(57)【要約】あるある特定の実施形態において開示されるものは、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、それを必要とする患者にブプレノルフィンの有効量を投与することを含む方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィン以外のオピオイドによって誘発される多幸症の防止または減弱方法であって、それを必要とする患者にブプレノルフィンの有効量を投与して、前記他のオピオイドの前記投与によって誘発される前記多幸症を防止または減弱することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記他のオピオイドが、鎮痛有効性を提供する有効量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、前記他のオピオイドと同時に前記ブプレノルフィンを投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記他のオピオイドの前記投与が、前記ブプレノルフィンの投与より前に開始される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者が、前記ブプレノルフィンの投与より前に前記他のオピオイドの慢性的な投与を開始する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、前記ブプレノルフィンの投与より前に前記オピオイド誘発性多幸症を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ブプレノルフィンの前記投与が、前記他のオピオイドによって誘発される前記オピオイド誘発性多幸症を減弱する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記他のオピオイドの前記投与が、前記ブプレノルフィンの前記投与と同時に開始される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、オピオイド未投与である、請求項１、２、または８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記他のオピオイドを慢性的に投与される、請求項１、２、または８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ブプレノルフィンの前記投与が、前記他のオピオイドの前記投与を開始するより前に開始される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記他のオピオイドが、約２５％よりも大きいＥｍａｘを有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、その多形体、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基、ブプレノルフィン塩酸塩、またはレブリン酸ブプレノルフィンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブプレノルフィンが、経皮投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ブプレノルフィンが、約２４時間の投与間隔で経皮投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ブプレノルフィンが、約３日の投与間隔で経皮投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ブプレノルフィンが、約７日の投与間隔で経皮投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時の速度で経皮投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ブプレノルフィンが、５ｍｃｇ／時未満の速度で経皮投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ブプレノルフィンが、前記他のオピオイドと同じ経路によって投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、経口、経皮、舌下、頬側、歯肉、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、及び非経口からなる群から選択される経路によって、それぞれ投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、両方経口投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、２つの別々の剤形で経口投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、単一の剤形で一緒に経口投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記単一の剤形が、固形経口剤形である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記固形経口剤形が、錠剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記固形経口剤形が、カプセルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、制御放出用に両方製剤化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記他のオピオイド及び前記ブプレノルフィンが、即時放出用に両方製剤化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記他のオピオイドが、制御放出用に製剤化され、前記ブプレノルフィンが、即時放出用に製剤化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記他のオピオイドが、即時放出用に製剤化され、前記ブプレノルフィンが、制御放出用に製剤化される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記ブプレノルフィンが、前記他のオピオイドとは異なる経路によって投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記ブプレノルフィン及び前記他のオピオイドが、経口、経皮、舌下、頬側、歯肉、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、及び非経口からなる群から独立して選択される異なる経路によって投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記他のオピオイドが、経口投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記他のオピオイドが、制御放出用に製剤化される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記他のオピオイドが、即時放出用に製剤化される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ブプレノルフィンが、経皮投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ブプレノルフィンが、口腔粘膜経路によって投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ブプレノルフィンが、約１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記ブプレノルフィンが、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記ブプレノルフィンが、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満を提供する量で投与される、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
ブプレノルフィン対前記他のオピオイドの日用量の比率が、約１：５（ｗ／ｗ）以下である、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
ブプレノルフィン対前記他のオピオイドの日用量の比率が、約１：１０（ｗ／ｗ）以下である、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
ブプレノルフィン対前記他のオピオイドの日用量の比率が、約１：５０（ｗ／ｗ）以下である、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
ブプレノルフィン対前記他のオピオイドの日用量の比率が、約１：１００（ｗ／ｗ）以下である、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記他のオピオイドが、オキシコドン、メサドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記他のオピオイドが、末梢限定オピオイドである、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記末梢限定オピオイドが、ロペラミド、フラケファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記他のオピオイドが、約８時間、または約１２時間、または約３６時間の投与間隔で投与される、請求項１〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記他のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記他のオピオイドが、オキシコドン塩酸塩またはオキシコドンミリスチン酸塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記制御放出剤形が、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
前記他のオピオイドが、オキシコドン遊離塩基である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記他のオピオイドが、オキシコドン塩酸塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記他のオピオイドが、オキシコドンミリスチン酸塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記他のオピオイドが、トラマドール塩酸塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記トラマドール塩酸塩が、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記他のオピオイドが、オキシモルホン塩酸塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記オキシモルホン塩酸塩が、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩の量で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記他のオピオイドが、ヒドロコドン酒石酸水素塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒドロコドン酒石酸水素塩が、約２ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記他のオピオイドが、ヒドロモルホン塩酸塩である、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記ヒドロモルホン塩酸塩が、約２ｍｇ〜約２００ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩の量で存在する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記他のオピオイドが、約４０％よりも大きいＥｍａｘを有する、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記ブプレノルフィンが、オピオイド誘発性多幸症を引き起こさないか、または増加させない量で投与される、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記ブプレノルフィンが、前記他のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こさない量で投与される、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記ブプレノルフィンが、前記他のオピオイドの鎮痛有効性の実質的減少を引き起こさない量で投与される、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記ブプレノルフィンが、前記他のオピオイド単独で提供される鎮痛を超えて、鎮痛の増加を提供する量で投与される、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記他のオピオイドが、疼痛、下痢、咳、または不安を治療する有効量で投与される、請求項１〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記ブプレノルフィンが、約０．００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時の速度で経皮投与される、請求項１〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記ブプレノルフィンが、粘膜に投与される、請求項１〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、かつ約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に経皮投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ブプレノルフィンの投与間隔が、約３日または約７日であり、前記オキシコドンの投与間隔が、約１２時間である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、かつ約５ｍｇ〜約４０ｍｇの単位用量の経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に経皮投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
前記ブプレノルフィンの投与間隔が、約３日または約７日であり、前記オキシモルホンの投与間隔が、約１２時間である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ブプレノルフィンが、約５ｍｃｇ／時以下の量で、かつ約１２．５ｍｃｇ／時〜約１００ｍｃｇ／時の量で経皮投与されるフェンタニルと同時に経皮投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項７８】
前記ブプレノルフィンの投与間隔が、約３日または約７日であり、前記フェンタニルの投与間隔が、約３または７日である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記同時に投与されるオピオイドの鎮痛有効性に悪影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度が、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの濃度の約９０倍、約８０倍、約７０倍、約６０倍、約５０倍、約４０倍、約３０倍、約２０倍、約１０倍、約５倍、または約２倍である、請求項１〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
