(57)【要約】  本発明は、タンパク質−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン含有タンパク質２）阻害剤、特に一般式（Ｉ）のＳＭＹＤ２阻害性の置換されたシアノグアニジン−ピラゾリン類［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｒは、本明細書に記載および定義の意味を有する。］、ならびに本発明による化合物を含む医薬組成物、そして過剰増殖性障害、特に癌、それぞれ腫瘍障害におけるそれらの予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊におけるＳＭＹＤ２阻害剤の使用に関するものでもある。    【化１】2017538697.tif 000183
2017538697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。
【化１】
2017538697.tif 000180
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２もしくは−ＮＨＣＨ３から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
Ｒ３は、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ５は、フッ素または塩素原子または−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化２】
2017538697.tif 000181
から選択される基を表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
ｒは、０または１を表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、基−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ−ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ２または−ＣＨ−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨ２を表し、
Ｒ２が、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
Ｒ３が、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ５が、フッ素または塩素原子または−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化３】
2017538697.tif 000182
から選択される基を表し、
Ｘが、ＣＨまたはＮを表し、
ｒが、０または１を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。
【請求項３】
−  （２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−β−アラニンアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体２；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−  （２Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−  Ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド；
−  ４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体１；
−  ４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体１；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体２；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体１；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体２；
−  Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド；
−  Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体１；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体２；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−ロイシンアミド；
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド、および
−  Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド；
である請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。
【請求項４】
過剰増殖性障害における予防的および治療的使用のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
癌、それぞれ腫瘍疾患における予防的および治療的使用のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊におけるＳＭＹＤ２阻害剤としての使用のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
医薬製造のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
ヒトまたは他の哺乳動物における予防的および治療的使用のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
１以上の医薬活性化合物と組み合わせた、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン含有タンパク質２）阻害剤、特にＳＭＹＤ２−阻害性の置換されたシアノグアニジン−ピラゾリン類、本発明による化合物を含む医薬組成物、およびそれらの過剰増殖性障害、特に癌、それぞれ腫瘍障害の予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊へのＳＭＹＤ２阻害剤の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセチル化、メチル化、リン酸化およびユビキチン化などのヒストンタンパク質の翻訳後修飾（ＰＴＭ）は、クロマチン・ダイナミクスおよび遺伝子発現（Ｊｅｎｕｗｅｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  ２９３（５５３２）：１０７４−８０）を制御するのに非常に重要な役割を果たす。「ヒストンコード」と称されるヒストンタンパク質に対する異なる修飾の組み合わせは、情報可能性を拡大し、遺伝暗号の読み出しを制御する。ヒストンに加えて、多くのＰＴＭが非ヒストンタンパク質で生じることが認められている。これらのＰＴＭは、タンパク質のタンパク質−タンパク質相互作用、安定性、局在化、および／または酵素活性を制御する（Ｓｉｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ９：８１５−２０）。従って、非ヒストンタンパク質での（例えば、転写因子での）ＰＴＭは、タンパク質機能を大幅に変えて、ＰＴＭを制御する役割を複数の細胞経路に拡大することができる（Ｂｅｎａｙｏｕｎ  ａｎｄ  Ｖｅｉｔｉａ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  １９（５）：１８９−９７）。セリン、トレオニンおよびチロシンリン酸化とともに、リジンメチル化は、細胞機能で非常に重要な役割も果たす（Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ，  ２００８，  １８（２）：１５２−８）。リジンメチル化に関与する酵素は最初に、ヒストンを標的とすることが認められている。これらの酵素の一部は、完全にヒストン特異的ではなく、むしろより広い範囲のタンパク質基質を有することを確認する証拠が多くあることから、タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ類（ＰＫＭＴ類）と称される（Ｌａｎｏｕｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１４，  １０：７２４）。ＰＫＭＴ類の誤制御が、癌細胞系ならびに癌患者で報告されている（Ｍｉｒｅｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．，  ２００７，  １６  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  １：Ｒ２８−４９；Ｋｕｄｉｔｈｉｐｕｄｉ  ａｎｄ  Ｊｅｌｔｓｃｈ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，  ２０１４，  １８４６（２）：３６６−３７９）。従って、リジンが発癌性形質転換に直接関連する各種経路に影響することが明らかになっており、癌におけるＰＫＭＴの関与および治療的介入用の阻害剤を開発する根拠を提供している（Ｍａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，  ２０１４，  ３５（３）：１３６−４５；Ｗａｇｎｅｒ  ａｎｄ  Ｊｕｎｇ，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  ２０１２，  ３０（７）：６２２−３）。
【０００３】
本発明において、ＰＫＭＴＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン含有タンパク質２（ＳＭＹＤ２）に対する阻害剤が記載されている。ＳＭＹＤ２は、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質上のいくつかのリジン残基をモノメチル化することが報告されているタンパク質メチルトランスフェラーゼを含む触媒ＳＥＴドメインである。最初に、ＳＭＹＤ２は、ＨＳＰ９０ａと相互作用する場合はＨ３リジン３６（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００６、５：２６）およびリジン４（Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，  ２００８，  ７（３）：５６０−７２２００８）をメチル化すると特徴付けられた。ＳＭＹＤ２によるヒストンのメチル化は、細胞周期制御、クロマチン再構築、および転写制御に関与する遺伝子の転写増加に関連していた（Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，．  ２００８，  ７（３）：５６０−７２２００８）。転写制御におけるＳＭＹＤ２の機能に加えて、いくつかの研究により、癌に非常に関係の深い非ヒストンタンパク質に対するＳＭＹＤ２メチル化活性の重要な役割が明らかになった。
【０００４】
例えば、ｐ５３腫瘍抑制遺伝子はヒト癌の約５０％で変異し、タンパク質活性は非変異の場合に抑制される場合が非常に多く、腫瘍発生防止におけるｐ５３の中心的役割を示している（Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｃｅｌｌ，  １９９７，  ８８（３）：３２３−３１）。リジン３７０（Ｋ３７０）でのＳＭＹＤ２介在翻訳後メチル化によってｐ５３タンパク質の活性が阻害されることが示されている（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ５０（２９）：６４８８−９７；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００６，  ４４４（７１１９）：６２９−３２）。ＳＭＹＤ２によるｐ５３メチル化の構造的基礎は、補因子産生物Ｓ−アデノシルホモシステインおよびｐ５３基質ペプチドとの三元複合体の結晶構造を解析することで特徴付けられている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６（４４）：３８７２５−３７）。Ｋ３７０でのメチル化は、ｐ５３のＤＮＡ結合効率を低下させ、次に腫瘍抑制遺伝子ｐ２１およびＭＤＭ２の転写活性化を防止する（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００６，  ４４４（７１１９）：６２９−３２）。同じ研究で、ＳＭＹＤ２のノックダウンおよびドキソルビシンによる処置により、ｐ５３介在細胞周期停止および癌細胞系モデルでのアポトーシス増加を生じた。これらの所見と一致して、低いＳＭＹＤ２遺伝子発現が、乳癌患者でのドキソルビシンおよびシクロホスファミド新補助化学療法に対する改善された応答の予測マーカーとして提案されている（Ｂａｒｒｏｓ  Ｆｉｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ．，  ２０１０，  ４３（１２）：１２２５−３１）。さらに、ｐ５３活性に対するＳＭＹＤ２の制御的役割が、独立に心臓生物学で確認された。ＳＭＹＤ２は、心筋細胞モデルにおいて、ｐ５３をメチル化してｐ５３介在アポトーシス誘発を低減することによって心臓保護タンパク質であると特徴付けられている（Ｓａｊｊａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，  ２０１４，  １８４３（１１）：２５５６−６２）。従って、ＳＭＹＤ２阻害剤は、ｐ５３腫瘍抑制因子のＳＭＹＤ２媒介性不活性化を伴う癌のための新たな治療選択肢を提供し得るものである。
【０００５】
別の研究により、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ１）のＳＭＹＤ２依存性メチル化を解明することで癌化学療法へのさらなる関連性が明らかになった。リジン５２８（Ｋ５２８）でのＰＡＲＰ１のメチル化により、癌細胞における発癌タンパク質ＰＡＲＰ１のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化活性が正に調節された（Ｐｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  ２０１４，  １６（３）：２５７−６４）。ＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ修復の塩基除去経路に関与する。ＰＡＲＰ１活性上昇は、癌細胞におけるＤＮＡ損傷剤によるアポトーシス誘発からの可能な回避機序であることが知られている（Ｐｅｒａｌｔａ−Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｏｎｃｏｌ．，  ２００８，  １０（６）：３１８−２３）。ＳＭＹＤ２のノックダウンにより、ＰＡＲＰ１酵素活性が低下し、ＳＭＹＤ２阻害が癌化学療法効力を向上させ得ることが示唆されている（Ｐｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  ２０１４，  １６（３）：２５７−６４）。
【０００６】
網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＳＭＹＤ２によって制御されるさらなる重要な腫瘍抑制タンパク質である。Ｒｂは通常は、Ｅ２Ｆファミリーの転写因子に結合し、それを阻害することで細胞分裂周期のＧ１から複製Ｓ期への進行を防止することによって、ＤＮＡ複製を制限する（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｃｅｌｌ，  １９９５，  ８１（３）：３２３−３０）。ＳＭＹＤ２は、リジン８１０（Ｋ８１０）および８６０（Ｋ８６０）でＲｂをメチル化する。Ｋ８１０のＳＭＹＤ２メチル化は、癌におけるＳ期への異常な細胞周期進行および増殖を促進するＲｂのリン酸化およびそれのＥ２Ｆからの解離を促進する（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，．  ２０１２，  １４（６）：４７６−８６）。これらの所見と一致して、ＳＭＹＤ２を過剰発現する食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）細胞系でのＳＭＹＤ２のノックダウンにより、Ｇ１停止による増殖抑制が生じたことが示されている（Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６）。
【０００７】
ＨＳＰ９０シャペロンは、ＳＭＹＤ２によって制御される別のタンパク質である。このタンパク質は、発癌遺伝子依存性および癌生存の必須の促進因子である（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００５，  ５（１０）：７６１−７２）。癌細胞は、腫瘍性タンパク質を、誤った折り畳みおよび分解から保護するためのＨＳＰ９０シャペロン機構に依存している。タンパク質−タンパク質相互作用研究において、ＳＭＹＤ２が、ＨＳＰ９０の相互作用相手であることが確認された（Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  ３（５）：３０１−８）。異なる研究により、リジン５３１（Ｋ５３１）および５７４（Ｋ５７４）（Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ３５１（１）：１２６−３３）ならびにリジンｓＫ２０９およびＫ６１５（Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  ３（５）：３０１−８）でのＳＭＹＤ２依存性ＨＳＰ９０メチル化の複数部位が明らかなった。メチル化は、二量化およびシャペロン複合体形成に重要であることが明らかになった。最初に、ＳＭＹＤ２によるＨＳＰ９０制御が筋肉組織維持で報告された（Ｄｏｎｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２０１２，  ２６（２）：１１４−９；Ｖｏｅｌｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２０１３，  １８３３（４）：８１２−２２）。とりわけ、ヒト発癌でのＳＭＹＤ２によるＨＳＰ９０メチル化のさらなる役割が報告された（Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ３５１（１）：１２６−３３）。癌細胞系におけるＳＭＹＤ２のノックダウンによってＥＲＢＢ２およびＣＤＫ４腫瘍性タンパク質が不安定化され、メチル化ＨＳＰ９０の過剰発現によって、モデル細胞系の増殖が促進され、それはＳＭＹＤ２のさらなる癌促進の役割を示すものである。
【０００８】
ＭＣＦ７乳癌モデルにおいて、ＳＭＹＤ２がリジン２６６（Ｋ２６６）でのエストロゲン受容体α（ＥＲα）メチル化に介在していることが示されている。それにより、ＳＭＹＤ２は、ＥＲαおよびエストロゲン誘発遺伝子発現の機能を微調整することで乳癌において役割を有する可能性もある（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，  ２０１３，  １１０（４３）：１７２８４−９；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４，  ４２６（２０）：３４１３−２５）。
【０００９】
癌において、いくつかの研究により、ＳＭＹＤ２の異常に高い発現が検出された。ＭＬＬ−ＡＦ９融合腫瘍性タンパク質を含む進行性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のモデルにおいて、ＳＭＹＤ２発現が、白血病幹細胞および予後不良に関連する異常な自己複製遺伝子のプログラムの一部として確認されている（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２０１１，  ２５：１６２８−１６４０）。各種の研究により、癌細胞系ならびにＥＳＣＣ、膀胱癌、胃癌および小児急性リンパ性白血病患者におけるＳＭＹＤ２の過剰発現が報告されている（Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６およびＢｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，．  ２０１４，  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｂｊｃ．２０１４．５４３；  Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，．  ２０１２，  １４（６）：４７６−８６；Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１４，  ３８（４）：４９６−５０２）。ＥＳＣＣ、胃癌、および急性リンパ性白血病患者での顕著に高いＳＭＹＤ２発現は、低い生存率に相関しており、臨床的に意義のある予後マーカーであると示唆されており、それはＳＭＹＤ２の発癌的役割をさらに示すものである（Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６およびＢｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，．  ２０１４，  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｂｊｃ．２０１４．５４３；  Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．，  ２０１４，  ３８（４）：４９６−５０２）。これらの報告におけるバリデーション実験で、過剰発現ＥＳＣＣ、膀胱および胃癌細胞系モデルでのＳＭＹＤ２のノックダウンにより、細胞増殖が大幅に低下した。癌患者における相対的に高いＳＭＹＤ２発現についてのある可能な基礎的説明が、ＥＳＣＣについて記載されている。ＳＭＹＤ２遺伝子は、ＥＳＣＣ細胞系および患者において高頻度で増幅されることが認められている１ｑ３２−ｑ４１周囲のゲノム領域に局在している（Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６；Ｐｉｍｋｈａｏｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０００，  ９１（１１）：１１２６−３３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｅｎｕｗｅｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  ２９３（５５３２）：１０７４−８０
【非特許文献２】Ｓｉｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ９：８１５−２０
【非特許文献３】Ｂｅｎａｙｏｕｎ  ａｎｄ  Ｖｅｉｔｉａ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  １９（５）：１８９−９７
【非特許文献４】Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ，  ２００８，  １８（２）：１５２−８
【非特許文献５】Ｌａｎｏｕｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１４，  １０：７２４
【非特許文献６】Ｍｉｒｅｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．，  ２００７，  １６  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  １：Ｒ２８−４９
【非特許文献７】Ｋｕｄｉｔｈｉｐｕｄｉ  ａｎｄ  Ｊｅｌｔｓｃｈ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，  ２０１４，  １８４６（２）：３６６−３７９
【非特許文献８】Ｍａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，  ２０１４，  ３５（３）：１３６−４５
【非特許文献９】Ｗａｇｎｅｒ  ａｎｄ  Ｊｕｎｇ，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，  ２０１２，  ３０（７）：６２２−３
【非特許文献１０】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００６，  ５：２６
【非特許文献１１】Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，  ２００８，  ７（３）：５６０−７２２００８
【非特許文献１２】Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｃｅｌｌ，  １９９７，  ８８（３）：３２３−３１
【非特許文献１３】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ５０（２９）：６４８８−９７
【非特許文献１４】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００６，  ４４４（７１１９）：６２９−３２
【非特許文献１５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６（４４）：３８７２５−３７
【非特許文献１６】Ｂａｒｒｏｓ  Ｆｉｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ．，  ２０１０，  ４３（１２）：１２２５−３１
【非特許文献１７】Ｓａｊｊａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，  ２０１４，  １８４３（１１）：２５５６−６２
【非特許文献１８】Ｐｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，  ２０１４，  １６（３）：２５７−６４
【非特許文献１９】Ｐｅｒａｌｔａ−Ｌｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｏｎｃｏｌ．，  ２００８，  １０（６）：３１８−２３
【非特許文献２０】Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｃｅｌｌ，  １９９５，  ８１（３）：３２３−３０
【非特許文献２１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，．  ２０１２，  １４（６）：４７６−８６
【非特許文献２２】Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６
【非特許文献２３】Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００５，  ５（１０）：７６１−７２
【非特許文献２４】Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  ３（５）：３０１−８
【非特許文献２５】Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，  ２０１４，  ３５１（１）：１２６−３３
【非特許文献２６】Ｄｏｎｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２０１２，  ２６（２）：１１４−９
【非特許文献２７】Ｖｏｅｌｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２０１３，  １８３３（４）：８１２−２２
【非特許文献２８】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，  ２０１３，  １１０（４３）：１７２８４−９
【非特許文献２９】Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４，  ４２６（２０）：３４１３−２５
【非特許文献３０】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２０１１，  ２５：１６２８−１６４０
【非特許文献３１】Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２００９，  ３０（７）：１１３９−４６
【非特許文献３２】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，．  ２０１４，  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｂｊｃ．２０１４．５４３
【非特許文献３３】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，．  ２０１２，  １４（６）：４７６−８６
【非特許文献３４】Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．，  ２０１４，  ３８（４）：４９６−５０２
【非特許文献３５】Ｐｉｍｋｈａｏｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０００，  ９１（１１）：１１２６−３３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの研究は、ＳＭＹＤ２タンパク質が各種病理において非常に重要な役割を果たすことを示している。従って、ＳＭＹＤ２メチル化活性を防止する強力かつ選択的な阻害剤を見出すことが望ましいものと考えられる。
【００１２】
先行技術
ＷＯ２００６／０７２３５０には、シアノグアニジン置換されたピラゾリン類ならびに血液凝固の分野に関連する医薬としてのそのような化合物の使用が開示されている。この出願の例は、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールのみからなり、それは極く弱いＳＭＹＤ２阻害剤である。本明細書に記載および定義の式（Ｉ）によって網羅される具体的な例はない。
【００１３】
ＷＯ２００５／００７１５７には、心血管疾患の治療のためのＰＡＲ−１拮抗薬としてのピラゾリン類が開示されている。
【００１４】
しかしながら、ＷＯ２００５／００７１５７に開示の具体例は、本明細書に記載および定義の式（Ｉ）によって網羅されない。
【００１５】
ＷＯ１９９１／１１４３８には、殺節足動物性ピラゾリン類が開示されている。特許請求の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール類は、４位で置換されていることができるが、その位置で窒素原子による置換はない。
【００１６】
ＷＯ１９９１／１１４３８に開示の具体例は、本明細書に記載および定義の式（Ｉ）によって網羅されない。
【００１７】
化学構造に基づくと、ごくわずかな種類のＳｍｙｄ２阻害剤しか、今日までに報告されていない。Ｆｅｒｇｕｓｏｎらは、ＡＺ５０５の発見およびＡＺ５０５と複合したＳｍｙｄ２の結晶構造を報告している（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １９，  １２６２−１２７３，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ７，  ２０１１）。Ｅｌｙ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙと共同でＳＧＣが、Ｓｍｙｄ２阻害剤ＬＬＹ−５０７の発見を発表した（ＳＧＣホームページ、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｓｇｃ．ｏｒｇ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｐｒｏｂｅｓ／ＬＬＹ−５０７）。イン・ビボ活性を示す阻害剤は、今日まで報告されていない。
【００１８】
従って、予防特性および治療特性を有する新規な化合物を提供することが望ましいものと考えられる。
【００１９】
従って、本発明の目的は、過剰増殖性障害、特に癌、それぞれ腫瘍障害、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊のための予防的使用および治療的使用のための化合物ならびにＳＭＹＤ２タンパク質阻害剤としてこれら化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017538697.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２もしくは−ＮＨＣＨ３から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
Ｒ３は、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ５は、フッ素または塩素原子または−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化２】
2017538697.tif 000004
【００２２】
から選択される基を表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
ｒは、０または１を表す。］
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物が、広範囲の疾患、特別には過剰増殖性疾患、より特別には癌、それぞれ腫瘍治療において予防的および治療的に用いることが可能であることが認められた。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図Ｘ１】ＴＥＶプロテアーゼによる開裂前のＮ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＳＭＹＤ２の配列を示す図である。
【図Ｘ２】ＴＥＶプロテアーゼによる開裂後のヒトＳＭＹＤ２の配列を示す図である。
【図Ｘ３】ヒトＳＭＹＤ２およびＳＡＭと複合した実施例４．１を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明で言及される用語は、下記の定義に基づくものである。
【００２５】
アルキル
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、もしくは１，２−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体である。特には、前記基は１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、詳細には１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル基である。
【００２６】
アルコキシ
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義されている、式−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）の直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２７】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および性質に応じて１以上の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る。ある場合では、ある所定の結合、例えば指定化合物の２個の置換された芳香環に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されるために、不斉が存在する場合もある。
【００２８】
環上の置換基は、シスまたはトランス型で存在していることもできる。全てのそのような立体配置が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２９】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような材料の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる.
