(57)【要約】  本開示は、塩形態および遊離塩基形態を含む、４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンの結晶形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物Ａ）の結晶形態であって、
【化１】
2017535564.tif 000030
化合物Ａ、酢酸塩形態Ａ１．５、
化合物Ａ、グリコール酸塩水和物形態Ａ１、
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１、
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１．５、
化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩形態Ａ１、
化合物Ａ、遊離塩基形態Ｃ０、
化合物Ａ、塩酸塩形態Ａ、
化合物Ａ、フマル酸塩形態Ａ、または
化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩形態Ａ、である結晶形態。
【請求項２】
化合物Ａ、グリコール酸塩水和物形態Ａ１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
８．２、８．７、１３．８、１４．９、１６．４、１７．５、１８．２、１８．５、２０．２、２０．６、２１．２、２１．４、２３．０、２４．６、２７．８、２９．９、３０．１、および３０．５°２θ±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
実質的に図９または図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２または請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
実質的に図９に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
実質的に図１１に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項２〜５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
実質的に図１２に示すようなＤＶＳをさらに特徴とする、請求項２〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
化合物Ａ、酢酸塩形態Ａ１．５である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
６．４、９．２、１２．７、１３．０、１５．２、１７．４、１８．４、１９．０、１９．３、２１．３、２１．５、２３．１、２４．１、２４．２、および２８．２±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
実質的に図３、図４、または図５に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項８または請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
実質的に図６に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
実質的に図７に示すようなＤＶＳをさらに特徴とする、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
８．６、９．２、１０．１、１０．４、１１．７、１１．９、１４．７、１５．３、１５．６、１７．２、１７．８、１８．５、２０．３、２０．７、２１．２、２２．４、２３．５、２４．３、および２７．０±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
実質的に図１４または図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１３または請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
実質的に図１６に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１７】
実質的に図１７に示すようなＤＶＳをさらに特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１８】
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１．５である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１９】
５．５、６．８、８．０、８．４、８．８、９．２、１１．８、１２．８、１３．１、１３．６、１４．４、１６．０、１６．７、１８．１、１８．５、１９．４、２０．２、２０．５、２１．１、２１．９、２３．４、および２４．６±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
実質的に図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項１８または請求項１９に記載の結晶形態。
【請求項２１】
実質的に図２０に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩形態Ａ１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２３】
６．０、９．６、１０．３、１０．５、１１．０、１２．０、１３．２、１５．０、１６．７、１７．５、１７．８、１８．０、１９．０、２０．８、２１．０、２１．１、２２．０、２２．１、２３．１、２３．４、２３．５、２４．８、および２６．６±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項２４】
実質的に図２１または図２２に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２２または請求項２３に記載の結晶形態。
【請求項２５】
実質的に図２３に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２６】
実質的に図２４に示すようなＤＶＳをさらに特徴とする、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２７】
化合物Ａ、遊離塩基形態Ｃ０である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２８】
８．５、８．８、１３．９、１４．４、１５．４、１７．６、１８．１、１８．５、１９．２、１９．７、２０．４、２１．１、２１．４、２１．９、２３．６、２４．６、２９．４および３０．１±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２７に記載の結晶形態。
【請求項２９】
実質的に図２６または図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項２７または請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
実質的に図２８に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３１】
化合物Ａ、塩酸塩形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３２】
７．５、８．６、１２．２、１７．１、１８．８、１８．９、２２．３、２４．５、２５．６、２６．１、３３．５、および３４．１±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３１に記載の結晶形態。
【請求項３３】
実質的に図３０に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項３１または請求項３２に記載の結晶形態。
【請求項３４】
実質的に図３１に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３５】
実質的に図３２に示すようなＤＶＳをさらに特徴とする、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３６】
化合物Ａ、フマル酸塩形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３７】
９．０、１０．５、１１．１、１４．９、１７．１、１７．７、１９．３、２１．１、２２．３、２２．９、２３．５、２４．０、２４．２、２５．７、２５．９、２７．３、２９．０、および３１．１±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３６に記載の結晶形態。
【請求項３８】
実質的に図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項３６または請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項３９】
実質的に図３４に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項４０】
化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４１】
