(57)【要約】  式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩は、環状グアノシン一リン酸（「ｃＧＭＰ」）の身体での産生を調節することができ、ｃＧＭＰバランスの乱れに関連する疾患の療法および予防に好適である。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩の製造方法、上記疾患の療法および予防でのそれらの使用方法、およびこの目的のための医薬の製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。    【化１】2017535561.tif 000143
2017535561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2017535561.tif 000141
［式中、
Ｃ＊は、可能なキラル炭素原子を示し；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−６）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（５）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（６）（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（７）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（８）−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（９）−（Ｃ１−３）アルキル−アリール（アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）、
（１０）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリール、
（１１）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（１２）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、または
（２）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
（１）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリール、
（２）独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。）、
（３）（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、
（４）−ＣＯＯＨ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（８）１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環（前記複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。）
であり；
各Ｒ６は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（５）置換されていないかハロによって置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ＣＯＯＨ、または
（１１）−（Ｃ１−３）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−４）アルキル
であり；
各Ｒ７は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、または
（４）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）ヒドロキシ
である。］
【請求項２】
下記構造式Ｉを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
2017535561.tif 000142
［式中、
Ｃ＊は、可能なキラル炭素原子を示し；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−６）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（５）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（６）（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（７）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（８）−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（９）−（Ｃ１−３）アルキル−アリール（アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）、
（１０）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリール、
（１１）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（１２）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、または
（２）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
（１）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリール、または
（２）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。）
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、
（４）−ＣＯＯＨ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（８）１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環（前記複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。）
であり；
各Ｒ６は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（５）置換されていないかハロによって置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−（Ｃ１−３）アルキル−ＣＯＯＨ、または
（１１）−（Ｃ１−３）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−４）アルキル
であり；
各Ｒ７は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、または
（４）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）ヒドロキシ
である。］
【請求項３】
Ｒ３が置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である請求項１もしくは３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールが置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５がヒドロキシである請求項１もしくは３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、または−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールが置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールが置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、または−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールが置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５がヒドロキシである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、または−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールが置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている請求項１１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１２）４−アミノ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
６−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−フェニル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリミジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
６−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル，
４−アミノ−５−メチル−５−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（８−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−（４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（８−（３−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−（１−フルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−（１−フルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
４−アミノ−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（８−（３−ヒドロキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（ピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−シクロプロピル−５−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
６−（４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル，
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−メチル−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
４−ヒドロキシ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
２−（８−（４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（８−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−２−（８−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド、
５−シクロプロピル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド、
５−メチル−６−オキソ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド、
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン、または
４−ヒドロキシ−５−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化方法であって、それに有効な量の請求項１から１３のいずれか１項の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心機能不全、線維症、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎疾患、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の状態の治療方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む高血圧の治療方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む心不全の治療方法。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１９】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断剤、カリウムチャネル活性化剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、α−アドレナリン作動性遮断薬、中枢α−アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤、脂質降下剤または代謝改変剤から選択される１以上の別の活性薬剤をさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
患者における心血管疾患、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の状態の治療に有用な薬物の製造のための請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項２１】
前記薬物が治療上有効量の前記化合物または該化合物の立体異性体を含む請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するのに有用な薬物の製造のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項２３】
心血管疾患、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、肺動脈高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される１以上の状態の治療で使用される、少なくとも一つの請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を含む薬物。
【請求項２４】
１以上の別の活性薬剤を含む薬物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断剤、カリウムチャネル活性化剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、α−アドレナリン作動性遮断薬、中枢α−アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤、脂質降下剤または代謝改変剤から選択される請求項２３に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャネルの調節を介して多数の異なる効果を誘発する重要な細胞内メッセンジャーである。その例は平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害、および平滑筋細胞の増殖の阻害、および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは、多数の細胞外および細胞内刺激に対する応答として、粒状および可溶性グアニル酸シクラーゼによって産生される。粒状グアニル酸シクラーゼの場合には、刺激が、心房性ナトリウム利尿ペプチドまたは脳ナトリウム利尿ペプチドのようなペプチドメッセンジャーによって実質的に行われる。対照的に、細胞質ヘテロ二量体ヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（「ｓＧＣ」）は、酵素により形成される低分子量因子のファミリーによって実質的に調節される。最も重要な刺激因子は、一酸化窒素（「ＮＯ」）または密接に関連した化学種である。一酸化炭素またはヒドロキシルラジカルのような他の因子の機能は未だにかなり不明瞭である。五配位ヘム−ニトロシル錯体の形成を伴うＮＯのヘムへの結合が、ＮＯによる活性化の機序として提案されている。基底状態において鉄に結合するヒスチジンの関連放出は、当該酵素を活性な立体配座に変換させる。
【０００２】
活性な可溶性グアニル酸シクラーゼは、それぞれ、αおよびβサブユニットから構成される。いくつかのサブユニットのサブタイプが報告されており、それらは配列、組織特異的分布、および各種発生段階における発現に関して相互に異なる。サブタイプα１およびβ１は、主として、脳および肺で発現され、他方、β２は特に肝臓および腎臓で認められる。サブタイプα２は、ヒト胎児の脳に存在することが明らかになっている。α３およびβ３と称されるサブユニットがヒトの脳から単離されており、α１およびβ１に対して相同である。より最近の研究から、触媒ドメインに挿入を含むα２ｉサブユニットが示されている。全てのサブユニットは、触媒ドメインの領域において大きな相同性を示す。該酵素は、ヘテロ二量体当たり一つのヘムを含有すると考えられ、β１−Ｃｙｓ−７８および／またはβ１−Ｈｉｓ−１０５を介して結合しており、かつ調節中心の一部である。
【０００３】
病理的条件下では、グアニル酸−シクラーゼ−活性化因子の形成を低下させることができ、またはそれらの分解はフリーラジカルの発生増加によって促進され得る。ｓＧＣの結果としての活性化低下は、各ｃＧＭＰ媒介細胞応答の弱化を介して、例えば、血圧上昇、血小板の活性化、または細胞増殖増加および細胞接着を導く。結果として、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定もしくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または勃起不全が生ずる。ｓＧＣの薬理的刺激によって、ｃＧＭＰ産生が正常化する可能性が生じることから、そのような障害の治療および／または予防が可能となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｓＧＣの薬理的刺激のために、活性が中間体のＮＯ放出に基づく化合物、例えば、有機硝酸塩が使用されてきた。この治療の欠点は、耐性の発現および活性の低下、ならびにこのために必要とされる相対的に高い投与量である。
【０００５】
ＮＯ放出を介して作用しない各種ｓＧＣ刺激物質が、一連の刊行物でＶｅｓｅｌｙによって報告されている。しかしながら、それらの化合物は、ほとんどがホルモン、植物ホルモン、ビタミン、または例えばトカゲ毒のような天然化合物であり、細胞溶解物中でのｃＧＭＰ形成に対しては、主として弱い効果を有するに過ぎない。Ｄ．  Ｌ．  Ｖｅｓｅｌｙ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ｖｏｌ．  １５，  １９８５，  ｐ．２５８；Ｄ．  Ｌ．  Ｖｅｓｅｌｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  ｖｏｌ．  ８８，  １９７９，ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まないグアニル酸シクラーゼの刺激が、Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．２６，  １９９４，  ｐ．３５によって示された。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．１１６，  １９８５  ｐ．３０７には、ヘキサフルオロリン酸ジフェニルヨードニウムの抗高血圧作用が記載されており、これが、ｓＧＣの刺激に起因すると考えられている。Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ｖｏｌ．  １１４，  １９９５，  ｐ．１５８７によると、単離されたラットの大動脈に対して弛緩作用を有するイソリキリチゲニンもまたｓＧＣを活性化させる。Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．  ８４，  １９９４，  ｐ．４２２６、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ｖｏｌ．３０６，  １９９５，  ｐ．７８７、およびＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ｖｏｌ．１１６，  １９９５，  ｐ．１９７３には、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性が示されており、抗増殖および血小板阻害作用が示されている。ｓＧＣ刺激活性を示すピラゾールおよび縮合ピラゾールが、欧州特許第９０８，４５６号および独国特許出願第１９，７４４，０２７号に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このたび、本発明の化合物が可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化を行うことから、低ｃＧＭＰレベルに関連する障害の治療および予防に適している可能性があることが判明した。
【０００７】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、疾患、例えば高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、糖尿病、心臓機能障害、血栓症、慢性腎臓病、線維症またはアテローム性動脈硬化症のような心血管疾患の治療および予防のための貴重な医薬活性化合物に関する。下記式Ｉの化合物：
【化１】
2017535561.tif 000003
【０００８】
は、環状グアノシン一リン酸（「ｃＧＭＰ」）の体内での産生を調節することができ、乱れたｃＧＭＰバランスに関連する疾患の治療および予防に好適であり得る。本発明は、さらに、式Ｉの化合物の製造方法、前記疾患の治療および予防のための、そしてそのための医薬を調製するためのそのような化合物の使用、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、下記構造式Ｉを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化２】
2017535561.tif 000004
【００１０】
式中、
Ｃ＊は、可能なキラル炭素原子を示し；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−６）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（５）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（６）（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（７）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（８）−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（９）−（Ｃ１−３）アルキル−アリール（アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）、
（１０）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリール、
（１１）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（１２）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、または
（２）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
（１）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリール、
（２）独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６置換されている。）、
（３）（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、
（４）−ＣＯＯＨ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（８）１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環（前記複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。）
であり；
各Ｒ６は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（５）置換されていないかハロによって置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、または
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−４）アルキル
であり；
各Ｒ７は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、または
（４）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）ヒドロキシ
である。
【００１１】
１実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化３】
2017535561.tif 000005
【００１２】
式中、
Ｃ＊は、可能なキラル炭素原子を示し；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−６）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−６）アルキル、
（４）（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（５）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−、
（６）（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（７）ハロ（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−、
（８）−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（９）−（Ｃ１−３）アルキル−アリール（アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）、