別のオピオイドによって誘発される多幸症を防止または減少させるブプレノルフィンの有効量と、前記他のオピオイドの治療有効量とを含む、薬学的単位剤形。
【請求項８１】
経口投与に適合された固形剤形である、請求項８０に記載の薬学的単位用量。
【請求項８２】
錠剤またはカプセルである、請求項８１に記載の薬学的単位用量。
【請求項８３】
前記他のオピオイドが、オキシコドン、メサドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８０〜８２のいずれかに記載の薬学的単位用量。
【請求項８４】
（ｉ）別のオピオイドによって誘発されるオピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの有効量の単位用量と、（ｉｉ）疼痛、下痢、咳、または不安を治療する有効量の前記他のオピオイドの単位用量とを含む、キット。
【請求項８５】
オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するための前記ブプレノルフィンの使用に関するラベルまたは印刷された説明書をさらに備える、請求項８４に記載のキット。
【請求項８６】
ブプレノルフィンの経皮パッチと、オキシコドン塩酸塩の制御放出経口固形剤形とを含む、請求項８４または８５に記載のキット。
【請求項８７】
前記ブプレノルフィン及びオキシコドンが、約３または７日間治療を提供するための量である、請求項８６に記載のキット。
【請求項８８】
ブプレノルフィンの経皮パッチと、オキシモルホン塩酸塩の制御放出経口固形剤形とを含む、請求項８４または８５に記載のキット。
【請求項８９】
前記ブプレノルフィン及びオキシモルホンが、約３または７日間治療を提供するための量である、請求項８８に記載のキット。
【請求項９０】
ブプレノルフィンの経皮パッチと、ヒドロコドン酒石酸水素塩の制御放出経口固形剤形とを含む、請求項８４または８５に記載のキット。
【請求項９１】
前記ブプレノルフィン及びヒドロコドンが、約３または７日間治療を提供するための量である、請求項８８に記載のキット。
【請求項９２】
ブプレノルフィンの経皮パッチと、ヒドロモルホン塩酸塩の制御放出経口固形剤形とを含む、請求項８４または８５に記載のキット。
【請求項９３】
前記ブプレノルフィン及びヒドロモルホンが、約３または７日間治療を提供するための量である、請求項８８に記載のキット。
【請求項９４】
ブプレノルフィンの経口固形剤形と、オキシコドン、メサドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される別のオピオイドの経口固形剤形とを含む、請求項８４または８５に記載のキット。
【請求項９５】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、ブプレノルフィンを含む薬学的組成物。
【請求項９６】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、ブプレノルフィン及び別のオピオイドを含む薬学的組成物。
【請求項９７】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、ブプレノルフィンを含むキット。
【請求項９８】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、ブプレノルフィン及び別のオピオイドを含むキット。
【請求項９９】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、薬品の調製におけるブプレノルフィンの使用。
【請求項１００】
請求項１〜７９に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、薬品の調製におけるブプレノルフィン及び別のオピオイドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するためのシステム及び方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
内因性オピオイドは身体全体にわたって見出され、様々な恒常性維持機能及び運動制御に関与する。内因性オピオイドによって調節される受容体は、デルタ（δ）受容体、カッパー（κ）受容体、及びミュー（μ）受容体を含み、それらすべては、脳及び末梢神経系に位置し、鎮痛において役割を果たす。これらの受容体の中でも、ミュー（μ）受容体は、筋層間及び粘膜下の神経細胞上、及び粘膜固有層の免疫細胞上のヒトの胃腸管に位置し、胃腸機能において役割を果たす。
【０００３】
モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、及びフェンタニルなどの外因性オピオイドは、オピオイド受容体に対するそれらの作用が効果的な鎮痛を提供し得るので、急性及び慢性疼痛両方を治療するために通常処方される。しかしながら、ミュー（μ）受容体に関して、外因性オピオイドがこれらの受容体に及ぼす刺激効果はまた、多幸症を引き起こす場合がある。
【０００４】
オピオイド誘発性多幸症は、オピオイドによって生み出される多幸症が誤用を引き起こす可能性があるので、特に厄介である。
【０００５】
当技術分野において、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するための組成物及び方法の必要性が残っている。
【０００６】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれる。
【発明の概要】
【０００７】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【０００８】
慢性オピオイド療法中の患者において、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【０００９】
オピオイド未投与の患者において、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１０】
オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止することによって、オピオイドの誤用及び乱用の防止または低減方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１１】
約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドの投与に起因するオピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１２】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、それを必要とする患者にブプレノルフィンを投与することを含む該方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１３】
オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するための薬学的組成物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１４】
慢性オピオイド療法中の患者において、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するための薬学的組成物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１５】
オピオイド未投与の患者において、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するための薬学的組成物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１６】
約２５％よりも大きいＥｍａｘを有するオピオイドの投与に起因するオピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するための薬学的組成物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１７】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止を、それを必要とする患者において行うための、ブプレノルフィンを含む薬学的組成物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１８】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止を、それを必要とする患者において行うための、本明細書において開示される薬学的組成物の調製方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００１９】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止を、それを必要とする患者において行うためのキットを提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００２０】
オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止を、それを必要とする患者において行うための薬品の調製におけるブプレノルフィンの使用を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。
【００２１】
上記及び他の目的は、本発明によって達成することができ、本発明は、特定の実施形態において、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、それを必要とする患者にブプレノルフィンの有効量を投与して、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止することを含む該方法を対象とする。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性多幸症の防止または治療方法であって、それを必要とする患者にブプレノルフィンの有効量を投与して、例えば、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、メサドン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される別のオピオイドの治療（例えば、鎮痛）有効量の投与によって誘発される多幸症を防止、最小化、または治療することを含む該方法を対象とする。ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、オピオイドの治療有効性（例えば、鎮痛有効性）の実質的減少、減少または増加を引き起こさない。他の実施形態において、ブプレノルフィンは、オピオイドの治療有効性（例えば、鎮痛有効性）を維持する。いくつかの実施形態において、ブプレノルフィンは、例えば、単独で投与されるとき鎮痛を引き起こさないであろう量などのサブ鎮痛的な量で投与される。ある特定の実施形態において、鎮痛は減少するが、患者に提供される鎮痛に悪影響を及ぼす量ではなく、例えば、患者は、突発痛を経験しないことが理解される。鎮痛の実質的減少は、患者に提供される鎮痛に悪影響を及ぼし得、例えば、患者は、突発痛を経験する。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、約２５％より大きいＥｍａｘを有するオピオイド（ブプレノルフィン以外）の慢性投与中の患者にブプレノルフィンの有効量を投与して、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止することを含む該方法を対象とする。
【００２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、オピオイド未投与の患者に約２５％より大きいＥｍａｘを有するオピオイド（ブプレノルフィン以外）及びブプレノルフィンの有効量を投与して、オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止することを含む該方法を対象とする。
【００２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、オピオイド誘発性多幸症の減弱または防止方法であって、それを必要とする患者に（ｉ）オピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するブプレノルフィンの有効量、及び（ｉｉ）別のオピオイドを同時に投与することを含む該方法を対象とする。
【００２６】
ある特定の実施形態において、本発明は、（ｉ）別のオピオイドによって誘発されるオピオイド誘発性多幸症を減弱または防止するブプレノルフィンの有効量の単位用量、及び（ｉｉ）疼痛、下痢、咳、または不安を治療する有効量の別のオピオイドの単位用量を含むキットを対象とする。
【００２７】
本発明を説明するに当たって、以下の用語が、以下に示されるように使用される。本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「オピオイド」への言及は、単一のオピオイドならびに２つ以上の異なるオピオイドの混合物を含むということである。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「治療上有効な」という用語は、所望の治療的結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「予防上有効な」という用語は、所望の防止結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
【００３０】
「患者」という用語は、病態について防止的または予防的に治療されているか、または治療されるべき病態と診断されている、治療の必要性を示唆する特定の症状または複数の症状の臨床兆候を提示している対象、特にヒトを意味する。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を包括するものであり、かつ、あらゆる点で、または特定の病態に関して全く正常である個人を除外しない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「それを必要とする患者」という用語は、オピオイド誘発性多幸症を経験しているか、またはオピオイド誘発性多幸症になりやすい患者（例えば、オピオイドの過去、現在、または意図される投与が原因）を指す。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、及び有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されない。「ブプレノルフィン」という用語は、ブプレノルフィン遊離塩基、及び薬学的に許容される塩、複合体、結晶形態、共結晶、水和物、溶媒和化合物、ならびにそれらの混合物すべてを意味する。ある特定の実施形態において、本発明において利用されるブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容される塩（例えば、ブプレノルフィン塩酸塩またはレブリン酸ブプレノルフィン）である。「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔中に得られた最大血漿中濃度を意味する。
【００３３】
「生物学的利用能」という用語は、薬物（例えば、オキシコドン）が剤形から吸収される適切な程度として、本発明の目的のために定義される。生物学的利用能はまた、ＡＵＣ（即ち、血漿中濃度／時間曲線下面積）と称される。
【００３４】
「オピオイド鎮痛剤」という用語は、その目的のために政府機関によって認可されているか否かを問わず、オピオイド受容体の調節を通して鎮痛有効性を生み出す任意の物質を意味する。その用語には、形態が薬学的に活性である、薬剤の遊離塩基形態、及び薬学的に許容される塩、複合体、結晶形態、共結晶、水和物、溶媒和化合物、ならびにそれらの混合物すべてを含むオピオイド鎮痛剤の薬学的に活性な形態すべてが含まれる。
【００３５】
