(57)【要約】  本特許出願は、少なくとも以下に示される式Ｉ’による化合物またはその薬学的に許容される塩【化１】2017527604.tif 000321  （式中、環Ｄ、環Ａ、環Ｅ、ＪＢ、ｎ、ＪＤ、Ｊ、Ｘ、Ｚ、Ｚ１、ＲＣ１、ＲＣ２、Ｙ、Ｒ９、ｏおよびＷは本明細書で定義される通りである）  を開示する。
2017527604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2017527604.tif 000275
（式中、
環Ａは５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例はＣまたはＮから独立に選択され、Ｘの各２つの例の間の結合は環Ａを芳香族複素環にするように単または二重結合のいずれかであり；環Ａ中のＸの最小で２つの例およびＸの最大で３つの例は同時にＮであってもよく；
Ｗは
ｉ）存在せず、ＪＢが２個のＪ基を有する炭素原子と直接結合しており；各Ｊは水素またはメチルから独立に選択され、ｎは１であり、ＪＢは場合により２〜最大９個の間の例のフッ素によって置換されているＣ２〜７アルキル鎖であり；場合により、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１個の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられていてもよい、
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環から選択される環Ｂ；
のいずれかであり、
Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８環状脂肪族基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３で置換されており；
各ＲＢは水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８環状脂肪族環である前記ＲＢの各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
環Ｄ中のＺ１はＣＨ、ＣＦまたはＮから選択され；ＺはＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨまたはＣＦである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣであってもＮであってもよく；
各ＪＤはＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｄで置換されており；
ＪＡは窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され；ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環からそれぞれ独立に選択される；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環、または場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフッ素で置換されており；
各ＲＤは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ａで置換されており；任意のＲＤがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；任意のＲｄがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；
各ＲｆはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｃによって置換されており；
ＪＤは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であり、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｒｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に結合しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合しているＮ原子および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、合わさって４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
各Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５の２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各々各Ｒ５ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
各Ｒ５ｂはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
それぞれＲＤまたはＲｄの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ａの２つの例またはＲ５ｂの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々および前記４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４〜７員複素環式環の各々、前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｃの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｄの２つの例は、これらが結合しているＪＤの前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２つの例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
環Ｅは５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは０または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｙは存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙでは、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
Ｙ１は存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
・Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
・Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ａで置換されており；
各Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ｂで置換されており；
各Ｒ１１はハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ａはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ１２１は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ１は
ｉ）環Ｃである；あるいは
ｉｉ）窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族、前記−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮの各Ｃ１〜６脂肪族部分は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で置換されており；
各Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各ＲＮはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または前記単環式４〜６員複素環は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または最大３つの例のＪＭで置換されており；
各ＪＭは−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｃで置換されており；
各ＲＭは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；
環Ｃはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環であり；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環または前記単環式４〜１０員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環は場合によりおよび独立に、最大ｐ個の例のＪＣで置換されており；ｐは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｄで置換されている；または
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子に結合している２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃと縮合した新たな環である５〜７員複素環を形成し；前記５〜７員複素環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子に結合しているＲＨの２つの例が、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ７ｄはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８ｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ２は窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−ＣＮから選択される）
但し、化合物は以下に示される式Ａ−１〜式Ａ−８のいずれか１つによって表されるものではない：
【化２】
2017527604.tif 000276
（式中、Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択され；Ｒ１０１はイソオキサゾール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＨから選択され；Ｒ１０２は２−フルオロフェニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；Ｒ１０３はＨ、Ｍｅまたは−ＣＮから選択される）；
【化３】
2017527604.tif 000277
（式中、Ｒ１０４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化４】
2017527604.tif 000278
（式中、Ｒ１０６はイソオキサゾールおよび−ＯＣＨ３から選択される）；
【化５】
2017527604.tif 000279
（式中、Ｒ１０７は水素または−ＮＨ２から選択される）；
【化６】
2017527604.tif 000280
（式中、Ｒ１０８はＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１０９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化７】
2017527604.tif 000281
（式中、Ｒ１１０は二フッ化ベンジル環または３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピルから選択され；Ｒ１１１は−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化８】
2017527604.tif 000282
また、但し、化合物は式Ｂ−１〜式Ｂ−５のいずれか１つによって表されるものでもその薬学的に許容される塩でもなく、
【化９】
2017527604.tif 000283
（式中、Ｒ２０１はチアゾールまたはオキサゾールから選択され；Ｒ２０２は水素またはメチルから選択され；Ｒ２０３は−ＯＨまたは−ＣＨ３から選択される）；
【化１０】
2017527604.tif 000284
（式中、Ｒ２０４は水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｂｕｔ）から選択され；Ｒ２０５は水素または−ＯＨから選択される）；
【化１１】
2017527604.tif 000285
（式中、Ｒ２０６は−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅおよび水素から選択される）；
【化１２】
2017527604.tif 000286
（式中、Ｒ１１０は水素またはＢｏｃ保護基から選択される）；
【化１３】
2017527604.tif 000287
かつ、但し、化合物は以下に示される化合物の１つでない：
【化１４】
2017527604.tif 000288
（式中、Ｒ３０１はピリジン、ピリミジンまたは水素から選択される）。
【請求項２】
式Ｉによる請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１５】
2017527604.tif 000289
（式中、
環Ａは５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例はＣまたはＮから独立に選択され、Ｘの各２つの例の間の結合は環Ａを芳香族複素環にするように単または二重結合のいずれかであり；環Ａ中のＸの最小で２つの例およびＸの最大で３つの例は同時にＮであってもよく；
Ｗは
ｉ）存在せず、ＪＢが２個のＪ基を有する炭素原子と直接結合しており；各Ｊは水素またはメチルから独立に選択され、ｎは１であり、ＪＢは場合により２〜９個の間の例のフッ素によって置換されているＣ２〜７アルキル鎖であり；場合により、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１個の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられていてもよい、
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物から選択される環Ｂ；
のいずれかであり、
Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８環状脂肪族基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３で置換されており；
各ＲＢは水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８環状脂肪族環である前記ＲＢの各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
環Ｄ中のＺ１はＣＨまたはＮから選択され；ＺはＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣであってもＮであってもよく；
各ＪＤはＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｄで置換されており；
ＪＡは窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され；ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環からそれぞれ独立に選択される；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環、または場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフッ素で置換されており；
各ＲＤは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ａで置換されており；任意のＲＤがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；任意のＲｄがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；
各ＲｆはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｃによって置換されており；
ＪＤは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であり、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｒｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に結合しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合しているＮ原子および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、合わさって４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
各Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５の２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各々各Ｒ５ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
各Ｒ５ｂはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
それぞれＲＤまたはＲｄの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ａの２つの例またはＲ５ｂの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々および前記４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４〜７員複素環式環の各々、前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｃの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｄの２つの例は、これらが結合しているＪＤの前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２つの例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
環Ｅは５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは０または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｙは存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙでは、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
Ｙ１は存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
・Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
・Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ａで置換されており；
各Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ｂで置換されており；
各Ｒ１１はハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ａはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ１２１は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ１は
ｉ）環Ｃである；あるいは
ｉｉ）水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族、前記−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮの各Ｃ１〜６脂肪族部分は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で置換されており；
各Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各ＲＮはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または前記単環式４〜６員複素環は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または最大３つの例のＪＭで置換されており；
各ＪＭは−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｃで置換されており；
各ＲＭは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；
環Ｃはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環であり；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環または前記単環式４〜１０員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環は場合によりおよび独立に、最大ｐ個の例のＪＣで置換されており；ｐは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｄで置換されている；または
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子に結合している２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃと縮合した新たな環である５〜７員複素環を形成し；前記５〜７員複素環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子に結合しているＲＨの２つの例が、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ７ｄはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８ｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−ＣＮから選択される）
但し、化合物は以下に示される式Ｃ−１によって表されるものでも式Ｃ−２によって表されるものでもない：
【化１６】
2017527604.tif 000290
（式中、
Ｚ２はＮまたはＣから選択され；Ｚ２がＣである場合、Ｒ１０２は−ＮＨ２、−ＯＨ、ハロゲンまたは水素のいずれかから選択される；あるいは、Ｚ２がＮである場合、Ｒ１０２はＮ上の孤立電子対であり；
Ｚ５はＣまたはＮから選択され；Ｚ５がＣである場合、各Ｒ１００は水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣＯＯＣＨ３および
【化１７】
2017527604.tif 000291
から独立に選択される；あるいは、Ｚ５がＮである場合、Ｒ１００の一方は水素であり、他方は前記Ｎ上の孤立電子対であり；
Ｒ１０１はイソオキサゾール環、オキソ、−ＯＲ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＭｅから選択され；Ｒ１０４は水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、前記メチルは場合により最大３個のフッ素で置換されており；
Ｒ１０３は水素、メチルまたは−ＣＮから選択され；
Ｚ６はＮＨまたはＣから選択され；前記Ｃは場合によりメチルおよびエチルエステルによって置換されており；
また、但し、化合物は以下に表される式Ｂによって表されるものでもその薬学的に許容される塩でもなく、
【化１８】
2017527604.tif 000292
（式中、環Ｅは５員窒素含有ヘテロアリール環であり；
Ｒ２０１はイソオキサゾール、オキサゾールまたはチアゾール環であり；
Ｚ３はＮまたはＣから選択される環原子であり；Ｚ３がＮである場合、Ｒ２０２は前記Ｎ上の孤立電子対または水素またはメチルであり；Ｚ３がＣである場合、Ｒ２０２は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＯ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＭｅおよびオキソから選択される置換基であり；
Ｚ４はＮまたはＣから選択される環原子であり；Ｚ４がＮである場合、Ｒ２０３は前記Ｎ上の孤立電子対、水素およびメチルから選択され；Ｚ４がＣである場合、Ｒ２０３は水素、メチルまたは−ＣＯＮＨ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）であり；
Ｚ５はＮおよびＣＨから選択される環原子であり；
Ｒ２０４は水素および−ＮＨ２から選択される）
かつ、但し、化合物は以下に示される化合物の１つでない：
【化１９】
2017527604.tif 000293
【請求項３】
式Ｉ’Ａまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物：
【化２０】
2017527604.tif 000294
（式中、Ｚ２の各例はＮまたはＣから独立に選択され；Ｚ２がＮである場合、前記Ｎは未置換であるまたは場合により−（Ｙ）−Ｒ９で置換されており、Ｚ２がＣである場合、これは場合により１つまたは２つの例の−（Ｙ）−Ｒ９によって置換されており；Ｚ７はＯであり、Ｚ７と環Ｅとの間の結合は二重結合である、あるいはＺ７は存在せず、２つの例のＺ２の間に位置する環Ｅ炭素原子は未置換である）。
【請求項４】
式Ｉ’Ｂまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物：
【化２１】
2017527604.tif 000295
【請求項５】
式Ｉ’Ｃまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物：
【化２２】
2017527604.tif 000296
【請求項６】
式Ｉ’Ｄまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の化合物：
【化２３】
2017527604.tif 000297
【請求項７】
式ＩＩＡ〜ＩＩＦの１つまたはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物：
【化２４】
2017527604.tif 000298
【請求項８】
式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢまたはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＣもしくは式ＩＩＤまたはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＥもしくは式ＩＩＦまたはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＡまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＢまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＣまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＤまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＥまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＦまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＣ１が環Ｃである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＲＣ１が環Ｃでない、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｗが存在しない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式Ｉ−ａの１つである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２５】
2017527604.tif 000299
（式中、Ｑは場合により２〜９個の間の例のフッ素で置換されたＣ３〜８アルキル基を表し、環ＡのＸに直接結合している前記Ｑの第１のメチレン単位はフルオロによって置換されていない）。
【請求項２１】
Ｑが２〜７個の間の例のフッ素で置換されている、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式Ｉ−ｃによって表される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２６】
2017527604.tif 000300
（式中、環Ｂはフェニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環である）。
【請求項２３】
環ＢがフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
環Ｂがフェニル環である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｎが１、２または３から選択される整数であり、各ＪＢがハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族または−ＯＲＢから独立に選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各ＪＢがハロゲン原子から独立に選択される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各ＪＢがフルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
各ＪＢがフルオロである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
各ＪＢがメチルまたはエチルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ｎが１である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＪＢがハロゲンである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ＪＢがフルオロまたはクロロである、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ＪＢがフルオロである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
環Ｂが６員ヘテロアリール環である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
環Ｂが５または６員複素環式環である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
環Ｂが４〜６員シクロアルキル環である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
環Ｂがピリジル環である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
環Ｂがピリミジニル環である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
環Ｂがピリダジニル環である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
環Ｂがトリアジニル環である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ＲＣ１が水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族が場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＯＲ８またはオキソで置換されており；
ＲＣ２が水素またはハロゲンから選択される、
請求項１から１６もしくは１８から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
ＲＣ１が水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ビニル、エチニル、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択され；各前記Ｃ１〜３アルキルが場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大１つの例の−ＯＨまたはオキソで置換されており；
ＲＣ２が水素またはハロゲンから選択される、
請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式Ｉ−ｅによって表される、請求項１から１７もしくは１９から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２７】
2017527604.tif 000301
（式中、ｐは０または１もしくは２から選択される整数であり；
環ＣはＮ、ＯまたはＳから選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり；前記５員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではない；あるいは
環ＣはＣ４〜６シクロアルキル環およびＮ、ＯまたはＳから選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環から選択され；
各ＪＣはハロゲンまたは場合によりおよび独立に最大３つの例のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されているＣ１〜４脂肪族から独立に選択される）。
【請求項４４】
各ＪＣがハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４ハロ脂肪族から独立に選択される、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ｐが０であり、環Ｃが未置換である、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
環ＣがＮ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
環Ｃがオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールから選択される、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
環Ｃが未置換である、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
環Ｃがイソオキサゾールである、請求項４７もしくは４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇによって表される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２８】
2017527604.tif 000302
【請求項５１】
ｏが０である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ｏが１である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
ｏが２である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
ｏが３である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
ｏが４である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
環ＥがＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環である、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
ＪＤがＪＡ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｏ）ＯＲＤまたは−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤである、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
ＪＤがＪＡである、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
ＪＡが水素または窒素原子上の孤立電子対である、請求項５８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２である、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
両ＲＤ部分およびＲｄが水素である、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２であり、ＲＤの少なくとも１つの例が水素でない、請求項６０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
１個のＲＤが水素であり、１個のＲＤがメチルである、請求項６２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
ＪＤが最大５つの例のＲ５ｄで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｒ５ｄが−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素である、請求項６４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
環ＥがＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
式Ｉ−ｈまたは式Ｉ−ｊによって表される、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２９】
2017527604.tif 000303
【請求項６８】
式Ｉ−ｋまたは式Ｉ−ｍによって表される、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３０】
2017527604.tif 000304
【請求項６９】
Ｙが存在し、Ｒ９が水素である、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｙが存在せず、Ｒ９が最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環であり、場合により最大３つの例のＲ１１で置換されている、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ９がＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルが場合により最大３つの例のＲ１１で置換されている、請求項７０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｙが存在せず、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０が水素またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルが場合により最大３つの例のＲ１１ａで置換されている、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｙが存在せず、Ｒ９が−ＣＮである、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
環Ｅが５員ヘテロアリール環であり；前記ヘテロアリール環がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
式Ｉ−ｎまたは式Ｉ−ｏによって表される、請求項７４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１】
2017527604.tif 000305
【請求項７６】
式Ｉ−ｐまたは式Ｉ−ｑによって表される、請求項７４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２】
2017527604.tif 000306
【請求項７７】
式Ｉ−ｒまたは式Ｉ−ｓによって表される、請求項７４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３３】
2017527604.tif 000307
【請求項７８】
式Ｉ−ｔまたは式Ｉ−ｕによって表される、請求項７４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３４】
2017527604.tif 000308
【請求項７９】
窒素原子上の前記−（Ｙ）−Ｒ９が水素である、請求項７７もしくは７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
前記炭素原子上の前記−（Ｙ）−Ｒ９部分の少なくとも１つがメチルである、請求項７７から７９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
前記炭素原子上の前記−（Ｙ）−Ｒ９部分の両方がメチルである、請求項８０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
式Ｉ’’の１つまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３、７から８、１１または１７から６５のいずれか一項に記載の化合物：
【化３５】
2017527604.tif 000309
【請求項８３】
式Ｉ’’’の１つまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８２に記載の化合物：
【化３６】
2017527604.tif 000310
【請求項８４】
Ｗが環Ｂである、請求項８２または８３に記載の化合物。
【請求項８５】
表Ｉに示されるものから選択されるものである、請求項１に記載の化合物：
【表Ｉ】
2017527604.tif 000311
2017527604.tif 000312
2017527604.tif 000313
2017527604.tif 000314
2017527604.tif 000315
2017527604.tif 000316
2017527604.tif 000317
2017527604.tif 000318
2017527604.tif 000319
2017527604.tif 000320
【請求項８６】
請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８７】
治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与するステップを含み、前記疾患、健康状態または障害が以下から選択される、方法：
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性および慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；心筋梗塞；
・心不全、ＨＦＰＥＦ、ＨＦＲＥＦ；急性および慢性ＨＦ；ＨＦのより具体的な形態：急性非代償性ＨＦ、右室不全、左室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形によるＨＦ；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ；既存の慢性ＨＦの急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；心筋症；がん誘発型心筋症；
・血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存；
・末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症；
・浮腫；心不全による腎性浮腫；
・アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害（軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部傷害、脳卒中脳卒中後認知症、外傷後頭部傷害、一般的な集中障害、学習および記憶の問題をかかえる小児における集中障害）後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理；
・ショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）；
・肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患；
・以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管；
・動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄；
・微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加；
・メタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群；
・性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患；
・慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；腎機能不全関連肺浣腸；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害；
・眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症。
【請求項８８】
前記疾患、健康状態または障害が高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性冠血圧上昇；慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；および心筋梗塞から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患、健康状態または障害が心不全、ＨＦＰＥＦ、ＨＦＲＥＦ；急性および慢性ＨＦ；ＨＦのより具体的な形態：急性非代償性ＨＦ、右室不全、左室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形によるＨＦ；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ；既存の慢性ＨＦの急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮心筋症；がん誘発型心筋症から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記疾患、健康状態または障害が血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記疾患、健康状態または障害が末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
