(57)【要約】  本発明は、リザーバー細胞におけるHIV発現を活性化することができる、HIV感染症の治療に使用するための式(I)の化合物に関する。
2017516858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
HIV感染症の治療に使用するための式(I):
【化１】
2017516858.tif 000237
(式中、
nは0又は1であり、
XはCH又はNであり、
YはOR3;NR4R5、又はR6であり、
R1及びR'1はHであり、或いはR1及びR2並びに/又はR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R2及びR'2は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Q、又はSO2-Zであり、
QはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRaRb又はORcであり、
Ra及びRbは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRa及びRbは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
Rcは(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、
Zは(C1〜C6)-アルキル、アリール、ヘテロアリール、NRaRb、又はCF3であり、
R3はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、
R4及びR5は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Vであり、R4及びR5は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、或いはR4又はR5の一方は-CH(R7)-CO-Vであり、
VはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRfRg、OR10又はCH(R11)-NH-COR12であり、
R10はRcについて定義された通りであり、
R7はアミノ酸の側鎖であり、
R11は(C1〜C6)アルキルアミンであり、
R12はアリールであり、
R6はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C9〜C10)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、NRdRe、OR9、C(O)-V、SO2-W、又は-CH(R7)-CO-Vであり、
Rd及びReは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、又はRd及びReは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
RfはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
RgはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRf及びRgは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R9はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
WはZについて定義された通りであり、
すべてのR1〜R12基、R'1基、R'2基、Ra〜Rg基、Q基、V基、W基及びZ基について、
前記(C3〜C8)ヘテロシクリルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等の1個又は複数の基で置換されていてもよく、
前記アリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよく、
前記ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよい)
の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物。
【請求項２】
NR1R2とNR'1R'2がシス型立体配置である、請求項1に記載の使用するための化合物。
【請求項３】
R1、R'1、R2及びR'2がHである、請求項1又は2に記載の使用するための化合物。
【請求項４】
n=0であり、XがCHであり、YがOR3又はNR4R5、有利にはOR3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項５】
R3がアリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、有利には(C1)アルキル-ヘテロアリール-(C1)アルキル-C(O)-アリールである、請求項4に記載の使用するための化合物。
【請求項６】
n=1であり、XがNであり、YがR6である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項７】
R6がH;アリール;ヘテロアリール;(C1〜C6)アルキル-アリール;(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール;C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-OR10(式中、R10は(C1〜C6)アルキル、有利にはtert-ブチル、又は(C1〜C6)アルキル-アリール、有利にはベンジルである);C(O)-V、又は-CH(R7)-CO-V(式中、R7は請求項1で定義された通りであり、有利にはベンジルである)である、請求項6に記載の使用するための化合物。
【請求項８】
アリールが、メトキシ-フェニル、エトキシフェニル、ジ-メトキシ-フェニル、トリ-メトキシ-フェニル、9,9'-スピロビ[9H-フルオレン]、p-シクロファニル、(ヒドロキシ-フェニル)アミド、エチルフェニル及びフェニルエタノールのうちから選択され、或いはヘテロアリールが3-又は5-インドリルであり、有利にはメトキシ基で置換されている、請求項7に記載の使用するための化合物。
【請求項９】
下記:
【化２】
2017516858.tif 000238
からなるリストの中から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１０】
R1及びR'1がHであり、R2及びR'2の少なくとも1つがH、C(O)-Q又はSO2-Zであり、式中、QはORcであり、Rcは(C1〜C6)アルキル、有利にはtert-ブチルであり、Zは(C1〜C6)アルキルである、請求項1又は2に記載の使用するための化合物。
【請求項１１】
n=1であり、XがNであり、YがR6である、請求項10に記載の使用するための化合物。
【請求項１２】
R6がH;(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール又はSO2-Wであり、式中、Wはアリール、有利にはフェニルであり、有利には化合物が下記:
【化３】
2017516858.tif 000239
からなるリストの中から選択される、請求項11に記載の使用するための化合物。
【請求項１３】
免疫療法、ワクチン、抗レトロウイルス剤、又は高活性抗レトロウイルス療法(HAART)のうちから選択されるHIV療法と組み合わせる、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１４】
HIV療法が、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、アデホビル、テノホビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク及びそれらの組合せのうちから選択される、請求項13に記載の使用するための化合物。
【請求項１５】
医薬として同時に、別々に又は逐次使用するための組合せ製品であって、
(iii)請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物、
(iv)少なくとも1種のHIV抗レトロウイルス剤
を含む組合せ製品。
【請求項１６】
HIV感染症の治療に同時に、別々に又は逐次使用するための、請求項15に記載の組合せ製品。
【請求項１７】
少なくとも1種のHIV抗レトロウイルス剤が、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、アデホビル、テノホビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロクのうちから選択される、請求項16に記載の組合せ製品。
【請求項１８】
DNAメチル化阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及びNF-κ-B-誘導物質のうちから選択される1種又は複数のHIV-1誘導物質と組み合わせるHIV感染症の治療に使用するための式(I)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIV発現を再活性化することができる、HIV感染症の治療に使用するための1,3ジアミノ官能性を有する環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
2011年末に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)保有者は推定3400万人であり、約170万人が後天性免疫不全症候群(AIDS)で死亡した。
【０００３】
HIVは、宿主細胞のDNAに組み込まれるDNA中間体を経由して複製するRNA-レトロウイルスである。HIVは、病原体の侵入に対して有効な免疫応答を開始するのに欠くことのできないCD4+T細胞及びマクロファージを含めて、免疫系の細胞に感染し、殺傷する。
【０００４】
ウイルスDNAが細胞の染色体に組み込まれると、HIVはタンパク質又はRNAに直接複製し、新しい細胞に感染する。
【０００５】
HIVによる感染症の治療、特に抗レトロウイルス療法の分野は著しい進歩を遂げてきたが、現行の治療は根治的治療ではなく、HIV感染患者が感染からAIDSへの進行を予防するために終生受けなければならない。近年、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)が開発されてきた。これらのHAARTはHIVの生活環の様々なレベルで作用する薬物からなり、ウイルス侵入、逆転写、組込み及び/又は成熟を阻害する。これらのHAARTは、ウイルス量を最新の分析試験の検出限界(すなわち、ビリオンRNA50コピー/血漿1mL)未満にして、循環ウイルスを除去することができる。
【０００６】
しかし、HAARTを止めると、血漿ウイルス量は再び増加する。この反跳は、プロウイルスが非発現状態で存在しているHIVリザーバーに起因するものであった。最もよく理解されているHIVリザーバーはCD4+T細胞である。細胞は休止状態で存在し、HIV-RNA及びHIV-タンパク質は発現されていないか、又は非常に低レベルで発現されている。結果として、これらの細胞は免疫系によって認識されず、HIVリザーバーを形成し、これらの細胞が活性化されると、ウイルスが増殖し、他の細胞に感染する。
【０００７】
これらのHIVリザーバー細胞を根絶する手法の1つは、「活性化/除去」手法と呼ばれる。この手法の目的は、潜伏細胞内部におけるHIVウイルスタンパク質の発現を誘導することである。次いで、細胞は、ウイルス産生の損傷効果(ウイルス細胞変性効果)、アポトーシスによって殺傷されうる、或いはウイルスタンパク質に向けられた免疫系又は治療剤によって認識されうる。
【０００８】
開発された1つの手法の本質は、T細胞のインターロイキン-2(IL-2)による刺激にある。しかし、この手法では、HAARTを止めるとウイルス量が反跳した。IL-2と抗CD3モノクローナル抗体の組合せによって、毒性副作用が生じた。
【０００９】
ボリノスタット(Zolinza(登録商標)、Merck社)、LBH589(Panibinostal(登録商標)、Novartis社)及びロミデプシン等の抗がん薬として今まで使用された化合物の安全性及び有効性を確立するための臨床試験が現在進行中である。最初の結果は、これらの分子によって、重大な有害作用が生じることを示している。
【００１０】
アルコール依存症を治療するための薬物(ジスルフィラム、Esperal(登録商標)、Sanofi-Aventis社)も研究されたが、臨床試験で調査されたこれらの化合物は、HIV複製を誘導する能力が低いことを示している。
【００１１】
他の前臨床試験が、プロスタチン及びブリオスタチン類似体等のNF-KB活性化因子についても進行中であるが、これらの化合物の生体内安全性及び有効性は今までのところ確立されていない