「オピオイド誘発性多幸症」という用語は、意図される治療効果のためにオピオイド療法を受ける対象によるか、またはオピオイドの誤用中の対象によって経験される生物学的報酬（例えば、幸福、爽快、満足、恍惚、興奮、及び／または喜びの強烈な感情）を意味する。典型的に、意図される影響は鎮痛である。意図される効果はまた、下痢、咳、不安（例えば、息切れが原因）、及びオピオイド依存の治療であり得る。オピオイドに関連している生物学的報酬は、薬物探索行動、薬物乱用、習慣化、及び／またはオピオイド製剤（例えば、制御放出オキシコドン塩酸塩組成物）の違法使用に対する動機を提供する要因であり得る。
【００３６】
「末梢限定オピオイド鎮痛剤」という用語は、（その目的のために政府機関によって認可されているか否かを問わず）末梢オピオイド受容体の調節を通して鎮痛有効性を生み出し、血液脳関門を通過しないか、または著しく通過しない任意の物質を意味する。その用語には、形態が薬学的に活性である、薬剤の遊離塩基形態、及び薬学的に許容される塩、複合体、結晶形態、共結晶、水和物、溶媒和化合物、ならびにそれらの混合物すべてを含む末梢限定オピオイド鎮痛剤の薬学的に活性な形態すべてが含まれる。
【００３７】
「同時に」という用語は、１つの薬剤の用量が、別の薬剤の投与間隔の終わりより前に投与されることを意味する。例えば、１２時間の投与間隔でのオピオイド鎮痛剤の用量は、その別のオピオイド鎮痛剤の投与の１２時間以内に投与されるブプレノルフィンの用量と同時に投与され得る。
【００３８】
「Ｅｍａｘ」という用語は、μのアゴニスト標準である［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（別名ＤＡＭＧＯ）によって誘発される効果に対する（％として表される）、化合物によって誘発される最大のμＧＴＰ効果を意味する。一般に、Ｅｍａｘ値は、疼痛または下痢を治療または防止するために、化合物の効力を測定する。
【００３９】
「オピオイド未投与」という用語は、毎日オピオイド鎮痛剤投与を受けていない患者を指す。
【００４０】
「オピオイド耐性」という用語は、毎日オピオイド鎮痛剤投与を慢性的に受けている患者を意味する。
【００４１】
「第１の投与」という用語は、個々の対象、患者、若しくは健康な対象、または対象集団、患者集団、若しくは健康な対象集団に対する療法の開始での単一の用量を意味する。
【００４２】
「定常状態」という用語は、器官に達する薬物の量が、器官を出る薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」で、患者の身体は、薬物が血流中への吸収を通して患者の器官に対して有効になる速度とほぼ同じ速度で薬物を排出する。
【００４３】
「鎮痛未満」という用語は、単独で投与されるとき、投与時に患者に鎮痛を提供しない薬物（例えば、ブプレノルフィン）の用量を意味する。鎮痛未満用量は、用量が他の治療効果、予防効果、または薬力学的効果を有し得ることを妨げない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例１の結果のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
ブプレノルフィンは、その鎮痛特性のために通常使用し、例えば、経皮パッチ（Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）のブプレノルフィン経皮システム）で製剤化して５ｍｃｇ／時、１０ｍｃｇ／時、または２０ｍｃｇ／時のブプレノルフィンを提供する。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）は、長期間、継続的で、持続的なオピオイド鎮痛剤を必要とする患者における中程度から重度である慢性疼痛の対応のために適応される。処方情報は、オピオイド治療を用いて生じることで既知の多幸気分が、臨床試験において患者によって報告された有害事象（１％未満）であることを述べる。本発明のおかげで、ブプレノルフィンは、さもなければ別のオピオイドによって誘発される多幸症を減弱または防止するであろう用量で患者に投与され得る。
【００４６】
ある特定の実施形態において、オピオイド誘発性多幸症は、典型的に、患者に対して内因性である単離されたオピオイドまたは合成オピオイド（例えば、エンドルフィンまたはエンケファリン）の投与によって引き起こされ得る。他の実施形態において、オピオイド誘発性多幸症は、患者に対して外因性である別のオピオイド（例えば、オキシコドン、モルヒネ、コデイン、オキシモルホン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドール、タペンタドール、メサドン、またはそれらの薬学的に許容される塩）の患者への投与によって誘発され得る。
【００４７】
ある特定の実施形態において、オピオイド誘発性多幸症は、末梢限定オピオイドによって、例えば、任意の好適な経路（例えば、非経口的に、皮下に、または筋肉内に）によって患者に対して外因性である末梢限定オピオイドの投与によって誘発され得る。
【００４８】
本発明において利用される末梢限定オピオイド鎮痛剤は、（ｉ）血液脳を通過しないか、または（ｉｉ）血液脳関門を著しく通過しない（即ち、薬学的効果を提供するのに不十分な量で血液脳関門を通過する）。本発明において利用されるオピオイド鎮痛剤は、例えば、（ｉ）イオン電荷（陰イオン性または陽イオン性）を有するか、（ｉｉ）第４級アミンを含有するか、（ｉｉｉ）分子サイズ（例えば、タンパク質及びペプチド類）か、または（ｉｖ）ｐ−糖タンパク質基質であることが原因で、周辺制限され得る。
【００４９】
ある特定の実施形態において、末梢限定オピオイド鎮痛剤は、ロペラミド、若しくはその薬学的に許容される塩、またはフラケファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）、若しくはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
末梢限定オピオイド鎮痛剤がロペラミドであるとき、薬剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量、または約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または４ｍｇ／ｋｇの量で皮下投与され得る。
【００５１】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、別のオピオイドと同時に投与され、ブプレノルフィンは、さもなければその別のオピオイドに関連しているか、またはそのオピオイドによって引き起こされ得るオピオイド誘発性多幸症を低減、減弱、防止、最小化、抑制、寛解するか、または元に戻すのに役立つ。典型的に、その別のオピオイドを有効量で投与して鎮痛有効性を提供する。他の実施形態において、その別のオピオイドを有効量で投与して下痢、咳、不安（例えば、息切れが原因）、またはオピオイド依存を治療する。ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンを、鎮痛未満の用量で、さらにやはり有効量で投与して、さもなければその別のオピオイドに関連しているか、またはそのオピオイドによって引き起こされ得るオピオイド誘発性多幸症を低減、減弱、防止、最小化、抑制、寛解するか、または元に戻す。
【００５２】
本発明のブプレノルフィン療法を受ける患者は、オピオイド未投与であり得る。オピオイド未投与の患者は、ブプレノルフィン療法の開始より前にその別のオピオイドを用いて療法を開始した可能性があるか、または彼らは、ブプレノルフィン療法の開始と同時にその別のオピオイドを用いて療法を開始した可能性がある。他の実施形態において、ブプレノルフィン療法は、予防効果を提供するように、その別のオピオイドを用いる療法の開始より前に開始されて良い。
【００５３】
代わりに、本発明のブプレノルフィン療法を受ける患者は、以前に別のオピオイドを慢性的に投与された可能性があり、そのため、彼または彼女は、現在オピオイド耐性がある。
【００５４】
本発明のブプレノルフィン療法は、患者がオピオイド誘発性多幸症の症状を示し始めた後に施行されて良い。代わりに、本発明のブプレノルフィン療法は、さもなければその別のオピオイド単独の投与が原因で生じ得る多幸症を低減または回避するために、患者がその別のオピオイドを用いて治療を開始するより前か、または同時に施行され得る。
【００５５】
ある特定の実施形態において、本発明のブプレノルフィン療法の前、その療法と同時、またはその療法の後に投与されたその別のオピオイドは、約２５％より大きい、約４０％より大きい、約５０％より大きい、約６０％より大きい、約７０％より大きい、約８０％より大きい、または約９０％より大きいＥｍａｘを有する。ある特定の実施形態において、Ｅｍａｘは、約２５％〜約１００％、約２５％〜約９９％、約２５％〜約９５％、約２５％〜約９０％、約４０％〜約１００％、約４０％〜約９９％、約４０％〜約９５％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約９９％、約５０％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約１００％、約６０％〜約９９％、約６０％〜約９５％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約１００％、約７０％〜約９９％、約７０％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約１００％、約８０％〜約９９％、約８０％〜約９５％、または約８０％〜約９０％である。
【００５６】
本発明において投与されるブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体、及びそれらの混合物から選択され得る。一実施形態において、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩酸塩として投与される。別の実施形態において、ブプレノルフィンは、レブリン酸ブプレノルフィンとして投与される。
【００５７】
本発明に従って使用されるブプレノルフィンは、他方のオピオイドと同じ経路によって投与されて良い。例えば、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドは両方、経口、経皮、舌下、頬側、鼻腔内、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、及び非経口からなる群から選択される同じ経路によって投与され得る。
【００５８】
代替の実施形態において、本発明に従って使用されるブプレノルフィンは、他方のオピオイドとは異なる経路によって投与されて良い。例えば、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドは独立して、経口、経皮、舌下、頬側、鼻腔内、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、及び非経口からなる群から選択される異なる経路によって投与され得る。
【００５９】
本発明のための投与の経路の非限定的例には、経口投与される他方のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン、非経口投与される他方のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン、鼻腔内投与される他方のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン、舌下投与される他方のオピオイドを伴う経皮ブプレノルフィン、及び経皮投与される他方のオピオイドを有する経皮ブプレノルフィンが含まれる。
【００６０】
本発明の投与の他の経路には、経口投与される他方のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン、非経口投与される他方のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン、鼻腔内投与される他方のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン、舌下投与される他方のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィン、及び経皮投与される他方のオピオイドを伴う舌下ブプレノルフィンが含まれる。
【００６１】
本発明の投与の他の経路には、経口投与される他方のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン、非経口投与される他方のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン、鼻腔内投与される他方のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン、舌下投与される他方のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィン、及び経皮投与される他方のオピオイドを伴う経口ブプレノルフィンが含まれる。
【００６２】
本発明の投与の他の経路には、経口投与される他方のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン、非経口投与される他方のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン、鼻腔内投与される他方のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン、舌下投与される他方のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィン、及び経皮投与される他方のオピオイドを伴う非経口ブプレノルフィンが含まれる。
【００６３】
一実施形態において、ブプレノルフィンを、経皮システムにおいて投与して、例えば、約２４時間の投与間隔、約３日の投与間隔、または約７日の投与間隔を提供する。
【００６４】
経皮ブプレノルフィンシステムを製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時〜約５０ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約４０ｍｃｇ／時、約０．０５ｍｃｇ／時〜約３０ｍｃｇ／時、約０．１ｍｃｇ／時〜約２０ｍｃｇ／時、または約０．５ｍｃｇ／時〜約１０ｍｃｇ／時の速度で投与し得る。速度はまた、例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５０ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約４０ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約３０ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約２０ｍｃｇ／時、または約０．００１ｍｃｇ／時〜約１０ｍｃｇ／時であって良い。速度はまた、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時〜約５０ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約４０ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約３０ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約２０ｍｃｇ／時、または約０．０１ｍｃｇ／時〜約１０ｍｃｇ／時であって良い。
【００６５】
