(57)【要約】  本明細書に開示するのは、式(I)の置換N-アリールピリジノン線維化阻害剤及び/又はコラーゲン浸潤モジュレーター、それを調製する方法、その医薬組成物、並びにその使用方法である。2017503839.tif 000040
2017503839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、構造式Ｉ：
【化１】
2017503839.tif 000034
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及び重水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つが重水素である］
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記障害が全身性硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記障害が全身性硬化症に関連する肺線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、
【化２】
2017503839.tif 000035
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも98%の重水素濃縮を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも90%の重水素濃縮を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも50%の重水素濃縮を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも10%の重水素濃縮を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化３】
2017503839.tif 000036
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が全身性硬化症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が全身性硬化症に関連する肺線維症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎からなる群から選択される障害の治療に使用するための、構造式Ｉ：
【化４】
2017503839.tif 000037
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及び重水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つが重水素である]
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
前記障害が全身性硬化症である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記障害が全身性硬化症に関連する肺線維症である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも１つが独立に、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つが独立に、約１０%以上の重水素濃縮を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
【化５】
2017503839.tif 000038
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも98%の重水素濃縮を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも90%の重水素濃縮を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも50%の重水素濃縮を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Dとして表される位置のそれぞれが、少なくとも10%の重水素濃縮を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が
【化６】
2017503839.tif 000039
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
前記障害が全身性硬化症である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記障害が全身性硬化症に関連する肺線維症である、請求項２８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2014年1月24日に出願された米国仮出願第61/931,117号の優先権の利益を主張するものであり、この開示は、本明細書にその全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、置換N-アリールピリジノン、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ、その化学合成、並びに全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎を治療及び/又は管理するための、かかる化合物の医学的使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ピルフェニドン[Deskar(登録商標)]、すなわち、CAS番号53179-13-8、ピレスパ、AMR-69、ピルフェニドナ(Pirfenidona)、ピルフェニドナム(Pirfenidonum)、エスブリエット、ピルフェネックス、5-メチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン、5-メチル-1-フェニルピリジン-2(1H)-オンは、経口投与される抗線維化剤である。ピルフェニドンは、齧歯類疾患モデルにおいて有効である。ピルフェニドンは、平滑筋腫細胞及び子宮筋細胞におけるDNA合成を阻害する(Lee等、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998、83(1)、219〜23)。ピルフェニドンは、現在、特発性肺線維症(IPF)のフェーズIIIの症例登録が進められている。
【０００４】
【化１】
2017503839.tif 000003
【０００５】
ピルフェニドンの化学構造は比較的単純であるが、その代謝は一部しか分かっていない。例えば、メチル基は酸化を受けやすく、それによって対応するヒドロキシメチル代謝産物「M1」がもたらされるのではないかと考えられている。M1は、更に酸化されてカルボン酸代謝産物「M2」になると考えられている(Wang等、Biomedical Chromatography 2006、20、1375〜1379)。3番目に検出される代謝産物は、M1又はM2に由来すると思われる第2相生成物と見られている。ピルフェニドンはヒトにおける半減期が非常に短く、一日に一回より多く投薬される可能性が高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第3,974,281号
【特許文献２】国際公開第2003/014087号
【特許文献３】米国特許第4,328,245号
【特許文献４】米国特許第4,409,239号
【特許文献５】米国特許第4,410,545号
【特許文献６】米国特許第6,350,458号
【特許文献７】米国特許第3,845,770号
【特許文献８】米国特許第3,916,899号
【特許文献９】米国特許第3,536,809号
【特許文献１０】米国特許第3,598,123号
【特許文献１１】米国特許第4,008,719号
【特許文献１２】米国特許第5,674,533号
【特許文献１３】米国特許第5,059,595号
【特許文献１４】米国特許第5,591,767号
【特許文献１５】米国特許第5,120,548号
【特許文献１６】米国特許第5,073,543号
【特許文献１７】米国特許第5,639,476号
【特許文献１８】米国特許第5,354,556号
【特許文献１９】米国特許第5,639,480号
【特許文献２０】米国特許第5,733,566号
【特許文献２１】米国特許第5,739,108号
【特許文献２２】米国特許第5,891,474号
【特許文献２３】米国特許第5,922,356号
【特許文献２４】米国特許第5,972,891号
【特許文献２５】米国特許第5,980,945号
【特許文献２６】米国特許第5,993,855号
【特許文献２７】米国特許第6,045,830号
【特許文献２８】米国特許第6,087,324号
【特許文献２９】米国特許第6,113,943号
【特許文献３０】米国特許第6,197,350号
【特許文献３１】米国特許第6,248,363号
【特許文献３２】米国特許第6,264,970号
【特許文献３３】米国特許第6,267,981号
【特許文献３４】米国特許第6,376,461号
【特許文献３５】米国特許第6,419,961号
【特許文献３６】米国特許第6,589,548号
【特許文献３７】米国特許第6,613,358号
【特許文献３８】米国特許第6,699,500号
【特許文献３９】米国特許第5,798,119号
【特許文献４０】米国特許第5,612,059号
【特許文献４１】米国特許第5,698,220号
【特許文献４２】米国特許第5,612,059号
【特許文献４３】国際公開第2002/17918号
【特許文献４４】米国特許第6,316,652号
【特許文献４５】米国特許第6,274,552号
【特許文献４６】米国特許第6,271,359号
【特許文献４７】米国特許第6,253,872号
【特許文献４８】米国特許第6,139,865号
【特許文献４９】米国特許第6,131,570号
【特許文献５０】米国特許第6,120,751号
【特許文献５１】米国特許第6,071,495号
【特許文献５２】米国特許第6,060,082号
【特許文献５３】米国特許第6,048,736号
【特許文献５４】米国特許第6,039,975号
【特許文献５５】米国特許第6,004,534号
【特許文献５６】米国特許第5,985,307号
【特許文献５７】米国特許第5,972,366号
【特許文献５８】米国特許第5,900,252号
【特許文献５９】米国特許第5,840,674号
【特許文献６０】米国特許第5,759,542号
【特許文献６１】米国特許第5,709,874号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lee等、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998、83(1)、219〜23
【非特許文献２】Wang等、Biomedical Chromatography 2006、20、1375〜1379
【非特許文献３】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版； Lippincott Williams & Wilkins:フィラデルフィア、PA、2005
【非特許文献４】Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版；Rowe等編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005
【非特許文献５】Handbook of Pharmaceutical Additives、第3版；Ash及びAsh編、Gower Publishing Company:2007
【非特許文献６】Pharmaceutical Preformulation and Formulation、Gibson編、CRC Press LLC:ボカラトン、FL、2004
【非特許文献７】Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、NY、1999
【非特許文献８】Esaki等  Tetrahedron 2006、62、10954〜10961
【非特許文献９】Smith等  Organic Syntheses 2002、78、51〜56
【非特許文献１０】「Stereochemistry of Carbon Compounds」  Eliel及びWilen、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1994、1119〜1190頁
【非特許文献１１】Berge等、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19
【非特許文献１２】「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」  Stah及びWermuth編； Wiley-VCH and VHCA、チューリヒ、2002
【非特許文献１３】Harper、Progress in Drug Research 1962、4、221〜294
【非特許文献１４】Morozowich等  「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」中、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977
【非特許文献１５】「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987
【非特許文献１６】「Design of Prodrugs」、Bundgaard、Elsevier、1985
【非特許文献１７】Wang等、Curr. Pharm. Design 1999、5、265〜287
【非特許文献１８】Pauletti等、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997、27、235〜256
【非特許文献１９】Mizen等、Pharm. Biotech. 1998、11、345〜365
【非特許文献２０】Gaignault等、Pract. Med. Chem. 1996、671〜696
【非特許文献２１】Asgharnejad  「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」中、Amidon等編、Marcell Dekker、185〜218、2000
【非特許文献２２】Balant等、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990、15、143〜53
【非特許文献２３】Balimane及びSinko、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、183〜209
【非特許文献２４】Browne、Clin. Neuropharmacol. 1997、20、1〜12
【非特許文献２５】Bundgaard、Arch. Pharm. Chem. 1979、86、1〜39
【非特許文献２６】Bundgaard、Controlled Drug Delivery 1987、17、179〜96
【非特許文献２７】Bundgaard、Adv. Drug Delivery Rev.1992、8、1〜38
【非特許文献２８】Fleisher等、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、115〜130
【非特許文献２９】Fleisher等、Methods Enzymol. 1985、112、360〜381
【非特許文献３０】Farquhar等、J. Pharm. Sci. 1983、72、324〜325
【非特許文献３１】Freeman等、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991、875〜877
【非特許文献３２】Friis及びBundgaard、Eur. J. Pharm. Sci. 1996、4、49〜59
【非特許文献３３】Gangwar等、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs、1977、409〜421
【非特許文献３４】Nathwani及びWood、Drugs 1993、45、866〜94
【非特許文献３５】Sinhababu及びThakker、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、241〜273
【非特許文献３６】Stella等、Drugs 1985、29、455〜73
【非特許文献３７】Tan等、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、117〜151
【非特許文献３８】Taylor、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、131〜148
【非特許文献３９】Valentino及びBorchardt、Drug Discovery Today 1997、2、148〜155
【非特許文献４０】Wiebe及びKnaus、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、63〜80
【非特許文献４１】Waller等、Br. J. Clin. Pharmac. 1989、28、497〜507
【非特許文献４２】Modified-Release Drug Deliver Technology、Rathbone等編、Drugs and the Pharmaceutical Science、Marcel Dekker, Inc.:  ニューヨーク、NY、2002； 126巻
【非特許文献４３】Takada等、「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」第2巻中、Mathiowitz編、Wiley、1999
【非特許文献４４】Santus及びBaker、J. Controlled Release 1995、35、1〜21
【非特許文献４５】Verma等、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000、26、695〜708
【非特許文献４６】Verma等、J. Controlled Release 2002、79、7〜27
【非特許文献４７】Multiparticulate Oral Drug Delivery； Marcel Dekker: 1994
【非特許文献４８】Pharmaceutical Pelletization Technology； Marcel Dekker: 1989
【非特許文献４９】Li等、Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005、19、1943〜1950
【非特許文献５０】Ko等、British Journal of Clinical Pharmacology、2000、49、343〜351
【非特許文献５１】Weyler等、J. Biol Chem. 1985、260、13199〜13207
【非特許文献５２】Uebelhack等、Pharmacopsychiatry、1998、31、187〜192
【非特許文献５３】「Diagnostic and Laboratory Test Reference」、第4版、Mosby、1999
【非特許文献５４】Physicians' Desk Reference (PDR)
【非特許文献５５】Weyler、Journal of Biological Chemistry 1985、260、13199〜13207
【非特許文献５６】Uebelhack、Pharmacopsychiatry 1998、31、187〜192
【非特許文献５７】Gosselin等、Muscle & Nerve 2007、35(2)、208〜216
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に開示するのは、構造式I：
【化２】
2017503839.tif 000004
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、水素又は重水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素であり、
R7、R8、R9、R10、及びR11が重水素である場合、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の少なくとも1つは重水素である］
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０００９】
更に、本明細書で開示するのは、組織中へのコラーゲンの浸潤を調節する方法及び/又は線維症を阻害する方法である。
【００１０】
本明細書に開示するのは、対象において線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する又は改善するための方法であって、治療的有効量の本明細書に開示する通りの化合物を投与することを含む方法である。
【００１１】
本明細書で更に開示するのは、線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害が、これらに限定されないが、全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎、並びに/又は線維症及び/又は組織中へのコラーゲンの浸潤を調節することによって改善される任意の障害からなる群から選択される方法である。
【００１２】
本明細書に開示するのはまた、本明細書に開示する通りの化合物を含有する製造品及びキットである。例に過ぎないが、キット又は製造品は、容器(ビン等)を、望ましい量の本明細書に開示する通りの少なくとも1種の化合物（又は化合物の医薬組成物）と共に含むことができる。更に、かかるキット又は製造品は、本明細書に開示する前記化合物（又は化合物の医薬組成物）を使用するための説明書を更に含むことができる。説明書は、容器に付着されていても、容器を保持するパッケージ（箱又はプラスチック若しくはホイルの袋等）内に含まれていてもよい。
【００１３】
別の態様では、線維症及び/又はコラーゲン浸潤が病変及び/又は障害の総体的症状の一因である動物における障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示する化合物の使用である。更なる実施形態では、前記障害は、全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎、並びに/又は線維症及び/若しくは組織中へのコラーゲンの浸潤を調節することによって改善される任意の障害であるが、これらに限定されない。
【００１４】
別の態様では、本明細書に開示するのは、全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎を治療するための、構造式
【化３】
2017503839.tif 000005
を有する化合物の使用である。
【００１５】
別の態様では、本明細書に開示するのは、全身性硬化症を治療するための、構造式
【化４】
2017503839.tif 000006
を有する化合物の使用である。
【００１６】
別の態様では、本明細書に開示するのは、全身性硬化症に関連する肺線維症を治療するための、構造式
