(57)【要約】  本発明は、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、慢性疲労、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、及び衝動制御障害の治療のための、ヒトドーパミン活性トランスポーター（ＤＡＴ）タンパク質の阻害剤として、式（Ｉ）の化合物を提供し、特に、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン誘導体及び関連化合物を提供する。【化１】2017527630.tif 000236【選択図】  なし
2017527630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物であって、
【化１】
2017527630.tif 000235
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｙが、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
ここで、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＱがＳ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＹはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが０である場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、及びＣ＝Ｎ−Ｏ−アルキルであり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
ＹがＯまたはＳ（Ｏ）ｑである場合、ＱはＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、かつＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｑ、Ｘ、及びＹのうち少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、及びＳから選択され（ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、もしくはＮ−アルキルである場合、またはｍが０である場合、またはｎが０である場合、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である）、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ１及びＲ２が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（前記Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
またはＲ３及びＲ４が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
またはＲ５及びＲ６が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（前記Ｏ原子はアルキレン基で結合して、アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ１３が、置換フェニルであり、
Ｒ１４が、置換フェニルまたは非置換フェニルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｑが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり（ｍが２である場合、ｎは０もしくは１であり、ｍが０である場合、ｎは１もしくは２である）、
ｍが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｍは０もしくは１であり、ｎが０である場合、ｍは１もしくは２である）、
ｐが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｐは１もしくは２である）、
−−−−が不在であるか、または結合を表し（−−−−が結合である場合、Ｒ２は不在であり、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８は不在であり、かつｐは１もしくは２である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
置換フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニル基であり、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１５から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
式中、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨ、Ｎ−アルキル、もしくはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ１はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨ、Ｎ−アルキル、もしくはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ２はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ３はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ４はＯＨまたはアルコキシではない、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１３及びＲ１４が、パラ−フルオロ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１または２であり、かつｎが１または２であり、ｍが２である場合ｎは１であり、ｎが２である場合ｍは１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、かつｍが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＮＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｓ、及びＯから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＣＲ７Ｒ８である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
（５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
（５Ｓ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン
Ｎ−［（５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン、
Ｎ−［（５Ｓ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記病態、疾患、または障害が、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記病態、疾患、または障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、または過食症から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤であるスピロ環状誘導体、ならびにかかる誘導体を含有する薬学的組成物、及びかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のスピロ環状誘導体は、ヒトドーパミン活性トランスポータータンパク質（ＤＡＴ）の阻害剤であり、特に、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、慢性疲労、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、及び衝動制御障害の治療における、多数の治療用途を有する。
【０００３】
ドーパミン（ＤＡ）は、認知機能、感情機能、運動機能、動機付けの機能、及び報酬関連機能において基本的役割を司る、神経伝達物質である。誘発活動電位に引き続いて、ＤＡがシナプス間隙に放出されるが、このＤＡシグナルは、ＤＡＴ、ならびに酵素的分解を介したアミン拡散及び局所的代謝によって、シナプス前細胞にＤＡが再び取り込まれることで消える。ドーパミン作動系の機能不全が、多数のＣＮＳ障害に関与しており、結果的に、ＤＡＴがこれらの多数の病態に対する研究の対象として注目されている。そして、ＤＡＴの異常発現及び／または異常機能と疾患との間には、強い関連性が存在している。
【０００４】
いくつかの市販されている薬物は、ＤＡＴにおける薬理活性を有するが、これらのいずれも選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤ではない。アンフェタミン及びメチルフェニデート等の興奮剤は、シナプスにおけるＤＡ、ノルアドレナリン（ＮＥ）、及びセロトニン（５−ＨＴ）のレベルに対する効果を含む、複数の薬理活性を有する。ＡＤＨＤ等の病態において、これらの興奮剤は治療的可能性を有するが、それらはまた、乱用の可能性（１）、心血管系効果（２）、食欲抑制（３）、及び睡眠妨害（４）等の望ましくない副作用をもたらす。
【０００５】
他の非選択的ＤＡＴ阻害剤もまた、ＣＮＳ障害を治療するために使用される。抗鬱剤及び禁煙補助剤として処方されるブプロピオンは、その薬理活性に対して有意なＤＡＴ成分を有しているが、発作の増加したリスクを伴う。同様に、睡眠発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害の治療薬として処方されるモダフィニルは、その薬理学的作用機序の一部として、ＤＡＴを阻害することが示されている。セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害剤（シタロプラム、フルオキセチン）として、あるいはノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン）として、ならびに二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン）として、他のモノアミントランスポーターを選択的に標的とする、複数の化合物が開発されてきた。ＳＥＲＴ及びＮＥＴを阻害する薬物は、５−ＨＴレベルを上昇させる薬物の場合には、吐き気（５）、性機能不全（６）、自殺の危険性の増加（７）等、ノルアドレナリンレベルを増加させる薬物の場合には、脈拍の上昇及び血圧の上昇（８、９）等の複数の有害な副作用に悩まされている。このことから、興奮剤の神経化学的プロファイルとは全く異なる神経化学的プロファイルを有する、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、ＣＮＳ障害の治療にとって非常に望ましい化合物とされている。
【０００６】
ＡＤＤ及びＡＤＨＤは、集中力の不足、内面の落ち着きのなさ／多動、及び衝動性を特徴とする、神経発生的な精神、行動、及び認知障害である。これらは、母集団のうち５〜１０％の有症率を伴う、子供の中で最も一般的な行動障害である。これらの障害の症状は、ドーパミン及び／またはノルアドレナリンの機能低下症に起因すると広く考えられている。ＡＤＨＤの核となる症状はドーパミン作動機能における変化によって影響を受ける（１０）ことを示す情報が豊富に存在しているため、シナプスのＤＡレベルを上げることになるＤＡＴ阻害剤は、有効であるべきである。ＡＤＤ／ＡＤＨＤに対する現在の治療薬には、興奮剤であるアンフェタミン及びメチルフェニデートが含まれている。これらの化合物は、他の活性の中でも特に、ＤＡＴに対する薬理活性を有し、これらの化合物の効力は、皮質線条体系のＤＡ及びＮＥを上昇させることに由来すると考えられている。しかしながら、これらの薬物は選択的ＤＡＴ阻害剤ではないため、シナプス終末からのＤＡの急速で瞬間的、かつ顕著な放出を引き起こし、このことが、乱用の可能性等、これらの薬物の望ましくない副作用と関連付けられている。この神経化学的プロファイルは、より長い期間にわたって持続するドーパミンのより緩徐な増加をもたらす、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の神経化学的プロファイルとは異なっている。この異なる神経化学的プロファイルは、より低い強化効果と、それに続くより低い乱用の可能性と関連付けられている（１１）。ＤＡＴ阻害剤のＡＤＨＤにおける治療効果の高い可能性に関する神経化学的証拠に加えて、いくつかの研究が、ＤＡＴ多型性と、ＡＤＨＤにおけるＤＡＴの過剰発現との間の関連性を示している（１２）。ＡＤＨＤ症状の前臨床モデルは、選択的ＤＡＴ阻害剤が、アンフェタミン及びメチルフェニデートと同様に、齧歯類における衝動行為を減少させることを示しており（１３）、ＤＡＴ阻害剤の効力の潜在的可能性を更に支持している。まとめると、この証拠は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、及び衝動制御の不良を特徴とする他の疾患（抜毛症、病的賭博、窃盗癖、及びパーキンソン病等の共存症の衝動制御を伴う障害等）において有効であると考えられる説得力のあるデータを提供している。
【０００７】
トゥレット症候群は、運動性チック及び／または音声チックを特徴とする精神神経障害である。トゥレット症候群は、通常小児期に現れ、薬物での治療は不良である。研究により、トゥレット症候群の根底にある態様の１つはドーパミン作動性の機能不全であり、これにより緊張性／相同性（ｔｏｎｉｃ／ｐｈａｓｉｃ）の機能障害がシナプスのＤＡレベルの低減と、結果的により高い軸索末端におけるＤＡレベルとをもたらし、刺激依存性放出の増加につながることが唱えられている。更なる研究により、トゥレット症候群患者に由来する死体組織は、前頭葉においてＤＡＴのレベルが上昇しており（１４）、ＤＡＴにおける多型性が、トゥレット症候群の発生と関連付けられることが示されている。このことは、薬剤未投与の子供の臨床研究において更に支持された。この研究では、トゥレット症候群を有する子供における、特異的／非特異的ＤＡＴ結合比の増加が示された（１５）。これらの所見は、選択的ＤＡＴ阻害剤が、トゥレット症候群患者に対して症状緩和を提供し得ることを示唆している。
【０００８】
強迫性障害（ＯＣＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、及び行為障害等の他の精神神経障害もまた、ＤＡＴと関連付けられている。ＯＣＤ患者は、増加した特異的／非特異的ＤＡＴ結合比を有することが示されており（１６）、この比は、ＯＣＤを治療するのに一般的に使用されているＳＳＲＩによる治療後に変化した。同様に、異常なドーパミン機能及び／またはドーパミン代謝回転がＯＤＤ、行為障害、及び他の関連する行動障害に関与しており（１７）、ＤＡＴにおける多型性が、子供の行動の外面化に関する危険因子として結び付けられている。行為障害を有する子供は、強化シグナル及び報酬に対する応答に支障を来たすことを示した研究もまた、シナプスのドーパミンレベルの調節が、これらの障害に対する治療の選択肢となり得ることを示しており、これらの行動障害の治療に選択的ＤＡＴ阻害剤を使用する機会が提示されている。
【０００９】
睡眠発作、脱力発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害等の睡眠障害は、個人の通常の精神的及び身体的健康状態に干渉し得る。これらの障害のうちのいくつかは、ＤＡＴにおいて薬理活性を有する薬物で治療される。モダフィニルは睡眠発作の治療に広く使用されており、その治療的可能性は、ＤＡＴの占有率に関連している）。睡眠障害のための他の治療薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメチルフェニデートが挙げられ、これらの全てがＤＡＴにおける薬理作用を有する。複数の前臨床研究が、これらの化合物及び選択的ＤＡＴ阻害剤のうちのいくつかの覚醒促進効果は、ＤＡＴノックアウトマウスにおいては無効化されることを示している。これらのデータは全体として、睡眠障害の治療における選択的ＤＡＴ阻害剤の使用を支持している。
【００１０】
大鬱病性障害、双極性鬱病、季節性感情障害、メランコリー型鬱病、緊張性鬱病、産後鬱病、及び気分変調症等の気分障害は、社会に対する大きな医学的及び社会的負担を象徴しており、全てのＣＮＳ障害の中でも最も一般的なものである。これらの障害に対する治療は、現状、効力の低いレベル、及び現在利用可能な療法に対する不良な応答者率によって不十分である。加えて、ケアの現行基準である薬物の多くは、望ましくない副作用をもたらす。大鬱病性障害を患う患者におけるＳＰＥＣＴ研究は、鬱病患者において増加したＤＡＴ結合が存在し、これが、後の抗鬱剤治療が成功した場合に反転することを示している（１８、１９）。これに加えて、ノミフェンシン等の市販される抗鬱剤は、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有している。抗鬱剤活性に関する試験において、ＤＡＴノックアウトマウスの行動表現型を調査した前臨床研究では、ＤＡＴ機能の遺伝的除去が、抗鬱剤様の行動をもたらすことが示されている。この証拠は、気分障害におけるＤＡＴ阻害剤の治療効果を支持している。
【００１１】
鬱病の共存症の症状であり、多くの一般的に使用される抗鬱剤の望ましくない副作用が、性機能不全である（２０）。一般的に処方される抗鬱剤であり、その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンは、他の抗鬱剤と比較して、結果としてもたらす性機能不全関連の副作用がより少ないことが示されている（２１）。更に、ブプロピオンは、ＳＳＲＩによって引き起こされた性機能不全を反転させることが示されている。複数の前臨床研究が、ラットにおける性行動に対するブプロピオンの効果について示しており、これは、この薬物が、性欲低下障害に悩む女性の治療において有効であるという臨床上の証拠によって支持される。アンフェタミンもまた、雄及び雌のラットにおける性行動を増加させることが示されており、また、雌のラットにおける性機能障害を反転させることも示されている。ＤＡＴにおける薬理活性を有する薬物に関するこの証拠は、選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤が、抗鬱剤によって誘発された性機能不全にとって、ならびに鬱でない患者における性機能不全の治療にとって好適な療法であり得ることを示すものである。
【００１２】
ＤＡＴ多型性は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）等の不安障害に関係付けられている（２２）。非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤であるフェネルジンは、その作用中に脳におけるドーパミンのレベルを上昇させるが、ＰＴＳＤの症状を低減することが示されている。その作用機序に対して有意なＤＡＴ阻害成分を有するブプロピオンもまた、不安障害を有する患者に対して処方され、パニック障害を有する患者において有効であることが示されていることから、これらの病態におけるＤＡＴ阻害剤の潜在的可能性が支持される。
【００１３】
パーキンソン病（ＰＤ）及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）等の運動障害は、一般的な神経障害であり、これらの運動障害は、脳のドーパミンの上昇をもたらす療法で治療されている。ＰＤは、黒質線条体路におけるドーパミン作動性ニューロンの減少、及びこれに続くドーパミンの減少を特徴とする。脳内でドーパミンへと変換されるＬ−ＤＯＰＡ等の薬物が、ＰＤ及びＲＬＳの両方の運動性の症状を軽減することが示されている。ＤＡＴ阻害剤もまたドーパミンレベルを増加させることを考慮すると、ＤＡＴ阻害剤も、ドーパミン作動系の構成要素を有すると示されている運動障害において治療効果を提供する可能性があるという推測は妥当である。この仮説は、その薬理活性の中にＤＡＴ阻害作用を有する興奮剤であるメチルフェニデートが、ＰＤ患者で、運動症状において臨床上有効であり（２３）、また非運動症状においても臨床上有効である（２４、２５）ことが示されているという事実によって更に支持される。
【００１４】
嗜癖及び物質乱用は、ドーパミン及び脳内の報酬回路と密接に関連している。これらの物質依存性としては、アルコール依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、大麻依存症、アンフェタミン依存症（またはアンフェタミン様）、幻覚剤依存症、吸入剤依存症、多剤依存症、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）依存症、及びニコチン依存症が挙げられる。選択的ＤＡＴ阻害剤であるＧＢＲ１２９０９及び他のベンズトロピンを用いた前臨床研究によって、これらの化合物が、コカイン等の依存性薬物の報酬効果を遮断できることが示されている。ＧＢＲ１２９０９は、コカインの神経化学作用を遮断することが示されており（２６、２７）、またアンフェタミンの神経化学作用も遮断することが示されている。更に、ＤＡＴ阻害剤であることが実証されている化合物は、禁煙においても有効である。このことは、高親和性の選択的ＤＡＴ阻害剤が、依存性薬物の報酬効果を遮断し、かつ嗜癖を治療するための有効な薬物であり得るという証拠を提供する。
【００１５】
ドーパミンはまた、過食性障害（ＢＥＤ）等の摂食障害においてもある役割を担っていることが知られている。ＢＥＤ等の摂食障害は、衝動制御、報酬回路、及び認知を含む、複数の構成要素を有することが知られており、これらの全てが、ドーパミン作動性シグナル伝達の影響下にある。ＢＥＤ患者は、食物摂取に対する動機付けを制限する、異常な脳ドーパミン応答を有することが知られている（２８）。加えて、ＢＥＤ患者及び肥満患者は、健常対照と比較して、前頭葉と線条体の異常なシグナル伝達を示す（２９）。前臨床モデルにより、主なドーパミン作動入力を受容する中隔側坐核の興奮が、ラットの過食症行動を減弱させること、及びこの効果が、ドーパミンアンタゴニストによって遮断されることが示されている。これは、シナプスのドーパミンの増加が、過食性障害等の摂食障害に対する潜在的な治療機会であることを示している。前臨床データによって、食物摂取は、シナプスのドーパミンレベルを調節する薬物、及び具体的にはＤＡＴにおける親和性を有する化合物によって調節されることが示されている（３０）。ＤＡＴは、ＢＥＤ及び他の摂食障害と特に関係付けられているが、これは、ＤＡＴにおける多型性が摂食障害と関連付けられているためである（３１）。この仮説は、ＢＥＤ及び他の摂食障害の臨床治験において、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する薬物の効力により、更に支持される（３２）。全体として、このことは、ＢＥＤ等の摂食障害における選択的ＤＡＴ阻害剤の治療的可能性について支持している。
【００１６】
ドーパミンの認知における役割、特にパーキンソン病及び統合失調症等の異常なドーパミン作動性シグナル伝達を特徴とする疾患に悩む患者において見られる認知障害における役割については、よく実証されている（３３）。これは、皮質ドーパミンＤ１受容体の機能がＮＭＤＡ媒介グルタミン酸シグナル伝達と関連するという事実と組み合わさって、ＤＡＴ阻害剤により認知プロセスの増進が予期され得ることを示唆している。
【００１７】
慢性疲労または持続的疲労は、いくつかの疾患に共通であり、かつ持続性または再発性であり得る症状である（３４）。疲労と関連付けられる病態としては、慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ＨＩＶ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用が挙げられる。臨床研究は、作用機序の一部としてＤＡＴ阻害作用を有する複数の薬物が、慢性疾患患者における疲労と闘うのに有効であることを示している（３５）。ＤＡＴ阻害作用を共通の薬理学的作用機序として共有する、モダフィニル、メチルフェニデート、及びブプロピオン等の薬物は、がん、化学療法、サルコイドーシス、ＡＬＳ、鬱病、双極性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ＨＩＶ、及び慢性疲労症候群と関連付けられる疲労において有効であることが示されている。この証拠は、上述の疾患と関連付けられる疲労における選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の効力の可能性を支持している。
【００１８】
選択的かつ強力なＤＡＴ阻害剤の複数の潜在的用途によって、多数の化学系統が文献において説明されることとなった。具体的な問題の１つは薬理学的選択性であり、これまでに説明されてきたＤＡＴ阻害剤の多くの構造的クラスが、有意な非特異的薬理作用に悩まされており、これにより、それらのＤＡＴ阻害剤の開発が制限されてきた。具体的な問題の１つは、文献で説明されているＤＡＴ阻害剤のイオンチャネルに対する親和性である。バノキセリンは、複数のイオンチャネルにおいて有意な活性を有することが示されており、この結果、心血管系の安全性に対するリスクがもたらされ、これによりその開発が妨害された（３６）。この化合物は、複数のナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、及びカリウムチャネルにおいて強力な機能活性を示した。これは、ＣＮＳ障害を治療するための薬物にとって、望ましくないプロファイルであろう。非特異的イオンチャネル薬理作用に加えて、ＤＡＴ阻害剤（特に、ベンズトロピンクラスのもの）は、セロトニン受容体５−ＨＴ２、ムスカリン受容体Ｍ１、及びヒスタミン受容体Ｈ１等の複数の他の受容体において薬理活性を有することが示されている（３７、３８、３９）。これらの有意な副次的薬理活性により、潜在的に治療効果を有するＤＡＴ阻害剤に対して、望ましくない副作用がもたらされ得る。このことから、ＤＡＴ阻害剤の選択性プロファイルが特に重要となる。
【００１９】
したがって、新規のＤＡＴ阻害剤、特にノルアドレナリン及びセロトニンよりも選択的であり、広い範囲の障害、特に鬱病、ＡＤＨＤ、及び摂食障害を治療する効用を有する阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを保有し、特に経口送達用の薬物として好適である。加えて、特に好ましい化合物は、ノルアドレナリン及びセロトニンを上回る選択性を示す。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、ＤＡＴの阻害剤である、一連のスピロ環状誘導体に関する。これらの化合物の多くが、ＤＡＴに対する良好な選択性を実証し、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（コカイン乱用及び禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害の治療において潜在的には有用である。本発明は更に、これらの阻害剤の薬学的組成物、治療剤としてのこれらの組成物の使用、これらの組成物を用いる治療の方法に関する。
【００２１】
ある態様において、本発明は、式Ｉに従う化合物であって、
【００２２】
【化１】
2017527630.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、及びＮ−アルキルから選択され、
Ｙが、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
ここで、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＱがＳ（Ｏ）ｑ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＸはＣ＝ＯまたはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＹはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが０である場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、及びＣ＝Ｎ−Ｏ−アルキルであり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
ｐが０であり、かつＸがＣ＝Ｏである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
ＹがＯまたはＳ（Ｏ）ｑである場合、ＱはＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、かつＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｑ、Ｘ、及びＹのうち少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アルキルであり、
Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、及びＳから選択され（ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、もしくはＮ−アルキルである場合、またはｍが０である場合、またはｎが０である場合、ＺはＣＲ１１Ｒ１２である）、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ１及びＲ２が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）、
またはＲ３及びＲ４が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
またはＲ５及びＲ６が共に＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、アルキレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ１３が、置換フェニルであり、
Ｒ１４が、置換フェニルまたは非置換フェニルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｑが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり（ｍが２である場合、ｎは０もしくは１であり、ｍが０である場合、ｎは１もしくは２である）、
ｍが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｍは０もしくは１であり、ｎが０である場合、ｍは１もしくは２である）、
ｐが、０、１、または２であり（ｎが２である場合、ｐは１もしくは２である）、
−−−−が不在であるか、または結合を表し（−−−−が結合である場合、Ｒ２は不在であり、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８は不在であり、かつｐは１もしくは２である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルキレンが、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルまたは二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
シクロアルキルが、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
置換フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニル基であり、
ヘテロシクリルが、可能である場合、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＮＲ１５から独立して選択される、１個または２個の環員と、２〜５個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
