(57)【要約】  本発明は、非水溶性炭水化物を含んでなり、前記非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくは少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越え越えるまでに粘度を増す、薬剤として使用するための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水溶性炭水化物を含んでなり、該非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくは少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、薬剤として使用するための組成物。
【請求項２】
ヒトまたは動物身体において１以上の有効医薬成分放出制御系として使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、ヒトまたは動物身体への投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
投与前は液体であり、投与後にゲル状材料に変換する能力を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
投与後に結晶性固体または非晶質固体などの固体となる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が投与された材料から周囲組織への分子の拡散による、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が溶媒様分子の拡散による、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記非水溶性炭水化物が下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩから選択される構造を有する二糖類である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物：
【化１】
2017535556.tif 000045
［式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され、
かつ、上記の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］。
【請求項９】
前記非水溶性炭水化物が下記式ＩＶから選択される構造を有する三糖類である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物：
【化２】
2017535556.tif 000046
［式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され、
かつ、上記の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］。
【請求項１０】
前記非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が単糖類または少なくとも１つのアミノ糖単位を含有するオリゴ糖類である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アミノ糖が下記式Ｖの構造を有する、請求項１０に記載の組成物：
【化３】
2017535556.tif 000047
［式中、式ＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、および単糖類、二糖類、三糖類または四糖類誘導体からなる群から独立に選択されるか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルから独立に選択され、
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマー中心などの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］。
【請求項１２】
１以上の有効医薬成分の放出が炭水化物ヒドロキシル基上の置換の変更により、異なる疎水性を有する非水溶性炭水化物を混合することにより制御される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記有効医薬成分がタンパク質、ペプチド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、または合成ポリペプチドから選択される、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記有効医薬成分が、タンパク質、すなわち、ヒト成長ホルモン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇ−ＣＳＦ）、ウシソマトトロピン（ＢＳＴ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、サイトカイン、インターロイキン、インスリン、またはインターフェロンから選択される、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記有効医薬成分が核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの断片から選択される、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記有効医薬成分が無機または有機薬物小分子である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記有効医薬成分が癌の治療のための化学療法薬である、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記有効医薬成分が、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アルキル化剤、チェックポイント阻害剤、または放射線増感剤、または光増感剤である化合物種から選択される化学療法薬である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記有効医薬成分が免疫応答を調節する薬物である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記有効医薬成分が放射線療法、光線力学療法（ＰＤＴ）；高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、ラジオ波熱灼法（ＲＦＡ）、レーザー療法、またはレーザー誘起間質温熱療法（ＬＩＴＴ）などの処置に基づく温熱療法の効果を増強する、請求項２〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記有効医薬成分が麻酔薬である、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記有効医薬成分が、組成物中に分散されたナノ粒子またはミクロスフェア中に処方される、請求項２〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物をＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、超音波イメージング、ＣＴイメージング、Ｘ線イメージング、蛍光透過イメージング、蛍光イメージング、またはＯＣＴイメージングにより可視化する造影剤を含んでなる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
近接照射療法などの内部放射線療法としてまたはヒトもしくは動物の組織のイメージングに使用するための有機放射性同位元素または無機放射性核種を含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
シリンジ、内視鏡または気管支鏡を介してヒトまたは動物身体に、好ましくは標的組織に投与され、ヒトまたは動物身体への挿入後の組成物は、好ましくは創傷包帯、止血鉗子である、組織再生を促進する、間隙充填剤である、組織または外科的接着のための医療用または外科用インプラントを構成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物を含んでなり、該組成物が噴霧可能な組成物の一部である、医療用または外科用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患の治療のためのゲル処方物からの薬物の放出制御を提供する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達系として使用するための生体材料は、ヒトおよび動物における疼痛、炎症、感染、アレルギー、および癌などの多数の疾患および病態の治療に対して幅広い関心が見出されている。患者を診断し、手術および放射線療法などの高度治療を先導するためには、さらに高度イメージング技術が重要であり、このような手法を先導する新たな造影剤および生体材料が極めて重要である。本発明は、ヒトまたは動物身体への投与後にゲル化または固化し、その後、それが制御薬物放出のための系を提供し、および／または１もしくは複数の画像法によるイメージングのために組織マーカーとして働く、注射可能な液体を提供する。
【０００３】
他の特許および文献に種々の適用のための薬物の放出制御のための生体材料の使用が記載されている。ＥＰ１２１２０９２およびＵＳ６４１３５３６には、有機溶媒、ＳＡＩＢまたは他のポリオールなどのスクロース誘導体に基づく糖エステル、および１または複数の薬物からなる疎水性ゲルマトリックスに基づく薬物送達のための処方物が記載されている。ＥＰ１１７３１５１Ｂ１およびＵＳ７６６６８４４には、ホルモン、抗糖尿病薬、増殖因子、および血液因子の筋肉注射または皮下注射のための注射可能なマイクロインプラントが記載されている。これらの注射可能処方物は、誘導体化された炭水化物に基づいている。ニードルで形成された固体マイクロインプラントは極めて小さいので、何らかの手動デバイスにより患者自身で注射することができると考えられる。ＥＰ１０４２３３９およびＵＳ６３５２７２２には、薬物送達のためのスクロース、ラクトース、セロビオースおよびトレハロースの誘導体の異性体が記載されている。この特許では、医療用分子は、それを溶媒と混合した後に蒸発させるか、または炭水化物を融解した後にそれを薬物と混合することにより固体炭水化物マトリックス中に封入され、これにより患者に投与される固体マトリックスが得られる。
【０００４】
世界で毎年１２００万人が癌と診断され、毎年７５０万人が癌で死に至っている。これらの数字は人口増加のため、また、西洋諸国のライフスタイルのために増加すると予想される。癌には、手術、化学療法、放射線療法および免疫療法の４つの標準治療があり、これらは患者に治療利益を提供するために組み合わせることができる。放射線療法は現代の癌治療の重要な部分を占め、５０％を越える癌患者が少なくとも一度、放射線療法を受ける。現代の放射線療法は、高い放射線量を送達するために患者の正確に定義された標的に発達した高精度プランニング、処置装置およびイメージング技術（例えば、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）および磁気イメージング共鳴（ＭＲＩ））に頼っている。より新しい治療計画には、光線力学療法、高密度超音波療法、および組織損傷を創出するための熱焼灼法が含まれる。
【０００５】
体外照射放射線療法および組織への外部エネルギーの送達に頼る他の療法の主要な難しさの１つは、腫瘍と他の組織の両方が照射中に、すなわち、各単一処置内と前処置過程の両方において、顕著かつ予測不能に移動するということである。これらの移動は劇的である場合があり（例えば、何秒以内に数ｃｍ）、呼吸、膀胱および腸充填、空気が通過する結腸、腫瘍退縮および患者のセットアップの変動などの種々の要因によって起こり得る。この問題を最小化する１つの方法は、腫瘍内にまたは腫瘍隣接部への、頻繁なイメージングおよび処置適合を可能とするマーカーの移植である。
【０００６】
理想的には、組織マーカーは、組織移動の追跡を可能とし；いくつかの画像法で可視化でき；長期間（例えば、少なくとも４週間）可視化でき；非毒性で；かつ挿入が容易でなければならない。
【０００７】
放射線療法の分野での改良のために種々の試みが成されてきた。ＥＰ１００６９３５には、物質の放出制御のための組成物が記載されている。ＷＯ９４０３１５５には、架橋剤に結合された骨格から調製されたヒドロゲル組成物が記載されている。ヒドロゲルには、疾患の診断および治療のためのＸ線造影剤を含む治療薬物および診断標識を負荷することができる。ＵＳ２０１２００６５６１４には、バイオイメージングのためのハイブリッド系が開示されている。金がヒドロゲルまたはポリマーまたは同等のものを含んでなるマトリックスに結合されている。ＵＳ２０１００２９７００７では、実質的に両凹型のナノ粒子が開示され、このナノ粒子は、水性の内部コアと、両親媒性ポリマーを含んでなる親水性の外被を含んでなる。
【０００８】
さらに、ＵＳ２００９１１０６４４には、磁性金属酸化物でコーティングされた金属キレート剤であるポリマーからなるナノ粒子が開示され、少なくとも１つの有効薬剤がそのポリマーに共有結合されている。文献ＵＳ２０１００２９０９９５およびＵＳ２００５０３６９４６では、ポリラクトンなどの合成および天然生分解性ポリマーの末端基をヨウ素化部分で修飾することによる放射線不透過性生分解性組成物が開示され；ＳＥ４０３２５５には、ヒドロキシ基および／またはカルボキシ基および／またはアミノ基を含んでなり、さらにヨード置換芳香族基を与えるＸ線造影剤を含んでなるポリマーを含んでなる造影剤が開示されている。さらに、文献ＷＯ９５１９１８４には、ポリ（カルボキシラト−フェノキシ）ホスファゼン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）およびメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ’ｓ）などの合成ポリ電解質をカルシウムイオンなどのイオン多価イオンと接触させることによりイオンチャネルに応じて(ionotropically)ゲル化することによって形成されたエアカプセル化微粒子が開示されている。
【０００９】
固体マーカーおよび上記の文献に記載されている方法を用いる現行の臨床プラクティスにはいくつかの欠点がある。固体マーカーの設置は、固体インプラントの寸法が大きいために侵襲的であり、重度の合併症を引き起こすおそれがあり、限界は放射線療法における有用性である。ゲルを形成する低粘度溶液と固体粒子および／または有機Ｘ線造影剤（または他のイメージング法）を組み合わせることにより、注射可能ゲルは、使用するゲル形成溶液および造影剤に関する乗算パラメーターによって改変することができるので、微調整特性を持ったものが処方できる。これらの固体粒子は、その系の全体のコントラストに寄与する他、原薬の担持、制御された様式でのそれらの放出も行うことができる。
【００１０】
残念なことに、放射線療法は原発腫瘍の局部的制御を提供できるに過ぎず、転移性疾患を有する患者を治療するには好適でない。しかしながら、放射線療法が提供する弱い免疫刺激効果を強力な免疫調節薬物と組み合わせて利用することにより、転移性疾患を有する患者を治癒させること、および全身的腫瘍制御を得ることが可能となる。癌免疫療法では、腫瘍を拒絶および破壊するように免疫系を刺激することを試みる。放射線療法（ＲＴ）は、いくつかの機構によって腫瘍細胞死を誘導し、１つは、カルレティキュリンおよびＨＭＧＢ１のような免疫原性タンパク質、ならびにＡＴＰのような小分子の分泌をもたらす免疫原性細胞死の誘導により呈される。これらの因子は、腫瘍微小環境において単球、樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージのような抗原提示細胞を活性化する。さらに、これらの細胞は、死滅した腫瘍細胞および細胞成分を貪食し、局所リンパ節に移動して、内在する死滅腫瘍細胞に由来する抗原に対する抗原特異的応答を惹起する。残念なことに、放射線だけでは、免疫抑制環境のために、特異的免疫依存性の癌細胞の根絶をもたらすのに十分高い免疫原性応答を全身的も腫瘍の局部的にも誘導しない。Ｍ２マクロファージ、Ｔｒｅｇ細胞、未熟ＤＣおよび骨髄由来免疫抑制細胞により引き起こされる効果。しかしながら、放射線療法とＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストまたは他の免疫刺激化合物投与の組合せは、極めて有効な全身性応答を誘導するのに十分高い免疫細胞の活性化をもたらす可能性がある。
【００１１】
もし効果的な薬物送達系が利用できたならば、放射線療法と化学療法薬または放射線増感剤の組合せは、併用療法に極めて興味深いものともなる。
【００１２】
本発明の１つの目的は、非経口的投与が容易なゲルを形成する低粘度系を含んでなる新たな処方物を提供することであり、ここで、本発明は、薬物放出の良好な制御および可能性としてはまた１もしくは複数のイメージング法による可視化を提供する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、非水溶性炭水化物を含んでなり、前記非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくは少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、薬剤として使用するための組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】非水溶性炭水化物からなるゲル形成系のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験。
【図２】異なる疎水性を有する８０％ゲル組成物からのイソニアジドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図３】異なる疎水性を有する８０％ゲル組成物からのフルオレセインのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図４】異なる疎水性を有する８０％ゲル組成物からのエオジンＹのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図５】異なる疎水性を有する８０％ゲル組成物からの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図６】ラクトースプロピオネート処方物の８０％ゲル組成物からの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図７】７５％ラクトースプロピオネート＋５％添加剤および８０％ラクトースプロピオネート処方物からの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）からのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図８】８０％ゲル形成炭水化物材料および２０％溶媒からなるラフィノースおよびトレハロースエステル処方物からの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図９】８０〜６５％ゲル形成炭水化物材料および２０〜３５％溶媒からなるグルコサミンおよびマルトースエステル処方物からの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１０】ラクトースエステル処方物由来の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１１】ラクトースイソブチレート処方物由来の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１２】異なる疎水性を有する８０％ラクトースエステル処方物からのゲムシタビンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１３】８０％マルトースおよびグルコサミンエステル処方物からのゲムシタビンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１４】８０％マルトースおよびグルコサミンエステル処方物からのゲムシタビンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１５】プロピオン酸マルトース処方物からのゲムシタビンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１６】８０％ラクトースエステル処方物からのチラパザミンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１７】８０％ラクトースアセテート：プロピオネート（１：１）処方物からのレシキモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図１８】ＣＴによるラクトースイソブチレートゲルのｉｎ  ｖｉｖｏゲル安定性評価：２５〜３０ｕＬのラクトースイソブチレート：ヨードＳＡＩＢ：ＥｔＯＨ  ８０：５：１５（％ｗ／ｗ）またはラクトースイソブチレート：ヨードＳＡＩＢ：ＥｔＯＨ  ７５：５：２０（％ｗ／ｗ）ゲル処方物を注射したマウスのＣＴスキャン。放射線療法で処置した腫瘍は、各５グレイの放射線に３回曝した（６日間のうち２日目、３日目および４日目）。白い矢印は放射線不透過性ゲルデポーの位置を示す。
【図１９】ラクトースイソブチレートゲルデポーからのヘキスト３３３４２の拡散を示す腫瘍領域の組織学的断面図。これらの画像は、注射後１日目および６日目に採取した腫瘍から作製した凍結切片を表す。画像中にも見られるように、ゲルの腫瘍内注射は腫瘍切片にギャップをもたらす。白い線は、腫瘍切片の輪郭を示す。
【図２０】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１−トリグリセリド処方物からのゲムシタビンＨＣｌのｎ  ｖｉｔｒｏ放出。
【図２１】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１またはラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からのロメグアトリブの放出。
【図２２ａ】５〜１５％プロピレンカーボネートまたは１〜０，２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２．０００）を含むおよび含まないラクトースアセテート：プロピオネート１：１およびラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からのチラパザミンの放出。
【図２２ｂ】５〜１５％プロピレンカーボネートまたは１〜０，２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２．０００）を含むおよび含まないラクトースアセテート：プロピオネート１：１およびラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からのチラパザミンの放出。
【図２３】５〜１０％有機溶媒または１〜０，２５％セルロースアセテートイソブチレート（ＣＡＢ）を含むおよび含まないラクトースアセテート：プロピオネート１：１またはラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からのテモゾロミドの放出。
【図２４】１５〜２５％プロピレンカーボネートを含むラクトースアセテート：プロピオネート１：１−トリグリセリド処方物からのメトトレキサートの放出。
【図２５ａ】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１またはラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からの５−ＦＵの放出。
【図２５ｂ】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１またはラクトースイソブチレート−トリグリセリド処方物からの５−ＦＵの放出。
【図２６ａ】高濃度５−ＦＵラクトースイソブチレートゲル処方物からの放出。
【図２６ｂ】高濃度５−ＦＵラクトースイソブチレートゲル処方物からの放出。
【図２６ｃ】高濃度５−ＦＵラクトースイソブチレートゲル処方物からの放出。
【図２６ｄ】高濃度５−ＦＵラクトースイソブチレートゲル処方物からの放出。
【図２７ａ】図ｂ＋ズームはｂ１）およびｂ２）と呼称する。４つの総ての図のテキスト：ラクトースアセテート：プロピオネート１：１ゲル処方物からの高濃度５−ＦＵの放出。
【図２７ｂ１】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１ゲル処方物からの高濃度５−ＦＵの放出。
【図２７ｂ２】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１ゲル処方物からの高濃度５−ＦＵの放出。
【図２７ｃ】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１ゲル処方物からの高濃度５−ＦＵの放出。
【図２７ｄ】ラクトースアセテート：プロピオネート１：１ゲル処方物からの高濃度５−ＦＵの放出。
【図２８ａ】ラクトースアセテート：プロピオネート位置異性体−トリグリセリド／ＥｔＯＨ処方物からの５−ＦＵの放出。
【図２８ｂ】ラクトースアセテート：プロピオネート位置異性体−トリグリセリド／ＥｔＯＨ処方物からの５−ＦＵの放出。
【図２８ｃ】ラクトースアセテート：プロピオネート位置異性体−トリグリセリド／ＥｔＯＨ処方物からの５−ＦＵの放出。
【図２９】トレハロースアセテート：トレハロースプロピオネート位置異性体−トリグリセリド処方物からの５−ＦＵの放出。
【図３０ａ】腫瘍内に直接注射したラクトースイソブチレート：ＧＴＯ処方物(fomulations)からの５−ＦＵ放出を用いたＦａｄｕ異種移植マウスモデルｉｎ  ｖｉｖｏ試験からの腫瘍増殖曲線および生存率
【図３０ｂ】腫瘍内に直接注射したラクトースイソブチレート：ＧＴＯ処方物(fomulations)からの５−ＦＵ放出を用いたＦａｄｕ異種移植マウスモデルｉｎ  ｖｉｖｏ試験からの腫瘍増殖曲線および生存率。
【図３１ａ】累積放出、レシキモド
【図３１ｂ】累積放出、レシキモド
【図３１ｃ】累積放出、イミキモド
【図３１ｄ】累積放出、イミキモド
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明は、非水溶性炭水化物を含んでなり、前記非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくは少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、薬剤として使用するための組成物を開示する。
【００１６】
定義
「非水溶性炭水化物」とは、２５摂氏度で濃度が０．１Ｍを越える場合に沈澱する炭水化物と定義される、水に不溶な炭水化物を意味する。
【００１７】
本発明の文脈では、「ゲル」は、検出可能な薬剤（造影剤）または活性な薬剤成分が分散および／または溶解した担体マトリックスと定義される。用語「ゲル」は、本発明で使用される場合、ヒトまたは動物に注射した際に粘度を増し、その組成物が液体状からゲル状へその外観を変える、ゲルまたは非晶質ガラスマトリックス、結晶性固体、非晶質固体などの系を含む。
【００１８】
本発明の文脈では、「マーカー」または「組織マーカー」は、ひと度、哺乳動物の身体の特定の部位または組織に投与または移植されれば数日間または数週間、動かずに実質的に同じ位置に留まる検出可能な薬剤または組成物である。組織マーカーは、例えば、１以上のＸ線造影剤、放射活性化合物、常磁性化合物、蛍光薬剤、超音波造影剤、ＰＥＴイメージング可視化できる薬剤、または他の検出可能な薬剤を含んでなる。
【００１９】
「イメージング可能な組織マーカー」または「イメージング可能なマーカー」は、検出可能な薬剤を、哺乳動物身体に投与または移植された場合に体外イメージング法により組織マーカーの検出を可能とする形態および／または量で含んでなる。例示的な体外イメージング法としては、限定されるものではないが、Ｘ線イメージング、ＣＴイメージング、ＭＲＩ、ＰＥＴイメージング、単光子放射コンピューター断層（ＳＰＥＣＴ）イメージング、各シンチグラフィーイメージング、ウルトラソノグラフィーイメージング、超音波イメージング、近赤外線イメージングおよび／または蛍光イメージングが挙げられる。
【００２０】
用語「炭水化物」で、本発明で使用する場合、本発明者らは、単糖類、二糖類および三糖類またはアミノ糖類を含むオリゴ糖類を意味する。
【００２１】
用語「疎水性」で、本発明者らは、分子が水と反発するように見える効果を意味し、これはその水中での溶解度が極めて低いことを意味する。
【００２２】
用語「粘度」で、本発明者らは、流体の粘度が剪断応力または引張応力による漸進的変形に対するその抵抗の尺度であることを意味する。
【００２３】
用語「ゲル状」化合物または材料は、本発明で使用する場合、本発明者らは、ゲルの特性のいくつかを含んでなる任意の化合物、すなわち、定常状態にある場合に制限された流動を示す材料を意味する。重量では、ゲルはほとんど液体であるが、ゲルは液体内でなお三次元相互作用のために固体のように振る舞う。それは、ゲルにその構造（硬度）を与え、接着性粘着力に寄与する、流体内の相互作用である。このように、ゲルは、固体内に液体の分子が分散したものであり、固体は連続相であり、液体は不連続相であり、液体よりも高い粘度を有するゲル状材料をもたらす。
【００２４】
用語「薬物」、「薬剤(medicament)」、「薬剤(agent)」、または「医薬剤（pharmaceutical agent）」には、本発明で使用する場合、ヒトまたは動物身体において局所的または漸進的に作用する生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物質が含まれる。
【００２５】
用語「治療する」、「治療」および「療法」は、本発明で使用する場合、治癒的療法、予防的または回避的療法および改善療法を等しく意味する。この用語には、臨床的に確立され得る有益なまたは所望の生理学的結果を得るためのアプローチが含まれる。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、検出可能であれ検出不能であれ、症状の改善、疾患の程度の縮小、病態の安定化（すなわち、増悪しない）、病態／症状の進行または増悪の遅延または緩徐化、病態または症状の改善または軽減、および寛解（部分的であれ完全であれ）を含む。用語「軽減」およびその変形形態は、本発明で使用する場合、本発明の組成物が投与されない場合に比べて、生理学的状態もしくは症状の程度および／もしくは望ましくない発現が弱められる、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは長期化されることを意味する。
【００２６】
発明の詳細な説明
本処方物は好ましくは、非経口投与および／または局所的経路を用いた投与、および／または膀胱、子宮、および膣などの腔内経路を用いた投与に適合した形態であり、好ましくは、薬学上許容可能な成分からなるべきである。ヒトまたは動物の身体への注射には、そのままでは比較的低い粘度を有する処方物が意図され、その後、その処方物はより粘稠となる、すなわち、ゲル形成系の存在のためにゾル−ゲル移行（液体からゲルへの移行）を経る。処方物の粘度は、ヒトまたは動物の身体への注射の後に、少なくとも５０％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも１００％、もしくは少なくとも１５０％、もしくは少なくとも２００％、もしくは少なくとも３００％、もしくは少なくとも５００％、もしくは少なくとも７５０％、もしくは少なくとも１０００％、もしくは少なくとも１０，０００％増すこと、または処方物は本質的に固体（非粘稠）となることが好ましい。
【００２７】
処方物は好ましくは、身体への注射または限定されるものではないが生検などの外科関連手順に使用される細い針を通した注射に適合される。注射前のゲル形成処方物の粘度は、その処方物が患者に非経口的に投与され得る任意の好適な粘度とすることができる。
【００２８】
例示的処方物としては、限定されるものではないが、２０℃で１０，０００センチポワズ（ｃＰ）未満、例えば、２，０００ｃＰ未満、例えば１０〜２，０００ｃＰ、例えば２０〜１，０００ｃＰ、例えば１５０〜３５０ｃＰ、例えば４００〜６００ｃＰ、例えば６００〜１，２００ｃＰまたは例えば１，０００〜２，０００ｃＰ、または１０〜６００ｃＰ、または２０〜３５０ｃＰの（投与／注射前）粘度を有するものが挙げられる。別の処方物としては、限定されるものではないが、５℃で１０，０００センチポワズ（ｃＰ）未満、例えば２，０００ｃＰ、例えば１０〜２，０００ｃＰ、例えば２０〜１，０００ｃＰ、例えば１５０〜３５０ｃＰ、例えば４００〜６００ｃＰ、例えば６００〜１，２００ｃＰまたは例えば１，０００〜２，０００ｃＰ、または１０〜６００ｃＰ、または２０〜３５０ｃＰの（投与／注射前）粘度を有するものが挙げられる。本明細書に言及される場合、（動的）粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ７４８３に記載の方法に従って特定の温度で測定される。本発明のゲルは、錯体形成、水素結合、脱溶媒和、ファンデルワールス相互作用、イオン結合、それらの組合せなどによる疎水性相互作用および／または物理的（非共有結合）架橋により形成され、ｉｎ  ｓｉｔｕで合わさるまで、または生理学的環境で優勢な条件の結果として、物理的に分離されている２つの前駆体を混合することによって誘導され得る。化学的（共有結合的）架橋は、フリーラジカル重合、縮合重合、陰イオンまたは陽イオン重合、段階成長重合、求電子−求核反応、それらの組合せなどを含む、いくつかの機構のいずれかによって達成され得る。
【００２９】
