８を順番に使用して調製した。
【０８１７】
化合物７９２〜７９４を、（（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４５）から、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
【０８１８】
化合物７９５〜７９７および７９９を、（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４８）から、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル−）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化３４９】
2017538711.tif 000351
【０８１９】
一般手順１２を使用して調製した：（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４８）（３００ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン（１５８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いでａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ，飽和）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１８８ｍｇ（５４％）の（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C42H52N4O5S:  724.96;  found  725.3  [M+H]+,  tR  =  12.71  min  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.97  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  8.45  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  7.55  (s,  2H),  7.49  -  7.31  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  6.82  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  28.8  Hz,  1H),  4.82  (s,  1H),  4.30  (s,  0.5H),  4.07  (m,  5.5H),  3.56  (s,  0.5H),  3.31  -  3.09  (m,  2H),  2.91  (s,  0.5H),  1.83  (s,  2H),  1.60  (d,  J  =  25.3  Hz,  1H),  1.40  (s,  16H),  1.29  (s,  4H),  0.95  (s,  6H)。
（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物７９８）
【化３５０】
2017538711.tif 000352
【０８２０】
一般手順８を使用して調製した：（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして濃縮して（５倍）過剰なＴＦＡを除去し、１６９ｍｇ（９８％）の１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（（４−メチルペンチル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物７９８）を黄色固体として得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C38H44N4O5S:  668.85;  found  669.3  [M+H]+,tR  =  9.121  min  (方法16)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.17  (s,  2H),  8.12  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.58  (m,3H),  7.45  (m,  1H),  7.42  (m,  2H),  7.06  (m,  2H),  6.84  (m,  1H),  4.71  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.33  -  4.14  (m,  2H),  4.08  (dd,  J  =  19.8,  9.1  Hz,  2H),  4.03  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.30  (dd,  J  =  12.5,  4.2  Hz,  1H),  3.06  (t,  J  =  11.9  Hz,  1H),  2.91  (s,  1H),  1.91  -  1.76  (m,  2H),  1.64  (dt,  J  =  13.0,  6.6  Hz,  1H),  1.43  -  1.33  (m,  11H),  0.95  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H)。
【０８２１】
化合物８０１を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８２２】
化合物８０２を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８３）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８２３】
化合物８０４を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（４−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン酸（化合物２６７）から、一般手順７および８を使用して調製した。
【０８２４】
化合物８０６および８０７を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（６−（ヘプチルオキシ）キノリン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物６７１）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８２５】
化合物８０８を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（７−（ヘプチルオキシ）イソキノリン−３−イル）フェニル）プロパン酸（化合物６７２）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８２６】
化合物８０９および８１０を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（６−（ヘプチルオキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物６７３）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８２７】
化合物８１１を、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）および５−ブロモ−２−ヨードピリジンから、一般手順１０、１０、８、７、１８、７および８を順番に使用して調製した。
【０８２８】
化合物８１２を、２−ブロモ−５−ヨード−３−メチルピリジンおよび（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）から、一般手順１０、１０、８、７、１８、７および８を順番に使用して調製した。
【０８２９】
