(57)【要約】  本発明は、微生物感染の治療での使用のための、特には微生物感染関連の臨床的に潜伏性の微生物の死滅のための、アミノグリコシドと組み合わせた、次のもの：カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンから選択される１以上の化合物の使用に関する。本発明は、微生物感染の治療で使用される、アミノグリコシドと組み合わせた次のもの：カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンから選択される１以上の化合物を含む新規組み合わせに関するものでもある。
2017538749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物感染を治療するための、好ましくは微生物感染関連の臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、アミノグリコシドと組み合わせた、次のもの：カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンから選択される１以上の化合物の使用。
【請求項２】
前記アミノグリコシドが、ゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンポリミキシンから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記アミノグリコシドがゲンタマイシンである前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
前記微生物感染が細菌感染である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記細菌感染がスタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）によって引き起こされる請求項４に記載の使用。
【請求項６】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス（erysipelis）、丹毒（erysipclas）、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、尿道感染、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）による感染の治療のための前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
微生物感染の治療、好ましくは微生物感染関連の臨床的に潜伏性の微生物の死滅のために使用される、アミノグリコシドと組み合わせた、次のもの：カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
微生物感染の治療、好ましくは微生物感染関連の臨床的に潜伏性の微生物の死滅において、同時、別個または順次使用するための組み合わせ薬剤としての、アミノグリコシドと組み合わせた、次のもの：カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンから選択される１以上の化合物を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物感染の治療のための抗微生物剤と組み合わせたある種の公知化合物の使用に関する。特に、本発明は、微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための、そのような組み合わせの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が導入される以前は、急性微生物感染（例えば結核または肺炎）の患者は生存の確率が低かった。例えば、結核による死亡率はほぼ５０％であった。１９４０年代および１９５０年代の抗微生物剤の導入によってこの状態は急速に変わったが、細菌は一般的に用いられる抗生物質に対する耐性を次第に獲得することにより、応答してきた。現在では、世界中の全ての国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国において院内感染を引き起こす細菌のうちの７０％を超えるものが、感染との闘いのために通常用いられる主要な抗微生物剤の少なくとも１種に対して耐性である（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910(2002)）。
【０００３】
耐性細菌の増殖問題に取り組む一つの手法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、２０００年にリネゾリドが導入されるまで、３７年にもわたり新たな種類の抗生物質で上市されたものはなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されても、一時的な解決しかもたらさず、実際に、リネゾリドに対してある種の細菌の耐性がすでに報告されている（Lancet 357, 1179(2001)およびLancet 358, 207-208(2001)）。
【０００４】
細菌耐性の問題に対するより長期間の解決法を開発するには、代替手法が必要であることは明らかである。そのような代替手法の一つは、細菌が重要な抗生物質に対する耐性を発達させる機会をできるだけ少なくすることである。従って、採用することができる戦略としては、非急性感染の治療への抗生物質の使用を制限すること、および成長を促進することを目的としてどの抗生物質を動物に与えるかを管理することが挙げられる。
【０００５】
しかしながら、この問題により効率的に取り組むためには、細菌が抗生物質に対する耐性を生じる実際のメカニズムに関する理解を得ることが必要である。そのためには、現在の抗生物質が細菌を死滅させるためにどのように作用するのかを考えることが第一に必要である。
【０００６】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β−ラクタム類（例えば、ペニシリン類およびセファロスポリン類）は細胞壁合成を阻害し、他の薬剤はＤＮＡジャイレース（キノロン類）およびタンパク質合成（例えば、マクロライド類、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類およびオキサゾリジノン類）などの様々な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が阻害される代謝段階に大きく依存するかに応じて変わる。さらに、細菌に対する効果は、単に増殖の阻害（すなわち、テトラサイクリン類などの薬剤について認められるような静菌効果）から完全な殺菌（すなわち、例えば、ペニシリン類について認められるような殺細菌効果）まで変動し得るものである。
【０００７】
細菌は地球上で３０億年を超える期間にわたって増殖してきたが、その時間に、多大な環境ストレスに応答する必要があった。従って、細菌が抗生物質によりそれらに課された代謝ストレスに応答することができる無限とも思える多様なメカニズムを生じたことは驚くには当たらないであろう。実際、細菌が耐性を生じ得るメカニズムには、薬剤の不活性化、作用部位の変更、細胞壁の浸透性の変更、標的酵素の過剰産生および阻害される段階の迂回などの多様な戦略が含まれる。それにも関わらず、特定の薬剤に対して耐性が出現する速度は、薬剤の作用メカニズム、薬剤の殺菌メカニズムが時間依存的であるか濃度依存的であるか、細菌群に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の大きさおよび持続時間などの因子に応じて広く変動することが認められている。
【０００８】
単一の酵素を標的とする薬剤（例えば、リファンピシン）は最も耐性を生じやすいことが提起されている（Science, 264, 388-393(1994)）。さらに、準最適レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性の出現の可能性が高くなる。
【０００９】
さらに、多くの細菌感染が、抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌の下位群を含む（J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404(1988);J. Med. Microbiol., 38, 197-202(1993);J. Bacteriol., 182, 1794-1801(2000);上掲、182, 6358-6365(2000);上掲、183, 6746-6751(2001);FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65(2001);およびTrends in Microbiology, 13, 34-40(2005)）。そのような表現型的に耐性の細菌には数種類があるように思われ、例えば生残菌、静止期菌ならびにバイオフィルム状態の細菌などがある。しかしながら、これらの各種類は、同じ条件下での対数増殖期の細菌と比較してそれの低い増殖速度を特徴とする。栄養飢餓および高い細胞密度もそのような細菌の一般的特徴である。
【００１０】
そのゆっくり増殖する状態において抗微生物剤に対して耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、それらが速い増殖状態に戻る場合（例えば、栄養素がその菌にとってより容易に利用可能になる場合）、抗微生物剤に対してその感染性を取り戻す点で遺伝子型的に耐性であるものとは異なる。
【００１１】
感染において表現型的に耐性の細菌が存在するために、複数回投与を含む長期抗微生物剤投与が必要となる。これは、耐性の、増殖の遅い細菌が、条件が許す場合に速く増殖する状態に変わり得る（それにより感染を効率的に再開する）「潜伏性」生物の群を提供するためである。長時間に渡る複数回投与は、「活性」形態に転換する「潜伏性」細菌を徐々に殺菌除去することにより、この問題に取組むものである。
【００１２】
しかしながら、長期使用で抗微生物剤を投与することにより「潜伏性」細菌に取組むことは、それ自身の問題を引き起こす。すなわち、準最適濃度の抗微生物剤に細菌を長時間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を誘発し、その菌は高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に増殖することができる。
【００１３】
長期使用の抗微生物剤は、非増殖性細菌が生存する傾向があり、興味深いことにおそらく突然変異して耐性となる能力が高まることから、相対的に短期間の使用と比較して遺伝子型耐性の出現が生じる可能性が高くなる（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740(1995);J. Bacteriol. 179, 6688-6691(1997);およびAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777(2000)）。
【００１４】
上記の内容を考慮すると、細菌耐性の問題と闘うための新しい手法は、「潜伏性」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することであると考えられる。そのような薬剤の製造は、特に、微生物感染の治療における化学療法計画の短縮、従って遺伝子型耐性が微生物中で生じる頻度の低下をもたらし得るものと考えられる。
