(57)【要約】  本発明は、粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を含む生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントであって、吸水後に、出血している創傷面を密封可能なゲルを形成できる止血製品と、組織液が滲出している創傷面に使用された後に、上記創傷面を密封可能なゲルを形成できる組織シーラントとを提供する。さらに、上記生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントを製造するための方法、及び動物の体表面、組織器官、及び体腔内組織又は器官の出血している創傷面の止血、癒着防止、感染防止、組織癒合の促進、及び／又は傷口の密封における上記生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントの使用を提供する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を含み、
吸水後に、出血している創傷面を密封可能なゲルを形成する、生体適合性止血製品。
【請求項２】
前記ポリオキシエチレンの粘度平均分子量は、５００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、又は６００，０００ダルトン〜４，０００，０００ダルトン、又は８００，０００ダルトン〜４，０００，０００ダルトンである、請求項１に記載の生体適合性止血製品。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレン粒子の粒径は、１０μｍ〜５００μｍ、又は１０μｍ〜３００μｍ、又は３０μｍ〜２５０μｍである、請求項１に記載の生体適合性止血製品。
【請求項４】
前記ポリオキシエチレン粒子の吸水倍率は、２〜１００倍である、請求項１に記載の生体適合性止血製品。
【請求項５】
前記ポリオキシエチレン粒子は、３７℃で、濃度６．６７％の水溶液の粘度が３０ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１に記載の生体適合性止血製品。
【請求項６】
生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドンのうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１に記載の生体適合性止血製品。
【請求項７】
前記生体適合性変性澱粉は、分子量が１５，０００〜２，０００，０００ダルトン、吸水倍率が１〜１，０００倍であり、アルファ化澱粉、酸変性澱粉、エステル化澱粉、エーテル化澱粉、グラフト化澱粉、架橋澱粉、複合変性澱粉から選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の生体適合性止血製品。
【請求項８】
前記エーテル化澱粉は、カルボキシメチルスターチ及びヒドロキシエチル澱粉を含み、
前記架橋澱粉は、架橋カルボキシメチルスターチを含み、
前記複合変性澱粉は、アルファ化ヒドロキシプロピルジスターチホスフェートを含み、
前記エステル化澱粉は、ヒドロキシプロピルジスターチホスフェートを含み、
前記グラフト化澱粉は、アクリル酸・カルボキシメチルスターチグラフト共重合体、及びアクリル酸エステル・カルボキシメチルスターチグラフト共重合体を含む、請求項７に記載の生体適合性止血製品。
【請求項９】
前記生体適合性変性澱粉は、カルボキシメチルスターチ及びそのナトリウム塩である、請求項７に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１０】
前記ポリオキシエチレン粒子に対する前記生体適合性変性澱粉の質量比は９：１〜１：９である、請求項６に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１１】
前記ポリオキシエチレン粒子に対する前記ポリビニルピロリドンの質量比は１：９〜９：１である、請求項６に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１２】
生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドンをさらに含み、
前記生体適合性変性澱粉の含有率が質量５％〜９０質量％であり、前記ポリビニルピロリドンの含有率が１質量％〜９０質量％であり、前記ポリオキシエチレン粒子の含有率が９９質量％〜１０質量％である、請求項６に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張化剤、吸収遅延剤、バインダー、潤滑剤、顔料、及びそれらの組み合わせ又は類似体から選ばれ、
前記血液凝固剤は、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、カオリン、トロンビン、フィブリン、カルシウム剤、プロタミン、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸のうちの１種又はそれらの組み合わせから選ばれ、
前記抗感染薬は、抗生剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌薬、抗潰瘍薬、漢方製剤、プロポリスのうちの１種又はそれらの組み合わせから選ばれ、
前記抗炎症薬は、非ステロイド系及びステロイド系医薬品、抗潰瘍薬、漢方製剤、プロポリスのうちの１種又はそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１３に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１５】
動物の体表面、組織器官及び体腔内組織又は器官の出血している創傷面の止血、癒着防止、感染防止、組織癒合の促進、及び／又は傷口の密封における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生体適合性止血製品の使用。
【請求項１６】
止血粉末剤、止血粒子、止血ボール、止血エアロゾール、止血スポンジ、止血フィルム、止血グルー、又は止血パッチの形である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生体適合性止血製品。
【請求項１７】
粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を原料としてペレタイザに投入するステップ（ａ）と、
ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加するステップ（ｂ）と、
４０℃〜５０℃で造粒を行い、粒子の粒径が３０μｍ〜５００μｍの生体適合性止血製品を得るステップ（ｃ）と
