(57)【要約】本発明は、抗菌活性を有する新規なパントテンアミド類似体に関する。特に、本発明のパントテンアミド類似体は、パンテテイナーゼ活性に対して感受性を持たない。従って、本発明のパントテンアミド類似体は、微生物感染症の治療的及び／又は予防的処置を必要とするヒト又は動物対象者に対するそうした処置への使用に適する初めてのものである。【選択図】なし
2017535606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017535606.tif 000061
（式中、
ｎ＝１、２、３又は４であり、
ｍ＝０、１、２、３又は４であり、
部分Ｒａ及びＲａ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、分枝（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、又は
Ｒａ及びＲａ’は、結合して−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−、及び−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−（式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）からなる群から選択される単一部分を形成し；
Ｒｂ及びＲｂ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、分枝（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃｙ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃｘ）、及び（Ｃ１〜Ｃｙ）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃｘ）、からなる群から選択される脂肪族又は複素脂肪族部分（ただし、ｙ及びｘはそれぞれ０〜７の範囲の整数を表し、ｙ＋ｘ≦７である）であって、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された部分；
フェニル及びナフチルからなる群から選択され、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された芳香族部分；又は
チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾピラニル、ピロール、インドリル、ピラン、ピリミジン、トリアジン、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択され、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された複素芳香族部分、を表す）
で表されるパントテンアミド類似体、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒａ及びＲａ’が両方ともメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｂ及びＲｂ’のうちの一方がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、Ｒｂ及びＲｂ’の他方が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂ及びＲｂ’が両方とも水素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝１又は２、好ましくはｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍ＝１又は２、好ましくはｍ＝１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ＝１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＝１又は２であり、Ｒ１が任意選択でメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されているフェニルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍ＝１又は２であり、Ｒ１が酸素、窒素及び硫黄から選択される１種類のヘテロ原子を含み、任意選択でメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されているＣ５又はＣ６ヘテロアリールを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＣＸＰ１８．６−０５２；ＣＸＰ１８．６−０１７；ＣＸＰ１８．６−０６４；ＣＸＰ１８．６−０４６；ＣＸＰ１８．６−０４７；ＣＸＰ１８．６−０１８；ＣＸＰ１８．６−０６９；ＣＸＰ１８．６−００６；ＣＸＰ１８．６−０４３；ＣＸＰ１８．６−０２６；ＣＸＰ１４．１８−０１９；ＣＸＰ１８．６−０２８；ＣＸＰ１８．６−０４２；ＣＸＰ１８．６−０１２；ＣＸＰ１４．１８−０３８；ＣＸＰ１８．６−０５７；ＣＸＰ１８．６−０１９；ＣＸＰ１８．６−０５６；ＣＸＰ１８．６−００８；ＣＸＰ１８．６−０２７；ＣＸＰ１４．１８−０３４；ＣＸＰ１８．６−０１３；ＣＸＰ１４．１８−０１０；ＣＸＰ１４．１８−００８；ＣＸＰ１４．１８−０１６；ＣＸＰ１４．１８−０２８；ＣＸＰ１８．６−０２２；ＣＸＰ１４．１８−０３７；ＣＸＰ１８．６−０１４；ＣＸＰ１４．１８−０３５；ＣＸＰ１４．１８−００５；ＣＸＰ１４．１８−０１４；ＣＸＰ１４．１８−００７；ＣＸＰ１４．１８−０１２；ＣＸＰ１８．６−０５５；ＣＸＰ１４．１８−０２０；ＣＸＰ１８．６−０４８；ＣＸＰ１８．６−００７；ＣＸＰ１８．６−０３８；ＣＸＰ１８．６−００９；ＣＸＰ１８．６−０１０、ＭＭＶ６８９２５８、ＭＭＶ６８９２６０、及びその薬学的に許容される塩及びエステルからなる群から選択され、以下
【表１】
2017535606.tif 000062
【表２】
2017535606.tif 000063
【表３】
2017535606.tif 000064
【表４】
2017535606.tif 000065
【表５】
2017535606.tif 000066
【表６】
2017535606.tif 000067
【表７】
2017535606.tif 000068
のように定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
微生物感染症の治療又は防止を必要とするヒト又は動物対象者における微生物感染症を治療又は防止する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
前記微生物感染症が、細菌感染症、真菌感染症、及び原生動物感染症から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ヒト又は動物対象者における疾病を治療又は防止する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物を前記対象者に投与するステップを含み、前記疾病が、原虫、好ましくは、プラスモジウム属、トリパノソーマ属、ジアルジア属、クリプトスポリジウム属、アメーバ属、トキソプラズマ属、トリコモナス属、又はリーシュマニア属から選択される原虫種によって引き起こされる疾病である、方法。
【請求項１５】
ヒト又は動物対象者における疾病を治療又は防止する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物を前記対象者に投与するステップを含み、前記疾病が、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリコモナス症、シャーガス病、リーシュマニア症、睡眠病、赤痢、アカントアメーバ角膜炎、原発性アメーバ性髄膜脳炎からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、特に細菌、真菌及び／又は原虫に対して抗菌活性を有する化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、パントテンアミドの類似体であり、パンテテイナーゼ酵素の活性に対し非感受性であることから、体液中で安定である新規な化合物を提供する。ヒト及び動物の微生物感染症に対する治療的及び／又は予防的処置におけるこれらの化合物及び組成物の使用も提供される。
【０００２】
［発明の背景］
パントテナート又はパントテン酸（ビタミンＢ５）は、ＣｏＡ生合成に必要であり、数多くの細菌、真菌及び原虫の生存及び／又は増殖にとって必須栄養素であり律速栄養素である。細菌、真菌及びマラリア原虫に対して活性を有する一定範囲のパントテナート類似体が報告されている（総説については、Ｓｐｒｙら２００８、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．３２：５６〜１０６参照）。１９７０年、パントテン酸から誘導されるアミドがｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗菌活性を有することが最初に報告された。Ｎ−ペンチルパントテンアミド（Ｎ５−Ｐａｎ）及びＮ−ヘプチルパントテンアミド（Ｎ７−Ｐａｎ）がプロトタイプであるパントテンアミドは、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して活性がある。過去数十年間に、こうしたパントテンアミドの多くが合成され、推定作用機序が詳細に研究されてきた。
【０００３】
パントテンアミドは、ＣｏＡ生合成経路における最初の酵素であるパントテン酸キナーゼ（ＰａｎＫ）の基質又は阻害剤（競合的又はアロステリックな）として機能することが示されている。結果として、ＰａｎＫに触媒されるパントテナートのリン酸化反応は、部分的に又は完全に阻害される。パントテンアミドがＰａｎＫ基質として機能し、天然の基質パントテン酸と競合する場合、得られる４’−ホスホパントテンアミドは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に関して示されたように、ＣｏＡ生合成機構によって更に代謝されてＣｏＡの類似体を生じ得る。このようなＣｏＡ類似体は、アシル担体タンパク質に組み込まれ、それにより、ＣｏＡの４’−ホスホパンテテイン部分が活性であることを必要とする細菌の脂肪酸生合成におけるその機能を阻害することが見出されている。様々な標的生物（細菌、真菌、原虫）における抗菌活性を最終的にもたらす機構が、ＣｏＡ生合成、脂肪酸生合成又は別のＣｏＡ利用プロセスの阻害の結果なのか或いはそれらの組合せであるかどうかは、未解決のままである。
【０００４】
潜在的利用価値、並びに細菌、真菌及び／又は原生動物の代謝経路に対する選択性にも関わらず、パントテンアミド化合物は、これまで臨床に供されたことはない。
【０００５】
Ｊａｎｓｅｎら（Ｊａｎｓｅｎら２０１３、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５７：４７９４〜４８００）は、パントテンアミドが血清の存在下では抗菌薬として活性がないことを最近示し、バニンファミリーの遍在的なパンテテイナーゼによって加水分解されることを見出した。これを解明するため、パントテナート骨格に基づく一連のパンテテイナーゼ阻害剤が合成され、これらがナノモル範囲の血清パンテテイナーゼ活性を阻害することが判明した。質量分光分析では、これらパンテテイナーゼ阻害剤を添加すると、血清によるパントテンアミドの加水分解が防止されることが示された。これらの新規なパンテテイナーゼ阻害剤と、Ｎ５−Ｐａｎ及びＮ７−Ｐａｎといったプロトタイプのパントテンアミドとを組み合わせると、血清の存在下であっても、特にグラム陽性菌（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及び化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗菌活性を発揮する。これらの結果は、パントテンアミドが、宿主パンテテイナーゼによる分解に対して保護される場合、潜在的に有用な抗菌剤であることを意味する。これらの知見は、細菌及び原虫（マラリア）感染症における用途に関する特許出願、国際公開第２０１１／１５２７２０号及び国際公開第２０１１／１５２７２１号にも記載されている。
【０００６】
関連する知見が、赤内期の熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生生物の増殖に対する一連のパントテンアミドの効果を研究したＳｐｒｙらよって最近記載された（Ｓｐｒｙら２０１３、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ８：ｅ５４９７４）。標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養条件下では、パントテンアミドが、わずかな効力ではあるが寄生生物の増殖を阻害することを、彼らは見出した。彼らはまた、増殖アッセイ（一般に使用される血清代替物Ａｌｂｕｍａｘ  ＩＩ又はヒト血清を含有）に使用される寄生生物培養培地を３７℃で長期間プレインキュベートすると、パントテンアミドの抗プラズモイド効力がかなり増強されることも記載している。結果として、新たに調製された血清含有培地には効果を及ぼさないマイクロモル以下の濃度のパントテンアミドが、プレインキュベートした培地中で寄生生物の増殖を効果的に阻害した。Ｓｐｒｙらは、この知見を、Ｊａｎｓｅｎらによる上記に引用する出版物（２０１３）に記載された知見を踏まえ、寄生生物培養培地におけるパンテテイナーゼ活性の存在と結びつけた。
【０００７】
これらのデータは共に、血清中で起こるパンテテイナーゼが介在するパントテンアミド分解と整合するものであり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで確立された微生物の増殖及び代謝経路に対する有望な効果にもかかわらず、パントテンアミドがこれまで臨床実践に至らなかったもっともな理由を形成する。
【０００８】
本発明の目的は、体液の存在下であっても抗菌剤として、特に細菌及び原虫に対して活性がある、パントテンアミドの新規で安定した変種を提供することである。
【０００９】
［発明の概要］
驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載するパントテンアミド類似体によってこの目的が実現されることを見出した。
【００１０】
先行技術のパントテンアミド類似体及び誘導体と比較して、本発明の類似体は、実際上、アミノカルボキシラートが、アミド結合を介して脂肪族又は芳香族炭酸で誘導体化され得るジアミノアルキルによって置換されていることを特徴とする。その成果は、先行技術で教示されているパントテンアミド類似体及び誘導体のアミド結合と比較して、逆配向のアミド結合である。
【００１１】
本発明者らは、この「修飾」が、パントテンアミド類似体をパンテテイナーゼ加水分解活性に対して耐性にすることを立証した。この特性は、体液中での安定性を付与し、化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでの抗菌剤としての使用に適するものとする。これは、化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性及び生物学的利用能を示す添付の実施例に例示される。
【００１２】
加えて、本発明者らは、親化合物と比較して、逆パントテンアミドの抗菌活性が保持されていることを発見した。ただし、これは、添付の実施例に例示するように、試験を行った化合物及び微生物によって異なり得る。
【００１３】
上記の修飾を含むパントテンアミド類似体は、先行技術に記載されており、そのうちの幾つかは、薬理学的に活性であることが示唆されている。
【００１４】
例えば、国際公開第２０１２／０６４６３２号は、脂肪酸シンターゼ阻害剤として作用するとされる広範囲の化合物に関する。その化合物の一部は、本発明の「逆アミド」に対応する部分を含むが、その部分を含有する化合物についてはいずれも、活性データが提供されていない。国際公開第２００３／０８７０４０号は、アシル補酵素Ａ模倣体として作用するとされる広範囲の化合物に関する。その化合物の一部は、本発明の「逆アミド」に対応する部分を含み、その一部は、肥満ラットのコレステロール及びトリグリセリドレベルに影響することが示されている。国際公開第２０１４／０４８５４７号は、バニン阻害剤として作用する広範囲の化合物に関する。開示された化合物のうちの１つは、本発明の「逆アミド」に対応する部分を含む。
【００１５】
これらの文献はいずれも、「逆アミド」のいずれかの抗菌剤化合物としての使用の開示を含んでいない。実際、本発明者らは、国際公開第２００３／０８７０４０号の化合物Ｖ及び国際公開第２０１４／０４８５４７号の化合物５７が熱帯熱マラリア原虫の無性血液期の複製を阻害する能力を評価（実験部分の実施例４に記載のアッセイを用いて）し、両者ともに不活性であることを実証した。この知見は、これらパントテンアミド類似体のアミド部分における置換基の極性が（逆に）この活性に影響を及ぼすという、本発明者の現在の考えと一致する。
