(57)【要約】  治療用抗体マブリリムマブを投与するステップを含んでなる、１．２を超えるＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下および／またはＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０もしくはＡＣＲ７０によって判定される改善を含んでなる患者における臨床上の便益を提供するための関節リウマチ（ＲＡ）の治療。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は１５０ｍｇのマブリリムマブの用量で投与される、方法。
【請求項２】
マブリリムマブが２週間毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
マブリリムマブが、経口投与、静脈内投与、または皮下投与によって投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｃ反応性タンパク質の測定を含んでなる疾患活動性スコア２８関節評価（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ）が、前記患者の１人以上において、基線から１．７を超えて、１．８を超えて、１．９を超えて、２．０を超えて、または２．１を超えて低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１９８７年米国リウマチ学会（１９８７  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）基準によると、前記患者の１人以上において、少なくとも２０％の治効（ＡＣＲ２０）、少なくとも５０％の治効（ＡＣＲ５０）、または少なくとも７０％の治効（ＡＣＲ７０）が改善される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
基線からのＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下が、治療開始から１６９日以内に、前記患者の１人以上において、１．７を超えるか、１．８を超えるか、または１．９を超える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
基線からのＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下が、治療開始から８５日以内に、前記患者の１人以上において、１．７を超えるか、１．８を超えるか、または１．９を超える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
基線からのＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下が、治療開始から１６９日以内に、１人以上の治療患者において、２．０を超えるかまたは２．１を超える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
治療開始から１６０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療開始から８０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
治療開始から４０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
治療開始から１４日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者の１人以上においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
治療開始から１６０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療開始から８０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
治療開始から４２日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
治療開始から１４日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者の１人以上においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
治療開始から１６０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療開始から８０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
治療開始から４０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
治療開始から１４日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の１人以上において、関節リウマチ症状の寛解または寛解開始までの時間の短縮を生じ得る、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％において関節リウマチ症状の寛解を生じ得る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
１１３日以内に前記患者の少なくとも６０％または少なくとも６５％においてＡＣＲ２０を達成し得る、請求項９に記載の方法。
【請求項２７】
１１３日以内に前記患者の少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％においてＡＣＲ５０を達成し得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
１１３日以内に前記患者の少なくとも１０％、または少なくとも１３％においてＡＣＲ７０を達成し得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
治療開始から８０日以内に前記患者の１人以上においてＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、またはＡＣＲ７０を達成し得る、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
健康評価質問表を用いた機能障害指数（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＡＱ−ＤＩ）による判定で、前記患者の１人以上において身体機能を改善し得る、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＨＡＱ−ＤＩスコアによる判定で、ＲＡ患者またはＲＡ患者集団の身体機能を改善する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は１５０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項３２】
前記患者の１人以上において前記ＨＡＱ−ＤＩスコアを少なくとも０．２５改善し得る、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者の少なくとも４０％または少なくとも６０％において前記ＨＡＱ−ＤＩスコアを少なくとも０．２５改善し得る、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＡＱ−ＤＩにおける前記改善が治療開始から４週間以内または６週間以内に達成される、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
２．６未満のＤＡＳ２８−ＣＲＰによる評価で、患者または患者集団におけるＲＡの寛解を誘導する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は１５０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項３６】
寛解開始が治療開始から１６０日以内に達成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
寛解開始が治療開始から８０日以内に達成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
寛解開始が治療開始から３０日以内または４２日以内に達成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
寛解開始が治療開始から１４日以内に達成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
追加的な治療薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記追加的な治療薬が疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含んでなる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記メトトレキサートが７．５〜２５ｍｇ／週の用量で投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
安定用量のメトトレキサートが、マブリリムマブを含んでなる前記組成物の投与に先立って、少なくとも４週間投与される、請求項４２または請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
マブリリムマブを含んでなる前記組成物をメトトレキサートの継続投与と組み合わせて前記患者に投与するステップを含んでなる、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者の１人以上が、治療に先立って、少なくとも３．２の基線ＤＡＳ２８−ＣＲＰを有する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者の１人以上が、治療に先立って、５．１を超える基線ＤＡＳ２８−ＣＲＰを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者の１人以上が、治療に先立って、リウマチ因子および／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体について検査で陽性である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者の１人以上が医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しない、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法において使用される、経口投与、静脈内投与、または皮下注射に適した１５０ｍｇのマブリリムマブを含んでなる組成物。
【請求項５１】
メトトレキサートとの併用投与のために配合される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は１５０ｍｇのマブリリムマブの用量で投与され、また前記治療はＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間の延長をもたらす、方法。
【請求項５３】
ＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の前記持続期間が、患者の少なくとも５０％、または少なくとも６０％において、６０日以内に達成される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の前記持続期間が、患者の少なくとも４０％、または少なくとも５０％において、８０日以内に達成される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の前記持続期間が、前記患者の少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％において、１３０日以内に達成される、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、治療用抗体マブリリムマブなどの阻害剤を投与することで、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子受容体αサブユニット（ＧＭ−ＣＳＦＲα）の生物学的効果を阻害することによる、関節リウマチの治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リウマチ（ＲＡ）は、工業化社会の人口のほぼ１％に影響を及ぼす、慢性の炎症性で破壊的な関節疾患である。女性は、男性よりも約３倍この影響を受けやすく、発症は、一般に４０〜６０才の間である。ＲＡは、滑膜の過形成と炎症、滑液内炎症、および周囲の骨と軟骨の進行性破壊を特徴とする。これは有痛性の病状であり、重度の身体障害を引き起こし得て、究極的に、日常的作業を行う個人の能力に影響を及ぼす。ＲＡの影響は、個人間で様々であるが、疾患は、非常に迅速に進行し得て、関節周囲の軟骨および骨の腫脹と損傷を引き起こす。あらゆる関節が影響を受けてもよいが、それは通常、手、足、および手首である。肺、心臓、および眼などの内臓器官もまた、影響を被り得る。
【０００３】
ＲＡの原因は、未知のままであるが、研究は、疾患の根本的な炎症過程のいくつかの側面を解明している。ＲＡは、Ｔ細胞が媒介する抗原特異的過程を通じて開始され、駆動されると考えられる。手短に述べると、感受性のある宿主中の未同定抗原の存在がＴ細胞応答を開始し、それがＴ細胞サイトカイン産生をもたらして、結果的に好中球、マクロファージ、およびＢ細胞をはじめとする炎症細胞を動員すると考えられる。
【０００４】
多数の炎症促進性および抗炎症性サイトカインが、リウマチ性関節中で産生される。疾患の進行、再活性化、およびサイレンシングは、関節内サイトカイン産生の動的変化を通じて媒介される。特に、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、ＲＡの発病において中心的役割を果たすと見なされている。
【０００５】
ＧＭ−ＣＳＦは、Ｉ型炎症促進性サイトカインであり、好中球およびマクロファージの活性化、分化、および生存を通じて、ＲＡの発病に寄与すると考えられている。齧歯類モデルにおける研究は、ＲＡの発症および進行における、ＧＭ−ＣＳＦの中心的かつ必須の役割を示唆している（ＣＡＭＰＢＥＬＬ，Ｉ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｎｎａｌ  Ｒｅｓ  Ｄｉｓ，５６，３６４−３６８；ＢＩＳＣＨＯＦ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１１９，３６１−３６７；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｒｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６１（７）：３６３９−４４；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ａ．（２００２）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３（８）：４０３−８；ＹＡＮＧ，Ｙ．Ｈ．ＡＮＤ  Ｊ．Ａ．ＨＡＭＩＬＴＯＮ（２００１）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，４４，１１１−１１９）。例えば、マウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）および単関節の関節炎モデルにおいて、マウス抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の投与は、疾患重症度を有意に改善した。ＣＩＡモデルにおいて、ｍＡｂ治療は、確立された疾患、組織病理の進行を治療して、関節ＩＬ−１およびＴＮＦ−αレベルを有意に低下させるのに有効であった。
【０００６】
マブリリムマブ（ＣＡＭ−３００１）は、ＧＭ−ＣＳＦＲのαサブユニット（ＧＭ−ＣＳＦＲα）を標的にする、ヒトモノクローナル抗体である。マブリリムマブｍＡｂの構造は、ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレット（参照により本明細書中に援用される）中に記載されている。ＲＡがある３２人の被験者におけるマブリリムマブの第１相単回漸増静脈内投与試験は、適切な安全性および耐容性プロファイルと、中等度の疾患活動性がある患者における、急性期反応物質の正常化、および疾患活動性スコア２８関節評価（ＤＡＳ２８）の可能な低下などの生物学的活性の初期徴候とを示した（Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ７０：１５４２−１５４９  ２０１１）。また、第ＩＩａ相試験は最近完了した（ＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／０５３７６７号パンフレット（参照により本明細書中に援用される）を参照）。
【０００７】
現行の薬剤によるＲＡ管理としては、特に鎮痛剤および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である対症療法と、病態修飾薬（ＤＭＡＲＤ）および生物製剤をはじめとする疾患重症度および進行を制限する治療法とが挙げられる。ＤＭＡＲＤを使用したＲＡの確立された管理としては、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンまたはレフルノミドなどの単一ＤＭＡＲＤの投与、およびそれらの併用が挙げられ、例えばメトトレキサートをスルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）と組み合わせてもよい。メトトレキサートは、代謝拮抗剤および抗葉酸剤であるが、ＲＡにおけるその効能は、Ｔ細胞活性化および接着分子（ＩＣＡＭ−１）発現の抑制に起因すると考えられる（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １  １４（２）：１５４−１６３  ２００５）。ＲＡのための生物剤の臨床利用には、主にＴＮＦ−α阻害剤が関与する。これらとしては、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））、およびゴリムマブ（シンポニー（登録商標））が挙げられる。インフリキシマブが静脈輸液により投与されるのに対し、その他の４種の薬剤は患者によって自宅で皮下注射される。抗インターロイキン１阻害剤であるキネレット（登録商標）もまた、開発されている。より最近では、抗Ｂリンパ球薬剤リツキシマブ（マブセラ（登録商標）またはリツキサン（登録商標））が、抗ＴＮＦ治療法が効かなかったＲＡ患者を治療するために、認可されている。マブセラ（登録商標）は、１４日間間隔の２回の輸液の初期治療として投与される。最高６ヶ月間持続する改善を経験した患者には、反復輸液を投与し得る。これらの進歩にもかかわらず、ＲＡは、顕著な満たされていない医学的必要性に相当する。初期診断および治療は長期予後を改善し得るが、目下ＲＡの治療法はない。疾患の重症度と進行を緩和して患者の生活の質を改善するために、改善された治療法が必要である。
【０００８】
ＲＡがいかに良く管理されているかの１つの尺度は、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）である（Ｆｒａｎｓｅｎ  ＆  ｖａｎ  Ｒｉｅｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２３：Ｓ９３−Ｓ９９  ２００５）。ＤＡＳは、ＲＡの身体的症状をはじめとする疾患活動性の様々な検証された尺度に基づいて、開業医によって計算される。ＤＡＳの低下は、疾患重症度の低下を反映する。２．６未満のＤＡＳは、疾患寛解を示す。２．６〜３．２のＤＡＳは、低い疾患活動性を示す。３．２を超えるＤＡＳは疾患活動性の増大を示し、このレベルでは、患者の治療法が見直されて、治療法の変更が正当化されるかどうか判断されることもある。５．１を超えるＤＡＳは、重度の疾患活動性を示す。ＤＡＳ計算のバリエーションとしては、患者における異なる数の関節の評価、および異なる血液成分のモニタリングが挙げられる。ＤＡＳ２８は、その中で体内の２８の関節が評価されて、圧痛関節数と腫脹関節数が判定される、疾患活動性スコアである（Ｐｒｅｖｏｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３８：４４−４８  １９９５）。ＤＡＳ２８計算が、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）でなく、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の測定を含む場合、それはＤＡＳ２８−ＣＲＰと称される（Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４２：２４４−２５７  ２００３；  Ｗｅｌｌｓ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ６８：  ９５４−９６０  ２００９）。ＣＲＰは、ＥＳＲに比べて、炎症のより直接的な測定と考えられ、短期変化に対してより高感度である（Ｋｕｓｈｎｅｒ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３４：１０６５−６８  １９９１）。ＣＲＰ産生は、ＲＡの放射線学的進行に付随して（ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ３２（ｓｕｐｐｌ  ３）：９−１３  １９９３）、ＲＡ疾患活動性を測定する上で、少なくともＥＳＲと同程度に妥当であると見なされる（Ｍａｌｌｙａ  ＲＫ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ９：２２４−８  １９８２；  Ｗｏｌｆｅ  Ｆ．  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２４：１４７７−８５  １９９７）。
【０００９】
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）は、ＲＡを分類する基準の組を提案した。一般に使用される基準は、ＡＣＲの１９８７年改訂基準である（Ａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ３１：３１５−３２４  １９８８）。ＡＣＲ基準に従ったＲＡの診断は、患者が圧痛または腫脹関節数、硬直、疼痛、Ｘ線検査徴候、および血清リウマチ因子の測定などの列挙される基準の最小数を満たすことを要する。ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０は、特に臨床試験でＲＡ治療法の効能を表すために、一般に使用される尺度である。ＡＣＲ２０は、測定されたＡＣＲ基準の２０％の改善に相当する。同様に、ＡＣＲ５０は測定されたＡＣＲ基準の５０％改善に相当し、ＡＣＲ７０は測定されたＡＣＲ基準の７０％改善に相当する。
【００１０】
個々の患者が報告するＲＡ患者における身体障害の尺度は、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）である。ＨＡＱ−ＤＩスコアは、患者が活動を行う際に経験する困難さのレベルをはじめとする、患者が報告する日常的作業を実施する能力の観点から、身体機能を表す。日常的活動を実行する患者の能力を記録することによって、ＨＡＱ−ＤＩスコアは、彼らの生活の質の１つの尺度として使用し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、ＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下と、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０による判定で、臨床上の便益を得る患者数の増大をはじめとする、臨床上の便益を提供するＲＡの治療法をもたらす。さらに本開示は、ＨＡＱ−ＤＩによる測定でＲＡ患者の身体機能を改善する方法と組成物に関する。
