(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2017516867.tif 000062［式中、可変基は、本明細書で定義された通りである。］の新規抗増殖性１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン又はその医薬上許容される塩及びそれらの調製及び温血動物におけるチロシンキナーゼ阻害に関連する障害の治療処置における使用に関する。その化合物はイマチニブ誘導薬剤耐性を克服することができる。【選択図】  なし
2017516867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017516867.tif 000057
［式中：
Ｌ１は、不飽和炭素結合；好ましくは炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり；
Ｌ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれるリンカーであり；
環Ａとしては、置換された５又は６員アリール又はヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されない。
ただし、環Ａは；
【化２】
2017516867.tif 000058
からなる群から選ばれる。］
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式の化合物が：
ａ．  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｂ．  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ビニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｃ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｄ．  ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｅ．  ４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｆ．  Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｇ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｈ．  ４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
ｉ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩
からなる群から選ばれる。
【請求項３】
化合物４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩ
【化３】
2017516867.tif 000059
［式中、Ｌ１は式Ｉの化合物で定義された通りである。］
の化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2017516867.tif 000060
［式中、Ｌ２及びＡは式Ｉの化合物の定義の通りである。］
の化合物と反応させることを特徴とする式Ｉ
【化５】
2017516867.tif 000061
［式中、Ｌ１、Ｌ２及び環Ａは請求項１で定義された通りである。］
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩の合成方法。
【請求項５】
３−ハロ−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを、適切な触媒及び溶媒の存在下で６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンと反応させること及び得られた化合物を任意で医薬上許容される塩に変換することによる４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩の調製方法。
【請求項６】
医薬上許容される担体と共に請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬上許容される担体と共に請求項２に記載の式の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許容される担体と共に４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を投与することを含む白血病の治療方法。
【請求項１０】
４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩を投与することを含む白血病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2017516867.tif 000003
【０００３】
［式中、可変基は、本明細書で定義された通りである。］
の新規抗増殖性１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン又はその医薬上許容される塩及びそれらの調製及び温血動物におけるチロシンキナーゼ阻害に関連する障害の治療処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼは、いくつかの障害の調節において、特に、増殖性障害のマネージメントにおいて中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーである。チロシンキナーゼ活性のディレギュレーションが、癌細胞が、成長、増殖及び生存についての正常な生理学的制約を回避する主要なメカニズムとして浮上している。チロシンキナーゼディレギュレーションにつながる重要なメカニズムが突然変異である。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、慢性骨髄異形成造血幹細胞障害症候群である。ＣＭＬの９５％が、フィラデルフィア染色体の９番染色体と２２番染色体との間の相互転座に起因する。転座上の２２番染色体の切断点集中領域（ＢＣＲ）配列は、９番染色体のｃ−ＡＢＬチロシンキナーゼと並行する。融合遺伝子は、ｃ−ＡＢＬの第一エクソンが、９２７又は９０２番アミノ酸の何れかをコードするＢＣＲ配列により置き換えられた２１０ＫＤａの変異タンパク質を産生する。ｃ−ＡＢＬのエクソン２〜１１に融合したエクソン１からのＢＣＲ配列を含む１８５ＫＤａのその他のＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質が、成人のＡＬＬ患者の１０％で見出される。ＢＣＲ−ＡＢＬキメラ遺伝子産物は、その正常な対応物よりも数倍高いチロシンキナーゼ活性を有し、疾患の表現型と関連がある。
【０００５】
チロシンキナーゼは、癌治療のための可能な標的として中心的なステージにある全ての腫瘍性タンパク質の重要な部分を占めている。抗癌剤Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ／メシル酸イマチニブ（ノバルティスＳＴＩ５７１）は、ＣＭＬ及びｃ−ｋｉｔ陽性転移性ＧＩＳＴの治療のためのブロックバスター薬である。Ｇｌｅｅｖｅｃは、構成的増殖シグナル伝達をもたらすＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質のキナーゼ活性を選択的且つ効果的に阻害する。イマチニブは、治療上非常に効果的であり、持続的な寛解の経時的な見通しを改善し、疾患の進行及び形質変換をかなり制限又は排除する可能性があるが、多くの患者で、失敗或いはイマチニブに準最適に反応する。疾患の根絶は、イマチニブでは不可能であり得る。
【０００６】
明確なパターンの耐性が、イマチニブを使用することで進行し、Ａｂｌキナーゼ突然変異が、イマチニブ結合を変化させるか、又はイマチニブ、ダサチニブ及びニロチニブ、利用可能な代わりのＡｂｌキナーゼ阻害剤に近づくことができないキナーゼ配座をより好み、先天的不全又は慢性期の後天的耐性のある大多数の患者を血液的及び細胞遺伝学的寛解に回復させる。進行した疾患及びフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）＋ＡＬＬでは、反応がより限定的であり、一般的に再発する
【０００７】
ＡＢＬキナーゼ突然変異は、一般的に４つの主なカテゴリーに分類され、特定の番号のアミノ酸残基に関連する：ＡＴＰ結合ループ（ｐ−ｌｏｏｐ）、特にＹ２５３及びＥ２５５変異体；Ｔ３１５変異体；Ｍ３５１変異体；及び活性化ループ（ａ−ｌｏｏｐ）、特にＨ３９６変異体。ＡＢＬキナーゼの触媒領域の結晶構造を伴うイマチニブ及びその他のキナーゼ阻害剤のモデリングは、重要な薬剤の接触点を遮断するか、又は薬剤の結合を低減又は排除するＡｂｌキナーゼの配座を誘導するか若しくは好み得るということを示唆している。今日「ゲートキーパー」と呼ばれる位置のトレオニン３１５の突然変異は、イマチニブ及び「第二世代」Ａｂｌキナーゼ阻害剤ニロチニブ及びダサチニブの両方に耐性をもたらす。
【０００８】