【００１６】
従って、本発明は、微生物感染症の治療的及び／又は予防的処置を必要とするヒト又は動物対象者に対するそうした処置への使用に適するパントテンアミド類似体を初めて提供する。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）
【化１】
2017535606.tif 000003
（式中、
ｎ＝０、１、２、３又は４であり、
ｍ＝０、１、２、３又は４であり、
Ｒａ及びＲａ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、分枝（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒａ及びＲａ’は、結合して−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−、及び−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−（式中、Ｒは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）からなる群から選択される単一部分を形成し；
Ｒｂ及びＲｂ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、分枝（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、水素、又は任意選択で置換された脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、芳香族若しくは複素芳香族部分を表し、前記任意選択で置換された部分は最大１６個の炭素原子を含む。）
で表されるパントテンアミド類似体及びその薬学的に許容される塩及びエステルからなる群から選択される化合物に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、本明細書においては「パントテンアミド類似体」と称される。この用語は、化合物が、上記の説明及び構造式に基づき当業者には明らかなように、パントテンアミド及びその誘導体の（逆アミド）類似体であることから使用される。
【００１９】
本発明の化合物は、本明細書においては「抗菌化合物」とも称される。「抗菌」という用語は、その化合物が細菌、原虫、真菌、カビなどが含まれる少なくとも１種類の微生物の増殖及び／又は増加に対して阻害効果を有することを意味する。従って、「抗菌」という用語は、「抗細菌」、「抗原虫」、「抗真菌」といったより具体的な用語を包含する。上記に示すように、本発明の化合物は、細菌及び／又は原虫に対して特に有効である。
【００２０】
本発明の好適な実施形態において、Ｒ１で表される任意選択で置換された脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、芳香族又は複素芳香族部分は、最大１４、最大１２、最大１０、最大９、又は最大８個の炭素原子を含む。
【００２１】
特に好適な実施形態において、Ｒ１は、
飽和又は不飽和の、任意選択で分枝及び／又は置換されたＣ１〜Ｃ１０脂肪族又はＣ１〜Ｃ１０複素脂肪族鎖、
任意選択で置換されたアリール部分；又は
任意選択で置換されたヘテロアリール部分を表す。
【００２２】
本発明の更なる好適な実施形態において、Ｒ１は、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃｙ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃｘ）、及び（Ｃ１〜Ｃｙ）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃｘ）、からなる群から選択される脂肪族又は複素脂肪族部分（ただし、ｙ及びｘはそれぞれ０〜７の範囲の整数を表し、ｙ＋ｘ≦７である）であって、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された部分；
フェニル及びナフチルからなる群から選択され、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された芳香族部分；
チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾピラニル、ピロール、インドリル、ピラン、ピリミジン、トリアジン、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イマゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択され、それぞれ任意選択でハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された複素芳香族部分、を表す。
【００２３】
本発明の好適な実施形態において、本明細書において定義される抗菌剤化合物が提供され、式中、ｍ＝１又は２であり、Ｒ１は、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子１個を含み、任意選択でメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されたＣ５又はＣ６ヘテロアリールを表す。本発明者らは特定の理論に縛られることを望まないが、Ｒ１がヘテロアリールを表す本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫に対するＩＣ５０値が特に低く、そのため、抗マラリア剤及び関連用途への使用に特に好適である。
【００２４】
本発明の好適な実施形態において、本明細書において定義される抗菌剤化合物が提供され、式中、ｍ＝１又は２であり、Ｒ１は、任意選択でメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルを表す。発明者らは特定の理論に縛られることを望まないが、Ｒ１がフェニル、とりわけ置換されたフェニルを表す本発明の化合物は、細菌種に対する低ＭＩＣ値と、熱帯熱マラリア原虫に対する低ＩＣ５０値とを併せ持つ。
【００２５】
本発明の好適な実施形態において、式（Ｉ）中のＲａ及びＲａ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択されるか、Ｒａ及びＲａ’は、結合して−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−、及び−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−からなる群から選択される単一部分を形成し、より好ましくは（からなる群から）式（Ｉ）中のＲａ及びＲａ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択されるか、結合して−（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される単一部分を形成し、より好ましくは、（からなる群から）式（Ｉ）中のＲａ及びＲａ’は、独立してメチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される、又は結合して−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６−から選択される部分を形成する。本発明の特に好適な実施形態において、式（Ｉ）中のＲａ及びＲａ’の少なくとも一方は、メチルを表す。本発明の最も好適な実施形態において、式（Ｉ）中のＲａ及びＲａ’は、両方ともメチルを表す。
【００２６】
本発明の好適な実施形態において、式（Ｉ）中のＲｂ及びＲｂ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアリールから、より好ましくは水素、メチル、及びエチルから、最も好ましくは水素、及びメチルから独立して選択される。本発明の好適な実施形態において、Ｒｂ及びＲｂ’の一方は、水素を表す。本発明の好適な実施形態において、Ｒｂ及びＲｂ’の一方は水素を表し、他方はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから、より好ましくはメチル、及びエチルから、最も好ましくはメチルから選択される部分を表す。本発明の別の好適な実施形態において、Ｒｂ及びＲｂ’は両方とも水素を表す。
【００２７】
本発明の好適な実施形態において、本明細書において定義される抗菌化合物が提供され、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す。本発明者らは特定の理論に縛られることを望まないが、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す本発明の化合物は、細菌種に対するＭＩＣ値が特に低く、そのため、抗菌剤及び関連用途への使用に特に好適である。
【００２８】
本発明の好適な実施形態において、式（Ｉ）中のｎは、１、２又は３、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。
【００２９】
本発明の好適な実施形態において、式（Ｉ）中のｍは、１、２又は３、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。
【００３０】
本明細書において使用した場合、「脂肪族」という用語は、ＩＵＰＡＣが定義する、飽和及び不飽和両方の、直鎖（即ち、非分枝の）又は分枝脂肪族炭化水素を含み、これは、任意選択で１つ又は複数の官能基で置換されている。本明細書において定義される「脂肪族」は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル部分を含むことが意図されている
【００３１】
本明細書において使用した場合、「複素脂肪族」という用語は、主鎖中の１つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を意味する。従って、複素脂肪族基とは、脂肪族主鎖中の炭素原子の代わりに１つ又は複数の酸素、硫黄、又は窒素原子を含有する脂肪族鎖を意味する。
【００３２】
脂肪族及び複素脂肪族部分は、分枝であってもよく、直鎖非分枝であってもよい。ある種の実施形態において、複素脂肪族部分は、その水素原子のうちの１つ又は複数の独立置換によって置換されている。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独であれ他の用語の中であれ、好ましくは、１〜１０個、より好ましくは１〜約８個の炭素原子を含有し、最も好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する非環式アルキルラジカルを意味する。前記アルキルラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、本明細書の他の箇所で定義するように、任意選択で置換されていてもよい。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、オキソプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−アミル、へキシル、オクチルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和の非環式炭化水素ラジカルを意味する。このようなアルケニルラジカルは、典型的には２〜１０個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子、最も好ましくは２〜約６個の炭素原子を含有する。前記アルケニルラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、本明細書の他の箇所で定義するように、任意選択で置換されていてもよい。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、１つ又は複数の三重結合を含有する不飽和の非環式炭化水素ラジカルを意味し、このようなラジカルは、典型的には２〜１０個の炭素原子を含有し、好ましくは、２〜８個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。前記アルキニルラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、任意選択で本明細書の他の箇所に記載する基で置換されていてもよい。適切なアルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカルなどが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、典型的には３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜８個の炭素原子、最も好ましくは５〜８個の炭素原子を有する炭素環式ラジカルを意味する。前記シクロアルキルラジカルは、本明細書の他の箇所で定義するように、任意選択で置換されていてもよい。適切なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３７】
「シクロアルケニル」という用語は、３〜１０個の炭素原子と、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式ラジカルを包含する。本発明による好適なシクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子、最も好ましくは５〜８個の炭素原子を有する。前記シクロアルケニルラジカルは、本明細書の他の箇所で定義するように、任意選択で置換されていてもよい。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルなどのラジカルが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用した場合、「脂環式」という用語は、脂肪族化合物と環式化合物の特性を併せ持ち、環式又は多環式脂肪族炭化水素、及び架橋シクロアルキル化合物が含まれるがこれに限定されない化合物を意味し、任意選択で１つ又は複数の官能基で置換されている。
【００３９】
本明細書において使用した場合、「複素脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環式」という用語は、複素脂肪族化合物と環式化合物の特性を併せ持ち、５〜１６個の原子を有する飽和及び不飽和の単環又は多環式環系が含まれるがこれに限定されない化合物であって、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい）であり、環系が任意選択で本明細書において定義されるように１つ又は複数の官能基で置換されている化合物を意味する。
【００４０】
一般に、本明細書において使用した場合、「芳香族部分」という用語は、好ましくは３〜１６個の炭素原子を有し、その各々が置換又は非置換であってもよい安定した単環又は多環式の不飽和部分を意味する。ある種の実施形態において、「芳香族部分」という用語は、各環原子のところで環の平面に垂直なｐ軌道を有し、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（ただし、ｎは整数）というヒュッケル則を満たす平面環を意味する。芳香族性に関するこれらの基準の１つ又は全てを満たさない単環又は多環式の不飽和部分は、本明細書においては「非芳香族」と定義され、「脂環式」という用語に包含される。従って、「アリール」という用語は、１つ、２つ又は３つの環を含有する芳香族系を意味し、そのような環はペンダント式に互いに結合していても縮合していてもよい。「縮合」という用語は、第１の環と共通の２つの隣り合う原子を有する第２の環が存在することを意味する。「縮合」という用語は、「凝縮」という用語と同等である。例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルなどのラジカルが挙げられる。
【００４１】
一般に、本明細書において使用した場合、「複素芳香族部分」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定した置換又は非置換の不飽和単複素環式又は多複素環式部分を意味し、各環原子のところで環の平面に垂直なｐ軌道を有する少なくとも１つの環を含み、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（ただし、ｎは整数）というヒュッケル則を満たすものである。従って、「ヘテロアリール」という用語は、１つ、２つ又は３つの環を含有する芳香族環系を意味し、その環はペンダント式に互いに結合していても縮合していてもよく、前記環のうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する。例としては、ピラゾール、チオフェン、キナゾリニル、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾピラニル、ピロール、インドリル、ピラン、ピリミジン、トリアジン、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリル、及びテトラヒドロキナゾリルが挙げられる。