【００１２】
本明細書では、抗ＧＭ−ＣＳＦＲα抗体マブリリムマブをＲＡ患者に投与した第２相臨床試験からの有意な肯定的結果が報告される。この二重盲検試験では、ＤＡＳ２８−ＣＲＰに準じて少なくとも中等度の疾患活動性があり、安定用量のメトトレキサートによる治療を既に受けているＲＡ患者が、様々な皮下用量のマブリリムマブまたはプラセボについて無作為化された。本試験において、処置期間を通じて、または１２週間の追跡調査期間中に、呼吸機能パラメータの変化、日和見感染、重篤な過敏性反応、または検査所見の異常は観察されず、優れた安全性プロファイルが示された。
【００１３】
マブリリムマブは、ＧＭ−ＣＳＦＲαを標的にすることで、マクロファージの活性化、分化、および生存を調節するようにデザインされたヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。これはＧＭ−ＣＳＦＲαの生物学的活性の強力な中和剤であり、理論による拘束は望まないが、ＲＡ患者の滑膜関節内の白血球上ＧＭ−ＣＳＦＲαに結合することで治療効果を発揮して、細胞生存および活性化の低下をもたらすかもしれない。国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットは、高い効力でＧＭ−ＣＳＦＲαの生物学的活性を中和する能力を共有する、マブリリムマブとその変異体の単離および特性評価を報告する。これらの抗体の機能特性は、少なくともある程度は、ヒトＧＭ−ＣＳＦＲαの位置２２６〜２３０のＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎモチーフに結合して、それによってＧＭ−ＣＳＦＲαとそのリガンドＧＭ−ＣＳＦ間の結合を阻害することに帰せられると思われる。
【００１４】
本開示の一態様は、関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなる、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブを含んでなる組成物は、１５０ｍｇのマブリリムマブの用量で投与される。特定の実施形態では、１５０ｍｇのマブリリムマブは２週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下投与により投与される。特定の実施形態では、１５０ｍｇのマブリリムマブは、２週間毎に皮下投与される。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、ＤＡＳ２８−ＣＲＰが、基線から１．７を超えて、１．８を超えて、１．９を超えて、２．０を超えて、または２．１を超えて低下し得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、１９８７年米国リウマチ学会（１９８７  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）基準による判定で、少なくとも２０％の治効（ＡＣＲ２０）、少なくとも５０％の治効（ＡＣＲ５０）、または少なくとも７０％の治効（ＡＣＲ７０）が改善し得る。患者の１人以上において、ＤＡＳ２８−ＣＲＰが基線から１．７を超えて、１．８を超えて、または１．９を超えて低下する場合、特定の実施形態では、その低下は治療開始から１６９日以内であるか、または治療開始から８５日以内である。１人以上の治療患者において、ＤＡＳ２８−ＣＲＰが基線から２．０を超えて、または２．１を超えて低下する場合、特定の実施形態では、その低下は治療開始から１６９日以内である。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、１９８７年米国リウマチ学会（１９８７  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）基準による判定で、少なくとも２０％の治効（ＡＣＲ２０）が達成され得る。ＡＣＲ２０が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始後１７０日以内、１６９日以内、１６８日以内、またはその任意の整数の日数以内に達成される。ＡＣＲ２０は、治療開始から１６９日以内、８５日以内、４２日以内、または１４日以内に達成され得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、１９８７年米国リウマチ学会（１９８７  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）基準による判定で、少なくとも５０％の治効（ＡＣＲ５０）が達成され得る。ＡＣＲ５０が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始から１６９日以内、８５日以内、４２日以内、または１４日以内に達成される。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、１９８７年米国リウマチ学会（１９８７  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）基準による判定で、少なくとも７０％の治効（ＡＣＲ７０）が達成され得る。ＡＣＲ７０が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始から１６０日以内、８０日以内、４０日以内、または１４日以内に達成される。ＡＣＲ７０は、１７０日以内、１６９日以内、１６８日以内、または１４日を含むそれ以下のその任意���整数の日数以内に達成され得る。
【００１５】
特定の実施形態では、患者の１人以上において、関節リウマチ症状の寛解または寛解開始までの時間の短縮が生じ得る。特定の実施形態では、関節リウマチ症状のこのような寛解は、患者の少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％において生じる。特定の実施形態では、１１３日以内に、患者の少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％においてＡＣＲ２０が達成され得る。特定の実施形態では、１１３日以内に、患者の少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％においてＡＣＲ５０が達成され得る。一部の実施形態では、患者の少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％が、１６９日以内にＡＣＲ５０を達成した。特定の実施形態では、患者の少なくとも１０％、または少なくとも１３％が、１１３日以内にＡＣＲ７０を達成し得る。特定の実施形態では、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、またはＡＣＲ７０は、患者の１人以上において、治療開始から８５日以内に達成される。特定の実施形態では、患者の１人以上において、ＨＡＱ−ＤＩによる判定で、身体機能が改善し得る。
【００１６】
本開示の特定の態様は、ＨＡＱ−ＤＩスコアによる判定で、ＲＡ患者またはＲＡ患者集団の身体機能を改善するための方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は１５０ｍｇの用量で投与される、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブは２週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下投与により投与される。特定の実施形態では、本方法により、患者の１人以上において、ＨＡＱ−ＤＩスコアが少なくとも０．２５改善され得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の少なくとも６０％において、ＨＡＱ−ＤＩスコアが少なくとも０．２５改善され得る。特定の実施形態では、ＨＡＱ−ＤＩの改善は、治療開始から６週間以内に達成される。
【００１７】
本開示の特定の態様は、２．６未満のＤＡＳ２８−ＣＲＰによる評価で、患者または患者集団におけるＲＡの寛解を誘導する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は１５０ｍｇの用量で投与される、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブは２週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、皮下投与により、２週間毎に１５０ｍｇで投与される。特定の実施形態では、寛解開始は、治療開始から１７０日以内、または８０５日以内、または４０日以内、または１４日以内に達成される。特定の実施形態では、寛解開始は、治療開始後１７０日以内、１６９日以内、１６８日以内、またはその任意の整数の日数以内に達成される。
【００１８】
態様のいずれかにおいて、本方法は、追加的な治療薬を投与するステップをさらに含んでなる。特定の実施形態では、追加的な治療薬は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含んでなる。特定の実施形態では、追加的な治療薬はメトトレキサートである。特定の実施形態では、メトトレキサートは、７．５〜２５ｍｇ／週の用量で投与される。特定の実施形態では、メトトレキサートの安定用量が、マブリリムマブを含んでなる組成物の投与に先立って、少なくとも４週間投与される。特定の実施形態では、本方法は、マブリリムマブを含んでなる組成物をメトトレキサートの継続投与と組み合わせて患者に投与するステップを含んでなる。
【００１９】
患者の１人以上は、治療に先立って、少なくとも３．２の基線ＤＡＳ２８−ＣＲＰを有してもよい。特定の実施形態では、患者の１人以上は、治療に先立って、５．１を超える基線ＤＡＳ２８−ＣＲＰを有する。患者の１人以上は、治療に先立って、リウマチ因子および／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体について検査で陽性であってもよい。患者の１人以上は、医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しなくてもよい。
【００２０】
本開示の特定の態様は、１５０ｍｇのマブリリムマブを含んでなる組成物を対象とする。本組成物は、先行する方法のいずれかに準じて使用される、経口消費、静脈内投与、または皮下投与に適している。特定の実施形態では、本組成物は、皮下投与用に１５０ｍｇのマブリリムマブを含んでなる。特定の実施形態では、本組成物は、メトトレキサートと組み合わせて投与するために配合される。
【００２１】
本開示の特定の態様は、関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は、皮下投与により、２週間毎に１５０ｍｇのマブリリムマブの用量で投与され、また治療は、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間の延長をもたらし得る、方法を対象とする。特定の実施形態では、達成されるＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間は、患者の少なくとも６０％において、少なくとも６０日間である。特定の実施形態では、達成されるＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間は、患者の少なくとも５０％において、少なくとも８０日間である。特定の実施形態では、達成されるＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間は、患者の少なくとも２５％において、少なくとも１３０日間である。
【００２２】
治療される患者は、１９８７年ＡＣＲ基準によって判定されるＲＡを有してもよい。治療に先だって患者は、リウマチ因子（ＲＦ）および／または抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）ＩｇＧ抗体について、検査で陽性であってもよい。ＲＦ陽性および抗ＣＣＰ抗体陽性状態は、ＲＡ診断を裏付ける。患者は、例えば５〜１０年間など、少なくとも５年または少なくとも７年の期間にわたり、ＲＡを有してもよい。
