(57)【要約】  ボツリヌス毒素等のクロストリジウム誘導体を局所投与することによる、変形性関節症の症状を緩和する方法を開示する。好ましい実施形態では、オナボツリヌス毒素Ａ、即ちＢＯＴＯＸを投与して変形性関節症による膝の痛みを緩和する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも変形性関節症随伴症状の治療または緩和を必要とする患者における、少なくとも変形性関節症随伴症状の治療または緩和方法であって、前記方法は、治療に適している患者を識別することと、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を前記治療に適している患者の前記変形性関節症の影響を受ける部位に局所投与することにより、前記患者の変形性関節症随伴症状を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも変形性関節症随伴症状は前記変形性関節症の影響を受ける部位にて知覚される痛みを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記識別することは、前記痛みを侵害受容性とカテゴライズすることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記識別することは、前記患者に、前記患者が知覚する前記随伴症状の特徴に関する複数の質問を提供すること、前記患者による前記質問への数的反応を受け取ること、前記数的反応に基づきスコアを計算すること、前記スコアをカットオフ値と比較すること、及び、前記患者が治療に適しているか否かを判定することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記変形性関節症の影響を受ける部位は、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足関節、足関節、肘関節、手関節、仙腸関節、脊椎関節、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与することは、関節空間への関節内注射によるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ型からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ボツリヌス毒素はＡ型である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記治療に有効な量は約２単位〜約８００単位である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療に有効な量は約２００単位である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療に有効な量は２００単位より大きい、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療に有効な量は約４００単位である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
変形性関節症の痛みの緩和を必要とする患者における、変形性関節症の痛みの緩和方法であって、前記方法は、治療に適している患者を選択することと、及び、前記治療に適している患者の変形性関節症の影響を受ける部位に、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を局所投与することを含み、前記選択工程は、前記治療に適している患者を、侵害受容性痛を有すると識別することにより前記変形性関節症の痛みを緩和することを含む、方法。
【請求項１４】
前記選択工程は、患者に、前記患者が知覚するＯＡに関係する痛みの特徴に関する複数の質問を提供すること、前記患者による前記複数の質問への数的反応を受け取ること、前記数的反応に基づきスコアを計算すること、前記スコアをカットオフ値と比較すること、及び、前記患者が治療可能か否かを判定することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＯＡに関係する痛みの前記特徴は、痛みの段階的変化、痛みの過程パターン、痛みの拡散パターン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記変形性関節症の影響を受ける部位は、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足関節、足関節、肘関節、手関節、仙腸関節、脊椎関節、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与することは、関節内注射による、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素Ａ型である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療に有効な量は約２単位〜約８００単位である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２０】
前記前記治療に有効な量は約２００単位〜約４００単位である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願シリアル番号第６２／０４９，７５９号（２０１４年９月１２日出願）、及び同６２／０５２，８３３号（２０１４年９月１９日出願）の利益を主張し、全ての明細書全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本開示は、関節炎の治療方法に関する。特に本開示は、クロストリジウム誘導体を用いた、痛みなどの変形性関節症の随伴症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関節炎は、最も蔓延している慢性的な健康問題の１つであり、アメリカにおける最も一般的な障害の原因の１つである。関節炎はアメリカにおいて、４５００万人を超える成人に影響を及ぼしている。この数字は、２０２０年までに６０００万人、即ち人口の１８％まで上昇すると予想されている。関節炎財団により定義される関節炎には、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、化膿性関節炎及び関連する自己免疫疾患を含む、１２７を超える異なる種類が存在する。関節炎の種類に関係なく、全ての関節炎疾患での共通の症状としては、様々な程度の痛み、腫脹、機能的制限及び関節硬直が挙げられる。狼瘡及びリウマチ等の関節炎疾患もまた、体内の他の臓器に影響を及ぼす可能性がある。
【０００４】
変形性関節症を含む関節炎に対する現在の治療の目的は、痛み、及び関係する他の関節炎随伴症状を緩和することである。変形性関節症の痛みを処理するための現在の治療としては、経口鎮痛剤またはコルチコステロイド、局所鎮痛剤（例えばＮＳＡＩＤ、カプサイシン）による局所治療、コルチコステロイドまたは関節内補充薬（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の関節内注射が挙げられる。経口鎮痛剤は痛みを十分に取り除かない場合があり、多くの場合許容できない副作用、例えば、定期的なＮＳＡＩＤ使用者に対する消化管出血及び腎毒性、オピオイドの依存症またはオピオイドによる呼吸抑制；並びに有害な薬物相互作用を生み出すため、実質的に制限がある。局所へのコルチコステロイド注射は短期間（１〜３週間）痛みを低下させ得るが、長期間にわたって副作用（軟骨破壊、クッシング症候群等）を有し、更に、糖尿病を患う患者に局所へのコルチコステロイド注射は許容されない。ヒアルロン酸等の関節内補充薬の投与は、十分許容されるものの、必ずしも効果的とは限らない。したがって、変形性関節症の痛みの治療のための、安全で効果的な代替治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本開示の態様は、変形性関節症等の関節炎の少なくとも１つの症状を治療または緩和するための方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ＯＡの痛み等の、少なくとも１つの変形性関節症随伴症状の治療または緩和方法を必要とする患者におけるＯＡの痛み等の、少なくとも１つの変形性関節症随伴症状の治療または緩和方法を提供する。
【０００６】
