(57)【要約】  インスリンシリンジポンプを制御する方法、関連する制御ユニット（200）及びシリンジポンプ（300）である。制御ユニット（200）は、所望血漿インスリン濃度値取得モジュール（202）と、現在皮下及び組織隙間インスリン濃度値取得モジュール（201）と、注射すべき値取得モジュール（203）と、注射命令送信モジュール（204）と、カウントモジュール（205）とを備える。シリンジポンプは、ポンプ体と、前記制御ユニット（200）とを備え、そして制御ユニット（200）は、ポンプ体に設けられている。
2017535383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンシリンジポンプを制御する方法において、
第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(1)と、
第2のインスリン注射案及び前記第1の所望血漿インスリン濃度値に基づいて、初期時点の初期注射すべき値を算出するステップ(2)であって、前記初期時点と前記第1の時点との時間間隔が注射時間間隔に定義されたステップ(2)と、
前記初期注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(3)と、
第2のインスリン注射案に基づいて、前記第1の時点における第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び第1の時点組織隙間インスリン値を取得するステップ(4)と、
前記第1のインスリン注射案に基づいて、前記第1の時点との間隔が前記注射時間間隔に等しい所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(5)と、
前記第2のインスリン注射案と、前記第2の所望血漿インスリン濃度値と、前記第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び前記第1の時点組織隙間インスリン値とに基づいて、第1の時点の第1の注射すべき値を算出するステップ(6)と、
前記第1の注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(7)と、
ステップ(4)〜(7)に基づいて、第Nの時点における第Nの注射すべき値が得られるまで、反復する方法で時点毎の注射すべき値を取得し、当該注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(8)とを含み、その中で、Nと前記注射時間間隔の積が前記第1のインスリン注射案の持続期間に等しい、インスリンシリンジポンプを制御する方法。
【請求項２】
インスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニットにおいて、
第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値、所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値といった、所定の第Nの時点までの第Nの所望血漿インスリン濃度値を取得するように配置された所望血漿インスリン濃度値取得モジュールであって、初期時点と前記第1の時点との時間間隔が注射時間間隔に定義され、前記第2の時点と前記第1の時点との時間間隔が前記注射時間間隔に等しく、その後のそれぞれ1時点と次の時点との時間間隔がいずれも前記注射時間間隔に等しく、そしてNと前記注射時間間隔の積が前記第1のインスリン注射案の持続期間に等しい所望血漿インスリン濃度値取得モジュールと、
現在時点の現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するように配置された現在皮下及び組織隙間インスリン濃度値取得モジュールと、
第2のインスリン注射案と、次の時点の所望の血漿インスリン濃度値と、前記現在皮下インスリン値及び前記現在組織隙間インスリン値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するように配置された注射すべき値取得モジュールと、
当該注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するために命令を送信するように配置された注射命令送信モジュールと、
N回目の注射が完了した時、注射を停止させるための信号を与えるように配置されたカウントモジュールとを備えるインスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニット。
【請求項３】
前記制御ユニットは、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターするための変位センサーをさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の制御ユニット。
【請求項４】
ポンプ体と、請求項２〜３のいずれか１項に記載の制御ユニットとを備え、そして前記制御ユニットが前記ポンプ体に設けられたインスリンを注射するためのシリンジポンプ。
【請求項５】
インスリンシリンジポンプを制御する方法において、
第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(1)と、
第2のインスリン注射案及び前記第1の所望血漿インスリン濃度値に基づいて、初期時点の初期注射すべき値を算出するステップ(2)と、
前記初期注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(3)と、
第2のインスリン注射案に基づいて、前記第1の時点における第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び第1の時点組織隙間インスリン値を取得するステップ(4)と、
前記第1のインスリン注射案に基づいて、所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(5)と、
前記第2のインスリン注射案と、前記第2の所望血漿インスリン濃度値と、前記第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び前記第1の時点組織隙間インスリン値とに基づいて、第1の時点の第1の注射すべき値を算出するステップ(6)と、
前記第1の注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(7)と、
経過時間が1回目の注射から第1のインスリン注射案の持続期間分に達するまで、ステップ(4)〜(7)に基づいて、反復法で時点毎の注射すべき値を取得すると共に、当該注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するステップ(8)とを含むインスリンシリンジポンプを制御する方法。