ゲル形成組成物は、ゲル形成前またはゲル形成中のいずれか、例えばゲルが液体状であるかまたはゲル状への移行中に、ヨウ素化ポリマーまたは糖類およびナノ粒子またはサブミクロン粒子などの有機Ｘ線剤を、例えばゲル組成物への拡散により負荷することができる。これらのＸ線剤または粒子は、化学結合無くヒドロゲルマトリックス中に捕捉されてもよく、またはゲル組成物に非共有結合的もしくは共有結合的に結合されてもよい。有機Ｘ線剤は、ゲル中の一成分、および粒子がＸ線、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、蛍光、陽子放射線またはＨＩＦＵを含む超音波によるイメージングの造影剤であり、かつ／または医薬剤を含有する場合には、別の成分としての粒子である。医薬剤は、限定されるものではないが、放射線増感剤、化学療法薬、免疫調節剤、麻酔薬またはホルモンであり得る。ガドリニウムなどのＭＲＩ剤は、ゲル形成系中の成分であり得る。医薬剤はさらに、共有結合されるか、または非共有結合的にゲル中に包埋されてもよい。注射後、ゲル化または固化した処方物は一般に、注射部位に数日、数週間または数ヶ月留まる明確に定義されたゲルをもたらし、例えばＸ線イメージングにおいてコントラストを提供し、組織マーカーとして機能し得る、従って、例えば放射線療法または外科手術中の組織または腫瘍移動の追跡を可能とするイメージング造影剤のアセンブリを含有し得る。
【００３０】
ゲル形成系は、１以上の体外または内部刺激（または両方の組合せ）の補助または誘引に使用され得る。ゲル形成系はまた、刺激の治療効果を増強するために体外または体内刺激と組み合わせて使用してもよい。１つの興味深い態様では、ゲル形成系は、癌細胞を死滅させる特定の種類の光とともに薬物（光増感剤(photosensitizerまたはphotosensitizing agent)）を組み合わせた光線力学療法（ＰＤＴ）と併用してもよい。別の態様では、ゲル形成系は、限定されるものではないが高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、ラジオ波熱灼法（ＲＦＡ）およびレーザー誘起間質温熱療法（ＬＩＴＴ）などの温熱療法に基づく処置と併用してもよい。高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）では、ゲル形成系は、所望の組織への音響エネルギーの送達を指示または補助し、それにより例えば熱焼灼（凝固壊死）により罹患組織を破壊するために使用し得る。別の態様では、ゲル形成系は、ラジオ波熱灼法（ＲＦＡ）において使用するための標的部位への針電極の挿入を指示または補助するために使用し得る。さらに別の態様では、ゲル形成系は、標的組織への適正なレーザー照射を保証するためにレーザー誘起間質温熱療法（ＬＩＴＴ）を指示または補助するために使用し得る。
【００３１】
ゲル形成成分
好適なゲル形成成分としては、エステル化糖類などの誘導体化糖類、エステル化ポリオールなどの誘導体化ポリオール、ポリマー、脂質、ペプチド、タンパク質、低分子量ゲル化剤および非水溶性高粘度液体担体材料ならびにそれらの組合せといった有機構成要素から構成されるものが含まれる。
【００３２】
本発明の１つの特定の態様では、水和感受性ゲル形成成分は、疎水性糖類である。好ましい足場は、単糖類、二糖類、三糖類、またはオリゴ糖類である。他の好適なアルコール部分としては、一官能性Ｃ１−Ｃ２０アルコール、二官能性Ｃ１−Ｃ２０アルコール、三官能性アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、ヒドロキシ含有アミノ酸、リン酸含有アルコール、四官能性アルコール、糖アルコール、単糖類、および二糖類、糖酸、およびポリエーテルポリオールから１以上の水素原子を除去することにより誘導されるものが含まれる。より具体的には、アルコール部分は、ドデカノール、ヘキサンジオール、より詳しくは、１，６−ヘキサンジオール、グリセロール、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシカプロン酸、セリン、ＡＴＰ、ペンタエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、ラクトース、グルクロン酸、１〜約１０のグリセロール単位を含有するポリグリセロールエーテル、１〜約２０のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールの１以上を含み得る。加えて、３〜約６個の単糖類を含有するいずれのオリゴ糖も本発明における足場として使用し得る。一般に、本発明の足場エステルは、得られるエステルのアルコール部分を形成する１以上のアルコール、特に、１以上のポリオールを、得られるエステルの酸部分を形成する１以上のカルボン酸、ラクトン、ラクタム、カルボン酸の炭酸塩、または無水物と反応させることにより作製することができる。エステル化反応は単に加熱することによって行うことができるが、場合によっては強酸または強塩基エステル化触媒の添加が使用され得る。あるいは、２−エチルヘキサン酸第一スズなどのエステル化触媒またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化試薬なども使用可能である。
【００３３】
本発明のアシルオキシ置換基を形成するアシル基は、カルボン酸に由来するいずれの部分であってもよい。より詳しくは、本発明の組成物のアシル基はＲＣＯ−であってよく、ここで、Ｒは場合により、鎖内に存在する１以上の官能基を有する直鎖または分岐型炭化水素であり得る２〜１０炭素原子のオキシ置換アルキルである。種々の鎖長のカルボン酸および／またはポリオールを用いると、また、オキシ置換を有するカルボン酸を用いると、得られるエステルの親水性および溶解性の程度の制御が可能となる。このような材料は、安定な疎水性ゲルを形成できるようにｉｎ  ｖｉｖｏで十分な溶解耐性があり、本発明の活性医薬成分および／または造影剤を封入することができる。
【００３４】
Ｄ型またはＬ型いずれかの好適な単糖類には、限定されるものではないが、任意の比率のα，βアノマー混合物が存在し得る下記の構造が含まれる（グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、マンノース、ラムノース、ラムノサミン、ガラクトース、アロース、アロサミン、アルトロース、アルトロサミン、グロース、グロサミン、イドース、イソサミン、タロースおよびタロサミン）。
【００３５】
好適な二糖類には、限定されるものではないが、任意の比率のα，βアノマー混合物が存在し、かつ、個々の糖がαまたはβいずれかのグリコシド結合により連結され、個々の糖がＤまたはＬであり得る下記の構造が含まれる：Ｇａｌｐ−（１→２）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→３）−ＧｌｃＮ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇｌｃ、Ｇｌｃｐ−（１→２）−ＧｌｃＮ、Ｇａｌｐ−（１→４）−ＭａｎＮ、Ｇｌｃｐ−（１→４）−ＧａｌＮ、Ｍａｎｐ−（１→３）−Ｇｌｃ、ＭａｎＮｐ−（１→４）−Ｇａｌ、ＧａｌＮｐ−（１→３）−ＭａｎＮ、ＧｌｃＮｐ−（１→６）−ＧａｌＮ、Ｒｈａｍｎｐ−（１→６）−Ｇｌｃ、Ｇｌｃｐ−（１←→１）−Ｇｌｃｐ、Ｔａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｕ、Ｇｌｕｐ（１→３）−Ｉｄｏ、ＧｌｃＮｐ−（１→４）−ＧｌｃＮ、ＧｌｃＮｐ−（１→６）−ＧｌｃＮ。
【００３６】
好適な三糖類には、限定されるものではないが、任意の比率のα，βアノマー混合物が存在し、かつ、個々の糖がαまたはβいずれかのグリコシド結合により連結され、個々の糖がＤまたはＬであり得る下記の構造が含まれる得る下記の構造が含まれる：Ｇａｌｐ−（１→２）−Ｇｌｃｐ−（１→３）−Ｇａｌｐ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−ＧｌｃＮ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇａｌ、Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ、Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ（１←→２）−Ｆｒｕｆ、Ｇｌｃｐ−（１→３）−Ｆｒｕｆ−（２←→１）−Ｇｌｃｐ、Ｇａｌｐ−（１→４）−ＭａｎＮｐ−（１→３）−Ｇｌｕ、Ｇｌｃｐ−（１→４）−ＧａｌＮ−（１→２）−Ｍａｎ、Ｍａｎｐ−（１→３）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−ＧｌｃＮ、ＭａｎＮｐ−（１→４）−Ｇａｌｐ−（１→３）−Ｇｌｃ、ＧａｌＮｐ−（１→３）−ＭａｎＮｐ−（１→６）−ＧｌｃＮ、Ｒｈａｍｎｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−ＧｌｃＮ、Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１←→１）−Ｇｌｃｐ、Ｔａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｕｐ−（１→２）−Ｍａｎ、Ｇｌｕｐ（１→３）−Ｉｄｏｐ−（１→６）−Ｇｌｕ、ＧｌｃＮｐ−（１→６）−ＧｌｃＮｐ（１→４）−ＧｌｃＮ。
【００３７】
好適な四糖類には、限定されるものではないが、任意の比率のα，βアノマー混合物が存在し、かつ、個々の糖がαまたはβいずれかのグリコシド結合により連結され、個々の糖がＤまたはＬであり得る下記の構造が含まれる：Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１→４）−Ｇｌｃ、ＧｌｃＮｐ−（１→４）−ＧｌｃＮｐ−（１→６）−ＧｌｃＮｐ−（１→４）−ＧｌｃＮ、ＧｌｃＮｐ−（１→６）−Ｇａｌｐ−（１→６）−Ｇｌｃｐ−（１←→２）−Ｆｒｕｆ、Ｇａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｃｐ−（１→３）−Ｆｒｕｆ−（２←→１）−Ｇｌｃｐ、Ｔａｌｐ−（１→４）−Ｇｌｕｐ−（１→２）−Ｍａｎ−（１−３）−Ｇｌｕ、Ｇｌｕｐ（１→３）−Ｉｄｏｐ−（１→６）−Ｇｌｕｐ−（１→２）−Ｇａｌ。
【００３８】
溶媒
溶媒（分散媒）の組成は特に限定されるものではなく、例としては、限定されるものではないがエタノール、乳酸エチル、プロピレンカーボネート、グリコフロール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシドなどの生体適合性有機溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、グリコフロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、安息香酸ベンジル、トリグリセリド、アセトン、ベンジルアルコール、Ｎ−（βヒドロメチル）ラクタミド、ブチレングリコール、カプロラクタム、カプロラクトン、コーン油、デシルメチルスルホキシド、ジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、グリセロール、グリコフロール（テトラグリコール）、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、カプリル酸および／またはカプリン酸とグリセロールまたはアルキレングリコールのエステル、オレイン酸、落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、２−ピロリドン、ゴマ油、［±］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カルビトール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびそれらの組合せ；または望ましくは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、およびそれらの組合せ；または具体的には、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、オレイン酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどが挙げられる。本処方物はこれらの溶媒（分散媒）に安定に分散させることができるが、これらの溶媒には、例えば、トリ−ペンタノイルグリセロール、トリ−オクタノイルグリセロール、トリ−ドデカノイルグリセロールなどのトリグリセリドの糖誘導体、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、イノシトール、リボースおよびキシロースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、セロビオース、トレハロースおよびマルトースなどの二糖類、ラフィノースおよびメレジトースなどの三糖類、およびα−、β−、またはγ−シクロデキストリンなどの多糖類、エリトリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびマルチトールなどの糖アルコール、またはグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールモノ−アルキルエーテル、ジエチレングリコールモノ−アルキルエーテルおよび１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコールをさらに加えることができる。添加剤は、さらに、限定されるものではないが、アミロライド、プロカインアミド、アセチル−β−メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、骨形成因子（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、デキサメタゾン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、フィブロネクチン、フィブリノゲン、トロンビン、タンパク質、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸／リシノレイン酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ラブラフィル、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギット、テゴベタイン、ジミリストイルホスファチジル−コリン、スクレログルカンなどのバイオアベイラブル材料；クレモフォールＥＬ、エタノール、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒；メチルパラベンなどの保存剤；デンプンおよびその誘導体などの糖類、スクロース−マンニトール、グルコース−マンニトールなどの糖含有ポリオール；アラニン、アルギニン、グリシンなどのアミノ酸；トレハロース−ＰＥＧなどのポリマー含有ポリオール；スクロース−ＰＥＧ、スクロース−デキストランなど；ソルビトール−グリシン、スクロース−グリシンなどの糖含有アミノ酸；種々の分子量のポロキサマー、ツィーン２０  ツィーン８０、トリトンＸ−１００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、Ｂｒｉｊなどの界面活性剤；トレハロース−ＺｎＳＯ４、マルトース−ＺｎＳＯ４などの糖含有イオン；およびケイ酸塩、ＮａＣＩ、ＫＣＩ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＬｉＣＩ、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ、ｎ−Ｐｒ４ＮＢｒ、Ｅｔ４ＮＢｒ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、ＺｎＣＯ３、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＺｎＣｌ２、（Ｃ２Ｈ３Ｏ２）２Ｚｎ、ＺｎＣＯ３、ＣｄＣｌ２、ＨｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、（ＣａＮＯ３）２、ＢａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＡＩＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＮｉＣｌ２、ＡｇＣｌ、ＡｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル−臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム、テトラデシルトリメチル−臭化アンモニウムなどの生物的に許容可能な塩からなる群から選択することができる。
【００３９】
本発明の１つの態様では、添加剤の含量は、ゲル形成成分の総重量に対して１×１０−６〜５０重量％、好ましくは、１×１０−３〜３０重量％である。
【００４０】
造影剤
コントラストは、ガドリニウムなどのＭＲＩ薬剤のキレート剤と組合せ可能な、かつ／または固体無機粒子とさらに組合せ可能な銅−６４などのＰＥＴ造影剤のキレート剤と組合せ可能なヨウ素化化合物などの放射線不透過剤有機Ｘ線造影剤を用いて達成することができる。キレート剤はＤＯＴＡ、ＥＤＴＡ、またはＤＴＰＡであり得、キレート剤はゲル形成成分に非共有結合的に包埋されるか、またはゲル形成成分に共有結合される。合わせた造影剤は、好ましくは、少なくともＣＴイメージングにより可視化されなければならない。好ましい造影剤は、ポリマーなどのヨウ素化化合物またはグルコースもしくはスクロースもしくは他のオリゴ糖の誘導体などの糖分子である。固体粒子は、１以上のＸ線造影剤、すなわち、Ｘ線を遮断または減弱することができる化合物を含んでなり得る、またはからなり得る。このような化合物には、周期表によって定義されるように、遷移金属、希土類金属、アルカリ金属、アルカリ土類金属、他の金属が含まれる。金属またはアルカリ金属は、その金属の非酸化状態または任意の既存の酸化状態で見られてよい。これらの酸化状態には、一価陽イオン、二価陽イオン、酸化陽イオン、四価陽イオン、五価陽イオン、六価陽イオンおよび七価陽イオンが含まれる。
【００４１】
１つの態様では、１以上のＸ線造影剤は、ヨウ素（Ｉ）、金（Ａｕ）、ビスマス（Ｂｉ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、鉄（Ｆｅ）、バリウム（Ｂａ）、カルシウム（Ｃａ）およびマグネシウム（Ｍｇ）から選択される。特定の態様では、検出可能な化合物は、金（Ａｕ）およびビスマス（Ｂｉ）の群から選択される１以上の化合物を含んでなる。１以上のＸ線造影剤は一般に、金属形態、合金形態、酸化物形態または塩形態で存在する。
【００４２】
Ｘ線イメージングに有用なコントラストを提供するヨウ素化化合物の他、本処方物はＸ線イメージングまたはＸ線イメージング以外のイメージング法によって可視化される固体粒子も含み得ると理解されるべきである。１つの態様では、固体粒子はさらに、ＭＲおよび／もしくはＰＥＴイメージング、または他のイメージング法によっても可視化される。
【００４３】
特定の態様では、ゲル形成組成物はさらに、ＭＲＩ、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、核シンチグラフィーイメージング、ウルトラソノグラフィーイメージング、超音波イメージング、近赤外線イメージングおよび／または蛍光イメージングなどの１以上のイメージング法のための放射性または常磁性化合物をさらに含んでもよい。
【００４４】
いくつかの興味深い態様では、前記請求項のいずれか一項に記載の処方物は、１以上の放射性、常磁性または強磁性粒子を含んでなる固体粒子を含有する。
【００４５】
さらに、個々の粒子は、異なるイメージング法で可視化される２種類以上の化合物を含んでなり得る。
【００４６】
前記放射活性化合物は、銅（６１Ｃｕ、６４Ｃｕ、および６７Ｃｕ）、ヨウ化物（１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、レニウム（１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ）、ガリウム（６７Ｇａ、６８Ｇａ）、ストロンチウム（８９Ｓｒ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）、イッテルビウム（１６９Ｙｂ）、タリウム（２０１Ｔｌ）、アスタチン（２１１Ａｔ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、イットリウム（９０Ｙ）、アンチモン（１１９Ｓｂ）、スズ（１１７Ｓｎ、１１３Ｓｎ）、ジスプロシウム（１５９Ｄｙ）、コバルト（５６Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、ルテニウム（９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、カドミウム（１１５Ｃｄ）、テルル（１１８Ｔｅ、１２３Ｔｅ）、バリウム（１３１Ｂａ、１４０Ｂａ）、ガドリニウム（１４９Ｇｄ、１５１Ｇｄ）、テルビウム（１６０Ｔｂ）、金（１９８Ａｕ、１９９Ａｕ）、ランタン（１４０Ｌａ）、ジルコニウム（８９Ｚｒ）、チタン（４５Ｔｉ）およびラジウム（２２３Ｒａ、２２４Ｒａ）の同位体を含んでなり得、金属放射性核種の前記同位体は、その金属の任意の既存の酸化状態で見られてよい。これらの酸化状態には、一価陽イオン、二価陽イオン、三価陽イオン、四価陽イオン、五価陽イオン、六価陽イオンおよび七価陽イオンが含まれる。
【００４７】
前記常磁性または強磁性化合物はまた、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、チタン（Ｔｉ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ハフニウム（Ｈｆ）、バナジウム(Vandium)（Ｖ）、ニオブ（Ｎｂ）、タンタル（Ｔａ）；クロム（Ｃｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、タングステン（Ｗ）、マンガン（Ｍｎ）、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、カドミウム（Ｃｄ）、水銀（Ｈｇ）、ランタニド（例えば、ランタン(Lathanum)（Ｌａ）、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）、ユウロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ルテチウム（Ｌｕ））およびアクチニド（例えば、アクチニウム（Ａｃ）、トリウム（Ｔｈ）、プロトアクチニウム（Ｐａ）、ウラン（Ｕ）、ネプツニウム（Ｎｐ）、プルトニウム（Ｐｕ）、アメリシウム（Ａｍ）、キュリウム（Ｃｍ）、バークリウム（Ｂｋ）、カリホルニウム（Ｃｆ）、アインスタイニウム（Ｅｓ）、フェルミウム（Ｆｍ）、メンデレビウム（Ｍｄ）、ノーベリウム（Ｎｏ）およびローレンシウム（Ｌｒ））の群からから選択されてもよく、前記常磁性または強磁性化合物は、その金属の任意の既存の酸化状態で見られてよい。これらの酸化状態には、一価陽イオン、二価陽イオン、三価陽イオン、四価陽イオン、五価陽イオン、六価陽イオンおよび七価陽イオンが含まれる。
【００４８】
前記１以上の放射性、常磁性または強磁性化合物は、ゲル形成成分もしくはナノサイズ粒子に共有結合されていても、またはゲル形成成分もしくはナノサイズ粒子に非共有結合的に会合されてもよい。
【００４９】
１つの態様では、ゲル形成成分またはナノサイズ粒子は、近赤外線蛍光イメージングのための１以上の蛍光団化合物をさらに含んでなる。前記化合物は、蛍光タンパク質、ペプチド、または蛍光色素分子を含んでなり得る。一般的な種類の蛍光色素には、キサンテン、例えば、ローダミン、ロドールおよびフルオレセイン、ならびにそれらの誘導体；ビマン；クマリンおよびそれらの誘導体、例えば、ウンベリフェロンおよびアミノメチルクマリン；芳香族アミン、例えば、ダンシル；スクアリン酸色素；ベンゾフラン；蛍光シアニン；カルバゾール；ジシアノメチレンピラン、ポリメチン、オキサベンザントラン、キサンテン、ピリリウム、カルボスチル、ペリレン、アクリドン、キナクリドン、ルブレン、アントラセン、コロネン、フェナントレセン、ピレン、ブタジエン、スチルベン、ランタニド金属キレート錯体、希土類金属キレート錯体、およびこのような色素の誘導体が含まれる。典型的なフルオレセイン色素には、５−カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン−５−イソチオシアネートおよび６−カルボキシフルオレセインが含まれ；他のフルオレセイン色素の例は、例えば、ＵＳ６，００８，３７９、ＵＳ５，７５０，４０９、ＵＳ５，０６６，５８０、およびＵＳ４，４３９，３５６に見出すことができる。これらの種には、ローダミン色素、例えば、テトラメチルローダミン−６−イソチオシアネート、５−カルボキシテトラメチルローダミン、５−カルボキシロドール誘導体、テトラメチルおよびテトラエチルローダミン、ジフェニルジメチルおよびジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン１０１スルホニルクロリド（テキサスレッドの商標で販売）、および他のローダミン色素もまた含まれ得る。あるいは、これらの種にはシアニン色素、例えば、Ｃｙ３、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ．Ｏｒ  ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ  ６８０ＬＴ、Ｑｄｏｔ  ８００ナノクリスタル、Ｑｄｏｔ  ７０５ナノクリスタルまたはプリフィラジン化合物も含まれ得る。
【００５０】
別の態様では、ナノサイズ粒子は、ウルトラソノグラフィーイメージング用に、１以上の気体が脂質、ポリマーまたは無機系粒子に封入されたものをさらに含んでなるか、またはからなる。前記気体は、空気、六フッ化硫黄または十フッ化二硫黄などの硫黄ハリド；ペルフルオロ炭素などのフルオロ炭素；ペルフルオロアセトンなどのフッ素化（例えば、過フッ素化）ケトン；およびペルフルオロジエチルエーテルなどのフッ素化（例えば、過フッ素化）エーテルを含んでなり得る。例えば最大７個の炭素原子を含有し得る代表的ペルフルオロ炭素には、ペルフルオロアルカン、例えば、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン（例えば、場合によりペルフルオロ−イソ−ブタンなどの他の異性体との混合物としてのペルフルオロ−ｎ−ブタン）、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサンおよびペルフルオロヘプタン；ペルフルオロアルケン、例えば、ペルフルオロプロペン、ペルフルオロブテン（例えば、ペルフルオロブト−２−エン）およびペルフルオロブタジエン；ペルフルオロアルキン、例えば、ペルフルオロブト−２−イン；ペルフルオロシクロアルカン、例えば、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメチルシクロブタン、ペルフルオロジメチルシクロブタン、ペルフルオロトリメチルシクロブタン、ペルフルオロシクロペンタン、ペルフルオロメチルシクロペンタン、ペルフルオロジメチルシクロペンタン、ペルフルオロシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサンおよびペルフルオロシクロヘプタン；ならびに窒素、二酸化炭素、酸素などの気体との混合物を含む、上記のいずれかの混合物を含んでなり得るが、それらに限定されない。
【００５１】
別の態様では、コントラストは、小有機ヨウ素を含有する化合物を用いて達成される。前記小有機ヨウ素を含有する化合物には、ジアトリゾエート（例えば、商標Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）として上市）などの市販のヨウ素化造影剤、イオキサグラート（例えば、商標Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）として上市）などのイオン性ダイマー、イオヘキソール（商標Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）として上市）、イオパミドール（商標Ｉｓｏｖｕｅ（商標）として上市）、イオメプロール（商標ｌｏｍｅｒｏｎ（商標）として上市）などの非イオン性モノマー、および非イオン性二量体イオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）として上市）が含まれる。小有機ヨウ素を含有する化合物のさらなる例には、ＷＯ２００９／０７１６０５、ＥＰ１１８６３０５、ＥＰ６８６０４６、ＥＰ１０８６３８、ＥＰ００４９７４５、ＥＰ００２３９９２、ＷＯ２００３０８０５５４、Ｗ０２００００２６１７９、ＷＯ１９９７０００２４０、ＷＯ９２０８６９１、ＵＳ３８０４８９２、ＵＳ４２３９７４７、ＵＳ３７６３２２６、ＵＳ３７６３２２７およびＵＳ３６７８１５２に開示されているものが含まれるが、それらに限定されない。別の興味深い態様では、前記小有機ヨウ素を含有する化合物には、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体が含まれる。組成物がＳＡＩＢを含んでなる、物質の放出制御のための組成物が開示されている、例えばＥＰ１００６９３５に開示されているものとは対照的に、本発明によるこの特定の態様は、ＳＡＩＢゲルに包埋された安定な造影剤を提供することを狙いとする。このような化合物は、少なくともＣＴイメージングにより可視化される注射可能ゲルを達成するために単独でまたは固体粒子と組み合わせて使用され得る。本発明の１つの特定の態様では、水和感受性ゲル形成成分は、イソ酪酸と酢酸でアシル化されたスクロース（足場）から構成される疎水性成分であるスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）である。本発明の好ましい足場は、単糖類、二糖類または三糖類である。特に好ましい二糖足場はスクロースおよびラクトースであるが、アルコールを含有する足場は、約２〜約２０個のヒドロキシ基を有するポリヒドロキシアルコールに由来してよく、また、１〜２０個のポリオール分子をエステル化することにより形成されてよい。好適なアルコール部分には、一官能性Ｃ１−Ｃ２０アルコール、二官能性Ｃ１−Ｃ２０アルコール、三官能性アルコール、ヒドロキシ含有カルボン酸、ヒドロキシ含有アミノ酸、リン酸含有アルコール、四官能性アルコール、糖アルコール、単糖類、および二糖類、糖酸、およびポリエーテルポリオールから１以上の水素原子を除去することにより誘導されるものが含まれる。より具体的には、アルコール部分は、ドデカノール、ヘキサンジオール、より詳しくは、１，６−ヘキサンジオール、グリセロール、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシカプロン酸、セリン、ＡＴＰ、ペンタエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、ラクトース、グルクロン酸、１〜約１０のグリセロール単位を含有するポリグリセロールエーテル、１〜約２０のエチレングリコール単位を含有するポリエチレングリコールのうち１以上を含み得る。加えて、３〜約６個の単糖類を含有するいずれのオリゴ糖も、本発明における足場として使用可能である。一般に、本発明の足場エステルは、得られるエステルのアルコール部分を形成する１以上のアルコール、特に、１以上のポリオールを、１以上のカルボン酸、ラクトン、ラクタム、カルボン酸の炭酸塩、または無水物と反応させることにより作製することができる。エステル化反応は単に加熱することによって行うことができるが、場合によっては強酸または強塩基エステル化触媒の添加が使用され得る。あるいは、２−エチルヘキサン酸第一スズなどのエステル化触媒またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの活性化試薬なども使用可能である。
【００５２】
本発明のアシルオキシ置換基を形成するアシル基は、カルボン酸に由来するいずれの部分であってもよい。より詳しくは、本発明の組成物のアシル基はＲＣＯ−のものであり得、ここで、Ｒは、鎖内に存在する、１以上の官能基を有する直鎖または分岐型炭化水素であり得る、場合によりオキシ置換された２〜１０炭素原子のアルキルである。種々の鎖長のカルボン酸および／またはポリオールを用いると、また、オキシ置換を有するカルボン酸を用いると、得られるエステルの親水性および溶解性の程度の制御が可能となる。このような材料は、本発明の前記造影剤を封入し得る安定な疎水性ゲルを形成できるようにｉｎ  ｖｉｖｏで十分な溶解耐性がある。
【００５３】
１つの態様では、使用のための組成物は、Ｘ線造影剤であり、Ｘ線造影剤が１以上のヨウ素化ポリマー、ヨウ素化オリゴマー、ヨウ素化脂質、ヨウ素化糖類、ヨウ素化二糖類、ヨウ素化多糖、ヨウ素化ペプチド、またはそれらの誘導体もしくは組合せを含んでなる。前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物は、炭水化物のヨウ素化誘導体(derivates)または多価アルコールのヨウ素化誘導体、例えば、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体、例えば、ラクトースのヨウ素化誘導体、例えば、トレハロースのヨウ素化誘導体、例えば、アラビノースのヨウ素化誘導体、例えば、マルトースのヨウ素化誘導体、例えば、グルコースのヨウ素化誘導体、例えば、ガラクトースのヨウ素化誘導体、グルコサミンのヨウ素化誘導体、例えば、ヨウ素化グルコサミンなどを含んでなる。さらに別の態様では、本組成物は、同じ種類の非ヨウ素化炭水化物誘導体の組成物にドープされた炭水化物のヨウ素化誘導体を含んでなる。
【００５４】
さらに、１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）またはそれらの誘導体を含んでなり、本発明の１つの特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。さらに、本発明の別の特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）にドープされたスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。これは安定性に関して評価されており、このヨード−ＳＡＩＢ／ＳＡＩＢのＳＡＩＢにドープ可能な量は少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【００５５】
