(57)【要約】  ヒトＣＤ２８に特異的に結合するドメイン抗体を用いて全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。本方法は、ドメイン抗体の単回投与を含む少なくとも１回の投与サイクルを含み得る。本方法は、プラセボと比較して全身性エリテマトーデスの症状を軽減する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可変ドメインを含む抗ＣＤ２８ドメイン抗体の治療的有効量を患者に投与することを含む、該患者における免疫疾患の処置法であって、ここで、該可変ドメインが、配列番号１２のアミノ酸配列（１ｈ−２３９−８９１（Ｄ７０Ｃ））を含むか、または配列番号１２と５個までのアミノ酸が異なる配列を含み、そして抗ＣＤ２８ドメイン抗体の少なくとも１回の用量が、約１．２５ｍｇから約１２．５ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項２】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体の可変ドメインが、（１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１領域；（２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２領域；および、（３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体が、４０ｋＤａの分岐ポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体が、ＢＭＳ−９３１６９９である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
免疫疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
用量が約１．２５ｍｇ、約５ｍｇ、および約１２．５ｍｇから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
用量が少なくとも１．２５ｍｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
用量が少なくとも５ｍｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
用量が約１２．５ｍｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
用量が週１回投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
用量が２週間ごとに投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも２用量が投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも２用量が同じか、または異なる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１２用量が投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも２４用量が投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体が皮下投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤を、抗ＣＤ２８ドメイン抗体の前または後に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤を、抗ＣＤ２８ドメイン抗体と同時に投与する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月３０日に出願された、米国仮特許出願第６２／０５７，９８１号に基づく優先権の利益を主張し、その内容全体は、引用により本明細書中に包含させる。
【０００２】
発明の分野
ヒトＣＤ２８に特異的に結合するドメイン抗体を用いて全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【０００３】
配列表
配列表は、本明細書と共に電子的に提出されており、引用により本明細書中に包含させる。
【背景技術】
【０００４】
背景
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、多くの臓器／組織の関与および臨床症状を特徴とする慢性進行性の自己免疫疾患である。疾患の進行にはフレア(flare)があり、定義上、治療の変更が必要である。制御されていないＳＬＥは、増加した罹患率および死亡率を伴う末期臓器損傷に至る。臨床症状は多様であり、しばしば一人の患者において多くの臓器および組織が関与する。最も一般的に標的とされる組織は、皮膚（一般的な頬部紅斑または蝶形紅斑）、関節および腎臓であるが、実際には、あらゆる臓器および組織が標的とされ得る。
【０００５】
抗二本鎖デオキシリボ核酸（抗ｄｓＤＮＡ）または抗核抗体（ＡＮＡ）などの自己抗体は、ＳＬＥの自己免疫性を定義するのに役立っている。しかしながら、これらの自己抗体は病理的なものではない。多面的な臨床症状および特異的自己抗体の欠如を伴うＳＬＥは、臓器非特異的自己免疫疾患の典型である。American College of Rheumatology（ACR）は、ＳＬＥを診断するための１１項目のガイドラインを作成している。診断および疾患の進行のモニタリングのためのこの本質的複雑性は、新しい治療法のバリデーションを妨げている。
【０００６】
ＳＬＥに至る全病原性カスケードは、その全ての臨床面を含めて複雑であり、まだ完全には定義されていない。それにもかかわらず、今日ではＴ細胞がＳＬＥにおいて中心的な役割を担っていることが広く受け入れられている。ＳＬＥは、過敏性Ｔ細胞、過剰自己抗体産生、および抗原提示細胞（ＡＰＣ）の過活性化によって特徴付けられる。ＳＬＥ患者における自己抗体（特に、抗核抗体および抗ｄｓＤＮＡ抗体）は、共刺激分子およびサイトカインによってもたらされるＴ細胞の補助に依存している。Ｂ細胞の補助を提供することに加えて、Ｔ細胞は関節、皮膚、腎臓および脳に直接浸潤して、細胞毒性を通じて直接的に、またはマクロファージおよび好中球の動員および活性化を通じて間接的に、損傷を引き起こす。
【０００７】
ＳＬＥ患者のリンパ球は増加した活性化の徴候を示す。例えば、ＣＤ１９＋Ｂ細胞上のＣＤ８６の発現とともに、ＣＤ２５を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の割合が増加する。増加したＣＤ８６発現は、（自己反応性の）Ｂ細胞をＴ細胞の補助をより受けやすくして、自己抗体産生を促進すると考えられている。この観察と一致して、活性化されたＢ細胞の数および抗ｄｓＤＮＡ抗体のレベルは、疾患活動性と共に増加する。さらに、ＳＬＥ患者の末梢血樹状細胞（ＤＣ）および末梢血単球に由来するＤＣは、ＣＤ８６の発現の増加を示し、ＣＤ８６／ＣＤ８０の比は、健康なドナーと比較してＳＬＥ患者において高い。ＣＤ８６とは異なり、ループス患者のＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ２８発現は、より多様であるようである。ＣＤ２８の発現レベルにかかわらず、ＳＬＥ患者由来のＴ細胞は抗ＣＤ２８介在活性化に対してより応答性が高く、疾患活動性の患者は正常対照と比較してＣＤ２８の遺伝子発現が増加している。ＣＴＬＡ４（共阻害分子）もまた、ＳＬＥ患者由来のＴ細胞において増加するが、このことは異常なＴ細胞活性化を制御しないようである。まとめると、これらのデータは、ＣＤ２８−ＣＤ８６／ＣＤ８０経路が、ＳＬＥ患者において観察される欠陥のある免疫応答において中心的な役割を果たすことを示唆している。
【０００８】
現在、ＳＬＥ患者は、疾患の重篤度に応じて、経口プレドニゾンなどの抗マラリア剤、ＭＴＸ、ＡＺＡ、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミドなどの免疫抑制剤で治療されている。コルチコステロイドおよび免疫抑制剤は、一般に、フレアおよび疾患の進行を一時的に抑制するのに有効であるが、その効力の低下および重篤な副作用は、その長期使用を著しく制限する。このことは、ループス患者を治療するために多くの医薬品の適応外使用をもたらしている。満足のいく治療法の選択肢の不足は、ＳＬＥのための新薬（Belimumab：ベリムマブ）の承認が過去５０年間にたった１つであることによって強調される。ベリムマブの承認にもかかわらず、ＳＬＥ患者は依然として未だ満たされていない医学的必要性を高く有しており、ＳＬＥを満足に治療するためには新規の治療法が必要とされている。
【０００９】
ＣＤ２８介在性Ｔ細胞活性化の阻害は、自己免疫、移植拒絶またはアレルギー反応の間に起こる望ましくないＴ細胞応答を阻害し得る。例えば、ＣＤ２８介在性Ｔ細胞活性化を阻害することは、移植片拒絶を遅延させ、急性同種移植片拒絶を防ぎ、ドナー特異的寛容を誘導し、進行を阻止し、そして慢性同種移植拒絶の進行を中断し、ならびに、すなわち移植されたＴ細胞が宿主組織の同種抗原に対する活発な免疫応答を行うとき、移植片対宿主疾患（ＧＶＨ）を阻止することができる(Salama et al. (2001) J. Clin. Invest. 108: 943−48)。ＣＤ２８を介した活性化シグナル伝達を無効にすることにより、ＣＤ２８介在性Ｔ細胞活性化を阻害して免疫応答を弱めるだけでなく、ＣＤ８６およびＣＤ８０とＣＴＬＡ４との相互作用に影響を及ぼすことなく、それによってＣＴＬＡ４介在性のＴ細胞応答を阻害する。従って、ＣＤ２８介在性のＴ細胞活性化の阻害は、自己免疫の誘導を阻止し、ループスおよび他の自己免疫疾患の進行および／または重篤度を緩和するために使用され得る(Saloman et al. (2001) Ann. Rev. Immunol. 19: 225−252)。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、ＣＤ２８シグナル伝達経路の刺激なしにＳＬＥ罹患対象を治療するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
概要
特定の態様において、本発明は、可変ドメインを含む抗ＣＤ２８ドメイン抗体の治療的有効量を患者に投与することを含む、患者における免疫疾患を治療する方法であって、ここで、該可変ドメインが配列番号１２のアミノ酸配列を含むか(1h−239−891(D70C))、または配列番号１２と５個までのアミノ酸配列が異なる配列を含み、抗ＣＤ２８ドメイン抗体の少なくとも１用量が、約１．２５ｍｇ〜約１２．５ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。特定の態様では、免疫疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。好ましくは、患者はヒト患者である。
【００１２】
特定の態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、約１．２５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１２．５ｍｇから選択された用量で投与される。例えば、用量は少なくとも１．２５ｍｇまたは少なくとも５ｍｇである。場合により、用量は、約１．２５ｍｇ、約５ｍｇ、または約１２．５ｍｇである。場合により、用量は、週１回または２週間毎に投与される。場合によっては、少なくとも２用量が投与され、該少なくとも２用量は同じでも異なっていてもよい。例えば、少なくとも１２用量が投与される。例えば、少なくとも２４用量が投与される。
【００１３】
特定の面では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体の可変ドメインは、（１）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１領域；（２）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２領域；および（３）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３領域、を含む。例示的に、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。場合により、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、４０ｋＤａの分岐ポリエチレングリコールを含む。ある特定の態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体はＢＭＳ−９３１６９９である。
【００１４】
特定の面では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、皮下に投与される。例えば、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、皮下投与のための医薬組成物に製剤化される。あるいは、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、静脈内に投与される。例えば、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、静脈内投与のための医薬組成物に製剤化される。
【００１５】
特定の面では、本発明の方法は、免疫抑制剤／免疫調節剤／および／または抗炎症剤を患者に投与することをさらに含む。必要に応じて、免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤は、抗ＣＤ２８ドメイン抗体の前に投与される。必要に応じて、免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤は、抗ＣＤ２８ドメイン抗体の後に投与される。必要に応じて、免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤は、抗ＣＤ２８ドメイン抗体と同時に投与される。
【００１６】
本発明は、本明細書に記載の有効量の抗ＣＤ２８ ｄＡｂを個体に投与することを含む、ＣＤ２８をアンタゴナイズする方法を含む。また、本明細書に記載の抗ＣＤ２８ ｄＡｂの有効量を個体に投与することを含む、ＣＤ２８の結合をアンタゴナイズする方法も含み、ここで、抗ＣＤ２８ ｄＡｂは、個体におけるＣＤ８０および／またはＣＤ８６へのＣＤ２８の結合をアンタゴナイズする。
【００１７】
さらに、自己免疫疾患または移植片関連疾患などの免疫疾患の症状を治療、緩和または予防する方法であって、本明細書に記載の抗ＣＤ２８ ｄＡｂの有効量を、免疫疾患を有するかまたは有するリスクのある個体に投与することを含む方法も包含される。本明細書に記載の抗ＣＤ２８ ｄＡｂの有効量を、免疫疾患を有するかまたは有するリスクのある個体に投与することを含む、免疫疾患を治療、緩和または予防する方法が包含される。
【００１８】
それを必要とする患者の免疫疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載の抗ＣＤ２８ ｄＡｂの使用が包含される。それを必要とする患者の免疫疾患の症状を治療または予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載の抗ＣＤ２８ｄＡｂの使用もまた包含される。本明細書に記載の抗ＣＤ２８ ｄＡｂの使用は、それを必要とする患者において免疫疾患の少なくとも１つの症状を緩和するための医薬を製造するための使用である。
【００１９】
さらに、皮下投与のための医薬組成物に製剤される抗ＣＤ２８ドメイン抗体が提供される。医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。ドメイン抗体は皮下投与されてよい。
【００２０】
患者における免疫疾患を治療するためのキットもまた提供され、該キットは、（ａ）抗ＣＤ２８ドメイン抗体を含むドメイン抗体の一用量、および（ｂ）記載された方法でドメイン抗体を使用するための指示書を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＢＭＳ−９３１６９９の、ＦＤＡ第２相試験パート１、並行群間、無作為化、二重盲検、多施設共同、国際試験、アダプティブ・デザイン（adaptive design）の概略図を示す。
【図２】図２は、ＢＭＳ−９３１６９９の、ＦＤＡ第２相試験パート２、並行群間、無作為化、二重盲検、多施設共同、国際試験、アダプティブ・デザインの概略図を示す。
【図３】図３は、長期投与試験（ＬＴＥ）デザインの概略図を示す。
【図４】図４は、週に１２．５ｍｇ（ＱＷ）、２週間毎に１２．５ｍｇ（ＱＯＷ）、２週間毎に５ｍｇ（ＱＯＷ）および２週間毎に１．２５ｍｇ（ＱＯＷ）の定常状態でのＢＭＳ−９３１６９９の期待される受容体占拠率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本明細書は、ＣＤ２８活性に拮抗するための抗ＣＤ２８ドメイン抗体、および該ドメイン抗体を用いてループスなどの免疫疾患を治療する方法を提供する。ドメイン抗体は、薬物動態特性、例えば安定性および半減期を改善するためにポリマーに連結されていてよい。修飾されたタンパク質の薬物動態特性を調節するためのタンパク質へのポリマー分子（例えば、ポリエチレングリコール；ＰＥＧ）の結合のための組成物および方法が本明細書に含まれる。例えば、タンパク質のＰＥＧ修飾は、インビボでの循環半減期、抗原性、溶解性、およびタンパク質分解に対する抵抗性を変化させることが示されている(Abuchowski et al. (1977) J. Biol. Chem., 252: 3578; Nucci et al. (1991) Adv. Drug Delivery Reviews 6: 133; Francis et al., Pharmaceutical Biotechnology Vol. 3 (Borchardt, R. T. ed.); および、 Stability of Protein Pharmaceuticals: in vivo Pathways of Degradation and Strategies for Protein Stabilization 1991 pp235−263, Plenum, NY)。