を含む、生体適合性止血製品を製造する方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）において、生体適合性変性澱粉及びノニオン性ポリマーのうちの少なくとも１種、並びに／又は薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬、及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種を原料に添加することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｂ）の後であってステップ（ｃ）の前に、生体適合性変性澱粉及びノニオン性ポリマーのうちの少なくとも１種、並びに／又は薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬、及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種を原料に添加することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品は止血製品総量の７０％以上を占めるように、ステップ（ｃ）で得られる止血製品の篩分けをさらに行うことを含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を含み、
組織液が滲出している傷口及び病変組織に使用された後に、前記組織液が滲出している傷口及び病変組織を密封可能なゲルを形成する、生体適合性組織シーラント。
【請求項２２】
生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドンのうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項２１に記載の生体適合性組織シーラント。
【請求項２３】
薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項２１又は２２に記載の生体適合性組織シーラント。
【請求項２４】
粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を原料としてペレタイザに投入するステップ（ａ）と、
ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加するステップ（ｂ）と、
４０℃〜５０℃で造粒を行い、粒子の粒径が３０μｍ〜５００μｍの生体適合性組織シーラントを得るステップ（ｃ）と
を含む、生体適合性組織シーラントを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、発明の名称を「生体適合性止血製品及びその製造方法」とする、２０１４年９月１８日に出願された中国特許出願第２０１４１０４７８８１８．４号の優先権を主張しており、そのすべての内容は参考により本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、生体適合性止血製品及び組織シーラント（tissue sealant）並びにそれらの製造方法に関し、具体的に、外科手術（低侵襲手術を含む）及び外傷などの原因によるヒト及びその他の哺乳動物の組織器官の損傷した創傷面に直接使用され、止血、傷口の密封、組織滲出の減少、組織修復の促進及び創傷面組織の保護、感染の防止などのために用いられる高吸水性の生体適合性止血製品及び組織シーラント並びにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
外科手術及び外傷は、傷口からの出血による大量の血液喪失をもたらすことが多いため、即時に止血処置を行う必要がある。また、外科医は手術の状況に応じて、ある原因による傷口を密封し、再出血を防止すると同時に、傷口を感染させないように保護する必要もある。
【０００４】
傷口を処理する一般的な止血製品は、通常、下記の３種類に分けられる。
１．包帯、止血スポンジ及び止血ガーゼなどを含む止血被覆材、
２．止血フィルム又は止血グルー、
３．止血粉末剤。
【０００５】
体内の組織器官に使用する止血製品（例えば、外科手術のときに使用する止血材）は、一般的に、人体内の酵素によって分解可能又は人体内の食細胞によって消化可能な材料からなり、使用後の一定期間内に人体内で分解又は代謝され得る。
【０００６】
人体の体表面又は体腔（上気道、消化管、生殖管など）表面に適用する止血製品は、一般的に、人体内の酵素によって分解されず、又は食細胞によって消化されない材料からなり、使用後に除去されたり、痂皮とともに剥がれ落ちて体外に排出されたりする。
【０００７】
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、一般的な医療用高分子材料であり、通常、医薬品の賦形剤又は可塑剤として用いられ、医療用バインダー又は医薬錠剤の製造にも用いられる。構造単位が−[ＣＨ２ＣＨ２Ｏ]−であるＰＥＯは、分子量が広い範囲で変化可能であり、相対分子量が２００〜２０，０００である場合に粘着性液体又はワックス状固体になり、相対分子量が１×１０５〜１×１０６である場合に白色の流動性粉末になる。
【０００８】
合成高分子重合物の分子量（通常の意味で実質的に平均分子量を指す）は、一般的に多分散性を有する。高分子重合物の平均分子量は、平均分子量の統計方法によって、さらに数平均分子量、重量平均分子量、Ｚ平均分子量、及び粘度平均分子量に定義され得る。ここで、粘度平均分子量は、粘度法で測定されるポリマーのモル質量を指す。様々なポリマーにおいて、線状ポリマーは、溶液粘度が高く、粘度値が分子量に関連するため、一般的に、設備機器が簡単で操作が便利であり、分子量の適用範囲が広く、かつ極めて良好な実験精度を有する粘度法によって、線状ポリマーの分子量を測定する。粘度法によって高分子重合物の粘度平均分子量を測定することは、ポリマー分野における当業者が最も使用されている実験技術である（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照する）。
【０００９】
現在、一般的な止血包帯及び止血ガーゼは、再出血や感染などを防止するために、包帯やガーゼによる圧迫で止血又は傷の保護を行う場合が多い。今まで、止血効果のある天然多糖類（例えば、キトサン、セルロースなど）及び合成高分子材料を液体において溶解又は膨潤させた後、織物被覆材の表面に塗布して止血粘着包帯を製造し、傷口の包みや止血などの用途に使用することが報告された。例えば、特許文献１には、感圧接着剤が塗布された下地と、前記下地に固定された吸収パッドと、前記吸収パッドを被覆した多孔質プラスチックフィルムの傷口粘着防止カバーとからなる粘着包帯であって、上記傷口粘着防止カバーに分子量が６００，０００以上のポリオキシエチレンコーティングを有する粘着包帯が開示されている。また、特許文献１に開示された包帯が低分子量ポリオキシエチレンを含有するが、このような包帯によって製造した止血製品は、例えば、人体内及び体腔内部（例えば、消化管内膜の表面）における出血している創傷面に適用できないなどの制限がある。
