(57)【要約】  本発明は、ニューロンを刺激するデバイスであって、患者の身体内に埋め込まれており、刺激によって患者の脳および／または脊髄内のニューロンを刺激するための複数の刺激要素を有する刺激ユニットと、刺激要素が刺激の系列を繰り返し生成し、系列内で刺激要素が刺激を生成する順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更されるように、刺激ユニットを制御する制御ユニットと備える、デバイスに関する。
2017535354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロン（３１）を刺激する装置（１、２）であって、
患者の身体内に埋め込むことができ、刺激（２２）によって前記患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン（３１）を刺激するための複数の刺激要素（１２〜１５）を有する刺激ユニット（１１）と、
前記刺激要素（１２〜１５）が、刺激（２２）の系列を繰り返し生成し、
系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更されるように、
前記刺激ユニット（１１）を制御する制御ユニット（１０）と
を備える、装置（１、２）。
【請求項２】
前記系列は、連続するサイクルを含む時間パターンにおいて生成され、それぞれの刺激（２２）系列は、前記サイクルの少なくともいくつかにおいて生成される、請求項１に記載の装置（１、２）。
【請求項３】
それぞれのサイクル内で正確に１つの刺激（２２）系列が生成されるか、または、刺激が生成されないかのいずれかである、請求項２に記載の装置（１、２）。
【請求項４】
連続するｎサイクルの間に刺激（２２）が生成され、後続するｍサイクル中に刺激は生成されず、このパターンは周期的に継続され、ｎおよびｍは負でない整数である、請求項２または３に記載の装置（１、２）。
【請求項５】
系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する前記順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、前記順序がその後変更されるパターンは、複数回繰り返される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項６】
前記刺激（２２）は、前記複数の刺激要素（１２〜１５）を介して前記患者に適用されるときに、ニューロン（３１）の病的に同期した振動性の活動を抑制するように構成されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項７】
１サイクルの継続時間は実質的に、前記ニューロン（３１）の前記病的な振動の平均周期に対応する、請求項６に記載の装置（１、２）。
【請求項８】
前記刺激要素（１２〜１５）によって生成される前記刺激（２２）は、複数の異なる時点において、前記病的に同期した振動性の活動を有する前記刺激されているニューロン（３１）の複数のサブ集団（３２〜３５）のニューロン活動の位相をリセットする、請求項６または７に記載の装置（１、２）。
【請求項９】
前記刺激ユニット（１１）は、Ｌ個の刺激要素（１２〜１５）を含み、前記Ｌ個の刺激要素（１２〜１５）のうちのＰ個が、それぞれの刺激（２２）の系列を生成し、Ｌ≧２かつ２≦Ｐ≦Ｌである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１０】
前記Ｐ個の刺激要素（１２〜１５）の各々は、それぞれの刺激（２２）の系列内で正確に１つの刺激（２２）を生成する、請求項９に記載の装置（１、２）。
【請求項１１】
正確に１つの刺激（２２）は正確に１つの電気および／または光パルス列である、請求項１０に記載の装置（１、２）。
【請求項１２】
前記刺激（２２）によって刺激される前記ニューロン（３１）のニューロン活動を再現する測定信号（２３）を記録する測定ユニット（１６）を備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置（２）。
【請求項１３】
前記制御ユニット（１０）は、前記制御ユニット（１０）が前記測定信号（２３）を参照して、前記刺激されているニューロン（３１）の同期の程度が、前記刺激（２２）の前記印加によって少なくとも１つの所定のしきい値だけ低減されないと判定するときに、前記系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する前記順序が一定である、前記連続的に生成される系列の数を拡大するように構成されている、請求項１２に記載の装置（２）。
【請求項１４】
前記刺激（２２）は、電気および／または光刺激（２２）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置（１、２）。
【請求項１５】
ニューロン（３１）を刺激する方法であって、
患者の身体内に埋め込まれており、複数の刺激要素（１２〜１５）を有する刺激ユニット（１１）が、刺激（２２）を生成し、前記患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン（３１）が、前記刺激（２２）によって刺激され、
前記刺激要素（１２〜１５）が、刺激（２２）の系列を繰り返し生成し、
系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激を生成する順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更される、方法。
【請求項１６】
データ処理システム内で実行するためのソフトウェアであって、
患者の身体内に埋め込まれている刺激ユニット（１１）を制御するための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）は、複数の刺激要素（１２〜１５）を有し、前記刺激要素（１２〜１５）は、前記患者の脳および／または脊髄（３０）内のニューロン（３１）を刺激するための刺激（２２）を生成し、前記制御信号は、
前記刺激要素（１２〜１５）が、刺激（２２）の系列を繰り返し生成し、
