(57)【要約】  本発明は、新規な置換されたビピペリジニル誘導体、その製造方法、疾患の治療および／または予防のためのその使用、ならびに疾患の治療および／または予防、特には糖尿病性細小血管症、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬の製造におけるその使用に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【化１】
2017503783.tif 000242
［式中、
【化２】
2017503783.tif 000243
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、
オキセタニルは、互いに独立に３−ヒドロキシおよび３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成しており、
Ｒ８は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
フェノキシおよびヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキセタニルは、互いに独立に３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていても良く、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ６−アルキルである。）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、オキセタニルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルヘテロアリールは、互いに独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このオキセタニルは、３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ヒドロキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニル環を形成しており、
前記ピペリジニル環は、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシは、互いに独立にハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
ヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。］
【請求項２】
【化３】
2017503783.tif 000244
が単結合を表し、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、オキセタニル、オキサゾリル、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
オキセタニルが、互いに独立に３−ヒドロキシおよび３−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、オキセタニル、ピラゾリルおよび−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
フェノキシおよびピラゾリルが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキセタニルが、互いに独立に３−Ｃ１−Ｃ２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびＣ１−Ｃ２−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され。
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ４−アルキルである。）、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このオキセタニルは、３−メチルによって置換されていても良く、
このオキサゾリルは、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、フッ素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、オキサジアゾール、トリアゾールおよびピロリジン−１−カルボキシレートからなる群から選択され、
アルキルが、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシは、互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキサジアゾールまたはトリアゾールが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項３】
【化４】
2017503783.tif 000245
が、単結合を表し、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキセタニル、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
オキセタニルが、３−ヒドロキシおよび３−メチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、オキセタニル、および−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
オキセタニルが、３−メチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ６−アルキルである。）、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立に塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ４が、メチル、エチル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、
メチルまたはエチルが、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
オキサジアゾリルまたはトリアゾリルが、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
このメチルは、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルによって置換されていても良く、
Ｒ５が水素を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つ。
【請求項４】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2017503783.tif 000246
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有し、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、およびヒドロキシからなる群から選択される。］を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2017503783.tif 000247
［
【化７】
2017503783.tif 000248
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、脱水剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
2017503783.tif 000249
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で示す意味を有し、
Ｘ１は、ヒドロキシを表す。］を、脱水剤の存在下で４−ピペリジノンと反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2017503783.tif 000250
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2017503783.tif 000251
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
2017503783.tif 000252
［
【化１２】
2017503783.tif 000253
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１３】
2017503783.tif 000254
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で示す意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素、およびトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2017503783.tif 000255
［
【化１５】
2017503783.tif 000256
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、一酸化炭素源および触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｅ］下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017503783.tif 000257
［
【化１７】
2017503783.tif 000258
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記の化合物：
【化１８】
2017503783.tif 000259
［Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］と、脱水剤の存在下で反応させて、下記式の化合物：
【化１９】
2017503783.tif 000260
［
【化２０】
2017503783.tif 000261
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｆ］下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２１】
2017503783.tif 000262
［
【化２２】
2017503783.tif 000263
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、第１の段階で塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させ、第２段階で下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２３】
2017503783.tif 000264
［Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る、
または
［Ｇ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化２４】
2017503783.tif 000265
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（Ｘ）の化合物：
【化２５】
2017503783.tif 000266
［Ｒ１１およびＲ１２は、上記で示す意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化２６】
2017503783.tif 000267
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｈ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化２７】
2017503783.tif 000268
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化２８】
2017503783.tif 000269
［Ｒ１１は上記で示す意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化２９】
2017503783.tif 000270
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１１は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｉ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３０】
2017503783.tif 000271
を、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化３１】
2017503783.tif 000272
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］と、還元剤の存在下で反応させて、下記式（ＸＩＶ）の化合物：
【化３２】
2017503783.tif 000273
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｊ］下記式（ＸＩＶ）の化合物：
【化３３】
2017503783.tif 000274
を、酸の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３４】
2017503783.tif 000275
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］を得る、式（Ｉ）の化合物および該化合物の原料および中間体、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
第１段階で、無機塩基の存在下で不活性溶媒中、３−ヒドロキシピリジンをシクロプロピルブロマイドと反応させて３−（シクロプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩を得て、第２段階で、水素および触媒の存在下で前記３−（シクロプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩を反応させて３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジン塩酸塩を得る、３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジンの製造方法。
【請求項６】
第１段階で、アミノ保護基を有する（ピペリジン−３−イル）メタノールを、不活性溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で、二硫化炭素およびヨードメタンと反応させて、アミノ保護基を有するＳ−メチルＯ−（ピペリジン−３−イルメチル）カルボノジチオエートを得て、第２段階で、これを不活性溶媒中にてフッ化水素／ピリジン錯体と反応させて、アミノ保護基を有する３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジンを得る、アミノ保護基を有する３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジンの製造方法。
【請求項７】
第１反応段階で、アミノ保護基を有するヒドロキシメチルピペリジンを、不活性溶媒中、触媒の存在下でエチルビニルエーテルと反応させて、アミノ保護基を有するビニルオキシメチルピペリジンを得て、第２段階で、これを、不活性溶媒中にて、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンと反応させて、アミノ保護基を有する３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジンを得る、アミノ保護基を有する３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジンの製造方法。
【請求項８】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法で使用される請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬製造における、請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１３】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも一つの請求項１から３のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物または請求項１１から１３のいずれか１項で定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法。
【請求項１５】
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたビピペリジニル誘導体、その製造方法、疾患の治療および／または予防方法でのその使用、ならびに疾患、特には心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防のための、特には糖尿病性足潰瘍の、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、そして末梢および自律神経障害の創傷治癒を促進するための医薬の製造におけるその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体α２受容体（α２−ＡＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Ｇタンパク質ＧｉおよびＧ０に結合し、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介して作用部位に到達する内在性カテコールアミン類（アドレナリン、ノルアドレナリン）による刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α２−ＡＲは、主として心血管系において、さらには中枢神経系でも重要な生理的役割を果たす。生化学的、生理的および薬理的研究により、各種α１−ＡＲサブタイプに加えて、心血管関連の多くの標的細胞および組織に３種類のα２−ＡＲサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、個々のα２−ＡＲの高度に選択的なリガンドおよび／または拮抗薬がないために、受容体サブタイプの正確な生理作用の解明は今日まで困難なままである（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９；  Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５）。
【０００３】
例えば心臓の収縮性の調節などの心血管の変化は、最初に、交感遠心性神経の中心変調によって調節される。さらに、交感遠心系は血管の平滑筋細胞および内皮細胞に対する直接効果も調節する。従って、心臓の交感神経系は心臓の拍出性能の調節だけでなく、各種血管床の局所潅流の制御にも関与する。これは、末梢抵抗の調節に関与するα２−ＡＲを介しても制御される。従って、血管は、外膜に走り入り、末端にノルアドレナリンの放出のための結節状構造が提供されている交感神経線維によって神経支配される。放出ノルアドレナリンは、内皮細胞および平滑筋細胞中のα２−ＡＲを介して、個々の局所血管緊張を調節する。
【０００４】
交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前および後α２−ＡＲによっても調節される。平滑筋細胞および内皮細胞は、異なるα２−ＡＲサブタイプを発現する。平滑筋細胞でのα２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ受容体の活性化によって収縮が生じ、それによって血管収縮が生じる（Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５）。しかしながら、個々の受容体サブタイプの分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α２Ａ−ＡＲは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α２Ｂ−ＡＲは小動脈および小静脈での血管緊張により多く寄与する。ＡＲα２Ｂは塩誘発高血圧において役割を果たすと思われる（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９）。血行動態に対するＡＲα２Ｃの役割についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ＡＲα２Ｃ受容体は静脈血管収縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促進にも関与する（Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００；  Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９）。低温および他の因子（例えば、組織タンパク質、エストロゲン）は、ＡＲα２Ｃの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する（Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ６９−Ｈ７６，  ２００５）。このため、異なる病態生理学的条件下での異なる血管床に対する潅流調節効果に関して、ＡＲ−α２サブタイプの選択的阻害薬を調べることは理にかなっている。
【０００５】
病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによって、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中および性機能障害が生じ得る。従って、例えば、レイノー症候群および強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アドレナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例えば、血小板でのＡＲα２受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認められる血管攣縮性発作に関係する可能性がある（Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【０００６】
効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナリン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なアプローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では、糖尿病性網膜症、腎障害または顕著な創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）などの末梢循環障害（微小血管障害）が重要となる。末梢閉塞性疾患において、真性糖尿病は最も重要な併存疾患の一つであり、疾患（微小血管および大血管障害）の進行において非常に重要な役割も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体のより高い発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９
【非特許文献２】Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５
【非特許文献３】Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５
【非特許文献４】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００
【非特許文献５】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ６９−Ｈ７６，  ２００５
【非特許文献６】Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
２０１１年において、全世界では糖尿病患者が３億５０００万人おり（人口の約６．６％）、この数字は２０２８年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を発症するリスクは１５％から２５％であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの１５％が切断に至る。世界的には、全非外傷性切断の４０％から７０％が糖尿病患者について行われる。糖尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動および自律性多発性神経障害、不適切な履物、感染および末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生（末梢動脈閉塞性疾患、ＰＡＯＤの場合）、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネクス（ＰＤＧＦ）および切断を用いる。糖尿病性足潰瘍（切断なし）当たりの治療コストは、７，０００から１０，０００米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の３３％が２年以内には治癒せず、再発率が高い（第１年以内で３４％、３年で６１％）。
【０００９】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での疾患、例えば心血管障害の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、末梢循環障害（微小血管障害）、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。
【００１１】
ＷＯ２００５／０４２５１７、ＷＯ２００３／０２０７１６、ＷＯ２００２／０８１４４９およびＷＯ２０００／０６６５５９には、特にＨＩＶ治療のためのＣＣＲ５受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ２００５／０７７３６９には、特に喘息治療のためのＣＣＲ３受容体阻害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ９４／２２８２６には、末梢血管拡張作用を有する活性化合物としての構造的に類似のピペリジン類が記載されている。ＵＳ６４４４６８１Ｂ１には末梢血管拡張剤としてのα２Ｃ拮抗薬の一般的使用が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つを提供する。
【化１】
2017503783.tif 000002
【００１３】
式中、
【化２】
2017503783.tif 000003
【００１４】
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、
オキセタニルは、互いに独立に３−ヒドロキシおよび３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成しており、
Ｒ８は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
フェノキシおよびヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキセタニルは、互いに独立に３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていても良く、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ６−アルキルである。）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、オキセタニルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルもしくはヘテロアリールは、互いに独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このオキセタニルは、３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ヒドロキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニル環を形成しており、
前記ピペリジニル環は、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシは、互いに独立にハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
ヘテロアリールは、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００１５】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及の式のものである化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして式（Ｉ）によって包含され、下記で実施形態として言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ただしそれは、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数（実施例８）を示す図である。
【図２】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧（実施例８）を示す図である。
【図３】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数（比較例ＯＲＭ１２７４１）を示す図である。
【図４】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧（比較例ＯＲＭ１２７４１）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の文脈において、式における「ｘ酸」という用語は、酸と個々の物質の化学量論的に規定された比を意味するものではない。例えば対象の物質の塩基性度に応じて、「ｘ酸」という用語は、化合物の酸に対する各種比を指し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５および１：１である。
【００１８】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００２１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、トリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸の塩である。
【００２２】
後述される本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は通常、個々の製造方法および／または精製方法によって得られる正確な化学量論的組成が未知の塩である。従って、別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式に付加される言葉は、そのような塩の場合に化学量論的意味において理解すべきではなく、単にそこに存在する塩形成成分に関する説明文字を有するものである。
【００２３】
合成中間体もしくは作業例またはそれらの塩が、記載の製造方法および／または精製方法によって化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが所定の型のものである場合）の形態で得られた場合、上記はそれに応じて適用される。
【００２４】
本発明の文脈において、式における「ｘ酸」という用語は、酸と個々の物質の化学量論的に規定された比を意味するものではない。特に、対象の化合物の塩基性度に応じて、「ｘ酸」という用語は、化合物の酸に対する各種比を表し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５および１：１である。
【００２５】
本発明の文脈において、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態を、溶媒和物と称する。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
【００２６】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解により）化合物を含む。
【００２７】
構造に応じて、本発明による化合物は立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。公知の方法でそのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から立体異性体的に均質な構成成分を単離することが可能である。クロマトグラフィー法、特にはキラル相もしくはアキラル相を用いるＨＰＬＣクロマトグラフィーが、これには好ましく用いられる。
【００２８】
本発明による化合物が互変異体で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【００２９】
本発明は、立体異性について言及されない場合であっても、式（Ｉ）の化合物およびその出発物質の、可能性のある立体異性体全てを包含する。
【００３０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または原料の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００３１】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基はそれぞれ下記のように定義される。
【００３２】
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシカルボニルでの「Ａｌｋ」および「アルキル」は、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えばそして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００３３】
アルコキシ自体ならびにシクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシでの「アルコキシ」は、例えばそして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３４】
アルコキシアルキルは、例えばそして好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシエチルを表す。
ハロアルコキシは、モノハロゲン化または最大可能数以内の置換基で多ハロゲン化された上記で定義のアルコキシ基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていても良い。本発明の文脈において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００３５】
アルキルアミノは、１個もしくは２個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノを表し、例えばそして好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１から４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基または各場合でアルキル置換基当たり１から４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００３６】
例えばそして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００３７】
アルキルアミノカルボニルは、１個もしくは２個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例えばそして好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１から４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基または各場合でアルキル置換基当たり１から４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００３８】
シクロアルキルは、一般的に３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３９】
ヘテロアリールは、概して５個もしくは６個の環原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群からの４個以下のヘテロ原子を有する芳香族単環式基を表し、窒素原子がＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルである。１実施形態によれば、ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびピリジルから選択される。
【００４０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００４１】
ハロアルキルは、モノハロゲン化または最大可能数以内の置換基で多ハロゲン化された上記で定義のアルキル基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていても良い。本発明の文脈において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００４２】
本発明の化合物における基が置換されている場合、別段の断りがない限り、その基はモノ置換または多置換されていることができる。本発明の文脈において、複数ある全ての基は互いに独立に定義される。１個、２個または３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４３】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４４】
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
【００４５】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
【００４６】
好ましいものは、
【化３】
2017503783.tif 000004
【００４７】
が単結合または二重結合を表し、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、
オキセタニルが、互いに独立に３−ヒドロキシおよび３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、オキセタニル、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
フェノキシおよびヘテロアリールが、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキセタニルが、互いに独立に３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただし、アルキルはＣ２−Ｃ６−アルキルである。）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、オキセタニルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルもしくはヘテロアリールは、互いに独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このオキセタニルは、３−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび３−ヒドロキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ１０が、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニル環を形成しており、
前記ピペリジニル環が、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールおよび−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、
アルキルが、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシは、互いに独立にハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
ヘテロアリールが、互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２が、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニル環を形成しており、
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つである。
【００４８】
好ましいものは、
【化４】
2017503783.tif 000005
【００４９】
が単結合を表し、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、オキセタニル、オキサゾリル、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
オキセタニルが、互いに独立に３−ヒドロキシおよび３−Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、フェノキシ、オキセタニル、ピラゾリルおよび−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
フェノキシおよびピラゾリルが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキセタニルが、互いに独立に３−Ｃ１−Ｃ２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびＣ１−Ｃ２−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され。
【００５０】
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ４−アルキルである。）、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このオキセタニルは、３−メチルによって置換されていても良く、
このオキサゾリルは、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、フッ素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、オキサジアゾール、トリアゾールおよびピロリジン−１−カルボキシレートからなる群から選択され、
アルキルが、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
このフェノキシは、互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキサジアゾールまたはトリアゾールが、互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このアルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が水素を表す、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つである。
【化５】
2017503783.tif 000006
【００５１】
が、単結合を表し、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ４−アルキル、オキセタニル、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
オキセタニルが、３−ヒドロキシおよび３−メチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、オキセタニル、および−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
オキセタニルが、３−メチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただしアルキルはＣ２−Ｃ６−アルキルである。）、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立に塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ４が、メチル、エチル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、
メチルまたはエチルが、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
オキサジアゾリルまたはトリアゾリルが、１から３個のメチル置換基によって置換されていても良く、
このメチルは、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルによって置換されていても良く、
Ｒ５が水素を表す、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つも好ましい。
【００５２】
Ｒ１が１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５３】
Ｒ１が１−ヒドロキシ−１−メチルエチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５４】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５５】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５６】
Ｒ１がオキセタニルを表し、オキセタニルが３−ヒドロキシおよび３−メチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５７】
Ｒ１が−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８を表し、
Ｒ６が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ、オキセタニル、および−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、
オキセタニルが、３−メチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチル、メチルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５８】
Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７がメチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｒ８が、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５９】
Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７が水素であり、
Ｒ８が、オキセタニルを表し、
オキセタニルが、３−メチル置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６０】
Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
Ｒ８が、−ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４を表し、
Ｒ１３が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、メチルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６１】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはオキサゾリルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただし、アルキルはＣ２−Ｃ６アルキルである。）、トリフルオロメチル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立に塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、３−メチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびメチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６２】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ（ただし、アルキルはＣ２−Ｃ６アルキルである。）、トリフルオロメチル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
このフェニルまたはピリジルは、互いに独立に塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびメチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６３】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０を表し、
Ｒ９が、オキサゾリルを表し、
オキサゾリルが、３−メチル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素およびメチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【化６】
2017503783.tif 000007
【００６４】
が単結合を表し、
Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７がメチルを表し、
Ｒ８が、ヒドロキシを表し、
Ｒ２およびＲ３が水素を表し、
Ｒ４がメチルを表し、
Ｒ５が水素を表す式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つも好ましい。
【００６５】
Ｒ２およびＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６６】
Ｒ４がメチル、エチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、エトキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、イソプロポキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよび（シクロブチルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６７】
Ｒ４がメチルおよびエチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６８】
Ｒ４がメトキシメチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６９】
Ｒ４がトリフルオロメトキシメチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７０】
Ｒ４がエトキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７１】
Ｒ４がシクロプロピルメトキシおよびシクロブチルメトキシからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７２】
Ｒ４がシクロプロポキシメチルおよびシクロブトキシメチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７３】
Ｒ４がイソプロポキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７４】
Ｒ４がシクロプロピルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７５】
Ｒ４がトリアゾリルを表し、トリアゾリルが互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、アルキルがシクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７６】
Ｒ４が（シクロブチルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７７】
Ｒ５が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００７８】
指定されている基の特定の組み合わせとは無関係に、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで特定されている個々の基の定義は、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００７９】
非常に特に好ましいものは、である。上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００８０】
本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2017503783.tif 000008
【００８１】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有し、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、およびヒドロキシからなる群から選択される。］を下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2017503783.tif 000009