したがって、Ｔ３１５Ｉ突然変異を患う患者の治療に関して満たされていない要求がある。２種以上のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性及び／又は不耐性を伴う慢性又は移行期慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を患う大人の患者の治療のためにオマセタキシン（ホモハリントニン）がＦＤＡにより承認されている。しかしながら、それは皮下投与され、非特異的な作用機序を有する。その他の薬剤の候補としては、レバスチニブ（ＷＯ２００８／０４６００３）及びポナチニブ（ＷＯ２００７／０７５８６９）が挙げられる。ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ）は、経口薬候補として承認され、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のためにアリアド・ファーマシューティカルズによって開発されている。ポナチニブは、ネイティブＢＣＲ−ＡＢＬだけではなく、既存のチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する耐性をもたらす突然変異（特に、効果的な治療法が存在しないＴ３１５Ｉ突然変異を含む）を有するそのアイソフォームも標的とすることを意図していた。しかしながら、食品医薬品局は、「生命を脅かす血栓及び深刻な血管狭窄のリスク」のために２０１３年に米国での薬剤の販売を一時的に停止した。この停止は、その後、改訂された処方情報（新しい「Ｂｌａｃｋ  Ｂｏｘ  Ｗａｒｎｉｎｇ」及び「Ｒｉｓｋ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ」の所定の位置）を伴って部分的に解除された。
【０００９】
したがって、特に生命を脅かす血栓及び深刻な血管狭窄のリスクの低減に関して既存の治療法よりも安全で且つキナーゼ突然変異（Ｔ３１５Ｉ変異体を含む）に対して有効な、経口活性のあるより新しい選択的チロシンキナーゼ阻害剤が必要とされている。本発明は、Ａｂｌチロシンキナーゼ及びそれらの変異型（Ｔ３１５Ｉ変異体を含む）の強力な阻害剤である１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの新規のファミリーに関する。本発明の化合物は、既存の医薬品の欠点のいくつかを回避する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＮＲＣ２１Ｔの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２】図２は、ＮＲＣ２１Ｔ塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図３】図３は、様々な白血病細胞株に対するＮＲＣ−２１Ｔの抗増殖活性を示す。
【図４】図４は、Ｂａｆ３／Ｔ３１５Ｉ細胞株のＮＲＣ−２１Ｔの抗侵襲性を示す。
【図５】図５は、ヌードマウスのＴ３１５Ｉ誘導腫瘍におけるＮＲＣ２１Ｔの拮抗作用の確立を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ヌードマウスにおけるＴ３１５Ｉ誘導腫瘍のＮＲＣ２１Ｔの拮抗作用の確立（腫瘍の画像）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ヌードマウスにおけるＴ３１５Ｉ誘導腫瘍のＮＲＣ２１Ｔの拮抗作用の確立（脾臓の画像）を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ＮＲＣ２１Ｔの生存期間試験を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、生存期間試験での脾臓の画像を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2017516867.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｌ１は、不飽和炭素結合；好ましくは炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり；
Ｌ２は、ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれるリンカーであり；
環Ａとしては、置換された５又は６員のアリール又はヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されない。］
の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
環Ａ基の実例としては：
【００１５】
【化３】
2017516867.tif 000005
【００１６】
が挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の構造を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
【化４】
2017516867.tif 000006
【００１９】
【化５】
2017516867.tif 000007
【００２０】
本発明は、６−置換ナフチリジン−２−オン（ＩＩ）のヨードベンズアミド（ＩＩＩ）とのパラジウム触媒薗頭カップリングによる式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。略図は以下の通りである：
【００２１】
【化６】
2017516867.tif 000008
【００２２】
既知の変換に基づく２つの重要な中間体ＩＩ及びＩＩＩの調製のいくつかの実例としての全体的な合成アプローチを、スキーム２ないし５に説明する。
【００２３】
スキーム２：中間体ＩＩの調製法を示す：（第１セット）
【００２４】
【化７】
2017516867.tif 000009
【００２５】
スキーム３：中間体ＩＩの調製法を示す：（第２セット）
【００２６】
【化８】
2017516867.tif 000010
【００２７】
スキーム４：中間体ＩＩＩ及び式（Ｉ）の化合物の調製を示す
【００２８】
【化９】
2017516867.tif 000011
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、上記のスキームに従って調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシド又はその医薬上許容される塩に変換することができる。例えば、適切な無機酸類は、ハロゲン酸類（例えば、塩酸）、硫酸又はリン酸である。適切な有機酸類は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、アミノ酸類（例えば、アルギニン又はリジン）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−又は４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−スルファミン酸、又はその他の有機プロトン酸類（例えば、アスコルビン酸）である。
【００３０】
単離又は精製のためには、薬学上許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩又は過塩素酸塩を用いることもできる。治療用途のためには、医薬上許容される塩又は遊離化合物のみを用いる（医薬製剤の形態で適用可能である場合）。したがって、これらが好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩は、全ての受容体及び非受容体チロシンキナーゼを様々な程度に阻害する。これが哺乳動物細胞（ヒト細胞を含む）の増殖調節及び形質変換において役割を果たす。受容体チロシンキナーゼは、ＥＧＦファミリーのキナーゼ、例えば、ＥｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３キナーゼ、ＥｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様成長因子受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）、特に、ＰＤＧＦ−受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＰＤＧＦ−α及びＰＤＧＦ−β受容体キナーゼ、ＪＡＫ−２、ＣＳＦ−１−受容体キナーゼ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）、ＡＫＴ、ＣＤＫ、ｍＴＯＲ、Ｋｉｔ−受容体キナーゼ、Ｆｌｔ−３、Ｆｌｔ−４、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−３、ＦＧＦＲ−４、ｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、ｃ−Ｒｅｔ、ＡＬＫ及びＶＥＧＦ−受容体キナーゼであり得る。非受容体チロシンキナーゼは、Ａｂｌ／Ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ、Ａｒｇ、Ｓｒｃファミリーからのキナーゼ、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ｃ−Ｙｅｓ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ及びＦｙｎのようなキナーゼであり得る。本発明の化合物は、特に、Ａｂｌ／Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ（変異型を含む）；Ｌｙｎ及びＬｃｋキナーゼを阻害することが分かった。式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩は、Ａｂｌ／Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼの変異型を様々な程度に阻害する。それには、キナーゼのＰ−ｌｏｏｐの変異体、即ち、Ｌ２８４Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２２５Ｈ、Ｙ２５３Ｆ及びＥ２５５Ｋ；キナーゼのＣ−ヘリックス変異体、即ち、Ｄ２７６Ｇ及びＥ２７９Ｈ；キナーゼのＡＴＰ結合領域変異体、即ち、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ及びＦ３１７Ｌ；キナーゼのＳＨ２接触変異体、即ち、Ｍ３５１Ｔ；キナーゼの基質結合領域変異体、即ち、Ｆ３５９Ｖ；キナーゼのＡ−ｌｏｏｐ変異体、即ち、Ｌ３８４Ｍ、Ｈ３９５Ｐ、Ｈ３９６Ｒ及びＧ３９８Ｒ；及びＣ−末端ローブ変異体キナーゼ、即ち、Ｆ４８６Ｓが含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、特にａｂｌ／Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、即ち、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｍ３５１Ｔ、Ｈ３９６Ｐの重要な変異体を阻害することが見出された。特に、式（Ｉ）の化合物は、変異キナーゼ高耐性型、即ち、Ｔ３１５Ｉ変異体を阻害する。