【００４２】
本発明の抗菌化合物の特に好適な例としては、表１に示す構造を有する、ＣＸＰ１８．６−０５２；ＣＸＰ１８．６−０１７；ＣＸＰ１８．６−０６４；ＣＸＰ１８．６−０４６；ＣＸＰ１８．６−０４７；ＣＸＰ１８．６−０１８；ＣＸＰ１８．６−０６９；ＣＸＰ１８．６−００６；ＣＸＰ１８．６−０４３；ＣＸＰ１８．６−０２６；ＣＸＰ１４．１８−０１９；ＣＸＰ１８．６−０２８；ＣＸＰ１８．６−０４２；ＣＸＰ１８．６−０１２；ＣＸＰ１４．１８−０３８；ＣＸＰ１８．６−０５７；ＣＸＰ１８．６−０１９；ＣＸＰ１８．６−０５６；ＣＸＰ１８．６−００８；ＣＸＰ１８．６−０２７；ＣＸＰ１４．１８−０３４；ＣＸＰ１８．６−０１３；ＣＸＰ１４．１８−０１０；ＣＸＰ１４．１８−００８；ＣＸＰ１４．１８−０１６；ＣＸＰ１４．１８−０２８；ＣＸＰ１８．６−０２２；ＣＸＰ１４．１８−０３７；ＣＸＰ１８．６−０１４；ＣＸＰ１４．１８−０３５；ＣＸＰ１４．１８−００５；ＣＸＰ１４．１８−０１４；ＣＸＰ１４．１８−００７；ＣＸＰ１４．１８−０１２；ＣＸＰ１８．６−０５５；ＣＸＰ１４．１８−０２０；ＣＸＰ１８．６−０４８；ＣＸＰ１８．６−００７；ＣＸＰ１８．６−０３８；ＣＸＰ１８．６−００９；ＣＸＰ１８．６−０１０、ＭＭＶ６８９２５８；及びＭＭＶ６８９２６０と命名された化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルが挙げられる。
【００４３】
【表１】
2017535606.tif 000004
【表２】
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【表３】
2017535606.tif 000006
【表４】
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【表５】
2017535606.tif 000008
【表６】
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【表７】
2017535606.tif 000010
【００４４】
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含有することができ、従って、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち、幾何学的異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーとして存在することができる。本発明によると、本明細書に図示する化学構造、ひいては本発明の化合物は、対応する化合物の鏡像異性体及び立体異性体の全て、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋）と鏡像異性体と立体異性体の混合物の両方を包含する。
【００４５】
本発明の化合物は、特定のキラル中心に関して鏡像体過剰率（ｅｅ）が約９０％以上、好ましくは、鏡像体過剰率が９５％以上である場合、キラル中心に関して光学的に活性又は鏡像異性的に純粋（即ち、実質的にＲ型又は実質的にＳ型）であると考えられる。本発明の化合物は、鏡像体過剰率が特定のキラル中心に関して約１％ｅｅを超える、好ましくは約５％ｅｅを超える、より好ましくは約１０％ｅｅを超える場合、鏡像異性的に富化された形態にあると考えられる。本発明の化合物は、特定のキラル中心に関して約９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上、好ましくは、９５％ｄｅ以上である場合、複数のキラル中心に関してジアステレオマー的に純粋であると考えられる。本発明の化合物は、ジアステレオマー過剰率が特定のキラル中心に関して約１％ｄｅを超える、好ましくは約５％ｄｅを超える、より好ましくは約１０％ｄｅを超える場合、ジアステレオマー的に富化された形態にあると考えられる。本明細書において使用した場合、ラセミ混合物は、分子中の全てのキラル中心に関し、１つの鏡像異性体約５０％と対応する鏡像異性体約５０％との混合物を意味する。従って、本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性的に純粋な混合物、鏡像異性的に富化された混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、及びラセミ混合物の全てを包含する。
【００４６】
鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物は、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化する方法、又は化合物をキラル溶媒中で結晶化する方法により、その成分の鏡像異性体又は立体異性体に分離することができる。鏡像異性体及びジアステレオマーは、ジアステレオマー的に又は鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から周知の不斉合成法によって得ることもできる。
【００４７】
本発明の特に好適な実施形態において、パントテンアミド類似体は、Ｄ（＋）パントテンアミドの「鏡像異性的に純粋な」（即ち、上記の定義による）誘導体又は類似体、即ち、Ｄ（＋）パントテンアミドにおける対応する立体中心と同一の立体化学的配置構成を有する「鏡像異性的に純粋な」物質である。
【００４８】
この化合物及び組合せを、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及び水和物として薬学的に使用してもよい。全ての形態が本発明の範囲内である。本明細書において使用された場合、「薬学的に許容される塩、エステル、及びプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを与えることなく患者の組織に接触させて使用することに適し、合理的な効果／リスク比に見合い、その使用目的に有効である本発明の化合物の塩、アミノ酸付加塩、エステル、及びプロドラッグ、並びに可能な場合には、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。
【００４９】
「塩」という用語は、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を意味する。これらの塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、化合物の最終的な単離及び精製中に、又は遊離塩基形態にある精製した化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、そうして形成された塩を単離することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を純粋又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を純粋又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるものに加え、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。更には、アルギン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１〜１９参照）。酸及び塩基付加塩は、例えば、塩が精製及び同定の目的のみに形成される場合のように、特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望されている場合であっても、遊離塩基形態の供給源として使用するために本発明の化合物と共に形成してもよい。
【００５０】
適切なエステルの例としては、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解する本発明の化合物が挙げられ、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩が残るものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される比較的無毒なエステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル及びＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられる。本発明の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるエステルは、化合物のヒドロキシ基と有機酸、例えば酢酸又は安息香酸との反応によって得ることができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、当業者であれば理解するように、前記カルボン酸基の反応によって調製される。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、両者は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５２】
更には、本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどと共に、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００５３】
本発明の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として提供することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体充填物、粉末、又はフィルムとして得てもよい。この目的のために、マイクロ波又は無線周波数乾燥を使用してもよい。
【００５４】
本発明の他の態様は、本明細書において先に定義した本発明のパントテンアミド類似体の、治療を必要とするヒト又は動物対象者を治療するための薬剤としての使用、並びに治療的及び／又は予防的処置を必要とするヒト又は動物対象者に対する処置法に関し、前記方法は、本発明のパントテンアミド類似体の有効量を投与することを含む。
【００５５】
典型的には、これらの方法及び使用は、微生物感染症の治療又は防止を必要とするヒト又は動物対象者における治療又は防止に関し、より好ましくは、細菌感染症、真菌若しくは酵母感染症、又は原生動物感染症の治療及び／又は防止に関する。
【００５６】
別の実施形態において、本明細書で定義される方法及び使用は、細菌、真菌、酵母又は原虫によって引き起こされる疾病の防止及び／又は治療に関する。
【００５７】
本発明の特に好適な実施形態において、本明細書で定義される方法及び使用は、プラスモジウム属、トリパノソーマ属、ジアルジア属、クリプトスポリジウム属、アメーバ属、トキソプラズマ属、トリコモナス属、又はリーシュマニア属の原生寄生生物、より好ましくは、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）からなる群から選択される原生寄生生物による感染症及び／又は前記原虫によって引き起こされる疾病の防止及び／又は治療に関する。一実施形態において、前記疾病は、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリコモナス症、シャーガス病、リーシュマニア症、睡眠病、赤痢、アカントアメーバ角膜炎、原発性アメーバ性髄膜脳炎からなる群から選択される疾病である。
【００５８】
本発明の特に好適な実施形態において、本明細書で定義される方法及び使用は、細菌、より好ましくは、グラム陽性菌の群から選択される細菌、とりわけ、ブドウ球菌種及び連鎖球菌種、例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌及び化膿連鎖球菌から選択されるグラム陽性菌による感染症防止及び／又は治療に関する。
【００５９】
本発明の好適な実施形態において、これらの使用及び方法は、治療が必要なヒト対象者、とりわけ、本明細書で上記に定義される細菌、真菌、酵母又は原虫に感染した対象者又は感染のリスクがある対象者、及び／又は本明細書において定義される疾病又は病状を誘引するリスクのある対象者の治療に関する。
【００６０】
本明細書で使用した場合、当技術分野で十分に理解されるように、「治療」とは、臨床結果を含む有益な、又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な、又は所望の臨床結果には、１つ又は複数の症候又は病状の緩和又は改善、疾病の程度の減少、疾病状態の安定化（即ち、悪化しないこと）、疾病の拡散防止、疾病の進行の遅延又は減速、疾病状態の改善又は一時的緩和、及び寛解が含まれ得るが、これに限定されない。「治療」は更に、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長を意味することができる。「防止」若しくは「予防」という用語、又はその同意語は、本明細書において使用された場合、患者が感染症又は感染症に伴う疾病を誘引するリスク又は確率の低下を意味する。
【００６１】
本発明の化合物の「治療的に有効な量」、「有効量」又は「十分な量」という用語は、哺乳動物、例えばヒトを含む対象者に処方された場合に、臨床結果を含む有益な、又は所望の結果をもたらすのに十分な量であり、従って、「有効量」又はその同意語は、それが適用される状況に依存する。疾病の文脈では、本発明の化合物の治療的に有効な量は、哺乳動物における微生物感染症を治療する、変化させる、弱める、逆転させる、又はそれに影響を与えるために使用される。「有効量」は、微生物感染症及び／又はそのような微生物感染症に伴う疾病を治療、防止又は阻害するのに十分な化合物の量を意味することが意図されている。
【００６２】
ある種の実施形態において、微生物感染症に伴う疾病又は疾患は、マラリアである。マラリアは、プラスモジウム種の寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫又は四日熱マラリア原虫によって引き起こされる。従って、有効量は、ヒト又は動物対象者に投与された場合に、マラリア又はマラリアに伴う疾病若しくは疾患、或いはマラリア原虫の感染を防止又は阻害するのに十分な量である。そのような量に相当する本発明の所定の化合物の量は、様々な要因、例えば所与の薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾病又は疾患の種類、治療を受ける対象者又は宿主のアイデンティティなどによって変化するが、それでも当業者によって定常的に決定することができる。また、本明細書において使用した場合、本発明の化合物の「治療的に有効な量」は、例えば、発熱、貧血、及び、重篤な場合には潜在的に死に至る昏睡などの臨床症状によって決定される、マラリアを防止、阻害、抑制又は縮小させる量である。
【００６３】
ヒト患者への投与の場合、本発明のパントテンアミド類似体の総日用量は、典型的には０．０００１ｍｇ〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは０．００５ｍｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり、正確な量は、当然ながら投与様式及び／又は疾病若しくは病状の重症度によって決まる。例えば、静脈内投与による治療の場合の日用量は、典型的には経口治療の場合よりも遙かに少量となる。
【００６４】
本発明のパントテンアミド類似体は、繰返し投与することが好適である。化合物は、患者に対し１日１回、２回、又は３回投与することが好ましい。実施形態はまた、本発明の化合物を、１日１回未満、例えば、２日に１回、３日に１回、４日に１回、又は週に１回投与することを想定している。デポー製剤を用いれば、更に低頻度の投与も可能となり得る。
【００６５】
治療は、対象者が（潜在的に）感染性細菌に曝露する前、最中、又は後に開始してもよい。治療期間の長さは、種々の要因、例えば感染症及び／又は疾病の重症度、患者の年齢、使用するパントテンアミド類似体の濃度及び活性によって決まる。典型的には、治療は少なくとも１日、より好ましくは少なくとも２日、より好ましくは１週間、より好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも３週間継続する。当業者には一般的に公知のように、反復及び連続投与は、典型的には抗菌剤に対する耐性の発現リスクを低下させ、特定の理論に縛られることを望むものではないが、これは、本発明の化合物及び組合せにも当てはまることが推定される。
【００６６】
治療又は予防に使用される化合物の有効用量は、特定の治療又は予防計画が進むにつれて増加又は減少し得ることも理解されよう。用量の変化は、当技術分野で公知の標準的な診断アッセイによりもたらされ、明らかとなる。場合によっては、長期投与が必要となり得る。