【００２３】
ＢＭＳ−９３１６９９（他に、４０ｋＤａの分岐ポリエチレングリコールを含んで構成されたルリズマブ（lulizumab）または1h−239−891（D70C）としても公知）を含む、記載されたドメイン抗体は、Ｔリンパ球の共刺激受容体であるＣＤ２８と一価結合し、ＣＤ２８およびＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害する。最終的に、ドメイン抗体でのＣＤ２８の標的化は、他の移植関連疾患または自己免疫疾患のうち、全身性エリテマトーデスに至る自己免疫プロセスを阻害するための機会を提供し得る。そのような一価ドメイン抗体はまた、ＣＤ２８の二価または多価結合が可能な抗体で起こり得る潜在的な望ましくない影響を回避し得る。本明細書に記載のドメイン抗体はまた、ＣＤ８０およびＣＤ８６のＣＴＬＡ４への相互作用を阻害しない。本明細書に記載のドメイン抗体はＣＴＬＡ４と交差反応せず、それ故に、ＣＤ８０／８６に結合するＣＴＬＡ４およびＣＤ２８上の共通モチーフに結合しない。従って、ドメイン抗体は、自己免疫疾患患者に対する改善された治療上の利点および副作用の低減を提供することができる。従って、ドメイン抗体は、現在患者に利用可能ではない新規な治療様式を提供する。従来のすべての治療法に失敗した全身性エリテマトーデス罹患患者および自己免疫疾患患者に対する治療選択肢の欠如を考慮すると、異なる作用機序および既知の安全性プロファイルを有するドメイン抗体は、好ましいリスク／利点プロファイルを示す。
【００２４】
１．定義
この詳細な説明に従って、以下の略語および定義が適用される。本明細書で使用するとき、文脈上明らかに異なることを示していない限り、単数形「a」、「an」および「the」は、複数の意味を含むことに注意すべきである。したがって例えば、「抗体」なる記載は、複数のかかる抗体を含み、そして「投与量」なる記載は、１以上の投与量および当業者に知られているその均等量等を含む。
【００２５】
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。他に特記しない限り、本明細書に記載の全ての範囲は、特定する端値を含む。次の用語を以下に説明する。
【００２６】
本明細書で用いる「固定用量」は、対象の体重に関係なく投与される用量である。
【００２７】
本明細書で用いる用語「ヒト」は、ドメイン抗体または免疫グロブリン可変ドメインに適用されるとき、そのポリペプチドがヒト免疫グロブリンに由来する配列を有することを意味する。配列が以下のいずれかであるとき、該配列はヒト免疫グロブリンをコードする配列に「由来する」：ａ）ヒト個体から単離されるか、またはヒト個体由来の細胞または細胞系から単離されるとき；ｂ）クローニングしたヒト抗体遺伝子配列のライブラリー（またはヒト抗体Ｖドメイン配列のライブラリー）から単離されるとき；あるいは、ｃ）クローニングされたヒト抗体遺伝子配列（またはクローニングされたヒトＶ領域配列（例えば、生殖細胞系列Ｖ遺伝子セグメントを含む））を使用して、１つまたは複数の多様化された配列を作製し、所望の標的抗原への結合のために選択されたとき。
【００２８】
最低限、ヒトドメイン抗体は、天然に存在するヒト免疫グロブリン可変ドメイン配列、例えばＫａｂａｔ(“Sequences of Proteins of Immunoglobulin Interest”, US Department of Health and Human Services 1991)に開示されている天然に存在するヒト免疫グロブリン可変ドメイン配列と、少なくとも７０％の配列同一性、少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性、少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性（例えば、８７％、９０％、９３％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上の同一性）を有する。
【００２９】
本明細書で用いる用語「ドメイン」は、タンパク質の残りの部分とは独立してその３次構造を保持する、折りたたまれたタンパク質構造を意味する。一般に、ドメインはタンパク質の個別の機能的性質を担い、多くの場合、タンパク質および／またはドメインの残りの機能を失うことなく、他のタンパク質に付加、除去、または転移され得る。
【００３０】
「ドメイン抗体」は、免疫グロブリン可変ドメインに特徴的な配列を含み、抗原に特異的に結合する（例えば、５００ｎＭ以下の解離定数）、折り畳まれたポリペプチドドメインを意味する。したがって、「ドメイン抗体」は、完全な抗体可変ドメインならびに修飾された可変ドメイン、例えば、１つまたは複数のループが抗体可変ドメインに特徴的ではない配列によって置換されている可変ドメイン、または切断されたか、もしくはＮ末端もしくはＣ末端伸長を含む抗体可変ドメイン、ならびに５００ｎＭ以下（例えば、４５０ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下）の解離定数を保持し、かつ全長ドメインの標的抗原特異性を有する折りたたまれた可変ドメイン断片を含む。必要に応じて、または疑義が生じた場合は、Kabatら(Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest、5th ed. U.S. Dept. Health ＆ Human Services, Washington, D.C.)に記載の番号付けおよび境界を本明細書に記載の免疫グロブリン可変および定常ドメインに適用する。
【００３１】
「ｄＡｂ」は、本明細書において「ドメイン抗体」と互換的に使用される。本発明で用いる「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ」は、「抗ＣＤ２８ドメイン抗体」を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる語句「免疫グロブリン可変ドメインの特徴的な配列」は、２０個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上、または５０個以上の連続したアミノ酸配列が同一であるアミノ酸配列を意味し、例えば免疫グロブリン可変ドメイン配列に含まれる配列である。本明細書に記載の配列と類似または同一（例えば、少なくとも約７０％の配列同一性）の配列もまた本明細書に包含される。
【００３３】
本明細書で用いる用語「同一性」は、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列が構造的に互いに類似している程度を言う。本明細書で使用される場合、配列「類似性」は、アミノ酸配列が配列のアライメントにおける対応する位置で類似のアミノ酸残基を共有する度合いの尺度である。アミノ酸は、それらの側鎖が類似している場合、互いに類似している。 具体的には、「類似性」は、互いに保存的置換であるアミノ酸を包含する。「保存的」置換は、blosum62置換マトリックス(Hentikoff and Hentikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915−10919)において正のスコアを有する任意の置換である。「配列Ａは配列Ｂとｎ％類似している」という記載は、配列Ａと配列Ｂとの間の最適なグローバルアラインメントの位置のｎ％が同一のアミノ酸または保存的置換からなることを意味する。一般的な保存的置換は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅの間の置換である；ＳｅｒおよびＴｈｒの間の置換；残基Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＡｓｎの間の置換；残基Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｒｇの間の置換；または、芳香族残基ＰｈｅおよびＴｙｒの間の置換である。
【００３４】
本明細書で用いる用語「エピトープ」は、免疫グロブリンＶＨ／ＶＬ対によって通常結合される構造の単位を意味する。エピトープは、抗体の最小結合部位を規定し、したがって抗体の特異性の標的を表す。ドメイン抗体の場合、エピトープは、単離されたドメイン抗体によって結合される構造単位を表す。すなわち、結合部位は、１つの単一免疫グロブリン可変ドメインによって提供される。エピトープは、直鎖状または立体配座状であり得て、３アミノ酸程度の小さなものであり得る。
【００３５】
本明細書で用いる、「ＣＤ２８活性」は、ＣＤ８０、ＣＤ８６および／または別のリガンドのＣＤ２８への結合を含むか、またはそれに起因する活性であり、ＣＤ２８介在性細胞シグナル伝達の活性化を含むが、これに限定されない。ＣＤ２８活性はまた、Ｔ細胞増殖の誘導およびＴ細胞によるサイトカイン分泌、例えばインターロイキン２（ＩＬ−２）分泌の誘導を含む。
【００３６】
本明細書で用いる、「実質的にアゴナイズ（agonize）しない」という用語は、所定の薬剤、例えばドメイン抗体が、用語「活性化する」が本明細書で定義されるような、ＣＤ２８活性の１以上を実質的に活性化しないことを意味する。具体的には、「実質的にアゴナイズしない」薬剤とは、ＣＤ８０および／またはＣＤ８６がＣＤ２８に結合することにより活性化される活性の２０％を超えて活性化しないことを意味し、一面では、ＣＤ８０および／またはＣＤ８６がＣＤ２８に結合することによって活性化される活性の、約１０％、８％、５％、３％、または２％以下（活性化ゼロを含む）しか活性化しない薬剤である。非限定的な例としては、ＣＤ２８活性を実質的にアゴナイズしない本明細書に記載のドメイン抗体は、それ以外は同一のアッセイ条件下で、抗ＣＤ２８ ｍＡｂ ９．３(Gibson, et al. (1996) JBC, 271: 7079−7083)によるＣＤ２８活性のアゴニズムで得られる活性の５％を超えてＣＤ２８活性をアゴナイズしない。
【００３７】
本明細書で用いる用語「阻害する（inhibit）」、「阻害する（inhibits）」および「阻害される（inhibited）」は、所定の測定可能な活性（例えば、結合活性）の低下を基準に対して少なくとも１０％低下させることを意味する。阻害が所望される場合、そのような阻害は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上（１００％を含む）であって、すなわち、所定の活性の完全な阻害または不存在である。ＣＤ８０またはＣＤ８６へのＣＤ２８の結合の阻害は、本明細書の実施例に記載されるように測定することができる。本明細書で用いる用語「実質的に阻害する」は、所定の測定可能な活性（例えば、ＣＤ８０またはＣＤ８６へのＣＤ２８の結合）が基準に対して少なくとも５０％低下することを意味する。例えば、「実質的に阻害する」とは、基準に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％およびそれ以上（１００％を含む）の所定の測定可能な活性の低下を意味する。本明細書で用いる、ＣＤ２８へのドメイン抗体の結合、またはＣＤ２８へのＣＤ８０の結合、またはＣＤ２８へのＣＤ８６の結合に関して、「結合を阻害する」とは、基準と比較して少なくとも１０％の結合の減少を意味する。「結合を阻害する」とは、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上（１００％を含む）の結合の減少を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる用語「活性化する（activate）」、「活性化する（activates）」および「活性化される（activated）」は、基準に対して少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、またはそれ以上（１００％も含む）の所定の測定可能な活性の増加を意味する。
【００３９】
本明細書で用いる用語「一価」は、所定のドメイン抗体がその標的の単一分子のみに結合し得ることを意味する。天然に存在する抗体は、それらが２つの機能的抗原結合ループを有し、それぞれがＶＨおよびＶＬドメインを含むという点で、一般的に二価である。立体障害が問題でない場合、二価抗体は、同じ抗原の２つの別個の分子に結合することができる。これに対して、「一価」抗体は、そのような抗原分子の１つのみに結合する能力を有する。この用語が本明細書で用いられる場合、「一価」抗体はまた、２以上の抗原結合部位、例えば、２つの抗原結合部位を含んでいてもよいが、該結合部位は、該抗体がＣＤ２８の１分子のみに一度に結合することができるように、異なる抗原に対するものでなければならない。一価抗体の抗原結合ドメインは、ＶＨおよびＶＬドメインを含み得るが、一面において、それぞれ対応するＶＬまたはＶＨドメインを必要とせずにＣＤ２８に結合する能力を有する、単一の免疫グロブリン可変ドメイン、すなわち、１つのＶＨまたはＶＬドメインを含み得る。一価抗体は、単一抗原の複数分子を架橋する能力を欠く。
【００４０】
本明細書で用いる用語「ＶＨドメイン」および「ＶＬドメイン」は、Kabatら(Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health ＆ Human Services, Washington, D.C.)(引用により本明細書中に包含させる)により定義された免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる「結合した（linked）」とは、ドメイン抗体のアミノ酸残基へのＰＥＧのようなポリマー部分の結合を意味する。ドメイン抗体のアミノ酸残基への、例えば、ドメイン抗体へのＰＥＧポリマーの結合は、「ＰＥＧ化」と呼ばれ、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステル、スクシンイミジルプロピオネート（ＳＰＡ）、マレイミド（ＭＡＬ）、ビニルスルホン（ＶＳ）、またはチオールを含むが、これらに限定されない、いくつかのＰＥＧ結合部分を用いて達成され得る。ＰＥＧポリマー、または他のポリマーは、所定の位置のいずれかでドメイン抗体に結合され得るか、またはドメイン抗体分子にランダムに結合されてよい。ＰＥＧポリマーは、所定の位置のいずれかでドメイン抗体に結合されてよい。ＰＥＧポリマーは、ドメイン抗体中の任意の残基に結合されてよいが、ポリマーは、ドメイン抗体中に天然に存在するか、またはドメイン抗体中に作製された、例えば、ドメイン抗体中に天然に存在する残基のシステインもしくはリシンのいずれかへの変異により作製された、リシンまたはシステインのいずれかに結合する。ＰＥＧ結合はまた、ドメイン抗体に結合したペプチドリンカーを介して生じ得る。すなわち、ＰＥＧ部分は、ドメイン抗体に融合されたペプチドリンカーに結合することができ、ここで、該リンカーは、ＰＥＧ結合のための部位、例えば、遊離システインまたはリシンを提供する。本明細書で用いる「結合した（linked）」とは、二量体、三量体、四量体、または他の多量体を形成するための２以上のドメイン抗体、例えば、ｄＡｂ単量体の会合もまた意味する。ドメイン抗体単量体は、融合タンパク質としてのドメイン抗体単量体の発現、単量体間のペプチドリンカーを介した２以上の単量体の結合、あるいは翻訳後に、互いに直接的に、もしくはジスルフィド結合によってリンカーを介して、または二価、三価もしくは多価結合部分（例えば、マルチアームＰＥＧ）への結合によって化学的に連結する単量体による方法を含むがこれに限定されない、当技術分野で公知のいくつかの方法によって結合されて多量体を形成することができる。ｄＡｂ多量体が本明細書中で具体的に企図されているが、例えば、二重または多重特異的ドメイン抗体構築物の文脈中、任意の所定のドメイン抗体構築物について、該構築物は、ＣＤ２８の１分子に結合することができるのみであるべきであり、すなわち、該構築物は、たった１つのＣＤ２８結合要素を有するべきであり、ＣＤ２８を架橋するべきではないことが強調される。
【００４２】
本明細書で用いる「ポリマー」は、反復モノマー単位から構成される巨大分子を意味し、任意に置換された直鎖または分枝鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレン、またはポリオキシアルキレンポリマーまたは分枝鎖もしくは非分枝鎖多糖類のような、合成または天然に存在するポリマーを意味し得る。本明細書で用いる「ポリマー」は、具体的には、任意に置換されたまたは分枝鎖のポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、またはポリ(ビニルアルコール)およびそれらの誘導体を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる、「ＰＥＧ」または「ＰＥＧポリマー」は、ポリエチレングリコールを意味し、より具体的には、スクシンイミジルプロピオネート、ベンゾトリアゾール活性エステル、マレイミドで誘導体化されたＰＥＧ、ビニルスルホン、またはチオール基などのＰＥＧのＮ−ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステルを含むが、これらに限定されない、ＰＥＧの誘導体化形態を意味し得る。例えば、ＰＥＧ製剤は、ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨＳ；ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨＳ；ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨＳ；ＰＥＧ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨＳ；ＰＥＧ−Ｏ２ＣＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２−ＮＨＳ；ＰＥＧ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨＳ；および、ＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨＳ（ここで、Ｒは、（ＣＨ２）４）ＮＨＣＯ２（ｍＰＥＧ）である）を含み得る。本明細書に記載のＰＥＧポリマーは、直鎖分子であってもよく、または複数のＰＥＧ分子が単一ポリマー中に存在する分枝鎖であってもよい。