６．０、９．６、１０．３、１０．５、１１．０、１２．０、１２．９、１３．２、１５．０、１６．７、１７．０、１７．５、１７．８、１８．０、１９．０、２０．８、２１．０、２１．１、２２．１、２２．７、２３．１、２３．４、２３．５、２４．８、および２６．６±０．２°２θから成る群から選択される少なくとも３つのピークを持つＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４０に記載の結晶形態。
【請求項４２】
実質的に図３５に示すようなＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項４０または請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項４３】
実質的に図３６に示すようなＤＳＣをさらに特徴とする、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の結晶形態および少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の、４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物Ａ）の結晶形態を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項４６】
前記癌が乳癌または卵巣癌である、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月２６日出願の米国仮特許出願第６２／０８４，６５２号の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよびその塩の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ａ（４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン）は、乳癌、卵巣癌、およびその他の癌の治療に、単独または化学療法もしくは放射線療法と併せて使用するためのＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤である。例えば、特許文献１〜３を参照。
【０００４】
【化１】
2017535564.tif 000002
【０００５】
化合物Ａは化合物Ｂのプロドラッグである。
【０００６】
【化２】
2017535564.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，１２２，６７９号明細書
【特許文献２】米国特許第８，７１６，４９３号明細書
【特許文献３】米国特許第８，６３３，３１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物Ａの遊離塩基形態は、望ましくない水和物を形成する。さらに、化合物Ａの遊離塩基形態は低いかさ密度を有し、製造を妨げる。化合物Ａの代替形態が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、化合物Ａ、酢酸塩形態Ａ１．５；化合物Ａ、グリコール酸塩水和物形態Ａ１；化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１；化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１．５；化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩形態Ａ１；化合物Ａ、遊離塩基形態Ｃ０；化合物Ａ、塩酸塩形態Ａ；化合物Ａ、フマル酸塩形態Ａ；および化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩形態Ａを対象とする。これらの形態の一つ以上を含む医薬組成物も記述されている。これらの形態の使用方法も記述されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ａ遊離塩基、形態Ａ０のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】図２は、化合物Ａ遊離塩基、形態Ａ０のＤＳＣ／ＴＧＡオーバーレイを示す。
【図３】図３は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】図４は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５のＶＴ−ＸＲＰＤパターン  −  要求モードを示す。
【図５】図５は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５のＶＴ−ＸＲＰＤパターン  −  連続モードを示す。
【図６】図６は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図７】図７は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５のＤＶＳオーバーレイを示す。
【図８】図８は、化合物Ａ酢酸塩、形態Ａ１．５の顕微鏡写真を示す。
【図９】図９は、化合物Ａグリコール酸塩水和物、形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】図１０は、化合物Ａグリコール酸塩水和物、形態Ａ１の熱ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、化合物Ａグリコール酸塩水和物、形態Ａ１のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図１２】図１２は、化合物Ａグリコール酸塩水和物、形態Ａ１のＤＶＳオーバーレイを示す。
【図１３】図１３は、化合物Ａグリコール酸塩水和物、形態Ａ１の顕微鏡写真を示す。
【図１４】図１４は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】図１５は、化合物Ａリンゴ酸塩、形態Ａ１のＶＴ−ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１６】図１６は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図１７】図１７は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１のＤＶＳを示す。
【図１８】図１８は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１の顕微鏡写真を示す。
【図１９】図１９は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１．５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】図２０は、化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１．５のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図２１】図２１は、化合物Ａ  Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２】図２２は、化合物Ａ  Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＶＴ−ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】図２３は、化合物Ａ  Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図２４】図２４は、化合物Ａ  Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＤＶＳを示す。
【図２５】図２５は、化合物Ａ  Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１の顕微鏡写真を示す。
【図２６】図２６は、化合物Ａ遊離塩基、形態Ｃ０のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２７】図２７は、化合物Ａ遊離塩基、形態Ｃ０の熱ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２８】図２８は、化合物Ａ遊離塩基、形態Ｃ０のＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図２９】図２９は、化合物Ａ  Ａ遊離塩基、形態Ｃ０の顕微鏡写真を示す。
【図３０】図３０は、化合物Ａ塩酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】図３１は、化合物Ａ塩酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図３２】図３２は、化合物Ａ塩酸塩、形態ＡのＤＶＳパターンを示す。
【図３３】図３３は、化合物Ａフマル酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３４】図３４は、化合物Ａフマル酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図３５】図３５は、化合物Ａ  ｐ−トルエンスルホン酸塩、形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３６】図３６は、化合物Ａ  ｐ−トルエンスルホン酸塩、形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡオーバーレイを示す。