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄｉａｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【００３０】
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
【００３１】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【００３２】
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
【００３３】
シアノグアニジン部分は、形式的にＥ配置またはＺ配置を取り得る。
【化３】
2017538697.tif 000005
【００３４】
妥当な温度で、その二つの異性体は高速平衡で存在し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルシアノグアニジン類について同様に記載されているように、分析的にまたは分取的に区別することはできないと仮定される（Ｃ．  Ｇｏｒｄｏｎ  ＭｃＣａｒｔｙ  ａｎｄ  Ｄｏｎａｌｄ  Ｍ．  Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｓｙｎ−Ａｎｔｉ  Ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−Ｃｙａｎｏｉｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏ．  ２２、ＰＰ．１７８７−１７９０，  １９６９）。従って、本明細書で使用されるシアノグアニジンのいずれの表示も、両方の異性体を表す。
【００３５】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異体として、または２Ｈ互変異体として、または任意の量の二つの互変異体の混合物としても存在することができ、または例えばトリアゾール部分は、１Ｈ互変異体、２Ｈ互変異体もしくは４Ｈ互変異体、または任意の量の前記１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異体の混合物として存在することができる。すなわち下記の通りである。
【化４】
2017538697.tif 000006
【００３６】
本発明は、単一の互変異体としての、または任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
【００３７】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
【００３８】
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
【００３９】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
【００４０】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
【００４１】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００４２】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【００４３】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【００４４】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【００４５】
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００４６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形、または単一多形体として、もしくは任意の比率での複数の多形体の混合物としての多形体を含むものである。
【００４７】
特に興味深いものは、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２が、水素原子、メチルまたはエチル基を表し、
Ｒ３が、フッ素または塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ５が、フッ素または塩素原子または−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化５】
2017538697.tif 000007
【００４８】
から選択される基を表し、
Ｘが、ＣＨまたはＮを表し、
ｒが、０または１を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ−異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物である。
【００４９】
理解すべき点として、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態もしくは態様の範囲内のいずれかの下位組み合わせに関する。
【００５０】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノ基から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５１】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が水素原子、メチルまたはエチル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５２】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が水素原子またはメチル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５３】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ２が水素原子を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５４】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ２がメチルまたはエチル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５５】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ３がフッ素または塩素原子またはメチル基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５６】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ３がフッ素または塩素原子を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５７】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ３がフッ素原子を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５８】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ３が塩素原子を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５９】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６０】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ４が−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３から選択される基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６１】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ５がフッ素または塩素原子または−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化６】
2017538697.tif 000008
【００６２】
から選択される基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６３】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ５がフッ素または塩素原子を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６４】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ５が−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、
【化７】
2017538697.tif 000009
【００６５】
から選択される基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６６】
別の実施形態において本発明は、
ＸがＣＨまたはＮを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６７】
別の実施形態において本発明は、
ＸがＣＨを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６８】
別の実施形態において本発明は、
ＸがＮを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６９】
別の実施形態において本発明は、
ｒが０または１を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７０】
別の実施形態において本発明は、
ｒが０を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７１】
別の実施形態において本発明は、
ｒが１を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７２】
好ましい実施形態において本発明は、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される基を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７３】
特に興味深いものは、次の一般式（Ｉ）の化合物：
−（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−β−アラニンアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体２；
−（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−（２Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド；
−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体１；
−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体１；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体２、および
−Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
ならびにそれらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物である。
【００７４】
特に興味深いものは、次の一般式（Ｉ）の化合物：
−（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−β−アラニンアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体２；
−（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−（２Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド；
−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体１；
−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体１；
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体２
−Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド；
−Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体１
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体２
−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド
−Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体１
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体２
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−ロイシンアミド
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド、および
−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド
ならびにそれらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ／Ｚ異性体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物である。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物を、過剰増殖性障害、特別には癌、それぞれ腫瘍障害での予防処置および治療処置に用いることができる。
【００７６】
一般式（Ｉ）の化合物は、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫疾患、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊においてＳＭＹＤ２阻害剤として用いることができる。
【００７７】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬品の製造に関するものである。当該医薬品は、ヒトまたは別の哺乳動物で予防的におよび治療的に用いることができる。
【００７８】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも含む。この場合の「プロドラッグ」という用語は、生理的に活性もしくは不活性であることができるが、身体での滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【００７９】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。それに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌上（ｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、眼球に、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【００８０】
これらの投与経路において、本発明による化合物は好適な投与形態で投与することができる。
【００８１】
経口投与に好適なのは、先行技術によって作用する投与形態であり、それは、迅速および／または改変された形で、本発明による化合物を放出し、本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非コート錠またはコート錠、例えば本発明による化合物の放出を制御する腸溶性、遅延溶解性または不溶性の被膜でコーティングされたもの）、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、縣濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【００８２】
非経口投与は、吸収段階の回避（例えば静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰静脈投与）によるか、吸収の関与（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路）によって行い得る。非経口投与の場合、好適な投与形態は、特には、液剤、縣濁液、乳濁液、凍結乾燥品または無菌粉剤の形態での注射用および注入用製剤である。
【００８３】
他の投与経路に好適なものは、例えば、吸入用の医薬形態（特には、粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、点鼻液、鼻噴霧剤；舌上、舌下または口腔投与される錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼用製剤、膣カプセル、水系縣濁液（ローション、振盪ローション）、凍結縣濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば貼付剤）、ミルク、ペースト、泡剤、散粉粉体、インプラントまたはステントである。
【００８４】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体既知の方法で、不活性で無毒性の医薬として許容される補助剤と混合することによって行うことができる。これらの補助剤には、特には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）および味覚矯正薬および／または臭気矯正薬などがある。
【００８５】
本発明はさらに、通常は１以上の不活性・無毒性の医薬として好適な補助剤とともに本発明による化合物を含む医薬品、ならびに言及した目的のためのそれらの使用を提供する。
【００８６】
医薬製品を提供するための本発明による化合物の製剤は、自体公知の方法で、製薬技術において一般的な賦形剤とともに活性化合物を、所望の投与形態に変換することで行う。
【００８７】
使用される補助剤は、例えば担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、マスキング香料、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。この関係で、参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【００８８】
医薬製剤は、
固体形態で、例えば錠剤、コート錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液であることができる。
【００８９】
本発明の文脈での補助剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド類、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら補助剤は、天然起源のものであっても良く、または合成もしくは部分合成手段によって得ても良い。
【００９０】
経口または経口投与に好適なものは、特には錠剤、コート錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、トローチ、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【００９１】
非経口投与に好適なものは、特には縣濁液、乳濁液および特別には液剤である。
【００９２】
用量および投与
過増殖性障害および血管形成障害の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【００９３】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【００９４】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【００９５】
本発明はさらに、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００９６】
本発明による化合物は、ヒト障害、特に腫瘍障害の予防および治療に用いることができる。
【００９７】
本発明による化合物は、特に、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害または低下させ、および／またはアポトーシスを誘発するのに用いることができる。
【００９８】
本発明による化合物は、特に、例えば
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、
−固形腫瘍および
−血液系腫瘍
などの過剰増殖性障害の治療に好適である。
【００９９】
本発明に従って処置できる固形腫瘍は、例えば、乳房、気道、脳、生殖臓器、消化管、尿生殖路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０１００】
処置できる血液腫瘍は、例えば、
−多発性骨髄腫、
−リンパ腫または
−白血病
である。
【０１０１】
処置できる乳癌は、例えば
−陽性ホルモン受容体状態の乳癌、
−陰性ホルモン受容体状態の乳癌、
−Ｈｅｒ−２陽性乳癌、
−ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、
−ＢＲＣＡ関連乳癌
−炎症性乳癌
である。
【０１０２】
処置できる気道の腫瘍は、例えば
−非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌および
−小細胞気管支癌
である。
【０１０３】
処置できる脳の腫瘍は、例えば
−神経膠腫、
−膠芽細胞腫、
−星状細胞腫、
−髄膜腫および
−髄芽腫
である。
【０１０４】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば
−前立腺癌、
−悪性精巣上体腫瘍、
−悪性精巣腫瘍および
−陰茎癌
である。
【０１０５】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば
−子宮内膜癌、
−子宮頸癌、
−卵巣癌、
−膣癌、
−外陰部癌
である。
【０１０６】
処置できる消化管の腫瘍は、例えば
−結腸直腸癌、
−肛門癌、
−胃癌、
−膵臓癌、
−食道癌、
−胆嚢癌、
−小腸の癌、
−唾液腺癌、
−神経内分泌腫瘍、
−胃腸間質腫瘍
である。
【０１０７】
処置できる尿生殖路の腫瘍は、例えば
−膀胱癌、
−腎細胞癌、
−腎盂および下部尿路の癌
である。
【０１０８】
処置できる眼球の腫瘍は、例えば
−網膜芽腫、
−眼球内黒色腫
である。
【０１０９】
処置できる肝臓の腫瘍は、例えば
−肝臓細胞癌、
−胆管細胞性腫瘍である。
【０１１０】
処置できる皮膚の腫瘍は、例えば
−悪性黒色腫、
−基底細胞腫、
−棘細胞癌、
−カポジ肉腫、
−メルケル細胞癌
である。
【０１１１】
処置できる頭部および頚部の腫瘍は、例えば
−喉頭癌、
−咽頭および口腔の癌、
−正中線構造の癌（例えば、ＮＭＣ，  Ｃ．Ａ．  Ｆｒｅｎｃｈ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１２，  ７：２４７−２６５）
である。
【０１１２】
処置できる肉腫は、例えば
−軟組織肉腫、
骨肉腫
である。
【０１１３】
処置できるリンパ腫は、例えば
−非ホジキンリンパ腫、
−ホジキンリンパ腫、
−皮膚のリンパ腫、
−中枢神経系のリンパ腫、
−ＡＩＤＳ関連リンパ腫
である。
【０１１４】
処置できる白血病は、例えば
−急性骨髄性白血病、
−慢性骨髄性白血病、
−急性リンパ性白血病、
−慢性リンパ性白血病、
−有毛細胞白血病
である。
【０１１５】
有利には本発明による化合物は、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用することができる。
【０１１６】
特に有利には、本発明による化合物を、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療に使用することができる。
【０１１７】
本発明による化合物は、良性過形成疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に使用することができる。
【０１１８】
本発明による化合物はまた、男性避妊にも好適である。
【０１１９】
本発明による化合物はまた、全身炎症疾患、特にはＬＰＳ誘発内毒素性ショックおよび／または細菌誘発敗血症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１２０】
本発明による化合物はまた、炎症障害または自己免疫障害、例えば：
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肺障害：あらゆる起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；各種起源の気管支炎；全ての種類の拘束性肺障害、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての種類の肺水腫、特には中毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にはベック病、
−リウマチ障害/自己免疫疾患/炎症、アレルギーもしくは増殖プロセス関連の関節障害：全ての種類のリウマチ障害、特には関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織異常；変性性関節障害（関節症）関連の関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、
−炎症または増殖プロセス関連のアレルギー：全ての種類のアレルギー反応、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、医薬、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
−血管炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；各種病毒、例えば放射線、化学薬品、火傷などによって誘発される紅斑性障害；水疱症；苔癬様障害；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などの脱毛；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の腎臓障害：ネフローゼ症候群；全てのネフリチド（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の肝臓障害：急性肝細胞壊死；各種起源の急性肝炎、例えばウィルス性、中毒性、薬剤誘発の肝炎；慢性劇症肝炎および／または慢性間欠性肝炎、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の消化管障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）、例えば常在スプルー、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の直腸障害：肛門湿疹；亀裂；痔核；特発性（ｉｄｉｏｐａｔｉｃ）直腸炎、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の眼球障害：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感性眼炎
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の耳−鼻−喉障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって生じる外耳炎、；中耳炎
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の神経障害：脳浮腫、特に腫瘍誘発脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；各種種類の痙攣、例えばウェスト症候群、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の血液障害：後天性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の腫瘍障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳癌、気管支癌および前立腺癌の場合の広範囲の転移、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の内分泌障害：内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病、
−臓器および組織移植、移植片対宿主病、
−重度のショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
−先天性原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性副腎不全、例えば先天性下垂体機能不全；後天性続発性副腎不全、例えば感染後腫瘍などの場合の補充療法、
−炎症、アレルギーまたは増殖プロセス関連の嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘発の嘔吐における５−ＨＴ３拮抗薬との組み合わせ、
−炎症起源の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または治療にも好適である。
【０１２１】
本発明の化合物は１以上の活性化合物と組み合わせることができる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせることができる化合物は、例えば次のものであることができる。
【０１２３】
本発明による化合物は、ウィルス障害、例えばパピローマウィルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウィルスおよびヒト免疫不全症ウイルスによって生じる感染、例えばＨＩＶ関連腎疾患の治療にも好適である。
【０１２４】
本発明の化合物は、筋ジストロフィー、例えばファジオスカプロ（ｆａｚｉｏｓｋａｐｕｌｏ）ヒト筋ジストロフィーの治療にも好適である。
【０１２５】
本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心臓の機能不全、心筋梗塞、血管形成術再狭窄、高血圧、血栓症、肥満症、内毒血症の治療にも好適である。
【０１２６】
本発明による化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも好適である。
【０１２７】
これらの障害は、ヒトにおいては良く特性が明らかになっているが、他の哺乳動物でも存在する。
【０１２８】
本願はさらに、特に腫瘍障害の予防および／または治療のための医薬品として使用される本発明による化合物を提供する。
【０１２９】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０１３０】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本願はさらに、腫瘍障害の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３３】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３４】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３５】
本願はさらに、腫瘍障害の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３８】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０１３９】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、単独でまたは１以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、１以上の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を含む。
【０１４１】
