(57)【要約】  本発明の開示は通常、癌及び腫瘍性疾患を処置するための組成物及び方法に関するものである。本明細書には、置換されたピリジン誘導体化合物、及び該化合物を含む医薬組成物が提供される。本件の化合物及び組成物は、ヒストンデメチラーゼの阻害に有用である。更に、本件の化合物及び組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、及び／又は黒色腫などの癌の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2017523152.tif 000916
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である、化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（ＩＩａ）の構造を有し、
【化２】
2017523152.tif 000917
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸはＯである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＸはＣＨ２である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ５は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ７は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ８は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１１】
Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は水素であり、およびＲ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１２】
Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、およびＲ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１３】
Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１４】
Ｒ２は随意に置換されたアリールである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１５】
Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１６】
Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１７】
Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３基である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１９】
随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２０】
随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２１】
随意に置換されたアリールは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２２】
随意に置換されたアリールは、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２３】
随意に置換されたアリールは、少なくとも１つの随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２４】
Ｒ１はＣＨ３基であり、ＸはＯである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２５】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【化３】
2017523152.tif 000918
【請求項２６】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【化４】
2017523152.tif 000919
【請求項２７】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【化５】
2017523152.tif 000920
【請求項２８】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【化６】
2017523152.tif 000921
【請求項２９】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩。
【化７】
2017523152.tif 000922
【請求項３０】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩、および、薬学的に許容な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物に、ヒストンデメチラーゼＪＭＪＤ３酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼＪＭＪＤ３酵素を阻害する方法。
【請求項３２】
被験体の癌を処置する方法であって、
請求項１に記載される式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１４年６月２５日に出願された米国仮出願第６２／０１７，２０１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換されたピリジン誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの、癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、４−位置にカルボン酸、カルボン酸エステル、またはそのカルボン酸生物学的等価体を、３−位置に置換されたアミノ基を有する、二置換のピリジン環に基づく。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
2017523152.tif 000002
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも１つは水素ではない。
【０００６】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化２】
2017523152.tif 000003
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【０００８】
１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００９】
【化３】
2017523152.tif 000004
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００１０】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１１】
【化４】
2017523152.tif 000005
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
残りのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の基は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【００１２】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１３】
【化５】
2017523152.tif 000006
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００１４】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物またはその立体異性体に接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。
【００１６】
１つの実施形態は、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法を含む。
【００１７】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が言及することにより具体的かつ個々に組込まれるために特に個々に指示される程度には、言及により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されると、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせおよびサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値域に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値域が、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
【００１９】
（定義）
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００２０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２２】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２３】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２４】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２６】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２７】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２８】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２９】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜１０の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、または１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ｐｅｎｔａ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）を有する、ラジカル基に分子の残りを結合させる直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ群で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００３４】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３５】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上で定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３６】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３７】
「アラルコキシ（Ａｒａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３８】
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００３９】
「カルボシクリル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４２】
「フルオロアルキル」は、上で定義されるように、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの、上で定義されるような１以上のフルオロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは融合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００４４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ（ｍｅｔｈａｎｏ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈ���ｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５０】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５２】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５４】
【化６】
2017523152.tif 000007
【００５５】
いくつかの例では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は１つ以上の不斉中心を含み、（Ｒ）または（Ｓ）として、アミノ酸では（Ｄ）または（Ｌ）として、絶対立体化学の観点から、定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、別段の定めのない限り、化合物はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図される。同様に、すべてのあり得る異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びにすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５６】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、これは交換可能ではない。本明細書に提供される開示が様々な立体異性体とその混合物を包含し、その分子構造が互いの重ね合わせることができない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含んでいることが企図される。
【００５７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５８】
【化７】
2017523152.tif 000008
【００５９】
「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じるまたは生じない場合があり、この記載が、事象または状況が生じる場合の例を含むことを意図する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得るまたは置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６０】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸性および塩基性の両方の追加の塩を含む。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６１】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００６２】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００６４】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換されることもある化合物を示すよう意図されている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体において、溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を与える（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。
【００６５】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７のなかで提供されており、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
【００６６】
「プロドラッグ」との用語も、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に生体内で活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図している。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６７】
（置換されたピリジン誘導体化合物）
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピリジン誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、実施形態によっては、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つ。
【００６８】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６９】
【化８】
2017523152.tif 000009
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも１つは水素ではない。
【００７０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２である。
【００７１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素ではない。
【００７２】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７３】
【化９】
2017523152.tif 000010
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００７４】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【００７５】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素ではない。
【００７６】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。
【００７７】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【００７８】
１つの実施形態は、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７９】
【化１０】
2017523152.tif 000011
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【００８０】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２である。
【００８１】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、および、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である。
【００８２】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。
【００８３】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。
【００８４】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【００８５】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【００８６】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【００８７】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【００８８】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリールである。
【００８９】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【００９０】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【００９１】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【００９２】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９３】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９４】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９５】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９６】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９７】
別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【００９８】
別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９９】
【化１１】
2017523152.tif 000012
【０１００】
別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０１】
【化１２】
2017523152.tif 000013
【０１０２】
別の実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０３】
【化１３】
2017523152.tif 000014
【０１０４】
別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０５】
【化１４】
2017523152.tif 000015
【０１０６】
別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０７】
【化１５】
2017523152.tif 000016
【０１０８】
別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０９】
【化１６】
2017523152.tif 000017
【０１１０】
別の実施形態は、以下から選択される式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１１１】
【化１７】
2017523152.tif 000018
【０１１２】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１３】
【化１８】
2017523152.tif 000019
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
残りのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の基は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【０１１４】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【０１１５】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７とＲ８は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は水素ではない。
【０１１６】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。
【０１１７】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【０１１８】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１９】
【化１９】
2017523152.tif 000020
式中、ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Ｒ７とＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【０１２０】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の構造を有する化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１２１】
【化２０】
2017523152.tif 000021
式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、随意に置換されたＣ７−Ｃ１４アラルコキシ、随意に置換されたヘテロアリールおよび随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルコキシ、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）から独立して選択され、
Ｒ１は水素または随意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択され、
ただし、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは水素である。
【０１２２】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２である。
【０１２３】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ７は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ８は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素である。
【０１２４】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシである。
【０１２５】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２−、または随意に置換されたヘテロアリール−Ｓ−である。
【０１２６】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は水素であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【０１２７】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。
【０１２８】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたヘテロアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−から独立して選択される。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【０１２９】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロアリールである。
【０１３０】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【０１３１】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【０１３２】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたアリール−ＣＯ−、随意に置換されたシクロアルキル−ＣＯ−、または随意に置換されたアルキル−ＣＯ−である。
【０１３３】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ５アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたジアルキルアミノ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３４】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３５】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルコキシ、または随意に置換されたシクロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３６】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３７】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１は随意に置換されたアルキルであり、および、Ｒ２は、少なくとも１つの随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３８】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１３９】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２であり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は、随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、または随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、随意に置換されたアリールである。
【０１４０】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＯであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【０１４１】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供し、ＸはＣＨ２であり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１はＣＨ３基であり、および、Ｒ２は随意に置換されたアリールである。
【０１４２】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１４３】
【化２１】
2017523152.tif 000022
【０１４４】
【化２２】
2017523152.tif 000023
【０１４５】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１４６】
【化２３】
2017523152.tif 000024
【０１４７】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１４８】
【化２４】
2017523152.tif 000025
【０１４９】
１つの実施形態は、以下から選択される化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１５０】
【化２５】
2017523152.tif 000026
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩は、表１で提供される構造を有する。
【０１５２】
【表１−１】
2017523152.tif 000027
【０１５３】
【表１−２】
2017523152.tif 000028
【０１５４】
【表１−３】
2017523152.tif 000029
【０１５５】
【表１−４】
2017523152.tif 000030
【０１５６】
【表１−５】
2017523152.tif 000031
【０１５７】
【表１−６】
2017523152.tif 000032
【０１５８】
【表１−７】
2017523152.tif 000033
【０１５９】
【表１−８】
2017523152.tif 000034
【０１６０】
【表１−９】
2017523152.tif 000035
【０１６１】
【表１−１０】
2017523152.tif 000036
【０１６２】
【表１−１１】
2017523152.tif 000037
【０１６３】
【表１−１２】
2017523152.tif 000038
【０１６４】
【表１−１３】
2017523152.tif 000039
【０１６５】
【表１−１４】
2017523152.tif 000040
【０１６６】
【表１−１５】
2017523152.tif 000041
【０１６７】
【表１−１６】
2017523152.tif 000042
【０１６８】
【表１−１７】
2017523152.tif 000043
【０１６９】
【表１−１８】
2017523152.tif 000044
【０１７０】
【表１−１９】
2017523152.tif 000045
【０１７１】
【表１−２０】
2017523152.tif 000046
【０１７２】
【表１−２１】
2017523152.tif 000047
【０１７３】
【表１−２２】
2017523152.tif 000048
【０１７４】
【表１−２３】
2017523152.tif 000049
【０１７５】
【表１−２４】
2017523152.tif 000050
【０１７６】
【表１−２５】
2017523152.tif 000051
【０１７７】
【表１−２６】
2017523152.tif 000052
【０１７８】
【表１−２７】
2017523152.tif 000053
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体あるいは薬学的に許容可能な塩は、表２で提供される構造を有する。
【０１８０】
【表２−１】
2017523152.tif 000054
【０１８１】
【表２−２】
2017523152.tif 000055
【０１８２】
【表２−３】
2017523152.tif 000056
【０１８３】
【表２−４】
2017523152.tif 000057
【０１８４】
【表２−５】
2017523152.tif 000058
【０１８５】
【表２−６】
2017523152.tif 000059
【０１８６】
【表２−７】
2017523152.tif 000060
【０１８７】
（置換されたピリジン誘導体化合物の調製）
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から出発して、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ），  ａｎｄ  Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０１８８】
当業者にとって既知の方法は、様々な参考文献とデータベースによって確認される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１８９】
特定の類似した反応物は米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学製品のインデックスによって識別されることもあり、これはほとんどの公立図書館や大学図書館で利用可能であり、同様に、オンラインデータベースでも利用可能である（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡すること）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピリジンおよびピリダジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する基準は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【０１９０】
置換されたピリジン誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。
【０１９１】
【化２６】
2017523152.tif 000061
【０１９２】
模式図１を参照すると、化合物Ａとアミン化合物Ｂを様々な条件下で混合して処理することで、化合物Ｃが形成される。例えば、化合物ＡとアミンＢの混合物を、１２０°Ｃ〜１７２°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。
【０１９３】
【化２７】
2017523152.tif 000062
【０１９４】
模式図２を参照すると、化合物Ｆとアルデヒド化合物Ｇを還元的アミノ化条件下で混合して処理することで、化合物Ｃが形成される。塩基存在下でＨＡＴＵのようなカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤからエステル化合物Ｅを調製することができる。
【０１９５】
【化２８】
2017523152.tif 000063
【０１９６】
模式図３を参照すると、化合物Ｈとアミン化合物Ｂを様々な条件下で混合してしょりすることで、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアミンＢの混合物を、１００°Ｃ〜１２０°Ｃまでの温度で適切な溶媒中でマイクロ波照射に晒すことができる。１Ｎの水性のＮａＯＨなどの基本的な条件を用いてエステル化合物Ｅを加水分解して、化合物Ｃを得ることができる。
【０１９７】
（医薬組成物）
ある実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような標準的な薬務と選択された投与経路に基づいて選択された薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる（当該文献の開示は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０１９８】
これに応じて、少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に他の治療成分および／または予防成分とともに含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に許容可能または適切である。
【０１９９】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、あるいは薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
ある実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物によって記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含んでいないという点で、実質的に純粋である。
【０２０１】
適切な経口剤形としては、例えば、ハードまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で溶けやすい別の適切な材料の錠剤、丸剤、小袋、またはカプセル剤が挙げられる。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照。）
【０２０２】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および医療分野の当業者が投与量を決定するために利用する他の因子に依存して変動し得る。
【０２０３】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるように、処置を受ける（または予防される）疾患に適切なやり方で投与されてもよい。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
【０２０４】
本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物について、経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。
【０２０５】
（ヒストンデメチラーゼ）
染色質は染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０２０６】
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基上のメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、あるいはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストン・メチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００５）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  １５：１６３−１７６）。
【０２０７】
一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストン・メチル化が転写の活性化または抑制を引き起こすかどうかは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特別のヒストン・リシン残基がモノメチル化されるか、ジメチル化されるか、またはトリメチル化されるかどうか）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上でのメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上でのメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関連付けられる。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化はエンハンサー配列に関連付けられる。
【０２０８】
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で呼ばれるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−および／またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質および／またはクロマチン上で作用することができる
【０２０９】
発見された最初のリジンデメチラーゼは、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化またはジメチル化されたＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。ヒストンデメチラーゼを含む第２クラスのＪｕｍｏｎｊｉＣ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されていたものであり、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを発見したときに確認され、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと名付けられた。
【０２１０】
より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質がその後同定され、これらは、系統発生的に７つのサブファミリーへ分類可能である：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみ。
【０２１１】
（ＪＭＪＤ２ファミリー）
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリメチル化およびジメチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストンデメチラーゼのファミリーであり、最初に同定されたヒストン・トリ−メチル・デメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその同族体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含む。Ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。
【０２１２】
ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４ＣというＪＭＪＤ２Ｃは、トリメチル化されたＨ３Ｋ９とＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストンの脱メチル化は、鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸により、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルが生成され、フェリルはその後、ホルムアルデヒドを放出してリジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調整（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の調整に関与すると知られている。
【０２１３】
（ＪＡＲＩＤファミリー）
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄタンパク質）とＪＡＲＩＤ２サブファミリー中にタンパク質とそのホモログを含んでいる。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載と一覧表は、Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：７１５−７２７で見ることができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下のいくつかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）。
【０２１４】
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは当初、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして発見された。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しつつ細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌において過剰発現されることが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失はネズミ癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。さらに、研究によれば、網膜芽腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失は、Ｒｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウス中で腫瘍の形成を抑えることが実証され（Ｌｉｎ  ｅｔａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  Ａｕｇｕｓｔ  １６，  ２０１１，  １０８（３３），１３３７９−８６；  ｄｏｉ：  １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、研究の著者らは、ＲＢＰ２阻害薬が抗癌活性を有していると結論付けた。
【０２１５】
ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節された遺伝子を発見する実験で見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）が、正常な成人組織において見られた。加えて、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。加えて、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、こうした遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。
【０２１６】
（ＵＴＸ／ＵＴＹファミリー）
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリーはＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、およびＵＴＹを含む。ＵＴＸとも呼ばれるＫＤＭ６Ａと、ＪＭＪＤ３とも呼ばれるＫＤＭ６Ｂは、ジメチル化およびトリメチル化したＨ３Ｋ２７に作用し、進行にとって重要であるが、ＵＴＹの基質と役割はまだ解明されていない。ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸ）とＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３）の両方とも、腫瘍形成性のポリコーム（ＰｃＧ）タンパク質に対するアンタゴニストとして機能することにより腫瘍抑制性の特性を実証した。ＰｃＧタンパク質は、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化とジメチル化を触媒する重要な抑圧性ヒストンマークである。ＰｃＧ遺伝子は、癌で頻繁に過剰発現するか増幅する腫瘍遺伝子であるとみなされている。
【０２１７】
追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、またはＪＭＪＤ２Ｃから選択される。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該酵素を接触させる工程を含む方法があり、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、およびＪＭＪＤ３から選択される。１つの実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ３を阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該ＪＭＪＤ３酵素を接触させる工程を含む方法がある。１つの実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ２Ｃを阻害する方法であって、本明細書で開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物に該ＪＭＪＤ２Ｃ酵素を接触させる工程を含む方法がある。
【０２１８】
（処置の方法）
一般医、または１つ以上の特定の標的遺伝子に対して、細胞または被験体中の脱メチル化を調整する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、制限なしで、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の腫瘍化転換事象；脱毛；あるいは性分化。例えば、特別な実施形態では、ＪｍｊＣドメイン（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）を含むデメチラーゼの活性を調整することによって被験体におけるヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって調節された疾患を処置する方法が本明細書で提供される。
【０２１９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。さらなる実施形態では、患者の癌を処置する方法であって、癌が前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。
【０２２０】
さらなる実施形態では、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に腫瘍を露出させる工程を含む方法が提供され、腫瘍は網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２２１】
さらなる実施形態では、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に腫瘍を晒す工程を含む方法が提供され、腫瘍は、多発性内分泌新生物１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２２２】
他の実施形態および使用は、本開示を考慮して当業者に明らかになるであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０２２３】
１．化学合成
別段の定めのない限り、商用供給源から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
【０２２４】
調製物１ａ：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０２２５】
【化２９】
2017523152.tif 000064
【０２２６】
水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．３５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃの２５％ＨＢｒ（１６ｍＬ）中で６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。その後、懸濁液を０°Ｃの４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）中でＣｕＢｒの撹拌された混合物（８．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）に移した。結果として生じた混合物を室温に温めて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、淡黄色油として５．６ｇの表題化合物（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１０−２．１６（２Ｈ，ｍ），  ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．４２（１Ｈ，ｓ），  ７．４４（１Ｈ，ｓ），  ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９ＢｒＯ，  ２２５，  ２２７；  ｆｏｕｎｄ  ２２５，  ２２７．
【０２２７】
調製物１ｂ：６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０２２８】
【化３０】
2017523152.tif 000065
【０２２９】
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（９６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１００°Ｃで夜通し撹拌した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、淡褐色油として１．５２ｇの表題化合物（６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ，  ２５２；ｆｏｕｎｄ  ２５２．
【０２３０】
調製物１ｃ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−アミン、塩酸塩
【０２３１】
【化３１】
2017523152.tif 000066
【０２３２】
トルエン（２０ｍＬ）中の調製物１ｂ（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（１５０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間６０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて希釈した。ＬＡＨ（５ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくりと加え、溶液を０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、その後水（１ｍＬ）と水性の１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。その溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮することで、白色固形物として１．５２ｇ（８９％）の粗製の１−（アミノメチル）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た。メタノール（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．５２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥したＨＣｌガスを入れて２分間泡立て、その一方で温度が３０°Ｃを超えないように反応を冷ました。その後、混合物を１時間室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させることで、ＨＣｌ塩として１．４ｇの表題化合物（９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２，  ２６５；ｆｏｕｎｄ  ２６５．
【０２３３】
調製物１ｄ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０２３４】
【化３２】
2017523152.tif 000067
【０２３５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（３滴）中の調製物１ｃ（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で室温において１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液は５０ｐｓｉの水素下で１６時間室温において撹拌した。反応混合物をセライトによってろ過し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝８〜９に調節し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、黄色の油として８３０ｍｇの表題化合物（５９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２，  ２６７；ｆｏｕｎｄ  ２６７．
【０２３６】
調製物１ｅ：メチル３−［（｛６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２３７】
【化３３】
2017523152.tif 000068
【０２３８】
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の調製物１ｄ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−フルオロイソニコチナート（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を電子レンジの中で１時間１７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、黄色の油として２００ｍｇの表題化合物（２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４０２；ｆｏｕｎｄ  ４０２．
【０２３９】
調製物１ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩、および
【０２４０】
調製物２ｆ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２４１】
【化３４】
2017523152.tif 000069
【０２４２】
調製物１ｅ（２００ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ、２５０ｍｍ  ＊４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５；  Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；  Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０°Ｃ）によって分離させることで、それぞれ黄色の油として、９５ｍｇの調製物（４７％）１ｆ（６．５４ｍｉｎ）と９２ｍｇの調製物（４６％）２ｆ（７．９１ｍｉｎ）を得た。
【０２４３】
実施例１：３−（｛［（１Ｓ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０２４４】
