(57)【要約】  糖尿病前症若しくは糖尿病を治療若しくは予防すること、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させること、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む方法を本明細書に提供する。特に、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物などのＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の調製工程及びかかる調製に使用される中間体を、本明細書中に提供する。【化１】2017527573.tif 000066【選択図】図１
2017527573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
糖尿病を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、方法。
【請求項３】
その必要がある対象の血中又は血漿中グルコースレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
その必要がある対象の血中又は血漿中の糖化ヘモグロビンのレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
化合物が、アリールオキシスルホンアミド、スルホン化アミン、アリールオキシスルホニル化アミド、アシルスルホニルウレア、アリールインダゾールスルホニル化アミド、二環式コアスルホンアミド、置換型ピペラジン又はピペラジンメチレンオキシアリールスルホンアミド、ベンゾ−オキサゾロンコアスルホンアミド、シクロアルキルオキシアリールスルホンアミド、アリールオキシビアリール、ビアリール、シクロプロピル−スピロ−ピペリジン、ピリジニルモルホリノン、又はオキサゾロトリアゾール、ヘテロアリールアミド、又はピロロピリジノンピロロピリジノン、ビアリールスピロ−ピロリジン−ラクタム、又はスピロ−ピペリジンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式（Ｉ’）であって、
【化１】
2017527573.tif 000064
式（Ｉ’）
Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル若しくは３−イル）であり、
Ｘが（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２が存在毎に独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５が各々独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５が共に５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、なおかつ
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８が各々独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８が共に４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０がＲ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【化２】
2017527573.tif 000065
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、又はＲ９とＲ１０が共に非置換４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合しており、並びに
Ｒ１１及びＲ１２が独立に、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で任意で置換されたＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、並びに
ｍ及びｎが各々独立に１、２、３又は４である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである、請求項７又は８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である、請求項７又は８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項７、８、又は１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がチアゾリルである、請求項７、８、１０、又は１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がチアゾル−４−イルである、請求項７、８、１０、１１、又は１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである、請求項７、８、１０、又は１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２が存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ｎが１、２又は３である、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが２である、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｚが−Ｏ−である、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｃｌである、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ｍが１、２又は３である、請求項７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換された、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ９がメチル又はエチルである、請求項７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ９が、‐ＣＯＯＨで更に置換されている、請求項７〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１０が、−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである、請求項７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１０が、−Ｈ又は−ＣＯＭｅである、請求項７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０が、−Ｈである、請求項７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、‐ＣＯＲ１１Ｒ１２で更に置換されており、Ｒ１１及びＲ１２が、独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ９がメチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されている、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されている、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成する、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成する、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項５に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項３７、３８、又は４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１がチアゾリルである、請求項３７、３８、４０、又は４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである、請求項３７、３８、４０、又は４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ｎが１、２又は３である、請求項３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ｎが２である、請求項３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｚが−Ｏ−である、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである、請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ３が−Ｃｌである、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
ｍが１、２又は３である、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ｍが１である、請求項３７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｘが５又は６員ヘテロアリールである、請求項３７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｘがピリジル又はピリミジニルである、請求項３７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘがピリジルである、請求項３７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである、請求項３７〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである、請求項３７〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項３７〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである、請求項３７〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である、請求項５に記載の方法。
【請求項６１】
Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである、請求項６０〜６２、又は６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１がチアゾリルである、請求項６０〜６２、６４、又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである、請求項６０〜６２、６４、又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ２が存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項６０〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ｎが１、２又は３である、請求項６０〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
ｎが２である、請求項６０〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｚが−Ｏ−である、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである、請求項６０〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ３が−Ｃｌである、請求項６０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
ｍが１、２又は３である、請求項６０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
ｍが１である、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項５又は７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である、請求項５又は７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記対象が糖尿病前症を有する、請求項３又は４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が糖尿病を有する、請求項３又は４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
糖尿病が、妊娠糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である、請求項２又は８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
糖尿病が妊娠糖尿病である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
２型糖尿病が高インスリン性２型糖尿病である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
糖尿病が成人潜在性自己免疫性糖尿病である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
糖尿病前症が肥満に起因する、又は糖尿病前症に肥満が伴う、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
糖尿病が肥満に起因する、又は糖尿病に肥満が伴う、請求項２又は８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記患者が糖尿病前症の治療をこれまで受けていない、請求項１又は８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記患者が糖尿病の治療をこれまで受けていない、請求項２又は８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が、それぞれ独立して、前記化合物のＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高い、ＮａＶ  １．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ  １．４、ＮａＶ  １．５、ＮａＶ  １．６、ＮａＶ  １．８、及びＮａＶｌ．９に関するＩＣ５０を有する、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物が、前記化合物のＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高いＮａＶ１．３のＩＣ５０を有し、各ＩＣ５０を、ＦＤＳＳ膜ポテンシャルアッセイ又はパッチクランプ法を使用して測定する、請求項９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によりその全体を本明細書に援用する、２０１４年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／０４８，０５６号の利益を主張するものである。
【０００２】
１  分野
糖尿病前症若しくは糖尿病を治療若しくは予防すること、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させること、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量をその必要がある対象に投与することを含む方法を、本明細書中に提供する。特に、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の調製工程及びかかる調製に使用される中間体を、本明細書中に提供する。
【背景技術】
【０００３】
２  背景
電位開口型イオンチャネルは、神経細胞及び筋細胞の電気活動において決定的な役割を果たす。多数の電位開口型イオンチャネル（例えば、ナトリウムチャネル）ファミリーが確認されている。これらのイオンチャネルは、種々の病態におけるその潜在的役割のために、重要な薬理学的研究の標的である。
【０００４】
糖尿病前症及び糖尿病は、高血糖レベルを長期間有する代謝病の一群を指す。糖尿病は、ペプチドホルモンであるインスリンの不十分な産生に起因し得る。糖尿病は、インスリン抵抗性、すなわち、細胞がインスリンに対して適切に反応できないことに起因することもある。血糖レベルが正常よりも高いが、糖尿病と診断するほど高くない場合、対象は前糖尿病性である。糖尿病には３つの主要なタイプがある。第一に、１型は、体が十分なレベルのインスリンを産生できないことに起因する。第二に、２型は、インスリン抵抗性に起因する。第三に、妊娠糖尿病は、糖尿病歴のない妊婦が高血糖レベルになると発生する。別のタイプの糖尿病は、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ：ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ）である。ＬＡＤＡは、すい島抗体及び緩徐進行性細胞不全と組み合わさった２型糖尿病性表現型患者を記述する最も一般的な用語である。
【０００５】
例えば、２型糖尿病は、広く認められる重篤な疾患である。米国だけで約２５８０万人が糖尿病を発症し、２型糖尿病は、診断された糖尿病症例全体の約９０〜９５％を占める。段落［０００２］の米国特許出願公開公報第２０１４／０２２８３５３号Ａ１。糖尿病の米国人の数は、１９８０年から２００８年までに３倍を超えた。同書。糖尿病は、アジアのある国々などの世界の別の地域でもますます蔓延している。同書。例えば、インド及び中国では生活様式及び経済の急速な変化によって、より座りがちな生活様式になり、全人口において食餌療法が不良であり、糖尿病が主要な健康問題になっている。同書。この増大する健康問題に対処する新規な改善された療法が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
３  要約
第１に、本明細書中、糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量をその必要がある対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
第２に、本明細書中、糖尿病を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量をその必要がある対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第３に、本明細書中、その必要がある対象の血中又は血漿中グルコースレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
第４に、本明細書中、その必要がある対象の血中又は血漿中糖化ヘモグロビンレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
一実施形態では、本明細書において、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物であって、
【化１】
2017527573.tif 000003
式（Ｉ’）
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル若しくは３−イル）であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は存在毎に独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は存在毎に独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は共に５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、なおかつ
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は共に４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０は、Ｒ１１、（C３〜C６）アルキニル、（C３〜C６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【化２】
2017527573.tif 000004
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０は共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、又はＲ９とＲ１０は共に、非置換４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールに縮合しており；並びに
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で任意で置換されたＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型を提供する。
【００１１】
一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である化合物である。
【００１２】
一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、式中、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【００１３】
一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００１４】
一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２、又は３である化合物である。一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００１５】
一実施形態では、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Zが−Oである化合物である。
【００１６】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００１７】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００１８】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に任意で置換された化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【００１９】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【００２０】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、Ｒ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【００２１】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【００２２】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成する化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成する化合物である。
【００２３】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である化合物である。
【００２４】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【００２５】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【００２６】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【００２７】
ある一実施形態においては、開示される方法で使用するための化合物は、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、若しくは
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である。
【００２８】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための化合物は、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である。
【００２９】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための化合物は、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である。
