(57)【要約】  本発明は、新規な（３−ヒドロキシフェニル）アミノ置換されたピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体、それの製造方法、疾患を治療および／または予防するための単独でもしくは組み合わせてのそれらの使用、ならびに疾患、特別には新血管新生要素を伴う血管新生障害および過剰増殖障害、例えば眼科障害、例えば癌および腫瘍疾患の治療および／または予防のための医薬製造におけるそれらの使用に関するものである。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【化１】
2017535573.tif 000288
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基であり、ここで、
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
および
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
および
Ｇは、シアノ、ヒドロキシカルボニルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂもしくは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、ここで、
Ｒ７Ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ７Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４から７員の複素環または５から１０員のヘテロアリールであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によって最大６置換されていても良く、−ＯＲ９、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニル、フェニル、４から７員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
（ｉ）言及したシクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
および
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それは４から６員の複素環によって置換されていても良く、
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
および
ｎは１から１０の範囲の整数（両端含む）であり、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、４から１０員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの２個以下のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
Ｒ８Ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ８Ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４から７員の複素環または５から１０員のヘテロアリールであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によって最大６置換されていても良く、−ＯＲ１８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ＡＲ２２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニル、フェニル、４から７員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
（ｉ）言及したシクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
および
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それは４から６員の複素環によって置換されていても良く、
Ｒ１９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２１Ａ、Ｒ２１Ｂ、Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
および
ｐは１から１０の範囲の整数（両端含む）であり、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、４から１０員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの２個以下のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ２３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６ＡＲ２６Ｂまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６ＡおよびＲ２６Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基であり、ここで、
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
および
Ｇが、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂもしくは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、ここで、
Ｒ７Ａが水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルであり、
ここで、メチルおよびエチルがフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ７Ｂが水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルがフッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ９、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および
（ｉｉ）言及したフェニル基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ９が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、
および
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂがそれぞれ独立に水素、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ１４が水素、メチルまたはエチルであり、
および
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ８Ｂが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ１８、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ＡＲ２２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
および
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ１８が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
Ｒ２０が（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
および
Ｒ２１Ａ、Ｒ２１Ｂ、Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ２３が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがヒドロキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５ＡおよびＲ２５Ｂがそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良い、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が水素またはフッ素であり、
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
および
Ｇが、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂまたは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ７Ａが水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７Ｂがメチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはシクロヘキシルであり、
ここで、シクロヘキシルがヒドロキシルによって最大２置換されていても良く、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
ここで、次にメチルおよびエチルがヒドロキシルによって置換されていても良く、
Ｒ８Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
および
Ｒ８Ｂが、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ１８、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、５員もしくは６員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及した複素環基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
および
（ｉｉｉ）言及したヘテロアリール基が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ１８が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２０がメチルまたはエチルであり、
および
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
および、ここで、
Ｒ２３が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがヒドロキシルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
および
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５ＡおよびＲ２５Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素であり、
および
Ｇが式−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、ここで、
Ｒ８Ａが水素、メチルまたはエチルであり、
および
Ｒ８Ｂが（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
および
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
ここで、次にメチルおよびエチルがヒドロキシルによって置換されていても良い、請求項１、２もしくは３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017535573.tif 000289
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１から４のいずれかで定義の通りであり、
および
ＰＧ１は、好適な保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである。］を、塩基の存在下に、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（ＩＩＩ）
【化３】
2017535573.tif 000290
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2017535573.tif 000291
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に３，４−ジアミノベンゾニトリル（Ｖ）：
【化５】
2017535573.tif 000292
と、（ＩＶ）におけるカルボン酸官能基の活性化を行いながらカップリングさせて、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2017535573.tif 000293
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、この化合物を不活性溶媒中で加熱することで環化することで、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2017535573.tif 000294
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に保護基ＰＧ１を脱離させて、式（Ｉ−Ａ）の本発明の化合物：
【化８】
2017535573.tif 000295
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得ること、
または
［Ｂ］式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2017535573.tif 000296
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１から４のいずれかで定義の通りである。］を、酸の存在下に、加熱しながら、式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2017535573.tif 000297
と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の本発明の化合物：
【化１１】
2017535573.tif 000298
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得ること、
および、適宜に、
［Ｃ］そうして得られた式（Ｉ−Ａ）の化合物を、水系酸で処理することで式（Ｉ−Ｂ）の本発明の化合物：
【化１２】
2017535573.tif 000299
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］に変換し、
適宜に、後者を式（Ｘ）の化合物：
【化１３】
2017535573.tif 000300
［式中、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは請求項１から３のいずれかで定義の通りである。］と、（Ｉ−Ｂ）におけるカルボン酸官能基を活性化しながらカップリングさせて、式（Ｉ−Ｃ）の本発明の化合物：
【化１４】
2017535573.tif 000301
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは上記で定義の通りである。］を得てもよく、
または適宜に
［Ｄ］上記で得られる式（Ｉ−Ａ）の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応によって、式（ＸＩ）の化合物：
【化１５】
2017535573.tif 000302
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］に変換し、
次に、後者を好適な還元剤の存在下に、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017535573.tif 000303
［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは請求項１から４のいずれかで定義の通りである。］と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）の本発明の化合物：
【化１７】
2017535573.tif 000304
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］を得てもよく、
そうして得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物を適宜に、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または適宜に、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それの溶媒和物、塩もしくは塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、請求項１から４のいずれかで定義の化合物の製造方法。
【請求項６】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物。
【請求項７】
眼科障害ならびに癌および腫瘍の治療および／または予防方法で使用するための、請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物。
【請求項８】
眼科障害ならびに癌および腫瘍の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物の使用。
【請求項９】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはペガプタニブなどのＶＥＧＦシグナル伝達経路阻害剤の群から選択される１以上の有効成分と組み合わせて請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
眼科障害ならびに癌および腫瘍の治療および／または予防のための請求項９または１０に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも一つの請求項１から４のいずれか１項で定義の化合物または請求項９から１１のいずれか１項で定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における眼科障害ならびに癌もしくは腫瘍の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な（３−ヒドロキシフェニル）アミノ置換されたピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体、それの製造方法、疾患の治療および／または予防のための単独でもしくは組み合わせてのそれらの使用、ならびに疾患、特別には新血管新生が役割を果たす血管新生障害および過剰増殖障害、例えば眼科障害および癌および腫瘍の治療および／または予防のための医薬製造のためのそれらの使用に関するものである。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００２】
血管新生のプロセス、すなわち既存の血管からの新しい血管の形成は、成体生物において、例えば創傷治癒もしくは卵巣周期でのような生理的状態下、および病的プロセス、特には癌および腫瘍の場合および特定の眼障害、炎症性障害、自己免疫障害、心血管障害、腎臓障害および調節不全血管新生を伴う子宮内膜症の場合の両方で起こる［Ｒｉｓａｕ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８６，  ６７１  （１９９７）；Ｊａｉｎ，  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ９，  ６８５  （２００３）］。血管新生は、内皮細胞の増殖および遊走、細胞外タンパク質分解および周皮細胞による被覆による血管壁の改変などの複雑なプロセスであり、この文脈において、各種血管新生促進因子および血管新生抑制因子によって影響される［Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ａｎｄ  Ｊａｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ  ４０７,  ２４９−２５７（２０００）］。
【０００３】
癌は、最も多様な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新たな細胞が既存の組織に侵入し（浸潤性増殖）、またはその細胞が遠隔臓器に転移する。癌は、非常に多様な異なる臓器で生じ、多くの場合、組織特異的経過を取る。従って、一般名称としての「癌」という用語は、各種の臓器、組織および細胞型の定義の疾患の大きい群を記述するものである。
【０００４】
進行性の腫瘍は、最初は血管新生されない。数ｍｍ３の容量を超えてさらに増殖するための必要条件は、腫瘍に酸素および栄養分を供給するための血管の新たな形成である。この血管新生の誘発は脈管新生スイッチとも称され、癌発達の特徴的特徴の一つである［Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ,  Ｃｅｌｌ  １００,  ５７（２０００）］。さらに、腫瘍内新血管新生により、腫瘍細胞が全身循環に入る確率が高くなることから、血管新生が大きくなると、転移の可能性が高くなる。
【０００５】
腫瘍が新血管新生に依存していることで、血管新生の阻害が、癌治療における新たな治療原理となった［Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ  ４３８,  ９６７  （２００５）；  Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ,  Ｎａｔｕｒｅ  ４３８,  ９３２（２００５）］。同時に、血管系の均等な成長を阻害することで、増大する腫瘍の供給が悪化する。これにより、非常に多くの場合で、腫瘍の成長が鈍化し、既存の状態が安定化し、または腫瘍が退行する。最も重要な血管新生促進因子の一つが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。血管成長を阻害するＶＥＧＦ中和モノクローナル抗体（ベバシズマブ）により、結腸直腸癌患者の平均余命が長くなる可能性があった。ソラフェニブ、スニチニブまたはパゾパニブなどのＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、腎細胞癌、肝臓癌または進行段階の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）で奏功する。しかしながら、多くの場合、現在利用可能な抗血管新生治療の効力は期待を満足するものではなく、さらにはかなりの副作用を受け入れなければならない。従って、現在もなお、改善された治療効力を有する新規な化合物および方法が大いに必要とされている。
【０００６】
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、高齢者の間での最も一般的な失明原因の一つである。ＡＭＤは通常、二つの形態、すなわち非血管性（乾性）ＡＭＤおよび血管性（湿性）ＡＭＤに分けられる。湿性ＡＭＤは、全てのＡＭＤ患者のわずか約１０％が冒されるものであるが、視力の大幅低下の原因としてはかなり一般的である。湿性黄斑変性はコロイド状血管成長を特徴とし、その過程で、未成熟な病的血管が、そのコロイドから成長して網膜に入る。これらの未成熟血管の透過性により、滲出や出血が生じる。未処置であると、それによって網膜に不可逆的損傷が生じ、中心視野が失われる［Ｂｒｅｓｓｌｅｒ,  ＪＡＭＡ  ２９１,  １９００−１９０１（２００４）］。
【０００７】
抗ＶＥＧＦ治療剤、例えばペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブおよびアフリベルセプトが上市され、臨床現場で使用されるようになって以来、この数十年で、湿性黄斑変性の治療は明らかに改善されてきた［ＭｃＧｉｍｐｓｅｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３（２）,  ２４３−２５２（２０１０）］。例えば、湿性ＡＭＤのための各種抗ＶＥＧＦ治療法により、患者の約８０％において視力の改善または安定化が達成されているが、ただし、視力低下発生後の早い段階で治療が開始された場合である［Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  １２５（１１）,  １４６０−１４６９（２００７）；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１６,  ５７−６５（２００９）］。スネレン視力表で３本より多くのラインを得ることができたのは３０％から４０％の患者に過ぎず、１５％から２０％の患者が、治療を行ったにも拘わらず、実際には、このスケールで１５文字までの低下を示した［Ｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１９,  １１７５−１１８３（２０１２）；Ｒｏｆａｇｈａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １２０,  ２２９２−２２９９（２０１３）］。
【０００８】
血管新生の制御には、ＶＥＧＦ介在シグナル伝達だけでなく、ＰＤＧＦシグナル伝達経路などの多くのさらなるシグナル伝達系も関与する。ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）は、外傷の場合に血小板によって放出されて組織の治癒を刺激し、肺形成、特には腎臓、血管、肺および中枢神経系の発達において重要な役割を果たす。ＰＤＧＦは、特には平滑筋細胞および内皮細胞によって形成され、細胞増殖および細胞遊走に関与する［Ｈｅｌｄｉｎ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ,  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ７９（４）,  １２８３−１３１６（１９９９）］。
【０００９】
この背景に対して、多くの専門家が、ＶＥＧＦ依存性シグナル伝達経路、例えばＰＤＧＦシグナル伝達経路にも対処する物質を含む組み合わせ治療を導入するだけで、治療有効性のさらなる上昇が可能であると見ている［ＭｃＧｉｍｐｓｅｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３（２）,  ２４３−２５２（２０１０）］。これは、眼球新血管新生におけるＶＥＧＦおよびＰＤＧＦ成長因子の役割について調べた多くの異なる前臨床試験によって裏付けられている。
【００１０】
ＰＤＧＦ成長因子が、血管構造安定性を維持する上で重要な役割を果たすことが明らかになっている［Ｇｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ９１,  １０７１−１１２１（２０１１）］。新たに形成された血管における内皮細胞はＰＤＧＦを分泌することで、周皮細胞を血管壁に誘導する。このプロセスは血管成熟と称され、周皮細胞による多様な程度の成熟血管被覆を生じる。これに関連して、言及すべき点として、成熟血管における内皮細胞が、それの生存に関してＶＥＧＦシグナル伝達からほぼ独立するようになる。
【００１１】
網膜および脈絡膜の新血管新生のためのＰＤＧＦシグナル伝達の非常に重要な機能が、前臨床動物モデルで、さらには臨床的状況でも明らかになっている。未熟児の網膜症についてのラットモデルにおいて、ＰＤＧＦＲ阻害剤による全身処置により、内網膜における周皮細胞でのアポトーシス誘発が生じる［Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ−Ｂｅｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６４  （４）,  １２６３−１２７３（２００４）］。マウスＣＮＶモデルでのＰＤＧＦＲβ抗体とＶＥＧＦ−Ａアプタマーの組み合わせにより、予防的アプローチおよび治療的亜ブローチの両方で、新血管新生における相加的低下が生じた［Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ．,  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６８  （６）,  ２０３６−２０５３（２００６）］。
【００１２】
ＰＤＧＦを標的とするそのようなアプローチの臨床的利用可能性が、ＰＤＧＦ−Ｂアプタマー（Ｆｏｖｉｓｔａ（登録商標））を用いる臨床ＩＩ相試験からの結果によって裏付けられている。２４週間の期間にわたる抗ＶＥＧＦ治療（ラニビズマブ）とＦｏｖｉｓｔａ（登録商標）の一ヶ月組み合わせにより、抗ＶＥＧＦ療法単独と比較して、６２％の視力上昇が生じた［Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．,  １３  Ｊｕｎｅ  ２０１２からの報道発表］。これは、湿性ＡＭＤなどの新血管障害の治療において、ＶＥＧＦシグナル伝達に加えて、ＰＤＧシグナル伝達経路を扱う治療アプローチの可能な妥当性を強調するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｒｉｓａｕ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８６，  ６７１  （１９９７）
【非特許文献２】Ｊａｉｎ，  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  ９，  ６８５  （２００３）
【非特許文献３】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ａｎｄ  Ｊａｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ  ４０７,  ２４９−２５７（２０００）
【非特許文献４】Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ,  Ｃｅｌｌ  １００,  ５７（２０００）
【非特許文献５】Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ  ４３８,  ９６７  （２００５）
【非特許文献６】Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ,  Ｎａｔｕｒｅ  ４３８,  ９３２（２００５）
【非特許文献７】Ｂｒｅｓｓｌｅｒ,  ＪＡＭＡ  ２９１,  １９００−１９０１（２００４）
【非特許文献８】ＭｃＧｉｍｐｓｅｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３（２）,  ２４３−２５２（２０１０）
【非特許文献９】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  １２５（１１）,  １４６０−１４６９（２００７）
【非特許文献１０】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１６,  ５７−６５（２００９）
【非特許文献１１】Ｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１９,  １１７５−１１８３（２０１２）
【非特許文献１２】Ｒｏｆａｇｈａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １２０,  ２２９２−２２９９（２０１３）
【非特許文献１３】Ｈｅｌｄｉｎ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ,  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ７９（４）,  １２８３−１３１６（１９９９）
【非特許文献１４】ＭｃＧｉｍｐｓｅｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ,  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３（２）,  ２４３−２５２（２０１０）
【非特許文献１５】Ｇｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ９１,  １０７１−１１２１（２０１１）
【非特許文献１６】Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ−Ｂｅｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６４  （４）,  １２６３−１２７３（２００４）
【非特許文献１７】Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ．,  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６８  （６）,  ２０３６−２０５３（２００６）
【非特許文献１８】Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．,  １３  Ｊｕｎｅ  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦの両方のシグナル伝達経路を強力かつ二重に阻害することで、血管新生障害、特には眼科障害および癌および腫瘍の治療および／または予防に好適である新規な低分子量化合物を確認および提供することにあった。
【００１５】
特に癌治療のための、各種キナーゼの阻害剤として好適なビス縮合１，４−ジアゼピン−５−オン誘導体が、特にＷＯ２００４／０７６４２４−Ａ１、ＷＯ２００４／０９６７９５−Ａ２、ＷＯ２００７／０７９８２６−Ａ１、ＷＯ２００７／０９５１８８−Ａ２、ＷＯ２０１０／０７７６８０−Ａ２、ＷＯ２０１０／０８０７１２−Ａ２およびＷＯ２０１２／０４５１９４−Ａ１から知られている。ＥＰ２１９９２９５−Ａ１には、糖尿病治療のためのビス縮合１，４−ジアゼピノン誘導体が記載されている。ＥＰ０３９３６０４−Ａ２、ＥＰ０４１０１４８−Ａ１、ＥＰ０４２９９８７−Ａ２、ＥＰ０７６７１７２−Ａ１およびＷＯ０３／０９７６４４−Ａ２には、ＨＩＶ感染治療のためのピリド縮合１，４−ジアゼピノン類が開示されている。特許出願ＣＮ１０２６９０２７８−Ａ［Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  １５７：５７７４１６；ＤＷＰＩ２０１２−Ｒ６７１４６］には、サイトカイン誘発障害の治療のためのピリミドベンゾアゼピン誘導体が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【化１】
2017535573.tif 000002
【００１７】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基であり、
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｇは、シアノ、ヒドロキシカルボニルまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂもしくは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ７Ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ７Ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４から７員の複素環または５から１０員のヘテロアリールであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によって最大６置換されていても良く、−ＯＲ９、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１０、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニル、フェニル、４から７員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それは４から６員の複素環によって置換されていても良く、
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
ｎは１から１０の範囲の整数（両端含む）であり、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、４から１０員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの２個以下のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
Ｒ８Ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ８Ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、４から７員の複素環または５から１０員のヘテロアリールであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によって最大６置換されていても良く、−ＯＲ１８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ＡＲ２２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニル、フェニル、４から７員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それは４から６員の複素環によって置換されていても良く、
Ｒ１９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２１Ａ、Ｒ２１Ｂ、Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
ｐは１から１０の範囲の整数（両端含む）であり、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、４から１０員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの２個以下のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ２３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２６ＡＲ２６Ｂまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２６ＡおよびＲ２６Ｂはそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良い。
【００１８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）によって包含される以降で引用の化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含される下記の式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）によって包含される作業例として以降で引用の化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵には用いることができる塩も包含される。
【００２０】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には特には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩などがある。
【００２１】
さらに、本発明の化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基から誘導される塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、亜鉛塩およびアンモニアもしくは１から２０個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コリン、ベンザルコニウム、プロカイン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩などがある。
【００２２】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２３】
構造に応じて、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切な場合は、コンホメーション異性体の形態で存在することができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均質な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがその目的には好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル分離相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。中間体もしくは最終生成物としてのカルボン酸の場合、分離は、あるいは、キラルアミン塩基を用いてジアステレオマー塩を介しても可能である。
【００２４】
本発明の化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈ、１４Ｃおよび／または１８Ｆ同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も、本発明の好ましい実施形態を構成することが可能である。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の一般に使用される方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２６】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体は生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に存在中に本発明の化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【００２７】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基および基は下記のように定義される。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは本発明の文脈において、それぞれ１から６個、１から４個および１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび４−メチルペンチルなどがある。好ましいものは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。特に好ましいものは、１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、本発明の文脈において、それぞれ１から４個および１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を表す。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。好ましいものは、１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明の文脈において、１から４個の炭素原子を有し、酸素原子に結合したカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残りの部分に連結された直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【００３１】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明の文脈において、３から６個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３２】
（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルは、本発明の文脈において、４から６個の環炭素原子を有し、環中に１個の二重結合を含む単環式シクロアルキル基である。例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。
【００３３】
４から７員の複素環は、本発明の文脈において、合計４から７個の環原子を有し、１個もしくは２個の同一もしくは異なるＮ、ＯおよびＳの群からの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に環窒素原子を介して連結されている単環式または適宜に二環式飽和複素環である。例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどがある。本発明の文脈において、好ましいものは、合計４から６個の環原子を有し、１個もしくは２個の同一もしくは異なるＮおよびＯの群からの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に環窒素原子を介して連結している単環式飽和複素環である４から６員の複素環であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニルおよびモルホリニルである。特に好ましいものは、合計５または６個の環原子を有し、１個もしくは２個の同一もしくは異なるＮおよびＯの群からの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に環窒素原子を介して連結されている単環式飽和複素環である５から６員の複素環であり、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニルおよびモルホリニルである。
【００３４】
５から１０員のヘテロアリールは本発明の文脈において、合計５から１０個の環原子を有し、４個以下の同一もしくは異なるＮ、ＯおよびＳの群からの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に環窒素原子を介して連結されている単環式または適宜に二環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）である。例には、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル、１，２−チアゾリル（イソチアゾリル）、１，３−チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、プリニルおよびプテリジニルなどがある。本発明の文脈において好ましいものは、合計５または６個の環原子を有し、１個もしくは２個の同一もしくは異なるＮ、ＯおよびＳの群からの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に環窒素原子を介して連結されている単環式ヘテロ芳香族系である５員もしくは６員のヘテロアリールであり、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルである。
【００３５】
互いに連結されていることで環を形成しているＲ７ＡおよびＲ７ＢまたはＲ８ＡおよびＲ８Ｂ基の定義において、４から１０員の複素環という用語は、合計４から１０個の環原子を有し、１個の環窒素原子を含み、前記原子を介して連結されており、２個以下のさらなる同一もしくは異なるＮ、ＯおよびＳの群からの環ヘテロ原子を含んでいても良い単環式または適宜に二環式飽和複素環を意味する。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、１，２−オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、アゾカニル、１，５−ジアゾカニル、１，５−オキサゾカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピラジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルなどがある。好ましいものは、合計５から７個の環原子を有し、１個の環窒素原子を含み、前記原子を介して連結されており、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良い単環式飽和複素環である５から７員の複素環であり、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニルおよび１，４−オキサゼパニルである。特に好ましいものは、合計５から７個の環原子を有し、１個の環窒素原子を含み、前記原子を介して連結されており、ＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良い単環式飽和複素環である５から７員複素環であり、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニルおよび１，４−オキサゼパニルである。
【００３６】
オキソ置換基は本発明の文脈において、二重結合を介して炭素もしくは硫黄原子に結合した酸素原子である。
【００３７】
ハロゲンは本発明の文脈において、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。好ましいものは、塩素、フッ素または臭素であり、特に好ましいものはフッ素または塩素である。
【００３８】
本発明の文脈において、複数ある基はいずれも、互いに独立に定義される。本発明の化合物における基が置換されている場合、それらの基は、別段の断りがない限り、モノ置換または多置換されていても良い。１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいものは、１個の置換基による置換である。
【００３９】
本発明の文脈で好ましいものは、
Ｒ１が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基であり、
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｇが、シアノまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂもしくは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ７Ａが水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルであり、
メチルおよびエチルがフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ７Ｂが水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルがフッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ９、−ＳＲ１１、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ９が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂがそれぞれ独立に水素、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソ、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ１４が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ８Ｂが、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ１８、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ＡＲ２２Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及したフェニル基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及した複素環基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
