(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、とりわけ、マンガンを含有するポルフィリンを含むポルフィリンを合成し、製剤化する方法である。本明細書で提供されるのはまた、本明細書で記載される方法を用いて達成されるポルフィリンの医薬組成物及び結晶である。第１の態様では、方法は置換されたポルフィリンを合成するためのものである。該方法にはピロールを置換されたアルデヒドに接触させることが含まれる。接触させることは、最低沸点共沸混合物を含む溶媒系にて実施される。
2017503755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2017503755.tif 000064
を有する置換されたポルフィリンの合成方法であって、
式中、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、前記方法が（ｉ）Ｒ１−置換されたアルデヒドにピロールを接触させ、前記接触させることが最低沸点共沸混合物を含む溶媒系で実施されることと、（ｉｉ）共沸蒸留の条件下で前記溶媒系にて前記ピロールを前記Ｒ１−置換されたアルデヒドと反応させ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成することと、（ｉｉｉ）前記置換されたポルフィリノーゲンを酸化し、それによって式（Ｉ）を有する置換されたポルフィリンを合成することとを含む、前記合成方法。
【請求項２】
前記接触させることが約１当量のピロールと約１当量のＲ１−置換されたアルデヒドを用いて実施される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のイミダゾリル、置換されたまたは非置換のピラゾリル、置換されたまたは非置換のチアゾリル、または置換されたまたは非置換のトリアゾリルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のイミダゾリルである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が
【化２】
2017503755.tif 000065
である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のピリジニル、置換されたまたは非置換のピラジニル、置換されたまたは非置換のピリミジニル、または置換されたまたは非置換のピリダジニルである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒系が第１の溶媒と酸とを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の溶媒がクロロベンゼン、ｍ−キシレンまたはトルエンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶媒がトルエンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸がカルボン酸である請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルボン酸が、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、吉草酸または酪酸である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸がプロピオン酸である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記最低沸点共沸混合物が水とトルエンとを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記置換されたポルフィリンが約６％〜約３５％の収率を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記置換されたポルフィリンが約８％〜約３５％の収率を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記置換されたポルフィリンが約１０％〜約３５％の収率を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記置換されたポルフィリンが少なくとも約１０％の収率を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記置換されたポルフィリンが少なくとも約１５％の収率を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記置換されたポルフィリンが少なくとも約２０％の収率を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記置換されたポルフィリンが少なくとも約２５％の収率を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記置換されたポルフィリンが少なくとも約３０％の収率を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応させることが約４０℃〜約１５０℃の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記反応させることが約１４０℃の温度で実施される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酸化することが空気への曝露によって、または酸化剤を用いることによって実施される請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記酸化剤が２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記酸化することが低酸素環境にて実施される請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸化することが外来性の酸化剤の非存在下で実施される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が式：
【化３】
2017503755.tif 000066
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法がさらに、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を金属塩に接触させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属塩が遷移金属塩である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記金属塩がマンガン塩である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式
【化４】
2017503755.tif 000067
の化合物の合成方法であって、前記方法が式
【化５】
2017503755.tif 000068
を有する化合物をエチル化剤に接触させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を合成する、前記合成方法。
【請求項３５】
さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法がさらに、（ｉ）約１当量のピロールを約１当量の１−エチル−1Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドに接触させ、前記接触させることは最低沸点共沸混合物を含む溶媒で実施されることと、（ｉｉ）共沸蒸留の条件下で前記溶媒にて前記ピロールを前記１−エチル−1Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドと反応させ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成することと、（ｉｉｉ）前記置換されたポルフィリノーゲンを酸化し、それによって式（Ｉａ）を有する置換されたポルフィリンを合成することを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記エチル化剤がアルキル−ハロゲンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキル−ハロゲンがヨードエタンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記接触させることが約１００℃の温度で実施される請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記エチル化剤がメーヤワイン塩である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記メーヤワイン塩がテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムまたはヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウムである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記接触させることが約５０℃〜約１００℃の温度で実施される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記接触させることが約８０℃の温度で実施される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記接触させることがジメチルホルムアミド中にて実施される請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法がさらに、沈殿剤による式（ＩＩ）を有する化合物の沈殿を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記沈殿剤がアンモニウム塩である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法がさらに、式（ＩＩ）の化合物を金属塩に接触させることを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
前記金属塩が遷移金属塩である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記金属塩がマンガン塩である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式
【化６】
2017503755.tif 000069
を有する水和化合物の合成方法であって、
式中、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、ｎは２または３であり、前記方法が、（ｉ）溶媒にて式
【化７】
2017503755.tif 000070
の化合物を約２当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩と接触させ、それによって反応混合物を形成することと、（ｉｉ）前記反応混合物を加熱し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を合成することと、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を水和し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物の水和物を形成することとを含む、前記合成方法。
【請求項５１】
Ｒ１が、置換されたまたは非置換のイミダゾリル、置換されたまたは非置換のピラゾリル、置換されたまたは非置換のチアゾリル、または置換されたまたは非置換のトリアゾリルである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１が置換されたイミダゾリルである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１が
【化８】
2017503755.tif 000071
である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１が置換されたまたは非置換のピリジニル、置換されたまたは非置換のピラジニル、置換されたまたは非置換のピリミジニル、または置換されたまたは非置換のピリダジニルである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ｎが３である請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約１０当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約５当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約３当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記溶媒がアセトニトリルである請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
前記反応混合物が約１５℃〜約７０℃の温度に加熱される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法がさらに前記反応混合物を濾過することを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法がさらに、前記反応混合物を約１０℃〜約３０℃の温度に冷却させることを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記水和することが、約３０％〜約７０％の相対湿度を有する気体に式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６５】
前記気体に接触させた後、式（ＩＩＩ）の前記化合物を乾燥させる請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記方法がさらに、前記反応混合物をアニオン交換剤に接触させることと、前記混合物を前記アニオン交換剤と反応させることとを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６７】
化合物が式
【化９】
2017503755.tif 000072
を有する請求項５０に記載の方法。
【請求項６８】
さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ｎが３である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
複数の化合物を含む容器であって、
前記複数の化合物が、式
【化１０】
2017503755.tif 000073
を有する、前記容器。
【請求項７１】
前記複数の化合物の少なくとも６０％が式（ＶＩ）を有する請求項７０に記載の容器。
【請求項７２】
前記複数の化合物の少なくとも９０％が式（ＶＩ）を有する請求項７０に記載の容器。
【請求項７３】
前記複数の化合物の少なくとも９５％が式（ＶＩ）を有する請求項７０に記載の容器。
【請求項７４】
さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む請求項７０に記載の容器。
【請求項７５】
前記複数の化合物が水の中にあり、それによって医薬製剤を形成する請求項７０〜７４のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７６】
前記医薬製剤が約３．５〜約７．０のｐＨである請求項７５に記載の容器。
【請求項７７】
前記医薬製剤が本質的に水と請求項７０に記載の化合物とから成る請求項７５または７６に記載の容器。
【請求項７８】
前記医薬製剤が水と請求項７０に記載の化合物とｐＨ調整用イオンとから成る請求項７５または７６に記載の容器。
【請求項７９】
医薬製剤が緩衝液を含まない請求項７５または７６に記載の容器。
【請求項８０】
医薬製剤が医薬賦形剤を含まない請求項７５または７６に記載の容器。
【請求項８１】
水と式
【化１１】
2017503755.tif 000074
を有する化合物とを含む医薬製剤。
【請求項８２】
製剤が１０％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む請求項８１に記載の医薬製剤。
【請求項８３】
製剤が５％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む請求項８１に記載の医薬製剤。
【請求項８４】
製剤が１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む請求項８１に記載の医薬製剤。
【請求項８５】
約３．５〜約７．０のｐＨでの請求項８１に記載の医薬製剤。
【請求項８６】
本質的に水と前記化合物とから成る請求項８１または８５に記載の医薬製剤。
【請求項８７】
水と前記化合物とｐＨ調整用イオンとから成る請求項８１または８５に記載の医薬製剤。
【請求項８８】
医薬製剤が緩衝液を含まない請求項８１または８５に記載の医薬製剤。
【請求項８９】
医薬製剤が医薬賦形剤を含まない請求項８１または８５に記載の医薬製剤。
【請求項９０】
式
【化１２】
2017503755.tif 000075
の化合物の精製方法であって、
前記方法が、（ｉ）反応容器にて式（Ｉ）の化合物と精製溶媒を混ぜ合わせ、それによって精製混合物を形成し、前記化合物が前記精製溶媒に不溶性であることと、（ｉｉ）前記精製混合物を加熱することと、（ｉｉｉ）前記精製混合物を冷却することと、（ｉｖ）前記精製混合物を濾過し、それによって式（Ｉ）の化合物を精製することとを含む、前記精製方法。
【請求項９１】
前記精製溶媒が、２−ブタノン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはシクロヘキサノンである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記精製溶媒が２−ブタノンである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記精製混合物が約８０℃に加熱される請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記精製混合物が約１時間加熱される請求項９０または９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記精製混合物が約０℃に冷却される請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
前記精製混合物が約２時間冷却される請求項９０または９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記濾過することが、前記化合物を含むフィルターケーキを洗浄溶媒で洗浄することを含む請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記洗浄溶媒が、２−ブタノンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
式
【化１３】
2017503755.tif 000076
を有する化合物の精製方法であって、
前記方法が、（ｉ）反応容器にて精製溶媒に式（Ｉ）の化合物を溶解して精製混合物を形成することと、（ｉｉ）前記精製混合物を加熱することと、（ｉｉｉ）前記精製混合物を冷却することと、（ｉｖ）前記精製混合物を乾燥させ、それによって式（Ｉ）の化合物を精製することとを含む、前記精製方法。
【請求項１００】
前記精製溶媒がジメチルホルムアミドである請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記精製混合物が約１５０℃に加熱される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記精製混合物が約１時間加熱される請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記精製混合物が約２５℃に冷却される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記精製混合物が冷却に続いて濾過される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
濾過することが、式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキをジメチルホルムアミドで洗浄することを含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
式
【化１４】
2017503755.tif 000077
を有する化合物を含む結晶。
【請求項１０７】
結晶が水和物である請求項１０６に記載の結晶。
【請求項１０８】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、２０．３±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、及び２９．２±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１０９】
Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１０８に記載の結晶形態。
【請求項１１０】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、６．９１、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、４．８９、４．３７、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、及び３．０６にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１１１】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約７．５７、６．４４、５．１０、４．６７、４．５８、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．３１、３．２２、３．１３、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９にて面間隔を含む請求項１１０に記載の結晶形態。
【請求項１１２】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２６．２±０．２、２２．９±０．２、２０．０±０．２、１８．６±０．２、１５．２±０．２、１３．７±０．２、１３．５±０．２、１３．０±０．２、１２．４±０．２、１１．４±０．２、１０．６±０．２、８．９±０．２、６．８±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１１３】
Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．４±０．２、２８．５±０．２、２７．５±０．２、２７．０±０．２、２５．７±０．２、２５．２±０．２、２３．７±０．２、１７．８±０．２、１７．１±０．２、１４．６±０．２、１０．９±０．２、９．９±０．２、及び８．２±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１１２に記載の結晶形態。
【請求項１１４】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１４．７４、１２．９３、９．９９、８．３４、７．７４、７．１４、６．８０、６．５５、６．４５、５．８３、４．７８、４．４３、３．８９、及び３．４０にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１１５】
Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１０．８２、８．９０、８．１０、６．０５、５．１９、４．９８、３．７５、３．５４、３．４７、３．３０、３．２４、３．１３、及び３．０４にて面間隔を含む請求項１１４に記載の結晶形態。
【請求項１１６】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２６．６±０．２、１９．９±０．２、１５．４±０．２、１４．７±０．２、１１．６±０．２、１０．１±０．２、８．６±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１１７】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．６±０．２、２５．７±０．２、２３．４±０．２、２０．４±０．２、及び１３．７±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１１６に記載の結晶形態。
【請求項１１８】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８９、１０．２７、８．７９、７．６０、６．０４、５．７４、４．４５、３．３５、及び３．２２にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１１９】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約６．４５、４．３５、３．８０、３．４６、及び３．０２にて面間隔を含む請求項１１８に記載の結晶形態。
【請求項１２０】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２９．５±０．２、２７．３±０．２、２６．３±０．２、２４．７±０．２、２３．５±０．２、２２．５±０．２、２１．６±０．２、２０．５±０．２、１９．３±０．２、１７．７±０．２、１３．１±０．２、１０．８±０．２、９．９±０．２、８．５±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１２１】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約３２．６±０．２、１９．８±０．２、１８．６±０．２、及び１４．８±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１２０に記載の結晶形態。
【請求項１２２】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２３．５±０．２、９．１±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１２３】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２７．５±０．２、２４．６±０．２、１８．２±０．２、１３．９±０．２、１３．０±０．２、１１．７±０．２、及び７．９±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１２２に記載の結晶形態。
【請求項１２４】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１５．１２、１２．７４、９．７５、及び３．７８にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１２５】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１１．１４、７．５５、６．８１、６．３６、４．８７、３．６２、及び３．２４にて面間隔を含む請求項１２４に記載の結晶形態。
【請求項１２６】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２３．６±０．２、２３．１±０．２、２０．７±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１２７】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．２±０．２、２８．９±０．２、２７．１±０．２、２６．５±０．２、２６．２±０．２、２４．８±０．２、２２．４±０．２、２２．２±０．２、２１．５±０．２、２０．３±０．２、１８．１±０．２、１７．３±０．２、１６．３±０．２、１４．９±０．２、１３．８±０．２、１１．５±０．２、及び９．２±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１２６に記載の結晶形態。
【請求項１２８】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２０．７±０．２、１３．８±０．２、１１．４±０．２、９．５±０．２、８．２±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１２９】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２３．５±０．２、２２．８±０．２、１６．３±０．２、及び５．９±０．２にて２θ角ピークを含む請求項１２８に記載の結晶形態。
【請求項１３０】
Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、４．２９、及び３．２２にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【請求項１３１】
前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１５．０７、１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、５．４２、４．２９、３．８９、３．７９、及び３．２２にて面間隔を含む請求項１３０に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み入れられる、２０１３年１１月２２日に出願されたＵＳ６１／９０７，６６４の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
マンガンポルフィリンを含むポルフィリンを合成するために当該技術で使用される方法は乏しい収率及び不純物含有生成物に悩まされている。現在の方法は、収率及び純度が変化するのでポルフィリン生成物を合成するには望ましくない。従って、高純度で収率の高い、マンガンポルフィリンを含むポルフィリンを合成し、製剤化する方法について当該技術でニーズがある。本明細書で提供されるのは、当該技術におけるこれらの及び他の課題に対する解決である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書で提供されるのは、とりわけ、マンガンを含有するポルフィリンを含むポルフィリンを合成し、製剤化する方法である。本明細書で提供されるのはまた、本明細書で記載される方法を用いて達成されるポルフィリンの医薬組成物及び結晶である。
【０００４】
第１の態様では、方法は、式
【化１】
2017503755.tif 000003
を有する置換されたポルフィリンを合成するためのものである。
【０００５】
Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールである。方法には、ピロールをＲ１−置換されたアルデヒドに接触させることが含まれる。接触させることは、最低沸点共沸混合物を含む溶媒系で実施される。ピロールは共沸蒸留の条件下での溶媒系にてＲ１−置換されたアルデヒドと反応させることができ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成する。置換されたポルフィリノーゲンが酸化され、それによって式（Ｉ）を有する置換されたポルフィリンを合成する。
【０００６】
別の態様では、方法は、式：
【化２】
2017503755.tif 000004
を有する化合物を合成するために提供される。
該方法は、式
【化３】
2017503755.tif 000005
を有する化合物をエチル化剤に接触させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を合成することを含む。
【０００７】
別の態様では、方法は、
式
【化４】
2017503755.tif 000006
を有する含水化合物を合成するために提供される。
【０００８】
式（ＩＩＩ）では、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、ｎは２または３である。該方法は、溶媒にて式
【化５】
2017503755.tif 000007
の化合物を約２当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させ、それによって反応混合物を形成することを含む。反応混合物を加熱し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を合成する。式（ＩＩＩ）の化合物を水和し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物の水和物を形成する。
【０００９】
別の態様は複数の化合物を有する容器である。複数の化合物は式：
【化６】
2017503755.tif 000008
を有する。
【００１０】
別の態様では、水と式：
【化７】
2017503755.tif 000009
を有する化合物とを含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
別の態様では、式：
【化８】
2017503755.tif 000010
を有する化合物を含む結晶が提供される。
【００１２】
別の態様は、式
【化９】
2017503755.tif 000011
の化合物を精製する方法である。
【００１３】
該方法は、反応容器にて式（Ｉ）の化合物と精製溶媒を混ぜ合わせ、それによって精製混合物を形成することを含む。該化合物は精製溶媒に不溶性である。精製混合物が加熱される。精製混合物が冷却される。精製混合物が濾過され、それによって式（Ｉ）の化合物を精製する。
【００１４】
別の態様では、方法は、式：
【化１０】
2017503755.tif 000012
を有する化合物を精製するためのものである。
【００１５】
該方法は、反応容器にて精製溶媒に式（Ｉ）の化合物を溶解して精製混合物を形成することを含む。精製混合物は加熱される。精製混合物は冷却される。精製混合物を濾過し、それによって式（Ｉ）の化合物を精製する。
【００１６】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、２０．３±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、及び２９．２±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００１７】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、６．９１、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、４．８９、４．３７、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、及び３．０６での面間隔を含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００１８】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２６．２±０．２、２２．９±０．２、２０．０±０．２、１８．６±０．２、１５．２±０．２、１３．７±０．２、１３．５±０．２、１３．０±０．２、１２．４±０．２、１１．４±０．２、１０．６±０．２、８．９±０．２、６．８±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００１９】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１４．７４、１２．９３、９．９９、８．３４、７．７４、７．１４、６．８０、６．５５、６．４５、５．８３、４．７８、４．４３、３．８９、及び３．４０での面間隔を含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２０】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２７．７±０．２、２６．６±０．２、１９．９±０．２、１５．４±０．２、１４．７±０．２、１１．６±０．２、１０．１±０．２、８．６±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２１】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１２．８９、１０．２７、８．７９、７．６０、６．０４、５．７４、４．４５、３．３５、及び３．２２での面間隔を含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２２】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２９．５±０．２、２７．３±０．２、２６．３±０．２、２４．７±０．２、２３．５±０．２、２２．５±０．２、２１．６±０．２、２０．５±０．２、１９．３±０．２、１７．７±０．２、１３．１±０．２、１０．８±０．２、９．９±０．２、８．５±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２３】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２３．５±０．２、９．１±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２４】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１５．１２、１２．７４、９．７５、及び３．７８での面間隔を含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２５】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２７．７±０．２、２３．６±０．２、２３．１±０．２、２０．７±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２６】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約２７．７±０．２、２０．７±０．２、１３．８±０．２、１１．４±０．２、９．５±０．２、８．２±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【００２７】
