(57)【要約】  式（Ｉ）［ここで、Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；Ｒ３は、水素、あるいは未置換の又はフェニル、ピリジル、もしくは任意にＣ１−４アルキルで置換されたアミノによって置換されたＣ１−４アルキル基であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ１−４アルキル基であり；Ｒ６は、未置換の又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ニトロから選ばれる１以上の同一もしくは異なる基によって置換された６員環である単環式アリール；あるいは窒素、酸素及びイオウから選ばれる１〜３の同一又は異なるヘテロ原子を有する５又は６員環からなる単環式、二環式又は三環式のヘテロアリール基（環の少なくとも１つは芳香族であり、及びここで、環は、任意に、Ｃ１−４アルキル、モノ−、ジ−、トリ−ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換される）から選ばれる］の、中枢ＧＡＢＡ作動性系に対する選択的な二相作用を有する化合物、その位置異性体、ラセミ体及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学上許容される酸との付加塩、溶媒和化合物、その複合体、付加物及びプロドラッグに係り、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物に係る。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017503817.tif 000080
［ここで、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、あるいは未置換の又はフェニル、ピリジル、もしくは任意にＣ１−４アルキルで置換されたアミノによって置換されたＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ６は、未置換の、又はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ニトロから選ばれる１以上の同一もしくは異なる基によって置換された６員環である単環式アリール；あるいは窒素、酸素及びイオウから選ばれる１〜３の同一又は異なるヘテロ原子を有する５又は６員環からなる単環式、二環式又は三環式のヘテロアリール基（環の少なくとも１つは芳香族であり、及びここで、環は、任意に、Ｃ１−４アルキル、モノ−、ジ−、トリ−ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換される）から選ばれる］
の化合物、その位置異性体、ラセミ体及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学上許容される酸との付加塩、溶媒和化合物、複合体、付加物及びプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２が、プロピル、エチル、メチル又は水素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、及びＲ５がメチル又はエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ３が水素であり、及びＲ５がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が１以上のハロゲン又はＣ１−４アルキル（１以上のハロゲンで置換される）で置換されたフェニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が以上の１以上のフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、ベンゾフラニル又はベンゾチエニル基（ここで、環は、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換される）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２が、プロピル、エチル、メチル又は水素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、Ｒ５がメチル又はエチルであり、Ｒ６が、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、独立してメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してエチル、クロロ、メトキシ及びヒドロキシルから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してクロロ及びフルオロから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンチオフェン−２−イル基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、及びＲ６が、独立してメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基である請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、及びＲ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してエチル、クロロ、メトキシ、ヒドロキシから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、及びＲ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してクロロ、フルオロから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾチエン−２−イル基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジエチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン；又は
６−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｖ）
【化２】
2017503817.tif 000081
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において定義したとおりである）の化合物。
【請求項１６】
式（ＶＩ）
【化３】
2017503817.tif 000082
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において定義したとおりである）の化合物。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）
【化４】
2017503817.tif 000083
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する）の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＸ）
【化５】
2017503817.tif 000084
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する）の化合物。
【請求項１９】
式（Ｘ）
【化６】
2017503817.tif 000085
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、請求項１において定義したとおりである）の化合物。
【請求項２０】
式（ＸＩ）
【化７】
2017503817.tif 000086
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、請求項１において定義したとおりである）の化合物。
【請求項２１】
式（ＸＩＩ）
【化８】
2017503817.tif 000087
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において定義したとおりである）の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）
【化９】
2017503817.tif 000088
（ここで、Ｒ４は水素であり、及びＲ５は直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキル基である）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2017503817.tif 000089
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素あるいは直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキルであり、Ｒ７は直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキル基であり、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒである）の化合物で処理して、式（ＩＶ）
【化１１】
2017503817.tif 000090
の化合物を生成し、前記化合物を還元し及び任意にＮ−アルキル化して、式（Ｖ）
【化１２】
2017503817.tif 000091
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の化合物を生成し；
式（Ｖ）の化合物を臭素化して、式（ＶＩ）
【化１３】
2017503817.tif 000092
の化合物を生成し、式（ＶＩ）の化合物を、少なくとも１のアルコール又はジオールでの処理によって、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2017503817.tif 000093
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する）の化合物に変換し；
このようにして得られた生成物を、臭素原子をアルカリ又はマグネシウム原子と交換し、及びこのようにして得られたアルカリ又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2017503817.tif 000094
のカルボン酸誘導体と反応させて、式（ＩＸ）
【化１６】
2017503817.tif 000095
の化合物を生成し［上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し、Ｒ１０は、Ｃｌ又はＢｒであるか、又はＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）又はＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はメトキシ基を示す）である］；
式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物へ変換する
ことを含んでなる方法。
【請求項２３】
式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換する方法であって、
ａ）化合物（ＩＸ）を酸で処理し、続いて、ヒドラジン又はヒドラジンヒドラートにて環化して、式（Ｉ）の化合物を生成すること、又は
ｂ）化合物（ＩＸ）を、酸処理によって、化合物（Ｘ）
【化１７】
2017503817.tif 000096
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、及びＡ−はアニオンである）に変換し；及びこのようにして得られた式（Ｘ）の化合物を、ヒドラジン又はヒドラジンヒドラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること、又は
ｃ）化合物（ＩＸ）を、酸性処理によって、化合物（ＸＩ）
【化１８】
2017503817.tif 000097
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりである）に変換し；及び式（ＸＩ）の化合物をヒドラジン又はヒドラジンヒドラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること
を含んでなる方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１９】
2017503817.tif 000098
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである）のアルコールに還元し；
このようにして得られた生成物を、酸性条件下において、式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
2017503817.tif 000099
のアルデヒドを反応させて、式（ＸＩＶ）
【化２１】
2017503817.tif 000100
のイソクロマンを生成し（上記式において、Ｒ６は、式（Ｉ）について定義したとおりである）；
式（ＸＩＶ）の化合物を、ヒドラジン又はヒドラジンヒドラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する
ことを含んでなる方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の１又はそれ以上の化合物を含んでなる、統合失調症、単極性うつ病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症圏障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般的不安、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管発作の後遺症及び脳、脊椎又は髄質の外傷の後遺症の治療又は予防に使用される医薬組成物。
【請求項２６】
統合失調症、単極性うつ病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症圏障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般的不安、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管発作の後遺症及び脳、脊椎又は髄質の外傷の後遺症の治療又は予防に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
統合失調症、単極性うつ病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症圏障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般的不安、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管発作の後遺症及び脳、脊椎又は髄質の外傷の後遺症の治療又は予防に使用される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
統合失調症、単極性うつ病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症圏障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般的不安、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管発作の後遺症及び脳、脊椎又は髄質の外傷の後遺症を治療する方法であって、該方法は、前記の治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を投与すること含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢ＧＡＢＡ作動性系に対する選択的な二相作用を有する新しい１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物に係る。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（又はＧＡＢＡ）は、哺乳類の中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質である。前脳において、ＧＡＢＡは、主として、ＧＡＢＡＡ及びＧＡＢＡＢ受容体を介する複雑な神経回路を統合する介在ニューロンによって合成される。ＧＡＢＡＡ受容体は、細胞膜に広く局在化するリガンド−活性化塩素イオンチャネルである。代表的には、ＧＡＢＡＡ受容体は、それぞれ、２：２：１の比のタンパク質サブユニットα（６遺伝子）：β（３遺伝子）：γ（３遺伝子）の集合体から組み立てられる５つの類似の膜貫通タンパク質サブユニットで構成される。一般に、各サブユニットの２つの同一のアイソフォームが特定の受容体に組み込まれていると想定されている（Ａｔａｃｋ  ＪＲ（２０１１）Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １１：１２０３−１２１４）。
【０００３】
ジアゼパムのような古典的なベンゾジアゼピン化合物は、受容体のα及びγサブユニットの一方の界面に及ぶベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）サイトに結合することによって、ＧＡＢＡＡ受容体をアロステリックに調節する。ジアゼパムは、ＧＡＢＡ作用の非選択的な正のアロステリック調節剤（ＰＡＭ）として、鎮静、睡眠、抗不安、抗痙攣、健忘、抗侵害受容及び骨格筋弛緩作用をもたらす。
【０００４】
ノックイン遺伝子実験では、α１サブユニットは、ＢＤＺ−サイトＰＡＭの鎮静作用の原因であり、一方、α２サブユニット及び恐らくα３サブユニットは、抗不安作用の原因であることが示されている（Ｍｏｈｌｅｒ  Ｈ  （２０１２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６２：４２−５３）。ＢＤＺ−サイトにおいて負のアロステリック調節剤（ＮＡＭ）として挙動する化合物は「インバースアゴニスト」とも称される。ＧＡＢＡＡアイソフォーム選択性を持たないＢＤＺ−サイトＮＡＭ化合物は、前臨床テストにおいて、向知性特性を示す。しかし、メジャーの痙攣誘発作用及び抗痙攣作用は、さらに、これらの化合物について臨床研究が行われることを妨げている。
【０００５】
α５を含むＧＡＢＡＡ受容体の生物学的機能は、インビトロで選択的であるように見えるＢＤＺ−サイト調節剤を補助的に用いるとともに、遺伝子改変動物において評価されている。電気生理学的研究では、持続性の抑制電位が、多数の新皮質の錐体ニューロンに存在すること、及びこのポテンシャルが、細胞の固有の興奮性の閾値を設定することが示されている。さらに、前頭前皮質錐体細胞においては（ただし、海馬のＣＡ１細胞においてではない）、ＨＣＮチャネルによって仲介されたＩｈと、持続性の電流によって仲介されたＧＡＢＡＡα５との間に、ニューロン発火を制御することにおいて相補性がある。これは、ＧＡＢＡＡα５阻害剤が、前頭前皮質において、海馬におけるよりもより大きい錐体細胞の活性に対する衝撃を有するはずであることを示唆する。行動的には、ＧＡＢＡＡα５受容体の多くの遺伝子欠失又は減少は認知機能における改善に関連する。さらに、各種のα５選択的ＮＡＭによる治療は、ダウン症候群のマウスモデルにおけるとともに、無傷齧歯類において認知能力を増強させた。ヒトでは、急性アルコール摂取の健忘作用は、α５選択的ＢＤＺ−サイトＮＡＭによって減弱された。