【化５】
2017503839.tif 000007
を有する化合物の使用である。
【００１７】
別の態様では、本明細書に開示するのは、サルコイドーシスを治療するための、構造式
【化６】
2017503839.tif 000008
を有する化合物の使用である。
【００１８】
別の態様では、本明細書に開示するのは、サルコイドーシスに関連する肺線維症を治療するための、構造式
【化７】
2017503839.tif 000009
を有する化合物の使用である。
【００１９】
別の態様では、本明細書に開示するのは、感染症によって引き起こされる肺線維症を治療するための、構造式
【化８】
2017503839.tif 000010
を有する化合物の使用である。
【００２０】
別の態様では、本明細書に開示するのは、アスベストによって誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化９】
2017503839.tif 000011
を有する化合物の使用である。
【００２１】
別の態様では、本明細書に開示するのは、シリカによって誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化１０】
2017503839.tif 000012
を有する化合物の使用である。
【００２２】
別の態様では、本明細書に開示するのは、環境的に誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化１１】
2017503839.tif 000013
を有する化合物の使用である。
【００２３】
別の態様では、本明細書に開示するのは、放射線によって誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化１２】
2017503839.tif 000014
を有する化合物の使用である。
【００２４】
別の態様では、本明細書に開示するのは、ループスによって誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化１３】
2017503839.tif 000015
を有する化合物の使用である。
【００２５】
別の態様では、本明細書に開示するのは、薬物によって誘発される肺線維症を治療するための、構造式
【化１４】
2017503839.tif 000016
を有する化合物の使用である。
【００２６】
別の態様では、本明細書に開示するのは、過敏性肺炎を治療するための、構造式
【化１５】
2017503839.tif 000017
を有する化合物の使用である。
【００２７】
別の態様では、線維化阻害剤及び/若しくはコラーゲン浸潤モジュレーター、又はプロドラッグ誘導体等の他の薬学的に許容される誘導体、或いは単体の異性体及び異性体又はそれらのエナンチオマーの混合物として、本明細書に記載する通りの化合物を調製するための方法である。
【００２８】
別の態様では、線維症モジュレーター及び/又はコラーゲン浸潤モジュレーターとして、本明細書に開示する通りの化合物を調製するための方法である。
【００２９】
本明細書に開示するのはまた、本明細書に開示する化合物を用いて医薬組成物を製剤化するための方法である。
【００３０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、1種又は複数の放出制御賦形剤を含む。
【００３１】
他の実施形態では、前記医薬組成物は、1種又は複数の非放出制御賦形剤を更に含む。
【００３２】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、又は静脈内注入投与に適している。
【００３３】
更に他の実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤、又はカプセル剤を含む。
【００３４】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、0.5ミリグラムから1000ミリグラムの用量で投与される。
【００３５】
なお更なる実施形態では、前記医薬組成物は、別の治療剤を更に含む。
【００３６】
更に他の実施形態では、前記治療剤は、敗血症剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、ステロイド系薬物、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、麻酔薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、硝酸薬又は亜硝酸薬、ACE阻害剤、スタチン、血小板凝集阻害剤、アデノシン、ジギトキシン、抗不整脈剤、交感神経刺激薬、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、増殖因子阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗薬、抗血小板剤、活性化第VII因子阻害剤、活性化第X因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチターゼ(vasopepsidase)阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム性動脈硬化剤、MTP阻害剤、カリウムチャネル活性化薬、α-PDE5作用剤、β-PDE5作用剤、利尿薬、抗糖尿病薬、PPAR-γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、aP2阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制薬、抗がん剤、細胞障害性剤、代謝拮抗薬、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤(microtubule-disruptor agent)、微小管安定化剤(microtubule-stablizing agent)、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、TNF-α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、金化合物、アンタラルミン、Z-338及び白金配位錯体からなる群から選択される。
【００３７】
更に他の実施形態では、前記治療剤は、ステロイド系薬物である。
【００３８】
更なる実施形態では、前記ステロイド系薬物は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンからなる群から選択される。
【００３９】
更に他の実施形態では、前記治療剤は非ステロイド系抗炎症剤である。
【００４０】
更なる実施形態では、前記非ステロイド系抗炎症剤は、アセクロフェナク、アセメタシン、アロキシプリン(amoxiprin)、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ(etoracoxib)、ファイスラミン(faislamine)、フェンブテン(fenbuten)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチレート、スリンダク、スルフィンピラゾン(sulfinprazone)、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンからなる群から選択される。
【００４１】
他の実施形態では、対象において線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する、又は改善するための方法は、治療的有効量の本明細書に開示する通りの化合物を投与することを含む。
【００４２】
更に他の実施形態では、前記線維化媒介性障害及び/又は前記コラーゲン媒介性障害は、全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎からなる群から選択される。
【００４３】
他の実施形態では、前記線維化媒介性障害及び/又は前記コラーゲン媒介性障害は、線維症を調節することによって、和らげる、緩和する、又は予防することができる。
【００４４】
更なる実施形態では、前記線維化媒介性障害及び/又は前記コラーゲン媒介性障害は、コラーゲン浸潤を調節することによって、和らげる、緩和する、又は予防することができる。
【００４５】
他の実施形態では、前記化合物は、以下の性質のうち少なくとも1つを有する：
a) 非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルの個人間変動；
b) 非同位体濃縮化合物と比較したときに増加した、前記化合物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；
c) 非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、前記化合物の少なくとも1種の代謝産物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；
d) 非同位体濃縮化合物と比較したときに増加した、前記化合物の少なくとも1種の代謝産物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；及び
e) 非同位体濃縮化合物と比較したときに向上した、前記対象における、その投与単位当たりの治療中の臨床効果。
【００４６】
なお更なる実施形態では、前記化合物は、以下の性質のうち少なくとも2つを有する：
a) 非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルの個人間変動；
b) 非同位体濃縮化合物と比較したときに増加した、前記化合物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；
c) 非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、前記化合物の少なくとも1種の代謝産物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；
d) 非同位体濃縮化合物と比較したときに増加した、前記化合物の少なくとも1種の代謝産物の、その投与単位当たりの平均血漿レベル；及び
e) 非同位体濃縮化合物と比較したときに向上した、前記対象における、その投与単位当たりの治療中の臨床効果。
【００４７】
ある実施形態では、前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較したときに、前記対象におけるその投与単位当たりの、少なくとも1つの多形的に発現したシトクロームP450アイソフォームによる代謝が減少する。
【００４８】
他の実施形態では、前記シトクロームP450アイソフォームは、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP2D6からなる群から選択される。
【００４９】
なお更なる実施形態では、前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較したときに、前記対象におけるその投与単位当たりの少なくとも1つのシトクロームP450又はモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少することによって特徴付けられる。
【００５０】
ある実施形態では、前記シトクロームP450又はモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、及びMAOBからなる群から選択される。
【００５１】
他の実施形態では、前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、診断指標となる肝胆機能エンドポイントの悪化を低減又は排除しながら、障害の治療に影響を及ぼす。
【００５２】
なお更なる実施形態では、前記診断指標となる肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」、「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(「ALP」)、アンモニアレベル、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(「GGTP」、「γ-GTP」、「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、5'-ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
［参照による組み込み］
背景技術の項にあるものを含めた、本明細書に引用される全ての刊行物及び参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれている。しかし、組み込まれた刊行物又は参考文献と本文書に明示的に提示された又は定義されたものの両方に見られる任意の同様又は同一の用語に関して、本文書に明示的に提示されたこうした用語の定義又は意味があらゆる点で優先されるものとする。
【００５４】
［詳細な説明］
本明細書に記載する開示の理解を容易にするために、幾つかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載する有機化学、医薬品化学、及び薬理学における検査手順は、当技術分野で周知であり、通常用いられるものである。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、本開示の属する技術分野で通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義が存在する場合、特に記載しない限り、本項におけるものが優先される。
【００５５】
本明細書で使用される場合、単数形は、特に別段の記載がない限り、複数の物品を指すことができる。
【００５６】
「対象」という用語は動物を指し、それらの動物には、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ類、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ類、イヌ類、ネコ類等が含まれるが、これらに限定されない。用語「対象」及び「患者」は、例えば、哺乳動物の対象、例えばヒトの患者を指すとき、本明細書において互換可能に使用される。
【００５７】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、障害を緩和する若しくは抑止すること、又は障害に関係する1つ若しくは複数の症候を緩和する若しくは抑止すること、及び/又は障害それ自体の原因を緩和する若しくは根絶することを含むことを意味する。
【００５８】
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害の開始を遅延させる若しくは妨げる方法、それに付随する症候を遅延させる若しくは妨げる方法、対象が障害に罹患することを防ぐ方法、及び/又は対象が障害に罹患するリスクを低減させる方法を指す。
【００５９】
「治療的有効量」という用語は、投与されたときに、治療しようとする障害の1つ又は複数の症候をある程度まで緩和する又はその進行を予防するのに十分な化合物の量を指す。「治療的有効量」という用語はまた、研究者、獣医師、医師、又は臨床家によって追求されている、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な応答を引き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００６０】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」又は「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、又はカプセル化材料を指す。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で、「薬学的に許容」されなければならない。それはまた、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を有することなく、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものでなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版；Lippincott Williams & Wilkins:フィラデルフィア、PA、2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版；Rowe等編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005；  並びにHandbook of Pharmaceutical Additives、第3版；Ash及びAsh編、Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation、Gibson編、CRC Press LLC:ボカラトン、FL、2004を参照されたい。
【００６１】
「重水素濃縮」という用語は、分子中の所与の位置に水素の代わりに重水素が取り込まれた割合(%)を指す。例えば、所与の位置における1%の重水素濃縮とは、所与の試料中の1%の分子が特定の位置に重水素を含有することを意味する。重水素が天然に存在する分布は約0.0156%であるために、濃縮されていない出発物質を使用して合成された化合物中の任意の位置における重水素濃縮は約0.0156%である。重水素濃縮は、質量分析及び核磁気共鳴分光法等の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００６２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21及びR22等の分子内の所与の位置を記述するために使用されるときの「重水素である」という用語、又は分子構造の図中で所与の位置を表すために使用されるときの記号「D」は、指定された位置が、天然に存在する重水素分布を超える重水素で濃縮されていることを意味する。ある実施形態では、重水素濃縮は、約1%以上、別の実施形態では約5%以上、別の実施形態では約10%以上、別の実施形態では約20%以上、別の実施形態では約50%以上、別の実施形態では約70%以上、別の実施形態では約80%以上、別の実施形態では約90%以上、又は別の実施形態では約98%以上の重水素を指定された位置に有する。
【００６３】
「同位体濃縮」という用語は、分子中の所与の位置において、より高頻度でみられる（prevalent）元素同位体の代わりにより低頻度でみられる元素同位体が取り込まれた割合(%)を指す。
【００６４】
「非同位体濃縮」という用語は、様々な同位体の割合(%)が天然に存在する割合(%)と実質的に同じである分子を指す。
【００６５】
「実質的に純粋な」及び「実質的に均一な」という用語は、これらに限定されないが、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)、及び質量分析(MS)を含めた標準的な分析法によって決定したときに、容易に検出可能な不純物がないように見えるほど十分に均一であるか、又は更なる精製が、物質の物理的及び化学的性質若しくは生物学的及び薬理学的性質、例えば酵素活性及び生物活性を検出可能な程度に変えないと見込まれるほど十分に純粋であることを意味する。ある実施形態では、「実質的に純粋な」又は「実質的に均一な」は、標準的な分析法によって決定したときに、少なくとも約50%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は少なくとも約99.5%の分子が、そのラセミ混合物又は単一の立体異性体を含めた単一の化合物である、分子の集まりを指す。
【００６６】
「約」又は「およそ」という用語は、値がどのように測定又は決定されたかにある程度依存する、特定の値に対する許容される誤差を意味する。ある実施形態では、「約」は、1つ又は複数の標準偏差を意味し得る。
【００６７】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する、又は改善するために、単独で、或いは1種若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。
【００６８】
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する、又は改善するために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。
【００６９】
「障害」という用語は、本明細書で使用される場合、「疾患」、「症候群」及び「状態」（医学的状態等）という用語と一般に同義であることが意図され、それらと交換可能に使用される。それは、それらの用語が全て、正常な機能を損ない、典型的には特徴的な徴候及び症候によって顕在化する、体又はその部分のうち1つの異常な状態を反映するという点による。
【００７０】
「放出制御賦形剤」という用語は、その主な機能が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形から活性物質を放出する継続時間又は場所を改変することである、賦形剤を指す。
【００７１】
「非放出制御賦形剤」という用語は、その主な機能が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形から活性物質を放出する継続時間又は場所を改変することを含まない、賦形剤を指す。
【００７２】
「保護基」又は「除去可能な保護基」という用語は、官能基（ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基の酸素原子、又はアミノ基の窒素原子等の）に結合しているときは、こうした官能基で反応が起こることを防止し、従来の化学的又は酵素的段階によって除去されて官能基を再構築することができる基を指す（Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、NY、1999）。
【００７３】
「線維症」という用語は、臓器又は組織内で過剰な線維性結合組織が発達することを指す。
【００７４】
「コラーゲン浸潤」と言う用語は、結合組織コラーゲンが細胞内又は細胞の周囲の細胞外基質内に侵入することを指す。これは、臓器及び組織内で自然に及び正常な状況下で起こるが、過剰に起こり、疾患を伴う又は引き起こすことがある。
【００７５】
「線維症」及び「コラーゲン浸潤」という用語は必ずしも同義ではないが、特定の文脈において、交換可能に使用されることがある。
【００７６】
「コラーゲン媒介性障害」という用語は、異常な又は望ましくないコラーゲンの浸潤によって特徴付けられる障害であって、コラーゲン浸潤活性が改変されれば、投与経路に応じた望ましい応答及び望ましい最終結果に至る障害を指す。コラーゲン媒介性障害は、コラーゲン浸潤の調節に完全に又は部分的に媒介され得る。特に、コラーゲン媒介性障害は、コラーゲン浸潤活性を調節することによって、根底にある障害に幾らか影響を及ぼすもの、例えば、コラーゲン浸潤モジュレーターを投与することによって、治療を受けている患者の少なくとも一部が幾らか良くなるものである。