本発明はさらに、増殖プロセス関連の障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害および神経変性障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１４３】
本発明による化合物を、それ自体で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない限りにおいて、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に言及した障害の予防および／または治療のための本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬品を提供する。
【０１４４】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように用いられ、固定組み合わせ、非固定組み合わせ、または部品キットとして存在し得る。
【０１４５】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が１単位用量または単一体で一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の一例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が、製剤などの同時投与用の混合物中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が、混合物ではなく一つのユニットで存在する医薬組み合わせである。
【０１４６】
本発明における非固定組み合わせまたは「部品キット」は、当業者に公知のように用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数ユニット中に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせまたは部品キットの１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別個に存在する組み合わせである。非固定組み合わせまたは部品キットの構成成分を、別個に、順次、同時に、同時点で、または時差的に投与することができる。
【０１４７】
一般式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、単独で、または１以上の医薬活性化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１４８】
例として挙げることができる組み合わせに好適な活性化合物は、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セディラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デブラフェニブ（ｄｅｂｒａｆｅｎｉｂ）、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、デクスラゾキサン塩酸塩、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、ロイコボリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネ��プラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸、パミドロネート・２ナトリウム、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ（メトキシペグ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポマチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロニシクリブ、ルキソリチニブ、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タルク、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、Ｉ１３１トシツモマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンであるが、このリストに限定されるものではない。
【０１４９】
理解すべき点として、本発明は、上記好ましい実施形態の組み合わせに関するものでもある。
【０１５０】
本発明のさらに別の目的は、１以上の本発明の化合物のＰ−ＴＥＦｂ−またはＣＤＫ９−阻害剤との組み合わせである。
【０１５１】
本発明の好ましい目的は、１以上の本発明の化合物の、癌療法、または放射線療法で用いられる１以上の化合物との組み合わせである。
【０１５２】
概して、本発明の化合物と細胞分裂停止作用または細胞傷害作用を有する他薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０１５３】
・個々の活性化合物による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での活性を改善する。
【０１５４】
・単独療法より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０１５５】
・個別投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【０１５６】
・より広い範囲の腫瘍障害を処置することができる。
【０１５７】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【０１５８】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０１５９】
本発明による化合物はさらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０１６０】
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるのに用いることができる。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理により、その細胞は、本発明の化合物での処置が行われない細胞と比較して、ＤＮＡ損傷および細胞死に対する感受性が高くなる。１態様において、細胞は、少なくとも一つの本発明の化合物で処理される。
【０１６１】
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１以上の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１以上の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１態様において、細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすため、細胞を少なくとも一つの化合物もしくは少なくとも一つの方法またはそれらの組み合わせで処理する。
【０１６３】
１実施形態において、細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも一つの方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非限定的な例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０１６５】
本発明の１態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０１６６】
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
【０１６７】
一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成経路
下記の図式および一般操作手順は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を得る一般合成手法を説明するものであり、本発明による化合物の合成はこれらに限定されるものではない。
【０１６８】
化合物の一般合成
下記の段落は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するのに好適な各種合成アプローチを説明するものである。
【０１６９】
下記に記載の経路に加えて、他の経路を用いて、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、標題化合物を合成することもできる。従って、下記図式で例示の変換順序は限定的なものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、さらなる合成手順を作ることができる。
【０１７０】
概して、式（Ｉ）の化合物は、その合成から、立体異性体の混合物、例えばピラゾリン４位でのエピマーの１：１混合物を提供するラセミ体またはジアステレオマーとして得られる。その異性体は、当業者に公知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー塩の形成により、またはジアステレオマー分離のための非キラルクロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマー混合物は好ましくは、キラルクロマトグラフィーによって分離されるが、ジアステレオマーは好ましくは、非キラルもしくはキラルクロマトグラフィーによって分離される。立体異性体の混合物の分離は、最終化合物で、または中間体で行うことができると考えられる。一部の場合で、保護基を最終化合物に導入し、立体異性体の分離後に除去することができると考えられる。
【０１７１】
一般式（Ｉ）の化合物は、図式１に従って式（ＩＩ）の化合物から容易に製造することができ、式中において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、式（ＩＶ）の化合物におけるＲ１ＡはＲ１またはＲ１の保護された誘導体を表し、ＰＧは保護基であり、Ｙはヒドロキシ、塩素、塩素または活性エステルである。Ｒ１ＡがＲ１に等しい場合、式（Ｖ）および（Ｉ）の化合物は同一であり、第２の脱保護段階は必要ない。Ｒ１ＡがＲ１の保護された誘導体である場合、個々の式（Ｖ）の化合物を脱保護して、相当する式（Ｉ）の化合物を得る。保護基ならびにそれの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  ２００６を参照する。）。通常、ＰＧはカーバメート系保護基であり、より好ましくは、ＰＧはアリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）である。アミドカップリング反応は通常、不活性溶媒中、そして塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒沸点の温度で、常圧で行う。
【０１７２】
不活性溶媒は、例えばハロゲン化アルカン類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、または他の溶媒、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはアセトニトリルである。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルである。
【０１７３】
Ｙがヒドロキシである式（ＩＶ）のカルボン酸誘導体は、公知の方法によって酸ハライドもしくは活性エステル（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００１，  ６（１），  ４７−５１；ｄｏｉ：１０．３３９０／６０１０００４７）に変換することができるか、カップリング試薬で活性化することができる［例えば、Ｍａｄｅｌｅｉｎｅ  Ｍ．  Ｊｏｕｌｌｉｅ  ａｎｄ  Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｍ．  Ｌａｓｓｅｎ：Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ＡＲＫＩＶＯＣ（Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，  ＦＬ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）２０１０，  ８，  １８９−２５０によって総覧されている方法に従って］。
【０１７４】
図式１：
式（ＩＩ）の４−アミノ−Ｎ′−シアノ−Ｎ，３−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド誘導体からの一般式（Ｉ）の化合物の製造
【化８】
2017538697.tif 000010
【０１７５】
図式１に示した方法に従って、Ｒ２がアルキルである式（Ｖ）の化合物を、個々のアルキル化された式（ＩＩ）の化合物から製造する。あるいは、それらは、還元的アルキル化およびそれに続くアミドカップリングによって、Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物から製造される。
【０１７６】
式（ＩＩ）の化合物は、図式２に従って、相当するフェノキシ誘導体（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）のアリールアミンから製造することができる。その反応は、上記で定義の不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、低温、例えば−７８℃から０℃で、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、または塩基性および求核性に関して同等の塩基の存在下に行うことができる。あるいは、式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物との反応による式（ＩＩ）の化合物の取得は、不活性溶媒、好ましくはエーテル類、例えば１，４−ジオキサン中、塩基、例えば脂肪族または芳香族三級アミン、好ましくは式Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）３の三級脂肪族アミンの存在下または非存在下に、室温から溶媒沸点の温度で加熱することで行うことができる。
【０１７７】
図式２：
式（ＶＩ）のフェニル４−アミノ−Ｎ−シアノ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートおよび式（ＶＩＩ）のアリールアミンからの一般式（ＩＩ）の化合物の製造
【化９】
2017538697.tif 000011
【０１７８】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、図式３に示した方法によって、式（Ｘ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物から製造することができる。式（ＶＩＩ）のアリールアミンを、式（ＶＩＩＩ）の相当するイソチオシアネートに変換し、それをナトリウムシアノアザニドと反応させて、式（ＩＸ）のＮ−シアノチオ尿素を得る。これらを、カップリング試薬、好ましくはＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下に、式（Ｘ）のピラゾリンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０１７９】
図式３：
式（Ｘ）の３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン誘導体および式（ＶＩＩ）のアリールアミンからの式（ＩＩ）の化合物の製造の別途方法
【化１０】
2017538697.tif 000012
【０１８０】
図式４に示した式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物の合成は、ＷＯ２００６０７２３５０に非常に類似したものが記載されている（例えば、Ｒ３が水素である式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物の誘導体に関して）。その方法は、さらなる置換された式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物の製造に移行させることができる。
【０１８１】
図式４：
式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物の製造
式（ＸＩ）の化合物は、図式５から７に記載の方法に従い、各種方法によって製造することができる。その方法は、置換基Ｒ２に基づいて選択すべきである。
【化１１】
2017538697.tif 000013
【０１８２】
図式５：
Ｒ２が水素である式（ＸＩ）の化合物（ＸＩａ）の製造
【化１２】
2017538697.tif 000014
【０１８３】
一つの方法では、図式５に記載の方法に従って、式（ＸＩ）の化合物をアセトフェノン類から製造する。この方法は、ＷＯ２００６０７２３５０に記載されており、式（ＸＩａ）のＮ保護一級アミン類を得るものである。
【０１８４】
図式６：
グリシン誘導体からの式（ＸＩ）の化合物の別途製造
【化１３】
2017538697.tif 000015
【０１８５】
別法として、図式６に記載の経路に従って、式（ＸＩ）の化合物を、Ｎ保護グリシン（ＸＶＩＩ）から製造することができる。グリシンアミド（ＸＶＩＩＩ）を製造してから、［Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１２，  １６，  ９８２-１００２］に同様に記載のように、（イン・サイツで発生させても良い）アリール金属種（ＸＸ）を加えることで、式（ＸＩ）のアミノアセトフェノンを得る。式（ＸＸ）の化合物は市販されているか、例えば［Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１２，  １６，  ９８２-１００２］に記載のように、式（ＸＩＸ）のアリールハライドから製造することができる。
【０１８６】
図式７：
Ｒ２がアルキルである式（ＸＩ）の化合物の製造
【化１４】
2017538697.tif 000016
【０１８７】
別法として、式（ＸＩ）の化合物は、アルキルアミンとの反応と、次に、例えばクロルギ酸エステルによる、好ましくはクロルギ酸アリルによる得られた二級アミン（ＸＸＩＩ）の保護により、式（ＸＸＩ）のブロモアセトフェノンから製造することができる。
【０１８８】
次の表は、この段落、ならびに実施例セクションで使用される略称を挙げたものである。
【表１】
2017538697.tif 000017
【０１８９】
他の略称は、当業者には自体慣用の意味を有する。
【０１９０】
本願に記載の本発明の各種態様について、下記の実施例によって説明するが、これらはいかなる形でも本発明を限定するものではない。
【０１９１】
具体的実験の説明
下記の具体的な実験説明中のＮＭＲピーク形態は、スペクトラム中でそれらが見られるように記述され、可能な高次効果については考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行うことができる。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に達した後の固定された反応時間と理解すべきである。本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。場合により、精製は必要でない場合もある。場合により、結晶化によって化合物を精製することができる。場合により、適当な溶媒を用いて不純物を攪拌することができる。場合により、例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２シリカゲルをＩｓｏｌｅｒａ（登録商標）自動精製装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールなどの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。場合により、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取ＨＰＬＣによって化合物を精製することができる。場合により、上記の精製方法は、塩、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合には、例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または、十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩の形態で十分に塩基性もしくは酸性官能性を有する本発明の化合物を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれそれの遊離塩基または遊離酸型に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、本明細書に記載の方法に従って単離された本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、当該化合物が特定の生理活性を定量するための生物アッセイに用いることができる唯一の形とは限らない。
【０１９２】
下記実施例で報告のパーセント収率は、最も低いモル量で使用された出発成分に基づくものである。空気および水分感受性の液体および溶液は、注射器またはカニューレによって移し、ラバーセプタムから反応容器に導入した。商業用試薬および溶媒を、それ以上精製せずに用いた。「減圧下に濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。全ての温度は、摂氏（℃）単位で未補正で報告される。
【０１９３】
本発明についての理解を深めるため、下記の実施例を示す。これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、いかなる形でも本発明の範囲を制限するものと理解すべきではない。本明細書で言及される全ての刊行物が、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
次の具体的な実験の説明で述べられている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術的仕様については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ．の「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照する。
【０１９５】
立体化学の表示
全ての実施例の構造が、ラセミ体またはジアステレオマーの１：１混合物として合成されているが、一つの立体中心が合成時にラセミ体で形成され、第２の立体中心が、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸とのアミドカップリングによって導入される場合がある。そのラセミ立体中心は、下記のように示される。
【化１５】
2017538697.tif 000018
【０１９６】
立体異性体を分離した後、絶対配置未知のキラル中心は下記のように示される。
【化１６】
2017538697.tif 000019
【０１９７】
この場合、二種類の立体異性体が、異性体１および異性体２という用語によって特定される。
【０１９８】
シアノグアニジン部分は、形式上、Ｅ−またはＺ−配置を取ることができる。
【化１７】
2017538697.tif 000020
【０１９９】
妥当な温度で、その二つの異性体は高速平衡で存在し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルシアノグアニジン類について同様に記載されているように、分析的にまたは分取的に区別することはできないと仮定される（Ｃ．  Ｇｏｒｄｏｎ  ＭｃＣａｒｔｙ  ａｎｄ  Ｄｏｎａｌｄ  Ｍ．  Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｓｙｎ−Ａｎｔｉ  Ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−Ｃｙａｎｏｉｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏ．  ２２、ＰＰ．１７８７−１７９０，  １９６９）。従って、本明細書で使用されるシアノグアニジンのいずれの表示も、両方の異性体を表す。
【０２００】
実験の部
方法：
方法１：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＩＳ  ５μｍ  ２．１×３０ｍｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０、Ｂ：ＭｅＣＮ
勾配：３．１０分以内で０％から９５％Ａ、３．９分まで９５％Ａに維持
流量：１ｍＬ／分
方法２：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８１．７μｍ５０×２．１ｍｍ
溶離液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３（３２％）；Ｂ：アセトニトリル
勾配：０から１．６分１％から９９％Ｂ；１．６から２．０分９９％Ｂ
流量：０．８ｍＬ／分
方法３：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８２．５μｍ２．１×２０ｍｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０；Ｂ：アセトニトリル
勾配：０．１８分まで０％Ｂ、２．００分まで０％から９５％Ｂ、２．６０分まで９５％Ｂに維持
流量：１ｍＬ／分
方法４：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
溶離液：Ａ：０．０５％ギ酸水溶液；Ｂ：０．０５％ギ酸／アセトニトリル
勾配：４．００分まで３０％から８０％Ｂ、８０％５．００分、５．０１分まで８０％から５０％Ｂ
流量：０．４ｍＬ／分
方法５：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０×２．１ｍｍ
溶離液：Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：アセトニトリル
勾配：０から１．６分１％から９９％Ｂ；１．６から２．０分９９％Ｂ
流量：０．８ｍＬ／分
方法６：
カラム：ＸＢｒｉｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０；Ｂ：アセトニトリル
勾配：０．８０分以内に２％から９８％Ｂ、１．３０分まで９８％Ｂで維持
流量：０．８ｍＬ／分
方法７：
カラム：ＸＢｒｉｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ１０；Ｂ：アセトニトリル
勾配：４．００分以内に２％から９８％Ｂ、４．７０分まで９８％Ｂで維持
流量：０．８ｍＬ／分。
【０２０１】
旋光度値：
装置：ＪＡＳＣＯＰ２０００旋光計；波長５８９ｎｍ；温度：２０℃；積分時間１０秒；経路長１００ｍｍ。
【０２０２】
中間体
中間体１
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン
【化１８】
2017538697.tif 000021
【０２０３】
当該反応は、１３５ｇ規模で２回行った。
【０２０４】
１７℃に冷却した３，４−ジクロロアセトフェノン、１３５ｇ（０．７１４ｍｏｌ）の酢酸（６７５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに臭素を加え、３７．０ｍＬ（０．７２２ｍｏｌ）／酢酸（３６０ｍＬ）を滴下した。約１／３の臭素を加えた後、反応は全く起こらなかったことから、反応混合物を昇温させて２５℃とし、その時点で３５℃までの発熱が起こった。残りの臭素を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、氷水に高撹拌しながら投入した（１．５リットル）。沈殿を濾取し、二つのバッチを合わせ、水で洗浄した。固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で磨砕して、所望の生成物２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン２３０ｇを得た。濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、褐色油状物を得た。その油状物を氷／水（１リットル）に投入し、撹拌した。沈殿を濾取して、所望の生成物の第２のバッチ１５７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）。
【０２０６】
ＬＣ（方法１）：Ｒｔ２．８２分。
【０２０７】
中間体２
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン
【化１９】
2017538697.tif 000022
【０２０８】
１，２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン（中間体２）を、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノンから出発して中間体１と同様にして製造した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。
【０２１０】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．２８分。
【０２１１】
中間体３
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン塩酸塩（１：１）
【化２０】
2017538697.tif 000023
【０２１２】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（中間体１）１５５ｇ（０．５９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヘキサメチレンテトラミン、１１３ｇ（０．８１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中懸濁液を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、得られた沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄してから（１５０ｍＬで２回）、エタノール（１リットル）に再懸濁させた。濃塩酸（６００ｍＬ、３７重量％）を注意深く加えたところ、１０分間かかって懸濁液が溶解した。反応混合物をさらに２時間撹拌したところ、沈殿が生成し、それを濾取し、アセトンで洗浄し（１００ｍＬで２回）、終夜乾燥させて、２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン塩酸塩１５７ｇを白色固体として得た。過剰の塩化アンモニウムが存在していたことから、生成物は重量超過であった。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５７（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）。
【０２１４】
ＬＣ（方法１）：Ｒｔ２．１３分。
【０２１５】
中間体４
２−アミノ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン塩酸塩（１：１）
【化２１】
2017538697.tif 000024
【０２１６】
２−アミノ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン塩酸塩を、中間体２から出発して中間体３と同様にして製造した。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２１８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．９３分。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．０。
【０２２０】
中間体５
アリル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］カーバメート
【化２２】
2017538697.tif 000025
【０２２１】