前記疾患、健康状態または障害が心不全による浮腫および腎性浮腫から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記疾患、健康状態または障害がアルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害（軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部傷害、脳卒中脳卒中後認知症、外傷後頭部傷害、一般的な集中障害、学習および記憶の問題をかかえる小児における集中障害）後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記疾患、健康状態または障害がショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患、健康状態または障害が肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記疾患、健康状態または障害が以下を伴うまたは以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記疾患、健康状態または障害が動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記疾患、健康状態または障害が微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加および；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患、健康状態または障害がメタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群に関連する疾患から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患、健康状態または障害が性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記疾患、健康状態または障害が慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；腎機能不全関連肺浣腸；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記疾患、健康状態または障害が眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０３】
治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与するステップを含み、前記疾患、健康状態または障害が以下から選択される、方法：
・心筋炎症（心筋炎）；慢性心筋炎；急性心筋炎；ウイルス性心筋炎；
・血管炎；膵炎；腹膜炎；リウマチ様疾患；
・腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎疾患：腎移植拒絶、免疫複合体誘発腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造影剤腎症；糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群；
・慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；
・炎症性皮膚疾患；
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群およびシェーグレン症候群；眼線維症。
【請求項１０４】
前記疾患、健康状態または障害が心筋炎症（心筋炎）；慢性心筋炎；急性心筋炎；およびウイルス性心筋炎から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患、健康状態または障害が血管炎；膵炎；腹膜炎；およびリウマチ様疾患から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記疾患、健康状態または障害が腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎疾患：腎移植拒絶、免疫複合体誘発腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造影剤腎症；糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾患、健康状態または障害が慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記疾患、健康状態または障害が炎症性皮膚疾患である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記疾患、健康状態または障害が眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群および眼線維症から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与するステップを含み、前記疾患、健康状態または障害が糖尿病における創傷または潰瘍治癒；微小血管灌流改善；傷害後のまたは周術期医療において炎症反応を弱めるための微小血管灌流改善；裂肛；糖尿病性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；骨治癒；破骨細胞骨吸収およびリモデリング；ならびに新たな骨形成から選択される、方法。
【請求項１１１】
治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与するステップを含み、前記疾患、健康状態または障害が以下から選択される、方法：
・泌尿生殖系障害：糖尿病性腎症；慢性腎疾患または機能不全から生じる腎線維症および腎不全；蓄積／沈着および組織傷害による腎線維症および腎不全；腎硬化症；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎線維症；間質性腎線維症；
・肺系障害：肺線維症；突発性肺線維症；嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；肺を冒す進行性塊線維症；
・心臓を冒す障害：心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリングおよび線維症；心肥大；
・肝臓および関連器官の障害：肝臓硬化症または硬変；慢性肝疾患に関連する肝硬変；肝線維症；肝星細胞活性化；肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝疾患：肉芽腫肝疾患、肝臓悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主病、肝移植後、総胆管結石、胆管腫瘍、膵癌、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症または寄生生物に関連するもの；住血吸虫症；
・消化器疾患または障害：クローン病；潰瘍性大腸炎；消化管の硬化症；
・皮膚または眼の疾患：腎性線維症；ケロイド；線維性の局所または皮膚の障害または状態；真皮線維症；強皮症、皮膚線維症；モルフェア；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；眼線維症；
・神経系を冒す疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）；巣状硬化症；原発性側索硬化症；
・骨の疾患；骨硬化症；
・耳硬化症；他の聴覚疾患または障害；聴覚機能障害、部分的または完全な難聴；部分的または完全な聴覚消失；耳鳴り；騒音性難聴；
・自己免疫、炎症または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；ある形態の癒着性関節包炎；粥状動脈硬化；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎；多発性軟骨炎；好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたはループス；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮類線維症；子宮内膜症。
【請求項１１２】
前記疾患、健康状態または障害が泌尿生殖系障害：糖尿病性腎症；慢性腎疾患または機能不全から生じる腎線維症および腎不全；蓄積／沈着および組織傷害による腎線維症および腎不全；腎硬化症；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎線維症；および間質性腎線維症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記疾患、健康状態または障害が肺系障害：肺線維症；突発性肺線維症；嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；および肺を冒す進行性塊線維症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記疾患、健康状態または障害が心臓を冒す障害：心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリングおよび線維症；および心肥大から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記疾患、健康状態または障害が肝臓および関連器官の障害：肝臓硬化症または硬変；慢性肝疾患に関連する肝硬変；肝線維症；肝星細胞活性化；肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝疾患：肉芽腫肝疾患、肝臓悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主病、肝移植後、総胆管結石、胆管腫瘍、膵癌、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症または寄生生物に関連するもの；および住血吸虫症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記疾患、健康状態または障害が消化器疾患または障害：クローン病；潰瘍性大腸炎；および消化管の硬化症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記疾患、健康状態または障害が皮膚または眼の疾患：腎性線維症；ケロイド；線維性の局所または皮膚の障害または状態；真皮線維症；強皮症、皮膚線維症；モルフェア；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；および眼線維症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記疾患、健康状態または障害が神経系を冒す疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）；巣状硬化症；および原発性側索硬化症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
前記疾患、健康状態または障害が骨の疾患；および骨硬化症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２０】
前記疾患、健康状態または障害が耳硬化症；他の聴覚疾患または障害；聴覚機能障害、部分的または完全な難聴；部分的または完全な聴覚消失；耳鳴り；および騒音性難聴から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２１】
前記疾患、健康状態または障害が自己免疫、炎症または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；ある形態の癒着性関節包炎；粥状動脈硬化；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎；多発性軟骨炎；好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたはループス；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮類線維症；および子宮内膜症から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２２】
治療を必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与するステップを含み、前記疾患、健康状態または障害が一定の種類のがん；鎌状赤血球症；鎌状赤血球貧血；がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能障害に関連する疾患；一酸化窒素産生減少に関連する神経障害；アルギニノコハク酸尿症；神経筋疾患：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、Ｉ型およびＩＩ型筋緊張性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨型筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症ならびに棘筋萎縮症（ＳＭＡ）から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年９月１７日出願の米国仮特許出願第６２／０５１５７６号および２０１５年８月１３日出願の米国仮特許出願第６２／２０４６９８号に基づく優先権を主張する。これらの出願の各々の内容全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、これらを含む医薬製剤、ならびに一酸化窒素（ＮＯ）濃度の増加または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の増加が望ましいかもしれない種々の疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは１種もしくは複数の追加の薬剤と組み合わせたその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はインビボでの一酸化窒素（ＮＯ）のための主要な受容体である。ｓＧＣはＮＯ依存性機構とＮＯ非依存性機構の両方を介して活性化され得る。この活性化に反応して、ｓＧＣはＧＴＰを二次伝達物質環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に変換する。今度は、ｃＧＭＰレベルの増加が、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。
【０００４】
体内では、ＮＯが種々の一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）酵素および無機硝酸塩の連続的還元によってアルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３種の別個のアイソフォームが同定されている：活性化マクロファージ細胞中で見られる誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与する構成型神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）；ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する構成型内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）。実験的および臨床的な証拠により、内因的に産生されるＮＯに対する生物学的利用能および／または応答性の低下が、心血管、内皮、腎および肝疾患、ならびに勃起不全および他の性障害（例えば、女性性障害または膣萎縮）の発達に寄与することが示されている。
【０００５】
特に、例えば、全身性および肺高血圧、心不全、アンギナ、卒中、血栓症および他の血栓塞栓性疾患を含む心血管疾患、末梢動脈疾患、肝臓、肺または腎臓の線維症、および粥状動脈硬化でＮＯシグナル伝達経路が変化している。ｓＧＣ刺激剤は、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪性肝疾患および肝炎などの脂質関連障害の治療にも有用である。
【０００６】
肺高血圧（ＰＨ）は、最終的に右心不全および死につながる右心肥大をもたらす肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）の血圧の持続性の上昇を特徴とする疾患である。ＰＨでは、ＮＯおよび他の血管拡張剤（プロスタサイクリンなど）の生理活性が低下する一方で、エンドセリンなどの内因性血管収縮剤の産生が増加して、過度の肺血管収縮がもたらされる。ｓＧＣ刺激剤は血管拡張をもたらす平滑筋弛緩を促進するので、ＰＨを治療するために使用されている。
【０００７】
ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤による治療はまた、健康なウサギ、ラットおよびヒトの海綿体の平滑筋弛緩を促進し、陰茎勃起を引き起こし、ｓＧＣ刺激剤が勃起不全を治療するのに有用であることを示した。
【０００８】
本明細書で開示されるものなどのＮＯ非依存性、ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤は、その活性が低下した補綴ヘム部分の存在への重要な依存性、ＮＯと組み合わさった場合の強い相乗的な酵素活性化およびＮＯと独立したｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰの合成の刺激を含む、いくつかの重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は同定された最初のｓＧＣ刺激剤であった。ｓＧＣに対する改善された効力および特異性を有するさらなるｓＧＣ刺激剤が以来ずっと開発されてきた。これらの化合物は、抗凝集性、抗増殖性および血管拡張性効果をもたらすことが示されている。
【０００９】
ＮＯ非依存的様式でｓＧＣを刺激する化合物は他の現在の代替療法に対するかなりの利点を提供するので、ｓＧＣの新規な刺激剤を開発することが必要とされている。これらは、肺高血圧、動脈性高血圧、心不全、粥状動脈硬化、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、肺線維症、勃起不全、女性の性的興奮障害および膣萎縮および他の心血管障害などの障害の予防、管理および治療に潜在的に有用であり；これらはまた、脂質関連障害の予防、管理および治療にも潜在的に有用である。
【発明の概要】
【００１０】
式Ｉ’の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2017527604.tif 000003
（式中、
環Ａは５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例はＣまたはＮから独立に選択され、Ｘの各２つの例の間の結合は環Ａを芳香族複素環にするように単または二重結合のいずれかであり；環Ａ中のＸの最小で２つの例およびＸの最大で３つの例は同時にＮであってもよく；
Ｗは
ｉ）存在せず、ＪＢが２個のＪ基を有する炭素原子と直接結合しており；各Ｊは水素またはメチルから独立に選択され、ｎは１であり、ＪＢは場合により２〜最大９個の間の例のフッ素によって置換されているＣ２〜７アルキル鎖であり；場合により、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１個の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられていてもよい、
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環から選択される環Ｂ；
のいずれかであり、
Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８環状脂肪族基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３で置換されており；
各ＲＢは水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８環状脂肪族から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８環状脂肪族環である前記ＲＢの各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
環Ｄ中のＺ１はＣＨ、ＣＦまたはＮから選択され；ＺはＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨまたはＣＦである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣであってもＮであってもよく；
各ＪＤはＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｄで置換されており；
ＪＡは窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され；ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環からそれぞれ独立に選択される；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環、または場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフッ素で置換されており；
各ＲＤは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ａで置換されており；任意のＲＤがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；任意のＲｄがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；
各ＲｆはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｃによって置換されており；
ＪＤは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であり、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｒｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に結合しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合しているＮ原子および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、合わさって４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
各Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５の２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各々各Ｒ５ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
各Ｒ５ｂはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
それぞれＲＤまたはＲｄの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ａの２つの例またはＲ５ｂの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々および前記４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４〜７員複素環式環の各々、前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｃの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｄの２つの例は、これらが結合しているＪＤの前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２つの例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
環Ｅは５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは０または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｙは存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙでは、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
Ｙ１は存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
・Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
・Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ａで置換されており；
各Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ｂで置換されており；
各Ｒ１１はハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ａはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ１２１は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ１は
ｉ）環Ｃである；あるいは
ｉｉ）窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族、前記−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮの各Ｃ１〜６脂肪族部分は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で置換されており；
各Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各ＲＮはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または前記単環式４〜６員複素環は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または最大３つの例のＪＭで置換されており；
各ＪＭは−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｃで置換されており；
各ＲＭは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；
環Ｃはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環であり；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環または前記単環式４〜１０員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環は場合によりおよび独立に、最大ｐ個の例のＪＣで置換されており；ｐは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｄで置換されている；または
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子に結合している２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃと縮合した新たな環である５〜７員複素環を形成し；前記５〜７員複素環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子に結合しているＲＨの２つの例が、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ７ｄはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８ｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ２は窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−ＣＮから選択される）
但し、化合物は以下に示される式Ａ−１〜式Ａ−８のいずれか１つによって表されるものではない：
【化２】
2017527604.tif 000004
（式中、Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択され；Ｒ１０１はイソオキサゾール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＨから選択され；Ｒ１０２は２−フルオロフェニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；Ｒ１０３はＨ、Ｍｅまたは−ＣＮから選択される）；
【化３】
2017527604.tif 000005
（式中、Ｒ１０４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化４】
2017527604.tif 000006
（式中、Ｒ１０６はイソオキサゾールおよび−ＯＣＨ３から選択される）；
【化５】
2017527604.tif 000007
（式中、Ｒ１０７は水素または−ＮＨ２から選択される）；
【化６】
2017527604.tif 000008
（式中、Ｒ１０８はＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１０９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化７】
2017527604.tif 000009
（式中、Ｒ１１０は二フッ化ベンジル環または３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピルから選択され；Ｒ１１１は−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化８】
2017527604.tif 000010
また、但し、化合物は式Ｂ−１〜式Ｂ−５のいずれか１つによって表されるものでもその薬学的に許容される塩でもなく、
【化９】
2017527604.tif 000011
（式中、Ｒ２０１はチアゾールまたはオキサゾールから選択され；Ｒ２０２は水素またはメチルから選択され；Ｒ２０３は−ＯＨまたは−ＣＨ３から選択される）；
【化１０】
2017527604.tif 000012
（式中、Ｒ２０４は水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｂｕｔ）から選択され；Ｒ２０５は水素または−ＯＨから選択される）；
【化１１】
2017527604.tif 000013
（式中、Ｒ２０６は−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅおよび水素から選択される）；
【化１２】
2017527604.tif 000014
（式中、Ｒ１１０は水素またはＢｏｃ保護基から選択される）；
【化１３】
2017527604.tif 000015
かつ、但し、化合物は以下に示される化合物の１つでない：
【化１４】
2017527604.tif 000016
（式中、Ｒ３０１はピリジン、ピリミジンまたは水素から選択される）。
【００１１】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、医薬組成物と少なくとも１種の賦形剤または担体とを含む医薬製剤または剤形に関する。
【００１３】
本発明はまた、それを必要とする対象の疾患、健康状態または障害を治療または予防する方法であって、単独でまたは併用療法で、治療上有効量の式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含み；疾患、健康状態または障害が、ｓＧＣ刺激またはＮＯもしくはｃＧＭＰの濃度の増加から利益を得る末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓もしくは脳血管／内皮障害または状態、泌尿生殖器−婦人科もしくは性障害または状態、血栓塞栓性疾患、虚血障害、線維障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝臓障害、眼障害、聴覚障害、ＣＮＳ障害、循環障害、局所もしくは皮膚障害、代謝障害、自己免疫障害、炎症媒介障害、粥状動脈硬化、創傷もしくは骨治癒、脱毛症、一定のがんまたは脂質関連障害である方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
ここで、その例が付随する構造および式に例示される本発明の一定の実施形態に詳細に言及する。列挙する実施形態と合わせて本発明を説明するが、これらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解されるだろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、修正および同等物を網羅することを意図している。本発明は本明細書に記載される方法および材料に限定されるのではなく、本発明の実施に使用することができるような本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を含む。組み込まれる参考文献、特許または同様の資料の１つまたは複数が、それだけに限らないが、定義される用語、用語使用、記載される技術などを含む本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
定義および一般用語
【００１５】
本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョンおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．１９９４により同定される。さらに、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００１６】
本明細書に記載されるように、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物は、以下に一般的に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。「場合により置換されている」という句は、「置換または未置換」という句と互換的に使用される。一般に、「置換されている」という用語は、所与の構造中の１個または複数の水素ラジカルの指定された置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に指示しない限り、場合により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、特に指定しない限り、置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。当業者に明らかであるように、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３などの基は置換可能な基でないだろう。
【００１７】
本明細書で使用される「最大」という句は、０または句の後の数字と等しいもしくはそれ未満の任意の整数を指す。例えば、「最大３」は０、１、２または３のいずれか１つを意味する。本明細書に記載されるように、原子の指定された数範囲はその中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は１、２、３または４個の原子を有することができるだろう。任意の位置で２回以上任意の変数が生じる場合、各出現に対するその定義は、全ての他の出現から独立である。
【００１８】
本開示によって想起される置換基および組み合わせの選択は、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすもののみである。このような選択および組み合わせは当業者に明らかであり、不要な実験をすることなく決定することができる。本明細書で使用される「安定な」という用語は、本明細書で開示される目的の１つまたは複数のための、その製造、検出、いくつかの実施形態では、その回収、精製および使用を可能にする条件に供した場合に実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物が、湿気または他の化学的反応性条件の非存在下、２５℃以下の温度で少なくとも１週間保った場合に実質的に変化しないものである。化学的に実行可能な化合物は、必要な場合、当技術分野の関連知識を補足して、本明細書の開示に基づいて、当業者によって調製され得る化合物である。
【００１９】
式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物または本明細書で開示される他の化合物などの化合物は、遊離形態（例えば、非晶質形態または結晶形態または多形）で存在し得る。一定の条件下では、化合物はまた共形態を形成し得る。本明細書で使用される場合、共形態という用語は、多成分結晶形態という用語と同義である。共形態の成分の１つが明らかにプロトンを他の成分に移した場合、得られた共形態は「塩」と呼ばれる。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差がどれくらい大きいかによって決定される。本開示の目的のために、「薬学的に許容される塩」という用語を明示的に注記しない場合でさえ、化合物は薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
異性体のただ１つを具体的に描かないまたは指定しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、各非対称軸についてのＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を含むものとされる。そのため、本化合物の単一立体化学異性体ならびにラセミ体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合または配座）の混合物は本開示の範囲内にある。特に明言しない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体形態も本発明の範囲内にある。例として、以下に描かれる置換基：
【化１５】
2017527604.tif 000017
（式中、Ｒは水素であり得る）は、以下に示される両化合物：
【化１６】
2017527604.tif 000018
を含む。
【００２１】
本開示はまた、１個または複数の原子が天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書で列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。指定される任意の具体的な原子または元素の全ての同位体が本発明の化合物およびその使用の範囲内に熟慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る代表的な同位体には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる一定の治療利点（例えば、インビボ半減期増加または投与量要求の減少）をもたらすので、ある状況では好ましくなり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、基質受容体占有を調査するためのポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例で開示されるものと同様の手順にしたがって調製することができる。
【００２２】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和した、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、分岐していない）または分岐の、置換または未置換炭化水素鎖を意味する。特に指定しない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基が１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基が１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基が１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基が１〜４個の炭素原子を含有し、なお他の実施形態では、脂肪族基が１〜３個の炭素原子を含有する。適当な脂肪族基には、それだけに限らないが、直鎖または分岐の、置換または未置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が含まれる。脂肪族基の具体例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。完全にはっきりするために、「脂肪族鎖」という用語は、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語と互換的に使用され得る。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」（「アルキル鎖」または「アルキル基」のように）という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。特に指定しない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００２４】
「アルケニル」（「アルケニル鎖」または「アルケニル基」のように）という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を指し、アルケニル基は「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。特に指定しない限り、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、それだけに限らないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」（「アルキニル鎖」または「アルキニル基」のように）という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の、一価炭化水素基を指す。特に指定しない限り、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、それだけに限らないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００２６】
「炭素環式」という用語は、炭素および水素原子のみによって形成された環系を指す。特に指定しない限り、本開示の全体にわたって、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「環状脂肪族」の同義語として使用される。いくつかの例で、この用語は、「芳香族炭素環」という句で使用され得、この場合、この用語は以下で定義される「アリール基」を指す。
【００２７】
「環状脂肪族」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）という用語は、完全に飽和した、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りとの単一の結合点を有する環状炭化水素を指す。特に指定しない限り、環状脂肪族基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロまたは架橋であり得る。一実施形態では、「環状脂肪族」という用語が、単環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素または二環式Ｃ７〜Ｃ１２炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系中のいずれの個々の環も３〜７員を有する。適当な環状脂肪族基には、それだけに限らないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれる。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００２８】
「環状脂肪族」という用語はまた、結合基または点が非芳香族炭素環式環上にある限り、非芳香族炭素環式環が１個または複数の芳香族または非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと「縮合」することができる多環式環系も含む。
【００２９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、完全に飽和した、または分子の残りとの単一の結合点を有する環系を指す。特に指定しない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロまたは架橋であり得る。一実施形態では、「シクロアルキル」という用語が、単環式Ｃ３〜Ｃ１２飽和炭化水素または二環式Ｃ７〜Ｃ１２飽和炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系中のいずれの個々の環も３〜７員を有する。適当なシクロアルキル基には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」）は、１個または複数の環員が独立に選択されるヘテロ原子であり、完全に飽和した、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りとの単一の結合点を有する環系を指す。特に指定しない限り、本開示を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。いくつかの例で、この用語は、「芳香族複素環」という句で使用され得、この場合、この用語は以下で定義される「ヘテロアリール基」を指す。複素環という用語は、縮合、スピロまたは架橋複素環式環系も含む。特に指定しない限り、複素環は単環式、二環式または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、複素環が、環員の１つまたは複数が酸素、硫黄または窒素から独立に選択されるヘテロ原子である３〜１８環員を有し、系中の各環が３〜７環員を含有する。他の実施形態では、複素環が、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。二環式複素環式環系の例としては、それだけに限らないが、アダマンチル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、結合基または点が複素環式環上にある限り、複素環式環が１個または複数の芳香族または非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと縮合している多環式環系も含む。
【００３２】
複素環式環の例としては、それだけに限らないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに以下の二環：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」（「アリール環」または「アリール基」のように）という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、分子の残りとの単一の結合点を有する炭素環式環系を指す。特に指定しない限り、アリール基は、単環式、二環式または三環式で、６〜１８環員を含有し得る。この用語はまた、結合基または点がアリール環上にある限り、アリール環が１個または複数の芳香族または非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと縮合している多環式環系も含む。アリール環の例としては、それだけに限らないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニルおよびアントラセニルが挙げられる。
【００３４】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基の開放端が、アラルキル基が式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の別の部分と結合することを可能にする、アルキレン基で置換されたアリール環を有する基を指す。アルキレン基は二価の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である。本明細書で使用される場合、「Ｃ７〜１２アラルキル」という用語は、合わせたアリール環およびアルキレン基中の炭素原子の総数が７〜１２であるアラルキル基を意味する。「アラルキル」の例としては、それだけに限らないが、Ｃ１〜６アルキレン基、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルによって置換されたフェニル環、ならびにＣ１〜２アルキレン基によって置換されたナフチル基が挙げられる。