化合物８１３〜８３０および８３２〜８４３を、（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニンｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２４）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８３０】
化合物８４４  ８５３および８５５〜８６８を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（ＩＮＴ−３９）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８３１】
化合物８６９および８７０を、（Ｓ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（化合物９０）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８３２】
化合物８７１〜８７９を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
【０８３３】
化合物８８０〜８８２および８８８を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
【０８３４】
化合物８８３を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸メチルから、一般手順７、４、次いで８を使用して調製した。
【０８３５】
化合物８８４、８８５および８８７を、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物３４９）から、一般手順７を使用して調製した。
【０８３６】
化合物８８６を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７を使用して調製した。
【０８３７】
化合物８８９を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで８を使用して調製した。
２−アミノ−３−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３５１】
2017538711.tif 000353
【０８３８】
トレオ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（１４８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、プロトンスポンジ（４３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５２０ｍｇ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌し、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を、１０％水性硫酸銅（１０ｍＬ）、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥＡ）により精製して、８６ｍｇの２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（４２５μＬ）で処理した。１時間後、全ての溶媒を除去して、９６ｍｇ（５９％）の２−アミノ−３−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C11H15NO3:  209.1;  found  210.1  [M+H]+,  tR  =  1.46  min  (方法16)。
【０８３９】
化合物８９０を、２−アミノ−３−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチルおよび（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
【０８４０】
化合物８９１を、ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルおよび（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、４、次いで８を使用して調製した。
【０８４１】
化合物８９２を、１，３−ピロリジンジカルボン酸，５−メチル−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステルから、一般手順２２、次いで８を使用して、そして（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７、次いで４を使用して調製した。
【０８４２】
化合物８９３を、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物８５）および１，３−ピロリジンジカルボン酸，５−メチル−，１−（１，１−ジメチルエチル）エステルから、一般手順２２、８、７、次いで４を使用して調製した。
【０８４３】
化合物８９４を、３−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン−３−オールおよび（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７を使用して調製した。
【０８４４】
化合物８９５を、（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）および（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩から、一般手順７、２８および２９を順番に使用して調製した。
【０８４５】
化合物８９６〜８９９を、２−アミノ−３−フェニルブタン酸から、一般手順２２を使用して、そして（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）から、一般手順７、１８、７および４を順番に使用して調製した。
【０８４６】
化合物９００〜９０８および９１１〜９１８を、適切なアミノアルコールから、一般手順３０を使用し、そして（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から、一般手順７および８を順番に使用して調製した。
【０８４７】
化合物９０９を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルブタン酸から一般手順２２を使用して、そして（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から一般手順７および４を順番に使用して調製した。
【０８４８】
化合物９１０を、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルブタン酸から一般手順２２を使用して、そして（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（化合物１９２）から一般手順７および４を順番に使用して調製した。
【０８４９】
化合物９１９〜９２２、９４４および９４５を、（Ｓ）−１−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４８）から、一般手順１２、次いで８を使用して調製した。
２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５２】
2017538711.tif 000354
【０８５０】
一般手順７を使用して調製した。２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２６７μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１７）（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴で０℃まで冷却し、次いでＨＡＴＵ（２４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応溶液を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３０８ｍｇ（６７％）の２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C39H47BrN4O5S:  763.79;  found  764.2  [M+H]+,  tR  =  4.64  min.  (方法15)。