【００１２】
今までのところ、これらの薬物群はいずれも市販承認を得られておらず、したがって潜伏感染リザーバー細胞におけるHIV発現を誘導することができる新規薬物が求められている。
【００１３】
1,3ジアミノ官能性を有する環式化合物が先行技術から公知である。3,5-ジアミノ-ピペリジル足場は抗ウイルス活性を有することがわかっている。これらの化合物は、ウイルスタンパク質合成の開始に不可欠であるC型肝炎ウイルス(HCV)の構造RNAを標的とし、ウイルス複製を阻害する。これらの化合物は抗菌抗カビ剤としても記述されてきた。1,3ジアミノ-シクロペンタンが抗菌剤としても記述されてきた。
【００１４】
これらの環式3,5ジアミノ-ピペリジン及び1,3ジアミノ-シクロペンタンは、ウイルス、細菌及び/又は真菌の増殖の阻害剤であり、それによって病原体の量を低減するという特性を共有する。
【００１５】
全く思いがけず、予想外なことに、本発明の発明者らは、1,3-ジアミノ官能性を有する環式化合物がHIV複製のプロモーターとして働くことを発見した。
【００１６】
これらの化合物がHIV発現の再活性化を誘導する予想外の効力は、リザーバーの根絶を可能にするので、HIV感染症の治療に特に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第2009/099897号
【特許文献２】米国特許第6316626号
【特許文献３】国際公開第2006/024784号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry、2013年、78巻、12236〜12242頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、HIV感染症の治療に使用するための式(I):
【００２０】
【化１】
2017516858.tif 000003
【００２１】
(式中、
nは0又は1であり、
XはCH又はNであり、
YはOR3;NR4R5、又はR6であり、
R1及びR'1はHであり、或いはR1及びR2並びに/又はR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R2及びR'2は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Q、又はSO2-Zであり、
QはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRaRb又はORcであり、
Ra及びRbは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRa及びRbは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
Rcは(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、
Zは(C1〜C6)-アルキル、アリール、ヘテロアリール、NRaRb、又はCF3であり、
R3はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、
R4及びR5は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Vであり、  R4及びR5は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、或いはR4又はR5の一方は-CH(R7)-CO-Vであり、
VはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRfRg、OR10又はCH(R11)-NH-COR12であり、
R10はRcについて定義された通りであり、
R7はアミノ酸の側鎖であり、
R11は(C1〜C6)アルキルアミンであり、
R12はアリールであり、
R6はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C9〜C10)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、NRdRe、OR9、C(O)-V、SO2-W、又は-CH(R7)-CO-Vであり、
Rd及びReは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、又はRd及びReは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
RfはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
RgはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRf及びRgは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R9はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
WはZについて定義された通りであり、
Vは上記に定義の通りであり、
すべてのR1〜R12基、R'1基、R'2基、Ra〜Rg基、Q基、V基、W基及びZ基について、
前記(C3〜C8)ヘテロシクリルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等の1個又は複数の基で置換されていてもよく、
前記アリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよく、
前記ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよい)
の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。
【００２２】
有利には、
nは0又は1であり、
XはCH又はNであり、
YはOR3;NR4R5、又はR6であり、
R1及びR'1はHであり、或いはR1及びR2並びに/又はR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R2及びR'2は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Q、又はSO2-Zであり、
QはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRaRb又はORcであり、
Ra及びRbは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRa及びRbは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
Rcは(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、
Zは(C1〜C6)-アルキル、アリール、ヘテロアリール、NRaRb、又はCF3であり、
R3はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、
R4及びR5は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Vであり、R4及びR5は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、或いはR4又はR5の一方は-CH(R7)-CO-Vであり、
VはH、(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C8)カルボシクリル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリル、NRfRg又はOR10であり、
R7はアミノ酸の側鎖であり、
R6はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、NRdRe、OR9、C(O)-V、SO2-W、又は-CH(R7)-CO-Vであり、
Rd及びReは互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、又はRd及びReは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
RfはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-  ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
RgはH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールであり、又はRf及びRgは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成し、
R9はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル、C(O)-アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-(C3〜C8)カルボシクリル、C(O)-(C3〜C8)ヘテロシクリル、C(O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)ヘテロシクリル、又はC(O)-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C8)カルボシクリルであり、
R10はRcについて定義された通りであり、
WはZについて定義された通りである。
【００２３】
有利には、NR1R2とNR'1R'2はシス型立体配置である。
【００２４】
有利には、R2及びR'2は上記に定義されたようにH、C(O)-Q、SO2-Zであり、又はR1及びR2並びにR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成する。有利には、QはH、メチル等の(C1〜C6)アルキル、ベンジル等の(C1〜C6)アルキル-アリール、又はORc(式中、Rcは上記に定義の通りである)であり、更に有利には(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキル-アリールである。有利には、Zはアリール又はNRaRbである。
【００２５】
更に有利には、R2及びR'2はHである。
【００２６】
有利には、R3はアリール又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、更に有利には(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールである。好ましい(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールはCH2-1,2,3-トリアゾリル-CH2-C(O)-p-シクロファニルである。
【００２７】
有利には、R4及びR5は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Vであり、R4及びR5は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、或いはR4又はR5の一方は-CH(R7)-CO-Vである。
【００２８】
有利には、R6はC(O)-Vであり、式中、Vは式(I)について定義された通りであり、Vは有利には(C1〜C6)アルキル-アリールである、或いはOR10であり、R10は有利には(C1〜C6)アルキル、好ましくはtert-ブチル又は(C1〜C6)アルキル-アリール、より好ましくはベンジルである。
【００２９】
式(I)の化合物は、国際公開第2009/099897号、米国特許第6316626号、国際公開第2006/024784号及びJournal of Organic Chemistry、2013年、78巻、12236〜12242頁(doi: 10.1021/jo401994y)に記載される方法に従って調製することができる。
【００３０】
第1の有利な実施形態において、式(I)の化合物は式(I-1)の1,3-ジアミノシクロペンタンであり、式中、n=0であり、XはCHであり、
【００３１】
【化２】
2017516858.tif 000004
【００３２】
R1、R'1、R2、R'2及びYは式(I)で定義された通りである。
【００３３】
有利には、Yは、式(I)で定義されたようにOR3又はNR4R5であり、好ましくはOR3である。
【００３４】
有利には、NR1R2とNR'1R'2はシス型立体配置である。
【００３５】