【００３５】
単独でまたは「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（または「複素芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」）という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、１個または複数のヘテロ原子を含有し、系中の各環が３〜７個の環員を含有し、分子の残りとの単一の結合点を有する環系を指す。特に指定しない限り、ヘテロアリール環系は単環式、二環式または三環式で、合計５〜１４個の環員を有し得る。一実施形態では、ヘテロアリール系中の全ての環が芳香族である。結合基または点がヘテロアリール環上にある限り、ヘテロアリール環が１個または複数の芳香族または非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環またはその組み合わせと縮合しているヘテロアリール基もこの定義に含まれる。本明細書で使用される二環式６，５複素芳香族系は、例えば、結合基または点が６員環上にある、第２の５員環と縮合した６員複素芳香族環である。
【００３６】
ヘテロアリール環には、それだけに限らないが、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「シクロ」（または「環状」または「環状部分」）という用語は、その各々が前に定義された環状脂肪族、複素環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単−、二−および三−環式環系を包含する。
【００３８】
「縮合」二環式環系は、２個の隣接環原子を共有する２個の環を含む。
【００３９】
「架橋」二環式環系は、３個または４個の隣接環原子を共有する２個の環を含む。本明細書で使用される場合、「架橋」という用語は、分子の２つの異なる部分を接続する原子または原子の鎖を指す。架橋を通して接続された２個の原子（いつもそうであるとは限らないが、通常は、２個の三級炭素原子）は、「橋頭」と呼ばれる。架橋に加えて、２個の橋頭は、少なくとも２個の個々の原子または原子の鎖によって接続される。架橋二環式環系の例としては、それだけに限らないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。「スピロ」二環式環系は、２個の環の間でただ１個の環原子（通常は四級炭素原子）を共有する。
【００４０】
「環原子」という用語は、芳香環、環状脂肪族環、複素環式またはヘテロアリール環の環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子と結合した環炭素または窒素原子である。水素は場合により適当な置換基で置き換えることができる。よって、「置換可能な環原子」という用語は、２個の環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、構造が、環炭素または窒素原子が水素以外の１個または複数の部分と既に結合しており、いずれの水素も置換に利用可能でないことを示す場合、これらを含まない。
【００４１】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのように）を含む、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１つまたは複数を指す。
【００４２】
いくつかの実施形態では、変数の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子（複数可）と一緒になって、５〜８員、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員環状脂肪族環を形成してもよい。置換基の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子（複数可）と一緒になると形成される代表的な環には、それだけに限らないが以下が含まれる：ａ）同じ原子に結合しており、この原子と一緒になって環を形成する置換基の２つの独立した出現であって、置換基の両出現はこれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族またはアリール環を形成し、前記基は単一の結合点によって分子の残りに結合している；およびｂ）異なる原子に結合しており、これらの原子の両方と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族またはアリール環を形成する置換基の２つの独立した出現であって、形成される環は分子の残りとの２つの結合点を有する。例えば、フェニル基が式Ｄ１：
【化１７】
2017527604.tif 000019
のように−ＯＲｏの２つの出現で置換されている場合、−ＯＲｏのこれらの２つの出願は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｄ２：
【化１８】
2017527604.tif 000020
のような縮合６員酸素現有環を形成する。
【００４３】
置換基の２つの独立した出現が、各置換基が結合している原子（複数可）と一緒になると、種々の他の環が形成され得ること、および上に詳述される例は限定的であることを意図していないことが認識されるだろう。
【００４４】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖が場合により別の原子または基で中断されていてもよい。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が場合により前記他の原子または基で置き換えられていてもよいことを意味する。特に指定しない限り、任意の置き換えは化学的に安定な化合物を形成する。任意の中断は鎖内および／または鎖のいずれかの端部の両方で、すなわち、分子の残りとの結合点（複数可）および／または終端の両方で起こり得る。化学的に安定な化合物をもたらす限り、２つの任意の置き換えが鎖内で互いに隣接していてもよい。特に指定しない限り、置き換えまたは中断が鎖の終端で起こる場合、置き換え原子は終端上のＨと結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が場合により−Ｏ−で中断された場合、得られた化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなるだろう。別の例では、二価リンカー−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が場合により−Ｏ−で中断された場合、得られた化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−となるだろう。任意の置き換えが鎖中の炭素原子の全てに取って代わることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は場合により、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ’）−によって置き換えられて−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成することができる。
【００４５】
一般に、「ビシナル」という用語は、置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を指す。
【００４６】
一般に、「ジェミナル」という用語は、置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を指す。
【００４７】
「末端に」および「内部に」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が化学構造の残りとさらには結合していない置換基の端に存在する場合、基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは末端に使用されたカルボキシルの例である。基が化学構造の残りと結合した置換基の端の置換基の中央に存在する場合、基は内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部に使用されたカルボキシ基の例である。
【００４８】
本明細書に記載されるように、置換基から複数環系（以下に示される）中の１個の環の中心に描かれた結合（以下に示される）は、複数環系中の環のいずれかの任意の置換可能な位置の置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４中に示される位置のいずれかの可能な置換を表す：
【化１９】
2017527604.tif 000021
【００４９】
これを、任意の環系（点線によって表されるだろう）と縮合した複数環系にも適用する。例えば、式Ｄ５では、Ｘが環Ａと環Ｂの両方についての任意の置換基である。
【化２０】
2017527604.tif 000022
【００５０】
しかしながら、特に指定しない限り、複数環系中の２つの環がそれぞれ、各環の中心から描かれた異なる置換基を有する場合、各置換基は、結合している環上の置換を表すにすぎない。例えば、式Ｄ６では、Ｙは環Ａのみについての任意の置換基であり、Ｘは環Ｂのみについての任意の置換基である。
【化２１】
2017527604.tif 000023
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」、すなわち、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、すなわち、−Ｓ−アルキル）原子を通して、分子または別の鎖もしくは環に結合している、前に定義されるアルキル基を指す。
【００５２】
Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルキル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルケニル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシ脂肪族」およびＣｎ〜ｍ「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合によって、アルキルとアルコキシ基、アルケニルとアルコキシ基、脂肪族とアルコキシ基またはアルコキシとアルコキシ基の炭素の合わせた総数がｎ〜ｍの値の間である、場合によって、１個または複数のアルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ４〜６アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分に分けられる合計４〜６個の炭素を有する、例えば、これは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
【００５３】
前の段落に記載される部分が場合により置換されている場合、これらは酸素または硫黄のいずれかの側の部分のいずれかまたは両方で置換され得る。例えば、場合により置換されているＣ４アルコキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｍｅ）ＣＨ３または−ＣＨ２（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得；Ｃ５アルコキシアルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【００５４】
アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオという用語は、酸素（「アリールオキシ」、ベンジルオキシ、例えば、−Ｏ−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）または硫黄（「アリールチオ」、例えば、−Ｓ−Ｐｈ、−Ｓ−ＣＨ２Ｐｈ）原子を通して、分子または別の鎖もしくは環に結合しているアリールまたはベンジル基を指す。さらに、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」および「アリールオキシ脂肪族」という用語は、場合によって、１個または複数のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で置換された、場合によって、アルキル、アルケニルまたは脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニルまたは脂肪族についての原子の数は別々に示されるだろう。よって、５〜６員アリールオキシ（Ｃ１〜４アルキル）は、Ｃ１〜４アルキル鎖の末端炭素を介して分子の残りに結合したＣ１〜４アルキル鎖に酸素原子を介して結合した５〜６員アリール環である
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３ハロアルキルは−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であり得、Ｃ１〜２ハロアルコキシは−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であり得る。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ化（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）アルキル基を含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００５８】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数のシアノ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３シアノアルキルは−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であり得、Ｃ１〜２シアノアルケニルは＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であり得る。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は−ＮＨ２を指す。
【００６０】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」および「アミノアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数のアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３アミノアルキルは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得、Ｃ１〜２アミノアルコキシは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【００６１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを指す。
【００６２】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数の−ＯＨ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルは−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３であり得、Ｃ４ヒドロキシアルコキシは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３であり得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の基に関連して使用される「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。例えば、本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指し、オキソはいつもそうとは限らないが、通常は、炭素原子に結合している（例えば、オキソは硫黄原子に結合することもできる）。脂肪族鎖は場合によりカルボニル基によって中断されていてもよいし、または場合によりオキソ基によって置換されていてもよく、両表現は同じことを指す：例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３。「オキソ」基が環または別の部分もしくは基（例えば、アルキル鎖）上の可能な置換基として列挙された場合、前記オキソ基中の酸素とこれが結合している環または部分との間の結合は、時々単線で一般的に描かれ得るが、二重結合となることが理解されるだろう。例えば、以下に示される例では、以下の環Ｄに結合しているＪＤは一定の数の異なる置換基から選択され得る。ＪＤがオキソである場合、ＪＤと環Ｄとの間の結合は二重結合となることが理解されるだろう。ＪＤがハロゲンである場合、ＪＤと環Ｄとの間の結合は単結合となることが理解されるだろう。いくつかの例では、例えば、環Ｄが不飽和を含有する、または環Ｄが芳香族特性を有する場合、化合物が２つ以上の可能な互変異性体形態で存在し得る。これらのうちの１つでは、オキソ基と環Ｄとの間の結合が二重結合となる。他のものでは、水素原子が環内の原子と置換基との間で交換されて、オキソがヒドロキシルになり、さらなる二重結合が環内に形成される。一方で、化合物がＤ７またはＤ８として示される場合、両者は特定の化合物についての全ての可能な互変異性体のセットを表すとみなされるだろう。
【化２２】
2017527604.tif 000024
【００６５】
本明細書で使用される場合、樹脂化学（例えば、固体樹脂または可溶性樹脂もしくはビーズを用いる）の文脈では、「リンカー」という用語は、化合物を固体支持体または可溶性支持体と結合する二官能性化学部分を指す。
【００６６】
全ての他の状況で、本明細書で使用される「リンカー」は、２個の自由原子価が異なる原子（例えば、炭素もしくはヘテロ原子）上にある、または同じ原子上にあるが、２個の異なる置換基によって置換され得る二価基を指す。例えば、メチレン基は、自由原子価の１つずつについて、２つの異なる基によって置換され得るＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であり得る（例えば、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｐｈ（ここではメチレンが２個のフェニル環の間のリンカーとして作用する）のように）。エチレンは２個の自由原子価が異なる原子上にあるＣ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり得る。例えば、アミド基は、鎖の内部位置に配置されるとリンカーとして作用することができる（例えば、−ＣＯＮＨ−）。リンカーは、一定の官能基による脂肪族鎖の中断、または前記官能基による前記鎖上のメチレン単位の置き換えの結果であり得る。例えば、リンカーは最大２個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−によって置換されているＣ１〜６脂肪族鎖（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−のように）であり得る。同−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を定義する代替方法は、場合により最大２個の−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−部分によって中断されたＣ３アルキル鎖としてである。環状基がリンカーを形成することもできる：例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは
【化２３】
2017527604.tif 000025
のように２個のＲ基の間のリンカーであり得る。リンカーがさらに、場合により任意の部分または位置で置換されていてもよい。
【００６７】
両自由原子価が同じ原子上にあり、同じ置換基に結合している型Ｒ−ＣＨ＝またはＲ２Ｃ＝の二価基も可能である。この場合、これらはそのＩＵＰＡＣによって認められた名称で呼ばれる。例えば、アルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ２）またはエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）など）は、本開示のリンカーの定義に包含されないだろう。
【００６８】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の反応性部位を一時的に遮断するために使用される剤を指す。一定の実施形態では、保護基が以下の特徴の１つまたは複数、好ましくは全てを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して、他の反応性部位の１つまたは複数で生じる反応に対して安定な保護された基質をもたらす；およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。代表的な保護基は、これによりその内容全体が参照により組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に詳述されている。本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される剤を指す。好ましい窒素保護基も上で例示される特徴を有し、一定の代表的な窒素保護基はこれによりその内容全体が参照により組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されている。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「置換可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義される脂肪族または芳香族基と会合し、求核試薬による求核攻撃による置換を受けやすい基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それによって求核攻撃を受けやすくする化合物を意味する。代表的なアミドカップリング剤には、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、本明細書においては、その化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で言及され、化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性を決定する。
化合物実施形態
【００７２】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ’による化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【化２４】
2017527604.tif 000026
（式中、
環Ａは５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例はＣまたはＮから独立に選択され、Ｘの各２つの例の間の結合は環Ａを芳香族複素環にするように単または二重結合のいずれかであり；環Ａ中のＸの最小で２つの例およびＸの最大で３つの例は同時にＮであってもよく；
Ｗは
ｉ）存在せず、ＪＢが２個のＪ基を有する炭素原子と直接結合しており；各Ｊは水素またはメチルから独立に選択され、ｎは１であり、ＪＢは場合により２〜最大９個の間の例のフッ素によって置換されているＣ２〜７アルキル鎖であり；場合により、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１個の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられていてもよい、
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環から選択される環Ｂ；
のいずれかであり、
Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８環状脂肪族基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３で置換されており；
各ＲＢは水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８環状脂肪族環である前記ＲＢの各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
環Ｄ中のＺ１はＣＨ、ＣＦまたはＮから選択され；ＺはＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨまたはＣＦである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣであってもＮであってもよく；
各ＪＤはＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｄで置換されており；
ＪＡは窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され；ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環からそれぞれ独立に選択される；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環、または場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフッ素で置換されており；
各ＲＤは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ａで置換されており；任意のＲＤがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；任意のＲｄがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；
各ＲｆはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｃによって置換されており；
ＪＤは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であり、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｒｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に結合しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合しているＮ原子および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、合わさって４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
各Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５の２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各々各Ｒ５ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
各Ｒ５ｂはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
それぞれＲＤまたはＲｄの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ａの２つの例またはＲ５ｂの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々および前記４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４〜７員複素環式環の各々、前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｃの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｄの２つの例は、これらが結合しているＪＤの前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２つの例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
環Ｅは５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは０または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｙは存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙでは、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
Ｙ１は存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
・Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
・Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ａで置換されており；
各Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ｂで置換されており；
各Ｒ１１はハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ａはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ１２１は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ１は
ｉ）環Ｃである；あるいは
ｉｉ）窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族、前記−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮの各Ｃ１〜６脂肪族部分は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で置換されており；
各Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各ＲＮはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または前記単環式４〜６員複素環は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または最大３つの例のＪＭで置換されており；
各ＪＭは−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｃで置換されており；
各ＲＭは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；
環Ｃはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環であり；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環または前記単環式４〜１０員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環は場合によりおよび独立に、最大ｐ個の例のＪＣで置換されており；ｐは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｄで置換されている；または
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子に結合している２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃと縮合した新たな環である５〜７員複素環を形成し；前記５〜７員複素環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子に結合しているＲＨの２つの例が、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ７ｄはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８ｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ２は窒素原子上の孤立電子対、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−ＣＮから選択される）
但し、化合物は以下に示される式Ａ−１〜式Ａ−８のいずれか１つによって表されるものではない：
【化２５】
2017527604.tif 000027
（式中、Ｒ１００は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択され；Ｒ１０１はイソオキサゾール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＨから選択され；Ｒ１０２は２−フルオロフェニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；Ｒ１０３はＨ、Ｍｅまたは−ＣＮから選択される）；
【化２６】
2017527604.tif 000028
（式中、Ｒ１０４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化２７】
2017527604.tif 000029
（式中、Ｒ１０６はイソオキサゾールおよび−ＯＣＨ３から選択される）；
【化２８】
2017527604.tif 000030
（式中、Ｒ１０７は水素または−ＮＨ２から選択される）；
【化２９】
2017527604.tif 000031
（式中、Ｒ１０８はＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１０９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化３０】
2017527604.tif 000032
（式中、Ｒ１１０は二フッ化ベンジル環または３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピルから選択され；Ｒ１１１は−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔから選択される）；
【化３１】
2017527604.tif 000033
また、但し、化合物は式Ｂ−１〜式Ｂ−５のいずれか１つによって表されるものでもその薬学的に許容される塩でもなく、
【化３２】
2017527604.tif 000034
（式中、Ｒ２０１はチアゾールまたはオキサゾールから選択され；Ｒ２０２は水素またはメチルから選択され；Ｒ２０３は−ＯＨまたは−ＣＨ３から選択される）；
【化３３】
2017527604.tif 000035
（式中、Ｒ２０４は水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｂｕｔ）から選択され；Ｒ２０５は水素または−ＯＨから選択される）；
【化３４】
2017527604.tif 000036
（式中、Ｒ２０６は−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅおよび水素から選択される）；
【化３５】
2017527604.tif 000037
（式中、Ｒ１１０は水素またはＢｏｃ保護基から選択される）；
【化３６】
2017527604.tif 000038
かつ、但し、化合物は以下に示される化合物の１つでない：
【化３７】
2017527604.tif 000039
【００７３】
式Ｉ’の化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉまたはその薬学的に許容される塩である：
【化３８】
2017527604.tif 000040
（式中、
環Ａは５員ヘテロアリール環であり；Ｘの各例はＣまたはＮから独立に選択され、Ｘの各２つの例の間の結合は環Ａを芳香族複素環にするように単または二重結合のいずれかであり；環Ａ中のＸの最小で２つの例およびＸの最大で３つの例は同時にＮであってもよく；
Ｗは
ｉ）存在せず、ＪＢが２個のＪ基を有する炭素原子と直接結合しており；各Ｊは水素またはメチルから独立に選択され、ｎは１であり、ＪＢは場合により２〜９個の間の例のフッ素によって置換されているＣ２〜７アルキル鎖であり；場合により、前記Ｃ２〜７アルキル鎖の１個の−ＣＨ２−単位は−Ｏ−または−Ｓ−によって置き換えられていてもよい、
ｉｉ）フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される最大３個のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式化合物から選択される環Ｂ；
のいずれかであり、
Ｗが環Ｂである場合、
各Ｊは水素であり；
ｎは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＢはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８環状脂肪族基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３で置換されており；
各ＲＢは水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８環状脂肪族基から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である前記ＲＢの各々およびＣ３〜８環状脂肪族環である前記ＲＢの各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ３ａで置換されており；
各Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
環Ｄ中のＺ１はＣＨまたはＮから選択され；ＺはＣまたはＮから選択され；Ｚ１がＣＨである場合、ＺはＣでなければならず；Ｚ１がＮである場合、ＺはＣであってもＮであってもよく；
各ＪＤはＪＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｄで置換されており；
ＪＡは窒素上の孤立電子対、水素、ハロゲン、オキソ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＮＲａＲｂから選択され；ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環からそれぞれ独立に選択される；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環、または場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し；前記４〜８員複素環式環および５員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフッ素で置換されており；
各ＲＤは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ａで置換されており；任意のＲＤがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；任意のＲｄがＣ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基の１つである場合、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成する１個または２個の−ＣＨ２−単位は場合により、−Ｎ（Ｒｄｄ）−、−ＣＯ−または−Ｏ−から独立に選択される基によって置き換えられていてもよく；
各Ｒｄｄは水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜８員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環および各前記５または６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ部分の各前記Ｃ１〜６脂肪族部分、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｂによって置換されており；
各ＲｆはＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８環状脂肪族環、４〜１０員複素環式環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜１０員複素環式環および各前記５〜６員ヘテロアリール環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環、各前記４〜１０員複素環式環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５ｃによって置換されており；
ＪＤは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であり、２個のＲＤ基は、２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大３個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｒｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子と一緒になって、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子と、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２である場合、窒素原子に結合しているＲＤ基の１つは、前記窒素原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合しているＮ原子および前記Ｒｄ基と、４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
ＪＤが−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである場合、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子と一緒になって、Ｒｄ基に結合している窒素原子と、および前記Ｒｄ基と、合わさって４〜８員複素環式環を形成してもよく；前記４〜８員複素環式環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し、場合によりおよび独立に、最大５つの例のＲ５によって置換されており；
各Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５の２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環がスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各々各Ｒ５ａはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
各Ｒ５ｂはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）ＣＯＯＲ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ６ａ部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、ベンジルまたはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある環１および環２を含有し、前記環１は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記環２はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
それぞれＲＤまたはＲｄの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ａの２つの例またはＲ５ｂの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）ＣＯＯＲ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ６ｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基または二環式基から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々および前記４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ部分のＣ１〜６アルキル部分、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環の各々、前記４〜７員複素環式環の各々、前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々、前記ベンジルの各々および前記フェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；前記二環式基は縮合または架橋関係にある第１の環および第２の環を含有し、前記第１の環は４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはベンジルであり、前記第２の環はフェニル環またはＮ、ＯもしくはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；前記二環式基は場合によりおよび独立に、最大６つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソによって置換されており；
Ｒｆの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｃの２つの例は、これらが結合している前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニルまたはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６部分のＣ１〜６アルキル部分、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル基の各々は場合におよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＪＤの同じまたは異なる原子に結合しているＲ５ｄの２つの例は、これらが結合しているＪＤの前記原子と一緒になって、場合によりＣ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；二環系の２個の環が互いに関してスピロ、縮合または架橋関係にある二環系をもたらすフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を形成してもよく、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されており；Ｒは水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記ベンジルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２つの例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２つの例は、前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成してもよく；各前記５〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
環Ｅは５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環であり；前記複素環またはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；
ｏは０または１、２、３もしくは４から選択される整数であり；
Ｙは存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｃ１〜６アルキル鎖である前記Ｙでは、このアルキル鎖の最大３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９０）−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
