(57)【要約】  本発明は、腸及び腎臓に存在する、ナトリウム−依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する新規な式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関し、前記化合物又は医薬組成物は、ＳＧＬＴ活性を効果的に抑制するので、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）等の糖尿病科糖尿病性合併症、及び肥満などの高血糖症によって誘発される疾患に対する治療剤として活用することができる。
2017515846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2017515846.tif 000032
［式中、
前記Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
環Ｂは、下記の構造式（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）
【化２】
2017515846.tif 000033
｛式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ、独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは、１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成していてもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は、Ｈ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ、独立して、１〜４個のハロゲン又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。｝よりなる群から選ばれる］
で示される二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はメチルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ、独立して１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記環Ｂが、前記構造式（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり；
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−８アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａが、−Ｏ−であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ，ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はメチルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａが、−ＣＨ２−であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−８アルコキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは酸素原子に置き換えられていてもよく、酸素原子に置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ１−８アルコキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換された前記Ｒ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは酸素原子に置き換えられていてもよく、酸素原子に置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
ここで、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシはそれぞれ独立して１〜３個のＣ１−６アルキル又はフルオロで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換された前記Ｒ１及びＲ２は、互いに連結して−Ｏ−（Ｒ４）ｎ−Ｏ−｛ここで、ｎは１又は２であり、それぞれのＲ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である｝を形成してもよいことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
下記よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−ｎ−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
１１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−ヒドロキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１８）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２２）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２,６−ジメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３,４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチル−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３,４−ジメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３３）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（３−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−シクロプロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；及び
４０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
【請求項１０】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、高血糖症によって媒介される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、ナトリウム−依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記高血糖症によって媒介される疾患又は状態が、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病性合併症よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記糖尿病関連疾患が、肥満、高インスリン血症、耐糖能異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖症によって媒介される疾患又は状態の予防又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における高血糖症によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸及び腎臓に存在するナトリウム−依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する新規な二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【従来技術】
【０００２】
食生活の西欧化、慢性的な運動不足などにより、全世界人口のうち約３億人が肝臓グルコース過剰産生及び末梢インスリン抵抗に起因した高血糖症を特徴とするＩＩ型糖尿病を患っており、最近患者数も増加している。糖尿病治療において、食事療法及び運動療法が必須ではあるが、このような療法が患者の症状を十分に制御できない場合には、インスリン又は様々な経口用糖尿病治療剤が更に使用される。
【０００３】
現在、糖尿病治療剤としてビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン耐性改善剤及びα−グルコシダーゼ阻害剤が使用されているが、これら糖尿病治療剤は、様々な副作用を伴う。例えば、ビグアニド化合物は、乳酸の酸毒症を誘発し、スルホニル尿素化合物は、深刻な低血糖症を引き起こし、インスリン耐性改善剤は、浮腫及び心不全症を誘発し、α−グルコシダーゼ阻害剤は、腹部膨張及び下痢を誘発する。このような状況により、前記した副作用がなく、糖尿病を治療することができる新規な薬物の開発が求められる実状である。
【０００４】
最近、高血糖症が糖尿病の発病及び糖尿病性合併症のような進行性障害に関与するというグルコース毒性理論が報告された。即ち、慢性的な高血糖症によりインスリン分泌が減少し、また、インスリン感受性が低下されることによって、その結果、血中グルコース濃度が高くなり、糖尿病が自己−悪化するということである（非特許文献１、２）。従って、高血糖症を治療することによって、前述した自己−悪化性サイクルを中断させ、糖尿病を治療するか、予防することができる。
【０００５】
高血糖症を治療する一つ方法として、血中グルコース濃度が正常になるように過量のグルコースを直接小便として排出させる方法が考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム−依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）を阻害すれば、腎臓でグルコース再吸収が抑制され、これにより、小便としてグルコース排出が促進され、血中グルコース濃度が減少する。実際に、糖尿病のある動物モデルにＳＧＬＴ阻害活性を有するフロリジンを連続的に皮下投与した結果、高血糖症が正常に回復され、血中グルコース水準が長期間中正常に保持され、インスリン分泌及びインスリン耐性が向上されることが確認された（非特許文献３）。
【０００６】
また、糖尿病のある動物モデルをＳＧＬＴ阻害剤で長期間治療しても、前記動物の腎臓で副作用が表れるか、血中電解質水準の不均衡がもたらされることなく、インスリン分泌反応及びインスリン感受性が改善された。その結果、糖尿病性腎症及び神経障害の発病及び進行が防止された（非特許文献４、５）。
【０００７】
従って、前述するように、ＳＧＬＴ阻害剤が糖尿病患者で血中グルコースの水準を低くし、インスリン分泌及びインスリン耐性を改善させ、また、糖尿病及び糖尿病性合併症の発病及び進行を防止することが予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Diabetologia (1985) 28, p.119
【非特許文献２】Diabetes Care (1990) 13, p.610
【非特許文献３】Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p.1510; ibid. p.1037; ibid. p.561
【非特許文献４】Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, p5311
【非特許文献５】British Journal of Pharmacology (2001) 132, p.578
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、腸及び腎臓に存在するナトリウム−依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する新規な二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の他の目的は、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的により、本発明は、下記の式（１）
【化１】
2017515846.tif 000003
［式中、
前記Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
環Ｂは、下記の構造式（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）
【化２】
2017515846.tif 000004
｛式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ、独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成していてもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は、Ｈ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ、独立して、１〜４個のハロゲン又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。｝よりなる群から選ばれる。］で示される二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物及び溶媒和物よりなる群から選ばれる化合物を提供する。