【００７７】
「線維化媒介性障害」という用語は、異常な又は望ましくない線維化活性によって特徴付けられる障害であって、線維症活性が改変されれば、投与経路に応じた望ましい応答及び望ましい最終結果に至る障害を指す。線維症が媒介する障害は、線維症の調節に完全に又は部分的に媒介され得る。特に、線維症が媒介する障害は、線維症活性を調節することによって、根底にある障害に幾らか影響を及ぼすもの、例えば、線維症モジュレーターを投与することによって、治療を受けている患者の少なくとも一部が幾らか良くなるものである。
【００７８】
「線維症モジュレーター」又は「線維症を調節すること」という用語は交換可能であることを意味し、線維症の発生率及び/又は量を変化させる、本明細書に開示する化合物の能力を指す。線維症モジュレーターは、線維症の発生率若しくはレベルを増大させることができるか、アドレナリン受容体に暴露される化合物の濃度に応じて線維症の発生率及び/若しくはレベルを増大させる若しくは減少させることができるか、又は線維症の発生率及び/若しくはレベルを減少させることができる。かかる活性化又は阻害は、シグナル伝達経路の活性化等の特定の事象の発生に左右される場合がある、及び/又は特定の細胞型のみに表れる場合がある。
【００７９】
「コラーゲン浸潤モジュレーター」又は「コラーゲン浸潤を調節すること」という用語は交換可能であることを意味し、コラーゲン浸潤の発生率及び/又は量を変化させる、本明細書に開示する化合物の能力を指す。線維症モジュレーターは、コラーゲン浸潤の発生率若しくはレベルを増大させることができるか、アドレナリン受容体に暴露される化合物の濃度に応じてコラーゲン浸潤の発生率及び/若しくはレベルを増大させる若しくは減少させることができるか、又はコラーゲン浸潤の発生率及び/若しくはレベルを減少させることができる。かかる活性化又は阻害は、シグナル伝達経路の活性化等の特定の事象の発生に左右される場合がある、及び/又は特定の細胞型のみに表れる場合がある。
【００８０】
重水素速度論的同位体効果
治療剤等の生体異物をその循環系から排除しようとして、動物の体は様々な酵素、例えば、シトクロームP450酵素すなわちCYP、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼを発現して、これらの生体異物と反応し、これらを更に極性の高い中間体又は代謝産物に変換して、腎臓で排出する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の一部は、炭素-水素(C-H)結合を炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)π-結合の何れかに酸化することを含む。生じた代謝産物は、生理的状態下で安定である場合も不安定である場合もあり、薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、並びに急性及び長期の毒性プロファイルが親化合物に対して実質的に異なる場合もある。ほとんどの薬物の場合、かかる酸化は一般に急速であり、最終的に多回投与する又は高い日用量で投与することとなる。
【００８１】
活性化エネルギーと反応速度の間の関係は、アレニウスの式、k = Ae-Eact/RTによって定量化することができ、式中、Eactは活性化エネルギー、Tは温度、Rはモル気体定数、kは反応の速度定数、及びA（頻度因子）は、分子が正しい方向で衝突する確率に依存した、各反応に特有な定数である。アレニウスの式によれば、エネルギー障壁を乗り越えるのに十分なエネルギーを有する分子、すなわち、活性化エネルギーと少なくとも等しいエネルギーを有するものの割合は、活性化エネルギーの熱エネルギー(RT)（ある温度で分子が保有する平均熱エネルギー量）に対する比に指数関数的に依存する。
【００８２】
反応における遷移状態は、反応経路に沿った短期間（10-14秒のオーダー）の状態であり、その間に元の結合はその限界まで引き伸ばされている。定義によれば、ある反応の活性化エネルギーEactは、その反応の遷移状態に達するのに必要なエネルギーである。複数の段階を含む反応では、必然的に幾つもの遷移状態を有することとなり、これらの場合、反応の活性化エネルギーは、反応物と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一旦遷移状態に達すると、分子には、逆戻りする、よって元の反応物を再形成するか、又は新しい結合を形成して生成物を生じさせるか、その何れかの可能性がある。順方向と逆方向の何れの経路であってもエネルギーを放出することになるので、このように二つに分かれる可能性がある。触媒は、遷移状態に至る活性化エネルギーを下げることによって、反応プロセスを促進する。酵素は、特定の遷移状態を達成するのに必要なエネルギーを低減させる、生物学的触媒の例である。
【００８３】
炭素-水素結合は、元来、共有化学結合である。かかる結合は、同様の電気陰性度を有する2つの原子がそれらの価電子の一部を共有し、それによって原子を共に保持する力が生じるときに形成される。この力又は結合強度は定量化することができ、それはエネルギーの単位で表され、そういうものとして、様々な原子間の共有結合は、結合を切断する又は2つの原子を分離するためにエネルギーをどれだけかけなければならないかに従って分類することができる。
【００８４】
結合強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られ、結合を形成する原子の質量に依存する。ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、結合を作る原子の1つ又は両方の質量が増加するにつれて増加する。重水素(D)は水素(H)より2倍重いので、C-D結合は、対応するC-H結合より強いことになる。C-D結合を有する化合物は、H2O中で往々にして無期限に安定であり、同位体研究に広く使用されてきている。C-H結合が化学反応における律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）の間に切断されるならば、重水素をその水素と置換すれば、反応速度が低下し、プロセスが減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（DKIE）として知られ、約1（同位体効果なし）から非常に大きい数、例えば50以上（重水素を水素と置換したときに、反応が、50倍以上遅くなることを意味する）まで変動し得る。高DKIE値は、不確実性原理の結果であるトンネル効果として知られる現象に一部起因し得る。トンネル効果は、水素原子の大きさが小さいことに起因し、プロトンを含む遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーの不在下で形成可能となる場合があるために起こる。重水素はもっと大きく、この現象を被る確率が統計的にはるかに低い。水素を三重水素で置換すると、重水素より更に強い結合が生じ、数値的に大きい同位体効果が得られる。
【００８５】
Ureyによって1932年に発見された重水素(D)は、安定な、水素の非放射性同位体である。それは、その元素から純粋な形態で分離された初めての同位体で、水素の2倍の重さがあり、地球上の水素の総質量(この使用では全ての水素同位体を意味する)の約0.02%を占める。2つの重水素が1つの酸素と結合すると、酸化重水素(D2O又は「重水」)が形成される。D2Oは、H2Oと同様に見え、同様な味がするが、異なる物理的性質を有する。それは、101.41℃で沸騰し、3.79℃で凍結する。その熱容量、融解熱、蒸発熱、及びエントロピーは、全てH2Oより高い。それはまた、より粘性であり、H2Oほど強力な溶媒ではない。
【００８６】
純粋なD2Oを齧歯類に与えると、それは容易に吸収され、通常、摂取された濃度の約80パーセントである平衡レベルに達する。毒性を誘発するのに必要とされる重水素の分量は極めて高い。体内水分の0%から15%までもがD2Oで置き換えられたとき、動物は健康であるが、対照(非処置)群ほど早く体重を増やすことができない。約15%から約20%の体内水分がD2Oで置き換えられたとき、動物は興奮しやすくなる。約20%から約25%の体内水分がD2Oで置き換えられたとき、動物は非常に興奮しやすくなるので、刺激したときに頻繁にけいれんを起こすようになる。皮膚病変、足及び鼻づらの潰瘍、尾の壊死が現れる。動物はまた非常に攻撃的になり、オスはほとんど制御不能になる。約30%の体内水分がD2Oで置き換えられた場合、動物は拒食し、昏睡状態となる。それらの体重は急激に落ち、それらの代謝率は正常よりはるか下に落ち、D2Oで約30から約35%置き換えたとき、死に至る。以前の体重の30パーセント超がD2Oによって失われていない限り、その影響は可逆的である。D2Oを使用すると、癌細胞の増殖を遅延させ、ある種の抗悪性腫瘍薬の細胞毒性を強化できることも、研究が示している。
【００８７】
三重水素(T)は、調査、核融合反応炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に使用される、水素の放射性同位体である。三重水素を蛍光体と混合すると連続光源となり、それは、腕時計、コンパス、小銃照準器及び出口標識に一般に使用される手法である。三重水素は、Rutherford、Oliphant、及びHarteckによって1934年に発見され、宇宙線がH2分子と反応するときに、超高層大気中で自然に生成される。三重水素は、核内に2つの中性子を有し、3に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低い濃度で環境に自然に発生し、最も一般的には、無色及び無臭の液体であるT2Oとして見出される。三重水素はゆっくりと崩壊し(半減期=12.3年)、ヒトの皮膚の外側層を貫通することができない低エネルギーのベータ粒子を放出する。体内被ばくは、この同位体に関係する主要な危険要因であるが、有意な健康リスクを及ぼすには大量に摂取されなければならない。重水素と比較すると、有害なレベルに達するまでに摂取されなければならない三重水素の量は少ない。
【００８８】
医薬品を重水素化すると、薬物動態(PK)プロファイル、薬力学(PD)プロファイル、及び毒性プロファイルが向上することが、これまでに幾つかのクラスの薬物で実証されている。例えば、DKIEは、トリフルオロアセチルクロリド等の反応種の生成をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかし、この方法は、全ての薬物クラスに適用可能であるわけではない。例えば、重水素の取り込みは代謝スイッチング(metabolic switching)をもたらし、それによって、活性化第1相酵素（例えば、シトクローム  P450 3A4）からより速い速度で解離する酸化的中間体が生じることさえあり得る。代謝スイッチングの概念は、異物が第1相酵素によって捕捉される際に、一時的に結合し、種々のコンフォメーションで再結合してから化学反応（例えば、酸化）が起こる可能性があることを主張するものである。この仮説は、多くの第1相酵素において結合ポケットのサイズが比較的巨大であること及び多くの代謝反応の無差別性(promiscuous nature)によって裏付けられる。代謝スイッチングは、潜在的に既知の代謝産物を異なる比率にすることがあるだけでなく、全く新規な代謝産物にすることもある。この新規な代謝プロファイルによって、毒性が高くなることも低くなることもある。このような落とし穴は明らかではなく、これまでにいかなる薬物クラスでも経験的に十分に予測可能ではなかった。
【００８９】
［重水素化ピリジノン誘導体］
ピルフェニドンは、置換ピリジノンをベースとする線維症モジュレーター及び/又はコラーゲン浸潤モジュレーターである。ピルフェニドンの炭素-水素結合は、天然に存在する水素同位体分布、すなわち、1H又はプロチウム(約99.9844%)、2H又は重水素(約0.0156%)、及び3H又は三重水素(1018個のプロチウム原子当たり約0.5から67個の間の範囲内の三重水素原子)を含有する。重水素取り込みのレベルを増大させると、天然に存在する重水素レベルを有する化合物と比較して、かかる線維症モジュレーター及び/又はコラーゲン浸潤モジュレーターの薬物動態プロファイル、薬理学的プロファイル及び/又は毒物学的プロファイルに影響を及ぼすことができると思われる検出可能な速度論的同位体効果(KIE)を生じる可能性がある。
【００９０】
ピルフェニドンは、ヒトでは恐らくメチル基の酸化によって代謝される。分子の他の部位も変換を受けて、未だ知られていない薬理学/毒物学を有する代謝産物となり得る。これらの代謝産物の産生を制限すれば、かかる薬物の投与の危険性を低下させる可能性があり、投与量を増大させると共に効力を増大させることさえも可能であり得る。このような変換の全ては多形的に発現した酵素から起こり得るので、患者間の変動が増悪する恐れがある。更に、多発性硬化症等の障害は、対象が24時間体制で長期間薬物治療されるときに、最も良く治療される。前述の理由全てから、薬の半減期を長くすれば、これらの問題が減少すると共に、効力が増し、経費が節約される可能性が高い。
【００９１】
様々な重水素化パターンは、a) 望ましくない代謝産物を低減させる又は排除する、b)親薬物の半減期を増大させる、c) 望ましい効果を達成するのに必要な投与回数を減少させる、d) 望ましい効果を達成するのに必要な用量を減少させる、e) 活性な代謝産物が何か形成されるならば、その形成を増大させる、並びに/又は、f) 特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、並びに/又は、多剤投与のために（多剤投与が意図されているか否かに関わらず）、より有効な薬物及び/若しくはより安全な薬物を作成するために使用することができる。重水素化手法には、様々な酸化的及びラセミ化機序を介する代謝を遅くする、高い潜在能力がある。
【００９２】
一態様では、本明細書に開示するのは、構造式I：
【化１６】
2017503839.tif 000018
［式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、水素及び重水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素であり、
R7、R8、R9、R10、及びR11が重水素である場合、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の少なくとも1つは重水素である］
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【００９３】
別の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは独立に、約1%以上、約5%以上、約10%以上、約20%以上、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、又は約98%以上の重水素濃縮を有する。
【００９４】
更に別の実施形態では、R1、R2、及びR3の少なくとも1つは重水素である。
【００９５】
更に別の実施形態では、R1、R2、及びR3は重水素である。
【００９６】
更に別の実施形態では、R4は重水素である。
【００９７】
更に別の実施形態では、R5及びR6の少なくとも1つは重水素である。
【００９８】
更に別の実施形態では、R5及びR6は重水素である。
【００９９】
更に別の実施形態では、R5及びR6は重水素であり、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素である。
【０１００】
更に別の実施形態では、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素である。
【０１０１】
更に別の実施形態では、R7、R8、R9、R10、及びR11は重水素である。
【０１０２】
更に別の実施形態では、R7、R8、及びR9は重水素であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素である。
【０１０３】
更に別の実施形態では、R1、R2、及びR3の少なくとも1つは重水素であり、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１０４】
更に別の実施形態では、R1、R2、及びR3は重水素であり、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１０５】
更に別の実施形態では、R4は重水素であり、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は水素である。
【０１０６】
更に別の実施形態では、R5及びR6の少なくとも1つは重水素であり、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１０７】
更に別の実施形態では、R5及びR6は重水素であり、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１０８】
更に別の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つは重水素であり、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１０９】
更に別の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は重水素であり、R7、R8、R9、R10、及びR11は水素である。
【０１１０】
更に別の実施形態では、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つは重水素であり、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は水素である。
【０１１１】
更に別の実施形態では、R7、R8、R9、R10、及びR11は重水素であり、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の少なくとも1つは重水素である。
【０１１２】
他の実施形態では、R1は水素である。更に他の実施形態では、R2は水素である。更に他の実施形態では、R3は水素である。更に他の実施形態では、R4は水素である。幾つかの実施形態では、R5は水素である。更に他の実施形態では、R6は水素である。更に他の実施形態では、R7は水素である。更に他の実施形態では、R8は水素である。幾つかの実施形態では、R9は水素である。他の実施形態では、R10は水素である。更に他の実施形態では、R11は水素である。
【０１１３】
他の実施形態では、R1は重水素である。更に他の実施形態では、R2は重水素である。更に他の実施形態では、R3は重水素である。更に他の実施形態では、R4は重水素である。幾つかの実施形態では、R5は重水素である。更に他の実施形態では、R6は重水素である。更に他の実施形態では、R7は重水素である。更に他の実施形態では、R8は重水素である。幾つかの実施形態では、R9は重水素である。他の実施形態では、R10は重水素である。更に他の実施形態では、R11は重水素である。
【０１１４】
更に別の実施形態では、式Iの化合物は、
【化１７】
2017503839.tif 000019
又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１１５】
別の実施形態では、Dとして表される位置の少なくとも1つは独立に、約1%以上、約5%以上、約10%以上、約20%以上、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、又は約98%以上の重水素濃縮を有する。
【０１１６】
一態様では、本明細書に開示するのは、構造式II：
【化１８】
2017503839.tif 000020
［式中、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、及びR22は、水素及び重水素からなる群から選択され、
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、及びR22の少なくとも1つは重水素である］
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
【０１１７】
別の実施形態では、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、及びR22の少なくとも1つは独立に、約1%以上、約5%以上、約10%以上、約20%以上、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、又は約98%以上の重水素濃縮を有する。
【０１１８】
更に別の実施形態では、R13及びR14は重水素である。
【０１１９】
更に別の実施形態では、式Iの化合物は、
【化１９】
2017503839.tif 000021
又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１２０】
別の実施形態では、Dとして表される位置の少なくとも1つは独立に、約1%以上、約5%以上、約10%以上、約20%以上、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、又は約98%以上の重水素濃縮を有する。
【０１２１】
更なる実施形態では、前記化合物は、実質的に単一のエナンチオマー、約90質量%以上の(-)-エナンチオマーと約10質量%以下の(+)-エナンチオマーとの混合物、約90質量%以上の(+)-エナンチオマーと約10質量%以下の(-)-エナンチオマーとの混合物、実質的に単体のジアステレオマー、又は約90質量%以上の単体のジアステレオマー及び約10質量%以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１２２】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約60質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマーと約40質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーとを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約70質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマー及び約30質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約80質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマー及び約20質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約90質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマー及び約10質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約95質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマー及び約5質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約99質量%以上の化合物の(-)-エナンチオマー及び約1質量%以下の化合物の(+)-エナンチオマーを含有する。
