(57)【要約】本発明は、心血管疾患または炎症性疾患あるいは状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシドを提供する。【選択図】なし
2017516776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患または炎症性疾患あるいは状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシド:
【化１】
2017516776.tif 000139
（式中:
VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは、-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は、５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）。
【請求項２】
Bが-(C=O)R1であり、およびR1が請求項1で定義した通りである、請求項１記載の使用のための式Ｉの化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシド。
【請求項３】
R1が蛋白質構成αアミノ酸である場合、R1が式-NH-CHR-CO2R'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項４】
R1が部分-OR'である場合、それがヒドロキシル基もしくはC-1-C4アルコキシ基である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項５】
L'がC1-C4アルキレン基である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項６】
A2がフェニル基であり、該基が無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SO2R、および-NR’(C=O)R’’置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項７】
R1が５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC-1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはR1が式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【化２】
2017516776.tif 000140
である。）の基であるか；もしくはR1が式-NRIV-L'''-COOR（式中、RIVは水素原子であり、L'''はC2-C4アルキレン基であり、およびRは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）の基である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項８】
WがCR8である場合、R2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、フェニル、-L'-A2、C3-C6シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2がR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該シクロアルキル、フェニルおよび複素環式環が無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、およびL'が前記請求項のいずれか１項で定義した通りである、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項９】
R3が水素原子、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
R4が水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、5〜６員ヘテロアリール、C6-C10アリール、-NR'R''、-CO2R'''、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4は、R5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
R5が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5はR4およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
R6が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
R7が水素である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
V、W、X、YおよびZの２個以下がNである、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
式（If)、(Ig)、(Ih)もしくは(Ij)
【化３】
2017516776.tif 000141
（式中、R1〜R7は前記請求項のいずれか１項で定義した通りである。）の化合物である、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
X、YおよびZが請求項1もしくは14で定義した通りであり;
Bが-(C=O)R1であり;
R1が
【化４】
2017516776.tif 000142
もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C2アルキル基である。）であるか、
もしくはR1が式-NH-CHR-CO2R''（式中、R''は水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であるか、もしくはR1が-NH-(CH2)2COOHもしくは-NH-(CH2)2COOCH3であり;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C3アルキル、-L'-A2、シクロプロピル、-COOtBu基、もしくは無置換もしくはフッ素原子で置換されたフェニル基であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2が、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、モルホリンもしくはピペリジン基を形成してもよく、該モルホリンおよびピペリジン基は無置換もしくはC1-C2アルキル基で置換されており、L'が-CH2-基であり、およびA2が無置換もしくは塩素、フッ素、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、CF3O-、-NHAcもしくは-SO2Me置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基であり;
VがCR3であり;
R3が水素もしくは-NH2であり;
R4が水素、臭素またはフッ素原子、もしくはC1-C6アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NMe2、-CO2H、-COMe、無置換チオフェン、無置換ピリジン、もしくはフェニル基であり、該フェニル基は無置換もしくは-COOH、-CH2OHおよび-NHAcから選択される置換基で置換されており；もしくはYが部分CR5である場合、R4がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよく；
R5が水素原子、もしくはメチル、トリフルオロメチル、無置換オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、無置換ピペラジン、N-メチル-ピペラジン、ジメチルピペラジン、ヒドロキシピぺリジン、もしくは-CO2H基であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよく；
R6が水素原子、もしくはC1-C3アルキル、メトキシ、もしくは-CO2H基であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6がR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒にモルホリンもしくはピペリジン基を形成してもよく、該モルホリンおよびピペリジン基は無置換もしくはメチル基で置換されており；
R7が水素原子である、
前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
心血管疾患の治療または予防に使用するための、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
高血圧症の治療または予防に使用するための、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
心筋梗塞の治療または予防に使用するための、前記請求項のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
式(1)の化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシド:
【化５】
2017516776.tif 000143
（式中、
(a) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表し、およびL'''は先行クレームのいずれか1項で定義した通りである。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり、
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【化６】
2017516776.tif 000144
および/または
(b) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【化７】
2017516776.tif 000145
および/または
(c)式（Ik’)の化合物
【化８】
2017516776.tif 000146
（式中:
VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
L'''はC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基であり;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【化９】
2017516776.tif 000147
および/または
(d) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
WはCR8であり、R8およびR9は一緒に結合を形成し、およびR2は-L'-A2もしくは-COOR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、L'は前記請求項のいずれか1項で定義した通りであり、A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し、該基はC1-C4アルキル置換基から選択される２つの置換基で置換されている。）であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6 アルキルである。）であり；
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、特別の定めのない限り、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【請求項２１】
(i)前記請求項のいずれか１項記載の化合物、および(ii)スタチン、抗血小板薬、または降圧剤であるさらなる治療剤を含む製品。
【請求項２２】
ヒトまたは動物体の治療方法に使用するための、請求項２０記載の化合物または請求項２１記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド受容体(NPRC)アゴニストとして作用する一連のキノロン誘導体に関する。
【０００２】
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は、血管拡張作用および利尿作用を有する血管作動性ペプチドである。CNPは、特に冠循環における血管平滑筋の強力な弛緩薬である。CNPはまた、平滑筋細胞増殖およびアルドステロン産生を阻害する。CNPはまた、アテローム剤であり、すなわち、抗凝集性および抗凝血性を有し、抗炎症性である。CNPの生物学的作用は、特定のナトリウム利尿ペプチド受容体(NPRs)、特にNPR-Bおよび-Cサブタイプの活性化によって媒介される。NPR-Cは、CNPに対する血管弛緩応答に関与する優勢なサブタイプである(Chauhan, S. D. et al, (2003) Proceedings of the National Academy of Sciences, 100, 3, 1426-1431)。
【０００３】
CNPは、虚血性血管疾患、例えば、心筋梗塞もしくは脳卒中、および他の心血管障害、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および心筋虚血/再灌流傷害の予防および治療に有用であることが発見された(Hobbs, A., et al, (2004), Circulation, 110, 1231-1235)。CNPはまた、血管壁に対して強力な抗アテローム作用を発揮することが発見された(Ahluwali, A., et al, (2005) Trends in Pharmacological Sciences, 26, 3, 162-167)。
【０００４】
CNPは、従って、広範囲の血管障害の治療に潜在的に有用である。もちろん、治療の背景において、蛋白質ベースの薬物を用いることに関連して不利益がある。特に、経口投与は、蛋白質中のアミド結合の素早い加水分解を生じ、生体内での蛋白質の破壊および治療効果の損失を引き起こす。従って、治療の背景において投与した際、CNPを模倣しかつ容易に分解しない小分子を提供する必要がある。
【０００５】
今回、式Ｉのキノロン誘導体がNPRC受容体への結合においてCNPを模倣することが見い出された。従って、これらは、治療上有用であり、しかし、上述の不利益を被りそうにない。
【０００６】
キノロン抗菌剤は、Koga, et al, J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363に開示されている。
【０００７】
本発明は、従って、心血管疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシドを提供する:
【０００８】
【化１】
2017516776.tif 000003
【０００９】
（式中:
VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは、-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は、５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【００１０】
式Ｉの化合物のいくつかは新規であり、従って、本発明はまた、式（1)の化合物、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシドを提供する:
【００１１】
【化２】
2017516776.tif 000004
【００１２】
（式中、
(a) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表し、およびL'''は先行クレームのいずれか1項で定義した通りである。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり、
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【００１３】
【化３】
2017516776.tif 000005
【００１４】
および/または
(b) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6 アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【００１５】
【化４】
2017516776.tif 000006
【００１６】
および/または
(c)式（Ik’)の化合物
【００１７】
【化５】
2017516776.tif 000007
【００１８】
（式中:
VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
L'''はC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基であり;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【００１９】
【化６】
2017516776.tif 000008
【００２０】
および/または
(d) VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり；
WはCR8であり、R8およびR9は一緒に結合を形成し、およびR2は-L'-A2もしくは-COOR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、L'は先行クレームのいずれか1項で定義した通りであり、A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し、該基はC1-C4アルキル置換基から選択される２つの置換基で置換されている。）であり;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4およびR5は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）を表すか、もしくはR4およびR5ならびにR4およびR5に結合する炭素原子は一緒に5〜６員複素環式環を形成し;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6 アルキルである。）であり；
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、特別の定めのない限り、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図1は、本発明の化合物によって誘発されるマウス腸間膜耐性動脈の弛緩についての濃度-応答曲線を示す。
【図２】図2は、麻酔したマウスにおける本発明の化合物によって誘発される血圧の平均用量-依存性低下を示す。
【図３】図3は、麻酔したマウスにおける本発明の化合物またはベヒクルの輸液の間の血圧の低下を示す。
【図４】図4は、Ca2+のAngII-媒介増加を読み出しとして用いた本発明の化合物の選択についての構造-活性相関(SAR)を示す。
【図５】図5は、CNP(0.25〜4 nM)のヒトNPR-Cとの相互作用の動力学の表面プラズモン共鳴(SPR)分光分析を示す。
【図６】図6は、M372049(１〜60 nM)のヒトNPR-Cとの相互作用の動力学の表面プラズモン共鳴(SPR)分光分析を示す。
【図７】図7は、本発明の代表的化合物１１８のヒトNPR-Cとの相互作用の動力学の表面プラズモン共鳴(SPR)分光分析を示す。
【図８】図8は、本発明の２つの代表的化合物、化合物28および118についてのラット腸間膜動脈におけるインビトロ生物活性を示す。
【図９】図9は、本発明の代表的化合物118、CNPおよびそれらの組合せについてのラット腸間膜動脈におけるインビトロ生物活性を示す。
【００２２】
1つ以上のキラル中心を含む式Iの化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオ異性体的に純粋な形態、または異性体の混合物の形態で使用され得る。疑惑を避けるために、式Iの化合物は、所望であれば、溶媒和の形態で使用され得る。さらに、疑惑を避けるために、本発明の化合物は、任意の互変異性体の形態で使用され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基との塩である。薬学的に許容し得る酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、 臭化水素酸または硝酸などの無機酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。薬学的に許容し得る塩基は、アルカリ金属(例、ナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土類金属(例、カルシウムもしくはマグネシウム)水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基を含む。
【００２４】
式Iの化合物は、公知の方法により、該化合物を適切な酸もしくは塩基と接触させることによって塩化し得る。
【００２５】
本明細書中で使用される該C1-C6アルキレン基もしくは部分は、直鎖状もしくは分枝状アルキレン基もしくは部分である。典型的には、C1-C6アルキレン基もしくは部分は、C1-C4アルキレン基もしくは部分、好ましくはC1-C2アルキレン基もしくは部分である。C1-C6アルキレン基もしくは部分の例は、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびn-ブチレン基および部分を含む。メチレンおよびエチレンが好ましい。
【００２６】
本明細書中で使用されるC2-C6アルケニレン基もしくは部分は、直鎖状もしくは分枝状アルキレン基もしくは部分である。典型的には、C2-C6アルケニレン基もしくは部分は、C2-C4アルケニレン基もしくは部分である。例は、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH=CH-を含む。-CH=CH-が好ましい。
【００２７】
本明細書中で使用されるC2-C6アルキニレン基もしくは部分は、直鎖状もしくは分枝状アルキレン基もしくは部分である。典型的には、C2-C6アルキニレン基もしくは部分は、C2-C4アルキニレン基もしくは部分である。例は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、および-C≡C-C≡C-を含む。-C≡C-が好ましい。
【００２８】
本明細書中で使用されるハロゲンは、典型的には塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素であり、好ましくは塩素、臭素もしくはフッ素であり、より好ましくは塩素もしくは臭素であり、最も好ましくは臭素である。ハロゲン原子は塩素、臭素およびヨウ素から選択されてもよい。
【００２９】
本明細書中で使用されるC1-C8アルキル基もしくは部分は、１ないし８個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状アルキル基もしくは部分である。典型的には、C1-C8アルキル基もしくは部分は、C1-C6アルキル基もしくは部分である。C1-C6アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルおよびヘキシルを含む。より典型的には、C1-C8アルキル基もしくは部分は、C1-C4アルキル基もしくは部分である。C1-C4アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルを含む。疑惑を避けるために、式（I)の基または化合物中に２つのアルキル部分が存在する場合、アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００３０】
本明細書中で使用されるC1-C6アルコキシ基は、典型的には、酸素原子に結合した該C1-C6アルキル基である。典型的には、C1-C6アルコキシ基もしくは部分は、C1-C4アルコキシ基もしくは部分であり、好ましくはC1-C2アルコキシ基である。メトキシが好ましい。
【００３１】
ハロアルキルもしくはハロアルコキシ基は、典型的には、1つ以上の該ハロゲン原子で置換された該アルキルもしくはアルコキシ基である。典型的には、1、2もしくは3つの該ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、-CX3および-OCX3（式中、Xは該ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素である。）のようなパーハロアルキルおよびパーハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、-CF3および-CCl3である。-CF3がとりわけ好ましい。特に好ましいハロアルコキシ基は、-OCF3および-OCCl3である。-OCF3がとりわけ好ましい。
【００３２】
C1-C4ヒドロキシアルキル基は、典型的には、1つ以上のヒドロキシル(-OH)基で置換された該アルキル基である。典型的には、1、2もしくは3つのヒドロキシル基、好ましくは1もしくは2つ、より好ましくは１つのヒドロキシル基で置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、-CH2OH、-CH2CH2OHおよび-CH(OH)CH3基である。-CH2OHがとりわけ好ましい。
【００３３】
本明細書中で使用されるC6-C10アリール基もしくは部分は、6〜10個の炭素原子を含む単環式もしくは多環式の芳香環である。このようなアリール基の例は、フェニル、ナフタレンおよびアズレンを含む。フェニルおよびナフチレンが好ましい。
【００３４】
本明細書中で使用される5〜10員ヘテロアリール基もしくは部分は、典型的には、O、SおよびNから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む単環式の5〜10員芳香族基もしくは部分、例えば5もしくは6員環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリダゾリル(pyridazolyl)、およびピラゾリル基を含む。好ましい例は、フラニル、ピリジル、およびチエニル基を含む。チエニルおよびピリジル基が特に好ましい。
【００３５】
本明細書中で使用されるC3-C10シクロアルキル基もしくは部分は、典型的には、単環式もしくは二環式、好ましくは単環式の非芳香族の飽和もしくは不飽和C5-C10炭素環式環である。飽和環が好ましい。典型的には、C3-C10シクロアルキル基もしくは部分は、C3-C6シクロアルキル基もしくは部分、好ましくはC3-C4シクロアルキル基もしくは部分である。C3-C10シクロアルキル基および部分の例は、シクロプロピルおよびシクロブチル基を含む。シクロプロピル基が好ましい。
【００３６】
本明細書中で使用される５−１０員ヘテロシクリル基もしくは部分もしくは複素環式環は、典型的には、1つ以上、例えば1、2もしくは3個の炭素原子がN、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される部分、好ましくはNもしくはOで置換されている単環式もしくは二環式の非芳香族の飽和もしくは不飽和C5-C10炭素環式環である。1つ以上、例えば1、2もしくは3個の炭素原子がC=OおよびC=NR（式中、Rは水素もしくはC1-C4アルキル、好ましくは水素である。）から選択される部分で置換されていてもよい。典型的には、5〜9員環である。適切なヘテロシクリル基、部分および環は、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキソリル、ピラゾリニルおよびオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン基および部分および基
【００３７】
【化７】
2017516776.tif 000009
【００３８】
を含む。ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,3-ジオキソラニル、1H-ピロロ[3,4-b]ピリジンおよび
【００３９】
【化８】
2017516776.tif 000010
【００４０】
基、部分および環が好ましい。
【００４１】
式（I)の化合物中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は、同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4 アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基、例えば1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【００４２】
典型的には、式（I)の化合物中の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、および-COOR置換基（式中、R、R'およびR''は、同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から置換される1つ以上、例えば1、2もしくは3個の置換基で置換されている。疑惑を避けるために、式（I)の化合物中の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基上の置換基は、それ自体無置換である。
【００４３】
典型的には、本発明は、心血管疾患の治療または予防に使用するための、本明細書中で定義した式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩またはN-オキシドを提供する。好ましくは、本発明は、心血管疾患の治療または予防に使用するための、本明細書中で定義した式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４４】
典型的には、式（I)の化合物は、4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、5-フェニルエチル-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-フェネチルオキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-フェノキシエトキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、もしくはそれらの互変異性体、例えば
【００４５】
【化９】
2017516776.tif 000011
【００４６】
以外であり；および/またはRが-OHである場合、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はすべてが水素原子であることはなく;および/またはRが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はすべてが水素原子であることはなく;および/またはRが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R4およびR5は両方がイソブトキシ基であることはなく;および/またはRが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R6は水素である。
【００４７】
より典型的には、Rが-OHである場合、R2、R3、R4、R5およびR7はすべてが水素原子であることはなく;および/またはRが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R2、R3、R4、R5およびR7はすべてが水素原子であることはない。
【００４８】
一般的には、Rが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R2、R3、R4、R5、およびR7はすべてが水素原子であることはなく;Rが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R4およびR5は両方がイソブトキシ基であることはなく;Rが-OR’（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）である場合、R6は水素であり;および式（I)の化合物は、5-フェニルエチル-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-フェネチルオキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、7-フェノキシエトキシ-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸、もしくはそれらの互変異性体以外である。
【００４９】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、フルメキン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシ、およびサラフロキサシン以外である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で定義される式（If)もしくは(Ig)（式中、R4および/またはR5はフッ素原子である。）の化合物以外である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、R4および/またはR5はフッ素原子以外である。従って、特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、フルオロキノロン以外である。フルオロキノロンは、周知の種類の抗生物質(antiobiotic)化合物であり、当業者にはよく知られている。
【００５０】
典型的には、VはCR3である。
【００５１】
典型的には、Bは-(C=O)R1である。
【００５２】
典型的には、Ｂ位に存在してもよい５−１０員ヘテロアリール基は、5〜６員、好ましくは５員である。好ましい基は、オキサジアゾールおよびチアゾール基を含む。これらの基は、典型的には無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキルおよびC-1-C4ハロアルキル置換基から選択される1、2もしくは3個、好ましくは1もしくは2個、より好ましくは1個の置換基で置換されている。
【００５３】
典型的には、Ｂ位に存在してもよい基-L'''-NRR'において、Rは水素原子である。典型的には、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基である。Ｂ位に存在してもよい基-L'''-NRR'における基L'''は、典型的にはC1-C6アルキレン基、好ましくはC1-C4アルキレン基、より好ましくはC1-C2アルキレン基、最も好ましくはメチレン基である。
【００５４】
典型的には、R1位に存在してもよい５−１０員ヘテロシクリル基は、5〜６員、好ましくは５員である。典型的には、ヘテロシクリル基は、1、2もしくは3個、好ましくは2個の炭素原子がN、O、もしくはSから選択される部分、好ましくはNで置換されている単環式炭素環式環である。1つ以上、例えば1、2もしくは3個、好ましくは2個の炭素原子がC=OおよびC=NR（式中、Rは水素もしくはC1-C4アルキル、好ましくは水素である。）から選択される部分で置換されていてもよい。適切な基は、基
【００５５】
【化１０】
2017516776.tif 000012
【００５６】
を含む。これらの基は、典型的には無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキルおよびC-1-C4ハロアルキル置換基から選択される1、2もしくは3個、好ましくは1もしくは2個、より好ましくは1個の置換基で置換されている。これらの基は、好ましくは無置換である。
【００５７】
典型的には、R1は-OR’（式中、R'は、水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよい。
【００５８】
典型的には、R1位に存在してもよい基-NR''R'''において、R''は水素原子である。R'''は、典型的には水素原子、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基である。
【００５９】
典型的には、R1位に存在してもよい基-NRIV-L'''-(C=O)NR''R'''において、RIVは水素原子である。L'''は、典型的にはC1-C6アルキレン基、好ましくはC1-C4アルキレン基、より好ましくはC1-C2アルキレン基、最も好ましくはメチレン基である。R''は、典型的には水素原子である。R'''は、典型的には水素原子、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基である。基-NRIV-L'''-(C=O)NR''R'''は、好ましくは-NH-CH2-(C=O)NHR'''である。
【００６０】
典型的には、R1位に存在してもよい基-NRIV-L'''-(C=O)ORにおいて、RIVは水素原子である。L'''は、典型的にはC1-C6アルキレン基、好ましくはC1-C4アルキレン基、より好ましくはC1-C2アルキレン基、最も好ましくはエチレン基である。Rは、典型的には水素原子もしくはC1-C4アルキル基、好ましくは水素原子もしくはメチル基である。基-NRIV-L'''-(C=O)ORは、好ましくは-NH-(CH2)2-(C=O)OR、より好ましくは-NH-(CH2)2-(C=O)OHもしくは-NH-(CH2)2-(C=O)OCH3である。
【００６１】
典型的には、式Ｉの化合物は、式I':
【００６２】
【化１１】
2017516776.tif 000013
【００６３】
（式中、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R7およびR9は前述と同義である。）の化合物である。
【００６４】
上述の通り、(a) WはNであり、およびR9およびR2は一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WはCR8であり、およびR8およびR9は一緒に結合を形成するかのいずれかである。従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ia)もしくは(Ib)の化合物のいずれかである:
【００６５】
【化１２】
2017516776.tif 000014
【００６６】
（式中、R2、R7、B、V、X、YおよびZは本明細書中で定義した通りである。）。
【００６７】
典型的には、A2は、C6-C10アリール基もしくは5-６員ヘテロアリール基、好ましくはフェニル、ナフチルもしくは5〜６員ヘテロアリール基、より好ましくはフェニル基を表す。
【００６８】
R1は蛋白質構成αアミノ酸であってもよく、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよい。蛋白質構成αアミノ酸は当業者に周知である。しかし、疑惑を避けるために、蛋白質構成αアミノ酸は、蛋白質中で見い出されるアミノ酸である。これらは、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、ピロリジン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファンおよびチロシンである。
【００６９】
R1が蛋白質構成αアミノ酸である場合、R1は典型的には式-NH-CHR-CO2R'（式中、R'は水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基である。）の基であり、およびRは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【００７０】
【化１３】
2017516776.tif 000015
【００７１】
である。
【００７２】
部分-NH-CHR-CO2R'におけるR'は、典型的には水素原子もしくはC1-C6アルキル基、好ましくは水素原子もしくはC1-C4アルキル基、より好ましくは水素原子、もしくはメチルもしくはt-ブチル基である。
【００７３】
部分-NH-CHR-CO2R'におけるRは、好ましくは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。
【００７４】
従って、蛋白質構成αアミノ酸は、好ましくはグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンもしくはバリンである。アラニンは典型的にはL-アラニンである。ロイシンは典型的にはL-ロイシンである。フェニルアラニンは典型的にはL-フェニルアラニンである。バリンは典型的にはL-バリンである。
【００７５】
アミノ酸は、典型的には、C1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、より好ましくはメチルもしくはt-ブチル基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよい。
【００７６】
典型的には、Rが部分OR'である場合、それはヒドロキシル基もしくはC-1-C6アルコキシ基、好ましくはヒドロキシル基もしくはC-1-C4アルコキシ基、より好ましくはヒドロキシル基もしくはC-1-C2アルコキシ基である。
【００７７】
R1が基-NRIV-L'''-COORである場合、L’’’は典型的にはC2-C6アルキレン基である。典型的には、基-NRIV-L'''-COORは、本明細書中で定義されたαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合している蛋白質構成αアミノ酸以外である。
【００７８】
典型的には、R1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、L’’’、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）である。
【００７９】
より典型的には、R1は５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC-1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2,、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【００８０】
【化１４】
2017516776.tif 000016
【００８１】
である。）の基である;もしくはR1は式-NRIV-L'''-COOR（式中、RIVは水素原子であり、L'''はC2-C4アルキレン基であり、およびRは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）の基である。
【００８２】
さらにより典型的には、R1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【００８３】
【化１５】
2017516776.tif 000017
【００８４】
である。）の基である;もしくはR1は式-NRIV-L'''-COOR（式中、RIVは水素原子であり、L'''はC2-C4アルキレン基であり、およびRは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）の基である。
【００８５】
好ましくは、R1は５員ヘテロシクリル基、もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;もしくはR1は基-NH-(CH2)2-COOR（式中、Rは水素もしくはC1-C4アルキルである。）である。
【００８６】