【００３３】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍性疾患又はチロシンキナーゼ依存性障害、特に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、黒色腫、胚細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、全身性強皮症、前立腺癌及び大腸癌並びにその他の充実性腫瘍の治療方法、糖尿病の緩和方法に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療方法であって、上記の疾患に対して有効な量の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を、このような治療を必要とする温血動物に投与することを含む治療方法に関する。
【００３５】
特に、本発明は、前述のチロシンキナーゼ、特にＡｂｌ／Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ及び１以上のその重度の変異型の阻害に応答する、障害の病因とは無関係な、増殖性障害、特に、白血病の治療方法に関する。治療は、このような治療を必要とする温血動物に、上記疾患に対して有効な量の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３６】
本発明の化合物の生物学的有効性は、ＢＣＲ−ａｂｌ陽性細胞株Ｋ５６２及び変異体細胞株Ｂａｆ３／Ｔ３１５ｉ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ２５５Ｋ及びＷＴに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性評価；マトリゲル浸潤アッセイ；ＮＲＣ２１ＴのＭＴＤの測定；ヌードマウスにおけるＴ３１５Ｉ誘導腫瘍のＮＲＣ２１Ｔの拮抗作用の立証；ＳＣＩＤマウスにおけるＮＲＣ２１Ｔの生存期間の立証により確立された。
【００３７】
これらの研究に基づけば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、特にＴＫ依存性障害、特に増殖性疾患に対して治療効果を示す。
【００３８】
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はＮ−オキシド若しくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関し、特に、局所投与、経腸投与、例えば経口投与又は直腸投与又は非経口投与に適し、無機であっても有機であってもよく、固体であっても液体であってもよい、医薬上許容される担体と共に、上述の疾患のうち１つの予防又は治療に有効な量の活性成分を含む医薬組成物に関する。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１以上の賦形剤又はアジュバントを含んでいてもよい。賦形剤の選択及び使用量は、当分野での標準的な手順及び基本操作の経験及び検討に基づき、製剤の科学者によって容易に決定され得る。
【００３９】
希釈剤は、固体医薬組成物のバルクを増加させ、患者及び介護者がより取扱い易い組成物含有の医薬投与形態とすることができる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロファインセルロース、ラクトース、デンプン、アルファデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、オイドラギット（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【００４０】
カプセル剤のような剤形に圧縮された固体医薬組成物は、圧縮後に活性成分及びその他の賦形剤を共に結合することの補助を含む機能を有する賦形剤を含み得る。固体医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【００４１】
患者の胃における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を加えることにより増加させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００４２】
流動促進剤を加えることにより、非圧縮固体組成物の流動性を向上させ、投与量の正確さを向上させることができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムが挙げられる。
【００４３】
カプセル剤のような剤形を粉末組成物の圧縮により製造する場合、組成物を、ポンチ・ダイスからの圧力に付す。一部の賦形剤及び活性成分は、ポンチ・ダイスの表面に付着する傾向があり、製品に孔食やその他表面凹凸が生じる原因となり得る。滑沢剤を組成物に加えることにより、接着を減少させ、ダイスからの製品の放出を容易にすることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ひまし油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００４４】
香味剤及び香味強化剤は、より患者の口にあう剤形とする。本発明の組成物に含まれ得る医薬品のための一般的な香味剤及び香味強化剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。また、固体組成物は、任意の医薬上許容される着色剤を用いて着色し、外観を向上させ及び／又は患者の識別を容易にすることができる。
【００４５】
本発明の詳細は、以下の実施例において提供され、これらの実施例は例示を目的としてのみ提供され、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
実験項：
実施例１
４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ２１Ｔ）
【００４７】
【化１０】
2017516867.tif 000012
【００４８】
１．１  ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン
【００４９】
【化１１】
2017516867.tif 000013
【００５０】
２−アミノ−５−ブロモピリジンのＤＭＦ溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１ｅｑｕｉｖ）を室温で加え、続いてＮ−ヨードスクシンイミド（１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、反応混合物を５０℃で１８０分間加熱した。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、生成物を、反応混合物を水に加えることにより析出させた。チオ硫酸ナトリウム及び１Ｎ  ＮａＯＨで中和した後、標題化合物を収率９０％で茶色固体としてろ取した。
【００５１】
１．２  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート
【００５２】
【化１２】
2017516867.tif 000014
【００５３】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（１ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２ｅｑｕｉｖ）、及びイソプロパノール（２当量）、亜硝酸エチル（３ｅｑｕｉｖ）に、プロピオニトリル（１０ｅｑｕｉｖ）を加え、次いでＤＭＦ（１０ｅｑｕｉｖ）を加えた。溶液を窒素ガスで１５分間脱酸素した。混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｅｑｕｉｖ）及びＰ（Ｏ−ｔｏｌ）３（０．２ｅｑｕｉｖ）で処理し、次いで９０℃に１６時間加熱し、次いでシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を６０℃未満で真空下濃縮した。溶媒としてヘキサンを用いて、化合物をろ取した（収率７０％）。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９  （１００％）． 
【００５４】
１．３  ６−ブロモ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【００５５】
【化１３】
2017516867.tif 000015
【００５６】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アクリレート（１ｅｑｕｉｖ）の無水メタノール溶液を、ナトリウムメトキシド（４．９Ｍ，５ｅｑｕｉｖ）で窒素ガス雰囲気下にて処理した。溶液を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を氷水浴で冷却し、急速攪拌下、水で処理して析出物を得た。固体をろ過し、水で洗浄した。減圧下で乾燥し、オフ白色固体を得た（収率８０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５  （１００％）．
【００５７】
１．４  ６−（２−トリメチルシリルエチニル）−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【００５８】
【化１４】
2017516867.tif 000016
【００５９】