別の態様では、提供されるのは、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、４．２９、及び３．２２での面間隔を含む。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本明細書で開示される化合物を合成するための一般的な合成スキームを示す図である。ポルフィリン（Ｉ）は、プロピオン酸とトルエンの溶媒系にてピロールを出発物質として用い、その後、アルキル化を行ってイミダゾリウム誘導体を形成し、次いでそれをＭｎ（ＩＩＩ）塩で滴定することによって合成される。
【図２】形態Ｉへの相互変換のＸ線粉末回折スペクトルのオーバーレイを示す図である。濾過の時点で実験室の相対湿度は５４％だった；湿ったケーキをアセトニトリルで洗浄した後、形態Ｉに合わせたＸＲＰＤ解析を行い、次いでドーム付きのＸＲＰＤプレート上で真空下４０℃を超えて一晩乾燥させ、その際、試料ホルダーはオーブンに入れている間キャップをし、その後ＸＲＰＤ解析を行った；得られた固形物は、キャップを開け、固体を乾燥させ、５４％のＲＨでの周囲環境に曝した後、形態Ｉに変換する形態ＩＩＩだった。
【図３】形態Ｉの１１５℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である；窒素のもとで形態Ｉを１１５℃に加熱し（最初のピークの直後）、次いで室温に冷却し、その後ドーム付きのＸＲＰＤ試料ホルダーに移した。
【図４】１１５℃における形態ＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。室温まで冷却し、形態ＩＩＩを生じた後ＸＲＰＤを取得した；固体の７０〜８０％の相対湿度への１５分間のさらなる曝露とその後のＸＲＰＤ解析は形態Ｉ及び明らかな可逆性を示した。
【図５】形態Ｉの１８０℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である；２回目の吸熱ピークの終点である１８０℃のさらに高い温度に形態Ｉを加熱した；窒素のもとで試料を室温まで冷却し、その後ドーム付きのＸＲＰＤ試料ホルダーに移した。
【図６】１８０℃における形態ＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。ＲＴに冷却した後、ＸＲＰＤを取得したが、それは幾つかのピークを持つ主として非晶質の固形物を生じる（この点の後、試料は融解／分解する）；固形物を７０〜８０％の相対湿度に１５分間曝し、その後、ＸＲＰＤ解析は形態Ｉ及び明らかな可逆性を示した。
【図７】式（ＶＩ）についての多形体の形成及び相互変換のフローチャートを示す。
【図８】２５℃での種々の形態の競合スラリーを示す表である；３つの異なる溶媒（アセトニトリル、アセトニトリル：水（９８：２）及び酢酸エチル）にて２５±２℃で５日間、６つの結晶形態（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ）の混合物をスラリー化し、その後、窒素不活性条件下で濾過した（バイアルに加えた約２０ｍｇの各多形体）；濾過の後、スラリーで使用したものと同じ溶媒でケーキを洗浄し、試料ホルダーに入れ、Ｘ線透過ドームで密封し、ＸＲＰＤを用いて解析した後、キャップを取り外し、真空下で、半日４５℃で固形物を乾燥させ、その後、窒素不活性環境下で密封し、ＸＲＰＤによって解析した；乾燥試料を約５０％の相対湿度に３０分間曝した後、ＸＲＰＤ解析は最終生成物としての形態Ｉを示した。
【図９】化合物（ＶＩ）の７つの多形体のオーバーレイを示す図である；異なる多形体は様々なＸＲＰＤ署名を有するが、本明細書で記載される条件を用いて形態Ｉに変換する。
【図１０】形態ＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である；形態Ｉは周囲環境条件下及び１５％という低い相対湿度で安定であると思われる。
【図１１】形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である；ＤＳＣは約８２℃、１４３℃及び２７４℃でピークを示す。
【図１２】官能基の予想ピークを示す形態ＩのＦＴＩＲを示す図である。
【図１３】水和した化合物（ＶＩ）のＦＴＩＲが水和から生じるピークの予想されたシフトを示す図である。
【図１４】水和した化合物（ＶＩ）のＸ線粉末回折スペクトルが化合物の水和に関連するピークのシフトと広がりを示す図である。
【図１５】形態ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である（ドーム付きのケイ素板を用いて周囲環境への曝露を防いだ）。
【図１６】形態ＩＩＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である（ドーム付きのケイ素板を用いて周囲環境への曝露を防いだ）。
【図１７】形態ＩＶのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である（ドーム付きのケイ素板を用いて周囲環境への曝露を防いだ）。
【図１８】形態ＶのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である（ドーム付きのケイ素板を用いて周囲環境への曝露を防いだ）。
【図１９】形態ＶＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図２０】形態ＶＩＩのＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図２１】式（Ｉ）の化合物の１Ｈ-ＮＭＲを示す図である；残留溶媒のピークは別として、Ｎ２のもとで及び大気中（下）で調製された試料についてのＮＭＲデータがほぼ同一であったということはポルフィリンを合成するのに空気酸化は必要ではないことを示している。
【図２２】２０分後の化合物（Ｖ）から（ＶＩ）への酸化についてのＵＶ-可視光スペクトルを示す図である；約３当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩による滴定はＭｎ（ＩＩ）形態の最少の存在と最少の再酸化を示した。
【図２３】脱気水-０．１％ＴＦＡにおけるＭｎ（ＩＩ）の酸化のＵＶ-可視光試験を示す図である；空気酸化の際、化合物（ＶＩ）の酸化された形態に関連する吸収（たとえば、４４６ｎｍ）に変換する、還元された形態の化合物（ＶＩ）に特徴的なＵＶ-可視光の吸収（たとえば、４２４ｎｍ）。
【図２４】Ｍｎ（ＩＩＩ）／Ｍｎ（ＩＩ）の比を示すＵＶ-可視光スペクトルを示す図である；試料をＭｎ（ＩＩＩ）塩で滴定し、０分及び３０分にてＭｎの取り込みについて調べた。
【図２５】正しく特定された質量を示す化合物（ＶＩ）についての質量スペクトルを示す図である。
【図２６】１．０ＮのＨＣｌによる７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の滴定曲線及び一次導関数プロットを示す図である；溶液を１．０ＮのＨＣｌで３０μＬの増分にて滴定した。
【図２７】６０℃の水（ｐＨ７）における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である；空気を拡散させた試料は拡散させなかった試料よりも良好な安定性を提供した；溶液１Ａ：空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液１Ｂ：対照溶液−空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液２Ａ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させ、その後直ちにｐＨを６．８〜７．２に調整した配合溶液；溶液２Ｂ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させた配合溶液。
【図２８】６０℃の水（ｐＨ７）における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；６０℃で保存した試料すべての分解は１４日後、対照試料のそれよりも３〜６％低いことが見いだされた。溶液１Ａ：空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液１Ｂ：対照溶液−空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液２Ａ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させ、その後直ちにｐＨを６．８〜７．２に調整した配合溶液；溶液２Ｂ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させた配合溶液。
【図２９】６０℃におけるｐＨの関数としての水における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である；拡散させなかった試料のｐＨシフト（約１ｐＨ単位）は拡散させた試料のそれ（約１．５〜２ｐＨ単位）よりも小さかった。溶液１Ａ：空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液１Ｂ：対照溶液−空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液２Ａ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させ、その後直ちにｐＨを６．８〜７．２に調整した配合溶液；溶液２Ｂ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させた配合溶液。
【図３０】６０℃の水（ｐＨ7）における種々の濃度の式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である；ｐＨが低ければ低いほど、薬剤の安定性は高かった。溶液１Ａ：空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液１Ｂ：対照溶液−空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に調整し戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過した、室温にて２４時間混合した溶液；溶液２Ａ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させ、その後直ちにｐＨを６．８〜７．２に調整した配合溶液；溶液２Ｂ：約４．５時間の混合の間空気を拡散させた配合溶液。
【図３１】６０℃のアスコルビン酸を含有する水（ｐＨ７）における種々の濃度の式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である。
【図３２】６０℃の水（ｐＨ７）における種々の濃度の式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；２〜８℃及び６０℃の保存条件下で０、３、７及び１４日後、物理化学的な安定性について試料を調べ、評価した。６０℃でのアスコルビン酸を伴った及び伴わない試料は、１４日後約３〜５％の同じ比率で相対的に分解した。
【図３３】６０℃で１４日間保存した後のアスコルビン酸を含有する水（ｐＨ７）における種々の濃度の式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；２〜８℃及び６０℃の保存条件下で０、３、７及び１４日後、物理化学的な安定性について試料を調べ、評価した。６０℃でのアスコルビン酸を伴った及び伴わない試料は、同じ比率（１４日後約３〜５％）で相対的に分解した。
【図３４】水（ｐＨ７）における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である；１ヵ月後、分析変動の範囲内で各保存条件にて試料の有意な変化は観察されなかった。ｐＨ７の試料のＨＰＬＣ純度アッセイは温度に依存することが観察された。
【図３５】水（ｐＨ７）における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；冷蔵した試料は１ヵ月後０．１ｐＨ単位の範囲内でｐＨ７の安定性を提供した一方で、２５、３０及び４０℃での試料のｐＨはそれぞれ約０．３、０．５及び１．１のｐＨ単位低下した（試料はすべて１ヵ月後浸透圧を有意に変化させることなく等張の溶液（２７０〜２７６ｍＯｓｍ／ｋｇ）を提供した）。
【図３６】１４日後の水（ｐＨ４、５及び６）における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の化学的安定性を示す図である；７５ｍｇ／ｍＬの化合物の水における化学的安定性を４〜６のｐＨ範囲にてＩＣＨ保存温度、すなわち、２〜８℃、２５℃及び４０℃で評価した。水における薬剤のｐＨ安定性プロファイルを比較し、生成するために促進させた６０℃の保存温度も評価した。ｐＨ４．１〜６．８の間の試料から１４日後、純度アッセイの有意な変化は観察されなかった。
【図３７】６０℃で１４日間保存した後の水における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；そのような範囲でのｐＨの上昇は薬剤純度アッセイにて約５％の低下を生じた。他の分解産物はすべてｐＨの関数として増加した（たとえば、ｐＨのプロファイル範囲内でＲＲＴ１．５６〜１．６２での分解物は約８倍（０．４〜３．２％）増加した）。
【図３８】ｐＨ４、５及び６での水における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ安定性を示す図である；ｐＨ４及び５での安定性は０．１ｐＨ単位の変動の範囲内ですべての保存条件にて１４日後上手く維持された。ｐＨのシフトはｐＨ６で両方向に見られたが、その際、変化は、２〜８℃、２５℃、４０℃及び６０℃の保存条件下でそれぞれ１４日後、０．７、０．５、−０．１及び−０．９ｐＨ単位であると測定された。
【図３９】化合物（ＶＩ）の結晶構造を示す図である；結晶を鉱物油（ＳＴＰ（登録商標）、Ｏｉｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭＩＴＥＧＥＮ（商標）マウントに載せた。回折データ（ψ及びω走査）は、高精度焦点の密封チューブからのグラファイトで単色化したＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Ａ）を伴ったＳｍａｒｔ  Ａｐｅｘ２  ＣＣＤ検出器に連結されたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｘ８  Ｋａｐｐａ  Ｄｕｏ回折計にて１００Ｋで収集した。
【図４０】化合物（ＶＩ）の水素結合ネットワークを示す図である；炭素に結合した水素原子は明瞭さのために省略した。（Ａ）標的分子の直近周囲を示す（原子名の後に大文字Ａを持つ原子を生成する対称演算子：１−ｘ、１−ｙ、１−ｚ）。（Ｂ）拡大したネットワークを示す。
【図４１】化合物（ＶＩ）の結晶構造格子を示す図である；シートがａ−ｃ面に平行に伸び、ｂ方向の沿って重なり、単位セル当たり２回反復する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略記は化学及び生物学の当該技術の範囲内で従来の意味を有する。本明細書で言及される化学構造及び化学式は化学の当該技術で既知の化学価の標準規則に従って解釈される。
【００３０】
置換基が左から右に書かれた従来の化学式によって特定される場合、それらは右から左の構造を書くことから生じることになる化学的には同一の置換基を同等に包含する、たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【００３１】
用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、特に言及されない限り、完全に飽和されてもよく、一飽和または多飽和されてもよく、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）二価及び多価のラジカルを含むことができる直鎖（すなわち、分岐しない）または分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味する。アルキルは環化されない。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログ及び異性体のような基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和のアルキル基は１以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和のアルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びさらに高級のホモログ及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに連結されるアルキルである。
【００３２】
用語「ヘテロアルキル」はそれ自体または別の用語との組み合わせで、特に言及されない限り、少なくとも１つの炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｓｅ及びＳｉから成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とから成る安定な直鎖または分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味し、その際、窒素原子、セレニウム原子及びイオウ原子が任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意で四級化されてもよい。ヘテロアルキルは環化されない。ヘテロ原子、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｓｅ及びＳｉはヘテロアルキル基の内部位置またはアルキル基が分子の残りに連結される位置に置かれてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。２までのヘテロ原子は、たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してもよい。
【００３３】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」はそれ自体または他の用語との組み合わせで、特に言及されない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型である。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。さらにヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は複素環が分子の残りに連結される位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルフォリニル、３−モルフォリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「ハロ」またはハロゲンはそれ自体または別の置換基の一部として、特に言及されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」のような用語はモノハロアルキル及びポリハロアルキルを含めることとする。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−キロロブチル、３−ブロモプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「アシル」は、特に言及されない限り、Ｒが置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のシクロアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、置換されたまたは非置換のアリールまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００３６】
用語「アリール」は、特に言及されない限り、単環、または一緒に縮合される（すなわち、縮合環アリール）若しくは共有結合する多環（たとえば、１〜３の環）であることができる多不飽和の、芳香族の炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である一緒に縮合した多環を指す。用語「ヘテロアリール」は少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有するアリール基（または環）を指し、その際、イオウヘテロ原子は任意で酸化され、窒素ヘテロ原子は任意で四級化される。用語「ヘテロアリール」は縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である一緒に縮合した多環）を含む。５,６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員環であり、他方の環が６員環であり、且つ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合した２つの環を指す。同様に、６,６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環であり、他方の環が６員環であり、且つ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合した２つの環を指す。そして６,５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環であり、他方の環が５員環であり、且つ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに連結することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記で言及されたアリール及びヘテロアリールの環系のそれぞれについての置換基は以下で記載される許容可能な置換基の群から選択される。
【００３７】
スピロ環状の環は単一の原子を介して隣接する環が連結される２以上の環である。スピロ環状の環の中での個々の環は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。スピロ環状の環における個々の環は置換されてもよいし、または非置換であってもよく、スピロ環状の環の範囲内で他の個々の環とは異なる置換基を有してもよい。スピロ環状の環の範囲内での個々の環について考えられる置換基は、スピロ環状の環の一部ではない場合、同じ環について考えらえる置換基である（たとえば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環についての置換基）。スピロ環状の環は、置換されたまたは非置換のシクロアルキル、置換されたまたは非置換のシクロアルキレン、置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環状の環基の範囲内での個々の環は、１つの型の環すべてを有すること（たとえば、各環が同一のまたは異なる置換されたヘテロシクロアルキレンであってもよい環がすべて置換されたヘテロシクロアルキレンである場合）を含めて直前のリストのいずれかであってもよい。スピロ環状の環系を指す場合、複素環のスピロ環状の環は、少なくとも１つの環が複素環の環であり、且つ各環が異なる環であってもよいスピロ環状の環を意味する。スピロ環状の環系を指す場合、置換されたスピロ環状の環は少なくとも１つの環が置換され、且つ各置換基が任意で異なっていてもよいことを意味する。
【００３８】
用語「オキソ」は本明細書で使用されるとき、炭素原子への二重結合である酸素を意味する。
【００３９】
上記の用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されるラジカルの置換されたまたは非置換の形態の双方を含む。ラジカルの各型についての好まれる置換基は以下で提供される。
【００４０】
アルキル及びヘテロアルキルのラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多いそれらの基を含む）のための置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数での−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）（’Ｒ”−ＮＲＳＯ２Ｒ’）、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない種々の基の１以上であることができ、ｍ’はそのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””はそれぞれ好ましくは独立して水素、置換されたまたは非置換のヘテロアルキル、置換されたまたは非置換のシクロアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、置換されたまたは非置換のアリール（たとえば、１〜３のハロゲンで置換されたアリール）、置換されたまたは非置換のアルキル基、アルコキシ基、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１を超えるＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ基のそれぞれは、１を超えるＲ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””の基が存在する場合それらの基であるように独立して選択される。Ｒ’及びＲ”が同一窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と結合して４−、５−、６−または７−員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ”には、１−ピロリジニル及び４−モルフォリニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、たとえば、ハロアルキル（たとえば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、等）のような水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含めることにすることを理解するであろう。
【００４１】
アルキルラジカルについて記載された置換基に類似して、アリール基及びヘテロアリール基についての置換基は様々であり、たとえば、ゼロから芳香環系上の開放原子価の総数の範囲の数で−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＲＣ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；その際、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””は好ましくは独立して水素、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロアルキル、置換されたまたは非置換のシクロアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１を超えるＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ基のそれぞれは、１を超えるＲ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””が存在する場合それらの基であるように独立して選択される。
【００４２】
環（たとえば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）についての置換基は、環の特定の原子ではなく環上の置換基（一般に変動置換基と呼ばれる）として描かれてもよい。そのような場合、置換基は環原子のいずれかに結合されてもよく（化学原子価の規則に従う）、縮合環またはスピロ環状の環の場合、縮合環またはスピロ環状の環のメンバーの１つに関連して描かれる置換基（単一環上の変動置換基）は縮合環またはスピロ環状の環のいずれかにある置換基（複数の環上の変動置換基）であってもよい。置換基が環に結合されるが、特定の原子には結合されず（変動置換基）、置換基についての下付き文字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は同一原子上、同一環上、異なる原子上、異なる縮合環上、異なるスピロ環状の環上にあってもよく、各置換基は任意で異なってもよい。分子の残りに環を結合するポイントは単一原子に限定されず（変動置換基）、結合ポイントは環のどの原子であってもよく、縮合環またはスピロ環状の環の場合、化学原子価の規則に従いながら、縮合環またはスピロ環状の環のどの原子であってもよい。環、縮合環、またはスピロ環状の環が１以上の環ヘテロ原子を含有し、且つ環、縮合環、またはスピロ環状の環が１以上の変動置換基と共に示される（分子の残りに結合するポイントを含むが、これらに限定されない）場合、変動置換基はヘテロ原子に結合してもよい。変動置換基を伴う構造または式において環ヘテロ原子が１以上の水素に結合すること（たとえば、環原子への２つの結合と水素への第３の結合を伴う環窒素）が示される場合、ヘテロ原子が変動置換基に結合する場合、置換基は化学原子価の規則に従いながら水素を置き換えると理解されるであろう。
【００４３】
２以上の置換基が任意で連結されてアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換基は通常、必ずしもではないが、環状基部構造に連結されて見いだされる。環形成置換基は基部構造の隣接メンバーに結合されてもよい。たとえば、環状基部構造の隣接メンバーに連結された２つの環形成置換基は縮合環構造を創り出す。環形成置換基は基部構造の単一メンバーに連結されてもよい。たとえば、環状基部構造の単一メンバーに連結された２つの環形成置換基はスピロ環状構造を創り出す。環形成置換基は基部構造の隣接しないメンバーに連結されてもよい。
【００４４】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つが任意で式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。或いは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つが任意で式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは任意で二重結合によって置き換えられてもよい。或いは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”’）ｄ−の置換基によって任意で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ，Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は好ましくは独立して水素、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のシクロアルキル、置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから選択される。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことにする。
【００４６】
「置換基」は本明細書で使用されるとき、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、並びに
（Ｂ）（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、及び
（ｉｉ）（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール及び
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、及び非置換のヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール
から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール；
から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール。
【００４７】
「サイズが限定された置換基」または「サイズが限定された置換基の基」は本明細書で使用されるとき、「置換基の基」について上述された置換基のすべてから選択される基を意味し、その際、それぞれ置換されたまたは非置換のアルキルは置換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアルキルは置換されたまたは非置換の２〜２０員環のヘテロアルキルであり、それぞれ置換されたまたは非置換のシクロアルキルは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルは置換されたまたは非置換の３〜８員環のヘテロシクロアルキルであり、それぞれ置換されたまたは非置換のアリールは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８アリールであり、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアリールは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８ヘテロアリールである。
【００４８】
本明細書の化合物にて記載される各置換された基は少なくとも１つの置換基の基によって置換されてもよい。さらに具体的には、本明細書の化合物にて記載されるそれぞれ置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたシクロアルキレン、置換されたヘテロシクロアルキレン、置換されたアリーレン、及び／または置換されたヘテロアリーレンは少なくとも１つの置換基の基によって置換されてもよい。
【００４９】
それぞれ置換されたまたは非置換のアルキルは置換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアルキルは置換されたまたは非置換の２〜２０員環のヘテロアルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のシクロアルキルは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであってもよく、及び／またはそれぞれ置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルは置換されたまたは非置換の３〜８員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。それぞれ置換されたまたは非置換のアルキレンは置換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアルキレンは置換されたまたは非置換の２〜２０員環のヘテロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のシクロアルキレンは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキレンは置換されたまたは非置換の３〜８員環のヘテロシクロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のアリーレンは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８アリーレンであってもよく、及び／またはそれぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアリールは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ８ヘテロアリーレンであってもよい。
【００５０】