系列内で前記刺激要素（１２〜１５）が前記刺激（２２）を生成する順序が、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後変更されるように、前記刺激ユニット（１１）を制御する、ソフトウェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な刺激系列による効果的な侵襲性神経刺激のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、本態性振戦、てんかん、脳卒中後の機能障害、ジストニアまたは強迫性障害のような神経系疾患または精神病の患者では、脳の、例えば視床および大脳基底核の限局的な領域内の神経細胞集団が病的に、例えば過度に同期して活性化する。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。対照的に、健康な人では、脳のこれらの区域におけるニューロンの発火は質的に異なり、例えば、相関性がない。
【０００３】
パーキンソン病では、病的に同期した活動によって、脳の別の領域、例えば一次運動野などの大脳皮質の領域におけるニューロンの活動が変化する。これに関連して、視床および大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が例えば大脳皮質領域に影響し、したがって最終的には、大脳皮質領域によって制御される筋肉が病的な活動、例えば律動性の震え（振戦）を起こす。
【０００４】
投薬によって十分に処置することができないパーキンソン病患者には、脳深部刺激が使用される。このプロセスにおいて、深部電極が、脳の特定の領域、例えば視床下核に埋め込まれる。症状を軽減するために、深部電極を介して電気刺激が行われる。パーキンソン病を処置するための標準的な高周波刺激によって、いわゆる高周波持続性刺激が、１００Ｈｚを超える周波数において行われる。この種の処置は、治療効果が長続きしない（非特許文献１参照）。付加的に治療効果が長続きし得る「協調リセット」刺激（ＣＲ刺激）は、より少ない刺激電流で間に合わせる（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００５】
投薬によって十分に処置することができない他の疾患、例えば、てんかんでは、深部電極に加えて、異なる電極、例えば、上皮質電極または硬膜外電極も埋め込まれる。さらなる疾患、例えば慢性疼痛症候群では、脳内の深部電極だけでなく、硬膜外電極をも用いて脊髄を刺激することが慣習となっている。ＣＲ刺激とは対照的に、ほとんどの他の種類の刺激は、治療効果が長続きしない。
【０００６】
治療効果は、光による、例えば埋め込み光導波路を介した脳組織または脊髄の直接刺激によって達成することもできる。これに関連して、ＣＲ刺激のような異なる時空間刺激パターンも使用することができる。
【０００７】
侵襲的ＣＲ刺激による脳深部刺激は治療効果が長続きすることを可能にするが、この手法には関連する制限がある。
【０００８】
（ａ）一般的に、電流入力を低減するために、刺激は断続的に、すなわち、複数の刺激エポックを用いて行われる。断続的な刺激は、副作用率を低減し、総電力消費を制限することができる。電力消費が大幅に低減されることによって、大幅により小型の電池または対応する再充電可能電池を使用することが可能になるため、このように、（外科手術による外傷および感染の危険性に関して）穏やかな特に小型のインプラントを使用することを可能にすることができる。従来のＣＲ刺激の効果は、刺激エポックごとに過度に大きく変動する、すなわち、効果が十分に明白でない過度に多くの刺激エポックがある。言い換えれば、刺激の効果は、刺激が開始される生物または神経系の初期状態に対する関連度に依存する。例えば、１つの刺激エポックにおいて非常に良好な効果が達成される場合、この効果は次の刺激エポックはむしろ不満足なものになる。効果の少ない刺激エポックを補償するためには、良好な治療効果を蓄積するためにより多数の刺激エポックが必要である。
【０００９】
（ｂ）刺激の成功は、以前の形態のＣＲ刺激における刺激強度に過度に大きく依存する。複数の異なる要因が、関連し合って刺激強度を変更し得る。対象ニューロン集団に実際に到達する有効な刺激強度は、例えば、埋め込み深部電極の周囲の瘢痕化に起因して低下する可能性がある。
【００１０】
（ｃ）刺激強度は、刺激されるべき系、すなわち、身体または神経系の特性パラメータに関連して、かなり全般的に考慮されなければならない。これらのパラメータ（例えば、特定のイオン濃度、液量、ホルモン濃度など）は変動し、例えば、異なる時刻において明白な変動を受けるため、最適な刺激強度がこれに応じて補正されるべきであり、または、刺激の効果がこれらの変動に可能な限り無関係である刺激方法が使用されるべきである。
【００１１】
要約すると、かねて使用されているＣＲ刺激の効果は、刺激強度の変動に関して、および、（刺激の開始時における、および、刺激の過程における）刺激されるべき生物または神経系の特性パラメータに関して十分にロバストではなく、ＣＲ刺激の効果は特に、刺激エポックごとに過度に大きく変動する、すなわち、効果が小さい過度に多くの刺激エポックがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】P. Temperli, J. Ghika, J.-G. Villemure, P. Burkhard, J. Bogousslavsky, and F. Vingerhoets「How do Parkinsonian signs return after discontinuation of subthalamic DBS?」 Neurology 60, 78 (2003)
【非特許文献２】P. A. Tass, L. Qin, C. Hauptmann, S. Doveros, E. Bezard, T. Boraud, W. G. Meissner「Coordinated reset neuromodulation has sustained after-effects in Parkinsonian monkeys」Annals of Neurology 72, 816-820 (2012)
【非特許文献３】I. Adamchic, C. Hauptmann, U. B. Barnikol, N. Pawelcyk, O.V. Popovych, T. Barnikol, A. Silchenko, J. Volkmann, G. Deuschl, W. Meissner, M. Maarouf, V. Sturm, H.-J. Freund, P. A. Tass「Coordinated Reset Has Lasting Aftereffects in Patients with Parkinson's Disease」Movement Disorders 29, 1679 (2014)