【化３５】
2017523152.tif 000070
【０２４５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の調製物１ｆ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを取り除き、残留物を水で希釈し、１．０Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ／エーテルで洗浄した。固形物を真空下で乾燥させることで、黄色の固形物として５２ｍｇの表題化合物（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６７（１Ｈ，ｍ），  １．７７−１．８４（３Ｈ，ｍ），  ２．６５−２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．０４−３．０７（１Ｈ，ｍ），  ３．２１（３Ｈ，ｓ），  ３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ），  ３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ），  ６．７８−６．９２（５Ｈ，ｍ），  ７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ），  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，  ３８８；Ｆｏｕｎｄ，  ３８８．
【０２４６】
実施例２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０２４７】
【化３６】
2017523152.tif 000071
【０２４８】
実施例１の手順に従って、調製物２ｆから５３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６８（１Ｈ，ｍ），  １．７７−１．８４（３Ｈ，ｍ），  ２．６５−２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．０４−３．０７（１Ｈ，ｍ），  ３．２１（３Ｈ，ｓ），  ３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ），  ３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ），  ６．７８−６．９２（５Ｈ，ｍ），  ７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，  ３８８；ｆｏｕｎｄ  ３８８．
【０２４９】
調製物３ａ：（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【０２５０】
【化３７】
2017523152.tif 000072
【０２５１】
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（３００ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（４．３６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０°Ｃで夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＬＡＨ（２０．０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．４Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応を２時間４０°Ｃで撹拌した。反応を０°Ｃに冷まし、０°ＣのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、その後水（５ｍＬ）と１０％の水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物はセライトによってろ過して濃縮することで、茶色の油として４．５ｇ（７９％）の粗製の１−（アミノメチル）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール中間体を得た。トルエン（１００ｍＬ）中のこの中間体（４．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液を加え、混合物を１０分間還流で撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮することで、黄褐色の固形物として３．６ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ，  ２３７，  ２３９；ｆｏｕｎｄ  ２３７，  ２３９．
【０２５２】
調製物３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］カルバミン酸塩
【０２５３】
【化３８】
2017523152.tif 000073
【０２５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製物３ａ（１．０５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、白色固形物として９００ｍｇの表題化合物（６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），  ２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ），  ２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），  ４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
【０２５５】
調製物３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０２５６】
【化３９】
2017523152.tif 000074
【０２５７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物３ｂ（９００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピロリジノン（６８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で４時間１００°Ｃで撹拌した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、白色固形物として４７０ｍｇの表題化合物（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ），  ２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），  ２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ），  ２．４５−２．５０（２Ｈ，ｍ），  ２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．８６（１Ｈ，ｓ），  ７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０２５８】
調製物３ｄ：１−［５−（アミノメチル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル］ピロリジン−２−オン、塩酸塩  
【０２５９】
【化４０】
2017523152.tif 000075
【０２６０】
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物３ｃ（４７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮することで、黄褐色の油として３３０ｍｇの表題化合物（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ），  ２．３８−２．４１（２Ｈ，ｍ），  ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ），  ２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ），  ３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０２（２Ｈ，  ｓ），  ６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．５２（１Ｈ，ｓ），  ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ，  ２４３；ｆｏｕｎｄ  ２４３．
【０２６１】
調製物３ｅ：１−［５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピロリジン−２−オン  
【０２６２】
【化４１】
2017523152.tif 000076
【０２６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（１滴）中の調製物３ｄ（３３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の室温で１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉで水素下において夜通し撹拌した。反応混合物をセライトによってろ過し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝８〜９に調節し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、白色固形物として２４０ｍｇの表題化合物（７２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ，２４５；ｆｏｕｎｄ  ２４５．
【０２６４】
調製物３ｆ：メチル３−（｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２６５】
【化４２】
2017523152.tif 000077
【０２６６】
調製物１ｅの基本手順に従って調製物３ｅから１５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ３８０；ｆｏｕｎｄ  ３８０．
【０２６７】
実施例３：３−（｛［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０２６８】
【化４３】
2017523152.tif 000078
【０２６９】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物３ｆから９２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），  １．７８−１．８４（３Ｈ，ｍ），  ２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），  ２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），  ２．７０−２．７３（２Ｈ，ｍ），  ３．０６−３．１０（１Ｈ，ｍ），  ３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），  ３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），  ３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４（１Ｈ，ｓ），  ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，  ３６６；ｆｏｕｎｄ  ３６６．
【０２７０】
調製物４ａ：６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０２７１】
【化４４】
2017523152.tif 000079
【０２７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ４−メチルベンゼン−１−スルホン酸エステル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９２ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．７  ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、茶色油として０．７２ｇの表題化合物（７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０４（ｍ，４Ｈ），  ６．９７（ｄ，Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９（ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．８７（ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．７７（ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．６１（ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），  ２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ，  ２７８；ｆｏｕｎｄ  ２７８．
【０２７３】
調製物４ｂ：［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩  
【０２７４】
【化４５】
2017523152.tif 000080
【０２７５】
表題化合物を、調製物３ａの基本手順に従って、調製物４ａから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２，  ２９１；ｆｏｕｎｄ  ２９１．
【０２７６】
調製物４ｃ：［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン  
【０２７７】
【化４６】
2017523152.tif 000081
【０２７８】
反応が５０°Ｃで加熱されたことを除いて、表題化合物を、調製物３ｅの基本手順に従って調製物４ｂから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２，  ２９３；ｆｏｕｎｄ  ２９３．
【０２７９】
調製物４ｄ：メチル３−（｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２８０】
【化４７】
2017523152.tif 000082
【０２８１】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物４ｃ（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモイソニコチナート（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することで、浅黄色固形物として０．３５ｇの表題化合物（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），  ７．９１（ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），  ７．２１（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），  ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），  ３．６４−３．５８（ｍ，３Ｈ），  ３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），  ３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），  ２．８４（ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），  ２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），  １．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，  ４２８；ｆｏｕｎｄ  ４２８．
【０２８２】
実施例４：３−（｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０２８３】
【化４８】
2017523152.tif 000083
【０２８４】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物４ｄから２１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），  ７．８２（ｄ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９３（ｍ，３Ｈ），  ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄｄ，Ｊ＝  ７．６Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５１（ｍ，３Ｈ），  ３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），  ３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），  ２．７８−２．６６（ｍ，４Ｈ），  １．９４−１．７８（ｍ，  ６Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４１４；ｆｏｕｎｄ  ４１４．
【０２８５】
調製物５ａ：６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０２８６】
【化４９】
2017523152.tif 000084
【０２８７】
調製物４ａの基本手順に従ってインドリンを使用して９３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ，  ２６４；ｆｏｕｎｄ  ２６４．
【０２８８】
調製物５ｂ：［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩  
【０２８９】
【化５０】
2017523152.tif 000085
【０２９０】
表題化合物を、調製物３ａの基本手順に従って調製物５ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２，  ２７７；ｆｏｕｎｄ  ２７７．
【０２９１】
調製物５ｃ：［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン  
【０２９２】
【化５１】
2017523152.tif 000086
【０２９３】
反応が５０°Ｃで加熱されたことを除いて、調製物３ｅの基本手順に従って、調製物５ｂから９７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２，  ２７９；ｆｏｕｎｄ  ２７９．
【０２９４】
調製物５ｄ：メチル３−（｛［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２９５】
【化５２】
2017523152.tif 000087
【０２９６】
表題化合物を、調製物１ｅの基本手順に従って調製物５ｃから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４１４；ｆｏｕｎｄ  ４１４．
【０２９７】
実施例５：３−（｛［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０２９８】
【化５３】
2017523152.tif 000088
【０２９９】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物５ｄから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−２．８８（４Ｈ，ｍ），  ２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），  ３．０３−３．１０（３Ｈ，ｍ），  ３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），  ３．５６−３．５８（１Ｈ，ｍ），  ３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ），  ６．９３−６．９４（１Ｈ，ｍ），  ７．０２−７．０４（３Ｈ，ｍ），  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３９（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，  ４００；ｆｏｕｎｄ  ４００．
【０３００】
調製物６ａ：６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０３０１】
【化５４】
2017523152.tif 000089
【０３０２】
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（５０ｍｇ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．８２ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０°Ｃで夜通し撹拌した。反応を室温に冷まし、Ｈ２ＳＯ４（５．６ｍＬ）を加えた。その後、ＡｃＯＨ（３４ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を反応に加え、３時間１０５°Ｃに加熱した。混合物を冷まして氷水（２５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として４．８８ｇの表題化合物（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５−２．３３（２Ｈ，ｍ），  ２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ４．６  Ｈｚ），  ７．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．３５−７．４０（３Ｈ，ｍ），  ７．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ，  ２５２，  ２５４；ｆｏｕｎｄ  ２５２，  ２５４．
【０３０３】
調製物６ｂ：（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０３０４】
【化５５】
2017523152.tif 000090
【０３０５】
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）とＴＨＦ（７５ｍＬ）中の調製物６ａ（４．８８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［ｓ−ｂｉｎａｐ］（８２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０ｐｓｉの水素下で４０°Ｃで夜通し加熱した。溶液を濃縮することで、粗製の表題化合物（ｅｅ＞８０％）を得た。ＡＣＮからの再結晶化により、白色固形物として３．８ｇの表題化合物（７７％）（ｅｅ＞９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．６２（１Ｈ，ｍ），  １．８５−１．９４（３Ｈ，ｍ），  ２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），  ３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），  ７．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ，  ２５４，  ２５６；ｆｏｕｎｄ  ２５４，  ２５６．分析的なカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ−Ｈ，移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０．
【０３０６】
調製物６ｃ：［（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０３０７】
【化５６】
2017523152.tif 000091
【０３０８】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の調製物６ｂ（２．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＴＨＦ（３９．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５°Ｃで夜通し加熱した。溶液を冷まし、１０％のＨ２ＳＯ４（８ｍＬ）でクエンチし、６時間撹拌した。溶液を水性のＮＨ４ＯＨで塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、茶色油として２．３６ｇの粗製の表題化合物（１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ，  ２４０，  ２４２；ｆｏｕｎｄ  ２４０，  ２４２．
【０３０９】
調製物６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０３１０】
【化５７】
2017523152.tif 000092
【０３１１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の調製物６ｃ（２．３６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間室温で撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により、白色固形物として３．０２ｇの表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），  １．７２−１．８５（４Ｈ，ｍ），  ２．６９−２．７５（２Ｈ，ｍ），  ２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），  ３．２１−３．２７（１Ｈ，ｍ），  ３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），  ４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ２，  ３４０，  ３４２；ｆｏｕｎｄ  ３４０，  ３４２．
【０３１２】
調製物６ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０３１３】
【化５８】
2017523152.tif 000093
【０３１４】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で室温のＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物をろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）による精製により、茶色油として１０５ｍｇの表題化合物（６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２，  ３８５；ｆｏｕｎｄ  ３８５．
【０３１５】
調製物６ｆ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３１６】
【化５９】
2017523152.tif 000094
【０３１７】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の中の調製物６ｅ（１０５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応を３０分間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮することで、黄色の油として７９ｍｇの表題化合物（１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２，  ２８５；ｆｏｕｎｄ  ２８５．
【０３１８】
調製物６ｇ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３１９】
【化６０】
2017523152.tif 000095
【０３２０】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物６ｆから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，  ４２０；ｆｏｕｎｄ  ４２０．
【０３２１】
実施例６：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３２２】
【化６１】
2017523152.tif 000096
【０３２３】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物６ｇから７９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．８３（４Ｈ，ｍ），  ２．６１−２．６３（２Ｈ，ｍ），  ２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），  ３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），  ３．５０−３．５５（１Ｈ，ｍ），  ６．４４−６．４８（２Ｈ，ｍ），  ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２，  ４０６；ｆｏｕｎｄ  ４０６．
【０３２４】
調製物７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０３２５】
【化６２】
2017523152.tif 000097
【０３２６】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄと３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２，  ３８５；ｆｏｕｎｄ  ３８５．
【０３２７】
調製物７ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３２８】
【化６３】
2017523152.tif 000098
【０３２９】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物７ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２，  ２８５；ｆｏｕｎｄ  ２８５．
【０３３０】
調製物７ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３３１】
【化６４】
2017523152.tif 000099
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物７ｂから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，  ４２０；ｆｏｕｎｄ  ４２０．
【０３３２】
実施例７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３３３】
【化６５】
2017523152.tif 000100
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物７ｃから７６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８６（４Ｈ，ｍ），  ２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ），  ３．０９−３．１２（１Ｈ，ｍ），  ３．３１（３Ｈ，ｓ），  ３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），  ３．５９−３．６４（１Ｈ，ｍ），  ６．５１−６．５８（３Ｈ，ｍ），  ６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），  ７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），  ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２，  ４０６；ｆｏｕｎｄ  ４０６．
【０３３４】
調製物８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０３３５】
【化６６】
2017523152.tif 000101
【０３３６】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄと４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２，  ３８５；ｆｏｕｎｄ  ３８５．
【０３３７】
調製物８ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３３８】
【化６７】
2017523152.tif 000102
【０３３９】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物８ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２，  ２８５；ｆｏｕｎｄ  ２８５．
【０３４０】
調製物８ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３４１】
【化６８】
2017523152.tif 000103
【０３４２】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物８ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，  ４２０；ｆｏｕｎｄ  ４２０．
【０３４３】
実施例８：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３４４】
【化６９】
2017523152.tif 000104
【０３４５】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物８ｃから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ），  １．７５−１．８５（３Ｈ，ｍ），  ２．６３−２．６８（２Ｈ，ｍ），  ３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ），  ３．１９（３Ｈ，ｓ），  ３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），  ３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ），  ６．６８−６．７３（２Ｈ，ｍ），  ６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），  ７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），  ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ），  １３．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２，  ４０６；ｆｏｕｎｄ  ４０６．
【０３４６】
調製物９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０３４７】
【化７０】
2017523152.tif 000105
【０３４８】
トルエン（５ｍＬ）中の調製物６ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間電子レンジ中で９６°Ｃで加熱した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することで、浅黄色固形物として１６８ｍｇの表題化合物（７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２，  ４０１；ｆｏｕｎｄ  ４０１．
【０３４９】
調製物９ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３５０】
【化７１】
2017523152.tif 000106
【０３５１】
調製物９ａ（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１時間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、１２６ｍｇ（定量）の透明な油を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２，  ３０１；ｆｏｕｎｄ  ３０１．
【０３５２】
調製物９ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０３５３】
【化７２】
2017523152.tif 000107
【０３５４】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物９ｂから１２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２，  ４３６；ｆｏｕｎｄ  ４３６．
【０３５５】
実施例９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０３５６】
【化７３】
2017523152.tif 000108
【０３５７】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物９ｃから７６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ），  １．９０−１．９７（３Ｈ，ｍ），  ２．７３−２．８１（２Ｈ，ｍ），  ３．１２−３．１５（１Ｈ，ｓ），  ３．２３（３Ｈ，ｓ），  ３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），  ３．５４−３．５９（１Ｈ，ｍ），  ６．８１−６．８５（４Ｈ，ｍ），  ７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ６．８，  ２．２  Ｈｚ），  ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ），  ８．２１（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２，  ４２２；ｆｏｕｎｄ  ４２２．
【０３５８】
調製物１０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０３５９】
【化７４】
2017523152.tif 000109
【０３６０】
表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−エチルアニリンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，  ３８１；ｆｏｕｎｄ  ３８１．
【０３６１】
調製物１０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【０３６２】
【化７５】
2017523152.tif 000110
【０３６３】
表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１０ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２，  ２８１；ｆｏｕｎｄ  ２８１．
【０３６４】
調製物１０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０３６５】
【化７６】
2017523152.tif 000111
【０３６６】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１０ｂから８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，  ４１６；ｆｏｕｎｄ  ４１６．
【０３６７】
実施例１０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［エチル（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３６８】
【化７７】
2017523152.tif 000112
【０３６９】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１０ｃから９０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．６３−１．８３（４Ｈ，ｍ），  ２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），  ３．０３−３．０７（１Ｈ，ｍ），  ３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），  ３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），  ３．７０（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ６．７５−６．８９（５Ｈ，ｍ），  ７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ），  １３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４０２；ｆｏｕｎｄ  ４０２．
【０３７０】
調製物１１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０３７１】
【化７８】
2017523152.tif 000113
【０３７２】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−メチル−２−ピリジンアミンから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，  ３６８；ｆｏｕｎｄ  ３６８．
【０３７３】
調製物１１ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎメチルピリジン−２−アミン
【０３７４】
【化７９】
2017523152.tif 000114
【０３７５】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１１ａから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３，  ２６８；ｆｏｕｎｄ  ２６８．
【０３７６】
調製物１１ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０３７７】
【化８０】
2017523152.tif 000115
【０３７８】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１１ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２，  ４０３；ｆｏｕｎｄ  ４０３．
【０３７９】
実施例１１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０３８０】
【化８１】
2017523152.tif 000116
【０３８１】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１１ｃから３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．７１（１Ｈ，ｍ），  １．８０−１．８８（３Ｈ，ｍ），  ２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），  ３．０２−３．０５（１Ｈ，ｍ），  ３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），  ３．４０（３Ｈ，ｓ），  ３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ），  ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），  ７．００（１Ｈ，ｓ），  ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），  ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５（１Ｈ，ｓ），  ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２，  ３８９；ｆｏｕｎｄ  ３８９．
【０３８２】
調製物１２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０３８３】
【化８２】
2017523152.tif 000117
【０３８４】
表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄとＮ−メチル−３−ピリジンアミンから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，  ３６８；ｆｏｕｎｄ  ３６８．
【０３８５】
調製物１２ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎメチルピリジン−３−アミン  
【０３８６】
【化８３】
2017523152.tif 000118
【０３８７】
表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１２ａから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３，  ２６８；ｆｏｕｎｄ  ２６８．
【０３８８】
調製物１２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０３８９】
【化８４】
2017523152.tif 000119
【０３９０】
表題化合物を、調製物４ｄの基本手順に従って調製物１２ｂから２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２，  ４０３；ｆｏｕｎｄ  ４０３．
【０３９１】
実施例１２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（ピリジン−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０３９２】
【化８５】
2017523152.tif 000120
【０３９３】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１２ｃから６２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），  １．９３−１．９９（３Ｈ，ｍ），  ２．７２−２．８１（２Ｈ，ｍ），  ３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ），  ３．３３（３Ｈ，ｓ），  ３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ），  ６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），  ７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），  ７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ），  ７．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ８．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ８．１５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２，  ３８９；ｆｏｕｎｄ  ３８９．
【０３９４】
調製物１３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０３９５】
【化８６】
2017523152.tif 000121
【０３９６】
表題化合物を、調製物９ａの基本手順に従って、調製物６ｄと６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンから６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，  ３９８；ｆｏｕｎｄ  ３９８．
【０３９７】
調製物１３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン  
【０３９８】
【化８７】
2017523152.tif 000122
【０３９９】
表題化合物を、調製物９ｂの基本手順に従って調製物１３ａから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ，  ２９８；ｆｏｕｎｄ  ２９８．
【０４００】
実施例１３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０４０１】
【化８８】
2017523152.tif 000123
【０４０２】
３−フルオロイソニコチン酸（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、調製物１３ｂ（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中で組み合わせて、溶液を１時間電子レンジ中で１６８°Ｃで加熱した。溶液を濃縮し、分取−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む３５−８５％ＡＣＮ／水）によって精製することで、浅黄色固形物として５８ｍｇの表題化合物（３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．８０（４Ｈ，ｍ），  ２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），  ２．９９−３．０４（１Ｈ，ｍ），  ３．１８（３Ｈ，ｓ），  ３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），  ３．８３（３Ｈ，ｓ），  ６．５４−６．６０（２Ｈ，ｍ），  ６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．９５（１Ｈ，ｓ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ），  １３．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，  ４１９；ｆｏｕｎｄ  ４１９．
【０４０３】
調製物１４ａ：（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン、塩酸塩
【０４０４】
【化８９】
2017523152.tif 000124
【０４０５】
トルエン（５０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）とＺｎＩ２（３０ｍｇ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．３６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０°Ｃで夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＬＡＨ（２０．０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．４Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を２時間４０°Ｃで撹拌した。０°ＣのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、その後、水（５ｍＬ）と水性の１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトによってろ過し、濃縮することで、黄色の油として４．５ｇ（７９％）の粗製の４−（アミノメチル）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール中間体を得た。
【０４０６】
トルエン（１００ｍＬ）中のこの中間体（４．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１０分間還流で撹拌した。混合物は室温に冷まして濃縮した。残留物は冷たいＥｔＯＡｃから沈殿させ、集めて、黄色の固形物として３．６ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ，  ２４０，  ２４２；ｆｏｕｎｄ  ２４０，  ２４２．
【０４０７】
調製物１４ｂ：（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン
【０４０８】
【化９０】
2017523152.tif 000125
【０４０９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物１４ａ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＲａｎｅｙ  Ｎｉ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨを７〜８に調節した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮することで、茶色油として１．３２ｇの表題化合物（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ，  ２４２，  ２４４；Ｆｏｕｎｄ，  ２４２，  ２４４．
【０４１０】
調製物１４ｃ：メチル３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０４１１】
【化９１】
2017523152.tif 000126
【０４１２】
表題化合物を、調製物１ｅの基本手順に従って調製物９ｂから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３，  ３７７，  ３７９；Ｆｏｕｎｄ，  ３７７，  ３７９．
【０４１３】
実施例１４：３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４１４】
【化９２】
2017523152.tif 000127
【０４１５】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１４ｃから５９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），  ３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ），  ３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），  ３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ），  ４．１６−４．２３（２Ｈ，ｍ），  ６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），  ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．４２（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３，  ３６３，  ３６５；Ｆｏｕｎｄ，  ３６３，  ３６５．
【０４１６】
調製物１５ａ：メチル３−（｛［７−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４１７】
【化９３】
2017523152.tif 000128
【０４１８】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アニリン（２５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（９．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下で１００°Ｃで夜通し撹拌した。反応物をろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）による精製により、茶色油として５４ｍｇの表題化合物（５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，  ３９０；ｆｏｕｎｄ  ３９０．
【０４１９】
実施例１５：３−（｛［７−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０４２０】
【化９４】
2017523152.tif 000129
【０４２１】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１５ａから７１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．８８（１Ｈ，ｍ），  １．９６−１．９９（１Ｈ，ｍ），  ３．０４−３．０５（１Ｈ，ｍ），  ３．３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），  ３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），  ４．１２−４．１７（２Ｈ，ｍ），  ６．４７（１Ｈ，ｓ），  ６．４８−６．６１（１Ｈ，ｍ），  ６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），  ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１１−７．２３（３Ｈ，ｍ），  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０８（１Ｈ，ｓ），  ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３，  ３７６；ｆｏｕｎｄ  ３７６．
【０４２２】
調製物１６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩
【０４２３】
【化９５】
2017523152.tif 000130
【０４２４】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の調製物１４ａ（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．４０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、黄色の固形物として３．１９ｇの表題化合物（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９７−７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．７２−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ３、３４０，３４２；ｆｏｕｎｄ  ３４０，  ３４２．
【０４２５】
調製物１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０４２６】
【化９６】
2017523152.tif 000131
【０４２７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の調製物１６ａ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色の油として３６０ｍｇの表題化合物（６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，  ３９３；ｆｏｕｎｄ  ３９３．