いくつかの態様では、本開示は、ＯＡに関係する痛みの治療または緩和方法を提供し、本方法は、治療可能な、または治療に適している患者を選択することと、上記治療に適している患者に、治療可能な患者の変形性関節症の影響を受ける部位に治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を投与することにより、ＯＡに関係する痛みを治療または緩和することを含む。いくつかの実施形態において、選択工程は、変形性関節症の影響を受ける部位にて患者が経験する痛みをカテゴライズすること、及び患者を治療可能／治療に適していると識別することを含む。いくつかの実施形態において、識別工程は、ＯＡに関係する痛みを侵害受容性または非侵害受容性（例えば神経痛）としてカテゴライズすることを含む。いくつかの実施形態において、選択工程は、侵害受容性の痛みを有する患者を選択することを含む。いくつかの実施形態において、選択工程は、患者に、上記患者が感じるＯＡに関係する痛みの特徴に関する複数の質問を提供すること、上記患者による複数の質問への数的反応を受け取ること、上記数的反応に基づきスコアを計算すること、上記スコアをカットオフ値と比較すること、及び、上記患者が治療に適しているか否かを判定することを含む。
本発明の実施形態の態様及び特徴を示すために以下の図面を提示する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】原発性膝変形性関節症を患う患者を、例示したクロストリジウム誘導体（オナボツリヌス毒素Ａ）、またはプラセーボで治療した後の、全集団または安全性解析対象集団における、１４日間の期間の後の毎日の最も酷い痛度のベースラインからの平均変化を示す。ベースラインとは、無作為化の前の直近１４日間で記録した痛度を意味する。各Ｘ週目は、後処理の週で終了する１４日間の期間を意味する。
【図２】原発性膝変形性関節症を患う患者を例示的クロストリジウム誘導体またはプラセーボで治療した後の、１２週間の期間にわたる、全ての安全性解析対象集団におけるＷＯＭＡＣ痛みスコアのベースラインからの平均変化を示す。ベースラインとは、治療前の１日目に記録した痛みスコアを意味する。
【図３Ａ−３Ｂ】原発性膝変形性関節症を患う患者を例示的クロストリジウム誘導体またはプラセーボで治療した後の、１２週間の期間にわたる、侵害受容性痛下位集団（３Ａ）及び全ての安全性解析対象集団（３Ｂ）での毎日の最も酷い痛度のベースラインからの平均変化を示す。
【図４Ａ−４Ｂ】原発性膝変形性関節症を患う患者を例示的クロストリジウム誘導体またはプラセーボで治療した後の、１２週間の期間にわたる、侵害受容性痛下位集団（４Ａ）及び全ての安全性解析対象集団（４Ｂ）におけるＷＯＭＡＣ痛みスコアのベースラインからの平均変化を示す。
【図５Ａ−５Ｂ】原発性膝変形性関節症を患う患者を例示的クロストリジウム誘導体またはプラセーボで治療した後の、１２週間の期間にわたる、侵害受容性痛下位集団（５Ａ）及び全ての安全性解析対象集団（５Ｂ）における患者−ＧＩＣ応答者の数を示す。並びに
【図６Ａ−６Ｂ】原発性膝変形性関節症を患う患者を例示的クロストリジウム誘導体またはプラセーボで治療した後の、１２週間の期間にわたる、侵害受容性痛下位集団（６Ａ）及び全ての安全性解析対象集団（６Ｂ）での救助のための薬物治療の累積数（Ｒｅｓｃｕｅ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  Ｃｏｕｎｔ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書で使用する場合、以下で説明する単語または用語は、以下の定義を有する。
【０００９】
「約」または「およそ」とは、本明細書で使用する場合、当業者により測定される特定の値について、許容される誤差範囲内にあることを意味し、この値がどのように測定または決定されるか（即ち、測定システムの制限）に、部分的には依存している。例えば、「約」は、当該技術分野における実践１回あたりにおいて、１標準偏差以内、または１標準偏差を超えることを意味することができる。特定の値が明細書及び請求項に記載される場合において、特に指示しない限り、用語「約」は、特定の値について許容される誤差範囲内にあることを意味する。
【００１０】
「投与」、または「投与すること」とは、対象、あるいは医薬組成物を受ける対象に、ボツリヌス毒素を与える（即ち、投与する）工程を意味する。本発明の方法は、筋肉内、筋肉外（ｎｏｎｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）、関節内、関節外、関節周囲、皮内、皮下投与、局所投与（液体、クリーム、ゲル、もしくはタブレット製剤を使用）、髄腔内投与、腹腔内投与、静脈内注射、（例えば、高分子インプラントもしくは小型浸透圧ポンプ等の緩開放装置による）インプラント、またはこれらの組み合わせを含む投与経路を介して行うことができる。
【００１１】
「緩和すること」とは、構造的劣化に関係する関節炎を減少させることを意味する。したがって、緩和することは、ある程度の減少、著しい減少、完全に近い減少、及び完全な減少を含む。緩和効果は、患者にクロストリジウム誘導体を投与した後、１〜７日間、または場合によってはその後は、臨床的に現れない場合がある。
【００１２】
「ボツリヌス毒素」とは、ボツリヌス菌により産生された神経毒、及び非クロストリジウム種から組み換えにより作製されたボツリヌス毒素（またはその軽鎖もしくは重鎖）を意味する。用語「ボツリヌス毒素」は、本明細書で使用する場合、ボツリヌス毒素の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ、並びにこれらの亜型及びこれらの亜型の任意の他の種類、または、前述のいずれかのそれぞれの場合における、任意の再組換タンパク質、類似体、誘導体、同族体、一部、亜部（ｓｕｂ−ｐａｒｔｓ）、変異体、もしくは変種を包含する。「ボツリヌス毒素」は本明細書で使用する場合、「変性ボツリヌス毒素」もまた包含する。更に、「ボツリヌス毒素」は本明細書で使用する場合、ボツリヌス毒素複合体（例えば３００、６００、及び９００ｋＤａの複合体）、並びに複合体タンパク質とは関係のないボツリヌス毒素（１５０ｋＤａ）の神経毒成分もまた包含する。
【００１３】
「クロストリジウム誘導体」とは、クロストリジウム毒素の任意の部分を含有する分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「クロストリジウム誘導体」は、天然もしくは組み換え神経毒、組換変性毒素、その断片、標的化小胞性エキソサイトーシスモジュレータ（ＴＥＭ）、またはこれらの組み合わせを包含する。
【００１４】
「クロストリジウム毒素」とは、細胞全体のメカニズムを実行可能であり、これによりクロストリジウム毒素が細胞に毒を与える（ｉｎｔｏｘｉｃａｔｅ）クロストリジウム毒素株により産生される任意の毒素を意味し、クロストリジウム毒素を低または高親和性クロストリジウム毒素受容体に結合させること、毒素／受容体複合体の内在化、クロストリジウム毒素軽鎖の細胞質への移動、及びクロストリジウム毒素基質の酵素変性を包含する。
【００１５】
生物学的活性成分に適用される「有効な量」とは、通常、対象に所望の変化を誘発するのに十分な成分の量ことを意味する。
【００１６】
「インプラント」とは、制御放出（例えば拍動性もしくは連続的）組成物、または薬物送達システムを意味する。インプラントは例えば、人体内に注射、挿入、または埋め込まれることが可能である。
【００１７】
「関節内注射」とは、関節または門脈への直接注射を意味する。
【００１８】
「関節外注射」とは、関節空間外への注射を意味する。
【００１９】
「侵害受容性痛」とは、非神経組織への実際または潜在的損傷から生じ、侵害受容器の生理学的活性化が原因の痛みと定義される。
【００２０】
「神経痛」は、体性感覚の神経系の損傷または疾患の直接的結果として生じる痛みと定義される。
【００２１】
「関節周囲注射」とは、関節周辺領域への注射を意味する。
【００２２】
「局所投与」とは、クロストリジウム誘導体を、非全身的経路により患者の関節炎の影響を受けた部位、またはその近くに投与することを意味する。したがって、局所投与からは静脈内または経口投与等の全身での投与経路は除外される。
【００２３】
「末梢投与」とは、局所投与とは対照的な、症候性位置から離れた位置への投与を意味する。
【００２４】
標的化エキソサイトーシスモジュレータ（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）の略である「ＴＥＭ」とは、軽鎖の触媒活性を、いくつかのヒト疾患におけるエキソサイトーシスの阻害における有益な臨床的効果を拡大させるボツリヌス毒素により影響を受けていない、特定の種類の神経細胞または標的細胞に向ける、再標的化エンドペプチダーゼである。
【００２５】
「治療すること」または「治療」とは、一時的または恒久的のいずれかで、望ましくない状態、例えば軟骨劣化を緩和する（または取り除く）ことを意味する。
【００２６】
「治療に有効な量」とは、所望の治療効果を達成するのに十分な量を意味する。治療に有効な量は通常、特に指示がない限り、患者の治療セッションあたりの、１回の注射あたりで投与される量を意味する。
【００２７】
「治療に適している」と同じ意味で用いられる「治療可能な」とは、患者または群の、痛みなどの症状がカテゴライズまたは分類された後で、治療を受けるのに適していると考えられる患者またはグループを意味する。いくつかの実施形態において、「治療に適している」とは、痛みが侵害受容性痛と分類された患者、または患者群を意味する。