【０００６】
背外側前頭前皮質の正常な機能のためには、基本的に、ＧＡＢＡ作動性神経伝達も重要である。統合失調症患者における作業記憶の欠損は、背外側前頭前皮質における神経回路のＧＡＢＡ作動性制御の低減によるものであろうと提起されている（Ｌｅｗｉｓ  ＤＡら  （２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１６５：１５８５−１５９３）。細胞レベルでは、ＧＡＢＡ作動性シャンデリア細胞は、軸索起始部に位置するＧＡＢＡＡα２受容体を介して錐体ニューロンの活性を調節する。この機構は、前頭前皮質における錐体ニューロン活性のガンマバンド周波数での最適な同期化を維持するためには重要であることと考えられる。しかし、最近の報告では、ＧＡＢＡＡα２／α３機能の強化は、認知作用の改善にとって必ずしも十分ではないことが示されている（Ｂｕｃｈａｎａｎ  ＲＷら  （２０１１）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．６９：４４２−４４９）。実際、有力な理論では、最適な認知機能のためには、海馬−前頭前部の同期化及び結合性の必要性が強調されている（Ａｋｂａｒｉａｎ  Ｓ  （２００８）Ａｍ．  Ｊ．ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６５：１５０７−１５０９；Ｕｈｌｈａａｓ  ＰＪら（２００８）Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｂｕｌｌ  ３４：９２７−９４３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上に概説した機構に基づき、アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症、ハンチントン病、及び各種原因の認知症のような各種の疾患における認知障害を改善するために、錐体細胞の軸索起始部におけるＧＡＢＡＡα５サブユニットでのＧＡＢＡ作動性神経伝達の同時増強及び海馬におけるＧＡＢＡＡα５受容体の遮断による持続性抑制の減弱が予言される。
【０００８】
統合失調症と同様に、加齢に関連する各種の疾患、神経変性疾患又は血管疾患に関連する認知障害の治療においては、多大の満足されていない要求が存在する。アルツハイマー病（最大有病率の病理である）についての現在の治療法は、コリンエステラーゼの阻害（例えば、ドネペジル）又はＮＭＤＡ拮抗作用（メマンチン）のいずれかに基づくものである。しかし、コリンエステラーゼ阻害剤は、その作用機構に関する多数の好ましくない作用を有し、一方、メマンチンの本来の効力は制限される。その結果、より効果的かつより良好な耐容性の新規な治療法を持つことは特に貴重である。
【０００９】
国際特許公開第２０１２／１２０２０６号は、下記の構造を有する１群の化合物を開示している：
【化１】
2017503817.tif 000002
これら化合物は、精神疾患及び神経疾患の治療において、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットのための選択的リガンドとして有用であることが開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は新規であり、α２及びα５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体に対する同時活性の結果として、特に貴重な特性を有する。本発明の化合物の特異的な治療上の利点は、中枢ＧＡＢＡ作動性系に対する選択的な二相性作用である。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2017503817.tif 000003
［ここで、
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、あるいは未置換の又はフェニル、ピリジル、もしくは任意にＣ１−４アルキルで置換されたアミノによって置換されたＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ６は、未置換の、又はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ニトロから選ばれる１以上の同一もしくは異なる基によって置換された６員環である単環式アリール、；あるいは窒素、酸素及びイオウから選ばれる１〜３の同一又は異なるヘテロ原子を有する５又は６員環からなる単環式、二環式又は三環式のヘテロアリール基（環の少なくとも１つは芳香族であり、及びここで、環は、任意に、Ｃ１−４アルキル、モノ−、ジ−、トリ−ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンから選ばれる１以上の同一又は異なる基によって置換される）から選ばれる］
の化合物、その位置異性体、ラセミ体及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び薬学上許容される酸との付加塩、溶媒和化合物、複合体、付加物及びプロドラッグに係る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】腹腔内投与後のマウスの物体認識モデルにおける実施例４の化合物の前進認知的効果を示す図である。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝８−１１／群）；ＡＮＯＶＡ後のダネット検定（＊：ｐ＜０．０５，＊＊＊：ｐ＜０．００１）。識別指数：新しい物体の探索の期間−熟知している物体の探索の期間／新しい物体の探索の期間＋熟知している物体の探索の期間
【図２】腹腔内投与後のマウスの物体認識モデルにおける実施例２４の化合物の前進認知的効果を示す図である。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝８−１１／群）；ＡＮＯＶＡ後のダネット検定（＊＊：ｐ＜０．０１）  識別指数：新しい物体の探索の期間−熟知している物体の探索の期間／新しい物体の探索の期間＋熟知している物体の探索の期間
【図３】実施例４の化合物のラットにおける腹腔内投与後の作業記憶におけるケタミン−誘発欠損の低減を示す図である。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝９−１０）；マンホイットニーのＵ検定（＃：ｐ＜０．０５，コントロール対キャリヤーで処置したコントロール）；クリスカル−ワォリス  ＡＮＯＶＡ後のＤｕｎｎ法（＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１，＊＊＊：ｐ＜０．００１対ケタミンで処理したコントロール）。
【図４】腹腔内投与後のマウスのＰＣＰ誘発性ＰＰＩ破壊モデルにおける実施例２５の化合物の回復効果を示す図である。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１０−１２／群）  スチューデントのｔ検定：ビヒクル対ＰＣＰ処置群（＊＊＊：ｐ＜０．００１）  ＡＮＯＶＡ後のダネット検定：ＰＣＰ処置対ＰＣＰ＋化合物処置群（＃：ｐ＜０．０５）
【図５】腹腔内投与後のマウスの明暗テストにおける実施例２６の化合物の抗不安活性を示す図である（明コンパートメントにおける活動が増大する）。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１１−２０／群）  スチューデントのｔ検定：ビヒクル対ジアゼピン処置群（＊：ｐ＜０．０５）  ＡＮＯＶＡ後のダネット検定：ビヒクル処置群対化合物処置群（＃：ｐ＜０．０５）
【図６】腹腔内投与後のラット社会的相互作用モデルにおける実施例４の化合物の抗不安活性を示す図である。平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１２／群）  クリスカル−ワォリス  ＡＮＯＶＡ、続くマン−ホイットニーのＵ検定：コントロール対化合物処置コントロール群（＊＊：ｐ＜０．０５）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
薬学上許容される酸としては、何らの制限を伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、等が挙げられる。
【００１４】
未置換又は置換の単環式、二環式又は三環式のヘテロアリール基は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３の同一又は異なるヘテロ原子を有する５又は６員環からなり、ここで、二環式又は三環式の基において、少なくとも１つの環は前記複素環と縮合している。例えば、単環式のヘテロアリール基は、フェニル置換チオフェンであり、二環式のヘテロアリール基は、キノロン、インドール、オキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランであり、及び三環式のヘテロアリール基は、ナフト−チオフェン、ジベンゾ−チオフェン、ナフトフラン、ベンゾビフランである。
【００１５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の好ましい代表的なものは、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２が、プロピル、エチル、メチル又は水素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、及びＲ５がメチル又はエチルである化合物である。
【００１６】
本発明による式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい代表的なものは、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ３が水素であり、及びＲ５がメチルである化合物である。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ６は、１以上のハロゲン又はＣ１−４アルキル（１以上のハロゲンで置換されている）で置換されたフェニルである］の化合物に係る。さらに、本発明によれば、式（Ｉ）（ここで、Ｒ６は１以上のフルオロ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）の化合物が好ましい。本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）［ここで、Ｒ６は、ベンゾフラニル又はベンゾチエニル基（ここで、環は、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選ばれる１以上の同一又は異なる基で置換されている）である］の化合物が提供される。
【００１８】
本明細書において、Ｃ１−４アルキルは、飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖又は環状炭化水素環を意味する。Ｃ１−４ハロアルキルは、好ましくはＦ、Ｃｌから選ばれる１以上の同一又は異なるハロゲン原子によって置換された、前記のように定義されるＣ１−４アルキルを意味する。一般に、ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の他の好適な群は、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２が、プロピル、エチル、メチル又は水素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、Ｒ５がメチル又はエチルであり、Ｒ６が、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基であるものである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の好適な群は、式（Ｉ）において、Ｒ６が、独立してメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基であるものである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の好適な群は、式（Ｉ）において、Ｒ６が、３位においてエチル又はメチルによって、４〜７位のいずれかにおいて、独立してエチル、クロロ、メトキシ及びヒドロキシルから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル基であるものである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の好適な群は、式（Ｉ）において、Ｒ６が、３位においてエチル又はメチルによって、４〜７位のいずれかにおいて、独立してエチル、クロロ、メトキシ及びヒドロキシルから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル基であるものである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の好適な群は、式（Ｉ）において、Ｒ６が、３位においてエチル又はメチルによって、４〜７位のいずれかにおいて、独立してクロロ及びフルオロから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンチオフェン−２−イル基であるものである。
【００２４】
さらに、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、及びＲ６が、独立してメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシルから選ばれる１〜３の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル又は１−ベンゾチオフェン−２−イル基であるものである。
【００２５】
本発明によれば、式（Ｉ）の最も好適な化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、及びＲ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してエチル、クロロ、メトキシ及びヒドロキシから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾフラン−２−イル基であるものである。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル又は水素であり、Ｒ４、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がメチルであり、並びにＲ６が、３位においてエチル又はメチルによって、及び４〜７位のいずれかにおいて、独立してクロロ及びフルオロから選ばれる１又は２の同一又は異なる基によって置換される１−ベンゾチオフェン−２−イル基であるものである。
【００２７】
本発明の最も好適な化合物は下記のとおりである：
６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３】
2017503817.tif 000004
【００２８】
６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化４】
2017503817.tif 000005
【００２９】
６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化５】
2017503817.tif 000006
【００３０】
６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６】
2017503817.tif 000007
【００３１】
６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化７】
2017503817.tif 000008
【００３２】
６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化８】
2017503817.tif 000009
【００３３】
６−（３，５−ジエチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化９】
2017503817.tif 000010
【００３４】
６−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１０】
2017503817.tif 000011
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、薬学上許容される酸との付加塩及び溶媒和化合物、複合体、付加物も、本発明の一体部分を形成する。
【００３６】
式（Ｉ）のラセミ化合物の純粋な鏡像異性体は、ラセミ体のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー分離を使用して、ジアステレオ異性誘導体を介するラゼミ体の分割によって、又はキラル合成によって得られる。このようにして得られる鏡像異性体は、旋光度測定によって特徴付けられる。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法にも係り、該方法は、
式（ＩＩ）
【化１１】
2017503817.tif 000012
（ここで、Ｒ４は水素であり、及びＲ５は直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキル基である）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2017503817.tif 000013
（ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素あるいは直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキルであり、Ｒ７は直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキル基であり、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒである）の化合物で処理して、式（ＩＶ）
【化１３】
2017503817.tif 000014
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）について定義したとおりである）の化合物を生成し；
前記化合物を還元し及び任意にＮ−アルキル化して、式（Ｖ）
【化１４】
2017503817.tif 000015
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物を臭素化して、式（ＶＩ）
【化１５】
2017503817.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の化合物を生成し、