【図３７】図３７は、ラットの化合物Ｂ、１ｍｇ／ｋｇ静脈内、化合物Ａ，アスコルビン酸塩、３０ｍｇ／ｋｇ経口、および化合物Ａ、グリコール酸含水塩、３０ｍｇ／ｋｇ経口の血漿レベルを示す。
【図３８】図３８は化合物Ａ、グリコール酸含水塩の単一結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、化合物Ａの新しい結晶遊離塩基形態および化合物Ａの新しい結晶塩形態を含む、化合物Ａの新しい形態を提供することにより、本技術分野のニーズに対処する。
本開示は、数ある中で、化合物Ａ、酢酸塩形態Ａ１．５；化合物Ａ、グリコール酸塩水和物形態Ａ１；化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１；化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１．５；化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩形態Ａ１；化合物Ａ、遊離塩基形態Ｃ０；化合物Ａ、塩酸塩形態Ａ；化合物Ａ、フマル酸塩形態Ａ；および化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩形態Ａを対象とする。これらの形態の一つ以上を含む医薬組成物も記述されている。
【００１２】
一つの実施形態では、本開示は化合物Ａ、酢酸塩形態Ａ１．５に関する。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：６．４、９．２、１２．７、１３．０、１５．２、１７．４、１８．４、１９．０、１９．３、２１．３、２１．５、２３．１、２４．１、２４．２、および／または２８．２±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１３】
本開示は化合物Ａ、グリコール酸含水塩も対象とする。これらの塩は、結晶構造内に様々な量の水を持つことができる。例えば、化合物Ａと水との比率は約１：０．１〜約１：１とすることができる。その他の実施形態では、化合物Ａと水との比率は１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、または１：１である。
【００１４】
本開示の別の実施形態は、化合物Ａ、グリコール酸含水塩形態Ａ１に関する。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：８．１、８．２、８．７、１３．９、１４．７、１４．９、１６．３、１７．４、１７．６、１８．２、１８．５、１９．０、２０．２、２０．６、２１．２、２１．４、２３．０、２４．５、２４．７、２６．１、２６．３、２８．０、３０．０、３０．１、３０．２、および／または３２．８±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１５】
本開示のまた別の実施形態は、化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１に関する。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：８．６、９．２、１０．１、１０．４、１１．７、１１．９、１４．７、１５．３、１５．６、１７．２、１７．８、１８．５、２０．３、２０．７、２１．２、２２．４、２３．５、２４．３、および／または２７．０±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図１４に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１６】
別の実施形態では、本開示は化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩形態Ａ１．５に関する。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：５．５、６．８、８．０、８．４、８．８、９．２、１１．８、１２．８、１３．１、１３．６、１４．４、１６．０、１６．７、１８．１、１８．５、１９．４、２０．２、２０．５、２１．１、２１．９、２３．４、および／または２４．６±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１７】
本明細書には、化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩形態Ａ１も記述されている。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：６．０、９．６、１０．３、１０．５、１１．０、１２．０、１３．２、１５．０、１６．７、１７．５、１７．８、１８．０、１９．０、２０．８、２１．０、２１．１、２２．０、２２．１、２３．１、２３．４、２３．５、２４．８、および／または２６．６±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１８】
本開示は、化合物Ａ、遊離塩基形態Ｃ０にも関する。一つの態様では、この結晶形態は、以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：８．５、８．８、１３．９、１４．４、１５．４、１７．６、１８．１、１８．５、１９．２、１９．７、２０．４、２１．１、２１．４、２１．９、２３．６、２４．６、２９．４、および／または３０．１±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００１９】
本開示の別の実施形態は、化合物Ａ、塩酸塩形態Ａに関する。一つの態様では、この結晶形態は以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：７．５、８．６、１２．２、１７．１、１８．８、１８．９、２２．３、２４．５、２５．６、２６．１、３３．５、および／または３４．１±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図３０に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００２０】
本開示のまた別の実施形態は、化合物Ａ、フマル酸塩形態Ａに関する。一つの態様では、この結晶形態は以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：９．０、１０．５、１１．１、１４．９、１７．１、１７．７、１９．３、２１．１、２２．３、２２．９、２３．５、２４．０、２４．２、２５．７、２５．９、２７．３、２９．０、および／または３１．１±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００２１】
そして本開示のまた別の実施形態は、化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩形態Ａに関する。一つの態様では、この結晶形態は以下のピークの一つ以上を含むＸ線回折パターンを特徴とする：６．０、９．６、１０．３、１０．５、１１．０、１２．０、１２．９、１３．２、１５．０、１６．７、１７．０、１７．５、１７．８、１８．０、１９．０、２０．８、２１．０、２１．１、２２．１、２２．７、２３．１、２３．４、２３．５、２４．８、および／または２６．６±０．２°２θ。別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも３個を含む。また別の態様では、この結晶形態は前述のピークの少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個を含む。別の態様では、この結晶形態は、実質的に図３５に示すようなＸ線粉末回折パターンを持つ。
【００２２】
一部の実施形態では、本開示の多形形態は、その他任意の多形形態、または特定の多形形態を実質的に含まない。本発明の任意の実施形態では、「実質的に含まない」とは、本発明の形態が、２０重量％以下、１０重量％以下、５重量％以下、２重量％以下、特に１重量％以下、さらに特には０．５重量％以下、そして最も特には０．２重量％以下のその他任意の多形、または特定の一つの多形もしくは複数の多形を含むことを意味する。その他の実施形態では、本開示の多形は、１重量％〜２０重量％、５重量％〜２０重量％、または５重量％〜１０重量％のその他任意の多形、または特定の一つの多形もしくは複数の多形を含む。
【００２３】
本発明の塩および固体形態は、高い結晶度、溶解性、溶出速度、形態、多形変換および／または脱水に対する熱および機械的安定性、保存安定性、低い残留溶媒含量、低い吸湿性、流動性、ならびに圧縮性およびかさ密度などの有利な処理および取扱特徴のうちの少なくとも一つを含む有利な特性を持つ。
【００２４】
結晶形態は本明細書では、図で「実質的に示されるような」グラフデータを特徴とすることを指す場合がある。このようなデータには、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムが含まれる。当業者は、データのこのようなグラフ表示は、例えば、当業者にはよく知られている機器応答の変動ならびに試料濃度および純度の変動などの要因のために、ピーク相対強度およびピーク位置に小さな変化を受ける場合があることを理解するであろう。いずれにしても、当業者であれば容易に、本明細書の図のグラフデータを未知の結晶形態に対して生成されたグラフデータと比較して、２組のグラフデータが同じ結晶形態または２つの異なる結晶形態を特徴付けているかどうかを確認することができるであろう。
