(57)【要約】  異常な筋活動を処置するための方法が開示される。本方法は、遠隔で実施することができ、医療供給者のオフィスの外の対象のモニタリングを可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において、異常な筋活動を処置する方法であって、
a.少なくとも1個の加速度計を付けた対象において筋活動データを測定する工程と、
b.測定した筋活動データを処理して、対象における正常な筋活動と異常な筋活動とを区別する工程と、
c.処理した筋活動データを、リモートアクセスユニットに伝達する工程と、
d.リモートアクセスユニットから処理した筋活動データを検索する工程と、
e.対象における異常な筋活動レベルを決定する工程と、
f.工程eで決定した対象の異常な筋活動レベルに基づき、対象を処置する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
異常な筋活動が、動作緩慢、ジスキネジー、及び運動過多の少なくとも1種に関連する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
異常な筋活動が、ハンチントン病に関連する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
対象を処置する工程が、治療剤の治療有効量を対象に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
治療剤がテトラベナジンである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
治療剤が、構造式Iの化合物
【化１】
2017503756.tif 000142
(式中、
R1〜R27は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R1〜R27の少なくとも1つは重水素である)
又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
R1〜R27の少なくとも1つが、独立して、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R1〜R27の少なくとも1つが、独立して、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
R1〜R27の少なくとも1つが、独立して、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
R1〜R27の少なくとも1つが、独立して、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、構造式:
【化２】
2017503756.tif 000143
を有する、請求項6に記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が、構造式IIの化合物
【化３】
2017503756.tif 000144
(式中、R28〜R56は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R28〜R56の少なくとも1つは重水素である)
又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項１３】
R28〜R56の少なくとも1つが、独立して、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
R28〜R56の少なくとも1つが、独立して、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
R28〜R56の少なくとも1つが、独立して、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
R28〜R56の少なくとも1つが、独立して、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、構造式:
【化４】
2017503756.tif 000145
を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
化合物がアルファ立体異性体である、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
化合物がベータ立体異性体である、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、構造式:
【化５】
2017503756.tif 000146
を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項２１】
治療剤が、構造式IIIの化合物
【化６】
2017503756.tif 000147
(式中、
R57〜R83は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R57〜R83の少なくとも1つは重水素である)
又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項２２】
R57〜R83の少なくとも1つが、独立して、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
R57〜R83の少なくとも1つが、独立して、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
R57〜R83の少なくとも1つが、独立して、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
R57〜R83の少なくとも1つが、独立して、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、構造式:
【化７】
2017503756.tif 000148
若しくは3S,11bSエナンチオマー、3R,11bRエナンチオマー、又は3S,11bSエナンチオマーと3R,11bRエナンチオマーのラセミ混合物を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
治療剤が、構造式IVの化合物
【化８】
2017503756.tif 000149
(式中、
R84〜R110は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R84〜R110の少なくとも1つは重水素である)
又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物である、請求項4に記載の方法。
【請求項２８】
R84〜R110の少なくとも1つが、独立して、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
R84〜R110の少なくとも1つが、独立して、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
R84〜R110の少なくとも1つが、独立して、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
R84〜R110の少なくとも1つが、独立して、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、構造式:
【化９】
2017503756.tif 000150
又はそのジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を有する、請求項27に記載の方法。
【請求項３３】
Dとして表された各位置が、約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項6、12、15、21、及び27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Dとして表された各位置が、約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項6、12、15、21、及び27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Dとして表された各位置が、約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項11、17、20、26、及び32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Dとして表された各位置が、約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項11、17、20、26、及び32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
対象を処置する工程が、追加の治療剤の投与を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項３８】
前記追加の治療剤が、ドーパミン前駆体、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経保護薬、NMDAアンタゴニスト、及び抗精神病剤からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記ドーパミン前駆体がレボドパである、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
前記ドーパミン前駆体が重水素化されたL-DOPAである、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
前記重水素化されたL-DOPAが、構造式:
【化１０】
2017503756.tif 000151
を有する、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記重水素化されたL-DOPAが、構造式:
【化１１】
2017503756.tif 000152
を有する、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
前記重水素化されたL-DOPAが、構造式Vの化合物
【化１２】
2017503756.tif 000153
又はその塩の組成物を含み、
式Vの各化合物において、R70〜R72は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
組成物が、式Iの化合物におけるR70〜R72の位置のそれぞれにおいて、少なくとも10%の重水素濃縮を有し、
R71及びR72の位置における重水素濃縮が、互いに少なくとも5%異なる、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
R70が、90%以上の重水素濃縮を有する、請求項43に規定の組成物。
【請求項４５】
R70が、98%以上の重水素濃縮を有する、請求項44に記載の組成物。
【請求項４６】
R72が、90%以上の重水素濃縮を有する、請求項43に規定の組成物。
【請求項４７】
R72が、98%以上の重水素濃縮を有する、請求項45に記載の組成物。
【請求項４８】
R71が、約78%〜約95%の間の重水素濃縮を有する、請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
R71が、約78%〜約82%の間の重水素濃縮を有する、請求項47に記載の組成物。
【請求項５０】
R71が、約88%〜約92%の間の重水素濃縮を有する、請求項47に記載の組成物。
【請求項５１】
前記DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパである、請求項38に記載の方法。
【請求項５２】
前記カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤が、エンタカポン及びトルカポンからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項５３】
前記ドーパミン受容体アゴニストが、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロピニロール、及びプラミペキソールからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項５４】
前記神経保護薬が、セレギリン及びリルゾールからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項５５】
前記NMDAアンタゴニストがアマンチジンである、請求項38に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗精神病剤がクロザピンである、請求項38に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全体がまるで本明細書に書かれているかのように、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、2013年11月22日に出願した米国仮特許出願第61/907,675号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明の開示は、異常な筋活動を処置するための方法、より具体的には、動作緩慢、ジスキネジー、及び運動過多の少なくとも1種に関連する異常な筋活動を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
運動障害は、2つの基本的なカテゴリー:障害のある又は過剰な運動(「運動過多」又は「ジスキネジー」と呼ばれる)により特徴付けられるものと、緩慢さ、又は運動の欠乏(「運動低下」、「動作緩慢」、又は「アキネジア」と呼ばれる)により特徴付けられるものに分類することができる。「多動な」運動障害の例は、振戦又はチックであり、その一方でパーキンソン病は、多くの場合、ゆっくりで、慎重な運動、又は更にはその場での立ちすくみによっても特徴付けられるので、「運動低下性」と分類することができる。
【０００４】
運動障害として、運動失調、皮質基底核変性症、ジスキネジー(発作性)、ジストニー(全般的、体節、局所的)(眼瞼痙攣、痙性斜頚(頚部ジストニー)、書痙(四肢ジストニー)、喉頭ジストニー(痙攣性発声障害)、及び顎口腔ジストニーを含む)、本態性振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症(シャイドレーガー症候群)、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、レット症候群、脳卒中に起因する痙直、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄又は脳傷害、シデナム舞踏病、遅発性ジスキネジー/ジストニー、チック、トゥーレット症候群、及びウィルソン病が挙げられる。
【０００５】
これらの障害のための薬物適用及び療法が利用可能であるが、医師らは患者の問題を診断し、適当な療法を処方するために、患者を観察しなければならない(例えば、患者の歩行運動を研究することによって)。任意の特定の患者における処置は、試行錯誤を含む反復プロセスである。患者は、薬物適用の有効性を評価し、その投与量を最適化するために多くの通院を必要とし得る。これらの観察は、かなりの時間を必要とし、人為的環境において行われ、医師の視覚的判断の影響を受けやすい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2005077946
【特許文献２】WO2007017643
【特許文献３】WO2007017654
【特許文献４】WO2009056885
【特許文献５】WO2010026434
【特許文献６】WO2008058261
【特許文献７】WO2011153157
【特許文献８】US8,039,627
【特許文献９】US8,524,733
【特許文献１０】US20100130480
【特許文献１１】US20120003330
【特許文献１２】米国特許第5,233,984号
【特許文献１３】US5,593,431
【特許文献１４】米国特許出願第14/030,322号
【特許文献１５】PCT特許出願WO2014122184
【特許文献１６】WO2008/058261
【特許文献１７】EP1716145
【特許文献１８】US2,830,993
【特許文献１９】US3,045,021
【特許文献２０】WO2007130365
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Savaniら、Neurology、2007年、68巻(10号)、797頁
【非特許文献２】Kenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics、2006年、6巻(1号)、7〜17頁
【非特許文献３】Zhengら、The AAPS Journal、2006年、(8号)4巻、E682〜692
【非特許文献４】Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966年、15巻、645〜655頁
【非特許文献５】Harper、Progress in Drug Research、1962年、4巻、221〜294頁
【非特許文献６】Morozowichら、「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci.、1977年
【非特許文献７】「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design、Theory and Application」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987年
【非特許文献８】「Design of Prodrugs」、Bundgaard、Elsevier、1985年
【非特許文献９】Wangら、Curr. Pharm. Design、1999年、5巻、265〜287頁
【非特許文献１０】Paulettiら、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997年、27巻、235〜256頁
【非特許文献１１】Mizenら、Pharm. Biotech. 1998年、11巻、345〜365頁
【非特許文献１２】Gaignaultら、Pract. Med. Chem. 1996年、671〜696頁
【非特許文献１３】Asgharnejad、「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」、Amidonら、Marcell Dekker編、185〜218頁、2000年
【非特許文献１４】Balantら、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990年、15巻、143〜53頁
【非特許文献１５】Balimane及びSinko、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、183〜209頁
【非特許文献１６】Browne、Clin. Neuropharmacol. 1997年、20、1〜12頁
【非特許文献１７】Bundgaard、Arch. Pharm. Chem. 1979年、86巻、1〜39頁
【非特許文献１８】Bundgaard、Controlled Drug Delivery 1987年、17巻、179〜96頁
【非特許文献１９】Bundgaard、Adv. Drug Delivery Rev.1992年、8巻、1〜38頁
【非特許文献２０】Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、115〜130頁
【非特許文献２１】Fleisherら、Methods Enzymol. 1985年、112巻、360〜381頁
【非特許文献２２】Farquharら、J. Pharm. Sci. 1983年、72巻、324〜325頁
【非特許文献２３】Freemanら、J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 1991年、875〜877頁
【非特許文献２４】Friis及びBundgaard、Eur. J. Pharm. Sci. 1996年、4巻、49〜59頁
【非特許文献２５】Gangwarら、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs、1977年、409〜421頁
【非特許文献２６】Nathwani及びWood、Drugs 1993年、45巻、866〜94頁
【非特許文献２７】Sinhababu及びThakker、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、241〜273頁
【非特許文献２８】Stellaら、Drugs 1985年、29巻、455〜73頁
【非特許文献２９】Tanら、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、117〜151頁
【非特許文献３０】Taylor、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、131〜148頁
【非特許文献３１】Valentino及びBorchardt、Drug Discovery Today 1997年、2巻、148〜155頁
【非特許文献３２】Wiebe及びKnaus、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、63〜80頁
【非特許文献３３】Wallerら、Br. J. Clin. Pharmac. 1989年、28巻、497〜507頁
【非特許文献３４】「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」、Stah及びWermuth編、(Wiley-VCH and VHCA、Zurich、2002年)
【非特許文献３５】Bergeら、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1〜19頁
【非特許文献３６】Remington's Pharmaceutical Sciences
【非特許文献３７】Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathboneら編、Drugs and the Pharmaceutical Science、Marcel Dekker, Inc.、New York、NY、2002年;126巻
【非特許文献３８】Leeら、J. Med. Chem.、1996年、(39巻)、191〜196頁
【非特許文献３９】Kilbournら、Chirality、1997年、(9巻)、59〜62頁
【非特許文献４０】Boldtら、Synth. Commun.、2009年(39巻)、3574〜3585頁
【非特許文献４１】Rishelら、J. Org. Chem.、2009年、(74巻)、4001〜4004頁
【非特許文献４２】DaSilvaら、Appl. Radiat. Isot.、1993年、44巻(4号)、673〜676頁
【非特許文献４３】Poppら、J. Pharm. Sci.、1978年、67巻(6号)、871〜873頁
【非特許文献４４】Ivanovら、Heterocycles 2001年、55巻(8号)、1569〜1572頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、異常な筋活動の診断及び処置のための改善された方法に対する必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、発明者らは、異常な筋活動を評価及び処置するための新たな方法を本明細書で開示する。方法は、遠隔で実施でき、筋活動障害の、偏りがない、リアルタイム分析のための家庭及び地域社会での対象のモニタリングを可能にすることができる。
【００１０】
それを必要とする対象において、異常な筋活動を処置する方法であって、
a.少なくとも1個の加速度計を付けた対象において筋活動データを測定する工程と、
b.測定した筋活動データを処理して、対象における正常な筋活動と異常な筋活動とを区別する工程と、
c.処理した筋活動データを、リモートアクセスユニットに伝達する工程と、
d.リモートアクセスユニットから処理した筋活動データを検索する工程と、
e.対象における異常な筋活動レベルを決定する工程と、
f.工程eで決定した対象の異常な筋活動レベルに基づき、対象を処置する工程と
を含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
略語及び定義
開示の理解を促進するために、本明細書で使用されているいくつかの用語及び略語が以下の通り定義される:
【００１２】
単数形「a」、「an」、及び「the」は、他に具体的に述べられていない限り、複数の物を指すことができる。
【００１３】
