(57)【要約】酸化還元酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼを調節する化合物、および前記化合物を含有する組成物が本明細書に記載される。インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼによって介在される疾患、障害および病気（癌および免疫関連疾患を含む）の多種多様なアレイの治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用もまた提供される。
2017538678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017538678.tif 000397
（Ｉ）
［式中、
下付き記号ｎは、１または０であり；下付き記号 ｐは、１または０であり；
Ａで表される環は、フェニル、５または６員ヘテロアリール、またはＣ５−７シクロアルキルであり；
Ｚは、Ｏであり；
Ｂは、Ｎ、Ｃ（ＯＲ５ａ）、またはＣ（Ｒ３ａ）であり；
各Ｘは、独立して、ＮＲ５a、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ（ＯＲ５ａ）であり；
Ｑは、Ｎ、Ｃ（ＣＮ）、またはＣＲ６であり；
Ｄは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ５ａ、またはＮ（Ｒ５ａ）２であり；
Ｅは、非存在であるか、あるいは水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点上にある場合、それらは、一緒に結合して、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２つの環の頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ３aおよびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；そして
各ｍは、独立して、１、２、または３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２】
2017538678.tif 000398
［式中、
Ｑは、Ｃ（ＣＮ）またはＣＲ６であり；
Ｅは、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2017538678.tif 000399
で示される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2017538678.tif 000400
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化５】
2017538678.tif 000401
［式中、Ｊ１は、ＣＨ、Ｎであるか、あるいは、Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合する場合、Ｃ（Ｒ２）であってもよい］
で示される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】
2017538678.tif 000402
で示される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】
2017538678.tif 000403
で示される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化８】
2017538678.tif 000404
で示される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化９】
2017538678.tif 000405
で示される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１０】
2017538678.tif 000406
で示される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１１】
2017538678.tif 000407
で示される請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１２】
2017538678.tif 000408
で示される請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１３】
2017538678.tif 000409
で示される請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１４】
2017538678.tif 000410
で示される請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１５】
2017538678.tif 000411
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１６】
2017538678.tif 000412
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１７】
2017538678.tif 000413
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１８】
2017538678.tif 000414
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化１９】
2017538678.tif 000415
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化２０】
2017538678.tif 000416
で示される請求項１０に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化２１】
2017538678.tif 000417
［式中、Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化２２】
2017538678.tif 000418
（式中、Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まない）で示される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化２３】
2017538678.tif 000419
［式中、
Ｊ２は、ＮまたはＣＨであるか、あるいは、適宜、Ｒ１１がＪ２として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１１）であってもよく；
Ｊ３は、ＮまたはＣＨであるか、あるいは、適宜、Ｒ１１がＪ３として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１１）であってもよく；
Ｊ４は、ＮまたはＣＨであるか、あるいは、適宜、Ｒ１２がＪ４として同定される環の頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１１）であってもよいものであって；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であって、Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２つの環の頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよいものであり；
Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まないものである］
で示される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化２４】
2017538678.tif 000420
［式中、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化２５】
2017538678.tif 000421
［式中、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化２６】
2017538678.tif 000422
［式中、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化２７】
2017538678.tif 000423
［式中、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化２８】
2017538678.tif 000424
［式中、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化２９】
2017538678.tif 000425
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化３０】
2017538678.tif 000426
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化３１】
2017538678.tif 000427
［式中、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、適宜置換されていてもよいフェニル、またはＣＮであり；示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化３２】
2017538678.tif 000428
［式中、Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；そしてＲ１２は、Ｈまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化３３】
2017538678.tif 000429
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化３４】
2017538678.tif 000430
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化３５】
2017538678.tif 000431
［式中、示される２つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化３６】
2017538678.tif 000432
［式中、示される２つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化３７】
2017538678.tif 000433
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化３８】
2017538678.tif 000434
［式中、Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；そしてＲ１２は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈまたは−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
ＩＤＯにより少なくとも一部介在される疾患、障害または病気の治療方法であって、有効な量の請求項１に記載の化合物をこれを治療とする対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項４１】
前記化合物が、放射線治療と同時に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、放射線治療の後に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、放射線治療の前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、ＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転させるか、または停止させることに有効である量で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患、障害または病気が、癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；あるいは神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患、障害または病気が、感染症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記感染症が、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染および真菌感染からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記感染症が、ヒト免疫不全ウイルスおよびサイトメガロウイルスからなる群から選択されるウイルス感染である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記感染症が、マイコバクテリウム感染である細菌感染である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記感染症が、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、および四日熱マラリア原虫からなる群から選択される寄生虫感染である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患、障害または病気が、免疫または炎症関連疾患、障害または病気である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患、障害または病気が、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性強皮症、ならびに多発性硬化症からなる群から選択される免疫関連疾患、障害または病気である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を含む組み合わせ。
【請求項５６】
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および／または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５７】
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５８】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を含むキット。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および／または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６１】
対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とする方法。
【請求項６２】
前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、組み合わせて投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、順次投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤後に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤前に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とし、前記投与が、放射線治療の前、同時、または後である、方法。
【請求項６７】
前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、組み合わせて投与される、請求項６６に記載の方法
【請求項６８】
前記化合物および免疫チェックポイント阻害剤が、順次投与される、請求項６６に記載の方法
【請求項６９】
前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤後に投与される、請求項６６に記載の方法
【請求項７０】
前記化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤前に投与される、請求項６６に記載の方法
【請求項７１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブおよびランブロリズマブからなる群から選択される、請求項５７、６０、６１または６６のいずれか１項に記載の組み合わせ、キットまたは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月５日出願の米国仮出願番号第６２／０７５，６６３号に対する優先権を請求するものであって、その全ての内容は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても公知）は、免疫調節において役割を果たすＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは、酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの変換における第一ステップおよび律速段階に触媒作用を及ぼす２つの酵素のうちの１つである。これは、免疫細胞、内皮細胞、および線維芽細胞を含むいくつかの細胞集団で見出されいる４１ｋＤのモノマーとして存在する。ＩＤＯは、アミノ酸レベルで６３％の配列同一性を共有するマウスおよびヒトの間で比較的よく保存されている。その結晶構造および部位特異的変異導入法に由来するデータにより、基質の結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼとの間の関連の両方が活性に必要であることが示されている。ＩＤＯ（ＩＤＯ２）のホモログは、ＩＤＯと４４％のアミノ酸配列相同性を有することが同定されているが、その機能はＩＤＯのものとは大きく異なっている（例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006)およびBall, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)を参照のこと）。
【０００３】
ＩＤＯは、免疫調節において主な役割を果たしており、その免疫抑制機能は、いくつかの方法で現れる。重要なことに、ＩＤＯは、Ｔ細胞レベルで免疫原性を調節し、ネクサスがＩＤＯおよびサイトカイン産生の間に存在する。さらに、腫瘍は、しばしばＩＤＯの上流調節によって免疫機能を操作する。よって、ＩＤＯの調節は、多くの疾患、障害および病気において治療上の影響を示しうる。
【０００４】
病態生理学的な関連はＩＤＯおよび癌の間に存在する。免疫ホメオスタシスの妨げは、腫瘍の成長および進行に密接に関連し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生は、腫瘍成長および転移を手助けするようである。さらに、ＩＤＯ活性レベルの上昇は、様々な異なる腫瘍に関連している（Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151) (Feb. 15, 2006)）。
【０００５】
癌の治療は、一般に、外科的切除、続いて化学療法および放射線治療を伴う。標準的な治療計画は、最初の腫瘍成長を再生し、より重要なことに、遠くに転移を始めることによって必然的に逃れる腫瘍細胞の能力のため、極めて様々な程度の長期的な成功を示す。癌および癌関連疾患、障害および病気の治療の近年の進歩には、免疫治療をより多くの従来の化学療法および放射線治療に取り入れた組み合わせ治療の使用が含まれる。ほとんどの展開において、免疫治療は、患者自身の免疫系を利用して腫瘍細胞を同定し、排除するため、従来の化学療法より低い毒性を伴うものである。
【０００６】
癌に加えて、ＩＤＯは、他の病気、免疫抑制、慢性感染、および自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）に関連している。よって、ＩＤＯ活性の阻害によるトリプトファン分解の抑制は、大きな治療価値を有する。さらに、ＩＤＯの阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍、またはウイルス（例えば、ＨＩＶ）によって抑制される場合、Ｔ細胞の活性化を高めるために用いることができる。それらの役割はよくわかっていないが、ＩＤＯ阻害剤はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者の治療における用途に利用されうる。
【０００７】
ＩＤＯの低分子阻害剤は、ＩＤＯ関連疾患を治療し、または予防するために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−ｄｌ−トリプトファン；ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ｄｌ−アラニン；ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ｄｌ−アラニン；および６−ニトロ−ｌ−トリプトファンは、トリプトファンの局所的な細胞外濃度およびトリプトファン代謝を変化させることによってＴ細胞介在の免疫を調節するために用いられてきた（ＷＯ９９／２９３１０）。ＩＤＯ阻害活性で示される化合物はＷＯ２００４／０９４４０９でさらに報告されている。
【０００８】
多種多様な疾患、障害および病気においてインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼによって果たされる役割および現在のＩＤＯ阻害剤の制限（例えば、有効性）を考慮すると、新規なＩＤＯ修飾因子、ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、酸化還元酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を調節する化合物、およびこの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。このような化合物（これらの合成方法を含む）、および組成物が下記で詳細に説明される。
【００１０】
本発明はまた、ＩＤＯによって全体または部分的に介在される多種多様な疾患、障害および病気の治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用に関連する。このような疾患、障害および病気は、本明細書の他の箇所に詳細に説明されている。特に断りがなければ、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、このような化合物は組成物の形態（例えば、医薬組成物）でありうることが理解されるべきである。
【００１１】
下記で記載されるように、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害によってそれらの活性に効果を及ぼすと考えられるが、当該化合物の根底にある作用メカニズムの正確な理解は、本発明を実施するのに必要ではない。あるいは、前記化合物は、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）活性の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることが想定される。前記化合物は、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることも想定される。本化合物は、本明細書では一般にＩＤＯ阻害剤と称されるが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯの阻害によりそれぞれ作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が包含されるものと理解されるべきである。
【００１２】
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017538678.tif 000003
（Ｉ）
［式中、下付き記号ｎは、１または０であり；下付き記号ｐは、１または０である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。式（Ｉ）において、Ａとして表される環は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＣ５−７シクロアルキルであり；Ｚは、Ｏであり；Ｂは、Ｎ、Ｃ（ＯＲ５ａ）、またはＣ（Ｒ３ａ）であり；各Ｘは、独立して、ＮＲ５ａ、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ（ＯＲ５ａ）であり；Ｑは、Ｎ、Ｃ（ＣＮ）、またはＣＲ６であり；そしてＤは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ５ａ、またはＮ（Ｒ５ａ）２である。文字Ｅは、非存在であってもよく、あるいは水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点上にある場合、それらは、一緒に結合して、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２つの環の頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよい。Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４の各々は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２。各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、各Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２である。上記基において、下付き記号ｍは、各場合において、２、または３である。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わされている組成物を提供する。
【００１４】
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における癌を治療するか、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つの本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を投与することを特徴とする方法が包含される。本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、ＩＤＯ阻害剤をＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転させ、または停止するのに有効な量で投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、ＩＤＯ介在免疫抑制が抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって介在される。
【００１５】
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて治療されうる癌の例として、以下に限定されないが、前記前立腺、結腸直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および精上皮腫が挙げられる。本発明のある実施態様において、前記癌は、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物による治療の候補となる癌は、さらに下記に記載される。
【００１６】
本発明には、骨髄移植または末梢血幹細胞移植を受けた対象の治療方法であって、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増加させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅らせ、再発のない移植後生存期間を増加させ、および／または長期の移植後生存を増加させるのに十分なＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法が含まれる。
【００１７】
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防する方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。ある実施態様において、前記感染症は、ウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）、細菌感染、または寄生虫感染である。ある実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスまたはサイトメガロウイルスである。他の実施態様において、細菌感染は、マイコバクテリウム感染（例えば、マイコバクテリウム・レプラエまたはマイコバクテリウム・ツベルクローシス）である。なお他の実施態様において、前記寄生虫感染は、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫である。さらなる実施態様において、前記感染症は、真菌感染である。
【００１８】
なお他の実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における免疫関連疾患、障害または病気を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、好ましくは、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。免疫関連疾患、障害および病気の例は、下記に記載される。
【００１９】
ＩＤＯ活性の調節によって全体もしくは部分的に治療され、または予防されうる他の疾患、障害および病気は、本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤の化合物の候補症状である。
【００２０】
本発明には、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。１つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、ＩＤＯ調節活性を有していてもよく、および／またはそれらは、異なる作用機序を通して機能してもよい。ある実施態様において、このような薬剤には、放射線（例えば、局所的な放射線治療または全身の放射線治療）および／または非薬理学的な特徴の他の治療手段が含まれる。組み合わせ治療が用いられる場合、ＩＤＯ阻害剤およびあるさらなる治療剤は、単一の組成物または複数の組成物の形態であってもよく、前記治療手段は、同時に、連続的に、または他の計画により投与されてもよい。一例として、本発明には、放射線治療期間が化学療法器官の後である治療計画が含まれる。組み合わせ治療は、相加または相乗効果を有しうる。組み合わせ治療の他の利益が下記で記載される。
【００２１】
ある実施態様において、本発明には、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または他のタイプの移植治療と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。
【００２２】
ある実施態様において、本発明には、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が含まれる。免疫チェックポイントの妨害は、抗原特異的なＴ細胞反応の増幅を生じ、ヒト癌治療において期待できるアプローチであることが示されている。免疫チェックポイントの例（リガンドおよび受容体）のうちのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節され、妨害の候補としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤、およびその組み合わせ療法は、本明細書の他の箇所で詳細に説明されている。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、対象における癌を治療するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを特徴とする方法を提供するものであって、このような薬剤としては、以下に限定されないが、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；メタンスルホン酸エステル（例えば、ブスルファン）；ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）；白金錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；生体内還元アルキル化薬（例えば、マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン）；ＤＮＡ鎖切断薬（例えば、ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、およびテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、プリカマイシン）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキセートおよびトリメトレキセート）；ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、およびフロキシウリジン）；プリンアンタゴニスト（例えば、メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン）；アスパラギナーゼ；およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア））；チューブリン相互作用薬（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、エポシロン誘導体、およびパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン；抱合されたエストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール；クロロトリアニセン；ジエンエストロール；プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）；およびアンドロゲン（例えば、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、およびメチルテストステロン））；副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロン）；黄体化ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリン）；ならびに抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）；および抗副腎皮質ホルモン薬剤（例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド））が含まれる。本発明にはまた、当該分野で公知の他の薬剤（例えば、三酸化ヒ素）および将来開発される他の化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。
【００２４】
癌の治療方法に関するある実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、いずれかを単独で投与することによって見られる癌生存率より高い癌生存率となる。癌の治療方法に関するさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、１つの薬剤の単独投与によって見られる腫瘍の大きさまたは腫瘍成長の減少より腫瘍の減少または腫瘍成長の遅延を生じる。
【００２５】
さらなる実施態様において、本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つのＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。他の候補ＳＴＩ剤は、本明細書で説明される。
【００２６】
本発明にはまた、対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法であって、ＩＤＯ阻害剤を少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線治療と組み合わせて投与することを特徴とする方法が含まれるものであり、得られた腫瘍細胞の拒絶は、ＩＤＯ阻害剤、化学療法剤またはこれらの単独のいずれかを投与することによって得られたものより大きいものである。
【００２７】
さらなる実施態様において、本発明は、対象における癌の治療方法であって、前記対象に、治療上の有効量のＩＤＯ阻害剤以外の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの免疫調節因子を投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、少なくとも１つの免疫調節因子は、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−α／−β、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０からなる群から選択される。他の候補免疫調節因子薬は、本明細書の他で説明されている。
【００２８】
本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および治療上の有効量の抗感染症薬を投与することを特徴とする方法を含む実施態様が含まれる。
【００２９】
本発明のある実施態様において、さらなる治療剤は、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはｆｌｔ３−リガンドを含むサイトカインである。本発明にはまた、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法が包含される。感染症を治療するための本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用（単独、または組み合わせ治療の１成分として）は、下記にさらに記載される。
【００３０】
さらなる実施態様において、感染症の治療は、治療上の有効量の本発明のＩＤＯ阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与により効果を生じる。ある実施態様において、前記ワクチンは、例えば、抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施態様において、前記ワクチンは、結核またはマラリアに対して有効である。なお他の実施態様において、前記ワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効であるワクチン）であり；前記腫瘍ワクチンには、遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株を含む）が含まれうる。ある実施態様において、前記ワクチンには、１つまたはそれ以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞が含まれる。
【００３１】
ある実施態様において、本発明には、本明細書に開示のＩＤＯ阻害剤を１つまたはそれ以上の抗菌薬と組み合わせて使用する方法が含まれる。
【００３２】
ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによる感染の治療に関するある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤およびさらなる治療剤の両方を投与した後に見られる感染の症状は、いずれかを単独で投与した後に見られる同一の感染の症状を超えて改善される。ある実施態様において、見られる感染の症状は、ウイルス量の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存時間の増加、慢性感染の根絶、またはこれらの組み合わせでありうる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１Ａ−１ＢＢは、本明細書に記載の化合物の構造および生物学的活性を提供する。本明細書に記載の化合物の活性は、図１Ａ−１ＢＢで提供され、その効力レベルは下記のように提供される：（ＩＤＯ効力：ＩＣ５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＜１μＭ；Ｃ＜１０μＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されるものではないことが理解されるべきであり、また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様を記載するためだけであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【００３５】
値の範囲が供される場合、本明細書に指定範囲については特に指定がない限り、それぞれのその範囲内の値（intervening value）は、下限値の１０分の１までの値、上限値と下限値の間の値及びその指定範囲内の、いずれの指定値又はその指定範囲内に入るいずれの値を含むものと理解されるべきである。指定の範囲内で、特に排除制限がなければ上限値及び下限値もこの範囲に含まれる。これらのより狭い範囲の上限および下限は、指定範囲において特に除かれる限度を条件として、独立して、より狭い範囲に含まれてよく、これらも本発明の範囲に含まれる。指定範囲が一方または両方の限界値を含む場合、それら包含される限界値の一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。特に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００３６】
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り複数形が含まれることに留意すべきである。特許請求の範囲は、任意の構成要素を除くように特定されてもよいことにさらに留意するべきである。そのようなものとして、この記載は、請求項の構成要素の記載と合わせた「ｓｏｌｅｌｙ」、「ｏｎｌｙ」などの排他的な用語の使用、または「ｎｅｇａｔｉｖｅ」限定の使用の先の記載として提供するものとされる。
【００３７】
本明細書に記載の刊行物は、本願の出願日より前のそれらの開示のためのにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なっていてもよく、独立して確認されることが必要となりうる。
【００３８】
一般
免疫調節不全は、宿主免疫系の腫瘍回避に密接に関連しており、腫瘍成長および進行を生じる。化学療法および放射線療法を含むの従来の治療アプローチは、一般に患者にとって耐えがたく、このような治療を存続するのに腫瘍の発達に対してあまり有効ではなくなっている。患者自身の免疫系を用いて腫瘍細胞を同定し、排除することにより免疫治療は低い毒性という利益を有する。免疫調節酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの上流調節は、増殖を促進する腫瘍によって操作されるあるメカニズムを含むため、酵素活性を阻害する薬剤（例えば、小分子化合物）は、予防および／または治療のための有望な手段である。
【００３９】
さらに、大規模な実験データにより、免疫抑制、腫瘍耐性および／または拒絶、慢性感染、ＨＩＶ−感染、および自己免疫疾患もしくは障害におけるＩＤＯ阻害の役割が示されている。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者のための重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、新規クラスのＩＤＯ修飾因子の必要性に対処するものである。
【００４０】
定義
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に記載の意味を有するものとされる。他の用語は、本明細書を通して他で定義されている。
【００４１】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、環原子の表示数を有し（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、完全に飽和されているか、または環の頂点間の１つ以上の二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」はまた、二環式および多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを意味するものとされる。
【００４３】
用語「シクロヘテロアルキル」は、環の頂点（または環員）の表示される数を有し、１〜５個の炭素頂点を置換するＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有し、前記窒素および硫黄原子が適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子が適宜四級化されていてもよいシクロアルキル環を意味する。前記シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。
【００４４】
本明細書で用いられるように、本明細書で表される化学構造における単結合、二重結合、または三重結合を交差する波線、「
【化２】
2017538678.tif 000004
」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、または三重結合の結合点を示す。また、環の中心（例えば、フェニル環）に伸びる結合は、利用可能な環頂点のいずれかでの結合を示すものとされる。当業者は、環に結合されるものとして示される複数の置換基が、安定な化合物を提供し、あるいは立体的に適合する環の頂点を占めることを理解する。二価の構成要素では、表示は、方向（順方向または逆方向）のいずれかを含むものとされる。例えば、基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、いずれかの方向：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−での結合を含むものとされ、同様に、「−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−」は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−の両方を含むものとされる。
【００４５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で用いられ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子それぞれにより分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。また、ジアルキルアミノ基については、前記アルキル部分は、同一または異なっていてもよく、一緒になって、それぞれが結合する窒素原子を有する３−７員環を形成することができる。よって、ジアルキルアミノまたは−ＮＲａＲｂとして表される群は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むものとされる。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとされる。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとされる。
【００４７】
用語「アリール」は、特に示されていない限り、一緒に縮合されるか、または共有結合される単一の環または複数個の環（３つの環まで）でありうる多価不飽和、典型的に、芳香族、炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）を含有するアリール基（または環）を意味し、前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環のための置換基は、下記に記載の許容可能な置換基の群から選択することができる。
【００４９】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、ある実施態様において、適宜置換されていてもよい。基の各タイプのために選択される置換基は下記で提供される。
【００５０】
アルキル基のための任意の置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてよく示される基を含む）は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）までの範囲の数におけるハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基でありうる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、無置換Ｃ１−８アルキル、無置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基、または無置換アリール−Ｃ１−４アルキル基でありうる。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとされる。
【００５１】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための任意の置換基は様々であり、一般に、芳香族環基上の開いている原子価の０〜総数の範囲の数において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ｐｅｒフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基として、１〜４個の炭素原子のアルキレンによって環原子に結合している上記アリール基が含まれる。
【００５２】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。そのように形成される新たな環の単結合の１つは、適宜、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または無置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５３】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとされる。
【００５４】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に記載の特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸もしくは塩基と製造される活性化合物の塩を含むものとされる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む）の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならび酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照）。特定の具体的な本発明の化合物は、化合物を塩基もしくは酸付加塩のいずれかに変換させることが可能な塩基性および酸性の官能基の両方を含有する。
【００５５】
前記化合物の中和形態は、前記塩を、塩基もしくは酸と染色させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生してもよい。前記化合物の親形態は、一定の物理学的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において様々な塩形態とは異なるが、前記塩は、本発明の目的のための化合物の親形態とは同等である。
【００５６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で容易に化学変化を経て、本発明の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、生体外の環境下において、化学的もしくは生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ容器内に適切な酵素または化学試薬とともに置かれた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００５７】
ある本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとされる。一定の本発明の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形態で存在しうる。一般に、全ての物理学的形態は、本発明として考えられる使用と等価であり、本発明の範囲内にあるとされる。
【００５８】
一定の本発明の化合物は、非対称炭素原子（不斉中心）または二重結合を有しており；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および各異性体（例えば、分割エナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に含まれるものとされる。立体化学的描写が示される場合、１つの異性体が存在し、他の異性体を実質的に含まない化合物を意味するものとされる。他の異性体「を実質的に含まない」は、２種類の異性体の少なくとも８０／２０の割合、より好ましくは９０／１０、または９５／５もしくはそれ以上を示す。ある実施態様において、異性体のうちの１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成するの原子の１つまたはそれ以上において非天然の割合の原子同位体を含有していてもよい。同位体の非天然の割合は、天然で見出される量から対象となっている原子の１００％からなる量の範囲として定義されてもよい。例えば、前記化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）、あるいは非放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ）または炭素−１３（１３Ｃ）を取り込んでいてもよい。このような同位体変種は、本出願内の他で記載されるようなさらなる有用性を提供することができる。例えば、本化合物の同位体変種は、下記に限定されないが、診断用および／または画像化試薬、あるいは細胞傷害性／放射性毒性治療剤を含むさらなる有用性を見出しうる。また、本化合物の同位体変種は、治療中の安全性、耐容性または有効性を亢進させることができる薬物動態学的および薬力学的特徴を変化させることができる。放射性を有するか否かに関わらず本発明の化合物の全ての同位体変種は、本発明の範囲内に含まれるものとされる。
【００６０】
用語「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳類）を意味するものとして交換可能に用いられる。
【００６１】
用語「投与」、「投与する」などは、例えば、対象、細胞、組織、器官、または生体液に用いられる場合、例えば、ＩＤＯ阻害剤、これを含む医薬組成物、または診断薬の対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を意味する。細胞の場合、投与には、試薬の細胞への接触（例えば、インビトロまたはエクスビボ）、ならびに試薬の生体液への接触（前記液は細胞に接触する）が含まれる。
【００６２】
用語「治療する」、「治療（treating）」、「治療（treatment）」などは、疾患、障害または病気、あるいはこれらの症状が診断または観察等された後に、疾患、障害、または病気を患っている対象の少なくとも１つの根本的な原因、あるいは疾患、障害、病気に関連する少なくとも１つの症状を患っている対象を一時的または永続的に取り除き、減少させ、抑制し、軽減し、または緩和するために開示される行為の過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。よって、治療には、進行する疾患の抑制（例えば、疾患、障害または病気の進行またはさらなる進行、あるいはこれに付随する臨床的な症状の停止）が含まれる。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「治療を必要とする」は、対象が必要とするか、または治療から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされる判断を意味する。
【００６４】
用語「予防する」、「予防」、「予防」などは、一般に特定の疾患、障害または病気に罹りやすい対象において、疾患、障害、病気などを発症する対象のリスク（例えば、臨床的な症状の非存在によって決定されるように）を一時的または永続的に防止し、抑制し、阻害し、または減少させ、あるいはこれらの発症を遅らせるために開始（例えば、疾患、障害、病気またはこれらの症状の発症前）した行為過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。ある例において、前記用語はまた、疾患、障害または病気の進行を遅くするか、または有害または望ましくない状態に対するこれらの進行を妨げることをを意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「予防を必要とする」は、対象が必要とするか、または予防処置から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされた判断を意味する。この判断は、医師または医療提供者の専門知識の範囲にある様々な因子に基づいてなされる。
【００６６】
用語「治療上の有効量」は、対象に投与する際に、疾患、障害または病気の症状、態様、または性質のいずれかに対する検出可能な陽性の効果を示すことができる量において、単一用量で、または一連の用量の一部として、単独で、または医薬組成物の一部として、対象に薬剤を投与することを意味する。治療上の有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投薬計画および対象の状態の診断分析などと組み合わせて調整することができる。一例として、投与後一定時間でのＩＤＯ阻害剤の血清レベル（または、例えば、その代謝産物）の測定は、治療上の有効量が用いられているかどうかの指標となりうる。
【００６７】
用語「変化をもたらすのに十分な量で」は、特定の療法の投与前（基準レベル）と後に測定される指標レベルの検出可能な相違が存在することを意味する。指標には、客観的パラメータ（例えば、血清濃度）または主観的パラメータ（例えば、対象の満足感）のいずれもが含まれる。
【００６８】
用語「小分子」は、約１０ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、または約１ｋＤａ以下である分子量を有する化学化合物を意味する。小分子として、以下に限定されないが、無機分子、有機分子、無機構成成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子、および合成分子が含まれる。治療上の小分子は、細胞に浸透性が高く、分解されにくく、大きい分子より免疫応答を誘発しにくくてもよい。
【００６９】