【００１０】
また、傷口を保護して組織液の滲出や傷口の細菌感染を防止するために、多糖類又は合成高分子材料からなる止血グルー（例えば、ハイドロゲル及び密封グルーなど）を、手術縫合された皮膚の傷口又は外傷による体表面の傷口に直接塗布することもある。このような止血グルーは、体表面における傷口に便利に使用されるが、体腔内（例えば、消化管内膜の表面）における出血している創傷面には便利に使用することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許出願第８６１０３９３１．９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】LI Jin-song et al., TheMeasurement of Viscosity-average Molecular Weight of Oxidated Polyethylene Wax,Shandong Chemical Industry, 2006, Vol 35
【非特許文献２】Yuan Jinying et al., Measurementof Average Viscosimetric Molecular Weight of Polyethylene Glycol, PolymerMaterials Science & Engineering, Jul. 1999, Vol. 15, No. 4
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これまで、ＰＥＯ粉末粒子を創傷又は他の患部に直接使用して止血又は傷口の密封を行うことが報告されていない。
【００１４】
従って、臨床では、使用がより便利で止血効果が良いとともに密封機能を兼備する止血製品が求められている。このような止血製品は、組織の創傷面に直接使用したり、特別の投薬装置などの補助器具を利用して内視鏡などの機器により体腔内における出血している創傷面に使用したりすることで、快速の止血、ポリマー・血ゲルの形成、傷口の密封、及び再出血の防止などの効果を達成することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン（ＰＥＯ）粒子を含み、吸水後に、出血している創傷面を密封可能なゲルを形成する、生体適合性止血製品を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の別の目的は、粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン（ＰＥＯ）粒子を含み、組織液が滲出している創傷面に使用された後に、上記組織液が滲出している創傷面を密封可能なゲルを形成する、生体適合性組織シーラントを提供することにある。
【００１７】
本発明に係るポリオキシエチレンの粘度平均分子量は、好ましくは５００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、より好ましくは６００，０００ダルトン〜４，０００，０００ダルトン、さらに好ましくは８００，０００ダルトン〜４，０００，０００ダルトンである。
【００１８】
本発明に係るポリオキシエチレン粒子の粒径は、好ましくは１０μｍ〜５００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜３００μｍ、最も好ましくは３０μｍ〜２５０μｍである。
【００１９】
本発明に係るポリオキシエチレン粒子の吸水倍率は、好ましくは２〜１００倍である。
【００２０】
本発明に係るポリオキシエチレン粒子は、３７℃で、濃度６．６７％の水溶液の粘度が３０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。
【００２１】
本発明に係るポリオキシエチレン粒子は、３７℃で、濃度１％の水溶液の粘度が３０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の一実施形態では、上記生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、ＰＥＯと、生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のうちの少なくとも１種とを含む。上記生体適合性変性澱粉は、平均分子量が１５，０００〜２，０００，０００ダルトンであり、アルファ化澱粉、酸変性澱粉、エステル化澱粉、エーテル化澱粉、グラフト化澱粉、架橋澱粉、複合変性澱粉から選ばれる少なくとも１種である。好ましい実施形態では、上記エーテル化澱粉はカルボキシメチルスターチ及びヒドロキシエチル澱粉を含み、上記架橋澱粉は架橋カルボキシメチルスターチを含み、上記複合変性澱粉はアルファ化ヒドロキシプロピルジスターチホスフェートを含み、上記エステル化澱粉はヒドロキシプロピルジスターチホスフェートを含み、上記グラフト化澱粉はアクリル酸・カルボキシメチルスターチグラフト共重合体、及びアクリル酸エステル・カルボキシメチルスターチグラフト共重合体を含む。より好ましくは、上記生体適合性変性澱粉はカルボキシメチルスターチである。当該生体適合性止血製品において、生体適合性変性澱粉及び／又はポリビニルピロリドンに対するポリオキシエチレン粒子の質量比は、当業者により必要に応じて調整可能である。例として、生体適合性変性澱粉に対するポリオキシエチレン粒子の質量比は、９：１〜１：９であってもよく、好ましくは９：１〜６：１であり、ポリビニルピロリドンに対するポリオキシエチレン粒子の質量比は６：１〜３：１である。ポリオキシエチレン粒子と、生体適合性変性澱粉と、ポリビニルピロリドンとを含む生体適合性止血製品において、ポリオキシエチレン粒子の含有率が９９質量％〜５質量％であり、生体適合性変性澱粉の含有率が９０質量％〜５質量％であり、ポリビニルピロリドンの含有率が９０質量％〜１質量％である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、上記生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、ＰＥＯ粒子に加えて、薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬及び抗炎症薬のうちの１種又は２種以上をさらに含む。ここで、上記薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られているもの（例えば、Remington'sPharmaceutical Sciences, 18th edition, MackPrinting Company, 1990, Page 1289-1329を参照。