(57)【要約】本発明は、式Ｉａ：2017514832.tif 000135を有するＪＡＫ１抑制剤を調製する方法及び前記抑制剤の新しい形態に関する。
2017514832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2017514832.tif 000089
の化合物の調製方法であって、式Ｉｂ：
【化２】
2017514832.tif 000090
の化合物と、第１の強塩基とを第１の溶媒成分の存在下で反応させることを含む、前記調製方法。
【請求項２】
前記第１の強塩基がアルコキシド塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の強塩基がアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の強塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉｂの化合物が、前記式Ｉｂの化合物、及び前記式Ｉｂの化合物と前記強塩基との前記反応前の前記式Ｉａの化合物を含む組成物中に存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉａの化合物が式ＩＩ：
【化３】
2017514832.tif 000091
の化合物として調製される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物が、Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬及び第２の溶媒成分の存在下で、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂ：
【化４】
2017514832.tif 000092
の化合物を含む組成物と、式ＩＶ：
【化５】
2017514832.tif 000093
の化合物とを反応させることを含む方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記式ＩＩＩａの化合物及び前記式ＩＩ１ｂの化合物を含む組成物を反応させる前に、前記式ＩＶの化合物を前記第２の溶媒成分の前記Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬と反応させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬がテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムである、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式ＩＩＩａの化合物及び前記式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物が、水素化触媒及び第３の溶媒成分の存在下で、式Ｖａの化合物及び式Ｖｂの化合物：
【化６】
2017514832.tif 000094
を含む組成物と水素ガスとを反応させることを含む方法によって調製される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化触媒が炭素上のパラジウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｖａの化合物及び前記式Ｖｂの化合物を含む組成物が、第１の三級アミン塩基及び第４の溶媒成分の存在下で、式ＶＩ：
【化７】
2017514832.tif 000095
の化合物またはその塩と、式ＶＩＩ：
【化８】
2017514832.tif 000096
の化合物とを反応させることを含む方法によって調製されており、
Ｘがハロ基である、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式ＶＩの化合物またはその塩が式ＶＩａ：
【化９】
2017514832.tif 000097
の塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘがクロロである、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の三級アミン塩基がＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式ＶＩの化合物またはその塩が式ＶＩａ：
【化１０】
2017514832.tif 000098
の塩であって；
前記第４の溶媒成分がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んでおり；
前記第１の三級アミン塩基がＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンであり；及びＸがクロロである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式ＶＩの化合物またはその塩が、脱保護条件下で式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2017514832.tif 000099
の化合物を反応させて、前記式ＶＩの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製されており、
Ｐ１がアミン保護基である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記脱保護条件が式ＶＩＩＩの化合物と第１の強酸とを反応させることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の強酸がＨＣｌである、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、前記第２の強塩基及び第５の溶媒成分の存在下で、式ＩＸ：
【化１２】
2017514832.tif 000100
の化合物を反応させることを含む方法によって調製されており、
【化１３】
2017514832.tif 000101
がシス−またはトランス−結合を示す、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の強塩基がＣ１−６アルコキシド塩基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルコキシド塩基がナトリウムメトキシドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式ＩＸの化合物が、第２の強酸及び第６の溶媒成分の存在下で、式Ｘ：
【化１４】
2017514832.tif 000102
の化合物を反応させることを含む方法によって調製されており、
【化１５】
2017514832.tif 000103
がシス−またはトランス−結合を示す、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の強酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｘの化合物が、第７の溶媒成分の存在下で、
（ｉ）式ＸＩＩ：
【化１６】
2017514832.tif 000104
の化合物とウィッティヒ試薬とを反応させることを含む方法によって調製され、前記ウィッティヒ試薬が式ＸＸＩ：
【化１７】
2017514832.tif 000105
の化合物を第３の強塩基の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（ｉ）の前に、前記式ＸＸＩの化合物が前記第７の溶媒成分中の前記第３の強塩基と反応する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｒａ及び前記Ｒｂがそれぞれエチルである、請求項２６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第３の強塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記式ＸＩＩの化合物が式ＸＩＩＩ：
【化１８】
2017514832.tif 000106
の化合物を酸化することを含む方法によって調製される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記酸化が第１の酸化剤を式ＸＩＩＩの化合物に添加して、第１の混合物を形成することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の酸化剤が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の酸化剤を前記添加することが塩化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で行われる、請求項３１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸化が前記第１の混合物へ塩基及び第２の酸化剤を添加することを更に含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２の酸化剤がＮ−ハロスクシンイミド化合物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の酸化剤がＮ−クロロスクシンイミドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＸＩＩＩの化合物が、式ＸＶ：
【化１９】
2017514832.tif 000107
の化合物と、式ＸＩＶ：
【化２０】
2017514832.tif 000108
の化合物とを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩及び第８の溶媒成分の存在下で、反応させることを含む方法により調製される、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記式ＸＶの化合物が、第１の還元剤及び第９の溶媒成分の存在下で、式ＸＶＩ：
【化２１】
2017514832.tif 000109
の化合物を反応させることを含む方法によって調製される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の還元剤が水素化ホウ素リチウムである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、水素化触媒及び第１０の溶媒成分の存在下で、式ＸＶＩＩ：
【化２２】
2017514832.tif 000110
の化合物と水素ガスとを反応させることを含む方法によって調製される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記水素化触媒が炭素上のパラジウムである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式ＸＶＩＩの化合物が、第１１の溶媒成分の存在下で、
（ｉ）式ＸＶＩＩＩ：
【化２３】
2017514832.tif 000111
の化合物とウィッティヒ試薬とを反応させることを含む方法によって調製され、前記ウィッティヒ試薬が式ＸＸＩＩ：
【化２４】
2017514832.tif 000112
の化合物と第４の強塩基とを反応させることを含む方法によって調製されており、
前記Ｒａ１、前記Ｒｂ１及び前記Ｒｃ１がそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
前記Ｙ−がハロゲン化物イオンである、請求項４０〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｙ−がＣｌ−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｒａ１、前記Ｒｂ１及び前記Ｒｃ１がそれぞれメチルである、請求項４２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｒａ１、前記Ｒｂ１及び前記Ｒｃ１がそれぞれｎ−ブチルである、請求項４２〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第４の強塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記第４の強塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式ＸＶＩＩＩの化合物が、式ＸＩＸ：
【化２５】
2017514832.tif 000113
の化合物を弱有機酸及び第１２の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって形成される、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記弱有機酸が酢酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記式ＸＩＸの化合物が、第２の三級アミン塩基及び第１３の溶媒成分の存在下で、
（ｉ）式ＸＸ：
【化２６】
2017514832.tif 000114
の化合物と式ＸＸＩＩＩ：
【化２７】
2017514832.tif 000115
の化合物とを反応させて、式ＸＸＩＶ：
【化２８】
2017514832.tif 000116
の化合物を形成することを含む方法により形成されており、
前記Ｒａ２がＣ１−４アルコキシであり、
Ｘ１がハロである、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
式ＸＸＩＩＩの化合物がクロロギ酸エチルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の三級アミン塩基がＮ−メチルモルホリンである、請求項５０〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記式ＸＸＩＶの化合物を第２の還元剤で還元することを更に含む、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
式Ｉａ：
【化２９】
2017514832.tif 000117
の化合物の無水の形態。
【請求項５６】
前記無水の形態が結晶である、請求項５５に記載の形態。
【請求項５７】
請求項５５の式Ｉａの化合物の無水の形態を形成する方法であって、該方法が、
（ｉ）ｎ−ヘプタンを式ＩＩ：
【化３０】
2017514832.tif 000118
の化合物及び第１の溶媒成分を含む第１の混合物に加えることを含んでおり、前記第１の溶媒成分が酢酸エチルを含む、前記方法。
【請求項５８】
前記第１の溶液成分がメタノールを更に含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
（ｉ）の前に、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物をメタノールに溶解させて、式Ｉａの化合物及びメタノール含有第２の溶媒成分を含む第２の混合物を形成することと、
（ｉｉｉ）前記第２の混合物を研磨濾過することと、
（ｉｖ）酢酸エチルを前記第２の混合物に添加して、前記第１の混合物を形成することと、を更に含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第１の混合物を約６０℃〜約７５℃の温度まで加熱することを更に含む、請求項５８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも一部の酢酸エチル及びメタノールを除去して、蒸留により前記第１の混合物を形成することを含む、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
式ＶＩＩＩ：
【化３１】
2017514832.tif 000119
の化合物であって、
Ｐ１がアミン保護基である、化合物。
【請求項６３】
Ｐ１がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
式のＶＩａ：
【化３２】
2017514832.tif 000120
の塩。
【請求項６５】
式Ｖａ：
【化３３】
2017514832.tif 000121
の化合物、またはその塩。
【請求項６６】
式Ｖｂ：
【化３４】
2017514832.tif 000122
の化合物、またはその塩。
【請求項６７】
式ＩＩＩａ：
【化３５】
2017514832.tif 000123
の化合物、またはその塩。
【請求項６８】
式ＩＩＩｂ：
【化３６】
2017514832.tif 000124
の化合物、またはその塩。
【請求項６９】
式ＩＩ：
【化３７】
2017514832.tif 000125
の化合物の調製方法であって、該方法が、水を含む溶剤成分中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの無水物形態を懸濁させることを含む、前記方法。
【請求項７０】
前記懸濁させることがおよそ室温で行われる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記溶媒成分が水である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
式ＩＩ：
【化３８】
2017514832.tif 000126
の化合物の調製方法であって、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルと、イソプロパノール及び水を含む溶媒成分と、を含む第１の混合物から式ＩＩの化合物を分離することを含む、方法。
【請求項７３】
前記分離の前に、
（ａ）イソプロパノールを含む溶媒成分に、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルを溶解して、第２の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第２の混合物に水を添加して前記第１の混合物を形成することであって、溶媒成分がイソプロパノールと水を含む、第１の混合物を形成することと、を更に含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記分離の前に、前記第１の混合物から少なくとも一部の前記溶媒成分を除去することを更に含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
（ａ）及び（ｂ）を約４０℃〜約６０℃で実施する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物が、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物：
【化３９】
2017514832.tif 000127
を含む組成物と、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール：
【化４０】
2017514832.tif 000128
またはその塩とを反応させることを含む方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項７７】
前記（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールが、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン：
【化４１】
2017514832.tif 000129
と、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムとを反応させることによって調製される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オンとテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムとを反応させて（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールを形成すること、及び（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールと式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物とを反応させることの前記工程が、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールを分離することなく、同じポットで行われる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物が、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物：
【化４２】
2017514832.tif 000130
を含む組成物と、（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダート：
【化４３】
2017514832.tif 000131
とを反応させることを含む方法によって調製される、請求項５に記載の方法。
【請求項８０】
前記（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートが、（Ｒ）−１−酢酸シアノエチル：
【化４４】
2017514832.tif 000132
と、エタノールとを強酸の存在下で反応させることによって調製される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
（Ｒ）−１−酢酸シアノエチルとエタノールとの反応で使用する前記強酸が塩化水素である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記（Ｒ）−１−酢酸シアノエチルが、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩：
【化４５】
2017514832.tif 000133
と、塩化シアヌルとを反応させることによって形成される、請求項８０〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩が、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド：
【化４６】
2017514832.tif 000134
を、塩化アセチルにより第３の三級アミン塩基の存在下で保護することによって調製される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記第３の三級アミン塩基が４−メチルモルホリンである、請求項８３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年４月３０日出願の米国特許第６１／９８６，７３８号及び２０１４年４月３０日出願の米国特許第６１／９８６，７８９号の利益を主張し、それぞれの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＪＡＫ１阻害剤の調製方法及び前記阻害剤の新しい形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）によって制御される生物学的プロセスは様々であるが、例としては特に、細胞成長、細胞生存、細胞分化、器官形成、形態形成、新血管形成、組織修復、及び組織再生が挙げられる。プロテインキナーゼはまた、癌を含む多くのヒト疾患において特殊な役割を担っている。敗血症に対し宿主が起こす炎症反応に関与する多くの経路は、サイトカイン、低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質によって制御される。サイトカインは細胞の分化、増殖及び活性化に影響を与え、炎症誘発性反応及び抗炎症性反応の両方を調節することで、宿主が病原体に適切に応答するのを可能にする。広範なサイトカインのシグナル伝達には、タンパク質チロシンキナーゼ及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）からなるヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）が含まれる。既知の哺乳類のＪＡＫは、ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；及びＬ−ＪＡＫとしても知られている）、ならびにＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２）の４つある。
【０００４】
サイトカインによって刺激される免疫性及び炎症性反応は病因の１つとなっている。重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）などの症状は免疫系の抑制から生じているが、一方で機能亢進性または不適当な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）、ならびに強皮症及び変形性関節症などの病気の症状の一因となる（非特許文献１）。
【０００５】
ＪＡＫの発現量の不足は、多くの病状と関連している。例えばＪａｋ１−／−マウスは出生時から発育が遅延し、授乳することができないため、周産期に死亡してしまう（非特許文献２）。Ｊａｋ２−／−マウス胎児は貧血性であり、赤血球造血が行われないために、交尾後およそ１２．５日目に死亡する。
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特に４種のＪＡＫすべてが、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及びその他の関連する下気道炎症性疾患の発病に関わっていると考えられている。ＪＡＫを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的なアレルギー反応であるかどうかに関わらず、鼻及び副鼻腔洞を冒す疾患／状態など（例えば鼻炎及び副鼻腔炎）の上気道の炎症性疾患／状態に関連付けられている。
またＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路も、眼の炎症性疾患／状態、及び慢性的なアレルギー反応と密接な関係があるとされてきた。
【０００７】
癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン（例えばＩＬ−６もしくはＧＭ−ＣＳＦ）による刺激によって、またはＳＯＣＳ（抑制因子もしくはサイトカインのシグナル伝達）もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害剤）などのＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の減少によって引き起こされる場合がある（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達及びその他のＪＡＫの下流経路（例えば、Ａｋｔ）の活性化は、多くの癌型における予後不良に関連しているとされてきた（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを介してシグナル伝達する、高レベルの循環サイトカインは、悪液質及び／または慢性疲労の原因と関係がある。ＪＡＫ阻害はそれ自体で潜在的な抗腫瘍活性以外にも及ぶ理由から、癌患者にとって有効な場合がある。
ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本能性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）の患者に対し有効な場合がある（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼを阻害することにより、造血細胞の増殖が減少するが、このことは、ＪＡＫ２がＰＶ、ＥＴ及びＭＭＭ患者における薬理的抑制のための標的候補であることを示している。
【０００８】
ＪＡＫの阻害は、乾癬などの皮膚の免疫不全、及び皮膚感作を患う患者に有効な場合がある。乾癬の持続は、種々のケモカイン及び増殖因子に加えて（ＪＣＩ，１１３：１６６４−１６７５）、いくつかの炎症性サイトカインに依存すると考えられているが、その多くはＪＡＫを介してシグナル伝達する（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ２（１）：１６−３２
【非特許文献２】Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ９３（３）：３７３−８３
【非特許文献３】Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２
【非特許文献４】Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：２４７４−２４８８，２０００
【非特許文献５】Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７
【非特許文献６】Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがってＪＡＫなどのキナーゼを阻害する新規または改善された薬剤は、免疫系及び炎症系経路の増強または抑制を目的とした、新規でより効果の高い医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患、機能亢進性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、ならびに他の医薬品により引き起こされるいくつかの免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触皮膚炎または下痢）を予防ならびに治療するための薬剤を開発するために常に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本明細書に記載のその組成物及び方法は、これらの要求及びその他の目的に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉａ：
【化１】
2017514832.tif 000003
の化合物の調製方法であって、式Ｉｂ：
【化２】
2017514832.tif 000004
の化合物と、第１の強塩基とを第１の溶媒成分の存在下で反応させることを含む、調製方法を提供する。
【００１２】
本出願は、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの無水物形態を提供する。
【００１３】
本出願は、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの水和物形態も提供する。
【００１４】
本出願は更に、式Ｉａの化合物の合成に有用な種々の中間体も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例９の化合物のＤＳＣサーモグラム特性を示す。
【図２】実施例９の化合物のＴＧＡサーモグラム特性を示す。
【図３】実施例９の化合物のＸＲＰＤパターン特性を示す。
【図４】実施例１０の化合物のＤＳＣサーモグラム特性を示す。
【図５】実施例１０の化合物のＴＧＡサーモグラム特性を示す。
【図６】実施例１０の化合物のＸＲＰＤパターン特性を示す。
【図７】実施例９の化合物の蒸気吸着／脱着等温線（第１の丸）特性を示す。
【図８】実施例９の化合物の蒸気吸着／脱着等温線（第４の丸）特性を示す。
【図９】動的蒸気吸着（ＤＶＳ）試験前後の実施例９の化合物のＸＲＰＤパターンの重ね合わせを示す。
【図１０】相対湿度７５％及び４０℃で設定された湿潤器内で５日後に、実施例９の化合物のＸＲＰＤパターン特性を示す。
【図１１】相対湿度７５％及び４０℃で設定された湿潤器内で５日後に、実施例９の化合物のＴＧＡサーモグラム特性を示す。
【図１２】相対湿度７５％及び４０℃で設定された湿潤器内で５日後に、実施例９の化合物のＤＳＣサーモグラム特性を示す。
【図１３】相対湿度９０％及び３０℃で設定された湿潤器内で７日後に、実施例９の化合物のＸＲＰＤパターン特性を示す。
【図１４】相対湿度９０％及び３０℃で設定された湿潤器内で７日後に、実施例９の化合物のＴＧＡサーモグラム特性を示す。
【図１５】相対湿度９０％及び３０℃で設定された湿潤器内で７日後に、実施例９の化合物のＤＳＣサーモグラム特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明はとりわけ、式Ｉａ：
【化３】
2017514832.tif 000005
の化合物である、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルを生成するための方法及び中間体、ならびに式Ｉａの化合物の新しい形態を提供する。式Ｉａの化合物は、該化合物の無水物及び水和物を含む。例えば本出願は、式Ｉａの化合物の新しい無水物及び一水和物を提供する。一水和物は式ＩＩ：
【化４】
2017514832.tif 000006
を有する。
【００１７】
本出願は、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの無水物を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、無水物は実質的に単離されている。いくつかの実施形態において、無水物は結晶である。
【００１９】
