(57)【要約】本開示は、経皮及び保湿組成物に向けられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
・下記を含む第一の成分：
−  式Ｉの化合物：
Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＨ  （Ｉ）
［式中、ＲはＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル；又はＣ２−２０アルキニルであり；そしてｙは１〜２５である］；
−  第一ヒドロキシル基を末端基とする四官能性ブロックコポリマー界面活性剤；
−  ソルビタン誘導体；
−  Ｃ８−１０アルキルアンモニウム塩；
−  式IIの化合物：
ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ  （II）
［式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜２５である］；
−  又はそれらの組合せ；
・下記を含む第二の成分：
−  式IIIのアミド：
Ｒ２ −Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３    （III）
［式中、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ１−７アルキルであるか、又はそれらが結合している原子と一緒になって３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する］；
−  スルホキシド；
−  尿素；
−  酢酸エチル；
−  又はそれらの組合せ；
・Ｃ２−１０アルキルアルコール；
・１〜２５個の炭素原子を有する有機酸；及び
・任意に水
を含む組成物。
【請求項２】
第一の成分が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＲがＣ１−２０アルキルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、セトマクロゴール１０００；オクタデカン−１−オール，エトキシレーテド；ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル；脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分枝ノニルシクロヘキシルエーテル、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３−｛［４−（２，４，４−トリメチル−２−ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−オール、又はそれらの組合せである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｉの化合物がノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ＲがＣ２−２０アルケニルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、ポリオキシ（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコール  ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル、又はそれらの組合せである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＲがＣ２−２０アルキニルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
ｙが５〜１５である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ｙが８〜１０、好ましくは９である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
第一の成分が、第一ヒドロキシル基を末端基とする四官能性ブロックコポリマー界面活性剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
第一ヒドロキシル基を末端基とする四官能性ブロックコポリマー界面活性剤が、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート−ブロック−プロポキシレート）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
第一の成分がソルビタン誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ソルビタン誘導体が、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４−アンヒドロ−６−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グルシトール（ソルビタン，モノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、又はそれらの組合せである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
第一の成分がＣ８−１０アルキルアンモニウム塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｃ８−１０アルキルアンモニウム塩がメチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ  ４６４）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
第一の成分が式IIの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
水を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
塩化ナトリウムを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