【００３０】
一実施形態においては、対象は糖尿病前症を有する。一実施形態においては、対象は糖尿病を有する。一実施形態においては、糖尿病は、妊娠糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。一実施形態では、２型糖尿病は高インスリン性２型糖尿病である。
【００３１】
一実施形態においては、糖尿病前症又は糖尿病は肥満により引き起こされる。又は肥満に付随する。一実施形態においては、患者は今まで糖尿病前症の治療を受けていない。
【００３２】
一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、上記化合物に関するＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりもそれぞれ独立して少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高い、ＮａＶ  １．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ  １．４、ＮａＶ  １．５、ＮａＶ  １．６、ＮａＶ  １．８、及びＮａＶｌ．９に関するＩＣ５０を有する化合物である。一実施形態においては、開示される方法で使用するための式（Ｉ’）の化合物は、上記化合物に関するＮａＶ  １．７のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高い、ＮａＶ１．３のＩＣ５０を有する化合物である。一実施形態において、ＩＣ５０は、ＦＤＳＳ膜電位アッセイ（ＦＤＳＳ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ）又はパッチクランプ法を使用して測定する。
【００３３】
４  詳細な説明
４．１  定義
本明細書では「化合物」（単数又は複数）とは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１に記載の化合物、表２に記載の化合物、表３に記載の化合物、又は４．３節に記載の化合物を含む。
【００３４】
「薬学的に許容される塩（単数又は複数）」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される無毒の酸又は塩基から調製される塩を指す。化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、それらに限定されない。適切な無毒の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フランカルボン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な無毒の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。他の酸も当該技術分野で周知であり、例えば、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１８版、マックパブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ペンシルベニア州イーストン（１９９０）又は「レミントン：薬学の科学及び実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、１９版、マックパブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ペンシルベニア州イーストン（１９９５）を参照されたい。
【００３５】
「立体異性体」又は「立体異性型」とは、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を指す。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、約９０重量％を超える該化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、約９５重量％を超える該化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、又は約９７重量％を超える該化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含む。化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、及びその混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体は、その混合物も含めて、本明細書に開示した実施形態に含まれる。かかる化合物の立体異性的に純粋な形態の使用及びその混合物の使用は、本明細書に開示した実施形態に包含される。例えば、特定の化合物の鏡像異性体の等量又は非等量を含む混合物を、本明細書に開示した方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、又はキラルカラム、若しくはキラル分割剤などの標準技術によって分割することができる。例えば、ジャック（Ｊａｃｑｕｅｓ），Ｊ．ら、「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１）、ウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．Ｈ．ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３３：２７２５（１９７７）、エリール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．Ｌ．、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）、ＮＹ、１９６２）、及びウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．Ｈ．、「分割剤及び光学分割の表（Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．エリール（Ｅｌｉｅｌ）編、ノートルダム大学プレス（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ）、ノートルダム、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。
【００３６】
「互変異性体」とは、互いに平衡である化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が存在する環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液中に存在するかによって異なり得る。例えば、水溶液では、ピラゾールは、相互の互変異性体と称される以下の異性体を示し得る。
【００３７】
【化３】
2017527573.tif 000005
【００３８】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得るが、本明細書に記載の化合物の互変異性体はすべて本開示の範囲内である。
【００３９】
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。一部の実施形態においては、アリール基は、６〜１４個の炭素を含み、別のアリール基では基の環部分に６から１２個又は６から１０個の炭素原子を含む。特定のアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環構造の環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子であるアリール環系である。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、５から６個の環原子を含み、別のヘテロアリール基では基の環部分に６から９個又は６から１０個の原子を含む。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ある実施形態においては、ヘテロアリール環構造は単環式又は二環式である。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（例えば、ピロロピリジル又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル基などの基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
「部分不飽和又は芳香族複素環」は、芳香族複素環系の環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子である部分不飽和又は芳香環系である。「部分不飽和又は芳香族複素環」が芳香族複素環である場合、芳香族複素環は、上で定義した「ヘテロアリール」である。一実施形態においては、部分不飽和又は芳香族複素環は、部分不飽和又は芳香族の５又は６員複素環である。部分不飽和複素環の例としては、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、及び１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基などの基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」基は、１から４個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群のヘテロ原子で独立に置換された非芳香族シクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、（１，４）−ジオキサニル及び（１，３）−ジオキソラニルが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意の環原子（すなわち、複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子）で結合することもできる。一実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、５若しくは６員又は４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００４３】
「アルキル」基は、例えば、１から１２個の炭素原子、１から９個の炭素原子、１から６個の炭素原子、１から４個の炭素原子、又は２から６個の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、分岐アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルケニル」基は、例えば、３から６個の炭素原子、３から４個の炭素原子、又は３個の炭素原子を有する部分不飽和の直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルケニル基としては、アリル、プロペニルなどが挙げられる。
【００４５】
「アルキニル」基は、例えば、３から６個の炭素原子、４から６個の炭素原子、又は３個の炭素原子を有する部分不飽和の直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」基は、単一の環式環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する３から１２個の炭素原子の飽和環式アルキル基である。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は、４から１２環員を有し、別の実施形態においては環炭素原子数は、例えば、３から５、３から６、又は３から７の範囲である。かかるシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの単一環構造、又はアダマンチルなどの複数若しくは架橋環構造が挙げられる。
【００４７】
「それを必要とする対象」とは、本明細書に記述した任意の方法による治療を必要とするほ乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウマ又はネコ）を指す。一実施形態においては、対象は患者である。
【００４８】
「成人」とは、３０歳を超えるヒトを指す。
４．２  図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定された食物摂取量の変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽処置群の食物摂取量の変化を示す。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示す。
【図２】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定されたグルコースレベルの変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽処置群のグルコースレベルの変化を示す。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示す。
【図３】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定された水分摂取量の変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽処置群の水分摂取量の変化を示す。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
４．３  化合物
一実施形態において、本明細書中提供される化合物はＮａＶ  １．７の選択的阻害剤である。特定の実施形態において、本明細書中提供される化合物は、上記化合物に関するＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりもそれぞれ独立して少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高い、ＮａＶ  １．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ  １．４、ＮａＶ  １．５、ＮａＶ  １．６、ＮａＶ  １．８、及びＮａＶｌ．９に関するＩＣ５０を有する。特定の実施形態においては、所定のナトリウムチャネルでのＩＣ５０は、ＦＤＳＳ膜電位アッセイ（ＦＤＳＳ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓｓａｙ）又はパッチクランプ法、又はＦｒａｓｅｒらよる国際特許公開公報第２００７／１０９３２４号に記載される方法などの当該分野で知られている他のいずれかの方法を使用して測定する。
【００５１】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、Ｂａｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  “Ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐａｉｎ，”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２４（１６），  Ｐａｇｅｓ  ３６９０−３６９９に記載又は論述される化合物のいずれかである。
【００５２】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、アリールオキシスルホンアミド、スルホン化アミン、アリールオキシスルホニル化アミド、アシルスルホニルウレア、アリールインダゾールスルホニル化アミド、二環式コアスルホンアミド、置換ピペラジン又はピペラジンメチレンオキシアリールスルホンアミド、ベンゾ―オキサゾロンコアスルホンアミド、シクロアルキルオキシアリールスルホンアミド、アリールオキシビアリール、ビアリール、シクロプロピル−スピロ−ピペリジン、ピリジニルモルホリノン、又はオキサゾロトリアゾール、ヘテロアリールアミド、又はピロロピリジノン、ビアリールスピロ−ピロリジン−ラクタム、又はスピロ−ピペリジンである。
【００５３】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、アリールオキシスルホンアミド又はスルホン化アミンである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、Ｃｏｒｋｅｙらによる米国特許公開公報第２０１３／０００５７０６号、Ｂａｇａｌらによる国際特許公開公報２０１３／１１４２５０号、及びＢｒｏｗｎらによる国際特許公開公報第２０１２／００７８６８号に開示される化合物である。
【００５４】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、アリールオキシスルホニル化アミド、アシルスルホニルウレア、又はアリールインダゾールスルホニル化アミドである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＳｔｏｒｅｒらによる国際特許公開公報第２０１３／０９３６８８号、Ｒａｗｓｏｎらによる国際特許公開公報第２０１３／０８８３１５号、Ｂｅｌｌらによる国際特許公開公報第２０１２／０９５７８１号、Ｄｅｈｎｈａｒｄｔらによる国際特許公開公報第２０１４００８４５８号、Ａｎｄｒｅｚらによる国際特許公開公報第２０１３１７７２２４号に開示される化合物である。
【００５５】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、二環式コアスルホンアミドである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＤｉｎｅｅｎらによる国際特許公開公報第２０１３／０２５８８３号、Ｂｏｅｚｉｏらによる国際特許公開公報第２０１３／０８６２２９号、Ｂｏｅｚｉｏらによる国際特許公開公報第２０１３／１２２８９７号、Ｄｉｎｅｅｎらによる国際特許公開公報第２０１３／１３４５１８号、Ｐｅｒｏらによる国際特許公開公報第２０１４／０６６４９０号、Ｐｅｒｏらによる国際特許公開公報第２０１４０６６４９１号、及びＫｉｍらによる国際特許公開公報第２０１４／０６１９７０号に開示される化合物である。
【００５６】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、置換ピペラジン又はピペラジンメチレンオキシアリールスルホンアミド、又はアリールオキシスルホンアミドである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＳｕｎらによる国際特許公開公報第２０１３／０６４９８３号及びＬｉｕらによる国際特許公開公報第２０１３／０６４９８４号に開示される化合物である。
【００５７】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、ベンゾ―オキサゾロンコアスルホンアミドである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＬａｙｔｏｎらによる国際特許公開公報第２０１３／０６３４５９号に開示される化合物である。
【００５８】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、シクロアルキルオキシアリールスルホンアミドである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＳｈｉｎｏｚｕｋａらによる国際特許公開公報第２０１３／１１８８５４号に開示される化合物である。
【００５９】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、アリールオキシビアリールである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＴａｆｅｓｓｅらによる国際特許公開公報第２０１３／１３６１７０号、Ｓｈａｏによる国際特許公開公報第２０１３／０７２７５８号、Ｅｎｇｅｌらによる国際特許公開公報第２０１３０６４８８４号、Ｙａｏによる国際特許公開公報第２０１３／０６４８８４号、Ｙａｏによる国際特許公開公報第２０１３／０６４８８３号、Ｎｉらによる国際特許公開公報第２０１３０３０６６５号、及びＮｉらによる国際特許公開公報第２０１２０８５６５０号に開示される化合物である。
【００６０】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、ビアリール、シクロプロピル−スピロ−ピペリジン、ピリジニルモルホリノン、又はオキサゾロトリアゾールである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＰａｊｏｕｈｅｓｈらによる国際特許公開公報第２０１３／１３１０１８号、Ｈｏらによる国際特許公開公報第２０１２／０４７７０３号、Ｈａｔｔｏｒｉらによる国際特許公開公報第２０１３／１６１９２９号、及びＨａｔｔｏｒｉらによる国際特許公開公報第２０１３／１６１９２８号に開示される化合物である。
【００６１】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、ヘテロアリールアミド又はピロロピリジノンである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＹａｍａｇｉｓｈｉらによる国際特許公開公報第２０１２／０５３１８６号、Ｋａｗａｍｕｒａらによる国際特許公開公報第２０１３／１６１３１２号、及びＹａｍａｇｉｓｈｉらによる国際特許公開公報第２０１３／１６１３０８号に開示される化合物である。
【００６２】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、ビアリールスピロ―ピロリジン―ラクタムである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＧｉｂｌｉｎらによる国際特許公開公報第２０１３１７９０４９号、Ｇｉｂｌｉｎらによる国際特許公開公報第ＷＯ２０１３１７５２０６号、Ｇｉｂｌｉｎらによる国際特許公開公報第２０１３１７５２０５号、Ｗｉｔｔｙらによる国際特許公開公報第２０１３０９３４９６号、及びＷｉｔｔｙらによる国際特許公開公報第２０１３０９３４９７号に開示される化合物である。
【００６３】
一実施形態において、本明細書中提供される化合物は、スピロ−ピペリジンである。特定の実施形態では、本明細書中提供される化合物は、たとえばＨａｄｉｄａ−Ｒｕａｈらによる米国特許公開公報第２０１２０１９６８６９号、Ｌｉｔｔｌｅｒらによる国際特許公開公報第２０１４０２２６３９号、Ｈａｄｉｄａ−Ｒｕａｈらによる国際特許公開公報第２０１２１２５６１３号、Ｈａｄｉｄａ−Ｒｕａｈらによる国際特許公開公報第２０１３１０９５２１号に開示される化合物である。
【００６４】
一実施形態では、本明細書中提供される化合物は、ＡＺＤ３１６１、ＰＦ−０４８５６２６４、ＣＮＶ１０１４８０２、ＤＳＰ−２２３０、ＰＦ−０５０８９７７１、ＸＥＮ４０２、及びＸＥＮ４０３である。
【００６５】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物であって、
【００６６】
【化４】
2017527573.tif 000006
式（Ｉ）
【００６７】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル若しくは３−イル）であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、存在毎に独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は共に５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、なおかつ
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は共に４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０は、Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【化５】
2017527573.tif 000007
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０は共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で任意で置換されたＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、並びに
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型が提供される。
【００６８】
ある一実施形態においては、式（Ｉ’）の化合物は、
【化６】
2017527573.tif 000008
（式Ｉ’）
の化合物であって、式中、
Ｒ１０がＲ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【化７】
2017527573.tif 000009
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、又はＲ９とＲ１０が共に非置換４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合しており、及び