２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン塩酸塩（１：１）（中間体３）１１６ｇ（０．４８０ｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにクロルギ酸アリル５６．５ｍＬ（０．５３０ｍｏｌ）／ジクロロメタン（８００ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、炭酸カリウム２０７ｇ（１．４９ｍｏｌ）／水（１リットル）を、反応混合物に１時間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）と次にブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物をドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン−ヘプタン２：１、３：１、４：１；ジクロロメタン；酢酸エチル）によって精製して、アリル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］カーバメート１２０ｇ（３段階で４６％）を白色結晶固体として得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、１Ｈ）、５．８１−５．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）。
【０２２３】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．５９分。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０６。
【０２２５】
中間体６
アリル［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］カーバメート
【化２３】
2017538697.tif 000026
【０２２６】
アリル［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］カーバメートを、中間体４から出発して中間体５と同様にして製造した。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｄ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、５．２３（ｄｄ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２２８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．１９分。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【０２３０】
中間体７
Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化２４】
2017538697.tif 000027
【０２３１】
段階１：
アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル］カーバメート
【化２５】
2017538697.tif 000028
【０２３２】
アリル［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］カーバメート（中間体５）５０．０ｇ（０．１７４ｍｏｌ）のエタノール（３９０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにホルムアルデヒド溶液２０ｍＬ（０．２６１ｍｏｌ、３７重量％水溶液）を加え、次にエタノール（１３０ｍＬ）中のピペリジン２６ｍＬ（０．２６１ｍｏｌ）に３０分かけて滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料の消費が示された。溶媒を留去によって除去して橙赤色油状物を得て、それ以上精製を行わず、粗生成物を単離したまま次の段階で用いた。
【０２３３】
段階２：
Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化２６】
2017538697.tif 000029
【０２３４】
アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル］カーバメート、（約０．１７４ｍｏｌ）のエタノール（４８０ｍＬ）中溶液にヒドラジン・１水和物、２９．６ｍＬ（０．６０９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、濃縮してから、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）に投入した。粗生成物を酢酸エチル（１．５リットル）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート、５０．０ｇ（９１％）を淡黄色固体として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２４（Ｈ２Ｏピークによって一部隠されたｍ）、３．５９（ｔｄ、１Ｈ）、４．３９−４．５４（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．２５（ｍ、３Ｈ）、５．７９−５．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）。
【０２３６】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．５５分。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
【０２３８】
中間体８
Ｒａｃ−アリル［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化２７】
2017538697.tif 000030
【０２３９】
Ｒａｃ−アリル［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメートを、中間体６から出発して中間体７と同様にして製造した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｔｄ、１Ｈ）、４．４５（ｑｄ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、５．１４−５．２４（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、１Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）。
【０２４１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．１４分。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２。
【０２４３】
中間体９
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート
【化２８】
2017538697.tif 000031
【０２４４】
ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート（中間体７）５０．０ｇ（０．１５９ｍｏｌ）の２−プロパノール（８６０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにジフェニルＮ−シアノカーボンイミデート（ｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）３８．０ｇ（０．１５９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、その時点で懸濁液が溶解して溶液となり、さらに１０分間還流した後に白色沈殿が生成した。反応混合物をさらに１時間還流攪拌してから、終夜でゆっくり放冷して室温とした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、得られた白色固体を乾燥させて、ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートを白色固体（４８．６ｇ（６７％））として得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１３（見かけのｄ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、３Ｈ）、５．１４（ｄｄ、２Ｈ）、５．５１−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．７９（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０２４６】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．７５分。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０。
【０２４８】
中間体１０
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シアノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート
【化２９】
2017538697.tif 000032
【０２４９】
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シアノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートを、中間体８から出発して中間体９と同様にして製造した。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．１８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、５．６０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄｔ、１Ｈ）、６．８９−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）。
【０２５１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．３０分。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
【０２５３】
中間体１１
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シアノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート
【化３０】
2017538697.tif 000033
【０２５４】
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シアノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートを、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノンから出発して、中間体９について記載の方法に従って製造した。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．１７（ｄ、１Ｈ）、４．４９−４．６０（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．５２−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
【０２５７】
中間体１２
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化３１】
2017538697.tif 000034
【０２５８】
ｍ−ジフルオロメトキシアニリン、８．２０ｍＬ（６５．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃で、添加中反応温度を−６５℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム、３３．０ｍＬ（６５．５ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン中溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、反応温度を−６５℃以下に維持しながら脱水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のＲａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート（中間体９）、１０．０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液（７００ｍＬ）にゆっくり投入した。粗生成物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液（３５０ｍＬ）で洗浄した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、オフホワイト粗固体を得た。粗固体を最小量の酢酸エチルから沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート、７．６ｇ（６７％）を白色固体として得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３６−４．５３（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｄｄ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、１Ｈ）、５．５０−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．７７−５．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２６０】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．７８分。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２。
【０２６２】
中間体１２について記載の方法に従って、中間体９、中間体１０または中間体１１に個々のアニリン誘導体を付加させることで、下記の中間体を製造した。
【表２】
2017538697.tif 000035
2017538697.tif 000036
2017538697.tif 000037
2017538697.tif 000038
2017538697.tif 000039
2017538697.tif 000040
2017538697.tif 000041
2017538697.tif 000042
2017538697.tif 000043
【０２６３】
中間体３０
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化３２】
2017538697.tif 000044
【０２６４】
下記図式に従って、中間体４４および中間体７から中間体３０を製造した。
【化３３】
2017538697.tif 000045
【０２６５】
段階１
５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシアニリン（中間体４４）、５．１７ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。高撹拌した混合物に室温でチオホスゲン２．２ｍＬ（２８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をさらなるジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナト−１−メトキシベンゼンを暗赤色油状物として得た（５．５９ｇ（８９％））。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．４０（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２６７】
ＵＰＬＣ（方法６）０．８９分。
【０２６８】
段階２
４−（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナト−１−メトキシベンゼン５．５９ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）およびモノナトリウムシアナミド１．５５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を１時間還流攪拌した。懸濁液を放冷し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕して、明紫色固体を得て、それを濾取し、さらなるジエチルエーテルで洗浄して、ナトリウムシアノ｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバモチオイル｝アザニドを明紫色固体として得た（５．７９ｇ（８１％））。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【０２７０】
ＵＰＬＣ（方法６）０．５６分。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｎａ］−＝２７２．０１。
【０２７２】
段階３
ｒａｃ−アリル（３−［３，４−ジクロロフェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カーバメート（中間体７）８．１６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩７．０７ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシアノ｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバモチオイル｝アザニド（中間体４４）５．７９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた暗褐色溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、１０％クエン酸水溶液２５ｍＬと次にブライン（２５ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して褐色固体を得た。ジクロロメタンおよびジエチルエーテルでの磨砕によって固体を得て、それを濾取し、さらなるジエチルエーテルで洗浄して、ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメートをクリーム色固体として得た（３．６６ｇ（３６％））。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、１Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ、２Ｈ）、９．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
ＵＰＬＣ（方法６）０．９０分。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｎａ］−＝５５３．１３。
【０２７６】
中間体３１
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート
【化３４】
2017538697.tif 000046
【０２７７】
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび中間体７から出発して中間体３０について記載の方法に従って、中間体３１を製造して、ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメートを３段階で４２％で得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、１Ｈ）、４．４３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２７９】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．９２分。
【０２８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝５５３．０９。
【０２８１】
中間体３２
Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメート
【化３５】
2017538697.tif 000047
【０２８２】
下記の図式に従って、中間体２から出発して、中間体３２を合成した。
【化３６】
2017538697.tif 000048
【０２８３】
段階１
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン（中間体２）（２０ｇ、７４，６ｍｍｏｌ）に、エチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）（１８７ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−５０℃とし、クロルギ酸アリル（１８ｇ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。
【０２８４】
中間体７について記載の方法に従って段階２および３を行って、Ｎ−エチル化類縁体Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメートを得た。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１。
【０２８６】
中間体３３
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート
【化３７】
2017538697.tif 000049
【０２８７】
中間体７からの中間体９の製造と同様にして、中間体３３を中間体３２から製造した。Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートをオフホワイト固体として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．６４（ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０２８９】
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．３２分。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１。
【０２９１】
中間体３４
Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカーバメート
【化３８】
2017538697.tif 000050
【０２９２】
下記の図式に従って、中間体２から出発して、中間体３２を合成した。
【化３９】
2017538697.tif 000051
【０２９３】
Ｂｏｃ−保護サルコシンに代えてＡｌｌｏｃ保護サルコシンを原料とし、グリニャル試薬製造において４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンを用いて、Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１２，  １６，  ９８２−１００２（９８９頁、図式１０）に記載の方法と同様にして、段階１および２を行った。
【０２９４】
中間体７について記載の方法に従って、段階３および４を行って、Ｎ−メチル化類縁体Ｒａｃ−アリル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカーバメートを得た。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
【０２９６】
中間体３５
Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデート
【化４０】
2017538697.tif 000052
【０２９７】
中間体７からの中間体９の製造と同様にして、中間体３５を中間体３４から製造した。Ｒａｃ−フェニル４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−Ｎ−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミデートをオフホワイト固体として得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．５５−４．７０（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０２９９】
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．１９分。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１。
【０３０１】
中間体３６
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメート
【化４１】
2017538697.tif 000053
【０３０２】
中間体１２の合成について記載の手順に従い、中間体３６を中間体３３から製造した。この場合、３−（ジフルオロメトキシ）アニリンに代えて、３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロアニリンをアニリン化合物として用いた。粗生成物を、精製せずに直接用いた。
【０３０３】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．１９分。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．７。
【０３０５】
中間体３７
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメート
【化４２】
2017538697.tif 000054
【０３０６】
中間体１２の合成について記載の手順に従い、中間体３７を中間体３３から製造した。この場合、３−（ジフルオロメトキシ）アニリンに代えて、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンをアニリン化合物として用いた。粗生成物をジエチルエーテルで処理した。懸濁液を１０分間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３０７】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．５３分。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．３。
【０３０９】
中間体３８
Ｒａｃ−アリル［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメート
【化４３】
2017538697.tif 000055
【０３１０】
中間体１２の合成について記載の手順に従い、中間体３８を中間体３３から製造した。この場合、３−（ジフルオロメトキシ）アニリンに代えて、５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］アニリンをアニリン化合物として用いた。粗生成物を、精製せずに直接用いた。
【０３１１】
その後のａｌｌｏｃ脱保護されたｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドの分析データ：
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．５０分。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．９。
【０３１３】
中間体３９
Ｒａｃ−アリル［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチルカーバメート
【化４４】
2017538697.tif 000056
【０３１４】
中間体１２の合成について記載の手順に従い、中間体３９を中間体３３から製造した。この場合、３−（ジフルオロメトキシ）アニリンに代えて、２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリンをアニリン化合物として用いた。粗生成物を直接用いた。
【０３１５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．５０分。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．４。
【０３１７】
中間体４０
Ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカーバメート
【化４５】
2017538697.tif 000057
【０３１８】
中間体１２の合成について記載の手順に従い、中間体４０を中間体３４から製造した。
【０３１９】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．３６分。
【０３２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．８。
【０３２１】
中間体４１
酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル
【化４６】
2017538697.tif 000058
【０３２２】
無水酢酸１００ｍＬを、４−メトキシフェノール（ＣＡＳ：１５０−７６−５）２４．８ｇ（０．２ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に室温で加えた。得られた淡黄色溶液を１００℃で３．５時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、７０％硝酸２０ｍＬをゆっくり１０分間かけて加えたところ、溶液は昇温した。橙赤色溶液を０℃で１時間撹拌すると、固体が沈殿した。水１００ｍＬを加え、固体を濾過によって回収し、さらなる水で洗浄して、酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニルをクリーム色固体として得た（４７．２５ｇ（１１２％、まだ水が存在））。それ以上乾燥させずに次の段階で用いた。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）。
【０３２４】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．６９分。
【０３２５】
中間体４２
４−メトキシ−３−ニトロフェノール
【化４７】
2017538697.tif 000059
【０３２６】
酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル４７．２５ｇ（２００ｍｍｏｌ）をエタノール８００ｍＬに懸濁させ、冷却して０℃とした。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２２０ｍＬをゆっくり加えたところ、明黄色懸濁液が暗赤色溶液となった。１時間撹拌し、昇温させて室温とした。酢酸で反応停止して、明橙赤色溶液を得た。ブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して暗橙赤色油状物を得て、それは静置していると結晶化して、４−メトキシ−３−ニトロフェノールが得られた（３０．９７ｇ（９２％））。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）。
【０３２８】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．４７分。
【０３２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−＝１６７．９５。
【０３３０】
中間体４３
４−（ジフルオロメトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化４８】
2017538697.tif 000060
【０３３１】
４−メトキシ−３−ニトロフェノール１０．０ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中溶液をアルゴンで２０分間脱気した。炭酸セシウム３８．５ｇ（１１８．２ｍｍｏｌ）を加えたところ、橙赤色溶液が暗赤色懸濁液となった。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム１８．０ｇ（１１８．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１００℃で１．５時間撹拌したら、明褐色懸濁液が生成した。水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して明褐色固体を得た。その固体をメタノールで磨砕し、クリーム色固体を濾過によって回収した。濾液を濃縮して暗褐色油状物（６．６０ｇ）を得た。シリカゲル６０でのドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル４：１から１：１）による精製によって、黄色油状物を得て、それは静置していると固化して、４−（ジフルオロメトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（４．６５ｇ（３６％））が得られた。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）。