【００２８】
「治療を行うには不確かな」とは、患者または群の、痛みなどの症状がカテゴライズまたは分類された後で、治療を受けるのに適しているか、または適していない場合がある患者またはグループを意味する。いくつかの実施形態において、「治療を行うには不確かな」とは、痛みが非侵害受容性痛に分類され、かつ場合によっては痛みが神経痛に分類された患者または患者群を意味する。いくつかの実施形態において、侵害受容性と非侵害受容性の分類の後で、患者が治療に適しているか否かを決定するために、更なるカテゴライズ工程が必要となる場合がある。
【００２９】
「治療に不適格な」と同じ意味で用いられる「治療不可能な」とは、患者または群の、痛みなどの症状がカテゴライズまたは分類された後で、治療を受けるのに適さないと考えられる患者または群を意味する。いくつかの実施形態において、「治療に不適格な」とは、痛みが非侵害受容性痛として分類された患者または患者群を意味する。いくつかの実施形態において、「治療に不適格な」とは、神経痛を有すると分類される患者を意味する。
【００３０】
いくつかの態様では、本開示は、患者における、変形性関節症（ＯＡ）に関係する痛み、関節リウマチ（ＲＡ）に関係する痛み、または乾癬性関節炎に関係する痛みを含む関節炎随伴症状の治療または緩和方法を提供する。
【００３１】
関節炎
【００３２】
関節炎は、１つ以上の関節の炎症を伴う関節疾患の形態である。通常の関節軟骨は、広範にわたる水和した細胞外マトリックスからなる。マトリックスは主に、コラーゲン、及びプロテオグリカン（主に大きくヒアルロン酸と凝集するアグリカン）からなる。細胞外マトリックスには、関節軟骨の合成及び劣化を調節する軟骨細胞が埋め込まれている。通常の関節軟骨においては、細胞外マトリックスは常に劣化し、合成されている。コラーゲン及び軟骨プロテオグリカンは、メタロプロテイナーゼ等の種々のプロテイナーゼ、及びコラゲナーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｇｅ）により分解される。通常の状況下においては、これらの分解酵素の活性化は、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）及びプラスミノゲン活性化因子阻害剤７（ＰＡＩー７）等の阻害剤により抑制される。メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）阻害剤のバランスは、細胞外マトリックスの通常の代謝回転を維持するために重要である。例えば変形性関節症及び関節リウマチ等の病状下においては、機械的応力及び剪断応力、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−６及び腫瘍壊死因子α）、並びに／または増殖因子がこのバランスを破壊し、ＭＭＰの合成を促進してＴＩＭＰの発現を抑制する。したがって、コラーゲン及びアグリカン分解は、軟骨細胞による合成及び沈着より勝り、最終的に軟骨の欠陥をもたらす。炎症は、変形性関節症のように構造的損傷の次に発生する可能性があるか、または関節リウマチのように、後で構造的損傷を有する関節炎を招く主な要因である。
【００３３】
変形性関節症（ＯＡ）
【００３４】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節炎の最も一般的な形態であり、慢性的障害の主要因である。ＯＡは、手、脚、背中、臀部、膝及び脊椎等の、体における大きな関節と小さな関節の両方に影響を与える可能性がある。ＯＡは、関節痛、敏感さ、移動の制限、軋轢音、一時的な浸出、軟骨の摩耗もしくは断裂、半月板の摩耗もしくは断裂、靱帯の摩耗もしくは断裂、軟骨下（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒｉａｌ）の骨の障害、莢膜損傷、及び／または滑膜の過形成を特徴とする多因子疾患である。ＯＡの進行は、関節軟骨の破壊、下にある骨の硬化または嚢胞形成、関節空間の狭窄化、及び関節周辺域における骨棘の形成により標識される。膝のＯＡは、世界中で８９００万人に及ぶ人に影響を及ぼす非常に蔓延した状態である。６０歳を超える人のおよそ１２．１％が、膝の症候性ＯＡを有する。痛みが膝のＯＡにおける最も目立った症状であり、患者が医療援助を求める主要な理由である。膝のＯＡは多くの場合進行性であり、現在知られている治療は存在しない。治療の主な目的としては、痛みの除去、機能の維持／向上及び障害の低下が挙げられる。種々の薬理学剤が利用可能であるにも関わらず、ＯＡによる膝の痛み及び機能障害を患う患者の症状管理は、この患者集団においてこれらの作用物質の多くが無効、及び／または許容されないことにより依然として問題となっている。したがって、より効果的、及び十分に許容される治療に関して、多くの満たされていない医療的ニーズが存在する。
【００３５】
関節リウマチ（ＲＡ）
【００３６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、多くの組織及び器官に影響を及ぼし得るが、主に可動（滑液）関節を冒す、慢性的な全身性炎症疾患をもたらす自己免疫疾患である。ＲＡは、十分に治療されなければ、機能及び移動性の実質的な喪失をもたらす可能性がある、障害状態及び痛みのある状態であり得る。関節の軟骨喪失及び他の機能的損傷は、関係する関節における炎症反応の後に発生する。軟骨損傷が生じると、ＲＡは、主な炎症原因が制御下となった後でも、ＯＡとして類似の病気が進行する。
【００３７】
ボツリヌス毒素
【００３８】
ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）、例えばＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ等は、神経終末部において神経伝達物質等の神経分泌基質の放出を遮断することにより、神経系に作用する。ＢｏＮＴの作用は、細胞表面の受容体分子にＢｏＮＴが結合することにより開始され、続いて毒素−受容体複合体がエンドサイトーシスを行う。細胞内に入ると、ＢｏＮＴは、神経伝達物質の結合を行うエクソサイトーシス特異的タンパク質を切断し、ＳＮＡＲＥタンパク質（可溶性Ｎ−エチルメラミド感受性因子結合タンパク質受容体）として知られる細胞から放出する。得られる化学的除神経（ｃｈｅｍｏｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）は、神経筋接合部における運動神経伝達（ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を遮断するために医学的に利用されており、種々の治療用途をもたらす。
【００３９】
既存の血清型について、ボツリヌス毒素Ａ型は、男性に対しては最も致死性の天然生物学的作用物質の１つとして知られている。市販されている約５０ピコグラムのボツリヌス毒素Ａ型（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州アーバイン）から入手可能な、商標名ＢＯＴＯＸ（登録商標）の精製神経毒複合体（１００単位のバイアル瓶））は、マウス（即ち１単位）においてはＬＤ50である。１単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）は、約５０ピコグラム（約５６アトモル）のボツリヌス毒素Ａ型複合体を含有する。１単位（Ｕ）のボツリヌス毒素は、それぞれ１８〜２０グラムのメスＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスへの、腹腔内注射でのＬＤ50として定義される。
【００４０】
ボツリヌス毒素は、眼瞼痙攣、痙攣性発声障害、斜視、顔半側痙攣、及び成人から始まる痙性斜頸等の神経筋疾患の治療における治療可能性について幅広く調査されるようになってきている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，１９８１；Ｈａｂｅｒｍａｎｎ，１９８９；Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｂｒｉｎ，１９９１；Ｂｏｒｏｄｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｈａｍｂｌｅｔｏｎ，１９９２；Ｓｃｈａｎｔｚ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９９２；Ｖａｌｔｏｒｔａ及びＡｒｓｌａｎ  １９９３）。精製したボツリヌス毒素をナノグラム量筋肉注射することにより、毒素がシナプス前コリン作動性神経終末に結合し、アセチルコリンの放出を阻害することで、筋肉の活性を低下させる。結果は、緊張して収縮した筋肉の弛緩、及びしたがって、目的の筋肉または筋肉群の弛緩となる。
【００４１】
