(57)【要約】  液体中の気体を溶解するための装置（２）は、液体を装置中に導入する液体入口（４）、装置内で気体を液体中に供給する気体入口（６）およびベンチュリ管を通過する気体を液体中に溶解するように配置されたベンチュリ管（５２）を含む。装置はまた、ベンチュリ管の下流にある、液体および溶解した気体のための出口（１８）を含む。少なくとも一部の液体入口、少なくとも一部の気体入口、少なくとも一部のベンチュリ管および少なくとも一部の出口が、一体形成された１組の材料（４２）として形成される。【選択図】図２ｃ
2017535425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気体を液体中に溶解するための装置であって、
前記装置に液体を供給する液体入口と、
前記装置内の前記液体に気体を供給する気体入口であって、前記液体入口と流体連通し、前記液体入口の下流にある気体入口と、
前記液体入口および前記気体入口と流体連通し、それらの下流にあるベンチュリ管であって、前記ベンチュリ管を通過する前記液体中に前記気体を溶解するように配置されているベンチュリ管と、
前記ベンチュリ管と流体連通し、前記ベンチュリ管の下流にある前記液体および溶解した気体のための出口とを含み、
少なくとも一部の前記液体入口、少なくとも一部の前記気体入口、少なくとも一部の前記ベンチュリ管および少なくとも一部の前記出口が、一体形成された１組の材料として形成される装置。
【請求項２】
前記気体入口が、前記装置内の前記液体に酸素を供給するための酸素入口を含み、２０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、４０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、５０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、６０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、約７０ｍｇ／Ｌの溶解酸素濃度の酸素化液体を生成するように配置される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
約２０℃〜約４５℃、例えば、約２５℃〜約４５℃、例えば、約３５℃〜約３７℃の温度で稼働される、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記液体および／または前記気体を加熱するように配置されたヒーターを含む、請求項１、請求項２または請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記液体が、水、全血、細胞懸濁液、細胞培地、リン酸緩衝食塩水、生理的溶液、ゲル、コンタクトレンズ溶液、消毒液、緩衝液および乳汁の内の１つまたは複数を含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記細胞懸濁液中の細胞または前記細胞培地と共に使用するための細胞が、昆虫細胞、嫌気性および／または好気性細菌、大腸菌、真菌および動物細胞の内の１種または複数を含む、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記液体入口および前記気体入口と流体連通し、それらの下流にある複数のベンチュリ管を含み、前記ベンチュリ管が、前記ベンチュリ管を通過する前記液体中に前記気体を溶解するように、および少なくとも一部の前記ベンチュリ管が一体形成された１組の材料を形成するように配置される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記液体入口、前記気体入口、前記ベンチュリ管および前記出口の内の１つまたは複数が、前記一体形成された１組の材料の表面の開口チャネルとして前記一体形成された１組の材料に形成され、前記装置は材料のブランク表面をさらに含み、前記一体形成された１組の材料の表面および材料の前記ブランク表面が、良好な接触下で一緒に配置されると、前記一体形成された１組の材料の前記開口チャネルおよび材料の前記ブランク表面が、前記液体入口、前記気体入口、前記ベンチュリ管および前記出口の内の１つまたは複数を形成する、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記一体形成された１組の材料が、３０ｃｍ未満、例えば、２５ｃｍ未満、例えば、２０ｃｍ未満、例えば、約１５ｃｍの幅寸法、および／または３０ｃｍ未満、例えば、２５ｃｍ未満、例えば、２０ｃｍ未満、例えば、約１５ｃｍの高さ寸法、および／または１５ｃｍ未満、例えば、１０ｃｍ未満、例えば、約７ｃｍの深さ寸法を有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記一体形成された１組の材料が、一体形成された１組のステンレス鋼またはポリマーを含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記液体入口と流体連通し、前記液体入口の上流にある入口ポンプを含み、前記入口ポンプが、前記装置を通る前記液体を圧送するように配置される、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
前記入口ポンプが、０．０１ｍＬ／分〜１００Ｌ／分、例えば、０．１ｍＬ／分〜５０Ｌ／分、例えば、１ｍＬ／分〜２０Ｌ／分、例えば、５ｍＬ／分〜５Ｌ／分の流速を与えるように配置される、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記入口ポンプが、０．１〜５バール、例えば、０．５〜４バール、例えば、約３バールの圧力を与えるように配置される、請求項１１または請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置中の前記液体の圧力を測定するように配置された圧力センサー、および／または前記液体中の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサー、および／または前記装置を通る前記液体の流速を測定するように配置された流速センサー、および／または前記装置中の前記液体の温度を測定するように配置された温度センサーを含む、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記温度センサーが前記ヒーターにフィードバックを与えるように配置され、および／または前記流速センサーが前記ポンプにフィードバックを与えるように配置され、および／または前記酸素センサーが前記酸素供給部、前記ポンプおよび前記ヒーターの内の１つまたは複数にフィードバックを与えるように配置される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記圧力センサーからの圧力測定出力、前記酸素センサーからの溶解酸素濃度出力、前記流速センサーからの流速測定出力、および／または前記温度センサーからの温度測定出力の内の１つまたは複数を受信するように、および前記酸素供給部、前記ポンプおよび前記ヒーターの内の１つまたは複数に、それぞれフィードバック制御信号を送るように、配置された制御装置を含む、請求項１４または請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の装置、および下流の消費機器を含むシステムであって、前記装置の出口が、液体および溶解した気体を前記下流の消費機器に供給できるように、前記下流の消費機器と流体連通しているシステム。
【請求項１８】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の装置、および前記装置の出口と流体連通し、前記出口の下流にある保持容積部を含むシステム。
【請求項１９】
下流の消費機器に液体を供給するためのシステムであって、
気体を液体中に溶解するための装置であって、
前記装置に液体を供給する液体入口と、
前記装置内の前記液体に気体を供給する気体入口であって、前記液体入口と流体連通し、前記液体入口の下流にある気体入口と、
前記液体入口および前記気体入口と流体連通し、それらの下流にあるベンチュリ管であって、前記ベンチュリ管を通過する前記液体中に前記気体を溶解するように配置されているベンチュリ管と、
前記ベンチュリ管と流体連通し、前記ベンチュリ管の下流にある前記液体および溶解した気体のための出口と、
を含む装置、および
前記装置の前記出口と流体連通し、前記出口の下流にある保持容積部、を含むシステム。
【請求項２０】
前記保持容積部が、液体を前記保持容積部に供給するための液体源と流体連通している液体入口を含む、請求項１８または請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記液体源と流体連通し、前記液体源の下流にある液体源ポンプを含み、前記液体源ポンプが、前記液体源から前記保持容積部に液体を圧送するように配置される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記保持容積部が、前記保持容積部中の前記液体のレベルを測定するように配置されたレベルセンサーを含み、前記レベルセンサーが、前記液体源ポンプにフィードバックを与えるように配置される、請求項２０または請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記保持容積部が、前記保持容積部中の前記液体の導電率を測定するように配置された導電率センサーを含み、前記導電率センサーが、前記液体源ポンプにフィードバックを与えるように配置される、請求項２０、請求項２１または請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記装置の前記液体入口と流体連通し、前記液体入口の上流にあり、および前記保持容積部と流体連通し、前記保持容積部の下流にある入口ポンプを含み、前記入口ポンプが、前記保持容積部から前記装置の前記液体入口に前記液体を圧送し、および前記液体を前記装置を通って圧送するように配置される、請求項１８〜請求項２３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記保持容積部が、前記保持容積部中の前記液体の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサーを含み、前記酸素センサーが、前記液体入口ポンプにフィードバックを与えるように配置される、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
下流の消費機器を含み、前記保持容積部が、前記保持容積部から前記下流の消費機器に液体が供給されるように、下流の消費機器の入口と流体連通している、請求項１８〜請求項２５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記保持容積部と流体連通し、前記保持容積部の下流にある出口ポンプを含み、前記出口ポンプが、前記保持容積部から前記下流の消費機器に液体を圧送するように配置される、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記下流の消費機器が、前記下流の消費機器中の前記液体の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサーを含み、前記下流の消費機器の前記酸素センサーが、前記出口ポンプにフィードバックを与えるように配置される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記保持容積部が、前記保持容積部の外側の雰囲気と流体連通しているベントを含む、請求項１８〜請求項２８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記保持容積部が、前記保持容積部中の前記液体を撹拌するための攪拌器を含む、請求項１８〜請求項２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記液体中の気泡を低減するための手段を含む、請求項１８〜請求項３０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記保持容積部が、前記保持容積部の前記液体中の気泡を低減するための手段を含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記気泡低減手段が、前記保持容積部中に超音波を放出するように配置された超音波放射源を含む、請求項３１または請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記保持容積部が、前記保持容積部中の気泡の存在を検出するように配置された気泡センサーを含み、前記気泡センサーが、前記気泡低減手段にフィードバックを与えるように配置される、請求項３１、請求項３２または請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記システムから余剰気体を抜くための手段を含む、請求項１８〜請求項３４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３６】
前記気体を抜く手段が、前記装置の前記出口の下流にプレナムチャンバーを含み、前記プレナムチャンバーが、前記装置から余剰気体を抜くための圧力逃がし弁を含む、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記センサー中の前記液体の圧力を測定するように配置された圧力センサーを含み、前記圧力センサーが、前記圧力逃がし弁にフィードバックを与えるように配置される、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記レベルセンサー、前記導電率センサー、前記保持容積部中の前記酸素センサー、前記下流の消費機器中の前記酸素センサー、前記気泡センサーおよび前記圧力センサーの内の１つまたは複数を受信するように、および前記液体源ポンプ、前記液体入口ポンプ、前記出口ポンプ、前記気泡低減手段および前記圧力逃がし弁の内の１つまたは複数に、それぞれフィードバック制御信号を送るように配置された制御装置を含む、請求項２２、請求項２３、請求項２４、請求項２８、請求項３４および請求項３７のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、液体の酸素化のために、気体を液体に溶解する装置、特に、気体を溶解させた液体の製造装置、例えば、バイオリアクター、例えば、小規模のバイオリアクターに使用するための、酸素化液体の製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞または生物を培養に使用できるバイオリアクターは、多くの場合、例えば、好気性発酵およびバイオ医薬品製造のために、液体に酸素を添加することが必要となるか、または、例えば、嫌気性発酵のために、異なる気体を液体に溶解することにより液体を脱酸素化することが必要となる。酸素またはその他の気体を液体に加えるために使われる一般的技術は、一部の酸素または他の気体が液体に溶解されるように、酸素または他の気体が液体中を通してバブリングされ、例えば、その場所で、その気体が細胞または生物により使用できる、気体スパージング技術である。