（１０）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリール、
（１１）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（１２）−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。）
であり；
Ｒ２は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、または
（２）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ３は、
（１）置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリール、または
（２）独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール（ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６置換されている。）
であり；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、
（３）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（４）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、
（４）−ＣＯＯＨ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（６）（Ｃ１−３）アルキル、
（７）（Ｃ３−７）シクロアルキル、または
（８）１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環（前記複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。）
であり；
各Ｒ６は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、
（３）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（４）ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、
（５）置換されていないかハロによって置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキル、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、または
（１１）−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−４）アルキル
であり；
各Ｒ７は独立に、
（１）（Ｃ１−３）アルコキシ、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、または
（４）（Ｃ１−３）アルキル
であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）（Ｃ３−７）シクロアルキル
であり；
Ｒ９は、
（１）（Ｃ１−３）アルキル、
（２）ハロ（Ｃ１−３）アルキル、または
（３）ヒドロキシ
である。
【００１３】
１実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されており；Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリール、または独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６で置換されており；Ｒ４は水素または（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ５は水素、−ＮＨ２、ヒドロキシ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；各Ｒ６は（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないかハロまたはシアノによって置換されている（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；Ｒ７は（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ、またはヒドロキシである。
【００１４】
１実施形態において、Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、または−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−６）アルキルである。
【００１５】
１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、または−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。
【００１６】
１実施形態において、Ｒ１は水素である。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００１７】
１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００１８】
１実施形態において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００１９】
１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−である。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２０】
１実施形態において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキル−Ｏ−である。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２１】
１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−である。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２２】
１実施形態において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキル−ＮＨ−である。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２３】
１実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２４】
１実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２５】
１実施形態において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２６】
１実施形態において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２７】
１実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この実施形態の１群において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。この実施形態の１群において、Ｒ３は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【００２８】
１実施形態において、Ｒ１は、水素、
【化４】
2017535561.tif 000006
【００２９】
である。
【００３０】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルである。
【００３１】
この群の１下位群において、Ｒ３は
【化５】
2017535561.tif 000007
2017535561.tif 000008
【００３２】
である。
【００３３】
この下位群の下位−下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００３４】
この下位−下位群の下位−下位−下位群において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００３５】
この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化６】
2017535561.tif 000009
【００３６】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化７】
2017535561.tif 000010
【００３７】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化８】
2017535561.tif 000011
【００３８】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化９】
2017535561.tif 000012
【００３９】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化１０】
2017535561.tif 000013
【００４０】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化１１】
2017535561.tif 000014
【００４１】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化１２】
2017535561.tif 000015
【００４２】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化１３】
2017535561.tif 000016
【００４３】
である。この実施形態の１群において、Ｒ１は
【化１４】
2017535561.tif 000017
【００４４】
である。
【００４５】
１実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【００４６】
１実施形態において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【００４７】
１実施形態において、Ｒ３は
【化１５】
2017535561.tif 000018
2017535561.tif 000019
【００４８】
である。
【００４９】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているアリールである。
【００５０】
この実施形態の１群において、Ｒ５はＮ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である。
【００５１】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５２】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５３】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５５】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５６】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５７】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００５９】
この実施形態の１群において、Ｒ５はヒドロキシである。
【００６０】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６２】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないかＲ７で置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６５】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６６】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６７】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００６８】
この実施形態の１群において、Ｒ５は水素である。
【００６９】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７０】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７１】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７４】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７５】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７６】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７７】
この実施形態の１群において、Ｒ５はＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７８】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００７９】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８０】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８１】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８３】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８４】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８５】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８６】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ１−３）アルキルである。
【００８７】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８８】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００８９】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９０】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９１】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９２】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９３】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９５】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９６】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９７】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９８】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【００９９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１００】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０１】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０２】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０３】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０４】
この実施形態の１群において、Ｒ５は１個のＮヘテロ原子を含む４員もしくは６員の単環式複素環であり、その複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。
【０１０５】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０６】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０７】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１０】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環ヘテロ原子であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１３】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているフェニルである。
【０１１４】
この実施形態の１群において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である。
【０１１５】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１６】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１７】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１１９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２０】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環ヘテロ原子であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２３】
この実施形態の１群において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１２４】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２５】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２６】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２７】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−６）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１２９】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３０】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環ヘテロ原子であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３２】
この実施形態の１群において、Ｒ５は水素である。
【０１３３】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３４】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３５】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３６】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３７】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３８】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１３９】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４０】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４１】
この実施形態の１群において、Ｒ５はＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１４２】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４３】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４４】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４５】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４６】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４７】
この群の１下位群において、Ｒ１は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４８】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１４９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５０】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５１】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５２】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５３】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５５】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５６】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５７】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１５９】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６０】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６２】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６５】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６６】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６７】
この群の１下位群において、Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１６８】
この実施形態の１群において、Ｒ５は１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環であり、その複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。
【０１６９】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７０】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７１】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７４】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７５】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７６】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１７７】
１実施形態において、Ｒ３は独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【０１７８】
この実施形態の１群において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である。
【０１７９】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８０】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８１】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８４】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８５】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８６】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８７】
この実施形態の１群において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１８８】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１８９】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９０】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９１】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９２】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９３】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９４】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９５】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９６】
この実施形態の１群において、Ｒ５は水素である。