【００４４】
例示的態様において、ＰＥＧまたは別の薬剤、例えばＨＳＡの、本明細書に記載のドメイン抗体への結合は、ポリペプチドがＣＤ２８に特異的に結合する能力を損なわない。すなわち、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、非ＰＥＧ結合相手と比較してその結合活性を保持し得る。本明細書で用いる「活性を保持する」とは、非ＰＥＧ結合ドメイン抗体の活性レベルの少なくとも１０％であるＰＥＧ結合ドメイン抗体の活性レベルを意味し、同じ抗原結合ドメイン(複数可)を含む非ＰＥＧ結合ドメイン抗体の活性の少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、および９０％まで、約９５％、９８％、および１００％までを含む。より具体的には、非ＰＥＧ結合ドメイン抗体と比較したＰＥＧ結合ドメイン抗体の活性は、モル基準で決定されるべきであり、ＰＥＧ結合および非ＰＥＧ結合ドメイン抗体のそれぞれの等モル数を欠く試験で使用するべきである。特定のＰＥＧ結合ドメイン抗体が「活性を保持する」かどうかを決定する際に、ＰＥＧ結合ドメイン抗体の活性を、ＰＥＧの不存在下での同じドメイン抗体の活性と比較することができる。
【００４５】
本明細書で用いる用語“ＩＣ５０”は、所定の活性を約５０％まで阻害するのに必要な阻害剤の濃度を意味する。ＩＣ５０は、種々の量の阻害剤（例えば、ドメイン抗体）の存在下で、阻害剤濃度  対  標的とされている活性をプロットすることにより、所定の活性、例えば、ＣＤ２８のＣＤ８０またはＣＤ８６への結合をアッセイすることにより決定される。ＣＤ２８のＣＤ８０またはＣＤ８６への結合は、本明細書中の実施例に記載の方法によって測定される。あるいは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用することができる。
【００４６】
本明細書で用いる用語“ＥＣ５０”は、応答がベースラインと最大応答との中間である、対象において応答を誘発する化合物またはドメイン抗体の濃度を意味する。化合物またはドメイン抗体に関する対象のベースラインおよび最大応答は、当該分野で公知の任意の技術によって決定することができる。
【００４７】
本明細書で用いる用語“ドメイン抗体に融合される”は、一般に、融合は、タンパク質レベルで化学的に生じ得るが、ポリペプチドが組換えＤＮＡ技術の使用を介して所定の抗体に融合されることを意味する。従って、別のポリペプチド、例えば、異なる結合特異性の別の抗体に「融合した」抗体は、自然界には存在せず、組換え手段を介して作製される。用語“ドメイン抗体に融合された”にはまた、例えば、ジスルフィド結合または他の化学的結合を介する、ポリペプチドと所定のドメイン抗体との結合を包含し、ここで、融合ポリペプチドは、ドメイン抗体への融合は天然には見いだされない。ポリペプチドを別のポリペプチド、例えば抗体に融合する、組換え法および化学的方法は、当技術分野で周知である。
【００４８】
本明細書で用いる用語「Ｆｃドメイン」は、Kabatら(上記)に従って区切られたＣＨ２およびＣＨ３定常ドメインを含む定常領域抗体配列を意味する。重鎖ポリペプチドのＦｃ部分は、二価抗体の形成を促進する機能である自己会合する能力を有する。用語「Ｆｃドメインを欠く」とは、所定のドメイン抗体が、Ｆｃ含有ドメイン抗体の二量体化を媒介するのに十分に、免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部を欠く（かかるドメインは、Kabat et al., 1991, Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health ＆ Human Services, Washington, D.C.に従って定義されている)ことを意味する。Ｆｃ含有ドメイン抗体の二量体化は、例えば、クロマトグラフィー法によって、または表面プラズモン共鳴によって測定される。Ｆｃドメインを欠くドメイン抗体は、Ｆｃ−血小板の相互作用を回避して、血小板凝集の誘導を避けることができる。
【００４９】
本明細書で用いる用語「ユニバーサルフレームワーク」は、Kabat (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health ＆ Human Services, Washington, D.C.)に定義された配列に保存された抗体の領域に対応するか、またはChothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196: 910−917に定義されたヒト生殖細胞系列免疫グロブリンレパートリーもしくは構造に対応する、単一抗体フレームワーク配列を意味する。超可変領域単独の変化にもかかわらず実質的にあらゆる結合特異性の誘導を可能にすることが見出された単一フレームワーク、またはかかるフレームワークのセットの使用は、本明細書に包含される。
【００５０】
用語“約”は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化する。一般的に、約は、標準値の＋／−１０％の範囲を包含する。
【００５１】
２．抗ＣＤ２８ドメイン抗体
本発明は、ヒトＣＤ２８（“抗ＣＤ２８ドメイン抗体”）に特異的に結合し、それを阻害し、そして、ＣＤ２８経路が関与する疾患の治療において有用である、ドメイン抗体に関する。従って、かかる治療を必要とする患者における免疫疾患の治療法は、治療的有効量の抗ＣＤ２８ドメイン抗体を該患者に投与することを含んで提供される。
【００５２】
ドメイン抗体は、ＣＤ２８への結合のために一価で提供される。特定の理論にとらわれることを望まないが、ＣＤ２８結合についての一価は、従来の抗体で生じる複数の細胞表面受容体の架橋の可能性を除去すると考えられる。従って、一面において、本明細書に記載のドメイン抗体は、ＣＤ８０またはＣＤ８６のＣＤ２８への結合を阻害またはアンタゴナイズするだけでなく、それらはＣＤ２８活性を実質的にアゴナイズしない。
【００５３】
一面において、ＣＤ２８結合のための一価の抗体はヒトドメイン抗体である。ヒトドメイン抗体は、ヒト患者に投与されてよく、大部分は、抗抗体免疫応答を回避しながら、多くの場合、他の種、例えばマウス由来の抗体の投与によって誘発される。マウス抗体は、ヒト定常ドメインをマウス抗原結合ドメイン上に移植することにより「ヒト」化され得て、本明細書に記載の抗体は、マウス抗体配列の労力および時間のかかる遺伝子操作を必要とすることなく、製造される。
【００５４】
特定の態様では、ドメイン抗体は、以下のＣＤＲの１またはそれ以上を包含し得る：
ＣＤＲ１：ＲＡＳＲＰＩＷＰＦＬＥ（配列番号１）
ＣＤＲ２：ＦＴＳＲＬＲＨ（配列番号２）
ＣＤＲ３：ＬＱＮＶＡＮＰＡＴ（配列番号３）。
【００５５】
一態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号１の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するＣＤＲ１を有する。別の態様では、ＣＤＲ１は、５個までのアミノ酸(例えば、５個、４個、３個、２個、１個または０個のアミノ酸)が配列番号１と異なる。
【００５６】
一態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号２の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するＣＤＲ２を有する。別の態様では、ＣＤＲ２は、５個までのアミノ酸 (例えば、５個、４個、３個、２個、１個または０個のアミノ酸)が配列番号２と異なる。
【００５７】
一態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号３の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するＣＤＲ３を有する。別の態様では、ＣＤＲ３は、５個までのアミノ酸 (例えば、５個、４個、３個、２個、１個または０個のアミノ酸)が配列番号３と異なる。
【００５８】
任意の態様において、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号４から１５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性のアミノ酸配列を含む。別の態様では、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、５個までのアミノ酸が選択されたアミノ酸配列と異なる。例えば、ドメイン抗体は、５個までのアミノ酸 (例えば、５個、４個、３個、２個、１個または０個のアミノ酸)が配列番号１２と異なる。
【００５９】
任意の態様において、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号４から１５から選択されるアミノ酸配列を含む。特定の態様において、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。
【００６０】
抗ＣＤ２８ドメイン抗体の特定の例示的な配列を以下に提供する。
【表１】
2017535524.tif 000002
【００６１】
ある特定の態様において、抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、1h−239−891(D70C) (配列番号５４３)を含み得る。抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、４０ｋＤａの分岐ポリエチレングリコールを含んでいてよい。抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、ＢＭＳ−９３１６９９であり得る。例えば、ＢＭＳ−９３１６９９は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生の強力な阻害剤であって、それぞれ３５±１４ｎｇ／ｍＬおよび２５±６ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０である。ＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂ（ＢＭＳ−９３１６９９のマカク属サルのサロゲート）は、等しい効力で、ＣＤ８０−およびＣＤ８６−駆動性Ｔ細胞増殖の両方を阻害する。重要なことには、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン放出により測定されるように、アゴニストまたはコアゴニスト活性は、ＢＭＳ−９３１６９９で観察されなかった。
【００６２】
一態様では、ドメイン抗体のＣＤ２８への結合は、実質的にＣＤ２８活性をアゴナイズしない。特に、ｄＡｂは、Ｔ細胞受容体シグナル伝達と組み合わせてＣＤ２８シグナル伝達をアゴナイズしない。別の態様では、ドメイン抗体は、ＣＤ２８のＣＤ８０への結合を阻害しない。別の態様では、ドメイン抗体は、ＣＤ２８のＣＤ８０への結合を阻害せず、ＣＤ２８によるシグナル伝達を実質的にアゴナイズしない。さらに別の態様において、ドメイン抗体は、ＣＤ２８のＣＤ８６への結合を阻害する。別の態様では、ドメイン抗体は、ＣＤ２８のＣＤ８６への結合を阻害し、ＣＤ２８によるシグナル伝達を実質的にアゴナイズしない。
【００６３】
一面において、ｄＡｂは、Ｔ細胞受容体シグナル伝達との組み合わせのＴ細胞増殖を実質的に誘導しない。別の面において、ｄＡｂは、Ｔ細胞受容体シグナル伝達との組み合わせのＴ細胞によるサイトカイン分泌を実質的に誘導しない。ある態様において、サイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２４、ＴＧＦβ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γからなる群より選択される少なくとも１種のサイトカインである。
【００６４】
一面において、ヒト抗体は、疾患の処置または予防のためにヒト対象に投与されるとき、抗体の免疫応答の発生を回避し得るため、ドメイン抗体は、ＣＤ２８に一価的に結合するヒトドメイン抗体であり、例示的態様において、ＣＤ２８活性を実質的にアゴナイズしない。
【００６５】
一態様では、ドメイン抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定される通り、包括的に５０ｎＭから１ｐＭの範囲のＫｄでヒトＣＤ２８と相互作用する。例えば、ヒトＣＤ２８に対するＫｄは、２５ｎＭ〜２０ｐＭ、１０ｎＭ〜２０ｐＭ、５ｎｍ〜２０ｐＭ、１ｎＭ〜２０ｐＭ、０．５ｎＭ〜２０ｐＭ、０．１ｎＭ〜２０ｐＭ、０．１ｎＭ〜５０ｐＭ、７５ｐＭ〜２０ｐＭ、またはさらに５０ｐＭ〜２０ｐＭであり得る。一態様において、ヒトＣＤ２８に対するＫｄは約５０ｐＭである。
【００６６】
一態様では、ドメイン抗体は、５０ｎＭ以下のＥＣ５０で、ＣＤ８０のＣＤ２８への結合を阻害する。一態様では、ドメイン抗体は、５０ｎＭ以下のＥＣ５０で、ＣＤ８６のＣＤ２８への結合を阻害する。さらなる態様において、ドメイン抗体は、表面プラズモン共鳴によって決定されル通り、１ｘ１０−３／秒以下、１ｘ１０−４／秒以下、１ｘ１０−５／秒以下、または１ｘ１０−６／秒以下のＫｏｆｆ速度定数でＣＤ２８への結合特異性を有する。一態様では、ドメイン抗体は、５０ｎＭ以下のＥＣ５０で、標準アッセイにおいてＣＤ２８を中和する。
【００６７】
別の態様において、ドメイン抗体は、ＣＤ２８に結合する、単一の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一態様では、単一免疫グロブリン可変ドメインは、ＶＨまたはＶＬドメインである。別の態様では、ドメイン抗体は、２つの可変ドメイン、例えば、ＶＨおよびＶＬドメインのホモ多量体またはヘテロ多量体を含むが、可変ドメインの一方は、対応するＶＬまたはＶＨドメインを必要とすることなくＣＤ２８と結合する能力を有する。すなわち、ｄＡｂは、さらなるＶＨまたはＶＬドメインとは独立して抗原に結合する。これらの態様における可変ドメインは、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。別の態様では、ドメイン抗体はＦｃドメインを含まない。Ｆｃドメインの限定は、Ｋａｂａｔら（1991, Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health ＆ Human Services, Washington, D.C．；引用により本明細書中に包含させる）に記載されている。あるいは、Ｆｃドメインは、任意にＣＨ２に結合されたヒンジ領域を含む、ＣＨ２−ＣＨ３領域からなる。
【００６８】
一面において、ドメイン抗体は、ユニバーサルフレームワークを含む。この面において、ドメイン抗体は、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによりコードされる対応するフレームワーク（ＦＷ）領域のアミノ酸配列、またはヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによりコードされる該対応するフレームワークのアミノ酸配列と比べて合計５個まで、例えば、１、２、３、４または５個のアミノ酸の相違を含む１以上の該フレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである、アミノ酸配列を含む１以上のフレームワーク領域を含んでいてよい。
【００６９】
一態様では、ｄＡｂは、ヒト抗体、例えばヒト生殖細胞系列抗体のＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４に対応する、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のアミノ酸配列を含む。さらなる態様において、ドメイン抗体のＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のいくつかまたは全てのアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである。例えば、ＦＷ２は、ヒト抗体のＦＷ２と同一であってよい。別の態様では、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のアミノ酸配列は、該ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して合計１０個までのアミノ酸の相違を含む。上記のさらなる態様において、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントは、ＤＰ４７、ＤＰ４５、ＤＰ４８およびＤＰＫ９からなる群より選択され得る。一態様では、ユニバーサルフレームワークは、ＤＰ４７、ＤＰ４５およびＤＰ３８からなる群より選択されるＶＨフレームワーク、ならびに／またはＤＰＫ９であるＶＬフレームワークを含む。
【００７０】
一面において、ドメイン抗体は、そのインビボ半減期が増加するようにフォーマットされる。特に、ドメイン抗体は、同じフォーマットされていないドメイン抗体と比較して、増加したインビボｔ−αまたはｔ−β半減期を有する。
【００７１】
一態様では、ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、他の点では同一の条件下でアッセイされたフォーマットされていないタンパク質と比較したとき、１０％以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、５０％以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、２倍以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、５倍以上、例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍またはそれ以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍またはそれ以上増大する。
【００７２】
