(57)【要約】  本発明の実施形態は、スミス‐マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する個人における睡眠障害の治療に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スミス‐マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する患者における睡眠障害を治療する方法であって、前記患者に有効量のタシメルテオンを毎日体内投与することを含む方法。
【請求項２】
前記睡眠障害の治療が夜間睡眠の改善として現れる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記夜間睡眠の改善が、前記患者の睡眠間隔の中の覚醒期間の割合の減少として現れる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記睡眠障害の治療が、夜間睡眠の総量；夜間覚醒の数、タイミングおよび長さ；睡眠の開始；覚醒時間；日中の居眠りの数、タイミングおよび長さ；変化の臨床全般評価尺度（ＣＧＩ−Ｃ）の改善；重症度の臨床全般評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）の改善；ならびに行動の改善、の１つ以上の改善として現れる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記タシメルテオンを１日１回投与する、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記タシメルテオンの用量が約５ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記タシメルテオンの用量が約２０ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記タシメルテオンを就寝前に投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記タシメルテオンを就寝の３０分前から就寝の２時間前までの間に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記タシメルテオンを就寝の３０分前から就寝の１時間半前までの間に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記タシメルテオンを就寝の１時間前に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療の効果をタシメルテオンの継続的な毎日の投与によって維持する、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
覚醒時間中、前記患者においてメラトニン活性を抑制することをさらに含む、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
メラトニン活性の抑制を、前記患者の眼の光への暴露を低減すること、メラトニン産生を抑制する活性医薬成分を前記患者に体内投与すること、またはメラトニン活性に拮抗する活性医薬成分を前記患者に体内投与することの１つ以上によって生じさせる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
スミス‐マゲニス症候群（ＳＭＳ）に罹患している個人において睡眠障害を治療する方法であって、
覚醒時間中、前記個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および
睡眠の前に有効量のメラトニンアゴニストを前記個人に投与すること、
を含む方法。
【請求項１６】
メラトニン産生を抑制することが、前記個人の眼の光への暴露を低減することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記個人の眼の光への暴露を低減することが、前記個人が光を遮断するアイウエアを装着することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記個人の眼の光への暴露を低減することが、前記個人が光フィルタとなるアイウエアを装着することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
メラトニン産生を抑制することが、前記個人に有効量のベータ遮断薬を投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記メラトニンアゴニストがタシメルテオンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記タシメルテオンを約５ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記タシメルテオンを約２０ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の用量で投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記タシメルテオンを約２０ｍｇ／日の用量で投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記メラトニンアゴニストを就寝の３０分前から就寝の２時間前までの間に投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記メラトニンアゴニストを就寝の３０分前から就寝の１時間半前までの間に投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記メラトニンアゴニストを就寝の約１時間前に投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