【００１２】
前記他の目的により、本発明は、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、高血糖症によって媒介される疾患又は状態の予防又は治療のための薬剤の製造に用いられる、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物の用途を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類での高血糖症によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物は、ＳＧＬＴ活性を効果的に抑制するので、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）等の糖尿病科糖尿病性合併症、及び肥満などの高血糖症によって誘発される疾患に対する治療剤として活用することができる。
【００１６】
本発明の前記目的及び他の目的と特徴は添付される図面のように下記でさらに明確に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１の化合物、ビヒクルとして５％、１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧ及び７５％２０ｍＭ二リン酸化ナトリウムの混合溶液及び対照物質としてカナグリフロジンをマウスに経口投与した後、時間に応じて血中グルコース濃度を示したグラフである。
【図２】実施例１の化合物、ビヒクルとして、５％１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧ及び７５％２０ｍＭ二リン酸化ナトリウムの混合溶液及び対照物質として、カナグリフロジンをマウスに経口投与した後、０〜２時間区間のＡＵＣ（area under curve）を示したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本願で使用される用語「ハロゲン」又「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００１９】
本願で使用される用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の飽和されたＣ１〜Ｃ８の炭化水素ラジカル鎖を意味する。具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本願で使用される用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味するが、これらに限定されない。
【００２１】
本願で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、特に断らない限り、シクロアルキル環内にＯ、Ｎ及びＳ中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含有することを意味する。ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサン、ピロリジン又はピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明に係る化合物は、下記の式（１）で示される二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物及び溶媒和物よりなる群から選ばれる：
【化３】
2017515846.tif 000005
［式中、
前記Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
環Ｂは、下記の構造式（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）
【化４】
2017515846.tif 000006
｛式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ、独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成していてもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４は、Ｈ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ、独立して、１〜４個のハロゲン又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。｝］。
【００２３】
前記式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はメティルソルポニルギで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
【００２４】
前記式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり；
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−８アルキルである。
【００２５】
式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａが、−Ｏ−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はメチルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
【００２６】
式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａが−Ｏ−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり；
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキルオキシ又はメチルスルホニルで置換されていてもよく、このとき、前記Ｃ１−８アルコキシは１〜２個のＣ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基で置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（−Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨ又はベンジルである）に置き換えられていてもよく、置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
【００２７】
式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａが、−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−８アルコキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、酸素原子に置き換えられていてもよく、酸素原子に置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよい。
【００２８】
式（１）の化合物のより一層好ましい一実施形態において、
前記Ａが、−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜３個のフルオロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ１−８アルコキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換された前記Ｒ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは酸素原子に置き換えられていてもよく、酸素原子に置き換えられなかったメチレンはそれぞれ独立して１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよい。
【００２９】
式（１）の化合物のより好ましい一実施形態において、
前記Ａが、−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉ）であり；
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
ここで前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシはそれぞれ独立して１〜３個のＣ１−６アルキル又はフルオロで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換された前記Ｒ１及びＲ２は、互いに連結して−Ｏ−（Ｒ４）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは１又は２であり、それぞれのＲ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい。
【００３０】
式（１）の化合物の好ましい一実施形態において、
前記Ａが、−ＣＨ２−であり；
前記環Ｂが、前記構造式（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）であり；
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、又はＣ３−６シクロアルキルオキシであり；
ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、それぞれ独立して、１〜５個のフルオロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−８アルコキシで置換されていてもよく；
隣接した二つの炭素原子に置換されたＲ１及びＲ２は、互いに連結してＣ３−５アルキレンブリッジを形成してもよく、前記Ｃ３−５アルキレンブリッジにおける１〜２個のメチレンは、酸素原子に置き換えられていてもよく、酸素原子に置き換えられなかったメチレンは、それぞれ独立して、１〜２個のフルオロ又はメチルで置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の例示的な一実施形態に係る式（１）の二環式誘導体として具体的な例は以下の通りであり、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物も可能である：
１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−ｎ−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（７−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
１１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−ヒドロキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−プロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１８）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−イソプロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２２）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシ−２,６−ジメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３,４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エチル−３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（３,４−ジメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３３）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（３−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３５）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−シクロプロピルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
３９）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；及び
４０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール.