別の態様において、ドメイン抗体は、０．２５から６時間(数値を含む)のｔα半減期を有する。別の態様では、ｔα半減期は、３０分から１２時間(数値を含む)の範囲である。別の態様では、ドメイン抗体のｔα半減期は、１から６時間の範囲である。
【００７３】
別の態様において、ドメイン抗体のｔβ半減期は、他の点では同一の条件下でアッセイされた修飾されていないタンパク質と比較したとき、１０％以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５０％以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、２倍以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５倍以上、例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍またはそれ以上増大する。別の態様では、ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５０倍またはそれ以上増大する。
【００７４】
別の態様において、ドメイン抗体は、１時間から７４４時間(数値を含む)のｔβ半減期を有する。別の態様では、ｔβ半減期は、１２から４８時間(数値を含む)の範囲である。別の態様では、ｔβ半減期は、１２から２６時間(数値を含む)の範囲である。さらに別の態様において、ｔβ半減期は約３３６時間である。
【００７５】
上記の基準に加えて、または代替的に、ドメイン抗体含有組成物は、１ｍｇ・分／ｍｌ以上の範囲のＡＵＣ値（曲線化面積）を有するリガンドを含んで提供される。一態様では、範囲の下限は、５、１０、１５、２０、３０、１００、２００または３００ｍｇ・分／ｍｌである。加えて、またはあるいは、リガンドまたは組成物は、６００ｍｇ・分／ｍｌまでの範囲のＡＵＣを有する。一態様では、範囲の上限は、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５または５０ｍｇ・分／ｍｌである。有利には、リガンドは、以下からなる群より選択される範囲のＡＵＣを有し得る：１５から１５０ｍｇ・分／ｍｌ、１５から１００ｍｇ・分／ｍｌ、１５から７５ｍｇ・分／ｍｌ、および１５から５０ｍｇ・分／ｍｌ。
【００７６】
別の態様において、フォーマットは、ｄＡｂのＰＥＧ化を含む。一態様では、ＰＥＧは、共有結合されている。別の態様では、ＰＥＧは、システインまたはリシン残基でドメイン抗体に結合されている。さらに別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、少なくとも２４ｋＤａの流体力学的径を有する。さらに別の態様において、総ＰＥＧサイズは、２０から６０ｋＤａ(数値を含む)である。さらに別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、少なくとも２００ｋＤａの流体力学的径を有する。
【００７７】
別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の結合を欠く同じポリペプチド組成物と比較して増大したインビボ半減期を有する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のtα半減期は、１０％以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、５０％以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、２倍以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、５倍以上、例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍またはそれ以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔα半減期は、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍またはそれ以上増大する。
【００７８】
別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、０．２５から６時間(数値を含む)のｔα半減期を有する。別の態様では、ｔα半減期は、３０分から１２時間(数値を含む)の範囲である。別の態様では、ドメイン抗体のｔα半減期は、１から６時間の範囲である。
【００７９】
別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体のｔβ半減期は、１０％以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５０％以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、２倍以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５倍以上、例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍またはそれ以上増大する。別の態様では、ＰＥＧ結合ドメイン抗体組成物のｔβ半減期は、５０倍またはそれ以上増大する。
【００８０】
別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、１時間から１７０時間(数値を含む)のｔβ半減期を有する。別の態様では、ｔβ半減期は、１２から４８時間(数値を含む)の範囲である。別の態様では、ｔβ半減期は、１２から２６時間(数値を含む)の範囲である。
【００８１】
別の態様において、ＰＥＧ結合ドメイン抗体は、１ｍｇ・分／ｍｌ以上の範囲のＡＵＣ値（曲線化面積）を有する。一態様では、範囲の下限は、５、１０、１５、２０、３０、１００、２００または３００ｍｇ・分／ｍｌである。加えて、またはあるいは、リガンドまたは組成物は、６００ｍｇ・分／ｍｌまでの範囲のＡＵＣを有する。一態様では、範囲の上限は、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５または５０ｍｇ・分／ｍｌである。有利には、リガンドは、以下からなる群より選択される範囲のＡＵＣを有し得る：約１５から１５０ｍｇ・分／ｍｌ、約１５から１００ｍｇ・分／ｍｌ、約１５から７５ｍｇ・分／ｍｌ、および約１５から５０ｍｇ・分／ｍｌ。
【００８２】
ｄＡｂは、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１ｎＭ、約５００ｐＭ、約１００ｐＭ、約５０ｐＭ、約１０ｐＭ、約５ｐＭ、または約１ｐＭのＥＣ５０でＣＤ２８のＣＤ８０および／またはＣＤ８６への結合を阻害し得る。例えば、ドメイン抗体は、１ｐＭ〜１．５μＭ(数値を含む)の範囲のＥＣ５０（ＣＤ８０に結合するＣＤ２８の阻害のためのＥＣ５０）でＣＤ２８のＣＤ８０への結合を阻害する。ＥＣ５０は、１ｐＭ〜１μＭ、１ｐＭ〜９００ｎＭ、１ｐＭ〜８００ｎＭ、１ｐＭ〜７００ｎＭ、１ｐＭ〜６００ｎＭ、１ｐＭ〜５００ｎＭ、１ｐＭ〜４００ｎＭ、１ｐＭ〜３００ｎＭ、１ｐＭ〜２００ｎＭ、１ｐＭ〜１００ｎＭ、１ｐＭ〜５０ｎＭ、１ｐＭ〜１０ｎＭ、１ｐＭ〜１ｎＭ、１ｐＭ〜５００ｐＭ、１ｐＭ〜１００ｐＭ、１ｐＭ〜５０ｐＭ、１ｐＭ〜１０ｐＭ、または１ｐＭ〜５ｐＭの範囲であり得る。さらに許容される範囲は、例えば、５０ｐＭ〜１μＭ、１００ｐＭ〜５００ｎＭ、１２５ｐＭ〜２５０ｎＭ、１５０ｐＭ〜２００ｎＭ、１５０ｐＭ〜１００ｎＭ、および２００ｐＭ〜５０ｎＭを含む。
【００８３】
別の態様において、ドメイン抗体は、１ｐＭ〜１．５μＭ(数値を含む)の範囲のＥＣ５０（ＣＤ８６に結合するＣＤ２８の阻害のためのＥＣ５０）でＣＤ２８のＣＤ８６への結合を阻害する。ＥＣ５０は、１ｐＭ〜１μＭ、１ｐＭ〜９００ｎＭ、１ｐＭ〜８００ｎＭ、１ｐＭ〜７００ｎＭ、１ｐＭ〜６００ｎＭ、１ｐＭ〜５００ｎＭ、１ｐＭ〜４００ｎＭ、１ｐＭ〜３００ｎＭ、１ｐＭ〜２００ｎＭ、１ｐＭ〜１００ｎＭ、１ｐＭ〜５０ｎＭ、１ｐＭ〜１０ｎＭ、１ｐＭ〜１ｎＭ、１ｐＭ〜５００ｐＭ、１ｐＭ〜１００ｐＭ、１ｐＭ〜５０ｐＭ、１ｐＭ〜１０ｐＭ、または１ｐＭ〜５ｐＭの範囲であり得る。さらに許容される範囲は、例えば、５０ｐＭ〜１μＭ、１００ｐＭ〜５００ｎＭ、１２５ｐＭ〜２５０ｎＭ、１５０ｐＭ〜２００ｎＭ、１５０ｐＭ〜１００ｎＭ、および２００ｐＭ〜５０ｎＭを含む。
【００８４】
ドメイン抗体は、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによりコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列、またはヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによりコードされる該対応するフレームワークのアミノ酸配列と比べて合計５個までのアミノ酸の相違を含む１以上の該フレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである、アミノ酸配列を含む１以上のフレームワーク領域を含んでいてよい。
【００８５】
一態様では、ドメイン抗体のＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じであるか、またはＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のアミノ酸配列は、該ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントによってコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して合計１０個までのアミノ酸の相違を含む。
【００８６】
一態様では、ドメイン抗体のＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントにコードされる対応するフレームワーク領域のアミノ酸配列と同じである。該ヒト生殖細胞系列抗体遺伝子セグメントは、ＤＰ４７、ＤＰ４５、ＤＰ４８およびＤＰＫ９からなる群より選択され得る。
【００８７】
３．ドメイン抗体の使用
本明細書に記載のドメイン抗体は、ＣＤ２８の活性をアンタゴナイズするのに有用である。従って、本明細書に記載のドメイン抗体は、ＣＤ２８活性が全体的にまたは部分的に介在する病状、疾患または障害を有する患者を治療するために使用することができる。例えば、本明細書に記載のドメイン抗体は、ＣＤ２８介在経路の不適当な活性化が関与する疾患または障害、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の治療または予防に有用である。
【００８８】
疾患の症状に関連して、本明細書で用いる「治療」、「低減」、「予防」、または「軽減」は、臨床的に測定可能なパラメーターに基づいて少なくとも１０％の、または疾患または症状の重篤度の臨床的に受け入れられたスケール上の少なくとも一点の、症状の減少を意味する。本明細書で用いる用語「全身性エリテマトーデスの症状(複数可)」は、ＢＩＣＬＡ(BILAG−Based Composite Lupus Assessment)、ＳＲＩ(Systemic Lupus Erythematosus Responder Index)を含むが、これに限定されない、当業者に公知のＳＬＥの臨床的に関連する症状のいずれかを意味する。非限定的な例としては、（例えば、クロマチンなどの核抗原、ｓｎＲＮＰ（とりわけ、Ｕ１、Ｓｍ、Ｒｏ／ＳＳＡおよびＬａ／ＳＳＢ）、リン脂質および細胞表面分子）、溶血性貧血、血小板減少症、白血球減少症、糸球体腎炎、脈管炎、関節炎および漿膜炎に対する）ＩｇＧ自己抗体の蓄積が挙げられる。患者のこのような症状の低減は、プラセボ処置した患者と比較して、臨床上測定可能なパラメーターの少なくとも１０％の、または、臨床上許容される規模の疾患重篤度で少なくとも１点の、低減である。
【００８９】
一面において、自己免疫疾患は、しばしば、ＣＤ２８経路の不適切な調節または活性を伴う。自己免疫疾患を含むこのような疾患に罹患する個体への本明細書に記載のドメイン抗体の投与は、疾患の１以上の症状を軽減することができる。本明細書に記載のドメイン抗体が治療的に有用であり得る疾患の非限定的例には、アジソン病、アレルギー、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、耳の自己免疫疾患、眼の自己免疫疾患、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性耳下腺炎、原発性胆汁性肝硬変、良性リンパ球性血管炎、大腸炎、冠状動脈性心臓病、クローン病、糖尿病(Ｉ型)、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、精巣上体炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、組換え医薬品、例えば血友病における第ＶＩＩ因子製剤に対する免疫応答、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、男性不妊症、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、原発性粘液水腫、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、交感性眼炎、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、睾丸血管中心性（testicular antiocentric）Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺炎、移植拒絶、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎および血管炎が含まれるが、これらに限定されない。自己免疫介在性状態には、影響を受けた組織が一次標的である状態、およびいくつかの場合には、二次標的である状態が含まれるが、これらに限定されない。このような状態には、ＡＩＤＳ、アトピー性アレルギー、気管支喘息、湿疹、ハンセン病、統合失調症、遺伝性（inherited）鬱病、組織や臓器の移植、慢性疲労症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋梗塞、卒中、自閉症、癲癇、アルツス現象、アナフィラキシー、ならびにアルコールおよび薬物中毒が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書に記載のドメイン抗体はまた、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、急性移植拒絶および慢性移植拒絶などの移植関連疾患において治療的に有用であり得る。
【００９１】
特定の態様において、本発明は、患者に治療的有効量の抗ＣＤ２８ドメイン抗体を投与することを含む、該患者における免疫疾患の治療法を提供する。説明のために、免疫疾患とは全身性エリテマトーデスであり得る。抗ＣＤ２８ドメイン抗体を受容する患者は、プラセボを受容する患者と比較して減少したＳＬＥ症状を有し得る。例えば、抗ＣＤ２８ドメイン抗体を受容する患者は、プラセボを受容する患者と比較して、より低レベルのＣ３、Ｃ４、抗ｄｓＤＮＡ、および／または抗ＡＮＡを有し得る。例えば、抗ＣＤ２８ドメイン抗体を受容する患者は、プラセボを受容する患者と比較して、減少した関節炎症状を有し得る。例えば、抗ＣＤ２８ドメイン抗体を受容する患者は、プラセボを受容する患者と比較して減少した炎症性皮膚疾患症状を有し得る。
【００９２】
治療は、免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤を投与することをさらに含む。治療は、免疫抑制剤／免疫調節剤／および／または抗炎症剤と組み合わせて投与され得る。そのような追加の免疫抑制剤／免疫調節剤／および／または抗炎症剤または療法剤には、カルシニューリン阻害剤、シクロスポリン、シトキサン、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤／Ｃｏｘ−２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラゾピリン（sulphasalazopryine）、金塩、エタネルセプト、インフリキシマブ、アナキンラ、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−ｌｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン塩酸塩、および/または抗ＴＮＦなどの他の生物製剤が含まれ得る。ドメイン抗体はまた、免疫応答を調節するために、以下の薬剤の１つまたは複数と組み合わせて投与してもよい：ＣＴＬＡ４、可溶性ｇｐ３９（ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ１５４、Ｔ−ＢＡＭ、ＴＲＡＰとしても知られている）、可溶性ＣＤ２９、可溶性ＣＤ４０、可溶性ＣＤ８０、可溶性ＣＤ８６、可溶性ＣＤ５６、可溶性Ｔｈｙ−１、可溶性ＣＤ３、可溶性ＴＣＲ、可溶性ＶＬＡ−４、可溶性ＶＣＡＭ−１、可溶性ＬＥＣＡＭ−１、可溶性ＥＬＡＭ−１、可溶性ＣＤ４４、ｇｐ３９と反応する抗体、ＣＤ４０と反応する抗体、Ｂ７と反応する抗体、ＣＤ２８と反応する抗体、ＬＦＡ−１と反応する抗体、ＬＦＡ−２と反応する抗体、ＩＬ−２と反応する抗体、ＩＬ−１２と反応する抗体、ＩＦＮ−γと反応する抗体、ＣＤ２と反応する抗体、ＣＤ４８と反応する抗体、任意のＩＣＡＭ（例えば、ＩＣＡＭ−２）と反応する抗体、ＣＴＬＡ４と反応する抗体、Ｔｈｙ−１と反応する抗体、ＣＤ５６と反応する抗体、ＣＤ３と反応する抗体、ＣＤ２９と反応する抗体、ＴＣＲと反応する抗体、ＶＬＡ−４と反応する抗体、ＶＣＡＭ−１と反応する抗体、ＬＥＣＡＭ−１と反応する抗体、ＥＬＡＭ−１と反応する抗体、ＣＤ４４と反応する抗体、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、またはそれらのリガンド。
【００９３】
本発明のドメイン抗体を、例えば上記のような別の免疫抑制剤／免疫調節剤および／または抗炎症剤または療法剤と組み合わせて投与するとき、投与は、同時にまたは連続して行われ得る。ｄＡｂを上記のような別の薬剤と組み合わせて投与するとき、ｄＡｂおよび薬剤は、同じ医薬組成物中で投与され得る。
【００９４】