【請求項６】
前記第1の時点と前記初期時点との間隔が前記第2の時点と前記第1の時点との間隔に等しいことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
2回毎に注射される間の時間間隔は、一定であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
インスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニットにおいて、
第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値、所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値といった、Nは所定の注射回数である、所定の第Nの時点までの第Nの所望血漿インスリン濃度値を取得するように配置された所望血漿インスリン濃度値取得モジュールと、
現在時点の現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するように配置された現在皮下及び組織隙間インスリン濃度値取得モジュールと、
第2のインスリン注射案と、次の時点の所望の血漿インスリン濃度値と、前記現在皮下インスリン値及び前記現在組織隙間インスリン値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するように配置された注射すべき値取得モジュールと、
当該注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するために命令を送信するように配置された注射命令送信モジュールと、
経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達した時に、注射を停止させるための信号を与えるように配置されたカウントモジュールとを備えるインスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニット。
【請求項９】
前記タイムカウントモジュールは、カウンターにより実現され、そして所定の注射回数に達すると、前記タイムカウントモジュール  は注射を停止させるための信号を与えることを特徴とする請求項８に記載の制御ユニット。
【請求項１０】
ポンプ体と、請求項８〜９のいずれか１項に記載の制御ユニットとを備え、そして前記制御ユニットが前記ポンプ体に設けられたインスリンを注射するためのシリンジポンプ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、シリンジポンプの制御方法に関し、さらに、関連する制御ユニット及びシリンジポンプに関する。
【０００２】
〔背景技術〕
糖尿病は、現代社会の人間の健康にひどい危害を加える慢性疾患である。実践において、インスリンにより血糖の制御や各種の深刻な合併症の予防と治療を行うことは最も効果的であった。インスリンは内服できないものであるため、従来から注射器によりインスリンを注射していた。現在、シリンジポンプを用いて注射する場合も多くなっている。
【０００３】
シリンジポンプは、定時に定量のインスリンを正確に注射することによって、糖尿病患者の血糖濃度をより上手に制御し、血糖の変動を低減させ、低血糖の発生率を低下させるとの目的を達し、患者の生活品質を向上させていく。そして、シリンジポンプの登場は、一度糖尿病患者にとって福音であると認められた。しかし、現在のシリンジポンプの普及レベルはあまり高くない。これは、高価等の要因に加えて、ポンプ注射の投与量を設定するくどい手順による医療関係者や患者を悩ますことも、シリンジポンプの適用・普及を制限しているからである。
【０００４】
現在のシリンジポンプの投与量の設定は、「総投与量−基準投与量−追加投与量」との提案に従う。即ち、患者の体重や病気、或いは従来のインスリンの使用状況及び治療効果に応じて、インスリンの総用量を算出し、総投与量に分配係数をかけて、基準投与量と食前(食間)追加投与量それぞれが得られる。しかし、当該方法は、患者の血糖濃度を期待範囲に早く到達させることができなく、通常に、血糖を毎日4回もモニターし、いつも血糖濃度に応じてインスリンの用量を調整する必要があった。シリンジポンプの投与量の初期設定操作は、一般に医療関係者により完成され、比較的に好ましいインスリンの用量を探るために、糖尿病患者は常に一週間ぐらい入院しなければならない。もし、非入院方式を選択すると、より長い時間を費やしてこそシリンジポンプの投与量設定が完成できる。また、患者の毎日の食事の種類及び量は変化する恐れがあるため、ポンプの利用者は必ず食前/食間追加量の計算方法を把握しなければならない。これは、利用者の学習能力について比較的に高い要求を提出することとなり、多数の患者は、適応及び把握できなくてポンプの治療を諦めている。一方、臨床医は、常規治療の際に、超速効型、速効型、中間型や持効型といった多種類のインスリン製剤からインスリンを選択することができ、製剤毎に薬物動態/薬力学の特点や適応症を有しているが、シリンジポンプは超速効型又は速効型のインスリンしか利用しない。このような設定案と日常治療案には大きな差が存在し、医療関係者でも当該設定方法を把握するためには育成訓練を受けなければならない。ところが、現在の多数の医療関係者は、このようなシリンジポンプの設定案を分かっていない。これも、シリンジポンプの適用の一つの制限要因となっている。
【０００５】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
上記した問題に対して、本発明は解決案を提出している。本発明によれば、超速効型又は速効型の製剤を用い、シリンジポンプとにらみ合わせて持効型又は中間型の製剤の薬物動態/薬力学特徴をシミュレーションし、医療関係者や患者のシリンジポンプに対する使用に巨大な利便性を与え、これにより、シリンジポンプの普及を促進し、広大な患者に幸福をもたらすようにする。本発明は、シリンジポンプに対する制御方法を提供し、それに応じてシリンジポンプに用いられる制御ユニット及びこの制御ユニットを含むシリンジポンプも提供する。
【０００６】
〔課題を解決するための手段〕
本発明による主な一形態は、製剤注射用のシリンジポンプを制御する方法を提供している。当該方法は、注射すべき製剤の個体の現在時点における現在第1の位置製剤濃度値を取得するステップ(1)と、第1の注射案に基づいて、所定の次の時点の血漿における所望の濃度値を取得するステップ(2)と、第2の注射案と、前記次の時点の血漿における所望の濃度値と、現在第1の位置製剤濃度値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するステップ(3)と、前記注射すべき値に従ってポンプにより個体へ製剤を注射するステップ(4)と、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達するまで、ステップ(1)〜(4)を繰り返して実行するステップ(5)とを含む。