それぞれ置換されたまたは非置換のアルキルは置換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアルキルは置換されたまたは非置換の２〜８員環のヘテロアルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のシクロアルキルは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルは置換されたまたは非置換の３〜７員環のヘテロシクロアルキルであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のアリールは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７アリールであってもよく、及び／またはそれぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアリールは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロアリールであってもよい。それぞれ置換されたまたは非置換のアルキレンは置換されたまたは非置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアルキレンは置換されたまたは非置換の２〜８員環のヘテロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のシクロアルキレンは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキレンは置換されたまたは非置換の３〜７員環のヘテロシクロアルキレンであってもよく、それぞれ置換されたまたは非置換のアリーレンは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７アリーレンであってもよく、及び／またはそれぞれ置換されたまたは非置換のヘテロアリーレンは置換されたまたは非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロアリーレンであってもよい。
【００５１】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合；アミノ酸について（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−または（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−としての絶対立体化学という点で定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、光学異性体の形態を持ち、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は不安定すぎて合成及び／または単離できないことが当該技術で知られるものを含まない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態での化合物を含むことにする。光学的に活性がある（Ｒ）−及び（Ｓ）−または（Ｄ）−及び（Ｌ）−の異性体はキラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または従来の技法を用いて分割されてもよい。本明細書で記載される化合物がオレフィン結合または幾何不斉の他の中心を含有する場合、特定されない限り、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の双方を含むことが意図される。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「異性体」は同じ数で同じ種類の原子を有するので同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体構造に関して異なる化合物を指す。
【００５３】
用語「互変異性体」は本明細書で使用されるとき、平衡で存在し、一方の異性体形態から他方へ容易に変換される２以上の構造異性体の１つを指す。
【００５４】
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよく、化合物のそのような互変異性体形態すべてが本発明の範囲内にあることが当業者に明らかであろう。
【００５５】
言及されない限り、本明細書で描かれる構造は構造の立体異性体形態のすべて、すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳの立体構造も含むことにする。従って、単一の立体化学異性体は本化合物のエナンチオマーとジアステレオマーの混合物と同様に本発明の範囲内にある。
【００５６】
言及されない限り、本明細書で描かれる構造は１以上の同位体が濃縮された原子の存在のみで異なる化合物も含むことにする。たとえば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ若しくは１４Ｃを濃縮した炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
【００５７】
言及されない限り、本明細書で描かれる構造は１以上の同位体が濃縮された原子の存在のみで異なる化合物も含むことにする。たとえば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ若しくは１４Ｃを濃縮した炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
【００５８】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１以上にて不自然な比率の原子同位体を含有してもよい。たとえば、化合物は、たとえば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体によって放射性標識されてもよい。放射活性があろうとなかろうと、本発明の化合物の同位体変異はすべて本発明の範囲内に包含される。
【００５９】
記号「
【数１】
2017503755.tif 000013
」は分子または化学式の残りに化学部分を結合する点を示す。
【００６０】
本出願の全体を通して、代替はマーカッシュ（Ｍａｒｋｕｓｈ）群で書かれることが言及されるべきであり、たとえば、１を超える考えられる置換される部分（たとえば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル）を含有する各環の位置。マーカッシュ群の各メンバーは別々に考慮されるべきであり、それによって別の実施形態を含み、マーカッシュ群は単一単位として読まれるべきではないことが特に熟考される。
【００６１】
用語「共沸混合物」は一定の沸点を有する２以上の溶媒の混合物を指す。共沸混合物の成分は単純な蒸留を介して分離することはできない。共沸混合物は最低沸点共沸混合物（たとえば、成分のいずれかよりも低い沸点を有する混合物）または最高沸点共沸混合物（たとえば、成分のいずれかよりも高い沸点を有する混合物）として特徴付けられてもよい。
【００６２】
用語「類似体」、「類似体」または「誘導体」は、化学及び生物学の範囲内でその平易な普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）に構造的に類似するが、組成、たとえば、異なる元素の原子による原子１つの置換、または特定の官能基の存在、または別の官能基による官能基１つの置換、または参照化合物の１以上のキラル中心の絶対的立体化学において異なる化合物を指す。従って、類似体は機能及び外見で参照化合物に類似するまたは匹敵するが、構造または起源でそうではない化合物である。
【００６３】
用語「ａ」または「ａｎ」は本明細書で使用されるとき、１以上を意味する。加えて、語句「ａ（ｎ）で置換される」は本明細書で使用されるとき、特定の基が指名された置換基のいずれかまたはすべてのうち１以上によって置換されてもよいことを意味する。たとえば、アルキル基またはヘテロアリール基のような基が「非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換の２〜２０員環のヘテロアルキルによって置換される」場合、基は１以上の非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル及び／または１以上の２〜２０員環のヘテロアルキルを含有してもよい。
【００６４】
さらに、部分がＲ置換基によって置換される場合、基は「Ｒ−置換された」と呼ばれてもよい。部分がＲ−置換されている場合、部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意で異なる。特定のＲ基が化学属（たとえば、式（Ｉ））の記載に存在する場合、ローマ字アルファベット記号を用いてその特定のＲ基の各出現を区別してもよい。たとえば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基はＲ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等として区別されてもよく、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等のそれぞれはＲ１３の定義の範囲内で且つ任意に異なって定義される。
【００６５】
本発明の化合物の記載は当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。従って、基が置換基のメンバーの１以上によって置換される場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、且つ本質的に不安定ではない化合物を与えるように選択され、及び／または、たとえば、水性条件、中性条件及び幾つかの既知の生理的条件のような周囲条件下で多分不安定であるだろうと当業者に知られることになる。たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに連結され、それによって本質的に不安的な化合物を回避する。
【００６６】
用語「薬学上許容可能な塩」は、本明細書で記載される化合物にて見いだされる特定の置換基に応じて、相対的に毒性ではない酸または塩基によって調製される活性化合物の塩を含むことにする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、原液でまたは好適な不活性溶媒にて、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の塩基に接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、原液でまたは好適な不活性溶媒にて、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸に接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸等のような無機酸に由来するもの、と共に酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等のような相対的に毒性ではない有機酸に由来する塩が挙げられる。挙げられるのはまた、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩である（たとえば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の双方を含有する。
【００６７】
従って、本発明の化合物は、たとえば、薬学上許容可能な酸による塩として存在してもよい。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の非限定例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸塩）、ホウ酸塩（たとえば、テトラフルオロホウ酸塩）、チオシアン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（たとえば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸のようなアミノ酸による塩、及び四級アンモニウム塩（たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）が挙げられる。これらの塩は当業者に既知の方法によって調製されてもよい。
【００６８】
化合物の中性の形態は好ましくは、塩基または酸に塩を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、たとえば、極性溶媒における溶解性のような特定の物性で種々の塩の形態とは異なってもよい。
【００６９】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供するそれら化合物である。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは投与の後、生体内で変換されてもよい。さらに、生体外環境にて、たとえば、好適な酵素または化学試薬に接触した際、プロドラッグは化学的な方法または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００７０】
本発明の特定の化合物は、水和された形態を含む溶媒和された形態と同様に溶媒和されない形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は溶媒和されない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は多重結晶、多形体形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、物理的形態はすべて本発明によって熟考される使用について同等であり、本発明の範囲内にあるように意図される。
【００７１】
「接触させること」は平易な普通の意味に従って使用され、少なくとも２つの区別できる種（たとえば、生体分子または細胞を含む化合物）が反応する、相互作用する又は物理的に触るのに十分に近傍になるのを可能にする過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、加えた試薬間の反応から、または１以上の加えた試薬から形成される中間体から直接作出することができることが十分に理解されるべきである。
【００７２】
用語「薬学上許容可能な賦形剤」、「医薬賦形剤」及び「薬学上許容可能なキャリア」は本明細書では相互変換可能に使用され、対象への活性剤の投与及び対象による活性剤の吸収を助ける物質を指し、患者に対する有意な有害毒性効果を生じることなく本発明の組成物に含めることができる。薬学上許容可能な賦形剤の非限定例には、水、ＮａＣｌ、正常な生理食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味剤、風味剤、塩類溶液（たとえば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、たとえば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤等が挙げられる。本明細書で記載されるような医薬賦形剤はｐＨ調整用のイオン、たとえば、ＨＣｌまたはＮａＯＨを含むが、これらに限定されない酸または塩基の溶解に由来するイオンを含まない。そのような調製物は無菌化することができ、所望であれば、本発明の化合物と有害に反応しない、たとえば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色剤及び／または芳香族物質等のような補助剤と混合することができる。当業者は他の医薬賦形剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７３】
用語「調製」は、他のキャリアを伴ったまたは伴わない活性成分がキャリアによって取り囲まれるので、それと共同するカプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化物質を伴った活性化合物の製剤化を含むように意図される。同様に、カシェ及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ及びトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。
ＩＩ．合成の方法
【００７４】
第１の態様では、式
【化１１】
2017503755.tif 000014
を有する置換されたポルフィリンを合成するために方法が提供される。
【００７５】
式（Ｉ）において、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールである。方法には、ピロールをＲ１−置換されたアルデヒドに接触させることが含まれる。接触させることは、最低沸点共沸混合物を含む溶媒系で実施される。ピロールは共沸蒸留条件下での溶媒系にてＲ１−置換されたアルデヒドと反応させることができ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成する。置換されたポルフィリノーゲンが酸化され、それによって式（Ｉ）を有する置換されたポルフィリンを合成する。
【００７６】
接触させることは、ほぼ等量のピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを用いて実施されてもよい。接触させることは、約１当量のピロールと約１当量のＲ１−置換されたアルデヒドを用いて実施されてもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル（たとえば、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）であってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換の３〜１０員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換の３〜８員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換の４〜６員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換の５または６員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換のイミダゾリル、置換されたまたは非置換のピラゾリル、置換されたまたは非置換のチアゾリル、または置換されたまたは非置換のトリアゾリルであってもよい。Ｒ１は非置換のイミダゾリル、非置換のピラゾリル、非置換のチアゾリル、または非置換のトリアゾリルであってもよい。Ｒ１は置換されたイミダゾリルであってもよい。Ｒ１は
【化１２】
2017503755.tif 000015
であってもよい。
【００７７】
Ｒ１は置換されたまたは非置換のイミダゾリウム、置換されたまたは非置換のピラゾリウム、置換されたまたは非置換のチアゾリウム、または置換されたまたは非置換のトリアゾリウムであってもよい。Ｒ１は非置換のイミダゾリウム、非置換のピラゾリウム、非置換のチアゾリウム、または非置換のトリアゾリウムであってもよい。Ｒ１は置換されたイミダゾリウムであってもよい。
【００７８】
Ｒ１はＲ２−置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル（たとえば、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）またはＲ２−置換されたまたは非置換のヘテロアリール（たとえば、５〜８員環のヘテロアリール）であってもよい。Ｒ１はＲ２−置換されたイミダゾリル、Ｒ２−置換されたピラゾリル、Ｒ２−置換されたチアゾリル、またはＲ２−置換されたトリアゾリルであってもよい。Ｒ１はＲ２−置換されたイミダゾリウム、Ｒ２−置換されたピラゾリウム、Ｒ２−置換されたチアゾリウム、またはＲ２−置換されたトリアゾリウムであってもよい。Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、-ＮＨＮＨ２、-ＯＮＨ２、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ３−置換されたまたは非置換のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｒ３−置換されたまたは非置換のヘテロアルキル（たとえば、２〜８員環のヘテロアルキル）、Ｒ３−置換されたまたは非置換のシクロアルキル（たとえば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、Ｒ３−置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキル（たとえば、３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、Ｒ３−置換されたまたは非置換のアリール（たとえば、フェニル）、またはＲ３−置換されたまたは非置換のヘテロアリール（たとえば、５または６員環のヘテロアリール）である。
【００７９】
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、-ＮＨＮＨ２、-ＯＮＨ２、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、非置換のヘテロアルキル（たとえば、２〜８員環のヘテロアルキル）、非置換のシクロアルキル（たとえば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、非置換のヘテロシクロアルキル（たとえば、３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、非置換のアリール（たとえば、フェニル）、または非置換のヘテロアリール（たとえば、５または６員環のヘテロアリール）である。Ｒ１は、Ｒ２−置換されたイミダゾリルであってもよく、その際、Ｒ２はＣ１−Ｃ３非置換のアルキルである。Ｒ２はＲ３−置換されたまたは非置換のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であってもよい。Ｒ２は非置換のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であってもよい。
【００８０】
Ｒ１は置換されたまたは非置換のイミダゾリウムであってもよい。Ｒ１はＲ２−置換されたイミダゾリウムであってもよく、その際、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３非置換のアルキルである。Ｒ２はエチルであってもよい。Ｒ１は
【化１３】
2017503755.tif 000016
であってもよい。
当業者は、Ｒ２が適当な価数を有する上記イミダゾリウム環のいずれかの原子に結合されてもよいことを直ちに理解するであろう。
【００８１】
Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロアリール（たとえば、５〜８員環のヘテロアリール）であってもよい。Ｒ１は５〜８員環の置換されたヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は５または６員環の置換されたヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換のピリジニル、置換されたまたは非置換のピラジニル、置換されたまたは非置換のピリミジニル、または置換されたまたは非置換のピリダジニルであってもよい。Ｒ１は非置換のピリジニル、非置換のピラジニル、非置換のピリミジニル、または非置換のピリダジニルであってもよい。Ｒ１はＲ２−置換されたピリジニル、Ｒ２−置換されたピラジニル、Ｒ２−置換されたピリミジニル、またはＲ２−置換されたピリダジニルであってもよい。Ｒ１は置換されたまたは非置換のピリジニウム、置換されたまたは非置換のピラジニウム、置換されたまたは非置換のピリミジニウム、または置換されたまたは非置換のピリダジニウムであってもよい。Ｒ１は非置換のピリジニウム、非置換のピラジニウム、非置換のピリミジニウム、または非置換のピリダジニウムであってもよい。Ｒ１はＲ２−置換されたピリジニウム、Ｒ２−置換されたピラジニウム、Ｒ２−置換されたピリミジニウム、またはＲ２−置換されたピリダジニウムであってもよい。Ｒ２はその実施形態を含む、本明細書で記載されるとおりである。Ｒ１は、
【化１４】
2017503755.tif 000017
であってもよい。
【００８２】
接触させることは、試薬（たとえば、ピロール及びＲ１−置換されたアルデヒド）の迅速な（たとえば、５分未満）添加または試薬の時間をかけた緩慢な添加によって実施されてもよい。添加は約５分〜約１時間で実施されてもよい。緩慢な添加が実施される場合、添加は約１時間〜約４８時間で生じてもよい。添加は約１、３、６、９、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、または４８時間かけて実施されてもよい。緩慢な添加はその実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物の収率を高め得る。
【００８３】
添加は実質的に空気を含まない環境（たとえば、窒素の雰囲気下）で実施されてもよい。反応は、窒素、アルゴン、または他の不活性気体の雰囲気下で実施されてもよい。接触させることは、低酸素環境（たとえば、ほぼ大気中の酸素濃度未満の酸素濃度）で実施されてもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の２５％未満であってもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の２０％未満であってもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の１５％未満であってもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の１０％未満であってもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の５％未満であってもよい。酸素濃度は反応容器に含有される気体の１％未満であってもよい。添加は空気に曝露された環境で実施されてもよい。
【００８４】
接触させることは約２０℃〜約１２０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５または１２０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約７５℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約８０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約９０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約１００℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約１０５℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約１１０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約１１５℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。接触させることは約１２０℃の温度での溶媒系で実施されてもよい。
【００８５】
酸化させることは、空気への曝露によって、または酸化剤を使用することによって実施されてもよい。酸化させることは反応混合物を空気に曝露することによって実施されてもよい。酸化させることは酸化剤を使用して実施されてもよい。酸化剤は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであってもよい。酸化させることは本明細書で記載されるように低酸素環境で実施されてもよい。酸化させることは外来性の酸化剤の非存在下（すなわち、反応が酸化剤を供給する）で実施されてもよい。酸化させることは本明細書で記載されるように低酸素環境及び外来性の酸化剤の非存在下で実施されてもよい。
【００８６】
溶媒系は第１の溶媒と酸とを含んでもよい。第１の溶媒系はクロロベンゼン、ｍ−キシレンまたはトルエンであってもよい。第１の溶媒系はクロロベンゼンであってもよい。第１の溶媒系はｍ−キシレンであってもよい。第１の溶媒系はトルエンであってもよい。酸はカルボン酸であってもよい。カルボン酸は酢酸、ギ酸、プロピオン酸、吉草酸、または酪酸であってもよい。カルボン酸は酢酸であってもよい。カルボン酸はギ酸であってもよい。カルボン酸はプロピオン酸であってもよい。カルボン酸は吉草酸であってもよい。カルボン酸は酪酸であってもよい。
【００８７】
最低沸点共沸混合物は通常、適当な沸点と、化学反応体及び／または生成物を可溶化するその能力とに基づいて選択される。共沸混合物は水（たとえば、１００℃）より高い沸点を有して反応の間での水の除去を可能にする（共沸蒸留）。共沸混合物は水（たとえば、１００℃）より低い沸点を有して反応の間での水の除去を可能にする（共沸蒸留）。最低沸点共沸混合物は反応の間に形成されてもよい（たとえば、濃縮反応の間に形成された水は生じた水と反応の溶媒によって形成された共沸混合物を用いて除去されてもよい）。最低沸点共沸混合物は酸（たとえば、本明細書で記載されるカルボン酸）と本明細書で記載されるような第１の溶媒とを含んでもよい。第１の溶媒は、たとえば、トルエンのような有機溶媒であってもよい。最低沸点共沸混合物はプロピオン酸とトルエンの混合物によって形成されてもよい。
【００８８】
共沸蒸留（たとえば、共沸混合物を用いて反応物を脱水する蒸留）の条件下で溶媒にてピロールをＲ１−置換されたアルデヒドと反応させてもよく、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成する。共沸蒸留条件下で反応させる場合、水が反応物から除去されてもよい。
【００８９】
本明細書で開示される方法は、約６％〜約３５％の、その実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物の収率を提供してもよい。収率は約８％〜約３５％であってもよい。収率は約１０％〜約３５％であってもよい。収率は約１５％〜約３５％であってもよい。収率は約６％〜約３０％であってもよい。収率は約８％〜約３０％であってもよい。収率は約１０％〜約３０％であってもよい。収率は約１５％〜約３０％であってもよい。収率は約６％〜約２５％であってもよい。収率は約８％〜約２５％であってもよい。収率は約１０％〜約２５％であってもよい。収率は約１５％〜約２５％であってもよい。収率は約６％〜約２０％であってもよい。収率は約８％〜約２０％であってもよい。収率は約１０％〜約２０％であってもよい。収率は約６％〜約１５％であってもよい。収率は約８％〜約１５％であってもよい。収率は約１０％〜約１５％であってもよい。収率は約６％〜約１０％であってもよい。収率は約８％〜約１０％であってもよい。
【００９０】
本明細書で開示される方法は少なくとも約６％での式（Ｉ）の置換されたポルフィリンの収率を提供してもよい。収率は少なくとも約８％であってもよい。収率は少なくとも約１０％であってもよい。収率は少なくとも約１５％であってもよい。収率は少なくとも約２０％であってもよい。収率は少なくとも約２５％であってもよい。収率は少なくとも約３０％であってもよい。置換されたポルフィリンは本明細書で記載されるような実質的に空気を含まない（たとえば、窒素雰囲気生成装置のもとで）環境で単離されてもよい。
【００９１】
ピロールのＲ１−置換されたアルデヒドとの反応は約４０℃〜約１５０℃の温度で実施されてもよい。反応させることは、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０または約１５０℃を超える温度で実施されてもよい。反応させることは、約１４０℃の温度で実施されてもよい。反応させることは、約１２０℃の温度で実施されてもよい。反応させることは約１時間〜約１６時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約２時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約３時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約４時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約５時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約６時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約７時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約８時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約９時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１０時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１１時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１２時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１３時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１４時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１５時間の時間にわたって実施されてもよい。反応させることは約１６時間の時間にわたって実施されてもよい。方法はさらに反応後溶媒を除去することを含んでもよい。方法は反応後溶媒を濾過することを含んでもよい。方法は、その実施形態を含む、本明細書で記載される技法及び方法を用いて式（Ｉ）の化合物を精製することを含んでもよい。式（Ｉ）の化合物はメチル−エチル−ケトン（２−ブタノンまたはＭＥＫ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から精製されてもよい。
【００９２】
各試薬の単回添加で反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも２回に分けて（すなわち、各試薬の２回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも３回に分けて（すなわち、各試薬の３回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも４回に分けて（すなわち、各試薬の４回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも５回に分けて（すなわち、各試薬の５回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも６回に分けて（すなわち、各試薬の６回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも７回に分けて（すなわち、各試薬の７回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも８回に分けて（すなわち、各試薬の８回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも９回に分けて（すなわち、各試薬の９回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。少なくとも１０回に分けて（すなわち、各試薬の１０回の添加）反応容器にてピロールとＲ１−置換されたアルデヒドを接触させてもよい。ピロールとＲ１−置換されたアルデヒドは小分けして添加される場合、小分けは等濃度であってもよい。
【００９３】
ピロールのＲ１−置換されたアルデヒドとの反応は、還元され、置換されたポルフィリノーゲン中間体を形成する。還元され、置換されたポルフィリノーゲン中間体は空気への曝露によってまたは酸化剤を使用することによって式（Ｉ）に酸化されてもよい。酸化剤（たとえば、外来性の酸化剤）を用いて酸化を行う場合、酸化剤は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、ｐ−クロラニル、または鉄−フタロシアニンであってもよい。還元され、置換されたポルフィリノーゲンの酸化はｉｎ-ｓｉｔｕで生じる。還元され、置換されたポルフィリノーゲンの酸化は外来性の酸化剤の非存在下（すなわち、反応が酸化剤を供給する）で生じてもよい。酸化させることは、本明細書で記載されるように低酸素環境で実施されてもよい。酸化させることは、本明細書で記載されるように低酸素環境及び外来性の酸化剤の非存在下で実施されてもよい。
【００９４】
その実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物は式：
【化１５】
2017503755.tif 000018
を有してもよい。
【００９５】
方法はさらに、その実施形態を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態を含む、式（Ｉａ）の化合物を金属塩に接触させることを含んでもよい。金属塩は遷移金属塩（たとえば、周期律表の周期４〜７の元素）であってもよい。さらに具体的には、遷移金属はマンガン（Ｍｎ）塩であってもよい。Ｍｎ塩は、たとえば、酢酸Ｍｎ（ＩＩＩ）または塩化Ｍｎ（ＩＩＩ）のようなＭｎ（ＩＩ）塩またはＭｎ（ＩＩＩ）塩であってもよい。化合物は本明細書で記載されるように再結晶化されてもよい。
【００９６】
方法はさらに、式（Ｉａ）の化合物をある量の水に接触させ、ある時間（たとえば、０．５、１、１．５、２、２．５、または３時間）混合物を撹拌することを含んでもよい。水の添加は反応の間に形成される残留する過剰なプロピオン酸ナトリウムを除去してもよい。
【００９７】
別の態様は、式
【化１６】
2017503755.tif 000019
