(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物【化１】2017515906.tif 000056（式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、ＭＡ又はＭＢである：【化２】2017515906.tif 000057（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジアルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルキル又はモルフォリン−４−イルアルコキシであり；Ｒ１Ｂは、請求項１に定義する基である。））及びその塩に関する。【選択図】    なし
2017515906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化１】
2017515906.tif 000050
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化２】
2017515906.tif 000051
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−
２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化３】
2017515906.tif 000052
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化４】
2017515906.tif 000053
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチ
ルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【請求項３】
式ＩＰの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化５】
2017515906.tif 000054
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化６】
2017515906.tif 000055
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキ
ルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ３が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ２Ａ（存在する場合）がＨである；請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が基ＭＡである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ａが結合を表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
ＡがＣ≡Ｃを表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１Ａが、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａが、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルである；請求項７に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ２が基ＭＢである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ２が基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）
−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（７−（（１−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−
１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−（１−（４−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート；
（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（７−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（モルフォリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；リン酸二水素  （Ｒ）−（１−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−４−（７−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性キナゾロン−４（３Ｈ）−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性細菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性細菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３には、式（Ａ１）の抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
【化１】
2017515906.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ又はＳＯ２であり；Ａは、任意に置換されたフェ
ニル又は６員のヘテロアリール基であり；Ｌは、存在しないか、又はＳ、ＳＨ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−若しくは−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−であり；Ｄは、存在しないか、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル鎖が任意で付加された炭素環又は複素環部分を含む、任意に置換された基であり；Ｔは、存在しないか、又は−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−であり；Ｇは、存在しないか、又は任意に置換された炭素環又は複素環基であり；ｎ及びｐは、それぞれ０〜３の整数であり、そしてｚは、１〜３の整数である。
【０００８】
ＷＯ２０１１／０７３８４５及びＷＯ２０１２／１２０３９７には、式（Ａ１）に類似した構造式の抗菌性化合物が記載されているが、式（Ａ１）の基Ａに対応する基は、それぞれピリジン−２−オン又はフルオロピリジン−２−オン残基を表している。
【０００９】
ＷＯ２０１２／１３７０９４には、式（Ａ２）及び（Ａ３）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１０】
【化２】
2017515906.tif 000004
【００１１】
式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール−ＮＲ４−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ４−、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ４−、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ３−Ｃ１３）複素環−ＮＲ４−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＮＲ４Ｒ５）アルキル、又は（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり；Ｒ７は、存在しないか、又は（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ
１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１２】
ＷＯ２０１２／１３７０９９には、式（Ａ４）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１３】
【化３】
2017515906.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；ＸはＮ又はＣＲ４であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ４であり；Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｌは、結合、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はホルミルであり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ７は、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−、シアノ、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリルチオ、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル−ＮＲ５−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルであり；Ｒ８は、存在しないか、又は（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル若しくは（Ｃ３−Ｃ１３）ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１５】
ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に式（Ａ５）の抗菌性化合物が記載されている。
【００１６】
【化４】
2017515906.tif 000006
【００１７】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【００１８】
【化５】
2017515906.tif 000007
【００１９】
式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換の複素環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【００２０】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ６）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００２１】
【化６】
2017515906.tif 000008
【００２２】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２３】
【化７】
2017515906.tif 000009
【００２４】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イル−アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。）。
【００２５】
未だ公開前だが、以前の別の特許出願において、我々は、一般式（Ａ７）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００２６】
【化８】
2017515906.tif 000010
【００２７】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２８】
【化９】
2017515906.tif 000011
【００２９】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルである。）。
【００３０】
未だ公開前だが、以前のさらなる特許出願において、我々は、一般式（Ａ８）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００３１】
【化１０】
2017515906.tif 000012
【００３２】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３３】
【化１１】
2017515906.tif 000013
【００３４】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチルシクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル又は３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，
１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３５】
ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７又はＷＯ２０１３／１７０１６５には、さらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ一般式（Ａ９）の化合物が開示されている：
【００３６】
【化１２】
2017515906.tif 000014
【００３７】
式中、Ｒは、特にフェニルエチニル又はスチリルでありえる。
【００３８】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ１０）の化合物が開示されている：
【００３９】
【化１３】
2017515906.tif 000015
【００４０】
式（Ａ１１）の抗菌性化合物：
【００４１】
【化１４】
2017515906.tif 000016
【００４２】
が、さらに、Ｅｌ−Ｚｏｈｒｙ及びＡｂｄ−Ａｌｌａ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９２）、５５、２０９−２１５に記載されている。
【発明の概要】
【００４３】
本発明は、新規な抗菌性キナゾリジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
【化１５】
2017515906.tif 000017
【００４６】
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００４７】
【化１６】
2017515906.tif 000018
【００４８】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モ
ルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【００４９】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００５１】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００５２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味するが、ただし、いずれの炭素原子も２個の酸素原子を担持しないものとする。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。最も好ましくは、ヒドロキシメチルである。
【００５３】
「アミノアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「アミノ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したアミノアルキル基を意味する。例えば、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したア
ミノアルキル基である。アミノアルキル基の代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−アミノプロパ−２−イル及び３−アミノプロピルが挙げられる。好ましくは、アミノメチル、２−アミノエチル及び２−アミノプロピルである。最も好ましくは、２−アミノプロパ−２−イルである。
【００５４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−イソ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。最も好ましくは、ジメチルアミノである。
【００５５】
［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルという用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義した［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する前記部分で定義したアルキル基を意味する。［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例としては、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、ジエチルアミノメチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、３−（ジエチルアミノ）−プロピル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、２−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−エチル及び３−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−プロピルが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルである。最も好ましくは、ジメチルアミノメチルである。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００５７】
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含み、炭素原子のうち１個がヒドロキシ基を保持する、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルコキシ基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を含む。ヒドロキシアルコキシ基の代表的な例としては、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ及び４−ヒドロキシブトキシが挙げられる。好ましくは、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシである。最も好ましくは２−ヒドロキシエトキシである。
【００５８】
「３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル」という用語は、オキセタン環の３位の炭素に結合した水素が前記部分で定義したヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置き換えられた、オキセタン−３−イル基を意味する。３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル基の例は、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル及び３−（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イルである。最
も好ましい３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル基は３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルである。
【００５９】
「モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の例は、モルフォリン−４−イルメチル及び２−モルフォリン−４−イル−エチルである。最も好ましいモルフォリン−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基はモルフォリン−４−イルメチルである。
【００６０】
「モルフォリン−４−イル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ」という用語は、水素原子のうち１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基の例は、２−（モルフォリン−４−イル）−エトキシ及び３−（モルフォリン−４−イル）−プロポキシである。
【００６１】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６２】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６３】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．
」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６５】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル
【００６６】
【化１７】
2017515906.tif 000019
【００６７】
（式中、Ａは結合を表し、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３ＡのそれぞれはＨを表す。）は、フェニル基である。
【００６８】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００６９】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７０】
２）  本発明は特に、式ＩＰの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＰの当該化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７１】
【化１８】
2017515906.tif 000020
【００７２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００７３】
【化１９】
2017515906.tif 000021
【００７４】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００７５】
３）  本発明は特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
【化２０】
2017515906.tif 000022
【００７７】
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００７８】
【化２１】
2017515906.tif 000023
【００７９】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチ
ル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【００８０】
４）  本発明は特に、式ＩＣＥＰの化合物でもある、態様３）に従う式ＩＣＥの化合物、及び式ＩＣＥＰの当該化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
【化２２】
2017515906.tif 000024
【００８２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、基Ｍであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００８３】
【化２３】
2017515906.tif 000025
【００８４】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキ
ルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００８５】
５）  特に、態様３）に従う式ＩＣＥの化合物は、Ｒ２が基Ｍであり、Ｍが、基ＭＡ又はＭＢであるような化合物である；
【００８６】
【化２４】
2017515906.tif 000026
【００８７】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、メトキシ又はフッ素であり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチルアミノメチル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒ
ドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【００８８】
６）  特に、態様４）に従う式ＩＣＥＰの化合物は、Ｒ２が基Ｍであり、Ｍが、基ＭＡ又はＭＢであるような化合物である；
【００８９】
【化２５】
2017515906.tif 000027
【００９０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、メトキシ又はフッ素であり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、メトキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００９１】
７）  特に、態様１）〜６）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ３が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１Ａ（存在する場合）が、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ２Ａ（存在する場合）が、Ｈであるような化合物である。
【００９２】
８）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１が基ＭＡであるような化合物である。
【００９３】
９）  態様８）の副態様の１つは、Ａが結合を表す、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
１０）  好ましくは、態様９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１ＡがＨ又はハロゲンであり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるような化合物である。
【００９５】
１１）  より好ましくは、態様９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１ＡがＨ又はフッ素であり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａがメトキシであるような化合物である。
【００９６】
１２）  なおより好ましくは、態様９）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１Ａがフッ素を表し、Ｒ２ＡがＨを表し、Ｒ３Ａがメトキシを表すような化合物である。
【００９７】
１３）  態様８）の別の副態様は、ＡがＣ≡Ｃを表す、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
１４）  好ましくは、態様１３）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１ＡがＨ又はハロゲンであり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａがヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルであるような化合物である。
【００９９】
１５）  より好ましくは、態様１３）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１ＡがＨ又はフッ素であり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルであるような化合物である。
【０１００】
１６）  なおより好ましくは、態様１３）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１ＡがＨ又はフッ素であり、Ｒ２ＡがＨであり、Ｒ３Ａがヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルであるような化合物である。
【０１０１】
１７）  本発明の別の主態様によれば、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１が基ＭＢであるような化合物である。
【０１０２】
１８）  好ましくは、態様１７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである（特に、Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである）ような化合物である。
【０１０３】
１９）  より好ましくは、態様１７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである（特に、Ｒ１Ｂが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである）ような化合物である。
【０１０４】
２０）  なおより好ましくは、態様１７）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである（特に、Ｒ１Ｂが、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである）ような化合物である。
【０１０５】
２１）  本発明の変形例の１つによれば、態様１）〜７）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ３がＨを表すような化合物である。
【０１０６】
２２）  本発明の別の変形例によれば、態様１）〜７）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がフッ素を表し、Ｒ３がＨを表すような化合物である。
【０１０７】
２３）  本発明のなお別の変形例によれば、態様１）〜７）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ３がフッ素を表すような化合物である。
【０１０８】
２４）  好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、基Ｍであり；
Ｒ３が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍが下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであるような化合物である：
【０１０９】
【化２６】
2017515906.tif 000028
【０１１０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスフォノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル又は３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチルである。）。
【０１１１】
２５）  好ましい態様において、態様２）に従う式ＩＰの化合物は：
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、基Ｍであり；
Ｒ３が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｍが下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであるような化合物である：
【０１１２】
【化２７】
2017515906.tif 000029
【０１１３】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【０１１４】
２６）  より好ましい態様において、態様１）又は３）に従う式Ｉの化合物は：
Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ２が、基Ｍであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｍが下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであるような化合物である：
【０１１５】
【化２８】
2017515906.tif 000030
【０１１６】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジメチルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【０１１７】
２７）  より好ましい態様において、態様２）又は４）に従う式ＩＰの化合物は：
Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ２が、基Ｍであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｍが下記の基ＭＡ及びＭＢの１つであるような化合物である：
【０１１８】
【化２９】
2017515906.tif 000031
【０１１９】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、
トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【０１２０】
２８）  なおより好ましい態様において、態様１）又は３）に従う式Ｉの化合物は：
Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ２が、下記の基ＭＢであるような化合物である：
【０１２１】
【化３０】
2017515906.tif 000032
【０１２２】
（式中、Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【０１２３】
２９）  なおより好ましい態様において、態様２）又は４）に従う式ＩＰの化合物は：Ｒ１が、Ｈ又はフッ素であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ２が、下記の基ＭＢであるような化合物である：
【０１２４】
【化３１】
2017515906.tif 000033
【０１２５】
（式中、Ｒ１Ｂは、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−（シス−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【０１２６】
３０）  本発明の別の態様は、態様１）〜２９）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜２９）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、
同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜２９）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１２７】
３１）  特に好ましい化合物は、態様１）〜４）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．
１］ペンタン−１−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（７−（（１−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−（１−（４−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート；
（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（７−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１２８】
３２）  さらに好ましい化合物は、態様１）〜４）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（モルフォリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１２９】
３３）  また、特に好ましい化合物は、態様１）又は３）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；リン酸二水素  （Ｒ）−（１−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−
（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−４−（７−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１３０】
３４）  本発明はさらに、態様３１）に挙げた化合物、態様３２）に挙げた化合物及び態様３３）に挙げた化合物からなる群より選択される、態様１）又は３）に定義する式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様３１）に挙げた化合物、態様３２）に挙げた化合物及び態様３３）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様２）〜２９）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様３１）に挙げた化合物、態様３２）に挙げた化合物及び態様３３）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３１】
本発明、すなわち、上記態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。更に、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１３２】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐ
ｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌ
ｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１３３】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１３４】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１３５】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１３６】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１３７】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１３８】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１３９】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１４０】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム又はカルモナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１４１】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／Ｓｅｌｅｃｔ％２０Ａｇｅｎｔｓ％２０ａｎｄ％２０Ｔｏｘｉｎｓ％２０Ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための
医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１４２】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１４３】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１４４】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＰ、ＩＣＥ又はＩＣＥＰの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１４５】
本明細書における式Ｉ、ＩＰ、ＩＣＥ又はＩＣＥの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１４７】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１４８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１４９】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１５０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１５１】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜３４）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋３＋１、５＋３＋１、６＋４＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋３＋１、７＋５＋３＋１、７＋６＋４＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋３＋１、８＋５＋３＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋３＋１、８＋７＋５＋３＋１、８＋７＋６＋４＋３＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋４＋３＋１、９＋８＋５＋３＋１、９＋８＋６＋４＋３＋１、９＋８＋７＋１、９＋８＋７＋２＋１、９＋８＋７＋３＋１、９＋８＋７＋４＋３＋１、９＋８＋７＋５＋３＋１、９＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋２＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１０＋９＋８＋４＋３＋１、１０＋９＋８＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋６＋４＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋１、１０＋９＋８＋７＋２＋１、１０＋９＋８＋７＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋４＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋１、１１＋９＋８＋２＋１、１１＋９＋８＋３＋１、１１＋９＋８＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋５＋３＋１、１１＋９＋８＋６＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋１、１１＋９＋８＋７＋２＋１、１１＋９＋８＋７＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋１、１２＋９＋８＋２＋１、１２＋９＋８＋３＋１、１２＋９＋８＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋５＋３＋１、１２＋９＋８＋６＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋７＋１、１２＋９＋８＋７＋２＋１、１２＋９＋８＋７＋３＋１、１２＋９＋８＋７＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１２＋９＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋３＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋８＋６＋４＋３＋１、１３＋８＋７＋１、１３＋８＋７＋２＋１、１３＋８＋７＋３＋１、１３＋８＋７＋４＋３＋１、１３＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１４＋１３＋８＋１、１４＋１３＋８＋２＋１、１４＋１３＋８＋３＋１、１４＋１３＋８＋４＋３＋１、１４＋１３＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋８＋６＋４＋３＋１、１４＋１３＋８＋７＋１、１４＋１３＋８＋７＋２＋１、１４＋１３＋８＋７＋３＋１、１４＋１３＋８＋７＋４＋３＋１、１４＋１３＋８＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋８＋１、１５＋１３＋８＋２＋１、１５＋１３＋８＋３＋１、１５＋１３＋８＋４＋３＋１、１５＋１３＋８＋５＋３＋１、１５＋１３＋８＋６＋４＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋１、１５＋１３＋８＋７＋２＋１、１５＋１３＋８＋７＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋４＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋５＋３＋１、１５＋１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋８＋１、１６＋１３＋８＋２＋１、１６＋１３＋８＋３＋１、１６＋１３＋８＋４＋３＋１、１６＋１３＋８＋５＋３＋１、１６＋１３＋８＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋８＋７＋１、１６＋１３＋８＋７＋２＋１、１６＋１３＋８＋７＋３＋１、１６＋１３＋８＋７＋４＋３＋１、１
６＋１３＋８＋７＋５＋３＋１、１６＋１３＋８＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋３＋１、１７＋５＋３＋１、１７＋６＋４＋３＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋７＋３＋１、１７＋７＋４＋３＋１、１７＋７＋５＋３＋１、１７＋７＋６＋４＋３＋１、１８＋１７＋１、１８＋１７＋２＋１、１８＋１７＋３＋１、１８＋１７＋４＋３＋１、１８＋１７＋５＋３＋１、１８＋１７＋６＋４＋３＋１、１８＋１７＋７＋１、１８＋１７＋７＋２＋１、１８＋１７＋７＋３＋１、１８＋１７＋７＋４＋３＋１、１８＋１７＋７＋５＋３＋１、１８＋１７＋７＋６＋４＋３＋１、１９＋１７＋１、１９＋１７＋２＋１、１９＋１７＋３＋１、１９＋１７＋４＋３＋１、１９＋１７＋５＋３＋１、１９＋１７＋６＋４＋３＋１、１９＋１７＋７＋１、１９＋１７＋７＋２＋１、１９＋１７＋７＋３＋１、１９＋１７＋７＋４＋３＋１、１９＋１７＋７＋５＋３＋１、１９＋１７＋７＋６＋４＋３＋１、
２０＋１７＋１、２０＋１７＋２＋１、２０＋１７＋３＋１、２０＋１７＋４＋３＋１、２０＋１７＋５＋３＋１、２０＋１７＋６＋４＋３＋１、２０＋１７＋７＋１、２０＋１７＋７＋２＋１、２０＋１７＋７＋３＋１、２０＋１７＋７＋４＋３＋１、２０＋１７＋７＋５＋３＋１、２０＋１７＋７＋６＋４＋３＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋３＋１、２１＋５＋３＋１、２１＋６＋４＋３＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋２＋１、２１＋７＋３＋１、２１＋７＋４＋３＋１、２１＋７＋５＋３＋１、２１＋７＋６＋４＋３＋１、２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋４＋３＋１、２２＋５＋３＋１、２２＋６＋４＋３＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋２＋１、２２＋７＋３＋１、２２＋７＋４＋３＋１、２２＋７＋５＋３＋１、２２＋７＋６＋４＋３＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋４＋３＋１、２３＋５＋３＋１、２３＋６＋４＋３＋１、２３＋７＋１、２３＋７＋２＋１、２３＋７＋３＋１、２３＋７＋４＋３＋１、２３＋７＋５＋３＋１、２３＋７＋６＋４＋３＋１、２４＋１、２５＋２＋１、２６＋１、２６＋３＋１、２７＋２＋１、２７＋４＋３＋１、２８＋１、２８＋３＋１、２９＋２＋１、２９＋４＋３＋１、３０＋１、３０＋２＋１、３１＋１、３１＋２＋１、３２＋１、３２＋２＋１、３３＋１、３３＋２＋１、３４＋１及び３４＋２＋１。
【０１５２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋３＋１」は、態様４）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋３＋１」は、態様３）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「１３＋８＋７＋１」は、態様８）及び７）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１３）を意味し、すなわち、態様「１３＋８＋７＋１」は、態様７）及び８）の特徴によりさらに限定され、また態様１３）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１５４】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｓ              ４−ブロモベンゼンスルフォニル（ブロシレート）
ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ          ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｇｌｙ            グリシン
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソ−プロピル
ＩＴ              内部温度
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メチルスルホニル（メシル）
ｎＢｕ            ｎ−ブチル
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎｆ              ノナフルオロブタンスルフォニル
ＮＭＲ            核磁気共鳴
Ｎｓ              ４−ニトロベンゼンスルフォニル（ノシレート）
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥ              石油エーテル
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ＰＰＴＳ          パラ−トルエンスルフォン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的収率
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフィノ）フェロセン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ    ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ        ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル。
【０１５５】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＲ）の保護基Ｒは、下記の通りに除去される：
−  Ｒが、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理による処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  Ｒがトリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  Ｒがベンジルである場合：一般的反応技術８を用いた水素添加により；
−  ＲがＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  Ｒがアリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により；
−  ＲがＣＯＭｅである場合：ＭｅＯＨ等の溶媒中、希釈ＮａＯＨ又はＮａ２ＣＯ３による処理により。
【０１５６】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１５７】
一般的反応技術２（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１５８】
一般的反応技術３（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−複素環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１５９】
一般的反応技術４（アルキン−アルキンクロスカップリング又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、第２のアルキン又はハロアルキン誘導体と結合させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）。
【０１６０】
一般的反応技術５（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１６１】
一般的反応技術６（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【０１６２】
一般的反応技術７（ヨード、クロロ又はブロモ誘導体の形成）：
一般的反応技術６を用いて得られたスルホネートは、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ中、４０℃から１２０℃の間の温度にて、ＮａＩ又はＮａＢｒ等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するハロゲン化誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をＰＢｒ３又はＰＣｌ３とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
【０１６３】
一般的反応技術８（二重結合の水素添加）：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ２等の貴金属触媒上又はラネーＮｉ上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させる。あるいは、還元は、Ｐｄ／Ｃ及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
【０１６４】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１６５】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、Ａ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ１Ｂは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参
照）。
【０１６６】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１６７】
【化３２】
2017515906.tif 000034
【０１６８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、アセチル、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１６９】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１７０】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１７１】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＩＩＩの化合物
【０１７２】
【化３３】
2017515906.tif 000035
【０１７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＶの化合物、
【０１７４】
【化３４】
2017515906.tif 000036
【０１７５】
（式中、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＲ２上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式Ｖのボロン誘導体
【０１７６】
【化３５】
2017515906.tif 000037
【０１７７】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａは、結合を表し、Ｄ１及びＤ２は、Ｈ、メチル若しくはエチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、又はＤ１及びＤ２は、一緒に、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す。）を、式ＶＩの化合物
【０１７８】
【化３６】
2017515906.tif 000038
【０１７９】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘａは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ）  式ＶＩＩの化合物
【０１８０】
【化３７】
2017515906.tif 000039
【０１８１】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、Ｘａがヨウ素を表す、上記のセクションｂ）において定義する式ＶＩの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１８２】
【化３８】
2017515906.tif 000040
【０１８３】
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、ヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＶＩａの化合物
【０１８４】
【化３９】
2017515906.tif 000041
【０１８５】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘａはエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＩＸの化合物
【０１８６】
【化４０】
2017515906.tif 000042
【０１８７】
（式中、Ｒ１Ｂは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｃは、ヨウ素又は臭素を表す。）を、上記のセクションｄ）において定義する式ＶＩａの化合物と、一般的反応技術４を用いて反応させる（この反応は式ＶＩａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１８８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの合成中間体の製造：
式ＩＩＩの化合物
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１８９】
【化４１】
2017515906.tif 000043
【０１９０】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’’は、アルキル、ＣＦ３又はトリルを表し、Ｒ’’’は、Ｈ又はＣＨ３を表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１９１】
式ＩＩＩの誘導体は、式Ｉ−３の化合物から、又は、Ｒ’がアルキルである式Ｉ−１０の化合物から、一般的反応技術５を用いて得ることができる（スキーム１）。式Ｉ−１の酸は、ＤＭＦ等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、特に８０℃付近にて、ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタールと反応させることができ、式Ｉ−２の化合物を生成する。後者は、その後、フェノール中、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエートと反応させることができ、式Ｉ−３の化合物を与える。あるいは、式Ｉ−１０の化合物は、式Ｉ−５の化合物から製造することができる。式Ｉ−１の酸は、一般的反応技術２を用いてエタノールアミンと反応させることができ、式Ｉ−４の化合物を生成し、この化合物を、触媒量の酸（ＨＣｌ等）の存在下、ＮＭＰ等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール等のホルムアルデヒドの合成等価体と反応させる；このようにして得られた式Ｉ−５の化合物は、一般的反応技術６及び７を用いて、順に、それぞれ式Ｉ−６及びＩ−７の誘導体に変換することができる。式Ｉ−７の化合物は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−８の化合物と反応させ、次いで、ＮａＨの存在下、ＭｅＩを用いてアルキル化するか、又は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−９の化合物と直接反応させることができ、式Ｉ−１０の化合物を与える。
【０１９２】
式ＩＶの化合物：
式ＩＶの化合物は、市販されているか（ＰＧ＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１９３】
式Ｖの化合物：
Ａが結合であり、Ｄ１及びＤ２が、それぞれＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式Ｖの化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ａが結合を表し、Ｄ１及びＤ２が、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す式Ｖの化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を、Ｘｂが臭素である対応する市販の式ＶＩＩＩの誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。
【０１９４】
式ＶＩ及びＶＩａの化合物：
式ＶＩ及びＶＩａの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１９５】
【化４２】
2017515906.tif 000044
【０１９６】
スキーム２において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｘａは（ヨウ素又は臭素等の）ハロゲン又はエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１９７】
式ＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術５を用いて、式ＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができ（スキーム２）、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＶの化合物と反応させることができ、式ＶＩ（Ｘａ＝ハロゲン）又はＶＩａ（Ｘａ＝エチニル）の化合物を与える。式ＶＩａの化合物は、一般的反応技術４を用いて、ＸａがＢｒ又はＩである対応する式ＶＩの化合物を、ＴＭＳ−アセチレンと反応させることにより得ることもでき、次いで、ＴＭＳ基は、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理することにより、又は、ＭｅＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３で処理することにより除去される。
【０１９８】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１９９】
【化４３】
2017515906.tif 000045
【０２００】
スキーム３において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。
【０２０１】
Ｘｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの誘導体は、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ＮａＩとの反応により、Ｘｂがヨウ素を表す対応する誘導体に変換することができる（スキーム３）。Ｘｂがヨウ素を表す、得られる式ＶＩＩＩの化合物は、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させることができ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理することにより、又は、ＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することにより、式ＶＩＩの誘導体を与える。
【０２０２】
式ＶＩＩＩの化合物：
Ｘｂが臭素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Ｘｂがヨウ素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又はマイクロ波オーヴン中１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
【０２０３】
式ＩＸの化合物：
Ｘｃがヨウ素を表す式ＩＸの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ヨウ素を用いて、ＸｃがＨであろう対応する化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
【０２０４】
中間体及び出発物質の他の合成：
式Ｉ−１、Ｉ−８及びＩ−９の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０５】
Ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエートは、下記の「実施例」と題されたセクションに記載の方法（製造Ａ及びＧを参照。）と同様に、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０６】
Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。
【０２０７】
【化４４】
2017515906.tif 000046
