(57)【要約】  本出願は、新規な置換縮合ピリミジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2017526685.tif 000173
［式中、
Qは5もしくは6員単環式ヘテロアリールまたは8もしくは9員二環式ヘテロアリールを表し、
Lは＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0、1または2を表し、
R5Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシまたはアミノを表し、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニルおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R5Bは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−M−R7の基を表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Mは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は−（C＝O）r−OR8、−（C＝O）r−NR9R10、−C（＝S）−NR9R10、−NR8−（C＝O）−R11、−NR8−（C＝O）−NR9R10、−NR8−SO2−NR9R10、−NR8−SO2−R11、−S（O）s−R11、−SO2−NR9R10、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
rは数0または1を表し、
sは数0、1または2を表し、
R8、R9およびR10は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す、
あるいは
R9およびR10はこれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R11は（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R8およびR11はこれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
上述の（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C3〜C8）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリル基は互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によってさらに置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（C2〜C4）−アルケニル基、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R6Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R6Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを表し、
nは数0、1、2または3を表し、
R2はトリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C8）−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によってならびにさらに（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびシアノからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールはトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R3は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
R4は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、−NR12R13または−OR14を表し、
（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニルおよび4〜7員ヘテロシクリルはフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR16−（C＝O）−NR18R19、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、−NR18−SO2−R19、−SO2−NR18R19、−（C＝O）−OR21、−NR16−（C＝O）−OR21、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
pは数0、1または2を表し、
R15およびR20は互いに独立に、それぞれ（C1〜C6）−アルキル、フェニルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
R16、R17、R18およびR19は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R21は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12およびR13は互いに独立に、水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R12およびR13はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R14は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環はフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
上述の（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C3〜C6）−アルケニルおよび4〜7員ヘテロシクリル基は、特に明言しない限り、それぞれ互いに独立に、さらにフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
前記環Qが式
【化２】
2017526685.tif 000174
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
nは数0、1または2を表し、
A1、A2、A3およびA4は互いに独立に、それぞれN、C−HまたはC−R1を表し、
但し、前記A1、A2、A3およびA4基の2個以下はNを表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0または1を表し、
R5Aは水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは式−M−R7の基を表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Mは結合またはメチレンを表し、
R7は−（C＝O）−OR8または−（C＝O）−NR9R10を表し、
R8は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたは4もしくは7員ヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す、
あるいは
R9およびR10はこれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（C2〜C4）−アルケニル基、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環はヒドロキシによって一置換およびフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R6Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R6Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R1がフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを表し、
nは数0、1または2を表し、
R2が（C1〜C6）−アルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルが1〜3個のフッ素置換基によって置換されており、さらにメチルおよびメトキシからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールがフッ素によって最大二置換されており、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、−NR12R13または−OR14を表し、
（C1〜C10）−アルキルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、−NR18−SO2−R19、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20が互いに独立に、フッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表し、フェニルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R16およびR17が互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素、フッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C7）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環がフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルが（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大五置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルがフッ素、トリフルオロメチル、オキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルがそれぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12およびR13が互いに独立に、水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R12およびR13がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環がトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
前記環Qが式
【化３】
2017526685.tif 000175
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
A1はNまたはC−Hを表し、
A1が窒素を表す場合、R1aは水素またはメチルを表す、
あるいは
A1がC−Hを表す場合、R1aは水素、フッ素または塩素を表し、
R1bは水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
を表し、
R2が2，2，2−トリフルオロエタ−1−イル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルが1〜3個のフッ素置換基によって置換されており、
ピリジルがフッ素によって一置換されており、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、5もしくは6員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは−OR14を表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、フェニル、4〜6員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20がそれぞれ互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R16が水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R17が（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素またはフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルがフッ素によって最大三置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロシクリルがオキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルが互いに独立に、それぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
5もしくは6員複素環が（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
前記環Qが式
【化４】
2017526685.tif 000176
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aはメチルを表し、
R5Bはメチルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R2が式
【化５】
2017526685.tif 000177
（＃はメチレン基との結合点を表し、
R22およびR24は互いに独立に、それぞれ水素またはフッ素を表し、
R23はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
または
R2が3−フルオロピリジン−2−イルを表し、
R3が水素またはメチルを表し、
R4が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがヒドロキシ、アミノ、メトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
シクロプロピルがシアノによって置換されていてもよい、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（II）
【化６】
2017526685.tif 000178
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、第1のステップで、適当な水性塩基または酸の存在下で反応させて、本発明による式（I−A）
【化７】
2017526685.tif 000179
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボキサミドを得て、
前記カルボキサミド（I−A）を場合により第2のステップで、適当な水性酸または塩基の存在下、不活性溶媒中で式（III）
【化８】
2017526685.tif 000180
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
その後、これらを第3のステップで、カルボン酸官能基の活性化により、式（IV）
【化９】
2017526685.tif 000181
（式中、R3およびR4はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミン化合物と反応させて、本発明による式（I−B）
【化１０】
2017526685.tif 000182
（式中、n、L、Q、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボキサミドを得て、
次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた前記式（I−A）および（I−B）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための方法に使用するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
1種または複数の不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項９】
有機ニトレート、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬品。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換縮合ピリミジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機ニトレートなどの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子を攻撃することによって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
数年前に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOの事前放出なしに、刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾールが記載された［YC−1；Wuら、Blood 84 1994、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．1997、120、681］。可溶性グアニル酸シクラーゼのより最近の刺激物質には、BAY41−2272、BAY41−8543およびリオシグアト（BAY63−2521）が含まれる（例えば、Stasch J．−P．ら、Nat．Rev．Drug Disc．2006、5：755〜768；Stasch J．−P．ら、ChemMedChem 2009、4：853〜865；Stasch J．−P．ら、Circulation 2011、123、2263〜2273参照）。興味深いことに、これらのsGC刺激物質のいくつか、例えば、YC−1またはBAY41−2272も、直接的グアニル酸シクラーゼ刺激に加えて、PDE5阻害作用を示す。cGMP経路を最大化するために、cGMPの合成を刺激すると同時に、PDE−5を介した分解を阻害することが薬理学的に望ましい。この二重原理が、薬理学的な点で特に有利である（例えば、Oudoutら、Eur．Urol．2011、60、1020〜1026；Albersenら、J Sex Med．2013；10、1268〜1277参照）。
【０００７】
発明の化合物が3μM以下の最小有効濃度（MEC）としてB−2での試験によって組換えグアニル酸シクラーゼ受容体細胞株に対する効果を示し、IC50＜100nMとしてB−3での試験によってヒトホスホジエステラーゼ−5（PDE5）の阻害を示す場合に、二重原理が本発明の文脈で満たされる。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ−5（PDE5）は、cGMPのリン酸エステル結合を切断して、5’−グアノシン一リン酸（5’−GMP）を形成する酵素の1つの名称である。ヒトでは、ホスホジエステラーゼ−5が、陰茎海綿体の平滑筋系および肺動脈で主に生じる。（例えば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルを用いて）PDE5を阻害することによってcGMP分解を妨害すると、弛緩シグナル伝達経路のシグナル増加、具体的には陰茎海綿体の血液供給増加および肺血管の低圧がもたらされる。これらは勃起不全および肺動脈高血圧の治療に使用される。PDE5と同様に、さらなるcGMP切断ホスホジエステラーゼが存在する［Staschら、Circulation 2011、123、2263〜2273］。
【０００９】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、国際公開第00／06568号パンフレットおよび国際公開第00／06569号パンフレットは、縮合ピラゾール誘導体を開示しており、国際公開第03／095451号パンフレットは、カルバメート置換3−ピリミジニルピラゾロピリジンを開示している。フェニルアミド置換基を有する3−ピリミジニルピラゾロピリジンが、E．M．Beckerら、BMC Pharmacology、2001、1（13）に記載されている。国際公開第2004／009590号パンフレットは、CNS障害を治療するための置換4−アミノピリミジンを有するピラゾロピリジンを記載している。国際公開第2010／065275号パンフレットおよび国際公開第2011／149921号パンフレットは、sGC活性剤として置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジンを開示している。sGC刺激物質として、国際公開第2012／004259号パンフレットは、縮合アミノピリミジンを記載しており、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／143510号パンフレットおよび国際公開第2012／152629号パンフレットは、縮合ピリミジンおよびトリアジンを記載している。国際公開第2012／28647号パンフレットは、心血管障害を治療するための種々のアザ複素環を有するピラゾロピリジンを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第00／06568号パンフレット
【特許文献２】国際公開第00／06569号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03／095451号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004／009590号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2010／065275号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011／149921号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2012／004259号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2012／004258号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2012／143510号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2012／152629号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2012／28647号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84 1994、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit．J．Pharmacol．1997、120、681
【非特許文献３】Stasch J．−P．ら、Nat．Rev．Drug Disc．2006、5：755〜768
【非特許文献４】Stasch J．−P．ら、ChemMedChem 2009、4：853〜865
【非特許文献５】Stasch J．−P．ら、Circulation 2011、123、2263〜2273
【非特許文献６】Oudoutら、Eur．Urol．2011、60、1020〜1026
【非特許文献７】Albersenら、J Sex Med．2013；10、1268〜1277
【非特許文献８】Staschら、Circulation 2011、123、2263〜2273
【非特許文献９】E．M．Beckerら、BMC Pharmacology、2001、1（13）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および可溶性グアニル酸シクラーゼとホスホジエステラーゼ−5阻害剤の刺激物質（二重原理）としても作用し、例えば、そのインビボ特性、例えば、その薬物動態および薬力学的特性ならびに／あるいはその代謝プロファイルならびに／あるいはその用量−活性の関係に関して、先行技術から知られている化合物と比べて同一のまたは改善した治療プロファイルを有する新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2017526685.tif 000002
（式中、
環Qは5もしくは6員単環式ヘテロアリールまたは8もしくは9員二環式ヘテロアリールを表し、
Lは＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0、1または2を表し、