【０００７】
好ましくは、製剤の注射がない時、第1の位置製剤濃度値は0である。
【０００８】
好ましくは、ステップ(1)では、現在時点における現在第2の位置製剤濃度値も取得し、そして、ステップ(3)では、現在第2の位置製剤濃度値に基づいて現在時点の注射すべき値も取得する。
【０００９】
好ましくは、製剤の注射がない時、第2の位置製剤濃度値は0である。
【００１０】
好ましくは、第1の注射案は、持効型又は中間型の注射案である。
【００１１】
好ましくは、第2の注射案は、速効型又は超速効型の注射案である。
【００１２】
好ましくは、第1の位置は、皮下位置である。
【００１３】
好ましくは、第2の位置は、組織隙間である。
【００１４】
好ましくは、製剤は、インスリンである。
【００１５】
好ましくは、ポンプにより個体へ製剤を注射する時に、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターする。すると、ポンプの注射量を正確に制御できる。
【００１６】
本発明による他の主な形態は、シリンジポンプを制御して製剤を注射するための制御ユニットを提供し、それは、注射すべき製剤の個体の現在時点における現在第1の位置製剤濃度値を取得するように配置された現在濃度値取得モジュールと、第1の注射案に基づいて、所定の次の時点の所望の濃度値を取得するように配置された所望濃度値取得モジュールと、第2の注射案と、前記次の時点の所望の濃度値と、前記現在第1の位置製剤濃度値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するように配置された注射すべき値取得モジュールと、前記注射すべき値に従ってポンプにより個体へ製剤を注射するために命令を送信するように配置された注射命令送信モジュールと、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達した時に、注射を停止させるための信号を与えるように配置されたタイムカウントモジュールとを備える。
【００１７】
好ましくは、所望濃度値取得モジュールは、現在時点における現在第2の位置製剤濃度値も取得し、そして、注射すべき値取得モジュールは、現在第2の位置製剤濃度値に基づいて現在時点の注射すべき値も取得する。
【００１８】
好ましくは、タイムカウントモジュールは、カウンターにより実現され、そして所定の注射回数に達すると、タイムカウントモジュールは、注射を停止させるための信号を与える。
【００１９】
好ましくは、制御ユニットは、さらに、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターするための変位センサーを備える。
【００２０】
本発明によるまた別の主な形態は、ポンプ体と、前述のように記載された制御ユニットとを備え、そして前記制御ユニットが前記ポンプ体に設けられている製剤を注射するためのシリンジポンプを提供する。
【００２１】
また、本発明による主な一形態は、インスリンシリンジポンプを制御する方法を提供する。当該方法は、注射すべきインスリンの個体の現在時点における現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するステップ(1)と、第1のインスリン注射案に基づいて、所定の次の時点の所望の血漿インスリン濃度値を取得するステップ(2)と、第2のインスリン注射案と、現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値と、次の時点の所望の血漿インスリン濃度値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を算出するステップ(3)と、当該注射すべき値に従ってポンプにより個体へインスリンを注射するステップ(4)と、経過時間が1回目の注射から第1のインスリン注射案の持続期間分に達するまで、ステップ(1)〜(4)を繰り返して実行するステップ(5)とを含む。
【００２２】
好ましくは、インスリンの注射がない時、皮下インスリン値と組織隙間インスリン値は0である。
【００２３】
好ましくは、まず現在時点における現在皮下インスリン値を取得し、その後、現在皮下インスリン値に基づいて現在組織隙間インスリン値を取得する。
【００２４】
好ましくは、インスリン値とは、単量体/二量体インスリン値を意味する。
【００２５】
好ましくは、第1の注射案は、持効型又は中間型の注射案である。
【００２６】
好ましくは、第2の注射案は、速効型又は超速効型の注射案である。
【００２７】
好ましくは、ポンプにより個体へインスリンを注射する時に、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターする。すると、ポンプの注射量を正確に制御できる。
【００２８】
本発明による他の主な形態は、インスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニットを提供し、それは、現在時点における現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するように配置された現在濃度値取得モジュールと、第1のインスリン注射案に基づいて、所定の次の時点の所望の血漿インスリン濃度値を取得するように配置された所望濃度値取得モジュールと、第2のインスリン注射案と、前記次の時点の所望の血漿インスリン濃度値と、現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するように配置された注射すべき値取得モジュールと、当該注射すべき値に従ってポンプにより前記個体へインスリンを注射するために命令を送信するように配置された注射命令送信モジュールと、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達した時に、注射を停止させるための信号を与えるように配置されたタイムカウントモジュールとを備える。
【００２９】
好ましくは、タイムカウントモジュールは、カウンターにより実現され、そして所定の注射回数に達すると、タイムカウントモジュールは注射を停止させるための信号を与える。
好ましくは、制御ユニットは、さらに、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターするための変位センサーを備える。
【００３０】