治療は、以下からなる群より選択されるバイオマーカーによって測定可能な少なくとも１つの治療効果を生じ得る：Ｔ細胞上のＣＤ２８受容体占拠率、Ｃ３、Ｃ４、抗ｄｓＤＮＡ、抗ＡＮＡ、抗Ｒｏ自己抗体、抗Ｌａ自己抗体、抗ＲＮＰ自己抗体、抗Ｓｍ自己抗体、抗ＡＰＬ自己抗体、ＣＲＰ、総ＩｇＧ、総ＩｇＭ、全血中のＲＮＡ転写物、尿中のＮＧＡＬ、尿中のＴＷＥＡＫ、尿中のＭＣＰ−１、尿中のＩＬ−１８、尿中のＩＬ−１、総可溶性ＣＤ２８、Ｔ細胞活性化、白血球表面ＣＤ４、白血球表面ＣＤ８、白血球表面ＣＤ２８、白血球表面ＣＤ５７および白血球細胞内グランザイムＢ、血清ＩＬ−６、血清ＩＬ−１８、血清ＴＮＦ−α、血清α−インターフェロン、血清ＢＬｙＳ（ＢＡＦＦ）、ＣＤ１５４、ｓＣＤ２８およびマイクロベシクル（Microvesicle）。
【００９５】
４．医薬組成物、投与量および投与
本明細書に記載の抗ＣＤ２８ドメイン抗体は、対象への投与に適する医薬組成物に組み込まれ得る。一般的に、医薬組成物は、ドメイン抗体および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いる「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性である何れかおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。用語「薬学的に許容される担体」は、ウシまたはウマ血清を含む組織培養培地を除く。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１またはそれ以上、ならびにそれらの組合せが挙げられる。多くの場合に、組成物中に、等張剤、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムなどの糖類、ポリアルコールを含むことが好ましい。薬学的に許容される物質には、ドメイン抗体の貯蔵寿命または有効性を高める湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの少量の補助物質が含まれる。
【００９６】
本明細書に記載の組成物は、種々の形態であってよい。これらには、例えば、液体、半固体および固体投与量形態、例えば液体溶液（例えば、注射可能溶液および注入可能溶液）、分散液または懸濁液、粉末、リポソーム、および坐剤が含まれる。好ましい形態は、意図する投与様式および治療適用によって変わる。一般的に好ましい組成物は、注射可能溶液または注入可能溶液の形態、例えば他の抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などである。投与の一様式は、非経腸投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内投与）である。
【００９７】
治療組成物は、一般的に、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高薬物濃度に適する他の規則構造(ordered structure)として製剤化され得る。滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した成分の１つまたは組合せと共に適切な溶媒中に必要量の有効化合物を組み込むことによって、必要に応じて、その後フィルター滅菌することによって、調製され得る。一般的に、分散液は、有効化合物を、塩基性分散媒体および上記に列記したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビークルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製法には、有効成分と以前に滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分との粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【００９８】
本明細書に記載のドメイン抗体は、多くの治療用途があるが、当技術分野で知られている種々の方法により投与できる。ポリペプチドは、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）注射によって投与することができる。
【００９９】
当業者によって理解されるように、投与の経路および／または様式は所望の結果によって変わり得る。特定の態様では、有効化合物は、インプラント、およびマイクロカプセル化送達系を含むそのような制御放出製剤などの速放性製剤に対して化合物を保護する担体と共に調製され得る。ドメイン抗体は、幾分かは、その小さい大きさために徐放性製剤として製剤するのに適しており、１用量あたりのモル数は、例えば、フルサイズの抗体の投与量よりもかなり高い。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。このような製剤を調製するための多数の方法が特許権が取得されており、一般に当業者に知られている。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。本明細書に開示される一価ドメイン抗体などのポリペプチド物質の制御放出または持続放出に適用できるさらなる方法は、例えば、米国特許第６，３０６，４０６号および同６，３４６，２７４号に、ならびに、例えば、米国特許公報番号ＵＳ２００２０１８２２５４およびＵＳ２００２００５１８０８に記載されており、それらのすべては、すべての目的上、引用により本明細書の一部とする。
例えば、ドメイン抗体は、薬学的に許容される担体を含み得る、皮下投与用の医薬組成物に製剤され得る。医薬組成物は、２０ｍＭリン酸中、１２．５ｍｇ／ｍＬのＢＭＳ−９３１６９９（ｐＨ５．９）と、５％（ｗ／ｖ）ソルビトールをさらに含み得る。
【０１００】
追加の有効化合物はまた、組成物中にも組み込まれ得る。特定の態様において、ドメイン抗体は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と共に製剤化され、および／または１つまたはそれ以上の追加の治療薬と共投与される。例えば、ドメイン抗体は、他の標的に結合する１つまたはそれ以上の追加の抗体（例えば、他のサイトカインまたは細胞表面分子に結合する抗体）、または、例えば、１つまたはそれ以上のサイトカインと共に、共製剤化され、および／または共投与され得る。そのような併用療法は、低用量の投与される治療薬を利用することができ、それ故に、種々の単独療法に関連する可能性のある毒性または合併症を回避することができる。
【０１０１】
本明細書に記載の医薬組成物は、ドメイン抗体の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含み得る。「治療的有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量および必要な期間に有効な量を意味する。ドメイン抗体の治療的有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびにドメイン抗体の、個体において所望の応答を誘発する能力などの因子に応じて変わり得る。治療上有効な量はまた、抗体または抗体の一部の任意の毒性または有害な作用を、治療上有益な効果が上回るものである。「予防上有効な量」とは、所望の予防結果を達成するのに必要な投与量および必要な期間に、有効な量を意味する。通常、予防的用量は、疾患に先立って、または疾患の初期の段階で対象に使用されるため、予防上有効な量は、治療上有効な量より少なくなる。
【０１０２】
投与計画は、最適な所望の反応（例えば、治療的または予防的反応）を提供するよう調整できる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割された用量を経時的に投与してもよく、または、用量は、治療状態の要求によって示されるように、比例的に減少または増大させてもよい。非非経腸組成物を、投与の容易性および投与量の均一性のために単位投与量形態で製剤することが有利である。本明細書において単位投与量形態とは、治療される哺乳動物対象のための単一投与量に適する物理的に個別の単位を意味し；各単位は、必要な医薬担体と関連して、所望の治療効果を生じるよう算出された所定の量の有効化合物を含む。
【０１０３】
ドメイン抗体の治療上または予防上有効な量の非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、一面では、１〜１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、例えば、ドメイン抗体は、約１．２５ｍｇ〜約１２．５ｍｇの用量で投与され得る；すなわち、用量は、少なくとも１．２５ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１２．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約５ｍｇ、または約１２．５ｍｇであり得る。１．２５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのドメイン抗体と皮下投与することができる。用量は、固定または変動スケジュールで投与され得る。例えば、用量は、週１回または２週間に１回ベースで投与され得る。用量は、２４週間の間、２週間に１回（計１２用量）または２４週間の間、週に１回（計２４用量）のような、投与レジメンセットにより投与することができる。投与量の値は、軽減すべき状態の種類および重篤度に応じて変わり得るということに留意すべきである。任意の特定の対象には、特定の投与計画が、個々の必要性および投与する臨床医の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【０１０４】
本明細書に記載されるドメイン抗体を用いる治療の有効性は、治療される病状または障害の１以上の症状または指標の改善に基づいて熟練した臨床医によって判断される。１以上の臨床指標の少なくとも１０％の改善（測定される指標に応じて、増大または減少）が、「有効な治療」と考えられるが、約２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはさらに１００％、または測定される指標に応じて１００％を超えて（例えば、２倍、３倍、１０倍など）、疾患のない状態の達成を含むまでなど、より大きな改善も含まれる。指標は、物理的測定値、例えば、酵素、サイトカイン、増殖因子もしくは代謝産物レベル、細胞増殖もしくは細胞死の比率、または異常な細胞の存在もしくは量であり得る。また、例えば、疾患または障害の症状の再燃間の（例えば、多発性硬化症などの疾患の寛解／再発についての）時間量の相違も測定できる。あるいは、疼痛または不快感または病状のその他の指標の低減の報告といった非物理的測定値も、治療の有効性を評価するのに頼りになり得る。非物理的測定値がとられる場合には、種々の臨床上許容されるスケールまたは指標、例えば、ヘマトクリット値および液体もしくは極めて軟らかい便の回数などの物理的指標の両方を、とりわけ、腹痛または筋痙攣の重篤度および一般的に満足のいく状態などの患者によって報告される因子と組み合わせるクローン病の活動性分類指標、またはＣＤＡＩ(Best et al. (1976) Gastroenterology 70: 439) を用いることができる。
【０１０５】
用語が本明細書で使用されるとき、本明細書に記載の組成物を使用して実行される「予防」は、１以上の症状の発症または重篤度が、組成物で処理されていない同様の個体（ヒトまたは動物モデル）におけるかかる症状と比べて、少なくとも１０％遅延または低減されるか、または消失（abolish）されている場合、「有効」である。
【０１０６】
本明細書に記載のドメイン抗体がヒトＣＤ２８に結合するのに対して、１つの動物モデル系におけるその効果を評価するとき、ポリペプチドは、該動物モデル系において、一面において、高親和性で、１つまたは複数の抗原と交差反応しなければならない。この条件が所定の動物モデル系および所定のドメイン抗体について満たされる場合、当業者は容易に決定することができる。この条件が満たされる場合、ドメイン抗体の有効性は、疾患状態を模倣する条件下で動物モデルに該ドメイン抗体を投与し、そして少なくとも１０％の改善のためにその疾患の１以上の指標をモニターすることにより、試験することができる。
【実施例】
【０１０７】
実施例
実施例１：カニクイザルにおけるＰＥＧ化１ｈ−２３９−８９１（Ｄ７０Ｃ）の薬物動態
試験は、カニクイザルにおいて３０ｋＤａの直鎖状（Ｐ３０Ｌ）または４０ｋＤａの分枝状ＰＥＧ（Ｐ４０Ｂ）でＰＥＧ化された１ｈ−２３９−８９１（Ｄ７０Ｃ）の薬物動態を、０．０５および５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与（ＩＶ）後、または０．０５、０．５および５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の皮下（ＳＣ）投与後に評価することにより行った。
【０１０８】
表１および２に、それぞれ１ｈ−２３９−８９１（Ｄ７０Ｃ）−Ｐ３０Ｌおよび−Ｐ４０ＢのＩＶおよびＳＣ ＰＫパラメーターをまとめる。非線形の薬物動態が、Ｐ３０ＬおよびＰ４０Ｂ ＰＥＧフォーマットの両方で観察された。Ｐ３０ＬおよびＰ４０Ｂの消失半減期（Ｔ１／２）は、それぞれ１．６日および２．５日であった。１ｈ−２３９−８９１（Ｄ７０Ｃ）の吸収は、Ｐ３０Ｌを０．０５ｍｇ／ｋｇで、そしてＰ４０Ｂを０．０５および５ｍｇ／ｋｇでＳＣ投与後にほぼ完了したが（バイオアベイラビリティ  Ｆ＞９０％）、Ｐ３０Ｌを５ｍｇ／ｋｇについて７０％に減少した。定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は、２つのＰＥＧフォーマット間で同等であった。しかしながら、Ｐ４０Ｂの全身クリアランス（ＣＬ）は、大部分を２つのフォーマット間で観察されたＡＵＣおよびＴ１／２の差に依存し、３０Ｌの場合よりも３倍低かった。０．０５ｍｇ／ｋｇでは、終末相における薬物濃度が定量下限（ＬＬＱ）を下回っていたので、例えばＴ１／２を正確に決定することができなかった。
【０１０９】
【表２】
2017535524.tif 000003
【表３】
2017535524.tif 000004
【０１１０】
実施例２：ＢＭＳ−９３１６９９の代用(サロゲート)薬理作用
ＢＭＳ−９３１６９９と同様の効力を有するマウスＣＤ２８を認識するサロゲートＣＤ２８ ｄＡｂを用いて、マウス有効性モデルにおけるＣＤ２８の直接阻害の影響を評価した。マウスＫＬＨ抗体応答モデルにおいて、ＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｐ４０Ｂ（ＢＭＳ−９３１６９９のマウスサロゲート）は、マウスにおいて０．１ｍｇ／ｋｇでＩｇＧ抗体力価を完全に抑制し、インビボにてＥＣ５０値が１８ｎｇ／ｍＬであった。投与の２４時間後の〜１００％のＣＤ２８受容体占拠率（ＲＯ）が、最大効果のために必要とされた。同じモデルにおいて、ｍＣＴＬＡ４Ｉｇは、３ｍｇ／ｋｇでＩｇＧ応答を完全に抑制し、インビボにてＥＣ５０値が、１６５６ｎｇ／ｍＬであった。
【０１１１】
ＮＺＢ／ＮＺＷ  Ｆ１ループスモデルにおける疾患発症後（治療モード）のＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｐ４０Ｂでの処理は、タンパク尿、血清自己抗体価、局所サイトカイン遺伝子発現、および糸球体腎炎／免疫複合体の沈着を減少させるのに有効であった。ほとんどのエンドポイントは、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で完全に影響を受け、生存および抗ｄｓＤＮＡはそれぞれ２ｍｇおよび８ｍｇ／ｋｇのより高い濃度を必要とした。全体として、インビトロおよびインビボでの試験は、ＣＤ２８  ｄＡｂが臨床において自己免疫疾患に有効であるというｄＡｂ技術の証明および確信を提供している。
【０１１２】
ＢＭＳ−９３１６９９の臨床開発をサポートする非臨床安全性評価には以下が含まれる：１）推定最小薬理作用量（ＭＡＢＥＬ: minimal anticipated biological effect level）の根拠をサポートするために、サルでＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂを用いて行った単回用量ＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬動力学）試験；２）げっ歯類モデルにおけるＣＤ２８の拮抗作用の潜在的毒性を評価するための、マウスにおいてＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０Ｂを用いる予備的単回投与毒性試験（single−dose exploratory toxicity study）；３）カニクイザルにおけるＢＭＳ−９３１６９９の、ピボタル（pivotal）ＧＬＰ  １試験および６ヵ月間反復投与毒性試験；４）ヒトＴ細胞上の可能性のあるＢＭＳ−９３１６９９関連効果（サイトカイン放出、Ｔ細胞活性化／増殖）の探索的インビトロ試験；ならびに、５）標的分布および可能性のある予期しないエピトープ結合の情報を示すための、医薬品の安全性試験の実施に関する基準（ＧＬＰ）でのヒト組織交差反応性試験。
【０１１３】
カニクイザルは、ＢＭＳ−９３１６９９がマカク属サルのＣＤ２８と同等に結合し、サルにおいて薬理活性があり、そしてげっ歯動物のＣＤ２８と交差反応しないので、毒性試験種として選ばれた。
【０１１４】
カニクイザルにおける意図したＰＤ効果は、ＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂ（ＴＤＡＲ（Ｔ細胞依存性抗体応答）の阻害）およびＢＭＳ−９３１６９９（減少した胚中心活性を反映している、種々のリンパ節における皮質のリンパ球の減少）を用いてインビボで証明された。インビトロにおいて、ＢＭＳ−９３１６９９およびＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂは、ヒトＣＤ２８に対して同等の結合親和性を示し、そしてインビトロでの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて同等の効力を示した。ＢＭＳ−９３１６９９のげっ歯動物のサロゲートであるＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０Ｂは、マウスにおける毒性の可能性を評価するために使用された。