Ｙ１は存在しない、または場合により最大６つの例のフルオロによって置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
・Ｙ１が存在しない場合、各Ｒ９０は水素、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
・Ｙ１が存在する場合、各Ｒ９０は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記Ｃ３〜６シクロアルキル環の各々、前記４〜８員複素環式環の各々、前記フェニルの各々および前記５〜６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１で置換されており；
各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３部分のＣ１〜６アルキル部分、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ａで置換されており；
各Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、前記ベンジルの各々、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ１１ｂで置換されており；
各Ｒ１１はハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ａはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１１ｂはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルの各々は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または３つの例のＲ１２１によって置換されており；
各Ｒ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ１２１は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環および各前記５もしくは６員ヘテロアリール環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ１は
ｉ）環Ｃである；あるいは
ｉｉ）水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）ＣＯＯＲ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族、前記−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＮの各Ｃ１〜６脂肪族部分は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＣＮ、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８で置換されており；
各Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各ＲＮはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５〜６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６環状脂肪族環または前記単環式４〜６員複素環は場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび／または最大３つの例のＪＭで置換されており；
各ＪＭは−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｃで置換されており；
各ＲＭは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有し；
環Ｃはフェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環であり；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環または前記単環式４〜１０員複素環はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含有し；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員環状脂肪族環または単環式４〜１０員複素環は場合によりおよび独立に、最大ｐ個の例のＪＣで置換されており；ｐは０または１、２もしくは３から選択される整数であり；
各ＪＣはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８環状脂肪族環および各前記４〜８員複素環式環は場合によりおよび独立に、最大３つの例のＲ７ｄで置換されている；または
あるいは、２個のビシナル環Ｃ原子に結合している２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、環Ｃと縮合した新たな環である５〜７員複素環を形成し；前記５〜７員複素環はＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；
各ＲＨは水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８環状脂肪族環または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環はＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１〜３個の間のヘテロ原子を含有する；あるいは、−Ｎ（ＲＨ）２の同じ窒素原子に結合しているＲＨの２つの例が、−Ｎ（ＲＨ）２の前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成し；各前記４〜８員複素環式環および各前記５員ヘテロアリール環は場合により、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される最大２個の追加のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ７ｄはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ８ｃ、−ＳＲ８ｃ、−Ｎ（Ｒ８ｃ）２またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
各Ｒ８ｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環の各々はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルの各々、前記フェニルの各々、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基の各々、前記４〜７員複素環式環の各々および前記５もしくは６員ヘテロアリール環の各々は場合によりおよび独立に、最大３つの例のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）またはオキソで置換されており；
ＲＣ２は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（ハロＣ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよび−ＣＮから選択される）
但し、化合物は以下に示される式Ｃ−１によって表されるものでも式Ｃ−２によって表されるものでもない：
【化３９】
2017527604.tif 000041
（式中、
Ｚ２はＮまたはＣから選択され；Ｚ２がＣである場合、Ｒ１０２は−ＮＨ２、−ＯＨ、ハロゲンまたは水素のいずれかから選択される；あるいは、Ｚ２がＮである場合、Ｒ１０２はＮ上の孤立電子対であり；
Ｚ５はＣまたはＮから選択され；Ｚ５がＣである場合、各Ｒ１００は水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣＯＯＣＨ３および
【化４０】
2017527604.tif 000042
から独立に選択される；あるいは、Ｚ５がＮである場合、Ｒ１００の一方は水素であり、他方は前記Ｎ上の孤立電子対であり；
Ｒ１０１はイソオキサゾール環、オキソ、−ＯＲ１０４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＭｅから選択され；Ｒ１０４は水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、前記メチルは場合により最大３個のフッ素で置換されており；
Ｒ１０３は水素、メチルまたは−ＣＮから選択され；
Ｚ６はＮＨまたはＣから選択され；前記Ｃは場合によりメチルおよびエチルエステルによって置換されており；
また、但し、化合物は以下に表される式Ｂによって表されるものでもその薬学的に許容される塩でもなく、
【化４１】
2017527604.tif 000043
（式中、環Ｅは５員窒素含有ヘテロアリール環であり；
Ｒ２０１はイソオキサゾール、オキサゾールまたはチアゾール環であり；
Ｚ３はＮまたはＣから選択される環原子であり；Ｚ３がＮである場合、Ｒ２０２は前記Ｎ上の孤立電子対または水素またはメチルであり；Ｚ３がＣである場合、Ｒ２０２は水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＯ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＭｅおよびオキソから選択される置換基であり；
Ｚ４はＮまたはＣから選択される環原子であり；Ｚ４がＮである場合、Ｒ２０３は前記Ｎ上の孤立電子対、水素およびメチルから選択され；Ｚ４がＣである場合、Ｒ２０３は水素、メチルまたは−ＣＯＮＨ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）であり；
Ｚ５はＮおよびＣＨから選択される環原子であり；
Ｒ２０４は水素および−ＮＨ２から選択される）
かつ、但し、化合物は以下に示される化合物の１つでない：
【化４２】
2017527604.tif 000044
【００７４】
式Ｉ’または式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’Ａの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化４３】
2017527604.tif 000045
いくつかの実施形態では、Ｚ２の各例がＮまたはＣから独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２がＮであり、未置換であるまたは場合により−（Ｙ）−Ｒ９で置換されている。他の実施形態では、Ｚ２がＣであり、場合により１つまたは２つの例の−（Ｙ）−Ｒ９によって置換されている。いくつかの実施形態では、Ｚ７がＯであり、Ｚ７と環Ｅとの間の結合が二重結合である。他の実施形態では、Ｚ７が存在せず、Ｚ２の２つの例の間に位置する環Ｅ炭素原子が未置換である。
【００７５】
式Ｉ’、式Ｉまたは式Ｉ’Ａの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’Ｂの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化４４】
2017527604.tif 000046
【００７６】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａまたは式Ｉ’Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’Ｃの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化４５】
2017527604.tif 000047
【００７７】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂまたは式Ｉ’Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’Ｄの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化４６】
2017527604.tif 000048
【００７８】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃまたは式Ｉ’Ｄの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥもしくは式ＩＩＦの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化４７】
2017527604.tif 000049
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＡまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＢまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＣまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＤまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＥまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＦまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃまたは式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥまたは式ＩＩＦのいくつかの実施形態では、ＲＣ１が環Ｃである。他の実施形態では、ＲＣ１が環Ｃではない。
【００８０】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥまたは式ＩＩＦの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗが存在しない。これらの実施形態のいくつかでは、化合物が式Ｉ−ａまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化４８】
2017527604.tif 000050
これらの実施形態のいくつかでは、Ｑが場合により２〜９個の間の例のフッ素で置換されたＣ３〜８アルキル基を表し；環ＡのＸに直接結合しているＱの第１のメチレン単位はフルオロによって置換され得ない。これらの実施形態のいくつかでは、Ｑが２〜７個の間の例のフッ素で置換されている。
【００８１】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥまたは式ＩＩＦの化合物のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｃまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化４９】
2017527604.tif 000051
これらの実施形態では、環Ｂがフェニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環、Ｃ３〜７シクロアルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂがフェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環Ｂがフェニル環である。いくつかの実施形態では、環Ｂがフェニル環であり、ｎが１、２および３から選択される整数であり、各ＪＢがハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族または−ＯＲ８から独立に選択される。これらの実施形態のいくつかでは、各ＪＢがハロゲンから独立に選択される。さらに他の実施形態では、各ＪＢがフルオロまたはクロロから独立に選択される。なお他の実施形態では、各ＪＢがフルオロである。さらなる実施形態では、各ＪＢがメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、ｎが１である。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＢがハロゲンである。他の実施形態では、ＪＢがフルオロまたはクロロである。さらに他の実施形態では、ＪＢがフルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＪＢが環Ｂと環Ａとの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである。なお他の実施形態では、これらのオルトＪＢの各々がハロゲンから独立に選択される。なお他の実施形態では、各ＪＢがフルオロまたはクロロから独立に選択される。なおさらに他の実施形態では、各ＪＢがフルオロである。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、メチレンリンカーの結合に対してオルトのＪＢがフルオロである。
【００８２】
式Ｉ−ｃのいくつかの実施形態では、Ｂが６員ヘテロアリール環である。これらの実施形態のいくつかでは、環Ｂがピリジル環である。他の実施形態では、環Ｂがピリミジニル環である。なお他の実施形態では、環Ｂがピリダジニル環である。さらなる実施形態では、環Ｂがピラジニル環である。なおさらなる実施形態では、環Ｂがトリアジニル環である。いくつかの実施形態では、Ｂが５または６員複素環式環である。他の実施形態では、Ｂが４〜６員シクロアルキル環である。
【００８３】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃのいくつかの実施形態では、ＲＣ１が環ではない。いくつかの実施形態では、ＲＣ１が水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｃ１〜６脂肪族が場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大２つの例の−ＯＲ８またはオキソで置換されている。他の実施形態では、ＲＣ１が水素、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、ビニル、エチニル、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｃ１〜３アルキルが場合によりおよび独立に、最大６つの例のフルオロおよび最大１つの例の−ＯＨまたはオキソで置換されている。さらなる実施形態では、ＲＣ２が水素である。他の実施形態では、ＲＣ２がハロゲンである。
【００８４】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｅまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化５０】
2017527604.tif 000052
【００８５】
式Ｉ−ｅのいくつかの実施形態では、ｐが０である。他の実施形態では、ｐが１または２から選択される整数である。他の実施形態では、ｐが０であり、環Ｃが未置換である。いくつかの実施形態では、環ＣがＮ、ＯまたはＳから選択される最大４個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、環ＣがＮ、ＯまたはＳから選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、環Ｃがオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールから選択される。なお他の実施形態では、環Ｃが未置換である。いくつかの実施形態では、環Ｃが、置換されていても未置換であってもよいイソオキサゾールである。他の実施形態では、環ＣがＣ４〜６シクロアルキル環である。他の実施形態では、環ＣがＮ、ＯまたはＳから選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する４〜６員複素環式環である。いくつかの実施形態では、各ＪＣがハロゲンまたは場合によりおよび独立に最大３つの例のＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されているＣ１〜４脂肪族から独立に選択される。他の実施形態では、各ＪＣがハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ１〜４ハロ脂肪族から独立に選択される。
【００８６】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃまたは式Ｉ−ｅのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｆもしくは式Ｉ−ｇの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化５１】
2017527604.tif 000053
式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、ｏが０である。他の実施形態では、ｏが１である。さらに他の実施形態では、ｏが２である。なお実施形態では、ｏが３である。いくつかの実施形態では、ｏが４である。いくつかの実施形態では、環ＥがＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である。
【００８７】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、環ＥがＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５〜７員複素環である。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＤがＪＡ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｏ）ＯＲＤまたは−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤである。他の実施形態では、ＪＤがＪＡである。さらに他の実施形態では、ＪＡが水素である。他の実施形態では、ＪＡが窒素原子上の孤立電子対である。なお他の実施形態では、ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２である。さらなる実施形態では、両ＲＤ部分が水素である。いくつかの実施形態では、ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２であり、ＲＤの少なくとも１つの例が水素でない。他の実施形態では、ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２である場合、Ｒｄが水素であり、ＲＤがメチルである。なお他の実施形態では、ＪＤが−Ｎ（ＲＤ）２である場合、１個のＲＤが水素であり、１個のＲＤがメチルである。さらに他の実施形態では、ＪＤが最大５つの例のＲ５ｄで置換されたＣ１〜６脂肪族である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５ｄが−ＯＲ６であり、Ｒ６が水素である。いくつかの実施形態では、環ＥがＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環である。
【００８８】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｈもしくは式Ｉ−ｊの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化５２】
2017527604.tif 000054
【００８９】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｋもしくは式Ｉ−ｍの１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化５３】
2017527604.tif 000055
【００９０】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、式Ｉ−ｋまたは式Ｉ−ｍのいくつかの実施形態では、Ｙが存在し、Ｒ９が水素である。式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、式Ｉ−ｋまたは式Ｉ−ｍの他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環であり、場合により最大３つの例のＲ１１で置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ９が場合により最大３つの例のＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルである。式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、式Ｉ−ｋまたは式Ｉ−ｍのさらに他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０が水素またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルが場合により最大３つの例のＲ１１ａで置換されている。式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、式Ｉ−ｋまたは式Ｉ−ｍのなお他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が−ＣＮである。他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が場合により最大３つの例のＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００９１】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｎもしくは式Ｉ−ｏまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化５４】
2017527604.tif 000056
【００９２】
式Ｉ−ｎまたは式Ｉ−ｏのいくつかの実施形態では、Ｙが存在し、Ｒ９が最大３つの例のＲ１１で置換された最大４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１１が−ＯＲ１２または最大６つの例のフルオロによって置換されたＣ１〜６アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１２が水素である。
【００９３】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｐもしくは式Ｉ−ｑまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化５５】
2017527604.tif 000057
【００９４】
式Ｉ−ｐまたは式Ｉ−ｑのいくつかの実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が最大３つの例のＲ１１で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環またはフェニル環である。他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が最大３つの例のＲ１１で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環であり、Ｒ１１が場合により最大６つの例のフッ素で置換されたＣ１〜６アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｙが存在せず、Ｒ９が最大３つの例のＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１がハロゲンである。
【００９５】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｒもしくは式Ｉ−ｓまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化５６】
2017527604.tif 000058
【００９６】
式Ｉ’、式Ｉ、式Ｉ’Ａ、式Ｉ’Ｂ、式Ｉ’Ｃ、式Ｉ’Ｄ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆまたは式Ｉ−ｇのいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ−ｔもしくは式Ｉ−ｕまたはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化５７】
2017527604.tif 000059
【００９７】
式Ｉ−ｒ、式Ｉ−ｓ、式Ｉ−ｔまたは式Ｉ−ｕのいくつかの実施形態では、窒素原子上の−（Ｙ）−Ｒ９が水素である。他の実施形態では、炭素原子上の−（Ｙ）−Ｒ９部分の少なくとも１つがメチルである。さらに他の実施形態では、炭素原子上の−（Ｙ）−Ｒ９部分の両方がメチルである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’’の１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化５８】
2017527604.tif 000060
【００９９】
式Ｉ’’のいくつかの実施形態では、化合物が式Ｉ’’‘の１つまたはその薬学的に許容される塩である：
【化５９】
2017527604.tif 000061
式Ｉ’’または式Ｉ’’‘のいくつかの実施形態では、Ｗが環Ｂである。
【０１００】
上記全ての実施形態のいくつかでは、化合物が以下の表Ｉから選択されるものである：
【表Ｉ】
2017527604.tif 000062
2017527604.tif 000063
2017527604.tif 000064
2017527604.tif 000065
2017527604.tif 000066
2017527604.tif 000067
2017527604.tif 000068
2017527604.tif 000069
2017527604.tif 000070
2017527604.tif 000071
本発明の化合物を調製する方法
一般的合成スキーム
【０１０１】
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉに具体化される本発明の化合物は、限定されないが、以下のスキームに示されるものなどの種々の合成経路を用いて、合成有機化学の分野の当業者によって合成され得る。
【０１０２】
スキーム１に示されるように、置換ヒドラジン３をジオン２とＣｌａｉｓｅｎ縮合することによって、一般構造４のピラゾールエステルを合成することができる。エタノール中リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、商業的に入手可能なケトン１とシュウ酸ジエチルを縮合することによってジオン２を入手することができる（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，２２３１参照）。メチルケトン１が商業的に入手可能でない場合、ジクロロメタンなどの溶媒中、触媒的Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルで処理し、引き続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、適当なカルボン酸をＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換することによって、これを合成することができる。次いで、得られたＷｅｉｎｒｅｂアミドを、ジエチルエーテル中メチルリチウムを用いてアルキル化することができる。エタノールなどの溶媒中、適当な臭化物または他のハロゲン化物をヒドラジン水和物と反応させることによって、置換ヒドラジン３を合成することができる。あるいは、ＴＨＦ中でカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチルをケトンまたはアルデヒドと縮合し、引き続いて得られたヒドラゾンをメタノール／ＴＨＦ中パラジウム活性炭素を用いて還元し、引き続いて、ジクロロメタン中ＴＦＡを用いてカルバメートを除去することによって、３を入手することができる。
スキーム１
【化６０】
2017527604.tif 000072
【０１０３】
スキーム２は、ＲＣ１がアルコキシ基である場合のエステルピラゾール７の合成を示している。エタノール中でヒドラジン３、商業的に入手可能なジエステル５および酢酸を還流することによって、ヒドロキシピラゾール６が得られる（Ｄｕｎｎらの国際公開第２００４／７４２５７号パンフレット参照）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で適当な臭化または他のハロゲン化アルキルと一緒に炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基を用いて水酸基のアルキル化を達成してアルキルエーテル７を得ることができる。
スキーム２
【化６１】
2017527604.tif 000073
【０１０４】
一般構造４のエステルを、高温で、トルエン中過剰の予備混合したトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと反応させることによってアミジン８（スキーム３）に変換することができる（例えば、Ｇｅｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，４１９参照）。酸感受性官能基を含むＲＣ１をこの変換前に適切に保護しなければならないことは、有機化学の分野の当業者に自明である。次いで、アミジン８を、エタノール中ヒドラジン水和物で処理することによって、アミドラゾン９に変換することができる。
スキーム３
【化６２】
2017527604.tif 000074
【０１０５】
スキーム４は、式Ｉの化合物の代替ピラゾール変形の合成に有用な、グアニジン１９およびヒドラジンカルボキシイミドアミド中間体２０をそれぞれ合成する方法を示している。ＤＣＣなどのカップリング剤を用いてメルドラム酸を置換カルボン酸１０によりアシル化し、引き続いてエタノリシスによって、ケトエステル１１が得られる。ケトエステル１１をオルトギ酸トリエチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理すると、対応するエノールエーテルまたはエナミン中間体が得られ、次いで、これをヒドラジンと反応させることによってピラゾール１２に環化することができる（Ｏｋａｄａらの国際公開第１９９３／９３１３０９９号パンフレット参照）。同様に置換されたピラゾール環を構築する他の方法が存在する（例えば、Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，１８５７参照）。ピラゾール１２をＰＭＢなどの保護基で保護し、引き続いて３段階連続のけん化、クルチウス転位（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，２５９参照）およびザンドマイヤー反応（Ａｔｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６５６９参照）によって、汎用的なヨードピラゾール中間体１６が得られる。例として、ヨウ化物１６とそれだけに限らないが、商業的に入手可能なまたは文献に記載されているボロン酸、アルコール、アミンおよびスルフィネートなどのカップリングパートナーの遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して、多種多様なＲＣ１基を取り付けて置換ピラゾール１７を得ることができる。あるいは、ヨウ化物中間体１６を、追加のハロゲン化物またはトリフラートをカップリングパートナーとして使用することができるように遷移金属触媒ホウ素化反応を介して対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換することができる。ＴＦＡを用いてＰＭＢ基を脱保護した後、結果として生じたピラゾール１８を、酸性条件下でシアナミドで処理することによってグアニジン中間体１９（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０．２７７１参照）、または水素化ナトリウム／臭化シアン、引き続いてヒドラジンで処理することによってヒドラジンカルボキシイミドアミド２０（Ｋｖａｓｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，４０４９；Ｂｕｎｅｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０１２，４８，１４１５参照）に変換することができる。さらに、本発明者らは、中間体１３を用いたイソオキサゾール置換ピラゾール２１または他のヘテロアリール置換ピラゾールの合成を以前記載している（Ｎａｋａｉらの国際公開第２０１４／０４７３２５号パンフレット参照）。
スキーム４
【化６３】
2017527604.tif 000075
【０１０６】
スキーム５に示されるように、一般構造２２の化合物（例えば、スキーム３に記載されるアミジン８またはスキーム４に記載されるグアニジン１９）を、ＤＢＵなどの塩基の存在下、エチルアクリレート２３と共にエタノール中で還流すると４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン２４を得ることができる。エチルアクリレート２３は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとニトロ酢酸エチルのニート混合物を高温で攪拌することによって得ることができる（Ｂｅｋｋａｌｉらの国際公開第２００５／３０２１３号パンフレット参照）。化合物２４をオキシ塩化リンと加熱してクロロピリミジン２５を得ることができる。ジオキサン中、塩化物を一般式２６の商業的に入手可能なまたは文献に記載されているアミンで求核置換すると、一般構造２７のアミノピリミジンが得られる。エタノール中、パラジウム活性炭素の存在下で、水素（１ａｔｍ）を用いて、５−ニトロピリミジン２７を５−アミノピリミジン２８に還元することができる。エタノールおよび水中、亜硝酸ナトリウムと塩酸を用いて、ジアミン２８のピリミジノトリアゾール２９への変換を行うことができる（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１０，６８９参照）。
【０１０７】
アンモニアを求核試薬として使用してピリミジン２５の塩化物を置換する場合、対応するジアミノピリミジン中間体３０をＤＭＦ中でハロゲン化アルキルなどの求電子試薬で処理して置換ジアミノピリミジン３１を得ることができる（Ｃｈｏらの米国特許出願公開第２０１２／２６４７２７号明細書参照）。あるいは、還元的アミノ化順序によって置換ジアミノピリミジン３１を入手することができる（Ｆｏｌｌｍａｎらの米国特許出願公開第２０１４／１４８４３３号明細書参照）。エタノールおよび水中、亜硝酸ナトリウムと塩酸を用いて、異性体ピリミジノトリアゾール３２への閉環を行うことができる。
スキーム５
【化６４】
2017527604.tif 000076
【０１０８】
スキーム６に示されるように、一般構造３３の化合物（例えば、スキーム３に示されるアミドラゾン９またはスキーム４に示されるヒドラジンカルボキシイミドアミド２０）を、エタノール中チオオキサム酸エチルを用いて還流してアミノトリアジノン３４を得ることができる（Ｃｈｕｎｊｉａｎらの国際公開第２０１０／０１１８３７号パンフレット参照）。トリアジノン３４のクロロトリアジン３５への変換を塩化チオニル中で還流することによって行うことができる。次いで、ジオキサン中でアンモニアと加熱することによって、化合物３５をジアミノトリアジン３６に変換することができる。塩酸水溶液の存在下で亜硝酸ナトリウムを用いて、閉環トリアジノトリアゾール３７を入手することができる（Ｔｉｅｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７０５参照）。エタノール中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルなどの種々の商業的に入手可能なまたは文献に記載されている求電子試薬を用いてトリアジノトリアゾール３７を反応させると、位置異性体である異性体３８ａと３８ｂの混合物が得られ、これらは有機化学の分野の当業者によって容易に分離され得る。
スキーム６
【化６５】
2017527604.tif 000077
【０１０９】
スキーム７は、一般式Ｉの化合物４２〜４５を合成する方法を示している。本発明者らの以前の研究（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットおよび国際公開第２０１２／００３４０５号パンフレット参照）およびその他（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット；Ｆｏｌｌｍａｎｎらの国際公開第２０１３／１３１９２３号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０３０２８８号パンフレット参照）に詳述される条件にしたがって、上記アミジン２２を還流エタノール中で置換ジニトリル３９と縮合してニ環式ピリミジン４０を得ることができる。文献に記載されている手順によって、ジニトリル３９を合成することができる。ピリミジン中間体４０中のアミノ基を、６５℃でジクロロエタン中、亜硝酸イソプロピルおよび臭化銅（ＩＩ）と加熱することによって、ブロモ置換物質にさらに変換することができる（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット）。同様の手順にしたがって、アミノ基をヨード置換物質に変換することもできる（ヨウ化銅を用いる）。次いで、多様な求核試薬（例えば、炭素−、アミノ−もしくはヒドロキシル−系求核試薬）を用いるＳＮＡｒ反応または多様なカップリングパートナー（例えば、ボロン酸、アミン、アルコール、アルキン）との遷移金属触媒クロスカップリング反応を用いて、４１のハロゲン化物基をさらに官能化して所望の化合物４２を得ることができる。さらに、縮環（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの種々の求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基で処理することによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して４３を得ることができる。
【０１１０】
あるいは、エタノール中パラジウム活性炭素の存在下で水素（１ａｔｍ）を用いて、４１のハロゲン化物基を還元してピリミジノラクタム４４を得ることができる（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット）。次いで、縮環ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの異なる求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基と反応させることによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して４５を得ることができる。
スキーム７
【化６６】
2017527604.tif 000078
【０１１１】
スキーム８は、一般式Ｉの化合物４８および４９の合成を説明した。クロロニトロピリミジン中間体２５をエステル４６などの炭素求核試薬で処理して生成物４７を得ることができる。標準的な条件（例えば、エタノール中水素およびパラジウム活性炭素）下で４７中のニトロ基を還元すると対応するアニリン中間体が得られ、これが自然に環化して（周囲温度または高温で）ピリミジノラクタム４８が得られる。次いで、縮環ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの異なる求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基と反応させることによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して化合物４９を得ることができる。
スキーム８
【化６７】
2017527604.tif 000079
スキーム７について記載される手順を、スキーム９に示されるようにトリアジン含有化合物５２に広げることができる。中間体３３を還流エタノール中ケトジエステル５０で処理するとトリアジン５１を得ることができる。ケトジエステルは、商業的販売業者から供給されたものでもよいし、文献プロトコルにしたがって合成してもよい（Ｒｉａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，７，４２４８）。オキシ塩化リンを用いて５１を塩素化し、引き続いてメタノール中で置換アミンによって置換／環化すると、所望のトリアジノラクタム５２が得られる。
スキーム９
【化６８】
2017527604.tif 000080
スキーム１０に記載されるように、ＳＮＡｒ化学を用いて、異性体ピラゾールコアを有する化合物５４を合成することもできる。例えば、６−クロロ−５，７−ジアザインドール５５（商業的に入手可能な材料から１つまたは２つのステップで得られる；Ｄｕｎｃａｎらの国際公開第２０１４／１００６９５号パンフレット参照）は、ピラゾール１８によるＳＮＡｒ置換反応を受けて置換ジアザインドール５６を提供することができる。同様に、６−クロロ−２−オキソ−４，５，７−トリアザインドリン５７とピラゾール１８の反応によって、対応する生成物５８が得られる（Ｆｏｌｌｍａｎｎらの米国特許出願公開第２０１３／２１０８２４号明細書）。
スキーム１０
【化６９】
2017527604.tif 000081
【０１１２】
式Ｉの化合物のアセチル−およびシアノーピラゾール変形６０および６１の合成がスキーム１１に詳述される。一般式５９（ＲＣ１＝３−イソオキサゾール；Ｘ基の１つ＝Ｎ）のピラゾールを、高温（例えば９０℃）で密閉容器中において、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシドと加熱することによって、アセチルピラゾール６０に変換することができる。あるいは、ピラゾール５９（ＲＣ１＝３−イソオキサゾール；Ｘ基の１つ＝Ｎ）を、高温（例えば、１２５℃）で、ＤＢＵ中で加熱することによって、シアノピラゾール６１に変換することができる（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット参照）。ピラゾール５９の置換物質と反応条件の適合性に応じて、当業者は保護基（複数可）を取り付けるおよび／または合成順序の早い段階でこれらの反応を行う必要があるだろう。
スキーム１１
【化７０】
2017527604.tif 000082
スキーム１２は、式Ｉの化合物のトリアゾール変形の合成に有用なアミジンおよびアミドラゾン中間体６８および６９の合成を詳述している（Ｋｉｍらの国際公開第２０１２／０６４５５９号パンフレットも参照）。ジドラジド６２は、商業的に入手可能でない場合、必要なカルボン酸またはエステルをヒドラジン水和物と反応させることによって容易に合成することができる。ヒドラジド６２を還流エタノール中塩化アンモニウムの存在下でチオオキサム酸エチルと反応させてトリアゾール６３を得ることができる。トリアゾールを水素化ナトリウムなどの塩基で脱保護し、引き続いてハロゲン化アルキルなどの求電子試薬６４で置換することによって、トリアゾール６５ａと６５ｂの位置異性体混合物が得られ、これらは有機化学の分野の当業者によって分離され得る。以前記載された手順を用いて、エステル６５ｂをけん化し、引き続いて、対応するニトリルに変換することによって、化合物６７が得られる（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット参照）。ニトリル６７をメタノール中ナトリウムメトキシド、引き続いて塩化アンモニウムで処理してトリアゾールアミジン６８を得ることができる。アミジン６８をエタノール中ヒドラジン水和物で処理することによって、ヒドラジンカルボキシイミドアミド６９を入手することができる。
スキーム１２
【化７１】
2017527604.tif 000083
【０１１３】