【００２５】
「アモルファス」という用語は本明細書で使用する場合、特徴的結晶形または結晶構造を欠くことを意味する。
「結晶」という用語は本明細書で使用する場合、分子または外部結晶面の規則的反復配列を持つことを意味する。
【００２６】
「結晶形態」という用語は本明細書で使用する場合、Ｘ線粉末回折で解析した時、ピークの特徴的パターンを与える固体化学化合物または化合物の混合物を指し、これには多形、溶媒化合物、水和物、共結晶、および脱溶媒和溶媒化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【００２７】
「多形の」または「多形」という用語は、同じ化学分子に対する少なくとも二つの異なる結晶配列の可能性として定義される。
「溶液」という用語は本明細書で使用する場合、少なくとも一つの溶媒および溶媒に少なくとも部分的に溶解した少なくとも一つの化合物を含む混合物を指す。
【００２８】
「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は本明細書で使用する場合、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬品有効物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２０００にあるものなどのように、当技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物でのその使用が企図されている。補足有効成分も組成物に組み込むことができる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、放射線またはＤＮＡ損傷化学療法薬の抗腫瘍活性の強化（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃｕｒｔｉｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｎｅｗｅｌｌ，Ｄ．Ｒ．；Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｂ．Ｔ．；Ｄｕｒｋａｃｚ．Ｂ．Ｗ．；Ｃａｌｖｅｒｔ，Ａ．Ｈ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  １９９５，７７，４０８）を含むがこれに限定されないさまざまな方法で使用されうる。
【００３０】
治療目的で、本発明の結晶形態は、活性薬剤と被験者の体の薬剤作用点との接触をもたらす任意の手段で投与することができる。結晶形態は、個別の治療薬として、または例えば鎮痛剤などのその他の治療薬と併用して、医薬品と併せた使用のために利用可能な任意の従来の手段によって投与しうる。本発明の結晶形態は、本明細書に記述された疾患および障害の治療に対する治療有効量で、それを必要とする被験者に投与することが好ましい。
【００３１】
治療または予防的使用では、本発明の結晶形態は、薬物が従来的に投与される任意の経路で投与されうる。このような投与経路には、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、気管内、脳室内、経口、口腔内、直腸、非経口、鼻腔内、経皮または皮内が含まれる。投与は全身性または限局性でありうる。
【００３２】
明細書に記述された結晶形態は、純粋形で、その他の有効成分と組み合わせて、または医薬的に許容可能な非毒性賦形剤または担体と組み合わせて投与されうる。経口組成物は、不活性な希釈媒体または食用担体を一般的に含む。医薬的に適合する結合剤、および／または補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の原料または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどの結合剤、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの分散剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑沢剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤。単位剤形がカプセルの時、それは上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤など、単位剤形の物理的形態を変更するその他のさまざまな材料を含むことができる。さらに、シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてスクロース、および特定の保存剤、染料、着色料、および香味剤を含みうる。
【００３３】
投与のための代替的製剤には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。非水溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、アルコール類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。水性担体にはアルコールと水の混合物、緩衝媒体、および生理食塩水が含まれる。静脈内賦形剤には、液体および栄養補液、リンゲルデキストロースに基づくものなどの電解質補液などが含まれる。保存剤および、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどその他の添加剤も存在しうる。
【００３４】
結晶形態の哺乳類への投与の好ましい方法には、腹腔内注射、筋肉内注射、および静脈内注入が含まれる。これらの送達方法に対しては、生理食塩水、アルコール、ＤＭＳＯ、および水性溶液を含むさまざまな液体製剤が可能である。濃度は、送達する用量および体積によって変化させてもよく、約１〜約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲とすることができる。液体製剤のその他の成分には、保存剤、無機塩、酸、塩基、緩衝液、栄養素、ビタミン、または鎮痛剤もしくは追加的ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤などのその他の医薬品を含むことができる。
【００３５】
このように本発明を特定の好適実施形態および実例を参照して説明してきたが、当業者であれば、本明細書に開示された発明の趣旨および範囲を逸脱しない、説明および例示された本発明への変更を理解することができる。実施例は、本発明の理解を助けるために記載されているが、いかなる方法でもその範囲を制限することを意図しておらず、そのように解釈されるべきでない。
【実施例】
【００３６】
以下の例に使用された溶媒は試薬グレードの品質であり、さらに精製することなく使用された。化合物Ａの既知の形態は、無水物質に対してはＡ０およびＢ０で、水和物に対してはＨｄで示される。
【００３７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
標準反射モード測定：粉末Ｘ線回折パターンは、４５ｋＶおよび４０ｍＡのＣｕＫα放射線を使用して、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出機を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（登録商標）Ｘ  Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計で記録された。Ｋα１放射線は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメータで得た。１０ｍｍビームマスク、ならびに固定（１／４°）発散および抗散乱（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。固定５ｍｍ受光スリットおよび０．０４ラジアンＳｏｌｌｅｒブロックを回折ビーム側に挿入した。Ｘ線粉末パターン走査を、約２〜４０°２θ、０．００８０°ステップサイズおよび９６．０６秒の計測時間で収集し、これは約０．５°／分の走査速度をもたらした。試料を測定のためにシリコンゼロバックグラウンド（ＺＢＧ）プレート上に広げた。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（登録商標）ＰＷ３０６４  Ｓｐｉｎｎｅｒを使用して、試料を回転させた（１５回転／分）。
【００３８】
データ収集前のＳｉ参照基準の測定は、十分に２８．４４＜２θ＜２８．５０の許容差内にあり、かつ１５０ｃｐｓの最小ピーク高さよりかなり大きな、２θの値および強度をもたらした。
【００３９】
ＳＣＸＲＤ  −  単一結晶Ｘ線回折：データ収集については、およそ３つまたは４つの別々の小片の塊から一つの小片（０．１２×０．０４×０．０３ｍｍ３）を割りとって、見かけ上単一結晶とした。結晶は、ポリイソブテンオイル（別名ＰＡＲＡＴＯＮＥ（登録商標））を用いて細かいガラス繊維上に配置し、「Ｈｅｌｉｏｓ（登録商標）」焦点調節オプティクス付きＮｏｎｉｕｓ  ＦＲ−５９１回転陽極（ＣｕＫａ）に取り付けたＢｒｕｋｅｒ（登録商標）−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｘ８  Ｐｒｏｔｅｕｍ回折計に設置した。結晶は、ＣｒｙｏＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ社製のＣｒｙｏＣｏｏｌ  ＬＴ２で全体を通して９０Ｋに維持した。指数付けのための回折画像は、亀裂または双晶と一致する分裂反射を明確に示したが、合わせて一体化するために十分近いスポット構成要素を有した。分裂反射のペアの相対強度は、亀裂の方が双晶よりも可能性が高いことを示した。