【０１１５】
マウスにおける予備的単回投与毒性試験では、１８ｍｇ／ｋｇ（ＡＵＣ≦５１８４μｇ・ｈ／ｍＬ）までのＳＣ用量でのＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０Ｂは、有害な薬物関連の所見と関連していなかった。サルにおける予備的単回用量ＰＫ／ＰＤ試験において、５ｍｇ／ｋｇ（ＡＵＣ≦６７９３μｇ・ｈ／ｍＬ）までのＳＣ用量でのＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂは、血漿中のサイトカインに対する何らかの効果を含む有害な薬物関連の所見と関連していなかった。≧０．５ｍｇ／ｋｇの用量でのＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂ−関連効果は、ＫＬＨを投与の２４時間後に投与したとき、予想される薬理効果である、ＫＬＨ（ＩｇＧ）に対する一次ＴＤＡＲの可逆的な用量依存的抑制に限定されていた。
【０１１６】
８週間の回復期間を含むカニクイザルにおける５週間の間欠投与毒性試験では、５週間の間、週に１回投与した、１５ｍｇ／ｋｇまでのＢＭＳ−９３１６９９のＩＶ用量（０時間から１６８時間までの雌雄合わせた平均ＡＵＣ［ＡＵＣ（０−１６８ｈ）］≦１６，７００μｇ・ｈｒ／ｍＬ）または３．５ｍｇ／ｋｇのＳＣ用量（平均ＡＵＣ≦３５２０μｇ・ｈｒ／ｍＬ）は、臨床的に十分忍容性であった。注目すべきことには、全ての用量（２２日目に平均［ＡＵＣ（０−１６８ｈ）］≧１８６０μｇ・ｈ／ｍＬ）でのＢＭＳ−９３１６９９−関連効果には、末梢血調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の有害でない減少、リンパ節における皮質のリンパ球の最小から軽度の減少、ならびに炎症性または壊死性変化または改変された臓器機能と関連しない種々の組織における、マクロファージおよび／または上皮細胞空胞化の最小からわずかな減少、が含まれる。リンパ節におけるＴｒｅｇおよび皮質のリンパ球の減少は、予期される薬理効果であったが、種々の組織における空胞化は、ＢＭＳ−９３１６９９のＰＥＧ部分に起因していた。全てのＢＭＳ−９３１６９９−関連効果は、脈絡叢上皮および脳下垂体における空胞化を除き、８週間の回復期間後に部分的ないし完全な消失を示した。低重篤度および関連する炎症性または退行性変化の欠如に基づいて、無有害作用量（no−observed−adverse−effect level (NOAEL)）は、１５ｍｇ／ｋｇ／週のＩＶ投与（２２日目における１５，２００μｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ［０−１６８ｈ］）および３．５ｍｇ／ｋｇ／週のＳＣ投与（２２日目における３３３０μｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ［０−１６８ｈ］）であると考えられた。
【０１１７】
６カ月の回復期間を含む６カ月の間欠投与毒性試験では、ＢＭＳ−９３１６９９は、≦１０ｍｇ／ｋｇのＳＣ用量を週１回投与した（ＡＵＣ［０−１６８ｈ］  １２，１００μｇ・ｈ／ｍＬ）とき、≦６カ月間、カニクイザルで臨床的に十分忍容性であった。全ての用量における主なＢＭＳ−９３１６９９−関連所見は、末梢血Ｔｒｅｇ、Ｂリンパ球、血清ＩｇＧ、およびリンパ節もしくは脾臓の皮質のリンパ球の薬理作用が介在する減少であった。Ｔｒｅｇにおける変化が最小であり、可逆性であり、および他の相関有害所見と関連していないことを考慮すると、これらは有害とは見なされなかった。≧１ｍｇ／ｋｇ／週（ＡＵＣ［０−１６８ｈ］１，３５０μｇ・ｈ／ｍＬ）での他の有害でない顕微鏡的所見には、いくつかの組織（脳の脈絡叢、腎臓、腋窩リンパ節、および注射部位）におけるマクロファージおよび／または上皮細胞のＰＥＧ関連空洞化、ならびに腎臓間質の増加した厚さが含まれた。≧３．５ｍｇ／ｋｇ／週（４，４５０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ［０−１６８ｈ］）にて、下垂体におけるマクロファージのＰＥＧ関連空胞化ならびに皮下注射部位での炎症および出血の増加した発生率および重症度が認められた。１０ｍｇ／ｋｇ／週でのさらなる所見には、下顎リンパ節および腸間膜リンパ節、脳室周囲器官、膀胱、卵巣、子宮ならびに脾臓におけるマクロファージのＰＥＧ関連空胞化が含まれた。上記所見の全ては、腎臓間質の厚みの増加ならびに下垂体、脳室周囲器官、膀胱および子宮におけるマクロファージの空胞化を除いて、（部分的または完全な）可逆性の証拠を示した。これらの所見は、退行性または炎症性の変化を伴わず、有害ではないと考えられた。リンパ腫は、１ｍｇ／ｋｇ／週で１匹のメスで認められ、潜在的にＬＣＶに感染したカニクイザルにおけるＢＭＳ−９３１６９９誘発性免疫抑制に続発すると考えられた；この知見に基づいて、ＮＯＡＥＬは、本試験では決定されなかった。
【０１１８】
予備的単回用量ＰＫおよびＰＤ試験、ならびにサルの反復投与毒性試験の両方において、免疫原性が低率で生じた。また、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の存在は、サルにおいてＢＭＳ−９３１６６９のＰＫ、ＰＤまたはトキシコキネティクス（Toxicokinetics）に影響を与えなかった。有害な刺激または局所的不忍容（intolerance）は、ヒトでの使用に推奨されるより高い／早いまたはそれと等しいＢＭＳ−９３１６９９の濃度および注入速度を用いてサルにおいて、５週間または６カ月試験のいずれもで、ＢＭＳ−９３１６９９  ＩＶまたはＳＣ注射部位で観察されなかった。インビトロアッセイ系において、精製したヒトＴ細胞を、ＢＭＳ−９３１６９９またはスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＴＧＮ  ５．１１Ａ１と共にインキュベートし、Ｔ−リンパ球活性化、増殖、およびサイトカイン放出に対する潜在的効果をモニターした。ＢＭＳ−９３１６９９−関連効果はなかったが、ＴＧＮ  ５．１１Ａ１はサイトカイン放出および細胞活性化の両方を誘導した。２３個のヒト組織の包括的パネルを用いるＧＬＰ組織交差反応性試験において、ＢＭＳ−９３１６９９の結合は、ほとんどのヒト組織において単核細胞に限定されていた。ＣＤ２８がＴ細胞により主に発現されるため、ヒト組織パネルを通した血液リンパ球および単核細胞の染色は、予測された反応であった。全体として、ＢＭＳ−９３１６９９は、継続的な臨床開発を支援する、許容される薬理学的、非臨床的ＰＫ、ＰＤ、および毒性を示した。
【０１１９】
心血管、中枢／末梢神経、および／または呼吸器系に対するＢＭＳ−９３１６９９のＩＶおよび／またはＳＣ投与の可能性のある効果の評価は、サルにおけるピボタル（pivotal）ＧＬＰ反復投与毒性試験の一部として含まれた。サルにおけるＢＭＳ−９３１６９９の、５週間のＩＶ／ＳＣ投与または６カ月間の週１回のＩＶ投与後、臨床評価は、身体所見、神経学的検査、および眼科的検査；体温；心拍数；定性的および定量的な心電図の評価；呼吸数；肺の聴音と粘膜の色の評価；および、動脈血酸素飽和度の測定について、ＢＭＳ−９３１６９９に関連すると考えられる、いかなる所見も得られなかった。
【０１２０】
実施例３：前臨床代謝および薬物動態試験
ＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０ＢｒおよびＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０ＢｒのＰＫを、マウスおよびカニクイザルにおいてそれぞれ評価した。静脈内（ＩＶ）投与後（マウスにおいて、０．２ｍｇ／ｋｇ；サルにおいて、０．０５および５ｍｇ／ｋｇ）、循環するＢＭＳ−１ｍ７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０ＢおよびＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂの濃度は、双指数関数的な減少を示した。マウスにおけるＢＭＳ１ｍ−７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０ＢおよびＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂの定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は０．１３Ｌ／ｋｇであって、マウスで報告された血漿容量値よりも大きく、これは薬剤が細胞外空間に大部分存在することを示している。しかしながら、サルにおいて、ＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０ＢのＶｓｓ（０．０５３Ｌ／ｋｇ）は、報告された血漿容量値と同様であって、極めて限られた血管外分布を示していた。マウスにおけるＢＭＳ−１ｍ７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０Ｂの血清クリアランスおよびサルにおけるＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂの血漿クリアランスは、それぞれ３．９ｍＬ／ｈ／ｋｇおよび０．８２〜１．１ｍＬ／ｈ／ｋｇであった。ＩＶ投与後の見かけの消失半減期（Ｔ−ＨＡＬＦ）は、マウスでは２７時間、サルでは５０から７１時間であった。
【０１２１】
単回ＳＣ投与（マウスにおいて０．２ｍｇ／ｋｇ；サルにおいて０．０５、０．５および５ｍｇ／ｋｇ）後、ＢＭＳ−１ｍ７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０ＢおよびＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂは良好に吸収され、バイオアベイラビリティは、それぞれ、マウスにおいて７８％およびサルにおいて９６〜１１１％であった。最高血漿または血清中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、一般的に、約２４時間（範囲＝８〜３６時間）であった。ＳＣ  ＰＫ試験（ＤＳ０９０１２）において、ＢＭＳ−９０８６１３−Ｐ４０Ｂ）は、雌サルにおいて曝露量の用量比例的増加以上の増加を示した（０．０５、０．５、および５ｍｇ／ｋｇにて、最高血漿中濃度［Ｃｍａｘ］は、それぞれ０．３３５、５．０、および６１．９μｇ／ｍＬであり、０から最終測定可能時間までの血中濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（ＩＮＦ）］値は、それぞれ４３．４、６４２、および６７９０μｇ×ｈ／ｍＬであった）。次いで、サルにおけるＳＣ  ＰＫ／ＰＤ試験（ＤＳ０９０１３）において、サルをオボアルブミンおよびＫＬＨで免疫化し、線形ＰＫがオスにおいて０．０５〜５ｍｇ／ｋｇで観察されたが、試験ＤＳ０９０１２において、メスにおいて曝露量の比例的増大を上回る増大の傾向があったが、オスではなかった。
【０１２２】
マウスへの腹腔内投与（０．０８、０．４、および２ｍｇ／ｋｇ）後、ＢＭＳ  １ｍ７４−１４９８２−Ｓ６０Ｃ−Ｐ４０Ｂｒは、曝露量に対してほぼ用量比例的な増加を示した。Ｔｍａｘは４〜９時間であった。
【０１２３】
実施例４：ヒト初回投与試験：臨床薬理および安全性
ＢＭＳ−９３１６９９の初期臨床試験は、ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）単回投与漸増（ＳＡＤ）試験（パート１）と、続くネオ抗原の免疫化ＳＡＤ試験（パート２）、その後の健常対象における多数回投与漸増（ＭＡＤ）試験で構成されている。パート１（単回投与漸増試験）の１０８名の対象およびＳＡＤパート２（ＫＬＨ免疫化）の４８名の対象を含む、計１５６名の対象が、ＦＩＨ  ＳＡＤ試験ＩＭ１２８００１に登録された。計１０８名の対象が試験薬を受容し、４８名の対象がプラセボを受容した。まとめると、ＢＭＳ−９３１６９９は、１００ｍｇまでのＩＶ単回投与後、安全かつ良好な忍容性であった。死者はいなかった。バイタルサイン、身体所見またはＥＣＧの臨床的に関連のある変化は報告されなかった。炎症性サイトカインの臨床的に意味のある変化は、ヒトにおけるＣＤ２８受容体アゴニスト活性の欠如を確認したＢＭＳ−９３１６９９の単回投与後には観察されなかった。２例の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告されたが、両方とも、試験薬に無関係であると考えられた。これらには、腎前性急性腎不全(acute pre−renal failure)の例および虫垂炎の例が含まれた。急性点滴反応は７名の対象で起こり；このうち３例で点滴終了前の投薬中止につながった。全ての急性点滴反応は中程度から強度であった。孤立無症候性のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加が、試験薬処置群およびプラセボ群の両方で報告され、Ｈｙの基準を満たす例はなかった。最も高頻度の副作用（ＡＥ）には、頭痛、熱感、口腔咽頭の痛み、背中の痛み、そう痒症、および上気道感染症が含まれた。
【０１２４】
ＭＡＤ試験ＩＭ１２８００３は、ＢＭＳ−９３１６９９（６．２５ｍｇ  ２週間に１回［ＥＯＷ］、１２．５ｍｇ  週１回［ＱＷ］、または３７．５ｍｇ  ＱＷ）またはプラセボ（３：１の無作為化）のいずれもＳＣ投与を５週間処置された２４名の対象（８名の対象の３つのコホート）で実施した。ＳＡＤ試験で報告されている通り、ＭＡＤ試験の予備的結果は、臨床的に重要なサイトカイン放出および／またはリンパ球の変化によって定義されるような、ＣＤ２８アゴニスト活性の証拠を示さない。感染症は、ＢＭＳ−９３１６９９で処置した健常対象コホートで観察されたが（５／１８；２７．８％）、暴露と感染率との相関は観察されなかった。
【０１２５】
全体で、６例の感染症が５名の対象で報告され、４名の対象における５例の感染症が関連事象と見なされた。１２．５ｍｇの週１回投与レジメン（weekly regimen）で投与された１名の対象は、２例の感染症：試験４０日目で口腔ヘルペス、その７日後に上気道感染症を発現し、両ケースで重症度は軽度とされた。１２．５ｍｇの週１回投与スケジュールで投与された１名の対象は、試験６９日目にフルンケル（軽度）を生じた。３７．５ｍｇの週１回投与を受けた１名の対象は、８９日目に中等度の扁桃周囲膿瘍を生じ、抗生物質処置を必要とした（５００ｍｇのアモキシシリンを１日３回［ＴＩＤ］、１０日間）。１名の対象は、３７．５ｍｇのＢＭＳ−９３１６９９を週１回投与後、８１日目に軽度のウイルス感染症を生じ、それは無関係と見なされた。
【０１２６】
１名の対象は、６．２５ｍｇの２週間毎の投与後、重度の蜂巣炎によるＳＡＥを有した。該対象は、第三指の根元の皮膚の損傷後、右手に発生した蜂巣炎のために４９日目に入院が必要となった。入院時、患者を抗生物質でＩＶ処置し、病巣を外科的に取り除いた。右手の外傷性皮膚損傷後のＳＡＥは、蜂巣炎の発症のための皮膚の完全性を欠く結果となった。しかし、ＢＭＳ−９３１６９９は、その後の感染症に対して該対象をより感受性にする可能性を除外しなかった。従って、ＳＡＥは、試験薬と関係があると見なされた。
【０１２７】
ＢＭＳ−９３１６９９の薬物動態
ＩＭ１２８００１の薬物動態のまとめ：単回投与漸増（SAD；Single Ascending Dose）試験
ＳＡＤ試験ＩＭ１２８００１は、３０分のＩＶ注入後の０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ（０．０１、０．０５、０．２５、３、９、２５、５０、および１００ｍｇ）の用量範囲のＢＭＳ−９３１６９９、ならびにＳＣ投与後の９、２５および５０ｍｇの用量のＢＭＳ−９３１６９９で評価した。ＢＭＳ−９３１６９９は、単回ＩＶおよびＳＣ投与後に線形ＰＫを示した。ＩＶおよびＳＣ投与されたＢＭＳ−９３１６９９のＣｍａｘおよびＡＵＣ（ＩＮＦ）は、３ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にわたって用量にほぼ比例して増大した。ＢＭＳ−９３１６９９のＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、健常対象において３ｍｇ〜１００ｍｇのＩＶおよび９ｍｇ〜５０ｍｇのＳＣの単回投与後に用量比例的に増大した。
【０１２８】
平均全身クリアランス（ＣＬＴ）、ＶｚおよびＶｓｓは、それぞれ、０．４２−０．５９Ｌ／分、３．４−５．１Ｌ、および３．２−４．５Ｌの範囲であって、単回ＩＶ投与後の全ての用量群で比較的一致した。平均の見かけ上の全身クリアランス（ＣＬＴ）／ＦおよびＶｚ／Ｆは、それぞれ、０．５９−０．７０Ｌ／分および６．０−７．３Ｌの範囲であって、単回ＳＣ投与後の全ての用量群で比較的一致した。ＢＭＳ−９３１６９９のＴ−ＨＡＬＦは、健常対象に単回投与または多数回投与後に同様であった（単回投与について４から５．５日、および多数回投与について６から７日）。ＡＵＣ（ＩＮＦ）についてＳＣ投与後のＢＭＳ−９３１６９９のバイオアベイラビリティは、６８．２％であった。
【０１２９】
ＩＭ１２８００３の薬物動態のまとめ：多数回投与漸増（MAD；Multiple Ascending Dose）試験
ＭＡＤ試験ＩＭ１２８００３は、ＢＭＳ−９３１６９９を３つの処置群：６．２５ｍｇ  ２週間に１回（ＥＯＷ）（３用量）、１２．５ｍｇ  週１回（ＱＷ）（５用量）、および３７．５ｍｇ  週１回（５用量）で、評価した。２週間に１回および週１回のＳＣ投与後、ＢＭＳ−９３１６９９の薬物動態は、６．２５ｍｇ  ２週間に１回から３７．５ｍｇ  週１回の範囲で線形である。ＡＵＣの蓄積指数の幾何平均値は、６．２５ｍｇ  ＥＯＷ、１２．５ｍｇ  ＱＷおよび３７．５ｍｇ  ＱＷについてそれぞれ１．３、２．４および３であった。
【０１３０】
ＢＭＳ−９３１６９９の複数回投与後、６〜７日の平均Ｔ−ＨＡＬＦが観察された。平均ＣＬ／Ｆ（０．３４５〜０．４６Ｌ／分）は、ＳＡＤ試験で観察された値と一致する。ＳＡＤ試験に比べてＭＡＤでわずかに長いＴ−ＨＡＬＦの理由は、終末期でのより多くの測定可能な濃度データを、ＭＡＤ試験においてＢＭＳ−９３１６９９のＴ−ＨＡＬＦを概算するのに利用したという事実に起因する可能性がある。
