(57)【要約】患者（例えば、がん患者）における抗ＥＧＦＲ療法に対する治療応答を最適化するための方法、および抗ＥＧＦＲ療法を受けている患者における注入反応を予防するまたは好転させるための方法が開示されている。一局面において、ヒト患者におけるがんを治療する方法が提供され、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を上記患者に投与することを含み、ここで上記方法は、上記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を少なくとも１つの治療サイクルで静脈内投与するステップを含み、上記少なくとも１つのサイクルが、第１の週および第２の週からなる最初の２週間の治療サイクルを含み、ここで、上記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量を、上記第１の週中に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で上記第１の用量が全て投与されるまで投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を前記患者に投与することを含み、ここで前記方法は、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を少なくとも１つの治療サイクルで静脈内投与するステップを含み、前記少なくとも１つのサイクルが、
第１の週および第２の週からなる最初の２週間の治療サイクルを含み、ここで、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量を、前記第１の週中に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第１の用量が全て投与されるまで投与し、前記第１の用量を上回るまたはそれと等しい第２の用量を前記第２の週中に投与し、
ここで前記第１の３０分間の後の各速度での投与について、前記患者が先行する速度での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせる、変更するまたは実施しないのうちの１つまたは複数を行う、
方法。
【請求項２】
前記患者が前記先行する速度での前記投与に対して有害反応を示し、前記変更が投与の中断を含み、そして
ｉ）前記患者に、前記有害反応の症状に対する治療を担当臨床医の自由裁量で行い、
ｉｉ）前記症状の治療後に、前記投与を中断した際の速度よりも遅いまたはそれと等しい速度で前記投与を再開する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｉｉ）において、前記投与を中断した際の前記速度の半分の速度で前記投与を再開する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の用量を、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第２の用量が全て投与されるまで投与し、
前記第２の用量の各速度での投与を、前記患者が先行する速度または先行する用量での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせるかまたは実施しない、
請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、前記少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各その後の治療サイクルが、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第３の用量が、前記第２の用量を上回るまたはそれと等しく、かつ前記第１の用量を上回る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、１６Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第３の用量が全て投与されるまで投与し、
前記第３の用量の各速度での投与を、前記患者が先行する速度または先行する用量での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせるかまたは実施しない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘが２５である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の用量が、約２２５ｍｇである、または約３ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の用量が、約４５０ｍｇである、または約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が、３週間または４週間である、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が４週間であり、前記第３の用量を４週間の治療サイクルの各週の１日目に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が４週間であり、前記第３の用量を各４週間のサイクルの第１の週および第３の週中に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が３週間であり、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を各３週間のサイクルの１週目中に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、ＥＧＦＲの細胞外ドメインの２つまたはそれ超の異なるエピトープに特異的に結合する抗ＥＧＦＲ抗体からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記２つまたはそれ超の異なるエピトープが、３つの異なるエピトープである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＥＧＦＲの細胞外ドメインの３つの異なるエピトープに特異的に結合する前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、ＭＭ−１５１ｂｉｏ、任意選択でＭＭ−１５１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含み、前記３つの抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１を含む重鎖と配列番号２を含む軽鎖とを有する第１の抗体；配列番号３を含む重鎖と配列番号４を含む軽鎖とを有する第２の抗体；および配列番号５を含む重鎖と配列番号６を含む軽鎖とを有する第３の抗体を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量が、４．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇであり、毎週、２週間に１回または３週間に１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記最初の２週間の治療サイクルの間に、少なくとも１つの用量のトポイソメラーゼ阻害剤を共投与することをさらに含み、任意選択で、前記患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、前記少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各その後の治療サイクルが、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記最初の２週間の治療サイクルの間に共投与し、そのサイクルの間の、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に共投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの間に投与し、各その後のサイクルの間の、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に共投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトテシンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記カンプトテシンが、イリノテカンＨＣｌまたはリポソームイリノテカン、任意選択でリポソームイリノテカンスクロソフェートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルが４週間の治療サイクルであり、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量と前記トポイソメラーゼ阻害剤のそれぞれを前記４週間の治療サイクルの１週目の１日目および３週目の１日目の間に投与し、任意選択で、共投与の各サイクルにおいて、前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルが４週間の治療サイクルであり、前記トポイソメラーゼ阻害剤を各４週間の治療サイクルの１週目の１日目に投与し、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を毎週投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
共投与の各サイクルにおいて、前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト患者においてがんを治療する方法であって、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記患者への注入による１回または複数回の投与を含み、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の各投与の前に、
有効量の、
１）薬物１：ヒスタミンＨ１遮断薬、ならびに
有効量の、
２）薬物２：抗炎症ステロイド、および
３）薬物３：アセトアミノフェン
の一方、または両方のそれぞれ、
を含む前治療を前記患者に投与する、
方法。
【請求項３０】