【００４０】
結晶は、７２の回折像（６組の１２個の０．５°フレーム）で見られた反射から指数付けした。データ収集は、４倍の冗長度で０．８３オングストロームの解像度に恣意的に配向した三斜晶の逆格子空間をカバーするために十分な、３つの検出器振幅角度の１５スキャンでの１４８５  ２°フレーム（２θの−４０°での２つの３６０°φスキャン、２θの−４５°での３つの９０°ωスキャン、２θの−９６°での４つの３６０°φスキャン、および２θの−９６°での６つの９０°ωスキャン）から構成された。データは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ社のＡＰＥＸ２パッケージのプログラムを使用して、統合、拡大縮小、平均化、および併合した。最終セルパラメーターは統合過程の出力診断から派生させた。構造は、両方ともＳＨＥＬＸ９７パッケージからの、ＳＨＥＬＸＳを使用した標準直接法で解明し、ＳＨＥＬＸＬを使用して精密化した。ＳＨＥＬＸＴＬスイートのＸＰおよびＣＣＤＣのＭｅｒｃｕｒｙを使用してダイアグラムを作成した。追加的分子グラフィクスおよび空隙計算はＰｌａｔｏｎで行った。
【００４１】
すべての非水素原子の位置および異方性変位パラメーターを精密化した。Ｈ原子は差フーリエマップに配置されたが、炭素原子に付属するものは幾何学的に再配置された。Ｈ原子を、それらの幾何（０．９３〜０．９８の範囲のＣ−Ｈおよび０．８６オングストロームのＮ−Ｈ）およびＵｉｓｏ（Ｈ）（親原子の１．２〜１．５倍Ｕｅｑの範囲）を規則化するために、結合長さおよび角度についてのソフト拘束で初めに精密化し、その後、騎乗拘束で位置を精密化した。
【００４２】
測定ＸＲＰＤパターンに対する単一結晶単位セルパラメーターのデフォルトのリートベルト精密化では、良好な適合性が得られ、説明できないピークはなかった。
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）：Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＣＵ１１０温度制御ユニットを通したコンピュータ制御下のＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＣＨＣ温度／湿度チャンバーで可変温度試験を実施した。
【００４３】
典型的には、測定はカメラを通した窒素気流を用いて行った。制限および連続の２つの測定スキームを使用した。制限モードでは、測定は、ＣＨＣチャンバーが要求温度に達した後でのみ行った。連続モードでは、試料を１０℃／分で加熱し、温度が変化する時に高速走査を測定した。どちらの場合でも、要求温度に達した後、試料を３５℃／分で冷却し、２５℃で低速走査を測定した。低速２θ走査を約３〜３０°または４０°、０．００８０°のステップサイズおよび１００．９７秒の計測時間で収集し、これは約０．５°／分の走査速度をもたらした。高速走査は約３〜３０°２θ、０．０１６７°のステップサイズおよび１．９０５秒の計測時間で収集し、これは約４４°／分の操作速度をもたらした。
【００４４】
選択した温度はＤＳＣ結果に基づいていた。
回折計のセットアップについては、１０ｍｍビームマスク、０．０４ラジアンＳｏｌｌｅｒスリット、ならびに固定（１／４°）発散および抗散乱（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。固定５ｍｍ受光スリット、０．０４ラジアンＳｏｌｌｅｒスリットおよび０．０２ｍｍニッケルフィルターを回折ビーム側に挿入した。
【００４５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：解析前にインジウムで較正した、Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓａｐｐｈｉｒｅ  ＤＳＣユニットを使用して熱曲線を取得した。１〜１０ｍｇの固体試料を２０μＬアルミニウムピンホール試料皿に秤量した。次にＤＳＣセルを窒素パージし、０℃から２７０℃まで１０℃／分で温度加熱した。較正のためにインジウム（Ｔｍ＝１５６．６℃；ΔＨＦＵＳ＝２８．４５Ｊ・ｇ−１）を使用した。
【００４６】
変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）：ＴＡ  Ｑ２００変調ＤＳＣユニットを使用して熱曲線を取得した。５〜２０ｍｇの固体試料を５０μＬアルミニウムピンホール密封試料皿に秤量した。次にＭＤＳＣセルを窒素パージし、６０秒間の変調振幅＋／−１℃で、０℃から３５０℃まで２℃／分で温度加熱した。
【００４７】
熱重量質量分析（ＴＧＡ／ＭＳ）：アルメル（９５％ニッケル、２％マグネシウム、２％アルミニウム、および１％シリコン）、ニッケルおよびシュウ酸カルシウム一水和物で較正した、Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡユニットを使用して熱曲線を取得した。１〜５ｍｇのＴＧＡ試料を、約５０ｍＬ／分のヘリウムでパージした加熱炉中、２５℃から２５０℃まで１０℃／分で加熱した時の減量パーセントをモニターした。調べた温度範囲にわたる気体分解生成物の放出を同時に追跡するため、熱天秤をＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ドイツ、アスラー）に接続した。気体分解生成物を質量分析器に導入するための搬送ラインは、放出ガスの凝縮の可能性を避けるために２００℃に温度を制御した、不活性化溶融シリカキャピラリー（ＳＧＥ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ、溶融石英（１００％メチル不活性化）、外径２２０ｍｍ、内径１５０ｍｍ、オーストラリア）であった。こうして、選択したイオン種のＴＧＡ減量および質量分析イオン強度曲線を同時に記録することができた。
【００４８】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：ＤＶＳ実験はＤＶＳ−ＨＴ機器（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、英国、ロンドン）を使用して実行した。この機器は、±０．１μｇの質量分解能の記録超微量天秤を使用して、重量測定での蒸気の取り込みおよび損失を測定する。試料の周りの蒸気分圧（±１．０％）は、電子マスフローコントローラを使用して飽和および乾燥キャリアガス気流を混合することによって制御される。所望の温度は±０．１℃に維持される。試料（１〜１０ｍｇ）を所望の温度でＤＶＳ−ＨＴおよびＤＶＳ−１機器に配置した。
【００４９】
試料は４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で装填し、取り出した。水分収着等温線を以下に説明するように実施した（２回の走査で１回の完全サイクル）。ソフトウェアは、漸近値を予測するために、質量緩和のモデルと共に最小二乗法最小化手順を使用する。次の％ＲＨ値に進む前に、測定した質量平衡値は、ソフトウェアによって予測されたものの２％以内でなければならない。最小平衡時間を１時間に設定し、最大４時間とした。
【００５０】
光学顕微鏡法：試料形態の顕微鏡観察は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ６０偏光顕微鏡を使用して実施した。観察前に、試料を鉱物油中に懸濁し、カバースリップでガラススライド上に圧縮した。画像はＦＷ−２４（ＰＡＸ  ＣＡＭ）カメラで撮影した。１０×対物に顕微鏡光学系からの追加的な１０×倍率を組み合わせると、合計で１００×の倍率となった。ＰＡＸ−ｉｔソフトウェア（バージョン６．２）を使用して画像を捕捉し解析した。
【００５１】
核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）：塩の化学量論は、各試料に対して利用可能な最善のスペクトルを与えるように最適化された条件下で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００機器を使用した１Ｈ−ＮＭＲ分光法で決定した。各試料（２〜４ｍｇ）を０．７５ｍＬ  ＤＭＳＯ−ｄ６中で溶解し、薄壁ガラスチューブ（４×１４ｍｍ）中でスペクトルを取得した。
【００５２】
ＨＰＬＣによる識別、アッセイ、および純度
装置：試験は、ＬＣ−０４３０−ＡＤまたはＬＣ−４１８−１Ｄと名付けられた、較正・検証されたＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１２００  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで実施した。システムは、バイナリＳＬポンプ、脱ガス装置、フラクションコレクター付き高性能オートサンプラーＳＬ、２バルブカラムスイッチャー付きサーモスタットカラムコンパートメント、およびＤＡＤ  ＳＬ検出器を備える。すべての標準溶液および試料を、クラスＡガラスメスフラスコ内で調製し、オートサンプラーバイアルに入れた。標準秤量は較正したＭｅｔｔｌｅｒ化学天秤を使用して実施した。試料調製物は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）微量遠心機を使用して遠心分離した。一次クロマトグラフィーデータを取得し、Ｅｍｐｏｗｅｒ（登録商標）２ソフトウェアを使用して統合した。結果の計算にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）２００３を使用した。