スキーム１３は、式Ｉの化合物のイミダゾール変形の合成に有用なイミダゾールエステル中間体７５（対応するアミジンおよびアミドラゾン中間体の前駆体、スキーム３および１２参照）の合成を説明する。ニトリル７０（商業的に入手可能であるまたは標準的な求核置換化学を用いて調製される）の対応するイミデート塩酸塩７１への変換は、文献の方法を利用することによって達成することができる（Ｋｏｌｂらの米国特許出願公開第２００３／０１５３７２８号明細書参照）。２段階手順を用いて、化合物７１をジアミン７２ａを用いて環化し、ＭｎＯ２などの酸化剤を用いてイミダゾール７４にさらに芳香族化することができる（Ｄｏｈｅｒｔｙらの米国特許出願公開第２００４／０１５７８４５号明細書参照）。次いで、イミダゾール７４をハロゲン化アルキル（ＳＮ２化学）、ハロゲン化アシルまたはヘテロアリール／ハロゲン化アリール（ＳＮＡｒ化学）などの異なる求電子試薬および水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基と反応させることによってＲＣ１基で置換して化合物７５を得ることができる。あるいは、環化／芳香族化順序の直後にＲＣ１基（例えば、アルキルまたはアリール基）を早くジアミン７２ｂに組み込んで化合物７５を得ることができる。
スキーム１３
【化７２】
2017527604.tif 000084
本発明の薬学的に許容される塩
【０１１４】
第２の態様では、本発明は、上記実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
本明細書に記載される全ての例で、「化合物」という用語は、「薬学的に許容される塩」という句が実際に使用されていようとされてなかろうと、化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という句は、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が医薬品に使用される。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製で有用となり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２個以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている例は、複数の対イオンを有することができる。よって、薬学的に許容される塩は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有することができる。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、化合物と無機酸、有機酸または塩基に由来するものを含む。いくつかの実施形態では、塩を化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。他の実施形態では、塩を別の合成ステップで化合物の遊離形態から調製することができる。
【０１１７】
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物が酸性であるまたは十分酸性の生物学的等価体を含有する場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン酸、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。具体的な実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミン、置換アミン（天然置換アミン、環状アミンを含む）、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ．ｓｕｐ．１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１１８】
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物が塩基性であるまたは十分塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は薬学的に許容される非毒性酸（無機および有機酸を含む）から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が含まれる。他の代表的な塩には、それだけに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。
【０１１９】
上記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、全体が参照によりここに組み込まれる、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９にさらに十分に記載されている。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物に加えて、その薬学的に許容される塩を本明細書で同定される障害を治療または予防するための組成物に使用することもできる。
【０１２１】
本明細書に記載される全ての例で、「化合物」という用語は、「薬学的に許容される塩」という句が実際に使用されていようとされてなかろうと、化合物の薬学的に許容される塩も含む。
医薬組成物および投与方法
【０１２２】
本明細書で開示される化合物およびその薬学的に許容される塩を医薬組成物または「製剤」として製剤化することができる。
【０１２３】
典型的な製剤は、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、これらには炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物が製剤化されている手段および目的に依存する。溶媒は一般的に、当業者により哺乳動物に投与するために安全であると認識される（ＧＲＡＳ−一般に安全と認められる）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適当な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびこれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１種または複数の緩衝剤、安定剤、抗接着剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性もしくは徐放性）、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および薬物（すなわち、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される組成物）のすばらしい呈示または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における補助を提供する他の既知の添加剤などの他の種類の賦形剤も含んでよい。
【０１２４】
慣用的な溶解および混合手順を用いて製剤を調製することができる。例えば、原薬（すなわち、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上記賦形剤の１種または複数の存在下で適当な溶媒に溶解する。所望の純度を有する化合物を場合により凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と混合する。製剤化は、周囲温度、適当なｐＨおよび所望の純度で生理学的に許容される担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、主に化合物の具体的な使用および濃度に依存するが、約３〜約８に及び得る。本明細書に記載される薬剤が溶媒プロセスによって形成された固体非晶質分散体である場合、添加剤を混合物を形成する際に噴霧乾燥溶液に直接添加してもよい、例えば、添加剤をスラリーとして溶液に溶解または懸濁させ、その後、噴霧乾燥することができる。あるいは、添加剤を噴霧乾燥工程後に添加して、最終製剤化製品の形成を助けてもよい。
【０１２５】
式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、典型的には医薬剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能な投与を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にする。式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤を、種々の投与経路および型のために調製することができる。異なる医学的状態が異なる投与経路を正当化し得るので、同じ化合物について種々の剤形が存在し得る。
【０１２６】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象および具体的な投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適当なおよび好都合な量の担体材料を配合した約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物を、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適当な体積の注入が起こり得るように溶液１ｍＬ当たり約３〜５００μｇの有効成分を含有し得る。一般命題として、投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、１用量当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇの範囲にあり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２７】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって探し求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療上または薬学的有効量は、このような検討によって支配され、疾患もしくは障害またはその症状の１つもしくは複数を寛解させる、治癒するまたは治療するのに必要な最小量である。
【０１２８】
式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの医薬組成物は、良質の医療のための原則と一致する様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクルおよび投与経路で製剤化、服用および投与される。本文脈において考慮される因子には、治療している具体的な障害、治療している具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に知られている他の因子（個々の患者の年齢、体重および反応など）が含まれる。
【０１２９】
「予防的有効量」という用語は、疾患もしくは障害を獲得する前に疾患もしくは障害を防止するまたはこれらを獲得する機会を実質的に減らすまたは疾患もしくは障害の重症度を減少させる、または症状が発達する前にその症状の１つもしくは複数の重症度を減らすのに有効な量を指す。大雑把に言って、予防的処置は、一次予防（疾患の発達を防ぐため）と二次予防（それによって、疾患が既に発症している場合に、患者をその過程の悪化から保護する）に分けられる。
【０１３０】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であるものであり、これらには、緩衝剤（リン酸、クエン酸および他の有機酸など）；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなど）；単糖、二糖および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が含まれる。医薬品有効成分を例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル；コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンに封入してもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｓ．，２００５（以下、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）に開示されている。
【０１３１】
「制御薬物送達システム」は、薬物および治療している状態に適応するよう正確に制御された様式で薬物を身体に供給する。第１の目的は、所望の持続時間の作用部位での治療薬物濃度を達成することである。「制御放出」という用語は通常、剤形からの薬物の放出を修正する種々の方法を指すために使用される。この用語は、「延長放出」、「遅延放出」、「修正放出」または「持続放出」と名前をつけられた製剤を含む。一般に、腐食性および非腐食性マトリックス、浸透圧制御装置、種々のリザーバー装置、腸溶性コーティングおよび多粒子状制御装置を含む、多種多様なポリマー担体および制御放出システムの使用を通して、本明細書に記載される薬物の制御放出を提供することができる。
【０１３２】
「持続放出製剤」は、制御放出の最も一般的な適用である。持続放出製剤の適当な例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１３３】
「即時放出製剤」を調製することもできる。これらの製剤の目的は、可能な限り速く、薬物を血流に入れ、作用部位に到達させることである。例えば、迅速な溶解のために、ほとんどの錠剤は、顆粒への迅速な崩壊およびその後の微細粒子への離解を受けるよう設計される。これにより、溶解媒体にさらされる表面積が大きくなり、より速い溶解速度が得られる。
【０１３４】
本明細書に記載される薬剤を腐食性または非腐食性ポリマーマトリックス制御放出装置に組み込むことができる。腐食性マトリックスにより、純水に腐食性もしくは膨潤性もしくは溶解可能である、またはポリマーマトリックスを腐食もしくは溶解を引き起こすのに十分にイオン化するために酸もしくは塩基の存在を要するという意味において、水腐食性または水膨潤性または水溶性が意味される。水性使用環境と接触すると、腐食性ポリマーマトリックスが水を吸収し、本明細書に記載される薬剤を封入する水膨潤ゲルまたはマトリックスを形成する。水性膨潤マトリックスは使用環境中で徐々に腐食、膨潤、崩壊または溶解し、それによって、本明細書に記載される化合物の使用環境への放出を制御する。この水膨潤マトリックスの１成分は、オスモポリマー、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして一般的に記載され得る水膨潤性、腐食性または溶解性ポリマーである。このようなポリマーは直鎖であっても、分岐であっても、架橋していてもよい。ポリマーはホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。一定の実施形態では、これらはビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであり得る。他の実施形態では、これらは天然ポリマー、例えば、多糖（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；グアーガム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、アルギン酸ポリエチレングリコール）、ゼラチン、コラーゲンおよびセルロース誘導体の誘導体であり得る。セルロース誘導体は、糖類反復単位上の水酸基の少なくとも一部と化合物を反応させてエステル結合またはエーテル結合置換基を形成することによって修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロース誘導体であるエチルセルロースは糖類反復単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有する一方、セルロース誘導体である酢酸セルロースはエステル結合酢酸置換基を有する。一定の実施形態では、腐食性マトリックス用のセルロース誘導体が、水溶性および水腐食性セルロース誘導体を含み、これらには、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が含まれ得る。一定の実施形態では、セルロース誘導体が、種々の等級の低粘度（５００００ダルトン以下のＭＷ、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５００００ダルトン超のＭＷ、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００ＭおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）のＨＰＭＣを含む。他の商業的に入手可能な種類のＨＰＭＣには、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズが含まれる。
【０１３５】
腐食性マトリックス材料として有用な他の材料には、それだけに限らないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー）と他のアクリル酸誘導体のコポリマー、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが含まれる。
【０１３６】
あるいは、本発明の薬剤を非腐食性マトリックス装置によって投与してもこれに組み込んでもよい。このような装置では、本明細書に記載される薬剤が不活性マトリックスに分配される。薬剤は不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。不活性マトリックスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られている））、および脂肪族化合物（例えば、カルナウバロウ、ミクロクリスタリンワックスおよびトリグリセリド）が挙げられる。このような装置は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）にさらに記載されている。
【０１３７】
上記のように、本明細書に記載される薬剤を浸透圧制御装置に組み込んでもよい。このような装置は一般的に、本明細書に記載される１種または複数の薬剤を含有するコアと、コアのいくらかまたは全部から使用環境への押し出しによる薬物放出を引き起こすために水性使用環境からコアへの水の流入を制御する、コアを囲む透水性、非溶解性および非腐食性コーティングとを含む。一定の実施形態では、コーティングがポリマー性、透水性であり、少なくとも１つの吐出口を有する。浸透圧装置のコアは場合により、このような半透膜を介して周囲環境から水を吸収するよう作用する浸透圧剤を含む。この装置のコアに含有される浸透圧剤は水膨潤性親水性ポリマーであってもよいし、これがオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としても知られている酵素原であってもよい。（静水圧力水頭の構築を防ぎながら、溶質拡散を最小化するよう設計されたサイズの）オリフィスを介して薬剤（複数可）を装置から引き出す圧力が装置内に発生する。浸透圧制御装置の限定的でない例は、米国特許出願第０９／４９５０６１号明細書に開示されている。
【０１３８】
コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）に及び得る。コア材料の限定的でない例としては、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよび疎水性モノマー（メタクリル酸メチル、酢酸ビニルなど）を含むＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガムおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料には、その成分が親水性および疎水性モノマー（ちょうど言及したものなど）を含み得る、付加または縮合重合によって形成され得るポリマーの相互侵入網目を含むヒドロゲルが含まれる。水膨潤性親水性ポリマーには、それだけに限らないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸およびこれらの架橋バージョンまたは混合物が含まれる。
【０１３９】
コアが酵素原（またはオスマジェント）を含んでもよい。コア中に存在する酵素原の量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）に及び得る。適当な酵素原の典型的なクラスは、水を吸収してそれによって周囲コーティングの障壁を横切る浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩および糖である。典型的な有用な酵素原には、それだけに限らないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸およびこれらの混合物が含まれる。一定の実施形態では、酵素原がグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム（これらの組み合わせを含む）である。
【０１４０】
薬物送達速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、および装置の表面積のような因子によって制御される。当業者であれば、コーティングの厚さを増加させると、放出速度が低下するが、以下のいずれかによって放出速度が増加することを認識するだろう：コーティングの透過性を増加させる；ヒドロゲル層の親水性を増加させる；薬物含有層の浸透圧を増加させる；または装置の表面積を増加させる。
【０１４１】
一定の実施形態では、このような浸透圧装置の運転中の押出流体中への本明細書に記載される薬剤の粒子の吸い込みが望ましい。粒子が十分に吸い込まれるために、粒子が錠剤コアに沈降する機会を有する前に、薬剤形態を流体中に分散させる。これを達成する１つの手段は、圧縮コアをその粒子状成分に分解するのに役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の限定的でない例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶ケイ酸化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標））およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））ならびに当業者に既知の他の崩壊剤が挙げられる。具体的な製剤に応じて、ある崩壊剤が他のものより良く働く。いくつかの崩壊剤は、水で膨潤するにつれてゲルを形成する傾向があるので、装置からの薬物送達を妨げる。非ゲル化、非膨潤性崩壊剤が、水がコアに入るにつれて薬物粒子のコア内へのより急速な分散を提供する。一定の実施形態では、非ゲル化、非膨潤性崩壊剤が樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂がＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ８８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、フィラデルフィア、ＰＡから入手可能）である。使用する場合、崩壊剤はコア剤の約１〜２５％に及ぶ量で存在する。
【０１４２】
浸透圧装置の別の例は浸透圧カプセルである。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は半透性であり得る。カプセルは、本明細書に記載される薬剤、水を吸収して浸透ポテンシャルを提供する賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、または場合により可溶化賦形剤からなる粉末または液体のいずれかを充填され得る。カプセルコアを、上記二層、三層または同心円幾何学と同様の二層または多層剤を有するように作成することもできる。
【０１４３】
本発明で有用な浸透圧装置の別のクラスは、例えば、欧州特許第３７８４０４号明細書に記載されるコーティング膨潤性錠剤を含む。コーティング膨潤性錠剤は、本明細書に記載される薬剤と、水性使用環境中で、そこを通って親水性ポリマーが薬剤を押し出し、運び出すことができる穴または孔を含有する膜でコーティングされた、膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーとを含む錠剤コアを含む。あるいは、膜がポリマー性または低分子量水溶性ポロシゲンを含有し得る。ポロシゲンは、水性使用環境で溶解し、親水性ポリマーおよび薬剤が押し出され得る孔を提供する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー（ＨＰＭＣ、ＰＥＧなど）および低分子量化合物（グリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムなど）である。さらに、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティング中に孔をあけることによって、孔をコーティング中に形成することができる。浸透圧装置のこのクラスでは、錠剤コアに堆積した膜が多孔性であるまたは水溶性ポロシゲンを含有するまたは水進入および薬物放出用の巨視的穴を有する場合、膜材料が透水性または遮水性であるポリマーを含む任意の膜形成ポリマーを含み得る。持続放出装置のこのクラスの実施形態は、例えば、欧州特許第３７８４０４号明細書に記載されるように、多層状であってもよい。
【０１４４】
本明細書に記載される薬剤が液体または油、例えば、国際公開第０５／０１１６３４号パンフレットに記載される脂質ビヒクルである場合、浸透圧制御放出装置は、複合壁で形成され、液体製剤を含む軟質ゲルまたはゼラチンカプセルを含んでよく、ここでは壁がカプセルの外表面上に形成された障壁層と、障壁層上に形成された拡張可能な層と、拡張可能な層上に形成された半透性層とを含む。吐出口が液体製剤を水性使用環境と接続する。このような装置は、例えば、米国特許第６４１９９５２号明細書、米国特許第６３４２２４９号明細書、米国特許第５３２４２８０号明細書、米国特許第４６７２８５０号明細書、米国特許第４６２７８５０号明細書、米国特許第４２０３４４０号明細書および米国特許第３９９５６３１号明細書に記載されている。
【０１４５】
さらに上記のように、本明細書に記載される薬剤を、一般的に大きさが約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍを含む）に及ぶ微粒子の形態で提供することができる。このような多粒子を例えば、液体中懸濁液またはスラリーとして投与される、ゼラチンカプセルまたは水溶性ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣまたはデンプンなど）から形成されたカプセルなどのカプセル剤に包装してもよいし、あるいはこれらを圧縮または当技術分野で既知の他の方法によって錠剤、カプレット剤または丸剤に成形してもよい。このような多粒子は、湿式−および乾式−造粒法、押出／球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ローラー圧縮、溶融凝固などの任意の既知の方法によってまたは種コアを噴霧コーティングすることによって作成することができる。例えば、湿式−および乾式−造粒法では、本明細書に記載される薬剤および任意の賦形剤を造粒して所望のサイズの多粒子を形成することができる。
【０１４６】
薬剤を、界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、一般的に２つの非混和性液体（油と水など）の熱力学的に安定で、等方的に透明な分散液であるマイクロエマルジョンに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２，ｖｏｌｕｍｅ  ９）。マイクロエマルジョンを調製するために、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相および水相が必要である。適当な界面活性剤には、エマルジョンの調製に有用な任意の界面活性剤、例えば、クリームの調製に典型的に使用される乳化剤が含まれる。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪アルコールからなる群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは一般的に、必ずしもそうではないが、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとパルミトステアリン酸エチレングリコール；およびカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドとオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）および／またはグリセロールなども含む一方、油相は一般的に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）等を含むだろう。
【０１４７】
本明細書に記載される化合物を、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノスフェアおよびナノカプセル製剤に組み込むことができる（Ｄｅｌｉｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １０：６５−８０）。ナノカプセルは一般的に化合物を安定かつ再現性のある方法で封入することができる。細胞内ポリマー過積載による副作用を回避するために、生体内で分解することができるポリマーを用いて超微粒子（サイズ約０．１μｍ）を設計することができる（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）。このような粒子は先行技術に記載されている。
【０１４８】
本発明の化合物でコーティングされた埋込装置が本発明の別の実施形態である。化合物を、埋込医療機器、例えば、ビーズにコーティングしてもよいし、またはポリマーもしくは他の分子と共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）して「薬物デポー」を得て、薬物が薬物の水溶液の投与よりも長期間にわたって放出されることを可能にしてもよい。適当なコーティングおよびコーティング埋込装置の一般的な調製は、米国特許第６０９９５６２号明細書；第５８８６０２６号明細書；および第５３０４１２１号明細書に記載されている。コーティングは、典型的には生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびこれらの混合物である。コーティングを場合により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適当なトップコートによってさらに覆って、組成物の制御放出特性を付与してもよい。
【０１４９】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。技術および製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見出される。このような方法は、有効成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１５０】
本発明の化合物、組成物または製剤に関連する「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物を、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物を１種または複数の他の活性剤と組み合わせて提供する場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物と他の活性剤の同時および／または逐次導入を含むと理解される。
【０１５１】
本明細書に記載される組成物を、治療している疾患の重症度および種類に応じて、全身的または局在的に、例えば：経口的に（例えば、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、錠剤、舌下錠などを用いて）、吸入により（例えば、エアゾール、ガス、吸入器、ネブライザーなどを用いて）、耳に（例えば、点耳剤を用いて）、局所的に（例えば、クリーム、ゲル、塗布薬、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチ等を用いて）、眼に（例えば、点眼剤、眼用ゲル、眼用軟膏を用いて）、直腸的に（例えば、浣腸もしくは坐剤を用いて）、経鼻的に、頬側に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングもしくは膣錠等を用いて）、埋込リザーバーなどを介して、または非経口的に投与することができる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、それだけに限らないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物を経口、腹腔内または静脈内投与する。
【０１５２】
本明細書に記載される医薬組成物を、それだけに限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口投与用の液体剤形には、それだけに限らないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形が、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸など）、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１５３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど）ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイト粘土など）、およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、およびこれらの混合物と混合する。錠剤はコーティングしなくても、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングして不快な味覚を隠すまたは消化管中での崩壊および吸着を遅延させて、それによって長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと一緒に使用してもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性味覚マスキング材料を使用してもよい。
【０１５４】
経口投与に適した式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルなどの個別の単位として調製することができる。経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野に既知の任意の方法により調製することができる。
【０１５５】
圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を成形することによって調製することができる。
【０１５６】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分を水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１５７】
活性化合物はまた、上記の１種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１５８】
水性懸濁剤が経口使用に要求される場合、有効成分を乳化および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、一定の甘味および／または香味剤を添加してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有してもよい。
【０１５９】
（例えば、非経口投与用の）本明細書に記載される組成物の無菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当技術分野で既知の技術により製剤化することができる。無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガー液および等張食塩水がある。さらに、無菌不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体が、特に、そのポリオキシエチル化バージョンの天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油がそうであるように、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど）および薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般的に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増強剤を注射用製剤の目的に使用してもよい。
【０１６０】
油懸濁液は、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁液は、増ちょう剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤（上に示されるものなど）および香味剤を添加して美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物を、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１６１】
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が含まれる。水性懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤および１種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンも含有してよい。
【０１６２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌剤を使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態に組み込むことによって滅菌することができる。
【０１６３】
本明細書に記載される化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが通常望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶または非晶質材料の懸濁液の使用によって達成することができる。そして、化合物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶型に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作成する。化合物とポリマーの比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、化合物を身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。
【０１６４】
注射溶液またはマイクロエマルジョンを局所ボーラス注射によって患者の血流に導入してもよい。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するように、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用してもよい。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１６５】
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、蜜蝋、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供することができる。
【０１６６】
本明細書に記載される医薬組成物は、特に、治療標的が眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所施用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。適当な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
【０１６７】
本明細書に記載される化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分を、無菌条件下で、必要とされるように、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと熟慮される。さらに、本発明は、化合物の体への制御送達を提供するという追加された利点を有する経皮パッチの使用を熟慮する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作成することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を横切る化合物の流量を増加させることもできる。速度制御膜を用意するまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、速度を制御することができる。下部腸管用の局所施用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチを使用してもよい。
【０１６８】
局所施用のために、医薬組成物を、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、それだけに限らないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物を、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化することができる。適当な担体には、それだけに限らないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１６９】
眼使用のために、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存在を用いてまたは用いないで、等張性、ｐＨ調整無菌食塩水中微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性、ｐＨ調整無菌食塩水中溶液として製剤化することができる。あるいは、眼使用のために、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療するために、製剤を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏に製剤化する場合、有効成分を油系、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。
【０１７０】
あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相が多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでよい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１７１】
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物を用いて調製されるエマルジョンの油相は、既知の様式で既知の成分から構成することができる。相が乳化剤（他にはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られている）のみを含み得る場合、これが少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として使用する親油性乳化剤と一緒に含めてもよい。いくつかの実施形態では、乳化剤が油と脂肪の両方を含む。合わせて、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）が、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうが油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１７２】
医薬組成物を鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中溶液として調製することができる。肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達するように鼻腔を通した迅速な吸入または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．１〜５００マイクロの粒径（ミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの間の範囲、例えば、０．５、１、３０、３５ミクロン等の粒子を含む）を有する。
【０１７３】
使用するための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて種々の方法で包装してもよい。一般的に、分配用の物品は、適当な形態の医薬製剤が中に堆積した容器を含む。適当な容器は当業者に周知であり、これには瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどが含まれる。容器が、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐためのタンパー防止構築物を含んでもよい。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルが中に堆積している。ラベルは、適当な警告を含んでいてもよい。
【０１７４】
製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに包装することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前記の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書で上記される１日量もしくは単位１日部分用量、またはその適当な部分の有効成分を含有するものである。
【０１７５】
別の態様では、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、獣医学的担体を含む獣医学的組成物に製剤化してもよい。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、不活性であるまたは獣医学分野で許容され、有効成分と適合性である固体、液体または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
治療方法
【０１７６】
別の態様では、本発明は、単独もしくは組み合わせのｓＧＣ刺激剤またはその薬学的に許容される塩、あるいはこれらを含む医薬組成物を使用することによる、それを必要とする患者の一定の障害の治療に関する。
【０１７７】
本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その医薬製剤、ならびにＮＯ濃度の増加またはｃＧＭＰ濃度の増加が望ましいかもしれない種々の疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは１種もしくは複数の追加の薬剤と組み合わせたその使用に関する。
【０１７８】
組織中のＮＯ産生増加またはｃＧＭＰ濃度増加は、血管拡張、血小板凝集および粘着の阻害、抗高血圧効果、抗リモデリング効果、抗線維化、抗アポトーシス効果、抗炎症効果および神経シグナル伝達効果などをもたらす。
【０１７９】
他の実施形態では、ここで開示される化合物が、生物系（例えば、ヒトの体）の望ましくない低下したＮＯの生物学的利用能および／またはＮＯに対する感受性を特徴とする疾患および障害、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものの予防および／または治療に有用となり得るｓＧＣ刺激剤である。
【０１８０】
本明細書で使用される「心血管疾患」（または「心血管障害」）という用語は、循環器官、例えば、心臓、血管（動脈、毛細血管および静脈）または両方の異常症状に基づく疾患を指す。この用語はまた、一般に、心臓病、脳の血管疾患、腎臓、肝臓および関連器官の血管疾患、ならびに末梢動脈疾患などを含む、心血管系に影響を及ぼす任意の疾患も含む。
【０１８１】
「ｓＧＣ関連心血管疾患」は、ＮＯ／ｓＧＣ／ｃＧＭＰ系が関与していることが分かっているまたは疑われるものであり、ｓＧＣ活性化／刺激、ＮＯ合成酵素の活性化、またはＮＯもしくはＮＯドナーもしくはＮＯ前駆体（Ｌ−アルギニンもしくはＬ−シトルリンなど）の添加、またはｃＧＭＰの分解を担うＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）酵素の阻害、または上記方法のいずれかの組み合わせによって治療または予防することができる心血管疾患である。