２）および３）の一方または両方が、２）および３）の両方である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量の、１）ならびに２）および３）の一方または両方のそれぞれを全て、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記注入の３０〜６０分前に前記患者に投与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
２）が、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記デキサメタゾンを前記患者に５、１０、１５、２０もしくは２５ｍｇの用量で投与する、または前記メチルプレドニゾロンを前記患者に２５、５０、７５、１００、もしくは１２５ｍｇの用量で投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
２）がメチルプレドニゾロンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
１）がジフェンヒドラミンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記ジフェンヒドラミンを２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で投与する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記２５ｍｇ〜５０ｍｇが、２５ｍｇまたは５０ｍｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の注入に応答して前記患者に注入反応が生じた場合には、有効量の１）および２）の一方または両方を前記注入反応が観察されたときに再投与する、請求項２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者を治療することにより、ＰＲまたはＣＲに分類される応答がもたらされる、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者を治療することにより、ＳＤに分類される応答がもたらされる、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含み、前記３つの抗ＥＧＦＲ抗体が、以下：
ｉ）それぞれ配列番号７、８および９に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１０、１１および１２に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第１の抗体；
ｉｉ）それぞれ配列番号１３、１４および１５に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１６、１７、および１８に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第２の抗体；ならびに、
ｉｉｉ）それぞれ配列番号１９、２０および２１に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号２２、２３および２４に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第３の抗体
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体が、ＩｇＧ抗体、任意選択でＩｇＧ１抗体である、請求項１８または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体が、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合する、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
この出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参考として本明細書に援用される配列表を含む。上記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１５年５月１２日に作成され、ＭＭＪ−０４６ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、９，８８５バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００２】
抗体調製物などの非経口薬物適用の適切な投薬は、患者へのそれらの投与における重要な因子である。安全かつ有効な投薬スキームの要件の１つの側面は、患者への抗体調製物の投与には注入反応（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が時々伴うことである。抗がん療法の分野では、リツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびパニツムマブを含めた、いくつかの抗体標的化治療薬の投与に付随して注入反応が報告されている。そのような注入反応としては、悪寒、発熱およびめまい感が挙げられ、これらには、多くの場合、蕁麻疹などの過敏症およびアレルギー症状が伴う。重症の注入反応は生命にかかわる可能性があり、それらとして、呼吸困難、気管支痙攣、低血圧、意識の喪失およびショックなどのアナフィラキシー様症状、または、一部の患者ではさらには心筋梗塞または心停止が挙げられる。注入関連反応は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（バージョン４．０）に応じて、以下のグレードに割り当てられる。グレード１は、注入の中断および／または介入が示されない軽度の一過性の反応を含む。グレード２は、療法または注入を中断するべきことが示されるが、反応が対症治療（例えば、ＮＳＡＩＤＳ、麻薬、または静脈内（ｉ．ｖ．）流体）に即座に応答する反応を含む。そのような場合では、医師または職員の自由裁量で最大２４時間の予防的薬物適用が示される。グレード３反応は、持続的な注入関連反応（例えば、対症薬物適用および／または注入の短時間の中断に急速に応答しない反応）、最初の改善後の症状の再発、および臨床的な後遺症に対して示される入院を含む。グレード４は、生命にかかわる結果を伴う注入関連反応、緊急介入が示されることならびに注入の休止を含む。グレード５は、患者の死亡を引き起こす注入関連反応を含む。
【０００３】
抗ＥＧＦＲ抗体により、種々のがんに対する有益な療法がもたらされるが、時間をわたって効力がなくなるまたは効果が失われる可能性がある。抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体のオリゴクローナル混合物を含めた、より新しいＥＧＦＲ阻害性抗体調製物が開発中である。オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体混合物は、抗ＥＧＦＲがん療法の最近の進歩を表すものであり、優れた抗がん治療効果をもたらすことが前臨床的に示されている。ＭＭ−１５１およびＳｙｍ００４は、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合し、ＥＧＦＲ活性を阻害する抗体のオリゴクローナル混合物である。ＭＭ−１５１は、モノクローナル抗体Ｐ１Ｘ、モノクローナル抗体Ｐ２Ｘ、およびモノクローナル抗体Ｐ３Ｘの、Ｐ１Ｘ：Ｐ２Ｘ：Ｐ３Ｘモル比２：２：１での三重の組み合わせを薬学的に許容される担体に入れた製剤を含む。これらの実験的な療法は、第１世代の抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体よりも強力であるように設計され、したがって、投薬および投与スケジュールおよび手順に特別に適合させる必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、新規の抗体を含む治療薬を安全かつ有効に投与する方法を、そのような治療薬を受けている患者、例えば、がん患者における注入反応を予防するおよび好転させる方法を含め、開発し実行する必要性がいまだ対処されていない。以下の開示により、そのような方法が提供され、付加的な利点が付与される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、ＭＭ−１５１およびＳｙｍ００４などのオリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体調製物を安全かつ有効に投与するため、ならびにこのような抗体に基づく治療薬の治療を受けている患者における注入反応を予防するおよび好転させるために設計された組成物および方法が開示されている。
【０００６】
一態様では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物をヒト患者に投与することによって患者におけるがんを治療するための方法であって、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を少なくとも１つの治療サイクルで静脈内投与するステップであり、少なくとも１つのサイクルが、
第１の週および第２の週からなる最初の２週間の治療サイクルを含み、ここで、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量を第１の週中に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で、第１の用量が全て投与されるまで投与し、
第１の用量を上回るまたはそれと等しい第２の用量を第２の週中に投与し；第１の３０分間の後の各速度での投与について、患者が先行する速度での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせる、変更するまたは実施しないのうちの１つまたは複数を行う、ステップを含む方法が提供される。一実施形態では、患者が抗ＥＧＦＲ抗体の先行する速度（すなわち、有害反応が観察された速度）での投与に対して有害反応を示し、変更が投与の中断を含む場合には、ｉ）患者に、有害反応の症状に対する治療を担当臨床医の自由裁量で行い、ｉｉ）症状の治療後に、投与を中断した際の速度よりも遅いまたはそれと等しい速度で投与を再開する。一実施形態では、投与を中断した際の速度の半分の速度で投与を再開する。
【０００７】