【００５３】
試薬：アセトニトリルはＣＣＩから入手した。トリフルオロ酢酸はＥＭＤから入手した。ＨＰＬＣグレードの水（１ＭΩｃｍ）は、実験室Ａ２１１にある実験室Ｂａｒｎｓｔｅａｄ（登録商標）ＮａｎｏｐｕｒｅシステムＵＰＷ−０４０３−ＡＤから入手した。化合物ＡおよびＢは前述のように調製された。
【００５４】
【表１−１】
2017535564.tif 000004
【００５５】
４０℃および７５％湿度での塩の固体状態安定性：試験する形態の試料（１５〜２０ｍｇ）を標準１．５ｍＬ  ＨＰＬＣバイアル（３２×１１．６ｍｍ）に秤量し、４０℃および７５％ＲＨの安定性チャンバー中、キャップをせずに０、７、１４、および２８日間保存した。試料を示された日に取り出し、キャップをした。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡの測定および純度およびアッセイ測定によるＨＰＬＣ識別を各時点の試料について完了した。
【００５６】
水溶性の予測：試験する塩形態の１０ｍｇを標準１．５ｍＬ  ＨＰＬＣバイアル（３２×１１．６ｍｍ）に秤量した。撹拌子および１００μＬの水を各バイアルに加えた。サンプルにキャップをして、５〜１０分間撹拌した。目視検査で透明溶液が得られなかった場合、水の追加的１００〜３００μＬ部分を加えて撹拌した。試料が溶解するまで、または１０００μＬの水を加えるまでこのプロセスを反復した。溶解性の予測は、試料の既知重量を溶解するために必要な水の体積に基づいた。これらの測定からの結果を表１１に示す。
【００５７】
【表１−２】
2017535564.tif 000005
【００５８】
実施例１  熟成によるアセトン中の二当量の酸の塩
２００ｍｇの化合物Ａ（０．４７８ミリモル）を１５ｍＬのアセトンの入った５個の２０ｍＬシンチレーションバイアルのそれぞれの中で加温および撹拌しながら溶解した。１．９５当量の酢酸、グリコール酸、Ｌ−リンゴ酸、またはＬ−リンゴ酸（１当量、０．４８ミリモル）を透明な化合物Ａ溶液に加えた。これらの酸を加えるとすぐに、透明溶液は曇り、結晶化し始めた。バイアルは、ＨＥＬユニット上で２サイクル熟成させた。熟成の各サイクルは、１時間かけて５０℃まで加熱し、５０℃に４時間保持し、１時間かけて５℃まで冷却し、５℃に４時間保持することから構成された。固体を吸引ろ過で分離し、固体を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥して黄色の固体を得た。結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
2017535564.tif 000006
【００６０】
実施例２  急速冷却を使用したアセトン中の酸スクリーニング（２当量）
撹拌子および１．５ｍＬの化合物Ａ溶液（１３．３ｍｇ／ｍＬ）を含む７個のＨＰＬＣバイアルに、２当量（０．０９６ミリモル）を与える量の酸を秤量するか、またはピペットで加えた。試料にキャップをして沸点まで加熱し、次に２〜８℃の冷蔵庫で一晩冷却した。固体を吸引ろ過で分離し、固体を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥して黄色の固体を得た。結果を表３に示す。
【００６１】
【表３】
2017535564.tif 000007
【００６２】
実施例３  スラリーコンバージョンによるアセトン中の二当量の酸の塩
４００ｍｇの化合物Ａ（０．９５６ミリモル）を１８ｍＬのアセトンが入った５個の２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルのそれぞれの中で加温および撹拌しながらスラリー化した。２当量の酢酸、グリコール酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、またはＬ−リンゴ酸（１当量、０．９５６ミリモル）を各バイアルの化合物Ａ懸濁液に加えた。これらの混合物にキャップをし、沸点近くまで加温した。すべての場合において、重い黄色固体が認められた。試料を実験台の上で周辺温度まで冷却し、２〜８℃の冷蔵庫で一晩冷却した。固体を吸引ろ過で分離し、生成物を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥して黄色の固体を得た。結果を表４に示す。
【００６３】
【表４】
2017535564.tif 000008
【００６４】
実施例４  アセトン中の酸スクリーニング（２当量）  −  熟成
１８ｍＬのアセトン中の２４０ｍｇの化合物Ａ（０．５７４ミリモル）をマグネチック撹拌子で撹拌しながら加温して溶解した。この溶液を１２個の１．５ｍＬ  ＨＰＬＣバイアルに等しく分配した。
【００６５】
化合物Ａ溶液のアリコートおよび撹拌子を含む５個のバイアルそれぞれに、２当量（０．０９６ミリモル）を与える量の酸を秤量するか、またはピペットで加えた。試料にキャップをして、ＨＥＬユニット上で２サイクル熟成させた。熟成の各サイクルは、１時間かけて５０℃まで加熱し、５０℃で４時間保持し、１時間かけて５℃まで冷却し、５℃に４時間保持することから構成された。固体を吸引ろ過で分離し、固体を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥して黄色の固体を得た。結果を表５に示す。
【００６６】
【表５】
2017535564.tif 000009
【００６７】
実施例５  アセトン中の１当量  −  徐冷
２４０ｍｇの化合物Ａ（０．５７ミリモル）の溶液は、アセトン１２ｍＬ中で撹拌しながら加温して溶解して調製された。この溶液の１２当量アリコートは、各バイアルのアセトン１ｍＬ中に２０ｍｇ（０．０４７８ミリモル）の化合物Ａを与える。酸の１．０５当量（０．０６ミリモル）に対応する酸の重量を１２個の１．５ｍＬのＨＰＬＣバイアルに秤量するか、または液体の場合はピペットで加えた。各バイアルに、化合物Ａのアリコートの一つを加えた。バイアルにキャップをして、撹拌しながら加温して混合し、ＨＥＬユニット上で２サイクル徐冷した。ＨＥＬユニット上の徐冷の各サイクルは、１時間かけて８０℃まで加熱し、８０℃で１時間保持し、その後５時間かけて５℃まで冷却し、５℃に１６〜１８時間保持することから構成された。固体を吸引ろ過で分離し、試料を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥した。結果を表６に示す。
【００６８】
【表６】
2017535564.tif 000010
【００６９】
実施例６  アスコルビン酸塩の調製
２００ｍｇの化合物Ａ（０．４７８ミリモル）を撹拌子の入った２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに秤量し、次に８８．４ｍｇ（０．５０３ミリモル、１．０５当量）のアスコルビン酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ無水ロットＢ３６５９７）を加えた。２．５ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールをピペットで加えて試料を加温した。形成されたスラリーをＨＥＬユニット上で２サイクル徐冷した。ＨＥＬユニット上の徐冷の各サイクルは、１時間かけて８０℃まで加熱し、８０℃で１時間保持し、その後５時間かけて５℃まで冷却し、そして５℃で１６〜１８時間保持することから構成された。固体を吸引ろ過で分離し、試料を５０℃およびハウスバキューム（約２００ｍｍ）で一晩乾燥し、１４２ｍｇの黄色固体を得た（収率４９％）。結晶生成物をＨＰＬＣで解析すると、化合物Ｂが９６．２％および化合物Ａが０．８％という結果を得た。化合物Ｂ塩の構造は１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００７０】
化合物Ａ、遊離塩基、形態Ａ０
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤを図１に示す。
【００７１】
熱分析
熱データを図２に示す。
化合物Ａ、酢酸塩、形態Ａ１．５
調製
塩は実施例１の手順に従って調製された。
【００７２】
ＸＲＰＤ
酢酸塩、形態Ａ１．５のＸ線回折データを図３および表７に示す。要求モード（１６５℃および２００℃）での可変温度ＸＲＰＤ測定は、形態の２つの変化を示した  −  酢酸塩から形態Ｂ０へ、次に形態Ａ０への変換。５．５°から１１．５°への１分走査および１℃／分の温度傾斜を使用した、連続モードでは、酢酸塩から遊離塩基Ｂ０へ、Ｂ０からＡ０へ、およびＡ０からアモルファスへの形態の３つの変化が認められた（図４）。塩酸塩は９１℃〜１３０℃の温度範囲で遊離塩基形態Ｂ０へとゆっくりと変換する。形態は１９７℃〜２００℃でＢ０からＡ０へと変化する（図５）。
【００７３】
【表７】
2017535564.tif 000011
【００７４】
熱分析
酢酸塩、形態Ａ１．５のＤＳＣ曲線は一つの吸熱／分解ピークの存在を示し、１８５．４℃にて１７２．０Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図６）。酢酸塩は２５℃と１５０℃との間に２９．５％の減量があった。
【００７５】
水分収着
