(57)【要約】以下の構造（Ｉ）またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体が、提供される。また、関連化合物、本化合物の調製方法、及び、壊死性細胞疾患及び／または炎症の治療を含むさまざまな適応症の治療のための本化合物の使用が、提供される。したがって、提供される化合物には、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢性黄斑変性症、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、腎臓疾患などの細胞壊死と関連したさまざまな障害の治療のための療法としての有用性がみられる。2017538712.tif 000115
2017538712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）、
【化７０】
2017538712.tif 000090
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物。
【請求項２】
以下の構造（Ｉａ）、
【化７１】
2017538712.tif 000091
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変異性体を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造（Ｉｂ）、
【化７２】
2017538712.tif 000092
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変異性体を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造（ＩＩ）、
【化７３】
2017538712.tif 000093
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物であって、式中、
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つまたは２つが、Ｆであり、それぞれ残りのＲ７、Ｒ８またはＲ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、ＨまたはＦである、前記化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ１０が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ１０が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ７が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ８が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ９が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ７及びＲ８が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ８及びＲ９が、Ｆである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、前記化合物が以下の構造：
【化７４】
2017538712.tif 000094
のうちの１つを有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変異性体、及び製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
効果量の請求項１３に記載の組成物をこれが必要な対象に投与することを含む壊死性細胞疾患の治療方法。
【請求項１５】
前記壊死性細胞疾患が、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢性黄斑変性症、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
効果量の請求項１３に記載の組成物をこれが必要な対象に投与することを含む炎症性障害の治療方法。
【請求項１７】
前記炎症性障害が、炎症性腸疾患である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物、
【化７５】
2017538712.tif 000095
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の調製方法であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；及び、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
以下のとおり、アルデヒド（５）、またはその塩、立体異性体もしくは互変異性体を、フェニルヒドラジン（６）、またはその塩と反応させ、（７）、またはその塩、立体異性体または互変異性体を生成することを含み、
【化７６】
2017538712.tif 000096
式中、それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基である、前記方法。
【請求項２０】
アルデヒド（５）が、以下の構造：
【化７７】
2017538712.tif 000097
のうちの１つを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物（７）が、以下の構造：
【化７８】
2017538712.tif 000098
のうちの１つを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式中、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、さらに、以下のとおり、化合物（７）、またはその塩、立体異性体もしくは互変異性体をアルキル化剤（８）と反応させ、（１）、またはその塩、立体異性体もしくは互変異性体を生成することを含む、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法であって、
【化７９】
2017538712.tif 000099
式中、Ｌが、脱離基である、前記方法。
【請求項２３】
化合物（１）が、以下の構造：
【化８０】
2017538712.tif 000100
のうちの１つを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱離基が、ハロゲンである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
ハロゲンが、臭素またはヨウ素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式中、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
式中、Ｒ６が、メチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルキル化剤が、ヨウ化メチルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式中、Ｒ６が、アラルキルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
式中、Ｒ６が、ベンジルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式中、Ｒ６が、以下の構造：  
【化８１】
2017538712.tif 000101
のうちの１つを有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式中、Ｒ６が、ヘテロシクリルアルキルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
式中、Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式中、Ｒ６が、以下の構造：
【化８２】
2017538712.tif 000102
を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式中、Ｒ６が、脂肪族ヘテロシクリルアルキルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
式中、Ｒ６が、以下の構造：  
【化８３】
2017538712.tif 000103
のうちの１つを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式中、Ｒ６が、シクロアルキルアルキルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
式中、Ｒ６が、以下の構造：  
【化８４】
2017538712.tif 000104
のうちの１つを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式中、Ｒ６が、１−６アルケニルである、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
式中、Ｒ６が、以下の構造：
【化８５】
2017538712.tif 000105
を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、化合物（１）をハロゲン化試薬で処理し、構造（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、式中、Ｒ５が、ハロゲンである、請求項２２から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
式中、前記ハロゲン化試薬が、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アルデヒド化合物（５）が、化合物（４）を還元することによって調製され、
【化８６】
2017538712.tif 000106
式中、Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９から４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
化合物（４）が、以下の構造：
【化８７】
2017538712.tif 000107
のうちの１つを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
還元することが、水素化の条件下で化合物（４）を処理することを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記水素化の条件が、化合物（４）をパラジウム及びトリエチルシランと接触させることを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
化合物（４）が、以下のとおり、対応する酸（３）から調製される、請求項４３から４６のいずれか１項に記載の方法であって、
【化８８】
2017538712.tif 000108
式中、ＡＡが、酸活性化試薬である、前記方法。
【請求項４８】
化合物（３）が、以下の構造：
【化８９】
2017538712.tif 000109
のうちの１つを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性化剤が、ＤＣＣである、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
化合物（３）が、以下の構造（２）を有するアミノ酸から調製される、請求項４７から４９のいずれか１項に記載の方法。
【化９０】
2017538712.tif 000110
【請求項５１】
化合物（２）が、以下の構造：
【化９１】
2017538712.tif 000111
のうちの１つを有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
以下の変換（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）の１つ以上を含む、請求項１９に記載の方法であって、
【化９２】
2017538712.tif 000112
式中、
それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基であり；
それぞれのＰ１が、独立して保護基であり；及び
Ｌが、脱離基である、前記方法。
【請求項５３】
さらに以下の変換を含み、
【化９３】
2017538712.tif 000113
式中、Ｒ５’が、ハロである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
構造（４’）、（４’’）、（５’）または（５’’）のうちの１つを有する化合物、
【化９４】
2017538712.tif 000114
またはその塩もしくは互変異性体であって、式中、
それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基であり；及び
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、前記化合物またはその塩もしくは互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に壊死の抑制剤及びその使用及び調製の方法に関する。細胞死及び／または炎症に関係する疾患を阻止及び／または治療する方法に、当該化合物、及びそれを含む組成物を使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ネクロプトーシスとも呼ばれるプログラムされた壊死性細胞死は、ＴＮＦα、ある特定のｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、及び虚血などのさまざまな刺激が、細胞壊死を誘発する可能性がある細胞死の形態である。ネクロプトーシスは、細胞死の高炎症性形態であり、多発性変性及び炎症性疾患の病理学の重要な原因と考えられている。これらの疾患としては、神経変性疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患及び心筋梗塞、網膜変性疾患、炎症性腸疾患、腎臓疾患、肝臓疾患などが挙げられる。
【０００３】
壊死は、細胞膜及びオルガネラ崩壊、細胞膨張及びミトコンドリア障害、これに続く細胞溶解によって特徴づけられる（Ｓｙｎｔｉｃｈａｋｉ，Ｐ．；Ｔａｖｅｒｎａｒａｋｉｓ，Ｎ．ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００２，３（７），６０４−６０９；Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ａｌ−Ａｂｄｕｌｌａ，Ｎ．Ａ．；Ｂｒａｍｂｒｉｎｋ，Ａ．Ｍ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．；Ｓｉｅｂｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｏｒｔｅｒａ−Ｃａｉｌｌｉａｕ，Ｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．１９９８，４６（４），２８１−３０９）。また、細胞溶解は、通常、炎症性反応を伴う。このプロセスの基となる生化学的事象のいくつかが、現在、理解されており、受容体共役プロテインキナーゼ１（ＲＩＰ１キナーゼ）の活性が、ネクロプトーシスとなる細胞にとって重要であることが示されている。さらに、ＲＩＰ１キナーゼ活性が、また、炎症を誘発し、また、さらにネクロプトーシスを促進する可能性がある細胞からＴＮＦαなどの炎症性メディエーターの放出を促進することが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｈｉｔｏｍｉ，Ｊ．，Ｚｈｏｕ，Ｗ．，Ｕｐｐｅｒｍａｎ，Ｃ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｇｅｒｂｅｒ，Ｓ．Ａ．，Ｇｙｇｉ，Ｓ．，Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．２０１２，３，ｅ３２０）。それゆえ、ＲＩＰ１キナーゼを抑制することによって、または他の機序によって壊死性細胞死及び／または炎症を阻止する低分子量分子を特定し、調製することにより、壊死性細胞死及び／または炎症によって特徴づけられる疾患の治療介入に有用な化合物を提供することができる。
細胞壊死の小分子抑制剤が、研究されている。例えば、米国特許第７，４９１，７４３号（「７４３特許」）及び米国特許公開第２０１２／０１２，８８９号明細書が、壊死の抑制剤としてインドール置換ヒダントイン分子を記載している。これらの公開に開示された化合物としては、メチレン架橋を介してインドール部分に結合されるキラルヒダントイン部分が挙げられる。かかる化合物のさまざまな調製が提案されているが、これらの調製のそれぞれが、アキラル生成物、直鎖合成戦略、長い及び／または低収率合成経路、及び／またはラセミ生成物もしくは試薬の分解のための酵素の使用などのさまざまな不利益をこうむる。したがって、インドール置換ヒダントイン化合物の大規模な生成に有用な現在利用可能な調製方法がない。
進歩がみられるが、細胞壊死の抑制剤の調製方法の改善ならびに細胞死及び／または炎症に関係する疾患を阻止し、治療するための化合物の改善が、当該技術分野で必要なままである。本公開は、この利益及び関連する利益を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，４９１，７４３号
【特許文献２】米国特許公開第２０１２／０１２，８８９号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｉｃｈａｋｉ，Ｐ．；Ｔａｖｅｒｎａｒａｋｉｓ，Ｎ．ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００２，３（７），６０４−６０９
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ａｌ−Ａｂｄｕｌｌａ，Ｎ．Ａ．；Ｂｒａｍｂｒｉｎｋ，Ａ．Ｍ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．；Ｓｉｅｂｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｏｒｔｅｒａ−Ｃａｉｌｌｉａｕ，Ｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．１９９８，４６（４），２８１−３０９
【非特許文献３】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｈｉｔｏｍｉ，Ｊ．，Ｚｈｏｕ，Ｗ．，Ｕｐｐｅｒｍａｎ，Ｃ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｇｅｒｂｅｒ，Ｓ．Ａ．，Ｇｙｇｉ，Ｓ．，Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．２０１２，３，ｅ３２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施形態が、細胞壊死の抑制剤である化合物を提供する。したがって、提供される化合物には、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢性黄斑変性症、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、腎臓疾患などの細胞壊死と関連したさまざまな障害の治療のための療法としての有用性がみられる。本発明者らは、驚くべきことに、本発明のある特定の実施形態の化合物が、‘７４３特許に開示された化合物を含む構造的に関連した化合物と比較して、より強力な細胞壊死の抑制剤であることを発見した。
【０００７】
したがって、１つの実施形態では、以下の構造（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2017538712.tif 000003