【０３３３】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．７４分。
【０３３４】
中間体４４
５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシアニリン
【化４９】
2017538697.tif 000061
【０３３５】
４−（ジフルオロメトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン６．４３ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）・２水和物３３．１ｇ（１４６．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中懸濁液を２．５時間加熱還流した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液２００ｍＬに投入した。得られた懸濁液をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。２相濾液を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシアニリンを紫色油状物として得た（５．１７ｇ（９３％））。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）。
【０３３７】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．６８分。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．０５。
【０３３９】
本発明の化合物の製造実施例：
実施例１
（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
【化５０】
2017538697.tif 000062
【０３４０】
下記の図式に従って、中間体１２から出発して、実施例１を製造した。
【化５１】
2017538697.tif 000063
【０３４１】
段階１
ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カーバメート（中間体１２）１４．２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）の脱気テトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１，３−ジメチルバルビツール酸、１７．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ）と、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０、２．４０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に１５分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で注意深く反応停止し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、粗橙赤色油状物を得た。粗取得物をドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘプタン１：１、２：１；酢酸エチル；メタノール−酢酸エチル０．０１：１）によって精製して、４−アミノ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、９．３ｇ（７８％）を橙赤色油状物として得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９５−４．０２（ｍ、酢酸エチルシグナル下１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４８−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．６５分。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１。
【０３４４】
段階２
Ｌ−乳酸（６１．５ｍｇ、６８３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、ＣＡＳ番号１４８８９３−１０−１）、２６０ｍｇ（６８３μｍｏｌ）と、次にＮ−メチルモルホリン（１５０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−４−アミノ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（１５０ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム（２５ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）で１時間処理した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）によって精製して、所望の生成物５ｍｇ（３％）を得た。
【０３４５】
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ１．１８分。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．９。
【０３４７】
実施例２
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５２】
2017538697.tif 000064
【０３４８】
下記の図式に従って中間体４０から出発して、実施例２を製造した。
【化５３】
2017538697.tif 000065
【０３４９】
段階１
ｒａｃ−アリル［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカーバメート（中間体４０）８７５ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１，３−ジメチルバルビツール酸５０８ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５６．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で注意深く反応停止し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗取得物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、粗ｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（９０２ｍｇ）を得て、それを次の段階で、それ以上精製せずに用いた。
【０３５０】
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ１．２９分。
【０３５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．８。
【０３５２】
段階２
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド２４６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を加えた。二相混合物を高撹拌し、冷却して０℃とし、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアセトキシアセチルクロライド（１１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンを留去によって除去して、油状水系懸濁液を得て、それに炭酸カリウム１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、次にメタノール（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間還流させ、次に放冷して室温とした。冷却したら、ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが溶液から白色固体として沈殿し、それを濾過し、カラムクロマトグラフィー（逆相、水、アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物３７ｍｇ（１３％）を得た。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝２．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１．２５Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１．５Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１．２５Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０５−８．１５（ｍ、１Ｈ）、９．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
【０３５５】
実施例３
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド
【化５４】
2017538697.tif 000066
【０３５６】
下記の図式に従って、中間体１２から出発して実施例３を製造した。
【化５５】
2017538697.tif 000067
【０３５７】
段階１
実施例１について記載の通りである。
【０３５８】
段階２
ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、９．３０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１７０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、アセトアルデヒド、１．１２ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム０．９６ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に投入した。メタノールを留去によって除去し、得られた水系スラリーを酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、粗黒色油状物を得た。粗取得物をドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘプタン１：１、２．１；酢酸エチル）によって精製して黒色油状物を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して、ｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、７．４０ｇ（７５％）を灰色固体として得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８（ｔ、３Ｈ）、２．４０−２．６４（ｍ、一部ＤＭＳＯシグナル下の２Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３６０】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．８０分。
【０３６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１８。
【０３６２】
段階３
ｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｆｍｏｃ−グリシン（３８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、次の反応で直接用いた。
【０３６３】
段階４
段階３からの粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（０．８ｍＬ）を加えた。反応液を撹拌し室温で１．５時間．水（１０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＲＰ、水＋０．１％アンモニア、アセトニトリル）によって精製して、ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミドを得た（１５０ｍｇ、４５％）。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０７−１．２２（ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、１．２５Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１．５Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１．２５Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）；３Ｈが溶媒および水シグナルによって不明瞭となっている。
【０３６５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ１．１２分。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．８。
【０３６７】
実施例４
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化５６】
2017538697.tif 000068
【０３６８】
下記の図式に従って、中間体１２から出発して実施例４を製造した。
【化５７】
2017538697.tif 000069
【０３６９】
段階１
実施例１について記載の通りである。
【０３７０】
段階２
実施例３について記載の通りである。
【０３７１】
段階３
ジクロロメタン６２ｍＬ中のｒａｃ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、７．２４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液７２ｍＬを加えた。二相混合物を高撹拌し、冷却して５℃として、ジクロロメタン１０ｍＬ中のアセトキシアセチルクロライド２．５０ｍＬ（２３．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を５℃で１０分間撹拌し、その後、ＬＣ分析によって、原料が完全に消費されて、１本の主ピークのみがあることが示された。ジクロロメタンを留去によって除去して、油状水系懸濁液を得て、それに炭酸カリウム４．２８ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）と、次にメタノール１１０ｍＬを加えた。反応混合物を５分間還流させてから、放冷して室温とした。冷却したら、ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミドが溶液から白色固体として沈殿し、それを濾過し、水５０ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。その沈殿を真空乾燥して、所望の生成物７．５８ｇ（９３％）を白色粉末として得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９８−１．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．１７（ｍ、部分的に水シグナル下の２Ｈ）、３．９４−４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、９．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
ＵＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ０．５８分。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５。
【０３７５】
キラルＳＦＣによって、実施例４をそれのエナンチオマーに分離した。
【表３】
2017538697.tif 000070
【０３７６】
実施例４．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化５８】
2017538697.tif 000071
【０３７７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール７／３）、Ｒｔ２．４１分。
【０３７８】
［α］Ｄ＝−１０２°（ｃ：０．４４、ＭｅＯＨ）。
【０３７９】
実施例４．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化５９】
2017538697.tif 000072
【０３８０】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール７／３）、Ｒｔ５．６６分。
【０３８１】
［α］Ｄ＝＋９６°（ｃ：０．２５、ＭｅＯＨ）。
【０３８２】
実施例５
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化６０】
2017538697.tif 000073
【０３８３】
下記の図式に従って、実施例５を中間体１２から製造した。
【化６１】
2017538697.tif 000074
【０３８４】
段階１
実施例１について記載の通りである。
【０３８５】
段階２
ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ′−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドをアセトキシイソブチリルクロライドと反応させ、次にアセチル基を除去することで、実施例４（段階３）と同様にして段階２を行って、所望の生成物を得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、０．２５Ｈ）、７．１９（ｓ、０．５Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、０．２５Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝９．２３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３８７】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２分。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。
【０３８９】
キラルＳＦＣによって、実施例５をそれのエナンチオマーに分離した。
【表４】
2017538697.tif 000075
【０３９０】
実施例５．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体１
【化６２】
2017538697.tif 000076
【０３９１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン８：２）Ｒｔ＝３．０２分。
【０３９２】
［α］Ｄ＝＋１４．９°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０３９３】
実施例５．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド異性体２
【化６３】
2017538697.tif 000077
【０３９４】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン８：２）Ｒｔ＝７．０９分。
【０３９５】
［α］Ｄ＝−２３．２°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０３９６】
実施例６
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−β−アラニンアミド
【化６４】
2017538697.tif 000078
【０３９７】
アミドカップリングにおいてＦｍｏｃ−グリシンに代えてＦｍｏｃ−β−アラニンを用い、実施例３と同様にして実施例６を製造した。
【０３９８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９７。
【０３９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．０。
【０４００】
実施例７
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
【化６５】
2017538697.tif 000079
【０４０１】
アミドカップリングにおいてＦｍｏｃ−グリシンに代えてＦｍｏｃ−Ｄ−アラニンを用い、実施例３と同様にして実施例７を製造した。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝０．１３−０．２６（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．５５（ｍ、６Ｈ）、２．６５（ｄ、１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｔ、１Ｈ）、６．１９−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【０４０４】
キラルＳＦＣによって実施例７をそれのジアステレオマーに分離した。
【表５】
2017538697.tif 000080
【０４０５】
実施例７．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体１
【化６６】
2017538697.tif 000081
【０４０６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール＋０，２％ＤＥＡ７／３）、Ｒｔ１．８０分。
【０４０７】
［α］Ｄ＝−６０°（ｃ：０．３０、ＤＭＳＯ）
実施例７．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニンアミド異性体２
【化６７】
2017538697.tif 000082
【０４０８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール＋０，２％ＤＥＡ７／３）、Ｒｔ４．７７分。
【０４０９】
［α］Ｄ＝＋５６°（ｃ：０．２０、ＤＭＳＯ）
実施例８
（２Ｓ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
【化６８】
2017538697.tif 000083
【０４１０】
アミドカップリングにおいてアセトキシアセチルクロライドに代えて（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝プロパノイルクロライドを用い、実施例４と同様にして実施例８を製造した。室温で４５分間にわたり粗保護アミドを２当量のＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムフルオリド／テトラヒドロフランで処理することでシリル基を除去した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％アンモニア水溶液の勾配）によって精製した。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０８−１．１７（ｍ、６Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、０．５Ｈ）、５．１８（ｄ、０．５Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、１．２５Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２．５Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、１．２５Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、９．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４１２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２。
【０４１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．１。
【０４１４】
実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシプロパンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
【化６９】
2017538697.tif 000084
【０４１５】
アミドカップリングにおいてアセトキシアセチルクロライドに代えて（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパノイルクロライドを用い、実施例８と同様にして実施例９を製造した。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲは実施例８に相当する。
【０４１７】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．１。
【０４１９】
実施例１０
Ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド
【化７０】
2017538697.tif 000085
【０４２０】
アミドカップリングにおいてＦｍｏｃ−グリシンに代えてＦｍｏｃ−４−アミノブタン酸を用い、実施例３と同様にして実施例１０を製造した。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０３（ｔ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、０．２５Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、０．５Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、０．２５Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）。
【０４２２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分。
【０４２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．１。
【０４２４】
次に、下記手順により、実施例１０をそれのエナンチオマーに分離した。
【化７１】
2017538697.tif 000086
【０４２５】
段階１：
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（エチル）アミノ｝−４−オキソブチル）カーバメート
【化７２】
2017538697.tif 000087
【０４２６】
冷却した（０℃）４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１１６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。その後、水を加え、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、粗ｂｏｃ保護アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗取得物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（エチル）アミノ｝−４−オキソブチル）カーバメート（２８０ｍｇ、収率７９％）を白色固体を得た。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０５（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０４２８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４３分。
【０４２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．３。
【０４３０】
分離：
キラル分取ＨＰＬＣ（下記条件）によるラセミ体の分離によって、一方のエナンチオマー１０５ｍｇ（Ｒｔ＝４．３から５．１分）および第２のエナンチオマー１０８ｍｇ（Ｒｔ＝５．１から６．４分）を得た。
【表６】
2017538697.tif 000088
【０４３１】
段階２：
下記の手順に従って、Ｂｏｃ保護アミンの脱保護を行った。
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（エチル）アミノ｝−４−オキソブチル）カーバメート（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに臭化亜鉛（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ１０緩衝液を加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（３回）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、粗アミンを得た。分取ＨＰＬＣによる粗取得物の精製によって、４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド（２５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。両方の異性体についての分析データを以下に示す。
【０４３３】
実施例１０．１（上記の分離分画２から）
４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体１
【化７３】
2017538697.tif 000089
【０４３４】
［α］Ｄ＝−５２．５°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４３５】
実施例１０．２（上記の分離分画１から）
４−アミノ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド異性体２
【化７４】
2017538697.tif 000090
【０４３６】
［α］Ｄ＝＋５９．６°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４３７】
実施例１１
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化７５】
2017538697.tif 000091
【０４３８】
中間体１２に代えて中間体１４から出発して、実施例４と同様にして実施例１１を製造した。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９２（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、３．０１−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．９４−４．３３（ｍ、６Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、４．７２（ｔ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、０．３Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３−７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．５２−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０４４０】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２分。