【０４２８】
調製物１６ｃ：［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩  
【０４２９】
【化９７】
2017523152.tif 000132
【０４３０】
４ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の調製物１６ｂ（３６０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色の固形物として粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ，  ２９３；ｆｏｕｎｄ  ２９３．
【０４３１】
調製物１６ｄ：［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン  
【０４３２】
【化９８】
2017523152.tif 000133
【０４３３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と濃縮したＨＣｌ（１滴）中の調製物１６ｃ（３００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉの水素下において室温で夜通し撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和したＫ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調節し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮することで、黄色の油として２４０ｍｇの表題化合物（９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ，  ２９５；ｆｏｕｎｄ  ２９５．
【０４３４】
調製物１６ｅ：メチル３−（｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０４３５】
【化９９】
2017523152.tif 000134
【０４３６】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１６ｄ（２４０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモイソニコチナート（１７６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で夜通し加熱還流した。混合物をろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色の油として９０ｍｇの表題化合物（２６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４３０；ｆｏｕｎｄ  ４３０．
【０４３７】
実施例１６：３−（｛［７−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０４３８】
【化１００】
2017523152.tif 000135
【０４３９】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１６ｆから８６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０２（４Ｈ，ｍ），  ２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），  ３．５１−３．６８（３Ｈ，ｍ），  ３．６８−３．７２（１Ｈ，ｍ），  ４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），  ６．５８（１Ｈ，ｓ），  ６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ），  ６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．４１（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４１６；ｆｏｕｎｄ  ４１６．
【０４４０】
調製物１７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０４４１】
【化１０１】
2017523152.tif 000136
【０４４２】
表題化合物を、調製物１６ｃの基本手順に従って、調製物１６ａとインドリンから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，  ３７９；ｆｏｕｎｄ  ３７９．
【０４４３】
調製物１７ｂ：［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩  
【０４４４】
【化１０２】
2017523152.tif 000137
【０４４５】
表題化合物を、調製物１６ｃの基本手順に従って調製物１７ａから８４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ，  ２７９；ｆｏｕｎｄ  ２７９．
【０４４６】
調製物１７ｃ：［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０４４７】
【化１０３】
2017523152.tif 000138
【０４４８】
表題化合物を、調製物１６ｄの基本手順に従って調製物１７ｂから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ，  ２８１；ｆｏｕｎｄ  ２８１．
【０４４９】
調製物１７ｄ：メチル３−（｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４５０】
【化１０４】
2017523152.tif 000139
【０４５１】
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の調製物１７ｃ（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−フルオロイソニコチナート（１９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を電子レンジで１時間１７０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）による精製により、黄色のゴムとして７９ｍｇの表題化合物（１５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４１６；ｆｏｕｎｄ  ４１６．
【０４５２】
実施例１７：３−（｛［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０４５３】
【化１０５】
2017523152.tif 000140
【０４５４】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１７ｄから４３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ），  １．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ），  ３．０３−３．０９（３Ｈ，ｍ），  ３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），  ３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），  ３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ），  ４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），  ６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ），  ６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），  ７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，  ４０２；ｆｏｕｎｄ  ４０２．
【０４５５】
調製物１８ａ：７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキサミド
【０４５６】
【化１０６】
2017523152.tif 000141
【０４５７】
トルエン（１０ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（１１８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．５時間４０°Ｃで撹拌した。反応は室温に冷まし、Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を加え、その後、ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）とより多くのＨ２ＳＯ４（４．３ｍＬ）を加えた。反応は１３０°Ｃに加熱して６時間撹拌した。反応を冷まし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かしてろ過した。結合した有機溶液を濃縮することで、オフホワイト固形物として１．０ｇの粗製の表題化合物（４５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ２，  ２５４，  ２５６；ｆｏｕｎｄ  ２５４，  ２５６．
【０４５８】
調製物１８ｂ：（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミド
【０４５９】
【化１０７】
2017523152.tif 000142
【０４６０】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）とＴＨＦ（７０ｍＬ）中の調製物１８ａ（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｕ（ＯＡｃ）２［ｓ−ｂｉｎａｐ］（１００ｍｇ）を加えた。混合物を５．０ＭＰａのＨ２で８０°Ｃで夜通し加熱した。溶液を濃縮することで、粗製の表題化合物（ｅｅ＞９０％）を得た。これをＥｔＯＡｃから再結晶化することで、白色固形物として３．５ｇ（５８％、ｅｅ＞９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２，  ２５６，２５８；ｆｏｕｎｄ  ２５６，２５８．分析的なカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ−Ｈ，移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７０：３０．
【０４６１】
調製物１８ｃ：［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０４６２】
【化１０８】
2017523152.tif 000143
【０４６３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物１８ｂ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＴＨＦ（９．８ｍＬ、１．０Ｍ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間４５°Ｃで加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈して、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ９になるまで塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、黄色の油として５００ｍｇの粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ，  ２４２，  ２４４；ｆｏｕｎｄ  ２４２，  ２４４．
【０４６４】
調製物１８ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０４６５】
【化１０９】
2017523152.tif 000144
【０４６６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の調製物１８ｃ（２．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＢｏｃ２Ｏ（５１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で夜通し撹拌した。溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、黄色の油として２７０ｍｇの表題化合物（４１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ３，  ３４２，  ３４４；ｆｏｕｎｄ  ３４２，  ３４４．
【０４６７】
調製物１８ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０４６８】
【化１１０】
2017523152.tif 000145
【０４６９】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄとＮ−メチルアニリンから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，  ３６９；ｆｏｕｎｄ  ３６９．
【０４７０】
調製物１８ｆ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０４７１】
【化１１１】
2017523152.tif 000146
【０４７２】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１８ｅから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ，  ２６９；ｆｏｕｎｄ  ２６９．
【０４７３】
調製物１８ｇ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４７４】
【化１１２】
2017523152.tif 000147
【０４７５】
表題化合物を、調製物１６ｆの基本手順に従って調製物１８ｆから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４０４；ｆｏｕｎｄ  ４０４．
【０４７６】
実施例１８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０４７７】
【化１１３】
2017523152.tif 000148
【０４７８】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１８ｇから３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−１．８８（１Ｈ，ｍ），  １．９６−１．９７（１Ｈ，ｍ），  ３．０６−３．０９（１Ｈ，ｍ），  ３．２０（３Ｈ，ｓ），  ３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），  ３．６４−３．６６（１Ｈ，ｍ），  ４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），  ６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９１−７．０１（３Ｈ，ｍ），  ７．１７−７．２９（３Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．４０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，  ３９０；ｆｏｕｎｄ  ３９０．
【０４７９】
調製物１９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０４８０】
【化１１４】
2017523152.tif 000149
【０４８１】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３，  ３８７；ｆｏｕｎｄ  ３８７．
【０４８２】
調製物１９ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０４８３】
【化１１５】
2017523152.tif 000150
【０４８４】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物１９ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ，  ２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７．
【０４８５】
調製物１９ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０４８６】
【化１１６】
2017523152.tif 000151
【０４８７】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物１９ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３，  ４２２；ｆｏｕｎｄ  ４２２．
【０４８８】
実施例１９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０４８９】
【化１１７】
2017523152.tif 000152
【０４９０】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物１９ｃから８８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ），  １．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），  ２．９９−３．０２（１Ｈ，ｍ），  ３．１８（３Ｈ，ｓ），  ３．４１−３．４４（１Ｈ，ｍ），  ３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ），  ４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），  ６．０４（１Ｈ，ｓ），  ６．１８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．２  Ｈｚ），  ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３，  ４０８；ｆｏｕｎｄ  ４０８．
【０４９１】
調製物２０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０４９２】
【化１１８】
2017523152.tif 000153
【０４９３】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３，  ３８７；ｆｏｕｎｄ  ３８７．
【０４９４】
調製物２０ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０４９５】
【化１１９】
2017523152.tif 000154
【０４９６】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２０ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ，  ２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７．
【０４９７】
調製物２０ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４９８】
【化１２０】
2017523152.tif 000155
【０４９９】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２０ｂから１２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３，  ４２２；ｆｏｕｎｄ  ４２２．
【０５００】
実施例２０：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５０１】
【化１２１】
2017523152.tif 000156
【０５０２】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２０ｃから４６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＴＨＦ−ｄ８）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），  ７．７４（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｄ，Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），  ６．５９−６．４５（ｍ，４Ｈ），  ６．３６（ｔ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ），  ３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），  ３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），  ３．１４（ｓ，３Ｈ），  ３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），  ２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３，  ４０８；ｆｏｕｎｄ  ４０８．
【０５０３】
調製物２１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０５０４】
【化１２２】
2017523152.tif 000157
【０５０５】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３，  ３８７；ｆｏｕｎｄ  ３８７．
【０５０６】
調製物２１ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０５０７】
【化１２３】
2017523152.tif 000158
【０５０８】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２１ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ，  ２８７；ｆｏｕｎｄ  ２８７．
【０５０９】
調製物２１ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０５１０】
【化１２４】
2017523152.tif 000159
【０５１１】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２１ｂから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３，  ４２２；ｆｏｕｎｄ  ４２２．
【０５１２】
実施例２１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０５１３】
【化１２５】
2017523152.tif 000160
【０５１４】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２１ｃから８３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−１．８７（１Ｈ，ｍ），  １．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ），  ３．０３−３．０６（１Ｈ，ｍ），  ３．１７（３Ｈ，ｓ），  ３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ），  ３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），  ４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ），  ６．２６（１Ｈ，ｓ），  ６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），  ７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３９（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３，  ４０８；ｆｏｕｎｄ  ４０８．
【０５１５】
調製物２２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【０５１６】
【化１２６】
2017523152.tif 000161
【０５１７】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−メチル−Ｎ−メチルアニリンから４５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，  ３８３；ｆｏｕｎｄ  ３８３．
【０５１８】
調製物２２ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０５１９】
【化１２７】
2017523152.tif 000162
【０５２０】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２２ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ，  ２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３．
【０５２１】
調製物２２ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０５２２】
【化１２８】
2017523152.tif 000163
【０５２３】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２２ｂから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４１８；ｆｏｕｎｄ  ４１８．
【０５２４】
実施例２２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０５２５】
【化１２９】
2017523152.tif 000164
【０５２６】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２２ｃから７９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８６（１Ｈ，ｍ），  １．９５−１．９９（１Ｈ，ｍ），  ２．２６（３Ｈ，ｓ），  ３．０２−３．０５（１Ｈ，ｍ），  ３．１６（３Ｈ，ｓ），  ３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），  ３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ），  ４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），  ６．２５（１Ｈ，ｓ），  ６．３８−６．４０（１Ｈ，ｍ），  ６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１０−７．１４（３Ｈ，ｍ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３８（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４０４；ｆｏｕｎｄ  ４０４．
【０５２７】
調製物２３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０５２８】
【化１３０】
2017523152.tif 000165
【０５２９】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄと４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３，  ４０３；ｆｏｕｎｄ  ４０３．
【０５３０】
調製物２３ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０５３１】
【化１３１】
2017523152.tif 000166
【０５３２】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２３ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ，  ３０３；ｆｏｕｎｄ  ３０３．
【０５３３】
調製物２３ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０５３４】
【化１３２】
2017523152.tif 000167
【０５３５】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２１ｂから１８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３，  ４３８；ｆｏｕｎｄ  ４３８．
【０５３６】
実施例２３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５３７】
【化１３３】
2017523152.tif 000168
【０５３８】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２３ｃから５１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５（ｄ，Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），  ３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），  ３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），  ３．２０（ｓ，３Ｈ），  ３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），  ２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），  １．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３，  ４２４；ｆｏｕｎｄ  ４２４．
【０５３９】
調製物２４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０５４０】
【化１３４】
2017523152.tif 000169
【０５４１】
表題化合物を、調製物６ｅの基本手順に従って、調製物１８ｄとＮ−エチルアニリンから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，  ３８３；ｆｏｕｎｄ  ３８３．
【０５４２】
調製物２４ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【０５４３】
【化１３５】
2017523152.tif 000170
【０５４４】
表題化合物を、調製物６ｆの基本手順に従って調製物２４ａから定量収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ，  ２８３；ｆｏｕｎｄ  ２８３．
【０５４５】
調製物２４ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０５４６】
【化１３６】
2017523152.tif 000171
【０５４７】
表題化合物を、調製物１６ｅの基本手順に従って調製物２２ｂから３３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４１８；ｆｏｕｎｄ  ４１８．
【０５４８】
実施例２４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸  
【０５４９】
【化１３７】
2017523152.tif 000172
【０５５０】
表題化合物を、実施例１の基本手順に従って調製物２４ｃから５８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．８３−１．８７（１Ｈ，ｍ），  １．９５−２．００（１Ｈ，ｍ），  ３．０５−３．０８（１Ｈ，ｍ），  ３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），  ３．６５−３．７２（３Ｈ，ｍ），  ４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），  ６．３３（１Ｈ，ｓ），  ６．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ），  ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．４０（１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４０４；ｆｏｕｎｄ  ４０４．
【０５５１】
調製物２５ａ：２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０５５２】
【化１３８】
2017523152.tif 000173
【０５５３】
３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オン（２５．０ｇ、２２４．９ｍｍｏｌ）とプロピオール酸メチル（２３．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、加熱還流した。混合物を冷まし、固形物をろ過により集めて、ＴＨＦで洗浄することで、黄色の固形物として７．８ｇの表題化合物（２１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＮＯ２，１６４；ｆｏｕｎｄ  １６４．
【０５５４】
調製物２５ｂ：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０５５５】
【化１３９】
2017523152.tif 000174
【０５５６】
ＡＣＮ（１２０ｍＬ）中の調製物２５ａ（７．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１４．６ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を、２時間加熱還流し、その後、濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ８まで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、オフホワイト固形物として７．１ｇ（８２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ、１８２；ｆｏｕｎｄ １８２。
【０５５７】
調製物２５ｃ：２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０５５８】
【化１４０】
2017523152.tif 000175
【０５５９】
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の調製物２５ｂ（０．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で一晩加熱還流した。反応混合物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）による精製によって、白色固形物として１．１ｇ（８５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ２、２２４；ｆｏｕｎｄ ２２４。
【０５６０】
調製物２５ｄ：（２−フェニル−７，８−ジヒドロキノリン−５−イル）メタンアミン、Ｈ２ＳＯ４塩
【０５６１】
【化１４１】
2017523152.tif 000176
【０５６２】
トルエン（２０ｍＬ）中の調製物２５ｃ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（０．９１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、一晩１１０℃で加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（３．９ｍＬ、２．４Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を、０℃でのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の追加によってクエンチし、その後、水（０．４ｍＬ）および水性の１０％のＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、濾過し、濃縮した。結果として生じた固形物を、ＭＴＢＥで洗浄し、茶色固形物 として０．５５ｇ（４７％）の５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール  ５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール中間体を得た。トルエン（８０ｍＬ）中の５−（アミノメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ４（２４滴）を加え、溶液を、ディーン・スターク・コンデンサーの下で１５０℃で撹拌した。溶液を、室温に冷却し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２、２３７；ｆｏｕｎｄ ２３７。
【０５６３】
調製物２５ｅ：（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）メタンアミン
【０５６４】
【化１４２】
2017523152.tif 000177
【０５６５】
Ｎ２下でのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物２５ｄ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２下で一晩５０℃に加熱した。反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和したＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤油として０．５２ｇの粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ 、２３９；ｆｏｕｎｄ ２３９。
【０５６６】
調製物２５ｆ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０５６７】
【化１４３】
2017523152.tif 000178
【０５６８】
表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物２５ｅから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４。
【０５６９】
実施例２５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［エチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５７０】
【化１４４】
2017523152.tif 000179
【０５７１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２５ｆから４１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２、３６０；Ｆｏｕｎｄ、３６０。
【０５７２】
調製物２６ａ：２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
【０５７３】
【化１４５】
2017523152.tif 000180
【０５７４】
トルエン（１００ｍＬ）中の調製物２５ｂ（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（５．３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩窒素下で加熱還流した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１）によって精製し、オフホワイト固形物として１．６ｇ（２６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ、２５３；ｆｏｕｎｄ ２５３。
【０５７５】
調製物２６ｂ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−７，８−ジヒドロキノリン−２−アミン、塩酸塩
【０５７６】
【化１４６】
2017523152.tif 000181
【０５７７】
表題化合物を、調製物２５ｄのための基本手順に従って、調製物２６ａから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２、２６６；ｆｏｕｎｄ ２６６。
【０５７８】
調製物２６ｃ：５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−アミン
【０５７９】
【化１４７】
2017523152.tif 000182
【０５８０】
表題化合物を、調製物２５ｅのための基本手順に従って調製物２６ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２、２６８；ｆｏｕｎｄ ２６８。
【０５８１】
調製物２６ｄ：メチル３−［（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０５８２】
【化１４８】
2017523152.tif 000183
【０５８３】
表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物２６ｃから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
【０５８４】
実施例２６：３−［（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０５８５】
【化１４９】
2017523152.tif 000184
【０５８６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２６ｄから４７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
【０５８７】
調製物２７ａ：７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０５８８】
【化１５０】
2017523152.tif 000185
【０５８９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロマノン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で４時間１０５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、白色固形物として８３０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｏ２、２９３；Ｆｏｕｎｄ、２９３。
【０５９０】
調製物２７ｂ：｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−４−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【０５９１】
【化１５１】
2017523152.tif 000186
【０５９２】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２７ａから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＮＯ、３０６；Ｆｏｕｎｄ、３０６。
【０５９３】
調製物２７ｃ：｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メタンアミン
【０５９４】
【化１５２】
2017523152.tif 000187
【０５９５】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２７ｂから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ、３０８；Ｆｏｕｎｄ、３０８。
【０５９６】
調製物２７ｄ：メチル３−［（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０５９７】
【化１５３】
2017523152.tif 000188
【０５９８】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の調製物２７ｃ（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でメチル３−フルオロイソニコチナート（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波下で１時間１７０℃で撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色固形物 として２８ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
【０５９９】
実施例２７：３−［（｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０６００】
【化１５４】
2017523152.tif 000189
【０６０１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３８ａから５９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９４−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．７７−７．８７ （５Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。
【０６０２】
調製物２８ａ：７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０６０３】
【化１５５】
2017523152.tif 000190
【０６０４】
ジオキサン（６ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および飽和したＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で４時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として１．１８ｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０Ｏ３、２１５；Ｆｏｕｎｄ、２１５。
【０６０５】
調製物２８ｂ：［７−（フラン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０６０６】
【化１５６】
2017523152.tif 000191
【０６０７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２８ａから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ２、２２８；Ｆｏｕｎｄ、２２８。
【０６０８】
調製物２８ｃ：［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０６０９】
【化１５７】
2017523152.tif 000192
【０６１０】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２８ｂから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２、２３０；Ｆｏｕｎｄ、２３０。
【０６１１】
調製物２８ｄ：メチル３−（｛［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６１２】
【化１５８】
2017523152.tif 000193
【０６１３】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物２８ｃから１４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。
【０６１４】
実施例２８：３−（｛［７−（フラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６１５】
【化１５９】
2017523152.tif 000194
【０６１６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２８ｄから７１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４、３５１；Ｆｏｕｎｄ、３５１。
【０６１７】
調製物２９ａ：７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０６１８】
【化１６０】
2017523152.tif 000195
【０６１９】
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、３−メチルベンゼンボロン酸（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）による精製によって、白油として２．０ｇ（９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
【０６２０】
調製物２９ｂ：［７−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン
【０６２１】
【化１６１】
2017523152.tif 000196
【０６２２】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物２９ａから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。
【０６２３】
調製物２９ｃ：［７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０６２４】
【化１６２】
2017523152.tif 000197
【０６２５】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物２９ｂから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。
【０６２６】
調製物２９ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３０ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６２７】
【化１６３】
2017523152.tif 000198
【０６２８】
表題化合物（２００ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物２９ｃから２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、５０ｍｇ（２５％）の調製物３０ｄ（９．２１１分）および５２ｍｇ（２６％）の調製物２９ｄ（１１．６４０分）を得た。
【０６２９】
実施例２９：３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６３０】
【化１６４】
2017523152.tif 000199
【０６３１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物２９ｄから８９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ７．１３−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【０６３２】
実施例３０：３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６３３】
【化１６５】
2017523152.tif 000200
【０６３４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３０ｄから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ７．１３−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【０６３５】
調製物３１ａ：７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０６３６】
【化１６６】
2017523152.tif 000201
【０６３７】
表題化合物を、調製物２７ａのための基本手順に従って、４−メチルベンゼンボロン酸から９５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
【０６３８】
調製物３１ｂ：［７−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０６３９】
【化１６７】
2017523152.tif 000202
【０６４０】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物３１ａから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。
【０６４１】
調製物３１ｃ：［７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０６４２】
【化１６８】
2017523152.tif 000203
【０６４３】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３１ｂから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。
【０６４４】
調製物３１ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６４５】
【化１６９】
2017523152.tif 000204
【０６４６】
表題化合物（３７０ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物２９ｃから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕｍ；  移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、１６０ｍｇ（４３％）の調製物３２ｄ（１０．０７分）および１３５ｍｇ（３６％）の調製物３１ｄ（１２．８８分）を得た。
【０６４７】
実施例３１：３−（｛［（４Ｓ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６４８】
【化１７０】
2017523152.tif 000205
【０６４９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３１ｄから５９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２（３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【０６５０】
実施例３２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６５１】
【化１７１】
2017523152.tif 000206
【０６５２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３２ｄから７１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【０６５３】
調製物３３ａ：７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０６５４】
【化１７２】
2017523152.tif 000207
【０６５５】
表題化合物を、調製物２７ａのための基本手順に従って、３−チエニルボロン酸から８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０Ｏ２Ｓ、２３１；Ｆｏｕｎｄ、２３１。
【０６５６】
調製物３３ｂ：［７−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０６５７】
【化１７３】
2017523152.tif 000208
【０６５８】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物３３ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３ＮＯＳ、２４４；Ｆｏｕｎｄ、２４４。
【０６５９】
調製物３３ｃ：［７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０６６０】
【化１７４】
2017523152.tif 000209
【０６６１】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３３ｂから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯＳ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。
【０６６２】
調製物３３ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３４ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６６３】
【化１７５】
2017523152.tif 000210
【０６６４】
表題化合物（２５０ｍｇ）のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物３３ｃから１６％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色固形物 としてそれぞれ、８３ｍｇ（３３％）の調製物３４ｄ（９．４８９分）および７６ｍｇ（３０％）の調製物３３ｄ（１１．９６８分）を得た。
【０６６５】
実施例３３：３−（｛［（４Ｓ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６６６】
【化１７６】
2017523152.tif 000211
【０６６７】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３３ｄから６４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２−７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。
【０６６８】
実施例３４：３−（｛［（４Ｒ）−７−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６６９】
【化１７７】
2017523152.tif 000212
【０６７０】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３４ｄから６２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。
【０６７１】
調製物３５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［７−（シクロヘキサ−１−ｅｎ−１−イル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０６７２】
【化１７８】
2017523152.tif 000213