有利には、R2及びR'2は上記に定義されたようにH、C(O)-Q、SO2-Zであり、又はR1及びR2並びにR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成する。有利には、QはH、メチル等の(C1〜C6)アルキル、ベンジル等の(C1〜C6)アルキル-アリール、又はORc(式中、Rcは上記に定義の通りである)であり、更に有利には(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキル-アリールである。有利には、Zはアリール又はNRaRbである。
【００３６】
更に有利には、R2及びR'2はHである。
【００３７】
有利には、R3はアリール又は(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールであり、更に有利には(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールである。好ましい(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-C(O)-アリールは-CH2-1,2,3-トリアゾリル-CH2-C(O)-p-シクロファニルである。
【００３８】
有利には、R4及びR5は互いに独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)ヘテロシクリル、(C3〜C8)カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-Vであり、R4及びR5は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、或いはR4又はR5の一方は-CH(R7)-CO-Vである。
【００３９】
第2の有利な実施形態において、式(I)の化合物は式(I-2)の3,5-ジアミノピペリジンであり、式中、n=1であり、XはNであり、
【００４０】
【化３】
2017516858.tif 000005
【００４１】
R1、R'1、R2、R'2、X及びYは式(I)について定義された通りである。
【００４２】
有利には、Yは式(I)で定義されたようにR6である。
【００４３】
有利には、NR1R2とNR'1R'2はシス型立体配置である。
【００４４】
有利には、R2及びR'2は上記に定義されたようにH、C(O)-Q、SO2-Zであり、又はR1及びR2並びにR'1及びR'2は一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成する。有利には、QはH、メチル等の(C1〜C6)アルキル、ベンジル等の(C1〜C6)アルキル-アリール、又はORc(式中、Rcは上記に定義の通りである)である。有利には、Zはアリール又はNRaRbである。
【００４５】
更に有利には、R2及びR'2はHである。
【００４６】
有利には、R6はH、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、C(O)-V、又は-CH(R7)-CO-Vであり、式中、Vは式(I)について定義された通りであり、Vは有利には(C1〜C6)アルキル-アリール、CH(R11)-NH-COR12であり、R11は有利には(C1〜C6)アルキルアミン、好ましくはブチルアミンであり、R12はアリールであり、好ましくはフェニルである、或いはOR10であり、R10は有利には(C1〜C6)アルキル、好ましくはtert-ブチル又は(C1〜C6)アルキル-アリール、より好ましくはベンジルである。
【００４７】
有利には、R6にアリールが存在するときそれは、メトキシフェニル、有利には3-メトキシフェニル又は4-メトキシフェニル、エトキシフェニル、有利には4-エトキシフェニル、ジメトキシフェニル、有利には3,4-ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、有利には3,4,5-トリメトキシフェニル、9,9'-スピロビ[9H-フルオレン]、p-シクロファニル(ヒドロキシ-フェニル)アミド、有利には3-(ヒドロキシフェニル)-4-ベンズアミド、エチルフェニル、有利には4-エチルフェニル及びフェニルエタノール、有利には4-フェニルエタノールのうちから選択される。
【００４８】
有利には、ヘテロアリールが存在するときそれは、3-又は5-インドリルであり、有利にはメトキシ基で置換されている。
【００４９】
有利には、式(I)の化合物は下記:
【００５０】
【化４】
2017516858.tif 000006
【００５１】
からなるリストの中から選択される。
【００５２】
第3の有利な実施形態において、式(I)の化合物は式(I-2)の3,5-ジアミノピペリジンであり、式中、n=1であり、XはNであり、
R1、R'1、R2、R'2、X及びYは式(I)について定義された通りである。
【００５３】
有利には、Yは式(I)で定義されたようにR6である。
【００５４】
有利には、NR1R2とNR'1R'2はシス型立体配置である。
【００５５】
有利には、R2及びR'2の少なくとも1つは式(I)で定義されたようにH、C(O)-Q又はSO2-Zである。有利には、QはORcであり、Rcは(C1〜C6)アルキル、有利にはtert-ブチルである。有利には、Zは(C1〜C6)アルキルである。
【００５６】
更に有利には、R2及びR'2はC(O)-Qであり、R2はHであり、かつR'2はSO2-Zであり、又はR2はC(O)-Qであり、かつR'2はHである。
【００５７】
有利には、R6はH、(C1〜C6)アルキル-アリール、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール又はSO2-Wであり、式中、Wは上記に定義された通りである。
【００５８】
有利には、R6にアリールが存在するときそれは、フェニル、メトキシフェニル、有利には3-メトキシフェニル、Ν,Ν-ジメチルフェニルアミン及びフェニルピロリジンのうちから選択される。
【００５９】
有利には、ヘテロアリールが存在するときそれは、1-メチル-5-インドリルであり、有利にはメトキシ基で置換されている。
【００６０】
有利には、式(I)の化合物は下記:
【００６１】
【化５】
2017516858.tif 000007
【００６２】
からなるリストの中から選択される。
【００６３】
式(I)の化合物は、プロドラッグの形で使用することもできる。本発明でいうところのプロドラッグとは、不活性型又はより低い活性型で投与され、例えば酵素又は胃液の作用を受けて、生体内でその活性型に代謝される化合物を意味する。プロドラッグは、溶解性又は薬物動態(例えばバイオアベイラビリティ)等、分子の物理化学的特性を改善するのに有用である。特に、プロドラッグは、アミン又はヒドロキシル基のアシル化又はリン酸化によって得られうる。
【００６４】
式(I)の化合物は、1種又は複数のHIV-1誘導物質と組み合わせて使用することもできる。HIV誘導物質はHIV-タンパク質発現を活性化することができる化合物であり、それらには、5-アザシチジン(アザシチジン)、5-アザ-2'-デオキシシチジン(5-アザ-CdR、デシタビン)、1-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン)、ジヒドロ-5-アザシチジン(DHAC)、5-フルオロデオキシシチジン(FdC)、オリゴデオキシヌクレオチド、2-Hピリミジノンを含む二本鎖、ゼブラリン、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、MG98、(-)-エピガロカテキン-3-ガラート、ヒドララジン、プロカイン及びプロカインアミド等のDNAメチル化阻害剤;TSA、SAHA、MS-275、アミノスベロイルヒドロキサム酸、M-カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサマート、LAQ-824、LBH-589、ベリノスタット(PXD-101 )、パノビノスタット(LBH-589)、M-カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサマートのケイ皮ヒドロキサム酸類縁体、IF2357、アリールオキシアルカン酸ヒドロキサミド、デプシペプチド、アピシジン、分子のヒドロキサム酸含有環状ペプチド基、FK-228、red FK、脂肪族鎖によってヒドロキサム酸に結合している環式ペプチドミミック、ブチラート、フェニルブチラート、酪酸ナトリウム、バルプロ酸、ピバロイルオキシメチルブチラート、5 NOX-275、及びMGCD0103等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤;又はPMA、プロストラチン、ブリオスタチン及びTNF-αを含む群から選択されるNF-κ-B誘導物質が含まれる。
【００６５】
有利には、式(I)の少なくとも1つの化合物は、免疫療法、抗レトロウイルス剤、治療ワクチン等のワクチン、及び高活性抗レトロウイルス療法(HAART)等、HIV療法と組み合わせて使用される。
【００６６】
ワクチンは例えば、HIV感染患者の細胞性及び/又は体液性免疫を回復させることができる治療ワクチン、更に詳細には抗HIVワクチンである。これらのワクチンは、CD4リンパ球等、ある種の細胞の増殖を刺激することによってワクチンへの応答を増大させ、かつ/又は免疫系を回復させるサイトカインと組み合わせてよい。
【００６７】
したがって、本発明は、HIV療法と組み合わせてHIV感染症の治療に使用するための式(I)の少なくとも1つの化合物にも関する。HIV療法は当技術分野において公知であり、それらには、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、アデホビル、テノホビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、及びそれらの組合せが含まれる。
【００６８】
有利には、式(I)の少なくとも1つの生成物は、例えば下記のうちから選択されるHIV療法と共に使用される:  ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、アデホビル、テノホビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク。
【００６９】
本発明は、HIV感染症の治療に使用するための上記に定義された式(I)の少なくとも1つの化合物を、有利にはHIV療法と組み合わせて含む薬学的組成物にも関する。
【００７０】
本発明の薬学的組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮又は直腸投与用とすることができる。活性成分を通常の医薬担体と混合して、投与のための単位形で動物又はヒトに投与することができる。薬学的組成物は、即放性、時限放出性又は徐放性組成物、有利には徐放性組成物とすることができる。
【００７１】
固体組成物が錠剤の形で調製されるとき、活性主成分は当業者に公知の薬学的賦形剤及び他の通常の添加物と混合される。
【００７２】
本発明の化合物は、1回のみの投与で1日1回又は1日に複数回の投与で、例えば1日2回投与されて、1日に0.01mg〜1000mgの用量として、薬学的組成物中で使用することができる。1日に投与される用量は、有利には5mgから500mgの間、更に有利には10mgから200mgの間で構成される。しかし、これらの範囲を外れた用量を使用することが必要でありうる。これは、当業者であればわかるはずである。
【００７３】
本発明は更に、HIV感染症治療向け医薬を調製するための式(I)の少なくとも1つの化合物の使用であって、前記医薬が有利にはHIV療法と組み合わせて使用される使用に関する。
【００７４】
本発明は更に、HIV感染症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに式(I)の少なくとも1つの化合物を有利にはHIV療法と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００７５】
本発明はまた、医薬として同時に、別々に又は逐次使用するための組合せ製品であって、
(i)上記に定義された式(I)の少なくとも1つの化合物、
(ii)少なくとも1種のHIV抗レトロウイルス剤
を含む組合せ製品に関する。
【００７６】
有利には、組合せ製品はHIV感染症治療向けである。
【００７７】
有利には、少なくとも1種のHIV抗レトロウイルス剤は、マラビロクやエンフビルチド等の侵入阻害剤(又は融合阻害剤);ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、アデホビル、テノホビル等のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NtRTI);エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン等の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI);ラルテグラビル、エルビテグラビル及びドルテグラビル等のインテグラーゼ阻害剤;アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル等のプロテアーゼ阻害剤のうちから選択される。