ヨード−ＳＡＩＢは、高いＸ線造影剤を提供する。ヨード−ＳＡＩＢ化合物はエタノールに十分可溶でなく、白色固体であるが、ＳＡＩＢはエタノールに極めて可溶で、粘稠な油である。しかしながら、エタノールとＳＡＩＢの混合物はヨード−ＳＡＩＢを極めてよく溶解させることができる。このことはＳＡＩＢがヨード−ＳＡＩＢの溶解度を助けることを意味し、これは興味深い特徴であり、高いコントラストのＸ線マーカーとして機能し得る、投与後（２０ゲージより細い細針を通して）にゲル化する注射可能溶液を提供する。マウスに注射すると、ヨード−ＳＡＩＢ／ＳＡＩＢは高いコントラストを提供し、望ましい安定性を有する。さらに、このゲルは均質に見える。本発明の１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、エタノールとスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）の混合物に可溶化したスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。
【００５６】
注射可能な医療用ゲル形成系の特徴
（１）注射可能であるためには、この系は投与前に液体様の状態などのゾル状態でなければならない。ゾル状態は、患者の不快感を緩和し、挿入手順を簡単にするために小さなニードルヘッドを可能とするよう十分に低い粘度−一般に、２０℃で１０，０００ｃＰ未満、好ましくは２，０００ｃＰ未満（あるいはまた、５℃で１０，０００ｃＰ未満、好ましくは２，０００ｃＰ）でなければならない。
（２）ゲル化は、物理的会合または水和を介して起こり始めるか、または注射後に完了する。
（３）ゲルは生分解性であるか、または制御された時間内に徐々に溶解可能でなければならず、生成物は通常の経路で排泄／分泌されなければならない。
（４）ポリマー自体および分解生成物は生体適合性でなければならない。同様に、架橋剤、開始剤などの添加剤が添加される場合には、これらもまた生体適合性でなければならない。
（５）ゲルは潜在的に細胞／組織接着性を有し得る。
【００５７】
ゲル形成系は、好ましくは生体適合性でなければならず、すなわち、哺乳動物、特にヒトに注射された際にその処方物に対する重大、長命または漸増する生物学的応答を刺激しないと理解されるべきである。ゲル足場の代謝を助長するためには、とりわけ、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリホスファジン、ポリホスフェート、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ無水物、およびポリオルトエステルに基づく構成ブロックの使用を介した分解可能な切断が含まれ得る。加えて、炭酸塩、エステル、ウレタン、オルトエステル、アミド、イミド、イミドキシン、ヒドラジド、チオカルバジド、およびホスフェートなどのポリマーと類似の加水分解能な部分を含有する小分子架橋剤が構成ブロックとして使用されてもよい。加えて、ポリグリコリドジアクリレート、ポリオルトエステルジアクリレートおよびアクリル酸置換ポリホスファジン、アクリル酸置換ポリアミノ酸、またはアクリル酸置換ポリリン酸ポリマーも分解可能な構成ブロックとして使用可能である。上記の例ではアクリル酸部分の代わりにメタクリル酸部分またはアクリルアミド部分も使用可能である。同様に、加水分解可能なセグメントと２以上のアクリル酸、メタクリル酸、またはアクリルアミドを含有する小分子も使用可能である。このような分解可能なポリマーおよび小分子構成ブロックは、当技術分野で公知の方法によりアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミドまたは類似の部分で官能基化してもよい。
【００５８】
注射可能であるためには、この系は、投与前にはゾル状態でなければならない。ゾル状態は、患者の不快感を緩和し、挿入手順を簡単にするために小さなニードルヘッドを可能とするよう十分に低い粘度でなければならない。ゲル化は、物理的会合または水和を介して起こり始めるか、または注射後に完了する。
【００５９】
１つの態様では、本発明による組成物は、局所的経路を用いて投与される。
【００６０】
１つの態様では、本発明による組成物は、既存のまたは確立された体腔中に腔内投与される。既存の体腔には、限定されるものではないが、膀胱、子宮、胆嚢、洞、中耳が含まれる。確立または形成された体腔には、限定されるものではないが、手術および感染に関連して形成された体腔が含まれる。
【００６１】
処方物の粘度
処方物の粘度は、注射前には、２０℃で好ましくは１０，０００ｃＰ未満、特に、２，０００ｃＰ未満である。
【００６２】
あるいは、処方物の粘度は、注射前には、５℃で一般に２，０００ｃＰ未満である。
【００６３】
１つの態様では、本処方物のゲル形成系は、好ましくは、注射後またはヒト身体のものを模倣する条件下で、３７℃で２，０００〜５０，０００，０００ｃＰの範囲の粘度を有するゲルを形成するものである。より詳しくは、ヒドロゲルの粘度は、約２，０００ｃＰ、約５，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ、約２０，０００ｃＰ、約３０，０００ｃＰ、約５０，０００ｃＰ、約７５，０００ｃＰ、約１００，０００ｃＰ、約１２５，０００ｃＰ、約１５０，０００ｃＰ、約２００，０００ｃＰ、約３０，０００ｃＰ、約８００，０００ｃＰ、約１，０００，０００ｃＰ、約２，０００，０００ｃＰ、約５，０００，０００ｃＰ、約１０，０００，０００ｃＰ、約２０，０００，０００ｃＰ、約３０，０００，０００ｃＰ、約４０，０００，０００ｃＰ、約５０，０００，０００ｃＰ、またはそれらの範囲であり得る。好ましくは、注射後の（すなわち、所望の場所に存在する場合）ヒドロゲルの粘度は、２０，０００ｃＰを越え、例えば、２０，０００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの範囲である。特に、注射後の処方物は、好ましくは、本質的に固体である。
【００６４】
ゲル形成系の好ましい特性
１つの態様では、好ましい系には、非水溶性炭水化物、特に、少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体もしくはそれらの混合物、またはラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミン誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物などの非水溶性高粘度液体担体材料が含まれる。このような系は、薬物または造影剤を担持する固体粒子と混合した後に非経口注射してよく、従って、注射可能組成物として機能し、Ｘ線イメージングを含む１または複数のイメージング法により可視化され得る。
【００６５】
本発明の１つの態様では、非水溶性炭水化物を含んでなる組成物は、ヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す。本発明の１つの態様では、非水溶性炭水化物を含んでなる組成物は、ヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す。
【００６６】
１つの態様では、非水溶性炭水化物の投与量の少なくとも６０％は、２４時間より長く、ヒトまたは動物身体へ投与された際の注射点から１０ｃｍ以内に留まる。
【００６７】
好ましい１つの態様では、種々のアシル化炭水化物を混合することで、個々の薬物の放出動態の調整を提供する制御された薬物放出が得られる。本発明による組成物はまた、１以上の有効医薬成分の放出が、炭水化物ヒドロキシル基上の置換の変更によって異なる疎水性を有する炭水化物を混合することにより制御されることにも関連する。疎水性の調整を用いて本発明の放出速度は変更可能であり、従って、このことは、そのプロセスの制御の増強を意味する。それを例えば、医薬および他の物質の放出制御に好適とすること。有効医薬は種々の形態で処方されてよく、本発明は有効成分の処方物の種々の形態を組み込んでいると見られる。
【００６８】
処方物の他の構成要素
１つの態様では、ポリマーは、ゲルと生物学的周囲環境の間の安定剤として働かせるために使用でき、従って、組成物はまた、乳化剤のような両親媒性分子など、ヒトまたは動物身体でゲルの安定性を高める分子も含んでなってよい。従って、１つの態様では、組成物は、ポリ（エチレングリコール−ｂ−カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）、またはそれらの組合せを含んでなる。本発明の１つの態様では、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）が非水溶性炭水化物に加えられ、前記の封入された内容物、例えば、薬物、粒子、造影剤などのバースト放出を軽減させる。本処方物はさらに、α−、β−、および／またはγ−シクロデキストリンならびにそれらの任意の誘導体(derivate)などの他の構成要素も含み得る。このような構成要素は、ゲル形成系およびナノサイズ粒子とともにゲスト／ホスト錯体を形成してもよく、従って、両者はゲル形成とおそらくは粒子漏出特性の変更を助ける[Adv. Drug Delivery Rev., 2008, 60, 1000-1017]。１つの極めて興味深い態様では、ゲル形成系は、ＰＥＧ−ＰＨＢ−ＰＥＧ  ３元ブロックコポリマー、α−シクロデキストリンおよびＰＥＧコーティング固体ナノサイズ粒子に基づいている。このような処方物では、α−シクロデキストリンは、ＰＥＧ−ＰＨＢ−ＰＥＧ  ３元ブロックコポリマーのＰＥＧブロックとＰＥＧコーティング固体ナノサイズ粒子の両者と包摂錯体を形成してもよく、これはＰＨＢ中央ブロック間の疎水性相互作用と組み合わさって、α−シクロデキストリン相互作用のために固体ナノサイズ粒子の保持が増強された、従って、粒子漏出特性を変更する強力なヒドロゲルを形成する。
【００６９】
本処方物はさらに、Ｘ線イメージング以外のイメージング法で可視化される化合物またはポリマーも含み得る。
【００７０】
１つの態様では、本処方物はさらに、ヨウ素含有ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン−ヨウ素（ＰＶＰ−Ｉ）、またはi) Polym. Chem., 2010, 1, 1467-1474, ii) US 3852341, iii) US 4406878, iv) US 5198136, v) Biomedical polymers and polymers therapeutics, Ed. Chiellini E., Sunamoto J., Migliaresi C., Ottenbrite R.M., Cohn D., New York, Kluwer Academic Publishers, 2002, ISBN 0-30646472-1, Print、およびそれらに引用されている参照文献から選択されるものを含んでなる。このようなポリマーは、ゲル化前にゲル形成成分に加えることができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで造影剤として機能し得る。このようなポリマーは、それに加えてまたはその代わりに、ゲル形成成分の１以上に共有結合させてもよいし、または本発明の粒子に付着させてもよい。
【００７１】
１つの特定の態様では、処方物は、高いＨＵコントラストを有する造影剤としてのヨウ素化ＳＡＩＢ、またはヨウ素化炭水化物からなる。
【００７２】
医薬剤
ゲル形成処方物はさらに、プロドラッグを含む医薬剤（要するに、「薬物」；広義には、哺乳動物の生体プロセスを調節できる薬剤として解釈される）を含んでなり得る。これらの薬物は、単剤としてまたは下記薬物のうち２種類以上の組合せとして、その活性型またはプロドラッグとして処方することができる。
【００７３】
１つの態様では、有効医薬成分は、細胞内タンパク質および／もしくは受容体のリガンド；または細胞表面タンパク質および／もしくは受容体のリガンドである免疫調節化合物である。さらに別の態様では、細胞内タンパク質および／または受容体は、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーおよびサブファミリーＮＬＲＡ、ＮＬＲＢ、ＮＬＲＣ、ＮＬＲＰ、ＮＯＤｓ、ＮＡＬＰ、ＩＰＡＦ、ＨＬＡ複合体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、インテグリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ；ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＣＤ４０）、ＡＴＰおよびＡＤＰ受容体；Ｐ２Ｘ１−７およびＧタンパク質共役Ｐ２Ｙ１−８、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）受容体、プロスタグランジン受容体、ケモカイン受容体；ＣＸＣＲおよびＣＣＲ、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＲＩＧ−Ｉ様受容体、サイトカイン受容体、インターロイキン受容体、ＣＤタンパク質、ＣＴＬＡタンパク質、ＰＤ１、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリー；ＴＬＲ１、ＴＬＲ２  ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、ＴＬＲ１３からなる群から選択される。
【００７４】
医薬活性薬剤の例には、小薬物、プラスミドＤＮＡ（例えば、遺伝子療法用）、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、炭水化物、ペプチドおよびタンパク質が含まれる。医薬剤の特定の例には、ａ）アルキル化剤、代謝拮抗剤、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ(L-asparginase)）、天然物化学療法薬（チューブリン安定剤および脱安定剤、ホルモンおよび拮抗薬などを含む）などの化学療法薬；ｂ）ゲムシタビンおよびドラニダゾールなどの放射線増感剤、光線力学療法用ポルフィリン（例えば、ビスダイン）または中性子捕捉療法用の１０Ｂクラスターもしくは１５７Ｇｄ；ｃ）アポトーシス、細胞周期、または他の重要なシグナル伝達カスケードを調節するペプチドまたはタンパク質；ｄ）ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、β−メタゾンなどの抗炎症薬；ｅ）ジクロフェナク、プリジノールなどの抗不安筋弛緩薬；ｆ）リドカイン、ブピバカイン、ジブカイン、テトラカイン、プロカインなどの局所麻酔薬；ｇ）オピオイド(opiods)などの鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ｈ）ペンタミジン、アザライドなどの抗菌薬；ｉ）クロルプロマジン、ペルフェナジンなどの抗精神病薬；ｊ）ブジピン、プロジピン、メシル酸ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンなどの抗パーキンソン薬；ｋ）キナクリン、クロロキン、アモジアキン、クロログアニド、プリマキン、メフロキン、キニーネなどの抗原虫薬；ｌ）ジフェンヒドラミン、プロメタジンなどの抗ヒスタミン薬；ｍ）セロトニン、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミンなどの抗鬱薬；ｎ）エピネフリンなどの抗アナフィラキシー薬；ｏ）アトロピン、デシクロミン、メチキセン、プロパンテリン、フィゾスチグミンなどの抗コリン作動薬；ｐ）キニジン、プロプラノロール、チモロール、ピンドロールなどの抗不整脈薬；ｑ）限定されるものではないがプロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンなどのプロスタノイド；ｒ）限定されるものではないがイミダゾキノリンアミン、免疫調節剤、グアノシン誘導体、ピリミドン誘導体、免疫抑制剤、炎症誘導性または抗炎症性サイトカイン、抗体などの免疫療法薬が含まれる。
【００７５】
抗腫瘍薬および／または放射線増感薬のさらなる例には、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、エキサテカン、ＲＦＳ−２０００、ルルトテカン、ＢＮＰ−１３５０、Ｂａｙ−３８３４４１、ＰＮＵ−１６６１４８、ＩＤＥＣ−１３２、ＢＮ−８０９１５、ＤＢ−３８、ＤＢ−８１、ＤＢ−９０、ＤＢ−９１、ＣＫＤ−６２０、Ｔ−０１２８、ＳＴ−１４８０、ＳＴ−１４８１、ＤＲＦ−１０４２およびＤＥ−３１０などのカンプトテシン誘導体、ドセタキセル水和物、ＩＮＤ−５１０９、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７、Ｔ−３７８２、ＴＡＸ−１０１１、ＳＢ−ＲＡ−３１０１２、ＳＢＴ−１５１４およびＤＪ−９２７などのタキサン誘導体、イフォスファミド、塩酸ニムスチン、カルボコン、シクロホスファミド、ダカルバジン、チオテパ、ブスルファン、メルファラン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、６−メルカプトプリンリボシド、エノシタビン、塩酸ゲムシタビン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、テガフール、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルジノスタチン、マイトマイシンＣ、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、塩酸アムルビシン、ゲフィチニブ、エキセメスタン、カペシタビン、ＴＮＰ−４７０、ＴＡＫ−１６５、ＫＷ−２４０１、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２８７１、ＫＴ−５５５５、ＫＴ−８３９１、ＴＺＴ−１０２７、Ｓ−３３０４、ＣＳ−６８２、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＴＡＴ−５９、ＴＡＳ−１０１、ＴＡＳ−１０２、ＴＡ−１０６、ＦＫ−２２８、ＦＫ−３１７、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、ＫＲＮ−７００、ＫＲＮ−５５００、Ｊ−１０７０８８、ＨＭＮ−２１４、ＳＭ−１１３５５、ＺＤ−０４７３、マグネシウム５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホフェニル）−ポルフィン十二水和物、ＰＹＲＯＡタンパク質（エメリセラ・ニジュランス(Emericella nidulans））、フォトサンＩＩＩ、ロメフロキサシン、シアメマジン、チアプロフェン酸、ドキソルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、ナイトロジェンマスタード、エトポシド、カンプトテシン、５−フルオロウラシル、ニコチンアミド、メトロニダゾール、ドキソルビシン、ロメグアトリブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、メトトレキサート、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１（ＳＮ−３８）、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、チラパザミン、プロカイン、リドカイン、クロルプロマジン、フルオルデオキシウリジン、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、テキサフィリン（モテキサフィンガドリニウム）、Ｎ−エチルマレミド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、メク���レサミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）、ブスルファン、カムスチン(Camustine)（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン）、ベンダムスチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノール(dimethyttriazenol)ミダアゾールカルボキサミド）、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート（アメトプテリン）、ペメトレキセド、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；  ５−ＦＵ）、カペシタビン、シタラビン（シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン、５−アザ−シチジン、デオキシ−５−アザ−シチジン、メルカプトブチリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）、カンプトテシン、ＳＮ−３８（ＣＰＴ−１１）、ルダラビン、クロファラビン、ネララビン、チラパザミン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、ダクチノマイシン（アクチノマイシン  Ｄ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ヨンデリス、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ミトタン（ｏ．ｐＤＤＤ）プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、カソデックス、ロイプロリド、ヒドロキシ尿素、トレチノイン、三酸化ヒ素、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット）、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフルチニブ(Gefrtinib)、エルトイニブ(ertoinib)、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、インターロイキン−１５、サリドマイド、レナリドマイド(Lenaiidomide)、テムシロリムス(Temsiroiimus)、エベロリムスなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００７６】
免疫療法薬の例には、レシキモド、イミキモド、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドミド、サルグラモスチム、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂ、ＩＦＮ−ｇ、インターフェロン−α、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ロキソリビン、ブロピリミン、ポマリドミド、サルグラモスチムなどが含まれるが、それらに限定されない。１つの態様では、有効医薬成分は、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、ポリアデニル酸−ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ）、ポリＩ：Ｃ−ポリ−Ｌ−リシン（ポリ−ＩＣＬＣ）、ポリ−ＩＣＲ、３ｐ’ｄｓＲＮＡ、３ｐ’ｄｓＤＮＡ、２ｐ’ｄｓＲＮＡ、２ｐ’ｄｓＤＮＡ、ｐ’ｄｓＲＮＡ、ｐ’ｄｓＤＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｄｓＤＮＡ、ｓｓＤＮＡ、ｓｓＲＮＡ、メチル−トリプトファン、Ｄ−１ＭＴ、Ｌ−１ＭＴ、トリプトファン、ＩＮＣＢ２４３６０、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＮＬＧ９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＬＭ１０（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、化合物９（Ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、ＮＣＸ−４０１６（ＮｉｃＯｘ）、ＡＴ３８（ＩＲＣＣＳ）、タダラフィル（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−ノル−Ｌ−アルギニン、ＡＺ１０６０６１２０（フェラーラ大学）、ＮＦ３４０（Ｕｎｉ  Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ）、ＳＣＨ５８２６１（Ｐｅｔｅｒ  ＭａｃＣａｌｌｕｍ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｒｅ）、ＳＣＨ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＢ１１１５（Ｕｎｉ  Ｓａｌｅｒｎｏ）、ＡＲＬ６７１７６（Ｏｒｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡＭＰＣＰ（Ｕｎｉ  Ｔｅｘａｓ  Ｓａｎ  Ａｎｔｈｏｎｉｏ）、セレコキシブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ０４４１８９４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＱ−１５９８６（ＲａＱｕａｌｉａ  Ｐｈａｒｍａ）、プレリキサフォル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖａｎｔｉｓ）、ＰＦ−４１３６３０９（Ｐｆｉｚｅｒ）、マラビロク、ＯＭ−１７４、８５２Ａ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＴＸ−２３３７（ＶｅｎｔｉＲｘ）、ＩＭ−２０５５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ２１５７２９９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＥＷ−７１９７（Ｅｗｈａ）、ＢＬＺ９４５、ＢＭＳ−７７７６０７、ＰＩ−３０６５、ＴＧ１００−１１５、バブラフェニブ(Babrafenib)、ベムラフェニブ、ＡＲＬ６７１７６、ＶＳ４７１８、ＡＳＰ３０２６、クリゾチニブ、ＧＳＫ１８３８７０５、ＫＲＣＡ０００８、ＰＦ０６４６３９２２９、ＣＬ２６４、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−［２，３−ビス（パルミトイルオキシ）−（２Ｒ，Ｓ）−プロピル］−（Ｒ）−システイン−（Ｓ）セリン−（Ｓ）リシン４（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）および他のリポ多糖類、α−ガラクトシルセラミド、プロピルイミン、イミキモド（Ｒ８３７）、レシキモド（Ｒ８４８）、ＴＭＸ−１０１、ＴＭＸ−２０１、ＴＭＸ−２０２、ガルジキモド、Ｒ８５０（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｒ８５１���３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、８５２Ａ（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｓ−２７６１０、３Ｍ−００２（ＣＬ０７５）、３Ｍ−００３、３Ｍ−００５、３Ｍ−００６、３Ｍ−００７、３Ｍ−０１２、３Ｍ−１３、３Ｍ−０３１、３Ｍ−８５４（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＩＣ−３１、ロキソリビンおよび他のイミダゾキノリン、ｓｓＰｏｌｙＵ、ソチリモド（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、イサトリビン（Ａｎａｄｙｓ）、ＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＭ３６０３２０（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｒ１３５４（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）一本鎖または二本鎖ＲＮＡ、ＯＲＮ  ０２（５’−ＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵ−３’）、ＯＲＮ  ０６  ５’−ＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵ−３’、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ＤＳＬＩＭ（Ｍｏｌｏｇｅｎ）、ＡＶＥ  ０６７５（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  Ｂ  オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）１０１８（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＺＤ  １４１９（Ｄｙｎａｖａｘ）、ＯＤＮ  １９８２、ＣｐＧ  Ｂ  ＯＤＮ  ２００６（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＭＯ  ２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣｐＧ  Ａ  ＯＤＮ  ２２１６、ＣｐＧ  Ａ  ＯＤＮ  ２３３６、ＣｐＧ  ２３９５、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ７９０９（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  １０１０１（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＡＶＥ０６７５（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＨＹＢ２０９３（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＨＹＢ２０５５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  Ｃ  ＯＤＮ  Ｍ３６２、Ｔｏｌａｍｂａ（ＣｐＧ  ＢクラスＯＤＮ  １０１８を共有結合させたＡｍｂ  ａ１ブタクサアレルゲン）（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｈｅｐｌｉｓａｖ（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１０１８１ＳＳ（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＩＭ０２０５５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ９５４（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、（フラジェリン、ムラミルジペプチド、ＱＳ２１などのサポニン、リーシュマニア伸長因子、ＳＢ−ＡＳ４、トレオニル−ムラミルジペプチド、Ｌ１８−ＭＤＰ、ミファムルチド、Ａ８３−０１、Ａ４４７６、ＧＷ７８８３８３、ＬＹ３６４９４７、Ｒ２６８７１２、ＲｅｐＳｏｘ、ＳＢ４３１５４２、ＳＢ５０５１２４、ＳＢ５２５３３４、ＳＤ２０８、ＦＡＫ阻害剤１４、ＰＦ４３１３９６、ＰＦ５７３２２８、Ｙ１１およびＯＭ−１７４からなる群から選択される免疫刺激化合物である。さらに別の態様では、有効医薬成分は、２１−アセトキシプレフネノロン(Acetoxyprefnenolone)、アルクロメタゾン(Aalclometasone)、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、ヘミコハク酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、ブロベタ��ン(Blovetasone)、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(Desoximethasone)、デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジフルオラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニジン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ホルモコータル、ハルシノニド、グルココルチコイド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、リメタゾン、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチオールプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチオールプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、パルミチン酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、チキソコルタール(Tixocortal)、およびトリアムシノロンからなる群から選択されるステロイドを含んでなる免疫抑制化合物である。さらに別の態様では、有効医薬成分は、ｃ−Ｆｍｓ、ＰＤＧＦＲ□、Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ□、ＮＦｋＢ、ＩｋＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＧＳＫ３、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＪＮＫ、ＫＩＴ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＬＴ３、ＰＫＣ□、ＲＡＦ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＮＬＲＰ３、ＩＲＦ３、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＫＴ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＭＰＫ、ＰＤＫ−１、Ｓ６キナーゼ、ＲＩＰ２、トリＦ、ＭＹＤ８８、ＴＡＫ１からなる群から選択される細胞内標的に作用する小分子阻害剤を含んでなる免疫抑制化合物である。さらに別の態様では、有効医薬成分は、インドメタシン、ＣＬＩ−０９５（Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦＮＯ４Ｓ、ＣＡＳ＃２４３９８４−１１−４）、Ｂａｙ１１−７０８２（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓ、ＣＡＳ＃１９５４２−６７−７）、トリプトリド（ＰＧ  ４９０）、ＣＧＰ５３７１６、ＳＵ９５１８、ＰＤ１６６３２６、セラストロール、トリプテリン、ＢＩＲＢ−７９６（ドラマピモド）、ＳＢ  ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０、ＶＸ−７０２、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＡＰ２３５７３）、ニロチニブ（タシグナ、ＡＭＮ１０７）、トシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）、ダサチニブ（スプリセル、ＢＭＳ−３５４８２５）、ＭＬＮ５１８（ＣＴ５３５１８）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＯＳＩ−９３０、ＡＺＤ２１７１、パゾパニブ（ボトリエント）、ＩＰＩ−５０４（レタスピマイシン）、デフォロリムス（リダフォロリムス）、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓ、ＣＡＳ＃１０３２７５４−９３−０）、パロミド５２９（Ｃ２４Ｈ２２Ｏ６  ＣＡＳ＃９１４９１３−８８−５）、メシル酸イマチニブ（グリベック(Gleevec)／グリベック(Glivec)）、エベロリムス（アフィニトール、ＲＡＤ００１）、シロリムス（ラパミューン、ラパマイシン）、テムシロリムス（トリセル、ＣＣＩ−７７９）、ボルテゾミブ（ベルケード）、ゲフィチニブ（イレッサ）、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、ＣＡＳ＃２６７２４３−２８−７、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３）、塩酸エルロチニブ（タルセバ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ２、ＣＡＳ＃２５７９３３−８２−７）、バンデタニブ（ザクティマ、ＺＤ６４７４、Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏ２、ＣＡＳ  Ｎｏ．：４４３９１３−７３−３）、スニチニブ（スーテント、ＳＵ−１１２４８、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２．Ｃ４Ｈ６Ｏ５、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３４１０３１−５４−７）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ４、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３８７８６７−１３−２、ロスコビチン（セリシクリブ）、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１８６６９２−４６−６からなる群から選択される細胞内標的に作用する小分子阻害を含んでなる免疫抑制化合物である。さらに別の態様では、有効医薬成分は、リファンピシン、ジデオキシシチジン−５’−三リン酸、クラリスロマイシン、アシクロビル、シプロフロキサシン、フシジン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、レボフロキサシン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ナトリウムクロモグリカト(natriumcromoglicat)、アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、セフォタキシム、セフタジジム、シプロフロキサシン、バラシクロビル、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシル、リルピビリン、ペニシリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、リファンピシン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、