【０１８２】
本明細書で使用される「血管拡張」は、血管の拡幅を指す。これは、血管壁、特に大静脈、大動脈およびより小さな細動脈中の平滑筋細胞の弛緩から生じる。本質的に、この過程は、血管の狭窄である「血管収縮」の反対である。血管が拡張すると、血管抵抗の減少により血流が増加する。そのため、動脈血管（主に細動脈）の拡張は血圧を低下させる。この反応は内因性（周囲組織の局所的過程による）または外因性（ホルモンまたは神経系による）であり得る。さらに、この反応は、（過激な運動中のように特定の組織の代謝的要求に応じて）特異的な器官に局在化し得る、または全身性（全身循環全体にわたって見られる）であり得る。
【０１８３】
本明細書で使用される「血管収縮」という用語は、筋収縮による血管の狭窄を指す。血管収縮は、体が平均動脈圧（ＭＡＰ）を調節および維持する１つの機構である。全身性血管収縮は通常、全身血圧の上昇をもたらすが、これは特異的な組織でも生じることがあり、血流の局在的減少を引き起こす。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「気管支収縮」という用語は、周囲平滑筋の逼迫による肺の気道の狭窄を定義するために使用される。この状態はいくつかの原因を有するが、最も一般的なものは喘息である。運動およびアレルギーも無症候性個体の症状を引き起こし得る。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの他の状態も気管支収縮をもたらし得る。
【０１８５】
本開示の全体を通して、「高血圧」、「動脈性高血圧」または「高血圧症（ＨＢＰ）」という用語は互換的に使用され、動脈の血圧（ＢＰ）が正常または望まれるよりも高い、極めて一般的な、大いに予防可能な慢性状態を指す。高血圧は、適切に管理されないと、いくつかの重度の心血管および腎臓状態の有意な危険因子となる。高血圧は「本態性高血圧」もしくは「特発性高血圧」と呼ばれる原発性疾患であり得る、または他の疾患によって引き起こされ得るもしくは他の疾患に関連する場合があり、その場合、これは「二次性高血圧」として分類される。本態性高血圧は、全症例の９０〜９５％を占める。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「抵抗性高血圧」という用語は、異なる抗高血圧薬クラスに属する３つの抗高血圧薬の同時使用にもかかわらず、目標血圧（通常、１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、より低い目標値である１３０／８０ｍｍＨｇが併存症糖尿病または腎疾患の患者に推奨される）より上のままである高血圧を指す。血圧を管理するために４つ以上の薬物を要する人も抵抗性高血圧を有するとみなされる。高血圧は糖尿病における極めて一般的な併存症状態であり、肥満、民族性および年齢に依存して、糖尿病患者の約２０〜６０％に発症している。この種の高血圧を本明細書では「糖尿病性高血圧」と呼ぶ。２型糖尿病では、高血圧がしばしば、中心性肥満および脂質異常症も含むインスリン抵抗性のメタボリックシンドロームの一部として存在する。１型糖尿病では、高血圧が糖尿病性腎症の発症を反映し得る。
【０１８７】
本明細書で使用される「肺高血圧（ＰＨ）」は、最終的に右心不全および死につながる右心肥大をもたらす肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）の血圧の持続性の上昇を特徴とする疾患である。ＰＨの一般的な症状には、息切れ、めまいおよび失神が含まれ、この全てが労作によって悪化する。治療しないと、診断後の中央平均余命は２．８年である。ＰＨは、その病因により分類される多くの異なる形態で存在する。分類には、肺動脈肺高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患によるＰＨ、肺疾患および／または低酸素血症に関連するＰＨ、慢性血栓性および／または塞栓性疾患によるＰＨならびに多岐にわたるＰＨが含まれる。ＰＡＨは一般集団ではまれであるが、ＨＩＶ感染、強皮症および鎌状赤血球症などの一定の共通する状態に関連して有病率が増加する。ＰＨの他の形態は一般的にＰＡＨよりも一般的であり、例えば、ＰＨと慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）の関連性が特に重要である。肺高血圧のための現在の治療は、疾患の段階および機構に依存する。
【０１８８】
「冠動脈疾患」という用語は、心筋への血液供給が部分的にまたは完全に遮断された状態（心筋または心筋層の虚血）を指す。この心筋層への血液供給の減少は、いくつかの「急性心筋症候群」：胸痛（「アンギナ」、「狭心症」とも呼ばれる、安定または不安定）および異なる種類の心臓発作（「心筋梗塞」またはＭＩ）をもたらし得る。冠動脈疾患の１つの一般的な原因は、後に動脈硬化巣の形成を通して、動脈への血流の狭窄および最終的に詰まりへと進行し得る、動脈壁の脂肪沈着物による、動脈の硬化を指す「粥状動脈硬化」である。この粥状動脈硬化の過程は、心臓の動脈だけでなく、他の動脈にも影響を及ぼし得る。通常、動脈は動脈硬化巣（アテローム）により既に部分的に遮断されており、アテロームが破裂または破れて、血餅の形成につながり得るので、血餅が動脈の詰まりの最も一般的な原因である。時折、冠動脈疾患は、自然発症的にまたは一定の薬物（例えば、コカイン、ニコチン）の使用の結果として生じ得る冠動脈の痙攣によって引き起こされる。まれに、冠動脈疾患の原因は、先天性欠損、ウイルス感染症（例えば、川崎病）、全身性エリテマトーデス（ループス）、動脈の炎症（動脈炎）、心腔から冠動脈の１つに進む血餅、または身体的損傷（例えば、傷害もしくは放射線療法から）である。
【０１８９】
本明細書で使用される「不安定狭心症」は、長期または悪化しているアンギナを含むアンギナ症状のパターンの変化および重度の症状の新たな発症を指す。
【０１９０】
ＭＩは２つの種類に分類され得る：「非ＳＴ部分上昇型」ＭＩおよび「ＳＴ部分上昇型」ＭＩ。急性冠症候群の合併症は、どれくらい多く、どれくらい長くおよびどこで冠動脈が遮断されているかに依存する。詰まりが大量の心筋に影響を及ぼしている場合、心臓が有効にポンピングしなくなる。詰まりが心臓の電気系統への血流を遮断すると、心臓リズムが影響を及ぼされ得る。心臓発作が起こると、心筋層の一部が死ぬ。死んだ組織およびこれに置き換わった瘢痕組織は収縮しない。瘢痕組織は、心臓の残りが収縮しようとすると、しばしば拡張または隆起さえする。結果として、血液を送る筋肉が少なくなる。十分な筋肉が死ぬと、心臓のポンピング能力が、心臓が体の酸素および血液の需要を満たすことができないほどに低下し得る。次いで、心不全、低血圧または両方が発生する。心筋層の半分超が損傷を受けるまたは死ぬと、心臓は一般的に機能することができず、重度の不能または死亡が予想される。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「心不全」（ＨＦ）は、損なわれた心機能および循環充血が定義する特徴である複雑な臨床症候群になり、体組織への血液および栄養の不十分な送達をもたらす左心室（ＬＶ）心筋リモデリングの進行性障害である。この状態は、心臓が損傷を受けるまたは働きすぎて、全身循環から心臓に戻る全ての血液を汲み取ることができない場合に生じる。汲み取られる血液が少ないので、心臓に戻ってくる血液が逆流し、流体が体の他の部分に蓄積する。心不全はまた、腎臓がナトリウムおよび水を処理する能力も損ない、さらに体液貯留を悪化させる。心不全は、進行性循環不全に寄与する、自律神経機能不全、神経−ホルモン活性化およびサイトカインの過剰産生を特徴とする。心不全の症状には、共に肺水腫を暗示する運動中または静止中の呼吸困難（息切れ）および突然の息切れによる夜間の目覚め；全身疲労または衰弱；足、足首および脚の浮腫；急速な体重増加；あるいは慢性の咳（粘液または血液を産するものを含む）が含まれる。その臨床像に応じて、心不全は、新規、一過性、急性、急性期後または慢性に分類される。急性心不全、すなわち、緊急の治療を要する症状の急速なまたは段階的な開始は、新規でまたは慢性心不全が非代償性になった結果として発症し得る。「心不全」という用語は通常、「慢性心不全」を意味するために使用される。「うっ血性心不全（ＣＨＦ）」または「うっ血性心不全（ＣＣＦ）」という用語は通常、慢性心不全と互換的に使用される。心不全の一般的な原因は、以前の心筋梗塞（心臓発作）、高血圧症、心房細動、心臓弁膜症および心筋症を含む冠動脈疾患を含む。これらは、心臓の構造または機能のいずれかを変化させることによって心不全を引き起こす。
【０１９２】
心不全の２つの主な型が存在する：「左心室収縮不全による心不全」または「収縮期心不全」としても知られている「駆出率が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）」および「拡張期心不全」または「駆出率が正常な心不全（ＨＦＮＥＦ）」としても知られている「駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）」。駆出率は、１回の収縮中に心臓から汲み取られる心臓中の血液の割合である。これは、標準が５０〜７５％の間である百分率である。
【０１９３】
「急性」（「急性ＨＦ」など）という用語は、急速な発症を意味するために使用され、「慢性」は長い持続時間を指す。慢性心不全は、通常は安定な治療されている総体症状を有する長期の状況である。「急性非代償性」心不全は、緊急の治療または入院の必要性をもたらす心不全の徴候および症状の変化を有すると特徴付けられ得るエピソードを指す、悪化しているまたは非代償性の心不全である。心不全はまた、心室収縮機能は正常であるが、心臓が血液量の重要な増加に対処できない、高拍出の状況でも起こり得る（その場合、これは「高拍出性心不全」と呼ばれる）。
【０１９４】
心血管生理学では、「駆出率（ＥＦ）」という用語は、各心拍または心周期で汲み取られる左および右心室中の血液の割合として定義される。医用画像処理によって可能になる有限数字では、ＥＦを、肺動脈弁を介して肺循環に血液を排出する右心室または大動脈弁を介して脳および全身循環に血液を排出する左心室の両方に適用する。
【０１９５】
「駆出率が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）」という用語は、一般的に５５％超の駆出率を有する心不全の徴候および症状の出現を指すと理解される。これは、左心室の圧力上昇をもたらす左室コンプライアンスの低下を特徴とする。不十分な左心室機能の結果として、左心房サイズの増加がＨＦＰＥＦでしばしば見られる。うっ血性心不全、心房細動および肺高血圧のリスク増加がある。危険因子は高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙および閉塞性睡眠時無呼吸である。この種の心不全では、心筋が十分収縮するが、心室が弛緩期に十分血液で満たされない。
【０１９６】
「駆出率が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）」という用語は、駆出率が４０％未満である心不全を指す。
【０１９７】
糖尿病は心不全の患者で一般的な共存症であり、よくない結果を伴う、ならびに治療の有効性を潜在的に損なっている。他の重要な共存症には、全身性高血圧、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患および関節炎が含まれる。慢性左心不全はしばしば肺高血圧の発達を伴う。一定の共存症の頻度は性別によって異なる：女性の中では、高血圧および甲状腺疾患がより一般的であるが、男性はより一般的には慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患および腎機能不全に罹患する。抑うつは心不全の頻繁な共存症であり、２つの状態が互いに合併し得るおよびしばしば合併する。悪液質は心不全の重度のおよび頻繁な合併症として長く認識されており、心不全患者の最大１５％に罹患しており、予後不良に関連している。心臓悪液質は、６か月の期間にわたる体重の少なくとも６％の非浮腫性の非自発的な損失と定義される。
【０１９８】
本明細書で使用される「不整脈」という用語は、心臓発作が起こった人の９０％超で起こる異常な心拍リズムを指す。時々、問題は、心拍および心拍数を誘因する心臓の部分があまりに遅いことにあり、別の場合、問題は心臓をあまりに速くまたは不規則に拍動させ得る。時々、拍動する信号が心臓の一部分から他の部分に伝わらず、心拍が遅くなるまたは停止することがある。さらに、死んでいないが、血流が乏しい心筋層の領域が過敏になり得る。これは、心室頻拍または心室細動などの心リズムの問題を引き起こす。心臓が完全にポンピングを停止すると、これは心停止をもたらし得る。
【０１９９】
「心膜」は、心臓を囲む袋または膜である。「心膜炎」すなわちこの膜の炎症は、心臓発作の結果として発症することがあり、熱、心膜液貯留、肺を覆う膜（胸膜）の炎症、胸水および関節痛をもたらし得る。心臓発作後の他の合併症には、僧帽弁の機能不全、心筋の破裂、心室壁の隆起（心室瘤）、血餅および低血圧が含まれ得る。
【０２００】
「心筋症」という用語は、心腔の筋壁の構造および機能の進行性の障害を指す。心筋症の主な種類は、拡張型、肥大型および拘束型である。心筋症はしばしば、心不全の症状を引き起こし、心筋症はまた胸痛、失神および突然死も引き起こし得る。
【０２０１】
「僧帽弁逆流症」、「僧帽弁逆流」、「僧帽弁閉鎖不全」または「僧帽弁閉鎖不全症」という用語は、心臓の僧帽弁がしっかり閉じず、血液が心臓に逆流することを許す状況を指す。結果として、血液が心臓を通してまたは体の残りの部分に効率的に移動することができず、疲労または息切れをもたらし得る。
【０２０２】
「睡眠時無呼吸」という用語は、睡眠呼吸障害の最も一般的なものを指す。これは、上気道の閉塞を伴っても伴わなくてもよい、気流の間欠性の、周期的減少、または完全な休止を特徴とする状態である。睡眠時無呼吸の３つの種類が存在する：閉塞性睡眠時無呼吸、最も一般的な形態、中枢性睡眠時無呼吸、および混合型睡眠時無呼吸。
【０２０３】
「中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）」は、気道の物理的な詰まりよりもむしろ、脳の呼吸をするための正常なシグナルの機能不全によって引き起こされる。呼吸努力の欠如は、患者を目覚めさせ得る、血中の二酸化炭素の増加をもたらす。ＣＳＡは、一般的な集団ではまれであるが、収縮期心不全の患者で比較的一般的な発生である。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、「メタボリックシンドローム」、「インスリン抵抗性症候群」または「シンドロームＸ」という用語は、偶然によって単独でよりも一緒に生じ、一緒に２型糖尿病および心血管疾患の発達を促進するメタボリック状態（腹部肥満、空腹時血糖上昇、「脂質異常症」（すなわち、脂質レベル上昇）および血圧上昇（ＨＢＰ））の群またはクラスタリングを指す。メタボリックシンドロームは、増加したトリグリセリド、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）およびいくつかの場合、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）の特異的な脂質プロファイル、ならびに構成危険因子の圧力による「動脈硬化性疾患」の加速した進行を特徴とする。いくつかの種類の脂質異常症が存在する：「高コレステロール血症」はコレステロールレベルの上昇を指す。家族性高コレステロール血症は、１９番染色体上の欠損（１９ｐ１３．１〜１３．３）による高コレステロール血症の特異的な形態である。「高グリセリド血症」は、グリセリドレベルの上昇を指す（例えば、「高トリグリセリド血症」はトリグリセリドレベルの上昇を含む）。「高リポタンパク血症」は、リポタンパク質（通常、特に指定しない限り、ＬＤＬ）レベルの上昇を指す。
【０２０５】
「脂肪症」という用語は、細胞内の脂質の異常な貯留を指す。これは通常、トリグリセリドの合成および除去の正常な過程の機能障害を反映している。過剰な脂肪は、細胞の細胞質に置換する小胞中に蓄積する。重度の場合、細胞が破裂し得る。通常、肝臓が脂肪代謝に最も関連する器官であるので、脂肪症は肝臓で観察される。脂肪症はまた、腎臓、腎臓および筋組織でも観察され得る。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、一般的に「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）」または「末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）」とも呼ばれる、「末梢血管疾患（ＰＶＤ）」という用語は、冠動脈、大動脈弓脈管構造または脳の中ではない大きな動脈の閉塞を指す。ＰＶＤは、粥状動脈硬化、狭窄につながる炎症過程、塞栓症、血栓形成または他の種類の閉塞から生じ得る。これは、急性または慢性の「虚血（血液供給不足）」を引き起こす。しばしば、ＰＶＤは、下肢に見られる粥状硬化性の詰まりを指すために使用される用語である。ＰＶＤはまた、動脈の偶発的狭小化（例えば、レイノー現象）、またはその拡幅（先端紅痛症）、すなわち、血管攣縮から生じる微小血管疾患として分類される疾患の部分集合も含む。末梢動脈疾患は、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞性疾患、レイノー病およびレイノー症候群を含む。一般的な症状は、足の冷え、間欠性跛行、下肢痛および重症虚血肢（下肢潰瘍および壊死）である。末梢動脈疾患についての診断および治療ガイドラインは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｖａｓｃｏ  Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ，２００７，３３（１），Ｓｌに見出すことができる。
【０２０７】
本明細書で使用される「狭窄」という用語は、血管または他の管状器官もしくは構造の異常な狭小化を指す。これはしばしば、「狭窄症」（尿道狭窄症など）とも呼ばれる。「縮窄」という用語は同義語であり、一般的には大動脈縮窄症の文脈でのみ使用される。「再狭窄」という用語は、処置後の狭窄の再発を指す。
【０２０８】
「血栓症」という用語は、循環系を通る血流を妨害する血管の内側の血餅（「血栓」）の形成を指す。血管が傷つくと、体は血小板およびフィブリンを使用して血餅を形成して失血を防ぐ。あるいは、血管が傷ついていない場合でさえ、適切な条件が現れると、体内に血餅が形成し得る。凝固があまりに重度で、血餅が自由に壊れると、移動する血餅はここで「塞栓」として知られる。「血栓塞栓症」という用語は、血栓症とその主な合併症である「塞栓症」の組み合わせを指す。血栓が動脈内腔の表面積の７５％超を占めると、減少した酸素（低酸素）および乳酸などの代謝産物の蓄積（「痛風」）のために、組織に供給される血流が症状を引き起こすのに十分に減少する。９０％超の閉塞が無酸素症、酸素の完全な欠乏、および「梗塞」、細胞死の様式をもたらし得る。
【０２０９】
「塞栓症」（複数の塞栓）は、塞栓（その源から遠い部位で動脈性毛細管床を詰まらせることができる剥離した血管内塊）が動脈床の狭い毛細血管に突き刺さる現象であり、体の離れた部位の詰まり（血管閉塞）を引き起こす。これは、源の部位で塞ぐ血栓と混同されるべきでない。塞栓を形成する材料はいくつかの異なる起源を有し得る：材料が血液である場合、「塞栓」を「血栓」と呼び；固体材料は脂肪、最近残物、感染組織等を含み得る。
【０２１０】
「虚血」は、（組織を生かすための）細胞代謝に必要とされる酸素およびグルコースの不足を引き起こす、組織への血液供給の制限である。虚血は一般的に、血管の問題によって引き起こされ、組織への損傷または組織の機能不全が結果として生じる。虚血はまた、しばしばうっ血（血管収縮、血栓症または塞栓症など）から生じる体の所与の部位の局所的貧血を意味する。「虚血」が心筋（または「心筋層」）で起こる場合、虚血を心筋虚血と呼ぶ。虚血の他の種類は、例えば、重症虚血肢などである。
【０２１１】
一定期間の虚血後に血液供給が組織に戻った場合、「再灌流」が起こる。組織への循環が回復すると、炎症および酸化ストレス過程が発達し得る。この一連の現象の一例が、臓器移植に関連する虚血−再灌流である。
【０２１２】
「再灌流障害」は、一定期間の虚血後に血液供給が組織に戻り、正常な機能の回復よりもむしろ炎症および酸化損傷が確実な場合に引き起こされる組織損傷である。虚血の再灌流の問題はしばしば、特に組織を横切る拡散および流体濾過の増加をもたらす、毛細血管および細動脈の透過性増加による、微小血管傷害を伴う。活性化内皮細胞が、再灌流後により反応性の酸素種を産生するが、より少ないＮＯを産生し、この不均衡が炎症反応をもたらす。新たに戻った血流によってその領域に運ばれる白血球は、組織損傷に反応して、様々な炎症因子およびフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞タンパク質、ＤＮＡおよび細胞膜を損傷する酸素を伴う。この虚血−再灌流の過程も、慢性創傷（例えば、褥瘡または糖尿病性潰瘍）の形成およびその治癒の失敗を担うと考えられている。
【０２１３】
本明細書で使用される「血管障害」という用語は、血管（動脈、静脈および毛細血管）の疾患についての総称である。最も一般的かつ最も流行性の血管障害は、「糖尿病性血管障害」、慢性糖尿病の一般的な合併症である。血管障害の別の一般的な種類は、アミロイド沈着物が中枢神経系の血管壁中に形成する、コンゴレッド親和性血管障害としても知られる、「脳アミロイド血管障害」（ＣＡＡ）である。コンゴレッドと呼ばれる特別な染色剤の適用後に脳組織の顕微鏡検査によってアミロイドの異常な凝集の存在を証明することができるので、コンゴレッド親和性という用語が使用される。アミロイド物質は、脳内にのみ見られるので、この疾患は他の形態のアミロイドーシスに関連しない。
【０２１４】
「脳卒中」または脳血管障害（ＣＶＡ）は、脳への血液供給の妨害による脳機能（複数可）の急速な喪失である。これは、詰まり（血栓症、動脈塞栓症、脂肪蓄積もしくは痙攣）または出血（血液の漏出）によって引き起こされる「虚血」（結果として生じる組織への不十分な酸素およびグルコース供給を伴う血流の不足）により得る。結果として、脳の患部は機能することができず、体の片側の１本もしくは複数の四肢を動かすことができないこと、言語を理解するもしくは明確に述べることができないこと、または視野の片側を見ることができないことにつながり得る。脳卒中の危険因子には、高齢、高血圧、以前の脳卒中または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病、高コレステロール、喫煙および心房細動が含まれる。高血圧が脳卒中の最も重要な修正可能な危険因子である。「虚血性脳卒中」はしばしば、血栓溶解（「クロットバスター」としても知られている）により病因で治療され、ある出血性脳卒中は神経外科から利益を得る。再発の予防は、抗血小板薬（アスピリンおよびジピリダモールなど）の投与、高血圧の管理および低減、ならびにスタチンの使用を伴い得る。選択された患者が頸動脈内膜剥離術および抗凝固薬から利益を得ることができる。
【０２１５】
「血管性認知症」は、高齢者の間の認知症の二番目に最も一般的な原因である。これは男性の間でより一般的であり、通常は、７０歳を過ぎてから始まる。これはしばしば、血管危険因子（例えば、高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙）を有する人および数回脳卒中を経験した人に起こる。多くの人が血管性認知症とアルツハイマー病の両方を有する。血管性認知症は、典型的には複数の小さな脳梗塞（または時々、出血）が脳機能を損なうのに十分なニューロンまたは軸索喪失を引き起こすと生じる。血管性認知症には以下の種類が含まれる：多発ラクナ型梗塞（小さな血管が罹患し、梗塞が半球状の白質および灰白質内の深部で生じる）；多発梗塞性認知症（中程度の大きさの血管が罹患する）；戦略的単一梗塞認知症（単一梗塞が脳の重要な領域、例えば、角回または視床で起こる）；ビンスワンガー型認知症または皮質下動脈硬化性脳症（小血管認知症は重度の、制御が不十分な高血圧および全身性血管疾患を伴い、これは広がった神経膠腫、梗塞による組織死亡、または脳の白質への血液供給の喪失による軸索およびミエリンの拡散した不規則な損失を引き起こす）。
【０２１６】
「神経膠腫」という用語は、脳または脊椎で始まる種類の腫瘍を指す。これは膠細胞から生じるので神経膠腫と呼ばれる。神経膠腫の最も一般的な部位は脳である。神経膠腫は、全ての脳および中枢神経系腫瘍の約３０％および全ての悪性脳腫瘍の８０％を構成する。
【０２１７】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）によると、「性機能障害」という用語は、「性欲および性反応サイクルに関連する精神心理学的変化の攪乱を特徴とする」一連の状態を包含する一方で、この種の問題は一般的であり、問題が患者にとって苦痛を引き起こす場合にのみ、性機能障害が存在するとみなされる。性機能障害は、起源が身体的または精神的のいずれでもあり得る。これは一般的に本質的にホルモン性の一次状態として存在し得るが、多くの場合、これは他の医学的状態または前記状態のための薬物療法に次ぐ。性機能障害の全ての種類を、一生型、後天性、状況性または一般的（またはこれらの組み合わせ）としてさらに分類することができる。
【０２１８】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは「女性性機能障害」の５つの主要なカテゴリーを指定している：性欲／関心障害；「性的興奮障害（生殖器、主観的および組み合わせ）」；オルガズム障害；性交疼痛症および膣痙；ならびに持続性性喚起症候群。
【０２１９】
「女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）」は、個人的な苦痛を引き起こす、十分なレベルの性的興奮を獲得または維持することが持続的にまたは繰り返しできないこととして定義される。ＦＳＡＤは、主観的興奮感覚の欠如（すなわち、主観的性的興奮障害）と体性反応（潤滑および膨張など）の欠如（すなわち、生殖器／身体的性的興奮障害）の両方を包含する。ＦＳＡＤは起源が厳密に心理学的なものであってもよいが、一般的には医学的または生理学的因子によって引き起こされるまたは併発される。低エストロゲン症は、ＦＳＡＤに関連する最も一般的な生理学的状態であり、泌尿生殖器萎縮および膣分泌液の減少をもたらす。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「勃起不全（ＥＤ）」は、性行為中の陰茎の勃起を発達させるまたは維持することができないことを特徴とする男性性機能障害である。陰茎勃起は、陰茎内で血液が侵入し、スポンジ様ボディに保持される水力学的効果である。この過程はしばしば、シグナルが脳から陰茎中の神経に伝達されると、性的興奮の結果として開始される。勃起が生じるのが困難である場合に、勃起不全と示される。最も重要な器質性の原因は、心血管疾患および糖尿病、神経学的問題（例えば、前立腺切除手術からの外傷）、ホルモン不足（性腺機能低下症）および薬物副作用である。
【０２２１】
そのため、一実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、以下の種類の循環に関連する心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓または脳血管／内皮障害、状態および疾患の予防および／または治療に有用である：
・高血圧および冠血流量減少に関連する障害；急性および慢性冠動脈血圧上昇；動脈性高血圧；心臓および腎臓合併症から生じる血管障害；心疾患、脳卒中、脳虚血または腎不全から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；二次性高血圧；妊娠高血圧；子癇前症；門脈圧亢進症；心筋梗塞；
・心不全、ＨＦＰＥＦ、ＨＦＲＥＦ；急性および慢性ＨＦ；ＨＦのより具体的な形態：急性非代償性ＨＦ、右室不全、左室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁奇形によるＨＦ；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症または蓄積性心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ；既存の慢性ＨＦの急性期（憎悪ＨＦ）；拡張または収縮不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全または傷害；心房および心室リズムの障害ならびに伝音障害；第１〜３度房室ブロック（ＡＶＢ−Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍；ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群または急性冠症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；心筋症；がん誘発型心筋症；
・血栓塞栓性障害および虚血；心筋虚血；梗塞；心筋梗塞；心臓発作；心筋不全；内皮機能不全；脳卒中；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠攣縮または末梢動脈攣縮；異型狭心症；プリンツメタル型狭心症；心肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に伴う虚血−再灌流；肺移植、心臓移植、静脈移植失敗に伴う虚血−再灌流；外傷患者における代用血液保存；
・末梢血管疾患；末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象（一次および二次）；レイノー病；重症虚血肢；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の管理；腰部脊柱管狭窄；閉塞性血栓性血管炎；血栓性血管炎；末梢灌流障害；動脈および静脈血栓症；微量アルブミン尿；末梢および自律神経ニューロパチー；糖尿病性細小血管症；
・浮腫；心不全による腎性浮腫；
・アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管攣縮；先天性筋無力症候群；くも膜下出血；外傷性脳損傷；認知障害（軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部傷害、脳卒中脳卒中後認知症、外傷後頭部傷害、一般的な集中障害、学習および記憶の問題をかかえる小児における集中障害）後の知覚、集中力、学習または記憶特性能力の改善；レビー小体病；ピック症候群を含む前頭葉変性による認知症；進行性核性麻痺；大脳皮質基底核変性症による認知症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄；多発性硬化症；視床変性；クロイツフェルトヤコブ認知症；ＨＩＶ認知症；認知症またはコルサコフ精神病による統合失調症；多系統萎縮症および他の形態のパーキンソンプラス症候群；運動障害；神経保護；不安、緊張および抑うつまたは心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；双極性障害；統合失調症；ＣＮＳ関連性機能障害および睡眠障害；病理学的摂食障害ならびに嗜好品および耽溺薬の使用；脳灌流の管理；偏頭痛；脳梗塞（脳卒中）の結果の予防および管理；脳卒中、脳虚血および頭部傷害の結果の予防および管理；
・ショック；心原性ショック；敗血症；敗血症性ショック；アナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）；多臓器不全（ＭＯＦ）；
・肺／呼吸器状態：肺高血圧（ＰＨ）；肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症および右心肥大の形態の血管リモデリング；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧；二次性肺高血圧；家族性肺高血圧；散発性肺高血圧；前毛細血管性肺高血圧；突発性肺高血圧；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、αー１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫、喫煙誘発気腫および嚢胞性線維症（ＣＦ）に関連するＰＨ；血栓性肺動脈症；多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸促迫症候群；肺線維症、胚移植；喘息疾患；
・以下に関連する肺高血圧：左室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症；肺塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物による肺塞栓症；結合組織疾患、ループス、ループス腎炎、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、慢性毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、圧縮肺血管；腺腫、腫瘍または縦隔線維症による圧縮肺血管；
・動脈硬化性疾患または状態：粥状動脈硬化；内皮障害、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖または遊走に関連する粥状動脈硬化；再狭窄；血栓溶解、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、バイパス手術または炎症過程後に発達した再狭窄；
・微小および大血管性損傷（血管炎）；フィブリノーゲンおよび低密度ＤＬＤレベルの増加；プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡー１）濃度の増加；
・メタボリックシンドローム；代謝疾患またはメタボリックシンドロームに関連する疾患：肥満；過剰皮下脂肪；過剰肥満症；糖尿病；高血圧；脂質関連障害、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、減少した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）、中程度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベル、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患進行；脂肪肝または肝臓内への異常な脂質蓄積；心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性；αβリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジール病；高アンモニア血症および関連疾患；肝性脳症；他の毒性脳症；ライ症候群；
・性、婦人科および泌尿器科障害の状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性性的興奮機能障害；性的興奮機能低下障害；膣萎縮；性交疼痛；萎縮性腟炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺肥大症、前立腺腫大；膀胱下尿道閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱；神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；原発性および続発性月経困難症；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；子宮内膜症；骨盤痛；男性および女性泌尿生殖系の器官の良性および悪性疾患；
・慢性腎疾患；急性および慢性腎機能不全；急性および慢性腎不全；ループス腎炎；基礎または関連腎疾患：低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、腎症疾患、原発性および先天性腎疾患、腎炎；異常に減少したクレアチニンおよび水排泄を特徴とする疾患；尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に増加した血中濃度を特徴とする疾患；腎臓酵素の活性変化を特徴とする疾患、グルタミルシンテターゼの活性変化を特徴とする疾患；尿浸透圧または尿量の変化を特徴とする疾患；微量アルブミン尿増加を特徴とする疾患、顕性アルブミン尿を特徴とする疾患；糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性を特徴とする疾患；腎機能不全の続発症；腎機能不全関連肺浣腸；ＨＦに関連する腎機能不全；尿毒症または貧血に関連する腎機能不全；電解質障害（高カリウム血症、低ナトリウム血症）；骨および炭水化物代謝の障害；
・眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜症および糖尿病性網膜症。
【０２２２】
「炎症」という用語は、病原体、損傷細胞または刺激物質などの有害な刺激に対する血管組織の複雑な生物学的反応を指す。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛、熱、発赤、腫脹および機能喪失である。炎症は、有害な刺激を除去し、治癒過程を開始しようとする生物による保護的な試みである。二者はしばしば相関するが、炎症は感染と同義語ではない（前者はしばしば後者の結果である）。この種の炎症は通常は非適応性である（粥状動脈硬化など）が、感染症の非存在下でも起こり得る。各病原体に得意的な適応免疫と比べて、炎症は常同的反応であるので、先天免疫の機構と考えられる。炎症の非存在下での組織の進行性の破壊は生物の生存を損なうだろう。他方、慢性炎症は様々な疾患、例えば、花粉症、歯周炎、粥状動脈硬化、関節リウマチおよびがんさえも（胆嚢がん）もたらし得る。炎症が通常は体によって厳密に制御されているのはそのためである。炎症は急性または慢性のいずれかに分類することができる。「急性炎症」は有害刺激に対する体の初期反応であり、血液からの血漿および白血球（特に、顆粒球）の傷ついた組織への移動増加によって達成される。生化学的イベントのカスケードが伝播し、傷ついた組織内の局所血管系、免疫系および種々の細胞を伴う炎症反応を成熟させる。「慢性炎症」として知られている長期炎症は、炎症の部位に存在する細胞の種類における進行的変化をもたらし、炎症過程からの組織の同時破壊および治癒を特徴とする。
【０２２３】
そのため、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、以下の種類の炎症または炎症性過程を伴い得る心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓、消化または中枢神経系の障害、状態および疾患の予防および／または治療に有用である：
・心筋炎症（心筋炎）；慢性心筋炎；急性心筋炎；ウイルス性心筋炎；
・血管炎；膵炎；腹膜炎；リウマチ様疾患；
・腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎疾患：腎移植拒絶、免疫複合体誘発腎疾患、毒素によって誘発される腎症、造影剤腎症；糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群；
・慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；
・炎症性皮膚疾患；
・眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群およびシェーグレン症候群；眼線維症。
【０２２４】
「創傷治癒」という用語は、皮膚（または別の器官もしくは組織）が傷害後に自身を修復する複雑な過程を指す。例えば、正常な皮膚では、表皮（最外層）および真皮（内部または深部層）が定常状態平衡で存在し、外部環境からの保護障壁を形成している。いったん保護障壁が破壊されると、創傷治癒の正常な（生理的）過程が直ちに始動する。創傷治癒の古典的なモデルは、重複しているが、３つまたは４つの連続的な段階に分けられる：（１）止血（著者によっては段階とみなされない）、（２）炎症、（３）増殖および（４）リモデリング。皮膚が損傷すると、複雑な生化学的イベントのセットが密接に組織化されたカスケードで起こって損傷を修復する。傷害の最初の数分以内に、血小板が傷害の部位に付着し、活性化され、凝集（結合）し、引き続いて架橋フィブリンタンパク質の網の凝集血小板の塊を形成する凝固カスケードが活性化する。この塊が活発な出血を止める（「止血」）。炎症段階中、細菌および細胞片が貪食され、白血球によって創傷から除去される。血小板由来増殖因子（血小板のα顆粒に貯蔵されている）が創傷に放出され、これによって増殖段階中の細胞の移動および分裂が引き起こされる。増殖段階は、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、上皮化および創面収縮を特徴とする。「血管新生」では、血管内皮細胞が新たな血管を形成する。「線維増殖」および肉芽組織形成では、線維芽細胞が増殖して、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分泌することによって新たな暫定的な細胞外基質（ＥＣＭ）を形成する。同時に、上皮の「再上皮化」が起こり、上皮細胞が増殖し、創傷床の頂上に這って進み、新たな組織の覆いを提供する。創面収縮中、筋線維芽細胞が、平滑筋細胞のものに似た機構を用いて創傷端をしっかりつかみ、収縮することによって創傷の大きさを減少させる。細胞の役割が終わりに近づくと、不要な細胞はアポトーシスを受ける。化膿およびリモデリング中、コラーゲンが割線に沿ってリモデリングおよび再調整され、もはや必要とされない細胞はアポトーシスによって除去される。しかしながら、この過程は複雑なだけでなく、脆弱であり、非治癒性慢性創傷（一例としては、糖尿病性創傷または潰瘍、特に糖尿病性足部潰瘍が挙げられる）の形成につながる中断または失敗を受けやすい。非治癒性慢性創傷に寄与する因子は、糖尿病、静脈または動脈疾患、感染症、高齢の代謝欠乏である。
【０２２５】
「骨治癒」または「骨折治癒」という用語は、体が骨折の修復を促進する増殖性の生理的過程を指す。骨折治癒の過程では、いくつかの回復段階が、骨折および脱臼を囲む領域の増殖および保護を促進する。過程の長さは傷害の程度に依存し、ほとんどの上半身骨折の修復には２〜３週間の通常限度が与えられ；下半身傷害にはどこでも４週間以上が与えられる。治癒過程は、「骨膜」（骨を覆う結合組織膜）によって主に決定される。骨膜は、骨の治癒に必須の「軟骨芽細胞」および骨芽細胞に発達する前駆細胞の１つの源である。骨髄（存在する場合）、骨内膜、小血管および線維芽細胞は、前駆細胞の他の源である。
【０２２６】
そのため、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が、創傷または骨治癒の過程の刺激が望ましい以下の種類の疾患、障害または状態の治療に有用である：
・糖尿病における創傷または潰瘍治癒；微小血管灌流改善；傷害後のまたは周術期医療において炎症反応を弱めるための微小血管灌流改善；裂肛；糖尿病性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；骨治癒；破骨細胞骨吸収およびリモデリング；ならびに新たな骨形成。
【０２２７】
「結合組織」（ＣＴ）という用語は、体の異なる種類の組織および器官を支持、結合または分離する一種の動物組織を指す。これは動物組織の４つの一般的なクラスの１つであり、他には上皮、筋肉および神経組織がある。結合組織は、中枢神経系を含む至るところに見られる。結合組織は他の組織の中間に位置する。全てのＣＴは３つの主成分−基底質、線維および細胞を有し−これら全ての成分が体液に浸っている。
【０２２８】
「結合組織障害または状態」という用語は、体の１つまたは複数の部分の結合組織の異常を含む任意の状態を指す。一定の障害は、免疫系の活動過剰を特徴とし、結果としての炎症および組織への全身損傷を伴い、通常は正常組織（例えば、一定の器官の正常組織）の結合組織による置き換えを伴う。他の障害は、結合組織自体の生化学的異常または構造欠陥を伴う。これらの障害のいくつかは遺伝性であり、いくつかは原因不明である。
【０２２９】
結合組織疾患が自己免疫起源のものである場合、これらは「リウマチ障害」、「自己免疫リウマチ障害」または「自己免疫膠原血管障害」として分類される。
【０２３０】
「自己免疫障害」では、体によって産生される抗体または他の細胞が体自身の組織を攻撃する。多くの自己免疫障害が、種々の器官の結合組織を冒す。自己免疫障害では、炎症および免疫応答が、関節の周りおよび生命の維持に必要な器官、例えば、腎臓または消化管の器官を含む他の組織中の結合組織損傷をもたらし得る。心臓を囲む嚢（心膜）、肺を覆う膜（胸膜）、縦隔（胸郭中の構造の正確に表されない群、疎性結合組織によって囲まれており、心臓、心臓の大血管、食道、気管、横隔神経、心臓神経、胸管、胸腺および中心胸のリンパ節を含有する）および脳さえも冒され得る。
【０２３１】
本明細書で使用される「線維症」という用語は、体の一定の器官または部分の結合組織または線維組織（瘢痕組織、コラーゲン）の蓄積を指す。線維症が単一細胞系から生じた場合、これは「線維腫」と呼ばれる。線維症は体が損傷細胞を修復し、置き換えようとする際に生じるので、反応性、良性または病理学的状態であり得る。病理学的線維症は瘢痕化の過程と類似である。病理学的状態は、当の組織が繰り返しおよび連続的に損傷を受けると発達する。単一の傷害エピソードは、たとえ重度であっても、通常は線維症を引き起こさない。傷害が繰り返されるまたは連続的である場合（例えば、慢性肝炎で起こるように）、体が損傷を修復しようとするが、その試みが代わりに瘢痕組織の過剰蓄積をもたらす。瘢痕組織が、瘢痕組織が行うことができない一定の機能を行う器官の正常な組織に置き換わり始める；これはまた、血流を妨害し、他の細胞への血液供給を限定し得る。結果として、これらの他の機能細胞が死に始め、さらなる瘢痕組織が形成される。これが肝臓で起こると、腸から肝臓に血液を運ぶ血管（門脈）中の血圧が上昇し、「門脈圧亢進」として知られている状態をもたらす。
【０２３２】
「硬化症」という用語は、通常、正常器官特異的組織の結合組織による置き換えによる、通常は柔軟な組織または構造または器官の硬化または硬直を指す。
【０２３３】
それだけに限らないが、肺線維症（特発性肺線維症、嚢胞性線維症）、肝臓の線維症（または「硬変」）、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症（骨髄を冒す）、後腹膜線維症、進行性塊状線維症（肺を冒す）、腎性線維症（皮膚を冒す）、クローン病、関節線維症、ペーロニー病（陰茎を冒す）、デュピュイトラン拘縮（手および指を冒す）、ある形態の癒着性関節包炎（肩を冒す）を含む多くの種類の線維症または線維性疾患が存在する。
【０２３４】
それだけに限らないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；粥状動脈硬化；巣状分節性糸球体硬化症およびネフローゼ症候群；海馬硬化症（脳を冒す）；硬化性苔癬（膣および陰茎の結合組織を硬化させる疾患）；肝臓硬化症（硬変）；多発性硬化症または巣状硬化症（共調運動を冒す疾患）；骨硬化症（骨密度が有意に低下する疾患）；耳硬化症（耳を冒す疾患）；結節性硬化症（複数の系を冒すまれな遺伝子疾患）；原発性硬化性胆管炎（胆管の硬化）；原発性側索硬化症（随意筋の進行性の筋衰弱）；およびケロイドを含む多くの種類の硬化症または「硬化性疾患」が存在する。
【０２３５】
「強皮症」または「全身性硬化症」または「進行性全身性強皮症」という用語は、関節、皮膚および内部器官の瘢痕化ならびに血管異常を伴う状態を指す。全身性硬化症は時々、限られた形態で、例えば、時々、皮膚のみもしくは皮膚の主に一定の部分のみを冒して、またはＣＲＥＳＴ症候群（皮膚の末梢領域が関与する、但し、体幹は関与しない）として生じる。全身性硬化症の通常の初期症状は指の末端での皮膚の腫脹であり、次いで、肥厚および緊縮である。指が突然および一時的にとても青白くなり、疼き、無感覚、痛いまたは両方になる「レイノー現象」は一般的である。
【０２３６】
「多発性筋炎」という用語は筋肉炎症を指す。「皮膚筋炎」という用語は、皮膚炎症を伴う筋肉炎症を指す。「多発性軟骨炎」という用語は軟骨組織炎症を指す。
【０２３７】
「好酸球性筋膜炎」という用語は、好酸球免疫細胞が放出され、筋肉の上および間の、皮膚の下の丈夫な線維組織の層である「筋膜」の炎症および硬化をもたらすまれな障害を指す。筋膜が、腕および脚で痛みを伴う炎症を起こし、腫脹し、徐々に硬化する。腕および脚の皮膚が進行的に硬化するにつれて、これらが移動するのが困難になる。最終的に、異常な位置で動かなくなる。時々、腕が関与する場合、手根管症候群を発達する場合がある。
【０２３８】
別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である式Ｉ’、式Ｉまたは表ＩのｓＧＣ刺激剤、およびその薬学的に許容される塩を投与することによって治療および／または予防することができる障害の具体的な疾患には、それだけに限らないが、炎症、自己免疫または線維症（すなわち、線維性疾患）を伴う以下の種類の疾患が含まれる：