第二の成分が式IIIの化合物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成している、請求項２０又は２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ラクタムがピロリドンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ピロリドンが、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、又は１−エチル−２−ピロリドンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ピロリジノンが１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
第二の成分がスルホキシドである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
スルホキシドがジメチルスルホキシドである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
第二の成分が尿素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
尿素がイミダゾリジノンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
第二の成分が酢酸エチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｃ２−１０アルキルアルコールが、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、１−オクタノール、又はそれらの組合せである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｃ２−１０アルキルアルコールがエタノールである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
有機酸が脂肪酸である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
有機酸がＣ１−６アルキル酸である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
有機酸が、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、グリコール酸、プロピオン酸、又はそれらの組合せである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
第一の成分対第二の成分の比が約１０：１である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
約３６体積％の第一の成分と；
約４体積％の第二の成分と；
約４８体積％のＣ２−１０アルキルアルコールと；そして
約１２体積％の有機酸と
を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
約５体積％の第一の成分と；
約０．５体積％の第二の成分と；
約７体積％のＣ２−１０アルキルアルコールと；
約２体積％の有機酸と；そして
約８５体積％の水と
を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、エマルション、又は分散剤の形態である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
治療薬をさらに含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物を、哺乳動物の皮膚に、前記組成物の少なくとも一部が前記皮膚を通過するのを達成するのに有効な時間と条件下で投与することを含む方法。
【請求項４２】
哺乳動物において水分量が望ましくないほど低いレベルである皮膚の領域を識別し、そして請求項１〜３９のいずれか１項に記載された組成物を前記皮膚に適用する工程を含む方法。
【請求項４３】
請求項４０に記載の組成物を哺乳動物の皮膚に、治療薬の少なくとも一部が皮膚を通じて浸透するのを達成するのに足る時間、適用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０１４年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６２／０９６，１４８号に基づく利益を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]治療薬の経皮投与は、便利であることや消化管代謝を回避できることなど、数多くの利益を有する。しかしながら、浸透促進剤がなければ、多くの治療薬は治療上有効な濃度で皮膚に浸透することができない。そこで、治療薬の皮膚への浸透を促進する組成物が求められている。
【０００３】
[0003]また、皮膚の水分が失われると、不快感や痛みを伴ったり又は魅力的とは言い難い乾燥肌をもたらすことにもなる。乾燥肌を改善し、皮膚の水分を増大又は維持する組成物も求められている。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]本開示は、第一の成分と、第二の成分と、Ｃ２−１０アルキルアルコールと、そして１〜２５個の炭素原子を有する有機酸とを含む組成物に向けられる。前記第一及び第二の成分については本明細書中でさらに定義する。このような組成物の製造法及び使用法についても記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
[0005]本開示は、下記の所望の態様の詳細な説明及びその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解できるであろう。下記明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、いくつかの用語への言及がなされるであろうが、それらは以下の意味を有する。
【０００６】