値の範囲が開示され、「n1から…n2まで」又は「n1〜n2」(n1及びn2は数である)という記号が使用された場合、特に明記しない限り、この記号は、数自体及びこれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、終端値の間及び終端値を含めた、全体であり、又は継続的である。
【００１４】
「及び/又は」というという用語は、2種以上のアイテムのリストで使用された場合、列挙されたアイテムのいずれか1つは、それ自体で又は列挙されたアイテムのいずれか1つ又は複数と組み合わせて利用することができることを意味する。例えば、「A及び/又はB」という表現は、A及びBのいずれか又は両方、すなわちA単独、B単独又はAとBの組合せを意味することを意図する。「A、B及び/又はC」という表現は、A単独、B単独、C単独、AとBの組合せ、AとCの組合せ、BとCの組合せ又はA、B、及びCの組合せを意味することを意図する。
【００１５】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、測定可能値、例えば、化合物の量、用量、時間、温度等について言及している場合、特定された量の20%、10%、5%、1%、0.5%、又は0.1%までもの変動を包含することが意図されている。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「異常な」という用語は、正常な活性又は特徴と異なる活性又は特徴を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「異常な筋活動」という用語は、健康な対象における筋活動と異なる筋活動を指す。異常な活動は、正常な活動と比較とした場合の低減又は増加であってよい。筋活動の増加は、過剰な異常運動、過剰な正常運動、又は両方の組合せをもたらす可能性がある。
【００１８】
「加速度計」という用語は、ジャイロ及び関連する製品を含む、三次元運動を測定する任意の電子部品を含むと定義される。
【００１９】
「プロセシング」という用語は、測定したデータを収集、操作、保存、検索、及び分類することを指す。これらの工程は、列挙した作業を実施するように構成されている1つ又は複数の処理要素を含むマイクロプロセッサーにより実施することができる。したがって、プロセッサーは、様々な供給源から電気信号を受け取り、適当な応答を生成する、1つ又は複数の集積回路、ファームウエアコード、及び/又はソフトウエアコードのすべて又は一部を含み得る。一部の実施形態では、プロセッサーを構成するすべての処理要素は一緒に位置する。他の実施形態では、プロセッサーの構成要素は、複数の場所の複数のデバイスの全域に拡散していてもよい。
【００２０】
「リモートアクセスユニット」という用語は、筋活動測定デバイスへの遠隔接続を有するユニットを指す。ユニットは、測定したデータを操作、保存、検索、及び分類する工程のいずれかを実施することができる。ユニットはまた、ワイヤレスで測定デバイスと通信することもできる。リモートアクセスユニットは、生の又は処理した測定データを表示するためのユーザーインターフェイスを特徴とし得る。本発明の利点は、患者の家庭の場で筋活動を測定することができ、データを医師が自分のオフィスで客観的に評価することができることにある。
【００２１】
「結合」という用語は、2個の原子の間の、又は結合により結びついた原子をより大きな下位構造の一部と考える場合には、2つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特に明記しない限り、単結合、二重結合、又は三重結合であってよい。分子の図の中の2個の原子間の破線は、さらなる結合がその位置において存在してもしなくてもよいことを示す。
【００２２】
「障害」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてが、ヒト若しくは動物の体の異常な状態、又は正常な機能が損なわれているその部分の1つの異常な状態を反映するという意味で、「疾患」、「症候群」、及び「状態」(医学的状態として)という用語と一般的に同義語であり、交換可能なように使用されることを意図し、これは、兆し及び症状を区別することによって通常明らかになる。
【００２３】
「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語は、障害又は障害に関連する症状の1つ若しくは複数を軽減又は抑制すること、或いは障害それ自体の原因を軽減又は根絶することを含むことが意図されている。本明細書で使用される場合、障害の「処置」についての言及は、予防を含むことを意図する。「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、障害及び/若しくはその付随する症状の開始を遅延若しくは排除する、対象が障害に罹るのを妨げる、又は障害に罹る対象のリスクを減少させる方法を指す。
【００２４】
「治療有効量」という用語は、投与された際に、処置している障害の発症を予防する、又は処置している障害の症状の1つ若しくは複数をある程度軽減させるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医学博士、又は臨床医により探究されている細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を導き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００２５】
「対象」という用語は、これらに限定されないが、霊長類(例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等)、げっ歯類(例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ等)、ウサギ目の動物、ブタ(例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマ、イヌ、ネコ等を含めた動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で、例えば、ヒト患者等の哺乳動物の対象に関連して交換可能なように使用される。
【００２６】
「組合せ療法」という用語は、本発明の開示に記載されている治療的障害を処置するための2種以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、例えば、活性成分の固定された比率を有する単一のカプセル剤で、又は各活性成分に対して複数の、別々のカプセル剤で、これらの治療剤を同時方式で同時投与することを包含する。加えて、このような投与はまた各タイプの治療剤を逐次的方式で使用することも包含する。どちらの場合にも、処置レジメンは有利である。
【００２７】
「VMAT2」という用語は、細胞質基質からシナプスのベシクルへモノアミン(特に神経伝達物質、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、及びヒスタミン)を輸送するために作用する膜内在性タンパク質である、小胞モノアミントランスポーター2を指す。
【００２８】
「VMAT2媒介性障害」という用語は、異常なVMAT2活動により特徴付けられる障害を指す。VMAT2媒介性障害は、VMAT2をモジュレートすることによって、完全に又は部分的に媒介され得る。特に、VMAT2媒介性障害は、VMAT2の阻害が潜在的障害に対するいくらかの効果をもたらす、例えば、VMAT2阻害剤の投与が、処置している患者の少なくとも一部にいくらかの改善をもたらすものである。
【００２９】
「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、又は「VMAT2の阻害」という用語は、VMAT2の機能を変化させる、本明細書で開示されている化合物の能力を指す。VMAT2阻害剤は、阻害剤とVMAT2との間に可逆的若しくは不可逆的共有結合を形成することによって、又は非共有結合的により結合した複合体の形成を介してVMAT2の活動を遮断又は減少させることができる。このような阻害は特定の細胞型のみにおいて明白となり得るか、又は特定の生物学的事象を条件とし得る。「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、又は「VMAT2の阻害」という用語はまた、複合体がVMAT2と自然の基質との間に形成する確率を低減させることにより、VMAT2の機能を変化させることを指す。
【００３０】
組成物
テトラベナジン及び代謝物
テトラベナジン(Nitoman、Xenazine、Ro1-9569)、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリンは小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)阻害剤である。テトラベナジンは、ハンチントン病の処置に対して一般的に処方される(Savaniら、Neurology、2007年、68巻(10号)、797頁;及びKenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics、2006年、6巻(1号)、7〜17頁)。
【００３１】
【化１】
2017503756.tif 000002
【００３２】
in vivoで、テトラベナジンは、急速に及び広く代謝されて、その還元型形態、ジヒドロテトラベナジン(CAS#3466-75-9)、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オールとなる。ジヒドロテトラベナジンは、テトラベナジンのVMAT2阻害剤及び活性代謝物である。ジヒドロテトラベナジンは、ハンチントン病、ヘミバリズム、老年性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジー、ジストニー、トゥーレット症候群、うつ病、がん、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、及び喘息の処置について現在検討されている。WO2005077946;WO2007017643;WO2007017654;WO2009056885;WO2010026434;及びZhengら、The AAPS Journal、2006年、(8号)4巻、E682〜692。
【００３３】
【化２】
2017503756.tif 000003
【００３４】
NBI-98854(CAS#1025504-59-9)、(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートはVMAT2阻害剤である。NBI-98854は、遅発性ジスキネジーを含む運動障害の処置に対して現在調査中である。WO2008058261;WO2011153157;及びUS8,039,627。NBI-98854、 (+)-α-ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルは、ヒトにおいて、ゆっくりと加水分解して、テトラベナジンの活性代謝物である(+)-α-ジヒドロテトラベナジンとなる。
【００３５】
【化３】
2017503756.tif 000004
【００３６】
[(3R,11bR)/(3S,11bS)]-3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-9,10-ジ(メトキシ-d3)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンのラセミ混合物(d6-テトラベナジン代謝物M4-構造を以下に示す)
【００３７】
【化４】
2017503756.tif 000005
【００３８】
及び3-(2-ヒドロキシ-9,10-ジ(メトキシ-d3)-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸のジアステレオマー混合物(d6-テトラベナジン代謝物M1-構造を以下に示す)
【００３９】
【化５】
2017503756.tif 000006
【００４０】
は、d6-テトラベナジン及び/又はd6-ジヒドロテトラベナジンの代謝物である。d6-テトラベナジン及びd6-ジヒドロテトラベナジン、並びにM1及びM4代謝物はVMAT2阻害剤である。d6-テトラベナジン及びd6-ジヒドロテトラベナジンは、ハンチントン病及び他のVMAT2媒介性障害の処置について現在検討されている。US8,524,733、US20100130480、及びUS20120003330。
【００４１】
テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及びNBI-98854は、メトキシ基のO-脱メチル、並びにイソブチル基のヒドロキシル化を含む大規模な酸化的代謝の影響を受けやすい(Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966年、15巻、645〜655頁)。テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854の投与に関連する有害作用として、神経遮断薬悪性症候群、傾眠、疲労、神経質、不安、不眠、不穏、混乱、起立性低血圧、悪心、めまい、うつ病、及びパーキンソニズムが挙げられる。
【００４２】
テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及びNBI-98854はVMAT2阻害剤である。テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及びNBI-98854の炭素-水素結合は、水素同位体の天然の分布、すなわち1H又はプロチウム(約99.9844%)、2H又は重水素(約0.0156%)、及び3H又はトリチウム(1018プロチウム原子当たり、約0.5〜67の間の範囲のトリチウム原子)を含有する。より高いレベルの重水素結合は、天然レベルの重水素を有するテトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854と比較して、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854の薬物動態学的、薬理学的及び/又は毒物学的プロファイルに影響を与える可能性のある検出可能な重水素速度論的同位体効果(DKIE)を生成し得る。
【００４３】
発明者らの実験室においてなされた発見に基づき、並びに文献を考慮して、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854は、ヒト体内でイソブチル基及びメトキシ基において代謝する。現在の手法は、これらの部位で代謝を予防する可能性を有する。分子上の他の部位もまた代謝物をもたらす変換が行われる可能性があるが、その薬品作用学/毒性学はまだ知られていない。これらの代謝物の産生を制限することは、このような薬物の投与の危険を低減する可能性を有し、投与量の増加及び/又は効力の増加さえも可能にすることができる。これらの変換のすべては、多様な形で発現する酵素を介して生じることができ、患者間のばらつきを悪化させる。更に、一部の障害は、対象が24時間体制で、又は長期間投薬治療を受けた場合、最もうまく処置される。前述のすべての理由に対して、より長い半減期を有する薬は、より大きな効力及びコスト節約をもたらし得る。様々な重水素化パターンを使用して、(a)望ましくない代謝を減少させる若しくは排除する、(b)親薬物の半減期を増加させる、(c)所望の効果を達成するために必要とされる投薬の数を低減させる、(d)所望の効果を達成するために必要とされる投薬の量を低減させる、(e)(いくらかでも形成される場合)、活性代謝物の形成を増加させる、(f)特定の組織における有害代謝物の産生を低減させる、並びに/又は(g)より有効な薬物、及び/若しくは、多剤併用が意図的であるかないかに関わらず、多剤併用に対してより安全な薬物を作り出すことができる。重水素化手法は、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854の代謝を減速させ、患者間のばらつきを減弱させる可能性が高い。
【００４４】
重水素速度論的同位体効果
治療剤等の生体異物を排除するために、動物の体は、様々な酵素、例えば、チトクロムP450酵素(CYP)、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼ等を発現して、これらの生体異物と反応して、腎排泄のためにより極性の中間体又は代謝物へと変換する。このような代謝反応は、炭素-水素(C-H)結合を酸化させて、炭素-酸素(C-O)結合又は炭素-炭素(C-C)結合のいずれかにすることを頻繁に含む。結果として生じる代謝物は、生理的条件下で安定又は不安定である可能性があり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期的毒性プロファイルを有し得る。大部分の薬物に対して、このような酸化は一般的に急速であり、最終的には複数の又は高い1日用量の投与につながる。
【００４５】
活性化エネルギーと、反応速度との間の関係は、アレニウス式、k=Ae-Eact/RTにより定量化することができる。アレニウス式は、所与の温度において、化学反応の速度は、活性化エネルギー(Eact)に指数関数的に依存することを述べている。
【００４６】
反応における遷移状態は、反応経路に沿って短命な状態であり、この間に元の結合はこれらの限界へと拡張される。定義によると、反応に対する活性化エネルギーEactは、その反応の遷移状態に到達するのに必要とされるエネルギーである。一度遷移状態に到達すると、分子は、元の反応物質に逆戻りするか、又は新たな結合を形成して、反応生成物を生じることができる。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることによって、反応プロセスを促進させる。酵素は、生物学的触媒の例である。
【００４７】
炭素-水素結合強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存し、結合を作っている1個又は両方の原子の質量の増加と共に増加する。重水素(D)は、プロチウム(1H)の質量の2倍を有するので、C-D結合は、対応するC-1H結合よりも強い。C-1H結合が、化学反応における律速段階(すなわち、最大の遷移状態エネルギーを有する段階)の間に破壊された場合、そのプロチウムの代わりに重水素を用いると、反応速度の低減を引き起こす。この現象は重水素速度論的同位体効果(DKIE)として公知である。DKIEの規模は、C-1H結合が破壊された所与の反応の速度と、プロチウムの代わりに重水素を用いた同じ反応の速度の間の比率として表現することができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から、50以上等の非常に大きな数までの範囲になり得る。水素をトリチウムで置換することにより、重水素よりも更に強い結合をもたらし、数値的により大きな同位体効果を付与する。
【００４８】
重水素(2H又はD)は、プロチウム(1H)の約2倍の質量を有する安定した及び非放射性の水素同位体であり、水素の最も一般的な同位体である。重水素酸化物(D2O又は「重水」)は、H2Oのように見え、H2Oのような味がするが、異なる物理的特性を有する。
【００４９】
純粋なD2Oをげっ歯類に与えると、これは容易に吸収される。毒性を誘発させるのに必要とされる重水素の量は極めて高い。体内水分の約0〜15%がD2Oで置き換えられると、動物は健康ではあるが、対照(未処置)群と同じ位速く体重を増加させることができない。体内水分の約15〜20%がD2Oで置き換えられると、動物は興奮性になる。体内水分の約20〜25%がD2Oで置き換えられると、動物は非常に興奮性になり、刺激された場合、頻繁にけいれんを起こす。皮膚病変、足及び鼻口部上の潰瘍、及び尾のネクローシスが出現する。動物はまた非常に攻撃的になる。体内水分の約30%がD2Oで置き換えられると、動物は、食べることを拒み、昏睡状態となる。動物の体重は著しく減り、動物の代謝率は、正常値よりはるか下に降下し、D2Oによる約30〜約35%の置き換えで死亡に至る。D2Oにより過去の体重の30パーセント超が喪失しない限り、効果は可逆的である。試験はまた、D2Oの使用ががん細胞の増殖を遅延し、ある特定の抗悪性腫瘍薬の細胞毒性を増強させることができることを示している。
【００５０】
薬物動態(PK)、薬力学(PD)、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、一部のクラスの薬物で以前に実証されている。例えば、DKIEは、恐らく、塩化トリフルオロアセチル等の反応種の産生を制限することにより、ハロタンの肝毒性を低減させるために使用された。しかし、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能となり得ない。例えば、重水素結合は、代謝スイッチングをもたらし得る。代謝スイッチングは、第1相酵素により隔離されるゼノジェン(xenogen)が、化学反応(例えば、酸化)以前に一時的に結合し、様々な構造で再結合する際に生じる。代謝スイッチングは、多くの第1相酵素における結合ポケットが相対的に広大なサイズであること、及び多くの代謝反応が無差別的性質であることから可能となる。代謝スイッチングは、異なる割合の公知の代謝物並びに全く新たな代謝物をもたらすことができる。この新たな代謝プロファイルは多かれ少なかれ毒性を付与し得る。このような落とし穴は非自明であり、任意の薬物クラスに対して予想可能なアプリオリではない。
【００５１】
テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及びNBI-98854はVMAT2阻害剤である。テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及びNBI-98854の炭素-水素結合は、水素同位体の天然の分布、すなわち1H又はプロチウム(約99.9844%)、2H又は重水素(約0.0156%)、及び3H又はトリチウム(1018プロチウム原子当たり、約0.5〜67の間の範囲のトリチウム原子)を含有する。より高いレベルの重水素結合は、天然レベルの重水素を有するテトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854と比較して、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854の薬物動態学的、薬理学的及び/又は毒物学的プロファイルに影響を与える可能性のある検出可能な重水素速度論的同位体効果(DKIE)を生成し得る。
【００５２】
発明者らの実験室においてなされた発見に基づき、並びに文献を考慮して、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854は、ヒト体内でイソブチル基及びメトキシ基において代謝する。現在の手法は、これらの部位で代謝を予防する可能性を有する。分子上の他の部位もまた代謝物をもたらす変換が行われる可能性があるが、その薬品作用学/毒性学はまだ知られていない。これらの代謝物の産生を制限することは、このような薬物の投与の危険を低減する可能性を有し、投与量の増加及び/又は効力の増加さえも可能にすることができる。これらの変換のすべては、多様な形で発現する酵素を介して生じることができ、患者間のばらつきを悪化させる。更に、一部の障害は、対象が24時間体制で、又は長期間投薬処置を受けた場合、最もうまく処置される。前述のすべての理由に対して、より長い半減期を有する薬は、より大きな効力及びコスト節約をもたらし得る。様々な重水素化パターンを使用して、(a)望ましくない代謝を減少させる若しくは排除する、(b)親薬物の半減期を増加させる、(c)所望の効果を達成するために必要とされる投薬の数を低減させる、(d)所望の効果を達成するために必要とされる投薬の量を低減させる、(e)(いくらかでも形成される場合)、活性代謝物の形成を増加させる、(f)特定の組織における有害代謝物の産生を低減させる、並びに/又は(g)より有効な薬物、及び/若しくは、多剤併用が意図的であるかないかに関わらず、多剤併用に対してより安全な薬物を作り出すことができる。重水素化手法は、テトラベナジン、ジヒドロテトラベナジン、及び/又はNBI-98854の代謝を減速させ、患者間のばらつきを減弱させる可能性が高い。
【００５３】
新規の化合物及び医薬組成物(ある特定のものはVMAT2を阻害することが判明している)は、本明細書で開示されている化合物を投与することによって、患者においてVMAT2媒介性障害を処置するための方法を含む、化合物を合成及び使用する方法と一緒に発見された。
【００５４】
重水素濃縮されたテトラベナジン類似体
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、構造式I:
【００５５】
【化６】
2017503756.tif 000007
【００５６】
又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを有する(式中、
R1〜R27は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R1〜R27の少なくとも1つは重水素である)。