【０２０８】
スキーム４において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’’は、
アルキル、ＣＦ３又はトリルを表し、Ｒ’’’は、Ｈ又はＣＨ３を表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２０９】
式ＩＶ−１の酸は、一般的反応技術２を用いてｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエートと反応させることができ、式ＩＶ−２の化合物を生成する（スキーム４）。後者は、触媒量の酸（ＨＣｌ等）の存在下、ＮＭＰ等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、ホルムアルデヒドの合成等価体、特にジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールとの反応により、Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物に変換することができる。あるいは、式ＩＶ−１の酸は、一般的反応技術２を用いて２−アミノエタン−１−オールと反応させることができ（スキーム４）、式ＩＶ−３の化合物を与える。後者は、触媒量の酸（ＨＣｌ等）の存在下、ＮＭＰ等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の範囲の温度にて、ホルムアルデヒドの合成等価体、特にジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと反応させることができ、式ＩＶ−４の化合物を与える。後者は、一般的反応技術６及び７を用いて、順に、それぞれ式ＩＶ−５及びＩＶ−６の誘導体に変換することができる。次いで、式ＩＶ−６の化合物は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−８の化合物と反応させ、次いで、ＮａＨの存在下、ＭｅＩを用いてアルキル化するか、又は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−９の化合物と直接反応させることができ、Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物を与える。
【０２１０】
Ｘａがエチニル基を表す式ＩＩ−１の化合物は、ＣｕＩ及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミンの存在下、ＮａＩとの反応により、Ｘａが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物から製造することができる。Ｘａがヨウ素を表す、得られる式ＩＩ−１の化合物は、ＣｕＩ及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させ、次いで、ＭｅＯＨ等の適宜なアルコール性溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理するか、又はＴＨＦ中において、ＴＢＡＦで処理することができる。
【０２１１】
式ＩＶ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２１２】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２１３】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【０２１４】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０２１５】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０２１６】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ
、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ
ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。
【０２１７】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０２１８】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０２１９】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２２０】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９５％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２２１】
さらに、半分取キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＺ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験
プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＺ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２２】
半分取キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２３】
半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ：
半分取キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＳ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ；５μＭ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２４】
手順：
手順Ａ：
ブロモ誘導体（１．６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸又はボロン酸エステル誘導体（１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ；２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５ｍｉｎフラッシュする。ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を１ｈ還流する。冷却後、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、二層を分離する。水層をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。次いで、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する。
【０２２５】
手順Ｂ：
水（０．７４５ｍＬ）中のＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１１９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．３５７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）添加する。ｒｔにて１時間撹拌した後、適宜な方法を用いて、混合物を分取用ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２２６】
手順Ｃ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．１２ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃にて２ｈ撹拌する。反応液をｒｔに冷却し、濃縮乾固する。次いで、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製する。
【０２２７】
手順Ｄ：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０２ｍｍｏｌ）に、ＰＰＴＳ（０．０２５ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、適宜な方法を用いて、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又は分取用ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２２８】
手順Ｅ：
ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）、ブロモ誘導体（１ｍｍｏｌ）及び末端アルキン誘導体（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する
。
【０２２９】
手順Ｆ：
ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）、末端アルキン誘導体（１ｍｍｏｌ）及びヨード誘導体（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）を二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する。
【０２３０】
手順Ｇ：
ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）、末端アルキン誘導体（１ｍｍｏｌ）及びハロ−アルキン誘導体（１．５ｍｍｏｌ）を、二口丸底フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製する。
【０２３１】
製造：
製造Ａ：  （ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ａ．ｉ．  （ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
メタンスルフィン酸ナトリウム（１５．６３ｇ；１５３ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｒｔにて、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモプロピオネート（２３．８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一晩還流した。混合物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に取り、セライトを通してろ過し、セライトをＥＡ（２００ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、表題生成物を白色の固体（２８．４ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３２】
Ａ．ｉｉ．  （ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＮａＨ（８．９５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、中間体Ａ．ｉ（２３．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２９．３ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを７０℃にて一晩撹拌した。水を添加した。次いで、混合物をＥＡで３回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、所望の生成物を黄色のオイル（１６．５６ｇ；収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．７１−２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｏ４ＢｒＳに対応する質量の検出無し；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２３３】
Ａ．ｉｉｉ．  Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（１４．６ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（７．９３ｇ；１２１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて一晩撹拌した。水とＥＡを添加し、相を分離した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物を白色の固体（１４ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３４】
Ａ．ｉｖ．  Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１４ｇ；３３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（１４．４ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて１ｈ撹拌し、水（７０．４ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて１．５ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除き、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１及び水で希釈した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１で数回抽出した。有機層を合わせたものをＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄した。有機層を除去し、水層のｐＨをＮａＯＨ（０．５Ｍ）を用いて１０超に調整し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２で数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題生成物を無色のオイル（６．２２２ｇ；収率７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３５】
製造Ｂ：  ｒａｃ−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｂ．ｉ．  メチル（Ｅ）−４−ブロモ−２−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ベンゾエート：
メチル  ２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（１．０１ｇ；４．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中に溶解したものを、ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（３．６ｍＬ；２５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃にて３ｈ加熱した。混合物を濃縮乾固し、表題化合物を茶色のオイル（１．２２４ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．０２（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２３６】
Ｂ．ｉｉ．  Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｂ．ｉ（１．２２ｇ；４．２８ｍｍｏｌ）、製造Ａの化合物（１．１９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びフェノール（２．３９ｇ；２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１６ｈ撹拌した。反応混合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（１．４９ｇ；収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９６−４．１２（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＢｒＳ）；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２３７】
Ｂ．ｉｉｉ．  Ｒａｃ−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸  塩酸塩：
中間体Ｂ．ｉｉ（１．４９ｇ；３．２４ｍｍｏｌ）をＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（２１ｍＬ）中に混合したものに、水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏと２回共蒸発させ、表題の酸を白色の固体（１．４５ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．４４−２．６４（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５ＢｒＣｌＳ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２３８】
Ｂ．ｉｖ．  Ｒａｃ−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｂ．ｉｉｉ（１．４２５ｇ；３．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．９２５ｇ；６．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ２（０．６９２ｇ；５．７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０６ｇ；５．４８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、水（２０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）の間で分画した。有機層を水（２５ｍＬ）、１５％  ＮａＨＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物をベージュ色の固体（１．５８ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４０（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８７−４．９５（ｍ、１Ｈ）；３．８１−４．２０（ｍ、３Ｈ）；３．４１−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；２．４４−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．７４（重複ｍ、６Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＢｒＳ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２３９】
製造Ｃ：  ４−（３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルフォリン：
Ｃ．ｉ．  ４−（３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）モルフォリン：
４−（３−クロロプロピル）モルフォリン（１ｇ；６．１１ｍｍｏｌ；市販）及び４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１．１７ｇ；６．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０５ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．９３２ｇ；６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃にて１７ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、固体をろ過し、ろ液を水（５ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡで２回抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、有機層を合わせたものを１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物をベージュ色の固体（１．５３ｇ；収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、２．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．４９−３．５７（ｍ、４Ｈ）；２．２７−２．４１（ｍ、６Ｈ）；１．８４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．１［Ｍ＋Ｈ
＋］（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２ＢｒＦ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０２４０】
Ｃ．ｉｉ．  ４−（３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルフォリン：
密閉した管内に、中間体Ｃ．ｉ（０．２ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１７９ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３１ｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１８７ｇ；１．８９ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を、窒素下、５ｍｉｎ撹拌し、ＤＭＥ（３．９ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下にて、１５０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題生成物を暗茶色のオイル（０．２６９ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．６７−６．７７（ｍ、２Ｈ）；３．９６−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．５１−３．５７（ｍ、４Ｈ）；２．２８−２．４１（ｍ、６Ｈ）；１．８４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．０５（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ４ＢＦ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２４１】
製造Ｄ：  ｒａｃ−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｄ．ｉ．  メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート：
メチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（３．４３ｇ；１２．３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／０３７２１０に記載されるように製造した。）をＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、鉄粉末（６．１５ｇ；１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、９０℃にて５０ｍｉｎ撹拌した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、シクロヘキサンで３回共蒸発させ（３ｘ５０ｍＬ）、表題化合物を茶色がかった固体（３．０５ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｓ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
Ｄ．ｉｉ．  Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｄ．ｉ（３．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解したものを、ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（９．８ｍＬ；７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃にて２ｈ加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣に、製造Ａの化合物（０．２６５ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．３５５ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃にて５ｍｉｎ、そして８０℃にて２．５ｈ撹拌した。粗製混合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を茶色の固体（４．５５ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．３３（ｓ、２Ｈ）；２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２４３】
Ｄ．ｉｉｉ．  ４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸  塩酸塩：
ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（６８ｍＬ）中の中間体Ｄ．ｉｉ（４．５６ｇ；９．５５ｍ
ｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、ｒｔにて１７ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏと２回共蒸発させ、表題の酸を黄色の固体（４．３７ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１０（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．２０−２．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ＢｒＣｌＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２４４】
Ｄ．ｉｖ．  Ｒａｃ−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉｉｉ（４．３７ｇ；９．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体（３．９ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（立体異性体の混合物）：１１．４４（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；１１．４３（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９２（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；４．８８（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；３．９８−４．１６（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．５５−２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．７１（ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９−１．５６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０２４５】
製造Ｅ：  ｒａｃ−４−（７−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｅ．ｉ．  Ｒａｃ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．５１４ｇ；１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５８ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１１２ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でフラッシュし、脱気ＴＨＦ（５．５ｍＬ）、次いで、ＴＭＳ−アセチレン（０．１７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）及び脱気ＴＥＡ（０．３６ｍＬ；２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて２１ｈ撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を茶色の粘性物（０．５２７ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：（ジアステレオ異性体の混合物）１１．４１（ｓ、０．５Ｈ）；１１．３９（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．８９−４．９５（ｍ、１Ｈ）；３．７９−４．１７（ｍ、３Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４４−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．７３（重複ｍ、６Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）；０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓｓｉ）；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２４６】
Ｅ．ｉｉ．  Ｒａｃ−４−（７−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｅ．ｉ（０．５２７ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）中に溶解し
たものに、Ｋ２ＣＯ３（０．２１０ｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物で２回抽出した（９−１；２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。表題化合物を茶色のフォーム（０．３８２ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．８８−４．９６（ｍ、１Ｈ）；４．５３（ｓ、１Ｈ）；３．８０−４．２０（ｍ、３Ｈ）；３．４４−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４１−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．７４（重複ｍ、６Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２４７】
製造Ｆ：  ３−（４−ヨードフェニル）オキセタン−３−オール：
１，４−ジヨードベンゼン（１０．６９０ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解したものを、ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．３５Ｍ；２０ｍＬ）で−７８℃にて処理した。この温度で３０ｍｉｎ攪拌した後、この溶液を、３−オキセタノン（２．１４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したもので処理した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて１ｈさらに撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で処理し、水及びＥＡで希釈した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題アルコールを白色の固体（５．３ｇ；収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＣＤＣｌ３）：７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．８２−４．９１（ｍ、４Ｈ）；２．５４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