[0006]本明細書及び特許請求の範囲において使用されている“〜を含む(comprising)”という用語は、“〜からなる(consisting of)”及び“本質的に〜からなる(consisting essentially of)”という態様を含みうる。用語“含む(comprise)”、“含む(include)”、“有する(having)”、“有する(has)”、“できる(can)”、“含有する(contain)”、及びそれらの変形は、本明細書においては、名を挙げた成分／工程の存在を必要とし、かつ他の成分／工程の存在も許可する非限定的な（オープンエンドな）移行句、用語、又は語であるものとする。しかしながら、そのような記載は、名を挙げた成分／工程のみの存在を許可し（それに由来しうる何らかの不純物も併せて）、かつ他の成分／工程は排除する“（本質的に）列挙された成分／工程からなる”組成物又は方法についても記載していると見なされるべきである。
【０００７】
[0007]それに反することが示されていない限り、数値は、同じ有効桁数にまとめられた場合に同じである数値、及び、値を決定するために使用される、本願に記載されている種類の従来測定技術の実験誤差未満の差だけ記載値とは異なる数値を含むと理解されるべきである。
【０００８】
[0008]本明細書中に開示されたすべての範囲は、記載された終点を含み、独立に組合せ可能である（例えば、“２〜１０”の範囲は、終点の２及び１０と、すべての中間値を含む）。本明細書中に開示されている範囲の終点及び何らかの値は、その正確な範囲又は値に限定されない。それらはこれらの範囲及び／又は値を近似する値を含むほど十分不正確である。
【０００９】
[0009]本明細書中で使用されている近似言語は、それが関連している基本的機能に変化をもたらすことなく変動しうる何らかの定量的表現を修飾するために適用されうる。従って、“約”及び“実質的に”などの用語によって修飾されている値は、一部の場合においては、特定された正確な値に限定されなくてよい。少なくとも一部の場合において、近似言語は、値を測定する機器の精度に対応しうる。“約”という修飾語は、二つの終点の絶対値によって定義された範囲を開示していると見なされるべきでもある。例えば、“約２〜約４”という表現は、“２〜４”の範囲も開示している。“約”という用語は、示された数字のプラスマイナス１０％を意味しうる。例えば、“約１０％”は、９％〜１０％の範囲を示し得、“約１”は、０．９〜１．１を意味しうる。四捨五入など、“約”のその他の意味は文脈から明らかであろう。従って、例えば、“約１”は０．５〜１．４も意味しうる。
【００１０】
[0010]本明細書において、“アルキル”とは、示された数の炭素原子、通常１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６又は１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のことを言う。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を包含する。特定の数の炭素を有するアルキル残基の名が挙げられている場合、その炭素数を有するすべての分子鎖及び直鎖アルキルが包含されるものとする。例えば、“ブチル”は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを含むことを意味し；“プロピル”は、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどを含む。
【００１１】
[0011]本明細書において、“アルケニル”とは、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和分枝又は直鎖アルキル基のことを言う。この基は、二重結合に関してシス又はトランスいずれかの配置でありうる。この基は、芳香族基、例えばフェニル又はフェニレン部分であってもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル；フェニレンなどであるが、これらに限定されない。一定の態様において、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有する。
【００１２】
[0012]本明細書において、“アルキニル”とは、親アルキルの隣接する炭素原子から２分子の水素を除去することによって誘導された少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和分枝又は直鎖アルキル基のことを言う。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどであるが、これらに限定されない。一定の態様において、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有する。
【００１３】
[0013]本開示は、皮膚を潤す又は治療薬の皮膚からの経皮浸透を促進及び／又は増強する組成物に向けられる。本明細書において“潤す”とは、水分(hydration)を増大する又は更なる水分喪失を防止することを言う。本明細書において、“経皮浸透”という用語は、経皮送達及び経粘膜送達の両方を含む。すなわち、皮膚又は粘膜組織を通って血流に入る通路である。本明細書において、経皮浸透に関連して使用される用語“促進する”とは、治療薬が皮膚又は粘膜組織に浸透して血流に入る速度が増大することを言う。このような組成物は、第一の成分と、第二の成分と、アルコールと、有機酸と、そして任意に水とを含む．開示のその他の組成物は治療薬をさらに含む。
【００１４】
[0014]本開示に従って、第一の成分は、
−  式Ｉの化合物：
Ｒ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＨ  （Ｉ）
［式中、ＲはＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル；又はＣ２−２０アルキニルであり；そしてｙは１〜２５である］；
−  第一ヒドロキシル基を末端基とする四官能性ブロックコポリマー界面活性剤；
−  ソルビタン誘導体；
−  Ｃ８−１０アルキルアンモニウム塩；
−  式IIの化合物：
ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ４Ｈ９）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ  （II）
［式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜２５である］；
又はそれらの組合せ
を含む。
【００１５】