当該参考文献は参考により本明細書に援用される）であり、溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張化剤、吸収遅延剤、バインダー、潤滑剤、顔料、及びそれらの組み合わせ又は類似体を含むがこれらに限定されない。上記血液凝固剤は、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、カオリン、トロンビン、フィブリン、カルシウム剤、プロタミン、ポリペプチド、ペプチド、及びアミノ酸のうちの１種又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。上記抗感染薬は、抗生剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌薬、抗潰瘍薬、漢方製剤、プロポリスのうちの１種又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。上記抗炎症薬は、非ステロイド系及びステロイド系薬剤、抗潰瘍薬、漢方製剤、プロポリスのうちの１種又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【００２４】
一方、本発明の目的は、生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントを製造するための方法であって、
粘度平均分子量が１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトン、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が１〜５００倍であるポリオキシエチレン粒子を原料としてペレタイザに投入するステップ（ａ）と、
上記ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、例えば精製水又は蒸留水のような造粒分野で一般的に使用される溶媒を添加するステップ（ｂ）と、
４０℃〜５０℃で造粒、篩分けを行った後、粒子の粒径が３０μｍ〜５００μｍの生体適合性止血製品を得るステップ（ｃ）と
を含む、方法を提供することにある。
【００２５】
好ましい実施形態では、上記方法は、ステップ（ａ）において生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドンのうちの少なくとも１種、並びに／又は薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬、及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種を原料にさらに添加することを含む。好ましくは、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの止血製品が止血製品総量の７０％以上を占めるように、ステップ（ｃ）で得られる止血製品の篩分けをさらに行う。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、上記方法は、ステップ（ｂ）の後であってステップ（ｃ）の前に、生体適合性変性澱粉及びポリビニルピロリドン系ポリマーのうちの少なくとも１種、並びに／又は薬学的に許容される賦形剤、血液凝固剤、抗感染薬、及び抗炎症薬のうちの少なくとも１種を原料にさらに添加することを含む。好ましくは、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの止血製品が止血製品総量の７０％以上を占めるように、ステップ（ｃ）で得られる止血製品の篩分けをさらに行う。
【００２７】
任意の実施形態では、本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、
モノシランのような一般的なグラフト化合物により、原料であるポリオキシエチレン粒子の表面を共有結合又はイオン結合の形成に適するように改質するステップ（ａ）と、
ステップ（ａ）で得られる表面改質したポリオキシエチレン粒子を水において膨潤又は溶解させるステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）で得られるポリオキシエチレン粒子が膨潤又は溶解した溶液に、生体適合性変性澱粉及びＰＶＰのうちの少なくとも１種を添加し、共有結合又はイオン結合により生体適合性変性澱粉及びＰＶＰのうちの少なくとも１種をポリオキシエチレン粒子の表面に結合させ、複合化粒子（compounded particles）を得るステップ（ｃ）と、
ステップ（ｃ）で得られる複合化粒子を乾燥、篩分けし、粒子の粒径が３０μｍ〜５００μｍの生体適合性止血製品を得るステップ（ｄ）と
を含み、当分野で一般的に使用されるグラフト方法により製造され得る。
【００２８】
また、当業者は、当該分野で一般的に使用される製造方法により、本発明の生体適合性止血製品を止血エアロゾール、止血スポンジ、止血フィルム、止血グルー、又は止血パッチの形に製造することができる。さらに、当業者は、当該分野で一般的に使用される製造方法により、本発明の生体適合性組織シーラントをエアロゾール、密封フィルム、密封スポンジ、密封グルー、又は密封パッチの形に製造することができる。
【００２９】
また、当業者は、当該分野で一般的に使用される製造方法により、本発明の生体適合性止血製品を他の止血材や織物に塗布してＰＥＯコーティング付き止血材を製造することができる。このようなＰＥＯコーティング付き止血材として、例えば、ＰＥＯコーティング付き変性澱粉止血スポンジ、ＰＥＯコーティング付きゼラチンスポンジ、ＰＥＯコーティング付き酸化セルロース止血ガーゼ／フィルム、ＰＥＯコーティング付きキトサン止血ガーゼ／繊維、ＰＥＯコーティング付きキトサン止血スポンジ／フィルム、ＰＥＯコーティング付きアルギン酸ナトリウム止血スポンジ、ＰＥＯコーティング付き止血包帯、ＰＥＯコーティング付き止血綿などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
好ましくは、上記ＰＥＯコーティング付き止血製品を製造する方法は、下記の方法１〜３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
方法１：ＰＥＯ粒子を一般的な溶媒（例えば、水など）に溶解し、一定濃度のＰＥＯ溶液を、他の止血材の表面に塗布又はスプレーして乾燥した後、上記ＰＥＯコーティング付き止血製品を得る。
【００３２】
方法２：他の止血材を一定濃度のＰＥＯ粒子の水（又は他の溶媒）溶液に浸漬し、取り出して乾燥した後、上記ＰＥＯコーティング付き止血製品を得る。
【００３３】