光誘発性メラトニン産生を示す個人においてメラトニン産生を調節する方法であって、
覚醒時間中、前記個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および
睡眠中、前記個人におけるメラトニン産生を刺激すること、
を含む方法。
【請求項２８】
前記個人におけるメラトニン産生を刺激することが、睡眠の前に有効量のメラトニンアゴニストを前記個人に投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記個人におけるメラトニン産生を刺激することが、前記個人の眼を光に暴露することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記個人の眼を光に暴露することが、前記個人の眼をバースト光（ｂｕｒｓｔｓ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ）に暴露することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
スミス‐マゲニス症候群（ＳＭＳ）に罹患している個人において睡眠障害を治療する方法であって、
覚醒時間中、前記個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および
睡眠中、前記個人におけるメラトニン産生を刺激すること、
を含む方法。
【請求項３２】
前記個人におけるメラトニン産生を刺激することが、睡眠の前に有効量のメラトニンアゴニストを前記個人に投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記個人におけるメラトニン産生を刺激することが、前記個人の眼を光に暴露することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記個人の眼を光に暴露することが、前記個人の眼をバースト光に暴露することを含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月２日に出願された米国特許出願第６２／０４４，８５６号および２０１５年６月２日に出願された同時係属中の米国特許出願第６２／１６９，６３５号の優先権を主張するものであり、これらの各々は、参照により完全に明記されているかのごとくに本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
スミス‐マゲニス症候群（ＳＭＳ）は、染色体１７ｐ１１．２の中間部欠失またはＲＡＩ１遺伝子の突然変異から生じる、まれで（出生者数２５，０００人につき１人）、臨床的に認識可能な症候群である。
【０００３】
ＳＭＳは、軽度の脳顔面頭蓋および骨格異常の独特のパターン、発話音声／言語発達遅滞、精神運動および成長遅延、ならびに顕著な神経行動学的表現型を特徴とする。この表現型には、常同症、自傷行為および攻撃的行動が含まれる。
【０００４】
ＳＭＳの一般的な症状は、すべての年齢で認められる、慢性的な睡眠パターンの乱れである。重度の睡眠障害は、実質的にＳＭＳ患者全員に共通し（７５％〜１００％の個人／ 介護者が症状を報告している）、したがって患者と家族に対する大きな課題である。睡眠障害は一生を通じて継続すし、小児は、典型的には過眠症を呈する。年少期には、しかしながら、眠りに落ちることの困難さ、レム（急速眼球運動）睡眠に入るまたは維持することの不可能性、夜間睡眠の減少、頻繁な夜間および早朝の覚醒と過度の日中の眠気を伴う睡眠周期の短縮および乱れを含む、極度の睡眠障害がほんのよちよち歩きの時期から始まり、成人期まで続く。さらに、睡眠障害は、かんしゃく、多動、注意欠陥および「睡眠発作」を含む、ＳＭＳを有する小児における不適応行動の最強の予測因子であると思われる。
【０００５】
これらの睡眠障害の考えられる寄与因子の１つは、通常は夜間にのみ放出され、その産生が光によって抑制されるホルモン、メラトニンの明らかな「逆」概日パターンである。いくつかの試験は、ＳＭＳ患者における血漿メラトニンが日中は高く、夜間は低いことを報告しており、これは通常のパターンの逆である。この日中のメラトニン分泌パターンの乱れの基礎となる原因が不明であるので、この明らかな「逆転した」メラトニン分泌パターンが同じ個人内で一定であるのか、ＳＭＳ患者全体に普遍的であるのかどうかはまだ不明確である。しかし、メラトニン分泌パターンおよび光誘発性抑制が正常であった２名の患者について報告された所見は、それらが、ＳＭＳにおける睡眠障害が単に日中のメラトニン分泌異常だけに起因するのではない可能性があることを示唆するので、重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＳＭＳ症候群の遺伝的基盤についての理解は大きな進歩を遂げた。しかし、概日リズム障害および表現型の他の特定の特徴の分子基盤はまだ十分には特徴付けられておらず、概日時計および松果体機能の細胞および分子制御のより大きな理解は、この疾患の最も重篤な症状に対処することができる薬理学的介入の選択肢を提供する。