さらに、本発明による主な他の形態は、ポンプ体と、前述のように記載された制御ユニットとを備え、そして前記制御ユニットが前記ポンプ体に設けられているインスリンを注射するためのシリンジポンプを提供する。
【００３１】
さらに、本発明による主な一形態は、インスリンシリンジポンプを制御する方法を提供する。当該方法は、第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(1)と、第2のインスリン注射案及び前記第1の所望血漿インスリン濃度値に基づいて、初期時点の初期注射すべき値を算出するステップ(2)と、前記初期注射すべき値に従ってポンプにより個体へインスリンを注射するステップ(3)と、第2のインスリン注射案に基づいて、前記第1の時点における第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び第1の時点組織隙間インスリン値を取得するステップ(4)と、前記第1のインスリン注射案に基づいて、所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値を取得するステップ(5)と、前記第2のインスリン注射案と、前記第2の所望血漿インスリン濃度値と、前記第1の時点皮下単量体/二量体インスリン値及び前記第1の時点組織隙間インスリン値とに基づいて、第1の時点の第1の注射すべき値を算出するステップ(6)と、前記第1の注射すべき値に従ってポンプにより個体へインスリンを注射するステップ(7)と、経過時間が1回目の注射から第1のインスリン注射案の持続期間分に達するまで、ステップ(4)〜(7)に基づいて、反復法で時点毎の注射すべき値を取得すると共に、当該注射すべき値に従ってポンプにより個体へインスリンを注射するステップ(8)とを含む。
【００３２】
好ましくは、第1の時点と初期時点との間隔は、第2の時点と第1の時点との間隔に等しい。
【００３３】
好ましくは、2回毎に注射される間の時間間隔は、一定である。
【００３４】
好ましくは、第1の注射案は、持効型又は中間型の注射案である。
【００３５】
好ましくは、第2の注射案は、速効型又は超速効型の注射案である。
【００３６】
本発明による別の主な形態は、インスリンシリンジポンプを制御するための制御ユニットを提供する。当該制御ユニットは、第1のインスリン注射案に基づいて、注射すべきインスリンの個体の所定の第1の時点における第1の所望血漿インスリン濃度値、所定の第2の時点における第2の所望血漿インスリン濃度値といった、所定の第Nの時点までの第Nの所望血漿インスリン濃度値（但し、Nは所定の注射回数である）を取得するように配置された所望血漿インスリン濃度値取得モジュールと、現在時点の現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するように配置された現在皮下及び組織隙間インスリン濃度値取得モジュールと、第2のインスリン注射案と、次の時点の所望の血漿インスリン濃度値と、前記現在皮下インスリン値及び前記現在組織隙間インスリン値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得するように配置された注射すべき値取得モジュールと、当該注射すべき値に従ってポンプにより個体へインスリンを注射するために命令を送信するように配置された注射命令送信モジュールと、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達した時に、注射を停止させるための信号を与えるように配置されたカウントモジュールとを備える。
【００３７】
好ましくは、タイムカウントモジュールは、カウンターにより実現され、そして所定の注射回数に達すると、タイムカウントモジュールは、注射を停止させるための信号を与える。
【００３８】
好ましくは、制御ユニットは、さらに、ポンプの変位量をリアルタイムにモニターするための変位センサーを備える。
【００３９】
また、本発明による主な他の形態は、ポンプ体と、前述のように記載された制御ユニットとを備え、そして前記制御ユニットが前記ポンプ体に設けられているインスリンを注射するためのシリンジポンプを提供する。
【００４０】
なお、本発明の技術案が、以上に挙げられた種々の形態のみに限定されるものではないことはよく理解できるであろう。以上の各主な技術案と各好ましい技術案の特徴は、矛盾がない限り互いに自由に組み合せることができる。
【００４１】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、本発明による一実施形態のシリンジポンプを制御する方法のフローチャートである。
【００４２】
図２は、体重70kgの患者に10IU NPHを皮下注射した後の血漿濃度変化のグラフである。
【００４３】
図３は、超速効型のインスリンのポンプ注射と10IUの中間型のインスリンの一度注射との血漿濃度変化のグラフであり、その中、拡大図の態様で部分の詳細も示している。
【００４４】
図４は、本発明による一実施形態のシリンジポンプ用の制御ユニットの機能ブロック図である。
【００４５】
図５は、本発明による一実施形態のシリンジポンプの模式図である。
【００４６】
図６は、本発明による一実施例のシリンジポンプの15分毎の注射量と理論期待値である。
【００４７】
図７は、本発明の一実施例においてNPH単回皮下注射やシリンジポンプの連続皮下注射と空白対照組のPK対比図である。
【００４８】
以下に、本発明の具体的な実施形態について、図面を参照しながら説明する。なお、これらの実施形態は、例示的なものであり、これに限られないことはよく理解できるであろう。
【００４９】
〔発明を実施するための最良の形態〕
明細書では、幾つかの例により本発明を記述しており、その中に、幾つかの好ましい実施形態を含んでいる。勿論、本発明の保護範囲が他の例も含むことはよく理解できるであろう。
【００５０】
例えば、システム及び方法は、一つ又は複数のデータ処理装置と通信させるためのネットワーク(例えば、LAN、WAN、インターネット、及びそれらの組み合わせ等々)、光ファイバ媒体、搬送波、無線ネットワーク等を介して伝送されるデータ信号を含んでもよい。当該データ信号は、この明細書に開示されたいずれか又は全てのデータを搭載可能である。また、ここで記述した方法とシステムは、タイプの異なる処理装置でも、これら装置のサブ処理システムで実行可能な命令を含むプログラムコードによって実現できる。ソフトウェアのプログラム命令は、ソースコード、目的コード、マシンコード、或いはその他の記憶しているデータを含むことができ、操作可能な、ここに述べた方法及び操作を処理システムに実行させるものである。他の実現方式、例えばこの明細書に記述された方法及びシステムを実行可能に構成されるファームウェア又は適宜なハードウエアですらよい。
【００５１】