方法３：ＰＥＯ粒子を加溶媒分解（例えば、加水分解など）した後、共有結合、水素結合などの結合によりＰＥＯ分子を他の止血材分子に結合させ、その後、当該分野の他の一般的な方法（凍結乾燥、製膜、編みなどを含む）により上記ＰＥＯコーティング付き止血製品を製造する。
【００３４】
さらに、本発明の目的は、動物の体表面、組織器官及び体腔内組織又は器官の出血している創傷面の止血、癒着防止、組織癒合の促進、及び／又は傷口の密封における、生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントの使用を提供することにある。上記動物は、霊長類動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを含むが、これらに限定されない。上記動物は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００３５】
一実施形態では、本発明の生体適合性止血製品は、臨床外科手術及び創傷救急の過程で出血している創傷面に直接使用され得る。
【００３６】
別の実施形態では、止血及び／又は組織の密封のための生体適合性止血製品は、内視鏡により体腔内の組織又は器官における出血している創傷面に使用され、止血及び傷口の密封を行うことができる。上記内視鏡は、鼻腔鏡、喉頭鏡、胃鏡、小腸内視鏡、腹腔鏡、尿管鏡、子宮鏡、及び胸腔鏡などを含む。本発明の例示的な実施形態では、ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システム（米国EndoClot Plus, Inc.社から提供され、J Patel et al.,PTU-029 The Use Of EndoclotTM Therapy In The Endoscopic ManagementOf Gastrointestinal Bleeding, Gut, 2014 63: A50-51、及びK Halkerston et al., PWE-046 Early Clinical Experience of EndoclotTMin the Treatment of Acute Gastro-Intestinal Bleeding, Gut, 2013 62: A149を参照する）を利用して、内視鏡により本発明の生体適合性止血製品を人体の体腔内の組織又は器官における出血している創傷面、例えば内視鏡による低侵襲手術又は生検で形成された出血している創傷面に直接使用する。当業者は、ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムのメーカーが提供した取扱説明書に応じて、当該システムを消化管内視鏡と併用することにより、本発明の生体適合性止血製品を、低侵襲手術又は生検などで形成された体腔における出血している創傷面に直接使用し、止血、傷口の密封を行う。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の生体適合性止血製品は、血液と接触した後、血液における水分を即時に吸収し、ゲル状及びコロイド状の凝血塊を形成することができる。当該ゲル状及びコロイド状の凝血塊は、良い粘着性を有し、傷口の創傷面に粘着し、傷口を密封して血管の出血を阻止することができる。また、当該ゲルは、生体内の酵素によって分解されにくく、長時間にわたって傷口の創傷面に付着し、その後、痂皮とともに剥がれ落ちることができる。
【００３８】
また、本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、消化管内に直接散布される場合、創傷面の血液に作用するだけでなく、胃液や腸液、又は医者が使用する生理食塩水などと作用してハイドロゲルを形成することができる。形成したハイドロゲル及びコロイド状の凝血塊により、創傷面の保護、傷口の密封、胃液や腸液による傷口への刺激の防止、傷口の感染の防止が可能となり、かつ傷口の癒合に寄与する。本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、体内の消化酵素によって分解されにくいので、上記のようなゲルが消化管の表面に数時間や数日間滞留可能であるため、消化管の内壁における潰瘍面及び炎症性病変、低侵襲手術、外科手術及び外傷などによる傷口、又は食物、化学品及び医薬品などによる熱傷／腐食性損傷などの創傷面の密封及び保護に対して、止血、組織の局所的な密封、感染の防止、組織癒合の促進を含むがこれらに限定されない非常に重要な臨床的意義を持つ。また、上記製品に医薬成分を追加すると、消化管における医薬品の局所徐放及び局所治療の効果及び目的を達成することができる。
【００３９】
また、本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、体表面及び体内における創傷面、傷口及び病変に直接散布される場合、創傷面の血液に作用するだけでなく、リンパ液及び滲出液を含む体液、並びに医者が使用する生理食塩水などと作用してハイドロゲルを形成することができる。形成したハイドロゲル及びコロイド状の凝血塊により、創傷面の保護、傷口の密封、胆汁及び腸液による傷口への局所刺激の防止、傷口の感染の防止が可能となり、かつ傷口の癒合に寄与する。本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、体内の消化酵素によって分解されにくいので、上記のようなゲルが傷口又は病変の表面に数時間や数日間滞留可能であるため、機械的隔離の効果を生じさせ，手術後の組織癒着を防止することができ、組織修復に寄与する。また、上記製品に医薬成分を追加すると、医薬品の局所徐放及び局所治療の効果を達成でき、局所的抗感染、抗腫瘍などの目的に適用できる。
【００４０】
また、本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、体表面及び体内における創傷面、傷口及び病変に直接散布される場合、創傷面の血液に作用するだけでなく、リンパ液、腸液、胸水及び傷口滲出液を含む体液、並びに医者が使用する生理食塩水などと作用してハイドロゲルを形成することができる。形成したハイドロゲル又はコロイド状の凝血塊により、創傷面の保護、傷口の密封、腸瘻、胆汁瘻、胸壁瘻、脳脊髄液瘻、リンパ瘻の防止が可能となり、傷口における組織液の滲出などを抑制できる。
【００４１】
上記生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントは、臨床応用を便利にするために、当業界で一般的な方法により包装、消毒、滅菌を行った後で使用され得る。滅菌方法として、射線、エチレンオキサイド、オゾンなどの方法、好ましくはエチレンオキサイド法で滅菌を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１Ａ〜図１Ｄは、本発明の実施例において散布器具により本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントを使用する操作ステップを示す。