他の実施形態において、経皮ブプレノルフィンシステムを製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約４ｍｃｇ／時、約０．０５ｍｃｇ／時〜約３ｍｃｇ／時、約０．１ｍｃｇ／時〜約２ｍｃｇ／時、または約０．５ｍｃｇ／時〜約１ｍｃｇ／時の速度で投与し得る。速度はまた、例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約４ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約３ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時〜約２ｍｃｇ／時、または約０．００１ｍｃｇ／時〜約１ｍｃｇ／時であって良い。速度はまた、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約４ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約３ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約２ｍｃｇ／時、または約０．０１ｍｃｇ／時〜約１ｍｃｇ／時であって良い。
【００６６】
他の実施形態において、経皮ブプレノルフィンシステムを製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約５０ｍｃｇ／時、約４０ｍｃｇ／時、約３０ｍｃｇ／時、約２０ｍｃｇ／時、約１０ｍｃｇ／時、約５ｍｃｇ／時、約４ｍｃｇ／時、約３ｍｃｇ／時、約２ｍｃｇ／時、約１ｍｃｇ／時、約０．５ｍｃｇ／時、約０．１ｍｃｇ／時、約０．０５ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時、約０．００１ｍｃｇ／時、または約０．０００１ｍｃｇ／時の速度で投与し得る。
【００６７】
一実施形態において、ブプレノルフィンは舌下投与される。ブプレノルフィンを舌下製剤で製剤化して、例えば、約０．２５時間の投与間隔、約０．５時間の投与間隔、約１時間の投与間隔、約２時間の投与間隔、約３時間の投与間隔、約４時間の投与間隔、約６時間の投与間隔、約８時間の投与間隔、約１２時間の投与間隔、または約２４時間の投与間隔を提供し得る。
【００６８】
舌下ブプレノルフィン製剤を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約６ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で投与し得る。舌下製剤はまた、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１２ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１６ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約８ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約６ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約４ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇの用量を投与して良い。
【００６９】
一実施形態において、ブプレノルフィンを、経口剤形において投与して、例えば、約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間、または約２４時間の投与間隔を提供する。
【００７０】
経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３５０ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約９ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．９ｍｇ未満、約０．８ｍｇ未満、約０．７ｍｇ未満、約０．６ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、約０．４ｍｇ未満、約０．３ｍｇ未満、約０．２ｍｇ未満、約０．１ｍｇ未満、または約０．０１ｍｇ未満の用量で投与し得る。ある特定の実施形態において、経口剤形は、ブプレノルフィンを、少なくとも約０．０００１ｍｇ、少なくとも約０．００１ｍｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ、または少なくとも約０．１ｍｇの用量で投与し得る。
【００７１】
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約３０ｍｇの用量で投与し得る。
【００７２】
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で投与し得る。
【００７３】
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、約４ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約６ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約８ｍｇ〜約３０ｍｇ、約９ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの用量で投与し得る。
【００７４】
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与し得る。
【００７５】
他の実施形態において、経口ブプレノルフィン剤形を製剤化して、ブプレノルフィンを、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約３ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、または約２ｍｇ〜約３ｍｇの用量で投与し得る。
【００７６】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約０．０００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で経口投与される。
【００７７】
本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口若しくは経皮または皮下）によって投与されて、定常状態で、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇを提供して良い。他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口）によって投与されて、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０００１ｍｇ／ｋｇの定常状態で提供して良い。ブプレノルフィンは、任意の好適な時間、例えば、他方のオピオイドを用いる療法の全持続時間、または他方のオピオイドを用いる療法の全持続時間の一部分の間投与され得る。
【００７８】
本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口若しくは経皮または皮下）によって投与されて、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約０．０００１ｎｇ／ｍｌ〜約１５ｎｇ／ｍｌ、約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約１５ｎｇ／ｍｌ、約０．００５ｎｇ／ｍｌ〜約１２ｎｇ／ｍｌ、約０．０５ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌ、約０．０５ｎｇ／ｍｌ〜約１ｎｇ／ｍｌ、約０．０５ｎｇ／ｍｌ〜約０．５ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約８ｎｇ／ｍｌ、約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌ、または約２ｎｇ／ｍｌ〜約４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供して良い。
【００７９】
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口若しくは経皮または皮下）によって投与されて、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約０．０００１ｎｇ／ｍｌ、約０．００１ｎｇ／ｍｌ、約０．０１ｎｇ／ｍｌ、約０．１ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ、約３ｎｇ／ｍｌ、約４ｎｇ／ｍｌ、または約５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供して良い。
【００８０】
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口若しくは経皮または皮下）によって投与されて、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約５ｎｇ／ｍｌ未満、約４ｎｇ／ｍｌ未満、約３ｎｇ／ｍｌ未満、約２ｎｇ／ｍｌ未満、約１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．０１ｎｇ／ｍｌ未満、約０．００１ｎｇ／ｍｌ未満、または約０．０００１ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを提供して良い。ある特定の実施形態において、Ｃｍａｘは、例えば、少なくとも約０．０００１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態において、Ｃｍａｘは、例えば、少なくとも約０．０００１ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌ〜約３ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌである。別の実施形態において、
【００８１】
他の実施形態において、本発明のブプレノルフィンは、任意の経路（例えば、経口若しくは経皮または皮下）によって投与されて、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約０．００１ｎｇ／ｍｌ＊時〜約１００ｎｇ／ｍｌ＊時、約０．０１ｎｇ／ｍｌ＊時〜約１００ｎｇ／ｍｌ＊時、約０．１ｎｇ／ｍｌ＊時〜約７５ｎｇ／ｍｌ＊時、約１．０ｎｇ／ｍｌ＊時〜約５０ｎｇ／ｍｌ＊時、約５．０ｎｇ／ｍｌ＊時〜約４０ｎｇ／ｍｌ＊時、約１０ｎｇ／ｍｌ＊時〜約３０ｎｇ／ｍｌ＊時のＡＵＣを提供して良い。
【００８２】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、経口投与され、循環する血漿中濃度を有しないか、または検出可能な限度より低い血漿中濃度を有するオピオイド誘発性多幸症の減弱または防止を提供する。
【００８３】
本明細書において開示される定常状態または第１の投与のＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、経皮、舌下、頬側、経口、皮下、筋肉内などの投与の任意の好適な経路によるか、または非経口蓄積注射によって得られても良い。ブプレノルフィンの蓄積注射は、注入（例えば、皮下にまたは筋肉内に）によるか、または筋肉注射によって投与されても良い。そのような製剤において、ブプレノルフィンの放出は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、ポリ乳酸グリコール酸）、イオン交換樹脂を有するか、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）としての製剤によって制御される。好ましくは、蓄積注射は、約１日〜約３カ月、または約３日、約７日、約１０日、約１４日、約２１日、約１カ月、約６週間、または約２カ月の投与間隔を提供する。
【００８４】
他方のオピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００８５】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、メサドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００８６】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、フェンタニルまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、メサドンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、他方のオピオイドは、タペンタドールまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
他方のオピオイドは、遊離塩基形態で、またはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、または酒石酸水素塩）として製剤化されて良い。
【００９５】
他方のオピオイドは、即時放出形態または制御放出形態のいずれかで、経皮パッチ、液体経口剤形として、または固形経口剤形として投与され得る。
【００９６】
他方のオピオイドは、制御放出形態で、例えば、約８時間、約１２時間、または約２４時間の投与間隔で投与され得る。他方のオピオイドは、代わりに、即時放出形態で、例えば、約２時間、約４時間、約６時間、または約８時間の投与間隔で投与され得る。他方のオピオイドは、制御放出形態または即時放出形態のいずれかで、単独でまたは非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、またはＣＯＸ−２抑制剤）などの非オピオイド鎮痛剤と併せて、本発明において利用され得る。ある特定の併用製品は、他方のオピオイドに加えて、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇのアセトアミノフェン（例えば、約３２５ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６５０ｍｇ）、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇのアスピリン（例えば、約３２５ｍｇまたは約５００ｍｇ）、または約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇのイブプロフェン（例えば、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇ）を含有して良い。
【００９７】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの量であるオキシコドン塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩の量を提供し得る。本発明において利用される制御放出オキシコドン塩酸塩は、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａから市販されているＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（オキシコドン塩酸塩徐放錠）であっても良い。即時放出形態でのオキシコドン塩酸塩は、約２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．８３５５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出オキシコドン塩酸塩は、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、Ｒｏｘｉｌｏｘ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、Ｏｘｙｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、Ｒｏｘｉｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）（アスピリン、オキシコドン塩酸塩）、Ｏｘａｙｄｏ（登録商標）（アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩）、またはＲｏｘｉｃｏｄｏｎｅ（登録商標）（オキシコドン塩酸塩）であっても良い。