より好ましくは、R1は５員ヘテロシクリル基、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;もしくはR1は基-NH-(CH2)2-COOR（式中、Rは水素もしくはC1-C4アルキルである。）である。
【００８７】
さらにより好ましくは、R1は
【００８８】
【化１６】
2017516776.tif 000018
【００８９】
であるか、もしくはR1は-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C2アルキル基である。）であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;もしくはR1は-NH-(CH2)2-COOHもしくは-NH-(CH2)2-COOCH3である。
【００９０】
最も好ましくは、R1は
【００９１】
【化１７】
2017516776.tif 000019
【００９２】
であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;もしくはR1は-NH-(CH2)2-COOHもしくは-NH-(CH2)2-COOCH3である。
【００９３】
典型的には、L'はC1-C6アルキレン基、好ましくはC1-C4アルキレン基、より好ましくはC1-C2アルキレン基、最も好ましくは-CH2-基である。
【００９４】
典型的には、A2はC6-C10アリール基、好ましくはフェニル基である。
【００９５】
典型的には、部分A2は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SO2R、および-NR'(C=O)R''置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１、２もしくは３個、好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されている。好ましくは、これらの置換基は、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、-SO2R、および-NH(C=O)R''置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C2アルキル基を表す。）から選択される。
【００９６】
より好ましくは、A2は無置換もしくは塩素、フッ素、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、CF3O-、-SO2Me、および-NHAc置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基である。最も好ましくは、A2は無置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジメチルフェニル、メチルスルホニルフェニルおよびアセトアミノフェニルである。
【００９７】
上述の通り、WがCR8でありおよびZがCR6である場合、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい。この実施形態では、式（I)の化合物は式（Ic):
【００９８】
【化１８】
2017516776.tif 000020
【００９９】
（式中、B、V、X、Y、R1、およびR7は本明細書中で定義した通りであり、および環Rは5〜６員複素環式環を表す。）の化合物である。
【０１００】
該複素環式環は、典型的には、R2が結合する窒素原子に加えて、NおよびO、好ましくはOから選択される０、１もしくは２個、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子を含む。該複素環式環は、典型的には6員環である。該複素環式環は、より好ましくはピペリジンもしくはモルホリン環である。該複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。該複素環式環は、好ましくは１個のC1-C4アルキル置換基、より好ましくは１個のC1-C2アルキル、最も好ましくはメチル置換基で置換されている。
【０１０１】
好ましい実施形態では、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒にモルホリンもしくはピペリジン基を形成し、該モルホリンおよびピペリジン基は無置換もしくはC1-C2アルキル基で置換されている。
【０１０２】
１つの特に好ましい実施形態では、該複素環式環はメチル基で置換されたピペリジン環である。この実施形態では、該式（I)の化合物は、好ましくは式（Ic'):
【０１０３】
【化１９】
2017516776.tif 000021
【０１０４】
（式中、B、V、X、Y、R1、およびR7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１０５】
別の特に好ましい実施形態では、該複素環式環はメチル基で置換されたモルホリン環である。この実施形態では、該式（I)の化合物は、好ましくは式（Id):
【０１０６】
【化２０】
2017516776.tif 000022
【０１０７】
（式中、B、V、X、Y、R1、およびR7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１０８】
典型的には、WがCR8である場合、R2は水素原子、もしくはC1-C6アルキル、フェニル、-L'-A2、C3-C6シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該シクロアルキル、フェニルおよび複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、L'はC1-C6アルキレン基であり、およびA2は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SO2R、および-NR'(C=O)R''置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル基である。
【０１０９】
好ましくは、WがCR8である場合、R2は水素原子、もしくはC1-C4アルキル、フェニル、-L'-A2、C3-C4シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'はC1-C4アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒に６員複素環式環を形成してもよく、該シクロアルキル基は典型的には無置換であり、該複素環式環は、典型的には無置換もしくは１個のC1-C4アルキル基で置換されており、該フェニル基は、典型的には１個のハロゲン置換基で置換されており、L'はC1-C4アルキレン基であり、およびA2は無置換もしくはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、-SO2R、および-NH(C=O)R''置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C2アルキル基を表す。）から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基である。
【０１１０】
より好ましくは、WがCR8である場合、R2は水素原子、もしくはC1-C3アルキル、-L'-A2、シクロプロピル、-COOtBu基、もしくは無置換もしくはフッ素原子で置換されたフェニル基であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒にモルホリンもしくはピぺリジン環を形成してもよく、該モルホリンおよびピぺリジン環は、無置換もしくはC1-C2アルキル基で置換されており、L'は-CH2-基であり、およびA2は無置換もしくは塩素、フッ素、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、CF3O-、-SO2Me、および-NHAc置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基である。
【０１１１】
典型的には、R3は水素原子、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）である。
【０１１２】
好ましくは、R3は水素もしくは-NH2である。
【０１１３】
R4およびR5は、R4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい。該複素環式環は、典型的にはNおよびO、好ましくはOから選択される１、２もしくは３個、好ましくは２個のヘテロ原子を含む。該複素環式環は、典型的には5員環である。該複素環式環は、好ましくはジオキソラン環、より好ましくは1,3-ジオキソラン環である。該複素環式環は、好ましくは無置換である。１つの特に好ましい実施形態では、該複素環式環は無置換1,3-ジオキソラン環である。この実施形態では、該式（I)の化合物は、好ましくは式（Ie):
【０１１４】
【化２１】
2017516776.tif 000023
【０１１５】
（式中、W、Z、R1、R2、R3、R7およびR9は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１１６】
典型的には、R4およびR5がR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成する場合、R2はR6および式(I)中のR2およびR6が結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成しない。
【０１１７】
典型的には、R4は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、５−１０員ヘテロアリール、C6-C10アリールもしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい。
【０１１８】
好ましくは、R4は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C8アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、5〜６員ヘテロアリール、C6-C10アリールもしくは-CO-(C1-C4アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式基およびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、該アリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C-1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-NR'(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１１９】
より好ましくは、R4は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、5〜６員ヘテロアリール、フェニルもしくは-CO-(C1-C2アルキル)基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C4 アルキル基を表し、R'''は水素原子表す。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5員複素環式環を形成してもよく、該５員複素環式基および5〜６員ヘテロアリール基は、無置換であり、該フェニル基は、無置換もしくはC-1-C2ヒドロキシアルキル、-NH(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C2アルキル基を表す。）で置換されている。
【０１２０】
最も好ましくは、R4-は水素、臭素もしくはフッ素原子、もしくはC1-C6アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NMe2、-CO2H、無置換チオフェン、無置換ピリジン、フェニルもしくは-COMe基であり、もしくはYが部分CR5である場合、R4はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよく、該フェニル基は１個の-COOH、-CH2OHもしくは-NH(C=O)Me置換基で置換されている。
【０１２１】
典型的には、R4は臭素原子、もしくはC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'(C=O)R''、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【０１２２】
好ましくは、R4は臭素原子、もしくは５−１０員ヘテロアリールもしくはC6-C10アリール基であり、該ヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、および該アリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-NR'(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１２３】
より好ましくは、R4は臭素原子、もしくは５員或いは６員のヘテロアリールもしくはフェニル基（ここで、該５員或いは６員のヘテロアリール基は無置換であり、該フェニル基は無置換もしくはC-1-C2ヒドロキシアルキル、-NH(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C2アルキル基を表す。）で置換されている。
【０１２４】
最も好ましくは、R4-は臭素原子、もしくは無置換チオフェン基、無置換ピリジン基もしくは１個の-COOH、-CH2OHもしくは-NH(C=O)Me置換基で置換されたフェニル基である。
【０１２５】
R4および/またはR5は5〜10員ヘテロシクリル基であってもよい。該基は、典型的には１個以上、例えば１または２個の炭素原子がN、OおよびS、好ましくはNおよびOから選択される部分で置換された単環式または二環式の飽和C5-C10炭素環式環基である。このような基の例は、ピペリジン、ピペラジンおよびオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジンを含む。該ヘテロシクリル基は、典型的には6〜9員である。該ヘテロシクリル基は、典型的には無置換もしくはハロゲン原子、C1-C4アルキルおよびヒドロキシ基から選択される１、２もしくは３個の置換基、好ましくはC1-C2アルキルおよびヒドロキシ基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。特に好ましい例は、無置換オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、無置換ピペラジン、N-メチル-ピペラジン、ジメチルピペラジン、およびヒドロキシピぺリジンである。
【０１２６】
典型的には、R5が5〜10員ヘテロシクリル基である場合、R4は5〜10員ヘテロシクリル基以外である。
【０１２７】
典型的には、R5は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5はR4およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよい。
【０１２８】
好ましくは、R5は水素原子、もしくはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5はR4およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１２９】
より好ましくは、R5は水素原子、もしくはC1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、6〜9員ヘテロシクリル、もしくは-CO2H基であり、該6〜9員ヘテロシクリル基は、典型的には無置換もしくはヒドロキシルおよびC1-C2アルキル基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、もしくはXが部分CR4である場合、R5はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に、典型的には無置換である5員複素環式環を形成してもよい。
【０１３０】
最も好ましくは、R5は水素原子、もしくはメチル、トリフルオロメチル、無置換オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、無置換ピペラジン、N-メチル-ピペラジン、ジメチルピペラジン、ヒドロキシピぺリジン、もしくは-CO2H基であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5はR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよい。
【０１３１】
典型的には、R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１３２】
好ましくは、R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、もしくは-CO2H基であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、無置換もしくは１個のC1-C4アルキル置換基で置換されている。
【０１３３】
より好ましくは、R6は水素原子、もしくはC1-C3アルキル、メトキシ、もしくは-CO2H基であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒にモルホリンもしくはピペリジン基を形成してもよく、該モルホリンおよびピペリジン基は、無置換もしくはメチル基で置換されている。
【０１３４】
典型的には、R7は水素である。
【０１３５】
典型的には、V、W、X、YおよびZの３個以下はNである。
【０１３６】
好ましくは、V、W、X、YおよびZの２個以下はNである。
【０１３７】
好ましい実施形態では、式（I)の化合物は式（If):
【０１３８】
【化２２】
2017516776.tif 000024
【０１３９】
（式中、R1-R7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１４０】
さらに好ましい実施形態では、式（I)の化合物は式（Ig):
【０１４１】
【化２３】
2017516776.tif 000025
【０１４２】
（式中、R1-R5およびR7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１４３】
さらに好ましい実施形態では、式（I)の化合物は式（Ih):
【０１４４】
【化２４】
2017516776.tif 000026
【０１４５】
（式中、R1-R3、R5およびR7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１４６】
さらに好ましい実施形態では、式（I)の化合物は式（Ij):
【０１４７】
【化２５】
2017516776.tif 000027
【０１４８】
（式中、Y、R1、R3、R4、R6およびR7は本明細書中で定義した通りである。）の化合物である。
【０１４９】
本発明の好ましい化合物は:
VがNもしくはCR3であり;
XがNもしくはCR4であり;
YがNもしくはCR5であり;
ZがNもしくはCR6であり;
Bが-(C=O)R1、5〜６員ヘテロアリール基、もしくは-L'''-NHR'（式中、R'は水素原子、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基である。）であり、該ヘテロアリール基は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており;
R1が５−１０員ヘテロシクリル基、もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC-1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはR1が式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2,、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【０１５０】
【化２６】
2017516776.tif 000028
【０１５１】
である。）の基であるか、もしくはR1が式-NRIV-L'''-COOR（式中、RIVは水素原子であり、およびRは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）の基であり、該ヘテロシクリルは無置換もしくはC1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、フェニル、-L'-A2、C3-C6シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく、該シクロアルキル、フェニルおよび複素環式基は、典型的には無置換もしくはC1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており;
R3が水素原子、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）であり;
R4が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C8アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、5〜６員ヘテロアリール、C6-C10アリールもしくは-CO-(C1-C4アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式基およびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、該アリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C-1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-NR'(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
R5が水素原子、もしくはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5がR4およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
R6が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、もしくは-CO2R'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6がR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、典型的には無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
R7が水素原子であり;
L'がC1-C6アルキレン基であり;
L'''がC2-C6アルキレン基であり;
A2がフェニル基であり、該フェニル基は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SO2Rおよび-NR'(C=O)R''置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている;
化合物である。
【０１５２】
本発明のさらに好ましい化合物は:
VがCR3であり;
XがNもしくはCR4であり;
YがNもしくはCR5であり;
ZがNもしくはCR6であり;
Bが-(C=O)R1、オキサジアゾールもしくはチアゾール基、もしくは-L'''-NHR'（式中、R'は水素原子、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基である。）であり、該オキサジアゾールおよびチアゾール基は無置換もしくはハロゲン、C1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており;
R1が無置換５員ヘテロシクリル基、もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC-1-C4アルキル基を表す。）であるか、もしくはR1が式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であるか、もしくはR1が基-NH-(CH2)2-COOR（式中、Rは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であり;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C4アルキル、フェニル、-L'-A2、C3-C4シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'はC1-C4アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2が、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、６員複素環式環を形成してもよく、該シクロアルキル基は典型的には無置換であり、該複素環式環は、典型的には無置換もしくは１個のC1-C4アルキル基で置換されており、該フェニル基は典型的には１個のハロゲン置換基で置換されており;
R3が水素もしくは-NH2であり;
R4が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、5または６員ヘテロアリール、フェニルもしくは-CO-(C1-C2アルキル)基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C4アルキル基を表し、R'''は水素原子である。）であるか、もしくはYが部分CR5である場合、R4がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5員複素環式環を形成してもよく、該５員複素環式基および5または６員ヘテロアリール基は無置換であり、該フェニル基は無置換もしくはC-1-C2ヒドロキシアルキル、-NH(C=O)R''もしくは-COOR置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれ独立して水素原子もしくはC1-C2アルキル基を表す。）で置換されており；
R5が水素原子、もしくはC1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、６〜９員ヘテロシクリル、もしくは-CO2H基であり、該６〜９員ヘテロシクリル基は無置換もしくはヒドロキシルおよびC1-C2アルキル基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、もしくはXが部分CR4である場合、R5がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に5員複素環式環を形成してもよく、該５員複素環式環は、典型的には無置換であり；
R6が水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、もしくは-CO2H基であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6がR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に６員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は無置換もしくは１個のC1-C4アルキル置換基で置換されており；
R7が水素原子であり;
L'がC1-C4アルキレン基であり;
A2がフェニル基であり、該基は無置換もしくはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルコキシ、-SO2Rおよび-NH(C=O)R''置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれ独立してC1-C2アルキル基を表す。）から選択される１もしくは２個の置換基で置換されている;
化合物である。
【０１５３】
最も好ましくは、本発明の化合物は:
VがCR3であり;
X、YおよびZが本明細書中で定義した通りであり;
Bが-(C=O)R1であり;
R1が
【０１５４】
【化２７】
2017516776.tif 000029
【０１５５】
もしくは-OR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C2アルキル基である。）であるか、
もしくはR1が式-NH-CHR-CO2R''（式中、R''は水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であるか、もしくはR1が-NH-(CH2)2COOHもしくは-NH-(CH2)2COOCH3であり;
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C3アルキル、-L'-A2、シクロプロピル、-COOtBu基、もしくは無置換もしくはフッ素原子で置換されたフェニル基であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2が、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、モルホリンもしくはピペリジン基を形成してもよく、該モルホリンおよびピペリジン基は無置換もしくはC1-C2アルキル基で置換されており、L'が-CH2-基であり、およびA2が無置換もしくは塩素、フッ素、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、CF3O-、-NHAcもしくは-SO2Me置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基であり;
VがCR3であり;
R3が水素もしくは-NH2であり;
R4が水素、臭素またはフッ素原子、もしくはC1-C6アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、-NMe2、-CO2H、-COMe、無置換チオフェン、無置換ピリジン、もしくはフェニル基であり、該フェニル基は無置換もしくは-COOH、-CH2OHおよび-NHAcから選択される置換基で置換されており；もしくはYが部分CR5である場合、R4がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよく；
R5が水素原子、もしくはメチル、トリフルオロメチル、無置換オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン、無置換ピペラジン、N-メチル-ピペラジン、ジメチルピペラジン、ヒドロキシピぺリジン、もしくは-CO2H基であるか、もしくはXが部分CR4である場合、R5がR5およびR4およびR5に結合する炭素原子と一緒に無置換1,3-ジオキソラン基を形成してもよく；
R6が水素原子、もしくはC1-C3アルキル、メトキシ、もしくは-CO2H基であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6がR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒にモルホリンもしくはピペリジン基を形成してもよく、該モルホリンおよびピペリジン基は無置換もしくはメチル基で置換されており；
R7が水素原子である;
化合物である。
【０１５６】
典型的には、式（If)
【０１５７】
【化２８】
2017516776.tif 000030
【０１５８】
の化合物において、
R1は-OR'（式中、R’は水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRIVは水素原子、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2Ph、もしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;
R2は水素原子、もしくは-L'-A2基であり、L'はC1-C4アルキレン基であり、およびA2はフェニル基であり、該フェニル基は無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており;
R3は水素原子であり;
R4は水素原子、もしくはハロゲン原子であり;
R5は水素原子であり;
R6は水素原子であり;および
R7は水素原子である。
【０１５９】
好ましくは、式（If)の化合物において:
R1は-OHであるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはtブチル基であり、およびRIVは水素原子、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2Ph、もしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;
R2は水素原子、もしくは-L'-A2基であり、L'はエチレン基であり、およびA2は無置換フェニル基であり;
R3は水素原子であり;
R4は水素原子、もしくは臭素原子であり;
R5は水素原子であり;
R6は水素原子であり;および
R7は水素原子である。
【０１６０】
好ましくは、式（If)の化合物において:
(a)R1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはtブチル基であり、およびRIVは水素原子、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2Ph、もしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;
(b)R2は-L'-A2基であり、L'はエチレン基であり、およびA2は無置換フェニル基であり;もしくは
(c)R4は臭素原子である。
【０１６１】
より好ましくは、式（If)の化合物において:
(a)R1は式 -NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはtブチル基であり、およびRIVは水素原子、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2Ph、もしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;
(b)R2は-L'-A2基であり、L'はエチレン基であり、およびA2は無置換フェニル 基であり;および
(c)R4は臭素原子である。
【０１６２】
本発明の好ましい化合物は、
【０１６３】
【化２９】
2017516776.tif 000031
【０１６４】
【化３０】
2017516776.tif 000032
【０１６５】
【化３１】
2017516776.tif 000033
【０１６６】
【化３２】
2017516776.tif 000034
【０１６７】
【化３３】
2017516776.tif 000035
【０１６８】
【化３４】
2017516776.tif 000036
【０１６９】
【化３５】
2017516776.tif 000037
【０１７０】
【化３６】
2017516776.tif 000038
【０１７１】
【化３７】
2017516776.tif 000039
【０１７２】
【化３８】
2017516776.tif 000040
【０１７３】
【化３９】
2017516776.tif 000041
【０１７４】
それらの互変異性体、それらの薬学的に許容し得る塩、および/またはそれらのN-オキシドである。
【０１７５】
特に好ましい化合物は、化合物28、57、59、60、61、62、63、85、87、88、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、134、139、142、178、187、202、200、189、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311および312、それらの互変異性体、それらの薬学的に許容し得る塩、および/またはそれらのN-オキシドである。
【０１７６】
化合物28、61、63、88、111、112、114、116、117、118、119、134および187、それらの互変異性体、それらの薬学的に許容し得る塩、および/またはそれらのN-オキシドがより好ましい。
【０１７７】
化合物28、118および187、それらの互変異性体、それらの薬学的に許容し得る塩、および/またはそれらのN-オキシドがさらにより好ましい。
【０１７８】
化合物28、118、それらの互変異性体、それらの薬学的に許容し得る塩、および/またはそれらのN-オキシドが特に好ましい。
【０１７９】
本発明の化合物は、公知の方法に従って製造することができる。
【０１８０】
WがCR8であり、およびR8およびR9が一緒に結合を形成する場合、式I''の化合物は以下の反応スキームに従って調製することができる。
【０１８１】
【化４０】
2017516776.tif 000042
【０１８２】
（式中、B、V、X、Y、Z、R2およびR7は本明細書中で定義した通りであり、但し、R2は、R6およびR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に５〜６員複素環式環を形成しない。反応の第1工程は、典型的には120-130℃で2および3時間の間で行われる。反応の第２工程は、典型的にはジフェニルエーテル中で8時間還流することにより行われる。式IIおよびIIIの化合物は、典型的には市販されているかもしくは公知の方法と同様にして調製することができる。
【０１８３】
WがNであり、およびR2およびR9が連結して結合を形成する場合、式Ia''の化合物は以下の反応スキームに従って調製することができる。
【０１８４】
【化４１】
2017516776.tif 000043
【０１８５】
（式中、B、V、X、Y、Z、およびR7は本明細書中で定義した通りである。反応の第1工程は、典型的には120-130℃で2および3時間の間で行われる。反応の第２工程は、典型的にはジフェニルエーテル中で8時間還流することにより行われる。式IIaおよびIIIの化合物は、典型的には市販されているかもしくは公知の方法と同様にして調製することができる。
【０１８６】
R2がC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）である場合、式I''の化合物は以下の反応スキームに従って調製することができる。
【０１８７】
【化４２】
2017516776.tif 000044
【０１８８】
（式中、LGは良好な脱離基、典型的にはハロゲン原子、トリフラートもしくはメシラート基、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子である。）式I'''の化合物は、上記方法と同様による。
【０１８９】
Bが-(C=O)R1であり、およびR1がC1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよい蛋白質構成αアミノ酸である場合、式I''の化合物は、IIVの化合物をN,N-ジメチルアセトアミド、およびN-エチルジイソプロピルアミンと反応させ、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウム(tetramethylutonium)ヘキサフルオロホスフェートおよびC1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよい蛋白質構成αアミノ酸の塩酸塩と反応させることにより調製することができる。
【０１９０】
【化４３】
2017516776.tif 000045
【０１９１】
（式中、W、V、X、Y、Z、R2、R7およびR9は、本明細書中で定義した通りである。）
【０１９２】
式IIVの化合物は、式IV
【０１９３】
【化４４】
2017516776.tif 000046
【０１９４】
（式中、W、V、X、Y、Z、R2、R7およびR9は本明細書中で定義した通りであり、およびR'はC1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基である。）の化合物を鹸化することにより調製することができる。式IVの化合物は、上記式IIおよびIIIの化合物から式Iの化合物を製造する方法と同様にして調製することができる。
【０１９５】
本発明はまた、本発明の化合物および1つ以上の薬学的に許容し得る希釈剤もしくは担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０１９６】
本発明の化合物は種々の剤型で投与してもよい。
【０１９７】
従って、本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenge)、水性もしくは油性懸濁液、分散性パウダーもしくは顆粒として経口投与することができる。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的もしくは輸液技術により、非経口的に投与してもよい。本化合物はまた、坐剤として投与してもよい。
【０１９８】
本発明の化合物は、典型的には薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と投与するために処方される。例えば、固形経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤（例、ラクトース、デキストロース、蔗糖、セルロース、トウモロコシデンプンもしくは馬鈴薯デンプン）;潤滑剤（例、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール）;結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルピロリドン）;凝集防止剤（例、デンプン、アルギン酸、アルギネートもしくはナトリウムデンプングリコレート）;泡立ち混合物;染料;甘味料;湿潤剤（例、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート）;および一般的に、医薬品の処方において使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。このような薬学的製剤は、公知の方法、例えば混合、顆粒化、打錠、糖衣、もしくはフィルムコーティングプロセスによって製造してもよい。
【０１９９】
経口投用の液剤分散剤は、シロップ、乳剤および懸濁剤であってもよい。シロップは、担体として、例えば蔗糖もしくはグリセリンを伴う蔗糖および/またはマンニトールおよび/またはソルビトールを含んでいてもよい。
【０２００】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注射用の懸濁剤もしくは溶液剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例、プロピレングリコール）、および所望であれば適当な量のリドカイン酸塩を含んでいてもよい。
【０２０１】
静脈内投与もしくは輸液用の溶液剤は、担体として、例えば無菌水を含んでいてもよく、もしくは好ましくは、無菌の水性の等張生理食塩水溶液の形態であってもよい。
【０２０２】
本発明の化合物の治療有効量が患者に投与される。典型的な１日の用量は、特定の化合物の活性、治療される対象者の年齢、重量および状態、疾患のタイプおよび重症度および投与の頻度および経路に従って、約0.１ないし50 mg/kg体重である。好ましくは、１日の投薬レベルは5 mg〜2 gである。
【０２０３】