【０１９７】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９８】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１９９】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２００】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０１】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０２】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０３】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０４】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０５】
この実施形態の１群において、Ｒ５はＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２０６】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０７】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０８】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２０９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１０】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１１】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１２】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１３】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１４】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２１５】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１６】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１７】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２１９】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２０】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２１】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２２】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２３】
この実施形態の１群において、Ｒ５は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２４】
この群の１下位群において、Ｒ１は水素である。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２５】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２６】
この群の１下位群において、Ｒ１はハロ（Ｃ１−６）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２７】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２８】
この群の１下位群において、Ｒ１は−（Ｃ１−３）アルキル−アリールであり、アリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２２９】
この群の１下位群において、Ｒ１は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ７によって置換されているアリールである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３０】
この群の１下位群において、Ｒ１は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３１】
この群の１下位群において、Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の環であり、ヘテロアリールは置換されていないか、１、２もしくは３個のＲ７によって置換されている。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この下位群の１下位−下位群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３２】
１実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ４はメチルである。１実施形態において、Ｒ４はハロ（Ｃ１−３）アルキルである。１実施形態において、Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３３】
１実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）である。
【０２３４】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３５】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３６】
１実施形態において、Ｒ５はである。ヒドロキシル．
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３７】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２３８】
１実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０２３９】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４０】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４１】
１実施形態において、Ｒ５はＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２４２】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４３】
１実施形態において、Ｒ５は（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２４４】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４５】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４６】
１実施形態において、Ｒ５は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４７】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４８】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２４９】
１実施形態において、Ｒ５は１個のＮヘテロ原子を含む４から６員の単環式複素環であり、その複素環は置換されていないか、１から２個のＲ９によって置換されている。
【０２５０】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２５１】
この実施形態の１群において、Ｒ２は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ１−３）アルキルである。この群の１下位群において、Ｒ４は水素である。この群の１下位群において、Ｒ４は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０２５２】
１実施形態において、Ｒ６はである。クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、またはフルオロ−シクロプロピル．
１実施形態において、Ｒ７はフルオロ、ヒドロキシ、またはメトキシである。１実施形態において、Ｒ７はハロである。この実施形態の１群において、Ｒ７はフルオロである。１実施形態において、Ｒ７はヒドロキシである。１実施形態において、Ｒ７は（Ｃ１−３）アルコキシである。この実施形態の１群において、Ｒ７はメトキシである。
【０２５３】
１実施形態において、Ｒ３はフェニル、ピリジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはオキサジアゾリルであり、それらはそれぞれ、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されている。
【０２５４】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２５５】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２５６】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２５７】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２５８】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているフェニルである。
【０２５９】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２６０】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２６１】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２６２】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２６３】
１実施形態において、Ｒ３は置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているピリジニルである。
【０２６４】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２６５】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２６６】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２６７】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２６８】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているトリアゾリルである。
【０２６９】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２７０】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２７１】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２７２】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２７３】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているピラジニルである。
【０２７４】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２７５】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２７６】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２７７】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２７８】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているピリミジニルである。
【０２７９】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２８０】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２８１】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２８２】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２８３】
１実施形態において、Ｒ３は、置換されていないか１、２もしくは３個のＲ６によって置換されているオキサジアゾリルである。
【０２８４】
この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。
【０２８５】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２８６】
この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２８７】
この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２、水素、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシまたは−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５はヒドロキシである。この群の１下位群において、Ｒ５は−ＮＨ２である。この群の１下位群において、Ｒ５は水素である。この群の１下位群において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２８８】
１実施形態において、Ｒ２はメチルまたはシクロアルキルである。この実施形態の１群において、Ｒ２はメチルである。この実施形態の１群において、Ｒ２はシクロアルキルである。この群の１下位群において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２８９】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化１６】
2017535561.tif 000020
【０２９０】
式中、ｋは０または１であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立に、水素またはフルオロであり；Ｒ２およびＲ３は前記で定義の通りである。
【０２９１】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化１７】
2017535561.tif 000021
【０２９２】
式中、ｋは０または１であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立に、水素またはフルオロであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである。
【０２９３】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化１８】
2017535561.tif 000022
【０２９４】
式中、ｍは０、１、２または３であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前記で定義の通りである。
【０２９５】
１実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｄの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化１９】
2017535561.tif 000023
【０２９６】
式中、ｍは０、１、２または３であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前記で定義の通りである。
【０２９７】
当業者には明らかなように、式Ｉ−ｂおよびＩ−ｄの化合物は、二者択一的互変異型で存在することができ、互変異型間の比率は条件に応じて変動する。例えば、式Ｉ−ｂの化合物の互変異型を下記に示してある。
【化２０】
2017535561.tif 000024
【０２９８】
式Ｉ−ｄの化合物の互変異型を下記に示す。
【化２１】
2017535561.tif 000025
【０２９９】
本発明の１実施形態は式Ｉの化合物であり、その化合物はＣ＊に関してＳおよびＲエナンチオマーとして存在する。この実施形態の１群において、式Ｉの化合物は、Ｃ＊に関してＳエナンチオマーとして存在する。この実施形態の１群において、式Ｉの化合物は、Ｃ＊に関してＲエナンチオマーとして存在する。
【０３００】
本発明の１実施形態には、下記の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む。
【表１】
2017535561.tif 000026
2017535561.tif 000027
2017535561.tif 000028
2017535561.tif 000029
2017535561.tif 000030
2017535561.tif 000031
2017535561.tif 000032
2017535561.tif 000033
2017535561.tif 000034
2017535561.tif 000035
2017535561.tif 000036
2017535561.tif 000037
2017535561.tif 000038
2017535561.tif 000039
【０３０１】
本明細書に記載の全ての構造式、実施形態およびそれらの群は、そこで定義の化合物の医薬として許容される塩を含む。構造式Ｉの化合物について言及は、式Ｉの範囲に入る他の一般的構造式および実施形態、例えば式ＩａからＩ−ｄ（これらに限定されるものではない）を含むものである。
【０３０２】
「アルキル」ならびにアルコキシなどのような「アルク」という接頭辞を有する他の基は、指定数の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであっても良い炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合、１から６個の炭素原子は、直鎖についてのものであり、３から７個の炭素原子は分岐アルキル基についてのものである。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【０３０３】
「アルコキシ」および「アルキル−Ｏ−」は互換的に使用され、酸素に連結されたアルキル基を指す。
【０３０４】
「アルキル−ＮＨ−」は、ＮＨ基に連結されたアルキル基を指す。アルキル−ＮＨ−の例には、メチル−アミノまたはメチル−ＮＨ−およびエチル−アミノまたはエチル−ＮＨ−などがある。
【０３０５】
「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【０３０６】
「ハロアルキル」は、モノ置換ならびに多ハロ置換アルキル基（パーハロ置換までのアルキル）を含む。例えば、ハロメチル、１，１−ジフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルなどがある。
【０３０７】
「ハロアルコキシ」および「ハロアルキル−Ｏ」は互換的に使用され、酸素に連結されたハロ置換アルキル基または「ハロアルキル」を指す。ハロアルコキシは、モノ置換ならびに多ハロ置換アルコキシ基（パーハロ置換までのアルコキシ）を含む。例えば、トリフルオロメトキシなどがある。
【０３０８】
「シクロアルキル」は、指定炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味し、原子数が特定されていない場合、３から７個の炭素原子は、縮合した１から３個の炭素環を形成していることを意図するものである。「シクロアルキル」は、結合箇所が非芳香族部分上である、アリール基に縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。
【０３０９】
「シクロアルコキシ」および「シクロアルキル−Ｏ」は互換的に使用され、酸素に連結された上記で定義のシクロアルキル基を指す。
【０３１０】
「複素環式」、「複素環」または「複素環系」は、環中の１以上の原子が炭素以外の元素、ヘテロ原子である非芳香環式環構造を指す。ヘテロ原子は代表的には、Ｏ、ＳまたはＮ原子である。複素環基の例には、ピペリジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキシラニルまたはアジリジニルなどがある。
【０３１１】
「ヘテロアリール」は、環中の１以上の原子が炭素以外の元素、ヘテロ原子である芳香環式環構造を指す。ヘテロ原子は代表的には、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子である。ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、インドリルまたはイミダゾリルなどがある。
【０３１２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、別段の断りがない限り、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を含む。１実施形態において、ハロはフルオロ（−Ｆ）またはクロロ（−Ｃｌ）である。
【０３１３】
可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）がいずれかの構成要素または式Ｉもしくは本明細書における他の一般式において複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。本発明の化合物を選ぶに当たり、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを、化学構造の連結性および安定性についての公知の原則に一致するように選択すべきであることは当業者であれば認識しているであろう。逆の内容が明瞭が記載されていない限り、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子上で許容されるが（例えば、アリール、ヘテロアリール環、または飽和複素環）、ただし、そのような環置換は化学的に許容され、安定な化合物となるものとする。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であり、それの構造および特性がそのままであるか、または本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）のための化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって実質的に未変化のままとさせることができる化合物である。
【０３１４】
「置換された」という用語は、命名された置換基による複数度の置換を含むと考えるべきである。複数の置換基部位が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、１回または複数回、開示または特許請求された置換基部分の１以上によって独立に置換され得る。独立に置換されることによって、（２以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことが意味される。
【０３１５】
他の形で明瞭に描写または記載されていない限り、式Ｉ−ｃおよびＩ−ｄにおけるＲ７のような「浮いた」結合を有する構造式で描かれている可変要素は、その可変要素が結合している環中のいずれか利用可能な炭素原子上で許容される。ある部分が式ＩからＩｄまたはそれらのいずれかの実施形態において「置換されていても良い」と記載されている場合、式Ｉまたはそれの実施形態が、その部分上の記載の置換基（または複数置換基）を含む化合物、さらにはその部分上の記載の置換基（または複数置換基）を含まない化合物も包含することを意味する。
【０３１６】
構造式ＩからＩ−ｄの化合物は、１以上の不斉中心を含み得ることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は全て、互いに独立に、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明の化合物は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにあらゆる比率での２以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含むものである。従って、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、および二つのエナンチオマーのあらゆる比率での混合物の形態の、左旋性および右旋性化学鏡像体双方としての、エナンチオマー的に純粋な形態の本発明の対象である。シス／トランス異性の場合には、本発明は、シス型およびトランス型の両方、ならびにこれらの形態のあらゆる比率での混合物を含む。本発明は、構造式ＩからＩ−ｄの化合物のそのような全ての立体異性体型を包含するものである。
【０３１７】
構造式ＩからＩ−ｄの化合物は、例えば、好適な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によって、または光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。別法として、式ＩからＩ−ｄの化合物のいずれかの立体異性体または異性体は、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【０３１８】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該分野で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【０３１９】
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載された式ＩからＩ−ｄの化合物については、別段の記載がない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【０３２０】
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合の移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそれらのエノール形態はケト−エノール互変異体である。個々の互変異体ならびにその混合物は、本発明の式ＩからＩ−ｄの化合物に含まれる。
【０３２１】