式中、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨ、Ｎ−アルキル、もしくはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ１はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキルである場合、またはＸがＮＨ、Ｎ−アルキル、もしくはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ２はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ３はＯＨまたはアルコキシではなく、
ＹがＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、またはＮ−シクロアルキルである場合、Ｒ４はＯＨまたはアルコキシではない、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を提供する。
【００２４】
ある態様において、本発明は、Ｒ１３及びＲ１４が、パラ−フルオロ−フェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
ある態様において、本発明は、ｐが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
ある態様において、本発明は、ｍが１または２であり、かつｎが１または２であり、ｍが２である場合ｎは１であり、ｎが２である場合ｍは１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
ある態様において、本発明は、ｎが１であり、かつｍが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
ある態様において、本発明は、ＺがＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
ある態様において、本発明は、ＸがＣＨ２であり、かつＹがＮＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
ある態様において、本発明は、Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｓ、及びＯから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
ある態様において、本発明は、ＱがＣＲ７Ｒ８である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
ある態様において、本発明は、実施例１〜３２から選択される化合物を提供する。
【００３３】
更なる別の態様において、本発明は、本明細書に定義される式Ｉの化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
本発明のある特定の化合物は、溶媒和、例えば水和した形態で存在してもよく、ならびに溶媒和していない形態で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、かかる全ての溶媒和形態を包括することを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ある態様において、本発明は、式ＩＡによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【００３６】
【化２】
2017527630.tif 000004
【００３７】
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
Ｘ及びＹが、ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＨ、及びＮ−アルキルから選択され、
ここで、
ＹがＮＨまたはＮ−アルキルである場合、ＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ＸがＮＨまたはＮ−アルキルである場合、ＹはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＱがＳ（Ｏ）ｑまたはＯである場合、ＸはＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｐが０であり、かつＸがＮＨまたはＮ−アルキルである場合、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、
Ｘ及びＹのうち１つが、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、
ＺがＣＨ２及びＯから選択され（ＱがＯまたはＳ（Ｏ）ｑである場合、ＺはＣＨ２である）、
Ｒ３及びＲ４がＨであるか、またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びアルコキシから選択され、
またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ１３が、Ｆ及びＣｌから選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１４が、Ｆ及びＣｌから選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｎが、１または２であり（ｍが２である場合、ｎは１である）、
ｍが、１または２であり（ｎが２である場合、ｍは１である）、
ｐが、０または１であり（ｎが２である場合、ｐは１である）、
ｑが、０、１、または２であり、
−−−−が不在であるか、または結合を表し（−−−−が結合である場合、Ｒ２は不在であり、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８は不在であり、かつｐは１である）、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよい、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００３８】
ある態様において、本発明は、式ＩＢによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【００３９】
【化３】
2017527630.tif 000005
【００４０】
式中、
Ｑが、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択され、
Ｘ及びＹが、ＣＨ２、ＮＨ、及びＮ−メチルから選択され、
ここで、
Ｘ及びＹのうち１つが、ＮＨまたはＮ−メチルであり、
ＹがＮＨまたはＮ−メチルである場合、ＸはＣＨ２であり、
ＸがＮＨまたはＮ−メチルである場合、ＹはＣＨ２であり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、アルコキシから選択され、
Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、及びＣｌから選択され、またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、直鎖もしくは分岐エチレンジオキシ基を形成する）、
Ｒ１３が、Ｆ及びＣｌから選択される、１個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１４が、Ｆ及びＣｌから選択される、１個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、
ｎが、１または２であり（ｍが２である場合、ｎは１である）、
ｍが、１または２であり（ｎが２である場合、ｍは１である）、
−−−−が不在であるか、または結合を表し（−−−−が結合である場合、Ｒ２は不在であり、ＱはＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８は不在であり、かつｐは１である）、
ｑが、０、１、または２であり、
アルキルが、最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する直鎖飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
アルコキシが、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖Ｏ−結合型炭化水素または３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分岐Ｏ−結合型炭化水素であり、アルコキシは、アルキル、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｆ、Ｃｌ、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されていてもよい、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００４１】
ある態様において、本発明は、式ＩＣによって定義される、式Ｉの化合物の部分集合であって、
【００４２】
【化４】
2017527630.tif 000006
【００４３】
式中、
Ｘ及びＹが、ＣＨ２及びＮＨから選択され、
ここで、
Ｘ及びＹのうち１つが、ＮＨであり、
ＹがＮＨである場合、ＸはＣＨ２であり、
ＸがＮＨである場合、ＹはＣＨ２であり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、及びＯＨから選択され、
Ｒ８が、不在であるか、またはＨ及びＦから選択され、またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよく（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）、
−−−−が不在であるか、または結合を表す（−−−−が結合である場合、Ｒ８は不在である）、化合物、
ならびにその互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む）、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
【００４４】
本発明はまた、以下の態様及びそれらの組み合わせも含む。
ある態様において、Ｘ及びＹは、ＣＨ２、ＮＨ、及びＮ−メチルから選択される。
ある態様において、Ｘ及びＹは、ＣＨ２及びＮＨから選択される。
ある態様において、ＸはＣＨ２であり、ＹはＮＨである。
【００４５】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＯから選択される。
【００４６】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｑから選択される。
【００４７】
ある態様において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、及びＣＲ７Ｒ８から選択される。
【００４８】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、及びＳから選択される。
【００４９】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ＝Ｏ、及びＯから選択される。
【００５０】
ある態様において、Ｑは、ＣＲ７Ｒ８及びＣ＝Ｏから選択される。
【００５１】
ある態様において、ＱはＣＲ７Ｒ８である。
【００５２】
ある態様において、ＺはＣＨ２またはＯである。
【００５３】
ある態様において、ＺはＣＨ２である。
【００５４】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）。
【００５５】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４がＨであるか、またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、直鎖もしくは分岐アルキレンジオキシ基を形成する）。
【００５６】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４がＨであるか、またはＲ３及びＲ４が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）。
【００５７】
ある態様において、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００５８】
ある態様において、Ｒ１３は、Ｆ及びＣｌから選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５９】
ある態様において、Ｒ１３は、Ｆ及びＣｌから選択される、１個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６０】
ある態様において、Ｒ１３は、１個のＦ置換基で置換されたフェニルである。
【００６１】
ある態様において、Ｒ１３は、Ｆ及びＣｌから選択される１個の置換基で、パラ位置を置換されたフェニルである。
【００６２】
ある態様において、Ｒ１３は、パラ−フルオロ−フェニルである。
【００６３】
ある態様において、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６４】
ある態様において、Ｒ１４は、Ｆ及びＣｌから選択される、１、２、または３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６５】
ある態様において、Ｒ１４は、Ｆ及びＣｌから選択される、１個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６６】
ある態様において、Ｒ１４は、１個のＦ置換基で置換されたフェニルである。
【００６７】
ある態様において、Ｒ１４は、Ｆ及びＣｌから選択される１個の置換基で、パラ位置を置換されたフェニルである。
【００６８】
ある態様において、Ｒ１４は、パラ−フルオロ−フェニルである。
【００６９】
ある態様において、Ｒ１３及びＲ１４は両方とも、パラ−フルオロ−フェニルである。
【００７０】
ある態様において、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＨから選択され、Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＨから選択され、またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はアルキレン基で結合して、アルキレンジオキシ基を形成する）。
【００７１】
ある態様において、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、及びＯＨから選択され、Ｒ８が、不在であるか、またはＨ、Ｆ、及びＯＨから選択され、またはＲ７及びＲ８が両方ともＯであってもよい（該Ｏ原子はエチレン基で結合して、エチレンジオキシ基を形成する）。
【００７２】
ある態様において、ｑは０である。
【００７３】
ある態様において、ｎは１または２である（ｍが２である場合、ｎは１であり、ｎが２である場合、ｍは１である）。
【００７４】
ある態様において、ｍは１である。
【００７５】
ある態様において、ｎは１である。
【００７６】
ある態様において、ｍは１であり、かつｎは１である。
【００７７】
ｐは０または１である（ｎが２である場合、ｐは１である）。
【００７８】
ある態様において、ｐは１である。
【００７９】
ある態様において、ｍは１であり、ｎは１であり、かつｐは１である。
【００８０】
ある態様において、本発明は、
【００８１】
【化５】
2017527630.tif 000007
【００８２】
【化６】
2017527630.tif 000008
【００８３】
【化７】
2017527630.tif 000009
【００８４】
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００８５】
ある態様において、本発明は、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
（５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
（５Ｓ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン、
Ｎ−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン
Ｎ−［（５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン、
Ｎ−［（５Ｓ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００８６】
好ましくは、本発明は、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
（５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン、
８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン、
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００８７】
治療用途
先に言及したように、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターの強力な阻害剤である。したがって、本化合物は、ドーパミントランスポーターの活動亢進が原因因子となっている疾患病態の治療において有用である。
【００８８】
本発明の化合物は、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに対して選択的である。本文脈において、「選択的」という単語は、本化合物が、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも１０倍選択的であるＩＣ５０値を有し、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも３０倍、更により好ましくは５０倍、最も好ましくは１００倍高いＩＣ５０値を有することを意味する。
【００８９】
したがって、本発明は、治療において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防のための薬物の製造における、式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００９１】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、式Ｉの化合物も提供する。
【００９２】
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療の方法も提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物を有効量投与することを含む。
【００９３】
一態様において、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害としては、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、ＣＮＳ障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用（禁煙を含む）、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害が挙げられる。
【００９４】
特定の態様において、この病態、疾患、または障害は、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、及び過食性障害から選択される。
【００９５】
本発明の文脈において、本明細書における「治療」への言及は、根治的治療、姑息的治療、及び予防的治療に対する言及を含む。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、組織系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって希求されている生物学的応答または医薬応答（治療されている疾患または障害の症状の寛解を含む）を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００９７】
併用療法
併用療法が採用される場合、本発明の化合物及び該組み合わせ剤は、同一の薬学的組成物内に存在してもよく、または異なる薬学的組成物内に存在してもよく、別個に、連続的に、または同時に投与されてもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、鬱病、難治性鬱病、双極性鬱病、及び精神病性鬱病等の障害である気分障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【００９９】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１００】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミブラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、
四環系抗鬱剤（アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン）、
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン）、
セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤（エトペリドン、ネファゾドン、トラゾドン）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、
セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン）、
モノアミン酸化酵素阻害剤（イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール）、
気分安定剤（リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン）、
ならびに／または統合失調症治療薬（クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール）から選択される。
【０１０１】
主要な病徴または治療上の遅滞期の治療に加えて、ＤＡＴ阻害剤は、双極性鬱病及び性機能不全等の疾患において一般的な、抗鬱剤治療、特に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の一般的副作用である、薬物によって誘発された鎮静作用を治療するために付属的に使用されてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、禁煙の治療、ならびにニコチン禁断症状及び体重増加の軽減のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１０３】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１０４】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ニコチン置換療法（ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンスプレー、ニコチン舌下錠、ニコチン口内錠、及びニコチン吸入器）、ニコチン性完全／部分アゴニスト（ニコチン、バレニクリン、ロベリン）、オピオイドアゴニスト／インバースアゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン）から選択される。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１０６】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１０７】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン）、αアドレナリン受容体アゴニスト（グアンファシン、クロニジン）から選択される。
【０１０８】
本発明の化合物は、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害の治療のための、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
【０１０９】
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第２の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
【０１１０】
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、
ドーパミン前駆体（Ｌ−ドーパ）、ドーパミン作用薬（レボドパ−カルビドパ、レボドパ−ベンセラジド）、ドーパミン作用性抗コリン作用薬（アマンタジン）、抗コリン作用薬（トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、エトプロパジン、またはプロシクリジン）、ドーパミンアゴニスト（アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、またはロピニロール）、ＭＡＯ−Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）阻害剤（セレギリン、ラサギリン、またはデプレニル）、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（トルカポンまたはエンタカポンから選択される。
【０１１１】
定義
「アルキル」は上に定義された通りであり、以下を含む飽和炭化水素残基が挙げられる。
−  最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、及びＣ４−ｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−  ３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルキル基の例としては、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換される。
【０１１２】
「シクロアルキル」は上に定義された通りであり、３〜７個の炭素原子、または３〜６個の炭素原子、または３〜５個の炭素原子、または３〜４個の炭素原子の単環式飽和炭化水素が挙げられる。好適な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。上述のように、シクロアルキルは任意に置換される。
【０１１３】
「アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等の、二価のＣ１−３直鎖アルキルラジカルであるか、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−等の、二価のＣ３−４分岐アルキルラジカルである。上述のように、アルキレンは任意に置換される。
【０１１４】
「アルコキシ」は上に定義された通りであり、以下を含むＯ−結合型炭化水素残基が挙げられる。
−  １〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシ、及びＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−  ３〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または３〜４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。かかるアルコキシ基の例としては、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
上述のように、各々が任意に置換される。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」は上に定義された通りである。好適なヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニル（上述のように、任意に置換される）が挙げられる。
【０１１６】
「Ｏ−結合型炭化水素残基」等の「Ｏ−結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。
【０１１７】
−ＣＮ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等の基において、“−”は、置換基が分子の残部に結合する点を示す。
【０１１８】
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容される塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸（例えばリジン）等の有機アミンとの塩等が挙げられ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、硫酸水素塩等が挙げられる。
【０１１９】
酸及び塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
【０１２０】
好適な塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１２１】
「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば、加水分解、還元、または酸化によって）インビボで本発明の化合物へと変換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するための好適な基については、‘Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．ｐｐ５６１−５８５（２００３）、及びＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。。
【０１２２】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、及び溶媒和した形態の両方で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和」という用語は、溶媒が水である場合に採用される。
【０１２３】
本発明の化合物は、１つ以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、立体配座的、及び互変異性的形態で存在してもよく、限定されるものではないが、シス型及びトランス型、Ｅ型及びＺ型、Ｒ型、Ｓ型、及びメソ型、ケト型及びエノール型、ならびに配座異性体を含む。別途明言されない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物及び他の混合物を含む、かかる全ての異性体型を含む。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技法及び再結晶技法）の応用または適合によって、それらの混合物から分離され得る。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法（例えば、不斉合成）の応用または適合によって調製され得る。
【０１２４】
ジアステレオ異性を提示する本発明の化合物の例は、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オールである。したがって、本発明は、下に図示されるこの化合物の全てのジアステレオ型を包括する。
【０１２５】
【化８】
2017527630.tif 000010