６−ブロモ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のプロピオニトリル混合物を、窒素ガスで１５分間脱酸素した。次いでトリメチルシリルアセチレン（２ｅｑｕｉｖ）を加え、９０℃に１０時間加熱した。反応生成物を室温にてシリカゲルパッドでろ過した後、ろ液を濃縮し、プロピオニトリル溶媒を用いて０〜５℃で化合物をろ取した（収率６０％）。
【００６０】
１．５  ６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【００６１】
【化１５】
2017516867.tif 000017
【００６２】
６−（２−トリメチルシリルエチニル）−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１０倍量）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１．１ｅｑｕｉｖ）を窒素ガス雰囲気下室温で１５分間ゆっくり加え、１５分間攪拌した。反応生成物を水でクエンチすることにより、生成物の形成が観察された。生成物を０〜５℃でろ取した。さらに精製するために、アセトン溶媒中で再結晶を行った（収率８０％）。
【００６３】
１．６  ４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＳＣ１）
【００６４】
【化１６】
2017516867.tif 000018
【００６５】
窒素ガス雰囲気下、機械的に攪拌した２−トリフルオロメチル安息香酸（１ｅｑｕｉｖ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２２ｅｑｕｉｖ）の混合物を、氷浴中０〜５℃に冷却した。次いで、発煙硝酸（９．８ｅｑｕｉｖ）を０〜５℃で６０分間滴下した。氷浴を除去し、室温で１２０分間攪拌し続けた。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、室温で６０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、冷水で洗浄し、粗標題化合物を得た。位置異性体を除去するために、粗生成物を水から結晶化した（収率４５％）。Ｍ．Ｐ：１３７〜１４２℃
【００６６】
１．７  （４−メチルピペラジン−１−イル）−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（ＳＣ２）
【００６７】
【化１７】
2017516867.tif 000019
【００６８】
氷冷した４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５倍量）及びＤＭＦ（０．５ｅｑｕｉｖ）の溶液に、窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。４時間後、得られた溶液を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷冷したＮ−メチルピペラジン（２．１ｅｑｕｉｖ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に滴下した。３時間攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、３分割したＮａ２ＣＯ３の１０％溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、油状物として標題化合物を得た（収率９６％）。
【００６９】
１．８  ［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（ＳＣ３）
【００７０】
【化１８】
2017516867.tif 000020
【００７１】
（４−メチルピペラジン−１−イル）−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（１ｅｑｕｉｖ）のメタノール（３倍量）溶液に、窒素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。次いで６６％ギ酸アンモニウム水溶液（５ｅｑｕｉｖ）を室温でゆっくり加えた（発熱）。１２０分間攪拌した後、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２濃縮後、ヘキサン溶媒を用いて化合物をろ取した（収率９０％）。
【００７２】
１．９  ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（ＳＣ４）
【００７３】
【化１９】
2017516867.tif 000021
【００７４】
ビトライド（３ｅｑｕｉｖ）のトルエン（６倍量）溶液に、窒素雰囲気下、ロットワイズの［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１ｅｑｕｉｖ）を、室温で２時間ゆっくり加えた（発熱）。６５℃で４時間攪拌した後、８％ＮａＯＨ水溶液（１２ｅｑｕｉｖ）を室温で１時間ゆっくり加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、トルエンで抽出し、まとめたトルエン層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。沸騰ヘキサンから結晶化し、標題化合物を得た（収率５０％）。
【００７５】
１．１０  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（ＳＣ５）
【００７６】
【化２０】
2017516867.tif 000022
【００７７】
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（４倍量）溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中の３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−ヨード−４−メチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応から調製したもの）を室温で３０分間加え、続いて（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で１２０分間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物を得た。アセトンをこの粗生成物に加え、ＩＰＡ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換した（収率８５％）。
【００７８】
１．１１  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ２１Ｔ）
【００７９】
【化２１】
2017516867.tif 000023
【００８０】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，１、ＳＣ５に従い調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従い調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ混合物を、窒素雰囲気下、３０分間窒素ガスで脱酸素した。反応生成量を８０℃に５時間加熱した。シリカゲルパッドで、室温でろ過し、ろ液を濃縮し、水及びメタノール（１：２混合物）で希釈した。化合物をろ取し、乾燥した。ＸＲＤを図１に示す。化合物を、メタノール媒体中濃ＨＣｌを用いて塩形成に付した。水和二塩酸塩として標題化合物を得た（収率７０％）。ＸＲＤを図２に示す。
【００８１】
１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４３０（ｓ，１Ｈ），１０．６７８（ｓ，１Ｈ），８．７４２（ｓ，１Ｈ），８．３９７（ｓ，１Ｈ），８．２８８（ｓ，１Ｈ），８．１５６（ｄ，２Ｈ），７．９５８（ｄ，２Ｈ），７．８９３（ｓ，１Ｈ），７．５３７（ｄ，１Ｈ），６．６４５（ｄ，１Ｈ），３．９４６（ｂｓ，２Ｈ），３．１６９−３．４７４（ｂｓ，８Ｈ），２．７９４（ｓ，３Ｈ），２．５８６（ｓ，３Ｈ）．  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  −５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８２】
実施例２
４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ビニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ２０Ｔ）
【００８３】
【化２２】
2017516867.tif 000024
【００８４】
２．１  ６−［２−トリメチルシリルビニル］−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
【００８５】
【化２３】
2017516867.tif 000025
【００８６】
６−ブロモ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．３に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（１５倍量）混合物を、１５分間窒素で脱酸素した。次いで、ビニルトリメチルシラン（２ｅｑｕｉｖ）を加え、１２５℃に１０時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ないし３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、固体として標題化合物を得た（収率３０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−２４５．２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８７】
２．２  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ビニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ２０Ｔ）