他の置換基がすべて先の段落［００５１］で定義された、化合物である。
【００６９】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である化合物である。
【００７０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００７１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【００７２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアジアゾル−４−イルである化合物である。
【００７３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００７４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００７５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【００７６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００７７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００７８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【００７９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、Ｒ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【００８０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【００８１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【００８２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成する化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。
【００８３】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である化合物である。
【００８４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００８５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【００８６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【００８７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００８８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００８９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【００９０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００９１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００９２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【００９３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【００９４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【００９５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００９６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【００９７】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【００９８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００９９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１００】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１０１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１０２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１０３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１０４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が、存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１０５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１０６】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型からなる群から選択される、化合物である。
【０１０７】
【表１】
2017527573.tif 000010
2017527573.tif 000011
2017527573.tif 000012
2017527573.tif 000013
2017527573.tif 000014
2017527573.tif 000015
2017527573.tif 000016
※ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．を用いて自動的に作製した化学名
【０１０８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、表２の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型からなる群から選択される、化合物である。
【表２】
2017527573.tif 000017
※ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．を用いて自動的に作製した化学名
【０１０９】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、表３の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型からなる群から選択される、化合物である。
【０１１０】
【表３】
2017527573.tif 000018
2017527573.tif 000019
2017527573.tif 000020
2017527573.tif 000021
2017527573.tif 000022
2017527573.tif 000023
※ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０．を用いて自動的に作製した化学名
【０１１１】
本開示の目的に関して（Ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）、表１、表２及び表３は、特定の構造を特定の名称と明確に関連付けるのに役立つ。特定の名称を本開示又は請求項で列挙するときはいつでも、特定の名称と関連する化学構造は、表１、表２又は表３に明示した構造とする。
【０１１２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、若しくは
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１１３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１１４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１１５】
本明細書において、式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
【０１１６】
【化８】
2017527573.tif 000024
式（Ｉａ）
【０１１７】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、存在毎に独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、存在毎に独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１０は、Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【０１１８】
【化９】
2017527573.tif 000025
【０１１９】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
Ｒ１１及びＲ１２が独立に、４〜８員ヘテロシクロアルキル環で任意で置換されたＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、並びに
ｍ及びｎが各々独立に１、２、３又は４である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型が提供される。
【０１２０】
ある一実施形態においては、式（Ｉ’ａ）の化合物は、
【０１２１】
【化１０】
2017527573.tif 000026
式（Ｉ’ａ）
式（Ｉ’ａ）であって、式中、
Ｒ１０がＲ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル、
【化１１】
2017527573.tif 000027
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が共にピペラジノン若しくは４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、又はＲ９とＲ１０が共に非置換４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合しており、並びに
他の置換基がすべて先の段落［０１１５］で定義された、化合物である。
【０１２２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１２３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１２４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアジアゾル−４−イルである化合物である。
【０１２５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１２６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１２７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１２８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１２９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１３０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で任意で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【０１３１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、並びにＲ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９がメチルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【０１３２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【０１３３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【０１３４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が共に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。
【０１３５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、及び
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型からなる群から選択される。
【０１３６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型を含む群から選択される。
【０１３７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、及び
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型を含む群から選択される。
【０１３８】
本明細書において、式（Ｉｂ）であって、
【化１２】
2017527573.tif 000028
式（Ｉｂ）
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、存在毎に独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、存在毎に独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は共に５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、なおかつ
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって共に形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は共に４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、並びに
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型が提供される。
【０１３９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１４０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１４１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１４２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が、存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１４３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１４４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１４５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が、存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１４６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１４７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【０１４８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【０１４９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１５０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１５１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１５２】
本明細書において、式（Ｉｃ）であって、
【化１３】
2017527573.tif 000029
式（Ｉｃ）
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５が共に５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、なおかつ
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は共に４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型が提供される。
【０１５３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１５４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１５５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１５６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２が、存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１５７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１５８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１５９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が、存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１６０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１６１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【０１６２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【０１６３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１６４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１６５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１６６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、及び
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型からなる群から選択される。
【０１６７】
本明細書において、式（Ｉｄ）であって、
【化１４】
2017527573.tif 000030
式（Ｉｄ）
式中、Ｙは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）であり、
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、存在毎に独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、存在毎に独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、並びに
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である
化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型が提供される。
【０１６８】
ある一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【０１６９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１７０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１７１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と任意で１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１７２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２が、存在毎に独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１７３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１７４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１７５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が、存在毎に独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１７６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１７７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、若しくは
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の原子で不自然な割合の原子同位体を含み得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができ、又は重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）などによって同位体濃縮されていてもよい。本明細書において使用される「アイソトポログ（同位体置換体）」は、同位体濃縮化合物である。「同位体が濃縮された」という用語は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体が濃縮された」とは、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含む化合物を指すこともある。「同位体組成」という用語は、所与の原子に対して存在する各同位体の量を指す。放射性標識化合物及び同位体濃縮化合物は、治療薬、例えば、癌及び炎症の治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載の化合物の同位体変種はすべて、放射性であろうとなかろうと、本明細書に記載の実施形態の範囲に包含されるものとする。一部の実施形態においては、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素１３又は窒素１５が濃縮された化合物である。
【０１８０】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルなどのナトリウムイオンチャネルの活性を阻害する。より具体的な実施形態においては、かかる電位開口型ナトリウムイオンチャネルはＮａＶ１．７である（そのアルファサブユニットは、ヒト遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされている）。
【０１８１】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、該化合物の非存在下の活性化チャネルに比べて、ＮａＶ１．７を通るナトリウムイオン流を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％若しくは１００％、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）減少させる。
【０１８２】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、該化合物の非存在下のチャネルに比べて、チャネルが活性化するのに少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくは１００％、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）高い膜電位の変化を必要とするように、膜電位の変化に対するＮａＶ１．７の反応の感度を低下させる。
【０１８３】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、以下の状態、すなわち静止（閉口）、活性（開口）又は不活化（閉口）の１つ以上において、電位開口型ナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．７に影響を及ぼす。ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．７の活性化状態、不活化状態又は脱不活化状態（ｄｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に影響を及ぼす。