ボリコナゾール、アムホテリシンＢ、キャスポファンギン、フルシトシン、イトラコナゾール、ドキシサイクリン、スルホンアミド、およびスルファメトキサゾール、バンコマイシン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン  レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トロバフロキサシン、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシンからなる群から選択される抗感染化合物である。
【００７７】
これらの薬物は、組成物中に所望の効果を達成するのに十分な量で含まれる。組成物中に組み込まれた薬物または生物学的に活性な薬剤は所望の放出特性、生物学的効果に必要とされる薬物の濃度、および薬物の所望の放出期間に依存する。生物学的に活性な物質は一般に、組成物中に組成物の総重量に対し約０．５重量％〜約２０重量％の範囲、より一般には、およそ１重量％〜約１５重量％の間で存在する。別の好ましい範囲は、約２重量％〜約１０重量％である。増殖因子などの極めて活性な薬剤では、好ましい範囲は１重量％未満、また、０．０００１％未満である。
【００７８】
組織シーラントとしての処方物の使用
本発明はまた、本発明によるイメージング手順とともに生検により形成される、例えば、ニードルカナル用の組織シーラントとして使用するための、上記で定義される処方物を提供する。
【００７９】
組織シーラントは、有効量の止血剤、例えば、凝固因子、凝固開始剤、血小板活性化因子、血管収縮剤および線維素溶解阻害剤、例えば、エピネフリン、アドレノクロム、コラーゲン、トロンビン、フィブリン、フィブリノゲン、酸化セルロースおよびキトサンから選択される薬剤を含み得る。
【００８０】
Ｘ線造影剤組成物としての本発明の特定の態様
本発明は、１つの態様では、局所投与用のＸ線造影剤組成物であり、この場合、Ｘ線造影剤組成物はコントラスト特性を示し、前記Ｘ線造影剤組成物の投与量の少なくとも６０％が２４時間より長く、そのＸ線造影剤組成物がヒトまたは動物身体へ投与された際の注射点から１０ｃｍ以内に留まる。当然のことながら、可能な注射パターンおよび注射方法には、限定されるものではないが、経皮注射、内視鏡（気管支鏡、胃内視鏡、または体内のナビゲーションに使用される他の任意の軟質ワイヤーシステム）の使用、別のこのようなシステムとの結合、頭蓋内注射、空気および流体で満たされた器官または体腔（例えば、膀胱、胃）内など、種々の形態が存在する。
【００８１】
さらに、限定されるものではないが、急速注入（「ボーラス」）、注射中の針の引き戻し、部位への緩徐注入、針の前進、および所定の時間で定圧をかけるポンプなど、種々の投与形態が存在する。さらに、限定されるものではないが、針の側部に複数のより小さなオブジェクトを形成する１以上の孔、軟質の複数のチャンバー系を備えた針などを使用し得る種々の装置が存在する。
【００８２】
１つの態様では、本発明はゲル化特性を有し、投与前には液体であって、投与後にゲルに変換する能力を有する。１つの特定の態様では、本発明はゲル化特性を有し、投与前には均質な液体であり、投与後にゲルに変換する能力を有する。さらに、１つの態様では、本発明は、ヒトまたは動物対象への注射の際にゲル化する、均質な液体Ｘ線造影剤組成物の一部としての非コロイド状Ｘ線造影剤である。さらに別の特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、ヒトまたは動物身体に投与する前は液体であり、ヒトまたは動物身体への投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す。別の特定の態様では、本発明は、２０℃で１０，０００センチポワズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。
【００８３】
さらに、１つの展望から、本発明のＸ線造影剤組成物は、Ｘ線造影剤組成物の一部であるＸ線造影剤を含んでなり、前記Ｘ線造影剤は有機物質である。
【００８４】
それは造影「剤」である有機物質であり、１つの特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、アルギン酸塩およびキトサンを含んでなる。別の特定の態様では、Ｘ線造影剤は、１以上の天然ポリマー、合成ポリマー、オリゴマー、脂質、糖類、二糖類、多糖類、ペプチドまたはそれらの任意の組合せを含んでなり、上述のように、これらは造影「剤」である。本発明のさらに別の特定の態様では、Ｘ線造影剤は、１以上のヨウ素化ポリマー、オリゴマー、脂質、糖類、二糖類、多糖、ペプチド、またはそれらの誘導体もしくは組合せを含んでなる。さらに、１つの態様では、Ｘ線造影剤は、塩化金酸などの無機酸または塩である。
【００８５】
本発明は、１つの態様では、種々の目的の粒子を含んでなり得る。１つの目的は付加的なコントラスト高架であり得、もう１つの目的はその高架を増強するためであり得、第３の目的は例えば投薬または他の物質の担体としてのものであり得る。本発明の１つの特定の態様によれば、Ｘ線造影剤組成物は、金（Ａｕ）を含んでなるナノ粒子を含んでなる。さらに別の態様では、Ｘ線造影剤組成物はまた、１〜１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子、例えば、２〜５００ｎｍのサイズ範囲のナノ粒子を含んでなり、１つの特定の態様では、ナノ粒子は、さらに最も可能性の高い物質として金（Ａｕ）を含んでなる。さらに別の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、ＲＩ、ＰＥＴ、超音波、蛍光、高周波、可視光造影剤であり得るナノ粒子を含んでなる。さらに、１つの特定の態様では、ナノ粒子はＭＲＩまたはＰＥＴ造影剤または上述イメージング法の組合せである。
【００８６】
従前に述べたように、本発明はゲル化特性を持ち得、ゲル化は、限定されるものではないが、温度、水和、酵素の活性化、イオン濃度および／またはｐＨなどの種々の因子によって誘導され得る。１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、３５〜４０℃の範囲の温度に応答してゲル形成を示す。別の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、水和に応答してゲル形成を示す。さらに別の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、１μＭ〜５００ｍＭの範囲、例えば１ｍＭ〜２００ｍＭの範囲のイオン濃度に応答してゲル形成を示す。１つの態様では、これらのイオンは、カルシウムイオンなどの二価イオンである。１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、６〜８の範囲のｐＨに応答してゲル形成を示す。さらに別の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、開始剤との接触に応答してゲル形成を示し、ここで、開始剤は、限定されるものではないが、イオン、または他の分子を架橋する化学反応性化合物など、多くの異なるものであり得る。
【００８７】
１つの態様では、本発明によるＸ線造影剤組成物は、放射活性化合物、常磁性化合物、蛍光化合物または強磁性化合物、またはそれらの任意の混合物を含んでなり得る。
【００８８】
従前に述べたように、Ｘ線造影剤組成物はまた、限定されるものではないが、原薬などの物質の担体としても働き得る。この物質は組成物中にあってもよいし、またはナノ粒子にコーティング／結合されていてもよい。この物質はまた、他の種類の添加物であってもよい。物質の例としては、限定されるものではないが、化学療法に好適な物質、ゲムシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、ドラニダゾール、ホルモンまたは抗体であり得る。１つの態様では、Ｘ線組成物は、少なくとも１種類の原薬を含んでなる。１つの特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、１〜１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子、例えば、２〜５００ｎｍのサイズ範囲のナノ粒子を含んでなり、この粒子は少なくとも１種類の原薬を含有する。
【００８９】
１つの態様では、ポリマーは、ゲルと生物学的周囲環境の間の安定剤として働かせるために使用でき、従って、Ｘ線造影剤組成物はまた、乳化剤のような両親媒性分子など、ヒトまたは動物身体でゲルの安定性を高める分子も含んでなってよい。従って、１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、ポリ（エチレングリコール−ｂ−カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）、またはそれらの組合せを含んでなる。本発明の１つの態様では、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）がスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）ゲルに加えられ、前記の封入された内容物、例えば、粒子薬物などのバースト放出を軽減させる。さらに、１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）またはそれらの誘導体を含んでなり、本発明の１つの特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。さらに、本発明の別の特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）にドープされたスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。これは安定性に関して評価済みであり、ＳＡＩＢにドープ可能なこのヨード−ＳＡＩＢ／ＳＡＩＢの量は少なくとも５０ｍｏｌ％である。
【００９０】
ヨード−ＳＡＩＢは、高いＸ線造影剤を提供する。ヨード−ＳＡＩＢ化合物はエタノールに十分可溶でなく、白色固体であるが、ＳＡＩＢはエタノールに極めて可溶で、粘稠な油である。しかしながら、エタノールとＳＡＩＢの混合物はヨード−ＳＡＩＢを極めてよく溶解させることができる。このことはＳＡＩＢがヨード−ＳＡＩＢの溶解度を助けることを意味し、これは興味深い特徴であり、高いコントラストのＸ線マーカーとして機能し得る、投与後（２０ゲージより細い細針を通して）にゲル化する注射可能溶液を提供する。マウスに注射すると、ヨード−ＳＡＩＢ／ＳＡＩＢは高いコントラストを提供し、望ましい安定性を有する。さらに、このゲルは均質に見える。本発明の１つの態様では、Ｘ線造影剤組成物は、エタノールとスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）の混合物に可溶化したスクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体を含んでなる。
【００９１】
組成物を含有させ、また保存する１つの方法は、シリンジの内部に保持させることであり得る。これは、少なくとも６か月の潜在的保存寿命を示す。本発明の１つの態様は、シリンジ、前記シリンジの開放端に適合した皮下針、および前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を含んでなるキットである。
【００９２】
意図される本発明の使用は、排他的ではないが、放射線療法または画像誘導放射線療法のためであり、限定されるものではないが、イメージング、診断、治療および／または放射線療法の品質評価で使用するための２ＤＸ線スキャンなどの他の使用も考えられる。本発明は、組織マーカーとしておよび／または制御型薬物放出組成物として使用するために使用され得る。
【００９３】
１つの態様では、本発明によるＸ線造影剤組成物は、０．０１〜５．０ｍＬの量での投与に使用するためのものであり、１つの特定の態様では、Ｘ線造影剤組成物は、その量が０．１〜１．０ｍＬである投与において使用するためのものである。１つの態様では、本発明は組織シーラントとして使用され得る。
【００９４】
癌の治療方法
１つの態様では、本発明は、唇、口または喉の悪性新生物、例えば、舌、舌の基部、歯茎、口底、口蓋、耳下腺、大唾液腺、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状洞、下咽頭または他の唇、口もしくは喉の部分の悪性新生物、または消化器の悪性新生物、例えば、食道、胃、小腸、結腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門および肛門管、肝臓および肝内胆管、胆嚢、他の胆道、膵臓および脾臓の部分の悪性新生物、呼吸器系および胸腔内器官の悪性新生物、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、胸腺、心臓、縦隔および胸膜の悪性新生物、骨および関節軟骨の悪性新生物、例えば、四肢の骨および関節軟骨、骨および関節軟骨の悪性新生物、皮膚、皮脂腺および汗腺の悪性黒色腫、中皮および軟組織の悪性新生物、例えば、中皮腫、カポジ肉腫の悪性新生物、末梢神経および自律神経系の悪性新生物、後腹膜および腹膜の悪性新生物、血管、嚢、軟骨、筋膜、脂肪、靱帯、リンパ管、筋肉、滑膜、腱、頭部、顔面および頚部、腹部、骨盤などの結合組織および軟組織の悪性新生物、または結合組織および軟組織の境界部病巣、乳房または女性器の悪性新生物、例えば、外陰、膣、子宮頚部、子宮体、子宮、卵巣、卵管、胎盤の悪性新生物、または男性器の悪性新生物、例えば、陰茎、前立腺、精巣の悪性新生物、尿路の悪性新生物、例えば、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、尿道または他の泌尿器の悪性新生物、眼、脳および他の中枢神経系の部分の悪性新生物、例えば、眼および付属器、髄膜、脳、脊髄、脳神経および他の脳神経系の部分の悪性新生物、甲状腺および他の内分泌腺の悪性新生物、例えば、甲状腺、副腎、副甲状腺、下垂体、頭蓋咽頭管、松果腺、頚動脈小体、大動脈体および他の傍神経節の悪性新生物、頭部、顔面および頚部、胸部、腹部および骨盤の悪性新生物、リンパ節、呼吸器系および消化器、腎臓および腎盂、膀胱および他の泌尿器系器官の続発性悪性新生物、皮膚、脳、脳髄膜、または他の神経系の部分、骨および骨髄、卵巣、副腎の続発性悪性新生物、リンパ系、造血系および関連組織の悪性新生物、例えば、ホジキン病、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性非ホジキンリンパ腫、末梢および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、悪性免疫増殖性疾患、例えば、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、免疫増殖性小腸疾患、多発性骨髄腫、および悪性形質細胞性新生物、例えば、形質細胞白血病、形質細胞腫、孤立性骨髄腫、リンパ性白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、単球性白血病、芽細胞白血病、幹細胞白血病、ならびに他の不特定のリンパ系、造血系および関連組織の悪性新生物、例えば、レッテラー・ジーベ病、悪性組織球症、悪性肥満細胞腫瘍、真性組織球性リンパ腫または他の種類の悪性新生物といった悪性新生物に関連する癌性疾患の治療に関する。
【００９５】
本発明によれば、口腔、食道、胃、消化器、中耳および呼吸器系の上皮内癌腫、上皮内黒色腫、皮膚の上皮内癌腫、乳房の上皮内癌腫、女性器または男性器の上皮内癌腫、膀胱、泌尿器または眼、甲状腺および他の内分泌腺の上皮内癌腫、または他の種類の上皮内癌腫の治療。
【００９６】
ＨＩＦＵ／陽子療法において使用するための本発明の特定の態様
現代の放射線技術の進展は、三次元原体放射線療法から強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）および陽子療法へとますます原体性の放射線療法を可能としている。これらの技術は、リスクのある器官への線量を最小にし、用量漸増を可能とする。不十分なターゲット精度は局部的腫瘍制御を損なうこと、および放射線誘導毒性のリスクを高めることがあるので、用量漸増必須条件は、正確で再現性のある患者の位置合わせおよびターゲットの心合わせ配置を必要条件とする。
【００９７】
２Ｄ  Ｘ線（ｋＶ−ラジオグラフ）または３ＤＸ線（コーンビームコンピューター断層撮影法（ＣＴ））画像を用いる画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）は、処置前および時には処置中に記録される。標的の解剖学的特徴に応じて骨解剖学または軟組織に対する心合わせが使用される。いくつかの臨床症例では、例えば、縦隔に隣接する前立腺癌および肺腫瘍などのターゲット位置は、骨の解剖学にもまたは軟組織の解剖学にも十分に相関しない。これらの症例では、ターゲットの位置合わせは、ターゲット内または近傍に移植された放射線不透過性基準マーカーに対する心合わせにより高めることができる。
【００９８】
基準マーカーは、通常、光子放射線療法と一緒に用いられる。しかしながら、陽子放射線療法における基準マーカーの使用は、それらの存在が治療陽子線量に極度の摂動をもたらし得、これが基準マーカーから下流の顕著なコールドスポットに読み替えられることから、注意をもって取り組まれてきた。
【００９９】
種々の材料の様々な固体基準マーカーに対する陽子ビームの摂動が検討されており、所定の線量（４−１０）＿ＥＮＲＥＦ＿２＿ＥＮＲＥＦ＿２の最大８０％の線量摂動を示す。一般に、低Ｚ材料から構成される小マーカーでは生じる線量摂動は最低である。しかしながら、１ミリメートルに未満の大きさの固体マーカーでは臨床関連線量摂動が報告されている。結論として、陽子治療計画系において、特に、マーカーが処置野内に存在する場合には、実際のマーカーサイズと位置の両方が正確に説明されなければならない。
【０１００】
陽子療法の理想的な基準マーカーは、ＣＴまたはｋＶイメージングで可視化され、陽子ビームにおける線量摂動を起こさず、治療計画に使用されるＣＴ画像に対する画像アーチファクトを生じない。液体マーカーは、この点で有望な特性を有する。液体マーカーは、組織に注入される放射線不透過性流体である。１つの態様では、本発明は組成物であり、その組成物は陽子療法の基準マーカーである。別の態様では、本発明は、組成物をＣＴまたはｋＶイメージングにより可視化する造影剤をさらに含んでなる組成物である。
【０１０１】
高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ、またはしばしば磁気共鳴誘導焦点式超音波を表すＭＲｇＦＵＳ）は、アブレーションにより罹患組織または組織を局部的に加熱および破壊するために高密度焦点式超音波エネルギーを適用する医療行為である。
【０１０２】
ＨＩＦＵは、疾患を治療するために温度を用いる臨床療法の一種である温熱療法である。ＨＩＦＵはまた、身体に音響エネルギーを向ける最小浸潤または非侵襲的方法を含む、治療超音波の一方法論でもある。ＨＩＦＵに加え、他の方法論には、超音波補助薬物送達、超音波止血、超音波砕石術、および超音波補助血栓溶解が含まれる。
【０１０３】
臨床的ＨＩＦＵ法は一般に、治療レベルまたはアブレーションレベルの超音波エネルギーを適用する前に処置のプランニングおよびターゲティングを可能とするためのイメージング法とともに実施される。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が誘導に使用される場合、この技術は磁気共鳴誘導焦点式超音波と呼ばれることがあり、しばしばＭＲｇＦＵＳまたはＭＲｇＨＩＦＵと略記される。
【０１０４】
１つの態様では、本発明は組成物であり、その組成物は、組成物を高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）により可視化する造影剤を含んでなる。本発明の別の態様では、本組成物は、罹患組織を治療するためにＨＩＦＵが使用される場合にＨＩＦＵの治療効果を増強する薬剤を含んでなる。
【０１０５】
ＰＥＴイメージングに使用するための本発明の特定の態様：
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、非侵襲的に生体プロセスを分子レベルで調べる現代の有力な技術である。この高度に洗練されたイメージング法は、５１１ｋｅＶの特徴的なエネルギーを有する消滅光子のコインシデンス・レジストレーションに頼るものである。
【０１０６】
幅広い陽電子放射ハロゲンが使用可能である；腫瘍学における適用に有用であることが報告されている１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、および１２４Ｉ、中でも１８Ｆが最も有望である。一般に、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、および１２４Ｉの崩壊は、１８Ｆよりも高いエネルギーの陽電子を生じる。このことは、陽電子は消滅までに組織中でより長い距離かかることから空間分解能の低下を意味する。これらの代替放射性ハロゲンはまた高エネルギーのγ線も放出し、電子の捕捉（７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ）および内部遷移（１２４Ｉ）を生じる。表１は、これらの放射性同位元素の選択したいくつかの物理的特性を比較したものである。
【０１０７】
【表１】
2017535556.tif 000002
【０１０８】
１８Ｆは、表２に示される３つの異なる核反応を用いて生成することができる。しかしながら、実際には、２０Ｎｅ（ｄ、α）および１８Ｏ（ｐ，ｎ）プロセスのみが適切である。その高いターゲット収率のために１８Ｏ（ｐ，ｎ）経路が好ましい反応となっている。担体付加無し（ｎ．ｃ．ａ．）の１８Ｆは、１８Ｏ豊富媒体の陽子照射から得られる。
【０１０９】
【表２】
2017535556.tif 000003
【０１１０】
陽子療法併用のＰＥＴイメージング：
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、患者における陽子療法からの被爆線量の分布をモニタリングするための潜在的に極めて有用なツールである。この方法は、陽子と被照射組織のターゲット核との非弾性反応によって生成される少量の陽電子放射体の崩壊（一般に１１Ｃ（ｔ1/2＝２０．３９分）、１３Ｎ（ｔ1/2＝９．９６ｍｉｎ）および１５Ｏ（ｔ1/2＝２．０４分））後の陽電子消滅γ線の検出に基づく。この療法の検証は、陽電子活性分布を識別するＰＥＴ画像を、処置の計画に用いた予測標的線量分布と比較することによって達成することができる。核反応の予想数は、核反応断面図、標的線量によって制限される入射粒子の数、および標的粒子の数、の３つの因子によって支配される。
【０１１１】
軟組織の通常の陽子照射中に生成される同位元素を使用することは、１１Ｃ、１３Ｎおよび１５Ｏの半減期が短いために問題があり（図１）、これは多くの場合、インビームＰＥＴスキャナおよびデータ取得後の複雑なデータ解析を必要とする。さらに、天然同位元素の使用は、陽子照射からＰＥＴイメージングへの生物学的ウォッシュアウトに見舞われ、測定の不明確性が増す。
【０１１２】
ブラッグピーク遠位端(Bragg-peak-distal-edge)（ＢＰＤＥ）の位置の正確な評価は、陽子療法線量送達において、アンダーシューティングおよびオーバーシューティングが患者の解剖学、動きなどの変化によって導入されないことを確認するために重要である。現行範囲の検証技術には、患者の体内での陽子相互作用の後に生成されるβ＋放射体を利用するＰＥＴイメージングが含まれる。しかしながら、このような相互作用は、主としては深さを持つ陽子エネルギーの減少のためにＢＰＤＥにおいてごくわずかなＰＥＴシグナルを生じ、これがβ＋放射体の生成効率を低下させる。
【０１１３】
本発明における、すなわち、記載されている任意の組成物ならびにスクロースに基づく組成物および［１８Ｏ］６−スクロースオクタアセテートとしてのＢｉｏＸｍａｒｋ（商標）、またはその誘導体中の成分としての１８Ｏの包含は、ＰＥＴイメージングを用いて検出可能な１８Ｆのｉｎ  ｖｉｖｏ形成をもたらす１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応を助長する。１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応は、少量の陽子線量のモニタリングを可能とする低相互作用エネルギー閾値を有することで利益を受け、放射線線量評価の可能性が得られる。さらに、形成された１８Ｆは、患者をモニタリングするための十分な半減期を有する。
【０１１４】
陽子ビームにおける線量摂動を導入しないマーカーは、患者の配置／動きの管理を明確に可視化し、それと同時に陽子コミュニティーに関して極めて有益なＢＰＤＥに関する線量測定出力を提供する。
【０１１５】
１つの態様では、本発明は組成物であり、その組成物は、組成物をＰＥＴにより可視化する造影剤を含んでなる。別の態様では、本発明は、１８Ｏをさらに含んでなる組成物である。
【０１１６】
処方物を含んでなるキット
本発明はさらに、シリンジ、前記シリンジの開放端に適合した皮下針、および以上に定義された処方物を含んでなるキットを含んでなる。１つの態様では、処方物は、内部または前記シリンジに保持される。
【０１１７】
ゲル形成系は、凍結乾燥粉末、懸濁液または溶液として提供され得る。異なる成分は１以上の個々のバイアルで提供されてもよいし、または内部にもしくは前記シリンジ内で予め混合されてもよい。異なる成分の例としては、限定されるものではないが、ゲル形成系と固体粒子、および処方物と１以上の開始剤が挙げられる。
【０１１８】
シリンジは、シングルバレルシリンジ、マルチプルバレルシリンジ（例えば、ＭＥＤＭＩＸ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＧ）またはダブルチャンバーシリンジ（例えば、Ｄｅｂｉｏｔｅｃｈ  Ｓ．Ａ．）などからなってもよい、それに限定されない。マルチプルバレルシリンジおよびダブルチャンバーシリンジ(double champer syringes)などは、例えば、一方の成分がゲル形成系、有効医薬成分および可能性としては造影剤の混合物であり、他方の成分が開始剤または塩懸濁液である場合の２成分処方物に有用であり得る。別の態様では、ダブルチャンバーシリンジは、一方のチャンバーがゲル形成成分と造影剤を含有し、他方のチャンバーが有効医薬成分を含有する場合に有用であり得る。
【０１１９】
シリンジの針は、いくつかの態様では、細針生検に好適なものであり得る。このような態様のシリンジおよび針の限定されない例が米国特許第７，８７１，３８３号、米国特許出願公開第２００４０１６２５０５号、およびそれらに引用されている参照文献に記載されている。このようなシリンジおよび針は、有利には、組織の生検が本発明の処方物を用いたそのイメージングとともに取られる手順において使用可能である。好ましくは、本キットは、例えば、室温（一般に１８〜２５℃）またはより低い温度、例えば２〜１０℃、例えば約５℃で保存した場合に少なくとも６か月、例えば少なくとも１２か月の保存寿命を有する。保存寿命は、例えば、そのキットが２５℃、８０％ＲＨおよび１気圧で保存でき、かつ、粘度が初期粘度の±５％以内に維持される場合の期間として決定することができる。
【０１２０】
構造
特定の態様では、本発明は、ゲルが下記からなる群から選択される構造を有する組成物を含む。
【０１２１】
単糖類：
Ｄ−グルコサミン誘導体：
【化１】
2017535556.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、炭水化物および炭水化物誘導体からなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２２】
二糖類：
【化２】
2017535556.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２３】
ラクトース誘導体：
【化３】
2017535556.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２４】
トレハロース誘導体：
【化４】
2017535556.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２５】
マルトース誘導体：
【化５】
2017535556.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２６】
三糖類：
【化６】
2017535556.tif 000009
2017535556.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【化７】
2017535556.tif 000011
【０１２７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【化８】
2017535556.tif 000012
【０１２８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１２９】
ラフィノース誘導体：
【化９】
2017535556.tif 000013
【０１３０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される。
【０１３１】
発明の特定の態様