【０００３】
しかし、特にバイオリアクターにおいて、気体スパージングに付随する多くの問題がある。１つの問題は、不十分な、例えば、水中での溶解度のために、液体に溶解される酸素量は、例えば、３７℃で約３０ｍｇ／Ｌで、細胞または生物の培養のために望まれる理想的酸素レベルより少なく、そのため、培養される細胞または生物の産生が制限されることである。
【０００４】
第２の問題は、液体中の、例えば、酸素の不十分な溶解度は、可能な限り液体を酸素化または気体を液体に溶解しようとして、多数のバブルを液体中に注入する必要があることを意味するということである。しかし、バイオリアクター中の液体を通過する多数のバブルの存在は、液体中に存在する細胞または生物を掻き乱し、この場合も産生を制限し、場合によっては、培養されている細胞または生物の死に繋がることもある。
【０００５】
第３の問題は、バイオリアクターを通るバブルの生成は、外来性の細菌由来の感染症のきっかけとなる可能性がある気泡を作り出し、この場合もバイオリアクター中の細胞または生物の培養を乱すことである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、気体を、例えば、酸素化する液体に溶解するための、改善された装置および方法を提供することである。
【０００７】
第１の態様では、本発明は、液体を酸素化するための装置を提供し、該装置は、
装置に液体を供給する液体入口と、
装置内の液体に酸素を供給する酸素入口であって、液体入口と流体連通し、液体入口の下流にある酸素入口と、
液体入口および酸素入口と流体連通し、それらの下流にあるベンチュリ管であって、該ベンチュリ管を通過する液体中に酸素を溶解するように、配置されているベンチュリ管と、
ベンチュリ管と流体連通し、ベンチュリ管の下流にある酸素化液体のための出口とを含み、
少なくとも一部の液体入口、少なくとも一部の酸素入口、少なくとも一部のベンチュリ管および少なくとも一部の出口が、一体形成された１組の材料として形成される。
【０００８】
本発明は、装置を通過する液体を酸素化する装置に関する。装置は、液体入口および酸素入口ならびに出口を含み、それらの間にベンチュリ管を備える。液体および酸素は、それぞれの入口を介して装置に供給され、酸素が液体流中に注入されるように、酸素入口は液体入口の下流に配置される。その後、この液体および酸素混合物は、例えば、液体入口および酸素入口と流体連通し、それらの下流にある導管を介してベンチュリ管へと通過し、導管は、液体および酸素をベンチュリ管に供給するように配置される。ベンチュリ管が流路中に作り出す制限のために、液体および酸素混合物がベンチュリ管を通って加速された後に、もう一方の側で減速され、液体および酸素混合物中で衝撃波が生成されることにより、酸素が液体への溶解を強いられ、すなわち、液体が酸素化される。
【０００９】
次に、酸素化液体は出口を通る装置からの出力となり、引き続いて使用する、例えば、細胞の培養のための、下流の機器、例えば、バイオリアクターで使用できる。消費機器、例えば、バイオリアクター、に供給される前に、酸素が液体中に溶解してしまっているために、例えば、バイオリアクター中の細胞を掻き乱すバブルの存在に付随する上述の問題が回避され、従来のスパージングと比較して、本発明の装置を使って、より高濃度の溶解酸素が実現される
【００１０】
装置の本体は、一体形成された１組の材料として提供され、そこでは、一部または全ての液体入口、少なくとも一部の酸素入口、少なくとも一部のベンチュリ管および少なくとも一部の出口が一体形成された１組の材料として形成される（例えば、一体形成された１組の材料中の開かれたまたは閉じたチャネルとして構成要素が提供される）。同じ一体形成された１組の材料中に、これらの装置の主要構成要素を形成することにより、複数の個別に製造された、例えば、配管で一緒に連結する必要がある構成要素を含まない小型の装置の提供が可能となる。したがって、装置は、例えば、インライン方式を可能にするために、液体源、酸素源と酸素化液体が供給される機器との間を容易に連結することが可能となる。したがって、装置は、液体入口と流体連通している液体源および／または酸素入口と流体連通している酸素源を含むのが好ましい。装置は、複数の液体源を含んでよく、それぞれ、液体入口（または複数の液体入口）と流体連通して、異なる種類の液体が装置に供給されるのを可能とする。
【００１１】
例えば、小型の装置は、小規模の用途、例えば、検査室をベースにしたシステムで使われるのに好適するように携帯型であって、例えば、酸素化液体を小規模バイオリアクターまたはその他の消費機器に供給するために、上述の必要な構成要素中に差し込むことができるのが好ましい。
【００１２】
装置は１つのベンチュリ管のみを含んでよい。しかし、一組の実施形態では、装置は、液体入口および酸素入口と流体連通し、それらの下流にある複数のベンチュリ管を含み、ベンチュリ管は、ベンチュリ管を通って酸素を液体に溶解するように、および少なくとも一部のベンチュリ管は一体形成された１組の材料を形成するように配置される。複数のベンチュリ管を設けることにより、機器の流速の許容能力が高まり、液体中に溶解する酸素量、従って、装置からの液体出力中の溶解酸素の濃度を増やし得る。
【００１３】
複数のベンチュリ管は、相互に直列および／または並列に配列してよい。ベンチュリ管が相互に並列に配置される実施形態では、装置は、１つまたは複数の弁を含み、それぞれの弁が、それぞれのベンチュリ管と流体連通し、それぞれのベンチュリ管の上流または下流にあってよい。したがって、それぞれの弁は、開けてまたは閉じて、液体および酸素をそれぞれのベンチュリ管を通過させるように配置される。このように、開いているまたは閉じている多くの弁を制御することにより、装置を通る液体の流速を制御することができる。
【００１４】
１つまたは複数のベンチュリ管は、例えば、機器の寸法および酸素化の所望の程度に応じて、任意の好適なおよび所望の形態をとることができる。一実施形態では、ベンチュリ管の長さ、すなわち、流路中の制限の長さは、好ましくは５ｍｍ〜１５０ｍｍ、例えば、１０ｍｍ〜８０ｍｍ、例えば、２０ｍｍ〜４０ｍｍ、例えば、約３０ｍｍである。ベンチュリ管の断面、すなわち、ベンチュリ管を通る流路方向に対し垂直な面は、円、楕円、矩形または任意の他の好適なおよび所望の形状を含んでよい形状を有する。ベンチュリ管の深さ、すなわち、ベンチュリ管を通る流路の方向に対し実質的に垂直の方向の最小寸法は、好ましくは０．０１ｍｍ〜１０ｍｍ、例えば、０．０５ｍｍ〜５ｍｍ、例えば、０．１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、約１ｍｍである。ベンチュリ管の幅、すなわち、ベンチュリ管を通る流路の方向に対し実質的に垂直の方向の最大寸法で、通常、ベンチュリ管の深さに対して実質的に垂直である寸法は、好ましくは１ｍｍ〜５０ｍｍ、例えば、５ｍｍ〜２０ｍｍ、例えば、約１５ｍｍである。
【００１５】
一実施形態では、装置は、酸素入口（および液体入口とも）流体連通し、それらの下流にある拡散チャンバーを含み、拡散チャンバーおよび酸素入口は、酸素が酸素入口を通って拡散チャンバーに供給されるように配置される。拡散チャンバーは、液体が通過し、酸素が注入される容積を備え、拡散チャンバーは、例えば、拡散チャンバー中の液体および酸素の乱流を促進することにより、酸素バブルのより小さいバブルへの崩壊を促進するように配置される。例えば、ガラス、金属またはプラスチックから作製されたグリッドまたはメッシュが拡散チャンバー中に配置され、例えば、それを通って酸素および液体が拡散チャンバー中に入る必要があるようにするのが好ましい。これは液体内で酸素を小さいバブルに崩壊するのを助け、それにより、バブルが拡散チャンバー中でおよび装置の下流、例えば、ベンチュリ管中でさらに容易に液体中に溶解する。
【００１６】
一実施形態では、装置は、酸素入口および液体入口（およびまた、拡散チャンバー（これが設けられる実施形態の場合））と流体連通し、それらの下流にある混合チャンバーを含み、該混合チャンバーはそれを通る流体流れ中に乱流を生じさせるように配置される。混合チャンバーは混合チャンバーを通って流れる液体および酸素の乱流を生成し、これが液体内で酸素を小さいバブル、例えば、バブルが拡散チャンバー中で崩壊されるよりも小さいバブルに崩壊するように作用し、それにより、装置の混合チャンバーおよび下流で、例えば、ベンチュリ管で、バブルはより容易に液体中に溶解する。混合チャンバーは任意の好適なおよび望ましい方法で、すなわち、必要な乱流を生じさせるように、設けられてよい。好ましくは、混合チャンバーは１つまたは複数の障害物および／または蛇行経路を含む。障害物として、混合チャンバーを通る流路中に１つまたは複数の障壁を含み、そこを流れる流体がそれを迂回して通過しなければならないようにしてよい。
【００１７】
液体入口と同様に、酸素入口、導管、ベンチュリ管および出口は、混合チャンバーの少なくとも一部および／または拡散チャンバーの少なくとも一部が一体形成された１組の材料中に形成されるのが好ましい。同じ一体形成された１組の材料中に、装置のこれらの構成要素を設けることにより、複数の個別に製造された、例えば、配管で一緒に連結する必要がある構成要素を含まない装置の小型の特質がさらに高まる。
【００１８】
導管（液体および酸素入口とベンチュリ管との間の）、ならびに装置内の種々の異なる構成要素間の任意の他の導管または流路は、任意の好適なおよび所望の配置をとってよい。好ましい実施形態では、導管（単一または複数）および／または流路中の任意の屈曲部は、丸みをつけられるのが好ましい。これにより、装置を通る流体の流れを助け、流体に加わる剪断力および応力を低減することが明らかになった。この剪断力および応力の低減は、細胞を含む細胞培養培地の酸素化に使用される実施形態では、これにより細胞の撹乱および破壊が減るので、特に重要である。
【００１９】
一体形成された１組の材料における装置の種々の構成要素（例えば、液体入口、酸素入口、ベンチュリ管、出口、拡散チャンバーおよび混合チャンバー）の配置、すなわち、少なくとも一部の各構成要素が一体形成された１組の材料に形成される配置は、任意の好適なおよび所望の方法で設定することができる。一実施形態では、１つまたは複数の構成要素は、一体形成された１組の材料の表面の開口チャネルとして一体形成された１組の材料に形成され、装置は材料のブランク表面を含み、それにより、一体形成された１組の材料の表面および材料のブランク表面が、良好な接触下で一緒に配置されると、一体形成された１組の材料の開口チャネルおよび材料のブランク表面は１つまたは複数の構成要素を形成する。
【００２０】
別の実施形態では、１つまたは複数の構成要素が（第１の）１組の材料の表面の開口チャネルとして部分的に形成され、残りの部分の１つまたは複数の構成要素が第２の１組の材料の対応する表面に形成され、それにより、第１の１組の材料および第２の１組の材料が良好な接触下で一緒に配置されると、それらの対応する開口チャネルが構成要素を形成する。したがって、第２の１組の材料の表面に形成されたチャネルは、第１の１組の材料の表面に形成されたチャネルの鏡像となっているのが好ましい。しかし、第１の１組の材料の開口チャネルおよび第２のチャネルの開口チャネルは、例えば、異なる深さであってよい。さらに、１つまたは複数の液体入口、酸素入口および出口は、第１のまたは第２の１組の材料の開口チャネルが形成されている表面の相対する表面に形成されていてよい。これは、液体および／または酸素供給部をそれらのそれぞれの入口に結合させるために、および／または酸素化液体を出口から、酸素化液体が使用される第２の機器、例えば、バイオリアクターに送る場合には、より好都合である。
【００２１】
装置が第１と第２の一体形成された複数組の材料を含む実施形態では、第１と第２の複数組の材料は、例えば、第１と第２の複数組の材料の間で流体密封シールを形成することにより、装置の種々の構成要素を完全に形成するために任意の好適なおよび所望の方法で相互に結合することができ、それにより、液体および酸素が漏れ出ることなく、装置の種々の構成要素を通過する。１つまたは複数のクランプ、ねじ、溶接または接着、などの種々の結合の機構が出願者により意図されている。装置が、第１と第２の一体形成された複数組の材料を通して一緒に保持する複数のボルトを含むのが好ましい。
【００２２】
さらに別の実施形態では、１つまたは複数の構成要素は、単一の１組の材料を通るチャネルとして完全に形成される。これにより、装置の全ての主構成要素が単一の１組の材料として提供されることが可能となり、それを小型で堅牢な形態で提供するのを容易にする。
【００２３】
１組の材料を通って異なる構成要素を形成するチャネルの異なる配置に対する上記の実施形態は、相互に混在可能である。したがって、実施形態のいずれかまたはその全ての組合せも想定される。例えば、１つまたは複数の構成要素が第１の１組の材料の開口チャネルおよび第２の１組の材料のブランク表面により形成されてもよく、１つまたは複数のその他の構成要素が第２の１組の材料の開口チャネルおよび第１の１組の材料のブランク表面により形成されてもよく、１つまたは複数のその他の構成要素が第１の１組の材料の開口チャネルおよび第２の１組の材料の対応する開口チャネルにより形成されてもよく、および／または１つまたは複数のその他の構成要素が第１のまたは第２の１組の材料を通るチャネルとして完全にとして形成されてもよい。
【００２４】
一実施形態では、単一の１組の材料および／または第１と第２の複数組の材料が一緒に（それらが提供される実施形態では）、例えば、実質的に立方体形状を有する、材料ブロックを形成する。この構成は特に、構成要素を例えば、材料ブロック中の構成要素（例えば、チャネルとして形成された）をフライス加工することにより、材料ブロックとして形成するのを容易にする。しかし、出願者は、（単一または複数）組の材料が、好適で所望のその他の形状をとってもよいことを想定している。一実施形態では、（単一または複数）組の材料が、実質的に円柱形、例えば、管形状を有し、（単一または複数）組の材料が配管系に容易に一体化できる。