ボツリヌス毒素は、変形性関節症に関係する痛みの治療方法に記載されており（例えば、米国特許第８，４７０，３３７号を参照）、ここでは、変形性関節症に関係する痛みを緩和するために、筋肉注射により毒素を頭板状筋及び側頭筋に投与する。
【００４２】
本開示は、変形性関節症に関係する症状の治療または緩和を必要とする患者における、変形性関節症に関係する症状の治療または緩和方法を提供する。いくつかの実施形態において、変形性関節症に関係する症状は関節痛である。
【００４３】
いくつかの態様では、本開示は、ＯＡに関係する痛みの治療または緩和方法を提供し、本方法は、治療可能な、または治療に適している患者を選択することと、及び、治療に適している患者に、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を、上記患者の変形性関節症の影響を受ける部位に投与することにより、ＯＡに関係する痛みを治療または緩和することを含む。いくつかの実施形態において、治療に適している患者は、痛みが侵害受容性としてカテゴライズされている患者である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、選択工程は、変形性関節症の影響を受ける部位にて患者が経験する痛みをカテゴライズすることを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、カテゴライズ工程は、患者が経験する痛みを、侵害受容性または非侵害受容性、例えば神経障害、または場合によっては神経障害として分類することを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、カテゴライズ工程は、複数の質問を患者に提供することを含み複数の質問は、患者が感じる痛みの特徴に関係する。いくつかの実施形態において、特徴は、痛みの段階的変化、痛みの過程パターン、痛みの拡散パターン、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、複数の質問は、患者が痛みの特徴を評価するために選択する数値を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の質問は、痛みの過程を最もよく示している図を選択することを含む。いくつかの実施形態において、図には割り当てられた数値がある。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの質問は、確認質問または中止質問を含み、患者は確認（はい）または中止（いいえ）で回答することができる。いくつかの実施形態において、確認及び中止の回答にはそれぞれ、各数値が割り当てられる。
【００４７】
いくつかの実施形態において、カテゴライズ工程は、患者からの、複数の質問に対する数的反応を受け取ることと、患者からの数的反応に基づいたスコアを計算することを更に含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、選択工程は、患者を治療可能／治療に適している、または治療不可能／治療に不適格であることを識別することを含む。いくつかの実施形態において、治療に適している患者は侵害受容性痛を有するとカテゴライズされる。いくつかの実施形態において、治療に不適格な患者は、神経痛、または場合によっては神経痛といった非侵害受容性痛を有するとカテゴライズされる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、識別工程は、カテゴライズ工程で計算したスコアをカットオフ値と比較することを含む。いくつかの実施形態において、スコアがカットオフ値よりも小さいか、または等しい場合、患者は治療に適していると識別される。いくつかの実施形態において、スコアがカットオフ値よりも大きい場合、患者は治療に不適格と識別される。代替実施形態において、スコアがカットオフ値よりも大きいか、または等しい場合、患者は治療に適していると識別され、スコアがカットオフ値よりも小さい場合、治療に不適格と識別される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、選択工程は、患者を治療に適している、治療に不適格、または治療を行うには不確かであると識別することを含む。いくつかの実施形態において、治療に適している患者は、侵害受容性痛を有するとカテゴライズされる患者である。いくつかの実施形態において、治療に不適格な患者は、神経痛を有するとカテゴライズされる患者である。いくつかの実施形態において、治療を行うには不確かな患者は、恐らく、または場合によっては神経痛である非侵害受容性痛を有するとカテゴライズされる患者である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、選択工程は、カテゴライズ工程で計算したスコアを２つのカットオフ値と比較することを含む。いくつかの実施形態において、スコアが第１のカットオフ値よりも小さいか、または等しい場合、患者は治療に適していると識別される。いくつかの実施形態において、スコアが第２のカットオフ値よりも大きいか、または等しい場合、患者は治療に不適格な群と識別される。いくつかの実施形態において、スコアが第１のカットオフ値よりも大きく、かつ第２のカットオフ値よりも小さい場合、患者は治療を行うには不確かであると識別される。代替実施形態において、患者は、スコアが第１のカットオフ値よりも大きいか、もしくは等しい場合に治療に適していると識別され、スコアが第２のカットオフ値よりも小さい場合に治療に不適格と識別され、または、スコアが第１のカットオフ値よりも小さく、かつ第２のカットオフ値よりも大きい場合に治療を行うには不確かであると識別される。いくつかの実施形態において、患者が治療を行うには不確かと識別される場合、更なる評価を行い、患者が治療に適しているかまたは治療に不適格であるかを更に判定する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療に適している患者を選択することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、治療に適していると識別されない、治療に不適格または治療を行うには不確かといった患者を除外することを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本方法は、治療に適している患者を識別するためのアンケートを使用することを含む。表１は、本方法と共に用いることが可能な例示的かつ非限定的なアンケートを示す。
【００５３】
表１：患者を治療に適しているか、または治療に不適格かを分類するための例示的アンケート。
【表１】
2017526715.tif 000002
【００５４】
例示的かつ非限定的な実施形態において、本方法は、痛み検出（ＰａｉｎＤＥＴＥＣＴ）アンケート（表１に示す）を使用して、治療に適している患者を選択または識別することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケートを使用して、患者を侵害受容性群または非侵害受容性群に分類することを含む。
【００５５】
一例示的実施形態では、ＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケートは、患者自身が管理するアンケートである。アンケートは、最小で合計が１のスコア、および最大で合計が３８のスコアとなっており、このスコアは９個の質問の合計から計算される。これらの質問は、痛みの段階的変化、痛みの過程パターン、痛みの拡散パターン、またはこれらの組み合わせに関係している。いくつかの実施形態において、患者は、（１）アンケートの合計スコアがカットオフ値より小さいか、または等しい場合に、侵害受容性痛を有するか、または、アンケートの合計スコアがカットオフ値よりも大きい場合に、非侵害受容性痛群を有すると識別される。カットオフ値は、合計の最少スコアと合計の最大スコアの間の任意の数とすることができる。いくつかの実施形態において、カットオフ値は１２である。代替実施形態において、患者は、（１）アンケートの合計スコアが第１のカットオフ値より小さいか、もしくは等しい場合に、侵害受容性痛を有し、（２）アンケートの合計スコアが第２のカットオフ値よりも小さいか、もしくは等しい場合に、非侵害受容性痛群を有し、または、（３）合計スコアが第１のカットオフ値より大きく、かつ第２のカットオフ値よりも小さい場合に、恐らくは非侵害受容性痛を有すると識別される。カットオフ値は、合計の最少スコアと合計の最大スコアの間の任意の数とすることができる。いくつかの実施形態において、第１のカットオフ値は１２であり、第２のカットオフ値は１９である。代替実施形態において、第１のカットオフ値と第２のカットオフ値は異なる数とすることができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、選択工程に続いて、本方法は、治療に適している患者に、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を変形性関節症の影響を受ける部位に投与することを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、関節炎の影響を受ける部位、または変形性関節症の影響を受ける部位としては、膝関節、股関節、手関節、肩関節、足関節、足関節、肘関節、手関節、仙腸関節、脊椎関節、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、クロストリジウム誘導体は関節腔もしくは関節腔周辺の構造要素、または両方に直接投与される。いくつかの実施形態において、クロストリジウム誘導体の投与は、 関節内、関節外、関節周囲注射、またはこれらの組み合わせによる。一実施形態では、無菌の超音波ガイド技術を使用して、クロストリジウム誘導体は研究用膝の膝蓋大腿空間に投与される。