図７のＤＶＳプロットは、試料が始めから飽和しているように見えることを示す。乾燥曲線には着実な減量があり、平衡には達していない。各サイクルで試料を０％ＲＨで４時間乾燥した。４サイクルが実施され、連続的減量を示した。実験を別のＤＶＳユニットで繰り返し、類似の結果が示された。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物Ａに対して予想されたピークのすべてを示した。約７．５ｐｐｍのピークは、この領域で吸収すると予想される一つの芳香族プロトンに対して正規化された。残りのピークは化合物Ａと関連し、適正な比率で続いた。酢酸塩については、一つのピークのみが１．９〜２．０ｐｐｍに予想される。このピークは３つのプロトンの統合であるべきである。その代わりに、これは、化合物Ａ分子あたり約４．５のプロトン、約１．５の酢酸分子を示した。
【００７７】
安定性
４０℃および７５％ＲＨでの酢酸塩、形態Ａ１．５の熟成についてのデータを表８に示す。ＸＲＰＤは２８日の試験期間全体を通して変化している。ＴＧＡおよび化合物Ａのアッセイ値はおそらく、前述の熱およびＸＲＰＤ研究で見られた酢酸の損失を反映している。ＤＳＣ、ＨＰＬＣ純度および化合物Ｂアッセイは試験中、比較的一定である。モノアセテート塩は８７．５％化合物Ａとして分析されるべきである。ジアセテート塩は７７．７％化合物Ａとして分析されるべきである。表８の値は塩が熟成するにつれて変化していることを示唆する。１Ｈ−ＮＭＲでは化合物Ａの分子あたり１．５分子の酢酸が測定された。ＸＲＰＤパターンは、水和化合物Ａ遊離塩基、形態Ｈｄのピークを示した。おそらく、サンプルが熟成するにつれて過剰の酢酸は揮発した。酢酸の揮発性および変化するＸＲＰＤパターンは、別の候補を選ぶべきことを示唆している。
【００７８】
【表８】
2017535564.tif 000012
【００７９】
光学顕微鏡法
図８に示すように試料は不規則形状結晶の凝集体を示した。試料は平面偏光下で複屈折を示した。
【００８０】
化合物Ａ、グリコール酸塩水和物、形態Ａ１
調製
塩は実施例１に従って調製された。
【００８１】
ＸＲＰＤ
グリコール酸含水塩、形態Ａ１のＸ線回折データを図９および表９に示す。可変温度ＸＲＰＤ測定のオーバーレイ走査を図１０に示す。初期ＸＲＰＤパターンはグリコール酸塩水和物形態Ａ１に比較された。乾燥Ｎ２雰囲気への暴露に関する変化はなかった。１７５℃での１時間低速走査測定の間、パターンが変化した。１７５℃から２２５℃への加熱で、ピーク強度の増加があった。これは既知の化合物Ａ遊離塩基パターンと比較しなかった。測定終了時のプレート上の試料は暗褐色の粉末であり、融解を経た外観を持っていなかった。１７５℃および２２５℃まで加熱した後に観察されたパターンを化合物Ｂに部分的に比較する。これは、１３０℃および２０５℃での融解後に変化を示すＤＳＣと一致する。ＶＴ−ＸＲＰＤおよびＤＳＣの両方がグリコール酸の損失および化合物Ｂへの変換と一致した。
【００８２】
【表９−１】
2017535564.tif 000013
【００８３】
【表９−２】
2017535564.tif 000014
【００８４】
単一結晶構造
単一結晶Ｘ線構造で、グリコール酸アニオンの存在が確認され、ピペラジン窒素元素が水素原子を持つことを示した。分子を図３８に示す。構造は、６０％の占有率で存在する水分子も示し、つまり、化合物Ａと水との比率は１：０．６である。構造の詳細を以下の表に示す。
【００８５】
【表１０−１】
2017535564.tif 000015
【００８６】
化合物Ａグリコール酸塩水和物の非水素原子の分率座標および等方性変位パラメーターは以下の通りである。
【００８７】
【表１０−２】
2017535564.tif 000016
【００８８】
化合物Aグリコール酸塩水和物の水素原子の分率座標および等方性変位パラメーターは以下の通りである。
【００８９】
【表１０−３】
2017535564.tif 000017
【００９０】
熱分析
グリコール酸含水塩、形態Ａ１のＤＳＣ曲線は２つの異なる吸熱ピークの存在を示す。一つは７７．４℃にて６３．４Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持ち、第二のピークは２０９．０℃にて１７０．９Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図１１）。グリコール水和物塩は２５℃と１５０℃との間に１．９％の減量があった。
【００９１】
水分収着
図１２のＤＶＳプロットは、ＲＨ範囲全体を通して限定されたバルク吸収での表面吸収があったことを示した。９０％ＲＨでの水分の合計取り込みは約３．５％である。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
スペクトルは、化合物Ａに対して必要なピークすべてを示している。化合物Ａに対する約７．５ｐｐｍでの芳香族領域の一つのプロトンへの統合の正規化後、グリコール酸のメチレン基に関連する２つのプロトンに対する約３．９ｐｐｍでの２つのプロトン一重項がある。これは塩の化合物Ａとグリコール酸の１：１モル比を示した。
【００９３】
安定性
表１０に示されるデータは、この塩が試験条件に対してかなり安定であることを示す。化合物Ｂの穏やかな増加が２８日後に認められる。１Ｈ−ＮＭＲが示すように、モノグリコール酸塩は、８４．５％化合物Ａの化合物Ａアッセイ結果となるべきである。ＴＧＡの損失の増加は水分含量の増加を示唆し、例えば、１：１の水と化合物Ａとの比率に対しては３．５％の損失が予想されることになる。
【００９４】
【表１０−４】
2017535564.tif 000018
【００９５】
光学顕微鏡法
図１３では、試料は個別結晶および結晶の凝集体を呈した。試料は平面偏光下で複屈折を示した。
【００９６】
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１
調製
塩は実施例１に従って調製された。
【００９７】
ＸＲＰＤ
リンゴ酸塩、形態Ａ１のＸ線回折データを図１４および表１１に示す。ＶＴ−ＸＲＰＤ試験のオーバーレイ低速走査を図１５に示す。
【００９８】
初期ＸＲＰＤパターンは予想通りである。乾燥Ｎ２雰囲気への暴露に関する形態の変化はない（図１５）。試料を１７５℃で１時間保持した時、変化がある。１７５℃に最初に達した時に測定された高速走査は、開始パターンと比較する。１７５℃より後に測定された高速走査では結晶度がほとんど完全になくなっている。１７５°に加熱し２５℃まで冷却した後にこの試料で観察された低速走査パターンは、化合物Ｂのパターンに部分的に比較する。この観察所見は化合物Ｂへの熱分解と一致する。
【００９９】
【表１１】
2017535564.tif 000019
【０１００】
熱分析
リンゴ酸塩、形態Ａ１のＤＳＣ曲線は一つの吸熱ピークの存在を示し、１８６．４℃にて７５．７Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図１６）。リンゴ酸塩は２５と１５０℃との間に１．０％の減量があった。
【０１０１】
水分収着
（図１７）のＤＶＳプロットは、４０％ＲＨから７０％ＲＨへの最初のサイクルの間の水分吸収は非常にわずかであったことを示した。表面吸収のみが起こっている。８０％ＲＨで水分取り込みの増加がある。大きなヒステリシスギャップはバルク吸収のためである。合計取り込みは約２％である。等温線は不可逆性である。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
化合物Ａに対して予想されるピークのすべてが存在する。７．５ｐｐｍでの一つの芳香族プロトンの正規化後、Ｌ−リンゴ酸と一致する約４．０５ｐｐｍにて一つのプロトン三重項がある。これによって、形態Ａ１の化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩に対する１：１化学量論が確立された。
【０１０３】
安定性
表１２のデータは、Ｌ−リンゴ酸塩が、一定ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＨＰＬＣ純度値（ＭＪＪ３３３１−４９）での試験条件に対して安定であることを示す。化合物Ｂの増加が２８日後に認められる。グリコール酸含水塩とともに、化合物Ａに対するＬ−リンゴ酸アッセイ値は予想された７５．８％値よりも低い。
【０１０４】
【表１２】
2017535564.tif 000020
【０１０５】
光学顕微鏡法
図１８では、試料は個別結晶および不規則形状結晶の凝集体を示した。試料は平面偏光下で複屈折を示した。
【０１０６】
化合物Ａ、Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１．５
調製
塩は実施例２に従って調製された。
【０１０７】
ＸＲＰＤ
リンゴ酸塩、形態Ａ１．５のＸ線回折データを図１９および表１３に示す。
【０１０８】
【表１３】
2017535564.tif 000021
【０１０９】
熱分析
Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１．５のＤＳＣ曲線は一つの吸熱ピークの存在を示し、１６０．４℃にて３９．２Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図２０）。Ｌ−リンゴ酸塩は２５℃と１５０℃との間に３．６％の減量があった。この形態はリンゴ酸塩、形態Ａ１よりもずっと低い温度で溶融し、より大きな減量を有する。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
Ｌ−リンゴ酸塩、形態Ａ１．５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは化合物Ａに対するピークのすべてが存在することを示し、正規化統合は、２モルの化合物Ａに対して約３モルのＬ−リンゴ酸を示した。この調製物は化合物Ａ  Ｌ−リンゴ酸塩に対する新しい形態を示した。