【００２５】
（第１および／または第２の）一体形成された１組の材料は、任意の好適なおよび所望の寸法であってよい。一実施形態では、一体形成された１組の材料（例えば、第１または第２の、あるいは両方の組合せ）は、３０ｃｍ未満、例えば、２５ｃｍ未満、例えば、２０ｃｍ未満、例えば、約１５ｃｍの幅寸法、および／または３０ｃｍ未満、例えば、２５ｃｍ未満、例えば、２０ｃｍ未満、例えば、約１５ｃｍの高さ寸法、および／または１５ｃｍ未満、例えば、１０ｃｍ未満、例えば、約７ｃｍの深さ寸法を有する。したがって、これらの実施形態では、装置は容易に持ち運び可能であり、酸素化液体を下流の消費機器、例えば、バイオリアクターまたは発酵槽に供給するために、インライン系に都合よく連結できることが理解されよう。
【００２６】
（単一または複数）組の材料は任意の好適なおよび所望の材料を含んでよい。一実施形態では、（単一または複数）組の材料は、ステンレス鋼、例えば、一体形成された一組のステンレス鋼を含む。ステンレス鋼は、装置の種々の構成要素の（単一または複数）組の材料への形成を可能とし、それは、比較的不活性な材料であり、稼働中にごくわずかな材料の腐食が発生するのみとなろう（したがって、それを通して流れる液体の汚染がほとんど発生しないであろう）。別の実施形態では、（単一または複数）組の材料は、ダイヤモンドを含む。ダイヤモンドの硬さのために、装置の種々の構成要素を形成するのに特殊技能を要する機械が必要であるが、一旦形成してしまえば、１組の材料は、極めて優れた耐久性を有し、それを通して流れる液体の汚染を生じないであろう。一実施形態では、（単一または複数）組の材料は、その後の装置での使用のために、殺菌を目的としてオートクレーブ中に置くのに好適する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、（単一または複数）組の材料は、ポリマー、例えば、熱可塑性ポリマーを含む。ポリマーは、種々の構成要素、例えば、１組の材料を通るチャネルとして、ポリマーを適切な形状に成形することにより、形成することが可能となる。ポリマーは、その製造の一部として、例えば、成形中に、またはその後の、使用の前に好適な処理を適用することにより、殺菌できるのが好ましい。１組の材料としてポリマーを使用するさらなる利点は、機器を比較的安価に製造することが可能で、したがって、使い捨て型の、および１回しか使えないように設計された機器を提供するのに好適することである。
【００２８】
（単一または複数）組の材料が含んでもよい材料の種別に関する上記の実施形態は、相互に混在可能である。一実施形態では、第１と第２の複数組の材料（提供される場合）は、異なる種類の材料を含む。例えば、種々の構成要素が第１の１組の材料の開口チャネルとして形成される実施形態では、これは、ステンレス鋼を含んでもよく、この材料は、好都合にも、フライス加工により種々の構成要素が形成され、一方で、材料のブランク表面を形成する第２の１組の材料がポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含んでもよく、この材料は、ステンレス鋼と良好なシールを生成して、チャネルを形成できる。
【００２９】
上記で示唆されているように、装置の構成要素は、任意の好適なおよび所望の方法、例えば、用いられる材料の種類に対し最も好適する方法で、（単一または複数）組の材料として形成されてよい。したがって、種々の構成要素は、鋳造またはフライス加工（例えば、（単一または複数）組の材料がステンレス鋼またはポリマーを含む場合）、彫刻（例えば、（単一または複数）組の材料がダイヤモンドを含む場合）、３Ｄ印刷または成形（例えば、（単一または複数）組の材料がポリマーを含む場合）、食刻、酸腐蝕可能である。全てのこれらの製造方法は、第１と第２の一体形成された複数組の材料の実施形態、ならびに１つまたは複数の構成要素が単一の１組の材料を通るチャネルとして完全に形成されている実施形態における装置を形成するのに好適する可能性がある。好都合にも、計算機支援設計（ＣＡＤ）を使った製造、例えば、ＣＡＤフライス盤、を使用してよい。
【００３０】
装置は、所望されるおよび好適な任意の温度、例えば、装置に供給される液体の環境温度で使用してよい。したがって、例えば、装置を、約１０℃〜約１２℃で、例えば、この温度が環境温度である高い高度での水耕栽培のために、稼働可能である。しかし、好ましい実施形態では、装置は、細胞培養液および培地ならびに医療用途用の酸素化液体の生成に好適する、約２０℃〜約４５℃、例えば、約２５℃〜約４５℃で稼働される。装置は約３５℃〜約３７℃の間で稼働されるのが好ましい。これは、酸素化液体をバイオリアクターに供給するのに理想的な温度である。
【００３１】
したがって、好ましい実施形態では、装置は、液体および／または酸素を加熱するように配置されたヒーターを含む（通常、液体の環境温度は、装置の望ましい動作温度未満になると思われるので）。ヒーターは、一体形成された１組の材料の上流に配置されてよく、例えば、液体入口に供給される液体および／または酸素入口に供給される酸素を加熱するように配置される。この実施形態では、液体および／または酸素は、所望の温度でそれらのそれぞれの入口に供給される。
【００３２】
別の実施形態では、ヒーターは、一体形成された１組の材料を加熱するように配置され、すなわち、液体および／または酸素が装置のそれぞれの入口へより低い温度で供給され、液体および／または酸素が装置の内部にある場合には、それらは所望の動作温度に加熱される。したがって、ヒーターは、１つまたは複数の液体入口、酸素入口、導管、ベンチュリ管および出口と、ならびに拡散チャンバーおよび混合チャンバーが設けられている場合には、これらと良好な熱接触状態で配置されるのが好ましい。
【００３３】
ヒーターが一体形成された１組の材料を加熱するように配置される実施形態では、ヒーターは一体形成された１組の材料に対して任意の好適なおよび所望の方法で配置可能である。ヒーターは、一体形成された１組の材料と良好な熱接触状態の加熱素子、例えば、厚膜または外装加熱素子を含むのが好ましく、例えば、加熱素子は、一体形成された１組の材料内に埋め込まれてよい。このヒーターの配置により、液体および／または酸素、例えば、液体−酸素混合物、が装置本体を通過するのに伴って加熱可能となる。
【００３４】
さらなる実施形態では、ヒーターは、一体形成された１組の材料の下流に配置され、例えば、その最終用途、液体が、例えば、バイオリアクター、に供給される前に、装置の出口からの酸素化液体出力を加熱するように配置される。
【００３５】
装置は２つ以上のヒーターを含んでよく、例えば、２つ以上のヒーターが、一体形成された１組の材料を加熱されるように配置された一体形成された１組の材料の上流に１つ、および一体形成された１組の材料の下流に１つ配置される実施形態が想定される。例えば、液体がある温度で酸素化されるのが望ましく、その後、さらなる機器、例えば、バイオリアクターに異なる温度で供給されるのが望ましい場合に、このような配置が望ましいことがある。したがって、さらなる実施形態はまた、装置が液体および／または酸素を冷却するように、例えば、一体形成された１組の材料の下流に、配置される冷却機を含む場合に存在する。
【００３６】
一実施形態では、装置は、２０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、４０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、５０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、６０ｍｇ／Ｌより大きい、例えば、約７０ｍｇ／Ｌの溶解酸素濃度の酸素化液体を生成するように配置される。これらの溶解酸素濃度は、装置が２５℃より高い、例えば、３０℃より高い、例えば、３５℃より高い、例えば、約３７℃の温度で稼働される場合に、達成されるのが好ましい。したがって、少なくとも本発明の好ましい実施形態において、出願者が、酸素化液体中で、従来の構成の場合より遥かに高い濃度の溶解酸素を実現する装置を開発したことが理解されよう。
【００３７】
達成され得る溶解酸素の濃度は、装置を通って流れる液体の温度に依存し、一般に、温度の低下と共に、到達可能な濃度は増加することも理解されよう。したがって、出願者らは、例えば、３７℃で６０ｍｇ／Ｌもの高い溶解酸素濃度を達成したが、２５℃で達成された溶解酸素の濃度は、例えば、７０ｍｇ／Ｌと、さらに高くなり得る。
【００３８】
装置を通過し、酸素化された後、一部の酸素化液体はリサイクルしてよく、例えば、装置は一部の酸素化流体を出口から液体入口へリサイクルするように配置された導管を含んでよく、出口は、リサイクルされない残りの部分の酸素化流体を、例えば、バイオリアクターに分配するように配置されてよい。したがって、一実施形態では、導管は、出口と流体連通し、出口の下流にある一端、および液体入口と流体連通し、液体入口の上流にある別の端部を有する。一部の酸素化液体のリサイクルは、分配される前に複数回装置を通過する少なくとも一部の液体のために、液体中の溶解酸素の濃度を高めるのを支援する場合がある。少なくとも一部のリサイクル導管は、一体形成された１組の材料中に形成されるのが好ましい。
【００３９】
しかし、好ましい実施形態では、装置は、単回通過生成モード、すなわち、酸素化液体のリサイクルのないモードで稼働されるように配置される。この実施形態では、装置は液体入口から液体を取り込み、それを酸素化する装置を通過させ、出口を介して装置から、例えば、下流の機器へ出力し、それにより、装置は容易に、液体供給部と、酸素化液体を使用する機器、例えば、バイオリアクターとの間を連結することができる。これは、装置およびその連結を簡略化するのに役立つ。しかし、この実施形態では、下流の消費機器、例えば、バイオリアクターを通過した後、酸素化流体を装置にリサイクルして戻してもよい。したがって、装置は、酸素化流体を下流の消費機器、例えば、バイオリアクターから装置の液体入口にリサイクルするように配置された導管を含んでよい。
【００４０】
一実施形態では、装置は、出口の下流に、出口と流体連通した気体／液体分離装置を含み、気体／液体分離装置は、（脱）酸素化液体から非溶解酸素（またはその他の気体）を分離するように配置される。これにより、例えば、それらが望ましくない場合、または大量の非溶解気体が存在する場合のような状況において、酸素（または他の気体）のバブルが酸素化液体から除去可能となる。。例えば、バイオリアクター中で、バブルは、細胞培養物の産生にとっては有害である場合があり、または酸素化液体が静脈内で使用される場合、酸素バブルが存在することは危険であろう。しかし、酸素化液体中の酸素のバブルが許容されるまたはむしろ好ましく、例えば、バイオリアクター中の二酸化炭素の放出を促進し、したがって、気体／液体分離装置が必要ない状況があってもよい。
【００４１】
気体／液体分離装置を含む実施形態では、装置はまた、非溶解気体（例えば、酸素）をリサイクルするために気体入口へ戻すための気体リサイクル導管を含むのが好ましい。これは、非溶解気体の廃棄物を最小限にするのに役立ち、したがって、プロセス中で使用される気体のコストを削減する。
【００４２】
気体／液体分離装置に加えてまたはその代わりに、装置は、液体入口の上流または出口の下流、すなわち、液体の酸素化の前もしくは後で、または装置、すなわち、一体形成された１組の材料の本体内で、添加剤またはその他の望ましくない物質を液体から除去するフィルターを含んでよい。例えば、一実施形態では、装置は、二酸化炭素を液体から除去する手段、例えば、二酸化炭素スクラバー、二酸化炭素ストリッパー、などを含む。フィルターに関しては、二酸化炭素除去手段は、装置内の任意の好適なおよび所望の場所、例えば、液体入口の上流、出口の下流、または装置の本体内などに配置することができる。例えば、酸素化液体がバイオリアクターに供給され、例えば、（再）酸素化のために、装置を介してバイオリアクターに液体をリサイクルして戻す前に、バイオリアクター中で細胞により生成された二酸化炭素を除去する必要がある場合、二酸化炭素の液体からの除去が望ましい場合がある。
【００４３】
別の実施形態では、装置は、液体入口の上流または出口の下流に、１つまたは複数の添加剤を液体に供給するように配置された添加剤入口を含む。フィルターおよび／または添加剤供給部の使用は、酸素化液体の使用に依存し得る。例えば、酸素化液体をバイオリアクターに供給する前に、栄養素が液体に添加されて、バイオリアクター中で培養される細胞が適切に栄養を与えられてよく、または酸素化液体を静脈内に供給する前に、栄養素もしくはその他の添加剤が液体に添加されてよい。添加剤入口を有することの代わりに、またはそれに加えて、装置に供給される液体は、既に、例えば、液体の調製中に添加された所望の添加剤を含んでいてもよい。
【００４４】
液体は、任意の好適なおよび所望の方法で装置を通してよい。例えば、流入液体の重力による圧力、例えば、装置に比べて高い位置の液体タンクによる圧力は、装置を通って液体を駆動するのに使用可能であろう。これは、装置が、例えば、静脈内使用のために酸素化液体を送るのに使用される場合に、好都合な場合がある。しかし、好ましい実施形態では、装置は液体入口と流体連通し、液体入口の上流にある液体入口ポンプを含み、液体入口ポンプは、装置を通る液体を圧送するように配置される。好ましくは、液体入口ポンプは一体形成された１組の材料の外部にあり、したがって、別の、例えば、標準量産品の構成要素として設置することができる。
【００４５】
液体入口ポンプは、任意の好適なおよび所望の種類のポンプ、例えば、磁気駆動ポンプ（例えば、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）のＰｕｒａＬｅｖ（登録商標）シリーズ）、容積移送式ポンプ（例えば、ローラーボールポンプまたは蠕動ポンプ）を含んでよい。しかし、好ましい実施形態では、液体入口ポンプは、歯車ポンプ、例えば、外接歯車ポンプ、例えば、Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ（登録商標）のＧＪＲシリーズなどを含む。出願者らは、歯車ポンプは、スムーズに、例えば、層流で、液体流を液体入口に送ることができ、これは、液体の酸素化を最大化するのに役立つことを見出した。
【００４６】
酸素は、任意の好適なおよび所望の方法で装置に供給してよい。酸素は、液体および／または気体形態で装置に供給してよい。一実施形態では、装置は、酸素入口と流体連通している加圧酸素供給部、例えば、酸素含有加圧ガスボンベを含む。
【００４７】