の化合物を合成する方法である。
【００９８】
本方法は式：
【化１７】
2017503755.tif 000020
を有する化合物をエチル化剤に接触させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を合成することを含む。
【００９９】
その実施形態を含む式（Ｉａ）は対イオンを含んでもよい。対イオンは、ハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＳＯ４−２、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択されてもよい。対イオンがハロゲンである場合、アニオンはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−であってもよい。対イオンはＣｌ−であってもよい。当業者は、本明細書で記載されるもののような薬学上許容可能であるものを含む適当な対イオンが存在し得ることを認識することになる。
【０１００】
本方法はさらに、本明細書で記載されるように、ほぼ等量のピロールと１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドを接触させることを含んでもよい。接触させることは、その実施形態を含む、本明細書で記載されるような最低沸点共沸混合物を含む溶媒系で実施されてもよい。本方法は約１当量のピロールを約１当量の１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドに接触させることを含んでもよい。その実施形態を含む、本明細書で記載されるような共沸蒸留の条件下での溶媒系においてピロールを１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドと反応させてもよく、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成する。置換されたポルフィリノーゲンを酸化させてもよく、それによって式（Ｉａ）を有する置換されたポルフィリンを合成する。
【０１０１】
エチル化剤はアルキル−ハロゲンであってもよい。アルキル−ハロゲンはＣ１−Ｃ３非置換のアルキル−ハロゲンであってもよい。アルキル−ハロゲンはヨードエタンであってもよい。エチル化剤は式（Ｉａ）の化合物に比べて過剰に存在してもよい。約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５５当量のエチル化剤を式（Ｉａ）の化合物に接触させてもよい。式（Ｉａ）の化合物に比べて約３３当量でエチル化剤を加えてもよい。式（Ｉａ）の化合物に比べて約４０当量でエチル化剤を加えてもよい。式（Ｉａ）の化合物に比べて約４３当量でエチル化剤を加えてもよい。式（Ｉａ）の化合物に比べて約５３当量でエチル化剤を加えてもよい。
【０１０２】
反応は、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、またはジメチルホルムアミドと酢酸エチルの混合物にて実施されてもよい。混合物で実施される場合、酢酸エチルの容量はジメチルホルムアミドの容量よりも大きくてもよい。酢酸エチルの容量はジメチルホルムアミドの容量よりも約１．５×、２．０×、２．５×、３．０×、３．５×または４．０×大きくてもよい。酢酸エチルの容量はジメチルホルムアミドの容量よりも約１．７×大きくてもよい。酢酸エチルの容量はジメチルホルムアミドの容量よりも約２．７×大きくてもよい。酢酸エチルの容量はジメチルホルムアミドの容量よりも約３．７×大きくてもよい。
【０１０３】
接触させることは約２０℃〜約１２０℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約５０℃〜約１００℃の温度で実施される。接触させることは約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約５０℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約８０℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約８５℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約９５℃の温度で実施されてもよい。接触させることは約１０５℃の温度で実施されてもよい。
【０１０４】
本方法はさらに、たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩を添加することによってその実施形態を含む式（Ｉａ）の化合物を沈殿させることを含んでもよい。アンモニウム塩は、たとえば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルのような有機溶媒に事前に溶解させてもよい。本方法はアニオン交換を含んでもよく、その際、本明細書で記載される対イオンは、たとえば、Ｃｌ−またはＰＦ６−のようなハロゲンアニオンと交換される。イオン交換はアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）による沈殿の際に生じてもよい。当業者は、本明細書で記載されるもののような薬学上許容可能であるものを含む適当な対イオンが存在し得ることを認識することになる。
【０１０５】
エチル化剤はメーヤワイン塩であってもよい。メーヤワイン塩はテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムまたはヘキサフルオロリン酸トリアルキルオキソニウムであってもよい。アルキル基は非置換のメチルまたは非置換のエチルであってもよい。メーヤワイン塩はテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、またはヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウムであることができる。メーヤワイン塩はテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムであることができる。メーヤワイン塩はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムであることができる。メーヤワイン塩はヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウムであることができる。メーヤワイン塩はヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウムであることができる。接触させることは、たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）のような有機溶媒にて実施されてもよい。接触させることは、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルにて実施されてもよい。接触させることはアセトニトリル溶媒にて実施されてもよい。接触させることはジメチルホルムアミドにて実施されてもよい。接触させることはその実施形態を含む、本明細書で記載されるような温度で実施されてもよい。
【０１０６】
本方法は、沈殿剤による、その実施形態を含む、式（ＩＩ）の化合物の沈殿を含んでもよい。沈殿剤は、たとえば、塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）またはヘキサフルオロリン酸アンモニウム（ＮＨ４ＰＦ６）のようなアンモニウム塩であってもよい。沈殿剤は塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）であってもよい。沈殿剤はＣｌ−またはＰＦ６−で対イオンを交換してもよい。沈殿剤はアセトニトリルまたはメタノールに溶解されてもよい。従って、実施形態では、沈殿はアセトニトリル中の塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）を用いて実施されてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する化合物は約２０℃または約６０℃にてアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）を含有するメタノールで粉砕されてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する化合物はアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）を含有するジクロロメタン／アセトン（２：１）の混合物で粉砕されてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する化合物はアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）を含有する水で粉砕されてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する化合物はアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）を含有するメタノールまたは酢酸エチルによってアセトンから再沈殿させてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する化合物はアンモニウム塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム）を含有する酢酸エチルによってジメチルホルムアミドから再沈殿させてもよい。その実施形態を含む式（ＩＩ）を有する沈殿させたまたは粉砕した化合物の純度は少なくとも約８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％であってもよい。純度は約９０〜約１００％であってもよい。純度は少なくとも９０％であってもよい。純度は少なくとも９１％であってもよい。純度は少なくとも９２％であってもよい。純度は少なくとも９３％であってもよい。純度は少なくとも９４％であってもよい。純度は少なくとも９５％であってもよい。純度は少なくとも９６％であってもよい。純度は少なくとも９７％であってもよい。純度は少なくとも９８％であってもよい。純度は少なくとも９９％であってもよい。
【０１０７】
沈殿は約１０℃〜約５０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約４０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約３０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約２５℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１５℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２１℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２２℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２３℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２４℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２５℃の温度で行われてもよい。沈殿は室温（たとえば、約２３℃）で行われてもよい。
【０１０８】
本方法は、その実施形態を含む式（ＩＩ）の化合物を本明細書で記載されるような金属塩に接触させることを含んでもよい。金属塩は遷移金属塩（たとえば、周期律表の周期４〜７の元素）であってもよい。さらに具体的には、遷移金属は本明細書で記載されるように、マンガン（Ｍｎ）塩であってもよい。Ｍｎ塩は、たとえば、酢酸Ｍｎ（ＩＩＩ）塩または塩化Ｍｎ（ＩＩＩ）のようなＭｎ（ＩＩ）塩またはＭｎ（ＩＩＩ）塩であってもよい。過剰なＭｎ（ＩＩＩ）はＭｎ（ＩＩ）をＭｎ（ＩＩＩ）に再酸化してもよく、それによってマンガン塩に接触させる際、式（ＩＩ）を有する化合物の収率を高める。
【０１０９】
別の態様はでは、方法は、式
【化１８】
2017503755.tif 000021
を有する水和化合物を合成するためのものである。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）のＲ１は式（Ｉ）の化合物について上述したとおりである。記号ｎは２または３である。本方法は、溶媒にて式（Ｉ）の化合物を、約２当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させることを含み、それによって反応混合物を形成する。反応混合物を加熱し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を合成する。式（ＩＩＩ）の化合物を水和し、それによって化合物（ＩＩＩ）の水和物を形成する。記号ｎはＭｎの酸化状態（たとえば、ｎが２である場合、ＭｎはＭｎ（ＩＩ）酸化状態にあり、ｎが３である場合、ＭｎはＭｎ（ＩＩＩ）酸化状態である）を表す。
【０１１１】
Ｒ１はその実施形態を含めて本明細書で記載されるとおりである。Ｒ１は
【化１９】
2017503755.tif 000022
であってもよい。
【０１１２】
記号ｎは３であってもよい（たとえば、Ｍｎ（ＩＩＩ））。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１．２当量を超えて約１０当量までのＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約２当量〜約１０当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１．２当量を超えて約５当量までのＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約２当量〜約５当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１．２当量を超えて約３当量までのＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。式（Ｉ）の化合物は、約２当量〜約３当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１．２当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１．５当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約２当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約２．５当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約３当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約５当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。その実施形態を含む式（Ｉ）の化合物は、約１０当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させてもよい。使用される当量の数がＭｎのＭｎ（ＩＩＩ）酸化状態への酸化を最大化してもよい。Ｍｎ（ＩＩＩ）塩は酢酸Ｍｎ（ＩＩＩ）であってもよい。Ｍｎ（ＩＩＩ）塩は塩化Ｍｎ（ＩＩＩ）であってもよい。
【０１１３】
本方法は、溶媒としてジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用いて実施されてもよい。溶媒は非水性溶媒であってもよい。溶媒はアセトニトリルであってもよい。溶媒は％含水量（たとえば、ｖ／ｖ）を含んでもよい。溶媒の含水量は約０．５％〜約５％であってもよい。溶媒の含水量は約１％〜約５％であってもよい。溶媒の含水量は約１％〜約４％であってもよい。溶媒の含水量は約１％〜約３％であってもよい。溶媒の含水量は約１％〜約２％であってもよい。溶媒の含水量は約２％〜約５％であってもよい。溶媒の含水量は約２％〜約４％であってもよい。溶媒の含水量は約２％〜約３％であってもよい。溶媒の含水量は約１％であってもよい。溶媒の含水量は約２％であってもよい。溶媒の含水量は約３％であってもよい。
【０１１４】
本方法は、反応混合物をアニオン交換剤に接触させることと、反応混合物をアニオン交換剤と反応させることとを含んでもよい。アニオン交換は、その実施形態を含む、本明細書で記載されるように実施されてもよい。対イオンは本明細書で記載されるようにＣｌ−またはＰＦ６−対イオンに交換されてもよい。当業者は、本明細書で記載されるもののような薬学上許容可能であるものを含む適当な対イオンが存在し得ることを認識することになる。対イオンは、本明細書で記載されるように、アンモニウム塩による沈殿工程の間に交換されてもよい。アンモニウム塩はＢｕ４ＮＣｌまたはＮＨ４ＰＦ６であってもよい。
【０１１５】
反応混合物は約１５℃〜約７０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約１５℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約２０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約２３℃の温度（たとえば、室温）に加熱されてもよい。反応混合物は約３０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約４０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約５０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は約６５℃の温度に加熱されてもよい。反応物は約２〜約８０時間加熱されてもよい。反応物は約４〜約８０時間加熱されてもよい。反応物は約４〜約５０時間加熱されてもよい。反応物は約１０〜約５０時間加熱されてもよい。反応物は完了まで加熱されてもよく、その後追加の時間（たとえば、２、４、６または８時間）反応させてもよい。本方法はさらに反応混合物を濾過することを含んでもよい。反応混合物の濾過は加熱の前にまたは加熱の後で生じてもよい。
【０１１６】
本方法は、反応混合物を約５℃〜約５０℃の温度に冷却させることを含んでもよい。本方法は、反応物を約１０℃〜約３０℃の温度に冷却させることを含んでもよい。冷却は迅速に生じてもよいし、または特定の時間（たとえば、約１時間〜約２４時間）かけて生じてもよい。
【０１１７】
本方法はさらに、その実施形態を含む、式（ＩＩＩ）の化合物を沈殿させることを含んでもよい。沈殿は本明細書で記載されるようにアンモニウム塩を用いて実施されてもよい。アンモニウム塩は塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）またはヘキサフルオロリン酸アンモニウム（ＮＨ４ＰＦ６）であってもよい。沈殿剤は塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）であってもよい。沈殿剤は対イオンをＣｌ−またはＰＦ６−と交換してもよい。沈殿剤はアセトニトリルまたはメタノールに溶解されてもよい。従って、実施形態では、沈殿はアセトニトリル中の塩化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＣｌ）を用いて実施されてもよい。
【０１１８】
沈殿は約１０℃〜約５０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約４０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約３０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃〜約２５℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約１５℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２０℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２１℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２２℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２３℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２４℃の温度で行われてもよい。沈殿は約２５℃の温度で行われてもよい。沈殿は室温（たとえば、約２３℃）で行われてもよい。
【０１１９】
その実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を水和することは、約１０％〜約９０％の相対湿度（「ＲＨ」）を有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させること（すなわち、所定の％水蒸気（ＲＨ）を有する気体を、化合物を介してまたは化合物の上に通すこと）を含んでもよい。ＲＨを有する気体は水蒸気で飽和されてもよい（すなわち、蒸気の液体Ｈ２Ｏへの沈殿の前に気体が可能である最高比率で水蒸気を含有する）。水和は約２０％〜約８０％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。水和は約５０％〜約９０％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。水和は約６０％〜約８０％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。水和は約６８％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。水和は約４０％〜約６０％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。水和は約３０％〜約７０％のＲＨを有する気体にその実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含んでもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体は、たとえば、窒素またはアルゴンのような不活性気体であってもよい。
【０１２０】
その実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物は本明細書で記載されるＲＨを有する気体に接触させることによって乾燥させてもよい。乾燥は、本明細書で記載されるＲＨを有する窒素またはアルゴンをある時間（たとえば、約１６時間〜約２４時間）化合物に通すことによって実施されてもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体を用いて本明細書で記載される化合物を乾燥させる場合、乾燥させる試料（たとえば、水和化合物）における水含量はほぼ同じままであってもよい（すなわち、水和化合物の水含量でほとんど変化がないまたは変化がない）。乾燥は真空下で実施されてもよい。
【０１２１】
本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約４０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約４０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約３５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約３０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約２５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃〜約１５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃〜約４０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃〜約３５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃〜約３０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃〜約２５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃〜約２０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１１℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１２℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１３℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１４℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１６℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１７℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１８℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約１９℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約２０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約２５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約３０℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約３５℃であってもよい。本明細書で記載されるＲＨを有する気体の温度は約４０℃であってもよい。
【０１２２】
その実施形態を含む式（ＩＩＩ）の化合物を水和することは水性溶媒の存在下ｉｎ-ｓｉｔｕで生じてもよい。水性溶媒は、水と、たとえば、イソプロパノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機溶媒との混合物であってもよい。混合物は本明細書で記載されるように約０．５〜約２０％の水を含有してもよい。その実施形態を含む式（ＩＩＩ）のｉｎ-ｓｉｔｕ水和は、前の合成工程に由来する残留溶媒分子を水分子で置き換えてもよい。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物は式
【化２０】
2017503755.tif 000023
を有してもよい。
【０１２４】
その実施形態を含む式（ＩＶ）の化合物はハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＳＯ４−２、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含んでもよい。ハロゲンアニオンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。対イオンはＣｌ−であってもよい。当業者は、本明細書で記載されるもののような薬学上許容可能であるものを含む適当な対イオンが存在し得ることを認識することになる。対イオンは本明細書で記載されるように沈殿工程の間にアンモニウム塩と交換されてもよい。アンモニウム塩はＢｕ４ＮＣｌまたはＮＨ４ＰＦ６であってもよい。
【０１２５】
記号ｎはその実施形態を含めて本明細書で記載されるとおりである。記号ｎは３（たとえば、Ｍｎ（ＩＩＩ））であってもよい。
【０１２６】
別の態様では、方法は、式
【化２１】
2017503755.tif 000024
の化合物を精製するためのものである。
【０１２７】
本方法は、反応容器にて式（Ｉ）の化合物と精製溶媒を混ぜ合わせ、それによって精製混合物を形成することを含む。化合物は精製溶媒に不溶性である。精製混合物は加熱される。精製混合物は冷却される。精製混合物は濾過され、それによって式（Ｉ）の化合物を精製する。精製混合物を加熱した後、精製混合物を冷却してもよい。
【０１２８】
精製溶媒は表１．１に載せた溶媒であってもよい。精製溶媒は、２−ブタノン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはシクロヘキサノンであってもよい。精製溶媒は２−ブタノンであってもよい。精製溶媒は１,４−ジオキサンであってもよい。精製溶媒はアセトニトリルであってもよい。精製溶媒は酢酸エチルであってもよい。精製溶媒はシクロヘキサノンであってもよい。回収率は少なくとも３０％であってもよい。回収率は少なくとも４０％であってもよい。回収率は少なくとも５０％であってもよい。回収率は少なくとも６０％であってもよい。回収率は少なくとも７０％であってもよい。回収率は少なくとも８０％であってもよい。回収率は少なくとも９０％であってもよい。回収率は少なくとも９１％であってもよい。回収率は少なくとも９２％であってもよい。回収率は少なくとも９３％であってもよい。回収率は少なくとも９４％であってもよい。回収率は少なくとも９５％であってもよい。回収率は少なくとも９６％であってもよい。回収率は少なくとも９７％であってもよい。回収率は少なくとも９８％であってもよい。回収率は少なくとも９９％であってもよい。
【表１】
2017503755.tif 000025
【０１２９】
精製混合物は約６０℃〜約１００℃に加熱されてもよい。精製混合物は約６０℃〜約９０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約６０℃〜約８０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約６０℃〜約７０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約７０℃〜約９０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約７０℃〜約８５℃に加熱されてもよい。精製混合物は約６０℃〜約７０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約７０℃〜約８０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約８０℃〜約９０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約８０℃〜約８５℃に加熱されてもよい。精製混合物は約６０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約７０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約７５℃に加熱されてもよい。精製混合物は約８０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約８５℃に加熱されてもよい。精製混合物は約９０℃に加熱されてもよい。精製混合物は約９５℃に加熱されてもよい。精製混合物は約１００℃に加熱されてもよい。
【０１３０】
精製混合物は少なくとも２０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも２０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも３０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも４０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも５０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも６０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも７０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも８０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも９０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも１００分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも１１０分間加熱されてもよい。精製混合物は少なくとも１２０分間加熱されてもよい。精製混合物は約２０分間加熱されてもよい。精製混合物は約３０分間加熱されてもよい。精製混合物は約４０分間加熱されてもよい。精製混合物は約５０分間加熱されてもよい。精製混合物は約１時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．１時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．２時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．３時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．４時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．５時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．６時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．７時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．８時間加熱されてもよい。精製混合物は約１．９時間加熱されてもよい。精製混合物は約２時間加熱されてもよい。
【０１３１】
精製混合物は約−１０℃〜約２５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−５℃〜約２５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−５℃〜約２０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−５℃〜約１０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−５℃〜約５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃〜約２５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃〜約２０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃〜約１５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃〜約１０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃〜約５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約−１℃に冷却されてもよい。精製混合物は約０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約１℃に冷却されてもよい。精製混合物は約２℃に冷却されてもよい。精製混合物は約３℃に冷却されてもよい。精製混合物は約４℃に冷却されてもよい。精製混合物は約５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約１０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約１５℃に冷却されてもよい。精製混合物は約２０℃に冷却されてもよい。精製混合物は約２５℃に冷却されてもよい。
【０１３２】
精製混合物は少なくとも２０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも３０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも４０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも５０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも６０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも８０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも１００分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも１２０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも１４０分間冷却されてもよい。精製混合物は少なくとも１６０分間冷却されてもよい。精製混合物は約２０分間冷却されてもよい。精製混合物は約３０分間冷却されてもよい。精製混合物は約４０分間冷却されてもよい。精製混合物は約５０分間冷却されてもよい。精製混合物は約１時間冷却されてもよい。精製混合物は約１．２５時間冷却されてもよい。精製混合物は約１．５時間冷却されてもよい。精製混合物は約１．７５時間冷却されてもよい。精製混合物は約２時間冷却されてもよい。精製混合物は約２．２５時間冷却されてもよい。精製混合物は約２．５時間冷却されてもよい。精製混合物は約２．７５時間冷却されてもよい。精製混合物は約３時間冷却されてもよい。