【０１２６】
好ましくは、本化合物が鏡像異性体として存在する場合、この鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、このジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１２７】
一般的方法
式Ｉの化合物は、提示される徴候の治療にとって最も適切な剤形及び投与経路を選択するために、それらの（ｐＨにまたがる）溶解度及び溶液安定性、浸透性等のバイオ医薬的特性に関して評価されるべきである。本化合物は、単独で投与されてもよく、または１つ以上の本発明の他の化合物と共に投与されてもよく、もしくは１つ以上の他の薬物と共に投与されてもよい（あるいは、これらの任意の組み合わせで投与されてもよい）。概して、本化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されることになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、製剤に対して機能的特性（即ち、薬物放出速度制御）及び／または非機能的特性（即ち、加工助剤または希釈剤）のいずれかを付与し得る、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与形態、賦形剤の溶解度及び安定性に対する効果、ならびに剤形の性質等の因子に左右されることになる。
【０１２８】
医薬使用を意図する本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、または溶液等の固体または液体として投与され得る。本発明の化合物の送達にとって好適な薬学的組成物、及びその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、かかる組成物及びその調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【０１２９】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉、または内臓に対して直接投与されてもよい。非経口的投与にとって好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口的投与にとって好適なデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）の注射器、針を持たない注射器、及び注入技法が挙げられる。
【０１３１】
非経口製剤は、典型的には水溶液または油性溶液である。この溶液が水性である場合、賦形剤は、糖（限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる）、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨを３〜９にする）等であるが、一部の用途の場合には、賦形剤は、無菌非水溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水等のビヒクルと併せて使用するため乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
【０１３２】
非経口製剤は、ポリエステル（即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル、及びポリ酸無水物等の分解性高分子に由来する留置剤を含み得る。これらの製剤は、外科的切開を介して、皮下組織、筋肉組織に、または直接特定の器官に投与されてもよい。
【０１３３】
例えば凍結乾燥法による、無菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬技法を用いることで容易に実現できる。
【０１３４】
非経口溶液の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに／または界面活性剤、ミセル構造体、及びシクロデキストリン等の溶解度向上剤の組み込み等の、適切な製剤化技法を使用することによって上昇させることができる。
【０１３５】
一態様において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、かつ／または本化合物を口から直接血流に入れる、頬側投与、舌投与、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１３６】
経口投与にとって好適な製剤としては、錠剤等の、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、固体ミクロ粒子、半固体及び液体（複数の相または分散系を含む）；多粒子もしくはナノ粒子、液体、乳濁液、または粉末を格納する軟カプセルまたは硬カプセル；ロゼンジ（液体充填されたものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム；腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜付着性貼付剤が挙げられる。
【０１３７】
経口投与にとって好適な製剤はまた、即時放出の様式または速度持続性の様式で、本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、放出プロファイルは、遅延されてもよく、パルス性であってもよく、制御されてもよく、持続されてもよく、または遅延及び持続されてもよく、または本化合物の治療効果を最適化するような様式に改変されてもよい。速度持続性の様式で化合物を送達する手段は、当該技術分野において公知であり、本化合物の放出を制御するために、本化合物と共に製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
【０１３８】
速度持続性のポリマーの例としては、拡散作用によって、または拡散作用とポリマーの浸食との組み合わせによって本化合物を放出させるために使用できる、分解性高分子及び非分解性高分子が挙げられる。速度持続性のポリマーの例としては、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
液体（複数の相及び分散系を含む）製剤としては、乳濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作製）中の充填剤として提示されてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは好適な油、及び１つ以上の乳化剤、ならびに／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェット（ｓａｃｈｅｔ）から調製されてもよい。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（６），９８１−９８６に記載されているもの等の、高速溶解性の高速崩壊剤形で使用されてもよい。
【０１４１】
錠剤の製剤については、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）において考察されている。
【０１４２】
ヒトの患者に対する投与の場合、本発明の化合物の１日用量の合計は、投与の形態に無論依存するが、典型的には０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【０１４３】
全薬用量が、単回用量として投与されてもよく、または分割された用量で投与されてもよく、医師の裁量により、本明細書において提供された典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づくものである。医師であれば、幼児及び高齢者等の、この範囲から外れる体重を有する対象にとっての用量を容易に決定することができる。
【０１４４】
合成方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いることで、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下で本明細書に提供される具体的実施例によって更に例示される。また、本明細書に記載される手順を活用することによって、当業者であれば、本明細書において特許請求される本発明の範囲内に包含される追加的化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例証される化合物は、本発明とみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細を更に例証する。当業者であれば、以下の調製手順の条件及び工程についての既知の変化形態を、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。
【０１４５】
本発明の化合物は、本明細書において先に上述したもの等の、本化合物の薬学的に許容される塩の形態で単離されてもよい。
【０１４６】
本発明の化合物の調製において使用される中間生成物において、これらの中間生成物が本化合物の形成につながる反応に意図せず関与してしまうことを回避するために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ）を保護することが必要である場合がある。従来型の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６において説明されている保護基を使用することができる。例えば、本発明における使用にとって好適な一般的アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸を用いて処理することで容易に除去される。あるいは、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、これは、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することができ、あるいは、アミノ保護基は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよく、これは、有機溶媒中で、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級有機アミンの溶液によって除去することができる。カルボキシル基は、典型的には、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチル等のエステルとして保護され、これらは全て、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解によって除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することもでき、一方でｔｅｒｔ−ブチル基もまた、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中で亜鉛を用いて除去される。本発明における使用にとって好適な一般的ヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％のＨＢｒ水溶液中で１〜２４時間還流させることを含み、またはジクロロメタン中で三臭化ボランと共に１〜２４時間撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて水素化することを含む。
【０１４７】
一般式Ｉによる化合物は、従来型の合成方法、例えば限定されるものではないが、下のスキームに概説される経路を用いて調製することができる。
【０１４８】
スキームＡ
【０１４９】
【化９】
2017527630.tif 000011
【０１５０】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、クロロギ酸ベンジルとの反応による、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０１５１】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩを臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、ＮａＨ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４時間かかる。
【０１５２】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、エチレングリコールとの反応による化合物ＩＩＩのケトン保護によって得られる。これは、トルエン等の好適な溶媒中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ディーン・スターク装置を用いて、典型的には還流温度で行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０１５３】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いて、式ＩＶの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０１５４】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いて、化合物Ｖの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１２時間かかる。
【０１５５】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、化合物ＶＩのＮ−脱保護によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中での、約２５℃の温度における、約０．５時間にわたる、パラジウム炭素触媒等による水素化等の水素化分解によって行われる。
【０１５６】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温（好ましくはおよそ６５℃）で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４時間かかる。
【０１５７】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＶＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、およそ０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０１５８】
ステップ９
式Ｘの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＩＸから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１５９】
ステップ１０
化合物ＸＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物Ｘから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに２時間かかる。
【０１６０】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１６１】
ステップ１２
式ＸＩＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、クロロギ酸ベンジルとの反応による、化合物ＸＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０１６２】
ステップ１３
化合物ＸＩＶは、酸性条件下、例えばＨＣｌＯ４のジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてケタール開裂を行うことで、化合物ＸＩＩＩから得られる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０１６３】
スキームＢ
【０１６４】
【化１０】
2017527630.tif 000012
【０１６５】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、シュウ酸ジエチルとの反応によって、式Ｉの化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から調製することができる。これは、ＬｉＯＥｔまたはＬｉＨＭＤＳ等の好適な塩基の存在下において、ＥｔＯＨまたはＥｔ２Ｏ等の好適な溶媒中で、−７８℃〜室温の温度で行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０１６６】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ホルムアルデヒドとの反応によって式ＩＩの化合物から調製することができる。これは、ＴＨＨ／水の混合物中で、ＮａＯＨ等の好適な塩基の存在下で行われる。反応は、典型的には室温で進行し、完了までに約２０分間かかる。
【０１６７】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物から調製することができる。これは、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを用いた［３＋２］環化付加によって、ＴＦＡの存在下で、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中において、付加中の温度を５℃未満に保ちながら行われる。反応は、室温で進行し、１２時間かかる。
【０１６８】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、好適な塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下において、典型的には還流温度で約２時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＩＶを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０１６９】
ステップ５
化合物ＶＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物Ｖから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに３時間かかる。
【０１７０】
スキームＣ
【０１７１】
【化１１】
2017527630.tif 000013
【０１７２】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＶＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１７３】
ステップ７
式ＶＩＩの化合物は、化合物ＶＩの還元的アミノ化によって得られる。これは、ＥｔＯＨ／水の混合物中での適切なヒドロキシルアミンとの反応によって、ＮａＯＨ水溶液等の好適な塩基の存在下で行われる。反応は、典型的には還流温度で実行され、完了までに約１時間〜１２時間かかる。
【０１７４】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ホルムアルデヒドとの反応による化合物ＶＩの還元的アミノ化を行うことで得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０１７５】
ステップ９
式Ｘの化合物は、ＮａＢＨ４等の好適な還元剤を用いた、化合物ＶＩの還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中において行われる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０１７６】
ステップ１０
式ＸＩ及びＸＩＩの化合物は、ＤＡＳＴ（登録商標）等のフッ素化剤を用いて化合物Ｘを処理することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中において行われる。典型的には、反応は、室温で進行し、完了までに１２時間かかる。
【０１７７】
ステップ１１
化合物ＸＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩから得られる。反応は、約０．５時間かかる。
【０１７８】
ステップ１２
化合物ＸＩＶは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩＩから得られる。反応は、約０．５時間かかる。
【０１７９】
スキームＤ
【０１８０】
【化１２】
2017527630.tif 000014
【０１８１】
ステップ１３
式ＸＶの化合物は、ＮａＢＨ４等の好適な還元剤を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中において行われる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０１８２】
ステップ１４
式ＸＶＩの化合物は、化合物ＸＶのＯ−アルキル化によって得られる。これは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、ＮａＨ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、ヨウ化メチルと反応させることで行われる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１６時間かかる。
【０１８３】
ステップ１５
式ＸＶＩＩの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、好適な塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下において、典型的には還流温度で約２時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＸＶＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０１８４】
ステップ１６
化合物ＸＶＩＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＸＶＩＩから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに５時間かかる。
【０１８５】
ステップ１７
化合物ＸＩＸは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＶＩＩＩから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０１８６】
スキームＥ
【０１８７】
【化１３】
2017527630.tif 000015
【０１８８】
ステップ１８
式ＸＸの化合物は、メタノール等の好適な溶媒中で、パラジウム炭素等の好適な触媒の存在下、水素雰囲気中において化合物ＸＸＩを撹拌することで得られる。反応は、室温で進行し、約１時間かかる。
【０１８９】
ステップ１９
化合物ＸＸＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＸＸから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１２時間かかる。
【０１９０】
ステップ２０
化合物ＸＸＩＩは、化合物ＸＸＩをＬｉＡｌＨ４で処理することによって得られる。これは、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１時間かかる。
【０１９１】
スキームＦ
【０１９２】
【化１４】
2017527630.tif 000016
【０１９３】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＬｉＨＭＤＳ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、−７８℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０１９４】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いて、式ＩＩの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約３時間かかる。
【０１９５】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミン等の好適な一級アミンを用いて、化合物ＩＩＩの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１２時間かかる。
【０１９６】
ステップ４
式Ｖの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＩＶの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、−２０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０１９７】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｖから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０１９８】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＶＩから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１２時間かかる。その後、Ｂｏｃ除去を、典型的には室温において約１時間、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中において実現した。
【０１９９】
スキームＧ
【０２００】
【化１５】
2017527630.tif 000017
【０２０１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を１−ブロモ−２−メトキシエタンでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で、ｔ−ＢｕＯＫ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、約８０℃の温度で２時間、次いで５０℃で１０時間反応を実行することで行われる。
【０２０２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ＮａＢＨ４等の好適な還元剤を用いた、化合物ＩＩのケトン還元によって得られる。これは、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中において行われる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０２０３】
ステップ３
式Ｖの化合物は、トルエン等の好適な溶媒中で、Ｅｔ２ＡｌＣｌ等の好適なルイス酸の存在下において、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶ（スキームＨから）とのラクタム形成を行うことで得られる。反応は、典型的には還流温度で実行され、完了までに約２４時間かかる。
【０２０４】
ステップ４
式ＶＩの化合物は、例えば、メタノール等の好適な溶媒中で、パラジウム炭素等の好適な触媒が存在する中、水素雰囲気下において化合物Ｖのベンジルを水素化することで得られる。反応は、約１６時間かかる。
【０２０５】
ステップ５
式ＶＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約５時間かかる。
【０２０６】
スキームＨ
【０２０７】
【化１６】
2017527630.tif 000018
【０２０８】
ステップ１
式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物（例えば、４，４’−ジフルオロベンゾフェノン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から得られる。これは、通常、１７５℃等の高温で約１８時間ホルムアミドと反応させ、次いで還流温度において、典型的には２時間、ＮａＯＨ／エタノールの水溶液で処理することによって行われる。
【０２０９】
スキームＩ
【０２１０】
【化１７】
2017527630.tif 000019
【０２１１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を臭化アリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ｔＢｕＯＫ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、０℃〜室温の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２１２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、ジクロロエタン等の好適な溶媒中で、典型的には還流温度で約１４時間、クロロギ酸１−クロロエチルで化合物ＩＩを処理して、その後ＭｅＯＨ中で約１．５時間還流してベンジル基を除去することによって得られる。
【０２１３】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば好適な保護剤（例えば、クロロギ酸ベンジル）との反応による、化合物ＩＩＩのＮ−保護によって得られる。これは、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２１４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、エチレングリコールとの反応による化合物ＩＶのケトン保護によって得られる。これは、トルエン等の好適な溶媒中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ディーン・スターク装置を用いて、典型的には還流温度で行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０２１５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ＴＨＦ／水の混合物中のＯｓＯ４の水溶液を用いて、式Ｖの化合物の酸化によって得られる。これは、ＮａＩＯ４の存在下において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２１６】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ベンジルアミンを用いて、化合物ＶＩの還元的アミノ化を行い、その後自然発生的なラクタム閉環が起こることによって得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１６かかる。
【０２１７】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、水素化分解を行うことでベンジル基を除去することによる、化合物ＶＩＩのＮ−脱保護を行うことで得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中において、パラジウム炭素を用いて、水素雰囲気下で行われる。反応は、約２５℃の温度で実行される。反応は、約１．５時間かかる。
【０２１８】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１．５時間かかる。
【０２１９】
ステップ９
式Ｘの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＩＸのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、およそ０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２２０】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｘから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約２時間かかる。