【発明の概要】
【００１５】
最近、抗レトロウィルス薬ジドブジンが、ゲンタマイシンと併用した場合に、抗微生物剤として活性であるという報告があった。そこで、Doleans-Jordheim A.らは、ジドブジン（ＡＺＴ）が一部の腸内細菌に対する殺細菌効果を有しているが、大腸菌における耐性を誘発し得ることを開示している（Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Oct; 30(10):1249-56）。これらの耐性は、チミジンキナーゼ遺伝子における各種改変に関連していた。さらに、ＡＺＴと２種類のアミノグリコシド系抗生物質であるアミカシンおよびゲンタマイシンとの間の相加的または相乗的活性が、腸内細菌に対して認められている。
【００１６】
ＷＯ２０１４／１４７４０５として公開された国際特許出願には、微生物感染を治療するための、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンと組み合わせたジドブジンの使用が記載されている。
【００１７】
ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）は、抗細菌剤（Clinical Microbiology Reviews Vol. 12, No. 4 564-582）、抗ウィルス剤（Huang R et al. Antiviral Research 58(2003)57-64）および抗癌剤（Toyoda T et al. Cancer Sci 2007 vol. 98 No. 11 1689-1695）としての活性を有することが知られている天然リグニンである。それは、抗酸化活性を有することも明らかになっており、酵母病原体に対するアンホテリシンＢの効果を高めることができることが示されている（Begg R et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 1978, p. 266-270)。ＮＤＧＡは、Sigma Aldrichなどの商業的入手源から入手可能である（「www.sigmaaldrich.com」参照）。
【００１８】
ＷＯ２０１４／１７７８８５として公開された国際特許出願には、微生物感染を治療するための、ノルジヒドログアヤレト酸およびアミノグリコシドの使用が記載されている。
【００１９】
細菌感染と戦う上でのアミノグリコシド類などの抗微生物剤の重要性を考慮すると、それらの抗細菌活性を高めることができるさらなる薬剤を確認することが、重要なニーズに応えることになる。
【００２０】
従って本発明は、その組み合わせが対数期（すなわち、増殖している）微生物および／または臨床的に潜伏性の微生物に対して相乗的抗微生物活性を示したという予想外の所見に基づくものである。本発明の組み合わせのその驚くべき生理活性は、化学療法を短縮する機会を提供するものであり、そのような組み合わせの使用に関連する微生物耐性の出現を減らすことになり得る。
【００２１】
従って、１実施形態において本発明は、微生物感染治療のための、アミノグリコシドと組み合わせた次のもの：カルバクロール（シモフェノール）、チモール、クルクミンおよびピペリンから選択される１以上の化合物の使用を提供する。そのアミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択することができる。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物に、アミノグリコシドと組み合わせた次のもの：カルバクロール（シモフェノール）、チモール、クルクミンおよびピペリンから選択される１以上の化合物を投与することを含む、微生物感染の治療方法を提供する。
【００２３】
微生物感染の治療で使用される、アミノグリコシドと組み合わせた次のもの：カルバクロール（シモフェノール）、チモール、クルクミンおよびピペリンから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供され、好ましくはその微生物感染は細菌感染である。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅における同時、別個または順次使用のための組み合わせ薬剤として、アミノグリコシドと組み合わせた、カルバクロール（シモフェノール）、チモール、クルクミンおよびピペリンから選択される１以上の化合物を含む製品に関するものである。
【００２５】
従って、本発明は、
アミノグリコシドと組み合わせた微生物感染の治療のためのカルバクロールの使用；
アミノグリコシドと組み合わせた微生物感染の治療のためのチモールの使用；
アミノグリコシドと組み合わせた微生物感染の治療のためのクルクミンの使用；および
アミノグリコシドと組み合わせた微生物感染の治療のためのピペリンの使用
に関するものである。
【００２６】
記載の実施形態のそれぞれにおいて、アミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトン、最も好ましくはゲンタマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシンから選択することができる。
特に好ましいものは、アミノグリコシドがゲンタマイシンである場合である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対するＨＴ０１３０１３、ゲンタマイシンを個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線。
【図２】対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対するＨＴ０１３０１５、ゲンタマイシンを個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線。
【図３】対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対するＨＴ０１３０１７、ゲンタマイシンを個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線。
【図４】対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対するＨＴ０１３０１８、ゲンタマイシンを個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、当該化合物およびアミノグリコシドの別個および順次の両方の投与を包含するものである。当該化合物およびアミノグリコシドを順次投与する場合、当該化合物またはアミノグリコシドのいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、当該化合物およびアミノグリコシドは同一または異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の補助に用いる場合も、本発明の一実施形態である。
【００２９】
本発明の組み合わせを用いて、微生物感染を治療することができる。特に、それは微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。好ましくは、本発明の組み合わせは、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００３２】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下（in vitroまたはin vivo）の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％または１０から２０％）；および／または
（ＩＩ）ウリジン（例えば［３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％または２０から３０％）
を有する。
【００３３】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物）が、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。
【００３５】
本発明の１実施形態において、上記組み合わせの１以上を用いて、特に細菌感染を治療し、その組み合わせを用いて、細菌感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができる。本明細書で使用される場合、「細菌」という用語（および「微生物感染」などのそれの派生語）は、下記の分類および具体的な種類の生物（または生物による感染）に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staph. Saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラリス（Staph. auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス（Staph. capitis capitis）、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス（Staph. c. ureolyticus）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staph. caprae）、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ（Staph. cohnii cohnii）、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス（Staph. c. urealyticus）、スタフィロコッカス・エクオラム（Staph. equorum）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staph. gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staph. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス（Staph. hominis hominis）、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス（Staph. h. novobiosepticius）、スタフィロコッカス・ヒクス（Staph. hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staph. lugdunensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staph. pasteuri）、スタフィロコッカス・サッカロリティクス（Staph. saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ（Staph. schleiferi schleiferi）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス（Staph. s. coagulans）、スタフィロコッカス・スシウリ（Staph. sciuri）、スタフィロコッカス・シムランス（Staph. simulans）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri）およびスタフィロコッカス・キシロサス（Staph. xylosus）、