本発明はまた、(i)本発明の化合物および(ii)さらなる治療剤を含む製品を提供する。さらなる治療剤は、典型的には、心血管疾患の治療に用いられる治療剤である。このような治療剤の例は、スタチン、抗血小板薬および降圧薬を含む。従って、本発明の化合物は、単剤療法としてもしくは本明細書中で定義した1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物の強力な治療効果は、単剤療法としての投与に特に適している。
【０２０４】
スタチンは、血中コレステロールレベルを低下させる周知のクラスの薬物である。当業者は、本発明の化合物との組み合わせのためにスタチンを選択することに困難を有しない。本発明の化合物との組み合わせに使用するのに適したスタチンの例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンを含む。
【０２０５】
抗血小板薬は、血小板凝固を減少させ血栓形成を阻害する周知のクラスの薬物である。当業者は、本発明の化合物との組み合わせのために抗血小板薬を選択することに困難を有しない。本発明の化合物との組み合わせに使用するのに適した抗血小板薬の例は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、シロスタゾール、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、デフィブロチドおよびジピリダモールを含む。好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【０２０６】
降圧薬は、血圧を低下させる周知のクラスの薬物である。当業者は、本発明の化合物との組み合わせのために降圧薬を選択することに困難を有しない。降圧薬の例は、利尿薬、アドレナリン受容体拮抗剤、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アルドステロン拮抗剤、血管拡張薬、アルファ−２アゴニスト、およびエンドセリン受容体遮断薬を含む。本発明の化合物との組み合わせに使用するのに適した降圧薬の具体例は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール、アムロジピン、シルニジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、アリスキレン、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エプレレノン、スピロノラクトン、ナトリウムニトロプルシド、ヒドララジン、クロニジン、グアナベンゾ、メチルドパ、モクソニジン、グアネチジン、レセプリンおよびボセンタン、およびそれらの組合せを含む。本発明の化合物は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド受容体をアゴナイズすることができる。従って、本発明の化合物は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド受容体のアゴニズムに応答する疾患もしくは状態を治療するために使用され得る。従って、本発明はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体、特にナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃのアゴニズムによって緩和される疾患もしくは状態の治療に使用するための本発明の化合物、組成物もしくは製品を提供する。
【０２０７】
ナトリウム利尿ペプチド受容体のアゴニズムによって緩和される疾患および状態は、心血管および/または心疾患、末梢血管疾患、および敗血症を含む。
【０２０８】
本発明の化合物で治療もしくは予防され得る心血管疾患の例は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、虚血性血管疾患、脳卒中、心筋梗塞、動脈瘤、高血圧症、再狭窄、高コレステロール血症、高血圧性心疾患、虚血/再灌流傷害および肺高血圧症を含む。
【０２０９】
ある実施態様では、心血管疾患は心疾患である。
【０２１０】
ある実施態様では、治療もしくは予防され得る疾患は高血圧症である。
【０２１１】
他の実施態様では、治療もしくは予防され得る疾患は心筋梗塞である。
【０２１２】
本発明の化合物は、血管拡張薬であることが見い出された。従って、本発明はまた、本明細書中で定義した心血管疾患の血管拡張による治療もしくは予防に使用するための本明細書中で定義した式Iの化合物、その互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくはN-オキサイドを提供する。また、本明細書中で定義した心血管疾患を被る患者における血管拡張方法に使用するための本明細書中で定義した式Iの化合物、その互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくはN-オキサイドが提供される。
【０２１３】
本発明はまた、本明細書中で定義したナトリウム利尿ペプチド受容体のアゴニズムに応答する疾患もしくは状態の治療もしくは予防に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１４】
本発明はまた、患者における本明細書中で定義したナトリウム利尿ペプチド受容体のアゴニズムに応答する状態の治療もしくは予防方法を提供し、当該方法は、有効量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む。
【０２１５】
本発明はまた、炎症性疾患の治療もしくは予防に使用するための本明細書中で定義した式Iの化合物、その互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくはN-オキサイドを提供する。また、本明細書中で定義した心血管疾患を被る患者における抗炎症薬として使用するための本明細書中で定義した式Iの化合物、その互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくはN-オキサイドが提供される。
【０２１６】
本発明はまた、炎症性疾患もしくは状態の治療もしくは予防に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１７】
本発明はまた、患者における炎症性疾患もしくは状態の治療もしくは予防方法を提供し、当該方法は、有効量の本発明の化合物を該患者に投与することを含む。
【０２１８】
本発明の化合物で治療もしくは予防され得る炎症および炎症性疾患もしくは状態の例は、尋常性座瘡、アルツハイマー病、強直性せきつい炎、関節炎(例えば変形性関節炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、クローン病、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、糸球体腎炎、肝炎、過敏性、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群(IBS)、エリテマトーデス(lupus erythematous)、腎炎、パーキンソン病、骨盤炎症性疾患、腹膜炎、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematous)(SLE)、全身性硬化症、移植片拒絶反応、潰瘍性大腸炎および血管炎を含む。
【０２１９】
典型的には、本発明に従って治療される患者はヒトである。
【０２２０】
一般的に、本発明に従って治療される患者は、２型糖尿病を有していない;および/または２型糖尿病を有していると診断されていない;および/または抗糖尿病治療で治療されない;および/または抗糖尿病治療で治療されていない。
【０２２１】
式（1)の化合物において、典型的には(a)〜(d)の基準の１つが適用される。あるいは、(a)〜(d)の１つ以上が適用される。
【０２２２】
従って、ある実施態様では、(a)および(b)の両方が適用され、この場合、本発明は式（1)（式中:
VはNもしくはCR3であり;
XはNもしくはCR4であり;
YはNもしくはCR5であり;
ZはNもしくはCR6であり;
Bは-(C=O)R1、５−１０員ヘテロアリール基、もしくは基-L'''-NRR'（式中、RおよびR'は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表し、L'''は先行する請求項のいずれか１つで定義した通りである。）であり;
R1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は蛋白質構成αアミノ酸であり、これはαアミノ基を介して式（I)の化合物中のカルボニル部分に結合しており、このアミノ酸は、C1-C6アルキル基もしくはC6-C10アリール基でαカルボン酸基がエステル化されていてもよく、もしくはR-1は、-NR''R'''、-NRIV-L'''-CONR''R'''、もしくは-NRIV-L'''-COOR（式中、R、R''、R'''およびRIVは同一若しくは異なってそれぞれ水素原子、C1-C6アルキル基もしくはC1-C6ハロアルキル基を表す。）であり、
(a) WがNであり、およびR9およびR2が一緒に結合を形成するか、もしくは(b) WがCR8であり、R8およびR9が一緒に結合を形成し、およびR2が水素原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクリル、-L'-A2、C3-C10シクロアルキル、もしくは-COOR'基（式中、R'は水素原子もしくはC1-C6アルキル基である。）であり、もしくはZが部分CR6である場合、R2は、R6および式(I)中のR2およびR6に結合する炭素および窒素原子と一緒に、５〜６員複素環式環を形成してもよく;
R3は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、もしくは-NR'R''基（式中、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基であり、該アリールおよびヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'(C=O)R''、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R5は水素原子、ハロゲン原子、もしくはヒドロキシル、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ニトロ、-NR'R''、-CO2R'''、C6-C10アリール、５−１０員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、もしくは-CO-(C1-C6アルキル)基（式中、R'、R''およびR'''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C6アルキル基を表す。）であり;
R6は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシもしくは-CO2R'基（式中、R'は水素もしくはC1-C6アルキルである。）であるか、もしくはWが部分CR8である場合、R6はR2および式(I)中のR6およびR2を結合する炭素および窒素原子と一緒に5〜６員複素環式環を形成してもよく;
R7は水素原子、ハロゲン原子、もしくはC1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキル基であり、
A2はC6-C10アリールもしくは５−１０員ヘテロアリール基を表し;
L'およびL'''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、もしくはC2-C6アルキニレン基を表し;
該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、無置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-SOR、-SO2R、-NR'R''、-NR’(C=O)R’’、-COOR、ニトロおよびシアノ置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1つ以上の置換基で置換されている。）
の化合物を提供する。
【０２２３】
典型的には、式（1)の化合物についての好ましい置換基の定義は、式(I)の化合物ついての定義と同じである。
【０２２４】
典型的には、(a)において、Bは-(C=O)R1であり、およびR1は５−１０員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-(CH2)3-NH-(C=NH)-NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2H、-(CH2)2CONH2,、-CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2-p-ヒドロキシ-Ph、-CH(CH3)2、-CH2SeH基、もしくは
【０２２５】
【化４５】
2017516776.tif 000047
【０２２６】
である。）の基である;もしくはR1は式-NRIV-L'''-COOR（式中、RIVは水素原子であり、L'''はC2-C4アルキレン基であり、およびRは水素原子もしくはC1-C4アルキル基である。）の基であり、
但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２２７】
【化４６】
2017516776.tif 000048
【０２２８】
より典型的には、(a)において、R1は５員ヘテロシクリル基であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C6アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基であり;もしくはR1は-NH-(CH2)2-COOR（式中、Rは水素もしくはC1-C4アルキルである。）の基であり、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２２９】
【化４７】
2017516776.tif 000049
【０２３０】
一般的に、(a)において、R1は
【０２３１】
【化４８】
2017516776.tif 000050
【０２３２】
であるか、もしくはR1は式-NH-CHRIV-CO2RV（式中、RVは水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびRIVは水素原子、もしくはメチル、-CH2CH(CH3)2、-CH2-Phもしくは-CH(CH3)2基である。）の基である;もしくはR1は-NH-(CH2)2-COOHもしくは-NH-(CH2)2-COOCH3であり、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２３３】
【化４９】
2017516776.tif 000051
【０２３４】
典型的には、(b)において、R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはC6-C10アリールもしくは５−６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ置換基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、および該アリール基は、無置換もしくはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-NR'(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、R、R'およびR''は同一若しくは異なってそれぞれ水素原子もしくはC1-C4アルキル基を表す。）から選択される1もしくは２個の置換基で置換されており、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２３５】
【化５０】
2017516776.tif 000052
【０２３６】
より典型的には、(b)において、R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはフェニルもしくは５−６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は無置換であり、および該フェニル基は、無置換もしくはC1-C2ヒドロキシアルキル、-NH(C=O)R''、もしくは-COOR置換基（式中、RおよびR''は同一若しくは異なってそれぞれC1-C2アルキル基を表す。）で置換されており、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２３７】
【化５１】
2017516776.tif 000053
【０２３８】
一般的に、(b)において、R4は臭素原子、ニトロ基、もしくはフェニルもしくは無置換チオフェンもしくはピリジン基であり、該フェニル基は１個の-COOH、-CH2OHもしくは-NH(C=O)Me置換基で置換されており、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２３９】
【化５２】
2017516776.tif 000054
【０２４０】
典型的には、(c)において、当該化合物は本明細書中で定義した式（Ij)の化合物であり、但し、当該化合物は以下のもの以外である、
【０２４１】
【化５３】
2017516776.tif 000055
【０２４２】
典型的には、(d)において、R2は-L'-A2もしくは-COOR'（式中、R'は水素原子もしくはC1-C4アルキル基であり、およびL’はC1-C6アルキレン基であり、およびA2はC1-C4アルキル置換基から選択される２個の置換基で置換されたフェニル基である。）である。
【０２４３】
より典型的には、(d)において、R2は-L'-A2もしくは-COOR'（式中、R'はC1-C4アルキル基であり、およびL’はC1-C4アルキレン基であり、およびA2はC1-C4アルキル置換基から選択される２個の置換基で置換されたフェニル基である。）である。
【０２４４】
一般的に、(d)において、R2は-L'-A2もしくは-COOtBu（式中、L'は-CH2--基であり、およびA2は２個のC1-C2アルキル置換基で置換されたフェニル基である。）である。
【０２４５】
本発明はまた、化合物6、27、28、29、59、60、61、62、63、64、82、83、87、88、116、117、118、119、120、127、128、152、160、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、301、302、303、304、305、306、307、308および309から選択される合物（それらの構造は上記に挙げられている）、その互変異性体、あるいはその薬学的に許容し得る塩および／またはN-オキシドを提供する。
【０２４６】
化合物28、59、60、61、62、63、87、88、116、117、118、119、178、187、189、200、202、301、302、303、304、305、306、307、308および309、その互変異性体、その薬学的に許容し得る塩および／またはN-オキシドが好ましい。
【０２４７】
化合物28、61、63、88、116、117、118、119および187、その互変異性体、その薬学的に許容し得る塩および／またはN-オキシドがより好ましい。
【０２４８】
化合物28、118、および187、その互変異性体、その薬学的に許容し得る塩および／またはN-オキシドがさらにより好ましい。
【０２４９】
化合物28、および118、その互変異性体、その薬学的に許容し得る塩および／またはN-オキシドがなおより好ましい。これらの化合物の構造を以下に示す。
【０２５０】
【化５４】
2017516776.tif 000056
【０２５１】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の治療方法における使用のための、本明細書中で定義した化合物もしくは本明細書中で定義した製品を提供する。
【０２５２】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の治療のための医薬の製造における、本明細書中で定義した化合物もしくは本明細書中で定義した製品の使用を提供する。
【０２５３】
以下の実施例は本発明を例示する。
【０２５４】
1. 一般的実験
溶媒
N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンは、sure-seal（登録商標）ボトルで乾燥したものをAldrich Chemical Companyから購入した。水は蒸留した。他の全ての溶媒はさらに精製することなく(分析もしくはHPLCグレード)供給されたまま使用した。
【０２５５】
試薬
窒素もしくは水素ガスの雰囲気下で行った反応は膨らんだ風船によって維持した。
【０２５６】
クロマトグラフィ
薄層クロマトグラフィ(TLC)は、MK6Fシリカゲル60AでコーティングしたWhatmanガラスプレート上で行い、UV光および/またはヨウ素ガスを用いて可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製は、特に明記しない限り、BiotageIsolute（登録商標）プレパックカラム(Flash Si IIタイプ)上で行った。
【０２５７】
融点
融点はGallenkamp融点装置上で記録した。
【０２５８】
核磁気共鳴分光法
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、述べた重溶媒中、Bruker DRX 500、AMX 300分光計上で記録した。化学シフト(δ)はppmで引用し、およびカップリング定数(J)はHzで引用した。カップリング定数は２回引用した。溶媒からの残渣シグナルを内部基準として用いた。
【０２５９】
赤外分光法
赤外(IR)スペクトルは、述べたようにKBrもしくはGeプレート上の薄層を用いて、Perkin-ElmerスペクトルOne IRフーリエ変換分光光度計上で記録した。特徴的なピークのみcm-1単位で引用する。
【０２６０】
質量分析
高分解能質量スペクトル(HRMS)は、VG70 SE質量分析計もしくはThermo Finnigan MAT900xp質量分析計Electrospray-Thermo Finnigan MAT900xp上で測定した。
【０２６１】
元素微量分析
元素分析は、Department of Chemistry, University College London, Londonの微量分析サービスにより行った。
【０２６２】
偏光分析法
旋光度[α]Dは、1.0 dmの路長を有するPerkin-Elmerモデル343旋光計上で測定した。濃度は100ml-1で引用する。Naランプを589 nmでセットした。
【０２６３】
実施例1
エチル 6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 2
【０２６４】
【化５５】
2017516776.tif 000057
【０２６５】
参照論文: H. Koga, Itoh, S. Murayama, S. Suzue, T. Irikura, J. Med. Chem., 1980, 23, 1358. 4-ブロモアニリン (3.440 g, 20.00 mMol)をジエチル エトキシメチレンマロネート(4.04 mL, 20.00 mMol)中120-130℃で2時間20分攪拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 2)は１つのUV-活性生成物(Rf 0.56)の存在および両方の原料(Rf 0.42および0.45)の完全な消費を示した。反応溶液を室温まで冷却すると、中間体 1が固化した(白色結晶質固体)。次いで、固体を再加熱(86℃)および減圧濃縮し、反応中に形成した如何なるエタノールも除いた。M.p. 94.5-97℃ (ジクロロメタン); HRMS (EI): found 341.02539 [M]+ C14H16NO479Brは341.02572を必要とする; found 343.02298 [M]+C14H16NO481Brは343.02338を必要とする; ピーク比: 49.7% : 50.3%; νmax (薄膜): 3258, 3199, 3164 (w, NH, 水素-結合), 3105, 3069 (w, ArC-H), 2981, 2938, 2902 (m, アルキルC-H), 1686 (s, 2 x C=Cと共役した分子内水素-結合C=O), 1641, 1614 (s, C=Oと共役したC=C) cm-1; δH (CDCl3, 300 MHz): 1.32 (3H, t, J CH3,CH27.2 Hz, CH3), 1.37 (3H, t, JCH3,CH27.2 Hz, CH3), 4.24 (2H, q, JCH2,CH37.2 Hz, CH2), 4.30 (2H, q, JCH2,CH3 7.1 Hz, CH2), 7.01 (2H, d, J 9.1 Hz, 2 x ArCH-C-Br), 7.48 (2H, d, J 8.8 Hz, 2 x ArCH-C-N), 8.45 (1H, d, JCH,NH 13.3 Hz, CH-NH), 11.00 (1H, d, JNH,CH 13.4 Hz, CH-NH); δC (CDCl3, 75 MHz): 14.3, 14.4 (2 x CH3), 60.2, 60.5 (2 x CH2), 94.4 (O=C-C-C=O), 117.6 (ArCquat-Br), 118.7 (2 x ArCH-Cquat-NH), 132.8 (2 x ArCH-Cquat-Br), 138.4 (ArCquat-NH), 151.4 (NH-CH), 165.6 (C=O), 169.0 (水素結合したC=O)。次いで、ジフェニルエーテル (100 g) を粗固体に加え、および混合液を260℃で8時間還流した。1.5時間後、反応フラスコ中で白色固体が溶液から粉末化した。T.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 4) は１つのUV-活性生成物(Rf 0.75)の存在および中間体原料 1 (Rf 0.49)の完全な消費を示した。反応溶液を室温まで冷却すると、さらなるエチル 6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 2 が白色粉末(230℃で)として溶液から粉末化した。白色固体をろ過し、トルエンで洗浄し、および減圧乾燥し、エチル6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 2 (2.587g, 43.4%)を薄黄色/白色固体として得た。M.p. 285-290℃ (分解: ガス 発生); HRMS (EI): found 294.98314 [M]+C12H10NO379Brは294.98386を必要とする; found 296.98073 [M]+C12H10NO381Brは296.98152を必要とする; ピーク比: 49.5% : 50.5%; νmax (Ge): 3421 (br s, NH), 3149, 3088 (w, ArC-H), 2981 (m, アルキルC-H), 1694 (s, 2 x C=Cと共役した分子内水素-結合C=O), 1615 (s, C=Oと共役したC=C) cm-1; 元素分析: found C 48.36%, H 3.34%, N 4.64%; required C 48.67%, H 3.40%, N 4.73%.
【０２６６】
実施例2
エチル 1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 3
【０２６７】
【化５６】
2017516776.tif 000058
【０２６８】
粗6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 2 (1.000 g, 3.377 mMol)を40℃、DMF (6.7 mL)中で炭酸カリウム (1.159 g, 8.386 mMol)と撹拌した。5分後、ベンジル ブロマイド (1.99 mL, 16.771 mMol) を滴下し、および温度を80℃まで上げた。24.5時間後、LCMS分析は１つのみの生成物の存在(m/z 385-387)および原料の完全な消費を示した(m/z 297-299)。反応液を減圧濃縮し、およびで２回共エバポレートした(トルエン)。残査を水およびジクロロメタンに分配し、および水層をジクロロメタンで3回洗浄した。有機層を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、および減圧濃縮して粗エチル 1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 3を粘着性の明薄黄色固体として得た。次いで、固体残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュ-クロマトグラフィ (酢酸エチル〜酢酸エチル : メタノール 5%〜酢酸エチル : メタノール 10%)で精製し、エチル 1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 3 (1.280 g, 98.1%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 166-168℃ (酢酸エチル/メタノール); HRMS (EI): found 385.03131 [M]+ C19H16NO379Brは385.03081を必要とする; found 387.02894 [M]+C19H16NO381Brは387.02847を必要とする; ピーク比: 51.9% : 48.1%; νmax (薄膜): 3035 (w, ArC-H), 2964, 2928, (m, アルキルC-H), 1725 (s, C=Oケトン), 1686 (s, C=Oエステル, C=Cと共役), 1623, 1606 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 300 MHz): 1.32 (3H, t, J CH3,CH2 7.2 Hz, CH3), 4.30 (2H, q, JCH2,CH3 7.2 Hz, CH2), 5.30 (2H, s, CH2, Bn), 7.04-7.09 & 7.22-7.32 (5H, 2 x m, 5 x ArHs, Bn), 7.10 (1H, d, JH-C,H-B 9.0 Hz, ArHC), 7.50 (1H, dd, JH-B,H-C 9.0 Hz, JH-B,H-A 2.3 Hz, ArHB), 8.47 (1H, s, CH-N-Bn), 8.50 (1H, d, JH-A,H-B2.3 Hz, ArHA); δC (CDCl3, 75 MHz): 14.4 (CH3), 57.6 (CH2, Bn), 61.0 (OCH2CH3), 111.5 (O=C-C-C=O), 118.6 (ArCquatC), 119.2 (Br-Cq), 126.0, 128.7, 129.4 (5 x ArCs, Bn), 130.4 (CA), 130.5 (CA-Cq-C=O), 133.9 (Cq (Bn)), 135.5 (CB), 138.0 (CC-Cq-N-Bn), 149.7 (CD), 165.2 (CO2tBu), 173.1 (O=C-C=C). DCMに可溶およびアセトン少し可溶。
【０２６９】
実施例3
化合物 27: 1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4
【０２７０】
【化５７】
2017516776.tif 000059
【０２７１】
エチル 1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 3 (1.000 g, 2.589 mMol)を2 M 水酸化ナトリウム 水溶液 (20 mL) 中、150℃で還流した。3時間後、反応液は濃厚な白色スラリーに変化した。LCMS分析は、１つの生成物の存在(m/z 359-361)および原料の完全な消費を示した(m/z 387-389)。反応液を室温まで冷却し、蒸留水(20 mL)を加え、および続いて酢酸 (2.3 mL)で中和した。得られた沈降物をろ過し、水で洗浄し、すりつぶし、および減圧乾燥して1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (786 mg, 84.7%)を白色固体として得た。M.p. > 250℃ (水); HRMS (TOF MS ES+): found 358.0096 [M+H+]+C17H13NO379Brは358.0079を必要とする; found 360.0077 [M+H+]+νmax (Ge): 3034 (w, ArC-H), 1717 (s,COOH), 1675 (w, C=Cと共役した分子内水素-結合C=O), 1615 (s, C=Oと共役したC=C) cm-1; δH (DMSO, 300 MHz): 14.76 (1H, s, COOH), 9.29 (1H, s, HD), 8.43 (1H, d, JHA,HB2.3 Hz, HA), 8.01 (1H, dd, JHB,HC 9.2 Hz, JHB,HA 2.4 Hz, HB), 7.80 (1H, d, JHC,HB 9.2 Hz, HC), 7.42 - 7.14 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.86 (2H, s, CH2 (Bn)); δC (DMSO, 75 MHz): 56.5 (CH2(Bn)), 108.7 (O=C-C-C=O), 119.3 (Cq-Br), 121.1 (CC), 126.5, 127.3, 128.9 (5 x ArHs (Bn)), 127.9 (CA), 128.0 (CA-Cq-C=O), 135.1 (Cq (Bn)), 136.6 (CB), 138.5 (CC-Cq-N-Bn), 150.5 (CD), 165.5 (COOH), 177.7 (O=C-C=C).
【０２７２】
実施例4
化合物 59. (S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 5の合成
【０２７３】
【化５８】
2017516776.tif 000060
【０２７４】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (218 mg, 0.605 mMol)をN,N-ジメチルアセトアミド (6 mL)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.207 mL, 1.210 mMol)中で撹拌した。5分後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(460 mg, 1.210 mMol)およびL-アラニン-tert-ブチル エステル 塩酸塩 (220 mg, 1210 mMol) を加え (黄色反応溶液)、および温度を50℃まで上げた。27時間後、L.C.M.S.分析は、反応溶液中の種々の化合物および原料 (m/z 359-361)の存在を示し、従って、温度を70℃まで上げ、およびさらに23時間反応させた。L.C.M.S.およびt.l.c. (酢酸エチル : メタノール, 5%)分析は、生成物の存在のみ (m/z 486-488, Rf0.80)および原料の完全な消費(Rf0.00)を示した。反応溶液は深紫赤/赤溶液に変化し、N,N-ジメチルアセトアミド-可溶性白色結晶性残渣がフラスコの内壁に集まった。反応溶液を３回共エバポレートした(メタノール)。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュ-クロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 2)で精製し、(S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 5 (134 mg, 45.6%)を白色結晶性固体として得た)。M.p. 144.5-147℃ (酢酸エチル/シクロヘキサン); HRMS (ESI): found 507.09005 [M+Na]+ C24H25N2O479BrNaは507.08954を必要とする; found 509.08684 [M+Na]+C24H25N2O481BrNaは509.08749を必要とする; ピーク比: 49.6% : 50.4%; [α]D25+16.176 (c, ジクロロメタン中0.20); νmax (薄膜): 3222, 3192 (w, NH, h-結合), 3037 (m, ArC-H), 2980, 2933, 2874 (m, アルキルC-H), 1738 (m, C=OOtBuエステル), 1729 (m, C=Cに共役したC=Oケトン), 1660 (s, C=ONH, IおよびC=Oと共役したC=C), 1543 (m, CONH, II), 1601 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1482 (m, 芳香環) cm-1; δH (アセトン-d6, 500 MHz): 1.44 (3H, d, JCH3,CH 7.2 Hz, アラニン CH3), 1.48 (9H, s, C(CH3)3), 4.55 (1H, a-quint, J 7.2 Hz, アラニン-CαH), 5.84 (2H, s, CH2 (Bn)), 7.25-7.40 (5H, m, 5 x ArHs), 7.72 (1H, d, 3JH-C,H-B9.0 Hz, HC), 7.81 (1H, dd, 3JH-B,H-C 9.1 Hz, 4JH-B,H-A 2.5 Hz, HB), 8.54 (1H, d, 4JH-A,H-B 2.5 Hz, HA), 8.98 (1H, s, HD), 10.23 (1H, d, JNH,CH6.9 Hz, CONH); δC (アセトン-d6, 125 MHz): 18.8 (アラニン-CH3), 28.1 (C(CH3)3), 49.5 (アラニン-Cα), 57.6 (CH2 (Bn)), 81.5 (C(CH3)3), 112.9 (O=C-C-C=O), 119.1 (Br-Cq), 121.0 (CC), 127.4, 129.8, 129.9 (5 x ArCs (Bn)), 129.0 (CA), 130.4 (CA-Cq-C=O), 136.2 (CB), 136.4 (Cq (Bn)), 139.5 (CC-Cq-N-Bn), 150.0 (CD), 164.2 (C=ONH), 172.7 (C=OOtBu), 175.7 (O=C-C=C); 元素分析: found C 59.54%, H 5.56%, N 5.60%, required C 59.39%, H 5.19%, N 5.77%.
【０２７５】
実施例5
化合物 60. (S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 6の合成
【０２７６】
【化５９】
2017516776.tif 000061
【０２７７】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (250 mg, 0.694 mMol)をN,N-ジメチルアセトアミド (6.9 mL)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.24 mL, 1.388 mMol)中で撹拌した。5分後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(527 mg, 1.388 mMol)およびL-ロイシン-tert-ブチル エステル 塩酸塩 (310 mg, 1.388 mMol) を加え(薄黄色反応混合物)、および温度を50℃まで上げた。23時間後、反応液は薄褐色に変化し、およびL.C.M.S.分析は原料 (m/z 359-361)および生成物(m/z 528-530)の存在を示し、従って温度を70℃まで上げ、およびさらに22時間反応させた。L.C.M.S.およびt.l.c. (酢酸エチル : メタノール, 5%)分析は生成物の存在のみ(Rf 0.86)および原料の完全な消費(Rf 0.00)を示した。反応液をセライト (アセトン)を通してろ過し、濾液を３回共エバポレートし(アセトン)、および残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュ-クロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 2〜酢酸エチル)で精製し、(S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 6 (92 mg, 25.1%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 185-186℃ (酢酸エチル/シクロヘキサン); HRMS (FAB+): found 549.13552 [M+Na]+ C27H31N2O479BrNaは549.13648を必要とする; found 551.13342 [M+Na]+C27H31N2O481BrNaは551.13414を必要とする; ピーク比: 50.0% : 50.0%; [α]D25-7.540 (c, ジクロロメタン中0.25); νmax (薄膜): 3214, 3180 (w, NH, h-結合), 3034 (m, ArC-H), 2957, 2871 (m, アルキルC-H), 1724 (m 肩を有する, C=OOtBuエステル & C=Cに共役したC=Oケトン), 1654 (s, C=ONH, IおよびC=Oと共役したC=C), 1535 (m, CONH, II), 1596 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1478 (m, 芳香環) cm-1; δH (CDCl3, 300 MHz): 0.91 (6H, d, JCH3,CH5.8 Hz, (CH3)2CH-ロイシン), 1.49 (9H, s, C(CH3)3), 1.55-1.70 (2H, m, CH2 (ロイシン)), 1.77-1.87 (1H, m, CH (ロイシン)), 4.68 (1H, m, J 7.2 Hz, CαH (ロイシン)), 5.42 (2H, s, CH2 (Bn)), 7.10-7.15 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.22-7.38 (4H, m, 3 x ArHs (Bn) & HC), 7.64 (1H, d, J 8.8 Hz, HB), 8.65 (1H, s, HA), 8.90 (1H, s, HD), 10.26 (1H, d, JNH,CαH7.0 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 22.0, 23.1 (ロイシン (CH3)2), 25.2 (ロイシンCH), 28.1 (C(CH3)3), 41.6 (ロイシン CH2), 51.9 (ロイシン Cα), 57.9 (CH2 (Bn)), 81.5 (C(CH3)3), 112.4 (O=C-C-C=O), 118.7 (CC), 119.3 (Br-Cq), 126.1, 128.8, 129.5 (5 x ArCs (Bn)), 129.6 (CA-Cq-C=O), 130.2 (CA), 133.9 (Cq (Bn)), 135.9 (CB), 138.2 (CC-Cq-N-Bn), 148.8 (CD), 164.4 (C=ONH), 172.6 (C=OOtBu), 175.6 (O=C-C=C).