【０２２１】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＸＩから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１２時間かかる。
【０２２２】
ステップ１２
化合物ＸＩＩＩは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＸＩＩから得られる。反応は、約１２時間かかる。
【０２２３】
スキームＪ
【０２２４】
【化１８】
2017527630.tif 000020
【０２２５】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応による、化合物Ｉ（Ｂｅｐｈａｒｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄより市販）のＮ−保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４時間かかる。
【０２２６】
ステップ２
化合物ＩＩＩは、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＩＩから得られる。これは、好適な塩基、例えばＮａＨを用いて脱プロトン化した後、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で反応を実行することで行われる。反応は、約１００℃の温度で進行する。反応は、典型的には、完了までに１２時間かかる。
【０２２７】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、好適な還元剤、例えばＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体を用いた、化合物ＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、典型的には室温で１６時間反応を実行し、その後ＭｅＯＨで処理する（室温で約２０時間）ことによって行われる。
【０２２８】
ステップ４
化合物Ｖは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、式ＩＶの化合物から得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２２９】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨといった還元剤の存在下において、ホルムアルデヒドとの反応による化合物Ｖの還元的アミノ化を行うことで得られる。反応は、典型的には室温で実行され、完了までに約１時間かかる。
【０２３０】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物Ｉ（Ｂｅｐｈａｒｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄより市販）から得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに３時間かかる。
【０２３１】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体を用いた、化合物ＶＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、典型的には室温で１６時間）反応を実行し、その後ＭｅＯＨで処理する（室温で約１６時間）ことによって行われる。
【０２３２】
スキームＫ
【０２３３】
【化１９】
2017527630.tif 000021
【０２３４】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ブロモホルムとの反応によって、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）から得られる。これは、ＢｕＯＨ／水の混合物中で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ等の好適な塩基及び相間移動触媒、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で行われる。反応は、室温で実行され、完了までに約７２時間かかる。
【０２３５】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩのエステル化によって得られる。これは例えば、室温で３時間、トルエン／メタノールの混合物中でトリメチルシリル−ジアゾメタンと反応させ、その後、ｎ−ブタノール中のＫＯＨ等の塩基性条件下で、２−アミノ−エタンチオールを用いて環化することで行われる。反応は、還流温度で進行し、完了までに約４８時間かかる。
【０２３６】
ステップ３
化合物ＩＶは、酸性条件下、例えばＨＣｌのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＩＩから得られる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２３７】
ステップ４
化合物Ｖは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＩＶから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１２時間かかる。
【０２３８】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、約６０℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約０．５時間かかる。
【０２３９】
スキームＬ
【０２４０】
【化２０】
2017527630.tif 000022
【０２４１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を３−ブロモプロパンニトリルでアルキル化することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＬＤＡ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、−７８℃〜−３０℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４．５時間かかる。
【０２４２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、好適な還元系を用いた、化合物ＩＩのニトリル還元及び自然発生的なラクタム閉環によって得られる。これは例えば、典型的には室温で１２時間、ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液等の酸性条件において、ＰｔＯ２による高圧水素化等で行われる。
【０２４３】
ステップ３
式ＩＶの化合物は、化合物ＩＩＩをクロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化することで得られる。これは、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、ＮａＨ等の好適な塩基を用いて脱プロトン化した後、約１００℃の温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１２時間かかる。
【０２４４】
ステップ４
化合物Ｖは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＶから得られる。反応は、約２時間かかる。
【０２４５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２４６】
ステップ６
化合物ＶＩＩは、酸性条件下、例えばＨＣｌのジオキサン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＩＩから得られる。反応は、約６時間かかる。
【０２４７】
ステップ７
化合物ＶＩＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによって、化合物ＶＩＩから得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに０．５時間かかる。
【０２４８】
ステップ８
式ＩＸの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＶＩＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、還流温度で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約２時間かかる。
【０２４９】
スキームＭ
【０２５０】
【化２１】
2017527630.tif 000023
【０２５１】
ステップ１
式ＩＩの化合物は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム及び無機塩基、例えばＮａＨを用いた、化合物Ｉ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販）のコーリー・チャイコフスキーエポキシ化によって得られる。これは、ＤＭＳＯ等の好適な溶媒中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２５２】
ステップ２
式ＩＩＩの化合物は、水酸化アンモニウム等の一級アミンを用いた、化合物ＩＩのエポキシド開環によって得られる。これは、ＭｅＯＨ／水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１６時間かかる。
【０２５３】
ステップ３
化合物ＩＶは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で、０℃〜室温の温度において、適切なアシル化剤（例えば、クロロアセチルクロリド）と、トリエチルアミン等の好適な塩基と反応させることによる、化合物ＩＩＩのアシル化によって得られる。反応は、完了までに３０分〜４時間かかる。
【０２５４】
ステップ４
式Ｖの化合物は、ＴＨＦ等の非プロトン性の溶媒中で、好適な塩基、例えばＮａＨの存在下、０℃〜室温の温度において、化合物ＩＶの閉環を行うことによって得られる。反応は、完了までに約１時間〜約２時間かかる。
【０２５５】
ステップ５
式ＶＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物Ｖの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温（好ましくは、還流温度）で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約４０分間かかる。
【０２５６】
ステップ６
式ＶＩＩの化合物は、標準的な文献記載の条件下での、化合物ＶＩのＮ−保護によって得られる。これは例えば、ＴＨＦ／水の混合物中での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応等によって、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、約０℃の温度で行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【０２５７】
ステップ７
式ＶＩＩＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物ＶＩＩから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２５８】
ステップ８
化合物ＩＸは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによる、化合物ＶＩＩＩのアルキル化で得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに７時間かかる。
【０２５９】
ステップ９
化合物Ｘは、酸性条件下、例えばＴＦＡのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてＢｏｃ基を除去することで、化合物ＩＸから得られる。反応は、約１時間かかる。
【０２６０】
ステップ１０
式ＸＩの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Ｖから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約１時間かかる。
【０２６１】
ステップ１１
化合物ＸＩＩは、無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン等の適切な塩化ベンズヒドリルを用いてアルキル化反応を行うことによる、化合物ＸＩのアルキル化で得られる。これは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、還流温度において反応を実行することで行われる。反応は、典型的には、完了までに１時間かかる。
【０２６２】
ステップ１２
式ＸＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用いた、化合物ＸＩＩの還元によって得られる。これは、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、昇温（好ましくは、還流温度）で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約１時間かかる。
【実施例】
【０２６３】
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に例証する。
【０２６４】
以下の手順においては、各出発材料の後ろに、調製例または実施例に対する参照番号が典型的に提供されている。これは単に、熟達した化学者を補助することのみを目的として提供されるものである。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されていなくてもよい。
【０２６５】
「同様または類似の」手順の使用に対する言及がなされる場合、当業者によって理解されるように、かかる手順は、例えば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、励起条件（ｗｏｒｋ−ｕｐ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはクロマトグラフィー精製条件等の、軽度の変更を伴ってもよい。
全ての温度は℃を指す。
【０２６６】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、４００または５００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎ機器で、または４００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ機器で記録され得る。
【０２６７】
ケミカルシフトは、百万分率（ｐａｒｔｓ  ｏｆ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐｐｍ、δ単位）で表される。ケミカルシフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（δ）で報告され、典型的には、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｂｒ．ｓ．）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、ダブレットのダブレットのダブレット（ｄｄｄ）、トリプレットのダブレット（ｄｔ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットのトリプレット（ｔｄ）、カルテット（ｑ）、またはマルチプレット（ｍ）として割り当てられる。
【０２６８】
ＬＣＭＳが、以下の条件の下に記録され得る。
ＤＡＤクロマトグラフィートレース、質量クロマトグラム、及び質量スペクトルは、プラス及び／またはマイナスのＥＳイオン化モードで動作する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）またはＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムにおいて取得され得る。使用されたＱＣ方法は２つであり、一方は低ｐＨ条件で動作させ、他方は高ｐＨ条件で動作させた。低ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は以下の通りであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度は４０℃であった；展開相溶媒ＡはミリＱ水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨであった。流量は、１ｍｌ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０分で９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分で０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、及びｔ＝２分で９７％Ａ−３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０〜３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は１００〜１０００ａｍｕであった。
【０２６９】
高ｐＨ条件で動作させた方法の詳細は、以下を除いて、低ｐＨ方法について上に列挙したものと同じであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；展開相溶媒ＡはアンモニアでｐＨ＝１０に調整したＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液、展開相溶媒ＢはＭｅＣＮであった。半分取的な（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）質量分析計直結自動精製（ＭＤＡＰ）を、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件下において動作するＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）システムを用いて実行した。使用された固定相は、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ  Ｃ１８であった。カラムの長さは５、１０、または１５ｃｍであり、一方で内径は１９、２１、または３０ｍｍであった。固定相の粒径は５または１０μｍであった。精製は、低または高ｐＨクロマトグラフィー条件を用いて実行した。展開相の溶媒組成は、ＱＣ分析に関して使用したものと同じであった。使用された固定相／展開相の組み合わせは、低ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＸＳｅｌｅｃｔ、及び高ｐＨ展開相がＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡであった。全ての精製は、室温に保持したカラムで実行した。使用された流量は、内径が１９または２１ｍｍのカラムに関しては１７または２０ｍｌ／分、内径が３０ｍｍのカラムに関しては４０または４３ｍｌ／分であった。標的種の収集のトリガーは、ＴＩＣ  ＭＳシグナルにおける標的ｍ／ｚ比の値の存在であった。勾配のタイムテーブルは、標的種のＲｔ挙動に応じてカスタマイズした。
【０２７０】
精製はまた、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩｓｏｌｅｒａまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いることで行ってもよく、これらの計器は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ及びＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカートリッジと共に作動する。
【０２７１】
別途明言されない限り、全ての反応は、典型的には、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で実行される。
【０２７２】
以下の略語が本文中で使用される：ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、「乾燥させる」は無水硫酸ナトリウムで乾燥させることを指す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を指す、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、Ｃｙ、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＡＣＥ−Ｃｌ＝クロロギ酸１−クロロエチル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ。
【０２７３】
調製例１：５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１）
【０２７４】
【化２２】
2017527630.tif 000024
【０２７５】
ＬｉＯＥｔの１ＭのＥｔＯＨ溶液（２２ｍＬ）を０℃に冷却し、シュウ酸ジエチル（２．９８７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２時間撹拌し、その後ＥｔＯＨを真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌをｐＨが５になるまで緩徐に添加した。相が分離し、有機層をＨ２Ｏ（４回×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）して、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１、１．６５ｇ、ｙ＝２７％）を橙色油として得た。
【０２７６】
【表１】
2017527630.tif 000025
【０２７７】
調製例２：５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２）
【０２７８】
【化２３】
2017527630.tif 000026
【０２７９】
ＬｉＨＭＤＳの１ＭのＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を２５ｍＬのＥｔ２Ｏに添加し、それを−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた黄色溶液を３０分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に到達させ、１２時間撹拌した。
【０２８０】
溶液を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌをｐＨが５になるまで緩徐に添加した。相が分離し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）して、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２、５．５０ｇ、ｙ＝７４％）を黄色油として得た。
【０２８１】
【表２】
2017527630.tif 000027
【０２８２】
調製例３：３−メチリデン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３）
【０２８３】
【化２４】
2017527630.tif 000028
【０２８４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２、１．６５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、１．３５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の溶液を緩徐に添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２回×１５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮（水浴温度、２５℃未満）して、３−メチリデン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３、１．５ｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得て、これを更なる精製無しに次の反応において直ぐに使用した。
【０２８５】
【表３】
2017527630.tif 000029
【０２８６】
調製例４：２−ベンジル−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４）
【０２８７】
【化２５】
2017527630.tif 000030
【０２８８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−メチリデン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３、１．７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン中０℃において、反応温度を５℃未満に保ちながら、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ）を添加し、その後Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．７０ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、氷浴を取り外し、反応物を室温で１２時間撹拌した。有機層を抽出し、Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液、ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）して、２−ベンジル−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、５４５ｍｇ、ｙ＝２０％）を無色の油として得た。
【０２８９】
【表４】
2017527630.tif 000031
【０２９０】
調製例５：１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５）
【０２９１】
【化２６】
2017527630.tif 000032
【０２９２】
ＡＣＥ−Ｃｌ（０．０９４ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＣＭ中の２−ベンジル−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、０．３ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を還流させながら（４５℃）２時間撹拌し、次いで乾燥させ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で再溶解させ、１時間還流させた（７０℃）。この溶媒を留去し、残渣をＤＣＭで溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ、留去して、１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５、１８０ｍｇ、ｙ＝８１％）を黄色油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０２９３】
【表５】
2017527630.tif 000033
【０２９４】
調製例６：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６）
【０２９５】
【化２７】
2017527630.tif 000034
【０２９６】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．１５８ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５、１８０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて濾過し、留去して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、３５０ｍｇ、粗製物質）を橙色油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０２９７】
【表６】
2017527630.tif 000035
【０２９８】
実施例１：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ１）
【０２９９】
【化２８】
2017527630.tif 000036
【０３００】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、５ｍＬのＤＣＭ中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６、３５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オンを無色の油として得た（Ｅ１、２０ｍｇ、ｙ＝７％）。
【０３０１】
【表７】
2017527630.tif 000037
【０３０２】
実施例２：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ２）
【０３０３】
【化２９】
2017527630.tif 000038
【０３０４】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ１、２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液（０．０４１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。
【０３０５】
合わせたアンモニア留分を留去させた後、残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ２、１３．６ｍｇ、ｙ＝６５％）を白色の発泡体として得た。
【０３０６】
【表８】
2017527630.tif 000039
【０３０７】
実施例３：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ３）
【０３０８】
【化３０】
2017527630.tif 000040
【０３０９】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ１、１６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３．４６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでメタノールを除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ３、１７ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【０３１０】
【表９】
2017527630.tif 000041
【０３１１】
調製例７：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７）
【０３１２】
【化３１】
2017527630.tif 000042
【０３１３】
ステップａ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９６ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下において室温で５時間撹拌した。