【０１１１】
化合物Ａ、Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１
調製
塩は実施例３に従って調製された。
【０１１２】
ＸＲＰＤ
Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＸ線回折データを図１４および表２１に示す。ＸＲＰＤパターンは高度結晶性固体を示した。
【０１１３】
可変温度ＸＲＰＤ測定を図２２に示す。初期ＸＲＰＤパターンは予想通りである。１７５℃への加熱に関して形態の変化はない。実験の終了時、黒いガラスがＺＢＧプレート上に残された。２１０℃への加熱後の化合物Ｂと試料との予想パターンの比較は、差が小さいことを示している。これは、化合物Ａから化合物Ｂへの変換、および第二の成分への変換の可能性を示唆する。
【０１１４】
【表１４】
2017535564.tif 000022
【０１１５】
熱分析
Ｌ−ピログルタミン酸塩、形態Ａ１のＤＳＣ曲線は二つの吸熱ピークの存在を示し、５０．４℃にて３５．６Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓおよび１９８．２℃にて７６．８Ｊ／ｇのΔＨＦｕを持つ（図２３）。ピログルタミン酸塩は２５℃と１５０℃との間に３．５％の減量があった。
【０１１６】
水分収着
ＤＶＳプロット（図２４）は、最初のサイクルの間、４０〜７５％のＲＨ範囲にわたる水分吸収は非常にわずか（約２％）であることを示した。表面吸収のみが起こっている。８０％ＲＨでは、水分の非常の大きな取り込みがある。５０〜９０％ＲＨでの大きなヒステリシスギャップは、水和物形成の可能性によるバルク吸収のためである。合計取り込みは約２７％である。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
化合物Ａに対するピークのすべてが存在する。約７．５ｐｐｍにおける化合物Ａの芳香族ピークに対する一つのプロトンの統合の正規化後、ピログルタミン酸のアミド窒素上の水素原子に対する約７．８５ｐｐｍにおいて追加的な一つのプロトン一重項がある。さらに、カルボン酸基に隣接する炭素原子に結合した一つの水素原子からの約４．０５ｐｐｍにおいて追加的な一つのプロトン多重項がある。これによって、この塩を化合物ＡのモノＬ−ピログルタミン酸塩として確立する。
【０１１８】
安定性
この塩は、化合物Ｂ含量のゆっくりとした増加を除いて、２８日の試験期間の間安定であった（表１５）。
【０１１９】
【表１５】
2017535564.tif 000023
【０１２０】
光学顕微鏡法
図２５に示すように試料は不規則形状結晶の凝集体を示した。試料は平面偏光下で複屈折を示した。
【０１２１】
塩の比較
表１６では、グリコール酸塩水和物の形態Ａ１、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ａ１、およびＬ−ピログルタミン酸塩の形態Ａ１の１および２当量調製物が比較される。グリコール酸含水塩、形態Ａ１は、４０℃および７５％ＲＨ安定性試験の間の化合物Ｂの生成量が最も少なかった。安定性試験の間にＴＧＡ値が３．５％に増加したので、グリコール酸塩水和物が水分吸収に対する選好性を示した（表１０）。
【０１２２】
【表１６】
2017535564.tif 000024
【０１２３】
化合物Ａ、遊離塩基、形態Ｃ０
調製
遊離塩基は実施例４に従って調製された。
【０１２４】
ＸＲＰＤ
遊離塩基、形態Ｃ０のＸ線回折データを図２６および表１７に示す。ＸＲＰＤパターンは結晶性固体を示した。
【０１２５】
可変温度ＸＲＰＤ測定を図２７に示す。初期ＸＲＰＤパターンは形態Ｃ０に対して予想されるパターンを比較する。乾燥Ｎ２雰囲気への暴露に関する形態の変化はない。１７５℃への加熱後の形態の変化はない。２３５℃への加熱後、ＸＲＰＤパターンが変化し、化合物Ｂに対して観察されるパターンと同様であるが、同じではない。類似のパターンがその他のＶＴ試料に対して見られた。この分解生成物には２つの構成成分が存在すると考えられる。
【０１２６】
【表１７】
2017535564.tif 000025
【０１２７】
熱分析
遊離塩基、形態Ｃ０のＤＳＣ曲線は一つの吸熱ピークの存在を示し、２０７．３℃にて７１．４Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図２８）。形態Ｃ０は２５℃と１５０℃との間に２．３％の減量があった。
【０１２８】
光学顕微鏡法
図２９では、試料は凝集体および個別の不規則形状結晶を示した。試料は平面偏光下で複屈折を示した。
【０１２９】
化合物Ａ、塩酸塩、形態Ａ
調製
塩は実施例５に従って調製された。
【０１３０】
ＸＲＰＤ
塩化物塩、形態ＡのＸ線回折データを図３０および表１８に示す。
【０１３１】
【表１８】
2017535564.tif 000026
【０１３２】
熱分析
塩酸塩、形態ＡのＤＳＣ曲線は、２４７．３℃にて４１．６Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ一つの吸熱ピークを示す（図３１）。塩酸塩、形態Ａは２５℃と１５０℃との間に０．２％の減量があった。
【０１３３】
水分収着
ＤＶＳプロット（図３２）は、ＲＨ範囲全体を通して限定されたバルク吸収による表面吸収があることを示す。水分の合計取り込みは約２．２５％である。
【０１３４】
安定性
表１９のデータは比較的一定のＸＲＰＤパターンおよびＴＧＡ値の穏やかな変化を伴うＤＳＣ値を示す。ＨＰＬＣ値は、アッセイ値が試験の２８日後にほぼ半分まで減少し、かなり異なる。ＨＰＬＣ純度の着実な低下および化合物Ｂ含量の１．５％への増加も認められた。化合物Ａモノ塩酸塩中の化合物Ａ含量の理論値は９２．０％である。
【０１３５】
【表１９】
2017535564.tif 000027
【０１３６】
化合物Ａ、フマル酸塩、形態Ａ
調製
塩は実施例５に従って調製された。
【０１３７】
ＸＲＰＤ
化合物Ａ、フマル酸塩、形態ＡのＸ線回折データを図３３および表２０に示す。
【０１３８】
【表２０】
2017535564.tif 000028
【０１３９】
熱分析
フマル酸塩、形態ＡのＤＳＣ曲線は一つの吸熱ピークの存在を示し、２３１．３℃にて１０６．９Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図３４）。形態Ａは２５℃と１５０℃との間に０．２％の減量があった。
【０１４０】
化合物Ａ、ｐ−トルエンスルホン酸塩、形態Ａ
調製
塩は実施例５に従って調製された。
【０１４１】
ＸＲＰＤ
ｐ−トルエンスルホン酸塩、形態Ａの特徴付けを図３５および表２１を示す。
【０１４２】
【表２１】
2017535564.tif 000029
【０１４３】
熱分析
ｐ−トルエンスルホン酸塩、形態ＡのＤＳＣ曲線は一つの吸熱ピークの存在を示し、２３９．６℃にて３８．５Ｊ／ｇのΔＨＦｕｓを持つ（図３６）。形態Ａは２５℃と１５０℃との間に０．０４％の減量があった。
【図１】
2017535564.tif 000031
【図２】
2017535564.tif 000032
【図３】
2017535564.tif 000033
【図４】
2017535564.tif 000034
【図５】
2017535564.tif 000035
【図６】
2017535564.tif 000036
【図７】
2017535564.tif 000037
【図８】
2017535564.tif 000038
【図９】
2017535564.tif 000039
【図１０】
2017535564.tif 000040
【図１１】
2017535564.tif 000041
【図１２】
2017535564.tif 000042
【図１３】
2017535564.tif 000043
【図１４】
2017535564.tif 000044
【図１５】
2017535564.tif 000045
【図１６】
2017535564.tif 000046
【図１７】
2017535564.tif 000047
【図１８】
2017535564.tif 000048
【図１９】
2017535564.tif 000049
【図２０】
2017535564.tif 000050
【図２１】
2017535564.tif 000051
【図２２】
2017535564.tif 000052
【図２３】
2017535564.tif 000053
【図２４】
2017535564.tif 000054
【図２５】
2017535564.tif 000055
【図２６】
2017535564.tif 000056
【図２７】
2017535564.tif 000057
【図２８】
2017535564.tif 000058
【図２９】
2017535564.tif 000059
【図３０】
2017535564.tif 000060
【図３１】
2017535564.tif 000061
【図３２】
2017535564.tif 000062
【図３３】
2017535564.tif 000063
【図３４】
2017535564.tif 000064
【図３５】
2017535564.tif 000065
【図３６】
2017535564.tif 000066
【図３７】
2017535564.tif 000067
【図３８】
2017535564.tif 000068
【国際調査報告】
2017535564.tif 000069
2017535564.tif 000070
2017535564.tif 000071
2017535564.tif 000072