（ｉｖ）言及したヘテロアリール基が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ１８が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
Ｒ２０が（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
Ｒ２１Ａ、Ｒ２１Ｂ、Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良く、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮ、ＯおよびＳの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂおよびフェニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ２３が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがヒドロキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５ＡおよびＲ２５Ｂがそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、それはヒドロキシルによって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４０】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、
Ｒ１が水素、フッ素、塩素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が水素またはフッ素であり、
Ｒ３が水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｇが、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂまたは−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ７Ａが水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７Ｂがメチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはシクロヘキシルであり、
シクロヘキシルがヒドロキシルによって最大２置換されていても良く、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
次にメチルおよびエチルがヒドロキシルによって置換されていても良く、
Ｒ８Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８Ｂが、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環であり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ１８、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、５員もしくは６員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及した複素環基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及したヘテロアリール基が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ１８が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２０がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ２３が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがヒドロキシルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５ＡおよびＲ２５Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が塩素またはメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素である、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、
Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｇが式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
Ｒ７Ａが水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７Ｂがメチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはシクロヘキシルであり、
シクロヘキシルがヒドロキシルによって最大２置換されていても良く、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、メチル、エチル、オキソおよびヒドロキシルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
次にメチルおよびエチルがヒドロキシルによって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｇが式−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ８Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８Ｂが（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環であり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素によって最大３置換されていても良く、−ＯＲ１８、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１ＡＲ２１Ｂ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、５員もしくは６員の複素環および５員もしくは６員のヘテロアリールの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉ）言及したシクロアルキル基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（ｉｉ）言及した複素環基が、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大３置換されていても良く、
（ｉｉｉ）言及したヘテロアリール基が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
Ｒ１８が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２０がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｇが、式−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、フッ素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、オキソ、−ＯＲ２３、−ＮＲ２４ＡＲ２４Ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２５ＡＲ２５Ｂの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大４置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがそれの部分において、ヒドロキシまたは３回以下でフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ２３が水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルがヒドロキシルによって置換されていても良く、またはフッ素によって最大３置換されていても良く、
Ｒ２４Ａ、Ｒ２４Ｂ、Ｒ２５ＡおよびＲ２５Ｂがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００４６】
本発明の文脈において、非常に特に好ましいものは、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素であり、
Ｇが式−ＣＨ２−ＮＲ８ＡＲ８Ｂの基であり、
Ｒ８Ａが水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ｂが（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが互いに一体となり、それらが結合している窒素原子とともに、５から７員の複素環を形成しており、それはＮおよびＯの群からの１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいても良く、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシの群から選択される基によって同一もしくは異なって最大２置換されていても良く、
次にメチルおよびエチルがヒドロキシルによって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
指定の基の特定の組み合わせとは無関係に、特定の組み合わせおよび基の好ましい組み合わせで指定の個々の基の定義も、所望に応じて、他の組み合わせからの基の定義によっても置き換えられる。
【００４８】
非常に特に好ましいものは、上記好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００４９】
本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017535573.tif 000003
【００５０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、
ＰＧ１は、好適な保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである。］を、塩基の存在下に、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（ＩＩＩ）
【化３】
2017535573.tif 000004
【００５１】
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2017535573.tif 000005
【００５２】
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と反応させ、
次に３，４−ジアミノベンゾニトリル（Ｖ）：
【化５】
2017535573.tif 000006
【００５３】
と、（ＩＶ）におけるカルボン酸官能基の活性化を行いながらカップリングさせて、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2017535573.tif 000007
【００５４】
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、この化合物を不活性溶媒中で加熱することで環化することで、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2017535573.tif 000008
【００５５】
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に保護基ＰＧ１を脱離させて、式（Ｉ−Ａ）の本発明の化合物：
【化８】
2017535573.tif 000009
【００５６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得ること、
または
［Ｂ］式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2017535573.tif 000010
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を、酸の存在下に、式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2017535573.tif 000011
【００５８】
を加熱しながら反応させて、式（Ｉ−Ａ）の本発明の化合物：
【化１１】
2017535573.tif 000012
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］を得ること、
適宜に、
［Ｃ］そうして得られた式（Ｉ−Ａ）の化合物を、水系酸で処理することで式（Ｉ−Ｂ）の本発明の化合物：
【化１２】
2017535573.tif 000013
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］に変換し、
その後適宜に、後者を式（Ｘ）の化合物：
【化１３】
2017535573.tif 000014
【００６１】
［式中、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは上記で定義の通りである。］と、（Ｉ−Ｂ）におけるカルボン酸官能基を活性化しながらカップリングさせて、式（Ｉ−Ｃ）の本発明の化合物：
【化１４】
2017535573.tif 000015
【００６２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは上記で定義の通りである。］を得ること、
または適宜に
［Ｄ］上記で得られる式（Ｉ−Ａ）の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応によって、式（ＸＩ）の化合物：
【化１５】
2017535573.tif 000016
【００６３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］に変換し、
次に、後者を好適な還元剤の存在下に、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017535573.tif 000017
【００６４】
［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）の本発明の化合物：
【化１７】
2017535573.tif 000018
【００６５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］を得て、
そうして得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物を適宜に、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または適宜に、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００６６】
工程段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に好適な塩基は、強い非求核性塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドであり；好ましくは、リチウムビス(トリメチルシリル）アミドを使用する。この反応に有用な不活性溶媒は特別には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシメタンまたはビス(２−メトキシエチル）ヒーター（ｈｅａｔｅｒ）、炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタンまたはシクロヘキサン、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはそのような溶媒の混合物などがあり、好ましくは、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いる。その反応は概して、−７８℃から＋２５℃の温度範囲内で行う。
【００６７】
カルボン酸（ＩＩＩ）に代えて、この工程段階では（別の部分では同一の反応条件下に）、式（ＸＩＩＩ）のエステル誘導体：
【化１８】
2017535573.tif 000019
【００６８】
［式中、Ｒ２７はメチルまたはエチルである。］を用い；
次に、得られた式（ＸＩＶ）の生成物：
【化１９】
2017535573.tif 000020
【００６９】
［式中、ＰＧ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ２７は上記で定義の通りである。］を、一般的な方法で、アルカリ加水分解によって、式（ＩＶ）のカルボン酸に変換することも可能である。
【００７０】
カップリング反応（ＩＶ）＋（Ｖ）（登録商標）（ＶＩ）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて行うことができるか、（ＩＶ）から形成された相当するカルボニルクロライドの中間体を介して行うことができる。
【００７１】
この種の好適な縮合剤または活性化剤は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロルギ酸イソブチル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−キノリン、α−クロロエナミン、例えば１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペン、リン化合物、例えば無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、または、ウロニウム化合物、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、適宜に、さらなる補助部分、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、さらには塩基としての、炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わせる。好ましくは、各場合で、塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせた、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いる。
【００７２】
（ＩＶ）から形成されたカルボニルクロライドを介した２段階反応法の場合、アミン成分（Ｖ）とのカップリングは、一般的な補助塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）の存在下に行う。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる。カルボニルクロライド自体の製造は、一般的な方法で、適宜にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の触媒作用下に、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カルボン酸（ＩＶ）を塩化チオニル、ホスホリルクロライドまたはオキサリルクロライドで処理することで行われる。
【００７３】
言及したカップリング反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス(２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。そのような溶媒の混合物を用いることもできる。好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれら溶媒の混合物を用いる。その反応は、−２０℃から＋４０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃から＋３０℃で行う。
【００７４】
環化反応（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は有利には、マイクロ波装置を用い、＋６０℃から＋２００℃の温度範囲内で、好ましくは＋１００℃から＋１８０℃で行う。酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムクロライドの添加が有益である可能性がある。
【００７５】
環化反応に好適な不活性溶媒は、比較的高沸点のアルコール類、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールまたは２−エトキシエタノール、比較的高沸点のエーテル類、例えば１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス(２−メトキシエチル）エーテルまたはビス(２−エトキシエチル）エーテル、比較的高沸点の炭化水素類またはクロロ炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼン、またはアセトニトリル、ブチロニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）などの溶媒である。好ましくは、イソプロパノール、２−エトキシエタノール、アセトニトリルまたは１，２−ジクロロベンゼンを用いる。
【００７６】
工程段階（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ａ）における保護基ＰＧ１の脱離は、チオアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸で処理することで一般的な方法によって、適宜に不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンを加えて、または好適な触媒、例えばパラジウム／活性炭の存在下での、溶媒としてのアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシメタン中の水素化（水素分解）によって行う［Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ,  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  Ｗｉｌｅｙ,  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  １９９９参照］。それらの反応は、−２０℃から＋４０℃の温度範囲内で行う。
【００７７】
工程段階（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）は、酸、例えば塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムクロライドの存在下に、＋５０℃から＋２００℃の温度範囲内で、好ましくは＋１００℃から＋１８０℃で行い、マイクロ波装置の使用もここでは有利となり得る。好ましくは、１，４−ジオキサン中の無水溶液の形態での塩化水素、または酸添加としてのピリジニウムクロライドを用いる。
【００７８】
この反応に使用される不活性溶媒は、比較的高沸点のアルコール類、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールまたは２−エトキシエタノール、比較的高沸点のエーテル類、例えば１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス(２−メトキシエチル）エーテルまたはビス(２−エトキシエチル）エーテル、比較的高沸点の炭化水素類またはクロロ炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼン、またはアセトニトリル、ブチロニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）などの溶媒である。好ましくは、イソプロパノール、２−エトキシエタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。
【００７９】
式（Ｉ−Ａ）の目標化合物は多くの場合、クロマトグラフィー精製には十分な溶解度を持たないことから、最初に、標準的な方法によって反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）から得られた粗生成物をシリルエーテル誘導体に、例えば式（ＸＶ）の化合物：
【化２０】
2017535573.tif 000021
【００８０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］に変換し、
次にこの段階で精製を行い、次に、公知の方法によって、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液または塩酸で処理することで再度シリル基を脱離させることで、そのような精製を促進および改善することが有用であり得る。
【００８１】
シリルエーテル誘導体（ＸＶ）は、所望に応じて、上記工程［Ｄ］と同様にして、保護された標的化合物（ＸＸ）
【化２１】
2017535573.tif 000022
【００８２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］に変換して、この場合のより良好な精製選択肢も使えるようにすることも可能である。シリル基の脱離による本発明の化合物（Ｉ−Ｄ）の取得は、上記で示したものと同じ方法で行う。
【００８３】
変換（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）は、＋５０℃から＋１２０℃の範囲の反応温度でのニトリル基の水系酸、例えば塩酸による加水分解による周知の方法によって行う。
【００８４】
カップリング反応（Ｉ−Ｂ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ｃ）［アミド生成］は通常、縮合剤または活性化剤を用いて行うが、（Ｉ−Ｂ）から形成される相当するカルボニルクロライドの中間体を介して行うことも可能である。これらの反応は、関連のカップリング反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）について上記で具体的に説明したものと類似の条件下で行う。
【００８５】
還元反応（Ｉ−Ａ）→（ＸＩ）は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いる公知の方法によって行う。その反応は好ましくは、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランまたはトルエンの溶媒混合物中で行い、通常は−７８℃から＋２５℃の温度範囲内で行う。
【００８６】
そのような目的のための工程段階（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）［還元的アミノ化］に好適な還元剤は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの一般的なアルカリ金属ホウ水素化物であり、好ましくは水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる。特には酢酸などの酸、および／または脱水剤、例えばモレキュラーシーブスまたはオルトギ酸トリメチルもしくはトリエチルの添加が、これらの反応には有効であり得る。
【００８７】
これらの反応に好適な溶媒は特別には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、エーテル類、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシメタン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはそのような溶媒の混合物である。好ましくは、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。その反応は、使用されるアミン成分（ＸＩＩ）の反応性に応じて、−２０℃から＋５０℃の温度範囲内で行う。
【００８８】
上記で詳細に説明した式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化２２】
2017535573.tif 000023
【００８９】
［式中、ＰＧ２は好適な保護基、例えばアリルまたはメチルである。］を、３，４−ジアミノベンゾニトリル（Ｖ）
【化２３】
2017535573.tif 000024
【００９０】
と、（ＸＶＩ）におけるカルボン酸官能基を活性化しながらカップリングさせて、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化２４】
2017535573.tif 000025
【００９１】
［式中、ＰＧ２は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、酸の存在下に加熱して保護基ＰＧ２を脱離させることでそれを環化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化２５】
2017535573.tif 000026
【００９２】
を得て、
次に、後者を、塩基存在下にオキシ塩化リンで塩素化することで、式（ＩＸ）の化合物：
【化２６】
2017535573.tif 000027
【００９３】
を得ることによって製造することができる。
【００９４】
カップリング（ＸＶＩ）＋（Ｖ）→（ＸＶＩＩ）は、関連のアミド形成（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）について上記で具体的に記載のものと同じ方法で行う。（ＸＶＩ）から形成されたカルボニルクロライドを介したその２段階反応の変形型が、この場合は好ましい。
【００９５】
変換（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）［同時保護基脱離を伴う環化］を、酸存在下に（ＸＶＩＩ）を加熱することで行う。その反応は通常、＋６０℃から＋２００℃の温度範囲内で、特別には＋１００℃から＋１８０℃の温度で行い、マイクロ波装置の使用が有効であり得る。好適な酸添加は、特別には、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムクロライド、無水型の塩化水素または塩酸である。
【００９６】
この反応に好適な不活性溶媒は、比較的高沸点のアルコール類、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールまたは２−エトキシエタノール、比較的高沸点のエーテル類、例えば１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス(２−メトキシエチル）エーテルまたはビス(２−エトキシエチル）エーテル、比較的高沸点の炭化水素類またはクロロ炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼン、またはアセトニトリル、ブチロニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）などの溶媒である。好ましくは、２−エトキシエタノール、アセトニトリルまたは１，２−ジクロロベンゼンを用いる。
【００９７】
次の変換（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、適宜に３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは２，６−ジメチルピリジンの存在下に（ＸＶＩＩＩ）を過剰のオキシ塩化リン（ホスホリルクロライド）で処理することで行い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。その反応（相応して大過剰のオキシ塩化リンを用いる場合）は、さらなる追加の溶媒を用いずに行うことができる。あるいは、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、スルホラン、クロロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼンを加えることもできる。その反応は代表的には、０℃から＋１００℃の温度範囲内で行う。
【００９８】
記載の反応条件下での（ＸＶＩＩＩ）のオキシ塩化リンとの反応により、通常は、モノ塩素化標的化合物（ＩＸ）およびジ塩素化化合物（ＸＩＸ）の多様な割合の混合物が得られる。
【化２７】
2017535573.tif 000028
【００９９】
溶解度が低いことから、（ＩＸ）および（ＸＩＸ）のこの混合物は、適切にはそのまま、すなわちそれ以上精製せずに、化合物（ＶＩＩＩ）との次の反応で用いる。次に、（ＸＩＸ）から得られる（ＶＩＩＩ）との反応の望ましくない副生成物を、水系反応後処理および標的化合物（Ｉ−Ａ）のさらなる精製の際に除去する［シリルエーテル誘導体、例えば（ＸＶ）を介した上記のさらなる精製選択肢も参照する。］。
【０１００】
式（Ｉ−Ｄ）の化合物の別途製造方法では、上記の化合物（ＸＶＩ）：
【化２８】
2017535573.tif 000029
【０１０１】
［式中、ＰＧ２は好適な保護基、例えばアリルまたはメチルである。］を、式（ＸＸＩ）の２−ニトロアニリン誘導体
【化２９】
2017535573.tif 000030
【０１０２】
［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］と、（ＸＶＩ）におけるカルボン酸官能基を活性化させて、カップリングさせることで式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【化３０】
2017535573.tif 000031
【０１０３】
［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＰＧ２は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、後者を還元して、式（ＸＸＩＩＩ）のアニリン誘導体：
【化３１】
2017535573.tif 000032
【０１０４】
［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＰＧ２は上記で定義の通りである。］とし、
次に、酸存在下に加熱することで後者を環化させながら同時に保護基ＰＧ２を脱離させることで、式（ＸＸＩＶ）の化合物：
【化３２】
2017535573.tif 000033
【０１０５】
［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］を得て、
次に、後者をオキシ塩化リンで塩素化して式（ＸＸＶ）の化合物：
【化３３】
2017535573.tif 000034
【０１０６】
［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］を得て、
最後に、後者を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化３４】
2017535573.tif 000035
【０１０７】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と、酸存在下に加熱することで反応させて、式（Ｉ−Ｄ）の標的化合物：
【化３５】
2017535573.tif 000036
【０１０８】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記で定義の通りである。］を得る。
【０１０９】
カップリング（ＸＶＩ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）は、関連するアミド形成（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）について上記で具体的に明らかにされたものと同じ方法で行う。この場合、（ＸＶＩ）から形成されたカルボニルクロライドを介した２段階反応変形型が好ましく、好適な補助塩基は特には、水素化ナトリウムなどの強塩基である。
【０１１０】
ニトロ化合物（ＸＸＩＩ）のアニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）への還元は、そのような目的に一般的な方法により、例えば塩化スズ（ＩＩ）を用いて、鉄粉／塩酸または亜鉛粉末／酢酸で処理することで、またはパラジウム／活性炭またはラネーニッケルなどの触媒の存在下での水素化によって行い、好ましくは還元剤として塩化スズ（ＩＩ）を用いる。
【０１１１】
次の変換（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＶ）は、手順（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＸ）について上記の方法と同様に行うが、（ＸＸＩＶ）のオキシ塩化リンとの反応において３級アミン塩基を加えることを行わずに済ますことができる。
【０１１２】
最後に、反応（ＸＸＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｄ）は、関連反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）について上述のものと同じ条件下で行う。
【０１１３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、文献にそのまま記載されており、またはそれらは、当業者であれば習熟している文献法によって他の市販の化合物から製造することができる。多くの詳細な手順およびさらなる参考文献は、実験の部、原料化合物および中間体の製造に関するセクションにもある。
【０１１４】
本発明の化合物の製造は、例として、下記の反応図式によって説明することができる。
【０１１５】
図式１
【化３６】
2017535573.tif 000037
【０１１６】
図式２
【化３７】
2017535573.tif 000038
【０１１７】
図式３
【化３８】
2017535573.tif 000039
【０１１８】
図式４
【化３９】
2017535573.tif 000040
【０１１９】
図式５
【化４０】
2017535573.tif 000041
【０１２０】
本発明の化合物は、有益な薬理特性を有し、ヒトおよび動物での疾患の予防および治療に用いることができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、低分子量で強力な二重作用性のＶＥＧＦおよびＰＤＧＦシグナル伝達経路阻害剤であることから、血管新生障害、特には眼科障害、癌および腫瘍、ならびに新血管形成／新血管新生が何らかの役割を果たす他の障害および病的プロセスの治療および／または予防に好適である。
【０１２２】
本発明の化合物を用いて治療および予防可能な眼科障害は、本発明の文脈において、例えば、次の障害、すなわち加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、例えば乾性（非滲出性）および湿性（滲出性、新血管性）ＡＭＤ、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素および血管性線条症、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮における萎縮性および肥厚性病変、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、眼球の炎症障害、例えばブドウ膜炎、強膜炎もしくは心内膜炎、白内障、屈折異常、例えば近視、遠視、乱視または円錐角膜、例えば角膜炎、角膜移植もしくは角膜形成から生じる角膜血管新生、低酸素症から生じる角膜血管新生（例えば、コンタクトレンズの過剰装用によるもの）、翼状片結膜（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ）、角層下浮腫および角膜内浮腫を意味するものと理解すべきである。
【０１２３】
活性プロファイルの故に、本発明の化合物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＭＶ）、近視関連脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞の治療および／または予防に特に好適である。
【０１２４】
本発明の化合物を用いて治療および／または予防可能な癌および腫瘍には、本発明の文脈において、例えば、次の障害：乳癌および乳腺腫瘍（乳管型および小葉型などの乳癌、イン・サイツも）、気道の腫瘍（小細胞および非小細胞肺癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹および視床下部の腫瘍、星状腫、上衣細胞腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫および神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸および肛門の癌）、肝臓腫瘍（特に、肝細胞癌、胆管癌および混合肝細胞胆管癌）、頭部および頸領域の腫瘍（喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔の癌、口腔メラノーマ）、皮膚腫瘍（基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、非黒色腫性皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、肥満細胞腫）、間質および結合組織の腫瘍（特に、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼球の腫瘍（特に、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍（例えば、甲状腺および副甲状腺の腫瘍、膵臓癌および唾液腺癌、腺癌）、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器の腫瘍（女性における子宮内膜、頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、および男性における前立腺および抗癌の癌）などがある。これらには、固形および循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖疾患、例えば白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性および有毛細胞白血病、多発性骨髄腫（プラズマ細胞腫）およびＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系でのリンパ腫などもある。
【０１２５】
本発明の文脈での上記癌の治療には、固形腫瘍の治療およびそれの転移型もしくは循環型の治療の両方が含まれ得る。
【０１２６】
活性プロファイルのため、本発明の化合物は、乳癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌および卵巣癌、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および多発性骨髄腫の治療および／または予防に特別に好適である。
【０１２７】
本発明の化合物は、血管奇形、例えば血管腫、血管芽細胞腫、海綿腫およびリンパ管腫、ならびに過剰もしくは異常血管新生関連のさらなる障害の治療に用いることもできる。これらには、乾癬、酒さ、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ、再狭窄、ステント内再狭窄および血管移植後再狭窄、微小血管障害、糸球体症、子宮内膜症、腎臓障害（例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症および線維障害（例えば、腎硬変、メサンギウム細胞増殖（ｍｅｓａｎｇｉｏｓｉｓ）、動脈硬化症）などがある。
【０１２８】
上記のヒトで十分に特性決定されている疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因で起こり、同様に、本発明の化合物で処置できる。
【０１２９】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、状態、障害、傷害および健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発症、経過または進行の阻害、遅延、阻止、改善、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を含む。ここで、「療法」という用語は、「治療」という用語と同義語であると理解される。
【０１３０】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は、本発明の文脈において同義的に用いられ、疾患、状態、障害、傷害または健康問題になる、経験する、罹患するまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発症もしくは進行のリスクを回避または低減させることを指す。
【０１３１】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１３２】
従って、本発明はさらに、障害、特には上記の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明はさらに、障害、特に上記の障害を治療および／または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３４】
本発明は、さらに、障害、特に上記の障害を治療および／または予防するための、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供する。
【０１３５】
本発明はさらに、障害、特に上記の障害を治療および／または予防する方法における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３６】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を用いる、障害、特に上記の障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３７】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて１以上の薬理活性物質と組み合わせて使用することができるが、ただしこの組み合わせは望ましくなく許容できない副作用に至らないものである。従って、本発明はさらに、特に上記障害の治療および／または予防のための、少なくとも一つの本発明による化合物と、１以上の別の有効成分とを含む医薬品を提供する。これに関して好適な有効成分の組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
【０１３８】
・新血管新生を阻害する有効成分、例としてそして好ましくはＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、インテグリンシグナル伝達経路の阻害剤、アンジオポイエチン−Ｔｉｅシグナル伝達経路の阻害剤、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル伝達経路の阻害剤、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル伝達経路の阻害剤、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の阻害剤、ＦＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、スフィンゴシン−１−ホスフェートシグナル伝達経路の阻害剤、内皮細胞増殖の阻害剤またはアポトーシス誘発性有効成分；
・血管壁浸透性を低下させる有効成分（浮腫形成）、例としてそして好ましくはコルチコステロイド類、ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル伝達経路の阻害剤、ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カリクレイン−キニン系の阻害剤、またはスフィンゴシン−１−ホスフェートシグナル伝達経路の阻害剤；および／または
・酸化ストレス下での網膜に対する損傷を低下させる有効成分、例としてそして好ましくは補体系の阻害剤、特別には補体Ｃ５ａ受容体の拮抗薬、または５−ＨＴ１Ａ受容体の作動薬。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミン、ベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフまたはＥ−１００３０と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、アンジオポイエチン−Ｔｉｅシグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはＡＭＧ３８６、および／またはＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼの調節剤と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、インテグリンシグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはボロシキシマブ、シレンギチドまたはＡＬＧ−１００１と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはＸＬ１４７、ペリフォシン、ＭＫ−２２０６、シロリムス、テムシロリムスまたはエベロリムスと組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、コルチコステロイド、例としてそして好ましくはアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンまたはフルオシノロンと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはＡＣＥ−０４１またはＷＯ２０１３／００４５５１−Ａ１に記載の化合物の一つと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例としてそして好ましくはブロムフェナクまたはネパフェナクと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、カリクレイン−キニン系の阻害剤、例としてそして好ましくはサフォチバントまたはエカランチドと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、スフィンゴシン−１−ホスフェートシグナル伝達経路の阻害剤、例としてそして好ましくはソネプシズマブと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、補体Ｃ５ａ受容体の拮抗薬、例としてそして好ましくはエクリズマブと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、５−ＨＴ１Ａ受容体の作動薬、例としてそして好ましくはタンドスピロンと組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の化合物は、例えばベルテポルフィンなどの有効成分および光の作用からなる光線力学的治療と併用して投与することもできる。
【０１５１】
さらに、本発明の化合物は、下記の種類からの１以上の１以上の有効成分と組み合わせることもできる。
【０１５２】
・抗酸化剤およびフリーラジカル捕捉剤；