いくつかの実施形態において無水物は、約１８５℃で開始する吸熱ピークを有する示差走査熱量サーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において無水物は、約１９０℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において無水物は、図１に示すように実質的にＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において無水物は、最大約２００℃までに約１．２５％の重量喪失少を有する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において無水物は、図２に示すように実質的にＴＧＡサーモグラムを有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において無水物は、２シータに関して約８．８°、約１０．５°、約１６．３°、約１７．５°、約１９．１°、約２１．２°、約２４．０°及び約２６．４°から選択される、少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において無水物は、２シータに関して約８．８°、約１０．５°、約１６．３°、約１７．５°、約１９．１°、約２１．２°、約２４．０°及び約２６．４°から選択される、少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において無水物は、２シータに関して約８．８°、約１０．５°、約１６．３°、約１７．５°、約１９．１°、約２１．２°、約２４．０°及び約２６．４°から選択される、少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において無水物は、２シータに関して約８．８°、約１０．５°、約１６．３°、約１７．５°、約１９．１°、約２１．２°、約２４．０°及び約２６．４°から選択される、少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において無水物は、２シータに関して約８．８°、約１６．３°、約１９．１°、約２４．０°及び約２６．４°から選択される、少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において無水物は、図３に示すように実質的にＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において無水物は、図７に示すように実質的に蒸気吸着／脱着等温線を有する。いくつかの実施形態において無水物は、図８に示すように実質的に蒸気吸着／脱着等温線を有する。
【００２３】
本出願は、式ＩＩ：
【化５】
2017514832.tif 000007
の化合物である、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの一水和物も提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態では一水和物は、約５％の含水量を有する。いくつかの実施形態において、一水和物は実質的に単離されている。いくつかの実施形態において、一水和物は結晶である。
【００２５】
いくつかの実施形態において一水和物は、約６９℃で開始する吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において一水和物は、約１０６℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。
【００２６】
いくつかの実施形態において一水和物は、約１３１℃で開始する吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において一水和物は、約１４０℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において一水和物は、図４に示すように実質的にＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２７】
いくつかの実施形態において一水和物は、最大約１５０℃まで約５％の重量喪失少を有するＴＧＡサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において一水和物は、図５に示すように実質的にＴＧＡサーモグラムを有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において一水和物は、２シータに関して約８．５°、約８．７°、約１４．６°、約１５．１°、約１９．４°、約２５．１°、及び約２６．５°から選択される、少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において一水和物は、２シータに関して約８．５°、約８．７°、約１４．６°、約１５．１°、約１９．４°、約２５．１°、及び約２６．５°から選択される、少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において一水和物は、２シータに関して約８．５°、約８．７°、約１４．６°、約１５．１°、約１９．４°、約２５．１°、及び約２６．５°から選択される、少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において一水和物は、２シータに関して約８．５°、約８．７°、約１４．６°、約１５．１°、約１９．４°、約２５．１°、及び約２６．５°から選択される、少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において一水和物は、図６に示すように実質的にＸＲＰＤパターンを有する。
【００２９】
反射のＸＲＰＤパターン（ピーク）は、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられる。ＸＲＰＤピークの相対的強度は、とりわけ試料調製技術、結晶サイズの分布、使用される種々のフィルター、試料実装手順及び使用される特定の機器によって大きく異なり得ることがよく知られている。いくつかの例において、機器の種類または設定に応じて、新しいピークが観測され得る、または既存のピークが消失し得る。本明細書に使用される「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。更に機器の差異及び他の要因は、２シータ値に影響を与え得る。したがってピークの帰属は、本明細書に記載されるもののように、プラスマイナス約０．２°（２シータ）変動し得、また本明細書でＸＲＰＤに関して使用される「実質的に」及び「約」という用語は上述の変動を包含することを意図する。
【００３０】
同様にしてＤＳＣ、ＴＧＡまたは他の温度実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変動し得る。したがっていずれかの図または「約」という用語で示される「実質的に」ＤＳＣサーモグラムを有する本明細書に記載の結晶形は、前記変動を受け入れると理解される。
【００３１】
本出願は更に、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの無水物を形成する方法を提供しており、該方法は、
（ｉ）ｎ−ヘプタンを式ＩＩ：
【化６】
2017514832.tif 000008
の化合物及び第１の溶媒成分を含む第１の混合物に加えることを含んでおり、第１の溶媒成分は酢酸エチルを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、第１の溶媒成分はメタノールを更に含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、（ｉ）の前に、
（ｉｉ）式ＩＩの化合物をメタノールに溶解させて、式Ｉａの化合物及びメタノール含有第２の溶媒成分を含む第２の混合物を形成することと、
（ｉｉｉ）第２の混合物を研磨濾過することと、
（ｉｖ）酢酸エチルを第２の混合物に添加して、第１の混合物を形成することと、を更に含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、第１の混合物を約６０℃〜約７５℃の温度まで加熱することを更に含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、少なくとも一部の酢酸エチル及びメタノールを除去して、蒸留により第１の混合物を形成することを更に含む。
【００３６】
本出願は、式Ｉａ：
【化７】
2017514832.tif 000009
の化合物を調製する方法であって、式Ｉｂ：
【化８】
2017514832.tif 000010
の化合物と、第１の強塩基とを第１の溶媒成分の存在下で反応させることを含む、調製方法を更に提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、強塩基はアルコキシド塩基である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、強塩基はアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、強塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、第１の溶媒成分はイソプロピルアルコールを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、第１の溶媒成分はイソプロピルアルコール及びテトラヒドロフランを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物と強塩基との反応はおよそ室温で行われる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、強塩基の約０．０５〜約０．１５等量は式Ｉｂの化合物の１当量に対して用いられる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂの化合物、及び前記式Ｉｂの化合物と前記強塩基との反応前の式Ｉａの化合物を含む組成物中に存在する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物と反応する強塩基は第１の強塩基と呼ばれる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は式ＩＩ：
【化９】
2017514832.tif 000011
の化合物として調製される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物：
【化１０】
2017514832.tif 000012
を含む組成物と、式ＩＶ：
【化１１】
2017514832.tif 000013
の化合物とを、Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬と第２の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製される。
【００４８】
いくつかの実施形態では反応前に、式ＩＶの化合物と第２の溶媒成分中の前記Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬とを反応させる。
【００４９】
いくつかの実施形態では反応工程は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物の反応として見なされる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、第２の溶媒成分はエタノールを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、第２の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、第２の溶媒成分はエタノール及びテトラヒドロフランを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物の組成物と式ＩＶの化合物との反応は、還流温度で行われる。
【００５５】
いくつかの実施形態では式ＩＶの化合物の約２〜約４等量は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を合わせた量の１等量に対して用いられる。
【００５６】
いくつかの実施形態ではアルキルオキソニウム試薬の約２〜約４等量は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を合わせた量の１等量に対して用いられる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物は、式Ｖａの化合物及び式Ｖｂの化合物：
【化１２】
2017514832.tif 000014
を含む組成物と、水素ガスとを、水素化触媒及び第３の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、水素化触媒は炭素上のパラジウムである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、第３の溶媒成分は２，２，２−トリフルオロエタノールを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施される。
【００６１】
いくつかの実施形態では反応工程は、式Ｖａの化合物及び式Ｖｂの化合物を含む組成物の反応として見なされる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、約５〜約１５重量％の水素化触媒は式Ｖａの化合物及び式Ｖｂの化合物の総量に基づいて用いられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、前記式Ｖａの化合物及び前記式Ｖｂの化合物を含む組成物が、式ＶＩ：
【化１３】
2017514832.tif 000015
の化合物またはその塩と、式ＶＩＩ：
【化１４】
2017514832.tif 000016
の化合物とを、三級アミン塩基及び第４の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、
Ｘはハロ基である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物またはその塩は、式ＶＩａ：
【化１５】
2017514832.tif 000017
の塩である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、三級アミン塩基がＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物の反応に存在する三級アミン塩基は第１の三級アミン塩基と呼ばれる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、第４の溶媒成分はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において前記反応は、約６５℃〜約７５℃の温度で実施される。
【００７０】
いくつかの実施形態では反応工程は、式ＶＩの化合物の反応として見なされる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物またはその塩は式ＶＩａ：
【化１６】
2017514832.tif 000018
の塩であり；
第４の溶媒成分はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含んでおり、
三級アミン塩基はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンであり、
Ｘはクロロである。
【００７２】
本出願は式ＶＩの化合物を調製する方法を更に提供しており、該方法は式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2017514832.tif 000019
の化合物を脱保護条件下で反応させて、式ＶＩの化合物またはその塩を形成することを含んでおり、
Ｐ１はアミン保護基である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７４】
いくつかの実施形態で脱保護条件は、式ＶＩＩＩの化合物と強酸とを反応させることを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、強酸はＨＣｌである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物と反応する強塩酸は第１の強酸と呼ばれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において前記反応は、約０℃〜約４０℃の温度で実施される。
【００７８】
いくつかの実施形態では前記反応工程は、式ＶＩＩＩの化合物の反応として見なされる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は式ＩＸ：
【化１８】
2017514832.tif 000020
の化合物を強塩基及び第５の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、
【化１９】
2017514832.tif 000021
はシス−またはトランス−結合を示しており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、強塩基はＣ１−６アルコキシド塩基である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、アルコキシド塩基はアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、アルコキシド塩基はナトリウムメトキシドである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、強塩基は触媒量にて存在する。
【００８４】
いくつかの実施形態において触媒量は、式ＩＸの化合物の１当量に対する強塩基の約０．０１０〜約０．０２０等量を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物の反応に存在する強塩基は第２の強塩基と呼ばれる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、第５の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において前記反応は、約０℃〜約５℃の温度で実施される。
【００８８】
いくつかの実施形態において前記反応工程は、式ＩＸの化合物の反応として見なされる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は式Ｘ：
【化２０】
2017514832.tif 000022
の化合物を強塩酸及び第６の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、
【化２１】
2017514832.tif 000023
はシス−またはトランス−結合を示しており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、強酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、強酸は触媒量にて存在する。
【００９２】
いくつかの実施形態において触媒量は、式Ｘの化合物の１当量に対する強酸の約０．００５〜約０．０１５等量を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物の反応に存在する強酸は第２の強酸と呼ばれる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、第６の溶媒成分はメタノールを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、強酸の存在下で式Ｘの化合物を反応させることはおよそ室温で行われる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は
（ｉ）式ＸＩＩ：
【化２２】
2017514832.tif 000024
の化合物とウィッティヒ試薬とを第７の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、前記ウィッティヒ試薬は式ＸＸＩ：
【化２３】
2017514832.tif 000025
の化合物を強塩基の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では（ｉ）の前に、式ＸＸＩの化合物が前記第２の溶媒成分中の強塩基と反応する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂはそれぞれエチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、強塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩの化合物の反応に存在する強塩基は塩基と呼ばれる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第７の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、前記反応は約０℃〜約５℃の温度で実施される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、前記反応工程は式ＸＩＩの化合物の反応として見なされる。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩの化合物の約１．０〜約２．０等量は式ＸＩＩの化合物の１当量に対して用いられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化２４】
2017514832.tif 000026
の化合物を酸化することを含む方法によって調製されており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、酸化は第１の酸化剤を式ＸＩＩＩの化合物に添加して、第１の混合物を形成することを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、前記第１の酸化剤を添加することは塩化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で行われる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、前記第１の酸化剤を添加することはおよそ室温で行われる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では酸化することは、前記第１の混合物へ塩基及び第２の酸化剤を添加することを更に含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、第２の酸化剤はＮ−ハロスクシンイミド化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、第２の酸化剤はＮ−クロロスクシンイミドである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は式ＸＶ：
【化２５】
2017514832.tif 000027
の化合物と式ＸＩＶ：
【化２６】
2017514832.tif 000028
の化合物とを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩及び第８の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法により調製されており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、第８の溶媒成分はアセトンを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、前記反応はおよそ室温で実施される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩ：
【化２７】
2017514832.tif 000029
の化合物を還元剤及び第９の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素リチウムである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式ＸＶＩの化合物の反応に存在する還元剤は第１の還元剤と呼ばれる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、第９の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において前記反応は、約０℃〜約４０℃の温度で実施される。
【０１２１】
いくつかの実施形態で前記反応工程は、式ＸＶＩの化合物の反応として見なされる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は式ＸＶＩＩ：
【化２８】
2017514832.tif 000030
の化合物と水素ガスとを水素化触媒及び第１０の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されおり、
Ｐ１はアミン保護基である。
【０１２３】
式ＸＶＩＩの
【化２９】
2017514832.tif 000031
基は、ＣＮ基がピラン環の酸素と関連するＥまたはＺであり得ることを示す。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、水素化触媒は炭素上のパラジウムである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、約５〜約１５重量％の水素化触媒は式ＸＶＩＩの化合物の総量に基づいて用いられる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、第１０の溶媒成分はメタノールを含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は
（ｉ）式ＸＶＩＩＩ：
【化３０】
2017514832.tif 000032
の化合物とウィッティヒ試薬とを第１１の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって調製されており、前記ウィッティヒ試薬は式ＸＸＩＩ：
【化３１】
2017514832.tif 000033
の化合物と強塩基とを反応させることを含む方法によって調製されており、
Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｙ−はハロゲン化物イオンであり、
Ｐ１はアミン保護基である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｙ−はＣｌ−である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１はそれぞれメチルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１はそれぞれｎ−ブチルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、強塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、強塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物と反応する強塩基は第４の強塩基と呼ばれる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、第１１の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、第１１の溶媒成分はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、第１１の溶媒成分はテトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＩＸ：
【化３２】
2017514832.tif 000034
の化合物を弱有機酸及び第１２の溶媒成分の存在下で反応させることを含む方法によって形成されており、Ｐ１はアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、弱有機酸は酢酸である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、第１２の溶媒成分はトルエンを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、前記反応は還流温度で実施される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、前記反応工程は式ＸＩＸの化合物の反応として見なされる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＸの化合物は
（ｉ）式ＸＸ：
【化３３】
2017514832.tif 000035
の化合物と式ＸＸＩＩＩ：
【化３４】
2017514832.tif 000036
の化合物とをアミン塩基及び第１３の溶媒成分との存在下で反応させて、式ＸＸＩＶ：
【化３５】
2017514832.tif 000037
の化合物を形成することを含む方法により形成されており、
前記Ｒａ２はＣ１−４アルコキシであり、
Ｘ１はハロであり、
Ｐ１はアミン保護基である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩＩＩの化合物はクロロギ酸エチルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、アミン塩基はＮ−メチルモルホリンである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式ＸＸの化合物の反応に存在するアミン塩基は第２の三級アミン塩基と呼ばれる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、第１３の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、前記反応は約０℃の温度で実施される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、前記反応工程は式ＸＸの化合物の反応として見なされる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、前記方法は前記式ＸＸＩＶの化合物を還元剤で還元することを更に含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、還元剤は第１４の溶媒成分中に溶解している。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式ＸＸＩＶの化合物の還元中に存在する還元剤は第２の還元剤と呼ばれる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、第１４の溶媒成分はジグリムを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、前記還元は約７０℃〜約８０℃の温度で実施される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、前記還元工程は式ＸＸＩＶの化合物の還元として見なされる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物：
【化３６】
2017514832.tif 000038
を含む組成物と、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２−ジヒドロオキサゾール：
【化３７】
2017514832.tif 000039
またはその塩とを反応させることを含む方法によって調製される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物を反応させることは約６０℃〜約７０℃の温度で実施される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物を反応させることは第１５の溶媒成分の存在下で実施される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、第１５の溶媒成分はメタノールを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２−ジヒドロオキサゾールは、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン：
【化３８】
2017514832.tif 000040
と、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムとを反応させることによって調製される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの約１等量は、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オンの約１等量に対して用いられる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オンの反応はほぼ室温にて実施される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オンの反応は第１６の溶媒成分の存在下で実施される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、第１６の溶媒成分は無水ジクロロメタンを含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オンとテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムとを反応させて（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールを形成すること、及び（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールと式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物とを反応させることの工程は、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールを分離することなく、同じポットで行われる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物及び前記式Ｉｂの化合物を含む組成物は、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物：