システム及び方法のデータ(例えば、関連、マッピング、データ入力、データ出力、中間データの結果、最終データの結果等)は、一つ又は複数の異なる種類の不揮発性コンピュータの読出し可能な記憶媒体に保存して実行することができ、当該媒体は、ある１箇所又は幾つかの箇所に分けて位置させることができる。また、当該媒体は、例えば、異なるタイプの記憶装置やプログラミング構造(例えば、RAM、ROM、フラッシュメモリ、フラットファイル、データベース、プログラミングデータ構造、プログラミング変数、IF-THEN(又は類似な)声明構造等)のコンピュータに実現させるデータメモリを含むことができる。また、理解させて頂きたいことは、データ構造はフォーマットを記載しており、データをデータベース、プログラム、メモリ又はその他のコンピュータのプログラムで使用されるコンピュータの読出し可能な媒体に組み立て及び記憶させるためのものである。
【００５２】
システム及び方法は、コンピュータ記憶機械構造(例えば、CD-ROM、磁気ディスク、RAM、フラッシュメモリ、コンピュータハードディスク等)を含む多くの異なるタイプのコンピュータの読出し可能な媒体に提供することができ、そこに記載された方法の操作を完成して当該システムが実現されるように、処理器で実行するための命令(例えば、ソフトウェア)を含んでいる。
【００５３】
ここで説明するコンピュータ部品、ソフトウェアモジュール、機能、データ記憶及びデータ構造同士は、その作動に必要なデータの流れが許可されるように、直接又は間接に接続されている。さらに、モジュール又は処理器は、ソフトウェアの操作を実行するコードユニットを備え、且つ、例えば、サブプログラムユニットとして、又はコードのソフトウェア機能ユニットとして、又は対象(対象向けの態様において)として、又はアプレットとして、或いはコンピュータのスクリプト言語で、又は別のタイプのコンピュータコードとして実現できるが、このようなコードユニットに限られないことはよく理解できるであろう。ソフトウェア組立品及び/又は機能は、場合によって単独のコンピュータに位置する又は複数のコンピュータに分布されて位置することができる。
【００５４】
また、理解させて頂きたいことは、この明細書で採用、及び特許請求の範囲で指摘された部品は、単数の態様でも複数の態様でもよい。同様に、上、下文で特筆しない限り、この明細書で採用、及び特許請求の範囲で指摘された「……に」とは、「……に」と「……上に」との2通りの意味を含んでいる。最後、上、下文で特筆しない限り、この明細書で採用、及び特許請求の範囲で指摘された「と」及び「又は」とは、接続性と離間性の双方の意味を含み、互換して採用してもよい。「排他的な又は」との用語は、離間性の意味のみで適用される場合を指示するためのものである。
【００５５】
図1は、本発明の一実施形態のシリンジポンプを制御する方法のフローチャートを示している。同図に示すように、当該方法は、5個のステップを含んでいる。まず、ステップ101では、注射すべき製剤の個体の現在時点における現在第1の位置製剤濃度値及び現在第2の位置の製剤濃度値を取得する。その後、ステップ102では、第1の注射案に基づいて、所定の次の時点における所望の濃度値を取得する。次に、ステップ103では、第2の注射案と、次の時点の所望の濃度値と、現在第1の位置製剤濃度値及び現在第2の位置の製剤濃度値とに基づいて、現在時点の注射すべき値を取得する。さらに、ステップ104では、注射すべき値に従ってポンプにより個体へ製剤を注射する。続いて、ステップ105では、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達したか否かを判断し、達すると、終了し、達しないと、ステップ101に戻り、改めて順次に実行される。即ち、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達するまで、ステップ101〜104を繰り返して実行する。ここで、所謂の第1の注射案の持続期間とは、第1の注射案に従って注射する場合、製剤の奏する効果の持続期間を意味する。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、第1の位置及び第2の位置の製剤濃度値を共に取得する必要がなく、第1の位置又は第2の位置の製剤濃度値の一方のみを取得してもよいことは明らかである。
【００５７】
一つの好ましい実施形態において、第1の位置は皮下位置であってもよく、第2の位置は組織隙間であってもよい。また、第1の注射案は持効型の注射案であり、第2の注射案は超速効型の注射案であり、製剤はインスリンである。
【００５８】
特に、インスリン注射にとって、本発明は、インスリンの常規処方箋に従って、薬物動態の動力学原理によりシリンジポンプの注射に適宜な超速効型の注射案に変換し、医者の把握しているインスリンの臨床投薬案と臨床経験を十分に利用して、投薬の正確性や信頼性を増え、ポンプの使用方法を簡略化して、投与量の設定と調整時間を低減し、医者と患者のインスリンを使用するために費やす時間を節約する。従って、以下には、本発明の非常に具体的な一実施形態について、インスリンを例として説明する。
【００５９】
現在、臨床上に使用されるインスリンは複数のタイプがあり、常用な投与方式は皮下注射であるが、作用時効特徴に大きな差がある。速効型のインスリン(RI)は注射後の15〜60minで効果し、超速効型は10〜15minで効果し、中間型(NPH、lent)は2.5〜3hで効果し、持効型のもの(ultralente、glargine)は2〜3時間で効果し、20〜30時間に維持することができる。作用時間に差を持たせる要因としてインスリンの皮下吸収過程の差異があり、当該過程は、一般に、以下のような幾つかの階段を含む。即ち、皮下の組織において、結晶形(crystalline)のインスリンを、二量体又は単量体(dimeric/monomeric) に解重合可能な六量体(hexameric) に溶解させる階段と、後者は皮下から組織隙間に入った後、血に吸収される階段とを含む。それぞれの吸収階段は、一次動力学モデルに従っている。
【００６０】
この例において、常規の治療案は10IU NPH/日であり、患者の体重は70kgであり、インスリンポンプが、例えばノボノルディスクのノボラピッドとの超速効型のインスリンを使用すると設定する。
【００６１】
まず、中間型のインスリンNPH(例えばノボノルディスクのノボリン)の薬物動態動力学特徴を算出する。
【００６２】
微分方程式でNPHの皮下の吸収過程を記述すると、以下の通りである。
【００６３】
utotal,NPH(t)＝uc,NPH(t)+uh,NPH(t)+um,NPH(t)         (1)
uc,NPH(t)＝αNPHutotal,NPH(t)                     (2)
【００６４】
【数１】
2017535383.tif 000003
【００６５】
但し、