出願者らは、気体は任意の好適なおよび所望の種類の気体、例えば、窒素、アルゴン、塩素または二酸化炭素（ならびに前述で概略を述べた酸素）を含んでよいことを認めており、したがって、さらなる態様の観点から見た場合、本発明は、気体を液体に溶解する装置を提供し、該装置は、
装置に液体を供給する液体入口と、
装置内の液体に気体を供給する気体入口であって、液体入口と流体連通し、液体入口の下流にある気体入口と、
液体入口および気体入口と流体連通し、それらの下流にあるベンチュリ管であって、該ベンチュリ管を通過する液体中に気体を溶解するように、配置されているベンチュリ管と、
ベンチュリ管と流体連通し、ベンチュリ管の下流にある液体および溶解した気体のための出口とを含み、
少なくとも一部の液体入口、少なくとも一部の気体入口、少なくとも一部のベンチュリ管および少なくとも一部の出口が、一体形成された１組の材料として形成される。
【００４８】
当業者なら理解するように、本発明のこの態様は、いずれか１つまたは複数あるいは全ての好ましいおよび任意の本明細書で記載の本発明の特徴を、必要に応じて含めることができ、含めるのが好ましい。例えば、装置は、気体入口と流体連通している気体源を含むのが好ましい。さらに、構成要素に対する本明細書の酸素に関する具体的言及はまた、装置に使ってもよい任意の好適なおよび所望の気体にも適用可能である。
【００４９】
一組の実施形態では、装置は複数の気体（例えば、酸素）入口を含む。それぞれの気体入口は、同じ気体源または別の気体源に連結されてよく、後者の気体源は、同じまたは異なる種類の気体を複数の気体入口に供給してよい。複数の気体入口が、例えば、複数の異なる気体を液体流中へ導入するために、単一のベンチュリ管を有する装置に設けられてよい。あるいは、複数の気体入口を含む装置が、複数のベンチュリ管を含んでもよい。２つ以上、好ましくは全てのベンチュリ管が、それぞれの気体入口（および気体源）から液体流中に気体を導入するために、それぞれのベンチュリ管の上流に配置された気体入口を有してよい。この配置は、例えば、異なる気体の混合物が液体中に溶解されるまたは液体から追い出されることが望ましい場合、異なる気体（または異なる量の同じ気体）をそれぞれのベンチュリ管の上流の液体流中に導入することを可能とする。
【００５０】
複数の気体入口が設けられているさらなる実施形態は、例えば、後述のように直列または並列に配列された複数の装置を含むシステムにおけるものである。このようなシステムでは、それぞれの装置は、１つのまたは複数の気体入口を有してよい。
【００５１】
同様に、一組の実施形態では、装置は複数の液体入口を含む。複数の気体入口を含む一組の実施形態と同様に、複数の液体入口は、同じ液体源または別の液体源に連結されてよく、後者の液体源は、同じまたは異なる種類の液体を複数の液体入口に供給してよい。複数の液体入口が、例えば、気体を複数の異なる液体中へ溶解するために、単一のベンチュリ管を有する装置に設けられてよい。あるいは、複数の液体入口を含む装置が、複数のベンチュリ管を含んでもよい。２つ以上、好ましくは全てのベンチュリ管が、それぞれの液体入口（および液体源）から装置中に液体を導入するために、それぞれのベンチュリ管の上流に配置された液体入口を有してよい。この配置は、例えば、異なる液体の混合物が液体中に溶解されたまたは液体から追い出される気体を有することが望ましい場合、それぞれのベンチュリ管の上流で装置中に別々に導入されることを可能とする。
【００５２】
複数の液体入口が設けられているさらなる実施形態は、例えば、後述のように直列または並列に配列された複数の装置を含むシステムにおけるものである。このようなシステムでは、それぞれの装置は、１つのまたは複数の液体入口を有してよい。
【００５３】
さらに、例えば、異なる気体の混合物が複数の異なる液体中に溶解されるまたはそこから追い出されるのが望ましい場合、装置は複数の気体入口および複数の液体入口を含んでよい。
【００５４】
好ましい実施形態では、気体（酸素以外の）は窒素を含む。窒素は、多くの利点、特に、液体から酸素を追い出すことにより、窒素を使って液体の酸素を枯渇させることができるという利点、また、窒素は豊富で安価であり、取り扱いが容易であるという利点も有する。したがって、窒素（または酸素以外の気体）を使って液体中の酸素濃度を制御し、例えば、低酸素濃度の液体（例えば、バイオリアクターへの細胞培地）を得ることができる。
【００５５】
別の実施形態では、気体は、例えば、バイオ精製に使用される可燃性気体を含む。
【００５６】
このような液体の多くの用途では、例えば、一部のバイオリアクターで低酸素濃度が必要な場合で、液体が周囲空気と流体連通している場合、酸素濃度は増加し、周囲空気との平衡に向かって移動するので、その酸素濃度を所望の水準に維持するためには、定期的な液体の脱酸素化が必要となるであろう。例えば、幹細胞は、細胞の単相培養の間、低酸素濃度の培地中でより良好に増殖する。
【００５７】
装置を通る液体の流速は、例えば、酸素化液体の最終用途に応じて、任意の好適なおよび所望の値または値の範囲であってよい。一実施形態では、装置は、装置の出口から、０．０１ｍＬ／分〜１００Ｌ／分、例えば、０．１ｍＬ／分〜５０Ｌ／分、例えば、１ｍＬ／分〜２０Ｌ／分、例えば、５ｍＬ／分〜５Ｌ／分の酸素化液体の流速を与えるように配置される。したがって、液体入口ポンプは、０．０１ｍＬ／分〜１００Ｌ／分、例えば、０．１ｍＬ／分〜５０Ｌ／分、例えば、１ｍＬ／分〜２０Ｌ／分、例えば、５ｍＬ／分〜５Ｌ／分の流速を与えるように配置されるのが好ましい。実際には、流速は、酸素化液体の最終用途に適切となるように選択され、したがって、液体入口ポンプは、最大範囲の流量を与えることができる必要はない。例えば、０．０１ｍＬ／分の流速は、患者に直接供給される酸素化液体の静脈内使用に必要とされ得るが、一方、５０Ｌ／分の流速は、バイオリアクター中の酸素化液体の用途で必要とされ得る。
【００５８】
装置を通過する液体の圧力は、任意の好適なおよび所望の値または値の範囲であってよい。一実施形態では、装置は、０．１〜５バール、例えば、０．５〜４バール、例えば、約３バールの流体圧力で稼働されるように配置される。したがって、液体入口ポンプは、０．１〜５バール、例えば、０．５〜４バール、例えば、約３バールの圧力を与えるように配置されるのが好ましい。
【００５９】
用語の「液体」は、従来の意味の液体ならびに流動性を有するゲル、すなわち、液体のような挙動をするゲルという意味で使われている。装置は、好適性および所望に従い、例えば、酸素化液体の特定の用途のために、任意のこのような液体が共に使われるように配置される。装置で使用されうる液体の非限定的一覧には、水、（全）血または任意の血液成分（例えば、血漿）、細胞懸濁液、細胞培地、リン酸緩衝食塩水（例えば、等張性溶液）、生理的溶液、流動性ゲル、コンタクトレンズ溶液、消毒液、緩衝液および乳汁が挙げられる。
【００６０】
細胞培養での使用のための、液体の酸素化における装置の使用は、好ましい実施形態を示す。細胞培養培地としての使用に好適する液体には、１種または複数の下記成分を挙げてよい。ミネラル、炭素源（例えば、糖類（例えば、モノ、ジ、オリゴおよび多糖類、特にモノおよび二糖類））、窒素源（例えば、硝酸塩、タンパク質またはタンパク質フラグメント、アンモニウム化合物、オリゴペプチド、アミノ酸（特に必須アミノ酸、例えば、トリプトファンおよび／またはグルタミン））、核酸および核酸フラグメント、脂質、など。特に好ましくは、液体は、ブドウ糖および添加硝酸塩および鉱物塩（例えば、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、モリブデン、鉄、亜鉛、ホウ素、コバルト、マンガンおよびニッケル化合物）、特にブドウ糖を含む。液体は、１種または複数のビタミン、例えば、葉酸、ニコチンアミド、リボフラビン、Ｂ１２を含むのが好ましい。液体は、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含んでよいが、液体は、１種または複数の非イオン性トリブロックコポリマー、例えば、細胞生存、増殖、産生、などを促進するのを支援するポロキサマーを含むのが好ましい。
【００６１】
種々の液体成分の濃度は、例えば、液体が使用されている用途に適合させるために、任意の好適なおよび所望濃度であってよい。液体中のポロキサマーの濃度は、全容積の１％〜２０％、例えば、２％〜１５％、例えば、４％または１４％であるのが好ましい。液体中のポロキサマーの濃度は、使われる細胞培養培地の種類に依存してよい。
【００６２】
細胞培養培地は、任意の好適なおよび所望の細胞培養培地、例えば、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）を含んでよい。好ましい実施形態では、細胞培養培地は、例えば、４％のポロキサマーを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む。
【００６３】
使われる細胞は、任意の好適なおよび所望の細胞、例えば、下流の消費機器、例えば、バイオリアクターまたは発酵槽中の、任意の培養用生物を含んでよい。細胞懸濁液中の細胞または細胞培地と共に使用するための細胞は、昆虫細胞、嫌気性および／または好気性細菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、真菌（例えば、酵母）および動物細胞、例えば、哺乳動物細胞の内の１種または複数を含むのが好ましい。
【００６４】
一実施形態では、装置は、装置中の液体の圧力を測定するように配置された圧力センサー、および／または液体中の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサー、および／または装置を通る液体の流速を測定するように配置された流速センサー、例えば、流量計、および／または装置中の液体の温度を測定するように配置された温度センサーを含む。
【００６５】
種々のセンサーは、装置中の任意の好適な点でそれらのそれぞれの変数を測定するように配置されてよい。例えば、圧力センサーは、液体入口とベンチュリ管との間の、例えば、混合チャンバーが設けられている実施形態中の混合チャンバーの下流に配置されるのが好ましい。酸素センサーは、ベンチュリ管の下流に配置されるのが好ましい。温度センサーは、ヒーターを含む実施形態では、ヒーターの下流に配置されるのが好ましい。
【００６６】
１つまたは複数の、より好ましくは全ての、これらのセンサーを設けることにより、それぞれの変数の測定が可能となる。これにより、装置の能力を最適化するために実施されるフィードバックを可能とし、および／または品質管理を可能とする。したがって、好ましくは、それらが設けられている実施形態では、温度センサーは、ヒーターにフィードバックを与えるように配置され（例えば、フィードバックに基づいてヒーターを稼働し、装置内の液体の温度を制御して、例えば、それを特定温度で維持することができるように）、および／または流速センサーは、液体入口ポンプにフィードバックを与えるように配置され（例えば、フィードバックに基づいてポンプを稼働し、装置を通る液体の流速を制御して、例えば、それを特定の流速に維持するように）、および／または酸素センサーは、酸素供給部、液体入口ポンプおよびヒーターの内の１つまたは複数にフィードバックを与えるように配置される（例えば、気体、例えば、酸素、供給部、液体入口ポンプおよびヒーターの内の１つまたは複数がフィードバックに基づいて稼働され、それらの稼働を制御して、例えば、液体の気体、例えば、酸素濃度を、特定の気体、例えば、酸素濃度に維持するように）。
【００６７】
装置は１つまたは複数の（好ましくは、全ての）センサーからの測定出力を受け、制御信号（センサーはこの制御信号をフィードバックするように配置されている）をそれぞれの構成要素に送るように配置された制御装置を含むのが好ましい。例えば、流速センサーからの測定値は、制御装置により受信され、次に制御装置が、例えば、装置を通る液体の流速を制御して、例えば、特定の流速に維持できるように、例えば、ポンプに対する入力電圧を変えることにより、適切な制御信号を液体入口ポンプまたは複数の弁に送る。このフィードバックおよび制御装置は、装置内の種々の異なる変数の調節を可能とする。
【００６８】
さらに、例えば、装置の製造中に、装置を通る液体の流速を制御するように、装置を通る流路の断面積を選択してよい。これは、例えば、重力を使用して装置を通る液体を駆動する静脈内使用のための装置の用途に適切な場合がある。これらの実施形態では、装置は、装置を通る液体の流速のフィードバックを、例えば、制御装置に、与えるために、流速センサー、例えば、流量計を含んでよい。
【００６９】
装置は、任意の好適なおよび所望の使用のために、例えば、酸素化された、液体を供給するために使用してよい。前述のように、１つの特に好ましい使用は、例えば、酸素化された、液体をバイオリアクターに供給することである。別の使用は、例えば、酸素化された、液体を、静脈内使用のために、例えば、治療的使用のために、供給することである。一実施形態では、装置は、連続的に稼働するように、例えば、連続的に供給するように、例えば、酸素化液体をバイオリアクターを通して、または静脈内カニューレを通して流すように、配置される。したがって、装置は、出口と流体連通し、出口の下流にあり、導管が出力、例えば、酸素化された、液体を外部機器、例えば、バイオリアクターに供給するように配置されるのが好ましい。
【００７０】
したがって、本発明は、本明細書で記載のいずれかの態様およびのいずれかまたは全てのその実施形態による装置、および下流の消費機器、例えば、バイオリアクターを含むシステムにまで及び、装置の出口は、例えば、酸素化された、液体が下流の消費機器に供給できるように、下流の消費機器と流体連通している。
【００７１】
下流の消費機器がバイオリアクターを含むのが好ましいが、液体が出力される下流の消費機器は、任意の好適なおよび所望の機器を含んでよい。例えば、下流の消費機器は、発酵槽、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置または、例えば、酸素化液体または脱酸素化液体を使って、１つまたは複数の流体成分を安定化させる機器を含んでよい。
【００７２】
例えば、酸素化された、液体を下流の消費用途に供給するこのようなシステムは、単一の装置を含んでよい。しかし、出願者は、複数のこのような装置が、複数の装置から下流の消費機器に供給される、例えば、酸素化された、液体出力を備えて、例えば、直列および／または並列に配置し得ることを想定した。このような配置は、システムの流速の許容能力を高める、すなわち、気体を溶解した液体、例えば、酸素化液体の流速を高め得、したがって、装置から供給される、例えば、酸素化された、液体の流速を高め得る。
【００７３】