溶液を濾過し、留去して、１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ）を白色の発泡体として得た。
【０３１４】
ステップｂ：
１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、０．３８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びクロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．３１１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流させながら１２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３回）。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７、１２０ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
【０３１５】
【表１０】
2017527630.tif 000043
【０３１６】
実施例４：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ４）
【０３１７】
【化３２】
2017527630.tif 000044
【０３１８】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、次いでＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．３５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を還流するまで加熱し、１時間撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷まし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、その後ＭｇＳＯ４を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０３１９】
溶媒を真空下で除去し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ４、４６ｍｇ、ｙ＝４７％）を白色固体として得た。
【０３２０】
【表１１】
2017527630.tif 000045
【０３２１】
調製例８：２−ベンジル−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ８）
【０３２２】
【化３３】
2017527630.tif 000046
【０３２３】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２−ベンジル−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４、２７０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５９．３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ＭｅＯＨを除去し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。残渣をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、２−ベンジル−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８、１８０ｍｇ、ｙ＝６６％）を得た。
【０３２４】
【表１２】
2017527630.tif 000047
【０３２５】
調製例９：２−ベンジル−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ９）
【０３２６】
【化３４】
2017527630.tif 000048
【０３２７】
鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（２２．８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ベンジル−１０−ヒドロキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ８、１８０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン中０℃において添加した。３０分後、ＭｅＩ（０．０３６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）して、２−ベンジル−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９、４９ｍｇ、ｙ＝２６％、純度約５０％）を無色の油として得た。
【０３２８】
【表１３】
2017527630.tif 000049
【０３２９】
調製例１０：１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１０）
【０３３０】
【化３５】
2017527630.tif 000050
【０３３１】
ＡＣＥ−Ｃｌ（０．０２９ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の２−ベンジル−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ９、４９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を還流させながら（４５℃）２時間撹拌し、次いで室温まで冷まし、濃縮し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で再溶解させ、１時間還流させた（７０℃）。この混合物を室温まで冷まし、溶媒を留去し、残渣をＤＣＭで溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮して、１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０、３５ｍｇ、粗製物質）を黄色油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０３３２】
【表１４】
2017527630.tif 000051
【０３３３】
調製例１１：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１１）
【０３３４】
【化３６】
2017527630.tif 000052
【０３３５】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．０２９ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の、１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１０、３５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら５時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、留去して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１１、６５ｍｇ、粗製物質）を橙色油として得た。
【０３３６】
【表１５】
2017527630.tif 000053
【０３３７】
実施例５：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ５）
【０３３８】
【化３７】
2017527630.tif 000054
【０３３９】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１１、６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ５、４１ｍｇ、ｙ＝８０％、約６０／４０のジアステレオマー混合物として）を無色の油として得た。
【０３４０】
【表１６】
2017527630.tif 000055
【０３４１】
調製例１２：４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（Ｐ１２）
【０３４２】
【化３８】
2017527630.tif 000056
【０３４３】
ＴＥＡ（１７．６７ｍＬ、１２６．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルヒドロクロリド（８．１８ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を０℃まで冷却し、次いでクロロギ酸ベンジル（６．９３ｍＬ、４８．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機相を真空下で乾燥させ、濃縮して、４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（ｐ１２、５．３０ｇ、ｙ＝４３％）を橙色油として得た。
【０３４４】
【表１７】
2017527630.tif 000057
【０３４５】
調製例１３：４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（Ｐ１３）
【０３４６】
【化３９】
2017527630.tif 000058
【０３４７】
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（ｐ１２、５．３０ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（０．８７３ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間激しく撹拌した後、臭化アリル（１．６２ｍＬ、１８．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の添加によって停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）して、４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（ｐ１３、４．７ｇ、ｙ＝７８％）を得た。
【０３４８】
【表１８】
2017527630.tif 000059
【０３４９】
調製例１４：６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（Ｐ１４）
【０３５０】
【化４０】
2017527630.tif 000060
【０３５１】
乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の、４−オキソ−３−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（ｐ１３、４．７０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．９１ｍＬ、１４１．９０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、還流させながら１６時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、水で洗浄した。相が分離し、有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮して、６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（ｐ１４、４．９０ｇ、ｙ＝９２％）を無色の油として得た。
【０３５２】
【表１９】
2017527630.tif 000061
【０３５３】
調製例１５：６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（Ｐ１５）
【０３５４】
【化４１】
2017527630.tif 000062
【０３５５】
６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（ｐ１４、４．９０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２５＋２５ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、ＯｓＯ４の４％水溶液（３ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて添加し、結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（６．９８ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と、Ｅｔ２Ｏ（３回×５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）して、６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（ｐ１５、２．９５ｇ、ｙ＝６０％）を無色の油として得た。
【０３５６】
【表２０】
2017527630.tif 000063
【０３５７】
調製例１６：８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ１６）
【０３５８】
【化４２】
2017527630.tif 000064
【０３５９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ベンジル６−メチル（ｐ１５、２．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．１１ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．３１ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液、ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ４０／６０）して、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１６、２．６０ｇ、ｙ＝７６％）を無色の油として得た。
【０３６０】
【表２１】
2017527630.tif 000065
【０３６１】
調製例１７：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（Ｐ１７）
【０３６２】
【化４３】
2017527630.tif 000066
【０３６３】
水素雰囲気下において、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ１６、２．６０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（４１２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で取り除き、混合物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ１７、１．８０ｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得た。
【０３６４】
【表２２】
2017527630.tif 000067
【０３６５】
調製例１８：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｐ１８）
【０３６６】
【化４４】
2017527630.tif 000068
【０３６７】
ＬｉＡｌＨ４（４．４５ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ１７、１．８０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を６５℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１８、１．６０ｇ、ｙ＝９３％）を得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０３６８】
【表２３】
2017527630.tif 000069
【０３６９】
調製例１９：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ１９）
【０３７０】
【化４５】
2017527630.tif 000070
【０３７１】
８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ１８、１．６０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を室温でＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（０．５７２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９、２．２５ｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０３７２】
【表２４】
2017527630.tif 000071
【０３７３】
調製例２０：１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２０）
【０３７４】
【化４６】
2017527630.tif 000072
【０３７５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ１９、２．２５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．１９ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．１０ｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２０、１．５６ｇ、ｙ＝９０％）を無色の油として得た。
【０３７６】
【表２５】
2017527630.tif 000073
【０３７７】
調製例２１：８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２１）
【０３７８】
【化４７】
2017527630.tif 000074
【０３７９】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．１０４ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２０、０．１４０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１６２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）して、８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２１、１４０ｍｇ、ｙ＝５９％）を白色の発泡体として得た。
【０３８０】
【表２６】
2017527630.tif 000075
【０３８１】
実施例６：８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ６）
【０３８２】
【化４８】
2017527630.tif 000076
【０３８３】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２１、１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加し、次いで溶液を１時間撹拌した。溶液を留去し、ＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３で溶出して、８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ６、１ｇ、ｙ＝８３％）を淡黄色の発泡体として得た。
【０３８４】
【表２７】
2017527630.tif 000077
【０３８５】
調製例２２：８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ２２）
【０３８６】
【化４９】
2017527630.tif 000078
【０３８７】
ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ６、１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．４３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して、８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ２２、１．２１ｇ、ｙ＝９１％）を白色の発泡体として得た。
【０３８８】
【表２８】
2017527630.tif 000079
【０３８９】
実施例７及び実施例８：（５Ｒまたは５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ７、鏡像異性体１）、及び（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８、鏡像異性体２）
【０３９０】
【化５０】
2017527630.tif 000080
【０３９１】
ステップａ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ２２、１．２１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ４７０％（２．２６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを約９に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（１ｇ、純度７０％）を白色の発泡体として得た。
【０３９２】
ステップｂ
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（ステップａより、ラセミ、１ｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって単一の鏡像異性体へと分離して、（５Ｒまたは５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ７、鏡像異性体１、２００ｍｇ）、及び（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８、鏡像異性体２、２００ｍｇ）を得た。
【０３９３】
分取クロマトグラフィー：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５×３．０ｃｍ）、５μ
展開相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ７０／３０％  ｖ／ｖ
流量（ｍＬ／分）：３３ｍｌ／分
ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ
注入量：３７．５ｍｇ／注入
Ｅ７、鏡像異性体１：保持時間（分）１２．１  １００％ｅｅ
Ｅ８、鏡像異性体２：保持時間（分）１６．６  ＞９９％ｅｅ
【０３９４】
【表２９】
2017527630.tif 000081
【０３９５】
実施例９：（５Ｒまたは５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン二塩酸塩（Ｅ９、鏡像異性体１）
【０３９６】
【化５１】
2017527630.tif 000082
【０３９７】
Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の（５Ｒまたは５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ７、鏡像異性体１、２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、（５Ｒまたは５Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン二塩酸塩（Ｅ９、鏡像異性体１、２４０ｍｇ、ｙ＝９９％）を白色固体として得た。
【０３９８】
【表３０】
2017527630.tif 000083
【０３９９】
実施例１０：（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン二塩酸塩（Ｅ１０、鏡像異性体２）
【０４００】
【化５２】
2017527630.tif 000084
【０４０１】
Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８、鏡像異性体２、２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン二塩酸塩（Ｅ１０、鏡像異性体２、２４０ｍｇ、ｙ＝９９％）を白色固体として得た。
【０４０２】
【表３１】
2017527630.tif 000085
【０４０３】
実施例１１及び実施例１２：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ１１及びＥ１２）
【化５３】
2017527630.tif 000086
【０４０４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ７、単一の鏡像異性体：鏡像異性体１、１３．５ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（１４ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）を得て、これを分取ＨＰＬＣに供してジアステレオ異性体を分離した。
【０４０５】
分取ＨＰＬＣ条件及び結果：
【０４０６】
【表３２】
2017527630.tif 000087
【０４０７】
産生：
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（相対立体化学、シン体）（Ｅ１１、４．７ｍｇ、ｙ＝３４％）１００％ｅｄ
【０４０８】
【表３３】
2017527630.tif 000088
【０４０９】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（相対立体化学、アンチ体）（Ｅ１２、４．２ｍｇ、ｙ＝３１％）１００％ｅｄ
【０４１０】
【表３４】
2017527630.tif 000089
【０４１１】
実施例１３及び実施例１４：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（Ｅ１３及びＥ１４）
【０４１２】
【化５４】
2017527630.tif 000090
【０４１３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８、１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（１３ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）を得て、これを分取ＨＰＬＣに供してジアステレオ異性体を分離した。
【０４１４】
分取ＨＰＬＣ条件及び結果：
【０４１５】
【表３５】
2017527630.tif 000091
【０４１６】
産生：
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（相対立体化学、アンチ体）（Ｅ１３、３ｍｇ、ｙ＝２３％）１００％ｅｄ
【０４１７】
【表３６】
2017527630.tif 000092
【０４１８】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オール（相対立体化学、シン体）（Ｅ１４、２．５ｍｇ、ｙ＝１９％）９５．４％ｅｄ
【０４１９】
【表３７】
2017527630.tif 000093
【０４２０】
実施例１５：（５Ｓまたは５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン（Ｅ１５）
【０４２１】
【化５５】
2017527630.tif 000094
【０４２２】
ＥｔＯＨ／水（１／１ｍＬ）混合物中の（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オンジヒドロクロリド（Ｅ８、単一の鏡像異性体：鏡像異性体２、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．２３ｍＬのＮａＯＨの１Ｍ水溶液を添加した。混合物を、夜通し還流させた。その後、混合物を室温まで冷まし、溶媒を減圧下で取り除き、残渣を再度ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、酢酸ナトリウムを添加し（１３ｍｇ）、混合物を夜通し還流させた。溶媒を減圧下で取り除いた翌日、残渣をアセトニトリルで倍散させ、（５Ｓまたは５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イミン（Ｅ１５、１９ｍｇ、ｙ＝６４％）を得た。
【０４２３】
【表３８】
2017527630.tif 000095
【０４２４】
実施例１６：Ｎ−［（５Ｓまたは５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン（Ｅ１６）
【０４２５】
【化５６】
2017527630.tif 000096
【０４２６】
ＥｔＯＨ／水（１／１ｍＬ）混合物中の（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オンジヒドロクロリド（Ｅ８、単一の鏡像異性体：鏡像異性体２、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後０．２１ｍＬのＮａＯＨの１Ｍ水溶液を添加した。混合物を、１時間還流させた。反応物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、アセトニトリルで倍散させ、Ｎ−［（５Ｓまたは５Ｒ，１０Ｅ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−イリデン］ヒドロキシルアミン（Ｅ１６、２４ｍｇ、ｙ＝９２％）を白色固体として得た。
【０４２７】
【表３９】
2017527630.tif 000097
【０４２８】
調製例２３：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２３）
【０４２９】
【化５７】
2017527630.tif 000098
【０４３０】
（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ８、単一の鏡像異性体：鏡像異性体２、９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を室温でＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（２６．１１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５５．１１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２３、１０９ｍｇ、ｙ＝９４％）を白色の発泡体として得た。
【０４３１】
【表４０】
2017527630.tif 000099
【０４３２】
調製例２４：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（Ｐ２４）
【０４３３】
【化５８】
2017527630.tif 000100
【０４３４】