【００３２】
本発明の化合物の範疇には、前記式（１）の二環式誘導体だけでなく、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物及び溶媒和物が全部含まれる。
【００３３】
このような薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸から形成された薬学的に許容可能な塩の形態であれば全て可能である。例えば、薬学的に許容可能な塩は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などと同じ無機酸類の塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、胃酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）等の有機酸の塩；グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、タイロシン、プロリンなどのアミノ酸類の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸類の塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；又はアンモニウムイオン塩を含む。
【００３４】
また、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基から形成された有機塩基付加塩も可能である。
【００３５】
このような式（１）の二環式誘導体の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野における通常の方法によって製造される。例えば、前記式（１）の二環式誘導体をメタノール、エタノール、アセトン又は１，４−ジオキサンのように、水と混合しうる溶媒に溶解した後、有利酸又は遊離塩基を加えた後、結晶化して製造することができる。
【００３６】
さらに、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有するので、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ化合物、個別のジアステレオマー又は混合物の形態で存在してもよく、この全ての立体異性体及びその混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
また、本発明の化合物は、式（１）で示される二環式誘導体の水和物又は溶媒和物を含む。水和物又は溶媒和物は公知方法で製造されてもよく、これらは非毒性で、水溶性であってもよく、特に、好ましくは、水、水和物又はこれらにアルコール性溶媒（特に、エタノールなど）１−５分子が結合された溶媒和物であってもよい。
【００３８】
本発明に係る式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物は、ＳＧＬＴ活性を効果的に抑制することによって、高血糖症によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療するのに効果的に使用される。
【００３９】
これにより、本発明では、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、ＳＧＬＴ活性を抑制して高血糖症によって媒介される疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病性合併症の予防又は治療のために使用できる。
【００４１】
前記糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）及びインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）を含み、また、特定原因によるその他の形態の糖尿病を含む。
【００４２】
前記糖尿病関連疾患の例には、肥満、高インスリン血症、耐糖能異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
前記糖尿病性合併症は、急性合併症及び慢性合併症をいずれも含む。
【００４４】
前記急性合併症には、高血糖症（ケトアシドーシスなど）、糖尿病性感染症（皮膚感染、軟部組織感染、胆道系感染、呼吸系感染、尿路感染症など）などが挙げられる。
【００４５】
前記慢性合併症では糖尿病性細小血管症（ネフローゼ、腎不全、網膜症など）、糖尿病性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、糖尿病性神経障害（感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害など）、糖尿病性足部潰瘍症などが挙げられる。
【００４６】
主要な糖尿病性合併症として糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全、糖尿病性神経障害を挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
また、本発明に係る化合物は、ＳＧＬＴ活性阻害剤の外に、異なる作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤などから選ばれる一つ以上の治療剤と併用して使用できる。
【００４８】
本発明に係る化合物とその他の薬剤とを組み合わせることによって、前記疾患において、それぞれ単一製剤で得られる効果より併用した場合に相乗的な効果を期待することができる。
【００４９】
まず、併用しうる糖尿病治療剤又は糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド化合物、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進剤、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、糖新生阻害剤、フルクトースビスホスファターゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリンアナログ、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、α−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−αＢ阻害剤、ＩＫＫα阻害剤、脂質過酸化酵素阻害剤、Ｎ−アセチル化α結合した酸性ジペプチダーゼ阻害剤、インスリン形成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アナログ、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。
【００５０】
より具体的に、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤として、下記薬剤が例示されるが、これらに限定されない。
【００５１】
前記ビグアニド化合物としては、塩酸メトホルミン、フェンホルミンなどが挙げられる。
【００５２】
前記インスリン分泌促進剤のうちのスルホニル尿素系としては、例えば、グリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミドなどが挙げられ、非スルホニル尿素系としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドなどが挙げられる。
【００５３】
前記インスリン製剤は、遺伝子組み換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。これはインスリン作用時間により３種類に分類され、具体的に即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）に分類される。
【００５４】
前記α−グルコシダーゼ阻害剤としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどが挙げられる。
【００５５】