【００８２】
［
【化９】
2017503783.tif 000010
【００８３】
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、Ｘ１がヒドロキシを表す場合は脱水剤の存在下で、Ｘ１がハロゲンを表す場合は塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
2017503783.tif 000011
【００８４】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で示す意味を有し、
Ｘ１は、ヒドロキシを表す。］を、脱水剤の存在下で４−ピペリジノンと反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2017503783.tif 000012
【００８５】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
2017503783.tif 000013
【００８６】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化１３】
2017503783.tif 000014
【００８７】
［
【化１４】
2017503783.tif 000015
【００８８】
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
2017503783.tif 000016
【００８９】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で示す意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素、およびトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2017503783.tif 000017
【００９０】
［
【化１７】
2017503783.tif 000018
【００９１】
、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］と、一酸化炭素源および触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、
または
［Ｅ］下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１８】
2017503783.tif 000019
【００９２】
［
【化１９】
2017503783.tif 000020
【００９３】
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記の化合物：
【化２０】
2017503783.tif 000021
【００９４】
［Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］と、脱水剤の存在下で反応させて、下記式の化合物：
【化２１】
2017503783.tif 000022
【００９５】
［
【化２２】
2017503783.tif 000023
【００９６】
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｆ］下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２３】
2017503783.tif 000024
【００９７】
［
【化２４】
2017503783.tif 000025
【００９８】
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、第１の段階で塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させ、第２段階で下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２５】
2017503783.tif 000026
【００９９】
［Ｒ９およびＲ１０は、上記で示す意味を有する。］と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る、
または
［Ｇ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化２６】
2017503783.tif 000027
【０１００】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（Ｘ）の化合物：
【化２７】
2017503783.tif 000028
【０１０１】
［Ｒ１１およびＲ１２は、上記で示す意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉｂ）の化合物：
【化２８】
2017503783.tif 000029
【０１０２】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｈ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化２９】
2017503783.tif 000030
【０１０３】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記で示す意味を有する。］を、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化３０】
2017503783.tif 000031
【０１０４】
［Ｒ１１は上記で示す意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｉｃ）の化合物：
【化３１】
2017503783.tif 000032
【０１０５】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１１は、上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｉ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３２】
2017503783.tif 000033
【０１０６】
を、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化３３】
2017503783.tif 000034
【０１０７】
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］と、還元剤の存在下で反応させて、下記式（ＸＩＶ）の化合物：
【化３４】
2017503783.tif 000035
【０１０８】
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］を得る、
または
［Ｊ］下記式（ＸＩＶ）の化合物：
【化３５】
2017503783.tif 000036
【０１０９】
を、酸の存在下で反応させて、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３６】
2017503783.tif 000037
【０１１０】
［Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有する。］を得る、式（Ｉ）の化合物およびそれらの原料および中間体、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
【０１１１】
式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の下位集合である。
【０１１２】
本発明の１実施形態は、方法［Ａ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１１３】
方法［Ａ］による反応は、Ｘ１がハロゲンを表す場合は、通常は、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行う。
【０１１４】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリジオン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルまたはトルエンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジクロロメタンである。
【０１１５】
塩基は、例えば、有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、好ましいものは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１６】
方法［Ａ］による反応は、Ｘ１がヒドロキシを表す場合、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下で、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行う。
【０１１７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。
【０１１８】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１１９】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１２０】
Ｘ１がヒドロキシを表す場合、縮合は、好ましくはＨＡＴＵを用いて、またはＨＯＢｔの存在下でＥＤＣを用いて、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）を用いて行う。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができるか、適切な原料から［Ｉ］および［Ｊ］下に記載の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、方法［Ｂ］に従って製造することができる。方法［Ｂ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行われる。
【０１２３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、アセトニトリルである。
【０１２４】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１２５】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１２６】
その縮合は、好ましくは無水プロパンホスホン酸を用いて行う。
【０１２７】
本発明の１実施形態は、方法［Ｃ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１２８】
方法［Ｃ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行われる。
【０１２９】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、または酢酸または氷酢酸である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、メタノールおよび氷酢酸の混合物である。
【０１３０】
還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムまたはボラン／テトラヒドロフランであり、好ましいものは、水素化ホウ素シアノナトリウムである。
【０１３１】
本発明の１実施形態は、方法［Ｄ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１３２】
方法［Ｄ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、適切な場合ホスホニウム塩もしくはホスフィンの存在下で、適切な場合マイクロ波装置で、好ましくは２０℃から１８０℃の温度範囲で、特に好ましくは８０℃から１８０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行われる。
【０１３３】
不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは水である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、水またはテトラヒドロフランである。
【０１３４】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはナトリウム水素ホスフェートまたは重炭酸ナトリウムまたはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、好ましいものは、炭酸ナトリウムである。
【０１３５】
ホスホニウム塩は、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートまたはトリイソアミルホスホニウムテトラフルオロボレートである。ホスフィン類は、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはトリイソアミルホスフィンである。
【０１３６】
触媒は、例えば、パラジウム塩またはニッケル塩またはパラジウム錯体またはニッケル錯体である。好ましいものは、パラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジアセテート、トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビスベンゾチアゾールカルベンパラジウムジヨージドまたは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン酢酸パラジウム（ＩＩ）である。特に好ましいものは、である。トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）である。ここで、触媒は、０．０１から０．５当量のモル比で用いる。好ましくは、それは、０．０３から０．１５当量の範囲で用いる。
【０１３７】
一酸化炭素源は、例えば、モリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素ガスであり、好ましいものは、モリブデンヘキサカルボニルである。
【０１３８】
好ましいものは、０．０３から０．０８当量のモル比でのモリブデンヘキサカルボニルおよびトランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）との反応、マイクロ波装置での炭酸ナトリウム水溶液との反応、またはマイクロ波装置でのテトラヒドロフラン中のトランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートとの反応である。
【０１３９】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１４０】
本発明の１実施形態は、方法［Ｅ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、特には式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１４１】
方法［Ｅ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で、大気圧下に行われる。
【０１４２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【０１４３】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【０１４４】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸セシウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１４５】
好ましくは、この縮合は、ＨＯＢｔの存在下でＨＡＴＵまたはＥＤＣを用いて行われる。
【０１４６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１４７】
本発明の１実施形態は、方法［Ｆ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、特には式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１４８】
方法［Ｆ］による第１段階の反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で１から２０バールの圧力で行われる。
【０１４９】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタンであり、好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１５０】
方法［Ｆ］による第２段階の反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１５１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタンであり、好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１５２】
塩基は、例えば、有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいものは、トリエチルアミンである。
【０１５３】
本発明の１実施形態は、方法［Ｇ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１５４】
方法［Ｇ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下で、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１５５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタンであり、好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１５６】
塩基は、例えば、有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいものは、トリエチルアミンである。
【０１５７】
式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができるか、方法［Ａ］から［Ｈ］に従って製造することができる。
【０１５８】
式（Ｘ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１５９】
本発明の１実施形態は、方法［Ｈ］による上記で記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法である。
【０１６０】
方法［Ｈ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１６１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、またはテトラヒドロフランであり；好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１６２】
式（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１６３】
Ｘ１がハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、Ｘ１がヒドロキシを表す式（ＩＩ）の化合物を塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは臭化チオニルと反応させることで製造することができる。
【０１６４】
反応は通常、不活性溶媒中または溶媒の非存在下で、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１６５】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランであり、好ましいものは、ジクロロメタンまたはジクロロメタン／テトラヒドロフラン混合物である。溶媒非存在下での反応が遊離であることも認められている。
【０１６６】
Ｘ１がヒドロキシを表す式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１６７】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。
【０１６８】
Ｒ１がオキセタニル置換基を含む式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって製造することができるか、実施例５Ａから実施例１２Ａ下に原料下に記載の方法に従って製造することができる。
【０１６９】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、式（ＩＩ）の化合物をピペリジン−４−オンと反応させることで方法［Ｂ］に従って製造することができる。ピペリジン−４−オンは、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物として、または他の塩および溶媒和物の形態で用いることもできる。
【０１７０】
反応は、方法［Ａ］について記載の方法に従って行われる。
【０１７１】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化３７】
2017503783.tif 000038
【０１７２】
［
【化３８】
2017503783.tif 000039
【０１７３】
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で示す意味を有し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、カルボン酸エステルを表す。］において加水分解を行うことで製造することができる。
【０１７４】
加水分解は通常、不活性溶媒中、塩基の存在下で、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【０１７５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。
【０１７６】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、好ましいものは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【０１７７】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の下位集合であり、その製造は方法［Ａ］から［Ｉ］について記載の通りである。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物製造の原料は、例えば次のように製造することができる。
【０１７９】
本発明は、第１段階で、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、そして無機塩基の存在下で、不活性溶媒中にて３−ヒドロキシピリジンをシクロプロピルブロミドと反応させて３−（シクロプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩を得て、第２段階で３−（シクロプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩を水素および触媒、好ましくは酸化白金（ＩＶ）の存在下で反応させて、３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジン塩酸塩を得る、３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジンの製造方法も提供する。その反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは３バールの圧力で行われる。
【０１８０】
第１の反応段階は、マイクロ波装置で、好ましくは２０℃から１８０℃の温度範囲で、特に好ましくは８０℃から１８０℃の温度範囲で、１から２０バールの圧力で行っても良い。
【０１８１】
第１反応段階における無機塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはナトリウム水素ホスフェートまたは重炭酸ナトリウムであり、好ましいものは、炭酸セシウムである。
【０１８２】
第１反応段階で使用される不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは水である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、水またはジメチルホルムアミドである。
【０１８３】
第２反応段階で使用される不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノールまたはエタノールである。好ましいものは、メタノールである。
【０１８４】
本発明はまた、アミノ保護基を有する３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジンの製造方法であって、第１段階で、水素化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒中、アミノ保護基を有する（ピペリジン−３−イル）メタノールを二硫化炭素およびヨードメタンと反応させて、アミノ保護基を有するＳ−メチルＯ−（ピペリジン−３−イルメチル）カルボノジチオエートを得て、第２段階で、これを不活性溶媒中にてフッ化水素／ピリジン錯体と反応させて、アミノ保護基を有する３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジンを得る方法も提供する。
【０１８５】
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルである。
【０１８６】
第１反応段階における不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは水である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【０１８７】
第２反応段階で用いられる不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタンである。好ましいものは、ジクロロメタンである。
【０１８８】
本発明は、アミノ保護基を有する３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジン、第１反応段階で、アミノ保護基を有するヒドロキシメチルピペリジンを、触媒の存在下で不活性溶媒中、エチルビニルエーテルと反応させて、アミノ保護基を有するビニルオキシメチルピペリジンを得て、第２段階で、それを不活性溶媒中、ジエチル亜鉛およびジヨードメタンと反応させて、アミノ保護基を有する３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジンを得る方法も提供する。
【０１８９】
第１反応段階で触媒としての使用に好適なものは、例えば、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）および酢酸銀（Ｉ）である。
【０１９０】
好ましいアミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルである。
【０１９１】
不活性溶媒としての使用に好適なものは、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル類である。
【０１９２】
本発明は、３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジンも提供する。
【０１９３】
本発明は、３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジンも提供する。
【０１９４】
本発明は、３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジンも提供する。
【０１９５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の製造方法であって、その方法が、下記の組み合わせ：
［Ｂ］および［Ｃ］、および
［Ｉ］および［Ｊ］
を含む群から選択される、上記方法による反応を含む方法を提供する。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物および上記で言及の原料の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
【０１９７】
合成図式１：
【化３９】
2017503783.tif 000040
【０１９８】
合成図式２：
【化４０】
2017503783.tif 000041
【０１９９】
合成図式３：
【化４１】
2017503783.tif 000042
【０２００】
合成図式４：
【化４２】
2017503783.tif 000043
【０２０１】
合成図式５：
【化４３】
2017503783.tif 000044
【０２０２】
合成図式６：
【化４４】
2017503783.tif 000045
【０２０３】
本発明による化合物は、予測できないほどの有用な薬理活性スペクトラムを有し、それには有用な薬物動態特性などがある。それらは、選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬であり、それは血管緊張低下を生じさせ、および／または血小板凝集を阻害し、および／または血圧を低下させ、および／または冠血流もしくは末梢血流を増加させる。従って、それらは、疾患、好ましくは心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特にはヒトおよび動物における糖尿病性足潰瘍、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進に好適である。
【０２０４】
特に、本発明による化合物は、病態生理学的に変化した条件下で、例えば真性糖尿病またはアテローム性動脈硬化の結果として末梢血流（微小循環および大循環）の疾患選択的改善を示す。
【０２０５】
従って、本発明による化合物は、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬として使用するのに好適である。
【０２０６】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の治療に、例えば、高血圧の治療に、一次および／または二次予防に、さらには心不全の治療に、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢血管および心臓血管障害（例えば末梢閉塞性疾患）、不整脈の治療に、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性発作および虚血性発作、末梢循環障害の治療に、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス後などの再狭窄の予防に、さらには虚血症候群、動脈硬化、喘息性障害、泌尿生殖器系の疾患、例えば前立腺肥大、勃起不全、女性性機能障害および失禁の治療に好適である。
【０２０７】
さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性勃起不全、クレスト症候群、エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、爪甲真菌症、耳鳴、めまい発作、突発性難聴、メニエール病およびリウマチ障害の治療に用いることができる。
【０２０８】
本発明による化合物はさらに、呼吸困難症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性および慢性腎不全の治療に、そして創傷治癒、この場合特には糖尿病性創傷治癒の促進に好適である。
【０２０９】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の治療および／または予防に好適である。真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の例には、糖尿病性心臓病、例えば糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害（冠微小血管性疾患、ＭＶＤ）、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、高血圧、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、卒中、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢の糖尿病性潰瘍および糖尿病性足症候群がある。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性創傷治癒の促進、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進に好適である。糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進は、例えば、改善された創閉鎖と定義される。
【０２１０】
さらに、本発明による化合物は、脳血流を制御するのにも好適であることから、片頭痛抑制の有効な薬剤である。それらは、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の続発症の予防および抑制にも好適である。本発明による化合物は、疼痛状態の抑制にも用いることができる。
【０２１１】
さらに、本発明による化合物は、微小血管および大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、腫瘍性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、そして消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌）、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、抑鬱、多発性硬化症、統合失調症）、炎症性障害、自己免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼蒼、関節リウマチ、喘息）、腎臓障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、多汗、膵臓の障害（膵炎）、肝臓線維症、皮膚障害（乾癬、にきび、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕形成、いぼ形成、霜焼け）、皮膚移植、ウィルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、痛風、失禁の治療および／または予防に、創傷治癒に、鎌状赤血球貧血患者における創傷治癒に、および血管新生に用いることもできる。
【０２１２】
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の治療および／または予防における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２１３】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特には、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植もしくは大動脈冠動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓症、一過性虚血性発作ならびに血栓性および血栓塞栓性卒中および肺高血圧などの障害などがある。
【０２１４】
従って、それらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性もしくは持続性心不整脈の患者、および電気除細動を受けた患者、さらには心臓弁障害患者または血管内物体、例えば人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーン対抗脈動およびペースメーカープローブのある患者での心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および治療にも好適である。さらに、本発明による化合物は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の治療に好適である。
【０２１５】
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらには心臓代用弁との関連でも生じる。
【０２１６】
本発明による化合物は、心不全の一次および／または二次予防および治療に特に好適である。
【０２１７】
本発明の文脈において、心不全という用語は、右心不全、左心不全、全体不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心貯溜障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特異型または関連型の疾患も含む。
【０２１８】
本発明による化合物は、心血管障害、特には心不全、および／または真性糖尿病関連の循環障害および微小血管障害の治療および／または予防に特に好適である。
【０２１９】
本発明による化合物は、小児における上記障害の一次および／または二次予防および治療にも好適である。
【０２２０】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物を提供する。
【０２２１】
本発明はさらに、障害、特には上記障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２２２】
本発明はさらに、障害、特別の上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２２３】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特別には上記障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０２２４】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０２２５】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓疾患、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０２２６】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０２２７】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０２２８】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓疾患、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０２２９】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０２３０】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０２３１】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０２３２】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２３３】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２３４】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬または少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２３５】
本発明の文脈でのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、アドレナリン受容体α２Ｃ受容体作動薬によって誘発される生理応答を遮断または阻害する受容体リガンドまたは化合物である。本発明の文脈でのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、競争的拮抗薬、非競争的拮抗薬、逆作動薬またはアロステリック調節剤であることができる。
【０２３６】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、特に上記で挙げた障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせ用の好適な活性化合物は、例としておよび好ましくは、脂質代謝調節性活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロン−および鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤（ＣＯＸ阻害薬、ＬＴＢ４受容体拮抗薬、ＬＴＢ４合成の阻害薬）、鎮痛剤（アスピリン）、抗鬱剤および他の向精神薬である。
【０２３７】
本発明は、特には本発明による化合物の少なくとも一つおよび少なくとも一つの脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓薬剤の組み合わせを提供する。
【０２３８】
本発明による化合物は、好ましくは下記で言及の活性化合物の１以上と組み合わせることができる。
【０２３９】
●例としておよび好ましくは、スタチン類、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現の阻害薬、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害薬、例としておよび好ましくはメリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害薬、ＬＤＬ受容体感応物質、例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害薬、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはエロビキシバット（ＡＺＤ−７８０６）、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、カノシミベ（ｃａｎｏｓｉｍｉｂｅ）（ＢＡＲＩ−１７４１、ＡＶＥ−５５３０）、ＳＣ−４３５もしくはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬などの胆汁酸再吸収阻害薬、例としておよび好ましくはインプリタピドもしくはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害薬、ＬｐＬ活性化剤、フィルレート類、ナイアシン、例としておよび好ましくはトルセトラピブ、ダルセトラピブ（ＪＴＴ−７０５）またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）などのＣＥＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよび／またはエンデュロボル（ｅｎｄｕｒｏｂｏｌ）（ＧＷ−５０１５１６）などのＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、ＲＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤、ＬＸＲ調節剤、例としておよび好ましくはＤ−チロキシンもしくは３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣薬、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬、Ｌｐ（ａ）拮抗薬、例としておよび好ましくはリモナバントもしくはスリナバント（ＳＲ−１４７７７８）などのカンナビノイド受容体１−拮抗薬、レプチン受容体作動薬、ボンベシン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、例としておよび好ましくはナイアシン、アシピモックス、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）もしくはラデコール（ｒａｄｅｃｏｌ）などのナイアシン受容体の作動薬、および例としておよび好ましくは、プロブコール、サクシノブコール（ＡＧＩ−１０６７）、ＢＯ−６５３もしくはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からの脂質代謝調節活性化合物；
●Ｄｉｅ  Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４，  ｃｈａｐｔｅｒ  １２に挙げられた抗糖尿病薬［抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体ならびに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性活性化合物には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬およびＰＰＡＲ−ガンマ作動薬などがある。挙げることができるスルホニル尿素は、例としておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドであり、挙げることができるビグアナイド類は、例としておよび好ましくはメトホルミンであり、挙げることができるメグリチニド誘導体は、例としておよび好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドであり、挙げることができるグルコシダーゼ阻害薬は、例としておよび好ましくはミグリトールもしくはアカルボース、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース取り込みの調節剤およびカリウムチャンネル開口薬（例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものなど）である。］；
●例としておよび好ましくはカルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例としておよび好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）またはテルミサルタン、ＡＣＥ阻害薬、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）、ベータ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール、アルファ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプラゾシン、ＥＣＥ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬およびバソペプチダーゼ阻害薬、さらには利尿薬、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニドもしくはトルセミドなどのループ利尿剤、またはクロロチアジドもしくはヒドロクロロチアジドなどのチアジド系もしくはチアジド様利尿剤またはロロフィリン、トノポフィリン（ｔｏｎｏｐｏｆｙｌｌｉｎｅ）およびＳＬＶ−３２０などのＡ１拮抗薬の群からの降圧活性化合物；
●交感神経緊張を低下させる薬剤、例としておよび好ましくはレセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパ、または、カリウムチャネル作動薬、例としておよび好ましくはミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせ；
●例としておよび好ましくは、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と、またはビタミンＫ拮抗薬、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせた、血小板凝集阻害薬、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしくはジピリダモール、またはトロンビン阻害薬などの抗凝固剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンもしくはクレキサン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例としておよび好ましくはチロフィバンもしくはアブシキシマブ、因子Ｘａ阻害薬、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、アピキサバン、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８の群からの抗血栓薬剤；
●アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノン；
●バソプレッシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）またはサタバプタン（ＳＲ−１２１４６３）；
●有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例としておよび好ましくは、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、または吸入ＮＯと組み合わせたもの；
●ＩＰ受容体作動薬、例としておよび好ましくは、イロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストおよびセレキシパグ（ＮＳ−３０４）；
●陽性変力化合物、例としておよび好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
●カルシウム増感剤、例としておよび好ましくは、レボシメンダン；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびＰＤＥ３阻害薬、例えばミルリノン；
●ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えば特にはＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
●ヒト好中球エラスターゼの阻害薬（ＨＮＥ）、例えばシベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬および多重キナーゼ阻害薬、特別にはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
●心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【０２４０】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、本発明による化合物のうちの少なくとも一つおよび１以上の別の活性化合物からなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類）、利尿薬、β−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、血小板凝集阻害薬および抗凝血剤を含む組み合わせ、ならびに上記の障害の治療および／または予防におけるそれらの使用である。
【０２４１】
本発明の文脈において特に好ましいものは、本発明による化合物の少なくとも一つおよびヘパリン、抗糖尿病薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬および抗生物質からなる群から選択される１以上の別の活性化合物を含む組み合わせ、ならびに糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法でのそれらの使用である。
【０２４２】
本発明の文脈において特に好ましいものは、糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法での本発明による化合物の少なくとも一つの使用であって、前記式（Ｉ）の化合物がさらに、次の理学療法および／または局所療法：包帯、創傷切除、適切な履物による体重減量、ＰＤＧＦ（レグラネクス）、高圧酸素療法、陰圧による創傷療法などの創傷管理のうちの１以上にさらに用いられる使用である。
【０２４３】
本発明の化合物は、全身および／または局所作用させることができる。これに関して、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０２４４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０２４５】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された方法で本発明の化合物を送達するもの、および結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート錠、例えば不溶であるか溶解が遅く、本発明による化合物の放出を制御するコーティング）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０２４６】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、または吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用製剤などがある。
【０２４７】
経口投与が好ましい。
【０２４８】
糖尿病性創傷治癒の促進のための、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための式（Ｉ）の化合物の例示的な使用において、経口投与以外に、局所製剤の形態での投与も好ましい。