・泌尿生殖系障害：糖尿病性腎症；慢性腎疾患または機能不全から生じる腎線維症および腎不全；蓄積／沈着および組織傷害による腎線維症および腎不全；腎硬化症；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎線維症；間質性腎線維症；
・肺系障害：肺線維症；突発性肺線維症；嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；肺を冒す進行性塊線維症；
・心臓を冒す障害：心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリングおよび線維症；心肥大；
・肝臓および関連器官の障害：肝臓硬化症または硬変；慢性肝疾患に関連する肝硬変；肝線維症；肝星細胞活性化；肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積；壊死性炎症性および／または免疫学的起源の肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝疾患：肉芽腫肝疾患、肝臓悪性腫瘍、妊娠性肝内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主病、肝移植後、総胆管結石、胆管腫瘍、膵癌、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症または寄生生物に関連するもの；住血吸虫症；
・消化器疾患または障害：クローン病；潰瘍性大腸炎；消化管の硬化症；
・皮膚または眼の疾患：腎性線維症；ケロイド；線維性の局所または皮膚の障害または状態；真皮線維症；強皮症、皮膚線維症；モルフェア；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；眼線維症；
・神経系を冒す疾患：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）；巣状硬化症；原発性側索硬化症；
・骨の疾患；骨硬化症；
・耳硬化症；他の聴覚疾患または障害；聴覚機能障害、部分的または完全な難聴；部分的または完全な聴覚消失；耳鳴り；騒音性難聴；
・自己免疫、炎症または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；ある形態の癒着性関節包炎；粥状動脈硬化；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎；多発性軟骨炎；好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたはループス；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮類線維症；子宮内膜症。
【０２３９】
別の実施形態では、ｓＧＣの刺激剤である式Ｉ’、式Ｉまたは表ＩのｓＧＣ刺激剤、およびその薬学的に許容される塩を投与することによって治療および／または予防することができる障害の具体的な疾患には、それだけに限らないが、以下が含まれる：一定の種類のがん；鎌状赤血球症；鎌状赤血球貧血；がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能障害に関連する疾患；一酸化窒素産生減少に関連する神経障害；アルギニノコハク酸尿症；神経筋疾患：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、Ｉ型およびＩＩ型筋緊張性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨型筋ジストロフィー、常染色体性およびＸ連鎖性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症ならびに棘筋萎縮症（ＳＭＡ）。いくつかの実施形態では、本発明は、対象の疾患、健康状態または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与するステップを含み、疾患、健康状態または障害が上に列挙される疾患の１つから選択される方法に関する。
【０２４０】
別の実施形態では、本発明の化合物をステントなどの埋込型装置の形態で送達することができる。ステントは、疾患によって誘導される限局性の流れの狭窄を防止または中和するために体内の自然通路／導管に挿入されるメッシュ「チューブ」である。この用語はまた、このような自然導管を一時的に開いておいて、手術のための接近を可能とするために使用されるチューブも指し得る。
【０２４１】
薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）は、薬物をゆっくり放出して細胞増殖、通常は平滑筋細胞増殖を阻害する、狭小な疾患末梢または冠動脈に入れられる末梢または冠動脈ステント（足場）である。これは、血餅（血栓）と一緒になってステント留置された動脈を遮断し得る線維化、再狭窄と呼ばれる過程を予防する。ステントは通常、血管形成術中に介入心臓病専門医または介入放射線医によって末梢または冠動脈内に入れられる。細胞増殖を阻害するためにＤＥＳに一般的に使用される薬物には、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体が含まれる。
【０２４２】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤を、前記ｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントによって送達することができる。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、経皮的冠動脈形成術中のステント再狭窄および血栓症の予防に有用となり得る。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、平滑筋増殖を予防するならびにステントが挿入されている動脈の内皮組織の血管再生および再生を助けることができるだろう。
【０２４３】
冠動脈閉塞性疾患による難治性アンギナを治療するための経皮的冠動脈形成術の代替は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）と呼ばれる手法である。ＣＡＢＧは、グラフト粥状動脈硬化の急速な発達をさらに併発する進行中の過程の緩和のみを提供する。伏在静脈グラフトがＣＡＢＧ手術で最も一般的に使用される導管である。静脈ＣＡＢＧの長期の臨床的成功は、３つの主な理由のために妨げられている：加速したグラフト粥状動脈硬化、不完全な内皮化および血栓症。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激剤を、ＣＡＢＧ中の伏在グラフト失敗を予防するために使用することができる。本発明の化合物は、内皮化の過程を助け、血栓症の予防に役立ち得る。この適応症では、ｓＧＣ刺激剤がゲルの形態で局所送達される。
【０２４５】
「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、ここではｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される医学的または病理学的状態を指すために互換的に使用され得る。
【０２４６】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）と霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象が家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）などのヒト以外の動物である。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。
【０２４７】
本発明はまた、対象の上記疾患、状態および障害の１つを治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、治療を必要とする対象のこれらの疾患、状態および障害の１つの治療における、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はさらに、これらの疾患、状態および障害の１つを治療するのに有用な医薬品を調製または製造する方法であって、式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いるステップを含む方法を提供する。
【０２４８】
本明細書で使用される「生体試料」という用語は、インビトロまたは生体外試料を指し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０２４９】
疾患または障害に関する「治療する」、「治療すること」または「治療」は、障害または疾患の原因および／または効果を軽減または抑止することを指す。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、１種または複数の療法（例えば、本発明の化合物または組成物などの１種または複数の治療剤）の投与から得られる、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の進行、重症度および／または持続時間の減少または改善、あるいは前記状態の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を「治癒する」ことなく「管理する」）を指す。具体的な実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の少なくとも１つの測定可能な物理パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語が、例えば、識別可能な症状の安定化により物理的な、または例えば、物理パラメータの安定化により生理的な、または両方の、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介される状態の進行の阻害を指す。
【０２５０】
本明細書で使用される「予防すること」という用語は、疾患または障害の１つまたは複数の症状の出現を避けるまたは未然に防ぐために前もって医薬品を投与することを指す。医学分野の当業者は、「予防する」という用語が絶対的用語でないことを認識する。医学分野では、これが、状態の可能性もしくは重症度または状態の症状を実質的に減らすための薬物の予防的投与を指すと理解され、これが本開示で意図される意味である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、この分野の標準的なテキストは、「予防する」という用語を何百回と使用している。その中で使用される場合、障害または疾患に関する「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患または障害が完全に現れる前に疾患または障害の原因、効果、症状または進行を避けることを指す。
【０２５１】
一実施形態では、本発明の方法が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯに関する疾患、障害または症状を発達する素因（例えば、遺伝的素因）がある患者、具体的にはヒトに対する予防的または「先制の」手段である。
【０２５２】
他の実施形態では、本発明の方法が、ｓＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯに関する疾患、障害または症状を発達するリスクがあるようにする疾患、障害または状態を患っている患者、具体的にはヒトに対する予防的または「先制の」手段である。
【０２５３】
本明細書に記載される化合物および医薬組成物を、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介、調節または影響される疾患または障害を治療または予防するために、単独でまたは併用療法で使用することができる。
【０２５４】
ここで開示される化合物および組成物は、限定されないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシを含む、伴侶動物、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。
【０２５５】
他の実施形態では、本発明は、生体試料中のｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。生体試料へのｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に既知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定されないが、生物学的アッセイおよび生体標本保存が挙げられる。
併用療法
【０２５６】
本明細書に記載される化合物および医薬組成物を、１種または複数の追加の治療剤との併用療法で使用することができる。活性剤が別々の投与製剤中にある、２種以上の活性剤を用いる併用治療については、活性剤を別々に投与しても併せて投与してもよい。さらに、１つの要素の投与が他の薬剤の投与の前でも、他の薬剤と同時でも、他の薬剤の後でもよい。
【０２５７】
他の薬剤と同時投与される場合、例えば、別の疼痛医薬品と同時投与される場合、第２の薬剤の「有効量」は使用される薬物の種類に依存する。適当な投与量は承認薬剤について知られており、対象の状態、治療している状態（複数可）の種類および使用している本明細書に記載される化合物の量により、当業者によって調整され得る。量が明示的に述べられていない場合、有効量を仮定すべきである。例えば、本明細書に記載される化合物は、約０．０１〜約１００００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量範囲で対象に投与することができる。
【０２５８】
「併用療法」を使用する場合、第１の量の式Ｉ’、式Ｉもしくは表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、第２の量の追加の適当な治療剤とを用いて有効量を達成することができる。
【０２５９】
本発明の一実施形態では、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物と追加の治療剤をそれぞれ、有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療上有効となる量）で投与する。別の実施形態では、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物と追加の治療剤をそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下用量）で投与する。さらに別の実施形態では、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物を有効量で投与することができ、追加の治療剤を治療量以下用量で投与する。なお別の実施形態では、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物を治療量以下用量で投与し、追加の治療剤、例えば、適当ながん治療薬を有効量で投与する。
【０２６０】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」または「同時投与」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１種または複数の予防および／または治療剤）の使用を指すために互換的に使用され得る。これらの用語の使用は、療法（例えば、予防および／または治療剤）を対象に投与する順序を制限しない。
【０２６１】
同時投与は、第１および第２の量の化合物の本質的に同時の様式、例えば、一定比の第１および第２の量を有する単一医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤、あるいは複数の各々について別個のカプセル剤または錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与は、各化合物のいずれかの順序での連続様式での使用も包含する。同時投与が第１の量の式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物と第２の量の追加の治療剤の別々の投与を伴う場合、化合物は所望の治療効果を有するよう十分に接近した時間で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の期間は、数分〜数時間に及ぶことができ、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期および運動プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉの化合物と第２の治療剤を、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内または互いに約３０分以内に任意の順序で投与することができる。
【０２６２】
より具体的には、第１の療法（例えば、本明細書に記載される化合物などの予防または治療剤）を、第２の療法（例えば、抗がん剤などの予防または治療剤）の対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間前）、投与と同時、または投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間後）に投与することができる。
【０２６３】
本開示の化合物と組み合わせ、別々にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の治療剤の例としては、それだけに限らないが、以下が挙げられる：
（１）内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）；
（２）ＮＯドナー、例えば、ニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレアまたはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例としては：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン、ニトログリセリンおよびトリニトログリセリンとしても知られている）、グリセリンの硝酸エステル；ニトロプルシドナトリウム（一酸化窒素の分子が鉄金属に配位して四角両錐錯体を形成している）；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成された双性イオン化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンと共有結合した一酸化窒素の化合物；およびＮＣＸ４０１６、アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルが挙げられる。これらのクラスのＮＯドナーのいくつかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビト、５−一硝酸イソソルビドおよびニコランジルを含む有機硝酸および亜硝酸エステル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、ＦＫ４０９（ＮＯＲ−３）；ＦＲ１４４４２０（ＮＯＲ−４）；３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロハイドレート（Ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；ＡＺＤ３５８２（ＣＩＮＯＤ鉛化合物）、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ７０１、ＮＣＸ１０２２、ＨＣＴ１０２６、ＮＣＸ１０１５、ＮＣＸ９５０、ＮＣＸ１０００、ＮＣＸ１０２０、ＡＺＤ４７１７、ＮＣＸ１５１０／ＮＣＸ１５１２、ＮＣＸ２２１６およびＮＣＸ４０４０（全てＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．から入手可能）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯエステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）またはジエチルアミンＮＯＮＯエートが挙げられる。一酸化窒素ドナーは、米国特許第５１５５１３７号明細書、第５３６６９９７号明細書、第５４０５９１９号明細書、第５６５０４４２号明細書、第５７００８３０号明細書、第５６３２９８１号明細書、第６２９０９８１号明細書、第５６９１４２３号明細書、第５７２１３６５号明細書、第５７１４５１１号明細書、第６５１１９１１号明細書および第５８１４６６６号明細書、Ｃｈｒｙｓｓｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４５：５４０６−９（ＮＯドナー１４および１７など）およびＮｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｄｏｎｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｄｓ：Ｐｅｎｇ  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗａｎｇ，Ｔｉｎｇｗｅｉ  Ｂｉｌｌ  Ｃａｉ，Ｎａｏｙｕｋｉ  Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，２００５に開示されているものもある；
（３）ｃＧＭＰ濃度を増加させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体；
（４）一酸化窒素合成酵素基質：例えば、ｎ−ヒドロキシグアニジン系類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジンおよびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、εグアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチンおよびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよび−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基をそれぞれ有するそのパラ置換誘導体など）；グアニジン誘導体、例えば、３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジン；ならびにＣａｌｉら（２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：７２１−７３６）に概説されているおよびその中に引用されている参考文献に開示されているその他のもの；
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物：例えば、国際公開第０２／０６４１４６号パンフレット、国際公開第０２／０６４５４５号パンフレット、国際公開第０２／０６４５４６号パンフレットおよび国際公開第０２／０６４５６５号パンフレット、ならびに対応する特許文献、例えば、米国特許出願公開第２００３／０００８９１５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００２２９３５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００２２９３９号明細書および米国特許出願公開第２００３／００５５０９３号明細書に記載されているもの。他のｅＮＯＳ転写増強剤には、米国特許出願公開第２００５０１０１５９９号明細書（例えば、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸インダン−２−イルアミドおよび４−フルオロ−Ｎ−（インダン−２−イル）−ベンズアミド）およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ化合物ＡＶＥ３０８５およびＡＶＥ９４８８（ＣＡ登録番号９１６５１４−７０−０；Ｓｃｈａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ２００５；Ｖｏｌｕｍｅ  ３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １：ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｐ１４８７）に記載されているものが含まれる；
（６）それだけに限らないが、ＢＡＹ５８−２６６７（特許公開であるドイツ特許第１９９４３６３５号明細書参照）
【化７３】
2017527604.tif 000085
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公開である国際公開第２０００００２８５１号パンフレット参照）
【化７４】
2017527604.tif 000086
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公開であるドイツ特許第１９８３０４３０号明細書および国際公開第２０００００２８５１号パンフレット参照）
【化７５】
2017527604.tif 000087
；および
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を含むＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性剤。
（７）それだけに限らないが、以下を含むヘム依存性ｓＧＣ刺激剤：
ＹＣ−１（特許公開である欧州特許第６６７３４５号明細書およびドイツ特許第１９７４４０２６号明細書参照）
【化７６】
2017527604.tif 000088
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ、市販の製品、ドイツ特許第１９８３４０４４号明細書に記載）
【化７７】
2017527604.tif 000089
ネリシグアト（Ｎｅｌｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ６０−４５５２、国際公開第２００３０９５４５１号パンフレットに記載）
【化７８】
2017527604.tif 000090
ベリシグアト（Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ１０２１１８９、リオシグアトに対する臨床的代替品）、ＢＡＹ４１−２２７２（ドイツ特許第１９８３４０４７号明細書およびドイツ特許第１９９４２８０９号明細書に記載）
【化７９】
2017527604.tif 000091
ＢＡＹ４１−８５４３（ドイツ特許第１９８３４０４４号明細書に記載）
【化８０】
2017527604.tif 000092
エトリシグアト（Ｅｔｒｉｃｉｇｕａｔ）（国際公開第２００３０８６４０７号パンフレットに記載）
【化８１】
2017527604.tif 000093
ＣＦＭ−１５７１（特許公開国際公開第２００００２７３９４号パンフレット参照）
【化８２】
2017527604.tif 000094
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５。
【化８３】
2017527604.tif 000095
刊行物：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号明細書、米国特許第８４５５６３８号明細書、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号明細書（国際公開第２００９０３２２４９号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号明細書、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号明細書、米国特許第７９４７６６４号明細書、米国特許第８０５３４５５号明細書（国際公開第２００９０９４２４２号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号明細書、米国特許第８５０７５１２号明細書（国際公開第２０１００９９０５４号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号明細書（国際公開第２０１００６５２７５号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号明細書（国際公開第２０１１１１９５１８号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号明細書（国際公開第２０１１１４９９２１号パンフレット）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号明細書（国際公開第２０１２０５８１３２号パンフレット）の１つに開示されている化合物およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に開示されている他の化合物。
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））および他の関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；およびジピリダモール；ＰＦ−００４８９７９１
ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３など）；
（９）カルシウムチャネル遮断薬、例えば：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬：アムロジン（Ｎｏｒｖａｓｃ）、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ）、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ）、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ）、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ）、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ、Ｃｉｎａｌｏｎｇ、Ｓｉｓｃａｒｄ）、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ）、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ、Ｌａｃｉｐｉｌ）、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ）、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ、Ｍａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ）、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ａｄａｌａｔ）、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ、Ｓｕｌａｒ、Ｓｙｓｃｏｒ）、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ）、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ）、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ）；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬：ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）
【化８４】
2017527604.tif 000096
ガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン：ジチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）；
【化８５】
2017527604.tif 000097
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えば：ミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン；
（１０）エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）：例えば、二重（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）として市販されている）；シタキセンタン、Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標）という名称で市販されている；アンブリセンタンは米国でＬｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）として市販されている；２００８年に臨床試験に入った二重／非選択的エンドセリン拮抗薬アクテリオン−１；
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体：例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）として市販されている）；トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）として市販されている）；開発中のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の経口および吸入形態；ベラプロスト、日本および韓国で入手可能な経口プロスタノイド；
（１２）抗高脂血症薬、例えば：胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチランおよびコレセベラム）；スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ；他の脂質低下剤、例えば、イコサペントエチルエステル、ω３酸エチルエステル、レデュコール；フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；同様にスタチン、ナイアシン、腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミベなど）およびフィブラートの組み合わせ；抗血小板療法、例えば、クロピドグレル二硫酸塩；
（１３）抗凝固薬、例えば、以下の種類：
・クマリン（ビタミンＫ拮抗薬）：米国および英国で主に使用されているワルファリン（登録商標）（クマジン）；他の国々で主に使用されているアセノクマロール（登録商標）およびフェンプロクモン（登録商標）；フェニンジオン（登録商標）；
・ヘパリンおよび誘導体物質、例えば：ヘパリン；低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
・直接トロンビン阻害薬、例えば：アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジンおよびダビガトラン；米国で承認されていないキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；
・血餅を溶解し、動脈から障害物を取り除くために使用される組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ；
（１４）抗血小板薬：例えば、チエノピリジン（ロピドグレルおよびチクロピジンなど）；ジピリダモール；アスピリン；
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば、以下の種類：
・スルフヒドリル含有剤、例えば、カプトプリル（商品名Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、最初のＡＣＥ阻害薬およびゾフェノプリル；
・ジカルボキシレート含有剤、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標）；ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ／Ｔｒｉｔａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標）；キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ／Ａｃｅｏｎ（登録商標））；リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ／Ｌｏｐｒｉｌ／Ｎｏｖａｔｅｃ／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
・ホスホネート含有剤、例えば：ホシノプリル；
・天然ＡＣＥ阻害薬、例えば：カゼリンの分解産物であり、牛乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカソキニンおよびラクトキニン；生菌のラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）によって産生されるまたはカゼインに由来するラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−ＰｒｏもＡＣＥ阻害および抗高血圧機能を有する；
・他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
（１６）酸素補充療法；
（１７）β遮断薬、例えば、以下の種類：
・非選択的薬剤：Ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｔｅｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ（登録商標）（さらなるα遮断活性を有する）、Ｌａｂｅｔａｌｏｌ（登録商標）（さらなるα遮断活性を有する）、Ｎａｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、Ｐｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、オクスプレノロール、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ（登録商標）およびＴｉｍｏｌｏｌ（登録商標）；
・β１選択的薬剤：Ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経刺激活性を有する）、Ａｔｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、Ｅｓｍｏｌｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）およびＮｅｂｉｖｏｌｏｌ（登録商標）；
・β２選択的薬剤：Ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ（登録商標）（弱いα−アドレナリンアゴニスト活性）；
（１８）抗不整脈薬、例えば、以下の種類：
・Ｉ型（ナトリウムチャネル遮断薬）：キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・ＩＩＩ型（カリウムチャネル遮断薬）：アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・Ｖ型：アデノシン、ジゴキシン
（１９）利尿薬、例えば：クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド
（２０ａ）直接作用性血管拡張薬、例えば、ヒドララジン塩酸塩、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド；
（２０ｂ）外因性血管拡張薬、例えば：
・Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）、アデノシンアゴニスト、抗不整脈薬として主に使用される；
・α遮断薬（アドレナリンの血管収縮効果を遮断する）：α−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；
・エタノール；
・ヒスタミン誘発剤、その補体タンパク質Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａはマスト細胞および好塩基性顆粒球からヒスタミン放出を誘因することによって作用する；
・テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、わずかな血管拡張効果を有するマリファナの主活性化学物質；
・パパベリン、ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）中に見られるアルカロイド；
（２１）気管支拡張薬：以下に例示される２つの主な種類の気管支拡張薬、β２アゴニストおよび抗コリン薬が存在する：
・β２アゴニスト：Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ（登録商標）またはアルブテロール（共通の商品名：Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）およびＴｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ（登録商標）はＣＯＰＤ症状の迅速な軽減のための短時間作用型β２アゴニストである。長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ（登録商標）およびＦｏｒｍｏｔｅｒｏｌ（登録商標）；
・抗コリン薬：Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は最も広く処方されている短時間作用型抗コリン薬である。Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は、ＣＯＰＤで最も一般的に処方されている長時間作用型抗コリン薬である；
・Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ（登録商標）、気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤；
（２２）副腎皮質ステロイド：例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン、ならびに副腎皮質ステロイド類似帯、例えば、ブデソニド
（２３）栄養補助食品、例えば：ω−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗人参根、イチョウ、マツ樹皮、ハマビシ、アルギニン、エンバク（Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ）、ホーニーゴートウィード、マカ球根、ムイラプアマ、ノコギリヤシおよびスウェーデンの花の花粉；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル（Ｚｏｒａｘｅｌ）、ナルトレキソン、ブレメラノチド（以前はＰＴ−１４１）、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩ、ｈＭａｘｉ−Ｋ；プレロックス：天然成分、Ｌ−アルギニンアスパルテートとピクノジェノールの独自開発混合物／組み合わせ；
（２４）それだけに限らないが、米国公開出願である米国特許出願公開第２００２００２２２１８号明細書、米国特許出願公開第２００１００５１６２４号明細書および米国特許出願公開第２００３００５５０７７号明細書、ＰＣＴ公開出願である国際公開第９７００８５３号パンフレット、国際公開第９８２５９１９号パンフレット、国際公開第０３０６６０４６号パンフレット、国際公開第０３０６６０４７号パンフレット、国際公開第０３１０１９６１号パンフレット、国際公開第０３１０１９８１号パンフレット、国際公開第０４００７４５１号パンフレット、国際公開第０１７８６９７号パンフレット、国際公開第０４０３２８４８号パンフレット、国際公開第０３０９７０４２号パンフレット、国際公開第０３０９７５９８号パンフレット、国際公開第０３０２２８１４号パンフレット、国際公開第０３０２２８１３号パンフレットおよび国際公開第０４０５８１６４号パンフレット、欧州特許出願である王出特許第９４５４５０号明細書および欧州特許第９４４６１４号明細書にＰＧＤ２拮抗活性を有するものとして記載されている化合物、ならびにＴｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４：４５５７、Ｔｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４  １４：４８９１およびＴｏｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４  １２：４６８５に列挙されているものを含むＰＧＤ２受容体拮抗薬；
（２５）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））；
（２６）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）およびβ２−アゴニルト−副腎皮質ステロイド組み合わせ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）；
（２７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；
（２８）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；
（オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン；および
（２９）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣体、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアナイド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン抵抗性改善薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、ラパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インスリン模倣体、例えば、エキセナチドおよびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース低下剤、例えば、ピコリン酸クロム（ビオチンと組み合わせられていてもよい）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン；糖尿病の治療用に現在開発中のワクチン；ＡＶＥ−０２７７、Ａｌｕｍ−ＧＡＤ、ＢＨＴ−３０２１、ＩＢＣ−ＶＳ０１；糖尿病の治療用に開発中のサイトカイン標的化療法、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２、ＭＡＢＰ−１、ＧＩＴ−０２７；糖尿病の治療用に開発中の薬物：
2017527604.tif 000098
2017527604.tif 000099
2017527604.tif 000100
（３０）ＨＤＬコレステロール増加剤、例えば、アナセトラピブ、ＭＫ−５２４Ａ、ＣＥＲ−００１、ＤＲＬ−１７８２２、ダルセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＲＶＸ−０００２２２、ＴＡ−８９９５；
（３１）抗肥満薬、例えば、メタンフェタミン塩酸塩、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、シブトラミン塩酸塩一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム、ＲＭ−４９３、ＴＺＰ−３０１；組み合わせ、例えば、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／フルチカゾンプロピオン酸エステル；ロルカセリン塩酸塩、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、セチリスタット、エキセナチド、ＫＩ−０８０３、リラグルチド、メトホルミン塩酸塩、シブトラミン／メトホルミン、８７６１６７、ＡＬＳ−Ｌ−１０２３、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、サルメテロールキシナホ酸塩／フルチカゾンプロピオン酸エステル、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え）、ＴＭ−３０３３９、ＴＴＰ−４３５、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８、ＡＰ−１０３０、ＡＴＨＸ−１０５、ＡＺＤ−２８２０、ＡＺＤ−８３２９、ヘミシュウ酸ベロラニブ（Ｂｅｌｏｒａｎｉｂ  ｈｅｍｉｏｘａｌａｔｅ）、ＣＰ−４０４、ＨＰＰ−４０４、ＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ、インスリノトロピン（Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）、ＫＤ−３０１０ＰＦ、０５２１２３８９、ＰＰ−１４２０、ＰＳＮ−８４２、ペプチドＹＹ３−３６、レスベラトロール、Ｓ−２３４４６２；Ｓ−２３４４６２、ソベチロム、ＴＭ−３８８３７、テトラヒドロカンナビバリン、ＺＹＯ−１、β−ラパコン；