前記インスリン感受性増強剤としては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、テサグリタザール（tesaglitazar）、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＴＹ−５１５０１、ＧＷ−５０１５１６などが挙げられる。
【００５６】
前記トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤としては、ＵＣＬ−１３９などが挙げられる。
【００５７】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンなどが挙げられる。
【００５８】
前記アルドース還元酵素阻害剤としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニル、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタットなどが挙げられる。
【００５９】
前記α−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマートなどが挙げられる。
【００６０】
前記ナトリウムチャネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチンなどが挙げられる。
【００６１】
前記転写因子ＮＦ−αＢ阻害剤としては、デクスリポタム（dexlipotam）などが挙げられる。
【００６２】
前記脂質過酸化酵素阻害剤としては、メシル酸チリラザドなどが挙げられる。
【００６３】
前記Ｎ−アセチル化α結合した酸性ジペプチダーゼ阻害剤としては、ＧＰＩ−５６９３などが挙げられる。
【００６４】
前記カルニチン誘導体としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸などが挙げられる。
【００６５】
次に、併用しうる高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤、フィブラート系化合物、α３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化剤、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、低比重リポ蛋白質受容体促進剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着剤、ナトリウム共役胆汁酸トランスポータ阻害剤、コレステロールエステル輸送蛋白阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗剤、血管拡張性降圧剤、交感神経遮断剤、中枢性降圧剤、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害剤、尿酸排泄促進剤、尿アルカリ化制、食欲抑制剤、ＡＣＥ阻害剤、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニストなどが挙げられる。
【００６６】
より具体的に、高脂血症治療剤、高血圧治療剤としては、下記薬剤が例示されるが、これらに限定されない。
【００６７】
前記ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤としては、プラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンなどが挙げられる。
【００６８】
前記フィブラート系化合物としてはフェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラートなどが挙げられる。
【００６９】
前記スクアレン合成酵素阻害剤としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号参照）などが挙げられる。
【００７０】
前記アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害剤としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９などが挙げられる。
【００７１】
前記低比重リポ蛋白質受容体促進剤としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７などが挙げられる。
【００７２】
前記ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）としては、米国特許第５７３９１３５号、米国特許第５７１２２７９号、米国特許第５７６０２４６号などに開示された化合物を挙げられる。
【００７３】
前記食欲抑制剤としては、アドレナリン−ノルアドレナリンアゴニスト（マジンドール、エフェドリンなど）、セロトニンアゴニスト（選択的セロトニン再注入阻害剤阻害剤、例えば、フルボキサミンなど）、アドレナリン−セロトニンアゴニスト（シブトラミンなど）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、レプチン、コカイン及びアンフェタミン調節転写物（ＣＡＲＴ：cocaine-and amphetamine-regulated transcript）などが挙げられる。
【００７４】
前記甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウムなどが挙げられる。
【００７５】
前記コレステロール吸収阻害剤としては、エゼチミブなどが挙げられる。
【００７６】
前記リパーゼ阻害剤としては、オルリスタットなどが挙げられる。
【００７７】
前記カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤としては、エトモキシルなどが挙げられる。
【００７８】
前記ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジルなどが挙げられる。
【００７９】
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、カプトプリル、マレイン酸カプトプリル、アラセプリル、シラザプリルなどが挙げられる。
【００８０】
前記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、カンデサルタシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタンなどが挙げられる。
【００８１】
前記エンドセリン変換酵素阻害剤としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６などが挙げられる。
【００８２】
例えば、糖尿病などの治療において、本発明に係る化合物とインスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド化合物、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤との併用が好ましい。
【００８３】
又、高脂血症、高血圧などの治療において、本発明に係る化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害剤、低比重リポ蛋白質受容体促進剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤及び食欲抑制剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤との併用が好ましい。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、前記式（１）で示される二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を有効成分として含有し、ここに通常の薬学的に許容可能な担体、添加剤、賦形剤などを添加して、薬学的分野における通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤又は非経口投与用製剤に製剤化することができる。