ＳＭＳにおいて存在する生物学的異常の正確な理解が得られるまでは、ベータ遮断薬および外因性メラトニン（米国において）のような従来の薬剤での治療はＳＭＳ患者における異常な睡眠パターンおよび行動を満足のいくようには改善せず、それゆえ患者とその家族への負担を一貫して軽減することはないであろう。現在のところ、ＳＭＳにおける睡眠障害のための有効な治療は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの実施形態では、本発明は、ＳＭＳを有する患者における睡眠障害を治療する方法であって、患者に有効量のタシメルテオンを毎日体内投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、ＳＭＳに罹患している個人において睡眠障害を治療する方法であって、覚醒時間中、個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および睡眠の前に有効量のメラトニンアゴニストを個人に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、光誘発性メラトニン産生を示す個人においてメラトニン産生を調節する方法であって、覚醒時間中、個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および睡眠中、個人におけるメラトニン産生を刺激することを含む方法を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＳＭＳに罹患している個人において睡眠障害を治療する方法であって、覚醒時間中、個人におけるメラトニン産生を抑制すること、および睡眠中、個人におけるメラトニン産生を刺激することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明のこれらや他の特徴は、本発明の様々な実施形態を示す付属の図面と合わせて、本発明の様々な態様についての以下の詳細な説明からより容易に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたコルチゾールレベルおよび光暴露レベルを示す。
【図２】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたコルチゾールレベルおよび光暴露レベルを示す。
【図３】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたコルチゾールレベルおよび光暴露レベルを示す。
【図４】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたメラトニンレベルおよび光暴露レベルを示す。
【図５】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたメラトニンレベルおよび光暴露レベルを示す。
【図６】試験の連続３日間に、ＳＭＳを有する個人について測定されたメラトニンレベルおよび光暴露レベルを示す。
【００１３】
本発明の図面は正確な縮尺ではないことに留意されたい。図面は本発明の典型的な態様を示すことだけを意図しており、それゆえ本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
出願人は、血漿メラトニンおよびコルチゾールによって測定される、ＳＭＳを有する個人の概日リズムを特徴付け、メラトニンまたはコルチゾールの概日パターン（遅延、前進、非２４時間、不規則）とＳＭＳ表現型の様々な態様（例えば睡眠パターン、行動上の問題）との間に関連性が存在するかどうかを評価し、遺伝子変異の特徴（例えば１７ｐ１１．２欠失の程度、ＲＡＩ１突然変異）とメラトニンおよびコルチゾールのレベルおよび概日パターンならびに／またはメラトニン抑制試験（ＭＳＴ）に対する応答との間に関連性が存在するかどうかを判定し、メラトニン抑制試験（ＭＳＴ）によって判定される、ＳＭＳを有する個人における光感受性を評価することを目的として試験を実施した。
【００１５】
この試験は、３つの段階、すなわちスクリーニング段階とそれに続く評価段階および場合により、概日メラトニンプロフィールがさらなる検討を必要とする被験者についての可変的な段階から成った。
【００１６】
スクリーニング段階の間に、参加者に同意／受諾書が与えられ、初期適格性が評価された。被験者は、自らの事前のＳＭＳ診断に関する情報を提供し、すべての基線行動評価およびクオリティ・オブ・ライフ質問書の全項目に記入し、遺伝子検査のために血液試料を提供することを求められた。試料は、ＲＡＩ１遺伝子の詳細な分析のために中央遺伝子検査室に送られた。分析の結果は、診断が適格性基準に合致している場合は被験者が治験を開始するまで返送される必要がなかった。
【００１７】
評価段階の間、３つの試験セグメント（ＴＳ１、ＴＳ２およびＴＳ３）を、１週間の間隔をおいてそれぞれ１、２および４週目に実施した。これらのセグメントには３６時間のメラトニンおよびコルチゾール評価が含まれ、留置カテーテルから１時間ごとに血液試料を採取した。被験者がＴＳ１のために到着したとき、光暴露を評価し、活動を観測するためにアクチグラフィの腕時計を装着した。血液採取は最初の夜の２０：００時に開始し、各試験期間中３６時間にわたって１時間ごとに継続した。
【００１８】
可変的な段階は、遅延、前進または非２４時間の概日プロフィールを有すると判定された個人に関して場合により実施されるメラトニン抑制試験（ＭＳＴ）から成った。ＭＳＴの間、メラトニンの測定のために１時間ごとに血漿試料を採取した。メラトニンの開始から１〜２時間後に、被験者を１８０分間高照度光に暴露し、暴露の時間は血漿メラトニン濃度の予想ピークと一致するように決定した。光暴露の期間中、３０分ごとに血液試料を採取した。