【０８５１】
化合物９２５〜９３４および９４３を、２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般手順１０、次いで８を使用して調製した。
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５１）
【化３５３】
2017538711.tif 000355
【０８５２】
１００ｍｌのフラスコに、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム十水和物（２１７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、２−（（Ｓ）−３−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．０ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥させて溶媒を除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、３０９ｍｇ（１０６％）の粗製３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５１）を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI(m/z)  calculated  for  C45H52N4O6S:  776.9;  found  721  [M-tBuO]+,  tR  =  11.03  min.  (方法14)。
【０８５３】
化合物９２３、９２４および９３５〜９４２を、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チオフェン−２−カルボキサミド）−３−（４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−５１）から、一般手順１２、その後、一般手順８を使用して調製した。
【０８５４】
化合物９４６を、２−ブロモ−５−ヨード−３−メチルピリジンおよび４−（ヘプチルオキシ）フェニルボロン酸から一般手順１０を使用して、次いで（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−６）を用いて一般手順１０、１８、７および８を順番に使用して調製した。
２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン２−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【化３５４】
2017538711.tif 000356
【０８５５】
一般手順７を使用して調製した。２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル塩酸塩（０．９２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．８５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（５−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−２２）（１．５０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そして２ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（０．９３ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。臣꺁迥鲿觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣릒详鞁臣貁苣銼駦鎖臣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂뿦꺸臣ꚁ胣醼볯閼뷯袼볯隼볯覼臣銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣몛뷤覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃ⵓ卅⁉⠠⽭⥺†慣捬汵瑡摥†潦⁲䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰸猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵㨾†㐷⸴㬴†潦湵⁤㜠㔴㌮†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ†㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾㴠†⸴㜵†業⁮⠠雦閳㘱芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体 츠₴㤠㈮‰⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸸〵†搨‬䨠†㠽㤮†穈‬ㄠ⥈‬㠠㐮‰ⴠ†⸸㐱†洨‬㈠⥈‬㜠㠮′⠠Ɽ†⁊㴠⸸‷䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㤵†搨‬䨠†㤽〮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㌮‱⠠摤摤‬䨠†㐽⸳ⰲ†㔱ㄮ‬ㄠ⸳ⰹ†⸷‰䠠ⱺ†㈱⥈‬㜠ㄮ‰⠠Ɽ†⁊㴠⸸‸䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸶㄰†搨Ɽ†⁊㴠㐱㔮‬㐠㘮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㌮″ⴠ†⸵㌰†洨‬ㄠ⥈‬㔠〮‴ⴠ†⸴㜷†洨‬㈠⥈‬㐠㘮‷⠠摤‬䨠†㤽〮‬㌠ㄮ†穈‬〠㔮⥈‬㐠㔮‶⠠摤‬䨠†㠽㔮‬㌠㌮†穈‬〠㔮⥈‬㐠㐮″⠠摤‬䨠†ㄽ⸹ⰹ†⸸‵䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㐰†琨‬䨠†㘽㔮†穈‬㈠⥈‬㌠㜮‰⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸳㈶†猨‬㈠⥈‬㈠㜮′⠠摤‬䨠†ㄽ⸵ⰴ⸶‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㜴†‭㈠㈮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㜸†‭ㄠ㔮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㌴†搨Ɽ†⁊㴠㔱ㄮ‬㜠ㄮ†穈‬㈠⥈ㄬ㌮″⠠摤‬䨠†ㄽ⸷ⰵ†⸸‹䠠ⱺ†䠶Ⱙ†⸰㠸†琨‬䨠†㘽㠮†穈‬㌠⥈胣㲂牢ਾ†볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯颃菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯꺼볯銈볯馼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㌵㜸ㄱ琮晩㸢〲㜱㌵㜸ㄱ琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈触蚠볯颼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯颃菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤꺁鋦貋뫦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯銼볯邼볯邼뷯螽볯醼볯薼臣낼뷯込볯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁뫦늶苣