式（ＶＩ）の化合物を、少なくとも１のアルコール又はジオールでの処理によって、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2017503817.tif 000017
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する）の化合物に変換し；
このようにして得られた生成物を、臭素原子をアルカリ又はマグネシウム原子と交換し、このようにして得られたアルカリ又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2017503817.tif 000018
のカルボン酸誘導体と反応させて、式（ＩＸ）
【化１８】
2017503817.tif 000019
の化合物を生成する［上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ８及びＲ９は、式（ＶＩＩ）について定義したとおりであり、及びＲ１０は、Ｃｌ又はＢｒであるか、又はＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）又はＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はメトキシ基を示す）である］
ことを含んでなる。
【００３８】
式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換する方法は、
ａ）化合物（ＩＸ）を酸で処理し、続いて、同じ反応器において、ヒドラジン又はヒドラジンヒドラートにて環化して、式（Ｉ）の化合物を生成すること、又は
ｂ）化合物（ＩＸ）を、酸処理によって、化合物（Ｘ）
【化１９】
2017503817.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、及びＡ−はアニオンである）に変換し；及びこのようにして得られた式（Ｘ）の化合物をヒドラジン又はヒドラジンヒドラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること、又は
ｃ）化合物（ＩＸ）を、酸性処理によって、化合物（ＸＩ）
【化２０】
2017503817.tif 000021
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は及びＲ６は、式（Ｉ）について定義したとおりである）に変換し；式（ＸＩ）の化合物をヒドラジン又はヒドラジンヒドラートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること
を含んでなる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の製法は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化２１】
2017503817.tif 000022
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）について定義したとおりである）のアルコールに還元すること；このようにして得られた生成物を、酸性条件下において、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
2017503817.tif 000023
のアルデヒドを反応させて、式（ＸＩＶ）
【化２３】
2017503817.tif 000024
のイソクロマンを生成することを含んでなる（上記式において、Ｒ６は式（Ｉ）について定義したとおりである）。
【００４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、又は一般的な化学反応又は文献に記載された化学反応を使用して、当業者が容易に入手できる。
本発明の化合物は、α２及びα５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体に対して同時に活性である。前頭前皮質における神経伝達物質ＧＡＢＡ仲介持続性抑制の効果の増強は、海馬におけるＧＡＢＡ仲介持続性抑制の減弱を伴う。このような化合物は、統合失調症、単極性うつ病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症圏障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病のような認知障害によって特徴付けられる精神障害及び神経障害の治療又は予防において有用であることが期待される。他の可及的な治療指標は、全般的不安、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び双極性障害のような各種の不安状態に関する。本発明の化合物は、脳血管発作の後遺症及び脳、脊椎又は髄質の外傷の後遺症の治療において使用される。
【００４１】
化合物は、アルツハイマー病、脳血管発作の結果による痴呆のような血管性痴呆症、ハンチントン病及びダウン症候群の治療又は予防において好適に使用される。
【００４２】
本発明は、有効成分として、少なくとも１の式（Ｉ）の化合物を、単独で又は１以上の不活性で無毒性の賦形剤又はキャリヤーとの組み合わせで含んでなる医薬組成物にも係る。本発明による医薬組成物としては、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル、トローチ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ジェル、注射剤及びドリンク剤のような経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻腔内投与に好適なものが挙げられる。
【００４３】
有用な薬用量は、患者の年齢及び体重及び障害の重篤度に応じて変動し、投与ルート（鼻腔内、直腸内、非経口又は経口）によっても変動する。一般に、単位用量は、１〜３回投与における治療について、２４時間当たり０．１〜１０００ｍｇの範囲である。
【００４４】
本発明を下記の実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００４５】
【化２４】
2017503817.tif 000025
６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２５】
2017503817.tif 000026
（１）１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロパン−２−オン（１，２０．０ｇ，１０２．５ｍモル）、２−ブロモ−プロパン酸エチル（１４．４ｍＬ，１１０ミリモル）及びアセトン（５５０ｍＬ）の混合物を撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（４２．０ｇ，３０３ｍモル）を添加し、混合物を７時間還流した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し（３×１００ｍＬ）、蒸発させた。油状残渣（２８．０ｇ，９４ｍモル）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ／ｗ％，８．０ｇ）を添加した。室温、圧力１０バールにおいて８時間で水素化した。結晶を濾過し、酢酸で洗浄した（３×２５ｍＬ）。酢酸を蒸発させ、固状残渣を、ＤＩＰＥ及びメタノールの混合物から再結晶して、２−メチル−６−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２，１５．５ｇ，６９％，ｍｐ：１６３−１６６℃）を得た。
（２）２−メチル−６−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２，１０．０ｇ，４５．６ｍモル）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ，４８．１ｍモル）をゆっくりと添加し、及び混合物を、０℃において３０分間、及び室温においてさらに９０分間撹拌した。酢酸（７．３ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣に水（４０ｍＬ）を添加し、及び結晶性生成物を濾過し、水で洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥して、６−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（８．０ｇ，７９％，ｍｐ：１２６−１２８．５℃）を得た。
６−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．７６ｇ，１２．５ｍモル）と、４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．９４ｇ．１０．０ｍモル）と、１５ｖ／ｖ％ＨＣｌを含有する酢酸エチル（２５ｍＬ）の混合物を一夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して（２×１０ｍＬ）、６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，８−ジメチル−１，６，８，９−テトラヒドロイソクロメノ［７，６−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（３，４．０ｇ，約１００％）を得た。
（３）６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，８−ジメチル−１，６，８，９−テトラヒドロイソクロメノ［７，６−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（３，３．９７ｇ，約１０ｍモル）のアセトン（１４０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）混合物溶液に、ジョーンズ試薬［１９．５ｍＬ，三酸化クロム（２．７ｍモル／ｍＬ）及び硫酸（４．２ｍモル／ｍＬ）の水溶液］を１滴ずつ添加した。
混合物を、室温において２時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を添加し、溶液を無機沈殿物からデカントし、沈殿物をアセトンで洗浄した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機相を蒸発させ、残渣に水（７５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥して、ジケトン４（３．８ｇ，９２％，ｍｐ：２１３−２１７℃）を得た。
（４）過塩素酸（７．２４ｍＬ，８９ｍモル，７０％水溶液）を、激しく撹拌しながら、ジケトン４（３．６６ｇ，８．９ｍモル）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を一夜撹拌した。結晶性の生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し（２×５ｍＬ）、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩５（３．２１ｇ，７３％，ｍｐ：２６０−２６６℃）を得た。
（５）２−ベンズピリリウム塩（５，３．２ｇ，６．５ｍモル）を、−１０℃において、ＩＰＡ（３５ｍＬ）中のヒドラジンヒドラート（０．９７ｇ，１９．４ｍモル）にゆっくりと添加した。混合物を、約０℃において、３０分間及び室温において一夜撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、メタノール及びトルエンの混合物（１：２）から再結晶し、乾燥して、６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，６，９，１０−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６，２．４ｇ，９２％，ｍｐ：２５９−２６２℃）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５３，１７０６，１５０６，１３７０，１３００
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６／６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８７／６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７４／４．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８／２．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４１／１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４４，１６７．２４，１５８．７０（ｄ，Ｊ＝２５１．０Ｈｚ），１５４．７４，１５４．７３，１５２．２５，１５２．１７，１４２．５２，１４２．２９，１４１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１３６．７５，１３６．７２，１３３．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１３１．７５，１３１．７２，１３０．５０，１２９．０６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１２６．６８，１２６．６１，１２４．６７，１２４．４９，１１９．０１，１１６．４８，１１３．１４，１１３．０４，１１０．４４（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），７２．９２，７２．７７，３７．２５，２５．６１，２２．７２，１６．２７，１５．９５，１５．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．８５；Ｈ  ４．４５；Ｎ  １０．３１；Ｓ  ７．８７
実測値：Ｃ  ６３．５９；Ｈ  ４．８５；Ｎ    ９．７２；Ｓ  ７．７１
【００４６】
工程（１）において出発物質として使用した１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロパン−２−イン（１）の調製を下記のようにして行った：
（ａ）（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（４．６５ｇ，３００ｍモル）の氷酢酸（３６６ｍＬ）溶液を１０−１５℃に冷却し、硝酸（１００．５ｍＬ，６５ｗ／ｗ％）を１時間で１滴ずつ添加した。沈殿物が形成され、混合物を１０−１５℃で９０分間撹拌した。冷水（１１００ｍＬ）を添加し、１０−１５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し（５×３０ｍＬ）、乾燥した。１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸を得た（３６．１ｇ，６２％，ｍｐ：１４５−１５０℃）。
（ｂ）無水酢酸（４００ｍＬ，２．２４モル）中の１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸（７８．２ｇ，３９６．７ｍモル）の混合物を、室温において１時間撹拌し、ピリジン（１２０．５ｍＬ，１．５０８モル）を、４５分間で１滴ずつ添加した。ついで、混合物を、室温において１時間撹拌し、さらに４時間還流した。ついで、混合物を蒸発させ、トルエンで洗浄し（３×１０ｍＬ）、蒸発させた。オイルとして、（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルエテニルアセテートを得た（１０９ｇ）。
（ｃ）（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチルエテニルアセテート（５４．３ｇ，１９８ｍモル）、エタノール（２４０ｍＬ）及び濃塩酸（２４．１ｍＬ）の混合物を６時間還流した。ついで、混合物を２時間撹拌し、濾過し、エタノールで洗浄した（２×５ｍＬ）。得られた固状物をメタノール−ＩＰＡの１：５混合物から再結晶した。１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロパン−２−オンを得た（２８．０ｇ，７２％，ｍｐ：９５−９８．５℃）。
【００４７】
工程（２）において使用した４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒドの調製を下記のようにして行った：
（ａ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（１０．０ｇ，０．０６４モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液、無水炭酸カリウム（１１ｇ，０．０８２モル）及びチオグリコール酸メチル（６．０ｍＬ，０．０６４モル）の混合物を、室温において一夜、ついで、６０−６５℃において８時間、さらに、８０℃において４時間、その後、さらに１００℃において３．５時間撹拌した。反応が完了した後、水（１Ｌ）を添加し、沈殿物を溶解した。混合物を１，２−ジクロロエタンにて抽出し（４×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発させた。４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルが、褐色がかった結晶として得られた（９．５ｇ，６５％）
（ｂ）４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（９．４９ｇ，０．０４２モル）のエタノール及びＴＨＦ混合物（１７８＋５１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、ＣａＣｌ２（５．９６ｇ，０．０５４モル）を添加した。氷浴にて冷却し、ついで、撹拌しながら、ＮａＢＨ４（５．５６ｇ，０．１４７モル）を添加した。ついで、混合物を、室温において５時間撹拌し、氷浴にて冷却した。濃塩酸（９．３９ｍＬ）を１滴ずつ添加し、ついで、水（６３５ｍＬ）を添加した。ＨＣｌによりｐＨを４に調整し、混合物を一夜放置した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄し（５×２０ｍＬ）、乾燥した。濾液をジクロロメタンにて抽出し（３×１５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノールが、黄色がかった結晶として得られた（７．７１ｇ，９３％）。
（ｃ）（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノール（７．７１ｇ，０．０３９モル）のＤＩＰＥ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン，９．７１ｇ，０．０４３モル）をゆっくり添加した。黒色の混合物を一夜撹拌したところ、沈殿物が形成された。結晶を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し（５×１０ｍＬ）、濾液を真空下で蒸発させ、ついで、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再溶解した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液にて抽出し（２×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒドが、黄色がかった結晶として得られた（７．８６ｇ，約１００％，ｍｐ：８９−９２℃）。