[0015]本開示の好適な態様において、第一の成分は式Ｉの化合物である。一部の態様において、ＲはＣ１−２０アルキルで、これは直鎖アルキルでも分枝アルキルでもよい。ＲがＣ１−２０アルキルである式Ｉの好適な化合物は、例えば、セトマクロゴール(cetomacrogol)１０００；オクタデカン−１−オール，エトキシレーテド；ポリオキシエチレン（１２）トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン（１０）トリデシルエーテル；脂肪アルコールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン分枝ノニルシクロヘキシルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ  Ｎ−１０１）、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、２３−｛［４−（２，４，４−トリメチル−２−ペンタニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１−オール、及びそれらの組合せなどである。ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルが特に好適である。
【００１６】
[0016]他の態様において、ＲはＣ２−２０アルケニルで、これは直鎖アルケニルでも分枝アルケニルでもよい。ＲがＣ２−２０アルケニルである式Ｉの好適な化合物は、例えば、ポリオキシ（１０）オレイルエーテル、ポリエチレングリコール  ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル（ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００）、及びそれらの組合せなどである。
【００１７】
[0017]さらに他の態様において、ＲはＣ２−２０アルキニルで、これは直鎖アルキニルでも分枝アルキニルでもよい。
[0018]第一の成分が式Ｉの化合物である態様において、ｙは１〜２５である。好適な態様において、ｙは５〜１５、好ましくは８〜１０で、９が特に好適である。他の態様において、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５である。
【００１８】
[0019]本開示の他の側面において、第一の成分は、第一ヒドロキシル基を末端基とする四官能性ブロックコポリマー界面活性剤である。そのような化合物は、ＴＥＴＲＯＮＩＣの商品名で市販されており、エチレンジアミンテトラキス（エトキシレート−ブロック−プロポキシレート）を含む。
【００１９】
[0020]本開示の他の態様において、第一の成分は、ソルビタン誘導体、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、１，４−アンヒドロ−６−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グルシトール（ソルビタン、モノヘキサデカノエート）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（例えば、ＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ４０、ＴＷＥＥＮ  ６０、ＴＷＥＥＮ  ８５）、及びそれらの組合せである。
【００２０】
[0021]本開示のさらに他の態様において、第一の成分は、Ｃ８−１０アルキルアンモニウム塩、例えば、メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ  ４６４）である。
【００２１】
[0022]他の態様において、第一の成分は式IIの化合物である。
[0023]本開示の組成物は、約０．１体積％〜約４０体積％の第一の成分を含みうる。好適な態様において、組成物は、約１体積％〜約４０体積％の第一の成分を含む。他の態様において、組成物は、約０．１体積％〜約５体積％の第一の成分を含む。例えば、組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は約４０体積％の第一の成分を含みうる。
【００２２】
[0024]本開示に従って、組成物は第二の成分も含む。それは、
−  式IIIの化合物：
Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３    （III）
［式中、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；そして
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ１−７アルキルであるか、又はそれらが結合している原子と一緒になって３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する］；
−  スルホキシド；
−  尿素；
−  酢酸エチル；
又はそれらの組合せ
を含む。
【００２３】
[0025]好適な態様において、第二の成分は式IIIの化合物である。一部の態様において、Ｒ１はＨである。他の態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、メチルが特に好適である。
【００２４】
[0026]Ｒ２及びＲ３が独立にＣ１−７アルキルである態様において、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチルである。
【００２５】
[0027]好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０個の炭素原子を有するラクタムを形成する。例えば、ラクタムは、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を含みうるが、これはラクタム環の一部であっても又は環外枝分かれを形成していてもよい。好適なラクタムの例は、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、及び１−エチル−２−ピロリドンなどのピロリドンを含む。好ましくは、ラクタムは、１−メチル−２−ピロリドン又は２−ピロリドンである。
【００２６】
[0028]一部の態様において、第二の成分はスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドである。
[0029]他の態様において、第二の成分は尿素、例えばイミダゾリジノンである。