この態様の別の製剤では、本明細書では、医薬を患者に少なくとも１つの治療サイクルで静脈内投与することによってヒト患者におけるがんを治療するための（医薬を製造するための）、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の使用であって、少なくとも１つのサイクルが、第１の週および第２の週からなる最初の２週間の治療サイクルを含み、ここで、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量を第１の週中に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の用量が全て投与されるまで投与し、第１の用量を上回るまたはそれと等しい第２の用量を第２の週中に投与する、使用が提供される。
【０００８】
一実施形態では、第２の用量を、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の用量が全て投与されるまで投与し、第２の用量の各速度での投与を、患者が先行する速度または先行する用量での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせるかまたは実施しない。
【０００９】
別の実施形態では、患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各治療サイクルが、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む。別の実施形態では、第３の用量は、第２の用量を上回るまたはそれと等しく、かつ第１の用量を上回る。
【００１０】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量を投与する場合には、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、１６Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の用量が全て投与されるまで投与する。一実施形態では、Ｘは２５である。
【００１１】
一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量は、約２２５ｍｇである、または約３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、第２の用量は、約４５０ｍｇである、または約６ｍｇ／ｋｇである。
【００１２】
一実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルは３週間または４週間である。
【００１３】
別の実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルは４週間であり、第３の用量を投与する場合には、４週間の治療サイクルの各週の１日目に投与する。さらに別の実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルは４週間であり、第３の用量を投与する場合には、各４週間のサイクルの第１の週および第３の週中に投与する。
【００１４】
一実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルは３週間であり、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量を投与する場合には、各３週間のサイクルの１週目中に投与する。別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物は、２つまたはそれ超の抗ＥＧＦＲ抗体からなる。
【００１５】
一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物は、ＥＧＦＲの細胞外ドメインの２つまたはそれ超の異なるエピトープに特異的に結合する抗ＥＧＦＲ抗体からなる。
【００１６】
一実施形態では、２つまたはそれ超の異なるエピトープは、３つの異なるエピトープである。
【００１７】
一実施形態では、２つまたはそれ超の抗ＥＧＦＲ抗体は、３つの抗ＥＧＦＲ抗体である。別の実施形態では、３つの抗ＥＧＦＲ抗体は、ＭＭ−１５１ｂｉｏまたは任意選択でＭＭ−１５１である。さらに別の実施形態では、３つの抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１を含む重鎖と配列番号２を含む軽鎖とを有する第１の抗体；配列番号３を含む重鎖と配列番号４を含む軽鎖とを有する第２の抗体；および配列番号５を含む重鎖と配列番号６を含む軽鎖とを有する第３の抗体を含む。別の実施形態では、３つの抗ＥＧＦＲ抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１０、１１および１２に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第１の抗体；それぞれ配列番号１３、１４および１５に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１６、１７、および１８に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第２の抗体；ならびに、それぞれ配列番号１９、２０および２１に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号２２、２３および２４に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第３の抗体を含む。
【００１８】
別の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、任意選択でＩｇＧ１抗体である。
【００１９】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量（および任意選択でその後の用量のそれぞれ）は、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０．５ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇであり、毎週、２週間に１回または３週間に１回投与する。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量は、１０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、１０．５ｍｇ／ｋｇを毎週投与する。
【００２０】
別の態様では、がんを有する患者を治療するための方法であって、トポイソメラーゼ阻害剤と抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を共投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）ステップを含む方法が提供される。一実施形態では、少なくとも１つの用量のトポイソメラーゼ阻害剤を少なくとも最初の２週間の治療サイクルの間に投与し、任意選択で、患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各その後の治療サイクルが、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む。一実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤を最初の２週間の治療サイクルの間に、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する。別の実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤を、少なくとも１つのその後の治療サイクルの間にさらに投与し、各その後のサイクルの間に、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に、共投与する。
【００２１】
一実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。一実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシンである。一実施形態では、カンプトテシンは、イリノテカンＨＣｌまたはリポソームイリノテカン（例えば、リポソームイリノテカンスクロソフェート（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｓｕｃｒｏｓｏｆａｔｅ））である。
【００２２】
一実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルは、４週間の治療サイクルであり、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量およびトポイソメラーゼ阻害剤のそれぞれを、４週間の治療サイクルの１週目の１日目および３週目の１日目の間に投与し、任意選択で、共投与の各サイクルにおいて、トポイソメラーゼ阻害剤を、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する。別の実施形態では、少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルは、４週間の治療サイクルであり、トポイソメラーゼ阻害剤を各４週間の治療サイクルの１週目の１日目に投与し、抗ＥＧＦＲ阻害剤を毎週投与する。一実施形態では、共投与の各サイクルにおいて、トポイソメラーゼ阻害剤を、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する。
【００２３】