【０１２３】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約60質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約40質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約70質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約30質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約80質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約20質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約90質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約10質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約95質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約5質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物は、約99質量%以上の化合物の(+)-エナンチオマー及び約1質量%以下の化合物の(-)-エナンチオマーを含有する。
【０１２４】
本明細書に開示する通りの重水素化化合物は、他の元素のより低頻度でみられる（lessprevalent）同位体も含んでもよく、それらには、炭素では13C又は14C、窒素では15N、及び酸素では17O又は18Oが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書に開示する重水素化化合物は、対応する非同位体濃縮分子の有益な態様を維持する一方で、最大耐用量を実質的に増加させ、毒性を低下させ、半減期(T1/2)を増大させ、最小有効用量(MED)の最大血漿濃度(Cmax)を低下させ、有効用量を低下させ、それによって機序に無関係な毒性を低下させ、及び/又は薬物-薬物相互作用の確率を低下させる。
【０１２６】
同位体水素は、重水素化試薬を用いる合成手法によって（それによって、取り込み率は予め決定される）、及び/又は交換手法によって（ここでは、取り込み率は平衡条件によって決定され、反応条件に応じて大きく変動し得る）、本明細書に開示する通りの化合物中に導入することができる。合成手法は、既知の同位体含有率の三重水素化又は重水素化試薬によって三重水素又は重水素が特異的に直接挿入される手法であり、高い三重水素又は重水素存在量をもたらすことができるが、必要とされる化学反応によって制限される場合がある。加えて、用いる合成反応の過酷さに応じて、標識化される分子が変わる場合がある。一方、交換手法は、三重水素又は重水素の取り込みがより低くなることがあり、同位体が分子の多くの部位に分散することが多いが、別々の合成段階を必要とすることなく、標識化しようとする分子の構造を破壊する可能性がより低いという利点がある。
【０１２７】
本明細書に開示する通りの化合物は、当業者に公知の方法及びそれらの慣例的な変法によって、並びに/又は本明細書の実施例の項に記載するものと同様の手順及びそれらの慣例的な変法、並びに/又はEsakiら, Tetrahedron 2006, 62, 10954〜10961、Smithら,  Organic Syntheses 2002, 78, 51〜56、米国特許第3,974,281号及び国際公開第2003/014087号、及びそれらに引用される参考文献並びにそれらの慣例的な変法に見出される手順に従って、調製することができる。本明細書に開示する通りの化合物は、以下のスキーム及びそれらの慣例的な変法の何れかに示す通りに調製することもできる。
【０１２８】
例えば、本明細書に開示する通りのある種の化合物は、スキーム1及び2に示す通りに調製することができる。
【０１２９】
【化２０】
2017503839.tif 000022
【０１３０】
アミノピリドン1は、銅粉末等の銅含有試薬の存在下で炭酸カリウム等の塩基で処理すると、溶媒があるなしにかかわらず、高温でベンゼン2（ここでは、Xは臭素又はヨウ素の何れかである）と反応し、式1のN-アリールピリジノン3を生じる。
【０１３１】
重水素は、適正な重水素化中間体を使用することによって、スキーム1に示す合成手順に従って、異なる位置に合成的に取り込まれる。例えば、重水素をR1、R2、R3、R4、R5、及びR6の位置に導入するために、対応する重水素置換を有する2-ヒドロキシ-5-ピコリンを使用することができる。R7、R8、R9、R10及びR11から選択される1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する適正なハロベンゼンを使用することができる。これらの重水素化中間体は何れも市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製されるか、又は本明細書の実施例の項に記載したものと同様の手順及びそれらの慣例的な変法に従って調製される。
【０１３２】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むこともできる。かかるプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換法を通して、選択的又は非選択的に重水素と置き換えることができる。
【０１３３】
【化２１】
2017503839.tif 000023
【０１３４】
6-ヒドロキシニコチン酸(4)は塩化チオニル及びメタノールと反応して、メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(5)を生じ、それは、ジクロロメタン中、酢酸銅(II)一水和物、ピリジン及び分子ふるいの存在下でフェニルボロン酸とカップリングして、メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(6)を生じる。化合物6は、テトラヒドロフラン水中で、水酸化リチウム一水和物で加水分解され、6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸7を生じる。酸7は、テトラヒドロフラン中、N-メチルモルホリンの存在下でクロロギ酸イソブチルと反応して混合無水物を生じ、これは、テトラヒドロフラン中、重水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、d2-5-(ヒドロキシメチル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(8)を生じる。化合物8は、ジクロロメタン中で三臭化リンと反応することによって、d2-5-ブロモメチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン(9)に変換される。臭化物9は、重水素化リチウムアルミニウムで還元されて、式(I)のd3-5-(メチル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(10)を生じる。
【０１３５】
本明細書に開示する化合物は、「Stereochemistry of Carbon Compounds」  Eliel及びWilen、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1994、1119〜1190頁に記載される通りに、1つ又は複数のキラル中心、キラル軸、及び/又はキラル面を有している可能性があることが理解されるべきである。かかるキラル中心、キラル軸、及びキラル面は、(R)配置若しくは(S)配置の何れであってもよく、又はそれらの混合であってもよい。
【０１３６】
少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を含有する組成物を特徴付ける別の方法は、組成物が偏光の光線に及ぼす影響によるものである。平面偏光の光線がキラル化合物の溶液を通過すると、出てくる光の偏光面が元の平面に対して回転する。この現象は光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は光学的に活性であると言われる。化合物の一方のエナンチオマーは偏光の光線を一方向に回転させ、他方のエナンチオマーは光の光線を反対方向に回転させる。偏光を右回りの方向に回転させるエナンチオマーは(+)エナンチオマーであり、偏光を左回りの方向に回転させるエナンチオマーは(-)エナンチオマーである。本明細書に記載する組成物の範囲内に含まれるのは、本明細書に開示する化合物の0から100%の間の(+)及び/又は(-)エナンチオマーを含有する組成物である。
【０１３７】
本明細書に開示する通りの化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、該化合物は、幾何学的なシス/トランス（又はZ/E）異性体の1つ又は混合物として存在し得る。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、本明細書に開示する化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含有する本明細書に開示する化合物ではプロトン互変異性の形となり、又は芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形となり得る。したがって、単一の化合物は1つ又は複数の異性型を示し得ることになる。
【０１３８】
本明細書に開示する化合物は、単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマー等のようにエナンチオマー的に純粋であってもよいし、又はエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、若しくはジアステレオ異性体混合物等のように立体異性体の混合物であってもよい。そういうものとして、in vivoでエピマー化を受ける化合物の場合、その(R)型での化合物の投与が、その(S)型での化合物の投与と等価であることを当業者であれば理解するだろう。単体のエナンチオマーを調製する/単離するための従来の手法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩の形成、若しくはジアステレオマー付加物に誘導体化した後の分離を使用する、ラセミ体の分割が含まれる。
【０１３９】
本明細書に開示する化合物が酸性又は塩基性部分を含有するとき、薬学的に許容される塩としても開示することができる（Bergeら, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1〜19；  並びに「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」  Stah及びWermuth編； Wiley-VCH and VHCA, チューリヒ, 2002を参照されたい）。
【０１４０】
薬学的に許容される塩の調製に使用するのに適した酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン-1,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-二スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
薬学的に許容される塩の調製に使用するのに適した塩基には、これらに限定されないが、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム；並びに有機塩基、例えば、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミン類が含まれ、それらには、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンが含まれる。
【０１４２】
本明細書に開示する通りの化合物はまた、プロドラッグとして設計されてもよく、プロドラッグは、本明細書に開示する通りの化合物の機能性誘導体であり、in vivoで親化合物に容易に変換可能である。プロドラッグは、状況によっては親化合物より容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、それらは経口投与でバイオアベイラブルであるのに対し、親化合物はそうではない場合がある。プロドラッグは、医薬組成物中での溶解度が親化合物より強化されている場合もある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝加水分解を含めた様々な機序によって、親薬物に変換することができる。Harper、Progress in Drug Research 1962、4、221〜294； Morozowich等  「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」中、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「Design of Prodrugs」、Bundgaard、Elsevier、1985；Wang等、Curr. Pharm. Design 1999、5、265〜287；Pauletti等、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997、27、235〜256；Mizen等、Pharm. Biotech. 1998、11、345〜365； Gaignault等、Pract. Med. Chem. 1996、671〜696；Asgharnejad  「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」中、Amidon等編、Marcell Dekker、185〜218、2000；Balant等、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990、15、143〜53；Balimane及びSinko、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、183〜209；Browne、Clin. Neuropharmacol. 1997、20、1〜12；Bundgaard、Arch. Pharm. Chem. 1979、86、1〜39；Bundgaard、Controlled Drug Delivery 1987、17、179〜96；Bundgaard、Adv. Drug Delivery Rev.1992、8、1〜38；Fleisher等、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、115〜130；Fleisher等、Methods Enzymol. 1985、112、360〜381；Farquhar等、J. Pharm. Sci. 1983、72、324〜325；Freeman等、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991、875〜877；Friis及びBundgaard、Eur. J. Pharm. Sci. 1996、4、49〜59；Gangwar等、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs、1977、409〜421；Nathwani及びWood、Drugs 1993、45、866〜94；Sinhababu及びThakker、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、241〜273；Stella等、Drugs 1985、29、455〜73；Tan等、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、117〜151；Taylor、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、131〜148；Valentino及びBorchardt、Drug Discovery Today 1997、2、148〜155；Wiebe及びKnaus、Adv. Drug Delivery Rev. 1999、39、63〜80；Waller等、Br. J. Clin. Pharmac. 1989、28、497〜507を参照されたい。
【０１４３】
医薬組成物
本明細書に開示するのは、活性成分としての本明細書に開示する通りの化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、薬学的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれらの混合物と組み合わせて；1種若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０１４４】
本明細書に開示するのは、本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；及び本明細書に記載する通りの1種又は複数の放出制御賦形剤若しくは担体を含む、放出調節剤形の医薬組成物である。適切な放出調節製剤ビヒクルには、親水性又は疎水性のマトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透圧デバイス(osmotic device)、多粒子デバイス(multiparticulate device)、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤又は担体も含んでもよい。
【０１４５】
本明細書に更に開示するのは、本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；及び腸溶性剤形に使用するための1種又は複数の放出制御賦形剤又は担体を含む、腸溶性剤形の医薬組成物である。医薬組成物は、非放出制御賦形剤又は担体も含んでもよい。
【０１４６】
本明細書に更に開示するのは、本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；及び発泡性剤形に使用するための1種又は複数の放出制御賦形剤又は担体を含む、発泡性剤形の医薬組成物である。医薬組成物は、非放出制御賦形剤又は担体も含んでもよい。
【０１４７】
加えて開示するのは、即時放出成分及び少なくとも1種の遅延放出成分を有し、0.1時間から24時間までの間隔で隔てられた少なくとも2つの連続したパルスの形態で化合物を不連続に放出することが可能な剤形の医薬組成物である。医薬組成物は、本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；並びに、1つ若しくは複数の放出制御及び非放出制御賦形剤又は担体、例えば、崩壊性半透膜に適した及び膨潤性物質として適した賦形剤又は担体を含む。
【０１４８】
本明細書に開示するのはまた、アルカリで部分的に中和され、陽イオン交換能を有する胃液耐性ポリマー層状材料を含む中間反応層及び胃液耐性外層に封入された、本明細書に開示する通りの化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ；並びに、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、対象に経口投与するための剤形の医薬組成物である。
【０１４９】
本明細書に開示するのは、約0.1から約1000mg、約1から約500mg、約2から約100mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mgの本明細書に開示する通りの1種又は複数の化合物を含む、経口投与用の即時放出フィルムコーティング錠剤の形態の医薬組成物である。医薬組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピレングリコール、二酸化ケイ素、ソルビン酸、ソルビタンモノオレエート、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、及びバニリンを更に含む。
【０１５０】
本明細書で提供するのは、約0.1から約1000mg、約1から約500mg、約2から約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mgの本明細書に開示する通りの1種又は複数の化合物を含む、経口投与用の即時放出フィルムコーティング錠剤の形態の医薬組成物である。医薬組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビタンモノオレエート、二酸化チタン、及びバニリンを更に含む。
【０１５１】
本明細書で提供するのは、約0.1から約1000mg、約1から約500mg、約2から約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mgの本明細書に開示する通りの1種又は複数の化合物を含む、経口投与用の持続放出フィルムコーティング錠剤の形態の医薬組成物である。医薬組成物は、セルロース系ポリマー、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビタンモノオレエート、タルク、二酸化チタン及びバニリンを更に含む。
【０１５２】
本明細書で提供するのは、約0.1から約1000mg、約1から約500mg、約2から約250mg、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mgの本明細書に開示する通りの1種又は複数の化合物を含む、経口懸濁液用の顆粒剤の形態の医薬組成物である。医薬組成物は、カルボマー、ヒマシ油、クエン酸、ヒプロメロースフタレート、マルトデキストリン、ソルビン酸カリウム、ポビドン、二酸化ケイ素、スクロース、キサンタンガム、二酸化チタン及びフルーツポンチフレーバーを更に含む。
【０１５３】
本明細書に開示する医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で開示することができる。単位剤形は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物の対象に投与するのに適し、当技術分野で公知の通りに個別包装された、物理的に別々の単位を指す。各単位用量は、望ましい治療効果を生じるのに十分な所定量の活性成分を、必要な医薬担体又は賦形剤と共に含有する。単位剤形の例には、アンプル剤、注射剤、並びに個別包装された錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、それらの分数量又は倍数量で投与されてもよい。複数剤形は、単位剤形に分けて投与するように同一容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のビン、又はパイントビン若しくはガロンビンが含まれる。
【０１５４】