構造式ＩからＩ−ｄの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、または原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で支配的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本明細書に記載および特許請求される本発明は、構造式ＩからＩ−ｄの化合物ならびにそれらの実施形態の全ての好適な同位体バリエーションを含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型はプロチウム（１Ｈ）および重水素（本明細書ではＤとも示される２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見られる支配的な水素同位体である。重水素についての豊富化が、イン・ビボ半減期の増大、または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生体試料の特性決定のための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式ＩからＩ−ｄ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた従来の技術によって、または適切な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いて、本明細書における図式および実施例に記載のものに類似のプロセスによって、不要な実験を行うことなく製造することができる。
【０３２２】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、医薬として許容される無毒性の塩基、例えば無機塩基および有機塩基から簡便に製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、マグネシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬として許容される有機無毒性塩基から製造される塩には、天然および合成の両方の入手先から誘導される一級、二級および三級アミンの塩などがある。塩を形成可能な医薬として許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【０３２３】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は、医薬として許容される無毒性の無機および有機酸から簡便に製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。式ＩからＩ−ｄの化合物が同時に分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩型に加えて、内部塩またはベタイン（両性イオン）も含む。当業者には公知である一般的方法によって、例えば溶媒もしくは分散媒中での有機もしくは無機の酸もしくは塩基との組み合わせによって、または他の塩からの陰イオン交換または陽イオン交換によって式ＩからＩ−ｄの化合物から塩を得ることができる。本発明は、生理的適合性が低いために、医薬での使用には直接は適さないが、例えば化学反応または医薬として許容される塩の製造のための中間体として使用可能な式Ｉの化合物の全ての塩も含む。
【０３２４】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型および／または１以上の結晶型で存在し得るものであり、従って、式Ｉの化合物の全ての非晶質型および結晶型ならびにそれらの混合物が本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水と（すなわち水和物）、または酢酸エチルなど（これに限定されるものではない）の一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物のそのような溶媒和物および水和物、特には医薬として許容される溶媒和物および水和物は同様に、非溶媒和型および無水型とともに本発明の範囲に包含される。
【０３２５】
イン・ビボでの本発明の範囲内の化合物への変換を起こす本発明の化合物の医薬として許容されるプロドラッグ修飾はいずれも、本発明の範囲に包含される。例えば、エステルは、入手可能なカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基のエステル化によって、または化合物における使用可能なヒドロキシ基でのエステルの形成によって作っても良い。同様に、不安定なアミドを作ることができる。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルまたはアミドを製造して、特にイン・ビボで、加水分解して酸（または変換が起こる体液もしくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ型に戻すプロドラッグとして作用させることができることから、それらは本発明の範囲に包含される。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解度または加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基およびアシル基などがある。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の医薬として許容されるエステル、またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も用いることができる。
【０３２６】
本発明は、下記に記載の、そして本発明の化合物を得ることができる式ＩからＩ−ｄの化合物の製造方法に関するものでもある。
【０３２７】
本発明による式ＩからＩ−ｄの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度の上昇に効果があり、従って、それらは、低いまたは減少したｃＧＭＰレベルに関連する、またはそれによって引き起こされる、あるいはその治療または予防について本ｃＧＭＰレベルの上昇が望まれる障害の治療および予防に有用な薬剤である。式ＩからＩ−ｄの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、本明細書に記載される活性化アッセイにおいて調べることができる。
【０３２８】
「治療上有効（または効果的）量」という用語および「治療に効果的な量」のような同様な記載は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が追求する、組織、系、動物またはヒトの生理的応答または医学的応答を誘発する医薬の量を意味するものである。「予防上有効（または効果的な）量」という用語および「予防に効果的な量」のような同様な記載は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が、組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることを追求する生理的または医学的事象の発生のリスクを予防または低下させる医薬の量を意味するものである。例として、患者に投与される用量は、所望の血圧低下を達成するように選択することができ；患者に投与される用量は、目標とする血圧に達成するように経時的に量を決定してもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療するべき状態の重度；投与するのに選択される化合物の効力；投与経路；および患者の腎臓および肝臓の機能などの各種因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、状態の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要な治療上有効なまたは予防上有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技術を有する臨床家の権限内にある。具体的な１日用量は、同時に、例えば、高血圧の治療のための治療上有効量、および例えば、心筋梗塞の予防のための予防上有効量の両方であり得ることは明らかである。
【０３２９】
低ｃＧＭＰレベルに関連する、またはｃＧＭＰレベル上昇が望まれ、かつその療法および予防について式ＩからＩ−ｄの化合物を用いるのが可能な障害および病的状態は、例えば、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含む肺高血圧、安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心機能不全、線維症または肺緊張亢進のような心血管疾患、または例えば、勃起不全、気管支喘息、慢性腎臓機能不全および糖尿病である。式ＩからＩ−ｄの化合物は、加えて、肝硬変の療法において、そして、制限された記憶能力または学習能力を改善するために用いることができる。
【０３３０】
式ＩからＩ−ｄの化合物およびそれの医薬として許容される塩は、それ自体、互いとの混合物で、または医薬組成物の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。「患者」という用語には、医療疾患の予防または治療のために本発明の活性剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与、および他人による患者への投与の双方を含む。患者は既存の疾患または医学的状態の治療を必要とするまたはそれを望むものであってもよく、またはその疾患や医学的状態の発生のリスクを予防し、または低下させるための予防的処置を必要とする、またはそれを望むものであってもよい。本明細書で用いられる場合、既存の状態の治療または予防的処置を「必要とする」患者には、医学専門家による必要性の決定、ならびにそのような処置についての患者の希望の両方を含む。
【０３３１】
従って、本発明の主題は、式ＩからＩ−ｄの化合物および医薬として用いられるそれの医薬として許容される塩、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するための使用、乱れたｃＧＭＰバランスを正常化するためのそれらの使用、および特に、前記症候群の療法および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用でもある。
【０３３２】
さらに、本発明の主題は、活性成分として、有効用量の少なくとも一つの式ＩからＩ−ｄの化合物および／またはそれの医薬として許容される塩、および慣用的な医薬として許容される担体、すなわち、１以上の医薬として許容される担体物質および／または添加剤を含む医薬組成物である。
【０３３３】
従って、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための前記化合物およびそれの医薬として許容される塩、有効用量の該化合物および／またはそれの医薬として許容される塩、および慣用的な医薬として許容される担体を含む医薬組成物、および前記した症候群の療法または予防における該化合物および／またはそれの医薬として許容される塩の使用、ならびにこれらの目的のための医薬を製造するためのそれらの使用である。
【０３３４】
本発明による医薬組成物は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖衣錠、粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル、水系、アルコール系または油系液剤、シロップ、乳濁液もしくは懸濁液の形態で経口投与することができ、または例えば、坐剤の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉または静脈内で注射液剤または注入液剤の形態で行うこともできる。他の好適な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤または経皮治療システムの形態での経皮または局所投与、鼻噴霧剤またはアエロゾル混合物での吸入投与、または、例えば、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療対象の疾患およびそれの重度によって決まる。
【０３３５】
医薬組成物における式ＩからＩ−ｄの活性化合物および／またはそれの医薬として許容される塩の量は、用量当たり、通常０．１から２００ｍｇ、好ましくは１から２００ｍｇであるが、医薬組成物の種類によって決まるものであって、より高くすることもできる。医薬組成物は、通常、０．５から９０重量パーセントの式ＩからＩ−ｄの化合物および／またはそれの医薬として許容される塩を含む。医薬組成物の製造はそれ自体公知の方法で行うことができる。それに関しては、１以上の式ＩからＩ−ｄの化合物および／またはそれの医薬として許容される塩を、１以上の固体もしくは液体医薬担体物質および／または添加剤（または補助物質）と一緒に、そして所望に応じて、治療または予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、ヒトまたは動物医療での医薬として用いることができる好適な投与形態または剤形とする。
【０３３６】
丸薬、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば、乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、またはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸またはそれの塩等を用いることが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ロウ、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油等である。液剤、例えば、注射用液剤、または乳濁液またはシロップの調製のための好適な担体は、例えば、水、生理的に許容される塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセリン、多価アルコールのようなアルコール、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式ＩからＩ−ｄの化合物およびそれの医薬として許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射または注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための好適な担体は、例えば、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【０３３７】
活性な化合物および担体以外に、医薬組成物は慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿展剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することもできる。
【０３３８】
投与される式ＩからＩ−ｄの活性化合物および／またはそれの医薬として許容される塩の用量は個々の場合によって決まり、一般に行われるように、個々の環境に適合させて、至適な効果を達成する。従って、それは、治療される障害の性質および重度、および治療されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いる化合物の作用の効力および持続性、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、または式ＩからＩ−ｄの化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かによって決まる。一般に、所望の結果を得るために、ほぼ０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、特に、０．３から５ｍｇ／ｋｇ（各場合、体重のｋｇ当たりのｍｇ）の１日用量がほぼ７５ｋｇの体重の成人への投与に適している。１日用量は単回投与することができ、また特に、より大きな量が投与される場合には、いくつかの、例えば２、３または４の個々の用量に分割することができる。場合により、個々の応答に依存して、所定の１日用量から上方にまたは下方に逸脱させる必要がある可能性がある。単一１日用量が好ましい。
【０３３９】
式ＩからＩ−ｄの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その特性のため、ヒト医学および獣医学における医薬活性化合物としての使用とは別に、それらは科学的手段としてまたは可溶性グアニル酸シクラーゼに対するそのような効果が意図されている生化学研究のための助剤として、また、診断目的で、例えば、細胞試料または組織試料のイン・ビトロ診断において使用することもできる。式ＩからＩ−ｄの化合物およびそれの塩は、さらに、上記ですでに述べたように、他の医薬活性化合物の製造のための中間体として使用することができる。
【０３４０】
１以上のさらなる薬理活性剤を式ＩからＩ−ｄの化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性剤（または複数剤）は、投与の後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグなど、式ＩからＩ−ｄの化合物とは異なる、体内で活性な医薬活性剤（または複数剤）を意味するものであり、前記さらなる活性剤の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩も含む。一般に、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬など（これらに限定されるものではない）の任意の好適なさらなる活性剤（または複数活性剤）を、単一製剤（固定用量薬物組合せ）中で式ＩからＩ−ｄの化合物との任意の組合せで用いることができ、または活性剤の同時または順次投与を可能とする１以上の別個の製剤で患者に投与しても良い（別個の薬剤の同時投与）。使用することができるさらなる活性剤の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、すなわち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、ならびにＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬剤）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホルアミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）およびペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ならびに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示された種々の他のペプチド類縁体、および（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，２９４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロルイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）を含めた小分子レニン阻害剤；またはペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダルフィルおよびバルデナフィル）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸）、α−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドパ）、中枢α−アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されるシンバスタチンおよびロバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびアトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されるカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）、およびフルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されるナトリウム塩）のようなジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の医薬として許容される塩；エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））のようなコレステロール吸収阻害剤、および前記したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））またはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出または徐放形態のナイアシン、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とのナイアシン；アシピモックスおよびアシフランのようなナイアシン受容体作動薬、ならびにナイアシン受容体部分作動薬；インスリンおよびインスリン模倣薬（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）、および他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二元作動薬（例：ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例：ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、（例、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、およびＷＯ２００４／０６６９６３に開示のものなど）；および（４）ＰＰＡＲγ部分作動薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびそれの医薬として許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩などのビグアニド類、ならびにグルメッツァ（商標名）、フォルタメット（商標名）およびグルコファージＸＲ（商標名）などのそれの徐放製剤；および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例：ＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４）；インスリンまたはインスリン類縁体（例：インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、それぞれの経口および吸入製剤）；レプチンおよびレプチン誘導体および作動薬；アミリンおよびアミリン類縁体（例：プラムリンチド）；スルホニル尿素系および非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤（例：トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニドおよびレパグリニド）；α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；グルカゴン受容体拮抗薬（例：ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１およびＫＴ６−９７１）；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類縁体、誘導体および模倣物質などのインクレチン模倣物質；ならびにＧＬＰ−１受容体作動薬（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、および１週間１回製剤を含むデュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１、およびＢＩＭ−５１０７７）；ＬＤＬコレステロール降下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例：シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン捕捉剤（例：コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例：エゼチミベ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミベ）；ＨＤＬ上昇薬（例：ナイアシンおよびニコチン酸受容体作動薬、およびそれの徐放型）；抗肥満化合物；アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２またはＣＯＸ−２阻害剤などの炎症状態での使用を意図された薬剤；グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例：ＡＺＤ６３７０）；１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤（例：米国特許第６，７３０，６９０号において開示されているものおよびＬＹ−２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害薬（例：アナセトラピブ、エバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）およびトルセトラピブ）；フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例：米国特許第６，０５４，５８７号；同６，１１０，９０３号；同６，２８４，７４８号；同６，３９９，７８２号；および同６，４８９，４７６号に開示のものなど）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２阻害剤（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）；ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；他のＧタンパク質共役受容体作動薬：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９（例：ＭＢＸ２９８２、およびＰＳＮ８２１）、および（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０；ＳＳＴＲ３拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００１８３６に開示のものなど）；ニューロメジンＵ受容体作動薬（例：ＷＯ２００９／０４２０５３に開示のものなど、例えばニューロメジンＳ（ＭＳ）など（これに限定されるものではない））；ＳＣＤ調節剤；ＧＰＲ−１０５拮抗薬（例：ＷＯ２００９／００００８７に開示のものなど）；ＳＧＬＴ阻害薬（例：ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−０４９７１７２９、レモグリフロジン、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジンおよびＬＸ−４２１１）；アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）阻害剤；脂肪酸合成酵素阻害剤；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）阻害剤；ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとも称される）作動薬；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ＰＰＡＲ作動薬；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；ＩＬ−１ｂ抗体（例：ＸＯＭＡ０５２およびカナキヌマブ）；およびメシル酸ブロモクリプチンおよびそれの急速放出製剤を含めた代謝改変剤、あるいは、化学的に可能な場合は、前記活性剤の遊離酸、遊離塩基および医薬として許容される塩形態を含めた、前記病気の予防または治療に有用な他の薬物（ニ