（３２）アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサラン（Ｅｐｒｏｓａｒａｎ）、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル；
（３３）レニン阻害剤、例えば、アリスキレンヘミフマル酸塩；
（３４）中枢性α−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアンファシン；
（３５）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジン、グアナドレル；
（３６）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リメニジン二水素リン酸塩（Ｒｉｍｅｎｉｄｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびモキソニジン塩酸塩水和物；
（３７）アルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン
（３８）カリウムチャネル活性化剤、例えば、ピナシジル
（３９）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えば、フェノルドパムメシル酸塩；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン；
（４０）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えば、ケタンセリン；
（４１）動脈性高血圧の治療用に現在開発されている薬物：
2017527604.tif 000101
2017527604.tif 000102
（４２）バソプレッシン拮抗薬、例えば、トルバプタン；
（４３）カルシウムチャネル感受性増強薬、例えば、レボシメンダンまたは活性化剤、例えば、ニコランジル；
（４４）ＰＤＥ−３阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノン；
（４５）アデニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、コルホルシンダロパート塩酸塩；
（４６）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝強心薬、例えば、ユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチド；
（４７）心不全の治療用に現在開発中の薬物：
2017527604.tif 000103
2017527604.tif 000104
（４８）肺高血圧の治療用に現在開発中の薬物：
2017527604.tif 000105
2017527604.tif 000106
（４９）女性性機能障害の治療用に現在開発中の薬物
2017527604.tif 000107
（５０）勃起不全の治療に使用される薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、フェントラミンメシル酸塩、Ｗｅｉｇｅ、アルプロスタジル；
（５１）男性性機能障害の治療用に現在開発中の薬物
2017527604.tif 000108
（５１）睡眠時無呼吸の治療用に開発中の薬物
2017527604.tif 000109
（５２）メタボリックシンドロームの治療用に現在開発中の薬物：
2017527604.tif 000110
（５３）抗肥満薬：
2017527604.tif 000111
（５４）アルツハイマー病の治療に使用される薬物：例えば、軽〜中等度のアルツハイマー病に処方されるコリンエステラーゼ阻害薬（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）を含む）；中等度〜重度のアルツハイマー病を治療するために処方されるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン）、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬およびＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）；ビタミンＥ（抗酸化剤）。
（５５）抗うつ薬：三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリン；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））およびシトラロプラム（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；ならびにその他、例えば、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）；ＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチン）；ドーパミン作動性抗うつ薬（例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン）。
（５６）神経保護薬：例えば、メマンチン、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、抗アポトーシス薬（ＣＥＰ１３４７およびＣＴＣＴ３４６）を含む現在調査中の神経保護薬、ラザロイド、生体エネルギー療法、抗グルタミン酸薬およびドーパミン受容体。他の臨床的に評価されている神経保護薬は、例えば、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬セレギリンおよびラサギリン、ドーパミンアゴニスト、ならびに複合体Ｉミトコンドリア増強剤補酵素Ｑ１０。
（５７）抗精神病薬：例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））。
（５８）ＮＥＰ阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラト。
（５９）メチレンブルー（ＭＢ）。
キット
【０２６４】
本明細書に記載される化合物および医薬製剤はキットに含有され得る。キットは、それぞれ包装されたまたは個別に製剤化された２種以上の薬剤の単一または複数回用量を含んでも、組み合わせて包装または製剤化された２種以上の薬剤の単一または複数回用量を含んでもよい。よって、１種または複数の薬剤が第１の容器中に存在することができ、キットが場合により第２の容器中の１種または複数の薬剤を含むことができる。容器（複数可）は包装内に入れられ、包装が場合により投与または投薬説明書を含むことができる。キットは、薬剤を投与するための注射器または他の手段ならびに製剤化のための希釈剤または他の手段などの追加の構成成分を含むことができる。よって、キットは、ａ）本明細書に記載される化合物と薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物と；ｂ）容器または包装とを含むことができる。キットは場合により、（例えば、本明細書に記載される疾患および障害の１つまたは複数を予防または治療する）本明細書に記載される方法の１つまたは複数で医薬組成物を使用する方法を説明する説明書を含んでもよい。キットは場合により、併用療法のための本明細書に記載される１種または複数の追加の薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第２の医薬組成物を含んでもよい。キットに含有される本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物と第２の医薬組成物を場合により同じ医薬組成物に合わせてもよい。
【０２６５】
キットは、医薬組成物を含有するための容器または包装を含み、分かれた瓶または分かれたホイルパケットなどの分かれた容器を含んでもよい。容器は例えば、紙もしくはダンボール箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器に入れるための錠剤の「リフィル」を保持するため）、または治療スケジュールによりパックから押し出すための個々の用量を含むブリスターパックであり得る。２つ以上の容器を単一包装に一緒に使用して単一剤形を販売することが実行可能である。例えば、錠剤を瓶に含有させ、今度はこれを箱に含有させてもよい。
【０２６６】
キットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程中、陥凹をプラスチック箔中に形成する。陥凹は包装される個々の錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有し、包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するための大きさおよび形状を有してもよい。次に、錠剤またはカプセル剤をそれに合うように陥凹に入れ、比較的硬い材料のシートを、陥凹を形成した方向と反対側の箔の面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートとの間の陥凹中に、所望のように、個別に密閉または集合的に密閉される。好ましくは、シートの長さは、陥凹に圧力を手動で印加し、それによって陥凹の場所でシート中に開口部を形成することによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようなものとする。その後、錠剤またはカプセル剤を前記開口部を介して取り出すことができる。
【０２６７】
いつ医薬品を服用すべきかについて、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書を含有する書かれた記憶補助を提供することが望ましいだろう。「１日量」は、所与の日に服用される単一錠剤もしくはカプセル剤または数個の錠剤もしくはカプセル剤であり得る。キットが別個の組成物を含有する場合、キットの１つまたは複数の組成物の１日量が１個の錠剤またはカプセル剤からなることができる一方で、キットの別のまたは複数の組成物の１日量が数個の錠剤またはカプセル剤からなることができる。キットは、その意図した使用の順序で１つずつ１日量を分配するよう設計されたディスペンサの形態をとることができる。ディスペンサは、レジメンの遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備えることができる。このような記憶補助の例は、分配された１日量の数を示す機械式カウンターである。このような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日量が服用された日を読み出すおよび／または次の用量をいつ服用すべきかを思い出させる、液晶読み出しまたは可聴リマインダシグナルを伴った電池式マイクロチップメモリである。
【実施例】
【０２６８】
一般的合成スキーム
式Ｉ’、式Ｉまたは表Ｉに具体化される本発明の化合物は、限定されないが、以下のスキームに示されるものなどの種々の合成経路を用いて、合成有機化学の分野の当業者によって合成され得る。
【０２６９】
スキーム１に示されるように、置換ヒドラジン３をジオン２とＣｌａｉｓｅｎ縮合することによって、一般構造４のピラゾールエステルを合成することができる。エタノール中リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、商業的に入手可能なケトン１とシュウ酸ジエチルを縮合することによってジオン２を入手することができる（Ｆｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，２２３１参照）。メチルケトン１が商業的に入手可能でない場合、ジクロロメタンなどの溶媒中、触媒的Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルで処理し、引き続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、適当なカルボン酸をＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換することによって、これを合成することができる。次いで、得られたＷｅｉｎｒｅｂアミドを、ジエチルエーテル中メチルリチウムを用いてアルキル化することができる。エタノールなどの溶媒中、適当な臭化物または他のハロゲン化物をヒドラジン水和物と反応させることによって、置換ヒドラジン３を合成することができる。あるいは、ＴＨＦ中でカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチルをケトンまたはアルデヒドと縮合し、引き続いて得られたヒドラゾンをメタノール／ＴＨＦ中パラジウム活性炭素を用いて還元し、引き続いて、ジクロロメタン中ＴＦＡを用いてカルバメートを除去することによって、３を入手することができる。
スキーム１
【化８６】
2017527604.tif 000112
【０２７０】
スキーム２は、ＲＣ１がアルコキシ基である場合のエステルピラゾール７の合成を示している。エタノール中でヒドラジン３、商業的に入手可能なジエステル５および酢酸を還流することによって、ヒドロキシピラゾール６が得られる（Ｄｕｎｎらの国際公開第２００４／７４２５７号パンフレット参照）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で適当な臭化または他のハロゲン化アルキルと一緒に炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基を用いて水酸基のアルキル化を達成してアルキルエーテル７を得ることができる。
スキーム２
【化８７】
2017527604.tif 000113
般構造４のエステルを、高温で、トルエン中過剰の予備混合したトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムと反応させることによってアミジン８（スキーム３）に変換することができる（例えば、Ｇｅｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，４１９参照）。酸感受性官能基を含むＲＣ１をこの変換前に適切に保護しなければならないことは、有機化学の分野の当業者に自明である。次いで、アミジン８を、エタノール中ヒドラジン水和物で処理することによって、アミドラゾン９に変換することができる。
スキーム３
【化８８】
2017527604.tif 000114
【０２７１】
スキーム４は、式Ｉの化合物の代替ピラゾール変形の合成に有用な、グアニジン１９およびヒドラジンカルボキシイミドアミド中間体２０をそれぞれ合成する方法を示している。ＤＣＣなどのカップリング剤を用いてメルドラム酸を置換カルボン酸１０によりアシル化し、引き続いてエタノリシスによって、ケトエステル１１が得られる。ケトエステル１１をオルトギ酸トリエチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理すると、対応するエノールエーテルまたはエナミン中間体が得られ、次いで、これをヒドラジンと反応させることによってピラゾール１２に環化することができる（Ｏｋａｄａらの国際公開第１９９３／９３１３０９９号パンフレット参照）。同様に置換されたピラゾール環を構築する他の方法が存在する（例えば、Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，１８５７参照）。ピラゾール１２をＰＭＢなどの保護基で保護し、引き続いて３段階連続のけん化、クルチウス転位（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，２５９参照）およびザンドマイヤー反応（Ａｔｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６５６９参照）によって、汎用的なヨードピラゾール中間体１６が得られる。例として、ヨウ化物１６とそれだけに限らないが、商業的に入手可能なまたは文献に記載されているボロン酸、アルコール、アミンおよびスルフィネートなどのカップリングパートナーの遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して、多種多様なＲＣ１基を取り付けて置換ピラゾール１７を得ることができる。あるいは、ヨウ化物中間体１６を、追加のハロゲン化物またはトリフラートをカップリングパートナーとして使用することができるように遷移金属触媒ホウ素化反応を介して対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換することができる。ＴＦＡを用いてＰＭＢ基を脱保護した後、結果として生じたピラゾール１８を、酸性条件下でシアナミドで処理することによってグアニジン中間体１９（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０．２７７１参照）、または水素化ナトリウム／臭化シアン、引き続いてヒドラジンで処理することによってヒドラジンカルボキシイミドアミド２０（Ｋｖａｓｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，４０４９；Ｂｕｎｅｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０１２，４８，１４１５参照）に変換することができる。さらに、本発明者らは、中間体１３を用いたイソオキサゾール置換ピラゾール２１または他のヘテロアリール置換ピラゾールの合成を以前記載している（Ｎａｋａｉらの国際公開第２０１４／０４７３２５号パンフレット参照）。
スキーム４
【化８９】
2017527604.tif 000115
【０２７２】
スキーム５に示されるように、一般構造２２の化合物（例えば、スキーム３に記載されるアミジン８またはスキーム４に記載されるグアニジン１９）を、ＤＢＵなどの塩基の存在下、エチルアクリレート２３と共にエタノール中で還流すると４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン２４を得ることができる。エチルアクリレート２３は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとニトロ酢酸エチルのニート混合物を高温で攪拌することによって得ることができる（Ｂｅｋｋａｌｉらの国際公開第２００５／３０２１３号パンフレット参照）。化合物２４をオキシ塩化リンと加熱してクロロピリミジン２５を得ることができる。ジオキサン中、塩化物を一般式２６の商業的に入手可能なまたは文献に記載されているアミンで求核置換すると、一般構造２７のアミノピリミジンが得られる。エタノール中、パラジウム活性炭素の存在下で、水素（１ａｔｍ）を用いて、５−ニトロピリミジン２７を５−アミノピリミジン２８に還元することができる。エタノールおよび水中、亜硝酸ナトリウムと塩酸を用いて、ジアミン２８のピリミジノトリアゾール２９への変換を行うことができる（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１０，６８９参照）。
【０２７３】
アンモニアを求核試薬として使用してピリミジン２５の塩化物を置換する場合、対応するジアミノピリミジン中間体３０をＤＭＦ中でハロゲン化アルキルなどの求電子試薬で処理して置換ジアミノピリミジン３１を得ることができる（Ｃｈｏらの米国特許出願公開第２０１２／２６４７２７号明細書参照）。あるいは、還元的アミノ化順序によって置換ジアミノピリミジン３１を入手することができる（Ｆｏｌｌｍａｎらの米国特許出願公開第２０１４／１４８４３３号明細書参照）。エタノールおよび水中、亜硝酸ナトリウムと塩酸を用いて、異性体ピリミジノトリアゾール３２への閉環を行うことができる。
スキーム５
【化９０】
2017527604.tif 000116
【０２７４】
スキーム６に示されるように、一般構造３３の化合物（例えば、スキーム３に示されるアミドラゾン９またはスキーム４に示されるヒドラジンカルボキシイミドアミド２０）を、エタノール中チオオキサム酸エチルを用いて還流してアミノトリアジノン３４を得ることができる（Ｃｈｕｎｊｉａｎらの国際公開第２０１０／０１１８３７号パンフレット参照）。トリアジノン３４のクロロトリアジン３５への変換を塩化チオニル中で還流することによって行うことができる。次いで、ジオキサン中でアンモニアと加熱することによって、化合物３５をジアミノトリアジン３６に変換することができる。塩酸水溶液の存在下で亜硝酸ナトリウムを用いて、閉環トリアジノトリアゾール３７を入手することができる（Ｔｉｅｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，７０５参照）。エタノール中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルなどの種々の商業的に入手可能なまたは文献に記載されている求電子試薬を用いてトリアジノトリアゾール３７を反応させると、位置異性体である異性体３８ａと３８ｂの混合物が得られ、これらは有機化学の分野の当業者によって容易に分離され得る。
スキーム６
【化９１】
2017527604.tif 000117
スキーム７は、一般式Ｉの化合物４２〜４５を合成する方法を示している。本発明者らの以前の研究（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレットおよび国際公開第２０１２／００３４０５号パンフレット参照）およびその他（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット；Ｆｏｌｌｍａｎｎらの国際公開第２０１３／１３１９２３号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０３０２８８号パンフレット参照）に詳述される条件にしたがって、上記アミジン２２を還流エタノール中で置換ジニトリル３９と縮合してニ環式ピリミジン４０を得ることができる。文献に記載されている手順によって、ジニトリル３９を合成することができる。ピリミジン中間体４０中のアミノ基を、６５℃でジクロロエタン中、亜硝酸イソプロピルおよび臭化銅（ＩＩ）と加熱することによって、ブロモ置換物質にさらに変換することができる（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット）。同様の手順にしたがって、アミノ基をヨード置換物質に変換することもできる（ヨウ化銅を用いる）。次いで、多様な求核試薬（例えば、炭素−、アミノ−もしくはヒドロキシル−系求核試薬）を用いるＳＮＡｒ反応または多様なカップリングパートナー（例えば、ボロン酸、アミン、アルコール、アルキン）との遷移金属触媒クロスカップリング反応を用いて、４１のハロゲン化物基をさらに官能化して所望の化合物４２を得ることができる。さらに、縮環（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの種々の求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基で処理することによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して４３を得ることができる。
【０２７５】
あるいは、エタノール中パラジウム活性炭素の存在下で水素（１ａｔｍ）を用いて、４１のハロゲン化物基を還元してピリミジノラクタム４４を得ることができる（Ｒａｇｈａｖａｎらの国際公開第２０１１／１４９９２１号パンフレット）。次いで、縮環ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの異なる求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基と反応させることによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して４５を得ることができる。
スキーム７
【化９２】
2017527604.tif 000118
【０２７６】
スキーム８は、一般式Ｉの化合物４８および４９の合成を説明した。クロロニトロピリミジン中間体２５をエステル４６などの炭素求核試薬で処理して生成物４７を得ることができる。標準的な条件（例えば、エタノール中水素およびパラジウム活性炭素）下で４７中のニトロ基を還元すると対応するアニリン中間体が得られ、これが自然に環化して（周囲温度または高温で）ピリミジノラクタム４８が得られる。次いで、縮環ラクタムを、ハロゲン化アルキルなどの異なる求電子試薬および炭酸カリウムなどの塩基と反応させることによって、［−（Ｙ）−Ｒ９］基で置換して化合物４９を得ることができる。
スキーム８
【化９３】
2017527604.tif 000119
【０２７７】
スキーム７について記載される手順を、スキーム９に示されるようにトリアジン含有化合物５２に広げることができる。中間体３３を還流エタノール中ケトジエステル５０で処理するとトリアジン５１を得ることができる。ケトジエステルは、商業的販売業者から供給されたものでもよいし、文献プロトコルにしたがって合成してもよい（Ｒｉａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，７，４２４８）。オキシ塩化リンを用いて５１を塩素化し、引き続いてメタノール中で置換アミンによって置換／環化すると、所望のトリアジノラクタム５２が得られる。
スキーム９
【化９４】
2017527604.tif 000120
【０２７８】
スキーム１０に記載されるように、ＳＮＡｒ化学を用いて、異性体ピラゾールコアを有する化合物５４を合成することもできる。例えば、６−クロロ−５，７−ジアザインドール５５（商業的に入手可能な材料から１つまたは２つのステップで得られる；Ｄｕｎｃａｎらの国際公開第２０１４／１００６９５号パンフレット参照）は、ピラゾール１８によるＳＮＡｒ置換反応を受けて置換ジアザインドール５６を提供することができる。同様に、６−クロロ−２−オキソ−４，５，７−トリアザインドリン５７とピラゾール１８の反応によって、対応する生成物５８が得られる（Ｆｏｌｌｍａｎｎらの米国特許出願公開第２０１３／２１０８２４号明細書）。
スキーム１０
【化９５】
2017527604.tif 000121
【０２７９】
式Ｉの化合物のアセチル−およびシアノーピラゾール変形６０および６１の合成がスキーム１１に詳述される。一般式５９（ＲＣ１＝３−イソオキサゾール；Ｘ基の１つ＝Ｎ）のピラゾールを、高温（例えば９０℃）で密閉容器中において、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシドと加熱することによって、アセチルピラゾール６０に変換することができる。あるいは、ピラゾール５９（ＲＣ１＝３−イソオキサゾール；Ｘ基の１つ＝Ｎ）を、高温（例えば、１２５℃）で、ＤＢＵ中で加熱することによって、シアノピラゾール６１に変換することができる（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット参照）。ピラゾール５９の置換物質と反応条件の適合性に応じて、当業者は保護基（複数可）を取り付けるおよび／または合成順序の早い段階でこれらの反応を行う必要があるだろう。
スキーム１１
【化９６】
2017527604.tif 000122
【０２８０】
スキーム１２は、式Ｉの化合物のトリアゾール変形の合成に有用なアミジンおよびアミドラゾン中間体６８および６９の合成を詳述している（Ｋｉｍらの国際公開第２０１２／０６４５５９号パンフレットも参照）。ジドラジド６２は、商業的に入手可能でない場合、必要なカルボン酸またはエステルをヒドラジン水和物と反応させることによって容易に合成することができる。ヒドラジド６２を還流エタノール中塩化アンモニウムの存在下でチオオキサム酸エチルと反応させてトリアゾール６３を得ることができる。トリアゾールを水素化ナトリウムなどの塩基で脱保護し、引き続いてハロゲン化アルキルなどの求電子試薬６４で置換することによって、トリアゾール６５ａと６５ｂの位置異性体混合物が得られ、これらは有機化学の分野の当業者によって分離され得る。以前記載された手順を用いて、エステル６５ｂをけん化し、引き続いて、対応するニトリルに変換することによって、化合物６７が得られる（Ｋｉｍらの国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット参照）。ニトリル６７をメタノール中ナトリウムメトキシド、引き続いて塩化アンモニウムで処理してトリアゾールアミジン６８を得ることができる。アミジン６８をエタノール中ヒドラジン水和物で処理することによって、ヒドラジンカルボキシイミドアミド６９を入手することができる。
スキーム１２
【化９７】
2017527604.tif 000123
【０２８１】
スキーム１３は、式Ｉの化合物のイミダゾール変形の合成に有用なイミダゾールエステル中間体７５（対応するアミジンおよびアミドラゾン中間体の前駆体、スキーム３および１２参照）の合成を説明する。ニトリル７０（商業的に入手可能であるまたは標準的な求核置換化学を用いて調製される）の対応するイミデート塩酸塩７１への変換は、文献の方法を利用することによって達成することができる（Ｋｏｌｂらの米国特許出願公開第２００３／０１５３７２８号明細書参照）。２段階手順を用いて、化合物７１をジアミン７２ａを用いて環化し、ＭｎＯ２などの酸化剤を用いてイミダゾール７４にさらに芳香族化することができる（Ｄｏｈｅｒｔｙらの米国特許出願公開第２００４／０１５７８４５号明細書参照）。次いで、イミダゾール７４をハロゲン化アルキル（ＳＮ２化学）、ハロゲン化アシルまたはヘテロアリール／ハロゲン化アリール（ＳＮＡｒ化学）などの異なる求電子試薬および水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基と反応させることによってＲＣ１基で置換して化合物７５を得ることができる。あるいは、環化／芳香族化順序の直後にＲＣ１基（例えば、アルキルまたはアリール基）を早くジアミン７２ｂに組み込んで化合物７５を得ることができる。
【０２８２】
スキーム１３
【化９８】
2017527604.tif 000124
一般的手順Ａ
【化９９】
2017527604.tif 000125
ステップ１：
【０２８３】
ジオンエノラート形成：−７８℃に冷却したケトンＡのＴＨＦ中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（例えば、０．９当量、トルエン中１．０Ｍ）をシリンジを介して滴加した。反応物を０℃に加温させ、次いで、シュウ酸ジエチル（１．２当量）を装入した。この時、反応物を室温に加温し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでその温度で攪拌した。いったん反応が完了したら（反応時間は典型的には４５分であった）、生成物ジオンエノラートＢを、さらに精製することなく、「そのまま」ステップ２、すなわち、環化ステップに使用した。
ステップ２：
【０２８４】
ピラゾール形成：ジオンエノラートＢをエタノールで希釈し、ＨＣｌ（例えば、３当量、エタノール中１．２５Ｍ溶液）およびアリールヒドラジン水和物（例えば、１．１５当量）を連続的に装入した。反応混合物を７０℃に加熱し、環化が完了したとみなされるまで（例えば、ＬＣ／ＭＳ分析により、典型的には３０分）、この温度で攪拌した。いったん完了したら、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム（例えば、４当量）で慎重に処理し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出する前に水でさらに希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られたピラゾールＣを、適当な勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
ステップ３：
【０２８５】
アミジン形成：０℃に冷却したＮＨ４Ｃｌ（例えば、５当量）のトルエン中懸濁液に、ＡｌＭｅ３（例えば、５当量、トルエン中２．０Ｍ溶液）をシリンジを介して滴加した。反応物を室温に加温させ、これ以上泡立ちが観察されなくなるまで、この温度で攪拌した。ピラゾールＣを反応混合物に一度に添加し、１１０℃に加熱し、（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）完了したと判断されるまでこの温度で攪拌した。いったん完了したら、反応物を冷却し、過剰のメタノールで処理し、室温で１時間激しく攪拌した。濃いスラリーを濾過し、得られた固体ケークをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物に再懸濁した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でさらに処理し、層を分離する前に１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝５：１溶媒混合物（３×）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上でさらに乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物アミジンＤを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
ステップ４：
【０２８６】
ピリミドン形成：アミジンＤをエタノールに懸濁し、２３℃で激しく攪拌して完全な溶媒和を促進した。反応物をナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（例えば、３当量）でさらに処理し、フラスコに還流冷却器を備え付けた。反応物を９０℃に維持した予熱油浴に入れ、ＬＣ／ＭＳで出発材料の完全な消費が観察されるまで（反応時間は典型的には１時間であった）攪拌した。内容物を２３℃に冷却し、反応混合物をＨＣｌ（例えば、３当量、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ溶液）で酸性化した。混合物を３０分間攪拌し、溶媒の大部分を真空中で除去した。内容物をエーテルおよび水（１：１混合物）に再懸濁し、得られたスラリーを２０分間攪拌した。懸濁液を真空濾過し、固体ケークを追加の水およびエーテルですすぎ、高真空で一晩乾燥させた。得られたピリミドンＥを、さらに精製することなく、そのまま後のステップに使用した。
化合物Ｉ−１
【０２８７】
標記化合物を７つのステップで合成し、最初の３つのステップは上記一般的手順Ａにしたがう。
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
【化１００】
2017527604.tif 000126
【０２８８】
ベンゼン中酢酸（１５当量）およびジエチルオキサル酢酸ナトリウム塩（１当量）を含有する混合物を２５℃で３０分間攪拌した。この混合物に、（２−フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩（２当量）を添加した。得られた混合物を２時間１００℃に加熱した。混合物を２３℃に冷却し、真空下で濃縮した。形成した沈殿を濾過によって回収した。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物を含有する固体が得られた。固体を最小量のメタノール−ジエチルエーテル混合物ですすぎ、真空下で乾燥させると所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１１．８ｇ、収率７１％）がクリーム色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
【化１０１】
2017527604.tif 000127
【０２８９】
炭酸カリウム（２．５当量）、ｐ−トルエンスルホン酸のメチルエステル（１．１当量）およびエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中混合物を２３℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．８ｇ、収率８８％）が透明な油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−４）の合成
【化１０２】
2017527604.tif 000128
【０２９０】
０℃の塩化アンモニウム（５．３当量）のトルエン中冷懸濁液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中２．０Ｍ溶液（５．３当量）をゆっくり添加した。混合物を氷浴から取り出し、起泡が止むまで２３℃で攪拌した。この混合物に、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）のトルエン中溶液を添加した。混合物を２４時間９０℃に加熱した。混合物を２３℃に冷却し、メタノール（５．３当量）でクエンチした。白色沈殿を濾過によって除去した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮すると、所望の中間体１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１１０ｍｇ、収率５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．１７−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，３Ｈ）
ステップ４：中間体−１の合成
【化１０３】
2017527604.tif 000129
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブタノール中ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネート（１．５当量）、炭酸水素カリウム（２当量）および１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体−４、１当量）を含有する混合物を１時間８５℃に加熱した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、所望の化合物（１２５ｍｇ、収率５３％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
ステップ５：４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１０４】
2017527604.tif 000130
【０２９２】
メタノール中水（１１当量）、無水ヒドラジン（３２５当量）および中間体−１（１当量）を含有する混合物を４時間５０℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮した。メタノールおよびベンゼンを共沸混合物として使用して、過剰なヒドラジンを除去した。得られた固体を真空下でさらに２４時間乾燥させると所望の中間体、４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１．０ｇ、定量的収率）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：Ｎ’−アセチル−４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１０５】
2017527604.tif 000131
【０２９３】
炭酸カリウム（５当量）および４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１当量）のＴＨＦと水の１：１混合物中の混合物に、塩化アセチル（５当量）を添加した。混合物を２３℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４０％メタノール）を介して精製すると所望の中間体、Ｎ’−アセチル−４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、収率３３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）．
ステップ７：化合物Ｉ−１の合成
【化１０６】
2017527604.tif 000132
【０２９４】
０℃のＮ’−アセチル−４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１当量）のピリジン（２．１ｍｌ）中冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３当量）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、順に、１Ｎ  ＨＣｌ、引き続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１６ｍｇ、収率９％）が淡橙色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
中間体−２の合成
【０２９５】
５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−４−オール（中間体−３；ステップ１で１−（イソオキサゾール−３−イル）エタノンおよびステップ２で２−フルオロベンジルヒドラジンを用いて上記一般的手順Ａを介して生成、１１．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）の三塩化ホスホリル（６０．３ｍＬ、６４７ｍｍｏｌ、２０当量）を６０℃で３時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、攪拌しながら、１５分の期間にわたって氷水（８００ｍＬ）に少しずつ注ぎ入れた。添加が完了した後、内容物をさらに１５分間攪拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると中間体−２（１２．５ｇ、収率１０３％）が黄褐色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１-７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５-７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ｉ−２
【０２９６】
この化合物を４つのステップで合成した：
ステップ１：中間体−９の調製
【化１０７】
2017527604.tif 000133
【０２９７】
２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−オール（この出発材料は以前公開された特許出願：国際公開第２０１２／３４０５号パンフレットに記載されていた、２５ｍｇ、１当量）をＰＯＣｌ３（４５７μｌ、７５当量）で処理し、還流で１．５時間攪拌した。内容物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（×２）と共沸させた。得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：中間体−６の調製
【化１０８】
2017527604.tif 000134
【０２９８】
ステップ１で生成した中間体−９（１．０当量）の無水ジオキサン中溶液に２−アミノエタノール（４．０当量）を添加した。反応混合物がオレンジ色懸濁液になった。２０時間後、水を添加し、固体を濾過し、真空中で乾燥させると、所望中間体−６（１６０ｍｇ、収率８９％）が黄色がかった黄褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８７（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，２Ｈ）．
ステップ３：２−（（５−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２８）の合成
【化１０９】
2017527604.tif 000135
【０２９９】
窒素雰囲気下、中間体−６のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１）中懸濁液を１０％パラジウム炭素（０．２当量）で処理した。水素を（バルーンを用いて）導入し、結果として生じた混合物を１時間４０分間攪拌した。次いで、反応容器に窒素を流し、内容物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を真空中で除去すると、所望の中間体、２−（（５−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノールが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：化合物Ｉ−２の合成
【化１１０】
2017527604.tif 000136
【０３００】
２−（（５−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（中間体−２８、１．０当量）の酢酸中橙色溶液を亜硝酸ナトリウム（１．２当量）で処理した。反応混合物が瞬時にオリーブグリーン色溶液になった。３０分後、水を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して内容物をｐＨ６に中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜１０％アセトニトリル−メタノール（７：１）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（３０ｍｇ、２ステップにわたって収率５３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．８８（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，２Ｈ）．
一般的手順Ｂ
【化１１１】
2017527604.tif 000137
【０３０１】
ＬＣ／ＭＳによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、アミノ求核試薬（３当量）、トリエチルアミン（１０当量）および中間体−２（１当量）の溶液を、９０℃でジオキサン（または代わりの溶媒、例えば、ＴＨＦ）および水（２：１比）中で攪拌した。溶液を１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタンで希釈した。次いで、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製により、所望の生成物が得られた。
化合物Ｉ−３
【化１１２】
2017527604.tif 000138
標記化合物を３つのステップで合成した：
ステップ１：中間体−１０の調製
【０３０２】
一般的手順Ｂにしたがって、中間体−９（化合物Ｉ−２の調製で上に示されるように調製）を中間体−２の代わりに使用し、２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．５当量）をアミン反応物質とし、３当量のトリエチルアミンを使用し、内容物をジオキサン：水（３：１）中溶液として３０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の中間体（７７ｍｇ、収率７３％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．２７，（ｄ，２Ｈ）．
ステップ２：中間体−１１の合成
【０３０３】
２３℃の中間体−１０（１当量）のメタノール中溶液を１０％パラジウム炭素（０．２当量）で処理し、次いで、針に取り付けた水素を充填したバルーンを介して送達されるＨ２雰囲気下に置いた。混合物を正のＨ２圧力下で１時間攪拌し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをメタノールですすぎ、合わせた洗液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の化合物（５３ｍｇ、収率６６％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１，（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３：化合物Ｉ−３の調製
【化１１３】