製造Ｇ：  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｇ．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ラセミ体中間体Ａ．ｉｉｉ（２５．５ｇ）を半分取キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ−ＤＥＡ  ９０−９．９９−０．０１；流速：２４ｍＬ／ｍｉｎ、２１７ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、１０．６及び１１．２ｍｉｎであった。表題エナンチオマーは１番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、透明なオイル（１１．６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２６−３．３８（重複ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．３８−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
Ｇ．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｇ．ｉ（１１．６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ−ＥＡ混合物（１−１；２３６ｍＬ）中に溶解したものを、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で処理した。懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて３．５ｈ撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を真空蒸発させて、表題化合物を薄緑色のオイル（１０．６８ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２
５２．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓ）；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２５０】
製造Ｈ：  （Ｒ）−４−（７−エチニル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（５．０ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉ〜Ｂ．ｉｖ及び製造Ｅ、工程Ｅ．ｉ〜Ｅ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（１．１３ｇ、収率９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４３（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４２（ｓ、０．５Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８−７．６１（ｍ、１Ｈ）；４．９２−４．９４（ｍ、０．５Ｈ）；４．８９−４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；４．５５（ｓ、１Ｈ）；３．９９−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．８３−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４７−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．７０（重複ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９−１．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２５１】
製造Ｉ：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
Ｉ．ｉ．  （（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
ＣＢｒ４（３６．５６ｇ；１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７６ｍＬ）中に溶解した−２０℃にて冷却した溶液に、ＰＰｈ３（５５．３９ｇ、２１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２７ｍＬ）中に溶解したものを、１ｈに渡って滴下した。混合物をこの温度で４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル  アセテート（７．５４ｇ、５３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載されるように製造した。）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度を−７０℃未満に保ちながら１．５ｈに渡って滴下した。混合物をこの温度で３０ｍｉｎ撹拌し、３０ｍｉｎに渡ってｒｔまで温まるようにした。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題のアセテートを無色のオイル（７．９８ｇ；収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）；０．７８−０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｂｒ２）；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２５２】
Ｉ．ｉｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｉ．ｉ（７．９８ｇ；２６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ三水和物（４８ｇ；１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）及び分取ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．９４ｇ；収率５１％）として得た。ラセミ体生成物を半分取キラルＨＰＬＣ法Ｂ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ９−１；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．９及び８．７ｍｉｎであった。表題のエナンチオマーを無色のオイル（各１．４ｇ）として得
た。
【０２５３】
最初に溶出するエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１．０３；ＭｅＯＨ）。
【０２５４】
２番目に溶出するエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｒ）−配置：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）。［α］Ｄ＝−９４°（ｃ＝１．０１；ＭｅＯＨ）。
【０２５５】
これらの化合物の各絶対配置は、ＴｓｕｄａらによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２００３）、５１、４４８−４５１に記載されるように、２番目に溶出するエナンチオマーを対応する（Ｓ）及び（Ｒ）α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルエステルへと変換し、続いてそれらをＮＭＲスペクトル分析することにより求めた。
【０２５６】
製造Ｊ：  ３−（ヨードエチニル）オキセタン−３−オール：
３−エチニルオキセタン−３−オール（１．０９７ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；市販）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（２８ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ素（３．５４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。水（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を薄黄色の固体（２．２１ｇ；収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５７】
製造Ｋ：（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
（ジブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８．５２７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、ｔＢｕＯＫの溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗茶色の溶液をｒｔにて３ｍｉｎ撹拌し、次いで、０℃に冷却した。１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．２ｇ；６．６２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／１３５５３６に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応液を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；２９．１ｍＬ；２９．１ｍｍｏｌ）を素早く添加し、−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を塩水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．０５２ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６０−７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ、６Ｈ）；３．５７（ｓ、２Ｈ）；１．０２（ｓ、９Ｈ）；０．８４−０．８８（ｍ、２Ｈ）；０．７２−０．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
製造Ｌ：  ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カーバメート：
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）カーバメート（１．０２７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃に冷却
し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃にて１ｈ撹拌した。ヨウ素（１．４２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて溶液（茶色の溶液）に滴下し、反応混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌した。次いで、反応液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクェンチし、ｒｔまで温まるようにした。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（１．５０ｇ；収率８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
製造Ｍ：（Ｒ）−４−（７−エチニル−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉ（３．０５ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（３．４３４ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉ〜Ｄ．ｉｖ（収率：環化７７％；エステル加水分解  定量的収率；ＴＨＰＯ−ＮＨ２とのアミドカップリング７８％）、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉ及びＥ．ｉｉ（収率：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング８６％；ＴＭＳ開裂９５％）と同様に進めて、表題化合物をオレンジ色の固体（２．９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、０．５Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）；４．８３−４．９３（重複ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｓ、１Ｈ）；４．１０−４．２７（ｍ、１Ｈ）；３．８６−４．０７（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．３５−２．５８（重複ｍ、１Ｈ）；２．１１−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．３６−１．９０（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２６０】
製造Ｎ：（（３−（ブロモエチニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
Ｎ．ｉ．  ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイルジメタノール：
ジメチル  ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボキシレート（１．７４ｇ；９．４５ｍｍｏｌ；市販）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．４Ｍ；５．２９ｍＬ；１２．７ｍｍｏｌ）を、内部温度を１５℃未満に保ちながら、４５ｍｉｎに渡って滴下した。懸濁液をｒｔにて３ｈ撹拌した。粗製混合物を０℃に冷却し、１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ）及び水（１．４４ｍＬ）により注意深くクエンチした。混合物をｒｔにて３５ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｇＳＯ４（４ｇ）を添加した。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．２ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．４０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）；１．４６（ｓ、６Ｈ）。
【０２６１】
Ｎ．ｉｉ．  （３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール：
ＮａＨ（オイル中６０％；０．４１ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁したものに、ｒｔにて、中間体Ｎ．ｉ（１．１９ｇ；９．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）中に溶解したものをゆっくりと添加した。これを２７℃未満に保った。１ｈ攪拌した後、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２．５ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．８ｍＬ）中に溶解したものを、１６ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を３ｈ撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無
色のオイル（０．６１ｇ；収率２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５６−７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．３９−７．５０（ｍ、６Ｈ）；４．４３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．４９（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０２６２】
Ｎ．ｉｉｉ．  ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド：
中間体Ｎ．ｉｉ（１．０９ｇ；２．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．９ｍＬ）中に溶解した、−１０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ；９．３１ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎに渡って添加した。次いで、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体（４５％；１．４４ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０３ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度を−５℃未満に保ちながら、１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて１．２５ｈ、そしてｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分画した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）で共蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題アルデヒドを無色のオイル（０．９４ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５３（ｓ、１Ｈ）；７．５７−７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．６８（ｓ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０２６３】
Ｎ．ｉｖ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（２，２−ジブロモビニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）ジフェニルシラン：
中間体Ｎ．ｉｉｉ（０．９４１ｇ；２．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉ．と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色のオイル（１．１９６ｇ；収率８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５７−７．６１（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；６．７４（ｓ、１Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；１．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０２６４】
Ｎ．ｖ．  （（３−（ブロモエチニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体Ｎ．ｉｖ（０．４５ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液を、ｔＢｕＯＫの溶液（１Ｍ、３．８ｍＬ）で処理した。これを−６９℃未満に保った。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、塩水（８ｍＬ）で希釈し、ｒｔに到達させた。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）でもう一度抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色がかったオイル（０．３７ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５５−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、６Ｈ）；３．６０（ｓ、２Ｈ）；１．９１（ｓ、６Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２６５】
製造Ｏ：（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（ブロモエチニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２．０６ｇ；６．３２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３／１７００３０に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｖと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．３７ｇ；収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０−４．６３（ｍ、２Ｈ）；２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）；１．５１−１．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６６】
製造Ｐ：（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール：
密閉した管に、ＮａＩ（０．８３ｇ；５．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（０．６２ｇ；２．７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下にて、１８０℃にて４０ｍｉｎ加熱した。混合物をセライト上でろ過した。固体をＥＡで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を黄色のオイルとして得、これは自然に結晶化した（０．６５４ｇ；収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；０．７０−０．７３（ｍ、１Ｈ）；０．８１−０．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０２６７】
製造Ｑ：（Ｒ）−５−ヨードペンタ−４−イン−１，２−ジオール：
（Ｒ）−ペンタ−３−イン−１，２−ジオール（０．２９９ｇ；２．９９ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３／１７００３０に記載されるように製造した。）及び１Ｍ  ＫＯＨ（７．５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中に混合したものに、Ｉ２（０．９９２ｇ；３．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をｒｔにて１．７５ｈ撹拌した。水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。相を分離した。水層をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル（０．７ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．５６−３．６２（ｍ、１Ｈ）；２．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．９２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２６８】
製造Ｒ：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート（０．２５０ｇ；１．６ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載されるように製造した。）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉ（収率１００％）及びＩ．ｉｉ（収率４３％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．１６０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；０．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．６４−０．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０２６９】
製造Ｓ：（ジブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド：
ＰＰｈ３（３１．６ｇ；１２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＣＢｒ４（２０ｇ；６０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて４５ｍｉｎに渡って滴下した。４０ｍｉｎ後、水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を沸騰乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、混合物を２０℃に冷却した。ＥＡ（４５ｍＬ）を添加し、−３０℃に冷却した後、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥し、表題化合物を黄色の固体（２４．３３ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３−８．２３（ｍ、６Ｈ）；７．８１−７−８７（ｍ、３Ｈ）；７．７１−７．７７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．７［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１９Ｈ１５Ｂｒ２Ｐ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２７０】
製造Ｔ：（ＲＳ）−４−（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
Ｔ．ｉ．  （ＲＳ）−１−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
（（（１−ビニルシクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（５．３９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、Ｗｅｎｄｅｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）、１２、１６０４−１６０７に記載されるように製造した。）をＤＣＭ（６５ｍＬ）と水（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＮＭＯ（２．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（０．１９１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩激しく撹拌した。４０％  重亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（５．４０ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．２４−７．４０（ｍ、５Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．３１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．４１（重複ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；０．５１−０．５８（ｍ、１Ｈ）；０．４１−０．４７（ｍ、１Ｈ）；０．３５−０．４０（ｍ、１Ｈ）；０．２６−０．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２７１】
Ｔ．ｉｉ．  （ＲＳ）−４−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｔ．ｉ（５．４０ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴｓＯＨ（０．２３１ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（９．１４ｍＬ；７２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＥＡ（３５ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２５ｍＬ）で１回抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を無色のオイル（６．７８ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．２５−７．４０（ｍ、５Ｈ）；４．４０−４．４９（ｍ、２Ｈ）；３．９２−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；０．５５（ｍ、２Ｈ）；０．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２７２】
Ｔ．ｉｉｉ．  （ＲＳ）−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロピル）メタノール：
中間体Ｔ．ｉｉ（６．７８ｇ；３０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、ｒｔにて撹拌した。触媒をろ過し、ＥＡでリンスした。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、所望の生成物を無色のオイル（２．１６ｇ；収率４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６−３．３８（ｍ、２Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；０．３１−０．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０２７３】
Ｔ．ｉｖ．  （ＲＳ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド：
中間体Ｔ．ｉｉｉ（３．５８ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（３．２６ｇ；収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ
：８．８３（ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．０７−１．２４（ｍ、４Ｈ）。
【０２７４】
Ｔ．ｖ．  （ＲＳ）−４−（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
製造Ｓからの化合物（５．２９ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；１３．２ｍＬ；１３．２ｍｍｏｌ）を素早く添加した。得られた暗茶色の溶液をｒｔにて３ｍｉｎ撹拌し、次いで、０℃に冷却した。中間体Ｔ．ｉｖ（０．５ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応液を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃に冷却した。ｔＢｕＯＫ（１Ｍ
ＴＨＦ溶液；１２．９ｍＬ；１２．９ｍｍｏｌ）を素早く添加した。反応液を−７８℃にて３０ｍｉｎ進行させた。塩水（７５ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔに到達させた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．５４３ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；０．７４−０．９６（ｍ、４Ｈ）。
【０２７５】
製造Ｕ：（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
Ｕ．ｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート（０．９２５ｇ；５．９２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１５４２０４に記載されるように製造した。）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（０．２９７ｇ；７．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、少しずつ添加した。反応液を０℃にて８０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル（０．９６８ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；１．０９−１．１５（ｍ、１Ｈ）；０．７０−０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．２７−０．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
