(57)【要約】  本発明は、式(I)の1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(アジルサルタン)を調製するための方法に関する。本発明はまた、99.7％（HPLC）を超える高純度のアジルサルタンを得ることを可能にする中間体の新規な固体形態の調製およびそれらの特性にも関する。2017535533.tif 000011
2017535533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2017535533.tif 000009
のアジルサルタンを調製するための方法であって、
式(III)
【化２】
2017535533.tif 000010
のアジルサルタンエチルエステルを、2-メチルテトラヒドロフラン及びメチルイソブチルケトンから選択される溶媒を含む溶媒和物へ変換し、続いてこの溶媒和物を塩基性加水分解によりアジルサルタンに変換し、ここで、該溶媒和物の調製は場合により他の溶媒の存在下で行う、前記方法。
【請求項２】
前記溶媒和物の調製は、エタノールの存在下にて40℃で行う、請求項１に記載のアジルサルタンを調製するための方法。
【請求項３】
前記加水分解はよりNaOHおよびKOHから選択される塩基の存在下にて50℃で行う、請求項１に記載のアジルサルタンを調製するための方法。
【請求項４】
CuKα線を用いて測定するX線粉末回折において以下の主な特徴的なピーク：8.9; 10.5; 12.0; 16.8; 19.6および23.5±0.2°2θを示す、アジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフランとの溶媒和物。
【請求項５】
CuKα線を用いて測定するX線粉末回折において以下の主な特徴的なピーク：8.6; 11.7; 16.6; 19.2; 21.4 および25.5 ± 0.2° 2θを示す、アジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトンとの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)の1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (アジルサルタン)を調製するための方法に関する。
【０００２】
【化１】
2017535533.tif 000003
【０００３】
また、本発明は、99.7％（HPLC）を超える高純度のアジルサルタンを得ることを可能にする中間体の新規な固体形態の調製およびそれらの特性にも関する。
【背景技術】
【０００４】
アンジオテンシンII AT1受容体に対し高度に選択的な遮断薬であるアジルサルタン(I)は、Takeda社によって開発され、高血圧の治療に使用されている。その合成は、EP0520423（スキーム1）に記載されている。
【０００５】
【化２】
2017535533.tif 000004
【０００６】
ここで、アジルサルタン製剤の例も示す。WO2011063764、WO2012097697およびWO2013088384出願には、アジルサルタンと有機アミンとの塩、アジルサルタンの結晶形、J1およびJ2、ならびにアジルサルタンのアモルファス形態が記載されている。アジサルタンのイソプロパノール溶媒和物は、新たなUS2014113942出願に記載されている。
【０００７】
WO2012107814出願には、塩基の存在下で種々の環化剤を用いてアジルサルタンを製造するための方法が記載されている。WO2012157980出願には、カルボニルイミダゾールを用いる環化について記載されている。溶媒の存在しない環化反応を含むアジルサルタンを調製するための方法は、WO2014049512に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、非常に純度の高いアジルサルタンの調製に関する。この方法は、最終生成物であるアザルサルタンの純度に大きな影響を与える重要な中間体の新規な固体形態の使用および調製に基づいている。特に、それらは、エチルエステル（III）と、2-メチルテトラヒドロフラン（IIIa）またはメチルイソブチルケトンとの半溶媒和物（2：1）である。
【０００９】
EP2119715に従って得られるアジルサルタン(I)は、せいぜい95.0％のHPLC純度しか示さない。最終化合物は結晶化が困難であるため、その調製には、アジルサルタンエチルエステル（III）である最終中間体の純度が重要である。エチルエステル（III）を得る我々の方法で最も問題なのは、塩基性触媒下で中間体（II）とジエチルカーボネートとの反応の間に生成される不純物Aである。
【００１０】
【化３】
2017535533.tif 000005
【００１１】
驚くべきことに、エチルエステル（III）の精製の研究において、エチルエステル（III）が、2-メチルテトラヒドロフラン（IIIa）またはメチルイソブチルケトン(IIIb)を有する新たに発見された高結晶性溶媒和物の形態であると最も純度が高いことがわかった。以下の表は、新規な結晶性溶媒和物の形態の再結晶化におけるエチルエステルの精製の利点を示す。投入原料は3.6％の不純物Aを含んでいた。
【００１２】
上記溶媒和物はいずれも、半溶媒和物（2：1）の形態であり、それらはエチルエステル1分子当たり1分子の溶媒を含有する。
【００１３】
【表１】
2017535533.tif 000006
【００１４】
溶媒和物は、2-メチルテトラヒドロフランまたはメチルイソブチルケトンを含有する溶媒の混合物中で製造することもできる。上記の結晶性溶媒和物が発生し得る溶媒には、第１級または第２級アルコールおよびケトンが含まれる。エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはアセトンおよびメチルエチルケトンの使用が特に好都合である。
【００１５】
よって、このようにして製造された溶媒和物は、問題なく高収率でアジサルタンの遊離酸に変換することができる。
【００１６】
得られたアジルサルタンエチルエステル(III)の溶媒和物をアルカリ加水分解によりアジルサルタン(I)に変換する。これは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを25℃〜80℃の温度の水またはアルコール型の適切な溶媒中で使用して行うことができる。加水分解は中間体の化学的な純度を実質的に変化させないので、酸性化後に約99.8％の優れた純度でアジルサルタンを得ることができる。酸性化のために、塩酸または酢酸を使用することができる。
【００１７】