【０１３１】
実施例５：第２相臨床試験の用量選択の根拠
１．２５ｍｇ  ２週間に１回、５ｍｇ  ２週間に１回、１２．５ｍｇ  ２週間に１回、および１２．５ｍｇ  週１回を含む、ＢＭＳ−９３１６９９の４種の処置が、第２相での用量範囲試験においてヒトでの初期評価のために選択されている。これらの投与レジメンは、ＳＬＥ患者における免疫抑制活性および臨床効果のための予測マーカーとしてキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）−抗原暴露後の、受容体占拠率（ＲＯ）およびＩｇＧ抑制を用いてＰＫ／ＰＤの関係に基づいて選択された。
【０１３２】
ヒトにおけるＭＡＤデータに基づく受容体占拠率についてのＰＫ／ＰＤモデルを用いて、シミュレーションを行い、ＰＫ−受容体占拠率曲線を含む広範囲の受容体占拠率を考慮する投与レジメンを同定した。これらのシミュレーションは、１．２５ｍｇ  ２週間に１回、５ｍｇ  ２週間に１回、１２．５ｍｇ  ２週間に１回、および１２．５ｍｇ  週１回のレジメンが、大多数の患者について投与間隔中ずっと、それぞれおよそ≧４０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％の受容体占拠率を供することを予測する（図４）。１．２５ｍｇ  ２週間に１回および５ｍｇ  ２週間に１回レジメンに関連する受容体占拠率の分布は、ＰＫ−受容体占拠率曲線の急勾配部分に位置するが、１２．５ｍｇ  ２週間に１回および週１回のレジメンは、最も平坦な部分に位置する。
【０１３３】
前臨床試験のサルのデータは、２週間の＞８０％の受容体占拠率が、ＫＬＨ−抗原暴露後のＩｇＧ抑制により測定される最大免疫抑制に必要であり、そして受容体レベルの８０％未満の低下として、免疫抑制活性が低下し、かつ抗ＫＬＨ抗体の形成が上昇することを示唆した。単回投与漸増（ＳＡＤ）試験の結果は、この前提を実証する。約８０％の受容体占拠率が達成されたとき、最大に近いＩｇＧ抑制が処理群間で観察された。とりわけ、最低のＫＬＨ処理群（９ｍｇ）において、％ＲＯは８０％未満に低下し、その後、ＩｇＧの形成におけるリバウンドがあった。従って、高レベルのターゲットエンゲージメント（Target Engagement）、例えば８０％またはそれ以上の受容体占拠率が、免疫抑制活性を誘発するのに必要であると考えられる。
【０１３４】
１．２５ｍｇ  ２週間に１回投与レジメンの最低推奨用量に関連した暴露は、６カ月のサルでの試験において試験した最低用量よりも、大きく予想された安全余裕度（５０Ｘ）で、顕著に低い（健常志願者におけるＭＡＤ試験での試験した最低用量よりも５倍低い）ことが予測される。１．２５ｍｇ  ２週間に１回について予測された受容体占拠率分布は、全処置集団について８０％を下回ると予測されるが、この用量は、ヒト対象の大多数で４０％以上の受容体占拠率を維持することが期待されている。８０％の受容体占拠率とＫＬＨ抑制との相関の上記知見に基づいて、５ｍｇ  ２週間に１回レジメンは、患者の約５０％で＞８０％の受容体占拠率を誘発して、免疫抑制活性を提供することが期待され、次善ではあるがいくつかの臨床的応答を誘導することが期待される。さらに、この投与レジメンに関連する暴露量（ＡＵＣ（ＴＡＵ））は、６カ月のサルの毒性試験で試験した最低用量よりも、大きく予想された安全余裕度（１２．７Ｘ）でかなり低い。１２．５ｍｇ  ２週間に１回および週１回の高用量は、全処置集団で＞８０％および＞９０％の受容体占拠率を提供すると期待され、最大に近い免疫抑制活性を誘発し、潜在的に最大に近い有効な応答をもたらすことが期待される。これらの２つのレジメンに関連する暴露量は、６カ月のサルの試験で試験した最も低い用量よりも顕著に低い（５．１Ｘおよび２．５Ｘ）。４用量の予測される暴露量は、健常ヒト対象におけるＭＡＤ試験で試験された暴露量の範囲内である。このＰＯＣ試験における最高用量は、ＭＡＤ試験における最高用量の３分の１である。
【０１３５】
実施例６：試験デザインおよび期間
第２相、並行群間比較、無作為化、二重盲検、多施設、国際試験を、アダプティブ・デザイン（adaptive design）で実施した。この試験は、２つのパート：パート１（図１）およびパート２（図２）を有する短期間試験、および長期延長（ＬＴＥ）試験（図３）を含む。
【０１３６】
パート１は、安全性および受容体占拠率を評価することに焦点を当てている。パート１は、安全性／ＲＯ中間解析（ＩＡ）に含まれる３０名から５０名の患者（約６−１０名の患者／群）に限定される。１群当たり６から１０名の患者が、２８日間（４週間）の処置を完了する。これらの患者は、安全性／ＲＯについてのＩＡを越えて試験処置を継続し、最大２４週間処置し、処置の完了後さらに６週間フォローアップ処理される。計５０名までの無作為化された対象を、最大６カ月間処置する。安全性／ＲＯ解析についてのＩＡが、１以上の群で中止すべきことを示している場合、処置を短くすることができる。
【０１３７】
パート２は、累積的な安全性プロファイルが許容されると見なされ、＞２８日間投与されたコホートあたり６−１０名の対象についての受容体占拠率データが利用可能であれば、解錠される。約３００名の対象が試験のこのパートに無作為化される（パート２に無作為化される患者数は、中間解析における無益性の判断結果に基づいて増加し得る）。全ての対象は、スクリーニング評価を受けて適格性を判定され、試験薬の最初の用量の投与の２８日前以内にプレドニゾン（またはプレドニゾン同等物）の滴定を可能にされる。用量は、以下のようにして適合され得る：
・安全性および受容体占拠率（ＲＯ）中間解析：安全性および受容体占拠率解析を、１群当たり約６から１０名の対象が試験２９日目（４週間の処置）に達したときに行う。この解析の結果に基づき、該群の用量を調整するか、または投与を完全に中止してよい。
・ＢＩＣＬＡ応答、ＳＬＥレスポンダー指数応答、ＡＣＲ２８およびいくつかのＳＬＥバイオマーカー（例えば、自己抗体、補体レベルなど）の可能性のある探索的暴露応答解析での無益性および用量適応のための中間解析を、１群当たり約３０名の対象が試験８５日目（１２週間の処置または中止）に達したときに行う。解析は、施設（site）および対象レベルでは盲検を維持しながら、非盲検のスポンサーチームによって行われる。結果に基づいて、用量レベルおよびサンプルサイズの変更が可能である。
・継続的な安全性の評価は、独立したデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）および内部の非盲検の安全監視チームによって行われる。両者は、安全性の観察に基づいて、試験の実施および用量調節に関してスポンサーに勧告することができる。
【０１３８】
長期延長（ＬＴＥ）期間は任意であり、１６９日目（２４週）の処置を完了し、参加に同意した対象を含む。試験のこの期間は、盲検化されているが、もはやプラセボ群はない。適格な対象は、短期期間中にプラセボ群であった場合を除き、元々割り当てられた用量群に留まる。プラセボ群の対象は、１６９日目（２４週）に既存の試験薬投与群（active arm）の１つに再無作為化される。プラセボ対象の再無作為化はＩＶＲＳによって行われ、非盲検の薬剤師／薬剤師調製者のみが、新しい無作為化群を知っている。ＬＴＥは、試験チームおよび試験人員を知らされないままである。
【０１３９】
試験のおよその期間は、短期期間について、２８日間（４週間）のスクリーニング、１６８日間（２４週間）の処置、および４２日間（６週間）の安全性フォローアップの、合計およそ２３８日間（３４週間）である。対象が適格であり、ＬＴＥを継続することを選択した場合、短期期間が完了した後に４２日間のフォローアップ外来診が行われ、対象は直接ＬＴＥに入る。対象がＬＴＥに入らないことを選択した場合、処置の終了後４２日間でフォローアップ外来診が完了する。書き込み時には、長期延長期間の終了日は定義されていないが、ＬＴＥ規定を、継続中のｌｕｌｉｚｕｍａｂの開発プログラムからの結果に基づいてさらに調整することができる。ＬＴＥ期間中に処置を中止する対象は、最後の試験薬投薬を受けてから約６週間後にフォローアップ外来診を完了する。
【０１４０】
パート１またはパート２のいずれかに無作為化された対象は、最大２４週間処置され、同じ手順が実行され、同じ訪問スケジュールに従う。
【０１４１】
実施例７：総合的なリスク／利益評価
本実施例は、ＢＭＳ−９３１６９９による治療の潜在的リスクおよび臨床試験で必要とされる注意事項をまとめている。この評価は、上記実施例に記載されたＢＭＳ−９３１６９９の非臨床試験およびこれまでの臨床経験に基づいている。
【０１４２】
ＣＤ２８の機能の遮断により、免疫応答を調節することが期待される。免疫応答の調節は、感染症の素因となる可能性がある。非臨床試験では、ＢＭＳ−９１３６９９処置が細菌またはウイルス感染をもたらしたという証拠はなかった。現在までに、ＢＭＳ−９３１６９９の単回用量および反復用量が健常対象に投与されている。カニクイザルにおける単回用量および反復用量の両方のＩＶおよびＳＣ投与の非臨床毒性試験の結果ならびに試験ＩＭ１２８００１およびＩＭ１２８００３からの臨床データに基づいて、ＢＭＳ−９３１６９９は許容される安全性プロファイルを実証し、継続的な開発が支持される。
【０１４３】
提案された最高用量である１２．５ｍｇ  週１回の定常状態での期待される暴露量［ＡＵＣ（ＴＡＵ）］は、６カ月のサルの毒性試験で試験した最低用量１ｍｇ／ｋｇ／週よりもおよそ２．５倍低く、最低から中程度のマクロファージの空胞化が観察された。この第２相試験での最高用量は、ＭＡＤ試験での最高用量の３分の１である。厳しい安全監視が第２相のパート１中に実施され、安全性シグナルの早期検出を可能にしている。
【０１４４】
実施例８：用量調整
上記の通り、第２相試験は、１．２５ｍｇ  ２週間に１回、５ｍｇ  ２週間に１回、１２．５ｍｇ  ２週間に１回、および１２．５ｍｇ  週１回の４つのレジメンで開始する。安全性／受容体占拠率の中間解析を、暴露および受容体占拠率の観測値が当初の予測に近似するように行う。
【０１４５】
処置群当たり少なくとも６名の患者が試験２９日目に達したとき、試験のパート１で安全性および受容体占拠率の中間解析（ＩＡ）を行う。この受容体占拠率の試験値が元の予測値に近似し、ＢＭＳ−９３１６９９がＳＬＥ患者において良好な忍容性であることが確認される。残りの患者は、試験に登録される。
【０１４６】
この中間解析の結果に基づいて、元々パート１に含まれていた投与レジメンは中止されてよく、および／または新しい投与レジメンが以下に概説される基準に従って追加されてよい。試験のパート２への登録は、ＩＡ結果が次の投与レジメンへ進めるべきとの決定であった場合に行われる：
【０１４７】
安全性
安全性解析は、すべての有害事象（ＡＥ）、重篤なＡＥおよび感染症のＡＥなどの事前に設定された特定の有害事象の発生率および重症度ならびにＤＭＣによって要求された他の安全性解析に焦点を当てている。非盲検内部安全監視チームと連携するＤＭＣは、停止基準が満たされた場合、または医療モニターおよび／もしくはＤＭＣが十分な懸念を有すると考える他の安全性シグナルが生じた場合に、１以上の用量を中止することを要求し得る。非盲検安全監視チームは、通常、試験活動に関与していない。
【０１４８】
受容体占拠率
各処置群について２９日目の受容体占拠率中央値を計算する。
・いずれかの用量の受容体占拠率の中央値が＜２０％である場合、治験実施者はその用量の中止を考える。
・全ての用量についての受容体占拠率の中央値が＞９０％である場合、治験実施者は、十分な薬力学的範囲（週１回１２．５ｍｇを超えない用量）を確保するために、試験のパート２で用量を追加または変更することを検討する。
【０１４９】
受容体占拠率の結果が上記のパラメーターを外れた場合、用量の減少および／または投与頻度の減少が検討される。この調整は、安全上の理由または予期せぬ受容体占拠率プロファイルがＳＬＥ患者で観察された場合に行われる。用量および／または頻度を調整するという決定は、臨床チームによるデータの検討後になされる。対象は用量を変更しない。１つの群が変更または除去された場合、対象は、その群に無作為化されるか、または中止される。
【０１５０】
試験のパート２において、無益性および用量適応のための中間解析は、処置群当たり３０名の患者（パート１からの患者を含む）が少なくとも８５日の処置を完了したか、または中止した後、行われる。１以上の処置群が有効性の欠如のために中止されてよいか、またはある処置群が準最適用量を探索するために追加されてよい。有効性および安全性のための暴露応答分析を、この追加のより低用量の処置群の用量選択を容易にするために、この中間解析と並行して実施してもよい。
【０１５１】
長期間延長期間には、用量適応のための中間解析がある。重大な安全性の懸念が確認された場合、１または複数の用量群が中止され得る。１または複数の用量群が安全上の理由から中止される場合、その１または複数の用量を受容している全ての対象は、試験薬の受容を中止される。
【０１５２】
実施例９：編入基準
全身性エリテマトーデスの分類のための米国リウマチ学会基準（American College of Rheumatology criteria）を満たす１８歳から７０歳の男性および女性（看護を要しない、または妊娠中ではない）が適格である（表３）。分類は、１１項目の基準に基づいている。臨床試験において患者を同定する目的で、個人は、観察期間中に連続して（連続的に）または同時に（一致して）１１項目の基準のうちの４つ以上が存在する場合に、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有するとされる。４つの基準は、試験に入る際の１日目の投与前に満たされなければならない。しかしながら、該４つの基準は、試験実施の際に存在する必要はないが、疾患経過中のある時点で発生し、記録される必要がある：
【０１５３】
【表４】
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【表５】
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【０１５４】
追加事項：
・対象は、中央検査室（中央ラボ）での免疫蛍光アッセイによりスクリーニングで≧１：８０の高抗核抗体、および／また中央検査室により決定された正常レベルを超える陽性抗ｄｓＤＮＡ抗体および／または抗Ｓｍ抗体を有する。（中央検査室の結果が陰性であり、陽性結果がサイトに報告されている場合は、中央検査室の検査値の単回の繰り返し試験が許容されている。）。
・対象はまた、適格となるためにスクリーニングで≧６の全身性エリテマトーデス疾患活性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ−２Ｋ）スコアを有する。少なくとも４項目は、以下の臨床パラメーター：関節炎、発疹、筋炎、粘膜潰瘍、粘膜潰瘍、心膜炎、脈管炎およびループス頭痛からの除外点および有機性脳症候群、の少なくとも１つを含む臨床基準に起因する。
・１日目、対象は、以下の臨床要素：中央検査室の結果（血尿、膿尿、尿円柱、蛋白尿、陽性抗ｄｓＤＮＡ抗体、補体減少、血小板減少症および白血球減少）を必要とするパラメーターを除く、関節炎、発疹、筋炎、粘膜潰瘍、胸膜炎、心膜炎脈管炎および発熱の少なくとも１項目を含む≧４のＳＬＥＤＡＩ−２Ｋスコアを有する。ループス頭痛および有機性脳症候群のポイントを除く。
・対象は、この試験で使用するために修正された英国ＩＳＬＥループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）２００４基準によって定義される通り、ＳＬＥの以下の症状のうち少なくとも1つを有する：
○（１）皮膚粘膜系における、ＢＩＬＡＧ  ＡスコアまたはＢスコア
○（２）以下のように定義される活動性多発性関節炎による、筋骨格系におけるＢＩＬＡＧ  ＡスコアまたはＢスコア：
・（ａ）“ＢＩＬＡＧ  Ａ”：スクリーニング来院時を含み、過去４週間にわたって、数日間累積的に存在していた、運動の機能的範囲の著しい喪失および日常生活の基本的な活動の重大な障害と共に≧２の関節で観測された活動性滑膜炎によって現れた重症関節炎（ＢＩＬＡＧ  ＃４１）。基本的ＡＤＬ（日常生活動作）とは、援助または補助装置を必要とする以下の動作として定義される（少なくとも１つが存在し、根拠が記録されていなければならない）：歩行、排泄、入浴を含むグルーミング、衣服の着脱、自身での食事（１０ｍｇ／日までのステロイド剤、抗マラリア剤、ＮＳＡＩＤに応答しない）。
・（ｂ）“ＢＩＬＡＧ  Ｂ”：過去４週間にわたって数日間存在しており、かつスクリーニング来院時に存在する、手段的ＡＤＬ（例えば、調理、運転、電話やコンピュータの使用、買い物、掃除など）に対する影響によって明示されるような運動の機能的範囲の一部の喪失をもたらす、運動の機能的範囲の一部の喪失と共に≧１の関節における（観察されるか、または病歴による）腱炎／腱鞘炎または活動性滑膜炎と定義される中程度の関節炎または腱炎もしくは腱鞘膜炎（ＢＩＬＡＧ  ＃４２）。
○（３）１つの“Ｂ”スコアが関節炎のために皮膚粘膜系または筋骨格系に存在するが、“Ａ”スコアは存在しないとき、少なくとも１つのＢは、合計２つの“Ｂ”  ＢＩＬＡＧ身体系スコアについて他の身体システムに存在しなければならない。
【０１５５】
許容できない場合を除き、対象は、同意書に署名する前に、少なくとも１２週間の以下のステロイド補助薬の少なくとも１つの投与、および少なくとも５６日間（８週間）の安定した用量の投与を受けていなければならない：アザチオプリン（ＡＺＡ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸。対象は、試験期間中ずっと安定した用量を維持しなければならない。
【０１５６】
プレドニゾン（またはプレドニゾン等価物）は、必要とされない；しかしながら、対象がプレドニゾン（またはプレドニゾン等価物）を服用している場合は、その用量は、対象者をスクリーニングする際に３０ｍｇ／日を超えることはできず、１日目（無作為化）の少なくとも５日前に最大１０ｍｇ／日で安定していなければならない。他の免疫抑制剤または生物学的薬剤は、試験に入る前にウォッシュアウト期間が必要である。対象が非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（市販のＣＯＸ−２阻害剤を含む）を服用している場合は、対象は、１日目（無作為化）の試験薬の初回投与前に１４日間安定でなければならず、対象は、試験中、同じ用量を服用しなければならない。特記：ＮＳＡＩＤは、ＢＩＬＡＧ、ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋ、間接数、皮膚エリテマトーデス病面積および重症度指数（ＣＬＡＳＩ）ならびにＭＤＧＡが評価される訪問の前に少なくとも１２時間は保留する必要がある。