本明細書で用いられるように、用語「ＩＤＯ阻害剤」、「ＩＤＯ遮断薬」およびこれらと同様の用語は、ＩＤＯ活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。ＩＤＯ阻害剤は、競合的、非競合的、または不可逆的ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を非触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；ならびに「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、共有結合（または酵素機能を阻害する他の安定的な方法）を酵素と形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。多くのＩＤＯ阻害剤は、市販品として入手可能であり（例えば、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル １，３−ジアセテートおよび１−メチル−ｄｌ−トリプトファン（１ＭＴ）；両者は、ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である）、例えば、「ツール」または「標準」化合物として用いられうる。
【００７０】
用語「リガンド」は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、膜型または膜結合分子、あるいは受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することができるこれらの複合体を意味する。リガンドには、天然および合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異型、類似体、変異タンパク質、および抗体に由来する結合組成物、ならびに低分子が包含される。前記用語にはまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えば、シグナル伝達または接着にほとんど影響を与えずに受容体に結合することができる薬剤が包含される。さらに、前記用語には、化学的もしくは組み換え方法によって、膜結合リガンドの可溶型に変化させた膜結合リガンドが含まれる。リガンドまたは受容体は、完全に細胞内部にあってもよく、すなわち、細胞質、核、または他の細胞内構築物に滞留していてもよい。リガンドおよび受容体の複合体は、「リガンド受容体複合体」と呼ばれる。
【００７１】
用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」、または「アクチベーター」および「アゴニスト」は、例えば、リガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、または器官などの活性化のためのそれぞれ阻害または活性化分子を意味する。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を減少させ、遮断し、阻止し、これらの活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、または下方調節する分子である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加し、活性化し、促進し、これらの活性化を亢進し、感作し、または上方調節する分子である。阻害剤はまた、構成的な活性を減少させ、遮断し、または不活性にする分子として定義されてもよい。「アゴニスト」は、標的の活性化の増加を引き起こし、または促進する標的と相互作用する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用と相反する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止し、減少させ、阻害し、または中和し、アンタゴニストはまた、標的、例えば、標的とする受容体（同定されていないアゴニストが存在していない場合であっても）の構成的な活性を阻止、阻害し、減少させることができる。
【００７２】
用語「調節する」、「調節」などは、ＩＤＯの機能または活性を直接的または間接的に増加させ、または減少させる分子（例えば、活性化因子または阻害剤）の能力を意味する。修飾因子は、単独で作用してもよく、あるいは補助因子、例えば、タンパク質、金属イオン、または小分子を用いてもよい。修飾因子の例としては、小分子化合物および他の生体有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）は、市販品として入手可能であり、修飾因子を同定するための出発点として供することができる。当業者は、１つまたはそれ以上のアッセイ（例えば、生化学的アッセイもしくは細胞に基づくアッセイ）を開発することができ、このような化合物ライブラリーは、所望される特性を有する１つまたはそれ以上の化合物を同定するためにスクリーニングすることができ；その後、医薬品化学の当業者は、例えば、その類似体および誘導体を合成し評価することによって、このような１つまたはそれ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデリング研究はたま、活性化因子の同定に用いることができる。
【００７３】
分子の「活性」は、その分子のリガンドまたは受容体への結合；触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル、分化、または成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性化の調節などを記載し、または意味する。用語「増殖活性」には、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および血管形成を促進し、これらに必要であり、またはこれらに特異的に結合する活性が包含される。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「同等の」、「同等の活性」、「と同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的および／または定性的に考慮することができる相対的な用語である。前記用語の意味は、多くの場合、それらが用いられる文脈に依存する。一例として、両方とも受容体を活性化する２つの薬剤は、定性的な見地から同等の効果を有するとみなすことができるが、これらの２つの薬剤は、一方の薬剤が、技術分野で許容されているアッセイ（例えば、用量応答アッセイ）または技術分野で許容されている動物モデルにおいて、もう一方の薬剤の２０％の活性しか達成できない場合、定量的な見地から同等の効果を有していないものとみなすことができる。ある結果を別の結果と比較する際（例えば、ある結果を参考標準と比較する際）、「同等の」は、多くの場合（必ずしもそうではないが）は、１つの結果は、参考標準から３５％以下まで、３０％以下まで、２５％以下まで、２０％以下まで、１５％以下まで、１０％以下まで、７％以下まで、５％以下まで、４％以下まで、３％以下まで、２％以下まで、または１％以下まで逸脱することを意味する。ある実施態様において、１つの結果は、参考標準から１５％以下まで、１０％以下まで、または５％以下まで逸脱する場合に参考標準と同等である。一例として、限定されるものではないが、活性または効果は、有効性、安定性、溶解性、または免疫原性を意味しうる。
【００７５】
「実質的に純粋な」は、構成成分が、前記組成物の総量の約５０以上、典型的には、総ポリペプチド量の約６０％以上を構成することを意味する。より典型的には、「実質的に純粋な」は、合計組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の構成成分である組成物を意味する。ある場合において、前記ポリペプチドは、前記組成物の総量の約９０％以上、または約９５％以上を構成する。
【００７６】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合ペアに関する場合、タンパク質および他の生物製剤の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を意味する。よって、表記の条件下において、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質に対してわずかに結合する。抗体、または抗体の抗原結合部位もしくは目的の方法から生じた結合組成物は、その抗原、またはその変異型もしくは変異タンパク質に、他の抗体、またはこれに由来する結合組成物との親和性の少なくとも２倍以上、少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、または少なくとも１００倍以上である親和性で結合する。ある実施態様において、抗体は、例えば、スキャッチャード解析（Munsen et al., Analyt. Biochem., 107:220-239 (1980)）によって測定されるように、約１０９リットル／ｍｏｌ以上である親和性を有する。
【００７７】
例えば、細胞、組織、臓器、または生体の用語「応答」には、生化学的もしくは生理学的作用、例えば、生物学的コンパートメント内の濃度、密度、接着、もしくは遊走、遺伝子発現の割合、または分化の状態における変化が包含され、前記変化は、活性化、刺激、もしくは治療、または遺伝子プログラミングなどの内部メカニズムに関連している。ある文脈において、用語「活性化」、「刺激」などは、内部メカニズム、ならびに by 外部または環境因子によって調節されるような細胞活性化を意味し；一方で、用語「阻害」、「下流調節」などは、逆の効果を意味する。
【００７８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書で交換可能に用いられ、いずれもの長さのアミノ酸の多量体型を意味し、遺伝学的にコードされ、および遺伝学的にコードされていないアミノ酸、化学的にもしくは生化学的に修飾され、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれうる。前記用語には、融合タンパク質が含まれ、以下に限定されないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種および同種リーダー配列を有し、Ｎ末端メチオニン残基を有し、もしくは有しない融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で用いられるように、用語「変異型」および「ホモログ」は、それおぞれ対照アミノ酸または核酸配列に類似するアミノ酸またはＤＮＡ配列を意味するものとして交換可能に用いられる。前記用語には、天然に存在する変異型および天然に存在しない変異型が含まれる。天然に存在する変異型には、ホモログ（種ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）、および対立遺伝子変異型（個体ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）が含まれる。よって、変異型およびホモログには、天然に存在するＤＮＡ配列およびそれによりコードされるタンパク質およびそれらのアイソフォーム、ならびにタンパク質または遺伝子のスプライスバリアントが含まれる。前記用語にはまた、天然に存在するＤＮＡ配列とは１つまたはそれ以上の塩基が異なるが、遺伝子コードの縮重により天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列が含まれる。天然に存在しない変異型およびホモログには、配列の変化が人工的に導入されているアミノ酸またはヌクレオチド配列における変化を含むポリペプチドおよび核酸（例えば、変異タンパク質）が含まれ；例えば、前記変化は、ヒト介在（「ヒトの手」）によって研究室で作成される。よって、天然に存在しない変異型およびホモログはまた、１つまたはそれ以上の保存された置換および／またはタグおよび／または抱合体によって天然に存在する配列とは異なるものを意味しうる。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「変異タンパク質」は、変異の入った組み換えタンパク質を広義に意味する。これらのタンパク質は、通常、単一または複数のアミノ酸置換を保有し、多くの場合、部位特異的もしくはランダム変異誘発にかけてクローニングされた遺伝子、または完全に合成された遺伝子から作成される。
【００８１】
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などは、いずれの長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、あるいはこれらのアナログの多量体型を意味するものとして交換可能に用いられる。ポリヌクレオチドの非限定的な例として、線状および環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組み換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
【００８２】
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ
上記に記載されるように、ＩＤＯは、通常、腫瘍細胞および活性化された免疫細胞で発現される免疫調節酵素である。ＩＤＯは、腫瘍免疫回避に関連するいくつかの免疫応答チェックポイントの１つであり；それゆえ、ＩＤＯ阻害剤は、体の正常な免疫系を回避する腫瘍によるメカニズムを妨害する。
【００８３】
ＩＤＯは、トリプトファンの酸化により介在される免疫応答を下流調節する。これは、Ｔ細胞活性化の阻害およびＴ細胞アポトーシスの誘導を生じ、腫瘍特異的な細胞毒性Ｔリンパ球が、機能的に不活性となるか、またはもはや対象の癌細胞を攻撃できない環境を作り出す。ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を標的とする治療剤が望ましい。ＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞を活性化し、これによりＴ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスによって抑制される場合にＴ細胞活性化を高めるために用いることができる。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ病）の患者にとって重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ修飾因子に対する現在のニーズに適合している。
【００８４】
ＩＤＯの発現は、シグナルの複雑な配列によって調節されており、それにより多くの異なる作用メカニズムに関わっている。例えば、ＩＤＯは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼもしくはヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって誘導されうる。ＮＦ−κＢシグナル伝達経路はまた、ＩＤＯ機能に関連している。ＮＦ−κＢ活性の阻害は、ＩＤＯ発現を阻害し、Ｔ細胞およびＩＤＯの両方に依存する強力な抗腫瘍反応を生じ；あるいは、（インターフェロン−γＲ１／−γＲ２シグナル伝達およびｔｏｌｌ様受容体活性化などの様々な因子によって生じうる）ＮＦ−κＢ活性化は、ＩＤＯ遺伝子発現を誘導する。
【００８５】
他のメカニズムは、ＩＤＯ機能の調節に関連する。一例として、活性酸素種（ＲＯＳ）の阻害剤は、ＩＤＯの安定化を生じ得；ＩＤＯレベルは、ＩＤＯの上流および下流の両経路の阻害または活性化によって調節され得；ならびにインターフェロン−γの活性化は、ＩＤＯの自己分泌誘導を活性化することができる。
【００８６】
研究により、ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞攻撃に対する直接の防衛として腫瘍細胞内、ならびに腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対して末梢性免疫寛容を生じる流入領域リンパ節における抗原提示細胞（ＡＰＣ）内においても、多くの癌で活性化することが示されている。癌は、ＩＤＯ経路を用いて、免疫系によって認識され、攻撃されうるＴＡＡを発現する悪性細胞の生存、増殖、浸潤、および転移を容易にしうる。
【００８７】
本明細書に記載されるように、律速酵素ＩＤＯによる腫瘍組織におけるトリプトファン異化作用は、従来の化学療法の治療代替物または添加物としてのＩＤＯ阻害剤の使用の機会を提供する。しかしながら、一定の癌は、トリプトファンを異化することができるが、多くはＩＤＯ陰性である。最近の研究により、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）に関するトリプトファン異化作用の代替的な酵素経路もまた癌に関連することが示されている。ＴＤＯは、肝臓における全身のトリプトファンレベルの調節に関連すると考えられ、いくつかの癌で構成的に発現され、抗腫瘍免疫応答を抑制することもできる（例えば、Platten, M. et al., Cancer Res., 72(21):5435-5440 (Nov. 1, 2012)を参照）。
【００８８】
ＩＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株、ならびに宿主ＡＰＣで発現され、臨床予後の悪化と関連している。よって、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯ介在免疫抑制を用いて癌患者の生存率を改善しうる。対照的に、ＴＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株で発現され、ＴＤＯの発現は、進行性のヒト神経膠芽腫で見られる。高いレベルのＩＤＯまたはＴＤＯを発現する腫瘍の同定は、トリプトファン調節免疫抑制経路のより選択的な阻害を可能にしうる。あるいは、ＩＤＯおよびＴＤＯの両方を阻害する化合物は、他のトリプトファン分解酵素の代償的な発現によって腫瘍回避を阻止する最大の適用範囲を提供しうる。よって、二重ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤またはＩＤＯおよびＴＤＯ特異的な阻害剤の組み合わせの使用は、トリプトファン代謝により介在される免疫抑制を阻止するための癌の免疫治療における優れた治療代替方法であることが判明されうる。
【００８９】
本発明の化合物がそれらの活性を生じる根本的な作用メカニズムの正確な理解は本発明を実施するために必要とされないが、本化合物（またはその一部）は、ＩＤＯ機能を阻害すると考えられている。あるいは、前記化合物（またはその一部）は、ＴＤＯ機能を阻害しうる。前記化合物（またはその一部）はまた、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方における阻害活性を有しうる。前記化合物は、一般に、本明細書においてＩＤＯ阻害剤と呼ばれているが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯのそれぞれの阻害により作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が含まれることが理解されるべきである。
【００９０】
所望の特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定
本発明は、一部、治療上の適用可能性に関する少なくとも１つの特性または特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、技術分野で許容されるアッセイまたはモデル（その例は本明細書で記載される）を用いて同定されうる。
【００９１】
同定後、候補阻害剤は、さらに、阻害剤の性質に関するデータを提供する技術（例えば、薬物動態学的パラメータ、溶解性または安定性を調べるための手段）を用いて評価することができる。候補阻害剤の（現在の阻害剤の「最高クラス」でありうる）対照標準との比較は、このような候補の潜在的な生存能力を示す。
【００９２】
本発明の化合物
上記に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2017538678.tif 000005
（Ｉ）
［式中、下付き記号 ｎは、１または０であり； 下付き記号 ｐは、１または０である］によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。式（Ｉ）において、Ａとして表される環は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、またはＣ５−７シクロアルキルであり；Ｚは、Ｏであり；Ｂは、Ｎ、Ｃ（ＯＲ５ａ）、またはＣ（Ｒ３ａ）であり；各Ｘは、独立して、ＮＲ５ａ、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ（ＯＲ５ａ）であり；Ｑは、Ｎ、Ｃ（ＣＮ）またはＣＲ６であり；ならびにＤは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ５ａ、またはＮ（Ｒ５ａ）２である。文字Ｅは、非存在であってもよく、あるいは水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの環頂点を有する５または６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよいものである。Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４の各々は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈまたは−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに各Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２である。上記基において、下付き記号ｍは、各例において、１、２、または３である。
【００９３】
実施態様の１の群において、ＱがＣ（ＣＮ）またはＣＲ６であり；Ｅが、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、または適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９４】
実施態様の別の群において、式：
【化４】
2017538678.tif 000006
（Ｉａ），
［式中、文字Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＺ；記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６；および下付き記号ｎおよびｐは全て、式（Ｉ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【００９５】
実施態様の更に別の群において、式：
【化５】
2017538678.tif 000007
（Ｉｂ），
［式中、文字Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＺ；記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６；ならびに下付き記号ｎおよびｐは全て、式（Ｉ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【００９６】
実施態様の更に別の群において、式：
【化６】
2017538678.tif 000008
（Ｉｃ）
［式中、Ｊ１は、ＣＨ、Ｎ、または適宜、Ｒ２がＪ１として同定される環頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ２）であってもよく、残りの文字、記号および下付き記号は、式（Ｉ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。式（Ｉｃ）のある選択された実施態様において、式（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｃ３）、（Ｉｃ４）、（Ｉｃ５）、（Ｉｃ６）、または（Ｉｃ７）：
【化７】
2017538678.tif 000009
で示される化合物が提供される。
【００９７】
式（Ｉｃ）の他の選択された実施態様において、式：
【化８】
2017538678.tif 000010
（Ｉｃ８）
［式中、Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子において他の異性体を実質的に含まれない］
で示される化合物が提供される。
【００９８】
式（Ｉｃ）の他の選択された実施態様において、式：
【化９】
2017538678.tif 000011
（Ｉｃ９）
［式中、Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子において他の異性体を実質的に含まれない］
で示される化合物が提供される。
【００９９】
式（Ｉｃ）の他の選択された実施態様において、式（Ｉｄ）：
【化１０】
2017538678.tif 000012
（Ｉｄ）
［式中、Ｊ２は、ＮまたはＣＨであるか、または、適宜、Ｒ１１がＪ２として同定される環頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１１）であり；Ｊ３は、ＮまたはＣＨであるか、または、適宜、Ｒ１１がＪ３として同定される環頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１１）であり；Ｊ４は、ＮまたはＣＨであるか、または、適宜、Ｊ４として同定される環頂点に結合している場合、Ｃ（Ｒ１２）であり；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの環頂点を有する５または６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよいものである。式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３ａおよびＲ６の各々が結合している炭素原子で他の異性体を実質的に含まない］
で示される化合物が提供される。
【０１００】
式（Ｉｄ）のある選択された実施態様において、式（Ｉｄ１）、（Ｉｄ２）、（Ｉｄ３）、（Ｉｄ４）、（Ｉｄ５）および（Ｉｄ６）：
【化１１】
2017538678.tif 000013
［式中、これらの各々は、シクロヘキサン環の不斉中心で他の異性体を実質的に含まず；Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３ａの全ては、式（Ｉ）について提供される意味を有し；ならびにＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｒ１１およびＲ１２の各々は、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【０１０１】
ある選択された実施態様において、式（Ｉｅ）：
【化１２】
2017538678.tif 000014
（Ｉｅ）
［式中、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず；文字および記号の各々は、式（Ｉ）および（Ｉｄ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【０１０２】
他の選択された実施態様において、式（Ｉｆ）：
【化１３】
2017538678.tif 000015
（Ｉｆ）
［式中、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、適宜置換されていてもよいフェニル、またはＣＮであり、示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず；ならびに残りの文字および記号は、式（Ｉ）および（Ｉｄ）について提供される意味を有する］
で示される化合物が提供される。
【０１０３】
他の選択された実施態様において、式（Ｉｇ）：
【化１４】
2017538678.tif 000016
（Ｉｇ）
［式中、Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；ならびにＲ１２は、Ｈまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；残りの文字および記号は、式（Ｉ）および（Ｉｄ）について提供される意味を有し；示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される化合物が提供される。
【化１５】
2017538678.tif 000017
【０１０４】
ある選択された実施態様において、部分式（Ｉｇ１）、（Ｉｇ２）、（Ｉｇ３）または（Ｉｇ４）：
【化１６】
2017538678.tif 000018
［式中、これらの各々は、示される不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まれない］
を有する式（Ｉｇ）の化合物が提供される。
【０１０５】
更に他の選択された実施態様において、式（Ｉｈ）
【化１７】
2017538678.tif 000019
（Ｉｈ）
［式中、Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；ならｂにＲ１２は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈまたは−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；残りの文字および記号は、残りの文字および記号は、式（Ｉ）について提供される意味を有し；示される３つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まない］
で示される化合物が提供される。
【０１０６】
選択された実施態様の１の群において、図１の化合物が提供される。
【０１０７】
選択された実施態様の別の群において、「Ａ」または「Ｂ」として同定される活性レベルを有する図１のいずれか１つの化合物が提供される。
【０１０８】
選択された実施態様の別の群において、「Ａ」として同定される活性レベルを有する図１のいずれか１つの化合物が提供される。
【０１０９】
合成方法
本願明細書に記載の化合物は、実施例および当業者に公知の他の一般的な合成方法で提供される合成変換を用いて、様々な方法によって調製することができる。
【０１１０】
阻害特性を高めるための修飾
本明細書で開示される治療剤および／またはそれらが投与される方法の物理学的な特性のうちの１つを改変することは、多くの場合、利益的であり、必須である場合もある。物理学的な特性の改変としては、例えば、水溶解性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および／または治療半減期を増加させるための方法；ならびに／あるいは生物学的活性を調節するための方法が挙げられる。
【０１１１】
当該技術分野で公知の修飾には、ペグ化、Ｆｃ融合およびアルブミン融合が含まれる。一般に、大きな分子薬剤（例えば、ポリペプチド）に結合されるが、このような修飾は、近年、特定の小分子で評価されている。一例として、Ｃｈｉａｎｇ，Ｍら（J. Am. Chem. Soc., 136(9):3370-3373 (2014)）は、免疫グロブリンＦｃドメインに抱合されたアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストを記載する。小分子−Ｆｃ抱合体は、強力なＦｃ受容体およびアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、抱合されていない小分子と比較して優れた特性を示した。ＰＥＧ分子の小分子治療薬への共有結合もまた記載されている（Li, W. et al., Prog. Polym. Sci., 38:421-444 (2013)）。
【０１１２】
治療および予防用途
本発明には、広範囲の疾患、障害および／または病気、ならびに／あるいはこれらの症状の治療または予防における本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。特定の使用が下記で詳細に記載されるが、本発明がそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、特定の疾患、障害および病気の一般的なカテゴリーが下記で説明されているが、疾患、障害および病気のいずれかが１つ以上のカテゴリーのメンバーであってもよく、別のものは開示されているカテゴリーのいずれのメンバーでなくてもよい。
【０１１３】
腫瘍関連疾患
本発明によれば、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、子宮、頚部、乳房、前立腺、睾丸、胃腸管（例えば、食道、中咽頭、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸）、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳（例えば、神経膠腫）、神経節、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢性神経系（ＰＮＳ）の癌、ならびに造血系および免疫系（例えば、脾臓または胸腺）の癌を含む増殖性疾患または障害を治療し、または予防するために用いることができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌およびパピローマウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学誘発癌、転移、および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または病気を治療し、または予防する方法を提供する。本発明には、例えば、調節性Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞または癌細胞抗原への耐性を減少させることが含まれる（例えば、Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003);およびSawaya et al., New Engl. J. Med., 349:1501-1509 (2003)を参照のこと）。ある実施態様において、前記腫瘍または癌は、大腸癌、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、肺癌、神経膠芽腫、または白血病である。用語「癌関連疾患、障害および病気」の使用は、癌と直接または間接的に関連する状態を広義に意味するものとされ、例えば、血管形成および前癌性状態、例えば、異形成も含まれる
【０１１４】
ある実施態様において、本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬で増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性状態を治療する方法を提供し、これらの例は、本明細書の他で説明されている。
【０１１５】
免疫および炎症関連障害
本明細書で用いられるように、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症疾患」、「炎症状態」、「炎症障害」などの用語は、いずれの免疫または炎症関連状態（例えば、病的炎症および自己免疫疾患）を広く含むものとされる。このような状態は、他の疾患、障害および病気と密接に結びついていることがよくある。一例として、「免疫状態」は、増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、および血管形成（免疫系による根絶に抵抗する感染（急性および慢性）、腫瘍、および癌を含む）を意味しうる。
【０１１６】
本発明の化合物および組成物で治療されるか、または予防されうる免疫および炎症関連疾患、障害および病気の非限定的な記載としては、関節炎（例えば、関節リウマチ）、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、手術合併症（例えば、炎症サイトカインが治癒を妨げている場合）、貧血、および線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症に関連しうる他の疾患および障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性強皮症、移植および多発性硬化症が挙げられる。
【０１１７】
免疫関連障害の中で特に、ＩＤＯ機能の阻害はまた、子宮における胎児拒絶の免疫寛容および予防において役割を果たしうるとされている。
【０１１８】
ある実施態様において、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤は、免疫抑制剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞の数を減少させることができる。
【０１１９】
ＩＤＯ阻害剤が（例えば、現存の治療法が限定されているため）特に有効でありうる前記疾患、障害および病気のうちのいくつかは、下記でより詳細に記載されている。
【０１２０】
関節リウマチ（ＲＡ）は、一般に、関節の粘膜（滑膜）における慢性炎症によって特徴付けられ、米国人口の約１％（〜２１０万人）で発症している。炎症プロセスにおけるサイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１を含む）の役割のさらなる理解は、新規クラスの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の開発と導入を可能にしている。薬物（これらのうちのいくつかはＲＡのための治療薬と重複する）としては、エンブレル（登録商標） （エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）およびキネレット（登録商標）（アナキンラ）が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは、ある患者集団における症状を緩和し、構造上の損傷の進行を抑え、そして身体的機能を向上するが、有効性を向上し、作用メカニズムを補い、重篤な有害作用を少なく／減らす代替的な薬物がいまだ必要とされている。
【０１２１】
乾癬（一連の一般的な免疫介在慢性皮膚疾患である）は、米国で４５０万人以上が発症しており、そのうちの１５０万人が前記疾患の中程度から重度の症状であると考えられている。さらに、乾癬患者の１０％以上が乾癬性関節炎を進行しており、関節周辺の骨および結合組織を損傷している。乾癬の基礎生理学の理解が高まることにより、例えば、当該疾患の炎症性に関連するＴリンパ球およびサイトカインの活性を標的とする薬剤の導入が可能となった。このような薬剤としては、ＴＮＦ−α阻害剤（関節リウマチ（ＲＡ）の治療にも用いられる）（エンブレル（登録商標）（エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）およびヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）を含む）、およびＴ細胞阻害剤（例えば、アメビブ（登録商標）（アレファセプト）およびラプティバ（登録商標）（エファリズマブ））が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは一定の患者集団に対してある程度まで有効であるが、全ての患者を有効に治療することが示されているものはない。
【０１２２】
多発性硬化症（ＭＳ）（脳および脊髄におけるミエリンの炎症および瘢痕の複数領域を含む自己免疫疾患を重度に衰弱させる）に罹っている患者は、現在の治療が症状を軽減し、または能力障害の進行を遅延させることのみであるため、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤によって特に助けられ得る、
【０１２３】
同様に、ＩＤＯ阻害剤は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、患者の思考、記憶、および言語処理を重度に弱める脳疾患；ならびにパーキンソン病（ＰＤ）（例えば、異常な行動、硬直および振戦によって特徴付けられるＣＮＳの進行性疾患）に罹っている対象に特に有益でありうる。これらの障害は、進行性かつ衰弱性であり、根治薬剤が存在していない。
【０１２４】
ウイルス関連疾患
本発明には、ＩＤＯ阻害剤による治療が有益でありうるウイルス疾患、障害または病気のいずれかの治療および／または予防におけるＩＤＯ阻害剤の使用が想定されている。ある実施態様において、ウイルス疾患は、慢性ウイルス疾患である。想定されているウイルス疾患、障害および病気の例としては、以下に限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（その兆候、例えば、悪液質、認知症および下痢症を含む）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）が挙げられる。
【０１２５】
細菌および寄生虫関連疾患
本発明の実施態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染（例えば、ライ菌または結核菌）またはリステリア菌またはトキソプラズマ原虫によって引き起こされる乾癬の治療のために、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を対象に投与することが想定している。。他の実施態様は、以下に限定されないが、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染の治療を想定している。抗寄生虫治療は、予防上投与されることが多い（例えば、寄生虫感染を高頻度で発生している地域に旅行する前）。
【０１２６】
医薬組成物
本発明のＩＤＯ阻害剤は、対象に投与するために適する組成物の形態であってもよい。一般に、このような組成物は、ＩＤＯ阻害剤および１つまたはそれ以上の医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、治療上許容可能な量で存在する。前記医薬組成物は、本発明の方法で用いられてもよく；それゆえ、例えば、前記医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防上の方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、目的の投与方法または経路に適合するように製剤化することができ；典型的な投与経路は本明細書で説明されている。さらに、医薬組成物は、本発明によって想定される疾患、障害および病気を治療し、または予防するために、本明細書に記載の他の治療上活性な薬剤または化合物と組み合わせて用いられてもよい。
【０１２８】
活性成分（例えば、ＩＤＯ機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、溶液、マイクロビーズもしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用を対象とする医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりの良い調製物を提供するために、例えば、甘味料、香料、着色剤および保存剤などの１つまたはそれ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であってもよい。
【０１２９】
経口投与に適する錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくてもよく、あるいは公知技術によってコーティングされて、胃腸管における崩壊および吸収が遅延され、それにより持続作用が提供されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの遅延物質が用いられてもよい。それらはまた、当該分野で公知の技術によってコーティングされて、持続放出のための浸透圧性治療錠剤を形成していてもよい。さらなる薬剤には、投与された組成物の送達を制御するために、生物分解性もしくは生体適合性粒子、あるいはポリマー物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、またはエチレン酢酸ビニルコポリマーが含まれる。例えば、経口薬剤は、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル剤またはポリ（メチルメタクロレート）マイクロカプセル剤それぞれの使用によるコアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル剤中に、あるいはコロイド薬物送達系中に封入することができる。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル剤、ミクロスフェア、マイクロビーズ、および脂質に基づく系（水中油型乳濁液、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）が含まれる。上記に記載の製剤の調製方法は当業者に明らかである。
【０１３０】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として供されてもよいものであって、前記活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶セルロースと混合されるものであるか、あるいは軟ゼラチンカプセル剤として供されるものであって、前記活性成分は、水もしくは油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブオイルと混合されるものである。
【０１３１】
水性懸濁液は、その製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ−ステアリン酸エチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）でありうる。前記水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上保存剤を含有していてもよい。
【０１３２】
油状懸濁液は、活性成分を、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上記で説明されるような甘味料、および香料が加えられて、口当たりの良い経口製剤が提供されてもよい。
【０１３３】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性生物を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、本明細書で例示される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってもよい。前記油層は、植物油、例えば、オリーブオイルまたは落花生油、または鉱油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ豆、レシチン、および脂肪酸に由来するエステルもしくは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；および部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【０１３５】
製剤にはまた、組成物を急速な分解または体からの排除から保護するための担体、例えば、徐放性製剤（インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達系を含む）が含まれ得る。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの遅延物質を単独で、またはワックスと組み合わせて用いられてもよい。
【０１３６】
前記医薬組成物には、典型的に、治療上の有効量の本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的および生理学的に許容される製剤化薬剤が含まれる。適する医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体もしくは賦形剤としては、以下に限定されないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、増量剤、充填剤、洗浄剤、緩衝液、ベヒクル、希釈剤、および／または補助剤が挙げられる。例えば、適するベヒクルは、生理食塩水溶液またはクエン酸緩衝生理食塩水であってもよく、適宜、非経口投与のための医薬組成物で一般的な他の物質を補給してもよい。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる典型的なベヒクルである。当業者は、本明細書で意図される医薬組成物および製剤に用いることができる様々な緩衝液を容易に認識する。典型的な緩衝液には、以下に限定されないが、医薬的に許容される弱い酸、弱い塩基、またはこれらの混合物が含まれる。一例として、前記緩衝液の構成成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの塩などの水溶液物質でありうる。許容可能な緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、およびＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。
【０１３７】
医薬組成物が製剤化された後、溶液、懸濁液、ゲル、乳濁液、固形物、あるいは脱水もしくは凍結乾燥された粉末として滅菌バイアル中で保存されてもよい。このような製剤は、使用準備済みの形態、使用前に再構成を要する凍結乾燥形態、使用前に希釈を要する液体形態、または他の許容可能な形態のいずれかで保存されていてもよい。ある実施態様において、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、またはオートインジェクター（例えば、ＥＰＩＰＥＮ（登録商標）など））で提供される一方で、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）でも提供される。他の実施態様において、インプラント（例えば、インプラント可能なポンプ）およびカテーテル系、遅延注入ポンプ（slow injection pump）および装置を含むいずれの薬物送達装置が用いられて、ＩＤＯ阻害剤が送達されてもよく、それらの全ては当業者に周知である。デポ注入は、一般に皮下もしくは筋肉内で投与され、本明細書に記載のポリペプチドを所定期間にわたり放出するために用いられうる。デポ注入は、通常、固形物もしくは油のいずれかに基づくものであり、一般に、本明細書に記載の製剤構成成分のうちの少なくとも１つを含む。当業者は、デポ注入の可能な製剤および使用をよく知っている。
【０１３８】
前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、これらの適切な分散剤もしくは湿潤剤および本明細書に記載の懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化されてもよい。前記無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられうる許容可能な希釈剤、溶媒および分散媒体としては、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにこれらの適当な混合物が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、一般に、溶媒もしくは懸濁媒体として用いられる。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の固定油のいずれもが用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調整における使用に用いる。特定の注射可能な製剤の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含ませることによって達成することができる。
【０１３９】
本発明は、直腸投与のための座薬の形態でのＩＤＯ阻害剤の投与が意図されるものである。前記座薬は、前記薬物を、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合させることによって調製することができ、それゆえ、直腸で融解して前記薬物を放出する。このような物質としては、以下に限定されないが、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４０】
本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤は、現在公知であるか、または将来開発される他のいずれかの適する医薬組成物の形態（例えば、経鼻または吸入使用のためのスプレー）中にあってもよい。
【０１４１】
製剤中のポリペプチドまたはそのフラグメントの濃度は、広範囲で変動することができ（例えば、約０．１％以下、通常、約２％、または少なくとも約２％から、２０重量％〜５０重量％またはそれ以上まで）、通常、主に、例えば、選択される特定の投与様式に従って、液量、粘度、および対象に基づく因子を基づいて選択される。
【０１４２】
投与経路
本発明は、いずれかの適当な方法におけるＩＤＯ阻害剤およびその組成物の投与を意図するものである。適当な投与経路としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射または移植）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）および脳室内）、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、舌下、および吸入が挙げられる。デポ注入は、一般に、皮下もしくは筋肉内で投与されるものであり、また、所定期間にわたり本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を放出するために用いられてもよい。
【０１４３】
本発明のある実施態様には、経口投与が含まれる。
【０１４４】
組み合わせ治療
本発明は、１つまたはそれ以上の活性な治療剤（例えば、化学療法剤）または他の予防もしくは治療方法（例えば、放射線）と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用を意図するものである。このような組み合わせ治療において、各種活性薬剤は、異なる補完的な作用メカニズムを有する場合が多い。このような組み合わせ治療は、特に、１つまたはそれ以上の薬剤の用量を減少させることを可能にし、これにより１つまたはそれ以上の薬剤に付随する有害作用を減らし、または取り除くことにより有効でありうる。さらに、このような組み合わせ治療は、根本的な疾患、障害、または病気における相乗的な治療もしくは予防効果を有しうる。
【０１４５】
本明細書で用いられるように、「組み合わせ」は、別々に投与することができる、例えば、別々に投与するために別々に製剤化される治療（例えば、キットで提供されうるような）、および単一製剤中で一緒に投与することができる治療（すなわち、「共製剤」）を含むものとされる。
【０１４６】
ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、１つの薬剤が１つまたはそれ以上の他の薬剤の前に投与される場合、順次投与され、または適用される。他の実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、２つまたはそれ以上の薬剤が同時またはほぼ同時に投与される場合、同時に投与され；前記の２つまたはそれ以上の薬剤は、２つまたはそれ以上の別の製剤中に存在していてもよく、あるいは単一製剤（すなわち、共製剤）中に合わされていてもよい。前記２つまたはそれ以上の薬剤が順次もしくは同時に投与されるかどうかにかからず、それらは、本発明のために組み合わせて投与されるものと考えられる。
【０１４７】
本発明のＩＤＯ阻害剤は、環境下において適当な方法のいずれかで少なくとも１つの他の（活性な）薬剤と組み合わせて用いられてもよい。１の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤および少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、一定期間維持される。別の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤が一貫した投薬計画で維持される一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。さらなる実施態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤を減少される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。なお別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断し（例えば、対象が安定している場合）、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療が増加される（例えば、用量を増加し、投薬頻度を多くし、または治療計画を長くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は維持され、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療および本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）
【０１４８】
腫瘍関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤もしくは診断薬を用いる増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性疾患、障害もしくは病気を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１４９】
ある実施態様において、本発明は、腫瘍成長の腫瘍抑制のための方法であって、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤をシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて投与して、腫瘍成長の相加的もしくは相乗的な抑制を達成することを特徴とする方法を提供する。本明細書で用いられるように、用語「シグナル伝達阻害剤」は、シグナル伝達経路における１つまたはそれ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を意味する。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）としては、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、グリーベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤（キナーゼ阻害剤および抗体を含む）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ハーセプチン（登録商標））；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１５０】
免疫調節に関連する薬剤はまた、癌患者における腫瘍成長の抑制のために本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて用いることができる。本発明に用いられうる適する免疫調節因子には、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、およびＢ７ＲＰ１；受容体を刺激する活性化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、および４−ＩＢＢリガンド；樹状細胞抗原負荷（インビトロまたはインビボ）；樹状細胞癌ワクチン；サイトカイン／ケモカイン、例えば、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０；細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）；および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれる。