【図２】図２は、ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムの構造概略図である。
【図３】図３Ａ〜図３Ｄは、本発明の実施例において、図２に示されるＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムを利用して、胃鏡又は小腸内視鏡により本発明の生体適合性止血製品及び生体適合性組織シーラントを、消化管低侵襲手術過程で体腔内に形成した出血している創傷面に使用する操作ステップを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、具体的な実施例を参照しながら本発明に係る複数の態様について詳細に説明するが、これらの具体的な実施例は例示的なものにすぎず、本発明の保護範囲及び実質的な内容を限定するものではない。
【実施例】
【００４４】
＜実施例１＞ＰＥＯ粒子の生体適合性止血製品
本実施例は、異なる粘度平均分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）粒子を含む一連の生体適合性止血製品＃１〜＃４を提供する。これらの生体適合性止血製品に含まれるＰＥＯ粒子の物理化学的パラメーター、並びに当該生体適合性止血製品の粒径は、下記の表１に示される。
【００４５】
【表１】
2017527416.tif 000003
【００４６】
上記生体適合性止血製品＃１〜＃４は、下記のステップ（ａ）〜（ｃ）によって製造される。
（ａ）粘度平均分子量の異なるポリオキシエチレン粒子を原料としてペレタイザに投入し、
（ｂ）ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加し、
（ｃ）４０℃〜５０℃で造粒を行った後、篩分けを行い、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品を得た。
【００４７】
本実施例及び下記の実施例に係る生体適合性止血製品は、その止血効果を測定するために、当該分野で一般的に使用される方法により、出血している創傷面に散布され得る。好ましくは、図１Ａ〜図１Ｄに示す操作ステップによって本発明の生体適合性止血製品を散布することができる。具体的に、本発明の生体適合性止血製品を容器に投入し、容器の蓋を取り除き（図１Ａに示すように）、その後、本発明の生体適合性止血製品が収容された容器をスプレーヘッドと接続した（図１Ｂに示すように）後、スプレーヘッドを容器に締め付け（図１Ｃに示すように）、スプレーヘッドの遠端部を出血している創傷面に向けて、本発明の止血製品が収容された容器を押し付けることにより、本発明の止血製品を出血している創傷面に散布する（図１Ｄに示すように）。
【００４８】
下記の方法により上記生体適合性止血製品＃１〜＃４及び対照サンプルの止血効果を測定した。
【００４９】
ペントバルビタールナトリウムによってニュージーランドホワイトウサギ５匹（TheExperimental Animal Center of The Second Military Medical Universityから提供）に耳介静脈麻酔を施し、各ウサギを仰向けに固定した後、毛を除去して腹腔を開き、肝臓を十分に露出させた。外科用ナイフで各ウサギの肝臓表面に縦横約１ｃｍ、深さ約０．３〜０．４ｃｍの出血している創傷面を形成した。ガーゼで傷口表面の血液を拭き取った後、表１に示されたサンプル＃１〜＃４及び対照サンプルを約１ｇの散布量でそれぞれ創傷面に散布した。その後、サンプル＃１〜＃４及び対照サンプルの止血時間及び止血効果を観察した。
【００５０】
上記肝臓止血効果実験において、サンプル＃３及びサンプル＃４は、使用後１５秒〜３０秒以内に創傷面の出血が止まり、サンプル＃１及び＃２は、使用後４５秒〜１分間以内に創傷面の出血が止まり、対照サンプルは、使用後３〜５分間で創傷面の出血が徐々に止まった。
【００５１】
実験観察及び上記止血効果実験から分かるように、粘度平均分子量の大きいＰＥＯ粒子（例えば、サンプル＃３及びサンプル＃４）は、血液と接触した後、血液を速やかに濃縮させて凝血塊を形成し、形成したＰＥＯ・血液の凝血塊が高い粘着性を有し、即時に出血している創傷面に付着して傷口を密封し、血管の出血を効果的に阻止することができる一方、粘度平均分子量の小さいＰＥＯ粒子は、血液と接触した後、上記粘度平均分子量の大きいサンプルよりも遅い速度で血液を濃縮させ、形成した凝血塊の粘着性も（粘度平均分子量の大きいほうのサンプルより）低く、止血までの時間が長くなった。これに対して、対照サンプルは、上記実験群よりもさらに遅い速度で血液を濃縮させ、血液と接触して形成した凝血塊の粘度も一層低く、密封効果も一層悪いため、止血までの時間が一層長くなった。
【００５２】
また、本発明の止血製品及びそれが血液と接触して形成した凝血塊は、生体におけるアミラーゼによって分解されない（これに対して、対照群の止血材はアミラーゼによって速やかに分解され得る）ため、長時間にわたって傷口の創傷面に付着可能であり、体内における傷口の非常に優れた密封効果を達成することができる。
【００５３】
＜実施例２＞ＰＥＯ粒子及びカルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）の生体適合性止血製品
本実施例は、異なる質量比のポリオキシエチレン（ＰＥＯ）粒子及びカルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）粒子を含む一連の生体適合性止血製品＃５〜＃８を提供する。ここで、ＰＥＯ粒子は、粘度平均分子量が２，０００，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が５〜１５倍であり、ＣＭＳ粒子は、粘度平均分子量が３，０００Ｄ〜２００，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜１０００μｍ、吸水倍率が１０〜３０倍である。本実施例における生体適合性止血製品＃５〜＃８においてＣＭＳ粒子に対するＰＥＯ粒子の質量比は、下記の表２に示される。本実施例で使用する対照サンプルは、分子量：５，０００Ｄ〜２００，０００Ｄ、粒径：１０μｍ〜３５０μｍ、平均粒径：１００μｍ、吸水倍率：５〜１０倍のＡｒｉｓｔａ（登録商標）止血粉末（米国Medafor Inc.製）である。
【００５４】
【表２】
2017527416.tif 000004
【００５５】
上記生体適合性止血製品＃５〜＃８は、下記のステップ（ａ）〜（ｃ）によって製造される。
（ａ）ポリオキシエチレン粒子及びカルボキシメチルスターチ粒子を原料として一定の重量比でペレタイザに投入し、