【０１８４】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、ＮａＶ１．７を特異的に阻害する。すなわち、該化合物は、他の電位開口型ナトリウムイオンチャネル（ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及び／又はＮａＶ１．９など）よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２５０％、５００％、７５０％若しくは１０００％高い程度に、又は他の電位開口型ナトリウムチャネルよりも列挙した割合のうち任意の間のより高い程度に（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％若しくは２０〜４０％）、ＮａＶ１．７を阻害する。ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、ＮａＶ１．７を特異的に阻害し、すなわちＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及び／又はＮａＶ１．９から選択される１つ又は複数の電位開口型ナトリウムイオンチャネルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２５０％、５００％、７５０％若しくは１０００％高い程度に、又はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及び／又はＮａＶ１．９のうちの１つ又は複数よりも列挙した割合のうち任意の間にあるより高い程度に（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％若しくは２０〜４０％）、ＮａＶ１．７を阻害する。
【０１８５】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９のうち１つ又はすべてに結合するよりも少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍又は１０００倍高い親和性でＮａＶ１．７に結合する。ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９から選択される１つ又は複数のナトリウムイオンチャネルに結合するよりも少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍又は１０００倍高い親和性でＮａＶ１．７に結合する。
【０１８６】
ある実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、不活化（閉口）状態のＮａＶ１．７に、他のいずれかの状態、すなわち、脱活性化（ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ）状態（閉口）及び活性化状態（開口）のＮａＶ１．７よりも少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍又は１０００倍高い親和性で結合する。
【０１８７】
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９から選択される１つ又は複数のナトリウムチャネルに結合する親和性よりも、少なくとも５倍、１０倍、１００倍、５００倍、又は１０００倍高い親和性で、ＮａＶ１．７と結合する。
【０１８８】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、それぞれ独立して上記化合物に関するＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高い、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８、及びＮａＶ１．９に関するＩＣ５０を有する。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、それぞれ独立して前記化合物に関するＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１０００倍高いＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８、及びＮａＶ１．９の１つ又は複数に関するＩＣ５０を有する。一実施形態では、本化合物は、前記化合物のＮａＶ  １．７  ＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、又は１００００倍高いＮａＶ１．３  ＩＣ５０を有する。
【０１８９】
一実施形態では、ＩＣ５０は、ＦＤＳＳ膜電位アッセイ又はパッチクランプ法を使用して測定する。
【０１９０】
当業者に知られている任意のアッセイを使用して、電位開口型ナトリウムイオンチャネルに対する本明細書に記載の化合物の効果を試験することができる。ヒトの胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞で安定して発現されるヒトナトリウムチャネルに対して本明細書中において提供される化合物をプロファイルするための幅広いアッセイ方法が当該分野で知られている。このようなアッセイは、たとえば文献全体が本明細書中参照として援用されている、Ｆｒａｓｅｒらによる国際特許公開公報２００７／１０９３２４号に開示されている。特にこのようなアッセイは、文献全体が本明細書中参照として援用されている国際特許公開公報第２００７／１０９３２４号の９４〜９９ページ、実施例３に開示されている。
【０１９１】
ある実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルが培養細胞において組換え発現される、細胞培養アッセイを使用する。ある種のより具体的な実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットが発現されるが、アクセサリータンパク質は同じ細胞において組換え発現されない。特定の一実施形態においては、ＳＣＮ９Ａ及びＳＣＮ９Ｂ１及びＳＣＮ９Ｂ２が、同じ細胞において同時発現される。別の実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットが発現され、少なくとも１種のアクセサリータンパク質（例えば、ベータサブユニット）が同じ細胞において同時発現される。
【０１９２】
ある実施形態においては、ＦＤＳＳ膜電位アッセイを使用して、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの活性を試験することができる（下記「ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ」と題する章を参照されたい）。別の実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの中を流れる電流をパッチクランプ法によって試験する（下記「Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的インビトロアッセイ」と題する節を参照されたい）。
【０１９３】
４．４  化合物製造方法
式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、合成スキーム１に従って合成することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシベンズアルデヒド又は２−メルカプトベンズアルデヒドを、ホーナー−ワズワース−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）（「ＨＷＥ」）条件下でホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと反応させて、α，β−不飽和アルデヒド、中間体Ａを生成する。中間体Ａを、還元的アミノ化条件下で、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ＨＮＲ９Ｒ１０と反応させて、中間体Ｂを生成する。次いで、中間体Ｂを、例えば、炭素担持パラジウムなどの金属触媒の存在下で水素を使用して還元して中間体Ｃを生成する。中間体Ｃを、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｄを生成する。この反応において、スルホンアミド窒素は、任意で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２，４−ジメトキシベンジルなどの基（「ＰＧ」）によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｄのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ’ａ）の化合物を得る。
【０１９４】
【化１５】
2017527573.tif 000031
【０１９５】
式（Ｉｂ）の化合物は、合成スキーム２に従って調製することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシ−ボロン酸又は２−メルカプト−ボロン酸とＸの誘導体とのスズキカップリングによって、中間体Ｅを生成する。この反応において、Ｘは、例えば、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は４−ハロ−ピコリノニトリル、４−ハロ−ピコリン酸エステル（例えば、ピコリン酸メチル）などの５若しくは６員ヘテロアリールであり、ハロ置換基は、例えば、クロロ又はブロモ置換基である。中間体Ｅは、水酸化カリウムなどの塩基と反応して、中間体Ｆを生成する。中間体Ｆを、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）を用いて、ＮＨＲ４Ｒ５と反応させて、アミド中間体Ｇを形成する。中間体Ｇを、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｈを生成する。この反応において、スルホンアミド窒素は、任意で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＢＯＣ、２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｈのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１９６】
【化１６】
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【０１９７】
式（Ｉｃ）の化合物は、合成スキーム３に従って調製することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシ−ボロン酸又は２−メルカプト−ボロン酸と４−ハロ−ピコリノニトリル、４−ハロ−ピコリン酸エステル（例えば、ピコリン酸メチル）などのピリジン誘導体とのスズキカップリングによって、中間体Ｉを生成する。この反応において、ハロ置換基は、例えば、クロロ又はブロモ置換基である。中間体Ｉを、水酸化カリウムなどの塩基と反応させて、中間体Ｊを生成する。中間体Ｊを、例えばＥＤＣ及びＨＯＢｔを用いて、ＮＨＲ４Ｒ５と反応させてアミド中間体Ｋを形成する。中間体Ｋを、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Ｌを生成する。この反応において、スルホンアミド窒素は、任意で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＢＯＣ、又は２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｌのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【０１９８】
【化１７】
2017527573.tif 000033
【０１９９】
式（Ｉｄ）の化合物は、合成スキーム４に従って調製することができる。メチルで保護されたヒドロキシ基、すなわち−ＯＭｅ基などの保護されたヒドロキシ又はチオール基を有するフェニルアセトニトリル誘導体Ｍを、例えば、ギ酸Ｎａ／エチル又はＮａＯＥｔ／ギ酸エチルを用いてホルミル化して、中間体Ｎを得る。中間体Ｎをヒドラジンと反応させて、中間体Ｏを生成する。中間体Ｏを、塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下で、１，３−ジブロモプロパンなどのジハロアルカンと反応させて、中間体Ｐを生成する。中間体Ｐは、例えば、メチルで保護されたヒドロキシ基をＢＢｒ３と反応させることによって、フェノール又はチオールを脱保護後、スキーム１、スキーム２又はスキーム３に記述したのと同じ合成順序を経て、式（Ｉｄ）の化合物である化合物Ｓを生成することができる。更に、脱保護され、本段落で記述し、言及した手順に供されて、式（Ｉｄ）の化合物を生成する中間体Ｗは、以下のように得ることができる。すなわち、中間体Ｔをスズキの条件下で塩基及びパラジウム触媒の存在下に中間体Ｕ又はＵ’と反応させて、中間体Ｖを得る。この反応において、中間体Ｕ又はＵ’のＲは、ニトロ基又は適切に保護されたアミノ基である。中間体Ｖを、酢酸中の亜鉛、又は水素とラネーニッケルなどの、ニトロ基をアミノ基に還元する条件、又は窒素を脱保護してアミノ基を遊離させる条件に供して、中間体Ｗを得る。
【０２００】
【化１８】
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【０２０１】
４．５  使用方法
本明細書において、第１に、糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療上有効量をその必要がある対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０２】
第２に、本明細書において、糖尿病を治療又は予防する方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【０２０３】
第３に、本明細書において、それを必要とする対象の血中又は血漿中グルコースレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療有効量を上記対象に投与することを含む方法が提供される。
【０２０４】
第４に、本明細書において、それを必要とする対象の血中又は血漿中糖化ヘモグロビンレベルを維持又は低下させる方法であって、ＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物の治療有効量を上記対象に投与することを含む方法が提供される。
【０２０５】
一実施形態においては、開示される方法において使用されるＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物は、本明細書に提供される化合物（すなわわち式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１、表２、若しくは表３に列挙される化合物、又は４．３節に記載される化合物）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又は互変異性型である。一実施形態においては、開示される方法で使用されるＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、又は表１、表２、若しくは表３に列挙される化合物ではない。一実施形態では、開示される方法で使用されるＮａＶ１．７を選択的に阻害する化合物は、化合物４９ではない。
【０２０６】
一実施形態においては、対象は糖尿病前症を有する。
【０２０７】
別の一実施形態においては、対象は糖尿病を有する。ある実施形態においては、糖尿病は、妊娠糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は妊娠糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は１型糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は２型糖尿病である。一実施形態においては、２型糖尿病は高インスリン性２型糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
【０２０８】
血中又は血漿中グルコースは、市販の血糖測定器、ランセットを備えたランセット装置、又は市販の試験紙などの当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。
【０２０９】
血中又は血漿中糖化ヘモグロビンは、例えば、ＮＧＳＰ（「全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）」）によって提供される方法を用いたＡ１Ｃ試験などの当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。更なる詳細については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｇｓｐ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ（最終アクセス２０１４年８月２７日）を参照されたい。
【０２１０】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法は、それを必要とする対象における血中又は血漿中グルコースを、本明細書に提供される化合物の投与前の血中又は血漿中グルコースに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。一実施形態においては、血中又は血漿中グルコースは、化合物の投与停止後に、本明細書に提供される化合物の投与前の血中又は血漿中グルコースに比べて低下し続ける、又は低レベルのままである。特定の一実施形態においては、血中又は血漿中糖化ヘモグロビンは、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、１か月、３か月、６か月又は１年の投与期間後に、少なくとも約５日間、１０日間、１５日間、２０日間、１か月間、３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間又は５年間低下し続ける、又は低レベルのままである。
【０２１１】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、それを必要とする対象における血中又は血漿中糖化ヘモグロビンを、本明細書に記提供される化合物の投与前の血中又は血漿中糖化ヘモグロビンに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。一実施形態においては、血中又は血漿中糖化ヘモグロビンは、化合物の投与停止後に、本明細書に提供される化合物の投与前の血中又は血漿中糖化ヘモグロビンに比べて低下し続ける、又は低レベルのままである。特定の一実施形態においては、血中又は血漿中糖化ヘモグロビンは、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、１か月、３か月、６か月又は１年の投与期間後に、少なくとも約５日間、１０日間、１５日間、２０日間、１か月間、３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間又は５年間低下し続ける、又は低レベルのままである。
【０２１２】
真性糖尿病の診断及び分類は、米国糖尿病学会によってＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３７、補遺１、Ｓ６７〜Ｓ９０（２０１４）（「ＡＤＡ２０１４」）に記述されている。「真性糖尿病の診断及び分類（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３７、補遺１：Ｓ８１〜Ｓ９０（２０１４）の正誤表は、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３７、８８７（２０１４）に発表された。
【０２１３】
４．５．１．１  糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血漿中グルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
【０２１４】
【表４】
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【０２１５】
Ａ１Ｃ（とりわけ、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、グリコヘモグロビン、糖化ヘモグロビン又はグリコシル化ヘモグロビンとしても知られる）は、広く用いられている慢性糖血症マーカーであり、２から３か月間の平均血中グルコースレベルを反映している。本試験は、微小血管合併症と、それよりも程度は低いが、大血管合併症の両方とよく相関し、糖血症の管理の妥当性を示す標準バイオマーカーとして広く用いられていることから、糖尿病を有する対象の管理において決定的な役割を果たす。ＡＤＡ２０１４、Ｓ８７、左欄。
【０２１６】
ＦＰＧ試験によって、対象の空腹時血中グルコースレベルをチェックする。空腹時とは、試験前に少なくとも８時間食べず、飲まない（水を除く）ことを意味する。一実施形態においては、ＦＰＧ試験は、対象が朝食をとる前の朝に実施る。
【０２１７】
最も一般的に実施される糖負荷試験であるＯＧＴＴにおいては、標準用量のグルコースを対象に経口投与し、その後（約２時間後）血液試料を採取して、グルコースが血液から排除される速さを求める。随時血漿中グルコース試験は、対象の血中を循環するグルコース量の尺度である。「随時」とは、対象が任意の時間に採血されることを意味する。対象が空腹であろうと、つい先ほど食べていようと、試験には影響しない。
【０２１８】
更に、先の段落［００２０４］の項目（４）に関連して、高血糖又は高血糖発作の症候としては、頻尿、口渇、かすみ目、疲労、頭痛、果実臭の息、悪心及びおう吐、呼吸促迫、口内乾燥、脱力感、錯乱、昏睡、並びに腹痛が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１９】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを維持する、又はそれを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを、本明細書に提供される化合物の投与前のＡ１Ｃレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、Ａ１Ｃレベルを少なくとも約１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６．５％、６．２％、６．０％、５．７％、５．５％、５．２％、５．０％、４．７％、４．５％、４．２％、４．０％、３．７％、３．５％、３．２％若しくは３．０％に、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約４．５％から約６％、又は少なくとも約５．７％から６．４％に低下させる。
【０２２０】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを維持する、又はそれを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを、本明細書に提供される化合物の投与前のＦＰＧレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、ＦＰＧレベルを少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、１４５ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３５ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２６ｍｇ／ｄＬ、１２５ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１５ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１０５ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、９９ｍｇ／ｄＬ、９５ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、８５ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、７５ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ若しくは６０ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約７０ｍｇ／ｄＬから約９９ｍｇ／ｄＬ、若しくは少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬから約１２５ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２２１】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを維持する、又はそれを必要とする対象におけるＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを、本明細書に記載の化合物の投与前のＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、例えば、水に溶解した無水グルコース７５ｇの糖負荷を用いたＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ、２７０ｍｇ／ｄＬ、２５０ｍｇ／ｄＬ、２２０ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、１９９ｍｇ／ｄＬ、１９０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３９ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ若しくは１００ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約１９９ｍｇ／ｄＬから約１４０ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２２２】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベル若しくはＦＰＧレベル、又はＡ１Ｃ、又はその任意の組合せが低下し、対象はこの節で考察した判定基準からもはや糖尿病ではないと診断される。