・活性降圧成分、例としてそして好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、β−受容体遮断薬、α−受容体遮断薬、利尿剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激剤、ｃＧＭＰ上昇剤、アルドステロン拮抗薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
・抗糖尿病薬、例としてそして好ましくはインシュリン類およびインシュリン誘導体、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、カリウムチャンネル拮抗薬および糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬の群からのもの；
・抗感染薬、例としてそして好ましくは抗細菌性、抗真菌性および／または抗ウィルス性物質の群からのもの；および／または
・緑内障治療用の物質、例としてそして好ましくはアドレナリン作動薬、β−遮断薬、脱炭酸酵素阻害剤、副交感神経作動薬およびプロスタグランジン類の群からのもの。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、抗酸化剤／フリーラジカル捕捉剤、例としてそして好ましくはプロブコールと組み合わせて投与する。
【０１５４】
降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、β−受容体遮断薬、α−受容体遮断薬および利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例としてそして好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例としてそして好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタンと組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例としてそして好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、β−受容体遮断薬、例としてそして好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、利尿剤、例としてそして好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【０１６０】
抗糖尿病薬は好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体および経口活性血糖降下成分を意味するものと理解される。この場合、インシュリンおよびインシュリン誘導体は、動物、ヒトもしくはバイオテクノロジー起源のインシュリンとそれらの混合物の両方を含むものである。経口活性血糖降下成分は好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−γ作動薬の群からの化合物を含む。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、インシュリンと組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、スルホニル尿素、例としてそして好ましくはトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、ビグアニド、例としてそして好ましくはメトホルミンと組み合わせて投与する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、メグリチニド誘導体、例としてそして好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例としてそして好ましくはミグリトールもしくはアカルボースと組み合わせて投与する。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例としてそして好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、活性抗細菌成分、例としてそして好ましくはアミカシン、アンピシリン、バシトラシン、セファゾリン、セフタジジム、セフトリアキソン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチメタート、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、モキシフロキサシン、ペニシリンＧ、トブラマイシンまたはバンコマイシンと組み合わせて投与する。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、活性抗真菌成分、例としてそして好ましくはアンホテリシンＢと組み合わせて投与する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、活性抗ウィルス成分、例としてそして好ましくはホミビルセンまたはガンシクロビルと組み合わせて投与する。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、アドレナリン作動薬、例としてそして好ましくはジピベフリン、エピネフリン、アプロクロニジン（ａｐｒｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ブリモニジンまたはクロニジンと組み合わせて投与する。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、β−遮断薬、例としてそして好ましくはベタキソロール、ベフノロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、カルテオロールまたはピンドロールと組み合わせて投与する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、脱炭酸酵素阻害剤、例としてそして好ましくはブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミドまたはメタゾラミドと組み合わせて投与する。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、副交感神経作動薬、例としてそして好ましくはピロカルピン、アセクリジン、カルバコール、アセチルコリン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェートまたはフィゾスチグミンと組み合わせて投与する。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体、例としてそして好ましくはビマトプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロストまたはウノプロストンと組み合わせて投与する。
【０１７５】
さらに、本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入などの他の治療手段と組み合わせて用いることもできる。
【０１７６】
特に好ましいものは、抗ＶＥＧＦ治療薬（ＶＥＧＦシグナル伝達経路阻害剤）の種類から選択される１以上の有効成分、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはペガプタニブと本発明の化合物の組み合わせである。
【０１７７】
本発明はさらに、少なくとも１種類の本発明の化合物を、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０１７８】
本発明の化合物は、全身および／または局所作用させることができる。これに関して、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、眼球外、眼球内または耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１８０】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、急速におよび／または変更された方法で本発明の化合物を放出するもの、および結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート錠、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性もしくは遅延溶解もしくは不溶コーティング）、口腔内で急速に崩壊する錠剤もしくはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１８１】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰椎内で）を回避することができ、または吸収（例えば、吸入、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内で）を含むことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用製剤などがある。
【０１８２】
眼球外（局所）投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、本発明の化合物を急速におよび／または改変もしくは制御された形で放出し、本発明の化合物を結晶型および／または非晶質型および／または溶解型で含むものであり、例えば点眼剤、噴霧剤もしくはローション（例えば、液剤、懸濁液、小胞系／コロイド系、乳濁液、エアロゾル）、点眼剤、噴霧剤もしくはローション用粉剤（例えば、粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥品、沈殿させた有効成分）、半固体眼球製剤（例えば、ヒドロゲル類、イン・サイツヒドロゲル類、クリーム類または軟膏類）または眼球挿入物（固体もしくは半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム／ウェハ、錠剤、コンタクトレンズ）。
【０１８３】
眼球内投与には、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後および眼球鞘下投与などがある。眼球内投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、本発明の化合物を急速におよび／または改変もしくは制御された形で放出し、本発明の化合物を結晶型および／または非晶質型および／または溶解型で含むものであり、例えば、注射用製剤および注射用製剤用の濃縮物（例えば、液剤、懸濁液、小胞系／コロイド系、乳濁液）、注射用製剤用粉剤（例えば、粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥品、沈殿させた有効成分）、注射用ゲル剤（半固体製剤、例えばヒドロゲル類、イン・サイツヒドロゲル類）またはインプラント（固体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋め込みポンプ）である。
【０１８４】
他の投与経路については、好適な例は、吸入医薬形態（粉末吸入剤、ネブライザー、計量エアロゾル）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤、錠剤、舌、舌下もしくは口腔投与用のフィルム／オブラートもしくはカプセル、坐剤、耳用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、散布粉剤、インプラントもしくはステントである。
【０１８５】
眼科障害の治療については、細胞外局所および細胞内投与が好ましく、他の障害の治療については、経口および静脈投与が好ましい。
【０１８６】
本発明の化合物は上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１８７】
概して、非経口投与の場合には、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して、有効な結果を得ることが有利であることが認められている。経口投与の場合、その用量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。眼球外投与の場合、用量は約１から５０ｍｇ／ｍＬであり、投与体積は１０から１００μＬである。
【０１８８】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。従って、場合により、上記最小量より少ない量で、管理するのに十分である可能性があるが、他の場合には、言及した上限を超えなければならない。より大きい量の投与の場合、それらを１日かけて、いくつかの個々の用量に分けることが得策である可能性がある。
【０１８９】
次の作業例は、本発明を説明するものである。本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【０１９０】
Ａ．実施例
略称および頭字語：
ａｂｓ．：絶対
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水系、水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲシグナルで）
Ｅｘ．：実施例
Ｂｕ：ブチル
ｃ：濃度
ｃａ．：約、大体
ｃａｔ．：触媒量の
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
ＣＶ：カラム体積
Δ：温度上昇、加熱（反応混合物の）
ｄ：二重線（ＮＭＲで）
ｄ：日
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ｏｆ  ｔｈｅｏｒｙ：理論値の（化学収率で）
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥＩ：電子衝突電離（ＭＳで）
ｅｎｔ：エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
Ｅｔ：エチル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＧＣ／ＭＳ：ガスクロマトグラフィー結合質量分析
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃｏｎｃ：濃（溶液の場合）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｌｉｔ．：文献（参考文献）
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
Ｐｒ：プロピル
ｑ（またはｑｕａｒｔ）：四重線（ＮＭＲで）
ｑｄ：二重線の四重線（ＮＭＲで）
ｑｕａｎｔ．：定量的（化学収率で）
ｑｕｉｎｔ：五重線（ＮＭＲで）
ｒａｃ：ラセミ、ラセミ体
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓｅｐｔ：七重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｄ：二重線の三重線（ＮＭＲで）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積比（溶液の）
ｔｏｇ．：一緒に。
【０１９１】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ３μ  ２０×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ；オーブン５０℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ；オーブン５５℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９２】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１９３】
方法４（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；定流量のヘリウム：０．８８ｍＬ／分；オーブン７０℃；注入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０１９４】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１９５】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５μ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９６】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａ；オーブン５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０１９７】
方法８（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１９８】
方法９（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン５０℃；流量：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９９】
方法１０（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、２−カラム組み合わせ；オートサンプラー：ＨＴＣＰＡＬ；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分９５％Ａ→１．８分２５％Ａ→１．９分１０％Ａ→２．０分５％Ａ→３．２分５％Ａ→３．２１分１００％Ａ→３．３５分１００％Ａ；オーブン４０℃；流量：３．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２００】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分１０％Ｂ、３．０１−３１分９０％Ｂ、３１分９０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０１】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０１％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分１０％Ｂ、３．０１−３１分９０％Ｂ、３１分９０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０２】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％アンモニア、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０−３分１０％Ｂ、３．０１−３１分９０％Ｂ、３１分９０％Ｂ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０３】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０１％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分３５％Ｂ、３．０１−３１分８０％Ｂ、３１分８０％Ｂ；流量：５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０４】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５×３０ｍｍ、１０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：０−３分９０％Ａ、３．０１−３１分１０％Ａ。
【０２０５】
方法１６（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５×３０ｍｍ、１０μｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分９０％Ａ、３．０１−３１分５％Ａ。
【０２０６】
方法１７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、１００×３０ｍｍ；流量：６０ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０−１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ、９．５分４５％Ａ、５０％Ｂ、５％Ｃ。
【０２０７】
方法１８（分取キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＦ  ２５０×２０ｍｍ、５μｍ；溶離液：６０％イソヘキサン／４０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１５ｍＬ／分；温度：３０℃。
【０２０８】
方法１９（分析キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＺ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：５０％イソヘキサン／５０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃。
【０２０９】
方法２０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １００×３０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０−１．００分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ、１．０１−６．６６分６０％Ａ、３５％Ｂ、５％Ｃ。
【０２１０】
方法２１（分取キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＦ  ２５０×２０ｍｍ、５μｍ；溶離液：７５％イソヘキサン／２５％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１５ｍＬ／分；温度：２５℃。
【０２１１】
方法２２（分析キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＡ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１．０ｍＬ／分；温度：５０℃。
【０２１２】
方法２３（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５×３０ｍｍ、１０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０１％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−３分９０％Ａ、３．０１−３１分５％Ａ。
【０２１３】
方法２４（定量的イオンクロマトグラフィー）：
外部標準を用いるカチオンおよびアニオンの定量的測定。装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＣＳ５０００＋；キャピラリーＩＣカラム：ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１１−ＨＣおよびＩｏｎＰａｃ  ＣＳ１６；溶離液：［ＯＨ］−６０ｍｍ；勾配：０−３分１ｍｍ、３０分２５ｍｍ、３５−３８分６０ｍｍ、３８．１分１ｍｍ；検出：電導度検出器。
【０２１４】
方法２５（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；ＨＰＬＣ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１ｍｍ×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分路２１０−３００ｎｍ。
【０２１５】
方法２６（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌギ酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ；オーブン４０℃；流量：０．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１６】
方法２７（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ５μｍ、１２５×２０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：１５％Ｂ定組成、１５％Ｂ→５０％Ｂ、５０％Ｂ定組成、５０％Ｂ→９０％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１７】
方法２８（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：１５％Ｂ定組成、１５％Ｂ→５０％Ｂ、５０％Ｂ定組成、５０％Ｂ→９０％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１８】
方法２９（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ５μｍ、１２５×２０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ定組成、５％Ｂ→２５％Ｂ、２５％Ｂ定組成、２５％Ｂ→５０％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１９】
方法３０（分取ＨＰＬＣ）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｂｉｍｅｄ  ＨＰＬＣ、バイナリポンプシステム；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ定組成、５％Ｂ→２５％Ｂ、２５％Ｂ定組成、２５％Ｂ→５０％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２０】
方法３１（分取キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＹ−Ｈ  ２５０×２０ｍｍ、５μｍ；溶離液：２５％イソヘキサン／７５％イソプロパノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１５ｍＬ／分；温度：５５℃。
【０２２１】
方法３２（分析キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＦ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：５０％イソヘキサン／５０％イソプロパノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１．０ｍＬ／分；温度：４０℃。
【０２２２】
方法３３（分取キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ  ２５０×２０ｍｍ、５μｍ；溶離液：７０％イソヘキサン／３０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１５ｍＬ／分；温度：５０℃．
方法３４（分析キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Ｄａｉｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：７０％イソヘキサン／３０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１．０ｍＬ／分；温度：５０℃。
【０２２３】
さらなる詳細：
以下に記載の合成中間体および本発明の作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で記載される化合物はいずれも、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる正確な化学量論組成未知の塩である。より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的な意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するにすぎない。
【０２２４】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に適用される。
【０２２５】
別段の断りがない限り、下記の実施例および試験におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０２２６】
純度数値は通常、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにおける相当するピーク積分に基づいたものであるが、それはさらに、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用いて決定されていても良い。純度が記載されていない場合、通常はＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにおける自動ピーク積分に従って＞９５％であるか、純度は明瞭には決定されていない。
【０２２７】
理論値の％で記載の収率は、＜１００％の純度が示されている場合、純度について補正されている。溶媒含有もしくは汚染バッチでは、形式収率は「＞１００％」である可能性がある。その場合、収率は溶媒や純度について補正されていない。
【０２２８】
下記の１Ｈ−ＮＭＲシグナルのカップリングパターンについての記載は、場合により、ＡＣＤ  ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００、製品バージョン１２．５）の提示から直接取ったものであり、必ずしも厳密に精査したものとは限らない。一部の場合で、ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒの提示を人の手で調節している。人の手によって調節または割り当てられた記述は通常、対象のシグナルの見た目に基づいたものであり、必ずしも厳密な物理的に正確な解釈に相当するとは限らない。概して、記載の化学シフトは、対象のシグナルの中心を指す。広い多重線の場合、間隔が示される。溶媒または水によって不明瞭となっているシグナルについては、暫定的に割り当てたり、列記しないようにした。
【０２２９】
融点および融点範囲が記載されている場合、それらは未補正である。
【０２３０】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般に利用可能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておらず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物または試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０２３１】
原料および中間体：
中間体１Ａ
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン
【化４１】
2017535573.tif 000042
【０２３２】
４−メチル−３−ニトロフェノール（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（６．１４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。所望の生成物８．４０ｇ（理論値の９５％）を純度９０％で得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
【０２３３】
ＧＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝７．１６分、ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ］＋。
【０２３４】
中間体２Ａ
５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン
【化４２】
2017535573.tif 000043
【０２３５】
最初に、亜鉛粉末（６．７２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に入れ、２Ｍ塩酸（１０３ｍＬ）を加えた。その後直接、中間体１Ａからの４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、吸引濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を、ｐＨ７となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２００ｍＬ）で中和した。沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。固体をメタノール中で４５分間沸騰加熱し、吸引熱濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を乾燥させた後、標題化合物３．６６ｇ（理論値の８４％）を白色固体として得た。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９６（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ、５Ｈ）。
【０２３８】
中間体３Ａ
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
【化４３】
2017535573.tif 000044
【０２３９】
最初に、中間体２Ａからの５−（ベンジルオキシ）−２−メチルアニリン（５３３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびヘキサンの１：３混合物（８ｍＬ）中溶液に−７８℃で入れた。この温度で１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液３．３０ｍＬを滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）［Ｅ．  Ｍａｒｚｉ,  Ａ．  Ｂｉｇｉ,  Ｍ．  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ,  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１,  ７,  １３７１−１３７６］のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌を続けた。その後、１Ｍ塩酸および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。これによって標題化合物２８９ｍｇ（理論値の７３％）を白色固体として得た。
【０２４０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．０４分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０５（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１３．３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
中間体４Ａ
Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロニコチンアミド
【化４４】
2017535573.tif 000045
【０２４３】
中間体３Ａからの４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬに溶かした。ＴＢＴＵ（１９２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３，４−ジアミノベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を終夜続けた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。それを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／７Ｍアンモニアのメタノール溶液３０：１）によって精製した。その後再度、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１→１：１）によってさらに精製した。このようにして、標題化合物９６ｇ（理論値の２３％）を純度６４％で得た。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体５Ａ：
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化４５】
2017535573.tif 000046
【０２４６】
中間体４ＡからのＮ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロニコチンアミド（９６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、純度６４％）をイソプロパノール４ｍＬに溶かした。マイクロ波装置で混合物を加熱して１８０℃として２０分経過させ、次にさらに４０分間経過させた。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。このようにして、標題化合物９４ｇ（定量的）を純度６４％で得た。
【０２４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体６Ａ：
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド
【化４６】
2017535573.tif 000047
【０２４９】
実施例１からの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１．６９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、純度８８％）を最初に、ＴＨＦ  ８０ｍＬに入れ、アセトン／ドライアイス浴で冷却して−７０℃とした。１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中溶液（４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その間、内部温度を−６０℃に維持した。混合物をさらに４時間撹拌し、その間に昇温させて０℃とした。氷浴で冷却しながら、暗赤色溶液がその色を失うまで１Ｍ塩酸をゆっくり滴下した。混合物をさらに１時間撹拌し、水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をさらなるバッチからの粗生成物（４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、純度８８％）と合わせ、それらをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：テトラヒドロフラン／石油エーテル２５：７５→６５：３５）によって一緒に精製した。このようにして、標題化合物６８５ｇ（理論値の３４％）を純度８８％で得た。
【０２５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０７（ｓ、３Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０２５２】
中間体７Ａ
４−（アリルオキシ）−２−クロロニコチン酸
【化４７】
2017535573.tif 000048
【０２５３】
最初に、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％品、１１５ｇ、２．８７ｍｏｌ）を室温でジオキサン（４４８ｍＬ）に入れた。アリルアルコール（１．９９ｋｇ、２．３３リットル、３４．３ｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、透明溶液が得られるまで混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２６９ｇ、１．４０ｍｏｌ）［Ｅ．  Ｍａｒｚｉ,  Ａ．  Ｂｉｇｉ,  Ｍ．  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ,  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１,  ７,  １３７１−１３７６］を４回に分けて加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を水（１．４６リットル）および石油エーテル（１．６１リットル）とともに撹拌した。有機相を除去し、廃棄した。水相を酢酸エチル（１．６１リットル）と混合し、半濃塩酸で酸性とした。有機相を除去し、脱水し、濃縮した。粗生成物をさらに別のバッチからの粗生成物（３０ｇ、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボン酸１５６．３ｍｍｏｌ）と合わせ、それらをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９５：５→９０：１０）によって一緒に精製した。標題化合物１３１ｇ（理論値の４０％）を得た。
【０２５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．７５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．９３−６．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）。
【０２５６】
中間体８Ａ
４−（アリルオキシ）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−クロロニコチンアミド
【化４８】
2017535573.tif 000049
【０２５７】
最初に、中間体７Ａからの４−（アリルオキシ）−２−クロロニコチン酸（１００ｇ、４６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０００ｍＬに入れた。ＤＭＦ  １滴をそれに加え、混合物を冷却して０℃とした。オキサリルクロライド（１１９ｇ、９３６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を昇温させて室温とし、ガス発生がそれ以上認められなくなるまで撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを再度加え、混合物を再度濃縮し、この操作を再度繰り返した。残留物をＤＭＦ  ２００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした３，４−ジアミノベンゾニトリル（６２．３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中溶液に徐々に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を水４リットルおよび酢酸エチル１リットル中で撹拌し、その途中で固体が沈殿した。この沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで２回洗浄し、真空乾燥した。標題化合物１２３ｇ（理論値の８０％）を得た。
【０２５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．８０（ｄ、２Ｈ）、５．３０（ｄｄ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．９６−６．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）。
【０２６０】
中間体９Ａ
４−ヒドロキシ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化４９】
2017535573.tif 000050
【０２６１】
方法Ａ：
最初に、中間体８Ａからの４−（アリルオキシ）−Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−クロロニコチンアミド（５．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）に入れた。懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸（３．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と混合し、加熱して１４５℃（内部温度）として２時間経過させた。混合物を水５０ｍＬに投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでｐＨを８から９に調節した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノールとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、メタノールで２回洗浄した。真空乾燥することで、標題化合物２．８３ｇ（理論値の７４％）を得た。
【０２６２】
方法Ｂ：
中間体１２ＡからのＮ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−クロロ−４−メトキシニコチンアミド（１．１０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁させ、４Ｎ塩酸０．９ｍＬを加えた。マイクロ波装置で混合物を加熱して１６０℃として２．５時間経過させた。その後、混合物を減圧下に濃縮し、メタノールに２回取り、各回再度濃縮した。この残留物をメタノールとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、真空乾燥した。標題化合物０．５７ｇ（理論値の６２％）を得た。
【０２６３】
方法Ｃ：
中間体１２ＡからのＮ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−クロロ−４−メトキシニコチンアミド（６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を酢酸（７２ｍＬ）に取り、ベンゼンスルホン酸（３．４４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１２時間加熱沸騰させた。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（８０ｍＬ）と混合し、数時間撹拌した。次に濾過を行った。フィルター残留物を水で洗浄し、窒素下に３５℃で乾燥させた。得られた固体（２．９０ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ピリジニウム塩酸塩（２２．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８５℃として１２時間経過させた。次に、溶媒を減圧下に留去し、残留物を水と混合した。生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。生成物を３５℃で窒素下に乾燥させて恒量とした。収量：２．７１ｇ（理論値の５４％）。
【０２６４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、１３．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
中間体１０Ａ
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
および
４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化５０】
2017535573.tif 000051
【０２６７】
最初に入れておいたスルホラン１５０ｍＬに、塩化ホスホリル（１３．０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）をその順で滴下し、その途中で温度を室温に維持した。次に、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。次に、中間体９Ａからの４−ヒドロキシ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１４．１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して７０℃として５時間経過させた。その後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液１リットルに投入し、１０分間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、水で２回洗浄し、真空乾燥した。モノ塩素化およびジ塩素化化合物の１：２混合物１２．８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋およびＲｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）およびδ［ｐｐｍ］＝７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
中間体１１Ａ
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド
【化５１】
2017535573.tif 000052
【０２７１】
最初に、実施例２７からの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（５．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、純度８０％）をＴＨＦ  ２４０ｍＬに入れ、アセトン／ドライアイス浴で冷却して−７０℃とした。１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中溶液（１２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その間、内部温度を−６０℃に維持した。混合物をさらに４時間撹拌し、その間に昇温させて０℃とした。氷浴で冷却しながら、暗赤色溶液がそれの色を失うまで１Ｍ塩酸をゆっくり滴下した。混合物をさらに１時間撹拌し、次に水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルとともに撹拌し、吸引濾過した。真空乾燥することで、標題化合物３．６１ｇ（理論値の６６％）を純度８６％で得た。
【０２７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１１（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
中間体１２Ａ
Ｎ−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−２−クロロ−４−メトキシニコチンアミド
【化５２】
2017535573.tif 000053
【０２７５】
方法Ａ：
２−クロロ−４−メトキシニコチン酸（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）［Ｒ．  Ｊ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ,  Ｊ．  Ｂ．  Ｈｉｌｌ,  Ｊ．  Ｃ．  Ｍｏｒｒｉｓ,  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５,  ７０,  ６２０４−６２１２］をジクロロメタン１２ｍＬに懸濁させ、ＤＭＦ  １滴を加えた。混合物を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（０．９３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を再度除去し、ガス発生が終了するまで混合物の撹拌を続けた。その後、揮発性構成成分を減圧下に除去した。ジクロロメタンを２回加え、混合物を各回再度濃縮した。残留物をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした３，４−ジアミノベンゾニトリル（７１０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水１００ｍＬに加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬを加えた。混合物をさらに２０分間撹拌し、固体を高吸引下に濾過し、真空乾燥した。これによって標題化合物１．１５ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０２７６】