【０１５１】
化学療法剤の例としては、以下に限定されないが、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド；硫酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ（meturedopa）およびウレドパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（trimethylolomelamime）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルチェロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似物質、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似物質、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似物質、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充液、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド・グリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウ��；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド系、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金および白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン（登録商標）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が挙げられる。
【０１５２】
化学療法剤にはまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節し、または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、オナプリストン、およびトレミフェンを含む）；および抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が含まれる。ある実施態様において、組み合わせ治療には、ホルモンまたは関連するホルモン剤の投与が含まれる。
【０１５３】
ＩＤＯ阻害剤と組み合わせて用いられてもよいさらなる治療方法としては、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１２、ＩＮＦα、または抗上皮増殖因子受容体、放射線療法、別の腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体および毒素の複合体、Ｔ細胞補助剤、骨髄移植、または抗原提示細胞（例えば、樹状細胞療法）が挙げられる。ワクチン（例えば、可溶性タンパク質またはタンパク質をコードする核酸として）もまた本明細書で提供される。
【０１５４】
心血管性疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、一定の心血管性および／または代謝性関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１５５】
高コレステロール血症（およびアテローム性動脈硬化症）の治療のための組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、コレステロールの酵素合成を阻害するスタチン類（例えば、クレストール（登録商標）、レスコール（登録商標）、リピトール（登録商標）、メバコール（MEVACOR）（登録商標）、プラバコール（登録商標）、およびゾコール（登録商標））；コレステロールを捕捉し、その吸収を妨げる胆汁酸レジン（例えば、コレスチド（COLESTID）（登録商標）、ローコレスト（LoCholest）、プレバリット（PREVALITE）（登録商標）、クエストラン（登録商標）、およびウェルコール（登録商標））；コレステロール吸収を阻害するエゼチミベ（ゼチーア（登録商標））；トリグリセリドを減少させ、ＨＤＬを適度に増加させうるフィブリン酸（例えば、トライコア（登録商標））；ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを適度に減少させるナイアシン（例えば、ニアコール（NIACOR）（登録商標））；および／または上記の組み合わせ（例えば、バイトリン（登録商標）（エゼチミベとシンバスタチン）。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて使用するための候補となりうる他のコレステロール治療剤には、様々なサプリメント類およびハーブ類（例えば、ニンニク、ポリコサノール、およびグッグル）が含まれる。本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
【０１５６】
免疫および炎症関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、免疫および／または炎症関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１５７】
組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、以下に限定されないが、下記が挙げられる：非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、イブプロフェンおよび他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フイロフェナク（fuirofenac）、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸化合物（サリチル酸アセチル、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）。他の組み合わせには、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。
【０１５８】
組み合わせのための他の活性な薬剤としては、ステロイド系、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾンが挙げられる。これらの組み合わせは、特に、前記ステロイドの１つまたはそれ以上の有害作用が、必要とされるステロイド用量を漸減することによって減らすことができ、または排除することさえできるため、有用でありうる。
【０１５９】
例えば、関節リウマチを治療するための組み合わせに用いられてもよい活性な薬剤のさらなる例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニストが挙げられる。
【０１６０】
活性な薬剤の特定の組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおいて異なるポイントで妨害してもよく、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、キメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、レミケード（登録商標）、抗ＴＮＦ抗体フラグメント（例えば、ＣＤＰ８７０）、および可溶型ｐ５５もしくはｐ７５ ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、ｐ７５ ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（登録商標））もしくはｐ５５ ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）、可溶型ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤を含むものであり；同様に、ＩＬ−１阻害剤（例えば、インターロイキン−１変換酵素阻害剤）が有効でありうる。他の組み合わせとしては、インターロイキン１１、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が挙げられる。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン−β１ａ（アボネックス（登録商標））；インターフェロン−β１ｂ（ベタセロン（登録商標））；コパキソン（登録商標）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン（clabribine）；ならびに他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体またはアンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体）が挙げられる。
【０１６１】
免疫チェックポイント阻害剤
本発明には、比較的新しいクラスの治療（可能性のある治療）剤である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。
【０１６２】
全ての癌の特徴である多数の遺伝学的およびエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な相当部分と区別するために使用することができる抗原の多種多様なセットを提供する。Ｔ細胞の場合、応答の最終的な大きさ（例えば、サイトカイン産生もしくは増殖のレベル）および質（例えば、生じた免疫応答のタイプ、例えば、サイトカイン産生パターン）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を介して開始され、共刺激と阻害シグナル（免疫チェックポイント）とのバランスによって調節される。正常な生理学的条件下において、免疫チェックポイントは、免疫系が病原感染に応答する際に自己免疫の防止（すなわち、自己寛容の維持）および損傷からの組織の保護に不可欠である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫耐性メカニズムとして腫瘍によって調節不全にすることができる。
【０１６３】
Ｔ細胞は、ｉ）全ての細胞構築物におけるタンパク質由来のペプチドの選択的な認識のためのそれらの能力；ｉｉ）（細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）としても公知であるＣＤ８＋エフェクターＴ細胞による）抗原発現細胞を直接認識し、死滅させるそれらの能力；ならびにｉｉｉ）適応および自然エフェクターメカニズムを統合するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞によって多種多様な免疫応答を組織化するそれらの能力のため、内在性の抗腫瘍免疫を治療的に操作するための試みの主な着目点である。臨床症状において、抗原特異的なＴ細胞応答の増幅を生じる免疫チェックポイントの阻害は、ヒト癌治療における有望なアプローチであることが示されている。
【０１６４】
Ｔ細胞介在の免疫には、複数の系列ステップが含まれ、これらのそれぞれは、応答を最適化するために、刺激および阻害シグナルを平衡させることによって調節されている。免疫応答におけるほぼ全ての阻害シグナルが細胞内シグナル伝達経路を最終的に調節する一方で、多くは膜受容体を介して開始され、これらのリガンドは膜結合または膜可溶性である（サイトカイン）。Ｔ細胞活性化を調節する共刺激および阻害受容体およびリガンドは、正常な組織と比較して癌で過剰発現されることはあまりなく、組織におけるＴ細胞エフェクター機能を調節する阻害リガンドおよび受容体は、一般に、腫瘍細胞または腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞で過剰発現される。可溶性および膜結合受容体−リガンド免疫チェックポイントの機能は、（共刺激経路のための）アゴニスト抗体または（阻害経路のための）アンタゴニスト抗体を用いて調節することができる。よって、癌治療のために現在認可されているほとんどの抗体とは対照的に、免疫チェックポイントを阻害する抗体は、腫瘍細胞を直接標的としていないが、内在性の抗腫瘍活性を高めるためにリンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする。［Pardoll, Nature Rev. Cancer, 12:252-264 (Apr. 2012)を参照］。
【０１６５】
阻害のための候補因子である免疫チェックポイント（リガンドおよび受容体）の例（それらのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節される）としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ−細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられ、これらは、構造の特徴に基づいて２つのクラスに分けることができる：ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、およびｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）。他のあまり特定されていない免疫チェックポイントが文献に記載されており、受容体（例えば、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても公知）受容体）およびリガンド（例えば、一定のＢ７ファミリー阻害リガンド、例えば、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても公知）およびＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘおよびＶＣＴＮ１としても公知））の両方が含まれる。 ［Pardoll, Nature Rev. Cancer, 12:252-264 (Apr. 2012)を参照］。
【０１６６】
本発明には、前記免疫チェックポイント受容体およびリガンドの阻害剤、ならびにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体およびリガンドと組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。免疫チェックポイントの一定の修飾因子は現在利用可能であり、一方でその他のものは後期開発段階である。２０１１年にメラノーマの治療のために認可された時に、完全なヒト化ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が米国における規制認可を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤であった。ＣＴＬＡ４および抗体を含む融合タンパク質（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバタセプト（オレンシア（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））は、関節リウマチの治療に用いられ、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに対して感受性を有する腎臓移植患者に有効であることが示されている。ＰＤ１抗体は、開発中であり（例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびランブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ））、ならびに抗ＰＤＬ１抗体はまた、評価されている（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ））。ニボルマブは、メラノーマ、肺および腎臓癌の患者において見込みが示されている。
【０１６７】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含されている。
【０１６８】
ウイルス疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬（例えば、１つまたはそれ以上の他の抗ウイルス薬および／またはウイルス治療に関連しない１つまたはそれ以上の薬剤）を用いて、ウイルス疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
【０１６９】
このような組み合わせ治療としては、様々なウイルスの生活環段階を標的とし、異なる作用メカニズムを有する抗ウイルス薬が挙げられ、下記に限定されないが、下記が含まれる；ウイルス脱外被の阻害剤（例えば、アマンタジンおよびリマンチジン（rimantidine））； 逆転写酵素阻害剤（例えば、アシクロビル、ジドブジン、およびラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；転写因子のウイルスＤＮＡとの結合を妨げる薬剤；翻訳に影響を与える薬剤（例えば、アンチセンス分子）（例えば、ホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス構造修飾因子（例えば、リファンピシン）；抗レトロウイルス薬、例えば、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオチシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；ならびにウイルス粒子の遊離を阻害する薬剤（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）。一定のウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）の治療および／または予防は、抗ウイルス薬の一群（「混合物」）を必要とすることも多い。
【０１７０】
他の抗ウイルス薬には、ＩＤＯ阻害剤と組み合わせた使用が意図されるものであり、以下に限定されないが、下記が挙げられる：アバカビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドル（arbidol）、アタザナビル、アトリプラ（登録商標）、ボセプレビル（boceprevirertet）、シドホビル、コンビビル（登録商標）、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、様々なインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル（nexavir）、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン（pyramidine）、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル（登録商標）、トロマンタジン、ツルバダ（登録商標）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、およびザルシタビンが挙げられる。
【０１７１】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
【０１７２】
寄生虫疾患
本発明には、抗寄生虫薬と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。このような薬剤としては、以下に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、およびニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療用の有用性を見出しうる他の薬剤を認識する。
【０１７３】
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が包含される。
【０１７４】
細菌感染
本発明の実施態様は、細菌性疾患の治療または予防に有用な薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が意図されるものである。抗細菌薬は、作用メカニズム、化学構造および活性スペクトルを含む様々な方法に基づいて分類分けすることができる。抗細菌薬の例としては、細菌の細胞壁（例えば、セファロスポリンおよびペニシリン）または細胞膜（例えば、ポリミキシン）を標的とするもの、または必須の細菌酵素を阻害するもの（例えば、スルホンアミド、リファマイシン、およびキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌薬（例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド）は静菌性であり、一方でアミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌薬を分類する別の方法は、それらの標的とする特異性に基づくものであり；「狭い範囲」の薬剤は特定のタイプの細菌を標的とし（例えば、ストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌）、「広い範囲」の薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適当である抗細菌薬のタイプを理解している。
【０１７５】
本発明には、上記で説明される薬剤（および薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される
【０１７６】
投薬
本発明のＩＤＯ阻害剤は、例えば、投与目的（例えば、所望される回復の程度）；製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態；投与経路；ならびに疾患、障害、病気またはこれらの症状の特徴に依存する量で対象に投与されてもよい。投薬計画はまた、投与される薬剤に付随する何らかの有害作用の存在、特徴、および程度が考慮されうる。有効な投与量および投薬計画は、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ実験（例えば、動物モデル）、および当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
【０１７７】
一般に、投薬パラメータは、対象に不可逆的に毒性であり得（最大耐容用量（ＭＴＤ））以下であり、対象に対して測定可能な効果を生じるのに必要とされる量より少なくない投与量を定める。このような量は、例えば、投与経路および他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的および薬力学的パラメータによって決定される。
【０１７８】
有効用量（ＥＤ）は、摂取される対象のある割合において治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。薬剤の「平均有効用量」またはＥＤ５０は、投与される集団の５０％で治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、一般に薬剤の効果の合理的な期待の測定に用いられるが、必ずしも医師が全ての関連する因子を考慮して適当であるとされうる用量ではない。よって、ある状況において、前記有効量は、算出されたＥＤ５０以上であり、他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０以下であり、更に他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０と同一である。
【０１７９】
さらに、本発明のＩＤＯ阻害剤の有効用量は、対象に１回またはそれ以上の用量で投与される場合、健全な対象と比較して所望の結果を生じる量でありうる。例えば、特定の疾患を経験している対象において、有効用量は、その疾患の診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％以上まで改善するものであってもよく、１００％は、正常な対象によって示される診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどと定義される。
【０１８０】
経口薬の投与において、前記組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤などの形態で提供することできる。
【０１８１】
ある実施態様において、所望のＩＤＯ阻害剤の用量は、「単位製剤」中に含有される。用語「単位製剤」は、物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望される効果を生じるのに十分なＩＤＯ阻害剤の所定量を単独で、または１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて含有するものである。単位製剤のパラメータは、特定の薬剤および達成されるべき効果に依存するものと評価される。
【０１８２】
キット
本発明はまた、ＩＤＯ阻害剤、およびその医薬組成物を含むキットが意図されるものである。前記キットは、一般に、下記に記載される様々な構成成分を含む物理的構造の形態であり、例えば、上記に記載の方法を実施する際に用いられてもよい。
【０１８３】
キットには、（例えば、滅菌容器中で提供される）本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤のうちの１つまたはそれ以上を含ませることができ、これらは、対象への投与に適する医薬組成物の形態であってもよい。前記ＩＤＯ阻害剤は、即使用可能な形態（例えば、錠剤またはカプセル）または、例えば、投与前に再構成または希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。ＩＤＯ阻害剤が使用者によって再構成され、または希釈されることを要する形態である場合、前記キットにはまた、希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容される賦形剤などが含まれる。組み合わせ治療が意図される場合、前記キットは、数種類の薬剤を別々に含有していてもよく、あるいはキット中に合わせて準備されていてもよい。キットの各要素は、個別の容器内に同封されていてもよく、様々な容器の全てが単一包装内であってもよい。本発明のキットは、そこに含まれる構成要素を適切に保持するために必要とされる条件（例えば、冷蔵または冷凍）において設計されうる。
【０１８４】
キットは、表示または添付文書（そこに含まれる構成要素についての識別情報およびそれらの使用についての説明書を含む（例えば、投薬パラメータ、活性成分の臨床薬理（作用メカニズム、薬物動態および薬力学を含む）、有害作用、禁忌など））を含有していてもよい。表示または挿入物には、製造情報、例えば、ロット番号および有効期限が含まれうる。表示または包装挿入物は、例えば、構成要素を含む物理的構造に一体化されていてもよく、物理的構造内に別々に含まれていてもよく、あるいはキットの構成要素（例えば、アンプル、チューブまたはバイアル）に固定されていてもよい。
【０１８５】
表示または挿入物は、さらに、コンピューター読取可能媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク）、光ディスク、例えば、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、あるいは電子保存媒体、例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭまたはこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光保存媒体、ＦＬＡＳＨ媒体またはメモリー型カードを含みうるか、またはこれらに取り込まれうる。ある実施態様において、実際に説明書はキット中に存在していないが、遠隔供給源、例えば、インターネットを通して説明書を取得するための手段が提供される。
【０１８６】
実験
下記の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであって、本発明者が自身の発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、下記の実験が実施されたか、または実施されうる実験の全てを示すことを意図するものではない。現時点で記載される典型的な記載が必ず実施されるものではなく、むしろこれらの記載は、本明細書に記載の性質のデータを作成するために行うことができるものと理解されるべきである。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努力されたものであるが、実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０１８７】
特に示されていない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度（℃）であり、そして気圧は、大気圧もしくはほぼ大気圧である。下記を含む標準的な略語が用いられる：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基；ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓまたはｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈまたはｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌまたはｄＬ＝デシリットル；μｌまたはμＬ＝マイクロリットル；ｍＬまたはｍＬ＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモラー；ｍＭ＝ミリモラー；Ｍ＝モラー；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣまたはＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝１週間に１回；ＱＭ＝１ヶ月に１回；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計学的に有意でない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸。
【０１８８】
材料および方法
下記の一般的な材料および方法が用いられるか、示される場合、下記の実施例で用いられてもよい。
【０１８９】
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001);およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)（細菌細胞およびＤＮＡ変異原のクローニング（第１章）、哺乳類細胞および酵母のクローニング（第２章）、糖抱合およびタンパク質発現（第３章）、ならびにバイオインフォマティック（第４章）を記載する）を参照のこと）。
【０１９０】
科学文献は、免疫沈殿法、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、およびタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質の精製のための方法を記載する（例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)を参照）。
【０１９１】
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧＣＧ（登録商標）Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（カリフォルニア州、サンディエゴのＡｃｃｅｌｒｙｓ）；およびＤＥＣＹＰＨＥＲ（登録商標）（ネバダ州、クリスタルベイのＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．）。
【０１９２】
文献は、本明細書に記載の化合物の評価のための基準として提供することができるアッセイおよび他の実験技術を十分に備えている。
【０１９３】
ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン（ＫＹＮ）の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007)に記載されている。簡単に説明すると、全ての化学物質は、特に示されていない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）から購入することができる。１，０００人のヒト島のグループは、サイトカインを含む１ｍＬの培地中で２４時間培養し、８００ｘｇで５分間の遠心分離により回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する１５０μＬのＰＢＳ中で超音波処理することができる（ステップ２；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州、サンディエゴのＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。該超音波処理は、１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離することができ、該上澄み液は、４０μｌの試料を同等量の１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．５（４０ｍｍｏｌ／Ｌのアスコルビン酸（ｐＨ７．０に中和）、１００μｍｏｌ／Ｌのメチレンブルー、２００μｇ／ｍＬのカタラーゼ、および４００μｍｏｌ／ｌのＬ−Ｔｒｐを含有する）で３７℃で３０分間インキュベートすることにより３回アッセイすることができる。該アッセイは、１６μＬの３０％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることにより終結し、さらに６０℃で１５分間インキュベートしてＮ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解することができる。続いて、該混合物を１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、ＫＹＮは、同等量の上澄み液を、９６ウェルマイクロタイタープレート内にて氷酢酸中の２％（ｗ／ｖ）のエールリッヒ試薬と混合し、Ｌ−ＫＹＮを標準試料として用いて４８０ｎｍにて吸光度で読み取ることにより定量することができる。該島試料中のタンパク質は、５９５ｎｍでＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量することができる。該島の培養上澄み液におけるＬ−ＫＹＮの検出については、タンパク質は、５％（ｗ／ｖ）のＴＣＡで沈殿させ、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、エールリッヒ試薬による上澄み液中のＫＹＮの測定は、上記に記載されるように行うことができる。ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ；５００−２，０００単位／ｍＬ）および１−α−メチル Ｔｒｐ（１−ＭＴ；４０μｍｏｌ／Ｌ）は、示されるようにインキュベーション媒体に加えることができる。このアッセイはまた、細胞に基づくアッセイの基準を作成するができ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりとしてＬＣＭＳ／ＭＳにより定量化されてもよい。
【０１９４】
ウェスタンブロット分析
１，０００−１，２００人の島のグループをサイトカインの存在下でマイアミ媒体中で２４時間インキュベートし、これを回収し、上記のようにＰＢＳ中で超音波処理することができ、続いて５０μｇのタンパク質試料を１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で電気泳動することができる。ＣＯＳ７細胞（０．６×１０６細胞／６０ｍｍ３ペトリ皿）をヒトＩＤＯプラスミド（３μｇ）または空のベクターでトランスフェクトし、これらはそれぞれ、陽性および陰性コントロールとして用いることができる。タンパク質を半乾燥方法により電気泳動でポリフッ化ビニリデン膜に移行させ、トリス緩衝生理食塩水および０．１％ Ｔｗｅｅｎ中の５％（ｗ／ｖ）の脱脂粉乳を用いて１時間ブロッキングし、次いで抗ヒトマウスＩＤＯ抗体（１：５００；カリフォルニア州、テメキュラのＣｈｅｍｉｃｏｎ）、ホスホ−ＳＴＡＴ１αｐ９１、およびＳＴＡＴ１αｐ９１（１：５００；カリフォルニア州、サンフランシスコのＺｙｍｅｄ）とともに終夜インキュベートさせることができる。免疫反応タンパク質は、抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抱合体二次抗体（ペンシルバニア州、ウェストグローブのＪａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓ）で１時間インキュベートし、次いでＥＣＬ ＰＬＵＳ（登録商標）ウェスタンブロット検出試薬（英国、バッキンガムシャーのＡｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて可視化することできる。
【０１９５】
ＩＤＯの免疫組織化学検出
島は、ＰＢＳ（インビトロジェン）中の４％のパラホルムアルデヒドに１時間固定し、溶解させた１０％のブタ皮膚ゼラチンブロック中に固定化させ（３７℃）、そして最適切削温度化合物（optimal cutting temperature compound）中に包埋させることができる。島組織の免疫経口染色は、膵島十二指腸ホメオボックス１（ＰＤＸ１）およびＩＤＯに対する抗体で染色した７μｍ切片上で行うことができる。抗原の回収は、水浴内の１０ｍｍｏｌ／ｌのトリスおよび１ｍｍｏｌ／lのＥＤＴＡ（ｐＨ９．０）を含有する緩衝液中にて９７℃で３０分間行うことができる。該切片をＰＢＳ中の５％の正常なウシ血清で１時間ブロッキングすることができる。次いで、該組織をマウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体（１：２０；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体（１：２，０００；テネシー州、バンダービルト大学医学部のＤｒ．クリスライトから依頼されうる）と加湿チャンバー内で終夜室温で反応させることができる。二次抗体抗ヤギ（Ｃｙ３で標識）および抗マウス（Ｃｙ２で標識）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓから購入することができ、１：２００の濃度で使用することができる。核は、Ｈｏｅｃｈｅｓｔ３３２５８（オレゴン州、ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で染色した。画像は、オリンパスＤＳＵ（spinning disk confocal）およびハママツＯＲＣＡ ＩＩＥＲ単色光ＣＣＤカメラを備えた倒立電動顕微鏡に由来するオリンパス１Ｘ８１からのインテリジェント画像システムソフトウェアによって取得することができる。
【０１９６】
本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する別の方法は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６に記載され、下記で概要が説明されている。
【０１９７】
生化学アッセイ
ヒトおよびマウスＩＤＯの両方のｃＤＮＡクローンは、シークエンスによって同定され、検証されており、市販品として入手可能である。生化学的実験用のＩＤＯを調製するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグを付けたＩＤＯタンパク質は、ＩＰＴＧ誘導ｐＥＴ５ａベクター系を用いて大腸菌中で産生し、ニッケルカラム上で単離することができる。一部精製されたタンパク質の収率は、ゲル電気泳動によって示し、濃度をタンパク質標準物と比較して推定することができる。ＩＤＯ酵素活性を測定するために、キヌレニン産生のための９６ウェルプレート分光光度アッセイを公開されている手順に従って行うことができる（例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)を参照のこと）。ＩＤＯ阻害活性を調べるために、化合物は、例えば、トリプトファンを、例えば、０、２、２０、および２００μＭの増加濃度で加えて、１００μＬの反応量中の５０ｎｇのＩＤＯ酵素に対して２００μＭの単一濃度で評価することができる。キヌレニン産生は１時間で測定することができる。
【０１９８】
細胞に基づくアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（インビトロジェン）を製造業者により推奨されるように用いて、ＩＤＯのｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動のプラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。１セットの細胞をＴＤＯ発現プラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。トランスフェクション４８時間後、該細胞を１ウェルあたり６ｘ１０４細胞で９６ウェルに分注することができる。翌日、該ウェルを洗浄し、２０μｇ／ｍＬのトリプトファンを含有する新しい培地（フェノールレッドを含まれない）を阻害剤と一緒に加えることができる。該反応を５時間で停止し、上澄み液を除去し、酵素アッセイについて上記で記載されるようにキヌレニンについて分光光度的にアッセイを行うことができる。ＩＤＯ活性の最初の確認を行うために、化合物は、例えば、１００μＭの単一濃度で評価することができる。より多くの広範な用量漸増プロファイルを選択した化合物について収集することができる。
【０１９９】
薬力学的および薬物動態学的評価
薬力学的アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファンの両方の血清レベルの測定に基づくことができ、キヌレニン／トリプトファン比の算出は、基準のトリプトファンレベルとは別であるＩＤＯ活性の推定を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルは、ＨＰＬＣ分析によって調べることができ、血清化合物レベルはまた、適宜、同一のＨＰＬＣを流動して調べてもよい。
【０２００】
化合物は、マウスをＬＰＳで誘発し、続いて化合物のボーラス用量を血清キヌレニンレベルがプラトーになるまで投与することによって最初に評価することができる。As the キヌレニンプールが１０分以内の血清で半減期を急激に変化されるため、既存するキヌレニンがＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に与える影響を過度にマスクすることは予想されていない。各実験には、ＬＰＳに曝露させていないマウス（他のマウスの比較用に基準キヌレニンレベルを調べるため）および一組のＬＰＳ曝露マウス（ベヒクルのみを投薬）（ＩＤＯ活性の陽性コントロールを提供するため）を含ませることができる。各化合物は、最初に、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単一の高い腹腔内ボーラス用量でマウスで評価することができる。血液は、キヌレニンおよびトリプトファンレベル（薬力学的分析）のＨＰＬＣ分析用、ならびに化合物レベル（薬物動態学的解析）用に所定の時間間隔で採取することができる（例えば、化合物投与５、１５、３０分、１、２、４、６、８、および２４時間後に５０μＬの試料）。薬物動態学的データから、達成された化合物のピーク血清濃度を調べ、クリアランス速度を推定することができる。血清中の化合物のレベルをキヌレニン／トリプトファン比に対して様々な時点で比較することにより、インビボにおけるＩＤＯ阻害のための有効なＩＣ５０をおおまかに推定することができる。有効性を示す化合物は、１００％のＩＤＯ阻害をピーク濃度で達成する最大容量を調べるために評価することができる。
【０２０１】
製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームで例示される方法などの方法によって調製することができる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いられうる可能性のある技術を限定するものとされるものではない。異なる方法は、当業者にとって明らかありうる。また、合成における様々なステップは、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別のステップとしてこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管中で複数のステップを順番に実施することによって、あるいは中間体化合物を精製し、特徴付けすることなく複数のステップを行うことによって、並行して行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、さらに、当業者に周知である従来の化学を用いて改変することができる。本明細書に引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０２０２】
本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くについての記載は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書中で見出すことができる。ある変換は、保護基でマスクされた反応性官能基を必要としうる。これらの基の導入、除去、および反応条件に対する相対的な感受性の条件を提供する便利な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【０２０３】
スキーム１において、シクロヘキサノン化合物ＩＩを、標準的なホーナー・ワズワース・エモンス条件下においてホスホネート化合物ＩＩＩで処理して、対応する不飽和エステル化合物を得る。例えば、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを用いて触媒水素化し、続いて酸性条件下でケタール加水分解することにより、一般構造ＩＶのシクロアルカノン化合物を得る。化合物ＩＶをトリフルオロメタンスルホン酸無水物および有機塩基（例えば、２，６−ルチジン）で処理することにより、一般構造Ｖのビニルトリフレート化合物を得る。化合物Ｖをアリールボロン酸またはエステルＥ−Ｂ（ＯＲ）２と、好ましくは、スズキ条件下でカップリングさせて（Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照）、一般構造ＶＩのシクロアルケン化合物を得る。典型的には、この反応は、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ））を用いて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＮＭＰ）中の塩基（例えば、三塩基性リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液）とともに、該ハライド化合物およびボロン酸もしくはエステル化合物を約９０〜約９８℃に加熱することにより行う。異なる温度、溶媒、塩基、無水条件、触媒、ボロン酸誘導体、およびハライド代替物質（例えば、トリフレート）の使用に関するこの反応についての多くのバリエーションが有機／医薬化学の当業者に公知である。反応しやすいボロン酸誘導体のカップリングについての穏和な条件が報告されている。Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010)を参照。化合物ＶＩＩにおけるオレフィンの飽和を、水素雰囲気中においてＰｄ／Ｃで処理して行うことにより、一般構造ＶＩＩの化合物を該炭素環についてのシスおよびトランス異性体の混合物として得ることができる。該エステル化合物のさらなる置換を、強塩基（例えば、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）で処理し、続いて求電子剤Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩである）を加えて、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）による塩基性加水分解することにより達成して、一般構造ＶＩＩＩの化合物を得るができる。酸ＶＩＩＩを、当業者に周知の標準的な条件下で一般構造ＩＸのアミンとカップリングさせることにより、一般構造Ｉの化合物を得る。
スキーム１
【化１８】
2017538678.tif 000020
【０２０４】
スキーム２に示されるように、オレフィン化合物ＶＩは、ボラン化合物（例えば、カテコールボラン）で処理し、続いて過酸化水素で標準的な酸化ワークアップを行ってヒドロヨウ素化することにより、一般構造Ｘのヒドロキシル化化合物をほぼ異性体の混合物として得ることができる。次いで、化合物Ｘは、スキーム１で示される方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム２
【化１９】
2017538678.tif 000021
【０２０５】
スキーム３において、一般構造ＸＩの保護ピペリジノンのＮ−アルキル化を、一般構造ＩＩＩのハロアセテート化合物（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）で処理し、続いて該ケタール化合物を酸性加水分解することによって行うことにより、一般構造ＸＩＩのケトエステル化合物を得ることができる。上記に記載されるように、ビニルトリフレート形成により、一般構造ＸＩＩＩの化合物を得る。ビニルトリフレート化合物をＰｄ（０）（例えば、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ）の供給源の存在下でジボラン化合物（例えば、ビスピナコラトボラン）で処理して、一般構造ＸＩＶのビニルボロン酸エステルを得る。ハロゲン化アリールであるＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、上記に記載の標準的な条件でスズキカップリングを行うことにより、一般構造ＸＶの不飽和化合物を得る。一般構造ＸＶの化合物は、本明細書の上記に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。別の態様において、一般構造ＸＶの化合物を、最初にボラン化合物（例えば、カテコールボラン）で処理し、続いて過酸化水素で酸化ワークアップを行うことにより、一般構造ＸＶＩの化合物を得ることができ、この化合物は上記に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム３
【化２０】
2017538678.tif 000022
【０２０６】
スキーム４は、一般構造ＸＶＩＩＩの塩化アシル化合物を介したアミド形成を示す。一般構造ＸＶＩＩの酸化合物を塩素化試薬（例えば、シュウ酸クロリド）で処理して、所望の一般構造ＸＶＩＩＩの塩化アシル化合物を得る。一般構造ＸＶＩＩＩの化合物は、一般構造ＩＸのアミン化合物および有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）で処理することにより一般構造Ｉのアミド化合物に変換することができる。
スキーム４
【化２１】
2017538678.tif 000023
【０２０７】
スキーム５は、中間体ＸＸＸＩＩＩの絶対立体化学およびこれから生じる物質を制御する方法を示す。一般構造ＸＩＸの酸化合物を酸クロリド（例えば、塩化ピバロイル）で処理することにより、混合した無水物中間体が供される。別の管において、公知の立体化学の光学的に純粋なオキサゾリジノンおよび一般構造ＸＸを、強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理することにより脱プロトン化させた。これらの活性化した特定化合物を合わせて、該アシルオキサゾリジノン化合物ＸＸＩを形成させ、これをＮａＨＭＤＳなどの塩基により脱プロトン化した。得られたエノラート化合物のアルキル化は、新たに形成された中心で立体化学の予測可能な制御で進行して、一般構造ＸＸＩＩの物質を供する。不斉補助剤の除去は、光学的に活性なカルボン酸ＸＸＩＩＩを塩基性過酸化水素の溶液で処理することにより行う。この反応の歴史と範囲の総説については、D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Mathre.  J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (6), pp 1737-1739を参照のこと。一般構造ＸＩＩＩの酸は、本明細書に記載の方法によって本発明化合物（Ｉ）に変換することができる。
スキーム５
【化２２】
2017538678.tif 000024
【０２０８】
スキーム６において、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物は、スキーム１に記載の方法によって製造することができ、これを強力な還元条件下においてボロヒドリド化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理して、一般構造ＸＸＶのアルコール化合物を得ることができる。該アルコール化合物を活性化されたハロ置換ヘテロ芳香族の存在下において強塩基で処理して、一般構造ＸＸＶＩのエーテル化合物を得ることができる。あるいは、該アルコール化合物ＸＸＶをＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの標準的なミツノブ条件下で処理して、一般構造ＸＸＶＩのエーテル化合物を得ることができ、これを本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム６
【化２３】
2017538678.tif 000025
【０２０９】
スキーム７は、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物が還元アミン化により一般構造ＸＸＶＩＩのアミン化合物に変換することができる方法を示す。これは、アミン化合物、続いて還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で連続処理することにより達成することができる。化合物ＸＸＶＩＩのアミン化合物を熱的条件（例えば、ＤＭＦのような溶媒中で加熱）を介して、またはパラジウム触媒カップリング（ブッフワルドカップリング）を介してＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）に加えることにより、一般構造ＸＸＶＩＩＩのアミン化合物を得ることができる。続いて、一般構造ＸＸＶＩＩＩのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム７
【化２４】
2017538678.tif 000026
【０２１０】
スキーム８に示されるように、一般構造ＸＸＩＸのケトン化合物を、活性化された亜鉛金属の存在下で一般構造ＩＩＩのハロアセテート化合物で処理して、一般構造ＸＸＸの第三級アルコール化合物を得ることができる。続いて、一般構造ＸＸＸのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム８
【化２５】
2017538678.tif 000027
【０２１１】
スキーム９に示されるように、一般構造ＸＸＩＶのケトン化合物を金属化化合物Ｅ−Ｍ（式中、Ｍ＝Ｌｉ、ＮａまたはＫ）で処理し、ハロゲン化アリール化合物を、例えば、アルキルリチウム（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）で処理することにより生成して、、一般構造ＸＸＸＩの第三級アルコール化合物を生じることができる。一般構造ＸＸＸＩのエステル化合物は、本明細書に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム９
【化２６】
2017538678.tif 000028
【０２１２】
スキーム１０に示されるように、一般構造ＸＸＸＩＩのモノ保護ジアミン化合物は、スキーム３に記載の方法、続いて該カルバメート化合物を酸性または還元条件下での脱保護により一般構造ＸＸＸＩＩＩの化合物に変換することができる。一般構造ＸＸＸＩＩＩのアミン化合物をＥ−Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）およびパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）で処理して、一般構造ＸＸＸＩＶの化合物を得る。あるいは、一般構造ＸＸＸＩＩＩのアミン化合物をＮ−アルキル化に十分な塩基性条件下で化合物ＥＣＨ２Ｘで処理して、一般構造ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。一般構造ＸＸＸＩＶのエステル化合物は、本明細書に記載の方法によって一般構造Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム１０
【化２７】
2017538678.tif 000029
【０２１３】
下記の実施例は、例示として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供されるものであって、本発明の範囲を限定されるものとするものではない。略語および化学記号は、特に示されていない限り、それらの通常および慣用的な意味を有する。特に断りがなければ、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のスキームおよび他の方法を用いて、製造され、単離され、特徴付けられるか、あるいは、同一方法を用いて製造されてもよい。
【０２１４】
実施例の特徴付けまたは精製で用いられるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは、下記の方法を用いて行った：
【０２１５】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記の方法を用いる）：２％〜９８％ 溶媒Ｂの１．７分間の直線グラジエント；２２０ｎｍでＵＶ可視化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃に加熱）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水、０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル、０．０５％ ＴＦＡ。
【０２１６】
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでＵＶ。
【０２１７】
方法Ｃ：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ＭＧＩＩ，カラム：ＩＣ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ流速：８５．０ｍＬ／分，移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
【０２１８】
方法Ｄ：Ｂｅｒｇｅｒ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ，カラム：キラル ＩＣ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ，流速：２．０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ。