本発明の１つの態様は、非水溶性炭水化物を含んでなり、前記非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、ラクトサミンの誘導体、もしくは少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、三糖類、四糖類の誘導体、またはそれらの混合物から選択される炭水化物であり、ヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、薬剤として使用するための組成物に関する。別の態様は、ヒトまたは動物身体において１以上の有効医薬成分放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、組成物がヒトまたは動物身体への投与前は液体であり、ヒトまたは動物身体への投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、組成物が投与前は液体であり、投与後にゲル状材料に変換する能力を有する、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、組成物が投与後に結晶性固体または非晶質固体などの固体となる、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が投与された材料から周囲組織への分子の拡散による、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が溶媒様分子の拡散による、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、非水溶性炭水化物が、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：
【化１０】
2017535556.tif 000014
【０１３２】
［式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する二糖類である、放出制御系として使用するための組成物に関する。
【０１３３】
１つの態様は、非水溶性炭水化物が、下記式ＩＶ：
【化１１】
2017535556.tif 000015
［式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する三糖類である、放出制御系として使用するための組成物に関する。
【０１３４】
１つの態様は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が単糖類または少なくとも１つのアミノ糖単位を含有するオリゴ糖類である、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、アミノ糖が下記式Ｖの構造：
【化１２】
2017535556.tif 000016
［式中、式ＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、および単糖類、二糖類、三糖類または四糖類誘導体からなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルから独立に選択される；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマー中心などの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
を有する、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、１以上の有効医薬成分の放出が炭水化物ヒドロキシル基上の置換の変更により異なった疎水性を有する非水溶性炭水化物を混合することにより制御される、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分がタンパク質、ペプチド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、または合成ポリペプチドから選択される、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が、タンパク質、すなわち、ヒト成長ホルモン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇ−ＣＳＦ）、ウシソマトトロピン（ＢＳＴ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、サイトカイン、インターロイキン、インスリン、またはインターフェロンから選択される、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの断片から選択される、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が無機または有機薬物小分子である、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が癌の治療のための化学療法薬である、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アルキル化剤、チェックポイント阻害剤、または放射線増感剤、または光増感剤である化合物種から選択される化学療法薬である、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が免疫応答を調節する薬物である、放出制御系として使用するための組成物に関する。
【０１３５】
１つの態様は、有効医薬成分が放射線療法、光線力学療法（ＰＤＴ）；高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、ラジオ波熱灼法（ＲＦＡ）、レーザー療法、またはレーザー誘起間質温熱療法（ＬＩＴＴ）などの処置に基づく温熱療法の効果を増強する、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、有効医薬成分が麻酔薬である、放出制御系として使用するための組成物に関する。
【０１３６】
１つの態様は、有効医薬成分が、組成物中に分散されたナノ粒子またはミクロスフェア中に処方される、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、組成物がその組成物をＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、超音波イメージング、ＣＴイメージング、Ｘ線イメージング、蛍光透過イメージング、蛍光イメージング、またはＯＣＴイメージングにより可視化する造影剤を含んでなる、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、組成物が近接照射療法などの内部放射線療法としてまたはヒトもしくは動物の組織のイメージングに使用するための有機放射性同位元素または無機放射性核種を含んでなる、放出制御系として使用するための組成物に関する。１つの態様は、シリンジ、内視鏡または気管支鏡を介してヒトまたは動物身体に、好ましくは標的組織に投与され、ヒトまたは動物身体への挿入後の組成物は、好ましくは創傷包帯、止血鉗子である、組織再生を促進する、間隙充填剤である、組織または外科的接着のための医療用または外科用インプラントを構成する。
【０１３７】
本発明の別の側面は、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を含んでなり、前記組成物が噴霧可能な組成物である、医療用または外科用インプラントに関する。
【０１３８】
１つの態様では、本発明は、
ａ．非水溶性炭水化物
ｂ．イメージング用の造影剤、その造影剤の少なくとも６０％が２４時間後に注射部位から１０ｃｍ以内に留まる、
を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関し、前記組成物は、ヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す。
【０１３９】
１つの態様は、組成物がヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、本発明による、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、組成物が有効医薬成分を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、組成物が有効医薬成分を含んでなり、その有効医薬成分が代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アルキル化剤、放射線増感剤、または光増感剤である化合物種から選択される抗癌化学療法薬である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、組成物がイメージング用のＸ線造影剤である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、組成物が、有機物質であるＸ線造影剤である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４４】
別の態様では、本発明は、組成物がＸ線造影剤であり、Ｘ線造影剤が１以上のヨウ素化ポリマー、ヨウ素化オリゴマー、ヨウ素化脂質、ヨウ素化糖類、ヨウ素化二糖類、ヨウ素化多糖類、ヨウ素化ペプチド、またはそれらの誘導体もしくは組合せを含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、組成物が有効医薬成分を含んでなり、その有効医薬成分が、限定されるものではないが、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ドセタキセル水和物、シクロホスファミド、イフォスファミド(Iifosfamide)、ニムスチン、カルボコン、クロラムブシル、ダカルバジン、エノシタビン、ゲムシタビン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、テガフール、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルジノスタチン、マイトマイシンＣ、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、塩酸アムルビシン、ゲフィチニブ、エキセメスタン、カペシタビン、ドキソルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、ナイトロジェンマスタード、エトポシド、カンプトテシン、ニコチンアミド、メトロニダゾール、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、チラパザミン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ダウノルビシン  タモキシフェン、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフルチニブ(Gefrtinib)、エルトイニブ(ertoinib)、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、サリドマイド、レナリドマイド(Lenaiidomide)、テムシロリムス(Temsiroiimus)、エベロリムスなどの抗癌および放射線増感剤の群から選択される１以上の化合物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。有効薬剤は種々の形態で処方され得、本発明は、有効成分の処方物の種々の形態を組み込むものと見るべきである。別の態様では、本発明は、組成物が投与前には液体であり、投与後にゲル状材料に変換する能力を有する、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、組成物が投与後に結晶性固体または非晶質固体などの固体となる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加がゲル状材料から周囲組織への分子の拡散による、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が溶媒様分子の拡散による、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびラクトサミンの誘導体、またはそれらの混合物から選択されるピラノースに基づく炭水化物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、またはそれらの混合物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：
【化１３】
2017535556.tif 000017
［式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、前述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する二糖類である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が三糖類または三糖類の混合物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、前記非水溶性炭水化物が下記式ＩＶ：
【化１４】
2017535556.tif 000018
［式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、前述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する三糖類である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がともに連結された少なくとも４つの単糖単位を有するオリゴ糖またはオリゴ糖の混合物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が単糖類または少なくとも１つのアミノ糖単位を含有するオリゴ糖である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、少なくとも１つのアミノ糖が下記式Ｖの構造：
【化１５】
2017535556.tif 000019
［式中、式ＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、単糖類  二糖類、三糖類または四糖類誘導体からなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルから独立に選択される；
かつ、前述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマー中心などの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
を有する化合物から選択される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、前記１以上の有効医薬成分の放出が炭水化物ヒドロキシル基上の置換の変更により異なった疎水性を有する炭水化物を混合することにより制御される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、有効医薬成分が、有効医薬成分の放出速度を制御するために組成物中に分散されるナノ粒子またはミクロスフェア中に処方される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、Ｘ線造影剤が無機酸または塩である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、組成物がまた１〜１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子、例えば、２〜５００ｎｍのサイズ範囲のナノ粒子も含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、ナノ粒子が金（Ａｕ）を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５２】
別の態様では、本発明は、成物がまた放射活性化合物、常磁性化合物、蛍光化合物もしくは強磁性化合物、またはそれらの任意の混合物も含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、組成物がＭＲＩ、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ造影剤を含有する、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５３】
１つの態様では、本発明は、組成物がまた、界面活性分子、両親媒性分子、および／または乳化剤の群から選択されるヒトまたは動物身体でゲル安定性を高める分子も含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、組成物がまたヒトまたは動物身体でゲルの安定性を高める分子も含んでなり、前記ゲルの安定性を高める分子がポリ（エチレングリコール−ｂ−カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）、またはそれらの任意の組合せの群から選択される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５４】
１つの態様では、本発明は、組成物が炭水化物のヨウ素化誘導体または多価アルコールのヨウ素化誘導体、例えば、スクロースアセテートイソラクテート（ＳＡＩＢ）のヨウ素化誘導体、例えば、ラクトースのヨウ素化誘導体、例えば、トレハロースのヨウ素化誘導体、例えば、アラビノースのヨウ素化誘導体、例えば、マルトースのヨウ素化誘導体、例えば、グルコースのヨウ素化誘導体、例えば、ガラクトースのヨウ素化誘導体、グルコサミンのヨウ素化誘導体、例えば、ヨウ素化グルコサミンなどを含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５５】
別の態様では、本発明は、組成物が同じ種類の非ヨウ素化炭水化物誘導体の組成物にドープされた炭水化物のヨウ素化誘導体を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、放射性療法と組み合わせてヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、組織マーカーとして使用するための、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。
【０１５７】
本発明の別の側面は、哺乳動物の身体のＸ線画像を記録する方法であって、
ａ．非水溶性炭水化物ゲル形成系に有機Ｘ線薬剤を含んでなるＸ線造影剤組成物を準備する工程、
ｂ．Ｘ線造影剤組成物を哺乳動物の所定の場所に投与する工程、および
ｃ．身体の少なくとも前記所定の場所を含んでなる部分のＸ線に基づく画像を記録する工程
を含んでなる方法に関する。
【０１５８】
本発明の別の側面は、哺乳動物における放射線療法と標的組織のＸ線イメージングを連結する方法であって、
ａ．非水溶性炭水化物ゲル形成系に有機Ｘ線薬剤を含んでなるＸ線造影剤組成物を準備する工程、
ｂ．Ｘ線造影剤組成物を哺乳動物の所定の標的組織に投与する工程、
ｃ．身体の少なくとも前記標的組織を含んでなる部分のＸ線に基づく画像を記録し、それにより前記標的組織を画定する工程、および
ｄ．対外照射放射線療法を前記標的組織に向けるためにｃ）で得られた標的組織の画定を用いる工程
を含んでなる方法に関する。
【０１５９】
本発明の別の側面は、哺乳動物において標的組織への薬学的に活性な薬剤の局所投与を指示するための方法であって、
ａ．非水溶性炭水化物ゲル形成系に有機Ｘ線薬剤を含んでなるＸ線造影剤組成物を準備する工程、
ｂ．Ｘ線造影剤組成物を哺乳動物の所定の標的組織に投与する工程、
ｃ．身体の少なくとも前記標的組織を含んでなる部分のＸ線に基づく画像を記録し、それにより前記標的組織を画定する工程、および
ｄ．哺乳動物の所定の標的組織に有効医薬剤を送達するための有効を送達するために有効医薬剤をさらに含んでなるようにｂ）のＸ線造影剤組成物を使用する工程
を含んでなる方法に関する。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が、ラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミンおよびラクトースアミンの誘導体、またはそれらの混合物から選択されるピラノースに基づく炭水化物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６１】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が、少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：
【化１６】
2017535556.tif 000020
［式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、前述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する二糖類である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が三糖類または三糖類の混合物である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が下記式ＩＶ：
【化１７】
2017535556.tif 000021
［式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、前述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する三糖類である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する。別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物がともに連結された少なくとも４つの単糖単位を有するオリゴ糖である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。別の態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が少なくとも１つのアミノ糖単位を含有する単糖類またはオリゴ糖である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６３】
別の態様では、本発明は、アミノ糖が下記式Ｖの構造：
【化１８】
2017535556.tif 000022
［式中、式ＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、炭水化物および炭水化物誘導体からなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、前述の構造的変形形態の純粋なアノマーおよびα−アノマーとβ−アノマーの混合物の両方が特許請求される］
を有する化合物から選択される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６４】
別の態様では、本発明は、標的組織が望ましくなく増殖している細胞を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、標的組織が腫瘍細胞を含んでなる、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。別の態様では、本発明は、工程（ｃ）と（ｄ）が同時に実施される、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６６】
別の側面において、本発明は、好ましくはシリンジ、内視鏡または気管支鏡を介してヒトまたは動物身体の標的組織に投与され、ヒトまたは動物身体に挿入された後の組成物が組織または外科的接着のための医療用または外科用インプラントを構成する、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６７】
さらに別の側面では、本発明は、組成物が噴霧可能な組成物の一部である、ヒトまたは動物身体への局所併用投与において使用するための医療用または外科用インプラントに関する。
【０１６８】
さらに別の側面では、本発明は、有効医薬成分がそれを必要とする組織、好ましくは腫瘍組織に特異的に放出される、局所併用投与において使用するための組成物の局所投与のための方法に関する。１つの態様では、本発明は、組織が腹腔内空間、筋肉、真皮、表皮、自然内腔また空隙、腹腔、前立腺、直腸、前立腺と直腸、心臓と肺、リンパ節と別の組織、胸部、放射線標的と健康な組織の間の組織、および血管系などの２つ以上の器官の間の場所といった器官間空間を含んでなる、ヒトまたは動物身体への、有効医薬成分を伴うまたは伴わない局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【０１６９】
１つの態様では、本発明は、組成物が非水溶性炭水化物を含んでなり、組成物がヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、投与後に１，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、ヒトまたは動物身体において免疫原性応答を調節する少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、組成物がヒトまたは動物身体への投与前には液体であり、ヒトまたは動物身体への投与後に１０，０００センチポワズ（ｃＰ）を越えるまでに粘度を増す、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、組成物が投与前には液体であり、投与後に結晶性固体または非晶質固体などのゲル状材料または固体材料となる、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が投与された材料から周囲組織への分子の拡散による、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、ヒトまたは動物身体への投与後の粘度の増加が溶媒様分子の拡散による、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がグルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ラフィノース、グルコサミン、ガラクトサミン、およびラクトースアミンの誘導体から選択される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、細胞内タンパク質および／もしくは受容体のリガンド；または細胞表面タンパク質および／もしくは受容体のリガンドである免疫調節化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、細胞内タンパク質および／または受容体がＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーおよびサブファミリーＮＬＲＡ、ＮＬＲＢ、ＮＬＲＣ、ＮＬＲＰ、ＮＯＤｓ、ＮＡＬＰ、ＩＰＡＦ、ＨＬＡ複合体、ＲＩＧ−Ｉ様受容体、サイトカイン受容体、インターロイキン受容体、ＣＤタンパク質、ＣＴＬＡタンパク質、ＰＤ１、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリー；ＴＬＲ１、ＴＬＲ２  ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、ＴＬＲ１３からなる群から選択される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、有効医薬成分が体液性および／または細胞媒介性の免疫応答である免疫原性を惹起する、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発���は、少なくとも１つの有効医薬成分がポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、ポリアデニル酸−ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ）、ポリＩ：Ｃ−ポリ−Ｌ−リシン（ポリ−ＩＣＬＣ）、ポリ−ＩＣＲ、ＣＬ２６４、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−［２，３−ビス（パルミトイルオキシ）−（２Ｒ，Ｓ）−プロピル］−（Ｒ）−システイン−（Ｓ）セリン−（Ｓ）リシン４（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）および他のリポ多糖類、α−ガラクトシルセラミド、プロピルイミン、イミキモド（Ｒ８３７）、レシキモド（Ｒ８４８）、ＴＭＸ−１０１、ＴＭＸ−２０１、ＴＭＸ−２０２、ガルジキモド、Ｒ８５０（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｒ８５１（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、８５２Ａ（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｓ−２７６１０、３Ｍ−００２（ＣＬ０７５）、３Ｍ−００３、３Ｍ−００５、３Ｍ−００６、３Ｍ−００７、３Ｍ−０１２、３Ｍ−１３、３Ｍ−０３１、３Ｍ−８５４（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＩＣ−３１、ロキソリビンおよび他のイミダゾキノリン、ｓｓＰｏｌｙＵ、ソチリモド（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａ）、イサトリビン（Ａｎａｄｙｓ）、ＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＭ３６０３２０（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｒ１３５４（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）一本鎖または二本鎖ＲＮＡ、ＯＲＮ  ０２（５’−ＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵＡＵＵ−３’）、ＯＲＮ  ０６  ５’−ＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵＧＵＵ−３’、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ＤＳＬＩＭ（Ｍｏｌｏｇｅｎ）、ＡＶＥ  ０６７５（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  Ｂ  オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）１０１８（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＺＤ  １４１９（Ｄｙｎａｖａｘ）、ＯＤＮ  １９８２、ＣｐＧ  Ｂ  ＯＤＮ  ２００６（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＭＯ  ２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣｐＧ  Ａ  ＯＤＮ  ２２１６、ＣｐＧ  Ａ  ＯＤＮ  ２３３６、ＣｐＧ  ２３９５、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ７９０９（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  １０１０１（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＡＶＥ０６７５（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＨＹＢ２０９３（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣｐＧ  ＯＤＮ  ＨＹＢ２０５５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ−ＯＤＮ  ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ  Ｃ  ＯＤＮ  Ｍ３６２、Ｔｏｌａｍｂａ（ＣｐＧ  ＢクラスＯＤＮ  １０１８を共有結合させたＡｍｂ  ａ１ブタクサアレルゲン）（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｈｅｐｌｉｓａｖ（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１０１８１ＳＳ（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＩＭ０２０５５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ９５４（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、（フラジェリン、ムラミルジペプチド、ＱＳ２１などのサポニン、リーシュマニア伸長因子、ＳＢ−ＡＳ４、トレオニル−ムラミルジペ��チド、Ｌ１８−ＭＤＰ、ミファムルチド、およびＯＭ−１７４からなる群から選択される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、２１−アセトキシプレフネノロン(Acetoxyprefnenolone)、アルクロメタゾン(Aalclometasone)、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、ヘミコハク酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、ブロベタゾン(Blovetasone)、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン(Desoximethasone)、デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジフルオラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニジン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ホルモコータル、ハルシノニド、グルココルチコイド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、リメタゾン、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチオールプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチオールプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、パルミチン酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、チキソコルタール(Tixocortal)、およびトリアムシノロンからなる群から選択されるステロイドを含んでなる免疫抑制化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、ｃ−Ｆｍｓ、ＰＤＧＦＲ□、Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ□、ＮＦｋＢ、ＩｋＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＧＳＫ３、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＪＮＫ、ＫＩＴ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＬＴ３、ＰＫＣ□、ＲＡＦ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＮＬＲＰ３、ＩＲＦ３、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ６、ＪＡＫ、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＫＴ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＭＰＫ、ＰＤＫ−１、Ｓ６キナーゼ、ＲＩＰ２、トリＦ、ＭＹＤ８８、ＴＡＫ１、ＰＴＫ２（ＦＡＫ）、ＴＡＫ１、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、Ｅｒｋ、ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ２、ＨＫ１、ＨＫ２、Ｃａ９、ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２、ＨＩＦ−３、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、ＰＨＤ３、ＡＬＫからなる群から選択される細胞標的に作用する小分子阻害剤を含んでなる免疫抑制化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。
