(57)【要約】  エドキサバンは血栓症または塞栓症の治療または予防に有用な第Ｘ因子阻害剤である。エドキサバン、またはその薬学的に許容可能な塩、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマー、ならびにセルロースエーテルを含み、糖アルコールを含まず、良好な溶解性およびバイオアベイラビリティーを持つ医薬組成物が提供されている。その調製プロセス、このような組成物を含む剤形、および前記医薬組成物および剤形の薬としての使用も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマー、ならびにセルロースエーテルを含み、糖アルコールを含まない医薬組成物。
【請求項２】
前記エドキサバンの薬学的に許容可能な塩が、エドキサバントシレート一水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記水溶性ビニルピロリドンポリマーが、ポビドン、好ましくはポビドンＫ１２、Ｋ１５、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ９０およびＫ１２０である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記水溶性ビニルピロリドンポリマーが、コポビドンであり、好ましくは、コポビドンが、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０およびＬｕｖｉｘｏｌ  ＶＡから成る群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
賦形剤、崩壊剤および潤滑剤から成る群から選択される一つ以上の活性成分をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項９】
錠剤である請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
素錠である請求項８〜９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマー、ならびにセルロースエーテルを含み、糖アルコールを含まない請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１２】
湿式造粒が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１〜１２のいずれか一項に記載の方法によって取得可能な医薬組成物。
【請求項１４】
薬として使用するための請求項１〜７もしくは１３のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
血栓症または塞栓症の予防および／または治療に使用する、請求項１〜７もしくは１３のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエドキサバンの医薬組成物、それらの調製方法および医学的用途に関連する。
【背景技術】
【０００２】
エドキサバン、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ｆ［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノシクロヘキシル）エタンジアミドは、以下の式（Ｉ）で代表されるが、
【０００３】
【化１】
2017523149.tif 000002
これは活性化血液凝固第Ｘ因子に対して阻害効果を示し、特に血栓症または塞栓症の予防および／または治療のための医薬品として有用であることが知られている。エドキサバンは強酸性水溶液に好ましい溶解度を示す塩基性化合物であるが、中性領域のｐＨを持つ水溶液（例えば、中性緩衝液）では溶解度が減少する。従って、エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む固形製剤は、中性領域のｐＨを持つ水溶液で不良な溶解特性を示す。
【０００４】
エドキサバンの溶解率を改善する方法が当技術分野で知られている。ＷＯ  ２００８／１２８８４６  Ａ１は、糖アルコールおよび／または水膨潤添加剤と組み合わせたエドキサバンを含む組成物、ならびにエドキサバンを含むコーティング組成物を開示している。しかし、ソルビトールなどの糖アルコール、およびＨＰＭＣなどのコーティング剤に対して、多くの人が不耐性を持つ。ＷＯ  ２０１０／１４７１６９  Ａ１は医薬組成物中のエドキサバンの割合（０．５〜１０％）を減らすことを開示しているが、これは飲み込むのが難しく、治療に対する患者のコンプライアンスに悪影響を与える大用量の剤形をもたらす。あるいは、エドキサバンを含む粒状材料の最大含水量を造粒中に１０％以下に保つことによって、エドキサバンを含む固形製剤の中性領域の溶解特性が改善されることがＷＯ  ２０１１／１１５０６７  Ａ１から知られている。しかし、この方法は、上述の欠点に悩まされる糖アルコールおよび／または水膨潤添加剤を含む製剤のみで機能を発揮する。ＷＯ  ２０１３／０２２０５９  Ａ１は、エドキサバンの製剤への酸の追加が溶解特性を改善すると考えられることを開示しているが、例は非常に大量の酸を含むために薬物負荷を減少させ、ならびにマンニトールおよびアルファ化デンプンなどの特定の賦形剤も含む組成物に関連している。ＷＯ  ２０１３／０２６５３３  Ａ１は、炭酸水素ナトリウムなどの二酸化炭素形成剤を含むエドキサバンの発泡性製剤を開示しており、これは水分との接触を防ぐために製造および包装に関して特別な注意を必要とする。
【０００５】
経口投与に適したエドキサバンを含む従来技術の医薬製剤は、溶解率およびバイオアベイラビリティーに関してまだ改善可能なことが分かった。さらに、ソルビトールなどの糖アルコールに対する多くの人の不耐性のために、糖アルコールの使用は避けるべきである。
【０００６】
従って、上述の欠点を克服することが本発明の目的である。糖アルコールを含まない剤形を提供することが、本発明のさらなる目的である。優れたｐＨ非依存性の溶解率およびバイオアベイラビリティーを持つことに加えて、同時に優れた貯蔵安定性を持つ製剤で活性薬剤を提供することが、本発明のさらなる目的である。良好な流動性、簡単な処理および有効成分の優れた含量均一性を提供することも、本発明のさらなる目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２８８４６号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１４７１６９号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１１５０６７号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０２２０５９号