連鎖球菌（Streptococci）（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス（Strept. canis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア（Strept. dysgalactiae dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス（Strept. dysgalactiae equisimilis）、ストレプトコッカス・エキ・エキ（Strept. equi equi）、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス（Strept. equi zooepidemicus）、ストレプトコッカス・イニアエ（Strept. iniae）、ストレプトコッカス・ポルシヌス（Strept. porcinus）およびストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス（Strept. anginosus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス（Strept. constellatus constellatus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス（Strept. constellatus pharyngidis）およびストレプトコッカス・インターメディウス（Strept. intermedius））、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス（Strept. mitis）、ストレプトコッカス・オラリス（Strept. oralis）、ストレプトコッカス・サンギニス（Strept. sanguinis）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Strept. cristatus）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Strept. gordonii）およびストレプトコッカス・パラサンギニス（Strept. parasanguinis））、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス（Strept. salivarius）およびストレプトコッカス・ベスチブラリス（Strept. vestibularis））および「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ（Strept. criceti）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strept. mutans）、ストレプトコッカス・ラッチ（Strept. ratti）およびストレプトコッカス・ソブリヌス（Strept. sobrinus））群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス（Strept. acidominimus）、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis）、ストレプトコッカス・ファカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・エキナス（Strept. equinus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）およびストレプトコッカス・スイス（Strept. suis）、または別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、ＵもしくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア（Neisseria gonorrhoeae）、ナイセリア・メニンギティディス（Neisseria meningitidis）、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea）、ナイセリア・エロンガタ（Neisseria elongata）、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescens）、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica）、ナイセリア・ムコサ（Neisseria mucosa）、ナイセリア・シッカ（Neisseria sicca）、ナイセリア・スブフラバ（Neisseria subflava）およびナイセリア・ウェアベリ（Neisseria weaveri）；
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・スリンギエンシス（Bacillus thuringiensis）、バチルス・ステアロテルモフィルス（Bacillus stearothermophilus）およびバチルス・セレウス（Bacillus cereus）；
腸内細菌科、例えば、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter agglomerans）およびエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii）およびシトロバクター・ジベルニス（Citrob. divernis）など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ（Hafnia alvei））、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス（Erwinia persicinus））、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、サルモネラ菌（サルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）およびサルモネラ・チフィ（Salmonella typhi））、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア（Shigella dysenteriae）、シゲラ・フレクスネリ（Shigella flexneri）、シゲラ・ボイジ（Shigella boydii）およびシゲラ・ソネイ（Shigella sonnei））、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、クレブシエラ・オルニトリティカ（Klebs. ornitholytica）、クレブシエラ・プランチコラ（Klebs. planticola）、クレブシエラ・オザナエ（Klebs. ozaenae）、クレブシエラ・テリゲナ（Klebs. terrigena）、クレブシエラ・グラヌロマティス（Klebs. granulomatis）（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス（Calymmatobacterium granulomatis））およびクレブシエラ・リノスクレロマティス（Klebs. rhinoscleromatis））、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）、プロビデンシア・レトゲリ（Providencia rettgeri）およびプロビデンシア・スツアルティ（Providencia stuartii））、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）およびセラチア・リキファシエンス（Serratia liquifaciens））ならびにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitica）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）およびエルシニア・シュードツベルクロシス（Yersinia pseudotuberculosis））；
腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・カセリフラバス（Enterococcus casseliflavus）、エンテロコッカス・セコラム（Enterococcus cecorum）、エンテロコッカス・ジスパル（Enterococcus dispar）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus durans）、エンテロコッカス・ファカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フラベセンス（Enterococcus flavescens）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、エンテロコッカス・マロドラタス（Enterococcus malodoratus）、エンテロコッカス・ムンドチ（Enterococcus mundtii）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus pseudoavium）、エンテロコッカス・ラフィノサス（Enterococcus raffinosus）およびエンテロコッカス・ソリタリウス（Enterococcus solitarius））；
ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・シナエジ（Helicobacter cinaedi）およびヘリコバクター・フェネリア（Helicobacter fennelliae））；
アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ（A. baumanii）、アシネトバクター・カルコアセチカス（A. calcoaceticus）、アシネトバクター・ヘモリティカス（A. haemolyticus）、アシネトバクター・ジョンソニ（A. johnsonii）、アシネトバクター・ジュニ（A. junii）、アシネトバクター・ルウォフィ（A. lwoffi）およびアシネトバクター・ラジオレシステンス（A. radioresistens））；
シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia）（ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia））、シュードモナス・アルカリジェネス（Ps. alcaligenes）、シュードモナス・クロロラフィス（Ps. chlororaphis）、シュードモナス・フルオレセンス（Ps. fluorescens）、シュードモナス・ルテオラ（Ps. luteola）、シュードモナス・メンドシナ（Ps. mendocina）、シュードモナス・モンテイリ（Ps. monteilii）、シュードモナス・オリジハビタンス（Ps. oryzihabitans）、シュードモナス・ペルトシノゲナ（Ps. pertocinogena）、シュードモナス・シューダルカリジェネス（Ps. pseudalcaligenes）、シュードモナス・プチダ（Ps. putida）およびシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri））；
バクテリオイデス・フラギリス（Bacteriodes fragilis）；
ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus niger））；
ペプトストレプトコッカス属；
クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（C. perfringens）、クロストリジウム・ジフィシレ（C. difficile）、クロストリジウム・ボツリナム（C. botulinum）、クロストリジウム・テタニ（C. tetani）、クロストリジウム・アブソナム（C. absonum）、クロストリジウム・アルゲンチネンセ（C. argentinense）、クロストリジウム・バラチ（C. baratii）、クロストリジウム・ビフェルメンタンス（C. bifermentans）、クロストリジウム・ベイジェリンキ（C. beijerinckii）、クロストリジウム・ブチリカム（C. butyricum）、クロストリジウム・カダベリス（C. cadaveris）、クロストリジウム・カルニス（C. carnis）、クロストリジウム・セラタム（C. celatum）、クロストリジウム・クロストリジオフォルム（C. clostridioforme）、クロストリジウム・コクレアリウム（C. cochlearium）、クロストリジウム・コクレアタム（C. cocleatum）、クロストリジウム・ファラックス（C. fallax）、クロストリジウム・ゴニ（C. ghonii）、クロストリジウム・グリコリカム（C. glycolicum）、クロストリジウム・ヘモリティカム（C. haemolyticum）、クロストリジウム・ハスチフォルム（C. hastiforme）、クロストリジウム・ヒストリティカム（C. histolyticum）、クロストリジウム・インドリス（C. indolis）、クロストリジウム・イノカム（C. innocuum）、クロストリジウム・イレグラレ（C. irregulare）、クロストリジウム・レプタム（C. leptum）、クロストリジウム・リモサム（C. limosum）、クロストリジウム・マレノミナタム（C. malenominatum）、クロストリジウム・ノビ（C. novyi）、クロストリジウム・オロチカム（C. oroticum）、クロストリジウム・パラプトリフィカム（C. paraputrificum）、クロストリジウム・ピリフォルム（C. piliforme）、クロストリジウム・プトレファシエンス（C. putrefasciens）、クロストリジウム・ラモサム（C. ramosum）、クロストリジウム・セプチカム（C. septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（C. sordelii）、クロストリジウム・スフェノイデス（C. sphenoides）、クロストリジウム・スポロゲネス（C. sporogenes）、クロストリジウム・スブテルミナレ（C. subterminale）、クロストリジウム・シンビオサム（C. symbiosum）およびクロストリジウム・テルチウム（C. tertium））；
マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニエ（M. pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M. hominis）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（M. genitalium）およびマイコプラズマ・ウレアリチカム（M. urealyticum));
マイコバクテリア属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・シェロナエ（Mycobacterium chelonae）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・スメグミティス（Mycobacterium smegmitis）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・アルベイ（Mycobacterium alvei）、マイコバクテリウム・アジアチカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・オーラム（Mycobacterium aurum）、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium branderi）、マイコバクテリウム・ブルマエ（Mycobacterium brumae）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・チュベンセ（Mycobacterium chubense）、マイコバクテリウム・コンフルエンティス（Mycobacterium confluentis）、マイコバクテリウム・コンスピカム（Mycobacterium conspicuum）、マイコバクテリウム・クッキ（Mycobacterium cookii）、マイコバクテリウム・フラベセンス（Mycobacterium flavescens）、マイコバクテリウム・ガディウム（Mycobacterium gadium）、マイコバクテリウム・ガストリ（Mycobacterium gastri）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・ゴージ（Mycobacterium goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・ハシカム（Mycobacterium hassicum）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium interjectum）、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス（Mycobacterium heidelberense）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（Mycobacterium lentiflavum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム（Mycobacterium microgenicum）、マイコバクテリウム・ミクロチ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（Mycobacterium nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Mycobacterium peregrinum）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（Mycobacterium shimoidei）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（Mycobacterium terrae）、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル（Mycobacterium thermoresistabile）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium triplex）、マイコバクテリウム・トリビアレ（Mycobacterium triviale）、マイコバクテリウム・ツシアエ（Mycobacterium tusciae）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）��マイコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・ウォリンスキ（Mycobacterium wolinskyi）およびマイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi））；
ヘモフィルス属（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、ヘモフィルス・エジプチウス（Haemophilus aegyptius）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・ヘモリティカス（Haemophilus haemolyticus）およびヘモフィルス・パラヘモリティカス（Haemophilus parahaemolyticus））；
アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus equuli）、アクチノバチルス・ホミニス（Actinobacillus hominis）、アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresii）、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis）およびアクチノバチルス・ウレア（Actinobacillus ureae））；
アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ（Actinomyces israelii））；
ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリンテンシス（Brucella melintensis）およびブルセラ・スイス（Brucella suis））；
カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ラリ（Campylobacter lari）およびカンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus））；
リステリア・モノサイトジェネス（Listeria monocytogenes）；
ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）およびビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahaemolyticus）、ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio alginolyticus）、ビブリオ・カルチャリア（Vibrio carchariae）、ビブリオ・フルビアリス（Vibrio fluvialis）、ビブリオ・フルニシ（Vibrio furnissii）、ビブリオ・ホリサエ（Vibrio hollisae）、ビブリオ・メトシュニコビ（Vibrio metschnikovii）、ビブリオ・ミミカス（Vibrio mimicus）およびビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus））；