トロプルシドおよびジアゾキシドを含む）との組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４１】
以下の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供するものである。別段の断りがない限り、出発物質は商業的に入手可能である。それらは、いかなる形であっても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３４２】
本発明の化合物の製造方法いくつかについて、下記の図式および実施例で説明する。原料および中間体は、購入するか、公知の手順から製造するか、別の形で説明される通りである。式Ｓ−Ｉの化合物を得るいくつかの非常に多くの場合で使用される経路についても、下記の図式によって説明する。場合により、反応図式の段階を実施する順序を変えることで、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。図式における「Ｒ」および「Ｘ」基は、構造上の同じ位置での式Ｓ−Ｉで定義の可変要素に相当する。
【０３４３】
図式１
【化２２】
2017535561.tif 000040
【０３４４】
式Ｓ−Ｉ、Ｓ−ＩＩおよびＳ−ＩＩＩの化合物は、図式１に描いた手順に従って製造することができる。トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンニトリルＳ−１ａのアミジン中間体Ｓ−１ｂへの変換は、Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ,  Ｒ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９０,  ３１,  １９６９によって記載の方法に従って、高温でトルエンなどの非極性溶媒中、トリメチルアルミニウムおよびＮＨ４Ｃｌから製造されるアミノ（クロロ）メチルアルミニウムなどの試薬を用いて行うことができる。ニトリルＳ−１ａを、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いることでアミジンＳ−１ｂに変換してイミデートを形成することもでき、それを次に、Ｐｉｎｎｅｒ、Ａ．  ｅｔ  ａｌ,  Ｂｅｒ．  Ｄｔｓｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｇｅｓ．  １８７７,  １０,  １８８９によって記載の方法に従って、ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸を用いてアミジンＳ−１ｂに変換することができる。高温でｔ−ＢｕＯＨなどのアルコール系溶媒中の好適なマロノニトリル中間体Ｓ−１ｃおよびＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基でアミジンＳ−１ｂを処理することで、式Ｓ−Ｉの化合物を得る。図式１における式Ｓ−Ｉの化合物を与える反応は、化合物Ｓ−１ｃに相当するメチル、エチル、またはプロピルエステル（Ｒ１０）を用いて行うこともできる。高温で１，２−ＤＣＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮもしくはＴＨＦなどの溶媒中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソペンチルまたは亜硝酸ナトリウムなどの好適なジアゾ化試薬で式Ｓ−Ｉの化合物を処理することで、式Ｓ−ＩＩおよびＳ−ＩＩＩを有する化合物が得られる。Ｓ−ＩＩおよびＳ−ＩＩＩの比率は、式Ｓ−Ｉの構造および反応における含水率に応じて変動する。
【０３４５】
図１
【化２３】
2017535561.tif 000041
【０３４６】
式Ｓ−ＩＩの化合物は、図１に示したように両方の互変異型で描くことができる。その化合物は一貫してアルコール型で描かれているが、その化合物はケト型で描くこともできる。例えば、実施例１７０Ａはアルコール型で描かれている。しかしながら、実施例１７０Ａは、ケト型で描かれていても良いと考えられる。
【０３４７】
図２
【化２４】
2017535561.tif 000042
【０３４８】
図式２
【化２５】
2017535561.tif 000043
【０３４９】
式Ｓ−ＩＶの化合物は、図式２に描いた手順に従って製造することができる。ＣｕＣｌ２またはＣｕＢｒ２などの銅（ＩＩ）塩の存在下に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの好適なジアゾ化試薬で式Ｓ−Ｉの化合物を処理することで、ハロゲン化中間体を得ることができ、それを、高温でＺｎ（ＣＮ）２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いて、ニトリル中間体Ｓ−２に変換することができる。化合物Ｓ−２ａをＨＣｌ水溶液で処理することで、式Ｓ−ＩＶの化合物を得ることができる。
【０３５０】
図式３
【化２６】
2017535561.tif 000044
【０３５１】
ニトリル中間体Ｓ−１ａは、図式３に描いた２種類の異なる経路によって製造することができる。第１の経路において、６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＳ−３ａを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いてアルキル亜鉛試薬、Ｒ１ＺｎＸに選択的にカップリングさせて化合物Ｓ−３ｂを得ることができ、それを、高温でＺｎ（ＣＮ）２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いてニトリル中間体Ｓ−１ａに変換することができる。あるいは、ニトリル中間体Ｓ−１ａは、経路２によって３，５−ジクロロピラジン−２−アミンまたは３，５−ジブロモピラジン−２−アミンなどの３，５−ジハロピラジン−２−アミンＳ−３ｃから得ることができる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用い、Ｓ−３ｃをアルキル亜鉛試薬、Ｒ１ＺｎＸで処理してＳ−３ｄを得て、それを、アミドＳ−３ｅとの縮合によって化合物Ｓ−３ｆに変換することができる。化合物Ｓ−３ｆをヒドロキシルアミン塩酸塩と、次に無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理して、トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンＳ−３ｇを得る。化合物Ｓ−３ｇは、高温でＺｎ（ＣＮ）２およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いて、ニトリル中間体Ｓ−１ａに変換することができる。
【０３５２】
図式４
【化２７】
2017535561.tif 000045
【０３５３】
本発明の１実施形態において、式Ｓ−Ｖを有する化合物は、図式４に描いた手順によって製造することができる。図式１からのアミジン中間体Ｓ−１ｂを、好適なジエステル−マロノニトリル中間体（Ｓ−４ａ）と環化させて化合物Ｓ−４ｂを得ることができる。エステル中間体Ｓ−４ｂをヒドラジンで処理することで、アシルヒドラジド中間体Ｓ−４ｃを得て、それを、所望のＲ６置換を有する好適なアシル化試薬でアシル化し、次にポリリン酸（ＰＰＡ）などの好適な縮合試薬の存在下に環化して、１，３，４−オキサジアゾール式Ｓ−Ｖを形成することができる。
【０３５４】
図式５
【化２８】
2017535561.tif 000046
【０３５５】
本発明の１実施形態において、式Ｓ−ＶＩを有する化合物は、図式５に描かれている手順によって製造することができる。図式１からのアミジン中間体Ｓ−１ｂは、図式１について記載の同様の条件下に好適なマロノニトリル試薬Ｓ−５ａで処理することで、アルキン中間体Ｓ−５ｂを得ることができる。市販されているか、硫酸銅（ＩＩ）などの好適な銅源の存在下に、アジ化ナトリウムおよびアルキルブロマイドまたはアルキルアミンおよびイミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩からイン・サイツで形成される好適なアジ化アルキルで処理することで、アルキン中間体Ｓ−５ｂを式Ｓ−ＶＩを有する１，２，３−トリアゾール類にさらに変換することができる。
【０３５６】
図式６
【化２９】
2017535561.tif 000047
【０３５７】
化合物Ｓ−１ｃの製造を図式６に描いてある。シュウ酸ジエチルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、金属−ハロゲン交換を介して誘導体化した好適なアリールマグネシウムブロマイド（ＬｉＣｌ添加剤存在下または非存在下）またはヘテロアリール試薬のリチエートで処理することで、化合物Ｓ−６ｂを得る。高温でＥｔＯＨなどの溶媒中、化合物Ｓ−６ｂをマロノニトリルおよびピペリジンなどの好適な塩基で処理することで、化合物Ｓ−６ｃを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、好適なアルキルマグネシウムブロマイド（ＬｉＣｌ添加剤存在下または非存在下）で処理して、化合物Ｓ−６ｃから、化合物Ｓ−１ｃが得られる。
【０３５８】
図式７
【化３０】
2017535561.tif 000048
【０３５９】
図式６に記載の方法に加えて、中間体Ｓ−１ｃは、図式７に示した方法に従って製造することもできる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨまたはＬＤＡなどの好適な塩基を用いるエステルＳ−７ａの脱保護と、次にアルキルヨージドによる処理によって、中間体Ｓ−７ｂを得る。還流温度で四塩化炭素などの溶媒中、ＮＢＳおよびＡＩＢＮなどの好適な臭素化試薬で中間体Ｓ−７ｂを処理することで中間体Ｓ−７ｃを得る。室温でまたは高温でＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＢＵなどの好適な塩基の存在下にマロノニトリルと反応させることで、中間体Ｓ−７ｃを化合物Ｓ−１ｃに変換することができる。図式７に描いた合成手順を用いて、化合物Ｓ−１ｃの相当するメチル、エチルまたはプロピルエステル（Ｒ１０）を製造することができる。
【０３６０】
図式８
【化３１】
2017535561.tif 000049
【０３６１】
エステルＳ−７ａは、当業者によって相当するカルボン酸から図式８に従って製造することができる。エステルＳ−７ａは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９,  １１,  １７７３；またはＳｈｅｎ,  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６,  ８,  １４４７によって記載の方法に従って、エステルのα−アリール化／ヘテロアリール化によっても製造することができる。ＣｕＩおよびピコリン酸などの好適な触媒系の存在下にマロン酸ジエチルと反応させ、次に高温で脱炭酸することで、市販のアリールブロマイドＳ−８ａを化合物Ｓ−７ａ（エチルエステルとして描かれている）に変換することができる。
【０３６２】
本発明の化合物は、Ｒ２／Ｒ３置換基（これはＲ配置またはＳ配置のいずれかであることができる。）を有する炭素で不斉中心を有する。これらのエナンチオマー混合物は、当業者であれば熟知している方法を用いて、単一のエナンチオマーに分離または分割することができる。例えば、本発明の化合物は、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いることで純粋な異性体に分割することができる。ラセミ物は、可能であればいつでも、そして経路中のいずれの段階でも、エナンチオマー的に純粋な化合物に分割することができる。特性データは、キラル物またはラセミ物のものであっても良い。
【０３６３】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィーー分離は、当業者が熟知している方法を用い、本明細書に開示の方法の適切な変法によって行うことができる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（それらは必要に応じて、既知の絶対立体化学の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される。）のＸ線結晶学によって、または振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル測定によって決定することができる。
【０３６４】
合成図式および実施例を通じて、略称および頭字語は、別段の断りがない限り、下記の意味で用いることができる。
【０３６５】
ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝２，２′−アゾビスイソブチロニトリル；Ａｎｈｙｄｒ．＝無水；Ａｑ．＝水系；ｂｐ、ｂ．ｐ．＝沸点；ｂｒｓ＝広い一重線；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム；ｔＢｕＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣＤＣｌ３＝重クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝四重水素メタノール；ＣＥＬＩＴＥ＝珪藻土；ＣＦ３＝トリフルオロメチル；ｃＧＭＰ＝環状グアノシン一リン酸；ｃｏｎｃ、ｃｏｎｃ．＝濃、濃縮物、複数濃縮物；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；１，２−ＤＣＥ、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＩＥＡ＝ジイソ−プロピルエチルアミン；ＤＭＡ、ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＡＢ＝卵白アルブミン；ＥＢＳＳ＝アール平衡塩類溶液；ｅｑｕｉｖ、ｅｑ．＝当量；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＧＴＰ＝グアノシン三リン酸；ｈ、ｈｒ＝時間；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩化水素；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＩＰＡ、ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソ−プロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍｉｎ、ｍｉｎ．＝分；Ｍ＝モル濃度；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｐ、ｍ．ｐ．＝融点；ｍｐｋ＝ミリグラム／キログラム；Ｎ＝規定度；Ｎ２＝窒素；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｎ．Ｄ．＝未決定；ＰＤＡ＝フォトダイオード・アレイ；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＡ＝ポリリン酸；Ｐｒ＝プロピル；ｐｓｉｇ＝重量ポンド毎平方インチ；ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン；ＰＴＬＣ、ｐｒｅｐＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリプロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；ｒａｃ＝ラセミ；ｒｔ＝保持時間；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ＲＴ＝室温；ｓａｔ．、ｓａｔ’ｄ＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ｓＧＣ＝可溶性グアニル酸シクラーゼ；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＶＣＤ＝振動円二色性；ｖ、ｖ／ｖ＝体積、体積／体積；ｗ、ｗ／ｗ＝重量、重量／重量。
【０３６６】
下記の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供されたものであり、いずれの形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別段の断りがない限り、次の条件を用いた。全ての操作は室温または環境温度（ＲＴ）、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で実施した。反応は、窒素またはアルゴンという不活性雰囲気下に市販の脱水溶媒を用いて行う。マイクロ波反応は、ＢＩＯＴＡＧＥ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）またはＣＥＭ  ＥＸＰＬＯＲＥＲ（登録商標）システムを用いて行った。溶媒留去は、約５０℃以下の浴温で、減圧下に（４．５から３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレータを用いて実施した。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とそれに続くエレクトロスプレー質量分析（ＭＳ）（本明細書においてはＬＣＭＳと称する）によって追跡し、反応時間はいずれも例示のみを目的として提供されているものである。全ての最終化合物の構造を、ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル測定という技術のうちの少なくとも一つによって確認し、純度はＴＬＣまたはＨＰＬＣという技術のうちの少なくとも一つによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、指定の溶媒を用いて、３００、４００、５００または６００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙもしくはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ装置のいずれかで記録した。一覧表示する場合、ＮＭＲデータは、残留溶媒ピーク（多重度および水素数）に対する百万分率（ｐｐｍ）で提供される主要な特徴的プロトンのδ値の形態である。シグナル形状について使用される従来の略称は、ｓ：一重線、ｄ：二重線（見かけ）、ｔ：三重線（見かけ）、ｍ：多重線、ｂｒ：広い、などである。ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００）ＨＰＬＣ装置とインターフェース接続され、ＭＡＳＳＬＹＮＸ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで動作するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。エレクトロスプレーイオン化を、陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出およびダイオードアレイ検出によって用いた。分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製は、５０ｍＬ／分で水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配で溶離を行うＳＵＮＦＩＲＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭカラム（１００×３０ｍｍ（内径））を用いる２０ｍＬ／分で水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配（代表的には５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル）で溶離を行うＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ（内径））を用いるＧＩＬＳＯＮシステムで行った。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、ＡｎａｌｔｅｃｈまたはＥ．  Ｍｅｒｃｋから市販されているシリカゲルをコーティングした２０×２０ｃｍガラスプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３から０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはＢＩＯＴＡＧＥ  ＨｏｒｉｚｏｎシステムおよびＢＩＯＴＡＧＥ  ＳＰ−１システムを用いるＢＩＯＴＡＧＥ  ＳｉＯ２カートリッジシステムまたはＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ  ���ｆシステムを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＳｉＯ２カートリッジで行った。化学記号は通常の意味を有し、下記の略称も用いており、すなわちｈまたはｈｒ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、μＭ（ミクロモル濃度）、ｎＭ（ナノモル濃度）、ｃａ（大体／約）である。
【０３６７】
下記のものは、以降の実施例で記載の最終生成物を製造するのに使用される中間体の製造の代表的な手順である。これらの例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであって、開示の発明に限定を加えるものではない。
【０３６８】
ある化合物におけるキラル中心が、「Ｓ」もしくは「Ｒ」立体配置で、または両方の混合物として存在し得ることは明らかである。中間体化合物および最終化合物の例の一部において、ラセミキラル中心を有するそのような化合物は、例えば、先に溶出するのが観察される異性体を指す異性体Ａ（またはエナンチオマーＡなど）、および後で溶出するのが観察される異性体を指す異性体Ｂ（またはエナンチオマーＢなど）と称される個々の立体異性体に分離し、そのような異性体それぞれを、その実施例では、先に溶出する異性体および後で溶出する異性体として記述しても良い。下流化合物を製造するのに単一の「Ａ」または「Ｂ」異性体中間体を用いる場合、その下流化合物は、その前に使用される中間体に相当する「Ａ」または「Ｂ」の呼称を取ることができる。
【０３６９】
下記の記載の中間体は、本明細書において、「Ｉ−」を前に付けたそれの番号で呼ぶことができる。例を挙げると、ラセミ親標題化合物は、中間体３９（Ｉ−３９、またはｒａｃＩ−３９）と称されることになると考えられ、分離された立体異性体は中間体３９Ａおよび３９Ｂ（またはＩ−３９ＡおよびＩ−３９Ｂ）と称される。一部の実施例において、キラル中心を有する化合物は単一の異性体中間体から合成的に誘導されたものであり、例えば、実施例６３は立体異性体Ｉ−２Ａを用いて製造した。分離された異性体のそれぞれの絶対立体化学（ＲまたはＳ）は、具体的に記載がない限り、決定しなかった。キラル中心の位置を示す化学構造の絵で、星印（＊）を用いることができる。
【０３７０】
実施例または中間体合成で別の記述がない限り、実施例および中間体における別個の立体異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
【０３７１】
中間体１、１Ａおよび１ＢならびにＳおよびＲ異性体
エチル３，３−ジシアノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化３２】
2017535561.tif 000050
【０３７２】
段階Ａ−エチル２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソアセテート：フラスコに、シュウ酸ジエチル（２８．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を入れ、それを−７８℃に冷却した。４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１５０ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下し、得られた溶液を昇温させて室温としながら１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応を停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３７３】
段階Ｂ−エチル３，３−ジシアノ−２−（４−フルオロフェニル）アクリレート：フラスコに、段階Ａからの中間体（２８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（３７．７ｇ、５７１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間還流攪拌した。完了したら、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３７４】
段階Ｃ−エチル３，３−ジシアノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート：フラスコに、段階Ｂからの中間体３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、および塩化リチウム（１．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を入れ、それを冷却して０℃とした。次に、メチルマグネシウムブロマイド（７ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、水を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ標題化合物Ｉ−１を得た。得られたラセミ物をキラルＳＦＣ（ＯＪカラム）を用いて分割して、標題化合物の異性体Ｉ−１Ａ（先に溶出）およびＩ−１Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１７−７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３７５】
中間体１に記載の手順と同様の手順を用い、表１中の下記の化合物を、市販の試薬を用いて、または文献で公知の化合物から製造した。
【０３７６】
表１
【化３３】
2017535561.tif 000051
【表２】
2017535561.tif 000052
【０３７７】
中間体８、８Ａおよび８Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエートならびにそれのＳおよびＲ異性体
【化３４】
2017535561.tif 000053
【０３７８】