utotal,NPH(t)：中間型のインスリンNPHの注射総速度(mU/min)；
uc,NPH(t)：結晶形のNPHインスリンの注射速度(mU/min)；
uh,NPH(t)：六量体形のNPHインスリンの注射速度(mU/min)；
um,NPH(t)：単量体/二量体形のNPHインスリンの注射速度(mU/min)；
αNPH：NPH総量に対するNPHにおける結晶形のインスリンの占める比率；
CNPH(t)：皮下の結晶形のNPHの量(mU)；
kcrys,NPH：NPH結晶の溶解速度(min-1)；
xh：皮下組織の六量体のインスリンの量(mU)；
k1：六量体の解重合速度(min-1)；
k2：二量体/単量体のインスリンが皮下から組織隙間に転送される速度(min-1)；
kd：六量体、二量体及び単量体の拡散により損失される速度(min-1)；
xdm：六量体のインスリン量(mU)；
k3：インスリンが組織隙間から血漿に転送される速度(min-1)；
kd,i：組織隙間から損失して失われる速度、例えば0.0029(min-1)；
I(t)：血漿のインスリン濃度(mU/L)； 
n：血漿からのインスリンのクリアランス速度、例えば0.16(min-1)；
Vi：インスリン血漿の分布容積、例えば0.1421(liter/kg)；
mb：体重(kg)、例えば70kg；
である。
【００６６】
上記方程式を解くことによって、血漿のNPH濃度INの時間tに関しての解析解が得られる。
【００６７】
IN＝exp(-(4*t)/25)*((1022699*exp((27*t)/200))/163961000+(50681673*exp((793*t)/5000))/4936028500-(2182714053*exp((953*t)/10000))/494945696200-(4449021*exp((1511*t)/10000))/327887000+1682730209/1141906519000)                          (8)
上式により、中間型のインスリンを1回注射後の任意時点における血漿のインスリン濃度が算出できる。図2は、体重70kgの患者の皮下に10IU NPHを注射後の血漿濃度の変化カーブを模式的に示している。
【００６８】
次に、超速効型のインスリンの薬物動態動力学特徴を算出する。
【００６９】
微分方程式で超速効型のインスリンの皮下の吸収過程を記述すると、以下の通りである。
【００７０】
utotal,mono(t)＝umono(t)                         (9)
【００７１】
【数２】
2017535383.tif 000004
【００７２】
但し、
utotal,mono(t)：超速効型のインスリンの注射総速度(mU/min)；
umono(t)：単量体/二量体形の超速効型のインスリンの注射速度(mU/min)；
であり、ほかのパラメーターは前記の通りである。
【００７３】
上記方程式を解くことによって、以下の計算式が得られる。
【００７４】
xdmt＝xdm0*exp(-(53*t)/5000)                                                (10)
xit＝(20*exp(-(321*t)/5000)*((613*xi0)/20-(32489*xdm0)/5360+(32489*xdm0*exp((67*t)/1250))/5360))/613                                                        (11)
Imt＝exp(-(4*t)/25)*((32489*xdm0)/7156260-(613*xi0)/9580+Im0-exp((479*t)/5000)*((32489*xdm0)/2567440-(613*xi0)/9580)+(32489*xdm0*exp((747*t)/5000))/4003920)  (12)
但し、
xdm0：0時点の皮下の単量体/二量体の超速効型のインスリンの量(mU)；
xdmt：t時点の皮下の単量体/二量体の超速効型のインスリンの量(mU)；
xi0：0時点の組織隙間の超速効型のインスリンの量(mU)；
xit：t時点の組織隙間の超速効型のインスリンの量(mU)；
Im0：0時点の血漿の超速効型のインスリンの濃度(mU/L)；
Imt：t時点の血漿の超速効型のインスリンの濃度(mU/L)； 
以上の公式によって、超速効型のインスリンを1回注射後の任意時点における皮下及び組織隙間のインスリン量及び血漿のインスリン濃度をそれぞれ算出することができる。
【００７５】
続いて、時点毎のインスリンポンプの注射量を算出する。
【００７６】
中間型のインスリンNPHの各時点における濃度値に従って、循環反復法解析等式(10)〜(12)からなる方程式により、ポンプの超速効型のインスリンの注射量を算出することができる。仮に、ポンプが3分毎に1回注射すると、具体的な計算方法は、次の通りである。
【００７７】
(a)公式(8)によって、算出した3分間の中間型のインスリンの血漿濃度は、IN3＝0.07987mU/Lである。
【００７８】
(b)0時点の各位置における超速効型のインスリンの含有量を求める。0時点に超速効型のインスリンU0が注射されるすると、0時点にインスリンU0が注入される瞬時の皮下の超速効型のインスリンの量はxdm0+＝U0であり；その時、超速効型のインスリンは、まだ組織隙間及び血漿に達しないため、組織隙間はxi0＝0であり、血漿ではIm0＝0となる。
【００７９】
(c)3分目時の血漿の超速効型のインスリンの濃度を、その時の中間型のインスリンのレベルに達せようとすると、Im3＝IN3＝0.07987mU/Lとなる。xdm0+＝U0、xi0＝0、Im0＝0、Im3＝0.07987mU/Lを公式(12)に代入し、tが3minを取ると、以下の方程が得られる。
【００８０】
0.07987mU/L＝exp(-(4*3)/25)*((32489*xdm0+)/7156260-(613*0)/9580+0- exp((479*3)/5000)*((32489*xdm0+)/2567440-(613*0)/9580)+(32489*xdm0+*exp((747*3)/5000))/4003920)
この方程で未知なものは、xdm0+だけであり、この方程を解くと、xdm0+＝343.994mU、U0＝xdm0+＝343.994mUが得られる。即ち、0時点のインスリンの注射量は343.994mUである。
【００８１】
(d)3分目時の各位置における超速効型のインスリンの含有量を求める。3分目時のポンプの2回目の注射前の皮下の超速効型のインスリンの量をxdm3-とし、公式(10)によりxdm3-＝333.227mUが得られ、3分目時の組織隙間の超速効型のインスリンの量をxi3とし、公式(11)により、xi3＝9.789mUが得られ、ステップ(c)から分かるようにIm3＝0.079874mU/Lである。