一態様では、がんを有する患者における注入反応を好転させるおよび／または予防するための方法であって、患者に、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物および／またはイリノテカンを投与する前に抗炎症治療を投与するステップを含む方法が提供される。そのような方法は、患者に投与される、有効量の１）薬物１：ヒスタミンＨ１遮断薬；ならびに２）薬物２：抗炎症ステロイド；および３）薬物３：アセトアミノフェンの一方または両方のそれぞれを含む前治療を含む。一実施形態では、２）および３）の一方または両方は、２）および３）の両方であり、前治療を、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の各注入前に患者に投与する。別の実施形態では、有効量の、１）ならびに２）および３）の一方または両方のそれぞれを全て、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する３０〜６０分前に患者に投与する。一実施形態では、２）はデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。別の実施形態では、デキサメタゾンを、患者に、５、１０、１５、２０もしくは２５ｍｇの用量で投与する、または、メチルプレドニゾロンを、患者に、２５、５０、７５、１００、もしくは１２５ｍｇの用量で投与する。一実施形態では、２）はメチルプレドニゾロンである。別の実施形態では、１）はジフェンヒドラミンである。別の実施形態では、ジフェンヒドラミンを２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で投与する。一実施形態では、２５ｍｇ〜５０ｍｇは２５ｍｇまたは５０ｍｇである。
【００２４】
一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の投与のサイクルに応答して患者に注入反応が生じた場合には、有効量の１）および／または２）および／または３）を、サイクルの間に再投与する。一実施形態では、有効量の１）および２）の一方または両方を注入反応が観察されたときに再投与する。一部の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体の投与は、有効量の２）を再投与している間は中断し、次いで、２）が投与されたら再開することができる。別の実施形態では、各その後のサイクルの前に、前治療の投与を繰り返す。
【００２５】
種々の実施形態では、開示されている方法に従って患者を治療することにより、ＰＲもしくはＣＲに分類される応答またはＳＤ応答がもたらされる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】図１Ａは、表ＩＩＩおよび表ＩＶに記載されているデータに関連する注入速度の変化を一定注入と比較してプロットしたグラフ表示である。
【００２７】
【図１Ｂ】図１Ｂは、表ＩＩＩおよび表ＩＶに記載されているデータについて時間をわたって投薬された累積的な薬物（ＭＭ−１５１のｍｇ）の変動を一定注入と比較してプロットしたグラフ表示である。
【００２８】
【図２Ａ】図２Ａは、第１の注入（「プライミング１週目」）について、および第２の注入（「プライミング２週目」）についての、表Ｖおよび表ＶＩに記載されているデータに関連する注入速度の変化のグラフ表示である。
【００２９】
【図２Ｂ】図２Ｂは、第１の注入（「プライミング１週目」）について、および第２の注入（「プライミング２週目」）についての、表Ｖおよび表ＶＩに記載されているデータについての、時間をわたって投薬された累積的な薬物（ＭＭ−１５１のｍｇ）の変動のグラフ表示である。
【００３０】
【図２Ｃ】図２Ｃは、第１の総用量について、および第２の総用量（およびその後の総用量）についての表Ｖおよび表ＶＩに記載されているデータに関連する注入速度の変化のグラフ表示である。
【００３１】
【図２Ｄ】図２Ｄは、第１の総用量について、および第２の総用量（およびその後の総用量）についての、表Ｖおよび表ＶＩに記載されているデータについての時間をわたって投薬された累積的な薬物（ＭＭ−１５１のｍｇ）の変動のグラフ表示である。
【００３２】
【図３】図３は、以下のレジメンに従ってＭＭ−１５１を受けた患者からのデータを要約する：上の行の円グラフ：０．２５〜９ｍｇ／ｋｇのＭＭ−１５１注入、標準スケジュール（速度の最適化または前薬物適用なし、上の線）。中央の行の円グラフ：９ｍｇ／ｋｇのＭＭ−１５１、改変スケジュール１（通常の注入より遅い、中央の線）。下の行の円グラフ：改変スケジュール２（前薬物適用あり、下の線）で、１つは２２５ｍｇおよび１つは４５０ｍｇの２つのプライミング用量、続いて、１０．５ｍｇ／ｋｇ以上の２つの総用量（プライミング用量と対立させて）を含むＭＭ−１５１単独療法を用いた治療を受けた患者のデータ。
【００３３】
【図４】図４は、図３に含まれる患者６５名および臨床試験において改変スケジュール２に従ってＭＭ−１５１の投与を受けた追加的な患者４１名を含めた、図３において提示されたデータの生成後にＭＭ−１５１を受けた患者からのデータを要約する。これらの４１名の追加的な患者の一部には、ＭＭ−１５１をイリノテカンと組み合わせて投与し、ＭＭ−１５１の用量は４．５、６、７．５、または９ｍｇ／ｋｇであった（ＩＲＲの頻度または重症度に対するイリノテカン共投与の効果は見られなかったので、これらのデータを統合した）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体混合物は、抗ＥＧＦＲがん療法の最近の進歩を表すものである。ＭＭ−１５１およびＳｙｍ００４（ＳＹＭＰＨＯＧＥＮ）は、それぞれ、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合し、ＥＧＦＲ活性を阻害する抗体のオリゴクローナル混合物である。ＭＭ−１５１は、Ｐ１Ｘ＋Ｐ２Ｘ＋Ｐ３Ｘの、Ｐ１Ｘ：Ｐ２Ｘ：Ｐ３Ｘモル比２：２：１での三重の組み合わせを薬学的に許容される担体に入れた製剤を含む。ＭＭ−１５１は、Ｐ１Ｘ、Ｐ２ＸおよびＰ３Ｘを含むが、配列番号１〜６のものに密接に関連するＶＨおよびＶＬ配列を含むＰ１Ｘ、Ｐ２ＸおよびＰ３Ｘのバリアントが調製されている。例えば、米国特許公開第２０１１０２８７００２号および同第２０１４０１２７２０７号を参照されたい。関連するバリアントは、生物学的に同等な薬物動態、安全性および有効性をもたらすために十分な程度の機能的類似性を保存し得る。Ｐ１Ｘ  ＶＨおよびＶＬ、Ｐ２Ｘ  ＶＨおよびＶＬ、ならびにＰ３Ｘ  ＶＨおよびＶＬの密接に関連するバリアントは、それぞれ、各可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ、２つまたは３つ全てを含み得る。そのようなバリアントを合わせることができ（例えば、薬学的に許容される担体中、Ｐ１Ｘ類似体：Ｐ２Ｘ類似体：Ｐ３Ｘ類似体モル比約２：２：１で）、Ｐ１Ｘ、Ｐ２ＸおよびＰ３Ｘに十分に密接に関連する場合、それにより、ＭＭ−１５１に生物学的に類似した（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）バリアント調製物を形成することができる。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「ＭＭ−１５１ｂｉｏ」とは、ＭＭ−１５１およびそのようなＭＭ−１５１バイオシミラー調製物を含むものとする。
【００３５】
本明細書では、抗ＥＧＦＲ抗体治療薬を用いてがんを治療するための方法が提供される。特に、本明細書には、がんを有するヒト患者にオリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体治療薬調製物を投与するための具体的な投与量およびレジメンが開示されており、そのような投与量およびレジメンは、治療薬に対する患者の耐容性を増大させ、注入関連反応（ＩＲＲ）の可能性を低減させるため、および最大の抗がん利益を安全に達成するために患者に安全に投与することができる用量が最大になるように設計されている。抗体に基づく抗ＥＧＦＲ治療薬を投与することによってもたらされる、ＩＲＲを減ずるための以前の試みでは、体重に応じて、注入時間が非常に長い、例えば、一部の場合には、６〜９時間という結果になった。５時間より長い注入時間は、臨床の場では非実用的であり得る。注入反応に対処するための他の試みでは、患者が、治療のために２日またはそれ超続けて診療所に訪れる必要がある。これらの難点を回避するために、注入反応を低減または予防し、長期の注入を回避し、数日に分かれた治療を回避し、したがって、より有効な療法をもたらすことができるより高用量のオリゴクローナル抗ＥＧＦＲ療法を患者に投与することが可能になるレジメンが設計された。
【００３６】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）がもたらされるように調整される。例えば、単回ボーラスを投与することもでき、いくつかの分割した用量を、時間をわたって投与することもでき、または治療状況の緊急性によって示される通り用量を比例して減少または増加させることもできる。例えば、ヒト抗体を、週に１回または２回、静脈内注射によって投与することもでき、または月に１回または２回、静脈内注射によって投与することもできる。
【００３７】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口用組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、治療される対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所定の数量、例えば、投与の単一のサイクルに関して十分な量がもたらされるように算出された数量の抗体を含有する。
【００３８】
オリゴクローナル抗体混合物
Ｐ１Ｘは、配列番号１を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号２を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを有するヒトＩｇＧ１であり、
Ｐ２Ｘは、配列番号３を含むＶＨと配列番号４を含むＶＬとを有するヒトＩｇＧ１であり、
Ｐ３Ｘは、配列番号５を含むＶＨと配列番号６を含むＶＬとを有するヒトＩｇＧ１である。
【００３９】
種々の実施形態では、Ｐ１Ｘ、Ｐ２ＸおよびＰ３Ｘを、それぞれ、組換え細胞タンパク質発現系において発現させる。そのようなタンパク質発現系としては、細菌細胞（例えば、ＰＥＴベクターを有するＥ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞（例えば、ｐＩＢ／Ｖ５−Ｈｉｓｔａｄｉｎｅベクターを有するＳｆ９細胞）および哺乳動物細胞（例えば、ｐＬＯＣベクターを有するＨＥＫ２９３細胞）を使用した市販の系が挙げられる。好ましい発現宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。好ましい発現ベクターは、ＣＨＯ細胞においてＩｇＧ重鎖および軽鎖を発現させるために適した市販の哺乳動物発現ベクター、例えば、ＳＥＬＥＸＩＳ、ＬＯＮＺＡ、またはＧＥ  ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥからのものである。