【０１５７】
妊娠の可能性のある女性患者は、試験薬投与の開始前２４時間以内に、血清または尿妊娠検査の陰性結果（最低感度２５ＩＵ／Ｌまたは等価単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン）を有する。女性の患者は、授乳していない。妊娠の可能性のある女性患者は、試験薬による治療期間＋試験薬の５半減期（７日）＋３０日（排卵周期）の、処置完了後合計６５日間、避妊薬を使用する必要がある。妊娠可能性のある女性患者と性的に活動的な男性は、試験薬による治療期間＋試験薬の５半減期（７日）＋９０日（精子代謝回転期間）の、処置完了後合計１２５日間、避妊薬を使用する必要がある。継続的に異性間的に活動的ではない無精子症の男性および妊娠可能性のある女性は避妊要件を免除されている。しかしながら、彼らはなお、妊娠検査を受け続けていなければならない。
【０１５８】
実施例１０：除外基準
以下の対象は、第２相試験に登録されない：
ａ）“特発性”ＳＬＥではなく、薬剤誘発性ＳＬＥを有する対象
ｂ）他の自己免疫疾患［（例えば、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）］を有する対象。（１型真性糖尿病、甲状腺自己免疫疾患および二次性シェーグレン症候群を有する対象は適格である。）
ｃ）ＳＬＥまたはＳＬＥ様症候群の唯一または主要な特徴としての一次抗リン脂質抗体症候群を有する対象は除外される。しかしながら、二次抗リン脂質症候群を有する対象は、深刻な血栓の事象（例えば、肺塞栓症、脳卒中、または深部静脈血栓症）を同意書に署名する前の１年以内に有していた場合を除き、試験に含まれる。慢性的クマジンまたはエノキサパリンの対象は試験に登録することができる。
【０１５９】
以下の病状、随伴性疾患および病歴を有する対象は、第２相試験に登録されない。
ａ）試験薬投与（１日目）の６週間以内の大手術または試験期間中に計画された任意選択的手術を受けた対象
ｂ）結核（ＴＢ）の病歴またはリスクを有する対象、具体的には、以下を有する対象：
（１）活動性ＴＢの現在の臨床的、放射線またはラボテスト結果。
（２）現在の世界保健機関（ＷＨＯ）のガイドラインによって、抗ＴＢ前処置が、期間およびタイプにおいて適切であったと記載されていない限り、過去３年以内における活動性ＴＢの病歴。
（３）対象がイソニアジドでの処置、または地域保健所のガイドラインで推奨される他の薬剤での処置を少なくとも１か月間受けている限り、陽性クオンティフェロン（ＱＦＧ）として定義される潜在性ＴＢまたは臨床徴候がない場合の他の診断テスト、およびインターフェロンγ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）テスト、例えば、ＱＦＧまたはＴ−Ｓｐｏｔが、１日目までに陰性結果である。
（４）スクリーニング時または１日目より前の３ヶ月以内のＱＦＧ陽性検査（または他の診断テスト）は、１日目までに陰性結果が示されている限り許容される。
【０１６０】
ｃ）ＢＩＬＡＧ“Ａ”基準で定義された症状を含むが、これに限定されない症状を含む、活動性または不安定な精神神経ループス症状を有する対象。ただし、許容される多発性単神経炎および多発性ニューロパシーは除く。
ｄ）細胞毒性薬または高用量のコルチコステロイドでの処置を必要とするか、または必要とする可能性のある活動性の重症度ループス腎炎（ＷＨＯクラスＩＩＩ、ＩＶ）を有する対象。３ｇ／日までの残存性蛋白尿の、または尿蛋白／クレアチニン比が３ｍｇ／ｍｇもしくは３３９ｍｇ／ｍｍｏｌの、前処置により管理下にある腎疾患を有する対象は認められる。
ｅ）スクリーニング前の２か月未満に治癒した帯状疱疹を有する対象。
ｆ）ＨＩＶ−１、−２抗体の陽性によって定義されるヒト免疫不全（ＨＩＶ）感染の証拠を有する対象を含む、潜在的スクリーニング時に活動性または潜在的な細菌またはウイルス感染の証拠（治験責任医師（investigator）によって評価される）を有する対象。
ｇ）スクリーニングの６カ月以内に網膜症の証拠を有してヒドロキシクロロキンもしくはクロロキンを服用している対象、またはスクリーニングの１年以内に眼科的評価を受けておらず、かつこの試験を受けていない対象、または試験に参加している間に定期的な眼科検査を受けないか、もしくは受けることができない対象。
ｈ）治験責任医師の意見で、試験中に追加の全身性グルココルチコステロイド療法を必要とする可能性がある合併症（例えば、喘息）は、除かれる。しかしながら、吸入副腎皮質ステロイド療法による喘息治療は可能である。
【０１６１】
ｉ）悪性腫瘍の疑いのある乳癌スクリーニングを受けている女性対象であり、悪性腫瘍の可能性が、追加の臨床評価、ラボまたは他の診断評価の後に合理的に除外できない対象。
ｊ）過去５年間に癌の既往歴のある対象（局所切除により治癒した非黒色腫皮膚細胞癌を除く）。既存の非黒色腫皮膚細胞癌は、無作為化（処置１日目）の前に除去されなければならない。根治的な外科的介入で治療された生体内の癌腫は許容される。
ｋ）急性および／または慢性の重篤な細菌またはウイルス感染（例えば、肺炎、腎臓感染および副鼻腔炎）を有する対象。解析の記録は、１日目（無作為化）の前に診療記録で利用可能でなければならない。
ｇ）試験薬投与の４週間以内に血液バンクに、または臨床試験において（スクリーニング来院を除く）、献血する（血漿のみは２週間以内）。
ｈ）試験薬投与の４週間以内に輸血する。
ｉ）静脈穿刺不能および／または静脈アクセスに耐えることができない対象
ｊ）重大な薬物アレルギーの病歴を有する対象（例えば、アナフィラキシーまたは肝毒性など）。
ｋ）治験責任医師が決定した他の妥当な医学的、精神的および／または社会的理由。
【０１６２】
以下の病状、合併症および病歴を有する対象は、第２相試験に登録されない：
ａ）臓器不全の証拠、またはターゲット母集団内で一致する値を超える、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧもしくはラボテスト値における正常値からの臨床的に有意な逸脱の証拠。
ｂ）陽性のＢ型肝炎表面抗原。
ｃ）陽性の組換え免疫ブロットアッセイ（ＲＩＢＡ）またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による、陽性のＣ型肝炎抗体。
ｄ）白血球細胞（ＷＢＣ）＜１，２００／ｍｍ３（１．２ｘ１０９／Ｌ）。
ｅ）血小板＜５０，０００／ｍｍ３（５０ｘ１０９／Ｌ）。
ｆ）ＳＬＥに関連する溶血性貧血による場合に、ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬまたは＜７ｇ／ｄＬ。
ｇ）タンパク質／クレアチニン比により評価される、尿蛋白＞３．０ｇ／日（３０００ｍｇ／日）または同程度の尿蛋白（３ｍｇ／ｍｇまたは３３９ｍｇ／ｍｍｏｌ）。
ｈ）血清クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄＬ．
ｉ）赤血球（ＲＢＣ）円柱と定義される活動性尿沈渣。
ｊ）治験責任医師の判断に基づいてループスと明示的に関連しない限り、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が、正常（ＵＬＮ）の上限の＞２倍。
ｋ）治験責任医師の判断に基づいてループスと明示的に関連しない限り、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞２×ＵＬＮ。
ｌ）濫用、治療中の医師によって処方薬が処方されていることを証明している場合を除いて（書面によらねばならない）、および国内または地域内で違法でない他の薬物を除いて、違法な濫用薬物についての尿検査が陽性。
ｍ）他施設でのラボテストの結果から、対象が本試験に参加することで許容できないリスクにさらされる可能性のあるという治験責任医師の意見。
【０１６３】
試験薬物投与前に投与された禁止薬物および／または制限薬物を、以下に記載する：
１）ＢＭＳ−９３１６９９への事前暴露。
２）ＢＭＳ医療モニターによって認可された薬剤を除き、試験薬投与前の１週間以内の、市販薬および生薬製剤（herbal preparation）を含む他の薬剤の使用。
３）シクロホスファミド、静脈内、関節内または生物学的薬剤の試験中の使用は禁止されている。
４）好中球減少症（絶対好中球数＜１．３×１０３／μＬ）を発症した対象について、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸の投与は、中断されなければならないか、または添付文書によって減量される。
５）スクリーニングから３０日以内に生ワクチンを受容した対象。（さらに、生ワクチンは、最後の投与から２ヶ月以内に使用されるべきではなく、そして破傷風などの他の不活性化ワクチンは、治療期間中である場合、現地ガイドラインに従って使用されるべきである。）
６）待期的手術（elective surgery）が計画されている、または予期されている対象。
【０１６４】
併用薬（処方薬、市販薬または生薬）は、特定の臨床事象の治療のために治験責任医師によって処方されない限り、試験中に投与されない。
【０１６５】
実施例１１：ＢＭＳ−９３１６９９またはプラセボの投与
ＢＭＳ−９３１６９９または類似のプラセボを、投与量パネルによって、溶液の皮下（ＳＣ）単回注射として週１回投与する。臨床ラベルには、バイアルの製品説明と関連付けるための製品名“ＢＭＳ−９３１６９９−０１”が記載されている。ＢＭＳ−９３１６９９−０１注射液の組成は、２０ｍＭリン酸中１２．５ｍｇ／ｍＬのＢＭＳ−９３１６９９（ｐＨ５．９）と、５％（ｗ／ｖ）ソルビトールである。ＢＭＳ−９３１６９９−０１注射液は、１３ｍｍの開口部、１−パネル、オープンラベルの、３ｃｃのバイアルにパッケージされている。ＢＭＳ−９３１６９９−１注射液は、透明からわずかに乳白色の、無色から淡黄色の溶液に見える。ＢＭＳ−９３１６９９−０１注射液は、２−８℃（３６−４６°Ｆ）で冷蔵貯蔵されている。
【０１６６】
以下の表４は、各投与量パネルの総用量および用量当たりのバイアル数を示す。
【表６】
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【０１６７】
皮下（ＳＣ）投与の場合、薬物製品溶液（１２．５ｍｇ／ｍＬ）の希釈は１２．５ｍｇの用量のために必要ではない。しかしながら、５ｍｇおよび１．２５ｍｇの用量は希釈を必要とする。この製品をバイアルから引き出すために、２１ゲージ、１．５インチ（３．８ｃｍ）の滅菌針を使用し、ＳＣ投与のために２７ゲージ、０．５インチ（１．３ｃｍ）の滅菌針を使用する。適切なサイズの従来の市販されているポリカーボネート注射器は、引き出しおよび投与のために使用される。適切なサイズのシリンジに取り出した後、該製品を４時間以内に投与する。直ちに投与しない場合は、充填されたシリンジを、使用前にライト（光源）から保護しながら、２−８℃（３６°−４６°Ｆ）に保つ。ＢＭＳ−９３１６９９注射用のプラセボは、ＢＭＳ−９３１６９９注射液について記載したのと同様の様式で投与される通常の生理食塩水である。試験担当者が対象に投与量を投与する。
【０１６８】
１日目、対象は、１：１：１：１：１の無作為化スキームで表４の投薬群の１つに無作為化される。１日目の朝、各対象は、ＢＭＳ−９３１６９９またはプラセボのいずれかの単回ＳＣ用量を受容する。主な注射部位は、一方の上腕である。しかしながら他の注射部位も許容される。現時点で知られているＢＭＳ−９３１６９９に関連する食品や水分摂取に関する制限はない。
【０１６９】
すべての無作為化対象は、クリニック／研究センターに週１回来院し、投薬されることが必要である。このことは、レジメンの変動性にもかかわらず、二重盲検が維持されることを保証する。プラセボまたはＢＭＳ−９３１６９９のいずれかの週１回の皮下注射に無作為化された対象は、スケジュールごとに週１回投薬され、２週間に１回の群に無作為化された対象は、ＢＭＳ−９３１６９９の隔週１回の皮下注射と次週の１回のプラセボ投与とを交互に繰り返す。
【０１７０】
実施例１２：バイオマーカー
薬力学的な、標的関与および疾患関連バイオマーカーアッセイが、用量選択、有効性のモニタリング、および潜在的な治療応答の予測の情報を提供するために試験に組み込まれている。血液および尿を、標的関与のマーカーおよびＣＤ２８受容体占拠率、Ｃ３、Ｃ４、および自己抗体を含むＢＭＳ−９３１６９９の薬力学的効果の測定のために採取する。
【０１７１】
Ｔ細胞に対するＣＤ２８受容体占拠率によって評価される標的関与は、第３相試験の用量選択を通知し、有効性をモニターし、潜在的に治療応答を予測するために研究に組み込まれる。ＢＭＳ−９３１６９９の濃度レベルとＣＤ２８受容体占拠率との関係が特徴付けられる。
【０１７２】
他のバイオマーカーには、他のサイトカイン類およびケモカイン類、抗二本鎖デオキシリボ核酸（抗ｄｓＤＮＡ）、抗核抗体（抗ＡＮＡ）、抗Ｒｏ（他に、抗ＳＳＡ、抗ＳＳＡ／ＲＯ、または抗Ｒｏ／ＳＳＡとしても知られている）自己抗体、抗ループス（抗Ｌａ）（他に、抗シェーグレン症候群Ｂ型抗原（抗ＳＳ−Ｂ）としても知られている）自己抗体、抗リボ核タンパク質（抗ＲＮＰ）自己抗体、抗Ｓｍ核抗原自己抗体、抗ＡＰＬ自己抗体、および他の自己抗体が含まれる。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、総免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、総免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、全血中のＲＮＡ転写物、尿中のタンパク質（ＮＧＡＬ、ＴＷＥＡＫ、ＭＣＰ−１、ＩＬ−１８、ＩＬ−１）、総可溶性ＣＤ２８、Ｔ細胞活性化、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）および全血における白血球フェノタイプ（表面ＣＤ４、表面ＣＤ８、表面ＣＤ２８、表面ＣＤ５７および細胞内グランザイムＢ）、可溶性炎症性メディエーター（血清ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、α−インターフェロン、ＢＬｙＳ（ＢＡＦＦ）、ＣＤ１５４、ｓＣＤ２８および他の可溶性受容体、微小胞）もまた、バイオマーカーとして役立ち得る。
【０１７３】
ＳＬＥに関連するいくつかの薬力学的エンドポイントは、以下の特徴を有する：
血液ベース（ＲＮＡ）の評価
全血リボ核酸（ＲＮＡ）サンプルを、指示された時間にＰＡＸ遺伝子チューブに採血する。これらのサンプルは、炎症性および／または自己免疫性経路に関連する新規の薬力学的および有効性のバイオマーカーを探索するための広範なゲノムプロファイリングを提供する。さらに、これらのサンプルを、ＢＭＳ−９３１６９９処置対象の有効性を予測することができるベースライン時の遺伝子発現を探索するために使用する。
【０１７４】
白血球の表現型
末梢血を、フローサイトメトリーによる免疫表現型分類のために採取する。Ｔ細胞は、活性化について、および亜集団について特徴付けられ得る。マーカーには、表面ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ５７、および細胞内グランザイムＢの組合せが含まれ得るが、これに限定されない。Ｂ細胞、単球／マクロファージ、樹状細胞およびＮＫ細胞を含む他の末梢細胞を分析することができる。
【０１７５】
尿バイオマーカー
尿を採取し、ＳＬＥおよび他の炎症性障害のマーカーについて分析する。サンプルは、炎症マーカー（ＩＬ−１８、ＩＬ−１、ＮＧＡＬ、ｕＴＷＥＡＫ、ＭＣＰ−１を含むが、これらに限定されない）のプロテオミクスプロファイルについて分析される。探索的分析を実施して、ＰＤをモニターするためのバイオマーカーを同定し、腎臓の関与を有する患者における治療に対する応答を確認する。
【０１７６】
末梢血血清および血漿バイオマーカー
炎症、ＳＬＥまたは共刺激遮断に関連する可溶性炎症性メディエーター（血清ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、α−インターフェロン、ＢＬｙＳ（ＢＡＦＦ）、ＣＤ１５４、ｓＣＤ２８および他の可溶性受容体、微小胞が含まれるが、これらに限定されない）の測定のために、血清および血漿を採取する。探索的分析を、ＳＬＥのバイオマーカーを同定し、ＰＤおよび炎症経路上のＢＭＳ−９３１６９９の影響をモニターするために実施する。
【０１７７】
アウトカム研究の評価
対象は、慢性疾患治療−疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、ＦＤＡショートフォーム−３６質問票（ＳＦ−３６）および対象の疾患活動性のグローバル評価（ＰＧＡ）を完了する。これらのページは、この試験ではソース文書である。すべてのアウトカム研究の評価は、スケジュール来院時の試験薬投与の前に完了しなければならない。
【０１７８】
探索的有効性アウトカム指標
健康関連生活の質（ＱＯＬ）
ＳＦ−３６は、健康関連の生活の質を測定するために使用される。個々のサブスケールスコアおよび２つの要約スコアが計算される：（１）身体機能、身体役割、身体的疼痛および一般的な健康状態を含む身体的健康度（ＰＣＳ）；（２）活力、社会機能、役割感情、および精神的健康を含む精神成分要約（ＭＣＳ）。ＳＦ−３６は、複数の疾患状態に亘る健康関連の生活の質を測定するための有効な手段として、ＦＤＡによって認識されている広く認められているツールである。
【０１７９】
疲労
疲労は、ＦＡＣＩＴ−Ｆによって評価される。ＦＡＣＩＴ−Ｆは、疲労に焦点を当てた健康関連の生活の質に関するアンケートである。ＦＡＣＩＴ−Ｆには、以下のコンポーネントが含まれている；身体的幸福、社会的／家族の幸福、感情的な幸福、機能的な幸福およびさらなる懸念事項。
【０１８０】
本明細書に記載された発明は、その特定の態様を参照して特に示され、記載されている。添付の特許請求の範囲によって包含される範囲から逸脱することなく、形式および詳細の種々の変更を行うことができることは、当業者によって理解され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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