【００８２】
(e)公式(8)によって、算出した6分目時の中間型のインスリンの血漿濃度は、IN6＝0.2605mU/Lである。
【００８３】
(f)3分目時の超速効型のインスリンの注射量をU3とすると、xdm3+＝xdm3-+U3＝333.227mU+U3となり、ステップ(d)から分かるように、xi3＝9.789mU、Im3＝0.079874mU/Lであり、ステップ(e)で3分後(即ち、6分目時)の超速効型のインスリン血漿濃度を算出すると、Im6＝IN6＝0.2605mU/Lである。3分目の各位置における超速効型のインスリンの含有量を基に、6分目時の血漿のインスリンの濃度を算出し、公式(12) に代入して、以下の方程が得られる。
【００８４】
0.2605mU/L＝exp(-(4*3)/25)*((32489*(333.227mU+U3))/7156260-(613*9.789mU)/9580+0.079874mU/L-exp((479*3)/5000)*((32489*(333.227mU+U3))/2567440-(613*9.789mU)/9580)+(32489*(333.227mU+U3)+*exp((747*3)/5000))/4003920)
この方程で未知なものは、U3だけであり、この方程を解くと、U3＝20.2026mUが得られる。即ち、3分目時に20.2026mu注射すべきであり、注射後にxdm3+＝xdm3-+U3＝353.4296mUとなる。
【００８５】
(g)ステップ(d)〜(f)を繰り返して行うと、3分毎のインスリンポンプの注射量を算出できる。表1を参照すると、中にはインスリンポンプの各時点における超速効型のインスリンの注射量が表示されている。
【００８６】
【表１】
2017535383.tif 000005
【００８７】
ポンプによる超速効型のインスリンの注射と中間型のインスリンの1回注射との両者の血漿濃度の合致度を検証するために、6秒毎のポンプによる超速効型のインスリンの注射と中間型のインスリンの1回注射との両者の血漿濃度をそれぞれ算出する。その結果、1分後の両者の差分が1％よりも小さく、3分後の両者の差分が0.1％よりも小さいことを表している。図3には、両者の血漿濃度のカーブが示され、比較的に高い合致度を表している。
【００８８】
前述した例に基づいて、各々時点におけるポンプの注射量を算出することができ、これにより、中間型又は持効型のインスリンの注射案の超速効型のインスリンの注射案への変換が図られる。他の実施形態において、中間型又は持効型のインスリンの注射案の速効型のインスリン注射案への変換、或いは他の注射案への変換が図られる。表2には、シミュレーションための各タイプのインスリンの動力学パラメーターリストが表示されている。表2は、各タイプのインスリン製品の動力学パラメーターを示しており、その値は中央値であり、参考としてもよい。
【００８９】
【表２】
2017535383.tif 000006
【００９０】
上記例において、各位置における超速効型のインスリンの含有量は、公式で求めることではなく、適宜な検出方法(例えば、ACS 180PLUS)により計測して得てもよく、注射の間隔は、3分に設定されず、例えば2分、5分、10分のような他の適宜な値に設定されてもよい。
【００９１】
さらなる例において、例えば変位センサーを用いてポンプの変位量をリアルタイムにモニターすることによって、正確に注射する目的に達するように注射量をモニターしてもよい。
【００９２】
本発明の幾つかの他の実施形態において、シリンジポンプでの使用にもっと有利な注射案が得られるように、他の製剤の注射案へ変換してもよい。これにより、患者に巨大な利便性を与えている。
【００９３】
図4は、本発明による一実施形態のシリンジポンプに用いられる制御ユニットの機能ブロック図を示している。同図に示すように、制御ユニット200は、現在濃度値取得モジュール201と、所望濃度値取得モジュール202と、注射すべき値取得モジュール203と、注射命令送信モジュール204と、タイムカウントモジュール205とを備える。やはりインスリンを製剤とする例を挙げ、現在濃度値モジュール201は、注射すべき製剤の個体の現在時点における現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値を取得するためのものである。所望濃度値取得モジュール202は、第1のインスリン注射案に基づいて所定の次の時点における所望の血漿インスリン濃度値を取得する。注射すべき値取得モジュール203は、第2のインスリン注射案と、次の時点における所望の血漿インスリン濃度値と、現在皮下インスリン値及び現在組織隙間インスリン値とに基づいて、現在時点における注射すべき値を取得する。注射命令送信モジュール204は、注射すべき値に従ってポンプにより個体へ製剤が注射されるように命令を送信する。タイムカウントモジュール205は、タイムカウントを行い、経過時間が1回目の注射から第1の注射案の持続期間分に達した時、注射を停止させるための信号を与える。
【００９４】
タイムカウントモジュール205は、例えば、制御ユニットのシステムクロックにより実現されてもよい。さらに、例えばカウンターにより実現されてもよい。この場合に、カウンターは、所定の注射回数に達すると、注射を停止させるための信号を与える。幾つかの実施形態において、毎回に注射する時間間隔を変化しないように設定する。すれと、割り算により第1の注射案の持続期間から所定の注射回数を簡単に得ることができる。
【００９５】
なお、図4はただ制御ユニット200の各モジュールを機能上で分けたものに過ぎず、制御ユニットを物理的に分けるのを意味しないことは明らかである。実際に、幾つかのモジュールの機能は一つのチップに集積されてもよく、ひいては制御ユニット全体が1枚だけのチップとして体現されるか或いは一部として一つのチップに集積されてもよい。
【００９６】
図5は、本発明の一実施形態のシリンジポンプを模式的に示している。同図に示すように、シリンジポンプ300のポンプ体は、プッシュロッド組立品301と、モータ組立品302と、注射室303と、注射ヘッド304とを備える。モータ組立品302は、プッシュロッド組立品301の後端に設けられ、プッシュロッド組立品301がプッシングされるように、動力プッシングを提供するためのものである。注射室303は、プッシュロッド組立品301の前端に設けられ、中には製剤が貯蔵され、プッシュロッド組立品301の圧力を受けた時、製剤は注射室303の前端に位置する注射ヘッド304から外へ注射される。プッシュロッド組立品301の下方には、ポンプの変位量をモニターするための変位センサー309が設けられてもよい。シリンジポンプ300は、さらに、ポンプ体の下部に位置する電池室305と、例えば中央に設けられた利用者と情報交互を行うための液晶パネル306、また、例えば液晶パネル306側に設けられた通信インターフェースとして用いられるUSBインターフェース307といった他の幾つかの電子部品とを備える。シリンジポンプ300は、さらに、着脱可能に接続された、特殊な状況の下で警報を送信するための警報組立品308を備える。シリンジポンプ300の内部には、制御マザーボードのような態様の制御ユニット200が設けられている。以上に記述された電子部品は、制御ユニット200と空間的に離間されるように配置された独立部品であってもよく、制御ユニット200の一部として制御マザーボード上に集積されてもよい。