【００７８】
有利には、式(I)の化合物は式(I-1)の化合物又は式(I-2)の化合物である。
【００７９】
本発明による組合せ製品は、式(I)の少なくとも1つの化合物及び少なくとも1種のHIV抗レトロウイルス剤を含む単一の薬学的組成物の形で投与されてよい。本発明による組合せ製品は、式(I)の少なくとも1つの化合物を含む第1の薬学的組成物及び少なくとも1種の抗レトロウイルス剤を含む第2の薬学的組成物の形で投与されてもよい。その場合、薬学的組成物は同じ経路又は異なる経路で投与されてよい。例えば、一方の薬学的組成物を経口投与し、他方の薬学的組成物を非経口投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
定義:
本発明でいうところのHIVという用語は、3タイプのヒト免疫不全ウイルスHIV0、HIV1及びHIV2並びにそれらのサブタイプを表すよう意図したものである。
【００８１】
本明細書及び特許請求の範囲に定義されている基(group)、基(radical)又はフラグメント内において、炭素原子の数は括弧内に明記されている。例えば、(C1〜C6)アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(group)又は基(radical)を表す。
【００８２】
2個以上の部分基を含む基では、「-」で結合点が示されている。例えば、「-(C1〜C6)アルキル-アリール-(C1〜C6)アルケニル」は、アルキル基がアリール基に結合しており、アリール基自体がアルケニルに結合しており、アルキルは分子の残りの部分に結合していることを示す。
【００８３】
本発明でいうところの「(C1〜C6)アルキル」という表現は、1〜6個の炭素原子を有する非環式飽和直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を表す。(C1〜C6)アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。明記されていない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、考えうるすべての異性体を包含する。例えば、ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。
【００８４】
本発明でいうところの「(C1〜C6)アルキルアミン」という表現は、アミン基が上記に定義された「(C1〜C6)アルキル」を介して分子に結合していることを表す。(C1〜C6)アルキルアミン基の例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン又はヘキシルアミンが挙げられる。
【００８５】
本発明でいうところの「(C3〜C8)カルボシクリル」という表現は、3〜8個の炭素原子を有する飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式構造を表す。「(C3〜C8)カルボシクリル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。明記されていない限り、シクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等の1個又は複数の基で置換されていてもよい。
【００８６】
本発明でいうところの「(C9〜C10)カルボシクリル」という表現は、9〜10個の炭素原子を有する飽和又は部分飽和の二環式又は三環式構造を表す。
【００８７】
本発明でいうところの「(C3〜C8)ヘテロシクリル」という表現は、N、O及びSのうちから選択される1、2又は3個のヘテロ原子で対応する数の炭素原子が置換されている、環中に3、4、5、6、7又は8個の原子を有する飽和ヘテロ環を表す。「(C3〜C8)ヘテロシクリル」の例としては、アジリジニル、オキシラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。明記されていない限り、シクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード等の1個又は複数の基で置換されていてもよい。
【００８８】
本発明でいうところの「Rx及びRyは一緒に(C3〜C8)ヘテロシクリルを形成する」という表現は、N、Rx及びRyが一緒にヘテロ環を表すことを意味するよう意図したものである。例えば、Rx及びRyを連結させて、C4-アルキル鎖を形成し、それらが連結している窒素原子と共にピロリジニル環を形成することができる。
【００８９】
「アリール」という用語は、別の飽和、不飽和又は芳香族環と縮合されてよい芳香族単環式環を表す。アリールという用語は、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、9,9'-スピロビ[9H-フルオレン]及びp-シクロファニルを包含するが、これらの例に限定されない。好ましいアリールは、6員芳香族環を1つ含むものである。アリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよい。置換フェニル基の例としては、2-、3-又は4-メトキシフェニル、3,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2-、3-又は4-ヒドロキシフェニル、4-アシルアミドフェニル又は4-アシルアミド-3-ヒドロキシ-フェニルがある。
【００９０】
ヘテロアリールという用語は、1個又は複数の炭素原子がN、O及びSのうちから選択される1個又は複数のヘテロ原子で置換されている、上記に定義された単環式又は多環式アリールを表す。明記されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、考えうるすべての異性体を包含する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、カルボン酸又はカルボン酸エステルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基で置換されてよい。好ましいヘテロアリールは、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル(pyrrazolyl)、トリアゾリル、フラニル又はチエニル等、環中に5又は6個の原子を有するものである。
【００９１】
本発明でいうところの「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
【００９２】
本発明において使用される「アミノ酸」という用語は、D又はL型の天然α-アミノ酸(例えば、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リシン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)及びバリン(Val))及び非天然アミノ酸を指す。本発明でいうところの「R7はアミノ酸の側鎖である」という定義は、その一般的な意味で理解されるものとする。実例として、R7はフェニルアラニン中のCH2-フェニル基である。
【００９３】
本発明では「薬学的に許容される」という用語は、薬学的組成物の調製に有用なもの、及び薬学的用途で概して安全でかつ非毒性なものを意味するよう意図したものである。
【００９４】
「薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物」という用語は、本発明の枠組みにおいて、化合物の塩が上記に定義されたように薬学的に許容されるものであり、かつ対応する化合物の薬理活性をもつことを意味するよう意図したものである。そのような塩には下記が含まれる。
(1)水和物及び溶媒和物、
(2)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸を用いて形成された酸付加塩;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、及びトリフルオロ酢酸等の有機酸を用いて形成された酸付加塩、並びに
(3)化合物中に存在している酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオン等の金属イオンで置換されると形成される塩;又は有機若しくは無機塩基と配位結合すると形成される塩。許容される有機塩基にはジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【実施例】
【００９５】
(実施例1)
Hela及びJ-LaT細胞を用いた有効性及び細胞傷害性の試験
プロトコル
Hela-p4細胞
HeLa-p4細胞はHeLa CD4 LTR-LacZであり、LacZ発現はHIVのトランス活性化タンパク質Tatによって誘導され、単一複製サイクルによるHIV-1感染力の正確な定量化を可能にする。密度1×104/mLで指数関数的に増殖するHeLa-CD4細胞を96ウェルプレートに播種し、翌日濃度の異なる化合物の存在下で1ngのHIV p24抗原に感染させた。感染から48時間後に、ウイルスの単一サイクルで、クロロフェノールレッド-β-D-ガラクトピラノシド(CPRG)のβ-ガラクトシダーゼによる切断に基づく比色試験(CPRG、Promega社)により、ライセートP4中のβ-ガラクトシダーゼ活性を定量することによって表題の項目を決定した。黄色テトラゾリウム試薬MTS[3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド](Promega社)を使用して、690nmの吸光度を測定する細胞生存率アッセイを実施した。
【００９６】
J-Lat細胞
10%ウシ胎仔血清、50U/mlのペニシリン、50mg/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(Gibco-BRL)中、37℃で95%空気/5%CO2の加湿した雰囲気下にて、J-Latを増殖させた。細胞を5.105細胞で96ウェルプレートに播種した。TNF  はImmunosource社から購入した。SAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)、プロストラチン(12-デオキシホルボール-13-アセタート)及びボリノスタットはSigma-Aldrich社から得られた。J-LaT細胞を異なる化合物だけで24時間処理した。細胞をPBS中で2回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドを含むPBSに再懸濁し、30分間固定した。次に、細胞をPBS中で洗浄し、再懸濁した。FACSDiva Version 6.1.3を使用したLSRFortessa血球計算器(Becton-Dickinson社)を用いて、製造業者の指示書に従って、GFP陽性細胞の百分率を測定した。
【００９７】
結果
helap4細胞実験では、化合物の有効性が、野生型NL4-3ウイルスだけを含む(すなわち、追加の化合物を含まない)対照細胞と比較して決定され、対照の百分率として表される。次いで、いくつかの化合物について、50及び100μΜの濃度でウイルス複製は増加し、同じ濃度で細胞傷害作用はなかった(MTS試験)(table 1(表1))。
【００９８】
J-LaT細胞実験の結果を蛍光生細胞の百分率として表す。このモデルにおいて、蛍光によって測定されたウイルス産生のいくらかの微増が定量化されている(table 1(表1))。
【００９９】
【表１Ａ】
2017516858.tif 000008
【０１００】
【表１Ｂ】
2017516858.tif 000009
【０１０１】
【表１Ｃ】
2017516858.tif 000010
【０１０２】
【表１Ｄ】
2017516858.tif 000011
【０１０３】
【表１Ｅ】
2017516858.tif 000012
【０１０４】
【表１Ｆ】
2017516858.tif 000013
【０１０５】
【表１Ｇ】
2017516858.tif 000014
【０１０６】
【表１Ｈ】
2017516858.tif 000015
【０１０７】
【表１Ｉ】
2017516858.tif 000016
【０１０８】
【表１Ｊ】
2017516858.tif 000017
【０１０９】
【表１Ｋ】
2017516858.tif 000018
【０１１０】
【表１Ｌ】
2017516858.tif 000019
【０１１１】
【表１Ｍ】
2017516858.tif 000020
【０１１２】
【表１Ｎ】
2017516858.tif 000021
【０１１３】
【表１Ｏ】