【００８８】
【化２４】
2017516867.tif 000026
【００８９】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（１ｅｑｕｉｖ，実施例ＳＣ５に従って調製）、６−［２−トリメチルシリルビニル］−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．１ｅｑｕｉｖ）、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３（０．２ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。次いで９０℃に７時間加熱した。シリカゲルパッドで室温にてろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレンで溶出）で精製し、固体として標題化合物を得た。メタノール及びＩＰＡ−ＨＣｌを用いて化合物を塩酸塩形成に付した。
【００９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．２８３（ｓ，１Ｈ），１０．７７２−１０．８０２（ｓ，１Ｈ），８．８２２（ｓ，１Ｈ），８．５２１（ｓ，１Ｈ），８．３６７（ｓ，２Ｈ），８．２３３（ｓ，１Ｈ），８．０４２（ｓ，１Ｈ），７．９５０−７．９７４（ｄ，１Ｈ），７．８３５−７．８５４（ｄ，１Ｈ），７．５７７−７．６１８（ｄ，１Ｈ），７．４０９−７．４６５（ｄ，２Ｈ），６．６１１−６．６３４（ｄ，１Ｈ），４．１５５（ｂｓ，２Ｈ），３．０７５−３．５５０（ｂｓ，８Ｈ），２．８０６（ｓ，３Ｈ），２．５２９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９１】
実施例３
Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１９Ｔ）
【００９２】
【化２５】
2017516867.tif 000027
【００９３】
３．１  メチル４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【００９４】
【化２６】
2017516867.tif 000028
【００９５】
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｅｑｕｉｖ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑｕｉｖ）のアセトン（１５倍量）混合物にＭｅＩ（１．５ｅｑｕｉｖ）を室温で加えた。２４時間攪拌し続けた。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。塩をろ過し、得られたろ液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、淡黄色油状物を得た（収率９５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−２１９（Ｍ＋Ｈ’１）＋．
【００９６】
３．２  メチル４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【００９７】
【化２７】
2017516867.tif 000029
【００９８】
メチル−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ）のクロロホルム溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１ｅｑｕｉｖ）及びベンゾイルペルオキシド（０．０１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を終夜還流加熱した（１８時間）。次いで、室温に冷却し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製し、標題化合物を得た（収率６５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−２９７．
【００９９】
３．３  メチル４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０１００】
【化２８】
2017516867.tif 000030
【０１０１】
メチル４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ）のクロロホルム（６倍量）溶液にＮ−メチルピペラジン（３ｅｑｕｉｖ）を室温で加えた。得られた溶液を３時間攪拌し、反応生成量を水で洗浄し、クロロホルムで濃縮し、生成物を得た（収率９５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０２】
３．４  ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０１０３】
【化２９】
2017516867.tif 000031
【０１０４】
メチル４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ）のエタノール（１０倍量）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｅｑｕｉｖ）を室温で加えた。得られた溶液を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体が形成するまで２Ｎ  ＨＣｌ水で酸性化した。化合物を０〜５℃でろ取した（収率８５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
３．５  Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１０６】
【化３０】
2017516867.tif 000032
【０１０７】
３−ヨード−４−メチルアニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１０倍量）溶液に、窒素ガス雰囲気下、ＴＨＦ（４倍量）中４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で１２０分間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、粗生成物を得た。アセトンをこの粗生成物に加え、ＩＰＡ−ＨＣｌを用いることによりＨＣｌ塩として単離した（収率４０％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０８】
３．６  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１９Ｔ）
【０１０９】
【化３１】
2017516867.tif 000033
【０１１０】
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，３．５に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（２０倍量）混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。８０℃に５時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、１時間攪拌した。化合物をろ取した。メタノールを上記の湿潤化合物に加え、生成物をＩＰＡ−ＨＣｌを用いることによりＨＣｌ塩として単離した（収率４０％）。
【０１１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４０３（ｓ，１Ｈ），１０．６２６（ｓ，１Ｈ），８．７１６−８．７２１（ｓ，１Ｈ），８．３８４−８．３９０（ｓ，１Ｈ），８．３３８−８．３４８（ｄ，２Ｈ），８．１４３（ｓ，１Ｈ），８．０６３−８．０６９（ｓ，１Ｈ），７．９４５−７．９６９（ｄ，１Ｈ），７．７０６−７．７３２（ｄ，１Ｈ），７．３４２−７．３６４（ｄ，１Ｈ），６．６３６−６．６５９（ｄ，１Ｈ），４．１１４（ｂｓ，２Ｈ），２．８９４−３．５０２（ｂｓ，８Ｈ），２．７９０（ｓ，３Ｈ），２．４８２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−５６０．２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１２】
実施例４
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１８Ｔ）
【０１１３】
【化３２】
2017516867.tif 000034
【０１１４】
４．１  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
【０１１５】
【化３３】
2017516867.tif 000035
【０１１６】
３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｅｑｕｉｖ，文献既知の方法に従って調製）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−ヨード−４−メチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で３時間にわたって攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を０〜５℃で６０分間攪拌した。化合物をろ取した。さらに、この化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製し、標題化合物を得た（収率８５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１７】
４．２  ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１８Ｔ）
【０１１８】
【化３４】