【０６７３】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の調製物３ｂ（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル（４０４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（８．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩８０℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、淡赤色固形物として４５０ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３、３４２；Ｆｏｕｎｄ、３４２。
【０６７４】
調製物３５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩
【０６７５】
【化１７９】
2017523152.tif 000214
【０６７６】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物３５ａから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６。
【０６７７】
調製物３５ｃ：（７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン
【０６７８】
【化１８０】
2017523152.tif 000215
【０６７９】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の調製物３５ｂ（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、飽和した水性のＫ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中に取り込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、乾燥し、濃縮し（Ｎａ２ＳＯ４）、薄い赤油として２８９ｍｇ（定量）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。
【０６８０】
調製物３５ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６８１】
【化１８１】
2017523152.tif 000216
【０６８２】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物３５ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。
【０６８３】
実施例３５：３−（｛［（４Ｒ）−７−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６８４】
【化１８２】
2017523152.tif 000217
【０６８５】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３５ｄから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１−１．３７ （５Ｈ， ｍ）， １．６６−１．９７ （７Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。
【０６８６】
調製物３６ａ：メチル３−（｛［７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６８７】
【化１８３】
2017523152.tif 000218
【０６８８】
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の調製物１４ｃ（２８５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−メチルチオフェン−３−ボロン酸（１６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２ｍＬ、２Ｎ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩還流で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、黄色油として１１７ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。
【０６８９】
調製物３６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物３７ｂ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０６９０】
【化１８４】
2017523152.tif 000219
【０６９１】
調製物３６ａ（１１７ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれお、４７ｍｇ（３１％）の調製物３６ｂ（８．６８６分）および４４ｍｇ（２９％）の調製物３７ｂ（１０．７５９分）を得た。
【０６９２】
実施例３６：３−（［（４Ｓ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６９３】
【化１８５】
2017523152.tif 000220
【０６９４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３６ｂから９１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１９−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ７．９２−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。
【０６９５】
実施例３７：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メチルチオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６９６】
【化１８６】
2017523152.tif 000221
【０６９７】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３７ｂから９５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。
【０６９８】
調製物３８ａ：メチル３−（｛［７−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６９９】
【化１８７】
2017523152.tif 000222
【０７００】
ＴＥＡ（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ブチン（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として２５ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。
【０７０１】
実施例３８：３−（［７−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７０２】
【化１８８】
2017523152.tif 000223
【０７０３】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３８ａから８３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９−１．２６ （６Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３５１；Ｆｏｕｎｄ、３５１。
【０７０４】
調製物３９ａ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４０ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７０５】
【化１８９】
2017523152.tif 000224
【０７０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、窒素下で１２時間１０５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、無色油として１５０ｍｇ（４６％）のラセミ化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、４０ｍｇ（２７％）の調製物４０ａ（８．８６２分）および４５ｍｇ（３０％）の調製物３９ａ（１１．５６７分）を得た。
【０７０７】
実施例３９：３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７０８】
【化１９０】
2017523152.tif 000225
【０７０９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物３９ａから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９２−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１９−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。
【０７１０】
実施例４０：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７１１】
【化１９１】
2017523152.tif 000226
【０７１２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４０ａから８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９２−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１９−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。
【０７１３】
調製物４１ａ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４２ａ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７１４】
【化１９２】
2017523152.tif 000227
【０７１５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製物１４ｃ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩１１０℃で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製によって、黄色油として１７０ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ、２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６８ｍｇ（３２％）の調製物４１ａ（６．９２１分）および６８ｍｇ（３２％）の調製物４２ａ（７．４８６分）を得た。
【０７１６】
実施例４１：３−（｛［（４Ｓ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７１７】
【化１９３】
2017523152.tif 000228
【０７１８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４１ａから８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。
【０７１９】
実施例４２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７２０】
【化１９４】
2017523152.tif 000229
【０７２１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物４２ａから８５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９４−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。
【０７２２】
調製物４３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【０７２３】
【化１９５】
2017523152.tif 000230
【０７２４】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の調製物１８ｄ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、黄色油として１５０ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ３、３７２；Ｆｏｕｎｄ、３７２。
【０７２５】
調製物４３ｂ：［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７２６】
【化１９６】
2017523152.tif 000231
【０７２７】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の調製物４３ａ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色油として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ、２７２；Ｆｏｕｎｄ、２７２。
【０７２８】
調製物４３ｃ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７２９】
【化１９７】
2017523152.tif 000232
【０７３０】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４３ｂから４９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
【０７３１】
実施例４３：３−（［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７３２】
【化１９８】
2017523152.tif 000233
【０７３３】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４３ｃから８９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．６ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３９３；Ｆｏｕｎｄ、３９３。
【０７３４】
調製物４４ａ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７３５】
【化１９９】
2017523152.tif 000234
【０７３６】
表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸および調製物１８ｄから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。
【０７３７】
調製物４４ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７３８】
【化２００】
2017523152.tif 000235
【０７３９】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４４ａから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。
【０７４０】
実施例４４：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７４１】
【化２０１】
2017523152.tif 000236
【０７４２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４４ｂから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ３、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
【０７４３】
調製物４５ａ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７４４】
【化２０２】
2017523152.tif 000237
【０７４５】
表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸および調製物１８ｄから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。
【０７４６】
調製物４５ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７４７】
【化２０３】
2017523152.tif 000238
【０７４８】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４５ａから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。
【０７４９】
実施例４５：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７５０】
【化２０４】
2017523152.tif 000239
【０７５１】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４５ｂから５２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ３、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
【０７５２】
調製物４６ａ：［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７５３】
【化２０５】
2017523152.tif 000240
【０７５４】
表題化合物を、調製物４３ａおよび４３ｂのための手順に従って、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および調製物１８ｄから５９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ、３０８；Ｆｏｕｎｄ、２９２。
【０７５５】
調製物４６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシル
【０７５６】
【化２０６】
2017523152.tif 000241
【０７５７】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物４５ａから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。
【０７５８】
実施例４６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７５９】
【化２０７】
2017523152.tif 000242
【０７６０】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４６ｂから６６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３７−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．８０−７．８７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。
【０７６１】
調製物４７ａ：３−（３−フェノキシフェノキシ）プロパンニトリル
【０７６２】
【化２０８】
2017523152.tif 000243
【０７６３】
アセトニトリル（１０．６ｍＬ（１６１ｍｍｏｌ））中の３−フェノキシフェノール（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流させた。反応物を、濾過し、濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、無色のゴム状物として２．７８ｇ（７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ） ７．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。
【０７６４】
調製物４７ｂ：７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０７６５】
【化２０９】
2017523152.tif 000244
【０７６６】
ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中の調製物４７ａ（２．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５℃での窒素下でＴｆＯＨ（１．５４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を、３時間０−５℃で撹拌し、その後、１６時間室温で撹拌した。反応物を、０℃に冷却し、水でクエンチし、３時間室温で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として２．５ｇ（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ） ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｏ３、２４１；Ｆｏｕｎｄ、２４１。
【０７６７】
調製物４７ｃ：（７−フェノキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン
【０７６８】
【化２１０】
2017523152.tif 000245
【０７６９】
表題化合物を、調製物１６ａのための基本手順に従って、調製物４７ｂから６５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ３．８９ （２Ｈ， ｓ）， ４．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ５．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。
【０７７０】
調製物４７ｄ：（７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン
【０７７１】
【化２１１】
2017523152.tif 000246
【０７７２】
Ｎ２下でのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および１滴の濃縮したＨＣｌ中の調製物４７ｃ（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。
懸濁液を、Ｈ２下での室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、ｐＨを、飽和したＮａ２ＣＯ３で８〜９に調節した。溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色のゴム状物として１．０ｇ（６７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２、２５６；Ｆｏｕｎｄ、２５６。
【０７７３】
調製物４７ｅ：メチル３−｛［（７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７７４】
【化２１２】
2017523152.tif 000247
【０７７５】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物４７ｄから１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４、３９０；Ｆｏｕｎｄ、３９０。
【０７７６】
調製物４７ｆ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物４８ｆ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０７７７】
【化２１３】
2017523152.tif 000248
【０７７８】
調製物４７ｅ（１２０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０；Ｆ：１．０ｍＬ  分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって精製し、浅黄色油としてそれぞれ、４３ｍｇ（３６％）の調製物４８ｆ（７．３６分）および４５ｍｇ（３８％）の調製物４７ｆ（１０．２６分）を得た。
【０７７９】
実施例４７：３−（［（４Ｓ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７８０】
【化２１４】
2017523152.tif 000249
【０７８１】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４７ｆから７４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７７。
【０７８２】
実施例４８：３−（｛［（４Ｒ）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７８３】
【化２１５】
2017523152.tif 000250
【０７８４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物４８ｆから７７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．８９ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （２Ｈ， ｓ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７７。
【０７８５】
調製物４９ａ：７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０７８６】
【化２１６】
2017523152.tif 000251
【０７８７】
７−ブロモクロマン−４−オン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−チオール（０．６８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、密封容器においてＡＣＮ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を一晩７８℃で加熱した。反応物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、黄色油として１．６ｇ（９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．８ Ｈｚ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．２ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．２ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０Ｏ２Ｓ２、２６３；ｆｏｕｎｄ ２６３。
【０７８８】
調製物４９ｂ：［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０７８９】
【化２１７】
2017523152.tif 000252
【０７９０】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物４９ａから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３ＮＯＳ２、２７６；ｆｏｕｎｄ ２７６。
【０７９１】
調製物４９ｃ：［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【０７９２】
【化２１８】
2017523152.tif 000253
【０７９３】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物４９ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯＳ２、２７８；ｆｏｕｎｄ ２７８。
【０７９４】
実施例４９：３−（｛［７−（チオフェン−２−イルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７９５】
【化２１９】
2017523152.tif 000254
【０７９６】
表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物４９ｃから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．６ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３９−７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ、３９９；ｆｏｕｎｄ ３９９。
【０７９７】
調製物５０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−クロメン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩
【０７９８】
【化２２０】
2017523152.tif 000255
【０７９９】
ジオキサン（２５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）中の調製物１６ａ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェノール（４３８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ２ｄｂａ３（８２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、オレンジ油として４８３ｍｇ（３６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３Ｓ、３８４；Ｆｏｕｎｄ、３８４。
【０８００】
調製物５０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩
【０８０１】
【化２２１】
2017523152.tif 000256
【０８０２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の調製物５０ａ（４８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ２で一晩撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、薄い赤油として４５０ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３Ｓ、３８６；Ｆｏｕｎｄ、３８６。
【０８０３】
調製物５０ｃ：｛７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メタンアミン
【０８０４】
【化２２２】
2017523152.tif 000257
【０８０５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の調製物５０ｂ（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を一晩室温で撹拌した。
溶液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和したＮａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、オレンジ油として３２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【０８０６】
調製物５０ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５１ｄ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８０７】
【化２２３】
2017523152.tif 000258
【０８０８】
表題化合物のラセミ化合物（１５０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物５０ｃから３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６０ｍｇ（４０％）の調製物５１ｄ（７．７４６分）および６２ｍｇ（４１％）の調製物５０ｄ（１０．６０２分）を得た。
【０８０９】
実施例５０：３−（｛［（４Ｓ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８１０】
【化２２４】
2017523152.tif 000259
【０８１１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５６ｄから７６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１２−４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６７−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
【０８１２】
実施例５１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８１３】
【化２２５】
2017523152.tif 000260
【０８１４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５１ｄから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４−４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６８−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
【０８１５】
調製物５２ａ：メチル３−［（｛７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８１６】
【化２２６】
2017523152.tif 000261
【０８１７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１４ｃ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィド（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩還流まで撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、黄色油として１１２ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｏ３Ｓ、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。
【０８１８】
調製物５２ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５３ｂ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８１９】
【化２２７】
2017523152.tif 000262
【０８２０】
調製物５２ａ（１１２ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、４４ｍｇ（２９％）の調製物５３ｂ（７．６９７分）および４３ｍｇ（２９％）の調製物５２ｂ（１０．７２４分）を得た。
【０８２１】
実施例５２：３−（［（４Ｓ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８２２】
【化２２８】
2017523152.tif 000263
【０８２３】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５２ｂから７８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。
【０８２４】
実施例５３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８２５】
【化２２９】
2017523152.tif 000264
【０８２６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５３ｂから６８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。
【０８２７】
調製物５４ａ：メチル３−［（｛７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８２８】
【化２３０】
2017523152.tif 000265
【０８２９】
表題化合物を、調製物５２ａのための基本手順に従って、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィドから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｏ３Ｓ、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。
【０８３０】
調製物５４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５５ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８３１】
【化２３１】
2017523152.tif 000266
【０８３２】
調製物５４ａ（１７９ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、７０ｍｇ（４１％）の調製物５５ｂ（９．３５０分）および７０ｍｇ（４１％）の調製物５４ｂ（１６．５１５分）を得た。
【０８３３】
実施例５４：３−（［（４Ｓ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８３４】
【化２３２】
2017523152.tif 000267
【０８３５】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５４ｂから８６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｓ）， ６．７５−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。
【０８３６】
実施例５５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８３７】
【化２３３】
2017523152.tif 000268
【０８３８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５５ｂから８５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。
【０８３９】
調製物５６ａ：６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８４０】
【化２３４】
2017523152.tif 000269
【０８４１】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メチルピリジン（２．０６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１２．１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で一晩密封容器において１５０℃で撹拌した。反応物を、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）による精製によって、赤油として１．２ｇ（２６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２、２５４；ｆｏｕｎｄ ２５４。
【０８４２】
調製物５６ｂ：｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【０８４３】
【化２３５】
2017523152.tif 000270
【０８４４】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５６ａから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ、２６７；ｆｏｕｎｄ ２６７。
【０８４５】
調製物５６ｃ：｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【０８４６】
【化２３６】
2017523152.tif 000271
【０８４７】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物５６ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ、２６９；ｆｏｕｎｄ ２６９。
【０８４８】
調製物５６ｄ：メチル３−［（｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０８４９】
【化２３７】
2017523152.tif 000272
【０８５０】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物５６ｃから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【０８５１】
実施例５６：３−［（｛６−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０８５２】
【化２３８】
2017523152.tif 000273
【０８５３】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５６ｄから４２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．８０−１．８２ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０１ （３Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．８１−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８６−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８３−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３、３９０；Ｆｏｕｎｄ、３９０。
【０８５４】
調製物５７ａ：６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８５５】
【化２３９】
2017523152.tif 000274
【０８５６】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ｏ−クレゾール（０．７２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルアセトン（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）による精製によって、無色油として０．７７ｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０７−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｏ２、２５３；Ｆｏｕｎｄ、２５３。
【０８５７】
調製物５７ｂ：［６−（２−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０８５８】
【化２４０】
2017523152.tif 000275
【０８５９】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５７ａから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ、２６６；Ｆｏｕｎｄ、２６６。
【０８６０】
調製物５７ｃ：［６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０８６１】
【化２４１】
2017523152.tif 000276
【０８６２】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物５７ｂから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ、２６８；Ｆｏｕｎｄ、２６８。
【０８６３】
調製物５７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物５８ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８６４】
【化２４２】
2017523152.tif 000277
【０８６５】
表題化合物のラセミ化合物（３００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７２ｃから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油として１０８ｍｇ（３６％）の調製物５７ａ（６．０５３分）および１０８ｍｇ（３６％）の調製物５８ａ（６．８７３分）を得た。
【０８６６】
実施例５７：３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８６７】
【化２４３】
2017523152.tif 000278
【０８６８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５７ｄから６７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
【０８６９】
実施例５８：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８７０】
【化２４４】
2017523152.tif 000279
【０８７１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物５８ｄから８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３８９；
Ｆｏｕｎｄ、３８９。
【０８７２】
調製物５９ａ：６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８７３】
【化２４５】
2017523152.tif 000280
【０８７４】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ブロモ−プロパン（２．２４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、密封容器においてＡＣＮ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を、一晩１２２℃で撹拌した。反応物を、冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、透明な油として２．３６ｇ（９４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．７９−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．８８−２．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ２、２０５；ｆｏｕｎｄ ２０５。
【０８７５】
調製物５９ｂ：（６−プロポキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【０８７６】
【化２４６】
2017523152.tif 000281
【０８７７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物５９ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ、２１８；ｆｏｕｎｄ ２１８。
【０８７８】
調製物５９ｃ：（６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【０８７９】
【化２４７】
2017523152.tif 000282
【０８８０】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物５９ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ、２２０；ｆｏｕｎｄ ２２０。
【０８８１】
実施例５９：３−｛［（６−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸  
【０８８２】
【化２４８】
2017523152.tif 000283
【０８８３】
表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物５９ｃから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．６５−１．８２ （６Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．６４−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， １３．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３４１；ｆｏｕｎｄ ３４１。
【０８８４】
調製物６０ａ：６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０８８５】
【化２４９】
2017523152.tif 000284
【０８８６】
ＤＭＡ（７５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。フレオンを、１０分間混合物へと泡立たせた。ＣＳ２ＣＯ３（３０．１ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間密封容器において５０℃で加熱した。混合物を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥して、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）による精製によって、オフホワイト固形物として５．１ｇ（７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１１−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０８８７】
調製物６０ｂ：［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０８８８】
【化２５０】
2017523152.tif 000285
【０８８９】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６０ａから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯ、２２６；ｆｏｕｎｄ ２２６。
【０８９０】
調製物６０ｃ：［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０８９１】
【化２５１】
2017523152.tif 000286
【０８９２】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物６０ｂから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ、２２８；ｆｏｕｎｄ ２２８。
【０８９３】
調製物６０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６１ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０８９４】
【化２５２】
2017523152.tif 000287
【０８９５】
表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６０ｃから２５％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、２０％収率の調製物６０ｄ（６．２４０分）および１６％収率の調製物６１ｄ（６．７１８分）を得た。
【０８９６】
実施例６０：３−（｛［（１Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０８９７】
【化２５３】
2017523152.tif 000288
【０８９８】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６０ｄから７１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３、３４９；Ｆｏｕｎｄ、３４９。
【０８９９】
実施例６１：３−（｛［（１Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９００】
【化２５４】
2017523152.tif 000289
【０９０１】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６１ｄから７８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３、３４９；Ｆｏｕｎｄ、３４９。
【０９０２】
調製物６２ａ：６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９０３】
【化２５５】
2017523152.tif 000290
【０９０４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および２−ヨードベンゾトリフルオリド（２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．７４ｇ、６０％、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。固形物が溶解するまで、混合物を、５０℃に加熱し、その後冷却した。混合物に、ＣｕＣｌ（１．５３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリス（ジオキサ３，６−ヘプチル）アミン（１．６５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩１４５℃で加熱した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、黄色油として８５０ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．６ Ｈｚ）， ７．５１−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｏ２、３０７；ｆｏｕｎｄ ３０７。
【０９０５】
調製物６２ｂ：｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【０９０６】
【化２５６】
2017523152.tif 000291
【０９０７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６２ａから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＮＯ、３２０；ｆｏｕｎｄ ３２０。
【０９０８】
調製物６２ｃ：｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【０９０９】
【化２５７】
2017523152.tif 000292
【０９１０】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物６２ｂから定量的収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６８−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．９６ （３Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．１５−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ、３２２；ｆｏｕｎｄ ３２２。
【０９１１】
実施例６２：３−［（｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０９１２】
【化２５８】
2017523152.tif 000293
【０９１３】
表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物６２ｃから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．８２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４）， ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， １３．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４４３；ｆｏｕｎｄ ４４３。
【０９１４】
調製物６３ａ：６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９１５】
【化２５９】
2017523152.tif 000294
【０９１６】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（６．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＤＥＡＤ（４．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。溶液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）によって精製し、黄色油として３．２ｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２０Ｏ３、２６１；Ｆｏｕｎｄ、２６１。
【０９１７】
調製物６３ｂ：［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【０９１８】
【化２６０】
2017523152.tif 000295
【０９１９】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６３ａから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２、２７４；Ｆｏｕｎｄ、２７４。
【０９２０】
調製物６３ｃ：［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０９２１】
【化２６１】
2017523152.tif 000296
【０９２２】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物６３ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２、２７６；Ｆｏｕｎｄ、２７６。
【０９２３】
実施例６３：３−（［６−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９２４】
【化２６２】
2017523152.tif 000297
【０９２５】
表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物６３ｃから５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７７ （６Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．８４−３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４、３９７；Ｆｏｕｎｄ、３９７。
【０９２６】
調製物６４ａ：６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９２７】
【化２６３】
2017523152.tif 000298