2017516858.tif 000022
【０１１４】
【表１Ｐ】
2017516858.tif 000023
【０１１５】
(実施例2)
CD4+T細胞培養-HIV患者
プロトコル
CD4+T細胞
抗レトロウイルス治療を受けた非ウイルス血症HIV感染患者から得られた初代細胞を使用する実験では、総CD4+細胞はMACS(登録商標)Whole Blood MicroBead Technology(Miltenyi社)によって単離される。簡潔に言えば、全血由来のCD4+T細胞をMACSマイクロビーズ及び特異的抗体で磁気標識する。細胞はMACS分離装置に配置されたMACSカラム中で分離される。フロースルー画分は、標識細胞が枯渇した陰性画分として回収することができる。カラムを分離装置から取り出し、保持されている細胞をポジティブ選択された濃縮細胞画分として溶出する。次いで、CD4+T細胞をT細胞活性化/容積増大キット(Miltenyi社)で培養した。細胞は、抗ビオチンMACSiBead粒子がモノクローナル抗ビオチン抗体(抗CD2-ビオチン、抗CD3-CD3及び抗CD28-ビオチン)にコンジュゲートして、最長3日間活性化される。容積増大は、IL-2及び新鮮な培地を4日間添加することによって達成される。次いで、これらのCD4+ T細胞は陽性培養とみなされる。負の対照は、抗体及びIL-2のような刺激なしに培養された細胞の割合と同じであった。CD4+ T細胞を化合物単独で又は抗体又はIL-2と組み合わせて培養した。細胞培養培地におけるHIV産生をリアルタイムPCR(Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman HIV-1試験、V2.0、Roche社)によって測定した。結果を興味の対象となるウイルス量/負の対照のウイルス量の比として又は興味の対象となるウイルス量/正の対照のウイルス量の比としてtable 2(表2)に表す。
【０１１６】
結果
CD4+T細胞モデルにおいて、一部の化合物は、ART治療を受けた非ウイルス血症HIV感染患者の細胞からHIVの産生を増加するのに効率的であった。化合物によっては、単独で、又は抗体若しくはIL2と組み合わせて効率的であった。
【０１１７】
【表２】
2017516858.tif 000024
【０１１８】
(実施例3)
以下の化合物を評価した。
【０１１９】
【化６】
2017516858.tif 000025
【０１２０】
実験において、MT2細胞(ヒトリンパ球細胞株)にLaiウイルスを感染多重度0.3で感染させ、化合物A、B、C又はDと共に異なる4つの濃度でインキュベートする。
【０１２１】
3日間培養した後、上澄液のウイルスRNAのリアルタイムPCR定量を行う(COBAS Ampliprep/COBAS TaqMan HIV-1アッセイ、バージョン2)。
【０１２２】
結果を対照(追加の化合物を含まないウイルス)の百分率としてTable 3(表3)に表す。
【０１２３】
【表３】
2017516858.tif 000026
【０１２４】
これらの結果から、化合物A、B、C及びDはヒトリンパ球においてウイルス複製を極めて高いレベルで誘導することが実証される。
【０１２５】
上記の結果はすべて、本発明による式(I)の化合物がウイルス複製を増加することができ、T細胞傷害性でなく、したがってHIVリザーバーを根絶するのに有用であることを示す。
【０１２６】
(実施例4)
化合物の調製
二環式ヒドラジンの調製
【０１２７】
【化７】
2017516858.tif 000027
【０１２８】
化合物は、Journal of Organic Chemistry、2013年、78巻、12236〜12242頁に従って調製した。
【０１２９】
ECO01-003-C ジベンジル3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:233mg、43%、無色油;
【０１３０】
【数１】
2017516858.tif 000028
【０１３１】
【化８】
2017516858.tif 000029
【０１３２】
ECO01-004-C ジベンジル3-(2-メトキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:357mg、63%、淡黄色油;
【０１３３】
【数２】
2017516858.tif 000030
【０１３４】
【化９】
2017516858.tif 000031
【０１３５】
ECO0-005-C ジベンジル3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:168mg、30%、橙色固体;
【０１３６】
【数３】
2017516858.tif 000032
【０１３７】
【化１０】
2017516858.tif 000033
【０１３８】
ECO01-006-C ジベンジル3-(4-メチルフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:317mg、59%、黄色油;
【０１３９】
【数４】
2017516858.tif 000034
【０１４０】
【化１１】
2017516858.tif 000035
【０１４１】
ECO01-008-C ジベンジル3-(3-メチルフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:230mg、42%、黄色油;
【０１４２】
【数５】
2017516858.tif 000036
【０１４３】
【化１２】
2017516858.tif 000037
【０１４４】
ECO01-009-C ジベンジル3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:353mg、63%、白色固体;
【０１４５】
【数６】
2017516858.tif 000038
【０１４６】
【化１３】
2017516858.tif 000039
【０１４７】
ECO01-010-C ジベンジル3-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:197mg、34%、無色ペースト;
【０１４８】
【数７】
2017516858.tif 000040
【０１４９】
【化１４】
2017516858.tif 000041
【０１５０】
ECO01-011-C ジベンジル3-(2,2-ジフェニルエチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:216mg、35%、白色固体;
【０１５１】
【数８】
2017516858.tif 000042
【０１５２】
【化１５】
2017516858.tif 000043
【０１５３】
ECO01-012-C ジベンジル3-(3-フェニルプロピル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:285mg、52%、無色油;
【０１５４】
【数９】
2017516858.tif 000044
【０１５５】
【化１６】
2017516858.tif 000045
【０１５６】
ECO01-015-C ジベンジル3-(3-メトキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:318mg、57%、黄色ペースト;
【０１５７】
【数１０】
2017516858.tif 000046
【０１５８】
【化１７】
2017516858.tif 000047
【０１５９】
ECO01-016-C ジベンジル3-(2-メチルフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:251mg、46%、白色ペースト;
【０１６０】
【数１１】
2017516858.tif 000048
【０１６１】
【化１８】
2017516858.tif 000049
【０１６２】
ECO01-017-C ジベンジル3-(3,4-ジメチルフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:291mg、52%、白色ペースト;
【０１６３】
【数１２】
2017516858.tif 000050
【０１６４】
【化１９】
2017516858.tif 000051
【０１６５】
ECO01-018-C ジベンジル3-(4-(メチルスルホニル)フェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:349mg、57%、無色ペースト;
【０１６６】
【数１３】
2017516858.tif 000052
【０１６７】
【化２０】
2017516858.tif 000053
【０１６８】
ECO01-019-C ジベンジル3-(2-フェノキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:291mg、48%、黄色油;
【０１６９】
【数１４】
2017516858.tif 000054
【０１７０】
【化２１】
2017516858.tif 000055
【０１７１】
ECO01-020-C ジベンジル3-フェニル-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:205mg、41%、白色固体;
【０１７２】
【数１５】
2017516858.tif 000056
【０１７３】
【化２２】
2017516858.tif 000057
【０１７４】
ECO01-021-C ジベンジル3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:168mg、30%、黄色油;
【０１７５】
【数１６】
2017516858.tif 000058
【０１７６】
【化２３】
2017516858.tif 000059
【０１７７】
ECO01-032-C ジベンジル3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:254mg、47%、淡褐色固体
【０１７８】
【数１７】
2017516858.tif 000060
【０１７９】
【化２４】
2017516858.tif 000061
【０１８０】
ECO01-044-C ジベンジル3-(3-メトキシフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:312mg、59%、橙色油;
【０１８１】
【数１８】
2017516858.tif 000062
【０１８２】
【化２５】
2017516858.tif 000063
【０１８３】
ECO01-045-C ジベンジル3-(4-メトキシフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:335mg、63%、褐色固体;
【０１８４】
【数１９】
2017516858.tif 000064
【０１８５】
【化２６】
2017516858.tif 000065
【０１８６】
ECO01-046-C ジベンジル3-(2-メトキシフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:335mg、63%、褐色油;
【０１８７】
【数２０】
2017516858.tif 000066
【０１８８】
【化２７】
2017516858.tif 000067
【０１８９】
ECO01-048-C ジベンジル3-(ナフタレン-2-イルメチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:430mg、76%、白色固体;
【０１９０】
【数２１】
2017516858.tif 000068
【０１９１】
【化２８】
2017516858.tif 000069
【０１９２】
ECO01-049-C ジベンジル3-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:368mg、59%、白色固体;
【０１９３】
【数２２】
2017516858.tif 000070
【０１９４】
【化２９】
2017516858.tif 000071
【０１９５】
ECO01-052-C ジベンジル3-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:186mg、58%、白色固体;
【０１９６】
【数２３】
2017516858.tif 000072
【０１９７】
【化３０】
2017516858.tif 000073
【０１９８】
ECO01-053-C ジベンジル3-(4-(アゼパン-1-カルボニル)フェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:301mg、56%、白色固体;
【０１９９】
【数２４】
2017516858.tif 000074
【０２００】
【化３１】