【００２７】
[0030]本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１０体積％の第二の成分を含みうる。好適な態様において、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の第二の成分を含む。他の態様において、組成物は、約０．０１体積％〜約４体積％の第二の成分を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は約１０体積％の第二の成分を含む。
【００２８】
[0031]本開示の一部の態様において、第一の成分対第二の成分の体積比は、約１０：１〜約４：１である。
[0032]本開示の組成物に使用するためのアルコールは、少なくとも一つの−ＯＨ部分又は少なくとも二つの−ＯＨ部分を有するＣ２−１０アルキルアルコールである。例えば、好適なアルコールは、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、１−オクタノール、及びそれらの組合せなどであるが、エタノールが特に好適である。
【００２９】
[0033]本開示の組成物は、約０．１体積％〜約５０体積％のＣ２−１０アルキルアルコールを含みうる。好適な態様において、組成物は、約１体積％〜約５０体積％のＣ２−１０アルキルアルコールを含む。他の態様において、組成物は、約０．１体積％〜約５体積％のＣ２−１０アルキルアルコールを含む。例えば、組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は約５０体積％のＣ２−１０アルキルアルコールを含みうる。
【００３０】
[0034]本開示の組成物は、１〜２５個の炭素原子を有する有機酸も含む。例えば、本開示の組成物に使用するための有機酸は、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、グリコール酸、プロピオン酸、及びそれらの組合せなどである。
【００３１】
[0035]本開示で使用するためのその他の有機酸は脂肪酸を含む。本明細書において“脂肪酸”という用語は、当業者に理解されるような通常の意味を有し、カルボン酸基と炭化水素鎖を有する分子を含む。脂肪酸中の炭素原子の数についての記載は、本明細書においては、炭化水素鎖が直鎖であるか分枝であるかに関わらず、脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子の数を指す。
【００３２】
[0036]本明細書において使用されている用語“脂肪酸”は、炭化水素鎖中に二重結合又は三重結合を何ら含有しない飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸は、プロピオン酸（Ｃ３）（例として説明すると、Ｃ３はプロピオン酸がその炭化水素鎖中に３個の炭素原子を有していることを示している；他の例の脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子の数も本明細書においては同様に示されている）、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、ノナデシル酸（Ｃ１９）、アラキジン酸 （Ｃ２０）、ヘンイコシル酸（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸(pentacosylic acid)（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコシル酸(heptacosylic acid)（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコシル酸(nonacocylic acid)（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘナトリアコンチル酸(henatriacontylic acid)（Ｃ３１）、ラセロイン酸(lacceroic acid)（Ｃ３２）、プシリン酸(psyllic acid)（Ｃ３３）、ゲジン酸(geddic acid)（Ｃ３４）、セロプラスチン酸(ceroplastic acid)（Ｃ３５）及びヘキサトリアコンチル酸(hexatriacontylic acid)（Ｃ３６）などであるが、これらに限定されない。
【００３３】
[0037]本明細書において使用されている “脂肪酸”という用語には、炭化水素鎖中に一つの二重結合又は三重結合を含有するモノ不飽和脂肪酸、及び炭化水素鎖中に二つ以上の二重及び／又は三重結合を含有するポリ不飽和脂肪酸も含まれる。そのような酸は、オメガ３、オメガ６、オメガ９脂肪酸、その他の脂肪酸、例えばミリストレイン酸及びパルミトレイン酸及び共役脂肪酸などであるが、これらに限定されない。モノ不飽和及びポリ不飽和脂肪酸の例は、（ａ）オメガ３脂肪酸、例えば、ヘキサデカトリエン酸（Ｃ１６：３）（例として説明すると、Ｃ１６：３は、ヘキサデカトリエン酸がその炭化水素鎖中に１６個の炭素原子と３つの二重結合を有することを示している；他の例の不飽和脂肪酸の炭化水素鎖中の炭素原子及び二重結合の数も本明細書においては同様に示されている）、アルファリノレン酸（Ｃ１８：３）及びエイコサペンタン酸（２０：５）、（ｂ）オメガ６脂肪酸、例えば、リノール酸（１８：２）、ドコサジエン酸（Ｃ２２：２）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）及びテトラコサテトラエン酸（Ｃ２４：５）、（ｃ）オメガ９脂肪酸、例えば、オレイン酸（Ｃ１８：１）、エイコセン酸（Ｃ２０：１）及びネブロン酸(nevronic acid)（Ｃ２４：１）、及び（ｄ）共役脂肪酸、例えばルーメン酸（Ｃ１８：２）、エレオスタチン酸(eleostatic acid)（Ｃ１８：３）、及びルメレン酸（Ｃ１８：３）などであるが、これらに限定されない。
【００３４】
[0038]本明細書において使用されている用語“脂肪酸”は、分枝脂肪酸も含む。分枝脂肪酸の例は、モノメチル分枝脂肪酸、例えば、１４−メチルペンタデカン酸、６−メチルカプリル酸、４−メチル−３−ペンテン酸（ピロテレブ酸）、２−メチル−２Ｅ−ブテン酸（チグリン酸）、２−メチル−２Ｚ−ブテン酸（アンゲリカ酸）、マルチメチル分枝酸、イソプレノイド脂肪酸（ビッタタラクトン、全トランス型レチノイン酸）、分枝メトキシ脂肪酸ならびにヒドロキシ及びその他の脂肪酸、例えば２−ヒドロキシオクタン酸及び４−オキソペンタン酸などであるが、これらに限定されない。