（ｂ）ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加し、
（ｃ）４０℃〜５０℃で造粒を行った後、篩分けを行い、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品を得た。
【００５６】
下記の方法により上記生体適合性止血製品＃５〜＃８及び対照サンプルの止血効果を測定した。
【００５７】
ペントバルビタールナトリウムによってニュージーランドホワイトウサギ５匹（TheExperimental Animal Center of The Second Military Medical Universityから提供）に耳介静脈麻酔を施し、各ウサギを仰向けに固定した後、毛を除去して腹腔を開き、肝臓を十分に露出させた。外科用ナイフで各ウサギの肝臓表面で縦横約１ｃｍ、深さ約０．３〜０．４ｃｍの出血している創傷面を形成した。ガーゼで傷口表面の血液を拭き取った後、表２に示されたサンプル＃５〜＃８及び対照サンプルを約１ｇの散布量でそれぞれ創傷面に散布した。その後、サンプル＃５〜＃８及び対照サンプルの止血効果を観察した。
【００５８】
上記肝臓止血効果の実験において、サンプル＃５〜＃８は、使用後１５秒以内に創傷面の出血が止まったことに対して、対照サンプルは、使用後３〜５分間以内に止血効果を実現できた。上記止血効果実験から分かるように、ＰＥＯ粒子及びＣＭＳ粒子を含む止血製品は、血液と接触した後、血液を速やかに濃縮させて凝血塊を形成し、形成した凝血塊が高い粘着性を有し、即時に出血している創傷面に付着して傷口を密封し、血管の出血を阻止することができる。これに対して、対照サンプルは、血液と接触した後、実験群よりも遅い速度で血液を濃縮させ、形成した凝血塊の粘度が実験群よりも低く、止血までの時間が長くなった。
【００５９】
＜実施例３＞ＰＥＯ粒子及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）粒子の生体適合性止血製品
本実施例は、異なる質量比のポリオキシエチレン（ＰＥＯ）粒子及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）粒子を含む一連の生体適合性止血製品＃９〜＃１１を提供する。ここで、ＰＥＯ粒子は、粘度平均分子量が２，０００，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が５〜１５倍であり、ＰＶＰ粒子は、粘度平均分子量が９０，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜１０００μｍ、吸水倍率が５〜１５倍である。本実施例における生体適合性止血製品＃９〜＃１１においてＰＶＰ粒子に対するＰＥＯ粒子の質量比は、下記の表３に示される。
【００６０】
【表３】
2017527416.tif 000005
【００６１】
上記生体適合性止血製品＃９〜＃１１は、下記のステップ（ａ）〜（ｃ）によって製造される。
（ａ）ポリオキシエチレン粒子及びＰＶＰ粒子を原料として一定の重量比でペレタイザに投入し、
（ｂ）ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加し、
（ｃ）４０℃〜５０℃で造粒を行った後、篩分けを行い、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品を得た。
【００６２】
実施例１における上記止血効果の測定方法によって、本実施例のサンプル＃９〜＃１１の止血効果を測定した。本実施例のサンプル＃９〜＃１０は、使用後３０秒以内に創傷面の出血が止まったが、サンプル＃１１は、使用後３〜５分間で出血が完全に止まった。サンプル＃９〜＃１０は、血液を速やかに濃縮させ、凝血塊を形成する時間が短い一方、サンプル＃１１は、凝血塊を形成する速度が明らかに遅くなった。これは、ＰＶＰの比例が大きすぎると、サンプル全体の吸水速度に影響を与えて実験サンプルによる血液濃縮の時間を遅くし、さらに止血効果に影響を与えるためであり得る。サンプル＃９〜＃１１によって形成された凝血塊は、粘着性の高く、出血している創傷面に付着して血管の出血を阻止することができる。
【００６３】
＜実施例４＞ＰＥＯ粒子、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）粒子及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）粒子の生体適合性止血製品
本実施例は、異なる質量比のポリオキシエチレン（ＰＥＯ）粒子と、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）粒子と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とを含む一連の生体適合性止血製品＃１２及び＃１３を提供する。ここで、ＰＥＯ粒子は、粘度平均分子量が２，０００，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜２０００μｍ、吸水倍率が５〜１５倍であり、ＣＭＳ粒子は、粘度平均分子量が３，０００Ｄ〜２００，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜１０００μｍ、吸水倍率が１０〜３０倍であり、ＰＶＰ粒子は、粘度平均分子量が９０，０００Ｄ、粒径が０．５μｍ〜１０００μｍ、吸水倍率が５〜１５倍である。本実施例における生体適合性止血製品＃１２及び＃１３においてＰＥＯ粒子：ＣＭＳ粒子：ＰＶＰ粒子の質量比は、下記の表４に示される。
【００６４】
【表４】
2017527416.tif 000006
【００６５】
上記生体適合性止血製品＃１２及び＃１３は、下記のステップ（ａ）〜（ｃ）によって製造される。
（ａ）ポリオキシエチレン粒子、カルボキシメチルスターチ粒子及びＰＶＰ粒子を原料として一定の重量比でペレタイザに投入し、
（ｂ）ステップ（ａ）でペレタイザに投入された原料に、蒸留水を添加し、
（ｃ）４０℃〜５０℃で造粒を行った後、篩分けを行い、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品を得た。
【００６６】
実施例１における上記止血効果の測定方法によって、本実施例のサンプル＃１２及び＃１３の止血効果を測定した。本実施例のサンプル＃１２及び＃１３は、使用後３０秒以内に創傷面の出血が止まった。サンプル＃１２及び＃１３は、血液と接触した後、血液を濃縮させて凝血塊を形成した。また、サンプル＃１２及び＃１３並びにそれらが形成した凝血塊は、高い粘着性を有し、出血している創傷面に速やかに付着して傷口を密封し、血管の出血を阻止することができる。
【００６７】
また、上記実施例１〜４における止血製品は、下記のステップ（ａ）〜（ｄ）を含む当該分野で一般的に使用される被覆方法により製造され得る。