段階Ａ−ジエチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロネート：フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、１，３−ジエチルプロパンジオエート（５４．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（５．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３７９】
段階Ｂ−エチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート：フラスコに、段階Ａからの中間体（４６ｇ、粗）、ＮａＣｌ（２０ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（９０ｍＬ）を入れた。混合物を１８０℃で３時間撹拌した。完了したら、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（５回）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３８０】
段階Ｃ−エチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（４５ｍＬ、１．０Ｍ）を入れた。その後、０℃で撹拌しながら、段階Ｂからの中間体（７．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌後、ヨードメタン（５．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。水を加えることで反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３８１】
段階Ｄ−エチル２−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、段階Ｃからの中間体（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。次に、−７８℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。水を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８２】
段階Ｅ−エチル３，３−ジシアノ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート：フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水素化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、６０％）を入れた。次に、０℃で撹拌しながらマロノニトリル（４６０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに、０℃で撹拌しながら、ＤＭＦ中の段階Ｄからの中間体（９５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した、完了したら、得られた溶液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＩＡカラム）を用いて分割して、標題化合物の異性体Ｉ−８Ａ（先に溶出）およびＩ−８Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５−８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．４Ｈｚ）、７．５７−７．４７（２Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、４．２９−４．１９（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、１．２７−１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３８３】
中間体８の製造のための同様の手順を用い、表２中の下記の中間体を製造した。
【０３８４】
表２
【化３５】
2017535561.tif 000054
【表３】
2017535561.tif 000055
【０３８５】
中間体１７、１７Ａおよび１７ＢならびにそれのＳおよびＲ異性体
エチル３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）
【化３６】
2017535561.tif 000056
【０３８６】
段階Ａ−ジエチル２−（５−ヨードピラジン−２−イル）マロネート：フラスコに、２−ブロモ−５−ヨードピラジン（３．０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、ジエチルマロネート（３．５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３８７】
段階Ｂ−ジエチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）マロネート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．７５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）（２００℃で３０分間真空乾燥したもの）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．４５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（８０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分かけて加熱して５０℃とし、５分間撹拌してから、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中のジエチル２−（５−ヨードピラジン−２−イル）マロネート（７．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＨ（１０％）を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をＮＨ４ＯＨ（１０％）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３８８】
段階Ｃ−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アセテートの合成：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、ジエチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）マロネート（３．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）、水（０．３４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、および塩化ナトリウム（１．０９ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５０℃で１時間撹拌し、放冷して室温とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、水：アセトニトリル（０．０５％重炭酸アンモニウム含有）（３０％から７０％）を用いてＣ１８カラムに乗せた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３８９】
段階Ｄ−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アセテート（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、ビス（トリメチルシリル）アミド（２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌してから、ＭｅＩ（０．１６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３９０】
段階Ｅ−エチル２−ブロモ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、ビス（トリメチルシリル）アミド（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９１】
段階Ｆ−エチル３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、エチル２−ブロモ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）プロパノエート（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１０９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してラセミ標題化合物Ｉ−１９を得た。得られたラセミ物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ）を用いて分割して、異性体Ｉ−１７Ａ（先に溶出）およびＩ−１７Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ−１］−。
【０３９２】
中間体１８
エチル３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート
【化３７】
2017535561.tif 000057
【０３９３】
段階Ａ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）：３，３，３−トリフルオロプロパン酸（７．４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３７ｍＬ）の入ったフラスコ中７０℃で、三塩化リン（２６．６ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌してから、混合物を冷却して室温とした。反応混合物および５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を同時に、１０℃以下の温度で６０％水素ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１５．５ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、５Ｎ  ＮａＯＨ（１８．５ｍＬ）および水（６７ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を１時間熟成させ、濾過し、水で洗浄した。フィルターケーキを４０℃以下で真空乾燥して、標題化合物を得た。
【０３９４】
段階Ｂ−エチル３−エトキシ−３−イミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：エチル２−シアノプロパノエート（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の入ったフラスコ中０℃で、ＨＣｌ（気体）を３０分間吹き込み、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に室温で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３９５】
段階Ｃ−エチル３−アミノ−３−イミノ−２−メチルプロパノエート：エチル３−エトキシ−３−イミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（７．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の入ったフラスコ中０℃で、アンモニアのＥｔＯＨ中溶液（２２ｍＬ、３．３４Ｎ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に室温で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３９６】
段階Ｄ−エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート：エチル３−アミノ−３−イミノ−２−メチルプロパノエート（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の入ったフラスコ中、トリエチルアミン（２．８１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（２回）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９７】
段階Ｅ−エチル２−ブロモ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．８３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を１回で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９８】
段階Ｆ−エチル３，３−ジシアノ−２−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート：エチル２−ブロモ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２０２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の入ったフラスコに、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１時間の間に室温で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ−１］−。
【０３９９】
中間体１９、１９Ａおよび１９Ｂ
エチル−２−（ジシアノメチル））−２−メチルブタ−３−インオエートならびにそれのＳおよびＲ異性体
【化３８】
2017535561.tif 000058
【０４００】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の無水ＬｉＣｌ（２５．８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（１．３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を、エチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エンオエート（Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４,  ９,  ６６９に従って製造）（０．６０９ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ、１Ｍベンゼン中溶液）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）中溶液に−１０℃で注射器によって一気に滴下した。反応液を１０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ標題生成物Ｉ−１９を得た。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム）を用いて分割して、異性体Ｉ−１９Ａ（先に溶出）およびＩ−１９Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４０１】
中間体２０、２０Ａおよび２０Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエートならびにそれのＳおよびＲ異性体
【化３９】
2017535561.tif 000059
【０４０２】
ｎ−ブチルリチウム（１．５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液の入った三頸フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（７６０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エンオエート（Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４,  ９,  ６６９に従って製造）（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃で１回で加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０％から１５％）勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．０５％重炭酸アンモニウム）（３０％から７０％）を用いるＣ１８カラムで精製して、ラセミ標題生成物２０を得た。得られたラセミ物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ）を用いて分割して、異性体Ｉ−２０Ａ（先に溶出）およびＩ−２０Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ−１］−。
【０４０３】
中間体１９および２０の合成について記載のものと同様の手順を用いて、表３中の下記化合物を、市販の原料試薬を用い、または文献で公知の化合物から製造した。
【０４０４】
表３
【化４０】
2017535561.tif 000060
【表４】
2017535561.tif 000061
【０４０５】
中間体２６、２６Ａおよび２６Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロパノエートならびにそれのＳおよびＲ異性体
【化４１】
2017535561.tif 000062
【０４０６】
フラスコに、窒素の不活性雰囲気下で、エチル−２−（ジシアノメチル））−２−メチルブタ−３−インオエートＩ−１９（２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（０．１９２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を入れた。これに、２−アジドプロパン（１．２７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０％から５０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してラセミ標題化合物Ｉ−２６を得た。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＤ）を用いて分割して異性体Ｉ−２６Ａ（先に溶出）およびＩ−２６Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、４．８８−４．８３（１Ｈ、ｍ）、４．３６−４．３０（２Ｈ、ｍ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、１．６４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、）。ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０７】
中間体２７、２７Ａおよび２７ＢならびにそれらのＳおよびＲ異性体
メチル２−シクロプロピル−２−（ジシアノメチル）ブタ−３−インオエート
【化４２】
2017535561.tif 000063
【０４０８】
段階Ａ−メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルアクリレート：メチル２−シクロプロピル−２−オキソアセテート（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２００７,  ５６,  １５１５−１５２１と同様にして製造）（８００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（５１６ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を２から３分間撹拌した。β−アラニン（２７．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の水（５４０μＬ）溶液を、少量ずつ約５分間かけて加えた。反応液を氷浴で冷却し、ＥｔＯＨ（３５０μＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。エーテル層を水で逆抽出した（２回）。有機層をＥｔＯＡｃでさらに希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。合わせた有機層を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０％から３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０４０９】
段階Ｂ−メチル２−シクロプロピル−２−（ジシアノメチル）ブタ−３−インオエート：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の無水ＬｉＣｌ（１４４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、エチニルマグネシウムブロマイドの溶液（６．８ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を冷却して−３０℃とした。メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルアクリレート（０．５００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を１時間撹拌してから、ゆっくり昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、次に水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０％から３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ標題化合物Ｉ−２７を得た。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ）を用いて分割して、異性体Ｉ−２７Ａ（先に溶出）およびＩ−２７Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４１（１Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｓ）、１．３１−１．２４（１Ｈ、ｍ）、１．０３−０．９６（１Ｈ、ｍ）、０．９２−０．７９（２Ｈ、ｍ）、０．７７−０．６７（１Ｈ、ｍ）。
【０４１０】
中間体２８、２８Ａおよび２８ＢならびにそれらのＳおよびＲ異性体
メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパノエート
【化４３】
2017535561.tif 000064
【０４１１】
フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、トルエン（３００ｍＬ）およびｎ−ブチル−リチウム（１４．８ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加えた。トルエン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．３４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルアクリレート（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。主成分を、アセトニトリル：水（０．３％重炭酸アンモニウム）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して、ラセミ標題化合物Ｉ−２８を得た。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ）を用いて分割して、異性体Ｉ−２８Ａ（先に溶出）およびＩ−２８Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．６３−０．５４（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ−１］−。
【０４１２】
中間体２７および２８に記載の手順と類似の手順を用い、表４中の下記化合物を、市販の原料試薬を用い、または文献で公知の化合物から製造した。
【０４１３】
表４
【化４４】
2017535561.tif 000065
【表５】
2017535561.tif 000066
【０４１４】
中間体４１
ジエチル２−シクロプロピル−２−（ジシアノメチル）マロネート
【化４５】
2017535561.tif 000067
【０４１５】
ジエチル２−（ジシアノメチレン）マロネート（Ｓｅｎｔｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８２,  ４７,  ４５７７と同様にして製造）（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１Ｍベンゼン中溶液）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、シクロプロピルマグネシウムブロマイド（９．００ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）およびリチウムクロライド（０．１９１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、さらに２時間撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４１（１Ｈ、ｓ）、４．３８−４．２６（４Ｈ、ｍ）、１．５２−１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．３３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８６−０．７９（２Ｈ、ｍ）、０．７１−０．６６（２Ｈ、ｍ）。
【０４１６】
中間体４２
ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネート
【化４６】
2017535561.tif 000068
【０４１７】
中間体４１で記載のものと類似の手順を用い、下記の中間体を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５５（１Ｈ、ｓ）、４．２８−４．３９（４Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）、１．３４（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。
【０４１８】
中間体４３、４３Ａおよび４３ＢならびにそれらのＳおよびＲ異性体
エチル２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルプロパノエート
【化４７】
2017535561.tif 000069
【０４１９】