【００５９】
関節内投与部位としては、影響を受けた関節の腔、内側膝蓋上門脈、内側もしくは側方中央膝蓋門脈、及び内側もしくは側方下方膝蓋門脈、またはこれらの組み合わせが挙げられる。関節周囲送達部位としては、膝蓋下脂肪パッド、四頭筋脂肪パッド、前膝蓋上脂肪パッド、皮下空間、皮下滑液包、関節内滑液包、十字型靭帯（存在する場合）、半月板（存在する場合）、内側及び／または側方側副靱帯、莢膜、関節内の骨膜、骨髄（ｂｏｎｅ  ｍｏｒｒｏｗ）；関節周辺の腱；静脈内注射が挙げられる。代替実施形態において、投与経路は、筋肉内、非筋肉内、皮内、皮下投与、髄腔内投与、腹腔内投与、インプラント、またはこれらの組み合わせによる。
【００６０】
影響を受けた部位へのクロストリジウム誘導体の関節内投与は、当業者に十分に知られている蛍光透視法または超音波検査によりガイドすることができる。臀部等の、より深い関節については、イメージング誘導が決定的である。針を不正確に配置するリスクを限定的にするため、本方法は、クロストリジウム誘導体の投与の前に、関節腔内に滑液を満たす（ａｓｐｉｒｉｎｇ）ことを更に含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本方法のクロストリジウム誘導体は、天然組み換えクロストリジウム毒素、組み換え変性毒素、これらの断片、標的化エキソサイトーシスモジュレータ（ＴＥＭ）、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素である。代替実施形態において、クロストリジウム誘導体はＴＥＭである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ボツリヌス神経毒は、変性神経毒、即ち、天然毒素と比較して、アミノ酸の少なくとも１つが欠失、変性、もしくは置換されているボツリヌス神経毒とすることができ、または、変性ボツリヌス神経毒は、組み換えにより作製したボツリヌス神経毒、もしくはその誘導体もしくは断片とすることができる。特定の実施形態において、変性毒素は、対象の神経または非神経細胞に関して、代わりの細胞を標的化する能力を有する。この代替能力は、ボツリヌス毒素の天然の標的化ドメインを、非ボツリヌス毒素の標的細胞に存在する非ボツリヌス毒素受容体に対して選択的結合活性を示す標的化ドメインで置換することにより達成される。かかる変性を標的化ドメインに加えることにより、（再標的化した）非ボツリヌス毒素標的細胞に存在する非ボツリヌス毒素受容体（標的受容体）に選択的に結合可能な変性毒素がもたらされる。非ボツリヌス毒素標的細胞に対して標的活性を有する変性ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素標的細胞に存在する受容体に結合し、細胞質に移動し、タンパク質分解効果を標的細胞のＳＮＡＲＥ複合体に用いることができる。本質的に、酵素ドメインを含むボツリヌス毒素軽鎖は、適切な標的化ドメインを選択することにより、細胞内で任意の所望の細胞に送達される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素であり、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ型からなる群から選択される。一実施形態では、本方法のクロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素Ａ型である。ボツリヌス毒素は、大腸菌により作製されたボツリヌス毒素等の、組み換えボツリヌス神経毒とすることができる。
【００６４】
本発明に従った使用に関して、ボツリヌス毒素等のクロストリジウム誘導体は、凍結乾燥にて、減圧下で容器内で減圧乾燥形態にて、または安定した液体として保存することが可能である。凍結乾燥の前に、ボツリヌス毒素は、例えばアルブミン等の製薬上許容できる賦形剤、安定剤及び／または担体と組み合わせることができる。許容される賦形剤または安定剤としては、アルブミンもしくはゼラチン等のタンパク質賦形剤、または、ポロキサマー、糖類、ポリエチレングリコール等の非タンパク質賦形剤を包含する。アルブミンを含有する実施形態において、アルブミンは、例えば、ヒト血清アルブミンまたは組み換えヒトアルブミン等とすることができる。凍結乾燥した物質は、例えば生理食塩水、水等の好適な液体により再構成し、患者に投与されるボツリヌス毒素を含有する溶液または組成物を作製することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、関節でのクロストリジウム誘導体の滞在時間を増加させるために、クロストリジウム誘導体は、クロストリジウム誘導体を封入するポリマーマトリックスを含む制御放出システムとして提供することができ、ここでは、分画量のクロストリジウム誘導体が、長期間にわたり制御された形でポリマーマトリックスから放出される。神経毒の制御放出システムは、例えば米国特許６，５８５，９９３号；同６，５８５，９９３号；同６，３０６，４２３号、及び同６，３１２，７０８号にて開示されており、これら全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【００６６】
本方法に従い投与される、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体（ｃｌｏｓｔｉｒｉｄｉａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（例えばボツリヌス毒素）は、毒素の潜在能、並びに、重症度、並びにサイズ、体重、年齢、及び治療に対する反応性等の他の種々の患者の変数を含む、治療される状態の特定の特徴に従い変化させることができる。毒素の潜在能は、マウスに関して複数のＬＤ50として表され、毒素１単位（Ｕ）は、それぞれ約２０グラムの重さの、１８〜２０匹のメスＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスの５０％を殺すのに等しい量の毒素と規定される。
【００６７】
市販のボツリヌス毒素製剤は等しい潜在能単位を有しないため、本方法に従った治療に有効な量のボツリヌス毒素は、特定のボツリヌス毒素の潜在能に従って変えることができる。例えば、１単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）（オナボツリヌス毒素Ａ）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃから入手可能なボツリヌス毒素Ａ型）は、およそ３〜５単位のＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（アボボツリヌス毒素Ａ）（これもまた、Ｉｐｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なボツリヌス毒素Ａ型）に等しい潜在能単位を有する。いくつかの実施形態において、本方法で投与されるアボボツリヌス毒素Ａ（ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））の量は、１単位のオナボツリヌス毒素Ａが、３〜４単位のアボボツリヌス毒素Ａにおよそ等しいことを比較研究が示唆しているように、投与されるオナボツリヌス毒素Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）の約３〜４倍である。Ｅｌａｎから入手可能なＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）（ボツリヌス毒素Ｂ型）は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）と比べて非常に低い潜在能単位を有する。いくつかの実施形態において、ボツリヌス神経毒は、複合体タンパク質を含まない純粋な毒素、例えばＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（インコボツリヌス毒素Ａ）とすることができる。１単位のインコボツリヌス毒素Ａは、１単位のオナボツリヌス毒素Ａにおよそ等しい潜在能を有する。