【０１３３】
濾過することは、化合物を含むフィルターケーキを洗浄溶媒で洗浄することを含んでもよい。洗浄溶媒は、２−ブタノンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであってもよい。洗浄溶媒は２−ブタノンであってもよい。洗浄溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであってもよい。化合物は洗浄溶媒への曝露に続いて乾燥させてもよい。乾燥は真空条件下で実施されてもよい。
【０１３４】
別の態様では、方法は、式
【化２２】
2017503755.tif 000026
を有する化合物を精製するためのものである。
【０１３５】
本方法は、反応容器にて精製溶媒に式（Ｉ）の化合物を溶解して精製混合物を形成することを含む。精製混合物は加熱される。精製混合物は冷却される。精製混合物を乾燥させ、それによって式（Ｉ）の化合物を精製する。精製混合物を加熱した後、冷却してもよい。精製溶媒はジメチルホルムアミドであってもよい。精製混合物は第２の溶媒も含んでもよい。第２の溶媒は有機溶媒であってもよい。第２の溶媒はジクロロメタンであってもよい。式（Ｉ）の化合物を第２の溶媒に溶解して混合物を形成し、加熱の前に精製溶媒を該混合物に加えてもよい。
【０１３６】
精製混合物を約１００℃〜約２００℃に加熱してもよい。精製混合物を約１１０℃〜約１９０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１２０℃〜約１８０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１３０℃〜約１７０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１４０℃〜約１６０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１２５℃〜約２００℃に加熱してもよい。精製混合物を約１２５℃〜約１７５℃に加熱してもよい。精製混合物を約１２５℃〜約１５０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１４０℃〜約１７５℃に加熱してもよい。精製混合物を約１４０℃〜約１６０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１００℃に加熱してもよい。精製混合物を約１１０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１２０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１３０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１４０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１５０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１６０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１７０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１８０℃に加熱してもよい。精製混合物を約１９０℃に加熱してもよい。精製混合物を約２００℃に加熱してもよい。
【０１３７】
精製混合物を少なくとも２０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも２０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも３０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも４０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも５０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも６０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも７０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも８０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも９０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも１００分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも１１０分間加熱してもよい。精製混合物を少なくとも１２０分間加熱してもよい。精製混合物を約２０分間加熱してもよい。精製混合物を約３０分間加熱してもよい。精製混合物を約４０分間加熱してもよい。精製混合物を約５０分間加熱してもよい。精製混合物を約１時間加熱してもよい。精製混合物を約１．１時間加熱してもよい。精製混合物を約１．２時間加熱してもよい。精製混合物を約１．３時間加熱してもよい。精製混合物を約１．４時間加熱してもよい。精製混合物を約１．５時間加熱してもよい。精製混合物を約１．６時間加熱してもよい。精製混合物を約１．７時間加熱してもよい。精製混合物を約１．８時間加熱してもよい。精製混合物を約１．９時間加熱してもよい。精製混合物を約２時間加熱してもよい。
【０１３８】
精製混合物を約０℃〜約５０℃に冷却してもよい。精製混合物を約１０℃〜約４０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃〜約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約１５℃〜約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約１０℃〜約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約５℃〜約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃〜約５０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃〜約４０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃〜約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃〜約２５℃に冷却してもよい。精製混合物を約０℃に冷却してもよい。精製混合物を約５℃に冷却してもよい。精製混合物を約１０℃に冷却してもよい。精製混合物を約１５℃に冷却してもよい。精製混合物を約２０℃に冷却してもよい。精製混合物を約２５℃に冷却してもよい。精製混合物を約３０℃に冷却してもよい。精製混合物を約４０℃に冷却してもよい。精製混合物を約５０℃に冷却してもよい。
【０１３９】
冷却に続いて精製混合物を濾過してもよい。濾過することは、化合物を含むフィルターケーキをジメチルホルムアミドで洗浄することを含んでもよい。
ＩＩＩ．製剤
【０１４０】
本明細書で提供されるのはまた、水と式
【化２３】
2017503755.tif 000027
を有する化合物とを含む医薬製剤である。
【０１４１】
医薬製剤は約１０％未満〜約１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約８％未満〜約１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約５％未満〜約１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約１０％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約５％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。医薬製剤は約１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含んでもよい。
【０１４２】
Ｍｎ３は本明細書で記載されるとおりであり、Ｍｎの酸化状態（たとえば、Ｍｎ（ＩＩＩ））を表す。
【０１４３】
医薬製剤は、約３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０のｐＨを有してもよい。医薬製剤は約３．５〜約７．０のｐＨを有してもよい。医薬製剤は約３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０のｐＨを有してもよい。医薬製剤は約３．５〜約５．５のｐＨを有してもよい。医薬製剤は約３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５のｐＨを有してもよい。医薬製剤は本質的に、水と、その実施形態を含む本明細書で記載される化合物とから成ってもよい。化合物は、その実施形態を含む式（ＶＩ）の化合物であってもよい。医薬製剤は水と化合物とｐＨ調整用イオンとを含んでもよい。ｐＨ調整用イオンは、たとえば、ＨＣｌ、ＮａＯＨまたはアスコルビン酸のような酸または塩基の溶解の結果生じてもよい。医薬製剤が緩衝液を含む場合、緩衝液は、たとえば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはアンモニウム緩衝液であってもよい。実施形態では、医薬製剤は緩衝液を含まない（すなわち、化合物は緩衝液自体ではない）。医薬製剤は医薬賦形剤を含まなくてもよい。
【０１４４】
医薬製剤は約２５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度であってもよい。濃度は約６５ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約７５ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約１００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約２５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約３００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約３５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約４００ｍｇ／ｍＬであってもよい。医薬製剤の濃度は５℃または２５℃で保存されてもよい。
ＩＶ．キット
【０１４５】
別の態様は、式
【化２４】
2017503755.tif 000028
を有する複数の化合物を含む容器である。
【０１４６】
複数の化合物の少なくとも６０％が式（ＶＩ）を有する。本明細書で言及されるように、Ｍｎ２は化合物の酸化状態を表す（すなわち、Ｍｎ２はＭｎ（ＩＩ）の酸化状態である）。同様に、Ｍｎ３は化合物の酸化状態を表す（すなわち、Ｍｎ３はＭｎ（ＩＩＩ）の酸化状態である）。
【０１４７】
複数の化合物の少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも６０％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも６５％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも７０％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも７５％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも８０％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも８５％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９０％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９１％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９２％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９３％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９４％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９５％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９６％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９７％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９８％が式（ＶＩ）を有してもよい。複数の化合物の少なくとも９９％が式（ＶＩ）を有してもよい。
【０１４８】
式（Ｖ）を有する化合物は、水に曝露することによって１時間未満の後、式（ＶＩ）を有する化合物に酸化されてもよい。式（Ｖ）を有する化合物は水に曝露することによって約１、５、１０、１５、２０、２４、３０、３５、４０、４５、４８、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または約９６時間の後、式（ＶＩ）を有する化合物に酸化されてもよい。式（Ｖ）を有する化合物は水に曝露することによって約１時間〜約９６時間の後、式（ＶＩ）を有する化合物に酸化されてもよい。式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への酸化は水への曝露の後、約１６時間〜約９６時間後、生じてもよい。式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への酸化は水に曝露した後、生じてもよい。化合物の酸化は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間、水に曝露した後、生じてもよい。酸化は約１時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約２〜４時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約４〜８時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約８〜１６時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約１６〜２４時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約１６〜４８時間の曝露時間の後生じてもよい。酸化は約２４〜４８時間の曝露時間の後生じてもよい。
【０１４９】
酸化は約３０分間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約２時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約３時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約４時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約５時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約６時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約７時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約８時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約９時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１０時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１１時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１２時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１３時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１４時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１５時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約１６時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約２０時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約２４時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約３０時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約３５時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約４０時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。酸化は約４８時間化合物を水にほぼ曝露した後生じてもよい。
【０１５０】
式（Ｖ）を有する化合物の式（ＶＩ）を有する化合物への酸化は大気中の酸素濃度で生じてもよい。式（Ｖ）を有する化合物の式（ＶＩ）を有する化合物への酸化は、その実施形態を含む本明細書で記載されるような大気中濃度より低い酸素濃度で生じてもよい。式（Ｖ）を有する化合物の式（ＶＩ）を有する化合物への酸化は、大気中濃度より高い酸素濃度で生じてもよい。式（Ｖ）を有する化合物の式（ＶＩ）を有する化合物への酸化の速度は高い酸素濃度で加速されてもよい。大気中濃度より高い酸素濃度はＭｎ（ＩＩＩ）酸化状態への酸化の速度を加速してもよい。
【０１５１】
複数の化合物は、ハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＳＯ４−２、ＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含んでもよい。ハロゲンアニオンはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−であってもよい。対イオンはＣｌ−であってもよい。当業者は、適当な対イオンが存在し得ることを認識することになる。対イオンは本明細書で記載されるように、沈殿工程の間にアンモニウム塩と交換されてもよい。アンモニウム塩はＢｕ４ＮＣｌまたはＮＨ４ＰＦ６であってもよい。
【０１５２】
容器は水における複数の化合物を含んでもよく、それによって医薬製剤を形成する。水中にある場合、容器内の医薬製剤は、その実施形態を含む本明細書で記載されるようなｐＨである。たとえば、容器内の製剤は約３．５〜約７．０のｐＨであってもよい。容器内の医薬製剤は、約３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０のｐＨであってもよい。容器内の医薬製剤は、約３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０のｐＨであってもよい。容器内の医薬製剤は、約３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５のｐＨであってもよい。医薬製剤は約３．５〜約５．５のｐＨであってもよい。
【０１５３】
容器にて供給される医薬製剤は本質的に、水とその実施形態を含む本明細書で記載されるような化合物とから成る。化合物は式（ＶＩ）の化合物であってもよい。医薬製剤を含むクレームの容器は水とその実施形態を含む本明細書で記載されるような化合物とｐＨ調整用イオンを含んでもよいし、それらで構成されてもよい。化合物は式（ＶＩ）の化合物であってもよい。ｐＨ調整用イオンは、たとえば、ＨＣｌ、ＮａＯＨまたはアスコルビン酸のような酸または塩基の溶解の結果生じてもよい。容器にて供給される医薬製剤が緩衝液を含む場合、緩衝液は、たとえば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液またはアンモニウム緩衝液を含めて、当業者に既知であってもよい。容器にて供給される医薬製剤は緩衝液を含まなくてもよい（すなわち、化合物は緩衝液自体ではない）。容器にて供給される医薬製剤は医薬賦形剤を含まなくてもよい。
【０１５４】
医薬製剤は約２５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度であってもよい。濃度は約６５ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約７５ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約１００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約２５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約３００ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約３５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。濃度は約４００ｍｇ／ｍＬであってもよい。医薬製剤の濃度は５℃または２５℃で保存されてもよい。
Ｖ．結晶の組成及び方法
【０１５５】
別の態様は、式
【化２５】
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を有する化合物を含む結晶である。
【０１５６】
Ｍｎ３は本明細書で記載されるとおりであり、Ｍｎ（たとえば、Ｍｎ（ＩＩＩ）の酸化状態を表す。結晶は、本明細書で記載されるような方法を用いて形成される水和物であってもよい。式（ＶＩ）を有する結晶は約２０％の相対湿度（ＲＨ）で約１４％の水含量を有してもよい。式（ＶＩ）を有する結晶は約４０％のＲＨで約１５％の水含量を有してもよい。式（ＶＩ）を有する結晶は約７５％のＲＨで約１７％の水含量を有してもよい。式（ＶＩ）を有する結晶は約２％未満のＲＨで約０％の水含量を有してもよい。結晶は水和物であってもよい。
【０１５７】
別の態様は、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、２０．３±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、及び２９．２±０．２にて２θ角ピークを含む。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。結晶形態はさらに、約１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１５８】
結晶形態は、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、２９．２±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１５９】
別の態様は、塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態である。結晶形態はＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折スペクトルは、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、６．９１、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、４．８９、４．３７、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、及び３．０６での面間隔を含む。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。結晶形態はさらに、約７．５７、６．４４、５．１０、４．６７、４．５８、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．３１、３．２２、３．１３、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９での面間隔を有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６０】
結晶形態は、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、７．５７、６．９１、６．４４、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、５．１、４．８９、４．６７、４．５８、４．３７、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、３．３１、３．２２、３．１３、３．０６、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９にて面間隔を有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６１】
再結晶化によって式（ＶＩ）の複数の多形体を得てもよい。その実施形態を含む式（ＶＩ）の化合物の多形体形態は、たとえば、表１．２で言及されるような使用される単離法、有機溶媒への曝露の条件、相対湿度の比率、及び／またはそのような曝露の時間の結果生じてもよい。多形体状態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、または形態ＶＩＩであってもよい。形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩは形態Ｉに変換されてもよい。式（ＶＩ）の異なる多形体形態の相互変換は表１．２または図７で言及される条件下で開始してもよい。形態Ｉは式（ＩＶ）を有する化合物の最も安定した形態であってもよい。
【０１６２】
結晶形態は形態Ｉであってもよい。形態Ｉは、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、２０．３±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、及び２９．２±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態Ｉはさらに、約１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６３】
形態Ｉは、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１３．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１８．１±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、２９．２±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６４】
形態Ｉは、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、６．９１、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、４．８９、４．３７、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、及び３．０６にて面間隔を有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。Ｘ線粉末回折スペクトルはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる。形態Ｉはさらに、約７．５７、６．４４、５．１０、４．６７、４．５８、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．３１、３．２２、３．１３、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９にて面間隔を有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６５】
形態Ｉは、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、７．５７、６．９１、６．４４、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、５．１０、４．８９、４．６７、４．５８、４．３７、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、３．３１、３．２２、３．１３、３．０６、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９にて面間隔を有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６６】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態ＩＩである。形態ＩＩは、約２６．２±０．２、２２．９±０．２、２０．０±０．２、１８．６±０．２、１５．２±０．２、１３．７±０．２、１３．５±０．２、１３．０±０．２、１２．４±０．２、１１．４±０．２、１０．６±０．２、８．９±０．２、６．８±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態ＩＩはさらに、約２９．４±０．２、２８．５±０．２、２７．５±０．２、２７．０±０．２、２５．７±０．２、２５．２±０．２、２３．７±０．２、１７．８±０．２、１７．１±０．２、１４．６±０．２、１０．９±０．２、９．９±０．２、及び８．２±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６７】
形態ＩＩは、約２９．４±０．２、２８．５±０．２、２７．５±０．２、２７±０．２、２６．２±０．２、２５．７±０．２、２５．２±０．２、２３．７±０．２、２２．９±０．２、２０．０±０．２、１８．６±０．２、１７．８±０．２、１７．１±０．２、１５．２±０．２、１４．６±０．２、１３．７３±０．２、１３．５±０．２、１３．０±０．２、１２．４±０．２、１１．±０．２、１０．９±０．２、１０．６±０．２、９．９±０．２、８．９±０．２、８．２±０．２、６．８±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１６８】
形態ＩＩは、約１４．７４、１２．９３、９．９９、８．３４、７．７４、７．１４、６．８０、６．５５、６．４５、５．８３、４．７８、４．４３、３．８９、及び３．４０にて面間隔を含むＸ線粉末回折を含んでもよい。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。形態ＩＩはさらに、約１０．８２、８．９０、８．１０、６．０５、５．１９、４．９８、３．７５、３．５４、３．４７、３．３０、３．２４、３．１３、及び３．０４にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１６９】
形態ＩＩは、約１４．７４、１２．９３、１０．８２、９．９９、８．９、８．３４、８．１、７．７４、７．１４、６．８、６．５５、６．４５、６．０５、５．８３、５．１９、４．９８、４．７８、４．４３、３．８９、３．７５、３．５４、３．４７、３．４０、３．３０、３．２４、３．１３、及び３．０４にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７０】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態ＩＩＩである。形態ＩＩＩは、約２７．７±０．２、２６．６±０．２、１９．９±０．２、１５．４±０．２、１４．７±０．２、１１．６±０．２、１０．１±０．２、８．６±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態ＩＩＩはさらに、約２９．６±０．２、２５．７±０．２、２３．４±０．２、２０．４±０．２、及び１３．７±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７１】
形態ＩＩＩは、約２９．６±０．２、２７．７±０．２、２６．６±０．２、２５．７±０．２、２３．４±０．２、２０．４±０．２、１９．９±０．２、１５．４±０．２、１４．７±０．２、１３．７±０．２、１１．６±０．２、１０．１±０．２、８．６±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１７２】
形態ＩＩＩは、約１２．８９、１０．２７、８．７９、７．６０、６．０４、５．７４、４．４５、３．３５、及び３．２２にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。形態ＩＩＩはさらに、約６．４５、４．３５、３．８０、３．４６、及び３．０２にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７３】
形態ＩＩＩは、約１２．８９、１０．２７、８．７９、７．６０、６．４５、６．０４、５．７４、４．４５、４．３５、３．８０、３．４６、３．３５、３．２２及び３．０２にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７４】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態ＩＶである。形態ＩＶは、約２９．５±０．２、２７．３±０．２、２６．３±０．２、２４．７±０．２、２３．５±０．２、２２．５±０．２、２１．６±０．２、２０．５±０．２、１９．３±０．２、１７．７±０．２、１３．１±０．２、１０．８±０．２、９．９±０．２、８．５±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態ＩＶはさらに、約３２．６±０．２、１９．８±０．２、１８．６±０．２、及び１４．８±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７５】
形態ＩＶは、約３２．６±０．２、２９．５±０．２、２７．３±０．２、２６．３±０．２、２４．７±０．２、２３．５±０．２、２２．５±０．２、２１．６±０．２、２０．５±０．２、１９．８±０．２、１９．３±０．２、１８．６±０．２、１７．７±０．２、１４．８±０．２、１３．１±０．２、１０．８±０．２、９．９±０．２、８．５±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１７６】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態Ｖである。形態Ｖは、約２３．５±０．２、９．１±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態Ｖはさらに、約２７．５±０．２、２４．６±０．２、１８．２±０．２、１３．９±０．２、１３．０±０．２、１１．７±０．２、及び７．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７７】
形態Ｖは、約２７．５±０．２、２４．６±０．２、２３．５±０．２、１８．２±０．２、１３．９±０．２、１３．０±０．２、１１．７±０．２、９．１±０．２、７．９±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１７８】
形態Ｖは、約１５．１２、１２．７４、９．７５、及び３．７８にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。形態Ｖはさらに、約１１．１４、７．５５、６．８１、６．３６、４．８７、３．６２、及び３．２４にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１７９】
形態Ｖは、約１５．１２、１２．７４、１１．１４、９．７５、７．５５、６．８１、６．３６、４．８７、３．７８、３．６２、及び３．２４にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１８０】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態ＶＩである。形態ＶＩは、約２７．７±０．２、２３．６±０．２、２３．１±０．２、２０．７±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態ＶＩはさらに、約２９．２±０．２、２８．９±０．２、２７．１±０．２、２６．５±０．２、２６．２±０．２、２４．８±０．２、２２．４±０．２、２２．２±０．２、２１．５±０．２、２０．３±０．２、１８．１±０．２、１７．３±０．２、１６．３±０．２、１４．９±０．２、１３．８±０．２、１１．５±０．２、及び９．２±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１８１】