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２３、１０９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を窒素雰囲気下で−１０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．１ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、夜通し撹拌した。混合物を、冷水で反応停止させた。分離した水層をＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を乾燥させた。濾過後、溶媒を濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（Ｐ２４、６４ｍｇ）を、１：１の比で得た。
【０４３５】
【表４１】
2017527630.tif 000101
【０４３６】
実施例１７及び実施例１８：（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ１７）、及び（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン（Ｅ１８）
【０４３７】
【化５９】
2017527630.tif 000102
【０４３８】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、３ｍＬのＤＣＭ中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−カルボン酸（５Ｓまたは５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（ｐ２４、６４ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ｍｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、及び（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エンの混合物を約１：１の比で得た（４９ｍｇ）。同様の調製物からの合わせたバッチ（６０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣに供した。
【０４３９】
ＬＣ／ＭＳ条件：
【０４４０】
【表４２】
2017527630.tif 000103
【０４４１】
勾配：
【０４４２】
【表４３】
2017527630.tif 000104
【０４４３】
曲線パラメータは、Ｗａｔｅｒｓの定義に従った（６＝直線、１１＝段階）。
【０４４４】
【表４４】
2017527630.tif 000105
【０４４５】
溶媒を除去した後、対応するギ酸アミドが産生された。
【０４４６】
後者の１つずつをＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中２ＭのＨＣｌで処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、化合物をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して以下を得た。
【０４４７】
（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ１７、１３ｍｇ）
【０４４８】
【表４５】
2017527630.tif 000106
【０４４９】
（５Ｓまたは５Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン（Ｅ１８、１５ｍｇ）
【０４５０】
【表４６】
2017527630.tif 000107
【０４５１】
調製例２５：８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ２５）
【０４５２】
【化６０】
2017527630.tif 000108
【０４５３】
１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２０、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら１８時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０／２０）して、８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２５、１６０ｍｇ、ｙ＝６０％）を黄色油として得た。
【０４５４】
【表４７】
2017527630.tif 000109
【０４５５】
調製例２６：８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｐ２６）
【０４５６】
【化６１】
2017527630.tif 000110
【０４５７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ２５、１６０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、次いで溶液を１時間撹拌した。溶液を留去し、ＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨ中１ＮのＮＨ３で溶出して、８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ２６、１２０ｍｇ、ｙ＝９３％）を淡黄色の発泡体として得た。
【０４５８】
【表４８】
2017527630.tif 000111
【０４５９】
調製例２７：８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（Ｐ２７）
【０４６０】
【化６２】
2017527630.tif 000112
【０４６１】
ＴＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ２６、１２０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．０４７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、濃縮し、ＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ２７、１５５ｍｇ、ｙ＝９８％）を黄色油として得た。
【０４６２】
【表４９】
2017527630.tif 000113
【０４６３】
実施例１９：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ１９）
【０４６４】
【化６３】
2017527630.tif 000114
【０４６５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１２−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１２−カルボン酸ベンジル（ｐ２７、１５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌＯ４７０％（０．２７０ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。その後、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを約９に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×３回）。有機相を乾燥させ、留去し、ＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）して、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（Ｅ１９、８ｍｇ、ｙ＝７％）を白色の発泡体として得た。
【０４６６】
【表５０】
2017527630.tif 000115
【０４６７】
調製例２９：１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ２９）
【０４６８】
【化６４】
2017527630.tif 000116
【０４６９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７７ｇ，３３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。結果として得られた乳状溶液を０℃に冷却し、次いで内部温度を５℃未満に保ちながら、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルヒドロクロリド（５ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌し、結果として黄色溶液を得た。０℃に冷却した後、臭化アリル（１．６ｍＬ、１８．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、夜通し撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。抽出及び相分離の後、水性相を１００ｍＬのＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）して、１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ２９、４．２３ｇ、ｙ＝８４％）を黄色油として得た。
【０４７０】
【表５１】
2017527630.tif 000117
【０４７１】
調製例３０：３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ３０）
【０４７２】
【化６５】
2017527630.tif 000118
【０４７３】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ２９、４．２３ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（４．６ｍＬ、４２．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流するまで加熱し、２時間撹拌した。更なるＡＣＥ−Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を還流させながら夜通し撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨで溶解し、１．５時間還流させた。溶媒を留去し、得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３が９８／２／０から８０／１５／５）して、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ３０、２．８７ｇ、ｙ＝９６％）を得た。
【０４７４】
【表５２】
2017527630.tif 000119
【０４７５】
調製例３１：３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（Ｐ３１）
【０４７６】
【化６６】
2017527630.tif 000120
【０４７７】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ３０、２．８７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（３．８６ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７３ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に到達させ、その温度で２時間撹拌しながら放置した。これを水で反応停止させ、相を分離させた。水性相をＤＣＭで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃが９５／５から８０／２０）して、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（ｐ３１、３．８５ｇ、ｙ＝８２％、ＵＶ  ａ／ａによる純度：６５％）を得た。
【０４７８】
【表５３】
2017527630.tif 000121
【０４７９】
調製例３２：１０−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（Ｐ３２）
【０４８０】
【化６７】
2017527630.tif 000122
【０４８１】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（ｐ３１、４ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６．２２ｍＬ、１１１．５ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１７．７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、還流させながら夜通し加熱した。混合物を室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を留去させた後、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃが９／１から６／４）して、１０−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（ｐ３２、２．６７８ｇ、ｙ＝６１．７％）を得た。
【０４８２】
【表５４】
2017527630.tif 000123
【０４８３】
調製例３３：１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（Ｐ３３）
【０４８４】
【化６８】
2017527630.tif 000124
【０４８５】
３−オキソ−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（ｐ３２、２．６７８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０＋３０ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌混合物に、ＯｓＯ４の４％水溶液（３．５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて添加し、結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（３．６８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、Ｅｔ２Ｏ（×３回）との間で分配した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃが８／２から６／４）して、１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（ｐ３３、２．０３ｇ、ｙ＝７５％）を無色の油として得た。
【０４８６】
【表５５】
2017527630.tif 000125
【０４８７】
調製例３４：８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（Ｐ３４）
【０４８８】
【化６９】
2017527630.tif 000126
【０４８９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１０−（２−オキソエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボン酸７−ベンジル１０−エチル（ｐ３３、２．０３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．７５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３と、ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃが８／２から５／５）して、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（ｐ３４、１．９８ｇ、ｙ＝８７％）を無色の油として得た。
【０４９０】
【表５６】
2017527630.tif 000127
【０４９１】
調製例３５：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（Ｐ３５）
【０４９２】
【化７０】
2017527630.tif 000128
【０４９３】
水素雰囲気下において、８−ベンジル−７−オキソ−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ベンジル（ｐ３４、１．９８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１３ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で取り除き、混合物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ３５、１．３３ｇ、粗製物質）を無色の油として得て、これを精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０４９４】
【表５７】
2017527630.tif 000129
【０４９５】
調製例３６：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｐ３６）
【０４９６】
【化７１】
2017527630.tif 000130
【０４９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−７−オン（ｐ３５、１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＡｌＨ４（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を還流するまで加熱し、１．５時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ３６、１．３３ｇ、粗製物質）を無色の油として得て、これを更なる精製無しに次のステップにおいて使用した。
【０４９８】
【表５８】
2017527630.tif 000131
【０４９９】
調製例３７：８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３７）
【０５００】
【化７２】
2017527630.tif 000132
【０５０１】
８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（ｐ３６、１．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した（×２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３７、１．８ｇ）を無色の油として得た。
【０５０２】
【表５９】
2017527630.tif 000133
【０５０３】
調製例３８：１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３８）
【０５０４】
【化７３】
2017527630.tif 000134
【０５０５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の８−ベンジル−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３７、１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を還流させながら２時間撹拌し、次いでこれを室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアで溶出した留分を合わせ、乾燥するまで留去して、１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３８、１．３３ｇ、ｙ＝９６％）を無色の油として得た。
【０５０６】
【表６０】
2017527630.tif 000135
【０５０７】
調製例３９：８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ３９）
【０５０８】
【化７４】
2017527630.tif 000136
【０５０９】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．１５ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３８、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら夜通し撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃが９５／５から８０／２０）して、８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３９、６５ｍｇ、ｙ＝１９％）を白色固体として得た。
【０５１０】
【表６１】
2017527630.tif 000137
【０５１１】
実施例２０：８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ２０）
【０５１２】
【化７５】
2017527630.tif 000138
【０５１３】
２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン−１３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ３９、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で夜通し撹拌した。４滴の３７％ＨＣｌを添加した翌日、溶液を還流するまで温め、これをその温度で１．５時間撹拌した。溶液を室温まで冷まし、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。アンモニアで溶出した留分を合わせ、乾燥するまで留去して、８−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサ−８，１３−ジアザジスピロ［４．０．４６．４５］テトラデカン（Ｅ２０、５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０５１４】
【表６２】
2017527630.tif 000139
【０５１５】
調製例４０：１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ４０）
【０５１６】
【化７６】
2017527630.tif 000140
【０５１７】
０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ピペリドン−４−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド（５ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．６５ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、撹拌を３０分間継続した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．１５５ｍＬ、３３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後ＮａＩ（１．２６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、その後５０℃で１０時間加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２回）で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ  １００％）して、１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ４０、１．１ｇ、ｙ＝２０％）を黄色油として得た。
【０５１８】
【表６３】
2017527630.tif 000141
【０５１９】
調製例４１：１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｐ４１）
【０５２０】
【化７７】
2017527630.tif 000142
【０５２１】
氷浴で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ４０、１．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ４１、７５０ｍｇ、ｙ＝６７％）をジアステレオ異性体の混合物として得て、これをそのまま使用した。
【０５２２】
【表６４】
2017527630.tif 000143
【０５２３】
調製例４２：ビス（４−フルオロフェニル）メタンアミン（Ｐ４２）
【０５２４】
【化７８】
2017527630.tif 000144
【０５２５】
ビス（４−フルオロフェニル）メタノン（１０ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（６５ｍＬ）の混合物を、空気に開放した状態で１７５℃に加熱した。１８時間後、この暗色の溶液を高温のまま水中に注ぎ入れ、次いでＤＣＭを添加した。有機相を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。この粗製アミド系中間生成物を、４０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）で処理して、結果として得られた混合物を還流するまで２時間加熱し、その後室温まで冷ました。回転蒸発装置で、体積を約１２０ｍＬまで低減した。残った混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳＣＸカートリッジで精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して、ビス（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ｐ４２、７．１５ｇ、ｙ＝７１％）を得た。
【０５２６】
【表６５】
2017527630.tif 000145
【０５２７】
調製例４３：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ４３）
【０５２８】
【化７９】
2017527630.tif 000146
【０５２９】
ステップａ：
室温のトルエン（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（ｐ４１、３００ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及びビス（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ｐ４２、４０５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中１ＭのＥｔ２ＡｌＣｌ溶液（１．８６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、混合物を、還流させながら２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ）して、８−ベンジル−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７３ｍｇ）を黄色油として得て、これを、同様の手順で調製した化合物の第２のバッチと合わせて総量１００ｍｇを得た。
【０５３０】
ステップｂ：
室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８−ベンジル−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ステップａより、１００ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下（１ａｔｍ）において室温で１６時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８５／１５）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ４３、５２ｍｇ）を無色の油として得た。
【０５３１】
【表６６】
2017527630.tif 000147
【０５３２】
実施例２１：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ２１）
【０５３３】
【化８０】
2017527630.tif 000148
【０５３４】
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ４３、５２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．１４０ｍＬ）中１ＭのＬｉＡｌＨ４を滴加し、混合物を還流させながら５時間撹拌した。混合物を−１０℃まで冷却して、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃを用いて濾過した。溶媒を留去した後、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＭｅＯＨを留去し、生成物をＤＣＭで抽出した（３ｍＬ×３回）。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オール（Ｅ２１、４７ｍｇ、ｙ＝９５％）を黄色の発泡体として得た。
【０５３５】
【表６７】
2017527630.tif 000149
【０５３６】
調製例４４：１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４４）
【０５３７】
【化８１】
2017527630.tif 000150
【０５３８】
２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンヒドロクロリド（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（１．９８ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（８９５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、２つの層が分離した。有機層をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、留去して、無色の油である１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４４、８３０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【０５３９】
【表６８】
2017527630.tif 000151
【０５４０】
調製例４５：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４５）
【０５４１】
【化８２】
2017527630.tif 000152
【０５４２】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４４、１５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、２８．２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロベンゼン（０．１２１ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を夜通し１００℃に加熱し、その後室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４５、８０ｍｇ、ｙ＝３０％）を白色固体として得た。
【０５４３】
【表６９】
2017527630.tif 000153
【０５４４】