【実施例２】
【００４８】
【化２６】
2017503817.tif 000027
６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２７】
2017503817.tif 000028
（１）氷浴中において、強く冷却しながら、２−メチル−６−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２，１５．０ｇ，６９ｍモル，実施例１参照）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．１８ｇ，６９ｍモル）を、０℃において、１．５時間で添加した。真空下で、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）にて粉砕し、固状生成物を濾過して、７−ブロモ−２−メチル−６−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８．４ｇ，９０％，ｍｐ：１４５−１４９℃）の褐色がかった結晶を得た。
（２）７−ブロモ−２−メチル−６−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３．２ｇ，４４ｍモル）、エチレングリコール（１１．１ｍＬ，２００ｍモル）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．８４ｇ，４．４ｍモル）及びトルエン（５００ｍＬ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、氷水（５００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｗ／ｗ％，１００ｍＬ）の混合物に注いだ。層が分離し、水層を酢酸エチルにて抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから再結晶して、７−ブロモ−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（７，１２．９ｇ，７１％，ｍｐ：１３３−１３８℃）の黄色がかった結晶を得た。
（３）７−ブロモ−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（７，３．３ｇ，９．６ｍモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、−５０℃において、ヘキサン中のヘキシルリチウム（９．６ｍＬ，２４ｍモル）を１滴ずつ添加し、１０分間撹拌した。５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（２．２５ｇ，９．６ｍモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、反応混合物に１滴ずつ添加し、−５０〜−４０℃において１．５時間撹拌した。ついで、−５℃までゆっくりと温め、塩化アンモニウム飽和溶液を１滴ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルにて抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を乾燥し、真空下で蒸発させて、７−［（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（８，２．１８ｇ，６０％，ｍｐ：１８０℃）のオフホワイト結晶を得た。
（４）過塩素酸（０．８０５ｇ，５．６ｍモル，７０％水溶液）を、激しく撹拌しながら、７−［（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（８，２．１４ｇ，４．７ｍモル）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。１５℃に冷却し、結晶性の生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩９（２．７２ｇ）を得た。
（５）２−ベンズピリリウム塩９（２．７２ｇ，５．５５ｍモル）を、−５℃において、ＩＰＡ（６０ｍＬ）中のヒドラジンヒドラート（０．８３４ｇ，１６．６ｍモル）にゆっくりと添加した。混合物を、約０℃において３０分間、及び室温において一夜撹拌した。水（２４０ｍＬ）を添加し、結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、ＤＭＦ及び水の混合物から再結晶して、６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０，２．３ｇ，４９％，ｍｐ：２５２−２５５℃）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０８０，１７１２，１５１１，１３７２，１３０３，１２１２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝０．５−０．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．０−８．８Ｈｚ），７．２０−７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０−２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ１＝２．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｑ，Ｊ＝６．８−６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７−６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４２，１５５．８６，１５４．５９，１４９．４２，１４８．９４，１４８．６８，１４２．２４，１３４．１８，１３１．３９，１３０．５１，１２３．２１，１１７．６５，１１６．８７，１１４．８４，１１２．９７，１１２．０２，１０２．５４，７２．８６，５５．８４，３７．２１，２２．６６，１６．３３，９．６９ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６８．４７；Ｈ  ５．２５；Ｎ  １０．４２
実測値：Ｃ  ６７．４１；Ｈ  ５．１６；Ｎ  １０．３５
【００４９】
工程（３）において使用した５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの調製を下記のようにして行った：
（ａ）ＮａＨ（４．４ｇ，０．１１モル，６０％懸濁液）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を、撹拌しながら、２０℃において、４−ヒドロキノンメチルエーテル（１２．４１ｇ，０．１モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１滴ずつ添加した。混合物に、クロロ酢酸エチル（１８．１１ｇ，０．１１モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。ついで、反応混合物を８時間還流した。反応が完了した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に再溶解し、水（４０ｍＬ）及び塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、蒸発させた。２−（４−メトキシフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチルがオイルとして得られた（２６．８５ｇ）。
（ｂ）ポリリン酸（６８ｇ，０．７モル）を、２−（４−メトキシフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチル（２６．８ｇ，０．０１０モル）に添加し、１１０−１２０℃において２時間還流した。反応混合物を水（２２０ｍＬ）に注加し、酢酸エチルにて抽出した（２×１５０ｍＬ）。さらに、水層をトルエン（１５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、活性炭とともに撹拌し、濾過し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶した。５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルが、無色の結晶として得られた（２５．０ｇ，４４％，ｍｐ：９８−１０４℃）。
【実施例３】
【００５０】
【化２８】
2017503817.tif 000029
（−）−６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
実施例２に記載の６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのキラルＨＰＬＣ分離後、題記化合物を得た。
キラルクロマトグラフの条件は下記のとおりである；
クロマトカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μｍ，ｄ＝５ｃｍ，Ｌ＝５０ｃｍ）
溶離液：ＥｔＯＨ−ＩＰＡ（グラディエント：１００−０→０−１００），２５ｍＬ／分
題記の化合物は第１の溶離ピークであった。
キラル純度（ＨＰＬＣ）：＞９９．９％
ｍｐ：２５０−２５８℃
［α］Ｄ＝−１７．３１°（ｃ＝０．５；ＩＰＡ，ＭｅＯＨ，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例２においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６８．４７；Ｈ  ５．２５；Ｎ  １０．４２
実測値：Ｃ  ６８．００；Ｈ  ５．３２；Ｎ  １０．３１
【実施例４】
【００５１】
【化２９】
2017503817.tif 000030
（＋）−６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
実施例２に記載の６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのキラルＨＰＬＣ分離後、題記化合物を得た。
キラルクロマトグラフの条件は下記のとおりである；
クロマトカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μｍ，ｄ＝５ｃｍ，Ｌ＝５０ｃｍ）
溶離液：ＥｔＯＨ−ＩＰＡ（グラディエント：１００−０→０−１００），２５ｍＬ／分
題記の化合物は第２の溶離ピークであった。
キラル純度（ＨＰＬＣ）：＞９９．９％
ｍｐ：２５４−２５８℃
［α］Ｄ＝＋１５．５３°（ｃ＝０．５；ＩＰＡ，ＭｅＯＨ，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例２においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６８．４７；Ｈ  ５．２５；Ｎ  １０．４２
実測値：Ｃ  ６７．９６；Ｈ  ５．４６；Ｎ  １０．１９
【実施例５】
【００５２】
【化３０】
2017503817.tif 000031
６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（１）酢酸エチル（１８ｍＬ）中の６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．２１ｇ，１０．０ｍモル）及び６−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．１１ｇ，１０．０ｍモル）の混合物を氷冷し、１５ｖ／ｖ％ＨＣｌ（１０．７ｍＬ）を含有する酢酸エチル溶液を添加した。混合物を、氷冷しながら５時間、さらに室温において２２時間撹拌した。反応が完了した後、氷冷しながら、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物（１：１，１５ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥して、結晶性生成物を得た（３．１ｇ，７５％，ｍｐ＝２９９−３０２℃）。
（２）このようにして得られた６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，８−ジメチル−１，６，８，９−テトラヒドイソクロメノ［７，６−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２．８８ｇ，７ｍモル）のアセトン−トルエン（４００ｍＬ＋１５０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬［１０ｍＬ，三酸化クロム（２.７ｍモル／ｍＬ）及び硫酸（４．２ｍモル／ｍＬ）の水溶液］を１滴ずつ添加し、混合物を、３５−３７℃において２時間撹拌した。ついで、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を氷水（３００ｍＬ）にて粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、ついで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、結晶性のジケトンを得た（１．７ｇ，５７％，ｍｐ：２３５−２３７℃）
（３）過塩素酸（０．５５ｍＬ，６ｍモル，７０％水溶液）を、１３０℃において激しく撹拌しながら、このようにして得られたジケトン（１．６３ｇ，４ｍモル）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了した時点で、１５分間還流した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を、１１０℃において１５分間撹拌した。ついで、混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで２回及びジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩を得た（２．０ｇ，ｍｐ＝２９１−２９３℃）。
（４）ヒドラジンヒドラート（０．７４ｇ，１５ｍモル）を、このようにして得られた２−ベンズピリリウム塩（１．９５ｇ，約４ｍモル）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液に、室温において、ゆっくりと添加し、混合物を８時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（１Ｍ）にてｐＨを６に調整し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、水で洗２回、ついで、冷たいアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、最後に、Ｐ２Ｏ５にて真空下で乾燥して、題記の化合物（１，４２ｇ，８８％，ｍｐ：２９１−２９３℃）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０７３，２９３９，１７１１，１６１９，１５８８，１５０６，１３７４，１３０３，１１０５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４４，１６７．２０，１５４．７８，１５４．７５，１５２．５０，１５２．４０，１４２．４５，１４２．１６，１４０．２６，１３９．６８，１３９．６２，１３７．０８，１３７．０６，１３３．８０，１３３．６９，１３２．１７，１３１．６６，１３０．５８，１３０．５６，１２５．０１，１２４．９８，１２４．４５，１２４．２６，１２４．１６，１２２．０１，１２２．００，１１６．６４，１１３．１２，１１３．０１，７２．９３，７２．７８，３７．２３，２２．７３，１６．３０，１５．９０，１３．８０，１３．７４ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６２．０３；Ｈ  ４．３０；Ｃｌ  ８．１６；Ｎ  ９．８３；Ｓ  ７．６３
【実施例６】
【００５３】
【化３１】
2017503817.tif 000032
（＋）−６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
実施例５に記載の６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのキラルＨＰＬＣ分離後、題記化合物を得た。
キラルクロマトグラフの条件は実施例３及び４に記載の方法と類似したものである。
ｍｐ：２９５−２９６℃
［α］Ｄ＝＋１９．０°（ｃ＝１；ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例５においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６２．０８；Ｈ  ４．３５；Ｃｌ  ８．４０；Ｎ  ９．８６；Ｓ  ７．６０
【実施例７】
【００５４】
【化３２】
2017503817.tif 000033
（−）−６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
実施例５に記載の６−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのキラルＨＰＬＣ分離後、題記化合物を得た。
キラルクロマトグラフの条件は実施例３及び４に記載の方法と類似したものである。
ｍｐ：２９４−２９５℃
［α］Ｄ＝−１９．７０°（ｃ＝１；ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例５においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６２．００；Ｈ  ４．３０；Ｃｌ  ８．４０；Ｎ  ９．８４；Ｓ  ７．３０
【実施例８】
【００５５】
【化３３】
2017503817.tif 000034
６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（１）酢酸エチル（２２ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．４９ｇ，１０．８ｍモル）及び６−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．３９ｇ，１０．８ｍモル）の混合物及び１５ｖ／ｖ％ＨＣｌを含有する酢酸エチル溶液（１１ｍＬ）を、室温において一夜撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥して、紫色の結晶を得た（２．８４ｇ，７５％）。