【００５７】
ある特定の実施形態では、式Iは、単一のエナンチオマー、(+)-エナンチオマーと(-)-エナンチオマーの混合物、約90質量%以上の(-)-エナンチオマーと約10質量%以下の(+)-エナンチオマーの混合物、約90質量%以上の(+)-エナンチオマーと約10質量%以下の(-)-エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、又はそのジアステレオマー混合物を含むことができる。
【００５８】
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、構造式II:
【００５９】
【化７】
2017503756.tif 000008
【００６０】
又はその塩を有する(式中、
R28〜R46及びR48〜R56は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R47は、水素、重水素、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は生理的条件下で切断可能な基であり、前記アルキル又はC1〜6アルキルは、-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、任意のR46置換基は、重水素で更に場合によって置換されており、
R28〜R56の少なくとも1つは重水素であるか、又は重水素を含有する)。
【００６１】
ある特定の実施形態では、式IIの化合物はアルファ立体化学を有する。
【００６２】
さらなる実施形態では、式IIの化合物はベータ立体化学を有する。
【００６３】
またさらなる実施形態では、式IIの化合物は、アルファ立体異性体とベータ立体異性体の混合物である。またさらなる実施形態では、アルファ/ベータ立体異性体の比率は少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。またさらなる実施形態では、ベータ/アルファ立体異性体の比率は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、又は少なくとも2:1である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、R50〜R56が重水素である場合、R1〜R49の少なくとも1つは重水素である。
【００６５】
本発明のある特定の実施形態では、化合物は構造式III:
【００６６】
【化８】
2017503756.tif 000009
【００６７】
又はその塩、立体異性体、若しくはラセミ混合物を有する(式中、
R57〜R83は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R57〜R83の少なくとも1つは重水素である)。
【００６８】
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、構造式IV:
【００６９】
【化９】
2017503756.tif 000010
【００７０】
又はその塩、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を有する(式中、
R84〜R110は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R84〜R110の少なくとも1つは重水素である)。
【００７１】
本明細書で開示されているある特定の化合物は有用なVMAT2阻害活性を保有することができ、VMAT2が活発な役割を果たしている障害の処置又は予防法に使用することができる。したがって、ある特定の実施形態はまた、本明細書で開示されている1つ又は複数の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物を作製及び使用する方法も提供する。ある特定の実施形態は、VMAT2を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、VMAT2媒介性障害を処置するための方法であって、前記患者に本発明による化合物又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。VMAT2の阻害により回復する障害の予防又は処置のための医薬の製造における使用のための本明細書で開示されているある特定の化合物の使用もまた提供される。
【００７２】
本明細書で開示されている化合物はまた、他の元素に対して優勢度の低い同位体を含有することができ、これらの同位体として、これらに限定されないが、炭素に対して13C又は14C、硫黄に対して33S、34S、又は36S、窒素に対して15N、及び酸素に対して17O又は18Oが挙げられる。
【００７３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、本明細書で開示されている化合物中のC-D結合のすべてが代謝され、D2O又はDHOとして放出されると仮定して、患者を最大約0.000005%のD2O又は約0.00001%のDHOに曝露する可能性がある。ある特定の実施形態では、動物において毒性を引き起こすことが示されているD2Oのレベルは、本明細書で開示されているような重水素濃縮化合物の投与により引き起こされる曝露の最大限界さえもはるかに超えている。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている、重水素濃縮化合物は、薬物代謝の際のD2O又はDHOの形成によりいかなる追加的毒性も生じないはずである。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている重水素化化合物は、最大忍容量を実質的に増加させ、毒性を低減し、半減期(T1/2)を増加させ、最小効果用量(MED)の最大血漿中濃度(Cmax)を低下させ、効果的用量を低下させ、したがって非機序関連毒性を低減し、及び/又は薬物と薬物の相互作用の確率を低下させながら、対応する非同位体濃縮分子の有利な態様を維持する。
【００７５】
本明細書で引用されたすべての公報及び参考文献は、これらの全体が本明細書に参照により明示的に援用されている。しかし、援用された公報又は参考文献と、本文書において明示的に提案又は定義されたものとの両方に見出される任意の同様又は同一の用語については、本文書に明示的に提案された用語の定義又は意味がすべての点で優先されるものとする。
【００７６】
以下の用語は、本明細書で使用される場合、示された意味を有する。
【００７７】
「重水素濃縮」という用語は、ある分子中の所与の位置で、水素に代わって重水素を取り込むパーセンテージを指す。例えば、所与の位置での1%の重水素濃縮は、所与の試料の分子の1%が特定の位置で重水素を含有することを意味する。重水素の天然の分布は約0.0156%であるため、非濃縮出発物質を使用して合成した化合物の任意の位置での重水素濃縮は約0.0156%である。重水素濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者には公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００７８】
「〜は重水素である」という用語は、R1〜R110又は記号「D」等、ある分子中の所与の位置を記載するために使用されている場合、分子構造の図の中の所与の位置を表すために使用されている場合、特定された位置が、重水素の天然の分布を超えて重水素で濃縮されていることを意味する。一実施形態では、重水素濃縮は、特定された位置において、約1%以上、別の実施形態では約5%以上、別の実施形態では約10%以上、別の実施形態では約20%以上、別の実施形態では約50%以上、別の実施形態では約70%以上、別の実施形態では約80%以上、別の実施形態では約90%以上、又は別の実施形態では約98%以上の重水素である。
【００７９】
「同位体の濃縮」という用語は、ある分子中の所与の位置で、優勢度が高い元素同位体に代わって優勢度が低い元素同位体が取り込まれるパーセンテージを指す。
【００８０】
「非同位体濃縮」という用語は、様々な同位体のパーセンテージが天然のパーセンテージと実質的に同じである分子を指す。
【００８１】
不斉中心は、本明細書で開示されている化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周辺の置換基の配置に応じて記号「R」又は「S」により指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにD異性体及びL異性体、並びにその混合物を含むすべての立体化学異性体形態を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成により、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製、これに続く分離、例えば、ジアステレオマー混合物への変換、これに続く分離又は再結晶化、クロマトグラフィー技法、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接的分離、又は当技術分野で公知の任意の他の適当な方法により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販のものであるか、又は当技術分野で公知の技法により作製及び分離することができる。更に、本明細書で開示されている化合物は、幾何異性体として存在することもできる。本発明は、すべてのcis、trans、syn、anti、エントゲーゲン(E)、及びツザメン(Z)異性体、並びにこれらの適当な混合物を含む。更に、化合物は、互変異性体として存在することもできる。すべての互変異性の異性体が本発明により提供される。更に、本明細書で開示されている化合物は、非溶媒和形態並びに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００８２】
「アルファ-ジヒドロテトラベナジン」、「α-ジヒドロテトラベナジン」という用語、又は「アルファ」若しくは「アルファ立体異性体」という用語、又は記号「α」は、ジヒドロテトラベナジンに適用された場合、以下に示す構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体、又はその混合物のいずれかを指す:
【００８３】
【化１０】
2017503756.tif 000011
【００８４】
「アルファ」若しくは「アルファ立体異性体」という用語、又は記号「α」は、式IIの化合物に適用された場合、以下に示す式IIの化合物の立体異性体、又はその混合物のいずれかを指す:
【００８５】
【化１１】
2017503756.tif 000012
【００８６】
「ベータ-ジヒドロテトラベナジン」、「β-ジヒドロテトラベナジン」という用語、又は「ベータ」若しくは「ベータ立体異性体」という用語、又は記号「β」は、ジヒドロテトラベナジンに適用された場合、以下に示す構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体、又はその混合物のいずれかを指す:
【００８７】
【化１２】
2017503756.tif 000013
【００８８】
「ベータ」若しくは「ベータ立体異性体」という用語、又は記号「β」は、式IIの化合物に適用された場合、以下に示す式IIの化合物の立体異性体、又はその混合物のいずれかを指す:
【００８９】
【化１３】
2017503756.tif 000014
【００９０】
「3S,11bSエナンチオマー」という用語、又は「3R,11bRエナンチオマー」という用語は、以下に示す構造式を有するd6-テトラベナジンM4代謝物立体異性体のいずれかを指す:
【００９１】
【化１４】
2017503756.tif 000015
【００９２】
ある特定の実施形態では、化学構造は、3S,11bSエナンチオマー又は3R,11bRエナンチオマーのいずれかとして描かれていてもよいが、明細書のテキストは、3S,11bSエナンチオマー、3R,11bRエナンチオマー、そのラセミ混合物、又は前述のものすべてが記載されることを意図し得ることを示すことができる。
【００９３】
「(3S,11bS)-エナンチオマー」又は「(3R,11bR)-エナンチオマー」という用語は、式Iの化合物として適用された場合、以下に示す式IIIの化合物の立体異性体のいずれかを指す:
【００９４】
【化１５】
2017503756.tif 000016
【００９５】
「ジアステレオマー混合物」という用語は、以下に示す構造式を有するd6-テトラベナジンM1代謝物立体異性体のいずれかを指す:
【００９６】
【化１６】
2017503756.tif 000017
【００９７】
ある特定の実施形態では、化学構造は、上記に示されているジアステレオマーの1つとして描かれていてもよいが、明細書のテキストは、それぞれ個々のジアステレオマー若しくはその混合物、又は前述のものすべてが記載されることを意図し得ることを示すことができる。
【００９８】
「ジアステレオマー混合物」という用語は、式IVの化合物に適用された場合、以下に示す式IVの化合物の立体異性体の混合物を指す:
【００９９】
【化１７】
2017503756.tif 000018
【０１００】
方法
したがって、様々な実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な筋活動を処置する方法であって、
少なくとも1個の加速度計を付けた対象において筋活動データを測定する工程と、
測定した筋活動データを処理することによって、対象における正常な筋活動と異常な筋活動とを区別する工程と、
処理した筋活動データを、リモートアクセスユニットに伝達する工程と、
リモートアクセスユニットから処理した筋活動データを検索する工程と、
対象における異常な筋活動レベルを決定する工程と、
上で決定した対象の異常な筋活動レベルに基づき、対象を処置する工程と
を含む、方法を提供する。
【０１０１】
一部の実施形態では、少なくとも1つの加速度計が筋活動を検出するために使用されている。加速度計は当技術分野で周知である。加速度計は、慣性トランスデューサーからのシグナルの照合又は受信を介して速度の変化を直接感知することができる。加速度計はまた、位置検出トランスデューサーから受け取ったデータから速度変化を計算することができる。加速度計は、多くの場合電気機械装置であり、スピード及び/又は方向における変化(速度変化)により引き起こされる静的重力又は原動力を測定することができる。加速度計は、圧電効果を利用することができ、3つの直交する軸、並びに軸の回りの回転における加速を検出することができる。加速度計は、医療用具としても利用されてきた。例えば、交付済み米国特許第5,233,984号及びUS5,593,431を参照されたい。
【０１０２】
複数の加速度計は、別々の場所において、対象の活動又は動作を検出することができる。例えば、対象が動くと、対象の胴に位置する加速度計は、胴の動作を検出し、頭部に位置する加速度計は、対象の頭部の動作を検出する。加速度計が多軸加速度計を含む場合、加速度計は、規模及び方向の点から頭部及び胴の動作を検出する。加速度計は、検出した動作の関数としてシグナルを生成することができ、プロセッサーは、胴の動作に対して頭部の動作を比較することができる。加速度計は、対象の他の箇所、例えば四肢等に位置することもできる。
【０１０３】
上述されているように、相対運動を使用することによって、異なる基準枠が得られる。より具体的には、基準枠が無動作(すなわち、静止)である代わりに、基準枠は別の加速度計である。別の加速度計という観点からのこの新たな基準枠により、プロセッサーは、対象のすべての部分が経験する動作を無視できるようになり、したがって、例えば、異常な筋活動の状態を表す動作を検出することがより容易となる。言い換えると、2つ以上の加速度計の間での相対運動を分析することによって得られる新たな基準枠を使用して、プロセッサーは、両方の加速度計が経験する動作を無視することができる。例えば、対象が揺れのひどい飛行機に乗った場合、両方の活動センサーは、乱気流による動作を経験する。互いに比較すると(例えば、差し引く)、これらの検出された動作は、実質的に排除することができ、振戦又は発作により引き起こされる動作等、異なる加速度計の動作のみが残る。このように、相対運動を分析することにより得られる新たな基準枠は、運動障害のより正確な検出を可能にする。
【０１０４】
プロセッサーは、測定された筋活動データを処理して、対象における正常な筋活動と異常な筋活動を区別することができる。プロセッサーは、2つ以上の加速度計により生成されるシグナルの規模、2つ以上の加速度計により生成されるシグナルの方向性、加速度計又はこれらの組合せにより生成されるシグナルの頻度を比較して、相対運動を計算することができる。次いで、プロセッサーは、相対運動を分析して、運動障害の状態を検出することができる。例えば、プロセッサーは、猶予時間にわたり、例えば、15〜20回の相対運動の測定にわたり計算された複数の相対運動測定値を分析することができる。プロセッサーは、相対運動の測定の規模、頻度及び/又は方向性が連続した数の測定に対して閾値を上回った場合、振戦又は発作等の異常な筋活動を検出することができる。例えば、プロセッサーは、ある期間にわたり閾値の回数に対して2つのセンサー間で相対運動が検出された場合、運動障害の状態を検出することができる。
【０１０５】
代わりに、プロセッサーは、猶予時間にわたり、相対運動を1つ又は複数の予め定義されたパターンと比較し、猶予時間にわたる相対運動測定値が予め定義されたパターンの1つと実質的に一致した場合、異常な筋活動の状態を検出することもできる。プロセッサーは、過去のエピソード、例えば、対象の過去の振戦又は発作の間に計算された相対運動測定値に基づき予め定義されたパターンを決定することができる。予め定義されたパターンはまた、症候性運動のエピソード、例えば、振戦又は発作の間、対象及び/又は臨床的対象の集団から得たセンサーシグナルに基づき決定することができる。一部の実施形態では、プロセッサーは、症候性運動を特定するための神経ネットワークを利用する又は含むことができる。神経ネットワークは、以前の患者のエピソード及び/又は他の患者/対象から集めたエピソードに基づき教育することができる。
【０１０６】
代わりに、プロセッサーは、基本的身体モデルに基づく予め定義されたパターンを計算することもできる。身体モデルは、例えば、対象(例えば、身長、体重及び年齢)、対象の加速度計の位置等に関する情報を表すことができる。プロセッサーは、例えば、デバイスの最初の構成の間に、例えば、プログラマーの1人を介して、医師又は対象から身体モデル情報を受け取ることができる。代わりに、プログラマーは、身体モデルに基づき参照表を計算することもできる。プロセッサーは、身体モデル情報又は身体モデルから生成した他の情報を使用して、2つ以上の加速度計間の相対運動を計算するか、又は異常な筋活動を特定するために相対運動を分析することができる。例えば、プロセッサーは、ヒトの身体の運動学及び生体力学に基づく様々なアルゴリズムを使用して、特定の対象に対する筋障害の状態の指標である相対運動測定値を予測することができる。このような計算は、患者の年齢、体重及び身長等の他の変数により説明され得る。
【０１０７】
上に記載されているように、リモートアクセスデバイスは、加速度計により生成されるシグナルを受け取り、シグナルを比較して加速度計間の相対運動を計算することができる。更に、リモートアクセスデバイスは、上に記載されている技法を使用して相対運動を分析して、相対運動が異常な筋活動の症状の指標であるかどうか決定することができる。
【０１０８】
異常な筋活動の規模、期間、及び頻度は、上に記載されている方法を使用して決定することができる。本発明の方法はまた、異常な筋活動が果たして生じているかどうか、又は閾値(例えば、対照閾値)より上で生じているかどうか判定する方法も予期する。したがって、異常な筋活動の定量化を必然的に提供することなく、「イエス又はノー」の結果を提供することができる方法は、本発明の開示の範囲内である。方法は、異常な筋活動の定量的又は定性的評価を含み得る。
【０１０９】
対象が高レベルの異常な筋活動を有すると判定された場合、対象は、異常な筋活動レベルを減少させるために処置することができる。対象を処置することは、治療剤の治療有効量を対象に投与することを含み得る。治療剤の投薬量及び頻度は、判定された異常な筋活動レベルの規模、期間、及び頻度に基づき調節することができる。投薬の量及び頻度は、治療剤による任意の副作用を最小限に抑えるように調節することができる。ある特定の態様では、本方法を使用して、療法の望ましくない副作用に関連する異常な筋活動、及び望ましくない副作用のレベルに基づき調節された処置をモニターすることができる。
【０１１０】
ある特定の態様では、異常な筋活動は、動作緩慢、ジスキネジー、及び運動過多の少なくとも1つに関連する。特定の態様では、異常な筋活動は、ハンチントン病に関連する。
【０１１１】
ある特定の態様では、異常な筋活動は、動作緩慢、ジスキネジー、及び運動過多の少なくとも1つに関連する。特定の態様では、異常な筋活動は、ハンチントン病に関連する。
【０１１２】
ある特定の態様では、対象を処置することは、テトラベナジン又はその代謝物の治療有効量を投与することを含み得る。特定の態様では、対象を処置することは、本明細書中に記載されているような、重水素濃縮されたテトラベナジン類似体の治療有効量を投与することを含み得る。
【０１１３】
製剤
「放出制御添加剤」という用語は、その主要な機能が、従来の即時放出性剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間又は場所を修正することである添加剤を指す。
【０１１４】
「非放出制御添加剤」という用語は、その主要な機能が、従来の即時放出性剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間又は場所を修正することを含まない添加剤を指す。
【０１１５】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で開示されているような化合物の機能的誘導体化合物であり、in vivoで親化合物へ容易に変換可能な化合物を指す。いくつかの状況において、プロドラッグは親化合物よりも容易に投与することができるので、プロドラッグは多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであり得るのに対して、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物よりも高い医薬組成物中の溶解度を有することもできる。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝性の加水分解を含む様々な機序により親薬物へと変換することができる。Harper、Progress in Drug Research、1962年、4巻、221〜294頁; Morozowichら、「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci.、1977年;「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design、Theory and Application」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987年;「Design of Prodrugs」、Bundgaard、Elsevier、1985年;Wangら、Curr. Pharm. Design、1999年、5巻、265〜287頁; Paulettiら、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997年、27巻、235〜256頁; Mizenら、Pharm. Biotech. 1998年、11巻、345〜365頁; Gaignaultら、Pract. Med. Chem. 1996年、671〜696頁;Asgharnejad、「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」、Amidonら、Marcell Dekker編、185〜218頁、2000年; Balantら、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990年、15巻、143〜53頁;Balimane及びSinko、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、183〜209頁; Browne、Clin. Neuropharmacol. 1997年、20、1〜12頁; Bundgaard、Arch. Pharm. Chem. 1979年、86巻、1〜39頁;Bundgaard、Controlled Drug Delivery 1987年、17巻、179〜96頁;Bundgaard、Adv. Drug Delivery Rev.1992年、8巻、1〜38頁;Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、115〜130頁;Fleisherら、Methods Enzymol. 1985年、112巻、360〜381頁;Farquharら、J. Pharm. Sci. 1983年、72巻、324〜325頁;Freemanら、J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 1991年、875〜877頁;Friis及びBundgaard、Eur. J. Pharm. Sci. 1996年、4巻、49〜59頁;Gangwarら、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs、1977年、409〜421頁;Nathwani及びWood、Drugs 1993年、45巻、866〜94頁; Sinhababu及びThakker、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、241〜273頁; Stellaら、Drugs 1985年、29巻、455〜73頁;Tanら、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、117〜151頁;Taylor、Adv. Drug Delivery Rev. 1996年、19巻、131〜148頁;Valentino及びBorchardt、Drug Discovery Today 1997年、2巻、148〜155頁; Wiebe及びKnaus、Adv. Drug Delivery Rev. 1999年、39巻、63〜80頁;Wallerら、Br. J. Clin. Pharmac. 1989年、28巻、497〜507頁を参照されたい。