本明細書に開示する通りの化合物は、単独で投与されても、本明細書に開示する1種又は複数の他の化合物、1種又は複数の他の活性成分と組み合わせて投与されてもよい。本明細書に開示する化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与用の様々な剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物はまた、遅延放出剤形、持続放出剤形、長期放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、放出制御剤形、加速放出剤形及び高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃貯留剤形を含めた、放出調節剤形として製剤化されてもよい。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び手法に従って調製することができる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacy； Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathboneら編, Drugs and the Pharmaceutical Science、Marcel Dekker, Inc.:  ニューヨーク、NY、2002； 126巻を参照されたい）。
【０１５５】
本明細書に開示する医薬組成物は、一度で投与されても、時間間隔を置いて複数回で投与されてもよい。正確な用量及び治療の継続時間は、治療しようとする患者の年齢、体重、及び状態に応じて変動する可能性があり、公知の試験プロトコルを使用して、又はin vivo若しくはin vitro試験又は診断データからの外挿によって、経験的に決定されてもよいことが理解される。任意の特定の個人に対して、個々の必要性及び製剤の投与を管理する又は監督する人の専門的な判断に従って、個別の投与計画を時間の経過と共に調整すべきであることも更に理解される。
【０１５６】
患者の状態が向上しない場合、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患又は状態の症候を改善する又は制御する若しくは制限するために、慢性的に、すなわち長期間、例えば患者の生命が存続する期間を通して施されてもよい。
【０１５７】
患者の状態が向上した場合、医師の裁量で、化合物の投与は、引き続いて実施されても、ある特定の期間一時的に中止されてもよい(すなわち、「休薬期間」)。
【０１５８】
患者の状態の向上が生じた時点で、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、投与の量若しくは回数又は両方を、向上した疾患、障害又は状態を保つレベルまで、症候に応じて減少させることができる。しかし、患者は、長期にわたって断続的な治療を、何らかの症候の再発に際して必要とすることがある。
【０１５９】
A.  経口投与
本明細書に開示する医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、又は液体の剤形に製剤化されてもよい。本明細書で使用される場合、経口投与は、口腔投与、舌投与、及び舌下投与も含む。適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、混合散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、オブラート、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有してもよく、それらには、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色料、色移り阻害剤、甘味剤、及び香味剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
結合剤又は造粒剤（granulator）は錠剤に凝集性を付与して、錠剤が圧縮後に確実にそのままの形を保つようにする。適切な結合剤又は造粒剤には、デンプン類、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例えば、STARCH 1500）；ゼラチン；糖類、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース；天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギネート、トチャカの抽出物、パンワーゴム(Panwar gum)、ガッチゴム、オオバコ殻(isabgol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、トラガカント末、及びグアーガム；セルロース類、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)；微結晶性セルロース類、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC社、マルクスフック、PA）；並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。結合剤又は充填剤は、本明細書に開示する医薬組成物中に約50から約99質量%まで存在してもよい。
【０１６１】
適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉砂糖が含まれるが、これらに限定されない。特定の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールは、十分な量で存在するとき、一部の圧縮錠剤に対して、咀嚼によって口の中で崩壊可能となる性質を付与することができる。かかる圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。
【０１６２】
適切な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；セルロース類、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木製品；天然の海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム、例えば、グアーガム及びVeegum HV；柑橘類の果肉；架橋セルロース類、例えばクロスカルメロース；架橋ポリマー類、例えばクロスポビドン；架橋デンプン類；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えばデンプングリコール酸ナトリウム；ポラクリリンカリウム；デンプン類、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン；クレイ；アルギン(align)；並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変動し、当業者であれば容易に認識できる。本明細書に開示する医薬組成物は、約0.5から約15質量%又は約1から約5質量%の崩壊剤を含有してもよい。
【０１６３】
適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱物油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール類、例えば、ベヘン酸グリセリル(glycerol behenate)及びポリエチレングリコール(PEG)；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水添植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル(ethyl laureate)；寒天；デンプン；ライカポジウム；シリカ又はシリカゲル、例えば、AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、ボルチモア、MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(ボストン、MAのCabot社)；並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する医薬組成物は、約0.1から約5質量%の滑沢剤を含有してもよい。
【０１６４】
適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Boston、MAのCabot社)、及びアスベスト不使用のタルクが含まれる。着色料には、認可、認定された水溶性FD&C色素、及びアルミナ白に懸濁させた水不溶性FD&C色素、及びレーキ顔料、並びにそれらの混合物の何れかが含まれる。レーキ顔料は、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させて不溶性の色素の形にすることによる合成品である。香味剤には、果物等の植物から抽出された天然のフレーバー、並びにペパーミント及びサリチル酸メチル等の快い味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びに人工甘味料、例えば、サッカリン及びアスパルテームが含まれる。適切な乳化剤には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、並びに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[TWEEN(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80[TWEEN(登録商標)80]、及びトリエタノールアミンオレエートが含まれる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carbomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。防腐剤には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。溶剤には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。乳剤に利用される非水性液体の例には、鉱物油及び綿実油が含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素の供給源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
【０１６５】
多くの担体及び賦形剤は、同じ製剤内であっても幾つもの機能を果たしてもよいことが理解されるべきである。
【０１６６】
本明細書に開示する医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤、速溶性錠剤、多層錠剤、又は腸溶コーティング錠、糖衣錠、若しくはフィルムコート錠として製剤化されてもよい。腸溶錠は、胃酸の作用に耐性があるが腸内で溶解又は崩壊する物質でコーティングすることで、活性成分を胃の酸性環境から保護する圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、それは、不快な味又は匂いを隠し、錠剤を酸化から保護する上で有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄層又は薄膜で被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特性を付与する。多層錠剤は、2回以上の圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤であり、それには、層状錠剤、及びプレスコーティング錠又は有核錠が含まれる。
【０１６７】
錠剤の剤形は、粉末、結晶、若しくは顆粒の形態の単独の活性成分から、又は、結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/若しくは着色剤を含めた、本明細書に記載する1種若しくは複数の担体若しくは賦形剤と組み合わせて調製されてもよい。香味料及び甘味料は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成にとりわけ有用である。
【０１６８】
本明細書に開示する医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作ることができる、軟カプセル剤又は硬カプセル剤として製剤化されてもよい。乾燥充填カプセル(DFC)としても知られる硬ゼラチンカプセルは、2つの部分から構成され、一方が他方の上に被さることによって活性成分を完全に封入する。軟弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェル等の軟質の球状シェルである。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有してもよい。適切な防腐剤は、本明細書に記載する通りのものであり、それには、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれる。本明細書に開示する液体、半固体、及び固体の剤形が、カプセル剤中に封入されてもよい。適切な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤が含まれる。かかる液剤を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、及び第4,410,545号に記載される通りに調製することができる。カプセル剤はまた、活性成分の溶解を改変する又は持続させるために、当業者に公知の通りにコーティングされてもよい。
【０１６９】
本明細書に開示する医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含めた、液体及び半固体の剤形に製剤化されてもよい。乳剤は、一方の液体が小滴の形態でもう一方の液体全体にわたって分散する2相系であり、水中油型又は油中水型であり得る。乳剤は、薬学的に許容される、非水性液体又は溶剤、乳化剤、及び防腐剤を含んでもよい。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を含んでもよい。水性アルコールの液剤は、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール(「低級」という用語は、1から6個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する)、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール；並びに、1つ又は複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶剤、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある水アルコール液剤である。シロップ剤は、濃縮された糖、例えばスクロースの水性液剤であり、防腐剤も含有してもよい。液体の剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、十分な分量の薬学的に許容される液体の担体、例えば水で希釈して、投与のための計量が簡便になるようにしてもよい。
【０１７０】
他の有用な液体及び半固体の剤形には、本明細書に開示する活性成分、及びジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール(それには、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルが含まれ、ここで、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す)を含有するものが含まれるが、これらに限定されない。これらの製剤は、1種又は複数の酸化防止剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートを更に含んでもよい。
【０１７１】
本明細書に開示する経口投与用の医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノ系の形態に製剤化されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載される通りに調製することができる。
【０１７２】
本明細書に開示する医薬組成物は、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として製剤化されて、液体剤形に再構成されてもよい。非発泡性の顆粒剤及び散剤に使用される薬学的に許容される担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含んでもよい。発泡性顆粒剤又は散剤に使用される薬学的に許容される担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素の供給源を含んでもよい。
【０１７３】
着色料及び香味剤は、上の剤形の全てに使用することができる。
【０１７４】
本明細書に開示する医薬組成物は、即時放出剤形又は放出調節剤形として製剤化されてもよく、放出調節剤形には、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、放出制御剤形、標的化放出剤形、及びプログラム放出剤形が含まれる。
【０１７５】
本明細書に開示する医薬組成物は、望ましい治療作用を損なわない他の活性成分、又は望ましい作用を補う物質、例えばドロトレコギン-α及びヒドロコルチゾンと共に製剤化されてもよい。
【０１７６】
B.  非経口投与
本明細書に開示する医薬組成物は、局所投与又は全身投与用に、注射、点滴、又は埋込みによって非経口的に投与されてもよい。非経口投与には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与が含まれる。
【０１７７】
本明細書に開示する医薬組成物は、非経口投与に適した任意の剤形に製剤化されてもよく、それらには、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、及び注射前に液化させる液剤又は懸濁剤に適した固形剤が含まれる。かかる剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（上記のRemington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい）。
【０１７８】
非経口投与を意図する医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含んでもよく、それには、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解性増強剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、抗凍結剤、リオプロテクタント(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
適切な水性ビヒクルには、水、生理食塩水、生理的塩類溶液、又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖リンゲル液及び乳酸化リンゲル液が含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、野菜由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、並びにヤシ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
適切な抗菌剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸(p-hydroxybenzate)メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。適切な酸化防止剤は、本明細書に記載する通りのものであり、それには、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれるが、これらに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、本明細書に記載する通りのものであり、それには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。適切な乳化剤には、本明細書に記載する通りのものが含まれ、それには、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、及びトリエタノールアミンオレエートが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されない。適切なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な錯化剤には、シクロデキストリン、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン［CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、レネックサ、KS］が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書に開示する医薬組成物は、単回投与又は多回投与用に製剤化されてもよい。単回投与の製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジ内に包装される。多回用量の非経口製剤は、抗菌剤を静菌的又は静真菌的な濃度で含有しなければならない。非経口製剤は全て、当技術分野で公知であり且つ実践されている通りに滅菌されなければならない。
【０１８２】
一実施形態では、医薬組成物は、即時使用可能な滅菌液剤として製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は、滅菌した乾燥可溶性製品として製剤化され、それには、使用前にビヒクルで再構成される凍結乾燥散剤及び皮下注射用錠剤が含まれる。更に別の実施形態では、医薬組成物は、即時使用可能な滅菌懸濁剤として製剤化される。更に別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌した乾燥不溶性製品として製剤化される。更に別の実施形態では、医薬組成物は、即時使用可能な滅菌乳剤として製剤化される。
【０１８３】
本明細書に開示する医薬組成物は、即時放出剤形又は放出調節剤形として製剤化されてもよく、放出調節剤形には、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、放出制御剤形、標的化放出剤形、及びプログラム放出剤形が含まれる。
【０１８４】
医薬組成物は、埋込み型デポー剤として投与するための、懸濁剤、固体、半固体、又はチキソトロピー液として製剤化されてもよい。一実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、外側の高分子膜に囲まれた固体の内部マトリックス中に分散され、その高分子膜は、体液に不溶性であるが、それを通して医薬組成物中の活性成分を拡散させることができる。