【００２３】
ある実施形態では、本開示によるマブリリムマブで治療される患者は、呼吸器疾患を有しない。患者は、マブリリムマブの投与前に試験して、例えば間質性肺炎などの医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しないことを確認してもよい。呼吸器疾患の試験法としては、胸部Ｘ線と、スパイロメトリーおよび一酸化炭素肺拡散能力（ＤＬＣＯ）による肺機能評価とが挙げられる。ある実施形態では、患者はまた、Ｃ型肝炎または慢性活動性Ｂ型肝炎感染症などの臨床的な意義を持つ慢性または再発性感染症を有しない。患者は、本発明による治療に先だって、このような感染症について試験してもよい。
【００２４】
本明細書中で「患者」に関して治療および臨床上の便益が記述される場合、これは、一群の患者の治療を含み得ることが理解されるであろう。ある実施形態では、患者は、成人である。患者は、例えば１８〜８０才であってもよい。
【００２５】
本明細書に記載される方法において達成される臨床上の便益は、以下の成果のいずれか１つまたは複数を含んでなってもよい。
【００２６】
臨床上の便益は、１．２を超えるＤＡＳ２８−ＣＲＰ低下であってもよい。ＤＡＳ２８−ＣＲＰ低下は、治療される患者の少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも６０％で達成されてもよい。臨床上の便益は、治療されない対照患者と比較して、１．２を超えるＤＡＳ２８−ＣＲＰ低下を達成した患者の比率の増大を含んでなってもよい。
【００２７】
臨床上の便益は、ＲＡの寛解を含んでなってもよい。典型的に、寛解は、２．６未満のＤＡＳ２８−ＣＲＰによって規定される。寛解は、少なくとも１０％の患者、または少なくとも２０％の患者で達成されてもよい。本明細書に記載されるように治療された患者では、寛解開始までの時間は、本発明による治療されない患者と比較して短縮されてもよい。寛解までの時間は、およそ５０％短縮されてもよい。
【００２８】
臨床上の便益は、１９８７年ＡＣＲ基準による判定で少なくとも２０％、少なくとも５０％または少なくとも７０％の治効の改善であってもよく、すなわち臨床上の便益は、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０をそれぞれ達成してもよい。ある実施形態では、臨床上の便益は、少なくとも４０、５０、６０または７０％の患者におけるＡＣＲ２０の達成を含んでなる。それは患者の少なくとも２０％または少なくとも３０％におけるＡＣＲ５０達成を含んでなってもよい。それは患者の少なくとも５％、１０％または１５％におけるＡＣＲ７０達成を含んでなってもよい。
【００２９】
ＲＡ患者にとって特に価値がある臨床上の便益形態は、日常的活動を実行する彼らの能力の改善である。本開示の方法は、ＨＡＱ−ＤＩとして知られている健康評価質問票によって測定される、患者の自己評価身体障害の改善を含んでなってもよい。方法は、ＲＡ患者に臨床上の便益を提供することを含んでなり、臨床上の便益は、ＨＡＱ−ＤＩによる判定でＲＡ患者の身体機能を改善することを含んでなり、このような方法で使用される組成物およびキットは、全て本開示の態様である。臨床上の便益は、ＨＡＱ−ＤＩによる測定でＲＡ患者の身体機能を改善することを含んでなってもよい。ある実施形態では、ＨＡＱ−ＤＩの統計的に有意な改善は、本開示による治療開始の１２、１０、８または６週間以内、４週間以内、または２週間以内に達成される。改善は、ＨＡＱ−ＤＩの少なくとも０．２５の改善、すなわち患者のＨＡＱ−ＤＩスコアの０．２５以上の低下であってもよい。ある実施形態では、改善は、ＨＡＱ−ＤＩスコアの少なくとも０．３０、０．４０または０．４５の改善である。改善は、本開示による阻害剤での治療に先だつ患者の基線平均ＨＡＱ−ＤＩスコアを参照して、一般に測定される。一群の患者が治療される場合、改善は、治療された患者の少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％で観察されてもよい。
【００３０】
臨床上の便益は、本開示による治療されない患者と比較して、治療された患者において、より早期に達成されてもよい。例えば、メトトレキサートと組み合わせて、本開示によるマブリリムマブで治療された患者は、メトトレキサートのみで治療された患者よりも、臨床上の便益をより早期に達成してもよい。奏効開始までの時間、または臨床上の便益が達成される前の処置期間は、メトトレキサートのみで治療された患者と比較して、メトトレキサートと組み合わせて、本開示によるマブリリムマブで治療された患者は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％短縮されてもよい。ある実施形態では、臨床上の便益は、８５日間以内に達成される。したがって例えば、ＤＡＳ２８−ＣＲＰは、８５日間以内に１．２を超えて低下してもよい。より好ましくは、奏効開始は２週間以内に起きる。したがって、臨床上の便益は、マブリリムマブでの治療の１４日間以内に達成されてもよい。
【００３１】
マブリリムマブでの治療過程中に、および／またはそれに続いて、患者をモニターして、例えばＤＡＳ２８−ＣＲＰの測定によって臨床上の便益レベルを評価し、および／またはＡＣＲ基準および／またはＨＡＱ−ＤＩ測定によって臨床上の便益を判定してもよい。方法は、本明細書の他の箇所で考察されるように、例えばＤＡＳ２８−ＣＲＰの特定の低下、および／またはＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０の達成、および／またはＨＡＱ−ＤＩスコアの改善など、臨床上の便益の達成を判定することを含んでなってもよい。
【００３２】
特定の実施形態では、用量は１４日間隔（すなわち、１日目、１５日目、２９日目など）で投与される。代案としては、用量は２８日間隔で投与され得る。可能な投与量および投与のさらなる詳細は、本明細書中の他の箇所に記載される。本方法は、１４日間隔の投与によって、少なくとも８５日間の持続期間にわたり、マブリリムマブを患者に投与するステップを含んでなり得るが、治療は８５日を超えて継続され、また患者は、適切にモニターするという条件で、治療を無期限に継続することができる。臨床上の便益は、特定の実施形態では治療の８５日目までに、また特定の実施形態では１４日目までに達成される。特定の実施形態では、臨床上の便益は、本開示に準じた治療の単回投与のみの後に、または２回の投与のみの後に達成される。
【００３３】
マブリリムマブは、任意の適切な方法により、投与され得る。抗体投与のための典型的な方法は、経口、皮下または静脈内送達である。特定の実施形態では、マブリリムマブを含んでなる組成物は、皮下または静脈内投与のために配合される。
【００３４】
ＲＡを治療する態様は、１つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わされた、本開示による阻害剤を含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなってもよい。追加的な治療薬は、以下のいずれか１つまたは複数を含んでなってもよい：鎮痛剤；ＮＳＡＩＤ；ステロイド；例えばメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、レフルノミドなどの「ＲＡ治療」のためのＤＭＡＲＤ。生物学的ＤＭＡＲＤとしては、例えばインフリキシマブ（レミケード（登録商標））；エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））、ゴリムマブ（シンポニー（登録商標））などのＴＮＦ−α阻害剤と、例えばキネレット（登録商標）などのＩＬ−１阻害剤と、例えばリツキシマブ、アバタセプト（ヒュミラ（登録商標））またはトシリズマブ（ｔｏｃｌｉｚｕｍａｂ）などの抗Ｂリンパ球薬剤とが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】臨床試験デザインの概要を示す。
【図１Ｂ】３０ｍｇのマブリリムマブ、１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボのコホート中の患者の分布を示す。
【図２】マブリリムマブ投与の開始からおよそ２４週目（１６９日目）までの基線からのＤＡＳ２８補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図３Ａ】１６９日目でのＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０の達成における３０ｍｇのマブリリムマブ、１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボ処置の比較を示す。
【図３Ｂ】治療開始から１６９日目までの日毎の３０ｍｇのマブリリムマブ、１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボで治療された患者によるＡＣＲ２０の達成を示す。
【図３Ｃ】治療開始から１６９日目までの日毎の３０ｍｇのマブリリムマブ、１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボで治療された患者によるＡＣＲ５０の達成を示す。
【図３Ｄ】治療開始から１６９日目までの日毎の３０ｍｇのマブリリムマブ、１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボで治療された患者によるＡＣＲ７０の達成を示す。
【図４Ａ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解（＜２．６）率を示す。
【図４Ｂ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解開始までの時間を示す。
【図４Ｃ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間を示す。
【図４Ｄ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＤＡＳ２８−ＣＲＰ低疾患活動性開始までの時間を示す。
【図４Ｅ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＤＡＳ２８−ＣＲＰ低疾患活動性の持続期間を示す。
【図５Ａ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からのＨＡＱ−ＤＩの補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図５Ｂ】１６９日目の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでのＨＡＱ−ＤＩレスポンダー（改善＞＝０．２５）を示す。
【図６Ａ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からの腫脹関節数の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図６Ｂ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からの圧痛関節数の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図６Ｃ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からの患者による全体的評価（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図６Ｄ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からの患者疼痛（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐａｉｎ）の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図６Ｅ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線からの医師による全体的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【図６Ｆ】治療開始から１６９日目までの日毎の臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの基線に対するＣＰＲの補正幾何平均比（＋／−ＳＥ）を示す。