【表１】
2017515843.tif 000002
【表２】
2017515843.tif 000003
【００４０】
オリゴクローナル抗体混合物の投与量
一実施形態では、オリゴクローナル抗体混合物を静脈内投与用に製剤化する。特定の実施形態では、オリゴクローナル抗体混合物を、１００〜１０００ｍｇ、例えば、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ、または３ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇのプライミング用量；および１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇまたは１８ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの総用量から選択される用量で投与する。一実施形態では、オリゴクローナル抗体混合物の用量を、時間をわたって変動させる。例えば、抗体を、最初に低用量で投与し、時間をわたって増加させることができる。
【００４１】
カンプトテシントポイソメラーゼＩ阻害剤
塩酸イリノテカン（ＨＣｌ）は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン注射剤）として販売されている。イリノテカンは、Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａなどの植物からのアルカロイド抽出物であるカンプトテシンの誘導体である、トポイソメラーゼＩ阻害剤クラスの抗新生物剤である。カンプトテシンおよびその誘導体はカンプトテシンと称され、イリノテカンはカンプトテシンである。イリノテカンに対する化学的名称は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシレートである。イリノテカンＨＣｌは、淡黄色から黄色の結晶性粉末の一塩酸塩三水和物であり、実験式はＣ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ６・ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏであり、分子量は６７７．１９である。イリノテカンＨＣｌは、水および有機溶媒にわずかに可溶性である。イリノテカンＨＣｌは、ＣＰＴ−１１としても公知である。他のカンプトテシントポイソメラーゼＩ阻害剤としては、９−アミノカンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−アミノ−１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−クロロ−１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、シラテカン（ｓｉｌａｔｅｃａｎ）、（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンおよび７−（２−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル）−（２０Ｓ）−カンプトテシンが挙げられる。
【００４２】
医薬組成物
患者に投与するために適した医薬組成物は、典型的には、非経口投与に適した形態、例えば、液体担体中にあるか、または、静脈内投与するための液剤もしくは懸濁剤に再構成するのに適した形態である。
【００４３】
一般に、組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトにおける使用に関して、政府規制当局により承認されているまたは米国薬局方もしくは別の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、抗体と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、滅菌された液体、典型的には水ならびに食塩水および水性スクロースまたはデキストロースおよびグリセロール溶液などの水溶液であってよく、乳化剤（例えば、ポリソルベート）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはアミノ酸）などの賦形剤も含有してよい。非経口投与用の液体組成物は、注射または持続注入による投与用に製剤化することができる。注射または注入による投与経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下が挙げられる。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物およびイリノテカンを静脈内に投与する（例えば、別々にまたは一緒に、それぞれ、例えば、ＭＭ−１５１に関しては、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、または３６０分間にわたって）。
【００４４】
ＭＭ−１５１は、静脈内注入用に、透明の液体として製剤化することができ、１０ｍＬのＭＭ−１５１（抽出可能体積９．５ｍＬ）を２０ｍＭのヒスチジン、１０％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中２５ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度で含有する滅菌された使い捨てバイアルで供給することができる。そのように製剤化されたＭＭ−１５１薬品は２〜８℃で保管されるべきである。
【００４５】
イリノテカンＨＣｌは、滅菌された淡黄色の透明な水溶液として供給される。これは、褐色ガラスバイアルに入った２つの単一用量サイズ：塩酸イリノテカン４０ｍｇを含有する２ｍＬ充填バイアルおよび塩酸イリノテカン１００ｍｇを含有する５ｍＬ充填バイアルで入手可能である。イリノテカンは、琥珀色のポリプロピレンＣＹＴＯＳＡＦＥバイアルに入った３つの単一用量サイズ：塩酸イリノテカン４０ｍｇを含有する２ｍＬ充填バイアル、塩酸イリノテカン１００ｍｇを含有する５ｍＬ充填バイアルおよび塩酸イリノテカン３００ｍｇを含有する１５ｍＬ充填バイアルでも入手可能である。溶液は、１ミリリットル当たり、塩酸イリノテカン２０ｍｇ（三水和物塩に基づいて）、ソルビトール、ＮＦ  ４５ｍｇ、および乳酸、ＵＳＰ  ０．９ｍｇを含有する。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて３．５（３．０〜３．８の範囲）に調整されている。イリノテカンは、静脈内注入前に、５％デキストロース注射液、ＵＳＰ（Ｄ５Ｗ）または０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを用いて希釈することが意図されている。好ましい希釈剤は５％デキストロース注射液、ＵＳＰである。
【００４６】
患者集団
本明細書では、ヒト患者における固形腫瘍（例えば、進行性および／またはＥＧＦＲ依存性のもの）を、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を使用して、またはそのようなオリゴクローナル混合物とイリノテカンの組み合わせを使用して治療するために有効な方法が提供される。
【００４７】
一実施形態では、本明細書において提供される方法に従うがんの治療のためのヒト患者は、以前に抗新生物薬物適用を用いたがん治療を受けたことがない。別の実施形態では、本主題の方法および組成物を使用した治療のためのヒト患者は、一次化学療法後に再発性または持続性疾患の証拠を有する。一実施形態では、ヒト患者は、結腸直腸がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、非小細胞肺がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん（および関連する尿路上皮のがん）、食道がん、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫）  肝がん（例えば、ヘパトーマ）、膵がん、および扁平上皮癌に罹患している。一実施形態では、患者は、局所的に進行または転移し、外科的に切除不能である、病理学的に実証され、決定的に診断された結腸直腸腺癌を有する。
【００４８】
別の実施形態では、患者は、局所的に進行または転移した疾患に対する少なくとも１種かつ２種以下の治療レジメンを用いた治療後に再発性または持続性疾患の証拠を示している。一実施形態では、患者がイリノテカンを含む併用療法を受ける場合、イリノテカンを含有する患者が受けた以前の治療は１種のみであるべきである。
【００４９】
一実施形態では、患者は、ＥＧＦＲ標的化治療薬を用いた以前の療法を受けていてはならない。別の実施形態では、患者は、１種または複数のＥＧＦＲ標的化治療薬を用いた以前の療法を受けており、そのような療法に対して不応性になっていなければならない。
【００５０】
併用療法
本明細書において提供される方法は、抗ＥＧＦＲ単独療法、ならびに他の抗がん療法、例えば、化学療法薬（例えば、イリノテカン、５−ＦＵ／ロイコボリン、オキサリプラチン（ならびにＦＯＬＦＯＸおよびＦＯＬＦＩＲＩなどの前述のものの組み合わせ）、ＭＭ−３９８（単独で、または５−ＦＵ／ロイコボリンと組み合わせて）、標的化小分子、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ、アファチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）、パゾパニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびラパチニブ、または、セリバンツマブ（ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、ＭＭ−１４１、ＭＭ−１３１、ＭＭ−１１１、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブ  エムタンシンなどのモノクローナル抗体との併用療法のどちらにも有用である。これらの抗がん療法のそれぞれを、ＭＭ−１５１（またはＭＭ−１５１ｂｉｏ）と組み合わせて投与した場合に有害反応が引き起こされない限りは製造者の推奨用量で共投与することが好ましく、有害反応が引き起こされる場合には、用量を減らすことが好ましい。