形態ＶＩは、約２９．２±０．２、２８．９±０．２、２７．７±０．２、２７．１±０．２、２６．５±０．２、２６．２±０．２、２４．８±０．２、２３．１±０．２、２２．４±０．２、２２．２±０．２、２１．５±０．２、２０．７±０．２、２０．３±０．２、１８．１±０．２、１７．３±０．２、１６．３±０．２、１４．９±０．２、１３．８±０．２、１１．５±０．２、９．２±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１８２】
別の態様は塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であり、その際、結晶形態は形態ＶＩＩである。形態ＶＩＩは、約２７．７±０．２、２０．７±０．２、１３．８±０．２、１１．４±０．２、９．５±０．２、８．２±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。本明細書で提供される２θ角ピークの値はＣｕＫα放射線源（１．５４Å）の使用の結果生じる値である。形態ＶＩＩはさらに、約２３．５±０．２、２２．８±０．２、１６．３±０．２、及び５．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１８３】
形態ＶＩＩは、約２７．７±０．２、２３．５±０．２、２２．８±０．２、２０．７±０．２、１６．３±０．２、１３．８±０．２、１１．４±０．２、９．５±０．２、８．２±０．２、６．９±０．２、及び５．９±０．２にて２θ角ピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを有してもよい。
【０１８４】
形態ＶＩＩは、約１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、４．２９、及び３．２２にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。面間隔の値は、Ｘ線回折分光分析に関連する分散を含むように理解されるべきである。形態ＶＩＩはさらに、約１５．０７、５．４２、３．８９、及び３．７９にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【０１８５】
形態ＶＩＩは、約１５．０７、１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、５．４２、４．２９、３．８９、３．７９、及び３．２２にて面間隔を含むＸ線粉末回折スペクトルを含んでもよい。
【表２】
2017503755.tif 000030
【０１８６】
たとえば、蒸発結晶化、逆溶媒結晶化、反応性結晶化、または固形結晶化への蒸気拡散を含む当該技術で既知の技法を用いて再結晶化が実施されてもよい。式（ＶＩ）の化合物の結晶化は蒸発結晶化を用いて実施されてもよい。結晶化は過剰なＭｎの存在と共に実施されてもよい。結晶化は、たとえば、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、または水のような１以上の溶媒中で実施されてもよい。結晶化はイソプロパノール：水（９８：２）またはアセトニトリル：水（９８：２）の混合物にて実施されてもよい。溶媒によって式（ＶＩ）の形態Ｉのみが得られてもよい。式（ＶＩ）の化合物の結晶化は逆溶媒結晶化を用いて実施されてもよい。結晶化は、溶媒としてイソプロパノール、エタノール、メタノール、イソプロパノール：水（９８：２）またはアセトニトリル：水（９８：２）を用いて実施されてもよい。結晶化は、逆溶媒としてヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチルを用いて実施されてもよい。逆溶媒結晶化は溶媒の添加の後、逆溶媒の添加を介して生じてもよい。或いは、逆溶媒結晶化は逆溶媒の添加の後、溶媒の添加を介して生じてもよい。逆溶媒結晶化によって式（ＩＶ）の形態Ｉのみが得られてもよい。逆溶媒結晶化によって式（ＶＩ）の形態Ｖまたは形態ＶＩＩが得られてもよい。式（ＶＩ）の化合物の結晶化は、マンガン塩が反応性工程として添加される反応性結晶化を用いて実施されてもよい。沈殿は、たとえば、塩化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムのような溶媒を用いて実施されてもよい。沈殿用溶媒は即座に加えてもよいし、または時間をかけて（たとえば、約３０分）加えてもよい。式（ＶＩ）の化合物の結晶化は固形物への蒸気の拡散を用いて実施されてもよい。結晶化は、たとえば、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル（ＤＥＥ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１,４−ジオキサン、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルエチルケトン、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル：水（９８：２）、飽和水酸化ナトリウム（８％相対湿度）、飽和炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４３％相対湿度）、飽和ヨウ化カリウム（６９％相対湿度）、飽和塩化ナトリウム（７５％相対湿度）、飽和塩化カリウム（８５％相対湿度）、または水のような１以上の溶媒にて実施されてもよい。溶媒は少なくとも６日間拡散させてもよい。固形結晶化への蒸気の拡散によって式（ＶＩ）の形態Ｉ、形態ＶＩまたは形態ＶＩＩが得られてもよい。
ＶＩ．実施形態
【０１８７】
実施形態１：式
【化２６】
2017503755.tif 000031
を有する置換されたポルフィリンの合成方法であって、
式中、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、前記方法が（ｉ）Ｒ１−置換されたアルデヒドにピロールを接触させ、前記接触させることが最低沸点共沸混合物を含む溶媒系で実施されることと、（ｉｉ）共沸蒸留の条件下で前記溶媒系にて前記ピロールを前記Ｒ１−置換されたアルデヒドと反応させ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成することと、（ｉｉｉ）前記置換されたポルフィリノーゲンを酸化し、それによって式（Ｉ）を有する置換されたポルフィリンを合成することとを含む、前記合成方法。
【０１８８】
実施形態２：前記接触させることが約１当量のピロールと約１当量のＲ１−置換されたアルデヒドを用いて実施される実施形態１または２の方法。
【０１８９】
実施形態３：Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである実施形態１〜３のいずれか１つの方法。
【０１９０】
実施形態４：Ｒ１が置換されたまたは非置換のイミダゾリル、置換されたまたは非置換のピラゾリル、置換されたまたは非置換のチアゾリル、または置換されたまたは非置換のトリアゾリルである実施形態１〜３のいずれか１つの方法。
【０１９１】
実施形態５：Ｒ１が置換されたイミダゾリルである実施形態１〜４のいずれか１つの方法。
【０１９２】
実施形態６：Ｒ１が
【化２７】
2017503755.tif 000032
である実施形態１〜５のいずれか１つの方法。
【０１９３】
実施形態７：Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【０１９４】
実施形態８：Ｒ１が置換されたまたは非置換のピリジニル、置換されたまたは非置換のピラジニル、置換されたまたは非置換のピリミジニル、または置換されたまたは非置換のピリダジニルである実施形態１〜７のいずれか１つの方法。
【０１９５】
実施形態９：前記溶媒系が第１の溶媒と酸とを含む実施形態１〜８のいずれか１つの方法。
【０１９６】
実施形態１０：前記第１の溶媒がクロロベンゼン、ｍ−キシレンまたはトルエンである実施形態１〜９のいずれか１つの方法。
【０１９７】
実施形態１１：前記第１の溶媒がトルエンである実施形態１〜１０のいずれか１つの方法。
【０１９８】
実施形態１２：前記酸がカルボン酸である実施形態１〜９のいずれか１つの方法。
【０１９９】
実施形態１３：前記カルボン酸が、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、吉草酸または酪酸である実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。
【０２００】
実施形態１４：前記カルボン酸がプロピオン酸である実施形態１〜１３のいずれか１つの方法。
【０２０１】
実施形態１５：前記最低沸点共沸混合物が水とトルエンとを含む実施形態１〜１４のいずれか１つの方法。
【０２０２】
実施形態１６：前記置換されたポルフィリンが約６％〜約３５％の収率を有する実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２０３】
実施形態１７：前記置換されたポルフィリンが約８％〜約３５％の収率を有する実施形態１〜１６のいずれか１つの方法。
【０２０４】
実施形態１８：前記置換されたポルフィリンが約１０％〜約３５％の収率を有する実施形態１〜１７のいずれか１つの方法。
【０２０５】
実施形態１９：前記置換されたポルフィリンが少なくとも約１０％の収率を有する実施形態１〜１８のいずれか１つの方法。
【０２０６】
実施形態２０：前記置換されたポルフィリンが少なくとも約１５％の収率を有する実施形態１〜１８のいずれか１つの方法。
【０２０７】
実施形態２１：前記置換されたポルフィリンが少なくとも約２０％の収率を有する実施形態１〜１８のいずれか１つの方法。
【０２０８】
実施形態２２：前記置換されたポルフィリンが少なくとも約２５％の収率を有する実施形態１〜１８のいずれか１つの方法。
【０２０９】
実施形態２３：前記置換されたポルフィリンが少なくとも約３０％の収率を有する実施形態１〜１８のいずれか１つの方法。
【０２１０】
実施形態２４：前記反応させることが約４０℃〜約１５０℃の温度で実施される実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２１１】
実施形態２５：前記反応させることが約１４０℃の温度で実施される実施形態１〜２４のいずれか１つの方法。
【０２１２】
実施形態２６：前記酸化することが空気への曝露によって、または酸化剤を用いることによって実施される実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２１３】
実施形態２７：前記酸化剤が２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンである実施形態１〜２６のいずれか１つの方法。
【０２１４】
実施形態２８：前記酸化することが低酸素環境にて実施される実施形態１〜２７のいずれか１つの方法。
【０２１５】
実施形態２９：前記酸化することが外来性の酸化剤の非存在下で実施される実施形態１〜２８のいずれか１つの方法。
【０２１６】
実施形態３０：式（Ｉ）の化合物が式
【化２８】
2017503755.tif 000033
を有する実施形態１〜２９のいずれか１つの方法。
【０２１７】
実施形態３１：前記方法がさらに、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を金属塩に接触させることを含む実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２１８】
実施形態３２：前記金属塩が遷移金属塩である実施形態３１の方法。
【０２１９】
実施形態３３：前記金属塩がマンガン塩である実施形態３２の方法。
【０２２０】
実施形態３４：式
【化２９】
2017503755.tif 000034
の化合物の合成方法であって、前記方法が式
【化３０】
2017503755.tif 000035
を有する化合物をエチル化剤に接触させ、それによって式（ＩＩ）の化合物を合成する、前記合成方法。
【０２２１】
実施形態３５：さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む実施形態３４の方法。
【０２２２】
実施形態３６：前記方法がさらに、（ｉ）約１当量のピロールを約１当量の１−エチル−1Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドに接触させ、前記接触させることは最低沸点共沸混合物を含む溶媒で実施されることと、（ｉｉ）共沸蒸留の条件下で前記溶媒にて前記ピロールを前記１−エチル−1Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドと反応させ、それによって置換されたポルフィリノーゲンを形成することと、（ｉｉｉ）前記置換されたポルフィリノーゲンを酸化し、それによって式（Ｉａ）を有する置換されたポルフィリンを合成することを含む実施形態３４または３５の方法。
【０２２３】
実施形態３７：前記エチル化剤がアルキル−ハロゲンである実施形態３４〜３６のいずれか１つの方法。
【０２２４】
実施形態３８：前記アルキル−ハロゲンがヨードエタンである実施形態３４〜３７のいずれか１つの方法。
【０２２５】
実施形態３９：前記接触させることが約１００℃の温度で実施される実施形態３４〜３７のいずれか１つの方法。
【０２２６】
実施形態４０：エチル化剤がメーヤワイン塩である実施形態３４〜３６のいずれか１つの方法。
【０２２７】
実施形態４１：前記メーヤワイン塩がテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムまたはヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウムである実施形態４０の方法。
【０２２８】
実施形態４２：前記接触させることが約５０℃〜約１００℃の温度で実施される実施形態４０または４１の方法。
【０２２９】
実施形態４３：前記接触させることが約８０℃の温度で実施される実施形態３４〜４２のいずれか１つの方法。
【０２３０】
実施形態４４：前記接触させることがジメチルホルムアミド中にて実施される実施形態３４〜４２のいずれか１つの方法。
【０２３１】
実施形態４５：前記方法がさらに、沈殿剤による式（ＩＩ）を有する化合物の沈殿を含む実施形態３４〜４４のいずれか１つの方法。
【０２３２】
実施形態４６：前記沈殿剤がアンモニウム塩である実施形態４５の方法。
【０２３３】
実施形態４７：前記方法がさらに、式（ＩＩ）の化合物を金属塩に接触させることを含む実施形態３４〜４６のいずれか１つの方法。
【０２３４】
実施形態４８：前記金属塩が遷移金属塩である実施形態４７の方法。
【０２３５】
実施形態４９：前記金属塩がマンガン塩である実施形態４７または４８の方法。
【０２３６】
実施形態５０：式
【化３１】
2017503755.tif 000036
を有する水和化合物の合成方法であって、
式中、Ｒ１は置換されたまたは非置換のヘテロシクロアルキルまたは置換されたまたは非置換のヘテロアリールであり、ｎは２または３であり、前記方法が、（ｉ）溶媒にて式
【化３２】
2017503755.tif 000037
の化合物を、約２当量を超えるＭｎ（ＩＩＩ）塩と接触させ、それによって反応混合物を形成することと、（ｉｉ）前記反応混合物を加熱し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を合成することと、（ｉｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を水和し、それによって式（ＩＩＩ）の化合物の水和物を形成することとを含む、前記合成方法。
【０２３７】
実施形態５１：Ｒ１が、置換されたまたは非置換のイミダゾリル、置換されたまたは非置換のピラゾリル、置換されたまたは非置換のチアゾリル、または置換されたまたは非置換のトリアゾリルである実施形態５０の方法。
【０２３８】
実施形態５２：Ｒ１が置換のイミダゾリルである実施形態５０または５１の方法。
【０２３９】
実施形態５３：Ｒ１が
【化３３】
2017503755.tif 000038
である実施形態５０〜５２のいずれか１つの方法。
【０２４０】
実施形態５４：Ｒ１が置換されたまたは非置換のヘテロアリールである実施形態５０〜５３のいずれか１つの方法。
【０２４１】
実施形態５５：Ｒ１が置換されたまたは非置換のピリジニル、置換されたまたは非置換のピラジニル、置換されたまたは非置換のピリミジニル、または置換されたまたは非置換のピリダジニルである実施形態５０〜５４のいずれか１つの方法。
【０２４２】
実施形態５６：ｎが３である実施形態５０〜５５のいずれか１つの方法。
【０２４３】
実施形態５７：式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約１０当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる実施形態５０〜５６のいずれか１つの方法。
【０２４４】
実施形態５８：式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約５当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる実施形態５０〜５７のいずれか１つの方法。
【０２４５】
実施形態５９：式（Ｉ）の前記化合物が約２〜約３当量のＭｎ（ＩＩＩ）塩に接触させられる実施形態５０〜５８のいずれか１つの方法。
【０２４６】
実施形態６０：前記溶媒がアセトニトリルである実施形態５０〜５９のいずれか１つの方法。
【０２４７】
実施形態６１：前記反応混合物が約１５℃〜約７０℃の温度に加熱される実施形態５０〜６０のいずれか１つの方法。
【０２４８】
実施形態６２：前記方法がさらに前記反応混合物を濾過することを含む実施形態５０〜６１のいずれか１つの方法。
【０２４９】
実施形態６３：前記方法がさらに、前記反応混合物を約１０℃〜約３０℃の温度に冷却させることを含む実施形態５０〜６２のいずれか１つの方法。
【０２５０】
実施形態６４：前記水和することが、約３０％〜約７０％の相対湿度を有する気体に式（ＩＩＩ）の化合物を接触させることを含む実施形態５０〜６３のいずれか１つの方法。
【０２５１】
実施形態６５：前記気体に接触させた後、式（ＩＩＩ）の前記化合物を乾燥させる実施形態６４の方法。
【０２５２】
実施形態６６：前記方法がさらに、前記反応混合物をアニオン交換剤に接触させることと、前記混合物を前記アニオン交換剤と反応させることとを含む実施形態５０〜６５のいずれか１つの方法。
【０２５３】
実施形態６７：化合物が式
【化３４】
2017503755.tif 000039
を有する実施形態５０〜６７のいずれか１つの方法。
【０２５４】
実施形態６８：さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む実施形態６７の方法。
【０２５５】
実施形態６９：ｎが３である実施形態６８の方法。
【０２５６】
実施形態７０：複数の化合物を含む容器であって、
前記複数の化合物が、式
【化３５】
2017503755.tif 000040
を有する、前記容器。
【０２５７】
実施形態７１：前記複数の化合物の少なくとも６０％が式（ＶＩ）を有する実施形態７０の容器。
【０２５８】
実施形態７２：前記複数の化合物の少なくとも９０％が式（ＶＩ）を有する実施形態７０または７１の容器。
【０２５９】
実施形態７３：前記複数の化合物の少なくとも９５％が式（ＶＩ）を有する実施形態７０または７１の容器。
【０２６０】
実施形態７４：さらにハロゲンアニオン、ＳＣＮ−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１、ＨＰＯ４−２、ＰＯ４−３、ＮＯ３−、ＰＦ６−、またはＢＦ４−から成る群から選択される対イオンを含む実施形態７０〜７３のいずれか１つの容器。
【０２６１】
実施形態７５：前記複数の化合物が水の中にあり、それによって医薬製剤を形成する実施形態７０〜７４のいずれか１つの容器。
【０２６２】
実施形態７６：前記医薬製剤が約３．５〜約７．０のｐＨである実施形態７５の容器。
【０２６３】
実施形態７７：前記医薬製剤が本質的に水と実施形態７０の化合物とから成る実施形態７５または７６の容器。
【０２６４】
実施形態７８：前記医薬製剤が水と実施形態７０の化合物とｐＨ調整用イオンとから成る実施形態７５または７６の容器。
【０２６５】
実施形態７９：医薬製剤が緩衝液を含まない実施形態７５または７６の容器。
【０２６６】
実施形態８０：医薬製剤が医薬賦形剤を含まない実施形態７５または７６の容器。
【０２６７】
実施形態８１：水と式
【化３６】
2017503755.tif 000041
を有する化合物とを含む医薬製剤。
【０２６８】
実施形態８２：製剤が１０％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む実施形態８１の医薬製剤。
【０２６９】
実施形態８３：製剤が５％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む実施形態８１または８２の医薬製剤。
【０２７０】
実施形態８４：製剤が１％未満のＭｎ（ＩＩ）を含む実施形態８１〜８３のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７１】
実施形態８５：前記製剤が約３．５〜約７．０のｐＨを有する実施形態８１〜８４のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７２】
実施形態８６：本質的に水と前記化合物とから成る実施形態８１〜８５のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７３】
実施形態８７：水と化合物とｐＨ調整用イオンから成る実施形態８１〜８５のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７４】
実施形態８８：医薬製剤が緩衝液を含まない実施形態８１〜８５のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７５】
実施形態８９：医薬製剤が医薬賦形剤を含まない実施形態８１〜８５のいずれか１つの医薬製剤。
【０２７６】
実施形態９０：式
【化３７】
2017503755.tif 000042
の化合物の精製方法であって、
前記方法が、（ｉ）反応容器にて式（Ｉ）の化合物と精製溶媒を混ぜ合わせ、それによって精製混合物を形成し、前記化合物が前記精製溶媒に不溶性であることと、（ｉｉ）前記精製混合物を加熱することと、（ｉｉｉ）前記精製混合物を冷却することと、（ｉｖ）前記精製混合物を濾過し、それによって式（Ｉ）の化合物を精製することとを含む、前記精製方法。
【０２７７】
実施形態９１：前記精製溶媒が、２−ブタノン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはシクロヘキサノンである実施形態９０の方法。
【０２７８】
実施形態９２：前記精製溶媒が２−ブタノンである実施形態９０または９１の方法。
【０２７９】
実施形態９３：前記精製混合物が約８０℃に加熱される実施形態９０〜９２のいずれか１つの方法。
【０２８０】
実施形態９４：前記精製混合物が約１時間加熱される実施形態９０〜９３のいずれか１つの方法。
【０２８１】
実施形態９５：前記精製混合物が約０℃に冷却される実施形態９０〜９４のいずれか１つの方法。
【０２８２】
実施形態９６：前記精製混合物が約２時間冷却される実施形態９０〜９５のいずれか１つの方法。
【０２８３】
実施形態９７：前記濾過することが、前記化合物を含むフィルターケーキを洗浄溶媒で洗浄することを含む実施形態９０〜９６のいずれか１つの方法。
【０２８４】
実施形態９８：前記洗浄溶媒が、２−ブタノンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む実施形態９０〜９７のいずれか１つの方法。
【０２８５】
実施形態９９：式
【化３８】
2017503755.tif 000043
を有する化合物の精製方法であって、
前記方法が、（ｉ）反応容器にて精製溶媒に式（Ｉ）の化合物を溶解して精製混合物を形成することと、（ｉｉ）前記精製混合物を加熱することと、（ｉｉｉ）前記精製混合物を冷却することと、（ｉｖ）前記精製混合物を乾燥させ、それによって式（Ｉ）の化合物を精製することとを含む、前記精製方法。
【０２８６】
実施形態１００：前記精製溶媒がジメチルホルムアミドである実施形態９９の方法。
【０２８７】
実施形態１０１：前記精製混合物が約１５０℃に加熱される実施形態９９または１００の方法。
【０２８８】
実施形態１０２：前記精製混合物が約１時間加熱される実施形態９９〜１０１のいずれか１つの方法。
【０２８９】
実施形態１０３：前記精製混合物が約２５℃に冷却される実施形態９９〜１０２のいずれか１つの方法。
【０２９０】
実施形態１０４：前記精製混合物が冷却に続いて濾過される実施形態９９〜１０３のいずれか１つの方法。
【０２９１】
実施形態１０５：前記濾過することが、式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキをジメチルホルムアミドで洗浄することを含む実施形態９９〜１０４のいずれか１つの方法。
【０２９２】
実施形態１０６：式
【化３９】
2017503755.tif 000044
を有する化合物を含む結晶。
【０２９３】
実施形態１０７：結晶が水和物である実施形態１０６の結晶。
【０２９４】
実施形態１０８：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約６．９±０．２、８．２±０．２、９．５±０．２、１１．４±０．２、１２．８±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、２０．３±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、及び２９．２±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０２９５】
実施形態１０９：Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２２．８±０．２、２６．９±０．２、２７．６±０．２、２８．５±０．２、３０．２±０．２、３０．５±０．２、３１．２±０．２、３７．３±０．２、３８．５±０．２、及び４１．１±０．２にて２θ角ピークを含む実施形態１０８の結晶形態。
【０２９６】
実施形態１１０：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８５、１０．８２、９．２８、７．７８、６．９１、６．１１、５．９１、５．４９、５．４２、４．８９、４．３７、３．７８、３．５８、３．４７、３．３６、及び３．０６にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０２９７】
実施形態１１１：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約７．５７、６．４４、５．１０、４．６７、４．５８、４．２９、４．２、４．１３、４．０５、３．９６、３．８９、３．３１、３．２２、３．１３、２．９６、２．９３、２．８６、２．４１、２．３４、及び２．１９にて面間隔を含む実施形態１１０の結晶形態。
【０２９８】
実施形態１１２：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２６．２±０．２、２２．９±０．２、２０．０±０．２、１８．６±０．２、１５．２±０．２、１３．７±０．２、１３．５±０．２、１３．０±０．２、１２．４±０．２、１１．４±０．２、１０．６±０．２、８．９±０．２、６．８±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０２９９】
実施形態１１３：Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．４±０．２、２８．５±０．２、２７．５±０．２、２７．０±０．２、２５．７±０．２、２５．２±０．２、２３．７±０．２、１７．８±０．２、１７．１±０．２、１４．６±０．２、１０．９±０．２、９．９±０．２、及び８．２±０．２にて２θ角ピークを含む実施形態１１２の結晶形態。
【０３００】
実施形態１１４：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１４．７４、１２．９３、９．９９、８．３４、７．７４、７．１４、６．８０、６．５５、６．４５、５．８３、４．７８、４．４３、３．８９、及び３．４０にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３０１】
実施形態１１５：Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１０．８２、８．９０、８．１０、６．０５、５．１９、４．９８、３．７５、３．５４、３．４７、３．３０、３．２４、３．１３、及び３．０４にて面間隔を含む実施形態１１４の結晶形態。
【０３０２】
実施形態１１６：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２６．６±０．２、１９．９±０．２、１５．４±０．２、１４．７±０．２、１１．６±０．２、１０．１±０．２、８．６±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３０３】
実施形態１１７：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．６±０．２、２５．７±０．２、２３．４±０．２、２０．４±０．２、及び１３．７±０．２にて２θ角ピークを含む１１６の結晶形態。
【０３０４】
実施形態１１８：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８９、１０．２７、８．７９、７．６０、６．０４、５．７４、４．４５、３．３５、及び３．２２にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３０５】
実施形態１１９：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約６．４５、４．３５、３．８０、３．４６、及び３．０２にて面間隔を含む実施形態１１８の結晶形態。
【０３０６】
実施形態１２０：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２９．５±０．２、２７．３±０．２、２６．３±０．２、２４．７±０．２、２３．５±０．２、２２．５±０．２、２１．６±０．２、２０．５±０．２、１９．３±０．２、１７．７±０．２、１３．１±０．２、１０．８±０．２、９．９±０．２、８．５±０．２、及び６．０±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３０７】
実施形態１２１：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約３２．６±０．２、１９．８±０．２、１８．６±０．２、及び１４．８±０．２にて２θ角ピークを含む実施形態１２０の結晶形態。
【０３０８】
実施形態１２２：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２３．５±０．２、９．１±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３０９】
実施形態１２３：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２７．５±０．２、２４．６±０．２、１８．２±０．２、１３．９±０．２、１３．０±０．２、１１．７±０．２、及び７．９±０．２にて２θ角ピークを含む１２２の結晶形態。
【０３１０】
実施形態１２４：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１５．１２、１２．７４、９．７５、及び３．７８にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３１１】
実施形態１２５：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１１．１４、７．５５、６．８１、６．３６、４．８７、３．６２、及び３．２４にて面間隔を含む実施形態１２４の結晶形態。
【０３１２】
実施形態１２６：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２３．６±０．２、２３．１±０．２、２０．７±０．２、６．９±０．２、及び５．８±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３１３】
実施形態１２７：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２９．２±０．２、２８．９±０．２、２７．１±０．２、２６．５±０．２、２６．２±０．２、２４．８±０．２、２２．４±０．２、２２．２±０．２、２１．５±０．２、２０．３±０．２、１８．１±０．２、１７．３±０．２、１６．３±０．２、１４．９±０．２、１３．８±０．２、１１．５±０．２、及び９．２±０．２にて２θ角ピークを含む１２６の結晶形態。
【０３１４】
実施形態１２８：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約２７．７±０．２、２０．７±０．２、１３．８±０．２、１１．４±０．２、９．５±０．２、８．２±０．２、及び６．９±０．２にて２θ角ピークを含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３１５】
実施形態１２９：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約２３．５±０．２、２２．８±０．２、１６．３±０．２、及び５．９±０．２にて２θ角ピークを含む１２８の結晶形態。
【０３１６】
実施形態１３０：Ｘ線粉末回折スペクトルを特徴とする塩化［５，１０，１５，２０−テトラキス（１，３−ジエチルイミダゾリウム−２−イル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）水和物錯体の結晶形態であって、前記Ｘ線粉末回折スペクトルが、約１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、４．２９、及び３．２２にて面間隔を含み、前記Ｘ線粉末回折スペクトルがＣｕＫα放射線源（１．５４Å）を用いて得られる、前記結晶形態。
【０３１７】
実施形態１３１：前記Ｘ線粉末回折スペクトルがさらに、約１５．０７、１２．８４、１０．８３、９．２６、７．７７、６．４３、５．４２、４．２９、３．８９、３．７９、及び３．２２にて面間隔を含む実施形態１３０の結晶形態。
【実施例】
【０３１８】
ＶＩＩ．実施例
実施例１
［機器及び装備］ＨＰＬＣ：勾配能力、カラム温度制御、ＵＶ検出器及び電子データ回収及び処理システムまたは同等物を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム。カラム：Ａｃｅ  ３  Ｃ８  ３ミクロン粒子サイズ；  Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＲＰ−Ａｍｉｄｅ３ミクロン粒子サイズ及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｉｘ（登録商標）ＸＢＣ１８  １００Ａ、２．６ミクロン粒子サイズ、カラム径はすべて１５０×４．６ｍｍ。１０μＬ注入容量の自動試料採取器。±０．１ｍｇまで秤量できる分析用秤。Ａクラスの容量フラスコ及びピペット。ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ａｖａｎｃｅ（商標）３００、ＮＭＲチューブ５ｍｍ×７’’
Ｎｅｗ  Ｅｒａ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓのカタログ＃ＮＥ−ＨＬ５−７または同等のもの。たとえば、クロロホルムｄ1、ＤＭＳＯ−ｄ６及びメタノール−ｄ４のようなＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの重水素化溶媒を試料の希釈に使用した。ＸＲＰＤ：Ｘ−線粉末回折パターンはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）、９−位試料ホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥスーパースピード検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを用いて得た。バックグラウンドゼロのシリコン板ホルダーに試料を置いた。
【０３１９】
［試薬及び材料］バルク溶媒：アセトン、アセトニトリル、メタノール、トルエン、ＤＣＭ、ＴＢＭＥ、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＤＭＦ。ＨＰＬＣの溶媒はＯｍｎｉｓｌｏｖ（登録商標）から得た。ＨＰＬＣの水はＭＩＬＬＩ−Ｑ（登録商標）システムから用いた。重水素化溶媒はＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から得た。Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入した試薬：ピロール、プロピオン酸、無水ＤＭＦ、ヨウ化エチル。Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した試薬：ヘキサフルオロリン酸アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム（≧９７％（ＡＴ）。酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物はＡｃｒｏｓまたはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドは自前で調製した。ＡＮＡＬＴＥＣＨ（登録商標）シリカＧＦプレートを用いて分取用薄層クロマトグラフィを行った。