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀볯躼볯隼뷯袼볯醼볯覼臣銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢钼볯覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃ⵓ卅⁉⠠⽭⥺†慣捬汵瑡摥†潦⁲䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵㨾†ㄶ⸰㬳†潦湵⁤㘠ㄱ㌮†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ†㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾㴠†⸴㤰′洠湩†릖돦㆕⤶胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍⥏†듎†⸹ㄲ†琨‬䨠†㈽㐮†穈‬㈠⥈‬㤠ㄮ′⠠摤‬䨠†ㄽ⸳ⰴ†⸸‹䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸸㠳†搨Ɽ†⁊㴠㌱ㄮ‬㔠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㠠㌮′ⴠ†⸸〲†洨‬ㄠ⥈‬㠠〮‱⠠Ɽ†⁊㴠㈳㠮†穈‬㈠⥈‬㜠㠮′⠠Ɽ†⁊㴠⸸‷䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㤴†搨ⱴ†⁊㴠㜱㈮‬㠠㤮†穈‬㈠⥈‬㜠㌮‷⠠摤‬䨠†ㄽ⸵ⰱ†⸷‱䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㘲†搨ⱴ†⁊㴠㐱㐮‬㜠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‴⠠摤‬䨠†㌽⸰ⰹ†⸸‱䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㐰†搨‬䨠†㠽㌮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㈮‵⠠摤‬䨠†㈽⸹ⰷ†㘱㠮†穈‬ㄠ⥈‬㐠㜮‵⠠摤‬䨠†㤽㈮‬㈠㠮†穈‬〠㔮⥈‬㐠㘮′⠠摤‬䨠†㠽㐮‬㌠㌮†穈‬〠㔮⥈‬㐠㈮‱⠠Ɽ†⁊㴠㔱㌮†穈‬ㄠ⥈‬㐠〮‴⠠ⱴ†⁊㴠⸶‵䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸳㐷†猨‬㈠⥈‬㌠㘮‷⠠Ɽ†⁊㴠⸵‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸳㐰†‭㈠㜮‵⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㔵†猨‬㌠⥈‬ㄠ㠮‱ⴠ†⸱㘶†洨‬㈠⥈‬ㄠ㔮‱ⴠ†⸱㠳†洨‬㈠⥈‬ㄠ㌮″⠠摤‬䨠†ㄽ⸵ⰷ†〱㐮†穈‬㘠⥈‬〠㠮‸⠠ⱴ†⁊㴠⸶‸䠠ⱺ†䠳芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯鲀볯隼볯銂胣銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯ꦼ볯뒼裢钼볯覼臣覂胣肸裨讉ꃩ鞼胣ꆬ臣ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧馼볯醼胣馼볯颼苣膀볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯隌郥ꦉ볯馼볯覼臣覂胣肸裨讉ꃩ鞼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯鲀볯颼볯膀볯馼볯誁苣뎁볯邼볯鞼苣膀볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯隌郥ꦉ볯馼볯覼臣覂胣肸裨讉ꃩ鞼胣ꆬ臣ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧馼볯馼胣馼볯鎼臣袂臣馼볯邼苣膀볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯馀볯钼胢銈苣閃菣ꪂ菣銈볯醼볯醼胢銈菣閃苣讃菣붼裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼賥袐觧銼볯覼臣覂胣肸裨讉ꃩ鞼胣ꆬ臣ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧馼볯銼胣醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯邼胣醼볯閼볯銂胣袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞃菣醃菣ꒂ菣覼裢꒼裢ꊂ菣讃菣钽뷯銽뷯銈菣膃菣讁苣膀룤겈触蚠볯邼胣ꆬ臣ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯馼苣膀볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼菣鞃菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯隌郥ꦉ볯馼볯覼臣覂胣肸裨讉ꃩ鞼胣ꆬ臣ꞁ볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈苣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠳ㄷ⸱楴≦㈾㄰㔷㠳ㄷ⸱楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 肸裨讉ꃩ醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁볯袼볯覼裢銼裢袼볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯꺼볯銈볯覼볯銼볯螽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궂苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯궸臣릒详뚺뛦銂胣袼볯銈볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯躼볯鞼뷯貼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼뷯겼臣邼볯馼볯뒰뫦늶볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣ꦸ苣膀蓨鞰臣膀곦蒁臣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵蒽뷯邽뷯袼볯躼볯醼볯螽볯邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣鞁臣蒂뗦许臣ꂊ蛧鞁臣芀볯芙雩貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺔蛥鞁胣ꆬ臣ꞁ냦袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯ꎼ볯袼볯쎓醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣ꢂ菣鶃菣벃菣鞁胣鶁臣ꚁ볯薽볯ꢼ볯銼볯邼뷯겼볯讁苣趆苣ꦃ菣벃賥閁臣ꚁ胣銼볯躼볯螽볯馼볯薼볯꺁볯뎼볯銈볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈苣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂臧늉닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀䍌卍䔭䥓†洨稯 挠污畣慬整⁤映牯†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢›㘠㤱㌮※渠⁯洠稯†扯敳癲摥‬琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯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