【０２１９】
方法Ｅ：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ＭＧＩＩ，カラム：ＩＣ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ 流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８２／１８ ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０．１％ ジエチルアミン，検出器波長：２２０ｎｍ。
【０２２０】
方法Ｆ：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ，カラム：キラル ＡＳ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ，流速：２．０ｍＬ／分，移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨｗ／０．１％ ジエチルアミン。
【０２２１】
方法Ｇ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；Ｓｔａｇｅ−１：カラム：キラル ＯＤ−Ｈ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ粒子；移動相：８２／１８ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
Ｓｔａｇｅ−２：キラル ＩＦ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；Ｓｔａｇｅ−１：カラム：キラル ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｓｔａｇｅ−２：カラム：キラル ＩＦ ２５０×４．６ｍｍＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分。Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２２】
方法Ｈ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；Ｓｔａｇｅ−１：カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
Ｓｔａｇｅ−２：キラル ＩＦ ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；Ｓｔａｇｅ−１：カラム：キラル ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｓｔａｇｅ−２：カラム：キラル ＩＦ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分。Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２３】
方法Ｉ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標） １ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ粒子；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ； カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標） １ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２４】
方法Ｊ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラル ＯＪ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラル ＯＪ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：９０／１０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２５】
方法Ｋ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｘセルロース−２ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２６】
方法Ｌ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２７】
方法Ｍ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラル ＡＤ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８７／１３ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２８】
方法Ｎ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＩＦ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＩＦ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２２９】
方法Ｏ：分取条件：Ｗａｔｅｒs ＳＦＣ１００−ＭＳ；カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ（ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）（Ｒ，Ｒ）ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ ５μｍに繋げた）；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ（ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）（Ｒ，Ｒ）ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ ５μｍに繋げた）； 移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２３０】
方法Ｐ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ１００−ＭＳ；カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２３１】
方法Ｑ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラル ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラル ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）２５０×４．６ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に相当する。
【０２３２】
方法Ｒ：Ｗａｔｅｒs Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記方法を用いる）；２％〜９８％ 溶媒Ｂで１．６分間の直線グラジエント；２２０ｎｍでＵＶ可視化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃まで加熱）；流速：１ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水，０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル，０．０５％ ＴＦＡ。
【０２３３】
実施例化合物の特徴付けで用いられるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に示されていない場合）は、ＪＥＯＬ（登録商標）またはＢｒｕｋｅｒ ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作）で取得した。
【０２３４】
スペクトラルデータは、化学シフト（多重度、水素数、Ｈｚにおけるカップリング定数）として記録し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルについての内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）と比較するか、または残りの溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈについて２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤについて３．３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮについて１．９４、ＣＨＣｌ３について７．２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２について５．３２ｐｐｍ）を標準とするｐｐｍ（δユニット）として記録する。ＮＭＲピークの記載で用いられる略語：「ａ」＝見掛け、「ｂｒ．ｓ．」＝広域一重項
【実施例】
【０２３５】
一般手順
一般手順Ａ：スズキクロスカップリング反応によるアリールシクロヘキセン化合物の製造
【化２８】
2017538678.tif 000030
１，４−ジオキサン（０．２５Ｍ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．０当量）、アリールボロン酸（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５当量）、ＫＢｒ（１．１当量）に、水（０．０２５Ｍ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５−１０ｍｏｌ％）を加えた。生じた反応混合物を８０℃に１６時間加熱し、それにより粗製反応混合物を濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望生成物を得た。
＊エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートは、１）Stocks, P.A.; et. al, Angew. Chem. Int. Et. (2007) v. 46, pp. 6278-6283.; 2) Barlind, J.G.; et. al,  J. Med. Chem. (2012) v. 55, pp. 10610-10629に概略される手順を用いて、市販品として入手可能な１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製することができる公知化合物である。
【０２３６】
一般手順Ｂ：水素化
【化２９】
2017538678.tif 000031
表示される溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨなど）中の不飽和出発物質の溶液を窒素でパージし、２０重量％ of the 表示される触媒（乾式活性Ｐｄ／Ｃ １０重量％、またはデグサＰｄ／Ｃ １０重量％、または１０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を加えた。該フラスコをラバー製セプタムで閉め、出発物質が完全に消失するまで（ＴＬＣ、および／またはＬＣ−ＭＳ、および／またはＮＭＲにより決定した）水素ガスで不均一混合物を通して泡立てた。完了後、反応混合物を窒素でパージし、セライト（登録商標）パッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望生成物を得た。
【０２３７】
一般手順Ｃ：ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化
【化３０】
2017538678.tif 000032
０℃でＴＨＦ（１．６Ｍ）中のＮａＯｔＢｕまたはＮａＨ（１．１当量）の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（１．１当量）を１時間かけて加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（１．５Ｍ）中の適当なケトン化合物（１．０当量）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温にゆっくり温め、９０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。
【０２３８】
一般手順Ｄ：ストライカー試薬によるα，β−不飽和エステル化合物の還元
【化３１】
2017538678.tif 000033
トルエン（０．５Ｍ）中のα，β−不飽和エステル化合物（１．０当量）の溶液に、［ＰＰｈ３ＣｕＨ］６（１ｍｏｌ％）およびｔＢｕＯＨ（１．１当量）を加えた。該溶液をアルゴンで５分間泡立て、ポリメチルヒドロシロキサン（用いられるａ，ｂ−不飽和エステルの各ｍｍｏｌについて１２５μＬ）を加えた。生じた反応混合物を室温でアルゴン下にて１４時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびジエチルエーテルを加えた。該不均一混合物を３時間攪拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
【０２３９】
一般手順Ｅ：エステル加水分解
【化３２】
2017538678.tif 000034
ＥｔＯＨ（１．０Ｍ）中のエステル化合物（１．０当量）の溶液に、同等体積のＬｉＯＨ水溶液（７．２５Ｍ）を加えた。反応混合液を激しく攪拌し、５０℃に１時間加熱し、続いて５０ｍＬの水で希釈し、５０℃に５時間さらに加熱した。反応混合液を氷浴で冷却し、３Ｍ ＨＣｌ溶液をゆっくり加えて酸性にした（ｐＨ〜１）。ＥｔＯＡｃを加え、該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のカルボン酸化合物を得て、さらに精製することなく用いた。
【０２４０】
一般手順Ｆ：アミド結合カップリング
【化３３】
2017538678.tif 000035
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中のカルボン酸（１．０当量）の攪拌溶液に、アニリン（１．５当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２当量）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．２当量）を加えた。生じた反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、３Ｍ ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層を分離し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
【０２４１】
一般手順Ｇ：エステル化合物へのアニリン付加
【化３４】
2017538678.tif 000036
０℃でＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のアニリン（２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．０当量，ＴＨＦ中で２Ｍ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、その後、該エステル化合物（１．０当量）を滴下して加えた。生じた反応混合物を室温で８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
【０２４２】
一般手順Ｈ：スズキクロスカップリング反応によるアリールシクロヘキセン化合物の製造
【化３５】
2017538678.tif 000037
エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．０当量）、ハロゲン化アリール（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５−１０ｍｏｌ％）に、１，４−ジオキサン／水（９：１，０．２Ｍ）を加えた。生じた反応混合物を窒素で脱気し、８５℃に２４時間加熱し、これにより該粗反応混合物を濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
＊エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートは、Barlind, J.G.; et. al,  J. Med. Chem. (2012) v. 55, pp. 10610-10629に概略される手順を用いて、市販品として入手可能な１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製することができる公知化合物である。
【０２４３】
一般手順Ｉ：レフォルマトスキー反応
【化３６】
2017538678.tif 000038
ＴＨＦ（１．０Ｍ）中の４−アリールシクロヘキサノン（１．０当量）および亜鉛末（１．２当量）の溶液に、ＴＨＦ中のα−ブロモエステル化合物（１．１〜１．５当量）を５分かけて加えた。生じた反応混合物を３−１２時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
【０２４４】
一般手順Ｊ：クロロアニリン形成
【化３７】
2017538678.tif 000039
ＨＯＡｃ（アニリンに対して２Ｍ）中のアニリン（１．０当量）の溶液に、クロロ塩化アセチル（１．０４当量）、続いてＮａＯＡｃ飽和溶液（アニリンに対して２Ｍ）および水（アニリンに対して）を加えた。生じたスラリーを室温で１０分間攪拌し、水を加えた。該懸濁液を濾過し、収集した該残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望生成物を得た。
【０２４５】
実施例１
シス−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化３８】
2017538678.tif 000040
製造１Ａ：エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシリデン）アセテート
【化３９】
2017538678.tif 000041
ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７２ｍＬ）中で懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（１２．５ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を室温に温めた。その時、該溶液は無色になった。該反応物を０℃に冷却し、４−フェニルシクロヘキサノン（１０ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下して加えた。添加後、該反応物を室温に温め、その後、該反応物は二層となった。１時間攪拌し続け、該溶媒を減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−３０％ ＥｔＯＡｃ）、製造１Ａを清澄な油状物として得た（１３．３ｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 2.79 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 3H). 
【０２４６】
製造１Ｂ：エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート
【化４０】
2017538678.tif 000042
トルエン（９１ｍＬ）中の製造１Ａ（１１．１ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）、［ＰＰｈ３ＣｕＨ］６（８９０ｍｇ，１ｍｏｌ％）、およびポリメチルヒドロシロキサン（５．６ｍＬ）を加えた。褐色の反応混合物を、室温でアルゴン雰囲気下にて１５時間激しく攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、該二層混合物を３時間激しく攪拌した。層を分離し、該水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−３０％ ＥｔＯＡｃ）、製造１Ｂを清澄な油状物として得た（１０．１ｇ，９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの１：１混合物) δ 7.38 - 7.09 (m, 10H), 4.19 - 4.09 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 8H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.22 - 1.06 (m, 2H). 
【０２４７】
実施例１：シス−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の製造１Ｂ（２４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−アミン（２５７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中の５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.24-8.21 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.9, 2.6, 0.3 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 8H). m/z 329.2 (M+H)+.
【０２４８】
実施例４
トランス−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４１】
2017538678.tif 000043
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、白色の固形物として所望生成物および第二の溶出異性体を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.25-8.22 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.9, 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 2.49 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 5H), 1.54 (qd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H). m/z 329.2 (M+H)+. 
【０２４９】
実施例５
シス−Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４２】
2017538678.tif 000044
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ，２４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリミジン−２−アミン（２５９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中の２５％〜７５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H). m/z 338.2 (M+H)+. 
【０２５０】
実施例６
シス−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４３】
2017538678.tif 000045
製造６Ａ：２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール
【化４４】
2017538678.tif 000046
２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（１３６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１４ｍｇ，１０重量％ Ｐｄ）をＨ２雰囲気下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で６時間攪拌した。生じた反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した（０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。δ 7.28 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.68-6.64 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 1.55 (d, J = 3.8 Hz, 6H).
【０２５１】
実施例６
シス−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
ＤＭＦ（５００μＬ）中の２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、製造６Ａ（１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて、製造１ＢおよびＦを用いる一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 8H), 1.56 (s, 6H). m/z 334.3 (M-H2O). 
【０２５２】
実施例８
トランス−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４５】
2017538678.tif 000047
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、白色の固形物として所望生成物および第二溶出の異性体を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 5H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.57 (s, 6H). m/z 334.3 (M-H2O). 
【０２５３】
実施例９
シス−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４６】
2017538678.tif 000048
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノフェニル）メタノール（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いる製造１ＢおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 3H), 1.84-1.57 (m, 8H). m/z 324.3 (M+H)+. 
【０２５４】
実施例１０
トランス−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４７】
2017538678.tif 000049
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、白色の固形物として所望生成物および第二溶出の異性体を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 5H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H). m/z 324.2 (M+H)+. 
【０２５５】
実施例１１
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４８】
2017538678.tif 000050
製造１ＢおよびＦを用いる一般手順Ｅを用いて調製した。一般手順Ｆでは、２００ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および１４０ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマー化合物を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ 7.45-7.50 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 7H), 7.14 (bs, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 7H) ppm. m/z 328.1 (M+H)+. 
【０２５６】
実施例１２
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化４９】
2017538678.tif 000051
該カラムからさらに溶出することにより、所望のトランス−ジアステレオマー化合物を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 1H), 2.46 (tt, J=12.2Hz, J=3.1Hz, 1H), 2.23 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 5H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.08-1.23 (m, 2H) ppm. m/z 328.1 (M+H)+. 
【０２５７】
実施例１３
シス−Ｎ−フェニル−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５０】
2017538678.tif 000052
一般手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。一般手順Ｆでは、２００ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および１０３ｍｇのアニリン化合物を用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマー化合物を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.9 (bs, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.43 (d, J=7.7Hz, 2H), 2.30 m (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 8H) ppm. m/z 294.2 (M+H)+.
【０２５８】
実施例１４
シス−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５１】
2017538678.tif 000053
一般手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。一般手順Ｆでは、１００ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および６８ｍｇの４−メトキシアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマー化合物を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.39-7.44 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.08 (bs, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 3H), 1.66-1.82 (m, 8H) ppm. m/z 324.2 (M+H)+.
【０２５９】
実施例１５
シス−Ｎ−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５２】
2017538678.tif 000054
一般手順Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。一般手順Ｆでは、１００ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（ジアステレオマーの混合物）、および７８ｍｇの４−メトキシ−３−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマー化合物を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41-7.47 (m, 1H), 7.10-7.34 (m, 6H), 6.86-5.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.64-1.81 (8H) ppm. m/z 342.2 (M+H)+.
【０２６０】
実施例１６
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５３】
2017538678.tif 000055
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.14 (m, 5H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 8H).
【０２６１】
実施例１７
シス−Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５４】
2017538678.tif 000056
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−メチルアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 8H).
【０２６２】
実施例１８
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５５】
2017538678.tif 000057
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た（３：２のシス：トランス）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.73 - 7.64 (m, 5H), 7.64 - 7.56 (m, 5H), 7.54 (s, 1.5H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 12.5H), 2.70 - 2.57 (m, 1.5H), 2.55 - 2.36 (m, 5.5H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 5H), 1.83 - 1.64 (m, 12H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H).
【０２６３】
実施例１９
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５６】
2017538678.tif 000058
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−トリフルオロメトキシアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た（４：１のシス：トランス）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.61 - 7.50 (m, 10H), 7.36 - 7.12 (m, 21H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.51 - 2.35 (m, 13H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.61 (m, 32H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).
【０２６４】
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５７】
2017538678.tif 000059
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテートおよび４−ブロモアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た（１：１のシス：トランス）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 6H), 7.23 - 7.11 (m, 8H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.35 (m, 4H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 5H), 1.81 - 1.63 (m, 8H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H).
【０２６５】
実施例２１
シス−Ｎ−（４−Ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化５８】
2017538678.tif 000060
（２−（４−フェニルシクロヘキシルを用いる製造１ＢおよびＦ）酢酸および４−ｔｅｒｔブチルアニリンを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 8H), 1.29 (s, 9H).
【０２６６】
実施例２２
シス−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化５９】
2017538678.tif 000061
（２−（４−フェニルシクロヘキシルを用いる製造１ＢおよびＦ）酢酸および３−フルオロ−４−クロロアニリンを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 1.88 - 1.63 (m, 8H).
【０２６７】
実施例２３
トランス−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化６０】
2017538678.tif 000062
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.04 (m, 7H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 5H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.32 - 1.09 (m, 2H).
【０２６８】
実施例２４
シス−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６１】
2017538678.tif 000063
２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸および５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを用いる製造１ＢおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体および白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.97-6.95 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 8H).
【０２６９】
実施例２５
トランス−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６２】
2017538678.tif 000064
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、第二溶出の異性体として所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 2H), 2.48 (tt, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 5H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H).
【０２７０】
実施例２６
シス−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６３】
2017538678.tif 000065
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−アミノビフェニルを用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体および白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.62 - 7.52 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 6H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H).
【０２７１】
実施例２７
トランス−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６４】
2017538678.tif 000066
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、第二溶出の異性体として所望生成物を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.64 - 7.49 (m, 6H), 7.47 - 7.26 (m, 7H), 7.19 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.54 - 1.52 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 4H).
【０２７２】
実施例２８
シス−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６５】
2017538678.tif 000067
エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（製造１Ｂ）および４−クロロ−２−フルオロアニリンを用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体および紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 5H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 0.99 (m, 1H).
【０２７３】
実施例２９
トランス−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化６６】
2017538678.tif 000068
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、第二溶出の異性体として所望生成物を赤色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.03 (m, 5H), 2.49 (tt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 12.0 Hz, 5H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H).
【０２７４】
実施例３３
２−（−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド
【化６７】
2017538678.tif 000069
製造３３Ａ：エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテート
【化６８】
2017538678.tif 000070
オーブンで乾燥させたフラスコ（フラスコ＃１）に、ＮａＨ（油中で６０％の分散物，１１．８ｇ，２９５ｍｍｏｌ）および１２０ｍＬのＴＨＦを加え、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（４６．９ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、ＮａＨ混合物に１時間かけて滴下して加えた。添加後、該反応物を室温で１時間攪拌する。
【０２７５】
分液フラスコに、３７．４７グラム（１９６．９ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンを、加熱しながら２５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を室温に冷まし、これを、１００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（油中で６０％の分散物，８．６７ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の０℃混合物を含む別のフラスコ（フラスコ＃２）に４５分かけて注意深く加えた。添加後、該混合物を清澄な溶液となるまで室温で２時間攪拌した。この溶液が清澄になったら、フラスコ＃１を０℃に冷却し、フラスコ＃２の内容物をカニューレにより加えた。添加後、該反応物を室温に温め、２時間またはＬＣＭＳにより出発物質が消耗するまで攪拌した。
【０２７６】
該反応物を、氷と水（１Ｌ）を慎重に加えながらクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５００ｍＬ）、有機層を合わせて、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、製造３３Ａを収率９７％で白色の固形物として得た。
【０２７７】
製造３３Ｂ：エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
【化６９】
2017538678.tif 000071
ＥｔＯＡｃ中の製造３３Ａ（９．７４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９７４ｇ，１０重量％）を加えた。反応溶液をＨ２ガスのバルーンでスパージし、水素雰囲気下で２日間攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで通常通り洗浄し、減圧下で濃縮して、製造３３Ｂを白色の結晶性固形物として定量的収率でジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７８】
製造３３Ｃ：エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
【化７０】
2017538678.tif 000072
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の製造３３Ｂ（３４．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２１．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（２００ｍＬ）で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、製造３３Ｃを清澄な油状物として得た。
【０２７９】
実施例３３：２−（−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド
製造３３Ｃおよび４−（メチルチオ）アニリンを用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％ ＣＨ２Ｃｌ２、続いてヘキサン中で２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を異性体の混合物として得た。m/z 370.2 (M+H)+.
【０２８０】
実施例３４
トランス−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド
【化７１】
2017538678.tif 000073
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 4H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.50 (dt, J = 23.0, 11.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 2H). m/z 370.2 (M+H)+.
【０２８１】
実施例３５
シス−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化７２】
2017538678.tif 000074
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２−（−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトアミド（実施例３３，１５４ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１９２ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、室温で３０分間攪拌した。次いで２Ｍ チオ硫酸ナトリウムを加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H) 1.94 - 1.45 (m, 8H). m/z 402.2 (M+H)+.
【０２８２】
実施例３６
シス−Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７３】
2017538678.tif 000075
エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル） シクロヘキシル）アセテート（製造３３Ｃ）および３−アミノベンゾニトリルを用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５−２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 11.1, 7.7, 4.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 2.85 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.48 (m, 8H). m/z 349.2 (M+H)+.
【０２８３】
実施例３７
トランス−Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７４】
2017538678.tif 000076
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.42 (dd, J = 13.6, 10.6 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 27.8, 12.7 Hz, 5H), 1.59 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 2H). m/z 349.2 (M+H)+.
【０２８４】
実施例３８
シス−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７５】
2017538678.tif 000077
製造３８Ａ：４−シクロプロピルアニリン：
【化７６】
2017538678.tif 000078
４−シクロプロピルフェニルボロン酸（０．５０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、空気中でアンモニア（水中で〜３０％，１５ｍＬ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は明るい青色に変化し、該混合物中の粘着性の固形物を削り落とすことにより反応フラスコの内側に分布させた。該混合物を１６時間攪拌し、その間に全ての固形物が消失した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、製造３８Ａを清澄な無色のフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 1.89 - 1.67 (m, 1 H), 1.58 (br s, 2 H), 0.84 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 0.62 - 0.56 (m, 2 H); m/z 134.1 (M+H)+.
【０２８５】
実施例３８：シス−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（７２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）および製造３８Ａ（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.22 - 7.11 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.63 - 2.54 (m, 1 H), 2.46 - 2.33 (m, 3 H), 1.92 - 1.81 (m, 1 H), 1.78 - 1.64 (m, 8 H), 1.02 - 0.82 (m, 2 H), 0.70 - 0.62 (m, 2 H).
【０２８６】
実施例３９
トランス−Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７７】
2017538678.tif 000079
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 - 7.08 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.47 - 2.38 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.05 - 1.83 (m, 6 H), 1.64 - 1.42 (m, 2 H), 1.33 - 1.08 (m, 2 H), 0.93 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.70 - 0.62 (m, 2 H).
【０２８７】
実施例４０
シス−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７８】
2017538678.tif 000080
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および３−フルオロ−４−クロロアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.41 (ddd, J = 11.2, 9.7, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 8H).
【０２８８】
実施例４１
シス−Ｎ−（４−Ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化７９】
2017538678.tif 000081
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−ｔｅｒｔブチルアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 8H), 1.28 (s, 9H).
【０２８９】
実施例４２
シス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８０】
2017538678.tif 000082
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および３，４−ジフルオロアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 8H).
【０２９０】
実施例４３
トランス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８１】
2017538678.tif 000083
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 5H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 2H).
【０２９１】
実施例４４
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８２】
2017538678.tif 000084
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−フルオロアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 8H).
【０２９２】
実施例４５
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８３】
2017538678.tif 000085
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 5H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H).
【０２９３】
実施例４６
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８４】
2017538678.tif 000086
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−シアノアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。４当量の４−シアノアニリンを用い、該反応を６０℃で１５時間実施した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 8H).
【０２９４】
実施例４７
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８５】
2017538678.tif 000087
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３２３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 8H). m/z 358.2 (M+H)+.
【０２９５】
実施例４８
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８６】
2017538678.tif 000088
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、白色の固形物として所望生成物および第二溶出の異性体を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 5H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H). m/z 358.2 (M+H)+.