【非特許文献４】P. A. Tass「Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators」Phys. Rev. E 69, 051909-1-24 (2004)
【非特許文献５】N. E. Huang et al.「The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis」Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sci. 454:903-995 (1998)
【非特許文献６】N. E. Huang et al.「A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis」Proceedings of the Royal Society of London Series A, 459, 2317-2345 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の基礎をなす目的は、改善された、かつ特に長続きする治療効果が広い強度範囲にわたって達成されることを可能にする装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の基礎をなすこの目的は、独立請求項の特徴によって達成される。本発明のさらなる有利な発展形態および態様は、従属請求項に記載されている。
【００１５】
以下では、本発明について、図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第１の実施形態による装置の概略図である。
【図２Ａ】高速で変化する刺激系列を用いるＣＲ刺激の概略図である。
【図２Ｂ】低速で変化する刺激系列を用いるＣＲ刺激の概略図である。
【図３】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第２の実施形態による装置の概略図である。
【図４】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを電気的に刺激する装置の概略図である。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【図６】図６Ａ〜図６Ｄは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、高速で変化するＣＲ刺激および低速で変化するＣＲ刺激の刺激結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。装置１は、制御ユニット１０と、複数の刺激要素を有する刺激ユニット１１とを備える。例として、４つの刺激要素１２、１３、１４および１５が、図１に示されている。しかしながら、刺激ユニット１１は当然ながら、異なる数の刺激要素を有してもよい。電気刺激の場合、刺激要素１２〜１５は、例えば、電気刺激を印加するための１つまたは複数の電極の刺激接触面であってもよい。刺激が光学的に行われる場合、所望の点において神経組織を光刺激によって刺激するために、例えば、光導波路を刺激要素１２〜１５として使用することができる。
【００１８】
装置１の動作中、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。
【００１９】
刺激ユニット１１は、患者の身体内に外科的に埋め込まれ、制御信号２１に基づいて、患者の脳および／または脊髄３０に適用される刺激２２、特に、電気および／または光刺激２２を生成する。刺激２２は、患者に適用されたとき、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化するようにされている。
【００２０】
制御ユニット１０は、非侵襲性ユニットとすることができ、すなわち装置１の動作中に患者の身体の外側に配置され、患者の身体に外科的に埋め込まれない。
【００２１】
図３に関連して下記にさらに説明されている装置１および装置２は、特に、神経系疾患または精神病、例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦およびそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中後の機能障害、痙性、耳鳴、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界性パーソナリティ障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害または高血圧、ならびに、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とするさらなる疾患を処置する目的に使用することができる。
【００２２】
上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されている神経集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。これに関連して、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。これに関連して、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。さらには、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火するという事実がある。神経系疾患または精神病の場合、影響下にある神経集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。対照的に、健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なり、例えば相関性がない。
【００２３】