【０１７０】
１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、インドメタシン、ＣＬＩ−０９５（Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦＮＯ４Ｓ、ＣＡＳ＃２４３９８４−１１−４）、Ｂａｙ１１−７０８２（Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓ、ＣＡＳ＃１９５４２−６７−７）、トリプトリド（ＰＧ４９０）、ＣＧＰ５３７１６、ＳＵ９５１８、ＰＤ１６６３２６、セラストロール、トリプテリン、ＢＩＲＢ−７９６（ドラマピモド）、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０、ＶＸ−７０２、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＡＰ２３５７３）、ニロチニブ（タシグナ、ＡＭＮ１０７）、トシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）、ダサチニブ（スプリセル、ＢＭＳ−３５４８２５）、ＭＬＮ５１８（ＣＴ５３５１８）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＯＳＩ−９３０、ＡＺＤ２１７１、パゾパニブ（ボトリエント）、ＩＰＩ−５０４（レタスピマイシン）、デフォロリムス（リダフォロリムス）、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓ、ＣＡＳ＃１０３２７５４−９３−０）、パロミド５２９（Ｃ２４Ｈ２２Ｏ６  ＣＡＳ＃９１４９１３−８８−５）、メシル酸イマチニブ（グリベック(Gleevec)／グリベック(Glivec)）、エベロリムス（アフィニトール、ＲＡＤ００１）、シロリムス（ラパミューン、ラパマイシン）、テムシロリムス（トリセル、ＣＣＩ−７７９）、ボルテゾミブ（ベルケード）、ゲフィチニブ（イレッサ）、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、ＣＡＳ＃２６７２４３−２８−７、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３）、塩酸エルロチニブ（タルセバ）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ２、ＣＡＳ＃２５７９３３−８２−７）、バンデタニブ（ザクティマ、ＺＤ６４７４、Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏ２、ＣＡＳ  Ｎｏ．：４４３９１３−７３−３）、スニチニブ（スーテント、ＳＵ−１１２４８、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２．Ｃ４Ｈ６Ｏ５、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３４１０３１−５４−７）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ４、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３８７８６７−１３−２、ロスコビチン（セリシクリブ）、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１８６６９２−４６−６からなる群から選択される細胞内標的に作用する小分子阻害を含んでなる免疫抑制化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、リファンピシン、ジデオキシシチジン−５’−三リン酸、クラリスロマイシン、アシクロビル、シプロフロキサシン、フシジン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、レボフロキサシン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン、ナトリウムクロモグリカト(natriumcromoglicat)、アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、セフォタキシム、セフタジジム、シプロフロキサシン、バラシクロビル、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシル、リルピビリン、ペニシリン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、リファンピシン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、ボリコナゾール、アムホテリシ���Ｂ、キャスポファンギン、フルシトシン、イトラコナゾール、ドキシサイクリン、スルホンアミド、およびスルファメトキサゾールからなる群から選択される抗感染化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの有効医薬成分が、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドミド、サルグラモスチム、ＩＬ−２、インターフェロン−α、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ロキソリビン、ブロピリミン、ポマリドミド、サルグラモスチムからなる群から選択される免疫調節化合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの抗原をさらに含んでなる、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が少なくとも２つのピラノース糖単位を有する二糖類、またはそれらの混合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、前記非水溶性炭水化物が下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ：
【化１９】
2017535556.tif 000023
［式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する二糖類である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。
【０１７１】
１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が三糖類、またはそれらの混合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、前記非水溶性炭水化物が下記式ＩＶ：
【化２０】
2017535556.tif 000024
［式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から独立に選択されるか；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から独立に選択され；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマーの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
から選択される構造を有する三糖類である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。
【０１７２】
１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％がともに連結された少なくとも４つの単糖単位を有するオリゴ糖またはオリゴ糖の混合物である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物の少なくとも５０％が単糖類または少なくとも１つのアミノ糖単位を含有するオリゴ糖類似体である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、非水溶性炭水化物が下記式Ｖの構造：
【化２１】
2017535556.tif 000025
［式中、式ＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルカノイル、ヒドロキシル置換アルカノイル、およびアシルオキシ置換アルカノイル、アルカニル、ヒドロキシ置換アルカニルおよびアシルオキシ置換アルカニル、および単糖類、二糖類、三糖類または四糖類誘導体からなる群から独立に選択されるか；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の総ての基は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルからなる群から集合的に選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、アセチル、イソブチリルまたはプロピオニルから独立に選択される；
かつ、上述の構造的変形形態のα−アノマーとβ−アノマー中心などの純粋なアノマーおよび混合物の両方が特許請求される］
を有する化合物から選択されるアミノ糖である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。
【０１７３】
１つの態様では、本発明は、１以上の有効医薬成分の放出が炭水化物ヒドロキシル基上の置換の変更により異なった疎水性を有する炭水化物を混合することにより制御される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、組成物がまた、界面活性分子、例えば、両親媒性分子、例えば、乳化剤などのヒトまたは動物身体でゲル安定性を高める分子も含んでなる、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、組成物が、組成物をＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、超音波イメージング、ＣＴイメージング、Ｘ線イメージング、蛍光透過イメージング、蛍光イメージング、またはＯＣＴイメージングにより可視化する造影剤を含んでなる、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、有効医薬成分が、組成物中に分散されるナノ粒子またはミクロスフェア中に処方される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、放射線療法、光線力学療法（ＰＤＴ）；高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、ラジオ波熱灼法（ＲＦＡ）、レーザー療法、またはレーザー誘起間質温熱療法（ＬＩＴＴ）などの処置に基づく温熱療法と組み合わせた、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、好ましくはシリンジ、内視鏡または気管支鏡を介してヒトまたは動物身体の標的組織に投与され、ヒトまたは動物身体に挿入された後の組成物が組織または外科的接着のための医療用または外科用インプラントを構成する、好ましくは、創傷包帯、止血鉗子であり、組織再生を促進し、または間隙充填剤である、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。１つの態様では、本発明は、組成物が、近接照射療法などの内部放射線療法としてまたはヒトもしくは動物の組織のイメージングに使用するための有機放射性同位元素または無機放射性核種を含んでなる、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物に関する。
【０１７４】
本発明の別の側面は、組成物が噴霧可能な組成物の一部である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる医療用または外科用インプラントに関する。
【０１７５】
本発明の別の側面は、腫瘍組織に注入するための本発明による組成物の使用に関する。１つの態様では本発明は、対外照射放射線療法と組み合わせた少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物の使用に関する。
【０１７６】
本発明のさらに別の側面は、有効医薬成分がそれを必要とする組織、好ましくは腫瘍組織に特異的に放出される、少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御において使用するための組成物の局所投与のための方法に関する。
【０１７７】
１つの態様では、本発明は、腹腔内空間、筋肉、真皮、表皮、自然内腔または空隙、腹腔、前立腺、直腸、前立腺と直腸の間の場所、胸部、放射線標的と健康な組織の間の組織、および血管系を含んでなる組織における少なくとも１種類の有効医薬成分の放出制御における使用のための組成物に関する。
【０１７８】
１つの態様では、本発明は、本発明は、組織が腹腔内空間、筋肉、真皮、表皮、自然内腔また空隙、腹腔、前立腺、直腸、前立腺と直腸、心臓と肺、リンパ節と別の組織、胸部、放射線標的と健康な組織の間の組織、および血管系などの２つ以上の器官の間の場所といった器官間空間を含んでなる、ヒトまたは動物身体への、有効医薬成分を伴うまたは伴わない局所併用投与において使用するための組成物に関する方法に関する。
【実施例】
【０１７９】
実施例Ｉ
合成
一般実験条件：  総ての反応は不活性雰囲気（Ｎ２）下で行った。水感受性の液体および溶液はシリンジに移した。合成の洗浄に使用した水は、総ての場合で、純粋なＭｉｌｉＱ水であった。有機溶液は、２００〜０ミリバール下、３０〜６０℃での回転蒸発により濃縮した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカ６０Ｆがプレコーティングされたアルミニウムシート（Ｍｅｒｃｋ  ５５５４）を用いて行った。ＴＬＣプレートはＵＶ光下で検査するか、または硫酸セリウムアンモニウム溶液（１０％硫酸溶液中、１％硫酸セリウム（ＩＶ）および２．５％モリブデン酸六アンモニウム）を用いて現像した。
【０１８０】
試薬：  化学物質は総てＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取ったままの状態で使用した。乾燥ピリジンは、使用前にシーブ（４Å）上で２〜３日乾燥させることによって得た。
【０１８１】
機器類：  核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、５ｍｍＨ−Ｂｒｏａｄｂａｎｄ  Ｄｕａｌ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ｚ−ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ｃｒｙｏｐｒｏｂｅとともに、１Ｈについては４０１．３ＭＨｚ、１３Ｃについては１００．６２ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ（商標）４００ＭＨｚで実施した。ＮＭＲスペクトルは総て２９８Ｋで取得した。ＦＩＤファイルをＭｎｏｖａ  Ｓｕｉｔｅバージョン８．１．４で処理した。ＮＭＲスペクトルは総てＣＤＣｌ３で記録し、７．２６ｐｐｍ（一重線）および７７．１６ｐｐｍ（三重線）のシグナルをそれぞれ１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの参照に用いた。α，βアノマー混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルでは、最も豊富なアノマーのＨ−１の積分を常に１．０とし、Ｈ−１  αとＨ−１  βの積分比から各アノマー種のパーセンテージを算出した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｕｔｏｆｌｅｘ  Ｓｐｅｅｄ（商標）装置で実施した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦに使用したマトリックスは、エタノール中、２，５ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）、トリフルオロ酢酸およびＮａ＋の混合物であった。
【０１８２】
Ｄ−グルコサミンエステル：
α−Ｄグルコサミンペンタアセテート：
【化２２】
2017535556.tif 000026
Ｄ−グルコサミンＨＣｌ（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）下、１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、０℃に冷却した。その後、無水酢酸（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、約２．３当量ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物をゆっくり室温に戻し、この温度で３０時間維持し、その後、温度を４０℃に上げ、さらに３２時間維持した。その後、ＴＬＣ（アセトン：トルエン  １：１、生成物のＲｆ約０．６）は、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（４×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。純粋なα−アノマーがイソプロパノール−ヘキサンからの再結晶化から単離された。収量：２．２ｇ（６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 9.8, 4.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.8, 170.8, 170.1, 169.2, 168.7, 90.8, 70.8, 69.8, 67.6, 61.6, 51.1, 51.04, 23.1, 21.0, 20.8 (2C), 20.7。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 412.35。実測値: 412.33。
【０１８３】
α−Ｄグルコサミンペンタプロピオネート：
【化２３】
2017535556.tif 000027
Ｄ−グルコサミンＨＣｌ（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）は、不活性雰囲気（Ｎ２）下、１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、０℃に冷却した。その後、無水プロピオン酸（１３ｍＬ、１０１．４ｍｍｏｌ、約２．２当量ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、乾燥ピリジン（１１．５ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物をゆっくり室温に戻し、この温度で２時間維持し、その後、反応物を４０℃に加熱し、この温度で５６時間維持した。その後、ＴＬＣ（アセトン：トルエン  １：２、生成物のＲｆ約０．５）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なα−アノマーがイソプロパノールからの再結晶化により単離された。収量：２．６ｇ（６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1 α), 5.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 9.7, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 6H), 2.12 (2×q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.02 (m, 〜15H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.3, 174.2, 173.7, 172.7, 172.2, 90.7, 70.7, 70.0, 67.4, 61.6, 51.2, 51.08, 29.6, 27.7, 27.6, 27.5, 27.4, 9.7, 9.2 (2C), 9.1 (2C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 482.49。実測値: 482.50。
【０１８４】
α，β−Ｄグルコサミンペンタプロピオネート：
【化２４】
2017535556.tif 000028
Ｄ−グルコサミンＨＣｌ（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）は、不活性雰囲気（Ｎ２）下、１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、０℃に冷却した。その後、無水プロピオン酸（１３ｍＬ、１０１．４ｍｍｏｌ、約２．２当量ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、乾燥ピリジン（１１，５ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（１１４．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物をゆっくり室温に戻し、この温度で１時間維持し、その後、反応物を４０℃に加熱し、この温度で３６時間維持した。その後、ＴＬＣ（アセトン：トルエン  １：２、生成物のＲｆ約０．４５）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、非晶質ガラスを得た。収量：３，１ｇ（７３％）（アノマーの混合物：約９１％αおよび約９％β）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-1 α), 5.69 (d, J= 8.8 Hz, 0.1 H, H-1 β), 5.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 0.2H), 4.23 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 0.1H), 4.06 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 9.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H, H-5 α), 3.79 (ddd, J = 9.4, 4.6, 2.1 Hz, 0.1H, H-5 β), 2.50 - 2.05 (m, ~11H), 1.23 - 1.01 (m, 〜17H)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 482.49。実測値: 482.50。
【０１８５】
α−Ｄグルコサミンペンタイソブチレート：
【化２５】
2017535556.tif 000029
Ｄ−グルコサミンＨＣｌ（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、０℃に冷却した。その後、無水イソ酪酸（１７ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ、約２．２当量ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、乾燥ピリジン（１１．５ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物をゆっくり室温に戻し、この温度で２時間維持し、その後、反応物を４０℃に加熱し、この温度で５８時間維持した。その後、ＴＬＣ（アセトン：トルエン  １：２、生成物のＲｆ約０．６）は、反応が完了していたことを示した。この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。次いで、濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なα−アノマーが、イソプロパノールからの再結晶化により単離された。収量：２．９５ｇ（６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 9.6, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.44 (m, 4H), 2.25 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 〜24H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.1, 176.8, 176.6, 175.2, 174.7, 90.5, 70.4, 70.2, 67.0, 61.6, 51.5, 35.6, 34.2, 34.1, 34.0 (2C), 19.5, 19.4, 19.1 (2C), 19.0 (2C), 18.9 (4C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 552.62。実測値: 552.64。
【０１８６】
トレハロースエステル：
トレハロースオクタアセテート：
【化２６】
2017535556.tif 000030
Ｄ−トレハロース二水和物（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、次いで、無水酢酸（９ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ、約２．３当量ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（７０．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。室温で一晩、反応を行った。１５時間後、反応温度を４８℃に調節し、この温度でさらに２８時間反応を続け、その後、ＴＬＣ（２０％アセトン、トルエン、生成物のｒｆ約０．４）は、反応が起こったことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。この濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：３．１ｇ（８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 (dd, J = 10.3, 9.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 4H), 4.23 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J=10.3, 5.5, 2.0, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.03 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.7 (2C), 170.1 (2C), 169.7 (4C), 92.4 (2C), 70.1 (2C), 70.0 (2C), 68.6 (2C), 68.3 (2C), 61.9 (2C), 20.8 (2C), 20.7 (6C)。MALDI-TOF-MS: 理論値[M+Na]+: 701.59。実測値: 701.55。
【０１８７】
トレハロースオクタプロピオネート：
【化２７】
2017535556.tif 000031
Ｄ−トレハロース二水和物（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、次いで、無水プロピオン酸（１２ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ、約２．２当量ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（７３．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を４８℃で３９時間行い、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．４）は、反応が完了していたことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。粗濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：３．５ｇ（８４．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.51 (dd, J = 10.2, 9.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 16H), 1.17 - 1.04 (m, 24H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.2 (2C), 173.4 (2C), 173.3 (2C), 173.1 (2C), 91.9 (2C), 70.0 (4C), 68.5 (2C), 68.3 (2C), 61.7 (2C), 27.6 (2C), 27.5 (6C), 9.3 (2C), 9.1 (6C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 813.80。実測値: 813.80。
【０１８８】
トレハロースオクタイソブチレート：
【化２８】
2017535556.tif 000032
Ｄ−トレハロース二水和物（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、次いで、無水イソ酪酸（１５．５ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ、約２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（７３．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を４９℃で４７時間行い、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．６）は、反応が単に完了に近いことが示された。さらなる無水イソ酪酸（１．９３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を追加し、反応を５８℃でさらに１４時間続け、その後、反応は完了した。次いで、真空濃縮およびトルエンの共蒸発を行った。粗濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥させた。収量：４．３ｇ（９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.55 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.91 (ddd, J = 10.4, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1.17 (m, 24H), 1.13 - 1.07 (m, 24H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.7 (2C), 175.9 (2C), 175.7 (2C), 175.4 (2C), 90.5 (2C), 70.2 (2C), 69.8 (2C), 68.6 (2C), 68.0 (2C), 61.6 (2C), 34.1 (2C), 34.0 (4C), 33.9 (2C), 19.1 (2C), 19.0 (8C), 18.9 (4C), 18.8 (2C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 926.02。実測値: 925.97。