【化３９】
2017514832.tif 000041
を含む組成物と、（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダート：
【化４０】
2017514832.tif 000042
とを反応させることを含む方法によって調製される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物を反応させることは約７５℃〜約８５℃の温度で実施される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物は第１７の溶媒成分を更に含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、第１７の溶媒成分はエタノールを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物を反応させる前に、（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートは第１８の溶媒成分中に溶解している。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、第１８の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩａの化合物及び式ＩＩＩｂの化合物を含む組成物を反応させる前に、式ＩＩＩａの化合物、式ＩＩＩｂの化合物及び第１７の溶媒成分を含む組成物は、約７５℃〜約８５℃の温度で加熱される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートは（Ｒ）−１−酢酸シアノエチル：
【化４１】
2017514832.tif 000043
とエタノールとを強酸の存在下で反応させることによって調製される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−酢酸シアノエチルとエタノールとの反応で使用する強酸は塩化水素である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、エタノールの約２．９〜約３．１等量は（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートの１等量に対して用いられる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−酢酸シアノエチル及びエタノールは混合されてエタノール混合物を形成する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、強酸はエタノール混合物に添加されて更なる混合物を形成する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、強酸は約−４５℃〜約−３５℃の温度で添加される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、強酸をエタノール混合物に添加して更なる混合物を形成することは、更なる混合物を室温まで加熱することを更に含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−酢酸シアノエチルは（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩：
【化４２】
2017514832.tif 000044
と、塩化シアヌルとを反応させることによって形成される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、塩化シアヌルの約０．４〜約０．５等量は（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩の１等量に対して用いられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩の反応前に、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩は第１９の溶媒成分と混合される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、第１９の溶媒成分はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩の反応前に、塩化シアヌルは第２０の溶媒成分中に溶解する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、第２０の溶媒成分は２−メトキシ−２−メチルプロパンを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩の反応は室温で実施される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩は（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド：
【化４３】
2017514832.tif 000045
を、塩化アセチルにより第３の三級アミン塩基の存在下で保護することによって調製される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、第３の三級アミン塩基は４−メチルモルホリンである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、塩化アセチルの約１〜約１．１等量は（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミドの１等量に対して用いられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、前記保護することは第２１の溶媒成分の存在下で実施される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、第２１の溶媒成分はテトラヒドロフランを含む。
【０１９４】
本出願は更に、式Ｉａの化合物の調製に有用な種々の中間体も提供する。
【０１９５】
したがって本出願は、式ＶＩＩＩ：
【化４４】
2017514832.tif 000046
の化合物を提供し、
Ｐ１はアミン保護基である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｐ１はｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１９７】
本出願は式ＶＩａ：
【化４５】
2017514832.tif 000047
の塩も提供する。
【０１９８】
本出願は更に、式Ｖａ：
【化４６】
2017514832.tif 000048
の化合物、またはその塩も提供する。
【０１９９】
本出願は更に、式Ｖｂ：
【化４７】
2017514832.tif 000049
の化合物、またはその塩も提供する。
【０２００】
本出願は更に、式ＩＩＩａ：
【化４８】
2017514832.tif 000050
の化合物、またはその塩も提供する。
【０２０１】
本出願は更に、式ＩＩＩｂ：
【化４９】
2017514832.tif 000051
の化合物、またはその塩も提供する。
【０２０２】
明確にするために別々の実施形態において記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態においても組み合わせて提供され得ると理解される（多項従属形式で記載されているかのように実施形態は結合されることを目的とすると共に）。逆に簡潔にするために単一の実施形態において記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分的組み合わせでも提供され得る。
【０２０３】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は群または範囲で開示されている。前記群または範囲の一部のそれぞれ及びすべての個々の部分的組み合わせを、本発明は含むことが具体的に意図される。例えば「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを個々に表すことが具体的に意図される。
【０２０４】
本明細書で使用する場合「ウィッティヒ試薬」という用語は、式Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルコキシ）２（Ｃ１−６アルキル−ＣＮ）のホスホン酸塩化合物の反応により形成されるイリドを指しており、アルコキシ及びアルキル基は強塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で１〜６つの炭素をそれぞれ有する。いくつかの実施形態で「ウィッティヒ試薬」という用語は、強塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、塩化ホスホニウム（例えば、塩化シアノメチル（トリメチル）ホスホニウムまたは塩化トリブチル（シアノメチル）ホスホニウム）を反応させることによって形成されるイリドを指す。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は直鎖でも分枝鎖でもよく、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態においてアルキル基は、１〜６つ、１〜４つまたは１〜３つの炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本明細書で使用する場合、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は式−Ｏ−アルキルで表される基を指し、式中アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えばｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）などが挙げられる。
【０２０７】
本明細書で使用する場合「Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬」という用語は、式（Ｃ１−６アルキル）３Ｏ＋の基のカチオンを有する試薬を指し、Ｃ１−６アルキル基とは１〜６つの炭素を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルオキソニウム試薬の例としては、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（メーヤワイン試薬）、ヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリエチルオキソニウムなどが挙げられる。対イオンは、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩及びヘキサクロロアンチモン酸塩を含むがこれらに限定されない。
【０２０８】
本明細書で使用する場合「アミノ」という用語は式−ＮＨ２の基を指す。
【０２０９】
本明細書で使用する場合「アミン塩基」という用語は、モノ置換アミン基（すなわち一級アミン塩基）、ジ置換アミン基（すなわち二級アミン塩基）またはトリ置換アミン基（すなわち三級アミン塩基）を指す。モノ置換アミン基の例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンなどが挙げられる。ジ置換アミン基の例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、三級アミンは公式Ｎ（Ｒ’）３を有する。各Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のシクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、１〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のアリールであり、前記３〜１０員のシクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、１〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のアリールは、１、２、３、４、５または６つのＣ１−６アルキル基によって任意に置換される。三級アミン塩基の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では「三級アミン塩基」という用語は、式Ｎ（Ｒ）３の群を指しており、各Ｒはそれぞれ独立して直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基である。
【０２１０】
本明細書で使用する場合「シクロアルキル」という用語は単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されて、非芳香族環状炭化水素部分を指し、それは環状構造体の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意に含むことができる。いくつかの実施形態ではシクロアルキルは３〜１０員のシクロアルキルであり、それは単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６つまたは３〜７つの単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態においてシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０２１１】
本明細書で使用する場合「アリール」という用語は単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されて、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど単環式または多環式（例えば２、３もしくは４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を指すが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリール基はナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【０２１２】
本明細書で使用する場合「ヘテロアリール」という用語は単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されて、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば２、３もしく４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態ではヘテロアリールは５〜１０員のヘテロアリールであり、それは単環式または二環式であって、それぞれ独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１〜９つの炭素原子及び１、２、３または４つのヘテロ原子環員を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリンなどを含むが、これらに限定されない。
【０２１３】
本明細書で使用する場合「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される非芳香族環系を指しており、環式構造の一部として所望により１つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含んでもよく、窒素、硫黄及び酸素からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を含むとき、ヘテロ原子は同一でも異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環、スピロ環もしくは架橋環を有する）環系を含み得る。いくつかの実施形態ではヘテロシクロアルキルは５〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、それは単環式または二環式であって、２〜９つの炭素原子またはそれぞれ独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される及び１、２、３もしくは４つのヘテロ原子環員を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン及び２−オキソ−１，３−オキサゾリジン環を含む。
【０２１４】
本明細書で使用する場合「アルカリ金属」という用語はリチウム、ナトリウム及びカリウムを含む。
【０２１５】
本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【０２１６】
「Ｎ−ハロスクシンイミド化合物」の例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドを含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
本明細書で使用する場合「アルコキシド塩基」という用語は一群の公式（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−を有する塩基を意味しており、Ｃ１−６アルキルとは１〜６つの炭素を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。アルコキシド塩基の例としては、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−ブトキシド、イソ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを含むが、これらに限定されない。
【０２１８】
本明細書で使用する場合「アルカリ金属アルコキシド」という用語は、一群の公式Ｍ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）を意味しており、Ｍはアルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム）を指し、Ｃ１−６アルキルは１〜６つの炭素を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。アルカリ金属アルコキシドの例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用する場合「水素化触媒」という用語は、水素化反応（すなわち水素ガスによる化合物の反応）を触媒するのに適している金属（例えばパラジウム、ニッケルまたはロジウム）触媒を意味する。水素化触媒の例としては、炭素上のパラジウム、リンドラー触媒（炭酸カルシウムまたは硫酸バリウム上に付着するパラジウム）、ウィルキンソン触媒、ＨＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＭｅＰｈ２）２］＋、［Ｒｈ（１,５−シクロオクタジエン）（ＰＰｈ３）２］＋、ＰｔＯ２（アダム触媒）、炭素上のパラジウム、パラジウム黒、リンドラー触媒（炭酸カルシウムまたは硫酸バリウム上に付着して、鉛で処理されるパラジウム）などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では水素化触媒は、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，初版，Ｗｉｌｅｙ（Ａｐｒｉｌ１７，２００１）またはＣｈａｌｏｎｅｒ，Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，初版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ６，２０１０）に記載されており、それぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２０】
適切なＰ１保護基としては、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ｐａｇｅｓ６９６−８８７（特にｐａｇｅｓ８７２−８８７）（２００７）に記述されるアミンのための保護基が挙げられるがこれらに限定されず、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。アミン保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンテ−３−イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２−クロロエチル、２−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリル）、１，１−ジエトキシメチル、またはＮ−ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）を含むが、これらに限定されない。
【０２２１】
酸化剤の例としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、Ｎ−ハロスクシンイミド（例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド）などが挙げられる。
【０２２２】
還元剤の例としては、アルカリ金属ホウ水素化物（例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなど）、アルカリ金属アルミニウム水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）、水素ガス（例えば、Ｈ２／炭素上のＰｄ）などを含む。
【０２２３】
酸の例は無機または有機酸であり得て、強酸及び弱酸を含むがこれらに限定されない。いくつかの例示の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタン硫酸酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び硝酸を含む。いくつかの弱酸は、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸を含むがこれらに限定されない。
【０２２４】
いくつかの例示の強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド及びアリールアミンを含み、アルコキシドはメチル、エチル及びｔブチル酸化物のリチウム、ナトリウムならびにカリウム塩を含み、金属アミドはナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドを含み、金属水素化物は水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウムを含み、ならびに金属ジアルキルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム、ナトリウムならびにカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
すべての化合物及びその薬学的に許容できる塩は、水ならびに溶媒（例えば、水和物及び溶媒和化合物）などの他の物質とともに存在していてもよく、または単離されていてもよい。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離としては、例えば本発明の化合物に濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％もしくは少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において公知である。
【０２２７】
本明細書で使用する場合「反応させる」とは当該技術分野において周知のとおり使用されており、及び分子レベルのその相互作用が化学的及び物理的変化を得られるようにするために、前記方法で化学試薬を１つにすることを意味する。いくつかの実施形態で反応とは２つの試薬と関連しており、第２の試薬の１以上等量は第１の試薬に対して用いられる。本明細書で記載される方法の反応工程は、特定の生成物を調製するのに適している時間及び条件下で実施され得る。
【０２２８】
本明細書で記載される方法の反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度において、出発材料（反応体）、中間体または生成物と実質的に反応しないものであり得る。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態では、試薬の少なくとも１つが液体または気体であるときなど溶媒の不存在下で、反応は施されることができる。
【０２２９】
「溶媒成分」は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物でもよい。
【０２３０】
本明細書で使用する場合「溶媒成分」という語句に対する接頭辞としての「第２」、「第３」、「第４」などはそれ以前のまたはその後の工程で使用する他の溶媒成分と溶媒成分を区別するために用いられ、複数の溶媒が存在する必要があることを示すものではない。
【０２３１】
好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、α，α，α−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、これらの混合物などハロゲン化溶媒が含まれる。
【０２３２】
好適なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１、３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、これらの混合物などが含まれる。
【０２３３】
好適なプロトン性溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを挙げることができるがこれらに限定されない。
【０２３４】
好適な非プロトン溶媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２３５】
好適な炭化水素溶媒は、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、o−もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンを含む。
【０２３６】
本明細書に記載されている方法の反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実施されることができる。通常、実質的に空気反応性の試薬または生成物を含有する反応は、当業者にとって周知の空気感受性の合成技術を用いて実施することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態で化合物の調製は酸または塩基の添加を伴うことができ、例えば、酸付加塩などの塩形態の望ましい反応または形成の触媒作用に影響を及ぼすことができる。
【０２３８】
例示の酸は無機酸または有機酸であり得る。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸を含む。有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオール酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸を含む。
【０２３９】
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。いくつかの例示の強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド及びアリールアミンを含み、アルコキシドはメチル、エチル及びｔブチル酸化物のリチウム、ナトリウムならびにカリウム塩を含み、金属アミドはナトリウムアミド、カリウムアミド及びリチウムアミドを含み、金属水素化物は水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウムを含み、ならびに金属ジアルキルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム、ナトリウムならびにカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
本明細書に記載されている方法に従って化合物の調製を実施する際に、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィなど通常の単離及び精製処理は、所望の生成物を単離するために使用できる。
【０２４１】
本明細書で使用される「室温」という表現は当技術分野において理解されており、一般的に反応が実施される部屋のおおよその温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度である温度（例えば反応温度）を指す。
【０２４２】
本明細書で記載される方法の反応は、当業者が容易に決定できる好適な温度で行うことができる。反応温度は、試薬及び存在する場合溶媒の融点ならびに沸点、反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は低温で実施されることを必要とする可能性がある）、ならびに反応の動力学（例えば高活性化エネルギー障壁は高温を必要とする可能性がある）に依存する。
【０２４３】
本明細書に記載される化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護（例えばアミン基の保護及び脱保護）を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学反応は例えば、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本願明細書に記載される保護基及び形成及び開裂方法への調整は、種々の置換基を考慮して必要に応じて調整されることができる。
【０２４４】
本明細書で使用する場合「脱保護条件」という用語は、アミン保護基を開裂するのに適している条件を意味する。いくつかの実施形態で脱保護条件は、強酸の存在下、強塩基の存在下、還元剤の存在下、または酸化剤の存在下における保護基の開裂を含むことができる。アミン保護基の脱保護は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ｐａｇｅｓ６９６−８８７（特にｐａｇｅｓ８７２−８８７）（２００７）など特にアミンのための保護基の除去に関する当該技術分野において既知の方法により実現可能であり、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態で前記処理は、酸性条件（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）下で保護化合物に反応させることを含む。いくつかの実施形態で温度は、約１５℃〜約４０℃の温度または約１５℃〜約３０℃の温度の室温付近である。
【０２４５】
反応は、当技術分野で公知のいかなる好適な方法に従ってもモニターすることができる。例えば生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測色法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィによりモニターすることができる。
【０２４６】
「薬学的に許容できる」という表現は、堅実な医療判断の範囲内で妥当な利益／リスクの比に見合う、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を有さずにヒト及び動物の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すように本明細書で使用される。
【０２４７】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩も含む。本明細書で使用される「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容できる塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般的に前記塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般的にエーテル、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、それぞれが参照によりその全体を本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物はＮ−酸化物形態を含む。