【０２４９】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントもしくはステントである。
【０２５０】
本発明の化合物は上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な補助剤と混合することによって行うことができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０２５１】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのその使用も提供する。
【０２５２】
概して、非経口投与の場合、約０．１から２５０ｍｇ／２４時間、好ましくは０．１から５０ｍｇ／２４時間を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められている。用量は、１日に複数回投与に分けることができる。例としては、１日２回または３回の投与である。
【０２５３】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。
【０２５４】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５５】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５６】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬の製造のための上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２５７】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための医薬製造における上記で記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２５８】
本発明はさらに、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０２５９】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて上記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０２６０】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０２６１】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０２６２】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２６３】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０２６４】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０２６５】
以下に記載の合成中間体および本発明の作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で記載される化合物は、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる未知の正確な化学量論組成の塩である。従って、より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ギ酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＣＨＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的な意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するにすぎない。
【０２６６】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはその塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
【０２６７】
Ａ）実施例
略称：
α：比旋光度
Å：オングストローム
ｂｒ．：広いシグナル（ＮＭＲで）
Ｅｘ．  ｎｏ．：実施例番号
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｄ：日、二重線（ＮＭＲで）
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器（ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳで）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ：炭酸ジスクシニミジル
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：２，２′，２′′，２′′′−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）テトラ酢酸
ＥＩ：電子衝撃（ＭＳでのイオン化方法）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー結合質量分析
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光測定
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
ｑｕｉｎ．：五重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持因子（ＴＬＣで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
Ｔ３Ｐ：無水プロピルホスホン酸５０％強度酢酸エチルまたはＤＭＦ中溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｗ／ｗ：重量パーセント。
【０２６８】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２６９】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２７０】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７１】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ（流量：２．５ｍＬ）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７２】
方法５（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流：０．８８ｍＬ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０２７３】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．１分１００％；オーブン：５５℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７４】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、２−カラム設定、オートサンプラー：ＨＴＣ  ＰＡＬ；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．０μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分９５％Ａ→１．８分２５％Ａ→１．９分１０％Ａ→２．０分５％Ａ→３．２分５％Ａ→３．２１分１００％Ａ→３．３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流量：３．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７５】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７６】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２７７】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７８】
分取ＨＰＬＣ：
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水１リットル＋トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ、勾配：０．０分９０％Ａ−＞３．０分９０％Ａ−＞２４．０分５０％Ａ−＞３５．０分５０％Ａ−＞３５．１分９０％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７９】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：０．０分９０％Ａ−＞３．０分９０％Ａ−＞２４分５０％Ａ−＞３５分５０％Ａ−＞３５．１分９０％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８０】
方法１２ａ（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×４０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：０．０分９０％Ａ−＞３．０分９０％Ａ−＞２４分５０％Ａ−＞３５分５０％Ａ−＞３５．１分９０％Ａ；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８１】
方法１２ｂ：上記と同様であるが勾配：０．０分９０％Ａ−＞３．０分９０％Ａ−＞２５分１０％Ａ−＞３５分９０％Ａ。
【０２８２】
方法１２ｃ：上記と同様であるが勾配：Ａ＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、３分＝１０％Ｂ物質なしの前運転、次に注入、５分＝１０％Ｂ、２５分＝５０％Ｂ、４５分＝５０％Ｂ、４５．１分＝１０％Ｂ、４８分＝１０％Ｂ。
【０２８３】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×４０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水＋０．５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．０分９５％Ａ−＞３．０分９５％Ａ−＞２４分５０％Ａ−＞３５分５０％Ａ−＞３５．１分９５％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８４】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×４０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．０分９５％Ａ−＞３．０分９５％Ａ−＞２４分７０％Ａ−＞３４分７０％Ａ−＞３４．１分９５％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８５】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水＋０．５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．０分９５％Ａ−＞３．０分９５％Ａ−＞２４分５０％Ａ−＞３５分５０％Ａ−＞３５．１分９５％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８６】
方法１６（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０．０分３５％Ｂ→８分３５％Ｂ→２０分７０％Ｂ→４０分９５％；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２８７】
方法１７（キラル分取ＨＰＬＣ）：固定相Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。各種移動相：
方法１７ａ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０（体積比）；流量：２０ｍＬ／分
方法１７ｂ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１５ｍＬ／分。
【０２８８】
方法１８（キラル分析ＨＰＬＣ）：固定相Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。各種移動相：
方法１８ａ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０（体積比）；流量：１ｍＬ／分
方法１８ｂ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１ｍＬ／分。
【０２８９】
方法１９（キラル分取ＨＰＬＣ）：固定相Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。各種移動相：
方法１９ａ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１７ｍＬ／分
方法１９ｂ：移動相：イソヘキサン／２−プロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１８ｍＬ／分。
【０２９０】
方法２０（キラル分析ＨＰＬＣ）：固定相Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。各種移動相：
方法２０ａ：移動相：イソヘキサン／エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１ｍＬ／分
方法２０ｂ：移動相：イソヘキサン／２−プロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０（体積比）；流量：１ｍＬ／分。
【０２９１】
方法２１（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、５分＝９５％Ａ、２５分＝５０％Ａ、３８分＝５０％Ａ、３８．１分＝５％Ａ、４３分＝５％Ａ、４３．０１分＝９５％Ａ、４８．０分＝５％Ａ；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２９２】
方法２２（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０．５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０．０分９５％Ａ−＞３．０分９５％Ａ−＞２５分５０％Ａ−＞３８分５０％Ａ−＞３８．１分９５％Ａ；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２９３】
使用したマイクロ波リアクターは、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＴＭ型の装置であった。
【０２９４】
シグナルが溶媒に隠れていない限り、ＮＭＲデータの割り付けを行った。
【０２９５】
Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化については、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏからのＨＣ−２．ＳＳ装置を用いた。
【０２９６】
原料
実施例１Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸
【化４５】
2017503783.tif 000046
【０２９７】
最初に４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸メチル５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに入れ、水酸化リチウム１６１．６ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜、次に６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに取った。有機相を希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これにより、標題化合物３２７ｍｇ（理論値の６５％）を得た。その生成物は、Ｓｈｉｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９７４，  ６９，  ３２７−３４４に記載されている。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、９Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例２Ａ
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オン
【化４６】
2017503783.tif 000047
【０３０１】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ４０ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ３．２ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ２．５８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．７ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物２．５９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシクロヘキサンから結晶化させ、吸引によって濾過し、風乾した。これにより、標題化合物２．５９ｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３０２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、９Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．５−４．０（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０３０４】
実施例３Ａ
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−ヒドロキシ−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化４７】
2017503783.tif 000048
【０３０５】
最初に１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オン１．５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を１０％強度氷酢酸／メタノール溶液４５ｍＬに入れ、３−ヒドロキシピペリジン１．５２ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水素化ホウ素シアノナトリウム０．４９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール：５／１によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物０．７５ｇ（理論値の５９％）を固体として得た。
【０３０６】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９７−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．５４−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｔ、１Ｈ）、２．６２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３０８】
実施例４Ａ
１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボヒドラジド
【化４８】
2017503783.tif 000049
【０３０９】
ヒドラジン水和物水溶液（２４％）４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエチル１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を終夜還流攪拌した。エタノール２ｍＬを加え、混合物をさらに一晩還流攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、生成した生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間かけてメタノール／水３０：７０から１００／０、方法１６］によって精製した。ＨＰＬＣ管理（ｃｏｎｔｒｏｌ）後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させて、標題化合物４２ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
【０３１０】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、１Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
実施例５Ａ
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジメチル
【化４９】
2017503783.tif 000050
【０３１３】
（４−ブロモフェニル）酢酸メチル１５．０ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３００ｍＬに溶かし、鉱油中水素化ナトリウム（６０％）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、炭酸ジメチル２３．６ｇ（２６２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を室温で３日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル４／１を用いてシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ後、分画を合わせ、濃縮した。これにより、固体１４．６ｇ（理論値の７７％）を得た。
【０３１４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例６Ａ
（４−ブロモフェニル）（メチル）マロン酸ジメチル
【化５０】
2017503783.tif 000051
【０３１６】
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジメチル７．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２００ｍＬに溶かし、鉱油中水素化ナトリウム（６０％）１．５ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン７．１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物５．２ｇ（理論値の６７％）を得て、それをそれ以上生成せずに用いた。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例７Ａ
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］（メチル）マロン酸ジエチル
【化５１】
2017503783.tif 000052
【０３１９】
メチルマロン酸ジエチル３．２ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬに溶かし、鉱油中水素化ナトリウム（６０％）０．９ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。４−（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍＬ中溶液として加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、油状物６．２ｇ（理論値の７６％、純度：８３％）を得て、それをそれ以上生成せずに用いた。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例８Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化５２】
2017503783.tif 000053
【０３２２】
（４−ブロモフェニル）（メチル）マロン酸ジメチル５．２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．９８ｇ（２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール１００／１；５０／１；１０／１を用いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ後、分画を合わせ、濃縮した。これにより、固体３．２６ｇ（理論値の７７％）を得た。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０３２４】
実施例９Ａ
４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2017503783.tif 000054
【０３２５】
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］（メチル）マロン酸ジエチル（純度８３％）６．２ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．９７ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１／１を用いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ後、分画を合わせ、濃縮した。これにより、固体２．５ｇ（理論値の５５％、純度：８７％）を得た。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２Ｈ）＋。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１０Ａ
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルオキセタン
【化５４】
2017503783.tif 000055
【０３２９】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール３．３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をトルエン６０ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン７．０ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、亜鉛ビス（ジメチルジチオカーバメート）６．１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％強度トルエン中溶液）１１．６ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液にゆっくり滴下した。最初に懸濁液が黄色から無色に自然に脱色した後、やや黄色の着色が滴下終了後に残った。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）によって有機相で亜鉛ビス（ジメチルジチオカーバメート）がそれ以上検出できなくなるまで濾液をアンモニア水溶液（約５％強度）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ後、分画を合わせ、濃縮した。これにより、油状物２．１ｇ（理論値の７０％）を得た。
【０３３０】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝５．０１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２６／２２８（Ｍ＋）。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６０（ｓ、３Ｈ）、４．５１−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０３３２】
実施例１１Ａ
４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2017503783.tif 000056
【０３３３】
４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度８７％）２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン３．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、亜鉛ビス（ジメチルジチオカーバメート）（ジラム）３．３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％強度トルエン中溶液）６．２ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を、この懸濁液にゆっくり滴下した。最初に懸濁液が黄色から無色に自然に脱色した後、滴下終了後にやや黄色の着色が残った。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル２／１）によって有機相で亜鉛ビス（ジメチルジチオカーバメート）がもはや検出できなくなるまで濾液をアンモニア水溶液（約５％強度）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１０／１からシクロヘキサン／酢酸エチル２／１を用いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ後、分画を合わせ、濃縮した。これにより、油状物１．２６ｇ（理論値の７７％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１２Ａ
４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］安息香酸
【化５６】
2017503783.tif 000057
【０３３６】
４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍＬを室温で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、最初に水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、固体１．０３ｇ（理論値の８３％、純度：８９％）を得た。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、１２．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１３Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【化５７】
2017503783.tif 000058
【０３４０】
（４−ブロモフェニル）酢酸エチル２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５０ｍＬに溶かし、鉱油中水素化ナトリウム（６０％）０．７ｇ（１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ヨードメタン２．９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ（３０％メタノール／７０％水から１００％メタノール）、２５分間の溶離時間をかけて］によって精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。これにより、油状物１．７５ｇ（理論値の７８％）を得た。
【０３４１】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝５．１０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｍ＋）。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｔ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０３４３】
実施例１４Ａ
エチル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化５８】
2017503783.tif 000059
【０３４４】
最初に鉱油中水素化ナトリウム（純度６０％）１．４５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００ｍＬに入れた。（４−ブロモフェニル）酢酸エチル４．０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン６．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ  ５０ｍＬに溶かし、ゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ（３０％メタノール／７０％水から１００％メタノール）、２５分間の溶離時間をかけて］によって精製た。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。これにより、液体１．１５ｇ（理論値の２６％）を得た。
【０３４５】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝５．４５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２６８／２７０（Ｍ＋）。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．１６−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０３４７】
実施例１５Ａ
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸
【化５９】
2017503783.tif 000060
【０３４８】
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸メチル１．３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をジオキサン６０ｍＬに溶かし、水酸化リチウム２７１．１ｍｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮して体積８ｍＬとし、１Ｎ塩酸で酸性とした。生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ（５０％メタノール／５０％水から７０％メタノール／３０％水）２５分間の溶離時間をかけて］によって精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体４８２ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例１６Ａ
４−（２−メトキシプロパン−２−イル）安息香酸
【化６０】
2017503783.tif 000061
【０３５１】
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸１．００ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（ｐ．ａ．）４０ｍＬに溶かした。トリメトキシメタン１．１７ｇ（１１．１０ｍｍｏｌ）およびセリウム（４＋）ジサルフェート７３．７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。水１ｍＬを反応混合物に加え、それをＥｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過した。カートリッジを各場合メタノール５ｍＬで４回洗った。次に、溶媒をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、結晶体１．１２ｇ（理論値の８６％、純度：８３％）を得た。この生成物を、それ以上精製せずに用いた。
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６（ｓ、６Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、２Ｈ）、１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
実施例１７Ａ
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化６１】
2017503783.tif 000062
【０３５５】
アルゴン下におよび室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）１８６．２ｍｇ（４．６６ｍｍｏｌ）を（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル５００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）に加えた。６０℃で１時間撹拌後、ヨードメタン６３１．９４ｍｇ（４．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、油状物６３３ｍｇ（理論値の６９％、純度：６９％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０３５６】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝４．９２分；ＭＳ（ＥＳＩネガティブ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５７】
実施例１８Ａ
１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−Ｎ−メチルメタンアミン
【化６２】
2017503783.tif 000063
【０３５８】
０℃でおよびアルゴン下に、Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド［水を除去しながら沸騰ｏ−キシレン中ギ酸と反応させることで市販の１−（４−ブロモフェニルシクロブタンメタンアミンから１段階で得られる］１．００ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、１回に少量ずつ、ボラン／ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ中溶液（２Ｍ）１．９８ｇ（２６ｍｍｏｌ、１３ｍＬ）に加えた。室温で終夜撹拌後、濃塩酸２ｍＬを、氷冷しながら、１回に少量ずつ非常にゆっくり加えた。ガスの発熱的発生が止んだ後、混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後に得られた油状物を少量のｎ−ペンタンで磨砕した。ペンタン相を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。このようにして得られた油状物（６２０ｍｇ）を、それ以上精製せずに実施例１９Ａに変換した。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１９Ａ
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化６３】
2017503783.tif 000064
【０３６１】
アルゴン下に、ピリジン７５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中の１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−Ｎ−メチルメタンアミン２００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）に加え、メタンスルホニルクロライド１０８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタンおよび水で希釈した後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた固体を少量のイソプロパノールで磨砕し、吸引によって濾過し、風乾した。これにより、標的化合物６１ｍｇ（理論値の２３％）を固体として得た。
【０３６２】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドラジノカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６４】
2017503783.tif 000065
【０３６４】
エタノール２ｍＬを加えながら、１′−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４′−ビピペリジン−１′，３−ジカルボキシレート（米国公開番号ＵＳ２００６／０２２３７９２、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．に記載）２．００ｇ（５．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物水溶液（５５％）２１ｍＬ（２３５ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流した。混合物を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル／メタノール：１／１）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物０．９５ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、１１Ｈ；１．３５、ｓ、約９Ｈを含む）、１．４５−１．７（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３（ｍ、２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｂｓ、２Ｈ）、８．９５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３６６】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６５】
2017503783.tif 000066
【０３６７】
アルゴン下に、水素化ナトリウム／パラフィンオイル（６０％）７４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬ中のシクロプロパンカルボキシイミドアミジン塩酸塩１１１ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター残留物をメタノール１ｍＬで洗浄し、合わせた濾液をｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドラジノカルボニル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加えた。溶液をマイクロ波装置において、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル／メタノール勾配：５：１から３：１）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体１１１ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７０−１．０（ｍ、４Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、３Ｈ），１．８−１．９（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、３．９−４．０（ｍ、２Ｈ）、約１３（非常に広いｓ、１Ｈ）。
【０３６９】
下記のものを同様にして製造した。
【０３７０】
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６６】
2017503783.tif 000067
【０３７１】
シクロブタンカルボキシイミドアミド塩酸塩から；オイル生成、収率：理論値の８４％。
【０３７２】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６７】
2017503783.tif 000068
【０３７４】
プロパンイミドアミド塩酸塩から；オイル生成、収率：理論値の６７％。
【０３７５】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６８】
2017503783.tif 000069
【０３７７】
エタンイミドアミドアセテートから；泡状物生成、収率：理論値の８２％。
【０３７８】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化６９】
2017503783.tif 000070
【０３８０】
ホルムアミジンアセテートから；オイル生成、収率：理論値の７２％。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロブチルメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート
【化７０】
2017503783.tif 000071
【０３８３】
２−シクロブチルエタンイミドアミド塩酸塩から；固体生成、収率：理論値の４４％。
【０３８４】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例２７Ａ
３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン
【化７１】
2017503783.tif 000072
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート１０５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、氷冷しながらトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた２相混合物を濃縮した。残留物をメタノールとともに撹拌し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）（メタノール／２５％強度アンモニア溶液２０／１）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣチェック（メタノール／２５％強度アンモニア溶液２０／１、過マンガン酸カリウム溶液で染色）後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体５３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７０−１．０（ｍ、４Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、２Ｈ）、１．３−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．８−１．９（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０（ｍ、３Ｈ）、約１３．２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３８８】
下記のものを同様にして製造した。
【０３８９】
実施例２８Ａ
３−（５−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン
【化７２】
2017503783.tif 000073
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレートから；固体生成、収率：理論値の６９％。
【０３９１】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例２９Ａ
３−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン
【化７３】
2017503783.tif 000074
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレートから；固体生成、収率：理論値の８０％。
【０３９４】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例３０Ａ
３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン
【化７４】
2017503783.tif 000075
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレートから；泡状物生成、収率：理論値の８１％。
【０３９７】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例３１Ａ
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン
【化７５】
2017503783.tif 000076
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレートから；泡状物生成、収率：理論値の５６％。
【０４００】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例３２Ａ
３−［５−（シクロブチルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，４′−ビピペリジン
【化７６】
2017503783.tif 000077
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（シクロブチルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレートから；固体生成、収率：理論値の８１％。
【０４０３】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例３３Ａ
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルプロパンアミド
【化７７】
2017503783.tif 000078
【０４０５】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ８７ｍｇ（０．４３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ６６ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３ｍＬ中２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸１７４ｍｇ（含有率５４％；０．３６ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン３２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。含有率４６．５％（ＧＣ／ＭＳ、方法５）を有するこのようにして得られた粗生成物を、それ以上精製せずにさらに反応させた。
【０４０６】
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝メチルカーバメート
【化７８】
2017503783.tif 000079
【０４０８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６３９ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−Ｎ−メチルメタンアミン３７２ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  １７８ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、水を加え、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで撹拌した。濃縮後、濾液を酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、油状物２４５ｍｇが残り、それは分析により、約１５％ＤＭＡＰをまだ含んでいた。それをそのままさらに反応させた。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２および１．３（２ｂｒｓ、合わせて約９Ｈ）、１．６５−１．８（ｍ、１Ｈ、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３（ｍ、５Ｈ）、３．３および３．５（２ｓ、合わせて２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）およびＤＭＡＰシグナル。
【０４１０】
実施例３５Ａ
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド
【化７９】
2017503783.tif 000080
【０４１１】