投与される毒素の量、及び投与頻度は、治療の責任を負う医師の自由裁量に依り、特定の毒素製剤により生み出される安全性及び効果の問題点に見合う。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本方法は、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体を変形性関節症の影響を受ける部位に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療に有効な量は複数の治療セッションで投与される。いくつかの実施形態において、治療に有効な量は治療セッション毎に投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、治療に有効な量は、約２単位〜約８００単位のボツリヌス毒素Ａ型（例えばオナボツリヌス毒素Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等））の範囲である。いくつかの実施形態において、治療に有効な量は１０単位〜約１００単位のオナボツリヌス毒素Ａの範囲である。いくつかの実施形態において、治療に有効な量は約１５０〜約３００単位のオナボツリヌス毒素Ａの範囲である。一実施形態では、治療に有効な量は約２００単位のオナボツリヌス毒素Ａである。いくつかの実施形態において、治療に有効な量は約３００〜約５００単位のオナボツリヌス毒素Ａの範囲である。一実施形態では、治療に有効な量は約４００単位のオナボツリヌス毒素Ａである。いくつかの実施形態において、治療量は約５００単位〜約８００単位のオナボツリヌス毒素Ａの範囲である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本方法の態様に従い投与される治療に有効な量のアボボツリヌス毒素Ａ（ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））は、オナボツリヌス毒素Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）の量の約３〜４倍である。いくつかの実施形態において、本方法の態様に従い投与される治療に有効な量インコボツリヌス毒素Ａ（ＸＥＯＭＩＮ（登録商標））は、１単位のインコボツリヌス毒素Ａは、およそ１単位のオナボツリヌス毒素Ａに等しい量の潜在能を有することを比較研究が示唆しているように、投与されるオナボツリヌス毒素Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）の量に類似している。
【００７１】
いくつかの実施形態において、治療に有効な量は約０．１〜１０００マイクログラム（μｇ）のＴＥＭ（標的化エキソサイトーシスモジュレータ）である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本方法は、約２〜約８００単位のボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）を、関節空間、例えば膝関節等に関節内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、５０〜２５０単位のオナボツリヌス毒素Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）を関節空間に関節内投与することを含む。特定の一実施形態において、本方法は、約２００単位のボツリヌス毒素Ａ型を関節空間に関節内投与することを含む。特定の一実施形態において、本方法は、約４００単位のボツリヌス毒素Ａ型を関節空間に関節内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１０〜５００単位のボツリヌス毒素Ａ型を、脂肪パッド、例えば膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、またはこれらの組み合わせに投与することを含む。特定の一実施形態において、本方法は、約１０〜５００単位のボツリヌス毒素Ａ型を関節空間に、及び、約１０〜５００単位を脂肪パッド、例えば膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、またはこれらの組み合わせに関節内投与することを含む。代替実施形態において、本方法は、約４０〜１２００単位のＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）を関節空間に、及び、４０〜２０００単位のＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）を脂肪パッド、例えば膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、またはこれらの組み合わせに関節内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ボツリヌス毒素Ａ型を投与すること、かつ同時または逐次的に、ボツリヌス毒素Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ型、またはこれらの組み合わせを投与することを含む。代替実施形態において、本方法は、ボツリヌス毒素Ｂ、Ｃ1、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ型、またはこれらの組み合わせを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本方法は、約０．１〜１０００マイクログラム（μｇ）のＴＥＭ（標的化エキソサイトーシスモジュレータ）を関節空間、例えば膝関節等に関節内投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、約２０〜２５０μｇのＴＥＭを関節空間に関節内投与することを含む。特定の一実施形態において、本方法は、約３〜７０μｇのＴＥＭを関節空間に関節内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約０．１〜１０００μｇのＴＥＭを脂肪パッド、例えば膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、またはこれらの組み合わせに投与することを含む。特定の一実施形態において、本方法は、約０．１〜１０００μｇのＴＥＭを関節空間に関節内投与し、約０．１〜１０００μｇを脂肪パッド、例えば膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、またはこれらの組み合わせに投与することを含む。
【００７４】
本方法の効果は、約１ヶ月〜５年間持続することが可能である。投与は、ＯＡ随伴症状の変化に従い変更することができる。いくつかの実施形態において、本方法の態様に従ったクロストリジウム誘導体の投与は、約３ヶ月〜約６ヶ月行われる。いくつかの実施形態において、本方法に従った治療の効果の増加は、クロストリジウム誘導体が開示された方法に従い約３ヶ月間隔で投与される場合に生じることが予想される。代替実施形態において、本方法は、変形性関節症の進行に従い、６ヶ月毎、または１２ヶ月毎、または１８ヶ月毎に繰り返すことができる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、治療に有効な量のクロストリジウム誘導体をＯＡの影響を受けた部位に投与することに加えて、本方法は、コルチコステロイド及び／または関節内補充薬をＯＡの影響を受けた部位に投与することを更に含む。本方法に好適なコルチコステロイドとしては、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）酢酸エステル（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、酢酸トリアムシノロン（ＫＥＮＡＬＯＧ  １０、ＫＥＮＡＬＯＧ  ４０）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＡＲＩＳＴＯＳＰＡＮ）が挙げられる。本方法に好適な関節内補充薬としては、ＡＤＡＮＴ（登録商標）、ＳＹＮＯＣＲＯＭ（登録商標）またはＳＹＮＶＩＳＣ（登録商標）等のヒアルロン酸製剤が挙げられる。コルチコステロイド及び／または関節内補充薬は、クロストリジウム誘導体の投与と同時、前、及び／または後に投与することができる。関節の弾粘性を回復するための関節内補充薬の投与（用量、頻度、及び様式）は、当業者に周知の通りに実施することができる。
【００７６】
以下の非限定的実施例は、本開示の範囲内での、変形性関節症随伴症状を治療または緩和するための特定の好ましい方法を有する当業者を提供し、この実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。次の実施例では、種々の様式のボツリヌス神経毒の非全身投与を実施することができる。例えば、筋肉注射、非筋肉注射、関節内注射、関節外注射、関節周囲注射、皮下注射、または制御放出移植のインプラントによるものがある。