2017516867.tif 000036
【０１１９】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，４．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（２０倍量）混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。８０℃に５時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、１時間攪拌し、ろ過した。アセトンを上記の湿潤化合物に加え、ＩＰＡ−ＨＣｌを用いて生成物をＨＣｌ塩として単離した（収率２０％）。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４４０（ｓ，１Ｈ），１１．０３４（ｓ，１Ｈ），９．６６８（ｓ，１Ｈ），８．７３６−８．７４１（ｓ，１Ｈ），８．６３４（ｓ，１Ｈ），８．３９２−８．３９７（ｓ，１Ｈ），８．３２０（ｓ，１Ｈ），８．２５２（ｓ，１Ｈ），７．９５０−８．０５１（ｍ，４Ｈ），７．５５７−７．５７７（ｄ，１Ｈ），６．６４７−６．６７１（ｄ，１Ｈ），２．５９１（ｓ，３Ｈ），２．３７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−５２８．２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
実施例５
４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１７Ｔ）
【０１２２】
【化３５】
2017516867.tif 000037
【０１２３】
５．１  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
【０１２４】
【化３６】
2017516867.tif 000038
【０１２５】
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｅｑｕｉｖ，文献の方法に従って調製）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−ヨード−４−メチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で３時間にわたって攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、形成した生成物をアセトン中でＨＣｌ塩として単離した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋１）＋．
【０１２６】
５．２  ４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１７Ｔ）
【０１２７】
【化３７】
2017516867.tif 000039
【０１２８】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，５．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（２０倍量）混合物を窒素ガスで３０分間脱酸素した。８０℃に５時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、１時間攪拌し、ろ過した。メタノールを加え、生成物をＩＰＡ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩として単離した（収率２５％）。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４３２（ｓ，１Ｈ），１０．７９６（ｓ，１Ｈ），８．７４１（ｓ，１Ｈ），８．３９９（ｓ，１Ｈ），８．３２２（ｓ，１Ｈ），８．２２２（ｓ，２Ｈ），７．９６４（ｄ，２Ｈ），７．８１４（ｓ，１Ｈ），７．５４２−（ｄ，１Ｈ），６．６４７（ｄ，１Ｈ），４．３６３（ｓ，２Ｈ），３．３９４（ｂｓ，８Ｈ），２．８１８（ｓ，３Ｈ），２．５８９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋１）＋．
【０１３０】
実施例６
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミドベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１６Ｔ）
【０１３１】
【化３８】
2017516867.tif 000040
【０１３２】
６．１  Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨード−４−メチル−ベンズアミド
【０１３３】
【化３９】
2017516867.tif 000041
【０１３４】
３，５−ビストリフルオロメチルアニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（６倍量）溶液に、窒素ガス雰囲気下、ＴＨＦ中３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−ヨード−４−メチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。アセトンを得られた残渣に加え、ＩＰＡ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を形成した（収率８５％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
６．２  Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１６Ｔ）
【０１３６】
【化４０】
2017516867.tif 000042
【０１３７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，６．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。８０℃に９時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を濃縮し、水で希釈し、１時間攪拌し、ろ過した。メタノールを加え、ＩＰＡ−ＨＣｌで処理することにより化合物をＨＣｌ塩としてろ過した（収率６０％）。
【０１３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４２９（ｓ，１Ｈ），１０．８７４（ｓ，１Ｈ），８．７４６（ｓ，１Ｈ），８．５４５（ｓ，２Ｈ），８．４０２（ｓ，１Ｈ），８．２２３（ｓ，１Ｈ），７．９５６−７．９７９（ｄ，２Ｈ），７．８３９（ｓ，１Ｈ），７．５６３−７．５８２（ｄ，１Ｈ），６．６４６−６．６６８（ｄ，１Ｈ），２．５９４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−５１６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
実施例７
Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１５Ｔ）
【０１４０】
【化４１】
2017516867.tif 000043
【０１４１】
７．１  Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１４２】
【化４２】
2017516867.tif 000044
【０１４３】
３−ヨード−４−メチルアニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（６倍量）溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、ヘキサンを加えてろ過することにより化合物を回収した（収率４４％）。
【０１４４】
７．２  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１５Ｔ）
【０１４５】
【化４３】
2017516867.tif 000045
【０１４６】
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，７．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，実施例１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。６５℃に３時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、アセトン溶媒中でＨＣｌ塩を形成させた。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ６）δ１２．４０３（ｓ，１Ｈ），１０．７４３（ｓ，１Ｈ），８．７１６（ｓ，１Ｈ），８．６３６（ｓ，２Ｈ），８．３８２（ｓ，２Ｈ），８．０３９（ｓ，１Ｈ），７．９４２（ｄ，１Ｈ），７．７０１（ｄ，１Ｈ），７．３６５（ｄ，１Ｈ），６．６３５（ｄ，１Ｈ），２．４９０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
実施例８
４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１４Ｔ）
【０１４９】
【化４４】
2017516867.tif 000046
【０１５０】
８．１  ３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
【０１５１】
【化４５】
2017516867.tif 000047
【０１５２】