方法Ｂ：
溶液Ａ：２−クロロ−４−メトキシニコチン酸（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＦ  １滴を加え、混合物を冷却して０℃とした。塩化チオニル（３．９０ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、次に混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、それ以上後処理せずに、残留物をＤＭＦ  ５０ｍＬに溶かした。
【０２７７】
溶液Ｂ：３，４−ジアミノベンゾニトリル（３．５５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２７８】
標題化合物の製造：溶液Ｂを冷却して０℃とし、次に撹拌しながら溶液Ａをゆっくり滴下した。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のため、混合物を水５００ｍＬに投入し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル約５０ｍＬを加え、混合物を撹拌した。固体を吸引濾過し、脱水した。収量：６．０ｇ（理論値の７４％）。
【０２７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、９．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２８１】
中間体１３Ａ
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド
【化５３】
2017535573.tif 000054
【０２８２】
実施例３７からの４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（４３９ｍｇ、純度９１％、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン中溶液）をゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次に冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。４時間後、混合物を、水に撹拌しながら注意深く滴下した。次に、酢酸エチルを加え、不溶構成成分を濾過した。相を分離し、水相を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去によって、標題化合物（１７０ｍｇ、純度８８％、理論値の３７％）を淡褐色固体として得て、それをこの形でさらに変換させた。
【０２８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１４Ａ
５−アミノ−２−プロピルフェノール
【化５４】
2017535573.tif 000055
【０２８５】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（３７％、２２４ｍｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中で還流下に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。標題化合物１０９ｇを得て、それをそれ以上精製せずにさらに変換した。
【０２８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０２８８】
中間体１５Ａ
５−アミノ−２−ブロモフェノール
【化５５】
2017535573.tif 000056
【０２８９】
最初に、２−ブロモ−５−ニトロフェノール（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を水（１３．５ｍＬ）およびエタノール（１３．５ｍＬ）に入れた。塩化アンモニウム（５９６ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）および鉄粉（６９１ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって後処理することで、標題化合物３５９ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
【０２９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体１６Ａ
５−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール
【化５６】
2017535573.tif 000057
【０２９２】
２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を最初に、水（１１ｍＬ）およびエタノール（１１ｍＬ）に入れた。塩化アンモニウム（４９５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および鉄粉（５７４ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。標題化合物２６５ｇ（理論値の９６％）を得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
【０２９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．８６−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９３−５．９８（ｍ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０２９５】
中間体１７Ａ
３−アミノ−４−フルオロフェノール
【化５７】
2017535573.tif 000058
【０２９６】
最初に、４−フルオロ−３−ニトロフェノール（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を水（１２．５ｍＬ）およびエタノール（１２．５ｍＬ）に入れた。塩化アンモニウム（５５２ｍｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）および鉄粉（６４０ｍｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物１２６ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０２９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
中間体１８Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化５８】
2017535573.tif 000059
【０２９９】
最初に、実施例２７からの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（８．５０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、純度８１％）をＤＭＦ（１７０ｍＬ）に入れ、１Ｈ−イミダゾール（９．２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１８．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６９１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その後、水（８００ｍＬ）を加えた。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、吸引濾過し、得られた固体を脱水した。水相を各ＭＴＢＥ  ７５ｍＬで４回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。そうして得られた粗生成物の両方の分画を溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製した。収量：４．６０ｇ（純度９６％、理論値の４０％）。
【０３００】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝２．６６分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３０２】
中間体１９Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド
【化５９】
2017535573.tif 000060
【０３０３】
最初に、中間体１８Ａからの４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１０．２０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に入れ、アセトン／ドライアイス浴で冷却して−７０℃とした。水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その期間、温度は−６０℃以下に維持した。最初に、混合物を−７８℃で３０分間、室温で５時間撹拌した。その後、反応混合物を５％クエン酸溶液７５０ｍＬおよび酢酸エチル３７５ｍＬ中で撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液２４５ｍＬを加えた。次に、有機溶媒を減圧下に留去し、その途中で標題化合物が沈殿した。固体を吸引濾過し、乾燥した。収量：８．７０ｇ（純度９２％、理論値の８０％）。
【０３０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝２．５９分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．００（ｓ、３Ｈ）、０．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０３０６】
中間体２０Ａ
８−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化６０】
2017535573.tif 000061
【０３０７】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（８．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶かした。オルトギ酸トリメチル（３８ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−エチルエタンアミン（２０．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および最後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃炭酸水素ナトリウム水溶液１．５リットルに加え、各回酢酸エチル約２００ｍＬで４回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール２０：１を用いるシリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン５０ｍＬで洗浄し、脱水した。収量：１０．２ｇ（理論値の８７％）。
【０３０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝２．１０分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝−０．４０（ｓ、６Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３１０】
中間体２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2017535573.tif 000062
【０３１１】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５２．９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（２２．３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で４．５時間かけて３回で加えた。ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって変換が示された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（４６ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３１２】
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６１分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１３】
中間体２２Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化６２】
2017535573.tif 000063
【０３１４】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−２−［（トリメチルシリル）オキシ］エタンアミン（３５．８８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１９．１４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（５０ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１６】
中間体２３Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2017535573.tif 000064
【０３１７】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−エチル−１，２−エチレンジアミン（０．０６４ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって、変換が不完全であることが示された。従って、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（５７ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３１８】
中間体２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）（エチル）アミノ］エチル｝カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2017535573.tif 000065
【０３１９】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ′−エチル−１，２−エチレンジアミン塩酸塩（９１．２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物の撹拌を室温で終夜続けた。ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって、変換が不完全であることが示された。従って、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（５９ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３２０】
中間体２５Ａ
８−｛［（２−アミノエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化６５】
2017535573.tif 000066
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）（エチル）アミノ］エチル｝カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体２４Ａ；５９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．８ｍＬ）に取り、トリフルオロ酢酸（５．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（４２ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３２２】
中間体２６Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化６６】
2017535573.tif 000067
【０３２３】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、（２Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩（５１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（７３ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２２分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２５】
中間体２７Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化６７】
2017535573.tif 000068
【０３２６】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、（２Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（３６．１９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（７４．８ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２２分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２８】
中間体２８Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2017535573.tif 000069
【０３２９】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（３３．１９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（７．６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（５４ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９２分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体２９Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［エチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2017535573.tif 000070
【０３３２】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、１−（エチルアミノ）プロパン−２−オール（３３．５１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（７．６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（４０ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９７分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体３０Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2017535573.tif 000071
【０３３５】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）を（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２８．３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と反応させた。これによって標題化合物５０ｍｇを得た。
【０３３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９３分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
中間体３１Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2017535573.tif 000072
【０３３８】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（４０．１４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５６ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（７．６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（４７ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９２分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2017535573.tif 000073
【０３４１】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルアミノ）エチル］カーバメート塩酸塩（８５．４４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２８）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物（２６ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４３】
中間体３３Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３，４−シス−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化７３】
2017535573.tif 000074
【０３４４】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、シス−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩（５６．６６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で５時間続けた。ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳによるモニタリングによって、変換が不完全であることが示された。従って、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を再度少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２８）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（２２．８ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４６】
中間体３４Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2017535573.tif 000075
【０３４７】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）を４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（５２．１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６３．５ｍｇを得た。
【０３４８】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．０５分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４９】
中間体３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2017535573.tif 000076
【０３５０】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカーバメート（８１．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物７１．５ｍｇを得た。
【０３５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３１分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５２】
中間体３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2017535573.tif 000077
【０３５３】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカーバメート（７５．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６１ｍｇを得た。
【０３５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２８分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５５】
中間体３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2017535573.tif 000078
【０３５６】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカーバメート（７５．６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３０．２ｍｇを得た。
【０３５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３２分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５８】
中間体３８Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オントリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2017535573.tif 000079
【０３５９】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）を（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（４６．４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５３．２ｍｇを得た。
【０３６０】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１２分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６１】
中間体３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カーバメート
【化７９】
2017535573.tif 000080
【０３６２】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（７３．１８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４２ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（８．６１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＦＡ  １滴を加えたアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２７）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（４６．７ｍｇ）を、そのまま次の反応に用いた。
【０３６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６４】
中間体４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート・トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2017535573.tif 000081
【０３６５】
中間体２９Ａと同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカーバメート（７３．１８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８１．３ｍｇを得た。
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６７】
中間体４１Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化８１】
2017535573.tif 000082
【０３６８】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（４７．７９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（８２ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝１．５５分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７０】
中間体４２Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化８２】
2017535573.tif 000083
【０３７１】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロパノール（３７．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（９６ｍｇ、純度７０％）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９３分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体４３Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［エチル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化８３】
2017535573.tif 000084
【０３７４】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロパン−１−オール（４４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９．５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（７０ｍｇ、純度７５％）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３７５】
中間体４４Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化８４】
2017535573.tif 000085
【０３７６】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９４ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５５２ｍｇ、４．０１１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４５９ｍＬ、８．０２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（９４．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（７９６ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２１分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７８】
中間体４５Ａ
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化８５】
2017535573.tif 000086
【０３７９】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ；中間体１９Ａ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（３３．５２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１９．１４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（１６．９ｍｇ）を、それ以上精製せずに後の反応で用いた。
【０３８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８１】
中間体４６Ａ
３，４−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）ベンズアミド
【化８６】
2017535573.tif 000087
【０３８２】
３，４−ジアミノ安息香酸（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中懸濁液に室温で、３−クロロベンジルアミン（４．６５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．４２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．４６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次にシリカゲルを加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配３０：１→２０：１）によって精製した。ジシクロヘキシル尿素をなお不純物として含む標題化合物１０．８ｇ（理論値の＞１００％）を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０３８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
中間体４７Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−５−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロニコチンアミド
【化８７】
2017535573.tif 000088
【０３８５】
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロピリジン−３−カルボン酸（中間体３Ａ；２００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（１９２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３，４−ジアミノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）ベンズアミド（中間体４６Ａ；２２４ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液Ａ：ジクロロメタン、溶離液Ｂ：７Ｍアンモニアのメタノール溶液；勾配：０％から３％Ｂ）によって精製した。標題化合物１６０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０３８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
中間体４８Ａ
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化８８】
2017535573.tif 000089
【０３８８】
Ｎ−｛２−アミノ−５−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−２−クロロニコチンアミド（中間体４７Ａ；１６０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４．０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波リアクタ中で加熱して１８０℃として２０分間経過させた。溶媒除去によって、標題化合物１５１ｍｇ（純度８４％、理論値の８４％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０３８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
中間体４９Ａ
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）エタンアミン
【化８９】
2017535573.tif 000090
【０３９１】
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５．０４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を乾燥させることで、標題化合物４．９９ｇ（理論値の９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．６４分;ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｑ、４Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０３９４】
中間体５０Ａ
５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ニトロアニリン
【化９０】
2017535573.tif 000091
【０３９５】
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロベンジル）エタンアミン（中間体４９Ａ；４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、８個のマイクロ波反応容器に分け入れ（それぞれ５００ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ各場合）に溶かし、２５％から３０％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ各場合）を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで加熱して９０℃として３時間経過させた。冷却後、反応混合物を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、溶離液：ジクロロメタン中２．５％から１０％）によって精製した。このようにして、標題化合物３．２９ｇ（理論値の８３％）を得た。
【０３９６】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｑ、４Ｈ）、０．９８（ｔ、６Ｈ）。
【０３９８】
中間体５１Ａ
２−クロロ−Ｎ−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ニトロフェニル｝−４−メトキシニコチンアミド
【化９１】
2017535573.tif 000092
【０３９９】
２−クロロ−４−メトキシニコチン酸（２．６２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）中溶液に、０℃でオキサリルクロライド（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレータで浴温３０℃で除去し、残留物を乾燥させた。
【０４００】
別の反応容器中、水素化ナトリウム（１．２３ｇ、鉱油中６０％品、３１ｍｍｏｌ）を０℃で、５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ニトロアニリン（中間体５０Ａ；３．２７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に少量ずつ加えた。添加終了後、撹拌を０℃でさらに１５分間続けてから、調製してあった酸塩化物のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、反応混合物を氷水に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、溶離液：０．５％から５％エタノール／ジクロロメタン）によって精製した。標題化合物６．０８ｇ（純度８９％、理論値の９９％）を得て、それは１Ｈ  ＮＭＲによれば、まだＤＭＦを含んでいた（約１：１）。この生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、６Ｈ）。
【０４０３】
中間体５２Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−クロロ−４−メトキシニコチンアミド
【化９２】
2017535573.tif 000093
【０４０４】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ニトロフェニル｝−４−メトキシニコチンアミド（中間体５１Ａ；６．０８ｇ、純度８９％、１３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍＬ）および酢酸エチル（２７ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（７．８４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波浴で５分間処理し、室温で終夜撹拌した。２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＞１２まで）を加え、次に酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を乾燥させることで、標題化合物５．０１ｇ（理論値の９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．２６分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、６Ｈ）。
【０４０７】
中間体５３Ａ
８−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化９３】
2017535573.tif 000094
【０４０８】
Ｎ−｛２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−クロロ−４−メトキシニコチンアミド（中間体５２Ａ；４．９０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、９個のマイクロ波反応容器に分け入れ（各場合５４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（各場合１５ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（４Ｍジオキサン中溶液、各場合５２５μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで加熱して１２０℃として２．５時間経過させた。冷却後、反応混合物を合わせ、濃縮した。残留物を乾燥させることで、標題化合物５．３５ｇ（純度６５％、理論値の８２％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
中間体５４Ａ
４−クロロ−８−［（ジエチルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化９４】
2017535573.tif 000095
【０４１１】
高撹拌しながら、８−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体５３Ａ；４．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、室温で塩化ホスホリル（２９ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）に加えた。スルホラン（３．８ｍＬ）を混合物に加え、それを加熱して８０℃として終夜経過させた。冷却後、反応混合物を、高撹拌しながら氷水に投入した。混合物を２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をトルエンとともに撹拌し、固体を吸引濾過し、脱水した。このようにして、標題化合物の第１の分画を得た（１．２４ｇ、純度８８％、理論値の２２％）。母液を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶離液：２．５％から１７．５％エタノール／ジクロロメタン）による残留物の精製によって、標題化合物の第２の分画を得た（３０９ｍｇ、純度６２％、理論値の４％）。
【０４１２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例：
実施例１
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化９５】
2017535573.tif 000096
【０４１４】
方法Ａ：
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体５Ａ）９４ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸２ｍＬに溶かした。次に、（メチルスルファニル）ベンゼン４９μＬ（０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物２３ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．５１−６．６４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０４１７】
方法Ｂ：
最初に、４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（２．８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（中間体１０Ａ）および３−アミノ−４−メチルフェノール（１．４０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３６．４ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液２．８ｍＬを加え、混合物を３個の反応容器間で分割し、それをマイクロ波装置で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下に若干濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって標題化合物２．３３ｇ（理論値の５５％）を純度８７％で得た。
【０４１８】
方法Ｃ：
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）（中間体５Ａ）をトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶かした。チオアニソール（１．０５ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）をそれに加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に、同量のチオアニソール再度を加え、混合物を室温でさらに１日撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物（１００：１０：１）とともに撹拌し、生成した固体を吸引濾過した。濾液を濃縮し、残留物を再度上記溶媒混合物とともに撹拌した。吸引濾過することで、さらなる固体分画を得た。固体を最後にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物１．１９ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０４１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０４２１】
実施例２
４−［（３−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化９６】
2017535573.tif 000097
【０４２２】
５−アミノ−２−プロピルフェノール（中間体１４Ａ）（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）ならびに４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（８１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（１．４７ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（８３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１．５時間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物５２ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０４２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４２５】
実施例３
４−［（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化９７】
2017535573.tif 000098
【０４２６】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルフェノール（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、生成した沈澱を吸引濾過した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）および分取ＨＰＬＣ（方法１２）によるさらなる精製によって、標題化合物１０５ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０４２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、６．５１−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０４２９】