【図７Ａ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの１６９日目のＦＡＣＩＴ−疲労レスポンダー（改善＞＝３）を示す。
【図７Ｂ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）身体的サマリースコア（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）（ＰＣＳ）レスポンダー（改善＞＝３．１）を示す。
【図７Ｃ】臨床試験における各マブリリムマブ治療群およびプラセボでの１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）（ＭＣＳ）レスポンダー（改善＞＝３．８）を示す。
【図８】主要な競合者と比較してのマブリリムマブによる治療を示す、Ｄｅｍｉｎ縦断的メタ分析を伴う臨床試験データを示す。
【図９Ａ】日本人被験者の臨床試験デザインの概要を示す。
【図９Ｂ】日本人被験者試験での１００ｍｇのマブリリムマブ、１５０ｍｇのマブリリムマブ、およびプラセボのコホート中の患者の分布を示す。
【図１０】健常な日本人被験者における単回ＳＣマブリリムマブ用量（１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）の平均薬物動態学的プロファイルを示す。
【図１１Ａ】試験間での薬物動態学的結果の交差試験比較を示す。
【図１１Ｂ】試験間での薬物動態学的結果の交差試験比較を示す。
【図１１Ｃ】試験間での薬物動態学的結果の交差試験比較を示す。
【図１２Ａ】１００ｍｇのマブリリムマブでの予想範囲内に該当する日本人試験における被験者で観察されたＰＫプロファイルを示す。
【図１２Ｂ】１５０ｍｇのマブリリムマブでの予想範囲内に該当する日本人試験における被験者で観察されたＰＫプロファイルを示す。
【図１３Ａ】正常下限（ＬＬＮ）未満の値を有する被験者の好中球プロファイルを示す。
【図１３Ｂ】正常上限（ＵＬＮ）を超える値を有する被験者のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
用語「ａ」または「ａｎ」の実体がその実体の１つまたは複数を指すように認められるべきであり、例えば「抗ＩＬ−５α抗体（ａｎ  ａｎｔｉ−ＩＬ−５α  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１つまたは複数の抗ＩＬ−５α抗体を表すように理解される。このように用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。
【００３７】
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、当業者に本開示で用いられる多数の用語の一般的辞書を提供する。
【００３８】
単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｕｎｉｔｅｓ）（ＳＩ）に認められた形態で表示される。数値範囲は、その範囲を既定する数を包含する。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右へ記載される。本明細書に提供される見出しは、本明細書を全体として参照することによって得られ得る、本開示のさまざまな局面または態様を限定するものではない。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、さらに十分に定義される。
【００３９】
本明細書で用いられるとき、用語「抗体」（またはその断片、変異体、もしくは誘導体）は、抗原に結合することが可能な抗体の少なくとも最小部分、例えばＢ細胞によって産生される典型的な抗体と関連した少なくとも重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を指す。脊椎動物系における基本的な抗体構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）を参照のこと。
【００４０】
抗体またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、限定はされないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬもしくはＶＨドメインのいずれかを含んでなる断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、を含んでなる。ＳｃＦｖ分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載されている。本開示によって包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【００４１】
「特異的に結合する」は、抗体またはその断片、変異体、もしくは誘導体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合し、かつその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間のある程度の相補性を包含することを一般に意味する。この定義によると、抗体は、そのエピトープに、その抗原結合ドメインを介して、ランダムな無関係のエピトープに結合する場合よりも容易に結合する場合、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、用語「治療する」、「治療」または「〜の治療」（例えば、語句「関節リウマチがある患者を治療する」における）は、例えば被験者が不快感および衰弱の低下を経験する程度まで、ＲＡ病理における潜在性を低下させ、ＲＡ症状の発症を低下させることを指す。例えば、治療は、ＲＡ媒介性の疾患症状、徴候、または原因を軽減するための、被験者に施される治療の能力を示し得る。治療はまた、少なくとも１つの臨床症状を緩和もしくは低減すること、および／または病状の進行における阻害もしくは遅延、および／または疾患もしくは病気の発症の予防もしくは遅延を指す。
【００４３】
「被験者」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後、または治療が所望される場合の任意の被験者、特に哺乳動物被験者を意味する。哺乳動物被験者は、ヒト、飼育動物、家畜、スポーツ用動物、および動物園の動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、クマなどを含んでなる。
【００４４】
マブリリムマブ（ＰＣＴ公開の国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットおよびＰＣＴ公開の国際公開第２０１３／０５３７６７号パンフレット（いずれもそれら全体が参照により本明細書中に援用される）を参照）は、ＧＭ−ＣＳＦＲαを標的にすることで、マクロファージの活性化、分化、および生存を調節するようにデザインされたヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＧＭ−ＣＳＦＲαは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子における受容体のα鎖である。文脈による別段の指示がない限り、ＧＭ−ＣＳＦに対する本明細書中の参考文献は、ヒトまたは非ヒト霊長類（例えばカニクイザル）ＧＭ−ＣＳＦ（通常はヒト）を指す。ＧＭ−ＣＳＦは通常、成熟ＧＭ−ＣＳＦ受容体α鎖の細胞外ドメインに結合する。この結合は、インビトロおよびインビボの双方でマブリリムマブによって阻害される。
【００４５】
配合および投与
マブリリムマブは、治療される病状に応じて、単独で、またはその他の治療と組み合わせて、同時または逐次のいずれかで、投与され得る。マブリリムマブは、ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナクまたはセレコキシブなどのｃｏｘ阻害剤、およびその他の同様のｃｏｘ２阻害剤）と、コルチコステロイド（例えば経口および／または非経口プレドニゾン）と、例えばヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）、メトトレキサート、アラバ、エンブレル（登録商標）（エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、キネレット（アナキンラ）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、オレンシア（登録商標）（アバタセプト）、金塩、例えば抗マラリア剤（例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン）等の抗マラリア剤、スルファサラジン、ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド、アザチオプリン、レフルノミド、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））およびゴリムマブ（シンポニー（登録商標））などのＤＭＡＲＤとの１つまたは複数と組み合わせて、またはそれに追加して、提供され得る。
【００４６】
マブリリムマブは、個々の関節リウマチ（ＲＡ）患者に、またはＲＡ患者集団に投与され得る。
【００４７】
マブリリムマブ用量は、３０ｍｇ／単回用量から最大で少なくとも１５０ｍｇ／単回用量にわたる任意の用量、例えば、３０ｍｇ／単回用量、１００ｍｇ／単回用量、または１５０ｍｇ／単回用量であり得る。単回用量は、１ｍｌの体積で皮下投与用に配合され得る。治療薬は、１４日間隔で８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間もしくはそれを超える期間、投与され得る。治療は、臨床上の便益を維持するかまたはさらに改善するため、継続され得る。
【００４８】
マブリリムマブで治療される患者は、ＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下などの臨床上の便益を含んでなり、阻害剤の投与後の持続期間にわたって治療効果から便益を得続けることができる。臨床上の便益は、マブリリムマブの投与後、例えば少なくとも３回の通常用量のマブリリムマブの投与後、少なくとも１か月、少なくとも２か月、または少なくとも３か月の期間にわたり、同じレベルで、または一部の症例ではより低くても依然として有意なレベルの便益で維持され得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に提供されるようなＲＡを治療する方法は、治療における１回以上の休止を許容する一方、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、または少なくとも３か月間、患者に治療上の便益を提供し続けることができる。
【００４９】