【００６７】
本発明のパントテンアミド類似体は、従来の経路のいずれかを介して投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、化合物が口から直接血流に入る口腔又は舌下投与を採用してもよい。非経口投与は、血流、筋肉、又は内臓器官への直接投与を伴ってもよい。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適する器具としては、針（極微針を含む）インジェクタ、無針インジェクタ、及び点滴技法が挙げられる。更には、本発明の化合物は、経皮的に、局所に、鼻腔内に又は経肺的に投与してもよい。本発明のパントテンアミド類似体は、経口的に、非経口的に又は局所に、好ましくは、経口的に又は静脈内に投与することが好適である。
【００６８】
本発明のパントテンアミド類似体は、典型的には、特定の投与経路用に設計され最適化された医薬組成物として、ヒト又は動物対象者に投与してもよい。従って、本発明の別の態様は、本発明によるパントテンアミド類似体を含む医薬組成物に関する。
【００６９】
一般に、パントテンアミド類似体は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤として投与されることになる。本明細書において使用された場合、「賦形剤」という用語は、本発明のパントテンアミド類似体以外の任意の原材料を意味する。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の影響、及び剤形の性質などの要因に大きく依存する。
【００７０】
本発明の好適な実施形態において、本発明のパントテンアミド類似体を０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜５０ｍｇの範囲の総量で含む、ヒトに使用するための医薬組成物が提供される。
【００７１】
本発明のパントテンアミド類似体の送達に適する組成物及びその調製法は、当業者には容易に明らかとなる。このような組成物及びその調製法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出し得る。
【００７２】
経口治療投与に特に適する製剤としては、錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハーなどが挙げられる。経口投与に適する製剤としては、錠剤などの固体製剤、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル、舐剤（液体を充填したものを含む）、咀嚼錠、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、腔坐剤、噴霧剤、及び液体製剤が挙げられる。
【００７３】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの充填剤として採用してもよく、典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、並びに１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固体、例えば、分包剤からの再構成によっても調製し得る。
【００７４】
本発明のパントテンアミド類似体は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１−１（６）、９８１〜９８６に記載されているような、速溶性、速崩壊性剤形にも組み込み得る。
【００７５】
錠剤剤形の場合、用量にもよるが、パントテンアミド類似体は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めてもよい。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を構成する。一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適する結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び第二リン酸カルシウム二水和物を更に含有してもよい。錠剤は任意選択で表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、並びに流動促進剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを更に含んでもよい。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。錠剤は一般に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を更に含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な原材料としては、酸化防止剤、着色剤、香料、防腐剤、及び矯味剤が挙げられる。例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合材、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤ブレンドを直接又はローラーにより圧縮して錠剤を形成してもよい。或いは、打錠前に、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を湿式造粒、乾式造粒若しくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、又は押し出してもよい。最終製剤は、１つ又は複数の層を含んでもよく、コーティングされていても、されていなくてもよい。更に、カプセル化されていてもよい。様々な他の材料がコーティングとして、或いは用量単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、甘味剤としての活性化合物スクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及び香味料、例えばサクランボ又はオレンジ香料を含有してもよい。当然ながら、任意の用量単位形態の調製に使用される材料はいずれも、薬学的に純粋であり、採用される量では実質的に毒性のないものでなければならない。加えて、活性化合物を徐放性調製物及び製剤に組み込んでもよい。錠剤の調合は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）に述べられている。本発明の目的に適する放出調節製剤、例えば高エネルギー分散物、並びに浸透性粒子及び被覆粒子は、Ｖｅｒｍａら（２００１）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【００７６】
本発明のパントテンアミド類似体は、非経口的にも投与し得る。本発明の化合物の溶液を、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合した水で調製することができる。分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含む又は含まないそれらの混合物、並びに油中で調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。当業者であれば、適切な製剤の調製法を承知している。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び原材料は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３年２０版）及び１９９９年発行のＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。注射での使用に適する医薬品形態としては、水溶液又は分散物、更には注射可能溶液又は分散物の即時調製用粉末が挙げられる。いずれの場合も、その形態は、無菌でなければならない。更には、最終的な注射剤は、容易に注射可能性な程度に流動性がなければならない。製造及び保存条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散物の場合は必要な粒径の維持により、或いは界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって実現できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類又は塩化ナトリウムを含ませることが好ましい。注射可能組成物の持続的吸収は、組成物に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することで実現できる。無菌注射可能溶液は、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を上に列挙した様々な他の原材料と混ぜ合わせることに続き、必要に応じて濾過滅菌を行うことにより調製される。一般に、分散物は、様々な殺菌した活性原材料を塩基性分散媒及び上に列挙したうちの必要な他の原材料を含有する無菌ビヒクルと混ぜ合わせることにより調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好適な調製法は、真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、それにより予め濾過滅菌した溶液から活性原材料に加え任意の追加の所望原材料の粉末が得られる。非経口製剤は、典型的には水溶液であり、賦形剤、例えば塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９までのｐＨ）を含有してもよいが、用途によっては、無菌非水溶液、又は適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と共に使用される乾燥形態としてより適切に調合し得る。無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成し得る。非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解度を、溶解度向上剤の組み込みなどの適切な製剤技法の使用により上昇させてもよい。非経口投与のための製剤は、即時放出及び／又は放出調節となるように調合してもよい。放出調節製剤としては、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的指向型、及びプログラム型放出が挙げられる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を実現する移植デポーとしての投与のための固体、半固体、又はチキソトロピー液として調合してもよい。このような製剤の例としては、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡ微小球が挙げられる。
【００７７】
本発明のパントテンアミド類似体は、局所的に、例えば、皮膚、目、及び／又は粘膜にも投与し得る。従って、医薬組成物は、懸濁液、溶液、軟膏、ローション、クリーム、泡剤、噴霧剤、バルム剤、又はパントテンアミド類似体を含む溶液及び／又は懸濁液を含むパッチ若しくは閉塞包帯などであってもよい。ただし、医薬組成物は、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、及び噴霧剤からなる群から選択され得ることが好ましい。本発明による溶液、クリーム、軟膏又はゲルは、パントテンアミド類似体を微粉若しくは粉末形態として、又は水性若しくは非水性流体中に溶解若しくは懸濁させて、当業者には公知の脂肪性又は非脂肪性基剤と混合することによって製造し得る半固体製剤である。基剤の例は、１つ又は複数の炭化水素、例えば、硬質、軟質若しくは液体パラフィン、グリセロール、パラフィン油、蜜ろう、金属石鹸；粘液；天然起源の油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油若しくはオリーブ油、又はその誘導体、例えばヒマシ油ポリオキシル；羊毛脂若しくはその誘導体、又は脂肪酸及び／又はエステル、例えばステアリン酸若しくはオレイン酸、又はミリスチン酸イソプロピルを含み得る基剤である。基剤は更に、アルコール、例えばプロピレングリコール、分子量の異なるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セチルアルコール、エタノール、又はマクロゲルを含んでもよい。製剤は、任意の適切な表面活性剤又は乳化剤、例えばソルビタンエステル、ポリソルバート、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、又はそのポリオキシエチレン誘導体などの陰イオン性、陽イオン性又は非イオン性界面活性剤を組み込んでもよい。懸濁剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体、又は無機材料、例えばケイ素シリカ（silicaceous silica）、及び他の原材料、例えばラノリンも含まれ得る。眼用ローションは、無菌水溶液を含んでもよく、標準的な方法によって調製してもよい。皮膚への施用のためのローション又は塗布薬は、乾燥を早め、皮膚を冷却する薬剤、例えばアルコール若しくはアセトン、及び／又は保湿剤、例えばグリセロール、又は油、例えばヒマシ油若しくはラッカセイ油なども含み得る。好適な一実施形態において、本発明による医薬製剤は、局所投与用医薬製剤に適することが当業者に公知の乳化剤、ヒドロキシ化合物、及び脂質からなる群から選択される１つ又は複数の化合物を含む。乳化剤は、クレモホールＥＬ、トゥイーン２０、ポリソルベート８０及びこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましく、乳化剤はポリソルベート８０であることがより好ましい。ヒドロキシ化合物は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セチルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。ＰＥＧは、任意の分子量のＰＥＧであってもよいが、ＰＥＧ６０００が好ましい。脂質は、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、鉱油、天然起源の油及びその誘導体、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。脂質は、ヒマシ油ポリオキシル、パラフィン油、及びミリスチン酸イソプロピルからなる群から選択されることがより好ましい。
【００７８】
本発明のパントテンアミド類似体は、前述の投与様式のいずれかで用いる場合の溶解度、溶解速度、矯味性、生物学的利用能及び／又は安定性を向上させるために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリン及びその適切な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路に有用であることが見出されている。包摂錯体と非包摂錯体の双方が使用し得る。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してもよい。
【００７９】
当業者であれば理解するように、本発明は、本発明のパントテンアミド類似体の２種類以上の組合せを含む組成物を提供する。
【００８０】
本発明のパントテンアミド類似体は、上記病状の治療に従来採用されている他の活性原材料と共に採用することもできる。このような併用治療は、治療の有効性を更に向上させ得る。このような更なる向上は、相加的であり、相乗的でさえあり得る。
【００８１】
本発明のパントテンアミド類似体と適切に組み合わせることができる他の活性原材料の適切な例としては、他の抗マラリア剤、例えばアトバコン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、プログアニル、キニジン、キニーネ、スルファドキシン及びピリメタミン、メフロキン、ピペラキン、ピロナリジン、アルテミシニン、アルテスナート、アルテメーター、並びにアルテニモルが挙げられる。マラリアの治療に使用するために発明された新規な化合物の一例は、フェナジン、とりわけ、リミノフェナジンのクラスであり、これは、１つのベンゼン環に置換イミノ基を有する。特に、Ｎ，５−ビス−（フェニル）−３，５−ジヒドロ−３−（シクロヘキシルイミノ）−２−フェナジンアミンは、抗マラリア活性を示すことが報告されている。当業者であれば理解するように、本発明のパントテンアミド類似体と抗マラリア剤との組合せは、典型的にはマラリア及び／又は関連疾患の治療及び／又は防止法において、典型的にはパントテンアミド類似体と抗マラリア剤との同時投与により用いられる。
【００８２】