2017516858.tif 000075
【０２０１】
ECO01-054-C ジベンジル3-(4-(p-トリルオキシ)フェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:403mg、66%、白色固体;
【０２０２】
【数２５】
2017516858.tif 000076
【０２０３】
【化３２】
2017516858.tif 000077
【０２０４】
ECO02-008-C ジベンジル3-(4-ブロモフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:514mg、44%、白色固体;
【０２０５】
【数２６】
2017516858.tif 000078
【０２０６】
【化３３】
2017516858.tif 000079
【０２０７】
ECO02-013-C ジベンジル3-(4-ブロモフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:334mg、63%、無色油;
【０２０８】
【数２７】
2017516858.tif 000080
【０２０９】
【化３４】
2017516858.tif 000081
【０２１０】
ECO02-014-C ジベンジル3-(4-ヒドロキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:161mg、29%、無色油;
【０２１１】
【数２８】
2017516858.tif 000082
【０２１２】
【化３５】
2017516858.tif 000083
【０２１３】
ECO02-019-C ジベンジル3-(4-メトキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:435mg、76%、無色油;
【０２１４】
【数２９】
2017516858.tif 000084
【０２１５】
【化３６】
2017516858.tif 000085
【０２１６】
ECO02-036-C ジベンジル3-(3-ヒドロキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:229mg、37%、白色固体;
【０２１７】
【数３０】
2017516858.tif 000086
【０２１８】
【化３７】
2017516858.tif 000087
【０２１９】
ECO02-020-C ジベンジル3-(4-フェニルブチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:473mg、85%、無色油;
【０２２０】
【数３１】
2017516858.tif 000088
【０２２１】
【化３８】
2017516858.tif 000089
【０２２２】
ECO02-047-C ジベンジル3-(3-フルオロフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:360mg、66%、無色油;
【０２２３】
【数３２】
2017516858.tif 000090
【０２２４】
【化３９】
2017516858.tif 000091
【０２２５】
ECO02-048-C ジベンジル3-(2-シクロヘキシルエチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:246mg、46%、無色油;
【０２２６】
【数３３】
2017516858.tif 000092
【０２２７】
【化４０】
2017516858.tif 000093
【０２２８】
ECO02-076-C ジベンジル3-(4-ベンズアミドフェニル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシレート:436mg、69%、淡黄色固体;
【０２２９】
【数３４】
2017516858.tif 000094
【０２３０】
【化４１】
2017516858.tif 000095
【０２３１】
フロー式水素化を用いた二環式ヒドラジンの水素化分解
【０２３２】
【化４２】
2017516858.tif 000096
【０２３３】
ECO01-026-C
H-Cube(登録商標)上での水素化
ECO01-015-C(100mg、0.194mmol)をMeOH(77mL)に溶解した。c= 0.0025M。35℃、30バール、1mL/分にて3回実施。蒸発した後、シリカゲルによる精製クロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)によって、ECO01-026-C2(13mg、27%)、無色ペーストが得られた。
【０２３４】
ECO01-026-C2 1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:13mg、27%、黄色ペースト;
【０２３５】
【数３５】
2017516858.tif 000097
【０２３６】
【化４３】
2017516858.tif 000098
【０２３７】
ECO01-025-C2 ピペリジン-3,5-ジアミン:3mg、黄色油
【０２３８】
【数３６】
2017516858.tif 000099
【０２３９】
【化４４】
2017516858.tif 000100
【０２４０】
ECO01-028-C 1-(2-メチルフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:13mg、28%、白色ペースト;
【０２４１】
【数３７】
2017516858.tif 000101
【０２４２】
【化４５】
2017516858.tif 000102
【０２４３】
ECO01-029-C 1-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:17mg、36%、白色ペースト;
【０２４４】
【数３８】
2017516858.tif 000103
【０２４５】
【化４６】
2017516858.tif 000104
【０２４６】
ECO01-030-C 1-(3-メチルフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:12mg、26%、無色ペースト;
【０２４７】
【数３９】
2017516858.tif 000105
【０２４８】
【化４７】
2017516858.tif 000106
【０２４９】
ECO01-031-C 1-(2-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:18mg、37%、白色固体;
【０２５０】
【数４０】
2017516858.tif 000107
【０２５１】
【化４８】
2017516858.tif 000108
【０２５２】
ECO01-033-C 1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:27mg、54%、淡褐色固体;
【０２５３】
【数４１】
2017516858.tif 000109
【０２５４】
【化４９】
2017516858.tif 000110
【０２５５】
ECO01-035-C 1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-3,5-ジアミン:22mg、48%、褐色ペースト;
【０２５６】
【数４２】
2017516858.tif 000111
【０２５７】
【化５０】
2017516858.tif 000112
【０２５８】
ECO01-037-C 1-フェニルピペリジン-3,5-ジアミン:17mg、40%、無色ペースト;
【０２５９】
【数４３】
2017516858.tif 000113
【０２６０】
【化５１】
2017516858.tif 000114
【０２６１】
ECO01-039-C 1-(4-(メチルスルホニル)フェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:14mg、26%、白色ペースト;
【０２６２】
【数４４】
2017516858.tif 000115
【０２６３】
【化５２】
2017516858.tif 000116
【０２６４】
ECO01-042-C 1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ピペリジン-3,5-ジアミン:10.6mg、22%、無色油;
【０２６５】
【数４５】
2017516858.tif 000117
【０２６６】
【化５３】
2017516858.tif 000118
【０２６７】
ECO01-055-C 1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3,5-ジアミン:12mg、26%、白色ペースト;
【０２６８】
【数４６】
2017516858.tif 000119
【０２６９】
【化５４】
2017516858.tif 000120
【０２７０】
ECO01-056-C 1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3,5-ジアミン:21mg、46%、褐色固体;
【０２７１】
【数４７】
2017516858.tif 000121
【０２７２】
【化５５】
2017516858.tif 000122
【０２７３】
ECO02-003-C 3-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-N-フェニルベンズアミド:15mg、28%、無色油;
【０２７４】
【数４８】
2017516858.tif 000123
【０２７５】
【化５６】
2017516858.tif 000124
【０２７６】
ECO02-005-C 1-(4-エトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:15mg、38%、白色ペースト;
【０２７７】
【数４９】
2017516858.tif 000125
【０２７８】
【化５７】
2017516858.tif 000126
【０２７９】
ECO02-007-C アゼパン-1-イル(4-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン:15mg、28%、無色油;
【０２８０】
【数５０】
2017516858.tif 000127
【０２８１】
【化５８】
2017516858.tif 000128
【０２８２】
ECO02-025-C 1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:16mg、25%、白色ペースト;
【０２８３】
【数５１】
2017516858.tif 000129
【０２８４】
【化５９】
2017516858.tif 000130
【０２８５】
ECO02-026-C 1-(4-フェニルブチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:12mg、25%、白色ペースト;
【０２８６】
【数５２】
2017516858.tif 000131
【０２８７】
【化６０】
2017516858.tif 000132
【０２８８】
ECO02-027-C 1-フェネチルピペリジン-3,5-ジアミン:12mg、27%、無色油;
【０２８９】
【数５３】
2017516858.tif 000133
【０２９０】
【化６１】
2017516858.tif 000134
【０２９１】
ECO02-028-C 4-(2-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)エチル)フェノール:9.5mg、22%、無色油;
【０２９２】
【数５４】
2017516858.tif 000135
【０２９３】
【化６２】
2017516858.tif 000136
【０２９４】
ECO02-029-C 1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-3,5-ジアミン4-(2-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)エチル)フェノール:9mg、17%、オフホワイトペースト;
【０２９５】
【数５５】
2017516858.tif 000137
【０２９６】
【化６３】
2017516858.tif 000138
【０２９７】
ECO02-030-C 1-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)エタノン:13mg、26%、無色ペースト;
【０２９８】
【数５６】
2017516858.tif 000139
【０２９９】
【化６４】
2017516858.tif 000140
【０３００】