【００９８】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量であるトラマドール塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇのトラマドール塩酸塩の量を提供し得る。本発明において利用されるトラマドール塩酸塩は、Ｃｏｎｚｉｐ（登録商標）（トラマドール塩酸塩徐放カプセル）、Ｒｙｚｏｌｔ（登録商標）（トラマドール塩酸塩徐放錠）、またはＵｌｔｒａｍ  ＥＲ（登録商標）（トラマドール塩酸塩徐放カプセル）であっても良い。即時放出形態でのトラマドール塩酸塩は、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、または約５０ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出トラマドール塩酸塩は、Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標）（アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩）、またはＲｙｂｉｘ  ＯＤＴ（登録商標）（トラマドール塩酸塩口腔内崩壊錠）であっても良い。
【００９９】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約５ｍｇ〜約４０ｍｇの量であるオキシモルホン塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩の量を提供し得る。本発明において利用されるオキシモルホン塩酸塩は、Ｏｐａｎａ  ＥＲ（登録商標）（オキシモルホン塩酸塩徐放錠）であっても良い。即時放出形態でのオキシモルホン塩酸塩は、約２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３０ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出オキシモルホン塩酸塩は、Ｏｐａｎａ（登録商標）（オキシモルホン塩酸塩）であっても良い。
【０１００】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇ〜約２００ｍｇの量である酒石酸水素ヒドロコドンであり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約１０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンの量を提供し得る。本発明において利用される制御放出酒石酸水素ヒドロコドンは、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａから市販されるＨｙｓｉｎｇｌａ（登録商標）（酒石酸水素ヒドロコドン徐放錠）、またはＺｏｈｙｄｒｏ  ＥＲ（登録商標）（酒石酸水素ヒドロコドン徐放カプセル）であっても良い。即時放出形態での酒石酸水素ヒドロコドンは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、または約１５ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出酒石酸水素ヒドロコドンは、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）、Ｚｙｄｏｎｅ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）、Ａｎｅｘｓｉａ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）（アセトアミノフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）、またはＶｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）（イブプロフェン、酒石酸水素ヒドロコドン）であっても良い。
【０１０１】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇ〜約２００ｍｇの量であるモルヒネ硫酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩の量を提供し得る。本発明において利用されるモルヒネ硫酸塩は、Ａｖｉｎｚａ（登録商標）（モルヒネ硫酸塩徐放カプセル）、Ｋａｄｉａｎ（登録商標）（モルヒネ硫酸塩徐放カプセル）、またはＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（モルヒネ硫酸塩徐放錠）であっても良い。
【０１０２】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇ〜約２００ｍｇの量であるヒドロモルホン塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇ、約１２８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩の量を提供し得る。本発明において利用されるヒドロモルホン塩酸塩は、Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩徐放錠）、またはＰａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩徐放カプセル）であっても良い。即時放出形態でのヒドロモルホン塩酸塩は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、または約８ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出ヒドロモルホン塩酸塩は、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標）（ヒドロモルホン塩酸塩経口錠剤）であっても良い。
【０１０３】
制御放出形態での他方のオピオイドは、例えば、単位用量当たり約２ｍｇ〜約４００ｍｇの量であるタペンタドール塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２５０ｍｇのタペンタドール塩酸塩の量を提供し得る。本発明において利用されるタペンタドールは、Ｎｕｃｙｎｔａ  ＥＲ（登録商標）（タペンタドール徐放経口錠剤）であっても良い。即時放出形態でのタペンタドール塩酸塩は、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの量であり得る。本発明において利用される即時放出タペンタドール塩酸塩は、Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標）（タペンタドール経口錠剤）であっても良い。
【０１０４】
他方のオピオイドは、例えば、約１２．５ｍｃｇ／時、約２５ｍｃｇ／時、約５０ｍｃｇ／時、約７５ｍｃｇ／時、または約１００ｍｃｇ／時の量でフェンタニルを送達する経皮システム内に配置されるフェンタニルであり得る。本発明において利用されるフェンタニルは、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）（フェンタニルフィルム、徐放）であり得る。
【０１０５】
他方のオピオイドは、メサドン、例えば、単位用量当たり約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇの量である、例えば、メサドン塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、各単位用量は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇのメサドン塩酸塩の量を提供し得る。剤形は、経口固形剤形（例えば、錠剤またはカプセル）、溶液、懸濁液、または非経口であって良い。本発明において利用されるメサドンは、Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ（登録商標）（メサドン塩酸塩錠）、Ｍｅｔｈａｄｏｓｅ（登録商標）（メサドン塩酸塩錠）、またはＤｉｓｋｅｔｓ（登録商標）（メサドン塩酸塩錠）であっても良い。メサドンは、経口使用のための原液（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ）、注射可能溶液（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ）、経口溶液（例えば、１０ｍｇ／５ｍＬまたは５ｍｇ／５ｍＬ）、経口懸濁液用の錠剤（例えば、４０ｍｇ）、または経口錠剤（例えば、５ｍｇまたは１０ｍｇ）であり得る。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィン対他方のオピオイドの日用量の比率は、例えば、約１：５（ｗ／ｗ）未満、約１：１０（ｗ／ｗ）未満、約１：２５（ｗ／ｗ）未満、約１：５０（ｗ／ｗ）未満、約１：７５（ｗ／ｗ）未満、約１：１００（ｗ／ｗ）未満、約１：１５０（ｗ／ｗ）未満、約１：２００（ｗ／ｗ）未満、約１：２５０（ｗ／ｗ）未満、約１：５００（ｗ／ｗ）未満、約１：６００（ｗ／ｗ）未満、約１：７００（ｗ／ｗ）未満、約１：８５０（ｗ／ｗ）未満、約１：１０００（ｗ／ｗ）未満、または約１：１０，０００（ｗ／ｗ）未満である。他の実施形態において、ブプレノルフィン対他方のオピオイドの日用量の比率は、例えば、少なくとも１：１０，０００（ｗ／ｗ）、少なくとも約１：１０００（ｗ／ｗ）、少なくとも約１：８５０（ｗ／ｗ）、少なくとも１：７００（ｗ／ｗ）、少なくとも約１：６００（ｗ／ｗ）、または少なくとも約１：５００（ｗ／ｗ）である。代替の実施形態において、ブプレノルフィン対他方のオピオイドの日用量の比率は、例えば、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：１０，０００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：８，０００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：５，０００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：２，０００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：１０００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：８５０（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：７００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：６００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：５００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：４００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：２００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：１００（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：８０（ｗ／ｗ）、約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：５０（ｗ／ｗ）、または約１：５（ｗ／ｗ）〜約１：２５（ｗ／ｗ）である。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時〜約４ｍｃｇ／時、約０．０１ｍｃｇ／時〜約３ｍｃｇ／時、または約０．１ｍｃｇ／時〜約２ｍｃｇ／時）で、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの単位用量である経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３日または約７日であり、オキシコドンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時）で、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇの単位用量である経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３日または約７日であり、オキシモルホンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時）で、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇの単位用量である経口制御放出酒石酸水素ヒドロコドンと同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３日または約７日であり、ヒドロコドンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間である。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時）で、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２００ｍｇの単位用量である経口制御放出モルヒネ硫酸塩と同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３日または約７日であり、モルヒネの投与間隔は、約１２時間または約２４時間である。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時）で、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇ、または約１２８ｍｇの単位用量である経口制御放出ヒドロモルホン塩酸塩と同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３日または約７日であり、ヒドロモルホンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｃｇ／時以下の速度（例えば、約０．０００１ｍｃｇ／時〜約５ｍｃｇ／時）で、約１２．５ｍｃｇ／時、約２５ｍｃｇ／時、約５０ｍｃｇ／時、約７５ｍｃｇ／時、または約１００ｍｃｇ／時の速度で経皮投与されるフェンタニルと同時に経皮投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約３または７日であり、フェンタニルの投与間隔は、約３または７日である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、他方のオピオイドの経口投与と同時に経口投与される。ブプレノルフィンは、他方のオピオイドと同じ経口剤形であり得るか、または他方のオピオイドと別々の経口剤形であり得る。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、または約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの単位用量である経口制御放出オキシコドン塩酸塩と同時に経口投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、オキシコドンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、または約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇの単位用量である経口制御放出オキシモルホン塩酸塩と同時に経口投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、オキシモルホンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇの単位用量である経口制御放出酒石酸水素ヒドロコドンと同時に経口投与する。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、ヒドロコドンの投与間隔は、約１２時間または２４時間である。