【０１１６】
本明細書で開示されている化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。「治療上許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で開示されている化合物の本明細書で開示されている治療上許容される塩又は双性イオン形態を意味する。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は別個に適当な化合物を適切な酸又は塩基と反応させることにより調製することができる。治療上許容される塩は、酸及び塩基の付加塩を含む。塩の調製及び選択のより完全な考察については、「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」、Stah及びWermuth編、(Wiley-VCH and VHCA、Zurich、2002年)及びBergeら、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい。
【０１１７】
薬学的に許容される塩の調製に使用するのに適切な酸として、これらに限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-樟脳-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-二スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられる。
【０１１８】
薬学的に許容される塩の調製に使用するのに適切な塩基は、これらに限定されないが、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム、並びに有機塩基、例えば、第1級、第2級、第3級、及び第4級の、脂肪族及び芳香族アミンが挙げられ、これには、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物が原薬として投与される可能性があり得る一方で、これらを医薬組成物として提示することも可能である。したがって、本明細書に提供されているのは、1つ若しくは複数の本明細書で開示されているある特定の化合物、又は1つ若しくは複数のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を、1つ又は複数の薬学的に許容されるその担体と一緒に、場合によって1つ又は複数の他の治療用成分と一緒に含む医薬組成物である。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。どの周知の技法、担体、及び添加剤も、適切に、及び当技術分野で、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されているように使用することができる。本明細書で開示されている医薬組成物は、当技術分野で公知のいかなる方法によっても、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、封入、エントラップ又は圧縮のプロセスの手段により製造することができる。医薬組成物はまた、遅延された、長期にわたる、延長した、持続する、パルス状、制御された、加速された及び速い、標的化された、プログラミングされた放出、並びに胃の保持剤形を含む修飾された放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、従来の方法及び当業者に公知の技法(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、上記を参考; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathboneら編、Drugs and the Pharmaceutical Science、Marcel Dekker, Inc.、New York、NY、2002年;126巻を参照されたい)に従い調製することができる。
【０１２０】
組成物は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所的(皮膚、頬側口腔、舌下及び眼内を含む)投与に対して適切なものを含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。組成物は、単位剤形で便利に提示されてもよいし、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。通常、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物(「活性成分」)を、1つ又は複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的には、組成物は、活性成分を液体担体又は微粉砕された固体担体又はこれら両方と均一及び密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。
【０１２１】
経口投与に対して適切な本明細書で開示されている化合物の製剤は、それぞれが既定の量の活性成分を含有する別個の単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として、散剤若しくは粒剤として、水性の液体若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペースト剤として提示されてもよい。
【０１２２】
経口的に使用することができる薬学的調製物として、錠剤、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンで作製された軟質の密閉カプセル剤及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールが挙げられる。錠剤は、場合によって1種又は複数の副成分と共に、圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠は、場合によって、結合剤、不活性賦形剤、又は潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、散剤又は粒剤等の流動性のよい形状で活性成分を適切な機器内で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、場合によって、コーティング又は刻み目をつけてもよく、その中の活性成分の持続放出又は制御放出が得られるように製剤化してもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に対して適切な投与量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトース等のフィラー、デンプン等の結合剤、並びに/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と、場合によって、安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤中で、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁させてもよい。加えて、安定剤を加えてもよい。糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合によって含有してもよい。染料又は顔料を、活性化合物の用量を識別するため又は異なる組合せを特徴付けるため錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１２３】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製剤は、例えば、保存剤を加えたアンプル又は複数用量の容器の単位剤形で提示されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤等の形態をとってもよいし、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤等の製剤化剤を含有してもよい。製剤は、単回用量又は多回用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提示されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水又は無菌の発熱物質を含まない水を添加するだけでよい散剤形態又は冷凍乾燥(凍結乾燥された)状態で貯蔵されてもよい。即時調製用の注射液及び懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の散剤、粒剤及び錠剤から調製してもよい。
【０１２４】
非経口投与のための製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、活性化合物の水性及び非水性(油性)の無菌注射液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい、水性及び非水性の無菌懸濁剤を挙げることができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルとして、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームが挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含有してもよい。場合によって、懸濁液はまた、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮した溶液の調製を可能にする作用剤を含有してもよい。
【０１２５】
前に記載した製剤に加えて、化合物はまたデポー調製物として製剤化してもよい。このような長時間作用型製剤は、インプランテーション(例えば皮下又は筋肉内に)又は筋肉注射により投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー性又は疎水性物質(例えば、許容される油中の乳剤として)又はイオン交換樹脂を用いて、又はやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化してもよい。
【０１２６】
頬側口腔又は舌下の投与のために、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、又はゲル剤の形態を取ってもよい。このような組成物は、活性成分を、香味づけした基剤、例えば、スクロース及びアカシア又はトラガントの中に含んでもよい。
【０１２７】
化合物はまた、直腸の組成物、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリド等の従来の坐剤の基剤を含有する坐剤又は保持性浣腸剤等に製剤化してもよい。
【０１２８】
本明細書で開示されているある特定の化合物は、局所的に、すなわち、非全身投与で投与してもよい。これは、本明細書で開示されている化合物の外部から表皮又は口腔への適用並びに耳、眼及び鼻へのこのような化合物の滴下を含み、化合物は血流に有意に入らないようになっている。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０１２９】
局所投与に対して適切な製剤は、ゲル剤、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤又はペースト剤、及び眼、耳又は鼻への投与に対して適切な滴下剤等の炎症部位への皮膚を介した浸透に対して適切な液体又は半液体調製物を含む。
【０１３０】
吸入による投与に対して、化合物は、インサフレーター、ネブライザー加圧式パック又はエアロゾルスプレー剤を送達する他の便利な手段から送達することができる。加圧式パックは、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体を含み得る。加圧したエアロゾル剤の場合、投与単位は、定量を送達する弁を提供することによって決定することができる。代わりに、吸入又は吹送法による投与に対して、本発明による化合物は、ドライパウダー組成物、例えば、化合物と適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンとのパウダーミックスの形態を取ることもできる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン又はブリスター包装(ここから粉末は、吸入器又はインサフレーターの助けを借りて投与され得る)で提示されてもよい。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているのは、約100mg〜約1gの間の総質量の経口送達用の固体剤形中に:
約2〜約18%の間の本明細書で開示されている化合物;
約70%〜約96%の間の1種又は複数の賦形剤;
約1%〜約10%の間の水溶性結合剤;及び
約0.5〜約2%の間の界面活性剤
を含む持続放出性医薬製剤である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、賦形剤は、マンニトール、ラクトース、及び微結晶性セルロースから選択され、結合剤はポリビニルピロリドンであり、界面活性剤はポリソルベートである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、持続放出性医薬製剤は、約2.5%〜約11%の間の本明細書で開示されている化合物を含む。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、持続放出性医薬製剤は、
約60%〜約70%の間のマンニトール又はラクトース;
約15%〜約25%の間の微結晶性セルロース;
約5%のポリビニルピロリドンK29/32;及び
約1〜約2%の間のTween80
を含む。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、持続放出性医薬製剤は、
約4%〜約9%の間の本明細書で開示されている化合物;
約60%〜約70%の間のマンニトール又はラクトース;
約20%〜約25%の間の微結晶性セルロース;
約5%のポリビニルピロリドンK29/32;及び
約1.4%のTween80
を含む。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されているのは、約100mg〜約1gの間の総質量の経口送達用の固体剤形中に:
活性成分がこのうち約1〜約15%の間の顆粒を構成する、約70〜約95%の間の本明細書で開示されている化合物の顆粒;
約5%〜約15%の間の1種又は複数の賦形剤;
約5%〜約20%の間の持続放出ポリマー;及び
約0.5〜約2%の間の滑沢剤
を含む持続放出性医薬製剤である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、持続放出性医薬製剤は、
約5%〜約15%の間の1種又は複数のスプレー乾燥したマンニトール又はスプレー乾燥したラクトース;
約5%〜約20%の間の持続放出ポリマー;及び
約0.5〜約2%の間のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、ポリ酢酸ビニル-ポリビニルピロリドン混合物及びポリ(エチレンオキシド)ポリマーから選択される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、Kollidon(登録商標)SR、POLYOX(登録商標)N60K、及びCarbopol(登録商標)から選択される。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、持続放出ポリマーはKollidon(登録商標)SRである。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、持続放出ポリマーはPOLYOX(登録商標)N60Kである。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、持続放出ポリマーはCarbopol(登録商標)である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、持続放出性医薬製剤は、約5mg〜約100mgの本明細書で開示されている化合物を含む。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、2013年9月18日に出願した米国特許出願第14/030,322号に記載されている持続放出性医薬製剤として製剤化することができる。
【０１４５】
投与量
好ましい単位投与製剤は、本明細書で以下に列挙されているような活性成分の有効用量、又はその適当な画分を含有するものである。
【０１４６】
化合物は、1日当たり0.1〜500mg/kgの用量で、経口又は注射を介して投与することができる。ヒト成人に対する用量範囲は、一般的に5mg〜2g/日である。別個の単位で提供される錠剤又は他の形態での提示は、このような投与量又はこの投与量の倍数として、例えば、5mg〜500mg、通常約10mg〜200mgを含有する単位で有効である、1種又は複数の化合物の量を便利に含有することができる。
【０１４７】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置する宿主及び特定の投与モードに応じて異なることになる。
【０１４８】
化合物は、様々なモード、例えば経口的に、局所的に、又は注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医である医師が責任を持つことになる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用、処置している正確な障害、及び処置している障害の重症度を含む様々な因子に依存することになる。また、投与経路は、障害及びその重症度に応じて異なることになる。
【０１４９】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、患者の障害の症状を回復させる又はさもなければ制御若しくは制限するために、患者の生涯の期間全体にわたる投与を含む、慢性的、すなわち、長期間化合物の投与を行うことができる。
【０１５０】
患者の状態が改善している場合、医師に裁量で、化合物の投与を、連続的に行ってもよいし、又はある特定の期間停止してもよい(すなわち「休薬期間」)。
【０１５１】
患者の状態の改善が一度生じたら、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与の用量又は頻度、又はこの両方を、症状の関数として、障害の改善が保持されるレベルまで減少させることができる。しかし、患者は、症状のいかなる再発があった際にも長期ベースの断続的処置を要求することができる。
【０１５２】
投与
組合せ療法
本明細書で開示されている化合物はまた、VMAT2媒介性障害の処置において組み合わせてもよいし、VMAT2媒介性障害の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。又は、単なる例示であるが、本明細書に記載されている化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与(すなわち、アジュバントそれ自体では、最小の治療有用性のみを有し得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的治療有用性が増強される)により増強させることができる。
【０１５３】
このような他の薬剤、アジュバント、又は薬物は、したがって、一般的に使用されている経路及び量で、本明細書で開示されている化合物と同時に又は逐次的に投与してもよい。本明細書で開示されている化合物が1種又は複数の他の薬物と同時期に使用される場合、本明細書で開示されている化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物を利用することはできるが、必要ではない。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、1種又は複数のドーパミン前駆体、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、神経保護薬、NMDAアンタゴニスト、及び抗精神病剤と組み合わせることができる。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、レボドパ及び重水素化L-DOPAからなる群から選択される1種又は複数のドーパミン前駆体と組み合わせることができる。
【０１５６】
重水素化L-DOPA誘導体は、その全体が本明細書に書かれているかのように、参照により本明細書に組み込まれている、2014年8月14日に公開されたPCT特許出願WO2014122184に記載されている。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、前記重水素化L-DOPAは、構造式:
【０１５８】
【化１８】
2017503756.tif 000019
【０１５９】
を有する。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、前記重水素化L-DOPAは、構造式:
【０１６１】
【化１９】
2017503756.tif 000020
【０１６２】
を有する。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、重水素化L-DOPAは、構造式V
【０１６４】
【化２０】
2017503756.tif 000021
【０１６５】
の化合物又はその塩の組成物を含み、
式Vの各化合物において、R70〜R72は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
組成物は、式Iの化合物中のR70〜R72の位置のそれぞれにおいて、少なくとも10%の重水素濃縮を有し、