R5Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシまたはアミノを表し、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニルおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R5Bは水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは式−M−R7の基を表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Mは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R7は−（C＝O）r−OR8、−（C＝O）r−NR9R10、−C（＝S）−NR9R10、−NR8−（C＝O）−R11、−NR8−（C＝O）−NR9R10、−NR8−SO2−NR9R10、−NR8−SO2−R11、−S（O）s−R11、−SO2−NR9R10、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
rは数0または1を表し、
sは数0、1または2を表し、
R8、R9およびR10は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す、
あるいは
R9およびR10はこれらがそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R11は（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R8およびR11はこれらがそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
上述の（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C3〜C8）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリル基は互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によってさらに置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（C2〜C4）−アルケニル基、オキソ基、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R6Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R6Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロシクリルを表し、
nは数0、1、2または3を表し、
R2はトリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C8）−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によってならびにさらに（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびシアノからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールはトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R3は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
R4は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、−NR12R13または−OR14を表し、
（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニルおよび4〜7員ヘテロシクリルはフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR16−（C＝O）−NR18R19、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、−NR18−SO2−R19、−SO2−NR18R19、−（C＝O）−OR21、−NR16−（C＝O）−OR21、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
pは数0、1または2を表し、
R15およびR20は互いに独立に、それぞれ（C1〜C6）−アルキル、フェニルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
R16、R17、R18およびR19は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R21は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C8）−シクロアルキルを表し、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12およびR13は互いに独立に、水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R12およびR13はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R14は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環はフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
上述の（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C3〜C6）−アルケニルおよび4〜7員ヘテロシクリル基は、特に明言しない限り、それぞれ互いに独立に、さらにフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。
【００１４】
発明による化合物は、式（I）の化合物とそのN−オキシド、塩、溶媒和物とN−オキシドおよび塩の溶媒和物、以下で特定される式の式（I）に包含される化合物とそのN−オキシド、塩、溶媒和物とN−オキシドおよび塩の溶媒和物、ならびに式（I）に包含され、以下で特定される化合物が既にN−オキシド、塩、溶媒和物とN−オキシドおよび塩の溶媒和物でない限り、式（I）に包含され、実施例として以下で特定される化合物とそのN−オキシド、塩、溶媒和物とN−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N，N−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、コリンおよび1，2−エチレンジアミンも含まれる。
【００１８】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００２０】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発材料の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明の化合物を与える化合物を指す。
【００２３】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチる、イソペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例として以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロパ−1−オキシ、n−ブトキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、tert−ブトキシ。
【００２５】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、各場合で指定される炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル。
【００２６】
本発明の文脈における5〜7員飽和または部分不飽和炭素環は、各場合で指定される炭素原子の数を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、エタン−1，2−ジイル、エタン−1，1−ジイル、プロパン−1，3−ジイル、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、ブタン−1，4−ジイル、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：アリル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エン−1−イルおよび3−メチルブタ−2−エン−1−イル。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００３０】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子と結合している直鎖または分岐アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、n−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびtert−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３１】
本発明の文脈におけるアルキルチオは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するチオ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオおよびtert−ブチルチオ。
【００３２】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００３３】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
【００３４】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノは、それぞれ1〜6個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノ。
【００３５】
本発明の文脈における5〜7員飽和または部分不飽和複素環は、合計5〜7個の環原子を有し、系列N、O、S、SOおよび／またはSO2の1個の環ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル。
【００３６】
本発明の文脈におけるヘテロシクリルまたは複素環は、合計4〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよび／またはSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含む飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルが好まれる。
【００３７】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群の最大で4個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環（複素芳香族）である。例として以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロチエノピラゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピラゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニルおよびイミダゾピリジル。最大3個の環窒素原子を有する5または6員単環式ヘテロアリール基、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに最大4個の窒素原子を有する8または9員二環式ヘテロアリール基、例えば、インダゾール−3−イル、インダゾール−1−イル、ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル、ピラゾロ［4，3−b］ピリジン−1−イル、イミダゾ［1，5−b］ピリダジン−5−イル、イミダゾ［1，5−a］ピリジン−1−イル、ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−3−イルが環Qの定義において好まれる。2または3個の環窒素原子を有する8または9員二環式ヘテロアリール基、例えば、ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イルおよびインダゾール−3−イルが特に好まれる。チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルが基R1の定義において好まれる。ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが基R2の定義において好まれる。ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、2，3，5−トリアゾール−1−イル、チア
ゾリン−2−イル、1，3，4−オキサジアゾール−2−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イルが基R4の定義において好まれる。
【００３８】
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素および塩素が好まれる。
【００３９】
本発明の文脈におけるオキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合している酸素原子である。
【００４０】
本発明の文脈におけるチオオキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合している硫黄原子である。
【００４１】
L、QまたはR2が表し得る基の式において、記号＃、＃1、＃2、＊および＊＊が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、L、QまたはR2が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００４２】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。1個または2個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４３】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４４】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００４５】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４６】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化２】
2017526685.tif 000003
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
nは数0、1または2を表し、
環Q1は結合している原子と一緒になって、5〜7員飽和もしくは部分不飽和炭素環または5〜7員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
A1、A2、A3およびA4は互いに独立に、それぞれN、C−HまたはC−R1を表し、
但し、A1、A2、A3およびA4基の2個以下はNを表す）
の基を表す、式（I）の化合物を包含する。
【００４７】
本発明の文脈においては、
環Qが式
【化３】
2017526685.tif 000004
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
nは数0、1または2を表し、
A1、A2、A3およびA4は互いに独立に、それぞれN、C−HまたはC−R1を表し、
但し、A1、A2、A3およびA4基の2個以下はNを表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0または1を表し、
R5Aは水素、フッ素、トリフルオロメチルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは式−M−R7の基を表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Mは結合またはメチレンを表し、
R7は−（C＝O）−OR8または−（C＝O）−NR9R10を表し、
R8は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたは4もしくは7員ヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリールを表す、
あるいは
R9およびR10はこれらがそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になって、4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（C2〜C4）−アルケニル基、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環はヒドロキシによって一置換およびフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R6Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R6Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R1がフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを表し、
nが数0、1または2を表し、
R2が（C1〜C6）−アルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルが1〜3個のフッ素置換基によって置換されており、さらにメチルおよびメトキシからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールがフッ素によって最大二置換されており、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、−NR12R13または−OR14を表し、
（C1〜C10）−アルキルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、−NR18−SO2−R19、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20が互いに独立に、フッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表し、フェニルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R16およびR17が互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素、フッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C7）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環がフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルが（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大五置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルがフッ素、トリフルオロメチル、オキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルがそれぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12およびR13が互いに独立に、水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R12およびR13がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環がトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、
環Qが式
【化４】
2017526685.tif 000005
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
A1はNまたはC−Hを表し、
A1が窒素を表す場合、R1aは水素またはメチルを表す、
あるいは
A1がC−Hを表す場合、R1aは水素、フッ素または塩素を表し、
R1bは水素またはフッ素を表し、
R1cは水素またはメチルを表し、
R1dは水素、メチルまたはフッ素を表し、
R1eは水素または塩素を表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはエトキシカルボニルを表し、
メチル、エチルまたはエトキシカルボニルはフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
を表し、
R2が（C1〜C4）−アルキル、フェニルまたは6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C4）−アルキルがジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基によって置換されており、さらにフッ素によって最大二置換されていてもよく、
フェニルが1〜3個のフッ素置換基によって置換されており、さらにメチルおよびメトキシからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
6員ヘテロアリールがフッ素によって最大二置換されており、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、−NR12R13または−OR14を表し、
（C1〜C10）−アルキルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、フェニル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20が互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、フェニルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R16およびR17が互いに独立に、それぞれ水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素、フッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C6）−アルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員複素環を形成し、
（C3〜C7）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルがフッ素によって最大五置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルがオキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルがそれぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12およびR13が互いに独立に、水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R12およびR13がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表し、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環がトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、
環Qが式
【化５】
2017526685.tif 000006
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
A1はNまたはC−Hを表し、
A1が窒素を表す場合、R1aは水素またはメチルを表す、
あるいは
A1がC−Hを表す場合、R1aは水素、フッ素または塩素を表し、
R1bは水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
を表し、
R2が2，2，2−トリフルオロエタ−1−イル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルが1〜3個のフッ素置換基によって置換されており、