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体が、提供される。また、構造（Ｉ）の化合物、またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体、及び製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が、提供される。
【０００８】
さらに他の実施形態では、本開示が、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物、
【化２】
2017538712.tif 000004
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体を対象とし、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである。また、さまざまな他の実施形態で、構造（ＩＩ）の化合物またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変体、及び製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む組成物が、提供される。
【０００９】
別の実施形態では、本発明が、医薬品としての使用のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明が、壊死性細胞疾患を治療する方法を対象とし、本方法が、構造（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体を含む効果量の医薬組成物を、これが必要な対象に投与することを含む。いくつかの別の実施形態が、壊死性細胞疾患の治療のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。他の実施形態が、壊死性細胞疾患を治療するための医薬品の製造ための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。
【００１０】
開示された方法によって治療することができる例示的な壊死性細胞疾患としては、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢性黄斑変性症、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
さらに他の実施形態が、炎症性障害を治療する方法を対象とし、本方法が、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体を含む効果量の医薬組成物を、これが必要な対象に投与することを含む。いくつかの別の実施形態が、炎症性障害の治療のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を対象とする。他の別の実施形態が、炎症性障害を治療するための医薬品の製造ための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。例示的な炎症性障害としては、炎症性腸疾患が挙げられるが、これに限定されない。
【００１２】
本発明の実施形態が、ヒダントイン置換インドール化合物の調製の方法を提供し、その実施形態が細胞壊死の抑制剤である。提供される方法は、有効であり、本化合物の大規模な製造、ならびに研究目的のための小規模な生成に修正可能である。開示された方法に従って調製することができる本化合物の実施形態には、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、炎症性腸疾患、腎臓疾患などの細胞壊死と関連したさまざまな障害の治療のための療法としての有用性がみられる。したがって、１つの実施形態では、以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物、
【化３】
2017538712.tif 000005
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体を調製する方法が、提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、本明細書に定義されるとおりであり、本方法が、以下のとおり、アルデヒド（５）、またはその塩、立体異性体または互変体を、フェニルヒドラジン（６）、またはその塩と反応させ、（７）、またはその塩、立体異性体または互変体を生成することを含み、
【化４】
2017538712.tif 000006
式中、それぞれのＰは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１３】
他の実施形態では、本開示が、インドール置換ヒダントイン化合物（例えば、構造（ＩＩＩ）の化合物）、以下の構造（４’）または（４’’）の１つを有する化合物の調製に有用な化合物を提供し、
【化５】
2017538712.tif 000007
式中、Ｒ’及びＰは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１４】
以下の詳細説明を参照すると、これらの態様及び他の態様が、明白となる。この目的のために、さらに詳細に、ある特定の背景情報、方法、化合物及び／または組成物を示すさまざまな文献が、本明細書に記載されており、それぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１５】
図では、同一参照番号が、ほぼ同じ要素を特定する。図中の要素のサイズ及び相対的位置は、必ずしも縮尺に引き伸ばす必要はなく、これらの要素のいくつかが、図のわかりやすさを改善するために任意に拡大され、位置を定められる。さらに、引き伸ばされたとおりの要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する情報を伝えることを意図せず、単に図中の認識の容易さのために選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】代表的な化合物及び比較の化合物のＲＩＰ１キナーゼ抑制データを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の説明では、さまざまな実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が記載される。しかし、当業者であれば、これらの詳細なしに本発明を実施してよいと理解する。他の例では、不必要に実施形態の説明をわかりにくくするのを避けるために、よく知られた構造が、詳細に示されない、または記載されない。文脈により特に要求されない限り、以下の本明細書及びクレーム全体にわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び、その変型、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、制限のない、包括的な意味で解釈しなければならず、すなわち、「含むが、これらに限定されない」のように解釈しなければならない。さらに、本明細書に提供される表題は、利便性のためだけにあり、クレームされている発明の範囲または意味を説明するものではない。
【００１８】
本明細書全体にわたる「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」への参照は、当該実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書全体にわたって、さまざまな場所に語句「１つの実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」が現れる場合、すべてが、必ずしも同じ実施形態を指していない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態に好適な方法で組み合わされる可能性がある。また、本明細書及び添付されたクレームに使用される場合、文脈が明確に特に指示をしない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の指示物を含む。また、用語「または」は、一般に、文脈が明確に特に指示をしない限り、「及び／または」を含むその意味で用いられることを明記しなければならない。
【００１９】
「アミノ」−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２０】
「シアノ」は、ＣＮラジカルを指す。
【００２１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨラジカルを指す。
【００２２】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００２３】
「ニトロ」は、ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２４】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００２５】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００２６】
「アルキル」は、炭素及び水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指し、飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重「アルケニル」及び／または三重結合「アルキニル」を含有する）であり、１〜１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、単結合、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りに結合されている。本明細書に特に記載しない限り、アルキル基を任意で置換してよい。
【００２７】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素及び水素だけからなり、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖二価炭化水素鎖を指し、飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重及び／または三重結合を含有する）であり、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を通じて分子の残りに結合され、単結合または二重結合を通じてラジカル基に結合される。アルキレン鎖の分子の残り及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つ炭素とすることができる。本明細書に特に記載しない限り、アルキレン鎖を任意で置換してよい。
【００２８】
「アルコキシ」は、式ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａが、上記に定義されるとおり、１〜１２の炭素原子を含有するアルキルラジカルである。本明細書に特に記載しない限り、アルコキシ基を任意で置換してよい。
【００２９】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、それぞれのＲａが、独立して、上記に定義されるとおり、１〜１２の炭素原子を含有するアルキルラジカルである。本明細書に特に記載しない限り、アルキルアミノ基を任意で置換してよい。
【００３０】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを指し、Ｒａが、上記に定義されるとおり、１〜１２の炭素原子を含有するアルキルラジカルである。本明細書に特に記載しない限り、チオアルキル基を任意で置換してよい。
【００３１】
「アリール」は、水素、６〜１８の炭素原子及び少なくとも１つ芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的では、アリールラジカルは、単環、二環、三環または四環系としてよく、縮合または橋かけ環系を含んでよい。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に特に記載しない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」など）は、任意で置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
【００３２】
「アラルキル」は、式ＲｂＲｃのラジカルを指し、Ｒｂが、上記に定義されるとおり、アルキレン鎖であり、Ｒｃが、上記に定義されるとおり、１つ以上のアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書に特に記載しない限り、アラルキル基を任意で置換してよい。
【００３３】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素及び水素原子だけからなる安定した非芳香族単環または多環式炭化水素ラジカルを指し、縮合または橋かけ環系を含んでよく、３〜１５の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される。単環ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に特に記載しない限り、シクロアルキル基を任意で置換してよい。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」は、式ＲｂＲｄのラジカルを指し、Ｒｂが、上記に定義されるとおり、アルキレン鎖であり、Ｒｄが、上記に定義されるとおり、シクロアルキルラジカルである。本明細書に特に記載しない限り、シクロアルキルアルキル基を任意で置換してよい。
【００３５】
「縮合」は、本発明の化合物中に存在している環構造に縮合される本明細書に記載される環構造のいずれかを指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる存在している環構造上の炭素原子のいずれかを窒素原子で置換してよい。
【００３６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３７】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるとおり、アルキルラジカルを指し、上記に定義されるとおり、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に特に記載しない限り、ハロアルキル基を任意で置換してよい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子からなる安定した３〜１８員環芳香族または非芳香族環ラジカルを指す。複素環としては、脂肪族複素環及び芳香族複素環（ヘテロアリール）が挙げられる。本明細書に特に記載しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環、二環、三環または四環環系としてよく、縮合または橋かけ環系を含んでよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子を任意で酸化させてよく；窒素原子を任意で四級化してよく；ヘテロシクリルラジカルを、一部または完全飽和としてよい。かかるヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に特に記載しない限り、ヘテロシクリル基を任意で置換してよい。
【００３９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、上記に定義されるとおり、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子である。本明細書に特に記載しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基を任意で置換してよい。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式ＲｂＲｅのラジカルを指し、Ｒｂが、上記に定義されるとおり、アルキレン鎖であり、Ｒｅが、上記に定義されるとおり、ヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが、窒素を含有するヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルにヘテロシクリルを結合してよい。本明細書に特に記載しない限り、ヘテロシクリルアルキル基を任意で置換してよい。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香族環を含む５〜１４員環環系ラジカルを指す。本発明の目的では、ヘテロアリールラジカルは、単環、二環、三環または四環環系としてよく、縮合または橋かけ環系を含んでよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子を任意で酸化させてよく；窒素原子を任意で四級化してよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キンオキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に特に記載しない限り、ヘテロアリール基を任意で置換してよい。
【００４２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、上記に定義されるとおり、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子である。本明細書に特に記載しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基を任意で置換してよい。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、式ＲｂＲｆのラジカルを指し、Ｒｂが、上記に定義されるとおり、アルキレン鎖であり、Ｒｆが、上記に定義されるとおり、ヘテロアリールラジカルである。本明細書に特に記載しない限り、ヘテロアリールアルキル基を任意で置換してよい。
【００４４】
本明細書に用いられる用語「置換基」は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子が、これらに限定されないが、アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のシリコン原子；及びさまざまな他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子への結合によって置換される。「置換基」は、また、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば、二重または三重結合）によって置換される上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換基」としては、１つ以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換される上記の基のいずれかが挙げられる。「置換基」は、また、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換される上記の基のいずれかを意味する。上記では、Ｒｇ及びＲｈが、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換基」は、さらに、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置換される上記の基のいずれかを意味する。さらに、任意で、１つ以上の上記の置換基で、上記の置換基のそれぞれを置換してもよい。
【００４５】