【００５１】
一実施形態では、固形腫瘍を有する被験体における改善をもたらすために、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物をイリノテカンと同時に投与する。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物はＭＭ−１５１またはＭＭ−１５１ｂｉｏである。
【００５２】
本明細書で使用される場合、補助投与または併用投与（共投与）は、化合物を同じまたは異なる剤形で同時に投与すること、または化合物を別々に投与すること（例えば、逐次的な投与）を含む。例えば、オリゴクローナル抗体混合物をイリノテカンと同時に投与することができ、ここで、抗体とイリノテカンの両方は一緒に製剤化されている。あるいは、オリゴクローナル抗体混合物をイリノテカンと組み合わせて投与することができ、ここで、抗体混合物とイリノテカンの両方は別々に投与するために製剤化されており、同時にまたは逐次的に投与される。例えば、イリノテカンを最初に投与し、続いて（例えば、その後すぐに）オリゴクローナル抗体混合物を投与することもでき、逆もまた同じである。そのような同時または逐次的な投与により、有益に、オリゴクローナル抗体混合物とイリノテカンの両方が治療を受けた患者に同時に存在することになる。
【００５３】
一実施形態では、オリゴクローナル抗体混合物を単独療法として併用療法の前に投与する。別の実施形態では、オリゴクローナル抗体混合物を単独療法として併用療法の後に投与する。
【００５４】
転帰（ｏｕｔｃｏｍｅ）
療法に対する応答としては、以下を挙げることができる：
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。あらゆる病的リンパ節（標的にしろ非標的にしろ）が短軸で１０ｍｍ未満に縮小しなければならない；
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン径和（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｕｍ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）に比して、標的病変の径和が少なくとも３０％減少；
進行性疾患（ＰＤ）：試験中の最小の和（ベースライン和が試験中の最小である場合、それを含む）に比して、標的病変の径和が少なくとも２０％増加。２０％の相対的な増加に加えて、和の少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も実証されなければならない（注：１つまたは複数の新病変の出現も進行とみなされる）；および
安定病態（ＳＤ）：試験中の最小の径和に比して、ＰＲと認定されるのに十分な縮小もなく、ＰＤと認定されるのに十分な増加もない。径和を５ｍｍまたはそれ超増加させない２０％またはそれ未満の変化は安定病態としてコード化される。安定病態の状態に割り当てられるには、試験への参加後、最低でも６週間の間隔で少なくとも１回、測定値が安定病態の判断基準を満たしていなければならない。
【００５５】
例示的な転帰では、本明細書に開示されている方法に従って治療を受けた患者は、がんの少なくとも１つの徴候の改善を経験し得る。一実施形態では、そのような治療を受けた患者はＣＲ、ＰＲを示し、別の実施形態では、患者はＳＤを示す。
【００５６】
別の実施形態では、そのような治療を受けた患者では、腫瘍の縮小、および／または成長速度の低下、すなわち、腫瘍成長の抑制を経験する。別の実施形態では、望ましくない細胞増殖が低下するまたは阻害される。さらに別の実施形態では、以下のうちの１つまたは複数が起こり得る：がん細胞の数が減少し得る；腫瘍サイズが縮小し得る；がん細胞の末梢器官への浸潤が阻害される、遅延する、緩徐になる、または停止し得る；腫瘍転移が緩徐になるまたは阻害され得る；腫瘍成長が阻害され得る；腫瘍の再発が予防されるまたは遅延し得る；がんに付随する症状のうちの１つまたは複数がいくらかの程度まで軽減され得る。
【００５７】
他の実施形態では、そのような改善を、測定可能な腫瘍病変の数量および／またはサイズの減少によって測定する。測定可能な病変は、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚５ｍｍ以下）によって１０ｍｍ以上、臨床検査によるカリパス測定で１０ｍｍ、または胸部Ｘ線によって２０ｍｍ超と、少なくとも１つの寸法（最長径を記録する）で正確に測定することができる病変と定義される。非標的病変、例えば病的リンパ節のサイズを改善に関して測定することもできる。一実施形態では、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。
【００５８】
他の実施形態では、細胞診または組織学的検査を使用して療法に対する応答性を評価することができる。測定可能な腫瘍が応答または安定病態に関する判断基準を満たす場合、治療の間に出現または悪化した任意の滲出液の新生物起源の細胞学的確認を考慮して、応答または安定病態（滲出液は、治療の副作用であり得る）と進行性疾患とを区別することができる。
【００５９】
一部の実施形態では、有効量のオリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体混合物、例えば、ＭＭ−１５１またはＭＭ−１５１ｂｉｏ、および任意選択でイリノテカンを本明細書において提供される方法のいずれかに従って投与することにより、腫瘍のサイズの縮小、時間をわたって出現する転移病変の数の減少、完全寛解、部分寛解、安定病態、全奏効率の上昇、または病理学的完全奏効からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果が生じる。一部の実施形態では、提供される併用治療の方法により、オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体混合物、例えば、ＭＭ−１５１もしくはＭＭ−１５１ｂｉｏ、またはイリノテカン単独で、またはセツキシマブとイリノテカンの組み合わせによって達成されるものよりも優れた、比較できる臨床的有用率（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｒａｔｅ）（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６カ月）が生じる。他の実施形態では、臨床的有用率の改善は、セツキシマブもしくはイリノテカン単独、またはセツキシマブとイリノテカンの組み合わせと比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ超である。
【００６０】
キットおよび単位剤形
抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物、例えばＭＭ−１５１またはＭＭ−１５１ｂｉｏ、および薬学的に許容される担体を前述の方法における使用に適合した治療有効量で含有する医薬組成物を含むキットも提供される。キットは、任意選択で、例えば、実施者（例えば、医師、看護師、または患者）が、その中に含有される組成物を本明細書に開示されている方法に従ってがんを有する患者に投与することを可能にするための、投与量および注入速度を含めた投与パラメータを含む説明書も含んでよい。一実施形態では、キットは、イリノテカンをさらに含む。任意選択で、キットは、オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、ＭＭ−１５１、ＭＭ−１５１ｂｉｏまたはＳｙｍ００４）および／またはイリノテカンの調製物を投与するための所望の単位剤形で含んでよい。
【００６１】
前治療
注入反応の発生数および重症度を低下させるために、オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体を注入する前（例えば、各注入の３０〜６０分前）に１種または複数の薬物を投与することができる。ヒスタミンＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン薬）を投与することができる。この前治療用の例示的な抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびブロムフェニラミンが挙げられる。一実施形態では、ジフェンヒドラミンを２５〜５０ｍｇの用量で経口的に（ｐ．ｏ．）または静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。アセトアミノフェンを、例えば、６５０ｍｇの用量でｐ．ｏ．またはｉ．ｖ投与することができる。さらに、抗炎症ステロイドを投与することができる。この目的のための例示的なステロイドとしては、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。一実施形態では、メチルプレドニゾロンを２５〜１２５ｍｇ（例えば、２５、５０、７５、１００、または１２５ｍｇ）の用量で静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。別の実施形態では、デキサメタゾンを５〜２５ｍｇ（例えば、５、１０、１５、２０または２５ｍｇ）の用量でｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．投与する。前治療は、任意選択で、オリゴクローナル抗ＥＧＦＲ抗体の第１の総用量（すなわち、プライミング用量以外の用量）の後、特に、注入反応が観察されない場合には、減少させるまたは中止することができる。前治療は、任意選択で、後の投薬来診時に、特に、１回または複数回の以前の来診時に薬物を受けなかった患者における注入反応の発生数を低下させるために、再開することができる。
【実施例】
【００６２】
本発明を以下の実施例によってさらに例示し、これはさらなる限定と解釈されるべきではない。これらの実施例には、ＭＭ−１５１の第Ｉ相臨床試験の間に得られた結果が組み入れられる。この試験では、第１の注入の開始時に比較的高用量のＭＭ−１５１を受けた患者は、比較的低用量のＭＭ−１５１を受けた患者よりも、投薬の開始時に急速に呈される注入反応（例えば、過敏症）が発生し、それにより治療の停止が必要になる可能性がはるかに高かった。さらに、ＭＭ−１５１の第１の注入の間により高用量を受け、過敏症反応を示さなかった患者は、薬物注入を開始してから約３〜６時間後にサイトカインにより駆動される注入反応を生じる傾向があった。最後に、ＭＭ−１５１の第１の注入の前に抗炎症治療を受けた患者では、ＭＭ−１５１注入の前に抗炎症治療を受けなかった患者よりも注入反応が少なかった。