【０３２０】
［ポルフィリン環の合成］式（Ｉ）の最初の合成工程は、Ｒｏｔｈｅｍｕｎｄのポルフィリン合成のＡｄｌｅｒとＬｏｎｇｏの改変に基づくが、それは還流温度（１４１℃）で溶媒としてプロピオン酸を使用する。反応は迅速であり、式（Ｉ）の最大収率はたった２、３分で達成される。さらなる加熱は有意な収率の低下を生じ、不十分にしか確認できない重合生成物の形成を生じる。大きな容積に関連する長い加熱及び冷却の時間を考えると、従来のバッチ法の適用は問題があり得る。
【０３２１】
Ｒｏｔｈｅｍｕｎｄの反応におけるポルフィリンの一般的な形成は２つの主要な工程で進行する。先ず、ポルフィリノーゲンの形成は可逆的な過程であり、それには４分子の水の形成が伴う。水溶性の塩を加えることによる、または共沸水蒸留による水の除去は平衡をシフトさせ、収率を改善し得る。同様に、ポルフィリノーゲンの最終的なポルフィリンへの酸化は平衡をシフトさせ、収率を高め得る。
【０３２２】
平衡シフト法を用いることには、当該反応を依然として進行させながら反応成分を加えることまたは取り除くことが関与してもよい。このアプローチはＰＦＲ法とは適合しない。酸素の導入（ポルフィリノーゲンを式（Ｉ）に変換するための）も水の除去（開環過程を妨げるための）も反応混合物への容易なアクセスがなければ為しえない。
【０３２３】
ポルフィリノーゲンの中間体は、空気を含む多数の酸化剤によってポルフィリン生成物に酸化することができる。これらの試験では、ポルフィリンの収率は当初の反応混合物が空気に曝露されるかどうかに左右されない。この観察は、他の反応生成物によるポルフィリノーゲンの酸化によって、または後処理／取り扱いの間でのその酸化によって説明することができる。ＨＰＬＣのデータは酸素なしでさえ直接のポルフィリン形成を示したにもかかわらず、この観察はその後の解析の間での酸化によって説明され得る。
【０３２４】
単離工程における酸素の非存在がポルフィリンの形成を妨げるかどうかを検討した。Ｒｏｔｈｅｍｕｎｄ反応は窒素雰囲気発生装置のもとで実施され、ポルフィリンへの完全な酸化を明らかにした。反応はバッチ方式で検討された。合理的に揮発性のカルボン酸が原液のまま、または他の溶媒との混合物として室温で先ず評価された。
【表３】
2017503755.tif 000045
【０３２５】
そのほとんどが水と共に低沸点共沸混合物を形成する幾つかの希釈剤も室温にてプロピオン酸との１：１（ｖ／ｖ）混合物にて調べた。収率は６０時間で決定し、表２．２に示す。上記の結果はポルフィリンの調製は室温でさえバッチ方式で達成することができることを示している。
【表４】
2017503755.tif 000046
【０３２６】
高い温度で反応を実施することは収率を改善し、酢酸及びプロピオン酸を使用する場合の縮合工程を加速する。この効果は酢酸についてさらに顕著である。
【０３２７】
１００℃に近い温度で縮合反応を実施することは、共沸水除去についてさらに高い沸点の共溶媒を必要とした。水の共沸除去は驚くべきことに、共溶媒としてクロロベンゼン、ｍ−キシレンまたはトルエンを用いた場合、収率を有意に改善した。この効果は、２３％の溶液収率が４０時間で達成されるプロピオン酸／トルエンにて最も顕著だった。
【０３２８】
Ｒｏｔｈｅｍｕｎｄ法によるポルフィリンの調製への共沸蒸留法の成果を挙げた適用はアルデヒドとジピロメタンとの間での縮合への同じアプローチの使用を促した。後者の反応で達成された収率（２１％）はＲｏｔｈｅｍｕｎｄ縮合で得られた収率とほぼ同じであった。共沸水除去の水平化効果は、標準のＲｏｔｈｅｍｕｎｄ縮合で誘引される４つの水分子に比べて縮合で形成される水分子の数の低下（すなわち、２分子）に起因した。縮合で形成される水の量の低下によって水除去の過程があまり影響を与えなくなる。
【０３２９】
空気（化学量論的な酸化剤としての）と共にまたはＤＤＱ若しくはｍ−ＣＰＢＡのような化学量論的な酸化剤と共に触媒量のｐ−クロラニル及び鉄フタロシアニンを使用することは、ポルフィリノーゲンを酸化することによるＲｏｔｈｅｍｕｎｄ反応の平衡を感知できるほどシフトさせず、それを使用しない場合と実質的に同じ収率を生じた。重要なことに、同じ収率は、縮合反応が窒素のもとで実施され、それに室温での空気酸化が続いた場合に観察された。従って、ポルフィリノーゲン中間体の酸化は酸素の非存在にかかわらず反応の間に進行する。この観察は、大規模な合成のさらに安全な実行を可能にし、酸素の存在下で高い温度での引火性溶媒の加熱を排除する。
【０３３０】
さらなる収率改善法、試薬の緩慢な添加は、式（Ｉ）のさらに高い収率がさらに希釈した系で得られるという観察に端を発する。還流している反応混合物への反応成分の緩慢な添加は、試薬添加のどんな時点でも低濃度で反応を実施することにつながる。出発物質が完全に添加された場合のみ、反応混合物の濃度はその予想値に達する。以前の時点すべてで濃度はより低く、一度にすべての成分を加えた場合のシナリオと比べた場合、高い収率を付与することが予想されることになる。
【０３３１】
プロピオン酸とトルエンの還流混合物への１０時間にわたるピロールとアルデヒドの添加は水の共沸除去を伴った。反応物の収率は試薬の即時の添加よりも普遍的に高く、４８時間で３１％の収率値に達した。
【０３３２】
残留溶媒のピーク及び軽微な不純物は別として、ＮＭＲのデータは、空気酸化は必要ではなく、式（Ｉ）の化合物は窒素のもとで合成し、単離することができることを示している。薄層クロマトグラフィは窒素のもとで及び空気中で調製された試料について同じ主要なスポットを示した。
【０３３３】
【化４０】
2017503755.tif 000047
Ｄｅａｎ-Ｓｔａｒｋトラップ、コンデンサ、窒素流入口、熱電温度計、及び加熱マントル中のオーバーヘッド撹拌器を備えた７２Ｌの丸底フラスコにトルエン（２１．８ｋｇ）とプロピオン酸（１４．５ｋｇ）を充填した。定常還流（１１２℃）に達するまで混合物を加熱した。ピロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した１８９２ｇ、２８．２モル及び１８３２．２ｇ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入した６０．０ｇ）と１−エチルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（３５００ｇ、２８．２モル）を１０のほぼ同じ分量で９時間かけて加えた。（２つの添加漏斗を用いてそれぞれ１時間当たり１回、同時に充填した）。試薬の添加が完了した後、反応混合物を還流でさらに１５時間撹拌し（Ｄｅａｎ-Ｓｔａｒｋトラップで６８４ｇの水を回収した）、その後、ゆっくり室温に冷却した。反応混合物の試料をＨＰＬＣ解析用に取り出した。溶液の収率は１４．６％（ｗｔ／ｗｔ）と測定された。反応混合物に精製水（５７ｋｇ）加え、混合物を１００Ｌのジャケット付き反応器に移した。混合物を２５分間撹拌し、その後層を分離させた。層を分離し、有機層を２１１６ｇの１０％プロピオン酸水溶液で洗浄した。水性層を１００Ｌのジャケット付き反応器で合わせ（８０．２６ｋｇ）、試料をＨＰＬＣ解析用に取り出した。水性後処理後の溶液の収率は１３．８％（ｗｔ／ｗｔ）と測定された。合わせた水性層を８℃に冷却し、次いでバッチを２０℃未満に保持しながら、４０％水酸化ナトリウム溶液（１６．４ｋｇ）でｐＨ１１．１に塩基性化した。望ましくないタールの形成による課題を出来るだけ少なくするために、バッチが温まるにつれて固形物が扱いにくくなるのでバッチは１０℃未満で保持されるべきである。
【０３３４】
得られた懸濁液を４℃に冷却し、小分けして真空濾過（１８”のポリエチレンフィルター上で５μｍのナイロン濾布を用いた）によって濾過した。小分けを回収して濾過が完了するまで５℃未満で保持した。固形物をスラリー化し、水（合計２３．４ｋｇ、約５℃）で洗浄した。固形物を乾燥トレイに移し、窒素のもとで６６時間１５分保持した。６０±５℃の真空下での乾燥によって４．４５ｋｇの黒色固形物が得られた。乾燥減量によって残留溶媒について固形物を分析した。固形物は２．４０％の溶媒（標的≦１５％）を含有すると測定された。
【０３３５】
［ＭＥＫ精製］１００Ｌのジャケット付き反応器に粗精製のポルフィリン（４．４１ｇ）と２−ブタノン（３７．０ｋｇ、粗重量に基づいて１０容量）を充填した。混合物を還流（８０℃）まで加熱し、１時間１５分保持した。バッチを一晩かけてゆっくり０℃に冷却し、１０時間２０分にわたって保持した。得られた懸濁液を真空濾過（１８”のポリエチレンフィルター上で５μｍのナイロン濾布を用いた）によって１時間５０分かけて濾過した。濾過した固形物を２−ブタノン（５．７ｋｇ、約５℃）で、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７．９ｋｇ、室温）で洗浄した。固形物を窒素のもとで３０分間乾燥させた。７０±５℃の高真空下での乾燥によって１．２３ｋｇの茶色固形物が得られた。固形物の試料をＨＰＬＣ用に取り出し、５６６ｇ（４６．０％ｗｔ／ｗｔ）のポルフィリンを含有すると測定された。
【０３３６】
［ＤＭＦ再結晶化］コンデンサ、窒素流入口、熱電温度計、及び加熱マントル中のオーバーヘッド撹拌器を備えた５０Ｌの丸底フラスコに半純粋なポルフィリンとジメチルホルムアミド（１７．１ｋｇ）を加えた。スラリーを１５３℃に加熱し、９０分間保持した後、１７時間２５分かけてゆっくり１８℃に冷却した。スラリーを真空濾過（１８”のポリエチレンフィルター上で５μｍのナイロン濾布を用いた）によって１７分かけて濾過した。フィルターケーキをジメチルホルムアミド（５．６ｋｇ、室温）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７．９ｋｇ、室温）で洗浄した。固形物を真空下及び窒素のもとでのフィルター上で６６時間１０分乾燥させた。７０±５℃の高真空下での乾燥によって７０９．１ｇの暗赤色粉末が得られた。固形物の試料をＨＰＬＣ用に取り出し、５８４ｇ（８２．４％ｗｔ／ｗｔ）のポルフィリンを含有すると測定された。１Ｈ−ＮＭＲを用いて実施されたポルフィリンの分析は固形物がプロピオン酸ナトリウム塩を含有することを確定した。
【０３３７】
［プロピオン酸ナトリウムを取り除くための水スラリー］窒素発生装置を装備した真空フィルター（１８”のポリエチレンフィルター上で５μｍのナイロン濾布を用いた）に半純粋なポルフィリン（７０９ｇ）と水（７０９０ｇ、１０容量）を充填した。室温にてスラリーを手動で１０分間撹拌し、次いで真空濾過によって濾過した。フィルターケーキを水（５×７００ｇ、室温）で洗浄した。７０±５℃の高真空下での乾燥によって６０９．１ｇの紫色粉末が得られた。ＨＰＬＣによる分析は９４．４％ポルフィリン（ｗｔ／ｗｔ）である固形物を確定した。１Ｈ−ＮＭＲを用いて実施された効力チェックは＜１．０％のプロピオン酸ナトリウム塩を含有する固形物を確定した。
【０３３８】
実施例２
［アルキル化ポルフィリンの合成］テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（メーヤワイン塩）による式（Ｉ）のエチル化を検討して式（ＩＩ）の式（ＩＩＩ）への変換においてこの先必要とされるアニオン交換を簡略化した。メーヤワイン塩の使用は揮発性で遺伝毒性のあるヨードエタンの使用を未然に防ぐ。
【０３３９】
４種の異なる非求核性溶媒（ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド）を反応媒体として室温で調べた。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでは変換は認められなかった一方で、アセトニトリルはほぼ定量的な変換を生じた。しかしながら、所望の生成物の形成（８０％ＡＵＣ）は、ヨードエタンのエチル化で見られた不純物と同じ相対保持時間を持つ２つの不純物を伴った。しかしながら、これら不純物のレベルは従来のヨードエタン法より高かった。
【０３４０】
純粋な生成物を単離するのに異なるアプローチが使用された：
【０３４１】
（１）アセトニトリルにおける塩化テトラブチルアンモニウムの添加による四塩化物塩としてのアルキル化生成物の沈殿。アニオン交換の収率が良好であるにもかかわらず、精製の性能向上は認められなかった。
【０３４２】
（２）メタノールにおけるヘキサフルオロリン酸アンモニウムの添加によるヘキサフルオロリン酸アンモニウム塩としてのアルキル化生成物の沈殿とその後の種々の粉末化または再沈殿のプロトコール。得られた沈殿物の純度をモニターし、所望の生成物と２つの主要な不純物についてそれぞれ８．６、８．０及び９．４分の保持時間を得た。ジメチルホルムアミドから単離された生成物は最高（９６％）のＡＵＣ純度を示し、ジメチルホルムアミドにて式（ＩＩＩ）の化合物を直接調製する試みを促した。
【０３４３】
［ポルフィリンの合成］
【化４１】
2017503755.tif 000048
【０３４４】
コンデンサ、窒素注入口及び熱電温度計を装備した１００Ｌのジャケット付き反応器にポルフィリン（１．０２１ｋｇ）とジメチルホルムアミド（２７ｋｇ）とを充填した。混合物を１０２℃に加熱し、混合物に窒素を通して１時間脱気した。脱気に続いて、混合物を１００℃に冷却し、脱気した（フラスコから空気を抜き、窒素で３回パージした）ヨードエタン（７．３１ｋｇ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入した）を加えた。反応物を９５±５℃で４時間保持した後、一晩かけて室温に冷却した。酢酸エチル（６５ｋｇ）を反応物に加え、スラリーを２時間３０分撹拌した後、真空濾過（１８”のポリエチレンフィルター上で使用した５μｍのナイロン濾布）によって濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（１２ｋｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．２ｋｇ）で洗浄した。フィルター上での５時間の乾燥によって１．８５ｋｇの黒色粉末が得られた。
【０３４５】
１００Ｌの反応器に粗精製のポルフィリン（１．８４ｋｇ）とジメチルホルムアミド（２１ｋｇ）とを充填した。混合物を７８℃に加熱し、酢酸エチル（３０ｋｇ）をゆっくり加え、７０℃を上回るバッチ温度を保持した。次いでバッチを一晩かけて室温に冷却した後、真空濾過（１８”のポリエチレンフィルター上で使用した５μｍのナイロン濾布）によって濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×４．１ｋｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７ｋｇ）で洗浄した。６０±５℃での高真空下の乾燥によって１４２３．０ｇの暗紫色の粉末が得られた。ＨＰＬＣによる固形物の分析は９６．２％（ＡＵＣ）の純度で１３２９ｇの標的化合物（９３．４％ｗｔ／ｗｔ）を含有する固形物を確定した。１Ｈ−ＮＭＲによる分析は固形物が６．３ｗｔ％の残留ＤＭＦを含有することを確定した。
【０３４６】
８０℃にてジメチルホルムアミド中のメーヤワイン塩によってエチル化反応を実施した。粗アルキル化の出発純度はアセトニトリルに比べてジメチルホルムアミドでの反応については高いことが分かっており、ジメチルホルムアミドの使用はポルフィリン（Ｉ）／ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）混合物の単離の後の溶媒交換を未然に防ぐので、ジメチルホルムアミドにおける反応についてその後の工程の進展が計画された。
【化４２】
2017503755.tif 000049
【０３４７】
出発物質（１．０ｇ、１．４６ミリモル）を１０ｍＬの無水アセトニトリルに懸濁した。テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．２ｇ、６．３２ミリモル、１．１倍過剰）を固形物として加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ヘキサフルオロリン酸アンモニウムの濾過した約１０％のメタノール溶液（３０ｍＬ）を一気に加え、反応混合物を１５分間撹拌し、濾過した。得られたケーキをメタノール（５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。
【０３４８】
実施例３
［マンガンの滴定］２つの因子である、過剰な酢酸マンガン（ＩＩＩ）と反応温度が生成物におけるＭｎ（ＩＩ）対Ｍｎ（ＩＩＩ）の比に影響を与える。高い反応温度は溶媒によるＭｎ（ＩＩＩ）のＭｎ（ＩＩ）への還元を促進する。過剰な酢酸マンガン（ＩＩＩ）はＭｎ（ＩＩ）をＭｎ（ＩＩＩ）に再酸化することによる反対の役割を担う。高当量のＭｎ（ＩＩ）がＭｎ（ＩＩＩ）の収率を高めるかどうかを調べるために、過剰なＭｎ（ＩＩＩ）塩を用いて実験を実施した。
【０３４９】
生成物における優勢な形態としてＭｎ（ＩＩＩ）形態を有するために、過剰なＭｎ（ＯＡｃ）３−２Ｈ２Ｏを増やした。２つのパラメータ：再酸化に対する安定性（すなわち、空気曝露の際のＵＶ可視光プロファイルで変化がないことはＭｎ（ＩＩ）形態の非存在を示す）と元素分析によるマンガン含量に基づいて必要とされる当量の数を決定した。
【０３５０】
６５℃にて１０当量、５当量及び３当量のＭｎ（ＯＡｃ）３−２Ｈ２Ｏによって実験を実施し、再酸化がないまたは最少限の再酸化はＭｎ（ＩＩ）形態の最少限の存在を指すことを示した。これらの観察に基づいて、６５℃で３倍過剰のＭｎ（ＯＡｃ）３−２Ｈ２Ｏを利用する手順を繰り返し調べ、再酸化安定性がないまたは最少限の再酸化安定性と高いＭｎ含量を生じた。
【０３５１】
Ｍｎ（ＩＩ）への望ましくない還元を減らすために、反応温度を下げたが、それはマンガンの還元を減らした。式（ＩＩＩ）への変換は１５℃でさえ進行した。４０℃にて反応速度は許容可能であり、得られた生成物は限定された量のＭｎ（ＩＩ）を含有した。追加の４時間４０℃での加熱時間の取り込みはＭｎ（ＩＩ）含量をさらに減らした。この加熱時間は有害効果を起こすことなく少なくとも８０時間まで延長できる。追加の対策として、塩化テトラブチルアンモニウムによる生成物沈殿の温度を変えた。高温沈殿の目的はＭｎ（ＩＩＩ）生成物のさらに良好な結晶性及びさらに良好な濾過性を提供することだった。可溶性酢酸マンガン（ＩＩＩ）の存在下での反応混合物の緩慢な冷却はマンガンの共沈を生じる可能性があってもよい。
【０３５２】
【化４３】
2017503755.tif 000050
【０３５３】
窒素注入口とオーバーヘッド撹拌を備えた５０Ｌの丸底フラスコにアセトニトリル（１６．１ｋｇ）とともに中間体ヘキサフルオロリン酸塩（４６０．２ｇ）を充填した。混合物を１０分間撹拌して確実に完全な溶液にし、０．２２μｍのフィルターを介して加熱マントルにおけるきれいな５０Ｌの丸底フラスコの中に濾過した。アセトニトリル（１．５ｋｇ）ですすぎ、得られた溶液を６５±５℃に加熱した。酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（２７０．７ｇ）を反応器に充填し、反応混合物を２時間９分撹拌した後、一晩ゆっくり室温に冷却した。反応混合物を０．２２μｍのフィルターを介して加熱マントルにおけるきれいな５０Ｌの丸底フラスコの中に濾過し、アセトニトリル（１．５５ｋｇ）ですすぎ、６５±５℃に再び加熱した。塩化テトラブチルアンモニウム（１．４０５ｋｇ）のアセトニトリル（６．９ｋｇ）溶液を２５分間かけて反応器に充填した（充填の間の温度範囲：５７〜６２℃）。反応混合物を一晩ゆっくり冷却し、得られたスラリーを濾過した（濾過時間は２５分だった）。フィルターケーキをアセトン（２×５．５ｋｇ）で洗浄し、窒素のもとで２時間乾燥させた後、真空オーブンに入れて室温にて完全な真空下で乾燥させた。真空乾燥の間、ＧＣ及びＨＰＬＣのために固形物を定期的に試料採取し、溶媒及び純度のレベルをモニターした。
【０３５４】
乾燥工程の間にバッチの試料を採取し、ＵＶ／可視光によって分析した。試料を０．１％ＴＦＡの水溶液に溶解し、直ちに分析した。試料を３０分間そのままにしておき、再分析した。ＵＶ／可視光のプロファイルが３０分間にわたって不変であることは、試料にＭｎ（ＩＩ）が存在しないことを示す。乾燥によって３７４．４ｇ（１０２％の収率）の暗紫色の固形物が得られた。固形物を１ｍｍの篩に通した。
【０３５５】
［アニオン交換］還流コンデンサ、窒素注入口、熱電温度計及びオーバーヘッド撹拌を備えた１００Ｌのジャケット付き反応器にアルキル−ポルフィリン（ＩＩ）（８００．７ｇ）とメタノール（３１．８ｋｇ）を充填した。混合物を５５℃に加熱し、４７分間保持して完全な溶解を確保した。ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（１１９４ｇ）のメタノール（１０．７ｋｇ）溶液を調製し、０．２２μｍのフィルターを介して３２分の時間をかけて反応混合物に充填した（充填の間での温度範囲は５４から６０℃だった）。添加が完了すると反応混合物を一晩ゆっくり室温に冷却した。得られたスラリーを濾過し（３〜５μｍのポリプロピレン濾布、濾過時間：２８分）、メタノール（それぞれ３．３ｋｇ）で２回洗浄した。固形物を窒素のもとで３時間１０分乾燥させた後、真空オーブンに入れ、６５±５℃で乾燥させた。乾燥させることによって、７６７．９ｇ（９１％の収率）の暗紫色の固形物が得られた。ＨＰＬＣ純度：９８．０％ＡＵＣ。
【０３５６】
窒素注入口、熱電温度計及びオーバーヘッド撹拌を備えた１００Ｌのジャケット付き反応器に、ヘキサフルオロリン酸塩としてのアルキル−ポルフィリンＩＩ（７６３．８ｇ）とアセトニトリル（１９．４ｇ）と酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（３０１．８ｇ）（２当量として）を充填した。反応混合物を４０℃に加熱し、反応の完了についてＨＰＬＣによってモニターした。４時間５分後、反応は完了したと思われた（ヘキサフルオロリン酸アルカリ−ポルフィリンが検出されなかった）。反応物を４０℃でさらに４時間撹拌した後、一晩（約１３時間）ゆっくりと常温に冷却した。冷却した反応混合物の試料を取り出してＭｎ（ＩＩＩ）／Ｍｎ（ＩＩ）の比を調べた。
【０３５７】
混合物を濾過し（１８”ポリエチレンフィルター、３〜８μｍのポリプロピレン濾布）、過剰な酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物を除いた。１００Ｌの反応器をきれいにし、生成物溶液を反応器に移し戻し、０．２２μｍのフィルターカプセルを介して溶液を通した。塩化テトラブチルアンモニウム（２．３０ｋｇ）のアセトニトリル（６．０５ｋｇ）溶液を２１℃にて５分間かけて反応混合物の中にポリッシュ濾過した。得られたスラリーを２１〜２２℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した（１８”ポリエチレンフィルター、３〜８μｍのポリプロピレン濾布、濾過時間：２７分）。フィルターケーキをアセトン（各１．５ｋｇ）で２回洗浄し、真空下及び窒素のもとで、２４時間１５分フィルター漏斗上で乾燥させた。相対湿度発生器を用いて、窒素流の湿度を６０％の相対湿度に調整し、乾燥を継続した（このとき、真空を切り、乾燥は窒素の流れのもとでのみ継続した）。％水分（ＫＦ）、ＸＲＰＤ及びＧＣによる残留溶媒を調べるために試料を定期的に取り出した。固形物の試料も取り出してＭｎ（ＩＩＩ）／Ｍｎ（ＩＩ）の比を調べた。ＸＲＰＤが圧倒的に形態Ｉを示すので試料＃４（９３時間）の後、水和を止めた。水和によって７０９．９ｇ（「水について補正された」１０７％の収率）の茶色固形物が得られた。
【０３５８】
［水和］０．５ｇの式（ＩＩＩ）の化合物を周囲空気（測定された相対湿度４５〜５０％）開放型の結晶化ディッシュに１時間３０分入れ、次いで真空オーブンに戻し一晩乾燥させた。一晩乾燥の後、ＧＣ用に試料を採取した。結果については表３．１を参照のこと。
【表５】
2017503755.tif 000051
【０３５９】
真空ゲージ、真空アダプター及び水で満たされたフラスコを通す窒素流を備えた丸底フラスコに式（ＩＩＩ）の化合物１．１ｇを量り込んだ。室温で一晩フラスコに湿った窒素の流れを通しながら、固形物で−２０”Ｈｇまで空気を抜いた後、ＧＣ及びＨＰＬＣのために試料採取した。結果については表３．２を参照のこと。
【０３６０】
【表６】
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【０３６１】
窒素でパージしたグローブバッグの中で、式（ＩＩＩ）の化合物１００．８ｇを乾燥トレイに量り込んだ。乾燥トレイを真空オーブンに入れ、空気を抜いた。水で満たされたフラスコを通す窒素の流れを用いて真空を約−２５”Ｈｇに合わせた。固形物で６３時間４５分空気を抜いた後、湿った窒素の流れで真空を解放した。包装に先立って７８時間１５分、湿った窒素の吹き付けのもとに固形物を残した。水和によって１１８．０ｇの暗紫色の固形物が得られた。
【０３６２】
【化４４】
2017503755.tif 000053
【０３６３】
［ヘキサフルオロリン酸塩中間体の合成］コンデンサ、窒素注入口、熱電温度計及びオーバーヘッド撹拌器を備えた１００Ｌの反応器に、ポルフィリンＳＭ（１３８６ｇ）とメタノール（５４ｋｇ）とを充填した。混合物を５９℃に加熱し、４０分間保持した。０．２μｍのフィルターカプセルを介して３１分間かけてヘキサフルオロリン酸アンモニウム（２．０７ｋｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）のメタノール（１７．２ｋｇ）溶液を混合物に充填した。混合物を４時間２分かけて室温に冷却し、濾過した（１８”のポリエチレンフィルター上で使用した５μｍのナイロン濾布）。固形物をメタノール（２×１１．０ｋｇ）で洗浄した。４５±５℃での高真空下の乾燥によって１３７２ｇの暗紫色の粉末が得られた。ＨＰＬＣによるポルフィリンヘキサフルオロリン酸塩の分析は９６．３％ＡＵＣの純度を有する固形物を確定した。
【０３６４】
コンデンサ、窒素注入口、熱電温度計及びオーバーヘッド撹拌器を備えた１００Ｌの反応器に、ポルフィリンヘキサフルオロリン酸塩（９６７ｇ）と０．２２μｍのフィルターを通したアセトニトリル（２５ｋｇ）を充填した。その溶液に酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（３７７．０ｇ、Ｓｔｒｅｍから購入した）を充填した。混合物を６０℃に加熱し、ＨＰＬＣによる分析が、ポルフィリンヘキサフルオロリン酸が検出されないことを示すまで４時間１７分保持した。混合物を室温に冷却し、流し出し、１００Ｌのジャケット付き反応器（０．２２μｍのフィルターを通した水と０．２２μｍのフィルターを通したアセトニトリルできれいにした）に０．２２μｍのフィルターカプセルを介して充填し戻した。フィルターを通した溶液に０．２２μｍのフィルターを通した精製水（９６８ｇ）を充填し、得られた溶液を６３℃に加熱した。０．２２μｍのテフロン（登録商標）フィルターカプセルを介して１０分間かけて塩化テトラブチルアンモニウム（２．８ｋｇ、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した）のアセトニトリル（１２．７ｋｇ）溶液を充填した。反応混合物を２時間かけて室温に冷却し、さらに２時間保持し、濾過した（Ｐｏｐｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃの撹拌したＮｕｔｓｃｈｅフィルターで使用した５μｍのナイロン濾布）。０．２２μｍのフィルターを通したアセトン（２×１２．７ｋｇ）で固形物を洗浄し、真空下で１６時間乾燥させた。３０時間１２分、定期的に撹拌しながら湿った窒素を用いて固形物を水和し、ＧＣによる残留溶媒のために試料採取した。固形物を包装し、８０７ｇの茶色っぽい固形物（収率９３％）が得られた。
【０３６５】
［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）］ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ１０ＤＳＣを用いてＤＳＣのデータを回収した。通常、試料（約２ｍｇ）を密封したアロジン化アルミニウム試料皿に入れ、５０ｍＬ／分の窒素パージのもとで１０℃／分の割合で３０〜３５０℃を走査した。
【０３６６】
［熱重量分析（ＴＧＡ）］ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ  Ｑ５００を用いてＴＧＡのデータを回収した。通常、試料（約１０ｍｇ）を開放型の事前に風袋重量を測定したアルミニウム試料皿に入れ、６０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０℃／分の割合で２５〜３５０℃を走査した。
【０３６７】
［Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）］Ｘ−線粉末回折パターンはＣｕＫα放射線源（１．５４Å）、９−位試料ホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥスーパースピード検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを用いて得た。通常、各走査の持続時間は１８０秒であり、２αの範囲は４〜４０°だった。試料をバックグラウンドゼロのシリコン板ホルダーに入れた。
【０３６８】
［動的蒸気吸着（ＤＶＳ）］Ａｑｕａｄｙｎｅ  ＤＶＳ−２重量測定水吸着分析器を用いて試料を分析した。相対湿度を２〜９５％の間に合わせ、試料の重量を継続してモニターし、記録した。
【０３６９】
実施例４
［溶解度の評価］０．７５ｍＬの種々の溶媒にて約５０ｍｇ固形物を１日でスラリー化した。スラリーを遠心分離し、透明な溶液を重量測定法に用いた。表４．１は種々の溶媒にてこの方法を用いて測定された溶解度を提示する。測定では約１０％の誤差が予想される。
【０３７０】
【表７】
2017503755.tif 000054
【０３７１】
［ｐＨ安定性及び保存条件］これらの試験は、注射用水（ＷＦＩ）における化合物の最適な濃度、最適なｐＨ範囲を確定し、長期安定性試験の候補製剤を特定するように意図された。試験すべてにおいて、ｐＨ及び浸透圧の安定性を達成するために式（ＶＩ）の溶液を酸化／還元の終点に至らせることが試みられた。
【０３７２】
ｐＨ安定性のプロファイルは４．１〜６．５のｐＨ範囲で生成され、ｐＨ領域が低ければ低いほど大きな物理化学的安定性が観察された。たとえば、ｐＨ４の試料は６０℃未満での保存で１４日後、０．１ｐＨ単位の範囲内での許容可能なｐＨシフト及び理に適った薬剤安定性を示した。
【０３７３】
試験１：１．０ＮのＨＣｌによるＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ滴定
【０３７４】
ＷＦＩに溶解し、滴定に先立って１６〜２４時間穏やかに撹拌することによって７５ｍｇ／ｍＬの化合物の溶液を調製した。強酸による化合物の滴定は「見かけの」ｐＫａという点でこの化合物についての情報を提供した。
【０３７５】
式（ＶＩ）の分子化合物は、ＷＦＩに容易に溶解する塩化イミダゾール塩の４つの基から成り、弱塩基性の溶液を提供する。式（ＶＩ）の相対的に高い分子量（１０３３）の故に、ｐＨ平衡を達成するための薬剤の溶解及び解離の完了には長い混合工程が決定的である。加えて、この混合は微量のＭｎ（ＩＩ）化合物のＭｎ（ＩＩＩ）の高い酸化状態への酸化を可能にすることになる。薬剤溶液は３０μＬの増分で１．０ＮのＨＣｌによって滴定された。
【０３７６】
試験１：プロトコール、１．０ＮのＨＣｌによるＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のｐＨ滴定
【０３７７】
７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。次いで混合しながら、約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。追加のＷＦＩを容器に加え、溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、１ＮのＨＣｌを用いて溶液を滴定し、約９の出発ｐＨからｐＨ３まで下げた。
【０３７８】
試験２：ｐＨ７．０（６０℃で１４日）でのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０３７９】
ＷＦＩにて式（ＶＩ）を７５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解し、ＨＣｌまたはＮａＯＨの溶液を用いて標的ｐＨ７．０に合わせるのに先立って１６〜２４時間、穏やかに混合した。ガラス製バイアルに試料を満たし、空気の上部空間を伴ってキャップをした。試料はすべて２〜８℃及び６０℃での保存条件下で０、３、７及び１４日後、物理化学的な安定性について調べ、評価した。ｐＨが低ければ低いほど、薬剤安定性は大きかった。
【０３８０】
試験２：プロトコール、ｐＨ７．０（６０℃で１４日）でのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０３８１】
７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら、約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度は１．０３ｇ／ｍＬである）にした。
【０３８２】
溶液のｐＨ及び浸透圧の安定性を達成するために式（ＶＩ）を酸化／還元の終点に至らせる２つの方法を調べる。
【０３８３】
溶液＃１：７５ｍｇ/ｍＬの式（ＶＩ）溶液の約１０．３ｇを異なる容器に移し、室温で１６〜２４時間混合した。ほぼ１時間間隔で及び約１６時間及び２４時間でｐＨを測定した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。ＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルターを介して溶液をきれいな容器の中に濾過し、そのｐＨを測定した。
【０３８４】
溶液＃２：室温で混合しながら、元々の混合容器内の７５ｍｇ/ｍＬの式（ＶＩ）溶液の残りの１０．３ｇを圧縮空気でかき混ぜた。３０分で、その後１時間ごとに１６〜２４時間の期間、ｐＨを測定した。いったん溶液のｐＨ及び浸透圧が安定化されると、空気によるかき混ぜを止めた。ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。ＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルターを介して溶液をきれいな容器の中に濾過し、そのｐＨを測定した。
【０３８５】
次いで双方の試料を６０℃で保存し、０、３、７及び１４日に双方の容器から試料を取り出し、ｐＨを測定した。
【０３８６】
溶液−１Ａ：空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される室温で２４時間混合した溶液。６０℃で加速する安定性に置かれた試料。
【０３８７】
溶液−１Ｂ：対照溶液−空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前の、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される室温で２４時間混合した溶液。２〜８℃で保存された試料。
【０３８８】
溶液−２Ａ：混合の間に約４．５時間空気でかき混ぜられ、その後直ちにｐＨを６．８〜７．２に合わせた配合溶液。ネジフタで閉じたチューブにて室温で一晩保持された試料。翌日濾過された溶液。６０℃で加速する安定性に置かれた試料。
【０３８９】
溶液−２Ｂ：混合の間に約４．５時間空気でかき混ぜられた配合溶液。ネジフタで閉じたチューブにて室温で一晩保持された試料。翌日、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ、濾過された溶液。６０℃で加速する安定性に置かれた試料。
【０３９０】
試験３：ｐＨ７．０（２〜８℃及び６０℃で１４日間）でのＷＦＩにおける式（ＶＩ）の種々の強度
【０３９１】
水における式（ＶＩ）の高い強度を６５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬでの物理化学的な安定性について評価した。この試験にはアスコルビン酸も含めた。この試験では、空気でかき混ぜられたものよりもｐＨが安定である（あまりシフトしない）ことが見いだされたので、長時間混合工程を用いてのみ試料を調製した。２〜８℃及び６０℃の保存条件下で０、３、７及び１４日後の物理化学的な安定性について試料を調べ、評価した。
【０３９２】
ｐＨ／浸透圧：アスコルビン酸なしでは、６５ｍｇ／ｍＬ及び７５ｍｇ／ｍＬの試料のｐＨは試験−２で以前見られたものに類似するｐＨ変化を示し、ｐＨは、冷蔵条件で相対的に安定であり、６０℃で１４日後では約２ｐＨ単位低下した。１００ｍｇ／ｍＬの冷蔵試料については、１４日で安定するのに先立って３日の保存の後、約１ｐＨ単位上昇した。このことは、ｐＨ調整に先立ってｐＨ平衡に達するために１００ｍｇ／ｍＬの試料の当初の混合時間が適当ではないことを示した。他の強度と同様に、６０℃で保存された１００ｍｇ／ｍＬ試料のｐＨも１４日後の対照試料と比べると約２ｐＨ単位低下した。
【０３９３】
興味深いことに、アスコルビン酸を含有する冷蔵試料すべてのｐＨは１４日後当初のｐＨから約１．５ｐＨ単位上昇したのに対して６０℃の試料は３日後当初のｐＨから約２ｐＨ単位低下し、且つ１４日後約１〜１．５ｐＨ単位上昇し戻した。
【０３９４】
試験プロトコール、ｐＨ７．０（２〜８℃及び６０℃で１４日間）でのＷＦＩにおける式（ＶＩ）の種々の強度
溶液−１：６５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．３０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．５２ｇ（ＷＦＩにおける６５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０２６ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０３９５】