好ましい実施形態では、装置および／またはシステムは、例えば、酸素化された、液体の保持容積部を含み、該保持容積部は、例えば、適切な導管を介して、装置の出口と流体連通し、出口の下流にあり、好ましくはまた、装置の液体入口と流体連通し、液体入口の上流にある。これは、それ自体で、新規で独創的であると考えられ、したがって、さらなる態様の観点から、本発明は、下流の消費機器に液体を供給するためのシステムを提供し、該システムは、
気体を液体中に溶解するための装置であって、
装置に液体を供給する液体入口、
装置内の液体に気体を供給する気体入口であって、液体入口と流体連通し、液体入口の下流にある気体入口、
液体入口および気体入口と流体連通し、それらの下流にあるベンチュリ管であって、該ベンチュリ管を通過する液体中に気体を溶解するように、配置されているベンチュリ管、および
ベンチュリ管と流体連通し、ベンチュリ管の下流にある液体および溶解した気体のための出口、
を含む装置と、
装置の出口と流体連通し、出口の下流にある保持容積部とを含む。
【００７４】
当業者なら理解するように、本発明のこの態様は、いずれか１つまたは複数あるいは全ての好ましいおよび任意の本明細書で記載の本発明の特徴を、必要に応じて含めることができ、含めるのが好ましい。例えば、少なくとも一部の液体入口、少なくとも一部の気体入口、少なくとも一部のベンチュリ管および少なくとも一部の出口が、一体形成された１組の材料として形成される。また、気体が酸素を含み、気体入口が酸素を装置内の液体に供給するための酸素入口を含むのが好ましい。
【００７５】
例えば、酸素化された、液体のための保持容積部を設けることにより、装置またはシステムが一定量の、例えば、下流の消費機器に供給するために利用可能な、例えば、酸素化された、液体を維持することが可能となり、それにより、例えば、ベンチュリ管を通る液体の流速により制約されることなく、必要な場合にはいつでも、例えば、オンデマンドで、液体を供給できる。したがって、保持容積部中の液体の酸素濃度（またはその中の気体の濃度）は、例えば、システムの一部として設けられている下流の消費機器に供給するために、好適なおよび所望の水準で維持されるのが好ましい。
【００７６】
保持容積部は、任意の好適なおよび所望の容積を有してよい。好ましい実施形態では、保持容積部は、５００ｍＬ〜２０Ｌ、例えば、１Ｌ〜１０Ｌ、例えば、２Ｌ〜５Ｌの内容積を有する。液体を下流の消費機器に供給する際、保持容積部の大きさは、下流の消費容積の大きさに依存し得る。保持容積部の大きさは、下流の消費容積の大きさに比例するのが好ましい。
【００７７】
保持容積部はまた、入口と、およびシステムの一部として設けられている下流の消費機器の出口とも、例えば、適切な導管を介して、流体連通しているのが好ましい。これにより、例えば、酸素化された、液体が下流の消費機器に供給され、さらに必要時に、例えば、オンデマンドで、リサイクルされることが可能となる。したがって、このような連結は、装置と下流の消費機器との間の上記の直接連結の代わりに（しかし、直接連結を同時に備えてもよい）設けられてよく、例えば、装置の酸素化部からの出口および下流の消費機器が保持容積部を介して連結されてよい。
【００７８】
保持容積部は、装置の要求に対し、自給自足の容積の液体を含んでよく、例えば、保持容積部は液体入口に供給する液体源を含んでよいが、しかし、保持容積部は、保持容積部中に液体を供給するための、例えば、液体源、例えば、供給タンクと流体連通している液体入口を含むのが好ましい。上述のように、装置および／またはシステムは、複数の液体源を含んでよく、それぞれ、液体入口（または複数の液体入口）と流体連通して、異なる種類の液体が保持容積部に供給されるのを可能とする。
【００７９】
液体源、例えば、供給タンクは、例えば、液体を下流の消費機器に供給するおよび／または液体をリサイクルして液体源に戻すために、下流の消費機器と流体連通している（例えば、１つまたは複数の導管を介して）のが好ましい。これらの連結は、液体源と下流の消費機器との間に直接行ってもよいが、保持容積部を介するのが好ましい。
【００８０】
上述のように、装置および／またはシステムの種々の構成要素間の連結は、液体が任意の好適なおよび所望の方法で、例えば、液体を装置および／またはシステムを通して駆動するために重力を使用して、装置および／またはシステムを通過するように配置されてよい。しかし、装置および／またはシステムは、装置および／またはシステムを通る液体を圧送するように配置された１つまたは複数のポンプを含むのが好ましい。装置（の酸素化部）の液体入口と流体連通し、液体入口の上流にある上記液体入口ポンプで、装置を通る液体を圧送するように配置されたポンプはまた、保持容積部と流体連通し、保持容積部の下流にあり、保持容積部から装置の液体入口に液体を圧送するように配置されるのが好ましい。
【００８１】
装置の出口が保持容積部と流体連通している場合、保持容積部と装置の液体入口との間の液体入口ポンプは、装置を通る液体を圧送し、保持容積部に戻すのに十分であるのが好ましいが、必要に応じ、さらなるポンプが、例えば、装置の出口と保持容積部との間に設けられてもよい。
【００８２】
保持容積部が液体源と流体連通している場合には、装置および／またはシステムが、液体源と流体連通し、液体源の下流にあり（したがって、保持容積部と流体連通し、保持容積部の上流にあり）、液体源から保持容積部に液体を圧送するように配置される液体源ポンプを含むのが好ましい。
【００８３】
保持容積部が下流の消費機器と流体連通している場合には、システムが、保持容積部と流体連通し、保持容積部の下流にあり（したがって、下流の消費機器と流体連通し、下流の消費機器の上流にあり）、保持容積部から下流の消費機器に液体を圧送するように配置される出口ポンプを含むのが好ましい。下流の消費機器が液体をリサイクルして保持容積部（またはシステムのその他の部分）に戻す場合には、システムが、下流の消費機器と流体連通し、下流の消費機器の下流にあり（したがって、保持容積部と流体連通し、保持容積部の上流にあり）、下流の消費機器から液体源に液体を圧送するように配置されるリサイクルポンプを含むのが好ましい。下流の消費機器が液体源を介して液体をリサイクルして保持容積部に戻す場合には、この後者のリサイクルポンプは、液体源と保持容積部との間の液体ポンプ（上述のような）と同じであってもまたはそれに追加してもよい。
【００８４】
記載された種々のポンプは、それぞれ、任意の好適なおよび所望の種類のポンプ、例えば、磁気駆動ポンプ、容積移送式ポンプ（例えば、ローラーボールポンプまたは蠕動ポンプ）を含んでよいが、上述のように、１つまたは複数の（好ましくは全ての）ポンプが歯車ポンプ、例えば、外接歯車ポンプを含むのが好ましい。
【００８５】
保持容積部は、例えば、酸素化された、液体のための、装置および下流の消費機器に必要な連結を有する、任意の好適なおよび所望の容器を含んでよい。例えば、保持容積部は、可撓性ポリマーバッグ（例えば、静脈内流体用に使われるものに類似の）を含んでよいが、保持容積部は、剛性容器、例えば、ガラスまたは剛性ポリマー容器を含むのが好ましい。剛性容器は、装置またはシステム中での蓄積圧力を収容するのにより良好に適合する。
【００８６】
好ましい実施形態では、保持容積部は、保持容積部の外側の雰囲気と流体連通しているベントを含む。保持容積部は、液体の体積より大きい体積を含んでもよく、したがって、気体、例えば、空気の体積を含んでもよいので、これにより、保持容積部が保持容積部内部の雰囲気および圧力を制御するのが支援される。ベントは、任意の好適なおよび所望の種類のベントを含んでよい。ベントは、能動的であってよく、したがって、保持容積部内の圧力および雰囲気の組成を積極的に制御できるが、ベントは受動的であるのが好ましい。ベントは、フィルター、例えば、ナイロンおよび／またはその他のポリマーから構成され、例えば、保持容積部の壁の中の平たい円板の形状であるのが好ましい。
【００８７】
好ましい実施形態では、保持容積部は、保持容積部中の液体の撹拌用の攪拌器を含む。これにより、液体の均一性が保持され、したがって、特に、例えば、液体源、装置および下流の消費機器の液体出口からの、保持容積部への液体入口が液体を異なる位置、例えば、レベルで、保持容積部に液体を供給している場合に、液体の酸素（またはその他の気体）濃度の均一性が保持される。
【００８８】
好ましい実施形態では、保持容積部は、例えば、上記装置の酸素センサーの代わりに、またはそれに追加して、保持容積部中の液体の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサーを含む。これにより、保持容積部中の液体の濃度が、例えば、５０ｍｇ／Ｌの特定の閾値未満に低下したと検出される場合に、例えば、液体に装置を通過させて、液体を（再）酸素化することにより、保持容積部内の液体中の溶解酸素の濃度の制御が可能となる。
【００８９】
好ましい実施形態では、下流の消費機器は、例えば、上記装置および／または保持容積部の酸素センサーの代わりに、またはそれに追加して、下流の消費機器中の液体の溶解酸素の濃度を測定するように配置された酸素センサーを含む。これにより、下流の消費機器中の液体の酸素濃度が特定の閾値未満に低下したと検出される場合に、例えば、保持容積部または装置から液体を下流の消費機器に供給させることにより、または保持容積部または装置から供給される液体の速度を高めることにより、下流の消費機器内の液体の溶解酸素濃度の制御が可能となる。
【００９０】
システムが保持容積部および下流の消費機器の両方に酸素センサーを含む場合には、保持容積部中の酸素センサーは、下流の消費機器中の酸素センサーとは独立している、および逆もまた同じであるのが好ましい。
【００９１】
好ましい実施形態では、保持容積部は、保持容積部の液体のレベルを測定するように配置されたレベルセンサー、例えば、静電容量式液体近接センサーを含む。これにより、必要に応じ、下流の消費機器に供給される十分な液体が存在するように、例えば、液体源からより多くの液体を保持容積部中に供給させることにより、例えば、酸素化された、液体の量の制御が可能となる。
【００９２】
好ましい実施形態では、保持容積部は、保持容積部の液体の導電率を測定する導電率センサー、例えば、導通プローブを含む。これにより、液体中の電解質濃度が測定可能となり、したがって、保持容積部の液体中の、例えば、ミネラルおよび／または塩の量の指標を得ることが可能となる。次に、これにより、保持容積部中の液体の導電率が特定の閾値未満に低下したと検出される場合、より多くの液体を液体源から保持容積部へ供給させることにより、および／または必要とする電解質、例えば、ミネラルおよび／または塩を添加することにより、保持容積部中の液体の電解質の濃度が制御可能となる。
【００９３】
出願者らは、一部の種類の液体、例えば、細胞培養培地（特に、ポロキサマーを、例えば、特定の濃度を超えて含む場合）が装置を、特にベンチュリ管を通って、通過する場合、例えば、特定の稼働条件下で、気泡が形成されることを観察した。この１つの理由は、液体が装置および／またはシステムを通過するに伴い、液体中に放出されるマイクロバブルに起因する。これは、特定の稼働条件下で発生する場合がある。気泡は、例えば、酸素化された、液体の使用に対し、有害作用を有する場合があるので、気泡の生成は、液体が下流の消費機器、例えば、バイオリアクターに供給される場合に、問題となる可能性がある。例えば、液体がバイオリアクターに供給される場合、気泡の存在は、液体中に存在する細胞または生物を掻き乱し、産生を制限し、場合によっては、培養されている細胞または生物の死に繋がることもある。
【００９４】
好ましい実施形態では、装置および／またはシステムは、液体中の気泡を減らす手段を含む。気泡低減手段を設けることは、気泡の生成を防ぐおよび／または気泡が生成される場合に気泡の量を減らす、例えば、消散させるのに役立つ。気泡低減手段は、任意の好適なおよび所望の機構を含んでよく、また、任意の装置および／またはシステム内の好適なおよび所望の位置に設けられてよい。好ましい実施形態では、保持容積部は、気泡低減手段を含む。
【００９５】
好ましい実施形態では、気泡低減手段は、超音波を、例えば、保持容積部中に放出される超音波放射源を含む。超音波放射源の使用は、例えば、装置、例えば、ベンチュリ管を通過する液体から、生成された全ての気泡を消散させるまたは防ぐのに役立ち、したがって、超音波放射源は、液体が、例えば、保持容積部または下流の消費機器へ出力される場合に存在してよい。超音波放射源が超音波を放出するように配置される周波数および／または振幅は、超音波放射源が、条件、例えば、存在するおよび／または生成される気泡の種類および／または量に適合させるために調整できるように制御できるのが好ましい。
【００９６】
別の実施形態では、超音波放射源の代わりに、またはそれに加えて、例えば、１つまたは複数のポンプにより生成される流速を減らすことにより、または１つまたは複数のポンプを停止する（例えば、保持容積部と装置との間の液体入口ポンプ）ことにより、気泡低減手段は、装置を通過する流れを減らすまたは停止する手段を含む。出願者らは、装置を通る液体の流れを低減または停止後、存在するいずれの気泡も消散することを観察した。
【００９７】
別の実施形態では、超音波放射源の代わりに、またはそれに加えて、気泡低減手段は、例えば、気体源と気体入口との間の弁を制御することにより、例えば、装置の気体入口を通る気体の流速を低減または停止することにより、気体、例えば、酸素の装置への流れを低減または停止する手段を含む。出願者らは、装置を通る気体の流れを低減または停止後、存在する全ての気泡が消散することを観察した。
【００９８】
別の実施形態では、超音波放射源および／または液体または気体の流れを低減するまたは停止する手段の代わりに、またはそれに加えて、気泡低減手段は、装置および／またはシステム中の液体の圧力を高めるための手段を含む。圧力の増加は、例えば、装置および／またはシステム中でマイクロバブルの生成を抑制することにより、生成されている気泡または生成された気泡を減らすのに役立つ。
【００９９】
圧力は、任意の好適なおよび所望の装置および／またはシステムの部分および任意の好適なおよび所望の方法で高めてよい。一実施形態では、例えば、液体を、装置を通して、例えば、液体入口に圧送するように配置される液体入口ポンプにより加えられる圧力を高めることにより、気体を液体中に溶解させるために装置内で（例えば、いわゆる「プロセス」）圧力が、高められる。（例えば、プロセス）圧力はまた、例えば、ベンチュリ管と流体連通している１つまたは複数の弁を使って、装置内の液体の流れを制限または停止することにより高めてもよい。（例えば、プロセス）圧力はまた、気体、例えば、酸素の、例えば、気体入口にある弁を制御することにより、気体入口を通る流れを増やすことにより、高めてもよい。