【０２９６】
実施例４９
シス−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８７】
2017538678.tif 000089
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−アミノビフェニルを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体および白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.62 - 7.55 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 8H).
【０２９７】
実施例５０
シス−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８８】
2017538678.tif 000090
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−クロロ−２−フルオロアニリンを用いる製造３３ＣおよびＦを用いて、一般手順Ｅで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物として第一溶出の異性体を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 21.1, 8.7 Hz, 4H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 8H).
【０２９８】
実施例５１
トランス−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８９】
2017538678.tif 000091
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
【０２９９】
実施例５２
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９０】
2017538678.tif 000092
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−シアノフェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として一般手順Ｂを用いて水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 1.85 - 1.59 (m, 8H).
【０３００】
実施例５３
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９１】
2017538678.tif 000093
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−シアノフェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として一般手順Ｂを用いて水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４（４−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 8H).
【０３０１】
実施例５４
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９２】
2017538678.tif 000094
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート、４９３ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、１８５ｍｇ（５ｍｏｌ％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、４１７ｍｇのＫＢｒ（３．５ｍｍｏｌ）、および６８７ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、活性化させた１０重量％のＰｄ／ＣおよびＥｔＯＡｃを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、１２０ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）、および１１５ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマー化合物を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.45-7.50 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.16 (bs, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 3H), 1.62-1.80 (m, 8H) ppm. m/z 346.1 (M+H)+.
【０３０２】
実施例５５
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９３】
2017538678.tif 000095
該カラムからさらに溶出して、所望のトランス−ジアステレオマー化合物を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46-7.51 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 6.94-6.99 (m, 1H), 2.46 (tt, J=12.6Hz, J=3.5Hz, 1H), 2.28 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-2.00 (m, 5H), 1.49 (dq, J=12.9Hz, J=2.7Hz, 2H), 1.19 (dq, J=12.7Hz, J=2.5Hz, 2H) ppm. m/z 346.1 (M+H)+.
【０３０３】
実施例５６
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９４】
2017538678.tif 000096
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート、４９３ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、１８５ｍｇ（５ｍｏｌ％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、４１７ｍｇのＫＢｒ（３．５ｍｍｏｌ）、および６８７ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、活性化させた１０重量％のＰｄ／ＣおよびＥｔＯＡｃを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、１２０ｍｇの２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）、および１００ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.44-7.50 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 6.95-7.05 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 3H), 1.63-1.80 (m, 8H) ppm. m/z 330.2 (M+H)+.
【０３０４】
実施例５７
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９５】
2017538678.tif 000097
該カラムからさらに溶出して、所望のトランス−ジアステレオマー化合物を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.45-7.56 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 6.93-7.05 (m, 4H), 2.47 (tt, J=12.7Hz, J=3.5Hz, 1H), 2.27 (d, 6.6Hz, 2H), 1.86-2.10 (m, 5H), 1.49 (dq, J=13.1Hz, J=3.0Hz, 2H), 1.19 (dq, J=12.5, J=2.7Hz, 2H) ppm. m/z 330.2 (M+H)+.
【０３０５】
実施例５８
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９６】
2017538678.tif 000098
エチル ２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ａ、ＢおよびＧで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 8H).
【０３０６】
実施例５９
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９７】
2017538678.tif 000099
エチル ２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いて一般手順Ａ、ＢおよびＧで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.74-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.16-7.05 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 8H).
【０３０７】
実施例６０
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９８】
2017538678.tif 000100
エチル ２−（４−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ａ、ＢおよびＧで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 5H), 7.05-6.94 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 8H).
【０３０８】
実施例６１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化９９】
2017538678.tif 000101
製造６１Ａ：エチル ２−（４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート
【化１００】
2017538678.tif 000102
火炎乾燥させた丸底フラスコに、エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造３３Ｂ，１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２２ｍＬ，７．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で２０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加え、その後、該反応物は赤黒色に変化した。該溶液を０℃で１．５時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。該反応物を水（２０ｍＬ）を注意して加えてクエンチし、続いて塩化メチレンで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、製造６１Ａを黄色がかった橙色の油状物として得た（１．５ｇ，６５％）。
【０３０９】
製造６１Ｂ：エチル ２−（４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシル）アセテート
【化１０１】
2017538678.tif 000103
密封したチューブに、製造６１Ａ（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。続いて、該混合物を、窒素で泡立たせながら１５分間脱気し、次いで密封し、１１６℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、塩化メチレンで通常通りに洗浄し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、製造６１Ｂを得た（６３％）。
【０３１０】
実施例６１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
製造６１Ｂおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物およびジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 19.5, 8.4 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 0.6H), 2.45 - 2.36 (m, 2.5H), 2.26 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H), 2.01 - 1.82 (m, 2.3H), 1.80 - 1.62 (m, 3.9H), 1.56 - 1.42 (m, 0.9H), 1.21 - 1.11 (m, 0.9H).
【０３１１】
実施例６４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１０２】
2017538678.tif 000104
エチル ４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシルアセテート（製造６１Ｂ）および４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 19.3, 8.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 0.6H), 2.51 - 2.35 (m, 2.6H), 2.31 (d, J = 6.7 Hz, 0.8H), 1.92 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4.8H), 1.49 (qd, J = 13.0, 3.0 Hz, 0.6H), 1.17 (dd, J = 18.5, 7.2 Hz, 0.6H).
【０３１２】
実施例６５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１０３】
2017538678.tif 000105
エチル ４−（４−モルホリノフェニル）シクロヘキシルアセテート（製造６１Ｂ）および４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 20.1, 8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 3.86 (dt, J = 6.5, 3.5 Hz, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 4H), 2.65 - 2.48 (m, 0.7H), 2.48 - 2.32 (m, 2.6H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 0.7H), 2.00 - 1.83 (m, 1.8H), 1.82 - 1.60 (m, 5H), 1.58 - 1.41 (m, 0.6H), 1.18 (dt, J = 22.8, 11.5 Hz, 0.6H).
【０３１３】
実施例６７
２−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１０４】
2017538678.tif 000106
６７Ａ．エチル ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート
【化１０５】
2017538678.tif 000107
密封したチューブに、エチル ２−（４−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５．２６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１３ｍＬ）を加えた。続いて、該混合物を窒素を泡立てながら１５分間脱気し、密封し、１１６℃で１６時間加熱した。次いで、該混合物室温に冷まし、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、塩化メチレンで通常通り洗浄し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０−３０％ ＥｔＯＡｃ）、製造６７Ａを得た。
【０３１４】
実施例６７：２−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
エチル ２−（４−（４−（ジメチルアミノ） フェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造６７Ａ）および４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２、続いてヘキサン中で０−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を異性体の混合物として得た。m/z 371.3 (M+H)+.
【０３１５】
実施例６８
２−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１０６】
2017538678.tif 000108
エチル ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造６７Ａ）および４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２、続いてヘキサン中で０−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を異性体の混合物として得た。m/z 355.3 (M+H)+.
【０３１６】
実施例６９
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１０７】
2017538678.tif 000109
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.52 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 3H), 1.89 - 1.54 (m, 8H), 1.34 (dd, J = 6.1, 0.5 Hz, 6H). m/z 386.3 (M+H)+.
【０３１７】
実施例７０
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１０８】
2017538678.tif 000110
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 5H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 6H), 1.31 - 1.12 (m, 2H). m/z 386.3 (M+H)+.
【０３１８】
実施例７１
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−isoプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１０９】
2017538678.tif 000111
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.51 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.44 (m, 1H), 2.41 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.87 - 1.48 (m, 8H), 1.35 (t, J = 5.2 Hz, 6H). m/z 370.3 (M+H)+.
【０３１９】
実施例７２
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−イソプロポキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１１０】
2017538678.tif 000112
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 6.98 (m, 5H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.8, 10.4 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.33 (t, J = 5.1 Hz, 6H), 1.29 - 1.12 (m, 2H). m/z 370.3 (M+H)+.
【０３２０】
実施例７３
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１１】
2017538678.tif 000113
実施例７３を一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−エトキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 1.73 (ddd, J = 21.7, 13.6, 9.0 Hz, 8H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z 356.2 (M+H)+.
【０３２１】
実施例７４
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１２】
2017538678.tif 000114
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.74 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 19.4, 13.2 Hz, 5H), 1.57 - 1.29 (m, 5H), 1.26 - 1.08 (m, 2H). m/z 356.2 (M+H)+.
【０３２２】
実施例７５
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１３】
2017538678.tif 000115
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ボロン酸を用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−（メチルスルホニル）−フェニル））シクロヘキシルアセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.6, 6.2, 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (br s, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.14 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.92 (br s, 1H), 1.67 (dd, J = 19.9, 9.2 Hz, 5H). m/z 406.1 (M+H)+.
【０３２３】
実施例７６
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１４】
2017538678.tif 000116
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.50 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.57 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 (ddd, J = 22.7, 20.2, 18.6 Hz, 5H), 1.52 (qd, J = 12.9, 2.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.10 (m, 2H). m/z 406.2 (M+H)+.
【０３２４】
実施例７７
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１５】
2017538678.tif 000117
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸を用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル））シクロヘキシルアセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５−５５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。390.2 m/z (M+H)+.
【０３２５】
実施例７８
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１６】
2017538678.tif 000118
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。390.2 m/z (M+H)+.
【０３２６】
実施例７９
シス−４−（−４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸
【化１１７】
2017538678.tif 000119
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンゾエートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物を第一溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌することによって取り除いた。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 8H). m/z 372.1 (M+H)+.
【０３２７】
実施例８０
トランス−４−（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸
【化１１８】
2017538678.tif 000120
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート。該生成物は、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて、一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンゾエートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第二溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌することによって取り除いた。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 11.1 Hz, 5H), 1.58 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 14.0 Hz, 2H). m/z 372.2 (M+H)+.
【０３２８】
実施例８１
シス−４−（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド、または
トランス−４−（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
実施例７３は、一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。
【化１１９】
2017538678.tif 000121
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のシス−もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム水溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 8H). m/z 371.2 (M+H)+.
【０３２９】
実施例８２
シス−４−（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド、または
トランス−４−（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１２０】
2017538678.tif 000122
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のシス−もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム水溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。m/z 371.2 (M+H)+.
【０３３０】
実施例８３
シス−４−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド、または
トランス−４−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１２１】
2017538678.tif 000123
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物は、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンゾエートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、該生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第一溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって酸化合物に切断した。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸を得た。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のシス−もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム水溶液（３６μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.37 (br s, 1H), 2.14 - 1.51 (m, 8H). m/z 355.2 (M+H)+.
【０３３１】
実施例８４
シス−４−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド、または
トランス−４−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１２２】
2017538678.tif 000124
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）ベンゾエートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、該生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第二溶出の異性体として得た。該エステル化合物を１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることにより取り除いた。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−、もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸を得た。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のシス−もしくはトランス−４−（−４−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム水溶液（３６μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。m/z 355.3 (M+H)+.
【０３３２】
実施例８６
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２３】
2017538678.tif 000125
８６Ａ．エチル ２−（４’−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート
【化１２４】
2017538678.tif 000126
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（９４９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（７４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３９３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ａで調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％〜５％ ＥｔＯＡｃ）を用いて調製して、所望生成物を清澄な油状物として得た。エチル ２−（４’−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート（４９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、溶媒としてのＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ，５０ｍｇ，１０重量％）を用いて一般手順Ｂで水素化し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシスおよびトランス生成混合物を清澄な油状物として得た。
【０３３３】
実施例８６：シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造８６Ａ）（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 8H). m/z 403.2 (M+H)+.
【０３３４】
実施例８７
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２５】
2017538678.tif 000127
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.48 (tt, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.02-1.88 (m, 5H), 1.49 (qd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H). m/z 403.2 (M+H)+.
【０３３５】
実施例８８
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２６】
2017538678.tif 000128
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造８６Ａ）（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.54-7.45 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 5H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 2H). m/z 396.2 (M+H)+.
【０３３６】
実施例８９
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２７】
2017538678.tif 000129
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 8H). m/z 396.2 (M+H)+.
【０３３７】
実施例９０
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２８】
2017538678.tif 000130
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造８６Ａ）（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 8H). m/z 412.2 (M+H)+.
【０３３８】
実施例９１
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２９】
2017538678.tif 000131
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 2.48 (tt, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 5H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H). m/z 412.2 (M+H)+.
【０３３９】
実施例９２
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミドまたは
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１３０】
2017538678.tif 000132
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−エトキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−エトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.98 - 6.72 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 1.72 (dt, J = 18.6, 12.8 Hz, 8H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z 372.2 (M+H)+.
【０３４０】
実施例９３
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３１】
2017538678.tif 000133
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.45 (m, 5H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 18.3, 11.4 Hz, 8H). m/z 353.2 (M+H)+.
【０３４１】
実施例９４
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３２】
2017538678.tif 000134
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (dt, J = 15.6, 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 2.53 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 5H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.06 (m, 2H). m/z 353.2 (M+H)+.
【０３４２】
実施例９５
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３３】
2017538678.tif 000135
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 6.7, 3.7, 1.6 Hz, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 2.67 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 9H). m/z 337.2 (M+H)+.
【０３４３】
実施例９６
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３４】
2017538678.tif 000136
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 2.53 (ddd, J = 12.3, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 5H), 1.70 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (dt, J = 25.1, 9.8 Hz, 2H). m/z 337.2 (M+H)+.
【０３４４】
実施例９７
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３５】
2017538678.tif 000137
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で６０−７５％ メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 10.5, 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 1.85 - 1.62 (m, 8H). m/z 344.3 (M+H)+.
【０３４５】
実施例９８
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−シアノフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１３６】
2017538678.tif 000138
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.57 (m, 4H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 15.6, 9.3, 7.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 1.66 - 1.43 (m, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 2H). m/z 344.2 (M+H)+.
【０３４６】
実施例９９
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル） シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１３７】
2017538678.tif 000139
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オンを用いた。（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０５２４４８からのＢｕｅｒｌｉ，Ｒｏｌａｎｄ（２０１０年５月１４日）、「ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としての縮合ピラジン化合物の製造」）。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリン。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で６０−７５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.77 - 1.59 (m, 7H). m/z 425.3 (M+H)+.
【０３４７】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、混合物を得た。該混合物をアセトンから再結晶化させた。該固形物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で７５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 25.7, 7.5 Hz, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 17.1, 9.2 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 7H), 1.51 (dt, J = 22.9, 11.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.09 (m, 2H). m/z 425.3 (M+H)+.
【０３４８】
実施例１００
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１３８】
2017538678.tif 000140
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オンを用いた。（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０５２４４８からのＢｕｅｒｌｉ，Ｒｏｌａｎｄ（２０１０年５月１４日）、「ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としての縮合ピラジン化合物の製造」。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で７５−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.46 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.72 (d, J = 6.0 Hz, 7H). m/z  409.3 (M+H)+.
【０３４９】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 7H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.09 (m, 2H). m/z 409.3 (M+H)+.
【０３５０】
実施例１０１
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド、または
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１３９】
2017538678.tif 000141
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オンを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で７５−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 4H), 2.00 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 6H). m/z 416.3 (M+H)+.
【０３５１】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 7.77 (q, J = 9.1 Hz, 4H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.32 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.28 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.46 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 14.1 Hz, 2H). m/z 416.3 (M+H)+.
【０３５２】
実施例１０２
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４０】
2017538678.tif 000142
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.45 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 8H). m/z 346.2 (M+H)+.
【０３５３】
実施例１０３
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４１】
2017538678.tif 000143
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 14.0, 8.2, 1.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 20.5, 8.6 Hz, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 3H), 1.33 - 1.11 (m, 2H). m/z 346.1 (M+H)+.
【０３５４】
実施例１０４
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４２】
2017538678.tif 000144
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。m/z 330.2 (M+H)+.
【０３５５】
実施例１０５
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４３】
2017538678.tif 000145
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 2.50 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.35 - 1.08 (m, 2H). m/z 330.2 (M+H)+.
【０３５６】
実施例１０６
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４４】
2017538678.tif 000146
一般手順Ｈ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いた一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物を第一溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることにより取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 8H).
【０３５７】
実施例１０７
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４５】
2017538678.tif 000147
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｇおよびエステル加水分解を用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第二溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).
【０３５８】
実施例１０８
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４６】
2017538678.tif 000148
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｇおよびエステル加水分解を用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第一溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.60 (m, 8H).
【０３５９】
実施例１０９
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４７】
2017538678.tif 000149
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｇおよびエステル加水分解を用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第二溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 2.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 5H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H).
【０３６０】
実施例１１０
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４８】
2017538678.tif 000150
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｇおよびエステル加水分解を用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第一溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 8H).
【０３６１】
実施例１１１
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１４９】
2017538678.tif 000151
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｇおよびエステル加水分解を用いて調製した。一般手順Ｈでは、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモベンゾエートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル ３−カルボキシベンゾエート）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物のｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を第二溶出の異性体として得た。該エステル化合物は、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中に溶解させ、１５時間攪拌させることによって取り除いた。該反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 5H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 12.7 Hz, 2H).
【０３６２】
実施例１１２
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５０】
2017538678.tif 000152
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のシス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１０６）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, アミド回転異性体) δ 7.96 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 6H), 7.71 - 7.63 (m, 5H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.92 - 1.61 (m, 16H).
【０３６３】
実施例１１３
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５１】
2017538678.tif 000153
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１０７）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 2.58 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 5H), 1.58 (dd, J = 22.7, 12.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 2H).
【０３６４】
実施例１１４
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５２】
2017538678.tif 000154
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のシス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１０８）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.96 - 1.65 (m, 8H).
【０３６５】
実施例１１５
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５３】
2017538678.tif 000155
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１０９）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, アミド回転異性体) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.02 - 1.85 (m, 10H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 4H).
【０３６６】
実施例１１６
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５４】
2017538678.tif 000156
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のシス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１１０）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.97 - 1.65 (m, 8H).
【０３６７】
実施例１１７
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５５】
2017538678.tif 000157
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−カルボキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例１１１）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌し、その後、水酸化アンモニウム溶液（４０μＬ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 5H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 3H).
【０３６８】
実施例１１８
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５６】
2017538678.tif 000158
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 6.97 (m, 7H), 2.92 (s, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 8H). m/z 346.2 (M+H)+.
【０３６９】
実施例１１９
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５７】
2017538678.tif 000159
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 6.97 (m, 7H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 8H). m/z 330.2 (M+H)+.
【０３７０】
実施例１２０
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５８】
2017538678.tif 000160
４−（３−メトキシフェニルシクロヘキシル）酢酸および４−クロロアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 8H).
【０３７１】
実施例１２１
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１５９】
2017538678.tif 000161
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s,14H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 2H).
【０３７２】
実施例１２２
シス−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６０】
2017538678.tif 000162
２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−クロロ−３−フルオロアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 8H).
【０３７３】
実施例１２３
トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６１】
2017538678.tif 000163
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.7 -6.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.0 -1.87 (m, 5H), 1.59-1.43 (m, 2H), 1.32-1.07 (m, 2H).
【０３７４】
実施例１２４
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６２】
2017538678.tif 000164
２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−シアノアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.71-7.64 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 8H).
【０３７５】
実施例１２５
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６３】
2017538678.tif 000165
２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.56-7.38 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 8H).
【０３７６】
実施例１２６
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６４】
2017538678.tif 000166
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.46 (tt, J = 12.0, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 13.3 Hz, 5H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).
【０３７７】
実施例１２７
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６５】
2017538678.tif 000167
２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−クロロアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.55-7.46 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 3H), 1.82-1.55 (m, 8H).
【０３７８】
実施例１２８
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６６】
2017538678.tif 000168
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の 異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.92 (tt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.79-1.38 (m, 5H).
【０３７９】
実施例１２９
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６７】
2017538678.tif 000169
２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−シアノアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.77-7.64 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.87-1.54 (m, 8H).
【０３８０】
実施例１３０
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６８】
2017538678.tif 000170
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 2H), 6.92 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.92 (tt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.81-1.38 (m, 5H).
【０３８１】
実施例１３１
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１６９】
2017538678.tif 000171
２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ａ、Ｂ、ＥおよびＦで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.62-7.53 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 8H).
【０３８２】
実施例１３２
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７０】
2017538678.tif 000172
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.55 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.3 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 12.2, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.95-1.56 (m, 6H), 1.49 (dt, J = 14.5, 11.2 Hz, 2H).
【０３８３】
実施例１３３
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７１】
2017538678.tif 000173
製造１３３Ａ：エチル ２−（４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化１７２】
2017538678.tif 000174
１，４−ジオキサン中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（３１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（４８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃に１６時間加熱し、該反応混合物を濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を黄色の油状物として得た（２３２ｍｇ，９２％）。エチル ２−（４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１３ｍｇ，１０重量％ Ｐｄ）を用いて一般手順Ｂで水素化し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望のシスおよびトランス生成混合物を黄色の油状物として得た。
【０３８４】
製造１３３Ｂ：エチル ２−（４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化１７３】
2017538678.tif 000175
１，４−ジオキサン中の製造１３３Ａ（３１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（４８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃に１６時間加熱し、該反応混合物を濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を黄色の油状物として得た。エチル ２−（４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１３ｍｇ，１０重量％ Ｐｄ）を用いて一般手順Ｂで水素化し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、製造１３３Ｂをシスおよびトランス異性体の混合物として黄色の油状物として得た。
【０３８５】
実施例１３３：シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 3.00 (tt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H). m/z 335.1 (M+H)+.
【０３８６】
実施例１３６
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７４】
2017538678.tif 000176
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。m/z 335.1 (M+H)+.
【０３８７】
実施例１３７
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−チアゾール）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７５】
2017538678.tif 000177
エチル ２−（４−（２−チアゾール）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ａ、ＢおよびＧで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−８０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。m/z 335.1 (M+H)+.
【０３８８】
実施例１３８
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−チアゾール）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７６】
2017538678.tif 000178
前記実施例におけるカラムをさらに溶出して、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), m/z 335.1 (M+H)+.
【０３８９】
実施例１３９
シス−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−（２−チアゾールe）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７７】
2017538678.tif 000179
エチル ２−（４−（２−チアゾール）シクロヘキシル）アセテートおよび３−フルオロ−４−クロロアニリンを用いた一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−８０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。m/z 353.1 (M+H)+.
【０３９０】
実施例１４０
トランス−Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−（４−（２−チアゾール）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７８】
2017538678.tif 000180
前記実施例におけるカラムをさらに溶出して、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 2H). LC/MS 2.92 min, m/z 353.1 (M+H)+.
【０３９１】
実施例１４１
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７９】
2017538678.tif 000181
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、３−ブロモピリジンおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ デグサＰｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用い、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの1:1混合物) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 3H), 7.60 - 7.42 (m, 6H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 5H), 1.85 - 1.64 (m, 8H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H).
【０３９２】
実施例１４２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１８０】
2017538678.tif 000182
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、３−ブロモピリジンおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ デグサＰｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用い、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの5:2混合物) δ 8.52 (s, 5H), 8.49 - 8.40 (m, 9H), 7.59 - 7.42 (m, 21H), 7.35 - 7.18 (m, 21H), 2.69 (s, 5H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 15H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.05 - 1.87 (m, 10H), 1.85 - 1.62 (m, 40H), 1.57 - 1.46 (m, 4H), 1.31 - 1.16 (m, 4H).
【０３９３】
実施例１４３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１８１】
2017538678.tif 000183
一般手順Ｈ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、３−ブロモピリジンおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを用いた。該生成物を、１０％ デグサＰｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（３−ピリジル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用い、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの2:1混合物) δ 8.51 (s, 2H), 8.49 - 8.41 (m, 4H), 7.74 - 7.64 (m, 6H), 7.64 - 7.57 (m, 6H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 7H), 2.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 33.9, 17.2 Hz, 5H), 1.86 - 1.45 (m, 18H), 1.33 - 1.14 (m, 2H).
【０３９４】
実施例１４４
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オン
【化１８２】
2017538678.tif 000184
オーブン乾燥バイアルにおいて、ＮａＨ（１９２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、ピラゾール（４３６ｍｇ）を加え、該反応物を１０分間攪拌した。この後、４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル トルエン−ｐ−スルホネート（１ｇ）（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2251-2255 (2002)）を加え、該バイアルに蓋をし、６０℃に３時間加熱した。該反応物を、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に入れ、１６時間攪拌した。反応混合液を２．５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。該有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ピラゾール化合物が混入した所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 1H), 2.59 - 2.15 (m, 8H).
【０３９５】
実施例１４５
シス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１８３】
2017538678.tif 000185
一般手順Ｃ、ＤおよびＧにより調製した。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オンをオレフィン化し、続いて改変することなく一般手順ＣおよびＤで還元した。該所望生成物は、エチル ２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた一般手順Ｇによって生成し、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望化合物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.22 (tt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (ddd, J = 14.8, 11.9, 4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.55 (m, 4H).
【０３９６】
実施例１４６
トランス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１８４】
2017538678.tif 000186
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 2H).
【０３９７】
実施例１４７
シス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８５】
2017538678.tif 000187
一般手順Ｃ、ＤおよびＧにより調製した。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オンをオレフィン化し、続いて改変することなく一般手順ＣおよびＤを用いて還元した。該所望生成物は、エチル ２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇで生成し、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望化合物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H).
【０３９８】
実施例１４８
トランス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８６】
2017538678.tif 000188
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (s, 1H), 6.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 175 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 2H).
【０３９９】
実施例１４９
シス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化１８７】
2017538678.tif 000189
一般手順Ｃ、ＤおよびＧにより調製した。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オンをオレフィン化し、続いて改変することなく一般手順ＣおよびＤを用いて還元した。該所望生成物は、エチル ２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｇにより生成し、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望化合物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).
【０４００】
実施例１５０
トランス−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化１８８】
2017538678.tif 000190
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.71 - 7.58 (m, 4H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
【０４０１】
実施例１５１
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１８９】
2017538678.tif 000191
一般手順Ｈ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のボロン酸エステル、６６１ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモピリジン、１９６ｍｇ（５モル％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および１．０８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）、および１０２ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ジエチルエーテル中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス−ジアステレオマーとし、第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.48-8.51 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.23 (bs, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 2.49 (tt, J=12.1Hz, J=3.3Hz, 1H), 2.28 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-2.03 (m, 5H), 1.45-1.68 (m, 2H), 1.13-1.27 (m, 2H) ppm. m/z 329.1(M+H)+.
【０４０２】
実施例１５２
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１９０】
2017538678.tif 000192
前記カラムからさらに溶出して、所望のシス−ジアステレオマーを第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.47-8.52 (m, 2H), 7.99 (bs, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.66-1.80 (m, 7H), 1.55-1.65 (m, 2H) ppm. m/z 329.1 (M+H)+.
【０４０３】
実施例１５３
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１９１】
2017538678.tif 000193
一般手順Ｈ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のボロン酸エステル、６６１ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモピリジン、１９６ｍｇ（５モル％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および１．０８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）、および８９ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ジエチルエーテル中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス−ジアステレオマーとして第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.47-8.51 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 2.48 (tt, J=12.3 Hz, J=3.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J=6.7Hz, 2H), 1.88-2.04 (m, 5H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.14-1.27 (m, 2H) ppm. m/z 313.2 (M+H)+.
【０４０４】
実施例１５４
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１９２】
2017538678.tif 000194
前記カラムからさらに溶出することにより、所望のシス−ジアステレオマーを第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.47-8.51 (m, 2H), 8.34 (bs, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.96-7.03 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.55-1.81 (m, 9H) ppm. m/z 313.2 (M+H)+.
【０４０５】
実施例１５５
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１９３】
2017538678.tif 000195
一般手順Ｈ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のボロン酸エステル化合物、６６１ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモピリジン、１９６ｍｇ（５モル％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、および１．０８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル ２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（ジアステレオマーの混合物）、および９５ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ジエチルエーテル中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス−ジアステレオマーとして第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.48-8.51 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.11-.715 (m, 2H), 2.48 (tt, J=12.0Hz, J=3.2Hz, 1H), 2.33 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.89-2.04 (m, 6H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H) ppm. m/z 320.2 (M+H)+.
【０４０６】
実施例１５６
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１９４】
2017538678.tif 000196
前記カラムからさらに溶出することにより、所望のシス−ジアステレオマーを第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.48-8.52 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.56-1.82 (m, 9H) ppm. m/z 320.2 (M+H)+.
【０４０７】
実施例１５７
シス−２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１９５】
2017538678.tif 000197
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 23.7, 12.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 1.78 (t, J = 16.3 Hz, 5H), 1.64 - 1.19 (m, 4H). m/z 392.2 (M+H)+.
【０４０８】
実施例１５８
シス−２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１９６】
2017538678.tif 000198
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 20.5, 8.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 18.1, 14.8 Hz, 5H), 1.61 - 1.18 (m, 4H). m/z 376.2 (M+H)+.
【０４０９】
実施例１５９
シス−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、または
トランス−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１９７】
2017538678.tif 000199
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 12.3, 9.2, 2.1 Hz, 2H), 2.85 (dt, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.27 (m, 3H), 1.69 (ddd, J = 24.3, 23.5, 12.7 Hz, 8H). m/z 380.2 (M+H)+.
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 2.78 (tt, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.49 (qd, J = 12.9, 2.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 2H). m/z 380.2 (M+H)+.
【０４１０】
実施例１６０
シス−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、または
トランス−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
（相対的な立体化学は調べなかった）
【化１９８】
2017538678.tif 000200
一般手順Ａ、ＢおよびＧを用いて調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 26.4, 18.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.94 (m, 4H), 2.87 (ddd, J = 14.4, 10.0, 4.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 8H). m/z 364.2 (M+H)+.
【０４１１】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 6H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 2H). m/z 364.2 (M+H)+.
【０４１２】
実施例１６１
シス−２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１９９】
2017538678.tif 000201
一般手順Ａ、ＢおよびＧから調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.53 - 2.33 (m, 3H), 1.87 - 1.61 (m, 8H). m/z 380.2 (M+H)+.
【０４１３】
実施例１６２
トランス−２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化２００】
2017538678.tif 000202
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。m/z 380.2 (M+H)+.
【０４１４】
実施例１６３
シス−２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０１】
2017538678.tif 000203
一般手順Ａ、ＢおよびＧから調製した。一般手順Ａでは、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた。該生成物を、１０％ Ｐｄ／Ｃを触媒とし、酢酸を溶媒として用いて一般手順Ｂで水素化した。一般手順Ｇでは、エチル ２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０−５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 2.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 1.85 - 1.48 (m, 8H). m/z 364.2 (M+H)+.