溶液−２：６５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．３０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。混合しながら約０．１０２６ｇのアスコルビン酸を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．５２（ＷＦＩにおける６５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０２６ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０３９６】
溶液−３：７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０３９７】
溶液−４：７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。混合しながら約０．１０３ｇのアスコルビン酸を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０３９８】
溶液−５：１００ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約２．００ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．８０ｇ（ＷＦＩにおける１００ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０４ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０３９９】
溶液−６：１００ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約２．００ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。混合しながら約０．１０４ｇのアスコルビン酸を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．８０（ＷＦＩにおける１００ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０４ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、約９〜１０ｍＬを２つの別々のきれいな容器のそれぞれに入れた。次いで試料のｐＨを測定した。
【０４００】
溶液の調製に続いて、溶液１〜６のそれぞれの一方の容器を２〜８℃で保存した。溶液１〜６のそれぞれの残りの容器を６０℃で保存した。各容器から、０、３、７及び１４日目に試料を取り出し、溶液のｐＨを測定した。
【０４０１】
溶液−１：ＷＦＩにおける６５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過された溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０２】
溶液−２：ＷＦＩにおける６５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０３】
溶液−３：ＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０４】
溶液−４：ＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０５】
溶液−５：ＷＦＩにおける１００ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０６】
溶液−６：ＷＦＩにおける１００ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）＋０．５％アスコルビン酸；空気に開放し、ｐＨを６．８〜７．２に合わせ戻す前に室温で１６〜２４時間混合され、その後、ＰＶＤＦフィルターを介して濾過される溶液。５℃での対照を伴って６０℃での加速された安定性に置かれた一方のアリコート。
【０４０７】
試験４：ＩＣＨ保存温度のもとｐＨ７．０でのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０４０８】
ｐＨ７．０での７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の等張水溶液は冷蔵条件下で相対的に安定なｐＨを提供することが以前の試験から見いだされた。しかしながら、この製剤のｐＨは６０℃で１４日後、およそ１〜２ｐＨ単位低下した。
【０４０９】
ｐＨ／浸透圧：冷蔵試料は１ヵ月後、０．１ｐＨ単位の範囲内でのｐＨ７の許容可能な安定性を提供した一方で、２５、３０及び４０℃での試料のｐＨはそれぞれ、およそ０．３、０．５及び１．１ｐＨ単位低下した（図１１）。試料はすべて１ヵ月後浸透圧を有意に変化させることなく等張溶液（２７０〜２７６ｍＯｓｍ／ｋｇ）を提供した。
【０４１０】
試験プロトコール、ＩＣＨ保存温度のもとｐＨ７．０でのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０４１１】
７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ７．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、４つの別々のきれいな容器（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）に約４〜５ｍＬ入れた。次いで試料のｐＨを測定した。溶液Ａは２〜８℃で保存し、溶液Ｂは２５℃で保存し、溶液Ｃは３０℃で、溶液Ｄは４０℃で保存した。３、７及び１４日後、各容器から試料を取り出し、ｐＨを測定した。
【０４１２】
試験５：ＩＣＨ保存温度のもと種々のｐＨでのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０４１３】
薬剤安定性がｐＨに左右されることは試験２から容易に気付いた。ｐＨが低ければ低いほど、化学安定性は大きかった。従ってこの試験では、水における７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の化学安定性をＩＣＨ保存温度、すなわち、２〜８℃、２５℃及び４０℃のもと４〜６のｐＨ範囲にて評価した。水における薬剤のｐＨ安定性プロファイルを比較し、生成するために高めた６０℃の保存温度も評価した。
【０４１４】
化学安定性のｐＨへの依存性を６０℃の試料から明らかにし、純度アッセイの低下（約３％）はｐＨ４．１〜５．２の間で見いだされた。
【０４１５】
７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）の６０℃での１４日間の以前の試験のデータを含めることによって、ｐＨ４．１〜６．５の間でｐＨ安定性プロファイルを生成した。そのような範囲でのｐＨの上昇は薬剤の純度アッセイにて約５％の低下を生じた。他の分解産物はすべてｐＨの関数として上昇した。たとえば、ＲＲＴ１．５６〜１．６２での分解物はｐＨプロファイルの範囲内で約８倍（０．４〜３．２％）上昇した。
【０４１６】
ｐＨ／浸透圧：ｐＨ４及び５での安定性は、６０℃でのｐＨ５の約０．２ｐＨ単位の軽い低下を除いて保存条件すべてにおいて１４日後、０．１ｐＨ単位の変動範囲内で上手く維持された。ｐＨのシフトはｐＨ６では両方向に見いだされ、変化は、２〜８℃、２５℃、４０℃及び６０℃での保存条件下でそれぞれ、０．７、０．５、−０．１及び−０．９ｐＨ単位であると測定された。
【０４１７】
ＩＣＨ保存条件下（２〜８℃、２５℃及び４０℃）で１４日後、ｐＨ４、５及び６の試料はすべてそれぞれ、２７７〜２８０、２７３〜２７５及び２６９〜２７２ｍＯｓｍ／ｋｇである等張溶液を提供した。６０℃での保存では、ｐＨ４、５及び６の試料の浸透圧はそれぞれ２９２、３０２及び２８３に上昇した。
【０４１８】
ＩＣＨ保存温度のもと種々のｐＨでのＷＦＩにおける７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）
【０４１９】
溶液１：ｐＨ４．０：７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ４．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、４つの別々のきれいな容器（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）のそれぞれに約４〜５ｍＬ入れた。次いで試料のｐＨを測定した。溶液Ａは２〜８℃で保存し、溶液Ｂは２５℃で保存し、溶液Ｃは３０℃で、溶液Ｄは４０℃で保存した。３、７及び１４日後、各容器から試料を取り出し、ｐＨを測定した。
【０４２０】
溶液２：ｐＨ５．０：７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ５．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、４つの別々のきれいな容器（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）のそれぞれに約４〜５ｍＬ入れた。次いで試料のｐＨを測定した。溶液Ａは２〜８℃で保存し、溶液Ｂは２５℃で保存し、溶液Ｃは３０℃で、溶液Ｄは４０℃で保存した。３、７及び１４日後、各容器から試料を取り出し、ｐＨを測定した。
【０４２１】
溶液３：ｐＨ６．０：７５ｍｇ／ｍＬの式（ＶＩ）のＷＦＩ溶液２０ｍＬを調製した。撹拌棒を含む容器に約１０ｇのＷＦＩを入れた。混合しながら約１．５０ｇの式（ＶＩ）を容器に加えた。次いで追加のＷＦＩを容器に加えて溶液の重量を２０．６０ｇ（ＷＦＩにおける７５ｍｇの式（ＶＩ）の推定された密度＝１．０３ｇ／ｍＬ）にした。ｐＨを測定し、溶液を室温で１６〜２４時間混合した。１６〜２４時間の保持／混合の終了時、ＨＣｌまたはＮａＯＨで溶液のｐＨをｐＨ６．０に合わせ、約１５分間混合した。約１ｍＬを捨てることによってＰＶＤＦ、０．２２μｍのフィルター介して溶液を濾過した後、４つの別々のきれいな容器（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）のそれぞれに約４〜５ｍＬ入れた。次いで試料のｐＨを測定した。溶液Ａは２〜８℃で保存し、溶液Ｂは２５℃で保存し、溶液Ｃは３０℃で、溶液Ｄは４０℃で保存した。３、７及び１４日後、各容器から試料を取り出し、ｐＨを測定した。
【０４２２】
溶液のｐＨに対する式（ＶＩ）の効果：式（ＶＩ）の化合物の水溶液の塩酸による滴定は、９．０２の「見かけ」のｐＫａ持つ弱塩基性薬剤と強酸の典型的な滴定プロファイルを明らかにした。大きい分子構造（ＭＷ＝１０３３）の故に、薬剤の解離及び微量のＭｎ（ＩＩＩ）化合物のより高いＭｎ（ＩＩＩ）の酸化状態への酸化を完了するために、試料の調製は１６〜２４時間の普通ではない長い混合工程を必要とした。この混合工程は最終的なｐＨ平衡を達成するために決定的である。
【０４２３】
特定の理論に束縛されないで、７５ｍｇ／ｍＬの溶液のｐＨが１６〜２４時間の間にわたって４から９に上昇する際に生じている化学現象はＭｎ（ＩＩ）とＭｎ（ＩＩＩ）の異なる酸化状態の存在から生じ得る。Ｍｎ（ＩＩ）形態は固体状態では空気中で相対的に安定である一方で、水溶液中では空気によって即酸化し、それは０．１％のＴＦＡを含有し、ほぼ同等の５〜７分の半減期を持つ。
【０４２４】
４ＭｎＰ２＋＋Ｏ２＋４Ｈ＋＝４ＭｎＰ３＋＋２Ｈ２Ｏ
【０４２５】
酸化工程にてＭｎ（ＩＩ）ポルフィリン錯体の１分子当たり１つのプロトンが消費される。酸の非存在下では（たとえば、ＷＦＩ水では）、酸化工程はさらに遅いと予想され、ヒドロキシルイオンを生成する。
【０４２６】
４ＭｎＰ２＋＋Ｏ２＋２Ｈ２Ｏ＝４ＭｎＰ３＋＋４ＯＨ−
【０４２７】
実施例５
［蒸発結晶化］蒸発結晶化のデータを表５．１に提示する。ＡＰＩが十分な溶解度を有する溶媒のみがいくばくかの固形物を生じた。残りは固形物を生じなかった、またはゲル様物質を生じた。
【０４２８】
【表８】
2017503755.tif 000055
【０４２９】
［逆溶媒結晶化］溶解度のデータを用いて一連の逆溶媒結晶化実験を行い、表５．２にて報告した。表５．２にて示すように、５つの溶媒及び３つの逆溶媒をこれらの試験で使用した。室温で固形物を溶媒に溶解した。溶液の色がかなり濃く、溶解が視覚的に確認できなかったので、バイアルを遠心し、上清を結晶化に使用した。溶解し、澄ませた溶液を逆溶媒に一気に加える逆添加に同じ溶媒系を使用した。結果を表５．３に報告する。逆添加については、大半の場合が油滴分離を生じたということは、ＡＰＩの結晶化は、相対的に緩慢であって適正なクラスター形成及び結晶化を可能にすることが必要であることを示している。
【０４３０】
【表９】
2017503755.tif 000056
【０４３１】
【表１０】
2017503755.tif 000057
【０４３２】
［反応性結晶化］最後の工程の条件を用いて一連の反応性結晶化実験を実施した。これらの実験では、最後から２番目の工程を用いてアセトニトリルにてＡＰＩを調製した。最後の工程の手順に従って４つのストック溶液を調製した。６５℃にてヘキサフルオロリン酸塩をＸ容量のアセトニトリルに溶解した。Ｘは表５．４で示すように３３容量または１６容量だった。固形の酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（３当量）を溶液に加え、６５℃で２時間撹拌した。次いで注射器フィルターを用いて、得られた溶液を濾過した。ストック溶液＃２及び＃４に水を加えて０．５体積％の水含量を達成した。さらにこれらの溶液を１６のバイアルに分配した。別に、塩化テトラブチルアンモニウム（ｔＢＡ−Ｃｌ、１５当量）のアセトニトリル（１０容量）溶液を調製し、濾過した。迅速（即時）添加と３０分かけた緩慢添加の２つの計画のもとで６５℃にてｔＢＡ−Ｃｌを反応混合物に加えた。室温への冷却速度も評価した。固形物を濾過し、周囲環境に曝しながらアセトニトリルで洗浄した。実験室の相対湿度は５０〜６５％の範囲内だった。次いで固形物をＸＲＰＤプレート上に移し、周囲環境に曝しながら分析した。実験情報及び得られたＸＲＰＤを表５．４に提示する。あらゆる場合で形態Ｉが観察された。
【０４３３】
【表１１】
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【０４３４】
［固形物への蒸気の拡散］２１の溶媒系と共に形態Ｉを用いて多型挙動に対する蒸気拡散の効果を評価した。約２ｍＬの溶媒を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。さらに約３０ｍｇの固形物を開放型の２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに加え、溶媒を含有したさらに大きなバイアルの中にバイアル全体を入れた。表５．５は曝露の６日後のＸＲＰＤを示す。実験は表に示すように特定の相対湿度を提供するように設計された。エタノール、メタノール及びただの水は固形物を暗茶色の液体に変え、出発固形物とは異なるＸＲＰＤパターンを生じた。メタノールとエタノールの双方は形態Ｉと形態ＶＩＩの混合物という結果になった。形態Ｉは、塩化カリウムを用いて生成された８５％までの相対湿度でその完全性を保持した。
【０４３５】
【表１２】
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【０４３６】
［乾燥及び熱処理の試験］３当量の酢酸Ｍｎ（ＩＩＩ）を用いて試料を作製した。事前の準備を行わずにスラリーを周囲環境で濾過した。濾過の時点で実験室の相対湿度は５４％だった。湿ったケーキをアセトニトリルで洗浄し、その後形態Ｉに適合するＸＲＰＤを行った。真空下で一晩、４０℃を超えてドーム付きのＸＲＰＤプレート上で湿ったケーキを乾燥させた。次いでオーブンの中にある間、試料ホルダーにキャップをして、その後ＸＲＰＤ分析を行った。得られた固形物は形態ＩＩＩだった。次いでドームのあるホルダーのキャップを開け、乾燥した固形物を５４％のＲＨでの周囲環境に曝露させた。３０分未満で固形物は水和物である形態Ｉに完全に変換された。
【０４３７】
形態Ｉを用いて熱処理の効果を評価した。形態ＩのＤＳＣは複数の吸熱ピークを示す。これらのピークのそれぞれを特徴付けるために、ＤＳＣを用いてピークの終点まで形態Ｉを加熱した。図３は最初のピークの直後である１１５℃まで加熱した形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。試料を窒素のもとで室温に冷却し、次いでドーム付きのＸＲＰＤ試料ホルダーに移した。ＸＲＰＤは、最初の吸熱ピークの後の結晶形態が形態ＩＩＩであることを明らかにする図４にて示される。さらに、この固形物を７０〜８０％の相対湿度に１５分間曝露し、その後形態Ｉを示すＸＲＰＤ分析を行った。従って、最初のピークの結果としての形態変換は可逆的だった。
【０４３８】
別の実験では、第２の吸熱ピークの終点である１８０℃の高い温度に形態Ｉを加熱した。試料を窒素のもとで室温に冷却し、次いでドーム付きのＸＲＰＤ試料ホルダーに移した。ＸＲＰＤは、第２のピークの終点までの加熱が結果的に主として幾つかのピークを持つ非晶質の固形物を生じることを明らかにする図６にて示される。この時点の後、試料は融解する／分解する。さらに、この固形物を７０〜８０％の相対湿度に１５分間曝露し、その後形態Ｉを示すＸＲＰＤ分析を行った。従って、第２のピークの結果としての形態変換も可逆的だった。
【０４３９】
［湿式及び乾式の粉砕試験］乾式及び湿式の条件下で乳鉢と乳棒を用いて形態Ｉを粉砕した。図７を参照のこと。湿式粉砕における溶媒はアセトニトリル、アセトニトリル：水（９８：２）及び酢酸エチルだった。これは形態Ｉが粉砕条件下で非常に安定であることを示している。粉砕は相対湿度が約５０〜６０％である周囲環境条件下で実施されたことが言及されるべきである。
【０４４０】
［競合スラリー実験］６つの結晶形態（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩ）の混合物を３種の異なる溶媒（アセトニトリル、アセトニトリル：水（９８：２）及び酢酸エチル）にて２５±２℃で５日間スラリー化し、その後、窒素不活性条件下で濾過した。図８を参照のこと。約２０ｍｇの各多形体をバイアルに加えた。各バイアルにおける総重量は約１８０ｍｇであり、０．７５ｍＬの溶媒を加えた。濾過の後、スラリーで使用されたものと同じ溶媒でケーキを洗浄した。ケーキを試料ホルダーに置き、Ｘ線透視ドームを用いて密封し、ＸＲＰＤを用いて分析した。次いでキャップを外し、４５℃にて真空下で半日、固形物を乾燥させた。次いで窒素不活性条件下で乾燥試料を密封し、ＸＲＰＤによって分析した。次の工程は乾燥試料を約５０％の相対湿度に３０分間曝露し、その後ＸＲＰＤ分析を行うことだった。アセトニトリルの場合、湿ったケーキは形態ＩＶとして指名された新しいパターンだった。アセトニトリル：水（９８：２）の場合、得られた固形物は低結晶形態Ｉだった。２体積％の水は結晶水和物を生じるには十分ではないと思われた。酢酸エチルの場合、固形物もわずかな余分なピークを加えた低結晶形態Ｉだった。出発形態Ｉにおける水は、疎水性酢酸エチルにおける出発形態の幾つかの余分なピークを伴った低結晶形態Ｉを生じるのに十分であり得た。このことは、この溶媒の水への親和性の故に原液アセトニトリルでは観察されなかった。酢酸エチルはアセトニトリルと同じ水親和性を有さない一方で、水はＡＰＩに対して押される。理論的には、酢酸エチルにおける同じ水量がアセトニトリルより高い水活性を生じる。これらの結果、及び結晶形態すべてが水分への曝露の際に形態Ｉに変換することを示した以前の実験に基づいて、形態Ｉが開発するのに最も安定な結晶形態として選択された。
【０４４１】
［形態Ｉの湿度安定性］ほとんどの実験室が経験する、たとえば、１５〜７５％の典型的な相対湿度範囲に２５℃で形態Ｉを曝した。当初、チャンバーの相対湿度は５０％に調整した。次いでＲＨを１５〜７５％の間で循環させ、重量をモニターした。図１８は相対湿度の関数としての重量の変化を説明する。固形物が５０％相対湿度で平衡化していれば、重量の変動は１５〜７５％ＲＨの間で約±２重量％となる。さらに、延長した時間で種々の相対湿度にて平衡試験を実施した。表５．６は種々の湿度レベルにおける平衡での％吸水を示す。
【０４４２】
【表１３】
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【０４４３】
形態ＩＩは水分に曝さなかった反応混合物に由来する湿ったケーキである。節３．３.２．３（反応性結晶化）は形態ＩＩを作製する手順を記載している。図１５は形態ＩＩのＸＲＰＤを説明している。ＸＲＰＤ分析については、ドーム付きのシリコン板を用いて周囲環境への曝露を防いだ。形態ＩＩＩは固形形態のいずれかの乾燥の結果である。この形態は不安定であり、水分への曝露の際、形態Ｉに迅速に変換する。不安定性の故に、同じ試料を複数回繰り返すと幾つかのピークはシフトし得る。図１６は形態ＩＩＩのＸＲＰＤを説明している。ＸＲＰＤ分析についてはドーム付きのシリコン板を用いて周囲環境への曝露を防いだ。形態ＩＶは、アセトニトリルにて少なくとも５日間、室温で固体形態すべてをスラリー化することに由来する湿ったケーキである。この形態は不安定であり、水分への曝露の際、形態Ｉに変換する。図１７は形態ＩＶのＸＲＰＤを説明している。ＸＲＰＤ分析についてはドーム付きのシリコン板を用いて周囲環境への曝露を防いだ。形態Ｖは形態ＩをＩＰＡ：水（９８：２）に溶解し、逆溶媒としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えることに由来する湿ったケーキである。図１８は形態ＶのＸＲＰＤを説明している。ＸＲＰＤ分析についてはドーム付きのシリコン板を用いて周囲環境への曝露を防いだ。形態ＶＩは、それが液固体に変換する９５％を超える水分への少なくとも６日間の形態Ｉの曝露を介して得られた。図２９は形態ＶＩのＸＲＰＤを説明している。形態ＶＩＩは、それが液固体に変換するメタノールまたはエタノール蒸気への少なくとも６日間の形態Ｉの曝露を介して得られた。図２０は形態ＶＩＩのＸＲＰＤを説明している。
【０４４４】
実施例６
［結晶構造解析のための試料の調製］低い酸化状態でのマンガンを優勢に含有する化合物の試料を本明細書の手順に従って調製した。手短には、空気を完全に排除するグローブボックスにて１グラム（０．７２ミリモル）の乾燥したヘキサフルオロリン酸塩（ロット１９５２−２０−１）を脱気したアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を６５±５℃に加熱し、３０分間撹拌して確実に溶解する。粉末漏斗を介して固形の酢酸マンガン（ＩＩ）二水和物（２．０ｇ、８．１８ミリモル；１１．３当量）を加えた。反応物を６５±５℃で６５時間撹拌する。得られた溶液を濾過して不溶性の過剰な酢酸マンガン（ＩＴ）を取り除いた。塩化テトラブチルアンモニウム（２．９８ｇ、１０．７ミリモル；１５当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を生成物溶液に加える。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、真空濾過によって固形生成物を回収し、アセトン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。室温にて空気を排除して真空下で生成物を乾燥させた。
【０４４５】
脱気した水／０．１％ＴＦＡにおけるＵＶ／可視光試験の結果（図２３）は、空気酸化の際、化合物の酸化形態（ＶＩ）（４４６ｎｍ）に関連するバンドに変換する、還元された形態の化合物（ＶＩ）（４２４ｎｍ）に特徴的なバンドパターンを示している。
【０４４６】
１２ＬのＲＢＦを加熱マントルに入れ、Ｊ−ＣＨＥＭ（商標）コントローラに接続したオーバーヘッド機械撹拌器、窒素注入口、及び温度プローブに適合させた。３２０ｒｐｍで撹拌している反応器にポルフィリンヘキサフルオロリン酸（１００ｇ）と酢酸マンガン（ＩＩＩ）（３９．５１ｇ）とアセトニトリル（３２５０ｍＬ）とを充填した。ＨＰＬＣによって完了が認められるまで反応混合物を４０℃で７．５時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物をさらに（最低）４時間４０℃で撹拌し、次いで常温にした。この時、塩化テトラブチルアンモニウムの溶液を調製した：塩化テトラブチルアンモニウム（３００ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解し、０．２〜Ｌの注射器濾過カートリッジを介して濾過し、傍らに置いた。
【０４４７】
次いで０．２ミクロンの濾過カートリッジを介してオーバーヘッド機械撹拌器及び窒素注入口に適合させた１２ＬのＲＢＦの中に反応フラスコの内容物を直接濾過した。そのフラスコに事前に濾過した塩化テトラブチルアンモニウム／アセトニトリルの溶液を加えた。２０分間の撹拌後、５ミクロンのナイロン濾布を用いる漏斗の中に撹拌されたスラリーを濾過した。２５０ｍＬのアセトンで２回洗浄する。一定の重量で真空オーブンのもとで２０℃にて乾燥させるように設定する。単離された収量は８７．１ｇだった。０．１％ＴＦＡ水溶液における生成物の空気への曝露はＵＶ／可視光スペクトルで無視できる変化しか生じないということはＭｎ（ＩＩ）種の最小限の存在を示すにすぎない。
【０４４８】
［試料の調製］試料は乾燥した暗茶色のほぼ完全に不透明なブロックから成った。データ収集のために選択された結晶は０．１５×０．１７×０．２０ｍｍ３の寸法の茶色のブロックだった。
【０４４９】
［データ収集及びデータ整理］結晶を鉱油（ＳＴＰ（登録商標）、Ｏｉｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭＩＴＥＧＥＮ（商標）封入台に乗せた。回折データ（ψ及びω−走査）は、高精度焦点の密封チューブからのグラファイトで単色化したＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Ａ）を伴ったＳｍａｒｔ  Ａｐｅｘ２  ＣＣＤ検出器に連結させたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｘ８  Ｋａｐｐａ  Ｄｕｏ回折計にて１００Ｋで収集した。データの整理は、プログラムＳＡＩＮＴ１によって行い、当量に基づく半経験的な吸収補正はプログラムＳＡＤＡＢＳＬ２によって実施した。結晶特性及びデータ／精密化の統計値の要約を表６．１に提供する。
【０４５０】
【表１４】
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【０４５１】
［構造の解析及び精密化］プログラムＳＨＥＬＸＳ３を用いた直接法によって構造を解析し、確立された精密化法を用いたＳＨＥＬＸＬ４によってデータすべてにおけるＦ２に対して精密化した。非水素原子すべてを異方性に精密化した。炭素原子に結合された水素原子を幾何的に計算された位置に置き、それらが結合する原子のＵｅｑの１．２倍（メチル基について１．５倍）にそのＵｉｓｏを抑制しながらライディングモデルを用いて再補充した。酸素を結合した水素原子についての座標は、差フーリエ合成から引き出され、相当する酸素原子のＵｅｑの１．５倍にそのＵｉｓｏを抑制しながら、Ｏ結合した水素原子はすべてＯ−Ｈの距離制限（標的値０．８４（２）Å）の助けを借りて半自由に精密化された。加えて、類似性制限をＨ−Ｏ−Ｈの角度に用いた。水位置の３つ、すなわち、Ｏ７（５０％占有率）、Ｏ８Ａ（約３３％占有率）及びＯ８Ｂ（約１７％占有率）については、好適な水素座標を見いだすことはできなかった。それら３つの部分的に占有された水分子を遊離の酸素原子として精密化した。酸素に結合された水素原子はすべて理に適った水素結合に関与する（表６．２を参照）。
【０４５２】
【表１５】
2017503755.tif 000062
【０４５３】
［結晶構造］提出された化合物は中心対称性の単斜晶系の空間群Ｐ２１Ｃにて結晶化する。非対称ユニットは、標的分子の半分、１１のサイトにわたって分布する２．５の塩素イオンと７の水分子を含有する。マンガン原子は結晶学的な反転中心に存在し、平面正方形の形状で４つのポルフィリン窒素原子によって配位される。正８面体配位球を完成させ、水分子（０１）とその対称同等物はポルフィリン面の上下からの２つの軸位置でマンガンに配位される。Ｍｎｌ−Ｏｌの距離は２．１７６０（１０）Åであり、それは０．３３６の結合次数に相当する。これに加えて、結合をかなり強い相互作用に配位するために、この水分子は２つの強いＯ−Ｈを作る。ＣＩ水素は２つの完全に占有された塩素原子Ｃｌ１とＣｌ２に結合するので水分子をさらに安定させる。図４０Ａ及び４０Ｂは原子標識スキームと２つの言及されたＯ−Ｈと共に完全な標的分子を示す。Ｃｌ水素結合；表６．２及び６．３はそれぞれ水素結合すべてと、選択された結合の長さ及び角度とを提供する。加えて、構造は別の結晶学的に独立した塩素位置Ｃｌ３を含有し、それは半分占有される。水分子Ｏ２、Ｏ３、Ｏ４、Ｏ５Ａ及びＯ６（無秩序の関連する２つの水分子Ｏ５ＡとＯ６の占有率は５９．３（４）％と４９．９（７）％である）と一緒に、Ｏ−Ｈ．．．Ｃｌ及びＯ−Ｒ．．．Ｏ水素結合の２次元シートを図４１にて説明したように形成する。これらのシートはa−ｃ面に平行に伸び、ｂ方向に沿って積み重ねられ、単位セル当たり２回繰り返す（図４２を参照のこと）。無秩序な水分子（Ｏ５とＯ６Ａ）の他の成分は、さらにネットワークを安定化するやや異なる水素結合に関与する。
【０４５４】
上述のように、この水素結合ネットワークを形成する６つの水分子に加えて、水素原子を割り当てることができなかった非対称ユニットにて３つの追加の水サイトがある。それにもかかわらず、それらの酸素原子は、それらが水素結合アクセプターとして役立つ限り、水素を結合することに関与する。差密度マップにて水−水素の位置を示すことは単純であり、Ｏ１、Ｏ２及びＯ３について明確である。妥当な位置にて差フーリエ合成で水素原子とＯ４を位置付けることができたが、可能性は低いけれども、可能であり得る代替の位置があった。無秩序な水分子Ｏ５／Ｏ５Ａ及びＯ６／Ｏ６Ａにて水素の位置を見いだすことはあまり単純なことではなく、理に適った水素モデルを考え出すのに周囲の水素結合アクセプターからの妨害が考慮に入れられた。水素結合すべてを表６．２に載せる。
【０４５５】
【表１６】
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【０４５６】
［マンガン原子の酸化状態］上述のモデルは中心金属原子Ｍｎ１の＋ＨＩの酸化状態の仮定によって支持される。これは、化学的に合理的であり、結晶の色に良く対応し、ＥＰＲスペクトルに一致し、電子計数は上手く辻褄が合う：各半分のＭｎ３＋イオンについて、非対称ユニットは、非対称ユニットにおける２．５の正の総電荷について半分のポルフィリンリガンド（完全なリガンドは、二重に負に荷電したポルフィリン環における４つの単一に正に荷電した置換基の故に２倍正に荷電する）を含有する。この電荷は２．５の塩素原子によって完全に均衡が保たれる。
【０４５７】
上述のように、半分占有された塩素原子Ｃｌ３に低占有率の２つの酸素原子Ｏ８ＡとＯ８Ｂが隣接し、さらなる半分占有された酸素原子Ｏ７がある。これらの３つの位置は結局のところ、８電子に相当する正確に完全な１つの酸素原子であるということになり、それはまた、半分の塩素イオンとほぼ同等である。Ｃｌ３、Ｏ７、Ｏ８Ａ及びＯ８Ｂについての上述の位置によって占有される４つの位置にわたって完全な塩素イオンを広げるモデルは合理的に安定であり、良好な精密化の統計値を生じる。そのようなモデルは、非対称ユニットがそのとき２．５の代わりに３つの完全なＣｌ−イオンを含有するので、Ｍｎ（ＩＶ）を仮定して電荷均衡が保たれる。Ｍｎ（ＩＶ）モデルの精密化は、Ｍｎ（ＩＩＩ）を仮定するものよりもやや安定性を欠くので金属が実際、Ｍｎ３＋イオンの形態で存在することはありそうに思われる。
【０４５８】
［さらに少ない塩素イオンの可能性］手元の化合物は時間をかけてＨＣｌを排除し得ることが報告されている。このことは、手元の構造がＭｎ原子当たり５つのＣｌ−イオンより少ないイオンを含有し得ることを示唆している。上述のように、ありそうにないけれども、５つのＣｌ−イオンより多い（すなわち、６つ）モデルは合理的である。それに対して、５つの塩素イオンより少ないモデルは手元の回折データに基づいて合理的ではない。２つの塩素イオンＣｌ１とＣｌ２がかなり強い水素結合によって標的分子に接続され、それらの熱パラメータが相対的に小さいということは、それらのサイトが塩素イオンのそれらより少ない電子で満たされないことになることを示唆している。残りの塩素原子Ｃｌ３は半分占有されているに過ぎず、２つの低占有率の水分子（Ｏ８ＡとＯ８Ｂ）がＣｌ３のいずれかの側に位置する。これら３つの位置を３つのサイトにわたって分布する１つの完全に占有される水分子として精密化するモデルが、３つの水位置について負のＵｉｓｏ値を生じるということは、酸素原子の８つの電子がこのサイトにとって十分ではないことを示している。Ｃｌ３及びＯ８Ａ／Ｏ８Ｂの占有率を自由に精密化することは（原子が１つだけその１つの場所に存在するのを可能にするように合計を単一に抑制しながら）、４３．１（３）％の塩素及び５６．９（３）％の水（その水は当然２つのサイトにわたって分布した）を生じ、それはその位置で正確に５０％の塩素を含有するモデルにかなり近い。
【０４５９】
従って、手元の回折データによって合理的に支持されるマンガン当たりの塩素イオンの最低数は４．８５である。分析された結晶が定位置で依然としてそれを有した一方で、Ｃｌ３の一部またはすべてが時間をかけて消失し得たことは確かに考えられる。このことは、特に空隙が外部からの水で満たされ得るのであれば、格子の破壊を招くのに十分に不安定化しなくてもよい結晶格子の空隙を生じることになる（以下を参照）。最も確からしいことには、ＣｌはＨＣｌとして消失することになり、それは水素原子の半分が時間をかけて非対称ユニットから消失しなければならないことになることを意味する。そのような水素原子が手元の構造にてＣｌ３への水素結合を作るべきであると仮定することは妥当である。それぞれＯ３及びＯ６／Ｏ６Ａ上の２つの水素原子のみが候補である可能性がある（図４０Ａを参照）。消失しつつある塩素が水素を伴うそれらの位置の１つから水素原子を取るので、ＨＣｌ排除の観察を合理化することはありそうなことだと思われる。
【０４６０】
［さらに少ないまたはさらに多い水分子の可能性］化合物はその結晶状態で有意な量の水を可逆的に吸収し、及び放出することができることが報告されている。手元の結晶構造はＭｎ原子ごとに１４の水分子を含有する。水分子Ｏ１〜Ｏ６は完全に占有され（Ｏ５及びＯ６は２つ位置にわたって無秩序化されるが）、それら６つの位置のいずれかが有意に低下した占有率で上手くモデル化されるという兆候はない。そのような兆候は酸素原子の平均熱パラメータより有意に高くなる。完全に占有された水分子のうちでＯ５／Ｏ５Ａのみが幾分大きな熱パラメータを示すが、低下した占有率を示唆するほどではない。水Ｏ７は半分占有され、かなり大きな熱パラメータを示すということは、それは多分、酸素原子の半分よりはやや少ない可能性があるが、確かに半分よりはるかに少ないということはないことを示唆している。それは、手元の結晶構造がＭｎ当たり少なくとも１３．５〜１４の水分子を含有することを意味する。上述のように、ＭｎＩ−Ｏ１の距離は２．１７６０（１０）Åであり、それはほぼ１/３の結合次数に相当する。
【０４６１】
加えて、Ｏ１上の水素原子はＣｌ１及びＣｌ２との２つのかなり強い水素結合に関与する。このことによって、Ｏ１が結晶から容易に抽出可能ではないように思われるが、Ｏ１を除く水分子すべてが多分格子構造の完全性を有意に損なうことなく、結晶格子を離れ、しばらく経って置き換えられ得ることが考えられる。このことは、Ｍｎ原子当たり２つの水分子への考えられる水のカウントダウンをもたらすことになる（この場合、半分の塩素Ｃｌ３が残留しない限り、１つの負の電荷が逃れることになり、Ｏ１が脱プロトン化され得ないように思われる）。結晶格子が６つの結晶学的には独立した遊離の水分子すべての除去によってどれほど困るのかという疑問は答えにくいが、Ｍｎ１、リガンド、Ｃｌ１、Ｃｌ２及びＯ１水のみに基づいた溶媒を含まないモデルはかなりぎっしり詰まったパッキングを依然として生じると思われる。とにかく、水分子のどれが最初に消失するのかを予測するのは難しい。多分、すでに半分占有されたＯ７が第１の候補であり、その後、無秩序化した水分子Ｏ５／Ｏ５Ａ、Ｏ６／Ｏ６Ａ及びＯ８Ａ／Ｏ８Ｂが最も高い可能性でそれに続き得るが、これは、低水含量の試料の結晶構造を決定することなく実証するのは難しいと思われる。
【０４６２】
別の当該疑問は手元の構造が追加の水を収容する空間を提供するかどうかということである。プログラムＰＬＡＴＯＮ７を用いて空隙分析を行ったが、結果は、構造は水分子（水素が結合した水分子はおよそ４０Åの空間を要する）にも足りない、溶媒がアクセス可能な空隙を含有しないというものだった。手元の結晶構造における追加の水にとって唯一の可能性は半分占有された水位置Ｏ７である。Ｏ７は最も近い対称同等物から４．９７Å離れており、それはこのサイトが完全に占有されない結晶学的な理由はないことを意味する。従って、手元の結晶構造はＭｎ原子当たり１５の水分子を容易に収容することができた。Ｃｌ３のすべてが上述の方法で消失すべきだったのであれば、それが外部からの水で置き換えられるべきだったのであれば、全体のカウントはＭｎ分子当たり１６水分子という高いものでさえあり得た（これらの水の１つが電荷の均衡を保つようにＯＨイオンであらねばならないとしても、逃れている水素原子はＨＣｌの形態でＣｌ３とともに残ったであろう）。従って、手元の結晶構造は、この種の結晶がＭｎ原子当たり２〜１６の水分子の水の量を含有し得るという仮説を考えられる限りでは支持している。直接Ｍｎに結合し、且つＣｌ１及びＣｌ２との強い水素結合を作るそれら２つの水は、除去できそうになく、少なくとも穏やかな方法では除去できないため、確実に１６以下であり、ほぼ確実に２未満ではない。
【０４６３】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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