本発明の別の実施形態によると、本明細書において定義されるパントテンアミド類似体は、異なるクラスからの１つ又は複数の追加の抗菌薬又は抗菌剤と組み合わせて使用することもできる。このような組合せは、作用範囲が拡大し、耐性菌に対する有効性が回復した抗菌生成物をもたらし得る。このような本発明のパントテンアミド類似体と組み合わせて使用し得る他の（クラスの）治療薬の適切な例としては、
アミノグリコシド系、例えばネチルマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、及びトブラマイシン；
マクロライド系、例えばエリスロマイシン、及びリンコマイシン；
テトラサイクリン系、例えばテトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、及びミノサイクリン；
オキサリジノン（ｏｘａｌｉｄｉｎｏｎｅ）系、例えばリネゾロイド（ｌｉｎｅｚｏｌｏｉｄ）；及びフシジン酸；及びクロラムフェニコール；
ベータラクタムペニシリン系、例えばペニシリン、ジクロキサシリン、及びアンピシリン；
ベータラクタムセファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｓｐｏｒｉｎ）系、例えばセフェピム、セフタジジム、セフォタキシム、セフロキシム、セファクロル、及びセトリアキソン（ｃｅｔｒｉａｘｏｎｅ）；
ベータラクタムカルバペネム系、例えばイミペネム、及びメロペネム；
キノロン系、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びレボフロキサシン；
スルホンアミド系、例えばスルファニルアミド、及びスルファメトキサゾール；メトロニダゾール；リファンピン；バンコマイシン；及びニトロフラントイン
バクテリオシン系、例えばアグロシン（ａｇｒｏｃｉｎ）、アルベイシン（ａｌｖｅｉｃｉｎ）、カルノシン（ｃａｒｎｏｃｉｎ）、コリシン、クルバチシン（ｃｕｒｖａｔｉｃｉｎ）、ジベルシン（ｄｉｖｅｒｃｉｎ）、エンテロシン、エンテロリシン（ｅｎｔｅｒｏｌｙｓｉｎ）、エピデルミン（ｅｐｉｄｅｒｍｉｎ）、エルウィニオシン（ｅｒｗｉｎｉｏｃｉｎ）、グリシネシン（ｇｌｙｃｉｎｅｃｉｎ）、ハロシン（ｈａｌｏｃｉｎ）、ラクトコシン（ｌａｃｔｏｃｏｃｉｎ）、ラクチシン（ｌａｃｔｉｃｉｎ）、レウコシン（ｌｅｕｃｏｃｃｉｎ）、メセンテリシン（ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｉｎ）、ナイシン、ペディオシン、プランタリシン（ｐｌａｎｔａｒｉｃｉｎ）、サカシン（ｓａｋａｃｉｎ）、サブチリン、スルホロビシン（ｓｕｌｆｏｌｏｂｉｃｉｎ）、ビブリオシン（ｖｉｂｒｉｏｃｉｎ）、ワーネリン（ｗａｒｎｅｒｉｎ）
が挙げられるが、決してこれに限定されるものではない。
【００８３】
当業者であれば理解するように、本発明のパントテンアミド類似体と抗菌剤との組合せは、典型的には細菌感染症の治療及び／又は防止法において、典型的にはパントテンアミド類似体と抗菌剤との同時投与により用いられる。
【００８４】
本発明の別の実施形態によると、本明細書において定義されるパントテンアミド類似体は、１つ又は複数の抗炎症剤と組み合わせて使用することもできる。このような組合せは、例えば、医薬製剤が局所施用のための製剤である場合に特に適している。抗炎症剤の適切な例としては、
ＮＳＡＩＤ系、例えばサリシチレート（ｓａｌｉｃｉｃｙｌａｔｅ）；アセチルサリチレート；ジフルニサル；サルサラート；トリサリチル酸コリンマグネシウム；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラク；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；ニメスリド；リコフェロン；アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、及びオキシアム（ｏｘｉａｍ）；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、エトリオコキシブ（ｅｔｏｒｉｏｃｏｘｉｂ）、フィロコキシブ、及びセレコキシブ；
コルチコステロイド系、例えばベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロン、アルドステロン、及びトリアムシノロン；
カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、及びピメクロリムス；
石炭タールベースの調製物、例えばピクスリサントラシス（ｐｉｘ  ｌｉｔｈａｎｔｒａｃｉｓ）、及び液状炭素系洗浄剤
が挙げられるが、これに限定されない。
【００８５】
本発明のパントテンアミド類似体と共に適切に使用し得る別のクラスの治療薬としては、いわゆる耐性修飾剤が挙げられる。耐性修飾剤は、多剤耐性（ＭＤＲ）機構を標的とし、それを阻害して寄生生物又は細菌を以前は耐性があった抗菌薬に対して感受性を持たせるようにし得る。これらの化合物は、とりわけ流出阻害剤及びベータラクタマーゼ阻害剤を含む。
【００８６】
本明細書において使用した場合、本発明の化合物と任意選択での１つ又は複数の他の治療薬に関する「同時投与」、「同時投与される」及び「と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、実際に以下を意味し、以下を含む。
そのような成分が、投与後に前記成分を実質的に同時に放出する単一剤形に共に調合される場合、化合物のこのような組合せの同時投与、
そのような成分が、実質的に同時投与される別の剤形に互いに別々に調合され、その後前記成分が実質的に同時に放出される場合、化合物のこのような組合せの実質的同時投与、
そのような成分が投与間に有意な時間間隔をおいて連続して投与される別の剤形に互いに別々に調合される場合、化合物のこのような組合せの逐次投与。
【００８７】
２種類以上の医薬組成物であって、少なくともそのうちの１種類が、本発明によるパントテンアミド類似体を含有する医薬組成物が、組成物の同時投与に適するキットの形態で適宜組み合わせ得る場合も、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、典型的には２種類以上の別の医薬又は獣医学的組成物であって、そのうちの少なくとも１種類が本発明によるパントテンアミド類似体を含有する組成物と、更に前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトル、又は分割されたホイルパケットとを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される周知のブリスタパックである。
【００８８】
本発明のこれらの態様の詳細及び好適な実施形態は、当業者であれば、パントテンアミド類似体、それを含む組成物、及びその使用に関する前述の詳細な説明に基づき容易に理解する。これらの実施形態は、当業者に周知の様々な変形及び代替形態を受け入れる余地があることが認識される。
【００８９】
更に、本文献及びその特許請求の範囲の適切な理解のため、当然ながら、動詞「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその活用形は、その語に続く項目が含まれるが、具体的に述べられていない項目が除外されないことを意味するために、その非制限的な意味で使用されることが理解されよう。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素の言及は、文脈上明確にその要素が１つしか存在しないと解すべき場合を除いて、その要素が２つ以上存在する可能性を除外しない。従って、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【００９０】
本明細書に引用される特許及び文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９１】
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１Ａ】逆アミドは、血清中で安定している。パントテンアミドＣＸＰ１８．３−００２（Ａ〜Ｃ）及びその対応する逆アミドＣＸＰ１８．６−００６（Ｄ〜Ｆ）の安定性を、緩衝液（Ａ及びＤ）、ウシ胎仔血清１０％を含む緩衝液（Ｂ及びＥ）、及びバニン阻害剤ＲＲ６を補充したＦＢＳ１０％を含む緩衝液（Ｃ〜Ｆ）中で一晩インキュベートした後、ＬＣ−ＭＳ分析を用いて測定した。ウシ胎仔血清は、高レベルのバニン（パンテテイナーゼ）活性を含有する。両化合物は、緩衝液のみ（図Ａ及びＤ）の中でインキュベートした後は、安定している。分子量１６３（Ａ）及び１９１（Ｄ）のアミンチャンネルにおける小さなピークは、イオン化の際の化合物の破壊（ＣＸＰ１８．３−００２−サンプル）の結果、又は緩衝液からのバックグラウンド放射線（ＣＸＰ１８．６−００６−サンプル）のいずれかである。１０％血清中で一晩インキュベートすると、ＣＸＰ１８．３−００２は完全に分解され、パントテン酸（及び図Ｂでは遊離アミン）が生じた。ＣＸＰ１８．６−００６は血清含有緩衝液中では元の状態を保ち、図Ｅではアミンは形成されない。なお、使用した装置では想定される加水分解生成物フェニルプロピオン酸が検出できなかった（Ｅ）。バニン阻害剤ＲＲ６の添加は、一部分解が見られ、アミン及びパントテン酸に対応するピークにつながるものの、ＣＸＰ１８．３−００２の保護につながる（Ｃ）。ＲＲ６のＣＸＰ１８．６−００６への添加は、ＣＸＰ１８．６−００６が血清中で既に安定していたために影響はなかった（Ｆ）。質量及び化合物の説明：ＣＸＰ１８．３−００２、正確な質量３２２．１８９、測定値質量３０５（−Ｈ２Ｏ（１８）＋Ｈ＋（１））。ＣＸＰ１８．３−００２由来のアミン、正確な質量１２１．０８９、測定値１６３（＋ＡＣＮ（４１）＋Ｈ＋（１））。パントテン酸、正確な質量２１９．１１１、測定値質量２２０（＋Ｈ＋（１））。ＲＲ６、正確な質量２９３．１６３、測定値２９４（＋Ｈ＋（１））。ＣＸＰ１８．６−００６、正確な質量３２２．１８９、測定値質量３０５（−Ｈ２Ｏ（１８）＋Ｈ＋（１））。ＣＸＰ１８．６−００６由来のアミン、正確な質量１５０．０６８、測定値１５１（＋Ｈ＋（１））。
【図１Ｂ】上記図１Ａで説明したＢを示す図である。
【図１Ｃ】上記図１Ａで説明したＣを示す図である。
【図１Ｄ】上記図１Ａで説明したＤを示す図である。
【図１Ｅ】上記図１Ａで説明したＥを示す図である。
【図１Ｆ】上記図１Ａで説明したＦを示す図である。
【図２】２種類の逆アミドパントテンアミドによる寄生生物増殖の阻害。熱帯熱マラリア原虫無性血液期寄生生物の複製に対する効果。異なる用量のＣＸＰ１８．６−０１７及びＣＸＰ１８．６−０５２の存在下で無性複製アッセイを実施した。寄生生物の相対数をサイバーグリーンＤＮＡ検出法により判定した。データは、ＭＡＸ（０．１％ＤＭＳＯ）及びＭＩＮ（１０μＭ  ＤＨＡ）対照に対して相対的に表した。エラーバーは、２つの独立した観察対象からの標準偏差を示す。
【図３Ａ】パントテン酸と逆アミドパントテンアミドとの競合。パントテン酸（ＰＡ）とＣＸＰ１８．６−０１７（Ａ）、ＣＸＰ１８．６−０２６（Ｂ）及びＣＸＰ１８．６−０５２（Ｃ）との組合せで無性複製アッセイを実施した。寄生生物の相対数をサイバーグリーンＤＮＡ検出法により判定した。データは、ＭＡＸ（０．１％ＤＭＳＯ）及びＭＩＮ（１０μＭ  ＤＨＡ）対照に対して相対的に表した。エラーバーは、２つの独立した観察対象からの標準偏差を示す。Ｄ）ＣＸＰ１８．６−０５２とパントテン酸の組合せのシルド回帰分析。
【図３Ｂ】上記図３Ａで説明したＢを示す図である。
【図３Ｃ】上記図３Ａで説明したＣを示す図である。
【図３Ｄ】上記図３Ａで説明したＤを示す図である。
【図４Ａ】逆アミドパントテンアミドのマラリア殺配偶子細胞活性。熱帯熱マラリア原虫配偶子母細胞に対する効果。Ａ）成熟配偶子母細胞を化合物と共に３日間インキュベートし、配偶子母細胞生存率を、ｐＬＤＨ活性を測定することにより判定した。Ｂ）成熟配偶子母細胞を化合物と共に３日間インキュベートし、配偶子形成を誘発し、２４時間後に雌性配偶子の相対数を、ＡｌｐｈａＬｉｓａ法を用いてＰｆｓ２５抗原を検出することにより判定した。データは、ＭＡＸ（０．１％ＤＭＳＯ）及びＭＩＮ（１０μＭ  ＤＨＡ）対照に対して相対的に表した。エラーバーは、２つの独立した観察対象からの標準偏差を示す。
【図４Ｂ】上記図４Ａで説明したＢを示す図である。
【図５Ａ】逆アミドパントテンアミドは、標準膜給餌アッセイにおいてマラリア原虫の伝染を阻止する。Ａ）給餌の８日後の個々の蚊の発光活性。化合物ＣＸＰ１８．６−０１７を、蚊の感染の２４時間前に成熟配偶子母細胞を含有する寄生生物培養物に添加する（間接様式）か又は給餌の時点に直接血液餌に添加した（直接様式）。Ｂ及びＤ）寄生生物感染における用量依存的抑制。図は、２つの独立したケージからの２×２４匹の蚊で判定した平均ルシフェラーゼ活性を示す。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。Ｃ及びＥ）感染有病率（寄生生物に感染した蚊の％）に対する用量依存効果。蚊は、発光シグナルが感染していない蚊のバックグラウンドシグナルよりも有意に強かった場合に陽性と判断される
【数１】
2017535606.tif 000011
。図は、それぞれ２４匹の蚊が入った２つのケージから判定した平均有病率を示す。エラーバーは、標準偏差を示す。
【図５Ｂ】上記図５Ａで説明したＢを示す図である。
【図５Ｃ】上記図５Ａで説明したＣを示す図である。
【図５Ｄ】上記図５Ａで説明したＤを示す図である。
【図５Ｅ】上記図５Ａで説明したＥを示す図である。
【図６】逆アミドパントテンアミドのｉｎ  ｖｉｖｏの抗マラリア活性。マラリアに対するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける活性。雌のウィスター系ラットにＰ．ベルゲイマラリア原虫を接種し、ビヒクル、クロロキン６ｍｇ／ｋｇ、ＣＸＰ１８．６−０１７  １００ｍｇ／ｋｇ又はＣＸＰ１８．６−０１７  １００ｍｇ／ｋｇを１日３回経口投薬して５日目〜８日目治療した。寄生虫血症をギムザ染色した血液塗抹標本を検査することでモニターした。
【実施例】
【００９３】
実施例１：パントテンアミド類似体の合成
一般的情報：
他に記載がない限り、材料は商業的供給元から購入し、そのまま使用した。空気及び水分に敏感な反応は全て、乾燥窒素の不活性雰囲気下で行った。ＤＣＭは、使用前にＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。アクロス（Ａｃｒｏｓ）シリカゲル（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、６ｎｍ）を用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。ＮＭＲスペクトルを、示した溶媒中、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００（４００ＭＨｚ）分光計で２９８Ｋにて記録した。化学シフトは、１ＨＮＭＲ用の内部標準としてのテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又はＣＨＤ２ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる。結合定数は、Ｊ値としてヘルツ（Ｈｚ）単位で報告される。
【００９４】
一般的手順Ａ：
カルボン酸Ｂ（０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０：１、４．３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６ｍｍｏｌ）、及びアミンＡ（合成については参考文献２参照、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）溶液を添加した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応の進行をモニターし、完了時に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２→８０：２０）により精製して生成物を得た。
【化２】
2017535606.tif 000012
【００９５】
ＣＸＰ１８．６−００６：一般的手順Ａによる。収率：５１％、淡黄色油。
【化３】
2017535606.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
ＣＸＰ１８．６−００７：一般的手順Ａによる。収率：１８％、無色油。
【化４】
2017535606.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
ＣＸＰ１８．６−００８：一般的手順Ａによる。収率：５４％、無色油。
【化５】
2017535606.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
ＣＸＰ１８．６−０１２：一般的手順Ａによる。収率：２４％、白色固体。
【化６】
2017535606.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９９】