実施例４
エチル｛４−［（８−シアノ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシフェニル｝カーバメート
【化９８】
2017535573.tif 000099
【０４３０】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエチル（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）カーバメート（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（５１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦと混合し、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μ  Ｃ１８、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水６０％、溶離液Ｂ：アセトニトリル３５％、溶離液Ｃ：１％ギ酸／水５％；定組成）による精製によって、標題化合物４４ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
【０４３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４３３】
実施例５
４−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化９９】
2017535573.tif 000100
【０４３４】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−ブロモフェノール（中間体１５Ａ）（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）によって直接クロマトグラフィー精製し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１３）および分取ＨＰＬＣ再度（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、１００ｍｍ×３０ｍｍ；流量：６０ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→１０分０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ）によってさらに精製した。このようにして、標題化合物１６ｍｇ（理論値の８％）を得た。
【０４３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４３７】
実施例６
Ｎ−｛４−［（８−シアノ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシフェニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2017535573.tif 000101
【０４３８】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（５１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦに取り、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μ  Ｃ１８、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水５２％、溶離液Ｂ：アセトニトリル３５％、溶離液Ｃ：１％ギ酸／水１３％；定組成）による精製によって、標題化合物１９ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０４３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．１７分;ｍ／ｚ＝４９９（Ｃｌ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４４−６．５２（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４４１】
実施例７
４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０１】
2017535573.tif 000102
【０４４２】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦに取り、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製し、次に再度分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、１００ｍｍ×３０ｍｍ；流量：６０ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ、１０分０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ）を行って、標題化合物６ｍｇ（理論値の３％）を得た。
【０４４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４４５】
実施例８
４−［（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０２】
2017535573.tif 000103
【０４４６】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（中間体１６Ａ）（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、吸引濾過した。残留物を水で洗浄し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）による予備精製を行った。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を２回行って（最初は方法１２、次に方法１７）、標題化合物７６ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【０４４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法８、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．５７−６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０４４９】
実施例９
４−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０３】
2017535573.tif 000104
【０４５０】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メトキシフェノール（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合し、生成した沈澱を吸引濾過した。分取ＨＰＬＣ（方法１２）によって精製し、次にジエチルエーテルとともに撹拌して、標題化合物１４ｍｇ（理論値の７％）を得た。
【０４５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６９（ｓ、３Ｈ）、６．１３−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．２２（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
実施例１０
４−［（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０４】
2017535573.tif 000105
【０４５４】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，４−ジクロロフェノール（５８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（３７μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。次に、５−アミノ−２，４−ジクロロフェノール（５８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（１３７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物をマイクロ波装置中１６０℃でさらに１．５時間撹拌した。生成した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μ、１００×３０ｍｍ；流量：７５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ、７．３分２３．３％Ａ、７１．７％Ｂ、５％Ｃ）による精製によって、標題化合物２５ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
【０４５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４５７】
実施例１１
４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０５】
2017535573.tif 000106
【０４５８】
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−アミノフェノール（４７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール（１．４５ｍＬ）に溶かした。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液（８１μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波装置中１６０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、固体を吸引濾過し、イソプロパノールから結晶化した。標題化合物４６ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０４５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１２
４−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０６】
2017535573.tif 000107
【０４６２】
実施例１１と同様にして、４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を４−アミノカテコール臭化水素酸塩（６７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と反応させた。これによって標題化合物８０ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０４６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．３７−１０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６５】
実施例１３
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１０７】
2017535573.tif 000108
【０４６６】
実施例１１と同様にして、４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ）（８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を３−アミノ−４−フルオロフェノール（中間体１７Ａ）（４１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と反応させた。これによって標題化合物６３ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０４６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．６０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０４６９】
実施例１４
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１０８】
2017535573.tif 000109
【０４７０】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２０．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をエタノール２．０ｍＬに入れ、酢酸（１２μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（１７．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物５７．９ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０４７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｑｄ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０４７３】
実施例１５
８−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１０９】
2017535573.tif 000110
【０４７４】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（純度７８％、７７．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を３−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物７２．１ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０４７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０４７７】
実施例１６
Ｎ２−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）グリシンアミド
【化１１０】
2017535573.tif 000111
【０４７８】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３５．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をグリシンアミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２１．６ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０４７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、９．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０４８１】
実施例１７
８−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１１】
2017535573.tif 000112
【０４８２】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を４−アミノ−１−ブタノール（１８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１４．０ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【０４８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０４８５】
実施例１８
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１２】
2017535573.tif 000113
【０４８６】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を２−モルホリノエチルアミン（２７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物７．０ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
【０４８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０４８９】
実施例１９
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１３】
2017535573.tif 000114
【０４９０】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２８．０ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０４９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２（ｄ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０４９３】
実施例２０
８−［（シクロブチルアミノ）メチル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１４】
2017535573.tif 000115
【０４９４】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（４９．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をシクロブチルアミン（１５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２２．４ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０４９７】
実施例２１
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１５】
2017535573.tif 000116
【０４９８】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を３−アミノ−１−プロパノール（１５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３１．４ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０４９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０５０１】
実施例２２
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−［（メチルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１６】
2017535573.tif 000117
【０５０２】
ｖ
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をメチルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２１．０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０５０５】
実施例２３
８−［（ブチルアミノ）メチル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１７】
2017535573.tif 000118
【０５０６】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（１５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１８．５ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０５０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．２４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０５０９】
実施例２４
８−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１８】
2017535573.tif 000119
【０５１０】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（１３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と終夜反応させた。標題化合物７．８ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０５１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０５１３】
実施例２５
８−［（エチルアミノ）メチル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１１９】
2017535573.tif 000120
【０５１４】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をエチルアミン（９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と終夜反応させた。標題化合物１５．５ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０５１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｔ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２５（ｍ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０５１７】
実施例２６
８−アニリノメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２０】
2017535573.tif 000121
【０５１８】
実施例１４と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（７３．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をアニリン（２８．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）と終夜反応させた。標題化合物２２．４ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
【０５１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｔ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．４７−６．５６（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、６Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０５２１】
実施例２７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１２１】
2017535573.tif 000122
【０５２２】
方法Ａ：
最初に、中間体１０Ａからの４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（３．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（１．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物をイソプロパノール３６ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液３．２ｍＬを加え、混合物をマイクロ波装置中で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水で希釈し、１０分間撹拌した。生成した沈澱を吸引濾過し、真空乾燥した。これによって標題化合物３．５７ｇ（理論値の７１％）を純度８７％で得た。
【０５２３】
方法Ｂ：
４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体１０Ａ；９．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、そしてピリジニウム塩酸塩（３．８４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（５．１６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を２−エトキシエタノール（２１０ｍＬ）に取り、浴温１５０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水６００ｍＬに投入し、室温で１時間撹拌し、沈殿を吸引濾過した。含水生成物をメタノールとともに１０時間撹拌し、再度吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥した。収量：７．７ｇ（理論値の６２％）。
【０５２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１１（ｓ、３Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０５２６】
実施例２８
８−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２２】
2017535573.tif 000123
【０５２７】
方法Ａ：
中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３．６１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ９４ｍＬに溶かした。ジエチルアミン（２．７９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２０．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８．０９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液１リットルに投入し、３０分間撹拌した。生成した沈澱を吸引濾過し、メタノールとの撹拌および各回再度の吸引濾過を連続２回行った。残留物をシリカゲル３４０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール；勾配：２ＣＶ５％メタノール、８ＣＶ勾配５％→２０％メタノール、２ＣＶ２０％メタノール、３．１ＣＶ５０％メタノール；流量：１００ｍＬ／分）によって精製した。これによって標題化合物１．８４ｇ（理論値の４４％）を無色結晶として得た。捕捉されたメタノールを除去するため、生成物を水／イソプロパノール（５：１）中で沸騰させ、濾過した。乾燥によって、標題化合物１．６０ｇ（理論値の３８％）を得た。
【０５２８】
方法Ｂ：
４−クロロ−８−［（ジエチルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体５４；１．３１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、２個のマイクロ波反応容器間に分配し（各場合６５０ｍｇ）、ＤＭＦ（各場合１５ｍＬ）に溶かし、塩化ピリジニウム（各場合３２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（各場合２８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中で加熱して１４０℃として１時間経過させた。冷却後、反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。固体を濾過し、脱水し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶離液：５％から１５％メタノール／ジクロロメタン）によって３回に分けて精製した。このようにして、標題化合物の第１の分画（９９４ｍｇ、理論値の５８％）を得た。前記で得られた母液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、溶離液：５％から１５％メタノール／ジクロロメタン）による残留物の精製によって、標題化合物の第２の分画を得た（２３２ｍｇ、理論値の１３％）。
【０５２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９６（ｔ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｑ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０５３１】
実施例２９
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２３】
2017535573.tif 000124
【０５３２】
中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．７５ｍＬに溶かした。モルホリン（１０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（６１７ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応溶液を水／酢酸エチルに取り、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲル２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール；勾配：２．５ＣＶ５％メタノール、６ＣＶ１０％メタノール、７ＣＶ２０％メタノール、４．５ＣＶ３５％メタノール；流量：１５ｍＬ／分）によって精製した。これによって標題化合物３０．３ｍｇ（理論値の２２％）を黄色様固体として得た。
【０５３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０５３５】
実施例３０
８−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２４】
2017535573.tif 000125
【０５３６】
最初に、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １．２５ｍＬおよび酢酸１２５μＬに入れた。シクロプロピルアミン（３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えおよび混合物の撹拌を室温で終夜続けた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）で３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル１０ｇでクロマトグラフィー精製した（溶離液Ａ：ジクロロメタン、溶離液Ｂ：ジクロロメタン／メタノール１：１；勾配：３．０ＣＶ１０％Ｂ、１３．５ＣＶ勾配１０％→５５％Ｂ、７．５ＣＶ５５％Ｂ；流量：１５ｍＬ／分）。これによって標題化合物１６．６ｍｇ（理論値の３０％）を無色固体として得た。
【０５３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．２０−０．２６（ｍ、２Ｈ）、０．３１−０．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０５３９】
実施例３１
８−［（エチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２５】
2017535573.tif 000126
【０５４０】
最初に、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．５ｍＬに入れた。酢酸（１５０μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）および２ＭエチルアミンのＴＨＦ中溶液（９５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をＴＨＦ／酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮した後、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンとともに撹拌し、固体を吸引濾過した。このようにして、標題化合物２６．４ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０５４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｑ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０５４３】
実施例３２
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２６】
2017535573.tif 000127
【０５４４】
中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．５ｍＬに溶かした。ピロリジン（７５．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５６１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）で３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンから結晶化した。そうして得られた生成物をシリカゲル１０ｇでのクロマトグラフィー（溶離液Ａ：ジクロロメタン、溶離液Ｂ：ジクロロメタン／メタノール５：１；勾配：３．５ＣＶ２０％Ｂ、６．５ＣＶ４０％Ｂ、６．５ＣＶ５５％Ｂ、７．５ＣＶ７０％Ｂ、５．０ＣＶ１００％Ｂ；流量：２０ｍＬ／分）によってさらに精製した。これによって標題化合物１９．５ｍｇ（理論値の１６％）を無色結晶として得た。
【０５４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０５４７】
実施例３３
８−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１２７】
2017535573.tif 000128
【０５４８】
中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．５ｍＬに溶かした。２ＭジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（５２９μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５６１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）で３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンから結晶化した。この取得物を部分的に少量のアセトニトリルに溶かし、水を加え、混合物を凍結乾燥させた。これによって、標題化合物６０．５ｍｇ（理論値の５３％）を黄色凍結乾燥物として得た。
【０５４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０５５１】
実施例３４
８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン酢酸塩
【化１２８】
2017535573.tif 000129
【０５５２】
実施例３１と同様にして、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をシクロブチルアミン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３４．１ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０５５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０５５５】
実施例３５
４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１２９】
2017535573.tif 000130
【０５５６】
最初に、中間体１０Ａからの４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノール（４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１：１混合物をイソプロパノール２．０ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液１０２μＬを加え、混合物をマイクロ波装置中で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２滴を加えた。混合物を１０分間撹拌し、生成した沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をアセトニトリルおよびメタノール数滴とともに撹拌し、再度吸引濾過し、真空乾燥した。標題化合物５５．６ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
【０５５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６２−６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１０．４５−１０．５２（ｍ、１Ｈ）、１０．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５５９】
実施例３６
４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１３０】
2017535573.tif 000131
【０５６０】
最初に、中間体１０Ａからの４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−クロロフェノール（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１：１混合物をイソプロパノール２．０ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液１０２μＬを加え、混合物をマイクロ波装置中で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２滴を加えた。混合物を１０分間撹拌し、生成した沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をアセトニトリルおよびメタノール数滴とともに撹拌し、再度吸引濾過し、真空乾燥した。標題化合物５５．４ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０５６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５６３】
実施例３７
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１３１】
2017535573.tif 000132
【０５６４】
最初に、中間体１０Ａからの４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１：１混合物をイソプロパノール２．０ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液１０２μＬを加え、混合物をマイクロ波装置中で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２滴を加えた。混合物を１０分間撹拌し、生成した沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をアセトニトリルおよびメタノール数滴とともに撹拌し、再度吸引濾過し、真空乾燥した。標題化合物９１．８ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０５６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、９．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５６７】
実施例３８
４−［（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【化１３２】
2017535573.tif 000133
【０５６８】
最初に、中間体１０Ａからの４−クロロ−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリルおよび４，５−ジクロロ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１：１混合物をイソプロパノール２．０ｍＬに入れた。４Ｍ塩化水素のジオキサン中溶液１０２μＬを加え、混合物をマイクロ波装置中で加熱して１６０℃として２０分間経過させた。その後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２滴を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に生成した沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をアセトニトリルおよびメタノール数滴とともに撹拌し、再度吸引濾過し、真空乾燥した。標題化合物６８．８ｍｇ（理論値の４４％）を純度８８％で得た。
【０５６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５７１】
実施例３９
８−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３３】
2017535573.tif 000134
【０５７２】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １．５ｍＬに入れ、酢酸０．１３μＬを加えた。ジエチルアミン（４０．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。後処理のため、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、直接精製を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって行った。これによって標題化合物１３．４ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【０５７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７（ｔ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｑ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０５７５】
実施例４０
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３４】
2017535573.tif 000135
【０５７６】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ３．０ｍＬおよび酢酸０．２６ｍＬに入れた。ピロリジン（７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。後処理のため、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、直接精製を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって行った。これによって標題化合物４４．２ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【０５７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２−８．２４（ｍ、２Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０５７９】
実施例４１
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン・ギ酸塩
【化１３５】
2017535573.tif 000136
【０５８０】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ３．０ｍＬおよび酢酸０．２６ｍＬに入れた。モルホリン（９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。後処理のため、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、直接精製を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって行った。標題化合物７６．６ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０５８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４５分、ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、４Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｓ、４Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０５８３】
実施例４２
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３６】
2017535573.tif 000137
【０５８４】
実施例３９と同様にして、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシピペリジン（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物７０．３ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０５８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０５８７】
実施例４３
４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３７】
2017535573.tif 000138
【０５８８】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ３．０ｍＬおよび酢酸０．２６ｍＬに入れた。１−メチルピペラジン（１１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。後処理のため、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、直接精製を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって行った。そうして得られた生成物（ギ酸塩）を水に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、抽出を酢酸エチルで３回行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物８３．２ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０５８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５１−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０５９１】
実施例４４
８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３８】
2017535573.tif 000139
【０５９２】
最初に、中間体６Ａからの４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ３．０ｍＬおよび酢酸０．２６ｍＬに入れた。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。後処理のため、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、直接精製を分取ＨＰＬＣ（方法１５）によって行った。そうして得られた生成物（ギ酸塩）を水に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、抽出を酢酸エチルで３回行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物５９．９ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０５９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．４５（ｍ、６Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、６Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０５９５】
実施例４５
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１３９】
2017535573.tif 000140
【０５９６】
実施例３９と同様にして、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシピペリジン（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３２．４ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
【０５９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０５９９】
実施例４６
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４０】
2017535573.tif 000141
【０６００】
実施例３９と同様にして、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８４．７ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０６０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．４３（ｍ、８Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０６０３】
実施例４７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４１】
2017535573.tif 000142
【０６０４】
実施例３９と同様にして、中間体１１Ａからの４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１２４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１２４．１ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