【特許文献５】国際公開第２０１３／０２６５３３号
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマー、およびセルロースエーテルを含み、糖アルコールを含まない医薬組成物、その調製のための方法、このような組成物を含む剤形、ならびに前記医薬組成物の使用および薬としての剤形を提供する。
【０００９】
用語の定義
本明細書で使用される場合、「ポビドン」とはモノマーＮ−ビニルピロリドンから作られる水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドンを指す。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「コポビドン」とは、二つの成分を約６：４の割合で含む水溶性ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体である。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「セルロースエーテル」とは、セルロースのヒドロキシル基の水素原子の完全置換の一部によって形成されるセルロースの誘導体を指す。このような反応はエーテル化として知られている。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「造粒」とは、細かい粉末粒子を集めるおよび／または凝集させることによる粉末としての比較的粗いまたは粒状の凝集体材料の形成（集塊形成、またはビルドアップ顆粒化）、および／または粗い凝集体を砕くことによる細かい粒子の形成（崩壊、または破壊造粒）を指す。造粒は従来的には湿式または乾式の造粒を意味する場合がある。
【００１３】
医薬組成物
驚くべきことに、エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマーを第一の物、およびセルロースエーテルを第二の物として二つの異なる結合剤と共に調剤する時、糖アルコールがないにもかかわらず、結合剤と有効成分との間の分子レベルの表面活性化および密接な相互作用のおかげで、溶液のｐＨに依存せずに迅速かつ完全な溶解が達成されることが分かった。さらに、その後の有効成分の沈殿が回避される。エドキサバンと二つの結合剤とのより密接な接触を可能にする湿式造粒で製剤が調製される場合、特に良い結果が得られる。
【００１４】
エドキサバン遊離塩基、または好ましくはその薬学的に許容可能な塩を使用することができる。より好ましくは、エドキサバンの薬学的に許容可能な塩は、エドキサバントシラートである。特に好ましくは、エドキサバントシラート一水和物である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、組成物の合計重量に対する遊離塩基の重量として計算されたエドキサバンを５〜８０％、より好ましくは８〜５０％、さらにより好ましくは１０〜３０％含む。
【００１５】
ポビドンは、好ましくは、ポビドンＫ１２、Ｋ１５、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ９０およびＫ１２０から成る群から選択される。コポビドンは、好ましくは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０およびＬｕｖｉｘｏｌ  ＶＡから成る群から選択される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、組成物の合計重量に対するビニルピロリドンポリマーの重量として計算された水溶性ビニルピロリドンポリマーを１〜２０％、より好ましくは２〜１５％、さらにより好ましくは３〜１０％のエドキサバンを含む。
【００１６】
セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびメチルセルロース（ＭＣ）から成る群から選択され、好ましくは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースであり、最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましくは、本発明の医薬組成物は、組成物の合計重量に対するセルロースエーテルの重量として計算されたセルロースエーテルを１〜２０％、より好ましくは２〜１５％、さらにより好ましくは３〜１０％含む。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、好ましくはさらなる不活性成分を含むことができ、好ましくは、賦形剤、崩壊剤および潤滑剤から成る群から選択される。
【００１８】
「賦形剤」という用語は、例えば、少量の活性薬剤を有する錠剤の場合、錠剤の本体を形成する役割を果たす物質を一般的に指す。これは、適正な剤形混合物を作るために、賦形剤が活性薬剤を「希釈する」ことを意味する。従って賦形剤の通常の目的は、適切な剤形サイズ、好ましくは適切な錠剤サイズを得ることである。適切な賦形剤の例は、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、ラクトース、タルカム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、サッカロース、グルコース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリンなどの単糖である。好ましい賦形剤は微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムおよびラクトース一水和物である。
【００１９】
水分が医薬組成物を消化管でばらばらにする時、崩壊剤は膨潤して溶解し、有効成分を放出して吸収させる。崩壊剤は、医薬組成物が水と接触する時、小さな断片に素早く分解して、溶解を促進することを確実にする。適切な崩壊剤の例には、架橋ポリマー、デンプンおよび化工デンプンが含まれる。好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、コーンスターチおよびデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００２０】