ＣＸＰ１８．６−０１３：一般的手順Ａによる。収率：４０％、白色固体。
【化７】
2017535606.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．３０（ｍ，７Ｈ）、２．２１〜２．１３（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
ＣＸＰ１８．６−０１４：一般的手順Ａによる。収率：６６％、白色固体。
【化８】
2017535606.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．３３（ｍ，７Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
ＣＸＰ１８．６−０１７：一般的手順Ａによる。収率：３５％、無色油。
【化９】
2017535606.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
ＣＸＰ１８．６−０１８：一般的手順Ａによる。収率：３５％、無色油。
【化１０】
2017535606.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
ＣＸＰ１８．６−０１９：一般的手順Ａによる。収率：４４％、無色油。
【化１１】
2017535606.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９２〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
ＣＸＰ１８．６−０２２：一般的手順Ａによる。収率：５２％、無色油。
【化１２】
2017535606.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
ＣＸＰ１８．６−０２６：一般的手順Ａによる。収率：５６％、無色油。
【化１３】
2017535606.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０８（見かけｓ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
ＣＸＰ１８．６−０２７：一般的手順Ａによる。収率：５５％、無色油。
【化１４】
2017535606.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
ＣＸＰ１８．６−０２８：一般的手順Ａによる。収率：５４％、無色油。
【化１５】
2017535606.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
ＣＸＰ１８．６−０３８：一般的手順Ａによる。収率：７１％、無色油。
【化１６】
2017535606.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
ＣＸＰ１８．６−０４２：一般的手順Ａによる。収率：７３％、白色固体。
【化１７】
2017535606.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．０４〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
ＣＸＰ１８．６−０４３：一般的手順Ａによる。収率：８２％、無色油。
【化１８】
2017535606.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
ＣＸＰ１８．６−０４６：一般的手順Ａによる。収率：２１％、無色油。
【化１９】
2017535606.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜０７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
ＣＸＰ１８．６−０４７：一般的手順Ａによる。収率：２５％、無色油。
【化２０】
2017535606.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１７〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
ＣＸＰ１８．６−０４８：一般的手順Ａによる。収率：２４％、白色固体。
【化２１】
2017535606.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
ＣＸＰ１８．６−０５７：一般的手順Ａによる。収率：４８％、オフホワイト色固体。
【化２２】
2017535606.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
ＣＸＰ１８．６−０６４：一般的手順Ａによる。収率：９２％、無色油。
【化２３】
2017535606.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１０（見かけｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
ＣＸＰ１８．６−０６９：一般的手順Ａによる。収率：４３％、無色油。
【化２４】
2017535606.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９２（見かけｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
ＣＸＰ１４．１８−００５：一般的手順Ａによる。収率：２５％、無色油。
【化２５】
2017535606.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
ＣＸＰ１４．１８−００７：一般的手順Ａによる。収率：２９％、無色油。
【化２６】
2017535606.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
ＣＸＰ１４．１８−００８：一般的手順Ａによる。収率：４１％，無色油。
【化２７】
2017535606.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，２．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
ＣＸＰ１４．１８−０１０：一般的手順Ａによる。収率：６６％、無色油。
【化２８】
2017535606.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，２．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
ＣＸＰ１４．１８−０１２：一般的手順Ａによる。収率：８８％、白色固体。
【化２９】
2017535606.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．１８（ｍ，１６Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
ＣＸＰ１４．１８−０１４：一般的手順Ａによる。収率：２５％、無色油。
【化３０】
2017535606.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．４，７．２，１Ｈ）、５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
ＣＸＰ１４．１８−０１６：一般的手順Ａによる。収率：３６％、無色油。
【化３１】
2017535606.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
一般的手順Ｂ：
カルボン酸Ｂ（０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１、４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ほぼ透明な溶液が得られた。アミンＡ（合成については、参考文献２参照、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＬＣ−ＭＳを用いてモニターし、完了時にシリカゲルを添加した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ＝４：１→２：１）により精製して生成物を得た。
【化３２】
2017535606.tif 000042
【０１２５】
ＣＸＰ１８．６−０５２：一般的手順Ｂによる。収率：３０％、無色油。
【化３３】
2017535606.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
ＣＸＰ１８．６−０５５：一般的手順Ｂによる。収率：３８％、無色油。
【化３４】
2017535606.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
ＣＸＰ１８．６−０５６：一般的手順Ｂによる。収率：３３％、白色固体。
【化３５】
2017535606.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
一般的手順Ｃ：
カルボン酸Ｂ（２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．２ｍｍｏｌ）、及びアミンＣ（アミンＡと同様に調製、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を添加した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応の進行をモニターし、完了時に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２→８０：２０）により精製して生成物を得た。
【化３６】
2017535606.tif 000046
【０１２９】
ＣＸＰ１８．６−００９：一般的手順Ｃによる。収率：３０％、無色油。
【化３７】
2017535606.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０１３０】
ＣＸＰ１８．６−０１０：一般的手順Ｃによる。収率：５８％、無色油。
【化３８】
2017535606.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
ＣＸＰ１４．１８−０３７の合成：
アミンＡ（１．５０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、４℃に冷却した。２−メトキシプロパ−１−エン（２．２６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１．６５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に冷却槽を除去した。反応物を１８時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１．６０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、続いて１２．５％アンモニア水（１５ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて２回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液＝９０：１０：１→５０：５０：１）により精製し、アミンＤ１．０７ｇを無色油として得た。収率：３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ＡＢｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
ＭｅＣＮ（４．４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２４ｍＬ）の混合物に溶解させた２−（プロピルチオ）酢酸（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びアミンＤ（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５：５→９０：１０）により精製し、アミドＥ（１４７ｍｇ、６５％）を得た。
【０１３３】
アミドＥ（０．１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの０．２Ｍ水溶液（２．１２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に滴加した。層を分離し、水相をＮａＣｌで飽和させ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過してから減圧下で濃縮し、ＣＸＰ１４．１８−０３７（１１３ｍｇ、８５％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．３３（ｍ，７Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
【化３９】
2017535606.tif 000049
【０１３５】
ＣＸＰ１４．１８−０１９：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：２８％、白色固体。
【化４０】
2017535606.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
ＣＸＰ１４．１８−０２０：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：４４％、無色油。
【化４１】
2017535606.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
ＣＸＰ１４．１８−０２８：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：５５％、無色油。
【化４２】
2017535606.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜０．９１（ｍ，９Ｈ）。
【０１３８】
ＣＸＰ１４．１８−０３４：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：３７％、淡黄色油。
【化４３】
2017535606.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．２７（ｍ，７Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
ＣＸＰ１４．１８−０３５：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：３４％、無色油。
【化４４】
2017535606.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．３５（ｍ，８Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
ＣＸＰ１４．１８−０３８：ＣＸＰ１４．１８−０３７で使用した手順による。収率（Ｄからの）：３４％、無色油。
【化４５】
2017535606.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．３３（ｍ，７）、２．９０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
ＭＭＶ６８９２５８（Ｐａｎｔｏ−２６）の合成
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（２．５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２８ｍｌ）撹拌溶液に、フタルイミド２（２．３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．１１ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＥＡＤ（２．７３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に室温にて滴加し、１６時間保持した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７０：３０〜５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３（４ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０１４２】
化合物３（２．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（２０ｍｌ）を０℃にて添加した。これを、室温にて６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、化合物４（１．５ｇ、９５％）を白色固体として得た。