【表２】
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【００１８】
アジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフランとの溶媒和物は、CuKα線を用いて測定するX線粉末回折において以下の主な特徴的なピークを示す：8.9; 10.5; 12.0; 16.8; 19.6および23.5±0.2°2θ。調製された溶媒和物は、DSCの使用によりさらに特性評価される（図2）。
【００１９】
【表３】
2017535533.tif 000008
【００２０】
アジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトンとの溶媒和物は、CuKα線を用いて測定するX線粉末回折において以下の主な特徴的なピークを示す：8.6; 11.7; 16.6; 19.2; 21.4 および25.5 ± 0.2° 2θ。
【００２１】
調製された溶媒和物は、DSCの使用によりさらに特性評価される（図5）。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図1は、アジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフラン(IIIa)との溶媒和物のXRPDパターンを示す。
【００２３】
【図２】図2は、アジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフラン(IIIa)との溶媒和物のDSC曲線を示す。
【００２４】
【図３】図3は、アジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフラン(IIIa)との溶媒和物のTGA曲線を示す。
【００２５】
【図４】図4は、アジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との溶媒和物のXRPDパターンを示す。
【００２６】
【図５】図5は、アジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との溶媒和物のDSC曲線を示す。
【００２７】
【図６】図6は、アジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との溶媒和物のTGA曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下の実施例のサンプルは、X線粉末回折（XRPD）、示差走査熱量測定（DSC）および熱重量分析（TGA）法によって特性評価した。溶媒の量はGCを用いて測定した。
【００２９】
XRPDの測定パラメータ：
グラファイトモノクロメータを有するX'PERT PRO MPD PANalytical回折計を用いて、CuKα（λ=1.542Å）、励起電圧：45kV、アノード電流：40mA、測定範囲：2-40° 2θ、増分：0.01°2θで、回折パターンを測定した。測定のために、Siプレート上に置かれた平らな粉末サンプルを使用した。一次光学装置の設定には、サンプルの照射領域が10mmであるプログラム可能な発散スリット、0.02rad Sollerスリット、及び1/4拡散防止スリットを使用した。二次光学装置の設定には、開口部が最大の検出スロットを有するX'Celerator検出器、0.02rad Sollerスリット、及び5.0mmの拡散防止スリットを使用した。
【００３０】
示差走査熱量測定(DSC)は、Perkin ElmerのDSC Pyris 1装置を用いて測定し記録した。標準的なAlポット内のサンプルの充填量は3〜4mgであり、加熱速度は10℃/minであった。使用した温度プログラムは、50℃の温度で1分間の安定化、次いで10℃/minの加熱速度で250℃までの加熱から構成される。キャリアガスとして、4.0のN2を20ml/minの流量で使用した。
【００３１】
熱重量分析(TGA) は、Perkin ElmerのTGA 6装置を用いて測定し記録した。コランダムポット内の試料の装填量は19〜20mgであり、加熱速度は10℃/minであった。使用した温度プログラムは、22℃の温度で1分間の安定化、次いで10℃/minの加熱速度で250(300)℃までの加熱から構成される。キャリアガスとして、4.0のN2を20ml/minの流量で使用した。
【００３２】
本発明を、以下の実施例を用いてより詳細に明らかにする。本発明による手順の改善を示す実施例は、例示的な性質を有するに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００３３】
実施例１：
2-エトキシ-1-((2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボン酸エチルエステル(III)の調製
【００３４】
エトキシオキシム(II)(390 g; 851 mmol)を3600 mlのジエチルカーボネートに懸濁させる。懸濁液を65℃まで加熱する。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21 %, 400 ml, 1072 mmol)を30分の間65℃で反応混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を30分の間65℃で撹拌する。反応混合物を60℃に冷却し、水(1350 ml)を加える。得られたエマルションを少なくとも15分間撹拌する。層を分離した後、有機相を水(1350 ml)で抽出する。合わせた水性抽出物をエタノール(1350 ml)で希釈し、温度を40℃に調整する。酢酸(111 ml, 1940 mmol)を30分の間40℃で溶液に滴下する。得られた懸濁液を30分の間40℃で撹拌し、次いで20℃に冷却する。分離した物質を吸引し、水で洗浄する(2 x 450 ml)。得られた生成物を45℃の真空乾燥機で乾燥する。397 g(理論量の86%、 HPLC 95.8%)のアジルサルタンエチルエステル(III) が得られた。
【００３５】
実施例２：
2-エトキシ-1-((2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボン酸エチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との半溶媒和物の調製
【００３６】