マブリリムマブは、モノクローナル抗体に加えて少なくとも１つの構成要素を含んでなり得る医薬組成物の形態で投与され得る。このような医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝液、安定剤または当業者に良く知られているその他の材料を含んでなり得る。担体またはその他の材料の正確な性質は、経口、静脈内、または注射、例えば皮下注射によるものであり得る、投与経路に左右される。液体医薬組成物は、水、石油、動物または植物油、鉱物油または合成油などの液体担体を含んでなり得る。生理学的食塩溶液、デキストロース、またはその他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが包含され得る。静脈内注射、または苦痛部位への注射のためには、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射などの等張ビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製できる。保存料、安定剤、緩衝液、抗酸化剤および／またはその他の添加剤が包含され得る。配合物は、例えば糖類、アミノ酸、および界面活性剤などの賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含んでなり得る。液体配合物は、広範囲に及ぶ抗体濃度とｐＨを含んでなり得る。マブリリムマブの配合物は、意図される送達経路に左右され：例えば、肺送達のための製剤は、吸入に際して肺深部内への浸透を確実にする物理特性がある粒子からなり得；局所製剤は、薬剤が作用部位に常在する時間を延長させる、粘度調整剤を含んでなり得る。特定の実施形態では、マブリリムマブは、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系をはじめとする放出制御製剤などの、迅速な放出からマブリリムマブを保護する担体と共に調製され得る。酢酸ビニルエチレン、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用し得る。このような製剤を調製するための多数の方法が、当業者に知られている。例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｄ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
【００５０】
ＤＡＳ２８−ＣＲＰ
臨床上の便益は、Ｃ反応性タンパク質に基づく疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ）の低下、例えば基線からの１．２を超えるＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下および／または２．６未満へのＤＡＳ２８−ＣＲＰの低下に基づいて判定され得る。
【００５１】
ＤＡＳ２８−ＣＲＰは、以前述べられたようにして判定し得る（Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４２：２４４−２５７  ２００３；Ｗｅｌｌｓ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ６８：９５４−９６０  ２００９）。Ｗｅｌｌｓらによって記載のように、ＤＡＳ２８は、２８個の圧痛および腫脹関節数、総体的な健康（ＧＨ；０＝最良、１００＝最悪の１００ｍｍ全身視覚的評価スケール（ＶＡＳ）を使用する患者による疾患活動性評価）に加えて、急性期反応物質レベル（赤血球沈降速度（ＥＳＲ）（ｍｍ／ｈ）またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（ｍｇ／リットル）のいずれか）を検討する。ＤＡＳ２８値は、以下のように計算される：
ＤＡＳ２８−ＣＲＰ＝０．５６＊√（ＴＪＣ２８）＋０．２８＊√（ＳＪＣ２８）＋０．０１４＊ＧＨ＋０．３６＊ｌｎ（ＣＲＰ＋１）＋０．９６；
（式中、ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質（ｍｇ／リットル）、ＧＨ＝患者による総体的な健康評価、ＴＪＣ＝圧痛関節数、およびＳＪＣ＝腫脹関節数）
【００５２】
ＡＣＲ基準
臨床上の便益は、ＡＣＲ基準またはアメリカリウマチ学会基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（Ａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３１（３）：３１５−３２４  １９８８）に基づいて判定され得る。これらの標準的基準は、様々な関節炎の投薬または治療の有効性を比較するため、臨床試験において使用され得る。ＡＣＲ基準は、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０として示される。ＲＡ患者は、例えば無治療（例えば治療前基線）またはプラセボでの治療と比較して、ＡＣＲ２０（２０パーセント改善）で得点し得る。典型的に、患者の基線値と比較して改善を測定することが都合良い。ＡＣＲ２０基準は、圧痛（疼痛）関節数および腫脹関節数双方の２０％改善に加えて、少なくとも３〜５個の追加的な測定値の２０％改善を含み得る。
１．患者による視覚的アナログ尺度による疼痛評価（ＶＡＳ）、
２．患者による疾患活動性の全体的評価（ＶＡＳ）、
３．医師による疾患活動性の全体的評価（ＶＡＳ）、
４．健康評価質問票（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＨＡＱ）で測定される患者による機能障害自己評価、および
５．急性期反応物質、ＣＲＰまたはＥＳＲ
【００５３】
ＡＣＲ５０および７０は、同様に定義される。臨床試験では、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０を達成する試験参加者の百分率を報告する。例えば、試験で患者の５５パーセントがＡＣＲ２０を達成したことが報告された場合、それは試験における患者の５５パーセントが圧痛または腫脹関節数での２０パーセントの改善、ならびに他の５個のうちの３個の基準での２０パーセントの改善を達成したことを意味する。臨床試験で患者の４０パーセントがＡＣＲ５０を達成したと報告される場合、それは試験における患者の４０パーセントが圧痛または腫脹関節数での５０パーセントの改善、ならびに他の５個のうちの３個の基準での５０パーセントの改善を達成したことを意味する。
【００５４】
１９８０年に導入されたＨＡＱは、患者中心の成果評価モデルを表すためにデザインされた、最初の患者報告成果の手段の１つであった（Ｂｒｕｃｅ＆Ｆｒｉｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２３（ｓｕｐｐｌ．３９）：Ｓ１４−Ｓ１８  ２００５）。
【００５５】
健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）
ＨＡＱ−ＤＩは、患者の報告する身体障害の標準化された測定値であり、日々の活動を実行する能力に関する患者の報告を判定する。ＨＡＱおよびＨＡＱ−ＤＩの詳細な情報は、公開されている（Ｂｒｕｃｅ  ＆  Ｆｒｉｅｓ，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２３（ｓｕｐｐｌ．  ３９）：  Ｓ１４−Ｓ１８  ２００５）。
【００５６】
Ｄｅｍｉｎ縦断的メタ分析
Ｄｅｍｉｎ縦断的メタ分析は、類似集団におけるその他の生物製剤と比較しての、本臨床試験において観察される縦断的ＡＣＲ２０プロファイルの探索的交差試験比較のために使用した。Ｄｅｍｉｎ分析では、Ｅｍａｘモデルを、関節リウマチ用に認可されたあらゆる生物製剤における経時的なＡＣＲ２０プロファイルにフィットさせた。我々は、プロファイルを再現するため、Ｄｅｍｉｎの論文（Ｄｅｍｉｎ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．９２：３５２−３５９）でのモデルパラメータを使用し、次に同じＥｍａｘモデルを現試験データにフィットさせ、結果を重ね合わせた。下記および図８に提供される結果は、現試験で観察されたＡＣＲ２０の結果が、開始速度ならびに最大ＡＣＲ２０奏効率の観点から高度に競合的であったことを示す。
【００５７】
ＳＦ−３６（登録商標）
患者の観点からの機能的健康および幸福度を評価するための、３６の質問を尋ねるＳＦ−３６（登録商標）健康調査（Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）である。それは年齢（１８歳以上）、疾患、および治療群にわたって使用され得る。それは疾患特異的な健康調査ではない。
【００５８】
ＣＤＡＩ
臨床的疾患活動性指数（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＣＤＡＩ）は、関節リウマチがある以下の患者にとって有用な臨床複合スコアである。ＣＤＡＩは、ＳＪＣ（２８）＋ＴＪＣ（２８）＋ＰＧＡ＋ＥＧＡとして算出される。ＳＪＣ（２８）が２８の腫脹関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、母指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）であり；ＴＪＣ（２８）は２８の圧痛関節数（肩、肘、手首、ＭＣＰ、母指ＩＰを含むＰＩＰ、膝）であり；ＰＧＡは患者による全体的疾患活動性（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（１〜１０のスケール（１０が最大の活動性）でのＲＡ疾患活動性全体の患者による自己評価）であり；またＥＧＡは評価者による全体的疾患活動性（Ｅｖａｌｕａｔｏｒ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（１〜１０のスケール（１０が最大の活動性）でのＲＡ疾患活動性全体の評価者による評価）である。ＣＤＡＩ≦２．８は寛解と解釈され；ＣＤＡＩ＞２．８および≦１０は低い疾患活動性と解釈され；ＣＤＡＩ＞１０および≦２２は中等度の疾患活動性と解釈され；＞２２のＣＤＡＩは高い疾患活動性と解釈される。
【００５９】
以下に開示される実施形態はあくまで代表的なものである。したがって、以下の実施例で開示される具体的な構造、機能、および手順の詳細は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：試験デザインの概要
合計４２０人の被験者をスクリーニングし、引き続いて３２６人の被験者を４つのコホートに無作為化した。これらの内、被験者２８４人はＩＴＴ集団に含まれた。全てのコホートは、基線および疾患特性の観点から十分に均衡していた。第２ｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照の複数漸増用量試験を実施して、ＲＡがある被験者におけるマブリリムマブの効能、安全性および耐容性を評価した。試験では、ＲＡにおける臨床転帰、投与量と安全性および効能間の相関、およびマブリリムマブの薬物動態と免疫原性をはじめとする、いくつかの要素の評価を可能にした。コホートは３０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇ用量で治療した。
【００６１】
臨床試験の主目標は、非生物学的ＤＭＡＲＤへの不十分なレスポンダーを有する被験者において、ＭＴＸと組み合わせ、プラセボと比較して、３つの皮下（ＳＣ）用量のマブリリムマブ（すなわち、３０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇ）の効能を評価することであった。図１Ａおよび１Ｂは、試験デザインを示す。一次主要評価項目は、１２週目（８５日目）における、プラセボと対比した、基線からの１．２のＤＡＳ２８−ＣＲＰ改善を達成した、合算したマブリリムマブ処置被験者の比率であった。奏効率を計算し、レスポンダーは、基線ＤＡＳ２８−ＣＲＰから１．２を超える低下を示す被験者として定義された。二次主要評価項目は、２４週目（１６９日目）におけるＡＣＲ２０であった。二次評価項目は、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０奏効、寛解率（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ＜２．６）、ならびにマブリリムマブの安全性および耐容性を包含した。追加的な評価は、寛解開始までの時間、基線からの１．２ポイントの改善、腫脹および圧痛関節数、ならびに急性期反応物質（ＣＲＰおよびＥＳＲ）測定を包含した。健康評価質問表を用いた機能障害指数（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＡＱ−ＤＩ）（Ｆｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２３：１３７−１４５  １９８０）をはじめとする、患者が報告する成果もまた評価された。
【００６２】