【００８５】
経口投与のための固形製剤は、本発明に係る一つ以上の二環式誘導体に少なくとも一つの添加剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクローズ（sucrose）、ラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混合して、製造することができる。また、これら添加剤の他に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような潤滑剤も使用できる。
【００８６】
経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内容液剤、乳剤、シロップ剤などであり、よく使用される単純希釈剤である水、液状パラフィンの外に様々な添加剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども使用できる。
【００８７】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶媒、懸濁化剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。
【００８８】
前記非水溶媒又は懸濁化剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油；オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどを使用でき、前記坐剤には、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを使用できる。
【００８９】
本発明の医薬組成物の人体投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度に応じて変わる。体重が７０ｋｇの成人患者を基準とした場合、一般には、有効性分量基準として０．１ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。この場合、１日１回〜一定時間隔で数回に分けて投与することもできる。
【００９０】
本発明は、また、高血糖症によって媒介される疾患又は状態の予防又は治療のための薬剤の製造に用いられる、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物の用途を提供する。
【００９１】
本発明は、また、前記式（１）の二環式誘導体、その薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物又は溶媒和物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類での高血糖症によって媒介される疾患又は状態を予防又は治療する方法を提供する。
【００９２】
前記高血糖症によって媒介される疾患又は状態の具体的な例と好ましい例は前述したものと同様である。
【００９３】
本発明に係る式（１）の化合物を製造する方法の一例によれば、下記反応式１のように、中間体である式（３）の化合物に、前記式（１）で定義された環Ｂを有する適切な化合物を導入して、式（２）の化合物を製造し、式（２）の化合物から式（１）の化合物を製造することができる。
（反応式１）
【化５】
2017515846.tif 000007
（式中、Ａ及び環Ｂは、前記式（１）で定義したものと同義である。）
【００９４】
前記式（３）の化合物中のＡが−Ｏ−である、つまり、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒドは、既公示された文献（ＷＯ２００６／０８２２４５Ａ１）により製造することができる。
【００９５】
また、前記式（３）の化合物中のＡが−ＣＨ２−である、つまり、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−７−カルバルデヒドは、下記反応式２のように、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンを出発物質として、４ステップの合成工程を経て製造することができる。
（反応式２）
【化６】
2017515846.tif 000008
【００９６】
前記式（１）の化合物は、下記反応式３のように式（３）の化合物から製造される。このとき、環Ｂの構造によりステップ５で方法Ａ又は方法Ｂを選択して脱保護化することができる。
（反応式３）
【化７】
2017515846.tif 000009
（式中、Ａ及び環Ｂは、前記式（１）で定義したものと同義である。）
【００９７】
前記式（１）の構造を有する一部化合物の具体的な製造方法の一例によれば、下記反応式４又は反応式５ように製造することができる。
（反応式４）
【化８】
2017515846.tif 000010
（式中、Ａは、前記式（１）で定義したものと同義である。）
【００９８】
（反応式５）
【化９】
2017515846.tif 000011
（式中、Ａは、前記式（１）で定義したものと同義である。）
【００９９】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらによって限定されはしない。
【実施例】
【０１００】
製造例１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドの製造
工程１：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
５−アミノインダンを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。撹拌しながら、そこにＡｃ２Ｏ（４.２ｇ）とピリジン（３．２５ｇ）を滴下した。生成混合物を一晩室温で撹拌し、混合物にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えて０℃で１時間、撹拌した。形成された固体を減圧ろ過して、表題化合物（４．０ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.43(s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.14 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (m, 2H).
【０１０１】
工程２：６−ブロモ−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
工程１で合成したＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（４．０ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解した後、内部温度を４℃に冷却した。臭素（１．４ｍＬ）を内部温度４〜５℃を保持しながら、ゆっくり滴下した。生成溶液を４〜５℃で１時間撹拌し、反応が終了したことを確認した。その後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、エタノール５０ｍＬと１２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を滴下した。生成混合物を３時間還流撹拌し、反応が終了したことを確認した。次に、混合物を室温に冷却した。反応溶液に１０％水酸化カリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去し、酢酸（４０ｍＬ）を添加して残渣を溶解した。次いで、反応溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（５．８ｇ）を小分して、反応溶液に滴下した。反応溶液を一晩室温で撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.23 (s, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.08 (m, 2H).