R71及びR72の位置における重水素濃縮は、互いに少なくとも5%異なる。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、R70は、90%以上の重水素濃縮を有する。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、R70は、98%以上の重水素濃縮を有する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、R72は90%以上の重水素濃縮を有する。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、R72は98%以上の重水素濃縮を有する。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、R71は約78%〜約95%の間の重水素濃縮を有する。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、R71は約78%〜約82%の間の重水素濃縮を有する。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、R71は約88%〜約92%の間の重水素濃縮を有する。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、前記DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパである。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、前記カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤は、エンタカポン及びトルカポンからなる群から選択される。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、前記ドーパミン受容体アゴニストは、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロピニロール、及びプラミペキソールからなる群から選択される。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、前記神経保護薬は、セレギリン及びリルゾールからなる群から選択される。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、前記NMDAアンタゴニストはアマンチジンである。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、前記抗精神病剤はクロザピンである。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、これらに限定されないが、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、及びパリペリドンを含む1種又は複数の抗精神病剤と組み合わせることができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、これらに限定されないが、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エティゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びクロルジアゼポキシドを含む、1種又は複数のベンゾジアゼピン(「マイナーな精神安定剤」)と組み合わせることができる。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、オランザピン又はピモジドと組み合わせることができる。
【０１８２】
本明細書で開示されている化合物はまた、これらに限定されないが、抗レトロウイルス剤;CYP3A阻害剤;CYP3A誘発剤;プロテアーゼ阻害剤;アドレナリンアゴニスト;抗コリン作用薬;肥満細胞安定剤;キサンチン;ロイコトリエンアンタゴニスト;グルココルチコイド処置;局所的又は全身麻酔剤;非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えば、ナプロキセン;抗菌剤、例えば、アモキシシリン;コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、例えば、アナセトラピブ;抗真菌剤、例えば、イソコナゾール;敗血症処置、例えば、ドロトレコギン-ステロイド系、例えば、ヒドロコルチゾン;局所的又は全身麻酔剤、例えば、ケタミン;ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、アトモキセチン;ドーパミン再取り込み阻害剤(DARI)、例えば、メチルフェニデート;セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ミルナシプラン;鎮静剤、例えば、ジアゼパム;ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI)、例えば、ブプロピオン;セロトニン-ノルエピネフリン-ドーパミン-再取り込み阻害剤(SNDRI)、例えば、ベンラファキシン;モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、セレギリン;視床下部リン脂質;エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、例えば、ホスホラミドン;オピオイド、例えば、トラマドール;トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン;カリウムチャネル開口薬;トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン;視床下部リン脂質;成長因子阻害剤、例えば、PDGF活性モジュレーター;血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;抗血小板剤、例えば、GPIIb/IIIa遮断剤(例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS-747)、及びアスピリン;抗凝固剤、例えば、ワルファリン;低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリン;VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤;レニン阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;バソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)、例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト;HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104(別名、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(ロスバスタチン、又はアタバスタチン又はビサスタチンとしても公知);スクアレン合成酵素阻害剤;フィブラート系薬剤;胆汁酸封鎖剤、例えば、クエストラン;ナイアシン;抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、ACAT阻害剤;MTP阻害剤;カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ベシル酸アムロジピン;カリウムチャネル活性化剤子;アルファ-ムスカリン性薬剤;ベータ-ムスカリン性薬剤、例えば、カルベジロール及びメトプロロール;抗不整脈剤;利尿剤、例えば、クロロチラジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリチオロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトン;血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、組換え型tPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC);抗糖尿病剤、例えば、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チオゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン)、及びPPAR-ガンマアゴニスト;ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン;成長ホルモン分泌促進物質;aP2阻害剤;ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE  III阻害剤(例えば、シロスタゾール)及びPDE  V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;抗炎症剤;抗増殖性剤、例えば、メトトレキセート、FK506(タクロリムス、Prograf)、ミコフェノール酸モフェチル;化学療法剤;免疫抑制剤;抗がん剤及び細胞毒性剤(例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン);代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体、及びピリジン類似体;抗生剤、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン;酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体化ホルモン-放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチド;微小管かく乱剤、例えば、エクテイナシジン;微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA-F;植物由来生成物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン;及びトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;及びシクロスポリン;ステロイド、例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン;細胞障害性薬物、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド;TNF-アルファ阻害剤、例えば、テニダップ;抗TNF抗体又は溶解性TNF受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルノミド;及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ;並びに様々な薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンを含む他のクラスの化合物と組み合わせて投与することができる。
【０１８３】
したがって、別の態様では、ある特定の実施形態は、そのような処置を必要としている対象において、VMAT2媒介性障害を処置するための方法であって、対象において前記障害を減少させる又は予防するために有効な量の本明細書で開示されている化合物を、前記障害の処置のための少なくとも1種の追加的薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様では、ある特定の実施形態は、少なくとも1種の本明細書で開示されている化合物を、VMAT2媒介性障害の処置のための1種又は複数の追加的薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
【０１８４】
本明細書に記載されている開示がより完全に理解され得るように、以下の実施例が示されている。これらの実施例は例証的目的のためのみであり、いかなる方法によっても本開示を制限すると解釈されるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１８５】
化合物を調製するための一般的合成法
同位体水素は、重水素化試薬を利用する合成技術(取込み率が予め決定されている)及び/又は交換技術(取込み率は平衡条件により決定され、反応条件に応じて大いに変わり得る)により本明細書で開示されている化合物に導入することができる。公知の同位体含量のトリチウム標識試薬又は重水素化試薬によりトリチウム又は重水素が直接及び特異的に挿入される合成技術は、高いトリチウム又は重水素存在量を生成することができるが、必要とされる化学反応により限定され得る。他方では、交換技術はより低いトリチウム又は重水素結合を生成し、多くの場合、同位体は分子の多くの部位に分配され得る。
【０１８６】
本明細書で開示されている化合物は、当業者に公知の方法及びその所定の修飾方法、並びに/又は本明細書中の実施例セクションに記載されているものと同様の以下の手順及びその所定の修飾手順、並びに/又はWO2005077946;WO2008/058261;EP1716145;Leeら、J. Med. Chem.、1996年、(39巻)、191〜196頁;Kilbournら、Chirality、1997年、(9巻)、59〜62頁;Boldtら、Synth. Commun.、2009年(39巻)、3574〜3585頁;Rishelら、J. Org. Chem.、2009年、(74巻)、4001〜4004頁;DaSilvaら、Appl. Radiat. Isot.、1993年、44巻(4号)、673〜676頁;Poppら、J. Pharm. Sci.、1978年、67巻(6号)、871〜873頁;Ivanovら、Heterocycles 2001年、55巻(8号)、1569〜1572頁;US2,830,993;US3,045,021;WO2007130365;WO2008058261(これらは、参照によりこれら全体が本明細書に組み込まれている)、及びその中に引用された参考文献に見出される手順及びその所定の修飾手順により調製することができる。本明細書で開示されている化合物はまた、以下のスキーム及びその所定の修飾スキームのいずれかに示されているように調製することもできる。
【０１８７】
以下のスキームは、本発明を実行するために使用することができる。水素として示されている任意の位置は、場合によって、重水素で置き換えることもできる。
【０１８８】
【化２１】
2017503756.tif 000022
【０１８９】
ニトロメタン等の適当な溶媒中、酢酸アンモニウム等の適当な酸の存在下、高温で化合物1を化合物2と反応させて、化合物3を得る。炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、高温で、化合物3を化合物4と反応させて、化合物5を得る。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、高温で、化合物5を水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤と反応させて、化合物6を得る。トリフルオロ酢酸等の適当な酸の存在下、酢酸等の適当な溶媒中、高温で、化合物6を化合物7と反応させて、化合物8を得る。メタノール等の適当な溶媒中、高温で、化合物9を化合物10及び化合物11と反応させて、化合物12を得る。酢酸エチル等の適当な溶媒中で、化合物12をヨウ化メチル等の適当なメチル化薬剤と反応させて、化合物13を得る。エタノール等の適当な溶媒中、高温で、化合物8を化合物13と反応させて、化合物14を得る。メタノール等の適当な溶媒中で、化合物14を水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤と反応させて、式Iの化合物15を得る。
【０１９０】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R6の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物4を使用することができる。R7〜R9の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物1を使用することができる。R10及びR12の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、重水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。R11に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物2を使用することができる。R13〜R14の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物10を使用することができる。R15に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物7を使用することができる。R16〜R17、R19、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物9を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
【０１９１】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０１９２】
【化２２】
2017503756.tif 000023
【０１９３】
エタノール等の適当な溶媒中で、化合物14を水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウム等の適当な還元剤と反応させて、式IIの化合物16と17の混合物を得る。ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、化合物16と17を五塩化リン等の適当な脱水試薬と反応させて、化合物18と19の混合物を得る。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物18と19を、ボラン-テトラヒドロフラン複合体等の適当なヒドロホウ素化試薬と反応させ、次いで水酸化ナトリウムと過酸化水素の混合物で酸化させて、式IIの化合物20及び21を得る。化合物16と17又は20と21の混合物は、キラル分取クロマトグラフィーにより、モッシャーエステルの調製(ここで、混合物は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、R-(+)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸、塩化オキサリル等の適当な塩素化剤、及び4-ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基で処理して、R-(+)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を得る)を介して分離することができ、これを、クロマトグラフィーを介して単離し、次いで加水分解を介して所望のアルコールに変換することができる(メタノール等の適当な溶媒中で、モッシャーエステルを水酸化ナトリウム等の適当な塩基で処理して、式IIの所望の化合物を得る)。
【０１９４】
重水素は、スキームIIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R17及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物14を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウムを使用することができる。R19に重水素を導入するために、トリ重水素ボランを使用することができる。
【０１９５】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０１９６】
【化２３】
2017503756.tif 000024
【０１９７】
過塩素酸等の適当な酸の存在下、メタノール等の適当な溶媒中で、化合物18及び19(スキームIIに示されているように調製)をm-クロロ過安息香酸等の適当な過酸化剤と反応させて、化合物22及び23を得る。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物22及び23をボラン-テトラヒドロフラン複合体等の適当な還元剤と反応させ、次いで水酸化ナトリウムと過酸化水素の混合物で加水分解して、式IIの化合物24及び25を得る。化合物24と25の混合物は、キラル分取クロマトグラフィーにより、モッシャーエステルの調製(ここで、混合物は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、R-(+)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸、塩化オキサリル等の適当な塩素化剤、及び4-ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基で処理して、R-(+)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を得る)を介して分離することができ、これを、クロマトグラフィーを介して単離し、次いで加水分解を介して所望のアルコールに変換することができる(メタノール等の適当な溶媒中で、モッシャーエステルを水酸化ナトリウム等の適当な塩基で処理して、式IIの所望の化合物を得る)。
【０１９８】
重水素は、スキームIIIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R18及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物18及び19を使用することができる。R19に重水素を導入するために、トリ重水素ボランを使用することができる。
【０１９９】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２００】
【化２４】
2017503756.tif 000025
【０２０１】
ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、化合物15をトリホスゲン等の適当なホスゲン等価物と反応させて、化合物26を得る。4-ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下で、化合物26を化合物27等の適当なアルコールと反応させて、式II(式中、R22は-C(O))-アルキルである)の化合物28を得る。
【０２０２】
重水素は、スキームIVに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R19及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物16を使用することができる。R20に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物27を使用することができる。
【０２０３】
【化２５】
2017503756.tif 000026
【０２０４】
テトラヒドロフランと水の混合物等の適当な溶媒中、炭酸ナトリウム等の適当な塩基の存在下で、化合物29を二炭酸ジ-tert-ブチル等の適当な保護剤と反応させて、化合物30を得る。炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、18-クラウン-6等の適当な触媒の存在下、アセトン等の適当な溶媒中、化合物30を化合物4と反応させて、化合物31を得る。酢酸エチル等の適当な溶媒中で、化合物31を塩化水素等の適当な脱保護剤と反応させて、化合物6を得る。化合物6を高温で化合物32と反応させて、化合物33を得る。化合物33を高温で塩化ホスホリル等の適当な脱水剤と反応させて、化合物8を得る。メタノール等の適当な溶媒中、高温で化合物8を化合物13と反応させて、化合物14を得る。
【０２０５】
重水素は、スキームVに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R6の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物4を使用することができる。R7〜R12の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物29を使用することができる。R15に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物32を使用することができる。R13〜R14、R16〜R17、R19、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物13を使用することができる。
【０２０６】
【化２６】
2017503756.tif 000027
【０２０７】
エタノール等の適当な溶媒中、塩酸等の適当な酸の存在下、高温で、化合物9を化合物11及び化合物34(パラホルムアルデヒド及び/又はホルムアルデヒド)と反応させて、化合物12を得る。酢酸エチル等の適当な溶媒中で、化合物12をヨウ化メチル等の適当なメチル化剤と反応させて、化合物13を得る。ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、化合物8を化合物13と反応させて、化合物13を得る。
【０２０８】
重水素は、スキームVIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R13〜R14の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物10を使用することができる。R16〜R17、R19、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物9を使用することができる。
【０２０９】
【化２７】
2017503756.tif 000028
【０２１０】
テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、ヨウ化第一銅等の適当な触媒、及びヘキサメチルリン酸トリアミド等の適当な共溶媒の存在下、化合物35を化合物36と反応させ、次いで、クロロトリメチルシラン等の適当な保護剤、及びトリエチルアミン等の適当な塩基と反応させて、化合物37を得る。アセトニトリル等の適当な溶媒中で、化合物37をN-メチル-N-メチレンメタンアミニウムヨージド等の適当なマンニッヒ塩基と反応させることによって、化合物12を得る。ジエチルエーテル等の適当な溶媒中で、化合物12をヨウ化メチル等の適当なメチル化剤と反応させて、化合物13を得る。
【０２１１】
重水素は、スキームVIIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R16〜R17、R19、及びR21〜R22の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物35を使用することができる。R23〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物36を使用することができる。
【０２１２】
【化２８】
2017503756.tif 000029
【０２１３】
エタノール等の適当な溶媒中、化合物38を水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤と反応させて、主に(約4:1)アルファ立体化学を有する式IIの化合物39を得る。アルファ立体異性体は、エタノール等の適当な溶媒からの再結晶化により、更に濃縮させることができる。
【０２１４】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R17、R99、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物38を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
【０２１５】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２１６】
【化２９】
2017503756.tif 000030
【０２１７】
テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物38を水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウム(K-selectride)等の適当な還元剤と反応させて、ベータ立体化学を有する式Iの化合物40を得る。
【０２１８】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R17、R99、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物38を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウムを使用することができる。
【０２１９】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２２０】
【化３０】
2017503756.tif 000031
【０２２１】
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等の適当なカップリング剤、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の適当な触媒の存在下、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で、化合物40を化合物41(式中、P.G.は、カルボキシベンゾイル等の適当な保護基である)反応させて、化合物42を得る。メタノール等の適当な溶媒中で、化合物42を、水素と、パラジウム担持炭素等の適当な触媒との組合せ等の適当な脱保護剤と反応させて、式IIの化合物43を得る。
【０２２２】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R19、及びR21〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物40を使用することができる。R30〜R37の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物41を使用することができる。
【０２２３】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H又はアミンN-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R20及びR38〜R39に重水素を導入するために、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、これらのプロトンを選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２２４】
【化３１】
2017503756.tif 000032
【０２２５】
炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、ヨウ化カリウムとテトラブチルアンモニウムブロミドの組合せ等の適当な相間移動触媒の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、高温で、化合物44を化合物45と反応させて、化合物46を生得る。化合物46を水酸化カリウム等の適当な塩基と反応させ、次いで、塩酸等の適当な酸、及びテトラブチルアンモニウムブロミド等の適当な相間移動触媒の存在下、水等の適当な溶媒中で、化合物47及び化合物48と反応させて、化合物49を得る。メチルtert-ブチルエーテル等の適当な溶媒中、化合物49をヨウ化メチル等の適当なメチル化剤と反応させて、化合物50を得る。メタノールと水に混合物等の適当な溶媒中、高温で、化合物8を化合物50と反応させて、化合物51を得る。水等の適当な溶媒中、化合物51を硫酸等の適当な酸と反応させて、式IIIの化合物52を得る。
【０２２６】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R1〜R12及びR15の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物8を使用することができる。R13〜R14の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物47を使用することができる。R16〜R17及びR19の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物44を使用することができる。R21〜R22、R24〜R25、及びR27〜R29の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物45を使用することができる。R23及びR26の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、D2SO4及び/又はD2Oを使用することができる。
【０２２７】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R23に重水素を導入するために、このプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２２８】
【化３２】
2017503756.tif 000033
【０２２９】
テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物53を水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウム等の適当な還元剤と反応させて、化合物54を得る。水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物54を臭化ベンジル等の適当な保護剤と反応させて、化合物55を得る。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、化合物55をボラン-ジメチルスルフィド複合体等の適当なヒドロホウ素化試薬と反応させ、次いで、水性水酸化ナトリウム等の適当な塩基と反応させて、化合物56を得る。アセトン等の適当な溶媒中で、化合物56をJones試薬(三酸化クロム及び硫酸の水溶液)等の適当な酸化剤と反応させて、化合物57を得る。メタノール等の適当な溶媒中、化合物57をパラジウム担持炭素と水素気体の混合物等の適当な脱保護剤と反応させて、式IVの化合物58を得る。
【０２３０】
重水素は、スキームIIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R30〜R47及びR50〜R54の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物53を使用することができる。R48に重水素を導入するために、重水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウムを使用することができる。R55に重水素を導入するために、トリ重水素ボランを使用することができる。
【０２３１】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H又はカルボキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R49及び/又はR56に重水素を導入するために、これらのプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２３２】
【化３３】
2017503756.tif 000034
【０２３３】
炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、高温で、化合物60を化合物61と反応させて、化合物62を得る。エタノールと水の混合物等の適当な溶媒中、化合物62を水酸化ナトリウム等の適当な塩基と反応させて、化合物63を得る。ジメチルスルホキシドと水の混合物等の適当な溶媒中、化合物63を高温に加熱して、化合物64を得る。ヘキサメチルジシラジド等の適当な塩基の存在下で、化合物64をヨウ化トリメチルシリル等の適当なシリル化剤と反応させて、中間体シリルエノールエーテルを得、これを、アセトニトリル等の適当な溶媒中で、化合物65と反応させて、化合物66を得る。化合物66をヨウ化メチル等の適当なメチル化剤と反応させて、化合物67を得る。エタノール等の適当な溶媒中、高温で、化合物67を化合物68と反応させて、化合物69を得る。テトラヒドロフランと水の混合物等の適当な溶媒中、化合物69を水酸化リチウム等の適当な塩基と反応させて、化合物70を得る。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、化合物70を水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウム(K-selectride)等の適当な還元剤と反応させて、ジアステレオマー混合物として化合物71を得る。化合物71を水から再結晶化して、式IIIの化合物72を得る。
【０２３４】
重水素は、スキームIに示されているような合成手順に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、異なる位置に合成的に取り込むことができる。例えば、R52〜R54の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物60を使用することができる。R45〜R47及びR50〜R51の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物61を使用することができる。R55に重水素を導入するために、D2Oを使用することができる。R42〜R43の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物65を使用することができる。R30〜R41及びR44の1つ又は複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物68を使用することができる。R55に重水素を導入するために、重水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウムを使用することができる。
【０２３５】
重水素は、プロトン-重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルO-H又はカルボキシルO-H等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。例えば、R49及び/又はR56に重水素を導入するために、これらのプロトンは、当技術分野で公知のプロトン-重水素交換方法を介して、選択的又は非選択的に重水素で置き換えることができる。
【０２３６】
本発明は、以下の実施例により更に例示される。すべてのIUPAC名称は、CambridgeSoftのChemDraw10.0を使用して生成した。
【０２３７】
(実施例1)
D6-(±)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン((±)-テトラベナジン-d6)
【０２３８】
【化３４】
2017503756.tif 000035
【０２３９】
【化３５】
2017503756.tif 000036
【０２４０】
Tert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメート:ドーパミン塩酸塩(209g、1.11モル、1.00当量)、炭酸ナトリウム(231g、2.75モル、2.50当量)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(263g、1.21モル、1.10)の2.4Lのテトラヒドロフラン/水(5:1)中溶液を20℃で2.5時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を酢酸エチル(2L)で希釈し、水(2×600mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、2容量の溶媒が残るまで減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、254g(91%)のtert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメートを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 1H). LC-MS: m / z = 254 (MH) +。
【０２４１】
【化３６】
2017503756.tif 000037
【０２４２】
D6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメート:tert-ブチル3,4-ジヒドロキシフェネチルカルバメート(127g、397mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(359.3g、2.604mmol、3.00当量)及び18-クラウン-6(1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン)(68.64g、0.26mmol、0.03当量)のアセトン(800mL)中溶液を38℃で撹拌した。30分後、CD3I(362g、2.604mmol、3.00当量)を反応物に加え、混合物を38℃で12時間撹拌した。次いで、追加のCD3I(120g、0.868mmol、1.00当量)を溶液に加え、溶液を5時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。生成した固体をH2O(300mL)に溶解し、EA(3×300mL)で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、114g(79%)のd6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメートを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 6.82 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.77 (m, 2H). LC-MS: m / z = 288 (MH) +。
【０２４３】
【化３７】
2017503756.tif 000038
【０２４４】
D6-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミン:d6-tert-ブチル3,4-ジメトキシフェネチルカルバメート(128g、455.26mmol、1.00当量)の酢酸エチル(1.5L)中溶液を室温で撹拌した。次いで、HCl気体を反応混合物に2時間導入した。沈殿した固体を濾過により単離した。固体を300mLの水に溶解した。溶液のpH値を水酸化ナトリウム(固体)で12に調節した。生成した溶液を5〜10℃で1時間撹拌した。生成した溶液を6×800mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、黄色の油として、64g(78%)のd6-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミンを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.29 (s, 2H). LC-MS: m / z = 182 (MH) +。
【化３８】
2017503756.tif 000039
【０２４５】
D6-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチル]ホルムアミド:d6-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタンアミン(69g、368mmol、1.00当量)のギ酸エチル(250mL)中溶液を一晩加熱還流した。溶液を真空下で濃縮して、黄色の固体として、71g(91%)のd6-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチル]ホルムアミドを得た。粗製の固体を次の工程で精製なしに使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.53 (br, 1H).3.59 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.9 Hz). LC-MS: m / z = 216 (MH) +。
【０２４６】
【化３９】
2017503756.tif 000040
【０２４７】
D6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン:d6-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチル]ホルムアミド(71g、329mmol、1.00当量)のオキシ塩化リン(100mL)中溶液を105℃で1時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮して、オキシ塩化リンを除去した。残存する油を氷/水中に溶解した。冷却しながら、溶液を炭酸カリウムで塩基性にした。塩基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。収集した有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次いで濾過した。ジクロロメタンを真空下で濃縮により除去して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルによる精製(酢酸エチル:石油エーテル=1:1〜酢酸エチル)を行って、オレンジ色の固体として、43g(66%)のd6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンを得た(収率66%)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz). LC-MS: m / z = 198 (MH) +。
【０２４８】
【化４０】
2017503756.tif 000041
【０２４９】
トリメチル(5-メチルヘキサ-2-エン-2-イルオキシ)シラン:i-PrMgBr(500mLのテトラヒドロフラン中2M溶液、1モル、1.00当量)の無水テトラヒドロフラン(1L)中冷たい(-78℃)撹拌溶液に、CuI(19.02g、0.1モル、0.10当量)を加え、生成した混合物を-78℃で15分間撹拌した。無水ヘキサメチルリン酸トリアミド(358.4g、2mmol、2当量)を加え、20分後、メチルビニルケトン(70g、0.1モル、1.00当量)、クロロトリメチルシラン(217g、0.2モル、2.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を30分間にわたり滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(20.2g、200mmol、2.00当量)を加え、生成した混合物を0℃で10分間撹拌した。これに、tert-ブチルメチルエーテル(2L)を加え、溶液を5%アンモニア溶液(6×300mL)で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、25℃で濃縮して、黄色の液体として155gの粗生成物を得た。液体を蒸留する(64〜68℃/40mmHg)ことによって精製して、無色の油として、118g(63.3%)のトリメチル(5-メチルヘキサ-2-エン-2-イルオキシ)シラン(E:Z=56:44)を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.58 (m, 0.56H), 4.43 (m, 0.44H), 1.73 (s, 1.69H), 1.66 (s, 1.32H), 1.53 (m, 1H), 0.84 (m, 6 H), 0.15(m, 9H)。
【０２５０】
【化４１】
2017503756.tif 000042
【０２５１】
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン:トリメチル(5-メチルヘキサ-2-エン-2-イルオキシ)シラン(118g、633mmol、1.00当量)の無水アセトニトリル(800mL)中撹拌溶液に、N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムヨージド(128.8g、696.3mmol、1.10当量)をいくつかのバッチで加え、生成した混合物を20℃で一晩撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を400mLの1N HCl(水溶液)に溶解し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。次いで、水相を2NのNaOH水溶液で塩基性化し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。液体を蒸留(80℃/0.5mmHg)により精製して、無色の油として、50g(46%)の3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オンを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 3.10-3.32 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H)。
【０２５２】
【化４２】
2017503756.tif 000043
【０２５３】
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド:3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン(50g、15.00mmol、1.00当量)及びヨウ化メチル(4.26g、30.00mmol、2.00当量)の50mLのジエチルエーテル中溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、79g(86%)の2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージドを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.89-0.98 (m, 6H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01(s, 9H), 3.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H)。
【０２５４】
【化４３】
2017503756.tif 000044
【０２５５】