アルゴン下に、パラフィンオイル中の水素化ナトリウム（６０％）３６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  １０ｍＬ中のＮ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド［水を除去しながら沸騰ｏ−キシレン中でギ酸と反応させることで、市販の１−（４−ブロモフェニルシクロブタンメタンアミンから１段階で得ることができる。］０．２０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌後、ヨードメタン１１６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、追加のヨードメタン４０ｍｇを加えた。混合物を再度室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これにより、油状物（理論値の６０％）１２６ｍｇを得た。
【０４１２】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝７．２６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８１／２８３（Ｍ＋）。
【０４１３】
実施例３６Ａ
４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］安息香酸メチル
【化８０】
2017503783.tif 000081
【０４１４】
０℃で、Ｔ３Ｐ（５０重量％強度ＤＭＦ中溶液）１１．７ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を、モノメチルテレフタレート３．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノン塩酸塩２．４８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．３ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、揮発性構成成分を減圧下に除去し、混合物をアンモニア水でｐＨ８から９に調節し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（３．５９ｇ、理論値の８３％）を、それ以上精製せずに反応させた。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例３７Ａ
４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］安息香酸
【化８１】
2017503783.tif 000082
【０４１７】
実施例３６Ａからの化合物１．５０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化リチウム溶液２９ｍＬ、ＴＨＦ  ５０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬの混合液中、４０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ３の酸性とし、かなり濃縮した。残留物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相をで１回洗浄し飽和塩化ナトリウム溶液、で脱水し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（４８０ｍｇ、理論値の３３％）を直接さらなる反応に用いた。
【０４１８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例３８Ａ（水和物との混合物として存在）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化８２】
2017503783.tif 000083
【０４２０】
ＨＡＴＵ  ２００ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）を、実施例３７Ａからの化合物１００ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩８７．６ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標題化合物９４ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０４２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ、３Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、９．１０−９．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０４２３】
実施例３９Ａ（水和物との混合物として存在）
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化８３】
2017503783.tif 000084
【０４２４】
ＨＡＴＵ  ２８０ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）を実施例３７Ａからの化合物２８０ｍｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン１０７ｍｇ（０．６７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４９ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）およびＨＰＬＣ［方法１２ａ］によって精製した。これにより、標題化合物１９０ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３０−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．５−４．９０（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．２５（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．６２（ｍ、５Ｈ）。
【０４２７】
実施例４０Ａ
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−２−オール
【化８４】
2017503783.tif 000085
【０４２８】
０℃で、３Ｍメチル塩化マグネシウム溶液４．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル１．００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。後処理のため、飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム、濾過しで脱水し、濃縮した。得られた粗生成物（定量的）を直接さらなる反応に用いた。
【０４２９】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝４．６７分；ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６（ｓ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）。
【０４３１】
実施例４１Ａ
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンズアミド
【化８５】
2017503783.tif 000086
【０４３２】
０℃で、Ｔ３Ｐ（５０重量％酢酸エチル中溶液）１．４９ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸５００ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１８６ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、揮発性構成成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、標題化合物３８４ｍｇ（理論値の６２％）を得て、それを直接さらなる反応に用いた。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３４（ｓ、９Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例４２Ａ
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンズアミド
【化８６】
2017503783.tif 000087
【０４３６】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ安息香酸１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）から、実施例４１Ａと同様にして製造した。これにより、標題化合物１．０５ｇ（理論値の９５％）を得た。
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）。
【０４３９】
実施例４３Ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−クロロ安息香酸
【化８７】
2017503783.tif 000088
【０４４０】
−７８℃で、１．６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル中溶液１．２ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロベンズアミド５００ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に滴下した。１５分後、１．６Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン中溶液２．３ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ドライアイスを加えることで反応停止した。反応混合物を昇温させて０℃とし、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をｎ−ペンタンで磨砕し、得られた白色固体を濾過し、ＨＶ下に乾燥させた。粗生成物（理論値の４７８ｍｇ、９３％）を、それ以上精製せずに反応させた。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ、９Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０４４３】
実施例４４Ａ
１−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−オン
【化８８】
2017503783.tif 000089
【０４４４】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸３．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物２．４８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．３８ｍＬを、アセトニトリル８０ｍＬに溶かし、Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）１０．７ｍＬ（１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、水２５ｍＬを加え、混合物を、各場合２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬの順で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＶ下に乾燥させることで、標題化合物２．４３ｇ（理論値の５６％）を得た。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３（ｓ、６Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．０（ｍ、４Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）。
【０４４７】
実施例４５Ａ
４−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルバモイル］安息香酸メチル
【化８９】
2017503783.tif 000090
【０４４８】
テレフタル酸モノメチル３００ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ３７７ｍｇ（１．９７ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ  ２６６ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、４−アミノ−３，５−ジメチルイソオキサゾール１７０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈した後、混合物を各場合１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物３４２ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例４６Ａ
４−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルバモイル］安息香酸
【化９０】
2017503783.tif 000091
【０４５１】
実施例４５Ａからの化合物３４１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．８０ｍＬ（２．８０ｍｏｌ）を加えた。粗混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。水５ｍＬを残留物に加え、混合物を酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。水相を１Ｍ塩酸溶液２．８ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）で中和し、各場合１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。これにより、標的化合物３１８ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例４７Ａ
Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化９１】
2017503783.tif 000092
【０４５４】
実施例４６Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ２０３ｍｇ（１．０６ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ  １６２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物２５６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５４ｍＬ（３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈後、混合物を各場合１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１６０ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５７（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯシグナル下）、３．５３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４５７】
実施例４８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2017503783.tif 000093
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１０ｍＬに溶かし、過塩素酸マグネシウム１０４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．３３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．３３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌し、室温で１８時間放置した。後処理のため、水１０ｍＬを加え、混合物を各場合２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応に用いた。これにより、純度７０％で１．２３ｇ（理論値の６８％）を得た。
【０４５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例４９Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピペリジン塩酸塩
【化９３】
2017503783.tif 000094
【０４６１】
実施例４８Ａからの化合物１．２３ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液１２．１ｍＬ（４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固させ、ＨＶ下に乾燥させた。粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応に用いた。これにより、純度７０％で０．７９ｇ（理論値の５９％）を得た。
【０４６２】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2017503783.tif 000095
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート２００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ８ｍＬに溶かし、３−フルオロフェノール１０４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２６８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２０３μＬ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約１０分間撹拌した。混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、水１０ｍＬを加え、混合物を各場合１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］．これにより、標的化合物２２０ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０４６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例５１Ａ
３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩
【化９５】
2017503783.tif 000096
【０４６７】
実施例５０Ａからの化合物２２０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例４９Ａからの化合物と同様に反応させた。これにより、標的化合物１５５ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０４６８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例５２Ａ
１′−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−１，４′−ビピペリジン−３−カルボン酸
【化９６】
2017503783.tif 000097
【０４７０】
半濃塩酸８０ｍＬを実施例１からの化合物２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、各場合１０ｍＬのアセトニトリルを加え、混合物を再度濃縮し、それを２回行った。粗混合物をジクロロメタン１０ｍＬに取り、溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＶ下での乾燥によって、標的化合物１．２０ｇ（理論値の５７％）を得た。
【０４７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例５３Ａ
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロベンズアミド
【化９７】
2017503783.tif 000098
【０４７３】
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸２００ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ６ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  １７５ｍｇ（０．９１ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ  １４０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン７３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４８ｍＬ（２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈後、混合物を各場合１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＶ下での乾燥によって、標的化合物１２５ｍｇ（理論値の５０％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０４７４】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３および２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例５４Ａ
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド
【化９８】
2017503783.tif 000099
【０４７６】
ジクロロメタン５ｍＬに溶かした４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロライド３００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１０１ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５３ｍＬ（３．７９）ｍｍｏｌのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＶ下での乾燥によって、標的化合物２７８ｇ（理論値の８０％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０４７７】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝５．１６分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３および２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−カルボキシレート塩酸塩
【化９９】
2017503783.tif 000100
【０４７９】
ジクロロメタン２２０ｍＬ中、（３Ｒ）−３−メチルピペリジン７．７０ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス３Å約２ｇとともにｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１２．８９ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２０．６０ｇ（９７．０ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。後処理のため、混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、各場合１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出し、合わせた有機相を各場合１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン約５０ｍＬを用いて溶解させ、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液２０ｍＬを加えた。混合物をさらに約１０分間撹拌し、溶媒留去によって濃縮し、得られた固体残留物をジエチルエーテルで磨砕した。生成物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１０．７ｇ（理論値の４９％）を得た。
【０４８０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例５６Ａ
（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン
【化１００】
2017503783.tif 000101
【０４８２】
実施例５５Ａからの化合物１０．７ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびＴＦＡの混合液（５：１）７２ｍＬに懸濁させ、室温で３時間撹拌した。混合物の濃縮後、ジエチルエーテル約１００ｍＬおよび水１５ｍＬを残留物に加え、氷冷しながら、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ＝１２に調節した。有機相を分離し、水相を各場合５０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液約２０ｍＬで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクーゲルロール蒸留によって精製した。１３５から１５０℃の沸点範囲で０．２９ミリバールの圧力で、標的化合物４．４０ｇ（理論値の７０％）を得た。
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝４．３１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ）＋。
【０４８４】
実施例５７Ａ
４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝安息香酸メチル
【化１０１】
2017503783.tif 000102
【０４８５】
テレフタル酸モノメチル１．７０ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）および実施例５６Ａからの化合物１．８９ｇ（１０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２２ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、Ｔ３Ｐ（５０重量％強度ＤＭＦ中溶液）７．２０ｇ（１１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。後処理のため、揮発性構成成分を減圧下に除去し、残留物を水約２０ｍＬに取り、アンモニア溶液でアルカリ性とした。混合物を各回ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル約２０ｍＬに溶かし、混合物を各場合１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬで１回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をＨＶ下に乾燥させた。これにより標題化合物３．７０ｇ（理論値の＞１００％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０４８６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．３０−１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．６６−２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｔ、１Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）。
【０４８８】
実施例５８Ａ
４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2017503783.tif 000103
【０４８９】
実施例５７Ａからの化合物３．７０ｇ（１０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（５：１）１４０ｍＬに溶かし、１Ｎ水酸化リチウム水溶液５３．７ｍＬ（５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で５時間撹拌した。後処理のため、氷冷しながら、混合物を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４の酸性とし、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水２５ｍＬおよびアンモニア溶液５ｍＬを用いて溶解させ、６部でクロマトグラフィー精製した［方法１２ｃ］。これにより、標題化合物（理論値の６４％）３．０５ｇを得た。
【０４９０】
旋光度：αＤ２０（メタノール）：−０．９°。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．１９（ｍ、８Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．６９（ｍ、４Ｈ）、４．５６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、９．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４９３】
実施例５９Ａ
Ｏ−［（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル］Ｓ−メチルジチオカーボネート
【化１０３】
2017503783.tif 000104
【０４９４】
氷冷しながら、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）２９６ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ）を、（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メタノール１．０１ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。次に、氷冷しながら、二硫化炭素０．５９ｍＬ（９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を再度冷却して５℃とし、ヨードメタン０．４６ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題化合物８２３ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
【０４９５】
Ｒｆ値（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）：０．２４。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０３−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ、５Ｈ）。
【０４９８】
実施例６０Ａ
１−ベンジル−３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジン
【化１０４】
2017503783.tif 000105
【０４９９】
２５０ｍＬテフロンフラスコ中、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１．２１ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中懸濁液を冷却して−７５℃（内部温度）とした。フッ化水素／ピリジン錯体（６５から７０％）２．８ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。１０分後、実施例５９Ａからの化合物８２９ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下した。添加終了後、混合物をこの温度で１０分間、次に氷／塩化ナトリウム浴（−２０℃）で４５分間撹拌した。後処理のため、ジエチルエーテル６０ｍＬを加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液６０ｍＬ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液６０ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬの混合物を冷却したものに投入した。５０％強度水酸化ナトリウム溶液を用い、ｐＨを再度調節してｐＨ１０とし、水相をジエチルエーテル６０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、それによって純度９４％（ＧＣ−ＭＳ面積％基準）で標題化合物１４７ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０５００】
Ｒｆ値（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）：０．５２。
【０５０１】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝４．２７分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ）＋。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０．９９−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８６−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、５Ｈ）。
【０５０３】
実施例６１Ａ
３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩
【化１０５】
2017503783.tif 000106
【０５０４】
パラジウム１０％／炭素１５ｍｇを実施例６０Ａからの化合物１３８ｍｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に加え、混合物をパール装置にて、室温および水素圧２．８バールで終夜水素化した。変換が不完全であったため、水酸化パラジウム２０％／炭素を加え、混合物を水素圧２．８バールで３日間水素化した。後処理のため、反応混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を用いて相当する塩酸塩に変換した。これにより、標題化合物５８．０ｍｇ（理論値の５２％、ＧＣ−ＭＳ面積％に基づいて純度８５％）を得て、それを、それ以上精製せずに反応させた。
【０５０５】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ）＋。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、８．４３−８．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０５０７】
実施例６２Ａ
３−（シクロブチルオキシ）ピリジン塩酸塩
【化１０６】
2017503783.tif 000107
【０５０８】
氷冷しながら、トリフェニルホスフィン２．５９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシピリジン１．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメタノール１．３ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．７ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させた。後処理のため、水を加え、混合物を各場合５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン５０ｍＬとともに撹拌し、白色固体を吸引濾過し、各場合２０ｍＬのシクロヘキサンで３回洗浄した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル４０ｍＬに溶かし、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液３ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた。得られたベージュ沈澱を濾過し、各場合２０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１．６７ｇ（理論値の７６％）を得た。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７７−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）。
【０５１１】
実施例６３Ａ
３−（シクロブチルオキシ）ピペリジン塩酸塩
【化１０７】
2017503783.tif 000108
【０５１２】
酸化白金（ＩＶ）２０．５ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）を実施例６２Ａからの化合物２０５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物をパール装置において室温および水素圧２．９バールで終夜水素化した。後処理のため、混合物を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、粗生成物１９２ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずにさらに変換した。
【０５１３】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝３．７２分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ）＋。
【０５１４】
実施例６４Ａ
３−（シクロプロピルオキシ）ピリジン塩酸塩
【化１０８】
2017503783.tif 000109
【０５１５】
３−ヒドロキシピリジン１．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、臭化シクロプロピル２．４ｍＬ（３０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２６１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１０．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物をマイクロ波装置において１８０℃で７．５時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）。単離された生成物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩酸を加え、混合物を濃縮し、次にジエチルエーテルで抽出し、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３３６ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０５１６】
Ｒｆ値（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１、遊離塩基）：０．２６。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７２−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）。
【０５１９】
実施例６５Ａ
３−（シクロプロピルオキシ）ピペリジン塩酸塩
【化１０９】
2017503783.tif 000110
【０５２０】
酸化白金（ＩＶ）３６ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）を、実施例６４Ａからの化合物３３６ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（８．９ｍＬ）中溶液に加え、混合物をパール装置において室温および水素圧２．９バールで終夜水素化した。後処理のため、混合物を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、粗生成物２９０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずにさらに変換した。
【０５２１】
実施例６６Ａ
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
【化１１０】
2017503783.tif 000111
【０５２２】
０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍジエチルエーテル中溶液）２．８６ｍＬ（８．５９ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル５００ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。室温でさらに１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液約１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加えた。相分離後、水相を酢酸エチル１０ｍＬで再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＨＶ下に乾燥させ、それ以上精製せずにさらに反応させた。これにより、標的化合物４３１ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
【０５２３】
ＧＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝３．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３２および２３４（Ｍ＋）。
【０５２４】
実施例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2017503783.tif 000112
【０５２５】
０℃で、トルエン−４−スルホニルクロライド９７４ｍｇ（５．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７１ｍＬ（５．１１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加え、次に混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタン約１５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から４：１）によって精製した。これにより、生成物１．３８ｇ（理論値の８０％）を得た。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（シクロブチルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2017503783.tif 000113
【０５２８】
シクロブタノール０．１１ｍＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を、脱水ＤＭＦ  ３ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品）５７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。透明となった溶液に、ＤＭＦ  ３ｍＬに溶かした実施例６７Ａからの化合物１７６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を予熱した油浴において５５℃で９時間撹拌した。冷却して室温とした後、水１０ｍＬを加え、混合物を各場合２５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。これにより、生成物７１ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例６９Ａ
３−［（シクロブチルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩
【化１１３】
2017503783.tif 000114
【０５３１】
室温で、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液０．２６ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例６８Ａからの化合物７１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加え、次に、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。これにより、標的化合物６４ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例７０Ａ
ベンジル３−［（ビニルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2017503783.tif 000115
【０５３４】
室温で、エチルビニルエーテル２３ｍＬ（２４１ｍｍｏｌ）を、クロロ（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）３２１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸銀（Ｉ）１０８ｍｇに加えた。１０分間撹拌後、ベンジル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート６．００ｇ（２４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。次に、これを減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０から１００：１から２０：１から１０：１）によって精製した。これにより、生成物４．４０ｇ（理論値の６６％）を得た。
【０５３５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例７１Ａ
ベンジル３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2017503783.tif 000116
【０５３７】
加熱によって乾燥させたフラスコにおいて、最初に、実施例７０Ａからの化合物３．８０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に、脱水ジエチルエーテル８０ｍＬに入れ、ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン中溶液）４１．４ｍＬ（４１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、ジヨードメタン３．４５ｍＬ（４２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を還流下に１８時間撹拌した。冷却して室温とした後、飽和塩酸アンモニウム溶液１５０ｍＬを加えた。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。相分離後、有機相を各場合５０ｍＬのジエチルエーテルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液約５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＶ下での乾燥によって、標的化合物３．７ｇ（理論値の８６％）を得た。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝２．４７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例７２Ａ
３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］ピペリジン
【化１１６】
2017503783.tif 000117
【０５４０】
水酸化パラジウム（ＩＩ）（２０％／活性炭）１０１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例７１Ａからの化合物２０９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温および水素圧３から４バールで１８時間水素化した。後処理のため、触媒を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を注意深く減圧下に濃縮した。標的化合物１１２ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０５４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．２７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３５−０．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０８−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０５４３】
実施例７３Ａ
１−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−オン
【化１１７】
2017503783.tif 000118
【０５４４】
実施例４４Ａからの化合物と同様にして、実施例１２Ａからの化合物０．６７ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物０．４６ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２４ｍＬをアセトニトリル１２ｍＬに溶かし、Ｔ３Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）１．８２ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、水１０ｍＬを加え、混合物を各場合１０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬの順で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＶ下での乾燥によって、標題化合物０．４１６ｇ（理論値の５２％）を得た。
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４８（ｓ、６Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．５０−４．０（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｓ、４Ｈ）。
【０５４７】
実施例７４Ａ
４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）安息香酸
【化１１８】
2017503783.tif 000119
【０５４８】
２５％強度水酸化ナトリウム溶液０．８ｍＬを、４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリル４４０ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を還流下に１時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を１０％強度硫酸で酸性とした（ｐＨ４）。沈澱を濾過し、水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物４３５ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０５４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例７５Ａ
１−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−オン
【化１１９】
2017503783.tif 000120
【０５５１】
０℃で、実施例７４Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン塩酸塩２６８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．７５ｍＬ（４．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．１ｍＬ）中溶液を、実施例３６Ａからの化合物と同様にして、Ｔ３Ｐ（５０重量％強度ＤＭＦ中溶液）１．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配５：１から１：１、酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール５：１）によって精製した。これにより、標的化合物２１９ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０５５２】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４−２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０５５４】