【０２７８】
実施例6
化合物 61. (S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 7の合成
【０２７９】
【化６０】
2017516776.tif 000062
【０２８０】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (200 mg, 0.558 mMol)をN,N-ジメチルアセトアミド (5.5 mL)中で撹拌した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (191 μL, 1.117 mMol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(425 mg, 1.117 mMol)およびL-フェニルアラニン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (288 mg, 1.117 mMol) を加え、および黄色反応溶液を50℃で反応させた。16.5時間後、明褐色/赤反応溶液のL.C.M.S.分析は、生成物の存在(m/z 560-562)およびいくつかの原料の存在(m/z 357-359)を示した。T.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は生成物の存在(Rf 0.71)を示した。反応溶液を冷却し、溶媒を共エバポレーションにより除去した(トルエンで２回、アセトンで１回)。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、(S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 7 (313 mg, 定量的)を白色結晶性固体として得た。M.p. 162℃ (DCM) (分解開始(褐色に変化)), 178-182℃ (分解および部分的に溶融(至る所で褐色に変化)); HRMS (TOF MS ES+): found 583.1173 [M+Na]+C30H29N2O479BrNaは583.1208を必要とする; found 585.1201 [M+Na]+C30H29N2O481BrNaは585.1188を必要とする; ピーク比: 50.7% : 49.3%; [α]D25-52.451 (c, ジクロロメタン中0.20); νmax (薄膜): 3221, 3177 (w, NH, h-結合), 3087, 3033 (m, ArC-H), 2976, 2931 (m, アルキルC-H), 1744 (m, C=OOtBuエステル), 1729 (m, C=Cに共役したC=Oケトン), 1661 (s, C=ONH, IおよびC=Oと共役したC=C), 1542 (m, CONH, II), 1599 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1481 (m, 芳香環) cm-1; δH (CDCl3, 300 MHz): 1.41 (9H, s, C(CH3)3), 3.18 (1H, d, JH-E,H-F 14.0 Hz, JH-E,CH 6.9 Hz, HE), 3.23 (1H, d, JH-F,H-E 14.0 Hz, JH-F,CH 6.2 Hz, HF), 4.87-4.97 (1H, a-q, JCH,H-E7.0 Hz, JCH,H-F 6.3 Hz NHCH), 5.93 (2H, s, CH2, フェニルアラニン), 7.08-7.38 (11H, m, 10 x ArHs & ArHC), 7.61 (1H, dd, JH-B,H-C 9.1 Hz, J2.6 Hz, ArHB), 8.62 (1H, d, J2.2 Hz, ArHA), 8.83 (1H, s, HD), 10.41 (1H, d, J 8.0 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 28.1 (C(CH3)3), 38.7 (CH2, フェニルアラニン), 54.6 (フェニルアラニン-Cα), 57.9 (CH2, Bn), 81.9 (C(CH3)3), 112.3 (O=C-C-C=O), 118.7 (CC), 119.3 (Br-Cq), 126.2 126.9 127.1, 128.4, 128.8, 128.9, 129.4, 129.6, 129.7, (10 x ArCs), 129.5 (CA-Cq-C=O), 130.2 (CA), 134.0 (Cq (Bn)), 135.8 (CB), 137.0 (Cq, フェニルアラニン), 138.1 (CC-Cq-N-Bn), 148.7 (CD), 164.2 (C=ONH), 170.7 (CO2tBu), 175.5 (O=C-C=C).
【０２８１】
実施例7
化合物 28. tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 8の合成
【０２８２】
【化６１】
2017516776.tif 000063
【０２８３】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (200 mg, 0.558 mMol)をN,N-ジメチルアセトアミド (5.5 mL)中で撹拌した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (191 μL, 1.117 mMol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(425 mg, 1.117 mMol)およびL-グリシン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (187 mg, 1.117 mMol) を加え、および黄色反応溶液を50℃で反応させた。16.5時間後、黄色/白色反応懸濁液のL.C.M.S.分析は、１つの生成物の存在(m/z 470-472)および原料の完全な消費 (m/z 357-359)を示した。T.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は生成物の存在(Rf 0.74)を示した。反応液を冷却し、溶媒を共エバポレーションにより除去した(トルエンで３回)。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 2〜1 : 1)で精製し、tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 8 (196 mg, 74.5%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 150℃ (分解のみ: 褐色に変化); HRMS (TOF MS ES+): found 493.0728 [M+Na]+ C23H23N2O479BrNaは493.0739を必要とする; found 495.0677 [M+Na]+C23H23N2O481BrNaは495.0718を必要とする; ピーク比: 52.7% : 47.3%; νmax (薄膜): 3186 (w, ブロード, NH, h-結合), 3035 (m, ArC-H), 2981, (m, アルキルC-H), 1732 (m 肩を有する, C=OOtBuエステル & C=Cに共役したC=Oケトン), 1663 (s, C=ONH, IおよびC=Oと共役したC=C), 1547 (m, CONH, II), 1600 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1466 (m, 芳香環) cm-1; δH (CD2Cl2, 300 MHz): 1.49 (9H, s, C(CH3)3), 4.11 (2H, d, JCH2,NH 5.9 Hz, NHCH2C=O), 5.48 (2H, s, CH2(Bn)), 7.12-7.20 & 7.30-7.40 (6H, 2 x m, 5 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.68 (1H, dd, JH-B,H-C 9.1 Hz, JH-B,H-A 2.4 Hz, ArHB), 8.61 (1H, d, JH-A,H-B 2.4 Hz, ArHA), 8.90 (1H, s, 8.83 (1H, s, HD), 10.21 (1H, a-t, J 5.00 Hz, NH); δC (CD2Cl2, 125 MHz): 28.2 (C(CH3)3), 42.5 (グリシン-Cα), 58.2 (CH2 (Bn)), 82.0 (C(CH3)3), 112.3 (O=C-C-C=O), 119.3 (CC), 119.5 (Br-Cq), 126.6 129.0, 129.6 (5 x ArCs), 129.9 (CA-Cq-C=O), 130.1 (CA), 134.5 (Cq (Bn)), 136.1 (CB), 138.7 (CC-Cq-N-Bn), 149.2 (CD), 165.0 (C=ONH), 169.4 (CO2tBu), 175.8 (O=C-C=C).
【０２８４】
実施例8
化合物 63. (S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 9の合成
【０２８５】
【化６２】
2017516776.tif 000064
【０２８６】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (150 mg, 0.419 mMol)をN,N-ジメチルアセトアミド (4.1 mL)中で撹拌した。続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (143 μL, 0.838 mMol)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(318 mg, 0.838 mMol)およびL-バリン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (176 mg, 0.838 mMol) を加え、および明褐色反応溶液を50℃で反応させた。19.5時間後、明褐色/白色反応懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は、１つの生成物の１つの生成物の存在(Rf 0.60)を示した。反応液を冷却し、溶媒を共エバポレーションにより除去した(トルエンで３回)。残査をシリカゲル上に予備吸収させ(メタノール)、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 2 : 3)で精製し、(S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 9 (144 mg, 66.9%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 218-219oC (溶融および分解); HRMS (TOF MS ES+): found 535.1195 [M+Na]+ C26H29N2O479BrNaは535.1208を必要とする; found 537.1179 [M+Na]+C26H29N2O481BrNaは537.1188を必要とする; ピーク比: 50.6% : 49.4%; [α]D25+19.000 (c, ジクロロメタン中0.20); νmax (薄膜): 3232, 3179 (w, NH, h-結合), 3035 (m, ArC-H), 2963, 2930, 2871 (m, アルキルC-H), 1726 (m 肩を有する, C=Cに共役したC=Oケトン& C=OOtBuエステル), 1663 (s, C=ONH, IおよびC=Oと共役したC=C), 1543 (m, CONH, II), 1599 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1482 (m, 芳香環) cm-1; δH (CD2Cl2, 300 MHz): 0.93 (3H, d, JCH3,CH6.9 Hz, バリン (CH3)2), 0.94 (3H, d, JCH3,CH 6.9 Hz, バリン (CH3)2), 1.40 (9H, s, C(CH3)3), 2.21 (1H, d septet, JCH,CH3 6.8 Hz, JCH,CαH 4.7 Hz, CHCH(CH3)2), 4.46 (1H, dd, JCH,CH 4.7 Hz, JCH,NH 8.5 Hz, バリン CαH), 5.38 (2H, s, CH2, Bn), 7.05-7.12 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.20-7.30 (4H, m, 3 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.59 (1H, dd, JH-B,H-C 9.1 Hz, JH-B,H-A 2.3 Hz, ArHB), 8.56 (1H, d, JH-A,H-B 2.4 Hz, ArHA), 8.79 (1H, s, HD), 10.18 (1H, d, JNH,CH 8.6 Hz, NH); δC (CD2Cl2, 125 MHz): 18.0, 19.5 (バリン CH(CH3)2), 28.2 (C(CH3)3), 31.6 (バリン CH(CH3)2), 58.1 (CH2 (Bn)), 58.4 (バリン-Cα), 81.6 (C(CH3)3), 112.8 (O=C-C-C=O), 119.2 (CC), 119.3 (Br-Cq), 126.6 128.9 129.6 (5 x ArCs (Bn)), 130.0 (CA-Cq-C=O), 130.2 (CA), 134.6 (Cq (Bn)), 136.0 (CB), 138.7 (CC-Cq-N-Bn), 149.1 (CD), 164.5 (C=ONH), 171.3 (CO2tBu), 175.9 (O=C-C=C). 元素分析: found C 60.79%, H 5.86%, N 5.19%, required C 60.82%, H 5.69%, N 5.46%.
【０２８７】
実施例9
化合物 185. (S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 27の合成
【０２８８】
【化６３】
2017516776.tif 000065
【０２８９】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (200 mg, 0.5584 mMol)をジクロロメタン (5 mL)中で撹拌し、続いてトリエチルアミン (257 mL, 1.8426 mMol)およびDPPA (156 mL, 0.7259 mMol)を加えた。5分後、L-バリン メチル エステル 塩酸塩 (112 mg, 0.6681 mMol)を室温、窒素雰囲気下で攪拌した溶液に加えた。18時間後、t.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つの生成物の１つの生成物の存在を示した(Rf 0.31)。反応混合物をろ過し(酢酸エチル)、溶媒を減圧留去し、および残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : １ないし３ : 1〜酢酸エチル)で精製し、続いてジクロロメタン/シクロヘキサンから不純物を再結晶し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 27 (242 mg, 91.9%)を白色ふわふわ固体として得た。M.p. 230-232℃; HRMS (ES+): found 493.0715 [M+Na]+ C23H23N2O479BrNaは493.0739を必要とする; found 495.0708 [M+Na]+ C23H23N2O481BrNaは495.0718を必要とする; ピーク比: 50.0% : 50.0%; [α]D19.8+83.8 (c, クロロホルム中0.14); νmax (薄膜): 3194 (w, シャープ, 2つのバンド, sec. NH), 3038 (w, ArC-H), 2962, 2872 (w, アルキルC-H), 1752 (w, C=Oエステル), 1729 (m, C=Oケトン), 1662 (s, C=ONH, I), 1570 (m, C=ONH, II), 1600 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 10.44 (1H, d, JNH,CαH 7.5 Hz, NH), 8.93 (1H, s, HD), 8.68 (1H, s, ArHA), 7.68 (1H, d, JH-B,H-C9.0 Hz, ArHB), 7.53-7.22 (4H, m, 3 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.16 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 5.48 (2 H, s, CH2(Bn)), 4.72 (1 H, dd, JCαH,NH 7.9, JCαH,CH 5.1 Hz, CαH), 3.76 (3H, s, OMe), 2.38 (1H, septet, JCH,CH3 6.6 Hz, CH (バリン)),1.10 (6H, t, JCH3,CH 6.8 Hz, 2 x CH3(バリン)); δC (CDCl3, 125 MHz): 18.1, 19.5 (2 x CH3 (バリン)), 31.0 (CH (バリン)), 52.1 (OCH3), 57.9 (Cα (バリン)), 58.0 (CH2 (Bn)), 112.2 (O=C-C-C=O), 118.8 (CC), 119.4 (Br-Cq), 126.2, 128.9, 129.5 (5 x ArCs (Bn)), 129.4 (CC-Cq-N-Bn), 130.1 (CA), 133.9 (Cq(Bn)), 136.0 (CB), 138.2 (CA-Cq-C=O), 148.8 (CD), 164.8 (C=ONH), 172.4 (C=OOMe),175.7 (O=C-C=C).
【０２９０】
実施例10
化合物 184. (S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 14の合成
【０２９１】
【化６４】
2017516776.tif 000066
【０２９２】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (500 mg, 1.3959 mMol)をアセトニトリル (20 mL)中で撹拌し、続いてトリエチルアミン (973 μL, 6.9796 mMol)および2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(763 mg, 1.9543 mMol)。5分後、L-アラニン メチル エステル 塩酸塩 (273 mg, 1.9543 mMol) を撹拌した溶液に加えた。21時間後、反応混合物のt.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は１つの生成物の存在を示した(Rf 0.88)。反応混合物をろ過し(酢酸エチル)、および濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1〜3 : 1〜1 : 0)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 14 (522 mg, 84%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 182-184℃; HRMS (ES+): found 465.0434 [M+Na]+ C21H19N2O479BrNaは465.0426を必要とする; found 467.0415 [M+Na]+ C21H19N2O481BrNaは467.0405を必要とする; ピーク比: 51.7% : 49.3%; [α]D19.8+83.8 (c, クロロホルム中0.14); νmax (薄膜): 3220, 3189 (w, シャープ, sec. NH), 3039 (w, ArC-H), 2997 (w, アルキルC-H), 1755 (m, C=Oエステル), 1743 (s, C=Oケトン), 1662 (s, C=ONH, I), 1574 (m, C=ONH, II), 1602 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 1.52 (3H, d, JCH3,CαH7.2 Hz, CH3 (Ala)), 3.74 (3H, s, OCH3), 4.74 (1H, a-quint, JCαH,CH3 = JCαH,NH 7.2 Hz, CαH), 5.43 (2H, s, CH2(Bn)), 7.08-7.12 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.24-7.32 (4H, m, 3 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.61 (1H, dd, JH-B,H-C 9.0 Hz, JH-B,H-A 2.3 Hz, ArHB), 8.51 (1H, d, JH-A,H-B 2.2 Hz, ArHA), 8.86 (1H, s, HD), 10.30 (1H, d, JNH,CαH 7.1 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 18.3 (アラニン-CH3), 48.3 (アラニン-Cα), 52.4 (OCH3), 57.9 (CH2 (Bn)), 112.0 (O=C-C-C=O), 118.9 (CC), 119.3 (Br-Cq), 126.2, 128.8, 129.4 (5 x ArCs (Bn)), 129.3 (CC-Cq-N-Bn), 129.9 (CA), 134.0 (Cq(Bn)), 135.9 (CB), 138.1 (CA-Cq-C=O), 148.8 (CD), 164.2 (C=ONH), 173.4 (C=OOMe), 175.4 (O=C-C=C).
実施例11
化合物 183.メチル2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 15の合成
【０２９３】
【化６５】
2017516776.tif 000067
【０２９４】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (500 mg, 1.3959 mMol)をアセトニトリル (20 mL)中で撹拌し、続いてトリエチルアミン (973 μL, 6.9796 mMol)および2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(763 mg, 1.9543 mMol)。5分後、グリシン メチル エステル 塩酸塩 (245 mg, 1.9543 mMol)を撹拌した溶液に加えた。21時間後、反応混合物のt.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は１つの生成物の存在を示した(Rf 0.71)。反応液混合物をろ過し(酢酸エチル)、および濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1〜3 : 1〜1 : 0)で精製し、メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 15 (170 mg, 28%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 227-228.5℃ 溶融および分解 (褐色に変化); HRMS (ES+): found 451.0268 [M+Na]+ C20H17N2O479BrNaは451.0269を必要とする; found 453.0245 [M+Na]+C20H17N2O481BrNaは453.0249を必要とする; ピーク比: 49.7% : 50.3%; νmax (薄膜): 3473, 3411 (w, シャープ, sec. NH), 3050 (w, ArC-H), 2980, 2945 (w, アルキルC-H), 1754 (w, C=Oエステル), 1742 (s, C=Oケトン), 1658 (s, C=ONH, I), 1578 (m, C=ONH, II), 1612 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 3.77 (3H, s, OCH3), 4.25 (2H, d, JCαH,NH5.7 Hz, CαH2), 5.43 (2H, s, CH2(Bn)), 7.10-7.12 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.26-7.36 (4H, m, 3 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.65 (1H, dd, JH-B,H-C 9.0 Hz, JH-B,H-A 2.4 Hz, ArHB), 8.64 (1H, d, JH-A,H-B 2.2 Hz, ArHA), 8.88 (1H, s, HD), 10.31 (1H, t, JNH,CαH 5.5 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 41.4 (Cα), 52.3 (OCH3), 57.9 (CH2(Bn)), 112.1 (O=C-C-C=O), 118.8 (CC), 119.4 (Br-Cq), 126.1, 128.9, 129.5 (5 x ArCs (Bn)), 129.5 (CC-Cq-N-Bn), 130.1 (CA), 133.8 (Cq(Bn)), 136.0 (CB), 138.2 (CA-Cq-C=O), 148.8 (CD), 165.0 (C=ONH), 170.3 (C=OOMe), 175.6 (O=C-C=C).
【０２９５】
実施例12
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 16の合成
【０２９６】
【化６６】
2017516776.tif 000068
【０２９７】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (500 mg, 1.3959 mMol)をアセトニトリル (20 mL)中で撹拌した。続いて、トリエチルアミン (973 μL, 6.9796 mMol)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(763 mg, 1.9543 mMol)およびロイシン メチル エステル 塩酸塩(355 mg, 1.9543 mMol) を加えた。27時間後、反応混合物のt.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つの生成物の存在を示した(Rf 0.40)。反応混合物をろ過し(酢酸エチル)、および濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 4〜1 : 1)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 16 (310 mg, 46%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 120℃でガスが放出し始め、210℃で薄褐色の色が発生し始め、250℃で暗褐色の色が生成した。融解前の分解; HRMS (ES+): found 507.0872 [M+Na]+ C24H25N2O479BrNaは507.0895を必要とする; found 509.0872 [M+Na]+C24H25N2O481BrNaは509.0875を必要とする; ピーク比: 48.1% : 51.9%; νmax (薄膜): 3178 (w, シャープ 肩を有する, sec. NH), 3038 (w, ArC-H), 2956, 2870 (w, アルキルC-H), 1736 (m, C=Oエステル), 1662 (s, C=ONH, I), 1545 (m, C=ONH, II), 1600 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 10.27 (1H, d, JNH,CαH 7.3 Hz, NH), 8.90 (1H, s, HD), 8.61 (1H, d, JH-A,H-B 2.3, HA), 7.65 (1H, dd, JH-B,H-C 9.0 Hz, JH-B,H-A 2.4, HB), 7.36-7.27 (4H, m, 4 x ArHs (Bn)), 7.29 (1H, d, JH-C,H-B 9.0 Hz, HC), 7.14-7.10 (1H, m, ArH), 5.44 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.77 (1H, ddd, J 13.0 Hz, J 5.4 Hz, J 3.3 Hz, CαH), 3.74 (3H, s, OMe), 1.92-1.69 (3H, m, CH & CH2 (ロイシン)), 0.99 (3H, d, J 6.2 Hz, CH3 (ロイシン)), 0.97 (1H, d, J 6.3 Hz, CH3 (ロイシン)); δC (CDCl3, 125 MHz): 21.4, 22.7 (2 x CH3 (ロイシン)), 24.7 (CH (ロイシン)), 40.7 (CH2 (ロイシン)), 50.8 (Cα), 51.9 (OMe), 57.6 (CH2 (Bn)), 112.0 (O=C-C-C=O), 118.5 (CC), 119.5 (Br-Cq), 125.8, 128.4, 129.1 (5 x ArCs (Bn)), 129.4 (CA-Cq-C=O), 129.6 (CA), 133.9 (Cq (Bn)), 135.6 (CB), 138.2 (CC-Cq-N-Bn), 148.5 (CD), 164.7 (C=ONH), 173.4 (C=OOMe), 175.6 (O=C-C=C).
【０２９８】
実施例13
化合物 186. (S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 17の合成
【０２９９】
【化６７】
2017516776.tif 000069
【０３００】
1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4 (200 mg, 0.5584 mMol)をジクロロメタン (5 mL)中で撹拌し、続いてトリエチルアミン (257 μL, 1.8426 mMol)およびDPPA (156 μL, 0.7259 mMol)。5分後、L-フェニル メチル エステル 塩酸塩 (145 mg, 0.6700 mMol) を加えた。17.5時間後、反応混合物のt.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つの生成物の存在を示した(Rf 0.35)。反応混合物をシリカゲル上に予備吸収させ、およびフラッシュカラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 17 : 83〜1 : 3〜1 : 1)で精製し、およびジクロロメタン/シクロヘキサンから再結晶し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 17 (201 mg, 69%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 223-224℃ 溶融および分解(褐色に変化); HRMS (ES+): found 541.0732 [M+Na]+ C27H23N2O479BrNaは541.0739を必要とする; found 543.0728 [M+Na]+C27H23N2O481BrNaは543.0718を必要とする; ピーク比: 49.3% : 50.7%; [α]D20-5.067 (c, クロロホルム中0.25); νmax (薄膜): 3216, 3174 (w, シャープ, sec. NH), 3033 (w, ArC-H), 2951 (w, アルキルC-H), 1755 (m, C=Oエステル), 1744 (m, C=Oケトン), 1661 (s, C=ONH, I), 1600 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1572 (m, C=ONH, II), 1542 (m, C=C ベンゼン) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 3.18 (1H, a-dd, JCHxHy,CHxHy14.0 Hz, JCHxHy,CαH 8.0 Hz, CHXHY (フェニルアラニン)), 3.27 (1H, a-dd, JCHxHy,CHxHy13.9 Hz, JCHxHy,CαH 5.6 Hz, CHXHY (フェニルアラニン)), 3.72 (3H, s, OMe), 5.01 (1H, ddd, JCαH,NH 7.6 Hz, JCαH,CHxCHy5.7 Hz, J 13.2 Hz, CαH), 5.39 (2H, s, CH2(Bn)), 7.07-7.13 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.20-7.36 (9H, m, 8 x ArHs (Bn) & ArHC), 7.62 (1H, dd, JH-B,H-C 9.1 Hz, JH-B,H-A 2.5 Hz, ArHB), 8.61 (1H, d, JH-A,H-B 2.6 Hz, ArHA), 8.81 (1H, s, HD), 10.38 (1H, d, JNH,CαH 7.6 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 38.4 (CH2 (フェニルアラニン)), 52.3 (OMe), 54.2 (Cα), 57.9 (CH2 (Bn)), 112.1 (O=C-C-C=O), 118.7 (CC), 119.3 (Br-Cq), 126.1, 127.0, 128.6, 128.8, 129.4 (10 x ArCs (Bn & フェニルアラニン), 129.5 (CA-Cq-C=O), 130.1 (CA), 133.8 (Cq (Bn)), 135.9 (CB), 136.6 (Cq, フェニルアラニン), 138.2 (CC-Cq-N-Bn), 148.7 (CD), 164.5 (C=ONH), 172.1 (C=OOMe), 175.5 (O=C-C=C); 元素分析: found C 62.96%, H 4.75%, N 5.36%; required C 62.44%, H 4.46%, N 5.39%.
【０３０１】
実施例14
(S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタン酸の合成
【０３０２】
【化６８】
2017516776.tif 000070
【０３０３】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 27 (75 mg, 0.159 mmol)、アセトン (2.5 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2M, 5 mL)の濁った混合物を室温で24時間撹拌した。溶液のT.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は１つのUV-活性生成物の存在を示した(Rf 0.00-0.10)。反応溶液を塩酸水溶液(1M)で酸性化し、白色固体が溶液から粉末化し、これをろ過した(水)。固体を減圧下乾燥し、(S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタン酸 28 (65 mg, 89%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 247-248℃ 溶融および分解(褐色に変化); HRMS (ES+): found 493.0715 [M+Na]+ C23H23N2O479BrNaは493.0739を必要とする; found 495.0708 [M+Na]+C23H23N2O481BrNaは495.0718を必要とする; ピーク比: 50.0% : 50.0%; νmax (Ge): 3223 (w, sec. CONH), 3067 (w, ArC-H), 2964 (w, アルキルC-H), 3200-2700 (m, h-結合 COOH), 1733 (w, C=Oケトン), 1714 (w, C=OOH), 1657 (s, C=ONH, I), 1601 (m, C=Oと共役したC=Cs), 1543 (s 肩を有する, C=ONH, II & C=C ベンゼン) cm-1; δH (ピリジン d5, 500 MHz): 11.15 (1H, d, JNH,CαH 8.4 Hz, NH), 9.52 (1H, s, HD), 8.87 (1H, s, HA), 7.64 (1H, d, JHB,HC 9.0 Hz, HB), 7.60 (1H, d, JHC,HB 8.9 Hz, HC), 7.41-7.20 (5H, m, 5 x ArH (Bn)), 5.75 (2H, s, CH2(Bn)), 5.38 (1H, dd, JCαH,NH 8.3 Hz, JCαH,CH 4.4 Hz, CαH), 2.82-2.64 (1H, m, J 6.5 Hz, CH (バリン)), 1.36 (3H, d, JCH3,CH 6.7 Hz, CH3 (バリン)), 1.30 (3H, d, JCH3,CH 6.7 Hz, CH3 (バリン)); δC (ピリジン d5, 125 MHz): 19.6, 21.2 (6Hs, 2 x CH3 (バリン)), 32.9 (CH (バリン)), 58.5 (CH2 (Bn)), 59.8 (CαH), 114.4 (O=C-C-C=O), 120.4 (Br-Cq), 121.4 (CC), 128.1, 129.8, 130.8 (5 x ArCs (Bn)), 131.1 (CA-Cq-C=O), 131.2 (CA), 137.0 (Cq (Bn)), 138.8 (CB), 140.0 (Cq-N-Bn), 151.0 (CD), 166.3 (C=ONH), 176.1 (COOH), 177.1 (O=C-C=C).