ピリジルがフッ素によって一置換されており、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、5もしくは6員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは−OR14を表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、フェニル、4〜6員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20がそれぞれ互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R16が水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R17が（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素またはフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルがフッ素によって最大三置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロシクリルがオキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルが互いに独立に、それぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
5もしくは6員複素環が（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、
環Qが式
【化６】
2017526685.tif 000007
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表し、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aはメチルを表し、
R5Bはメチルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表し、
R2が式
【化７】
2017526685.tif 000008
（＃はメチレン基との結合点を表し、
R22およびR24は互いに独立に、それぞれ水素またはフッ素を表し、
R23はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
または
R2が3−フルオロピリジン−2−イルを表し、
R3が水素またはメチルを表し、
R4が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがヒドロキシ、アミノ、メトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
シクロプロピルがシアノによって置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がとりわけ好まれる。
本発明の特定の実施形態は、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R5AおよびR5Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
を表し、
R2が2，2，2−トリフルオロエタ−1−イル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルが1〜3個の置換基によって置換されており、
ピリジルがフッ素によって一置換されている、
式（I）の化合物を含む。
【００５１】
本発明の特定の実施形態は、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aはメチルを表し、
R5Bはメチルまたはトリフルオロメチルを表す）
を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００５２】
本発明の特定の実施形態は、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aはメチルを表し、
R5Aはメチルを表す）
を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００５３】
本発明の特定の実施形態は、
Lが＃1−CR5AR5B−（CR6AR6B）m−＃2基
（＃1はカルボニル基との結合点を表し、
＃2はピリミジン環との結合点を表し、
mは数0を表し、
R5Aはメチルを表し、
R5Bはトリフルオロメチルを表す）
を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００５４】
本発明の特定の実施形態は、
R2が式
【化８】
2017526685.tif 000009
（＃はメチレン基との結合点を表し、
R22およびR24は互いに独立に、それぞれ水素またはフッ素を表し、
R23はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００５５】
本発明の特定の実施形態は、
R2が3−フルオロピリジン−2−イルを表す、
式（I）の化合物を含む。
本発明の特定の実施形態は、
R3が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R4が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、5もしくは6員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは−OR14を表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、フェニル、4〜6員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20がそれぞれ互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R16が水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R17が（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素またはフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルがフッ素によって最大三置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロシクリルがオキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルが互いに独立に、それぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
5もしくは6員複素環が（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
式（I）の化合物を含む。
本発明の特定の実施形態は、
R3が水素を表し、
R4が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、5もしくは6員ヘテロシクリル、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたは−OR14を表し、
（C1〜C6）−アルキルがジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR15、−NR16−（C＝O）−R17、−NR18R19、−（C＝O）−NR18R19、−S（O）p−R20、フェニル、4〜6員ヘテロシクリルおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールが互いに独立に、それぞれ（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
pが数0、1または2を表し、
R15およびR20がそれぞれ互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R16が水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R17が（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
R18およびR19が互いに独立に、水素またはフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R18およびR19がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルケニルがフッ素によって最大三置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロシクリルがオキソ、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルが互いに独立に、それぞれハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、シアノおよび（C3〜C5）−シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
R14がフッ素によって最大五置換されていてもよい（C1〜C6）−アルキルを表す、または（C3〜C6）−アルケニルを表す、
あるいは
R3およびR4がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、5もしくは6員複素環を形成し、
5もしくは6員複素環が（C1〜C4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
式（I）の化合物を含む。
【００５６】
本発明の特定の実施形態は、
R3が水素またはメチルを表し、
R4が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがヒドロキシ、アミノ、メトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよく、
シクロプロピルがシアノによって置換されていてもよい、
式（I）の化合物を含む。
【００５７】
本発明の特定の実施形態は、
R3が水素を表し、
R4が水素、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがヒドロキシ、アミノ、メトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよい、
式（I）の化合物を含む。
【００５８】
本発明の特定の実施形態は、
R3およびR4が水素を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００５９】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化９】
2017526685.tif 000010
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表し、
A1がNまたはC−Hを表し、
A1が窒素を表す場合、R1aが水素またはメチルを表す、
あるいは
A1がC−Hを表す場合、R1aが水素、フッ素または塩素を表し、
R1bが水素またはフッ素を表し、
R1cが水素またはメチルを表し、
R1dが水素、メチルまたはフッ素を表し、
R1eが水素または塩素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を含む。
【００６０】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化１０】
2017526685.tif 000011
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を包含する。
【００６１】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化１１】
2017526685.tif 000012
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を包含する。
【００６２】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化１２】
2017526685.tif 000013
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を包含する。
【００６３】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化１３】
2017526685.tif 000014
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を包含する。
【００６４】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化１４】
2017526685.tif 000015
（＊は−CH2−R2との結合点を表し、
＊＊はピリミジン環との結合点を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物を包含する。
【００６５】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００６６】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。
【００６７】
好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましいとして指定される基の定義ならびに同様に特定の実施形態を共に式（I）の化合物ならびに対応して全ての出発材料および中間体に適用する。
【００６８】
本発明はさらに、式（II）
【化１５】
2017526685.tif 000016
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、第1のステップで、適当な水性塩基または酸の存在下で反応させて、本発明による式（I−A）
【化１６】
2017526685.tif 000017
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボキサミドを得て、
カルボキサミド（I−A）を場合により第2のステップで、適当な水性酸または塩基の存在下、不活性溶媒中で式（III）
【化１７】
2017526685.tif 000018
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
その後、これらを第3のステップで、カルボン酸官能基の活性化により、式（IV）
【化１８】
2017526685.tif 000019
（式中、R3およびR4はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミン化合物と反応させて、本発明による式（I−B）
【化１９】
2017526685.tif 000020
（式中、n、L、Q、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボキサミドを得て、
次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I−A）および（I−B）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００６９】
共に、式（I−A）および（I−B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物のグループを形成する。
【００７０】
第1のステップで化合物（II）のニトリル基を加水分解して式（I−A）の化合物を得ることは、好ましくは水性塩基の存在下で行う。ニトリル基の加水分解に適した塩基は、一般的に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムである。水酸化ナトリウム（水酸化ナトリウム水溶液）を用いることが好まれる。
【００７１】
反応（II）→（I−A）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋75℃〜＋100℃で、不活性溶媒中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７２】
反応（II）→（I−A）に適した不活性溶媒は、水、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒（ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジオキサンまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【００７３】
第2のステップで化合物（I−A）のアミド基を加水分解して式（III）の化合物を得ることは、好ましくは水性酸の存在下で行う。
【００７４】
反応（I−A）→（III）に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸もしくは酢酸またはこれらの混合物である。塩酸または塩酸と酢酸の混合物を用いることが好まれる。
【００７５】
反応（I−A）→（III）は、不活性溶媒（例えば、水、THF、1，4−ジオキサン、DMFもしくはDMSOなど）中または溶媒の非存在下で行うことができる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。反応は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲で行うことができる。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。好ましくは、反応を大気圧で、好ましくは75〜100℃の温度範囲において、溶媒の非存在下で行う。
【００７６】
カップリング反応（III）＋（IV）→（I−B）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて直接経路によって、または（III）から得ることができるカルボニルクロリドもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して行うことができる。
【００７７】
この種の適した縮合剤または活性化剤は、例えば、場合によりさらなる補助剤（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）など）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）または四級アミン塩基（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP））と組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）もしくはクロロギ酸イソブチルなど）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩もしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなど）、α−クロレナミン（chlorenamine）（1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど）、1，3，5−トリアジン誘導体（4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなど）、リン化合物（n−プロパンホスホン酸無水物（PPA、T3P）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）など）、またはウロニウム化合物（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）もしくは2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）など）である。好ましく使用される縮合剤または活性化剤は、塩基としてのN，N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンと組み合わせたn−プロパンホスホン酸無水物である
【００７８】
式（III）から得ることができるカルボニルクロリドまたはカルボニルイミダゾリドを介した2段階反応の場合、アミン成分（IV）とのカップリングを、慣用的な塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2，6−ジメチルピリジン、4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下で行う。カルボニルクロリドの場合、使用される塩基は、好ましくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００７９】
言及されるカップリング反応のための不活性溶媒は、使用される方法により、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。1，2−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびN，N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。カップリングは、一般的に−20℃〜＋60℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。
【００８０】
カルボニルクロリドは、場合により少量のN，N−ジメチルホルムアミドを触媒として使用して、場合により不活性溶媒（ジクロロメタン、トリクロロメタンまたは1，2−ジクロロエタンなど）中で、（III）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって慣用的な様式で調製する。反応は、一般的に0℃〜＋30℃の温度で行う。
【００８１】
好ましいカップリング方法は、（III）から得られたカルボニルクロリドをアミン化合物（IV）と反応させるものである。
【００８２】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
スキーム1
【化２０】
2017526685.tif 000021
［a）：水酸化ナトリウム水溶液、ジオキサン、80〜90℃］。
【００８３】
スキーム2
【化２１】
2017526685.tif 000022
［a）：濃塩酸、80〜95℃；b）プロパンホスホン酸無水物（T3P）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温〜50℃；c）：SOCl2、0℃→室温；d）：N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロエタン、室温］
【００８４】
式（II）の化合物は文献から既知である（例えば、国際公開第2013／104703号パンフレット参照）、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
【００８５】
式（II）の化合物は、式（V）
【化２２】
2017526685.tif 000023
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に定義される通りであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、場合により適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、シアン化銅（I）と反応させることによって、式（II）
【化２３】
2017526685.tif 000024
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換することによって調製することができる。
【００８６】
プロセスステップ（V）＋シアン化銅→（II）は、反応条件下、不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。DMSOが好まれる。
【００８７】
反応（V）→（II）は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋200℃の温度範囲内で、好ましくは＋120℃〜＋180℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００８８】
式（V）の化合物は文献から既知である（例えば、国際公開第2013／104703号パンフレット、国際公開第2013／030288号パンフレット参照）、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
【００８９】
式（V）の化合物は、第1のステップで、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）
【化２４】
2017526685.tif 000025
（式中、n、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、式（VII）
【化２５】
2017526685.tif 000026
（式中、Lは上に示される意味を有し、
T1は（C1〜C4）−アルキルを表す）
の化合物と反応させて、式（VIII）
【化２６】
2017526685.tif 000027
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、
次いで、これを、第2のステップで、亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン同等物を用いて、式（V）
【化２７】
2017526685.tif 000028
（式中、n、L、Q、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換することによって調製することができる。
【００９０】
好ましくは（V）中のX1はヨウ素を表す。
【００９１】