３−トリフルオロメチルアニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−ヨード−４−メチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間を加え、続いて（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（２ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。３時間にわたって室温で攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。化合物を、ヘキサン溶媒を用いてろ取した（収率４９．２％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋１）＋．
【０１５３】
８．２  ４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１４Ｔ）
【０１５４】
【化４６】
2017516867.tif 000048
【０１５５】
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，８．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（２０倍量）混合物を、窒素ガスで３０分間脱酸素した。６５℃に３時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過し、ろ液を水で希釈した。化合物をろ過してＨＣｌ塩形成し、回収した。
【０１５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４２６（ｓ，１Ｈ），１０．５９５（ｓ，１Ｈ），８．７４２（ｓ，１Ｈ），８．３９５（ｓ，１Ｈ），８．２６０（ｓ，１Ｈ），８．１９２（ｓ，１Ｈ），８．０７９（ｄ，１Ｈ），７．９３５（ｄ，２Ｈ），７．５９６（ｔ，１Ｈ），７．５３３（ｄ，１Ｈ），７．４５９（ｄ，１Ｈ），６．６４４（ｄ，１Ｈ），２．５８７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
実施例９
Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１３Ｔ）
【０１５８】
【化４７】
2017516867.tif 000049
【０１５９】
９．１  Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１６０】
【化４８】
2017516867.tif 000050
【０１６１】
３−ヨード−４−メチルアニリン（０．７ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１ｅｑｕｉｖ，３−トリフルオロメチル安息香酸及びＳＯＣｌ２の反応により調製）を室温で３０分間加え、続いて（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、化合物をｎ−ヘキサンを加えることにより単離した。
【０１６２】
９．２  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（開発コード：ＮＲＣ１３Ｔ）
【０１６３】
【化４９】
2017516867.tif 000051
【０１６４】
Ｎ−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．８ｅｑｕｉｖ，９．１に従って調製）、６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ，１．５に従って調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５ｅｑｕｉｖ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ混合物を窒素ガスで３０分間脱酸素した。６５℃に３時間加熱し、シリカゲルパッドで室温にてろ過し、ろ液を水で希釈した。得られた混合物を１時間攪拌し、化合物をろ過してＩＰＡ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩として回収した。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯＤ６）δ１２．４００（ｓ，１Ｈ），１０．５２３（ｓ，１Ｈ），８．７１８（ｓ，１Ｈ），８．３８１（ｓ，１Ｈ），８．３１７（ｓ，１Ｈ），８．２７２（ｄ，１Ｈ），８．０５５（ｓ，１Ｈ），７．９４０（ｄ，２Ｈ），７．７８６（ｔ，１Ｈ），７．７０４（ｄ，１Ｈ），７．３４３（ｄ，１Ｈ），６．６３５（ｄ，１Ｈ），２．４８４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ−（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
実施例１０
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬効評価：
全ての実験化合物を抗癌化合物のスクリーニングに用いられる標準的な細胞株を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬効について評価した。
【０１６７】
ポナチニブを相対的薬効及び安全性評価のための対照薬剤候補として使用した。薬剤物質ポナチニブの実験室試料は、ＵＳ８１１４８７４に開示された手順を用いることにより自社合成した。
【０１６８】
ＢＣＲ−ａｂｌ陽性細胞株Ｋ５６２及び突然変異細胞株Ｂａｆ３／Ｔ３１５ｉ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ２５５Ｋ及びＷＴでのＮＲＣ−２１Ｔのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
実験化合物及び標準対照薬剤（ポナチニブ）を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のために１０ｍＭの濃度で細胞培地及びＤＭＳＯに溶解した。さらに、原液を同じ細胞培地で希釈し、０．１ｎｍ〜１０μｍの濃度で用いた。ＭＴＴアッセイによる細胞増殖を以下のように行った。９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０００〜１０，０００の細胞を播種した。１０μｍ〜０．１ｎＭの範囲で異なる濃度のＰｏｎ−２１Ｔを３回加えた。必要期間２４〜７２時間ＮＲＣ−２１Ｔで細胞をインキュベートした後、１５μｌの５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを加え、３７℃、５％ＣＯ２でさらに４時間インキュベートした。４時間後、ホルマザン結晶を、３７℃で終夜可溶化緩衝液に溶解した。吸光度を５７０〜６３０ｎｍの二重波長でＥｌｉｓａリーダーにより測定した。ＭＴＴアッセイにより、ＮＲＣ２１ＴのＩＣ５０値を計算した。ＭＴＴアッセイにより得られたＣ５０値を、表１Ａおよび表１Ｂにまとめた。対照、ポナチニブ及びＮＲＣ２１Ｔでの細胞を倒立顕微鏡下で撮影し、示した（図３）。
【０１６９】
表１Ａ：ＭＴＴアッセイで得られたＩＣ５０値
【０１７０】
【表１Ａ】
2017516867.tif 000052
【０１７１】
表１Ｂ：ＭＴＴアッセイで得られたＩＣ５０値
【０１７２】
【表１Ｂ】
2017516867.tif 000053
【０１７３】
実施例１１
マトリゲル浸潤アッセイ
特定の濃度のＮＲＣ２１Ｔの存在下でのＢａＦ３／Ｔ３１５ｉ変異白血病癌細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ侵襲性を評価した。Ｔ３１５ｉ細胞（３Ｘ１０５）を３００μｌの無血清培地に懸濁し、マトリゲル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＥＣＭ５５０，米国）で予めコートしたトランスウェルチャンバーの上部区画に入れた。チャンバーの下部区画に５００μｌ血清培地（１０％ＦＢＳ）を満たし、細胞を７２時間移動させた。インキュベーション後、細胞を固定し、キットと共に提供される色素で染色し、Ｅｌｉｓａプレートリーダーを用いて５６０ｎｍで定量した。特定の濃度のＮＲＣ−２１Ｔの存在下でのＴ３１５ｉ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏマトリゲルアッセイを、表２及び図４に示した。
【０１７４】
表２：Ｔ３１５ｉ細胞株でのＮＲＣ−２１Ｔの抗侵襲性
【０１７５】
【表２】
2017516867.tif 000054
【０１７６】
実施例１２
ＮＲＣ２１ＴのＭＴＤの測定［ＭＴＤ試験をＯＥＣＤガイドライン４２０に従って行った］
試験を体重１８〜３０グラムの５匹（２匹の雄＋３匹の雌）のスイスアルビノマウスを用いて行った。全ての動物を薬剤経口投与前の３時間絶食させた。全ての動物にそれらの体重に応じて試料をすぐに投与した。実験薬の投与後、全ての動物を１／２時間、１時間、２時間、４時間観察し、死亡率を１４日間観察した。１４日後に、全ての生き残った動物を解剖し、胃を切開し、ＧＩＴを介した薬剤吸収を観察した。
・    ＮＲＣ２１Ｔ：ＭＴＤ＞２０００ｍｇ．ｋｇ，ｐ．ｏ（単回投与１４日観察）
・    ポナチニブ：ＭＴＤ＝５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ（単回投与１４日観察）
結論：ＩＣＨガイドラインに従えばＮＲＣ２１ＴのＭＴＤが２０００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏを上回るため、ＮＲＣ２１Ｔは、ポナチニブよりも安全な実験薬であると推測される。また、ＮＲＣ２１Ｔはポナチニブと同等のＩＣ５０値を有する。したがって、本発明の実験薬ＮＲＣ２１Ｔは、安全性及び薬効に関して優れた候補として立証される。
【０１７７】
実施例１２  ヌードマウスにおけるＴ３１５Ｉ誘導腫瘍のＮＲＣ２１Ｔの拮抗作用の立証：［Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔａｌ．  ２００９，  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ６；  １６（５）：  ４０１−４１２］：
試験を１８匹のヌードマウス（９匹の雄＋９匹の雌）を用いて行った。ヌードマウスの体重測定をはじめに細胞株の接種前に行い、以下のような群とした：