【０３０４】
実施例15
化合物 187. (S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸 29の合成
【０３０５】
【化６９】
2017516776.tif 000071
【０３０６】
アセトン (2 mL)中(S)-メチル2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 17 (60 mg, 0.116 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 4 mL)の濁った混合物を室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル/メタノール, 5%)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.00-0.10)および原料の完全な消費(Rf 0.88)を示した。反応溶液を白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(1 M)で酸性化した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥し、(S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸 29 (56 mg, 96%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 140-145℃で相転移が起こった。より高温では、分解が起こる(褐色に変化); HRMS (ES+): found 527.0582 [M+Na]+ C26H21N2O479BrNaは527.0582を必要とする; found 529.0552 [M+Na]+C26H21N2O481BrNaは529.0562を必要とする; ピーク比: 51.7% : 49.3%; νmax (Ge): 3225 (w, sec. CONH), 3060, 3031 (w, ArC-H), 2922 (w, アルキルC-H), 3200-2700 (w, h-結合 COOH), 1734 (m 肩を有する, C=Oケトン & C=OOH), 1658 (s, C=ONH, I), 1601 (m, C=Oと共役したC=Cs), 1543 (s 肩を有する, C=ONH, II & C=C ベンゼン) cm-1; δH (ピリジン d5, 500 MHz): 11.10 (1H, d, JNH,CαH 7.7 Hz, NH), 9.44 (1H, s, HD), 8.79 (1H, d, JHA,HB 2.1 Hz, HA), 8.69-7.77 (1H, br s, COOH), 7.66 (2H, m, 2 x ArHs), 7.60 (1H, dd, JHB,HC 9.0 Hz, JHB,HA2.3 Hz, HB), 7.55 (1H, d, JHC,HB 9.0 Hz, HC), 7.43-7.10 (8H, m, 8 x ArHs), 5.79-5.59 (3H, m, CH2 (Bn) & CαH), 3.73 (1H, dd, JCHxHy,CHxHy 13.8 Hz, JCHxHy,NH 5.1 Hz, CHXHY (Bn)), 3.56 (1H, dd, JCHyHx,CHyHx 13.8 Hz, JCHyHx,NH 7.8 Hz, CHXHY (Bn)); δC (ピリジン d5, 125 MHz): 39.32 (CH2 (フェニルアラニン)), 55.57 (Cα), 55.67 (CH2 (Bn)), 113.38 (O=C-C-C=O), 119.47 (CC), 120.47 (Br-Cq), 127.2, 129.4, 130.0, 130.6 (10 x ArCs), 130.3 (CA), 165.2 (C=ONH), 175.1 (C=OOH), 176.1 (C=O).
【０３０７】
実施例16
化合物 188. (S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタン酸 30の合成
【０３０８】
【化７０】
2017516776.tif 000072
【０３０９】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 16 (20mg, 4.1206 x 10-2 mMol)をアセトン (2 mL)およびNaOH水溶液(2M, 2 mL)中、室温で21.5時間撹拌した。T.l.c. (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は生成物の存在(Rf 0.00)および原料の完全な消費(Rf 0.40)を示した。Amberlite IR 120[H+]を撹拌した反応溶液に加え、15分後、反応混合物をろ過し(アセトン/水)、および溶媒を減圧留去して残渣を得、これをシリカプラグ(アセトン〜アセトン : メタノール, 40%)で精製し、(S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタン酸 30 (10 mg, 52%)を白色固体として得た。M.p. 210℃を越えて分解が起こった(褐色に変化); HRMS (TOF MS ES-): found 469.0776 [M]+ C23H22N2O479Brは469.0763を必要とする; found 471.0751 [M]+C23H22N2O481Brは471.0742を必要とする; ピーク比: 49.6% : 51.4%; νmax (Ge): 3235 (w, sec. CONH), 3067 (w, ArC-H), 2954, 2930 (w, アルキルC-H), 3400-3000 (w, h-結合 COOH), 1734 (w, C=Oケトン), 1650 (s, C=ONH, I), 1597 (m, C=Oと共役したC=Cs), 1579 (s, COO-), 1542 (s, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 600 MHz): 9.00 (1H, s, HD), 8.38 (1H, br s, HA), 7.76 (1H, d, J 8.5 Hz, HB), 7.58 (1H, d, J 8.1 Hz, HC), 7.36-7.15 (5Hs, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.67 (1H, s CH2 (Bn)), 4.63 (1H, m, CαH (ロイシン)), 1.87-1.73 (3H, m, CH & CH2 (ロイシン)), 1.02 (3H, d, J 5.4 Hz, CH3 (ロイシン)), 0.99 (3H, d, J 4.8 Hz, CH3 (ロイシン)); δC (メタノール d4, 150 MHz): 21.0, 22.2 (ロイシン 2 x CH3), 25.0 (ロイシン CH), 41.3 (ロイシン CH2), 53.1 (ロイシン Cα), 57.1 (CH2 (Bn)), 111.1 (O=C-C-C=O), 119.8 (CC), 119.8 (Br-Cq), 126.2, 128.0, 128.8 (5 x ArCs (Bn)), 128.7 (CA-Cq-C=O), 128.7 (CA), 134.9 (Cq (Bn)), 135.6 (CB), 138.2 (CC-Cq-N-Bn), 149.2 (CD), 164.9 (C=ONH), 171.6 (C=OOH), 175.2 (O=C-C=C).
【０３１０】
実施例17
化合物 189. (S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパン酸 31の合成
【０３１１】
【化７１】
2017516776.tif 000073
【０３１２】
アセトン (3 mL)およびNaOH水溶液(2M, 7 mL)中の(S)-メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート14 (100 mg, 0.2256 mMol)の濁った混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液のT.l.c.分析(酢酸エチル : メタノール, 5%)は生成物の存在(Rf 0.00-0.20)および原料の完全な消費(Rf 0.88)を示した。反応溶液を塩酸水溶液(1M)で酸性化し、および白色固体が粉末化した。次いで混合物をろ過し(水、次いでアセトン : トルエン, 1 : 1 混合液で簡単に)、および溶媒を減圧留去し、(S)-2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパン酸 31 (70 mg, 72%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 234-236℃ 溶融および分解(褐色に変化); HRMS (ES+): found 451.0264 [M+Na]+ C20H17N2O479BrNaは451.0269を必要とする; found 453.0219 [M+Na]+C20H17N2O481BrNaは453.0249を必要とする; ピーク比: 52.8% : 47.2%; νmax (Ge): 3228 (m, sec. CONH), 3063 (m, ArC-H), 2935 (w, アルキルC-H), 3200-2400 (w, h-結合 COOH), 1729 (m, C=Oケトン), 1658 (s, C=ONH, I), 1600 (m, C=Oと共役したC=Cs), 1580 (s, COO-), 1543 (s, C=ONH, II) cm-1; δH (ピリジン d5, 500 MHz): 11.09 (1H, d, J 7.2), 11.00-9.70 (1H, br s, COOH), 9.51 (1H, s, HD), 8.85 (1H, d, JHA,HB 2.1 Hz, HA), 7.64 (1H, dt, JHB,HC 9.1 Hz, JHB,HA 2.3 Hz, HB), 7.60 (1H, d, JHC,HB 9.1 Hz, HC), 7.38-7.23 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.76 (2H, s, CH2 (Bn)), 5.33 (1H, quintet, JCαH,NH = JCαH,CH3 7.2 Hz, CαH (アラニン)), 1.80 (3H, d, JCH3,CαH 7.2 Hz, CH3 (アラニン)); δC (ピリジン d5, 125 MHz): 19.6 (アラニン-CH3), 49.8 (アラニン-Cα), 57.7 (CH2 (Bn)), 113.5 (O=C-C-C=O), 119.6 (Br-Cq), 120.6 (CB), 127.3, 129.0, 130.0 (5 x ArCs (Bn)), 130.3 (CA), 130.5 (CC-Cq-N-Bn), 136.2 (CC & Cq(Bn)), 139.2 (CA-Cq-C=O), 150.1 (CD), 165.0 (C=ONH), 176.1 (O=C-C=C), 176.4 (C=OOH).
【０３１３】
実施例18
化合物 118. 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 32の合成
【０３１４】
【化７２】
2017516776.tif 000074
【０３１５】
メチル 2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 15 (15 mg, 3.4944 x 10-2mMol)をアセトン (2 mL)およびNaOH水溶液(2M, 2 mL)中室温で50時間撹拌した。反応溶液のT.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は生成物の存在(Rf 0.00)および原料の完全な消費(Rf 0.71)を示した。反応混合物を、その反応混合物中でAmberlite IR 120[H+]を15分撹拌することにより酸性化した。次いで混合物をろ過し(水)、および溶媒を減圧留去して残渣を得、これをシリカプラグ(アセトン、次いでアセトン/メタノール20%)で精製し、2-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 32 (10 mg, 69%)を薄黄色固体として得た。M.p. 190℃ 分解 (褐色に変化); HRMS (ES+): found 437.0106 [M+Na]+ C19H15N2O479BrNaは437.0113を必要とする; found 439.0076 [M+Na]+C19H15N2O481BrNaは439.0092を必要とする; ピーク比: 48.5% : 51.5%; νmax (Ge): 3401, 3307 (s ブロード, sec. CONH), 3600-2800 (m, COOH), 3067 (m, ArC-H), 2917, 2850 (w, アルキルC-H), 1652 (s, C=ONH, I), 1599 (m, C=Oと共役したC=Cs), 1540 (s, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 500 MHz): 8.98 (1H, s, HD), 8.52 (1H, d, JHA,HB 2.3 Hz, HA), 7.77 (1H, dd, JHB,HC 9.1 Hz, JHB,HA 2.4 Hz, HB), 7.60 (1H, d, JHC,HB 9.1 Hz, HC), 7.38-7.22 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.66 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.04 (2H, s, CαH2); δC (メタノール d4, 150 MHz): 44.6 (グリシン-Cα), 58.4 (CH2 (Bn)), 113.1 (O=C-C-C=O), 120.1 (Br-Cq), 121.2 (CB), 127.6, 129.5, 130.3 (5Cs, 5 x ArCs (Bn)), 130.2 (CA), 130.3 (CC-Cq-N-Bn), 136.4 (Cq(Bn)), 137.0 (CC), 139.8 (CA-Cq-C=O), 150.5 (CD), 166.2 (C=ONH), 176.2 (O=C-C=C), 176.7 (C=OOH).
【０３１６】
実施例19
化合物 84.    エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 6の合成
【０３１７】
【化７３】
2017516776.tif 000075
【０３１８】
アニリン (2.733 mL, 29.99 mMol)をジエチル エトキシメチレンマロネート(6.063 mL, 30.00 mMol)中120-130℃で16.5時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.84)および両方の原料の完全な消費を示した。反応溶液を室温まで冷却すると、中間体ジエチル 2-((フェニルアミノ)メチレン)マロネート 35が固化した(暗黄色結晶性固体として, 7.899 g, quant.)。M.p. 36-37℃; HRMS (EI+): found 263.11531 [M]+ C14H17NO4は263.11521を必要とする; νmax (薄膜): 3265, 3184 (w, NH), 3050 (w, ArC-H), 2981, 2936, 2904, 2871 (m, アルキルC-H), 1717 (s, 2 x C=Cと共役した分子内水素-結合C=O), 1691 (s, C=C-NH), 1655 (s, C=N-), 1623 (s, アリール 共役C=C), 1255 (s, C-N stretch) cm-1; δH (CD3CN, 500 MHz): 1.31 (3H, t, JCH3,CH27.1 Hz, CH3), 1.32 (3H, t, JCH3,CH27.2 Hz, CH3), 4.19 (2H, q, JCH2,CH37.2 Hz, CH2), 4.25 (2H, q, JCH2,CH3 7.1 Hz, CH2), 7.16 (1H, tt, JparaArH,metaArHs7.4 Hz, JparaArH,orthoArHs 1.1 Hz, para-ArH), 7.20 (2H, dt, JorthoArHs,metaArHs 7.6 Hz, JorthoArHs,paraArH 1.0 Hz, 2 x orthoArHs), 7.38 (2H, m, J 7.4 Hz, 2 x metaArHs), 8.48 (1H, d, JCH,NH13.8 Hz, CH-NH), 10.81 (1H, d, JNH,CH 13.6 Hz, CH-NH); δC (CD3CN, 125 MHz): 14.1, 14.2 (2 x CH3), 60.3, 60.6 (2 x CH2), 93.9 (O=C-C-C=O), 117.6 (2 x orthoArCs), 125.1 (paraArC), 130.1 (2 x metaArCs), 139.8 (ArCquat-NH), 151.9 (NH-CH), 165.6 (C=O), 168.8 (水素結合したC=O)。次いでジフェニル エーテル (50 g)をジエチル 2-((フェニルアミノ)メチレン)マロネート 5に加え、および混合物(7.4145 g, 28.161 mMol)を250℃で還流した。6時間後、反応混合物を室温まで冷却し、およびシクロヘキサン中に希釈した。褐色固体が溶液から粉末化した。ろ過(溶出液 シクロヘキサン)により褐色固体を得、これを減圧濃縮することにより乾燥させた。次いで固体をアセトンで洗浄し、ろ過し(溶出液アセトン)、および減圧濃縮してエチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 36 (2.431 g, 37.3%)を白色/灰色固体として得た。M.p. 235℃ (ガスが発生、分解); HRMS (EI+): found 217.07455 [M]+ C12H11NO3は217.07334を必要とする; νmax (薄膜): 3409 (s ブロード, NH), 2974, 2899 (m, アルキルC-H), 1682 (s 肩を有する, 2 x C=OおよびC=C-NH), 1619, 1610 (s, アリール 共役C=C) m-1; δH (DMSO-d6, 500 MHz): 1.27 (3H, t, JCH3,CH27.0 Hz, CH3), 4.20 (2H, q, JCH2,CH36.9 Hz, CH2), 7.40 (1H, m, J7.6 Hz, J 7.0 Hz, HB), 7.60 (1H, d, JHD,HC 7.8 Hz, HD), 7.69 (1H, m, J 7.8 Hz, J 6.9 Hz, HC), 8.14 (1H, d, JHA,HB 7.9 Hz, HA), 8.54 (1H, s, CH-NH), 12.10-12.40 (1H, br s, NH); δC (DMSO-d6, 125 MHz): 14.3 (CH3), 59.6 (CH2), 109.8 (O=C-C-C=O), 118.7 (ArCD), 124.7 (ArCB), 125.6 (ArCA), 127.3 (ArCq-C=O), 132.4 (ArCC), 139.0 (ArCq-NH), 144.9 (NH-CH), 164.8 (C=OOEt), 173.4 (C=O).
【０３１９】
実施例20
化合物 85.エチル1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 7の合成
【０３２０】
【化７４】
2017516776.tif 000076
【０３２１】
エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 6 (3.00 g, 13.811 mMol)をDMF (120 mL)中、窒素雰囲気下40℃で炭酸カリウム (4.77 g, 34.527 mMol)と撹拌した。5分後、ベンジル ブロマイド (8.2 mL, 69.054 mMol)を滴下し、および温度を80℃まで上げた。4.5時間後、t.l.c.分析(ジクロロメタン : アセトン, 4 : 1)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.87)および原料の完全な消費(Rf 0.10)を示した。反応混合物をろ過し、および濾液を減圧濃縮し、シリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 3 : 7〜1 : 1〜7 : 1〜酢酸エチル)で精製し、エチル1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 7 (2.70 g, 64%)を白色/薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 150-158℃ (酢酸エチル/シクロヘキサン; 該範囲にわたって溶融); HRMS (EI): found 307.12088 [M]+ C19H17NO3は307.12029を必要とする; νmax (薄膜): 3109, 3048 (w, ArC-H), 2979, 2935, 2904, 2871 (m, アルキルC-H), 1722 (s, C=Oケトン), 1692 (s, C=Oエステル, C=Cと共役), 1622, 1610 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1234 (s, C-N stretch) cm-1; δH (CD3CN, 500 MHz): 1.36 (3H, t, JCH3,CH27.1 Hz, CH3), 4.31 (2H, q, JCH2,CH37.1 Hz, CH2), 5.52 (2H, s, CH2-Bn), 7.25-7.29 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.32-7.40 (3H, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.43 (1 H, ddd, JHB,HA 8.0 Hz, JHB,HC 7.1 Hz, JHB,HD 1.0 Hz, HB), 7.51 (1 H, d, JHD,HC8.6 Hz, HD), 7.62 (1 H, ddd, JHC,HD 8.6 Hz, JHC,HB 7.0 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 8.38 (1H, dd, JHA,HB 8.5 Hz, JHA,HC 1.6 Hz, HA), 8.74 (1H, s, HE); δC (CD3CN, 125 MHz): 14.1 (CH3), 57.0 (CH2 (Bn)), 60.5 (CH2), 111.1 (O=C-C-C=O), 117.8 (ArCD), 125.3 (ArCB), 127.1 (ArCA), 126.9, 128.5, 129.4 (5 x ArCs (Bn) & ArCq-C=O), 132.8 (ArCC), 136.0 (Cq (Bn)), 139.8 (ArCq-NH), 150.5 (ArCE), 165.2 (C=OOEt), 174.2 (C=O).
【０３２２】
実施例21
化合物 86. 1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8の合成
【０３２３】
【化７５】
2017516776.tif 000077
【０３２４】
エチル 1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート 7 (2.65 g, 8.622 mmol)をアセトン (135 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 63 mL)中室温で90分および70℃で４時間攪拌した。T.l.c.分析(ジクロロメタン : アセトン, 4 : 1) は１つの生成物の存在(Rf0.00-0.23 )および原料の完全な消費(Rf 0.57)を示した。反応溶液を室温まで冷却し、および塩酸水溶液(1 M)で酸性化した。白色固体を溶液から粉末化し、ろ過し(水)、および固体を減圧下乾燥して1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8(2.40 g, quant.)を白色ふわふわ固体として得た。M.p. 109-110℃; HRMS (EI+): found 280.09755 [M+H]+ C17H14NO3は280.09737を必要とする; νmax (薄膜): 3200-2000 (m, カルボン酸のOHの水素-結合), 1708 (m, C=O, カルボン酸), 1614 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (ピリジン d5, 500 MHz): 15.50-15.90 (1H, br s, COOH), 9.55 (1H, s, HE), 8.63 (1 H, dd,, JHA,HB8.0 Hz, JHA,HC1.5 Hz, HA), 7.76 (1 H, d, JHD,HC 8.6 Hz, HD), 7.58 (1H, ddd, JHC,HD 11.5 Hz, JHC,HB 6.5 Hz, JHC,HA 3.0 Hz, HC), 7.41 (1 H, ddd, JHB,HA 8.0 Hz, JHB,HC 7.1 Hz, JHB,HD 0.9 Hz, HB), 7.36 - 7.22 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.86 (2H, s, CH2 (Bn)); δC (ピリジン d5, 125 MHz): 58.9 (CH2(Bn)), 109.7 (O=C-C-C=O), 118.7 (ArCD), 126.7 (ArCA), 127.3 (ArCq-C=O), 127.4 (ArCB), 127.2, 129.1, 129.9 (5 x ArCs (Bn), 134.5 (ArCC), 135.8 (Cq (Bn) ピリジン d6 シグナルで大部分が隠れていた), 140.5 (ArCq-NH), 150.7 (ArCE), 167.2 (COOH), 179.3 (C=O).
【０３２５】
実施例22
化合物 87. tert-ブチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 9の合成
【０３２６】
【化７６】
2017516776.tif 000078
【０３２７】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (100 mg, 0.358 mmol)、トリエチルアミン (165 μL, 1.182 mmol)およびジクロロメタン (5 mL)の攪拌した混合物に、ジフェニルホスホリルアジド (100 μL, 0.465 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-グリシン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (72 mg, 0.430 mmol)を加え、および36時間攪拌した。T.l.c.分析(アセトン : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.62)を示した。反応混合物を塩酸水溶液(1 M, 10 mL)で洗浄し、次いで有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (アセトン : シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1)で精製し、tert-ブチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 10 (110 mg, 78%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 189-190oC; HRMS (CI+): found 393.18078 [M+H]+C23H25N2O4は393.18143を必要とする; νmax (薄膜): 3169 (m, 2つのピーク, CONH) 3042 (m, ArC-H), 2984, 2929 (m, アルキルC-H), 1732 (s 肩を有する, C=O, エステル & C=O, ケトン), 1660 (s, CONH, I & C=Oと共役したC=C), 1552 (m, CONH, II), 1605 (s, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1492 (s, 芳香環) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 10.44 (1H, t, JNH,CH5.2 Hz, NH), 8.87 (1H, s, HE), 8.52 (1 H, dd, JH-A,H-B8.1 Hz, JH-A,H-C 1.4 Hz, ArHA), 7.56 (1H, ddd, JHC,HD8.6 Hz, JHC,HB 7.1 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 7.40 (1H, ddd, JHB,HA 7.9 Hz, JHB,HC 6.9 Hz, JHB,HD 1.0 Hz, HB), 7.37 (1H, d, JHD,HC 8.8 Hz, HD), 7.34-7.25 (3H, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.16-7.09 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 5.43 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.15 (2 H, d, JCαH,NH5.5 Hz, CαH2),), 1.48 (9H, s, C(CH3)3); δC (CDCl3, 125 MHz): 28.1 (C(CH3)3), 42.2 (グリシン-Cα), 57.7 (CH2 (Bn)), 81.8 (C(CH3)3), 111.8 (O=C-C-C=O), 116.8 (CD), 125.2 (CB), 126.2 128.6 129.4 (5 x ArCs (Bn)), 127.6 (CA), 128.2 (CA-Cq-C=O), 132.9 (CC), 134.3 (Cq (Bn)), 139.4 (CC-Cq-N-Bn), 148.6 (CE), 165.2 (C=ONH), 169.1 (CO2tBu), 176.8 (O=C-C=C).
【０３２８】
実施例23
化合物 88. (S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 10の合成
【０３２９】
【化７７】
2017516776.tif 000079
【０３３０】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (100 mg, 0.358 mmol)、トリエチルアミン (164 μL, 1.182 mmol)およびジクロロメタン (5 mL)の攪拌した混合物に、ジフェニルホスホリル アジド (100 μL, 0.465 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-バリン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (90 mg, 0.430 mmol)を加え、および72時間攪拌した。T.l.c.分析(アセトン : シクロヘキサン, 1 : 1)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.63)を示した。反応混合物を塩酸水溶液(1 M)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル : シクロヘキサン, 1 : 9〜1 : 5)で精製し、(S)-tert-ブチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 10(155 mg, quant.)を白色結晶性固体として得た。M.p. 197-198oC; HRMS (TOF MS ES+): found 457.2099 [M+Na]+ C26H30N2O4Naは457.2103を必要とする; [α]D25+21.032 (c, ジクロロメタン中0.25); νmax (薄膜): 3179 (m, 2つのピーク, CONH) 3042, 3008 (m, ArC-H), 2932, 2873 (m, アルキルC-H), 1733 (m, C=O, エステル), 1724 (m, C=O, ケトン), 1662 (s, CONH, I & C=Oと共役したC=C), 1551 (m, CONH, II), 1605 (m, 芳香環およびC=Oと共役したC=C), 1491 (m, 芳香環) cm-1; δH (CD3CN, 500 MHz): 10.44 (1H, d, JNH,CH8.4 Hz, NH), 8.91 (1H, s, HE), 8.47 (1H, dd, JH-A,H-B8.1 Hz, JH-A,H-C 1.6 Hz, ArHA), 7.67 (1H, ddd, JHC,HD8.6 Hz, JHC,HB 7.0 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 7.59 (1H, d, JHD,HC 8.6 Hz, HD), 7.47 (1H, ddd, JHB,HC8.0 Hz, JHB,HC 7.0 Hz, JHB,HD 1.0 Hz, HB), 7.39-7.26 (3H, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.26-7.18 (2H, m, 2 x ArHs (Bn)), 5.58 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.46 (1H, dd, JCαH,NH 8.4 Hz, JCαH,CH4.8 Hz, CαH), 2.25 (1H, d septet, JCH,CαH 3.5 Hz, JCH,CH3 6.9 Hz, CH (バリン)), 1.47 (9H, s, C(CH3)3), 1.03 (3H, d, JCH3,CH 6.9 Hz, CH3 (バリン)), 1.02 (3H, d, JCH3,CH6.9 Hz, CH3 (バリン)); δC (CD3CN, 150 MHz): 16.9, 18.4 (バリン CH(CH3)2), 26.9 (C(CH3)3), 30.5 (バリン CH(CH3)2), 56.6 (CH2 (Bn)), 57.6 (バリン-Cα), 80.7 (C(CH3)3), 111.0 (O=C-C-C=O), 117.0 (CD), 124.7 (CB), 126.2, 127.8, 128.7 (5 x ArCs (Bn)), 126.3 (CA), 132.5 (CC), 127.7 (CA-Cq-C=O), 135.2 (Cq (Bn)), 139.2 (CC-Cq-N-Bn), 148.5 (CE), 164.2 (C=ONH), 170.8 (CO2tBu), 176.3 (O=C-C=C).