ＣＲ刺激中の装置１が図１に示されている。患者の脳および／または脊髄３０内の少なくとも１つのニューロン集団３１は、上述したように病的に同期した振動性のニューロン活動を有する。刺激ユニット１１は、電気および／または光刺激２２を用いて脳および／または脊髄３０内の病的に活性化されたニューロン集団３１を直接的に刺激し、または、刺激２２は、神経系を介して病的に活性化されたニューロン集団３１に送られる。刺激２２は、時間遅延された（または位相シフトされた）刺激が、少なくとも２つの刺激要素によってニューロン集団３１の病的に同期した活動の脱同期化をもたらすように設計される。刺激によってニューロンの一致率の低下がもたらされる結果として、シナプス荷重が低下し、したがって病的に同期した活動を発生させる傾向から解放することができる。
【００２４】
ＣＲ刺激において適用される刺激２２は、ニューロン集団３０内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値、例えば、０゜またはそれに近い位相値にセットされる（実際には特定の位相値に正確にセットすることは不可能である。しかしながら正確にセットすることは、ＣＲ刺激が成果をあげるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団３１のニューロン活動の位相が、直接的な刺激によって制御される。病的なニューロン集団３１は刺激要素１２〜１５を介して複数の異なる点において刺激されるため、刺激２２が刺激要素１２〜１５によって時間遅延される（または位相シフトされる）ように印加されるという点において、図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３５のニューロン活動のそれぞれの位相が、異なる時点においてリセットされる。結果として、そのニューロンが以前は同期して活性化され、周波数および位相が同じであった病的なニューロン集団３１が、異なる位相を有する複数のサブ集団に分割される。例えば、刺激要素１２がサブ集団３２を刺激し、刺激要素１３がサブ集団３３を刺激し、刺激要素１４がサブ集団３４を刺激し、刺激要素１５がサブ集団３５を刺激する。サブ集団３２〜３５の各々の中では、ニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で依然として発火するが、サブ集団３２〜３５ごとに、ニューロン活動に関連する位相が、それぞれの刺激要素１２〜１５によって生成される刺激２２によって強制される。これは、個々のサブ集団３２〜３５のニューロン活動が、それらの位相がほぼ正弦曲線にリセットされた後も依然として同じ病的な周波数を有するが、位相が異なることを意味する。
【００２５】
上述したように、刺激要素１２〜１５は、刺激２２によって異なるサブ集団を刺激する。しかしながら、これに関連して、これは必ずしも分離性のサブ集団、すなわち、互いから完全に離れているサブ集団の事例である必要はない。刺激要素１２〜１５によって刺激されるサブ集団は、互いに重なり合っていてもよい。
【００２６】
ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団３１全体としては、ニューロンが無相関に発火する完全な脱同期状態に急速に近づく。したがって、位相リセット刺激２２を時間オフセットさせて（または位相シフトして）印加した直後には、望ましい状態、すなわち完全な脱同期は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期未満の内に、そのような状態になる。
【００２７】
刺激の有効性を説明するための１つの理論は、最終的に所望される脱同期化が、ニューロン間の相互関係が病的に高まることによってのみ可能にされるという事実に基づく。病的な同期の役割を担う自己組織化プロセスが利用される。これには、集団３１全体が、異なる位相を有するサブ集団３２〜３５に分割された後に、脱同期化が行われるという効果もある。これとは対照的に、ニューロンの相互関係が病的に高まらなければ、脱同期化は行われない。
【００２８】
さらに、障害のある神経回路網の結合性の認識は、ＣＲ刺激によって達成することができ、それによって、長続きする治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス的転換は、神経疾患または精神病の有効な治療において非常に重要である。
【００２９】
図２Ａは、４つの刺激要素１２〜１５が刺激２２の系列を繰り返し生成するＣＲ刺激を示す。刺激要素１２〜１５によって生成される刺激２２は、図２Ａにおける時間ｔに対して互いの間で印加される。系列は、連続するサイクルを含む所定の時間パターンにおいて生成される。個々のサイクルは、図２Ａにおける破線によって互いから線引きされている。各サイクルは、長さＴｓｔｉｍを有する。刺激が行われる各サイクルにおいて、刺激要素１２〜１５は刺激２２の正確に１つの系列をともに生成し、各刺激要素１２〜１５は、正確に１つの刺激２２を生成する、すなわち、本例における各系列は、特にそれぞれ異なる刺激要素１２〜１５によって生成される一連の４つの時間遅延された刺激２２を含み、時間遅延は特に、刺激２２の開始時間に関連し得る。各サイクルの始まりにおいて、刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序は、本例においては変化している。刺激２２を象徴する、図２Ａに示すバーの異なる中身が、順序の変動を示している。刺激要素１２〜１５は、例えば、図２Ａに示す第１のサイクルにおいては、順序１５−１２−１４−１３において刺激２２を生成する。第２のサイクルにおける順序は１５−１３−１４−１２であり、第３のサイクルにおける順序は１２−１５−１４−１３である。
【００３０】
さらに、図２Ａに示す例示的な刺激形態において、刺激２２は、常に３つの連続するサイクルにおいて印加され、その後、刺激２２が生成されない中断が、２つのサイクルにわたって観察される。このパターンは周期的に繰り返される。
【００３１】
図２Ｂは、図２ＡのＣＲ刺激のさらなる発展形態を示す。図２Ａによる刺激からの主要な相違は、図２Ｂに示すＣＲ刺激では、系列が非常に低速でしか変化していないことである。系列内で刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序は、順次生成される少なくとも２０系列にわたって一定のままであり、その後にのみ変化することが特に仮定される。そのような低速で変化する系列を使用するＣＲ刺激は、その所望される、すなわち、治療的な刺激効果が、（ｉ）より明白であり、（ｉｉ）刺激エポックごとの変化がはるかにより少なく、（ｉｉｉ）刺激強度の変動に対して、身体または神経系の特性パラメータの変動に対して、および、特に、初期値の変動に対して相当によりロバストであるため、図２Ａに示すＣＲ刺激と比較して相当により優れている。