【００６３】
驚いたことに、第１の注入と比較して、その後の注入では、患者が注入反応を生じる可能性がはるかに低く、これにより、各その後のＭＭ−１５１の投与で患者が経験する副作用がより少ないことが示された。
【００６４】
下の表に示されている通り、「ＦＤ」（総用量）は、例えば、４．５、６、７、７．５、８、９、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇであり得る。イリノテカンを含む併用療法に関するこれらの表では、「１８０」とは、１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンＨＣｌを示し、これは、好ましくはＭＭ−１５１投与の前に投与される。１）ＭＭ−１５１の各総用量、または２）併用療法の各総用量のいずれかまたは両方の量は、治療の過程中、治療を行う医師の自由裁量で、例えば有害事象に応答して、減少させることができる。
【００６５】
（実施例１：前治療）
下記の標準スケジュールを用いた治療を受けない全患者において、メチルプレドニゾロンｉ．ｖ．、用量２５〜１２５ｍｇ、ジフェンヒドラミンｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．、用量２５ｍｇまたは５０ｍｇ、およびアセトアミノフェンｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．、用量６５０ｍｇを用いた前薬物適用を各患者に対してＭＭ−１５１の最初の注入の前に投与し、前薬物適用は、各ＭＭ−１５１のその後の注入の前に継続することが好ましいが、治療を行う医師の自由裁量で変更することができる。
【００６６】
（実施例２：ＭＭ−１５１単独療法投与に関する漸増速度での注入およびその後の投薬を用いたプライミング相）
以下の臨床試験において、治療される最初の３７名の患者は、ＭＭ−１５１を標準スケジュールに従って、すなわち、一定注入（およそ６０〜９０分間の持続時間）によって受けた。これらの患者では、注入関連反応が頻繁に示され、時には重症であった。一部の場合には、注入関連反応を示した患者へのＭＭ−１５１の投与は時期尚早に終了し、再開始されなかった（すなわち、意図された用量のＭＭ−１５１が投与されなかった）。一部の場合には、注入関連反応を示した患者は、反応の重症度に起因して試験から脱落した。次いで、前薬物適用を用いて、および、緩徐な第１の注入、続いて、その後の注入では速度を増加させることによる投与を伴う改変注入プロトコールを用いて、ＭＭ−１５１の耐容性が良くなるかどうかの決定が可能になるように試験設計を改変した。そのような２つの改変注入プロトコールは以下に改変スケジュール１および改変スケジュール２として記載されている。
【００６７】
改変スケジュール１の投与詳細
改変スケジュール１では、ＭＭ−１５１の投与を低注入速度で開始して１時間行い、次いで、以下の段落に記載の通り速度を漸増させた。以下の表ＩＩＩに、毎週（ＱＷ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）総用量のＭＭ−１５１を用いた治療を受ける患者に関する例示的な投薬スケジュールを示す。各投与の前に任意の前治療が与えられる。本明細書では、この注入スケジュールを「改変スケジュール１」と称する。
【００６８】
改変スケジュール１では、ＭＭ−１５１の注入速度を慎重に制御して過敏症反応（例えば、アレルギー反応）を低減または予防する。改変スケジュール１は以下の表ＩＶに記載されており、最初の２回の注入に関して８５ｋｇの患者に対して１０．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで速度漸増スケジュールを提供する。サイクル１、１週目の注入速度は、最初の６０分間は１０ｍｇ／時間（１Ｘ）で開始し、続いて、その後の速度の漸増を６回、それぞれ３０分間−２０ｍｇ／時間（２Ｘ）、４０ｍｇ／時間（４Ｘ）、６０ｍｇ／時間（６Ｘ）、１００ｍｇ／時間（１０Ｘ）、１５０ｍｇ／時間（１５Ｘ）、最終的に２００ｍｇ／時間（２０Ｘ）で行う。総用量が送達されるまで、最終的な２００ｍｇ／時間の速度を継続する（これらの漸増ステップの全てを全部でおよそ７時間にわたって行う）。サイクル１、２週目およびその後の投与の注入速度は、最初の６０分間は５０ｍｇ／時間（５Ｘ）で開始し、続いて、その後の速度の漸増を７回、それぞれ３０分−１００ｍｇ／時間（１０Ｘ）、１５０ｍｇ／時間（１５Ｘ）、２００ｍｇ／時間（２０Ｘ）、２５０ｍｇ／時間（２５Ｘ）、３００ｍｇ／時間（３０Ｘ）、３５０ｍｇ／時間（３５Ｘ）、最終的に４００ｍｇ／時間（４０Ｘ）で行う。総用量が送達されるまで、最終的な２００ｍｇ／時間の速度を継続する（これらの漸増ステップの全ては全部でおよそ４．５時間にわたって行う）。注入中に患者が注入反応を経験した場合には、次の総用量を任意選択で（治療を行う医師の自由裁量で）より遅いサイクル１、１週目スケジュールを用いて投与した。注入中に患者が注入反応を経験しなかった場合には、次の総用量をより速いサイクル１、２週目スケジュールで投与した（治療を行う医師の自由裁量で）。
【００６９】
この注入スケジュール（「改変スケジュール１」）の特定の実施形態が図１Ａ〜１Ｂにおいて直線プロットで示されている。図１Ａは、サイクル１、１週目の速度漸増スケジュールおよびその後の総用量の投与（複数可）を示し、図１Ｂは、これらの投与中に投与された薬物の累積量を示す。
【表３】
2017515843.tif 000004
【表４】
2017515843.tif 000005
【００７０】
改変スケジュール２の投与詳細
改変スケジュール１を用いた試験中に問題が３つ生じた。第１に、遅い注入スケジュールには投与時間の延長が必要であった（ほぼ全ての患者について第１の総用量のＭＭ−１５１投与が２日間に延長された）。第２に、改変スケジュール１に従った投与中の多数の速度漸増ステップにより、特に、注入反応が起こった場合には、速度漸減が必要であり、その結果、投与パターンが非常に複雑になるので、看護職員に著しい負荷が生じた。第３に、改変スケジュール１では、注入反応の重症度は低下したが、それらが起こる頻度は適切に低下しなかった−これは、サイトカイン媒介性炎症性事象に起因していたと考えられる。これらの問題に対処するために改変スケジュール２を考案した。
【００７１】
改変スケジュール２では、ＭＭ−１５１投与の安全性および容易さを増強するように設計したプライミング相を、サイクル１に先行させる。プライミング相は、２つの毎週の固定用量２２５ｍｇ（プライミング１週目）および４５０ｍｇ（プライミング２週目）をサイクル１の前に与えることからなる。安全性データは、これらの固定した２２５ｍｇおよび４５０ｍｇの用量を、改変スケジュール２を含むように臨床試験を改変した時点での、この試験に登録された平均的患者に関して（８４±２３ｋｇ（平均±Ｓ．Ｄ）、４８〜１６９ｋｇの範囲、Ｎ＝５５）、およそ２．７ｍｇ／ｋｇ（２．１〜３．７、±Ｓ．Ｄ）およびおよそ５．４ｍｇ／ｋｇ（４．２〜７．４、±Ｓ．Ｄ）に同等であるので支持する。以下の表Ｖは、毎週（ＱＷ）、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）治療を受ける患者の例示的な投薬スケジュールを示す。任意の前治療は各投与の前に与える。
【００７２】
改変スケジュール２では、ＭＭ−１５１の注入速度を慎重に制御して過敏症反応（例えば、アレルギー反応）およびサイトカイン媒介性注入反応の両方を低減および予防する。以下の表ＶＩは、最初の４回の注入についての速度漸増スケジュールを示し、プライミング相および最初の２つの総用量を含む。プライミング１週目（Ｗ１）の注入速度は、第１の３０分間を２５ｍｇ／時間（１Ｘ）で開始し、続いて、第２の３０分間を５０ｍｇ／時間（２Ｘ）の速度にし、続いて、最終的に、３時間をわずかに下回って総用量が送達されるまで１００ｍｇ／時間（４Ｘ）にする。プライミング２週目（Ｗ２）の注入速度は、第１の３０分間を１Ｘで開始し、続いて、第２の３０分間を２Ｘの速度にし、続いて、次の３０分間を４Ｘの速度にし、最終的に、およそ３時間３０分で総用量が送達されるまで８Ｘの速度にする。同様に、第１の総用量を、サイクル１の開始時に投与し、第１の３０分間を５０ｍｇ／時間（２Ｘ）の注入速度で開始し、次いで、治療を行う医療専門家の自由裁量で以下の通り進める：例えば、続いて、次の３０分間を４Ｘの速度、続いて、次の３０分間を８Ｘの速度、続いて、最終的に、総用量が患者に投与されるまで１６Ｘの速度にする。プライミング相注入の一方または両方で患者が注入反応を経験した場合には、第１の総用量を以下のより遅いスケジュールで投与することができる。第１の３０分間を５０ｍｇ／時間（２Ｘ）の注入速度で開始し、次いで、治療を行う医療専門家の自由裁量で以下の通り進める：例えば、続いて、次の３０分間を４Ｘの速度、続いて、総用量が患者に投与されるまで８Ｘの速度にする。
【００７３】
この注入スケジュール（「改変スケジュール２」）の特定の実施形態が図２Ａ〜２Ｄにおいて直線プロットで示されている。図２Ａは、プライミング１週目およびプライミング２週目の速度漸増スケジュールを示す。図２Ｂは、プライミング１週目およびプライミング２週目の間に投与された薬物の累積量を示す。図２Ｃは、サイクル１、１週目の速度漸増スケジュールおよびその後の総用量の投与（複数可）を示し、図２Ｄは、これらの投与中に投与された薬物の累積量を示す。
【表５】
2017515843.tif 000006
【表６】
2017515843.tif 000007
【００７４】
一定注入、「改変スケジュール１」および「改変スケジュール２」によるＭＭ−１５１の投与の結果
６０〜９０分間にわたる一定注入（「標準スケジュール」）、改変スケジュール１、または改変スケジュール２の３つの注入スケジュールによってＭＭ−１５１の投与を受けた患者の結果が図３において円グラフで示されている。図に示されている通り、改変スケジュール１によってＭＭ−１５１を受けた患者（中央の行）では、これらの患者は標準スケジュールの患者よりも高用量の薬物（一部の患者については最大９ｍｇ／ｋｇまで）受けたにもかかわらず、第１の来診時に、グレード３注入反応がより少ないが、同様の頻度のグレード２注入反応があり、第４の来診時までには注入反応は全くなかった。同様に図に示されている通り、改変スケジュール２によってＭＭ−１５１を受けた患者（下の行）では、これらの患者は第３および第４の投与の際に他の群の患者よりも高用量の薬物（一部の患者については最大１５ｍｇ／ｋｇまで）を受けたにもかかわらず、第１の来診時に、グレード３注入反応はなく、グレード２注入反応は他の群の患者よりも少なく、第４の来診時までには注入反応は全くなかった。図３では、来診を欠席したが療法は継続した患者は、欠席した来診に対応する円グラフには含まれないものとして記録した。