ECO02-031-C 1-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-2-(3-メトキシフェニル)エタノン:7.5mg、15%、無色油;
【０３０１】
【数５７】
2017516858.tif 000141
【０３０２】
【化６５】
2017516858.tif 000142
【０３０３】
ECO03-002-C N-(4-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)フェニル)ベンズアミド:9mg、17%、無色油;
【０３０４】
【数５８】
2017516858.tif 000143
【０３０５】
【化６６】
2017516858.tif 000144
【０３０６】
Journal of Organic Chemistry、2013年、78巻、12236〜12242頁に従ったバッチ条件下における水素化分解
【０３０７】
【化６７】
2017516858.tif 000145
【０３０８】
ECO01-041-C 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピペリジン-3,5-ジアミン:18mg、77%、ベージュの固体;
【０３０９】
【数５９】
2017516858.tif 000146
【０３１０】
【化６８】
2017516858.tif 000147
【０３１１】
AB-77 (3S,5R)-1-(3,4-ジメトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:62mg、88%、無色油;
【０３１２】
【数６０】
2017516858.tif 000148
【０３１３】
【化６９】
2017516858.tif 000149
【０３１４】
AB-81 (S)-メチル2-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-3-フェニルプロパノエート:39mg、98%、無色油;
【０３１５】
【数６１】
2017516858.tif 000150
【０３１６】
【化７０】
2017516858.tif 000151
【０３１７】
AB-84 (3S,5R)-1-(2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル)ピペリジン-3,5-ジアミン:
29mg、定量的、無色油;
【０３１８】
【数６２】
2017516858.tif 000152
【０３１９】
【化７１】
2017516858.tif 000153
【０３２０】
AB-86 (3S,5R)-1-(1H-インドール-5-イル)ピペリジン-3,5-ジアミン:22mg、79%、無色油;
【０３２１】
【数６３】
2017516858.tif 000154
【０３２２】
【化７２】
2017516858.tif 000155
【０３２３】
AB-103 (3S,3'R,3''S,5R,5'S,5''R)-1'-(3,4-ジメトキシフェネチル)-[1,3':5',1''-テルピペリジン]-3,3'',5,5''-テトラアミン:44mg、定量的、無色油;
【０３２４】
【数６４】
2017516858.tif 000156
【０３２５】
【化７３】
2017516858.tif 000157
【０３２６】
AB-109 F3 (R)-メチル2-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-3-フェニルプロパノエート:13mg、52%、無色油;
【０３２７】
【数６５】
2017516858.tif 000158
【０３２８】
【化７４】
2017516858.tif 000159
【０３２９】
AB-116 (3S,5R)-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピペリジン-3,5-ジアミン:45mg、88%、無色油;
【０３３０】
【数６６】
2017516858.tif 000160
【０３３１】
【化７５】
2017516858.tif 000161
【０３３２】
AB-120 N-(4-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド:21mg、95%、橙色油;
【０３３３】
【数６７】
2017516858.tif 000162
【０３３４】
【化７６】
2017516858.tif 000163
【０３３５】
AB-378 (3S,5R)-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-3,5-ジアミン 40mg、定量的、無色油;
【０３３６】
【数６８】
2017516858.tif 000164
【０３３７】
【化７７】
2017516858.tif 000165
【０３３８】
AB289-2 N-(6-アミノ-1-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-1-オキソヘキサン-2-イル)-4-エチルベンズアミド
【０３３９】
【数６９】
2017516858.tif 000166
【０３４０】
【化７８】
2017516858.tif 000167
【０３４１】
AB289-1 N-(6-アミノ-1-(3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-1-オキソヘキサン-2-イル)-4-(1-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【０３４２】
【数７０】
2017516858.tif 000168
【０３４３】
【化７９】
2017516858.tif 000169
【０３４４】
AB287-F1 1-((3S,5R)-3,5-ジアミノピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン:16mg、76%、無色油;
【０３４５】
【数７１】
2017516858.tif 000170
【０３４６】
【化８０】
2017516858.tif 000171
【０３４７】
RA20の合成
【０３４８】
【化８１】
2017516858.tif 000172
【０３４９】
2-ブロモ-1-トリシクロ[8.2.2.24,7]ヘキサデカ-1(13),4,6,10(14),11,15-ヘキサエン-5-イル-エタノン(150mg、0.45mmol)及びNaN3(31mg、0.47mmol)をH2O/アセトン(1:2;4.5mL)中、室温で3時間撹拌した。次いで、アセトン(1.5mL)中の(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-プロパ-2-イニルオキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(135mg、0.38mmol)を添加し、続いてアスコルビン酸ナトリウム(1M、0.19mL)及びCuSO4(1M、0.19mL)を添加した。次いで、得られた混合物を、アルキンが完全に消費されるまで室温で撹拌し、TLCでモニターした。水を添加した後、生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン: AcOEt 50:50)で精製して、203mg(83%)の生成物を得た。
【０３５０】
【数７２】
2017516858.tif 000173
【０３５１】
【化８２】
2017516858.tif 000174
【０３５２】
Boc-保護トリアゾール誘導体のAcOEt溶液(173mg、0.26mmol)を氷浴中で冷却し、HCl(気体)を、白色沈殿物が形成するまで(数分間)内部にバブリングした。次いで、溶液を濾過し、AcOEt及びDCMですすいで、130mg(96%)のRA 20塩酸塩を得た。
【０３５３】
【数７３】
2017516858.tif 000175
【０３５４】
PDA25 1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-3,5-ジアミン
【０３５５】
【数７４】
2017516858.tif 000176
【０３５６】
【化８３】
2017516858.tif 000177
【０３５７】
AB541 1-アダマンタン-1-イル)ピペリジン-3,5-ジアミン
【０３５８】
【化８４】
2017516858.tif 000178
【０３５９】
【数７５】
2017516858.tif 000179
【０３６０】
AB542 1-イソプロピルピペリジン-3,5-ジアミン
【０３６１】
【数７６】
2017516858.tif 000180
【０３６２】
【化８５】
2017516858.tif 000181
【０３６３】
二環式ヒドラジンのアシル化
【０３６４】
【化８６】
2017516858.tif 000182
【０３６５】
ジベンジル3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート(350mg、0.918mmol)を乾燥CH2Cl2(5mL)及び乾燥DMF(0.2mL)に溶解した。メトキシフェニル酢酸(168mg、1.01mmol)、トリエチルアミン(0.87ml、6.43mmol)及びEDC(264mg、1.38mmol)を添加した。混合物をAr下に室温で終夜撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル  4/6)によって、ECO02-018-C(178mg、37%)、無色油が得られた。
【０３６６】
ECO02-018-C ジベンジル3-(2-(3  メトキシフェニル)アセチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート:178mg、37%、無色油;
【０３６７】
【化８７】
2017516858.tif 000183
【０３６８】
【数７７】
2017516858.tif 000184
【０３６９】
ECO02-021-C ジベンジル3-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート:167mg、34%、無色油;
【０３７０】
【化８８】
2017516858.tif 000185
【０３７１】
【数７８】
2017516858.tif 000186
【０３７２】
二環式ヒドラジンの鈴木カップリング
【０３７３】
【化８９】
2017516858.tif 000187
【０３７４】
ECO02-008-C(414mg、0.774mmol)をDMF(4mL)及び水(1.2mL)に溶解した。Ar下に、4-メトキシフェニルボロン酸(141mg、0.929mmol)、K2CO3(374mg、2.71mmol)、及びPd(Ph3)4(44.7mg、0.0387mmol)を添加した。混合物をAr下に90℃で終夜撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。溶液をNaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル  7/3)によって、ECO02-023-C(273mg、48%)、白色固体が得られた。
【０３７５】
ECO02-023-C ジベンジル3-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート:273mg、48%、白色固体;
【０３７６】
【数７９】
2017516858.tif 000188
【０３７７】
【化９０】
2017516858.tif 000189
【０３７８】
二環式ヒドラジンのアセチル化
ECO02-045-C ジベンジル3-(3-アセトキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート:105mg、定量的、透明油;
【０３７９】
【化９１】
2017516858.tif 000190
【０３８０】
【数８０】
2017516858.tif 000191
【０３８１】
保護ジアミノピペリジンの還元的アミノ化
【０３８２】
【化９２】
2017516858.tif 000192
【０３８３】
ECO02-056-C
ECO02-051-C(65mg、0.206mmol)をMeOH(1.5mL)及びDCM(1.5mL)に溶解した。新たに蒸留したベンズアルデヒド(328mg、0.309mmol)及びMgSO4(スパーテルの先端)を添加した。混合物をAr下にて室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(131mg、0.618mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(87mg、0.412mmol)を添加し、混合物をAr下にて室温で終夜撹拌した。反応をTLCでモニターした(反応は完了していない)。溶液を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)によって、ECO02-056-C(31mg、40%)、白色固体が得られた。