【００３５】
[0039]本開示の組成物は、約０．０１体積％〜約１５体積％の有機酸を含みうる。一部の態様において、組成物は、約１体積％〜約１５体積％の有機酸を含む。好適な態様において、組成物は、約０．０１体積％〜約５体積％の有機酸を含む。他の態様において、組成物は、約０．０１体積％〜約３体積％の有機酸を含む。例えば、組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、４．５、又は約１５体積％の有機酸を含みうる。
【００３６】
[0040]本開示の組成物は無水であってもよい。本明細書において“無水”とは、１体積％未満の水、好ましくは０．０５体積％未満又は０．０２５体積％未満の水を含む組成物のことを言う。水分含量の決定法は当該技術分野で公知である。
【００３７】
[0041]本開示の組成物は水を含みうる。一部の態様において、組成物は９９体積％までの水を含みうる。さらに他の側面において、組成物は、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、又は９９体積％の水を含みうる。他の態様において、組成物は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９体積％の水を含みうる。
【００３８】
[0042]水を含む本開示の組成物は、一つ又は複数の生理的に許容可能な塩を含有していてもよい。何らかの特定理論に拘束されるわけではないが、存在する塩の量を制御することは、本組成物が皮膚に浸透する深度を制御することを可能にし、塩の濃度は一般的に浸透深度に対して反比例関係を有すると考えられている。組成物に使用するための塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。好適な塩化ナトリウムの形態は、静菌性塩化ナトリウム溶液である。
【００３９】
[0043]本開示の組成物は治療薬も含みうる。本明細書において使用されている“治療薬”という用語は、患者に治療上有効量を投与すると、患者に対して治療的利益を提供する化合物のことを言う。治療薬は、本明細書では薬物又は生物製剤と呼ばれることもある。当業者であれば、“治療薬”という用語は、薬物又は生物製剤、又は規制当局の承認を受けた物質に限定されないことは理解されよう。
【００４０】
[0044]例えば、そのような治療薬は、ホルモン、例えば男性及び女性の健康のためのエストロゲン、プロゲスチン、及びアンドロゲン、炎症及び／又は副腎機能不全もしくは下垂体ホルモン過剰の様々な症状のための副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似物質、嘔吐抑制／制吐薬、三環系抗うつ薬、ＮＳＡＩＤ及び麻薬を含む片頭痛及びその他の疼痛治療薬、睡眠薬、一部のベータ遮断薬、アルファ遮断薬、神経筋遮断薬、利尿薬、抗マラリア薬、皮膚病薬、代謝拮抗物質、ペプチド、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はヒストレリンなどであるが、これらに限定されない。他の態様において、治療薬は、アルツハイマー病の治療薬、同化剤、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗ぜんそく薬、抗高コレステロール血症薬、抗高脂血症薬、抗凝固薬、鎮痙薬、止瀉薬、制吐薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗躁病薬、抗片頭痛薬、制嘔吐薬、ＣＮＳ抗うつ薬、抗新生物薬、抗肥満薬、抗パーキンソン薬、解熱薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗尿酸血薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン、鎮咳薬、食欲抑制剤、生物製剤、脳拡張薬、中枢神経系薬、冠動脈拡張薬、充血除去剤、利尿薬、赤血球産生剤、去痰薬、胃腸鎮静剤、ホルモン又はホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ホルモン受容体に対する混合作用拮抗性を有する薬剤、血糖上昇薬、血糖降下薬、プロスタグランジン又はプロスタノイド、エストロゲン又は抗エストロゲン、プロゲストゲン又は抗プロゲスチン、アンドロゲン又は抗アンドロゲン、オピエート（アヘン剤）又はオピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンズアミド、グルココルチコイド、ドパミンアンタゴニスト、睡眠薬、血糖降下薬、イオン交換樹脂、便秘薬、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、ＮＳＡＩＤ、オリゴヌクレオチド、抗パーキンソン薬、ペプチド又はポリペプチド、末梢血管拡張薬、向精神薬、ポリヌクレオチド、鎮静剤、刺激薬、甲状腺薬、抗甲状腺薬、子宮弛緩薬、子宮頸管熟化薬、陣痛誘発剤、ビタミン、プロドラッグ、又は治癒を促進する薬剤などであるが、これらに限定されない。
【００４１】
[0045]治療薬には、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、ヨウ素、及びオレガノ油も含まれる。
[0046]本発明の組成物に使用するのに適切な治療薬の具体例は、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ゾルピデム(zolpidem)、ザレプロン(zaleplon)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ラメルテオン(ramelteon)、ドキセピン(doxepin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケトロラク(ketorolac)、ピロキシカム（piroxicam)、メロキシカム(meloxicam)、ジクロフェナク(diclofenac)、ミフェプリストン(mifepristone)、ウリプリスタル(ulipristal)、シルデナフィル(sildenafil)、バルデナフィル(vardenafil)、タダラフィル(tadalafil)、アルプロスタジル(alprostadil)、レトロゾール(letrozole)、アナストロゾール(anastrozole)、オキシコドン(oxycodone)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、フェンタニル(fentanyl)、スフェンタニル(sufentanyl)、アルフェンタニル(alfentanyl)、モルヒネ（morphine)、ナロキソン(naloxone)、ナルトレキソン(naltrexone)、ロイプロリド(leuprolide)、ゴセレリン(goserelin)、ヒストレリン(histrelin)、ピリドキシン(pyridoxine)、ドキシラミン(doxylamine)、ジメンヒドロナート(dimenhydronate)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、メクリジン(meclizine)、プロメタジン(promethazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、ドロペリドール(droperidol)、メタクロプラミド(metaclopramide)、ハロペリドール(haloperidol)、プレドニゾン(prednisone)、メチルプレドニゾン(methylprednisolone)、コルチゾール(cortisol)、チロトロピン(thyrotropin)、チロトロピン放出ホルモン(thyrotropin-releasing hormone)、エストラジオール(estradiol)、プロゲステロン(progesterone)、ゴナドトロピン放出ホルモン(gonadotropin- releasing hormone)、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(gonadotropin-releasing hormone agonists or antagonists)、及びインスリン(insulin)などである。
【００４２】
[0047]本発明の組成物に使用するのに適切な追加の化合物はエストロゲンを含む。これは、避妊薬及び／又は更年期及びその他の内分泌疾患のホルモン療法として有用でありうる。本明細書の他の箇所に記載されていない適切なエストロゲンは、エチニルエストラジオール及びエストラジオール−１７ベータなどである。
【００４３】
[0048]本発明の組成物に使用するのに適切な追加の化合物は、プロゲステロン及びプロゲスチンを含む。これは、避妊薬、更年期及びその他の内分泌疾患のホルモン療法、又はその両方として有用でありうる。本明細書の他の箇所に記載されていない適切なプロゲステロン及びプロゲスチンは、プロゲステロン(Progesterone)、ノルゲスチメート(Norgestimate)、ノルエルゲストロミン(Norelgestromin)（１７−デアセチルノルゲスチメートとも呼ばれる）、ノルゲストレル(Norgestrel)、レボ−ノルゲストレル(Levo-norgestrel)、シプロテロンアセテート(Cyproterone Acetate)、ゲストデン(Gestodene)、デソゲストレル(Desogestrel)、ジエノゲスト(Dienogest)、ドロスペリノン(Drosperinone)、ノルエチンドロン(Norethindrone)、及びノルエチンドロンアセテート(Norethindrone acetate)などである。
【００４４】
[0049]本発明の組成物に使用するのに適切なその他の化合物は抗感染薬を含む。本明細書の他の箇所に記載されていない適切な抗感染薬は、フェンチコナゾール(Fenticonazole）（塩基、硝酸塩又は両方)及びフルコナゾール(Fluconazole)などである。
【００４５】
[0050]本発明の組成物に使用するのに適切な追加の化合物は、栄養補助食品及びビタミンを含む。本明細書の他の箇所に記載されていない適切な栄養補助食品及びビタミンは、炭酸カルシウム、コレカルシフェロール(Cholecalciferol)（ビタミンＤの代謝産物）、葉酸、葉酸塩(folate)、及びメタフォリン(Metafolin)などである。
【００４６】
[0051]本発明の組成物に使用するのに適切なその他の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用な化合物を含む。本明細書の他の箇所に記載されていない中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用な適切な化合物は、メチルフェニデート（例えばＡＤＨＤ用）、パロキセチン(Paroxetine)(塩基、メシル酸塩、又は両方）、バルプロ酸、炭酸リチウム、フェンタニル、リドカイン、及びリバスチグミン(Rivastigmine)などである。
【００４７】
[0052]好適な態様において、本発明の組成物は、セロトニン受容体アンタゴニストである治療薬を含む。好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを含む。なおさらに好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン(ondansetron)、ドラセトロン(dolasetron)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、パロノセトロン(palonosetron)、又はそれらの塩から選ばれる。
【００４８】
[0053]本発明の組成物は、治療を必要とする患者の皮膚又は粘膜組織に投与するために設計されうる。本発明の組成物は、ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、ミスト、エマルション、又は分散剤として製剤化できる。ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、又はミストに製剤化するための適切な賦形剤は、当業者には容易に明らかであり、安定剤、乳化剤、増粘剤、抗菌剤、保湿剤、推進剤、展着剤、ポリマー、及び感圧接着剤などの接着剤などであるが、これらに限定されない。特に、経皮ゲルを形成するために使用できる賦形剤は、アルコール、グリコール、グリセリン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及び水などであるが、これらに限定されない。
【００４９】