【００１９】
結果
重度の睡眠障害の病歴および細胞遺伝学的に確認されたＳＭＳ診断を有する７歳から３５歳までの８名の参加者が評価段階を完了した。メラトニンおよびコルチゾールの頂点位相のタイミングは、約２４．０時間の概日周期で、４週間の評価期間中一貫していた。メラトニン分泌は主として日中に起こり、平均頂点位相は約２：００ｐｍから５：３０ｐｍの間であり、メラトニン分泌頂点位相がおよそ５：００ａｍに起こった１名の参加者を除き、夜間のメラトニン産生は非常に低いレベルであるかまたは全く産生されなかった。平均コルチゾール頂点位相は、すべての参加者において約９：００ａｍから１１：３０ａｍまでの範囲であった。アクチグラフィによって記録された睡眠／覚醒パターンは、複数の活動発作を伴う重度に寸断された夜間睡眠期間、および日中の居眠りまたは全くもしくはほとんど活動のない期間を示した。これらのパターンは参加者間でおよび日によって変動した。
【００２０】
ＳＭＳを有する個人は、重度の睡眠障害の原因であると考えられる、血漿メラトニンの異常な日中の、しかし安定した分泌パターンを示した。これに対し、ＳＭＳを有する個人のコルチゾールリズムは正常であると思われる。ＳＭＳを有する個人は、特に、睡眠期間を頻繁に中断する夜間活動の複数の期間を特徴とする重度の夜間睡眠障害に罹患しており、これは低い睡眠効率、不規則な睡眠開始と朝の覚醒、および予測できない睡眠の質をもたらす。
【００２１】
攻撃的行動、かんしゃく、多動、注意欠陥を含む、ＳＭＳの個人における不適応行動の最強の予測因子であると考えられる睡眠障害は、患者とその家族に対する大きな課題である。その詳細な特徴付けは、強く求められている有効な治療を開発するうえで不可欠である。
【００２２】
タシメルテオン
タシメルテオンは、２つの高親和性メラトニン受容体、Ｍｅｌ１ａ（ＭＴ１Ｒ）およびＭｅｌ１ｂ（ＭＴ２Ｒ）に特異的に結合する概日リズム調節剤である。これらの受容体は、我々の睡眠／覚醒周期を同調化させる役割を担う脳の視交叉上核（ＳＣＮ）中に高密度で認められる。タシメルテオンは、概日時計の脱同調化をシミュレートした以前の臨床試験で睡眠パラメータを改善することが示されている。タシメルテオンは、これまでのところ数百名の個人において検討されており、良好な耐容性プロフィールを示している。
【００２３】
タシメルテオンの化学名は、トランス−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロプ−１イル］メチル］プロパンアミドであり、式Ｉの構造を有する。
【００２４】
【化１】
2017526693.tif 000003
【００２５】
タシメルテオンは、米国特許第５，８５６，５２９号および米国特許出願公開第２００９／０１０５３３３号に開示されており、どちらも、参照により完全に明記されているかのごとくに本明細書に組み込まれる。
【００２６】
タシメルテオンは、融点約７８℃（ＤＳＣ）の白色からオフホワイト色の粉末であり、９５％エタノール、メタノール、アセトニトリル、エチルアセテート、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００およびＰＥＧ−４００）に非常によく溶けるかまたは溶けやすく、水にはわずかしか溶けない。水中のタシメルテオンの飽和溶液の自然ｐＨは８．５であり、その水溶解度はｐＨによって実質的に影響されない。タシメルテオンは、ＭＴ１Ｒに比べてＭＴ２Ｒに２〜４倍大きい親和性を有する。ＭＴ１Ｒに対するその親和性（Ｋｉ）は０．３から０．４であり、ＭＴ２Ｒに対しては０．１から０．２である。タシメルテオンはメラトニンアゴニストであるので、本発明の実施において有用である。
【００２７】
関連態様では、本発明は、メラトニンアゴニストとしてのタシメルテオン代謝産物の使用に関する。タシメルテオン代謝産物には、例えばフェノール−カルボン酸類似体（Ｍ９）およびヒドロキシプロピル−フェノール類似体（Ｍ１１）が含まれる。各々がタシメルテオンの経口投与後にヒトにおいて形成される。
【００２８】
具体的には、本発明の態様は、非晶質または結晶形態の、タシメルテオンまたは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物および水和物を含む、タシメルテオンまたは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物の使用を包含する。
【００２９】
【化２】
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【００３０】
【化３】
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【００３１】
本明細書ではＲ−トランス型立体配置で表示されているが、本発明は、それにもかかわらず、その立体異性体、すなわちＲ−シス、Ｓ−トランスおよびＳ−シスの使用を含む。加えて、本発明は、タシメルテオンまたは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物のプロドラッグの使用を含み、これには、例えばそのような化合物のエステルが含まれる。以下の考察はタシメルテオンに言及するが、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物も本発明の態様の実施において有用であることが理解されるべきである。
【００３２】