【０２４８】
方法
式Ｉａの化合物である、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルは、ＪＡＫ１の選択的阻害剤である。式Ｉａの化合物はＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２のＩＣ５０比が＞１０である）。
【０２４９】
ＪＡＫ１はいくつかのサイトカイン及び増殖因子シグナル経路において中心的な役割を果たし、調節不全に陥ると疾病状態を招き得るまたは一因となり得る。例えばＩＬ−６値は、有害な影響を有すると示唆されている疾患である関節リウマチにおいて上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は少なくとも部分的にはＪＡＫ１を介してシグナルを伝達するため、ＪＡＫ１の阻害によってＩＬ−６を直接的または間接的に拮抗することは、臨床的利益を提供するものと期待される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｃ．Ｌａｎｃｅｔ３７１：９８７，２００８）。更にいくつかの癌において、ＪＡＫ１は突然変異し、結果として恒常的な望ましくない腫瘍細胞の成長及び生存を招く（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ  ＣＧ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０６：９４１４−８，２００９；Ｆｌｅｘ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患及び癌において、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルでの上昇は疾患及び／または随伴症状の一因にもなり得る。したがってこのような疾患を患う患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害するという不必要かつ潜在的に望ましくない作用を回避でき、有効であり得る。
【０２５０】
ＪＡＫ１の選択的阻害剤は他のＪＡＫキナーゼと比較して、より選択性の低い阻害剤よりも多くの治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に対する選択性に関しては、いくつかの重要なサイトカイン及び増殖因子は例えばエリスロポエチン（Ｅｐｏ）及びトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含むＪＡＫ２を介してシグナルを伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは赤血球産生における重要な増殖因子であり、したがってＥｐｏ依存性のシグナル伝達の不足は結果として赤血球数の減少及び貧血症を招き得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ，ＮＥＪＭ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性増殖因子の別の例であるＴｐｏは、血小板を産生する細胞である巨核球の増殖及び成熟をコントロールする上で中心的な役割を担う（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ，ＮＥＪＭ３５４：２０３４−４５、２００６）。Ｔｐｏシグナル伝達の減少はそれ自体が巨核球の数を減少させ（巨核球減少）、循環血小板数を低下させる（血小板減少）。この結果として、望ましくない及び／または制御不能の出血を招き得る。ＪＡＫ３及びＴｙｋ２などの他のＪＡＫ阻害の減少は、これらのキナーゼの機能型を欠くヒトが重症複合免疫不全症または高ＩｇＥ症候群などの多数の疾患を患うことが示されているため、望ましくもあり得る（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２５：７４５−５５，２００６；Ｍａｃｃｈｉ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。したがって他のＪＡＫキナーゼに対する減少した親和性を有するＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症及び血小板減少症を伴う副作用の減少に関して、より選択性の低い阻害剤よりも著しい利点を有する。
【０２５１】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量または容量の本発明の化合物またはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする個人に投与することによる、個人（例えば患者）におけるＪＡＫ関連疾患または障害の治療方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫの過剰発現及び／もしくは異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現もしくは活性に直接的もしくは間接的に関連付けられる任意の疾患、障害または状態も含み得る。ＪＡＫ関連疾患はＪＡＫ活性を調節することにより、予防、回復もしくは治癒できる任意の疾患、障害または状態も含み得る。
【０２５２】
ＪＡＫ阻害剤は、種々のＪＡＫ関連疾患または障害の治療に有用である。ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植片拒絶及び移植片対宿主病）を含む、免疫系に関与する疾患が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫性水疱皮膚疾患である。
【０２５３】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）及び鼻炎などのアレルギー状態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス疾患が挙げられる。
【０２５４】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、例えば痛風関節炎、化膿性または炎症性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群、肋骨関節症、地方病性変形性骨関節症、ムセレニ病、ハンディゴデュ病、線維筋痛症による変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎などの軟骨ターンオーバー関連疾患が挙げられる。
【０２５５】
ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症、ならびに疑性軟骨異形成症（例えば、小耳症、無耳症及び骨幹端軟骨異形成症）を含む、先天性軟骨形成異常が挙げられる。
【０２５６】
ＪＡＫ関連疾患または状態の更なる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎）などの皮膚障害が挙げられる。例えばいくつかの医薬品を含む特定の物質は、局所的に適用された際、皮膚感作を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤を、望まれない感作を引き起こす薬剤とともに同時投与または連続投与することは、そのような望まれない感作または皮膚炎の治療に役立ち得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの本発明のＪＡＫ阻害剤の局所投与により皮膚障害を治療する。
【０２５７】
ＪＡＫ関連疾患または状態の更なる例としては、固形腫瘍（例えば前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部及び首部の癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚癌により特徴づけられるものを含む癌が挙げられる。ＣＴＣＬの例としては、セザリー症候群及び菌状息肉腫が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患または状態の他の例は、肺動脈高血圧を含む。
【０２５８】
ＪＡＫ関連疾患または状態の他の例は、炎症に関連した癌を含む。いくつかの実施形態において、癌は炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症に関連した癌は大腸炎に関連した癌である。いくつかの実施形態において、炎症に関連した癌は結腸癌または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌または直腸癌である。
【０２５９】
ＪＡＫ関連疾患は、偽キナーゼドメインに少なくとも１つの変異をもつものなど（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）のＪＡＫ２変異体；偽キナーゼドメインの外に少なくとも１つの変異をもつＪＡＫ２変異体；ＪＡＫ１変異体；ＪＡＫ３変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）変異体の発現、またはＣＲＬＦ２の調節解除された発現を特徴とするものを更に含み得る。
【０２６０】
ＪＡＫ関連疾患は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を更に含み得る。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性多血症／本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／Ｐｏｓｔ−ＥＴＭＦ））である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は本態性血小板血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴＭＦ）である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は真性多血症後の骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶＭＦ）である。
【０２６１】
ＪＡＫ関連疾患は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を更に含む。
【０２６２】
本明細書で使用する場合骨髄異形成症候群は、１つ以上の主要な骨髄細胞系譜上の無効な血液生成によって特徴づけられる、異質及びクローン性造血障害を含むことを目的とする。骨髄異形成症候群は、骨髄不全、末梢血血球減少症及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へ進行する傾向を伴う。更にクローン性細胞遺伝学的異常は、ＭＤＳを有するケースの約５０％で検出され得る。１９９７年Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ（ＳＨ）及び及びＥｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ（ＥＡＨＰ）と共に世界保健機構（ＷＨＯ）は、造血器の新しい分類を提案した（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ１９９９；１７：３８３５−３８４９；Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２００２；１００：２２９２−２３０２）。ＭＤＳに関して、ＷＨＯは仏国−米国−英国（ＦＡＢ）分類による形態学的基準だけでなく、組み込まれた利用できる遺伝学的、生物学的及び臨床的特徴も利用して、ＭＤＳのサブセットを定めた（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ１９８２；５１：１８９−１９９）。２００８年ＭＤＳのＷＨＯ分類（表１）は更に改良されて、新しい臨床的及び科学的情報を組み込むことによって、正確かつ予後的に関連する単一血球系統の異形成の細分類を可能にした（Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：９３７−９５１；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，ＷＨＯ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ．第４版．Ｌｙｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；２００８：８８−１０３；Ｂｕｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｅｒｍｉｎｇ，“Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ／ｎｅｏｐｌａｓｍｓ”ｉｎ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．ＷＨＯ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ．（ｅｄ．４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）：Ｌｙｏｎ，  Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；２００８：８８−１０３）。
【表１】
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【０２６３】
いくつかの実施形態で本出願はそれを必要とする患者に骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法を提供し、それは前記患者に式Ｉａまたはその薬学的に許容される塩の化合物を投与することを含んでおり、前記ＭＤＳは、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、芽球の増加−１を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−１）、芽球の増加−２を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−２）、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、及び５番染色体長腕の単独欠損を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）である。
【０２６５】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）である。
【０２６６】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症である。
【０２６７】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、芽球の増加−１を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−１）である。
【０２６８】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、芽球の増加−２を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−２）である。
【０２６９】
いくつかの実施形態で骨髄異形成症候群は、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である。
【０２７０】
いくつかの実施形態で骨髄異形成症候群は、５番染色体長腕の単独欠損を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２７１】
いくつかの実施形態で骨髄形成異常症候群は、赤血球造血刺激剤に不応性である。
【０２７２】
ＪＡＫ関連疾患または症状の他の例は、本発明の化合物の投与により他の医薬品の皮膚科の副作用を改善することを含む。例えば、多数の医薬品は、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎として発症し得る、望まれないアレルギー反応を引き起こす。そのような望ましくない副作用を有する医薬品の例としては、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブなどの抗癌剤が挙げられる。本発明の化合物を、望ましくない皮膚科の副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にもしくは連続して）、全身的にまたは局所的に（例えば、皮膚炎の近傍に局在化させて）投与することができる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、本発明の化合物を含まずに局所的に適用された際に接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、または類似の皮膚障害を引き起こすような１つ以上の他の医薬品ともに局所的に投与することができる。したがって本発明の組成物には、本発明の化合物、更に皮膚炎、皮膚障害または関連する副作用を引き起こし得る医薬品を含有する局所製剤が含まれる。
【０２７３】
更にＪＡＫ関連疾患には、炎症及び炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患の例としては、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎などの鼻及び副鼻腔を含む上気道の疾患、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患などを含む下気道の疾患）、心筋炎などの炎症性のミオパチー、及び他の炎症性疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、眼の炎症性疾患は眼瞼炎である。
【０２７４】
更にＪＡＫ関連疾患としては、虚血再潅流障害、脳卒中もしくは心停止などの炎症性虚血性事象に関連した疾患もしくは状態、エンドトキシン駆動性の疾病状態（例えば、バイパス手術後の合併症、または慢性心不全の一因となる慢性的なエンドトキシン状態）、癌に起因する、または癌に関連した食欲不振、悪液質、疲労、再狭窄、硬化性皮膚炎、線維症、例えば糖尿病性網膜症、癌もしくは神経変性などの低酸素またはアストログリア増殖症に関連した状態、ならびに全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）及び敗血症性ショックなどの他の炎症性疾患が挙げられる。
【０２７５】
他のＪＡＫ関連疾患としては、痛風及び例えば良性前立腺過形成または良性前立腺肥大症に因る前立腺サイズの増加、ならびに骨粗鬆症または変形性関節症などの骨吸収疾患、ホルモン失調及び／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば骨サルコイドーシス）または癌（例えば骨髄腫）に関連した骨吸収疾患が挙げられる。
【０２７６】
更にＪＡＫ関連疾患はドライアイ疾患を含む。本明細書で使用される「ドライアイ疾患」は、Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告に要約されている疾患状態を包含することが意図され、該報告ではドライアイを「眼表面に対する潜在的な損傷を伴う、不快感、視覚障害及び涙液膜不安定性の症状をもたらす、涙及び眼表面の多因子疾患。これは、涙液膜の増大されたモル浸透圧濃度、及び眼表面の炎症を伴う」と定義する。Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”，Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２  Ａｐｒｉｌ  ２００７。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態においてドライアイ疾患は、涙液分泌減少型ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは涙液蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。いくつかの実施形態においてドライアイ疾患は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。いくつかの実施形態においてドライアイ疾患は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。
【０２７７】
更にＪＡＫ関連疾患は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎または虹彩炎を含む。他のＪＡＫ関連疾患は、インフルエンザ及びＳＡＲＳなどウイルス感染に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を含む。
併用療法
【０２７８】
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに例えば参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許第ＷＯ２００６／０５６３９９号に記載されているものなどのＰＩ３Ｋδ、ｍＴｏｒ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤、もしくは他の薬剤などの１つ以上の追加の薬剤を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することにより、ＪＡＫに関連する疾患、障害または状態を治療することができる。１つ以上の追加の薬剤は、同時にもしくは連続して患者に投与することができる。
【０２７９】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどのＤＮＡ損傷剤が挙げられる。
【０２８０】
ステロイドの例としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
【０２８１】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、そのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号及び米国特許第６０／５７８，４９１号に開示されている属ならびに種の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０２８２】
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、そのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ０３／０３７３４７号、同第ＷＯ０３／０９９７７１号、及び同第ＷＯ０４／０４６１２０号に開示されているような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０２８３】
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、そのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ００／０９４９５号及び同第ＷＯ０５／０２８４４４号に開示されているような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０２８４】
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、そのすべてが参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ０４／０８０９８０号、同第ＷＯ０４／０５６７８６号、同第ＷＯ０３／０２４９６７号、同第ＷＯ０１／０６４６５５号、同第ＷＯ００／０５３５９５号、及び同第ＷＯ０１／０１４４０２号に開示されているような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では追加の薬剤は、ＩＭｉＤ、抗ＩＬ−６剤、抗ＴＮＦ−α剤、低メチル化剤及び生物学的応答調節物質（ＢＲＭ）から選択される。
【０２８６】
一般的にＢＲＭは、疾患を治療するために生物から作製される物質であって、それは自然に体内に生じ得る、または研究室において作製され得る。ＢＲＭの例としては、ＩＬ−２、インターフェロン、種々の種類のコロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ）、アブシキシマブ、エタナーセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体、及び高用量アスコルビン酸塩が挙げられる。
【０２８７】
いくつかの実施形態で、抗ＴＮＦ−α剤はインフリキシマブ及びエタネルセプトである。
【０２８８】
いくつかの実施形態で、低メチル化剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態で、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は５アザシチジン及びデシタビンから選択される。
【０２８９】
一般的にＩＭｉＤは免疫調整剤として存在する。いくつかの実施形態でＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ−１１００６及びＣＣ−１００１５から選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態で追加の薬剤は、抗胸腺細胞グロブリン、組換えヒト顆粒白血球コロニー刺激因子（Ｇ  ＣＳＦ）、顆粒球−単球ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、赤血球造血刺激剤（ＥＳＡ）及びシクロスポリンから選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は追加のＪＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態で追加のＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブまたはルキソリチニブである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、１つ以上の本発明の化合物を、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせることにより、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者の治療に使用することができる。
【０２９３】
いくつかの実施形態で好適な化学療法剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ１阻害剤、プラチナ類似体、タキサン、アントラサイクリン及びＥＧＦＲ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択され得る。
【０２９４】
いくつかの実施形態で代謝拮抗剤は、カペシタビン、ゲムシタビン及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態でタキサンは、パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注射可能懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子）及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）を含む。
【０２９６】
いくつかの実施形態でプラチナ類似体は、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンを含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態でトポイソメラーゼ１阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンを含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態でアントラサイクリンは、ドキソルビシン、またはドキソルビシンのリポソーム型製剤を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態で化学療法剤は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン及びオキサリプラチン）である。いくつかの実施形態で化学療法剤は、ゲムシタビン及びＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注射可能懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子）である。
【０３００】
いくつかの実施形態においては、多発性骨髄腫などの癌の治療において１つ以上の本発明のＪＡＫ阻害剤を化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して、治療応答を改善することができる。多発性骨髄腫の治療に使用される追加の薬剤の例としては、例えばメルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）が挙げられるが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用される更なる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明のＪＡＫ阻害剤と追加の薬剤との組み合わせにより、結果として相加または相乗効果がもたらされることが望ましい。更にデキサメタゾンなどの薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤の治療によって逆転させ得る。薬剤は、単一剤形もしくは連続剤形中で本発明の化合物と組み合わされてもよく、または別個の剤形として同時にもしくは連続して投与されてもよい。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、例えばデキサメタゾンなどのコルチコステロイドを少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて患者に投与し、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく断続的に投与される。
【０３０２】
いくつかの更なる実施形態において、１つ以上の本発明のＪＡＫ阻害剤と他の治療薬の組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、その最中、及び／またはその後に患者に投与してもよい。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬はフルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態で副腎皮質ステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロンまたはフルメトロンである。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム  （Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｌｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル（Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙｎａｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノラートナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
【０３０７】