【０１７８】
Ｉ群：陽性対照（３匹の雄＋３匹の雌）
ＩＩ群：ＮＲＣ２１Ｔ（３匹の雄＋３匹の雌）
ＩＩＩ群：ポナチニブ（３匹の雄＋３匹の雌）
【０１７９】
細胞株を、１×１０６細胞／０．２ｍｌの濃度でヌードマウスの右後肢脇腹の皮下に接種した。腫瘍の外観について動物を毎日観察した。腫瘍容積を式１／２ｌ×ｗ２（ｌ＝腫瘍の長さ及びｗ＝腫瘍の幅）を用いて測定した。平均腫瘍容積が４００ｍｍ３を超えて記録された場合に、上記薬剤での処置を開始した。上記薬剤を３０日間毎日経口投与した。ヌードマウスの体重を投与前に毎日測定し、腫瘍の測定を、デジタルＶｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて１日おきに行った。３０日間の投与が完了した後、生き残った動物を犠牲にし、臓器（皮膚及び脾臓を伴う腫瘍）を回収した。
【０１８０】
試験を図５、図５Ａ及び図５Ｂに示した。
【０１８１】
【表３】
2017516867.tif 000055
【０１８２】
実施例１３
ＳＣＩＤマウスにおけるＮＲＣ２１Ｔの生存期間の立証［Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔａｌ．  ２００９，  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ６；  １６（５）：  ４０１−４１２］
試験を３０匹のＳＣＩＤマウス（１５匹の雄＋１５匹の雌）を用いて行った。全てのＳＣＩＤマウスでＴ３１５Ｉ細胞株を１×１０６細胞／０．１ｍｌの濃度で尾静脈の静脈内に注射した。以下のようにグループ分けをした：
【０１８３】
Ｉ群：陽性対照（５匹の雄＋５匹の雌）（ビヒクル処置）
ＩＩ群：ＮＲＣ２１Ｔ（５匹の雄＋５匹の雌）（２００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）
ＩＩＩ群：ポナチニブ（５匹の雄＋５匹の雌）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）
【０１８４】
注射の７２時間後に各群への薬剤の投与を開始した。各群の全ての動物に各薬剤を３０日間投与した。試験中に死亡した場合は、脾臓及び肝臓を回収し、病理組織学試験に送った。瀕死状態の動物を犠牲にし、脾臓及び肝臓を回収し、組織学試験に送った。試験結果を図６Ａ及び図６Ｂに示した。
【０１８５】
結果:
生存期間
【０１８６】
【表４】
2017516867.tif 000056
【図１】
2017516867.tif 000063
【図２】
2017516867.tif 000064
【図３】
2017516867.tif 000065
【図４】
2017516867.tif 000066
【図５】
2017516867.tif 000067
【図５Ａ】
2017516867.tif 000068
【図５Ｂ】
2017516867.tif 000069
【図６Ａ】
2017516867.tif 000070
【図６Ｂ】
2017516867.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月8日(2017.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017516867.tif 000072
［式中：
Ｌ１は、炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり；
Ｌ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれるリンカーであり；
Ａは：
【化２】
2017516867.tif 000073
からなる群から選ばれる。］
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2017516867.tif 000074
の化合物である請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
化合物が式（Ｉｂ）：
【化４】
2017516867.tif 000075
の化合物である請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
化合物が：
ａ．  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド；
ｂ．  ４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ビニル］ベンズアミド；
ｃ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｄ．  ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド；
ｅ．  ４−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド；
ｆ．  Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド；
ｇ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｈ．  ４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；及び
ｉ．  Ｎ−［４−メチル−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
化合物が、４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミドである請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化５】
2017516867.tif 000076
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2017516867.tif 000077
の化合物と反応させることを含む式（Ｉ）：
【化７】
2017516867.tif 000078
［式中：
Ｌ１は、炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり；
Ｌ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれるリンカーであり；
Ａは：
【化８】
2017516867.tif 000079
からなる群から選ばれる。］
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩の合成方法。
【請求項７】
３−ハロ−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを、適切な触媒及び溶媒の存在下で６−エチニル−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンと反応させることを含む４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩の合成のための請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミドを医薬上許容される塩に変換することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
活性剤として請求項１〜５の何れか１項で定義された化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１〜５の何れか１項で定義された化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩及び（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩及び（ｉｉ）医薬上許容される担体を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５の何れか１項で定義された化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を含む増殖性障害の治療のための薬剤。
【請求項１３】
化合物が、４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
増殖性障害が、白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、黒色腫、胚細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、全身性強皮症、前立腺癌、大腸癌及び糖尿病寛解からなる群から選ばれる請求項１２又は請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
増殖性障害の治療のための医薬製造のための請求項１〜５の何れか１項で定義された化合物又はそのＮ−オキシド若しくはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
化合物が、４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（７−オキソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチニル］ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
増殖性障害が、白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、黒色腫、胚細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、全身性強皮症、前立腺癌、大腸癌及び糖尿病緩和からなる群から選ばれる請求項１５又は請求項１６に記載の使用。
【国際調査報告】
2017516867.tif 000080
2017516867.tif 000081
2017516867.tif 000082