Ｕ．ｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｕ．ｉ（０．９４ｇ；５．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、イミダゾール（０．８１９ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１．６ｍＬ；６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃にて２０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて２．５ｈ撹拌した。ＮａＨＳＯ４水溶液（１５％；２０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．２９ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｓ、２Ｈ）；３．８２−３．８８（重複ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５５（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；１
．０３−１．１１（重複ｍ、１Ｈ）；０．５９−０．６５（ｍ、１Ｈ）；０．１４−０．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．０１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ３２Ｏ３Ｓｉ）；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０２７７】
Ｕ．ｉｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロプロピル）メタノール：
中間体Ｕ．ｉｉ（２．２９ｇ；５．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をｒｔにて４ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ
９−１（４０ｍＬ）及びＥＡ−ＭｅＯＨ  ９−１（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．５９ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．９５−１．０２（ｍ、１Ｈ）；０．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．１２−０．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０２７８】
Ｕ．ｉｖ．  （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−２−メチルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体Ｕ．ｉｉｉ（１．５９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉ（収率９２％）、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉ（収率８５％）及び製造Ｎ、工程Ｎ．ｖ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１．４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４６（ｍ、６Ｈ）；３．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；１．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；０．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７９】
製造Ｖ：（Ｒ）−４−（７−エチニル−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｖ．ｉ．  メチル  ２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート：
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．７４２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１２／１７０８４５に従って製造）及びＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ；８．５ｍＬ；１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色の固体（１．１７ｇ、収率６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９−６．８２（ｍ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９０．７［Ｍ＋４１］（Ｃ８Ｈ７ＮＯ２ＢｒＦ）；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０２８０】
Ｖ．ｉｉ．  メチル（Ｅ）−４−ブロモ−２−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−３−フルオロベンゾエート：
中間体Ｖ．ｉ（１．１７ｇ；４．７２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を紫色のオイル（１．３８ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、８．５Ｈｚ、１
Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．００（ｓ、３Ｈ）；２．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ＢｒＦ）；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２８１】
Ｖ．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｖ．ｉｉ（１．３８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（１．２６ｇ；５．０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、ベージュ色の固体（１．６９ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８−４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０２８２】
Ｖ．ｉｖ．  （Ｒ）４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸  塩酸塩：
中間体Ｖ．ｉｉｉ（１．６９ｇ；３．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（１．５９ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２−４．２０（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２．８［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ５ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０２８３】
Ｖ．ｖ．  （Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｖ．ｉｖ（１．５９ｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｖと同様に進めて、表題生成物を白色の固体（１．５３ｇ；収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｓ、０．５Ｈ）；８．４３（ｓ、０．５Ｈ）；７．８９（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９−７．８５（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．９３（ｍ、０．５Ｈ）；４．８６−４．８９（ｍ、０．５Ｈ）；３．８５−４．１９（ｍ、３Ｈ）；３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４６−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．７０（重複ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．４８−１．５７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＢｒＦＳ）；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２８４】
Ｖ．ｖｉ．  （Ｒ）−４−（８−フルオロ−４−オキソ−７−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｖ．ｖ（１．５３２ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−アセチレン（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、ベージュ色の固体（１．４４ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：（ジアステレオ異性体の混合
物）１１．４２（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４１（ｓ、０．５Ｈ）；８．４３（ｓ、０．５Ｈ）；８．４１（ｓ、０．５Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）；４．８９−４．９４（ｍ、１Ｈ）；３．９８−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４５−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．７０（重複ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．４９−１．５７（ｍ、３Ｈ）；０．２８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３８．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ６ＦＳＳｉ）；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０２８５】
Ｖ．ｖｉｉ．  （Ｒ）−４−（７−エチニル−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｖ．ｖｉ（１．４４ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色の固体（０．７６１ｇ；収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４２（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４１（ｓ、０．５Ｈ）；８．４４（ｓ、０．５Ｈ）；８．４２（ｓ、０．５Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．９３（ｍ、０．５Ｈ）；４．８７−４．９０（ｍ、０．５Ｈ）；４．８５（ｓ、１Ｈ）；３．９８−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．８７−３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４４−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．７０（重複ｍ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．４８−１．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０２８６】
製造Ｗ：（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メチルジメチルグリシネート：
（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル）メタノール（０．４６ｇ；１．６８ｍｍｏｌ；市販）をＤＣＭ（１９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４４ｇ；２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２７ｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をｒｔにて３１ｈ撹拌した。５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に加え、２相を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．４８ｇ；収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．０８−７．１２（ｍ、２Ｈ）；４．１７（ｓ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、６Ｈ）；０．９５−０．９８（ｍ、２Ｈ）；０．８６−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ２Ｉ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２８７】
製造Ｘ：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
Ｘ．ｉ．  （Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルアリル  アセテート：
（Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オール（１．４ｇ；８．１ｍｍｏｌ；Ｓｍｉｔｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００９）、６５（３３）、６４７０−６４８８に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（４８ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。塩化アセチル（１．２ｍＬ；８．２ｍｍｏｌ）を０℃にて１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌した。反応液を水中に注ぎ（８０ｍＬ）、水層をＥＡで３回抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、生成物を無色のオイル（１．６４ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４８−５．５１（ｍ、１Ｈ）；４．７９−４．８４（ｍ、１Ｈ）；４．４４−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．０７−４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．７５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
Ｘ．ｉｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
機械式攪拌機を備えた反応器中にて、−２５℃に冷却した中間体Ｘ．ｉ（１．６４ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０２ｍＬ）中に溶解したものに、内部温度を−２０℃未満に保ちながら、ＺｎＥｔ２（トルエン中１５％；３４．５ｍＬ；３８．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って滴下した。添加後すぐに、ジヨードメタン（６．５ｍＬ；７６．９ｍｍｏｌ）を、内部温度を−２０℃未満に保ち、激しく撹拌しながら１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を−２０℃にて２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をゆっくりとｒｔまで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３３ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで４回抽出した（４ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせたものを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、黄色のオイル（１．４ｇ；収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｄ、Ｊ＝５．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０−３．７６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；０．８５−０．９５（ｍ、２Ｈ）；０．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８９】
Ｘ．ｉｉｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｘ．ｉｉ（１．４ｇ；６．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ  ８０％（１４ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２３ｈ撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ；ｐＨ６−７）に加え、水層をＤＣＭで３回抽出した（３ｘ６０ｍＬ）。有機層を合わせたものを水（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで共蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、無色のオイル（１ｇ；収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３−３．３９（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．８９（ｔｄ、Ｊ＝５．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；０．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；０．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９０】
Ｘ．ｉｖ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミル−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｘ．ｉｉｉ（１ｇ；５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）、水（３．４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＩＯ４（１．４８ｇ；６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をろ過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、相を分離した。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上
で乾燥し、溶媒を減圧下で除いて、生成物を無色のオイル（０．８１ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．９２−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９１】
Ｘ．ｖ．  （（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｘ．ｉｖ（０．８１ｇ；５．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＰＥ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、無色のオイル（１．３１ｇ；収率８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．６３（ｔｄ、Ｊ＝５．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．１８（ｓ、３Ｈ）；１．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．５９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２Ｏ２Ｂｒ２に対応する質量の検出無し；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２９２】
Ｘ．ｖｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−１−メチルシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体Ｘ．ｖ（１．３ｇ；４．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＰＥ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、無色のオイル（０．６ｇ；収率６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；０．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．６５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１Ｏ２Ｂｒに対応する質量の検出無し；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０２９３】
製造Ｙ：  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヨードエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピル）カーバメート（０．８８５ｇ；４．８８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｑと同様に進めて、表題化合物を粗製の薄黄色の固体（１．３６ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．２３（ｓ、２Ｈ）；１．１１（ｓ、２Ｈ）。
【０２９４】
製造Ｚ：（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（１ｇ；５．８８ｍｍｏｌ；Ｍｏｈａｐａｔｒａら、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２０１２）、５３（４９）、６７１８−６７２０に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉ（収率７９％）及び製造Ｎ、工程Ｎ．ｖ（収率９２％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＰＥ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、無色のオイル（１．０５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８−４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６３−３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、３Ｈ）；１．２０−１．３５（重複ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；０．８３−１．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｏ２Ｂｒに対応する質量の検出無し；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０２９５】
製造ＡＡ：  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヨードエチニル）シクロペンチル）ア
ミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
ＡＡ．ｉ．  メチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）シクロペンタン−１−カルボキシレート：
メチル  ３−アミノシクロペンタン  カルボキシレート  塩酸塩（０．８７ｇ；４．５８ｍｍｏｌ；市販）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．８４５ｇ；４．８２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、無色のオイル（１．４１ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．７６−２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．０８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．７７−１．８７（ｍ、３Ｈ）；１．５４−１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４１−１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．３３−１．３９（重複ｍ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０２９６】
ＡＡ．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉ（１．３８ｇ；４．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解したものに、内部温度を５℃未満に保ちながら、ＤＩＢＡＨ（トルエン中１Ｍ；１９ｍＬ）を、０℃にて９０ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を、水（１１ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクェンチした。２ｈ攪拌した後、混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．６０４ｇ；収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９１−４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３２（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）；１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．３１−１．４４（重複ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；１．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．０７［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４）；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２９７】
ＡＡ．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ホルミルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉｉ（０．６０４ｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のオイル（０．４８３ｇ；収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．０９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０２９８】
ＡＡ．ｉｖ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−エチニルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉｉｉ（０．４８３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５００ｇ；３．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中に懸濁したものを、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（０．３８２ｇ；１．９９ｍｍｏｌ；市販）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を黄色のオイル（０．４１６ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．３２（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；６．０３（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；５．０６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．７７（ｍ、２Ｈ）；２．７４−２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．０１−２．１４（ｍ、１．５Ｈ）；１．９１−２．００
（ｍ、０．５Ｈ）；１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．３８−１．４８（重複ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、４．５Ｈ）；１．４６（ｓ、４．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６７．１０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２９９】
ＡＡ．ｖ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（ヨードエチニル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート：
中間体ＡＡ．ｉｖ（０．４１６ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及びＫＯＨ水溶液（１Ｍ；１２ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ素（０．５２４ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２．７５ｈ撹拌した。水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１；３０ｍＬ）、次いで、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色のフォーム（０．５５２ｇ；シス−トランス混合物；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１３−６．２０（ｍ、０．５Ｈ）；６．０１−６．０８（ｍ、０．５Ｈ）；５．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．２６−４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ、１Ｈ）；２．２６−２．３３（ｍ、０．５Ｈ）；２．１６−２．２４（ｍ、０．５Ｈ）；１．９９−２．１２（ｍ、０．５Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ、０．５Ｈ）；１．６７−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．５４−１．６６（重複ｍ、１Ｈ）；１．３６−１．４９（重複ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、４．５Ｈ）；１．４５（ｓ、４．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．８８［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｉ）；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０３００】