プロセスステップ（VI）＋（VII）→（VIII）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたは水など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。tert−ブタノールまたはメタノールが好まれる。
【００９２】
プロセスステップ（VI）＋（VII）→（VIII）に適した塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）など）である。カリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドが好まれる。
【００９３】
反応（VI）＋（VII）→（VIII）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋75℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００９４】
プロセスステップ（VIII）→（V）は溶媒を用いてまたは用いないで行う。適当な溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。
【００９５】
反応（VIII）→（V）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃の範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００９６】
変換（VIII）→（V）中の適当なハロゲン源は、例えば、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅（I）の混合物または臭化銅（II）である。
【００９７】
プロセスステップ（IV）→（V）は、ハロゲン源としてジヨードメタンの場合、式（IV）の化合物1mol基準で、10〜30molの亜硝酸イソペンチルと10〜30molのヨウ素同等物のモル比で行う。
【００９８】
上記調製法を、以下の合成スキーム（スキーム3およびスキーム4）によって代表的様式で示すことができる：
スキーム3
【化２８】
2017526685.tif 000029
［a）：KOt−Bu、tert−ブタノール；b）：ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル、ジオキサン、85℃；c）シアン化銅（I）、DMSO］。
【００９９】
式（VI）の化合物は文献から既知である（例えば、国際公開第03／095451号パンフレット、実施例6A；国際公開第2013／104703号パンフレット、実施例52A；国際公開第2013／104598号パンフレット、実施例54A参照）、または以下の合成スキーム（スキーム4）のように調製することができる。
【０１００】
スキーム4
【化２９】
2017526685.tif 000030
［a）：ヒドラジン水和物、1，2−エタンジオール；b）：亜硝酸イソペンチル、NaI、THF；c）：Cs2CO3、DMF；d）：CuCN、DMSO、e）：1．NaOMe、MeOH、2．NH4Cl、酢酸］。
【０１０１】
式（IX）の化合物は文献から既知である［国際公開第2007／041052号パンフレット］、または文献［国際公開第2013／004785号パンフレットおよび国際公開第2011／149921号パンフレット］から既知の方法と同様に調製することができる。
【０１０２】
式（VII）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【０１０３】
詳細な手順およびさらなる参考文献は、実験部、出発化合物および中間体の調製についての節中にも見出すことができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するために使用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼとホスホジエステラーゼ−5の阻害剤の強力な刺激物質として作用し、有用な薬理学的特性を有し、例えば、そのインビボ特性および／またはその薬物動態特性および／または代謝プロファイルに関して、改善した治療プロファイルを有する。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患の治療および／または予防に適している。
【０１０６】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【０１０７】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧症（高血圧）、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【０１０９】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することができる。本発明の化合物はまた、筋ジストロフィー、例えば、Becker−Kiener型筋ジストロフィー（BMD）およびDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の治療にも適している。
【０１１２】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【０１１３】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。さらに、言及する化合物を気管支拡張薬として使用することができる。
【０１１５】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１１９】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１２０】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１２１】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１２２】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１２３】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２５】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１２９】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を用いて、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例としては、
・有機ニトレートおよびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、とりわけ、PDE−5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・抗血栓剤、例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・降圧活性物質、例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群のもの；および／または
・脂肪代謝を変化させる活性化合物、例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群のもの
を挙げることができる。
【０１３１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１４８】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１６３】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６４】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１６５】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１６６】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１６７】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１６８】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１６９】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１７０】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１７１】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１７２】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１７３】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、特に指示しない限り、各場合において体積に基づく。
【０１７４】
A．実施例
【０１７５】
【表１Ａ】
2017526685.tif 000031
【表１Ｂ】
2017526685.tif 000032
【０１７６】
LC／MSおよびMS法：
【０１７７】
方法1（LC−MS）：
機器：Waters  Acquity  SQD  UPLCシステム；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１７８】
方法2（LC−MS）：
機器：Waters  Acquity  SQD  UPLCシステム；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分95％A→6．0分5％A→7．5分5％A；オーブン：50℃；流量：0．35ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１７９】
方法3（LC−MS）：
機器：Micromass  Quattro  Premier  with  Waters  UPLC  Acquity；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  1．9μ  50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０１８０】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）Quattro  Micro；HPLC機器：Agilent1100シリーズ；カラム：YMC−Triart  C18  3μ  50×3mm；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分100％A→2．75分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．25ml／分；UV検出：210nm。
【０１８１】
方法5（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent1100シリーズ；カラム：Agilent  Zorbax  Extend−C18  3．5μ、3．0×50mm；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１８２】
方法6（GC−MS）：
機器：Micromass  GCT、GC6890；カラム：Restek  RTX−35、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：0．88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
【０１８３】
方法7（LC−MS）：
MS機器：Agilent  MS  Quad 6150；HPLC機器：Agilent1290；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A  オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０１８４】
方法8（GC−MS）：
機器：Thermo  Scientific  DSQII、Thermo  Scientific  Trace  GC  Ultra；カラム：Restek  RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間維持）。
【０１８５】
方法9（LC−MS）：
MS機器：Waters  SQD；HPLC機器：Waters  UPLC；カラム：Agilent  Zorbax  SB−Aq、1．8μm、50×2．1mm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１８６】
方法10（分取HPLC）：
変形A）：MS機器：Waters、HPLC機器：Waters；Waters；カラム：X−Bridge  C18  5μm、19×50mm；移動相A：水＋0．05％アンモニア、移動相B：アセトニトリル（ULC）、勾配有り；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１８７】
変形B）：MS機器：Waters、HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex  Luna  5μ  C18（2）100Å、AXIA  Tech．、5μm、50mm×21．2mm；移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）、勾配有り；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１８８】
方法11（LC−MS）：
MS機器：ThermoFisherScientific  LTQ−Orbitrap−XL；HPLC機器：Agilent  1200SL；カラム：Agilent、Poroshell  120  SB−C18  2．7μm  3×150mm；移動相A：水1l＋0．1％トリフルオロ酢酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分2％B→1．5分2％B→15．5分95％B→18．0分95％B；オーブン：40℃；流量：0．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１８９】
さらなる詳細：
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１９０】
さらに、アミジンは、遊離化合物として、または（酢酸が関与する場合、調製に応じて）部分的に酢酸塩もしくは酢酸溶媒和物として存在することができる。
【０１９１】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【０１９２】
対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。
【０１９３】
さらに、本発明による二次化合物は、特にNMR試験において、回転異性体／異性体混合物として存在することができる。純度の数値は一般的に、LC／MSクロマトグラムにおける対応するピーク積分に基づくが、1H  NMRスペクトルを用いてさらに決定したかもしれない。純度が示されていない場合、純度はLC／MSクロマトグラムでの自動化ピーク積分により概して100％である、または純度を明確に決定しなかった。
【０１９４】
明言される理論値の収率（％）は、一般的に純度＜100％が示される場合、純度について補正している。溶媒含有または汚染バッチでは、正式な収率が「100％超」となり得、これらの場合、収率を溶媒または純度について補正していない。
【０１９５】
全ての1H  NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１９６】
以下の段落で報告される1H  NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す。ブロードな多重項の場合、間隔が与えられる。溶媒または水によって隠されたシグナルは、仮で割り当てたまたは列挙しなかった。有意にブロードなシグナル−例えば、分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために引き起こされる−も同様に仮で割り当てた（通常、ブロードな多重項もしくはブロードな一重項と呼ぶ）または列挙しなかった。
【０１９７】
融点および融点範囲は、明言する場合、未修正である。
【０１９８】
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。
【０１９９】
出発化合物および中間体：
実施例1A
5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−アミン
【化３０】
2017526685.tif 000033
2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルニコチノニトリル58g（340．03mmol）（国際公開第WO2007／041052号パンフレット、実施例U−2、80頁に記載されている調製）を最初に1，2−エタンジオール（580ml）に装入し、次いで、ヒドラジン水和物（24．81ml）およびジイソプロピルエチルアミン56．09ml（340．03mmol）を添加した。混合物を80℃で16時間、次いで120℃で6時間攪拌した。室温に冷却した後、水（2．5l）および酢酸エチル（2．5l）を添加し、得られた固体を吸引しながら濾別した。得られた固体を減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物28．4g（理論値の47％）が得られた。
LC−MS（方法4）：Rt＝1．77分
MS（ESIpos）：m／z＝167［M＋H］＋
【０２００】
実施例2A
5−フルオロ−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
【化３１】
2017526685.tif 000034
実施例1Aからの5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−アミン28g（168．5mmol）を最初にTHF1．32lに装入し、混合物を0℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体41．45ml（337．03mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を−10℃に冷却した。次いで、亜硝酸イソペンチル25．66g（219．07mmol）のTHF166ml中溶液をゆっくり添加し、その後、混合物をさらに30分間攪拌した。次いで、反応溶液をその体積の約3分の1に濃縮した。次いで、アセトン988mlを添加し、溶液を0℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム32．84g（219．07mmol）のアセトン412ml中溶液をこの溶液に滴加し、次いで、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水5lに注ぎ入れ、それぞれ酢酸エチル750mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液750mlで洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いて精製した（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配9：1〜1：1）。これにより、標記化合物14．90g（理論値の32％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．84分
MS（ESIpos）：m／z＝278［M＋H］＋
【０２０１】
実施例3A
1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
【化３２】
2017526685.tif 000035
実施例2Aからの5−フルオロ−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン2．60g（9．37mmol）を最初にDMF35mlに装入した。次いで、炭酸セシウム3．67g（11．26mmol）および1−（ブロモメチル）−2，3−ジフルオロベンゼン1．94g（9．37mmol）のDMF10ml中溶液を添加し、その後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水200mlに添加し、酢酸エチルで2回抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1）によって精製し、生成物分画を濃縮した。分取HPLC（カラム：Sunfire  C18、5μm、250×20mm；移動相：12％水＋85％メタノール＋3％1％濃度TFA水溶液；流量：25ml／分；温度：40℃；波長：210nm）によってさらなる精製を行った。これにより、標記化合物2．67g（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝404［M＋H］＋
【０２０２】
DMF中記載される反応条件（反応時間：2〜72時間；温度：室温〜60℃）下で、実施例2Aからの5−フルオロ−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジンを1−（ブロモメチル）−2−フルオロベンゼン、2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼンまたは2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン塩酸塩（1．1〜1．5当量）および炭酸セシウム（1．2〜2当量）と反応させることによって、実施例3Aと同様に、表1Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２０３】
反応混合物の代表的な後処理：
方法A：反応混合物を水に添加し、次いで、室温で約1時間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２０４】
方法B：あるいは、反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
方法C：あるいは、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
【０２０５】
【表２】
2017526685.tif 000036
【０２０６】
実施例7A
1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボニトリル
【化３３】
2017526685.tif 000037
実施例3Aからの1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−3−ヨード−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン2．47g（6．13mmol）とシアン化銅（I）0．576g（6．43mmol）の混合物を最初に加熱によって乾燥させたフラスコ中の無水DMSO12．1mlに装入し、混合物を150℃で3時間攪拌した。酢酸エチルを冷却した反応溶液に添加し、混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液と濃アンモニア水溶液の混合物（3／1）で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：15／1〜10／1；次いで、ジクロロメタン／メタノール：10／1）によって精製した。これにより、標的化合物780mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝303［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．65（d，3H），5．87（s，2H），7．10−7．25（m，2H），7．39−7．48（m，1H），8．41（d，1H）．
【０２０７】
DMSO中記載される反応条件（反応時間：1〜5時間；温度：150℃）下で、適当なヨウ化物をシアン化銅（I）（1．1〜1．5当量）と反応させることによって、実施例7Aと同様に、表2Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２０８】
反応混合物の代表的な後処理：
方法A：冷却後、酢酸エチルを反応混合物に添加し、混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液と濃アンモニア水溶液の混合物（3／1）で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：またはジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。
【０２０９】
方法B：あるいは、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
【０２１０】
【表３】
2017526685.tif 000038
【０２１１】
実施例11A
1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化３４】