用語「脱離基」は、不均一結合開裂で一対の電子と離れる分子フラグメントを指す。脱離基は、荷電または中性分子とすることができる。「脱離基」としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などのハロゲン化物、スルホン酸エステル（例えば、ＴｓＯ−）、水及びアンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本発明の生物学的に活性化合物に変換される可能性がある化合物を示すことを意図する。このため、用語「プロドラッグ」は、製剤的に許容可能である本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、これが必要な対象に投与される場合、不活性である可能性があるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、通常、例えば、血中の加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換され、本発明の親化合物が生成される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物中での溶解性、組織適合性または放出の遅延という利点を与えることが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの考察が、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，及び  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、また、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する共有結合キャリアのいずれかを含むことを意図する。常用操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂されるように、本発明の化合物中に存在する官能基を本発明の親化合物に修飾することによって、本発明の化合物のプロドラッグを調製してよい。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合、開裂し、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成するいずれかの基に結合される、本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコール官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書に開示された本発明は、また、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子を有することによって同位体的に標識される構造（Ｉ）の製剤的に許容可能な化合物すべてを包含することを意図する。開示された化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは機序、または作用の薬理学的に重要な部位との結合親和性を特徴づけることによって、化合物の有効性を決定する、または測定するのを促進するのに有用である可能性がある。構造（Ｉ）のある特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み入れているものが、薬剤及び／または基質組織分布試験で有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、特に、その組み入れの容易さ及びすぐに使える検出手段の観点でこの目的に有用である。
【００４９】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換が、より優れた代謝安定性から得られるある特定の治療利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬必要量の減少を与える可能性があり、このため、いくつかの環境で好ましい可能性がある。
【００５０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子を放射する同位体による置換が、基質受容体占有を試験する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験で有用である可能性がある。一般に、当業者に知られる従来の技術によって、または以下に記載されたとおり、調製及び実施例に記載されたものと類似したプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに好適な同位体的に標識された試薬を用いて、構造（Ｉ）の同位体的に標識された化合物を調製することができる。
【００５１】
本明細書に開示された本発明は、また、開示された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を包含することを意図する。かかる産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じる可能性がある。したがって、本発明は、その代謝産物を生成するのに十分な期間、哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含むプロセスによって生成される化合物を含む。かかる産物は、通常、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに検出可能用量で本発明の放射性標識化合物を投与し、代謝の十分な時間が生じるようにし、尿、血液または他の生物学的試料からのその変換産物を分離することによって同定される。
【００５２】
「安定した化合物」及び「安定した構造」は、有用な程度の純度に反応混合物からの分離、及び有効な治療薬への製剤が存続するのに十分にしっかりとしている化合物を示すことを意図する。
【００５３】
「哺乳動物」としては、ヒト及び実験動物及びペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜、及び野生生物などの非家畜などが挙げられる。
【００５４】
結晶化が、本発明の化合物の溶媒和物を生成することが多い。本明細書に用いられる場合、用語「溶媒和物」は、溶媒の１つ以上の分子と本発明の化合物の１つ以上の分子を含む凝集物を指す。溶媒は、水としてよく、その場合、溶媒和物は、水和物としてよい。あるいは、溶媒は、有機溶媒としてよい。このため、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含む水和物として存在してよい。本発明の化合物は、真の溶媒和物としてよいが、他の場合では、本発明の化合物は、単に偶然の水のままとしてよい、または水といくつかの不定の溶媒の混合物としてよい。
【００５５】
「治療する」または「治療」は、本明細書に用いられる場合、哺乳動物の対象の疾患または状態（例えば、細胞壊死と関連した状態）の治療、好ましくは対象の疾患または状態を有するヒトの治療に及び、以下を含む。（Ｉ）疾患または状態が、哺乳動物で生じるのを阻止すること、特に、かかる哺乳動物が当該状態になりやすいが、まだそれにかかっていると診断されていない場合に阻止すること；
（ＩＩ）疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発現を止めること；
（ＩＩＩ）疾患または状態を軽減すること、すなわち、疾患または状態を退行させること；または
（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を軽減すること、すなわち、基礎疾患または状態を扱うことなく、痛みを軽減すること。本明細書に用いられる場合、用語「疾患」及び「状態」は、交換可能に用いてよい、または、特定の疾病または状態が公知の原因因子を有していない（そのため、発症因子がまだわかっていない）という点で異なってよく、それゆえ、それが、まだ疾患と認識されていないが、好ましくない状態または症候群とだけ認識され、いくぶん特異的なセットの症状が医師によって特定されている。
【００５６】
本発明の化合物、またはその製剤的に許容可能な塩は、不斉中心を含み、このため、光学異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じる可能性があり、絶対立体化学により、アミノ酸の（Ｒ）もしくは（Ｓ）または、（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義してよい。本発明は、かかる可能性がある異性体すべて、ならびにそのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性がある（＋）及び（−）、（Ｒ）及び（Ｓ）、または（Ｄ）及び（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してよい、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を用いて分解してよい。個々の光学異性体の調製／分離の従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解が挙げられる。本明細書に記載された化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含有する場合、特に指示がない限り、当該化合物が、Ｅ及びＺの幾何学的異性体の双方を含むことを意図する。さらに、互変異性形態すべても含むことを意図する。
【００５７】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子から生成されるが、交換可能でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、さまざまな立体異性体及びその混合物を意図し、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「光学異性体」を含む。
【００５８】
「互変体」は、分子の１つの原子から同じ分子のもう１つの原子へのプロトン移動を指す。本発明は、前記化合物のいずれかの互変体を含む。
【００５９】
用語「壊死性細胞疾患」は、細胞壊死と関連した疾患または細胞壊死によって引き起こされる疾患を指す。例示的な壊死性細胞疾患としては、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、炭疽致死毒素により誘発される敗血症性ショック、敗血症、ＬＰＳによって誘発される細胞死、及びＨＩＶにより誘発されるＴ−細胞死によって至る免疫不全症などの急性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「壊死性細胞疾患」としては、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側面索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳炎、ＨＩＶ関連認知症などの認知症などの慢性神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「壊死性細胞疾患」としては、炎症及び細胞死によって特徴づけられる炎症性腸疾患ならびに急性及び慢性腎臓疾患などの疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「ＥＤ５０」は、その最大応答または効果の５０％を生じる薬剤の用量を意味する。あるいは、「ＥＤ５０」は、試験対象または調製の５０％で所定の応答を生じる用量を意味する。
【００６１】
用語「ＬＤ５０」は、試験対象の５０％が致死である薬剤の用量を意味する。
【００６２】
用語「ＥＣ５０」は、試験アッセイで、その最大応答または効果の５０％を生じる薬剤の濃度を意味する。あるいは、「ＥＣ５０」は、試験アッセイの５０％で所定の応答を生じる効果的な濃度を意味する。
【００６３】
用語「治療指数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬剤の治療指数を指す。
【００６４】
本明細書に用いられる化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０ソフトウエアという名前のプログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて生成される。
【００６５】
Ｉ．化合物
構造（Ｉ）の化合物
上記に記載のとおり、本開示のある特定の実施形態が、以下の構造（Ｉ）を有する化合物、
【化６】
2017538712.tif 000008
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体に関する。
【００６６】
また、光学異性的に強化されたまたは光学異性的に純粋な形態の構造（Ｉ）の化合物が提供される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物が、以下の構造（Ｉａ）を有し、
【化７】
2017538712.tif 000009
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変体である。
【００６７】
他の実施形態では、化合物が、以下の構造（Ｉｂ）を有し、
【化８】
2017538712.tif 000010
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは互変体である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）が、製剤的に許容可能な塩の形態で提供される。この目的の例示的な塩が、本明細書に記載されている。
【００６９】
いくつかの他の実施形態では、本発明が、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変換するプロドラッグを提供する。この目的のための例示的なプロドラッグが、当該技術分野で知られており、本明細書に記載されている。
【００７０】
以下の一般的反応スキームＩ及びＩＩは、構造（Ｉ）の化合物を生成する例示的な方法を示す。
【化９】
2017538712.tif 000011
【００７１】
構造（Ｉ）の化合物を調製する他の方法が、以下の本明細書及び実施例（例えば、実施例１）に提供される。当業者であれば、ほぼ同じ方法によって、または当業者に知られる他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を生成することができると理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどのソースから得てよい、または当業者に知られるソースに従って合成してよい（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照）または、本発明に記載されるとおり、調製してよい。
【００７２】
例えば、以下の一般的反応スキームＩを参照して構造（Ｉ）の化合物を調製してよい。
一般的反応スキームＩ
【化１０】
2017538712.tif 000012
【００７３】
一般的反応スキーム１を参照して、インドールＡを、ＰＯＣｌ３で処理し、アルドールＢを得る。Ｂ及びＣの還元的アルキル化の結果、化合物Ｄとなり、その後、還元され、構造（Ｉ）の化合物が生成される。
【００７４】
光学異性的に純粋な化合物または強化された化合物が所望の場合、一般的反応スキームＩＩに従って化合物を調製することができる。
一般的反応スキームＩＩ
【化１１】
2017538712.tif 000013
【００７５】
一般的反応スキームＩＩを参照して、好適に置換されたＮ−アセチルＤＬ  トリプトファンＥをＤ−アミノアシラーゼで処理し、Ｄトリプトファン部分からアセチル基を除去する。その後、平行反応経路で、化合物Ｆ及びＧを分離し、処理する。塩化チオニルの存在下で化合物Ｆをメチル化し、得られた化合物をメチルアミドＨに変換する。トリホスゲンでＨを処理した結果、化合物（Ｉａ）となる。
【００７６】
別個の反応経路では、最初に、ＨＣｌによる処理によって化合物ＧのＮ−アセチル基を除去する。その後、Ｆの（Ｉａ）への変換について記載されたものとほぼ同じ条件を用いて、（Ｉｂ）を調製する。また、Ｌ−アミノアシラーゼを用いる類似の方法を用いてよいことが当業者に明白である。
【００７７】
また、本明細書に記載されたプロセスでは、好適な保護基によって中間化合物の官能基を保護する必要がある可能性があると当業者によって理解される。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノの好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（Ｒ”が、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。当業者に知られる標準技術に従って、及び本明細書に記載されるとおり、保護基を付加または除去してよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が理解するとおり、保護基は、また、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂としてよい。
【００７８】
また、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、薬理活性を有しない可能性があるが、そういうものとして、これを哺乳動物に投与してよく、その後、身体中で代謝され、薬理活性がある本発明の化合物が形成されると当業者によって理解される。それゆえ、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載してよい。本発明の化合物のプロドラッグすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
さらに、当業者に知られる方法によって好適な無機または有機塩基または酸による処理によって遊離塩基または酸形態中に存在する構造（Ｉ）の化合物すべてを、その製剤的に許容可能な塩に変換することができる。標準技術によって本発明の化合物の塩を、その遊離塩基または酸形態に変換することができる。
【００８０】
構造（ＩＩ）の化合物
他の実施形態では、本発明が、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物、
【化１２】
2017538712.tif 000014
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変体を対象とし、
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つまたは２つが、Ｆであり、それぞれ残りのＲ７、Ｒ８またはＲ９が、Ｈであり；
Ｒ１０が、ＨまたはＦである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物が、以下の構造（ＩＩａ）を有する。
【化１３】
2017538712.tif 000015
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物が、以下の構造（ＩＩｂ）を有する。
【化１４】
2017538712.tif 000016
【００８３】
構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０が、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１０が、Ｆである。
【００８４】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ７が、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ８が、Ｆである。さらに他の実施形態では、Ｒ９が、Ｆである。
【００８５】
いくつかのさらに特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８が、Ｆである。いくつかの他の特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９が、Ｆである。
【００８６】
さまざまな他の実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物が、表１に提供された構造の１つを有する。
表１．例示的な構造（ＩＩ）の化合物
【表１−１】
2017538712.tif 000017
【表１−２】