エリシペロトリックス・ルゾパシア（Erysipelothrix rhusopathiae）；
コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム・ジェイケウム（Corynebacterium jeikeum）およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium urealyticum））；
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・アンダーソニ（Borrelia andersonii）、ボレリア・ビセッティ（Borrelia bissettii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ボレリア・ジャポニカ（Borrelia japonica）、ボレリア・ルシタニエ（Borrelia lusitaniae）、ボレリア・タヌキ（Borrelia tanukii）、ボレリア・タルジ（Borrelia turdi）、ボレリア・バライシアナ（Borrelia valaisiana）、ボレリア・カウカシカ（Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ（Borrelia crocidurae）、ボレリア・デュトニ（Borrelia duttoni）、ボレリア・グラインゲリ（Borrelia graingeri）、ボレリア・ヘルムシ（Borrelia hermsii）、ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia hispanica）、ボレリア・ラチシェウィ（Borrelia latyschewii）、ボレリア・マゾッティ（Borrelia mazzottii）、ボレリア・パルケリ（Borrelia parkeri）、ボレリア・ペルシカ（Borrelia persica）、ボレリア・ツリカタエ（Borrelia turicatae）およびボレリア・ベネズエレンシス（Borrelia venezuelensis））ならびにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム（Treponema pallidum ssp. pallidum）、トレポネマ・パリダム種エンデミカム（Treponema pallidum ssp. endemicum）、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ（Treponema pallidum ssp. pertenue）およびトリポネマ・カラテウム（Treponema carateum））；
パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス（Pasteurella aerogenes）、パスツレラ・ベチアエ（Pasteurella bettyae）、パスツレラ・カニス（Pasteurella canis）、パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella dagmatis）、パスツレラ・ガリナルム（Pasteurella gallinarum）、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ（Pasteurella multocida multocida）、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ（Pasteurella multocida gallicida）、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ（Pasteurella multocida septica）、パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella pneumotropica）およびパスツレラ・ストマティス（Pasteurella stomatis））；
ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Bordetella bronchiseptica）、ボルデテラ・ヒンジ（Bordetella hinzii）、ボルデテラ・ホルムセイ（Bordetella holmseii）、ボルデテラ・パラペルツシス（Bordetella parapertussis）、ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）およびボルデテラ・トレマタム（Bordetella trematum））；
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）およびノカルジア・ブラジリエンシス（Nocardia brasiliensis））；
リケッチア属（例えば、リクセトシ（Ricksettsii）もしくはコキシエラ・ブルネチ（Coxiella burnetii））；
レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ（Legionalla anisa）、レジオネラ・ビルミンガメンシス（Legionalla birminghamensis）、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii）、レジオネラ・シンシナチエンシス（Legionalla cincinnatiensis）、レジオネラ・デュモフィ（Legionalla dumoffii）、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii）、レジオネラ・ゴルマニ（Legionalla gormanii）、レジオネラ・ハケリア（Legionalla hackeliae）、レジオネラ・イスラエレンシス（Legionalla israelensis）、レジオネラ・ジョルダニス（Legionalla jordanis）、レジオネラ・ランシンジェンシス（Legionalla lansingensis）、レジオネラ・ロングビーチェ（Legionalla longbeachae）、レジオネラ・マセアチェルニ（Legionalla maceachernii）、レジオネラ・ミクダデイ（Legionalla micdadei）、レジオネラ・オークリッジェンシス（Legionalla oakridgensis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionalla pneumophila）、レジオネラ・サインテレンシ（Legionalla sainthelensi）、レジオネラ・タクソネンシス（Legionalla tucsonensis）およびレジオネラ・ワドワーシ（Legionalla wadsworthii））；
モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）；
シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）；
赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）；
ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）；
膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）；
トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）；
ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；
ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；ブルクホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）およびブルクホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）；
フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）；
カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス（Gardneralla vaginalis）およびガルドネレラ・モビルンカス（Gardneralla mobiluncus））；
ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）；
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス（Capnocytophaga canimorsus）、カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga cynodegmi）、カプノサイトファガ・ギンギバリス（Capnocytophaga gingivalis）、カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga granulosa）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga haemolytica）、カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）およびカプノサイトファガ・スプチゲナ（Capnocytophaga sputigena））；
バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella bacilliformis）、バルトネラ・クラリッジア（Bartonella clarridgeiae）、バルトネラ・エリザベータ（Bartonella elizabethae）、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス（Bartonella vinsonii arupensis））；
レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ（Leptospira biflexa）、レプトスピラ・ボルグペテルセニ（Leptospira borgpetersenii）、レプトスピラ・イナダイ（Leptospira inadai）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・キルシュネリ（Leptospira kirschneri）、レプトスピラ・ノグチ（Leptospira noguchii）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）およびレプトスピラ・ウェイリ（Leptospira weilii））；
スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス（Spirillum minus））；
バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・カッカエ（Bacteroides caccae）、バクテロイデス・カピロサス（Bacteroides capillosus）、バクテロイデス・コアグランス（Bacteroides coagulans）、バクテロイデス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデス・エゲルチ（Bacteroides eggerthii）、バクテロイデス・フォルシタス（Bacteroides forsythus）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・メルダエ（Bacteroides merdae）、バクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）、バクテロイデス・プトレジニス（Bacteroides putredinis）、バクテロイデス・ピオジェネス（Bacteroides pyogenes）、バクテロイデス・スプランチニカス（Bacteroides splanchinicus）、バクテロイデス・ステルコリス（Bacteroides stercoris）、バクテロイデス・テクタス（Bacteroides tectus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacteroides uniformis）、バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides ureolyticus）およびバクテロイデス・バルガタス（Bacteroides vulgatus））；
プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア（Prevotella bivia）、プレボテラ・ブッカエ（Prevotella buccae）、プレボテラ・コルポリス（Prevotella corporis）、プレボテラ・デンタリス（Prevotella dentalis）（ミツオケラ・デンタリス（Mitsuokella dentalis））、プレボテラ・デンチコラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・ディシエンス（Prevotella disiens）、プレボテラ・エノエカ（Prevotella enoeca）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Prevotella heparinolytica）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、プレボテラ・ロエシ（Prevotella loeschii）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、プレボテラ・オラリス（Prevotella oralis）、プレボテラ・オリス（Prevotella oris）、プレボテラ・オーロラ（Prevotella oulora）、プレボテラ・タネラエ（Prevotella tannerae）、プレボテラ・ベノラリス（Prevotella venoralis）およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス（Prevotella zoogleoformans））；
ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Porphyromonas asaccharolytica）、ポルフィロモナス・カンギンギバリス（Porphyromonas cangingivalis）、ポルフィロモナス・カノリス（Porphyromonas canoris）、ポルフィロモナス・カンサルシ（Porphyromonas cansulci）、ポルフィロモナス・カトニエ（Porphyromonas catoniae）、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア（Porphyromonas circumdentaria）、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Porphyromonas crevioricanis）、ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、ポルフィロモナス・ギンギビカニス（Porphyromonas gingivicanis）、ポルフィロモナス・レビ（Porphyromonas levii）およびポルフィロモナス・マカカエ（Porphyromonas macacae））；
フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス（F. gonadiaformans）、フソバクテリウム・モルチフェラム（F. mortiferum）、フソバクテリウム・ナビフォルム（F. naviforme）、フソバクテリウム・ネクロジェネス（F. necrogenes）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム（F. necrophorum necrophorum）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム（F. necrophorum fundiliforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム（F. nucleatum fusiforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）、フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）、フソバクテリウム・ルシ（F. russii）、フソバクテリウム・ウルセランス（F. ulcerans）およびフソバクテリウム・バリウム（F. varium））；
クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis））；
クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（C. parvum）、クリプトスポリジウム・ホミニス（C. hominis）、クリプトスポリジウム・カニス（C. canis）、クリプトスポリジウム・フェリス（C. felis）、クリプトスポリジウム・メレアグリディス（C. meleagridis）およびクリプトスポリジウム・ムリス（C. muris））；
クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila abortus）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci））、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae））およびクラミドフィラ・プシタシ（Chlamydophila psittaci）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci）））；
ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム（Leuconostoc citreum）、ロイコノストク・クレモリス（Leuconostoc cremoris）、ロイコノストク・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）、ロイコノストク・ラクティス（Leuconostoc lactis）、ロイコノストク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc pseudomesenteroides））；
ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ（Gemella bergeri）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella haemolysans）、ゲメラ・モルビロラム（Gemella morbillorum）およびゲメラ・サンギニス（Gemella sanguinis））；ならびに
ウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）およびウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum））。
【００３７】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陽性感染である。
【００３８】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の細菌には、下記のものなどがある。
グラム陽性菌；
スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））およびスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）などのブドウ球菌；
ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）およびストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）などの連鎖球菌；
バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）などのバチルス属；
エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）などの腸球菌。
【００３９】
好ましくは、本発明の組み合わせを用いて治療される細菌は、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））およびスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）などのブドウ球菌である。特に好ましいものは、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））である。
【００４０】
本発明の組み合わせは、上記細菌生物のいずれかに関連する感染を治療するのに用いることができ、特にそれらを、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。