（ａ）ポリオキシエチレン粒子を原料としてペレタイザに投入し、
（ｂ）ステップ（ａ）の原料に水を添加し、その原料を膨潤させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られる膨潤したポリオキシエチレン粒子に、一定の比例でカルボキシメチルスターチ粒子及び／又はＰＶＰ粒子を添加し、
（ｄ）４０℃〜５０℃で造粒を行った後、篩分けを行い、粒子の粒径が５０μｍ〜２５０μｍの生体適合性止血製品を得る。
【００６８】
また、上記実施例１〜４における止血製品は、下記のステップ（ａ）〜（ｄ）を含む当該分野で一般的に使用されるグラフト方法により製造され得る。
（ａ）モノシランなどの一般的なグラフト化合物により、原料であるポリオキシエチレン粒子の表面を共有結合又はイオン結合の形成に適するように改質し、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られる表面改質したポリオキシエチレン粒子を水において膨潤又は溶解させ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られる膨潤又は溶解したポリオキシエチレン粒子溶液に、生体適合性変性澱粉及びＰＶＰのうちの少なくとも１種を添加し、生体適合性変性澱粉及びＰＶＰのうちの少なくとも１種を共有結合又はイオン結合によってポリオキシエチレン粒子の表面に結合させ、複合化粒子を得て、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られる複合化粒子を洗浄、乾燥、篩分けし、粒子の粒径が３０μｍ〜５００μｍの生体適合性止血製品を得る。
【００６９】
＜結論＞
本発明は、異なる物理化学的特性（例えば、吸水特性及び粘着性）及び異なる粘度平均分子量を有するＰＥＯ粒子と、例えば生体適合性変性澱粉及びＰＶＰのような特定の物理化学的特性（例えば、吸水特性及び粘着性など）を有する他のポリマーとを含む一連の生体適合性止血製品を提供する。上記実施例１〜４で製造した一連の生体適合性止血製品及びその止血効果から分かるように、本発明の生体適合性止血製品は、出血している創傷面に使用された後、速やかな止血効果を達成することができ、これまで臨床有効性が認められている市販のＡｒｉｓｔａ（登録商標）止血粉末（米国Medafor Inc.製）と比べて、より良い止血効果及び傷口の密封効果を有する。
【００７０】
＜実施例５＞体腔内に使用される本発明の生体適合性止血製品
消化管低侵襲手術過程において、ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システム（米国EndoClot Plus, Inc.社から提供され、その使用方法はJ Patel etal., PTU-029 The Use Of EndoclotTM Therapy In The EndoscopicManagement Of Gastrointestinal Bleeding, Gut, 2014 63: A50-51、及びK Halkerston et al., PWE-046 Early Clinical Experience of EndoclotTMin the Treatment of Acute Gastro-Intestinal Bleeding, Gut, 2013 62: A149を参照）を利用して、胃鏡及び小腸内視鏡により本発明の上記実施例における生体適合性止血製品を、消化管低侵襲手術過程で形成した出血している創傷面に使用して止血及び傷口の密封を行う。図２は、上記ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムの構造概略図を示す。図２に示すように、当該止血粉末散布システムは、エアサプライ５（又はエアポンプ）と接続可能なエアフィルター１と、エアデリバリパイプ２と、エア／粉末混合チャンバ３と、付属品４とを含む。当該止血粉末散布システムを利用して、胃鏡及び小腸内視鏡などの内視鏡により本発明の生体適合性止血製品を使用する操作プロセスは、下記のステップ（ａ）〜（ｅ）を含む。
（ａ）本発明の生体適合性止血製品を消毒された容器に投入した（図３Ａに示すように）後、蓋が取り除かれた当該容器を、ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムに接続する（図３Ｂに示すように）。
（ｂ）ＥｎｄｏＣｌｏｔ（登録商標）止血粉末散布システムに接続されるエアサプライ５（又はエアポンプ）のスイッチをオンにして、当該システムにおける胃鏡（小腸内視鏡）用生検鉗子が挿入しようとするカテーテルにおける送気圧力を患者の消化管における圧力より高く維持する（図３Ｃに示すように）。
（ｃ）胃鏡（小腸内視鏡）を操作する医者が患者の消化管内壁における病変に対して生検又は組織（例えば、ポリープ又は癌化組織）の切除を行った後、又は医者が消化管の出血している創傷面（例えば、潰瘍及び炎症性創傷面）を発見した後、当該システムのカテーテルを胃鏡（小腸内視鏡）の生検鉗子におけるトンネルに挿入し、上記カテーテルの遠端を出血部位に向ける（図３Ｄに示すように）。
（ｄ）上記カテーテルにより本発明の生体適合性止血製品を消化管内における出血している創傷面に直接散布し（図３Ｄに示すように）、血液を速やかに濃縮させて凝血塊を形成し、形成したゲル状及びコロイド状の凝血塊（gel-clot matrix）によって傷口を密封して創傷面のさらなる出血を防止する。
（ｅ）止血が完成した後、上記カテーテルを胃鏡（小腸内視鏡）用生検鉗子のトンネルから取り出す。
【００７１】
以上、具体的な実施例を参照しながら本発明について詳細に説明したが、これらの具体的な実施例は例示的なものにすぎず、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の本質を逸脱しない範囲において、当業者が、様々な修正、変更及び置換を行うことができる。そのため、本発明に基づくいかなる均等な変更は、依然として本発明の保護範囲に属するものである。
【図１Ａ】
2017527416.tif 000007
【図１Ｂ】
2017527416.tif 000008
【図１Ｃ】
2017527416.tif 000009
【図１Ｄ】
2017527416.tif 000010
【図２】
2017527416.tif 000011
【図３Ａ】
2017527416.tif 000012
【図３Ｂ】
2017527416.tif 000013
【図３Ｃ】
2017527416.tif 000014
【図３Ｄ】
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【国際調査報告】
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