【０４４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
【０４４２】
キラルＳＦＣによって、実施例１１をそれのジアステレオマーに分離した。
【表７】
2017538697.tif 000092
【０４４３】
実施例１１．２を、キラルＳＦＣによってさらに精製した。
【表８】
2017538697.tif 000093
2017538697.tif 000094
【０４４４】
実施例１１．１
Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化７６】
2017538697.tif 000095
【０４４５】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール、７０：３０、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．９９分。
【０４４６】
［α］Ｄ＝−３７．４°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４４７】
実施例１１．２
Ｎ−［１−｛Ｎ−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ′−シアノカルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化７７】
2017538697.tif 000096
【０４４８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール、７０：３０、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．９６分。
【０４４９】
［α］Ｄ＝＋４１．２°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４５０】
実施例１２
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化７８】
2017538697.tif 000097
【０４５１】
中間体１２に代えて中間体１５から出発して、実施例４と同様にして実施例１２を製造した。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分。
【０４５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０。
【０４５５】
キラルＨＰＬＣによって、実施例１２をそれのジアステレオマーに分離した。
【表９】
2017538697.tif 000098
【０４５６】
実施例１２．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化７９】
2017538697.tif 000099
【０４５７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ３μｍ１００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積比）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．６１分。
【０４５８】
［α］Ｄ＝＋２７．４°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４５９】
実施例１２．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化８０】
2017538697.tif 000100
【０４６０】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ３μｍ１００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．４６分。
【０４６１】
［α］Ｄ＝−２２．９°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４６２】
実施例１３
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化８１】
2017538697.tif 000101
【０４６３】
中間体１２に代えて中間体１６から出発して、実施例４と同様にして実施例１３を製造した。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０３（ｔ、３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）、４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．８（ｍ、６Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．６３。
【０４６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．９２。
【０４６６】
キラルＳＦＣによって、実施例１３をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１０】
2017538697.tif 000102
【０４６７】
実施例１３．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化８２】
2017538697.tif 000103
【０４６８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）；１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．６７分。
【０４６９】
［α］Ｄ＝８９°（ｃ：０．９３、ＭｅＯＨ）。
【０４７０】
実施例１３．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化８３】
2017538697.tif 000104
【０４７１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）；１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．６６分。
【０４７２】
［α］Ｄ＝−７９°（ｃ：０．８３、ＭｅＯＨ）。
【０４７３】
実施例１４
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化８４】
2017538697.tif 000105
【０４７４】
中間体１２に代えて中間体１７から出発して、実施例４と同様にして実施例１４を製造した。
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０６（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ、２Ｈ、水シグナルによって部分的に不明瞭化）、３．９８−４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．３７−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４７６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４６。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
【０４７８】
実施例１５
Ｒａｃ−Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化８５】
2017538697.tif 000106
【０４７９】
中間体１２に代えて中間体１８から出発して、実施例４と同様にして実施例１５を製造した。
【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１４−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．１４（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．６９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．５１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４８１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２０分。
【０４８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
【０４８３】
キラルＨＰＬＣによって、実施例１５をそれのジアステレオマーに分離した。
【表１１】
2017538697.tif 000107
【０４８４】
実施例１５．１
Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化８６】
2017538697.tif 000108
【０４８５】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ（メタノール／エタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．４７分。
【０４８６】
［α］Ｄ＝＋１０５．０°（ｃ：１．０、ＭｅＯＨ）。
【０４８７】
実施例１５．２
Ｎ−｛１−［Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミミドイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化８７】
2017538697.tif 000109
【０４８８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ（メタノール／エタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．６５分。
【０４８９】
［α］Ｄ＝−８８．１°（ｃ：１．０、ＭｅＯＨ）。
【０４９０】
実施例１６
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化８８】
2017538697.tif 000110
【０４９１】
中間体１２に代えて中間体１９から出発して、実施例４と同様にして実施例１６を製造した。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、３．９４−４．４５（ｍ、８Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４６−６．８５（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．５０−７．７５（ｍ、７Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０４９３】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２０分。
【０４９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２４。
【０４９５】
キラルＨＰＬＣによって、実施例１６をそれのジアステレオマーに分離した。
【表１２】
2017538697.tif 000111
【０４９６】
実施例１６．１
Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化８９】
2017538697.tif 000112
【０４９７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ（メタノール／エタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝４．５１分。
【０４９８】
［α］Ｄ＝＋３９．２°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０４９９】
実施例１６．２
Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化９０】
2017538697.tif 000113
【０５００】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ（メタノール／エタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．５３分。
【０５０１】
［α］Ｄ＝−３５．６°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０５０２】
実施例１７
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチルグリシンアミド
【化９１】
2017538697.tif 000114
【０５０３】
中間体１２に代えて中間体１９から出発して、実施例３と同様にして実施例１７を製造した。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ３）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０５−１．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）；２個の水素が溶媒または水シグナルによって不明瞭化している。
【０５０５】
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．８４。
【０５０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋＝５４５．１８。
【０５０７】
実施例１８
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化９２】
2017538697.tif 000115
【０５０８】
中間体１２に代えて中間体３０から出発して、実施例４と同様にして実施例１８を製造した。
【０５０９】
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．４９。
【０５１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２。
【０５１１】
キラルＳＦＣによって、実施例１８をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１３】
2017538697.tif 000116
【０５１２】
実施例１８．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化９３】
2017538697.tif 000117
【０５１３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール６４／３６、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．３２分。
【０５１４】
［α］Ｄ＝＋５２．５°（ｃ：０．３、ＤＭＳＯ）。
【０５１５】
実施例１８．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化９４】
2017538697.tif 000118
【０５１６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール６４／３６、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．９３分。
【０５１７】
［α］Ｄ＝−５８．４°（ｃ：０．２２、ＤＭＳＯ）。
【０５１８】
実施例１９
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化９５】
2017538697.tif 000119
【０５１９】
中間体１２に代えて中間体３１から出発して、実施例４と同様にして実施例１９を製造した。
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０６（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９６−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｔ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）。（２Ｈが水シグナルによって不明瞭となっっている）。
【０５２１】
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．８４。
【０５２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．２。
【０５２３】
キラルＳＦＣによって、実施例１９をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１４】
2017538697.tif 000120
【０５２４】
実施例１９．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化９６】
2017538697.tif 000121
【０５２５】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝１．９０分。
【０５２６】
［α］Ｄ＝＋９０．７°（ｃ：０．３１、ＭｅＯＨ）。
【０５２７】
実施例１９．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化９７】
2017538697.tif 000122
【０５２８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．２８分。
【０５２９】
［α］Ｄ＝−９１．２°（ｃ：０．３７、ＭｅＯＨ）。
【０５３０】
実施例２０
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化９８】
2017538697.tif 000123
【０５３１】
中間体１２に代えて中間体２０から出発して、実施例４と同様にして実施例２０を製造した。
【０５３２】
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．８７。
【０５３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１４。
【０５３４】
キラルＳＦＣによって、実施例２０をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１５】
2017538697.tif 000124
【０５３５】
実施例２０．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化９９】
2017538697.tif 000125
【０５３６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール７１／２９、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．７４分。
【０５３７】
［α］Ｄ＝＋６９．７°（ｃ：０．２９、ＤＭＳＯ）。
【０５３８】
実施例２０．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１００】
2017538697.tif 000126
【０５３９】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／２−プロパノール７１／２９、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．８２分。
【０５４０】
［α］Ｄ＝−５６．２°（ｃ：０．５３、ＭｅＯＨ）。
【０５４１】
実施例２１
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０１】
2017538697.tif 000127
【０５４２】
中間体１２に代えて中間体２１から出発して、実施例４と同様にして実施例２１を製造した。
【０５４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１。
【０５４４】
キラルＳＦＣによって、実施例２１をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１６】
2017538697.tif 000128
【０５４５】
実施例２１．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化１０２】
2017538697.tif 000129
【０５４６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／メタノール６６／３４、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．４２分。
【０５４７】
実施例２１．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１０３】
2017538697.tif 000130
【０５４８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／メタノール６６／３４、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．０４分。
【０５４９】
実施例２２
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０４】
2017538697.tif 000131
【０５５０】
中間体１２に代えて中間体２２から出発して、実施例４と同様にして実施例２２を製造した。
【０５５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９４−４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２個の水素が溶媒もしくは水によって不明瞭化している。
【０５５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３。
【０５５３】
実施例２３
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０５】
2017538697.tif 000132
【０５５４】
中間体１２に代えて中間体３６から出発して、実施例４と同様にして実施例２３を製造した。
【０５５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０７（ｍ、３Ｈ）、３．８９−４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．３２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３。
【０５５７】
実施例２４
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０６】
2017538697.tif 000133
【０５５８】
中間体１２に代えて中間体２３から出発して、実施例４と同様にして実施例２４を製造した。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９−４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、０．２５Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、０．５Ｈ）、７．４９（ｓ、０．２５Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５６０】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分。
【０５６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２。
【０５６２】
キラルＨＰＬＣによって、実施例２４をそれのジアステレオマーに分離した。
【表１７】
2017538697.tif 000134
【０５６３】
実施例２４．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化１０７】
2017538697.tif 000135
【０５６４】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．６８分。
【０５６５】
［α］Ｄ＝＋３８．２°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０５６６】
実施例２４．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１０８】
2017538697.tif 000136
【０５６７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．８１分。
【０５６８】
［α］Ｄ＝−３８．１°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０５６９】
実施例２５
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１０９】
2017538697.tif 000137
【０５７０】
中間体１２に代えて中間体２４から出発して、実施例４と同様にして実施例２５を製造した。
【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、６．５９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０５７２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１４分。
【０５７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．３。
【０５７４】
キラルＨＰＬＣによって、実施例２５をそれのジアステレオマーに分離した。
【表１８】
2017538697.tif 000138
【０５７５】
実施例２５．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化１１０】
2017538697.tif 000139
【０５７６】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）、１ｍＬ／分）Ｒｔ＝４．０９分。
【０５７７】
［α］Ｄ＝−３５．８°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０５７８】
実施例２５．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１１１】
2017538697.tif 000140
【０５７９】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）、１ｍＬ／分）Ｒｔ＝７．６６分。
【０５８０】
［α］Ｄ＝＋３２．７°（ｃ：１．０、ＤＭＳＯ）。
【０５８１】
実施例２６
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１２】
2017538697.tif 000141
【０５８２】
中間体１２に代えて中間体３７から出発して、実施例４と同様にして実施例２６を製造した。
【０５８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０７（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．４７（ｍ、２Ｈ、水シグナルと重複）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０５８５】
実施例２７
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１３】
2017538697.tif 000142
【０５８６】
中間体１２に代えて中間体２５から出発して、実施例４と同様にして実施例２７を製造した。
【０５８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．９５−４．２６（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）；１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）；４個の水素が溶媒または水シグナルによって不明瞭化している。
【０５８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
【０５８９】
キラルＳＦＣによって、実施例２７をそれのエナンチオマーに分離した。
【表１９】
2017538697.tif 000143
【０５９０】
実施例２７．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化１１４】
2017538697.tif 000144
【０５９１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール６３：３７、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．６９分。
【０５９２】
実施例２７．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１１５】
2017538697.tif 000145
【０５９３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール６３：３７、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝５．６２分。
【０５９４】
実施例２８
Ｒａｃ−Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１６】
2017538697.tif 000146
【０５９５】
中間体１２に代えて中間体２６から出発して、実施例４と同様にして実施例２８を製造した。
【０５９６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０７。
【０５９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．７。
【０５９８】
実施例２９
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛５−（ジフルオロメトキシ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１７】
2017538697.tif 000147
【０５９９】
中間体１２に代えて中間体３８から出発して、実施例４と同様にして実施例２９を製造した。
【０６００】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３１。
【０６０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６。
【０６０２】
実施例３０
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１８】
2017538697.tif 000148
【０６０３】
中間体１２に代えて中間体２７から出発して、実施例４と同様にして実施例３０を製造した。
【０６０４】
ＬＣＭＳ（方法）：Ｒｔ＝１．３４。
【０６０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．３。
【０６０６】
実施例３１
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１１９】
2017538697.tif 000149
【０６０７】
中間体１２に代えて中間体３９から出発して、実施例４と同様にして実施例３１を製造した。
【０６０８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２７。
【０６０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．４。
【０６１０】
実施例３２
Ｒａｃ−Ｎ−［１−（Ｎ′−シアノ−Ｎ−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−カルバミミドイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１２０】
2017538697.tif 000150
【０６１１】
中間体１２に代えて中間体２８から出発して、実施例４と同様にして実施例３２を製造した。