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、または約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２００ｍｇの単位用量である経口制御放出モルヒネ硫酸塩と同時に経口投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、モルヒネの投与間隔は、約１２時間または約２４時間である。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、または約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約３２ｍｇ、約６４ｍｇ、または約１２８ｍｇの単位用量である経口制御放出ヒドロモルホン塩酸塩と同時に経口投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、ヒドロモルホンの投与間隔は、約１２時間である。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、約５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約５ｍｇ）、約４ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４ｍｇ）、約２ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約２ｍｇ）、約１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ）、約０．５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ）、約０．２５ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．２５ｍｇ）、または約０．１ｍｇ以下（例えば、約０．０００１ｍｇ〜約０．０１ｍｇ）の量で、約１２．５ｍｃｇ／時、約２５ｍｃｇ／時、約５０ｍｃｇ／時、約７５ｍｃｇ／時、または約１００ｍｃｇ／時の量で経皮投与されるフェンタニルと同時に経口投与される。好ましくは、ブプレノルフィンの投与間隔は、約１２時間または約２４時間であり、フェンタニルの投与間隔は、約３または７日である。
【０１２０】
ブプレノルフィン及び他方のオピオイドは両方、製剤化されて、（ｉ）同じまたは異なる経口剤形からの即時放出、または（ｉｉ）同じまたは異なる剤形からの制御放出を提供し得る。
【０１２１】
代替実施形態において、ブプレノルフィンは、同じまたは異なる経口剤形からの即時放出用に製剤化され得、他方のオピオイドは、制御放出用に製剤化され得る。
【０１２２】
さらなる実施形態において、ブプレノルフィンは、同じまたは異なる経口剤形からの制御放出用に製剤化され得、他方のオピオイドは、即時放出用に製剤化され得る。
【０１２３】
好ましくは、ブプレノルフィン、他方のオピオイド、または両方の薬剤のいずれかを含有する経口剤形は、錠剤またはカプセルの形態である。
【０１２４】
両方の薬剤を含有する製剤において、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドは、錠剤またはカプセルで一緒に混載、混合、または混在され得る。
【０１２５】
錠剤製剤において、コアは、他方のオピオイドのコーティングと共に層にされるブプレノルフィンを含有し得る。代わりに、コアは、ブプレノルフィンのコーティングと共に層にされる他方のオピオイドを含有し得る。他の実施形態において、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドが、少なくとも二層錠剤で層にされるように、製剤は、層状構成であり得る。
【０１２６】
カプセル製剤において、薬剤は、薬学的に許容されるカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）内に含有される同じ多粒子製剤または別々の多粒子製剤であり得る。多粒子製剤の構成要素は、他方のオピオイドのコーティングと共に層にされるブプレノルフィンを含有するコアの形態であり得る。代わりに、多粒子製剤の構成要素は、ブプレノルフィンのコーティングと共に層にされる他方のオピオイドを含有するコアの形態であり得る。他の実施形態において、カプセルは、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドの両方を含有する造粒若しくは粉体混合物、またはそれぞれブプレノルフィンまたは他方のオピオイドを含有する別々の造粒若しくは粉体を含有し得る。
【０１２７】
経口製剤において、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、胃腸管内の特定の部位（例えば、腸または結腸）での放出を標的とするために、製剤化されて遅延放出を提供し得る。遅延放出は、必要に応じて錠剤、多粒子、カプセル、または任意の他の剤形若しくは剤形の構成要素上の腸溶コーティングを用いて得られ得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの遅延放出を提供するために利用され得る腸溶材料には、例えば、セラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマー、及びゼインが含まれる。
【０１２８】
本発明は、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するために、別のオピオイドと同時のプレノルフィンの投与を単純化し得るキットをさらに包含する。本発明の典型的なキットは、ブプレノルフィンの単位剤形及び別のオピオイドの単位剤形を含む。
【０１２９】
一実施形態において、キットは、少なくとも１つの単位用量のブプレノルフィンを保持する１つの容器、及び少なくとも１つの単位用量の別のオピオイドを保持する別の容器を備える。キットは、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するために、ブプレノルフィンの使用を指示するラベルまたは印刷された説明書をさらに備える。
【０１３０】
本発明のキットは、単位剤形を投与するのに有用であるデバイスをさらに備え得る。そのようなデバイスの例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、及び注腸バッグが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一実施形態において、ブプレノルフィンは、例えば、同等の期間のための制御または即時放出オピオイド（例えば、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドン、またはオキシモルホン塩酸塩）の単位用量の量と共に、３または７日毎の投与に好適な経皮パッチとしてキット内に含まれる。例えば、本発明のキットは、７日分の経皮ブプレノルフィンパッチ及び１４個の（１２時間毎に投与される）制御放出オキシコドン塩酸塩錠を含み得る。本発明のキットは、本明細書において開示される他方のオピオイドの製剤とブプレノルフィン製剤の任意の組み合わせを含み得る。経口固形剤形がキット内に含まれる場合、製剤は、ブリスター包装内に含有され得る。
【０１３２】
ブプレノルフィンは、（ｉ）他方のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こさないか、または（ｉｉ）他方のオピオイドの鎮痛有効性の実質的減少を引き起こさず、（ｉｉｉ）他方のオピオイド単独の投与と比較したとき、鎮痛の増加を提供するか、または他方のオピオイドの治療有効性（例えば、鎮痛有効性）を維持する量であり得る。ブプレノルフィンはまた、（ｉ）他方のオピオイドの鎮痛有効性の減少を引き起こすか、若しくは（ｉｉ）他方のオピオイドの鎮痛有効性の実質的減少を引き起こすか、または（ｉｉｉ）他方のオピオイド単独の投与と比較したとき、鎮痛の増加を提供しない量であり得る。他方のオピオイドが鎮痛有効性のために利用されるとき、ブプレノルフィンが、他方のオピオイドの鎮痛有効性に対する悪影響を維持するか、または有しないことが好まれる。
【０１３３】
オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの濃度と比較したとき、同時に投与される他のオピオイドの鎮痛効力に悪影響を及ぼすブプレノルフィンの濃度は、同時に投与されている他方のオピオイドが何であるかによる。好ましくは、ブプレノルフィンが、他方のオピオイドの鎮痛効力に悪影響を及ぼすことなく、または他方のオピオイドの鎮痛効力に悪影響を及ぼす濃度を非意図的に得るリスクを最小限にして、オピオイド誘発性多幸症を効果的に防止または減弱するように、濃度の間の分離のウィンドウは十分である。例えば、オキシコドンは、その鎮痛有効性を損なわせるオキシコドンの低減された可能性を有するブプレノルフィンを用いて、オピオイド誘発性多幸症の防止または減弱を可能にする十分なウィンドウを有し得る。
【０１３４】
好ましい実施形態において、同時に投与される他のオピオイドの鎮痛効力に影響を及ぼすブプレノルフィンの最小の濃度は、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの濃度の約１０００倍、約７５０倍、約５００倍、約２５０倍、または約１００倍である。他の実施形態において、同時に投与される他のオピオイドの鎮痛有効性に影響を及ぼすブプレノルフィンの最小の濃度は、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの最小の濃度の約９０倍、約８０倍、約７０倍、約６０倍、約５０倍、約４０倍、約３０倍、約２０倍、約１０倍、約５倍、または約２倍である。いくつかの実施形態において、同時に投与される他のオピオイドの鎮痛効力に影響を及ぼすブプレノルフィンの最小の濃度は、オピオイド誘発性多幸症を防止または減弱するブプレノルフィンの最小の濃度の約２〜約２５０倍、約１０〜約１７５倍、約２５〜約１５０倍、約５０〜約１２５倍、または約７５〜約１００倍である。
【０１３５】
ブプレノルフィン及び他方のオポイオイドの製剤
ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物の構成要素として投与され得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、（ｉ）投与の異なる経路が対象とされる別々の製剤、（ｉｉ）投与の同じ経路が対象とされる別々の製剤として、または（ｉｉｉ）投与の同じ経路によって一緒に投与されるべき同じ製剤で製剤化され得る。薬学的組成物は、医師によって決定される通り、任意の適切な経路によって投与され得る。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸引によって、または外用（特に、皮膚を通して）が含まれても良い。
【０１３６】
本発明の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、多粒子、カプセル、液体を含有するカプセル、粉体を含有するカプセル、多粒子を含有するカプセル、トローチ剤、持続放出製剤、坐剤、エアロゾル、噴霧剤、または使用に好適な任意の他の形態の形態を取って良い。一実施形態において、組成物は、カプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。組成物において利用される好適な薬学的組成物及び薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）において記載され、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、患者に適切な投与のための形態を提供するように、薬学的に許容される賦形剤の好適な量を含む。そのような薬学的賦形剤は、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、流動促進剤、保存剤、着色剤、滑沢剤、及び類似物であって良い。薬学的賦形剤は、水、または、またはピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、及び類似物などの石油、動物、野菜、または合成起源の液体を含む油などの液体であって良い。薬学的賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素、及び類似物であって良い。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤が使用されて良い。一実施形態において、患者に投与されるとき、薬学的に許容される賦形剤は減菌である。薬学的組成物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水及び水性デキストロース、ならびにグリセロール溶液はまた、特に注射可能な溶液のために液体賦形剤として用いられ得る。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び類似物が含まれる。本発明の組成物はまた、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有しても良い。経口剤形を製剤化するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の実施例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）において記載される。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。経口送達される本発明の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレット、トローチ剤、水性または油性溶液、懸濁液、顆粒剤、粉体、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドが、経口錠剤の中に組み込まれるとき、そのような錠剤は、圧縮、粉薬錠剤、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング、多重に圧縮、または多重に層にされ得る。
【０１３９】
経口投与される薬学的組成物は、安定性があり、薬学的に美味な剤形を提供するために、例えば、果糖、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボなどの香味剤；着色剤；及び保存剤、ならびに安定剤などの１つ以上の追加の薬剤を含有し得る。固形経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）において記載される。錠剤（圧縮及び成型される）、カプセル（硬ゼラチン及び軟ゼラチン）、及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３  （Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、第１６版付録、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９８０）において記載される。液体経口剤形には、水性及び非水性溶液、乳濁液、懸濁液、ならびに非発泡剤から再構成された溶液及び／または懸濁液が含まれ、１つ以上の好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味剤、及び類似物を任意で含有する。液体経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ編）において記載される。
【０１４０】
ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドが、注射（例えば、継続的点滴またはボーラス注射）による非経口投与用に製剤化されるとき、製剤は、油性または水性賦形剤内で懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得、そのような製剤は、１つ以上の安定剤、懸濁化剤、分散剤、及び類似物などの薬学的に必要な添加剤をさらに含み得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、非経口注射されるとき、例えば、等張減菌溶液の形態であり得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドはまた、注射可能な製剤として再構成のための粉体の形態であり得る。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、静脈内投与用の薬学的組成物に製剤化される。典型的に、そのような組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要である場合、組成物はまた、可溶化剤を含んでも良い。静脈内投与用の薬学的組成物は、注射の部位での疼痛を和らげるために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔を任意で含み得る。一般に、成分は、活性薬剤の含量を指示するアンプルまたは小袋などの密封容器内で、例えば、凍結乾燥粉体または無水濃縮物として単位剤形で別々に供給されるか、または一緒に混合されるかのいずれかである。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、点滴によって投与される場合、例えば、減菌製薬等級純水または食塩水を含有する点滴ボトルを用いて調剤され得る。ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドが、注射によって投与されるとき、注射用の減菌水または食塩水のアンプルが提供されても良く、そのため、成分は、投与より前に混合され得る。
【０１４２】
ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドが、吸引によって投与されるとき、乾燥エアロゾル、または水性若しくは部分的水性溶液に製剤化され得る。
【０１４３】
別の実施形態において、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、小胞、特にリポソームで送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３  （１９９０）；ならびにＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５  （１９８９）を参照）。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、即時放出形態で送達され得る。他の実施形態において、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、制御放出システムまたは持続放出システムで送達され得る。制御または持続放出薬学的組成物は、それらの非制御または非持続放出対応物によって達成された結果に関して薬物療法を改善するという共通の目的を有し得る。制御または持続放出薬学的組成物の利点には、薬物の長期間の活量、低減された投与頻度、及び増加された服薬率が含まれる。加えて、制御または持続放出薬学的組成物は、作用の開始の時間、またはブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの血中濃度などの他の特徴に有利に影響を及ぼし得、したがって、有害な副作用の発生を低減し得る。
【０１４５】
制御または持続放出薬学的組成物は、所望の治療または予防効果を迅速に生み出すブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの量を最初に放出し、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの他の量を徐々に、かつ連続的に放出して、長期間にわたって治療または予防効果のレベルを維持し得る。身体内のブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの一定のレベルを維持するために、薬学的組成物は、身体から代謝され、排出されている活性物質（複数可）の量を置換するであろう速度で剤形から活性物質（複数可）を放出し得る。活性成分の制御または持続放出は、ｐＨにおける変化、温度における変化、酵素の濃度若しくは利用能、水の濃度若しくは利用能、または他の生理的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件のいずれかによって引き起こされ得る。
【０１４６】
本発明に従う使用のための制御放出及び持続放出手段は、当該技術分野において既知のものから修正することができる。実施例には、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号において記載されるものが含まれるが、これらに限定されず、それぞれが参照することにより本明細書に組み込まれる。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用する活性成分のうちの１つ若しくは両方の制御または持続放出を提供して、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供し得る。本明細書において記載されたものを含む、当該技術分野において既知の好適な制御または持続放出製剤は、本開示を考慮して、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択され得る。Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．１１５−１３８），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８４）もまた参照されたい。ＬａｎｇｅｒのＳｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）による総説において考察される他の制御または持続放出システムは、本発明に従って使用するために選択され得る。一実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３  （１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１  （１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）、及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４  （１９８９））。別の実施形態において、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ編、１９７４）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  （Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ編、１９８４）、Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１  （１９８３）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０  （１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１  （１９８９）、及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５  （１９８９）を参照）。
【０１４７】
錠剤または丸剤の形態であるとき、本発明の薬学的組成物は、コーティングされて、胃腸管内の崩壊及び吸収を遅延させ得、それにより、長期間にわたってＧＩ管の特定の部分に標的放出を提供するか、または持続作用を提供する。選択的に、浸透活性駆動化合物を包囲する透過性膜はまた、経口投与された組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを包囲する環境からの流体は、駆動化合物によって吸水され、その化合物は、膨張して開口部を通して薬剤または薬剤組成物を置換する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供し得る。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアリン酸などの時間遅延材料もまた使用され得る。経口組成物は、好ましくは例えば、数ある中でもマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムから選択される薬学的等級の標準賦形剤を含む。
【０１４８】
本発明に従った制御放出経口剤形はまた、浸透圧剤形として調製されても良い。浸透圧剤形は、好ましくは（ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドを含有する）薬物層及び送達または押出層を含む二層コアを含み、二層コアは、半透壁によって包囲され、その中に配置される少なくとも１つの通路を任意で有する。
【０１４９】
本発明の目的で使用される「通路」という表現は、開口部、オリフィス、口径、細孔、多孔性要素、繊維、毛細管、多孔性オーバーレイ、多孔質インサート、微孔性メンバー、または多孔性組成物を含み、それらのうちのいずれかを通して、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドは、拡散、移動、またはポンピングし得る。通路はまた、少なくとも１つの通路を生み出すように、使用流体環境において、壁を侵蝕するか、または壁から浸出される化合物を含み得る。通路を形成するための代表的な化合物は、壁内の腐食可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸；ゼラチン状フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；及び流体除去可能な細孔形成多糖体、酸、塩、または酸化物などの浸出可能化合物を含む。浸出可能化合物の例には、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースが含まれる。通路は、剤形からのブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの制御放出を補助するために、円形、三角形、正方形、及び楕円形などの任意の形状を有し得る。剤形は、剤形の１つ以上の表面上に間隔をおいて、１つ以上の通路と共に製造され得る。通路及び通路を形成するための機器は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０６３，０６４号、及び第４，０８８，８６４号において記載される。浸出することによって調製された通路は、米国特許第４，２００，０９８号及び第４，２８５，９８７号において記載される。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、薬物層は、少なくとも１つのポリマーヒドロゲルを含んで良い。ポリマーヒドロゲルの例には、マルトデキストリンポリマー；ポリ（エチレン酸化物）及びポリ（プロピレン酸化物）などのポリ（アルキレン酸化物）；アルカリカルボキシアルキルセルロースであって、アルカリがナトリウムまたはカリウムであり、アルキルがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、アルカリカルボキシアルキルセルロース；ならびにメタクリル酸及びエタクリル酸を含むエチレン−アクリル酸のコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明のあるある特定の実施形態において、送達または押出層は、オスモポリマーを含む。オスモポリマーの例には、ポリアルキレンオキシド及びカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択される成員が含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、及びポリプロピレンオキシドからなる群から選択される成員であっても良い。カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される成員であっても良い。変位層のために使用されるオスモポリマーは、半透壁にわたって浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、流体を剤形中に吸水することにより膨張し、浸透性ヒドロゲルとして広がり、それによって、薬物層の内容物を浸透圧剤形から押出する。
【０１５２】
押出層はまた、例えば胃腸管からの環境流体を剤形中に吸水して、変位層の送達動力学に寄与する１つ以上の浸透圧的に効果的な化合物を含んで良い。浸透圧的に効果的な化合物の例は、浸透塩及び浸透炭水化物からなる群から選択される成員を含む。特定のオスマゲントの例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトース、及びマルトースが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
押出層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキルセルロースを任意で有しても良い。
【０１５４】
ある特定の代替の実施形態において、剤形は、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイド、薬学的に許容されるポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）、ならびに崩壊剤及び吸収促進剤などの任意の賦形剤を含む実質的に均質なコアを含む。実質的に均質なコアは、ブプレノルフィン及び／または他方のオピオイドの放出のための通路（上記で定義した通り）を有する半透壁によって包囲される。そのような実施形態は、押出層を必要としないであろう。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、半透壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー、及びセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択される成員を含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレート、ならびにモノ−、ジ−及びトリセルロースアルキニレートからなる群から選択される成員を含む。
【０１５６】
浸透性システムを用いて、例えば、半透壁上にコーティングすることによって、ブプレノルフィンまたは他方のオピオイドは、制御放出用に製剤化され得、他方の薬剤は、即時放出用に製剤化され得る。
【０１５７】
本発明の薬学的組成物には、制御または即時放出に適合しても良い錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に好適な単一の単位剤形が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドの両方が、同じ剤形で含まれ得る。例えば、各薬剤が所望の速度に従って投与されるように、ブプレノルフィン及び他方のオピオイドは両方、経皮剤形で含まれ得る。ある特定の実施形態において、２つの薬剤は、デュアルレザバーシステムにおいて互いから隔離されていて良い。
【０１５９】
経皮剤形
ブプレノルフィンが経皮デバイス内で投与されるある特定の実施形態において、製剤は、例えば、経皮パッチ、経皮硬膏剤、経皮ディスク、またはイオントフォレーシス経皮デバイスであって良い。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、本発明において利用され得るブプレノルフィンの経皮剤形は、ＷＯ２００８／０６１６２５、ＷＯ２０１２／１６３６５５、ＷＯ２０１３／０８８２５４、ＷＯ２０１４／０９０９２１、ＷＯ２０１４／１０５４８０、ＷＯ２０１４／１９５３５２、及び米国再発行特許第４１，５７１号において記載される。
【０１６１】