【００３２】
学習されるべき内容の繰り返しが、学習中に重要な役割を果たすことが、一般的に知られている。本発明は、繰り返しが学習棄却においても非常に重要であるという驚くべき関係を利用する。すなわち、病的に同期したシナプスの結びつきを学習棄却し、したがって、病的に同期したニューロンの活動を相当により良好にするために、ＣＲ刺激の系列は、すべての個々の系列が十分頻繁に繰り返されるように、低速でのみ変更されるべきである。
【００３３】
上述したように、系列は、順次生成される少なくとも２０系列にわたって同じままであり、その後にのみ変更されると仮定することができる。さらに、同じ系列の繰り返しを増大し、系列ごとに刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序を、連続的に生成される少なくとも２５系列または少なくとも３０系列にわたって一定のままにすることが考えられる。この点において、例示の理由から、図２Ｂにおいて系列は、２０よりも少ない系列の後にすでに変更されていることを、再び指摘しておかなければならない。しかしながら、これは、図２Ａと比較して低速である系列変動の単純化された表現としてのみ理解されるべきである。
【００３４】
一実施形態によれば、系列ごとに刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序のみが、図２Ｂに示すＣＲ刺激において変更される。すべての他の刺激パラメータは、ＣＲ刺激中に一定のままにすることができる。
【００３５】
系列の変更は、例えば、確率的もしくは決定論的に、または、確率的と決定論的との混合的に行うことができる。
【００３６】
まさに図２Ａにおけるように、刺激中断が観察されるサイクルを、図２ＢによるＣＲ刺激においても与えることができる。したがって、刺激２２は、連続するｎサイクルの間生成することができ、後続するｍサイクルの間、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されている刺激２２は生成されない。ｎおよびｍは負でない整数である。しかしながら、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するようにされていない異なる刺激が、特に刺激ユニット１１を使用して刺激中断の間に印加されることが考えられる。さらに、刺激ユニット１１は刺激中断の間は刺激を一切生成しないと仮定することができる。刺激を有するｎサイクルおよび刺激を有しないｍサイクルのパターンは、周期的に継続することができる。
【００３７】
所定数ｉの系列の後に系列が変化すると仮定されることを条件として（ｉ≧２０）、一実施形態によれば、刺激を一切有しないサイクルはカウントされない。すなわち、この実施形態では、刺激要素１２〜１５が刺激２２を生成する順序の変更は、刺激２２のそれぞれの系列がｉサイクルにおいて実際に印加されたときにのみ行われる。系列がそれに従ってそれぞれ変更される数ｉは、例えば、確率的規則もしくは決定論的規則、または、確率的と決定論的との混合規則に従って決定することができる。
【００３８】
系列の変更はさらに、一定のリズムで行うことができる、すなわち、変更は常に、例えばｉサイクル後に行われる。
【００３９】
４つの刺激要素１２〜１５の各々が、図１に示す病的なニューロン集団３１のサブ集団３２〜３５のそれぞれを刺激する。系列が一定である少なくとも２０サイクルの間、刺激２２は、４つの刺激要素１２〜１５のうちの各々によって周期Ｔｓｔｉｍで周期的に印加される。刺激２２は、それぞれの刺激されるサブ集団のニューロン活動の位相リセットをもたらす。本実施形態では、４つの刺激要素１２〜１５がＣＲ刺激に使用されるため、系列内で異なる刺激要素によって時間的に直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／４になる。刺激に使用されるＰ個の刺激要素の一般的事例について、系列内で異なる刺激要素によって時間的に直後に生成される刺激２２間の時間遅延はさらにＴｓｔｉｍ／Ｐになる（例えば最大±５％、±１０％または±２０％分のこの値からの逸脱も可能である）。時間遅延Ｔｓｔｉｍ／Ｐは、刺激２２の初期時点に関係し得る。異なる刺激要素によって生成される刺激２２は、異なる開始時点を除いて同一であり得る。
【００４０】
一方における、１サイクルの継続時間を示す周期Ｔｓｔｉｍ、ならびに、他方における、系列およびそれぞれの刺激要素１２〜１５によって生成される刺激２２が変化しない周期は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロン集団３１の病的な振動の平均周期に近いものであり得、または、平均周期から最大±５％、±１０％もしくは±２０％だけ異なり得る。周波数ｆｓｔｉｍ＝１／Ｔｓｔｉｍは一般的に１〜３０Ｈｚの範囲内である。刺激されるべきニューロン集団３１の病的な振動の周期は、例えば、ＥＥＧによって測定することができる。しかしながら、病的な振動の周期について、処置されるべきそれぞれの疾患に関係する教科書値または経験値を使用することも可能である。
【００４１】
例えば、位相リセット刺激２２は、個々の刺激であってもよく、または、集合刺激であってもよい。各刺激２２は、例えば、１〜１００、特に２〜１０の個々のパルスから成るパルス列を含むことができる。パルス列中の個々のパルスは、５０〜５００Ｈｚの範囲内、特に、１００〜１５０Ｈｚの範囲内の周波数において中断することなく繰り返される。
【００４２】
一般的に、刺激ユニット１１は、任意の所望の数Ｌの刺激要素（Ｌ≧２）を含むことができるが、刺激において必ずしもＬ個すべての刺激要素が使用される必要はなく、例えば、Ｌ個の刺激要素のうち選択されるＰ個のみが刺激２２を生成することもできる（２≦Ｐ≦Ｌ）。Ｐ個の刺激要素の各々によって、Ｐ！個の可能な異なる系列がもたらされ、これらの系列の各々においてＰ個の刺激要素の各々が、正確に１つの刺激２２を生成する。Ｐ！個のすべての可能な系列を刺激に使用すること、または、Ｐ！個の可能な系列の集合から刺激のための部分集合を選択することも考えられる。この部分集合は、確率的規則もしくは決定論的規則、または、確率的と決定論的との混合規則に従って時間的に変化することもできる。系列の進行はランダムであってもよく、または、刺激の前もしくは刺激の間にも、固定されてもよい。