2017526685.tif 000039
実施例7Aからの1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボニトリル960mg（3．18mmol）を最初にメタノール9．47mlに装入した。メタノール中ナトリウムメトキシド0．69ml（3．18mmol）を添加し、その後、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、メタノールさらに10mlを添加し、その後、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム204mg（3．81mmol）および酢酸0．71ml（12．39mmol）を添加し、反応混合物を還流下で7時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液38mlを用いて室温で1時間攪拌した。次いで、沈殿を濾別し、水で洗浄した。これにより、標的化合物1．0g（理論値の90％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．68分
MS（ESIpos）：m／z＝320［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．60（d，3H），5．77（s，2H），6．62（br．s，3H），6．91−6．98（m，1H），7．11−7．20（m，1H），7．34−7．44（m，1H），8．29（d，1H）．
【０２１２】
記載される反応条件（塩化アンモニウムおよび酢酸を添加した後の反応時間：5〜24時間；温度：還流）下で、適当なニトリルをメタノール中ナトリウムメトキシド（1．0〜1．2当量）、その後塩化アンモニウム（1．2〜1．5当量）および酢酸（3．5〜5当量）と反応させることによって、実施例11Aと同様に、表3Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２１３】
反応混合物の代表的な後処理：
溶媒を蒸発させ、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて室温で0．5〜2時間攪拌した。次いで、沈殿を濾別し、水で洗浄し、その後、乾燥させた。
【０２１４】
得られた標的化合物は、適当な場合部分的に、酢酸塩または酢酸溶媒和物として存在し得る
【０２１５】
【表４】
2017526685.tif 000040
【０２１６】
実施例15A
5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボキシイミドアミドアセテート
【化３５】
2017526685.tif 000041
化合物の調製は国際公開第2013／004785号パンフレット、実施例14A、69〜70頁に記載されている。
【０２１７】
実施例16A
6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−カルボキシイミドアミドアセテート
【化３６】
2017526685.tif 000042
化合物の調製は国際公開第2013／104598号パンフレット、実施例54A、97〜98頁に記載されている。
【０２１８】
実施例17A
4−アミノ−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化３７】
2017526685.tif 000043
実施例11Aからの1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド2．34g（6．67mmol；純度90％）を最初にtert−ブタノール50．5mlに装入した。次いで、メチル3，3−ジシアノピバレート1．33g（8．00mmol）を添加し、その後、混合物を還流下で6時間攪拌した。tert−ブタノールさらに8mlを添加し、次いで、混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．25g（理論値の99％；純度：92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋
【０２１９】
記載される反応条件（反応時間：4〜24時間）下で、適当なカルボキシイミドアミド（アミジン）をtert−ブタノール中メチル3，3−ジシアノピバレート（1．1〜1．5当量）と反応させる［0．2〜1．4当量のカリウムtert−ブトキシドを酢酸塩または酢酸溶媒和物として存在するアミジンに添加した］ことによって、実施例17Aと同様に、表4Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２２０】
反応混合物の代表的な後処理：
水を反応混合物に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。
【０２２１】
【表５Ａ】
2017526685.tif 000044
【表５Ｂ】
2017526685.tif 000045
【表５Ｃ】
2017526685.tif 000046
【０２２２】
実施例23A
メチル3，3−ジシアノ−2−（トリフルオロメチル）アクリレート
【化３８】
2017526685.tif 000047
この化合物の合成は、Journal  of  Fluorine  Chemistry、1991、第51巻、第3号、323〜334頁に記載されている。
【０２２３】
実施例24A
メチル2−（ジシアノメチル）−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート
【化３９】
2017526685.tif 000048
実施例23A  3．00g（14．70mmol）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、温度が5℃を超えないように、メチルマグネシウムクロリド（THF中3M）7．35ml（22．05mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物をさらに10分間攪拌した。次いで、1N塩酸水溶液を混合物に添加し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル9：1（v：v））によって精製した。濃縮により、標記化合物3．24g（理論値の63％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝1．81（s，3H），3．95（s，3H），4．48（s，1H）．
【０２２４】
実施例25A
rac−4−アミノ−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化４０】
2017526685.tif 000049
実施例15Aからの5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−カルボキシイミドアミドアセテート23．0g（66．02mmol）を最初にtert−ブタノール（400ml）に装入し、カリウムtert−ブトキシド13．43g（119．68mmol）を添加した。その後、tert−ブタノール（100ml）中実施例24Aからのメチル2−（ジシアノメチル）−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート21．08g（95．75mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、反応混合物を室温でさらに30分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、水および少量のジエチルエーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物16．1g（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分；
MS（ESIpos）：m／z＝477［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．72（s，3H），5．96（s，2H），7．10（br．s，2H），7．42−7．48（m，1H），7．75−7．80（m，1H），8．27（d，1H），8．68（dd，1H），8．86（dd，1H），11．60（br．s，1H）．
【０２２５】
記載される反応条件（反応時間：0．5〜24時間）下で、適当なカルボキシイミドアミド（アミジン）をtert−ブタノール中メチル2−（ジシアノメチル）−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート（1．1〜1．5当量）と反応させる［0．2〜1．4当量のカリウムtert−ブトキシドを酢酸塩または酢酸溶媒和物として存在するアミジンに添加した］ことによって、実施例25Aと同様に、表5Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２２６】
あるいは、反応をマイクロ波［0．5〜10時間、100℃］中で行った。
【０２２７】
反応混合物の代表的な後処理：
水を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。
【０２２８】
【表６Ａ】
2017526685.tif 000050
【表６Ｂ】
2017526685.tif 000051
【０２２９】
実施例30A
2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化４１】
2017526685.tif 000052
実施例17Aからの4−アミノ−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン3．25g（6．61mmol；純度92％）を最初にジオキサン64mlに装入し、亜硝酸イソペンチル4．42ml（33．04mmol）およびジヨードメタン2．66ml（33．04mmol）を添加し、次いで、混合物を85℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。減圧下で溶媒を除去すると、標記化合物2．32g（理論値の51％、純度82％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分
MS（ESIpos）：m／z＝565［M＋H］＋
【０２３０】
記載される反応条件（温度：85℃；反応時間：2〜10時間）下で、適当なアニリンをジオキサン中ジヨードメタン（3〜18当量）および亜硝酸イソペンチル（3〜10当量）と反応させることによって、実施例30Aと同様に、表6Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２３１】
反応混合物の代表的な後処理：
反応混合物を濃縮し［適当であれば、水と有機溶媒に分配し、次いで、濃縮し］、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。場合により、分取HPLC［カラム：Sunfire  C18、5μM、100×30mm；移動相：水／アセトニトリル＋0．2％濃度ギ酸］によってさらなる精製を行った。
【０２３２】
【表７Ａ】
2017526685.tif 000053
【表７Ｂ】
2017526685.tif 000054
【表７Ｃ】
2017526685.tif 000055
【０２３３】
実施例36
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化４２】
2017526685.tif 000056
亜硝酸イソペンチル798μl（5．93mmol）およびジヨードメタン286μl（3．56mmol）を、ジオキサン15ml中実施例25Aからのrac−4−アミノ−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン565mg（1．19mmol）に添加し、混合物を4時間85℃に加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、珪藻土を添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、珪藻土に吸着された粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。濃縮により、標記化合物297mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分；
MS（ESIpos）：m／z＝588［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．81（s，3H），6．04（s，2H），7．43−7．47（m，1H），7．77−7．82（m，1H），8．26（d，1H），8．47（dd，1H），8．76（dd，1H），12．41（br．s，1H）．
【０２３４】
記載される反応条件（温度：85℃；反応時間：2〜10時間）下で、適当なアニリンをジオキサン中ジヨードメタン（4〜18当量）および亜硝酸イソペンチル（4〜12当量）と反応させることによって、実施例36Aと同様に、表7Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２３５】
反応混合物の代表的な後処理：
反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。場合により、分取HPLC［カラム：Kinetex  C18、5μM、100×300mm；移動相：水／アセトニトリル35：65］によってさらなる精製を行った。
【０２３６】
【表８Ａ】
2017526685.tif 000057
【表８Ｂ】
2017526685.tif 000058
【０２３７】
実施例41A
2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化４３】
2017526685.tif 000059
この物質は国際公開第2013／104703号パンフレットに既に記載されている。
代替調製法：
DMSO200ml中2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン［国際公開第2013／030288号パンフレット、実施例15Aに記載されている］27g（52．5mmol）およびシアン化銅（I）5．17g（57．75mmol）を150℃で2時間攪拌した。40℃に冷却した後、反応混合物を水、濃アンモニア水溶液および酢酸エチルの混合物に注ぎ入れ、攪拌し、珪藻土を通して濾過した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール（2％））によって精製した。その後、混合分画を第2のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／1〜2％メタノール）によって精製した。これにより、標記化合物合計12．0g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．35分
MS（ESIpos）：m／z＝414［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．48（s，6H），5．89（s，2H），7．09−7．29（m，3H），7．32−7．41（m，1H），7．44−7．56（m，1H），8．71（d，1H），8．82（d，1H），12．17（br．s，1H）．
【０２３８】
実施例42A
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化４４】
2017526685.tif 000060
物質は国際公開第2013／104703号パンフレット実施例81A、163頁に記載されている。
【０２３９】
実施例43A
2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化４５】
2017526685.tif 000061
加熱によって乾燥させたフラスコ中で、実施例30Aからの2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン150mg（0．22mmol；純度82％）を最初に無水DMSO2mlに装入し、シアン化銅（I）27mg（0．30mmol）を添加し、混合物を150℃で2時間加熱した。反応溶液をCeliteを通して濾過し、酢酸エチル約14mlですすぎ、半濃縮塩化アンモニウム水溶液／濃塩化アンモニウム水溶液の混合物（3／1）で3回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝100／1）によって精製した。次いで、得られた粗生成物を第2のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝5／1）によって精製した。減圧下で溶媒を除去すると、標記化合物104mg（理論値の95％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
【０２４０】
記載される反応条件（温度：150℃；反応時間：0．25〜3時間）下で、適当なヨウ化物をシアン化銅（I）（1．0〜1．5当量）と反応させることによって、実施例43Aと同様に、表8Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２４１】
反応混合物の代表的な後処理：
方法A：反応溶液を、適当な場合、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、半濃縮塩化アンモニウム水溶液／濃塩化アンモニウム水溶液の混合物（3／1）で3回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノールもしくはシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）または分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
【０２４２】
方法B：あるいはまたはさらに、水／アセトニトリルを添加し、反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配もしくはメタノール／水勾配）によって精製した。
【０２４３】
【表９Ａ】
2017526685.tif 000062
【表９Ｂ】
2017526685.tif 000063
【表９Ｃ】
2017526685.tif 000064
【０２４４】
実施例49A
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化４６】
2017526685.tif 000065
加熱によって乾燥させたフラスコ中で、実施例36Aからのrac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン560mg（0．84mmol）を最初に無水DMSO9mlに装入し、シアン化銅（I）83mg（0．92mmol）を添加し、次いで、混合物を150℃で1．5時間加熱した。反応溶液を冷却し、水／アセトニトリルを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。蒸発により、標記化合物80mg（理論値の20％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝487［M＋H］＋
【０２４５】
記載される反応条件（温度：150℃；反応時間：0．25〜3時間）下で、適当なヨウ化物をシアン化銅（I）（1．0〜1．5当量）と反応させることによって、実施例49Aと同様に、表9Aに示される代表的な化合物を調製した。
【０２４６】
反応混合物の代表的な後処理：
反応溶液を、適当な場合、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、半濃縮塩化アンモニウム水溶液／濃塩化アンモニウム水溶液の混合物（3／1）で3回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配もしくはシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
【０２４７】
あるいはまたはさらに、水／アセトニトリルを添加し、反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
【０２４８】
【表１０Ａ】
2017526685.tif 000066
【表１０Ｂ】
2017526685.tif 000067
【０２４９】
実施例54A
2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化４７】
2017526685.tif 000068
2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例1）9．0g（20．86mmol）の濃塩酸180ml中懸濁液を80℃で20時間攪拌した。次いで、水および酢酸エチルを添加し、20％濃度水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを2〜3に調整し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（9：1）に溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相としてジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール（5〜20％））によって精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体を吸引しながら濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物7．50gが得られた（理論値の83％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．47（s，6H），5．90（s，2H），7．08−7．27（m，3H），7．31−7．39（m，1H），7．46（dd，1H），8．68（dd，1H），8．96（dd，1H），11．80（br．s，1H），14．10（br．s，1H）．
【０２５０】
実施例55A
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化４８】
2017526685.tif 000069
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例2）2．02g（4．5mmol）の濃塩酸40ml中懸濁液を80℃で10時間攪拌した。冷却後、形成した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物1．41gが得られた（理論値の66％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分
MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．49（s，6H），5．87（s，2H），7．11−7．29（m，3H），7．31−7．44（m，1H），8．69（dd，1H），8．76（dd，1H），11．90（s，1H），14．05（br．s，1H）．
【０２５１】
実施例56A
2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化４９】
2017526685.tif 000070
実施例4からの2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド386mg（0．80mmol）の濃塩酸19ml中混合物および濃酢酸19mlを95℃で24時間攪拌した。室温に冷却した後、水を混合物に添加し、次いで、形成した懸濁液を室温で30分間攪拌した。次いで、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物416mg（粗生成物；純度約93％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝12．19分
MS（ESIpos）：m／z＝483［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．48（s，6H），2．65（d，3H），5．87（s，2H），6．99−7．05（m，1H），7．13−7．21（m，1H），7．35−7．42（m，1H），8．59（d，1H），11．88（s，1H），14．02（br．s，1H）．
【０２５２】
実施例57A
2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化５０】
2017526685.tif 000071
実施例8からの2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド245mg（0．54mmol）の濃塩酸6．4ml中懸濁液を80℃で11時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水および少量のアセトニトリルに溶解し、混合物を50℃で30分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物269mg（理論値の96％；純度86％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝9．89分