【０６１２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５。
【０６１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．３。
【０６１４】
実施例３３
Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１２１】
2017538697.tif 000151
【０６１５】
中間体１２に代えて中間体１３から出発して、実施例４と同様にして実施例３３を製造した。
【０６１６】
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．５９。
【０６１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．０。
【０６１８】
キラルＨＰＬＣにより、実施例３３をそれのエナンチオマーに分離した。
【表２０】
2017538697.tif 000152
【０６１９】
実施例３３．１
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体１
【化１２２】
2017538697.tif 000153
【０６２０】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝４．００分。
【０６２１】
［α］Ｄ＝＋９７．７°（ｃ：０．８２、ＭｅＯＨ）。
【０６２２】
実施例３３．２
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド異性体２
【化１２３】
2017538697.tif 000154
【０６２３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ（ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）、１．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝６．２２分。
【０６２４】
［α］Ｄ＝−９６．８°（ｃ：０．８８、ＭｅＯＨ）。
【０６２５】
実施例３４
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド（ジアステレオマーの１：１混合物）
【化１２４】
2017538697.tif 000155
【０６２６】
中間体１２に代えて中間体１３から出発して、Ｆｍｏｃ−グリシンに代えてＦｍｏｃ−Ｌ−アラニンを用いて、アミドカップリングにおいて実施例３と同様にして実施例３４を製造した。
【０６２７】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４および０．９６（二つのジアステレオマー）。
【０６２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１。
【０６２９】
キラルＳＦＣによって、実施例３４をそれのジアステレオマーに分離した。
【表２１】
2017538697.tif 000156
2017538697.tif 000157
【０６３０】
実施例３４．１
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体１
【化１２５】
2017538697.tif 000158
【０６３１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール＋０，２％ＤＥＡ、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝２．３３分。
【０６３２】
実施例３４．２
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−アラニンアミド異性体２
【化１２６】
2017538697.tif 000159
【０６３３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（ＣＯ２／エタノール＋０，２％ＤＥＡ、４．０ｍＬ／分）Ｒｔ＝３．２４分。
【０６３４】
実施例３５
Ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１２７】
2017538697.tif 000160
【０６３５】
中間体１２に代えて中間体２９から出発して、実施例４と同様にして実施例３５を製造した。
【０６３６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１８。
【０６３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．８。
【０６３８】
さらに、当業者に公知のいずれかの方法により、本明細書に記載の方法に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物を塩に変換することができる。同様に、当業者に公知のいずれかの方法によって、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩を、遊離化合物に変換することができる。
【０６３９】
実施例３６
ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
【化１２８】
2017538697.tif 000161
【０６４０】
下記の図式に従って、中間体１３から出発して実施例３６を製造した。
【化１２９】
2017538697.tif 000162
【０６４１】
段階１：
実施例３について記載の段階１と同様に、中間体１３から出発して段階１を行って、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを得た。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０６４３】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６３分。
【０６４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１。
【０６４５】
段階２：
実施例３について記載の段階２と同様にして段階１を行って、ｒａｃ−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを得た。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｔ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０６４７】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７９分。
【０６４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。
【０６４９】
段階３：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンのＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２５５ｍｇ（６７１μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１４８μＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、ｒａｃ−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（エチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（１５０ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、０．２％アンモニア水溶液、アセトニトリル）によって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−｛［（４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−オキソエチル）メチルカーバメート、１２０ｍｇ（５６％）を白色固体として得た。
【０６５０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４３分。
【０６５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４。
【０６５２】
段階４：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−オキソエチル）メチルカーバメート、１２０ｍｇ（１９４μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中溶液に臭化亜鉛８７ｍｇ（３８９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、水系ｐＨ１０緩衝液およびジクロロメタンで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、０．２％アンモニア水溶液、アセトニトリル）によって精製して、ｒａｃ−Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド、４０ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。
【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．７５６（０．４７）、０．７７５（０．８４）、０．７９３（０．５２）、１．０５２（２．７６）、１．３２９（０．５４）、２．１２８（０．５９）、２．１６８（６．９４）、２．３２３（１．０６）、２．３２７（１．４６）、２．３３１（１．５３）、２．３４７（１６．００）、２．３６１（７．４９）、２．３６３（６．９７）、２．５２３（７．８０）、２．５３９（２．６３）、２．６６５（０．７１）、２．６６９（０．９３）、２．６７４（０．６５）、３．２１９（１．６８）、３．２６０（３．７４）、３．３６２（２．９９）、３．４６４（０．７１）、３．５０２（０．５５）、４．０８２（０．８４）、４．０９４（１．０２）、４．１１３（１．１５）、４．１２５（１．２０）、４．４３１（１．０８）、４．４６０（２．１８）、４．４９０（１．０１）、６．９８０（１．８５）、６．９８７（２．３２）、７．００１（２．２２）、７．００８（２．５５）、７．０５６（２．８９）、７．２０５（３．２８）、７．２１０（４．６４）、７．２１６（２．９２）、７．２４１（６．９９）、７．２５０（２．５８）、７．２６５（２．８０）、７．２６７（２．９２）、７．３９２（２．９５）、７．４１２（４．９０）、７．４２６（３．５０）、７．４３３（２．８９）、７．４５２（０．８９）、７．４９７（２．２７）、７．５１８（３．７０）、７．５６０（０．７９）、７．５７８（２．３９）、７．５８０（２．５９）、７．５８３（２．５６）、７．５９９（１．４６）、７．６０４（１．５０）、７．７７４（３．１６）、７．７７６（３．３６）、７．７８０（３．００）、７．９２３（０．９３）、７．９２５（０．９５）。
【０６５４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２０分。
【０６５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３。
【０６５６】
キラル分取ＨＰＬＣによって、実施例３６をそれの異性体に分離した。
【表２２】
2017538697.tif 000163
【０６５７】
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０／Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／エタノール９０：１０＋０．１％ジエチルアミン；流量１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；溶液：１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１；注入：５μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【０６５８】
実施例３６．１
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体２
【化１３０】
2017538697.tif 000164
【０６５９】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７２分。
【０６６０】
［α］Ｄ２０＝−＋６１．６°（ｃ：０．３３ＤＭＳＯ）。
【０６６１】
実施例３６．２
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド異性体１
【化１３１】
2017538697.tif 000165
【０６６２】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５５分。
【０６６３】
［α］Ｄ２０＝−６４．０°（ｃ：０．３７、ＤＭＳＯ）。
【０６６４】
実施例３７
Ｎ−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミド
【化１３２】
2017538697.tif 000166
【０６６５】
アミドカップリングにおいて中間体１２に代えて中間体１３から出発し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシンに代えてＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニンを用い、実施例３と同様にして実施例３７を製造した。
【０６６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．７５４（０．４３）、０．７７２（０．８３）、０．７９０（０．５４）、０．８１１（０．４１）、０．８６３（０．４５）、０．９７０（１．０８）、１．０１４（５．７２）、１．０２０（３．１８）、１．０３０（５．９７）、１．０３６（２．９５）、１．１１０（４．８７）、１．１２８（１．６２）、１．１４７（１．１５）、１．１６０（１．１９）、１．１７６（１．０１）、１．１９７（０．４７）、１．２３５（１．１０）、１．２７８（０．４３）、１．２９２（０．５２）、１．２９５（０．５２）、１．７７５（０．４７）、１．８０８（０．４７）、１．９０７（０．７０）、１．９１９（０．７９）、１．９５１（０．７４）、２．０４５（０．４１）、２．１３１（１１．８８）、２．１４０（３．９０）、２．１４５（１．４２）、２．１６２（２．７７）、２．２６４（０．５６）、２．３２２（２．９５）、２．３３６（１６．００）、２．３５５（３．８１）、２．３５８（３．９９）、２．４１７（０．５２）、２．５２３（４．３３）、２．６６０（０．５０）、２．６６４（０．９９）、２．６６９（１．４４）、２．６７４（１．０６）、２．６７９（０．６１）、２．６９３（０．４５）、２．９３８（１．０８）、２．９５６（１．１０）、３．０９０（１．３１）、３．１０３（１．２２）、３．２０４（０．５２）、３．３８６（０．９９）、３．４０５（１．６０）、３．４２２（１．７８）、３．４３７（１．６０）、３．４５３（１．２４）、３．４７４（０．５９）、３．９７５（０．４７）、４．１６３（０．４１）、４．４７１（０．９５）、４．５０１（１．６０）、４．５２９（０．７２）、５．３７１（０．７７）、５．４３５（０．７７）、６．９９１（１．７１）、６．９９８（２．３７）、７．０１２（２．２５）、７．０１９（２．６１）、７．０５３（４．２１）、７．２１４（３．４９）、７．２２０（６．３５）、７．２２６（３．９０）、７．２３８（８．６５）、７．２５４（２．７９）、７．２５５（３．２７）、７．２６１（２．４３）、７．２７４（３．４３）、７．２７９（３．７０）、７．２８１（３．１５）、７．３００（１．１３）、７．３０３（１．１０）、７．３１９（０．７９）、７．３２２（０．７４）、７．３５５（０．６１）、７．３７０（０．８６）、７．３８９（０．４７）、７．４００（３．４７）、７．４２０（６．１１）、７．４２３（７．３５）、７．４４１（２．７０）、７．４９３（２．９３）、７．５１４（４．１５）、７．５５１（０．４１）、７．５７２（０．５６）、７．５８１（１．４４）、７．５８７（１．５５）、７．６０２（１．０４）、７．６０８（１．１０）、７．６２３（１．２２）、７．６４４（０．８８）、７．６９６（０．９９）、７．７１６（１．９８）、７．７１８（２．０５）、７．７２３（１．７６）、７．７５６（１．８７）、７．７６２（１．７８）、７．８４３（１．１５）、７．８６０（１．１５）、７．８９１（０．６１）、７．８９３（０．５９）。
【０６６７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２０分。
【０６６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３。
【０６６９】
実施例３８
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド
【化１３３】
2017538697.tif 000167
【０６７０】
段階２を行わず、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシンに代えてＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンを用いて、実施例３と同様にして実施例３８を製造して、Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミドを白色固体として得た。
【０６７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．５６４（６．１６）、０．５８１（６．４９）、０．６００（５．４７）、０．６１７（５．５７）、０．７１８（６．７６）、０．７２７（６．５１）、０．７３５（７．６１）、０．７４４（６．０４）、１．０２１（１６．００）、１．０２５（１３．３０）、１．１０９（２．４８）、１．２５１（０．５６）、１．８５２（０．５１）、１．８７０（１．３０）、１．８８７（１．９９）、１．９０５（１．８８）、１．９２３（１．１３）、１．９４０（０．４２）、２．０７３（１．０２）、２．５２３（２．１９）、２．５３２（０．９７）、２．５３７（０．７８）、４．０１６（１．００）、４．０３０（１．０７）、４．０４４（１．２３）、４．０５４（１．２５）、４．０５８（１．４０）、４．０６６（０．９９）、４．０８２（０．９８）、４．０９５（０．９５）、４．４２９（０．９３）、４．４３６（１．１０）、４．４５７（２．１５）、４．４６４（２．５３）、４．４８６（０．９３）、４．４９３（１．０５）、５．７４１（０．８５）、５．７５４（１．０１）、５．７６３（１．０７）、５．７６９（１．２７）、５．７７７（１．１７）、５．７８３（１．０６）、５．７９２（０．９２）、５．８０５（０．７３）、６．９９８（１．９０）、７．０００（１．９７）、７．００３（１．９８）、７．００５（２．０５）、７．０１９（２．２２）、７．０２５（２．２６）、７．０６１（３．００）、７．２０２（１．９４）、７．２０８（４．１２）、７．２１３（３．９７）、７．２１９（１．６８）、７．２４６（６．０８）、７．２５５（１．６７）、７．２６１（２．２５）、７．２７５（１．８９）、７．２８０（２．７８）、７．４０７（３．３２）、７．４２７（６．０５）、７．４４８（２．３７）、７．７３３（３．１６）、７．７３６（３．５１）、７．７５４（３．９３）、７．７５８（４．６９）、７．８４６（２．３２）、７．８５１（２．２６）、７．８６８（１．７２）、７．８７２（１．８７）、７．８７６（２．０９）、７．８８１（１．８４）、７．８９７（１．３６）、７．９０２（１．３８）、８．１４２（３．２７）、８．１４７（３．１９）、８．１５４（２．８９）、８．１５９（２．６９）。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１．０５分。
【０６７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．０。
【０６７４】
キラルＳＦＣによって、実施例３８をそれの異性体に分離した。
【表２３】
2017538697.tif 000168
2017538697.tif 000169
【０６７５】
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン７０：３０；流量４．０ｍＬ／分；温度：３７．５℃；溶液：１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１；注入：１０μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【０６７６】
実施例３８．１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体２
【化１３４】
2017538697.tif 000170
【０６７７】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７８分。
【０６７８】
［α］Ｄ２０＝＋３４．０°（ｃ：０．２２、ＤＭＳＯ）。
【０６７９】
実施例３８．２
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−Ｄ−イソバリンアミド異性体１
【化１３５】
2017538697.tif 000171
【０６８０】
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．４１分。
【０６８１】
［α］Ｄ２０＝＋１６．６°（ｃ：０．２８、ＤＭＳＯ）。
【０６８２】
実施例３９
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−ロイシンアミド
【化１３６】
2017538697.tif 000172
【０６８３】
中間体１６から出発し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシンに代えてＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−ロイシンを用いて、実施例３と同様にして実施例３８を製造して、Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−ロイシンアミドを得た。
【０６８４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４１分。
【０６８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３。
【０６８６】
実施例４０
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド
【化１３７】
2017538697.tif 000173
【０６８７】
中間体１５から出発し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシンに代えてＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−バリンを用いて、実施例３と同様にして実施例４０を製造して、Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミドを得た。
【０６８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ［ｐｐｍ］：０．６５８（０．５８）、０．６７５（０．５７）、０．８９５（５．９４）、０．９１２（６．１２）、０．９５２（０．７３）、０．９７４（５．６５）、０．９９１（５．６１）、１．１９３（１．４４）、１．２１２（２．６３）、１．２２９（１．４５）、１．２６１（１．３７）、１．８２５（０．６９）、１．８４２（１．０６）、１．８５９（０．９９）、１．８７５（０．６１）、２．０１５（１６．００）、３．２５９（２．００）、３．２７５（２．０７）、３．２９９（０．６１）、３．３１９（０．５０）、３．３２８（０．４０）、４．５３１（０．４１）、４．６１５（０．５３）、７．１９２（０．９０）、７．２０７（３．１０）、７．２１６（０．８８）、７．２２３（１．５２）、７．２２６（１．５２）、７．２４７（０．４９）、７．５０２（２．２２）、７．５２３（３．６８）、７．５７７（１．５２）、７．５８２（１．５５）、７．５９７（０．９０）、７．６０３（０．９６）、７．８１３（２．５５）、７．８１８（２．４８）、７．９２０（０．７４）、７．９２５（０．６１）、７．９３８（０．８０）、７．９４３（０．８６）、７．９４５（０．８７）、７．９５４（０．４６）、７．９６２（０．４３）。
【０６８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６。
【０６９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．３。
【０６９１】
実施例４１
Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミド
【化１３８】
2017538697.tif 000174
【０６９２】
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシンに代えてＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−バリンを用い、実施例３と同様にして実施例４１を製造して、Ｎ−［１−｛Ｎ′−シアノ−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバミミドイル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−バリンアミドを得た。
【０６９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．４６６（３．３２）、０．５２８（０．６７）、０．５４５（０．５８）、０．６２９（０．４４）、０．６８２（４．７５）、０．６９９（４．８１）、０．７７０（０．７０）、０．７９３（０．６４）、０．８１１（０．５２）、０．８６８（１．０８）、０．８８６（２．１０）、０．９０３（１．５２）、０．９２０（３．１８）、０．９３２（１３．２９）、０．９４０（１５．８０）、０．９４９（１４．４３）、０．９５８（１４．０５）、１．０３６（０．９９）、１．０５４（１．５４）、１．０７１（３．９１）、１．０８８（７．７２）、１．１０９（４．９３）、１．１２６（１．１７）、１．１４０（０．９６）、１．１５７（０．７９）、１．２１０（２．３０）、１．２２９（４．２３）、１．２４６（２．９１）、１．７５４（０．８５）、２．０３４（１．１７）、２．０５１（１．８１）、２．０６６（１．７５）、２．０７１（２．５６）、２．０８４（１．２５）、２．１０１（０．５５）、２．３２２（１．１９）、２．３２７（１．７２）、２．３３２（１．２２）、２．３３６（０．６１）、２．５２３（５．６０）、２．６６５（１．１７）、２．６６９（１．７２）、２．６７４（１．１４）、２．６７９（０．５８）、３．３５５（１．１４）、３．３７３（１．３１）、３．３９５（１．１１）、３．４１２（０．７９）、３．７２７（０．９６）、３．７４５（１．１４）、３．７６９（０．９９）、３．７８７（０．７３）、４．１００（２．７４）、４．１１４（３．３５）、４．１３７（３．９６）、４．１５２（２．９４）、４．１６６（２．６８）、４．１８１（２．７１）、４．２３９（１．８４）、４．２６８（２．２１）、４．３０１（１．３１）、４．４６９（２．６８）、４．４９８（４．４９）、４．５２８（２．４２）、４．５７１（１．９５）、４．６００（３．４４）、４．６２９（１．９８）、６．９９１（０．５５）、７．０１９（２．５６）、７．０２６（２．８０）、７．０３４（３．０３）、７．０４１（５．７４）、７．０４６（３．８５）、７．０５５（３．３８）、７．０６０（８．６６）、７．０６３（９．５９）、７．１４９（０．４１）、７．１７７（０．５０）、７．１８９（３．３５）、７．１９５（６．１８）、７．２０１（３．６７）、７．２２８（４．２６）、７．２３３（６．９１）、７．２３８（５．０７）、７．２４５（１５．０７）、７．２４８（１６．００）、７．２５７（１．６３）、７．２６５（３．６４）、７．２７１（６．３５）、７．２７６（３．４４）、７．２９０（３．６７）、７．２９６（３．５０）、７．４１５（５．０１）、７．４２５（５．８０）、７．４３０（６．３８）、７．４３２（７．８７）、７．４３６（８．５４）、７．４４６（８．２８）、７．４５６（３．９３）、７．４６６（３．６４）、７．４７３（０．７９）、７．５８１（０．４４）、７．５８６（０．５２）、７．６０２（０．７０）、７．６０７（０．６４）、７．７００（３．６１）、７．７０６（２．６５）、７．７１２（３．８２）、７．７１７（４．０８）、７．７２１（６．９９）、７．７２６（６．５９���、７．７３３（５．６２）、７．７３８（６．１２）、７．７４７（１１．７７）、７．７６９（４．４３）、７．７８４（０．７０）、７．７９８（９．６２）、７．８１９（５．８９）、７．９９０（４．２６）、８．０２１（６．８２）、８．０２６（６．６４）、８．０６４（０．７０）、８．１２７（７．４６）、８．１３２（７．６９）、８．１６８（４．２３）、８．２５４（１．６０）、８．２５９（１．８４）、８．２７８（０．８５）、９．８３２（３．３２）、９．９５１（４．０２）、１０．０４０（１．０２）。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０２および１．０４分（２ジアステレオマー）。
【０６９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１。
【０６９６】
比較例
ＷＯ２００６／０７２３５０に開示されている最も近い最新技術の化合物より本発明の化合物が優れていることを示すため、下記の比較例を行った。
【表２４】
2017538697.tif 000175
【０６９７】
ＳＡＭおよび実施例４．１と複合したヒトＳＭＹＤ２の精製、結晶化および結晶構造決定
ヒトＳＭＹＤ２の精製
組換えヒトＳＭＹＤ２（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＮＲＧ４；アミノ酸２から４３３）を、Ｎ末端ＴＥＶ開裂性６ｘＨｉｓタグを含む昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させた。細胞ペレットを、完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤錠および５０Ｕ／ｍＬベンゾナーゼを補給した細胞溶解緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８；５００ｍＭ  ＮａＣｌ；０．１％ＩＧＥＰＡＬ；５ｍＭイミダゾール；１ｍＭＤＴＴ）中に再懸濁させた。細胞溶解物をＮｉ−ＮＴＡカラムに負荷し、イミダゾールで溶離し、超遠心フィルターユニットを用いて濃縮した。次に、ＳＭＹＤ２を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴで平衡としたＳｕｐｅｒｄｅｘ  Ｓ２００カラムでゲル濾過した。６ｘＨｉｓタグを、溶液のＴＥＶプロテアーゼで６℃で終夜開裂させた。第２のＮｉ−ＮＴＡアフィニティ段階を行うことで、開裂しなかったＳＭＹＤ２およびＴＥＶプロテアーゼを、開裂生成物から分離した。開裂したＳＭＹＤ２タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ  ＴＣＥＰで平衡としたＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００を用いる第二のゲル濾過段階によってさらに精製した。そのタンパク質を、超遠心フィルターユニットを用いて１５．５ｍｇ／ｍＬ（３１３μＭ）（ＵＶ−Ｖｉｓ）まで濃縮し、液体窒素中で衝撃凍結した。
【０６９８】
ヒトＳＭＹＤ２の結晶化
結晶化のため、補因子Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を、次のように最終濃度３．８ｍＭまで加えた。すなわち、ＳＡＭ原液（１００ｍＭ  ＤＭＳＯ中溶液）１．２μＬを濃ＳＭＹＤ２溶液３０μＬに加え、４℃で２時間インキュベートした。ハンギングドロップ法を用いて、結晶を２０℃で３日以内で成長させた。滴液は、ＳＭＹＤ２：ＳＡＭ溶液１μＬおよびリザーバ溶液（２０から２４％（重量／体積）ＰＥＧ３３５０、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０）０．８μＬから作った。滴液準備から３０分後、シード溶液０．２μＬを加えた。そのシード溶液は、人力で砕き（Ｓｅｅｄ  Ｂｅａｄｓ，  Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを使用）、リザーバ溶液で希釈し、衝撃凍結し、−８０℃で保存したＳＭＹＤ２：ＳＡＭ結晶（以前の実験における同じリザーバ条件を用いて取得したもの）から作った。