潤滑剤は滑り摩擦を減らすために一般的に使用される。適切な潤滑剤は、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸およびアジピン酸である。好ましい潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびベベン酸グリセリルである。
【００２１】
製剤方法
本発明の医薬組成物は、エドキサバンまたはその薬学的に許容可能な塩を、ポビドンおよびコポビドンから成る群から選択される水溶性ビニルピロリドンポリマー、ならびにセルロースエーテルと共に乾燥状態または適正量の溶媒に分散させた状態で接触させることによって得られ、糖アルコールを除外するという条件付きで、随意に賦形剤および崩壊剤などの不活性成分をさらに含むことができる。
【００２２】
好適な実施形態では、湿式造粒が使用され、好ましい溶媒として水が使用される。湿った顆粒はその後乾燥される。乾燥した顆粒は、随意に篩過されて、潤滑剤などのさらなる原料と混合され、最終混合物は錠剤に圧縮されるか、あるいは、カプセルまたは小袋に充填される。
【００２３】
代替的実施形態では、乾式造粒が使用される。混合物は次に混合され、適切な圧縮成形機を使用して圧縮される。次に圧縮された顆粒またはスラグは粉砕され、適切な篩いを通されて、潤滑剤などのさらなる原料と混合され、最終混合物は錠剤に圧縮されるか、あるいは、カプセルまたは小袋に充填される。
【００２４】
剤形
好ましくは、一般的に、本発明の組成物は中間体または最終剤形として使用できる。本発明の組成物は中間体として使用され、好ましくは、これが剤形へとさらに処理される。剤形への処理は、小袋またはカプセルへの充填または錠剤へと圧縮するなどの、適切な方法の手段によって達成することができる。
【００２５】
従って、本発明の組成物は、剤形、好ましくは経口剤形、より好ましくは固体経口剤形、特にはカプセルまたは錠剤を調製するために用いることができる。好適な実施形態では、剤形は錠剤とすることができ、これはフィルムコートできる場合もできない場合もある。このために、錠剤をフィルムコートするために当技術分野で知られている方法を用いることができる。一般的に、フィルムコーティングは、セルロース誘導体、ポリ（メト）アクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、またはカラゲナンなどの天然ゴムを使用して調製できる。好ましくは、錠剤はコートされていない。
【００２６】
本発明の錠剤は、好ましくは３０  Ｎ以上、より好ましくは５０  Ｎ以上の硬度を持つことができる。硬度はヨーロッパ薬局方６．０、第２．９．８章に従って測定される。さらに、本発明の錠剤は、好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、特には０．１〜１．２％の破砕性を持つことができる。破砕性は、ヨーロッパ薬局方６．０、第２．９．７章に従って測定される。さらに、本発明の錠剤は好ましくは平均含量９３〜１０７％、より好ましくは９５〜１０５％、さらにより好ましくは９８〜１０２％、特には９９〜１０１％の「含量均一性」を持つことができる。「含量均一性」は、ヨーロッパ薬局方６．０、第２．９．６章に従って測定される。硬度、破砕性、含量均一性に関する上記詳細は、好ましくは非フィルムコート錠剤に関連する。
【００２７】
好適な実施形態では、本発明による組成物および／または剤形はエドキサバンの即時放出を提供する。これは、１０分後のＵＳＰ法（パドル、９００ｍｌ、０．１  ｎ  ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、３７℃）による本発明の剤形の放出プロファイルが通常、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９０％の含量放出を示すことを意味する。放出は最大９５％、好ましくは最大１００％でありうる。
【００２８】
本発明の剤形は患者の食事とは関係なく投与できること、すなわち本発明の剤形は食前、食事中、または食後の投与に適していることが、意外にも判明した。好適な実施形態では、本発明の剤形は３０〜６０ｍｇの１日用量で１日１回投与される。
【００２９】
利点
本発明の剤形は、好ましくは投与時に優れたｐＨ非依存性の溶解性および吸収特性を示し、高いバイオアベイラビリティーおよび望ましいＡＵＣ（経口投与後０〜４８時間の曲線下面積）、ＣｍａｘおよびＴｍａｘ値のような望ましい血漿値につがなる。好ましくは本発明の剤形の投与は０．５〜３時間、より好ましくは、０．７５〜１．５時間のＴｍａｘ値をもたらす。好ましくは、エドキサバンの遊離塩基に対して計算された３０ｍｇの力価の本発明の剤形の投与は、１００〜３００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは、１５０〜２５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ値をもたらす。好ましくは、エドキサバンの遊離塩基に対して計算された６０ｍｇの力価の本発明の剤形の投与は、１５０〜５００ｎｇ／ｍｌ、２００〜３５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ値をもたらす。好ましくは、エドキサバンの遊離塩基に対して計算された３０ｍｇの力価の本発明の剤形の投与は、５００〜３０００ｎｇ  ｈ／ｍｌのＡＵＣ、より好ましくは、７５０〜１５００ｎｇ  ｈ／ｍｌの値をもたらす。血漿値は１０個の単一測定値の平均であり、約７５ｋｇの体重を持つ１０人の男性への投与で決定された。
【００３０】
さらに、糖アルコールなどの特定の賦形剤は必要なく、ラクトース、リン酸カルシウムなどのような一般的な賦形剤を使用して非常に良好な結果を得ることができる。さらに、高い薬剤負荷を達成することができ、より小さな剤形および患者のコンプライアンスの改善をもたらす。二酸化炭素形成剤の使用も避けられ、これによって安価な製造および包装が可能となる。剤形のコーティングも避けることができ、より迅速で安価な処理につながる。
【実施例】
【００３１】
【表１】
2017523149.tif 000003
【００３２】
エドキサバントシレート一水和物が二つの結合剤、崩壊剤の半分および賦形剤と共に高せん断混合機で混合される。次に混合物は高せん断造粒を使用して適正量の水と共に造粒される。湿った顆粒は次に５０℃で乾燥される。乾燥した顆粒は０．８ｍｍのスクリーンを通され、適切な自由落下混合機を使用して残りの崩壊剤および潤滑剤と共に混合される。最終混合物は、標的重量２００ｍｇの９ｍｍの円形パンチを使用して錠剤に圧縮される。
【国際調査報告】
2017523149.tif 000004
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