（２）このようにして得られた６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，８−ジメチル−１，６，８，９−テトラヒドイソクロメノ［７，６−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２．８４ｇ，６．６ｍモル）のアセトン（５７ｍＬ）溶液に、氷冷しながら、ジョーンズ試薬［８．２ｍＬ，三酸化クロム（２.７ｍモル／ｍＬ）及び硫酸（４．２ｍモル／ｍＬ）の水溶液］を１滴ずつ添加し、混合物を、室温において一夜撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトン及び水で洗浄し、乾燥した。濾液を蒸発させ、水で洗浄し、乾燥した。合わせた結晶を、アセトン（５１ｍＬ）及びトルエン（５．７ｍＬ）の混合物中に再溶解し、再度、室温において、ジョーンズ試薬（８．２ｍＬ）を１滴ずつ添加した。混合物を、室温において２時間撹拌し、水を添加し（２００ｍＬ）、１０時間後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、オフホワイトの結晶を得た（２．０ｇ，６８％，ｍｐ：２４３−２４５℃）。
（３）過塩素酸（０．４ｍＬ，４．６ｍモル，７０％水溶液）を、１３０℃において激しく撹拌しながら、上記のようにして得られたジケトン（２．０４ｇ，４．６ｍモル）の酢酸エチル（４１ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了した後、混合物を１５分間還流した。ついで、混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩を得た（２．１６ｇ，８９％，ｍｐ＝２８１−２８３℃）。
（４）ヒドラジンヒドラート（０．５５ｍＬ，１１モル）を、上記のようにして得られた２−ベンズピリリウム塩（２．１６ｇ，４．１ｍモル）のＩＰＡ（４３ｍＬ）溶液にゆっくりと添加し、混合物を一夜撹拌した。反応が完了した後、沈殿物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥した。ＤＭＦから再結晶して、題記の化合物を白色の結晶として得た（１．２４ｇ，６９％，ｍｐ：２９６−２９８℃）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０４２，１７１０，１５０６，１３７５，１３０６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７／７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ５９．８０；Ｈ  ３．８８；Ｃｌ  ８．０２；Ｎ  ９．５１；Ｓ  ７．２０
実測値：Ｃ  ５９．１７；Ｈ  ４．００；Ｃｌ  ７．９６；Ｎ  ９．５８；Ｓ  ７．２０
【実施例９】
【００５６】
【化３４】
2017503817.tif 000035
６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（１）新たに調製したＺｎＣｌ２のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアルデヒド（１．８６ｇ，８．３ｍモル）及び６−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．７７ｇ，８ｍモル）を添加し、混合物を氷冷した。１５ｖ／ｖ％ＨＣｌを含有するジオキサン溶液（１１ｍＬ）を添加し、氷中に２０分間維持し、ついで、室温において３．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注加し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、結晶性の生成物を得た（３．６２ｇ）。
（２）ジクロロメタン（１１０ｍＬ）及びアセトン（２８ｍＬ）中にシリカゲル（３３ｇ）、ジョーンズ試薬［１２ｍＬ，三酸化クロム（２.７ｍモル／ｍＬ）及び硫酸（４．２ｍ／ｍＬ）の水溶液］を含有する懸濁液を氷冷し、上記のようにして得られた６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，８−ジメチル−１，６，８，９−テトラヒドイソクロメノ［７，６−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（３．４６ｇ，８ｍモル）を少量ずつ添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＩＰＡ（３０ｍＬ）を添加し、５分後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過し、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノールの溶液（１０：１）にて溶離し、濾液を部分的に蒸発させて容量１００ｍＬとした。水（２５０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を蒸発させた。水（１５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、水で３回洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、結晶性の生成物を得た（２．２ｇ，６２％，ｍｐ：１９０−１９２℃）。
（３）過塩素酸（０．７６ｍＬ，〜８．８ｍモル，７０％水溶液）を、上記のようにして得られたジケトン（２．１ｇ，４．８ｍモル）の熱い酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了した後、混合物を２５分間還流し、ついで、冷却し、濾過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩を得た（２．３２ｇ，９３％，ｍｐ＝２５０−２５２℃）。
（４）ヒドラジンヒドラート（０．６３ｍＬ，１３ｍモル）を、上記のようにして得られた２−ベンズピリリウム塩（２．２４ｇ，４．３ｍモル）のＩＰＡ（３０ｍＬ）溶液に室温においてゆっくりと添加し、混合物を一夜撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（４．５ｍＬ，１Ｍ）にてｐＨを５に調整し、蒸発させた。残渣に水を添加し、撹拌し、濾過し、水で３回、ついで、アセトニトリルで（３×３ｍＬ）及びジエチルエーテルで（２×８ｍＬ）洗浄し、Ｐ２Ｏ５にて乾燥して、題記の化合物を得た（１．５９ｇ，８５％，ｍｐ：２３３−２３４℃）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３８，２８７１，１７１１，１６２１，１５９４，１５０８，１３７０，１２９９，１１０２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．５９；Ｓ  ７．３２
実測値：Ｃ  ６２．５８；Ｈ  ４．６３；Ｃｌ  ８．１７；Ｎ  ９．６４；Ｓ  ７．２９
【実施例１０】
【００５７】
【化３５】
2017503817.tif 000036
（＋）−６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
キラルクロマトグラフの条件は実施例３及び４に記載の方法と類似したものである。
ｍｐ：２３３−２３５℃
［α］Ｄ＝＋１７．９°（ｃ＝１；ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例９においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．５９；Ｓ  ７．３２
実測値：Ｃ  ６２．８９；Ｈ  ４．６２；Ｃｌ  ８．０４；Ｎ  ９．６２；Ｓ  ７．２８
【実施例１１】
【００５８】
【化３６】
2017503817.tif 000037
（−）−６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
キラルクロマトグラフの条件は実施例３及び４に記載の方法と類似したものである。
ｍｐ：２３４−２３６℃
［α］Ｄ＝−１７．８°（ｃ＝１；ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、実施例９においてラセミ化合物について記載したものと同一であった。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．５９；Ｓ  ７．３２
実測値：Ｃ  ６２．９２；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１４；Ｎ  ９．６３；Ｓ  ７．３６
【実施例１２】
【００５９】
【化３７】
2017503817.tif 000038
６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（１）７−ブロモ−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４０ｍｇ，０．４１ｍモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム（０．４ｍＬ，１０ｍモル，２．５Ｍ）を、−５０〜−４５℃において、１滴ずつ添加し、混合物をゆっくりと−３０℃まで加温させ、４５分間撹拌した。ついで、混合物を−７０℃に冷却し、５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ，０．５５ｍモル）をゆっくりと添加し、−３０〜−４０℃において２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を−５℃に加温させ、塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色の結晶を得た（４０ｍｇ，２２％，ｍｐ：２１０−２１７℃）。
（２）過塩素酸（０．０２５ｍＬ，０．３１ｍモル，７０％水溶液）を、上記のようにして得られた７−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．１５ｍモル）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に添加し、室温において撹拌した。反応が完了した後、結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、２−ベンズピリリウム塩を得た（３０ｍｇ，４０％）。
（３）このようにして得られた２−ベンズピリリウム塩（１２０ｍｇ，０．２４ｍモル）を、ヒドラジンヒドラート（０．０３６ｍＬ，０．７３ｍモル）のＩＰＡ（２．５ｍＬ）溶液に、−１０℃においてゆっくりと添加した。混合物を、−１０℃において３０分間、さらに、０℃において１時間、室温において２時間撹拌した。反応が完了した後、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し（２×２ｍＬ）て、題記の化合物を得た（３５ｍｇ，４５％，ｍｐ：２４７−２５１℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４４３，１７０９，１５０２，１３７５，１３０８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４４，１６７．２０，１５４．７２，１５４．６８，１５２．２１，１４９．７１，１４９．５８，１４９．１７，１４９．１３，１４２．３３，１４１．８４，１３４．２５，１３４．０９，１３１．５５，１３１．５３，１２７．５６，１２５．７４，１２３．０２，１２２．８８，１２０．１５，１２０．１２，１１７．２２，１１７．１９，１１６．８２，１１６．７７，１１３．０８，１１３．０５，１１２．９７，９３．１７，７２．８７，７２．７７，３７．２４，２２．６７，２２．６５，１６．３５，１６．０１，９．５４，９．５１ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．７９；Ｈ  ４．４５；Ｃｌ  ８．６９；Ｎ  １０．３０
実測値：Ｃ  ６３．４８；Ｈ  ４．５６；Ｎ  ９．９９
【実施例１３】
【００６０】
【化３８】
2017503817.tif 000039
６−（３，５−ジエチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（１）７−ブロモ−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．４ｇ，７ｍモル）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（７．５ｍＬ，１９ｍモル）を、−７８℃において、１滴ずつ添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃において、３，５−ジエチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（１．８６ｇ，８ｍモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加し、２時間撹拌した。混合物を−５０℃において１時間撹拌し、ついで、−３０℃にゆっくりと加温させ、塩化アンモニウム飽和溶液（６０ｍＬ）を添加した。ついで、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状生成物を得た（１．９ｇ，５９％）。
（２）過塩素酸（０．５６ｍＬ，７０％水溶液）を、激しく撹拌しながら、上記のようにして得られた７−［（３，５−ジエチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２−メチル−６−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．７７ｇ，３．８ｍモル）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了した後、混合物を２５分間還流した。ついで、混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥して、２−ベンズピリリウム塩を得た（１．６ｇ，８４％，ｍｐ；２０２−２０４℃）。
（３）このようにして得られた２−ベンズピリリウム塩（１．５２ｇ，３ｍモル）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液を、ヒドラジンヒドラート（０．５ｍＬ）にゆっくりと添加した。混合物を２４時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（３ｍＬ，１Ｍ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、濾過し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）に溶解し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカルムクロマトグラフィーによって精製して、題記の化合物を得た（０．７５ｇ，６０％，ｍｐ：２０４−２０５℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６１，１７０１，１６１９，１５０７，１３９９，１３２７，１１１２，１０９２，１０４７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），６．９４，６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４，６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７５，４．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１，３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９５，２．９２（ｑ，２Ｈ），２．８４，２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４３，１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７，１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６７．３９，１６７．１８；１５４．５９，１５４．５７；１５２．５５，１５２．５３；１４９．４４，１４９．３９；１４８．０３，１４７．９１；１４２．１９，１４１．７３；１３８．６９，１３８．６８；１３４．０６，１３３．９５；１３１．４５，１３１．４２；１２８．９３；１２５．９３，１２５．９１；１２３．４８，１２３．４５；１２３．４６，１２３．３５；１１９．０３，１１９．０１；１１６．７５，１１６．６７；１１３．００，１１２．９４；１１１．１８；７２．８６，７２．７６；３７．２５；２８．３１；２２．６４，２２．６２；１７．２９，１７．２６；１６．４２；１６．３１，１６．０３；１４．５４，１４．４９；ｐｐｍ（スぺクトルでは、ほぼ等しい強さの２セットのシグナルが見られるが、これらは立体構造のジアステレオ異性体の存在によるものである。）
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２．２７；Ｈ  ６．０６；Ｎ  １０．１１
実測値：Ｃ  ７１．８５；Ｈ  ６．０８；Ｎ  ９．９０
【実施例１４】
【００６１】
【化３９】
2017503817.tif 000040
６−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、０℃において、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ，１．０Ｍ，４．０ｍモル）を、６−（５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４０４ｍｇ，１ｍモル，実施例２に記載）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に１滴ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を、室温において４時間撹拌した。反応混合物を氷の上に注加し、酢酸ナトリウム溶液にてｐＨを５−６に調整し、層を分離させた。水層を酢酸エチルにて抽出し（３×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、ついで、水及びアセトンの１：１混合物から再結晶した。得られた固状物をＭＴＢＥで洗浄して、題記の化合物を得た（０．２３ｇ，５９％，ｍｐ：２９３−３００℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３７８，３２００，１６９０，１６６５，１１８９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｓ，３Ｈ），６．８７−６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），４．７７−４.６８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２.３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４２，１６７．２０，１５４．５６，１５４．５３，１５３．５３，１４９．４８，１４９．４５，１４８．６７，１４８．５３，１４７．９９，１４７．９７，１４２．２２，１４１．７６，１３４．１６，１３４．００，１３１．３５，１３０．６５，１２３．２５，１２３．１１，１１７．２４，１１７．２０，１１６．８３，１１４．９２，１１２．９５，１１２．８６，１１１．７１，１０４．３８，７２．８７，７２．７７，３７．１９，２２．６５，１６．３３，１６．０２，９．６８ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．８６；Ｈ  ４．９２；Ｎ  １０．７９