【０１００】
別の実施形態では、システムは、装置の出口の下流の、例えば、装置の出口と保持容積部との間の、例えば、装置の出口の、それを通る液体の流れを制限または停止するように配置された弁、を含んでもよい。次に、弁は、制御され、例えば、少なくとも部分的に閉止され、装置内の（例えば、いわゆる「バックアップ」）圧力を高めることができる。弁は任意の好適なまたは所望の種類の弁、例えば、ニードル弁であってよい。
【０１０１】
装置内の圧力、例えば、プロセス圧力およびバックアップ圧力（これらが相互に関連することは、当業者ならわかるであろう）の片方または両方を高めることのさらなる利益は、出願者らが、それにより、装置中で液体中に溶解された結果としての、気体、例えば、酸素の濃度が高められることを発見したことである。したがって、装置および／またはシステム中の液体の圧力は、液体中への気体の取り込みを最適化し、生成される気泡の量を減らすように調整することができる。好ましくは、装置の出口と保持容積部（液体入口ポンプにより装置内に生成された圧力の代わりに、またはそれに追加して）との間の弁により生成された装置内の（例えば、バックアップ）圧力は、０．５バール超、例えば、１バール超、例えば、１．５バール超、例えば、２バール超、例えば、２．５バール超である。
【０１０２】
弁は、弁の下流の出力液体の圧力が、大気圧になるように機能するように配置されるのが好ましい。したがって、出力液体は、下流の消費機器に供給され、下流の消費機器は、圧力の蓄積がなく、例えば、下流の消費機器が大気圧で稼働するように機能するように配置されるのが好ましい。
【０１０３】
別の実施形態では、圧力は、保持容積部内のベントを制御することにより、保持容積部内で高められる。したがって、保持容積部のベントは、閉じられまたは制限されて、保持容積部内の圧力を高めて、全ての気泡を防止または低減してよい。
【０１０４】
出願者らはまた、装置中の、余剰な、例えば、非溶解気体が、気泡の生成に寄与することを観察した。したがって、好ましい実施形態では、装置および／またはシステムは、装置および／またはシステムから余剰気体を抜くための手段を含む。気体を抜く手段は、任意の好適なおよび所望の機構、例えば、圧力逃がし弁を含んでよい。圧力逃がし弁は、装置および／またはシステム内の任意の好適なおよび所望の位置、例えば、装置内、に配置されてよい。好ましい実施形態では、気体を抜く手段は、装置の出口の下流に（好ましくは、保持容積部の上流にも）プレナムチャンバーを含み、該プレナムチャンバーは、装置から余剰気体を抜くための圧力逃がし弁を含む。
【０１０５】
圧力逃がし弁は、任意の好適なまたは所望の種類の弁、例えば、機械弁（例えば、バネ放出を含む）または電気機械的弁を含んでよい。圧力逃がし弁は、例えば、特定の圧力を超えた場合、またはそれが圧力センサー、例えば、装置内の液体の圧力を測定するように配置された上記の圧力センサー、または装置内の余剰気体の圧力を測定するように配置された別の圧力センサーにより測定された装置内の圧力を使って制御されてもよい。
【０１０６】
好ましい実施形態では、保持容積部は、保持容積部内に気泡の存在を検出するように配置された気泡センサーを含む。これにより、気泡の検出が可能となり、例えば、気泡低減手段を機能させることにより、気泡を低減および／または防止することができる。保持容積部内の液体レベルセンサーは、例えば、液体レベルセンサーに加えて、気泡センサーとして機能するように配置されてよいが、別の気泡センサーが設けられるのが好ましい。気泡センサーは、気泡の存在を検出するための、任意の好適なおよび所望のセンサーを含んでよい。しかし、気泡センサーは、例えば、液体レベルセンサーに加えて、レベルセンサーを含むのが好ましい。気泡レベルセンサーは、保持容積部内の気泡の存在を検出する静電容量式近接センサーを含むのが好ましい。
【０１０７】
したがって、特定の好ましい実施形態では、保持容積部は、２つのレベルセンサーを含み、１つは、保持容積部の液体のレベルを測定するように配置され、別の１つは、保持容積部内の気泡の存在を検出するための、例えば、ベント（設けられている場合）が閉塞されないように気泡の余剰生成を検出するように配置される。２つのレベルセンサーは、保持容積部内で異なる高さに、例えば、液体レベルセンサーは、気泡レベルセンサーの上部に、配置されるのが好ましい。レベルセンサーの片方または両方は、液体および気泡のそれぞれが、それらが配置されるレベルに存在する時間を測定するように配置されるのが好ましい。
【０１０８】
装置中に設けられて種々のそれぞれの変数を測定し得るセンサーに関連して上述したように、装置および／またはシステム中で配置されるその他のセンサーは、それらのそれぞれの変数を測定するように装置および／またはシステム中の任意の好適な位置に配置されてよい。１つまたは複数の、より好ましくは全ての、これらのセンサーを設けることにより、それぞれの変数の測定が可能となる。これにより、装置の能力を最適化するために実施されるフィードバックを可能とし、および／または品質管理を可能とする。
【０１０９】
保持容積部中に酸素センサーが設けられる場合、保持容積部の酸素センサーは、装置の保持容積部と液体入口との間の液体入口ポンプにフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、液体入口ポンプは、フィードバックに基づいて稼働されて、より多くの液体を、装置を通って圧送して、保持容積部中の液体に溶解した気体濃度を、例えば、特定の値に制御できる）。
【０１１０】
下流の消費機器中に酸素センサーが設けられる場合、下流の消費機器の酸素センサーは、保持容積部の下流で、下流の消費機器の上流にある出口ポンプにフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、出口ポンプは、フィードバックに基づいて稼働されて、より多くの液体を保持容積部から下流の消費機器に圧送して、下流の消費機器中の液体に溶解した気体濃度を、例えば、特定の値に維持するように制御できる）。
【０１１１】
レベルセンサーが設けられる場合、レベルセンサー、例えば、液体レベルセンサーは、液体源と液保持容積部との間の液体源ポンプにフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、液体源ポンプは、フィードバックに基づいて稼働されたて、保持容積部中の液体のレベルを、例えば、特定の値に維持するように制御できる）。
【０１１２】
導電率センサーが設けられる場合、導電率センサーは、液体源と保持容積部との間の液体源ポンプにフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、液体源ポンプは、フィードバックに基づいて稼働されて、保持容積部中の液体の電解質濃度を、例えば、特定の値に維持するように制御できる）。
【０１１３】
圧力センサーが設けられる場合、圧力センサーは、圧力逃がし弁にフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、圧力逃がし弁は、フィードバックに基づいて稼働されて、装置中の余剰気体を抜いて、例えば、特定の値に維持するように装置中の圧力を制御できる）。
【０１１４】
気泡センサーが設けられる場合、気泡センサーは、気泡低減手段にフィードバックを与えるように配置されるのが好ましい（例えば、それにより、気泡低減手段を、フィードバックに基づいて、システム中の気泡を減らすように稼働できる）。（気泡低減手段が複数の要素、例えば、超音波放射源、装置を通る液体の流れを低減または停止する手段、装置中への気体の流れを低減または停止する手段、および／または装置および／またはシステム中の液体の圧力を高める手段を含む場合、気泡センサーは、超音波放射源、装置を通る液体の流れを低減または停止する手段、および／または装置および／またはシステム中の液体の圧力を高める手段の内の１つまたは複数に、フィードバックを与えるように配置されてよい）。
【０１１５】
装置および／またはシステムは、１つまたは複数の（好ましくは、全ての）センサーからの測定出力を受け、制御信号（センサーはこの制御信号をフィードバックするように配置され、例えば、フィードバックは、センサーから、制御装置を介して、それぞれの構成要素に与えられる）をそれぞれの構成要素に送るように配置された制御装置を含むのが好ましい。これは、装置に関連して上記した制御装置と異なってもよいが、同じであるのが好ましい。したがって、例えば、気泡センサーからの測定値は、制御装置により受信され、次に制御装置が、例えば、超音波放射源を起動することにより、適切な制御信号を気泡低減手段に送る。このフィードバックおよび制御装置は、装置内の種々の異なる変数の調節を可能とする。
【０１１６】
添付の図面を参照しながら、本発明の実施形態が、例示のみの目的で、以降で記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】酸素化機器を含む、本発明の一実施形態による装置を含むシステムの概略図である。
【図２ａ】本発明の実施形態による酸素化機器の斜視図である。
【図２ｂ】本発明の実施形態による酸素化機器の斜視図である。
【図２ｃ】図２ａおよび図２ｂに示す酸素化機器の平面図である。
【図３】図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す酸素化機器の斜視図である。
【図４ａ】本発明の別の実施形態による酸素化機器の斜視図である。
【図４ｂ】図４ａに示す酸素化機器の平面図である。
【図５】図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器の実施形態により達成される溶解酸素の濃度のグラフである。
【図６】酸素化機器を含む、本発明の別の実施形態による装置を含むシステムの概略図である。
【図７】図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器の実施形態により達成される溶解酸素および枯渇酸素の濃度のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
図１は、本発明の一実施形態による装置１を含むシステムの概略図を示す。実線は、流体、すなわち、液体または酸素の適切な導管を通る流れを示し、破線は、情報、例えば、制御信号の伝達を示す。装置１は、液体入口４および酸素入口６を有する酸素化機器２を含む。液体、例えば、細胞培養培地は、液体源８、例えば、供給タンクから、ポンプ１０、例えば、歯車ポンプにより液体入口４へ圧送される。酸素は、酸素源１４、例えば、加圧酸素ガスボンベから酸素入口６に供給される。
【０１１９】
酸素化機器２は、液体入口４を介して酸素化機器２に供給される液体を加熱するように配置されたヒーター１６、および酸素化液体用の出口１８を含む。出口１８は、酸素化液体をバイオリアクター２０に供給する。バイオリアクター２０により使用された酸素化液体は、リサイクル導管２２およびポンプ１０を介して酸素化機器２に戻される。
【０１２０】
酸素センサー２４は、出口１８を通る酸素化機器２からの酸素化液体出力中の溶解酸素の濃度を測定するように配置される。溶解酸素濃度測定値は、ワイヤー２８を介して制御装置２６に送られる。流量計２５は、出口１８を通る酸素化機器２からの酸素化液体出力の流速を測定するように配置される。流速測定値は、ワイヤー２７を介して制御装置２６に送られる。温度センサー２９は、酸素化機器２、ヒーター１６の下流を通って流れている液体の温度を測定するように配置される。温度測定値は、ワイヤー３０を介して制御装置２６に送られる。圧力センサー３２は、酸素化機器２を通って流れている液体の圧力を測定するように配置される。圧力測定値は、ワイヤー３４を介して制御装置２６に送られる。
【０１２１】
制御装置は、酸素源１４、ヒーター１６およびポンプ１０に、それぞれのワイヤー３６、３８、４０により連結され、ワイヤー３６、３８、４０で送られる制御信号を使って、これらの構成要素と通信するように配置される。
【０１２２】
図２ａおよび図２ｂは、本発明の一実施形態による酸素化機器２の斜視図を示し、図２ｃは、図２ａおよび図２ｂに示す酸素化機器２の平面図を示す。酸素化機器２は、ステンレス鋼４２のブロックから作製され、その表面に種々の構成要素がＣＡＤフライス盤でフライス加工されている。酸素化機器２は、ステンレス鋼ブロック４２の側面に形成された液体入口４を有し、これは、下流の円筒状拡散チャンバー４４と流体連通している。導管（図示せず）は、液体入口４に連結され、液体源から液体をポンプ１０を介して酸素化機器２に供給する。酸素入口６は、拡散チャンバー４４の底部の孔、すなわち、ステンレス鋼ブロック４２の背面を通る孔として形成される。導管（図示せず）は、酸素入口６に連結され、酸素源から液拡散チャンバー４４中に酸素を供給する。
【０１２３】
混合チャンバー４６は、拡散チャンバー４４の下流にあって、拡散チャンバー４４と流体連通しており、一連の邪魔板４８を含み、液体および酸素がそれを通して流れるための蛇行経路を形成する。導管５０は、混合チャンバー４６の下流に設けられ、混合チャンバー４６と流体連通しており、液体および酸素をベンチュリ管５２に供給し、ベンチュリ管５２は、導管５０の狭小化型として形成される。酸素化液体用の出口１８は、ベンチュリ管５２の下流にあり、ベンチュリ管５２と流体連通しており、この出口１８に対して、導管（図示せず）が連結されて、酸素化液体をバイオリアクターに供給する。
【０１２４】
導管５０から分かれた分岐部５４には、ステンレス鋼ブロック４２中の出入り口５６が形成され、これに対し、圧力センサー（図示せず）が連結され、導管５０を通って流れる液体の圧力が測定される。
【０１２５】
ステンレス鋼ブロック４２は、厚さを貫通する一連の孔５８を有し、この孔は、ボルトが貫通して平らなステンレス鋼カバー（図示せず）をステンレス鋼ブロック４２上に締め付けることを可能とし、それにより、ステンレス鋼ブロック４２の種々の構成要素が密閉され、それを通る流路が形成される。ヒーター（図示せず）は、ステンレス鋼ブロック４２の背面と良好な熱接触状態に配置され、液体入口４を介して酸素化機器２に供給された液体を加熱する。
【０１２６】
図３は、図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す酸素化機器の反対側からの斜視図を示す。図３では、ステンレス鋼ブロック４２が、ステンレス鋼カバー６０をステンレス鋼ブロック４２に締め付けて、それにより酸素化機器を通る流路が形成される、図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す孔５８を通る多くのボルト６２を使って取り付けられたそのステンレス鋼カバー６０と共に示されている。