【００４３】
図１に示す、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１は、いわゆる「開ループ」刺激、すなわち、刺激のフィードバックおよび／または制御に使用されるセンサを用いない刺激を行う。
【００４４】
図３は、閉ループ刺激を行うことができる、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置２を概略的に示している。装置２は、図１に示した装置１のさらなる発展形態であり、まさに装置１と同様に、装置１の上述した制御ユニット１０および刺激ユニット１１と同じ機能を有する制御ユニット１０および埋め込み可能刺激ユニット１１を含む。
【００４５】
装置２は、測定ユニット１６をさらに備える。刺激２２によって達成された刺激の効果が、測定ユニット１６を用いてモニタリングされる。測定ユニット１６は、患者において測定される１種類または複数種類の測定信号２３を記録し、必要に応じて測定信号２３を電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御ユニット１０に供給する。特に、刺激される対象領域、または対象領域に関連付けられる領域内のニューロン活動を、測定ユニット１６によって測定することができ、この領域のニューロン活動は対象領域の神経活動に十分に密接な相互関係がある。ニューロン以外の活動、例えば筋活動、または自律神経系の活性化も、これらが対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係があるならば、測定ユニット１６によって測定することができる。
【００４６】
測定ユニット１６は、特に、病的な振動性の活動の振幅の増大または減少を明確に示すことを可能にする１つまたは複数のセンサを含む。
【００４７】
センサとしては、非侵襲性のセンサ、例えば、連続的または間欠的に使用される脳波記録（ＥＥＧ）電極、筋電図検査（ＥＭＧ）電極または脳磁図（ＭＥＧ）センサを使用することができる。また、加速度計もしくはジャイロスコープによって、または、表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を間接的に測定することによって、振戦、無動、またはてんかんの発作のような特徴的な運動パターンを検出することによって、ニューロン活動を判定することもできる。患者によってポータブルデバイス、例えばスマートフォンに入力することができる精神状態値も、刺激の有効性をモニタリングするために使用することができる。
【００４８】
代替的に、センサを患者の身体に埋め込むことができる。例として、上皮質電極、例えば局部電位を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、および、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、例えば、侵襲性センサとして機能することができる。局部電位を測定するための深部電極はまた、構造的に組み合わされることもでき、または、さらには刺激に使用される深部電極と同一であってもよい。
【００４９】
制御ユニット１０は、信号２４を処理し、例えば信号２４を増幅および／またはフィルタリングすることができ、処理した信号２４を分析する。制御ユニット１０は、刺激２２の印加に応答して記録される測定信号２３を使用して、刺激の有効性をチェックする。
【００５０】
一実施形態によれば、刺激ユニット１１によって生成される系列は、一定のリズムで変更される。すなわち、系列ごとに刺激要素１２〜１５が刺激を生成する順序は、所定のサイクル数（少なくとも２０）にわたって一定のままにされ、順序はその後変更される。順序はその後再び一定のサイクル数にわたって一定のままにされ、その後変更される。このパターンは対応して継続される。この実施形態において、系列が変更されるリズムは一定のままであり、特に、制御ユニット１０によって処理される測定信号２３に対して適合されないが、刺激２２として印加されるパルス列の振幅のような他の刺激パラメータを、測定信号２３に応じてセットすることができる。
【００５１】
上記の実施形態は、刺激パラメータが処理された測定信号２３に応じてセットされるという点において、さらに発展させることができる。制御ユニット１０は、刺激２２の印加に応答して記録される測定信号２３を使用して刺激の有効性をチェックし、刺激の有効性に応じて刺激パラメータ、特に、刺激系列が変更されるリズムをセットする。
【００５２】
刺激の有効性は、特に、しきい値の比較によってチェックすることができる。刺激の有効性を判定する目的にどの信号が使用されるかに応じて、しきい値の比較の結果が異なる。例えばニューロンの病的な同期を測定ユニット１６のセンサ、例えばＥＥＧ電極または深部電極を介して（ＬＦＰ信号として）測定する場合、経験によると、刺激なしの状況と比較して同期が例えば少なくとも２０％低下するならば、刺激の有効性が十分であると判定するうえで十分である。一実施形態によると、刺激２２を印加することによってニューロンの病的な同期が少なくとも事前定義された値だけ低下しない場合、刺激の有効性が不十分であると判定することができる。刺激の有効性を判定する目的に患者の症状を使用する場合、臨床的に有意な改善とみなされる症状の低減の程度は、使用する臨床パラメータの種類によって異なる。このような低減の値（例えばいわゆる臨床的に認められる最小限の改善の意味での値）は、当業者には明らかである。
【００５３】
しきい値の比較によるＣＲ刺激が十分に有効でない場合、すなわち、疾患特異的マーカが平衡状態または開始／初期値と比較して所定のしきい値だけ低減しない場合、同じ系列を繰り返す回数が延長される。対照的に、刺激がしきい値基準に従って有効である場合、同じ系列を繰り返す回数が短縮される。最も単純な事例において、これは、同じ系列を繰り返す回数の２つの値の間、例えば、有効な刺激による２５回の繰り返しと、対照的な、無効な刺激による１００回の繰り返しとの間のバイナリスイッチングとすることができる。しかしながら、同じ系列の繰り返しの需要に応じて制御される回数はまた、より小さい刻み幅で変更／パラメータ化されてもよい。
【００５４】