2017538712.tif 000018
【００８７】
また、以下の実施例に例示されたものを含む表１の化合物の光学異性的に純粋な化合物または強化された化合物が、提供される。
【００８８】
実施例にさらに詳細に記載したとおり、構造（ＩＩ）の化合物、例えば、表１に示されたその化合物が、驚くべきことに、壊死の小分子抑制剤に関してその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１２／０１２２８８９号に開示された構造的に関連した化合物と比較して、より強力な壊死の抑制剤であることがわかった。以下の本明細書及び以下の実施例に記載された方法に従って、構造（ＩＩ）の化合物を調製してよい。
【００８９】
ＩＩ．組成物
投与の目的のために、本発明の化合物を原薬品として投与してよい、または医薬組成物として製剤してよい。本発明の医薬組成物は、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物及び製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む。したがって、別の実施形態が、上記の化合物（例えば、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）のいずれか１つ以上またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び製剤的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を対象とし、また、さまざまな実施形態で提供される。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、特に以下のために適合されたものを含む固体または液体形態での投与のために製剤してよい：経口投与、例えば、水剤（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口、舌下、及び全身吸収を目的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液または持続放出製剤として皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射によって；例えば、クリーム、軟膏、または皮膚につける制御放出パッチまたはスプレーとして局所塗布；例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として膣内にまたは直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺及び他の粘膜表面に。
【００９１】
語句「製剤的に許容可能な」は、本明細書に用いられ、正常な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比に見合って、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適である、化合物、物質、組成物、及び／または投与形態を指す。
【００９２】
語句「製剤的に許容可能なキャリア」は、本明細書に用いられる場合、１つの臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部へ対象化合物を運搬または輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化物質などの製剤的に許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれのキャリアは、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。製剤的に許容可能なキャリアとして役割を果たすことができる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなどのセルロース、及びその誘導体；ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの界面活性剤；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワ−油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；エチルオレエート及びエチルラウレートなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物；及び医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。かかる製剤の例としては、ＰＢＳ、プロピレングリコールなどの中のＤＭＳＯ、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ、８％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ある特定の実施形態では、非経口投与のためのＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの４ｍＭ溶液として本発明の化合物を用いることができる。もう１つのある特定の実施形態では、０．１％ＴＷＥＥＮ８０を含有する０．５％水性ＣＭＣ中の懸濁液として本発明の化合物を用いることができる。
【００９３】
本明細書に記載されるとおり、本化合物のある特定の実施形態が、アミノまたはメチルアミノ（ＮＣＨ３）などの塩基性官能基を含有してよく、このため、製剤的に許容可能な酸で製剤的に許容可能な塩を形成することができる。用語「製剤的に許容可能な塩」は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性、無機及び有機酸添加塩を指す。投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスで、または別々に好適な有機または無機酸で、本発明の精製された化合物をその遊離塩基形態で反応させ、次の精製中にこのように形成される塩を分離させることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕでこれらの塩を調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸基、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照。）
【００９４】
対象化合物の製剤的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性有機または無機酸からの本化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；及び有機酸などの酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００９５】
他の場合では、本発明の化合物が、１つ以上の酸性官能基を含有してよく、このため、製剤的に許容可能な塩基で製剤的に許容可能な塩を形成することができる。用語「製剤的に許容可能な塩」は、これらの例では、本発明の化合物の比較的非毒性、無機及び有機塩基添加塩を指す。同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスで、または別々に、精製された化合物をその遊離酸形態で、製剤的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの好適な塩基、アンモニア、または製剤的に許容可能な有機第一級、第二級または第三級アミンと反応させることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕでこれらの塩を調製することができる。代表的アルカリまたはアルカリ性土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００９６】
また、浸潤剤、乳化剤、及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに着色剤、剥離剤、塗工剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を組成物中に存在させることができる。
【００９７】
製剤的に許容可能な抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、αトコフェロールなどの油可溶性抗酸化剤；及びクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００９８】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、経腟及び／または非経口投与に好適なものが挙げられる。本製剤は、簡便に単位剤形で提供してよく、薬学の当該技術分野でよく知られる方法のいずれかによって調製してよい。キャリア物質と混合して単一剤形を生成することができる有効成分の量は、処理される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。キャリア物質と混合して単一剤形を生成することができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生む化合物の量となる。一般に、この量は、有効成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤が、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及び高分子キャリア、例えば、ポリエステル、及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；及び本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤が、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能なものとする。
【０１００】
これらの製剤または組成物を調製する方法が、キャリア及び、任意で、１つ以上の補助的な成分と本発明の化合物を結合させるステップを含む。一般に、本製剤は、液体キャリア、もしくは微粉化した固体キャリア、または両方と、本発明の化合物を均一及び緊密に結合させることによって調製され、その後、必要に応じて、製品に成形される。
【０１０１】
経口投与に好適な本発明の製剤を、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、ロゼンジ（味をつけた基剤、通常、スクロース及びアカシアまたはタラガカントを用いて）、粉末、顆粒の形態、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水液体エマルジョンとして、またはエリキジール剤またはシロップとして、または香錠（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性塩基を用いて）として及び／またはうがい液としてなどとしてよく、それぞれが、有効成分として所定の量の本発明の化合物を含有する。また、本発明の化合物を丸薬、舐剤またはペーストとして投与してよい。
【０１０２】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣丸、粉末、顆粒など）では、有効成分が、クエン酸水素ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の製剤的に許容可能なキャリア、及び／または以下のいずれか：スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液緩染剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、及び非イオン性界面活性剤などの浸潤剤；カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤と混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合では、医薬組成物が、また、緩衝剤を含んでよい。また、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ソフト及びハードシェルゼラチンカプセル中の充填剤としてほぼ同じ型の固体組成物を用いてよい。
【０１０３】
任意で１つ以上の補助的な成分と、圧縮または成形によって錠剤を生成してよい。結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて圧縮錠剤を調製してよい。粉末化化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせる好適な機械で、すりこみ錠剤を生成してよい。
【０１０４】
糖衣丸、カプセル、ピル及び顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形に、任意で刻み目をつけてよい、または、これを医薬製剤技術分野でよく知られる腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製してよい。また、それらは、所望の放出特性、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／または微小球をもたらすように割合を変えて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の遅放出または制御放出をもたらすように製剤してよい。それらは、急速放出、例えば、凍結乾燥のために製剤してよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターを介したろ過によって、または、使用前に直ちに無菌水、またはいくつかの他の無菌注入可能媒質中で溶解することができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって滅菌してよい。また、任意でこれらの組成物は、不透明剤を含有してよく、有効成分（複数可）だけを放出する組成物、または優先的に、消化管のある特定の部分中で、任意で、遅延させる方法で有効成分を放出する組成物としてよい。用いることができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、また、好適であれば、１つ以上の上記記載の賦形剤とのマイクロカプセル化形態とすることができる。
【０１０５】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、製剤的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキジール剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、通常、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などの溶解補助剤及び乳化剤などの当該技術分野で用いられる不活性希釈剤を含有してよい。
【０１０６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、浸潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び防腐剤などの補助剤を含むことができる。
【０１０７】
懸濁液が、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びタラガカント、及びこれらの混合物などの懸濁化剤を含有してよい。
【０１０８】
直腸または経腟投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと１つ以上の本発明の化合物を混合することによって調製してよく、室温で固体であるが、身体温度で液体となり、それゆえ、直腸または腟腔で溶解し、活性化合物を放出する座薬として提供してよい。
【０１０９】
また、経腟投与に好適な本発明の製剤としては、好適であると当該技術分野で知られているキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入薬が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、製剤的に許容可能なキャリア、及び必要である可能性がある防腐剤、緩衝剤、または噴射剤のいずれかと混合してよい。
【０１１１】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、タラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１１２】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、ならびに、ブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
【０１１３】
経皮パッチには、本発明の化合物の身体へのデリバリーの制御を与えるという利点が付加される。好適な媒質中の化合物を溶解または分散させ、かかる剤形を生成することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚での化合物の融解を増大させることができる。速度制御膜を与えること、またはポリマーマトリックスまたはゲル中の化合物を分散させることのいずれかにより、かかる融解の速度を制御することができる。
【０１１４】
また、眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液などが、本発明の範囲内であると意図されている。
【０１１５】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、使用直前に無菌注入可能溶液または分散液に再調製してよく、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、対象レシピエントの血液と等張な製剤とする溶質または懸濁化剤または増粘剤を含有してよい１つ以上の製剤的に許容可能な無菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または無菌粉末と組み合わせて、１つ以上の本発明の化合物を含む。
【０１１６】
本発明の医薬組成物中に用いてよい好適な水性及び非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及び、オレイン酸エチルなどの注入可能有機エステルが挙げられる。好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散液の場合、必要な粒子径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１１７】
これらの組成物は、また、防腐剤、浸潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含有してよい。さまざまな抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェニルソルビン酸などを含むことによって、微生物の対象化合物への作用の阻止を確実にしてよい。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を、組成物に含むことが好ましい。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含むことによって、注入可能医薬形態の吸収を延長させてよい。
【０１１８】
いくつかの場合では、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが好ましい。水溶解性が乏しい結晶質または非晶質の液体懸濁液の使用によって、これを実現してよい。さらに、薬剤の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶サイズ及び結晶形に依存する可能性がある。あるいは、油ビヒクル中の薬剤を溶解または懸濁させることによって、非経口で投与される薬剤形態の吸収の遅延を実現する。
【０１１９】
ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって、注入可能デポ形態を生成する。ポリマーと薬剤の割合、及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を閉じ込めることによって、デポ注入可能製剤を調製する。
【０１２０】
ＩＩＩ．治療方法
いくつかの実施形態では、本発明が、医薬品としての使用のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。例えば、１つの態様では、本発明が、細胞壊死と関連した疾患を治療する方法に関する。特に、本発明の１つの実施形態が、哺乳動物の細胞壊死と関連した障害（すなわち、壊死性細胞疾患）を阻止または治療する方法を提供し、当該方法が、本発明の治療有効量の化合物（例えば、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）または治療調製物を前記哺乳動物に投与するステップを含む。いくつかの他の実施形態が、壊死性細胞疾患の治療のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。他の実施形態は、壊死性細胞疾患を治療するための医薬品の製造ための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、細胞壊死と関連した障害が、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染及び／または敗血症などの障害である。ある特定の実施形態では、細胞壊死と関連した障害が、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病及び／または敗血症などの障害である。他の実施形態では、障害が、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側面索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、及びＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）などの神経変性疾患である。他の実施形態では、障害が、脳、心臓、腎臓、及び肝臓を含むが、これらに限定されない臓器の虚血性疾患である。いくつかの別の実施形態では、障害が、網膜変性疾患、緑内障または加齢性黄斑変性症などの眼障害である。いくつかの別の実施形態では、障害が、リウマチ様関節炎、乾癬または乾癬性関節炎などの自己免疫障害である。いくつかの別の実施形態では、障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
【０１２２】
他の実施形態では、本明細書に開示された化合物（例えば、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）が、炎症性障害の治療のための方法に用いられる。いくつかの他の実施形態が、炎症性障害の治療のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を対象とする。他の別の実施形態は、炎症性障害を治療するための医薬品の製造ための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。いくつかの実施形態では、障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎（双方とも一般に炎症性腸疾患として知られる）などの腸管の炎症性疾患である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、哺乳動物が、霊長動物、イヌまたはネコ対象である。他の実施形態では、哺乳動物が、ヒト対象である。理論によって拘束されることを望まないが、本明細書に開示された化合物によるＲＩＰ１キナーゼの抑制が、少なくとも部分的にその抗炎症性活性の原因となっていると考えられる。したがって、本発明の実施形態が、また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは抑制が必要な対象のＲＩＰ１キナーゼを抑制する方法を含み、本方法が、本明細書に開示された化合物（例えば構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）とＲＩＰ１キナーゼを接触させることを含む。いくつかのこれらの実施形態では、ＲＩＰ１キナーゼを抑制することが、ＴＮＦ及び／またはＩＬ６などの炎症性メディエーターの放出をブロックする（部分的にまたは完全に）のに効果的である。
【０１２４】
眼適応症を治療するのに、例えば、光受容体及び／または網膜色素上皮細胞生存可能性の減少を減少させる、または阻止するのに、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を用いることができる。１つの態様では、本発明が、眼状態の対象の眼の視機能を維持する方法を提供し、眼状態の症状が、状態の眼の網膜中の光受容体細胞生存可能性の減少である。本方法は、対象の眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより眼の網膜内に配置される光受容体細胞の生存可能性を維持することを含む。構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与前の眼の視機能と比較して、眼の視機能（例えば、視力）を維持または改善してよい。
【０１２５】
眼状態は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、ベスト病、成人卵黄様疾患、模様ジストロフィ、近視性変性、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィ、ノースカロライナジストロフィ、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、毒性網膜炎及び光誘発性毒性からなる群から選択される状態としてよい。ＡＭＤは、血管新生のＡＭＤまたはＡＭＤの乾燥型としてよい。網膜剥離は、破裂性、漿液性、または牽引性網膜剥離としてよい。
【０１２６】
もう１つの態様では、本発明が、眼状態の対象の網膜内の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の生存可能性を維持する方法を提供し、眼状態の症状が、状態の眼の網膜中の網膜色素上皮細胞の減少である。本方法は、対象の眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより網膜色素上皮細胞の生存可能性を維持することを含む。眼状態は、ＡＭＤ、ベスト病、近視性変性、シュタルガルト病、ブドウ膜炎、成人中心窩黄斑ジストロフィ、斑状網膜症候群、多発性消失性白点症候群、葡行性脈絡膜症、急性後部多発性小板状網膜色素上皮症（ＡＭＰＰＥ）、及び他のブドウ膜炎障害からなる群から選択してよい。
【０１２７】
もう１つの態様では、本発明が、ＡＭＤ、ＲＰ、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、ベスト病、成人卵黄様疾患、模様ジストロフィ、近視性変性、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィ、ノースカロライナジストロフィ、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、毒性網膜炎及び光誘発性毒性からなる群から選択される眼状態の対象の網膜内に配置される光受容体細胞の生存可能性を維持する方法を提供する。本方法は、眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより状態の対象の網膜内に配置される光受容体細胞の生存可能性を維持することを含む。
【０１２８】
もう１つの態様では、本発明が、網膜剥離後の哺乳動物の眼の網膜内に配置される光受容体細胞の生存可能性を維持する方法を提供する。本方法は、剥離した網膜の領域内に配置される光受容体細胞の生存可能性を維持するのに十分な量で、網膜の領域が剥離している眼に、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、網膜剥離は、破裂性網膜剥離、牽引性網膜剥離、または漿液性網膜剥離としてよい。他の実施形態では、網膜剥離が、網膜裂孔、網膜芽細胞種、黒色腫もしくは他の癌、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生、網膜虚血、病的近視、または外傷の結果として生じる可能性がある。
【０１３０】
もう１つの態様では、本発明が、ＡＭＤ、ＲＰ、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、網膜剥離、糖尿病性網膜症、ベスト病、成人卵黄様疾患、模様ジストロフィ、近視性変性、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィ、ノースカロライナジストロフィ、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、毒性網膜炎及び光誘発性毒性からなる群から選択される眼状態の対象の眼の視機能を維持する方法を提供し、眼状態の症状が、眼の網膜中の光受容体細胞生存可能性の減少である。本方法は、患者に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【０１３１】
もう１つの態様では、本発明が、眼状態の対象の眼の視機能を維持する方法を提供し、眼状態の症状が、眼の網膜中の光受容体細胞生存可能性及び／またはＲＰＥ生存可能性の減少である。本方法は、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物で対象を治療すること；及び（ｂ）、治療後に、眼の視機能（例えば、視力）を測定することを含む。
【０１３２】
他の実施形態では、眼状態の対象の眼の視機能を維持する方法が提供され、眼状態の症状が、状態の眼の網膜中の網膜神経節細胞生存可能性の減少である。本方法は、対象の眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより眼の網膜内に配置される網膜神経節細胞の生存可能性を維持することを含む。構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与前の眼の視機能と比較して、眼の視機能を維持または改善してよい。さらに、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、網膜神経節細胞の維持が、軸索再生を支えることができる。
【０１３３】
上記の方法のそれぞれでは、状態の症状が眼の網膜中の網膜神経節細胞生存可能性の減少である眼状態として、緑内障、視神経損傷、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症、及び網膜中心静脈閉塞症が挙げられるが、これらに限定されない。虚血性視神経症（例えば、動脈炎または非動脈炎前部虚血性神経症及び後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア性視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養障害性視神経症、毒性視神経症、及び遺伝性視神経症（例えば、レーバー視神経症、優性視神経萎縮症、ベール症候群）などの視神経症の治療に上記の方法を用いてよいことが考えられる。
【０１３４】
また、緑内障、視神経損傷、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症、及び網膜中心静脈閉塞症からなる群から選択される眼状態の対象の眼の視機能を維持する方法を開示している。本方法は、対象の眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより眼の網膜内に配置される網膜神経節細胞の生存可能性及び眼の視機能を維持することを含む。
【０１３５】
もう１つの態様では、例えば、緑内障、視神経損傷、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症、及び網膜中心静脈閉塞症に罹患した哺乳動物の眼の網膜内に配置される網膜神経節細胞の生存可能性を維持する方法を、本明細書に開示している。本方法は、罹患した網膜の領域内に配置される網膜神経節細胞の生存可能性を維持するのに十分な量で、網膜の領域が罹患している眼に、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。網膜神経節細胞の維持が、軸索再生を支えることができる。
【０１３６】
また、眼状態の対象の軸索再生を促進する方法を開示し、眼状態の症状が、状態の眼の網膜中の網膜神経節細胞生存可能性の減少である。本方法は、対象の眼に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これにより眼の網膜内の網膜神経節細胞の軸索再生を促進することを含む。
【０１３７】
上記の実施形態のそれぞれでは、緑内障、視神経損傷、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症、及び網膜中心静脈閉塞症を含むが、これらに限定されない基礎状態の治療中に、本明細書に記載された方法及び組成物を用いて、生存可能性を維持する、及び／または網膜神経節細胞の軸索再生を促進することができることが理解される。
【０１３８】
もう１つの実施形態では、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を用いて、ニューロン生存可能性を維持し、軸索成長及び神経機能を促進することができる。したがって、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を用いて、ニューロン生存可能性を維持すること、及び／または軸索再生及び／または神経機能を促進することによって、ＣＮＳ障害と関連した認知、運動、及び感覚機能の減少を低下させる、またはさらに逆転させてよい。
【０１３９】
１つの態様では、本発明が、ＣＮＳニューロンを効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物にさらすことによって、ＣＮＳニューロン中の軸索再生を促進する方法を提供する。ＣＮＳニューロンは、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏであっててよい。ＣＮＳニューロンは、限定はされないが、ＣＮＳ感覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロン、及び中脳ニューロンであってよい。  
【０１４０】
もう１つの態様では、本発明が、ＣＮＳニューロンへの損傷後に神経機能を促進する方法を提供する。本方法は、対象に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これによりＣＮＳニューロン機能を促進することを含む。さらなる態様では、本発明が、ＣＮＳニューロンの生存可能性を維持する方法を提供し、本方法が、対象に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これによりＣＮＳニューロンの生存可能性を維持することを含む。構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、ＣＮＳニューロンが軸索再生を支えることができる可能性がある。
【０１４１】
もう１つの態様では、本発明が、治療が必要な対象のＣＮＳ障害を治療する方法を提供し、ＣＮＳ障害の症状が、ＣＮＳニューロン内の軸索変性または損傷である。本方法は、対象に効果量の構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物を投与し、これによりＣＮＳ障害に罹患したＣＮＳニューロン中の軸索の再生を促進することを含む。構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、例えば、軸索再生の指標として神経機能を測定してよい。また、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与後に、構造（Ｉ）及び／または（ＩＩ）の化合物の投与前のニューロン機能と比較して、ＣＮＳニューロンのニューロン機能を維持または改善してよいことが考えられる。ＣＮＳ障害としては、脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、糖尿病性神経症、ポリグルタミン（ポリＱ）病、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウイルソン病、脳虚血、及びプリオン障害が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、ＣＮＳ障害が、脳損傷または脊髄損傷である。
【０１４２】
また、本明細書に、ＣＮＳ中のニューロン生存及び軸索再生を促進する方法を提供する。軸索成長の障害もしくは不全または軸索変性によって特徴づけられるＣＮＳ障害が、ＣＮＳニューロン損傷（例えば、外傷、手術、神経圧迫、神経挫傷、神経離断、神経毒性、または脳もしくは脊髄への他の物理的損傷）または神経変性ＣＮＳ疾患から生じる可能性があり、障害の症状が、軸索変性（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性神経症、ポリグルタミン（ポリＱ）病、及び脳卒中、ファール病、メンケス病、ウイルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病）である。例示的な実施形態では、ＣＮＳ障害が、脳損傷（例えば、外傷性脳損傷）または脊髄損傷（例えば、慢性、急性、または外傷性脊髄損傷）である。もう１つの実施形態では、ＣＮＳ障害が、対象の基本的生活機能、例えば、呼吸、心臓拍動及び血圧に影響を及ぼし、例えば、脳幹への損傷または脳幹中の動脈瘤である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害が、対象の認知能力に影響を及ぼし、例えば、大脳皮質への脳損傷、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性、進行性核上麻痺、及びプリオン障害である。
【０１４４】
他の実施形態では、ＣＮＳ障害対象の運動及び／または筋力に影響を及ぼし、例えば、脳または脊髄への損傷、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、筋萎縮性側面索硬化症、及び遺伝性痙攣性不全麻痺である。
【０１４５】
さらにもう１つの実施形態では、ＣＮＳ障害が、対象の協調に影響を及ぼし、例えば、小脳への脳損傷、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、脊髄小脳変性症、フリードライヒ失調症、及びプリオン障害である。
【０１４６】
上記の方法のそれぞれでは、ＣＮＳ障害としては、脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側面索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性神経症、ポリグルタミン（ポリＱ）病、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウイルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ疾患）、認知症（例えば、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症）、皮質基底核変性、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙縮性対不全麻痺、及び脊髄小脳変性症．が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明のいずれかの実施形態が、上記の適応症の治療のための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含むと理解される。他の実施形態が、上記の適応症のいずれかの治療のための医薬品の製造ための構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。