【０２２３】
４．５．１．２  糖尿病前症の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病前症の治療、又は血中若しくは血漿中グルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
【０２２４】
【表５】
2017527573.tif 000036
【０２２５】
ＦＰＧ試験によって、対象の空腹時血中グルコースレベルをチェックする。空腹時とは、試験前に少なくとも８時間食べず、飲まない（水を除く）ことを意味する。最も一般的に実施される糖負荷試験であるＯＧＴＴにおいては、標準用量のグルコースを対象に経口投与し、その後（約２時間後）血液試料を採取して、グルコースが血液から排除される速さを求める。Ａ１Ｃ（とりわけ、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、グリコヘモグロビン、糖化ヘモグロビン又はグリコシル化ヘモグロビンとしても知られる）は、広く用いられている慢性糖血症マーカーであり、２から３か月間の平均血中グルコースレベルを反映している。ＡＤＡ２０１４、Ｓ８７、左欄。
【０２２６】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを維持し、又はそれを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを、本明細書に提供される化合物の投与前のＦＰＧレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、ＦＰＧレベルを少なくとも約１２５ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１５ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１０５ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、９９ｍｇ／ｄＬ、９５ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、８５ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、７５ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ若しくは６０ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約９９ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２２７】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを維持する、又はそれを必要とする対象におけるＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを、本明細書に記載の化合物の投与前のＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、例えば、水に溶解した無水グルコース７５ｇの糖負荷を用いたＯＧＴＴ時の２時間血漿中グルコースを、少なくとも約１９９ｍｇ／ｄＬ、１９０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３９ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ若しくは１００ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約１３９ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２２８】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを維持する、又はそれを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを、本明細書に提供される化合物の投与前のＡ１Ｃレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、Ａ１Ｃレベルを少なくとも約５．７％、５．６％、５．５％、５．２％、５．０％、４．７％、４．５％、４．２％、４．０％、３．７％、３．５％、３．２％若しくは３．０％に、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約５．６％から約３．０％に低下させる。
【０２２９】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベル若しくは血漿中グルコースレベル若しくはＡ１Ｃ、又はその任意の組合せが低下し、対象はこの節で考察した判定基準からもはや糖尿病前症ではないと診断される。
【０２３０】
４．５．１．３  妊娠糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、妊娠糖尿病である糖尿病の治療、又は血中若しくは血漿中グルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。。
【０２３１】
一段階法（国際糖尿病・妊娠学会（「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐｓ」（ＩＡＤＰＳＧ）統一見解）：
これまで顕性糖尿病と診断されていない女性における妊娠約２４〜２８週において７５ｇ  ＯＧＴＴを実施して、血漿中グルコースを空腹時、約１時間後及び約２時間後に測定する。ＯＧＴＴは、少なくとも約８時間の夜間絶食後の朝に実施しなくてはならない。以下の血漿中グルコース値のいずれかに合致したときには、妊娠糖尿病と診断される。
（１）空腹時：約９２ｍｇ／ｄＬ（５．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、
（２）１時間：約１８０ｍｇ／ｄＬ（１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、及び
（３）２時間：約１５３ｍｇ／ｄＬ（８．５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上。
【０２３２】
二段階法（米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ））統一見解）：
【０２３３】
これまで顕性糖尿病と診断されていない女性における妊娠約２４〜２８週において約５０ｇ「糖負荷試験」（ＧＬＴ：ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｏａｄ  ｔｅｓｔ、非絶食時）を実施して、約１時間後の血漿中グルコースを測定する。負荷後約１時間で測定した血漿中グルコースレベルが１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）以上である場合、約１００ｇ  ＯＧＴＴ（ステップ２）に進む。米国産科婦人科学会（ＡＣＯＧ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ）は、妊娠糖尿病罹患率がより高いハイリスクな少数民族においてはより低い閾値約１３５ｍｇ／ｄＬ（７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を推奨しており、一部の専門家は約１３０ｍｇ／ｄＬ（７．２ｍｍｏｌ／Ｌ）も推奨している。患者が空腹時には約１００ｇ  ＯＧＴＴを実施すべきである。
【０２３４】
以下の４つの血漿中グルコースレベル（空腹時、ＯＧＴＴ後約１時間、約２時間、約３時間に測定）のうち少なくとも２つに合致するとき、又はそれを超えるときには、妊娠糖尿病と診断される。
【０２３５】
【表６】
2017527573.tif 000037
【０２３６】
一実施形態においては、妊娠糖尿病である糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、血漿中グルコースレベルが低下し、対象は、一段階試験若しくは二段階試験又はその両方によってもはや妊娠糖尿病ではないと診断される。
【０２３７】
４．５．１．４  成人潜在性自己免疫性糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下の特性のうち少なくとも２つに該当する場合、成人潜在性自己免疫性糖尿病である糖尿病の治療、又は血中若しくは血漿中グルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
・糖尿病診断時年齢が５０歳より若い
・標準体重（肥満度指数２５未満）
・糖尿病と診断されたときの急性症状（極度の口渇、頻尿、意図しない体重減少など）
・自己免疫性甲状腺疾患、リウマチ様関節炎、セリアック病などの別の自己免疫疾患の患者の既往歴
・１型糖尿病又は別の自己免疫疾患の家族の既往歴
【０２３８】
別の一実施形態においては、対象が、高レベルのすい臓自己抗体を示し、糖尿病と最近診断されたが、インスリンを必要としない場合、対象は、成人潜在性自己免疫性糖尿病である糖尿病の治療、又は血中若しくは血漿中グルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。。特定の一実施形態においては、抗体の存在は、「グルタミン酸脱炭酸酵素」（ＧＡＤ：Ｇｌｕｔａｍｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）抗体試験によって測定される。ＧＡＤ抗体試験は血液検査であり、対象の体が自身のＧＡＤ細胞を破壊するタイプの抗体を産生しているかどうかを測定する。
【０２３９】
一実施形態においては、成人潜在性自己免疫性糖尿病である糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血漿中グルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血漿中糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、血糖値が低下し、対象は、もはや潜在性自己免疫性糖尿病と診断されない。。
【０２４０】
４．５．１．５  患者集団
一実施形態においては、糖尿病前症又は糖尿病は、肥満に起因する、又は肥満を伴う。ある一実施形態においては、肥満の対象は、肥満度指数（「ＢＭＩ」）が少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２である。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａａｆｐ．ｏｒｇ／ｄａｍ／ＡＡＦＰ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐａｔｉｅｎｔ＿ｃａｒｅ／ｆｉｔｎｅｓｓ／ｏｂｅｓｉｔｙ−ｄｉａｇｎｏｓｉｓ−ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ｐｄｆ（最終アクセス２０１４年８月２８日）で利用可能な「肥満の診断及び管理（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）」、米国家庭医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ）、２０１３年。ＢＭＩは以下のように計算される。
ＢＭＩ＝（ｋｇ単位の重量）／（メートル単位の対象の身長）２
【０２４１】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、糖尿病前症又は糖尿病の治療をこれまで受けていない。
【０２４２】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）などのインスリン薬に対してアナフィラキシーを含むが、それらに限定されない過敏及びアレルギー反応を示す。
【０２４３】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、低カリウム血症のリスクがある。ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）などのインスリン製剤はすべて、カリウムを細胞外から細胞内腔に移行させ、低カリウム血症を招く恐れがある。無処置の低カリウム血症は、例えば、呼吸麻ひ、心室性不整脈及び死を招く恐れがある。低カリウム血症のリスクがある対象は、例えば、カリウム低下剤を使用している対象、血清中カリウム濃度に敏感な薬剤を服用している対象、及び静脈内投与インスリンを受けている対象である。
【０２４４】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は女性である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、妊娠中である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、男性である。
【０２４５】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳未満である。特定の一実施形態においては、本段落に記載の対象の年齢は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５、９０歳（「第１のリスト」）から約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳（「第２のリスト」）までの範囲、例えば、１０〜４５歳、３０〜９０歳、又は第１のリストの複数と第２のリストの複数との組合せから生じる任意の年齢範囲である。ここで、第２のリストの数は、第１のリストの数よりも大きい。
【０２４６】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、授乳期の対象である。スルホニル尿素薬は、すい臓のベータ細胞を刺激して、インスリンを放出させる。一部のスルホニル尿素薬は、人乳中に排出されることが知られている。哺乳期の乳児においては低血糖症の可能性があるので、授乳期の対象におけるスルホニル尿素の使用は避けるべきである。
【０２４７】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩ又はＩＶ心不全を有する対象である。医師は、通常、対象の症状の重症度に従って心不全を分類する。下表は、最も一般に使用される分類システムであるＮＹＨＡ機能分類を記述する。このシステムは、患者が身体活動時に制限を受ける程度に基づいて、４つのカテゴリのうち１つに患者を分類する。ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））などの一部の糖尿病薬は、本段落に記載の対象には禁忌である。
【０２４８】
【表７】
2017527573.tif 000038
【０２４９】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））などのジペプチジルペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ−４」）阻害剤に過敏反応を示す対象である。これらの反応としては、アナフィラキシー、血管性浮腫、及びスティーブンスジョンソン症候群などの剥脱性皮膚症状が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５０】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血漿中グルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、正常腎機能の対象（糸球体ろ過速度（ＧＦＲ：ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２超及びタンパク尿なし）、慢性腎疾患対象（ステージ１）（ＧＦＲ約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２超、腎臓損傷の徴候）、慢性腎疾患対象（ステージ２）（軽度、ＧＦＲ約６０から約８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、腎臓損傷の徴候）、慢性腎疾患対象（ステージ３）（中度、ＧＦＲ約３０から約５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、慢性腎疾患対象（ステージ４）（重度、ＧＦＲ約１５から約２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、又は慢性腎疾患対象（ステージ５）（腎不全、ＧＦＲ約１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満、対象は透析を必要とする場合もあれば、必要としない場合もある）である。
【０２５１】
４．６  医薬組成物及び投与経路
本明細書において、本明細書に提供される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。特定の一実施形態においては、医薬組成物は、局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している医薬組成物である。
【０２５２】
本明細書において、有効量の化合物を含む組成物、及び有効量の化合物と薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物が提供される。一部の実施形態においては、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮又は局所投与に適している。
【０２５３】
化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁液剤、シロップ剤などの従来の剤形で患者に経口又は非経口投与することができる。適切な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ワックス（例えば、カカオ脂、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）などの従来の有機又は無機添加剤を用いて、一般に用いられる方法によって調製することができる。医薬組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベル、例えば、経口投与と非経口投与の両方で約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ又は約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の単位投与量とすることができる。
【０２５４】
患者に投与する化合物の用量は、かなり広範に変動し、医療従事者が決めることができる。一般に、化合物は、患者において約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で１日に１回から４回投与することができるが、上記投与量は、患者の年齢、体重及び病状並びに投与タイプに応じて適切に変化させることができる。一実施形態においては、用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重である。一実施形態においては、１日に１回投与する。別の一実施形態においては、１日に２回投与する。任意の所与の症例においては、投与する化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される処方、投与経路などの要因に依存する。
【０２５５】
別の一実施形態においては、本明細書において、とう痛、糖尿病前症及び糖尿病の治療方法、並びに血中又は血漿中グルコースレベルを維持又は低下させる方法、及び糖化ヘモグロビンを維持又は低下させる方法であって、それを必要とする患者への化合物約７．５ｍｇ／日から約７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３７．５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約３７．５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約７．５ｍｇ／日から約３．７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１．８７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、又は約３．７５ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日の投与を含む方法が提供される。特定の一実施形態においては、本明細書に開示される方法は、それを必要とするへの化合物１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、１，０００ｍｇ／日、１，５００ｍｇ／日、２，０００ｍｇ／日、２，５００ｍｇ／日、５，０００ｍｇ／日又は７，５００ｍｇ／日の投与を含む。
【０２５６】
別の一実施形態においては、本明細書において、化合物約７．５ｍｇから約７５ｇ、約３．７５ｍｇから約３７．５ｇ、約３．７５ｍｇから約７．５ｇ、約３７．５ｍｇから約７．５ｇ、約７．５ｍｇから約３．７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１．８７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１，０００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約８００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約５００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約３００ｍｇ、又は約３．７５ｍｇから約１５０ｍｇを含む単位投与製剤が提供される。
【０２５７】
特定の一実施形態においては、本明細書において、化合物約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，５００ｍｇ、５，０００ｍｇ又は７，５００ｍｇを含む単位投与製剤が提供される。
【０２５８】
別の一実施形態においては、本明細書において、患者又は動物モデルにおける化合物の目標血漿中濃度が得られる化合物投与量を含む単位投与製剤である。特定の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者又は動物モデルにおける化合物の血漿中濃度が約０．００１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、又は約０．５μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬとなる単位投与製剤が提供される。かかる血漿中濃度を得るために、化合物又はその医薬組成物を、投与経路に応じて０．００１μｇから１００，０００ｍｇの用量で投与することができる。ある実施形態においては、それに続く化合物の用量は、対象に投与した化合物又はその医薬組成物の初回量で得られた化合物の血漿中濃度に基づいて調節することができる。
【０２５９】
化合物は、１日１回、２回、３回、４回、又はそれ以上投与することができる。
【０２６０】