標的化合物
実施例１
エチル１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート
【化１２０】
2017503783.tif 000121
【０５５５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸０．６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２５ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ０．６５ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ０．５２ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩１．１ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、ラセミ体０．７０６ｇ（理論値の５２％）を油状物として得た。
【０５５６】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ、３Ｈ）、１．２５−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．５４−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６１−３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０５５８】
実施例２
３−（エトキシカルボニル）−１−｛１−［４−（エトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2017503783.tif 000122
【０５５９】
４−ブロモ安息香酸エチル２００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩１３６．８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５７．６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）２０．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２３１．３ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ．［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物５９ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【０５６０】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３−１．２４（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．４５−２．２３（ｍ、９Ｈ）、２．６３−３．３１（ｍ、７Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、４．５６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、２Ｈ）、９．２２−９．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０５６２】
実施例３
（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2017503783.tif 000123
【０５６３】
３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、塩化オキサリル５９７ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴を加えた。１時間撹拌後、混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。最初に、ジクロロメタンに溶かした３−メチル−１，４′−ビピペリジン８６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を入れ、トリエチルアミン２３８ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、ＨＶ乾燥後に得られた上記酸塩化物をジクロロメタンに溶かして加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）１０：９０から９０：１０］によって分離した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させて、油状物３３ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
【０５６４】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７−０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−３．３（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．４６（ｍ、３Ｈ）、４．４６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５６６】
実施例４
（４−イソプロピルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１２３】
2017503783.tif 000124
【０５６７】
４−イソプロピル安息香酸１００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  １２８．４ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  １０３ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３６ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン１１１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をで希釈し酢酸エチル、で洗浄し水および飽和塩化ナトリウム溶液．有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、３８分の溶離時間をかけて２５０ｍｍ×３０ｍｍ、アセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１１７ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８５（ｍ、１Ｈ）０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）、１．７５（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４−２．４９（ｍ、２Ｈ）２．７−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３（ｍ、４Ｈ）。
【０５７０】
実施例５
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１２４】
2017503783.tif 000125
【０５７１】
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  １０８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ８６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４５ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。４−（３−メチル）ピペリジノピペリジン３０７ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１０２ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【０５７２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．８３（ｍ、８Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．８−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０５７４】
実施例６
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン、（−）−エナンチオマー
【化１２５】
2017503783.tif 000126
【０５７５】
ラセミ体（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン９３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、９０％イソヘキサン／１０％エタノール／０．２％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分、温度：３０℃］によってそのエナンチオマーに分離した。ＨＰＬＣ制御後、エナンチオマー的に純粋な分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。このようにして、（−）−エナンチオマーを、所定条件下で保持時間５．８分で単離した。これにより、油状物２９ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０５７６】
旋光度：αＤ２０（メタノール）：−５．３°。
【０５７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．８３（ｍ、８Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．８−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０５７９】
このようにして分離した（＋）−エナンチオマーは、保持時間６．１９分を有していた［Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、９０％イソヘキサン／１０％エタノール／０．２％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分、温度：３０℃、  旋光度：αＤ２０（メタノール）：＋４．２°］。
【０５８０】
実施例７
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）］（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１２６】
2017503783.tif 000127
【０５８１】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸９００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２０ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ９５７ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ７６５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２９１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン１００２ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、結晶化合物９９６ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０５８２】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）１．４６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｔ、１Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４−２．５５（ｍ、４Ｈ）２．６−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０５８４】
実施例８
［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）］（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン、（−）−エナンチオマー
【化１２７】
2017503783.tif 000128
【０５８５】
ラセミ体［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）］（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン９９６ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、９０％イソヘキサン／１０％エタノール／０．２％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分、温度：３０℃］。ＨＰＬＣ制御後、エナンチオマー的に純粋な分画を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。このようにして、（−）−エナンチオマーを所定条件下で保持時間９．４分で単離した。これにより、油状物３６７．８ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０５８６】
旋光度：αＤ２０（メタノール）：−５．７°。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）１．４６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｔ、１Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４−２．５５（ｍ、４Ｈ）２．６−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０５８９】
このようにして分離された（＋）−エナンチオマーは、保持時間１０．２９分を有していた［Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、９０％イソヘキサン／１０％エタノール／０．２％ジエチルアミン、流量：１．０ｍＬ／分、温度：３０℃、旋光度：αＤ２０（メタノール）：＋５．３°］。
【０５９０】
実施例９
エチル１′−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート
【化１２８】
2017503783.tif 000129
【０５９１】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸６００ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２５ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ６３８ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ５１０ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１５２ｍｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩１０４３ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、５４分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物５７１ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ、３Ｈ）、１．２６−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．５９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０５９４】
実施例１０
｛４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］フェニル｝［３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１２９】
2017503783.tif 000130
【０５９５】
４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］安息香酸１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ７４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ５９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン７１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物８８ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８９（ｍ、１Ｈ），０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．３２−１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．７５（ｔ、１Ｈ）、１．９９−２．１２（ｍ、１Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０５９８】
実施例１１
｛４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１３０】
2017503783.tif 000131
【０５９９】
４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ８３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ６７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン７９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物５２ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．２９−１．８４（ｍ、８Ｈ）、１．９８−２．１１（ｔ、１Ｈ）、２．００−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．６（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０６０２】
実施例１２
（２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１３１】
2017503783.tif 000132
【０６０３】
（２−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸１００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．７ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ９９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ７９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン９４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離し［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３５ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７１−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．３−１．８（ｍ、８Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０６０６】
実施例１３
［４−（エトキシメチル）フェニル］（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１３２】
2017503783.tif 000133
【０６０７】
４−（エトキシメチル）安息香酸１００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．７ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ７７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン９１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１１５ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０６０８】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．２９−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｑ、２Ｈ）、４．３８−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０６１０】
実施例１４
［４−（フェノキシメチル）フェニル］（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１３３】
2017503783.tif 000134
【０６１１】
（４−フェノキシメチル）安息香酸９０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ７６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン７２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２９ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）、１．３１−１．６９（ｍ、８Ｈ）、１．７５（ｔ、１Ｈ）、２．０５（ｔ、１Ｈ）、２．４３−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．６（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０６１４】
実施例１５
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン
【化１３４】
2017503783.tif 000135
【０６１５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ）安息香酸１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに溶かし、ＥＤＣ  ９２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ７４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４８ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メチル−１，４′−ビピペリジン８８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけてアセトニトリル／水１０：９０から９０：１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１０６ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０６１６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．１２−１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｄ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０６１８】
実施例１６
１′−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−１，４′−ビピペリジン−３−イルシクロプロピルカーバメート
【化１３５】
2017503783.tif 000136
【０６１９】
シクロプロピルイソシアネート２９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（３−ヒドロキシ−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノン６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。マイクロ波オーブンで、この混合物を１５０℃で３０分間加熱した。追加のシクロプロピルイソシアネート２９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において、１５０℃でさらに１５分間加熱した。混合物を少量のメタノールに溶かし、分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水３０：７０から１００／０］によって分離した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物４２ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
【０６２０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３４−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．５７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０６２２】
実施例１７
１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化１３６】
2017503783.tif 000137
【０６２３】
最初に１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オン１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を１０％強度氷酢酸／メタノール溶液３ｍＬに入れ、４，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン９７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水素化ホウ素シアノナトリウム７７ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：酢酸エチル、次に勾配酢酸エチル／メタノール５／１）。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１８ｍｇ（理論値の９％）を得た。
【０６２４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２−１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０６２６】
実施例１８
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１３７】
2017503783.tif 000138
【０６２７】
最初に１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボヒドラジド６３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を氷酢酸２ｍＬに入れ、ホスホリルクロライド８２３ｍｇ（５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を完結させるため、混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却後、希水酸化ナトリウム水溶液に氷冷しながら、反応混合物を投入し、酢酸エチルに取った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル／メタノール１０／１）によって分離した。生成物含有分画により、濃度およびＨＶ下の乾燥後に、油状物４１ｍｇ（理論値の６０％）が得られた。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．６−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０６３０】
実施例１９
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１３８】
2017503783.tif 000139
【０６３１】
最初に１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オン８０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を１０％強度氷酢酸／メタノール溶液２．５ｍＬに入れ、３−（メトキシメチル）ピペリジン６０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水素化ホウ素シアノナトリウム４１ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール５／１）。生成物含有分画を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで結晶化させ、吸引によって濾過した。風乾後、固体５ｍｇ（理論値の４％）が得られた。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１−１．３（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．５−１．９（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５−３．２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−４．５５（ｍ、８Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．８（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、９．５５−９．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０６３４】
実施例２０
シス−１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジメチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2017503783.tif 000140
【０６３５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［４−（４，５−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］メタノントリフルオロ酢酸塩７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、Ｈ−Ｃｕｂｅを用いて水素化した（触媒：Ｐｄ／Ｃ１０％、溶媒：エタノール、カートリッジ圧：１バール、流量：１ｍＬ／分、温度：７０℃）。反応溶液を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物６７ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０６３６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、１Ｈ）、１．１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、４Ｈ）、１．９９−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．５７（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０６３８】
実施例２１
１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
2017503783.tif 000141
【０６３９】
アルゴン下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）１９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩３６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに加えた。室温で２０分撹拌後、混合物をマイクロフィルターで濾過した。この溶液を、メタノール１ｍＬに溶かした１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボヒドラジド１２３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）滴下した。マイクロ波装置において１２０℃で１時間加熱した後、混合物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）３０：７０から１００：０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、凍結乾燥した。これにより、油状物５３ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３（ｓ、９Ｈ）、１．５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．６５−３．３（ｍ、６Ｈ）、３．４−４．０（ｍ、５Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、９．５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０６４２】
実施例２２
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸メチル
【化１４１】
2017503783.tif 000142
【０６４３】
４−（メトキシカルボニル）安息香酸２．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ２．７５ｇ（１７．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３．４４ｇ（１７．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．８２ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ６０ｍＬに溶かし、混合物を室温で１時間撹拌した。４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン３．０ｇ（１６．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で２日間放置した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をによって精製し分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、（１５％メタノール／８５％水（１５分まで定組成）、次に３５分の溶離時間をかけて１００％メタノールまでの勾配）］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１．７ｇ（理論値の３２％）を得た。
【０６４４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｄ、３Ｈ）、０．７１−０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．８６（ｍ、１０Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．９３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．４３−４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９６−８．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０６４６】
実施例２３
（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］フェニル｝メタノン
【化１４２】
2017503783.tif 000143
【０６４７】
４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］安息香酸（純度８９％）１５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、ＨＯＢＴ  ９９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  １２４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１１８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３８分の溶離時間をかけて（１０％アセトニトリル／９０％水から９５％アセトニトリル／５％水）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮した。これにより、固体１０２ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０６４８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８７（ｍ、４Ｈ；ｄ、３Ｈを含む）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０６５０】
実施例２４
エチル１′−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート
【化１４３】
2017503783.tif 000144
【０６５１】
４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］安息香酸（純度８９％）１５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、ＨＯＢＴ  １１１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  １３９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６３ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩１９１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５４分の溶離時間をかけて（１０％アセトニトリル／９０％水から９５％アセトニトリル／５％水）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物８１ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
【０６５２】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３−１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．１７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０６５４】
実施例２５
（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］メタノン
【化１４４】
2017503783.tif 000145
【０６５５】
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルオキセタン６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン４８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１２ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム８４ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を水０．５ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１３０℃で５分間加熱した。冷却後、混合物を水２ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５４分の溶離時間をかけて（１０％アセトニトリル／９０％水から９５％アセトニトリル／５％水）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２０．４ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
【０６５６】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．８７（ｍ、４Ｈ；ｄ、３Ｈ含む）、１．３２−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０６５７】
実施例２６
エチル１′−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゾイル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート
【化１４５】
2017503783.tif 000146
【０６５８】
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルオキセタン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩２７６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）２１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２３３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波において１３０℃で５分間加熱した。冷却後、混合物を水２ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をによって精製し分取ＨＰＬＣ．［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、３４分の溶離時間をかけて（１０％アセトニトリル／９０％水から９５％アセトニトリル／５％水）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物５０ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０６５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ、３Ｈ）、１．３７−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、４Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．３７−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０６６１】
実施例２７
１−｛１−［４−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１４６】
2017503783.tif 000147
【０６６２】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン４０３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル１４６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）５２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５８６ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ．［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２５４ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ），１．９２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．３７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、４Ｈ）、９．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０６６５】
実施例２８
１−｛１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１４７】
2017503783.tif 000148
【０６６６】
１−｛１−［４−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩３０１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かした。室温で、水素化ホウ素ナトリウム４４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を昇温させて５０℃とし、終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、泡状物６７ｍｇ（理論値の２４％、純度：９７％）を得た。
【０６６７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．９７−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．４２（ｍ、３Ｈ）、４．３８−４．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、１０．３９−１０．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０６６９】
分取ＨＰＬＣによる水相の同様の精製によって、追加の生成物を得た。これにより、生成物６２ｍｇ（理論値の２０％；純度：８８％）を得た。
【０６７０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例２９
３−（エトキシカルボニル）−１−｛１−［４−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１４８】
2017503783.tif 000149
【０６７２】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩４０３ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル１４６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）５２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５８６ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２３７ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０６７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．６１−３．４３（ｍ、６Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、４Ｈ）、９．２５−９．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０６７５】
実施例３０
１−（１−｛４−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１４９】
2017503783.tif 000150
【０６７６】
エチル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート６００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン８１３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル２９４ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１０５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム７０９ｍｇ（６．７ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ．［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物３４８ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０６７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８−０．９４（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−２．１９（ｍ、８Ｈ）、２．５８−３．１４（ｍ、５Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、４．２９−４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、８．９８−９．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０６７９】
実施例３１
１−（１−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
2017503783.tif 000151
【０６８０】
１−（１−｛４−［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン・トリフルオロ酢酸塩２２５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム８３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、追加の水素化ホウ素ナトリウム１７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて５０℃とした。混合物を５０℃で終夜撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム１７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ．［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１１５ｍｇを得た。この油状物をＴＨＦ  ５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で、クロルギ酸エチル２６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、メタノール０．９６ｍＬ（２３．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム１６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した。混合物を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、泡状物２５ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
【０６８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．９２（ｍ、５Ｈ）、１．０２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．９０−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、９．９９−１０．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０６８３】
実施例３２
１−｛１−［４−（エトキシカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５１】
2017503783.tif 000152
【０６８４】