【０１０２】
工程３：６−ブロモ−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
工程２で合成した６−ブロモ−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（３．５ｇ）とＮａＮＯ２（１．０７ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。反応溶液に硫酸（５２ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応溶液を還流条件で３時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、室温に冷却した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．３ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
【０１０３】
工程４：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド
６−ブロモ−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、温度を−２０℃に冷却した。反応溶液に２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（３．９ｍＬ）をゆっくり加え、３時間、−２０℃で撹拌した。そこにジメチルホルムアミド（０.７８ｇ）をゆっくり加えた。生成混合物を室温に昇温した後、一晩撹拌した。反応が終了したことを確認した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応溶液を室温に昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 10.9 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.16 (m, 2H).
【０１０４】
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
【化１０】
2017515846.tif 000012
工程１：（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）（４−エトキシフェニル）メタノールの製造
１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（７４３ｍｇ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）２０ｍＬに溶解した後、温度を-７８℃に冷却した。撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．３２ｍＬ）をゆっくり加え、反応溶液を３０分間−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ５ｍＬに溶解した５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４００ｍｇ）（ＷＯ２００６／０８２２４５Ａ１に開示された内容に従って合成されたものを使用）をゆっくり加えた、反応溶液を２時間−７８℃で撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、室温に昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.33 (S, 1H), 7.29(d, 2H), 7.23(s, 1H), 6.87(d, 2H), 5.86(d, 1H), 4.60(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.20(t, 2H), 2.69(d, 1H), 1.42(t, 3H).
【０１０５】
工程２：５−ブロモ−７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
工程１で得た化合物（４００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した後、アルゴン下で内部温度を−５０℃に冷却した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５５ｍＬ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２２ｍＬ）を順に加えた後、同温度で１０分間撹拌した。反応温度を０℃に昇温した後、１時間撹拌した。反応物に重曹を加えた後、有機層を抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.10(t, 3H), 6.96(s, 1H), 6.82(d, 2H), 4.57(t, 2H), 4.02(q, 2H), 3.79(s, 2H), 3.20(t, 2H), 1.40(t, 3H).
【０１０６】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの製造
工程２で得た化合物（２９０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した後、内部温度を−７８℃に冷却した。撹拌しながらｎ−ブチルリチウム溶液（０．５４ｍＬ）をゆっくり加えた後、３０分間−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ５ｍＬに溶解した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４６８ｍｇ）をゆっくり加えた後、２時間−７８℃で撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４６２ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.33-7.10(m, 20H), 7.10(d, 2H), 6.96(d, 2H), 6.73(d, 2H), 4.88(s, 2H), 4.67-4.55(m, 5H), 4.39(d, 1H), 4.11(m, 1H), 4.04(t, 1H), 3.93-3.82(m, 4H), 3.69(m, 3H), 3.20(t, 3H), 1.40(t, 3H).
【０１０７】
工程４：７−（４−エトキシベンジル）−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
工程３で得た化合物（４６２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶解した後、アルゴン下で内部温度を−５０℃に冷却した。撹拌ししながらＥｔ３ＳｉＨ（０．２８ｍＬ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１１ｍＬ）を加えた後、同温度で１０分間撹拌した。前記反応物を０℃で１時間撹拌した後、重曹を加えて抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥及びろ過した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.32-7.07(m, 21H), 6.95(s, 1H), 6.89(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.87(t, 3H), 4.59(m 5H), 4.31(d, 2H), 4.11(d, 2H), 3.85-3.70(m, 9H), 3.55(m, 2H), 3.19(m, 2H), 1.36(t, 3H).
【０１０８】
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
工程４で得た化合物（３２０ｍｇ）をＥＡ／ＭｅＯＨ（＝２／３）３０ｍＬに溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を添加し、水素大気下で１２時間撹拌した。前記反応物を乾燥及びろ過した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, MeOD)：δ 7.10(d, 2H), 7.06(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.77(d, 2H), 4.54(t, 2H), 4.04-3.92(m, 3H), 3.87-3.75(m, 4H), 3.63(t, 2H), 3.47(m, 2H), 3.16(t, 2H), 1.36(t, 3H).