【０１４３】
化合物５（１８０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７４７ｍｌ、５．３５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、及び化合物４（５１５ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。これを、室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、反応の完了を示した。これを水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、化合物６（３３０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４４】
化合物６（３３０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（７４４．９６ｍｇ、１４．８９９ｍｍｏｌ）を添加した。これを５０℃で２時間加熱した。これを室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）に懸濁させ、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で完全に洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、化合物７（１５０ｍｇ、７２％）をゴム状物として得た。
【０１４５】
化合物８（７５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２１ｍｌ、１．５８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８１．２５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び化合物７（１４２．３７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温にて１６時間撹拌した。これを水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、化合物９（１１０ｍｇ、７８％）をゴム状物として得た。
【０１４６】
化合物９（９０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に取り、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、水分１０％）を添加し、混合物をＰａｒｒ容器中で５０ｐｓｉにて１６時間水素化した。これをセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製してＭＭＶ６８９２５８（４０ｍｇ、５５％）を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７９（ｄ，６  Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．９９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，１Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，−ＯＨ）、５．３８（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、７．０８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４７】
【化４６】
2017535606.tif 000056
【０１４８】
ＭＭＶ６８９２６０（Ｐａｎｔｏ−２８）の合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート１（２．５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２８ｍｌ）撹拌溶液に、フタルイミド２（２．３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．１１ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＥＡＤ（２．７３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に室温にて滴加し、１６時間保持した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７０：３０−５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３（４．２ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０１４９】
化合物３（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、４Ｍジオキサン−ＨＣｌ（１５ｍｌ）を０℃にて添加した。これを室温にて６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、化合物４（１．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０１５０】
化合物５（３５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４５２ｍｌ、１０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１８８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び化合物４（７５２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、反応の完了を示した。これを水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをコンビフラッシュ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、化合物６（７３０ｍｇ、９９％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５１】
化合物６（７３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．６５ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。これを５０℃で２時間加熱した。これを室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）に懸濁させ、ろ過し、固形物をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で完全に洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、化合物７（４６０ｍｇ、９９％）をゴム状物として得た。
【０１５２】
化合物８（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３８４ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）及び化合物７（２４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温にて１６時間撹拌した。これを水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、化合物９（１８０ｍｇ、７４％）をゴム状物として得た。
【０１５３】
化合物９（１８０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に取り、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、水分１０％）を添加し、混合物をパール（Ｐａｒｒ）容器中で５０ｐｓｉにて１６時間水素化した。これをセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、ＭＭＶ６８９２６０（１２０ｍｇ、８３％）を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７９（ｄ，６Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．９３〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，−ＯＨ）、５．３８（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、７．１０〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
【化４７】
2017535606.tif 000057
【０１５５】
実施例２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのパントテンアミド類似体の安定性
従来のパントテンアミドは、以前示されたように、体液中のパンテテイナーゼによって加水分解され（Ｊａｎｓｅｎら２０１３）、それにより抗菌活性が失われる（Ｊａｎｓｅｎら２０１３、Ｓｐｒｙら２０１３、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８：ｅ５４９７４）。生物学的等価性パントテンアミドは、次の実施例に示すように、血清の存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を維持した。類似体のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの安定性を調べるため、ＣＸＰ１８．３−００２及びその生物学的等価体であるＣＸＰ１８．６−００６を、パンテテイナーゼ活性の源としてのウシ胎仔血清を１０％含むＰＢＳ中で１６時間、室温にてインキュベートした。サンプルを採取し、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ２０１０Ａ質量分光計に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０  ＡＴｖｐ  ＨＰＬＣを用いてＬＣ−ＭＳにより分析した。生物学的等価性化合物の感知できるほどの分解は、認められなかった。親パントテンアミドＣＸＰ１８．３−００２をこのプロトコルに従ってインキュベートすると、化合物は完全に加水分解された。ウシ胎仔血清によるパントテンアミドの加水分解は、以前記載されたように、パンテテイナーゼ活性の強力な阻害剤であるＲＲ６の添加によって阻害することが可能であった（Ｊａｎｓｅｎら２０１３）。図１は、ＣＸＰ１８．６−００２及びＣＸＰ１８．６−００６のクロマトグラムを示す。
【０１５６】
実施例３：ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性
安定性の増加がｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用能の向上にもつながるかどうかの疑問に対処するために、薬物動態学的研究を実施した。簡潔に述べると、パントテンアミドＮ５−Ｐａｎ（抗菌化合物）及びＣＸＰ１８．３−００２（抗マラリア化合物）と、それらの対応する逆アミドＣＸＰ１８．６−０１３及びＣＸＰ１８．６−００６とを生理食塩水に溶解させ、５０ｍｇ／ｋｇの割合でラットに投与した。実験前、並びに０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間時点で血液サンプルを３匹のラットから採取した。化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＢサイエックス（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）ＡＰＩ−４０００システム）で分析した。データをフェニックス（Ｐｈｏｅｎｉｘ）ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）（バージョン６．３）の非コンパートメント解析ツールによって分析した。表２は、薬物動態学的パラメーターを掲載する。
【０１５７】
【表８】
2017535606.tif 000058
【０１５８】
予想通り、従来のパントテンアミドＮ５−Ｐａｎ及びＣＸＰ１８．３−００２は、経口投与後に、全く又はほとんど検出できなかった。ＣＸＰ１８．３−００２の場合、３匹のラットに関する信頼できるデータは、０．５時間時点でのみ得られた。薬物動態学的パラメーターは、測定した時点のほとんどで化合物が検出限界未満であるため、判定できなかった。対応する逆アミドは、排出相から計算した５．９及び３．６時間という半減期が証明するように、優れた生物学的利用能及び安定性を示した。
【０１５９】
実施例４：ヒトマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫の無性血液期に対する活性
ヒトマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫の複製を阻害する能力について化合物の試験を行った。この目的のため、前述の自動大規模培養システム（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｙｇｉｅｎｅ、１９８２．７６：ｐ．８１２〜８１８）において、熱帯熱マラリア原虫ＮＦ５４寄生生物を、ヒポキサンチン３６７μＭ、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ、重炭酸ナトリウム２５ｍＭ、及びヒトＡ型血清１０％を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後培養培地で希釈してＤＭＳＯ濃度を０．２％に到達させた。希釈した化合物５０μｌを黒色９６ウェルプレートに移した。熱帯熱マラリア原虫菌株ＮＦ５４マラリア原虫の培養物を寄生虫血症０．５％及びヘマトクリット３％まで希釈した。この希釈した培養物５０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。プレートの最も外側のウェルを、蒸発を防止するために滅菌水で満たした。確立されたＤＭＳＯ中の抗マラリアジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）は陽性対照（ＭＩＮシグナル）として作用し、０．１％ＤＭＳＯは陰性対照（ＭＡＸシグナル）として作用した。プレートを７２時間、３７℃、３％Ｏ２、５％ＣＯ２、９３％Ｎ２にてインキュベートした。対照と比較した寄生生物複製における変化を、以前記載されているように（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ４８：１８０３〜６）、ＤＮＡマーカーサイバーグリーンを用いてモニターした。データは、式：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））及び最小二乗法を用いてロジスティック回帰により分析し、最良適合を見出した。
【０１６０】
図２は、ＣＸＰ１８．６−０１７及びＣＸＰ１８．６−０５２の増殖阻害曲線を示す。同様の方法を用い、表１（「本発明の詳細な説明」の項参照）に列挙する様々な逆パントテンアミドについてＩＣ５０値を判定した。
【０１６１】
実施例５：パントテナートとの競合
ＣＸＰ１８．６−０１７、ＣＸＰ１８．６−０２６及びＣＸＰ１８．６−０５２とパントテナート依存経路との相互作用を研究するため、これらを用い、パントテナートを増量しながら無性複製アッセイを実施した。パントテンアミド類似体とパントテナートとを同じウェルで混ぜ合わせる場合、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であり、陽性及び陰性対照についても同様に調節したが、その他の条件は上記の単一化合物アッセイと同様であった。図３に示すデータは、これらの試験を行った化合物全てで培養培地中のパントテナート量の増加に伴いＩＣ５０が上昇したことを示している。シルド回帰分析では、化合物ＣＸＰ１８．６−０５２については用量比−１の対数とパントテナート濃度の対数との間の線形相関が明らかとなり、推定共有結合部位（図３Ｄ）に対する競合的拮抗作用が示された。ＣＸＰ１８．６−０１７及びＣＸＰ１８．６−０２６のシルド回帰曲線は、線形相関を示さず（図示せず）、これらの化合物はパントテナート依存経路に対しては競合的拮抗作用を示さないが、非競合作用様式で作用し得ることが示唆された。
【０１６２】
実施例６：ヒトマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫の有性血液期に対する活性