組み入れ基準は、２０１０  ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類によって定義される成人発症ＲＡの診断、スクリーニング時のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）≧３．２および１日目のＤＡＳ２８（ＥＳＲ）≧３．２によって定義される少なくとも中等度の疾患活性、スクリーニング時および１日目の少なくとも４つの腫脹関節、ならびに１つ以上の従来のＤＭＡＲＤに対して不十分な奏効を有する被験者を包含した。除外基準は、生物学的ＤＭＡＲＤによる先行的治療が効能の欠如故に中断することを包含したが、１つの生物学的ＤＭＡＲＤの先行的使用が効能の欠如以外の他の理由で中断することは許容された。
【００６３】
統計学的方法
サンプルサイズ計算は、主要有効性評価項目（１２週目におけるＤＡＳ２８−ＣＲＰの１．２ポイントの変化）に基づいた。１０％のプラセボ奏効率、１５％の脱落率、０．０５の両側第一種の過誤、および２：１（活性：プラセボ）の無作為化比率が想定されて、両側フィッシャーの正確確率検定に基づく分析のために、奏効率における２０％の差を検出する８６％の検出力がある、２１６人の被験者の総サンプルサイズが提供された。
【００６４】
主要評価項目、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０をはじめとする全ての奏効率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して分析した。ＤＡＳ２８スコアにおける基線からの変化は、基線ＤＡＳ２８の共変量と共に混合モデル反復測定分析を用いて分析した。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、ＤＡＳ２８欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）奏効基準を分析した。ＤＡＳ２８の改善は、下記の表１ＡＡで示されるＥＵＬＡＲ奏効基準を使用して分類された。
【００６５】
【表１ＡＡ】
2017515828.tif 000003
【００６６】
非パラメトリックログランク検定を使用して、時間−対−奏効開始を分析した。
【００６７】
全ての効能分析は、包括解析（ＩＴＴ）集団からのデータを使用して実施した。感度分析は、パー・プロトコル（ＰＰ）集団を使用して実施した。各分析を実施して、合算したプラセボと合算したマブリリムマブ群とを比較し、合算したプラセボ群と、各マブリリムマブ用量コホートとの比較がそれに続いた。安全性データの解析は、いずれかの用量の治験薬を投与された全被験者として定義される安全性解析集団で実施した。
【００６８】
主要評価項目ならびにその他のレスポンダー分析のために、研究処置を中止した、バックグラウンドメトトレキサート用量を変更した、またはその他のＲＡ薬剤を投与された被験者には、非レスポンダー代入を使用した。その他の欠損データ点は、最終観測値延長法を使用して代入した。基線解析からのＤＡＳ２８変化には、代入は適用しなかった。
【００６９】
ｍＩＴＴ集団の基線特性
表１ＡＢに示すように、参加患者は、ヨーロッパ、南アメリカ、およびアフリカにおける極めて多くの国々に在住していた。２５パーセントの患者が南アメリカ出身であった。
【００７０】
【表１ＡＢ】
2017515828.tif 000004
【００７１】
表１Ｂは、参加患者の平均年齢、女性患者に対する男性患者の百分率、平均体重および平均肥満度指数（ＢＭＩ）を示す。
【００７２】
【表１Ｂ】
2017515828.tif 000005
【００７３】
表１Ｃは、患者が受けていた平均用量のメトトレキサート（ＭＴＸ）をはじめとする、４つのコホート中の患者の関節リウマチ病歴を示す。
【００７４】
【表１Ｃ】
2017515828.tif 000006
【００７５】
表１Ｄは、改善が判定された、４つのコホートにおける患者の平均基線疾患活動性を示す。
【００７６】
【表１Ｄ】
2017515828.tif 000007
【００７７】
患者３２６人が試験に参加し、図１Ａおよび１Ｂに示すように分布した。９０％を超える被験者が処置を完了した。プラセボ被験者のおよそ５０％が、主に効能の欠如が理由で、１６９日目までに脱落した。奏効しない場合、非盲検延長試験に入るという選択肢があった。人口統計は、一般に十分に均衡していたが、活性のある男性被験者の比率がプラセボより高く、活性のあるステロイド服用中の被験者の比率がプラセボより高かった。被験者のおよそ２０％が血清陰性であった。基線ＤＡＳ２８疾患活動性は、ＲＡ集団に典型的であった。
【００７８】
実施例２：効能
表２Ａは、１２週間（８５日）後の基線からのＤＡＳ２８変化の複合主要評価項目を示す。４つのコホートの平均基線ＤＡＳ２８活動性は５．７から５．９の範囲であった。１２週間後、１５０ｍｇの治療コホートでは、プラセボ群における基線からの−０．６８の補正平均変化と比較して、基線からの−１．９０の補正平均変化が見られた。これは、１５０ｍｇの治療患者のプラセボを投与した患者に対する−１．２２の改善を表した。図２は、治療患者における、治療開始から８５日目まで、次いで少なくとも１６９日目まで延長しての基線からのＤＡＳ２８補正平均変化を示す。１６９日目、１５０ｍｇの治療コホートでは、１６０日目直前に、基線からのわずか約−１．１の補正平均変化が見られたプラセボ群と比較して、ほぼ−２．２の基線からの補正平均変化が見られた。
【００７９】
【表２Ａ】
2017515828.tif 000008
【００８０】
１つの二次評価項目は、低い疾患活動性（ＤＡＳ２８スコア３．２〜２．６）であった。表２Ｂに示すように、１６９日目、低い疾患活動性が達成されたのは、プラセボではわずか９％であったのに対して、１５０ｍｇを投与した患者では４２％であった。
【００８１】
【表２Ｂ】
2017515828.tif 000009
【００８２】
表３Ａは、２４週間（１６９日）後のＡＣＲ効能奏効の複合主要評価項目を示す。２４週間後、用量１５０ｍｇのマブリリムマブを投与した患者の７３．４％がＡＣＲ２０を達成したのに対して、プラセボでは２４．７％であった。２４週間後、用量１５０ｍｇのマブリリムマブを投与した患者の４０．５％がＡＣＲ２０を達成したのに対して、プラセボでは１２．３％であった。２４週間後、用量１５０ｍｇのマブリリムマブを投与した患者の１３．９％がＡＣＲ２０を達成したのに対して、プラセボでは３．７％であった。表３Ａに示す結果はまた、図３Ａのヒストグラムでも示す。
【００８３】
【表３Ａ】
2017515828.tif 000010
【００８４】
図３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄは、それぞれ毎日のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０の結果を示す。明らかに、プラセボと比較してより高い百分率の１５０ｍｇのマブリリムマブ治療患者が、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０基準を一貫して達成した。
【００８５】
表４は、２４週間（１６９日）後の＜２．６のＤＡＳ２８スコア（寛解）がある患者の百分率を示す。２４週間後、１５０ｍｇのマブリリムマブ治療患者の１９％が寛解状態であった。図４Ａは、治療開始から１６９日目にかけての寛解率を示すグラフである。
【００８６】
【表４】
2017515828.tif 000011
【００８７】
奏効までの時間および奏効の持続期間
図４Ｂは、用量反応が、１５０ｍｇ用量でＤＡＳ２８  ＣＲＰ寛解開始までの時間中に観察され、プラセボと比較してその時間が短縮されることを示す。
【００８８】
図４Ｃは、１５０ｍｇのマブリリムマブで治療した患者において、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ寛解の持続期間がプラセボよりも長いことを示す。
【００８９】
図４Ｄは、ＤＡＳ２８  ＣＲＰ寛解開始までの時間の、１５０ｍｇのマブリリムマブ治療患者とプラセボとの間での迅速化に対応する用量反応を示す。
【００９０】
図４Ｅは、１５０ｍｇのマブリリムマブで治療した患者において、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ低疾患活動性の持続期間がプラセボよりも長いことを示す。
【００９１】
表５Ａは、２４週間（１６９日）後、１５０ｍｇのマブリリムマブ治療患者における補正平均変化が、プラセボにおける−０．２９と比較して−０．５５（すなわちプラセボとの差が−０．２６）を示したことを示す。図５Ａは、治療開始から１６９日目にかけての４つのコホートの基線からのＨＡＱ−ＤＩ補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。
【００９２】
【表５Ａ】
2017515828.tif 000012
【００９３】
表５Ｂに示すように、１５０ｍｇのマブリリムマブ治療コホートは、ＨＡＱ−ＤＩ奏効がプラセボ群よりも良好であった（マブリリムマブ治療の６４．６％に対してプラセボが２９．６％）。図５Ｂは、表５Ｂに示される結果を図示するチャートである。
【００９４】
【表５Ｂ】
2017515828.tif 000013
【００９５】
図６Ａ〜６Ｆは、１５０ｍｇのマブリリムマブ治療での患者の便益が早くも１週間および１用量で生じるほどさらに迅速であり、最大で２４週目の時点にわたり継続することを示す。図６Ａは、基線からの腫脹関節数の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。図６Ｂは、基線からの圧痛関節数の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。図６Ｃは、基線からの患者による全体的評価の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。図６Ｄは、基線からの患者疼痛の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。図６Ｅは、基線からの医師による全体的評価の補正平均変化（＋／−ＳＥ）を示す。図６Ｆは、基線に対するＣＲＰの補正幾何平均比を示す。
【００９６】
表７Ａおよび表７Ｂは、１５０ｍｇのマブリリムマブで治療した患者における患者疲労データを示す。
【００９７】
【表７Ａ】
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【００９８】
【表７Ｂ】
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【００９９】
図７Ａは、１６９日目のＦＡＣＩＴ疲労レスポンダー（改善＞＝３）を示す表７Ｂのグラフ表示である。ＦＡＣＩＴ（慢性疾患治療の機能的評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ））評価系は、慢性疾患の管理を標的とする質問集である。患者は、下に示すように、マブリリムマブの投与後、ＦＡＣＩＴに基づく改善の報告に加えて、身体および精神両面のドメインスコアにおける改善を経験した。表７Ｃは、少なくとも３．１の改善が臨床的に重要である場合の身体的要素スコアを示す。表７Ｄは、少なくとも３．８の改善が臨床的に重要である場合の精神的要素スコアを示す。表７Ｅは、１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）身体的サマリースコアレスポンダーを示す。図７Ｂは、１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）ＰＣＳレスポンダー（改善＞＝３．１）を示すグラフ表示である。
【０１００】
【表７Ｃ】
2017515828.tif 000016
【０１０１】
【表７Ｄ】
2017515828.tif 000017
【０１０２】
【表７Ｅ】
2017515828.tif 000018
【０１０３】
表７Ｆは、１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）機能的健康の精神的要素レスポンダーを示す。図７Ｃは、１６９日目のＳＦ−３６（登録商標）精神的サマリースコア（ＭＣＳ）レスポンダー（改善＞＝３．８）を示すグラフ表示である。
【０１０４】
【表７Ｆ】