いくつかの実施形態において追加の治療薬は、抗血管新生薬、アセチルコリン受容体アゴニスト、ＴＲＰ−１受容体調節薬、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進薬、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許第ＷＯ２００６／０５６３９９号に開示されているものなどである。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はＦＫＢＰ１２に結合する。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、アルキル化剤またはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗剤／脱メチル化剤（例えば、５−フルロウラシル、カペシタビンまたはアザシチジン）；抗ホルモン療法剤（例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、またはアロマターゼ阻害薬）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロン及びイリノテカン）；アポトーシス誘導剤（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法剤（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニスト及び／またはアンタゴニスト：全トランス型レチノイン酸またはベキサロテン）；エピジェネティック標的剤、例えばヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化薬（例えばデシタビン）；タンパク質安定性の制御因子、例えばＨｓｐ９０阻害剤、ユビキチン及び／またはユビキチン様の抱合または脱抱合分子；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、粘滑点眼剤（「人工涙液」として周知である）であり、これらとしてはポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含む組成物が挙げられるが、これらに限定されない。人工涙液は、減少した涙液膜の湿潤及び潤滑能力を補うことにより、ドライアイの治療に役立ち得る。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ムコタンパク質と相互作用することによって涙液膜の粘性を減少させることができる、例えばＮ−アセチルシステインなどの粘液溶解薬である。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬には、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、ならびに抗アレルギー薬が含まれる。好適な薬物の例としては、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド；例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシンなどのフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パロモマイシン；コリスティメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン及びその誘導体（「ｒｉｆａｍｐｉｎｓ」）；シクロセリン；ベータラクタム；セファロスポリン；アンフォテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０３１１】
医薬製剤及び剤形
医薬品として使用される際、本発明の化合物は医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は医薬品の分野において周知の方法で調製することができ、局部または全身性のいずれの治療が望ましいかに応じて、及び治療される場所に応じて、多様な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣及び直腸送達を含む粘膜に対するものを含む）、経肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内により）、経口または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えばくも膜下腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は単一大量瞬時投与の形態であってもよく、または例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、噴霧剤、液体及び粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤などが必要である、または好ましいことがあり得る。
【０３１２】
本発明には、有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の薬学的に許容できる担体（賦形剤）の組み合わせを含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に好適である。本発明の組成物を調製する際、有効成分は一般に賦形剤と混合される、賦形剤で希釈される、またはそのような担体内に、例えばカプセル、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、賦形剤は、有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体または液体材料であってもよい。したがって組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル（固形としてまたは液体媒体中の）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏、軟性及び硬性のゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液剤及び無菌包装された散剤の形態であってもよい。
【０３１３】
製剤を調製する際、活性化合物を、他の成分と組み合わせる前に粉砕し、適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性の場合、２００メッシュ以下の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径を粉砕によって例えば約４０メッシュに調整し、製剤中で実質的に均一な分布を提供することができる。
【０３１４】
本発明の化合物を湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤の形成及び他の製剤タイプに適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ微粒子）製剤は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば国際特許出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと。
【０３１５】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−安息香酸及びプロピルヒドロキシ−安息香酸などの保存料；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で公知の方法による患者への投与後、有効成分が急速、持続、または遅延放出されるように、処方することもできる。
【０３１６】
いくつかの実施形態において医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及び少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％ｗ／ｗの微結晶セルロース及び約２％ｗ／ｗの二酸化ケイ素を含む。
【０３１７】
いくつかの実施形態において組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる担体を含む持続放出性組成物である。いくつかの実施形態において組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態において組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態において組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を更に含む。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０３１８】
いくつかの実施形態においては、湿式造粒法を使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態においては、乾式造粒法を使用して組成物を生成する。
【０３１９】
組成物を、各投与量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む単位剤形に処方してもよい。いくつかの実施形態において、各投与量は約１０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約５０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約２５ｍｇの有効成分を含む。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための１回投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。
【０３２１】
いくつかの実施形態において本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。
【０３２２】
いくつかの実施形態において本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を含む。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。
【０３２３】
活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般的には薬剤的有効量で投与される。しかしながら実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤さなどを含む関連する状況に応じて、医師により決定されることが理解されるだろう。
【０３２４】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は医薬賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含有する固体予調剤組成物を形成する。これらの予調剤組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位投与形態に容易に再分割することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散している。この固体予調剤は次に、例えば０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位投与形態に分割される。
【０３２５】
本発明の組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングする、もしくは別の方法で配合することができる。例えば錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者の成分は前者の成分上を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、及び内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。前記腸溶性層またはコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、多数のポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が挙げられる。
【０３２６】
本発明の化合物及び組成物を経口投与または注射による投与用に組み込むことができる液状形態には、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含む香味付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤及び同様の薬学的賦形剤を含む。
【０３２７】
吸入または吹送のための組成物は、溶液、及び薬学的に許容される水溶性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物の懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上述したように好適な薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態で組成物は、局所的または全身的な効果のため、経口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスを使用して霧状化され得る。噴霧用溶液を噴霧装置から直接に吸引することができ、または噴霧装置はフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適当な方法で製剤を送達する装置から経口的にまたは経鼻的に投与されることができる。
【０３２８】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有できる。いくつかの実施形態で軟膏は、水、及び例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体を含有できる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１つ以上の他の成分、例えばモノステアリン酸グリセロール、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセロール及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水を主成分とする。他の成分、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと好適に組み合わせてイソプロピルアルコール及び水を使用して、ゲルを調製することができる。いくつかの実施形態で局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。選択表示、例えば乾癬または他の皮膚疾患の治療のための指示書と任意に関連する、例えば１００ｇのチューブで、局所製剤は好適にパッケージ化されることができる。
【０３２９】
投与されるもの、予防または治療など投与の目的、患者の状態、投与方法などによって、患者に投与される化合物または組成物の量は変化する。治療用用途において、すでに、治療する、または疾患及びその合併症の症状を少なくとも部分的に抑えるのに十分な量の疾患を患っている患者に組成物を投与できる。治療される病状、ならびに疾病の重篤性、年齢、体重及び患者の全身状態などの要因に応じた主治医の判断によって、有効量は依存する。
【０３３０】
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は従来の殺菌技術により滅菌され得る、または無菌濾過されてもよい。水溶液はそのまま使用するようにパッケージ化されてもよく、または凍結乾燥されてもよく、該凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物製剤のｐＨは通常３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９であり、最も好ましくは７〜８である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、薬学的塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０３３１】
本発明の化合物の治療用量は、例えば治療がなされる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、及び処方医師の判断に従って、変化し得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば疎水性）、及び投与経路などの多数の因子によって変動し得る。例えば本発明の化合物は、非経口投与のための化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含有する生理的緩衝水溶液において提供され得る。いくつかの通常の用量範囲は，１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ/ｋｇである。いくつかの実施形態で用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は疾患または障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方及びその投与経路といった可変条件に依存する可能性が高い。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
【０３３２】
本発明の組成物は更に１つ以上の更なる医薬品、例えば化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上述のとおりである。
【０３３３】
いくつかの実施形態で化合物またはその薬学的に許容される塩は、眼科用組成物として投与される。したがっていくつかの実施形態では、前記方法は、化合物またはその薬学的に許容される塩、及び眼科的に許容される担体の投与を含む。いくつかの実施形態で眼科用組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、フィルム、微粒子またはナノ粒子である。
【０３３４】
いくつかの実施形態で、眼科用組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態で、眼科用組成物は半固体組成物である。いくつかの実施形態で、眼科用組成物は局所適用組成物である。局所適用組成物としては液体組成物及び半固体組成物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で、眼科用組成物は局所適用組成物である。いくつかの実施形態で局所適用組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルを含む。いくつかの実施形態で眼科用組成物は、眼の前部、上眼瞼の下、下眼瞼上、及び盲嚢内に局所的に適用される。いくつかの実施形態で、眼科用組成物は殺菌される。滅菌は、溶液の滅菌濾過などの周知の技術によって、または使用される状態のアンプルの溶液の加熱によって達成されることができる。本発明の眼科用組成物は、眼用製剤の調製に好適な薬学的賦形剤を更に含むことができる。前記賦形剤の例としては、保存剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、浸透圧を調整するための塩が挙げられる。
【０３３５】
本明細書で使用する場合「眼科的に許容される担体」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を含有かつ放出できて、及び眼に適合する任意の材料を指す。いくつかの実施形態で眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは水性懸濁液であるが、眼用挿入物で使用される軟膏及びポリマーマトリックスを作製するために使用される油も含む。いくつかの実施形態で組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む水性懸濁液でもよい。軟膏及び懸濁液を含む液体眼科用組成物は、選択された投与経路に適した粘度を有することができる。いくつかの実施形態で眼科用組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態で眼科用組成物は、１つ以上の界面活性剤、補助剤、緩衝剤、酸化防止剤、張度調整剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタリウム−１）、増粘剤または粘度調節剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−グア、ヒアルロン酸及びヒドロキシプロピルセルロース）などを更に含むことができる。製剤の添加物は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油及び過ホウ酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０３３７】
水性眼科用組成物（溶液または懸濁液）は一般に、生理学的にまたは眼科的に有害な成分を含まない。いくつかの実施形態においては、精製水または脱イオン水を組成物で使用する。任意の生理学的に及び眼科的に許容されるｐＨ調整用酸、塩基または緩衝剤を約５．０〜８．５の範囲内で加えることによって、ｐＨを調整できる。眼科的に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが挙げられ、及び塩基の例はとして、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミン−メタンなどが挙げられる。塩及び緩衝剤は、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸及び塩基の混合物を含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態で前記方法は、眼の外面と接触する治療薬のデポーを形成する、または供給することを含有する。「デポー」とは、涙または他の眼のクリアランスメカニズムによって直ちに除去されない治療薬の供給元を意味する。これにより、治療薬の連続的持続性高濃度が、単一のアプリケーションによって眼の外面上の流体中に存在するのが可能になる。いずれの理論にも束縛されるものではないが、吸収及び浸透は、溶解した薬剤濃度及び外部組織と液体を含有する薬剤との接触期間両方に依存し得ると考えられている。薬剤が眼液のクリアランス及び／または眼組織内への吸収によって除去されるので、デポーから補充された眼液内により多くの薬剤は提供される、例えば溶解する。したがってデポーの利用は、より不溶性の治療薬について眼組織の負荷をより容易に軽減することができる。いくつかの実施形態では、デポーは最高８時間以上残ることができる。いくつかの実施形態で眼用デポー形態は、水性ポリマー懸濁液、軟膏及び固体挿入物を含むが、これらに限定されない。
【０３３９】
いくつかの実施形態で、眼科用組成物は軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態で、眼科用組成物は油系送達ビヒクルである。いくつかの実施形態で組成物は、通常０．１〜２％で活性成分及び賦形剤を添加した石油またはラノリン系を有する。共通基剤は鉱物油、ペトロラタム及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、軟膏は下眼瞼上にリボンとして塗布される。
【０３４０】
いくつかの実施形態で、眼科用組成物は眼用挿入物である。いくつかの実施形態で眼用挿入物は、生物学的に不活性、柔軟性、生体内分解性、粘弾性であり、治療薬剤への暴露後の滅菌に安定的で、空中細菌からの感染症に耐性があり、生体内分解性、生体適合性及び／または粘弾性である。いくつかの実施形態で挿入物は、眼科的に許容されるマトリックス、例えばポリマーマトリックスを含む。マトリックスは通常ポリマーであり、治療薬は一般にその内部に分散する、またはポリマーマトリックスに結合される。いくつかの実施形態で治療薬は、溶解または共有結合の加水分解によりマトリックスからゆっくり放出され得る。いくつかの実施形態でポリマーは生体内分解性（可溶性）であり、その溶解速度はその内部に分散する治療薬の放出速度を制御できる。別の形態でポリマーマトリックスは、それに結合する、またはその内部に分散する治療薬をそれにより放出するための加水分解によるなどで分解する生分解性ポリマーである。更なる実施形態においてマトリックス及び治療薬は、更なる放出の制御のために追加のポリマーコーティングによって囲まれることができる。いくつかの実施形態で挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などの生分解性ポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、シアノアクリル酸ポリアルキル、ポリウレタン、ナイロンまたはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）またはこれらの任意のコポリマーを有する。いくつかの実施形態で治療薬は、マトリックス材料内に分散する、重合前のマトリックス材料を作製するために使用されモノマー組成物中に分散する。いくつかの実施形態では、治療薬の量は約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。更なる実施形態では、使用した挿入物を取り出す必要がないように、生分解性または生体内分解性ポリマーマトリックスを使用する。生分解性もしくは生体内分解性ポリマーが分解する、または溶解するにつれ、治療薬は放出される。
【０３４１】
更なる実施形態で眼用挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ１２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態で挿入物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレートもしくはメタクリレートポリマーもしくはコポリマー（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａ製ポリマーの一群のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、酸化ポリエチレン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（プロピレンフマレート）から選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態で挿入物はＧｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。いくつかの実施形態では、挿入物は４５０ｋＤａシステイン抱合体のポリアクリル酸である。
【０３４２】
いくつかの実施形態で、眼科用組成物は眼用フィルムである。前記フィルムに好適なポリマーは、Ｗａｇｈら（前記）に記載されるものを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態ではフィルムは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド及びメタクリル酸をエチレングリコールジメタクリレートで架橋したコポリマーなどから作製されるものなどのソフトコンタクトレンズである。
【０３４３】
いくつかの実施形態で眼科用組成物は、微小球体またはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態で、微小球体はゼラチンを含む。いくつかの実施形態で微小球体は、硝子体内にまたは網膜下で強膜の脈路膜腔の後眼部に注入される。いくつかの実施形態で微小球体またはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（前記）に記載されるものを含むポリマーを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態でポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸などのポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態では、微小球体またはナノ粒子は固体脂質粒子を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、眼科用組成はイオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（前記）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は部分的に中和されたポリアクリル酸である。
【０３４５】
いくつかの実施形態で、眼科用組成物は水性ポリマー懸濁液である。いくつかの実施形態で、治療薬またはポリマー懸濁化剤は水性媒体内に懸濁する。いくつかの実施形態で水性ポリマー懸濁液は、眼への投与前に有する、同一または実質的に同一の粘度を保持するように配合され得る。いくつかの実施形態で、涙液との接触でゲル化が増加するように、それを配合し得る。
【０３４６】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識など)に関し、それはイメージング技術のみならず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ両方のアッセイでも有用であり、かかるアッセイはヒトを含む組織サンプルのＪＡＫの局在決定及び定量のため、ならびに標識化合物の結合の阻害によるＪＡＫリガンドの同定のために行われる。したがって本発明は、前記標識化合物を含むＪＡＫアッセイも包含する。
【０３４７】
本発明は更に同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射標識された」化合物は、１つ以上の原子が通常自然界に見られる(すなわち天然の)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムでありＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏＪＡＫ標識及び競合アッセイにおいて、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み入れる化合物が一般に最も有用である。放射線イメージング用途の場合には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０３４８】
「放射標識された」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であるということを理解すべきである。いくつかの実施形態で放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は１つ、２つまたは３つの重水素原子を組み込む。
【０３４９】
本発明は更に本発明の化合物内に放射性同位体を導入する合成方法も含み得る。放射性同位体を有機化合物内に組み込むための合成方法は当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０３５０】
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイで使用可能である。例えば新規に合成または同定された標識化合物（すなわち試験化合物）は、ＪＡＫと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってＪＡＫへのその結合能力について評価することができる。例えば（標識）試験化合物は、ＪＡＫに結合することが知られている別の化合物（すなわち標準化合物）の結合を低下させるその能力について評価することができる。したがってＪＡＫに対する結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、直接その結合親和性と相関する。逆に別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、試験化合物は標識しない。したがって標識標準化合物の濃度が標準化合物と試験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、試験化合物の相対的な結合親和性はそのようにして確認される。
キット
【０３５１】
本発明は、例えば癌などのＪＡＫ関連疾患もしくは障害の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、前記キットは治療上有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む。前記キットは更に、所望により１つ以上の種々の従来の医薬キット成分、例えば１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加的な容器などを含んでいてもよく、これは当業者に容易に明らかである。挿入されていてもラベルでもよいが、投与される成分の量、投与のための説明及び／または成分の混合のための説明を示す説明書もキットに含めることができる。
合成
【０３５２】
式Ｉａの化合物を、上述の実施形態に従って及び下記のスキームＩ〜ＩＩＩで更に示されるように合成できる。スキームＩにおいて、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で（ｉ）及び（ｉｉ）の求核性カップリングは、化合物（ｉｉｉ−ａ）及び（ｉｉｉ−ｂ）の異性体混合物を産出する。水素化条件下で（例えば水素ガス及び水素触媒（例えば炭素上のパラジウム）の存在下で）続いてのニトロ基の還元は、化合物（ｉｖ−ａ）及び（ｉｖ−ｂ）の異性体混合物を産出する。アルキルオキソニウム試薬（例えばテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム）の存在下での（ｉｖ−ａ）及び（ｉｖ−ｂ）と（Ｒ）−（＋）−ラクタミドとのカップリング、ならびにそれ続く環化は、式Ｉａ及び式Ｉｂの縮合三環化合物の混合物を産出する。逆ラセミ化条件下で（例えば強塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で）の後続反応は、式Ｉａ、（２−（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの化合物の単一異性体を産生して、それは式ＩＩの一水和物化合物を形成するために任意に水和できる。
【化５０】
2017514832.tif 000053
【０３５３】
スキームＩＩにおいて、還元剤（例えば水素化ホウ素リチウム）の存在下で（ｉ）の反応により作製することができる式ＶＩの化合物は、アミン保護ジオール（ｉｉ）を産出し、それは２，２−ジメトキシプロパン及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩の存在下で非対称的に保護されてオキサゾリジン（ｉｉｉ）を形成する。酸化条件下の遊離アルコール（ｉｉｉ）の反応はアルデヒド（ｉｖ）を産出して、次にそれは変更されたウィッティヒ−ホルナー条件下（例えばジエチル（シアノメチル）ホスホン酸塩及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下）で反応してシス−及びトランス−異性体（ｖ）の混合物を形成する。強酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下での（ｖ）の脱保護は化合物（ｖｉ）を産出して、それは強塩基（例えばナトリウムメトキシド）の存在下で環化されて化合物（ｖｉｉ）のアミン保護ピランを形成する。標準条件下（例えば強酸の存在下）の脱保護はアミン塩（ｖｉｉｉ）を産出する。
【化５１】
2017514832.tif 000054
【０３５４】
スキームＩＩＩにおいて、式ＶＩの化合物を作製することができる。したがってカルボン酸（ｉ）の非対称カルボニル還元はヒドロキシ−エステル化合物（ｉｉ）を産出して、それは弱有機酸（例えば酢酸）の存在下でその後環化されてアミノ−ラクトン（ｉｉｉ）を形成する。変更されたウィッティヒ条件下（例えば、塩化シアノメチル（トリメチル）ホスホニウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、または塩化トリブチル（シアノメチル）ホスホニウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で）の（ｉｉｉ）の反応は、シス−及びトランス−異性体の混合物（ｉｖ）を産出する。水素ガス及び水素化触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下でアルケン（ｉｖ）の還元は、Ｒ−及びＳ−異性体の混合物（ｖ）を産出する。標準条件下（例えば強酸の存在下）のアミンの脱保護は、アミン塩（ｖｉ）を産出する。
【化５２】
2017514832.tif 000055
【０３５５】
中間体（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールは、例えばスキームＩＶに示される方法に従って調製されることができる。例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯塩（例えば、ＢＦ３ＯＥｔ２）の存在下で（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（ｉ）と２，２−ジメトキシプロパン（ｉｉ）の反応は、（Ｒ）−２、２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン（ｉｉｉ）を産出する。化合物（ｉｉｉ）とメチル化剤（例えば、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−）の反応、それに続く塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下での反応は、（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール（ｖ）を産出する。
【化５３】
2017514832.tif 000056
【０３５６】
式Ｉａ及びＩｂの化合物の混合物は、例えばスキームＶに示す方法に従って調製され得る。（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン（ｉ）は最初にメチル化剤（例えば、Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−）と反応して（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール（ｉｉ）を形成する。それは続いて２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（ｉｉｉ）の混合物とその後反応させて、式Ｉａ及びＩｂの化合物の混合物（ｉｖ）を産出する。
【化５４】
2017514832.tif 000057
【０３５７】
式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物の混合物は、例えばスキームＶＩに示される方法に従って調製されることもできる。（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（ｉ）は標準アルコール保護条件下で最初に保護されて（例えば、塩化アセチルとの反応）、（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩（ｉｉ）を形成し、それから塩化シアヌルと反応させて（Ｒ）−１−酢酸シアノエチル（ｉｉｉ）を形成する。続いて酸触媒（例えば、塩化水素）の存在下で（ｉｉｉ）とエタノールとを反応させて（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダート（ｉｖ）を産出し、それは次に２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物（ｖ）と反応させて、式Ｉａ及びＩｂの化合物の混合物（ｖｉ）を産出する。
【化５５】
2017514832.tif 000058
【実施例】
【０３５８】
本発明は具体的な実施例を用いて更に詳細に記載される。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、いかなる方法でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変更または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。
【０３５９】
いくつかの調製された化合物の分取用ＬＣ−ＭＳへのオープンアクセスは、Ｗａｔｅｒｓ質量分析分画システム上で実行した。このシステム操作のための基本的な器材設定、プロトコール及び制御ソフトウェアは、文献で詳述されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；ａｎｄ”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照のこと。分離される化合物は通常、以下の条件下で純度に関して分析液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）を受けた。計器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：ＴＦＡ０．０２５％水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ０．０２５％、流速１．５ｍＬ／分で３分後Ｂは２％〜８０％の勾配。
【０３６０】
いくつかの調製される化合物は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用して分析された。通常のＤＳＣ条件は以下のとおりである。
【０３６１】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、オートサンプラ付きモデルＱ２００。温度範囲：３０℃〜３５０℃、温度勾配速度：１０℃／分、Ｔｚｅｒｏアルミニウム製サンプルパン及び蓋、窒素ガス流５０ｍＬ／分。
【０３６２】
いくつかの調製される化合物は、熱重量分析測定（ＴＧＡ）を使用して分析された。通常のＴＧＡ条件は以下のとおりである。
【０３６３】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析計、モデルＱ５００。温度範囲：２０℃〜６００℃、温度勾配速度：２０℃／分、窒素パージ流：４０ｍＬ／分、バランスパージ流：６０ｍＬ／分、試料パージ流、アルミニウム製サンプルパン。
【０３６４】
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析計、モデルＰｙｒｉｓ１。温度範囲：２５℃〜３００℃、温度勾配速度：１０℃／分、窒素パージ流：６０ｍＬ／分、ＴＧＡセラミックるつぼサンプルホルダー。
【０３６５】
いくつかの調製される化合物は、Ｘ線粉末回折計（ＸＰＲＤ）を使用して分析された。通常のＸＰＲＤ条件は以下のとおりである。
【０３６６】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ  Ｘ線粉末回折計器、Ｘ線放射波長：１．０５４０６Å  ＣｕＫＡＩ、Ｘ線粉末：３０ＫＶ、１０ｍＡ、サンプル粉末：ゼロバックグラウンドホルダー上で分散、標準測定条件：開始角度−５度、終了角度−６０度、サンプリング−０．０１５度、スキャン速度−２度／分。
【０３６７】
Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘＸ線粉末回折計、Ｘ線放射は銅ＣｕからＫβフィルターにより１．０５４０５６Åであった、Ｘ線粉末：３０ＫＶ、１５ｍＡ、サンプル粉末：ゼロバックグラウンドホルダー上で分散。標準測定条件：開始角度−３度、終了角度−４５度、サンプリング−０．０２度、スキャン速度−２度／分。
【０３６８】
いくつかの調製される化合物は、動的蒸気吸着法（ＤＶＳ）を使用して分析された。通常のＤＶＳ条件は以下のとおりである。
【０３６９】
ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ＳＧＡ−１００対称蒸気吸着分析計。水分取り込みの分析はＲＨ２５％〜９５％での第１の吸着による１０％相対湿度（ＲＨ）増分の４サイクルで実施されて、その後ＲＨ９５％〜５％の１０％増分の脱着が続いた。平衡基準は最大平衡時間１８０分、５分間０．００５０重量％であった。データ記録インターバル：２．００分または０．０１００重量％。すべての吸着及び脱着は、室温（２５℃）で実施された。予備乾燥工程は適用されなかった。
【０３７０】
調製される化合物のいくつかは、湿潤器での処理後分析された。通常の湿潤器条件は、以下のとおりである。
【０３７１】
温度：４０℃、相対湿度：７５％、時間：５日。
温度：３０℃、相対湿度：９０％、時間：７日。
【０３７２】
実施例１．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（手順１）
【化５６】
2017514832.tif 000059
【０３７３】
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート
【化５７】
2017514832.tif 000060
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、還流凝縮器、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、水素化ホウ素リチウム（２９．９ｇ、１．３７モル、２．０等量）を室温で入れた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．１２Ｌ）を、内部温度を４０℃以下に維持しながらフラスコに入れた。得られた溶液を０〜５℃に冷やし、ＴＨＦ（０．６０Ｌ）の（Ｓ）−ジメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（１８９ｇ、０．６８７モル）の溶液を、添加漏斗を介して５０分以上の時間をかけて添加した。得られた反応混合物は徐々に室温まで暖められて、１７時間室温で撹拌されて、次に１５℃まで冷却された。それからメタノール（ＭｅＯＨ、４１５ｍＬ）を反応混合物に３時間以上滴下して、残留する水素化ホウ素リチウムをクエンチした。メタノールの添加中、活発なガス発生が観察された。次いでクエンチされた反応混合物は減圧下で濃縮されて大部分の溶媒を除去し、残留物は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で処理された。得られた懸濁液は、焼結漏斗で濾過する前に１５分間室温で撹拌された。濾液の２相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機相は食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄されて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、白色固体として粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（１３５ｇ、８９．７％）を得て、それを更に精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０３７４】
工程２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化５８】
2017514832.tif 000061
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（１０５ｇ、０．４７９モル）及びアセトン（４．０Ｌ）を室温で入れた。次に溶液は順次室温で、２，２−ジメトキシプロパン（６４．８ｇ、０．６２２モル、１．３等量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ、６．１ｍＬ、０．０４８モル、０．１０等量）で処理された。トリエチルアミン（ＴＥＡ、４０．０ｍＬ、０．２８７モル、０．６０等量）が添加される前に、得られた反応混合物は１８時間室温で撹拌された。次いで反応混合物は減圧下で濃縮されて大部分の溶媒を除去し、残留物はＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で処理された。２相を分離して、有機相は食塩水（２００ｍＬ）で洗浄されて、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮された。残留物はカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜５０％の勾配溶離）により精製されて、無色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９５．０ｇ、７６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１１．２４（ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ．
【０３７５】
工程３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化５９】
2017514832.tif 000062
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１０．０ｇ、０．４２４モル）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、１２００ｍＬ）を室温で入れた。次に得られた溶液は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、６．６ｇ、０．０４２モル、０．１０等量）及びテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム塩化物（１１．８ｇ、０．０４２モル、０．１０等量）で室温で処理されて、その後重炭酸ナトリウム水溶液（１７４ｇ、２．０８モル、５．０等量）及び炭酸カリウム水溶液（２８．７ｇ、０．２０８モル、０．５０等量）を室温で反応混合物に順次添加した。得られた混合物を激しく撹拌すると共に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６９．１ｇ、０．５１８モル、１．２２等量）を室温で添加した。次に得られた反応混合物を、分液漏斗で濾過する前に３時間室温で撹拌した。２相を分離して、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機相は食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄されて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥して、淡橙色油状物として粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０９．１ｇ、１００％）を得て、それを更に精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），４．０１３．６０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ．
【０３７６】
工程４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノブタ−３−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化６０】
2017514832.tif 000063
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、窒素雰囲気下添加漏斗を備える三つ口３Ｌ丸底フラスコ内に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０００ｍＬ、１．００モル、１．１１等量）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７００ｍＬ）を室温で入れた。溶液は０〜５℃に冷却されて、内部温度を１０℃以下に維持しつつ、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１７７．２ｇ、１．００モル、１．１１等量）を添加漏斗を介して滴下した。次に得られた反応混合物は２時間室温で撹拌されて、次の反応用溶液Ａとされた。オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口１２Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２３２．０ｇ、０．９０１モル）及びＴＨＦ（３５００ｍＬ）を室温で入れた。得られた溶液は０〜５℃に冷却されて、溶液Ｂとされた。次に内部温度を５℃以下に維持しつつ、溶液Ａを溶液Ｂに滴下した。得られた反応混合物は徐々に室温まで暖められて、１時間室温で撹拌された。水（５００ｍＬ）を反応混合物に加えて、２相は分離された。次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合一させた有機相は食塩水で洗浄されて（２×１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮された。残留物はカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜３０％勾配溶離）により精製されて、無色油状物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノブタ−３−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１７９．０ｇ、７０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８３５．５１（ｍ，１Ｈ），３．９２３．４９（ｍ，３Ｈ），２．３５２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１５Ｈ）．
【０３７７】
工程５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−１−ヒドロキシヘクス−５−エン−２−イルカルバメート
【化６１】
2017514832.tif 000064
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノブタ−３−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１７９．０ｇ、０．６３８モル）及びメタノール（２０００ｍＬ）を室温で入れた。ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、１２．１ｇ、０．０６４モル、０．１０等量）の触媒量で処理される前に、得られた無色の溶液は０〜５℃まで冷却された。得られた反応混合物は徐々に室温まで暖められて、更に１７時間室温で撹拌された。次に重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）は室温で反応混合物に添加されて、得られた混合物は減圧下で約５００ｍＬまで濃縮された。次に残留物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。合一させた有機相は食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥して、淡桃色油状物として粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−１−ヒドロキシヘクス−５−エン−２−イルカルバメート（１４４．２ｇ、９４％）を得て、それを更に精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５１５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．８３３．３４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３７８】
工程６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（シス−及びトランス−異性体の混合物）
【化６２】
2017514832.tif 000065
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−１−ヒドロキシヘクス−５−エン−２−イルカルバメート（１７３．０ｇ、０．７２０モル）及びテトラヒドロフラン（１７００ｍＬ）を室温で入れた。溶液は０〜５℃に冷却されて、内部温度を５℃以下に維持しつつ、ＴＨＦ（９０ｍＬ）のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の０．５Ｍ溶液、２１．３０ｍＬ、０．０１１モル、０．０１５等量）を添加漏斗を介して滴下した。得られた反応混合物を更に１時間５℃以下で撹拌して、食塩水（５００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、４００ｍＬ）を順次反応混合物に添加した。２相を分離して、水相をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機相は食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥して、粘性固体として粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（１７３．０ｇ、１００％）を得た。シス−及びトランス−異性体の混合物として得た粗生成物を更に精製することなく、後続反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１３（ｓ，０．５Ｈ），４．２５（ｓ，０．５Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．７，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７２（ｓ，０．５Ｈ），３．６６３．５７（ｍ，１．５Ｈ），３．５６３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９２．０８（ｍ，０．５Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６５１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，９Ｈ），１．３８１．２４（ｍ，０．５Ｈ）．
【０３７９】
工程７．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（シス−及びトランス−異性体の混合物）
オーバーヘッド機械的撹拌器、熱電対、添加漏斗、窒素導入口を備える五口５Ｌ丸底フラスコ内に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（シス−及びトランス−異性体の混合物、１７３．０ｇ、０．７２０モル）及びジクロロメタン（１７３０ｍＬ）を室温で入れた。次に得られた溶液を、滴下漏斗を介して１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ、２．８８０モル、４．０等量）中の４．０Ｍの塩化水素（ＨＣｌ）の溶液で処理した。得られた反応混合物を２時間室温で撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１０００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。形成される白色固体を濾過により収集して、ＴＢＭＥ（２８０ｍＬ）で洗浄して、５０℃で掃引する窒素で真空オーブン内で乾燥し、トランス−及びシス−異性体の混合物として２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（１１４．０ｇ、８９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．５，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７１３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｐ，Ｊ＝８．８，４．４，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３６（ｓ，０．５Ｈ），３．２５（ｓ，０．５Ｈ），３．０４（ｓ，０．５Ｈ），２．８７２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９８１．７２（ｍ，１．５Ｈ），１．７０１．４６（ｍ，１．５Ｈ），１．３６（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，０．５Ｈ）ｐｐｍ；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１８．４８（１１８．３３），７２．５２（７２．０７），６７．７５（６７．５６），４５．５３（４４．３６），２８．５９（２４．３３），２６．７８（２４．０６），２３．４２（２３．１４）ｐｐｍ；Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏについて計算されたＬＣＭＳ：１４０．２（遊離アミン）、計測値：１４１（Ｍ＋＋Ｈ）、塩比率（遊離アミンに対するＨＣｌ）：１.００。
【０３８０】
実施例２．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（手順２）
【化６３】
2017514832.tif 000066
工程１．メチル（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロペンタノエート
【化６４】
2017514832.tif 000067
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸酸（４０．００ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４−メチルモルホリン（１７ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理した。得られた混合物を０℃まで冷却して、エチルクロロホルメート（１８ｇ、１６５．９ｍｍｏｌ、１．０８等量）で滴下処理された。得られた反応混合物を更に２０分間０℃で撹拌して、セライトにより濾過した。セライト床をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄して、透明な濾液溶液を０℃まで冷却した。次に冷却された溶液は固体ＮａＢＨ４（３．００ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、０．５２等量）で、続いてジグリム（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．９ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、０．５０等量）溶液で処理された。得られた反応混合物を３時間室温で撹拌し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。次に混合物を室温で１０分撹拌した。無機固体は濾別されて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすがれた。次に酢酸エチル（１１００ｍＬ）を濾液内に加えて、合一させた濾液溶液を減圧下で濃縮して、溶媒（１２００ｍＬ）を除去した。次に残留する混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相は次に減圧下で濃縮されて、粗製メチル（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロペンタノエート（３７．９ｇ）を得て、それを更に精製することなく後続反応で使用した。
【０３８１】
工程２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート
【化６５】
2017514832.tif 000068
トルエン（６００ｍＬ）及び酢酸（２００ｍＬ）中の粗製メチル（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロペンタノエート（３７．９ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ）溶液を６０分間を加熱還流させた。次に溶媒を大気圧で共沸蒸留によって除去した。共沸蒸留中、追加量のトルエン（６００ｍＬ）を導入して、１２００ｍＬの混合溶媒すべてを除去した。次に残留混合物を３時間以上室温まで冷却して、２時間室温で撹拌した。固体を濾過により収集して、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃以下の減圧下で乾燥して、所望のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２５ｇ、２工程の全収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４について計算されたＧＣＭＳ：２１５．２５、計測値：２１５．１。
【０３８２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ、６Ｚ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ、６Ｅ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
【化６６】
2017514832.tif 000069
方法Ａ.
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、５０ｍｌ）中のシアノメチル（トリメチル）ホスホニウム塩化物（８．８ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ、１．２５等量）の溶液を脱気して、０℃まで冷却した。それから冷却した溶液を、ＴＨＦ（ＬＨＭＤＳ、５３．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、１．１５等量）中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド溶液で０℃で処理した。得られた混合物を６０分間０℃で撹拌して、その後ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１０ｇ、４６．４６ｍｍｏｌ）の溶液で０℃で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。それから反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチして、２相を分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機相は水（２×１５０ｍＬ）で洗浄されて、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｚ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｅ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートの混合物として所望の粗生成物（１１ｇ、９９％）を得て、それを更に精製及び分離することなく後続反応で使用した。個々の異性体の分析サンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中のｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の０〜３０％勾配溶出）によって得た。
【０３８３】
（３Ｓ，６Ｅ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）．４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ），１．６９（ｄｔ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算されたＧＣＭＳ：２３８．２８；計測値：２３８．１．
【０３８４】
（３Ｓ，６Ｚ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ）．２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算されたＧＣＭＳ：２３８．２８；計測値：２３８．１．