【０１４８】
用語「外傷」は、本明細書に用いられる場合、暴力、事故、骨折などによって引き起こされる身体への物理的損害のいずれかを指す。用語「虚血」は、通常、動脈血液供給の阻害による低酸素状態、または不適当な血流による組織中の酸素不足によって特徴づけられる心血管障害を指す。用語「脳卒中」は、脳中の血塊または出血によって引き起こされる心血管障害、最も通常、血管をブロックする塊などの脳中の血流の遮断によって引き起こされる心血管障害を指し、本発明のある特定の実施形態では、用語、脳卒中が、虚血性脳卒中または出血性脳卒中を指す。用語「心筋梗塞」は、血液供給の阻害による局所壊死によって特徴づけられる心血管障害を指す。
【０１４９】
語句「治療有効量」は、本明細書に用いられる場合、医学的処置のいずれかに適用できる合理的利益／リスク比で動物中の細胞の少なくとも部分集団中でいくつかの所望の治療効果を生むのに効果的な本発明の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を意味する。神経学的障害を治療するための治療有効量は、細胞死起因事象を受けた細胞の少なくとも部分集合中の壊死を抑制するのに十分な量である。したがって、治療有効量は、細胞壊死と関連した疾患進行を阻止または最小化する。疾患進行は、集団試験、個体の統制的観察、または双方の組み合わせに基づく疾患進行の予測と比較してモニターすることができる。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、化合物または医薬品が、経口的に投与される。他の実施形態では、化合物または医薬品が、静脈に投与される。別の投与経路としては、舌下、筋肉内、及び経皮投与が挙げられる。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞死を抑制するための化合物に関し、当該化合物は、構造（Ｉ）または（ＩＩ）によって示される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物が、細胞死の抑制剤である。事象のいずれかでは、本発明の化合物が、好ましくは約５０マイクロモル未満の濃度で、さらに好ましくは約１０マイクロモル未満の濃度で、及び最も好ましくは１マイクロモル未満の濃度で、細胞死を抑制するのにその効果を及ぼす。
【０１５２】
本発明の化合物は、脳卒中の標準動物モデル及びＨａｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９７．９４（５）：２００７−１２に記載されたものなどの標準プロトコールで試験することができる。
【０１５３】
本発明の化合物が、ヒト及び動物に医薬品として投与される場合、それ自体でまたは、製剤的に許容可能なキャリアと組み合わせて、例えば、有効成分の０．１％〜９９．５％（さらに好ましくは、０．５％〜９０％）を含有する医薬組成物としてこれを与えることができる。
【０１５４】
経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に本発明の調製物を与えてよい。それは、言うまでもなくそれぞれの投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬などによって、注射、輪液または吸入による投与で；ローションまたは軟膏による局所に；及び座薬による直腸に投与される。経口投与が好ましい。
【０１５５】
語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書に用いられる場合、通常、注射による経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、これとしては、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊椎内及び角膜内注射及び輸液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
語句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」は、本明細書に用いられる場合、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬剤または他の物質の投与を意味し、それは患者の系に入り、このため、代謝及び他の同様のプロセスを受けるものであり、例えば、皮下投与である。
【０１５７】
経口的に、経鼻で、例えば、スプレーなどで、直腸に、膣内、非経口的に、大槽内に、及び、口腔に及び舌下にを含む粉末、軟膏またはドロップなどによる局所的にを含む好適な投与経路のいずれかによって、治療法のためにヒト及び他の動物にこれらの化合物を投与してよい。
【０１５８】
選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、好適な水和形態で、及び／または本発明の医薬組成物中に用いてよく、当業者に知られる従来の方法によって製剤的に許容可能な剤形に製剤される。
【０１５９】
患者に毒性がなく、所望の特定の患者に対する治療応答、組成物、及び投与方法を実現するのに効果的な有効成分の量を得るように、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変えてよい。
【０１６０】
選択される用量レベルは、用いられる特定の本発明の化合物、またはこれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排泄または代謝の速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物及び／または物質、年齢、性別、体重、状態、一般的健康及び治療される患者の既往歴、及び医術でよく知られる同様の要因を含むさまざまな要因に依存する。１日１回、週１回、または月１回の用量（または他の時間間隔）を用いることができる。
【０１６１】
当該技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、容易に必要な効果量の医薬組成物を決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果に達するのに必要なレベルより低いレベルで、医薬組成物に用いられる本発明の化合物の用量を開始し、その後、所望の効果に達するまで次第に用量を増大させることができる。
【０１６２】
一般に、本発明の化合物の好適な１日１回の用量は、治療効果（例えば、壊死を抑制する）を生むのに効果的な最も少ない用量である化合物の量とする。かかる効果的な用量は、一般に上記に記載される要因に依存する。一般に、患者への本発明の化合物の用量は、適応効果に用いられる場合、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲とする。好ましくは、１日１回の用量は、体重１ｋｇ当たり、０．００１〜５０ｍｇの化合物の範囲とし、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１０ｍｇの化合物の範囲とする。
【０１６３】
必要ならば、１日を通じて好適な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６以上の分割用量として、任意で、単位剤形で、活性化合物の効果的な１日１回の用量を投与してよい。
【０１６４】
本発明のもう１つの態様では、アポプトーシス抑制剤；ＰＡＲＰポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ抑制剤；Ｓｒｃ抑制剤；心血管障害治療用薬剤；抗炎症薬剤、抗血栓薬剤；線溶薬剤；抗血小板薬剤、脂質降下薬剤、直接トロンビン抑制剤；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抑制剤；カルシウムチャンネル拮抗薬；βアドレナリン受容体遮断薬剤；シクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）抑制剤；アンジオテンシン系抑制剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤）；レニン抑制剤；及び／または細胞接着分子と結合し、かかる分子（例えば、ポリペプチド、ポリクローナル及びモノクローナル抗体）と結合する白血球の能力を抑制する薬剤である（これらに限定されない）化合物を含む他の薬剤と組み合わせて、本化合物を投与することができる。また、好適な組み合わせ薬剤は、この点で、米国特許第７，４９１，７４３号に開示されており、それが開示するすべてについてその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１６５】
本発明の実施形態が、また、細胞壊死を抑制する２つ以上の化合物の組み合わせ（例えば、本明細書に開示されたとおりの化合物、及び壊死を抑制するための添加剤）を提供する。本発明は、また、１つ以上の添加剤または化合物（例えば、アポプトーシス抑制剤などの疾患、状態、または感染を治療するための他の治療化合物）と組み合わせて細胞壊死を抑制する１つ以上の化合物の組み合わせを提供する。
【０１６６】
本発明は、また、本発明の１つ以上の化合物または組み合わせを含むキットを提供する。キットは、また、１つ以上の添加剤または本明細書に記載された化合物を含むことができる。異なる容器でキットの異なる成分を提供することができる。キットをコンパートメントに区切り、厳重に閉じ込めて容器を受け入れることができる。キットは、また、本発明に従って化合物を用いるための指示書を含有することができる。
【０１６７】
本明細書に用いられる場合、コンパートメントキットなどのキットは、化合物または薬剤が別個の容器に含有されるキットのいずれかを含む。かかる容器の実例としては、小ガラス容器、プラスチック容器またはプラスチックもしくは紙のストリップが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい型の容器では、当業者が１つのコンパートメントからもう１つのコンパートメントへ効率的に試薬を移すことが可能になり、その結果、試料及び試薬が相互汚染せず、１つのコンパートメントからもう１つのコンパートメントへ定量的に、容器それぞれの薬剤または溶液を添加することができる。かかる容器としては、本発明の化合物または化合物の組み合わせ及び／または他の薬剤を受け入れる容器が挙げられるが、これらに限定されない。粉末（例えば凍結乾燥粉末）または沈澱物として、１つ以上の化合物または薬剤を提供することができる。投与前に溶液中にかかる化合物（複数可）を再懸濁させることができ、キットの一部として提供してよい、または別々に利用可能としてよい。キットは、本明細書に記載されるとおり、液体、ゲル、固体などの他の形態で化合物または薬剤を含有することができる。単一キット中の異なる形態で、異なる化合物及び／または薬剤を提供してよい。
【０１６８】
以下に提供される実施例及び調製は、さらに、本発明の化合物及びかかる化合物を試験するための方法を示し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって、いずれかの方法でも限定されないと理解しなければならない。以下の実施例で、及び明細書及びクレーム全体にわたって、キラル中心を有する分子は、別段の注記のない限り、ラセミ混合物として存在する。当業者に知られる方法によって単一の光学異性体を得てよい。  
【０１６９】
ＩＶ．合成方法
他の実施形態では、本開示が、いくつかの実施形態では強力な壊死抑制剤であるインドール−ヒダントイン化合物の改善された調製方法を提供する。関連化合物の他の合成が提案されてきたが、これらの初期の方法には、大規模製造または調製及び多くの種々の類似体のスクリーニングについて十分にしっかりとしているものはない。特に、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，４９１，７４３号が、これらの化合物の３つの合成経路を提供する。比較反応スキーム１ａに示されているこれらの経路のうち第１のものでは、インドール−３−カルボキサルデヒドフラグメントが、アルドール反応（スキーム１ａ、ステップｃ）によってヒダントインフラグメントに結合される。標的生成物は、その後、水素化／還元（スキーム１ａ、ステップｄ）によって得られる。この方法の不利な点は、得られる標的生成物がアキラルであり、所望の置換に応じたさまざまな異なる経路を介して、置換インドールを調製しなければならないことである。
【０１７０】
比較反応スキーム１
【化１５】
2017538712.tif 000019
【０１７１】
米国特許第７，４９１，７４３号に記載されたインドール−ヒダントイン化合物の調製の第２のアプローチが、比較反応スキーム２に示されている。このスキームでは、還元、ヨード標識化、シアノ置換及びシアノ還元によってアルデヒドを得た。その後、炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムの存在下で、環化、続いてアルキル化によって、標的生成物を得た。アキラル生成物、直鎖合成戦略及びシアン化カリウムの毒性のため、この経路は、また、分岐合成方法及び大規模生成につながらない。
【０１７２】
比較反応スキーム２
【化１６】
2017538712.tif 000020
【０１７３】
比較反応スキーム３は、米国特許第７，４９１，７４３号に記載された第３の方法を示す。このアプローチでは、酢酸中のセリン及び無水酢酸とインドールを混合することによって−アセチルトリプトファン誘導体を得た。その後、動力学的分割、メチル化、アミノ化及び最後にトリホスゲンとの反応によって標的生成物を得た。この方法は、キラル生成物をもたらすが、それは、長い合成経路及び低反応収率（セリンとの反応でわずか収率４０％生成物及びトリホスゲンによる環化で収率３４％）のため非能率的であり、また、所望のキラル純度を得るために酵素の使用が必要である。
【０１７４】
比較反応スキーム３
【化１７】
2017538712.tif 000021
【０１７５】
上記の方法に対して、本明細書に記載された方法は、動力学的分割が必要でなく、高収率、大規模生成に修正可能である。したがって、いくつかの実施形態では本発明が、以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物、
【化１８】
2017538712.tif 000022
またはその製剤的に許容可能な塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を調製する方法を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；及び、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、本方法は、反応スキーム１に従って、フェニルヒドラジン（６）、またはその塩とアルデヒド（５）、またはその塩、立体異性体または互変異性体を反応させ、（７）、またはその塩、立体異性体または互変異性体を生成することを含み、
反応スキーム１
【化１９】
2017538712.tif 000023
式中、それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基である。いくつかの実施形態では、それぞれのＰが、Ｈである。他の実施形態では、それぞれのＰが、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基である。
【０１７６】
反応スキーム１の例示的な実施形態では、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で化合物５を溶媒和し、その後、溶媒和化合物５と化合物６を接触させる。反応に十分な時間、接触（例えば、撹拌）後に、硫酸またはリン酸などの酸を混合物に添加し、化合物７を生成する。さまざまな実施形態では、酸の添加前に約１０〜５０℃、または約１０〜３０℃の温度で、５及び６の混合物を撹拌する。いくつかの他の実施形態では、酸の添加後に十分な時間、反応温度を約９５〜１００℃に増大する。
【０１７７】
化合物５及び６は、反応スキーム１に従って化合物５及び６の混合物内にさまざまな濃度で存在することができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物５と６のモル比が、約１：０．９〜約１：１．１の範囲であり、例えば約１：１である。化合物５は、通常、１０〜２０ｍＬの溶媒ごとに約１グラムで存在する。
【０１７８】
最終生成物の所望の立体化学に応じて、化合物（５）の異なる光学異性体を用いることができる。したがって、いくつかの実施形態では、アルデヒド（５）が、以下の構造（５’）または（５’’）のうちの１つを有する。
【化２０】
2017538712.tif 000024
【０１７９】
当業者に明白であるとおり、化合物（７）の立体化学は、化合物（５）の立体化学及び他の前駆体から生じる。いくつかの実施形態では、化合物（７）が、以下の構造（７’）または（７’’）のうちの１つを有する。
【化２１】
2017538712.tif 000025
【０１８０】
開示された方法は、さまざまな異なるＲ６基を有する構造（ＩＩＩ）の化合物の調製に有用である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、及び本方法は、さらに、反応スキーム２に従って、アルキル化剤（８）と化合物（７）、またはその塩、立体異性体または互変異性体を反応させ、（１）、またはａその塩、立体異性体または互変異性体を生成することを含み、
反応スキーム２
【化２２】
2017538712.tif 000026
式中、Ｌが、脱離基である。
【０１８１】
また、最終生成物の立体化学は、通常、前駆体の立体化学によって制御され、さまざまな実施形態では、化合物（１）が、以下の構造（１’）または（１’’）：のうちの１つを有する。
【化２３】
2017538712.tif 000027
【０１８２】
本方法に当該技術分野に知られるアルキル化剤を用いることができる。さまざまな実施形態では、脱離基が、ハロゲン、例えば臭素またはヨウ素である。いくつかの別の実施形態では、脱離基が、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフレートなどのスルホネートである。
【０１８３】
反応スキーム２に従った化合物７のアルキル化の条件は、当業者によって容易に決定される。いくつかの実施形態では、溶媒中で化合物７を溶解し、アルキル化試薬（Ｌ−Ｒ６）及び塩基を混合物に添加し、その後、反応混合物を撹拌する。この目的のための例示的な溶媒としては、極性及び非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦが挙げられる。溶媒の量を変えることができ、ある特定の実施形態では、溶媒が、化合物７に基づいて約１０〜４０ｍＬ／ｇで存在する。
【０１８４】
いくつかの実施形態が、反応スキーム２に示されている反応をもたらすための塩基の使用を含む。いくつかの実施形態では、塩基が、１〜４個の炭素原子を有するアルカリ金属炭酸塩またはｔｅｒｔ−アルキルアミンである。ある特定の実施形態では、アルカリ金属炭酸塩が、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムである。他の実施形態では、ｔｅｒｔ−アルキルアミンが、トリエチルアミンである。用いられる塩基の量を変えることができ、通常、化合物７の１モル当たり約１．２〜１．５モルの範囲であり、例えば、化合物７の１モル当たり約１．５モルである。
【０１８５】
さまざまな実施形態では、アルキル化試薬が、化合物７の１モル当たり約１．２〜１．５モルで存在し、例えば、化合物７の１モル当たり約１．５モルである。他のさまざまな実施形態では、約０〜８０℃の温度で、例えば、約１０〜３０℃で、化合物（７）のアルキル化を実施する。他の実施形態では、アルキル化試薬（Ｌ−Ｒ６）が、メチルｐ−トルエンスルホネートまたはＬ−メチルであり、式中Ｌが、ハロゲンである。
【０１８６】