【０６０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝特に（ｉｎｔｅｒ  ａｌ）６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０６０７】
実施例４８
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４２】
2017535573.tif 000143
【０６０８】
最初に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１１０ｍｇ、純度７１％、０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．０ｍＬおよび酢酸０．２ｍＬに入れた。室温で、イソプロピルアミン（４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。さらなる精製を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μ、１５０×１９ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；定組成５６％Ａ、３０％Ｂ、１４％Ｃ）によって行った。そうして得られた生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、少量の炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を水で希釈した。残った固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄した。標題化合物２９ｍｇ（理論値の２７％；ＬＣ／ＭＳにより純度８２％）を得た。
【０６０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７（ｄ、６Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．８９−７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０６１１】
実施例４９
８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４３】
2017535573.tif 000144
【０６１２】
最初に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．５ｍＬに入れた。室温で、Ｎ−エチルメチルアミン（５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５３１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物１４ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０６１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０２（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６１５】
実施例５０
８−｛［（２−エトキシエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４４】
2017535573.tif 000145
【０６１６】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−エトキシエチル）エチルアミン（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８６ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０６１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０６１９】
実施例５１
８−｛［エチル（イソプロピル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４５】
2017535573.tif 000146
【０６２０】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をＮ−エチルイソプロピルアミン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５７ｍｇ（理論値の４８％、純度９５％）を得た。
【０６２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０６２３】
実施例５２
８−｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４６】
2017535573.tif 000147
【０６２４】
方法Ａ：
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）を２−（エチルアミノ）エタノール（８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０６２５】
方法Ｂ：
中間体２０Ａからの８−｛［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（１０．２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸および４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサンの混合物（１：１混合物、５０ｍＬ）に取り、混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン１００ｍＬと混合し、再度濃縮した。そうして得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３５０ｍＬと混合した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、脱水した。収量：５．８２ｇ（理論値の８６％）。
【０６２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９６（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０６２８】
実施例５３
８−｛［ブチル（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４７】
2017535573.tif 000148
【０６２９】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をＮ−エチル−ｎ−ブチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８７ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０６３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５（ｔ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０６３２】
実施例５４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４８】
2017535573.tif 000149
【０６３３】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）を４−ｎ−プロピルピペリジン（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３１ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０６３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．０１−１．３２（ｍ、８Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０６３６】
実施例５５
８−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１４９】
2017535573.tif 000150
【０６３７】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミン（１０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物９６ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０６３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９６（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０６４０】
実施例５６
８−［（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５０】
2017535573.tif 000151
【０６４１】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）を４，４−ジメチルピペリジン（１１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５７ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０６４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｓ、６Ｈ）、１．２６−１．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６４４】
実施例５７
ｒａｃ−１−（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2017535573.tif 000152
【０６４５】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−カルボキサミド（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５８ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０６４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０６４８】
実施例５８
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５２】
2017535573.tif 000153
【０６４９】
実施例４９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１５８ｍｇ、純度６０％、０．２５０ｍｍｏｌ）を２−（ピペリジン−３−イル）エタノール（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２９ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
【０６５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０６５２】
実施例５９
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５３】
2017535573.tif 000154
【０６５３】
最初に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１．５ｍＬに入れた。室温で、４−メチルピペリジン−３−オール塩酸塩（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→１６．５％メタノール／ジクロロメタン）と次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）によって精製して、標題化合物２８ｍｇ（理論値の４７％）を立体異性体混合物として得た。
【０６５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５（ｄ、３Ｈ）、１．３−１．６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０６５６】
実施例６０
ｒａｃ−８−｛［３−（シクロブチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５４】
2017535573.tif 000155
【０６５７】
実施例５９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−（シクロブチルメトキシ）ピペリジン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２０ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０６５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．００−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．９９（ｍ、７Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６６０】
実施例６１
ｒａｃ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛［１−（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド
【化１５５】
2017535573.tif 000156
【０６６１】
最初に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１．５ｍＬに入れた。室温で、ｒａｃ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）アセトアミド（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→１６．５％メタノール／ジクロロメタン）および次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）によって精製して、標題化合物３４ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０６６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、６．３７−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６６４】
実施例６２
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５６】
2017535573.tif 000157
【０６６５】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をｒａｃ−アゼパン−４−オール（８５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１３ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
【０６６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６６８】
実施例６３
８−（アゼパン−１−イルメチル）−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５７】
2017535573.tif 000158
【０６６９】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をアゼパン（７４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２１ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
【０６７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｓ、８Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６７２】
実施例６４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５８】
2017535573.tif 000159
【０６７３】
実施例５９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）を（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（７７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０６７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０６７６】
実施例６５
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１５９】
2017535573.tif 000160
【０６７７】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）をｒａｃ−ピロリジン−３−オール（４４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と反応させた。分取ＨＰＬＣによる２回の精製（最初は方法１６、次に方法１７）により、標題化合物３２ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０６７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、２Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６８０】
実施例６６
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６０】
2017535573.tif 000161
【０６８１】
実施例５９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−メトキシピペリジン塩酸塩（７６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物４４ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０６８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．００−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６８４】
実施例６７
ｒａｃ−８−［（３−エトキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６１】
2017535573.tif 000162
【０６８５】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１３７ｍｇ、純度６９％、０．２５０ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−エトキシピペリジン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６６ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【０６８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．００−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０６８８】
実施例６８
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−プロポキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６２】
2017535573.tif 000163
【０６８９】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１３７ｍｇ、純度６９％、０．２５０ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−プロポキシピペリジン（１４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８５ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０６９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．００−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６９２】
実施例６９
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６３】
2017535573.tif 000164
【０６９３】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１２０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６１ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
【０６９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０６９６】
実施例７０
ｅｎｔ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー１）
【化１６４】
2017535573.tif 000165
【０６９７】
分取キラルＨＰＬＣ（方法１８）によって、実施例６９からのラセミ体化合物４０ｍｇをエナンチオマーに分離することで標題化合物を得た。
【０６９８】
収量：１５ｍｇ。
【０６９９】
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝７．４２分、ｅｅ＝９８％。
【０７００】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０７０２】
実施例７１
ｅｎｔ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー２）
【化１６５】
2017535573.tif 000166
【０７０３】
分取キラルＨＰＬＣ（方法１８）によって、実施例６９からのラセミ体化合物４０ｍｇをエナンチオマーに分離することで標題化合物を得た。
【０７０４】
収量：１５ｍｇ．
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝９．０４分、ｅｅ＝９６％。
【０７０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０７０７】
実施例７２
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−フェノキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６６】
2017535573.tif 000167
【０７０８】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１３７ｍｇ、純度６９％、０．２５０ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−フェノキシピペリジン（１７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物９４ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【０７０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０７１１】
実施例７３
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６７】
2017535573.tif 000168
【０７１２】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１３７ｍｇ、純度６９％、０．２５０ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−フェニルピペリジン−３−オール（１７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５６ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０７１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４０−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０７１５】
実施例７４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６８】
2017535573.tif 000169
【０７１６】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（５１．６ｍｇ、純度８０％、０．１１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に最初に入れたものに、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（１０８ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、酢酸（５０．６μＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（３４．７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μ、１００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：メタノール、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→１から５．５０分６６．２％Ａ、２８．８％Ｂ、５％Ｃ→５．５１から５．９２分０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ）によって精製した。標題化合物１９．８ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０７１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．１０分、ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０７１９】
実施例７５
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１６９】
2017535573.tif 000170
【０７２０】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６０．０ｍｇ、純度８０％、０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例７４と同様に２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→６．６６分６０％Ａ、３５％Ｂ、５％Ｃ）によって精製した。標題化合物３８．０ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０７２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、１．７３−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０７２３】
実施例７６
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１７０】
2017535573.tif 000171
【０７２４】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６０．０ｍｇ、純度８０％、０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例７４と同様に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ；流量：６０ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→１．０１から４．９６分６９％Ａ、２６％Ｂ、５％Ｃ→５．１１分０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ）によって精製した。標題化合物１７．３ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０７２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４−１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０７２７】
実施例７７
ｒａｃ−８−｛［（１−シクロヘキシルエチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１７１】
2017535573.tif 000172
【０７２８】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６０．０ｍｇ、純度８０％、０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例７４と同様に、ｒａｃ−１−シクロヘキシルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）によって精製した。標題化合物４２ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０７２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝２．６５分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９−１．０２（ｍ、５Ｈ）、１．０３−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０７３１】
実施例７８
８−｛［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１７２】
2017535573.tif 000173
【０７３２】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６０．０ｍｇ、純度８０％、０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例７４と同様に、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（９２．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）によって精製した。標題化合物３４ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０７３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０７３５】
実施例７９
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
【化１７３】
2017535573.tif 000174
【０７３６】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（実施例２７）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、還流下に濃塩酸（３７％水溶液、１．５ｍＬ）とともに終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和炭酸ナトリウム水溶液と混合した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物３８ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０７３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０９（ｓ、３Ｈ）、６．３７−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０７３９】
実施例８０
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化１７４】
2017535573.tif 000175
【０７４０】
アルゴン雰囲気下に、実施例７９からの化合物（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による直接精製によって、標題化合物８ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０７４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、６．３７−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０７４３】
実施例８１
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化１７５】
2017535573.tif 000176
【０７４４】
実施例８０と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を３−アミノシクロヘキサノール（１４６ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１３ｍｇ（理論値の１０％）を立体異性体混合物として得た。
【０７４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８８分;ｍ／ｚ＝４９２（Ｃｌ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ、３．２Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ、０．８Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、０．８Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、０．３Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、０．２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、０．３Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、０．６Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、０．３Ｈ）、８．１１（ｄ、０．７Ｈ）、８．４０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、０．２Ｈ）、１０．１７（ｓ、０．８Ｈ）。
【０７４７】
実施例８２
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１７６】
2017535573.tif 000177
【０７４８】
実施例８０と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシピペリジン（１２８ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１０：１）による精製後、標題化合物１１８ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０７４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０７５１】
実施例８３
Ｎ−エチル−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化１７７】
2017535573.tif 000178
【０７５２】
実施例８０と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をエチルアミン（５７ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）と反応させた。分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μ、１００×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；定組成５２％Ａ、３５％Ｂ、１３％Ｃ）によるさらなる後精製後に、標題化合物３５ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
【０７５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１０（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０７５５】
実施例８４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化１７８】
2017535573.tif 000179
【０７５６】
アルゴン雰囲気下に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を最初に、ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、ジエチルアミン（９３ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）を加え、室温での混合物の撹拌を終夜続けた。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１０：１）による精製および次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物１９ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０７５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０９（ｔ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、６．３６−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０７５９】
実施例８５
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１７９】
2017535573.tif 000180
【０７６０】
最初に、アルゴン雰囲気下に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れ、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、モルホリン（１１０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）を加え、室温での混合物の撹拌を終夜続けた。反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１０：１）による残留物の精製および次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物２０ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０７６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ、８Ｈ）、６．３５−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０７６３】
実施例８６
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８０】
2017535573.tif 000181
【０７６４】
実施例８５と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（実施例７９）（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシピロリジン（１１１ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物４９ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０７６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０７６７】
実施例８７
８−（アミノメチル）−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８１】
2017535573.tif 000182
【０７６８】
最初に、アルゴン雰囲気下に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（実施例２７）（１８８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、水素化リチウムアルミニウム（２Ｎ  ＴＨＦ中溶液、１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下に９０分間加熱した。反応混合物を水と混合し、珪藻土で吸引濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製および次に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μ、１００×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ、７分３０％Ａ、６５％Ｂ、５％Ｃ）による後精製によって標題化合物５ｍｇ（理論値の３％）を得た。
【０７６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０７７１】
実施例８８
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８２】
2017535573.tif 000183
【０７７２】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１２０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をｒａｃ−メチルピペリジン−３−オール（１４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５８ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【０７７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０７７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．４２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０７７５】
実施例８９
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８３】
2017535573.tif 000184
【０７７６】
実施例６１と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（１３７ｍｇ、純度６９％、０．２５０ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピペリジン（１８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物８２ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０７７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０７７９】
実施例９０
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−８−｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８４】
2017535573.tif 000185
【０７８０】
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１３Ａ）（６０．０ｍｇ、純度８８％、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中溶液に、２−（エチルアミノ）エタノール（４７．２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、流量：７５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：０から１分９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→１．０１から９．５０分０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ）によって精製した。標題化合物１４．５ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【０７８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７（ｔ、３Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０７８３】
実施例９１
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛３−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８５】
2017535573.tif 000186
【０７８４】
実施例５９と同様にして、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ）（６９ｍｇ、純度６９％、０．１２５ｍｍｏｌ）を４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピロリジン−３−オール塩酸塩（９１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と反応させた。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ５μ、１００×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；定組成４８％Ａ、４０％Ｂ、１２％Ｃ）による精製およびさらなる分取ＨＰＬＣ（方法１６）による後精製後に、標題化合物５ｍｇ（理論値の７％）を得た。
【０７８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０７８７】
実施例９２
８−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８６】
2017535573.tif 000187
【０７８８】
最初に９６ウェルマルチタイタープレートの１ウェルに入れた１−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン１９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に、４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体６Ａ）３６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液に、酢酸９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム１３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。そのマルチタイタープレートを覆い、室温で１８時間振盪した。次に、混合物を濾過し、濾液を十分に濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ  ０．６ｍＬに取り、次の方法による分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。
【０７８９】
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１８ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％トリエチルアミン、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリエチルアミン；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１５分９５％Ａ→８．０分５％Ａ→９．０分５％Ａ；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０−４００ｎｍ、
または
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．、５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１５分９５％Ａ→８．０分５％Ａ→９．０分５％Ａ；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０−４００ｎｍ。
【０７９０】
生成物を含む分画を、遠心乾燥機を用いて減圧下に濃縮した。各個々の分画の残留物をＤＭＳＯ  ０．６ｍＬに溶かし、合わせた。次に、遠心乾燥機で溶媒を完全に留去した。このようにして、標的生成物１６．５ｇ（理論値の３５％）を純度１００％で得た。
【０７９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１０、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９４分;ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
実施例９２と同様にして並行合成することで、４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体６Ａ）および適切なアミン成分から、下記の化合物を製造した。
【表１】
2017535573.tif 000188
2017535573.tif 000189
2017535573.tif 000190
2017535573.tif 000191
2017535573.tif 000192
2017535573.tif 000193
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2017535573.tif 000199
2017535573.tif 000200
2017535573.tif 000201
2017535573.tif 000202
2017535573.tif 000203
2017535573.tif 000204
2017535573.tif 000205
2017535573.tif 000206
2017535573.tif 000207
2017535573.tif 000208
2017535573.tif 000209