段階Ａ−エチル２−シアノ−２−シクロプロピルアセテート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、炭酸ジエチル（２９．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１５．３ｇ、３８２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８０ｍＬ）を加えた。これに、還流攪拌しながら３０分間かけてトルエン（４０ｍＬ）中の２−シクロプロピルアセトニトリル（１０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２時間還流撹拌し、次に冷却して０℃とした。これに、酢酸（４０ｍＬ）を０℃で滴下し、次に水（１００ｍＬ）を滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、減圧下に蒸留して（約１０ｍｍＨｇで８６から９０℃）、標題化合物を得た。
【０４２０】
段階Ｂ−エチル２−シクロプロピル−３−イミノ−３−メトキシプロパノエート塩酸塩：エチル２−シアノ−２−シクロプロピルアセテート（１０．６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の入ったフラスコ中０℃で、塩化水素ガスを４時間導入した。反応混合物を室温で減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０４２１】
段階Ｃ−エチル３−アミノ−２−シクロプロピル−３−イミノプロパノエート：エチル２−シクロプロピル−３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（１５．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の入ったフラスコ中０℃で、アンモニア（７０ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ、３Ｎ）を加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温で減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０４２２】
段階Ｄ−エチル２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−シクロプロピルアセテート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下で、ナトリウム（２．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。これに、エチル３−アミノ−２−シクロプロピル−３−イミノプロパノエート（１５．２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、冷却して５℃とした。Ｎ−（２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８．７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．２００３,  ８０,  ２００に従って製造）を、４５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２３】
段階Ｅ−エチル２−ブロモ−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−シクロプロピルアセテート：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下で、エチル２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−シクロプロピルアセテート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。これに、０℃で撹拌しながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＢＳ（３３３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２４】
段階Ｆ−エチル２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルプロパノエート：エチル２−ブロモ−２−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−シクロプロピルアセテート（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２５８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の入ったフラスコに、室温で炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ標題化合物Ｉ−４３を得た。得られたラセミ物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ）を用いて分割して、異性体Ｉ−４３Ａ（先に溶出）およびＩ−４３Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．４４（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］＋。
【０４２５】
中間体Ａ１
８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド
【化４８】
2017535561.tif 000070
【０４２６】
段階Ａ−（４，４，４−トリフルオロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（６．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（３．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を入れた。次に、ヨウ素（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、直接次の段階で用いた。
【０４２７】
段階Ｂ−６−ブロモ−８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。段階Ａからの中間体（１１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２８】
段階Ｃ−８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、段階Ｂからの中間体（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（０．２４３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１２０℃で１時間加温した。反応液を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止した。沈殿をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４２９】
段階Ｄ−８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下に、ＮＨ４Ｃｌ（３．６０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍＬ）を入れた。次に、トリメチルアルミニウム（２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍトルエン中溶液）を０℃で撹拌しながら滴下した。反応液を、１．５時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。これに、段階Ｃからの中間体（１．６２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を１００℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、次にＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えることで反応停止した。固体をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。ｐＨ値を、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて１０に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．４１（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、５．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３４−２．２１（４Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ＝３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
中間体Ａ２
８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド
【化４９】
2017535561.tif 000071
【０４３１】
段階Ａ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（２１．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（８．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（６０ｍＬ）を入れた。次に、ヨウ素（０．７７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応を冷却し、次の段階で直接用いた。
【０４３２】
段階Ｂ−５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−アミン：フラスコ中、アルゴンの不活性雰囲気下に、３，５−ジクロロピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。段階Ａからの中間体（６５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４５℃で３時間加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、アセトニトリル：水（０．２％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
【０４３３】
段階Ｃ−Ｎ′−（５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド：フラスコ中、段階Ｂからの中間体（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．７５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で２時間加温した。得られた溶液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４３４】
段階Ｄ−Ｎ−（５−クロロ−３−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムイミドアミド：フラスコに、段階Ｃからの中間体（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３５】
段階Ｅ−６−クロロ−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：フラスコ中、窒素の不活性雰囲気下に、段階Ｄからの中間体（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（８．１ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２．５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で２時間加温した。反応液を減圧下に濃縮した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを８に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３６】
段階Ｆ−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、段階Ｅからの中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（０．１１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１２０℃で５時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインおよびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止し、沈殿を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４３７】
段階Ｇ−８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド：フラスコ中、窒素の不活性雰囲気下に、ＮＨ４Ｃｌ（１．４６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を入れた。次に、トリメチルアルミニウム（１４ｍＬ、２．０Ｍトルエン中溶液）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。これに、段階Ｆからの中間体（７５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間加温した。反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）を加えることで反応停止した。固体をセライトで濾過した。溶出液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液のｐＨ値を、ＮａＯＨ（１Ｎ）によってｐＨ１０に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、６．９４（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
中間体Ａ３
【化５０】
2017535561.tif 000072
【０４３９】
段階Ａ−プロピル亜鉛（ＩＩ）ヨージド：フラスコに、窒素の不活性雰囲気下、１−ヨードプロパン（１０．９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（８．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（２８ｍＬ）を入れた。次に、ヨウ素（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、次の段階で直接用いた。
【０４４０】
段階Ｂ−５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−アミン：フラスコ中、アルゴンの不活性雰囲気下に、３，５−ジクロロピラジン−２−アミン（７．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。段階Ａからの中間体（３０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３５℃で２日間加温した。ブラインを加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４１】
段階Ｃ−Ｎ′−（５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトイミドアミド：フラスコに、５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−アミン（６．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（５．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（６０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４２】
段階Ｄ−Ｎ−（５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシアセトイミドアミド：フラスコに、Ｎ′−（５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトイミドアミド（６．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０４４３】
段階Ｅ−６−クロロ−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン：フラスコに、Ｎ′−（５−クロロ−３−プロピルピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）および２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（４０．２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を９０℃で２日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。次に、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨを８に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４４】
段階Ｆ−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリルの合成：フラスコ中、アルゴンの不活性雰囲気下に、６−クロロ−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２．３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（０．７ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．３ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で６時間撹拌し、次に冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。固体をセライトで濾過した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１５％から６０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４４５】
段階Ｇ−２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド：フラスコ中、アルゴンの不活性雰囲気下に、ＮＨ４Ｃｌ（１１．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を冷却して０℃とし、トリメチルアルミニウム（７８ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌してから、２−メチル−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（３．９ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃でさらに３時間撹拌し、冷却して０℃とし、１：１の比でのＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えることで反応停止した。沈殿を、ＣＥＬＩＴＥによる濾過によって除去した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（１Ｎ）で調節してｐＨ１０とした。得られた溶液を混合物ＤＣＭ：ＭｅＯＨで抽出し（１０：１、６倍）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．７２（ｂｒ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２１９．２［Ｍ＋１］＋。
【０４４６】
中間体Ａ１、Ａ２およびＡ３で記載の手順と同様の手順を用い、表５中の下記化合物を、市販の原料試薬を用いて、または文献で公知の化合物から製造した。
【０４４７】
表５
【化５１】
2017535561.tif 000073
【表６】
2017535561.tif 000074
【０４４８】
中間体Ａ１２
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド
【化５２】
2017535561.tif 000075
【０４４９】
段階Ａ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル：フラスコ中、窒素の不活性雰囲気下に、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６４９ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（１６４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１００℃で４時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインおよびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止し、沈殿を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４５０】
段階Ｂ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドアミド：フラスコ中、窒素の不活性雰囲気下に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（４４０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。次に、ＮａＯＭｅ（３０％ＭｅＯＨ中溶液）（０．６２６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。これに、ＮＨ４Ｃｌ（１７８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．７３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加温した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた固体をＥｔＯＡｃおよびトルエンで共沸脱水して、標題化合物を得た。
【０４５１】
実施例１Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化５３】
2017535561.tif 000076
【０４５２】
バイアルに、Ｉ−Ａ２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｉ−１Ａ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で１６時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインを加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．０３−２．８８（２Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例２Ａ
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化５４】
2017535561.tif 000077
【０４５４】
バイアルに、Ｉ−Ａ１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｉ−２８Ａ（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間加温した。反応液を冷却して室温とし、濃縮して揮発分を除去した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％から３％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６２（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４３−２．２２（４Ｈ、ｍ）、２．０３−１．９８（１Ｈ、ｍ）、０．７５−０．５９（４Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実質的に実施例１および２に記載のものと同じ手順を用い、表６中の下記の化合物を製造した。
【０４５６】
表６
【表７】
2017535561.tif 000078
2017535561.tif 000079
2017535561.tif 000080
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【０４５７】
実施例９５Ｂ
４−アミノ−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化５５】
2017535561.tif 000097
【０４５８】
段階Ａ−４−アミノ−５−エチニル−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン：バイアルに、Ｉ−Ａ２（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｉ−１９Ｂ（６７．９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３９．０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で１６時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインを加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
【０４５９】
段階Ｂ−４−アミノ−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン：炭酸カリウム（３０６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７．４ｍＬ）の入ったフラスコに室温で、水（３．７ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩（２７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および段階Ａからの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、アンモニア（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、アンモニアと次にブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５％から２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ、水：アセトニトリル（０．０５％アンモニア含有）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋１］＋。