【０３３１】
実施例24
化合物 199. (S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-C3-フェニルプロパノエート 20の合成
【０３３２】
【化７８】
2017516776.tif 000080
【０３３３】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (200 mg, 0.716 mmol)およびトリエチルアミン (329 μL, 2.363 mmol)の撹拌したジクロロメタン (5 mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド (200 μL, 0.931 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-フェニルアラニン メチル エステル 塩酸塩 (185 mg, 0.859 mmol)を撹拌した乳白色の反応混合物に加えた。90時間後、薄黄色半透明懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル/ジクロロメタン, 1 : 1)は１つの新たなUV-活性スポットの存在(Rf 0.91)を示した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 20 (248 mg, 79%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 165℃で褐色に変化し始めた。174-177℃で溶融し、および分解した(褐色に変化を続けた); [α]D19.8-10.873 (c, クロロホルム中0.42); νmax (薄膜): 3207, 3171 (w, シャープ, sec. NH), 3046 (w, ArC-H), 2950, 2848 (w, アルキルC-H), 1755 (m, C=Oエステル), 1743 (m, C=Oケトン), 1660 (s, C=ONH, I), 1571 (m, C=ONH, II), 1605 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 3.16 (1H, dd, JCHxHy,CHxHy 13.7 Hz, JCHxHy,CαH 7.7 Hz, CHXHY (フェニルアラニン)), 3.26 (1H, dd, JCHxHy,CHxHy13.9 Hz, JCHxHy,CαH 5.7 Hz, CHXHY (フェニルアラニン)), 3.69 (3H, s, OMe), 5.01 (1H, (1H, td, JCαH,NH = JCαH,CHxHy7.6 Hz Hz, JCαH,CHxCHy 5.7 Hz, CαH), 5.36 (2H, s, CH2(Bn)), 7.08-7.11 (2H, m, 2 x ArHs), 7.18-7.31 (10H, m, 8 x ArHs), 7.33 (1H, d, JHD,HC 8.8 Hz, HD), 7.35 (1H, m, J 7.3 Hz, HB), 7.49 (1H, ddd, JHC,HD 8.7 Hz, JHC,HB 7.3 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 8.45 (1H, dd, JHA,HB 7.9 Hz, JHA,HC 1.6 Hz, HA), 8.78 (1H, s, HE), 10.56 (1H, d, JNH,CαH7.5 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 38.8 (CH2 (フェニルアラニン)), 52.6 (OMe), 54.5 (CαH), 57.9 (CH2 (Bn)), 111.4 (O=C-C-C=O), 117.3 (CB), 125.6, 126.6, 127.3, 128.9, 129.6, 129.7 (10 x ArCs (Bn) & (フェニルアラニン)), 128.4 (CA-Cq-C=O), 128.9 (CD), 133.3 (CC), 134.8 (Cq (Bn)), 137.1 (Cq (フェニルアラニン)), 139.6 (Cq-N-Bn), 148.9 (CE), 164.9 (C=ONH), 172.2 (C=OOMe), 176.7 (O=C-C=C).
【０３３４】
実施例25
化合物 196. 化合物 (S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 21の合成
【０３３５】
【化７９】
2017516776.tif 000081
【０３３６】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (200 mg, 0.716 mmol)およびトリエチルアミン (329 μL, 2.363 mmol)の撹拌したジクロロメタン (5 mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド (200 μL, 0.931 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-アラニン メチル エステル 塩酸塩 (119 mg, 0.859 mmol)を撹拌した乳白色の反応混合物に加えた。90時間後、薄黄色半透明懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル)は１つの新たなUV-活性スポットの存在(Rf 0.90)を示した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 21 (188 mg, 72%)を白色固体として得た。M.p. 168-170℃; HRMS (CI+): found 365.15043 [M+H]+C21H21N2O4は365.15012を必要とする; [α]D20+49.770 (c, クロロホルム中0.29); νmax (薄膜): 3200 (w, シャープ, 2つのバンド, sec. NH), 3049 (w, ArC-H), 2983, 2952 (w, アルキルC-H), 1738 (s, C=Oエステル & C=Oケトン), 1659 (s, C=ONH, I), 1583 (m, C=ONH, II), 1606 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 1.53 (3Hs, d, JCH3,CαH7.3 Hz, CH3 (アラニン)), 3.74 (3Hs, s, OMe), 4.76 (1H, a-quint, JCαH,CH3 = JCαH,NH7.3Hz, CαH), 7.10-7.14 (2Hs, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.24-7.32 (3Hs, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.36-7.41 (2Hs, m, HB & HD), 7.55 (1H, ddd, J 8.9 Hz, J 6.9 Hz, JHC,HA1.6 Hz, HC), 8.47 (1H, dd, JHA,HB8.2 Hz, JHA,HC 1.5 Hz, HA), 8.86 (1H, s, HE), 10.45 (1H, d, JNH,CαH7.4 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 18.3 (CH3 (アラニン)), 48.2 (CαH), 52.4 (OMe), 57.7 (CH2 (Bn)), 111.6 (O=C-C-C=O), 116.9, 125.3 (CB &CD), 126.2, 128.6, 129.3 (5 x ArCs (Bn)), 127.3 (CA), 128.1 (CA-Cq-C=O), 133.0 (CC), 134.3 (Cq (Bn)), 139.3 (Cq-N-Bn), 148.6 (CE), 164.7 (C=ONH), 173.4 (C=OOMe), 176.8 (O=C-C=C).
【０３３７】
実施例26
化合物 (S)-メチル2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 22の合成
【０３３８】
【化８０】
2017516776.tif 000082
【０３３９】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (200 mg, 0.716 mmol)およびトリエチルアミン (329 μL, 2.363 mmol)の撹拌したジクロロメタン (5 mL)溶液に、ジフェニルホスホリル アジド (200 μL, 0.931 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-バリン メチル エステル 塩酸塩 (144 mg, 0.859 mmol)を撹拌した乳白色の反応混合物に加えた。90時間後、薄黄色半透明懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル)は１つの新たなUV-活性スポットの存在(Rf 0.90)を示した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 22 (231 mg, 82%)を白色固体として得た。M.p. 194-196℃; HRMS (CI+): found 393.18079 [M+H]+C23H25N2O4は393.18142を必要とする; [α]D20+45.591 (c, クロロホルム中0.31); νmax (薄膜): 3173 (w, シャープ, 2つのバンド, sec. NH), 3039 (w, ArC-H), 2961, 2876 (w, アルキルC-H), 1733 (s, C=Oエステル & C=Oケトン), 1661 (s, C=ONH, I), 1574 (m, C=ONH, II), 1604 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 1.01 (3Hs, d, JCH3,CH6.9 Hz, CH3 (バリン)), 1.03 (3Hs, d, JCH3,CH6.8 Hz, CH3 (バリン)), 2.29 (1H, d septet, JCH,CH3 6.8 Hz, JCH,CαH 5.2 Hz, CH (バリン)), 3.69 (3Hs, s, OMe), 4.64 (1H, dd, JCαH,NH 8.2 Hz, JCαH,CH5.1 Hz, CαH), 5.63 (2Hs, s, CH2 (Bn)), 7.07-7.11 (2Hs, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.19-7.28 (3Hs, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.34 (1H, ddd, JHB,HA 8.0 Hz, JHB,HC 7.1 Hz, JHB,HD 1.0 Hz, HB), 7.37 (1H, d, JHD,HC 8.5 Hz, HD), 7.51 (1H, ddd, JHC,HD8.7 Hz, JHC,HB 7.1 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 8.43 (1H, dd, JHA,HB 8.1 Hz, JHA,HC 1.6 Hz, HA), 8.86 (1H, s, HE), 10.52 (1H, d, JNH,CαH8.2Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 18.2, 19.5 (6Hs, 2 x CH3 (バリン)), 31.0 (CH (バリン)), 52.0 (OMe), 57.6 (CH2 (Bn)), 57.8 (CαH), 111.7 (O=C-C-C=O), 117.0 (CD), 125.2 (CB), 126.2, 128.7, 129.3 (5 x ArCs (Bn)), 127.2 (CA), 128.5 (CA-Cq-C=O), 132.9 (CC), 134.4 (Cq (Bn)), 139.3 (Cq-N-Bn), 148.6 (CE), 165.2 (C=ONH), 172.5 (C=OOMe), 176.9 (O=C-C=C).
【０３４０】
実施例27
化合物 197.メチル2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 23の合成
【０３４１】
【化８１】
2017516776.tif 000083
【０３４２】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (200 mg, 0.716 mmol)およびトリエチルアミン (329 μL, 2.363 mmol)の撹拌したジクロロメタン (10 mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド (200 μL, 0.931 mmol)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-グリシン メチル エステル 塩酸塩 (108 mg, 0.859 mmol)を撹拌した乳白色の反応混合物に加えた。90時間後、薄黄色半透明懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル)は１つの新たなUV-活性スポットの存在(Rf 0.90)を示した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 23 (110 mg, 44%)を白色結晶性固体として得た。M.p. 244-245℃ 溶融および分解(褐色に変化); HRMS (CI+): found 351.13406 [M+H]+ C20H19N2O4は351.13448を必要とする; νmax (薄膜): 3169 (w, シャープ, 2つのバンド, sec. NH), 3044, 3008 (w, ArC-H), 2959, 2909 (w, アルキルC-H), 1743 (s, C=Oエステル & C=Oケトン), 1657 (s, C=ONH, I), 1574 (m, C=ONH, II), 1607 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 3.78 (3Hs, s, OMe), 4.27 (1H, d, JCαH2,NH5.7 Hz, CαH2), 5.46 (2Hs, s, CH2 (Bn)), 7.13-7.18 (2Hs, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.28-7.37 (3Hs, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.40 (1H, d, JHD,HC 8.9 Hz, HD), 7.44 (1H, ddd, JHB,HA 8.2 Hz, JHB,HC 6.9 Hz, JHB,HD 1.1 Hz, HB), 7.60 (1H, ddd, JHC,HD 8.7 Hz, JHC,HB 7.1 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 8.54 (1H, dd, JHA,HB 8.0 Hz, JHA,HC 1.4 Hz, HA), 8.90 (1H, s, HE), 10.48 (1H, t, JNH,CαH25.7 Hz, NH); δC (CDCl3,125 MHz): 41.4 (CαH2), 52.3 (OMe), 57.8 (CH2(Bn)), 111.7 (O=C-C-C=O), 116.8 (CD), 125.3 (CB), 126.2, 128.7, 129.4 (5 x ArCs (Bn)), 127.5 (CA), 128.2 (CA-Cq-C=O), 133.0 (CC), 134.2 (Cq (Bn)), 139.4 (Cq-N-Bn), 148.7 (CE), 165.5 (C=ONH), 170.4 (C=OOMe), 176.9 (O=C-C=C).
【０３４３】
実施例28
化合物 198. (S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 24の合成
【０３４４】
【化８２】
2017516776.tif 000084
【０３４５】
1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 8 (200 mg, 0.716 mmol)およびトリエチルアミン (329 μL, 2.363 mmol)の撹拌したジクロロメタン (5 mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド (200 μL, 0.931 mmol) を窒素雰囲気下、室温で滴下した。5分後、L-ロイシン メチル エステル 塩酸塩 (156 mg, 0.859 mmol)を撹拌した乳白色の反応混合物に加えた。90時間後、薄黄色半透明懸濁液のt.l.c.分析(酢酸エチル)は１つの新たなUV-活性スポットの存在(Rf 0.90)を示した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させ、およびフラッシュ-カラムクロマトグラフィ (酢酸エチル: シクロヘキサン, 1 : 3〜1 : 1〜酢酸エチル)で精製し、(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 24 (229 mg, 79%)を薄黄色結晶性固体として得た。M.p. 116-117℃ 溶融および分解(褐色に変化); HRMS (CI+): found 407.19636 [M+H]+ C24H27N2O4は407.19707を必要とする; [α]D20+33.866 (c, クロロホルム中0.25); νmax (薄膜): 3170 (w, シャープ, 2つのバンド, sec. NH), 3040 (w, ArC-H), 2956, 2929 (w, アルキルC-H), 1748 (m, C=Oエステル), 1738 (s, C=Oケトン), 1661 (s, C=ONH, I), 1571 (m, C=ONH, II), 1605 (s, C=Oと共役したC=Cs) cm-1; δH (CDCl3, 500 MHz): 0.95 (3Hs, d, JCH3,CH 6.3 Hz, CH3(ロイシン)), 0.97 (3Hs, d, JCH3,CH6.6 Hz, CH3 (ロイシン)), 1.70-1.90 (1H, m, CH (ロイシン)), 1.76 (2Hs, dd, JCH2,CH14.1 Hz, JCH2,CαH 8.6 Hz, CH2 (ロイシン)), 3.71 (3Hs, s, OMe), 4.77 (1H, ddd, JCαH,CHH 9.1 Hz, JCαH,NH7.5 Hz, JCαH,CHH 5.6 Hz, CαH), 5.43 (2Hs, s, CH2 (Bn)), 7.10-7.14 (2Hs, m, 2 x ArHs (Bn)), 7.23-7.32 (3Hs, m, 3 x ArHs (Bn)), 7.36-7.41 (2Hs, m, HB & HD), 7.55 (1H, ddd, JHC,HD 8.7 Hz, JHC,HB 6.9 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 8.46 (1H, dd, JHA,HB 8.3 Hz, JHA,HC 1.4 Hz, HA), 8.87 (1H, s, HE), 10.38 (1H, d, JNH,CαH7.3 Hz, NH); δC (CDCl3, 125 MHz): 21.8, 23.1 (6Hs, 2 x CH3 (ロイシン)), 25.1 (CH (ロイシン)), 41.2 (CH2 (ロイシン)), 51.1 (CαH), 52.2 (OMe), 57.7 (CH2 (Bn)), 111.6 (O=C-C-C=O), 116.9 (CD), 125.3 (CB), 126.2, 128.6, 129.3 (5 x ArCs (Bn)), 127.3 (CA), 128.1 (CA-Cq-C=O), 133.0 (CC), 134.3 (Cq (Bn)), 139.3 (Cq-N-Bn), 148.7 (CE), 165.0 (C=ONH), 173.5 (C=OOMe), 176.9 (O=C-C=C).
【０３４６】
実施例29
化合物 201. (S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタン酸 25の合成
【０３４７】
【化８３】
2017516776.tif 000085
【０３４８】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート 24 (60 mg, 0.172 mmol)をアセトン (2 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 5 mL)中、室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル)は１つのUV-活性生成物の存在および原料の完全な消費を示した。反応溶液を、白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(2 M)で酸性化した。反応液混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥して(S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-4-メチルペンタン酸 25を白色固体として得た。HRMS (TOF MS ES+): found 415.1635 [M+Na]+ C23H24N2O4Naは415.1634を必要とする; νmax (Ge): 3500-2700 (m, COOH), 3243 (m, ブロード, sec. NH), 3066 (w, ArC-H), 2955, 2930, 2870 (m, アルキルC-H), 1652 (s ブロード, C=ONH, I), 1602 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1548 (m, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 500 MHz): 0.95-1.00 (6Hs, m, 2 x CH3 (ロイシン)), 1.70-1.87 (3H, m, CH & CH2 (ロイシン)), 4.55-4.63 (1H, m, CαH (ロイシン)), 5.69 (2Hs, s, CH2 (Bn)), 7.18-7.34 (5Hs, m, 5 x ArHs (Bn)), 7.39-7.46 (1Hs, m, HB), 7.62-7.67 (2Hs, m, HC & HD), 8.35 (1H, d, J 7.8 Hz, HA), 8.97 (1H, s, HE); δC (メタノール d4, 150 MHz): 21.6, 23.0 (2Cs, 2 x CH3 (ロイシン)), 25.6 (CH (ロイシン)), 42.4 (CH2 (ロイシン)), 54.1 (CαH), 57.6 (CH2 (Bn)), 111.5 (O=C-C-C=O), 117.4 (CD), 125.7 (CB), 126.7, 128.5, 129.4 (5 x ArCs (Bn)), 126.9 (CA), 128.1 (CA-Cq-C=O), 133.5 (CC), 135.8 (Cq (Bn)), 139.9 (Cq-N-Bn), 149.5 (CE), 165.7 (C=ONH), 177.3 (COOH), 179.2 (O=C-C=C).
【０３４９】
実施例30
化合物 200. (S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸 26の合成
【０３５０】
【化８４】
2017516776.tif 000086
【０３５１】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート 20 (60 mg, 0.136 mmol)をアセトン (2 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 5 mL)中、室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル)は１つのUV-活性生成物の存在(Rf 0.00-0.10)および原料の完全な消費(Rf 0.94)を示した。反応溶液を、白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(2 M)で酸性化した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥して(S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸 26を白色固体として得た。M.p. 227-228℃ 溶融および分解した(褐色に変化); HRMS (TOF MS ES+): found 427.1644 [M+H]+ C26H23N2O4は427.1658を必要とする, found 449.1496 [M+Na]+C26H22N2O4Naは449.1477を必要とする; νmax (Ge): 3132 (m, ブロード, sec. NH), (隠れたArC-H & アルキルC-H), 1713 (m, C=OOH), 1661 (s ブロード, C=ONH, I), 1598, 1586 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1552 (s, C=ONH, II) cm-1; δH (ピリジン d5, 500 MHz): 11.34 (1H, d, JNH,CαH 7.7 Hz, NH), 9.47 (1H, s, HE), 8.78 (1H, d, JHA,HB 8.0 Hz, HA), 7.68 (2H, d, J 7.3 Hz, 2 x ArHs), 7.64 (1H, d, JHD,HC8.5 Hz, HD), 7.51 (1H, ddd, JHC,HD 8.5 Hz, JHC,HB7.2 Hz, JHC,HA 1.6 Hz, HC), 7.42-7.19 (8H, m, 7 x ArHs & HB), 5.73 (1H, m, J 5.2 Hz, CαH), 5.71 (2H, s, CH2 (Bn)), 3.78 (1H, dd, JCHyHx,CHxHy13.8 Hz, JCHyHx,CαH 5.1Hz, CHYHX (フェニルアラニン)), 3.59 (1H, dd, JCHxHy,CHyHx13.8 Hz, JCHyHx,CαH 7.8 Hz, CHYHX (フェニルアラニン)); δC (ピリジン d5, 125 MHz): 39.3 (CH2 (フェニルアラニン)), 55.4 (フェニルアラニン Cα), 57.4 (CH2(Bn)), 112.7 (O=C-C-C=O), 118.1 (CD), 125.5 (CB), 127.0 127.3, 128.7, 129.1 129.7, 130.4 (10 x ArCs (Bn & フェニルアラニン)), 127.6 (CA), 128.9 (CA-Cq-C=O), 133.2 (CC), 136.2 (Cq (Bn)), 138.7 (Cq フェニルアラニン)), 140.1 (CC-Cq-N-Bn), 149.7 (CE), 165.4 (C=ONH), 175.0 (CO2H), 177.3 (O=C-C=C).
【０３５２】
実施例31
化合物 202. (S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-2-メチルエタン酸 27の合成
【０３５３】
【化８５】
2017516776.tif 000087
【０３５４】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート 21 (60 mg, 0.165 mmol)をアセトン (2 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 5 mL)中、室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル)は１つのUV-活性生成物の存在および原料の完全な消費を示した。反応溶液を、白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(2 M)で酸性化した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥して(S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-2-メチルエタン酸 27を白色固体として得た。M.p. 溶融前に分解。205℃で化合物は褐色に変化し始めた。230℃まで褐色への変化を維持し、暗褐色であった; HRMS (CI+): found 351.13380 [M+H]+ C20H19N2O4は351.13448を必要とする; νmax (Ge): 3500-2700 (m, COOH),(隠れたsec. NH & ArC-H), 2945 (w, アルキルC-H), (隠れたC=OOH), 1654 (s ブロード, C=ONH, I), 1603 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1546 (m, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 500 MHz) 8.98 (1H, s, HE), 8.30 (1H, d, JHA,HB 7.0 Hz, HA), 7.62 (2H, m, HC & HD), 7.43-7.37 (1H, m, HB), 7.35-7.11 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.64 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.54 (1H, dd, J 12.9 Hz, 6.0 Hz, CαH), 1.50 (3H, d, J 7.0 Hz, CH3(アラニン)). δC (メタノール d4, 150 MHz): 19.1 (CH3 (アラニン)), 51.3 (CαH), 58.4 (CH2 (Bn)), 112.1 (O=C-C-C=O), 119.0 (CD), 126.6 (CB), 127.5, 129.4, 130.2 (5 x ArCs (Bn)), 127.6 (CA), 128.9 (CA-Cq-C=O), 134.3 (CC), 136.6 (Cq (Bn)), 140.7 (Cq-N-Bn), 150.4 (CE), 166.4 (C=ONH), 177.9 (COOH), 179.2 (O=C-C=C).
【０３５５】
実施例32
(S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタン酸 27の合成
【０３５６】
【化８６】
2017516776.tif 000088
【０３５７】
(S)-メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタノエート 22 (55 mg, 0.140 mmol)をアセトン (2 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 5 mL)中、室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル)は１つのUV-活性生成物の存在および原料の完全な消費を示した。反応溶液を、白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(2 M)で酸性化した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥して(S)-2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)-3-メチルブタン酸 28 (31 mg)を白色固体として得た。HRMS (TOF MS ES+): found 401.1477 [M+Na]+ C22H22N2O4Naは401.1477を必要とする; νmax (Ge): 3400 (m ブロード, COOH), 3251 (m, ブロード, sec. NH), 3065 (w, ArC-H), 2964, 2931, 2873 (m, アルキルC-H), 1655 (s 広い肩を有する, C=ONH, I & C=OOH), 1603 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1546 (m, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 500 MHz) 8.97 (1H, s, HE), 8.45 (1H, d, JHA,HB 8.1 Hz, HA), 7.69 (2H, m, HC & HD), 7.48 (1H, dt, JHB,HA 8.1 Hz, J 3.9 Hz HB), 7.37-7.21 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.68 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.50 (1H, d, J 4.5 Hz, CαH (バリン)), 2.40 (1H, d septet, JCH,CH3 6.8 Hz, JCH,CαH 4.6 Hz, CH (バリン)), 1.07 (3Hs, d, JCH3,CH 6.9 Hz, CH3 (バリン)), 1.05 (3Hs, d, JCH3,CH6.9 Hz, CH3 (バリン)),. δC (メタノール d4, 150 MHz): 18.3, 20.6 (2 x CH3 (バリン)), 32.5 (1H, CH (バリン)), 58.4 (CH2(Bn)), 61.5 (CαH), 112.7 (O=C-C-C=O), 119.0 (CD), 126.5 (CB), 127.6, 129.4, 130.2 (5 x ArCs (Bn)), 127.7 (CA), 129.1 (CA-Cq-C=O), 134.2 (CC), 136.7 (Cq (Bn)), 140.8 (Cq-N-Bn), 150.3 (CE), 166.5 (C=ONH), 178.2 (COOH), 178.8 (O=C-C=C).
【０３５８】
実施例33
化合物 117. 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 29の合成
【０３５９】
【化８７】
2017516776.tif 000089
【０３６０】
メチル 2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 23 (60 mg, 0.171 mmol)をアセトン (2 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2 M, 5 mL)中、室温で24時間撹拌した。T.l.c.分析(酢酸エチル)は１つのUV-活性生成物の存在および原料の完全な消費を示した。反応溶液を、白色固体が粉末化するまで塩酸水溶液(2 M)で酸性化した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、および減圧下乾燥して2-(1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 29を薄黄色固体として得た。M.p. 182℃で分解が起こった(褐色に変化); HRMS (TOF MS ES+): found 359.1018 [M+Na]+ C19H16N2O4Naは359.1008を必要とする; νmax (Ge): 3487 (m ブロード, COOH), 3281 (m, ブロード, sec. NH), 3066 (w, ArC-H), 2920, 2851 (w, アルキルC-H), 1654 (s 広い肩を有する, C=ONH, I & C=OOH), 1602 (s, C=Oと共役したC=Cs), 1545 (m, C=ONH, II) cm-1; δH (メタノール d4, 500 MHz) 8.99 (1H, s, HE), 8.44 (1H, d, JHA,HB7.9 Hz, HA), 7.70-7.66 (2H, m, HC & HD), 7.48 (1H, dt, JHB,HA8.0 Hz, J 4.1 Hz HB), 7.37-7.21 (5H, m, 5 x ArHs (Bn)), 5.67 (2H, s, CH2 (Bn)), 4.04 (1H, s, CαH2 (グリシン)); δC (メタノール d4, 150 MHz): 44.7 (CαH2), 58.3 (CH2(Bn)), 112.6 (O=C-C-C=O), 119.0 (CD), 126.5 (CB), 127.6, 129.4, 130.2 (5 x ArCs (Bn)), 127.8 (CA), 129.1 (CA-Cq-C=O), 134.2 (CC), 136.7 (Cq (Bn)), 140.9 (Cq-N-Bn), 150.3 (CE), 166.6 (C=ONH), 176.3 (COOH), 178.1 (O=C-C=C).
【０３６１】
合成 実施例1
ジエチル 2-((フェニルアミノ)メチレン)マロネート
【０３６２】
【化８８】
2017516776.tif 000090
【０３６３】
アニリン (9.12 mL, 0.１モル)およびジエチルエトキシメチルマロネート (20 mL, 0.１モル)の混合物を120℃で2時間攪拌した。生成したエタノールを減圧下除去して黄色固体を得、これを次工程に直接用いた。
【０３６４】
実施例34
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３６５】
【化８９】
2017516776.tif 000091
【０３６６】
前工程からのジエチル 2-((フェニルアミノ)メチレン)マロネート(最大0.１モル)にPh2O (500 mL)を加えた。３つのバッチで、反応混合物を260℃まで4時間加熱した。室温に冷却すると、白色沈降物が形成し、これを濾取し、トルエンで洗浄し、および真空で乾燥して標題生成物(12.4 g, ２工程にわたって57%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 217.07352, 計算値 C12H11NO3+217.07334; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 1H, 芳香族), 8.19 - 8.13 (m, 1H, 芳香族), 7.74 - 7.67 (m, 1H, 芳香族), 7.62 (d, J = 8.1, 1H, 芳香族), 7.42 (t, J = 7.1, 1H, 芳香族), 4.22 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 1.28 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 173.40 (CO), 164.80 (CO), 144.87 (芳香族), 138.95 (芳香族), 132.37 (芳香族), 127.25 (芳香族), 125.60 (芳香族), 124.66 (芳香族), 118.77 (芳香族), 109.76 (芳香族), 59.54 (CH2CH3), 14.32 (CH2CH3).
【０３６７】
実施例35
化合物 147
エチル 1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３６８】
【化９０】
2017516776.tif 000092
【０３６９】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃で2-フルオロベンジル ブロマイド(2.02 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(1.106 g, 74%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 325.11090, 計算値 C19H16NO3F+325.11087.
【０３７０】
実施例36
化合物 148
エチル 4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３７１】
【化９１】
2017516776.tif 000093
【０３７２】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)懸濁液に40℃で4-トリフルオロメトキシベンジル ブロマイド (2.68 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(1.56 g, 87%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 391.10268, 計算値 C20H16NO4F3+391.10259.