製造ＡＢ：  ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードエチニル）シクロプロピル）メチル）カーバメート：
ＡＢ．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）メチル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロプロピル）メチル）カーバメート（０．５６０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、製造ＡＡ、工程ＡＡ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、黄色のオイル（０．５６３ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．０８−３．１６（ｍ、１Ｈ）；２．９４−３．００（ｍ、１Ｈ）；１．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．３０−１．３７（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．１８（ｍ、１Ｈ）；０．８９−０．９４（ｍ、１Ｈ）；０．７０−０．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３０１】
ＡＢ．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードエチニル）シクロプロピル）メチル）カーバメート：
中間体ＡＢ．ｉ（０．５２３ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＡ、工程ＡＡ．ｖと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（０．７４６ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．０８−３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．９０−２．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．３０−１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．２４−１．３０（ｍ、１Ｈ）；０．９０−０．９５（ｍ、１Ｈ）；０．６８−０．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０３０２】
製造ＡＣ：  （（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
ＡＣ．ｉ．  （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固した後、表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８３（ｍ、１Ｈ）；３．７０−３．７８（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４−１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．７９−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２Ｆｓｉ）；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０３０３】
ＡＣ．ｉｉ．  （（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−２−フルオロシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
中間体ＡＣ．ｉ（２．０４ｇ；５．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉ（収率８３％）、Ｎ．ｉｖ（収率１７％）及びＮ．ｖ（収率９９％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．３５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７０（ｍ  ４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．１４−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０３０４】
製造ＡＤ：（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
ＡＤ．ｉ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）ホスフェート：
（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１３．１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／１３５５３６に記載されるように製造した。）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；１７０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイト（１７．２ｍＬ；５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて一晩撹拌した。内部温度を１０℃未満に保ちながら、３５％Ｈ２Ｏ２（３３０ｍＬ）を、０℃にて、７５ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。１０℃にて１ｈ撹拌した後、水（４００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせたものを回収し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、無色のオイル（７．１６ｇ；収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６２−７．６８（ｍ、４Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、６Ｈ）；３．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．６０（ｓ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、１８Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．５０−０．５３（ｍ、２Ｈ）；０．４０−０．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３３．１０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２９Ｈ４５Ｏ５ＰＳｉ）；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０３０５】
ＡＤ．ｉｉ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）ホスフェート：
中間体ＡＤ．ｉ（７．１６ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；２７ｍＬ）を添加した。反応をｒｔにて３．５ｈ進行させた。反応混合物を真空濃縮して、残渣（１５．６２ｇ）をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（３．７２ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；１．４９（ｓ、１８Ｈ）；０．５３−０．５５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．０３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ２７Ｏ５Ｐ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３０６】
ＡＤ．ｉｉｉ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ホルミルシクロプロピル）メチル）ホスフェート：
中間体ＡＤ．ｉｉ（３．６９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉ（収率８５％）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（３．１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｓ、１Ｈ）；４．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、１８Ｈ）；１．２０−１．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．００［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ２５Ｏ５Ｐ）；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０３０７】
ＡＤ．ｉｖ．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エチニルシクロプロピル）メチル）ホスフェート：
中間体ＡＤ．ｉｉｉ（１ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９４７ｇ；６．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁したものを、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）ホスフェート（０．９９２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に溶解した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色のオイル（０．９３ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、１８Ｈ）；０．９８−１．０１（ｍ、２Ｈ）；０．８８−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８９．０１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ２５Ｏ４Ｐ）；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０３０８】
ＡＤ．ｖ．  （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
中間体ＡＤ．ｉｖ（０．９３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．６９１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（１３ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｇＮＯ３（０．０５８６ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２．２５ｈ撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．０７ｇ、収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．４９（ｓ、１８Ｈ）；０．９８−１．０１（ｍ、２Ｈ）；０．８６−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．８０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１４Ｈ２４Ｏ４ＢｒＰ）；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０３０９】
製造ＡＥ：  （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
ＡＥ．ｉ．  （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＣ．ｉ（２．１２ｇ；５．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｘ、工程Ｘ．ｉと同様に進めて、粗生成物を黄色のオイル（２．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．７１（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）；４
．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、５．８、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；１．３１−１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．０６（ｓ、９Ｈ）；０．８０−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．９８［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２）；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
【０３１０】
ＡＥ．ｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＥ．ｉ（２．１６ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；７ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題アルコールを黄色のオイル（０．７２６ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２７−４．４１（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｍ、１Ｈ）；０．９８−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３１１】
ＡＥ．ｉｉｉ．  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  アセテート：
中間体ＡＥ．ｉｉ（０．７２５ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉｉ（収率１００％）、工程Ｎ．ｉｖ（収率５２％）及び工程Ｎ．ｖ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（０．３５１ｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．３２−４．３８（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．２２−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
製造ＡＦ：  （（１−（ブロモエチニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：
シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（３．０３ｇ；２４．８ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、製造Ｎ、工程Ｎ．ｉｉ（収率９８％）、Ｎ．ｉｉｉ（収率８６％）、Ｎ．ｉｖ（収率９３％）及びＮ．ｖ（定量的収率）と同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（４．７９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．７４（ｍ  ４Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ、６Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；２．１８−２．２９（ｍ、４Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
製造ＡＧ：  ３−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）オキセタン−３−オール：
ＺｎＢｒ２（１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び削り状Ｍｇ（５．８５ｇ）を入れたフラスコを、真空下、撹拌しながら、１５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却した。Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）及び数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（９ｍＬ；１１８．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同じ温度で１ｈ攪拌した。別のフラスコに、３−オキセタノン（３．１５ｇ；４３．７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４２０ｍＬ）を導入した。目盛り付き付加漏斗にカニュレーションしたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液（１２７ｍＬ；６５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を同じ温度で１ｈ攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＨｅｘ（１００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＨｅｘ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製中間体（４．３３ｇ；３８．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｋと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（３．０１ｇ；収率３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．
９８（ｓ、２Ｈ）；２．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０３１４】
参照実施例：
参照実施例１：（ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  フォルメート：
ＲＥ１．ｉ．  （ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．２４９ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）及び製造Ｃの化合物（０．２３０ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａと同様に進めて、表題生成物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、次いで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＋１％  ＮＨ４ＯＨ）による精製の後に、生成色のフォーム（０．２３５ｇ；収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４２（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６８−７．７３（ｍ、１Ｈ）；７．５５−７．６４（ｍ、１Ｈ）；６．９１−７．０５（ｍ、２Ｈ）；４．９３−４．９７（ｍ、０．５Ｈ）；４．８９−４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；３．８４−４．２２（ｍ、５Ｈ）；３．４６−３．６２（ｍ、５Ｈ）；３．０９（ｓ、１．５Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；２．１８−２．６９（重複ｍ、８Ｈ）；１．８４−１．９７（ｍ、２Ｈ）；１．４７−１．７２（重複ｍ、６Ｈ）；１．６３（ｓ、１．５Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ８ＦＳ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３１５】
ＲＥ１．ｉｉ．  （ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  フォルメート：
中間体ＲＥ１．ｉ（０．２３５ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂを用い、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の固体（０．１３６ｇ；収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６０−７．７４（ｍ、２Ｈ）；６．９３−７．０７（ｍ、２Ｈ）；４．０９−４．２１（ｍ、３Ｈ）；３．８３−４．０４（ｍ、３Ｈ）；３．５９−３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．４０−２．６５（重複ｍ、５Ｈ）；２．０８−２．２９（ｍ、５Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ９ＦＳ）；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３１６】
参照実施例２：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド  フォルメート：
製造Ｂの化合物（０．１５８ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）ボロン酸（０．０９６ｇ；０．３６２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、手順Ａ（収率８４％）及び手順Ｂ（収率６４％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色のフォーム（０．１００ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．７７−７．９２（重複ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．０９−４．２１（ｍ、３Ｈ）；３．７０−３．９７（ｍ、５Ｈ）；３．１５−３．４９（重複ｍ、４Ｈ）；３．１０
（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６５（重複ｍ、３Ｈ）；２．１１−２．２９（ｍ、３Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ９Ｓ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３１７】
参照実施例３：（ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  フォルメート：
製造Ｂの化合物（０．１２３ｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）及び４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルフォリン（０．１３７ｇ；０．２９２ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、手順Ａ（収率４９％）及び手順Ｂ（収率５０％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色のフォーム（０．０３６４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．６２−７．７５（ｍ、２Ｈ）；６．９９−７．１７（ｍ、２Ｈ）；４．３７−４．５１（ｍ、２Ｈ）；４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．８４−４．０６（ｍ、３Ｈ）；３．４２−３．８０（ｍ、４Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．４１−２．６６（重複ｍ、５Ｈ）；２．１６−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ９ＦＳ）；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０３１８】
参照実施例４：（ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
ＲＥ４．ｉ．  （ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．１１４ｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．０４５ｇ；０．２７０ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、手順Ａと同様に進めて、表題生成物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色の粘性物（０．０７９ｇ；収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、０．５Ｈ）；８．３７（ｓ、０．５Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６８−７．７４（ｍ、１Ｈ）；７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）；７．１２−７．２１（ｍ、１Ｈ）；４．９３−４．９６（ｍ、０．５Ｈ）；４．８８−４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．８３−４．２３（重複ｍ、３Ｈ）；３．４６−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、１．５Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；２．４４−２．６８（重複ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｓ、１．５Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０−１．７３（重複ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ７ＦＳ）；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０３１９】
ＲＥ４．ｉｉ．  （ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ４．ｉ（０．０７９ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄを用い、ろ過し、重量が一定となるまで乾燥させた後に、表題生成物を白色の固体（０．０４６ｇ；収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）；７．６９
−７．７４（ｍ、１Ｈ）；７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ、１Ｈ）；４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．８４−３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．４８−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３２０】
参照実施例５：（ＲＳ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．１０１ｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０４５ｇ；０．２６４ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７３％）及び手順Ｄ（収率８７％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０５９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ、１Ｈ）；４．０９−４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．８３−３．９５（重複ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．３６−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３２１】
参照実施例６：（ＲＳ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．０８１６ｇ；０．１６２ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）フェニルボロン酸（０．０３６ｇ；０．２１４ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７４％）及び手順Ｄ（収率７３％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、黄色の固体（０．０４０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８−７８３（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７−４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．９８（ｓ、６Ｈ）；２．４３−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ）ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０３２２】
参照実施例７：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．０９４ｇ；０．１８７ｍｍｏｌ）及び４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．０３１ｇ；０．２００ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７３％）及び手順Ｄ（収率６６％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０３９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；５．２６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．０９−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２
．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３２３】
参照実施例８：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（モルフォリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド  フォルメート：
製造Ｂの化合物（０．０７９ｇ；０．１５７ｍｍｏｌ）及び４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルフォリン（０．０６６ｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率９４％）及び手順Ｂ（収率５８％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製及びＥｔ２Ｏ中での粉砕の後に、白色の固体（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．８９−８．０２（ｍ、４Ｈ）；７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１０−４．２３（ｍ、１Ｈ）；３．８３−４．０５（ｍ、３Ｈ）；３．５５−３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．０４−３．４７（重複ｍ、４Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．４１−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ）；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３２４】