【０７９３】
実施例１５８
ｅｎｔ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー１）
【化１８７】
2017535573.tif 000210
【０７９４】
分取キラルＨＰＬＣ（方法２１）によって実施例５８からのラセミ体化合物（１４ｍｇ）をエナンチオマーに分離することで、標題化合物を得た。収量：２ｍｇ。
【０７９５】
ＨＰＬＣ（方法２２）：Ｒｔ＝９．９１分、ｅｅ＝９７％。
【０７９６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、６．３５−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０７９８】
実施例１５９
ｅｎｔ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー２）
【化１８８】
2017535573.tif 000211
【０７９９】
分取キラルＨＰＬＣ（方法２１）によって実施例５８からのラセミ体化合物（１４ｍｇ）をエナンチオマーに分離することで、標題化合物を得た。収量：２ｍｇ。
【０８００】
ＨＰＬＣ（方法２２）：Ｒｔ＝１３．１９分、ｅｅ＝８７％。
【０８０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、１Ｈ）、６．３５−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０８０３】
実施例１６０
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１８９】
2017535573.tif 000212
【０８０４】
アルゴン雰囲気下に、実施例７９からの化合物（９９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。次に、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９：１→８：２）による精製および次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物１５ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【０８０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０８０７】
実施例１６１
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９０】
2017535573.tif 000213
【０８０８】
アルゴン雰囲気下に、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。次に、４−ピペリジンエタノール（６６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９５：５→８５：１５）による精製および次に分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物３０ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【０８０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．００−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｑ、２Ｈ）、１．５８−１．７４（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０８１１】
実施例１６２
Ｎ−エチル−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化１９１】
2017535573.tif 000214
【０８１２】
実施例１６１と同様にして、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を２−（エチルアミノ）エタノール（４５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２９ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０８１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０２−１．１５（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．７３（ｔ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０８１５】
実施例１６３
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９２】
2017535573.tif 000215
【０８１６】
中間体１１Ａ（９５ｍｇ、純度８０％、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．２ｍＬに溶かした。室温で、４−ピペリジンエタノール（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５３１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度室温で終夜撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物２５ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
【０８１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０８１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０５−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０８１９】
実施例１６４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［シス−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９３】
2017535573.tif 000216
【０８２０】
中間体１１Ａ（２００ｍｇ、純度６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．９ｍＬに溶かした。シス−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルメタノール（１４３ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）［製造については、例えば、ＷＯ２００８／１５０３６４−Ａ１,  ｐ．３４を参照する。］およびオルトギ酸トリメチル（６７３ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を再度室温で終夜撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  ５ｍＬに取り、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物４９ｍｇ（理論値の３２％）を異性体混合物として得た。
【０８２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．１４−０．２５（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０８２３】
実施例１６５
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９４】
2017535573.tif 000217
【０８２４】
実施例１６４と同様にして、中間体１１Ａ（２００ｍｇ、純度６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）を３，４−ジメチルピペリジン−４−オール（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物９０ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０８２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０８２７】
実施例１６６
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９５】
2017535573.tif 000218
【０８２８】
実施例１６４と同様にして、中間体１１Ａ（２００ｍｇ、純度６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）をｒａｃ−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物１２３ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０８２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０８３１】
実施例１６７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９６】
2017535573.tif 000219
【０８３２】
中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７１％、０．２０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶かした。エタノールアミン（５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度室温で終夜撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １０ｍＬに取り、濾過し、濾液を再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による精製によって、標題化合物１９ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
【０８３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０８３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０８３５】
実施例１６８
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９７】
2017535573.tif 000220
【０８３６】
実施例１６７と同様にして、中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７１％、０．２０６ｍｍｏｌ）をｒａｃ−２−アミノプロパン−１−オール（６２ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と反応させた。精製を分取ＨＰＬＣ（方法２３）によって行った。生成物を含む分画を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２：１、３０ｍＬ）で磨砕し、固体を吸引濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。このようにして、標題化合物２９ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
【０８３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．８６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０８３９】
実施例１６９
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［１−ヒドロキシ−３−（メチルスルファニル）プロパン−２−イル］アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９８】
2017535573.tif 000221
【０８４０】
実施例１６７と同様にして、中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７０％、０．２０４ｍｍｏｌ）をｒａｃ−２−アミノ−３−（メチルスルファニル）プロパン−１−オール（１２３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）と反応させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（方法２３）によって行った。生成物を含む分画を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２：１、３０ｍＬ）で磨砕し、固体を吸引濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物７１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【０８４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５５−３．００（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０８４３】
実施例１７０
ｒａｃ−８−［（３，４−シス−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化１９９】
2017535573.tif 000222
【０８４４】
実施例１６４と同様にして、中間体１１Ａ（２００ｍｇ、純度６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）をｒａｃ−シス−３，４−ピペリジンジオール（１４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３４ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０８４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４５−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．３７（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０８４７】
実施例１７１
ｒａｃ−８−［（３，４−トランス−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２００】
2017535573.tif 000223
【０８４８】
実施例１６４と同様にして、中間体１１Ａ（２００ｍｇ、純度６０％、０．３１７ｍｍｏｌ）をｒａｃ−トランス−３，４−ピペリジンジオール（１４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２５ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
【０８４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０８５１】
実施例１７２
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル］アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０１】
2017535573.tif 000224
【０８５２】
実施例１６７と同様にして、中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７０％、０．２０４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−（＋）−イソロイシノール（９５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）と反応させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（方法２３）によって行った。生成物を含む分画を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、実質的に濃縮した。残った水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物６４ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０８５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０８５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８０−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．０８−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０８５５】
実施例１７３
Ｎ２−（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）−Ｌ−セリンアミド
【化２０２】
2017535573.tif 000225
【０８５６】
実施例１６７と同様にして、中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７０％、０．２０４ｍｍｏｌ）をＬ−セリンアミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）と反応させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（方法２３）によって行った。生成物を含む分画を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、実質的に濃縮した。残った水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物６１ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０８５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０８５９】
実施例１７４
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−８−［（ジエチルアミノ）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０３】
2017535573.tif 000226
【０８６０】
中間体１３Ａ（６５ｍｇ、純度８８％、０．１４３ｍｍｏｌ）を、実施例９０と同様にして、ジエチルアミン（４２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６）によって精製した。標題化合物６ｍｇ（理論値の９％）を得た。
【０８６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、６Ｈ）、２．４２（ｑ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０８６３】
実施例１７５
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０４】
2017535573.tif 000227
【０８６４】
中間体１３Ａ（６５ｍｇ、純度８８％、０．１４３ｍｍｏｌ）を、実施例９０と同様にして、４−ヒドロキシピペリジン（５８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６）によって精製した。標題化合物７ｍｇ（理論値の１０％）を得た。
【０８６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０８６７】
実施例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０５】
2017535573.tif 000228
【０８６８】
中間体１１Ａ（２５０ｍｇ、純度６０％、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ０．９５ｍＬに溶かした。ｔｅｒｔブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３６５ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８４１ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温での反応混合物の撹拌を終夜続けた。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １０ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による残留物の精製によって、標題化合物４０ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０８６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．７５（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、３Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０８７１】
実施例１７７
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０６】
2017535573.tif 000229
【０８７２】
実施例１７６と同様にして、中間体１１Ａ（２５０ｍｇ、純度６０％、０．３９６ｍｍｏｌ）をピロリジン−３−イルメタノール（１６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３１ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０８７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．６０（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０８７５】
実施例１７８
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０７】
2017535573.tif 000230
【０８７６】
アルゴン雰囲気下に、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次に、４−ヒドロキシピペリジン（５１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による直接精製によって、標題化合物４０ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【０８７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０８７９】
実施例１７９
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２０８】
2017535573.tif 000231
【０８８０】
実施例１７８と同様にして、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を２−（ピペリジン−３−イル）エタノール（６６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール９：１）による精製および分取ＨＰＬＣ（方法１６）によるさらなる精製後に、標題化合物３２ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０８８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．７２（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０８８３】
実施例１８０
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化２０９】
2017535573.tif 000232
【０８８４】
実施例１７８と同様にして、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をトランス−４−アミノシクロヘキサノール（５８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９５：５→ジクロロメタン／メタノール９０：１０）による精製および分取ＨＰＬＣ（方法１６）によるさらなる精製後に、標題化合物３０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
【０８８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０８８７】
実施例１８１
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１０】
2017535573.tif 000233
【０８８８】
実施例１７８と同様にして、実施例７９からの化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、２−（ピロリジン−３−イル）エタノール（５８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール９０：１０）による精製および分取ＨＰＬＣ（方法１６）によるさらなる精製後に、標題化合物１４ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
【０８８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３９−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．６６（ｍ、５Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０８９１】
実施例１８２
ｒａｃ−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１１】
2017535573.tif 000234
【０８９２】
中間体１１Ａ（１３５ｍｇ、純度７０％、０．２５０ｍｍｏｌ）をジオキサン２．６ｍＬに溶かした。２−（ピロリジン−３−イル）エタノール（１１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５３０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で６時間撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温での反応混合物の撹拌を終夜続けた。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による残留物の精製によって、標題化合物７０ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
【０８９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２６−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０８９５】
実施例１８３
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４ａ−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１２】
2017535573.tif 000235
【０８９６】
実施例１７６と同様にして、中間体１１Ａ（２５０ｍｇ、純度６０％、０．３９６ｍｍｏｌ）をオクタヒドロイソキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２４６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３１ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
【０８９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．００−１．６５（ｍ、１２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０８９９】
実施例１８４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１３】
2017535573.tif 000236
【０９００】
中間体１１Ａ（１１０ｍｇ、純度７０％、０．２０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬおよび酢酸０．１９７ｍＬに溶かした。Ｌ−（−）−ヒスチジノール・２塩酸塩（１７４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温での反応混合物の撹拌を終夜続けた。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による残留物の精製によって、標題化合物２８ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
【０９０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０９０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９０３】
実施例１８５
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２６−アザヘプタコサン−２７−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１４】
2017535573.tif 000237
【０９０４】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（８１ｍｇ、純度７０％、０．１５０ｍｍｏｌ）を２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−アミン（２３０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５８ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
【０９０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、３０Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０９０７】
実施例１８６
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（１３−ヒドロキシ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカ−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１５】
2017535573.tif 000238
【０９０８】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）を２−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタノール（１５５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５９ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【０９０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．８３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５４（ｍ、１６Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９１１】
実施例１８７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１６】
2017535573.tif 000239
【０９１２】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）を３−アミノシクロブタノール塩酸塩（９９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物２９ｍｇ（理論値の３１％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【０９１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．５３（ｍ、１．４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、１．２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．４３（ｍ、１．５Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ、０．２Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ、０．７Ｈ）、４．２１−４．２５（ｍ、０．２Ｈ）、４．７８（ｄ、０．２Ｈ）、４．８４（ｄ、０．７Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９１５】
実施例１８８
８−［（シクロブチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１７】
2017535573.tif 000240
【０９１６】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）をシクロブチルアミン（５７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３８ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
【０９１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．７２（ｍ、６Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９１９】
実施例１８９
８−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１８】
2017535573.tif 000241
【０９２０】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロシクロブチルアミン（１１５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物５７ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０９２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０９２３】
実施例１９０
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−イソプロポキシシクロブチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２１９】
2017535573.tif 000242
【０９２４】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）を３−イソプロポキシシクロブチルアミン（１０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物６３ｍｇ（理論値の６１％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【０９２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、１．６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ、０．７Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、０．４Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、０．６Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、０．４Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９２７】
実施例１９１
シス−エチル３−［（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート
【化２２０】
2017535573.tif 000243
【０９２８】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）をシス−エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（９７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（方法２３）によって行った。生成物を含む分画を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した。混合物をほぼ完全に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物９ｍｇ（理論値の９％）を得た。
【０９２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩネガティブ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０９３１】
実施例１９２
トランス−エチル３−［（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボキシレート
【化２２１】
2017535573.tif 000244
【０９３２】
実施例１８４と同様にして、中間体１１Ａ（１０８ｍｇ、純度７０％、０．２００ｍｍｏｌ）をトランス−エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩（９７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物４７ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０９３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９３５】
実施例１９３
８−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン塩酸塩
【化２２２】
2017535573.tif 000245
【０９３６】
実施例２８からの化合物（１３８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１６．５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸（３１７μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間かけて徐々に濃縮して乾固させた。標題化合物１３３ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０９３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
イオンクロマトグラフィー（方法２４）：実測値：８．５％クロライド；１塩酸塩についての計算値：７．５１％クロライド。
【０９３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｑ、４Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０９４０】
実施例１９４
ｒａｃ−８−（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化２２３】
2017535573.tif 000246
【０９４１】
中間体１１Ａ（２５０ｍｇ、純度６０％、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．８ｍＬに溶かした。３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２９１ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８４１ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温での反応混合物の撹拌を終夜続けた。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、次に、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ  １５ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による残留物の精製によって、標題化合物１９ｍｇ（理論値の８％）を得た。
【０９４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９４４】
実施例１９５
トランス−３−［（｛４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）アミノ］シクロブタンカルボン酸
【化２２４】
2017535573.tif 000247
【０９４５】
最初に、実施例１９２からの化合物（４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４：１、５ｍＬ）に入れ、水酸化リチウム（２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１Ｍ塩酸（０．３０６ｍＬ）を加え、混合物を十分に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法１６）による残留物の精製によって、標題化合物２８ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０９４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０９４８】
実施例１９６
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−［（４−イソプロピル−３，３−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２２５】
2017535573.tif 000248
【０９４９】
実施例１７６と同様にして、中間体１１Ａ（２５０ｍｇ、純度６０％、０．３９６ｍｍｏｌ）を１−イソプロピル−６，６−ジメチルピペラジン−２−オン（２７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物３９ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【０９５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０９５２】
実施例１９７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（ピペラジン−１−イルメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２２６】
2017535573.tif 000249
【０９５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体２１Ａ；４６．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１、３．３ｍＬ）に取り、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２９）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物１２ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【０９５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．３３分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、４Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９５６】
実施例１９８
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２２７】
2017535573.tif 000250
【０９５７】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体２２Ａ；５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）および３７％塩酸（１．８ｍＬ）の混合物に取り、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法３０）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物１５．４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０９５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７０分;ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９６０】
実施例１９９
８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝メチル）−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２２８】
2017535573.tif 000251
【０９６１】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体２３Ａ；５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３０．１ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０９６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．４９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、９Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０９６４】
実施例２００
８−｛［（２−アミノエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２２９】
2017535573.tif 000252
【０９６５】
実施例１９７と同様にして、８−｛［（２−アミノエチル）（エチル）アミノ］メチル｝−４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体２５Ａ；４０．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３１ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
【０９６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６４分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９６（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９６８】
実施例２０１
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３０】
2017535573.tif 000253
【０９６９】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体２６Ａ；７３．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２２ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【０９７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７４分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｑ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９７２】
実施例２０２
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３１】
2017535573.tif 000254
【０９７３】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体２７Ａ；７４．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２４．２ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０９７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７３分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｑ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９７６】
実施例２０３
８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３２】
2017535573.tif 000255
【０９７７】
４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩；中間体２８Ａ；５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１；３．３ｍＬ）に取り、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物３０．５ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０９７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６６分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０７−２．１１（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、２．２９−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０９８０】
実施例２０４
ｒａｃ−８−｛［エチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３３】
2017535573.tif 000256
【０９８１】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［エチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体２９Ａ；４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３０．２ｍｇ（定量的）を得た。