【０３８５】
方法Ｂ.
ＴＨＦ（５．９Ｌ）中の塩化トリブチル（シアノメチル）ホスホニウム（５９３ｇ、２．１４モル）の混合物を、５分以上０℃で小分けした固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｇ、１．９７モル）で処理した。得られた混合物を４時間以上の室温まで徐々に暖めた。次に得られたイリド溶液を室温で固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１８４ｇ、０．８５５モル）で処理して、得られた反応混合物を７０℃で加熱して、１６時間７０℃で撹拌した。出発材料が消費されることをＮＭＲ分析が示すとき、反応混合物を室温まで徐々に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５Ｌ）及び氷（１０００ｇ）を含有する５０Ｌ分離漏斗内に得られたスラリーを注いだ。酢酸エチル（６Ｌ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。２層は分離されて、水層はＥｔＯＡｃ（３Ｌ）により抽出された。合一させた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液（３×４Ｌ）で洗浄されて、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮された。得られた黒ずんだ油をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させて、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中の酢酸エチルで２０〜４０％勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｚ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｅ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメートの混合物として所望の生成物（１１７ｇ、８７％収率）を得て、それを更に精製及び分離することなく後続反応で使用した。２つの異性体の分析サンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中のｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で０〜３０％勾配溶出）によって得た。
【０３８６】
（３Ｓ，６Ｅ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）．４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ），１．６９（ｄｔ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算されたＧＣＭＳ：２３８．２８；計測値：２３８．１．
【０３８７】
（３Ｓ，６Ｚ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について計算されたＧＣＭＳ：２３８．２８；計測値：２３８．１．
【０３８８】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ、６Ｓ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ、６Ｒ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
【化６７】
2017514832.tif 000070
メタノール（１．１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｚ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ,６Ｅ）−６−（シアノメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１１０ｇ、０．４６２モル）ならびに炭素上のパラジウム（１０重量％Ｐｄ−Ｃ、５０％湿気、１４ｇ）の混合物を、水素の吸収が終わるまで（４〜１２時間）、２０ｐｓｉで水素添加した。反応混合物をセライト（１００ｇ）で濾過して、セライト床はメタノール（５００ｍＬ）により洗浄された。合一させた濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として粗製生成物を得た。粗生成物を更に減圧下でトルエン（２×５００ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（２×５００ｍＬ）で共沸蒸留によって乾燥して、残留するメタノール及び水を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｓ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１１１ｇ、ほぼ定量収率）をジアステレオマーの混合物として得て、それを更に精製及び分離することなく後続反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２つのジアステレオマーの混合物）δ５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１２Ｈ２ＯＮ２Ｏ３について計算されてＧＣＭＳ：２４０．３０；計測値：２４０．１。
【０３８９】
工程５．２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩
ジクロロメタン（２．４４Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｓ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（２４０ｇ、０．９９９モル）の溶液を、内部温度を２５℃以下に保ちつつ、３０分にわたって１，４−ジオキサン（１Ｌ、３．９９モル、４．０等量）中の４ＭのＨＣｌの溶液で滴下処理した。結果として生じる反応混合物は、３時間室温で撹拌された。濾過したサンプルの１ＨＮＭＲ分析が完了したことを示したら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、６７５ｍＬ）を反応混合物に添加して、得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。形成される白色固体は窒素雰囲気下で濾過されて収集されて、ＴＢＭＥ（６００ｍＬ）によって洗浄されて、１６時間窒素雰囲気下で真空オーブンで更に乾燥して、シス−及びトランス−異性体の混合物として２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（１５１．７ｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（シス−及びトランス−異性体の混合物）δ８．３１（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．５、２．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄｐ、Ｊ＝８．８、４．４、２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３６（ｓ、０．５Ｈ）、３．２５（ｓ、０．５Ｈ）、３．０４（ｓ、０．５Ｈ）、２．８７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．９８−１．７２（ｍ、１．５Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、１．５Ｈ）、１．３６（ｑｄ、Ｊ＝１３．２、３．９Ｈｚ、０．５Ｈ）ｐｐｍ、１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１８．４８（１１８．３３）、７２．５２（７２．０７）、６７．７５（６７．５６）、４５．５３（４４．３６）、２８．５９（２４．３３）、２６．７８（２４．０６）、２３．４２（２３．１４）ｐｐｍ、Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏについて計算したＬＣＭＳ：１４０．２（遊離アミン）、計測値：１４１（Ｍ＋＋Ｈ）、塩比率（遊離アミンに対するＨＣｌ）：１．００．
【０３９０】
実施例３．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化６８】
2017514832.tif 000071
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２．３Ｌ）中の２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩及び２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル塩酸塩（２４６４ｇ、１３．９５モル、１．１６等量）、ならびに７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５８１ｇ、１２．０２モル）の混合物を、室温でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４８９７ｇ、４６．１３モル、３．８４等量）で処理した。ＨＰＬＣが反応完了を示すまで、得られた反応混合物を２〜６時間６５〜７５℃まで加熱した。水（３６．９Ｌ）を５５℃超で反応混合物に添加して、所望の粗生成物を沈殿させて、得られた混合物を徐々に１５〜３０℃まで冷却して、１〜２時間１５〜３０℃で撹拌した。黄色の固体を濾過により収集して、水（３６．９Ｌ）及びｎ−ヘプタン（３０．８Ｌ）で洗浄し、恒量になるまで４５〜５０℃で真空オーブンで乾燥して、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物として所望の粗生成物（３５５０ｇ、９２．８％）を得た。それを更に精製及び分離することなく後続反応で使用した。シス−異性体及びトランス−異性体の分析サンプルを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中の酢酸エチルで０〜５０％勾配溶出）によって得た。
【０３９１】
（２Ｒ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄｑ、Ｊ＝１４．４、１０．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、６．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．３０、１４７．１１、１４５．７８、１３６．１７、１２５．５９、１２５．４７、１１８．４７、１１６．５４、７１．７９、７０．１８、５０．２５、２９．９５、２９．１８、２３．１４ｐｐｍ、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＷ３１８．３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９２】
（２Ｓ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．１５、１４７．２６、１４５．４９、１３６．２２、１２５．５６、１２５．２８、１１８．１６、１１６．７７、７２．５３、７０．３１、４７．９９、２７．８４、２５．０８、２３．６５ｐｐｍ、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＷ３１８．３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９３】
実施例４．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化６９】
2017514832.tif 000072
２，２，２−トリフルオロエタノール（８．１Ｌ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（２０００ｇ、６．２８モル）の溶液を、室温で炭素上のパラジウム（１０重量％のパラジウムカーボン、５０％の湿気、２００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を脱気して、窒素ガスを３回、続いて水素ガスを３回満たした。水素化反応を、５０ｐｓｉ水素圧力で２０〜３５℃で実施した。反応の完了をＨＰＬＣが示すとき、圧力を開放して大気圧にし、それから脱気して３回窒素を満たした。次に混合物をセライト（６６７ｇ）でろ過して、セライト床をメタノール（８Ｌ）ですすいだ。次に濾液は５０℃以下で減圧下で濃縮されて、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物として、所望の粗生成物（２２４２ｇ）を得た。残留する溶媒を含んだ泡をシリカゲルカラムで分離できなかったので、この混合物は更に精製及び分離することなく後続反応で使用した。
【０３９４】
（２Ｒ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄｔｔ、Ｊ＝８．７、４．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、ｌＨ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．２８、１３６．８８、１３４．８６、１２８．１０、１２４．８６、１２４．８２、１１８．５５、１１７．９５、７２．１４、７１．７０、４９．３０、３０．７９、２９．７４、２３．３２ｐｐｍ、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４ＯＳ（ＭＷ２８８．３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９５】
（２Ｓ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．２、４．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、１２．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、ｌＨ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）５１５０．８１、１３７．９１、１３５．８４、１２８．１７、１２５．３６、１２４．８３、１１８．７１、１１８．６１、７２．３７、７０．２３、４６．８１、２７．０８、２４．９４、２３．４４ｐｐｍ、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４ＯＳ（ＭＷ２８８．３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９６】
実施例５．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化７０】
2017514832.tif 000073
反応器Ａで、ＴＨＦ（１０．１Ｌ）中の（Ｒ）−（＋）−ラクタミド（２０４５ｇ、２２．９６モル、３．０等量）の懸濁液を、−１０〜０℃でＥｔ３Ｏ−ＢＦ４（４４０５ｇ、２２．９６モル、３．０等量）で処理した。透明溶液が形成されるまで、反応器Ａの得られた混合物を１０℃以下で撹拌した。反応器Ｂにおいて、エタノール（６６．２Ｌ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（２２０７ｇ、７．６５モル）の混合物を加熱還流して、透明溶液を調製した。反応器Ｂの混合物を還流し続けながら、反応器Ａの溶液を反応器Ｂの混合物に徐々に添加した。反応の完了をＨＰＬＣが示すまで、反応器Ｂの得られた反応混合物を還流させた。次に反応器Ｂの反応混合物を１０〜３０℃まで冷却して、重炭酸ナトリウム水溶液（６６４ｇ、７．４Ｌ）を段階的に添加した。ｐＨを８〜９に調整するために重炭酸ナトリウム水溶液の添加中、内部温度を３５℃以下に制御した。得られた混合物を更に３０分間室温で撹拌して、それからセライト（１ｋｇ）で濾過した。濾過後、セライト床をエタノール（５．０Ｌ）ですすいだ。同一された濾液を６０℃以下の減圧下で濃縮して、残留物を溶かすためにジクロロメタン（１７．７Ｌ）を加えた。次に得られたＤＣＭ溶液を１ＮのＨＣl水溶液（１９．０Ｌ）で処理して、水相のｐＨを１に調整した。それから混合物を、室温で３０分間撹拌した。２相を分離して、ＤＣＭ相を廃棄した。次に酸性水相をＤＣＭ（８．６Ｌ）で洗浄した。２相を分離して、ＤＣＭ相を廃棄した。酸性水相を酢酸エチル（３０．６Ｌ）で、続いて固体炭酸ナトリウム（５４０ｇ）で処理した。水相がｐＨ９〜１０になるまで得られた混合物を室温で撹拌し、それからｎ−ヘプタン（６０．０Ｌ）を混合物に加えて、得られた混合物は少なくとも１時間室温で撹拌された。濾過により固体が収集されて、水（８．６Ｌ）及びｎ−ヘプタン（８．６Ｌ）で洗浄されて、メタノール及びＤＣＭの混合物中に溶解した。次にＭｅＯＨ及びＤＣＭの得られた溶液をシリカゲル床で通過し、シリカゲル床をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（容量１〜９）の混合物で洗浄した。合一された溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物の第１の収集物（１４５０ｇ）、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物の白い泡を得た。次に濾液の２相を分離して、水相をＤＣＭ（２×２５．０Ｌ）で抽出した。合一された有機抽出液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ０．５％〜７．５％勾配溶出）で精製して、白い泡の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物として所望の生成物（５１５ｇ、総量１９６５ｇ、７５％）を得た。２つのジアステレオマーの混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離できなかったので、この混合物は更に分離することなく後続反応で使用した。
【０３９７】
（２Ｒ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９８】
（２Ｓ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄｑ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１．８Ｊ＝１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．８、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１５８．０４、１５２．８８、１４２．１２、１３６．８１、１３６．４６、１２７．４４、１２７．１４、１１９．０４、１１６．９７、７０．００、６４．８３、６４．０３、５４．５５、２８．０６、２５．７３、２２．４６、２１．９４ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９９】
実施例６．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物（粗生成物）
【化７１】
2017514832.tif 000074
２−プロパノール（ＩＰＡ、１６Ｌ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（８００ｇ、２．３４モル）の混合物を、室温でＴＨＦ（２３４ｍＬ、０．２３４モル、０．１０等量）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液で処理した。得られた反応混合物を２０時間室温で撹拌した。塩基促進性ラセミ化反応が完了したことをＨＰＬＣが示すとき、反応混合物を０．１ＭのＨＣl水溶液（約２．４Ｌ）で処理してｐＨを６〜７に調整した。それから混合物を５０℃で減圧下で濃縮して、部分的にＩＰＡ（約９．６Ｌ）を除去し、残留物を室温で水（１０．５Ｌ）で処理した。次に得られた混合物を２時間室温で撹拌した。濾過により固体が収集されて、ＩＰＡ及び水（２．４Ｌ、ボリュームによる１〜２）の混合物で洗浄されて、恒量になるまで５０℃以下の減圧下で乾燥して、白色固体として粗製２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物（６５７ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）、ＫＦによる含水量：５．１５％．
【０４００】
実施例７．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（無水結晶遊離塩基）
【化７２】
2017514832.tif 000075
メタノール（７Ｌ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物（６５０ｇ、１．８０モル）の溶液を研磨濾過して、それから常圧で濃縮し、メタノール（５Ｌ）を除去した。得られた濃縮溶液を酢酸エチル（８．５Ｌ）で処理して、常圧蒸留を続けて、溶媒（５．３Ｌ）を除去した。次にｎ−ヘプタン（７．８Ｌ）を６０〜７５℃で残留混合物に徐々に加えて、得られた混合物を徐々に室温まで冷却して、少なくとも１．５時間室温で撹拌した。濾過により固体を収集し、ｎ−ヘプタン（２．０Ｌ）で洗浄し、恒量になるまで５０℃以下で真空下で乾燥して、白色固体の無水結晶２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（５８６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）（ＬＣＭＳ、ＥＩ）ｍ／ｅ３４３、Ｍ＋＋Ｈ．
【０４０１】
実施例８．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物
【化７３】
2017514832.tif 000076
水（５．９Ｌ）中の無水結晶２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（５８５ｇ、１．７１モル）の懸濁液を２時間室温で撹拌した。無水結晶の一水和物結晶への転換が完了したことをＸＲＰＤが確認したとき、濾過により固体を収集して、水（２．９Ｌ）で洗浄した。ＫＦにより分析される含水量が５±０．３％になるまで、真空オーブン中でまたはフィルターから真空を引くことにより２０〜５０℃でウェットケーキを乾燥して、白色固体として結晶２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物（６０２ｇ、９８％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、以下について計算されたＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ：３４２．４、計測値：３４３（Ｍ＋＋Ｈ）、含水量：５．１５％．
【０４０２】
実施例９．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（無水結晶遊離塩基）
【化７４】
2017514832.tif 000077
メタノール（ＭｅＯＨ、８００ｍＬ）中の非結晶（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（８４．５ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を研磨濾過して、還流凝縮器を備える５口５Ｌの丸底フラスコに移した。追加の２００ｍＬメタノールを、フィルター漏斗を洗浄するために用いた。得られたメタノール溶液に酢酸エチル（２０００ｍＬ）を添加して、得られた透明溶液を３０分間７０℃まで加熱した。それからメタノール混合物及び酢酸エチルを常圧で蒸留した。収集した溶媒混合液が１７００ｍＬに達したら、酢酸エチルを更に２０００ｍＬ加えて、常圧蒸留を続けた。収集した溶媒混合液全体が４０００ｍＬ（約８時間）に達したら、フラスコの残存溶液は濁り、固体が徐々に形成される。収集した溶媒混合液全体が４２５０ｍＬになるまで常圧蒸留は続け、フラスコの残留する溶媒混合液（主に酢酸エチル）は約７５０ｍＬになる。それからｎ−Ｈｅｐｔａｎｅ（１１５０ｍＬ）を約７０℃（ＥｔＯＡｃ対ｎ−Ｈｅｐｔａｎｅは約１対１．５）でゆっくりフラスコに加えて、得られた混合物は室温まで段階的に冷却された。混合物は更に２〜３時間室温で攪拌されて、結晶化を開始した。濾過により固体を収集して、ｎ−ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンでＮ２の掃引により乾燥して、白色無水結晶質粉末として（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（７８．１ｇ、９２．４％）を得た。
【０４０３】
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ．ＫＦによる含水量：１．１５重量％．図１に示すＤＳＣサーモグラムは、化合物融解に相当する１８５．０５℃の開始温度及び１８９．７１℃のピークで１つの吸熱事象を示した。約２６０℃の吸熱事象は、化合物の分解と関連する。図２のＴＧＡサーモグラムは、２００℃までに１．２５％の重量損失を示す。化合物の分解による著しい重量損失が２００℃超の温度で観察される。ＸＲＰＤパターンが標題化合物について測定されて、図３に示される。２−シータピークの一覧を下記の表２に示す。
【表２】
2017514832.tif 000078
【０４０４】
実施例１０．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物
【化７５】
2017514832.tif 000079
還流凝縮器、熱電対及び磁気撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、非結晶２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（９３．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１１１６ｍＬ）を室温で入れた。得られた懸濁液を５０〜５５℃まで加熱して、透明溶液を得た。溶液を５０℃でフィルター漏斗により研磨濾過した。追加量のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、４７ｍＬ）を使用してフィルター漏斗を洗浄した。内部温度を４５〜５０℃に維持しながら、合一された溶液に３０分かけて水（９３０ｍＬ）を加えた。水を追加した直後に白色沈殿物が徐々に現れた。ＩＰＡを真空下で５０℃の水浴を備えるロータリーエバポレーターで除去した。蒸留中、混合物の総量を約１５００ｍＬに保つため、追加量の水（１２０９ｍＬ）を加えた。減圧蒸留後、得られた混合物は徐々に室温まで冷却されて、１〜２時間室温で攪拌された。濾過により固体を収集し、水（１８６ｍＬ）で洗浄し、１６時間室温で真空容器を備えるフィルター漏斗上で乾燥して、白色結晶粉末の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物（９１．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．ＫＦによる含水量：５．１５重量％。溶解／分解範囲はＤＳＣで測定されて、図４に示される。ＤＳＣサーモグラムは、６９．３７℃で開始、１０６．４１℃でピークの１つの脱水吸熱事象、それに続いて１３１．０１℃で開始、１３９．９９℃でピークの溶解を示した。ＴＧＡサーモグラム（図５）は１５０℃までの４．９％重量損失を示し、それは一水和物の含水量に相当する。２００℃を超えると、化合物は分解しはじめる。ＸＲＰＤパターンは標題化合物について測定されて、図６に示される。２−シータピークの一覧を下記の表３に示す。
【表３−１】
2017514832.tif 000080
【表３−２】
2017514832.tif 000081
【０４０５】
実施例１１．動的蒸気吸収
動的蒸気吸収（ＤＶＳ）試験を実施例９の化合物で実施して、固体の状態変換と同様に、吸湿性、水和物生成及び脱水をモニターした。水分取り込み特性を第１の吸着から１０％の相対湿度（ＲＨ）増分の４サイクルでＲＨ２５％〜９５％で行い、その後ＲＨ９５％〜５％で１０％増分の脱着が続いた。平衡基準は以下のとおりである。最大平衡時間１８０分で５分０．００５０重量％。すべての吸着及び脱着は室温（２５℃）で行われた。予備乾燥工程をサンプルに適用しなかった。無水物の水分吸収速度は、ＲＨ８５％より下で遅く、ＲＨ８５％超で速かった。ＤＶＳ前後のＸＲＰＤパターンの変化は固体の状態変化を暗示する。ＤＶＳ４サイクル後、無水物は水和物の形態に完全に変わった。室温貯蔵条件下で、無水物はゆっくり水を吸収して水和物の形態に変わる。ＲＨ５％でも水和物から無水物への脱水プロセスは、非常に遅い。水和物の形態は、広範囲にわたる湿度条件において物理的に安定している。蒸気吸収／脱着等温線を図７及び図８に示す。ＤＶＳ前後のＸＲＰＤパターンオーバレイを図９に示す。
【０４０６】
実施例１２．湿度室試験Ａ
４０℃及び７５％の相対湿度に設定された湿度室に、実施例９の化合物を５日間置いた。得られたサンプルは図１０〜１２に示すようにＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣにより分析された。ＸＲＰＤデータに基づいて、無水結晶遊離塩基は結晶水和物の形態に変わった。ＫＦによる含水量は４．６％であり、ＴＧＡにより観察される重量損失は５．０１％だった。
【０４０７】
実施例１３．湿度室試験Ｂ
３０℃及び９０％の相対湿度（ＲＨ）に設定された湿度室に、実施例９の化合物を７日間置いた。得られたサンプルは図１３〜１５に示すようにＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣにより分析された。ＸＲＰＤデータに基づいて、無水結晶遊離塩基は結晶水和物の形態に変わった。３０℃／９０％のＲＨのサンプルのＸＲＰＤパターンは、無水結晶質遊離塩基の薬剤物質の水性懸濁液から得られた水和物の形態に一致した。ＫＦによる含水量は４．７２％であり、ＴＧＡにより観察される重量損失は５．０５％だった。
【０４０８】
実施例１４．（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール
【化７６】
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工程１．（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン
【化７７】
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アセトン中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（３０ｇ、３３７ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（５１．８ｍＬ、４２１ｍｍｏｌ、１．２５等量）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ、９２．１３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、０．０５等量）を室温で加えた。次に得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応が完了していることをＴＬＣが示すとき、溶媒を３５℃以下で減圧下で除去し、残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３５０ｍＬ）に加えた。溶液は飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１５ｍＬ）、固体重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、４ｇ）及び固体硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４、３０ｇ）で処理して、得られた混合物を３０分間の室温で撹拌した。濾過により固体を除去して、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０ｍＬ）で洗浄した。合一された濾液の２相を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４、２０ｇ）で乾燥した。乾燥剤の除去後、濾液は減圧下で濃縮され、溶媒はｎ−ヘキサンに切替えられて所望の生成物を得た。濾過により固体を収集して、ｎ−ヘキサンにより洗浄され、乾燥して所望の生成物、白色結晶状固体の（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン（４２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１７５．５８（ｓ）、９０．７０（ｓ）、７３．７６（ｓ）、２９．９７（ｓ）、２８．５２（ｓ）、１８．６０（ｓ）ｐｐｍ．
【０４０９】