【０４１５】
実施例１６４
トランス−２−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０２】
2017538678.tif 000204
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 6.84 (m, 4H), 2.60 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 5H), 1.47 (tt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 2H). m/z 364.2 (M+H)+.
【０４１６】
実施例１６５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２０３】
2017538678.tif 000205
製造１６５Ａ：エチル ２−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート
【化２０４】
2017538678.tif 000206
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（８００μＬ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（６３３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（４０８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（２６２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ａで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な油状物として得た。エチル ２−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセテート（２９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、溶媒としてＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％ Ｐｄ，２９．０ｍｇ）を用いて一般手順Ｂで水素化し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、製造１６５Ａをシスおよびトランス異性体の混合物として清澄な油状物として得た。
【０４１７】
実施例１６５：Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の製造１６５Ａ（５９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス：トランスのジアステレオマーの１．５：１混合物として白色の固形物として得た。シス異性体：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.66-6.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 8H).トランス異性体：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.66-6.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.91-1.85 (m, 6H) 1.55-1.44 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H). m/z 367.2 (M+H)+.
【０４１８】
実施例１６７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２０５】
2017538678.tif 000207
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造１６５Ａ）（５９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス：トランスのジアステレオマーの１．５：１混合物として白色の固形物として得た。シス異性体：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 8H). トランス異性体: 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.83 (m, 6H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H). m/z 360.2 (M+H)+.
【０４１９】
実施例１６８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２０６】
2017538678.tif 000208
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（製造１６５Ａ）（５９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス：トランスのジアステレオマーの１．５：１混合物として白色の固形物として得た。シス異性体：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 8H). トランス異性体：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.84 (m, 6H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H). m/z 376.2 (M+H)+.
【０４２０】
実施例１６９
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２０７】
2017538678.tif 000209
２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−クロロアニリンを５５℃で加熱しながら用いて一般手順Ｆで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 8H). 
【０４２１】
実施例１７０
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２０８】
2017538678.tif 000210
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 5H), 1.46 (qd, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 1.15 (tt, J = 9.0, 3.6 Hz, 2H). 
【０４２２】
実施例１７１
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル） アセトアミド
【化２０９】
2017538678.tif 000211
２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−シアノアニリンを５５℃で加熱しながら用いて一般手順Ｆで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 8H). 
【０４２３】
実施例１７２
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２１０】
2017538678.tif 000212
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 5H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.23 - 1.08 (m, 4H). 
【０４２４】
実施例１７３
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２１１】
2017538678.tif 000213
２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸および４−フルオロアニリンを５５℃で加熱しながら用いて、一般手順Ｆで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として白色の固形物として用いた。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 8H). 
【０４２５】
実施例１７４
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２１２】
2017538678.tif 000214
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.41 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 (ddd, J = 16.8, 12.3, 3.2 Hz, 5H), 1.47 (qd, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H). 
【０４２６】
実施例１７５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルシクロブチル）アセトアミド
（ジアステレオマー混合物）
【化２１３】
2017538678.tif 000215
一般手順Ｃ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、５．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）の３−フェニルシクロブタノン、９．２ｇ（４１ｍｍｏｌ）のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート、および２．０４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の６０％ 水素化ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、４００ｍｇの２−（４−フェニルシクロブチル）酢酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）、および４０７ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43-7.50 (m, 2.0H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 0.3H), 3.39-3.50 (m, 0.7H), 2.70-2.90 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 0.7H), 1.84-1.94 (m, 1.3H) ppm. m/z 284.1 (M+H)+.
【０４２７】
実施例１７６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−フェニルシクロブチル）アセトアミド
（ジアステレオマー混合物）
【化２１４】
2017538678.tif 000216
一般手順Ｃ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、５．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）の３−フェニルシクロブタノン、９．２ｇ（４１ｍｍｏｌ）のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート、および２．０４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の６０％ 水素化ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、４００ｍｇの２−（４−フェニルシクロブチル）酢酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）、および４６７ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43-7.50 (m, 2.0H), 7.12-7.35 (m, 8H), 3.61-3.71 (m, 0.3H), 3.40-3.50 (m, 0.7H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 0.7H), 1.83-1.94 (m, 1.3H) ppm. m/z 300.1 (M+H)+.
【０４２８】
実施例１７７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（３−フェニルシクロブチル）アセトアミド
（ジアステレオマー混合物）
【化２１５】
2017538678.tif 000217
一般手順Ｃ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、５．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）の３−フェニルシクロブタノン、９．２ｇ（４１ｍｍｏｌ）のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート、および２．０４ｇ（５１ｍｍｏｌ）の６０％ 水素化ナトリウムを用いた。一般手順Ｂでは、１０重量％ Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを溶媒として用いた。一般手順Ｇでは、４００ｍｇの２−（４−フェニルシクロブチル）酢酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）、および４３２ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.81 (bs, 0.3H), 7.75 (bs, 0.7H), 7.64-7.70 (m, 2.0H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 0.3H), 3.40-3.50 (m, 0.7H), 2.60-2.88 (m, 3H), 2.53 (d, J=7.3Hz, 1.3H), 2.40-2.49 (m, 0.7H), 2.20-2.29 (m, 0.7H), 1.83-1.93 (m, 1.3H) ppm. m/z 391.1 (M+H)+.
【０４２９】
実施例１７８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（３Ｒ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化２１６】
2017538678.tif 000218
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＲ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップで調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、次いで一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロペンチル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いる一般手順Ｇを用い、単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.33 - 7.15 (m, 14H), 7.12 (s, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 5H), 1.91 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H).
【０４３０】
実施例１７９
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（３Ｒ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化２１７】
2017538678.tif 000219
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＲ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップ過程で調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、続いて一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロペニル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ｇを用いた後、単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.14 (m, 10H), 7.10 (s, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 2H).
【０４３１】
実施例１８０
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（３Ｒ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド
【化２１８】
2017538678.tif 000220
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＲ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップ過程で調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロペンチル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｇを用いた後、単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.56 (m, 8H), 7.34 - 7.13 (m, 12H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 1.95 (m, 5H), 1.89 - 1.65 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 2H).
【０４３２】
実施例１８１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（３Ｓ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド
【化２１９】
2017538678.tif 000221
【０４３３】
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＳ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップ過程で調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロペンチル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇを用いた後に単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.33 - 7.15 (m, 14H), 7.12 (s, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 5H), 1.91 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H).
【０４３４】
実施例１８２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（３Ｓ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド
【化２２０】
2017538678.tif 000222
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＳ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップ過程で調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロペンチル）アセテートおよび４−フルオロアニリンを用いて一般手順Ｇを用いた後に単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.14 (m, 10H), 7.10 (s, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 2H).
【０４３５】
実施例１８３
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（３Ｓ）−３−フェニルシクロペンチル）アセトアミド
【化２２１】
2017538678.tif 000223
シクロペンタノンおよびフェニルボロン酸とＳ−ＢＩＮＡＰをリガンドとして用いてＨａｙａｓｈｉ（J. Am. Chem. Soc., 120:5579-5580 (1998)）の手順で開始する４ステップ過程で調製した。該ケトン化合物を一般手順Ｃにかけ、一般手順Ｂに従ってＭｅＯＨ中の１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化した。該所望生成物を、エチル ２−（（３Ｒ）−２−フェニルシクロフェニル）アセテートおよび４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｇを用いた後に単離した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％−６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の結晶性生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.56 (m, 8H), 7.34 - 7.13 (m, 12H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 1.95 (m, 5H), 1.89 - 1.65 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 2H).
【０４３６】
実施例１８４
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２２】
2017538678.tif 000224
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびエチル ブロモジフルオロアセテートを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体が最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出して、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル シス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および５１ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 8H) ppm. m/z 371.2 (M+H)+.
【０４３７】
実施例１８５
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２３】
2017538678.tif 000225
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびエチル ブロモジフルオロアセテートを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出して、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル シス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および５５ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.18-7.26 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.78-2.02 (m, 8H) ppm. m/z 378.1 (M+H)+.
【０４３８】
実施例１８６
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２４】
2017538678.tif 000226
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびエチル ブロモジフルオロアセテートを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル シス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および４８ｍｇの４−フルオロアニリンを得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.79-2.02 (m, 8H) ppm. m/z 364.1 (M+H)+.
【０４３９】
実施例１８７
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２５】
2017538678.tif 000227
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびエチル ブロモジフルオロアセテートを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル トランス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および５１ｍｇの４−シアノアニリンを得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ ppm. m/z 8.46 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 1.64-1.73 (m, 2H)ppm. m/z 371.2 (M+H)+.
【０４４０】
実施例１８８
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２６】
2017538678.tif 000228
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモジフルオロ酢酸エチルを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル トランス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および５５ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.50-1.55 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 2H) ppm. m/z 378.1 (M+H)+.
【０４４１】
実施例１８９
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２７】
2017538678.tif 000229
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモジフルオロ酢酸エチルを用いた。エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を得た。一般手順Ｇでは、５０ｍｇのエチル トランス−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および４８ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H) ppm. m/z 364.1 (M+H)+.
【０４４２】
実施例１９０
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２８】
2017538678.tif 000230
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル トランス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および８５ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.06 (bs, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, 2H), 3.55 (bs, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.49 (tt, J=12.2Hz, J=3.4Hz, 1H), 1.83-2.01 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.54 (dt, J=13.2Hz, J=3.8Hz, 2H) ppm. m/z 328.2(M+H)+.
【０４４３】
実施例１９１
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２２９】
2017538678.tif 000231
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル トランス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および９７ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.17 (bs, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 7H), 3.43 (bs, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.49 (tt, J=11.9Hz, J=3.3Hz, 1H), 1.82-2.00 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.55 (dt, J=13.1Hz, J=3.7Hz, 2H) ppm. m/z 344.1 (M+H)+.
【０４４４】
実施例１９２
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２３０】
2017538678.tif 000232
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に抽出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル トランス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および９０ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をトランス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.59 (bs, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.51 (tt, J=11.2Hz, J=4.5Hz, 1H), 1.76-2.00 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H) ppm. m/z 335.2 (M+H)+.
【０４４５】
実施例１９３
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２３１】
2017538678.tif 000233
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および８５ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.28 (bs, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.35 (bs, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 4H) ppm. m/z 328.2 (M+H)+.
【０４４６】
実施例１９４
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２３２】
2017538678.tif 000234
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および９７ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.34 (bs, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.17-7.24 (m, 3H), 3.12 (bs, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.55-1.73 (m, 4H) ppm. m/z 344.1 (M+H)+.
【０４４７】
実施例１９５
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２３３】
2017538678.tif 000235
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の４−フェニルシクロヘキサノンおよびブロモ酢酸エチルを用いた。２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのトランス異性体を最初に溶出した（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）。該カラムをさらに溶出することにより、２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテートのシス異性体を得た。一般手順Ｇでは、１００ｍｇのエチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アセテート、および９０ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (bs, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (bs, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 4H) ppm. m/z 335.2 (M+H)+.
【０４４８】
実施例１９６
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２３４】
2017538678.tif 000236
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇの４−フェニルシクロヘキサノンおよび１．０５ｇのメチル ２−ブロモプロパノエートを用いた。一般手順Ｇでは、８０ｍｇのメチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート、および１１９ｍｇの４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス−ジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.17 (bs, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 3H), 3.17 (bs, 1H), 2.90 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.48-1.74 (m, 4H), 1.35 (d, J=7.2Hz, 3H) ppm. m/z 358.1 (M+H)+.
【０４４９】
実施例１９７
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２３５】
2017538678.tif 000237
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇの４−フェニルシクロヘキサノンおよび１．０５ｇのメチル ２−ブロモプロパノエートを用いた。一般手順Ｇでは、８０ｍｇのメチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート、および１０３ｍｇの４−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス−ジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.89 (q, J=7.1Hz, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.47-1.75 (m, 4H), 1.35 (d, J=7.1Hz, 3H) ppm. m/z 342.2 (M+H)+.
【０４５０】
実施例１９８
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２３６】
2017538678.tif 000238
一般手順ＩおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｉでは、１．０ｇの４−フェニルシクロヘキサノンおよび１．０５ｇのメチル ２−ブロモプロパノエートを用いた。一般手順Ｇでは、８０ｍｇのメチル シス−２−（１−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート、および１１０ｍｇの４−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス−ジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.73 (bs, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 2.98 (q, J=7.2Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.48-1.78 (m, 4H), 1.36 (d, J=7.2 Hz, 3H) ppm. m/z 349.2 (M+H)+.
【０４５１】
実施例２０１
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２３７】
2017538678.tif 000239
製造２０１Ａ：エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート
【化２３８】
2017538678.tif 000240
０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（６９１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ溶液（２．７５ｍＬ，１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。生じた黄色の溶液を０℃で５分間攪拌し、ＭｅＩ（３９０ｍｇ，１７１μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス：トランスのジアステレオマーの１：２混合として黄色の油状物として得た。
【０４５２】
実施例２０１：シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−プロパンアミド
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の製造２０１Ａ（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（６００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.67 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.79-1.56 (m, 10H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 363.3 (M+H)+.
【０４５３】
実施例２０２
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２３９】
2017538678.tif 000241
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 5H). m/z 363.3 (M+H)+.
【０４５４】
実施例２０３
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４０】
2017538678.tif 000242
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（６００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (ddd, J = 9.5, 5.0, 2.6 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 356.2 (M+H)+.
【０４５５】
実施例２０４
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４１】
2017538678.tif 000243
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（５８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（２００μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 8H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 372.2 (M+H)+.
【０４５６】
実施例２０５
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４２】
2017538678.tif 000244
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより afforded所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H). m/z 372.2 (M+H)+.
【０４５７】
実施例２０６
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４３】
2017538678.tif 000245
製造２０６Ａ：エチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート
【化２４４】
2017538678.tif 000246
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセテート（２６６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ，１Ｍ／ＴＨＦ）の溶液を加えた。生じた黄色の反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ＭｅＩ（１５６ｍｇ，６８μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシス：トランスのジアステレオマーの１：１混合物として、黄色の油状物として得た。
【０４５８】
実施例２０６：シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の製造２０６Ａ（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１００μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.29 (dt, J = 16.8, 8.0 Hz, 5H), 7.22-7.18 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 333.2 (M+H)+.
【０４５９】
実施例２０７
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４５】
2017538678.tif 000247
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.10 (m, 1H). m/z 333.2 (M+H)+.
【０４６０】
実施例２０８
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４６】
2017538678.tif 000248
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１００μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 326.3 (M+H)+.
【０４６１】
実施例２０９
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４７】
2017538678.tif 000249
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.54-7.48 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 2.47 (tt, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24-1.11 (m, 2H). m/z 326.2 (M+H)+.
【０４６２】
実施例２１０
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４８】
2017538678.tif 000250
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル ２−（４−フェニルシクロヘキシル）プロパノエート（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１００μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 8H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). m/z 342.2 (M+H)+.
【０４６３】
実施例２１１
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化２４９】
2017538678.tif 000251
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.53-7.49 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 4H), 2.47 (tt, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 2.11 (quintet, J = 7.3 Hz, 1H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.11 (m, 2H). m/z 342.3 (M+H)+.
【０４６４】
実施例２１２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２５０】
2017538678.tif 000252
エチル ２−（４−シクロヘキサノン）アセテートから３ステップで調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−シクロヘキサノン）アセトアミドは、エチル ２−（４−シクロヘキサノン）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇにより調製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−シクロヘキサノン）アセトアミドの攪拌溶液に、臭化フェニルマグネシウムを加えて、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（フェニル）−４’−（ヒドロキシ）シクロヘキシル）アセトアミドを生成した。該第３級アルコール化合物を三フッ化ジアミノ硫黄、続いてｍＣＰＢＡで処理して、所望生成物を単一ジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.11 (m, 9H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.39 (m, 3H).
【０４６５】
実施例２１３
シス−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（シクロヘキシル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２５１】
2017538678.tif 000253
製造２１３Ａ：エチル ２−（［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）アセテート
【化２５２】
2017538678.tif 000254
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−オン（１．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチル ホスホノアセテート（２．４７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１．０６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃで調製した。生じた粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を油状物として得た。該不飽和エステル化合物（２．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，１０重量％ Ｐｄ）を用いて一般手順Ｂで還元した。該粗エステル化合物は、Ｅｔ２Ｏを用いてシリカに通して濾過し、そのまま使用した。
【０４６６】
実施例２１３：シス−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（シクロヘキシル）シクロヘキシル）アセトアミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の製造２１３Ａ（２５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（２５５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.65 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.57-1.35 (m, 10H), 1.26-1.09 (m, 6H), 0.93-0.83 (m, 2H). m/z 334.2 (M+H)+.
【０４６７】
実施例２１５
２−シス（（１，４）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化２５３】
2017538678.tif 000255
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル ２−（［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）アセテート（２５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.66-7.61 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 4H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 8H), 1.26-1.06 (m, 5H), 0.93-0.84 (m, 2H). m/z 336.3 (M+H)+.
【０４６８】
実施例２１６
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（シクロヘキシル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２５４】
2017538678.tif 000256
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）アセテート（２５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（２５５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２Ｍ／ＴＨＦ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 5H), 0.93-0.84 (m, 2H). m/z 334.1 (M+H)+.
【０４６９】
実施例２１７
エチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
【化２５５】
2017538678.tif 000257
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．７６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ａで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た（１．０２ｇ，９４％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.80 (m, 1 H), 6.77 - 6.63 (m, 1 H), 6.00 - 5.81 (m, 3 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 3 H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.38-2.15 (m, 1 H), 1.96 - 1.75 (m, 2 H), 1.50 - 1.39 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
【０４７０】
実施例２１８
エチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化２５６】
2017538678.tif 000258
酢酸中のエチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．０２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）および湿ったＰｄ／Ｃ（３．７５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂで調製した。該所望生成物を１．５：１のジアステレオマー混合物中で得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.79 - 6.60 (m, 4.6 H), 5.91 (s, 3 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 3.5 H), 2.58 - 2.44 (m, 1 H), 2.44 - 2.40 (m, 2.4 H), 2.35 - 2.26 (m, 1.4 H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 1.5 H), 1.87 (d, J = 11.1 Hz, 3.7 H), 1.76 - 1.55 (m, 7.8 H), 1.55 - 1.35 (m, 1.6 H), 1.34 - 1.20 (m, 5.3 H), 1.21 - 1.05 (m, 1.2 H).
【０４７１】
実施例２１９
シス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化２５７】
2017538678.tif 000259
エチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（２６３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.76 - 6.67 (m, 3 H), 5.92 (s, 2 H), 2.58 - 2.51 (m, 1 H), 2.46 - 2.34 (m, 3 H), 1.78 - 1.56 (m, 8 H); m/z 372.2 (M+H)+.
【０４７２】
実施例２２０
トランス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化２５８】
2017538678.tif 000260
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 - 7.20 (m, 3 H), 6.75 - 6.63 (m, 3 H), 5.92 (s, 2 H), 2.45 - 2.35 (m, 1 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.00 - 1.84 (m, 5 H), 1.55 - 1.41 (m, 2 H), 1.35 - 1.12 (m, 2 H); m/z 372.2 (M+H)+.
【０４７３】
実施例２２１
シス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化２５９】
2017538678.tif 000261
エチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および４−シアノアニリン（２４３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70 - 7.67 (m, 2 H), 7.62 - 7.58 (m, 3 H), 6.75 - 6.73 (m, 2 H), 6.69 - 6.67 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 2.57 - 2.55 (m, 1 H), 2.53 - 2.48 (m, 2 H), 2.43 - 2.40 (m, 1 H), 1.77 - 1.61 (m, 6 H), 1.35 - 1.21 (m, 2 H); m/z  438.3 (M+H)+.
【０４７４】
実施例２２２
トランス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化２６０】
2017538678.tif 000262
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.72 - 7.66 (m, 3 H), 7.62 - 7.58 (m, 2 H), 6.74 - 6.67 (m, 2 H), 6.65 - 6.62 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 2.43 - 2.39 (m, 1 H), 2.37 - 2.30 (m, 2 H), 1.99 - 1.83 (m, 5 H), 1.49 - 1.41 (m, 2 H), 1.34 - 1.15 (m, 2 H); m/z 438.3 (M+H)+.
【０４７５】
実施例２２３
シス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６１】
2017538678.tif 000263
エチル ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．１９５ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.79 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 4.9, 9.0 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.68 - 6.65 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 2.56 - 2.50 (m, 1 H), 2.45 - 2.36 (m, 3 H), 1.72 - 1.57 (m, 8 H); m/z 356.2 (M+H)+.
【０４７６】
実施例２２４
トランス−２−（（１，４）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６２】
2017538678.tif 000264
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2 H), 6.73-6.63 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 2.45-2.36 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.98-1.86 (m, 5 H), 1.53-1.01 (m, 2 H), 1.23-1.13 (m, 2 H); m/z 356.2 (M+H)+.
【０４７７】
実施例２２５
エチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
【化２６３】
2017538678.tif 000265
（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ボロン酸（１．００ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）および（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．３０５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ａで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な無色の油状物（１．３４ｇ，９９％）として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.36 - 7.29 (m, 1 H), 7.10 - 7.02 (m, 2 H), 7.02 - 6.92 (m, 1 H), 5.99 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.22 - 4.05 (m, 2 H), 2.47 - 2.36 (m, 2 H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.23 - 2.07 (m, 1 H), 2.01 - 1.85 (m, 2 H), 1.53 - 1.35 (m, 1 H), 1.33 - 1.22 (m, 3 H); m/z 325.2 (M+H)+.
【０４７８】
実施例２２６
エチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート
【化２６４】
2017538678.tif 000266
酢酸中のエチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１．３４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）および湿ったＰｄ／Ｃ（４．４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂで調製した。所望生成物を１．５：１のジアステレオマー混合物中で淡黄色の油状物（１．０１ｇ，収率７５％）として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.97 - 6.86 (m, 7.5 H), 4.17 - 4.10 (m, 5 H), 2.60 - 2.53 (m, 1.2 H), 2.49 - 2.44 (m, 1.4 H), 2.43 - 2.39 (m, 2 H), 1.93 - 1.79 (m, 5.4 H), 1.73 - 1.54 (m, 12 H), 1.50 - 1.39 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 8 H), 1.20 - 1.05 (m, 2 H).
【０４７９】
実施例２２７
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２６５】
2017538678.tif 000267
エチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（０．２５８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 6.98 - 6.91 (m, 3 H), 2.66 - 2.59 (m, 1 H), 2.49 - 2.37 (m, 3 H), 1.83 - 1.59 (m, 8 H).
【０４８０】
実施例２２８
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２６６】
2017538678.tif 000268
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3 H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.01 - 6.92 (m, 1 H), 6.90 - 6.86 (m, 2 H), 2.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.02 - 1.82 (m, 5 H), 1.53 - 1.37 (m, 2 H), 1.23 - 1.12 (m, 2 H).
【０４８１】
実施例２２９
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２６７】
2017538678.tif 000269
エチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−シアノアニリン（０．２４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.48 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.98 - 6.85 (m, 3 H), 2.57 (br. s., 1 H), 2.53 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.47 - 2.40 (m, 1 H), 1.76 - 1.59 (m, 8 H).
【０４８２】
実施例２３０
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２６８】
2017538678.tif 000270
【０４８３】
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.92 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.95 - 6.93 (m, 1 H), 6.89 - 6.85 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.99 - 1.85 (m, 5 H), 1.52 - 1.38 (m, 2 H), 1.19 (q, J = 12.6 Hz, 2 H).
【０４８４】
実施例２３１
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２６９】
2017538678.tif 000271
エチル ２−（４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセテート（０．３３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．１９１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.55 (br s, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.01 - 6.90 (m, 5 H), 2.64 - 2.58 (m, 1 H), 2.46 - 2.38 (m, 3 H), 1.75 - 1.53 (m, 8 H).
【０４８５】
実施例２３２
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（１，４）−４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２７０】
2017538678.tif 000272
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 (dd, J = 4.8, 9.1 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.96 - 6.94 (m, 1 H), 6.90 - 6.86 (m, 2 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.09 - 1.86 (m, 5 H), 1.45 (q, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.25 - 1.13 (m, 2 H).
【０４８６】
実施例２３３
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化２７１】
2017538678.tif 000273
ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（２．８２ｇ，２５ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（３．０６ｇ，２４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＯＡｃ（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）を用いて一般手順Ｊで調製した。生成物を白色の固形物として得た。
【０４８７】
実施例２３４
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２７２】
2017538678.tif 000274
ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（２．８２ｇ，２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（２．６７ｇ，２４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＯＡｃ（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）を用いて一般手順Ｊで調製した。生成物を白色の固形物として得た。
【０４８８】
実施例２３５
２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド
【化２７３】
2017538678.tif 000275
ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（２．８２ｇ，２５ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（２．６７ｇ，２４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＯＡｃ（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）を用いて一般手順Ｊで調製した。生成物を白色の固形物として得た。
【０４８９】
実施例２３６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２７４】
2017538678.tif 000276
ＰｈＭｅ（２００μＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。生じたスラリーをシリカの小さいプラグに通して濾過し、さらなる量のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.40 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H). m/z 359.2 (M+H)+.
【０４９０】
実施例２３７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２７５】
2017538678.tif 000277
ＰｈＭｅ（２００μＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。生じたスラリーをシリカの小さいプラグに通して濾過し、さらなる量のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3):δ 9.22 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 2H), 2.52 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.80 (td, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H). m/z 350.2 (M+H)+.
【０４９１】
実施例２３８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２７６】
2017538678.tif 000278
ＰｈＭｅ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（２０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および４−フェニルピペリジン（３２３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ，５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た（３０８ｍｇ，９４％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H). m/z 329.2 (M+H)+.
【０４９２】
実施例２３９
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２７７】
2017538678.tif 000279
ＰｈＭｅ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド（１９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および４−フェニルピペリジン（３２３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ，５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た（３０６ｍｇ，９６％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.58 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H). m/z 320.2 (M+H)+.
【０４９３】
実施例２４０
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２７８】
2017538678.tif 000280
ＰｈＭｅ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１８８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および４−フェニルピペリジン（３２３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ，５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H). m/z 313.2 (M+H)+.
【０４９４】
実施例２４１
シス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２７９】
2017538678.tif 000281
中間体２４１Ａ：
【化２８０】
2017538678.tif 000282
エチル ２−（４−プロピルシクロヘキシリデン）アセテート：ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（３．１０ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該溶液を室温に加温した。該反応物を０℃に冷却し、４−プロピル−シクロヘキサノン（２．００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液を滴下して加えた。該反応物を室温に温め、１時間攪拌し、その後、該反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、該粗α，β−不飽和エステル化合物をさらに精製することなく使用した。
【０４９５】
中間体２４１Ｂ：
【化２８１】
2017538678.tif 000283
エチル ２−（４−プロピルシクロヘキシル）アセテート：エタノール（３０ｍＬ）中の該粗α、β−不飽和エステル化合物（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ デグサ型（１．５ｇ）を加えた。生じた混合物を水素で５分間泡立て、その後、水素雰囲気をバルーンで維持した。反応液を１５時間攪拌し、その後、水素雰囲気をアルゴンで泡立てて取り除き、該反応物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。該セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な油状物として得た（２．６ｇ，８６％  ２ステップ）。
【０４９６】
実施例２４１：シス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
エチル ２−（４−プロピルシクロヘキシル）アセテートおよび３，４−ジフルオロアニリンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。LC/MS tr 3.42分、 m/z 296.2 (M+H+).
【０４９７】
実施例２４２
トランス−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２８２】
2017538678.tif 000284
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。LC/MS tr 3.37分、 m/z 296.3 (M+H+).
【０４９８】
実施例２４３
メチル ４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２８３】
2017538678.tif 000285
一般手順ＣおよびＧ、ならびに水素化およびエステル化を用いて調製した。一般手順Ｃでは、４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸および２．１当量のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた。該生成物を、下記の手順を用いて水素化した：メタノール中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５．７２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（３２７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＨ２ガスのバルーンでスパージし、水素雰囲気下で２日間終夜攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物をワックス状の黒色固形物として得た（４．８５ｇ，８４％）。この生成物を３−クロロアニリンを用いる一般手順Ｇにかけ、これを下記の手順を用いてメチルエステル化合物に変換した：メタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１．２３ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。この溶液を１６時間還流させ、室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ〜８に処理した。該溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で１５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をオフホワイト色の固形物として得た（４６７ｍｇ，３９％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.47-7.28 (m, 2 H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.58 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.11-1.89 (m, 3 H), 1.72-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.26 (m, 2H); m/z 310.1 (M+H+).
【０４９９】
実施例２４４
シス−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２８４】
2017538678.tif 000286
一般手順Ｃ、ＤおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−オンを用いた。該生成物を、一般手順Ｄを用いて水素化した。方法Ｇでは、メチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 2.45-2.29 (m, 3 H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 2 H), 1.61-1.48 (m, 4 H), 1.18-0.93 (m, 3 H), 0.86 (s, 9H); m/z 308.2 (M+H+).
【０５００】
実施例２４５
トランス−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２８５】
2017538678.tif 000287
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.51-7.41 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.20 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 11.5 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 5 H), 0.83 (s, 9H); m/z 308.2 (M+H+).
【０５０１】
実施例２４６
シス−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２８６】
2017538678.tif 000288
一般手順Ｃ、ＤおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン−１−オンを用いた。該生成物を、一般手順Ｄを用いて水素化した。方法Ｇでは、メチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロ−３−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.64 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.10 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 2.46-2.27 (m, 3 H), 1.69 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.63-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.95 (m, 3 H), 0.85 (s, 9H); m/z 326.2 (M+H+).
【０５０２】
実施例２４７
トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２８７】
2017538678.tif 000289
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.63 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (ddd, J = 8.7, 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 2.20 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 3 H), 1.15-0.86 (m, 5 H), 0.83 (s, 9 H); m/z 326.2 (M+H+).
【０５０３】
実施例２４８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド
【化２８８】
2017538678.tif 000290
一般手順ＣおよびＧを用いて調製した。一般手順Ｃでは、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オンを用いた。該生成物を、下記の方法を用いて水素化した：メタノール（１１０ｍＬ）中のメチル ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）アセテート（６．２２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ デグサ型（７００ｍｇ，１０重量％）を加えた。反応混合液をＨ２ガスでスパージし、続いてＨ２雰囲気で７時間攪拌した。該混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物を清澄な油状物として得た。方法Ｇでは、メチル ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセテートおよび４−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.50-7.39 (m, 2 H), 7.33-7.23 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.18-1.94 (m, 3 H), 1.93-1.53 (m, 4 H), 1.42-1.23 (m, 2H); m/z 288.1 (M+H+).