好適なアルキル化剤の選択によって、異なるＲ６部分を有する化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、メチルである。他の実施形態では、Ｒ６が、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。式中Ｒ６が、メチルである実施形態では、通常、アルキル化試薬としてヨウ化メチルを用いる。いくつかの実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、置換される。他の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、置換されない。
【０１８７】
さまざまな別の実施形態では、Ｒ６が、アラルキルである。いくつかの実施形態では、アラルキルが、置換される。他の実施形態では、アラルキルが、置換されない。アラルキルのアリール部分は、フェニル、ビフェニル及びフェノール部分を含むいくつかのアリール部分のいずれかとすることができる。
【０１８８】
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６が、ベンジルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、以下の構造を有し、
【化２４】
2017538712.tif 000028
式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａが、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；Ｒ６ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＣＨ３であり；Ｒ６ｄが、Ｈ、ＦまたはＣＦ３である。
【０１８９】
いくつかの他の特定の実施形態では、Ｒ６が、以下の構造のうちの１つ
【化２５】
2017538712.tif 000029
を有する。
【０１９０】
他の別の実施形態では、Ｒ６が、ヘテロシクリルアルキルである。いくつかのこれらの実施形態では、ヘテロシクリルアルキルが、置換される。いくつかの他のこれらの実施形態では、ヘテロシクリルアルキルが、置換されない。いくつかの例示的な実施形態では、ヘテロシクリルアルキルが、ヘテロアリールアルキルである。例えば、さまざまな実施形態では、Ｒ６が、ピリジニルアルキルであり、例えば、以下の構造である。
【化２６】
2017538712.tif 000030
【０１９１】
他の実施形態では、ヘテロシクリルアルキルが、脂肪族であり、例えばいくつかの実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロ環が、酸素または窒素を含み、例えば、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニルまたは酸化エチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルアルキルが、以下の構造のうちの１つ
【化２７】
2017538712.tif 000031
を有する。
【０１９２】
いくつかの別の実施形態では、Ｒ６が、シクロプロピルまたはシクロペンチルなどのシクロアルキルアルキルである。例えば、以下の構造のうちの１つ、
【化２８】
2017538712.tif 000032
である。
【０１９３】
いくつかの別の実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルケニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、以下の構造：
【化２９】
2017538712.tif 000033
を有する。
【０１９４】
さまざまな実施形態では、さらにハロゲン化試薬で化合物（１）を処理し、式中、Ｒ５が、ハロゲンである構造（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む方法によって、式中、Ｒ５が、ハロゲン（すなわち、Ｒ５’）である構造（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、例示的なハロゲン化試薬が、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドであり、当業者が導き出せるモル比でこれを用いることができる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ５が、ハロゲンである構造（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法が、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２）下で溶媒中に化合物（ＩＩＩ）（反応スキーム２に従って調製される）を溶解し、ハロゲン化試薬を添加し、混合物を加熱し、ハロゲン化をもたらすために十分な時間、還流させること（例えば、約３〜６時間）を含む。
【０１９６】
化合物（ＩＩＩ）のハロゲン化のための通常の溶媒としては、ＣＣｌ４などの非極性溶媒が挙げられる。当業者の知識に従って、用いられる溶媒の量を変えることができる。
【０１９７】
通常の方法に従ってハロゲン化生成物を精製することができる。いくつかの実施形態では、反応混合物を室温に冷却し、ろ過する。その後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。当該技術分野の一般慣行に従ってフラッシュクロマトグラフィーの方法及び移動相を選択する。
【０１９８】
上記方法のいくつかの実施形態では、アルデヒド（５）が、保護形態でもたらされる。反応スキーム１に従った化合物（６）との反応前に、保護基を除去してよい。例示的な脱保護条件としては、水素化などの還元が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、化合物（４）を還元することによってアルデヒド化合物（５）を調製し、
【化３０】
2017538712.tif 000034
式中、Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’が、エチル（Ｅｔ）である。
【０１９９】
また、最終生成物の立体化学が、中間化合物の立体化学に依存する可能性があり、このため、いくつかの実施形態では、化合物（４）が、以下の構造（４’）または（４’’）：のうちの１つを有する。
【化３１】
2017538712.tif 000035
【０２００】
ある特定の実施形態では、水素化の条件下で、例えば、パラジウム及びトリエチルシランで化合物（４）を処理することによって、化合物（４）から化合物（５）を調製する。通常、Ｐｄが、Ｐｄ／Ｃ（例えば、１０％のＰｄ／Ｃ）である。いくつかの実施形態では、トリエチルシランの容積とＰｄ／Ｃの質量との比が、約１０：１〜約３０：１の範囲であり、例えば、約２０：１である。ある特定の実施形態では、トリエチルシランと化合物４の比が、約１：１〜約５：１の範囲であり、例えば、約３：１である。
【０２０１】
化合物４の還元には、当業者によく知られるさまざまな異なる条件を用いることができる。例えば、いくつかの実施形態では、溶媒中に化合物（４）を溶解し、氷浴中で冷却し、続いて還元剤を添加する。いくつかの例示的な実施形態では、こうして得られた反応混合物を氷浴中で３〜５分間、撹拌し、０．５〜１時間、室温に加熱し、化合物５がもたらされる。化合物（４）の還元のための通常の反応温度は、約−１０〜４０℃、例えば約０〜３０℃の範囲である。
【０２０２】
化合物（４）の還元のための通常の溶媒としては、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンが挙げられる。溶媒の量を変えることができ、いくつかの実施形態では、化合物４に基づいて約１０〜４０ｍＬ／ｇの範囲である。
【０２０３】
さらに他の実施形態では、反応スキーム３に従って、対応する酸（３）から化合物（４）を調製し、
【化３２】
2017538712.tif 000036
式中、ＡＡが、ＤＣＣ、ＥＤＣＩなどの酸活性化試薬、または当該技術分野に知られる他の活性化剤である。
【０２０４】
いくつかのさらに特定の実施形態では、化合物（３）が、以下の構造（３’）または（３’’）のうちの１つを有する。
【化３３】
2017538712.tif 000037
【０２０５】
化合物４の合成では、通常の方法が、化合物（３）を溶媒中に溶解し、氷浴中で冷却することを含む。その後、活性化（縮合）試薬、アルキルチオール（例えば、エタンチオール）及び任意の触媒を添加する。その後、反応混合物を氷浴中で５〜１５分間（例えば、１０分）、撹拌し、その後、２〜３時間、室温に加熱し、化合物４がもたらされる。
【０２０６】
上記の方法のさらなる実施形態では、以下の構造（２）を有するアミノ酸から化合物（３）を調製する。
【化３４】
2017538712.tif 000038
【０２０７】
さまざまな実施形態では、化合物（２）が、以下の構造（２’）または（２’’）のうちの１つを有する。
【化３５】
2017538712.tif 000039
【０２０８】
さらに実施形態では、本方法が、以下の変換（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）の１つ以上を含む。
【化３６】
2017538712.tif 000040
式中、
それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基であり；
それぞれのＰ１が、独立して保護基であり；及び
Ｌが、脱離基である。
【０２０９】
上記のいくつかの実施形態では、本方法が、変換（Ｅ）及び変換（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び／または（Ｆ）の少なくとも１つを含む。さまざまな実施形態では、本方法が、変換（Ｄ）及び（Ｅ）を含む。他の実施形態では、本方法が、変換（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）のそれぞれを含む。
【０２１０】
さらに他の実施形態では、本方法がさらに以下の変換を含み、
【化３７】
2017538712.tif 000041
式中、Ｒ５’が、ハロである。
【０２１１】
さまざまな構造（ＩＩＩ）のインドール−ヒダントイン化合物を調製するのに本明細書に記載された合成方法を用いてよい。いくつかの実施形態では、本化合物が、式中、Ｒ１が、Ｈ、ＣｌまたはＦである化合物である。他の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、ＣｌまたはＦである。さらなる実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、ＣｌまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、ＣｌまたはＩである。いくつかのさらに特定の実施形態では、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｆであり、Ｒ４が、Ｃｌである。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれが、Ｈであり、Ｒ４が、Ｃｌである。上記のいずれかのさまざまな実施形態では、Ｒ６が、メチルであり、他の実施形態では、Ｒ６が、ベンジルであり、置換されない、または１つ以上のハロで置換される。
【０２１２】
Ｉｎさらに他の実施形態では、Ｒ５が、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５が、ＢｒまたはＣｌである。
【０２１３】
本方法のさまざまな実施形態に従って調製することができる例示的な化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【化３８】
2017538712.tif 000042
【化３９】
2017538712.tif 000043
【化４０】
2017538712.tif 000044
【０２１４】
また、上記の合成方法に有用な化合物が、提供される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明が、以下の構造（４’）または（４’’）のうちの１つを有する化合物、
【化４１】
2017538712.tif 000045
またはその塩または互変異性体を提供し、式中、
それぞれのＰが、独立してＨまたは保護基であり；及び
Ｒ’が、エチルなどのＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１５】
また、（４’）及び（４’’）または（５’）及び（５’’）の混合物（例えば、ラセミ混合物）が、提供される。
【０２１６】
また、本明細書に記載されたプロセスでは、好適な保護基によって中間化合物の官能基を保護する必要がある可能性があると当業者によって理解される。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノの好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（Ｒ”が、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。当業者に知られる標準技術に従って、及び本明細書に記載されるとおり、保護基を付加または除去してよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が理解するとおり、保護基は、また、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂としてよい。
【０２１７】
また、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、薬理活性を有しない可能性があるが、そういうものとして、これを哺乳動物に投与してよく、その後、身体中で代謝され、薬理活性がある本発明の化合物が形成されると当業者によって理解される。それゆえ、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載してよい。本発明の化合物のプロドラッグすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１８】
さらに、当業者に知られる方法によって好適な無機または有機塩基または酸による処理によって遊離塩基または酸形態中に存在する本発明の化合物すべてを、その製剤的に許容可能な塩に変換することができる。標準技術によって本発明の化合物の塩を、その遊離塩基または酸形態に変換することができる。
【実施例】
【０２１９】
窒素雰囲気下でオーブンまたは火炎乾燥ガラス器中で、すべての非水性反応を実施した。特に記載がない限り、すべての化学物質を販売業者から購入し、用いた。反応物を磁気的に撹拌し、２５０μｍプレコートシリカゲルプレートで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、ＵＶで、またはヨウ素チェンバー中で視覚化した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。１Ｈ  ＮＭＲのためにクロロホルム（δ７．２６）、メタノール（δ３．３１）、またはＤＭＳＯ（δ２．５０）と比較して、化学シフトが、報告されている。
【０２２０】
実施例１
（Ｒ）−５−（（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｉａ）の調製。
【化４２】
2017538712.tif 000046
（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロパン酸：ＮａＯＨ（１２．５Ｍ、８０ｍＬ、１．０モル）を、１０℃で、水（１２０ｍＬ）中のＤ−グルタミン酸（１４７ｇ、１．０モル）の懸濁液に滴下添加した。１０分間、室温で混合物を撹拌し、その後、ＮａＯＣＮ（７１．６ｇ、１．１モル）を添加した。３時間、反応物を８０℃に加熱した。氷浴によって２０℃以下に温度を維持しながら濃縮したＨＣｌ（１８３ｍＬ、２．２モル）を添加した。３時間、得られた混合物を還流させ、その後、白色固体が沈殿するまで１２時間、撹拌しないで室温に冷却した。混合物をろ過し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、白色固体（１２２ｇ、７１％、９９％ｅｅ）として所望の生成物が得られた。Ｓ−エチル（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）ペンタンチオエート：氷浴で反応混合物を０℃に冷却しながら、２００ｍＬ  ＤＣＭ、ＥＤＣ（０．１１モル、２１ｇ）、ＥｔＳＨ（０．１モル、６．２ｇ）、及びＤＭＡＰ（０．００８モル、０．９７ｇ）中の（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロパン酸（０．１モル、１７．２ｇ）の溶液に連続的に添加した。１０分間、反応温度を維持し、続いて氷浴を除去し、３時間、反応温度を室温に加熱した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１００％メタノール）によって反応をモニターした。完了時に、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。その後、粗反応混合物をろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で水性相を抽出した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで有機相を濃縮し、白色固体が生成された。水（２００）中でろ過ケークを懸濁液にし、エタンチオールを除去した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーク上で乾燥させ、白色固体（１７．５ｇ、８１％）として所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロパナール：氷浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＳ−エチル（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）ペンタンチオエート（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に氷浴を除去し、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によってモニターしながら、１時間、室温で反応物を撹拌した。ろ過によって固体Ｐｄ／Ｃを除去し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで粗反応混合物を濃縮し、所望の生成物が得られた。さらに精製しないで次の合成ステップに粗生成物を用いた。（Ｒ）−５−（（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロパナール（１０ｍｍｏｌ）の溶液に（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によってモニターしながら、２時間、室温で反応物を撹拌した。反応が完了したとき、ｉｎ  ｖａｃｕｏでメタノールを除去し、濃い茶色の固体として粗生成物が得られた。その後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によって反応をモニターしながら、２時間、１０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中で混合物を還流させた。反応が完了した後に、混合物を室温に冷却した。エチルアセテート（４×１０ｍＬ）で混合物を抽出し、混合された有機相をプールし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物をろ過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、再結晶させ、所望の生成物（０．８５ｇ、３３％９９．３％ｅｅ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、３．１Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．０８、１５７．８２、１５５．１２、１５３．２３、１３３．４６、１２６．０６、１１８．７５、１１０．０９、１０８．１８、１０２．２７、５８．５８、２６．６７；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２（Ｍ）＋のＭＡＬＤＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８１．０３６７、実測値２８１．０３６１。（Ｒ）−５−（（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン：２ｍＬ  ＤＭＳＯ中の（Ｒ）−５−（（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によってモニターしながら、２．５時間、室温で反応混合物を撹拌した。反応が完了したとき、５ｍＬの水でそれをクエンチし、エチルアセテート（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物をろ過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を用いて精製し、所望の生成物（７５％、９８．９％ｅｅ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．５２、１５７．３３、１５５．１０、１５３．２２、１３３．５２、１２６．４５、１１８．６６、１１０．０８、１０８．３３、１０２．４５、５７．４４、２６．８９、２４．２７；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋のＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１８．０４１６、実測値３１８．０４２８。