[0054]記載された組成物のいずれかを、哺乳動物の皮膚に、組成物の少なくとも一部が皮膚を通過するのを達成するのに有効な時間と条件下で投与することを含む方法も、本開示の範囲内に含まれる。皮膚浸透は当該技術分野で公知の技術を用いて測定できる。
【００５０】
[0055]本開示の組成物は、治療薬を哺乳動物に投与するために使用できる。例えば、好適な態様において、これらの方法は、記載された組成物のいずれかを哺乳動物の皮膚に、治療薬の少なくとも一部が皮膚から浸透するのを達成するのに足る時間、適用することを含む。治療薬の皮膚浸透は当該技術分野で公知の技術を用いて測定できる。
【００５１】
[0056]本開示の組成物は、皮膚を潤す方法にも使用できる。例えば、これらの方法は、哺乳動物において水分量が望ましくないほど低いレベルである皮膚の領域を識別し、そして記載された組成物のいずれかを皮膚に適用することを含みうる。好ましくは、水分量は増加するか又は減少しない。
【００５２】
[0057]本明細書中に記載の組成物は、いずれか都合のよい皮膚表面に適用できる。目的とする皮膚表面は、腕、脚、胴体、頭部、頸部などであるが、これらに限定されない。適用後、経皮製剤によって覆われる表面積は、一般的に所望量の薬剤投与を提供するために十分な面積であり、一定の態様においては、約１ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の範囲である。
【００５３】
[0058]本明細書中に記載の組成物は、所与の期間にわたり、例えば治療される病的状態の経過中、１回又は複数回適用でき、所与の期間にわたって複数のパッチが投与される場合の投与スケジュールは、毎日、毎週、２週間に一度、毎月などでありうる。
【００５４】
[0059]本開示の組成物は、一部の態様において、上記成分の他に、一つ又は複数の追加成分を含む。追加成分は、経皮吸収促進剤、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤、安定剤、親水性ポリマーを含有する充填剤；架橋剤；及び可塑剤などであるが、これらに限定されない。
【００５５】
[0060]本開示の組成物、方法、及び性質を例示するために以下の実施例を提供する。下記実施例は、単に例示であって、本開示を、ここに示された材料、条件、又はプロセスパラメーターに限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例１．保湿組成物
[0061]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ、５．１４体積％）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ、０．５１５体積％）、エタノール（４ｍＬ、６．８６体積％）、オレイン酸（１ｍＬ、１．７２体積％）、及び水（５０ｍＬ、８５．８体積％）を合わせて混合物を形成する。得られた組成物を、乾燥しているか又は乾燥肌の症状を緩和するために水分を必要としている皮膚の領域に適用する。
【００５７】
実施例２．治療薬の経皮投与用水性組成物
[0062]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、オレイン酸（１ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）を合わせて混合物を形成する。有効量の治療薬を前記混合物と合わせ、経皮組成物を形成する。この経皮組成物を患者の皮膚に、治療薬が皮膚から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な量及び時間、適用する。
【００５８】
実施例３．治療薬の経皮投与用無水組成物
[0063]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、及びオレイン酸（１ｍＬ）を合わせて混合物を形成する。有効量の治療薬を前記混合物と合わせ、経皮組成物を形成する。
【００５９】
実施例４．無水組成物を用いた治療薬の経皮投与
[0064]実施例３の経皮組成物を患者の皮膚に、治療薬が皮膚から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な量及び時間、適用する。
【００６０】
実施例５．水性の敏感組織用経皮組成物
[0065]実施例３の組成物（１ｍＬ）を９９ｍＬの水と混合する。得られた水性組成物は、敏感組織、例えば粘膜に、治療薬が敏感組織から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な時間、適用できる。
【００６１】
実施例６．水性の普通肌用経皮組成物
[0066]実施例３の組成物（１ｍＬ）を４９ｍＬの水と混合する。得られた水性組成物は、普通肌に、治療薬が皮膚から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な時間、適用できる。
【００６２】
実施例７．水性のインスリン経皮組成物
[0067]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、及びリノール酸（１ｍＬ）を混合する。次に、インスリン（３ｍＬ、１００単位／ｍＬ、ＬＡＮＴＵＳ  ＳＯＬＯＳＴＡＲ，Ｓａｎｏｆｉ社）を加えて混合物を形成する。次に、混合物（１ｍＬ）を２４ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物は、皮膚又は組織に、インスリンが皮膚又は組織から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な時間、適用できる。
【００６３】
実施例８．水性のインスリン経皮組成物
[0068]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル（３ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、及びリノール酸（１ｍＬ）を混合する。次に、インスリン（３ｍＬ、１００単位／ｍＬ、ＬＡＮＴＵＳ  ＳＯＬＯＳＴＡＲ，Ｓａｎｏｆｉ社）を加えて混合物を形成する。次に、混合物（１ｍＬ）を３２．３ｍＬの水と合わせる。得られた水性組成物は、皮膚又は組織に、インスリンが皮膚又は組織から浸透し、患者の血流に入って治療効果を達成するために十分な時間、適用できる。
【国際調査報告】
2017538694.tif 000002
2017538694.tif 000003