参照実施例９：（ＲＳ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０７１ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．０２２ｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７７％）及び手順Ｄ（収率５０％）と同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０２３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．５９（ｍ、３Ｈ）；４．０７−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９８（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＦＳ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３２５】
参照実施例１０：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．２１７ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び４−エチニルベンジルアルコール（０．１１３ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率３８％）及び手順Ｄ（収率４０％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；５．３０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７−４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３２６】
参照実施例１１：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｅの化合物（０．１００ｇ；０．２２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．０６８ｇ；０．２４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率７０％）及び手順Ｄ（収率２７％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４−７．７４（ｍ、５Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；４．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７−４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３２７】
参照実施例１２：（ＲＳ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド  フォルメート：
製造Ｂの化合物（０．１８１ｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）及び４−（４−エチニルベンジル）モルフォリン（０．０５０ｇ；０．３７７ｍｍｏｌ；Ｏｄｄｏ及びＨｏｌｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２（３５９）、５９−６４に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率１１％）及び手順Ｄ（収率６１％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、茶色の固体（０．０１４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．５６−７．７１（ｍ、３Ｈ）；７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）；４．０６−４．２３（ｍ、１Ｈ）；３．８０−３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．７０（ｍ、６Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．１１−２．６６（重複ｍ、６Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ）；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３２８】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１．ｉ．  （ＲＳ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｂの化合物（０．１８６ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０６６ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａを用い、表題生成物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかった粘性物（０．１４４ｇ、収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：（ジアステレオ異性体の混合物）１１．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）；７．５１−７．６６（ｍ、１Ｈ）；６．９１−７．０５（ｍ、２Ｈ）；４．９３−４．９６（ｍ、０．５Ｈ）；４．８８−４．９２（ｍ、０．５Ｈ）；３．８８−４．２３（ｍ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．４４−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、１．５Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；２．４１−２．７６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１７−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｓ、１．５Ｈ）；１．６２（ｓ、１．５Ｈ）；１．５９−１．７１（重複ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．５８（
ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ７ＦＳ）；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０３２９】
１．ｉｉ．  （Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１．ｉ（０．１４４ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄと同様に進めて、ラセミ体混合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０８２ｇ）として得た。生成物を半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ  ２０−４０−４０−０．８；流速：２４ｍＬ／ｍｉｎ、２６５ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ）は、１３．６及び１９．７ｍｉｎであった。表題エナンチオマーは１番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、ピンク色がかったオレンジ色の固体（０．０３０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．６６（ｍ、１Ｈ）；６．９１−７．０５（ｍ、２Ｈ）；４．０８−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．７５−３．９９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．３８−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３３０】
実施例２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド：
２．ｉ．  ３−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸：
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（０．９９２ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．８３２ｇ；６．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５２ｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除いた。残渣を４Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）中に取り、水相をＥＡで２回洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。水層のｐＨを、４Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ５に調整した。水相をＥＡで３回（３ｘ５０ｍＬ）、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。それをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体（０．７２１ｇ；収率７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１４．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ２）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０３３１】
２．ｉｉ．  ３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド：
中間体２．ｉ（０．７２１ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．３４ｍＬ；５．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（０．８２０ｇ；収率９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３３２】
２．ｉｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
中間体２．ｉｉ（０．１４７ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５７ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルオルトギ酸エステル（０．２９３ｍＬ；１．７２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ；０．０７２ｍＬ）を添加した。溶液を１１０℃にて３ｈ加熱し、次いで、ｒｔにて一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで３回抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものを水で２回洗浄し（２ｘ５ｍＬ）、次
いで、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．０９５ｇ；収率６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３０（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２−７．９５（ｍ、１Ｈ）；７．７９−７．９０（ｍ、３Ｈ）；７．４２−７．５７（ｍ、３Ｈ）；４．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．６５−３．７２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３３３】
２．ｉｖ．  ２−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル
メタンスルホネート：
中間体２．ｉｉｉ（０．３４７ｇ；１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．３６４ｍＬ；２．６１ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．１２１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃にて４０ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。２層をデカントした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題化合物を黄色の粘性物（０．４７６ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３−７．９６（ｍ、１Ｈ）；７．８６−７．９１（ｍ、１Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．４３−７．５８（ｍ、３Ｈ）；４．５４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．３５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０３３４】
２．ｖ．  ３−（２−ヨードエチル）−７−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体２．ｉｖ（０．４４８ｇ；１．３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（４．５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＮａＩ（０．３５１ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にて７５ｍｉｎ加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥＡで２回抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものを１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物を淡黄色の固体（０．４２６ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０−７．８６（ｍ、２Ｈ）；７．４３−７．５８（ｍ、３Ｈ）；４．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２ＯＩ）；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０３３５】
２．ｖｉ．  エチル（ＲＳ）−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタノエート：
０℃にて、ＮａＨ（６０％；０．０２９ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中に混合したものに、エチルメタンスルフォニル  アセテート（０．２ｍＬ；１．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液をｒｔまで温まるようにし、９０ｍｉｎ撹拌した。中間体２．ｖ（０．２０３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁したものを滴下し、反応混合物をｒｔにて１５ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５ｍｉｎ撹拌した。ＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥＡで２回抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題生成物を無色の粘性物（０．１６０ｇ；収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
；７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．４２−７．５８（ｍ、３Ｈ）；４．３９−４．４６（ｍ、１Ｈ）；３．９７−４．２５（ｍ、４Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．４０−２．５２（重複ｍ、２Ｈ）；１．１４−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ）；ｔＲ  ：０．８３ｍｉｎ。
【０３３６】
２．ｖｉｉ．  エチル（ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタノエート：
中間体２．ｖｉ（０．１６０ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６１ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。ＭｅＩ（０．０３６ｍＬ；０．５８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、ｒｔにて１ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）とＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。相を分離した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。表題生成物を黄色の粘性物（０．１６６ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３−７．９７（ｍ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１−７．８６（ｍ、２Ｈ）；７．４１−７．５８（ｍ、３Ｈ）；３．９８−４．１９（ｍ、４Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．３６（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ）；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０３３７】
２．ｖｉｉｉ．  （ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸：
０℃にて、中間体２．ｖｉｉ（０．１６５ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（２−２−１；４ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（５６％；０．０５０ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を徐々にｒｔまで温め、３．５ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させた後に、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥した。表題の酸を白色の固体（０．１２２ｇ；収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．４２−７．５７（ｍ、３Ｈ）；３．９９−４．２６（ｍ、２Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ）；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０３３８】
２．ｉｘ．  （ＲＳ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．１２１ｇ；０．３０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｖと同様に進めて、表題生成物を無色の粘性物（０．１５２ｇ；定量的収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ジアステレオ異性体の混合物）：１１．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．４２−７．５８（ｍ、３Ｈ）；４．９４−４．９７（ｍ、０．５Ｈ）；４．９１−４．９４（ｍ、０．５Ｈ）；３．８３−４．２５（ｍ、３Ｈ）；３．４５−３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｓ、１．５Ｈ）；３．０７（ｍ、１．５Ｈ）；２．４０−２．６８（重複ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｓ、１．５Ｈ）；１．６２（ｓ
、１．５Ｈ）；１．６０−１．７２（重複ｍ、３Ｈ）；１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．４［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０３３９】
２．ｘ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド：
中間体２．ｉｘ（０．１５２ｇ；０．３０５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄと同様に進めて、ラセミ体混合物を、白色の固体（０．１０４ｇ）として得た。生成物を半分取キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ  １−２−２−０．０４；流速：２４ｍＬ／ｍｉｎ、２５８ｎｍでのＵＶ検出）にて分離し、それぞれの保持時間（流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ）は、１３．４及び１８．９ｍｉｎであった。表題エナンチオマーは１番目に溶出するエナンチオマーとして特定され、オレンジ色のフォーム（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９−７．８４（ｍ、２Ｈ）；７．４０−７．５６（ｍ、３Ｈ）；４．０６−４．２２（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３４０】
実施例３：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
３．ｉ．  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
ｎＢｕＮＨ２の溶液（３０％水溶液；２．６ｍＬ）に、ｒｔにて、ＣｕＣｌ（０．０２２ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．２５ｇ；３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。製造Ｈの化合物（０．７ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を直ちに０℃に冷却した。製造Ｉの化合物（（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー；０．４８２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をｒｔにて一晩進行させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を緑色がかった粘性物（１．２２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８３．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ８Ｓ）；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０３４１】
３．ｉｉ．  （２Ｒ）−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体３．ｉ（１．２２ｇ；１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を５ｈ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、水性混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で１回、次いで、ＥＡ−ＭｅＯＨ（９−１；４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、黄色のオイル（０．８０ｇ；収率９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０３４２】
３．ｉｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体３．ｉｉ（０．１１４ｇ；０．２１０ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄと同様に進めて、表題生成物を、水中での沈殿、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕の後に、白色の固体（０．３３１ｇ；収率５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．５３（ｍ、２Ｈ）；０．９４−０．９９（ｍ、１Ｈ）；０．８８−０．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３４３】
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１３１ｇ；０．２９２ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．０６８ｇ；０．３０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｇ（収率９３％）及び手順Ｂ（収率２４％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｓ、１Ｈ）；４．７４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．５７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．０６−４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０３４４】
実施例５：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１１０ｇ；０．２４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー；０．０５９ｇ；０．２７１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ及び３．ｉｉ並びに手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０２０ｇ；３工程に渡る収率１６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）；０．９５−０．９９（ｍ、１Ｈ）；０．８８−０．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３４５】
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
６．ｉ．  （Ｒ）−４−（７−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１３４ｇ；０．３００ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１３０ｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のオイル（０．１８２ｇ；収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ４３Ｈ４９Ｎ３Ｏ７Ｓｓｉ）；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０３４６】
６．ｉｉ．  （Ｒ）−４−（７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体６．ｉ（０．１８０ｇ；０．２３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４６ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；０．４８ｍＬ）を添加した。反応をｒｔにて１ｈ進行させた。次いで、ＴＢＡＦ（０．２４ｍＬ）を添加し、反応液をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（０．０９７ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４３（ｓ、０．５Ｈ）；１１．４１（ｓ、０．５Ｈ）；８．３８（ｓ、０．５Ｈ）；８．３６（ｓ、０．５Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．６４（ｍ、１Ｈ）；５．０７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．９２−４．９４（ｍ、０．５Ｈ）；４．８８−４．９１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９８−４．１６（ｍ、２Ｈ）；３．８３−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；２．４６−２．６８（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、１．５Ｈ）；１．６０（ｓ、１．５Ｈ）；１．５９−１．７０（重複ｍ、３Ｈ）；１．４９−１．５８（ｍ、３Ｈ）；０．９６−１．００（ｍ、２Ｈ）；０．９０−０．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０３４７】
６．ｉｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体６．ｉｉ（０．０９７ｇ；０．１７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製及びＥｔ２Ｏ中での粉砕の後に、白色の固体（０．０２９ｇ；収率３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｓ、１Ｈ）；４．０７−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；０．９６−０．９９（ｍ、２Ｈ）；０．９０−０．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３４８】
実施例７：（Ｒ）−４−（７−（５−アミノ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  ギ酸エステル：
製造Ｈの化合物（０．１５０ｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．１０４ｇ；０．３３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率７７％
）及び手順Ｂ（収率１０％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５．９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋］（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３４９】
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５１ｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヨードフェニル）エタン−１−オール（０．０８５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率８１％）及び手順Ｄ（収率２８％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．０３７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．６６−４．７１（ｍ、１Ｈ）；４．０８−４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．７７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．４７−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３５０】