【０３８４】
ECO02-056-C ジ-tert-ブチル(1-ベンジルピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバメート:31mg、44%、白色固体;
【０３８５】
【数８１】
2017516858.tif 000193
【０３８６】
【化９３】
2017516858.tif 000194
【０３８７】
ECO02-058-C ジ-tert-ブチル(1-(フラン-2-イルメチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバメート:41mg、51%、淡黄色固体;
【０３８８】
【数８２】
2017516858.tif 000195
【０３８９】
【化９４】
2017516858.tif 000196
【０３９０】
ECO02-059-C ジ-tert-ブチル(1-(4-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバメート:41mg、55%、オフホワイト固体;
【０３９１】
【数８３】
2017516858.tif 000197
【０３９２】
【化９５】
2017516858.tif 000198
【０３９３】
ECO02-060-C ジ-tert-ブチル(1((6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバメート:25mg、32%、白色固体;
【０３９４】
【数８４】
2017516858.tif 000199
【０３９５】
【化９６】
2017516858.tif 000200
【０３９６】
ECO02-062-C ジ-tert-ブチル1-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバメート:26mg、28%、白色固体;
【０３９７】
【数８５】
2017516858.tif 000201
【０３９８】
【化９７】
2017516858.tif 000202
【０３９９】
ジアミノピペリジンの脱保護
【０４００】
【化９８】
2017516858.tif 000203
【０４０１】
ECO02-056-C(31mg、0.074mmol)をHCl 4M/ジオキサン(1mL)に溶解した。混合物をAr下にて室温で0.5時間撹拌した。溶媒の蒸発によって、粗ECO02-063-C(28mg、定量的)、白色固体が得られる。ECO02-064-C及びECO02-065-Cを分取HPLCでC18 Hypersilカラム(溶離グラジエントH2O/MeCN 80/20→20/80)を使用することによって精製した。
【０４０２】
ECO02-063-C 1-ベンジルピペリジン-3,5-ジアミントリ塩酸塩:28mg、定量的、白色固体;
【０４０３】
【数８６】
2017516858.tif 000204
【０４０４】
【化９９】
2017516858.tif 000205
【０４０５】
ECO02-064-C 1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-3,5-ジアミン:21mg、95%、白色固体;
【０４０６】
【数８７】
2017516858.tif 000206
【０４０７】
【化１００】
2017516858.tif 000207
【０４０８】
ECO02-068-C 1-(イソキノリン-5-イルメチル)ピペリジン-3,5-ジアミントリ塩酸塩:6mg、83%、黄色ペースト;
【０４０９】
【数８８】
2017516858.tif 000208
【０４１０】
【化１０１】
2017516858.tif 000209
【０４１１】
ECO02-069-C 1-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペリジン-3,5-ジアミントリ塩酸塩:20mg、定量的、ベージュの固体;
【０４１２】
【数８９】
2017516858.tif 000210
【０４１３】
【化１０２】
2017516858.tif 000211
【０４１４】
ECO03-001-B 1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3,5-ジアミン:43mg、定量的、無色油;
【０４１５】
【数９０】
2017516858.tif 000212
【０４１６】
【化１０３】
2017516858.tif 000213
【０４１７】
ジアミノピペリジンのアシル化
【０４１８】
【化１０４】
2017516858.tif 000214
【０４１９】
ECO01-026-C2(100mg、0.401mmol)を無水酢酸(2.30mL)に溶解した。無水ピリジン(0.30mL)及びDMAP(2.4mg、0.020mmol)を添加した。混合物をAr下にて室温で3時間撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。氷浴中にて、溶液をNaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)によって、ECO02-072-C(26mg、19%)、白色固体が得られた。
【０４２０】
ECO02-072-C N,N'-(1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジアセトアミド:26mg、19%、白色固体;
【０４２１】
【数９１】
2017516858.tif 000215
【０４２２】
【化１０５】
2017516858.tif 000216
【０４２３】
ジアミノピペリジンのスルホニル化
【０４２４】
【化１０６】
2017516858.tif 000217
【０４２５】
ECO02-072-C(100mg、0.401mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解した。無水ピリジン(36μL、0.441mmol)を添加した。0℃で、メタンスルホニルクロリド(68μL、0.882mmol)を添加した。混合物をAr下にて0℃で10分間、室温で7時間撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。混合物を水及びNaOH 3Mでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)によって、黄色油の一置換化合物ECO02-073-C(5.5mg)が得られた。HCl 3Mを用いて、水層をpH=7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を得て、ECO02-073-B2(84mg、52%)、白色固体が得られた。
【０４２６】
ECO02-073-C rac-シス-N-(5-アミノ-1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン- 3-イル)メタンスルホンアミド:5.5mg、黄色油;
【０４２７】
【数９２】
2017516858.tif 000218
【０４２８】
【化１０７】
2017516858.tif 000219
【０４２９】
ECO02-073-B2  N,N'-(1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジメタンスルホンアミド:84mg、52%、白色固体;
【０４３０】
【数９３】
2017516858.tif 000220
【０４３１】
【化１０８】
2017516858.tif 000221
【０４３２】
ジアミノピペリジンのカルバモイル化
【０４３３】
【化１０９】
2017516858.tif 000222
【０４３４】
ECO01-026-C2(100mg、0.401mmol)を無水ピリジン(0.8mL)に溶解した。0℃で、クロロギ酸メチル(94μL、1.2mmol)を添加した。混合物をAr下にて0℃で10分間、室温で4時間撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン→酢酸エチル)によって、ECO02-074-C(87mg、59%)、白色固体が得られた。
【０４３５】
ECO02-074-C ジメチル(1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバマート:87mg、59%、白色固体;
【０４３６】
【化１１０】
2017516858.tif 000223
【０４３７】
【数９４】
2017516858.tif 000224
【０４３８】
ジアミノピペリジンのモノカルバモイル化
【０４３９】
【化１１１】
2017516858.tif 000225
【０４４０】
ECO01-026-C2(100mg、0.401mmol)をTHF(4mL)及びNaOH 1M(4mL)に溶解した。Boc2O(219mg、1.00mmol)を添加した。混合物をAr下にて室温で2時間撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。THFを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をSiO2(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1)で精製すると、ECO02-078-C(24mg)、無色油が得られた。
【０４４１】
ECO02-078-C tert-ブチル5-アミノ-1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3-イル)カルバマート:24mg、副生成物、無色油;
【０４４２】
【化１１２】
2017516858.tif 000226
【０４４３】
【数９５】
2017516858.tif 000227
【０４４４】
保護ジアミノピペリジンのスルホニル化
【０４４５】
【化１１３】
2017516858.tif 000228
【０４４６】
ECO02-051-C(79mg、0.251mmol)をCH2Cl2(5mL)及び無水ピリジン(22μL、0.276mmol)に懸濁した。0℃で、ベンゼンスルホニルクロリド(35μL、0.276mmol)を添加した。混合物をAr下にて室温で終夜撹拌した。0℃で、ベンゼンスルホニルクロリド(35μL、0.276mmol)を添加し、混合物をAr下にて室温で6時間撹拌した。水及びNaOH 2Mを添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル  5/5)によって、ECO02-081-C(60mg、52%)、白色固体が得られた。
【０４４７】
ECO02-081-C ジ-tert-ブチル(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバマート:60mg、52%、白色固体;
【０４４８】
【化１１４】
2017516858.tif 000229
【０４４９】
【数９６】
2017516858.tif 000230
【０４５０】
ECO03-03-Cの調製
【０４５１】
【化１１５】
2017516858.tif 000231
【０４５２】
ECO01-026-C2(100mg、0.401mmol)をTHF(4mL)及びNaOH 1M(4mL)に溶解した。Boc2O(394mg、1.80mmol)を添加した。混合物をAr下にて室温で2時間撹拌した。初期の生成物が消失するまで、反応をTLCでモニターした。THFを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル  6/4)によって、ECO03-03-C(110mg、61%)が得られた。
【０４５３】
ECO03-03-C ジ-tert-ブチル(1-(3-メトキシフェネチル)ピペリジン-3,5-ジイル)ジカルバマート:110mg、61%、白色固体;
【０４５４】
【化１１６】
2017516858.tif 000232
【０４５５】
【数９７】
2017516858.tif 000233
【０４５６】
ECO02-045-Cの調製
【０４５７】
【化１１７】
2017516858.tif 000234
【０４５８】
ECO02-045-C ジベンジル3-(3-アセトキシフェネチル)-3,6,7-トリアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6,7-ジカルボキシラート: 105mg、定量的、透明油;
【０４５９】
【数９８】
2017516858.tif 000235
【０４６０】
【化１１８】
2017516858.tif 000236
【国際調査報告】
2017516858.tif 000240
2017516858.tif 000241
2017516858.tif 000242