MS(ESI+, m/z)：[M+NH4]+ m/z 434.2171, [M+K]+ m/z 455.1467
【０１０９】
下記実施例２〜１１の化合物は、前記実施例１と同様の合成経路で合成された。
【表１】
2017515846.tif 000013
2017515846.tif 000014
2017515846.tif 000015
2017515846.tif 000016
【０１１０】
実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（７−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロフラン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
【化１１】
2017515846.tif 000017
実施例１１の工程４で得た化合物（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、そこに１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン（３５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で４８時間撹拌した。前記反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮して、７−（４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）ベンジル）−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２日）−２，３−ジヒドロベンゾフランを得た。これをさらに精製することなく、実施例１の工程５と同じ方法で表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, MeOD)：δ 7.04-7.01 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.30-3.16 (m, 6H), 3.05 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.13 (m, 2H).
MS (ESI+, m/z): [M+NH4]+ m/z 526.2118
【０１１１】
実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
【化１２】
2017515846.tif 000018
工程１：６−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（９１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した後、温度を−７８℃に冷却した。撹拌しながらｎ−ブチルリチウム溶液（３．１ｍＬ）をゆっくり加え、反応溶液を３０分間−７８℃で撹拌した。前記製造例１で製造した６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド（５１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、反応溶液にゆっくり加えた。反応溶液を２時間−７８℃で撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、減圧乾燥した。アルゴン下でジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して残渣を溶解した後、アルゴン下で内部温度を−５０℃に冷却した。トリエチルシラン（１．６３ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．４３ｍＬ）を順に加えた後、同温度で１０分間撹拌した。反応温度を０℃に昇温した後、１時間撹拌した。反応物に重曹を加えた後、有機層を抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.22 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 1.30 (t, 2H).
【０１１２】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（７−（４−エトキシメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
工程１で得た６−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（５３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した後、内部温度を−７８℃に冷却した。反応溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（１．２２ｍＬ）をゆっくり加えた後、反応溶液を１時間−７８℃で撹拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７２０ｍｇ）をゆっくり加えた後、２時間−７８℃で撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加して室温に昇温した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、減圧乾燥した。アルゴン下でジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して残渣を溶解した後、内部温度を−５０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．６２ｍＬ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．２４ｍＬ）を加えた後、同温度で１０分間撹拌した。反応温度を０℃に昇温した後、反応物を１時間撹拌した。反応物に重曹を加え、有機層を抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に有機溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, CDCl3)：δ 7.34-6.99 (m, 22H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.92-4.86 (m, 3H), 4.66-4.64 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 3.96-3.77 (m, 8H), 3.58 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.36 (t, 3H).
【０１１３】
工程３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（４−エトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
工程２で得た（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（７−（４−エトキシメチルベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５１０ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（２：３、３０ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を添加し、水素大気下で１２時間撹拌した。前記反応物を減圧ろ過後、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, MeOD)：δ 7.07 (s, 1H), 7.04-7.03 (m, 3H), 6.80-6.77 (d, 2H), 4.12 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 5H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.36 (t, 3H). 
MS(ESI+, m/z)：[M+NH4]+ m/z 432.2390
【０１１４】
以下の実施例１４〜３５の化合物は、前記実施例１３と同様の合成経路で合成された。
【表２】
2017515846.tif 000019
2017515846.tif 000020
2017515846.tif 000021
2017515846.tif 000022
2017515846.tif 000023