化合物は、簡便であるという理由から経口投与することができる。一実施形態においては、経口投与するときには、化合物を食事及び水と共に投与する。別の一実施形態においては、化合物を水又はジュース（例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース）に分散させ、懸濁液として経口投与する。別の一実施形態においては、経口投与するときには、化合物を空腹時に投与する。
【０２６１】
化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、粘膜、吸入投与することもでき、又は耳、鼻、眼若しくは皮膚に局所投与することもできる。投与方法は、医療従事者の裁量にゆだねられ、病状部位にある程度依存し得る。
【０２６２】
一実施形態においては、本明細書において、化合物を含み、追加の担体も賦形剤もビヒクルも含まないカプセル剤である。
【０２６３】
別の一実施形態においては、本明細書において、有効量の化合物と薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物であって、薬学的に許容される担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含むことができる組成物が提供される。一実施形態においては、組成物は、医薬組成物である。
【０２６４】
組成物は、錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁液剤などの剤形であり得る。組成物は、単一の錠剤若しくはカプセル剤又は都合のよい体積の液体であり得る単位用量で、１日量、又は１日量の都合のよい一部を含むように処方することができる。一実施形態においては、液剤は水溶性の塩から調製される。一般に、組成物のすべてを製薬化学における公知の方法によって調製する。カプセル剤は、化合物を適切な担体又は希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、多種多様な種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶セルロース、フルクトース、マンニトール、スクロースなどの糖、穀粉、類似の食用粉末などの不活性粉末物質が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６５】
錠剤は、直接打錠、湿式造粒又は乾式造粒によって調製することができる。その製剤は、通常、化合物だけでなく希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤も含む。典型的な希釈剤としては、例えば、種々のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。一実施形態においては、医薬組成物は、ラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む天然及び合成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として作用し得る。
【０２６６】
潤滑剤は、錠剤処方において錠剤及び打ち抜き具が型に付着するのを防止するのに必要であり得る。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油などの滑性固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿ると膨張して錠剤を崩壊させ、化合物を放出させる物質である。錠剤崩壊剤としては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン及びゴムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤は、香料及び密封材としての糖又は成膜保護剤（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）で被覆して、錠剤の溶解性を調整することができる。組成物は、例えば、製剤中にマンニトールなどの物質を使用することによって、咀しゃく錠として処方することもできる。
【０２６７】
化合物を坐剤として投与することが望ましいときには、一般的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、ワックスの添加によって改質してその融点をわずかに上昇させることができる従来の坐剤基剤である。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤は、広範に使用されている。
【０２６８】
化合物の効果を、適切な処方によって遅らせ、又は延長させることができる。例えば、徐々に溶解する化合物ペレットを調製し、錠剤若しくはカプセル剤に、又は徐放性埋め込み型装置として組み込むことができる。この技術は、幾つかの異なる溶解速度のペレットを製造すること、及びカプセルにペレットの混合物を充填することも含む。錠剤、カプセル剤又はペレット剤は、予測可能な期間溶解に耐えるフィルムで被覆することができる（コーティングは、例えば、ポリアクリル酸メチル又はエチルセルロースを含むことができる）。非経口製剤でも、化合物を血清中に徐々に分散できるようにする油性又は乳化ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁させることによって、長時間作用性とすることができる。
実施例
【０２６９】
５  実施例
５．１  生物学的実施例
５．１．１  インビトロアッセイ
ヒトの胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞において安定して発現されるヒトナトリウムチャネルに対して本明細書で提供される化合物をプロファイルするための幅広く様々なアッセイ方法が当該分野で知られている。このようなアッセイは、たとえば文献全体は本明細書中参照として援用されている、Ｆｒａｓｅｒらによる国際特許公開公報第２００７／１０９３２４号に開示されている。特にこのようなアッセイは、文献全体が本明細書中参照として援用されている国際特許公開公報第２００７／１０９３２４号の９４〜９９ページ、実施例３に開示されている。
【０２７０】
組換えＮａＶ細胞株
アルファサブユニット（ｈＮａｖ１．７、ＳＣＮ９Ａ）、ベータサブユニット（ＳＣＮＢ１）及びベータサブユニット（ＳＣＮＢ２）をコードする導入核酸から目的のヘテロ三量体タンパク質を安定に発現する組換え細胞株においてインビトロアッセイを実施した。宿主バックグラウンドとしてヒト胎児腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を用いて細胞株を操作した。宿主バックグラウンドとしてのチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）又はＨＥＫ２９３細胞において、組換えヒトＮａＶ（たとえばＮａＶ  １．１、ＮａＶ  １．２、ＮａＶ  １．３、ＮａＶ  １．４、ＮａＶ  １．５、ＮａＶ  １．６、ＮａＶ  １．７、又はＮａＶ  １．８）アルファサブユニットを単独で、又は種々のベータサブユニットと組み合わせて安定に発現する追加の細胞株をインビトロアッセイに使用することもできる。
【０２７１】
本明細書に提供される細胞及び細胞株を生成するために、例えば、米国特許第６，６９２，９６５号及び国際公開第２００５／０７９４６２号に記載の技術を使用することができる。これらの文献はいずれも、参照によりその全体を本明細書に援用される。この技術は、所望の遺伝子（単数又は複数）を発現する所望の数のクローン（数百から数千のクローン）を選択することができるように数百万個の細胞のリアルタイム評価を提供する。（例えば、ＦＡＣＳ装置を用いた）フローサイトメトリーによる細胞ソーティング、（例えば、ＭＡＣＳ装置を用いた）磁気細胞ソーティングなどの細胞ソーティング技術を使用して、（９６ウェル培養プレートなどの）培養容器において高い統計的信頼度でウェル当たり1個の細胞を自動的に入れる。この技術の速度及び自動化によって、多重遺伝子組換え細胞株を容易に単離することができる。
【０２７２】
ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ
ｈＮａＶ１．７α、β１及びβ２サブユニットを安定に発現する細胞を、１０％ウシ胎仔血清、グルタミン及びＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で標準細胞培養条件下で維持した。アッセイ前日に、細胞を細胞解離試薬、例えば、トリプシン、ＣＤＢ（ＧＩＢＣＯ）又は細胞ストリッパ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を用いて貯蔵プレートから収集し、３８４ウェルプレートにおいて増殖培地中１０，０００〜２５，０００細胞／ウェルで培養した。アッセイプレートを３７℃細胞培養インキュベーター中で５％ＣＯ２下に２２〜４８時間維持した。次いで、培地をアッセイプレートから除去し、ロード用緩衝剤（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース）で希釈した膜電位蛍光色素を添加した。
【０２７３】
膜電位色素（単数又は複数）：青色膜電位色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、又は膜電位感受性色素ＨＬＢ０２１−１５２（ＡｎａＳｐｅｃ）を、蛍光消光剤、例えば、ジピクリルアミン（ＤＰＡ）、アシッドバイオレット１７（ＡＶ１７）、ジアジンブラック（ＤＢ：Ｄｉａｚｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ）、ＨＬＢ３０８１８、ＦＤ及びＣ  Ｂｌａｃｋ  Ｓｈａｄｅ、トリパンブルー、ブロモフェノールブルー、ＨＬＢ３０７０１、ＨＬＢ３０７０２、ＨＬＢ３０７０３、ニトラジンイエロー、ニトロレッド、ＤＡＢＣＹＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、ＦＤ及びＣレッドＮＯ．４０、ＱＳＹ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、金属イオンクエンチャー（例えば、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋）、並びにヨウ化物イオンと組み合わせた。
【０２７４】
細胞を膜電位色素と共に３７℃で４５〜６０分間インキュベートした。次いで、色素添加アッセイプレートをハイスループット蛍光板リーダー（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ）中に置いた。動的読み取りを１秒ごとのアッセイプレートイメージングで開始した。１０秒後、アッセイ緩衝剤単独、又はアッセイ緩衝剤で希釈した試験化合物を細胞に添加し（第１添加ステップ）、動的読み取りを２秒ごとに合計２分間続け、その後、アッセイ緩衝剤で希釈したベラトリジン及びサソリ毒（第２添加ステップ）で細胞を刺激して、試験化合物の効果を評価した。
【０２７５】
ベラトリジン及びサソリ毒タンパク質は、不活性化動力学の変化を含む機序の組合せによって、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する。その結果、安定なＮａＶ１．７発現細胞におけるナトリウムチャネルが活性化して、細胞膜電位が変化し、蛍光シグナルが脱分極の結果として増加する。
【０２７６】
（試験化合物を添加せずに）緩衝剤のみを用いてベラトリジン及びサソリ毒によって誘発された対照反応を最大反応とした。アッセイ結果を相対蛍光単位（ＲＦＵ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔｓ）で表す。アッセイ結果は、第２添加／刺激ステップ中の最大シグナルを用いることによって、又は第２添加／刺激ステップ中の最大シグナルと最小シグナルの差を計算することによって求めることができる。シグナル阻害を３つ組の各試験化合物濃度に対して推定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを解析して、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
【０２７７】
ベラトリジン及びレイウルス・キンケストリアトゥス・キンケストリアトゥス（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ）由来のサソリ毒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から購入することができる。原液をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ（ベラトリジン）及び脱イオン水中の１ｍｇ／ｍｌ（サソリ毒）として調製した。ナトリウムチャネルアゴニストをアッセイ緩衝剤で４倍濃度に希釈して、最終濃度をベラトリジン２〜２５μＭ及びサソリ毒２〜２０μｇ／ｍｌとした。
【０２７８】
試験化合物をＤＭＳＯ中の２〜１０ｍＭ原液として調製した。原液を段階希釈ステップにおいてＤＭＳＯで更に希釈し、次いでアッセイ緩衝剤に最終アッセイ濃度の４倍として移した。試験化合物を動的読み取りの第１の添加（予備刺激）ステップで添加した。試験化合物濃度をすべて３つ組で評価した。
【０２７９】
化合物１、２、３、１２、１３、１６、２６及び３２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１３μＭ未満であった。化合物４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０及び２８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１３から１．０μＭであった。化合物１４、１７、１９、２１、２２及び２３は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、２０．０μＭ未満であった。
【０２８０】
化合物５４は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物３５、４３、４６、４９、５５、５７及び５９は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭから０．５μＭであった。化合物３４、４８、４９、５０、５１、５６及び６８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．５μＭを超え、１．０μＭ以下であった。化合物４２、４５、４７、５２及び５８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、２０．０μＭ未満であった。
【０２８１】
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的インビトロアッセイ
ＮａＶ１．７若しくはＮａＶ１．５を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株、又はＮａＶｌ．  １、ＮａＶｌ．２、ＮａＶｌ．３、ＮａＶｌ．４、ＮａＶｌ．６、又はＮａＶｌ．８を発現するＣＨＯ細胞株からのナトリウム電流をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）装置、Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓを用いて記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）は、完全自動化卓上パッチクランププラットフォームであり、ＧΩシールで８個までの単細胞を同時に記録することができる。
【０２８２】
パッチクランプ実験では、１０％ウシ胎仔血清、グルタミン及びＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で標準培養条件下で細胞を増殖させた。細胞を収集し、懸濁液中に最高４時間維持した。品質やパッチ能力に有意な変化はなかった。ホールセルパッチクランプ記録をＮａｎｉｏｎ社のＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）の標準手順に従って実施した。実験を室温で実施した。
【０２８３】
８個の個別細胞の各々の１）ピーク電流振幅（Ｉｍａｘ）、２）試験電位（Ｖｍａｘ）及び３）半不活化電位（Ｖ１／２）を確立するために電圧プロトコルを設計した。Ｖ１／２を決定するために、標準定常状態不活化プロトコルを、（−１３０ｍＶから始まる）１０ｍＶ増分の一連の１５個の５００ｍｓ脱分極プレパルスと、その直後のＶｍａｘまでの１０ｍｓ試験パルスを用いて実施した。ナトリウムチャネルの不活化状態に対する試験化合物の親和性（Ｋｉ）を推定するために、各細胞の保持電位を定常状態不活化データから計算されたＶ１／２に自動的に設定した。電流を以下の電圧プロトコルで活性化した：Ｖ１／２で２〜５秒間保持し、急速な不活化を軽減するために−１２０ｍＶに５〜１０ミリ秒間戻して、試験電位（Ｖｍａｘ）まで１０〜２０ミリ秒間ステッピングする。この電圧プロトコルを１０秒ごとに繰り返して、２〜３回緩衝剤を添加し、続いて試験化合物を添加して、ベースラインを設定した。用量依存的阻害をＮａｎｉｏｎのデータ解析パッケージを用いて解析した。
【０２８４】
化合物１、２、５、６、８、１１、１２、１３、１５、１６、２０、２４、２６、２８、２９及び３２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５及び３３は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１から１．０μＭであった。
【０２８５】
化合物４４、４９、５３、５４、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７及び６９は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物３４及び５２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭを超え、０．５μＭ以下であった。化合物４７及び５８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、１０．０μＭ未満であった。化合物４３、４４、４７、４９、５４、５６、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６５、及び６６は、ＮａＶ１．５  ＩＣ５０が１０．０μＭを超えた。化合物１及び４９は、ＮａＶ１．１及びＮａＶ１．８  ＩＣ５０値が１０．０μＭを超え、ＮａＶ１．４  ＩＣ５０が３μＭ超であった。化合物１は、ＮａＶ１．３  ＩＣ５０が１０超であった。化合物１及び４９は、ＮａＶ  １．２及びＮａＶ  １．６と比較してＮａＩＶ１．７に対して少なくとも１０倍の選択性を示した。段落［００２７５］及び［００２７６］に記載される結果は、（段落［００２７１］）で始まる章に記載のようにＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的アッセイで測定した。
【０２８６】
ＮａＶ１．３を発現するＣＨＯ又はＨＥＫ２９３細胞株を使用した段落［００２７１］で始まるこの節に記載されるものと類似のアッセイでは、化合物４９は、ＩＣ５０が１０μＭ超であった。
【０２８７】
インビトロチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）阻害アッセイ
本発明者らは、薬物候補と、酸化的代謝を介した薬物クリアランスの主要な決定因子であるチトクロムＰ４５０酵素との相互作用をハイスループット適合性蛍光ＣＹＰ４５０スクリーニングアッセイ（Ｖｉｖｉｄ（登録商標）ＣＹＰ４５０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって製造者の指示に従って評価した。
【０２８８】
手短に述べると、４つの異なる濃度（μＭ−６．０、２．０、０．７、０．２）の試験化合物、陽性対照（ケトコナゾール）及び溶媒対照を、９６ウェルマイクロタイタープレートの固有のウェル中でＣＹＰ３Ａ４酵素複合体と共に室温で２０分間インキュベートした。試験前読み取り蛍光（Ｅｘ−４８５ｎｍ／Ｅｍ−５３０ｎｍ）をインキュベーション開始時にＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２マイクロプレートリーダー−モノクロメータを用いて測定して、バックグラウンド蛍光を決定した。インキュベーション時間の最後に、酵素基質及び補酵素を添加し、蛍光を１分ごとに測定することによって反応を１時間動力学的にモニターした。用意された基質のＣＹＰ３Ａ４代謝の阻害に対する試験化合物の効果を、試験化合物存在下の有効反応速度と阻害剤非存在下の有効反応速度の比を計算することによって求めた。
【０２８９】
化合物９、１１、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２１及び２２は、６μＭ試験濃度において０〜２５％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。化合物５、６、８、１０及び１６は、６μＭ試験濃度において２５〜５０％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。化合物１、２、３、４、１２、２０及び３２は、６μＭ試験濃度において５０〜１００％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。
【０２９０】
５．１．２  生体内アッセイ
糖尿病インビボモデルにおける抗糖尿病作用の評価
適切な動物源由来の２５０〜３５０ｇの雄性スプレーグドーリーラットを使用した。クエン酸ナトリウム（０．０１Ｍ、ｐＨ４．５）に新たに溶解したストレプトゾトシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス、又はＶＷＲ）５０〜１００ｍｇ／ｋｇを（腹腔内、静脈内又は筋肉内に）単回注射してＩ型糖尿病を誘発させた。偽処置動物（Ｓｈａｍ  ａｎｉｍａｌｓ）に食塩水又は同じビヒクル注射を施した。約２日の待機時間後、６時間絶食後に尾静脈の血液試料中の血漿中グルコース濃度を測定することによって、ＳＴＺ注射ラットにおける糖尿病の誘発を確認した。グルコースレベルを小型グルコースモニター（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能なＡｌｐｈａＴＲＡＫ２メータ用キット）を用いて分析した。ＳＴＺ注射動物における高血糖に関するスクリーニングを行い、最終血糖値３００ｍｇ／ｄｌ以上の動物のみを試験用に選択した。偽処置動物のグルコースレベルは、正常なままであった。別のパラメータ（水分摂取量、食物摂取量及び体重）を、試験化合物による処置前、及び処置中断後にモニターした。
【０２９１】
試験用に選択された動物は、糖尿病状態の安定した徴候、例えば、高血糖、体重増減のない水及び食物摂取量の増加を示した。最終（午前８時〜午後２時の６時間絶食）血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上の動物のみを試験し、高血糖を示さない動物（血糖値＜３００ｍｇ／ｄｌ）を試験から除外した。ベースライングルコースレベル、毎日の食品及び水分摂取量、並びに行動学試験（フォンフレイ、足圧及び足底試験）を各動物で週１回２８週間、及び２〜４週ごとに１回を更に２８〜３０週間測定した。化合物試験の場合、（第６週から始まる）選択した週において、糖尿病ラットを２つの試験群、すなわちビヒクル対照群と試験化合物処置群（各群ｎ＝１０）に分割した。偽処置群（食塩水のみでＳＴＺのｉ．ｐ．注射なし、ｎ＝１０）を正常な非糖尿病対照群として追加した。毎日の繰り返しの取扱いに付随する動物のストレスを最小にするために、化合物処置糖尿病動物群に、２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロールを含む飲料水に入れた１日量６０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（化合物４９）を投与した（飲料水の試験化合物濃度は、投薬前期間に測定した個々の動物の１日の平均水消費量に基づき、平均０．１〜０．１１ｍｇ／ｍｌであった）。ビヒクル対照群には、２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロールを含み、試験化合物を含まない飲料水を与えた。処置を９日間継続した。１０日目に試験化合物又はビヒクル（２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロール）を含む飲料水をすべての群で普通の飲料水に換えた。グルコースレベル、食品及び水分摂取量のモニタリング、並びに行動学試験を更に２８〜３０週間継続した。
【０２９２】
図１〜３は、ビヒクル対照群、試験化合物処置群（化合物４９、６０ｍｇ／ｋｇ／日）及び偽処置群に関する食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量をそれぞれ示す。化合物４９による処置を９日目に停止後（治療期間を、図１〜３の各々において点線で示す）、試験化合物処置群は、全身の外観及び／又は健康が改善した。特に、図１、２及び３は、そのすべてが動物モデルにおける糖尿病の徴候である食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量は、ビヒクル対照群に比べて有意に低下したことを示している。ビヒクル対照群に比べた化合物処置群の食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量の大きな低下は、第５２週まで続く。偽処置群は、実験の間、食物摂取量、グルコースレベル又は水分摂取量の有意な変化を示さなかった。偽処置群の標準偏差は５％未満であるので、エラーバーを示さない。