【０１２７】
液体入口４（図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す）に連結されているのは、導管６４で、液体を液体源からポンプ１０を介して酸素化機器に供給する。酸素入口６（図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す）に連結されているのは、導管６６で、酸素を酸素源から拡散チャンバー４４に供給する。出口１８（図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す）に連結されているのは、導管６８で、酸素化液体をバイオリアクターに供給する。出入り口５６に連結されているのは、導管７０で、これに対し、圧力センサー（図示せず）が連結され、酸素化機器の導管５０を通って流れている液体の圧力が測定される（図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示すように）。
【０１２８】
図１、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３を参照しながら、機器の操作について以降で説明される。
【０１２９】
酸素化液体をバイオリアクター２０に供給するために、液体源８から導管６４を介し、液体入口４を通って酸素化機器２に液体を圧送するようにポンプ１０が稼働され、酸素源１４の加圧ガスボンベの弁が開かれて、酸素が導管６６を介して酸素入口６に供給される。また、ヒーター１６が通電されて、液体入口４を介して酸素化機器２に供給される液体を、ベンチュリ管５２に到着する前に約３７℃の温度に加熱する。導管５０を通って流れる液体の温度が温度センサー２９により測定され、温度測定値がワイヤー３０を介して制御装置２６に送られる。温度測定値に基づいて、制御装置２６は、フィードバック制御信号をワイヤー３８を介してヒーター１６に与え、液体の温度が約３７℃の一定に保持されるように、ヒーター１６の出力が制御される。
【０１３０】
液体は、液体入口４を介して酸素化機器２の拡散チャンバー４４に入り、その中に酸素入口６を介して酸素が注入される。拡散チャンバー４４の円筒状容積は、酸素の液体との混合、および酸素バブルのより小さいバブルへの崩壊を促進する。得られた液体および酸素混合物は、拡散チャンバー４４から混合チャンバー４６に送られる。混合チャンバー４６では、一連の邪魔板４８により液体および酸素混合物のための蛇行経路が生成され、これにより、酸素バブルがさらに小さいバブルに崩壊する。
【０１３１】
混合チャンバー４６を通過後、液体および酸素混合物は、導管５０を通過し、分岐部５４を通って外れた出入り口５６へ流れ、そこから、導管６８を介して、導管５０の液体の圧力が圧力センサー３２により測定できる。その後、圧力測定値は、圧力センサー３２から、ワイヤー３４を介して制御装置２６に送られる。圧力測定値に基づいて、次に制御装置２６は、ワイヤー４０を介してフィードバック制御信号をポンプ１０に与え、ポンプ１０の出力、すなわち、それが送る圧力が制御され、それにより、液体の酸素化のため、および酸素化液体を所望の流速でバイオリアクター２０に供給するための、両方に対して適切なレベルの圧力、例えば、１バールで保持できる。
【０１３２】
導管５０の下流で、液体および酸素混合物がベンチュリ管５２を通過する。ベンチュリ管５２が導管中に作り出す制限により、液体および酸素混合物がベンチュリ管を通って加速された後に、もう一方の側で減速されて、液体および酸素混合物中で衝撃波が生成されることにより、酸素の液体への溶解を強いられ、したがって、液体が酸素化される。
【０１３３】
酸素化液体は、酸素化機器２から出口１８を通って出力され、バイオリアクター２０に供給される。酸素化液体が出口１８からバイオリアクター２０を通過するに伴い、酸素センサー２４は、酸素化液体中の溶解酸素の濃度を測定し、流量計２５は、酸素化機器２からの出力である酸素化液体の流速を測定する。溶解酸素濃度および流速測定値は、酸素センサー２４および流量計２５から、それぞれワイヤー２８、２７を介して制御装置２６に送られる。溶解酸素濃度および流速測定値に基づいて、制御装置２６は次に、ワイヤー３６、４０を介して制御信号を酸素源１４および／またはポンプ１０にそれぞれ送り、それにより、酸素化機器２からの液体出力中の溶解酸素濃度を最適化するように、酸素化機器２に供給される酸素量および／または酸素化機器２を通る液体の流速を変更できる。
【０１３４】
酸素化液体は、バイオリアクター２０を通って流され、そこで、例えば、液体中の酸素の吸収により、細胞の培養に使用される。バイオリアクター２０を通過後、液体は、リサイクル導管２２およびポンプ１０を介して酸素化機器２に戻され、そこで再度酸素化され、リサイクルしてバイオリアクター２０に戻すことができる。
【０１３５】
図４ａは、本発明の別の実施形態による酸素化機器１０２の斜視図を示し、図４ｃは、図４ａに示す酸素化機器１０２の平面図を示す。図４ａおよび図４ｂの酸素化機器１０２は、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器２に極めて類似しており、ステンレス鋼１４２のブロックから作製され、その表面に種々の構成要素がＣＡＤフライス盤でフライス加工されている。酸素化機器１０２は、ステンレス鋼ブロック１４２の側面に形成された液体入口１０４を有し、これは、下流の円筒状拡散チャンバー１４４と流体連通している。導管（図示せず）は、液体入口１０４に連結され、液体源から液体をポンプを介して酸素化機器１０２に供給する。酸素入口１０６は、拡散チャンバー１４４の底部の孔、すなわち、ステンレス鋼ブロック１４２の背面を通る孔として形成される。導管（図示せず）は、酸素入口１０６に連結され、酸素源から液拡散チャンバー１４４中に酸素を供給する。
【０１３６】
混合チャンバー１４６は、拡散チャンバー１４４の下流にあって、拡散チャンバー１４４と流体連通しており、一連の邪魔板１４８を含み、液体および酸素がそれを通して流れるための蛇行経路を形成する。
【０１３７】
図４ａおよび図４ｂに示す実施形態による酸素化機器１０２の差異は、３つのベンチュリ管１５２を含むという点である。導管１５０は、混合チャンバー１４６の下流に設けられ、混合チャンバー１４６と流体連通しており、液体および酸素を、３つの導管１５３を介して３つのベンチュリ管１５２に供給し、３つの導管１５３は、初期導管１５０から分岐している。３つのベンチュリ管１５２は、それらそれぞれの導管１５３の狭小化型として形成されている。
【０１３８】
それぞれの弁１５５がベンチュリ管１５２の下流にあって、ベンチュリ管１５２と流体連通しており、この弁は、開閉されて、酸素および液体がそれぞれのベンチュリ管１５２を通過するのを、それぞれ許容または阻止する。それぞれの酸素化液体用の出口１１８は、弁１５５の下流にあって、弁１５５と流体連通しており、それぞれの出口へ導管（図示せず）が連結されて、酸素化液体がバイオリアクターに供給される。
【０１３９】
導管１５０から分かれた分岐部１５４には、ステンレス鋼ブロック１４２中の出入り口５６が形成され、これに対し、圧力センサー（図示せず）が連結され、導管１５０を通って流れる液体の圧力が測定される。
【０１４０】
ステンレス鋼ブロック１４２は、厚さを貫通する一連の孔１５８を有し、この孔は、ボルトが貫通して平らなステンレス鋼カバー（図示せず）をステンレス鋼ブロック１４２上に締め付けることを可能とし、それにより、ステンレス鋼ブロック１４２の種々の構成要素が密閉され、それを通る流路が形成される。ヒーター（図示せず）は、ステンレス鋼ブロック１４２の背面と良好な熱接触状態に配置され、液体入口１０４を介して酸素化機器１０２に供給される液体を加熱する。
【０１４１】
図４ａおよび図４ｂに示す酸素化機器１０２の操作は、ベンチュリ管１５２の下流にある弁１５５が、開または閉に切り替えられて、それぞれのベンチュリ管１５２を通って流れる液体および酸素を許容または阻止できることを除いて、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器２の操作と同じである。したがって、これにより、酸素化機器１０２により生成される酸素化液体の流速の制御が可能となる。
【０１４２】
図５は、正常稼働中に図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器２からの酸素化液体出力中で測定された溶解酸素の濃度のグラフを示す。酸素化機器２は、３７℃の温度に加熱された液体を使って、酸素化機器２を通過する液体に対する４種の異なる圧力：０バール、０．２５バール、０．５バールおよび１バールで稼働された。 
【０１４３】
０分の時点では、図５のグラフは、液体が酸素化機器２を通過する前に測定された溶解酸素のベースライン濃度を示す。５分の時点では、ポンプ１０が通電され、液体が酸素化機器２に通されて酸素化される。図から分かるように、酸素化機器２の稼働が５分の時点で開始されると、酸素化機器２の定常状態稼働に素早く到達し、酸素化機器２からの出力液体中の溶解酸素の濃度は、約６０ｍｇ／Ｌである。
【０１４４】
図６は、本発明の別の実施形態によるシステム２０１の概略図を示す。これは、図１に示すシステムと類似であるが、以降で記載される多くのさらなる構成要素が追加されている。実線は、流体、すなわち、液体または酸素の適切な導管を通る流れを示し、破線は、情報、例えば、制御信号の伝達を示す。
【０１４５】
システム２０１は、液体入口２０４および酸素入口２０６を有する酸素化機器２０２を含む。酸素化機器２０２は、任意の好適なおよび所望の酸素化機器、例えば、図２ａおよび図２ｂ、図３、または図４ａおよび図４ｂに関連して記載された実施形態の１つなどを含んでよい。液体、例えば、細胞培養培地は、液体源２０８、例えば、供給タンクから、ポンプ２１０、例えば、歯車ポンプにより、中間保持容積部２４１、例えば、ガラス容器を介して液体入口２０４へ圧送される。液体は、液体入口ポンプ２４２、例えば、歯車ポンプにより、液体源２０８から中間保持容積部２４１に圧送される。酸素は、酸素源２１４、例えば、酸素源２１４から酸素入口２０６への酸素の供給を制御するマスフローコントロールバルブ２１５を使って、加圧酸素ガスボンベから酸素入口２０６に供給される。
【０１４６】
酸素化機器２０２は、液体入口２０４を介して酸素化機器２０２に供給される液体を加熱するように配置されたヒーター２１６、および酸素化液体用の出口２１８を含む。出口２１８は、酸素化液体がプレナムチャンバー２４４に供給され、酸素化液体は、プレナムチャンバー２４４からフローコントロールバルブ２４７を介して保持容積部２４１に戻される。酸素化機器２０２、プレナムチャンバー２４４を通り、保持容積部２４１に戻る液体の流れは、保持容積部２４１と酸素化機器２０２との間のポンプ２１０により駆動され、フローコントロールバルブ２４７により制御され、フローコントロールバルブ２４７は、流量制御測定値をワイヤー２４９を介して制御装置２２６に送る。プレナムチャンバー２４４は、システム２０１で蓄積される余剰気体圧力を抜くように配置された圧力逃がし弁２４５およびレベルセンサー２４３を含む。レベルセンサー２４３は、液体レベル測定値をワイヤー２５３を介して制御装置２２６に送り、圧力逃がし弁２４５は、制御装置２２６からワイヤー２５５を介して制御信号を受信する。
【０１４７】
保持容積部２４１は、出口ポンプ２４６、例えば、歯車ポンプを介してバイオリアクター２２０に連結され、それにより、酸素化液体を、バイオリアクター２２０に供給できる。バイオリアクター２２０により使用された酸素化液体は、リサイクル導管２２２およびリサイクルポンプ２４８、例えば、歯車ポンプを介して保持容積部に戻される。保持容積部２４１は、超音波を保持容積部２４１中に放出するように配置された超音波放射源２５０、および保持容積部２４１中の液体を撹拌するように配置される攪拌器２５１を含む。
【０１４８】
システム２０１は、酸素センサー２２４を含み、該酸素センサー２２４は、出口２１８を通る酸素化機器２０２からの酸素化液体出力中の溶解酸素の濃度を測定するように配置される。溶解酸素濃度測定値は、ワイヤー２２８を介して制御装置２２６に送られる。システム２０１はまた、流量計２２５を含み、該流量計２２５は、出口２１８を通る酸素化機器２０２からの酸素化液体出力の流速を測定するように配置される。流速測定値は、ワイヤー２２７を介して制御装置２２６に送られる。システム２０１はまた、温度センサー２２９を含み、該温度センサー２２９は、酸素化機器２０２、ヒーター２１６の下流を通って流れている液体の温度を測定するように配置される。温度測定値は、ワイヤー２３０を介して制御装置２２６に送られる。システム２０１はまた、圧力センサー２３２を含み、該圧力センサー２３２は、酸素化機器２０２を通って流れている液体の圧力を測定するように配置される。圧力測定値は、ワイヤー２３４を介して制御装置２２６に送られる。
【０１４９】
保持容積部２４１は、酸素センサー２５２を含み、該酸素センサー２５２は、保持容積部２４１中の液体の溶解酸素濃度を測定するように配置される。溶解酸素濃度測定値は、ワイヤー２５４を介して制御装置２２６に送られる。保持容積部２４１はまた、気泡センサー２５６、例えば、静電容量式近接センサーを含み、該気泡センサー２５６は、保持容積部２４１内の気泡の存在を検出するように配置される。気泡測定値は、ワイヤー２５８を介して制御装置２２６に送られる。保持容積部２４１はまた、液体レベルセンサー２６０、例えば、静電容量式近接センサーを含み、該液体レベルセンサー２６０は、保持容積部２４１内の液体のレベルを検出するように配置される。液体レベル測定値は、ワイヤー２６２を介して制御装置２２６に送られる。保持容積部２４１はまた、導電率センサー２６４、例えば、導通プローブを含み、該導電率センサー２６４は、保持容積部２４１内の液体の導電率を測定するように配置される。導電率測定値は、ワイヤー２６６を介して制御装置２２６に送られる。
【０１５０】
バイオリアクター２２０は、酸素センサー２６７を含み、該酸素センサー２６７は、バイオリアクター２２０中の液体の溶解酸素濃度を測定するように配置される。溶解酸素濃度測定値は、ワイヤー２６９を介して制御装置２２６に送られる。
【０１５１】
制御装置は、酸素源２１４、ヒーター２１６、超音波放射源２５０およびポンプ２１０、２４２、２４６のためのマスフローコントロールバルブ２１５に、それぞれのワイヤー２３６、２３８、２４０、２６８、２７０、２７２により連結され、ワイヤー２３６、２３８、２４０、２６８、２７０、２７２で送られる制御信号を使って、これらの構成要素と通信するように配置される。
【０１５２】