工程２．（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン（２０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）溶液に、四フッ化トリメチルオキソニウム（Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−、２４．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１．０等量）を室温で加えた。得られた反応混合物を６時間の室温で撹拌した。反応完了を１Ｈ−ＮＭＲが示すとき、反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）に加えて、０〜５℃まで冷却された。内部温度を０〜５℃に維持しつつ、次に得られた溶液を２Ｍの含水炭酸ソーダ溶液（Ｎａ２ＣＯ３、２３０ｍＬ）で処理した。２相は分離されて、有機相は水（２×１００ｍＬ）で洗浄されて、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４、５０ｇ）上で乾燥し、減圧下で濃縮されて所望の粗生成物、黄色油状物の（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾール（１９ｇ、８７％）を得て、それを更に精製することなく後続反応で使用した。無色油状物として所望の純品（１２ｇ、５０ｍｂａでｂｐ５０℃）を減圧蒸留によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ４．５８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１６９．８０（ｓ）、１０３．９０（ｓ）、７５．０８（ｓ）、５６．４６（ｓ）、３０．５０（ｓ）、２８．６９（ｓ）、２０．０７（ｓ）ｐｐｍ．
【０４１０】
実施例１５．２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの別途調製
【化７８】
2017514832.tif 000084
フラスコに、（Ｒ）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−オン（６．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（Ｍｅ３Ｏ＋ＢＦ４−、７．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、５０ｍＬ）を室温で入れた。得られた混合物を２時間の室温で撹拌した。（Ｒ）−４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−２，５−ジヒドロオキサゾールの形成が終了していることを１Ｈ  ＮＭＲが示すとき、反応混合物は室温で、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（実施例４、５．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物が添加される。次に反応混合物へのメタノールの添加及び蒸留によりジクロロメタンを除去することにより、溶媒はメタノール（８０ｍＬ）に切替えられる。得られた反応混合物を１．５時間６５℃まで加熱した。反応が完了していることをＨＰＬＣが示すとき、溶媒は減圧下で除去されて、残留物はジクロロメタン（８０ｍＬ）で処理された。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、１０ｍＬ）で、続いて固体のＮａＨＣＯ３（１１．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）で処理し、それから３０分間室温で撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、液体は濾過された。固体は濾過により除去されて、濾液の２相は分離された。有機相は水（２×２５ｍＬ）で洗浄されて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され濃縮された。次いで残留物を０．１Ｍの塩酸水溶液（ＨＣｌ）に溶解させ、得られた酸性水溶液はジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄された。酸性水溶液はＮａＨＣＯ３で中和されて、所望の粗生成物を沈殿させた。固体は濾過されて収集され、水で洗浄されて乾燥されて、所望の生成物（５．０ｇ、８４％収率）、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物を得た。
【０４１１】
２つのジアステレオマーの混合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離できず、更に分離することなく後続反応（例えば実施例６参照）で直接使用した。
【０４１２】
（２Ｒ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４１３】
（２Ｓ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄｑ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１．８Ｊ＝１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．８、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１５８．０４、１５２．８８、１４２．１２、１３６．８１、１３６．４６、１２７．４４、１２７．１４、１１９．０４、１１６．９７、７０．００、６４．８３、６４．０３、５４．５５、２８．０６、２５．７３、２２．４６、２１．９４ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４１４】
実施例１６．
２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）アセトニトリルの別途調製剤
【化７９】
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工程１．（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩
【化８０】
2017514832.tif 000086
還流凝縮器、窒素導入口、 熱伝対及び窒素下の磁気撹拌子を備える１Ｌ３つ口丸底フラスコに、室温で（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４９．９５ｇ、５４３．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）を入れた。得られた黄色溶液を氷水浴で０〜５℃に冷却し、内部温度を２０℃以下に維持しつつ、塩化アセチル（４０．６０ｍＬ、５７１．０ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加えた。内部温度を５℃以下に下げた後、内部温度を１０℃以下に維持しつつ、４−メチルモルホリン（５９．２ｍＬ、５３８．０ｍｍｏｌ、０．９９等量）を加えた。それから得られた反応混合物を４時間室温で撹拌して、混合物を濾過して固体を除去した。固体をＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄し、濾液は減圧下で濃縮して所望の粗生成物、白色からオフホワイトの固体である（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩（７５．０ｇ、１０５．２％）を得て、それを更に精製することなく後続反応で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４１５】
工程２．（Ｒ）−１−シアノ酢酸エチル
【化８１】
2017514832.tif 000087
還流凝縮器、窒素導入口、 熱伝対及び窒素下の磁気撹拌子を備える３Ｌ３つ口丸底フラスコに、室温で（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル酢酸塩（７０．０ｇ、５３３．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２８０ｍＬ）を入れた。得られた淡黄色溶液を室温で、２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＴＢＭＥ、６００ｍＬ）中のシアヌル酸クロリド（４４．０ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は１６時間室温で撹拌された。白色固体を濾過して、ＴＢＭＥ（８００ｍＬ）で洗浄した。合一された有機濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３、２００ｍＬ）、水（４×２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４（１５ｇ）で乾燥して、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物、無色から淡黄色油状物である（Ｒ）−１−シアノ酢酸エチル（４２．０３ｇ、６９．６％）を調製し、それは更に精製することなく後続反応で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４１６】
工程３．（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダート
【化８２】
2017514832.tif 000088
磁気撹拌子を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、室温で粗製（Ｒ）−１−シアノ酢酸エチル（１．０２１ｇ、８．６６５ｍｍｏｌ）及びエタノール（ＥｔＯＨ、１．５１８ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を−４０℃まで冷却して、それから４５秒間の塩化水素（ＨＣｌ）ガス内で泡立てた。次いで反応混合物を室温まで徐々に暖めた。１６時間後、反応混合物を０℃まで冷却して、それからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．８６５ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を順次加えた。固体は濾過により除去されて、所望の粗生成物（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートを濾液中に得て、それは更に精製することなく後続反応で直接使用した。１Ｈ  ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．２−（（２Ｒ、５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｄ］チエノ［３、２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【０４１７】
窒素導入口、 熱伝対及び窒素下の磁気撹拌子を備える１００ｍＬ３つ口丸底フラスコに室温で、エタノール（ＥｔＯＨ、４．０ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（実施例４、０．３０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を８０℃まで加熱して透明溶液を調製して、以前の工程で生成されたＴＨＦ中の粗製（Ｒ）−エチル２−ヒドロキシプロパンイミダートの溶液を８０℃でエタノール溶液に加える。１時間後ＨＰＬＣにより反応終了が示されたとき、反応混合物を室温まで冷却する。冷却された反応混合物を濾過して、濾液は減圧下で濃縮されて、２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル及び２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルの混合物の所望の粗生成物（０．３ｇ、８４％収率）を得た。それはシリカゲルカラムクロマトグラフィで分離できず、それは更に分離することなく後続反応（例えば実施例６を参照）で直接使用した。
【０４１８】
（２Ｒ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｑｄ、Ｊ＝１２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．９５、１５２．１１、１４１．５７、１３６．１８、１３５．２４、１２７．９８、１２６．７９、１１９．０８、１１６．１２、７２．４２、６８．８７、６２．９５、５１．６７、３０．３９、２８．４４、２４．０９、２２．３６ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４１９】
（２Ｓ，５Ｓ）−異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄｑ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１．８Ｊ＝１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．８、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１５８．０４、１５２．８８、１４２．１２、１３６．８１、１３６．４６、１２７．４４、１２７．１４、１１９．０４、１１６．９７、７０．００、６４．８３、６４．０３、５４．５５、２８．０６、２５．７３、２２．４６、２１．９４ｐｐｍ、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＷ３４２．４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０４２０】
実施例Ａ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物をＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９、２６９、９４−１０４に記載の以下のインビトロアッセイにしたがって、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験した。ヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７−１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８−１１３２）及びＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１−１１２４）の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ５０Ｓを、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％）ＢＳＡを含む５０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中に酵素、ＡＴＰ及び５００ｎＭペプチドを含む４０μＬの反応液中で各キナーゼについて測定した。１ｍＭのＩＣ５０測定において、反応液のＡＴＰ濃度は１ｍＭであった。反応は１時間の室温で実施されて、それから２０μＬのアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ））中の４５ｍＭのＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ−Ｐｙ２０を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合を４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＰＨＥＲＡスタープレートリーダー（ＢＭＧ（Ｃａｒｙ、ＮＣ））で測定した。式Ｉａの化合物を１ｍＭのＡＴＰで実施例Ａアッセイで試験して、ＪＡＫ１のＩＣ５０≦１００ｎＭ、ＪＡＫ２のＩＣ５０≦１０００ｎＭ、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１比＞１０とわかった。
【０４２１】
実施例Ｂ：細胞アッセイ
癌細胞株はサイトカイン依存性であるのでＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達が増殖に必要で、１０％ＦＢＳ及び１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカインを含むＲＰＭＩ１６４０培地中、６０００細胞／ウェル（９６穴プレートフォーマット）を蒔いた。化合物はＤＭＳＯ／培地（終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の影響をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）とそれに続くＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ））定量により評価した。化合物の潜在的なオフターゲット効果を非ＪＡＫ由来細胞株を使って同様のアッセイ出力にて同時に測定した。すべての実験は通常２つ組で行った。
【０４２２】
上記の細胞株は化合物のＪＡＫキナーゼ又はＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２もしくはＥｒｋなど下流に存在する潜在的な基質のリン酸化に対する影響の評価にも使用可能である。これらの実験は一晩サイトカイン欠乏状態にした後、化合物との短いプレインキュベーション（２時間以内）及び約１時間以内のサイトカイン刺激後に行う。そして、タンパク質を細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはリン酸化タンパク質と総タンパク質を区別できる抗体を使ったＥＬＩＳＡを含む当業者に周知の方法により分析した。これらの実験では腫瘍細胞の生存または炎症性疾患の介在物質に対する化合物の活性を評価するために通常細胞または癌細胞を使用した。例えば、後者についてはＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３又はＩＦＮなどのサイトカインがＪＡＫ活性化刺激となり、結果的にＳＴＡＴタンパク質をリン酸化し、転写プロファイル（アレイもしくはｑＰＣＲ法にて評価）又はＩＬ−１７などのタンパク質の生産及び／または分泌を引き起こす可能性もある。これらサイトカインを介した影響を阻害する化合物の効果は当業者に周知の方法により測定可能である。ＪＡＫ２に対する化合物の効果を評価するために、初代細胞または細胞株はＧＭ−ＣＳＦまたはＴｐｏなどＪＡＫ２−依存成長因子により刺激されることができる。タンパク質を細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはリン酸化タンパク質と総タンパク質を区別できる抗体を使ったＥＬＩＳＡを含む当業者に周知の方法により分析した。
【０４２３】
本明細書記載の化合物は、例えば骨髄増殖性疾患で認められるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異など、ＪＡＫ変異に対する有効性及び活性評価のために作製された細胞モデルにおいても評価可能である。これらの実験には、野生型または変異型ＪＡＫキナーゼが異所的に発現しているサイトカイン依存性の血液系細胞株（例えば、ＢａＦ／３）が広く用いられている（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４３４：１１４４−１１４８；Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ２８０：４１８９３−４１８９９）。評価項目には細胞の生存、増殖及びＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＡｋｔまたはＥｒｋタンパク質のリン酸化に対する化合物の影響が含まれる。
【０４２４】
本明細書記載の特定の化合物についてはＴ細胞増殖の阻害活性を評価した。そのようなアッセイは第２サイトカイン（すなわちＪＡＫ）由来の増殖アッセイ、及び免疫抑制または免疫活性化阻害の単純化アッセイとして捉えることも可能である。このような実験をどのように行うのか、以下に簡単に概説する。末梢血中単核細胞（ＰＢＭＣ）はフィコール−ハイパック分離法によりヒト全血サンプルから調製し、Ｔ細胞（分画２０００）はＰＢＭＣから水簸により得られる。新鮮分離したヒトＴ細胞は培地（１０％ウシ胎仔血、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０）中２×１０６細胞／ｍｌの密度、３７℃で２日間維持可能である。ＩＬ−２刺激による細胞増殖解析のため、まずＴ細胞を終濃度１０μｇ／ｍＬの植物性血球凝集素（ＰＨＡ）で７２時間処理した。ＰＢＳで１回洗浄後、６０００細胞／ウェルを９６穴プレートに蒔き、１００Ｕ／ｍＬヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ、イスラエル）を含む培地中に異なる濃度で存在する化合物を添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、増殖係数は製造元（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）推奨のプロトコルに従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光試薬を用いて評価した。
【０４２５】
実施例Ｃ：Ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
本明細書記載の化合物は、免疫不全化マウスのヒト腫瘍異種移植モデルで評価可能である。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の発癌性変異体はＳＣＩＤマウスへ皮下移植するために使用できる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｊ．２：４２−５３，２００１）。そして、腫瘍のある動物を薬剤または溶剤投与群に無作為に分け、異なる用量の化合物を経口、腹腔内または埋め込みポンプを用いた持続注入を含む任意の一般的な経路により投与する。腫瘍の成長はキャリパーを用いて経時的に観察した。更に、ＪＡＫ活性及び下流のシグナリング経路に対する化合物の影響を評価する上記（実施例Ｂ）の解析のため、腫瘍サンプルは治療開始後いずれのタイミングで採取してもよい。また、化合物の選択性はＫ５６２腫瘍モデルなどの他の既知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）由来の異種移植腫瘍モデルを使って評価できる。
【０４２６】
実施例Ｄ：マウス皮膚接触性遅延型過敏反応試験
本明細書記載の化合物のＪＡＫターゲット阻害効果はＴ細胞由来のマウス遅延型過敏テストモデルを用いて評価可能である。マウス皮膚接触性遅延型過敏（ＤＴＨ）反応は臨床接触性皮膚炎及び乾癬等の他のＴ細胞介在性の皮膚免疫疾患の有効なモデルと見なされる（Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ．１９９８Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、免疫浸潤、炎症性サイトカインの増加を伴い、ケラチノサイトの過増殖など乾癬と多くの共通点がある。更に、臨床において乾癬の治療に有効である様々な種類の薬剤はマウスのＤＴＨ反応にも効果的な阻害剤である（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。
【０４２７】
第０及び１日目では、２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）抗原をＢａｌｂ／ｃマウスの毛を剃った腹部へ局所投与し、感作した。第５日目には、測微器を用いて耳の厚さを測定した。この測定値を記録し、ベースラインとして使用した。どちらの動物の耳にも合計２０μＬのＤＮＦＢ（１０μＬを耳介内部、１０μＬを耳介外部）を０．２％の濃度で局所塗布した。塗布開始後２４時間から７２時間で、耳を再度測定した。試験化合物による処置は感作中及び塗布期間中（第−１日目から第７日目）、又は塗布期間以前及び期間中（通常、第４日目の午後から第７日目）に行った。試験化合物による処置（異なる濃度）は全身又は局所投与（局所投与は耳への処置）の何れかで行った。試験化合物の有効性は、処置なしの場合と比較した耳の腫れの縮小により示す。２０％以上の縮小が起きた化合物を効果ありと見なした。一部の実験では、感作を行ってないマウスに化合物を塗布した（陰性対照）。
【０４２８】
試験化合物の阻害効果（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化阻害）は免疫組織化学的解析により確かめられる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化は機能的な転写因子の形成及び転座を引き起こす。更に、免疫細胞の流入及びケラチノサイトの増殖増加により耳において発現プロファイルに特有の変化が起こっているはずで、その変化は調査及び定量可能である。ホルマリン固定及びパラフィン包埋した耳の切片（ＤＴＨモデルにおいて化合物塗布期間後に採取した）をリン酸化ＳＴＡＴ３と特異的に相互作用する抗体（ｃｌｏｎｅ  ５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使った免疫組織化学的解析に供した。比較のため、ＤＴＨモデルのマウスの耳には試験化合物、溶媒若しくはデキサメタゾン（臨床的に有効な乾癬の治療）の処置を行う又は何れの処置も行わないこととする。試験化合物及びデキサメタゾンは類似の定性的及び定量的転写変化を生じ、試験化合物及びデキサメタゾンの何れも浸潤細胞数を減少させる。試験化合物の全身及び局所の何れの投与方法でも阻害効果が認められ、即ち浸潤細胞数の減少及び転写変化の阻害を起こし得る。
【０４２９】
実施例Ｅ：Ｉｎ  ｖｉｖｏ抗炎症活性
本明細書記載の化合物は、単一又は複合炎症応答を模したげっ歯類又は非げっ歯類モデルで評価可能である。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは予防的又は治療的に投与された化合物の治療効果の評価に使用可能である。これらのモデルにはマウス又はラットのコラーゲン誘導型関節炎、ラットの補助剤誘導型関節炎及びコラーゲン抗体誘導関節炎等が含まれるがこれらに限定されない。多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡又は大腸炎を含む自己免疫疾患も本明細書記載の化合物の治療効果の評価対象になり得る。当研究分野でこれらのモデルは確立されており、当業者に周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｉｌｅｙ  Ｐｒｅｓｓ．；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ  Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。
【０４３０】
実施例Ｆ：ドライアイ、ぶどう膜炎及び結膜炎の治療のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下又は経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル又は目の分泌腺異常を引き起こす全ての自然発症のげっ歯類自己免疫疾患モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ又はＮＺＢ／ＮＺＷ）を含むがこれらに限定されない、当業者に周知の１つ又は複数のドライアイ前臨床モデルにて評価可能である（Ｂａｒａｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００４，７９，６１３−６２１及びＳｃｈｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ２００８，４１，２９８−３１２，何れも参照することでその全てが本願に組み込まれる）。これらのモデルに対する評価項目には目の分泌腺及び目（角膜等）の組織病理学並びに場合により涙の生成を測定する典型又は改良型シルマー試験（Ｂａｒａｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）が含まれる。活性測定は複数の投与経路（例えば、全身若しくは局所）を介して、測定可能な疾患が発症する以前又は以後に投与してもよい。
【０４３１】
薬剤は、当業者に周知の１つ以上のブドウ膜炎前臨床モデルにて評価してもよい。これらには実験的自己免疫ブトウ膜炎モデル（ＥＡＵ）及びエンドトキシン誘導ブドウ膜炎モデル（ＥＩＵ）が含まれるがこれらに限定されない。ＥＡＵ実験はウサギ、ラット又はマウスで行ってもよく、消極的又は積極的免疫付与を伴うことがある。例えば、全ての網膜抗原は動物を適切な免疫原で感作するのに使用でき、その後、動物は同一の抗原を目に投与されることもある。ＥＩＵモデルはより急性であり、致死量未満のリポ多糖類の局所又は全身投与を含む。ＥＩＵ及びＥＡＵモデルの評価項目には眼底検査、組織病理学等が含まれる。これらのモデルはＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９８，７６，４９７−５１２、その全ては参照することで本願に組み込まれる）にレビューされている。活性測定は複数の投与経路（例えば、全身若しくは局所）を介して、測定可能な疾患が発症する以前又は以後に投与して行う。上記の一部のモデルは強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎又は虹彩炎を発症することもあるので、これらの疾患の治療法となり得る化合物の活性評価に利用できる。
【０４３２】
薬剤は１つ以上の当業者に周知の結膜炎前臨床モデルにて評価してもよい。これらには、モルモット、ラット又はマウスを使ったげっ歯類モデルが含まれるがこれらに限定されない。モルモットのモデルには、積極若しくは消極的免疫付与及び／又はオボアルブミン若しくはブタクサ等の抗原を用いた免疫接種プロトコールが含まれる（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ２００３，５８，１１０１−１１１３に概説、その全ては参照することで本願に組み込まれる）。ラット及びマウスのモデルの一般的なデザインはモルモットのものと類似している（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇにより同様に概説されている）。活性測定は複数の投与経路（例えば、全身若しくは局所）を介して、測定可能な疾患が発症する以前又は以後に投与してもよい。これら研究の評価項目には例えば、組織学的、免疫学的、生物化学的又は結膜等の目組織の分子学的解析が含まれる。
【０４３３】
実施例Ｇ：骨のＩｎ  ｖｉｖｏ保護
化合物は当業者に周知のオステオペニア、骨粗鬆症又は骨吸収の様々な前臨床モデルで評価可能である。例えば、卵巣を摘出したげっ歯類は骨のリモデリング及び／又は密度の兆候並びにマーカーに対する化合物の影響を評価するために利用できる（Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｙａｏ，Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７、その全ては参照することによって本願に組み込まれる）。逆に、骨の密度及び構造は対照群と化合物処理群の治療（例えば、グルココルチコイド）誘発型オステオペニアのげっ歯類モデルで評価可能である（Ｙａｏ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６），３４８５−３４９７；ａｎｄ  ｉｄ．５８（１１），１６７４−１６８６、何れもその全ては参照することで本願に組み込まれる）。更に、骨吸収及び密度に対する化合物の効果は上記関節炎のげっ歯類モデル（実施例Ｅ）にて評価可能である。これら全てのモデルの評価項目は多岐にわたるが、一般的には組織学的又は放射線評価に加え、免疫組織学的及び骨リモデリングの適切な生化学マーカーを含む。
【０４３４】
実施例Ｈ．Ｓ１００Ａ９トランスジェニックマウスモデル
Ｓ１００Ａ９トランスジェニックマウスは、進行性多血球減少の発現及びＭＤＳと類似の細胞形成異常を伴うＭＤＳＣの骨髄蓄積を示すことが以前示された。更にオールトランス−レチノイン酸治療またはＣＤ３３シグナリングの能動的免疫受容活性化チロシンモチーフ含有（ＩＴＡＭ含有）アダプタタンパク質（ＤＡＰ１２）中断によるＭＤＳＣの早期強制成熟は、血液学的表現型を回復させて、疾患を緩和した。臨床前モデルのＭＤＳ状疾患のＪＡＫ１阻害に対する効果を試験するため、本系は有用であり得る。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２３（１１）：４５９５−４６１１（２０１３）。したがってＪＡＫ１選択的阻害剤は、強制経口投与により投薬される。Ｓ１００Ａ９トランスジェニックマウスで観察される血球減少及び細胞形成異常を減らす化合物の能力がモニターされる。
【０４３５】
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の変更は、前述の説明から当業者には明らかである。前記変更も添付の特許請求の範囲内に入るものとして意図されている。２０１３年１０月３１日出願の米国特許第１４／０６８,７９６号は、その全体を参照により本明細書に組み込む。本出願で引用されている、すべての特許、特許出願及び出版物を含む各参照事項は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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