調製例４６：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４６）
【０５４５】
【化８３】
2017527630.tif 000154
【０５４６】
ＴＨＦ中のＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体の２Ｍ溶液（０．７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、氷冷した２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４５、８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで更なる１０当量の、ＴＨＦ中のＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体の２Ｍ溶液を添加し、混合物を室温で更に１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４６、４４ｍｇ、ｙ＝５７％）を無色の油として得た。
【０５４７】
【表７０】
2017527630.tif 000155
【０５４８】
実施例２２：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２２）
【０５４９】
【化８４】
2017527630.tif 000156
【０５５０】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４６、４４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を留去し、粗製物質をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２２、２９ｍｇ、ｙ＝８５％）を淡黄色の油として得た。
【０５５１】
【表７１】
2017527630.tif 000157
【０５５２】
実施例２３：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２３）
【０５５３】
【化８５】
2017527630.tif 000158
【０５５４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２２、２２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液（０．０４５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、ＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２３、２０ｍｇ、ｙ＝８７％）を無色の油として得た。
【０５５５】
【表７２】
2017527630.tif 000159
【０５５６】
調製例４７：７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ４７）
【０５５７】
【化８６】
2017527630.tif 000160
【０５５８】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．１７４ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を乾燥させ、留去した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ｃＨｅｘからＥｔＯＡｃ）して、７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ４７、１６５ｍｇ、ｙ＝５９％）を白色の発泡体として得た。
【０５５９】
【表７３】
2017527630.tif 000161
【０５６０】
実施例２４：７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２４）
【０５６１】
【化８７】
2017527630.tif 000162
【０５６２】
ＴＨＦ中のＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体の２Ｍ溶液（０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、氷冷した７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ｐ４７、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで更なるＴＨＦ中のＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体の２Ｍ溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、溶液を室温で夜通し撹拌した。溶媒を留去し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ）して、７−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２４、２．９ｍｇ、ｙ＝６％）を得た。
【０５６３】
【表７４】
2017527630.tif 000163
【０５６４】
調製例４８：４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（Ｐ４８）
【０５６５】
【化８８】
2017527630.tif 000164
【０５６６】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（４．３９ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下において、ＬＤＡ（ヘキサン中１．５Ｍ溶液、２３ｍＬ、３４．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、結果として得られた暗橙色の溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。３−ブロモプロパンニトリル（２ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで反応混合物を４．５時間かけて−３０℃に到達させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥＡを反応混合物に添加した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７５／２５）して、４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ４８、２．１２ｇ、ｙ＝４０％）を淡黄色の油として得た。
【０５６７】
【表７５】
2017527630.tif 000165
【０５６８】
調製例４９：１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ４９）
【０５６９】
【化８９】
2017527630.tif 000166
【０５７０】
酢酸（３０ｍＬ）中の４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ４８、１．５９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｔＯ２（０．２３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ（Ｐａｒｒ）内において５．５ａｔｍで、機械的に激しく撹拌しながら夜通し水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この物質をＤＣＭ中に溶解させ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ４９、１．０３ｇ、ｙ＝７５％）を白色固体として得た。
【０５７１】
【表７６】
2017527630.tif 000167
【０５７２】
調製例５０：１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５０）
【０５７３】
【化９０】
2017527630.tif 000168
【０５７４】
ステップａ：
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ４８、３．９１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）、及びＰｔＯ２（０．５７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ（Ｐａｒｒ）内において５．５ａｔｍで、機械的に激しく撹拌しながら夜通し室温で水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。
【０５７５】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０／５ｍＬ）中の４−（３−アミノプロピル）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ステップａより、３．６１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４５ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃（外部温度）で夜通し撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、その後、有機溶媒を除去するために、これを減圧下で濃縮し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５０、１．４９ｇ、ｙ＝４４％）を白色固体として得た。
【０５７６】
【表７７】
2017527630.tif 000169
【０５７７】
調製例５１：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５１）
【０５７８】
【化９１】
2017527630.tif 000170
【０５７９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５０、１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１０分後、１−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロベンゼン（０．１３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃（外部温度）に加熱し、夜通し撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ７０／３０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５１、８５ｍｇ、ｙ＝３０％）を得た。
【０５８０】
【表７８】
2017527630.tif 000171
【０５８１】
調製例５２：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｐ５２）
【０５８２】
【化９２】
2017527630.tif 000172
【０５８３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５１、８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ｐ５２、６５ｍｇ、ｙ＝９７％）を白色の発泡体として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０５８４】
【表７９】
2017527630.tif 000173
【０５８５】
実施例２５：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２５）
【０５８６】
【化９３】
2017527630.tif 000174
【０５８７】
ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ｐ５２、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、氷浴を取り外し、反応混合物を還流させた。更なるＬｉＡｌＨ４（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を更に１時間還流させた。撹拌された反応混合物を−１０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、発泡が終了するまで、少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌したまま放置し、次いでこれを濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２５、１３ｍｇ、ｙ＝２３％）を得た。
【０５８８】
【表８０】
2017527630.tif 000175
【０５８９】
調製例５３：２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オンヒドロクロリド（Ｐ５３）
【０５９０】
【化９４】
2017527630.tif 000176
【０５９１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５０、５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（２．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オンヒドロクロリド（ｐ５３、３８０ｍｇ、ｙ＝７３％）を得た。
【０５９２】
【表８１】
2017527630.tif 000177
【０５９３】
調製例５４：９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（Ｐ５４）
【０５９４】
【化９５】
2017527630.tif 000178
【０５９５】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．０６４ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オンヒドロクロリド（ｐ５３、５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、濾過し、ＥｔＯＡｃで固体を洗浄し、次いで溶媒を留去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下で取り除いて、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ｐ５４、７９ｍｇ、ｙ＝８７％）を得た。
【０５９６】
【表８２】
2017527630.tif 000179
【０５９７】
実施例２６：９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２６）
【０５９８】
【化９６】
2017527630.tif 000180
【０５９９】
１ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（０．２４３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（ｐ５４、４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を３０分間還流させ、−２０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。混合物を、室温で１０分間撹拌したまま放置し、次いでこれを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ２６、４０．６ｍｇ、ｙ＝９４％）を白色の発泡体として得た。
【０６００】
【表８３】
2017527630.tif 000181
【０６０１】
調製例５５：４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（Ｐ５５）
【０６０２】
【化９７】
2017527630.tif 000182
【０６０３】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下において、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１ｍ溶液（１０．１ｍＬ．１０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。３−ブロモプロプ−１−エン（１．０ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に到達させ、その温度で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥＡで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥＡ  ９５／５）して、４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ５５、２．０５ｇ、ｙ＝８９％）を無色の油として得た。
【０６０４】
【表８４】
2017527630.tif 000183
【０６０５】
調製例５６：４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（Ｐ５６）
【０６０６】
【化９８】
2017527630.tif 000184
【０６０７】
４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ５５、１．８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３０／３０ｍＬ）中に溶解させ、ＯｓＯ４の４％水溶液（４．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＩＯ４（３．２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性相をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ５６、１．９８ｇ、ｙ＝定量的）を褐色油として得た。
【０６０８】
【表８５】
2017527630.tif 000185
【０６０９】
調製例５７：２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５７）
【０６１０】
【化９９】
2017527630.tif 000186
【０６１１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ５６、１．７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．８１ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０からＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）して、２−ベンジル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５７、１．２７ｇ、ｙ＝６５％）を得た。
【０６１２】
【表８６】
2017527630.tif 000187
【０６１３】
調製例５８：２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ５８）
【０６１４】
【化１００】
2017527630.tif 000188
【０６１５】
ステップａ
２ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、−２０℃に冷却された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（ｐ５７、１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応停止させた。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅｏＨ、０％から１０％）して、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８６ｇ）を得た。
【０６１６】
ステップｂ
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、０．７８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を室温で添加し、混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を乾燥するまで濃縮した。粗製物質をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５８、０．５６ｇ、ｙ＝６７％）を得た。
【０６１７】
【表８７】
2017527630.tif 000189
【０６１８】
実施例２７：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２７）
【０６１９】
【化１０１】
2017527630.tif 000190
【０６２０】
ステップａ
２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５８、０．１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び１−（クロロ−（４−フルオロフェニル）メチル）−４−フルオロベンゼン（０．１０９ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ）を添加した。混合物を夜通し８０℃に加熱した。ＤＣＭ及び水を添加し、２つの相を分離させた。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相は、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を得た。
【０６２１】
ステップｂ
２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出した。回収された化合物（５３ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した
ＬＣ／ＭＳ条件：
【０６２２】
【表８８】
2017527630.tif 000191
【０６２３】
勾配：
【０６２４】
【表８９】
2017527630.tif 000192
【０６２５】
曲線パラメータは、Ｗａｔｅｒｓの定義に従った（６＝直線、１１＝段階）。
【０６２６】
【表９０】
2017527630.tif 000193
【０６２７】
回収された生成物をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２７、１０．６ｍｇ、ｙ＝７％）を得た。
【０６２８】
【表９１】
2017527630.tif 000194
【０６２９】
実施例２８：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２８）
【０６３０】
【化１０２】
2017527630.tif 000195
【０６３１】
ステップａ
１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（２１７ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ５８、１６０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて濾過し、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）して、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０６３２】
ステップｂ
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、５ｍＬのＤＣＭ中の２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２８、１１０ｍｇ、ｙ＝４４％）を無色の油として得た。
【０６３３】
【表９２】
2017527630.tif 000196
【０６３４】
調製例５９：５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（Ｐ５９）
【０６３５】
【化１０３】
2017527630.tif 000197
【０６３６】
ＮａＨ（６０％、０．５９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．７６ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。１０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピロリジン−３−オン（２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１０分間かけて添加した。結果として得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ５９、２．１０ｇ、粗製物質）を得て、これをそのまま使用した。
【０６３７】
【表９３】
2017527630.tif 000198
【０６３８】
調製例６０：３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（Ｐ６０）
【０６３９】
【化１０４】
2017527630.tif 000199
【０６４０】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｐ５９、２．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液（２５ｍＬ）を少量ずつ添加した。５分後、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。
【０６４１】
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨで取り出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＮＨシリカにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）して、３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（ｐ６０、０．９４ｇ、ｙ＝４１％）を褐色油として得た。
【０６４２】
【表９４】
2017527630.tif 000200
【０６４３】
調製例６１：Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（Ｐ６１）
【０６４４】
【化１０５】
2017527630.tif 000201
【０６４５】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（ｐ６０、０．８４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）を添加し、その後ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（０．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。
【０６４６】
反応混合物を室温に到達させ、その温度で４時間撹拌した。
【０６４７】
反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）して、Ｎ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ６１、０．３３ｇ、ｙ＝２８．７％）を得た。
【０６４８】
【表９５】
2017527630.tif 000202
【０６４９】
調製例６２：２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｐ６２）
【０６５０】
【化１０６】
2017527630.tif 000203
【０６５１】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ６１、２２０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（６２．２５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後氷浴を取り外した。室温で２時間経った後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌで中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６２、１５８ｍｇ、粗製物質）を無色の油として得た。
【０６５２】
【表９６】
2017527630.tif 000204
【０６５３】
調製例６３：６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｐ６３）
【０６５４】
【化１０７】
2017527630.tif 000205
【０６５５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２−ベンジル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６２、２５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（３９８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１２７ｍｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６３、１５８ｍｇ、ｙ＝９６％）を無色の油として得た。
【０６５６】
【表９７】
2017527630.tif 000206
【０６５７】
調製例６４：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｐ６４）
【０６５８】
【化１０８】
2017527630.tif 000207
【０６５９】
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．１０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６３、７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら１時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６４、６５ｍｇ、ｙ＝４０％）を淡黄色の油として得た。
【０６６０】
【表９８】
2017527630.tif 000208
【０６６１】
実施例２９：２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２９）
【０６６２】
【化１０９】
2017527630.tif 000209
【０６６３】
ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．１３５ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６４、６５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に添加して、１時間還流させた。反応物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、溶媒を留去した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ２９、４４ｍｇ、ｙ＝７１％）を無色の油として得た。
【０６６４】
【表９９】
2017527630.tif 000210
【０６６５】