【０１８５】
適切な内部マトリックスには、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルが含まれる。
【０１８６】
適切な外側の高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルのコポリマー、塩化ビニルと塩化ビニリデンのコポリマー、塩化ビニルとエチレンのコポリマー及び塩化ビニルとプロピレンのコポリマー、ポリエチレンテレフタレートのイオノマー、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれる。
【０１８７】
C.  局所投与
本明細書に開示する医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与されてもよい。局所投与には、本明細書で使用される場合、皮膚(内)投与、結膜(conjuctival)投与、角膜投与、眼内投与、経眼投与、経耳投与、経皮投与、経鼻投与、経膣投与、経尿道投与、呼吸器投与、及び直腸投与が含まれる。
【０１８８】
本明細書に開示する医薬組成物は、局部作用又は全身作用のための局所投与に適した任意の剤形に製剤化されてもよく、それらには、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアロゾル剤、洗腸剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚貼付剤が含まれる。本明細書に開示する医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、及びそれらの混合物を含んでもよい。
【０１８９】
本明細書に開示する局所製剤における使用に適した薬学的に許容される担体及び賦形剤には、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解性増強剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、凍結保護剤、リオプロテクタント、増粘剤、及び不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
医薬組成物はまた、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、及びマイクロニードル又は無針注射、例えば、POWDERJECT(商標)(Chiron社、エメリービル、CA)、及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社、テュアラティン、OR)によって、局所的に投与されてもよい。
【０１９１】
本明細書に開示する医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤の形態に製剤化されてもよい。適切な軟膏剤のビヒクルには、油性又は炭化水素ビヒクル、例えば、豚脂、安息香酸豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリン；乳化性又は吸収ビヒクル、例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート(hydroxystearin sulfate)、及び無水ラノリン；水除去性ビヒクル、例えば、親水性軟膏；水溶性軟膏ビヒクル、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコール；油中水型(W/O)乳剤又は水中油型(O/W)乳剤の何れかの乳剤ビヒクル、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸が含まれる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい）が含まれる。これらのビヒクルは皮膚軟化薬であるが、一般に、酸化防止剤及び防腐剤の添加が必要とされる。
【０１９２】
適切なクリーム剤の基剤は、水中油型又は油中水型であり得る。クリーム剤のビヒクルは、水洗性であってもよく、油相、乳化剤、及び水性相を含有してもよい。油相は、「内」相とも呼ばれ、一般に、ワセリン及び脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコールからなる。水性相は、必ずしも必要ではないが、通常、体積が油相を上回り、一般に保水剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤であってもよい。
【０１９３】
ゲル剤は、半固体の、懸濁液型の系である。単相のゲル剤は、液体の担体全体にわたって実質的に均一に分散された有機高分子を含有する。適切なゲル化剤には、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Carbopol(登録商標)；親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール；セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース；ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；並びにゼラチンが含まれる。均一なゲル剤を調製するために、アルコール又はグリセリン等の分散剤を添加することができ、又は、ゲル化剤を、研和、機械混合、及び/又は撹拌によって分散させることができる。
【０１９４】
本明細書に開示する医薬組成物は、坐剤、腟坐剤、ブジー剤、湿布剤若しくはパップ剤、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル剤、フォーム剤、スプレー剤、又は浣腸の形態で、直腸、尿道、膣、又は膣周囲に(perivaginally)投与されてもよい。これらの剤形は、上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載される通りの従来のプロセスを使用して製造することができる。
【０１９５】
直腸、尿道、及び膣の坐剤は、体の開口部に挿入するために固形体であり、通常の温度では固体であるが、体温で融解又は軟化して、活性成分を開口部の内部に放出する。直腸及び膣の坐剤に利用される薬学的に許容される担体には、基剤又はビヒクル、例えば、本明細書に開示する医薬組成物と共に製剤化されたときに融点を体温付近にする硬化剤；及び本明細書に記載する通りの酸化防止剤、例えば、亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切なビヒクルには、カカオバター脂(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨ろう、パラフィン、白ろう及び黄ろう、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適正な混合物、ハイドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸；グリセリンゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組み合わせを使用してもよい。直腸及び膣の坐剤は、圧縮法又は成形法によって調製されてもよい。直腸及び膣の坐剤の典型的な質量は、約2から約3gである。
【０１９６】
本明細書に開示する医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、ゲル形成液剤、液剤用の散剤、ゲル剤、眼球インサート及び埋込み体の形態で眼科学的に投与されてもよい。
【０１９７】
本明細書に開示する医薬組成物は、鼻腔内に又は気道への吸入によって投与されてもよい。医薬組成物は、送達用のエアロゾル又は溶液の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(例えば、電気流体力学を使用して微細なミストを生じる噴霧器)又はネブライザーを使用して、単独で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン等の適切な噴射剤と組み合わせて、製剤化されてもよい。医薬組成物はまた、吸入剤用の乾燥粉末として単独で又はラクトース又はリン脂質等の不活性担体と組み合わせて；及び点鼻薬として製剤化されてもよい。鼻腔内で使用する場合、散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含めた生体接着剤(bioadhesive agent)を含んでもよい。
【０１９８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又はネブライザーで使用するための液剤又は懸濁剤は、本明細書に開示する活性成分を分散させる、可溶化させる、又は持続放出させるための、エタノール、水性エタノール、若しくは適切な代替の作用剤；溶剤としての噴射剤；及び/或いは界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸を含有するように製剤化されてもよい。
【０１９９】
本明細書に開示する医薬組成物は、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下等の、吸入による送達に適した大きさに微粉化されてもよい。かかる大きさの粒子は、当業者に公知の粉砕法、例えば、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥を使用して調製されてもよい。
【０２００】
吸入器又は通気器で使用するためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に開示する医薬組成物；適切な粉末基剤(例えば、ラクトース又はデンプン)；及び性能改良剤(performance modifier)（例えば、L-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム）の混合粉末を含有するように製剤化されてもよい。ラクトースは、無水であっても、一水和物の形態であってもよい。他の適切な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが含まれる。吸入/鼻腔内投与用の本明細書に開示する医薬組成物は、適切なフレーバー、例えば、メントール及びレボメントール、又は甘味料、例えば、サッカリン若しくはサッカリンナトリウムを更に含んでもよい。
【０２０１】
局所投与用の本明細書に開示する医薬組成物は、即時放出する又は放出調節するように製剤化されてもよく、放出調節剤形には、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、放出制御剤形、標的化放出剤形、及びプログラム放出剤形が含まれる。
【０２０２】
D.  放出調節
本明細書に開示する医薬組成物は、放出調節剤形として製剤化されてもよい。本明細書で使用される場合、「放出調節」という用語は、活性成分を放出する速度又は場所が、同じ経路で投与されたときに即時剤形のものと異なる剤形を指す。放出調節剤形には、遅延放出剤形、持続放出剤形、長期放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、放出制御剤形、加速放出剤形及び高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃貯留剤形が含まれる。放出調節剤形中の医薬組成物は、当業者に公知の種々の放出調節デバイス及び方法を使用して調製することができ、それらには、マトリックス放出制御デバイス、浸透圧放出制御デバイス、多粒子放出制御デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。活性成分の放出速度も、活性成分の粒径及び多形(polymorphorism)を変えることによって改変することができる。
【０２０３】
放出調節の例には、米国特許第3,845,770； 3,916,899； 3,536,809； 3,598,123； 4,008,719； 5,674,533； 5,059,595； 5,591,767； 5,120,548； 5,073,543； 5,639,476； 5,354,556； 5,639,480； 5,733,566； 5,739,108； 5,891,474； 5,922,356； 5,972,891； 5,980,945； 5,993,855； 6,045,830； 6,087,324； 6,113,943； 6,197,350； 6,248,363； 6,264,970； 6,267,981； 6,376,461； 6,419,961； 6,589,548； 6,613,358；及び6,699,500号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０４】
1.  マトリックス放出制御デバイス
放出調節剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス放出制御デバイスを使用して作製してもよい（Takadaら、「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」第2巻中、Mathiowitz編、Wiley、1999を参照されたい）。
【０２０５】
一実施形態では、放出調節剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、侵食性マトリックスデバイスを用いて製剤化され、このデバイスは、合成ポリマー、及び天然に存在するポリマー並びに誘導体、例えば多糖及びタンパク質を含めた、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーである。
【０２０６】
侵食性マトリックスを形成するのに有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギナン、ガッチゴム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン；デンプン類、例えば、デキストリン及びマルトデキストリン；親水性コロイド、例えば、ペクチン；ホスファチド、例えば、レシチン；アルギネート；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；並びにセルロース類、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセリン脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー[EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America社、ピスカタウェイ、NJ]；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートとのコポリマー；分解性乳酸-グリコール酸コポリマー；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；並びに他のアクリル酸誘導体、例えば、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
更なる実施形態では、医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分は、不活性マトリックスに溶解又は分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデバイスとしての使用に適した材料には、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、塩化ビニルと酢酸ビニルのコポリマー、塩化ビニルと塩化ビニリデンのコポリマー、塩化ビニルとエチレンのコポリマー及び塩化ビニルとプロピレンのコポリマー、ポリエチレンテレフタレートのイオノマー、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー；親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル；並びに脂肪族化合物、例えば、カルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックス、及びトリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
マトリックス放出制御系では、望ましい放出速度は、例えば、用いるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び/又は活性成分の粒径、活性成分対ポリマーの比率、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体によって制御することができる。
【０２０９】
放出調節剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、当業者に公知の方法によって調製されてもよく、それらの方法には、直接圧縮、乾式又は湿式造粒に続く圧縮、溶融造粒に続く圧縮が含まれる。
【０２１０】
2.  浸透圧放出制御デバイス
放出調節剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、浸透圧放出制御デバイスを用いて作製されてもよく、それらのデバイスには、一室（one-chamber）系、二室（two-chamber）系、非対称膜技術（asymmetric membrane technology）(AMT)、及び押出コア系（extruding core system）(ECS)が含まれる。一般に、かかるデバイスは、少なくとも2つの構成要素、すなわち、(a) 活性成分を含有するコア、及び(b) コアを封入し、少なくとも1つの送達ポートを有する半透過性膜を含む。半透過性膜は、使用する水性環境からのコアへの水の流入を制御して、薬物の放出が送達ポートを通して押出されることによって生じるようにする。
【０２１１】
浸透圧デバイスのコアは、活性成分に加えて、使用する環境からデバイスのコアへの水の輸送を推進する力を生じる浸透圧剤を任意選択により含んでもよい。浸透圧剤の1つのクラスは、水膨潤性の親水性ポリマーであり、「オスモポリマー」及び「ハイドロゲル」とも呼ばれ、それらには、親水性のビニル及びアクリルポリマー、多糖類、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-メタクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するPVA/PVPコポリマー、大きいPEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、並びにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
他のクラスの浸透圧剤は、オスモジェン(osmogen)であり、それは、水を吸収して、周囲のコーティングの障壁を横切る浸透圧勾配に影響を及ぼす能力がある。適切なオスモジェンには、無機塩類、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム；糖類、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール；有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸；尿素；並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
活性成分が初期にどれだけ速く剤形から送達されるかに影響を及ぼすために、異なる溶解速度を有する浸透圧剤を用いてもよい。例えば、非晶質の糖類、例えば、Mannogeme EZ (SPI Pharma社、ルイス、DE)を使用して、最初の2〜3時間で速く送達させて即座に望ましい治療効果を生じ、残りの量を徐々に持続的に放出させて望ましいレベルの治療的又は予防的効果を長時間にわたって維持することができる。この場合、活性成分は、代謝され、排出される活性成分の量と入れ替わるような速度で放出される。
【０２１４】
コアは、剤形の性能を強化するために、又は安定性若しくは加工を促進するために、本明細書に記載する通りの多種多様な他の賦形剤及び担体も含んでもよい。
【０２１５】
半透過性膜を形成するのに有用な材料には、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体であって、生理学的に妥当なpHで水透過性及び非水溶性であるもの、又は架橋等の化学的変質によって非水溶性になりやすいものが含まれる。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例には、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CA  エチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CA p-トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化(hydroxlated)エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル並びにポリ-(メタクリル)酸及びエステル並びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。
【０２１６】
半透過性膜はまた、疎水性ミクロポーラス膜であってもよく、ここでは、米国特許第5,798,119号に開示される通りに、細孔は実質的に気体で充填され、水性媒体によって湿らないが水蒸気に対して透過性である。そのように疎水性であるが水蒸気透過性である膜は、典型的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスから構成される。
【０２１７】
半透過性膜上の送達ポートは、コーティング後に、機械又はレーザーによる穿孔によって形成されてもよい。送達ポートはまた、水溶性材料のプラグの侵食により、又はコア内の窪みを覆う膜の薄い部分の破裂により、その場で形成されてもよい。加えて、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成されてもよい。
【０２１８】
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透過性膜の厚さ及び多孔性、コアの組成、並びに送達ポートの数、大きさ、及び位置によって実質的に調節することができる。
【０２１９】
浸透圧放出制御剤形の医薬組成物は、製剤の性能又は加工を促進するために、本明細書に記載する通りの追加的な従来の賦形剤又は担体を更に含んでもよい。
【０２２０】
浸透圧放出制御剤形は、当業者に公知の従来の方法及び手法に従って調製することができる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacy；Santus及びBaker、J. Controlled Release 1995、35、1〜21；Vermaら、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000、26、695〜708；Verma等、J. Controlled Release 2002、79、7〜27を参照されたい）。