【０２９３】
５．２  ＮａＶ阻害剤の例
５．２．１  一般的方法
５．２．１．１  ＬＣＭＳ法
方法Ａ
ＬＣ−ＭＳをＡｃｑｕｉｔｙ  ＨクラスＵＰＬＣ、ＰＤＡ及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであり、カラム流速は０．５５ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）水中の０．１％ギ酸＋５ｍＭ酢酸アンモニウム及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルを、ＥＳＩ技術を使用して記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行をモニターし、最終生成物を分析する。
【０２９４】
【表８】
2017527573.tif 000039
【０２９５】
方法Ｂ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルを、ＥＳＩ技術を使用して記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行をモニターし、最終生成物を分析する。
【０２９６】
【表９】
2017527573.tif 000040
【０２９７】
方法Ｃ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルを、ＥＳＩ技術を使用して記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行をモニターし、最終生成物を分析する。
【０２９８】
【表１０】
2017527573.tif 000041
【０２９９】
方法Ｄ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液及び（Ｂ）１００％メタノール。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルをＥＳＩ技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行をモニターし、最終生成物を分析する。
【０３００】
【表１１】
2017527573.tif 000042
【０３０１】
５．２．１．２  ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３０２】
【表１２】
2017527573.tif 000043
【０３０３】
方法Ｂ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３０４】
【表１３】
2017527573.tif 000044
【０３０５】
方法Ｃ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した（Ａ）：０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３０６】
【表１４】
2017527573.tif 000045
【０３０７】
方法Ｄ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３０８】
【表１５】
2017527573.tif 000046
【０３０９】
５．２．１．３  分取ＨＰＬＣ法
方法Ａ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％ＨＣＬ水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリル。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０３１０】
【表１６】
2017527573.tif 000047
【０３１１】
方法Ｂ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０３１２】
【表１７】
2017527573.tif 000048
【０３１３】
方法Ｃ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。以下の移動相を使用した：（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０３１４】
【表１８】
2017527573.tif 000049
【０３１５】
５．２．１．４  略語リスト
Ａｃ＝アセチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ＝ベンジル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｄ．Ｍ．水＝脱塩水
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ））カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙ＝ピリジン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ＝ｐ−トルオイル
【０３１６】
５．２．２  実施例
実施例１：３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の合成
【０３１７】
【化１９】
2017527573.tif 000050
【０３１８】
ステップ１：（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の調製
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に、ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液１００ｍｌを、均圧滴下漏斗を用いて３０分間滴下した。次いで、生成した反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ）に滴下した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、こうして収集した水層を１０〜１５℃の温度に冷却した。次いで、１Ｎ希塩酸溶液を上記冷却水層に添加すると、沈殿が形成された。固体を減圧ろ別し、乾燥させて、生成物９ｇ（収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
ステップ２：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリルの調製
ＩＰＡ：トルエン（７ｍｌ：７ｍｌ）中の４−クロロピコリノニトリル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．４９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。生成した反応混合物を窒素パージによって１５分間脱気した。その後、計算量のテトラキス（０．４１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、窒素パージを更に２０分間継続した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。生成した粗製物に水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の生成物０．８ｇ（収率４８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
ステップ３：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（４．２７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で５時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。氷冷水を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜６に酸性化した。生成した固体沈殿をろ過し、乾燥させて、生成物０．５ｇ（収率９３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
ステップ４：メチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ピコリンアミド）プロパノアート）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸（０．６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（０．６９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ベータ−アラニンメチルエステル（０．４０ｇ、２．８８ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物温度を室温に上げ、２０時間撹拌した。反応完了後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加した。次いで、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の生成物０．７２ｇ（収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
ステップ５：メチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）（０．７２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、上記反応混合物に計算量の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．１５ｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の生成物１．０ｇ（収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
ステップ６：３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）（１．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水を反応混合物に添加し、生成した混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０から５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の生成物１ｇ（収率９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
ステップ７：３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。純粋な分取画分を蒸発脱させて、所望の生成物０．２９ｇ（収率３４％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．０３（ｂｒ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３２５】
実施例１で記述した合成スキームに従って以下の９種類の化合物を合成した。
【０３２６】
【化２０】
2017527573.tif 000051
【０３２７】
実施例２：２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
実施例１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをグリシンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３２８】
実施例３：５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４においてベータ−アラニンメチルエステルをメチル５−アミノペンタノアートと交換して、化合物３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例４：４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをメチル４−アミノブタノアートと交換して、化合物４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３０】
実施例５：（Ｒａｃ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３１】
実施例６：（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３２】
実施例７：２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ２の４−クロロピコリノニトリルを６−クロロピコリノニトリルと交換して、化合物７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．０７（ｍ、４Ｈ）、７．９ｓ（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０３３３】
実施例８：（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３４】
実施例９：３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ５の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８  １Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１０：３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ５の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物１０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．６６（ｄ、Ｊ＝４．８  １Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３６】
実施例１１：２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
【０３３７】
【化２１】
2017527573.tif 000052
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
ステップ２：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解して、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物４ｇ（収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（８０ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物３ｇ（収率８５％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．６ｇ（収率３６％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
ステップ５：２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０５２９、４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．５ｇ（収率８５％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０３４２】
ステップ６：２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物のＨＣｌ塩を得た（０．１６ｇ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０３４３】
化合物１２から３２を実施例１１で記述した合成スキームに従って合成した。
【０３４４】
【化２２】
2017527573.tif 000053
【０３４５】
【化２３】
2017527573.tif 000054
【０３４６】
実施例１２：３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３４７】
実施例１３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０３４８】
実施例１４：１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシラートと交換して、化合物１４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例１５：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物１５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ、２Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３５０】
実施例１６：４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキシラートと交換して、化合物１６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．７０（ｍ、６Ｈ）２．６７〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３５１】
実施例１７：２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸
【０３５２】
【化２４】
2017527573.tif 000055
【０３５３】
ステップ１：（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の調製
ＤＭＦ：水（１：１、ｖ／ｖ、１８ｍｌ）中の（Ｓ）−５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を室温で５〜１０分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセタート（３．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、更に４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して精製した。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物１．１ｇ（収率６２％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
ステップ２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。Ｄ．Ｍ．水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．７６９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（０．７７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．６１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、添加の間、反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。Ｄ．Ｍ．水（４０ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．４ｇ（収率３２．５％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
ステップ４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸
メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で１５〜２０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物０．３５ｇ（収率８７．０６％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
注：この特別なステップでは、本発明者らは、脱塩素の発生も認めた。その割合は多様であった。したがって、このステップを注意してモニターし、完了後すぐに詳細に調べた。
【０３５８】
ステップ５：（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸（０．３５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．３７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．４０８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を氷冷水（１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をＤＣＭ中の約１から２％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．４ｇ（収率５６．８％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
ステップ６：（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）ブタン酸の調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（２ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０２５３ｇ、収率８．６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１８：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．８１〜７．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０３６１】
実施例１９：１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−３−カルボキシラートと交換して、化合物１９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例２０：２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換して、化合物２０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．９０（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒ、２Ｈ）、２．５７〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３６３】
実施例２１：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニル（ｔｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）スルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】
実施例２２：３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０３６５】
実施例２３：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０３６６】
実施例２４：メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、メチルエステルの加水分解（ステップ５）を行わずに化合物２４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０３６７】
実施例２５：３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物２５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０３６８】
実施例２６：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド
【０３６９】
【化２５】
2017527573.tif 000056
【０３７０】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．３４（Ｍ−Ｈ）。