実測値：Ｃ  ６６．４１；Ｈ  ４．９５；Ｎ  １０．２５
【００６２】
下記の実施例は、上述の実施例に開示した方法と同様の様式で、対応する出発物質から調製したものである。
【実施例１５】
【００６３】
【化４０】
2017503817.tif 000041
６−（２−フルオロフェニル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２６０−２６２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４５５，１７０２，１５０９，１３７６，１２９７，７６１
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．１８−９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．６５；Ｈ  ４．７８；Ｆ  ５．６３；Ｎ  １２．４６
実測値：Ｃ  ６６．５６；Ｈ  ４．９０；Ｎ  １２．２５
【実施例１６】
【００６４】
【化４１】
2017503817.tif 000042
６−（４−フルオロ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：３０３−３０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５５，１７０６，１５０８，１３７１，１３０１，７６９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．１１；Ｈ  ４．１０；Ｆ  ４．８３；Ｎ  １０．６８；Ｓ  ８．１５
実測値：Ｃ  ６３．９０；Ｈ  ４．１７；Ｎ  １０．６９；Ｓ  ８．０７
【実施例１７】
【００６５】
【化４２】
2017503817.tif 000043
６−（４−フルオロ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，３，９−トリメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
合成の最後の工程は１位におけるＮ−アルキル化であり、下記のようにして実施した：
６−（４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．８５ｇ，２．２モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．８５ｇ，６．２ｍモル）、ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ，２．３ｍモル）及びアセトン（２５．５ｍＬ）の混合物を、室温において４日間撹拌した。ついで、反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し（３×１０ｍＬ）、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．４５ｇ，５１％）。
ｍｐ：２１０−２１２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９５，１５０８，１４６７，１３７４，７７３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．７８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２.１０（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６６．６１，１６６．４８，１５７．２８（ｄ，Ｊ＝２５１．０Ｈｚ），１５５．６５，１５５．６４，１５１．８４，１５１．７７，１４４．５９，１４４．３７，１４３．４１，１４３．２８，１４２．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３４．８４，１３４．７５，１３３．５７，１３３．４４，１２８．４３（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１２７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２２．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２０．７１，１１９．０６，１１６．４３，１１３．８３，１１３．６２，１０９．９２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），７３．０４，７２．９７，３７．４７，２８．７４，２８．６１，２２．８０，２２．７７，１６．５８，１６．３９ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．８５；Ｈ  ４．４５；Ｆ  ４．６６；Ｎ  １０．３１；Ｓ  ７．８７
実測値：Ｃ  ６４．８９；Ｈ  ４．５９；Ｎ  １０．２１；Ｓ  ７．８３
【実施例１８】
【００６６】
【化４３】
2017503817.tif 000044
６−（５−クロロ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２９７−３００℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９４９，１７０４，１５０５，１０２４，８１１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６５．２１，１５５．４５，１５１．９６，１４５．６０，１４２．４９，１４１．１３，１３８．４０，１３４．４９，１３１．２３，１２９．６９，１２６．３９，１２５．９４，１２４．２７，１２４．１２，１２２．４０，１１６．５８，１１３．５８，６６．８８，３７．２９，２２．７０ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６０．６８；Ｈ  ３．５６；Ｃｌ  ８．９６；Ｎ  １０．６１；Ｓ  ８．１０
実測値：Ｃ  ６０．５４；Ｈ  ３．６９；Ｃｌ  ８．８８；Ｎ  １０．５６；Ｓ  ７．９８
【実施例１９】
【００６７】
【化４４】
2017503817.tif 000045
６−（４−フルオロ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
合成の最後の工程は１位におけるＮ−アルキル化であり、実施例１７に記載の方法と同様にして実施した。
ｍｐ：２１６−２１８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９７，１６０６，１３８３，７９４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．１１；Ｈ  ４．１０；Ｆ  ４．８３；Ｎ  １０．６８；Ｓ  ８．１５
実測値：Ｃ  ６３．８６；Ｈ  ４．２４；Ｎ  １０．６４；Ｓ  ８．００
【実施例２０】
【００６８】
【化４５】
2017503817.tif 000046
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２９５−２９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５５，１７０９，１３２３，１１２８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（〜ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（〜ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６５．２０，１５５．９４，１５４．９３，１４２．４８，１４２．３０，１３４．８７，１３０．９７，１２９．８９（ｑ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），１２９．８９，１２５．４０（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．３３（ｑ，Ｊ＝２６９．３Ｈｚ），１２３．７６，１１６．５５，１１３．４３，６６．８５，３７．３２，２２．６５ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６１．１３；Ｈ  ３．７８；Ｆ  １５．２７；Ｎ  １１．２６
実測値：Ｃ  ６０．７５；Ｈ  ３．８５；Ｎ  １１．３４
【実施例２１】
【００６９】
【化４６】
2017503817.tif 000047
１−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
合成の最後の工程は１位におけるＮ−アルキル化であり、実施例１７に記載の方法と同様にして実施した。
ｍｐ：２５８−２６１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４４１，１７０２，１５０９，１３９０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．５９（〜ｄｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６４．５５，１６３．２８（ｄ，Ｊ＝２４７．６Ｈｚ），１５５．４８，１５４．６８，１４３．８６，１３６．２５，１３４．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３４．４７，１３１．５６，１３１．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２８．７９，１２７．４７，１２７．１７，１２４．２９，１１６．７４，１１５．４５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１３．８３，６７．１７，４３．６０，３７．３８，２２．４２ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２．６３；Ｈ  ４．８８；Ｆ  ４．６０；Ｎ  １０．１６
実測値：Ｃ  ７２．０５；Ｈ  ５．１１；Ｎ  ９．８８
【実施例２２】
【００７０】
【化４７】
2017503817.tif 000048
６−（４，６−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−エチル−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
合成の最後の工程は１位におけるＮ−アルキル化であり、実施例１７に記載の方法と同様にして実施した。
ｍｐ：１６８−１７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９９，１４２２，１３９０，１２８４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（〜ｄｔ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０Ｈｚ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．１１；Ｈ  ４．０３；Ｆ  ８．９３；Ｎ  ９．８８；Ｓ  ７．５４
実測値：Ｃ  ６１．６２；Ｈ  ４．１９；Ｎ  ９．６１；Ｓ  ７．６３
【実施例２３】
【００７１】
【化４８】
2017503817.tif 000049
エチル−６−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
合成の最後の工程は１位におけるＮ−アルキル化であり、実施例１７に記載の方法と同様にして実施した。
ｍｐ：１９０−１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４４２，１６８３，１４６６，１４２７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７６−４.８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６６．０７，１６５．８８，１５６．７３（ｄ，Ｊ＝２３９．７Ｈｚ），１５５．７４，１５１．７２，１５１．６５，１４４．６７，１４４．４６，１４３．５３（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），１４３．３５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ），１３４．８７，１３４．８４，１３２．３２，１３２．２０，１２７．４８，１２７．３５，１２６．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２６．２３，１２２．４６，１２２．４４，１２１．４０，１２１．３６，１１６．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１１３．３１（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１１１．１４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），７２．９６，７２．８４，３７．３８，３６．４７，３６．３７，２２．９７，２２．７９，２２．７４，１６．４０，１６．２９，１２．５６，１２．５０ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６５．５４；Ｈ  ４．７８；Ｆ  ４．５１；Ｎ  ９．９７；Ｓ  ７．６１
実測値：Ｃ  ６４．８６；Ｈ  ４．９７；Ｎ  ９．５０；Ｓ  ７．８４
【実施例２４】
【００７２】
【化４９】
2017503817.tif 000050
６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８６−２９０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４４２，１６８６，１５０１，１２９１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６.９６（ｓ，１Ｈ），６．８５−６.８３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２.８６−２.８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.０５−２.００（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４９，１６７．２５，１５４．８７，１５４．８３，１５２．５２，１５２．４２，１４２．４９，１４２．２９，１４２．２２，１４２．１８，１３８．４０，１３８．３７，１３７．５０，１３７．４９，１３３．８４，１３３．７３，１３２．０８，１３１．７１，１２９．７９，１２９．７６，１２５．７４，１２４．５１，１２４．３２，１２４．２７，１２２．２５，１１６．６６，１１３．１６，７２．９５，７２．７９，３７．２５，２２．７９，２２．７７，１６．３３，１５．９８，１３．８１，１３．７４ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６０．３７；Ｈ  ４．３７；Ｃｌ  ９．０８；Ｎ  ９．８６；Ｓ  ７．４４
【実施例２５】
【００７３】
【化５０】
2017503817.tif 000051
（＋）−６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２９８−３１４℃
［α］Ｄ＝＋２４．１°（ｃ＝１，ＤＭＳＯ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４４２，１６８６，１５０１，１２９１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６.９６（ｓ，１Ｈ），６．８５−６.８３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４.６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２.８６−２.８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.０５−２.００（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４９，１６７．２５，１５４．８７，１５４．８３，１５２．５２，１５２．４２，１４２．４９，１４２．２９，１４２．２２，１４２．１８，１３８．４０，１３８．３７，１３７．５０，１３７．４９，１３３．８４，１３３．７３，１３２．０８，１３１．７１，１２９．７９，１２９．７６，１２５．７４，１２４．５１，１２４．３２，１２４．１７，１２２．２５，１１６．６６，１１３．１６，７２．９５，７２．７９，３７．２５，２２．７９，２２．７７，１６．３３，１５．９８，１３．８１，１３．７４ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６１．６４；Ｈ  ４．４０；Ｃｌ  ８．４９；Ｎ  ９．８６；Ｓ  ７．４９
【実施例２６】
【００７４】
【化５１】
2017503817.tif 000052
（−）−６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：３０２−３１０℃
［α］Ｄ＝−２２．５°（ｃ＝１，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例２５において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２．３３；Ｈ  ４．２８；Ｃｌ  ８．３６；Ｎ  ９．９１；Ｓ  ７．５６
実測値：Ｃ  ６０．６２；Ｈ  ４．５５；Ｃｌ  ８．２３；Ｎ  ９．７７；Ｓ  ７．３２
【実施例２７】
【００７５】
【化５２】
2017503817.tif 000053
３，９−ジメチル−６−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８８−２９０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５０，１７０５，１３３０，１１２２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６０．３９；Ｈ  ３．９７；Ｆ  １２．４６；Ｎ  ９．１９；Ｓ  ７．０１
実測値：Ｃ  ５８．６１；Ｈ  ３．８６；Ｎ  ８．９６；Ｓ  ６．９１
【実施例２８】
【００７６】
【化５３】
2017503817.tif 000054
（＋）−３，９−ジメチル−６−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８７−２８９℃