【０２２１】
ある実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、活性成分及び他の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む、AMT放出制御剤形として製剤化される。米国特許第5,612,059号及び国際公開第2002/17918号を参照されたい。AMT放出制御剤形は、直接圧縮、乾式造粒法、湿式造粒法、及び浸漬コーティング法を含めた、当業者に公知の従来の方法及び手法に従って調製することができる。
【０２２２】
ある実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、及びその他の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含む、ESC放出制御剤形として製剤化される。
【０２２３】
3.  多粒子放出制御デバイス
放出調節剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、多粒子放出制御デバイスとして作成されてもよく、このデバイスは、直径が約10μmから約3mm、約50μmから約2.5mm、又は約100μmから約1mmに及ぶ、多様な粒子、顆粒剤、又はペレットを含む。かかる多粒子は、湿式及び乾式造粒法、押出成形/球形化、ローラー圧縮、溶融-凝固、及びシードコアへのスプレーコーティングによるものを含めた、当業者に公知の方法によって作られてもよい。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery； Marcel Dekker: 1994；及びPharmaceutical Pelletization Technology； Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０２２４】
本明細書に記載する通りの他の賦形剤又は担体を、多粒子の加工及び形成を助けるために医薬組成物にブレンドしてもよい。生じた粒子は、それ自体で多粒子デバイスを構成してもよいし、様々なフィルム形成材料、例えば、腸溶性ポリマー、水-膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマーによってコーティングされてもよい。多粒子は、カプセル剤又は錠剤として更に加工することができる。
【０２２５】
4.  標的を定めた送達
本明細書に開示する医薬組成物はまた、特定の組織、受容体、又は、リポソーム、再封赤血球(resealed erythrocyte)、及び抗体に基づいた送達系を含めた、治療しようとする対象の身体の他の領域を標的とするように製剤化されてもよい。例には、米国特許第6,316,652； 6,274,552； 6,271,359； 6,253,872； 6,139,865； 6,131,570； 6,120,751； 6,071,495； 6,060,082； 6,048,736； 6,039,975； 6,004,534； 5,985,307； 5,972,366； 5,900,252； 5,840,674； 5,759,542；及び5,709,874号が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
使用方法
開示するのは、線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する、又は改善するための方法であって、かかる障害を有する又は有する疑いのある対象に、治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２２７】
一実施形態では、線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害の1つ又は複数の症候を治療する、予防する、又は改善するための方法である。線維化媒介性障害及び/又はコラーゲン媒介性障害には、全身性硬化症、全身性硬化症に関連する肺線維症、サルコイドーシス、サルコイドーシスに関連する肺線維症、感染症によって引き起こされる肺線維症、アスベストによって誘発される肺線維症、シリカによって誘発される肺線維症、環境的に誘発される肺線維症、放射線によって誘発される肺線維症、ループスによって誘発される肺線維症、薬物によって誘発される肺線維症、及び過敏性肺炎、並びに/又は線維症及び/又は組織中へのコラーゲンの浸潤を調節することによって改善される任意の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対象において、障害の治療の間に、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、該化合物又はその代謝産物の血漿レベルの個人間変動に影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２２９】
ある実施形態では、本明細書に開示する化合物又はその代謝産物の血漿レベルの個人間変動は、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、約5%より多く、約10%より多く、約20%より多く、約30%より多く、約40%より多く、又は約50%より多く低下する。
【０２３０】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに増加した、投与単位当たりの該化合物の平均血漿レベル、又は低下した、投与単位当たりの該化合物の少なくとも1種の代謝産物の平均血漿レベルに影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２３１】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物の平均血漿レベルは、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、約5%より多く、約10%より多く、約20%より多く、約30%より多く、約40%より多く、又は約50%より多く増大する。
【０２３２】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物の代謝産物の平均血漿レベルは、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、約5%より多く、約10%より多く、約20%より多く、約30%より多く、約40%より多く、又は約50%より多く低下する。
【０２３３】
本明細書に開示する通りの化合物又はその代謝産物の血漿レベルは、Liらによって記載される方法を使用して測定される（Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005、19、1943〜1950）。
【０２３４】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、該対象において、障害の治療の間に、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに減少した、少なくとも1つのシトクロームP450又はモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害及び/又はそれによる代謝に影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２３５】
哺乳動物の対象におけるシトクロームP450アイソフォームの例には、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、及びCYP51が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
哺乳動物の対象におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例には、MAOA、及びMAOBが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
ある実施形態では、本明細書に開示する通りの化合物によるシトクロームP450又はモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の低下は、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、約5%より多く、約10%より多く、約20%より多く、約30%より多く、約40%より多く、又は約50%より多い。
【０２３８】
シトクロームP450アイソフォームの阻害は、Koらの方法によって測定される（British Journal of Clinical Pharmacology、2000、49、343〜351）。MAOAアイソフォームの阻害は、Weylerらの方法によって測定される（J. Biol Chem. 1985、260、13199〜13207）。MAOBアイソフォームの阻害は、Uebelhack等の方法によって測定される（Pharmacopsychiatry、1998、31、187〜192）。
【０２３９】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、該対象において、障害の治療の間に、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに低下した、少なくとも1つの多形的に発現したシトクロームP450アイソフォームによる代謝に影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２４０】
哺乳動物の対象において多様な形態で発現したシトクロームP450アイソフォームの例には、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４１】
ある実施形態では、多様な形態の少なくとも1つで発現したシトクロームP450アイソフォームによる本明細書に開示する化合物の代謝の低下は、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、約5%より多く、約10%より多く、約20%より多く、約30%より多く、約40%より多く、又は約50%より多い。
【０２４２】
シトクロームP450アイソフォームの代謝活性は、実施例5に記載する方法によって測定される。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例6及び7に記載する方法によって測定される。
【０２４３】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに統計的に有意に向上した、少なくとも1つの障害制御及び/又は障害根絶エンドポイントに影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する通りの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２４４】
向上した障害制御及び/又は障害根絶エンドポイントの例には、統計的に有意な瞳孔拡張の向上、鼻詰まりの緩和、片頭痛の軽減、気管支血管拡張、狭心症発作の疼痛指数の改善、狭心症発作の頻度及び/若しくは持続時間の低減、低血圧患者における血圧の正常化、虚血性心疾患及び間欠性跛行を含めた虚血性イベントの阻止、及び/又は肝毒性若しくは他の毒性（これらに限定されない）を含めた毒性の軽減、或いは、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、同じ投薬プロトコルの下で与えられたときに（1日当たりの投薬回数が同じ及び投薬当たりの薬物の分量が同じであることを含む）、標準的な試験機関プロトコルによって測定される異常な肝臓酵素レベルが低下することが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４５】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに向上した臨床効果に影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。向上した障害制御及び/又は障害根絶エンドポイントの例には、統計的に有意な瞳孔拡張の向上、鼻詰まりの緩和、片頭痛の軽減、気管支血管拡張、狭心症発作の疼痛指数の改善、狭心症発作の頻度及び/若しくは持続時間の低減、低血圧患者における血圧の正常化、虚血性心疾患及び間欠性跛行を含めた虚血性イベントの阻止、及び/又は肝毒性若しくは他の毒性（これらに限定されない）を含めた毒性の軽減、或いは、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、標準的な試験機関プロトコルによって測定される異常な肝臓酵素レベルが減少することが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４６】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、再発の防止、又は、主要な臨床的利点としての異常な栄養上のパラメータ若しくは肝臓のパラメータの低下若しくは出現の遅延に影響を及ぼすように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２４７】
本明細書に開示するのは、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害を有する若しくは有する疑いのある、ヒトを含めた対象を治療するための、又はこれらの障害を発症しやすい対象においてかかる障害を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較したときに、診断指標となる任意の肝胆機能エンドポイントの悪化を低減又は排除しながら、遅発型Na+チャネル媒介性障害を治療できるように、該対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【０２４８】
診断指標となる肝胆機能エンドポイントの例には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」又は「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(「ALP」)、アンモニアレベル、ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(「GGTP」、「γ-GTP」又は「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、5'-ヌクレオチダーゼ、及び血液タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントは、「Diagnostic and Laboratory Test Reference」、第4版、Mosby、1999に与えられるような規定の正常レベルと比較される。これらのアッセイは、認定された試験機関によって、標準プロトコルに従って実施される。
【０２４９】
治療しようとする障害及び対象の状態に応じて、本明細書に開示する通りの化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内(intracistemal)への注射若しくは点滴、皮下注射、又は埋込み体）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、又は局所（例えば、経皮又は局部）の投与経路によって投与されてもよく、単独で、又は各投与経路に適した薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルと共に、適切な投与単位で製剤化されてもよい。
【０２５０】
用量は、1日当たりに適正な間隔で投与される、1回、2回、3回、4回、5回、6回又はそれ以上の副用量の形態であってもよい。用量又は副用量は、投与単位当たり約0.1から約1000ミリグラム、約0.1から約500ミリグラム、又は約0.5から約100ミリグラムの活性成分を含有する、投与単位の形態で投与することができ、患者の状態が必要とすれば、用量は、代替的に持続点滴として投与することができる。
【０２５１】
ある実施形態では、適正な用量レベルは、1日に患者の体重1kg当たり約0.01から約100mg(mg/kg/日)、約0.01から約50mg/kg/日、約0.01から約25mg/kg/日、又は約0.05から約10mg/kg/日であり、それは、単回又は多回投与で投与されてもよい。適切な用量レベルは、約0.01から約100mg/kg/日、約0.05から約50mg/kg/日、又は約0.1から約10mg/kg/日であり得る。この範囲内で、用量は、約0.01から約0.1、約0.1から約1.0、約1.0から約10、又は約10から約50mg/kg/日であり得る。
【０２５２】
併用療法
本明細書に開示する化合物はまた、線維化媒介性障害及び/若しくはコラーゲン媒介性障害の1つ若しくは複数の症候の治療、予防、若しくは改善に有用な他の作用剤と組み合わせても、又は組み合わせて使用してもよい。又は、例に過ぎないが、本明細書に記載する化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって強化され得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最低限の治療的有用性しかないかもしれないが、他の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体的な治療的有用性が強化される）。
【０２５３】
かかる他の作用剤、アジュバント、又は薬物は、それが通常使用される経路及び量で、本明細書に開示する化合物と同時に又は順次投与されてもよい。本明細書に開示する化合物が1種又は複数の他の薬物と同時に使用されるとき、これらの他の薬物を本明細書に開示する化合物に加えて含有する医薬組成物を利用してもよいが、必須ではない。したがって、本明細書に開示する医薬組成物には、1種若しくは複数の他の活性成分又は治療剤も本明細書に開示する化合物に加えて含有するものが含まれる。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供する化合物は、敗血症治療のための1種又は複数の治療剤を組み合わせることができ、それらの治療剤には、ドロトレコギン-α又は活性化タンパク質Cと同等なバイオ後発品が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５５】
ある実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数のステロイド系薬物と組み合わせることができ、それらの薬物には、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５６】
他の実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の抗菌剤と組み合わせることができ、それらの抗菌剤には、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトレン(cefditorin)、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスタチン(cilastin)、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルホプリスチン(dalfopristan)、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン(enafloxacin)、エルタペネム(ertepenem)、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン(herbimicin)、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン(mupirozin)、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントジル(prontocil)、ピラジナミド、キヌプリスチン(quinupristine)、リファンピシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の抗真菌剤と組み合わせることができ、それらの抗真菌剤には、アモロルフィン、アンフォテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール(oxyconazole)、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
他の実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の抗凝固薬と組み合わせることができ、それらの抗凝固薬には、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリナックス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトラン(ximalagatran)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５９】
ある実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の血栓溶解薬と組み合わせることができ、それらの血栓溶解薬には、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t-PA(アルテプラーゼアクティバーゼ)、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６０】
ある実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の非ステロイド系抗炎症剤と組み合わせることができ、それらの非ステロイド系抗炎症剤には、アセクロフェナク、アセメタシン、アロキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、フェイスラミン、フェンブテン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチレート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供する化合物は、1種又は複数の抗血小板薬と組み合わせることができ、それらの抗血小板薬には、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィバン(tirofibin)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