装置１および装置２の個々の構成要素、特に、制御ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１６は、構造的に互いに分けることができる。したがって、装置１および装置２はシステムとして理解することもできる。それゆえ、制御ユニット１０は、その作業を行うためのプロセッサ、例えばマイクロコントローラを含むことができる。本明細書において説明されている、刺激プロセスは、ソフトウェアコードとして、制御ユニット１０と関連付けられるメモリ内に記憶することができる。
【００５５】
刺激ユニット１１、例えば脳ペースメーカであってもよく、この事例においては、１つまたは複数の埋め込み可能電極、例えば深部電極、および、任意選択でそれらの間に接続されている接続ケーブルを有する。刺激ユニット１１の電極は、一般的には、絶縁電極シャフトと、電極シャフト内に導入されている複数の刺激接触面とを備える。
【００５６】
図４は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの侵襲的電気刺激のための装置４０を概略的に示している。装置４０は、患者の脳内に埋め込まれており、ケーブル４３を介してコネクタ４４に接続されている２つの電極４１、４２を備える。コネクタ４４は、次いでケーブル４５を介して制御ユニット４６に接続されている。装置４０は、上述した装置１および２の機能を有することができる。
【００５７】
神経組織の光学刺激のための埋め込み可能刺激ユニットが知られている。例えば、レーザ、レーザダイオードまたはＬＥＤのような光源が、複数の光導波路を備えるファイバ束の入力に対する光結合によって分散される光ビームを生成することができる。この過程において、制御ユニットは、例えば、個々の光パルスまたは一連の光パルスが、ファイバ束のうちのいずれのファイバに結合されるかの時点を事前に規定する。ファイバ束の個々のファイバの減結合点、すなわち、ファイバの終端部は、患者の脳または脊髄内の対象領域中の異なる点にある。したがって、光は、制御ユニットによって事前に規定されている時間進行において対象領域の異なる部位を刺激する。しかしながら、神経組織の直接的な光学刺激に適した、異なる埋め込み可能刺激ユニットも使用されてもよい。
【００５８】
上述したように、ＣＲ刺激において、刺激２２は、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。個々の刺激２２の位相リセットは、測定ユニット１６によって記録される測定信号２３によってチェックすることができる。そのような試験は、実際の神経刺激の前に行うことができる。
【００５９】
この目的のために、ｊ番目の刺激チャネルを介して刺激されるサブ集団の活動を十分に表す信号が、測定ユニット１６のセンサを介して測定される。刺激チャネルは刺激要素によって、例えば、特定のサブ集団を刺激する刺激要素１２〜１５のうちの１つによって表現することができる。上記信号は、非侵襲的測定を介して、例えばＥＥＧもしくはＭＥＧ電極を介してサブ集団から直接的に、または、侵襲的測定、例えば、埋め込み電極を介して、表面ＥＥＧとしてまたは深部電極を介した局部電位として、得られる。信号はまた、刺激されるサブ集団の活動と相関付けられる値の測定を介して間接的に決定することもできる。このサブ集団に密接に結合されている別のニューロン集団のニューロン活動のＥＥＧ／ＭＥＧ／ＬＦＰ信号、または、関連する筋電図検査信号、加速度計信号もしくはジャイロスコープ信号が、この目的に適している。
【００６０】
ニューロン信号は一般的に、複数の異なる周波数帯域における律動的活動を含むため、そのような事例において、例えば、バントパスフィルタリングもしくはウェーブレット分析または経験的モード分解によって、ｊ番目の刺激チャネルによって刺激されるサブ集団の病的な振動性の活動を表す信号ｘｊ（ｔ）を決定することが有利である。
【００６１】
位相リセットをチェックするための、ほんの少しだけ複雑な手順は、平均刺激応答を決定することを含む。同一の刺激パラメータを有する刺激が、この目的のために時刻τ１、τ２、．．．、τｌにおいて印加される。個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋは、過渡効果を回避するために、十分に大きく、ランダム化されるべきである、すなわち、一定であるべきでない（非特許文献４参照）。間隔τｋ＋１−τｋは、一般的に、病的な振動の平均周期の少なくとも１０倍、好ましくは１００倍の範囲内であるべきである。すべてのｌ個のテスト刺激にわたって平均された刺激応答は、以下の式に従って計算される。
【数１】
2017535354.tif 000003
【００６２】
個々の刺激間の間隔τｋ＋１−τｋが十分に大きければ、刺激前範囲、すなわち、それぞれの刺激を印加する前の範囲内で、平均刺激応答は得られない（非特許文献４参照）。平均刺激応答を検出することができるとき、すなわち、ゼロとは異なる刺激応答が刺激後範囲、すなわち、ｔ＞０の範囲内で見出されるときに、位相リセットを決定することができ、ｔ＝０は、それぞれの刺激の開始時刻を表す。これは、視覚検査によって判定することができる。これは、
【数２】
2017535354.tif 000004
または
【数３】
2017535354.tif 000005
の刺激前分布が観察され、特性しきい値、例えば、
【数４】
2017535354.tif 000006
の刺激前分布の９９パーセンタイルまたは単純にその最大値が決定されるという点において、装置２、特に制御ユニット１０によって行うこともできる。ここで、例えば、刺激後応答の量が、原則的にまたは所定の最小時間、例えば、２０ｍｓにわたってこの特性しきい値を超える場合、ゼロとは異なる平均応答が存在する。この場合、位相リセットが存在し得る。すなわち、刺激強度は、刺激後応答がゼロラインと異なるまでの程度に増大される必要があることになる。単純であるが、実際に証明されている、本明細書において提示されている方法に加えて、当業者に知られている他の統計テストを、信号分析に使用することができる。
【００６３】
刺激の効果が位相リセットをもたらすか否かを調査するための、より正確で、ただしより複雑な変形形態が、位相の分析によってもたらされる。この目的のために、ｘｊ（ｔ）の位相ψｊ（ｔ）が決定される。これは、バンドパスフィルタリングまたは経験的モード分解によって決定される病的な振動性の活動を表す信号からのヒルベルト変換によって行われる。経験的モード分解は、バンドパスフィルタリングとは対照的に、複数の異なる周波数範囲において生理学的に関連するモードをパラメータとは無関係に決定することを可能にする（非特許文献５参照）。経験的モード分解と、後続するヒルベルト変換との組み合わせは、ヒルベルト−ファン変換と称される（非特許文献６参照）。位相ψｊ（ｔ）はまた、ウェーブレット分析によって決定することもできる。