【０１８９】
マルトースエステル：
β−マルトースオクタアセテート：
【化２９】
2017535556.tif 000033
Ｄ−マルトース一水和物（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、次いで、その後間もなく無水酢酸（９．５ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ、約２．３当量ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（７３．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を４９℃で４７時間行い、その後、ＴＬＣ（２０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．４）は、反応が完了していたことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。粗濃縮主物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なβ−アノマーがイソプロパノールからの再結晶化により単離された。収量：３．１ｇ（８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.5, 9.5 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 10.3, 3.8, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 9.6, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (2 x s, 6H), 2.00 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.7, 170.6 (2C), 170.2, 170.0, 169.7, 169.6, 168.9, 95.8, 91.4, 75.4, 73.1, 72.5, 71.1, 70.1, 69.4, 68.7, 68.1, 62.6, 61.6, 21.00, 20.9, 20.8 (2C), 20.7 (4C)。MALDI-TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 701.59。実測値: 701.38。
【０１９０】
β−マルトースオクタプロピオネート：
【化３０】
2017535556.tif 000034
Ｄ−マルトース一水和物（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、その後間もなく無水プロピオン酸（１２．５ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ、約２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（６８．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を４８℃で２４時間、さらに４０℃で１６時間行い、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．４）は、反応が完了していたことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なβ−アノマーがイソプロパノールからの再結晶化により単離された。収量：３．６ｇ（８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 2H), 5.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 10.3, 3.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.7, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 16H), 1.17 - 1.03 (m, 24H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.1, 174.0 (2C), 173.4 (2C), 173.1, 173.0, 172.4, 95.8, 91.4, 76.8, 75.3, 73.2, 72.2, 71.0, 69.9, 69.4, 68.8, 67.8, 62.5, 61.4, 27.6 (2C), 27.5 (3C), 27.4 (2C), 27.3, 9.3, 9.1 (4C), 8.9, 8.8 (2C)。MALDI-TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 813.80。実測値: 813.70。
【０１９１】
α，β−マルトースオクタプロピオネート：
【化３１】
2017535556.tif 000035
Ｄ−マルトース一水和物（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、その後間もなく無水プロピオン酸（１２．５ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ、約２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を４８℃で４３時間行い、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．３５）は、反応が完了していたことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得た。収量：３，３ｇ（７６％）（アノマーの混合物、約４％αおよび約９６％β）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.25 (d, J = 3.7 Hz, 0.04H, H-1 α), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1 β), 5.53 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 0.04H), 5.40 - 5.33 (m, 2H), 5.30 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 9.3, 8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 4.5 Hz, 1H) 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 0.04 H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 10.1, 3.7, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.6, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.18 (m, 〜17H), 1.19 - 1.02 (m, 〜25H。MALDI-TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 813.80。実測値: 813.70。
【０１９２】
β−マルトースオクタイソブチレート：
【化３２】
2017535556.tif 000036
Ｄ−マルトース一水和物（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、２０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、次いで、無水イソ酪酸（１６．２ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ、約２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）および触媒量のＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応を不活性雰囲気下、４８℃で２４時間、さらに４０℃で１７時間行い、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．５）は、反応が完了していたことを示した。次いで、真空濃縮およびトルエンとの共蒸発を行った。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。純粋なβ−アノマーがイソプロパノールからの再結晶化により単離された。収量：４．５ｇ（８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 2H), 5.12 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.1, 8.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 10.4, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 9.6, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 8H), 1.21 - 1.06 (m, 〜48H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.8, 176.6, 176.2, 175.8, 175.5, 175.4, 175.3, 175.0, 100.1, 95.2, 91.4, 75.0, 73.3, 71.6, 70.7, 69.9, 69.3, 68.9, 67.6, 62.3, 61.5, 34.1, 34.0 (3C), 33.9 (3C), 33.8, 19.3, 19.2, 19.1 (2C), 19.0 (4C), 18.9 (4C), 18.7, 18.5 (2C), 18.4。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 926.02。実測値: 925.96。
【０１９３】
ラクトースエステル：
α，β−ラクトースオクタアセテート：
【化３３】
2017535556.tif 000037
β−ラクトース（１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。その後、Ａｃ２Ｏ（４８．５ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ、約２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（３５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を４８℃に加熱し、２４時間維持し、次いで、反応物を室温に冷却し、さらに２４時間維持し、その後、ＴＬＣ（２５％アセトン、トルエン、Ｒｆ  αアノマー：約０．３、βアノマーのＲｆ：約０．３５）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１５０ｍＬ）および水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させて非晶質ガラスを得た。収量：１８．６ｇ（収率９３．７％）（アノマーの混合物：約３０％αおよび約７０％β）。1H-NMR: (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.24 (d, J = 3.7 Hz, 0.4H, H-1 α), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-1 β), 5.44 (dd, 10.28, 9.53 Hz, 0.4 H), 5.37 - 5.31 (m, 2H), 5.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5,00 (m, 3H), 4.99 - 4.91 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 3H), 4.17 - 4.05 (m, 4H), 3.99 (ddd, J = 10.2, 4.3, 2.1 Hz, 0.4H, H5 α), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.75 (ddd, J = 9.9, 4.8, 2.0 Hz, 1H, H5 β), 2.19-1.93 (一重線, 〜32 H, CH3 アセチル)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 701.59。実測値: 701.51。
【０１９４】
α，β−ラクトースオクタプロピオネート：
【化３４】
2017535556.tif 000038
β−ラクトース（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、その後、無水プロピオン酸（３３．５ｍＬ、２５７．４ｍｍｏｌ、２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（１８１．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、３２時間維持し、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、αアノマーのＲｆ：約０．３５、βアノマーのＲｆ：約０．４）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％ＨＣｌ（水溶液）（２×１５０ｍＬ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させて非晶質ガラスを得た。収量：９．７ｇ（８４％）（アノマーの混合物：約３０％αおよび約７０％β）。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.26 (d, J = 3.7 Hz, 0.4H, H1-α), 5.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-1 β), 5.47 (dd,10.3, 9.2 Hz,0.4 H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 -5.00 (m, 3H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 3H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.98 (ddd, J = 10.1, 3.9, 1.8 Hz, 0.4 H, H5 α), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.73 (ddd, J = 9.9, 4.6, 2.0 Hz, 1H, H5 β), 2.47 - 2.15 (m, 〜23H), 1.19 - 0.99 (m, 〜34H)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 813.80。実測値: 813.42。
【０１９５】
α，β−ラクトースオクタイソブチレート：
【化３５】
2017535556.tif 000039
β−ラクトース（１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。その後、無水イソ酪酸（８５ｍＬ、５１２．６ｍｍｏｌ、２．２当量  ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（３５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を５５℃に加熱し、３６時間維持し、その後、反応物を室温に冷却し、さらに２４時間維持し、その後、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、αアノマーのＲｆ：約０．６、βアノマーのＲｆ：約０．６５）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１５０ｍＬ）および水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮乾燥させて非晶質ガラスを得た。収量：２３．６ｇ（８９，５％）（アノマーの混合物：約３０％αおよび約７０％β）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.26 (d, J = 3.8 Hz, 0.4H, H-1α), 5.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-1β), 5.48 (dd, J = 10.3, 9.3 Hz, 0.4 H), 5.40 - 5.34 (m, 2H), 5.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 3H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 3H), 4.24 - 4.02 (m, 〜4H), 3.95 (ddd, J = 10.1, 3.8, 1.7 Hz, 0.4H, H5 α), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.70 (ddd, J = 9.9, 4.5, 2.0 Hz, 1H, H5 β), 2.70 - 2.32 (m, 〜11H), 1.26 - 1.01 (m, 〜68 H). MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 926.02。実測値: 925.70。
【０１９６】
ラフィノースエステル：
ラフィノースウンデカプロピオネート：
【化３６】
2017535556.tif 000040
Ｄ−ラフィノース五水和物（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。その後、無水酢酸（６ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ、約１．７当量  ｐｒ．ＯＨ）、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物を４８℃に加熱し、４６時間維持し、ＴＬＣ（２０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．３）は、反応が完了していたことを示した。この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：２．９ｇ（８８．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 3H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 5.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 5.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 10.4, 9.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 6H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.7 (2C), 170.6, 170.4, 170.3 (2C), 170.2 (2C), 169.8, 169.7, 169.6, 105.0, 96.0, 90.2, 80.1, 76.5, 76.0, 70.7, 69.6, 69.4, 68.9, 68.4 (2C), 67.5, 66.5, 66.1, 63.8, 62.0 (2C), 20.9 (4C), 20.8 (5C), 20.7 (2C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 989.84。実測値: 989.91。
【０１９７】
ラフィノースウンデカプロピオネート：
【化３７】
2017535556.tif 000041
Ｄ−ラフィノース五水和物（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。その後、無水プロピオン酸（８ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ、約１．７当量  ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物を４８℃に加熱し、４２時間維持し、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．４）は、反応が完了していたことを示した。この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：３．３ｇ（８６．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 3H), 5.39 - 5.30 (m, 2H), 5.15 - 5.04 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 6H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.17 (m, 22H), 1.18 - 1.03 (m, 〜33H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.2, 174.1, 174.0, 173.8, 173.6 (4C), 173.2, 173.1, 173.0, 104.6, 96.4, 90.3, 79.7, 76.0, 75.5, 70.3, 69.7 (2C), 68.5, 68.2 (2C), 67.7, 66.5, 66.0, 63.8, 62.4, 61.7, 27.6 (2C), 27.5 (5C), 27.4 (2C), 27.3, 27.2, 9.4, 9.3, 9.2 (2C), 9.1 (2C), 9.0 (5C)。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 1144.13。実測値: 1144.18。
【０１９８】
ラフィノースウンデカイソブチレート:
【化３８】
2017535556.tif 000042
Ｄ−ラフィノース五水和物（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。その後、無水イソ酪酸（１０ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ、約１．６当量  ｐｒ．ＯＨ）を注意深く加え、次いで、触媒量のＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。この反応物を４８℃に加熱し、４３時間維持し、ＴＬＣ（１０％アセトン、トルエン、生成物のＲｆ約０．６）は、反応が完了していたことを示した。次に、この反応物を真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。濃縮物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：３．６ｇ（８４．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 - 5.44 (m, 4H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 5.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.89 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.34 (m, 11H), 1.24 - 1.08 (m, 〜66H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.6 (2C), 176.5, 176.1 (3C), 176.0, 175.9, 175.8, 175.5, 175.1, 103.6, 97.0, 90.0, 78.7, 75.3, 74.6, 70.1, 69.8, 69.6, 68.1, 67.8 (2C), 67.7, 66.6, 65.9, 64.2, 62.9, 61.4, 34.2, 34.0 (5C), 33.9 (4C), 33.8, 19.3 (2C), 19.1 (3C), 19.0 (7C), 18.9 (6C), 18.8, 18.7, 18.5, 18.4。MALDI TOF-MS: 理論値[M+ Na]+: 1298.43。実測値: 1298.46。
【０１９９】
α，βラクトースアセテート：プロピオネート１：１位置異性体の合成
【化３９】
2017535556.tif 000043
ラクトース（１０ｇ、２９，２ｍｍｏｌ）は、不活性雰囲気下、約１２０ｍＬの乾燥ピリジン中に懸濁させ、０℃に冷却した。その後、無水酢酸（１６．５ｍＬ、１７５．３ｍｍｏｌ、約６当量）と無水プロピオン酸（２２．５ｍＬ、１７５．２ｍｍｏｌ、約６当量）の混合物を、激しい撹拌下で分液漏斗を介して滴下した。その後、反応物を約３０分かけて室温までゆっくり再加熱した。次に、触媒量のＤＭＡＰ（約３５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加え、反応４８℃、不活性雰囲気下で一晩続けた。次に、ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳにより、反応が起こったことを確認した。その後、トルエン（２×２０ｍＬ）の共蒸発を用いて溶媒および無水物を蒸発させ、残留する無水物を除去した。最終精製は、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中への溶解およびＮａＨＣＯ３（水溶液）（４×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）での洗浄からなった。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：１５．２ｇ（７１％）（得られる生成物中の全体で約１：１のアセテート：プロピオネート混合物の予想重量に従って計算（１Ｈ−ＮＭＲにより確認））、約７５％βおよび約２５％  α（１Ｈ−ＮＭＲから）。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 6.28 - 6.23 (m, 2H, H-1α), 5.71 - 5.63 (m, 6H, H-1β), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 5.40 - 5.31 (m, 12H), 5.31 - 5.19 (m, 6H), 5.16 - 4.88 (m, 〜15H), 4.52 - 4.40 (m, ,〜16H), 4.19 - 4.03 (m, 〜28H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 〜18H), 3.80 - 3.70 (m, 6H), 2.50 - 2.18 (m, 〜48H, CH2 プロピオネート), 2.15 - 1.92 (m, 〜72H, CH3アセテート), 1.27 - 0.93 (m, 〜72H, CH3 プロピオネート)。ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ：７個のアセチルと１個のプロピルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７１５．６２。実測値：７１５．７。６個のアセチル
＋２個のプロピルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７２９．６５。実測値：７２９．８１。５個のアセチル＋３個のプロピルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７４３．６７。実測値：７４３．８５。４個のアセチル＋４個のプロピルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７５７．７０。実測値：７５７．８８。３個のアセチル＋５個のプロピオニルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７７１．７３。実測値：７７１．９。６個のプロピオニル＋２個のアセチルを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋。理論値：７８５．７６。実測値：７８５．９３。
【０２００】
位置異性体トレハロース合成
トレハロースアセテート：プロピオネート３：１および２：１位置異性体の合成
【化４０】
2017535556.tif 000044
合成ａ）：  Ｄ−トレハロース二水和物（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、５０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、その後間もなく、無水酢酸（１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、約１２当量）および無水プロピオン酸（１０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、約６当量）をおおよそ２：１の関係で加えた（まず無水酢酸を加え、その後間もなく無水プロピオン酸を加えた）。その後、触媒量のＤＭＡＰ（約１６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、約０，１当量）を加えた。反応を不活性雰囲気下、室温で、１．５日間行った。次に、ＴＬＣ（２０％アセトン、トルエン）は、反応が起こったことを示した（ｒｆ約０．３〜０．５からおよそ５スポット）。その後、トルエン（２×２０ｍＬ）の共蒸発を用いて溶媒および無水物を蒸発させ、残留する無水物を除去した。最終精製はＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中への溶解およびＮａＨＣＯ３（水溶液）（４×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）での洗浄からなった。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：６，４ｇ（約６９％、得られる生成物中の全体で約３：１アセテート：プロピオンネート混合物の予想重量に従って計算（１Ｈ−ＮＭＲにより確認））。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 5.54 - 5.44 (m, 10H, H-1およびH-1’), 5.32 - 5.25 (m, 10H), 5.10 - 4.99 (m, 20H), 4.23 (m, 10H), 4.08 - 3.95 (m, 20H), 2.41 - 2.21 (m, 〜20H, CH2プロピオネート), 2.11 - 1.97 (m, 〜90H, CH3アセテート), 1.19 - 1.05 (m, 〜30H, CH3プロピオネート)。MALDI TOF-MS: 均一にアセチル化された化合物 [M+Na]+: 理論値: 701.59。実測値: 701.61。７個のアセチル基と１個のプロピオニル基を有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７１５．６２。実測値：７１５．６６。６個のアセチル基と２個のプロピオニル基を有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７２９．６５。実測値：７２９．７０。５個のアセチル基と３個のプロピオニル基を有する化合物：［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７４３．６７。実測値：７４３．７４。４個のアセチル基と４個のプロピオニル基を有する化合物：［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７５７．７０。実測値：７５７．７５。
【０２０１】
合成ｂ）：  Ｄ−トレハロース二水和物（５ｇ、１３，２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、５０ｍＬ乾燥ピリジン中に懸濁させ、その後間もなく無水酢酸（１１ｍＬ、１１６．６ｍｍｏｌ、８．８当量）および無水プロピオン酸（１５ｍＬ、１１６．９ｍｍｏｌ、約８．９当量）を約１：１の関係で加えた（まず無水酢酸を加え、その後間もなく無水プロピオン酸を加えた）。その後、触媒量のＤＭＡＰ（約１６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、約０．１当量）を加えた。反応を不活性雰囲気下、室温で１．５日間行った。その後、ＴＬＣ（２０％アセトン、トルエン）は、反応が起こったことを示した（ｒｆ約０．３〜０．６からおよそ６スポット）。その後、トルエン（２×２０ｍＬ）の共蒸発を用いて溶媒および無水物を蒸発させて無水物を除去した。最終精製は、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）への溶解およびＮａＨＣＯ３（水溶液）（４×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）での洗浄からなった。次いで、有機相をＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。収量：６，９ｇ（収率約７３％、得られる生成物中の全体で約２：１のアセテート：プロピオネート混合物に従って計算（１Ｈ−ＮＭＲにより確認））。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 5.54 - 5.45 (m, 12H. H-1およびH-1’), 5.32 - 5.25 (m, 12H), 5.10 - 4.99 (m, 24H), 4.27 - 4.17 (m, 12H), 4.09 - 3.95 (m, 24H), 2.40 - 2.21 (m, 32H, CH2プロピオネート), 2.11 - 1.97 (m, 96H, CH3アセテート), 1.18 - 1.04 (m, 48H, CH3プロピオネート)。ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ：均一にアセチル化された化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７０１．５９。実測値：７０１．６１。７個のアセチル基と１個のプロピオニル基［Ｍ＋Ｎａ］＋を有する化合物：理論値：７１５．６２。実測値：７１５．６８。６個のアセチル基と２個のプロピオニル基をを有する化合物［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７２９．６５。実測値：７２９．７３。５個のアセチル基と3個のプロピオニル基を有する化合物：［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７４３．６７。実測値：７４３．７７。４個のアセチル基と４個のプロピオニル基を有する化合物：［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７５７．７０。実測値：７５７．７９。３個のアセチル基と５個のプロピオニル基を有する化合物：［Ｍ＋Ｎａ］＋：理論値：７７１．７３。実測値：７７１．８１。