本明細書に開示する化合物はまた、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することができ、それらの化合物には、抗不整脈剤、例えば、プロプラノロール；交感神経刺激薬、例えば、ノルエピネフリン；オピオイド、例えば、トラマドール；麻酔薬、例えば、ケタミン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジルチアゼム；β遮断薬、例えば、アテノロール；硝酸薬又は亜硝酸薬、例えば、三硝酸グリセリン；エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、例えば、ホスホラミドン；トロンボキサン受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバン；カリウムチャネル開口薬；トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン；増殖因子阻害剤、例えば、PDGF活性のモジュレーター；血小板活性化因子(PAF)拮抗薬；抗血小板薬、例えばGPIIb/IIIa遮断薬[例えば、アブシキシマブ(abdximab)、エプチフィバチド、及びチロフィバン]、P2Y(AC)拮抗薬(例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS-747)、及びアスピリン；抗凝固薬、例えば、ワルファリン；低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリン；活性化第VII因子阻害剤及び活性化第X因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；バソペプチターゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)、例えばオマパトリラト及びゲモパトリラト；HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104[イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin)としても知られる]、及びZD-4522[ロスバスタチン、又はアトルバスタチン(atavastatin)又はビサスタチン(visastatin)としても知られる]；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸捕捉剤、例えばクエストラン；ナイアシン；抗アテローム性動脈硬化剤、例えばACAT阻害剤；MTP阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えばベシル酸アムロジピン；カリウムチャネル活性化薬；α-アドレナリン作動薬；利尿薬、例えば、クロロチアジド(chlorothlazide)、ヒドロクロロチアジド(hydrochiorothiazide)、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド(trichioromethiazide)、ポリチアジド、ベンゾチアジド(benzothlazide)、エタクリン酸、チクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド(furosenilde)、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトン；血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)；抗糖尿病薬、例えば、ビグアナイド(例えばメトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チアゾリジンジオン(thiozolidinedione)(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、及びPPAR-γ作用薬；ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、例えば、スピロノラクトン、及びエプレレノン；成長ホルモン分泌促進因子；aP2阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル)；タンパク質チ��シンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；抗増殖剤、例えば、メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノール酸モフェチル；化学療法剤；免疫抑制剤；抗がん剤及び細胞障害性剤(例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン)；代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、及びピリジン類似体(pyrridine analogue)；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン；酵素、例えばL-アスパラギナーゼ；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤、例えば糖質コルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬、及び酢酸オクトレオチド；微小管破壊剤、例えば、エクテイナシジン；微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA〜F；植物由来製品、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン；並びにトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；並びにシクロスポリン；ステロイド、例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン；細胞障害性薬物、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；TNF-α阻害剤、例えば、テニダップ；抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えばエタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルノミド；並びにシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；並びにその他の作用剤、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６３】
キット/製造品
本明細書に記載する治療用途で使用するために、キット及び製造品も本明細書に記載される。かかるキットは、1つ若しくは複数の容器、例えば、バイアル、チューブ等を受け入れるために仕切られた、担体、パッケージ、又は容器を含むことができ、それぞれの容器は、本明細書に記載する方法に使用される別々の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、及び試験管が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の種々の材料から形成することができる。
【０２６４】
例えば、容器は、本明細書に記載する1種又は複数の化合物を、任意選択により、組成物中に含むか、又は本明細書に開示する通りの別の作用剤と組み合わせて含むことができる。容器は、任意選択により滅菌アクセスポート（例えば、容器は、皮下用注射針によって穿刺可能なストッパー付きの静脈内用溶液バッグ又はバイアルであり得る）を有する。かかるキットは、任意選択により、化合物と共に識別用の説明若しくはラベル又は本明細書に記載する方法における化合物の使用に関する説明書を含んでもよい。
【０２６５】
キットは、典型的には、1つ又は複数の追加的容器を含み、それぞれが、本明細書に記載する化合物を使用するために商業的及び使用者の見地から望ましい1種又は複数の様々な材料（例えば、試薬であって、任意選択により濃縮されていてもよい形態のもの、及び/又はデバイス）を有することとなる。かかる材料の非限定的な例には、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、パッケージ、容器、バイアル及び/又は内容物を列記するチューブラベル、及び/又は使用説明書、及び使用説明を有する添付文書が含まれるが、これらに限定されない。説明書一式が含まれることも一般的であると見込まれる。
【０２６６】
ラべルは、容器上にあっても添付されていてもよい。文字、数字、又はラベルを形成する他の特徴物が容器自体に付着される、成形される、又は刻み込まれるとき、ラベルは容器上にあってもよく；ラベルが、容器も収容する入れ物又は担体内に存在するとき、ラベルは、例えば添付文書として容器に添付されてもよい。ラベルは、内容物が特定の治療用用途に使用されるべきであることを示すために使用することができる。ラベルは、本明細書に記載する方法におけるもの等、内容物の使用に関する手引きを示すこともできる。これらの他の治療剤は、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示される量で、又は当業者によって他に決定される通りに使用されてもよい。
【０２６７】
本発明を、以下の実施例で更に説明する。
【実施例１】
【０２６８】
5-メチル-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
【化２２】
2017503839.tif 000024
【０２６９】
5-メチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン： 2-ヒドロキシ-5-メチルピリジン(0.500g、4.58mmol)、無水炭酸カリウム(0.693g、6.41mmol)、銅粉末(0.006g、0.09mmol)、及びヨードベンゼン(1.68g、8.26mmol)の微粉化混合物を180〜190℃で7時間加熱した。混合物を冷却し、標準的な抽出による後処理を行って茶色の残留物を得、それを石油エーテルとすり混ぜ、熱湯から再結晶させて、標記化合物を白色固体として得た(0.470g、56%)。融点105〜107℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 7H)； IR (KBr) ν 3045, 1675, 1611, 1531, 1270 cm-1； MS 186 (M + 1)。
【実施例２】
【０２７０】
d3-5-(メチル-)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン
【化２３】
2017503839.tif 000025
【０２７１】
メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート  塩化チオニル(6.3mL、86.33mmol)を、0℃のメタノール中の6-ヒドロキシニコチン酸(10.0g、71.94mmol)の溶液に滴下により添加した。混合物を6時間加熱還流し、溶媒を除去し、標準的な抽出による後処理によって、標記化合物を茶色の固体として得た(7.5g、68%)。融点166〜172℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H)； IR (KBr) ν3050, 2965, 1712, 1651, 1433, 1300, 1106 cm-1；MS 154 (M + 1)。
【０２７２】
【化２４】
2017503839.tif 000026
【０２７３】
メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート  ジクロロメタン(100mL)中のメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(6.0g、39.22mmol)、フェニルボロン酸(5.74g、47.06mmol)、酢酸銅(II)一水和物(11.76g、58.82mmol)、ピリジン(6.32mL、78.43mmol)、及び分子ふるい(4Å、6.0g)を室温で12時間撹拌し、濾過した。標準的な抽出による後処理によって、粗残留物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)(クロロホルム中1〜2%メタノール)によって精製し、標記化合物を茶色の固体として得た(5.0g、56%)。融点100〜105℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36-7.55 (m, 5H), 7.91 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H)； IR (KBr) ν3058, 2924, 2854, 1721, 1675, 1540, 1446, 1313, 1271, 1103 cm-1； MS 230 (M + 1)。
【０２７４】
【化２５】
2017503839.tif 000027
【０２７５】
6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸： 水酸化リチウム一水和物(0.366g、8.73mmol)を、メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.0g、4.37mmol)、テトラヒドロフラン(9mL)、及び水(6mL)の0℃の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。2N塩酸を使用して水層のpHを2に調整し、沈殿物を濾過して、標記化合物を茶色の固体として得た(0.740g、79%)。融点256〜263℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.87 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H)； IR (KBr) υ 3446, 1708, 1645, 1577, 1263, 1228 cm-1； MS 214 (M - 1).
【０２７６】
【化２６】
2017503839.tif 000028
【０２７７】
d2-5-(ヒドロキシメチル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン：  クロロギ酸イソブチル(0.45mL、3.49mmol)を、6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.500g、2.32mmol)及びN-メチルモルホリン(0.38mL、3.49mmol)の-5℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に添加した。混合物を3時間同じ温度で撹拌し、テトラヒドロフランで希釈し、アルゴン下で、セライトパッドで濾過した。混合無水物を含有する濾液を、-10℃のテトラヒドロフラン中、重水素化ホウ素ナトリウム(0.117g、2.79mmol)の懸濁液に滴下により添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、16時間撹拌し、その後D2O(1mL)を添加した。標準的な抽出による後処理によって、粗残留物を得、それを分取HPLCによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た(0.290g、61%)。融点115〜120℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (br, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.51 (m, 7H)； IR (KBr) ν 3337, 1665, 1586, 1535, 1257 cm-1； MS 204 (M + 1)。
【０２７８】
【化２７】
2017503839.tif 000029
【０２７９】
d3-5-(メチル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン： 三臭化リン(0.07mL、0.738mmol)を、-10℃のジクロロメタン中d2-5-(ヒドロキシメチル)-1-フェニルピリジン-2(1H)-オン(0.300g、1.47mmol)の溶液に滴下により添加し、混合物を30分間撹拌した。ジクロロメタン及び過剰な三臭化リンをアルゴン流によって流出させ、残留物をテトラヒドロフランに溶解させた。この臭化物溶液を、-78℃のテトラヒドロフラン中重水素化リチウムアルミニウム(0.092g、2.2mmol)の懸濁液に滴下により添加し、混合物を1時間撹拌した。D2Oを添加し、標準的な抽出による後処理によって粗残留物を得、それを分取HPLCによって精製して、標記化合物を薄茶色の固体として得た(0.070g、25%)。融点103〜107℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 7H)； IR (KBr) ν3045, 2925, 1673, 1607, 1488, 1272 cm-1； MS 189 (M + 1)。
【実施例３】
【０２８０】
d11-5-メチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン
【化２８】
2017503839.tif 000030
【０２８１】
d6-5-メチル-ピリジン-2-イルアミン：  手順は、Esakiら  Tetrahedron 2006、62、10954〜10961によって記載される方法を使用して行われる。
【０２８２】
【化２９】
2017503839.tif 000031
【０２８３】
d6-5-メチル-1H-ピリジン-2-オン：  手順は、Smithら  Organic Syntheses 2002、78、51〜56に記載される方法を使用して行われるが、水中の硫酸の代わりに酸化重水素中のd2-硫酸を使用し、5-メチル-ピリジン-2-イルアミンの代わりにd6-5-メチル-ピリジン-2-イルアミンを使用する。
【０２８４】
【化３０】
2017503839.tif 000032
【０２８５】
d11-5-メチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン： 手順は、国際公開第2003/014087号に記載される方法を使用して行われ、ここでは、5-メチル-1H-ピリジン-2-オンをd6-5-メチル-1H-ピリジン-2-オンに置き換えて、またブロモベンゼンをd5-ブロモベンゼン(複数の供給元から市販されている)に置き換えてウルマンカップリングを行う。
【実施例４】
【０２８６】
In vitro肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソーム安定性アッセイを、NADPH-生成系(2%炭酸水素ナトリウム、2.2mM NADPH、25.6mMグルコース6-ホスフェート、及び1mL当たり6単位のグルコース6-リン酸脱水酵素及び3.3mM MgCl2)において、1mL当たり0.2mgの肝ミクロソームタンパク質を用いて行った。試験化合物を20%アセトニトリル-水に可溶化させた。次いで、試験化合物溶液をアッセイ混合物(最終アッセイ濃度1μM)に添加し、混合物を約37℃でインキュベートした。アッセイにおけるアセトニトリルの最終濃度は<1%であるべきである。一定分量(50μL)を0、15、30、45、60、90及び120分で収集し、氷冷アセトニトリル(200μL)で希釈した(反応を停止させるため)。一定分量を約12,000RPMで約10分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。次いで上清を収集し、崩壊半減期のLC/MS/MS分析のために微小遠心分離管に移した。本明細書に開示する通りの化合物は、このアッセイで試験すると、非同位体濃縮薬物と比較して崩壊半減期の少なくとも5%以上の増加を明示することが予測できる。例えば、実施例の項に記載する通りの重水素化化合物の何れかの崩壊半減期は、非同位体濃縮ピルフェニドンと比較したときに、それぞれ5〜600%の間の崩壊半減期の向上を示すべきである。
【実施例５】
【０２８７】
ヒトシトクロームP450酵素を使用するin vitro代謝
シトクロームP450酵素を、バキュロウイルス発現系(BD Biosciences社、サンノゼ、CA)を使用して、対応するヒトcDNAから発現させる。100ミリモルのリン酸カリウム(pH 7.4)中に1ミリリットル当たり0.8ミリグラムのタンパク質、1.3ミリモルのNADP+、3.3ミリモルのグルコース-6-リン酸、0.4U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素、3.3ミリモルの塩化マグネシウム、及び0.2ミリモルの式1の化合物、対応する非同位体濃縮化合物又は標準物質若しくは対照を含有する0.25ミリリットルの反応混合物を、37℃で20分間インキュベートした。インキュベートした後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、20%トリクロロ酢酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸、70%過塩素酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸）の添加によって反応を停止し、3分間遠心分離した(10,000g)。上清をHPLC/MS/MSによって分析する。
【０２８８】
【表１】
2017503839.tif 000033
【実施例６】
【０２８９】
モノアミンオキシダーゼAの阻害及び酸化的ターンオーバー(Oxidative Turnover)
手順は、Weyler、Journal of Biological Chemistry 1985、260、13199〜13207に記載された方法を使用して行う。モノアミンオキシダーゼAの活性は、キヌラミンが酸化して4-ヒドロキシキノリンを形成する際の314nmにおける吸光度の増大をモニタリングすることによって、分光光度的に測定される。測定は、0.2% Triton X-100(モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液)、加えて、1mM  キヌラミン、及び望ましい量の酵素を1mLの総容積中に含有する50mM NaPi緩衝液中、pH7.2、30℃で行う。
【実施例７】
【０２９０】
モノアミンオキシダーゼBの阻害及び酸化的ターンオーバー
手順は、Uebelhack、Pharmacopsychiatry 1998、31、187〜192に記載された方法を使用して行う。
【実施例８】
【０２９１】
異栄養(mdx)マウス筋線維症アッセイ
手順は、Gosselinら、Muscle & Nerve 2007、35(2)、208〜216に記載された方法を使用して行う。
【０２９２】
上述の実施例は、特許請求する実施形態の作製及び使用方法を当業者に開示及び説明するために提供するものであり、本明細書に開示するものの範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に引用する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、かかる刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれると明確に及び個々に示されているかのように、参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
2017503839.tif 000041