４−ブロモ安息香酸エチル６００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン４７８ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル３４６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１２３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム８３２．８ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）を、水３ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３７０ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
【０６８５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．５７−１．９８（ｍ、７Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、２Ｈ）、９．０５−９．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０６８７】
実施例３３
１−｛１−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
2017503783.tif 000153
【０６８８】
（４−ブロモフェニル）酢酸エチル１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１３１ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、泡状物１４５ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【０６８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、４．３９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、４Ｈ）、９．０４−９．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０６９１】
実施例３４
３−（エトキシカルボニル）−１−｛１−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝ピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
2017503783.tif 000154
【０６９２】
（４−ブロモフェニル）酢酸エチル１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、エチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩２５８ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２１８ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１４１ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【０６９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．４４−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．８７−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．６４−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．４４−３．６９（ｍ、５Ｈ）、４．０４−４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．４６−４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、４Ｈ）、９．３６−９．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０６９５】
実施例３５
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化１５４】
2017503783.tif 000155
【０６９６】
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、塩化オキサリル７７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。残留物をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、室温で、最初に入れたＮ−メチル−Ｎ−ブチルアミン２１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、それ以上の後処理をせずに、分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水から７０％メタノール／３０％水）］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物１２ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
【０６９７】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８−０．８２（ｍ、５Ｈ；ｄ、３Ｈを含む）、０．８６−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．６９（ｍ、１１Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．８３−３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０６９９】
実施例３６
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化１５５】
2017503783.tif 000156
【０７００】
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、塩化オキサリル７７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。残留物をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、室温で、最初に入れた２−メトキシエチルアミン１８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、それ以上の後処理を行わずに、分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水から７０％メタノール／３０％水）］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物３１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７６−０．８７（ｍ、４Ｈ；ｄ、３Ｈを含む）、１．３１−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．５６−８．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０７０３】
実施例３７
１−（１−｛４−［エチル−（２−メトキシエチル）カルバモイル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５６】
2017503783.tif 000157
【０７０４】
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬに溶かし、ＨＯＢＴ  ５６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ−エチル−２−メトキシエタンアミン３８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物６３ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０７０５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６−０．９４（ｄ、３Ｈ）、０．９９−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．３６（ｍ、９Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５２（ｍ、４Ｈ）、９．０３−９．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０７０７】
実施例３８
１−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化１５７】
2017503783.tif 000158
【０７０８】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１４２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物４３ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
【０７０９】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８−０．９３（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．５８−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、９．２０−９．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０７１１】
実施例３９
（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノン
【化１５８】
2017503783.tif 000159
【０７１２】
５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１６３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）２１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１４２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を水１ｍＬおよび１，２−ジメトキシエタン１ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、珪藻土で濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から７０％メタノール／３０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸））］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。さらなる精製のため、生成物を、メタノールを用いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ／２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）でクロマトグラフィー精製した。ＴＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体１５ｍｇ（理論値の１０％）を得た。
【０７１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８９（ｍ、４Ｈ；ｄ、３Ｈを含む）、１．１２−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ、３Ｈ；ｓ、１Ｈを含む）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０７１５】
実施例４０
１′−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−１，４′−ビピペリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化１５９】
2017503783.tif 000160
【０７１６】
最初に、アルゴン下に、１′−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］−１，４′−ビピペリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに入れ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）２１ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に１時間撹拌した。Ｎ−ピロリジンカルボニルクロライド６４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を６０℃で終夜撹拌した。濃縮後、混合物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけて（３０％メタノール／７０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から１００％メタノール）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２５ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．４７−２．１８（ｍ、１２Ｈ）、３．２６（ｍ、８Ｈ）、３．３０−３．６６（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０７１９】
実施例４１
２−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１６０】
2017503783.tif 000161
【０７２０】
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル６３３ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ、純度６９％）、モリブデンヘキサカルボニル２１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）７５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５０５ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃および２００ワットで１０分間撹拌した。冷却後、混合物を水２ｍＬで希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物を少量のセライトで濾過した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけて（５０％メタノール／５０％水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）から１００％メタノール）］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物６５ｍｇ（理論値の８％、純度：９１％）を得た。
【０７２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．８６−０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、４Ｈ）、１．４７−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、１Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ、１Ｈ）。
【０７２３】
実施例４２
エチル１′−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾイル］−１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート
【化１６１】
2017503783.tif 000162
【０７２４】
４−（２−メトキシプロパン−２−イル）安息香酸１５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびエチル１，４′−ビピペリジン−３−カルボキシレート・２塩酸塩３６３ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ６ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４９９ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート４４０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル５０ｍＬを加え、混合物を各場合２０ｍＬの水で３回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ、３５分の溶離時間をかけて（３０％メタノール／７０％水から１００％メタノール）］。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物６０ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
【０７２５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ、３Ｈ）、１．３４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．５７−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０７２７】
実施例４３
Ｎ−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド
【化１６２】
2017503783.tif 000163
【０７２８】
最初に（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン１３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、深いウェルを有する９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに入れ、４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］安息香酸２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中溶液およびジイソプロピルエチルアミン７０μＬを、その順でこの混合物に加えた。マイクロタイタープレートを覆い、室温で終夜振盪した。混合物を濾過し、濾液を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ；カラムＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、１８ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：水＋０．０５％トリエチルアミン、溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０５％トリエチルアミンまたはメタノール（ＵＬＣ）＋０．０５％トリエチルアミン、勾配：０．０分９５％Ａ→０．１５分９５％Ａ→８．０分５％Ａ→９．０分５％Ａ；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）によって直接精製した。生成物含有分画を、遠心乾燥機を用いて減圧下に濃縮した。個々の分画の残留物を、各場合０．６ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、合わせた。次に、遠心乾燥機で完全に溶媒留去した。これにより、標的化合物１６．８ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
【０７２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
下記の化合物を同様にして合成した。
【表１】
2017503783.tif 000164
2017503783.tif 000165
【０７３１】
実施例５７
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′イル）カルボニル］フェニル｝シクロブチル）メチル］メタンスルホンアミド
【化１６３】
2017503783.tif 000166
【０７３２】
水１ｍＬ中のＮ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド６１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン４０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル２４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波装置において１５０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を少量の水で希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物をセライトで濾過した。有機相を濾液から分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって、粗生成物６５ｍｇを得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール：３／１）。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２９ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８９（ｍ、４Ｈ；ｄ、３Ｈを含む）、１．３２−１．８２（ｍ、１２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．４５（ｍ、４Ｈ；ｓ、３Ｈを含む）、２．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０７３５】
実施例５８
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１６４】
2017503783.tif 000167
【０７３６】
アルゴン下に、ＥＤＣ  １０６ｍｇ（０．５５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ８５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３．６ｍＬ中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１０分間撹拌後、３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン１３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水による希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後に得られた油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１、次にメタノール）。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］によってさらに精製を行った。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物５３ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０７３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８−０．９（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ、８Ｈ；ｓ、６Ｈを含む）、１．５−２．１（ｍ、１０Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、９．５５−９．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０７３９】
実施例５９
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１６５】
2017503783.tif 000168
【０７４０】
アルゴン下に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０３ｍｇ（０．５４ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ８２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４３ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬ中の１′−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−１，４′−ビピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１０分間撹拌後、アセトアミドオキシム１３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後に得られた油状物を、未希釈で１３０℃で１時間加熱した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２５分間の溶離時間をかけてメタノール／水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）５０：５０から１００：０］によって精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶液を濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、油状物２７ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４−１．９（ｍ、１７Ｈ；１．５、ｓ、９Ｈを含む）、１．９−２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、４Ｈ、２．６、ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．２（ｍ、３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．６（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０７４３】
実施例６０
［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化１６６】
2017503783.tif 000169
【０７４４】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ３７ｍｇ（０．１９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ２９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １ｍＬ中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸３５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン５３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理なしに、反応混合物をＲＰカラム［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］でクロマトグラフィー精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体２８ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
【０７４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６５−１．０（ｍ、４Ｈ）、１．３５−２．３（ｍ、１７Ｈ；１．４５、ｓ、６Ｈを含む）、２．６５−３．０（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）、１３．１および１３．２（ｂｓ、一緒で１Ｈ）。
【０７４７】
実施例６１
［３−（５−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化１６７】
2017503783.tif 000170
【０７４８】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ６６ｍｇ（０．３５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ５３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １ｍＬ中４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸６２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理せずに、反応混合物をＲＰカラムでクロマトグラフィー精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体４３ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
【０７４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−１．５５（ｍ、１０Ｈ；１．４、ｓ、６Ｈを含む）、１．６−２．３（ｍ、９Ｈ）、２．６５−３．０（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、２Ｈ）；ＤＭＳＯ／水によって隠されたさらなるシグナル。
【０７５１】
実施例６２
［３−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化１６８】
2017503783.tif 000171
【０７５２】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ６２ｍｇ（０．３２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ４９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍＬ中４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸５８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン８５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理後、反応混合物をＲＰカラム［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］でクロマトグラフィー精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体８１ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３５−２．０（ｍ、１５Ｈ；１．４５、ｓ、６Ｈを含む）、２．１−２．３（ｍ、３Ｈ）、２．５−３．０（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、２Ｈ）、１３．１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０７５５】
実施例６３
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化１６９】
2017503783.tif 000172
【０７５６】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ７５ｍｇ（０．３９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １ｍＬ中４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸７１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン９８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理後、反応混合物をＲＰカラム［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］でクロマトグラフィー精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体４４ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−２．０（ｍ、１５Ｈ；１．４、ｓ、６Ｈを含む）、２．１−２．３（ｍ、５Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、２Ｈ）、１３．２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０７５９】
実施例６４
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］イル］メタノン
【化１７０】
2017503783.tif 000173
【０７６０】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ４９ｍｇ（０．２５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １ｍＬ中４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸４６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理後、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ２５Ｍ（溶離：酢酸エチル／メタノール１：１）で精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。そうして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで再度分離した（Ａｎａｌｏｇｉｘカートリッジ１２Ｍ、酢酸エチル／メタノール勾配５：１から３：１）。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体２５ｍｇ（理論値の２５％）を得た。第２の分画として、さらなる標的化合物２８ｍｇ（理論値の２６％）を純度９１％で得た。
【０７６１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−２．０（ｍ、１４Ｈ；１．４、ｓ、６Ｈを含む）、２．１−２．３（ｍ、３Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．８および８．４（二つのｂｓ、合わせて１Ｈ）、１３．６−１３．８（ｂｒｍ、約１Ｈ）（スペクトラムは互変異体混合物の存在を示す。）。
【０７６３】
実施例６５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド
【化１７１】
2017503783.tif 000174
【０７６４】
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルプロパンアミド２５６ｍｇ（含有率：４６％、０．３６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル４８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）３４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１１６ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を水１．５ｍＬに懸濁させ、マイクロ波装置において１５０℃および２００ワットで１０分間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物を少量のセライトで濾過した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール：３／１によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ、方法：Ａｘｉａ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、５０ｍｍ×２１．５ｍｍ、［３０％アセトニトリル／７０％水（＋０．１％水酸化アンモニウム）から１００％アセトニトリル］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、シロップ９ｍｇ（理論値の５％、純度：９２％）を得た。
【０７６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．３−１．８（ｍ、１６；１．４、ｓ、６Ｈを含む）、１．５３（ｓ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、約３Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０７６７】
実施例６６
Ｎ−［（１−｛４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝シクロブチル）メチル］ホルムアミド塩酸塩
【化１７２】
2017503783.tif 000175
【０７６８】
水２．９ｍＬ中のＮ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド［水を除去しながら沸騰ｏ−キシレン中ギ酸と反応させることで市販の１−（４−ブロモフェニルシクロブタンメタンアミンから１段階で得られる］１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１２２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル７４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）２６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１７８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を少量の水で希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物をセライトで濾過した。有機相を濾液から分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって粗生成物１０９ｍｇを得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール３：１）によって精製した。生成物含有分画の濃縮後に得られた粗生成物を用いてフラッシュ−クロマトグラフィーを繰り返した（溶離：酢酸エチル／メタノール１０：１）。生成物含有分画を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。得られた残留物をエーテル性塩化水素／ジエチルエーテルとともに撹拌した。得られた吸湿性塩をメタノールに取り、濃縮し、高真空下に乾燥させた。これにより、固体１７ｍｇ（理論値の６．８％）を得た。
【０７６９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５−０．９（ｄ、３Ｈ）、１．０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６−２．３（ｍ、約１４Ｈ）、２．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．８５−８（ｍ、２Ｈ）、９．２（ｍ、１Ｈ）。
【０７７１】
実施例６７
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝シクロブチル）メチル］ホルムアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2017503783.tif 000176
【０７７２】
水１ｍＬ中Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド１２６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン９８ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）３２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１４２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を少量の水で希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物をセライトで濾過した。有機相を濾液から分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって粗生成物１０１ｍｇを得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール１：１）。生成物含有分画を合わせ、濃縮した。エーテル性塩化水素を添加しても固体生成は生じなかった。留去によって溶媒を除去し、残留物についてＲＰ  ＨＰＬＣ分離［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）３０：７０から１００：０］を行った。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、シロップ５９ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５−０．９（ｄ、３Ｈ）、１．０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６−２．４（ｍ、約１６Ｈ）、２．７−３．６（ｍ、約７Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５５および７．９（２ｄ、合わせて１Ｈ）、９．３（ｍ、１Ｈ）［アミドＥ／Ｚ異性化により一部のシグナルが二重化している］。
【０７７５】
実施例６８
（４−｛１−［（メチルアミノ）メチル］シクロブチル｝フェニル）（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
2017503783.tif 000177
【０７７６】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（１−｛４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝シクロブチル）メチル］カーバメート（含有率：８８％）４４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、氷冷しながらトリフルオロ酢酸０．６８ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。得られた二相混合物を濃縮し、残留物をＨＶ下に乾燥させた。残留物について、ＲＰ  ＨＰＬＣ分離を行った［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）３０：７０から１００：０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体４０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９−０．９５（ｄ、３Ｈ）、１．０−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５−２．２（ｍ、約１０Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、約４Ｈ）、２．６−３．２（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、８．１および９．３５（ｍ、合わせて２Ｈ）。
【０７７９】
これに必要な中間体ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（１−｛４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］フェニル｝シクロブチル）メチル］カーバメートは下記のように得ることができる。
【０７８０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］メチル｝メチルカーバメート（粗生成物として、約１５％ＤＭＡＰをまだ含有）２４５ｍｇ（約０．６９ｍｍｏｌ）、４−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン１５２ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル９１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）３２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２２０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を水３．６ｍＬとともに、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を少量の水で希釈し、酢酸エチルとともに振盪した。混合物をセライトで濾過した。有機相を濾液から分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって粗生成物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離：酢酸エチル、勾配酢酸エチル／メタノール２／１）。生成物含有分画を合わせ、濃縮した。これにより、純度８８％の中間体４４ｍｇを得て、それをそのままさらに反応させた。
【０７８１】
実施例６９
｛３−［５−（シクロブチルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化１７５】
2017503783.tif 000178
【０７８２】
アルゴン下に、ＥＤＣ  ４２ｍｇ（０．２２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ３３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍＬ中４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸３９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間後、ＤＭＦ  １ｍＬに溶かした３−（５−シクロブチルメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４′−ビピペリジン６６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理後、反応混合物をＲＰ  カラムでクロマトグラフィー精製した［Ｒｅｐｒｏｓｉｌ、Ｃ１８  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２３分の溶離時間をかけてメタノール／水１０：９０から１００：０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。ＲＰクロマトグラフィーによる精製を１回繰り返した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、固体３５ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−１．５（ｍ、１０Ｈ；１．４、ｓ、６Ｈを含む）、１．６−２．０５（ｍ、１０Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、２Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、８Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、２Ｈ）、１３．１５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０７８５】
実施例７０
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
2017503783.tif 000179
【０７８６】
ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ１３９ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）を実施例１５Ａからの化合物１０２ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン７１ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。Ｉｓｏｌｅｒａを用いるクロマトグラフィー分離（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）では純度の高い生成物は得られず、残留物を再度分取ＨＰＬＣ［方法１０］によって精製した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物４ｍｇ（理論値の３％）を得た。
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．５９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．９５−９．１１（ｍ、１Ｈ）、９．１７−９．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０７８９】
同様にして、下記のものを製造した。
【０７９０】
実施例７１
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2017503783.tif 000180
【０７９１】
ＤＭＦ  ０．５ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−フェニルプロパン−２−アミン２５ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５７ｍｇ、理論値の６５％）。
【０７９２】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０７９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．７８−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−９．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０７９４】
実施例７２
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
2017503783.tif 000181
【０７９５】
ＤＭＦ  ０．５ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−アミン３７ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６６ｍｇ、理論値の６８％）。
【０７９６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．７８−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０−９．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０７９８】
実施例７３
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１７９】
2017503783.tif 000182
【０７９９】
ＤＭＦ  ０．５ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩４４ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．０６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７４ｍｇ、理論値の７３％）。
【０８００】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．７８−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５−９．２５（ｍ、１）。
【０８０２】
実施例７４
４−｛［４−（３−メチルシクロヘキシル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】
2017503783.tif 000183
【０８０３】
ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）を実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）および１−（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩３５ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ［方法１０］によって直接分離した。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物６２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、８．０２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、９．１７−９．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０８０６】
実施例７５
Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
2017503783.tif 000184
【０８０７】
ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｍｏｌ）０．１３ｍＬおよびＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）２６ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって分離した［方法１０］。ＨＰＬＣ制御後、生成物含有分画を合わせ、濃縮し、残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物７１ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５２−２．２１（ｍ、８Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ）、９．０８−９．１９（ｍ、１Ｈ）、９．２４−９．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０８１０】
同様にして、下記のものを製造した。
【０８１１】
実施例７６
Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
2017503783.tif 000185
【０８１２】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の１−（６−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩３３ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７８ｍｇ、理論値の８９％）。
【０８１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、４．５９−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、９．０７−９．２０（ｍ、１Ｈ）、９．２５−９．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０８１５】
実施例７７
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
2017503783.tif 000186
【０８１６】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミン３１ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７０ｍｇ、理論値の７５％）。
【０８１７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．７８−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０８−９．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０８１９】
実施例７８
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
2017503783.tif 000187
【０８２０】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミン３１ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４２．７ｍｇ、理論値の４７％）。
【０８２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、１４Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−９．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０８２３】
実施例７９
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
2017503783.tif 000188
【０８２４】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−アミン３１ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７７ｍｇ、理論値の８５％）。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−２．２０（ｍ、１４Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２−９．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０８２７】
実施例８０
Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
2017503783.tif 000189
【０８２８】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−アミン３７ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１０］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６５．０ｍｇ、理論値の６７％）。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．７７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１−９．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０８３１】
実施例８１
４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
2017503783.tif 000190
【０８３２】
ＤＭＦ  ０．５０ｍＬ中での実施例１５Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン３２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ７５ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）との反応および分取ＨＰＬＣ［方法１１］による２回の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５２ｍｇ、理論値の５６％）。
【０８３３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、９．２０−９．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０８３５】
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
2017503783.tif 000191
【０８３６】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩４９ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １１１ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１０４ｍｇ、理論値の８０％）。
【０８３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．５３（ｍ、３Ｈ）、４．５２−４．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８８−８．００（ｍ、３Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、９．０５−９．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０８３９】
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2017503783.tif 000192
【０８４０】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン３８．５ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １１１ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１４ｍｇ、理論値の８８％）。
【０８４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．００−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．５８−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、９．１８−９．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０８４３】
実施例８４
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】
2017503783.tif 000193
【０８４４】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン４２ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １１１ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１６ｍｇ、理論値の８７％）。
【０８４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９８（ｍ、５Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．６３（ｍ、５Ｈ）、９．０７−９．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０８４７】
実施例８５
４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
2017503783.tif 000194
【０８４８】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン６６ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １１１ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ｂ］による反応混合物の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４１ｍｇ、理論値の２７％）。
【０８４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．２６（５重線、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ、４Ｈ）、９．１３−９．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０８５１】
実施例８６
（Ｒ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
2017503783.tif 000195
【０８５２】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン４７ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １１１ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６４ｍｇ、理論値の４７％）。
【０８５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．５６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、９．１５−９．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０８５５】
実施例８７
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2017503783.tif 000196
【０８５６】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタンアミン２１ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の反応と分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４４ｍｇ、理論値の６７％）。
【０８５７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．４５（５重線、１Ｈ）、６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、９．０５−９．１５（ｍ、１Ｈ）。
【０８５９】
実施例８８
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９４】
2017503783.tif 000197
【０８６０】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン１９ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の反応と分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４４ｍｇ、理論値の６５％）。
【０８６１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０２−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．９５−９．０４（ｍ、１Ｈ）、９．１０−９．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０８６３】
実施例８９
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
2017503783.tif 000198
【０８６４】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール２３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）の反応と分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による分離によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４８ｍｇ、理論値の６７％）。
【０８６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９１（ｄ、３Ｈ）、１．０３−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、３Ｈ）、４．５７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）、９．０９−９．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０８６７】
実施例９０
Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化１９６】
2017503783.tif 000199
【０８６８】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩２９ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離およびそれに続くカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（６ｍｇ、理論値の１１％）。
【０８６９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．６９（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、９．１９−９．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０８７１】
実施例９１
Ｎ−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化１９７】
2017503783.tif 000200
【０８７２】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の１−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩３３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離およびそれに続くカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（１８ｍｇ、理論値の３１％）。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、９．１０−９．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０８７５】
実施例９２
Ｎ−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化１９８】
2017503783.tif 000201
【０８７６】
ＤＭＦ  １．０ｍＬ中での実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の１−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩３３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の反応と、それに続く分取ＨＰＬＣ［方法１２ａ］による反応混合物の分離およびそれに続くカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（１６ｍｇ、理論値の２７％）。
【０８７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．２４−９．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０８７９】
実施例９３
４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝−Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【化１９９】
2017503783.tif 000202
【０８８０】
実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）と１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩２１ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを加え、混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）による粗生成物の精製後に、標題化合物を得た（１６ｍｇ、理論値の２７％）。
【０８８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．６９（ｍ、１０Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．４８−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）。
【０８８３】
実施例９４
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化２００】
2017503783.tif 000203
【０８８４】
実施例５８Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタノール２０．９ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ５６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを加え、混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）による粗生成物の精製後に、標題化合物を得た（４２ｍｇ、理論値の７４％）。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．４２（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．９４−７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）。（ジアステレオマー混合物）。
【０８８７】
実施例９５
４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
【化２０１】
2017503783.tif 000204
【０８８８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １３１ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）を実施例５８Ａからの化合物１１８ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン８１ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）による粗生成物の精製によって、標題化合物２４ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０８８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、９．０６−９．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０８９１】
実施例９６
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
2017503783.tif 000205
【０８９２】
１Ｍ四塩化チタンのジクロロメタン中溶液０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を実施例３９Ａからの化合物９０ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）および３−（メトキシメチル）ピペリジン９０ｍｇ（０．６９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した、水素化ホウ素シアノナトリウム４４ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。後処理のため、１Ｎ  ＥＤＴＡ溶液２．０ｍＬを加え、混合物を短時間撹拌し、珪藻土層で濾過し、その層をジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［方法１１］による残留物の分離によって、標題化合物５５ｍｇ（理論値の３８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８４−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．９９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２３（ｍ、５Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．５８（ｍ、５Ｈ）、９．１０−９．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０８９５】
実施例９７
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】
2017503783.tif 000206
【０８９６】
１Ｍ四塩化チタンのジクロロメタン中溶液０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を実施例３８Ａからの化合物８８ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）および３−メトキシメチルピペリジン９１ｍｇ（０．７０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム４４ｍｇ（０．７０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。後処理のため、１Ｎ  ＥＤＴＡ溶液２．０ｍＬを加え、混合物を短時間撹拌し、珪藻土層で濾過し、それをジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［方法１１］による残留物の分離によって、標題化合物４４ｍｇ（理論値の２８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０８９７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２６−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、２Ｈ）、４．８７−５．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、１２．０５−１２．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０８９９】
実施例９８
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化２０４】
2017503783.tif 000207
【０９００】
０℃で、Ｔ３Ｐ（５０重量％ＤＭＦ中溶液）０．１９ｍＬ（０．３２４ｍｍｏｌ）を、実施例５８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）と１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩６４．４ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４７ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、揮発性構成成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０ｇ、シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／メタノール勾配）による精製によって、標題化合物５３ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．８６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．３６−８．３９（ｍ、１Ｈ）、９．０３−９．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０９０３】
実施例９９
［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化２０５】
2017503783.tif 000208
【０９０４】
実施例４０Ａからの化合物１３２ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）、実施例５６Ａからの化合物１４７ｍｇ（０．８０４ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５３．１ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１２８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに懸濁させ、ＣＥＭマイクロ波装置（３００Ｗ）において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［方法１４］によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物３１ｍｇを白色泡状物として得た（理論値の２１％）。
【０９０５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７２−０．９２（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．９０（ｍ、１６Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．９０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）。
【０９０７】
実施例１００
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミドギ酸塩
【化２０６】
2017503783.tif 000209
【０９０８】
実施例４１Ａからの化合物１１０ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）、実施例５６Ａからの化合物１３８ｍｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル５０ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）１８ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１２０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を水１．３ｍＬに懸濁させ、ＣＥＭマイクロ波装置（３００Ｗ）において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１４］によって精製した。これにより、標題化合物３０ｍｇをギ酸塩（理論値の１７％）として得た。
【０９０９】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７８−０．９１（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．９３（ｍ、８Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０９１１】
実施例１０１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミドギ酸塩
【化２０７】
2017503783.tif 000210
【０９１２】
０℃で、Ｔ３Ｐ（５０重量％酢酸エチル中溶液）０．２３ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）を実施例４３Ａからの化合物１１４ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン５８ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）アセトニトリルの（２．６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、揮発性構成成分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ［方法１５］による粗生成物の精製によって、標題化合物４５ｍｇをギ酸塩として得た（理論値の２３％）。
【０９１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７５−０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．４８（ｍ、１２Ｈ）、１．４８−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、０．５Ｈ）、７．４９（ｄ、０．５Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）（回転異性体）。
【０９１５】
実施例１０２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド塩酸塩
【化２０８】
2017503783.tif 000211
【０９１６】
実施例５３Ａからの化合物１２５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，４′−ビピペリジン１００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ′ｓ）パラダサイクル）２１ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１４５ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、ＣＥＭマイクロ波装置（３００Ｗ）において１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、セライトで濾過した。有機相を濾液から除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離：１．酢酸エチル、２．酢酸エチル／メタノール３：１）によって精製した。濃縮およびＨＶ下での生成物分画の乾燥後に、生成物をエーテル性塩化水素とともに撹拌し、少量の２−プロパノールを加えた。固体を傾斜法によって取った。残留物をメタノールに溶かし、濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０９１７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．０１−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．４７−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．９１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０９１９】
実施例１０３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−［（３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）カルボニル］ベンズアミド
【化２０９】
2017503783.tif 000212
【０９２０】
実施例５４Ａからの化合物２５５ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を、実施例１０２からの化合物と同様に反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離：１．酢酸エチル、２．酢酸エチル／メタノール３：１）によって、標題化合物５３ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７４−０．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．６８（ｍ、１７Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、１Ｈ）、２．６８−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【０９２３】
実施例１０４
４−｛［４−（４，５−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ベンズアミド
【化２１０】
2017503783.tif 000213
【０９２４】
実施例４７Ａからの化合物２７ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１８ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬ中、室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２５ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物２６ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０９２５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．５８（３Ｈ、ｍ）、２．７６−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０９２７】
実施例１０５
Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−｛［３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］カルボニル｝ベンズアミド
【化２１１】
2017503783.tif 000214
【０９２８】
実施例４７Ａからの化合物４０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を、実施例１０４からの化合物と同様に反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物２１ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０９２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｔ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０９３１】
実施例１０６
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２１２】
2017503783.tif 000215
【０９３２】
実施例４４Ａからの化合物４９ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）と実施例４９Ａからの化合物８２ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５μＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬ中にて室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２５ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。後処理のため、水１ｍＬを加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１７ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．５２−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【０９３５】
実施例１０７
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタノン
【化２１３】
2017503783.tif 000216
【０９３６】
実施例２Ａからの化合物４９ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）を、実施例１０６からの化合物と同様に反応させた。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【０９３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５−０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．１５（ｍ、９Ｈ）、１．２２−１．４６（ｍ、１３Ｈ）、１．５１−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、１Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．９０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）。
【０９３９】
実施例１０８
｛３−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２１４】
2017503783.tif 000217
【０９４０】
実施例１０４からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物４７ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）を実施例５１Ａからの化合物と反応させた。これにより、標的化合物２０ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
【０９４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０１−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．５１（ｍ、９Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｔ、１Ｈ）、２．１９（ｔ、１Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）。
【０９４３】
実施例１０９
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝メタノン
【化２１５】
2017503783.tif 000218
【０９４４】
実施例５２Ａからの化合物７０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、溶液を加熱して６０℃とし、ＣＤＩ  ４２ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）をこの温度で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、冷却して室温とした後、Ｎ′−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３０ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を最初に４０℃で２時間、次に１１５℃で２時間撹拌した。後処理のため、混合物を冷却して室温とし、メタノール１ｍＬで希釈した。粗混合物をクロマトグラフィー的に直接精製した［方法１６］。これにより、標的化合物３０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【０９４５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）。
【０９４７】
実施例１１０
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］｛３−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝メタノン
【化２１６】
2017503783.tif 000219
【０９４８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）およびスパーテル１杯分のモレキュラーシーブスを実施例６１Ａからの化合物５８ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）および実施例４４Ａからの化合物１６６ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１１２ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水１ｍＬを加え、混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、酢酸エチルで溶離し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した［方法１３］。これにより、標題化合物２４ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【０９４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．５２−１．９１（ｍ、５Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【０９５１】
実施例１１１
［３−（シクロブチルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２１７】
2017503783.tif 000220
【０９５２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１００μＬ（０．５７４ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のモレキュラーシーブスを３−（シクロブチルメトキシ）ピペリジン塩酸塩１１８ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）および実施例４４Ａからの化合物７５．０ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．１ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１２１ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水１ｍＬを加え、混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、酢酸エチルで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した［方法２１］。これにより、標題化合物２９ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
【０９５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９２−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．５０（ｍ、９Ｈ）、１．５４−２．０１（ｍ、１１Ｈ）、２．０２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．８４−５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【０９５５】
実施例１１２
３−（シクロプロピルオキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノンギ酸塩
【化２１８】
2017503783.tif 000221
【０９５６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４．３μＬ（０．１９７ｍｍｏｌ）およびスパーテル１杯分のモレキュラーシーブスを実施例６５Ａからの化合物３５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および実施例４４Ａからの化合物３４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５６ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。後処理のため、水１ｍＬを加え、混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した［方法２２］。これにより、標題化合物１２ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０９５７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３６−０．４６（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．５６−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０９５９】
実施例１１３
［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［（３Ｒ）−３−メチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン
【化２１９】
2017503783.tif 000222
【０９６０】
実施例６６Ａからの化合物５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例９９からの化合物と同様に反応させた。これにより、標的化合物７１ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０９６１】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８３（ｄ、３Ｈ）、１．３１−１．８７（ｍ、１０Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）。
【０９６３】
実施例１１４
［３−エチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２２０】
2017503783.tif 000223
【０９６４】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物８３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を３−エチルピペリジン塩酸塩１００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【０９６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７０−０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．０６−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５２−１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．９８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）。
【０９６７】
実施例１１５
［３−エチル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン（エナンチオマー１）
【化２２１】
2017503783.tif 000224
【０９６８】
実施例４４Ａからの化合物５３０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１１４からの化合物と同様に反応させた。後処理後に得られた粗生成物を分取キラルクロマトグラフィー［方法１７Ａ］によってそのエナンチオマーに分離した。
【０９６９】
エナンチオマー１：第一の溶出異性体１５０ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
【０９７０】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝５．３４分。
【０９７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
エナンチオマー２：最後に溶出した異性体１９７ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
【０９７３】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝５．９４分。
【０９７４】
実施例１１６
｛３−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン（ラセミ体）
【化２２２】
2017503783.tif 000225
【０９７５】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物３８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を実施例６９Ａからの化合物６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１６ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
【０９７６】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５１−１．８４（ｍ、８Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（５重線、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）。
【０９７８】
実施例１１７
｛３−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン（エナンチオマー２）