［α］Ｄ＝＋２５．０°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１７４，１７１１，１３７４，１３３１，１２９９，１１１９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６０．３９；Ｈ  ３．９７；Ｆ  １２．４６；Ｎ  ９．１９；Ｓ  ７．０１
実測値：Ｃ  ５９．９３；Ｈ  ３．９９；Ｎ  ９．１７；Ｓ  ７．１９
【実施例２９】
【００７７】
【化５４】
2017503817.tif 000055
（−）−３，９−ジメチル−６−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２９０−２９２℃
［α］Ｄ＝−２２．４°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例２８において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６０．３９；Ｈ  ３．９７；Ｆ  １２．４６；Ｎ  ９．１９；Ｓ  ７．０１
実測値：Ｃ  ５９．７９；Ｈ  ３．９３；Ｎ  ９．１６；Ｓ  ７．２１
【実施例３０】
【００７８】
【化５５】
2017503817.tif 000056
６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２７６−２８３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９３，１６９０，１５１０，１３９２，１３１４，１０４５，１０３６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４２，１６７．１９，１５６．７１（ｄ，Ｊ＝２５０．０Ｈｚ），１５５．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１５４．７７，１５４．７４，１４８．９６，１４８．９０，１４８．２１，１４２．３４，１４１．８８，１３４．１２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１３１．５７，１２６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２３．１１，１２２．９７，１１８．５１，１１６．７７，１１６．７２，１１５．４２，１１３．０５，１１２．９６，１０８．８３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１０８．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７２．８６，７２．７５，３７．２４，２２．６６，２２．６５，１６．３２，１５．９９，１０．９１ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．５１；Ｈ  ４．６４；Ｆ  ４．８５；Ｎ  １０．７４
実測値：Ｃ  ６６．６９；Ｈ  ４．８５；Ｎ  １０．６５
【実施例３１】
【００７９】
【化５６】
2017503817.tif 000057
（−）−６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８４−２８８℃
［α］Ｄ＝−２０．０°（ｃ＝０．５，ＩＰＡ−ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  １：１：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９３，１６９０，１５１０，１３９２，１３１４，１０４５，１０３６
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４２，１６７．１９，１５６．７１（ｄ，Ｊ＝２５０．０Ｈｚ），１５５．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１５４．７７，１５４．７４，１４８．９６，１４８．９０，１４８．２１，１４２．３４，１４１．８８，１３４．１２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１３１．５７，１２６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２３．１１，１２２．９７，１１８．５１，１１６．７７，１１６．７２，１１５．４２，１１３．０５，１１２．９６，１０８．８３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１０８．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７２．８６，７２．７５，３７．２４，２２．６６，２２．６５，１６．３２，１５．９９，１０．９１ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．５１；Ｈ  ４．６４；Ｆ  ４．８５；Ｎ  １０．７４
実測値：Ｃ  ６７．４１；Ｈ  ４．７６；Ｎ  １０．８６
【実施例３２】
【００８０】
【化５７】
2017503817.tif 000058
（＋）−６−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８３−２８５℃
［α］Ｄ＝＋２１．８°（ｃ＝０．５，ＩＰＡ−ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  １：１：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例３１において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．５１；Ｈ  ４．６４；Ｆ  ４．８５；Ｎ  １０．７４
実測値：Ｃ  ６７．４８；Ｈ  ４．７８；Ｎ  １０．８９
【実施例３３】
【００８１】
【化５８】
2017503817.tif 000059
６−［５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２４２−２４５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５６，１６９２，１５０８，１３９０，１３０２，１０８７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｄ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４０，１６７．１５，１５５．３１，１５５．２６，１５０．５５，１５０．４４，１４６．５２，１４２．０７，１４１．７４，１３７．９０，１３７．８７，１３７．４６，１３７．４０，１３４．４４，１３４．３７，１３２．２０，１３２．１９，１３０．７０，１３０．６８，１２６．９５−１２６．８８（ｔ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ），１２６．３９，１２４．９５，１２４．２５，１２４．１７，１２２．７８，１１７．００，１１６．９２，１１３．２５，１１３．１６，１１１．７１−１１１．６１（ｔ，Ｊ＝２３３．９Ｈｚ），７２．９１，７２．７７，３７．５３，２２．６４，２２．６０，１６．３１，１５．９９ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ５７．４６；Ｈ  ３．５１；Ｃｌ  ７．７１；Ｆ  ８．２６；Ｎ  ９．１４；Ｓ  ６．９７
実測値：Ｃ  ５７．４４；Ｈ  ３．５３；Ｃｌ  ７．７３；Ｎ  ９．１２；Ｓ  ６．９４
【実施例３４】
【００８２】
【化５９】
2017503817.tif 000060
（−）−６−［５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２１３−２１５℃
［α］Ｄ＝−２４．０°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５６，１６９２，１５０８，１３９０，１３０２，１０８７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｄ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４０，１６７．１５，１５５．３１，１５５．２６，１５０．５５，１５０．４４，１４６．５２，１４２．０７，１４１．７４，１３７．９０，１３７．８７，１３７．４６，１３７．４０，１３４．４４，１３４．３７，１３２．２０，１３２．１９，１３０．７０，１３０．６８，１２６．９５−１２６．８８（ｔ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ），１２６．３９，１２４．９５，１２４．２５，１２４．１７，１２２．７８，１１７．００，１１６．９２，１１３．２５，１１３．１６，１１１．７１−１１１．６１（ｔ，Ｊ＝２３３．９Ｈｚ），７２．９１，７２．７７，３７．５３，２２．６４，２２．６０，１６．３１，１５．９９ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ５７．４６；Ｈ  ３．５１；Ｃｌ  ７．７１；Ｆ  ８．２６；Ｎ  ９．１４；Ｓ  ６．９７
実測値：Ｃ  ５７．１０；Ｈ  ３．５６；Ｃｌ  ７．８７；Ｎ  ９．１４；Ｓ  ７．０４
【実施例３５】
【００８３】
【化６０】
2017503817.tif 000061
（＋）−６−［５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：１８５−１８７℃
［α］Ｄ＝＋１９．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例３４において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ５７．４６；Ｈ  ３．５１；Ｃｌ  ７．７１；Ｆ  ８．２６；Ｎ  ９．１４；Ｓ  ６．９７
実測値：Ｃ  ５６．９９；Ｈ  ３．５４；Ｃｌ  ７．４５；Ｎ  ８．６６；Ｓ  ６．５８
【実施例３６】
【００８４】
【化６１】
2017503817.tif 000062
（＋）−６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−９−メチル−３−プロピル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２５９−２６８℃
［α］Ｄ＝＋３７．５°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０４５，１７０６，１５０６，１３５２，１２９０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．００（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６７．０１，１６６．７７，１５４．７４，１５２．３８，１４２．２７，１４２．２０，１４２．１３，１４１．５７，１３８．４７，１３８．３８，１３７．４７，１３３．７１，１３３．５２，１３１．９９，１３１．９５，１３１．５５，１３１．２７，１２９．７５．１２５．７１，１２４．５２，１２４．２９，１２４．２１，１２２．１６，１１６．７２，１１３．０３，１１２．９６，７６．１０，７５．９２，３７．２３，３２．１１，３１．８９，２２．７３，２２．７０，１７．６９，１３．６９，１３．６４，１３．６０，１３．４９ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．７８；Ｈ  ４．９１；Ｃｌ  ７．８４；Ｎ  ９．３０；Ｓ  ７．０９
実測値：Ｃ  ６２．８０；Ｈ  ５．１６；Ｃｌ  ７．８９；Ｎ  ９．２７；Ｓ  ７．１９
【実施例３７】
【００８５】
【化６２】
2017503817.tif 000063
（−）６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−９−メチル−３−プロピル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２６５−２７２℃
［α］Ｄ＝−３８．５°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例３６において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．７８；Ｈ  ４．９１；Ｃｌ  ７．８４；Ｎ  ９．３０；Ｓ  ７．０９
実測値：Ｃ  ６２．３０；Ｈ  ５．０７；Ｃｌ  ７．７９；Ｎ  ９．１６；Ｓ  ７．２１
【実施例３８】
【００８６】
【化６３】
2017503817.tif 000064
（＋）−６−（７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８２−２８５℃
［α］Ｄ＝＋２８．０°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９６，３１１７，１６９９，１５０６，１３０６，７８４
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４４，１６７．２２，１５６．７４（ｄ，Ｊ＝２４４．１Ｈｚ），１５４．９０，１５４．８６，１５２．３６，１５２．２７，１４４．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１４４．４１，１４４．３５，１４２．５０，１４２．２２，１３７．２８，１３３．８０，１３３．６９，１３３．０８，１３１．７６，１３１．７５，１２６．３７，１２６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１２５．３６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１２４．３０，１２４．１２，１１９．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１６．６１，１１３．１５，１１３．０４，１１０．９４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），７２．９２，７２．７７，３７．２５，２２．７４，２２．７２，１６．３０，１５．９５，１４．１１，１４．０６ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．８５；Ｈ  ４．４５；Ｆ  ４．６６；Ｎ  １０．３１；Ｓ  ７．８７
実測値：Ｃ  ６４．３０；Ｈ  ４．５６；Ｎ  １０．２６；Ｓ  ７．６５
【実施例３９】
【００８７】
【化６４】
2017503817.tif 000065
（−）−６−（７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８２−２８５℃
［α］Ｄ＝−２１．７°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例３８において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４．８５；Ｈ  ４．４５；Ｆ  ４．６６；Ｎ  １０．３１；Ｓ  ７．８７
実測値：Ｃ  ６４．１１；Ｈ  ４．６２；Ｎ  １０．１７；Ｓ  ７．５５
【実施例４０】
【００８８】
【化６５】
2017503817.tif 000066
（−）−６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−エチル−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２２９−２３１℃
［α］Ｄ＝−３９．０°（ｃ＝０．６４，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７０，１７０８，１６１０，１５０５，１４０５，１２９４，１２５８，１１０７，１０５５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ），３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６６．８９，１６６．６６，１５４．７３，１５２．４０，１４９．４３，１４９．３５，１４９．１１，１４２．０２，１４１．３０，１３４．１０，１３３．９２，１３１．４３，１３１．２０，１３０．５５，１２７．６０，１２５．７１，１２５．６８，１２３．２７，１２３．１５，１２０．１６，１２０．１４，１１６．８２，１１６．７６，１１３．２１，１１３．１６，１１２．９８，１１２．９３，７７．３７，７７．１８，３７．２８，２３．５８，２３．２７，２２．６６，１７．１６，１７．１１，１４．４５，１４．４０，９．１９，９．１５ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６．１３；Ｈ  ５．０９；Ｃｌ  ８．１３；Ｎ  ９．６４
実測値：Ｃ  ６６．１３；Ｈ  ５．１０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．６９
【実施例４１】
【００８９】
【化６６】
2017503817.tif 000067
（＋）−６−（５−クロロ−３−エチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−エチル−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２２９−２３１℃
［α］Ｄ＝＋３２．７°（ｃ＝０．７１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例４０において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６．１３；Ｈ  ５．０９；Ｃｌ  ８．１３；Ｎ  ９．６４
実測値：Ｃ  ６６．１９；Ｈ  ５．０３；Ｃｌ  ８．０９；Ｎ  ９．７９
【実施例４２】
【００９０】
【化６７】
2017503817.tif 000068
（＋）−６−（３，５−ジエチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：１９４−１９６℃
［α］Ｄ＝＋１７．２°（ｃ＝０．６，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６６，１７１０，１６２１，１５９４，１５０８，１３７１，１２９９，１１０２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７６（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６７．３８，１６７．１９，１５４．５６，１５２．５１，１５２．４１，１４２．１０，１４１．８１，１４０．４０，１４０．３８，１３９．９８，１３９．９４，１３８．４１，１３８．３６，１３６．９９，１３６．９７，１３５．８５，１３５．８４，１３３．７５，１３１．５５，１３１．５４，１２６．１３，１２５．０２，１２４．９１，１２２．４５，１２１．４０，１１６．７６，１１６．６７，１１３．００，１１２．９４，７２．９２，７２．７７，３７．２４，２８．４５，２２．７０，２２．６９，２０．３７，２０．３３，１６．２８，１６．２３，１６．０９，１４．６１，１４．４８ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９．５８；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７４；Ｓ  ７．４３