実施例９：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．２５２ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー；０．１１７ｇ；０．５４０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率５３％）及び手順Ｄ（収率１７％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、オレンジ色の固体（０．０２３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）；０．９８−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．９０−０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３５１】
実施例１０：（Ｒ）−４−（７−（（Ｒ）−５，６−ジヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１９９ｇ；０．４４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｑの化合物（０．１０３ｇ；０．４５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率５６％）及び手順Ｄ（収率４５％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、暗黄
色の固体（０．０５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．４１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６７（重複ｍ、３Ｈ）；２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３５２】
実施例１１：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．２５１ｇ；０．５３９ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー；０．１１９ｇ；０．５４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率６１％）及び手順Ｄ（収率４９％）と同様に進めて、表題化合物を、水、次いで、ＥｔＯＨ中での沈殿の後に、茶色の固体（０．０７７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；９．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）；０．９８−１．０２（ｍ、１Ｈ）；０．９０−０．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３５３】
実施例１２：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．１５０ｇ；０．３２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１３４ｇ；０．３２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率４３％）、実施例６、工程６．ｉｉ（収率７０％）及び手順Ｄ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；９．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；０．９９−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．９１−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３５４】
実施例１３：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１０４ｇ；０．２３２ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．１０２ｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率５３％
）、実施例６、工程６．ｉｉ（収率６８％）及び手順Ｄ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０２７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）；２．００（ｓ、６Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０３５５】
実施例１４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５０ｇ；０．３３６ｍｍｏｌ）及び２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−オール（０．０８９６ｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率３１％）及び手順Ｄ（収率２３％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、黄色の固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．００−７．０４（ｍ、２Ｈ）；４．９０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．８３−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１５−２．２３（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３５６】
実施例１５：（Ｒ）−４−（７−（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１９８ｇ；０．４４３ｍｍｏｌ）及び製造Ｏの化合物（０．１３６ｇ；０．５５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率３８％）及び手順Ｂ（収率４％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．００４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．０７−４．１４（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．８３−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８８．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０３５７】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５２ｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．０９３ｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率５８％）及び手順Ｄ（収率３１％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後
に、黄色の固体（０．０３１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８−４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２３（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；０．８８−０．９２（ｍ、２Ｈ）；０．７８−０．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３５８】
実施例１７：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５５ｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｒの化合物（０．１００ｇ；０．４３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率４２％）及び手順Ｄ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；０．６８−０．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３５９】
実施例１８：（Ｒ）−４−（７−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１４７ｇ；０．３２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール（０．０８７ｇ；０．３３ｍｍｏｌ；市販）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率５２％）及び手順Ｄ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、茶色の固体（０．０５５ｇ）として得た。Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；５．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００．００［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３６０】
実施例１９：（２Ｒ）−４−（７−（（１−（（ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド
：
製造Ｈの化合物（０．１５７ｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）及び製造Ｔの化合物（０．０９４ｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率７５％）及び手順Ｂ（収率１８％）と同様に進めて、化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０２３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．１２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；０．８９−１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８８．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０３６１】
実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１８９ｇ；０．４２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの化合物（０．１９２ｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率６９％）、実施例６、工程６．ｉｉ（収率８７％）及び手順Ｄ（収率１２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５−４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．３６（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．３２（ｓ、３Ｈ）；１．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；０．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３６２】
実施例２１：（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｖの化合物（０．２０３ｇ；０．４３６ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー；０．１１３ｇ；０．５１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率４８％）及び手順Ｄ（収率２３％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０２３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．０５−４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．８６−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４３−２．６９（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；０．９７−１．０４（ｍ、１Ｈ）；０．８９−０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ
３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３６３】
実施例２２：（Ｒ）−（１−（４−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）エチニル）フェニル）シクロプロピル）メチル  ジメチルグリシネート  塩酸塩：
製造Ｈの化合物（０．３０６ｇ；０．６８３ｍｍｏｌ）及び製造Ｗの化合物（０．２４５ｇ；０．６８２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率５６％）及び手順Ｄ（収率２１％）と同様に進めて、表題生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１０．１４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．３９（ｓ、２Ｈ）；３．８２−４．２９（重複ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）；２．４２−２．６７（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．０７−１．１１（ｍ、２Ｈ）；１．００−１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９５．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ４Ｏ７ＣｌＳ）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３６４】
実施例２３：（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｖの化合物（０．２５０ｇ；０．５３７ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー；０．１３５ｇ；０．６２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率３５％）及び手順Ｄ（収率２０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色の固体（０．０１８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３７（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４４−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）；０．９８−１．０４（ｍ、１Ｈ）；０．８９−０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３６５】
実施例２４：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５２ｇ；０．３３９ｍｍｏｌ）及び製造Ｘの化合物（０．０８１ｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率６４％）及び手順Ｄ（収率３５％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８１−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．２９−
３．３４（重複ｍ、１Ｈ）；３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４８−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．０６−１．１２（ｍ、１Ｈ）；０．６７−０．７２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ）；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３６６】
実施例２５：（Ｒ）−４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  ギ酸エステル：
製造Ｈの化合物（０．１５０ｇ；０．３３６ｍｍｏｌ）及び製造Ｙの化合物（０．１０３ｇ；０．３３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率３７％）及び手順Ｂ（収率２１％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８−４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．２６−１．３２（ｍ、２Ｈ）；１．１９−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０３６７】
実施例２６：  （Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１５７ｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）及び製造Ｚの化合物（０．１７８ｇ：０．３６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率５７％）及び手順Ｂ（収率１４％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０１４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９−４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．４０（重複ｍ、３Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４６−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．３９−１．４５（ｍ、１Ｈ）；０．９６−１．０１（ｍ、１Ｈ）；０．８６−０．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓ）；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０３６８】
実施例２７：（Ｒ）−４−（７−（（３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  塩酸塩：
製造Ｍの化合物（０．２３１ｇ；０．４９６ｍｍｏｌ）及び製造ＡＡの化合物（０．１９５ｇ；０．４９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｇ（収率３０％）及び手順Ｂ（収率３３％）と同様に進めて、表題の塩を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色の固体（０．０２８ｇ；シス／トランス−異性体の混合物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．５３−８．６０（ｍ
、１Ｈ）；８．３７−８．４２（ｍ、１Ｈ）；８．０１−８．０８（ｍ、３Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０−４．２８（ｍ、０．５Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１．５Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．１２−３．１９（ｍ、０．５Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９９−３．１０（重複ｍ、０．５Ｈ）；２．３５−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；１．７７−２．２１（ｍ、４．５Ｈ）；１．６５−１．７３（ｍ、０．５Ｈ）；１．４６−１．６３（重複ｍ、２Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ６ＣｌＦＳ）；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０３６９】
実施例２８：（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  塩酸塩：
製造Ｍの化合物（０．２６０ｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）及び製造ＡＢの化合物（０．１７６ｇ；０．５４９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｇ（収率２９％）及び手順Ｂ（収率３４％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色の固体（０．０２８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９８（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．８４−２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．４４−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．８２（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．６３（重複ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．１４−１．１９（ｍ、１Ｈ）；１．０４−１．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４．９［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ＣｌＦＳ）；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３７０】
実施例２９：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．２６０ｇ；０．５５７ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．１１９ｇ；０．５６７ｍｍｏｌ；Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｒｅｄｄｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２０１０）、５１、２１７０−２１７３に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、手順Ｇ（収率４８％）及び手順Ｄ（収率３９％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、生成色の固体（０．０４３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．７８（ｓ、１Ｈ）；４．０６−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３７１】
実施例３０：（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１３６ｇ；０．３０５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＣの化合物（０．１３９ｇ：０．３２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率７８％）、実施例６、工程６．ｉｉ（収率７２％）及び手順Ｃ（収率５９％）と同様に進めて
、表題化合物を、ＥｔＯＨ中での沈殿の後に、黄色の固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．８８−４．９６（ｍ、１Ｈ）；４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．４１（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４２−１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．２７−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．９８［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３７２】
実施例３１：リン酸二水素  （Ｒ）−（１−（（３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
製造Ｈの化合物（０．０９６ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＤの化合物（０．１４８ｇ：０．４０２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率５１％）及び手順Ｂ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０１９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．０５−４．１６（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．０１−１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３８．９３［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ９ＰＳ）；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０３７３】
実施例３２：（Ｒ）−４−（７−（５−（ジメチルアミノ）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  フォルメート：
製造Ｍの化合物（０．２０４ｇ；０．４３８ｍｍｏｌ）及び３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．０９７ｇ；０．４６５ｍｍｏｌ、Ｃｒｏｓｓｌｅｙ及びＢｒｏｗｎｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）、７５、５４１４−５４１６に記載されるように製造した。）を出発物質として、順次、手順Ｇ（収率６７％）及び手順Ｂ（収率１２％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色の固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；４．０７−４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｓ、６Ｈ）；２．４５−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＦＳ）；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０３７４】
実施例３３：（Ｒ）−４−（７−（（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｈの化合物（０．１００ｇ；０．１７８ｍｍｏｌ）及び製造ＡＥの化合物（０．０７
８ｇ：０．３３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率７７％）及び手順Ｂ（収率２３％）と同様に進めて、表題化合物を、分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２３−５．３０（ｍ、１Ｈ）；４．０７−４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．７７（重複ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４７−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．９９−２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．３６−１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．９６［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３７５】
実施例３４：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．１５１ｇ；０．３２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの化合物（０．１３８ｇ：０．３２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率３８％）、実施例６、工程６．ｉｉ（収率５７％）及び手順Ｃ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を、ＥｔＯＨ中での沈殿の後に、白色の固体（０．０１１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６−４．１５（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．６１（重複ｍ、１Ｈ）；２．１１−２．２３（ｍ、５Ｈ）；１．８８−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＦＳ）；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０３７６】
実施例３５：（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｍの化合物（０．１０２ｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）及び製造ＡＧの化合物（０．１０３ｇ：０．４３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例３、工程３．ｉ（収率８７％）及び手順Ｄ（収率１１％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）及び分取用ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０１０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；４．３８−４．５０（ｍ、４Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９４（ｓ、２Ｈ）；２．４４−２．６５（重複ｍ、１Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ７ＦＳ）；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０３７７】
参照実施例１〜１２のラセミ体混合物は、例えばキラルＨＰＬＣを用いて、それらのエナンチオマーに分離することができる。従って、下記のさらなる発明化合物又は塩が得られるであろう：
−  （Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−
イル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（４−（モルフォリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
−  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（７−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド。
【０３７８】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０３７９】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性株（特に、キノロン耐性）であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。
【０３８０】
【表１】
2017515906.tif 000047
【０３８１】
【表２】
2017515906.tif 000048
【０３８２】
実施例３１の化合物を、アルカリホスファターゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０３８３】
【表３】
2017515906.tif 000049
【国際調査報告】
2017515906.tif 000058
2017515906.tif 000059
2017515906.tif 000060