【０２２１】
実施例２
化合物４の例示的な調製
【化４３】
2017538712.tif 000047
【０２２２】
２００ｍＬ  ＤＣＭ中の化合物３（０．１モル，１７．２ｇ）の溶液に、氷浴（０〜５℃）中のＥＤＣＩ（０．１１モル，２１ｇ），ＥｔＳＨ（０．１モル，６．２ｇ）及び触媒ＤＭＡＰ（０．００８モル，０．９７ｇ）を連続的に添加した。１０分間、温度を維持した後に、浴を除去し、ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで２．５〜３時間、室温で撹拌し続けてよかった。その後、１００ｍＬ  ０．５モル／Ｌ  ＨＣｌ溶液を添加することによって反応をクエンチした。その後、２分間の撹拌後に反応混合物をろ過し、ろ液を分離し、その後、１００ｍＬ  ＤＣＭで、２回、水性相を抽出した。混合された有機相から白色固体を得て、ｉｎ  ｖａｃｕｕｍで濃縮した。２００ｍＬ水に固体及びろ過ケークを懸濁液にし、エタンチオールを除去した。ろ過し、ろ過ケーク上で乾燥させることによって、最終生成物を得た。（１７．５ｇ、８１％）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２３】
異なる縮合試薬及び溶媒で、上記に記載された方法及び条件に従って化合物４を得た。結果は、以下の表２にまとめられている。
表２．化合物（４）の調製のための例示的な条件
【表２】
2017538712.tif 000048
【０２２４】
実施例３
化合物５の調製
【化４４】
2017538712.tif 000049
【０２２５】
氷浴中の２０ｍＬ  ＴＨＦ中のチオエステル化合物４（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に氷浴を除去し、ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで、０．５〜１時間、室温で反応を撹拌してよかった（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させた）。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を濃縮し、化合物５がもたらされた。
【０２２６】
実施例４
化合物７の例示的な調製
【化４５】
2017538712.tif 000050
【０２２７】
１００ｍＬ丸底フラスコ中の２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中の化合物５（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、置換フェニルヒドラジン塩酸塩６（１当量）を添加した。ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで、１．５〜２時間、室温で反応混合物を撹拌してよかった。（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させた）。ＭｅＯＨを除去し、濃い茶色の固体が得られ、その後、ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで、２時間、２０ｍＬ  １０％Ｈ２ＳＯ４で混合物を還流させてよかった（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させた）。室温に冷却後に、酢酸エチル（１０ｍＬｘ４）で反応混合物を抽出した。有機相を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ｉｎ  ｖａｃｕｕｍで濃縮後に、カラムクロマトグラフィーによって化合物７ａを得て、再結晶（０．８５ｇ、３３％）後のｅｅ値：９９．３％であった。７ｂを生成した類似の条件では、ｅｅ値が９９．３％であった。
【０２２８】
構造（７）のさまざまな化合物の合成条件及び結果が、以下の表３に提供されている（この表の収率は、化合物４〜７からの収率である）。
【０２２９】
表３．化合物（７）の例示的な調製
【表３−１】
2017538712.tif 000051
【表３−２】
2017538712.tif 000052
ＮＭＲ及び質量分析法によって化合物７ａ〜ｉを分析した。データが、以下に提供されている。
【化４６】
2017538712.tif 000053
【化４７】
2017538712.tif 000054
【化４８】
2017538712.tif 000055
【０２３０】
実施例５
化合物１の例示的な調製
【化４９】
2017538712.tif 000056
【０２３１】
２ｍＬ  ＤＭＳＯ中の化合物７（１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルキル化試薬（Ｌ−Ｒ６、１．５当量）及び炭酸カリウム（１．５当量）を添加した。ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで、２〜２．５時間、室温で反応混合物を撹拌してよかった（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させた）。５ｍＬ水で反応をクエンチした後に、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で反応混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で混合された有機相を乾燥させた。ろ過及びｉｎ  ｖａｃｕｕｍで濃縮後に、カラムクロマトグラフィーによって化合物１を得た。
【０２３２】
表４が、上記の一般的方法に従った構造（１）の化合物の調製のための例示的な化合物及び条件を提供する。
【０２３３】
表４．化合物（１）の例示的な調製
【表４−１】
2017538712.tif 000057
【表４−２】
2017538712.tif 000058
【表４−３】
2017538712.tif 000059
【表４−４】
2017538712.tif 000060
【表４−５】
2017538712.tif 000061
【表４−６】
2017538712.tif 000062
【表４−７】
2017538712.tif 000063
【表４−８】
2017538712.tif 000064
ＮＭＲ及び質量分析法によって表４からの構造１の化合物を分析した。データが、以下に提供されている。
【化５０】
2017538712.tif 000065
【化５１】
2017538712.tif 000066
【化５２】
2017538712.tif 000067
【化５３】
2017538712.tif 000068
【化５４】
2017538712.tif 000069
【化５５】
2017538712.tif 000070
【化５６】
2017538712.tif 000071
【化５７】
2017538712.tif 000072
【化５８】
2017538712.tif 000073
【化５９】
2017538712.tif 000074
【化６０】
2017538712.tif 000075
【化６１】
2017538712.tif 000076
【化６２】
2017538712.tif 000077
【化６３】
2017538712.tif 000078
【化６４】
2017538712.tif 000079
【化６５】
2017538712.tif 000080
【０２３４】
実施例６
例示的なハロゲン化
【化６６】
2017538712.tif 000081
【０２３５】
以下の方法に従って、式中、Ｒ５が、ハロゲンである構造（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、化合物１’’’であり、式中、Ｒ５が、Ｒ５’である）を調製した。Ｎ２雰囲気下で、炭素テトラクロリド中の化合物１ａａ（０２７ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ハロゲン化試薬（１当量）を添加した。ＴＬＣが反応が完了したことを検出するまで、２〜２．５時間、室温で反応物を撹拌してよかった（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離させた）。室温に冷却し、ろ過し、ｉｎ  ｖａｃｕｕｍで濃縮後に、カラムクロマトグラフィーによって化合物１’’’が得られた。
【０２３６】
表５が、例示的な条件及び上記の一般的方法に従って調製された化合物を提供する。
【０２３７】
表５．化合物１’’’の例示的な調製
【表５】
2017538712.tif 000082
ＮＭＲ及び質量分析法によって表５からの化合物を分析した。データが、以下に提供されている。
【化６７】
2017538712.tif 000083
【０２３８】
実施例７
構造（Ｉ）の化合物による細胞壊死抑制活性
【０２３９】
上記に記載された一般的方法に従って化合物（Ｉａ）を調製した。ヒトＴＮＦ−αを抗原投与したヒトＦＡＤＤ−欠乏ジャーカットＴ細胞を使用して、抗壊死性活性について化合物（Ｉａ）及び化合物Ａ（以下の）をスクリーニングした。１００μＬ／ウエルで、９６ウエル白色プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５＊１０５細胞／ｍＬの密度で、ＦＡＤＤ−／−ジャーカット細胞（Ｊｕｏ  Ｐ、ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１９９９、１０（１２）：７９７−８０４）を播種した。化合物Ａが、米国特許第７，４９１，７４３号（その全開示が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の壊死抑制剤と同定された。１０ｎｇ／ｍｌ  ヒトＴＮＦ−α（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在または欠如のもとで、さまざまな濃度の試験化合物で、２回、細胞を処理した。また、ＴＮＦ−α及びＳｍａｃ類似化合物（１０ｎＭのＳＭ−１６４（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００８，６８：９３８４）の存在下で本化合物を試験した。Ｓｍａｃ類似化合物は、ＩＡＰを抑制し、自己分泌ＴＮＦ−α産生及び細胞死を誘導すると考えられる化合物のクラスである。したがって、Ｓｍａｃの存在下で化合物を試験すると、さらに壊死抑制活性の証拠が提供される。
【化６８】
2017538712.tif 000084
【０２４０】
３０時間後に、発光ＡＴＰ系細胞生存可能性アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞の生存可能性を測定した。試験化合物及びＴＮＦ−αでよく処理されたｃｐｓ（１秒当たりカウント）値と本化合物だけでよく処理されたｃｐｓ値の比として、本化合物による保護のパーセンテージを計算した。２回、アッセイを繰り返し、両アッセイの平均ＥＣ５０値を計算した。表６が、細胞生存可能性の化合物（Ｉａ）及びＡの平均ＥＣ５０（ｎＭ）値を提供する。
【０２４１】
表６．化合物（Ｉａ）及び２の比較ＥＣ５０データ
【表６】
2017538712.tif 000085
【０２４２】
表６のデータは、化合物（Ｉａ）が、化合物Ａより有意に活性があることを示す。
【０２４３】
実施例８
６−フルオロ置換基の細胞壊死抑制活性への寄与
【０２４４】
６−フルオロ置換基の化合物（Ｉａ）の壊死抑制活性への寄与を調査するために、実施例７の一般的方法に従って化合物（Ｉａ）の活性を以下の構造的に関連した化合物（Ｂ−Ｆ以下に）の活性と比較し、その結果は、表７にまとめられている。
【化６９】
2017538712.tif 000086
表７．化合物（Ｉａ）、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの比較ＥＣ５０データ
【表７】
2017538712.tif 000087
ＮＡ＊＝活性なし
【０２４５】
表７のデータは、ハロゲン置換基（Ｃｌ対Ｆ）の型及びインドール環のその位置が、双方とも比較の化合物と比較して化合物（Ｉａ）の活性の増大への重要な原因であることを示す。
【０２４６】
実施例９
構造（Ｉ）の化合物によるＲＩＰ１キナーゼ抑制
【０２４７】
製造者のプロトコールに従ってＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＲＩＰ１キナーゼアッセイを実施した。２０ｎｇ遺伝子組み換えＧＳＴ−ヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（アミノ酸１−３２７）、５０ｍＭ  ＡＴＰ及び抑制剤の１０連続希釈を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％ＣＨＡＰＳ緩衝剤中で反応を実施した。Ｓｆ９細胞中のバキュロウイルス発現系を用いて遺伝子組み換えＧＳＴ−ＲＩＰ１を生成した。グルタチオン親和性クロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによってタンパク質を精製した。４時間、室温で反応を実施し、４０分間、室温でのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬によるインキュベーションによって反応を停止した。３０分間、室温でのキナーゼ検出試薬によるインキュベーションによって発光シグナルを出現させた。Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてシグナルを測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージを用いて、ＥＣ５０値を計算するための非線形回帰を実施した。これらの方法を用いて、ＲＩＰ１キナーゼ酵素的活性を抑制する能力について化合物Ａと化合物Ｉａを比較した。図１に示したとおり、ＲＩＰ１キナーゼの抑制のＥＣ５０は、化合物Ｉａ（正方形）が９３．７ｎＭであり、化合物Ａ（円）より実質的に強力であり、そのＥＣ５０は２５５．９ｎＭであった。
【０２４８】
実施例１０
構造（ＩＩ）の化合物の細胞壊死抑制活性
【０２４９】
実施例７の一般的方法に従って、抗壊死性活性について例示的な構造（ＩＩ）の化合物をスクリーニングした。表８が、試験化合物のＥＣ５０（ｎＭ）値及び、その全開示が、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１２／０１２２８８９号に記載された比較化合物（Ｃ１）のＥＣ５０（ｎＭ）値を提供する。
【０２５０】
表８．比較ＥＣ５０データ
【表８−１】
2017538712.tif 000088
【表８−２】
2017538712.tif 000089
【０２５１】
表８のデータは、構造（ＩＩ）の試験化合物が、化合物Ｃ１より有意に活性があることを示す。
【０２５２】
実施例１１
構造（ＩＩ）の化合物によるＲＩＰ１キナーゼ抑制
【０２５３】
実施例９に記載された一般的方法に従ってＲＩＰ１キナーゼアッセイを実施した。これらの方法を用いて、化合物１ａｍ（５−（（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（３−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン）及び１ａｏ（５−（（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン）が、それぞれ１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することがわかった。
【０２５４】
本発明のさまざまな実施形態が、本明細書に開示されているが、当業者の通常の一般的知識に従って本発明の範囲内で、多くの適応及び変更を実施してよい。かかる変更は、実質的に同じ方法で同じ結果を実現するための本発明の態様のいずれかの公知の均等物の置換を含む。数的範囲は、範囲を定義する数を含む。単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの用語として本明細書に用いられ、語句「含むが、これらに限定されない」と実質的に等しく、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、同じ意味である。本明細書で用いられる場合、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示物を含む。このため、例えば、「１つの物」への参照は、かかるの１つの物以上を含む。本明細書での文献の引用では、かかる文献が、本発明に対する先行技術であると認められない。
【０２５５】
本明細書に参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許公開のすべてまたは添付の出願データシートは、その全体が本説明と一致しない限り、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５６】
本出願は、２０１４年１２月１１日に出願されたＣｈｉｎｅｓｅ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２０１４１０７６４４２６．４、２０１４年１２月１１日に出願されたＣｈｉｎｅｓｅ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２０１４１０７６７５９５．３、「強力な細胞壊死抑制剤」という題が付いている２０１５年１月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／１０５，４６２号及び「細胞壊死抑制剤の調製方法」という題が付いている２０１５年１月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／１０５，４７５号の出願日の利益を主張し、これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５７】
上記から、本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更を実施してよいと理解される。したがって、本発明は、添付のクレームによる限定を除き、限定されない。
【図１】
2017538712.tif 000116
【国際調査報告】
2017538712.tif 000117
2017538712.tif 000118