【０９２８】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルアセトン（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ））およびＣＳ２ＣＯ３（５．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＣｕＢｒ（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）による精製によって、無色油として２．３ｇ（９５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＦＯ２、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。
【０９２９】
調製物６４ｂ：６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９３０】
【化２６４】
2017523152.tif 000299
【０９３１】
トルエン（２０ｍＬ）中の調製物６４ａ（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＺｎＩ２（２０ｍｇ）およびＴＭＳＣＮ（２．２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩６０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を加え、その後、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）、Ｈ２ＳＯ４（４．３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）を加えた。反応物を、６時間１３０℃に加熱した。溶液を、冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１）による精製によって、白色固形物として５００ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ２、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。
【０９３２】
調製物６４ｃ：（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９３３】
【化２６５】
2017523152.tif 000300
【０９３４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物６４ｂ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＲｕ（ＯＡｃ）２［ｓ−バイナップ］（５ｍｇ）を加えた。混合物を、２．５ＭＰａのＨ２を用いて２日間５０℃で加熱した。反応物を濃縮し、結果として生じた固形物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化し、白色固形物として１２０ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、移動相： ７０：３０ ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２ＤＥＡ）、ｅｅ＝９７％、３．０４分。
【０９３５】
調製物６４ｄ：［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０９３６】
【化２６６】
2017523152.tif 000301
【０９３７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物６４ｃ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３．ＴＨＦ（２．５ｍＬ、１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間５５℃で加熱した。反応物を、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ９まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色油として１６０ｍｇ（定量）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【０９３８】
調製物６４ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０９３９】
【化２６７】
2017523152.tif 000302
【０９４０】
トルエン（１５ｍＬ）中の調製物６４ｄ（０．５０ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモイソニコチナート（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ２ｄｂａ３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、黄色油として８８ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。
【０９４１】
実施例６４：３−（［（１Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９４２】
【化２６８】
2017523152.tif 000303
【０９４３】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６４ｅから６０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．８ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．２ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
【０９４４】
調製物６５ａ：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９４５】
【化２６９】
2017523152.tif 000304
【０９４６】
表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２，４−ジフルオロフェノールから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｏ２、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５。
【０９４７】
調製物６５ｂ：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９４８】
【化２７０】
2017523152.tif 000305
【０９４９】
表題化合物を、調製物６４ｂのための手順に従って、調製物６５ａから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。
【０９５０】
調製物６５ｃ：（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９５１】
【化２７１】
2017523152.tif 000306
【０９５２】
表題化合物を、調製物６４ｃのための手順に従って、調製物６５ｂから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２、３０４；Ｆｏｕｎｄ、３０４。
【０９５３】
調製物６５ｄ：［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０９５４】
【化２７２】
2017523152.tif 000307
【０９５５】
表題化合物を、調製物６４ｄのための手順に従って、調製物６５ｃから８９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ、２９０；Ｆｏｕｎｄ、２９０。
【０９５６】
調製物６５ｅ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０９５７】
【化２７３】
2017523152.tif 000308
【０９５８】
表題化合物を、調製物６４ｅのための手順に従って、調製物６５ｄから５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３、４２５；Ｆｏｕｎｄ、４２５。
【０９５９】
調製物６５：３−（［（１Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９６０】
【化２７４】
2017523152.tif 000309
【０９６１】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６５ｅから６７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２． ４ Ｈｚ）， ６．７１−６．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４４−７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３、４１１；Ｆｏｕｎｄ、４１１。
【０９６２】
調製物６６ａ：６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９６３】
【化２７５】
2017523152.tif 000310
【０９６４】
表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２−フルオロ−４−メチルフェノールから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＦＯ２、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。
【０９６５】
調製物６６ｂ：［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩  
【０９６６】
【化２７６】
2017523152.tif 000311
【０９６７】
表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物６６ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。
【０９６８】
調製物６６ｃ：［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０９６９】
【化２７７】
2017523152.tif 000312
【０９７０】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物６６ｂから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【０９７１】
調製物６６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６６ｅ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０９７２】
【化２７８】
2017523152.tif 000313
【０９７３】
表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６６ｃから５７％の収率で調製した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ： ＩＡ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、２９％収率の調製物６６ｅ（６．８５５分）および２９％収率の調製物６６ｄ（８．０６４分）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３、４２１；Ｆｏｕｎｄ、４２１。
【０９７４】
実施例６６：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９７５】
【化２７９】
2017523152.tif 000314
【０９７６】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６６ｅから８３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．６９−６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３、４０７；Ｆｏｕｎｄ、４０７。
【０９７７】
調製物６７ａ：６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９７８】
【化２８０】
2017523152.tif 000315
【０９７９】
表題化合物を、調製物６４ａのための手順に従って、２−クロロフェノールから６４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＯ２、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。
【０９８０】
調製物６７ｂ：６−（２−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９８１】
【化２８１】
2017523152.tif 000316
【０９８２】
表題化合物を、調製物６４ｂのための手順に従って、調製物６７ａから３２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ２、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。
【０９８３】
調製物６７ｃ：（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【０９８４】
【化２８２】
2017523152.tif 000317
【０９８５】
表題化合物を、調製物６４ｃのための手順に従って、調製物６７ｂから５２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。
【０９８６】
調製物６７ｄ：［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【０９８７】
【化２８３】
2017523152.tif 000318
【０９８８】
表題化合物を、調製物６４ｄのための手順に従って、調製物６７ｃから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【０９８９】
調製物６７ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０９９０】
【化２８４】
2017523152.tif 000319
【０９９１】
表題化合物を、調製物６４ｅのための手順に従って、調製物６７ｄから３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
【０９９２】
実施例６７：３−（｛［（１Ｒ）−６−（２−クロロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０９９３】
【化２８５】
2017523152.tif 000320
【０９９４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物６７ｅから４１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６７０−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【０９９５】
調製物６８ａ：６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【０９９６】
【化２８６】
2017523152.tif 000321
【０９９７】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、３−メチルベンゼン−１−チオール（０．７６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液  に、Ｎ２下で一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製によって、オレンジ油として１．８ｇ（１００％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。
【０９９８】
調製物６８ｂ：｛６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【０９９９】
【化２８７】
2017523152.tif 000322
【１０００】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６８ａから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。
【１００１】
調製物６８ｃ：｛６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１００２】
【化２８８】
2017523152.tif 000323
【１００３】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物６８ｂから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。
【１００４】
調製物６８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物６９ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１００５】
【化２８９】
2017523152.tif 000324
【１００６】
表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物６８ｃから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、３８％収率の調製物６８ｄ（６．２５９分）および３７％収率の調製物６９ｄ（６．８０２分）を得た。
【１００７】
実施例６８：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１００８】
【化２９０】
2017523152.tif 000325
【１００９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物６８ｄから８０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３−７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１０１０】
実施例６９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０１１】
【化２９１】
2017523152.tif 000326
【１０１２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物６９ｄから８３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１０１３】
調製物７０ａ：６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１０１４】
【化２９２】
2017523152.tif 000327
【１０１５】
表題化合物を、調製物６８ａのための基本手順に従って、３−メチルベンゼン−１−チオールから９２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。
【１０１６】
調製物７０ｂ：｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【１０１７】
【化２９３】
2017523152.tif 000328
【１０１８】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物６８ａから８９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。
【１０１９】
調製物７０ｃ：｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１０２０】
【化２９４】
2017523152.tif 000329
【１０２１】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７０ｂから８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。
【１０２２】
調製物７０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７０ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１０２３】
【化２９５】
2017523152.tif 000330
【１０２４】
表題化合物のラセミ化合物（５５０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７０ｃから３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、１６０ｍｇ（１１％）の調製物７０ｄ（６．６４５分）および１５０ｍｇ（１０％）の調製物７１ｄ（７．６５９分）を得た。
【１０２５】
実施例７０：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０２６】
【化２９６】
2017523152.tif 000331
【１０２７】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７０ｄから８４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１０２８】
実施例７１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０２９】
【化２９７】
2017523152.tif 000332
【１０３０】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７１ｄから９３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１０３１】
調製物７２ａ：６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１０３２】
【化２９８】
2017523152.tif 000333
【１０３３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ジフルオロジフェニルジスルフィド（１．０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（８００ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から１０：１）による精製によって、オフホワイト固形物として２．４ｇ（８６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０７−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。
【１０３４】
調製物７２ｂ：｛６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４  −ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【１０３５】
【化２９９】
2017523152.tif 000334
【１０３６】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７２ａから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【１０３７】
調製物７２ｃ：｛６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１０３８】
【化３００】
2017523152.tif 000335
【１０３９】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７２ｂから７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【１０４０】
調製物７２ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７３ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１０４１】
【化３０１】
2017523152.tif 000336
【１０４２】
表題化合物のラセミ化合物（４１０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７２ｃから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、１１５ｍｇ（２８％）の調製物７１ｄ（７．３５２分）および１１４ｍｇ（２８％）の調製物７２ｄ（８．３８８分）を得た。
【１０４３】
実施例７２：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０４４】
【化３０２】
2017523152.tif 000337
【１０４５】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７２ｄから８８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０４６】
実施例７３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０４７】
【化３０３】
2017523152.tif 000338
【１０４８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７３ｄから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０４９】
調製物７４ａ：６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１０５０】
【化３０４】
2017523152.tif 000339
【１０５１】
表題化合物を、調製物７２ａのための基本手順に従って、３，３’−ジフルオロジフェニルジスルフィドから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。
【１０５２】
調製物７４ｂ：｛６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【１０５３】
【化３０５】
2017523152.tif 000340
【１０５４】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７４ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【１０５５】
調製物７４ｃ：｛６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１０５６】
【化３０６】
2017523152.tif 000341
【１０５７】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７４ｂから７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【１０５８】
調製物７４ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１０５９】
【化３０７】
2017523152.tif 000342
【１０６０】
表題化合物のラセミ化合物（６００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７４ｃから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＯＤ−Ｈ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、８０ｍｇ（１３％）の調製物７４ｄ（６．５７１分）および７０ｍｇ（１２％）の調製物７５ｄ（７．２１３分）を得た。
【１０６１】
実施例７４：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０６２】
【化３０８】
2017523152.tif 000343
【１０６３】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７４ｄから６４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０６４】
実施例７５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０６５】
【化３０９】
2017523152.tif 000344
【１０６６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７５ｄから７４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０６７】
調製物７６ａ：６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１０６８】
【化３１０】
2017523152.tif 000345
【１０６９】
ジオキサン（７５ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロチオフェノール（２．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で一晩加熱還流した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）によって精製し、オフホワイト固形物として３．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０８−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＦＯＳ、２７３；Ｆｏｕｎｄ、２７３。
【１０７０】
調製物７６ｂ：｛６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４  −ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【１０７１】
【化３１１】
2017523152.tif 000346
【１０７２】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７６ａから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＳ、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【１０７３】
調製物７６ｃ：｛６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１０７４】
【化３１２】
2017523152.tif 000347
【１０７５】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７６ｂから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＳ、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【１０７６】
調製物７６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７７ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１０７７】
【化３１３】
2017523152.tif 000348
【１０７８】
表題化合物のラセミ化合物（３３０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７６ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、８４ｍｇ（２５％）の調製物７６ｄ（６．９１６分）および９１ｍｇ（２８％）の調製物７７ｄ（７．６８１分）を得た。
【１０７９】
実施例７６：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０８０】
【化３１４】
2017523152.tif 000349
【１０８１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７６ｄから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０８２】
実施例７７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０８３】
【化３１５】
2017523152.tif 000350
【１０８４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７７ｄから５７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１０８５】
調製物７８ａ：６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１０８６】
【化３１６】
2017523152.tif 000351
【１０８７】
表題化合物を、調製物７２ａのための基本手順に従って、４−トリルジスルフィドから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＯＳ、２６９；Ｆｏｕｎｄ、２６９。
【１０８８】
調製物７８ｂ：｛６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン、塩酸塩
【１０８９】
【化３１７】
2017523152.tif 000352
【１０９０】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物７６ａから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＳ、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。
【１０９１】
調製物７８ｃ：｛６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メタンアミン
【１０９２】
【化３１８】
2017523152.tif 000353
【１０９３】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物７８ｂから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４。
【１０９４】
調製物７８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物７９ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１０９５】
【化３１９】
2017523152.tif 000354
【１０９６】
表題化合物のラセミ化合物（２００ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物７８ｃから２０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、６６ｍｇ（３３％）の調製物７８ｄ（９．０８分）および６６ｍｇ（３３％）の調製物７９ｄ（１０．３３分）を得た。
【１０９７】
実施例７８：３−（｛［（１Ｓ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１０９８】
【化３２０】
2017523152.tif 000355
【１０９９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７８ｄから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１１００】
実施例７９：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１０１】
【化３２１】
2017523152.tif 000356
【１１０２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物７９ｄから４０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１１０３】
調製物８０ａ：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【１１０４】
【化３２２】
2017523152.tif 000357
【１１０５】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、赤油として１．９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ２、２２７、２２９；Ｆｏｕｎｄ、２２７、２２９。
【１１０６】
調製物８０ｂ：トリエチル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタントリカルボン酸塩
【１１０７】
【化３２３】
2017523152.tif 000358
【１１０８】
トルエン（２０ｍＬ）中の調製物８０ａ（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルメタン・トリカルボン酸塩（３．７６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ３Ｐ（４．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ２下で−５０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を濃縮した。水（５０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、溶液をエーテルで抽出した。有機物を、３ＮのＮａＯＨ、水、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、白色固形物として２．８４ｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＯ６、４４１、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４１、４４３。
【１１０９】
調製物８０ｃ：２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸
【１１１０】
【化３２４】
2017523152.tif 000359
【１１１１】
メタノール（１０ｍＬ）中の調製物８０ｂ（２．８４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を２０時間還流させた。反応混合物を濃縮した。氷酢酸（５０ｍＬ）を加え、反応物を３時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を、水中に取り込み、エーテルで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色油として１．５８ｇ（９１％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＯ２、２６９、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２６９、２７１。
【１１１２】
調製物８０ｄ：（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１１１３】
【化３２５】
2017523152.tif 000360
【１１１４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の調製物８０ｃ（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮ３（３９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でゆっくり加えた。１０分後、混合物を、水とブラインで希釈し、トルエンで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、３０分間加熱還流した。溶液を、濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を、１００℃で濃縮したＨＣｌ（２０ｍＬ）に滴下で加えた。２０分後、反応混合物を、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基化し、濾過し、濃縮し、薄い赤油として表題化合物を得て、これを、さらなる精製なしで次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ、２４０、２４２；Ｆｏｕｎｄ、２４０、２４２。
【１１１５】
調製物８０ｅ：メチル３−｛［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１１６】
【化３２６】
2017523152.tif 000361
【１１１７】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８０ｄから６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２、３７５、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７５、３７７。
【１１１８】
実施例８０：３−（｛［６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１１９】
【化３２７】
2017523152.tif 000362
【１１２０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製物８０ｅ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，２’−ジピリジルジスルフィド（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃で撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、薄い赤油を得た。この油を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｍｇ）を加え、反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を、１．０Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物 として４．８ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８１−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ、３９２；Ｆｏｕｎｄ、３９２。
【１１２１】
調製物８１ａ：６−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１２２】
【化３２８】
2017523152.tif 000363
【１１２３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（８．８３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジフェニルジスルフィド（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＺｎ粉末（２．３４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流させた。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色固形物 として５．９３ｇ（７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０６−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．０１−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＯＳ、２５５；Ｆｏｕｎｄ、２５５。
【１１２４】
調製物８１ｂ：６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１２５】
【化３２９】
2017523152.tif 000364
【１１２６】
ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：１、３０ｍＬ）中の調製物８１ａ（１．７２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＯＸＯＮＥ（１６．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の別の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、無色のゴム状物として１．９ｇ（９８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｏ３Ｓ、２８７；Ｆｏｕｎｄ、２８７。
【１１２７】
調製物８１ｃ：［６−（ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１２８】
【化３３０】
2017523152.tif 000365
【１１２９】
表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８１ｂから３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２Ｓ、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００。
【１１３０】
調製物８１ｄ：［６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１３１】
【化３３１】
2017523152.tif 000366
【１１３２】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８１ｃから９１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２。
【１１３３】
調製物８１ｅ：メチル３−（｛［６−（ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１３４】
【化３３２】
2017523152.tif 000367
【１１３５】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８１ｄから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１１３６】
調製物８１ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８２ｆ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１３７】
【化３３３】
2017523152.tif 000368
【１１３８】
調製物８１ｅ（３６０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色油としてそれぞれ、１１６ｍｇ（３２％）の調製物８１ｅ（１０．３９分）および１０７ｍｇ（３０％）の調製物８２ｅ（２０．８８分）を得た。
【１１３９】
実施例８１：３−（［（１Ｓ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１４０】
【化３３４】
2017523152.tif 000369
【１１４１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８１ｆから８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７１ （７Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
【１１４２】
実施例８２：３−（｛［（１Ｒ）−６−（ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１４３】
【化３３５】
2017523152.tif 000370
【１１４４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８２ｆから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７６ （７Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
【１１４５】
調製物８３ａ：６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１４６】
【化３３６】
2017523152.tif 000371
【１１４７】
表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って、調製物７８ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｏ３Ｓ、３０１；Ｆｏｕｎｄ、３０１．
【１１４８】
調製物８３ｂ：［６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【１１４９】
【化３３７】
2017523152.tif 000372
【１１５０】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８３ａから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ、３１４；Ｆｏｕｎｄ、３１４。
【１１５１】
調製物８３ｃ：［６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１５２】
【化３３８】
2017523152.tif 000373
【１１５３】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８３ｂから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２Ｓ、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６。
【１１５４】
調製物８３ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８４ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１５５】
【化３３９】
2017523152.tif 000374
【１１５６】
表題化合物のラセミ化合物（２２６ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物８３ｃから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、９５ｍｇ（４２％）の調製物８３ｄ（９．６７分）および８６ｍｇ（３８％）の調製物８４ｄ（１６．７５分）を得た。
【１１５７】
実施例８３：３−（｛［（１Ｓ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１５８】
【化３４０】
2017523152.tif 000375
【１１５９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８３ｄから５６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８４ （３Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１１６０】
実施例８４：３−（｛［（１Ｒ）−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１６１】
【化３４１】
2017523152.tif 000376
【１１６２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８４ｄから６３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８４ （３Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１１６３】
調製物８５ａ：６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１６４】
【化３４２】
2017523152.tif 000377
表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って調製物６８ａから８４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｏ３Ｓ、３０１；Ｆｏｕｎｄ、３０１。
【１１６５】
調製物８５ｂ：［６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【１１６６】
【化３４３】
2017523152.tif 000378
【１１６７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８５ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ、３１４；Ｆｏｕｎｄ、３１４。
【１１６８】
調製物８５ｃ：［６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１６９】
【化３４４】
2017523152.tif 000379
【１１７０】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８５ｂから６４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２Ｓ、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６。
【１１７１】
調製物８５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物８６ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１７２】
【化３４５】
2017523152.tif 000380
【１１７３】
表題化合物のラセミ化合物（２３０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物８５ｃから１６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＡＳ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてのそれぞれ、７７ｍｇ（３３％）の調製物８５ｄ（９．６５３分）および７７ｍｇ（３３％）の調製物８６ｄ（１５．０４６分）を得た。
【１１７４】
実施例８５：３−（｛［（１Ｓ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１７５】
【化３４６】
2017523152.tif 000381
【１１７６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８５ｄから９５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５８ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．８５ （５Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１１７７】
実施例８６：３−（｛［（１Ｒ）−６−（３−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１７８】
【化３４７】
2017523152.tif 000382
【１１７９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８６ｄから７８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７８−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．８３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１１８０】
調製物８７ａ：６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１８１】
【化３４８】
2017523152.tif 000383
【１１８２】
表題化合物を、調製物８１ｂのための基本手順に従って、調製物７４ａから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＦＯ３Ｓ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。
【１１８３】
調製物８７ｂ：［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【１１８４】
【化３４９】
2017523152.tif 000384
【１１８５】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物８７ａから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ２Ｓ、３１８；Ｆｏｕｎｄ、３１８。
【１１８６】
調製物８７ｃ：［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１８７】
【化３５０】
2017523152.tif 000385
【１１８８】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８７ｂから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓ、３２０；Ｆｏｕｎｄ、３２０。
【１１８９】
調製物８７ｄ：メチル３−（｛［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１１９０】
【化３５１】
2017523152.tif 000386
【１１９１】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８７ｃから６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓ、４５５；Ｆｏｕｎｄ、４５５。
【１１９２】
実施例８７：３−（｛［６−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１１９３】
【化３５２】
2017523152.tif 000387
【１１９４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８７ｄから７３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８７ （８Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓ、４４１；Ｆｏｕｎｄ、４４１。
【１１９５】
調製物８８ａ：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１１９６】
【化３５３】
2017523152.tif 000388
【１１９７】
ジオキサン（６ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）おｙび飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素下で２時間１００℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、黄色固形物として９３０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１３−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｓ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２、２２９；Ｆｏｕｎｄ、２２９。
【１１９８】
調製物８８ｂ：［６−（オキサン−４−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１１９９】
【化３５４】
2017523152.tif 000389
【１２００】
表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８８ａから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ、２４４；Ｆｏｕｎｄ、２４４。
【１２０１】