【０３７３】
実施例37
化合物 149
エチル 1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３７４】
【化９２】
2017516776.tif 000094
【０３７５】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃でブロモエタン(1.25 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(921 mg, 82%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 245.10481, 計算値 C14H15NO3+245.10464; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H, 芳香族), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.6, 1H, 芳香族), 7.66 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6, 1H, 芳香族), 7.45 (d, J = 8.5, 1H, 芳香族), 7.43 - 7.38 (m, 1H, 芳香族), 4.37 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 4.26 (q, J = 7.3, 2H, CH2CH3), 1.52 (t, J = 7.3, 3H, CH2CH3), 1.38 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.40 (CO), 166.22 (CO), 148.85 (芳香族), 138.82 (芳香族), 132.88 (芳香族), 129.29 (芳香族), 128.28 (芳香族), 125.31 (芳香族), 115.76 (芳香族), 111.08 (芳香族), 61.15 (CH2CH3), 49.11 (CH2CH3), 14.71 (CH2CH3), 14.62 (CH2CH3).
【０３７６】
実施例38
化合物 150
エチル 1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３７７】
【化９３】
2017516776.tif 000095
【０３７８】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃で3-クロロベンジル ブロマイド(2.2 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(805 mg, 51%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 341.08162, 計算値 C19H16NO335Cl+341.08132; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H, 芳香族), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H, 芳香族), 7.55 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6, 1H, 芳香族), 7.43 - 7.37 (m, 1H, 芳香族), 7.30 - 7.25 (m, 3H, 芳香族), 7.15 (s, 1H, 芳香族), 7.03 - 6.98 (m, 1H, 芳香族), 5.38 (s, 2H, Bn-CH2), 4.39 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 1.40 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.50 (CO), 165.99 (CO), 149.96 (芳香族), 139.18 (芳香族), 136.59 (芳香族), 135.63 (芳香族), 133.08 (芳香族), 130.91 (芳香族), 129.24 (芳香族), 129.08 (芳香族), 128.23 (芳香族), 126.40 (芳香族), 125.65 (芳香族), 124.29 (芳香族), 116.56 (芳香族), 111.57 (芳香族), 61.37 (Bn-CH2), 57.02 (CH2CH3), 14.63 (CH2CH3).
【０３７９】
実施例39
化合物 151
エチル 1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【化９４】
2017516776.tif 000096
【０３８０】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃で4-メトキシベンジル クロライド (2.28 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(960 mg, 62%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 337.13145, 計算値 C20H19NO4+337.13086; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H, 芳香族), 8.51 (dd, J = 8.2, 1.6, 1H, 芳香族), 7.56 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6, 1H, 芳香族), 7.43 - 7.37 (m, 2H, 芳香族), 7.28 (d, J = 8.5, 1H, 芳香族), 7.10 (d, J = 8.7, 1H, 芳香族), 6.85 (dd, J = 8.7, 3.5, 2H, 芳香族), 5.37 (s, 2H, Bn-CH2), 4.39 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 3.75 (s, 3H, O-CH3), 1.40 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.54 (CO), 166.20 (CO), 159.97 (芳香族), 149.87 (芳香族), 139.41 (芳香族), 132.97 (芳香族), 130.46 (芳香族), 129.11 (芳香族), 128.83 (芳香族), 128.04 (芳香族), 127.90 (芳香族), 126.13 (芳香族), 125.55 (芳香族), 116.84 (芳香族), 114.93 (芳香族), 114.12 (芳香族), 61.34 (Bn-CH2), 57.31 (CH2CH3), 55.52 (O-CH3), 14.62 (CH2CH3).
【０３８１】
実施例40
化合物 152
エチル 1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３８２】
【化９５】
2017516776.tif 000097
【０３８３】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃で3,5-ジメチルベンジル ブロマイド (3.33 g, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(850 mg, 55%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 335.15192, 計算値 C21H21NO3+335.15160; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H, 芳香族), 8.54 (d, J = 8.0, 1H, 芳香族), 7.55 (t, J = 7.7, 1H, 芳香族), 7.39 (t, J = 7.5, 1H, 芳香族), 7.34 (d, J = 8.5, 1H, 芳香族), 6.94 (s, 1H, 芳香族), 6.75 (s, 2H, 芳香族), 5.32 (s, 2H, Bn-CH2), 4.41 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 2.26 (s, 6H 2 x 芳香族-CH3), 1.42 (t, J= 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.56 (CO), 166.08 (CO), 149.96 (芳香族), 139.34 (芳香族), 139.20 (芳香族), 134.24 (芳香族), 132.73 (芳香族), 130.32 (芳香族), 129.26 (芳香族), 127.93 (芳香族), 125.27 (芳香族), 123.83 (芳香族), 116.70 (芳香族), 111.11 (芳香族), 61.10 (Bn-CH2), 57.59 (CH2CH3), 21.36 (芳香族-CH3), 14.52 (CH2CH3).
【０３８４】
実施例41
化合物 153
エチル 1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート
【０３８５】
【化９６】
2017516776.tif 000098
【０３８６】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (1g, 4.60 mmol)およびK2CO3(1.20 g, 8.60 mmol)のDMF (7 mL)中懸濁液に40℃で2-クロロベンジル ブロマイド (2.16 mL, 16.75 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をEtOAc中0-20% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(452 mg, 29%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 341.08157, 計算値 C19H16NO335Cl+341.08132; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H, 芳香族), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H, 芳香族), 7.57 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6, 1H, 芳香族), 7.46 (dd, J = 8.0, 0.9, 1H, 芳香族), 7.41 - 7.36 (m, 1H, 芳香族), 7.32 - 7.25 (m, 1H, 芳香族), 7.22 (d, J = 8.6, 1H, 芳香族), 7.14 (td, J = 7.7, 1.1, 1H, 芳香族), 6.78 (d, J = 7.1, 1H, 芳香族), 5.49 (s, 2H, Bn-CH2), 4.37 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 1.38 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 174.96 (CO), 165.88 (CO), 150.05 (芳香族), 139.29 (芳香族), 136.94 (芳香族), 133.23 (芳香族), 132.57 (芳香族), 131.89 (芳香族), 130.92 (芳香族), 130.32 (芳香族), 130.04 (芳香族), 128.13 (芳香族), 127.88 (芳香族), 127.49 (芳香族), 125.67 (芳香族), 116.59 (芳香族), 61.33 (Bn-CH2), 55.11 (CH2CH3), 14.61 (CH2CH3).
【０３８７】
実施例42
化合物 154
1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３８８】
【化９７】
2017516776.tif 000099
【０３８９】
エチル 1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 2.04 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(345 mg, 78%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 218.0806, 計算値 C12H12NO3+218.0817; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.25 (s, 0H), 9.07 (s, 1H, 芳香族), 8.40 (d, J = 7.8, 1H, 芳香族), 8.06 (d, J = 8.6, 1H, 芳香族), 7.98 (t, J = 7.5, 1H, 芳香族), 7.67 (t, J = 7.4, 1H, 芳香族), 4.61 (q, J = 7.0, 2H, CH2CH3), 1.42 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.70 (CO), 166.06 (CO), 149.19 (芳香族), 139.04 (芳香族), 134.30 (芳香族), 126.29 (芳香族), 125.96 (芳香族), 125.53 (芳香族), 118.08 (芳香族), 107.66 (芳香族), 48.98 (CH2CH3), 14.54 (CH2CH3).
【０３９０】
実施例43
化合物 155
1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３９１】
【化９８】
2017516776.tif 000100
【０３９２】
エチル 1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.46 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(410 mg, 90%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 314.0600, 計算値 C17H13NO335Cl+314.0584; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.13 (s, 0H), 9.17 (s, 2H, 芳香族), 8.37 (d, J = 8.0, 1H, 芳香族), 7.93 - 7.71 (m, 2H, 芳香族), 7.56 (t, J = 7.4, 1H, 芳香族), 7.41 (s, 1H, 芳香族), 7.37 (d, J = 5.0, 2H, 芳香族), 7.17 (t, J = 3.6, 1H, 芳香族), 5.82 (s, 2H Bn-CH2); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.49 (CO), 166.15 (CO), 149.96 (芳香族), 139.31 (芳香族), 138.33 (芳香族), 133.51 (芳香族), 130.82 (芳香族), 127.95 (芳香族), 126.54 (芳香族), 126.13 (芳香族), 125.67 (芳香族), 125.12 (芳香族), 118.09 (芳香族), 55.37 (Bn-CH2).
【０３９３】
実施例44
化合物 156
1-tert-ブチル 3-エチル 4-オキソキノリン-1,3(4H)-ジカーボキシレート
【０３９４】
【化９９】
2017516776.tif 000101
【０３９５】
エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 2.30 mmol)の1:1 H2O/1,4-ジオキサン (4 mL)中懸濁液にEt3N, (700 μL, 5.02 mmol)、続いてジ−ｔｅｒｔ-ブチル ジカーボネート(750 mg, 3.44 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に水（25 mL0およびEtOAc を加え、層を分離した。水層をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、および合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(691 mg, 95%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 317.12627, 計算値 C17H19NO5+317.12577.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H, 芳香族), 8.47 (d, J = 8.8, 1H, 芳香族), 8.43 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H, 芳香族), 7.65 (ddd, J = 8.8, 7.1, 1.8, 1H, 芳香族), 7.44 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9, 1H, 芳香族), 4.39 (q, J = 7.1, 2H, CH2CH3), 1.68 (s, 9H, C(CH3)3), 1.39 (t, J = 7.1, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.11 (CO), 165.04 (CO), 149.45 (CO), 145.22 (芳香族), 137.72 (芳香族), 133.07 (芳香族), 128.22 (芳香族), 127.59 (芳香族), 126.27 (芳香族), 119.96 (芳香族), 113.58 (芳香族), 88.12 (C(CH3)3), 61.54 (CH2CH3), 28.09 (C(CH3)3), 14.53 (CH2CH3).
【０３９６】
実施例45
化合物 157
1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０３９７】
【化１００】
2017516776.tif 000102
【０３９８】
エチル 1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.54 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(379 mg, 83%)を薄桃色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 298.0871, 計算値 C17H13NO3F+ 298.0879; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.10 (s, 1H, OH), 9.27 (s, 1H, 芳香族), 8.41 (d, J = 7.8, 1H, 芳香族), 7.87 (dd, J = 17.7, 7.6, 2H, 芳香族), 7.64 (t, J = 7.3, 1H, 芳香族), 7.39 (d, J = 5.9, 1H, 芳香族), 7.32 - 7.25 (m, 1H, 芳香族), 7.18 (dd, J = 19.1, 7.2, 2H, 芳香族), 5.93 (s, 2H, Bn-CH2); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 178.02 (CO), 165.89 (CO), 150.53 (芳香族), 139.43 (芳香族), 134.33 (芳香族), 130.39 (芳香族), 128.99 (芳香族), 126.43 (芳香族), 126.03 (芳香族), 125.58 (芳香族), 124.98 (芳香族), 122.24 (芳香族), 118.16 (芳香族), 115.93 (芳香族), 115.76 (芳香族), 107.95 (芳香族), 51.38 (Bn-CH2).
【０３９９】
実施例46
化合物 158
4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０４００】
【化１０１】
2017516776.tif 000103
【０４０１】
エチル 4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.28 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(282 mg, 61%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 364.0804, 計算値 C18H13NO4F3+364.0797.
【０４０２】
実施例47
化合物 159
1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０４０３】
【化１０２】
2017516776.tif 000104
【０４０４】
エチル 1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.48 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(420 mg, 92%)を薄桃色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 332.0883, 計算値 C18H15NO4Na+332.0899; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.18 (s, 1H, OH), 9.26 (s, 1H, 芳香族), 8.39 (d, J = 7.9, 1H, 芳香族), 7.95 (d, J = 8.6, 1H, 芳香族), 7.88 (dd, J = 11.4, 4.2, 1H, 芳香族), 7.63 (t, J = 7.5, 1H, 芳香族), 7.27 (d, J = 8.5, 2H, 芳香族), 6.91 (d, J = 8.6, 2H, 芳香族), 5.78 (s, 2H, Bn-CH2), 3.71 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.90 (CO), 166.02 (CO), 159.02 (芳香族), 149.84 (芳香族), 139.44 (芳香族), 134.12 (芳香族), 128.40 (芳香族), 127.88 (芳香族), 127.00 (芳香族), 126.36 (芳香族), 125.89 (芳香族), 125.70 (芳香族), 118.72 (芳香族), 114.31 (芳香族), 113.42 (芳香族), 107.77 (芳香族), 55.96 (Bn-CH2), 55.08 (O-CH3).
【０４０５】
実施例48
化合物 160
1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０４０６】
【化１０３】
2017516776.tif 000105
【０４０７】
エチル 1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.49 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(411 mg, 90%)を灰白色固体として得た。
HRMS m/z (EI) 307.12077, 計算値 C19H17NO3+307.12029.
【０４０８】
実施例49
化合物 161
1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０４０９】
【化１０４】
2017516776.tif 000106
【０４１０】
エチル 1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (350 mg, 1.02 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥して標題生成物(198 mg, 62%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 314.0574, 計算値 C17H13NO3Cl+314.0584; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.06 (s, 1H, OH), 9.19 (s, 1H, 芳香族), 8.42 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H, 芳香族), 7.91 - 7.82 (m, 1H, 芳香族), 7.61 (ddd, J = 11.6, 9.0, 5.4, 3H, 芳香族), 7.44 - 7.32 (m, 1H, 芳香族), 7.24 (dd, J = 10.9, 4.3, 1H, 芳香族), 6.87 (d, J = 7.7, 1H, 芳香族), 5.91 (s, 2H, Bn-CH2); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.99 (CO), 165.89 (CO), 150.36 (芳香族), 139.52 (芳香族), 134.31 (芳香族), 132.62 (芳香族), 131.57 (芳香族), 129.85 (芳香族), 129.78 (芳香族), 127.86 (芳香族), 127.82 (芳香族), 126.31 (芳香族), 126.08 (芳香族), 125.77 (芳香族), 124.09 (芳香族), 118.06 (芳香族), 54.33 (Bn-CH2).
【０４１１】
実施例50
化合物 81
1-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
【０４１２】
【化１０５】
2017516776.tif 000107
【０４１３】
1-tert-ブチル 3-エチル 4-オキソキノリン-1,3(4H)-ジカーボキシレート(500 mg, 1.58 mmol)の2 M NaOH (aq) (10 mL, 20 mmol)中懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（10 mL)で希釈し、および濃HClの滴下により酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、および真空乾燥した。LCMSは、生成物反応後処理の間にBoc基を失っていたことを示した。アミン (128 mg, 0.677 mmol)をH20/ジオキサン (1:1) (2 mL)中にとった。Et3N (180 μL, 1.29 mmol)およびジ−ｔｅｒｔ-ブチル ジカーボネート(155 mg, 0.70 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水（5 mL)およびEtOAc (10 mL)を反応混合物に加え、層を分離した。水層をEtOAc (2 x 10 mL)で抽出し、および合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(180 mg, ２工程にわたって40%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 190.0495, 計算値 C10H8NO3+(M-Boc+) 190.0504; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.25 (s, 1H, OH), 9.36 (s, 1H, 芳香族), 8.56 (d, J= 8.9, 1H, 芳香族), 8.50 (dd, J = 8.1, 1.6, 1H, 芳香族), 7.83 (ddd, J = 8.8, 7.1, 1.7, 1H, 芳香族), 7.59 (dd, J = 11.2, 4.0, 1H, 芳香族), 1.73 (s, 9H, C(CH3)3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 180.16 (CO), 165.79 (CO), 148.81 (CO), 146.95 (芳香族), 146.15 (芳香族), 138.42 (芳香族), 134.73 (芳香族), 127.13 (芳香族), 127.05 (芳香族), 125.89 (芳香族), 120.31 (芳香族), 110.01 (芳香族), 89.81 (C(CH3)3), 28.02 (C(CH3)3).
【０４１４】
実施例51
化合物 163
メチル 2-(1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４１５】
【化１０６】
2017516776.tif 000108
【０４１６】
1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (173 mg, 0.797 mmol)の無水 DMF (5 mL)中懸濁液にDIEA (555 μL, 3.188 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(288 mg, 0.757 mmol)を加えた。2分撹拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (200 mg, 1.594 mmol) を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中0-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(165 mg, 72%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 288.11017, 計算値 C15H16O4N2+288.11045; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.79 (s, 1H, 芳香族), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H, 芳香族), 7.82 - 7.68 (m, 1H, 芳香族), 7.56 (d, J= 8.6, 1H, 芳香族), 7.49 (t, J = 7.5, 1H, 芳香族), 4.35 (q, J = 7.2, 2H, CH2CH3), 4.23 (d, J = 5.6, 2H, Gly-CH2), 3.75 (s, 3H, O-CH3), 1.54 (t, J = 7.3, 3H, CH2CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.65 (CO), 170.39 (CO), 165.93 (CO), 162.91 (芳香族), 147.50 (芳香族), 139.01 (芳香族), 133.37 (芳香族), 127.77 (芳香族), 125.56 (芳香族), 116.11 (芳香族), 55.83 (O-CH3), 49.50 (CH2CH3), 41.54 (Gly-CH2), 14.79 (CH2CH3).
【０４１７】
実施例52
化合物 164
メチル 2-(1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４１８】
【化１０７】
2017516776.tif 000109
【０４１９】
1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (250 mg, 0.797 mmol)の無水 DMF (5 mL)中懸濁液にDIEA (555 μL, 3.188 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(288 mg, 0.757 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (200 mg, 1.594 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(211 mg, 69%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 384.08751, 計算値 C20H17O4N2Cl+384.08713; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H, 芳香族), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H, 芳香族), 7.65 - 7.56 (m, 1H, 芳香族), 7.46 (t, J= 7.5, 1H, 芳香族), 7.36 (d, J = 8.6, 1H, 芳香族), 7.32 - 7.19 (m, 2H, 芳香族), 7.15 (s, 1H, 芳香族), 7.00 (d, J = 6.9, 1H, 芳香族), 5.46 (s, 2H, Bn-CH2), 4.25 (d, J = 5.4, 2H, Gly-CH2), 3.76 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.86 (CO), 170.32 (CO), 165.74 (CO), 148.79 (芳香族), 139.33 (芳香族), 136.40 (芳香族), 135.61 (芳香族), 133.59 (芳香族), 130.89 (芳香族), 129.15 (芳香族), 127.71 (芳香族), 126.48 (芳香族), 125.87 (芳香族), 124.40 (芳香族), 116.90 (芳香族), 57.38 (Bn-CH2), 52.50 (O-CH3), 41.56 (Gly-CH2).
【０４２０】
実施例53
化合物 165
メチル-2-(1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４２１】
【化１０８】
2017516776.tif 000110
【０４２２】
1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (237 mg, 0.797 mmol)の無水 DMF (5 mL)中懸濁液にDIEA (555 μL, 3.188 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(288 mg, 0.757 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (200 mg, 1.594 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(250 mg, 85%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 368.11711, 計算値 C20H17O4N2F+368.11668; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, 芳香族), 8.55 (d, J = 7.9, 1H, 芳香族), 7.66 (t, J = 7.4, 1H, 芳香族), 7.46 (dd, J = 16.3, 8.3, 2H, 芳香族), 7.32 (d, J= 6.8, 1H, 芳香族), 7.15 (t, J = 9.2, 1H, 芳香族), 7.06 (t, J = 7.5, 1H, 芳香族), 6.95 (t, J = 7.2, 1H, 芳香族), 5.51 (s, 2H, Bn-CH2), 4.27 (d, J = 5.4, 2H, Gly-CH2), 3.78 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.84 (CO), 170.30 (CO), 165.46 (CO), 160.97 (芳香族), 159.00 (芳香族), 148.65 (芳香族), 139.25 (芳香族), 133.26 (芳香族), 130.66 (芳香族), 128.00 (芳香族), 127.63 (芳香族), 125.51 (芳香族), 125.05 (芳香族), 121.41 (芳香族), 116.33 (芳香族), 116.17 (芳香族), 116.01 (芳香族), 54.22 (O-CH3), 51.43 (Bn-CH2), 41.41 (Gly-CH2).
【０４２３】
実施例54
化合物 166
メチル 2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４２４】
【化１０９】
2017516776.tif 000111
【０４２５】
1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (246 mg, 0.797 mmol)の無水 DMF (5 mL)中懸濁液にDIEA (555 μL, 3.188 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(288 mg, 0.757 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (200 mg, 1.594 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(231 mg, 76%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 380.13589, 計算値 C21H20O5N2+380.13667; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H, NH), 8.93 (s, 1H, 芳香族), 8.51 (d, J = 8.1, 1H, 芳香族), 7.61 (t, J = 7.8, 1H, 芳香族), 7.52 - 7.39 (m, 2H, 芳香族), 7.09 (d, J = 8.6, 2H, 芳香族), 6.83 (d, J = 8.7, 2H, 芳香族), 5.40 (s, 2H, Bn-CH2), 4.24 (d, J = 5.2, 2H, Gly-CH2), 3.75 (s, 3H, O-CH3), 3.74 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.85 (CO), 170.40 (CO), 165.83 (CO), 159.98 (芳香族), 148.55 (芳香族), 139.51 (芳香族), 133.26 (芳香族), 127.98 (芳香族), 127.54 (芳香族), 126.03 (芳香族), 125.59 (芳香族), 117.08 (芳香族), 114.90 (芳香族), 111.33 (芳香族), 57.59 (Bn-CH2), 55.51 (O-CH3), 52.45 (O-CH3), 41.52 (Gly-CH2).
【０４２６】
実施例55
化合物 167
メチル 2-(1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４２７】
【化１１０】
2017516776.tif 000112
【０４２８】
1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (245 mg, 0.797 mmol)の無水 DMF (5 mL)中懸濁液にDIEA (555 μL, 3.188 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(288 mg, 0.757 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (200 mg, 1.594 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(246 mg, 81%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 378.15705, 計算値 C22H22O4N2+378.15740; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H, 芳香族), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.4, 1H, 芳香族), 7.68 - 7.60 (m, 1H, 芳香族), 7.52 - 7.42 (m, 2H, 芳香族), 6.91 (s, 1H, 芳香族), 6.74 (s, 2H, 芳香族), 5.43 (s, 2H, Bn-CH2), 4.26 (d, J = 4.1, 2H, Gly-CH2), 3.77 (s, 3H, O-CH3), 2.23 (s, 6H, 2 x 芳香族-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.77 (CO), 170.24 (CO), 166.18 (CO), 148.88 (芳香族), 139.63 (芳香族), 139.36 (芳香族), 134.04 (芳香族), 133.68 (芳香族), 130.89 (芳香族), 130.61 (芳香族), 127.44 (芳香族), 125.94 (芳香族), 124.12 (芳香族), 117.38 (芳香族), 58.41 (Bn-CH2), 52.51 (O-CH3), 41.59 (Gly-CH2), 21.46 (芳香族-CH3s).
【０４２９】
実施例56
化合物 168
メチル 2-(4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩
【０４３０】
【化１１１】
2017516776.tif 000113
【０４３１】
4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (127 mg, 0.325 mmol)の無水 DMF (2.5 mL)中懸濁液にDIEA (230 μL, 1.30 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(117 mg, 0.308 mmol) を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (82 mg, 0.65 mmol) を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(101 mg, 72%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 434.10909, 計算値 C21H17O5N2F3+434.10840; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H, NH), 8.91 (s, 1H, 芳香族), 8.59 - 8.41 (m, 1H, 芳香族), 7.69 - 7.56 (m, 1H, 芳香族), 7.46 (td, J= 7.8, 4.3, 1H, 芳香族), 7.36 (dd, J = 8.5, 4.0, 1H, 芳香族), 7.18 (d, J = 3.8, 4H, 芳香族), 5.47 (s, 2H, Bn-CH2), 4.25 (s, 2H, Gly-CH2), 3.76 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.89 (CO), 170.41 (CO), 165.56 (CO), 149.48 (芳香族), 148.67 (芳香族), 139.35 (芳香族), 133.46 (芳香族), 133.01 (芳香族), 128.14 (芳香族), 127.87 (芳香族), 127.78 (芳香族), 125.75 (芳香族), 121.99 (芳香族), 116.79 (芳香族), 111.82 (芳香族), 57.12 (Bn-CH2), 52.47 (O-CH3), 41.53 (Gly-CH2).
【０４３２】
実施例57
化合物 169
メチル 2-(1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸塩
【０４３３】
【化１１２】
2017516776.tif 000114
【０４３４】
1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (150 mg, 0.478 mmol)の無水 DMF (3.5 mL)中懸濁液にDIEA (335 μL, 1.912 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(173 mg, 0.454 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン メチルエステル 塩酸塩 (120 mg, 0.956 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(142 mg, 77%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (EI) 384.08671, 計算値 C20H17O4N2Cl+384.08713; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, 芳香族), 8.54 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H, 芳香族), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.5, 1H, 芳香族), 7.45 (t, J = 7.3, 2H, 芳香族), 7.27 (d, J = 9.2, 2H, 芳香族), 7.12 (td, J = 7.7, 1.0, 1H, 芳香族), 6.75 - 6.67 (m, 1H, 芳香族), 5.52 (s, 2H, Bn-CH2), 4.24 (d, J = 5.5, 2H, Gly-CH2), 3.75 (s, 3H, O-CH3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 176.97 (CO), 170.43 (CO), 165.45 (CO), 148.77 (芳香族), 139.43 (芳香族), 133.43 (芳香族), 132.42 (芳香族), 131.83 (芳香族), 130.29 (芳香族), 130.04 (芳香族), 128.18 (芳香族), 127.85 (芳香族), 127.73 (芳香族), 127.35 (芳香族), 125.65 (芳香族), 116.67 (芳香族), 112.03 (芳香族), 55.14 (Bn-CH2), 52.44 (O-CH3), 41.50 (Gly-CH2).