【００７５】
追加的な結果が図４に円グラフで示されており、これには、図３において提示されたデータの生成後の臨床試験において、改変スケジュール２に従ってＭＭ−１５１の投与を受けた追加的な患者４１名が含まれ、これには、ＭＭ−１５１とイリノテカンの組み合わせの投与を受けた患者が含まれる。図に示されている通り、最適化された注入スケジュールによってＭＭ−１５１を受けた患者（下の線）では、これらの患者は、第３および第４の投与の際に他の群の患者よりも高用量の薬物（一部の患者については最大２０ｍｇ／ｋｇまで）を受けたにもかかわらず、グレード３注入反応はなく、グレード２注入反応が他の群の患者よりも少なかった。図４では、来診を欠席したが療法を継続した患者を、次の番号の来診には出席したとして記録し、したがって、示されているデータは、来診間のギャップにかかわらず最初の４回の投与に関するものである。
（実施例３：ＭＭ−１５１＋イリノテカン併用療法の投与量および投与（ＭＭ−１５１を毎週または２週間に１回の投薬間隔で「改変スケジュール２」に従って投与））
【表７】
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【００７６】
（実施例４：ＭＭ−１５１の代替投薬スケジュール）
以下の表は、代替ＭＭ−１５１単独療法およびＭＭ−１５１＋イリノテカン注入スキームを強調するものである。表ＶＩＩＩに記載されているスケジュールは、ＭＭ−１５１の最初の注入のために多くの日数が必要になるので、あまり好ましくない。
【表８】
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【００７７】
（実施例５：ＭＭ−１５１の代替投薬スケジュール「改変スケジュール３」）
改変スケジュール３では、投薬を、ｍｇ／患者（患者当たりの固定用量）ではなく、ｍｇ／ｋｇ（体重に基づく投薬）の点で設定して、改変スケジュール２に記載の速度漸増スキームを使用する。改変スケジュール２の固定用量２２５ｍｇを改変スケジュール３では３ｍｇ／ｋｇ用量に置き換え、改変スケジュール２の固定用量４５０ｍｇを改変スケジュール３では６ｍｇ／ｋｇ用量に置き換える。２週間のプライミング相の後、総用量（ＦＤ）のＭＭ−１５１を、示されている通りＱＷ、Ｑ２Ｗ、またはＱ３Ｗで投与する。
【表９】
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【表１０】
2017515843.tif 000011
【表１１】
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【００７８】
（実施例６：注入関連反応が起こった場合のＭＭ−１５１の投与の調整）
以下のスキームは、ＭＭ−１５１の投与中に起こり得る注入反応の管理を強調するものである。このスキームには、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（バージョン４．０；上の背景技術に記載の通り）によって定義される注入関連反応のグレード分けを組み入れる。
【００７９】
患者がグレード１注入関連反応（最も低い重症度）を経験した場合には、注入を注入スケジュールに従って進めることができ、治療を行う医師（または看護師もしくは他の医療従事者）による症状のモニタリングを行うべきである。治療を行う医師の自由裁量で、追加的な薬物適用、好ましくはヒスタミンＨ１遮断薬および抗炎症ステロイドの一方または両方を投与することができる。
【００８０】
患者がグレード２注入関連反応（中程度の重症度）を経験した場合には、ＭＭ−１５１の注入を中断し、追加的な薬物適用、好ましくはヒスタミンＨ１遮断薬および抗炎症ステロイドの一方または両方を投与すべきである。中断中に注入関連反応の症状が消散した場合には、注入を中断時と同等またはそれよりも遅い速度で再開することができる。一実施形態では、注入を中断時の速度のおよそ（または正確に）５０％の速度で再開することができる。別の実施形態では、注入速度を最初は低くし、その後、任意選択で中断時の速度に到達するまたはそれを超えるまで、漸増させる。好ましくは、投薬来診の注入速度スケジュールに記載されている残りのステップを実施して速度漸増をもたらす。
【００８１】
患者がグレード３またはグレード４注入関連反応（重症）を経験した場合には、ＭＭ−１５１の注入を終了し、追加的な薬物適用、好ましくはヒスタミンＨ１遮断薬および抗炎症ステロイドの一方または両方を投与すべきである。気管支拡張薬およびエピネフリンの一方または両方などの追加的な薬物適用を投与すべきである。治療を行う医師により、症状の悪化について患者のモニタリングを行い、それに応じた治療を行うべきである。患者がグレード３注入関連反応を経験した場合には、治療を行う医師の自由裁量で、次の予定された投薬来診にＭＭ−１５１の投与を再開することができる。患者がグレード４注入関連反応を経験した場合には、その後の来診のいずれにおいてもＭＭ−１５１を患者に投与すべきでない。
【００８２】
このスキームの例示的な実施形態は下に記載されており、患者が注入関連反応を示した場合に治療を行う医師が取ることができる行動を強調する。これらのガイドラインは、治療を行う医師の自由裁量で、かつ／またはＭＭ−１５１の投与が実施される医療施設に適したガイドラインによって変更することができる。
【００８３】
患者がグレード１注入関連反応を示した場合には：
・症状がグレード２以上に進行しない限り、注入速度を維持する；症状が悪化した場合には、以下のガイドラインを参照する。
・ジフェンヒドラミン２５〜５０ｍｇ、ｐ．ｏ．もしくはｉ．ｖ．および／またはメチルプレドニゾロン１２５ｍｇ（または等価物）、ｉ．ｖ．を用いた、追加的な薬物適用での患者の治療を検討する。
・状態の悪化について１５分間ごとに患者のモニタリングを行う。
【００８４】
患者がグレード２注入関連反応を示した場合には：
・注入を中断し、治療を行う臨床医の自由裁量で、患者から注入チューブを取り外す。
・ジフェンヒドラミン２５〜５０ｍｇ、ｐ．ｏ．もしくはｉ．ｖ．および／またはメチルプレドニゾロン１２５ｍｇ（または等価物）、ｉ．ｖを用いた、追加的な薬物適用を投与する。
・状態の悪化について１５分間ごとに患者のモニタリングを行う（好ましくは症状が消散するまで）。
・症状からの回復後、以前の速度の５０％の注入速度で再開し、さらなる症状が現れなければ、注入が完了するまで速度を段階的に上昇させる。
・グレード２の症状が再発した場合には、患者から注入チューブを取り外し、注入は再開始しない。
・７日後に全ての症状が消散した場合には、次の予定された投薬来診時に患者にＭＭ−１５１を投与することができる。
・時点を問わず、症状がグレード３以上に悪化した場合には、以下のガイドラインに従う。
【００８５】
患者がグレード３注入関連反応を示した場合には：
・注入を中断し、患者から注入チューブを取り外す。
・ジフェンヒドラミン２５〜５０ｍｇをｉ．ｖ．投与する。
・１）ノーマルセーライン、２）エピネフリン（１：１０００希釈物０．２〜０．５ｍＬ（０．２〜０．５ｍｇ））皮下（ｓ．ｑ．）または筋肉内（ｉ．ｍ．）および３）気管支拡張薬（食塩水３ｍＬ中霧状にしたアルブテロール２．５〜５ｍｇ）を医学的に指示された通り投与する。
・メチルプレドニゾロン１２５ｍｇ（または等価物）、ｉ．ｖ．を用いた追加的な薬物適用を検討する。
・状態の悪化について１５分間ごとに患者のモニタリングを行う（好ましくは症状が消散するまで）。
・症状が改善し、患者が退院したら、患者に、診療所を退院後に注入反応の症状が再発した場合には、救急処置を求め、治療を行う臨床医に知らせるよう勧告する。
・反応の重症度および持続に応じて、治療を行う医師は、次の予定された投薬来診時のＭＭ−１５１の投与を検討することができる。
【００８６】
患者がグレード４注入関連反応を示した場合には：
・注入を中断し、患者から注入チューブを取り外す。
・ジフェンヒドラミン５０ｍｇをｉ．ｖ．投与する。
・１）ノーマルセーライン、２）エピネフリン（１：１０００希釈物０．２〜０．５ｍＬ（０．２〜０．５ｍｇ）ｓ．ｑ．またはｉ．ｍ．および３）気管支拡張薬（食塩水３ｍＬ中霧状にしたアルブテロール２．５〜５ｍｇ）を医学的に指示された通り投与する。
・再発性または進行中の反応を予防するために、メチルプレドニゾロン（または等価物）、ｉ．ｖ．、最大０．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ  ６ｈ）を用いた追加的な薬物適用を検討する。
・状態の悪化について１５分間ごとに患者のモニタリングを行う（好ましくは症状が消散するまで）。
・観察のための入院を検討する。
・ＭＭ−１５１を患者に再投与しない。
【００８７】
等価物
当業者は、慣例的な実験だけを使用して、本明細書に記載の具体的な実施形態の多くの等価物を理解する、または確認することができる。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。任意の複数の従属請求項または実施例に開示されている実施形態の任意の組み合わせは、本開示の範囲内に入るものとする。
【００８８】
参照による組み込み
本明細書で言及されるどの米国および外国特許ならびに係属中の特許出願ならびに刊行物の開示も、その全体が参照により具体的に本明細書に組み込まれ、配列表および図面の内容も同様である。
【図１Ａ】
2017515843.tif 000013
【図１Ｂ】
2017515843.tif 000014
【図２Ａ】
2017515843.tif 000015
【図２Ｂ】
2017515843.tif 000016
【図２Ｃ】
2017515843.tif 000017
【図２Ｄ】
2017515843.tif 000018
【図３】
2017515843.tif 000019
【図４】
2017515843.tif 000020
【配列表】
2017515843000001.app
【国際調査報告】
2017515843.tif 000021
2017515843.tif 000022
2017515843.tif 000023
2017515843.tif 000024
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