【化２２３】
2017503783.tif 000226
【０９７９】
実施例４４Ａからの化合物２１０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例１１６からの化合物と同様に反応させた。後処理後に得られた粗生成物を、分取キラルクロマトグラフィー［方法１９Ａ］によってそのエナンチオマーに分離した。
【０９８０】
エナンチオマー１：最初に溶出した異性体１２１ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０９８１】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ａ］：Ｒｔ＝４．８４分。
【０９８２】
エナンチオマー２：最後に溶出した異性体１３３ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０９８３】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ａ］：Ｒｔ＝６．４０分。
【０９８４】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
実施例１１８
｛３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２２４】
2017503783.tif 000227
【０９８６】
実施例４４Ａからの化合物２０１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス１５０ｍｇを実施例７２Ａからの化合物１７９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２４４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。後処理のため、モレキュラーシーブスを濾去し、少量のジクロロメタンで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加えた。相の分離後、水相を各場合１０ｍＬのジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１６ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【０９８７】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．３３−０．４７（ｍ、４Ｈ）、０．８２−０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５３−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｔ、１Ｈ）、２．１２（ｔ、１Ｈ）、２．６３−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．８１−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）。
【０９８９】
実施例１１９
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２２５】
2017503783.tif 000228
【０９９０】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例７３Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を実施例４９Ａからの化合物３０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１０ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０９９１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１０］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７−０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．５１−１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６２−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）。
【０９９３】
実施例１２０
［３−（エトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２２６】
2017503783.tif 000229
【０９９４】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩４１３ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物３５２ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【０９９５】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．２６−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、１Ｈ）、２．６５−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【０９９７】
実施例１２１
［３−（エトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン（エナンチオマー２）
【化２２７】
2017503783.tif 000230
【０９９８】
実施例１２０からの化合物３４２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を分取キラルクロマトグラフィー［方法１９ｂ］によってそのエナンチオマーに分離した。
【０９９９】
エナンチオマー１：最初に溶出した異性体１５４ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
【１０００】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ｂ］：Ｒｔ＝５．１７分。
【１００１】
エナンチオマー２：最後に溶出した異性体１３９ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【１００２】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ｂ］：Ｒｔ＝８．７９分。
【１００３】
実施例１２２
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２２８】
2017503783.tif 000231
【１００４】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例７３Ａからの化合物５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン塩酸塩５２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物３８ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【１００５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０７−０．１７（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８８−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．５４−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、１Ｈ）、２．５９−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）。
【１００７】
実施例１２３
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］メタノン（エナンチオマー２）
【化２２９】
2017503783.tif 000232
【１００８】
実施例５８からの化合物２９４ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を分取キラルクロマトグラフィー［方法１９ｂ］ｍによってそのエナンチオマーに分離した。
【１００９】
エナンチオマー１：最初に溶出した異性体１４１ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【１０１０】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ｂ］：Ｒｔ＝６．２５分。
【１０１１】
エナンチオマー２：最後に溶出した異性体１４７ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【１０１２】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法２０ｂ］：Ｒｔ＝１４．１２分。
【１０１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１４】
実施例１２４
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］メタノン
【化２３０】
2017503783.tif 000233
【１０１５】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例７５Ａからの化合物７０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン塩酸塩９７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
【１０１６】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０６−０．１７（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８７−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、１Ｈ）、２．５９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．８１（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【１０１８】
実施例１２５
｛３−［（シクロブチルオキシ）メチル］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］メタノン
【化２３１】
2017503783.tif 000234
【１０１９】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例７５Ａからの化合物７０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を実施例６９Ａからの化合物１０５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物１４ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【１０２０】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８０−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（５重線、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．８１（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【１０２２】
実施例１２６
（３−シクロプロピル−１，４′−ビピペリジン−１′−イル）［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２３２】
2017503783.tif 000235
【１０２３】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物２１０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を３−シクロプロピルピペリジン塩酸塩２６０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物６８ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
【１０２４】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０１−０．０７（ｍ、２Ｈ）、０．２６−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｑｄ、１Ｈ）、１．２６−１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．５３−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｔ、１Ｈ）、２．０９（ｔ、１Ｈ）、２．６２−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【１０２６】
実施例１２７
［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］−１，４′−ビピペリジン−１′−イル｝メタノン
【化２３３】
2017503783.tif 000236
【１０２７】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を３−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ピペリジン１９１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
【１０２８】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９９−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．４９−２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｔ、１Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、２Ｈ）、３．５６−３．７３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【１０３０】
実施例１２８
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン
【化２３４】
2017503783.tif 000237
【１０３１】
実施例１１０からの化合物と同様にして、実施例４４Ａからの化合物７５０ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン塩酸塩１．１０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー精製した［方法１６］。これにより、標的化合物６９３ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【１０３２】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０９−０．１６（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８６−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．５４−１．９９（ｍ、５Ｈ）、２．０８（ｔ、１Ｈ）、２．６０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
【１０３４】
実施例１２９
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，４′−ビピペリジン−１′−イル］［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］メタノン塩酸塩（エナンチオマー１）
【化２３５】
2017503783.tif 000238
【１０３５】
実施例１２８からの化合物６９０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を分取キラルクロマトグラフィー［方法１７ｂ］によってそのエナンチオマーに分離した。
【１０３６】
エナンチオマー１：最初に溶出した異性体２８８ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【１０３７】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝４．２０分。
【１０３８】
エナンチオマー２：最後に溶出した異性体２８２ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【１０３９】
キラル分析ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝４．８８分。
【１０４０】
エナンチオマー１  １７０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２ｍＬに溶かし、撹拌しながら飽和塩化水素／ジエチルエーテル溶液０．５ｍＬを加えた。得られた溶液を濃縮し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的化合物１５５ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
【１０４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ、遊離塩基）。
【１０４２】
Ｂ）生理的効力の評価
下記のアッセイシステムで、心血管障害治療における本発明による化合物の好適性を示すことができる。
【１０４３】
Ｂ−１）イン・ビトロアッセイ
Ｂ−１ａ）アドレナリン受容体に対する拮抗作用
さらに組換え的にｍｔＡｅｑ（ミトコンドリアエクオリン）も発現する組換えヒトα１Ａ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α１Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα２Ａ−Ｇα１６受容体融合タンパク質ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α２Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα２Ｂ受容体ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α２Ｂに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にキメラＧタンパク質（Ｇαｑｉ３）およびｍｔＯｂ（ミトコンドリアオベリン）も発現する組換えヒトα２Ｃ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α２Ｃに対する拮抗作用を調べた。
【１０４４】
Ｌ−グルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２中、３７℃および５％ＣＯ２で細胞を培養したが、その培地はさらに１０％（体積比）失活ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．９ｍＭ重炭酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍＬアンホテリシンＢおよび１ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含む。その細胞を酵素を含まないハンクス型細胞解離緩衝液とともに継代培養した。使用した細胞培養試薬はいずれも、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＵＳＡ）からのものである。
【１０４５】
白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで発光測定を実施した。細胞２０００個／ウェルを体積２５μＬで蒔き、セレンテラジンを含む細胞培地において３０℃および５％ＣＯ２で１日間培養した（α２Ａおよびα２Ｂ：５μｇ／ｍＬ；α１ａ／ｃおよびα２Ｃ：２．５μｇ／ｍＬ）。試験物質の連続希釈液（１０μＬ）を細胞に加えた。５分後、ノルアドレナリンを細胞に加え（３５μＬ；最終濃度：２０ｎＭ（α１ａ／ｃおよびα２Ｃ）または２００ｎＭ（α２Ａおよびα２Ｂ））、遮光ボックスにおいてＣＣＤ（電荷結合素子）カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｈｉｚｕｏｋａ，  Ｊａｐａｎ）を用い、放射光を５０秒間測定した。試験物質は、最大濃度１０μＭまで調べた。適切な用量−応答曲線から、ＩＣ５０値を計算した。アドレナリン受容体α２Ｃに対する拮抗作用の結果は表１に示してある。
【１０４６】
表１：
【表２】
2017503783.tif 000239
【１０４７】
Ｂ−１ｂ）ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体についての結合試験
ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体を有する細胞膜を作るため、α１−およびα２−アドレナリン受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を溶解させ、次に分画遠心法を行う。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｈｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ，  Ｉｋａ−Ｗｅｒｋ）を用いて結合緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／１Ｎ塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）で溶解を行った後、ホモジネートを１０００ｇおよび４℃で１０分間遠心する。得られた沈降物を廃棄し、上清を２００００ｇおよび４℃で３０分間遠心する。上清を廃棄し、沈降物を結合緩衝液に再懸濁させ、結合試験まで−７０℃で保存する。結合試験においては、放射性リガンド３Ｈ−ＭＫ−９１２（２．２−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚで０．４ｎＭ、α２Ａ−ａｄｒＲｅｚで１ｎＭ）、０．２５ｎＭ３Ｈ−プラゾシン（α１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ；２．６−３．３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、０．２５ｎＭ３Ｈ−ラウオルシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚ、２．６−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、９６ウェルフィルタープレート（ＦＣ／Ｂガラス繊維、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、３０℃で試験物質の存在下で、結合緩衝液（合計試験体積０．２ｍＬ）中にて細胞膜５から２０μｇとともに６０分間インキュベートする。未結合放射能の吸引によってインキュベーションを停止し、プレートを結合緩衝液で洗浄し、次に４０℃で１時間乾燥させる。液体シンチレータ（Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、プレート上に残っている放射能を液体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，  Ｗａｌｌａｃ）で測定する。非特異的結合は、１から１０μＭＷＢ−４１０１（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚおよびα２Ａ−ａｄｒＲｅｚ）、プラゾシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚおよびα１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ）（いずれもＳｉｇｍａから）の存在下の放射能と定義され、概して結合全放射能の＜２５％である。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて、結合データ（ＩＣ５０および解離定数Ｋｉ）を決定する。
【１０４８】
Ｂ−２）イン・ビボアッセイ
Ｂ−２ａ）単離ラット尾動脈での弛緩測定
雄ウィスターラット（２００から２５０ｇ）を二酸化炭素で屠殺した。尾動脈の標本を作製し、４℃で１７時間にわたりクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（単位：ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース１１．５）中でインキュベートする。その動脈を長さ２ｍｍで輪切りにし、クレブス−ヘンゼライト緩衝液５ｍＬが充填されてワイヤーミオグラフ（ＤＭＴ、デンマーク）に接続されたオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）に移す。その緩衝液を昇温させて２７℃とし、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を吹き込む。各実験の前に、カリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ）を加えることで標本の反応性を調べる。６０分間の平衡化期後、３０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＵＫ１４．３０４で血管輪の収縮を誘発する。次に、試験物質を、濃度を上げながら累積的に加える。ＵＫ１４．３０４によって誘発される収縮の減少として、弛緩が示される。
【１０４９】
Ｂ−２ｂ）血行動態ＣＨＦラット
雄高齢ウィスターラット、ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａラット、ＳＨＲ−ＳＰラットまたはスプレーグ・ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；２５０から３００ｇ）を麻酔ケージにおいて５％イソフルランで麻酔を施し、挿管を行い、次に人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５；２％イソフルラン）。加熱マットによって体温を３７から３８℃に維持する。０．０５ｍｇ／ｋｇテムゲシック（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ）を鎮痛剤として皮下投与する。血行動態測定の場合、ラットの気管切開を行い、人工換気を行う（頻度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５）。吸入イソフルラン麻酔によって麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０２Ｆ）を用いて左頸動脈を介して左心室圧を求める。収縮期左心室圧（ｓＬＶＰ）、拡張末期心室内圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮性（＋ｄＰｄｔ）および弛緩力（−ｄＰｄｔ）を誘導パラメータとして求める。血行動態測定後に、心臓を取り出し、中隔を含む右：左心室の比を求める。さらに、血漿サンプルを得て、血漿バイオマーカーおよび血漿物質濃度を求める。
【１０５０】
Ｂ−２ｃ）ラットにおける血流および血圧の測定
体重２５０から３５０ｇのウィスターラット（Ｈｓｄ  Ｃｐｂ：Ｗｕ）または体重３３０から５２０ｇのＺＤＦラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）に、酸素／笑気ガス混合物（４０：６０）中の２．５％イソフルランを用いて麻酔を施した。頸動脈および大腿動脈での血流を求めるため、麻酔を施したラットを仰臥位とし、左頸動脈および右大腿動脈を注意深く露出させる。血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を置くことで血流を測定した。ＰＥ５０動脈カテーテルを左大腿動脈に導入することで、血圧および心拍数を測定した（トランスデューサーＲｅｆ．５２０３６６０：Ｂｒａｕｎ  ＣＨから）。物質は、ボラス注射または左大腿静脈での静脈カテーテルを介した連続注入として投与した。
【１０５１】
動物の標本作成後、５分間の基底線間隔があった。次に、ＡＲアルファ２Ｃ受容体拮抗薬の注入を開始した。定常状態（実験開始から３２分後）で、初期血流との関連（％差）で大腿血流を求めた。
【１０５２】
実施例８の化合物は、用量０．１、０．３および１μｇ／ｋｇで糖尿病性ＺＤＦ  ｆａ／ｆａ動物における大腿血流での用量依存的増加を示した。ウィスターラットで、大腿血流に増加がないことが、用量１μｇ／ｋｇ／分以下で認められた。同時に、血圧および心拍数における変化は測定されなかった。プラシーボ：１０％エタノール／４０％ＰＥＧ４００／５０％ＮａＣｌ。データ（平均）を表２に示してある。
【１０５３】
表２
【表３】
2017503783.tif 000240
【１０５４】
Ｂ−２ｄ）潅流促進物質のアッセイ（血行動態）
潅流を低下させるため、麻酔（例えば、イソフルラン、エンフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５０週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。ここで、麻酔下に、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤でラットの足に固定して、微小潅流および皮膚温度の測定ができるようにする。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液、尿もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行うか血行動態を記録し、血圧および心拍数を頸動脈でカテーテルを介して測定する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。
【１０５５】
Ｂ−２ｅ）潅流強化物質のアッセイ（微小循環）
糖尿病ラット（ＺＤＦｆａ／ｆａ）および健常ラット（ウィスター）において、皮膚微小循環を測定するため、麻酔条件（イソフルラン麻酔）下に、レーザードップラープローブを足底で固定した。試験動物を、試験物質で１回経口処理した。実験中、微小潅流および下肢温度を連続的に記録した。ここで、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ、Ｏ２Ｃ）を、接着剤によって動物の足に固定することで、微小潅流および皮膚温度を測定できるようにした。試験物質の経口投与から３０分後に、両足について微小循環測定値を得た。これらのデータから、平均を計算し、プラシーボ処理動物の場合と比較した。示すものは、試験物質がプラシーボ（媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％注射用水；１ｍＬ／ｋｇ）と比較して有意に改善された微小循環を示す最小有効用量（ＭＥＤ）およびプラシーボと比較してこの用量で微小循環が改善される係数である。皮膚温度の有意な上昇についてのＭＥＤも記載される（ｔ検定）。
【１０５６】
実施例８の化合物のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬およびＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ受容体拮抗薬である比較物質ＯＲＭ１２７４１についての微小循環データを表３に示してある。
【１０５７】
表３：
【表４】
2017503783.tif 000241
【１０５８】
Ｂ−２ｆ）トレッドミル試験での潅流強化物質（運動機能）のアッセイ
運動機能を確認するため、マウス（例えばｅＮＯＳノックアウトマウス、野生型マウスＣ−５７Ｂｌ６またはＡｐｏＥノックアウトマウス）の走行挙動をトレッドミルで調べる。トレッドミルを自発的に使用する習慣をマウスに持たせるため、実験開始の４から５週間前に、動物をトレッドミルのあるケージに単独で入れ、トレーニングする。実験開始の２週間前に、トレッドミルでのマウスの運動をコンピュータに連結されたフォトセルによって記録し、例えば１日走行距離、カバーされた個々の距離、さらには１日にわたるそれらの時間分布を求める。自然の走行挙動に従って、動物を群（動物８から１２匹）に無作為に割り付ける（対照群、擬似群および１以上の物質群）。２週間の馴致（ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）期間後、後肢における潅流を低下させるため、両側の大体動脈を、麻酔下および無菌条件下に（例えば、イソフルラン吸入による麻酔）結紮する。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプによって連続的とする。動物の走行挙動をモニタリングし、手術から数週間の期間にわたり記録する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。試験プロトコールに応じて、血液および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行う（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｏｖｅｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］  （ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  ３８３５９５００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８）。
【１０５９】
Ｂ−２ｇ）潅流強化物質のアッセイ（閉塞圧の測定）
潅流を低下させるため、麻酔（例えばイソフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺＤＦラット）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。手術前（後に無作為化）および手術後２ヶ月までの期間にわたって週１回、動物の閉塞圧を測定する。ここで、麻酔下に、ラットの後肢周囲に膨張カフを取り付け、温度調節式レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を接着剤によって足に固定する。レーザードップラープローブが血流を測定しなくなるまでカフを膨らませる。次に、カフの圧力を連続的に低下させ、血流が再度検出される圧力を求める。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験に供する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｅｗ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］  （ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  ３８３５９５００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８．）。
【１０６０】
Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）
表面創傷を誘発するため、糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ、すなわちＢＫＳ．Ｃｇ−ｍＤｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊマウス）にイソフルランで麻酔を施した。体毛除去および消毒済みの皮膚領域の左側に連続病変（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を設ける。次に、動物を異なる処理群に無作為に割り付ける。全ての群において、創傷を包帯（Ｓｙｓｔａｇｅｎｉｘ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎ，  ＵＫ）で覆う。１日１回（創傷後第１日から）、強制経口投与（２００μＬ、媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％注射用水）により、所定用量の物質で動物を処理する。第４、８、１２、１６および２０日に、動物に麻酔を施し、包帯を外し、デジタル写真を用いて創傷の大きさを測定する。写真を、自動較正面積測定法によって評価する。
【１０６１】
結果を、実験期間を通じて残った創傷の大きさとして示してある。このために、個々の値はいずれも、創傷を設けた当日における個々の動物をパーセントで基準とするものである。
【１０６２】
Ｂ−２ｉ）腎臓機能に影響する物質の試験
急性または疾患関連の腎臓損傷を患う動物（例えばＳＴＺラット、ＺＤＦラット、ＤＯＣＡインプラントのあるＺＤＦラット、ＵＵＯ腎臓損傷モデル、糸球体腎炎モデル、糖尿病、アテローム性動脈硬化症）において、試験物質による連続処理の前または途中に一定間隔で利尿を行う。試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。試験の全期間にわたり、血漿および尿パラメータを求める。
【１０６３】
Ｂ−２ｊ）麻酔イヌにおける血行動態
健常なＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  Ｉｎｃ；  Ｃｌｙｄｅ  ＮＹ；ＵＳＡ）または両性の心不全を患い体重２５から３５ｋｇを有するＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌを用いる。２５ｍｇ／ｋｇナトリウムチオペンタール（Ｔｒａｐａｎａｌ（登録商標））および０．１５ｍｇ／ｋｇアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））をゆっくり静脈投与することで麻酔を開始し、０．０４ｍｇ／ｋｇ＊ｈフェンタニル（Ｆｅｎｔａｎｙｌ（登録商標））、０．２５ｍｇ／ｋｇ＊ｈドロペリドール（ジヒドロベンズペリドール（登録商標））および１５μｇ／ｋｇ／ｈアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））の連続注入によって実験期間中、麻酔を維持した。挿管後、約５％の呼気終末ＣＯ２濃度となるような一定呼吸気量で、人工呼吸器によって動物の換気を行う。換気は約３０％酸素豊富とした室内空気で行う（酸素正常状態）。血行動態パラメータを測定するため、血圧を測定するために液体充填カテーテルを大腿動脈に埋め込む。二つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、肺動脈（肺動脈の圧を測定するための遠位管腔、中心静脈圧を測定するための近位管腔）に尾静脈を介して流れ方向で導入する。カテーテル先端に温度センサーを用いて、連続心拍出量（ＣＣＯ）を求める。対象の血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を設置することで冠動脈、頸動脈または大腿動脈などの各種血管床で血流を測定する。頸動脈を介して左心室にマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ（登録商標）  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を導入した後に左心室における圧を測定し、収縮性の尺度としてのｄＰ／ｄｔ比をそれから誘導する。物質を、大腿静脈を介して静脈注射投与するか、累積用量／活性曲線（ボラスまたは連続注入）として十二指腸内投与する。血液動態シグナルを、圧力トランスデューサー／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのＰＯＮＥＭＡＨ（登録商標）によって記録および評価する。
【１０６４】
心不全を誘発するため、ペースメーカーを無菌条件下にイヌに移植する。ペントバルビタール−Ｎａ（１５から３０ｍｇ・ｋｇ−１静注）による麻酔と、次に挿管およびその後の換気（室内空気；Ｓｕｌｌａ  ８０８、Ｄｒａｇｅｒ（登録商標）、Ｇｅｒｍａｎｙ）後に、ペントバルビタール（１−５ｍｇ・ｋｇ−１ｈ−１）およびフェンタニル（１０から４０μｇ・ｋｇ−１ｈ−１）の連続注入によって麻酔を維持する。ペースメーカーケーブル（Ｓｅｔｒｏｘ  Ｓ６０（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を左頸静脈の切開によって埋め込み、右心室に設置する。ケーブルは、両肩甲骨の間の小さい皮下ポケットに設置されたペースメーカー（Ｌｏｇｏｓ（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている。外科的介入からわずか７日後に心室ペーシングを開始して、１０から２８日の期間にわたり拍動２２０／分の回数で心不全を得る。
【１０６５】
Ｂ−２ｋ）ラット強制水泳試験での抗鬱剤効果の測定
逃げることができない狭い部屋で強制水泳させたラットは、活動増加の初期段階後に特徴的な硬直姿勢を取ることで順応し、頭を水より上に出した状態を維持するのに絶対的に必要な運動のみを行う。この不動性は、多くの臨床活性抗鬱剤によって低下させることができる（例えばＣｒｙａｎ  ＪＦ，  Ｍａｒｋｏｕ  Ａ，  Ｌｕｃｋｉ  Ｉ．  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｎｅｅｄｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００２；  ２３：２３８−２４５）。ここで用いられる方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ａｎｔｏｎ  Ｇ，  Ｂｌａｖｅｔ  Ｎ，  Ｊａｌｆｒｅ  Ｍ．  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９７８；  ４７：３７９−９１；およびＰｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ｂｒｏｓｓａｒｄ  Ｇ，  Ｈａｕｔｂｏｉｓ  Ｃ，  Ｒｏｕｘ  Ｓ．  Ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｔａｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕｎｉｔ  ８．１０Ａ，  １−１０）およびＤｅ  Ｖｒｙら（Ｄｅ  Ｖｒｙ  Ｊ，  Ｍａｕｒｅｌ  Ｓ，  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｒ，  ｄｅ  Ｂｅｕｎ  Ｒ，  Ｊｅｎｔｚｓｃｈ  ＫＲ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．  Ｅｕｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９；  ９：４６１−４６８）のプロトコールに基づくものである。２４時間間隔での二つのセッション（トレーニングと試験）で、逃げ場のない水を入れた狭い円柱容器の中で、ラットを強制的に泳がせる。行動を記録せずに、処理前にトレーニングセッション（期間１５分）を行って、２４時間後の５分間試験セッションにラットを馴致させる。両方のセッション中、互いに分離されていても良い水を充填した円柱容器にラットを個別に入れる。そのセッション後、ラットを水から出し、乾かす。試験セッションの約２４、５および１時間前に、ラットを試験物質または媒体溶液で処理し、初回投与はトレーニングセッション直後に行う。試験セッション前の３回の物質投与により、単回投与より安定な薬理的結果となる。試験セッションは監視ビデオカメラを用いて電子的に記録し、記憶後に、コンピュータを用いてオフラインで解析する。各動物について、５分間の試験セッションにわたり秒単位での不動性の合計時間を記録する３から４名の独立の観察者により、行動を分析する。
【１０６６】
受動的行動または不動性は、立位で水に漂い、頭部を水の上に上げた状態に維持し、身体をバランスの取れた安定な位置に維持するためのごく小さい運動を行うラットと定義される。対照的に、活動的行動は、活動的水泳運動、例えば前足もしくは後足および／または尾の力強い運動、よじ登りまたは飛び込みを特徴とする。
【１０６７】
各動物および処理群に関して、観察者によって確認される不動性の期間の平均を計算する。群間の不動性の期間における差を、ＡＮＯＶＡまたはｐ＜０．０５を有意差レベルとする好適ノンパラメトリック検定によって統計的に調べる。
【１０６８】
Ｂ−２ｌ）覚醒ラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＳＩ，  ＵＳＡからの市販のテレメトリーシステムを、下記の覚醒ラットについての測定に用いた。そのシステムは、三つの主要構成要素：（１）埋め込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）テレメトリー送信機）、（２）マルチプレクサー（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ）を介して（３）に連結されている受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）受信機）、（３）データ収集コンピュータからなる。そのテレメトリーシステムにより、通常の生息場所での覚醒動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録することが可能となる。
【１０６９】
試験は、体重＞２００ｇの成体雌ウィスターラットで行った。送信機埋め込み後、実験動物をＩＩＩ型Ｍａｋｒｏｌｏｎ（登録商標）ケージで１匹ずつ飼育した。動物には、標準飼料および水を自由に摂取できるようにした。室内の照明を変えることで、試験実験室での明／暗リズムを設定した。
【１０７０】
送信機埋め込み：
初回の実験使用の少なくとも１４日前に、実験動物において、使用したテレメトリー送信機（ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ）を無菌条件下に外科的に埋め込んだ。
【１０７１】
埋め込みのため、絶食させた動物にイソフルラン（ＩｓｏＦｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ、開始５％、維持２％）で麻酔を施し、剪毛し、腹部の広い面積を消毒した。白線に沿って腹腔を開けた後、システムの液体充填測定カテーテルを分岐の上で頭蓋方向で下行大動脈に挿入し、生体組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎｄ（商標名）、３Ｍ）で固定した。送信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷を層ごとに閉じる。手術後、感染予防のための抗生物質（Ｕｒｓｏｃｙｃｌｉｎ（登録商標）１０％、６０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、０．０６ｍＬ／１００ｇ体重、Ｓｅｒｕｍｗｅｒｋ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）および鎮痛剤（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）、４ｍｇ／ｋｇ皮下注射、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を投与した。
【１０７２】
物質および溶液：
別段の断りがない限り、試験対象物質を、各場合で動物群（ｎ＝６）に経口投与した。２ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積に従って、試験物質を好適な溶媒混合物に溶かした。溶媒処理群の動物（プラシーボ／媒体＝ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、２ｍＬ／ｋｇ経口）を対照として用いた。
【１０７３】
実験の概要：
テレメトリー測定システムを動物２４匹について構成する。
【１０７４】
システムで生存している装置装着した各ラットを、個別の受信アンテナ（ＲＰＣ−１受信機、ＤＳＩ）に割り当てた。埋め込んだ送信機を、設置された磁気スイッチによって外部から作動させ、実験の実施前期間中、トランスミッションに切り換えた。データ収集システム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＤＳＩ）によってオンラインで放出シグナルを検出し、適宜に処理した。
【１０７５】
標準的な手順では、各場合１０秒間の期間にわたり、（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）、（４）心拍数（ＨＲ）および（５）活動（ＡＣＴ）を測定した。これらのパラメータは、投与後２４時間にわたって測定した。
【１０７６】
５分間隔で、測定値収集をコンピュータ制御下に繰り返した。絶対値として得られた原始データを、その時測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、ＡＰＲ−１、ＤＳＩ）を用いて図表で補正した。
【１０７７】
評価：
実験終了後、収集された個々のデータを、解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ４．１  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて選別した。ブランク値を試験前の平均（すなわち物質投与前）（四つの絶対値）とし、これを測定の絶対値と比較して、％での偏差を得た。平均を求めることで、プリセット可能な期間にわたりデータを平滑化した（１５分平均）。
【１０７８】
文献：
Ｋ．  Ｗｉｔｔｅ，  Ｋ．  Ｈｕ，  Ｊ．  Ｓｗｉａｔｅｋ，  Ｃ．  Ｍｕｓｓｉｇ，  Ｇ．  Ｅｒｔｌ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｌｅｍｍｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．  ４７  （２）：  ２０３−４０５，  ２０００．
結果：
アルツハイマー病およびレイノー症候群の治療法に関して調べられているＯｒｉｏｎからのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬（ＯＲＭ−１２７４１）との比較で、実施例８の化合物について、結果を図１から４に示してある。
【１０７９】
５および１５ｍｇ／ｋｇで、実施例番号８は、血圧に影響なく、心拍数に若干の一過的上昇を示した。対照的に、ＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ受容体拮抗薬である比較物質ＯＲＭ−１２７４１は、１０ｍｇ／ｋｇで血圧のさらなる低下を示した。
【１０８０】
図面の説明：
図１：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数、実施例８。
【１０８１】
図２：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、実施例８。
【１０８２】
図３：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数、比較例ＯＲＭ１２７４１。
【１０８３】
図４：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、比較例ＯＲＭ１２７４１。
【１０８４】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質を下記のように医薬製剤に変換することができる。
【１０８５】
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【１０８６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【１０８７】
製造：
実施例１の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の打錠プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記参照）。
【１０８８】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【１０８９】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明の化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【１０９０】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物をその懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が止むまで約６時間にわたり、混合物を撹拌する。
【１０９１】
静注投与液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
【１０９２】
製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール４００とともに溶解させる。溶液を濾過によって滅菌し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下に、加熱滅菌注入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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