【０９８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７３分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９８４】
実施例２０５
ｅｎｔ−８−｛［エチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー１）
【化２３４】
2017535573.tif 000257
【０９８５】
キラル固定相での分取ＨＰＬＣ（方法３１）により、実施例２０４からのラセミ体化合物３０ｍｇを分離することで、標題化合物を得た。
【０９８６】
収量：５ｍｇ
ＨＰＬＣ（方法３２）：Ｒｔ＝７．３２分、ｅｅ−Ｗｅｒｔ  ＝９８％。
【０９８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝０．８７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９８９】
実施例２０６
ｅｎｔ−８−｛［エチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー２）
【化２３５】
2017535573.tif 000258
【０９９０】
キラル固定相での分取ＨＰＬＣ（方法３１）により、実施例２０４からのラセミ体化合物３０ｍｇを分離することで、標題化合物を得た。
【０９９１】
収量：３．５ｍｇ。
【０９９２】
ＨＰＬＣ（方法３２）：Ｒｔ＝８．６２分、ｅｅ＝９８％。
【０９９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝０．８７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９９５】
実施例２０７
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３６】
2017535573.tif 000259
【０９９６】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体３０Ａ；５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３０ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０９９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６８分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０９９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８（ｔｄ、１Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０９９９】
実施例２０８
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３７】
2017535573.tif 000260
【１０００】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体３１Ａ；４７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２８ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【１００１】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ−Ｈ］−。
【１００２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８（ｔｄ、１Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【１００３】
実施例２０９
８−｛［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３８】
2017535573.tif 000261
【１００４】
実施例２０３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体３２Ａ；２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物１４．３ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
【１００５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝０．６７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ−Ｈ］−。
【１００６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１００７】
実施例２１０
８−｛［（３，４−シス−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２３９】
2017535573.tif 000262
【１００８】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［３，４−シス−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体３３Ａ；２２．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物１１．５ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【１００９】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【１０１１】
実施例２１１
８−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４０】
2017535573.tif 000263
【１０１２】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体３４Ａ；６１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３５．８ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
【１０１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．５５分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．８１（ｄ、２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【１０１５】
実施例２１２
８−｛［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４１】
2017535573.tif 000264
【１０１６】
実施例２０３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体３５Ａ；７１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３７．６ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【１０１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６１分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０１９】
実施例２１３
ｅｎｔ−８−［（３，４−シス−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー１）
【化２４２】
2017535573.tif 000265
【１０２０】
キラル固定相での分取ＨＰＬＣ（方法３３）によって実施例１７０からのラセミ体化合物２１ｍｇを分離することで、標題化合物を得た。
【１０２１】
収量：５ｍｇ。
【１０２２】
ＨＰＬＣ（方法３４）：Ｒｔ＝１０．２５分、ｅｅ＝９７．５％。
【１０２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．３８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【１０２４】
実施例２１４
ｅｎｔ−８−［（３，４−シス−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（エナンチオマー２）
【化２４３】
2017535573.tif 000266
【１０２５】
キラル固定相での分取ＨＰＬＣ（方法３３）によって実施例１７０からのラセミ体化合物２１ｍｇを分離することで、標題化合物を得た。
【１０２６】
収量：５ｍｇ。
【１０２７】
ＨＰＬＣ（方法３４）：Ｒｔ＝１１．２１分、ｅｅ＝９８．１％。
【１０２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．３８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【１０２９】
実施例２１５
８−｛［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４４】
2017535573.tif 000267
【１０３０】
実施例２０３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体３６Ａ；６１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２７．６ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【１０３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２５分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０３３】
実施例２１６
８−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４５】
2017535573.tif 000268
【１０３４】
実施例２０３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体３７Ａ；３０．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物９．６ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
【１０３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２４分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０３７】
実施例２１７
８−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４６】
2017535573.tif 000269
【１０３８】
実施例２０３と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（トリフルオロ酢酸塩、中間体３８Ａ；５３．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２５．３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【１０３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：Ｒｔ＝０．７２分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、９Ｈ）、２．２４（ｔ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０４１】
実施例２１８
８−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４７】
2017535573.tif 000270
【１０４２】
実施例２０３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カーバメート（中間体３９Ａ；４６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１,４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３２ｍｇを得た。
【１０４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２４分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０４５】
実施例２１９
８−｛［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４８】
2017535573.tif 000271
【１０４６】
実施例１９７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］カーバメート（トリフルオロ酢酸塩、中間体４０Ａ；８１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２６ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【１０４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４５分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．７４（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【１０４９】
実施例２２０
８−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２４９】
2017535573.tif 000272
【１０５０】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体４１Ａ；８２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３５ｍｇを得た。
【１０５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２８分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、９Ｈ）、２．２４（ｔ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０５３】
実施例２２１
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５０】
2017535573.tif 000273
【１０５４】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体４２Ａ；９０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３１ｍｇを得た。
【１０５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２６分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９（５重線、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０５７】
実施例２２２
８−｛［エチル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５１】
2017535573.tif 000274
【１０５８】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［エチル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体４３Ａ；６８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物２４．３ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【１０５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法２６）：Ｒｔ＝１．２９分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５６（５重線、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０６１】
実施例２２３
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５２】
2017535573.tif 000275
【１０６２】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体４４Ａ；７９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物３０１ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【１０６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７３分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９６−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０６５】
実施例２２４
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５３】
2017535573.tif 000276
【１０６６】
実施例１９７と同様にして、４−［（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−８−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体４５Ａ；１６．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン／水中溶液（１：１）と反応させた。標題化合物８ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【１０６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７１分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【１０６９】
実施例２２５
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【化２５４】
2017535573.tif 000277
【１０７０】
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド（中間体４８Ａ；１５１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびチオアニソール（６０μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性構成成分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液Ａ：０．２％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：０．２％ギ酸／アセトニトリル；勾配）によって精製した。標題化合物７４．４ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
【１０７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０６（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【１０７３】
実施例２２６
８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５５】
2017535573.tif 000278
【１０７４】
４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ；８０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）中懸濁液に酢酸（１００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：１９ｍｇ（理論値の２０％）。
【１０７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６７分;ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］−。
【１０７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３−１．７５（ｍ、８Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【１０７７】
実施例２２７
８−｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン
【化２５６】
2017535573.tif 000279
【１０７８】
最初に、４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボアルデヒド（中間体１１Ａ；１５０ｍｇ、純度５４％、０．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ  ２．５ｍＬに入れた。１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジンジヒドロクロライド（１９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、３０分間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：１％ギ酸水溶液；勾配：９０％Ａ、５％Ｂ、５％Ｃ→０％Ａ、９５％Ｂ、５％Ｃ］によって精製した。生成物を含む分画を濃縮して乾固させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノール（１：１）の混合物に溶かし、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標名）ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジに負荷した。再濃縮および残留物の乾燥後に、標題化合物５ｍｇ（理論値の５％）を得た。
【１０７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩポジティブ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．４１−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｔｔ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
【１０８１】
Ｂ．薬理効力の評価
当業者に公知の方法に従って、イン・ビトロおよびイン・ビボ試験によって本発明の化合物の薬理活性を示すことができる。下記の使用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【１０８２】
略称および頭字語：
Ａｈｘ：６−アミノヘキサン酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＡＵＣ：濃度−時間プロット曲線下面積
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＦＢＳまたはＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ＧＳＴ：グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＴＲＦ：均一性時間分解蛍光法
ＨＵＶＥＣ：ヒト臍静脈内皮細胞
ＩＣ：阻害濃度
ＫＤＲ：キナーゼ挿入ドメイン受容体
ＭＴＰ：マイクロタイタープレート
ＰＤＧＦ：血小板由来増殖因子
ＰＤＧＦＲ：血小板由来増殖因子受容体
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｐＰＤＧＦＲ：ホスホ−ＰＤＧＦＲ
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＶＥＧＦ：血管内皮増殖因子
ＶＥＧＦＲ：血管内皮増殖因子受容体
ｖ／ｖ：（溶液の）体積比
ｗ／ｖ：（溶液の）重量／体積比
ｗ／ｗ：（溶液の）重量比。
【１０８３】
Ｂ−１．ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＫＤＲ阻害剤活性を、以降に記載のＫＤＲ−ＨＴＲＦアッセイで求めた。
【１０８４】
使用したキナーゼは、バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現されるヒトＫＤＲのＮ末端ＧＳＴおよびＣ末端断片（アミノ酸Ｄ８０７−Ｖ１３５６）からなる組換え融合タンパク質であり、アフィニティークロマトグラフィー、クロマトグラフィー（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧＭＢＨ,  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）によって精製した。そのキナーゼ反応に用いた基質は、ビオチン化ビオチン−Ａｈｘ−ＤＦＧＬＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＧ（酸型のＣ末端）（Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧＭＢＨ,  Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）であった。
【１０８５】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験物質のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色「低容量３８４ウェル」マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）にピペット注入し、ＫＤＲのアッセイ緩衝液中溶液２μＬ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ  ｐＨ７．０、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．００１％（体積比）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａから）］を加え、混合物を１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応前の酵素への基質の前結合を可能とした。次に、ＡＴＰ（１６．７μＭ、アッセイ体積５μＬでの最終濃度は１０μＭである。）および基質（０．８３５μＭ、アッセイ体積５μＬでの最終濃度は０．５μＭである。）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることでキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃で４５分間インキュベートした。アッセイが直線範囲で進行するような形で、酵素の個々の活性に関してＫＤＲ濃度を調節した。ＨＴＲＦ検出試薬［０．１μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅから）および２ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕキレート、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）のＥＤＴＡ水溶液（１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ  ｐＨ７．０中溶液）］中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、ビオチン化リン酸化基質および検出試薬の複合体が形成されるようにした。
【１０８６】
次に、ＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで、リン酸化基質の量を評価した。このために、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ装置［例えば、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）］で測定した。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。代表的には、２０μＭから０．０７３ｎＭの範囲内の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５ｎＭおよび０．０７３ｎＭ）で、各濃度について２連の値で同じマイクロタイタープレートで、試験物質の試験を行った。１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に連続希釈することで、連続希釈液を調製し（すなわち、２ｍＭから７．３ｎＭの１００％ＤＭＳＯ中溶液）、ただし各場合で使用されるピペッターに応じて、正確な濃度が異なっている可能性があった。４パラメータ適合により、ＩＣ５０値を計算した。
【１０８７】
Ｂ−２．ＰＤＧＦＲβ−キナーゼアッセイ
本明細書で下記に記載のＰＤＧＦＲβ−ＨＴＲＦアッセイで、本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ−阻害活性を求めた。
【１０８８】
使用したキナーゼは、バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、アフィニティクロマトグラフィー（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧＭＢＨ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）によって精製した、ヒトＰＤＧＦＲβ（アミノ酸Ｒ５６１−Ｌ１１０６）のＮ末端ＧＳＴおよびＣ末端断片からなる組換え融合タンパク質であった。キナーゼ反応に使用した基質は、ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅから）であった。
【１０８９】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験物質のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色「低容量３８４ウェル」マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）にピペット注入し、ＰＤＧＦＲβのアッセイ緩衝液中溶液２μＬ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａから）］を加え、混合物を１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応前の酵素への基質の前結合を可能とした。次に、ＡＴＰ（１６．７μＭ、アッセイ体積５μＬでの最終濃度は１０μＭである。）および基質（２．２７μｇ／ｍＬ、アッセイ体積５μＬでの最終濃度は１．３６μｇ／ｍＬ、約３０ｎＭである。）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることでキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間インキュベートした。アッセイが直線範囲で進行するような形で、酵素の個々の活性に関してＰＤＧＦＲβ濃度を調節した（代表的酵素濃度：１２５ｐｇ／μＬ）。ＨＴＲＦ検出試薬［０．１μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅから）および１．４ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕキレート、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中溶液）］中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、ビオチン化リン酸化基質および検出試薬の複合体が形成されるようにした。
【１０９０】
次に、ＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで、リン酸化基質の量を評価した。このために、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ装置［例えば、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから）］で測定した。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。代表的には、２０μＭから０．０７３ｎＭの範囲内の１１の異なる濃度（２０μＭ、５．７μＭ、１．６μＭ、０．４７μＭ、０．１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３．１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５ｎＭおよび０．０７３ｎＭ）で、各濃度について２連の値で同じマイクロタイタープレートで、試験物質の試験を行った。１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に連続希釈することで、連続希釈液を調製し（すなわち、２ｍＭから７．３ｎＭの１００％ＤＭＳＯ中溶液）、ただし各場合で使用されるピペッターに応じて、正確な濃度が異なっている可能性があった。４パラメータ適合により、ＩＣ５０値を計算した。
【１０９１】
下記の表１に、本発明の個々の作業例について、ＫＤＲおよびＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイからそうして得られたＩＣ５０値を列記している（一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として）。
【１０９２】
表１
【表２】
2017535573.tif 000280
2017535573.tif 000281
2017535573.tif 000282
2017535573.tif 000283
2017535573.tif 000284
【１０９３】
［読み取り例：３．９２Ｅ−０９ｍｏｌ／Ｌ＝３．９２×１０−９Ｍ＝３．９２ｎＭ；１．６４Ｅ−０７ｍｏｌ／Ｌ＝１．６４×１０−７Ｍ＝１６４ｎＭ；５．８０Ｅ−１０ｍｏｌ／Ｌ＝５．８０×１０−１０Ｍ＝０．５８ｎＭ］。
【１０９４】
Ｂ−３．細胞ｐＰＤＧＦＲβ阻害アッセイ
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ；Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、カタログ番号Ｃ−１２３００；２から７代）を、４８ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ（商標名）マルチウェル細胞培養プレート、Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号Ｂ３６６８−３Ｂ）に７×１０３細胞／ウェルの量で蒔き、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対空気湿度で終夜にわたり、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標名）、１０％熱失活（５６℃で３０分）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，  Ｌｏｎｚａ、カタログ番号ＤＥ１４−８０１Ｆ）および５μｇ／ｍＬインシュリン（インシュリン溶液ヒト、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｉ９２７８）を補充した最小培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ，  Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号４１０９０−０２８）においてインキュベートした。翌日、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標名）補充最小培地をＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ血清低減培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１９８５−０４７）に置き換え、上記の条件下で再度３時間インキュベートした。その後、５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＰＤＧＦ−ＢＢ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｅｍｓ、カタログ番号２２０−ＢＢ−０５０）および試験対象の試験物質のＤＭＳＯ中連続希釈液を細胞に加えた。ウェル当たりの総量は１００μＬであった。上記条件下での１時間のインキュベーション後、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ血清低減培地を引き出し、廃棄した。次に、溶解緩衝液［Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＰＤＧＦＲβ（Ｔｙｒ７５１）アッセイ全細胞溶解物キット、ＭＳＤ、カタログ番号Ｋ１５０ＤＶＤ−２］を、製造者説明書に従って作製し、ウェル当たりこの混合物７０μＬを加えた。溶解細胞サンプルを−２０℃で貯蔵するか、上記製造者説明書に従ったＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒ  ２４００での溶解直後に分析した。測定データを、ＰＤＧＦ−ＢＢ−刺激されるが物質処理されていない細胞と比較したＰＤＧＦＲβ刺激パーセントとして提供した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）の非線形回帰（曲線適合）関数を用いることで、ＩＣ５０値を計算した。
【１０９５】
下記の表２は、本発明の代表的な作業例についてのこのアッセイからのＩＣ５０値を列記したものである（一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として）。
【１０９６】
表２
【表３】
2017535573.tif 000285
2017535573.tif 000286
【１０９７】
［読み取り例：４．０９Ｅ−０８ｍｏｌ／Ｌ＝４．０９×１０−８Ｍ＝４０．９ｎＭ］。
【１０９８】
Ｂ−４．内皮細胞のＶＥＧＦ誘発増殖の阻害
物質の試験を行うため、臍帯からの静脈内皮細胞３０００個（ＨＵＶＥＣ；ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＦＣ−０００３）を、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、カタログ番号６５５０９０）（Ｈｅｒａｅｕｓインキュベータ、３７℃、５％ＣＯ２）で完全培地（ＶＥＧＦ  ＬｉｆｅＦａｃｔｏｒｓ含有ＶａｓｃｕＬｉｆｅ（登録商標）基本培地、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、ＬＭ−０００２およびＬＳ−１０２０）１００μＬ中で培養した。６時間後、完全培地を除去し、ヘパリン（硫酸ヘパリンＬｉｆｅＦａｃｔｏｒ、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＬＳ−１０１７）、アスコルビン酸（アスコルビン酸ＬｉｆｅＦａｃｔｏｒ、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＬＳ−１００５）、Ｌ−グルタミン（Ｌ−グルタミンＬｉｆｅＦａｃｔｏｒ、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＬＳ−１０１３）および０．２％ＦＣＳ（ＦＢＳ  ＬｉｆｅＦａｃｔｏｒ、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＬＳ−１００５）を含む飢餓培地（ＶａｓｃｕＬｉｆｅ（登録商標）基本培地、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＬＭ−０００２）に置き換えた。細胞を、約１８時間にわたり飢餓培地に留めた。その後、被験物質を新鮮な飢餓培地に加えた。これに関しては、試験物質（１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解させたもの）を、代表的には１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍおよび１０−１１Ｍで、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯを超えないようにして飢餓培地で希釈した。次に、その細胞をＶＥＧＦ−Ａ（２０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２９３ＶＥ）で刺激した。使用した対照は、最小培地およびＶＥＧＦ中で維持した細胞（陽性対照）および最小培地のみで維持された細胞（陰性対照）とした。このようにして、細胞を７２時間培養した。次に、ウェル当たりＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存性アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８０８０）５μＬを加えた。さらに４時間インキュベーションした後、蛍光をマイクロタイター読取装置（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ２００、Ｔｅｃａｎ；設定：励起波長５３５ｎｍ、発光波長５９０ｎｍ、増幅７０Ｖ）で測定した。測定体を、最初にプレートバックグラウンドに対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）で非線形Ｓ字回帰関数（曲線適合）を用いることでＩＣ５０値を求めた。濃度依存性阻害を、刺激細胞および未刺激細胞と比較した。
【１０９９】
下記の表３は、本発明の代表的な作業例についてのこのアッセイからのＩＣ５０値をリストアップしたものである（一部は、複数の独立の個々の測定からの平均値として）。
【１１００】
表３
【表４】
2017535573.tif 000287
【１１０１】
［読み取り例：４．２７Ｅ−０８ｍｏｌ／Ｌ＝４．２７×１０−８Ｍ＝４２．７ｎＭ］。
【１１０２】
Ｂ−５．レーザー誘発脈絡膜新血管新生のモデルでの局所効力
以下に記載の試験は、レーザー誘発脈絡膜新血管新生のラットモデルでの溢出／浮腫形成および／または脈絡膜新血管新生に対する点眼剤の形態で投与される試験物質の効力を調べるためのものである。
【１１０３】
このために、眼科障害の徴候のないＢｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙ系統の有色ラットを選択し、処理群に無作為に割り付けた。第０日に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび８０ｍｇ／ｋｇケタミン）によって動物に麻酔を施した。０．５％トロピカミド溶液１滴を滴下して瞳孔を散大した後、５３２ｎｍアルゴンレーザー光凝固装置（直径５０μｍ、強度１５０ｍＷ、期間１００ｍｓ）を用いて視神経周囲の６箇所の所定の位置で脈絡膜新血管新生を誘発した。２３日間の全実験期間にわたり、レーザー照射した眼球に、点眼剤として１日２回、試験物質および適切な媒体を投与した（投与間の間隔：１０から１４時間；容量：１０μＬ）。試験物質は、１００％液体パラフィンまたは水系媒体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５％、ポリソルベート８００．５％、ＮａＣｌ０．９％水溶液）に懸濁させた。
【１１０４】
第２１日に、蛍光眼底カメラ（Ｋｏｗｅ）を用いて血管造影を行った。麻酔下およびさらなる瞳孔散大後に、１０％ナトリウムフルオレセイン色素を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。２分後、眼底の写真を撮った。フルオレセイン漏出によって表される溢出／浮腫の程度を、３名の盲検観察者によって評価し、０（溢出なし）から３（実際の病変を超えた強い色）の重度に分類した。
【１１０５】
動物を第２３日に屠殺した後、眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒド溶液中室温で１時間固定した。１回洗浄した後、網膜を注意深く剥がし、強膜−脈絡膜複合体をＦＩＴＣイソレクチンＢ４抗体で染色し、顕微鏡スライドガラスに平らに乗せた。そうして得られた標本を、励起波長４８８ｎｍで蛍光顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ  Ｂｉｏｚｅｒｏ）を用いて評価した。ＩｍａｇｅＴｏｏｌソフトウェアによる形態計測分析によって、脈絡膜新血管新生の面積（単位：μｍ２）を求めた。
【１１０６】
Ｂ−６．酸素誘発網膜症モデル
酸素誘発網膜症が、病的網膜血管新生の研究における貴重な動物モデルであることが明らかになっている［Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ４，  １５６５−１５７３（２００９）］。このモデルは、網膜における出生後早期発達時の高酸素状態が正常な網膜血管の成長を停止または遅延させるという所見に基づくものである。７日間の高酸素期後に動物を正常酸素圧室に戻すと、網膜が正常酸素圧下での神経組織の十分な供給を確保するのに必要な正常な血管に欠けていることから、それは相対的低酸素症と等価である。このようにして生じる虚血状況により、異常な新血管新生となり、それは湿性ＡＭＤなどの眼障害での病態生理的新血管新生といくつかの類似性を有する。さらに、生じた新血管新生は非常に再現性が高く、定量可能であり、非常に多用な異なる形態の網膜障害についての疾患機序および可能な治療の研究に重要なパラメータである。
【１１０７】
従って、以下に記載の試験の目的は、マウスでの酸素誘発網膜症モデルでの網膜血管の成長に対する試験化合物の効力を調べることにあった。
【１１０８】
これに関して新生仔Ｃ５７ＢＬ／６マウスおよびそれらの母動物を、出生後第７日（ＰＤ７）に５日間にわたり高酸素状態（７０％酸素）とした。ＰＤ１２から、ＰＤ１７まで、マウスを正常酸素圧条件（室内空気、２１％酸素）下に維持した。第１２日から第１７日まで、マウスには１日１回、試験物質または適切な媒体による腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を行った。第１７日に、全てのマウスをイソフルランで麻酔し、その後屠殺した。眼球を摘出し、４％ホルマリン中で固定した。ホスフェート緩衝生理食塩水で洗浄した後、網膜を切除し、それの平らな標本を作り、それをイソレクチンＢ４抗体で染色した。Ｚｅｉｓｓ  ＡｐｏＴｏｍｅを用いて、新血管新生の定量を行った。
【１１０９】
Ｂ−７．ＶＥＧＦ誘発透過性亢進モデル
多くの眼障害において、眼球の血管が、血管からの液体浸出を生じる形で損傷を受ける。浸出した液は黄斑に蓄積して、組織の腫脹を生じ、罹患した患者の視力をかなり悪化させることから、失明の大きい原因となる。血管浸透性上昇によって生じるこの溢出は、動物モデルにおいて効率的に誘発および定量することができる。
【１１１０】
これに関しては、被験物質を、物質の動態に従って、数日間または数時間の間隔で１回もしくは複数回投与してから、血管透過性上昇の誘発を行う。
【１１１１】
縁に対して後方の眼球にｈＶＥＧＦ１６５  ５００ｎｇを硝子体内注射することでウサギでの誘発を行い、それによって網膜溢出が増加する。血管透過性誘発から２日後に、フルオレセインを全身投与する（５０ｍｇ／ｍＬ生理食塩水／ｋｇ）。フルオレセイン投与から間もなくして（約５０分）、麻酔によって動物を鎮静させる。次に、調べる眼球を、蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｔｒｏｎ，  ＯｃｕＭｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．，  ＣＡ）のレンズの前に置き、測定を開始する。眼球における相対フルオレセイン濃度を、後方から前方に測定する。溢出を定量するため、フルオレセイン濃度のＡＵＣを各眼球について計算し、ＶＥＧＦ処置眼球と未処置の反対側の眼球の間の商として提供される。
【１１１２】
Ｃ．医薬組成物についての実施例
本発明の化合物は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
【１１１３】
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（自然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【１１１４】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【１１１５】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％（ｗ／ｗ）ＰＶＰの水溶液とともに造粒する。顆粒を乾燥させ、次に、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の打錠プレスで圧縮する（錠剤の様式については上記参照。）圧縮に使用されるガイド値は、押圧１５ｋＮである。
【１１１６】
経口投与用懸濁液：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【１１１７】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【１１１８】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させる。本発明の化合物を、その懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を約６時間撹拌すると、Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤は完全である。
【１１１９】
経口投与用液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【１１２０】
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁させる。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を続ける。
【１１２１】
静脈液剤：
本発明の化合物を溶かして、生理的に許容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）中で飽和溶解度以下の濃度とする。その溶液を無菌濾過し、無菌で発熱物質を含まない容器に分配する。
【１１２２】
眼球への局所投与用の液剤または懸濁液（点眼剤）：
眼球への局所投与用の無菌医薬製剤は、本発明の化合物の凍結乾燥品を無菌生理食塩水中で再生することで調製することができる。そのような液剤または懸濁液に好適な保存剤は、例えば、０．００１から１重量％の濃度範囲での塩化ベンザルコニウム、チオマーサルまたは硝酸フェニル水銀である。
【国際調査報告】
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