D6-(±)-テトラベナジン:d6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(33.4g、169mmol、1.10当量)及び2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド(48g、153mmol、1.00当量)の300mlのメタノール中溶液を48時間加熱還流した。次いで、150mLの水を加えた。溶液を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥さて、黄色の固体として、38gの粗製のd6-テトラベナジンを得た。粗製のテトラベナジンをtert-ブチルメチルエーテル(15容量)に溶解し、固体がほとんど溶解するまで混合物を加熱した。不溶解性である黄色の固体を濾過した。2容量のtert-ブチルメチルエーテルが残るまで、濾液を真空下で濃縮した。固体を濾過し、収集した。上記固体をエタノール(4容量)に溶解し、次いで、固体が溶解するまで混合物を加熱した。溶液を撹拌し、20℃/時間の速度で室温に冷却した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、25g(50.4%)のテトラベナジン-d6を得た。1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 11.4Hz, J = 6.3 Hz), 3.11 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, J = 3 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.31 (t, 1H, J = 12 Hz), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.89 (m, 6H). LC-MS: m / z = 324 (MH) +。
【０２５６】
(実施例2)
D6-(±)-アルファ-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール((±)-アルファ-ジヒドロテトラベナジン-d6)
【０２５７】
【化４４】
2017503756.tif 000045
【０２５８】
【化４５】
2017503756.tif 000046
【０２５９】
D6-(±)-アルファ-ジヒドロテトラベナジン:0℃の、20mLのエタノール中のd6-(±)-テトラベナジン(2g、6.18mmol、1.00当量)に、0℃で、NaBH4(470mg、12.36mmol、2.00当量)をいくつかのバッチで加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌させた。過剰の溶媒を真空下で慎重に除去し、残渣を50mLのジクロロメタンに溶解し、3回に分けて飽和水性ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をエタノールからの再結晶化により更に精製して、白色の固体として、610mgのd6-(±)-アルファ-ジヒドロテトラベナジン(30%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.01 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.05 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, J = 13.8 Hz), 0.95 (m, 6H). MS: m/z = 326 [M+H]+。
【０２６０】
(実施例3)
D6-(±)-ベータ-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール((±)-ベータ-ジヒドロテトラベナジン-d6)
【０２６１】
【化４６】
2017503756.tif 000047
【０２６２】
【化４７】
2017503756.tif 000048
【０２６３】
D6-(±)-ベータ-ジヒドロテトラベナジン:0℃の、20mLのテトラヒドロフラン中のd6-(±)-テトラベナジン(1g、3.1mmol、1.00当量)に、水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウム(K-selectride)(テトラヒドロフラン中1M)(6.2mL、1.00当量)を0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で60分間撹拌させた。HPLCは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を氷/水(30mL)に注ぎ入れた。溶液を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をPrep-HPLCにより精製して、白色の固体として、640mgのd6-(±)-ベータ-ジヒドロテトラベナジン(63%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.23 (m, 2H). MS: m/z = 326 [M+H]+。
【０２６４】
(実施例4)
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド
【０２６５】
【化４８】
2017503756.tif 000049
【０２６６】
【化４９】
2017503756.tif 000050
【０２６７】
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン:ジメチルアミン塩酸塩(3.78kg、46.22モル、1.30当量)、パラホルムアルデヒド(1.45kg、48.35モル、1.36当量)、5-メチル-2-ヘキサノン(4.06kg、35.55モル、1.00当量)及び濃縮HCl(284mL)の95%エタノール(14.6L)中混合物を、N2下で、24時間還流させた。次いで、減圧下でエタノールを除去した。オレンジ色-黄色の残渣を5Lの水で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル(2×5.2L)で抽出した。水性層のpH値を20%NaOHで9に調節した。生成した溶液を酢酸エチル(2×4L)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の液体として、1150gの粗生成物を得た(GCは、7%の所望しない異性体が含有されていることを示した)。これを生成物Aと標識した。上記水性層のpH値を20%NaOHで9に再度調節した。生成した溶液を酢酸エチル(2×4L)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の液体として1350gの粗生成物を得た(GCは、15%の所望しない異性体が含有されていることを示した)。これを生成物Bと標識した。生成物Aを3Lの酢酸エチルで希釈し、50gのトルエンスルホン酸を加え、次いで溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去した。濾液を水(2×400mL)、5%のNaOH水溶液(200mL)で洗浄した。生成物Bを3.5Lの酢酸エチルで希釈し、200gのトルエンスルホン酸を加え、次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を除去し、濾液を水(2×400mL)及び5%のNaOH水溶液(200mL)で洗浄した。上記有機相の2つの部分を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、黄色の液体として、2.2kgの3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン(36%)を得た。(2%の所望しない異性体がGCにより発見された)。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 3.10-3.32 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H). MS: m/z = 172 [M+H]+。
【０２６８】
【化５０】
2017503756.tif 000051
【０２６９】
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージド:3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン(2.2kg、12.84モル、1.00当量)のジクロロメタン(10L)中溶液を、ヨウ化メチル(2kg、14.12モル、1.1当量)のジクロロメタン(2L)中溶液に、5〜10℃で滴下添加した。次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。反応(3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチルヘキサン-2-オン<5.0%)の完了まで反応をLCMSによりモニターした。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、3.5kg(87%)の2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタン-1-アミニウムヨージドを得た。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.89-0.98 (m, 6H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01(s, 9H), 3.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H). MS: m/z =186 [M+H]+。
【０２７０】
(実施例5)
d6-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(-(3S,11bS)と-(3R,11bR)エナンチオマーのラセミ混合物)
【０２７１】
【化５１】
2017503756.tif 000052
【０２７２】
【化５２】
2017503756.tif 000053
【０２７３】
エチル2-アセチル-4-メチルペンタ-4-エノエート:アセト酢酸エチル(500g、3.84モル、1.00当量)、ヨウ化カリウム(63.8g、0.384モル、0.10当量)、テトラブチルアンモニウムブロミド(136.2g、0.422モル、0.11当量)、及びK2CO3(631.9g、4.57モル、1.19当量)のジメチルホルムアミド(1.5L)中溶液を40〜50℃に加熱した。この温度で、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン(382.6g、4.22モル、1.10当量)を加えた。反応混合物を65〜75℃に加熱し、6時間撹拌した。次いで、反応混合物を25〜35℃に冷却し、水(5.00L)でクエンチした。生成物をトルエン(2×2.00L)で抽出し、合わせたトルエン層を水(2×1.5L)で洗浄し、真空下、50〜55℃で濃縮して、茶色の液体として、707gのエチル2-アセチル-4-メチルペンタ-4-エノエートを得た(定量的収率)。
【０２７４】
【化５３】
2017503756.tif 000054
【０２７５】
3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-メチルヘキサ-5-エン-2-オン:水酸化カリウム(234.5g、4.18モル、1.10当量)の水(4.2L)中溶液に、エチル2-アセチル-4-メチルペンタ-4-エノエート(700g、3.80モル、1.0当量)を加え、25〜35℃で4時間撹拌した。反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(2×2.80L)で洗浄した。濃塩酸を使用して、水性層のpHを6.8〜7.2に調節した。次いでジメチルアミン塩酸塩(464.8g、5.70モル、1.5当量)、37%ホルムアルデヒド溶液(474mL、6.36モル、1.675当量)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(122.5g、0.38モル、0.10当量)を加えた。反応混合物のpHが<1となるまで、反応混合物に濃塩酸を25〜35℃で60〜90分間加えた。次いで、反応混合物を25〜35℃で15時間撹拌した。反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(2×2.8L)で洗浄した。20%水酸化カリウム溶液を使用して、水性層のpHを9〜10に調節した。次いで、生成物を酢酸エチル(3×2.8L)で抽出した。酢酸エチル層を水(2×2.1L)、これに続いて10%塩化アンモニウム溶液(2×3.5L)で洗浄した。次いで、酢酸エチル層を活性炭(5%w/w)で処理し、セライトの床を介して濾過し、これを酢酸エチル(350mL)で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、40〜45℃で蒸留させて、茶色の液体として、122gの3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-メチルヘキサ-5-エン-2-オンを得た(19%収率)。
【０２７６】
【化５４】
2017503756.tif 000055
【０２７７】
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタ-4-エン-1-アミニウムヨージド:3-((ジメチルアミノ)メチル)-5-メチルヘキサ-5-エン-2-オン(40g、0.236モル、1.00当量)のメチルtert-ブチルエーテル(600L)中溶液に、0〜10℃で1〜2時間、ヨウ化メチル(77.25g、0.544モル、2.30当量)を加えた。次いで、反応混合物を25〜35℃で15時間及び40〜42℃で6時間撹拌した。反応混合物を25〜35℃に冷却し、濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(400L)で洗浄して、オフホワイト色の固体として、54gの2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタ-4-エン-1-アミニウムヨージドを得た(73.3%収率)。
【０２７８】
【化５５】
2017503756.tif 000056
【０２７９】
D6-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(-(3S,11bS)と-(3R,11bR)エナンチオマーのラセミ混合物):d6-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(35g、0.149モル、1.00当量)及び2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチルペンタ-4-エン-1-アミニウムヨージド(50.34g、0.161モル、1.08当量)の3:1メタノール水(210mL)中溶液に、K2CO3(20.71g、0.149モル、1.00当量)を加えた。反応混合物を40〜45℃に30時間加熱した。次いで、反応混合物を室温(25〜35℃)に冷却し、水(105mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(105mL)で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体として、42gの粗製のd6-(3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オンを得た。エタノール(3容量)を使用した粗生成物の再結晶化により、オフホワイト色の固体として、38gのd6-(3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オンを得た(36%収率)。
【０２８０】
【化５６】
2017503756.tif 000057
【０２８１】
D6-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(-(3S,11bS)と-(3R,11bR)エナンチオマーのラセミ混合物):d6-(3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(2g、0.0062モル、1.00当量)を硫酸水溶液(3.6M、40mL)中に溶解させ、25〜35℃で18時間撹拌した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、5%NaOH溶液を使用することによって、pHを9〜10に調節した。生成物を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(2×25mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、40〜45℃で蒸留して、オフホワイト色の固体として、2gの粗製のd6-(3S,11bS)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(94.7%)を得た。この粗製の化合物をエタノール(12mL)からの再結晶化により精製して、白色の固体として、0.78gの純粋なd6-(3S,11bS)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オンを得た(36.9%収率)。
【０２８２】
(実施例6)
d6-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(ジアステレオマー混合物)
【０２８３】
【化５７】
2017503756.tif 000058
【０２８４】
【化５８】
2017503756.tif 000059
【０２８５】
D6-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール(ジアステレオマー混合物):(3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(20g、0.0623モル、1.00当量)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液に、水素化sec-ブチルホウ素カリウム(1M)(74.76mL、0.0747モル、1.2当量)を0〜5℃で30分間加え、反応混合物を30分間撹拌した。水(200mL)を反応混合物に加え、15分間撹拌した。テトラヒドロフランの完全な除去まで反応混合物を真空下、40℃で濃縮した。沈殿した固体を濾過し、水(400mL)で洗浄して、オレンジ色の固体として、19.6g[00116]のd6-(2R,3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オールを得た(97.4%収率)。
【０２８６】
【化５９】
2017503756.tif 000060
【０２８７】
D6-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン(ジアステレオマー混合物):d6-(2R,3S,11bS)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オール(22g、0.0681モル、1.00当量)のジメチルホルムアミド(220mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0〜5℃で水素化ナトリウムを少しずつ加えた。反応混合物を25〜35℃にゆっくりと加熱し、1時間撹拌した。臭化ベンジル(8.14mL、0.06811、1.00当量)を、0〜5℃で20分間にわたり反応物の塊に加え、30分間撹拌した。0〜5℃で、反応混合物を冷水(440mL)でクエンチし、化合物を酢酸エチル(2×220mL及び1×110mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×110mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、40〜45℃で蒸留して、暗褐色の高粘度の液体として、粗製のd6-(2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリンを定量的収率で得た。クロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)での精製によって、淡黄色の固体として、8.62gのd6-(2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリンを得た(30.6%収率)。
【０２８８】
【化６０】
2017503756.tif 000061
【０２８９】
D6-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(ジアステレオマー混合物):d6-(2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルアリル)-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン(11g、0.0266モル、1.00当量)のテトラヒドロフラン(110mL)中溶液に、窒素雰囲気下、0〜5℃で30分間にわたり、ボラン-ジメチルスルフィド(4.79mL、0.0479モル、1.8当量、10M溶液)を加えた。反応混合物を25〜30℃で一晩撹拌した。反応混合物を3M NaOH溶液(22mL)で0〜5℃でクエンチした。テトラヒドロフランの完全な除去まで反応混合物を真空下、40℃で濃縮し、ジエチルエーテル(2×110mL)で2回共蒸留した。3MのNaOH水溶液(55mL)を残りの残渣に加え、80〜90℃に2時間加熱した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、生成物を酢酸エチル(3×110mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×110mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、40〜45℃で蒸留して、暗褐色の粘性の液体として、11.74gの粗製のd6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オールを得た(定量的収率)。クロマトグラフィー(酢酸エチル中1%メタノール)での粗生成物の精製により、茶色の粘性の液体として、3.26gのd6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オールを得、これを一晩静置させて固化した(28.4%収率)。
【０２９０】
【化６１】
2017503756.tif 000062
【０２９１】
D6-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸(ジアステレオマー混合物):d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(3.2g、0.00742モル、1.00当量)のアセトン(64mL)中溶液に、新たに調製したJones試薬を、20℃で30分以内に加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌した。液体層をデカンテーションし、残りの緑色の粘着性の塊にアセトン(64mL)を加え、30分間撹拌し、デカンテーションした。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を使用して、合わせたアセトン層のpHを7に調節した。固体を濾過し、アセトン(60mL)で洗浄した。アセトンの完全な除去まで、濾液を、真空下、35℃で蒸留した。残りの水性層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル(5×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下、40〜45℃で濃縮して、1.5gの粗製のd6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸を得た(45.4%収率)。酢酸エチル(1容量)からの再結晶化による粗生成物の精製によって、淡緑色の固体として、0.43gのd6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸を得た(13%収率)。
【０２９２】
Jones試薬の調製:CrO3(1.11g、0.0111モル、1.5当量)の水(2.04mL)中溶液に濃硫酸(0.928mL)を25〜30℃で加えた。反応混合物に、水(1mL)を加えて、残りの塩を溶解した。この試薬(オレンジ色の透明な液体)を新たに調製し、酸化反応のために使用した。
【０２９３】
【化６２】
2017503756.tif 000063
【０２９４】