調製物８８ｃ：［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１２０２】
【化３５５】
2017523152.tif 000390
【１２０３】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８８ｂから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６。
【１２０４】
調製物８８ｄ：メチル３−（｛［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２０５】
【化３５６】
2017523152.tif 000391
【１２０６】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８８ｃから１７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３、３８１；Ｆｏｕｎｄ、３８１。
【１２０７】
実施例８８：３−（｛［６−（オキサン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１２０８】
【化３５７】
2017523152.tif 000392
【１２０９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８８ｄから６９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６８ （５Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７２ （３Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、３６７；Ｆｏｕｎｄ、３６７。
【１２１０】
調製物８９ａ：６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１２１１】
【化３５８】
2017523152.tif 000393
【１２１２】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／トルエン（４．４ｍＬ／２．３ｍＬ／２０．０ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸塩（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ．Ｈ２Ｏ（４４２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１００℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製によって、黄色固形物 として８６５ｍｇ（定量）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ、２３８；Ｆｏｕｎｄ、２３８。
【１２１３】
調製物８９ｂ：［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン、塩酸塩
【１２１４】
【化３５９】
2017523152.tif 000394
【１２１５】
表題化合物を、調製物３ａのための手順に従って、調製物８９ａから４４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ、２５１；Ｆｏｕｎｄ、２５１。
【１２１６】
調製物８９ｃ：［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１２１７】
【化３６０】
2017523152.tif 000395
【１２１８】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８９ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ、２５３；Ｆｏｕｎｄ、２５３。
【１２１９】
調製物８９ｄ：メチル３−（｛［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２２０】
【化３６１】
2017523152.tif 000396
【１２２１】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物８８ｃから５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。
【１２２２】
実施例８９：３−（［６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、塩酸塩
【１２２３】
【化３６２】
2017523152.tif 000397
【１２２４】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物８９ｄから４０％の収率で調製し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５−２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８０−７．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５−７．９７ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．２０−８．２２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４。
【１２２５】
調製物９０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（６−エテニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル］カルバミン酸塩
【１２２６】
【化３６３】
2017523152.tif 000398
【１２２７】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の調製物３ｂ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（６００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で２時間８０℃で撹拌した。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として７００ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．２６−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｓ）， ５．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ５．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ）， ６．００−６．０２ （１Ｈ， ｍ）， ６．６３−６．７１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２４ （２Ｈ， ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２、２８６；Ｆｏｕｎｄ、２８６。
【１２２８】
調製物９０ｂ：（６−エテニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１２２９】
【化３６４】
2017523152.tif 000399
【１２３０】
６ＮのＨＣｌ／ＥＡ溶液（１０ｍＬ）中の調製物９０ａ（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、黄色固形物 として４００ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ、１８６；Ｆｏｕｎｄ、１８６。
【１２３１】
調製物９０ｃ：（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１２３２】
【化３６５】
2017523152.tif 000400
【１２３３】
表題化合物を、調製物３ｅのための手順に従って、調製物８８ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ、１９０；Ｆｏｕｎｄ、１９０。
【１２３４】
調製物９０ｄ：メチル３−｛［（６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２３５】
【化３６６】
2017523152.tif 000401
【１２３６】
表題化合物を、調製物１ｅのための手順に従って、調製物９０ｃから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３２５；Ｆｏｕｎｄ、３２５。
【１２３７】
調製物９０ｅ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９１ｅ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２３８】
【化３６７】
2017523152.tif 000402
【１２３９】
調製物９０ｄ（１４６ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ ５ｕｍ；移動相：７０：３０のＣＯ２：ＭｅＯＨ；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ Ｔ＝３０℃）によって分離し、黄色のゴム状物としてそれぞれ、５６ｍｇ（３８％）の調製物９１ｅ（２．１６分）および５３ｍｇ（３６％）の調製物９０ｅ（２．８８分）を得た。
【１２４０】
実施例９０：３−（［（１Ｓ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１２４１】
【化３６８】
2017523152.tif 000403
【１２４２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９０ｅから５８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １．６４−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１。
【１２４３】
実施例９１：３−（｛［（１Ｒ）−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１２４４】
【化３６９】
2017523152.tif 000404
【１２４５】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９１ｅから７２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １．６３−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８７ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１。
【１２４６】
調製物９２ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ブタ−３−エン酸
【１２４７】
【化３７０】
2017523152.tif 000405
【１２４８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＮａＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃の反応物に加え、反応物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色固形物 として粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３、２０５；Ｆｏｕｎｄ、２０５。
【１２４９】
調製物９２ｂ：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ブタン酸
【１２５０】
【化３７１】
2017523152.tif 000406
【１２５１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の調製物９２ａ（６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下での室温で１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ２で一晩室温で撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮し、黄色油として１．２ｇ（８６％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３、２０７；Ｆｏｕｎｄ、２０７。
【１２５２】
調製物９２ｃ：２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−オン
【１２５３】
【化３７２】
2017523152.tif 000407
【１２５４】
ＰＰＡ（５ｍＬ）を、室温で調製物９２ｂ（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に加え、反応物を１．５時間９５℃で撹拌した。溶液を、室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）による精製によって、黄色固形物 として２００ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１１−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２、１８９；Ｆｏｕｎｄ、１８９。
【１２５５】
調製物９２ｄ：２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメタンアミン、塩酸塩
【１２５６】
【化３７３】
2017523152.tif 000408
【１２５７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９２ｃから７２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ、２０２；Ｆｏｕｎｄ、２０２。
【１２５８】
調製物９２ｅ：２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメタンアミン
【１２５９】
【化３７４】
2017523152.tif 000409
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９２ｄから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４。
【１２６０】
調製物９２ｆ：メチル３−（｛２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２６１】
【化３７５】
2017523152.tif 000410
【１２６２】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物９２ｆから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３３９；Ｆｏｕｎｄ、３３９。
【１２６３】
実施例９２：３−（｛２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］フラン−６−イルメチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１２６４】
【化３７６】
2017523152.tif 000411
【１２６５】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９２ｆから８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１４ （３Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ４．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３２５；Ｆｏｕｎｄ、３２５。
【１２６６】
調製物９３ａ：（６，７−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１２６７】
【化３７７】
2017523152.tif 000412
【１２６８】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから２６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９ （６Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ、１９０；ｆｏｕｎｄ １９０。
【１２６９】
調製物９３ｂ：（６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メタンアミン
【１２７０】
【化３７８】
2017523152.tif 000413
【１２７１】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９３ａから定量的収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９ （６Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ、１９２；ｆｏｕｎｄ １９２。
【１２７２】
実施例９３：３−｛［（６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【１２７３】
【化３７９】
2017523152.tif 000414
【１２７４】
表題化合物を、実施例１３のための基本手順に従って調製物９３ｂから２１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８１−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１（３Ｈ， ｓ）， ２．１２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， １３．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３、３１３；ｆｏｕｎｄ ３１３。
【１２７５】
調製物９４ａ：（６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１２７６】
【化３８０】
2017523152.tif 000415
【１２７７】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ、２０４；ｆｏｕｎｄ ２０４。
【１２７８】
調製物９４ｂ：（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１２７９】
【化３８１】
2017523152.tif 000416
【１２８０】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９４ａから定量的収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−１．８５ （６Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９−２．７５ （３Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ、２０６；ｆｏｕｎｄ ２０６。
【１２８１】
調製物９４ｃ：メチル３−｛［（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【１２８２】
【化３８２】
2017523152.tif 000417
【１２８３】
表題化合物を、調製物４ｄのための基本手順に従って、調製物９４ｂから６６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７６−１．９２ （４Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３４１；ｆｏｕｎｄ ３４１。
【１２８４】
実施例９４：３−｛［（６−メトキシ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【１２８５】
【化３８３】
2017523152.tif 000418
【１２８６】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９４ｃから６３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．８１ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３２７；ｆｏｕｎｄ ３２７。
【１２８７】
調製物９５ａ：４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エン酸
【１２８８】
【化３８４】
2017523152.tif 000419
【１２８９】
乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１３．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−２０℃で滴下でＮａＨＭＤＳ（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、希釈したＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、オレンジ色のゴム状物として２．５４ｇ（３８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４、２２３；Ｆｏｕｎｄ、２２３。
【１２９０】
調製物９５ｂ：４−（３，５−ジメトキシフェニル）ブタン酸
【１２９１】
【化３８５】
2017523152.tif 000420
【１２９２】
Ｎ２下でのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および濃縮したＨＣｌ（３滴）中の調製物９５ａ（２．５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。懸濁液を、５０ｐｓｉのＨ２下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濃縮し、無色油として２．２７ｇ（８８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６Ｏ４、２２５；Ｆｏｕｎｄ、２２５。
【１２９３】
調製物９５ｃ：６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１２９４】
【化３８６】
2017523152.tif 000421
【１２９５】
調製物９５ｂ（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（３０ｇ）の混合物を、３０分間９５℃で加熱した。ゴム状物を、水中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色油として１．２ｇ（５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ６．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３、２０７；Ｆｏｕｎｄ、２０７。
【１２９６】
調製物９５ｄ：（６，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１２９７】
【化３８７】
2017523152.tif 000422
【１２９８】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９５ｃから４６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２、２２０；Ｆｏｕｎｄ、２２０。
【１２９９】
調製物９５ｅ：（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１３００】
【化３８８】
2017523152.tif 000423
【１３０１】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って、調製物９５ｄから８７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２、２２２；Ｆｏｕｎｄ、２２２。
【１３０２】
調製物９５ｆ：メチル３−｛［（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３０３】
【化３８９】
2017523152.tif 000424
【１３０４】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物９５ｅから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４、３５７；Ｆｏｕｎｄ、３５７。
【１３０５】
実施例９５：３−｛［（６，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【１３０６】
【化３９０】
2017523152.tif 000425
【１３０７】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９５ｆから４６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１−１．５７ （１Ｈ， ｍ）， １．６３−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， １．８１−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４、３４３；Ｆｏｕｎｄ、３４３。
【１３０８】
調製物９６ａ：４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタ−３−エン酸
【１３０９】
【化３９１】
2017523152.tif 000426
【１３１０】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に。−２０℃でＮａＨＭＤＳ（３５．８ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で反応物に加え、反応物を、室温に暖めながら一晩撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色固形物 として６．０ｇ（８８％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯ３、２１１；Ｆｏｕｎｄ、２１１。
【１３１１】
調製物９６ｂ：４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン酸
【１３１２】
【化３９２】
2017523152.tif 000427
【１３１３】
Ｎ２下でのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の調製物９６ａ（６．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で一晩室温で撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濃縮し，オフホワイト固形物として５．８ｇ（９６％）の粗製の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＦＯ３、２１３；Ｆｏｕｎｄ、２１３。
【１３１４】
調製物９６ｃ：７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１３１５】
【化３９３】
2017523152.tif 000428
【１３１６】
ＰＰＡ（３０ｇ）を、室温で調製物９６ｂ（５．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に加え、反応物を０．５時間９５℃で撹拌した。溶液を、室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製によって、オフホワイト固形物として３．１ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯ２、１９５；Ｆｏｕｎｄ、１９５。
【１３１７】
調製物９６ｄ：（７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１３１８】
【化３９４】
2017523152.tif 000429
【１３１９】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９６ｃから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ、２０８；Ｆｏｕｎｄ、２０８。
【１３２０】
調製物９６ｅ：（７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１３２１】
【化３９５】
2017523152.tif 000430
【１３２２】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９６ｄから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ、２１０；Ｆｏｕｎｄ、２１０。
【１３２３】
調製物９６ｆ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９７ｆ：メチル３−（［（１Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３２４】
【化３９６】
2017523152.tif 000431
【１３２５】
表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物９６ｅから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＡ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、４０％収率の調製物９６ｆ（７．９３７分）および３７％収率の調製物９７ｆ（１０．３８３分）を得た。
【１３２６】
実施例９６：３−（｛［（１Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３２７】
【化３９７】
2017523152.tif 000432
【１３２８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９６ｆから６５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。
【１３２９】
実施例９７：３−（｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３３０】
【化３９８】
2017523152.tif 000433
【１３３１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９７ｆから６４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ；Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。
【１３３２】
調製物９８ａ：５−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１３３３】
【化３９９】
2017523152.tif 000434
【１３３４】
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で濃縮したＨ２ＳＯ４（１．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間６０℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として１．２ｇ（４１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１３−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ２、２５５、２５７；Ｆｏｕｎｄ、２５５、２５７。
【１３３５】
調製物９８ｂ：６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
【１３３６】
【化４００】
2017523152.tif 000435
【１３３７】
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１８ｍＬ）中の調製物９８ａ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、カリウムメチルトリフルオロボラート（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）による精製によって、白色固形物として４０ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２、１９１；Ｆｏｕｎｄ、１９１。
【１３３８】
調製物９８ｃ：（６−メトキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン、塩酸塩
【１３３９】
【化４０１】
2017523152.tif 000436
【１３４０】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物９８ｂから４２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４。
【１３４１】
調製物９８ｄ：（６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンアミン
【１３４２】
【化４０２】
2017523152.tif 000437
【１３４３】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物９８ｃから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ、２０６；Ｆｏｕｎｄ、２０６。
【１３４４】
調製物９８ｄ：メチル３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物９９ｄ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３４５】
【化４０３】
2017523152.tif 000438
【１３４６】
表題化合物のラセミ化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物９９ｃから４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＯＪ−Ｈ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、移動相： ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、黄色油としてそれぞれ、４０％収率の調製物９９ｄ（２．１７分）および２８％収率の調製物９８ｄ（３．１０分）を得た。
【１３４７】
実施例９８：３−（｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３４８】
【化４０４】
2017523152.tif 000439
【１３４９】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９８ｄから６３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−１．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。
【１３５０】
実施例９９：３−（｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３５１】
【化４０５】
2017523152.tif 000440
【１３５２】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物９９ｄから９３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−１．７７ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３２７；Ｆｏｕｎｄ、３２７。
【１３５３】
調製物１００ａ：７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【１３５４】
【化４０６】
2017523152.tif 000441
【１３５５】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロマノン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルフェニルボロン酸（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩窒素下において８５℃で撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、オフホワイト固形物として２．１ｇ（定量）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２、２３９；Ｆｏｕｎｄ、２３９。
【１３５６】
調製物１００ｂ：［７−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン［７−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］メタンアミン、塩酸塩
【１３５７】
【化４０７】
2017523152.tif 000442
【１３５８】
表題化合物を、調製物３ａのための基本手順に従って、調製物１００ａから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ、２５２；Ｆｏｕｎｄ、２５２。
【１３５９】
調製物１００ｃ：［７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【１３６０】
【化４０８】
2017523152.tif 000443
【１３６１】
表題化合物を、調製物３ｅのための基本手順に従って調製物１００ｂから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ、２５４；Ｆｏｕｎｄ、２５４。
【１３６２】
調製物１００ｄ：メチル３−（｛［（４Ｓ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩；および
調製物１０１ｄ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３６３】
【化４０９】
2017523152.tif 000444
【１３６４】
表題化合物のラセミ化合物（４４０ｍｇ）を、調製物１ｅのための基本手順に従って調製物１００ｃから２５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３８９；Ｆｏｕｎｄ、３８９。
【１３６５】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ：ＩＣ ５ｕｍ、４．６＊２５０ｍｍ、移動相： Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）による分離によって、無色油としてそれぞれ、１７９ｍｇ（４１％）の調製物１００ｄ（７．４９分）および１８９ｍｇ（４３％）の調製物１０１ｄ（８．８２分）を得た。
【１３６６】
実施例１００：３−（［（４Ｓ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３６７】
【化４１０】
2017523152.tif 000445
【１３６８】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１００ｄから８０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【１３６９】
実施例１０１：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３７０】
【化４１１】
2017523152.tif 000446
【１３７１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１０１ｄから７４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【１３７２】
調製物１０２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１３７３】
【化４１２】
2017523152.tif 000447
【１３７４】
表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから８０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。
【１３７５】
調製物１０２ｂ：［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【１３７６】
【化４１３】
2017523152.tif 000448
【１３７７】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０２ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ２、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【１３７８】
調製物１０２ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３７９】
【化４１４】
2017523152.tif 000449
【１３８０】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０２ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
【１３８１】
実施例１０２：３−（｛［（４Ｒ）−７−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３８２】
【化４１５】
2017523152.tif 000450
【１３８３】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０２ｃから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０７−７．１７ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１３８４】
調製物１０３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１３８５】
【化４１６】
2017523152.tif 000451
【１３８６】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物６ｄおよび４−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、３９２；ｆｏｕｎｄ ３９２。
【１３８７】
調製物１０３ｂ：４−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
【１３８８】
【化４１７】
2017523152.tif 000452
【１３８９】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０３ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。
【１３９０】
調製物１０３ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１３９１】
【化４１８】
2017523152.tif 000453
【１３９２】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０３ｂから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。
【１３９３】
実施例１０３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１３９４】
【化４１９】
2017523152.tif 000454
【１３９５】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０３ｃから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ６．９８−７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， １３．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
【１３９６】
調製物１０４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１３９７】
【化４２０】
2017523152.tif 000455
【１３９８】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物１８ｄおよび２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンから２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３、４０５；ｆｏｕｎｄ ４０５。
【１３９９】
調製物１０４ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１４００】
【化４２１】
2017523152.tif 000456
【１４０１】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０４ａから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。
【１４０２】
調製物１０４ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４０３】
【化４２２】
2017523152.tif 000457
【１４０４】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０４ｂから７０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３、４４０；Ｆｏｕｎｄ、４４０。
【１４０５】
実施例１０４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４０６】
【化４２３】
2017523152.tif 000458
【１４０７】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０４ｃから３４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．９３−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４２−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ６．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）， ７．０７−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。
【１４０８】
調製物１０５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４０９】
【化４２４】
2017523152.tif 000459
【１４１０】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って，調製物１８ｄおよび３−メチル−Ｎ−メチルアニリンから３３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３。
【１４１１】
調製物１０５ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１４１２】
【化４２５】
2017523152.tif 000460
【１４１３】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０５ａから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。
【１４１４】
調製物１０５ｃ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４１５】
【化４２６】
2017523152.tif 000461
【１４１６】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０５ｂから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。
【１４１７】
実施例１０５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４１８】
【化４２７】
2017523152.tif 000462
【１４１９】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０５ｃから３９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．７６−６．８３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【１４２０】
調製物１０６ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４２１】
【化４２８】
2017523152.tif 000463
【１４２２】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下でＰｄ２ｄｂａ３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間還流させた。反応物を、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって、黄色油として１４４ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１。
【１４２３】
調製物１０６ｂ：［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１４２４】
【化４２９】
2017523152.tif 000464
【１４２５】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０６ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２、２３１；Ｆｏｕｎｄ、２３１。
【１４２６】
調製物１０６ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４２７】
【化４３０】
2017523152.tif 000465
【１４２８】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０６ｂから１９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３６６；Ｆｏｕｎｄ、３６６。
【１４２９】
実施例１０６：３−（［（１Ｒ）−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４３０】
【化４３１】
2017523152.tif 000466
【１４３１】
表題化合物を、実施例１のための基本手順に従って調製物１０６ｃから１５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６２ （１Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７８ （３Ｈ， ｍ）， １．８９−１．９４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｓ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．５５−７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．７７−７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３５２；Ｆｏｕｎｄ、３５２。
【１４３２】
調製物１０７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４３３】
【化４３２】
2017523152.tif 000467
【１４３４】
表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから６８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮＯ４、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【１４３５】
調製物１０７ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【１４３６】
【化４３３】
2017523152.tif 000468
【１４３７】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０７ａから７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ２、３０４；Ｆｏｕｎｄ、３０４。
【１４３８】
調製物１０７ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４３９】
【化４３４】
2017523152.tif 000469
【１４４０】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０７ｂから４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４，４３９；Ｆｏｕｎｄ、４３９。
【１４４１】
実施例１０７：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４４２】
【化４３５】
2017523152.tif 000470
【１４４３】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０７ｃから８４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４（４２５）；Ｆｏｕｎｄ、４２５。
【１４４４】
調製物１０８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４４５】
【化４３６】
2017523152.tif 000471
【１４４６】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って，調製物６ｄおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、３９５；Ｆｏｕｎｄ、３９５。
【１４４７】
調製物１０８ｂ：［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンアミン
【１４４８】
【化４３７】
2017523152.tif 000472
【１４４９】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０８ａから９３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ、２９５；Ｆｏｕｎｄ、２９５。
【１４５０】
調製物１０８ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４５１】
【化４３８】
2017523152.tif 000473
【１４５２】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０８ｂから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
【１４５３】
実施例１０８：３−（｛［（１Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４５４】
【化４３９】
2017523152.tif 000474
【１４５５】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０８ｃから８６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６５ （３Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ６．６７−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ６．７６−６．８１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４１６；Ｆｏｕｎｄ、４１６。
【１４５６】
調製物１０９ａ：３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン
【１４５７】
【化４４０】
2017523152.tif 000475
【１４５８】
ＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロアニリン（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流した。混合物を、氷水に注ぎ、０．５時間撹拌した。白色固形物を、濾過によって回収し、真空下で乾燥して、４．８ｇ（７９％）の粗製のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミドを得た。乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）ホルムアミド（４．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、一晩撹拌し、その後、水（３．０ｍＬ）、水性の１０％のＮａＯＨ（３．０ｍＬ）および水（９．０ｍｌ）の追加でクエンチした。反応混合物を、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、薄い赤油として３．８ｇ（８６％）の表題化合物を得た。
【１４５９】
調製物１０９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４６０】
【化４４１】
2017523152.tif 000476
【１４６１】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って調製物１８ｄおよび調製物１０９ａから７４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６７Ｆ２Ｎ２Ｏ３、４０５；ｆｏｕｎｄ ４０５。
【１４６２】
調製物１０９ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１４６３】
【化４４２】
2017523152.tif 000477
【１４６４】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１０９ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５。
【１４６５】
調製物１０９ｄ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４６６】
【化４４３】
2017523152.tif 000478
【１４６７】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１０９ｃから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３、４４０；Ｆｏｕｎｄ、４４０。
【１４６８】
実施例１０９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４６９】
【化４４４】
2017523152.tif 000479
【１４７０】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１０９ｃから８６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ６．３４−６．３７ （２Ｈ， ｍ）， ６．４５−６．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。