実測値：Ｃ  ６９．３８；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７１；Ｓ  ７．３６
【実施例４３】
【００９１】
【化６８】
2017503817.tif 000069
（−）−６−（３，５−ジエチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：１９４−１９６℃
［α］Ｄ＝−２３．０°（ｃ＝０．６，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例４２において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９．５８；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７４；Ｓ  ７．４３
実測値：Ｃ  ６９．３９；Ｈ  ５．８３；Ｎ  ９．６４；Ｓ  ７．３２
【実施例４４】
【００９２】
【化６９】
2017503817.tif 000070
（−）−３−エチル−６−（３−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２１５−２１７℃
［α］Ｄ＝−３５．１°（ｃ＝０．６，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７０，１６９６，１６１６，１５９６，１５０６，１４７４，１３７３，１３３４，１２１５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．４Ｈｚ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６６．９２，１６６．６９，１５５．８５，１５４．６７，１４９．４０，１４８．８８，１４８．６５，１４８．５７，１４１．９５，１４１．２５，１３４．０６，１３３．８８，１３１．３０，１３１．０８，１２９．５１，１２３．７９，１２３．４７，１２３．３６，１１６．８９，１１６．８４，１１４．７５，１１４．７１，１１２．９３，１１２．８８，１１２．１８，１１２．１２，１０２．６４，１０２．６２，７７．３８，７７．１８，５５．８８，３７．２６，２３．５８，２３．２８，２２．６８，１７．３２，１７．２７，１４．５０，１４．４６，９．２２，９．１７ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９．５９；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７４
実測値：Ｃ  ６９．６５；Ｈ  ５．９７；Ｎ  ９．８７
【実施例４５】
【００９３】
【化７０】
2017503817.tif 000071
（＋）−３−エチル−６−（３−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−９−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２１５−２１７℃
［α］Ｄ＝＋３１．７°（ｃ＝０．５６，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例４４において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９．５９；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７４
実測値：Ｃ  ６９．４７；Ｈ  ５．８８；Ｎ  ９．６７
【実施例４６】
【００９４】
【化７１】
2017503817.tif 000072
（＋）−６−（４−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２３７−２３８℃
［α］Ｄ＝＋３３．９°（ｃ＝０．８，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３６，１７０５，１６１９，１５１０，１４３７，１３７７，１３２６，１２５７，１０４３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６７．４８，１６７．２５，１５４．８２，１５４．７９，１４９．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１４９．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１４９．０５，１４８．９９，１４８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１４５．４４（ｄ，Ｊ＝２４８．７Ｈｚ），１４２．５６，１４２．３７，１４１．８９，１３４．２５，１３４．０９，１３１．５９，１２３．１３，１１２．９８，１１９．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），１１９．４２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１１６．８３，１１６．７７，１１５．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１１５．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１１３．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈａ），１１３．０７，１１２．９９，１０７．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７２．８９，７２．７８，５７．６７，３７．２５，２２．７１，２２．７０，１６．３５，１６．０３，１０．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６５．５５；Ｈ  ４．７８；Ｆ  ４．５１；Ｎ  ９．９７
実測値：Ｃ  ６５．６７；Ｈ  ４．７４；Ｎ  ９．９５
【実施例４７】
【００９５】
【化７２】
2017503817.tif 000073
（−）−６−（４−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２３７−２３８℃
［α］Ｄ＝−３７．４°（ｃ＝０．７５，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例４６において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６５．５５；Ｈ  ４．７８；Ｆ  ４．５１；Ｎ  ９．９７
実測値：Ｃ  ６５．４１；Ｈ  ４．７３；Ｎ  ９．９３
【実施例４８】
【００９６】
【化７３】
2017503817.tif 000074
（−）−６−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２８５−２８９℃
［α］Ｄ＝−３２．３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３７８，３２００，１６９０，１６６５，１１８９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４２，１６７．２０，１５４．５６，１５４．５３，１５３．５３，１４９．４８，１４９．４５，１４８．６７，１４８．５３，１４７．９９，１４７．９７，１４２．２２，１４１．７６，１３４．１６，１３４．００，１３１．３５，１３０．６５，１２３．２５，１２３．１１，１１７．２４，１１７．２０，１１６．８３，１１４．９２，１１２．９５，１１２．８６，１１１．７１，１０４．３８，７２．８７，７２．７７，３７．１９，２２．６５，１６．３３，１６．０２，９．６８ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．８６；Ｈ  ４．９２；Ｎ  １０．７９
実測値：Ｃ  ６７．０８；Ｈ  ５．００；Ｎ  １０．３２
【実施例４９】
【００９７】
【化７４】
2017503817.tif 000075
（＋）−６−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−３，９−ジメチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２６３−２８８℃
［α］Ｄ＝＋３０．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例４８において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６７．８６；Ｈ  ４．９２；Ｎ  １０．７９
実測値：Ｃ  ６６．９９；Ｈ  ４．９８；Ｎ  １０．３６
【実施例５０】
【００９８】
【化７５】
2017503817.tif 000076
（＋）−９−エチル−６−（３−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例２に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２２６−２２８℃
［α］Ｄ＝＋３０．４°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０７１，１７０５，１５０９，１４８１，１２１２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６７．４４，１６７．２２，１５８．７０，１５５．８５，１４９．３５，１４８．８８，１４８．５７，１４２．１１，１４１．７３，１３４．４６，１３４．３７，１３１．４３，１２９．５１，１２３．７３，１２３．３０，１１６．７２，１１４．６９，１１２．１９，１０２．６５，７２．８８，７２．７８，５５．８９，３６．３２，２９．５７，２９．５２，１６．３４，１６．０９，１４．５９，１４．５３，１０．６７，１０．６１ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９．５９；Ｈ  ５．８４；Ｎ  ９．７４
実測値：Ｃ  ６８．８７；Ｈ  ５．９４；Ｎ  ９．６７
【実施例５１】
【００９９】
【化７６】
2017503817.tif 000077
（−）−６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−９−エチル−３−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２７０−２７２℃
［α］Ｄ＝−１９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０５０，１７０５，１５０５，１３１０，１０８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６７．４１，１６７．１７，１５８．７５，１５８．７３，１５２．３３，１５２．２４，１４２．３１，１４２．２５，１４２．１８，１４２．１３，１３８．４４，１３８．４２，１３７．４８，１３７．４６，１３４．１１，１３４．０３，１３１．９４，１３１．６５，１３１．６０，１２９．７６，１２９．７３，１２５．６７，１２４．４７，１２４．２９，１２４．２２，１２２．２０，１１６．６３，１１６．５８，１１３．１５，１１３．０７，７２．９１，７２．７５，３６．３０，２９．５８，２９．５４，１６．２６，１５．９７，１３．７３，１３．６７，１０．５９，１０．５３ｐｐｍ
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．５９；Ｓ  ７．３２
実測値：Ｃ  ６２．８８；Ｈ  ４．５２；Ｃｌ  ８．１３；Ｎ  ９．４８；Ｓ  ７．２２
【実施例５２】
【０１００】
【化７７】
2017503817.tif 000078
（＋）−６−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−９−エチル−３−メチル−１，１０−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［３，２−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
題記の化合物の調製法は、実施例１に記載の方法と同様である。
キラルクロマトグラフィーの条件は、実施例３及び４に記載の方法と同様である。
ｍｐ：２７１−２７３℃
［α］Ｄ＝＋１９．０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３  １：１）
ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲのデータは、実施例５１において他の鏡像異性体に関して記載したものと同一である。
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３．０８；Ｈ  ４．６０；Ｃｌ  ８．１０；Ｎ  ９．５９；Ｓ  ７．３２
実測値：Ｃ  ６２．８５；Ｈ  ４．５７；Ｃｌ  ８．２４；Ｎ  ９．５３；Ｓ  ７．３０
【０１０１】
薬理研究
ＧＡＢＡＡα１、α２及びα５サブユニットに対する効果
方法
β２（ショート）及びγ２（ロング）サブユニットと共同して、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２α２サブユニット又はα５サブユニットを安定して発現し、このようにしてヘテロ五量体性ＧＡＢＡＡ受容体を形成するＨＥＫ−２９３（ヒト胎児性腎臓）細胞について、化合物をテストする。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＤＭＥＭ）中、３種類の抗生物質（ネオマイシン、Ｚｅｏｃｉｎ及びピューロマイシン）の存在下に、細胞を保持する。青色蛍光ＦＭＰ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をメーカーの使用説明書に沿って使用して、膜電位をモニターする。実験前日に、細胞を９６ウエルプレートに移す（密度：５０，０００細胞／ウエル）。１８〜２４時間後、細胞を洗浄し、被験化合物＋ＦＭＰ染料とともにインキュベートする。４０分後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，米国）における蛍光シグナルの読み取りを開始する。モニター３０秒後に、ベースライン蛍光ＧＡＢＡを添加して、細胞膜を横切る膜電位の脱分極をレポートする蛍光シグナルを誘起させる。ＧＡＢＡ誘導応答を９０秒間記録する。平均ベースライン値を減じ及びＧＡＢＡによって誘導された蛍光シグナルの曲線下の面積を計算することによって、データを算定する。ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，米国）を使用する非線形回帰によって得られたｌｏｇ濃度対応答曲線から、被験化合物のα５に関するＩＣ５０値及びα２に関するＥＣ５０値を決定する。
【表１】
2017503817.tif 000079
表１に示す結果に基づき、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＧＡＢＡＡα２サブユニットを発現する細胞においてＧＡＢＡ応答を顕著に増強するが、α５サブユニットを発現する細胞におけるＧＡＢＡの効果を阻害し、ＧＡＢＡＡ受容体を含有するα１に対しては弱い又は無視できるほどの効果を有する。効果は、ＥＣ５０／ＩＣ５０値が≧１０μモル／Ｌであれば、弱いと考えられる。
【０１０２】
薬理活性
認識促進効力
マウスにおける新規対象認識テスト
新規対象認識テストは、慣れていない環境において新規であることを検知するマウスの能力を評価するものである。短い探索期間に続いて、２４時間後も、マウスは、熟知している対象と新たな対象とを識別することができない。認識促進剤の投与（短い探索セッション前）は、翌日（保持）に新規な対象を探索するに要する時間を顕著に増大させることができる。識別指標の増強は、認識促進効果と考えられる。結果を図１及び図２に示す。
【０１０３】
ラットにおける放射状迷路試験
８アーム迷路作業記憶テストは、ラットにおける短期記憶を評価するものである。学習トライアル約１５日後、動物は、各アームを１回のみ訪れる能力を獲得できる。ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ケタミン、フェンシクリジン）はこの能力を破壊する（動物はより多くの誤りを犯す、すなわち、１回より多くアームを訪れる）。トライアル前の認識促進剤の投与は、このテストにおいて、減少したパフォーマンスを顕著に改善する。結果を図３に示す。結果は、本発明の化合物が、実験動物における記憶機能の顕著な改善をもたらすことを示している。
【０１０４】
抗精神病活性
方法
マウスにおけるプレパルス抑制テスト
強い音響刺激に対する健康な齧歯動物及びヒトの驚愕反応は、弱い刺激の事前の提示によって低減される。驚愕応答に対する弱い刺激の効果は、プレパルス抑制（ＰＰＩ）と名付けられている。低減されたプレパルス抑制は、統合失調症又は他の精神障害における注意処理（感覚運動ゲーティング）欠陥の顕著な特徴である。フェンシクリジン（ＰＣＰ）（Ｄ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）タイプのグルタメート受容体の拮抗剤）の急性投与は、齧歯動物のＰＰＩを破壊するが、この効果は、臨床的に有効な統合失調症治療薬によって防止される。この結果を図４に示す。結果は、本発明の化合物が抗精神病活性を発揮することを示している。
【０１０５】
抗不安活性
方法
マウスにおける明暗テスト
明暗テスト装置は、明（明るく照明されている）コンパートメント及び暗コンパートメントを含む。小さい開口が２つのコンパートメントをつないでいる。５分間のテストの間、マウスを個別に明コンパートメントに入れ、装置全体を探索させた。動物の活動を、水平方向及び縦方向の赤外線の中断によって自動的にモニターした。明域において過ごす時間の増加（明域水平方向活動時間における増加）を、抗不安効果と解釈した。結果を図５に示す。
【０１０６】
ラットにおける社会的相互作用テスト
社会的相互作用テストは、齧歯動物における抗不安又は不安を惹起する挙動を測定するために使用されるモデルである。１対の見慣れないラットを、一緒にオープンフィールドに置くと、動物は、特殊な社会的挙動（嗅ぐ動作、追従する行為、毛づくろい、他のラットの上又は下を這う行為）を示す。ベンゾジアゼピンのような抗不安化合物は、社会的相互作用を示す時間を増大させる。発明者らの実験では、ラットを、医薬処置後３０分、不安の社会的相互作用テストに供した。社会的相互作用テストは、同じ薬理学的処置を受けた２匹の動物の間の社会的遭遇１０分からなる。結果を図６に示す。結果は、本発明の化合物が、有意の抗不安効果を発揮することを示している。
【図１】
2017503817.tif 000101
【図２】
2017503817.tif 000102
【図３】
2017503817.tif 000103
【図４】
2017503817.tif 000104
【図５】
2017503817.tif 000105
【図６】
2017503817.tif 000106
【国際調査報告】
2017503817.tif 000107
2017503817.tif 000108
2017503817.tif 000109