【００９７】
〔実施例1〕
本発明を実験用のSDおおネズミに適用して、本発明に記載されたシリンジポンプの動物実験における注射精度を研究し、皮下へのインスリン注射との薬物動態動力学カーブを対比することによって、本発明の可能性をさらに検討した。
【００９８】
方法：SDおおネズミを採用し、STZを使用して1回的に腹腔大投与量注射を行い、一週間後に血糖値を検出したところ、11.6mmol/Lよりも大きいと、T1DMおおネズミモデルの構築に成功したことを提示する。T1DMネズミは、ランダムにNPH単回皮下注射組と、RIシリンジポンプ連続皮下注射組と、空白対照組とに分けられる。4時間の実験過程中において、各採血点でサンプリングしそのインスリン濃度をそれぞれ検出した。シリンジポンプは設定した案に従ってその15min毎の注射量を測定すると共に、理論期待値と対照する。
【００９９】
1.  実験動物
1.1  系統（strain）出所  T1DM糖尿病SDおおネズミ、南京君科生物工程有限会社から購入する。
【０１００】
1.2  性別週間  オス、7〜8週間。
【０１０１】
1.3  飼育  環境温度は20〜25℃、湿度40％〜70％程度、自由に食事し水を飲み、定期的にネズミかごを掃除する。
【０１０２】
2.  試験受けシリンジポンプ
実験では、合計8台、コードP001〜P008で、上海沢生科技開発株式会社製のシリンジポンプを使用した。
【０１０３】
3.  実験材料
ノボリンR  ペンフィル100IU/ml  ノボノルディスク(中国)製薬有限会社；ノボリンN  ペンフィル100IU/ml  ノボノルディスク(中国)製薬有限会社。
【０１０４】
4.  実験方法
4.1  T1DMおおネズミモデル製造
体重が〜200gのSDおおネズミを24h断食させた後に、各組はいずれも70mg/kgの投与量でそれぞれ1回的に腹腔注射投与される。
【０１０５】
モデル構築標準：血糖計を採用して投与から72h後のおおネズミの尾静脈の血糖値を測定し、ランダム血糖≧11.6mmol/Lを糖尿病おおネズミのモデル構築標準とする。モデル作製後にランダム血糖を実測したところ、いずれも20mmol/L以上であった。
【０１０６】
4.2  組分けと投与
モデル構築に成功した後、T1DMネズミをランダムにNPH単回皮下注射組と、シリンジポンプ使用組と、空白対照組とに分け与える。NPH単回皮下注射組は、ノボリンNを使用して単回皮下注射を行い、投与する投与量は5IU/kgである。RIシリンジポンプ連続皮下注射組には、NPH薬物動態動力学過程のノボリンRを皮下連続ポンピングする。空白対照組には、シリンジポンプの生理食塩水を皮下連続ポンピングする。
【０１０７】
4.3  インスリンの測定
治療した後の30min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min、150min、180min、240minで血液を採集しインスリンの含有量を検出した。インスリン検出には、羅氏診断産品会社製の、羅氏（Ｒｏｃｈｅ）電気化学発光儀cobas e601が用いられ、広州金域医学検験中心で検出した。
【０１０８】
5.  実験結果
実験中に、シリンジポンプの15分毎の注射量は理論期待と基本的に一致し、詳細は図  6を参照されたい。NPH単回皮下注射と比べると、RIシリンジポンプ連続皮下注射組は、体外で体内のインスリンの代謝過程を制御する信頼性を示しており、両者のピーク到達時間とピーク到達濃度は基本的に一致し、空白組は、シリンジポンプの機械的効果がインスリンの変化に何の影響もないことを証明しており、詳細は図7を参照されたい。
【０１０９】
6.  結論
本願に記載されたシリンジポンプを使用した後、インスリンの体内濃度の経過時間による変化カーブも基本的に制御できるようになる。
【０１１０】
以上、具体的な実施形態により本発明について説明したが、以上に記載されたのは限定的なものではなく、説明的なものであることはよく理解できるであろう。例えば、上記内容における特徴は、単独に使用してもよく、本発明の範囲を逸脱しない限り、任意に組み合わせて使用してもよい。また、本発明の要旨を外れていない場合、具体的な状況に適応されるように実施形態を修正してもよい。ここに記載された特定要素及び過程により各々実施形態を定義したが、これらは限定的なものであるわけではなく、ただ模範的役割を果たしている。当業者にとって、以上の記載を閲読すれば、多くの他の実施例が明瞭になる。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びこれら特許請求の範囲にカバーされる完全等価的な範囲とを合わせて参酌して確定すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】本発明による一実施形態のシリンジポンプを制御する方法のフローチャートである。
【図２】体重70kgの患者に10IU NPHを皮下注射した後の血漿濃度変化のグラフである。
【図３】超速効型のインスリンのポンプ注射と10IUの中間型のインスリンの一度注射との血漿濃度変化のグラフであり、その中、拡大図の態様で部分の詳細も示している。
【図４】本発明による一実施形態のシリンジポンプ用の制御ユニットの機能ブロック図である。
【図５】本発明による一実施形態のシリンジポンプの模式図である。
【図６】本発明による一実施例のシリンジポンプの15分毎の注射量と理論期待値である。
【図７】本発明の一実施例においてNPH単回皮下注射やシリンジポンプの連続皮下注射と空白対照組のPK対比図である。
【図１】
2017535383.tif 000007
【図２】
2017535383.tif 000008
【図３】
2017535383.tif 000009
【図４】
2017535383.tif 000010
【図５】
2017535383.tif 000011
【図６】
2017535383.tif 000012
【図７】
2017535383.tif 000013
【国際調査報告】
2017535383.tif 000014
2017535383.tif 000015
2017535383.tif 000016
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