2017515828.tif 000019
【０１０５】
表７Ｇは、１５０ｍｇ用量のマブリリムマブで治療した患者における臨床的疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）奏効を示す。ＣＤＡＩは、患者重視であり、ＣＲＰを含まない。ＣＤＡＩは、患者およびリウマチ学者によって評価される腫脹および圧痛関節数ならびに全体的疾患スコア（ｇｌｏｂａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃｏｒｅ）からなる。６．５のＣＤＡＩ低下は中等度の改善を表す。下の表７Ｇは、マブリリムマブによる治療により、試験した全ての用量および時点で中等度よりも良好な改善が得られたことを示す。
【０１０６】
【表７Ｇ】
2017515828.tif 000020
【０１０７】
効能サマリー
第２ｂ相試験の結果からは、複合主要評価項目のＤＡＳ２８およびＡＣＲ２０が、３つ全ての用量において高度に統計学的に有意であったことが示される。明確かつ統計学的に有意な用量反応が８５日目、ＤＡＳ２８において観察された。さらに、結果を、Ｄｅｍｉｎ縦断的メタ分析を用いて標準的治療と比較した。図８に示すように、現試験で観察されたＡＣＲ２０の結果、特に１５０ｍｇのコホートにおける結果は、開始速度および最大ＡＣＲ２０奏効率の観点で高度に競合的であった。
【０１０８】
実施例３：安全性
本試験において有害事象の発生を記録した。下の表は、マブリリムマブを用いる試験への患者の登録中に発生した有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）の概要である。表８Ａは、有害事象の概要を提供する。表８Ｂは、試験中に発生した最も一般的な有害事象（すなわち任意の用量に対して＞３％）のリストを提供する。表８Ｃでは、特に興味深い有害事象を強調する。表８Ｄでは、試験中に検出された重篤有害事象を列挙する。表８Ｅでは、試験からの脱落につながった有害事象を列挙する。
【０１０９】
【表８Ａ】
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【０１１０】
【表８Ｂ】
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【０１１１】
【表８Ｃ】
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【０１１２】
【表８Ｄ】
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【０１１３】
【表８Ｅ】
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【０１１４】
肺機能試験（ＰＦＴ）では、肺がいかにうまく空気を取り入れて放出するか、また肺が酸素などの気体を大気から身体の循環系にいかにうまく移動させるかが測定される。ＦＥＶは、強制呼気量であり、ＦＶＣは努力性肺活量（Ｆｏｒｃｅｄ  Ｖｉｔａｌ  Ｃａｐａｃｉｔｙ）である。表８Ｆでは、試験中の基線からのＰＦＴ最大低下を列挙する。
【０１１５】
【表８Ｆ】
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【０１１６】
好中球における臨床検査値；Ｕ／Ｌでのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；Ｕ／Ｌでのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；およびｍｇ／ｄＬでのＬＤＬコレステロールが、６か月の治療全体を通じて規則的間隔で得られた。６か月の間に標準からかけ離れた臨床検査値を表８Ｇ〜８Ｊ中に示す。表８Ｇでは好中球レベル（１０＾３／μＬ）を列挙し、表８ＨではＡＬＴレベルを列挙し、表８ＩではＡＳＴレベルを列挙し、また表ＪではＬＤＬコレステロールレベルを列挙する。
【０１１７】
【表８Ｇ】
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【０１１８】
【表８Ｈ】
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【０１１９】
【表８Ｉ】
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【０１２０】
【表８Ｊ】
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【０１２１】
安全性の概要
試験結果は、活性およびプラセボに対する肺ＡＥと類似した百分率を示した。ＰＡＰの症例またはＰＡＰを示唆する症例はなかった。２つの肺炎症例：（ｉ）胸水貯留を伴う非重篤なプラセボおよび（ｉｉ）３０ｍｇの重症感染が報告された。他の重症感染は認められなかった。胆石症に起因するＨｙの法則の一症例が認められたが、他の臨床的な意義を持つ臨床検査異常は認められなかった。アナフィラキシーは認められなかった。脱落につながる２つの過敏症ＡＥ（３０ｍｇに対する薬剤過敏症および１５０ｍｇに対する血管浮腫）が認められた。
【０１２２】
実施例４：試験デザインの概要：日本人試験
試験は、健常な日本人被験者におけるマブリリムマブの薬物動態、免疫原性、および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照単回用量試験であった。主目標は、健常成人の日本人被験者における１００ｍｇおよび１５０ｍｇの単回皮下（ＳＣ）用量のマブリリムマブの薬物動態（ＰＫ）および免疫原性を評価することであるとともに、二次目標は、健常な日本人被験者における１００ｍｇおよび１５０ｍｇの単回ＳＣ投与後のマブリリムマブの安全性を評価することであった。図１Ａおよび図１Ｂは試験デザインを示す。被験者は、２０〜５５歳であり、日本民族に属し、すなわち、被験者の両親および両方の祖父母は日本人であり、被験者は日本国外への居住経験が５年以下であった。日本人被験者は、良好な身体的および精神的健康状態であり、７０％以上が予想された臨床的な意義を持つ呼吸器疾患：ＤＬＣＯ、ＦＥＶ１およびＦＶＣの証拠を有しなかった。
【０１２３】
表９は、被験者の治療の人口統計学的分析を示す。
【０１２４】
【表９】
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【０１２５】
実施例５：薬物動態：日本人試験
図１０は、約７５日目に至る健常な日本人被験者における単回ＳＣ用量（１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）のマブリリムマブの平均薬物動態学的プロファイルを示す。表１０は、ノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）結果を示す。
【０１２６】
【表１０】
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【０１２７】
８５日目、（１００ｍｇ／１５０ｍｇ）マブリリムマブの各治療群につき１つずつで２つのＡＤＡ＋（抗薬剤抗体）試料（力価＝１）が存在した。これら２人の被験者からのデータを表１０から除外した。合計で６．１％（２８０中１７の試料）をＮＣＡから除外した。
【０１２８】
図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃは、１００ｍｇおよび１５０ｍｇマブリリムマブでの現行の日本人試験と独立試験との間の薬物動態学的結果の交差試験比較を示す。日本人試験データは先行試験と一致した。図１２Ａおよび図１２Ｂは、それぞれ日本人被験者の観察されたＰＫプロファイルが１００ｍｇおよび１５０ｍｇマブリリムマブで予想される範囲内（ＡＤＡ＋および異常値を除外）に該当したことを示す。
【０１２９】
表１１は、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）データをさらに示す。
【０１３０】
【表１１】
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【０１３１】
実施例６：安全性：日本人試験
有害事象（ＡＥ）の発生を本試験において記録した。表１２Ａ、１２Ｂ、および１２Ｃは、マブリリムマブを用いる試験への被験者の登録中に発生した有害事象の概要である。
【０１３２】
【表１２Ａ】
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【０１３３】
【表１２Ｂ】
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【０１３４】
【表１２Ｃ】
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【０１３５】
肺機能試験（ＰＦＴ）測定では、肺がいかにうまく空気を取り入れて放出するか、また肺が酸素などの気体を大気から身体の循環系にいかにうまく移動させるかが測定される。ＦＥＶは、強制呼気量である。ＦＶＣは努力性肺活量である。表１２Ｄは、基線および８５日目で評価したＰＦＴからの結果を示す。
【０１３６】
【表１２Ｄ】
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【０１３７】
得られた好中球における臨床検査値；Ｕ／Ｌでのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；およびＵ／Ｌでのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、それぞれ表１２Ｅ、表１２Ｆ、および表１２Ｇに示す。正常下限（ＬＬＮ）未満の値を有する被験者における好中球プロファイルを図１３Ａに示し、また正常上限（ＵＬＮ）を超える値を有する被験者におけるＡＴＬプロファイルを図１３Ｂに示す。
【０１３８】
【表１２Ｅ】
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【０１３９】
【表１２Ｆ】
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【０１４０】
【表１２Ｇ】
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【０１４１】
安全性の概要
全体的な安全性シグナルは観察されなかった。ＡＥの百分率は活性群とプラセボとの間で類似していた。死亡、重度の／生命を危うくするＡＥまたは重篤なＡＥが報告された。薬剤過敏症（ＰＴ）の１つの中等度の関連ＡＥＳＩが１５０ｍｇマブリリムマブ群で発生し、それは投与から４時間後に開始し、治療を必要とすることなく３時間以内に回復した。
【０１４２】
ＰＩにより臨床的な意義を持つと考えられず、呼吸器科医に診せられない、ＤＬＣＯの変動または予測値の＜７０％の孤立値はほとんどなかった。
【０１４３】
具体的な実施形態の前述の説明は、他者が、このような具体的な実施形態の様々な適用を、過度の実験をすることなく、本開示の一般概念から逸脱することなく、当業者の範囲内の知識を適用することにより、容易に変更し、および／または適応させることができる程度に、提供される実施形態の一般的性質を完全に示すことになる。したがって、このような適応および変更は、本明細書で提示される教示および指導に基づき、本開示の実施形態の均等物の意味および範囲に包含されることが意図されている。本明細書中の用語または述語が説明目的であって限定目的ではなく、本明細書中の述語または用語が教示および指導に照らして当業者によって解釈されるべきであることは理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2017515828.tif 000047
【図４Ａ】
2017515828.tif 000048
【図４Ｂ】
2017515828.tif 000049
【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
2017515828.tif 000051
【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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