D6-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(ジアステレオマー混合物):d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(ベンジルオキシ)-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸(0.5g、0.0011モル、1.00当量)のメタノール(150mL)中溶液に、20%Pd/C(0.25g、50%w/w)を加えた。反応混合物を50〜55℃に16時間加熱した。反応混合物を室温(25〜35℃)に冷却し、セライト床を介して濾過し、これをメタノール(150mL)で洗浄した。濾液を真空下、40〜45℃で蒸留して、オフホワイト色の固体として、0.39gの粗製のd6-3-((2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸を得た(定量的収率)。この粗製の化合物を分取HPLCにより精製して、白色の固体として、70mgのd6-3-((2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸を得た(17.5%収率)。
【０２９５】
(実施例7)
d6-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2(11bH)-オン(ラセミ混合物)
【０２９６】
【化６３】
2017503756.tif 000064
【０２９７】
【化６４】
2017503756.tif 000065
【０２９８】
1,3-ジエチル2-メチル-2-(3-オキソブチル)プロパンジオエート:1,3-ジエチル2-メチルプロパンジオエート(500g、2.87モル、1.00当量)のジクロロメタン(5000mL)中溶液に、ブタ-3-エン-2-オン(302g、4.31モル、1.50当量)及び炭酸カリウム(793g、5.74モル、2.00当量)を加えた。生成した溶液を25℃で48時間撹拌した。次いで、水(5L)の添加により、反応混合物をクエンチした。ジクロロメタン層を分離した。生成した水溶液をジクロロメタン(2×1000mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩酸(1M、2×2000mL)、水(1×2000mL)、ブライン(1×2000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、薄黄色の油として、590g(粗製、91%収率)の1,3-ジエチル2-メチル-2-(3-オキソブチル)プロパンジオエートを得た。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.22-4.14 (m, 4H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 6H)。
【０３００】
【化６５】
2017503756.tif 000066
【０３０１】
2-(エトキシカルボニル)-2-メチル-5-オキソヘキサン酸:1,3-ジエチル2-メチル-2-(3-オキソブチル)プロパンジオエート(415g、1.70モル、1.00当量)のエタノール(2500mL)中溶液に、0℃で15分間撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液(10%、71g、1.05当量)を滴下添加した。生成した溶液を25℃で3時間撹拌した。エタノールを真空下で除去した。水溶液を水(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で洗浄した。溶液のpHを塩酸溶液(10%)で2に調節した。生成した溶液を酢酸エチル(4×600mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(1×1000mL)、ブライン(2×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄黄色の油として、350g(95%収率)の2-(エトキシカルボニル)-2-メチル-5-オキソヘキサン酸を得た。
【０３０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.16-4.10 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.18-1.15 (m, 3H)。
【０３０３】
【化６６】
2017503756.tif 000067
【０３０４】
エチル2-メチル-5-オキソヘキサノエート:2-(エトキシカルボニル)-2-メチル-5-オキソヘキサン酸(350g、1.62モル、1.00当量)をジメチルスルホキシド(2000mL)及び水(20mL)に溶解した。生成した溶液を160℃で2時間撹拌した。次いで、水/氷(3000mL)の添加により反応混合物をクエンチした。生成した溶液を酢酸エチル(4×600mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(2×1000mL)、ブライン(2×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄黄色の油として、185g(66%収率)のエチル2-メチル-5-オキソヘキサノエートを得た。
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.19-4.10 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 3H), 1.18-1.16 (m, 3H)。
【０３０６】
【化６７】
2017503756.tif 000068
【０３０７】
エチル(4Z)-2-メチル-5-[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキサ-4-エノエート:エチル2-メチル-5-オキソヘキサノエート(180g、1.05モル、1.00当量)のジクロロメタン(2000mL)中溶液に、窒素雰囲気下でヘキサメチルジシラジド(505g、3.13モル、3.00当量)を加え、これに続いて、-30〜-20℃で3分以内に撹拌しながらヨウ化トリメチルシリル(209g、1.04モル、1.00当量)を滴下添加した。反応温度を25℃に上昇させて、25℃で5時間撹拌した。次いで、冷却した飽和NaHCO3(2L)の添加により、反応混合物をクエンチした。ジクロロメタン層を分離し、生成した水溶液をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(6×1000mL)、ブライン(1×1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、黄色の油として、230g(粗製、90%収率)のエチル(4Z)-2-メチル-5-[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキサ-4-エノエートを生成した。
【０３０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.59-4.36 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 2.42-2.13 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H), 1.16-1.10 (m,  3H), 0.20-0.11 (m, 9H)。
【０３０９】
【化６８】
2017503756.tif 000069
【０３１０】
エチル4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチル-5-オキソヘキサノエート:(4Z)-2-メチル-5-[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキサ-4-エノエート(230g、941.07mmol、1.00当量)のアセトニトリル(1500mL)中溶液に、ジメチル(メチリデン)アザニウムヨージド(174.4g、942.67mmol、1.00当量)をいくつかのバッチで、0℃で20分間加えた。生成した溶液を、窒素雰囲気下、25℃で20時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出したSiO2クロマトグラフィーにより残渣を精製して、暗赤色の油として、160g(74%収率)のエチル4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチル-5-オキソヘキサノエートを得た。
【０３１１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.18-4.06 (m, 2H), 2.78-2.34 (m, 4H), 2.23-2.20 (m, 6H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 4H), 1.17-1.13 (m, 3H).  LC-MS: m/z =  230 [M+H]+。
【０３１２】
【化６９】
2017503756.tif 000070
【０３１３】
(2-アセチル-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンチル)トリメチルアザニウムヨージド:エチル4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチル-5-オキソヘキサノエート(160g、697.73mmol、1.00当量)をヨードメタン(992g、6.99モル、10.00当量)に溶解し、生成した溶液を窒素雰囲気下、25℃で15時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮して、暗赤色の油として、180g(粗製、69%収率)の(2-アセチル-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンチル)トリメチルアザニウムヨージドを得た。
【０３１４】
【化７０】
2017503756.tif 000071
【０３１５】
エチル3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパノエート:6,7-ビス(d3)メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(40g、202.77mmol、1.00当量)のエタノール(400mL)中溶液に、(2-アセチル-5-エトキシ-4-メチル-5-オキソペンチル)トリメチルアザニウムヨージド(113g、304.37mmol、1.50当量)を加えた。生成した溶液を窒素雰囲気下、90℃で30時間撹拌した。反応進行をLCMSでモニターした。生成した混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1000mL)に溶解し、ブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出したSiO2クロマトグラフィーにより残渣を精製して、うす黄色の固体として、40g(52%収率)のエチル3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパノエートを得た。
【０３１６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.67 (s, 2H),  4.09-4.01 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 5H), 1.20-1.10 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 3H). LC-MS: m/z = 382 [M+H]+。
【０３１７】
【化７１】
2017503756.tif 000072
【０３１８】
3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸:エチル-3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパノエート(42g、110.09mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(400mL)及び水(200mL)中溶液に、LiOH(6.6g、275.57mmol、2.50当量)を加えた。生成した溶液を25℃で3時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去した。生成した水溶液を酢酸エチル(3×200mL)で洗浄した。水溶液のpHを塩化水素(2モル/L)で5〜6に調節した。固体を濾過により収集し、オーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、32g(82%収率)の3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸を得た。
【０３１９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.12 (brs, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.07 (m, 3H). LC-MS: m/z = 354 [M+H]+。
【０３２０】
【化７２】
2017503756.tif 000073
【０３２１】
3-[((2S,3R,11bR)/(2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ビス(d3)メトキシ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸:3-[(3R,11bR)/(3S,11bS)-9,10-ビス(d3)メトキシ-2-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(36.8g、104.12mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(400mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下で、-30〜20℃で30分以内に撹拌しながら、K-selectride(THF中1M、208mL、2.00当量)を滴下添加した。生成した懸濁液を-10〜0℃で2時間撹拌すると、溶液に変化した。反応進行をLCMSでモニターした。次いで、水/氷(300mL)の添加により反応混合物をクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮して、THFを除去した。生成した水溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、水性層のpHを塩化水素(2N)で6に調節した。固体を濾過により収集し、オーブン内、減圧下で乾燥させて、無色の固体として、20g(54%収率、63%純度)の3-[(2S,3R,11bR)/(2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ビス(d3)メトキシ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸を得た。
【０３２２】
LC-MS:m/z=356[M+H]+。
【０３２３】
【化７３】
2017503756.tif 000074
【０３２４】
(2R)-3-[(2S,3R,11bR)/(2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ビス(d3)メトキシ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸:固体3-[(2S,3R,11bR)/(2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ビス(d3)メトキシ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸(20g、56.27mmol、1.00当量)を1000mLの水酸化ナトリウム水溶液(0.5M)に溶解し、溶液のpHを塩酸(2N)で8に調節した。固体を水から沈殿させ、次いで、懸濁液のpH値を塩酸(0.5N)で4に調節した。固体が溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5N)を使用して、溶液のpHを直ちに7に調節した。固体が沈殿し、これを濾過により収集した。LCMSは、生成物の純度が87%であることを示した。このプロセスを2回繰り返し、LCMSにおいて生成物の純度は96%であった。次いで、生成物をエタノール(200mL)中に懸濁させ、70℃で20分間撹拌した。固体を濾過により収集して、無色の固体として、8g(40%収率、98%純度)の(2R)-3-[(2S,3R,11bR)/(2R,3S,11bS)-2-ヒドロキシ-9,10-ビス(d3)メトキシ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2-メチルプロパン酸を得た。
【０３２５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.62 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 1 H), 2.45-2.27 (m, 5H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 3H). LC-MS: m/z = 356 [M+H]+。
【０３２６】
以下の化合物は、上に記載されている方法を使用して一般的に作製することができる。これらの化合物は、作製された場合、上記実施例において記載されているものと同様の活性を有することが予想される。
【０３２７】
【化７４】
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【０３２８】
以下の化合物は、上に記載されている方法を使用して一般的に作製することができる。これらの化合物は、作製された場合、上記実施例において記載されているものと同様の活性を有することが予想される。
【０３２９】
【化７５】
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【０３３０】
非限定的例として、以下の化合物及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる:
【０３３１】
【化７６】
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【０３３２】
以下の化合物は、上に記載されている方法を使用して一般的に作製することができる。これらの化合物:
【０３３３】
【化７７】
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【０３３４】
又は3S,11bSエナンチオマー、又は3S,11bS及び3R,11bRエナンチオマーのラセミ混合物は、作製された場合、上記実施例において記載されているものと同様の活性を有することが予想される。
【０３３５】
以下の化合物は、上に記載されている方法を使用して一般的に作製することができる。これらの化合物:
【０３３６】
【化７８】
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【０３３７】
;又はそのジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物は、作製された場合、上記実施例において記載されているものと同様の活性を有することが予想される。
【０３３８】
上記に示された詳述の記載は、当業者が本発明の開示を実施するのを助けるために提供されている。しかし、これらの実施形態は、本開示のいくつかの態様の例証であることを意図しているので、本明細書に記載及び特許請求されている開示が、本明細書で開示された特定の実施形態により、その範囲を限定されることはない。任意の同等の実施形態は、本開示の範囲内であることを意図する。実際に、本開示の様々な修正は、本明細書に示されている及び記載されているものに加えて、本発明の発見の趣旨又は範囲から逸脱しない前述の記載から当業者には明らかとなろう。このような修正はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【０３３９】
生物活性アッセイ
ハンチントン病症状の測定及び定量のための臨床試験プロトコル
材料:PAMSys(商標)は、日常生活の間の身体活動の長期的な客観的評価のための正確なプラットフォームである(1)。PAMSys(商標)は、体位(座位、立位、歩行、又は臥位)、体位の推移(期間、出現時間)、歩行運動(期間、工程の数、歩調及び工程時間のばらつき)、及び転倒(転倒の数、出現時間)情報の収集を可能にする。PAMSys(商標)技術は、National Institutes of Health(アメリカ国立衛生研究所、NIH)により部分的に援助された10年にわたる研究に基づき、最新型信号処理アルゴリズム及びヒト動作の新規の生体力学的モデルを使用して、単一の、軽量の、装着式動作センサーにより測定されたデータから、ユーザーに対する完全な身体活動マップを特定する。PAMSys-X(商標)は、複数の身体セグメントの運動の同期化したモニタリングを可能にする。
【０３４０】
20名の参加者の約3カ月の試験であり、15名の参加者は、舞踏病のHDと臨床的に診断され、5名の参加者はハンチントン病に罹っていない。参加者は成人のボランティアであり、1週間の期間にわたり病院内及び遠隔評価を完了する。
【０３４１】
試験を開始するにあたり、すべての参加者は、病院で臨検を受けて、ベースライン評価を完了する前にインフォームドコンセントを提供する。ベースライン評価は、人口統計的情報、医学的及びHD歴史、現在の薬物適用、及び技術への精通を得るために調査を利用する。これらの調査は、現場で参加者らによりすべてが記入され、安全な、ウェブベースのREDCap(Research Electronic Data Capture)調査用アプリケーションを使用して保存される(2)。研究スタッフは、1個のPAMSys(商標)(胸付近に)及び4個のPAMSys-X(商標)(手首及び足首に)センサーを対象に付ける。次いで、参加者はQ-motor指タップ及び力変換器評価(3)、UHDRSの運動部分(4)、及びMontreal Cognitive Assessment(モントリオール認知評価試験、MoCA)(5)を完了する。参加者はまた、5個のBioSensics可動式センサーを装着して標準化した運動評価が行われる間、ビデオ記録される。(Table 1(表1))
【０３４２】
BioSensicsセンサーに対して標準化された運動評価は、機器を装着しながら参加者が実施する6つの作業課題からなる。5個のBioSensicsセンサーを装着しながら参加者は以下の作業課題を完了する:それぞれ20秒間の静的座位及び静的立位、Timed Up and Go (TUG)試験(6)、30秒間の継ぎ足歩行、15秒間の指タッピング、カップ又はグラスを使用した飲む動作を5回、並びに15秒間の手の回内運動及び回外運動。胴部センサーのみを装着している時には、参加者は、最初の3つの標準的評価(静的座位/静的立位、Timed Up and Go試験、及び継ぎ足歩行)のみ完了する。標準的評価は、試験週間の間1日2回行うことになる。
【０３４３】
ベースライン評価に続いて、参加者は、病院内での評価後、日常活動を行う際には、BioSensicsセンサーを合計24時間の間継続して装着する。次いで、対象は、これら5個のセンサーを取り外し、胴部センサーのみが付いた第2のPAMSysシャツを着るように指導され、これを6日間着ることになる。
【０３４４】
参加者は、7日目に病院に戻り、有害事象、併用薬を評価し、センサー装着に伴う任意の問題を論じ、ベースラインで実施した同じ臨床的評価を完了し(健康診断及び神経系検査を除く)、試験のアドヒアランス、有用性の認知、利点及び制限についてのREDCap調査を完了することによって、試験を終了する。第7日目の後、評価は完了し、センサーは、前払いの、あらかじめ宛名書きされた包装に入れてBioSensics社に戻す。活動のスケジュールは、参加者に対して必要とされる一連の事象について記載している。(Table 2(表2))
【０３４５】
【表１】
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【０３４６】
【表２】
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【０３４７】
評価基準:主要な評価基準は、2回の対面評価からのBioSensicsデバイスから収集した遠隔データを含む。臨床的評価基準は、臨床的特徴(すなわちUHDRS及びQ-motor試験)及びHDを有する個人のデータと、対照との比較を含む。
【国際調査報告】
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