【００４１】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の状態には、結核（例えば、肺結核、非肺結核（リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎）および粟粒結核症）、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、腎炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス（erysipelis）、丹毒（erysipclas）、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症（例えば、マズラ足）、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎および中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症（例えば、膿痂疹）、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染（例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症）、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス（例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱）、尿道炎、尿道感染、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症（例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎）、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬（例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬）、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilis influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）による感染などがある。特に、記載の細菌のいずれかによって生じる腎臓結石関連の感染およびカテーテル関連の感染における組み合わせである。
【００４２】
本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患もしくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用されることは明らかであろう。
【００４３】
本発明での使用のためのさらなる好ましい抗微生物化合物は、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができるものである。臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件下での（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなど）、試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。臨床的に潜伏性の微生物に対する好適な化合物スクリーニング法がＷＯ２００００２８０７４に記載されており、その内容は、あたかもその公開が具体的かつ完全に本明細書に記載されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４４】
本発明による使用のための化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００４５】
有効成分は、別個の製剤としてまたは単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、これら２つの化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。
【００４６】
本発明の製剤には、経口、非経口（例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉および静脈投与など）、直腸および局所（経皮、口腔および舌下投与など）投与に好適なもの、または吸入投与もしくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態および症状によって決まり得るものである。
【００４７】
好ましくは、本発明の組成物は経口投与または局所投与用に製剤される。好ましい実施形態において、当該組成物は、経鼻投与用に、特には前鼻孔への投与用に作られたクリームまたは軟膏である。
【００４８】
当該製剤は簡便には、単位剤形で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法には、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら２つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。
【００４９】
賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１から９９．５重量％（０．５から９５重量％など）の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤およびカプセルの場合で３０から９５％、液体製剤の場合で０．０１から５０％（例えば、３から５０％）である。
【００５０】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤またはペーストとして提供しても良い。
【００５１】
錠剤は、適宜に１以上の賦形剤とともに圧縮または成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、適宜に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび／またはソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび／またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウム）および湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
【００５２】
あるいは、有効成分は、水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水または別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび／またはソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
【００５３】
皮膚または指状突起が届く膜（口、膣、頸部（cervix）、肛門および直腸の膜など）の疾患を治療する上で有用な局所組成物には、クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤、ゲルおよび無菌水溶液または懸濁液などがある。従って、局所組成物には、有効成分を当業界で公知の皮膚用媒体（例えば、水系または非水系ゲル、軟膏、油中水または水中油型の乳濁液）中に溶解または分散させたものなどがある。そのような媒体の構成要素は、水、緩衝水溶液、非水系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど）、油（例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標名）などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油）を含んでもよい。特に、製剤の性質ならびにそれの所期の用途および使用部位に応じて、用いられる皮膚用媒体は、以下のリストから選択される１以上の成分を含んでもよい。局所製剤は、経皮貼付剤として製剤することもできる。
【００５４】
可溶化剤または溶媒（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくは多価アルコール）；増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボマー）；ゲル化剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）；保存剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはＥＤＴＡもしくはその塩）；ならびにｐＨ緩衝剤（リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など）
【００５５】
クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤および無菌水溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界で公知である。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、ＷＯ９５１０９９９、米国特許第６９７４５８５号、ＷＯ２００６０４８７４７ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用の文書に記載されている。
【００５６】
本発明による局所医薬組成物を用いて、上記いずれかの細菌、真菌（例えば、本明細書で前期のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか、例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）（例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（MRSA）））による皮膚または膜の感染（例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位）などの様々な皮膚または膜の症状を治療することができる。
【００５７】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡；酒さ（紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど）；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎（温水浴槽毛嚢炎など）、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染（尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンス（M. malmoense）、マイコバクテリウム・スズルガイ（M. szulgai）、マイコバクテリウム・シミアエ（M. simiae）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（M. gordonae）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（M. haemophilum）、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（M. intracellulare）、マイコバクテリウム・シェロナエ（M. chelonae）（マイコバクテリウム・アブセサス（M. abscessus）など）またはマイコバクテリウム・フォルツイタム（M. fortuitum）感染、スイミングプール（もしくは魚槽）肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍（ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍））；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。