【０２０２】
実施例ＩＩ
ゲル形成
わずかなパーセンテージの有機溶媒および／またはトリグリセリドしか含有しない合成エステルのゲル形成特性は、以下の実験で調べた。
【０２０３】
ＥｔＯＨを用いて処方されるゲル：
約２１０ｍｇの以下の糖エステル処方物：  α，βラクトースオクタアセテート：α，βラクトースオクタイソブチレート５：１、α，βラクトースオクタアセテート：α，βラクトースオクタイソブチレート２：１、α，βラクトースオクタアセテート：α，βラクトースオクタイソブチレート１：１、α，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタプロピオネート１：１、α，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタプロピオネート１：５、α，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタプロピオネート１：３、α，βラクトースオクタプロピオネート：α，βラクトースオクタイソブチレート１：１、α，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタイソブチレート１：５、α，βラクトースオクタプロピオネート、α，βラクトースオクタイソブチレート：α，βラクトースオクタブチレート０．５：０．５：５、α，βラクトースオクタイソブチレート：α，βラクトースオクタブチレート３：１、トレハロースオクタアセテート：トレハロースオクタプロピオネート１：１、トレハロースオクタプロピオネート、トレハロースオクタイソブチレート、ラフィノースウンデカアセテート：ラフィノースウンデカプロピオネート１：１、ラフィノースウンデカイソブチレート、β−マルトースウンデカイソブチレートおよびα，β−Ｄ−グルコサミンペンタプロピオネートを、約３７℃に加熱し、ボルテックスにかけ、超音波処理を施すことにより２０重量％のＥｔＯＨと混合した。次に、得られた処方物の約５０〜８０ｕＬを、２５Ｇニードルを用いて２ｍＬのＰＢＳバッファーに注入した。注入時にこの溶液の総てがゲルを形成した（図１に示された例）。
【０２０４】
ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはプロピレンカーボネートを用いて処方されるゲル：
約２１０ｍｇの以下の糖エステル処方物：  α，βラクトースオクタブチレート、α，βラクトースオクタプロピオネート、α，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタプロピオネート１：１、α，βラクトースオクタイソブチレート、α，βマルトースオクタプロピオネート、βマルトースオクタプロピオネート、α−Ｄ−グルコサミンペンタプロピオネート、α，β−Ｄ−グルコサミンペンタプロピオネート、βマルトースオクタプロピオネート：α−Ｄ−グルコサミンペンタプロピオネート１：１およびα−Ｄ−グルコサミンペンタイソブチレートを、約３７℃に加熱し、ボルテックスにかけ、超音波処理を施すことにより２０重量％のＮＭＰまたはＤＭＳＯと混合した。得られた処方物の約５０〜６０ｕＬをＰＢＳに注入した。マルトースオクタプロピオネート、グルコサミンペンタプロピオネートおよびラクトースオクタアセテートでは、別の重量％の溶媒（すなわち、２５〜４０重量％の前述の溶媒）も試みた。総ての場合で、非晶質固体（ゲル）の形成が見られた。α，β−マルトースプロピオネートおよびα，β−Ｄ−グルコサミンペンタプロピオネートの場合、ＰＢＳへの注入およびゲル形成はまた、３５％および２０％プロピレンカーボネートをそれぞれ用いて処方した場合に好結果である（図１に示される例）。純粋なα−Ｄ−グルコサミンエステルおよび親水性マルトースエステル類似体は、ＰＢＳへの注入後に幾分か結晶性がある硬い非晶質固体を形成する蛍光があり、従って、約２０重量％の溶媒はかろうじて注入可能であるが、約２５〜３５重量％の溶媒を含有するこのタイプのゲルは取り扱いが容易である。ラクトースオクタアセテートなどの純粋なアセチル化エステルは２０重量％ＤＭＳＯまたは２０重量％プロピレンカーボネート中で注射可能であるが、これは結果としての処方物が高粘度のためにかろうじて行えるものであり、純粋なアセチルエステルの注射可能ゲルの形成には、約３０〜４０重量％溶媒（ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＮＭＰまたはプロピレンカーボネート）がより適当である。
【０２０５】
トリグリセリドを用いて処方されるゲル：
約２１０ｍｇのα，βラクトースオクタブチレート：α，βラクトースオクタプロピオネート１：１またはα，βラクトースオクタイソブチレートを、２、５または１０重量％グリセロールトリオクタノエート、５％ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨと混合し、総ての処方物について合計２０重量％の溶媒となるように加えた。ラクトースオクタイソラクテートの場合には、１５重量％グリセロールトリオクタノエートおよび５％ＤＭＳＯ、３０重量％グリセロールトリオクタノエートおよび５％ＮＭＰ／ＤＭＳＯまたは４０重量％グリセロールトリオクタノエート単独を含有する処方物も作製した。約３７℃に加熱し、ボルテックスにかけ、超音波処理を施すことにより溶液を混合した。得られた処方物の約４０〜６０ｕＬをＰＢＳに注入した。総ての場合で、非晶質固体（ゲル）の形成が見られた。純粋なトリグリセリドが「溶媒」として使用される場合には、注入された固体は極めて柔軟、透明で、注入２４時間後でもバイアルを振れば容易に形状が操作できた（図１に示される例）。
【０２０６】
実施例ＩＩＩ
蛍光団のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
実施例Ｉに記載のとおりに合成した種々の炭水化物エステルを、以下、放出実験に用いた。実験に使用した他の化学物質は総てＣＣＳ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（無水エタノール）およびＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（他の化学物質）から購入し、製造者から受け取ったままの状態で使用した。
【０２０７】
一般試験条件：  ７５〜８０％のゲル形成炭水化物、および２０％の非毒性水混和性溶媒の小滴を２１〜２５Ｇのハイパーダーミックニードル(hyperdermic needles)を介してＰＢＳバッファー（２ｍＬ）中へ注入した後、炭水化物エステル処方物からの種々の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出動態を調べた。実験は３７℃に維持し、ＰＢＳの小アリコート（１０μＬ）を特定の時間間隔で取り出し、新鮮なバッファーに置き換えた。放出された蛍光団の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎａｎｏ  Ｄｒｏｐ  ２０００Ｃ分光光度計でのＵＶ−ｖｉｓ分光法により、既知濃度での標準曲線を用いて決定した。
【０２０８】
蛍光団：イソニアジド
約２０４ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）（８０％）を２０％無水ＥｔＯＨおよびイソニアジド（ＬｏｇＰ約−０．８）と混合し、ゲル中約５μｇ／μＬの濃度とした。５０および８０μＬのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１ゲルおよびラクトースイソブチレートゲルをそれぞれＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６３ｎｍで測定した（図２参照）。
【０２０９】
蛍光団：  フルオレセイン遊離酸
約２０４ｍｇのラクトースイソブチレートまたは約２３１ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）（８０％）を２０％無水ＥｔＯＨおよびフルオレセイン遊離酸（ＬｏｇＰ約１．８）と混合し、ゲル中１．７μｇ／μＬの濃度とした。７０μＬの各溶液をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより４９０ｎｍで測定した（図３参照）。
【０２１０】
蛍光団：  エオジンＹ
約２０４ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）（８０％）を２０％無水ＥｔＯＨおよびエオジンＹ（ＬｏｇＰ約６．４）と混合し、ゲル中約２．４μｇ／μＬの濃度とした。５０および８０μＬのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１ゲルおよびラクトースイソブチレートゲルをそれぞれＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより５１５ｎｍで測定した（図４参照）。
【０２１１】
実施例ＩＶ
化学療法薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
実施例Ｉに記載のとおりに合成される種々の炭水化物エステルを合成し、以下、放出実験に用いた。実験に使用した他の化学物質は総てＣＣＳ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（無水エタノール）およびＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（他の化学物質）から購入し、製造者から受け取ったままの状態で使用した。
【０２１２】
一般実験条件：  ４９〜８０％のゲル形成炭水化物、０〜５０％の添加剤（ＰＬＡ／ＰＬＧＡ／セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）／グリセロールエステル）および２０〜３０％の非毒性水混和性溶媒の小滴を２１〜２５Ｇのハイパーダーミックニードルを介してＰＢＳバッファー（２ｍＬ）中へ注入した後、炭水化物エステル処方物からの種々の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出動態を調べた。実験は３７℃に維持し、ＰＢＳの小アリコート（そうではないことが記載されていければ１０μＬ）を特定の時間間隔で取り出し、新鮮なバッファーに置き換えた。ゲル組成物中として示されるパーセンテージは総て重量％（％ｗ／ｗ）である。放出された化学療法薬の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎａｎｏ  Ｄｒｏｐ  ２０００Ｃ分光光度計でのＵＶ−ｖｉｓ分光法により、既知濃度での標準曲線を用いて決定した。
【０２１３】
化学療法薬：  ５−フルオロウラシル
約２２０ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）（８０％）を５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）含有２０％ＤＭＳＯと混合し、ゲル中約５μｇ／μＬの濃度とした。５０μＬの各溶液をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図５参照）。
【０２１４】
約２１０ｍｇのラクトースプロピオネート（８０％）を、５−ＦＵを含有する種々の溶媒（２０％ＤＭＳＯ、２０％ＮＭＰ、５％ＤＭＳＯおよび１５％無水ＥｔＯＨまたは５％ＮＭＰおよび１５％無水ＥｔＯＨ）と混合し、ゲル中、約５μｇ／μＬの平均濃度とした。約４０〜７０μＬの各溶液をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図６参照）。
【０２１５】
約２２４ｍｇのラクトースプロピオネート（７５％）および５％の種々の添加剤（ＰＬＧＡ  Ｍｎ４０００〜１５，０００またはＰＬＡ  Ｍｎ１０，０００〜１８，０００）を５％ＤＭＳＯおよび５−ＦＵ含有１５％ＥｔＯＨと混合し、ゲル中約５μｇ／μＬの平均濃度とした。８０μＬの両ゲルをＰＢＳに注入した。ＰＬＡ不含のゲル処方物を図６の１５％ＥｔＯＨおよび５％ＤＭＳＯを含有する８０％ラクトースプロピオネートに従って処方し、４０μＬのゲルをＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図７参照）。
【０２１６】
約２１０ｍｇのトレハロースイソブチレート、トレハロースアセテート：トレハロースプロピオネート１：１、ラフィノースイソブチレートおよびラフィノースアセテート：：プロピオネート１：１を１５％ＥｔＯＨおよび５−ＦＵ含有５％ＤＭＳＯと混合し、ゲル中約３μｇ／μＬの平均濃度とした。約７０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図８）。
【０２１７】
約１７０〜２１０ｍｇのグルコサミンイソブチレート、グルコサミンプロピネート、マルトースイソブチレートおよびマルトースプロピオネートを、５−ＦＵを含有する種々の溶媒と混合した。グルコサミンエステルの場合には２０％ＤＭＳＯを使用し、マルトースイソブチレートおよびマルトースプロピオネートを、５−ＦＵ含有５％ＤＭＳＯとともにそれぞれ１５％ＥｔＯＨおよび３０％プロピレンカーボネートと混合し、ゲル中約３μｇ／μＬの平均濃度とした。約２０〜７０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図９参照）。
【０２１８】
約３００ｍｇのラクトースイソブチレート（８０％）またはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１を２、５または１０％グリセロールトリオクタノエート、５％ＤＭＳＯ（５−Ｆ含有）およびＥｔＯＨと混合し、合計２０％の溶媒とした。この結果、ゲル中約１０μｇ／μＬ  ５−ＦＵの平均濃度となる。約４０〜５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図１０参照）。
【０２１９】
約３００ｍｇのラクトースイソブチレート（６５％）を３０％グリセロールトリオクタノエートおよび５−ＦＵを含有する５％ＤＭＳＯまたは５％ＮＭＰと混合した。この結果、ゲル中約１１μｇ／μＬ  ５−ＦＵの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図１１参照）。
【０２２０】
化学療法薬：  ゲムシタビンＨＣｌ
約２１０ｍｇのラクトースイソブチレートおよび約２３０ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）（８０％）をゲムシタビンＨＣｌ含有２０％ＤＭＳＯと混合し、ゲル中５．５μｇ／μＬの濃度とした。５０および８０μＬのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１ゲルおよびラクトースイソブチレートゲルをそれぞれＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６８ｎｍで測定した（図１２参照）。
【０２２１】
約２１０ｍｇのマルトースイソブチレートおよびグルコサミンイソブチレート（８０％）を１５％ＥｔＯＨおよび１５％ＤＭＳＯとそれぞれ混合した後、ゲムシタビンＨＣｌ含有５％ＤＭＳＯを両方に加え、ゲル中約１．４μｇ／μＬの濃度とした。約７０μＬの各ゲルをＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６８ｎｍで測定した（図１３参照）。
【０２２２】
約２１０ｍｇのマルトースイソブチレートおよびグルコサミンイソブチレートを２０％ＤＭＳＯと混合し、一方、約２１０ｍｇのマルトースプロピオネートをゲムシタビンＨＣｌ含有３５％ＤＭＳＯと混合し、ゲル中約２〜３μｇ／μＬの平均濃度とした。５０〜６０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６８ｎｍで測定した（図１４および１５参照）。
【０２２３】
化学療法薬：  チラパザミン
約２１０ｍｇのラクトースイソブチレートおよびラクトースアセテートを次のように処方した：  ラクトースイソブチレートを１５％ＥｔＯＨまたは１５％グリセロールトリオクタノエートのいずれかと混合し、一方、ラクトースアセテートを３０％ＥｔＯＨと混合し、注射可能ゲルを形成した。総てのゲルをさらなる、チラパザミン含有（ＬｏｇＰ約−０．０６）約５％ＤＭＳＯと混合し、ゲル中約１μｇ／μＬの濃度とした。約２０〜７０μＬのゲルをＰＢＳに注入した。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６６ｎｍで測定した（図１６参照）。
【０２２４】
免疫療法薬：  レシキモド
約３００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）をｔＢｕＯＨ中レシキモドと混合し、一晩（または１日まで）凍結乾燥させた。次に、炭水化物−薬物マトリックスを０、２、５，１０、または１５％グリセロールトリオクタノエート、１０％プロピレンカーボネートおよび５、８または１０％ＥｔＯＨと混合し、合計２０〜３０％溶媒とした。この結果、ゲル中約１．７８μｇ／μＬレシキモドの平均濃度となった。約５０μＬの処方物を２ｍＬのＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出を蛍光分光法（励起：３３０ｎｍ、発光：３５５ｎｍ）により測定した（図１７ａ参照）。
【０２２５】
約３００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）をｔＢｕＯＨ中レシキモドと混合し、一晩（または１日まで）凍結乾燥させた。次に、炭水化物−薬物マトリックスを２％ＰＬＧＡ  ７５：２５（Ｍｗ：４．０００〜１５．０００ｋＤａ）と、および０、２、５、１０、または１５％グリセロールトリオクタノエート、１０％プロピレンカーボネートおよび５、８、または１０％ＥｔＯＨと混合し、合計２０〜３０％溶媒とした。この結果、ゲル中約１．７８μｇ／μＬレシキモドの平均濃度となった。約５０μＬの処方物を２ｍＬのＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出を蛍光分光法（励起：３３０ｎｍ、発光：３５５ｎｍ）により測定した（図１７ｂ参照）。
【０２２６】
免疫療法薬：  イミキモド
約３００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）をｔＢｕＯＨ中イミキモドと混合し、一晩（または１日まで）凍結乾燥させた。次に、炭水化物−薬物マトリックスを０、２、または５％グリセロールトリオクタノエート、１０％プロピレンカーボネートおよび５、８または１０％ＥｔＯＨと混合し、合計２０％溶媒とした。この結果、ゲル中約２．６μｇ／μＬイミキモドの平均濃度となった。約５０μＬの処方物を２ｍＬのＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出を蛍光分光法（励起：３３０ｎｍ、発光：３５５ｎｍ）により測定した（図１７ｃ参照）。
【０２２７】
約３００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）をｔＢｕＯＨ中イミキモドと混合し、一晩（または１日まで）凍結乾燥させた。次に、炭水化物−薬物マトリックスを２％ＰＬＧＡ  ７５：２５（Ｍｗ４．０００〜１５．０００ｋＤａ）と、および０、２、または５％グリセロールトリオクタノエート、１０％プロピレンカーボネートおよび５、８または１０％ＥｔＯＨと混合し、合計２０〜３０％の溶媒とした。この結果、ゲル中約２．６μｇ／μＬイミキモドの平均濃度となった。約５０μＬの処方物を２ｍＬのＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出を蛍光分光法（励起：３３０ｎｍ、発光：３５５ｎｍ）により測定した累積放出を蛍光分光法（励起：３３０ｎｍ、発光：３５５ｎｍ）により測定した（図１７ｄ参照）。
【０２２８】
化学療法薬：  ゲムシタビン
約３００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１を２、５または１０％グリセロールトリオクタノエート、５％ＤＭＳＯ（ゲムシタビンＨＣｌ含有）およびＥｔＯＨと混合し、合計２０％溶媒とした。この結果、ゲル中約９μｇ／μＬゲムシタビンの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６８ｎｍで測定した（図２０参照）。
【０２２９】
化学療法薬：  ロメグアトリブ
約３００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１をロメグアトリブ溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスを、５％ＥｔＯＨまたは０．２５％セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ、Ｍｎ約１２０００）のいずれかとともに、４０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリオクタノエート（ＧＴＯ）またはグリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合した。この結果、ゲル中約７２μｇ／μＬロメグアトリブの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２４９ｎｍで測定した（図２１参照）。
【０２３０】
化学療法薬：  チラパザミン
約３００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１をチラパザミン溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスを１０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリオクタノエート（ＧＴＯ）またはグリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合し、処方物を５〜１５％プロピレンカーボネートまたは１〜０．２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２０００）で微調整した。この結果、ゲル中約３５μｇ／μＬチラパザミンの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６６ｎｍで測定した（図２２ａおよびｂ参照）。
【０２３１】
化学療法薬：  テモゾロミド
約３００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１をテモゾロミド溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスを４０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリオクタノエート（ＧＴＯ）またはグリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合し、処方物を５〜１０％プロピレンカーボネート／エタノールまたは１〜０．２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２．０００）で微調整した。この結果、ゲル中約１５μｇ／μＬテモゾロミドの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＮａＯＡｃ／ＡｃＯＨバッファーに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより３３０ｎｍで測定した（図２３参照）。
【０２３２】
化学療法薬：  メトトレキサート
約３００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１をメトトレキサート溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。得られた炭水化物−薬物マトリックスを１０〜３０％トリグリセリド（グリセロールトリオレエート）と混合し、注入性に適正な粘度を得るために処方物を１５〜２５％プロピレンカーボネートで微調整した。この結果、ゲル中約３２μｇ／μＬメトトレキサートの平均濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより３７２ｎｍで測定した（図２４参照）。
【０２３３】
化学療法薬：  ５−ＦＵ
約４００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１を５−ＦＵ溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスを４０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリオクタノエート（ＧＴＯ）またはグリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合し、処方物を５〜１０％プロピレンカーボネート／エタノールまたは１〜０．２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２．０００）で微調整した。この結果、ゲル中約３０μｇ／μＬ  ５−ＦＵの平均５−ＦＵ濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図２５ａおよびｂ参照）。
【０２３４】
約４００ｍｇのラクトースイソブチレートまたはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１を５−ＦＵ溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスをａ）１０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリオクタノエート（ＧＴＯ）またはグリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合し、処方物を５〜１０％プロピレンカーボネート／エタノールまたは２〜０．２５％セルロースアセテートブチレート（Ｍｎ約１２．０００）で微調整するか、またはｂ）２％ＰＬＧＡ（Ｍｗ４０００〜１５０００）を含むもしくは含まないＥｔＯＨの場合には、２０〜３０％プロピレンカーボネートまたはエタノールで微調整した。この結果、ゲル中約４８μｇ／μＬ  ５−ＦＵの平均５−ＦＵ濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図２６ａ、ｂ、ｃおよびｄ＋図２７ａ、ｂ、ｃおよびｄ参照）。
【０２３５】
約４００ｍｇのラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート１：１またはラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート位置異性体またはトレハロースアセテート：プロピオネート位置異性体を５−ＦＵ溶液（ｔＢｕＯＨ／水中）と混合し、一晩凍結乾燥させた。結果として得られる炭水化物−薬物マトリックスを
ａ）４０〜５０％トリグリセリド（グリセロールトリヘキサノエート（ＧＴＨ））と混合し、処方物を５〜１０％プロピレンカーボネート／エタノールで微調整するか、またはｂ）３０％エタノールおよび２％ＰＬＧＡ（Ｍｗ４０００〜１５０００）で微調整した。この結果、ゲル中約４８μｇ／μＬ  ５−ＦＵの平均５−ＦＵ濃度となった。約５０μＬの処方物をＰＢＳに注入した。１ｍＬバッファーのアリコートを特定の時間間隔で取り出し、新しいバッファーに置き換えた。累積放出をＵＶ−ｖｉｓにより２６５ｎｍで測定した（図２８ａ、ｂおよびｃ＋図２９）。
【０２３６】
実施例Ｖ
ｉｎ  ｖｉｖｏゲル安定性評価
ラクトースイソブチレートの処方物：Ｘ−ＳＡＩＢ（造影剤）：ＥｔＯＨおよびＤＭＳＯを１）７５：５：１５：５、２）７７，５：５：１２，５：５および２）８０：５：１０：５の組成で、ラクトースアセテート：ラクトースプロピオネート（１：１）：Ｘ−ＳＡＩＢ（造影剤）：ＥｔＯＨおよびＤＭＳＯ  ７５：５：１５：５比の処方物とともに調製した。総てのゲル処方物は、ＤＮＡ結合薬のモデルとして、約０．７‰のヘキスト３３３４２を用いて調製した。２５〜３０ｕＬの各ゲルを、ＮＭＲＩヌードマウスの側腹部で増殖させたＦａＤｕ頭頸部異種移植片に注射した（マウス４〜８個体の群に各処方物を注射した）。放出およびゲルの安定性を最大５〜６日間モニタリングした。２〜３個体のマウスを所定の時点（１日目、試験期間の中間および試験期間の終了時）に犠牲にした。腫瘍を摘出し、組織学的検査向けに腫瘍組織を保存するために液体Ｎ２で急速凍結した。放射線不透過性ゲルドープの安定性をマイクロ−ＣＴイメージングにより評価した（図１８参照）。ラクトースイソブチレートゲルのみを、ゲルの安定性に対する放射線の作用を評価するためにＸ線に曝した。形状および大きさは時間が経っても比較的均一に留まっていたので、放射線も腫瘍組織内の生物学的条件もゲルの安定性に有意に影響するとは思われなかった。Ｈｏｅｃｈｓｔの拡散は腫瘍の凍結切片の蛍光イメージングにより評価した（図１９参照）。イメージングによりヘキストの腫瘍への放出が確認され、６日に期間にわたって腫瘍領域の大部分に蛍光団の分布が示された。
【０２３７】
実施例ＶＩ
ｉｎ  ｖｉｖｏゲル有効性評価
放射線療法との組合せ
ラクトースイソブチレート：  組成６０：４０ｗ／ｗ％のＧＴＯを、２２，４μｇ／μＬの５−フルオルウラシルを用いて調製した。２５μＬのゲル（マウス１個体当たりの５−ＦＵ用量：２０ｍｇ／ｋｇ）を、ヌードＮＭＲＩマウスの側腹部の皮下で増殖させたＦａｄｕ頭頸部異種移植腫瘍（平均腫瘍サイズ：１５０〜２００ｍｍ３）へ、５μｌ／分の流速で腫瘍内注射した。ゲル注射後１日目に、腫瘍に放射線療法を施した（１、４、７および１０日目に５Ｇｙを４回）。各群は７〜８個体のマウスからなり、腫瘍増殖の進行を週に３回モニタリングした。それらの腫瘍が１０００ｍｍ３を越えたところでマウスを安楽死させた。同じ期間中に、安全性特性を観察するために各マウスの体重をモニタリングした（図３０参照、ａ：腫瘍増殖曲線、ｂ：生存曲線）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５ａ】
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【図２５ｂ】
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【図２６ａ】
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【図２６ｂ】
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【図２６ｃ】
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【図２６ｄ】
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【図２７ａ】
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【図２７ｂ１】
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【図２７ｂ２】
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【図２７ｃ】
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【図２７ｄ】
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【図２８ａ】
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【図２８ｂ】
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【図２８ｃ】
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【図２９】
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【図３０ａ】
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【図３０ｂ】
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【図３１ａ】
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【図３１ｂ】
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【図３１ｃ】
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【図３１ｄ】
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【国際調査報告】
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