MS（ESIpos）：m／z＝452［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．48（s，6H），6．02（s，2H），7．39−7．47（m，1H），7．74−7．81（m，1H），8．23−8．30（m，1H），8．66−8．78（m，2H），11．88（s，1H），14．02（br．s，1H）．
【０２５３】
実施例58A
2−［6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化５１】
2017526685.tif 000072
2−［6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例3）1．83g（3．94mmol）を95℃で18時間、濃塩酸20mlおよび濃酢酸20ml中で攪拌した。次いで、攪拌しながら、温反応混合物を70℃の温水250mlに慎重に導入した。混合物を冷却した後、形成した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物1．57gが得られた（理論値の86％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝3．19分
MS（ESIpos）：m／z＝466［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．47（s，6H），5．86（s，2H），7．12−7．28（m，3H），7．32−7．44（m，2H），8．06（d，1H），8．65（d，1H），11．87（s，1H），14．0（br．s，1H）．
【０２５４】
実施例59A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル
【化５２】
2017526685.tif 000073
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル18g（81．72mmol）を最初に無水THF500mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）39．22ml（98．06mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、次いで、混合物を−78℃で15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃にもっていった。1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン17．25g（89．89mmol）を滴加し、次いで、混合物を0℃で15分間攪拌した。次いで、0℃で、最初に水、次いで、酢酸エチルを反応溶液に添加し、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで2回さらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝1／1）によって精製した。これにより、標的化合物13．57g（理論値の49％、純度84％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．48分
MS（ESIpos）：m／z＝285［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．53−2．61（m，2H；partially  superposed  by  solvent  peak），4．50（t，1H），6．08−6．41（m，1H），7．23−7．33（m，2H），7．38−7．47（m，2H），7．49−7．67（m，6H）．
【０２５５】
実施例60A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化５３】
2017526685.tif 000074
実施例59Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル13．07g（38．62mmol）の無水THF255mlへの初期装入に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）15．6ml（39．0mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、次いで、混合物を−78℃で10分間攪拌した。その後、ヨードメタン22．6g（154．46mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を3．5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。次いで、0℃で、最初に水、次いで、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。これにより、標的化合物11．4g（理論値の91％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．52分
MS（ESIpos）：m／z＝299［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67（s，3H），2．55−2．77（m，2H），6．14−6．48（m，1H），7．28−7．34（m，2H），7．36−7．44（m，2H），7．44−7．54（m，6H）．
【０２５６】
実施例61A
rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化５４】
2017526685.tif 000075
実施例60Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル10．84g（33．43mmol；純度92％）をテトラヒドロフラン156mlおよび水6mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0．5N）73．5ml（36．77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）16．71ml（33．43mmol）を反応溶液に添加し、混合物を濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．32分
MS（ESIpos）：m／z＝135（M−HCl＋H）＋
【０２５７】
実施例62A
rac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート
【化５５】
2017526685.tif 000076
実施例61Aからの粗生成物rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩を最初にテトラヒドロフラン／水（1：1）109mlに装入し、炭酸カリウム18．94g（137．06mmol）およびクロロギ酸ベンジル6．27g（36．77mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1．14g（6．69mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。次いで、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配20／1〜5／1）によって精製した。これにより、標記化合物7．68g（2ステップにわたって理論値の61％、純度71％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．04分
MS（ESIpos）：m／z＝269［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．65（s，3H），2．51−2．65（m，2H），5．10（s，2H），6．08−6．41（m，1H），7．27−7．44（m，5H），8．24（br．s，1H）．
【０２５８】
実施例63A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５６】
2017526685.tif 000077
実施例62Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7．68g（20．33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2．64g（＞99％ee）
Rt＝6．67分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２５９】
実施例64A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化５７】
2017526685.tif 000078
実施例62Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7．68g（20．33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：2．76g（93％ee）
Rt＝7．66分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２６０】
実施例65A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５８】
2017526685.tif 000079
実施例63Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）2．3g（8．57mmol）をメタノール溶解性アンモニア溶液（メタノール中7N）75mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．66gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで1．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール溶解性アンモニア溶液（メタノール中2N）ですすぎ、濃縮した。これにより、標的化合物2．23g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．48分
MS（ESIpos）：m／z＝273［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H），1．48（br．s，2H），2．08−2．40（m，2H），2．53−2．72（m，2H；partially  superposed  by  solvent  peak），5．00（s，2H），5．90−6．23（m，1H），6．95（br．s，1H），7．25−7．41（m，5H）．
【０２６１】
実施例66A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化５９】
2017526685.tif 000080
実施例64Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）2．76g（10．29mmol）をメタノール溶解性アンモニア溶液（メタノール中7N）90mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）3．19gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中水素20〜30barで1．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール溶解性アンモニア溶液（メタノール中2N）ですすぎ、混合物を濃縮した。これにより、標的化合物2．64g（理論値の88％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．49分
MS（ESIpos）：m／z＝273［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H），1．48（br．s，2H），2．08−2．40（m，2H），2．53−2．73（m，2H；partially  superposed  by  solvent  peak），5．00（s，2H），5．90−6．24（m，1H），6．95（br．s，1H），7．25−7．41（m，5H）．
【０２６２】
実施例67A
ent−ベンジル（4，4−ジフルオロ−1−｛［（2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化６０】
2017526685.tif 000081
実施例57Aからの2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸25mg（0．05mmol）、実施例65Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）39mg（0．14mmol）およびトリエチルアミン40μl（0．29mmol）をDMF0．3mlに溶解し、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）43μl（0．07mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。さらなるent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）39mg（0．14mmol）、トリエチルアミン20μl（0．14mmol）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）23μl（0．04mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、アセトニトリル／水およびTFAを添加し、反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物26mg（理論値の63％、純度80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝706．5［M＋H］＋
【０２６３】
出発材料56A、57Aの酸と適当なアミン（実施例65Aおよび66A）から、実施例67Aの手順と同様に、表10Aに列挙される代表的な化合物を調製した。適当な場合、さらなるアミン（1〜3当量）、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）（0．5〜1．0当量）およびトリエチルアミン（2〜4当量）を反応混合物に添加し、反応が完了するまで（1〜24時間）攪拌を続けた。分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸または0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製を行った。
【０２６４】
【表１１Ａ】
2017526685.tif 000082
【表１１Ｂ】
2017526685.tif 000083
【０２６５】
実施例：
実施例1
2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６１】
2017526685.tif 000084
ジオキサン100mlおよび2M水酸化ナトリウム水溶液35ml中2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル（実施例41A）11．5g（27．8mmol）を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を10％塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注ぎ入れ、攪拌しながら、半濃縮塩酸を用いてpH3に調整した。得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物9．0g（理論値の75％）が得られた。濾液の相を分離し、水相を酢酸エチルで1回再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物さらに3．1g（理論値の15％、純度59％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝432［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝1．50（s，6H），5．88（s，2H），7．10−7．27（m，3H），7．32−7．41（m，1H），7．46（dd，1H），8．05（br．s，1H），8．10（br．s，1H），8．69（dd，1H），8．93（dd，1H），11．86（s，1H）
【０２６６】
実施例2
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６２】
2017526685.tif 000085
ジオキサン70mlおよび2M水酸化ナトリウム水溶液24ml中2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル（国際公開第2013／104703号パンフレット、実施例81Aに記載されている）2．11g（純度75％、3．67mmol）を80℃で6時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ギ酸を用いてpH5に調整し、減圧下で濃縮し、その後、残渣を水100mlで希釈した。次いで、形成した沈殿を吸引しながら濾別し、乾燥させた。得られた固体を石油エーテル50mlおよびジクロロメタン2mlに懸濁し、次いで、吸引しながら濾別し、乾燥させた。これにより、粗生成物2．23gが得られ、これをさらに反応させると、実施例55Aからの化合物が得られた。分取HPLC（RP18、水＋0．1％ギ酸／アセトニトリル（5〜95％）の勾配）によって純粋な物質が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．94分
MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．50（s，6H），5．88（s，2H），7．11−7．29（m，3H），7．32−7．42（m，1H），8．01（br．s，1H），8．20（br．s，1H），8．69（dd，1H），8．75（dd，1H），11．84（s，1H）．
【０２６７】
実施例3
2−［6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６３】
2017526685.tif 000086
2−［6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル（実施例48A）1．69g（3．77mmol）を80℃で5時間、ジオキサン12mlおよび2M水酸化ナトリウム水溶液4ml中で攪拌した。次いで、ギ酸を用いて反応混合物をpH5に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水を残渣に添加し、得られた懸濁液を50℃で攪拌した。室温に冷却した後、形成した沈殿を吸引しながら濾別し、乾燥させた。これにより、粗生成物1．83gが得られ、これをさらに反応させると、実施例58Aからの化合物が得られた。分取HPLC（RP18、水＋0．1％ギ酸／アセトニトリル（5〜95％）の勾配）によって純粋な物質が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．49（s，6H），5．86（s，2H），7．12−7．27（m，3H），7．33−7．42（m，2H），8．01−8．08（m，1H），8．54（d，1H），11．83（s，1H）．
【０２６８】
実施例4
2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６４】
2017526685.tif 000087
実施例43Aからの2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル424mg（0．86mmol；純度93％）を最初に無水ジオキサン13mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液3．23ml（6．46mmol）を添加し、混合物を90℃で10時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlで希釈した。2N水酸化ナトリウム溶液さらに1．08ml（2．16mmol）を添加し、次いで、混合物を90℃でさらに8時間攪拌した。1N塩酸を用いて混合物をpH3に調整した。ロータリーエバポレーターで懸濁液からジオキサンを除去した。次いで、得られた固体を濾別した。これにより、標記化合物413mg（理論値の95％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．49（s，6H），2．64（d，3H），5．88（s，2H），6．99−7．05（m，1H），7．13−7．20（m，1H），7．37−7．42（m，1H），8．01（br．s，1H），8．19（br．s，1H），8．59（d，1H），11．82（br．s，1H）．
【０２６９】
実施例5
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６５】
2017526685.tif 000088
実施例44Aからの2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル39mg（0．09mmol）を最初に無水ジオキサン1．7mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液0．70ml（1．40mmol）を添加し、混合物を80℃で6時間攪拌した。反応溶液を冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlで希釈した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて混合物をpH5に調整した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物36mg（理論値の85％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．46（s，6H），2．64（d，3H），5．83（s，2H），7．12−7．20（m，2H），7．20−7．28（m，1H），7．33−7．40（m，1H），7．95（br．s，1H），8．15（br．s，1H），8．58（d，1H），10．83（br．s，1H）．
【０２７０】
実施例6
2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６６】
2017526685.tif 000089
実施例45Aからの2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル180mg（0．37mmol）を最初に無水ジオキサン7mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液3．0ml（6．00mmol）を添加し、混合物を室温で一晩および80℃で5時間攪拌した。反応溶液を冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlで希釈した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて混合物をpH5に調整した。ロータリーエバポレーターで懸濁液からジオキサンを除去した。次いで、得られた固体を濾別した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物149mg（理論値の73％；純度92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝500［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．48（s，6H），2．65（d，3H），5．86（s，2H），7．16−7．24（m，1H），7．55（ddt，1H），8．00（br．s，1H），8．17（br．s，1H），8．56（d，1H），11．82（br．s，1H）．
【０２７１】
実施例7
2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６７】
2017526685.tif 000090
実施例46Aからの2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル55mg（0．12mmol）を最初に無水ジオキサン2．4mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液0．305ml（0．61mmol）を添加し、混合物を90℃で13時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム溶液さらに0．061ml（0．122mmol）を添加し、次いで、混合物を90℃で5時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液さらに0．091ml（0．182mmol）を添加し、次いで、混合物を90℃で4時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、水／アセトニトリルを添加し、混合物を分取HPLC（カラム：RP18、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標記化合物43mgが得られた（理論値の75％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分