【０４３５】
実施例58
化合物 170
tert-ブチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチルカルバモイル)-4-オキソキノリン-1(4H)-カルボキシレート
【化１１３】
2017516776.tif 000115
【０４３６】
1-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (138 mg, 0.478 mmol)の無水 DMF (3.5 mL)中懸濁液にDIEA (335 μL, 1.912 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(173 mg, 0.454 mmol)を加えた。2分攪拌後、グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩 (160 mg, 0.956 mmol)を加え、および反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、および生成物をシクロヘキサン中50-100% EtOAcのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、いくらかの生成物はカラムの上部に析出し、これもまた収集し、標題生成物(63 mg, 33%)を薄黄色オイルとして得た。
HRMS m/z (ES-) 301.1192, 計算値 C16H17N2O4-(M-Boc-) 301.1188; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.56 (t, J = 5.3, 1H, NH), 8.60 (s, 1H, 芳香族), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.1, 1H, 芳香族), 7.54 (ddd, J= 8.4, 7.1, 1.4, 1H, 芳香族), 7.43 (d, J = 8.2, 1H, 芳香族), 7.29 - 7.26 (m, 1H, 芳香族), 4.10 (d, J = 5.4, 2H, Gly-CH2), 1.45 (s, 9H C(CH3)3), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 177.28 (CO), 170.28 (CO), 166.60 (CO), 166.31 (CO), 144.08 (芳香族), 138.86 (芳香族), 133.11 (芳香族), 126.30 (芳香族), 125.98 (芳香族), 125.60 (芳香族), 118.92 (芳香族), 110.46 (芳香族), 84.98 (C(CH3)3), 82.96 (C(CH3)3), 41.73 (Gly-CH2), 28.19 (C(CH3)3), 27.99 (C(CH3)3).
【０４３７】
実施例59
化合物 171
2-(1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４３８】
【化１１４】
2017516776.tif 000116
【０４３９】
メチル 2-(1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (50 mg, 0.173 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートした。NMRはいくらかの不純物を示したので、生成物をEtOAc中0-50% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(21.5 mg, 45%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 297.0864, 計算値 C14H14N2O4Na+ 297.0851;
【０４４０】
実施例60
化合物 172
2-(1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４４１】
【化１１５】
2017516776.tif 000117
【０４４２】
メチル 2-(1-(3-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (40 mg, 0.104 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。LCMSは原料が残っていることを示したので、さらに1 mL 1M NaOH (aq)を加え、および反応混合物を室温で72時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(15 mg, 39%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 371.0781, 計算値 C19H16N2O4Cl+371.0799;
【０４４３】
実施例61
化合物 173
2-(1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４４４】
【化１１６】
2017516776.tif 000118
【０４４５】
メチル-2-(1-(2-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (50 mg, 0.136 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートした。NMRはいくらかの不純物を示したので、生成物をEtOAc中0-50% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(27 mg, 56%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 377.0908, 計算値 C19H15N2O4FNa+377.0914; 1H NMR (500 MHz, MeOH) δ 9.00 (s, 1H, 芳香族), 8.48 - 8.42 (m, 1H, 芳香族), 7.70 (t, J= 9.1, 2H, 芳香族), 7.49 (t, J = 6.9, 1H, 芳香族), 7.39 - 7.31 (m, 1H, 芳香族), 7.22 - 7.02 (m, 3H, 芳香族), 5.72 (s, 2H, Bn-CH2), 4.03 (s, 2H Gly-CH2);
【０４４６】
実施例62
化合物 174 (RW94)
2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４４７】
【化１１７】
2017516776.tif 000119
【０４４８】
メチル 2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (40 mg, 0.105 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(22 mg, 57%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 389.1115, 計算値 C20H18N2O5Na+389.1113;
【０４４９】
実施例63
化合物 175
2-(1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４５０】
【化１１８】
2017516776.tif 000120
【０４５１】
メチル 2-(1-(3.5-ジメチルベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (30 mg, 0.0793mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートした。NMRはいくらかの不純物を示したので、生成物をEtOAc中0-50% MeOHのグラジェントを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題生成物(16 mg, 55%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 387.1310, 計算値 C21H20N2O4Na+387.1321;
【０４５２】
実施例64
化合物 176
2-(4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸
【０４５３】
【化１１９】
2017516776.tif 000121
【０４５４】
メチル 2-(4-オキソ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸塩 (50 mg, 0.115 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(38 mg, 79%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 443.0817, 計算値 C20H15N2O5F3Na+443.0831; 1H NMR (500 MHz, MeOH) δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (dd, J= 8.1, 1.2, 1H), 7.71 (ddt, J = 18.1, 14.8, 4.9, 2H), 7.51 (ddd, J= 8.0, 6.9, 1.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.8, 2H), 7.26 (d, J = 8.1, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); 13C NMR (126 MHz, MeOH) δ 178.33, 173.10, 167.42, 150.59, 140.95, 136.07, 134.65, 133.76, 132.55, 130.02, 129.60, 129.24, 127.98, 126.87, 122.88, 119.00, 112.36, 111.16, 57.63, 42.14.
【０４５５】
実施例65
化合物 177
2-(1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸
【０４５６】
【化１２０】
2017516776.tif 000122
【０４５７】
メチル 2-(1-(2-クロロベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸塩 (30 mg, 0.0780 mmol)のTHF (2 mL)溶液に1 M NaOH (aq) (1 mL, 1 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。LCMSは原料が残っていることを示したので、さらに1 mL 1M NaOH (aq)を加え、および反応混合物を室温で72時間攪拌した。次いで混合物のpHを、1 M HCl (aq)の添加により2に調整した。水（10 mL)を加え、および生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過し、およびエバポレートして標題生成物(21 mg, 73%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 393.0628, 計算値 C19H15N2O4NaCl+393.0618;
【０４５８】
実施例66
化合物 178
2-(4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 
【０４５９】
【化１２１】
2017516776.tif 000123
【０４６０】
tert-ブチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチルカルバモイル)-4-オキソキノリン-1(4H)-カルボキシレート (30 mg, 0.0745 mmol)のDCM (2 mL)溶液にTFA/m-クレゾール (95:5), (1 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、および生成物をEt2Oからの沈澱により精製し、次いで真空乾燥して標題生成物(12mg, 65%)を白色粉末として得た。
HRMS m/z (ES+) 269.0526, 計算値 C12H10N2O4Na+269.0538; 1H NMR (500 MHz, MeOH) δ 8.76 (s, 1H, 芳香族), 8.35 (dd, J = 8.2, 1.0, 1H, 芳香族), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4, 1H, 芳香族), 7.63 (d, J = 8.3, 1H, 芳香族), 7.55 - 7.44 (m, 1H, 芳香族), 4.20 (s, 2H, Gly-CH2).
【０４６１】
実施例67
化合物 304
1-ベンジル-4-オキソ-6-(チオフェン−３−イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)グリシン
【０４６２】
【化１２２】
2017516776.tif 000124
【０４６３】
イソプロパノール (2.6 mL)中の118 (165.6 mg, O.4 mmol)およびチオフェンボロン酸もしくはエステル (0.4 mmol)に水（1.2 mL)中のK2CO3 (300 mg, 2 mmol)、続いてPd.CH2Cl2.dppf (8 mg, 0.04 mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、および溶媒面より下に挿入した針でバブリングすることにより窒素で5分間パージした。反応容器を密封し、およびマイクロ波反応器に移した。反応混合物を120oで10分間加熱した。冷却しつつ、反応混合物を20% aq. NaHSO4 (20 mL)に注ぎ、および３０分攪拌した。超音波浴に5分間置くことにより、固体の凝集塊を粉砕した。得られた懸濁液をろ過し、および水で十分に洗浄した。得られた固体を真空乾燥して標題生成物を得た。
【０４６４】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【０４６５】
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 175.49, 171.32, 164.26, 148.66, 139.85, 138.11, 135.96, 132.02, 131.03, 128.96, 127.90, 127.77, 127.66, 126.50, 126.08, 122.51, 122.23, 118.77, 110.85, 55.86, 40.98.
【０４６６】
HRMS (TOF MS ES+) Calc. for C23H19N2O4 419.1064 found 419.1066
【０４６７】
実施例68
化合物 305
3-(1-ベンジル-3-((カルボキシメチル)カルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-6-イル)安息香酸
【０４６８】
【化１２３】
2017516776.tif 000125
【０４６９】
チオフェンボロン酸もしくはエステルの代わりに安息香酸のボロン酸もしくはエステルを用いたこと以外は、実施例67を繰り返した。
【０４７０】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 14.4, 7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 5.82 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【０４７１】
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 175.54, 171.37, 167.13, 164.24, 149.05, 138.89, 138.79, 135.95, 135.92, 131.70, 131.52, 131.28, 129.64, 129.03, 128.79, 127.96, 127.78, 127.42, 126.52, 123.69, 119.07, 111.07, 55.90, 41.01.
【０４７２】
HRMS (TOF MS ES+) Calc. for C26H21N2O6457.1400 found 457.1359
【０４７３】
実施例69
化合物 306
1-ベンジル-6-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)グリシン
【０４７４】
【化１２４】
2017516776.tif 000126
【０４７５】
チオフェンボロン酸もしくはエステルの代わりにヒドロキシメチルベンゼンのボロン酸もしくはエステルを用いたこと以外は、実施例67を繰り返した。
【０４７６】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 7H), 5.81 (s, 2H), 5.28 (広いs, 1H), 4.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 5.5 Hz, 6H).
【０４７７】
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 175.57, 171.32, 164.24, 148.84, 143.56, 138.47, 138.28, 136.98, 135.94, 131.40, 128.98, 127.91, 127.73, 126.49, 126.09, 125.13, 124.81, 123.38, 118.82, 110.94, 62.79, 55.86, 40.98.
HRMS (TOF MS ES+) Calc. for C26H23N2O5443.1607 found 443.1617
【０４７８】
実施例70
化合物 307
2-(6-(3-(アセトアミドメチル)フェニル)-1-ベンジル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)グリシン
【０４７９】
【化１２５】
2017516776.tif 000127
【０４８０】
チオフェンボロン酸もしくはエステルの代わりにアセトアミドメチルベンゼンのボロン酸もしくはエステルを用いたこと以外は、実施例67を繰り返した。
【０４８１】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.24 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 25.6, 19.6, 10.0 Hz, 7H), 5.79 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
【０４８２】
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 175.54, 171.32, 168.51, 164.23, 148.86, 140.11, 138.90, 138.57, 136.71, 135.91, 131.24, 129.58, 128.97, 127.91, 127.71, 126.51, 123.33, 121.39, 118.88, 118.48, 117.16, 110.98, 55.85, 40.99, 24.08.
【０４８３】
HRMS (TOF MS ES+) Calc. for C27H23N3O5470.1716 found 470.1741.
【０４８４】
実施例71
化合物 310
2-(1-ベンジル-4-オキソ-6-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)酢酸 
【０４８５】
【化１２６】
2017516776.tif 000128
【０４８６】
チオフェンボロン酸もしくはエステルの代わりにピリジンのボロン酸もしくはエステルを用いたこと以外は、実施例67を繰り返した。表題化合物はベージュ色固体として得た。
【０４８７】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 5.84 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H). 
【０４８８】
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 175.44, 171.36, 164.10, 149.31, 144.96, 144.21, 139.37, 139.09, 135.91, 135.83, 132.16, 131.67, 129.03, 127.98, 127.80, 126.51, 125.70, 124.66, 119.26, 111.32, 55.92, 48.64.
HRMS (TOF MS ES+) Calc. for C24H20N3O4414,1454 found 414.1447
【０４８９】
実施例72
化合物 311
メチル (6-ブロモ-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)グリシネート
【０４９０】
【化１２７】
2017516776.tif 000129
【０４９１】
DMF (60 mL)中の上記に示すキノリン化合物(2.94 g, 10 mmol)にK2CO3 (5.5 g, 40 mmol)、続いて4-クロロメチルメチルスルホン(Fluorochem) (2.04 g, 10 mmol)を加え、および反応混合物を90oまで4時間加熱した。DMFをロータリーエバポレーターで除去し(1 mm Hg)、および水（200 mL)および酢酸エチル (100 mL)を加えた。混合物を３０分攪拌し、および薄灰色固体生成物をろ過し、および酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。3.58 g, 82 %。
【０４９２】
【化１２８】
2017516776.tif 000130
【０４９３】
前工程で得られた上記に示すエステル(2.32 g, 5 mmol)に水（25 mL)中の水酸化ナトリウム (1.6 g, 40 mmol)を加え、および反応混合物を8時間加熱還流した。灰色固体生成物をろ過し、これを次工程に直接用いた。
【０４９４】
【化１２９】
2017516776.tif 000131
【０４９５】
DMF中の前工程で得られた上記に示すキノリンカルボン酸ナトリウム塩(91 mg, 0.2 mmol)にPyBOP (104 mg, 0.2 mmol)、続いてDIPEA (90 μL)を加え、および反応物を16時間攪拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、および残渣をDCM (20 mL)および1 M HCl (20 mL)中で2時間攪拌した。混合物をWhatman濾紙(no. 3)10025-33を通してろ過した。DCMを分離し、およびシリカゲル(1g)を加えた。DCMをロータリーエバポレーターで除去し、および乾燥シリカゲルをシリカカラム(Pur1flash, SiO2, 50 μm)に充填し、およびメタノール/DCMで溶出して標題生成物(58 mg, 0.114 mM, 57%)を得た。
【０４９６】
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
【０４９７】
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 174.45, 170.44, 164.10, 149.68, 141.72, 140.29, 138.19, 135.83, 128.95, 128.43, 127.70, 127.28, 120.52, 118.46, 111.50, 55.46, 51.86, 45.90, 45.87, 43.44.
【０４９８】
HMRS (TOF MS ES+), 計算値 C21H20BrN2O6S 507.0225, found 507.0231. 
【０４９９】
実施例73
化合物 302
6-ブロモ-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)グリシン
【０５００】
【化１３０】
2017516776.tif 000132
【０５０１】
メタノール (2 mL)中のメチル エステル 311 (102 mg, 200 μmol)に水酸化ナトリウム (400 μL, 1 M水溶液)を加え、および反応物を48時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレーターで除去し、および残渣を水（10 mL)およびDCMの間で分配した。水層を1M HClでpH 2-3まで酸性化した。DCMを分離し、および水相をDCM (2 x 20 mL)で抽出した。合わせたDCM抽出液を乾燥し(MgSO4)、白色固体として38 mgの粗。粗生成物をSiO2 Puriflashカラム (6g)を用いて、DCMおよび1% 酢酸を含有するメタノールのグラジェント溶出で精製した。標題生成物を白色固体として得た。収率 31 mg, 63 μmol, 32%。
【０５０２】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０５０３】
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 174.40, 171.20, 163.81, 149.54, 141.67, 140.31, 138.18, 135.74, 128.94, 128.43, 127.64, 127.26, 120.44, 118.35, 111.67, 55.41, 43.43, 41.00.
【０５０４】
HMRS (TOF MS ES+), 計算値 C20H18N2O6SBr, 493.0069 found 493.0080. 
【０５０５】
実施例74
化合物 312
メチル 3-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパノエート
【０５０６】
【化１３１】
2017516776.tif 000133
【０５０７】
DMF (10 mL)中の上記に示すキノリンカルボン酸(374 mg, 1.0 mmol)にPyBOP (520 mg, 1.0 mmol)、続いてDIPEA (260 mg, 351 μL, 2 mmol)およびβ-アラニン, メチル エステル (139.6 mg, 1.0 mmol)を加えた。反応混合物を30oで3時間撹拌した。揮発分を窒素気流下、室温で除去した。得られた固体をDCM (10 mL)および水（20 mL)の間で分配した。DCMを分離し、および水をDCM (2x10 mL)で抽出した。合わせたDCM抽出液をMgSO4で乾燥した。粗生成物をシリカカラムを用いてDCM中0-15% アセトンで溶出して精製し、表題化合物をクリーム色固体として得た。収率 (290 mg, 0.52 mmol, 52 %)。
【０５０８】
実施例75
化合物 308
3-(1-ベンジル-6-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド)プロパン酸
【０５０９】
【化１３２】
2017516776.tif 000134
【０５１０】
THF (1 mL)中のメチル エステル 312 (55 mg, 125 μmol)に水酸化ナトリウム (1 mL, 1 mM水溶液)を加え、および反応物を48時間攪拌した。水性1 M HCl (2 mL)を加え、および反応混合物を1時間攪拌した。析出した固体をろ過し、および真空乾燥して表題化合物を得た。収率 33.5 mg, 78.3 μmol, 63%。
【０５１１】
実施例76
摘出したラット腸間膜動脈平滑筋細胞におけるCa2+流動
腸間膜動脈平滑筋細胞を雄Sprague-Dawleyラット(200-250g)から摘出した。腸間膜動脈を解剖し、外部組織を取り除き、および空気中5 % CO2の加湿インキュベーター中、コラゲナーゼ Ｉ型 (1 mg/ml)、大豆トリプシン阻害剤(0.25 mg/ml)、ウシアルブミン (1 mg/ml)、CaCl2 (0.2 mM)、100 U/ml ペニシリン (100 U/ml)およびストレプトマイシン (100 μg/ml)を含有する酵素溶液中でインキュベートした。酵素溶液を３０分間隔で補充し、および細胞を遠心分離 (200 g, 5 min)によりペレット化し、およびペニシリン (100 U/ml)、ストレプトマイシン (100 μg/ml)、L-グルタミン(2 mM)および10 %加熱不活性化New Zealandウシ胎児血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中15分間(x2)別個にプレート化した。細胞をトリプシン処理によって継代し、およびトリパンブルー色素排除によって生存能力を決定した。
【０５１２】
アンギオテンシンIIに応答したCa2+流動の測定は、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR; Molecular Devices)を用いて行った。細胞をペニシリン(100 U/ml)、ストレプトマイシン (100 μg/ml)、L-グルタミン (2 mM)および10 %加熱不活性化New Zealandウシ胎児血清を補充したDMEM中、黒色透明底96-ウェルプレートに10,000細胞／ウェルの密度でプレート化した。2４時間後、細胞をFluo-3-AM (4μM)と共に37℃で60分間インキュベートした。一旦色素-負荷すると、細胞を独自のアッセイバッファーで徹底的に洗浄し、如何なる取り込まれなかった色素をも除去した。次いで、細胞を本発明の多数の代表的なNPR-Cアゴニスト分子、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドもしくはベヒクル(DMSO)の種々の濃度でインキュベートし、およびFLIPRに置いた。15分後、アンギオテンシンII(100nM)を各ウェルに自動的に分配し、および蛍光信号を5分間観察した。各試験ウェルにおけるピーク蛍光(３回実施)と対照(アンギオテンシンIIのみ)におけるピーク蛍光との比較により、有効性を決定した。バックグラウンド蛍光(アッセイバッファーのみ)を全ての値から差し引いた。
【０５１３】
本発明の多数の化合物についての結果を以下の表に示す。
【０５１４】
【表１】
2017516776.tif 000135
【０５１５】
上記の結果から、本発明のNPR-Cアゴニスト化合物はラット平滑筋細胞におけるCa2+流動を阻害し、関連する収縮反応の低減に有効であろうことを示すことが分かり得る。
【０５１６】
上記表は、Ca2+のAngII-媒介増加を読み出しとして用いて同一細胞ベースのアッセイを用いた本発明の化合物の選択についての構造-活性相関(SAR)を示す。
【０５１７】
実施例77
インビトロのラット腸間膜動脈における血管反応性
雄ラット(Sprague-Dawley; 200-250g)を気絶させ、および頸椎脱臼により殺した。腸間膜を取り出し、および三次動脈を自動化張力ミオグラフ (Danish Myotechnology)に載せた。45分の平衡期間後、血管を正規化し、および径を測定した。正規化後、各血管を、反応が再現可能であるまで、トロンボキサンA2-模倣 9,11-ジデオキシ-11α,9α-エポキシメタノ-プロスタグランジンF2α(U46619; 1μM)で繰り返し収縮させた。次いで血管を洗浄し、最大U46619-誘発反応の約50%まで収縮する前の基礎緊張を復元した。U46619に対する安定な反応が達成されると、多様な濃度(0.00１−３0μM)の本発明の多様なNPR-Cアゴニストもしくはベヒクル(DMSO)を用いて累積濃度-反応曲線を構築した。いくつかの研究では、NPR-Cアゴニストに対する濃度-反応曲線は、NPR-CアンタゴニストM372049 (10μM)の存在下で行った。いずれか１つのアゴニストに対するただ１つの曲線を任意の単一の組織において構築した。
【０５１８】
多数の本発明の化合物についての結果を以下の表に示す。
【０５１９】
【表２】
2017516776.tif 000136
【０５２０】
EC50値もまた、以下の表に詳述するように、多数の化合物について計算した。
【０５２１】
【表３】
2017516776.tif 000137
【０５２２】
上記結果は、本発明の化合物の強力な血管弛緩作用を実証する。
【０５２３】
実施例78
ヒト血小板凝固
血液サンプル(35ml)を、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬もしくはパラセタモールを14日間絶った健常なボランティアから採取した。血液を静脈穿刺によってクエン酸３ナトリウム(3.2% w/v)中に集め、および175gで15分間遠心分離して血小板豊富な血漿(PRP)を得た。血小板不足血漿(PPP)を15000gで5分間のPRPの遠心分離により得た。次いでPRP (100μl)を96-ウェルプレートのウェルに加え、および本発明の代表的なNPR-Cアゴニストもしくはベヒクル(DMSO)と共に15分間インキュベートした。続いて、血小板アゴニスト(各10μl)を３連でウェルに加えた:アデノシンジホスフェート(ADP, 0.1-30μM)、アラキドン酸 (AA, 0.03-1.3mM)、コラーゲン(Ｉ型ウマの腱0.1-30μg/ml)、アドレナリン(0.001-100μM)、リストセチン(0.2-3mg/ml)、TRAP6(トロンビン受容体活性化ペプチド)アミド(SFLLRN; 0.1-30μM)、U46619 (0.1-30μM)もしくはベヒクル。次いでプレートを直ちに96-ウェルプレートリーダーに配置し、および37℃で激しく振盪して16分間にわたり15sごとに595nmで吸光度を決定した。吸光度の変化をPRPおよびPPPの吸光度を参照することにより%凝集に変換した。
【０５２４】
多数の本発明の化合物についての結果を以下の表に示す。
【０５２５】
【表４】
2017516776.tif 000138
【０５２６】
これらの結果は、本発明の化合物がヒト血小板における強力な抗凝固作用を有することを示す。
【０５２７】
実施例79
血管反応性研究
雄マウス(C57BL6, 8〜12週齢)を首脱臼により殺し、および腸間膜を取り出し、およびNaCl 119、KCl 4.7、CaCl2.2 H2O 2.5、MgSO4 ・ 7 H2O 1.2、NaHCO3 25、KH2PO41.2、およびブドウ糖 5.5(mmol/L)からなる生理食塩溶液(PSS)中に置いた。二次もしくは三次動脈を自動化張力ミオグラフ(Danish Myotechnology)に載せ、およびPSS (37℃ O2中5% CO2ガスを供給)中に浸した。45分の平衡化後、血管を公開されたプロトコルに従って正規化し、血管径を決定した(Mulvany M.J., Halpern W (1977)。自発的高血圧および正常血圧ラットにおける小動脈耐性血管の収縮特性。Circ Res 41:19-26.)。
【０５２８】
正規化後、各血管を、反応が再現可能であるまで、トロンボキサンA2-模倣 9,11-ジデオキシ-11α,9α-エポキシメタノ-プロスタグランジンF2α(U46619; 1μM)で繰り返し収縮させた。次いで血管を洗浄し、最大U46619-誘発反応の約50%まで収縮する前の基礎緊張を復元した。U46619に対する安定な反応が達成されると、以下の代表的な本発明の化合物: 118、304(Szk1r)、305(Szk2r)、306(Szk4r)、307(Szk5r)および310(Szk6r)に対して累積濃度-反応曲線を構築した。
【０５２９】
得られた結果を図1に示す。代表的な化合物28および118についてのさらなる用量反応曲線を図8として示す。図9は代表的な化合物118、CNPおよびそれらの組合せについてのさらなる用量反応曲線を示す。
【０５３０】
実施例80
平均動脈圧の測定
マウスを実験を通じて麻酔下に維持し(イソフルレン、0.4 L・分で100% O2中1-1.5%)、および体温を37.5℃で一定に維持した。Millar圧力トランスデューサ―カテーテル(Millar Instruments, Houston, TX, USA)を 動脈圧(BP)測定のために頸動脈中に置き、およびチューブカテーテル(ポリビニル管、外径0.61 mm)を0.5 mL インスリンシリンジを用いた118 (0.001g -3mg/kg)およびベヒクル(PBS中10% DMSO)の静脈内ボーラス投与のために頸静脈中に置いた。10分間の118 (1mg/kg/min)もしくはベヒクル(10%ジメチルスルホキシド; PBS中DMSO)の輸液のためにポンプ(流量 0.5 ml/h)を用いた。期間中ずっとBPを評価した。
【０５３１】
図2に示す結果から、118が麻酔マウスにおいてBPの用量-依存性の低下を引き起こしたことが分かり得る。図3の結果から、118 (1mg/kg/min)の輸液が10分間持続したBPの減少を引き起こしたことが分かり得る。ベヒクル(PBS中10% DMSO)はBPのいかなる変化も引き起こさなかった。
【０５３２】
実施例81
表面プラズモン共鳴(SPR)分光学
全てのSPR分析はシリーズS CM5センサーチップを用いてBIAcore T200システム上で行った。データ処理および分析はBIAevaluationソフトウェアおよびScrubber2を用いて行った。全てのセンサーグラムは、参照フローセルおよびブランクサンプルに対する反応を差し引くこによって二重参照した。
【０５３３】
ヒトNPR-C(OriGene, Rockville, USA)をアミンカップリングを介してCM5チップに共有結合した。2700 RUの表面密度をナトリウム利尿ペプチドおよびNPR-C拮抗薬M372049との測定のために用い、および5200 RUの密度を化合物 118との測定のために用いた。CNP (0.25、0.50、1、2および4nM)の連続注入を30 μL/minの流速で(それぞれ240s)、続いて3600 sの解離時間で行った。結合部位飽和を観測し、および表面を1M NaCl(それぞれ200s)の２つの注入によって再生した。M372049 (0.94、1.88、3.75、7.5、15、30および60nM)および化合物 118 (1.17、2.34、4.70、9.38、18.75、37.50、75および150μM)の結合を連続注入(M372049について120s、化合物118について30s)、続いて不攪乱解離(M372049について600s、化合物118について30s)によって分析し、この間曲線はベースラインに戻った。動力学的パラメーターを単純な1:1 (Langmuir)結合と仮定して計算した。
【０５３４】
図5、6および7は、内因性リガンドCNP、選択的受容体拮抗剤M372049、および化合物118のヒトNPR-Cへの結合を確認する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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