【０４６０】
実施例９６Ｂ
４−アミノ−５−シクロプロピル−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化５６】
2017535561.tif 000098
【０４６１】
実質的に実施例９５に記載のものと同じ手順を用い、中間体Ｉ−Ａ２およびＩ−２７Ｂを原料として用いて実施例９６を製造した。ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４６２】
実施例９７Ａおよび９７Ｂ
４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化５７】
2017535561.tif 000099
【０４６３】
段階Ａ−エチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート：バイアルに、Ｉ−４２（３１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ａ２（３３６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（２１８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で１６時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインを加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４６４】
段階Ｂ−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド：フラスコに、段階Ａからの中間体（４５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびヒドラジン水和物（２２８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を６５℃で４時間加温した。反応液を冷却して室温とし、濃縮して揮発分を除去した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４６５】
段階Ｃ−Ｎ′−アセチル−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド：バイアルに、ＡｃＯＨ（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れた。２０分後、段階Ｂからの中間体（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ブラインを加えることで反応停止し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４６６】
段階Ｄ−４−アミノ−５−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン：フラスコに、段階Ｃからの中間体（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間加温した。氷水を加えることで反応停止した。得られた混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＩＡカラム）を用いて分割して、標題化合物の異性体Ｅｘ−９７Ａ（先に溶出）およびＥｘ−９７Ｂ（後で溶出）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６８（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、３．７０−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．０７−２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実質的に実施例９７に記載のものと同じ手順を用い、表７中の下記の化合物を製造した。
【０４６８】
表７
【表８】
2017535561.tif 000100
2017535561.tif 000101
2017535561.tif 000102
2017535561.tif 000103
【０４６９】
実施例１１０Ａ
４−アミノ−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５８】
2017535561.tif 000104
【０４７０】
段階Ａ−４−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：バイアルに、Ｉ−Ａ２（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｉ−１０Ａ（９８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３９．０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で１６時間加温した。反応液を冷却して室温とし、ブラインを加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
【０４７１】
段階Ｂ−４−アミノ−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：バイアルに、窒素の不活性雰囲気下に、段階Ａからの中間体（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（９ｍＬ）を入れ、反応混合物を冷却して０℃とした。その混合物に、トリブロモボラン（０．９ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％から６％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋１］＋。
【０４７２】
実質的に実施例１１０Ａに記載のものと同じ手順を用い、表８中の下記の化合物を製造した。
【０４７３】
表８
【表９】
2017535561.tif 000105
【０４７４】
実施例１１４Ａ
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５９】
2017535561.tif 000106
【０４７５】
４０ｍＬバイアルに、４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０％）、ギ酸アンモニウム（５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、次に冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０５２（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋１］＋。
【０４７６】
実質的に実施例１１４Ａに記載のものと同じ手順を用い、表９中の下記の化合物を製造した。
【０４７７】
表９
【表１０】
2017535561.tif 000107
【０４７８】
実施例１１７Ａ
６−（４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル
【化６０】
2017535561.tif 000108
【０４７９】
マイクロ波バイアルに、窒素の不活性雰囲気下、４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水（５０μＬ）、シアン化亜鉛（８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。マイクロ波リアクター中、反応混合物を加熱して１５０℃として４０分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ブラインを加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３０％から１００％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣアセトニトリル：水（０．０５％重炭酸アンモニウム調整剤含有）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．５１（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４８０】
実施例１１８Ａ
６−（４−アミノ−５−シクロプロピル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル
【化６１】
2017535561.tif 000109
【０４８１】
実質的に実施例１１７Ａに記載のものと同じ手順を用い、原料として４−アミノ−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンを用いて、実施例１１８Ａを製造した。ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋１］＋。
【０４８２】
実施例１１９Ａ
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６２】
2017535561.tif 000110
【０４８３】
バイアルに、窒素の不活性雰囲気下に、実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（５０μＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、冷却して室温とし、水を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７３（ｓ、１Ｈ）。１１．３７（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、２Ｈ，）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、ｍ／ｚ＝５２４．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８４】
実質的に実施例１１９Ａに記載のものと同じ手順を用い、表１０中の下記の化合物を製造した。用いられる条件では、４０から８０℃の高温で１，２−ＤＣＥ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはそれらの溶媒の組み合わせ中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソペンチル、または亜硝酸ナトリウムと硫酸などの酸の組み合わせなどの若干改変した試薬を用いることもできる。
【０４８５】
表１０
【表１１】
2017535561.tif 000111
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【０４８６】
実施例１６９Ｂ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６３】
2017535561.tif 000124
【０４８７】
段階Ａ−４−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として中間体Ｉ−Ａ２およびＩ−５Ｂを用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋１］＋。
【０４８８】
段階Ｂ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１１９Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として段階Ａからの中間体を用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝５４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８９】
実施例１７０Ａ
５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６４】
2017535561.tif 000125
【０４９０】
段階Ａ−４−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として中間体Ｉ−Ａ２およびＩ−１２Ｂを用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝５２３．１［Ｍ＋１］＋。
【０４９１】
段階Ｂ−５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１１９Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として段階Ａからの中間体を用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４９２】
実施例１７１Ａ
２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６５】
2017535561.tif 000126
【０４９３】
段階Ａ−４−アミノ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として中間体Ｉ−Ａ５およびＩ−７Ｂを用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋１］＋。
【０４９４】
段階Ｂ−２−（８−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：実質的に実施例１１９Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として段階Ａからの中間体を用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋１］＋。
【０４９５】
実施例１７２Ａ
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化６６】
2017535561.tif 000127
【０４９６】
バイアルに、窒素の不活性雰囲気下に、実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次に冷却して室温とし、水を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１１９Ａおよび標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００、ＭｅＯＤ）：δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．９３（ｍ、２Ｈ，）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４９７】
実質的に実施例１７２Ａに記載のものと同じ手順を用い、表１１中の下記の化合物を製造した。
【０４９８】
表１１
【表１２】
2017535561.tif 000128
【０４９９】
実施例１７７Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化６７】
2017535561.tif 000129
【０５００】
段階Ａ−４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：バイアル中、Ｎ２の不活性雰囲気下に、４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１２２７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨの９：１混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から６０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０５０１】
段階Ｂ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル：バイアル中、Ｎ２の不活性雰囲気下に、段階Ａからの中間体（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１５０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨの９：１混合物で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０５０２】
段階Ｃ−５−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−２−（８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド：バイアル中、段階Ｂからの中間体（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４ｍＬ、１２Ｎ）を入れた。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に冷却して０℃とし、水およびＥｔＯＡｃを加えることで反応停止した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０％から８０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５１．０［Ｍ＋１］＋。
実質的に実施例１７７Ａに記載のものと同じ手順を用い、表１２中の下記の化合物を製造した。
【０５０３】
表１２
【表１３】
2017535561.tif 000130
【０５０４】
実施例１８０Ａ
【化６８】
2017535561.tif 000131
【０５０５】
４−アミノ−５−シクロプロピル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
実質的に実施例１Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料として中間体Ｉ−Ａ１およびＩ−４４を用い、標題化合物を製造した。得られたラセミ物を、キラルＳＦＣ（ＩＢカラム）を用いて分割して、標題化合物の異性体Ｅｘ−１８０Ａ（先に溶出）およびＥｘ−１８０Ｂ（後で溶出）を得た。ｍ／ｚ＝５３１．４［Ｍ＋１］＋。
【０５０６】
実施例１８１Ａ
【化６９】
2017535561.tif 000132
【０５０７】
４−ヒドロキシ−５−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−２−（８−（４，４，４−トリフルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
実質的に実施例１１９Ａに記載のものと同じ手順を用いて、原料としてＥｘ−４３Ｂを用い、標題化合物を製造した。ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋１］＋。
【０５０８】
ラットにおける薬物動態プロファイル
式Ｉのトリアゾロ−ピラジニル化合物は、相当するイミダゾ−ピラジニル類縁体よりラットでのＰＫ  Ｔ１／２（時）が長くなる。
【化７０】
2017535561.tif 000133
【０５０９】
ある種のイミダゾ−ピラジニル類縁体が、２０１５年５月２９日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／３３０８４に開示されている。
【０５１０】
表１３には、代表的な化合物集合についてのラットにおける薬物動態プロファイルが提供されている。結果は、下記の手順を用いて得たものである。
【０５１１】
ＩＶカセットＰＫアッセイ：
雄Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎラット成体を終夜絶食させ、大腿静脈に予め移植しておいたカテーテルを介していくつかの化合物の混合物のカセットＩＶ用量の投与を行った。投与後４時間にわたり、動物には飼料を摂取させた。次に時間点：投与後０．０３、０．１３、０．２５、０．５、１、２、４、８時間でＥＤＴＡの入った管に採血を行った。遠心によって血漿を回収するまで、血液検体を保存した。血漿を９６ウェルプレートに移し、分析まで−２０℃で保存した。ラット血漿中の各化合物の濃度を、タンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって求めた。
【０５１２】
表１３
【表１４】
2017535561.tif 000134
【０５１３】
細胞に基づくｓＧＣ機能アッセイ（ＣＡＳＡアッセイ）
原理
ｓＧＣは、ＧＴＰを二次メッセンジャーｃＧＭＰに変換するヘム含有酵素である。ｃＧＭＰレベルの上昇は、複数の下流経路によって血管緊張低下などのいくつかの生理プロセスに影響する。ｓＧＣがｃＧＭＰ形成を触媒する速度は、ＮＯによって、そして最近発見されたＮＯ依存性活性化剤および刺激剤によって大きく上昇する。ヘム依存性活性化剤（ＨＤＡ）は、第一鉄ヘム基を含むｓＧＣを優先的に活性化する。酵素活性に対するｓＧＣ活性化剤の効果を確認するため、ヘテロ二量体ｓＧＣタンパク質を安定に発現する細胞系でのｃＧＭＰの発生をモニタリングするためのＣＡＳＡアッセイが開発された。
【０５１４】
方法
標準的なトランスフェクションプロトコールを用いて、ｓＧＣα１／β１ヘテロ二量体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を発生させた。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＦＵＧＥＮＥ試薬を用いて同時にプラスミドｐＩＲＥＳｈｙｇｈｓＧＣα１およびｐＩＲＥＳｎｅｏ−ｈｓＧＣβ１でトランスフェクションした。両方のサブユニットを安定に発現するクローンを、約２週間にわたり、ハイグロマイシンおよびネオマイシンを用いて選択した。クローン＃７をアッセイ用に選択し、ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣと称した。ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣ細胞を１０％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンおよび０．２５ｍｇ／ｍＬＧ４１８を含むＦ−Ｋ１２培地で維持した。次に、細胞をＬＮ２で凍結保存した。アッセイ当日、細胞を解凍し、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）および０．０５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（ＥＡＢ）を補充したＥＢＳＳアッセイ緩衝液（Ｓｉｇｍａ、Ｅ３０２４）に再懸濁させ、次にＥＡＢによって細胞密度を４×１０５／ｍＬに調節した。ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５ｍＭ）を加えて、ｃＧＭＰの分解を阻害した。化合物をＤＭＳＯ原液から希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度２．５％でアッセイ液に加えた。３７℃で１時間にわたり、ジエチレントリアミン／一酸化窒素付加物（ＤＥＴＡ−ＮＯ；Ｓｉｇｍａ、１７０１８）の存在下および非存在下に細胞を化合物とともにインキュベートした。インキュベーション期間終了後、反応を停止し、細胞をＣｉｓｂｉｏ  Ｋｉｔｓからの検出試薬で溶解させた。特異的抗体からの蛍光標識ｃＧＭＰの置き換えを検出するＨＴＲＦに基づくアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、６２ＧＭ２ＰＥＣ）を用いて、細胞内ｃＧＭＰのレベルを求めた。試験化合物によって製造されるｃＧＭＰを、公開されているｓＧＣ−ＨＤＡ化合物Ａの最大ｃＧＭＰ生成（この値は、１００％活性化が等しくなるように設定した。）と直接比較した。
【化７１】
2017535561.tif 000135
【０５１５】
（ＷＯ２０１０／０６５２７５における実施例１、２０１０年６月１０日公開）。次に、試験化合物の活性を、全ての実験における標準である化合物Ａのパーセントとして発現させた。ＤＥＴＡ−ＮＯの存在下または非存在下に、この活性化パーセントを計算し、それをプロットした。ＩＰおよび最大発光量比を、４Ｐフィット用のＡＤＡ解析ソフトウェアを用いて誘導した。
【０５１６】
本発明の実施例中の化合物は、１０μＭ以下、詳細には約１μＭ以下に変曲点（ＩＰ）を有していた。最も好ましい化合物は、約５００ｎＭ以下のＩＰを有していた。実施例の化合物についてのデータを表１４に提供している。
【０５１７】
表１４
【表１５】
2017535561.tif 000136
2017535561.tif 000137
2017535561.tif 000138
【０５１８】
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）での急性効力
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、イソフルランまたはケタミン／メトミジン（ｍｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）麻酔下にＤＳＩ  ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０遠隔測定装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．,  Ｓｔ．  Ｐａｕｌ,  ＭＮ）を埋め込んだ。遠隔測定ユニットカテーテルを、大腿動脈を介して下行大動脈に挿入し、遠隔測定装置を左脇腹領域の皮下に埋め込んだ。動物を手術から１４日間回復させてから、試験を開始した。覚醒自由運動ラットからの血圧、心拍数および活動シグナルを、１０分ごとに３０秒間連続的に記録した。化合物投与の前日に、単一経口用量の媒体（１０％トランスキトール／２０％クレモフォール／７０％水）を全ての動物に投与して、基底線対照データを確立した。化合物（ＰＯ）または媒体の降圧効力を、単回強制経口投与後に評価した。データは１時間当たりの平均として収集し、１時間基準での対照基底線データを減算することによって血圧変化を計算した。動物は、１２時間明−暗サイクルで通常飼料に維持した。
【０５１９】
下記の代表的化合物についての特定の経口用量（ｍｐｋ、ミリグラム／キログラム）でのＳＨＲにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）の最大ピーク低下を提供する。
【０５２０】
カテゴリーＡ＝ＳＨＲでのＳＢＰ＜２０ｍｍＨｇ；カテゴリーＢ＝ＳＨＲでのＳＢＰ  ２０から４０ｍｍＨｇ；カテゴリーＣ＝ＳＨＲでのＳＢＰ＞４０ｍｍＨｇ。
【０５２１】
表１５
【表１６】
2017535561.tif 000139
2017535561.tif 000140
【国際調査報告】
2017535561.tif 000144
2017535561.tif 000145