【１４７１】
調製物１１０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４７２】
【化４４５】
2017523152.tif 000480
【１４７３】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから３７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３、４０３；ｆｏｕｎｄ ４０３。
【１４７４】
調製物１１０ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１４７５】
【化４４６】
2017523152.tif 000481
【１４７６】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１０ａから７９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ（３０３）；Ｆｏｕｎｄ、３０３。
【１４７７】
調製物１１０ｃ：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４７８】
【化４４７】
2017523152.tif 000482
【１４７９】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１０ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３（４３８）；Ｆｏｕｎｄ、４３８。
【１４８０】
実施例１１０：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４８１】
【化４４８】
2017523152.tif 000483
【１４８２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１０ｃから８２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８６−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４８−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．７９−６．８５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３、４２４；Ｆｏｕｎｄ、４２４。
【１４８３】
調製物１１１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４８４】
【化４４９】
2017523152.tif 000484
【１４８５】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよびＮ，２−ジメチルアニリンから２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、３８３；ｆｏｕｎｄ ３８３。
【１４８６】
調製物１１１ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１４８７】
【化４５０】
2017523152.tif 000485
【１４８８】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１１ａから９６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。
【１４８９】
調製物１１１ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１４９０】
【化４５１】
2017523152.tif 000486
【１４９１】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１１ｂから１１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。
【１４９２】
実施例１１１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１４９３】
【化４５２】
2017523152.tif 000487
【１４９４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１１ｃから５８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （３Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ５．８４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９８−６．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０９−７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【１４９５】
調製物１１２ａ：４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン
【１４９６】
【化４５３】
2017523152.tif 000488
【１４９７】
表題化合物を、調製物１０９ａのための基本手順に従って、４−フルオロ−３−メトキシ−アニリンから７５％の収率で調製した。調製物１１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１４９８】
【化４５４】
2017523152.tif 000489
【１４９９】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って調製物１８ｄおよび調製物１１２ａから４９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４、４１７；ｆｏｕｎｄ ４１７。
【１５００】
調製物１１２ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１５０１】
【化４５５】
2017523152.tif 000490
【１５０２】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１２ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２、３１７；Ｆｏｕｎｄ、３１７．
【１５０３】
調製物１１２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５０４】
【化４５６】
2017523152.tif 000491
【１５０５】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１２ｃから６６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４、４５０；Ｆｏｕｎｄ、４５０。
【１５０６】
実施例１１２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５０７】
【化４５７】
2017523152.tif 000492
【１５０８】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１２ｄから７８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−２．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ）， ６．５４−６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。
【１５０９】
調製物１１３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５１０】
【化４５８】
2017523152.tif 000493
【１５１１】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルオキサン−４−アミン（２７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下での１００℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として７０ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３、３７５；Ｆｏｕｎｄ、３７５。
【１５１２】
調製物１１３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチルオキサン−４−アミン
【１５１３】
【化４５９】
2017523152.tif 000494
【１５１４】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１３ａから９９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５。
【１５１５】
調製物１１３ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５１６】
【化４６０】
2017523152.tif 000495
【１５１７】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１３ｂから２６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、４１０；Ｆｏｕｎｄ、４１０。
【１５１８】
実施例１１３：３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５１９】
【化４６１】
2017523152.tif 000496
【１５２０】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１３ｃから１０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．６８ （３Ｈ， ｍ）， １．８３−２．０６ （６Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１−３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８９−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、３９６；Ｆｏｕｎｄ、３９６。
【１５２１】
調製物１１４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５２２】
【化４６２】
2017523152.tif 000497
【１５２３】
表題化合物を、調製物６ｅのための基本手順に従って調製物６ｄおよび調製物１１２ａから４１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３、４１５；ｆｏｕｎｄ ４１５。
【１５２４】
調製物１１４ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【１５２５】
【化４６３】
2017523152.tif 000498
【１５２６】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１４ａから８５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ、３１５；Ｆｏｕｎｄ、３１５。
【１５２７】
調製物１１４ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５２８】
【化４６４】
2017523152.tif 000499
【１５２９】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１４ｂから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３、４５０；Ｆｏｕｎｄ、４５０。
【１５３０】
実施例１１４：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５３１】
【化４６５】
2017523152.tif 000500
【１５３２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１４ｃから９８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８−３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ６．４６−６．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７０−６．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４３６。
【１５３３】
調製物１１５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５３４】
【化４６６】
2017523152.tif 000501
【１５３５】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｅおよび３−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから３６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、３９２；ｆｏｕｎｄ ３９２。
【１５３６】
調製物１１５ｂ：３−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
【１５３７】
【化４６７】
2017523152.tif 000502
【１５３８】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１５ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３、２９２；Ｆｏｕｎｄ、２９２。
【１５３９】
調製物１１５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５４０】
【化４６８】
2017523152.tif 000503
【１５４１】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１５ｂから６９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、４２７；Ｆｏｕｎｄ、４２７。
【１５４２】
実施例１１５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５４３】
【化４６９】
2017523152.tif 000504
【１５４４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１５ｃから７６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２−７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。
【１５４５】
調製物１１６ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５４６】
【化４７０】
2017523152.tif 000505
【１５４７】
表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから８３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４、３７０；Ｆｏｕｎｄ、３７０。
【１５４８】
調製物１１６ｂ：［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【１５４９】
【化４７１】
2017523152.tif 000506
【１５５０】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１６ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２、２７０；Ｆｏｕｎｄ、２７０。
【１５５１】
調製物１１６ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５５２】
【化４７２】
2017523152.tif 000507
【１５５３】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１６ｂから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４、４０５；Ｆｏｕｎｄ、４０５。
【１５５４】
実施例１１６：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５５５】
【化４７３】
2017523152.tif 000508
【１５５６】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１６ｃから７５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９０−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （４Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ６．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９４−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２４−７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４、３９１；Ｆｏｕｎｄ、３９１。
【１５５７】
調製物１１７ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩  
【１５５８】
【化４７４】
2017523152.tif 000509
【１５５９】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび３−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから５５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。
【１５６０】
調製物１１７ｂ：３−｛［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
【１５６１】
【化４７５】
2017523152.tif 000510
【１５６２】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１７ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４。
【１５６３】
調製物１１７ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５６４】
【化４７６】
2017523152.tif 000511
【１５６５】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１７ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。
【１５６６】
実施例１１７：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５６７】
【化４７７】
2017523152.tif 000512
【１５６８】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１７ｃから８５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．６５−６．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【１５６９】
調製物１１８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５７０】
【化４７８】
2017523152.tif 000513
【１５７１】
表題化合物を、調製物４３ａのための手順に従って、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸および調製物１８ｄから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ４、３８８；Ｆｏｕｎｄ、３８８。
【１５７２】
調製物１１８ｂ：［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メタンアミン
【１５７３】
【化４７９】
2017523152.tif 000514
【１５７４】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１８ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４、２８８；Ｆｏｕｎｄ、２８８。
【１５７５】
調製物１１８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５７６】
【化４８０】
2017523152.tif 000515
【１５７７】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１８ｂから６３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４、４２３；Ｆｏｕｎｄ、４２３。
【１５７８】
実施例１１８：３−（｛［（４Ｒ）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５７９】
【化４８１】
2017523152.tif 000516
【１５８０】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１８ｃから６７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７７ （４Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ７．８ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１５８１】
調製物１１９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５８２】
【化４８２】
2017523152.tif 000517
【１５８３】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物１８ｄおよび４−シアノ−Ｎ−メチルアニリンから５７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、３９４；Ｆｏｕｎｄ、３９４。
【１５８４】
調製物１１９ｂ：４−｛［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］（メチル）アミノ｝ベンゾニトリル
【１５８５】
【化４８３】
2017523152.tif 000518
【１５８６】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１１９ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４。
【１５８７】
調製物１１９ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１５８８】
【化４８４】
2017523152.tif 000519
【１５８９】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１１９ｂから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。
【１５９０】
実施例１１９：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シアノフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１５９１】
【化４８５】
2017523152.tif 000520
【１５９２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１１９ｃから８８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．７３−６．７９ （３Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５４−７．５９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。
【１５９３】
調製物１２０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１５９４】
【化４８６】
2017523152.tif 000521
【１５９５】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物６ｄ（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．３６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間１３０℃で密封管中で加熱した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１から４：１）によって精製し、赤油として４８ｍｇ（９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５。
【１５９６】
調製物１２０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【１５９７】
【化４８７】
2017523152.tif 000522
【１５９８】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２０ａから９０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２、２４５；Ｆｏｕｎｄ、２４５。
【１５９９】
調製物１２０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６００】
【化４８８】
2017523152.tif 000523
【１６０１】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２０ｂから３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２、３８０；Ｆｏｕｎｄ、３８０。
【１６０２】
実施例１２０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６０３】
【化４８９】
2017523152.tif 000524
【１６０４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２０ｃから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３３−０．３７ （２Ｈ， ｍ）， ０．６０−０．６５ （２Ｈ， ｍ）， ０．８１−０．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−２．０５ （３Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （３Ｈ， ｓ），３．３０−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５９−３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ） ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２、３６６；Ｆｏｕｎｄ、３６６。
【１６０５】
調製物１２１ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１６０６】
【化４９０】
2017523152.tif 000525
【１６０７】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよび６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンから５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３、３９８；Ｆｏｕｎｄ、３９８。
【１６０８】
調製物１２１ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【１６０９】
【化４９１】
2017523152.tif 000526
【１６１０】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２１ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ、２９８；Ｆｏｕｎｄ、２９８。
【１６１１】
調製物１２１ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６１２】
【化４９２】
2017523152.tif 000527
【１６１３】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２１ｂから２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。
【１６１４】
実施例１２１：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６１５】
【化４９３】
2017523152.tif 000528
【１６１６】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２１ｃから５０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ５．９９−６．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。
【１６１７】
調製物１２２ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６１８】
【化４９４】
2017523152.tif 000529
【１６１９】
トルエン（５０ｍＬ）中の調製物６ｃ（３．２ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−ブロモ−イソニコチナート（３．４７ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（８．７３ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１２０℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色のゴム状物として２．５３ｇ（５０％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２、３７５、３７７；Ｆｏｕｎｄ、３７５、３７７。
【１６２０】
実施例１２２：３−（［（１Ｒ）−６−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６２１】
【化４９５】
2017523152.tif 000530
【１６２２】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２２ａ（５５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（１７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２８２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１１０℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物 として１０１ｍｇ（１６％）を得た。（エステルの加水分解が、この反応の間に生じた。） １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
【１６２３】
調製物１２３ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１６２４】
【化４９６】
2017523152.tif 000531
【１６２５】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよびＮ，６−ジメチルピリジン−２−アミンから３０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２、３８２；Ｆｏｕｎｄ、３８２。
【１６２６】
調製物１２３ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−アミン
【１６２７】
【化４９７】
2017523152.tif 000532
【１６２８】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２３ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２。
【１６２９】
調製物１２３ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６３０】
【化４９８】
2017523152.tif 000533
【１６３１】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２３ｂから５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７。
【１６３２】
実施例１２３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６３３】
【化４９９】
2017523152.tif 000534
【１６３４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２３ｃから３５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．８２−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．９９−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、４０３；Ｆｏｕｎｄ、４０３。
【１６３５】
調製物１２４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１６３６】
【化５００】
2017523152.tif 000535
【１６３７】
表題化合物を、調製物４３ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび２−シアノフェニルボロン酸から２９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、３６５；Ｆｏｕｎｄ、３６５。
【１６３８】
調製物１２４ｂ：２−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ベンゾニトリル
【１６３９】
【化５０１】
2017523152.tif 000536
【１６４０】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２４ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ、２６５；Ｆｏｕｎｄ、２６５。
【１６４１】
調製物１２４ｃ：メチル３−（［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６４２】
【化５０２】
2017523152.tif 000537
【１６４３】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２４ｂから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３、４００；Ｆｏｕｎｄ、４００。
【１６４４】
実施例１２４：３−（［（４Ｒ）−７−（２−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６４５】
【化５０３】
2017523152.tif 000538
【１６４６】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２４ｃから５４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．８１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．０６−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３、３８６；Ｆｏｕｎｄ、３８６。
【１６４７】
調製物１２５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１６４８】
【化５０４】
2017523152.tif 000539
【１６４９】
表題化合物を、調製物９ａのための基本手順に従って、調製物６ｄおよびＮ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミンから６２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２、３７１；Ｆｏｕｎｄ、３７１。
【１６５０】
調製物１２５ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン
【１６５１】
【化５０５】
2017523152.tif 000540
【１６５２】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２５ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４、２７１；Ｆｏｕｎｄ、２７１。
【１６５３】
調製物１２５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６５４】
【化５０６】
2017523152.tif 000541
【１６５５】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２５ｂから２４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、４０６；Ｆｏｕｎｄ、４０６。
【１６５６】
実施例１２５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６５７】
【化５０７】
2017523152.tif 000542
【１６５８】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２５ｃから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ５．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２、３９２；Ｆｏｕｎｄ、３９２。
【１６５９】
調製物１２６ａ：Ｎ−メチル−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］アニリン
【１６６０】
【化５０８】
2017523152.tif 000543
【１６６１】
ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５２７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、黄色油として２００ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＮＳｉ（２０４）；Ｆｏｕｎｄ、２０４。
【１６６２】
調製物１２６ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６６３】
【化５０９】
2017523152.tif 000544
表題化合物を、調製物１２２ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｃおよびメチル３−ブロモ−イソニコチナートから調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３、３７７、３７９；Ｆｏｕｎｄ、３７７、３７９。
【１６６４】
調製物１２６ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（｛４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６６５】
【化５１０】
2017523152.tif 000545
【１６６６】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２６ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−［２−（トリメチルシリル）−エチニル］アニリン、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ２ｄｂａ３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色油として３０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ（５００）；Ｆｏｕｎｄ、５００。
【１６６７】
調製物１２６ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６６８】
【化５１１】
2017523152.tif 000546
【１６６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１２６ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２０ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間室温で撹拌した。溶液を、濃縮し、真空下で乾燥した。この物質を、精製なしで直接次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４２８；Ｆｏｕｎｄ、４２８。
【１６７０】
実施例１２６：３−（［（４Ｒ）−７−［（４−エチニルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６７１】
【化５１２】
2017523152.tif 000547
【１６７２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２６ｄから４９％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， １．９４−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｓ）， ４．１７−４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．１ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２８−７．３１（３Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３、４１４；Ｆｏｕｎｄ、４１４。
【１６７３】
調製物１２７ａ：Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン
【１６７４】
【化５１３】
2017523152.tif 000548
【１６７５】
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に加え、反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濃縮し、飽和したＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色油として２５０ｍｇ（６９％）のＮ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドを得た。
【１６７６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）ホルムアミドの溶液に、０℃でＬＡＨ（１．９ｍＬ、ＴＨＦ中に２．４Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。溶液を、水（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色油として２２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１１ＮＯ、１５０；Ｆｏｕｎｄ、１５０。
【１６７７】
調製物１２７ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６７８】
【化５１４】
2017523152.tif 000549
【１６７９】
表題化合物を、調製物１２６ｃのために概説された基本手順に従って、調製物１２６ｂおよびＮ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンから４０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４、４４６；Ｆｏｕｎｄ、４４６。
【１６８０】
実施例１２７：３−（［（４Ｒ）−７−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６８１】
【化５１５】
2017523152.tif 000550
【１６８２】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２７ｂから９０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−１．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．９５ （４Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ６．９１−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４、４３２；Ｆｏｕｎｄ、４３２。
【１６８３】
調製物１２８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１６８４】
【化５１６】
2017523152.tif 000551
【１６８５】
表題化合物を、調製物９ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよびＮ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンから２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。
【１６８６】
調製物１２８ｂ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１６８７】
【化５１７】
2017523152.tif 000552
【１６８８】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１２８ａから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ、３３７；Ｆｏｕｎｄ、３３７。
【１６８９】
調製物１２８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１６９０】
【化５１８】
2017523152.tif 000553
【１６９１】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１２８ｂから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。
【１６９２】
調製物１２８：３−（｛［（４Ｒ）−７−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１６９３】
【化５１９】
2017523152.tif 000554
【１６９４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２８ｃから１６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．２７ （２Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７１−６．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３７−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。
【１６９５】
調製物１２９ａ：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
【１６９６】
【化５２０】
2017523152.tif 000555
【１６９７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアニリン（１０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、２時間室温で撹拌した。反応物を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、白色固形物として１７．７ｇ（８７％）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た。
【１６９８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中のＢＨ３を加えた。結果として生じた混合物を、一晩還流させた。混合物を、水とメタノールでクエンチし、濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、無色油として４．１７ｇ（９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７１−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）。
【１６９９】
調製物１２９ｂ：メチル３−［（｛７−［フェニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７００】
【化５２１】
2017523152.tif 000556
【１７０１】
表題化合物を、調製物１５ａのための基本手順に従って、調製物１４ｃおよび調製物１２９ａから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。
【１７０２】
実施例１２９：３−［（｛７−［フェニル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【１７０３】
【化５２２】
2017523152.tif 000557
【１７０４】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１２９ｂから４４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．９０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．３０ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９２−６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１８−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３−８．０５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。
【１７０５】
調製物１３０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛７−［ベンジル（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝メチル）カルバミン酸塩
【１７０６】
【化５２３】
2017523152.tif 000558
【１７０７】
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）メチル］カルバミン酸塩の溶液に、Ｎ−メチル−ベンジルアミン（２１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下での１００℃で一晩撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、無色のゴム状物として３６２ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、３８３；Ｆｏｕｎｄ、３８３。
【１７０８】
調製物１３０ｂ：４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１７０９】
【化５２４】
2017523152.tif 000559
【１７１０】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３０ａから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３。
【１７１１】
調製物１３０ｃ：メチル３−（［（１Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７１２】
【化５２５】
2017523152.tif 000560
【１７１３】
表題化合物を、調製物１ｅのための基本手順に従って、調製物１３０ｂから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。
【１７１４】
実施例１３０：３−（［（１Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７１５】
【化５２６】
2017523152.tif 000561
【１７１６】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３０ｃから７６％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．８４−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ，ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、４０４；Ｆｏｕｎｄ、４０４。
【１７１７】
調製物１３１ａ：Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
【１７１８】
【化５２７】
2017523152.tif 000562
【１７１９】
表題化合物を、調製物１２７ａのために概説された基本手順に従って、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンから１６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ、１４８；Ｆｏｕｎｄ、１４８。
【１７２０】
調製物１３１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１７２１】
【化５２８】
2017523152.tif 000563
【１７２２】
表題化合物を、調製物６ｅのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび調製物１３１ａから７３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１７２３】
調製物１３１ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１７２４】
【化５２９】
2017523152.tif 000564
【１７２５】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３１ｂから９８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ、３０９；Ｆｏｕｎｄ、３０９。
【１７２６】
調製物１３１ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７２７】
【化５３０】
2017523152.tif 000565
【１７２８】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１３１ｃから５１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【１７２９】
実施例１３１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７３０】
【化５３１】
2017523152.tif 000566
【１７３１】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３１ｄから２４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０５ （３Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８３ （４Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
【１７３２】
調製物１３２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバミン酸塩
【１７３３】
【化５３２】
2017523152.tif 000567
【１７３４】
表題化合物を、調製物９ａのために概説された基本手順に従って、調製物１８ｄおよび調製物１２７ａから４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３、４０９；Ｆｏｕｎｄ、４０９。
【１７３５】
調製物１３２ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン
【１７３６】
【化５３３】
2017523152.tif 000568
【１７３７】
表題化合物を、調製物４３ｂのための手順に従って、調製物１３２ａから定量的収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ、３０９；Ｆｏｕｎｄ、３０９。
【１７３８】
調製物１３２ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７３９】
【化５３４】
2017523152.tif 000569
【１７４０】
表題化合物を、調製物４ｄのための手順に従って、調製物１３２ｂから６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【１７４１】
実施例１３２：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７４２】
【化５３５】
2017523152.tif 000570
【１７４３】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３２ｃから８４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．９３ （４Ｈ， ｓ）， ６．７４−６．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８４−６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
【１７４４】
調製物１３３ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７４５】
【化５３６】
2017523152.tif 000571
【１７４６】
トルエン（２０ｍＬ）中の調製物１４ａ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ２ｄｂａ３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１１０℃で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、黄色油として２０ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３、３９６；Ｆｏｕｎｄ、３９６。