【０５０４】
実施例２４９
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２８９】
2017538678.tif 000291
一般手順Ｃ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。一般手順Ｃでは、４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸を用いた。該生成物を、下記の手順を用いて水素化した：メタノール中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５．７２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（３２７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＨ２ガスのバルーンでスパージし、Ｈ２ガスの雰囲気下で２日間終夜攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物をワックス状の黒色固形物として得た（４．８５ｇ，８４％）。この生成物を、４−クロロアニリンを用いて一般手順Ｇにかけた。一般手順Ｆでは、４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた。ワインレブアミドである４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを、下記の手順で第３級アルコール化合物に変換した：ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（２４０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．０Ｍ，０．６４ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を冷却しながら２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でゆっくりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、純粋なシス−ジアステレオマーを第一溶出の生成物として得た（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）。次に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のシス−２−（４−アセチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（８．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．０Ｍ，０．６４ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.85-1.46 (m, 6 H), 1.37-1.13 (m, 9H); m/z 310.1 (M+H+).
【０５０５】
実施例２５０
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２９０】
2017538678.tif 000292
中間体ケトンであるシス−２−（４−アセチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミドを上記に記載されるように調製し、下記の手順によって所望生成物に変換した：０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス−２−（４−アセチルシクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（２．０Ｍ，０．２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温に加温し、２時間攪拌し、３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、水および食塩水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 2 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.77-1.43 (m, 9 H), 1.38-1.11 (m, 3H); m/z 372.2 (M+H+).
【０５０６】
実施例２５１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２９１】
2017538678.tif 000293
４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸を上記に記載されるように調製し、下記の手順を用いてメチルエステル化合物に変換した：ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中の４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．３４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、続いてシリカゲルを加えた。生じたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、メチルエステル化合物を得た。該粗生成混合物を下記の手順を用いて第一級アルコール化合物に還元した：ジエチルエーテル（１．３ ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）中のメチル ４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を３回にわけて０℃で３０分かけて加えた。該混合物を室温に温め、３時間攪拌し、該溶液は攪拌できないゲルを形成した。該反応物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、続いて１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。該水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、該有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜９０％ ＥｔＯＡｃ）、１．３：１混合物のジアステレオマーを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 6.8 Hz, 1.4 H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 0.90 H), 2.32 (d, J = 7.4 Hz, 1.1 H), 2.24-2.17 (m, 1.4 H), 1.95-1.76 (m, 2 H), 1.74-1.52 (m, 3.1 H), 1.52-1.35 (m, 3.1 H), 1.03 (q, J = 9.0 Hz, 1.7H); m/z 282.1 (M+H+).
【０５０７】
実施例２５２
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２９２】
2017538678.tif 000294
２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０６０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｆで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１．２：１混合物中で得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.28 -7.09 (m, 5 H), 5.75 (s, 1 H), 2.79-2.65 (m, 1 H), 2.65-2.53 (m, 0.31 H), 2.51-2.38 (m, 1.2 H), 2.28-2.23 (m, 0.38 H), 2.11-2.00 (m, 1.81 H), 1.90-1.85 (m, 4.43 H), 1.68-1.45 (m, 3.14 H), 1.20-1.01 (m, 1.74 H), 0.91-0.69 (m, 2.04 H), 0.62-0.43 (m, 1.9H); m/z 259.2 (M+H+).
【０５０８】
実施例２５３
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２９３】
2017538678.tif 000295
２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０９０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｆで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１．１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.36-7.13 (m, 11 H), 5.41 (s, 2 H), 4.30-4.17 (m, 2.2 H), 2.64-2.47 (m, 1.2 H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.43-2.25 (m, 1.94 H), 2.25-2.18 (m, 1.6 H), 2.04-1.94 (m, 4.2 H), 1.94-1.83 (m, 5.9 H), 1.79-1.40 (m, 19.4 H), 1.40-1.30 (m, 4.1 H), 1.21-1.02 (m, 2.2 H), 0.93-0.81 (m, 1.3H); m/z 286.2 (M+H+).
【０５０９】
実施例２５４
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
【化２９４】
2017538678.tif 000296
２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０８０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｆで調製した。。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１．３：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.13 (m, 5 H), 5.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.86-3.74 (m, 1 H), 2.62-2.60 (m, 0.35 H), 2.46 (tt, J = 12.2, 3.1 Hz, 0.52 H), 2.40-2.17 (m, 1.27 H), 2.12-2.04 (m, 1.12 H), 1.91 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 4.6 H), 1.86-1.03 (m, 14H); m/z 300.2 (M+H+).
【０５１０】
実施例２５５
２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【化２９５】
2017538678.tif 000297
エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル） シクロヘキシル）アセテートを用いて一般手順Ｅで調製した。
【０５１１】
実施例２５６
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２９６】
2017538678.tif 000298
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（１１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（０．０５０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、続いてシクロプロピルアミン（０．０８ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をシリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１．４：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.20-7.07 (m, 2 H), 6.84 (ddd, J = 9.6, 6.0, 2.8 Hz, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 3.82-3.76 (m, 3 H), 2.86-2.64 (m, 1.3 H), 2.56 (d, J = 7.3 Hz, 0.8 H), 2.40 (t, J = 12.2 Hz, 0.56 H), 2.30-2.27 (m, 0.57 H), 2.21 (d, J = 7.1 Hz, 1.14 H), 2.04 (d, J = 7.4 Hz, 0.82 H), 1.87 (d, J = 10.1 Hz, 1.9 H), 1.70-1.54 (m, 4.4 H), 1.46 (q, J = 12.8 Hz, 0.81 H), 1.10 (q, J = 12.8 Hz, 0.71 H), 0.90-0.81 (m, 1.27 H), 0.81-0.73 (m, 1.69 H), 0.65-0.57 (m, 1.17 H), 0.53-0.42 (m, 1.56H); m/z 288.2 (M+H+).
【０５１２】
実施例２５７
Ｎ−シクロペンチル−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２９７】
2017538678.tif 000299
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（１１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（０．０５０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で１時間攪拌し、続いてシクロペンチルアミン（０．０８ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をシリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜３０％、続いて３ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.24-7.07 (m, 2 H), 6.89-6.79 (m, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 4.29-4.16 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.60-2.50 (m, 0.5 H), 2.41 (tt, J = 11.6, 2.9 Hz, 0.5 H), 2.30-2.27 (m, 0.5 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 2.08-1.93 (m, 3 H), 1.88 (d, J = 9.3 Hz, 2.6 H), 1.75-1.22 (m, 12 H), 1.21-1.04 (m, 1H); m/z 316.2 (M+H+).
【０５１３】
実施例２５８
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化２９８】
2017538678.tif 000300
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（１１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（０．０５０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、続いて、シクロヘキシルアミン（０．０８ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をシリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜３０％、続いて３ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１．１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.20-7.08 (m, 2 H), 6.89-6.79 (m, 2 H), 5.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 1.5 H), 3.78 (s, 1.5 H), 2.59-2.52 (m, 0.4 H), 2.45-2.36 (m, 0.4 H), 2.30-2.15 (m, 1.5 H), 2.09-2.01 (m, 2.3 H), 1.96-1.79 (m, 4.6 H), 1.79-1.60 (m, 7.2 H), 1.51-1.32 (m, 3.72 H), 1.23-1.02 (m, 4H); m/z 330.2 (M+H+).
【０５１４】
実施例２５９
エチル ４−ベンジルシクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化２９９】
2017538678.tif 000301
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油で６０％，５９０ｍｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（６．３６ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、続いて該反応物を５０℃に３０分間加熱した。該溶液は暗赤色に変化し、次いでエチル ４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応液を５０℃で１６時間攪拌した。該反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ４−ベンジリデンシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２．３６ｇ，７３％）を供する。エチル ４−ベンジリデンシクロヘキサン−１−カルボキシレートをエタノール（２５ｍＬ）中で希釈し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，１０重量％）で処理した。反応混合液をＨ２ガスでスパージし、Ｈ２雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、分離できないジアステレオマーの混合物を清澄な油状物として供し、これをさらに精製することなく用いた。
【０５１５】
実施例２６０
エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート
【化３００】
2017538678.tif 000302
室温でメタノール（４０ｍＬ）中のエチル（２−（４−オキソシクロヘキサン）アセテート（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．６０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を空気に開放しながら１３時間攪拌し、その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物をジアステレオマーの１：３混合物で、清澄な無色の油状物として得た（１．０ｇ，収率９９％）.
【０５１６】
実施例２６１
エチル ２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセテート
【化３０１】
2017538678.tif 000303
０℃に冷却したアルゴン下でＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＰＰｈ３（５．９７ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．９３６ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５分間攪拌し、エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０１ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびフェノール（７６７ｍｇ，８．１５ｍｍｏｌ）中の溶液として加えた。２０分後、該氷浴を取り外し、該反応物を１時間かけて室温に温めた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１％、続いて１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な無色の油状物およびジアステレオマーの混合物として得た。m/z 263.2 (M+H+).
【０５１７】
一般手順Ｋ：シクロヘキシルエーテルの製造
【化３０２】
2017538678.tif 000304
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のアニリン（２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液，２．０当量）を２分かけて滴下して加えた。生じた溶液を室温で２０分間攪拌し、より黒色となった。この溶液に、目的のエステル化合物（１．０当量）をＴＨＦ（０．５Ｍ）中の溶液として加えた。１２時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｍ ＨＣｌで洗浄し（２ｘ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）、所望生成物を得た。
【０５１８】
実施例２６２
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０３】
2017538678.tif 000305
エチル ２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセテート（１６８ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１６３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｋで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として薄いフィルム状物として得た：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.73 (s, 1 H), 7.57-7.39 (m, 2 H), 7.32-7.14 (m, 4 H), 6.98-6.83 (m, 3 H), 4.53 (br s, 1 H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.12-1.90 (m, 3 H), 1.69-1.40 (m, 6 H); m/z 344.2 (M+H+).
【０５１９】
実施例２６３
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０４】
2017538678.tif 000306
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35-7.12 (m, 4 H), 7.18 (br s, 1 H), 6.99-6.79 (m, 3 H), 4.23-4.08 (m, 1 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.18 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.03-1.87 (m, 3 H), 1.57-1.42 (m, 2 H), 1.24-1.06 (m, 2 H); m/z 344.2 (M+H+).
【０５２０】
実施例２６４
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０５】
2017538678.tif 000307
エチル ２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセテート（１６５ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）および４−シアノアニリン（１５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｋで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の所望生成物として薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.68 (app d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32-7.22 (m, 2 H), 6.97-6.84 (m, 3 H), 4.53 (br s, 1 H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.10-1.97 (m, 3 H), 1.66-1.45 (m, 6 H); m/z 335.2 (M+H+).
【０５２１】
実施例２６５
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０６】
2017538678.tif 000308
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.64-7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.30-7.21 (m, 2 H), 6.96-6.85 (m, 3 H), 4.22-4.12 (m, 1 H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 3 H), 1.54-1.48 (m, 2 H), 1.24-1.18 (m, 2 H); m/z 335.2 (M+H+).
【０５２２】
実施例２６６
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０７】
2017538678.tif 000309
エチル ２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセテート（１６５ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．１２０ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｋで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.76 (s, 1 H), 7.54-7.44 (m, 2 H), 7.31-7.22 (m, 2 H), 7.04-6.82 (m, 5 H), 4.52 (br s, 1 H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.09-1.94 (m, 3 H), 1.69-1.41 (m, 6 H).
【０５２３】
実施例２６７
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３０８】
2017538678.tif 000310
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.53-7.43 (m, 2 H), 7.43-7.34 (br s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.05-6.96 (m, 2 H), 6.96-6.83 (m, 3 H), 4.19-4.09 (m, 1 H), 2.29-2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 2.00-1.89 (m, 3 H), 1.56-1.39 (m, 2 H), 1.20-1.04 (m, 2 H).
【０５２４】
一般手順Ｌ：シクロヘキシルアルコールの製造
【化３０９】
2017538678.tif 000311
０℃に冷却したＴＨＦ（２．０Ｍ）中のアニリン（２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，２．０当量）を加えた。該溶液を０℃で３０分間攪拌した。別の反応フラスコにおいて、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のエチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０当量）をｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ，１．０当量）で処理し、室温で５分間攪拌した。該エステル溶液を、該アニリド溶液にシリンジにより０℃で滴下して加えた。次いで該氷浴を取り外し、該反応混合物を室温に加温し、１４時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｍ ＨＣｌで洗浄し（２ｘ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
【０５２５】
実施例２６８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３１０】
2017538678.tif 000312
エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｌで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１：２混合物として白色の固形物として得た（６６２ｍｇ，４６％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.52-7.40 (m, 6 H), 7.33-7.24 (m, 6 H), 7.17-6.99 (m, 3 H), 4.03 (br s, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.22 (d, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.07-1.94 (m, 4 H), 1.94-1.80 (m, 4 H), 1.80-1.21 (m, 16 H), 1.15-1.04 (m, 4 H); m/z 268.2 (M+H+).
【０５２６】
実施例２６９
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３１１】
2017538678.tif 000313
エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）および４−シアノアニリン（１．２６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｌで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１：２混合物として、白色の固形物として得た（８８８ｍｇ，６４％）。
【０５２７】
実施例２７０
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化３１２】
2017538678.tif 000314
エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１．０１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｋで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をジアステレオマーの１：２混合物として、白色の固形物として得た（７７２ｍｇ，５７％）。
【０５２８】
一般手順Ｍ：シクロヘキシルアセトアミドエーテルの製造
【化３１３】
2017538678.tif 000315
０℃に冷却した目的のアルコール化合物（１．０当量）、目的の置換フェノール化合物（１．５当量）、およびポリマー結合ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ，３．０当量）の混合物に、ＤＥＡＤ（１．５当量）を滴下して加えた。該氷浴を取り外し、該反応混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製して（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）、所望生成物を得た。
【０５２９】
実施例２７１
シス−メチル ４−（（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート
【化３１４】
2017538678.tif 000316
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）およびメチル ４−ヒドロキシベンゾエート（１７０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.34-7.23 (m, 3 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.03 (app d, J = 8.8 Hz, 3 H), 1.70-1.58 (m, 4 H), 1.56-1.42 (m, 2 H); m/z 402.3 (M+H+).
【０５３０】
実施例２７２
トランス−メチル ４−（（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート
【化３１５】
2017538678.tif 000317
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを不純物を含む第二溶出の異性体として得た。該トランス−ジアステレオマーを半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３２分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.28-4.20 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.21-2.11 (m, 2 H), 2.05-1.93 (m, 3 H), 1.61-1.46 (m, 2 H), 1.28-1.13 (m, 2 H); m/z 402.3 (M+H+).
【０５３１】
実施例２７３
シス−メチル ４−（（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート
【化３１６】
2017538678.tif 000318
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１８６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.35-7.22 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (br s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.00 (m, 3 H), 1.67-1.40 (m, 6 H); m/z 416.3 (M+H+).
【０５３２】
実施例２７４
トランス−メチル ４−（（４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート
【化３１７】
2017538678.tif 000319
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを不純物を含む第二溶出の異性体として得た。該トランス−ジアステレオマーを、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３１．５分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.19-7.00 (m, 3 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.67 (br. s., 3 H), 3.55 (s, 2 H), 2.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.16 (br d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 12.0 Hz, 3 H), 1.54-1.43 (m, 2 H), 1.27-1.10 (m, 2 H); m/z 416.3 (M+H+).
【０５３３】
実施例２７５
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３１８】
2017538678.tif 000320
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（０．１３９ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31-7.22 (m, 3 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 6.52-6.45 (m, 3 H), 4.52 (br s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.07-1.97 (m, 3 H), 1.67-1.44 (m, 6 H); m/z 374.1 (M+H+).
【０５３４】
実施例２７６
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（３−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３１９】
2017538678.tif 000321
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.21-7.13 (m, 1 H), 6.51-6.39 (m, 3 H), 4.22-4.08 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.07 (br d, J = 13.0 Hz, 2 H) 1.93 (br d, J = 14.0 Hz, 3 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 1.20-1.09 (m, 2 H); m/z 374.1 (M+H+).
【０５３５】
実施例２７７
エチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセテート
【化３２０】
2017538678.tif 000322
０℃に冷却したＴＨＦ（１３ｍＬ）中のポリマー結合ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ，２．６９ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（１．０１ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェノール（４．５２ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（０．６３７ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、該氷浴を取り外し、該反応物を１６時間かけて室温に温めた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を過剰量の４−フルオロフェノールを含む混合物として得て、さらに精製することなく使用した。
【０５３６】
実施例２７８
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２１】
2017538678.tif 000323
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロアニリン（１３７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液，０．５３６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。生じた溶液を室温で２０分間攪拌し、より黒色となった。この溶液に、エチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセテート（２００ｍｇ，〜０．５３６ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。１２時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌで洗浄し（２×１５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーの所望生成物をわずかな不純物を含む薄いフィルム状物として得た。該所望生成物を半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３２分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.12 (br s, 1 H), 7.04-6.92 (m, 2 H), 6.84 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 2 H), 4.45 (br s, 1 H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.65-1.42 (m, 6 H); m/z 362.1 (M+H+).
【０５３７】
実施例２７９
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２２】
2017538678.tif 000324
前記実施例でシリカゲルカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを不純物を含む第二溶出の異性体として得て、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３２分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (br s, 1 H), 7.04-6.92 (m, 2 H), 6.84 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 2 H), 4.10-4.00 (br s, 1 H), 2.28-2.24 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.18-2.14 (m, 2 H), 1.98-1.91 (m, 3 H), 1.53-1.46 (m, 2 H), 1.22-1.10 (m, 2 H); m/z 362.1 (M+H+).
【０５３８】
実施例２８０
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２３】
2017538678.tif 000325
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（０．１０１ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液，０．５３６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。生じた溶液を室温で２０分間攪拌し、より黒色となった。この溶液に、エチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセテート（２００ｍｇ，〜０．５３６ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。１２時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ ＨＣｌで洗浄し（２×１５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマー所望生成物を薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (dd, J = 4.7, 9.0 Hz, 2 H), 7.18 (br s, 1 H), 7.06-6.92 (m, 4 H), 6.84 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 2 H), 4.44 (br s, 1 H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.10-1.95 (m, 3 H), 1.66-1.44 (m, 6 H); m/z 346.2 (M+H+).
【０５３９】
実施例２８１
トランス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２４】
2017538678.tif 000326
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、トランス−ジアステレオマーを不純物を含む第二溶出の異性体として得て、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３１分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (dd, J = 4.8, 9.1 Hz, 2 H), 7.14-6.91 (m, 5 H), 6.83 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 2 H), 4.13-3.99 (m, 1 H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.15 (br d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J = 12.0 Hz, 3 H), 1.54-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.09 (m, 2 H); m/z 346.2 (M+H+).
【０５４０】
実施例２８２
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（ｐ−トリルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２５】
2017538678.tif 000327
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）および４−メチルフェノール（０．１２１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、トランス−ジアステレオマーを不純物を含むわずか１つの溶出異性体として得て、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３１．５分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.79-7.59 (m, 4 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.13-4.05 (m, 1 H), 2.30 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.16 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 1.98-1.92 (m, 3 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 1.28-1.10 (m, 2 H); m/z 349.2 (M+H+).
【０５４１】
実施例２８３
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（ｍ−トリルオキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２６】
2017538678.tif 000328
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０.７７５ｍｍｏｌ）および３−メチルフェノール（０．１２１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、トランス−ジアステレオマーを不純物を含むわずか１つの溶出異性体として得て、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、所望生成物を３１．５分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.81-7.59 (m, 4 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.77-6.67 (m, 3 H), 4.18-4.10 (m, 1 H), 2.41-2.23 (m, 5 H), 2.17 (d, J = 13.9 Hz, 2 H), 1.94 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.56-1.43 (m, 2 H), 1.28-1.12 (m, 2 H); m/z 349.3 (M+H+).
【０５４２】
実施例２８４
トランス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２７】
2017538678.tif 000329
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルフェノール（１４２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の残渣を得て、半プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０μ，Ｃ１８，１１０Ａ，２５０×３０ｍｍ，２０ｍＬ／分、４０分流動のうちの最初の３０分間水中で０％〜１００％ アセトニトリルのグラジエントで溶出）、トランス−ジアステレオマー所望生成物を３２分で薄いフィルム状物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.69-7.60 (m, 4 H), 7.36 (br s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.28-2.25 (m, 6 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 2.00-1.90 (m, 3 H), 1.61-1.37 (m, 2 H), 1.31-1.12 (m, 2 H); m/z 363.4 (M+H+).
【０５４３】
実施例２８５
シス−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３２８】
2017538678.tif 000330
前記実施例で半プレパラティブＨＰＬＣカラムからさらに溶出することにより、シス−ジアステレオマーを第二溶出の異性体として３３．５分で薄いフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.68-7.59 (m, 4 H), 7.35 (br s, 1 H), 6.59-6.52 (m, 3 H), 4.52 (br s, 1 H), 2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.12-1.93 (m, 3 H), 1.64-1.59 (m, 4 H), 1.59-1.46 (m, 2 H); m/z 363.4 (M+H+).
【０５４４】
実施例２８６
シス−２−（４−（３−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化３２９】
2017538678.tif 000331
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（２２０ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）および３−クロロフェノール（０．１３０ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｍで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−ジアステレオマーを第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29-7.15 (m, 4 H), 6.91-6.88 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 0.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.52 (br s, 1 H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.07-1.97 (m, 3 H), 1.66-1.56 (m, 4 H), 1.54-1.42 (m, 2 H); m/z 378.2 (M+H+).
【０５４５】
実施例２８７
メチル ２−フェニルヘキサ−５−エノエート
【化３３０】
2017538678.tif 000332
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のフェニル酢酸メチル（４．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散物，１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．５時間攪拌し、４−ブロモブテン（３．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。室温で２時間攪拌し、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄い橙色の油状物として得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な無色の油状物として得た（２．０８ｇ，３８％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.38-7.21 (m, 5 H), 5.83-5.72 (m, 1 H), 5.05-4.93 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 2 H), 1.95-1.82 (m, 1 H).
【０５４６】
実施例２８８
２−フェニルヘキサ−５−エン−１−オール 
【化３３１】
2017538678.tif 000333
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメチル ２−フェニルヘキサ−５−エノエート（２．０８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ，ＴＨＦ中で１Ｍ，３０．６ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該氷浴を取り外し、添加完了後、該反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応混合液を−７８℃に冷却し、７．２ｍＬのｐＨ＝８緩衝液（緩衝液：１．２ｍＬの水中で３０％ ＮＨ４ＯＨおよび２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ）を加えてクエンチした。該冷却槽を取り外し、該反応物を室温に加温し、４５分間攪拌した。無水ＭｇＳＯ４（６．４ｇ）を該混合物に加えて、白色のスラリーが生成された。該混合物を濾過し、該有機溶液を減圧下で濃縮して、所望生成物を清澄な無色の油状物として得た（１．８ｇ，定量的）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41-7.15 (m, 5 H), 5.86-5.66 (m, 1 H), 5.04-4.85 (m, 2 H), 3.85-3.63 (m, 2 H), 2.94-2.73 (m, 1 H), 2.05-1.89 (m, 2 H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.74-1.62 (m, 1 H), 1.31 (br s, 1 H).
【０５４７】
実施例２８９
エチル （Ｅ）−７−ヒドロキシ−６−フェニルヘプタ−２−エノエート
【化３３２】
2017538678.tif 000334
ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍＬ）中の２−フェニルヘキサ−５−エン−１−オール（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気し、アルゴンでスパージし、アクリル酸エチル（４．７ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）およびグラブスＩＩ触媒（１９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該赤色溶液を４０℃の油浴中で３０分間静置し、さらなる量のグラブスＩＩ触媒（３０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃でさらに４５分間攪拌し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な油状物として得た（２．０ｇ，７２％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.28-7.17 (m, 3 H), 6.95-6.87 (m, 1 H), 5.81-5.71 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.78-3.71 (m, 2 H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 2 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.35 (br t, J = 6.2 Hz, 1 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０５４８】
実施例２９０
エチル ２−（５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセテート
【化３３３】
2017538678.tif 000335
室温で１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ）中のエチル （Ｅ）−７−ヒドロキシ−６−フェニルヘプタ−２−エノエート（１．２５ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散物，（３９６ｍｇ，９．９０ｍｍｏｌ））を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（０％〜１０％、続いて１０％〜１５％）、所望生成物をジアステレオマーの１：１混合物および清澄な無色の油状物として得た（７２５ｍｇ，５８％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46-7.43 (m, 2 H), 7.33-7.29 (m, 4 H), 7.26-7.19 (m, 4 H), 4.21-4.14 (m, 5 H), 4.05-3.99 (m, 2 H), 3.91-3.83 (m, 2 H), 3.46 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.88-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.54 (m, 2 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.13-1.74 (m, 5 H), 1.60-1.45 (m, 3 H), 1.30-1.24 (m, 6 H).
【０５４９】
実施例２９１
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド
【化３３４】
2017538678.tif 000336
エチル ２−（５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセテート（３６１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（３７１ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ペンタン中で０％〜１５％、続いて１５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第一溶出の異性体として清澄なフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.51 (br s, 1 H), 7.48-7.37 (m, 4 H), 7.32-7.19 (m, 6 H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 2 H), 2.92 (br s, 1 H), 2.65 (dd, J = 8.5, 15.7 Hz, 1 H), 2.57-2.46 (m, 1 H), 2.14-2.04 (m, 2 H), 1.70-1.50 (m, 3 H).
【０５５０】
一般手順Ｎ：カルボン酸化合物と不斉補助剤とのカップリング
【化３３５】
2017538678.tif 000337
オーブン乾燥させた丸底フラスコ（フラスコ＃１）に、カルボン酸化合物（１７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をジアステレオマーの混合物として加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を充填した。この溶液を−７８℃に冷却し、塩化ピバロイル（２．７６ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ，１．２５当量）を１５分かけてゆっくり加えた。続いて該反応物を０℃で１時間攪拌した。
【０５５１】
別のオーブン乾燥させた丸底フラスコ（フラスコ＃２）に、キラル（Ｒ）または（Ｓ）−４−ベンジル−または４−フェニル−２−オキサゾリジノン（２３．３ｍｍｏｌ，１．３当量）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ in ヘキサン，２３．３ｍｍｏｌ，１．３当量）を慎重に加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、氷浴から取り外した。
【０５５２】
続いて、フラスコ＃１を−７８℃に冷却し、フラスコ＃２の内容物を、カニューレにより１５分かけてフラスコ＃１に加えた。添加完了後、該氷浴を除去し、該反応物を室温で３時間攪拌させた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（塩化メチレン中で１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、ジアステレオマーを分離させた。
【０５５３】
一般手順Ｏ：オキサザリジノンに由来するイミド化合物のアルキル化
【化３３６】
2017538678.tif 000338
ＮａＨＭＤＳ（１．２当量）の２Ｍ溶液を、−５０℃で無水テトラヒドロフラン中のイミド（１．０当量）の０．２Ｍ溶液に滴下して加え、続いて無溶媒のアルキルハライド化合物を滴下して加えた。反応混合液を−５０〜−２０℃でさらに２〜４８時間攪拌し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液を冷却しながら加えてクエンチした。続いて、反応物を周囲温度に温め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけた（１００％ ヘキサン〜３０％ ヘキサン／７０％ 酢酸エチルのグラジエントを用いた）。
【０５５４】
一般手順Ｐ：不斉補助剤の切断
【化３３７】
2017538678.tif 000339
丸底フラスコに、イミド化合物（１．０当量）、ＴＨＦ（４．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）および蒸留水（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（水中で３５重量％，０．４３ｍＬ／ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＬｉＯＨ（水中で２．７Ｍ；１．６当量）を加えた。該反応物を室温に加温した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで追跡し、出発物質が消耗したら、該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えて０℃で慎重にクエンチした。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで５〜６に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ）および塩化メチレン（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（塩化メチレン中で１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、白色の固形物を得た。
【０５５５】
一般手順Ｑ：カルボン酸とアニリンとのカップリング
【化３３８】
2017538678.tif 000340
プロピルホスホン酸無水物（１．５当量，酢酸エチル中で５０重量％溶液）を、周囲温度で酢酸エチル（０．１Ｍ）中のカルボン酸（１当量）およびピリジン（３当量）の溶液に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、アニリン（１．５当量）を加えた。反応液を、酸が完全に消耗されるまで周囲温度で攪拌し、これをＴＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳにより調べた。反応混合液を水中に注ぎ入れ、１Ｍ ＮａＯＨ（１０当量）を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該溶媒を減圧下で留去し、該残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付した。
【化３３９】
2017538678.tif 000341
【０５５６】
１−エチル ６−メチル （Ｅ）−５−フェニルヘキサ−２−エンジオエート：室温でアルゴン下においてＤＭＦ（７５ｍＬ，０．３６Ｍ）中のフェニル酢酸メチル（４．０ｇ，２７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％ 分散物，１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、４−ブロモブテン（２．９７ｍＬ，２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合液は明るいベージュ色から橙色／褐色に変化し、２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物（２．０８ｇ，３８％）を得た。メチル ２−フェニルペンタ−４−エノエート（２．０８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍＬ）中で希釈し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ，３０．６ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ，３．０当量）をシリンジにより加えた。該氷浴を添加後に取り外し、清澄な無色の反応溶液を室温で終夜温めた。続いて、該反応物を−７８℃に冷却し、７．２ｍＬの緩衝液（１．２ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌから調製した）を加えた。該緩衝液は添加により一部凍結した。該氷浴を取り外し、該反応混合物を室温まで温め、ＭｇＳＯ４（６．４ｇ）を加えた。該混合物を濾過し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。該溶液を濃縮し、次の反応にそのまま使用した。２−フェニルペンタ−４−エン−１−オール（１．９５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍＬ）中で希釈し、５分間脱気した。アクリル酸エチル（４．７０ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ，４．０当量）およびクラブスＩＩ触媒（１８８ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，０．０２当量）を該溶液に加え、反応溶液を４０℃の槽中に２時間静置した。さらなる量のグラブスＩＩ（３０ｍｇ）を加え、該反応物を４０℃でさらに１４時間静置した。該反応物を室温に冷まし、回転蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た（１．５ｇ，収率５４％）。
【化３４０】
2017538678.tif 000342
【０５５７】
エチル ２−（５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセテート：エチル（Ｅ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルヘキサ−２−エノエート（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（６６ｍＬ）で希釈し、ＮａＨ（鉱油中で６０％ 分散物，１６０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌させた。該反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な無色の油状物として１：１のシス／トランス比率（３６１ｍｇ，収率７２％）で得た。
【０５５８】
実施例２９２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトアミド
【化３４１】
2017538678.tif 000343
ＴＨＦ（４ｍＬ，０．２Ｍ）中の４−フルオロアニリン（０．１５３ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ，０．８０５ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応溶液は清澄な無色から清澄な橙色／灰色に変化した。反応液を２０分間攪拌し、エチル ２−（５−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセテート（２００ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として加えた。反応液を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。該溶液を３Ｍ ＨＣｌ（２ｘ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製して（ヘキサン中で０％〜３５％ ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で２５％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.37-8.49 (m, 1H) 7.35-7.49 (m, 3H) 7.17-7.32 (m, 2H) 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) 4.33-4.46 (m, 1H) 3.86-4.03 (m, 2H) 2.87-2.98 (m, 1H) 2.60-2.71 (m, 1H) 2.45-2.58 (m, 1H) 2.01-2.17 (m, 1H) 1.43-1.69 (m, 3H). m/z 314.2 (M+H)+.