2017515846.tif 000024
2017515846.tif 000025
2017515846.tif 000026
【０１１５】
実施例３６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（７−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
【化１３】
2017515846.tif 000027
実施例１３の工程１及び工程２と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（７−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９６ｍｇ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した後、アルゴン大気で置換した。反応溶液は内部温度が−７８℃に達するまで冷却した後、撹拌し、１．０Ｍホウ素トリクロリドがジクロロメタンに溶解した溶液（１．３ｍＬ）をゆっくり添加した。この反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応が終わった後、メタノールを添加し、撹拌した後、減圧乾燥した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR スペクトル(300 MHz, MeOD)：δ 7.56-7.51 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 5H), 6.75 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87-3.59 (m, 5H), 3.46-3.27 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.06 (t, 2H)
MS (ESI+, m/z): [M+NH4]+ m/z 488.1917
【０１１６】
下記実施例３７〜４０の化合物は、前記実施例３６と同様の合成経路で合成された。
【表３】
2017515846.tif 000028
2017515846.tif 000029
【０１１７】
以上の実施例で製造された化合物に対して次の通り評価した。
【０１１８】
試験例１：［１４Ｃ］−ＡＭＧ吸収分析
本発明化合物のＳＬＧＴ阻害剤としての薬効評価のために、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ１、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２安定性細胞株を使用して化合物のグルコース再吸収能力を評価した。製作したｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＦＬＡＧ−ｈＳＧＬＴ１、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）−ＦＬＡＧ−ｈＳＧＬＴ２ベクトルをＨＥＫ２９３細胞株にトランスフェクションして安定性細胞株を製作した。
【０１１９】
９６ウェルＰＤＬコートされたプレートに細胞を２．５×１０４細胞／ウェルで播種した後、１日間、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で培養した。１Ｘアッセイバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で１回洗浄した後、１Ｘアッセイバッファーを添加して、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で３０分間プレインキュベーションした。化合物を１Ｘアッセイバッファーに１０Ｘで希釈した。希釈した化合物を１Ｘでプレートに濃度別に添加した後、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で１時間反応した。
【０１２０】
１ＸアッセイバッファーにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製の［１４Ｃ］−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（Ｃａｔ．ＮＥＣ６５９２５０ＵＣ）放射性物質を０．２μＣｉの濃度で希釈した。プレートの全てのウェルに希釈した［１４Ｃ］−ＡＭＧを同量添加した後、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で２時間反応した。Ｃｏｌｄ  ＤＰＢＳで３回洗浄した後、０．２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、１０分間室温で撹拌し、細胞を溶菌した。細胞にＭｉｃｒｏＳｉｎｃｔ２０溶液を添加し、１５分間室温で撹拌して反応した後、β−シンチレーションカウンターで［１４C］−ＡＭＧの活性を測定した。各化合物のＩＣ５０値はＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して計算した。
【０１２１】
その結果を下記表４に示した。
【表４】
2017515846.tif 000030
【０１２２】
前記表４で示されるように、本願発明の実施例に係る化合物は優れたＳＧＬＴ阻害活性を有していることが分かる。
【０１２３】
試験例２：経口耐糖能測定（ｏＧＴＴ）
前記実施例１で製造された化合物の薬学的効能をＣ５７ＢＬ／６雄マウス（８週齢、Orient Chemical Co., Ltds.社製）を使用した経口耐糖能測定によって確認した。
【０１２４】
合計６匹のマウスを１６時間絶食した後、体重を測定して、３群に分けた。以後、各群のマウスに実施例１の化合物、ビヒクルとして５％１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧと７５％２０ｍＭ二リン酸化ナトリウムの混合溶液及び対照物質としてＳＧＬＴ２阻害剤として知らされたカナグリフロジンを１０ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。３０分後、全ての個体に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口で投与した。以後、グルコース経口投与時点を基準とし、−２、０、０．２５、０．５、１及び２時間毎に試験マウス尻尾の末端尾静脈に小さい傷をつけ、血液を採取した後、Ｏｎｅｔｏｕｃｈ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔｅｒ（OneTouch Ultra Lifescan, Inc., USA）を通じて血糖を測定した。
【０１２５】
前記結果を図１及び図２に示した。図１は、各時間別の血中グルコース濃度を示したグラフであり、図２は０〜２時間区間のＡＵＣ（area under curve）を示したグラフである。
【０１２６】
図１及び２で示されるように、本発明に係る式（１）の化合物は、代表的なＳＧＬＴ２阻害剤であるカナグリフロジンに比べても、更に血糖阻害効果に優れていたことが分かった。
【０１２７】
試験例３：糖尿排出量測定試験（ＵＧＥ  ｔｅｓｔ）
前記実施例で製造された化合物の薬学的効能をＣ５７ＢＬ／６雄マウス（８週齢、Orient Chemical Co., Ltds.社製）を使用した糖尿排出量測定試験によって確認した。
【０１２８】
群当たり２匹のマウスを使用した。試験は１６時間絶食した後、実施例の化合物（実施例１〜１２の化合物は１０ｍｇ／ｋｇ；実施例１３〜３８の化合物は３ｍｇ／ｋｇの濃度で使用）をビヒクル（５％１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧ及び７５％２０ｍＭ  二酸化ナトリウムの混液）に溶解して、経口投与した。３０分後、全ての個体に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口で投与した。以後、直ちに代謝ケージに入れ、２４時間尿を採集した。餌はクルルコズ投与後、１時間以降から自由給食した。
【０１２９】
前記試験に係る結果、即ち、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスで実施例化合物に係る糖尿排出量測定結果を下記表５に示した。
【表５】
2017515846.tif 000031
前記表５で示されるように、本願発明の実施例に係る化合物は優れた糖尿治療効果有していることが分かる。
【図１】
2017515846.tif 000034
【図２】
2017515846.tif 000035
【国際調査報告】
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