【００６４】
特定の時間の後に位相ψｊ（ｔ）が刺激（ｔ＝０における刺激開始において）によって好ましい値にセットされるとき、位相リセットが存在する。すなわち、｛ψｊ（τｋ＋ｔ）｝ｋ＝１，．．．，ｌ、すなわち、ｌ個の刺激応答から取得される位相ψｊ（ｔ）の値の分布は、（ｔ＝０におけるバースト開始に対する）時刻ｔにおいて集積点を有する。分布が（ピークである）集積値を有することが実証され得る異なる方法が、当業者には認識される。一般的な方法は、循環平均値によって位相リセット指数ρ（ｔ）を決定することである。
【数５】
2017535354.tif 000007
ρ（ｔ）が、例えば、（ある時点において、または、例えば２０ｍｓ幅の小さい時間窓内で）ρ（ｔ）の刺激前分布の最大値または９９パーセンタイルを超えるときに、位相リセットが存在する。
平均応答
【数６】
2017535354.tif 000008
を使用する分析はそれ自体、実際に十分に証明されている。
【００６５】
以下では、本明細書に記載されている本発明を使用して達成することのできる効果について、図５〜図７のシミュレーションの結果を参照しながら説明する。シミュレーションは、２００個のニューロンから成るネットワークに基づき、すべてのニューロンが、互いの間に興奮性の高い短距離結合および弱い抑制的な長距離結合を有する。ネットワーク内のシナプスの結びつきの強度は、ＳＴＰＤ（スパイクタイミング依存可塑性）規則に従って変化し得る。最初に強く結合されているネットワークは、高度に同期したニューロン活動をもたらす。
【００６６】
このシミュレーションは、以下の条件に基づく。ＣＲ刺激がｔ＝０秒において開始し、ｔ＝６４秒において終了する。各サイクルは１６ｍｓにわたって継続する。刺激を有する３サイクルおよび刺激を有しない２サイクルのパターンが、周期的に繰り返される。ネットワークの活動が、最大ｔ＝１２８秒、すなわち、刺激の終了後６４秒まで試験される。同期の程度Ｓは、０（完全な脱同期）から最大１（完全な位相同期）の範囲内であり得る。
【００６７】
ＣＲ刺激の前、間および後の、病的に同期した振動性のニューロン活動を有する、シミュレーションされているニューロン集団の同期の程度Ｓが、図５Ａおよび図５Ｂに示されている。２つの図において上部に描かれている水平のバーは、ＣＲ刺激が印加される期間を示している。図５Ａに示すシミュレーションでは、系列は各系列の始まりにおいて変更されており、一方で、図５Ｂに示すシミュレーションにおける系列は、それぞれの１００サイクルの後にのみ変更されている。同期の程度Ｓは、毎ミリ秒後に計算されている。図５Ａおよび図５Ｂにおいて、同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、３つの異なる刺激強度Ｋについて示されている。
【００６８】
図５Ａおよび図５Ｂから結果として、０．１０の刺激強度Ｋを有するＣＲ刺激を除いて、図５Ｂに示す低速で変化するＣＲ刺激が、より大きく、またより長続きする刺激の有効性を示していることが分かる。
【００６９】
刺激強度Ｋに加えて、系列の順序およびネットワークの初期条件も、刺激の有効性に影響を及ぼす。これは、同期の程度Ｓが刺激強度Ｋに対して入力されている図６Ａ〜図６Ｄに示されている。図６Ａおよび図６Ｃに示すシミュレーションは、各サイクルにおける系列の変動に基づき、一方で、図６Ｂおよび図６Ｄに示すシミュレーションにおいては、系列は１００サイクル後にのみ変更されている。
【００７０】
図６Ａおよび図６Ｂにおいて、シミュレーションの最後の１６秒の同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、２つの異なる系列順序について刺激強度Ｋの関数として示されている。実線は、図５Ａおよび図５Ｂのシミュレーションの基礎としても形成されているものと同じ系列順序のシミュレーション結果を示しており、一方で、点線は、別の順序のシミュレーション結果を表している。図６Ａおよび図６Ｂは、低速で変化するＣＲ刺激が、系列順序に関して、高速で変化するＣＲ刺激と比較してよりロバストであることを示している。
【００７１】
シミュレーションはさらに、ネットワークの開始条件も、ニューロン活動の脱同期に影響を及ぼすことを示している。図６Ｃおよび図６Ｄにおいて、刺激の最後の１６秒の同期の程度Ｓの値のそれぞれの５０パーセンタイルが、２つの異なる系列開始条件について刺激強度Ｋの関数として示されている。実線は、図５Ａおよび図５Ｂのシミュレーションの基礎としても形成されているものと同じネットワーク開始条件のシミュレーション結果を示しており、一方で、一点鎖線は、異なる開始条件のシミュレーション結果を示している。低速で変化するＣＲ刺激がまた、ネットワーク開始条件に関しても、高速で変化するＣＲ刺激と比較してよりロバストであることが証明されている。
【００７２】
高速で変化するＣＲ刺激と低速で変化するＣＲ刺激の療法について、異なる系列順序、および、異なるネットワーク開始条件で、さらに１０回の刺激が行われている。これらのシミュレーションの結果が図７Ａおよび図７Ｂに示されており、シミュレーションの最後の１６秒の同期の程度Ｓの値の５０パーセンタイルが、異なる系列順序および異なるネットワーク開始条件について、刺激強度Ｋの関数として入力されている。各事例において、刺激強度Ｋの各値の結果のメジアンが線で結ばれている。図７Ａは、高速で変化するＣＲ刺激の結果を示しており、図７Ｂは、低速で変化するＣＲ刺激の結果を示している。図７Ａおよび図７Ｂから結果として、低速で変化するＣＲ刺激が、高速で変化するＣＲ刺激によって可能であるよりもはるかによりロバストに、高度に同期したネットワークを脱同期化することが分かる。
【図１】
2017535354.tif 000009
【図２Ａ】
2017535354.tif 000010
【図２Ｂ】
2017535354.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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