MS（ESIpos）：m／z＝465［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．49（s，6H），2．60（d，3H），5．97（s，2H），7．39−7．46（m，1H），7．72−7．82（m，1H），7．99（br．s，1H），8．19（br．s，1H），8．28（d，1H），8．59（d，1H），11．80（br．s，1H）．
【０２７２】
実施例8
【化６８】
2017526685.tif 000091
実施例47Aからの2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル319mg（0．74mmol）を最初に無水ジオキサン10．5mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液1．85ml（3．70mmol）を添加し、混合物を90℃で13時間攪拌した。反応溶液を冷却し、有機溶媒を蒸発させた。次いで、酢酸エチルを添加し、1N塩酸を用いて混合物をpH3に調整した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物258mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．80分
MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．50（s，6H），6．02（s，2H），7．41−7．47（m，1H），7．74−7．81（m，1H），8．01（br．s，1H），8．20（br．s，1H），8．24−8．29（m，1H），8．66−8．73（m，2H），11．82（br．s，1H）．
【０２７３】
実施例9
rac−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化６９】
2017526685.tif 000092
実施例52Aからのrac−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル340mg（0．66mmol）を最初に無水ジオキサン10mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液1．64ml（3．28mmol）を添加し、混合物を90℃で5．5時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム溶液さらに0．82ml（0．164mmol）を添加し、次いで、混合物を90℃で4時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、次いで、水／アセトニトリル／TFAおよび少量のメタノールを残渣に添加した。形成した沈殿を濾別し、乾燥させた。これにより、標記化合物333mg（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝536［M＋H］＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．90（s，3H），2．63（d，3H），5．89（s，2H），7．02−7．08（m，1H），7．14−7．21（m，1H），7．37−7．43（m，1H），7．98（br．s，1H），8．29（br．s，1H），8．55（d，1H），12．48（br．s，1H）．
【０２７４】
実施例10
ent−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化７０】
2017526685.tif 000093
rac−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例9）300mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×20mm、移動相：82％CO2、18％エタノール、流量50ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：107mg（＞99％ee）
Rt＝2．07分［SFC：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×4．6mm；移動相：5→60％エタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２７５】
実施例11
ent−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化７１】
2017526685.tif 000094
rac−2−［1−（2，3−ジフルオロベンジル）−5−フルオロ−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例9）300mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×20mm、移動相：82％CO2、18％エタノール、流量50ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：105mg（96％ee）
Rt＝2．16分［SFC：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×4．6mm；移動相：5→60％エタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２７６】
実施例12
rac−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化７２】
2017526685.tif 000095
実施例50Aからのrac−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル138mg（0．26mmol；純度94％）を最初に無水ジオキサン4mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液1．5ml（3．00mmol）を添加し、混合物を室温で一晩および80℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlで希釈した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて混合物をpH5に調整した。ロータリーエバポレーターで懸濁液からジオキサンを除去した。次いで、得られた固体を濾別した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物116mg（理論値の83％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．91（s，3H），2．65（d，3H），5．84（s，2H），7．13−7．27（m，3H），7．34−7．41（m，1H），7．99（s，1H），8．29（s，1H），8．54（d，1H），12．46（br．s，1H）．
【０２７７】
実施例13
ent−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化７３】
2017526685.tif 000096
rac−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例12）102mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、SFC、250×20mm、移動相：85％CO2、15％イソプロパノール、流量100ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：37mg（純度＞99％、＞99％ee）
Rt＝2．09分［SFC：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％イソプロパノール勾配；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２７８】
実施例14
ent−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化７４】
2017526685.tif 000097
rac−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例12）102mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、SFC、250×20mm、移動相：85％CO2、15％イソプロパノール、流量100ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：38mg（純度＞99％、＞99％ee）
Rt＝2．54分［SFC：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％イソプロパノール勾配；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２７９】
実施例15
rac−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化７５】
2017526685.tif 000098
実施例51Aからのrac−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル121mg（0．20mmol；純度90％）を最初に無水ジオキサン4mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液1．5ml（3．00mmol）を添加し、混合物を室温で一晩、次いで、80℃で5時間攪拌した。次いで、反応溶液を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlで希釈した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて混合物をpH5に調整した。ロータリーエバポレーターで懸濁液からジオキサンを除去した。次いで、得られた固体を濾別した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物116mg（理論値の83％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．90（s，3H），2．66（d，3H），5．87（s，2H），7．20（ddt，1H），7．55（ddt，1H），7．99（s，1H），8．29（s，1H），8．54（d，1H），12．45（br．s，1H）．
【０２８０】
実施例16
ent−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化７６】
2017526685.tif 000099
rac−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例15）85mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×20mm、移動相：85％CO2、15％イソプロパノール、流量80ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：36mg（純度＞99％、＞99％ee）
Rt＝2．04分［SFC：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→60％イソプロパノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８１】
実施例17
ent−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化７７】
2017526685.tif 000100
rac−2−［5−フルオロ−6−メチル−1−（2，3，6−トリフルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例15）85mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×20mm、移動相：85％CO2、15％イソプロパノール、流量80ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：36mg（純度＞99％、＞99％ee）
Rt＝2．57分［SFC：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→60％イソプロパノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８２】
実施例18
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化７８】
2017526685.tif 000101
実施例53Aからのrac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル100mg（0．20mmol）を最初に無水ジオキサン3．0mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液0．50ml（1．00mmol）を添加し、混合物を90℃で7時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、1M塩酸1．20ml（1．2mmol）を添加した。次いで、水／アセトニトリルを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標記化合物67mgが得られた（理論値の63％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝519［M＋H］＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．89（s，3H），2．63（d，3H），5．98（s，2H），7．39−7．44（m，1H），7．75−7．81（m，1H），7．98（br．s，1H）8．24−8．33（m，2H），8．55（d，1H），12．43（br．s，1H）．
【０２８３】
実施例19
ent−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化７９】
2017526685.tif 000102
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例18）67mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  OJ−H、5μm、250×20mm、移動相：80％CO2、20％メタノール、流量100ml／分；30℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：26mg（純度98％、＞99％ee）
Rt＝1．99分［SFC：Daicel  Chiralpak  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％メタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８４】
実施例20
ent−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化８０】
2017526685.tif 000103
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−6−メチル−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例18）67mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  OJ−H、5μm、250×20mm、移動相：80％CO2、20％メタノール、流量100ml／分；30℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：29mg（純度98％、99％ee）
Rt＝2．59分［SFC：Daicel  Chiralpak  OJ−H、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％メタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８５】
実施例21
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化８１】
2017526685.tif 000104
実施例49Aからの2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル80mg（0．16mmol）を最初に無水ジオキサン2．5mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液0．41ml（0．82mmol）を添加し、混合物を90℃で7時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、1M塩酸1．00ml（1．00mmol）で希釈した。次いで、水／アセトニトリルを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物54mg（理論値の63％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分
MS（ESIpos）：m／z＝505［M＋H］＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．92（s，3H），6．04（s，2H），7．41−7．47（m，1H），7．74−7．81（m，1H），7．98（br．s，1H）8．24−8．28（m，1H），8．31（s，1H），8．63−8．68（m，1H），8．72−8．75（m，1H），12．46（br．s，1H）．
【０２８６】
実施例22
ent−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化８２】
2017526685.tif 000105
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例21）48mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×30mm、移動相：80％CO2、20％エタノール、流量80ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：16mg（純度97％、＞99％ee）
Rt＝3．26分［SFC：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％エタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８７】
実施例23
ent−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化８３】
2017526685.tif 000106
rac−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−6−オキソ−5−（トリフルオロメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（実施例21）48mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［SFCカラム：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×30mm、移動相：80％CO2、20％エタノール、流量80ml／分；40℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：18mg（純度97％、93％ee）
Rt＝3．84分［SFC：Daicel  Chiralpak  IB、5μm、250×4．6mm；移動相：5→50％エタノール；流量3．0ml／分；検出：220nm］。
【０２８８】
実施例24
N−シクロプロピル−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化８４】
2017526685.tif 000107
実施例54Aからの化合物38mg（0．09mmol）、シクロプロピルアミン10mg（0．18mmol）およびジイソプロピルエチルアミン46μl（34mg、0．26mmol）をDMF0．8mlに溶解し、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）78．5μl（0．13mmol）を添加し、混合物を室温で10時間攪拌した。さらなるシクロプロピルアミン5mg（0．09mmol）および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）42μl（0．07mmol）を添加し、混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DMSOおよびアセトニトリルに溶解し、5Mギ酸でわずかに酸性化し、分取HPLC（RP18、移動相：0．1％ギ酸水溶液−アセトニトリル、5〜95％）によって精製した。残渣をシリカゲルで精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配5〜65％）。これにより、標記化合物19mg（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝472［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．63−0．72（m，2H），0．75−0．85（m，2H），1．49（s，6H），2．87−2．98（m，1H），5．88（s，2H），7．10−7．29（m，3H），7．32−7．41（m，1H），7．48（dd，1H），8．65−8．76（m，2H），8．84（dd，1H），11．86（br．s，1H）．
【０２８９】
実施例58Aの酸と適当なアミンから、実施例24の手順と同様に、表1に列挙される代表的な化合物を調製した。
【０２９０】
【表１２】
2017526685.tif 000108
【０２９１】
実施例27
2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−N−［（1−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化８５】
2017526685.tif 000109
実施例55Aからの化合物50mg（0．11mmol）、1−（アミノメチル）シクロプロパノール19mg（0．22mmol）およびトリエチルアミン93μl（0．67mmol）をDMF0．7mlに溶解し、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）99μl（0．17mmol）を添加し、混合物を室温で9時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DMSOおよびアセトニトリルに溶解し、ギ酸でわずかに酸性化し、分取HPLC（RP18、移動相：0．1％ギ酸水溶液−アセトニトリル、5〜95％）によって精製した。標記化合物33mgが得られた（理論値の55％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝520［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．60−0．70（m，4H），1．50（s，6H），3．51（d，2H），5．89（s，2H），7．12−7．30（m，3H），7．33−7．42（m，1H），8．64（d，1H），8．70−8．80（m，2H），11．89（s，1H）．
【０２９２】
出発材料55A、56Aおよび57Aの酸と適当なアミンから、実施例27の手順と同様に、表2に列挙される代表的な化合物を調製した。適当な場合、さらなるアミン（1〜3当量）、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）（0．5〜1．0当量）およびトリエチルアミン（2〜4当量）を反応混合物に添加し、反応が完了するまで（1〜24時間）攪拌を続けた。分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸または0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製を行った。
【０２９３】
【表１３Ａ】
2017526685.tif 000110
【表１３Ｂ】
2017526685.tif 000111
【表１３Ｃ】
2017526685.tif 000112
【表１３Ｄ】
2017526685.tif 000113
【表１３Ｅ】
2017526685.tif 000114
【表１３Ｆ】
2017526685.tif 000115
【表１３Ｇ】
2017526685.tif 000116
【０２９４】
実施例42
2−［6−クロロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−インダゾール−3−イル］−N−（シクロプロピルメチル）−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化８６】
2017526685.tif 000117
THF1ml中実施例58Aからの化合物70mg（0．15mmol）、1−シクロプロピルメタンアミン21mg（0．3mmol）およびトリエチルアミン61mg（0．6mmol）を60℃に加熱し、次いで、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％溶液）0．18ml（0．3mmol）を添加し、混合物をこの温度で30分間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し（抽出）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配5〜65％）によって精製した。これにより、標記化合物59mg（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝519［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．29−0．36（m，1H），0．48−0．54（m，1H），1．07−1．17（m，1H），1．50（s，6H），3．26（t，2H），5．87（s，2H），7．14−7．28（m，3H），7．33−7．42（m，2H），8．09（s，1H），8．53（d，1H），8．70（t，1H），11．85（s，1H）．
【０２９５】
それぞれ、実施例58Aおよび実施例55Aの酸と適当なアミンから、実施例42の手順と同様に、表3に列挙される代表的な化合物を調製した。アミンを塩として使用した場合、2当量のトリエチルアミンをさらに使用した。適当な場合、さらなるアミン、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）およびトリエチルアミンを添加し、反応が完了するまで攪拌を続けた。
【０２９６】
後処理：
方法a）：実施例42に記載される抽出およびカラムクロマトグラフィー。
方法b）：水、アセトニトリルおよびギ酸を反応混合物に添加し（pH3〜4）、形成した沈殿を濾別し、水／アセトニトリルで洗浄する。
方法c）：反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO／アセトニトリル／ギ酸水溶液に溶解し、分取HPLC（カラム：RP18、水＋0．1％ギ酸／アセトニトリルの勾配（5〜95％））によって精製する。
【０２９７】
【表１４Ａ】
2017526685.tif 000118
【表１４Ｂ】
2017526685.tif 000119
【表１４Ｃ】
2017526685.tif 000120
【表１４Ｄ】
2017526685.tif 000121
【表１４Ｅ】
2017526685.tif 000122
【表１４Ｆ】
2017526685.tif 000123
【０２９８】
実施例55
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化８７】
2017526685.tif 000124
実施例67Aからのent−ベンジル（4，4−ジフルオロ−1−｛［（2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）26mg（0．03mmol）をエタノール0．8mlに溶解し、トリフルオロ酢酸11μl（0．15mmol）およびパラジウム活性炭素（10％）1mgを添加し、混合物を大気圧および室温で2時間水素化した。その後、反応溶液をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール溶解性アンモニア溶液（メタノール中2N）に溶解し、次いで、分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。これにより、標的化合物12mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分
MS（ESIpos）：m／z＝572．5［M＋H］＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．51（d，6H），1．93−2．07（m，2H），3．25−3．42（m，2H；superposed  by  solvent  peak），6．02（s，2H），6．13−6．46（m，1H），7．41−7．47（m，1H），7．74−7．81（m，1H），8．24−8．28（m，1H），8．71−8．74（m，1H），8．75−8．79（m，1H），8．84（t，1H）．
【０２９９】
適当な出発材料から、実施例55の手順と同様に、表4に列挙される代表的な化合物を調製した。各場合で、反応時間は0．5〜3時間であった。分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1または20／1）によって精製を行った。  
【０３００】
【表１５Ａ】
2017526685.tif 000125
【表１５Ｂ】
2017526685.tif 000126
【０３０１】
実施例59
N−（2−エチルブチル）−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化８８】
2017526685.tif 000127
ステップ1：2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニルクロリド
0℃で、塩化チオニル40．77g（342．73mmol）を、2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸（実施例54A）14．82g（34．27mmol）に添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、反応溶液を完全に濃縮した。次いで、トルエン50mlを残渣に添加し、その後、溶媒を減圧下で除去した。この手順を2回繰り返した。
ステップ2：N−（2−エチルブチル）−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
2−エチルブタン−1−アミン10．12mg（0．10mmol）を最初にマルチタイタープレート（96ディープウェル）に装入し、2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニルクロリド（ステップ1から）45．09mg（0．10mmol）の1，2−ジクロロエタン0．6ml中溶液を添加した。次いで、N，N−ジイソプロピルエチルアミン64．62mg（0．5mol）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、溶媒を、遠心脱水機を用いて完全に除去し、次いで、DMF0．6mlを残渣に添加した。次いで、反応混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法10）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の得られた残渣をDMSO0．6mlに溶解した。次いで、これらの分画を合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。標記化合物10．8mgが得られた（理論値の21％）。
LC−MS（方法9）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］＋
【０３０２】
適当なアミンを用いて、実施例59と同様に、表5に示される代表的な化合物を調製した：
【０３０３】
【表１６Ａ】
2017526685.tif 000128
【表１６Ｂ】
2017526685.tif 000129
【表１６Ｃ】
2017526685.tif 000130
【表１６Ｄ】
2017526685.tif 000131
【表１６Ｅ】
2017526685.tif 000132
【表１６Ｆ】
2017526685.tif 000133
【表１６Ｇ】
2017526685.tif 000134
【表１６Ｈ】
2017526685.tif 000135
【表１６Ｉ】
2017526685.tif 000136
【表１６Ｊ】
2017526685.tif 000137
【表１６Ｋ】
2017526685.tif 000138
【表１６Ｌ】
2017526685.tif 000139
【表１６Ｍ】
2017526685.tif 000140
【表１６Ｎ】
2017526685.tif 000141
【表１６Ｏ】
2017526685.tif 000142
【表１６Ｐ】
2017526685.tif 000143
【表１６Ｑ】
2017526685.tif 000144
【表１６Ｒ】
2017526685.tif 000145
【表１６Ｓ】
2017526685.tif 000146
【表１６Ｔ】
2017526685.tif 000147
【表１６Ｕ】
2017526685.tif 000148
【表１６Ｖ】
2017526685.tif 000149
【表１６Ｗ】
2017526685.tif 000150
【表１６Ｘ】
2017526685.tif 000151
【表１６Ｙ】
2017526685.tif 000152
【表１６Ｚ】
2017526685.tif 000153
【表１６ＡＡ】
2017526685.tif 000154
【表１６ＡＢ】
2017526685.tif 000155
【表１６ＡＣ】
2017526685.tif 000156
【表１６ＡＤ】
2017526685.tif 000157
【表１６ＡＥ】
2017526685.tif 000158
【表１６ＡＦ】
2017526685.tif 000159
【表１６ＡＧ】
2017526685.tif 000160
【表１６ＡＨ】
2017526685.tif 000161
【表１６ＡＩ】
2017526685.tif 000162
【表１６ＡＪ】
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【表１６ＡＫ】
2017526685.tif 000164
【表１６ＡＬ】
2017526685.tif 000165
【表１６ＡＭ】
2017526685.tif 000166
【表１６ＡＮ】
2017526685.tif 000167
【０３０４】
B．薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性を、当業者に知られているインビトロおよびインビボ試験によって証明することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。
【０３０５】
【表１７】
2017526685.tif 000168
【０３０６】
B−1．インビトロでの血管弛緩効果
単離した血管に対する本発明の化合物の弛緩活性の測定を、JP  Staschら、Br  J  Pharmacol．2002；135、333〜343に記載されているように行った。ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham  UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802HC、Keithley  Instruments  Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。
【０３０７】
収縮を生み出すために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０３０８】
B−2．  組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明の化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．2005、339、104〜112に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
本発明の化合物についての代表的な値（MEC＝最小有効濃度）を以下の表（表1B；いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）に示す：
【０３０９】
【表１８Ａ】
2017526685.tif 000169
【表１８Ｂ】
2017526685.tif 000170
【０３１０】
B−3．ヒトホスホジエステラーゼ5（PDE5）の阻害
PDE5調製物を、破壊（Microfluidizer（登録商標）、800bar、3回）、引き続いて遠心分離（75000g、60分、4℃）およびMono  Q10／10カラムでの上清のイオン交換クロマトグラフィー（線形塩化ナトリウム勾配、塩化ナトリウムの緩衝液（20mM  Hepes  pH7．2、2mM塩化マグネシウム）中0．2〜0．3M溶液で溶出）によってヒト血小板から得る。PDE5活性を有する分画を合わせ（PDE5調製物）、−80℃で保管する。
【０３１１】
ヒトPDE5に対するそのインビトロ作用を測定するために、試験物質を100％DMSOに溶解し、段階希釈する。典型的には、200μMから0．091μMの希釈系列（1：3）を調製する（試験で得られる最終濃度：4μM〜0．0018μM）。各場合で、希釈した物質溶液2μlをマイクロタイタープレート（Isoplate−96／200W；Perkin  Elmer）のウェルに入れる。その後、上記PDE5調製物の希釈液50μlを添加する。後のインキュベーション中に、基質の70％未満が変換されるように、PDE5調製物の希釈液を選択する（典型的な希釈：1：100；希釈緩衝液：50mMトリス／塩酸pH7．5、8．3mM塩化マグネシウム、1．7mM  EDTA、0．2％BSA）。基質、［8−3H］環状グアノシン−3’，5’−一リン酸（1μCi／μl；Perkin  Elmer）をアッセイ緩衝液（50mMトリス／塩酸pH7．5、8．3mM塩化マグネシウム、1．7mM  EDTA）で0．0005μCi／μlの濃度まで1：2000希釈する。希釈基質50μl（0．025μCi）を添加することによって、酵素反応を最終的に開始する。試験物質を室温で60分間インキュベートし、18mg／mlイットリウムシンチレーション近接ビーズの水中懸濁液25μl（SPAアッセイ用のホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ0150、Perkin  Elmer）を添加して反応を停止する。マイクロタイタープレートをフィルムで密閉し、室温で60分間静置する。その後、プレートを、Microbetaシンチレーションカウンター（Perkin  Elmer）で1ウェル当たり30秒間分析する。PDE5阻害割合に対する物質濃度の図表プロットを用いて、IC50値を決定する。
【０３１２】
本発明の化合物についての代表的なIC50値を以下の表（表2B；いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）に示す：
【０３１３】
【表１９Ａ】
2017526685.tif 000171
【表１９Ｂ】
2017526685.tif 000172
【０３１４】
B−4．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA  SCIENCES  INTERNATIONAL  DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０３１５】
システムは3つの主要部品からなる：
−埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
−データ取得コンピュータ
−に多重化装置（DSI  Data  Exchange  Matrix）を介して接続している受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０３１６】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０３１７】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０３１８】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３１９】
実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。
【０３２０】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３２１】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３２２】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel  COMP  Bayer  1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３２３】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０３２４】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３２５】
実験手順
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３２６】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010  Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３２７】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３２８】
標準的手順では、以下をそれぞれ10秒間測定する：
−収縮期血圧（SBP）
−拡張期血圧（DBP）
−平均動脈圧（MAP）
−心拍数（HR）
−活動度（ACT）。
【０３２９】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient  Pressure  Reference  Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３３０】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３３１】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値はここでは投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３３２】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３３３】
参考文献
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994
【０３３４】
B−5．ラットに対する長期実験での臓器保護効果の測定
本発明の化合物の臓器保護効果は、ラットにおいて治療上関連する「低一酸化窒素（NO）／高レニン」高血圧モデルで示されている。試験を最近公開された論文（Sharkovska  YらJ  Hypertension  2010；28：1666〜1675）と同様に行った。これは、数週間にわたって本発明による化合物またはビヒクルと同時に飲料水を介してNO合成酵素阻害剤L−NAMEを投与したレニントランスジェニックラット（TGR（mRen2）27）の処理を伴う。血行動態および腎臓パラメータを処理期間中に測定する。長期試験の最後に、臓器保護（腎臓、肺、心臓、大動脈）を病理組織学的試験、バイオマーカー、発現解析および心血管血漿パラメータによって示す。
【０３３５】
B−6．低酸素条件下での意識のあるイヌの肺動脈圧（PAP）の測定
例えば、DATA  SCIENCES  INTERNATIONAL  DSI、米国からテレメトリシステムを、下記の意識のあるイヌでの血圧測定に使用する。システムは、埋め込み型血圧送信機、受信機およびデータ取得コンピュータからなる。テレメトリシステムによって、意識のある動物の血圧および心拍数を連続的に監視することが可能になる。使用するテレメトリ送信機を、最初の実験使用前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。成体雌ビーグルを用いて試験を行う。技術的詳細は、製造企業（DSI）のドキュメントに見出すことができる。
【０３３６】
物質および溶液
試験する物質をそれぞれ、イヌの群（n＝3〜6）にゼラチンカプセルを介して経口で、または適当な溶媒混合物で静脈内に投与する。ビヒクルで処理した動物群を対照として使用する。
【０３３７】
実験手順
低酸素条件下での測定のために、動物を低酸素雰囲気（酸素含量約10％）のチャンバーに移す。商業的に入手可能な低酸素発生器（Hoehenbalance、Cologne、ドイツ製）を用いてこれを確立する。標準実験では、例えば、物質投与の1時間および5時間後に、イヌを30分間低酸素チャンバーに移す。低酸素チャンバーに入る約10分前および入った約10分後、ならびに低酸素チャンバーにいる間、テレメトリによって血圧および心拍数を測定する。
【０３３８】
評価
健康なイヌでは、低酸素下で、PAPの急速な上昇がある。物質投与によって、この上昇を減少させることができる。PAP上昇ならびに心拍数および体血圧の差異を定量化するために、平均値の測定によって平滑化した低酸素期間前および中のデータを比較する。測定パラメータの経過を、Prismソフトウェア（GraphPad、米国）を用いて図表で示す。
【０３３９】
B−7．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラット、雌ビーグルおよび雌カニクイザルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌおよびサルの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、これをさらなる処理まで−20℃で保管する。
【０３４０】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS（／MS）によって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験または高分解能LC−MS実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３４１】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、F（生物学的利用能）、t1／2（終端半減期）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３４２】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。血漿を1000gでの遠心分離によって得る。（LC−MS（／MS）による；上記参照）血漿および血液中の濃度の測定後、C血液／C血漿値を商形成によって決定する。
【０３４３】
B−8．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３４４】
本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM  NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３４５】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３４６】
B−9．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．「Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells」Biochem．Biophys．1991、175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、15〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM  HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０３４７】
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０３４８】
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３４９】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３５０】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３５１】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
【０３５２】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３５３】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
【０３５４】
静脈内液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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