【実施例】
【００７７】
以下の非限定的実施例は、本発明の実施形態の範囲内にて状態を治療する特定の好ましい方法を有する当業者を提供し、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００７８】
実施例１−変形性関節症（ＯＡ）による膝の痛みのボツリヌス毒素治療
【００７９】
二重盲検の、プラセーボ対照の無作為化研究を実施し、原発性特発性膝変形性関節症（ＯＡ）（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（ＫＬ）等級Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ）の治療に関して、プラセーボと比較してのボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標）等）の単回関節内（ＩＡ）注射の効果を評価した。参加者は４０〜７５歳の男性または女性であった（Ｎ＝１２１）。
【００８０】
患者を治療群またはプラセーボ群に無作為に分けた。２つの分析集団：安全性解析対象集団及び治療企図（ＩＴＴ）集団を規定した。安全性解析対象集団は、研究治療法の少なくとも１回の注射を受けた患者全員で構成された。安全性解析対象集団に関して、無作為化の割り当てとは関係なく、本研究治療の訪問にて受けた実際の治療に従い患者を分析した。ＩＴＴ集団は、治療を受けたか受けていないかに関わらず、無作為化した患者全員で構成された。ＩＴＴ集団に関して、受けた実際の治療とは関係なく、患者は無作為化の割り当てに従い分析することができた。安全性解析対象集団は、安全変数及び効果変数、並びに安全変数でない他の変数の分析のために使用した。
【００８１】
ベースライン特性では、臨床的に関連のある差はなかった。平均年齢６２．３歳、女性５１％、全てコーカサス人、ＫＦ  Ｉ＝９．１％：ＫＦ  ＩＩ＝６２％：ＫＦ  ＩＩＩ＝２８．９％。
【００８２】
ベースラインにて、患者はＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケート（ＰＤ−Ｑ）を受けた。例示的なアンケートを表１に示す。合計スコア（−１〜３８の範囲）を、９個の質問のスコアから計算した。ベースラインのＰａｉｎＤＥＴＥＣＴスコアを後で使用し、患者を３つのグループに分類した。以下のカットオフ値を使用した。
スコア≦１２：侵害受容性痛（神経障害の要素は不確か）
スコア１３〜１８：神経痛の可能性がある
スコア≧１９：神経痛（神経損傷または機能障害の可能性がある）
【００８３】
研究の設計：治療群に関して、１日目に膝の関節内空間に、２００Ｕ用量のボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））を一度注射した。プラセーボ群に関して、１日目に研究用膝の関節内空間に通常の生理食塩水を単回投与した。
【００８４】
一次的な効果変数は、毎日の最も酷い痛度スコアの１４日間における平均のベースラインからの変化であった。１４日間の平均スコアは、研究用膝の最も酷い痛度について、日誌に記録した毎日のスコアから導出した。累積の１４日間の痛みスコアを、必要であれば累積スコアから計算した平均により案分または補定した。
【００８５】
二次的な効果変数としては、ウェスタンオンタリオマックマスター（ＷＯＭＡＣ）変形性関節症指数のベースラインからの変化、及び患者の全体的影響の変化（患者−ＧＩＣ）のベースラインの変化が挙げられた。ＷＯＭＡＣからの以下のスコア：合計の指数スコア；痛みスコア；身体機能スコアを、ベースライン、及びそれぞれの再診にて得た。
【００８６】
患者−ＧＩＣは、患者の判断において、変化が研究用治療と関係していたか否かに関わらず、記入後の健康状態の国際的影響の変化を提供するために、患者により使用されるアンケートである。患者−ＧＩＣスコアをそれぞれの再診で入手した。このスコアは、−３〜＋３スケールでの規定によるベースラインからの変化である。患者−ＧＩＣでの応答は、著しく悪化、大きく悪化、やや悪化、変化無し、やや改善、大きく改善、及び著しく改善、の−３〜＋３スケールであった。負のスコアは悪化を示し、正のスコアは改善を示す。１週、４週、８週、及び１２週目にて、訪問により患者−ＧＩＣの応答者分析を行った。患者は特定の訪問の際に、患者−ＧＩＣの応答がその訪問時に「大きく改善」または「著しく改善」の場合、応答者とみなされた。
【００８７】
他の効果測定としては、医師の全体的印象の変化（医師−ＧＩＣ）、救助のための薬物投与回数及びＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケート（ＰＤ−Ｑ）、膝の滑液浸出バイオマーカー濃度及び痛みモデルが挙げられる。
【００８８】
救助のための薬物投与回数：１４日間のベースラインあたりの救助のための薬物投与累積回数、及び、２週目から開始し、各週で終了するベースラインから１４日間の期間での変化を分析した。それぞれの１４日間の累積回数を、使用したパラセタモール錠の数についての日誌で記録した毎日の応答から導出した。
【００８９】
痛みモデルの評価：
【００９０】
痛みモデル評価から導出した５セットの評価が存在した：
【００９１】
・圧痛閾値（ＰＰＴ）により示される関節痛の定量的感覚試験（ＱＳＴ）
【００９２】
・ＰＰＴにより示される感作の広がり
【００９３】
・膝の痛み領域により示される感作の広がり
【００９４】
・最も痛みの強い膝部位について、研究用膝で評価した巻き付くような（ｗｉｎｄ−ｕｐ  ｌｉｋｅ）痛み
【００９５】
・カフの痛覚測定、は３つの変数を伴い、カフ圧、圧痛許容、及び圧痛制限は、３つの変数のそれぞれが、３つの反復測定の平均により表された。
【００９６】
結果：安全性解析対象集団全体に関して、治療群とプラセーボ群との間に、アウトカム及び痛みの除去に有意差はなかった。侵害受容性患者（ｎ＝６８）は、ボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））対プラセーボによる治療の後で、痛みの除去と共に、ＰＰＴ痛みモデル及び巻き付くような痛みモデルにおいてアウトカムの改善を示した。 
【００９７】
安全性解析対象集団及びＩＴＴ集団は本研究で同一であったため、結果は安全性解析対象集団についてまとめるが、ＩＴＴ集団に適用可能である。
【００９８】
図１及び３Ｂに示すように、安全性解析対象集団全体について、毎日の最も酷い痛度スコアにおいて治療群とプラセーボ群との間に統計的有意差は観察されなかった。
【００９９】
図２及び４Ｂに示すように、安全性解析対象集団全体について、ＷＯＭＡＣ痛みスコアのベースラインからの変化においては、治療群とプラセーボ群との間に統計的有意差は観察されなかった。同様に、安全性解析対象集団全体において、ＷＯＭＡＣの合計指数スコア、ＷＯＭＡＣの身体機能スコアのベースラインからの変化において、治療群とプラセーボ群との間に統計的有意差は観察されなかった。
【０１００】
図５Ｂに示すように、安全性解析対象集団全体について、患者−ＧＩＣ応答者において、治療群とプラセーボ群との間に統計的有意差は観察されなかった。安全性解析対象集団でのＧＩＣ応答者の割合に関して、治療及びプラセーボ群の間に統計的有意差は観察されなかったものの、１週、８週、及び１２週目において、応答者の割合はプラセーボ群よりも治療群で高かった。応答者の割合は、８週目及び１２週目で、治療群ではそれぞれ２９／５９（４９．２％）及び２８／５９（４７．５％）であり、プラセーボ群ではそれぞれ２２／５９（３７．３％）及び２２／６０（３６．７％）であった。
【０１０１】
安全性解析対象集団の１２１人の患者の中で、６８人の患者が侵害受容性痛の下位集団となった。ＢＯＴＯＸ群では３６人の患者が侵害受容性痛の下位集団となり、プラセーボ群では３２人の患者が侵害受容性痛の下位集団となった。侵害受容性痛下位集団の個体群統計及びベースライン特徴は、治療群の間で観察された臨床的に無関係の、または統計的に有意差を有する安全性解析対象集団に類似していた。侵害受容性痛下位集団において、患者の平均年齢は６２．０歳（安全性解析対象集団では６２．３歳）であり、 ５１．５％（３５／６８）が４０〜６４歳の年齢の下位集団であり、４８．５％（３３／６８）が６５歳以上の年齢の下位集団であった。
【０１０２】
図３Ａに示すように、侵害受容性痛の下位集団に関して、どの時点においても、治療群はプラセーボ群よりも、ベースラインからより数字が大きい（改善した）平均変化を有した。
【０１０３】
図４Ａに示すように、侵害受容性痛の下位集団において、ベースラインでの平均（ＳＤ）ＷＯＭＡＣ痛みコアは、治療及びプラセーボ群においてそれぞれ、２２．７（５．９５）及び２２．９（６．９８）であった。１週、４週、８週、及び１２週目での再診の際に、治療及びプラセーボ群の両方でＷＯＭＡＣ痛みスコアの減少（改善）があった。ＷＯＭＡＣ痛みスコアの減少は、全ての再診の際にプラセーボ群よりも治療群のほうが数値が大きく、８週目にて統計的に著しく大きかった（ｐ＝０．０２１）。