図６を参照しながら、システム２０１の操作が以降で説明される。酸素化機器２０２の操作は、図２ａ、図２ｂ、図３、図４ａおよび図４ｂのいずれかに関連して記載された酸素化機器に対する操作と同じである。
【０１５３】
酸素化液体をバイオリアクター２２０に供給するために、液体源２０８と保持容積部２４１との間の入口ポンプ２４２は、液体を液体源２０８から保持容積部２４１に圧送するように操作される。保持容積部２４１中の液体のレベルは、液体レベルセンサー２６０により測定され、液体レベル測定値は、ワイヤー２６２を介して制御装置２２６に送られる。液体レベルが特定のレベルに達した場合、例えば、液体レベルセンサー２６０のレベルに達した場合、制御装置２２６は、ワイヤー２７０を介して入口ポンプ２４２を停止する制御信号を出す。システム２０１の稼働中、攪拌器２５１が稼働されて、保持容積部２４１中の液体が撹拌され、その均一性が維持される。
【０１５４】
保持容積部２４１が十分な貯蔵量の液体、例えば、液体レベルセンサー２６０のレベルまでの液体を含むと、保持容積部２４１と酸素化機器２０２との間のポンプ２１０が、保持容積部２４１から液体入口２０４を通って酸素化機器２０２に液体を圧送するように稼働され、また、酸素源１１４の加圧ガスボンベの弁が開かれて酸素入口２０６に酸素が供給される。また、ヒーター２１６が通電されて、液体入口２０４を介して酸素化機器２０２に供給される液体を、酸素化機器２０２内のベンチュリ管（５２、図２ａ、図２ｂ）に到着する前に約３７℃の温度に加熱する。酸素化機器２０２を通って流れる液体の温度が温度センサー２２９により測定され、温度測定値がワイヤー２３０を介して制御装置２２６に送られる。温度測定値に基づいて、制御装置２２６は、フィードバック制御信号をワイヤー２３８を介してヒーター２１６に与え、酸素化機器２０２中の液体の温度が約３７℃の一定に保持されるように、ヒーター２１６の出力が制御される。
【０１５５】
図２ａ、図２ｂ、図３、図４ａおよび図４ｂのいずれかに関連して上記されたように、液体は、酸素化機器２０２により酸素化され、酸素化機器２０２中の液体の圧力は、圧力センサー２３２により測定される。（その後、圧力測定値は、圧力センサー２３２から、ワイヤー２３４を介して制御装置２２６に送られる。圧力測定値に基づいて、次に制御装置２２６は、ワイヤー２４０を介してフィードバック制御信号をポンプ２１０に与え、ポンプ２１０の出力、すなわち、それが送る圧力が制御され、それにより、液体の酸素化のために、圧力が適切なレベル、例えば、１バールで保持できる）。
【０１５６】
酸素化液体は、酸素化機器２０２から出口２１８を通って出力され、プレナムチャンバー２４４に供給される。酸素化液体が出口２１８からプレナムチャンバー２４４を通過するに伴い、酸素センサー２２４は、酸素化液体中の溶解酸素の濃度を測定し、流量計２２５は、酸素化機器２０２からの出力である酸素化液体の流速を測定する。
【０１５７】
溶解酸素濃度および流速測定値は、酸素センサー２２４および流量計２２５から、それぞれワイヤー２２８、２２７を介して制御装置２２６に送られる。溶解酸素濃度および流速測定値に基づいて、制御装置２２６は次に、ワイヤー２３６、２４０を介して制御信号を酸素源２１４のマスフローコントロールバルブ２１５および／またはポンプ２１０にそれぞれ送り、それにより、酸素化機器２０２からの液体出力中の溶解酸素濃度を最適化するように、酸素化機器２０２に供給される酸素量および／または酸素化機器２０２を通る液体の流速を変更できる。
【０１５８】
酸素化液体は、プレナムチャンバー２４４を通過し、レベルセンサー２４３からの液体レベル測定値（ワイヤー２５３を介して制御装置２２６に送られる）が制御装置２２６により使用され、ワイヤー２５５を介して圧力逃がし弁２４５に制御信号が送られ、プレナムチャンバー２４４中の圧力が制御される。フェイルセーフバックアップとして、プレナムチャンバー２４４の圧力が特定の値を超える場合に、圧力逃がし弁２４５が開いて、プレナムチャンバー２４４から余剰気体が逃がされる。次に、酸素化液体がフローコントロールバルブ２４７を介して、保持容積部２４１中に戻される。
【０１５９】
フローコントロールバルブ２４７からの流量制御測定値（ワイヤー２４９を介して制御装置２２６に送られた）および保持容積部２４１中のレベルセンサー２６０からの液体レベル測定値（ワイヤー２６２を介して制御装置２２６に送られた）は、制御装置２２６により使用され、フローコントロールバルブ２４７およびポンプ２１０に制御信号が送られて（それぞれのワイヤー２４９、２６８を介して）、保持容積部２４１中の液体のレベルが制御される（液体源２０８から保持容積部２４１に供給される液体およびバイオリアクター２２０に供給される液体と組み合わせて）。
【０１６０】
保持容積部２４１中の酸素センサー２５２により、保持容積部２４１中の液体の溶解酸素濃度が定期的に測定され、溶解酸素濃度測定値はワイヤー２５４を介して制御装置２２６に送られる。保持容積部２４１中の液体の酸素濃度が、特定の値、例えば、７０ｍｇ／Ｌに達したと測定される場合には、その時点で、保持容積部２４１中の液体がバイオリアクター２２０への供給に好適であるので、制御装置２２６は、ワイヤー２６８、２３８、２３６を介して、ポンプ２１０、ヒーター２１６および酸素源２１４のマスフローコントロールバルブ２１５にそれぞれ制御信号を送り、酸素化機器２０２の稼働が停止される。
【０１６１】
その後、酸素化液体は、保持容積部２４１とバイオリアクター２２０との間の出口ポンプ２４６により保持容積部２４１からバイオリアクター２２０に圧送され、そこで、酸素化液体は、例えば、液体中の酸素の吸収により、細胞の培養に使用される。バイオリアクター２２０中の酸素センサー２６７により、バイオリアクター２２０中の液体の溶解酸素濃度が定期的に測定され、溶解酸素濃度測定値はワイヤー２６９を介して制御装置２２６に送られる。バイオリアクター２２０中の液体の酸素濃度が、特定の閾値、例えば、５０ｍｇ／Ｌ未満に低下したと測定される場合には、制御装置２２６は、ワイヤー２７２を介して出口ポンプ２４６に制御信号を送り、より多くの酸素化液体がバイオリアクター２２０に供給される。次に、出口ポンプ２４６は、より多くの酸素化液体を保持容積部２４１からバイオリアクター２２０に圧送するように稼働される。
【０１６２】
同時に、リサイクルポンプ２４８が稼働され、バイオリアクター２２０で使用された液体がリサイクル導管２２２を介して酸素化機器２２０に戻され、そこで再酸素化でき（例えば、保持容積部２４１中の液体の酸素濃度が特定の濃度、例えば、５０ｍｇ／Ｌ未満に低下したと測定される場合には、その液体を、酸素濃度がその所望の濃度、例えば、７０ｍｇ／Ｌに回復されるまで、酸素化機器２０２を通して圧送することにより）、さらに酸素化液体が必要な場合には、バイオリアクター２２０にリサイクルして戻すことができる。
【０１６３】
システムの稼働中に、液体レベルセンサー２６０により、保持容積部２４１中の液体のレベルが定期的に測定され、液体レベルが特定のレベルより低くなったかどうかが検出される。液体レベルが特定のレベル未満に低下している場合には、制御装置２２６は、ワイヤー２７０を介してポンプ２４２を稼働してより多くの液体を液体源２０８から保持容積部２４１に圧送するように制御信号を出し、保持容積部２４１中の液体レベルを、バイオリアクター２２０からの酸素化液体に対するさらなる要求を満たすことができる十分なレベルに維持する（酸素化機器２０２を通すことにより液体を酸素化した後で）。
【０１６４】
酸素化機器２０２による液体の酸素化中に、例えば、細胞培養培地（特にポロキサマーを含む場合）が酸素化されている場合に、気泡が液体中に生成する場合がある。しかし、これは、気泡がバイオリアクター２２０中の細胞の培養を乱す可能性があるので望ましくない。したがって、すべての生成気泡を検出し、減らすのが有益である。したがって、保持容積部２４１中の気泡センサー２５６により、保持容積部２４１中に何らかの気泡が存在するかどうかが定期的に検出され、気泡センサー測定値がワイヤー２５８を介して制御装置２２６に送られる。例えば、特定の閾値を超える気泡が保持容積部２４１中で検出される場合は、制御装置２２６により、ワイヤー２４０を介して超音波放射源２５０に制御信号が送られ、超音波が放出される。その後、超音波放射源２５０は、超音波を保持容積部２４１中に放出するように稼働され、その中の気泡を、例えば、気泡センサー２５６により特定の閾値未満に減ったことが測定されるまで、保持容積部中の気泡が低減される。
【０１６５】
また、稼働中、保持容積部２４１中の導電率センサー２６４により、その中の液体の導電率が定期的に測定され、導電率測定値は、ワイヤー２６６を介して制御装置２２６に送られる。液体の導電率が特定の閾値未満に低下したことが測定される場合、例えば、バイオリアクター２２０中で消費されたために、例えば、液体中の電解質の濃度が枯渇したことを示す場合、制御装置２２６は、ワイヤー２７０を介して、制御信号を送り、入口ポンプ２４２が稼働されて、より多くの液体を液体源２０８から保持容積部２４１に圧送し、保持容積部２４１中の電解質濃度が、細胞の培養のためにバイオリアクター２２０中で使用するのに十分なレベルに維持される（酸素化機器２０２を通すことにより液体を酸素化した後で）。
【０１６６】
上記から、少なくとも本発明の好ましい実施形態では、バイオリアクターなどの下流の機器で使用するために、通過させることにより液体が酸素化される装置が提供されることが理解できる。消費機器、例えば、バイオリアクター、に供給される前に、液体中に酸素を溶解させるための装置中にベンチュリ管の使用、および液体の酸素化中に生成されるすべての気泡を減らすための超音波放射源の使用は、例えば、バイオリアクター中の細胞を掻き乱すバブルが実質的に存在しない酸素化液体を提供し、また、本発明の装置を使用することにより、従来のスパージングに比べて、より高濃度の溶解酸素が達成される。
【０１６７】
同じ一体形成された１組の材料中に、装置の主要構成要素を形成することにより、複数の個別に製造された、すなわち、配管で一緒に連結する必要がある構成要素を含まない小型の装置の提供が可能となる。したがって、装置は、例えば、インライン方式を可能にするために、液体源、酸素源および酸素化液体が供給される機器の間を容易に連結することが可能となる。
【０１６８】
図１〜図６に関連して、上記の実施形態を液体の酸素化に関係づけているが、当業者なら、任意のその他の好適なおよび所望の気体、例えば、窒素が酸素に代えて使用して、それぞれの気体を液体中に溶解し、溶解した気体を含むその液体を下流の消費機器、例えば、バイオリアクターに供給できることを理解するであろう。したがって、これらの実施形態では、システムおよび装置は、上記実施形態で概要を述べた、例えば、多くの同じ構成要素を含むシステムおよび装置に極めて類似しているが、酸素源の代わりに気体源、例えば、窒素源を含むことになり、また、酸素化機器は、その気体源からの気体を液体中に溶解するように稼働されることになる。
【０１６９】
いくつかのこれらの実施形態では、その他の気体、例えば、窒素が使用され、例えば、液体から酸素を置換することにより、液体の脱酸素化が行なわれ得る。したがって、システムは、さらに１つまたは複数の酸素センサー含み、種々のそれぞれの点で液体中の酸素の濃度を測定してもよく、それにより、これらの測定値を使って上記で概略を述べたのと類似の方法でシステムの制御に使用してよい。
【０１７０】
図７は、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび図３に示す酸素化機器の、異なる方式で稼働された場合の実施形態により達成される溶解酸素の濃度のグラフを示す。これは、異なる濃度のポロキサマーを含有するＤＭＥＭを液体として使用した場合の、液体のそれぞれ酸素化または脱酸素化に対する、気体源としての酸素（Ｏ２）または窒素（Ｎ２）の装置への使用の効果を示す。
【０１７１】
ポロキサマーを含まないＤＭＥＭ細胞培地および気体源として酸素を使った場合、得られた酸素濃度３０１は約６０ｍｇ／Ｌであった。ポロキサマーを含まないＤＭＥＭおよび気体源として窒素を使った場合、酸素濃度３０２は激減し、約１ｍｇ／Ｌであった。
【０１７２】
１％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として酸素を使った場合、得られた酸素濃度３０３は約７７ｍｇ／Ｌであった。１％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として窒素を使った場合、得られた酸素濃度３０４は１ｍｇ／Ｌ未満であった。
【０１７３】
２％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として酸素を使った場合、得られた酸素濃度３０５は約６６ｍｇ／Ｌであった。２％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として窒素を使った場合、得られた酸素濃度３０６は約１ｍｇ／Ｌであった。
【０１７４】
３％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として酸素を使った場合、得られた酸素濃度３０７は約５９ｍｇ／Ｌであった。３％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として窒素を使った場合、得られた酸素濃度３０８は約２ｍｇ／Ｌであった。
【０１７５】
４％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として酸素を使った場合、得られた酸素濃度３０９は約５８ｍｇ／Ｌであった。４％ポロキサマーを含有するＤＭＥＭおよび気体源として窒素を使った場合、得られた酸素濃度３１０は激減し、１ｍｇ／Ｌ未満であった。
【０１７６】
このように、窒素を液体中に溶解するための、装置および／またはシステムの使用は、低酸素濃度を好む下流用途のための液体の脱酸素化に効果的であることが理解されよう。
【図１】
2017535425.tif 000003
【図２ａ】
2017535425.tif 000004
【図２ｂ】
2017535425.tif 000005
【図２ｃ】
2017535425.tif 000006
【図３】
2017535425.tif 000007
【図４ａ】
2017535425.tif 000008
【図４ｂ】
2017535425.tif 000009
【図５】
2017535425.tif 000010
【図６】
2017535425.tif 000011
【図７】
2017535425.tif 000012
【国際調査報告】
2017535425.tif 000013
2017535425.tif 000014