【０６９９】
結晶でのヒトＳＭＹＤ２：ＳＡＭおよび実施例４．１の複合体形成
複合体形成のため、結晶をリザーバ溶液１．５μＬの新たな滴液に移し入れた。実施例４．１の原液（１００ｍＭ  ＤＭＳＯ中溶液）をリザーバ溶液で１０倍希釈した。２時間の期間をかけて、この希釈原液１．５μＬを、０．５μＬずつ３段階で、ＳＭＹＤ２：ＳＡＭ結晶を含む滴液に加えて、浸漬滴液中５ｍＭ実施例４．１の最終濃度とした。結晶を、この滴液中に２０℃で４日間浸漬した。
【０７００】
データ収集および処理
浸漬した結晶を、低温緩衝液（０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、２２％ＰＥＧ３３５０、２０％グリセロールおよび２ｍＭ実施例４．１）に短時間浸漬し、液体窒素で衝撃凍結した。Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ−Ｚｅｎｔｒｕｍ  Ｂｅｒｌｉｎで、１００Ｋで、波長０．９１８４１ÅおよびＰＩＬＡＴＵＳ検出器を用い、ビームライン１４．１で回折データセットを収集した。プログラムＸＤＳを用いて、回折像を処理した。結晶は分解能２．０Åで回折し、空間群Ｐ２１２１２１に属し、格子定数はａ＝５２．３Åおよびｂ＝６９．６Å、ｃ＝１３１．１Åであり、非対称ユニット当たり１分子である。
【０７０１】
構造決定および精密化
検索モデルとしてのＣＣＰ４プログラムパッケージソフト（ｓｕｉｔｅ）および３ＴＧ５（ＰＤＢ入力コード）からのプログラムフェーズＲを用いるＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ法を用いて、本明細書に記載の結晶形を、最初に、阻害剤非存在下でのＳＭＹＤ２：ＳＡＭ結晶について解いた。次に、ＳＭＹＤ２：ＳＡＭ：実施例４．１についてのデータセットを、出発モデルとしてのＳＭＹＤ２：ＳＡＭ構造およびＣＣＰ４プログラムパッケージソフトの一部としてのプログラムＲＥＦＭＡＣを用いる剛体精密化によって解いた。プログラムＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏならびに結晶学的精密化用のパラメータファイルを用いて、実施例４．１の３Ｄモデルを作り、ソフトウェアＰＲＯＤＲＧを用いてモデル構築を行った。プログラムＣＯＯＴと、それに続くＣＯＯＴでの精密化（プログラムＲＥＦＭＡＣを使用）および再構築のサイクル数回を用いて、実施例４．１を手作業で、電子密度マップに組み込んだ。最終的な共複合体（ｃｏ−ｃｏｍｐｌｅｘ）構造は、Ｒ（ｗｏｒｋ）２３．０％およびＲ（ｆｒｅｅ）２７．３％を特徴とする。データ収集および精密化の統計学を、表１にまとめてある。
【０７０２】
表１：ＳＡＭおよび実施例４．１と複合したヒトＳＭＹＤ２についてのデータ収集および精密化統計学
【表２５】
2017538697.tif 000176
【０７０３】
ヒトＳＭＹＤ２における実施例４．１の絶対配置
ヒトＳＭＹＤ２、ＳＡＭおよび実施例４．１の複合体（図Ｘ３）は、非対称ユニットに１分子で結晶化する。実施例４．１の結晶化学は、タンパク質ヒトＳＭＹＤ２の立体化学についての知識によって明確に定義される。実施例４．１は、明確に、炭素原子Ｃ１上でのＳ配置を特徴とする（図Ｘ３）。（Ｗａｎｇ  Ｌ１，  Ｌｉ  Ｌ，  Ｚｈａｎｇ  Ｈ，  Ｌｕｏ  Ｘ，  Ｄａｉ  Ｊ，  Ｚｈｏｕ  Ｓ，  Ｇｕ  Ｊ，  Ｚｈｕ  Ｊ，  Ａｔａｄｊａ  Ｐ，  Ｌｕ  Ｃ，  Ｌｉ  Ｅ，  Ｚｈａｏ  Ｋ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＳＭＹＤ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．）。
【０７０４】
結晶学ソフトウェアツールＣＣＰ４についての参考文献：Ｍ．  Ｄ．  Ｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ．  Ｃｒｙｓｔ．  Ｄ６７，  ２３５−２４２  （２０１１）
″Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＣＰ４  ｓｕｉｔｅ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″  Ｐｈａｓｅｒ：  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  （２００７）．  ４０，  ６５８−６７４．
Ｐｈａｓｅｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｏｆｔｗａｒｅ．  ＭｃＣｏｙ，  Ａ．Ｊ．，  Ｇｒｏｓｓｅ−Ｋｕｎｓｔｌｅｖｅ，  Ｒ．Ｗ．，  Ａｄａｍｓ，  Ｐ．Ｄ．，  Ｗｉｎｎ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｓｔｏｒｏｎｉ，  Ｌ．Ｃ．，  ＆  Ｒｅａｄ，  Ｒ．Ｊ．  
Ｒｅｆｍａｃ：  ″Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ−Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｍｅｔｈｏｄ″  Ｇ．Ｎ．  Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ，  Ａ．Ａ．Ｖａｇｉｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｄｏｄｓｏｎ，  （１９９７）  ｉｎ  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  Ｄ５３，  ２４０−２５５．
ＰｒｏＤｒｇ：  Ａ．  Ｗ．  Ｓｃｈｕｔｔｅｌｋｏｐｆ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｍ．  Ｆ．  ｖａｎ  Ａａｌｔｅｎ  （２００４）．  ″ＰＲＯＤＲＧ：  ａ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ″，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  Ｄ６０，  １３５５−１３６３．
ＣＯＯＴ：  Ｐａｕｌ  Ｅｍｓｌｅｙ，  Ｂｅｒｎｈａｒｄ  Ｌｏｈｋａｍｐ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ．  Ｓｃｏｔｔ，  Ｋｅｖｉｎ  Ｃｏｗｔａｎ，  ″Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｏｔ″，  （２０１０）  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  Ｄ６６：４８６−５０１．
化合物の医薬組成物
本発明はまた、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するのに使用することができる。本発明に関して、患者は、特定の状態または疾患のための処置を必要とする、ヒトなどの哺乳動物である。従って本発明は、医薬として許容される担体および医薬的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。医薬として許容される担体は、好ましくは、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的無毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわない担体である。医薬的に有効量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の医薬として許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位製剤を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、眼球、光学的、舌下、直腸、経膣的に投与することができる。
【０７０５】
経口投与のため、本化合物を、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液または乳濁液などに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製することができる。固体単位製剤は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、通常の硬シェルまたは軟シェルのゼラチン型であることができるカプセルであることができる。
【０７０６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐための潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を改善してそれらを患者がより許容できるようにするための色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて打錠することができる。経口液体製剤における使用のために好適な添加剤としては、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
【０７０７】
分散性粉体および粒剤は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で例示してある。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤があっても良い。
【０７０８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であることができる。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であることができる。好適な乳化剤は、（１）天然ガム類、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、（２）天然ホスファチド類、例えばダイズおよびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０７０９】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１以上の着色剤；１以上の香味剤；および１以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
【０７１０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。
【０７１１】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈、眼内、滑液嚢内、筋肉または腹腔内に、好ましくは、医薬担体を伴う生理的に許容される希釈剤中の注射用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、医薬として許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の医薬ア補助剤の添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
【０７１２】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物などがある。
【０７１３】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含有するものである。保存剤および緩衝剤もまた有利に用い得る。注射部位の刺激を低減または取り除くため、そのような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２以上の構成成分の混合物であることができる。
【０７１４】
非経口製剤で用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
【０７１５】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であることができる。そのような懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤または湿潤剤を用いて製剤することができる。
【０７１６】
滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であることができる。使用可能な希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。これに関して、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製に用いることができる。
【０７１７】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０７１８】
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「貼付剤」）を利用する。かかる経皮貼付剤は、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照する。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかる貼付剤は、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０７１９】
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤を包含する。
【０７２０】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に用いられる一つのそのような埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０７２１】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分を含有することもできる。適当な製剤のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．  Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）  Ｐａｒｔ−１″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；およびＮｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１。
【０７２２】
組成物をそれの所期の投与経路のために製剤するのに適宜用いることができる一般に用いられる医薬成分としては、以下のものが挙げられる。
【０７２３】
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合物質（例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
キレート剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
封入剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
香味料（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保水剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、鉱油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
可塑剤（例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接打錠添加剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（例として、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）および白色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
【０７２４】
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる。
【０７２５】
滅菌静注溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作ることができ、必要な場合はｐＨを調整する。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１から２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈注入として約６０分かけて投与される。
【０７２６】
静脈投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００から１０００ｍｇの所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２から３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００から３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５から６０分かけて投与される。
【０７２７】
筋肉投与懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
硬シェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルに各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製される。
【０７２８】
軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の有効成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の医薬混合物を調製することができる。
【０７２９】
錠剤：多数の錠剤が、用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見た目および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
【０７３０】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。有効成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０７３１】
従って、別の態様によれば、本発明は、上記疾患の治療または予防で使用される、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）の化合物、またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはこれらの混合物を包含するものである。
【０７３２】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【０７３３】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【０７３４】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【０７３５】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【０７３６】
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【０７３７】
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【０７３８】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
【０７３９】
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の予防または治療のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０７４０】
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための上記一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０７４１】
二つの先行段落で言及の疾患は、制御されない細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特には制御されない細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答にＷｎｔ経路が介在するもの、例えば、血液系腫瘍、固体腫瘍、および／またはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはそれらの転移である。
【０７４２】
本発明の文脈の範囲内での、特に、本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答、もしくは不適切な細胞炎症応答」の文脈での「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より小さいか大きく、当該疾患の病理に関連する、それの原因である、またはそれを生じる応答を意味するものと理解すべきである。
【０７４３】
好ましくは、その使用は、疾患の治療または予防でのものであり、その疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０７４４】
図面の説明
図Ｘ１は、ＴＥＶプロテアーゼによる開裂前のＮ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＳＭＹＤ２の配列を示す。
【０７４５】
図Ｘ２は、ＴＥＶプロテアーゼによる開裂後のヒトＳＭＹＤ２の配列を示す。
【０７４６】
図Ｘ３は、ヒトＳＭＹＤ２およびＳＡＭと複合した実施例４．１を示す図である。
【０７４７】
水素原子、ＳＭＹＤ２およびＳＡＭは示していない。炭素原子Ｃ１は明確に、Ｓ配置を特徴とする。
【０７４８】
本発明による化合物の生理活性
下記のアッセイを用いて、本発明による化合物の商業的有用性を示すことができる。
【０７４９】
特定の生物アッセイで、実施例を１回以上調べた。複数回試験を行った場合、データは平均値または中央値のいずれかで報告し、その場合に、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、
・中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０７５０】
実施例は、１回または複数回合成した。複数回合成された場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値を表す。
【０７５１】
１．アッセイ
下記のアッセイに従って、化合物のイン・ビトロ薬理特性を求めることができる。
【０７５２】
ＳＭＹＤ２酵素阻害の検出のためのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
本発明に記載の化合物のＳＭＹＤ２阻害活性を、ｐ５３由来であり、以下において「ｐ５３ペプチド」と称される合成ビオチン標識ペプチドＢｔｎ−Ａｈｘ−ＧＳＲＡＨＳＳＨＬＫＳＫＫＧＱＳＴＳＲＨ−Ａｍｉｄ×ＴＦＡ（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ）の酵素によるメチル化を測定するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて定量した。大腸菌での発現（Ｎ末端６ｘＨｉｓ標識して）およびＮｉ−ＮＴＡ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムでのアフィニティクロマトグラフィーと次にＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００１６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィー段階による精製によって、ＳＭＹＤ２全長酵素を社内で製造した。
【０７５３】
代表的なアッセイでは、１１種類の異なる濃度の各化合物（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）について、同じマイクロタイタープレート内で二連で試験を行った。このために、予め、透明低体積３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することで、１００倍濃縮化合物溶液（ＤＭＳＯ中溶液）を調製し、そこから化合物溶液５０ｎＬを、同じ供給者からの白色低体積試験マイクロタイタープレートに移し入れた。その後、水系アッセイ緩衝液中のＳＭＹＤ２［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ９．０（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ）、０．０１％（重量／体積）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）、０．００２２％（体積比）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｓｉｇｍａ）］２．５μＬを、試験プレート中の化合物に加えて、最終酵素濃度（代表的には）３ｎＭとした（酵素ロットの活性に応じて、このパラメータを調節して、アッセイの直線ダイナミックレンジ内となるようにした。）。次に、サンプルを２２℃で１５分間インキュベートすることで、メチル化反応開始前に推定酵素−阻害剤複合体の前平衡するようにし、それは、力価測定された（ｔｉｔｒｉａｔｅｄ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（３Ｈ−ＳＡＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終濃度：６０ｎＭ）およびｐ５３ペプチド基質（最終濃度：１．０μＭ）の２倍濃縮溶液（アッセイ緩衝液中）２．５μＬを加えることで開始した。得られた混合物（最終体積５μＬ）を短時間遠心し（２分、１５００ｒｐｍ）、２２℃で３０分間インキュベートした。その時点で、非特異的結合減少のためにストレプトアビジンＰＳ  ＳＰＡイメージングビーズ（ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｅａｄｓ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終濃度３．１２μｇ／μＬ）３μＬおよび「低温」ＳＡＭ（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２５μＭ最終濃度）を加えることで、反応停止した。停止した反応を含むプレートを、透明粘着ホイル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でシールし、遠心し（２分、１５００ｒｐｍ）、ＲＴで（少なくとも）１時間（または４℃で終夜）さらにインキュベートして、ＳＰＡシグナルを発生させた。次に、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＣＣＤプレートイメージング装置（発光フィルター６１３／５５（ＩＦＰ）のこのための標準設定を用い、３Ｈ標識基質によって放出されたβ粒子からのＰＳイメージングビーズのポリスチレンマトリクスに共重合されたユーロピウムシンチレータへのエネルギー移動を測定することによって、生成物の量を評価した。得られたシンチレーションカウントを、ウェル当たりのメチル化ペプチドの量についての指標とした。高−（＝試験化合物に代えてＤＭＳＯでの酵素反応＝０％＝最小阻害）および低−（＝酵素なしの全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）ＳＭＹＤ２活性用の２セットの対照ウェル（代表的には各１６）を用いて、データを正規化した。Ｇｅｎｅｄａｔａからの「Ｓｃｒｅｅｎｅｒ」分析ソフトウェアを用いて、正規化阻害データを４パラメータロジス��ィック方程式に適合させることによって、ＩＣ５０値を計算した。
【０７５４】
ＳＭＹＤ２メチル化活性検出のための細胞に基づくアッセイ
ＳＭＹＤ２細胞メチル化活性の検出のため、インセルウェスタン（ＩＣＷ）アッセイを確立した。このアッセイは、核酸色素ＤＲＡＱ５の使用による細胞数への正規化を行って、ＳＭＹＤ２メチル化由来免疫蛍光シグナルについての複数サンプルの迅速処理を可能とするものである。ＫＹＳＥ−１５０細胞（ヒト食道癌細胞系；ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ；Ｎｏ：ＡＣＣ３７５）が、野生型ＳＭＹＤ２を発現する構築物（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０６４５８２．２）で安定にトランスフェクションされている。細胞におけるＳＭＹＤ２介在メチル化シグナルを検出するため、タンパク質ｐ５３上のモノメチル化リジン３７０に対する専用抗体（ｐ５３Ｋ３７０ｍｅ１）を用いた。他の文献（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００６，  ４４４（７１１９）：６２９−３２）に記載のモノメチル化Ｋ３７０エピトープを含むｐ５３ペプチドに対して、ポリクローナル抗体が作られた（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）。
【０７５５】
ＩＣＷアッセイを行うため、ＳＭＹＤ２過剰発現ＫＹＳＥ−１５０細胞５０００個／ウェルを９６ウェルプレート（ＳＩＧＭＡ）に接種し、２４時間培養した。異所メチル化活性の最大阻害についての対照として、非トランスフェクションＫＹＳＥ−１５０細胞を用いた。２％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充した４９％ハムＦ１２培地を含む４９％ＲＰＭＩ  １６４０で細胞を増殖させた。ＳＭＹＤ２阻害活性を求めるため、細胞を、化合物の存在下に、またはＤＭＳＯで７２時間にわたって処理した。３．９×１０−８から５×１０−６Ｍで変動する最終濃度範囲で被験化合物によって、細胞を処理した。培地を除去し、３．７％（重量／体積）ホルムアルデヒド／ＰＢＳを加えて２０分間経過させた。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した後、０．２５％（体積比）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００／ＰＢＳを加えて１５分間透過化した。ＰＢＳによる洗浄段階を１回行った後、細胞を５％（重量／体積）脱脂粉乳／ＰＢＳで１時間ブロックした。固定細胞を、５％脱脂粉乳／ＰＢＳ中の一次ｐ５３Ｋ２７０ｍｅ１抗体に２４時間曝露させた。各プレート上の１列の細胞はｐ５３Ｋ３７０ｍｅ１抗体に曝露させず、バックグラウンド対照測定用に取っておいた。それらのウェルをＰＢＳで３回洗浄し、二次ＩＲ８００結合抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）およびＤＮＡ挿入色素、５μＭ  ＤＲＡＱ５（ＬＩ−ＣＯＲ）を加えて３時間経過させた。ＰＢＳで５回洗浄した後、各ウェルにおける蛍光を、８００ｎｍ（ｐ５３Ｋ３７０ｍｅ１シグナル；７６４ｎｍ励起）および７００ｎｍ（ＤＲＡＱ５シグナル；６８３ｎｍ励起）でＯｄｙｓｓｅｙ（ＬＩ−ＣＯＲ）スキャナーで測定した。蛍光強度を数量化し、バックグラウンドおよびＤＲＡＱ５シグナルに対して正規化した。各試験化合物について正規化阻害データを４パラメータロジスティック方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に適合させることで、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０を求めるため、Ｃ０（＝阻害なし）は、ＤＭＳＯ処理対照について測定されたシグナルと定義した。Ｃｉ（最大阻害）は、非ＳＭＹＤ２過剰発現ＫＹＳＥ１５０細胞について測定されたシグナルと定義した。
【０７５６】
ＳＭＹＤ２メチル化活性に関する選択された化合物の阻害活性の測定
表２
【表２６】
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【図Ｘ１】
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【図Ｘ２】
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【図Ｘ３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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