タシメルテオンの代謝産物には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、“Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ＢＭＳ−２１４７７８，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ”ｂｙ  Ｖａｃｈｈａｒａｊａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９２（４）：７６０−７７２に記載されているものが含まれる。タシメルテオンの活性代謝物も本発明の方法において使用することができ、タシメルテオンまたはその活性代謝物の薬学的に許容される塩も同様に使用できる。例えば、上記の式ＩＩおよびＩＩＩの代謝産物に加えて、タシメルテオンの代謝産物には、モノヒドロキシル化類似体である式ＩＶのＭ１３、式ＶのＭ１２および式ＶＩのＭ１４が含まれる。
【００３３】
【化４】
2017526693.tif 000006
【００３４】
【化５】
2017526693.tif 000007
【００３５】
【化６】
2017526693.tif 000008
【００３６】
タシメルテオンは、当分野で公知の手順によって合成することができる。４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフランシクロプロピル中間体の調製は、参照により完全に明記されているかのごとくに本明細書に組み込まれる、米国特許第７，７５４，９０２号に記載されているように実施することができる。
【００３７】
プロドラッグ、例えばエステル、および薬学的に許容される塩は、当分野の通常技術の使用によって調製することができる。
【００３８】
ＳＭＳに関連する睡眠障害の治療
ＳＭＳを有する少なくとも一部の個人において、メラトニン産生は、予想されたのと反対のパターンである、光暴露と共に増大する、光誘発性メラトニン産生である。例えば、図４〜６は、試験の１、２および３日目の間のメラトニン分泌（太線）および患者の光暴露（細線）を示す。光暴露とメラトニン産生の間には強い相関が見られる。図１〜３は、患者のコルチゾール分泌（太線）についての同様の結果を示す。
【００３９】
ＳＭＳ患者、または光誘発性メラトニン産生を示す他の個人、の睡眠パターンの乱れは、覚醒時間中のメラトニン産生を抑制することによっておよび／または睡眠中のメラトニン産生を増大させることによって治療し得る。例えば、メラトニン産生は、例えば光を遮断するまたは光フィルタとなるアイウエアを使用して個人の眼の光への暴露を低減することによって抑制し得る。当業者に明らかなように、そのようなアイウエアには眼鏡、コンタクトレンズ等が含まれ得る。光フィルタとなるアイウエアは、広帯域の光または、例えばメラトニン産生を刺激すると決定された波長または波長範囲のフィルタとなるように操作可能であり得る。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、メラトニン産生は、有効量のベータ遮断薬を個人に投与することによって抑制し得る。本発明の一部の実施形態では、そのような投与は、例えば光センサ、光メータまたは機器に接続されたもしくは機器に組み込まれた同様の装置を使用して測定される個人の光への暴露に比例したベータ遮断薬の用量を個人に送達するように操作可能な装置を用いて行い得る。
【００４１】
メラトニン産生を増大させることは、メラトニンアゴニストを個人に投与することを含み得る。本発明の一部の実施形態では、メラトニンアゴニストはタシメルテオンであってよく、約５ｍｇから１００ｍｇ、例えば約２０ｍｇから約５０ｍｇ、例えば約２０ｍｇを１日１回睡眠の前に、例えば睡眠の約０．５時間から約１．５時間前に、例えば睡眠の約１時間前に投与し得る。
【００４２】
睡眠障害の改善は様々な方法で測定してよく、これには例えば、患者の睡眠間隔の中の覚醒期間の割合の減少を含み得る、夜間睡眠の改善；以下の１つ以上の改善：夜間睡眠の総量；夜間覚醒の数、タイミングおよび長さ；睡眠の開始；覚醒時間；日中の居眠りの数、タイミングおよび長さ、の１つ以上の改善；変化の臨床全般評価尺度（ＣＧＩ−Ｃ）の改善；重症度の臨床全般評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）の改善；ならびに行動の改善が含まれる。
【００４３】
タシメルテオン投与での治療の場合、タシメルテオンの継続的な毎日の投与によって治療効果を維持し得る。タシメルテオンの投与は、本発明の一部の実施形態によれば、例えば、患者の眼の光への暴露を低減すること、メラトニン産生を抑制する活性医薬成分を患者に体内投与すること、またはメラトニン活性に拮抗する活性医薬成分を患者に体内投与することの１つ以上による、覚醒時間中の患者におけるメラトニン活性の抑制と組み合わせてもよい。
【００４４】
本発明の他の態様および実施形態は、上記の説明および付属の試験の要約から当業者に明らかになり、これらは本発明の範囲内である。
【図１】
2017526693.tif 000009
【図２】
2017526693.tif 000010
【図３】
2017526693.tif 000011
【図４】
2017526693.tif 000012
【図５】
2017526693.tif 000013
【図６】
2017526693.tif 000014
【国際調査報告】
2017526693.tif 000015
2017526693.tif 000016
2017526693.tif 000017
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