【０５５９】
実施例２９３
トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（４−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３４２】
2017538678.tif 000344
一般手順Ｈ、Ｂ、およびＧを用いて調製した。一般手順Ｈでは、５−ブロモピリミジンを用いた。一般手順Ｇでは、４−クロロアニリンを用い、残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して（２０ｍＬ／分の流速でＨａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂ  ３０分間のグラジエント溶出）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 5H) ppm. m/z 330 (M+H)+.
【０５６０】
実施例２９４
（シス）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３４３】
2017538678.tif 000345
表題化合物を、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて一般手順Ａで開始して調製した。次に、一般手順Ｂを、１０％ Ｐｄ／Ｃを水素化触媒として用いて行った。エチル ２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中で４−クロロアニリン（２９２ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．１ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇにかけた。該反応物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.90 (tt, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
【０５６１】
実施例２９５
（トランス）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）−アセトアミド
【化３４４】
2017538678.tif 000346
前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、白色の固形物として所望生成物および第二溶出の異性体を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 6H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 5H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
【０５６２】
実施例２９６
（シス）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３４５】
2017538678.tif 000347
表題化合物を、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて一般手順Ａで開始して調製した。次に、一般手順Ｂを、１０％ Ｐｄ／Ｃを水素化触媒として用いて行った。エチル ２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の４−シアノアニリン（２７０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＭｇＣｌ（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇにかけた。該反応物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜７５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 2.89 (tt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.85 - 1.47 (m, 8H).
【０５６３】
実施例２９７
（シス）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３４６】
2017538678.tif 000348
表題化合物を、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートおよび２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて一般手順Ａで開始して調製した。次に、一般手順Ｂを、１０％ Ｐｄ／Ｃを水素化触媒として用いて行った。エチル ２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（０．２２ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＭｇＣｌ（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｇにかけた。該反応物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.90 (tt, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.49 (m, 2H).
【０５６４】
実施例２９８
２−（４−（４−アセトアミドフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−アセトアミド
【化３４７】
2017538678.tif 000349
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。４−アセトアミドフェニルボロン酸を手順Ｈで用い、４−クロロアニリンを手順Ｇで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。m/z 385.3 (M+H)+.
【０５６５】
実施例２９９
２−（４−（４−アセトアミドフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド
【化３４８】
2017538678.tif 000350
一般手順Ｈ、Ｂ、Ｅ、およびＦを用いて調製した。４−アセトアミドフェニルボロン酸を手順Ｈで用い、４−フルオロアニリンを手順Ｇで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。m/z 385.3 (M+H)+.
【０５６６】
実施例３００
シス−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセトアミド
【化３４９】
2017538678.tif 000351
エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートおよび４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ベンゼンアミンを用いて一般手順Ｇで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）、第一溶出の異性体を所望生成物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.42 (m, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.82 - 1.51 (m, 12H).  m/z 408.3 (M+H)+.
【０５６７】
実施例３０１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化３５０】
2017538678.tif 000352
一般手順ＥおよびＦを用いて調製した。エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートを手順Ｅで用い、４−クロロアニリンを手順Ｆで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。 m/z 344.2 (M+H)+.
【０５６８】
実施例３０２
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１s，４r）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化３５１】
2017538678.tif 000353
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸から調製した。この物質を、一般手順Ｎを用いて（Ｓ）−ベンジルイミド化合物に変換した。該イミド生成物を一般手順Ｏを用いてヨードメタンでメチル化した。該メチル化されたイミド化合物を、一般手順Ｐを用いて該カルボン酸に加水分解した。（Ｓ）−２−（（１ｓ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸を、４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｑで（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１ｓ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミドに変換した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）後に白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５６９】
実施例３０３
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１ｓ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
【化３５２】
2017538678.tif 000354
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸から調製した。この物質を、一般手順Ｎを用いて（Ｒ）−ベンジルイミド化合物に変換した。該イミド生成物を、一般手順Ｏを用いてヨードメタンでメチル化した。該メチル化されたイミドを、一般手順Ｐを用いてカルボン酸化合物に加水分解した。（Ｒ）−２−（（１ｓ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパン酸を、４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｑで（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１ｓ，４ｒ）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミドに変換した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）後に白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.69-7.66 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５７０】
実施例３０４
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化３５３】
2017538678.tif 000355
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸から調製した。この物質を、一般手順Ｎを用いて（Ｒ）−ベンジルイミド化合物に変換した。該イミド生成物を、一般手順Ｏを用いてヨードメタンでメチル化した。該メチル化されたイミドを、一般手順Ｐを用いてカルボン酸化合物に加水分解した。該カルボン酸を、４−シアノアニリンを用いて一般手順Ｑで（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパンアミドに変換した。該生成物をカラムクロマトグラフィー（１ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）後に白色の泡沫物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.69-7.66 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０５７１】
実施例３０５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化３５４】
2017538678.tif 000356
中間体３０５Ａ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート
ホスホノ酢酸トリエチル（２１．７９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６４．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．８４ｇ，９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。３０分後、該反応物を０℃に再度冷却し、５ｍＬのＴＨＦ中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。続いて、該反応物を室温で３０分間攪拌し、水でクエンチした。該混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体３０５Ａ（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。ＴＬＣ：生成物はアニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．７５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５７２】
中間体３０５Ｂ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート
中間体３０５Ｂ（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６１．３ｍｌ）中に入れ、窒素雰囲気下で湿った１０％ パラジウム炭素（１．３０６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）（５４ｗ／ｗ％ 水）を含有するＰａｒｒ水素化ボトルに加えた。該反応物ボトルを窒素でパージおよび再充填を３回繰り返し、水素でも行った（３ｘ）。該ボトルを水素で５０ｐｓｉに充填し、該ボトルをＰａｒｒ振盪器に設置し、振盪させた。４時間後、該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体３０５Ｂを得た（１３．７８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ分析。Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の理論値２２８．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９９．１  Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５７３】
中間体３０５Ｃ：エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート
ジイソプロピルアミン（２．３４７ｍＬ，１６．６３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）（Ｎ２雰囲気下）中に入れ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．１４ｍＬ，１５．３５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を−７８℃で〜５分かけて加えた。４５分間攪拌し、該反応物を室温に１０分間温め、続いて−７８℃に冷却した。１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４１ｍＬ，１２．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）中の中間体３０５Ｂ（２．９２ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下して加えた。１時間後、ヨードエタン（１．１２５ｍＬ，１４．０７ｍｍｏｌ）（無溶媒）を５分かけて滴下して加えた。反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１：１の水／食塩水に注ぎ入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３０５Ｃ（２．２７ｇ，８．８６ｍｍｏｌ，収率６９％）を得た。ＴＬＣ：生成物はアニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．８０）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０５７４】
中間体３０５Ｄ：エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）ブタノエート
中間体３０５Ｃ（２．００ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９．０ｍｌ）中に入れ、塩酸（１Ｍ，３９．０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、中間体３０５Ｄ（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ，収率８９％）を得た。ＴＬＣ：生成物はアニスアルデヒド中でわずかなピンク色として染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．６５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０５７５】
中間体３０５Ｅ：エチル （Ｒ）−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ブタノエート
中間体３０５Ｄ（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．８５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．３１４ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃で１時間攪拌させた。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３０５Ｅ（１．２２ｇ，５．６９ｍｍｏｌ，収率８２％）をシス異性体（１３８ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ，収率９．３０％）とともに得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０５７６】
中間体３０５Ｆ：エチル−２−（トランス−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
中間体３０５Ｅ（５０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４６７μＬ）中に入れ、ＮａＨ（１１．２０ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつゆっくり加えた。１時間後、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．８ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８０℃に加熱した。１時間後、該反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３０５Ｆ（２９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，収率３４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３の理論値３５９．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６０．１  Ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）.
【０５７７】
中間体３０５Ｇ：（Ｒ）−２−（トランス−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体３０５Ｆ（２９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２３μＬ）、水（３２３μＬ）、およびＭｅＯＨ（１６１μＬ）中に入れた。水酸化リチウム（１９．３２ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を５０℃に１６時間加熱した。次いで、該反応物を６０℃に４８時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、中間体３０５Ｇを得た（２６ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３の理論値３３１．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３２．１  Ｔｒ＝０．７３分（方法Ａ）．
【０５７８】
実施例３０５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
中間体３０５Ｇ（２７ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、ＳＯＣｌ２（５９．５μＬ，０．８１５ｍｍｏｌ）中に入れた。１滴の無水ＤＭＦを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、残っている塩化チオニルを取り除くために減圧中にてトルエンで共蒸発を用いた。該粗塩化アシルを窒素雰囲気下でＤＣＭ（８１５μＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（５６．８μＬ，０．４０７ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロアニリン（１５．５９ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で攪拌した。３０分後、該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例３０５を得た（９．３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率２６％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４４０．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４４１．１  Ｔｒ＝０．９１分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 3H), 1.91 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.48-1.60 (m, J=7.2, 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.44 (m, 3H), 1.09-1.21 (m, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５７９】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例３０５ａ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−２λ３−ブタンアミド（ホモキラル、立体化学不明）
【化３５５】
2017538678.tif 000357
エナンチオマー２：実施例３０５ｂ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−２λ３−ブタンアミド（ホモキラル、立体化学不明）
【化３５６】
2017538678.tif 000358
実施例３０５ａのエナンチオマー１および実施例３０５ｂのエナンチオマー２
ラセミ試料のキラル分離（方法Ｃ）のよりエナンチオマー１（Ｔｒ＝２．５１分（方法Ｄ））およびエナンチオマー２（Ｔｒ＝３．３３分（方法Ｄ））。絶対立体化学は調べなかった。
【０５８０】
実施例３０５ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．２４７分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.58-8.66 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 2.03-2.16 (m, 3H), 1.91 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.47-1.59 (m, 3H), 1.07-1.42 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５８１】
実施例３０５ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．２３７分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.55-8.70 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 2.03-2.16 (m, 3H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.47-1.59 (m, 3H), 1.08-1.47 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５８２】
実施例３０６ 
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
【化３５７】
2017538678.tif 000359
中間体３０６Ａ：エチル ２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
中間体３０５Ｅ（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８６７μＬ）中に溶解させ、ピリジン−４−オール（９８ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６９ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴内で０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２００μＬ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を添加が完了するまで室温で攪拌した。室温で１６時間攪拌した。反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３０６Ａ（８９ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，収率４３．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の理論値２９１．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９２．３  Ｔｒ＝０．８４分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.34-8.42 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J=9.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 9H), 1.24-1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０５８３】
中間体３０６Ｂ：２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体３０６Ａ（８９ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４４μＬ）、水（２４４μＬ）、およびＭｅＯＨ（１２２μＬ）中に入れた。水酸化リチウム（７３．１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を６０℃で１６時間攪拌した。水酸化リチウム（７３．１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を６０℃でさらに２４時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。続いて水層をＡｃＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。７：３のクロロホルム：プロパノールで再度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体３０６Ｂを得た（７３ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３の理論値２６３．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６４．２  Ｔｒ＝０．５８分（方法Ａ）．
【０５８４】
実施例３０６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド
中間体３０６Ｂ（３５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、ＳＯＣｌ２（９７μＬ，１．３２９ｍｍｏｌ）中に入れた。１滴の無水ＤＭＦを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、残っている塩化チオニルを取り除くために減圧中にてトルエンで共蒸発を用いた。該粗塩化アシルを窒素雰囲気下にてＤＣＭ（１３２９μＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（９３μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロアニリン（２５．４ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ中に入れ、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、実施例３０６を得た（２０．７ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，４１％）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２  Ｔｒ＝０．７７分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 2.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 1.86 (br. s., 2H), 1.20-1.69 (m, 9H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５８５】
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例３０６ａ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、未知の絶対立体化学）
【化３５８】
2017538678.tif 000360
エナンチオマー２：実施例３０６ｂ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（シス−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタンアミド（ホモキラル、立体化学不明）
【化３５９】
2017538678.tif 000361
実施例３０６ａのエナンチオマー１および実施例３０６ｂのエナンチオマー２：
ラセミ試料のキラル分離（方法Ｅ）により、エナンチオマー１（Ｔｒ＝３．３６３分（方法Ｆ））およびエナンチオマー２（Ｔｒ＝４．０１１分（方法Ｆ））を得た。絶対立体化学は調べなかった。
【０５８６】
実施例３０６ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．９１４分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 2.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.11-1.72 (m, 9H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５８７】
実施例３０６ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．８７５分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.71 (br. s., 1H), 2.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.12-1.73 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０５８８】
実施例３０７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド
（ホモキラル、絶対立体化学および相対立体化学は調べなかった）
【化３６０】
2017538678.tif 000362
【化３６１】
2017538678.tif 000363
３０７Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート
【化３６２】
2017538678.tif 000364
０℃で冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０７ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８３０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて室温に終夜温めた。該混合物を水でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。該生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート（１．２ｇ，収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５８９】
３０７Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート
【化３６３】
2017538678.tif 000365
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート（５００ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）（３０７Ａ）および１０％ パラジウム炭素（２５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪器内で４５ｐｓｉにて６時間水素化した。該触媒を濾過し、該濾液を濃縮して、エチル ２−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート（４．５０ｍｇ，収率８９％）を薄い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H).
【０５９０】
３０７Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート
【化３６４】
2017538678.tif 000366
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート（４．５０ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）（３０７Ｂ）の溶液に、１Ｍ塩化水素（水溶液）（０．９２９ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃に６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯで精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（２９０ｍｇ，収率７９％）を清澄な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H).
【０５９１】
３０７Ｄ．エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
【化３６５】
2017538678.tif 000367
エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）（３０７Ｃ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２３８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した。該懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（３２０ｍｇ，収率９６％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H).
【０５９２】
３０７Ｅ．エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
【化３６６】
2017538678.tif 000368
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）（３０７Ｄ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃に終夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１６８ｍｇ，収率６０％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H).
【０５９３】
３０７Ｆ．エチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
【化３６７】
2017538678.tif 000369
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）（３０７Ｅ）の溶液に、４−ブロモ−２−メトキシピリジン（６１．０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８．７５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（６０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，収率６３．９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.56 (br. s., 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (td, J=7.2, 2.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J=10.3, 7.0 Hz, 3H).ＭＳ：分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３の理論値２８９．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９０．０８  ＬＣ：ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）．
【０５９４】
３０７Ｇ．エチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
【化３６８】
2017538678.tif 000370
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（６０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）（３０７Ｆ）の溶液に、ギ酸，アンモニア塩（６５．４ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．９６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間還流させ、続いて該混合物をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート（６０ｍｇ，収率９９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (t, J=5.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.68 (m, 1H), 6.67 - 6.46 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.92 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.20 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.26 (dt, J=10.1, 7.2 Hz, 3H), 1.14 (dd, J=6.9, 5.7 Hz, 3H); ＭＳ：分析  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の理論値２９１．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９２．０８  ＬＣ：ｔｒ＝０．９０分（方法Ｒ）．
【０５９５】
実施例３０７ａ、３０７ｂ：シス−またはトランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（相対立体化学は調べなかった）
【化３６９】
2017538678.tif 000371
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート（６０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）（３０７Ｇ）の溶液に、４−クロロアニリン（５２．５ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（０．２０６ｍＬ，０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃に２時間加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせて、濃縮して、粗残渣を得た。粗製物質を、下記の条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９×２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：２５−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
【０５９６】
ラセミ混合物シス−またはトランス−３０７ａ：１９．５ｍｇ，収率２５％。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.43 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 3H), 1.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 4H);ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２  ＬＣ：ｔｒ＝２．１５８分（方法Ａ）．
【０５９７】
ラセミ混合物シス−またはトランス−３０７ｂ：２１．４ｍｇ，収率２７．９％。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 2.65 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.58 (br. s., 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.36 (m, 7H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H); ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２  ＬＣ：ｔｒ＝２．２０２分（方法Ａ）．
【０５９８】
実施例３０７ｃ、３０７ｄ、３０７ｅ、３０７ｆ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパンアミド（ホモキラル  絶対および相対立体化学は調べなかった）
【化３７０】
2017538678.tif 000372
実施例３０７Ａおよび３０７Ｂをキラル分離によりさらに精製した。約１０ｍｇのシス−またはトランス−ラセミ体３０７ａを分割した。該物質を下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」  ｔｒ＝４．５８６、「ピーク−２」  ｔｒ＝７．５５３；分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で回収した。該フラクションの立体異性体純度は、ｐｒｅｐ−ＳＦＣクロマトグラフ条件に基づいて９９．０５以上と推定した。
【０５９９】
実施例３０７ｃ，第一溶出の異性体：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (dd, J=5.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (br. s., 1H), 2.35 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２。ＬＣ：ｔｒ＝０．９０分（方法Ａ）．
【０６００】
実施例３０７ｂ，第二溶出の異性体：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (dd, J=5.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (br. s., 1H), 2.35 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 3H) ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２。ＬＣ：ｔｒ＝０．９０分（方法Ａ）．
【０６０１】
約１０ｍｇのシス−またはトランス−ラセミ体３０７ｂを分割した。該物質を下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」 ｔｒ＝９．４１８、「ピーク−２」ｔｒ＝１７．２３０；分析条件：Ａｕｒｏｒａ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で回収した。該フラクションの立体異性体純度は、ｐｒｅｐ−ＳＦＣクロマトグラフ条件に基づいて９９．０５以上と推定した。
【０６０２】
実施例３０７ｅ，第一溶出の異性体：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.01 (m, 3H); ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２。ＬＣ：ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）．
【０６０３】
実施例３０７ｅ，第二溶出の異性体：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.01 (m, 3H);ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２。ＬＣ：ｔｒ＝０．８８分（方法Ａ）．
【０６０４】
実施例３０８−３１９
これらの化合物は、３０７Ｆおよび３０７Ｇのための手順、ならびに実施例３０７のための手順を用いて中間体３０７Ｅから得た：
【化３７１】
2017538678.tif 000373
【表１】
2017538678.tif 000374
2017538678.tif 000375
2017538678.tif 000376
2017538678.tif 000377
2017538678.tif 000378
2017538678.tif 000379
2017538678.tif 000380
2017538678.tif 000381
2017538678.tif 000382
2017538678.tif 000383
2017538678.tif 000384
2017538678.tif 000385
2017538678.tif 000386
【０６０５】
実施例３２０
ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
（絶対立体化学は調べなかった）
【化３７２】
2017538678.tif 000387
３２０Ａ．ｒａｃ−エチル ２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（中間体３０７Ｃをメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって製造）（１．００１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、カリウム ヘキサメチルジシラジド（５．５０ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）で１分かけて処理した。反応液を１０分間攪拌し、続いて３，４−ジクロロ−２−メチルピリジン（０．８５１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で４０分間攪拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。該層を合わせて１時間攪拌し、１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出し、該有機抽出物を乾燥させ、留去して、油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより、ｒａｃ−エチル ２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（０．４７ｇ，収率２９％）を黄金色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７８分（方法Ａ）。
【０６０６】
３２０Ｂ．ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｒａｃ−エチル ２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（０．４２ｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１５４ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（〜４ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を５０℃で１時間攪拌した。該反応物を冷却し、室温で攪拌した。溶媒のほとんどを窒素気流下で留去し、該反応物を水で〜６ｍＬまで希釈した。この混濁懸濁液を濾過し、濾液のｐＨをＨＯＡｃ水溶液で〜５．５に調整した。生じた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（０．１６ｇ，収率４２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６３分（方法Ａ）．
【０６０７】
実施例３２０：ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（０．０２５ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（０．０１３ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．０３８ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、続いて１滴の水でクエンチし、２ｍＬに希釈し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、０．０３３ｇ（７５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．２１分（方法Ｂ）．
【０６０８】
実施例３２１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化３７３】
2017538678.tif 000388
３２１Ａ．メチル ２−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート
窒素雰囲気下にて０℃でＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を入れたフラスコに、塩化アセチル（１．１ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、該混合物を０℃で５分間攪拌し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−（４−メチルピペリジン−４−イル）酢酸，ＨＣｌ（６７５．０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の均一混合物をゆっくり滴下して加えた。得られた均一混合物を０℃で５分間、続いて６０℃で８時間攪拌し、減圧中で濃縮して、製造３２１ＡのＨＣｌ塩を白色の固形物として得て（７１８．０ｍｇ；収率９９％）、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
【０６０９】
３２１Ｂ．メチル ２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン （３００．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の均一混合物に、メチル ２−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセテートのＨＣｌ塩（３２１Ａ，４１２．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を１２０℃で攪拌した。１３時間後、該反応混合物を室温に冷まし、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートを油状物として得た（４６１．１ｍｇ；８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６５分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.27 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.11 (s, 3H).
【０６１０】
３２１Ｃ．２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸
窒素雰囲気下にてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル ２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（４６１．１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の均一混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、該反応物を周囲温度で１３時間攪拌し、ｐＨ試験がｐＨ４を示すまで１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で処理した。次いで、該混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理し、該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、減圧中で濃縮して、製造３２１ＣのＨＣｌ塩を白色の固形物と得て（３６２．４ｍｇ，収率６４％）、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  12.03 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
【０６１１】
実施例３２１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
密封可能なバイアル内の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸のＨＣｌ塩（３２１Ｃ，２５．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（４４．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１５分間攪拌し、４−クロロアニリン（１３．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを密封し、該混合物を周囲温度で攪拌した。１４．５時間後、該反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通し、プレパラティブＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を得た（２１．９ｍｇ；収率４９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．０１分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
【０６１２】
実施例３２２
２−（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
【化３７４】
2017538678.tif 000389
実施例３２２（２０．３ｍｇ；収率４６％）を、１−メチルシクロヘキサンアミン，ＨＣｌ（１６．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリンの代わりに使用することを除いて実施例３２１の合成と同様である手順に従って、下記手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．０４分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d  8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.13 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 5H), 1.30 - 1.13 (m, 7H), 1.02 (s, 3H).
【０６１３】
実施例３２３
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド
【化３７５】
2017538678.tif 000390
製造３２３Ａ．（＋／−）−エチル ２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
【化３７６】
2017538678.tif 000391
ＤＭＦ（１．０７７ｍｌ）中のエチル ２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（０．１２９４ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０４３ｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７１ｍＬ，０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ装置（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，１４分間にわたりヘキサン中で０−３０％ ＥｔＯＡｃ、ｔr＝９．５分）を使用）、表題化合物（０．０６４６ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，収率３４．７％）を無色の残渣として得た。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．０９分。ＨＰＬＣ条件：Ａ．
【０６１４】
製造３２３Ｂ．（＋／−）−２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸
【化３７７】
2017538678.tif 000392
ＴＨＦ（０．４５２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１８１ｍｌ）中の製造３２３Ａ（０．０４３７ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．２６５ｍＬ，１．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の残渣として得た（１８．２ｍｇ，収率４５％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．８９分。ＨＰＬＣ条件：Ａ．
【０６１５】
実施例３２３：（＋／−）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド
０℃でＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の４−クロロアニリン（０．０３３ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．１２８ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、続いてＴＨＦ（０．２２ｍＬ）中の製造３２３Ｂ（０．０２２１ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件でプレパラティＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１９分にわたり４５−９０％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例３２３を得た（１８．０ｍｇ，６６％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．２１８分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。
【０６１６】
実施例３２４ａおよびｂ
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トランス−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパンアミド（未知の絶対立体化学），
【化３７８】
2017538678.tif 000393
ラセミ体実施例３２３の約１７ｍｇの試料を分割した。該異性体混合物を下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ Ｒ，Ｒ、２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８５／１５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡを含有）；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」 ｔｒ ＝ ４.３００分、「ピーク−２」 ｔｒ＝５．００８分；分析条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ Ｒ，Ｒ、２５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡを含有）；流速：２．０Ｌ／分）をＭｅＯＨ（０.１％ ＤＥＡを含有）中で回収した。各フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上と推定した。各エナンチオマーをプレパラティブＬＣ／ＭＳによりさらに精製した：
【０６１７】
第一溶出の異性体（実施例３２４ａ）：粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１９分にわたり４５−９０％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１を得た（６．３ｍｇ，２３％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．２９６分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。
【０６１８】
第二溶出の異性体（実施例３２４ｂ）：粗製物質を下記条件でプレパラティブＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：１９分にわたり４５−９０％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（７．８ｍｇ，２７％）。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．０。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．２４８分。純度＝９５％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ．
【０６１９】
生物学的実施例
実施例３２５
ＨｅＬａ細胞に基づくインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ （ＩＤＯ）アッセイにおける阻害活性の測定
ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２）細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）から取得し、４．５ｇ／Ｌのグルコール、４．５ｇ／ＬのＬ−グルタミンおよび４．５ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム（＃１０−０１３−ＣＶ，Ｃｏｒｎｉｎｇ）、２ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グラタミンジペプチド（＃３５０５０−０６１，Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（＃ＳＶ３００１０，Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１０％のウシ胎児血清（＃ＳＨ３００７１．０３ Ｈｙｃｌｏｎｅ）を加えたダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞を、５％ ＣＯ２中にて３７℃で加湿インキュベーター中で保持した。
【０６２０】
ＩＤＯ活性は、下記のようにキヌレニン産生機能として評価した：ＨｅＬａ細胞を５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレート中に播種し、終夜平衡化させた。２４時間後、該培地を吸引し、ＩＦＮγ（＃２８５−ＩＦ／ＣＦ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２５ｎｇ／ｍＬの最終濃度で含有する培地と置き換えた。各試験化合物の連続希釈液を、２００μＬの培地の合計体積で該細胞に加えた。さらに４８時間インキュベートし、１７０μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１２．１μＬの６．１Ｎのトリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加え、混合し、続いて６５℃で２０分間インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニン（インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの生成物）をキヌレニンに加水分解した。そして、反応混合液を５００ｘｇで１０分間遠心分離し、沈殿物を沈降させた。１００μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。酢酸（＃Ａ６２８３，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１００μｌの２（ｗ／ｖ）％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、各ウェルに加え、混合し、室温で２０分間インキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにて吸光度で測定し、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＬ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）標準曲線に対して較正することによって調べた。各阻害濃度のパーセント活性を決定し、ＩＣ５０値を非線形回帰分析を用いて評価した。
【０６２１】
本明細書に記載の化合物の活性を図１に提供し、これらの効力レベルを下記に提供する：（効力：ＩＤＯ ＩＣ５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＜１μＭ；Ｃ＜１０μＭ）
【０６２２】
実施例３２６
ＨＥＫ２９３細胞を、エレクトロポレーションによりｐｃＤＮＡを基にした哺乳類細胞ベクター（ヒトＩＤＯ１ ｃＤＮＡ（ＮＭ００２１６４．２）を有する）でトランスフェクトした。それらを１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有する培地（１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定的に発現したＨＥＫ２９３細胞を選別し、ＩＤＯ阻害アッセイのために増殖させた。
【０６２３】
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒色の壁透明底組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内にてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中で１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播種した。続いて、１００ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を、５％のＣＯ２の３７℃インキュベーターで２０時間インキュベートした。
【０６２４】
該化合物処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．２％の最終濃度で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。同等量の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の０．２（ｗ／ｖ）％のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。そして、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍで吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０６２５】
化合物ＩＣ５０値を、５００ｎＭの対照標準処理の数値を１００％阻害とし、化合物を含まないＤＭＳＯで処理した数値を０％阻害として算出した。
【０６２６】
下記の表Ｘでは、２５０ｎＭ以上のＩＣ５０を示す化合物を（Ｃ）で表し、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ｂ）で表し、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ａ）で表す。
表Ｘ
実施例３２６に記載の生物学的アッセイで試験した実施例化合物の生物学的活性 
ＨＥＫヒトＩＤＯ−１
【表２】
2017538678.tif 000394
2017538678.tif 000395
2017538678.tif 000396
【０６２７】
本発明を実施するための本発明者が知っている最良の様式を含む本発明の特定の実施態様が本明細書に記載される。上記記載を読むことにより、開示の実施態様のバリエーションは、当業者にとって明らかであり、当業者は、適宜、このようなバリエーションを用い得ることが予想される。よって、本発明は、本明細書に具体的に記載されるとは異なり実施され、本発明には、適用される法が許す限りにおいて、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の発明の対象の全ての改変および均等物が含まれることが意図されている。さらに、本明細書特に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾していない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記に記載の構成要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
【０６２８】
全ての刊行物、特許出願、受入番号、および本明細書で引用される他の参考文献は、各刊行物または特許出願が具体的にそれぞれ表示されて取り込まれている場合に出典明示により本明細書に取り込まれる。
【図１】
2017538678.tif 000435
【図２】
2017538678.tif 000436
【図３】
2017538678.tif 000437
【図４】
2017538678.tif 000438
【図５】
2017538678.tif 000439
【図６】
2017538678.tif 000440
【図７】
2017538678.tif 000441
【図８】
2017538678.tif 000442
【図９】
2017538678.tif 000443
【図１０】
2017538678.tif 000444
【図１１】
2017538678.tif 000445
【図１２】
2017538678.tif 000446
【図１３】
2017538678.tif 000447
【図１４】
2017538678.tif 000448
【図１５】
2017538678.tif 000449
【図１６】
2017538678.tif 000450
【図１７】
2017538678.tif 000451
【図１８】
2017538678.tif 000452
【図１９】
2017538678.tif 000453
【図２０】
2017538678.tif 000454
【図２１】
2017538678.tif 000455
【図２２】
2017538678.tif 000456
【図２３】
2017538678.tif 000457
【図２４】
2017538678.tif 000458
【図２５】
2017538678.tif 000459
【図２６】
2017538678.tif 000460
【図２７】
2017538678.tif 000461
【図２８】
2017538678.tif 000462
【国際調査報告】
2017538678.tif 000463
2017538678.tif 000464