媒介蚊への伝染の基礎を成す熱帯熱マラリア原虫の性的に明確化した血液期である配偶子母細胞の生存率影響を及ぼす能力について化合物の試験を行った。この目的のため、２種類の異なるアッセイを実施した。第１のアッセイは、配偶子母細胞の生存率の尺度としてｐＬＤＨ活性をモニターした（Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１３年９月；６８（９）：２０４８〜５８）。第２のアッセイは、配偶子特異的マーカーＰｆｓ２５の検出により、配偶子母細胞の雌性配偶子を形成する能力をモニターした。熱帯熱マラリア原虫ＮＦ５４寄生生物を、前述の自動大規模培養システムにおいて、ヒポキサンチン３６７μＭ、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ、重炭酸ナトリウム２５ｍＭ及びヒトＡ型血清１０％を補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｙｇｉｅｎｅ、１９８２年、７６：ｐ．８１２〜８１８）。４日目から９日目まで、培養物をＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン５０ｍＭで処理し、無性寄生生物を殺した。１１日目に、配偶子母細胞を不連続６３％パーコール勾配遠心分離によって単離した。化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後培養培地で希釈してＤＭＳＯ濃度を０．２％に到達させた。ｐＬＤＨ活性に対する化合物の効果を測定するために、配偶子母細胞を、黒色３８４ウェルプレートで、ウェル当たり３０μｌの培養培地に配偶子母細胞３．５×１０４個の密度で播種し、希釈化合物３０μｌを添加した。３７℃、９８％湿度、９３％Ｎ２、４％ＣＯ２及び３％Ｏ２で７２時間インキュベートした後、配偶子母細胞生存率を、以前記載されているように（Ｎａｔｕｒｅ、２０１３．５０４（７４７９）：ｐ．２４８〜５３）、レザズリンを基質として用いた改変型プラスモジウム乳酸脱水素酵素アッセイにより測定した。アッセイは、４回（２つの異なる配偶子母細胞バッチを含む２つの異なるプレート）実施し、プレートは全て対照ＭＩＮ（１μＭＤＨＡ）、ＭＡＸ（０．１％ＤＭＳＯ）及び参照化合物ジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）の連続希釈を含んでいた。図４Ａに提示したデータは、ｐＬＤＨ活性の低下から明らかなように、ＣＸＰ１７．６−０１７、ＣＸＰ１８．６−２６及びＣＸＰ１８．６−０５２が、用量依存的に配偶子母細胞生存率を低下させることを示している。ＣＸＰ１７．６−０１７、ＣＸＰ１８．６−２６は、配偶子母細胞生存率を参照化合物ＤＨＡと同程度に阻害したが、ＣＸＰ１８．６−０５２は、最大阻害率およそ５０％の部分的効果を示した。更なる化合物に同様の方法で試験を行い、ＩＣ５０値を表３に示した。
【０１６３】
配偶子母細胞の雌性配偶子を形成する能力に対する化合物の影響をモニターするため、１１日目（ステージＩＶ）の配偶子母細胞を、Ｖ底プレートで、５０μｌの培養培地中、ウェル当たり配偶子母細胞４×１０５個の密度で播種した。希釈化合物５０μｌを配偶子母細胞に添加し（ＤＭＳＯ最終濃度０．１％）、プレートを３７℃、９８％湿度、９３％Ｎ２、４％ＣＯ２及び３％Ｏ２で７２時間インキュベートした。続いて、キサンツレン酸を最終濃度が４０μＭになるまで添加することにより配偶子形成を誘発し、プレートを２０℃で１６時間インキュベートした。アルファリサ（Ａｌｐｈａ  ＬＩＳＡ）技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の使用によるＰｆｓ２５発現に基づく均質近接免疫測定（homogeneous proximity immunoassay）により配偶子を検出した。工程は全て、２０℃で実施した。配偶子をＰＢＳで２回洗浄し、１０μｌの１０ｍＭトリスｐＨ８．０／１％ラウリルサルコシル／１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニルに１５分間溶解させ、白色３８４ウェルオプティプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で１０μｌの５ｎＭビオチン化マウス抗Ｐｆｓ２５モノクロナール抗体３２Ｆ６２４４と混ぜ合わせた。１時間インキュベートした後、３３μｇ／ｍｌのマウス抗Ｐｆｓ２５モノクロナール抗体３２Ｆ８１で被覆したアクセプタービーズ１５μｌを添加した。１時間インキュベートした後、３３μｇ／ｍｌストレプトアビジン結合ドナービーズ１５μｌを添加した。最後に、１時間インキュベートした後、６８０ｎｍでの励起に続き、蛍光光度計（バイオテックシナジー（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ）２）を用いて培養発光シグナルを６１５ｎｍ発光波長にてモニターした。化合物は全て、試験を２回（２４時間）又は３回（１及び７２時間）行った。対照は、ＭＩＮ（０．１μＭエポキソミシン）及びＭＡＸ（０．１％ＤＭＳＯ）を含んでいた。データは、式：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））及び最小二乗法を用いてロジスティック回帰により分析し、最良適合を見出した。ＣＸＰ１８．６−０１７及びＣＸＰ１８．６−０２６は、配偶子母細胞の雌配偶子形成能力を強力に阻害し、ＩＣ５０値はそれぞれ３７及び１３ｎＭであった（図４Ｂ）。対照的に、ＣＸＰ１８．６−０５２は、それよりも作用が弱く、配偶子形成を阻害したが、ＩＣ５０値は１９７４ｎＭであった。更なる化合物に同様の方法で試験を行い、ＩＣ５０値を表３に示した。
【０１６４】
【表９】
2017535606.tif 000059
【０１６５】
実施例７：ヒトマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫の伝染の阻害
配偶子母細胞生存率の低下の効果及び／又は寄生生物の実際の伝染時に配偶子を形成する能力を評価するため、ｈｓｐ７０プロモーター由来のルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する遺伝子組み換え熱帯熱マラリア原虫ＮＦ５４菌株を用いて標準膜給餌アッセイ（ＳＭＦＡ）を実施した。およそ３％の成熟配偶子母細胞を示す寄生生物培養物について、キサンツレン酸を最終濃度４０μＭまで添加した後に鞭毛放出を示す能力を調べた。陽性鞭毛放出を示す培養物の感染力を、以前に記載された「プレフィード」実験（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２０１２．５６（７）：ｐ．３５４４〜８）で試験した。化合物の試験のため、蚊の中腸でレトルト（ｒｅｔｏｒｔｅｓ）及びオーキネートの発生を示す培養物を選択した。アッセイの間接様式においては、蚊への給餌の前に配偶子母細胞を化合物と共にプレインキュベートした。この目的のため、寄生生物培養培地で希釈した化合物４０μｌを寄生生物培養物３６０μｌに添加し、エッペンドルフチューブ（ＤＭＳＯ最終濃度０．１％）中、３７℃で２４時間インキュベートした。その後、３００μｌを濃厚赤血球１８０μｌに添加し、１０，０００ｇで２０秒間遠心分離した。上清を慎重に吸引した後、ヒトＡ型血清２００μｌをペレットに添加した。最後に、３００μｌを個々の膜被覆ミニフィーダーに直ちに注入し、そこで１〜５日齢のステフェンスハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｔｅｐｈｅｎｓｉ）５０匹に１０分間給餌し、摂餌しなかった蚊をケージから取り出した。給餌から８日後、２０匹の蚊を屠殺し、寄生生物ルシフェラーゼ活性を、以前に記載されているように（Ｓｔｏｎｅ、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２０１４年出版）測定した。直接ＳＭＦＡでは、寄生生物培養物３００μｌを赤血球１８０μｌに添加し、１０，０００ｇで２０秒間遠心分離し、上清を慎重に吸引した。一方、不完全培地で希釈した化合物１０μｌをヒトＡ型血清４９０μｌに添加した（最終ＤＭＳＯ０．１％）。ヒト血清を含有するこの化合物２００μｌをペレットに添加し、続いてこれを上記のようにＳＭＦＡに使用した。用量反応分析のため、化合物をＤＭＳＯで希釈し、続いて培養培地で希釈して最終ＤＭＳＯ濃度０．１％とした。対照は、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）及びその近似ＩＣ９０（１０μＭ）のＤＨＡを含んでいた。データは、式：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））及び最小二乗法を用いてロジスティック回帰により分析し、最良適合を見出した。
【０１６６】
ＤＭＳＯ対照と比較して、ＣＸＰ１８．６−０１７は、アッセイの直接様式においてルシフェラーゼ強度を低下させ、蚊中腸における配偶子形成及び／又は初期胞子形成を阻害することが示された（図５Ａ）。蚊への給餌前に配偶子母細胞が予め化合物に曝露されるアッセイの間接様式よりも阻害効果は強かった。これらのデータは、ＣＸＰ１８．６−０１７の殺配偶子細胞作用を示した上記の配偶子母細胞生存率及び配偶子形成アッセイと合致する。ＳＭＦＡの間接様式において、この化合物の総量反応試験を行うと、平均ルシフェラーゼ強度で２０ｎＭのＩＣ５０を示した（図５Ｂ）。寄生生物有病率、又はバックグラウンドレベルを超えるルシフェラーゼシグナルを示す蚊の割合に関して、この化合物は、１７８ｎＭのＩＣ５０（図５Ｃ）で蚊の感染を阻害した。同様に、ＣＸＰ１８．６−０２６は、ルシフェラーゼ強度及び感染した蚊の数を、それぞれ１０７及び３７０ｎＭのＩＣ５０値で阻害した（図５Ｄ及びＥ）。
【０１６７】
実施例８：パントテンアミド類似体のｉｎ  ｖｉｖｏ抗マラリア活性
雌マウス（Ｃ５７黒色６、実験開始時に９〜１０週齢）及び雌ラット（ウィスター系、実験開始時に１５０〜２００グラム）を標準的な条件下で飼育し、実験は、Ｒａｄｂｏｕｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ  （Ｎｉｊｍｅｇｅｎ）の動物のケア及び実験に関する倫理委員会の承認を得た。
【０１６８】
本発明者らの化合物をｉｎ  ｖｉｖｏマラリアモデルで試験するため、十分に説明されている齧歯動物マラリアモデル（Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｙｏｅｌｉ、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．  ９４、２２５〜３６）を使用した。まず、ドナーマウスを遺伝子組み換えネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）菌株６７６ｃｌ１（ＰｂＧＦＰ−Ｌｕｃ）を含有する凍結保存した感染保存血液０．２ｍｌで感染させた。４日後、マウスを屠殺し、その血液を採取した。マウスの血液中の寄生虫血症を、ギムザ染色した血液塗抹標本による感染赤血球（ＲＢＣ）の割合として計算した。感染した血液を１ｍｌ当たり寄生生物５×１０７個となるように希釈し、０．２ｍｌをラットに腹腔内注射した（ラット当たり１０７の寄生生物を接種）。接種から５日後にクロロキン（６ｍｇ／ｋｇ）、ＣＸＰ１８．６−０１７（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＣＸＰ１８．６−０５２（１００ｍｇ／ｋｇ）での治療を開始し、８日目まで１日３回経口投与した。５日目から血液サンプルを採取し、寄生虫血症をギムザ染色した血液塗抹標本の分析により判定した。感染及び治療計画は、動物が良好な耐容性を示した。
【０１６９】
図６は、５日目から８日目までの寄生虫血症を示す。予想通り、陽性対照薬物であるクロロキンは、３日以内に寄生虫血症をほとんど検出できないレベルにまで低下させた。ＣＸＰ１８．６−０１７は、クロロキンの場合と同様の薬物動態で寄生虫血症を低下させた。ＣＸＰ１８．６−０５２は、部分的ではあるが、有意な寄生虫血症の低下を示した。寄生虫血症の手動計数に加え、全血検体におけるルシフェラーゼ活性により寄生生物数も定量し、本質的に同様の結果が得られた（図示せず）。
【０１７０】
実施例９：細菌の増殖アッセイ及びＭＩＣ判定
大腸菌、黄色ブドウ球菌、及び表皮ブドウ球菌の菌株を１％バクト（Ｂａｃｔｏ）トリプトン培地（ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）中で一晩増殖させた。化膿連鎖球菌をバクト（Ｂａｃｔｏ）トッド・ヒューイット・ブロス（Ｔｏｄｄ  Ｈｅｗｉｔｔ  Ｂｒｏｔｈ）培地（ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）中で一晩増殖させた。次いで、培養物を、２０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ）、セルビオ（Ｃｅｌｂｉｏ）、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）を補充した又は含まない新鮮なアッセイ培地で１：１，０００に希釈し、９６ウェルの無菌酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）プレート（ウェル当たり１００μｌ）に添加した。試験を行う化合物を血清を含まない培地で希釈し、細菌に添加した（ウェル当たり１００μｌ）。プレートを３７℃でインキュベートし、マイクロプレートリーダー（モデル４５０；Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて４９０ｎｍでの光学的密度を読み取ることにより細菌の増殖を経時的にモニターした。
【０１７１】
肺炎連鎖球菌株を対数中期（ＯＤ６２０が０．３）まで培養し、その後の使用まで８０℃で１５％グリセロール中に保存した。抗生物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を標準的な手順に従って判定した。細菌をミューラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）培地（ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）で１０倍に希釈し、９６ウェルの無菌ＥＬＩＳＡプレート（ウェル当たり１５０μｌ）に添加した。試験を行う化合物を血清を含まない培地で希釈し、細菌に添加した（ウェル当たり１５０μｌ）。プレートを５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。ＭＩＣを肉眼で成長が見られなかった化合物の最低濃度と定義した。
【０１７２】
以前に示されたように（Ｊａｎｓｅｎら、２０１３年）、血清の存在下で細菌を培養した場合、パントテンアミドは抗生物質活性が乏しいことが判明している。表４は、１０％血清の存在下でのパントテンアミドＮ７−Ｐａｎ及びＮ９−Ｐａｎの黄色ブドウ球菌に対するＭＩＣ値が２５６μｇ／ｍｌを超えるのに対し、血清の非存在下では、これらの化合物はＭＩＣ値が０．５μｇ／ｍｌの強力な抗生物質であることを示している。対応する逆アミドＣＸＰ１８．６−０１２及びＣＸＰ１８．６−０１４は、血清の存在下で試験した場合には活性を維持した。一般に、逆アミドのＭＩＣ値は親化合物よりも高く、効力の喪失を示すが、これは試験した種によって変化した。一部の例では、親化合物と比較して、逆パントテンアミドについて活性の有意な損失又は増加が認められた。肺炎連鎖球菌と組み合わせたＣＸＰ１８．６−０１２は、活性損失の一例である。ＣＸＰ１８．６−０１３は、表皮ブドウ球菌に使用すると、抗菌活性を獲得する例となる。
【０１７３】
【表１０】
2017535606.tif 000060
【図１Ａ】
2017535606.tif 000069
【図１Ｂ】
2017535606.tif 000070
【図１Ｃ】
2017535606.tif 000071
【図１Ｄ】
2017535606.tif 000072
【図１Ｅ】
2017535606.tif 000073
【図１Ｆ】
2017535606.tif 000074
【図２】
2017535606.tif 000075
【図３Ａ】
2017535606.tif 000076
【図３Ｂ】
2017535606.tif 000077
【図３Ｃ】
2017535606.tif 000078
【図３Ｄ】
2017535606.tif 000079
【図４Ａ】
2017535606.tif 000080
【図４Ｂ】
2017535606.tif 000081
【図５Ａ】
2017535606.tif 000082
【図５Ｂ】
2017535606.tif 000083
【図５Ｃ】
2017535606.tif 000084
【図５Ｄ】
2017535606.tif 000085
【図５Ｅ】
2017535606.tif 000086
【図６】
2017535606.tif 000087
【国際調査報告】
2017535606.tif 000088
2017535606.tif 000089
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