本発明に従って使用される経皮剤形は、ブプレノルフィンに不透過性である薬学的に許容される材料からなるバッキング層を含み得る。バッキング層は、ブプレノルフィンのための保護カバーとして役立ち得、また、支持機能を提供しても良い。バッキング層を作製するのに好適な材料の例は、高及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ（エチレンフタレート）などのポリエステルのフィルム、金属箔、好適なポリマーフィルムの金属箔積層板、織物、及び類似物である。バッキング層は、所望の保護及び支持機能を提供する任意の適切な厚さであって良い。好適な厚さは、例えば、約１０ミクロン〜約２００ミクロンであって良い。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本発明に従って使用される経皮剤形は、生物学的に許容されるポリマーマトリックス層を含有する。一般に、ポリマーマトリックス層を形成するために使用されるポリマーは、ブプレノルフィンを制御された速度で通過させることができる。ポリマーマトリックスへの包含用の例示的な材料の非限定的なリストは、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーン、天然または合成ゴム、ポリアクリル酸エステル及びそのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、塩素付加ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーン、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマーなどのシリコーンコポリマー、セルロースポリマー（例えば、エチルセルロース及びセルロースエステル）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、及びそれらの混合物を含む。
【０１６３】
ポリマーマトリックス層は、例えば、テトラプロポキシシランなどの薬学的に許容される架橋剤を任意で含んでも良い。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、本発明の方法に従って使用される経皮送達システムは、所望の投与期間、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日にわたって、患者の皮膚に剤形を貼るための接着剤層を含む。剤形の接着剤層が所望の期間にわたって接着を提供できない場合、例えば、粘着テープを用いて患者の皮膚に剤形を貼ることによって、剤形と皮膚との間の接触を維持することが可能である。
【０１６５】
接着剤層は、ポリアクリル酸接着性ポリマー、アクリレートコポリマー（例えば、ポリアクリレート）、及びポリイソブチレン接着性ポリマーなどの接着剤を含んで良い。
【０１６６】
本発明に従って使用され得る経皮剤形は、透過促進剤を任意で含んでも良い。透過促進剤は、患者の血流中へのブプレノルフィンの透過及び／または吸収を促進する化合物である。透過促進剤の非限定的なリストは、ポリエチレングリコール、界面活性剤、及び類似物を含む。
【０１６７】
一実施形態において、本発明に従って使用されても良い経皮剤形は、例えば、ポリエステルを含む非透過性バッキング層；例えば、ポリアクリレートを含む接着剤層；ならびにブプレノルフィン、及び軟化剤、浸透性促進剤、粘性剤、及び類似物などの他の賦形剤を含有するマトリックスを含む。
【０１６８】
ブプレノルフィンは、薬物レザバー、薬物マトリックス、または薬物／接着剤層内のデバイス内に含まれても良い。好ましくは、活性薬剤は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１６９】
ある特定の好ましい経皮送達システムはまた、軟化剤を含む。好適な軟化剤は、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボン酸のエステル、ジカルボン酸のジエステル、及びトリグリセリドなどの高級アルコールを含む。好適な軟化剤のさらなる例は、レブリン酸、カプリル酸、グリセロール、及び１，２−プロパンジオールなどの多価アルコールであり、これはまた、ポリエチレングリコールによってエーテル化されても良い。
【０１７０】
ブプレノルフィン溶媒もまた、本発明の経皮送達システムに含まれて良い。好適な溶媒の非限定的なリストは、ジカルボン酸のモノエステル（例えば、グルタル酸モノメチル及びアジピン酸モノメチル）などの少なくとも１つの酸性基を有するものを含む。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、経皮剤形は、除去可能な保護層を含む。除去可能な保護層は、適用より前に除去され、上記で開示したバッキング層の生成のために使用される材料を含んでも良いが、ただし、これらは例えば、シリコーン処理によって除去可能にされることを条件とする。他の除去可能な保護層には、ポリテトラ−フルオロエチレン、処理紙、アロフェン、ポリ塩化ビニル、及び類似物が含まれる。一般に、除去可能な保護層は、接着剤層と接触しており、所望の適用時まで接着剤層の完全性を維持する便利な手段を提供する。
【０１７２】
本発明において利用される経皮システムは、経皮システムを患者の真皮表面に接着することによって使用される。真皮表面は、清浄かつ無傷であるべきである。ある特定の実施形態において、経皮システムは、通常の日常活動中及び妥当な期間、患者の皮膚に接着したままであるのに十分接着性となる。他の実施形態において、例えば、経皮システムが適用されたエリアの周囲にテープまたは医療包帯を巻き付けることによって、経皮システムを患者にさらに固定することが必要となり得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、経皮システムを、２つ以上の別々の片に切断またはさもなければ分離して、患者に送達されるブプレノルフィンの量を調整し得る。例えば、経皮システムは、ミシン目または線を含んで良く、経皮システムを複数の用量に分割するために、それに沿って切断する。
【０１７４】
粘膜錠剤及びフィルム
ある特定の実施形態において、ブプレノルフィンは、粘膜組織への適用のために製剤化され得る。そのような製剤は、舌側（即ち、舌の上に置く）、舌下（即ち、舌の下に置く）、頬側（即ち、頬に適用する）、または歯肉内（即ち、歯茎に適用する）投与に適合される錠剤、フィルム、またはスプレー剤であり得る。そのような投与の１つの利点は、経口投与に関連している初回通過代謝の回避または低減である。
【０１７５】
舌下、舌側、頬側、及び歯肉内錠剤、ならびにフィルムは、比較的短期間で、口腔におけるブプレノルフィンの吸収を提供するために、口内で急速に崩壊するように製剤化される。そのような形態は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、スクロース、またはそれらの混合物などの可溶性賦形剤を含有しても良い。そのような形態はまた、デンプン、二酸化ケイ、またはデンプングリコール酸ナトリウムなどの造粒及び崩壊剤、ポビドンまたはヒドロキシプロピル−メチルセルロースなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有しても良い。そのような形態はまた、任意で剤形を舌下、舌側、頬側、または歯肉粘膜に接着するのにも役立ち得る生体内分解性ポリマー性担体を含んでも良い。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ブプレノルフィンは、フィルムまたは切片の形態であるゲル剤として製剤化され得る。フィルムは、例えば、口腔内の表面との接触から約０．５秒〜１２０秒後に、すぐに崩壊することができるべきである。ある特定の実施形態において、フィルムは、約０．５秒〜約６０秒以内、または約５秒未満後、または約１０秒未満後、または約１５秒未満後、または約２０秒未満後、または約３０秒未満後、または約４５秒未満後に、崩壊することができる。
【０１７７】
フィルムは、口腔内の湿潤表面に接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含んでも良い。ポリマー性担体は、数ある中でも、アクリル酸ポリマー、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート、ビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、デキストラン、グァーガム、ペクチン、デンプン、及びセルロース性ポリマーから選択されて良い。
【０１７８】
粘膜錠剤またはフィルムはまた、ブプレノルフィンが、それが適用される粘膜組織、例えば、頬側、舌側、歯肉、または舌下粘膜を透過する速度を増大させるための透過促進剤を含み得る。透過促進剤は、数ある中でも、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、アルコール、及び界面活性剤から選択されて良い。
【０１７９】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載されるものであり、本明細書において記載及び特許請求される本発明を具体的に限定するものとして解釈すべきではない。当業者の技量内であろう、現在公知であるかまたは後に開発されるすべての均等物の置換、及び製剤における変更または実験計画における小さな変更を含む本発明のそのような変形形態は、本明細書に組み込まれている発明の範囲内に含まれるものとして解釈されたい。
【実施例】
【０１８０】
実施例１
ブプレノルフィンの用量を、ラットを使用する動物モデルで、オピオイド誘発性多幸症の減弱について試験し、これは、「Ｈｕｍｍｅｌ  Ｍ，Ｌｕ  Ｐ，Ｃｕｍｍｏｎｓ  ＴＡ，Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  ＧＴ．Ｔｈｅ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｉｔｈｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．Ｐａｉｎ  １４０：４３６−４４５，２００８」において記載される技術の修正物であった。修正された技術を以下に詳述する。
【０１８１】
装置−すべての条件付け及び試験は、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，Ｖｅｒｍｏｎｔ；Ｍｅｄ−ＣＰＰ−ＲＳ）から購入されたＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバ内で生じた。各チャンバは、中性灰色の区画（６×８．２５×８．４）によって分離された２つの等しいサイズの区画（１１×８．２５×８．４）からなった。区画は、取り外し可能な分割ギロチン様のドアによって分離され、このドアは限定及び非限定アクセスの両方を可能にした。中央区画の左及び右に対する位置を占める２つの大きい区画は、異なる着色された壁及び別個の床を有した。中央エリアの左に対する区画は、白色の壁及び格子床を有し、一方で、右にある区画は、黒色の壁及び網目状の床を有した。
【０１８２】
材料−使用されたビヒクルは、２５％のＨＰＢＣＤ（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。この材料は、２ｍｌ／ｋｇの量で投与された。ブプレノルフィンは、塩基形態で投与され、２５％のＨＰＢＣＤで製剤化された。オキシコドンは、塩酸塩形態として投与され、食塩水内で溶解された。それぞれの皮下量は、２ｍｌ／ｋｇであった。
【０１８３】
この実施例に関して、６日間の不偏均衡パラダイムが用いられた。生得的嗜好性が１日目に試験された（前条件付け日または基線）。この日、未処理動物（ラット）は、３０分間すべての３つの区画へ自由にアクセスした。各チャンバ内で過ごした時間が、自動的に記録された。条件付けのセッションの間（２〜７日目）、動物は、３０分間区画対合に無作為に割り当てられた。最初の条件付けセッション中（２日目）、動物は無作為に分割された。動物の半数は、ビヒクルとビヒクル、ブプレノルフィンとオキシコドン、ブプレノルフィンまたはオキシコドン注射のいずれかと対にされた白色の区画に限局され、一方で、もう半数は、代替の黒色のチャンバに限局され、同様に対にされた。対照動物は、各対合中にビヒクルとビヒクルを受けた。この条件付けの手順は、さらに５日にわたって反復された（３０分のセッションを合計で６条件付け日）。８日目に、嗜好性が評価された。各動物を、３０分間すべての３つの区画の中で自由に歩き回らせた。取り外し可能なドアは、開放されたままにした。各区画内で過ごした時間は、自動的に記録された。条件付け場所嗜好性（「ＣＰＰ」）（秒）は、試験日に薬物対合及びビヒクル対合チャンバ内で過ごした時間の間の相違として表され、試験された化合物（複数可）に関連している報酬特性を意味している。
【０１８４】
結果に示されるように、（ｉ）ビヒクルにより処置された対照と比較したとき、オキシコドンが、単独で統計学的に有意なＣＰＰを生み出し、（ｉｉ）ビヒクルにより処置された対照と比較したとき、オキシコドンと同時投与されたブプレノルフィンが、統計学的に有意なＣＰＰを引き起こさず、かつ（ｉｉｉ）（ｉｉ）の低減が、ブプレノルフィン単独によって生み出されたものと同程度であり、ビヒクルにより処置された対照と比較すると統計学的に有意なレベルではないため、ブプレノルフィンは、オキシコドン誘発性報酬を低減する。
【０１８５】
実施例２（予測的）
ヒトにおけるオピオイド誘発性多幸症を評価するための実例研究計画
低量のブプレノルフィンの存在または非存在下での、ヒトにおけるオキシコドン誘発性多幸症を評価するための試験計画は、ＦＤＡの２０１３年１月のＧｕｉｄａｎｃｅ  Ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ａｂｕｓｅ−Ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｏｉｄｓ−Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇに従って適合され得る。
【０１８６】
分類３の臨床乱用可能性試験が、オキシコドン誘発製多幸症を評価するために実施される。試験計画は、無作為、二重盲検、プラセボ対照、及び正比較器対照クロスオーバー研究となる。試験は、オキシコドンの経験がある乱用者集団において実行される。共通の強化戦略として、活性薬物をプラセボから再現性よく区別することができる対象を特定するための事前資格審査段階を使用して、研究の能力を改善して、処理の間の相違を区別する。以下の処置が、本試験に含まれる。
・  プラセボ
・  正の対照（ブプレノルフィンを伴わないオキシコドンのみの固定用量）
・  活性処置（固定用量のオキシコドン＋ブプレノルフィンの用量１）
・  活性処置（オキシコドンの固定用量＋ブプレノルフィンの用量２）
・  活性処置（固定用量のオキシコドン＋ブプレノルフィンの用量３）
注釈：「オキシコドンの固定用量」は、事前資格審査段階のオキシコドンの経験がある乱用者母集団から選択される。
薬物動態学的及び薬力学的評価は、投与後２４時間までの間、各処理後に本研究に含まれる。
多幸症を評価するための主要な薬力学的測定は、
（１）両極尺度を使用する「現段階」の薬物嗜好性のための視覚的評価尺度（ＶＡＳ）、及び
（２）単極尺度を使用する「恍惚感」のための視覚的評価尺度（ＶＡＳ）となる。
第２の薬力学的測定：
（１）「全薬物嗜好性」のためのＶＡＳ
（２）「再度の薬物摂取」のためのＶＡＳ
目的の追加の評価には、
「全薬物嗜好性」及び「覚醒」を含む対象査定評価が含まれるが、これに限定されない。
データ解釈
主要な分析は、「現段階」の薬物嗜好性のＥｍａｘ及び「恍惚感」のＥｍａｘの手段における相違となり、Ｅｍａｘは、最大薬力学的反応である。
【０１８７】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例において開示される特定の実施形態によって、範囲を限定されず、機能上等しいあらゆる実施形態も、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改良は、当業者にとって明らかとなり、添付される特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2017526719.tif 000002
【国際調査報告】
2017526719.tif 000003
2017526719.tif 000004