エトキシオキシム(II)(150 g; 327 mmol)を1370 mlのジエチルカーボネートに懸濁させる。懸濁液を65℃まで加熱する。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21 %, 154 ml, 412 mmol)を30分の間65℃で反応混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を30分の間65℃で撹拌する。反応混合物を60℃に冷却し、水(520 ml)を加える。得られたエマルションを少なくとも15分間撹拌する。層を分離した後、有機相を水(520 ml)で抽出する。合わせた水性抽出物をエタノール(600 ml)とメチルイソブチルケトン(100 ml)で希釈する。溶液の温度を40℃に調整する。酢酸(43 ml, 750 mmol)を30分の間40℃で溶液に滴下する。得られた懸濁液を30分の間40℃で撹拌し、次いで20℃に冷却する。分離した物質を吸引し、水(2 x 150 ml)で洗浄する。最終生成物を45℃の真空乾燥機で乾燥する。154 g(理論量の88%、HPLC 99.5%)のアジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との半溶媒和物が得られた。
【００３７】
実施例３：
2-エトキシ-1-((2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボン酸エチルエステルと2-メチルテトラフラン(IIIa)との半溶媒和物の調製
【００３８】
エトキシオキシム(II)(75 g; 164 mmol)を690 mlのジエチルカーボネートに懸濁させる。懸濁液を65℃まで加熱する。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21 %, 77 ml, 206 mmol)を30分の間65℃で反応混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を30分の間65℃で撹拌する。反応混合物を60℃に冷却し、水(260 ml)を加える。得られたエマルションを少なくとも15分間撹拌する。層を分離した後、有機相を水(260 ml)で抽出する。合わせた水性抽出物をエタノール(260 ml)と2-メチルテトラヒドロフラン(150 ml)で希釈する。溶液の温度を40℃に調整する。酢酸(21 ml, 370 mmol)を30分の間40℃で溶液に滴下する。得られた懸濁液を30分の間40℃で撹拌し、次いで20℃に冷却する。分離した物質を吸引し、水で洗浄する(2 x 75 ml)。最終生成物を45℃の真空乾燥機で乾燥する。72.5 g(理論量の84%、HPLC 99.4%)のアジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフラン(IIIa)との半溶媒和物が得られた。
【００３９】
実施例４：
2-エトキシ-1-((2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボン酸エチルエステルと2-メチルテトラフラン(IIIa)との半溶媒和物の調製
【００４０】
アジルサルタンエチルエステル(III)(380 g; 784 mmol)を2600 mlの2-メチルテトラフランに懸濁させる。懸濁液を加熱して還流させる。1200 mlの留出物を蒸留により反応混合物から除去する。得られた懸濁液を45℃に冷却する。反応混合物を30分の間45℃で撹拌し、次いで20℃に冷却する。分離した物質を吸引し、冷却2-メチルテトラフラン(75 ml)で洗浄する。372 g(理論量の90% 、HPLC 99.7%)のアジルサルタンエチルエステルと2-メチルテトラヒドロフラン(IIIa)との半溶媒和物が得られた。
【００４１】
実施例５：
2-エトキシ-1-((2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-7-カルボン酸エチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との半溶媒和物の調製
【００４２】
アジルサルタンエチルエステル(III)(150 g; 310 mmol)を600 mlの2-メチルイソブチルケトンに懸濁させる。懸濁液を加熱して還流させる。溶液を95℃に冷却し、生成物の接種物（inoculum）を加える。得られた懸濁液を徐々に20℃まで冷却する。分離した物質を吸引し、冷却メチルイソブチルケトン(250 ml)で洗浄する。最終生成物を45℃真空で乾燥する。140 g(理論量の85% 、HPLC 99.6%)のアジルサルタンエチルエステルとメチルイソブチルケトン(IIIb)との半溶媒和物が得られた。
【００４３】
実施例６：
1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(I)の調製
【００４４】
エトキシアジルサルタンと2-メチルテトラフラン(IIIa)との半溶媒和物(160 g)を5リットルのポットに秤量し、NaOH /水溶液（38g / 500ml）に懸濁させた。反応混合物を50℃まで加熱し、4時間撹拌する。反応混合物をアセトン(250 ml)で希釈し、酢酸(101 g)を加え、混合物を50℃で1時間結晶化させる。20℃に冷却し、30分間攪拌した後、生成物を吸引し、水（2×110ml）で洗浄する。次いで最終生成物を45℃の真空乾燥機で乾燥する。129 g(理論値の93%、HPLC 99.8%)のアジルサルタン(I)が得られた。
【００４５】
実施例７：
1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(I)の調製
【００４６】
エトキシアジルサルタンとメチルイソブチルケトン(IIIb)との半溶媒和物(100 g)を5リットルのポットに秤量し、NaOH /水溶液（23 g/315 ml）に懸濁させた。混合物を50℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応混合物をアセトン(160 ml)で希釈し、酢酸(63 g)を加え、混合物を50℃で1時間結晶化させる。次いで、懸濁液を20℃に冷却し、30分間経った後、吸引し、水（2×70ml）で洗浄する。得られた生成物を45℃の真空乾燥機で乾燥する。82 g(理論値の95%、HPLC 99.7%)のアジルサルタン(I)が得られた。
【図１】
2017535533.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2017535533.tif 000018
2017535533.tif 000019
2017535533.tif 000020