【００５８】
本発明による使用のための組成物は、有効成分を含む１以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属もしくはプラスチック箔を含むことができる。組成物を２つの別個の組成物として投与したい場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【００５９】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に手に取るという点で、薬剤師が原薬供給品から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【００６０】
本発明での使用のための化合物は、市販されているか、および／または当業界で公知の従来法を用いて製造することができる。
【００６１】
カルバクロール、チモール、クルクミンおよびピペリジンの投与に好適な用量および製剤は、従来の情報源から得ることができる（「www.medicine.org.uk」、「http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm」、「www.rxlist.com」および／または「www.drugs.com」など参照）。これらの情報源には、これら化合物それぞれについての安全な治療用量が開示されている。本発明による組み合わせで使用される場合、前記化合物の用量は、知られている用量より減らすことができる。
【００６２】
存在する各アミノグリコシドについては、公知の製剤を用いることもできる。
【００６３】
ゲンタマイシンの投与に好適な用量および製剤は、注射用のCidomycin（登録商標）の製品ラベル（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28271/SPC/Cidomycin+Injection/」参照）、または注射用または経口用滴剤もしくは点耳剤としてのジェネリックゲンタマイシン製剤の製品ラベルに記載されている。
【００６４】
ネオマイシンの投与に好適な用量および製剤は、Nivemycin（登録商標）の製品ラベル（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/10826/SPC/Nivemycin+500+MG+Tablets/」参照）、またはデキサメタゾンなどの他薬剤と組み合わせて使用される場合のクリーム、軟膏もしくは滴剤としてのNivemycin（登録商標）の製品ラベルに記載されている。
【００６５】
トブラマイシンの投与に好適な用量および製剤は、噴霧器製品Ｔｏｂｉ（登録商標）（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/19020/SPC/Tobi+300+MG+5+ml+Nebuliser+Solution/」参照）、または点眼剤製品トブラビスク（Tobravisc）（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21263/SPC/Tobravisc+3.0+MG+ml+eye+drops%2c+solution/」参照）に記載されている。
【００６６】
本発明の正しい使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい特徴である。
【００６７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも１種類の有効成分および本発明の組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、別個の投与に関連して、好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する抗微生物剤（アミノグリコシド）および好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する本明細書に開示の１以上の化合物を含むダブルパックが提供される。
【００６９】
治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２から５０００ｍｇ／日、好ましくは１から１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は、単回投与で、または適切な間隔を設けて投与される分割投与として、例えば１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の部分用量（sub-dose）として簡便に提供され得る。
【００７０】
生物試験
有効成分の生物学的活性（例えば、殺細菌活性もしくは抗微生物活性）を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性；および
（ｂ）対数期の細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
【００７１】
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなど）下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。
【００７２】
例を挙げると、ＷＯ２００００２８０７４には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止（stationery）期まで増殖させる段階；
（２）静止（stationery）期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および／または時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に耐性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に耐性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階；および
（４）表現型的に耐性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
【００７３】
この方法によれば、表現型的に耐性の下位個体群は、in vivoで代謝的に活性のままであって、疾患を再発もしくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
【００７４】
上記の（ｂ）に関して、対数期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５０１４５８５（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）または最小殺細菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【００７５】
チェッカーボードおよび時間死滅実験について下記に記載しており、これはAntimicrob Chemo (2013)68, 374-384に記載されている。
【００７６】
実施例１：時間死滅実験
（ａ）対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたカルバクロール（ＨＴ０１３０１３）
図１には、対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対する、ＨＴ０１３０１３単独およびゲンタマイシンとの組み合わせについての時間−殺菌曲線（time-kill curve）がある。
【００７７】
（ｂ）対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたチモール（ＨＴ０１３０１５）
図２には、対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対する、ＨＴ０１３０１５単独およびゲンタマイシンとの組み合わせについての時間−殺菌曲線がある。
【００７８】
（ｃ）対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたクルクミン（ＨＴ０１３０１７）
図３には、対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対する、ＨＴ０１３０１７単独およびゲンタマイシンとの組み合わせについての時間−殺菌曲線がある。
【００７９】
（ｄ）対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたピペリン（ＨＴ０１３０１８）
図４には、対数期メチシリン感受性スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）に対する、ＨＴ０１３０１８単独およびゲンタマイシンとの組み合わせについての時間−殺菌曲線がある。
【００８０】
実施例２：チェッカーボード法
チェッカーボード法を用いる対数期スタフィロコッカス・オーレウス（Stapylococcus aureus）に対する、それぞれゲンタマイシンと組み合わせたピペリン（ＨＴ０１３０１８）、クルクミン（ＨＴ０１３０１７）、チモール（ＨＴ０１３０１５）およびカルバクロール（ＨＴ０１３０１３）のin vitro活性
【００８１】
細菌の増殖
スタフィロコッカス・オーレウス（S. aureus）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って実施した。
【００８２】
次のように、各組み合わせの部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）を、（組み合わせで調べた薬剤ＡのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＡのＭＩＣ）＋（組み合わせで調べた薬剤ＢのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＢのＭＩＣ）として計算することで、本発明の各組み合わせの効果を調べた。
【００８３】
組み合わせの相互作用は、ＦＩＣＩが≦０．５であった場合は相乗作用を示し、ＦＩＣＩが＞０．５であるが＜４．０であった場合は相互作用を示さず、ＦＩＣＩが＞４．０であった場合は拮抗作用を示すものと定義した。
【００８４】
【表１】
2017538749.tif 000003
【００８５】
【表２】
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【００８６】
【表３】
2017538749.tif 000005
【００８７】
【表４】
2017538749.tif 000006
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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