【０１０４】
図５Ａ及び５Ｂに示すように、患者−ＧＩＣ応答者における差は、安全性解析対象集団全体と比較して、侵害受容性患者集団での治療対プラセーボ群の間でより著しかった。実際、１週、４週、８週、及び１２週での安全性解析対象集団全体における治療群とプラセーボ群との間の患者−ＧＩＣ応答者の差はそれぞれ、２７％、−１２％、３２％、及び２９％であった。対照的に、侵害受容性患者群に関しては、図５Ａに示すように、１週、４週、８週、及び１２週での集団全体における治療群とプラセーボ群との間の患者−ＧＩＣスコアの差はそれぞれ、５６％、−８％、７７％、及び１０６％であった。
【０１０５】
図６Ｂに示すように、１４日間の期間あたりでの薬物投与日数における、ベースラインからの平均的な減少は、全ての週において、プラセーボ群よりもＢＯＴＯＸ群で大きかった。ＢＯＴＯＸに有利な、群の差における統計的有意性が、１４日間の期間毎の薬物投与日のベースラインからの平均変化に関して９週及び１２週目に観察された。図６Ａ及び６Ｂに示すように、救助のための薬物投与累積数の違いは、安全性解析対象集団全体よりも、侵害受容性患者下位集団における治療群とプラセーボとの間で一層有意であった。
【０１０６】
実施例２：ＯＡの膝の痛みへのボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））の効果
【０１０７】
体重８６ｋｇ、及び慎重１．８２ｍの４２歳の男性は、４年間左膝の痛みを患っていた。彼は、いかなる明らかな膝の外傷または手術なしに、膝の変形性関節症と診断された。アセトアミノフェン及びＮＳＡＩＤを投与することでは痛みを緩和することはできず、このことにより彼の活動が厳しく制限された。Ｘ線評価は、この患者の膝関節のＫｅｌｌｇｒｅｎ−ＬａｗｒｅｎｃｅスコアはＩであることを示した（脛骨棘に骨棘が形成されていることを示す）。彼は、ＢＯＴＯＸの膝変形性関節症治験に参加する意思を示した。治療前の１４日間で、毎日の彼の平均の最も酷い痛度の数値評価スケール（即ちＮＲＳ）は７．８であった。患者には審査時にｐａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケートが支給された。彼のアンケートのスコアは１１であることが分かった。
【０１０８】
超音波ガイドの下、関節内注射により膝関節内に２００単位のボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））で患者を治療した。
【０１０９】
患者は、治療後にいかなる不快感も持たなかった。１週間後、患者は、ＮＲＳによる膝の痛みが７．８から６．３に減少したと報告された。彼の痛みは改善し続け、１２週間の研究の終わりまでに、膝の痛みはＮＲＳで２．０と評価された。このため、合計のＮＲＳの痛みの減少は５．８であった。ＮＲＳが少なくとも２．０改善することは臨床的に有意義であることが確立された。彼はまた、痛みが緩和されると共に、毎日の活動を、制限をより非常に少なくして再開できたことも報告した。
【０１１０】
実施例３：
【０１１１】
体重８７ｋｇ、身長１．６ｍの４７歳の女性は、４年間にわたり左膝の痛みを患っていた。彼女は特発性の膝変形性関節症と診断された。彼女はＮＳＡＩＤ、関節内ステロイドまたはヒアルロン酸注射で治療を受けていた。しかし、これらの治療では十分な痛みの除去と機能改善がもたらされなかった。彼女は膝のＯＡ臨床治験に参加することを望んだ。彼女の平均の最も酷い痛度スコアは、ベースラインにて５．９ＮＲＳであった（１４日間の痛みスコアの平均）。彼女にはまた、ＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケートが提供された。彼女のアンケートの合計スコアは１２であることが分かった。
【０１１２】
彼女は、関節内注射により膝関節に２００単位のボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））の治療を受けた。治療後の不快感は報告されなかった。１週間後、患者は痛みの除去を報告し、ＮＲＳによる痛み評価は４．６であった。１２週間の研究の後、ＮＲＡによる痛みスコアは、研究の最後では３．６であり、合計の痛みの減少は２．３であった。ＮＲＳが少なくとも２．０改善することは臨床的に有意義であることが確立された。
【０１１３】
実施例４：
【０１１４】
アイスホッケーをし、熱心な週末サイクリストである活動的な３４歳の女性は、右膝の痛みを示している。彼女の理学療法士は、手技及びストレッチ等の様々な技術を使用したが、痛みを取り除けない。彼女は、痛みを緩和するために単純な抗炎症薬剤投与を受けたが、除去はほとんどもたらされない。彼女のベースラインＮＲＳ痛みスコアは７．０である。彼女にＰａｉｎＤＥＴＥＣＴアンケートを提供し、痛みをカテゴライズした。合計スコアは１０である。彼女は「治療に適している」と判定される。彼女を、２５０μｇのＴＥＭを膝関節に関節内注射して治療する。１週間後、症状の改善が始まり、１２週目には著しい改善が観察された。治療後のＮＲＳ痛みスコアは５．０ポイント減少し、１２週目での治療後のスコアは２．０ＮＲＳである。ＮＲＳが２．０改善することは臨床的に有意義であることが確立された。
【０１１５】
実施例６：
【０１１６】
５７歳の機械工は医者に、両手の第１手根中手（ＣＭＣ）関節の痛みにより、親指関節の根元の関節炎を曲げることができないと報告する。痛みは我慢できないものになり、診療所での痛みの数値評価スケールＮＲＳでは、痛みは９と評価される。サリチル酸メチル、メントール及びカプサイシン等の成分を含有する種々の局所クリームを塗布することは、効果的ではない。医師はアンケートを提供し、痛みをカテゴライズして、彼がボツリヌス毒素治療に応答するか否かを測定する。合計スコアは８であり、治療に適しているとみなされる。医師は、関節炎を治療するためにボツリヌス毒素Ａ型を投与することを決定する。
【０１１７】
超音波検査の際に、浸出液が右の第１ＣＭＣ関節に蓄積したことが観察される。これを取り出して−８０℃で保存した。医者は、合計１００単位のボツリヌス毒素Ａ型（ＢＯＴＯＸ（登録商標））を以下の通り：約５０単位を右側及び左側の第１ＣＭＣ関節腔にそれぞれ投与する。約８日目の後、患者は関節の痛みは緩和され、痛みは同じＮＲＳでわずか２に分類されたことを報告する。関節の痛みは、少なくとも約３ヶ月間緩和され続けた。手の筋肉の衰えは見られない。彼は現在、毎日の仕事に手を使うことができる。
【０１１８】
実施例７：
【０１１９】
３９歳の女性長距離走者（そして有名な変形性関節症患者）はホームドクターに、股関節が大部分の時間痛んでおり、かつ、ランニングの訓練が痛みにより妨げられることを訴える。痛みについては医者のＮＲＳでは８と評価される。Ｘ線は、左の股関節空間は右側の股関節と比べて、緩やかに狭くなっていることを示す。彼女は両方の関節が変形性股関節症と診断される。ＮＳＡＩＤを２ヶ月受けた後、患者は痛みの改善または緩和がないことを報告する。医師はアンケートを提供し、痛みをカテゴライズして、ボツリヌス毒素治療に応答するか否かを判定する。合計スコアは１０であり、患者は治療に適しているとみなされる。
【０１２０】
医者は、ボツリヌス毒素を股関節に投与することにより関節炎の痛みを治療するよう決定する。約３００単位のアボボツリヌス毒素Ａ型（ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）等）を両側、即ち、２ｍＬの通常の生理食塩水中で、約１５０単位を左及び右の臀部腔（ｈｉｐ  ｃａｖｉｔｙ）に注射する。１０日後、患者のレポートが再診のために診療所に戻り、臀部の痛みは緩和されたことが報告され、現在では、痛みを評価するよう訪ねられた場合、彼女は痛みを３と評価し、これは良好かつ望ましい改善となっている。患者には治療の後、６ヶ月毎にボツリヌス毒素が同様に投与される。彼女は現在、ランニング活動を再開することができている。ボツリヌス毒素治療の後、彼女の左の股関節空間は右の股関節空間同様に通常レベルまで回復する。
【０１２１】
本開示の趣旨と範囲から逸脱することなしに、当業者により多くの変更及び修正を行うことが可能である。したがって、記載した実施形態は実施例の目的のためだけに説明されており、実施形態は以下の特許請求の範囲の範囲を限定するものと捉えられるべきでないと理解されなければならない。したがって、以下の特許請求の範囲は、文字通りに説明される構成要素の組み合わせだけではなく、略同様の結果を得るための略同一の方法における、略同一の機能を実施するための全ての等価な構成要素を含めるように読まれなければならない。したがって、特許請求の範囲は、上述のもの、概念が等価なもの、そして本開示の着想を組み込むものを含めることと理解されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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