【１７４７】
実施例１３３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７４８】
【化５３７】
2017523152.tif 000572
【１７４９】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３３ａから４８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７２ （３Ｈ， ｍ）， １．８４−１．８７ （３Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３、３８２；Ｆｏｕｎｄ、３８２。
【１７５０】
調製物１３４ａ：４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリン
【１７５１】
【化５３８】
2017523152.tif 000573
【１７５２】
トルエン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４６２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、（シクロヘキシル）３Ｐ＋ＨＢＦ４−（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下での室温でＰｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で撹拌した。反応物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、赤油として２６８ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ２３Ｎ、１４８；Ｆｏｕｎｄ、１４８。
【１７５３】
調製物１３４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸塩
【１７５４】
【化５３９】
2017523152.tif 000574
【１７５５】
表題化合物を、調製物１２６ｃのために概説される基本手順に従って、調製物１２６ｂおよび４−シクロプロピル−Ｎ−メチルアニリンから４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、４４４；Ｆｏｕｎｄ、４４４。
【１７５６】
実施例１３４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７５７】
【化５４０】
2017523152.tif 000575
【１７５８】
表題化合物を、実施例１のための手順に従って、調製物１３４ｂから２８％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６０−０．６３ （２Ｈ， ｍ）， ０．８８−０．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−１．８９ （３Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ６．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．２４−６．３９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９３−７．０３ （４Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３、４３０；Ｆｏｕｎｄ、４３０。
【１７５９】
調製物１３５ａ：Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−アミン
【１７６０】
【化５４１】
2017523152.tif 000576
【１７６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−ブロモ−１−ベンゾフラン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｎ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管の中、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として２５０ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＮＯ，１４８；Ｆｏｕｎｄ，１４８。
【１７６２】
調製物１３５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１７６３】
【化５４２】
2017523152.tif 000577
【１７６４】
表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄと調製物１３５ａから、６１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ，４０７；Ｆｏｕｎｄ，４０７。
【１７６５】
調製物１３５ｃ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−６−アミン
【１７６６】
【化５４３】
2017523152.tif 000578
【１７６７】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３５ｂから９５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ，３０７；Ｆｏｕｎｄ，３０７。
【１７６８】
調製物１３５ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１７６９】
【化５４４】
2017523152.tif 000579
【１７７０】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３５ｃから５０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，４４２；Ｆｏｕｎｄ，  ４４２。
【１７７１】
実施例１３５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７７２】
【化５４５】
2017523152.tif 000580
【１７７３】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３５ｄから４３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．７３−１．９６（４Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．３６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、６．７３−６．７９（３Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．８３（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３，  ４２８；Ｆｏｕｎｄ，  ４２８。
【１７７４】
調製物１３６ａ：Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
【１７７５】
【化５４６】
2017523152.tif 000581
【１７７６】
表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、１−ベンゾフラン−５−アミンから、７６％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＮＯ，１４８；Ｆｏｕｎｄ，１４８。
【１７７７】
調製物１３６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１７７８】
【化５４７】
2017523152.tif 000582
【１７７９】
表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄと調製物１３６ａから、１４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４，  ４０９；Ｆｏｕｎｄ，  ４０９。
【１７８０】
調製物１３６ｃ：（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−アミン
【１７８１】
【化５４８】
2017523152.tif 000583
【１７８２】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３６ｂから７５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２，  ３０９；Ｆｏｕｎｄ，３０９。
【１７８３】
調製物１３６ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１７８４】
【化５４９】
2017523152.tif 000584
【１７８５】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３６ｃから５３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４，  ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。
【１７８６】
実施例１３６：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７８７】
【化５５０】
2017523152.tif 000585
【１７８８】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３６ｄから５０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．８３−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０９（１Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．０２−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．９０−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，  ４３０；Ｆｏｕｎｄ，  ４３０。
【１７８９】
調製物１３７ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１７９０】
【化５５１】
2017523152.tif 000586
【１７９１】
表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと調製物１３６ａから、１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，４４２；Ｆｏｕｎｄ，  ４４２。
【１７９２】
実施例１３７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（１−ベンゾフラン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７９３】
【化５５２】
2017523152.tif 000587
【１７９４】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３７ａから２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７６−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０６（３Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．５１−３．６３（２Ｈ、ｍ）、６．６０（２Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．０２−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）と７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，  ４２８；Ｆｏｕｎｄ，  ４２８。
【１７９５】
調製物１３８ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１７９６】
【化５５３】
2017523152.tif 000588
【１７９７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製物１２６ｂ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１０５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をとブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固形物として１４７ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４，  ３９１；Ｆｏｕｎｄ，３９１。
【１７９８】
実施例１３８：３−（｛［（４Ｒ）−７−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１７９９】
【化５５４】
2017523152.tif 000589
【１８００】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３８ａから４０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１４−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７５（１Ｈ、ｍ）、４．１７−４．２３（２Ｈ、ｍ）、６．８２−７．２２（６Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、９．４４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４，  ３７７；Ｆｏｕｎｄ，３７７。
【１８０１】
調製物１３９ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−（メチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１８０２】
【化５５５】
2017523152.tif 000590
【１８０３】
調製物６ｄ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＯＡｃ（１７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ管の中のＤＭＦ（３ｍＬ）において組み合わせた。メチルアミン（０．７ｍＬ、水中で４０％、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロウェーブの中、１００℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色油として１８６ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２，  ２９１；Ｆｏｕｎｄ，２９１。
【１８０４】
調製物１３９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１８０５】
【化５５６】
2017523152.tif 000591
【１８０６】
トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＰｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、黄色油として６０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ，  ３８８；Ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【１８０７】
調製物１３９ｃ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ，２−ジメチル−１，３−チアゾル−４−アミン
【１８０８】
【化５５７】
2017523152.tif 000592
【１８０９】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１３６ｂから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓ，  ２８８；Ｆｏｕｎｄ，２８８。
【１８１０】
調製物１３９ｄ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８１１】
【化５５８】
2017523152.tif 000593
【１８１２】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１３９ｃから２３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ４２３；Ｆｏｕｎｄ，４２３。
【１８１３】
実施例１３９：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８１４】
【化５５９】
2017523152.tif 000594
【１８１５】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１３９ｄから６３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ，  ４０９；Ｆｏｕｎｄ，  ４０９。
【１８１６】
調製物１４０ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１８１７】
【化５６０】
2017523152.tif 000595
【１８１８】
表題化合物を、調製物９ａについて概説される基本手順に従い、調製物６ｄとＮ，４−ジメチルアニリンから、３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，  ３８１；Ｆｏｕｎｄ，３８１。
【１８１９】
調製物１４０ｂ：（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
【１８２０】
【化５６１】
2017523152.tif 000596
【１８２１】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４０ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２，  ２８１；Ｆｏｕｎｄ，２８１。
【１８２２】
調製物１４０ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８２３】
【化５６２】
2017523152.tif 000597
【１８２４】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４０ｂから７６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，  ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。
【１８２５】
実施例１４０：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８２６】
【化５６３】
2017523152.tif 000598
【１８２７】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４０ｃから９８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．８１（４Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３８−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、６．６６−６．７１（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。
【１８２８】
調製物１４１ａ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８２９】
【化５６４】
2017523152.tif 000599
【１８３０】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１３５ａ（２５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、調製物１２６ｂ（５３６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１６０ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４，  ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。
【１８３１】
実施例１４１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（１−ベンゾフラン−６−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８３２】
【化５６５】
2017523152.tif 000600
【１８３３】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４１ａから４０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．００（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．１０−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８６−７．８９（２Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，  ４３０；Ｆｏｕｎｄ，  ４３０。
【１８３４】
調製物１４２ａ：メチル３−［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【１８３５】
【化５６６】
2017523152.tif 000601
【１８３６】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメタンアミンから、７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７２−２．７８（１Ｈ、ｍ）、３．００−３．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８７（５Ｈ、ｍ）、４．１８−４．２４（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１５−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３，  ２９９；Ｆｏｕｎｄ，２９９。
【１８３７】
実施例１４２：３−［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【１８３８】
【化５６７】
2017523152.tif 000602
【１８３９】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４２ａから５３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６９−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８５（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１６−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、１２．５２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３，  ２８５；Ｆｏｕｎｄ，２８５。
【１８４０】
実施例１４３：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８４１】
【化５６８】
2017523152.tif 000603
【１８４２】
トルエン（１０ｍＬ）中の調製物１２２ａ（３７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，３−ジメチルアニリン（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）。ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２の下で３時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として２１ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。（エステル加水分解が反応の間に生じた。）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．７６−１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．８３−２．０２（３Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．７１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．５６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７３−６．７８（５Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，  ４０２；Ｆｏｕｎｄ，４０２。
【１８４３】
調製物１４４ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１８４４】
【化５６９】
2017523152.tif 000604
【１８４５】
トルエン（１０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チオフェン（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下で、室温でＰｄ２ｄｂａ３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、黄色油として４０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ，  ３７３；Ｆｏｕｎｄ，３７３。
【１８４６】
調製物１４４ｂ：Ｎ−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−アミン
【１８４７】
【化５７０】
2017523152.tif 000605
【１８４８】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４４ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｓ，  ２７３；Ｆｏｕｎｄ，２７３。
【１８４９】
調製物１４４ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８５０】
【化５７１】
2017523152.tif 000606
【１８５１】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４４ｂから２２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ，  ４０８；Ｆｏｕｎｄ，  ４０８。
【１８５２】
実施例１４４：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（チオフェン−２−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８５３】
【化５７２】
2017523152.tif 000607
【１８５４】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４４ｃから５３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．９８−３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５７（１Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７５−６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、５．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６、５．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ，  ３９４；Ｆｏｕｎｄ，  ３９４。
【１８５５】
調製物１４５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１８５６】
【化５７３】
2017523152.tif 000608
【１８５７】
表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄとＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンから、９％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，  ３８４；Ｆｏｕｎｄ，３８４。
【１８５８】
調製物１４５ｂ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン
【１８５９】
【化５７４】
2017523152.tif 000609
【１８６０】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４５ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ，  ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。
【１８６１】
調製物１４５ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８６２】
【化５７５】
2017523152.tif 000610
【１８６３】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４５ｂから７８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，  ４１９；Ｆｏｕｎｄ，４１９。
【１８６４】
実施例１４５：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８６５】
【化５７６】
2017523152.tif 000611
【１８６６】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４５ｃから６５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．６８−３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３，  ４０５；Ｆｏｕｎｄ，４０５。
【１８６７】
調製物１４６ａ：２−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝エタン−１−オール
【１８６８】
【化５７７】
2017523152.tif 000612
【１８６９】
１−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン（２．５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（１．０２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（７２７ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中で組み合わせ、反応物をマイクロウェーブの中で、１００℃で９０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を２時間、７０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の中で撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な油として１．３ｇ（７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８６−６．８９（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８−７．２９（３Ｈ、ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ，  ２２８；Ｆｏｕｎｄ，２２８。
【１８７０】
調製物１４６ｂ：１−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−アミン
【１８７１】
【化５７８】
2017523152.tif 000613
【１８７２】
２−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝エタン−１−オル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）ノ中で撹拌した。アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（８８０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、その後マイクロウェーブの中で、１０８℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色油として１５０ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ，  ２６９；Ｆｏｕｎｄ，２６９。
【１８７３】
実施例１４６：３−［（｛６−［メチル（フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【１８７４】
【化５７９】
2017523152.tif 000614
【１８７５】
３−フルオロイソニコチン酸（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、調製物１４６ｂ（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）の中で組み合わせて、マイクロウェーブの中１時間、１６８℃で加熱した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固形物として１８ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６０−２．８３（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．８６（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０４−４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．９０−４．９６（１Ｈ、ｍ）、６．７８−６．９８（５Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、１３．２５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，  ３９０；Ｆｏｕｎｄ，３９０。
【１８７６】
調製物１４７ａ：Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アニリン
【１８７７】
【化５８０】
2017523152.tif 000615
【１８７８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（フェニルアミノ）エタン−１−オール（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＳＣｌ（２．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）による精製により、黄色油として３．０ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
【１８７９】
調製物１４７ｂ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝（フェニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８８０】
【化５８１】
2017523152.tif 000616
【１８８１】
表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製１２２ａとＮ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アニリンから、２８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，  ５４６；Ｆｏｕｎｄ，５４６。
【１８８２】
実施例１４７：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８８３】
【化５８２】
2017523152.tif 000617
【１８８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物１４７ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．２９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を１．０Ｎの水性ＨＣｌ溶液により酸性化し、ｐＨ＝５とした。固形物を濾過により集め、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として３０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０４−３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．８０−６．９３（３Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１９−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。
【１８８５】
調製物１４８ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１８８６】
【化５８３】
2017523152.tif 000618
【１８８７】
表題化合物を、調製物６ｅについて概説される基本手順に従い、調製物１８ｄとＮ，６−ジメチルピリジン−２−アミンから、２７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，  ３８４；Ｆｏｕｎｄ，３８４。
【１８８８】
調製物１４８ｂ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリジン−２−アミン
【１８８９】
【化５８４】
2017523152.tif 000619
【１８９０】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１４８ａから定量的な収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ，  ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。
【１８９１】
調製物１４８ｃ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１８９２】
【化５８５】
2017523152.tif 000620
【１８９３】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１４８ｂから７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，  ４１９；Ｆｏｕｎｄ，４１９。
【１８９４】
実施例１４８：３−（｛［（４Ｒ）−７−［メチル（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１８９５】
【化５８６】
2017523152.tif 000621
【１８９６】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１４８ｃから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．０９−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７３（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７２−６．７５（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３，  ４０５；Ｆｏｕｎｄ，４０５。
【１８９７】
調製物１４９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
【１８９８】
【化５８７】
2017523152.tif 000622
【１８９９】
メタンスルホニルクロライド（０．３２４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８１２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製のメシレート中間体を得た。このメシレート中間体を５２℃で一晩、ナトリウムアジド（１．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）中で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、１０％のＰｄ／Ｃの存在下で一晩、Ｈ２のバルーンの下で水素化させた。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、透明な油として２５０ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，  ２６３；Ｆｏｕｎｄ，  ２６３。
【１９００】
実施例１４９：３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【１９０１】
【化５８８】
2017523152.tif 000623
【１９０２】
３−フルオロイソニコチン酸（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、調製物１４９ａ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）の中で組み合わせて、マイクロウェーブの中１時間、１６８℃で加熱した。溶液を濃縮し、次に残留物を１時間、５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）の中で撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固形物として２８ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．００−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８６（１Ｈ、ｍ）、４．０５−４．０９（１Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．２６−７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８０−７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２，  ２８４；Ｆｏｕｎｄ，２８４。
【１９０３】
調製物１５０ａ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９０４】
【化５８９】
2017523152.tif 000624
【１９０５】
表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２２ａと３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリンから、４３％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，  ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。
【１９０６】
実施例１５０：３−（｛［（１Ｒ）−６−［（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９０７】
【化５９０】
2017523152.tif 000625
【１９０８】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５０ａから９２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３−１．６７（４Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８３（３Ｈ、ｍ）、２．６５−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。
【１９０９】
調製物１５１ａ：３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリン
【１９１０】
【化５９１】
2017523152.tif 000626
【１９１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でメチルアミン（２６．５ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封管の中、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を水酸化アンモニウム（５０ｍＬ×３）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色油として３１０ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１０ＦＮ，  １４０；Ｆｏｕｎｄ，１４０。
【１９１２】
調製物１５１ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９１３】
【化５９２】
2017523152.tif 000627
【１９１４】
表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと３−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルアニリンから、５８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３，  ４３６；Ｆｏｕｎｄ，４３６。
【１９１５】
実施例１５１：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９１６】
【化５９３】
2017523152.tif 000628
【１９１７】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５１ｂから９３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、３．０４−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６９（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１８（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．６２−６．７０（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３，  ４２２；Ｆｏｕｎｄ，４２２。
【１９１８】
調製物１５２ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１９１９】
【化５９４】
2017523152.tif 000629
【１９２０】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、調製物１８ｄ（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＣｕＩ（６６３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩１００℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として２８６ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，  ２９３；Ｆｏｕｎｄ，２９３。
【１９２１】
調製物１５２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１９２２】
【化５９５】
2017523152.tif 000630
【１９２３】
トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１５２ａ（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＰｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色固形物として６３ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３，  ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。
【１９２４】
調製物１５２ｃ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【１９２５】
【化５９６】
2017523152.tif 000631
【１９２６】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５２ｂから９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ，  ３０４；Ｆｏｕｎｄ，  ３０４。
【１９２７】
調製物１５２ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９２８】
【化５９７】
2017523152.tif 000632
【１９２９】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５２ｃから４７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３，  ４３９；Ｆｏｕｎｄ，  ４３９。
【１９３０】
実施例１５２：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９３１】
【化５９８】
2017523152.tif 000633
【１９３２】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５２ｄから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７４（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２４（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３，  ４２５；Ｆｏｕｎｄ，４２５。
【１９３３】
調製物１５３ａ：２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン
【１９３４】
【化５９９】
2017523152.tif 000634
【１９３５】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロピリジン（９９０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８９３ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．０８２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、無色の油として４５２ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＮＣｌ，  １５４；Ｆｏｕｎｄ，１５４。
【１９３６】
調製物１５３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝カルバマート
【１９３７】
【化６００】
2017523152.tif 000635
【１９３８】
トルエン（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン（３３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、調製物１５２ａ（３１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＰｄ２ｄｂａ３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として３３０ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，  ４１０；Ｆｏｕｎｄ，４１０。
【１９３９】
調製物１５３ｃ：Ｎ−［（４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−５−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【１９４０】
【化６０１】
2017523152.tif 000636
【１９４１】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５３ｂから９４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ，  ３１０；Ｆｏｕｎｄ，  ３１０。
【１９４２】
調製物１５３ｄ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９４３】
【化６０２】
2017523152.tif 000637
【１９４４】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５３ｄから８６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，  ４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４５。
【１９４５】
実施例１５３：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９４６】
【化６０３】
2017523152.tif 000638
【１９４７】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５３ｄから３９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５５−０．５９（２Ｈ、ｍ）、０．８３−０．８９（２Ｈ、ｍ）、１．７８−２．０２（３Ｈ、ｍ）、３．１２−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、１３．５Ｈｚ）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．７４−６．７１（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３，  ４３１；Ｆｏｕｎｄ，  ４３１。
【１９４８】
調製物１５４ａ：４−エチル−Ｎ−メチルアニリン
【１９４９】
【化６０４】
2017523152.tif 000639
【１９５０】
表題化合物を、調製物１２７ａについて概説される基本手順に従い、４−エチルアニリンから、６０％の全収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１３Ｎ，  １３６；Ｆｏｕｎｄ，１３６。
【１９５１】
調製物１５４ｂ：メチル３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９５２】
【化６０５】
2017523152.tif 000640
【１９５３】
表題化合物を、調製物１２６ｃについて概説される基本手順に従い、調製物１２６ｂと４−エチル−Ｎ−メチルアニリンから、４８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，  ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。
【１９５４】
実施例１５４：３−（｛［（４Ｒ）−７−［（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９５５】
【化６０６】
2017523152.tif 000641
【１９５６】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５４ｂから８２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０−１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．００−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．４０−３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ）、４．０６−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，  ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。
【１９５７】
調製物１５５ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝カルバマート
【１９５８】
【化６０７】
2017523152.tif 000642
【１９５９】
トルエン（２０ｍＬ）中の、調製物１３９ａ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２の下、室温でＰｄ２ｄｂａ３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色油として１６２ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，  ３９８；Ｆｏｕｎｄ，３９８。
【１９６０】
調製物１５５ｂ：４−｛［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］（メチル）アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
【１９６１】
【化６０８】
2017523152.tif 000643
【１９６２】
表題化合物を、調製物４３ｂの手順に従い、調製物１５５ａから５４％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ，  ２９８；Ｆｏｕｎｄ，２９８。
【１９６３】
調製物１５５ｃ：メチル３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【１９６４】
【化６０９】
2017523152.tif 000644
【１９６５】
表題化合物を、調製物４ｄの手順に従い、調製物１５５ｂから６５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，  ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。
【１９６６】
実施例１５５：３−（｛［（１Ｒ）−６−［メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【１９６７】
【化６１０】
2017523152.tif 000645
【１９６８】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物１５５ｃから４２％の収率で調製した。１Ｈ  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