調製例６５：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（Ｐ６５）
【０６６６】
【化１１０】
2017527630.tif 000211
【０６６７】
１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（１７７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の、６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６３、８５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら６時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで溶媒を留去した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）して、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６５、７５ｍｇ、ｙ＝３５％）を淡黄色の油として得た。
【０６６８】
【表１００】
2017527630.tif 000212
【０６６９】
実施例３０：２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ３０）
【化１１１】
2017527630.tif 000213
【０６７０】
ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．１４ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−オン（ｐ６５、７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に添加して、混合物を還流させながら１時間撹拌した。反応物を−１０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）して、２−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン（Ｅ３０、４０ｍｇ、ｙ＝５５％）を無色の油として得た。
【０６７１】
【表１０１】
2017527630.tif 000214
【０６７２】
調製例６６：４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｐ６６）
【０６７３】
【化１１２】
2017527630.tif 000215
【０６７４】
ステップａ：
ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、０．５５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．５６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に、混合物を１０℃に保ちながら、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で１時間撹拌しながら放置した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．９６ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（２．０５ｇ）を粗製物質として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０６７５】
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（ステップａより、２．０５ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＨ４ＯＨの２８％水溶液（２６ｍＬ）を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。
その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨで取り出し、水性相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＮＨカラムにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）して、４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（ｐ６６、１．４８ｇ、ｙ＝６７％）を得た。
【０６７６】
【表１０２】
2017527630.tif 000216
【０６７７】
調製例６７：Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（Ｐ６７）
【０６７８】
【化１１３】
2017527630.tif 000217
【０６７９】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（ｐ６６、１．４８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、ＴＥＡ（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後５ｍＬのＤＣＭ中のクロロアセチルクロリドの溶液（０．５３５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴加した。
添加が完了したら、反応混合物を室温に到達させ、その温度で３０分間撹拌しながら放置した。その後、ＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。相が分離し、有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）して、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ６７、６１５ｍｇ、ｙ＝３１％）を得た。
【０６８０】
【表１０３】
2017527630.tif 000218
【０６８１】
調製例６８：９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６８）
【０６８２】
【化１１４】
2017527630.tif 000219
【０６８３】
ステップａ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］−２−クロロアセトアミド（ｐ６７、６１５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下において、鉱物油中のＮａＨ６０％分散液（１６６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後氷浴を取り外した。室温で１時間経った後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。相が分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（５６５ｍｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０６８４】
ステップｂ：
ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（ステップａより、５６５ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加した。添加が完了したら、混合物を還流するまで加熱し、その温度で４０分間撹拌した。その後、−２０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止させた。反応停止後、混合物を室温で３０分間撹拌したまま放置し、次いで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（５２０ｍｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０６８５】
ステップｃ：
９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザジスピロ［５．５］ウンデカン（５２０ｍｇ）を、室温でＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して後処理した。有機相を減圧下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＣｙ／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０）して、９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６８、１８６ｍｇ、ｙ＝２６％）を透明な油として得た。
【０６８６】
【表１０４】
2017527630.tif 000220
【０６８７】
調製例６９：１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ６９）
【０６８８】
【化１１５】
2017527630.tif 000221
【０６８９】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６８、１８６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１３３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ）を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６９、１５９ｍｇ、粗製物質）を白色のワックスとして得た。
【０６９０】
【表１０５】
2017527630.tif 000222
【０６９１】
実施例３１：９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３１）
【０６９２】
【化１１６】
2017527630.tif 000223
【０６９３】
ステップａ
アセトニトリル（１ｍＬ）中の９−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ６９、３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロベンゼン（２７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して７時間還流させ、次いで０．２当量の１−［クロロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロベンゼンを更に添加し、混合物を更に１時間還流させ、その後室温で撹拌したまま夜通し放置した。翌日、固体を濾過して取り除き、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を減圧下で取り除いて、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ）を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０６９４】
ステップｂ
ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップａより、６０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３１、２８ｍｇ、ｙ＝６６％）を油として得た。
【０６９５】
【表１０６】
2017527630.tif 000224
【０６９６】
調製例７０：４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（Ｐ７０）
【０６９７】
【化１１７】
2017527630.tif 000225
【０６９８】
ブロモホルム（１．７４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５／５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４ピペリドン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で７２時間激しく撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機相を廃棄した。水性相を氷浴で冷却し、２０％ＨＣｌを用いてｐＨを１に調整した。結果として得られた沈殿物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機物溶液を乾燥させ、留去した。粗製物質をシリカカートリッジを通して、ＥｔＯＡｃで溶出することで濾過した。留去後、結果として得られた固体を、高温のｎ−ヘキサンで倍散した。白色の沈殿物を濾過して、乾燥させて、４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ｐ７０、６５０ｍｇ、ｙ＝４２％）を得た。
【０６９９】
【表１０７】
2017527630.tif 000226
【０７００】
調製例７１：５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ７１）
【０７０１】
【化１１８】
2017527630.tif 000227
【０７０２】
ステップａ：
４−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（ｐ７０、６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＭｅＯＨ（１５／１０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、氷浴で冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン（２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、その後反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加した。有機相をＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、留去して、４−ブロモピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（６７０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０７０３】
ステップｂ：
２−アミノ−エタンチオール（２３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。ＫＯＨ（２３２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−ブロモピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（ステップａより、６７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を還流させながら４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭで再溶解させ、１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。その後、有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＣｙからＥｔＯＡｃ）して、５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７１、１００ｍｇ、ｙ＝１７％）を白色固体として得た。
【０７０４】
【表１０８】
2017527630.tif 000228
【０７０５】
調製例７２：９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（Ｐ７２）
【０７０６】
【化１１９】
2017527630.tif 000229
【０７０７】
ステップａ
５−オキソ−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｐ７１、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌを滴加した。溶液を室温で夜通し撹拌し、次いで溶媒を留去して、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンを塩酸塩（８０ｍｇ）として得た。
【０７０８】
ステップｂ
クロロビス（４−フルオロフェニル）メタン（０．０８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン塩酸塩（ステップａより、８０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら夜通し撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃを用いて濾過し、溶媒を留去した。粗製物質をＳＣＸカートリッジに装入し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出し、次いでシリカゲルにおけるＦＣで精製（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）して、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（ｐ７２、１００ｍｇ、ｙ＝７６％）を白色の発泡体として得た。
【０７０９】
【表１０９】
2017527630.tif 000230
【０７１０】
実施例３２：９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３２）
【０７１１】
【化１２０】
2017527630.tif 000231
【０７１２】
アルゴン中で、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（ｐ７２、１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで溶液を３０分間６０℃で加熱した。反応物を氷浴で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を留去した後、９−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｅ３２、８５ｍｇ、ｙ＝７５％）を白色の発泡体として得た。
【０７１３】
【表１１０】
2017527630.tif 000232
【０７１４】
生物学的方法
式Ｉの化合物の、ドーパミントランスポーターを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて判定することができる。
【０７１５】
ヒトトランスポーターＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する親和性の測定
ヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）、及びヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）に対する、本発明の化合物の親和性は、以下に記載されるアッセイによって判定することができる。親和性は、ＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに対する本発明の化合物の阻害定数という見地から表され、典型的には、チェン＝プルソフ等式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）を用いることで、競合実験から得られたＩＣ５０値から計算される。本発明の文脈においては、ｐＫｉ値（Ｋｉの負対数に対応する）がＫｉの代わりに使用される。ｐＫｉは、約０．３ｌｏｇ単位までしか正確であることが推定されない。
【０７１６】
ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ａ）膜調製
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、安定してヒトＤＡＴを発現するもの（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＮＥＴを発現するもの（ｈＮＥＴ−ＣＨＯ）、またはヒトＳＥＲＴを発現するもの（ｈＳＥＲＴ−ＣＨＯ）を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技法を用いる放射性リガンド結合アッセイ用の膜調製物のために使用する。各細胞株を、個々に、４５０μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補充された、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＦ−１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅにおいて培養する。細胞が７０〜８０％コンフルエントに到達したとき、３ｍＭの酪酸ナトリウムを細胞培地に添加した。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、バーゼン液を用いて（ＤＡＴ）、またはかき取ることによって（ＮＥＴ及びＳＥＲＴ）細胞を引き離した。細胞懸濁液を、４℃で、４１，０００ｇにおいて１０分間遠心分離する。結果として得られたペレットを、１５倍の体積の氷冷緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．３）中に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモゲナイザを用いて均質化し、前と同様に遠心分離する。結果として得られた膜ペレットを、最大１５倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、２０分間３７℃でインキュベートし、前と同様に４１，０００ｇで遠心分離する。最終的な膜ペレットを、５〜１０倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、０．５ｍｌのアリコートに分配し、使用するまで−８０℃で保存する。各調製物のタンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙキットを用いて判定される。
【０７１７】
ｂ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴに関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いた競合結合実験
本発明の化合物の、ヒトＤＡＴ、またはＮＥＴ、またはＳＥＲＴトランスポーターに対する親和性を、ＳＰＡ技術を用いて、組換えヒトＤＡＴ、ＮＥＴ、及びＳＥＲＴ膜における［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８、または［３Ｈ］ニソキセチン、または［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイを使用することで評価する。最終アッセイ体積は、３８４ウェルプレートにおいて、５０μＬである。
【０７１８】
簡潔に述べれば、０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または全結合（ＴＢ）用の０．５μＬのＤＭＳＯ、または非特異的結合（ＮＳＢ）用の１ｍＭのインダトラリン０．５μＬ（最終濃度１０μＭ）を、アッセイプレートに添加する。それぞれ、３０μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬまたは２５μｇ／ｍＬのＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴ膜；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の５ｎＭの［３Ｈ］ＷＩＮ−３５，４２８または５ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンまたは１ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム；それぞれ、ＤＡＴ、ＮＥＴ、ＳＥＲＴアッセイ用の２．５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬまたは４ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＲＰＮＱ０００１を含有する、５０μＬのＳＰＡ混合物を各ウェルに添加する。全ての成分を、アッセイ緩衝液に添加する（２０ｍＭのＨＰＥＰＳ  ｐＨ７．４、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．０１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）。０．０２％のＢＳＡは、ＤＡＴ結合にだけ使用した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ  Ａで密封し、１分間、８００ｒｐｍで遠心分離する。プレートを１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーに載せ、少なくとも４時間、または夜通し室温でインキュベートした後、放射活性をカウントする。Ｍｉｃｒｏｄｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）用のＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，ＵＫ）の四要素モデルを用いて、カーブフィッティング及びＩＣ５０の推定を行う。
【０７１９】
ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における取り込み機能アッセイ
本発明の化合物の、ＤＡＴ機能を遮断する作用強度は、ヒトＤＡＴを発現する組換えＣＨＯ細胞株（ｈＤＡＴ−ＣＨＯ）における取り込みアッセイを用いて測定される。作用強度は、３８４ウェルフォーマットにおいて、ＳＰＡ技術を用いて、ＤＡＴ−ＣＨＯ細胞における［３Ｈ］−ドーパミン取り込みの阻害に関して本発明の化合物を試験することによって、ｐＩＣ５０という見地から測定される。
【０７２０】
簡潔に述べれば、実験の日に、ｈＤＡＴ−ＣＨＯ細胞を、バーゼン液を用いて引き離し、ＳＰＡ混合物に添加する（細胞７５，０００個／ｍＬ）。このＳＰＡ混合物は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．３）中に以下の成分を含有する：０．０２％  ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、２ｍｇ／ｍＬのＳＰＡイメージングビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１０μＭのパルギリン、及び８０ｎＭの［３Ｈ］−ドーパミン。ＳＰＡ混合物を、ウェル当たり５０μｌで、ウェル当たり０．５μＬの未希釈のＤＭＳＯ中の試験化合物、または０．５μＬのＤＭＳＯ（対照取り込み）、または０．５μＬの標準的阻害剤インダトラリン（アッセイの最終段階で１０μＭ）を含有する、３８４ウェルプレートに添加する。プレートをＴｏｐ−ｓｅａｌ  Ａで密封し、１５〜３０分間の時間間隔で、Ｖｉｅｗｌｕｘ計器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取る。最初の最も高いシグナルを、データ分析に使用する。
【０７２１】
インビトロＲａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）を用いたテール電流の記録によるｈＥＲＧチャネルに対する効果の測定
本発明の化合物の、ヒトＥＲＧカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）テール電流を阻害する作用強度は、Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）（急速イオンチャネル電気生理）アッセイを用いて、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされた組換えＨＥＫ２９３細胞株において評価される。Ｒａｐｉｄ  ＩＣＥ（商標）は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を活用する、自動パッチクランプアッセイである。
【０７２２】
簡潔に述べれば、記録前に、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ−グルタミンで補充した最小必須培地において、細胞を２４〜７２時間培養する。実験の日に、細胞をＴｒｙｐＬＥで引き離し、計器に載せるように準備する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの場合、細胞は最終的に１５０μｌの細胞外緩衝液中に再懸濁されるが、一方でＱＰａｔｃｈの場合、細胞は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ及びダイズトリプシン阻害剤を含有する７ｍｌの無血清培地に再懸濁され、直ぐに機器の細胞貯蔵タンク内に置かれる。細胞外緩衝液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３７；ＫＣｌ  ４；ＣａＣｌ２  １．８；ＭｇＣｌ２  １．０；Ｄ−グルコース  １０；Ｎ  ２  ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０；１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４。ピペット溶液の組成は、以下の通りである（ｍＭ）：ＫＣｌ  １３０；ＭｇＣｌ２  １．０；エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）５；ＭｇＡＴＰ  ５；ＨＥＰＥＳ  １０；１ＭのＫＯＨでｐＨ７．２。電圧プロトコルは以下のステップを含む：２００ｍ秒間の−８０ｍＶから−５０ｍＶへのステップ、４．８秒間の＋２０ｍＶ、５秒間の−５０ｍＶへのステップ、次いで−８０ｍＶの保持電位へのステップ。本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、細胞外緩衝液中において希釈して、０．１％ＤＭＳＯ中の最終試験濃度（０．１、１、及び１０μＭ）を達成する。電圧プロトコルを実行し、実験中継続的に記録する。次いで、細胞外緩衝液中の０．１％ＤＭＳＯに対応するビヒクルを３分間適用し、その後試験物質を３連で適用する。標準的な合わせた曝露時間は５分間である。４つの連続的な電圧パルスから記録されたテール電流振幅値の平均を使用して、ビヒクル前処理と比較した残余電流（対照％）を計算することで、各細胞に関する試験物質の効果を計算する。データは、試験した各濃度について阻害％として報告され、ＩＣ５０値は、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓまたはＱＰａｔｃｈソフトウェアを用いて推定する。少なくとも２つの細胞を試験し、結果が発散する場合にはそれ以上試験する。
【０７２３】
本発明の代表的化合物を、上に記載される手順に従って試験した。結果を下の表１に列挙する。
表１
【０７２４】
【表１１１】
2017527630.tif 000233
【表１１２】
2017527630.tif 000234
【０７２５】
上述の明細書は、例証を目的として実施例を提供することで、本発明の原理について教示するものであるが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲内に入る、通常の変形、適合、及び／または修正の全てを包括することが理解されるであろう。
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