【０３７１】
ステップ２：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノアート）の調製
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．９１７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１．３１７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、５〜１０℃に冷却した。この冷反応混合物に、次いで、ナトリウムボロハイドラート（ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（０．６２０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を１０〜２０分間分割添加し、添加中の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をＤＣＭ中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．９ｇ（収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
ステップ３：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）の調製
メタノール（２０ｍｌ）中の３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノアート）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１０４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応混合物を、酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物無色液体０．３ｇ（収率８５％）を得た。ｍ／ｚ＝２７２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
ステップ４：３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパンアミド）の調製
メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中のメチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を封管（３５ｍＬ）中で１００℃で１２時間加熱した。反応完了後、メタノールを減圧蒸発させた。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約３０〜４０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．１６ｇ（収率３３．９％）を無色液体として得た。ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
ステップ５：メチル３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノアートの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１４５、１．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．１５ｇ（収率６６．２％）を固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップに使用した。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０３７５】
ステップ６：３−（３−（５−クロロ−２（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパンアミドフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノアート（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．００９ｇ、収率７．１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０３７６】
実施例２７：２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸
【０３７７】
【化２６】
2017527573.tif 000057
【０３７８】
ステップ１：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
ステップ２：（Ｅ）−メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．５９０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２８ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．６０６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、添加の間反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。水（４０ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約２〜３％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．８ｇ（収率５７．４％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（０．１９９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物０．７ｇ（収率８６．８１％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（１．２２ｇ、２．９９６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．５４ｇ（収率３０．６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６．２０（Ｍ−Ｈ）。
【０３８２】
ステップ５：メチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセタートの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を０℃で５〜１０分間撹拌した。無水酢酸（０．１０２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応混合物に水（３０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルによって粉砕して精製した。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．３５ｇ（収率９４．０１％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
ステップ６：２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセタート（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２１２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．３ｇ（収率８７．４９％）を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
ステップ７：２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（１ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０６０ｇ、収率２３．４７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
実施例２８：２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチル２−（ピペリジン−４−イル）アセタートと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物２８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例２９：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物２９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０３８７】
実施例３０：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドと交換して、化合物３０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９７〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３８８】
実施例３１：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換して、化合物３１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０３８９】
実施例３２：１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシラートと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物３２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例３３：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９１】
【化２７】
2017527573.tif 000058
【０３９２】
ステップ１：５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７．６９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を上記溶液に２０分間分割添加した。次いで、ヨウ化メチル（２３．８ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）をその温度を１５℃未満に維持しながら上記反応混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）に注いで、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させた。生成した固体をペンタン：ジエチルエーテル（４：１）１００ｍｌによって粉砕して、所望の化合物１８ｇ（収率８２．５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
ステップ２：（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノールの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を３０分間分割添加した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で約２時間撹拌した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって反応をモニターした。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水（２００ｍｌ）を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、所望の化合物１６ｇ（収率８７．８％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０３９４】
ステップ３：４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼンの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に塩化チオニル（１１ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水（１５０ｍｌ）を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物１２ｇ（収率６７．９％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０３９５】
ステップ４：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの調製
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼン（１２ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を室温で慎重に添加した。次いで、上記反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）に注いで沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物１０ｇ（収率８７．４６％）をオフホワイト固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０３９６】
ステップ５：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製
ギ酸エチル（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４７．８４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム金属（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、濃塩酸を用いて溶液をｐＨ３に調節した。層分離させ、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０．７から０．９％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物９ｇ（収率７７．９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３９７】
ステップ６：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの調製
エタノール（９０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（４．３ｇ、８６．１２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を３時間加熱還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチした。生成した混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０．９から１．１％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物７ｇ（収率７２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
ステップ７：３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８０６ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を上記溶液に３０分間分割添加した。生成した反応混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌し、その後、１，３−ジブロモプロパン（１．７８ｍｌ、１７．４８ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下した。生成した反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応完了後、溶液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１．２から１．５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．６５ｇ（収率１８．３６％）を半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
ステップ８：４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（４．７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して、所望の化合物０．６５ｇ（収率８１．２４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．５ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５５６ｇ、４．０１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．９８９ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約４０から５０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．４ｇ（収率３１．１８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
ステップ１０：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．８ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．１３０ｇ、収率３８．６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．７８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４０２】
実施例３４：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸
【０４０３】
【化２８】
2017527573.tif 000059
【０４０４】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
ステップ２：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解して、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、添加の間反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させして、所望の化合物４ｇ（収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（８０ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物３ｇ（収率８５％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
ステップ４：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．９６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物１．５ｇ（収率５０．２％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
ステップ５：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５９６ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。エチルクロロギ酸（０．４０７ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に入れた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルによって粉砕して精製し、所望の化合物０．８６０ｇ（収率７８．０９％）を褐色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
ステップ６：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシンの調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシナート（０．８５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．５５ｇ（収率６６．１３％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４１０】
ステップ７：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシンの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシン（０．５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物（０．０４ｇ、収率１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．００〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０４１１】
実施例３５：エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
【０４１２】
【化２９】
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【０４１３】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の、化合物１１について記述した手順に従って合成したメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．１４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物１．０ｇ（収率２３．２％）を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４１４】
ステップ２：（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシンの調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１５ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．７ｇ（収率７１．５５％）を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップ３：エチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
エタノール（１０ｍｌ）中の（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシン（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．５３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、Ｄ．Ｍ．水（３０ｍｌ）を生成した残留物に添加した。生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルによって粉砕して精製し、所望の化合物０．４ｇ（収率７６．９％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
ステップ４：エチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物（０．０４５ｇ、収率１６．３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０３〜８．０８（ｍ、１Ｈ）７．４６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）７．３３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）７．１５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）７．００〜７．０４（ｍ、１Ｈ）６．８１〜６．８５（ｍ、１Ｈ）６．７５〜６．７９（ｍ、１Ｈ）４．２９〜４．３６（ｍ、２Ｈ）３．９７（ｓ、２Ｈ）３．０７〜３．１３（ｍ、２Ｈ）２．６７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）１．２９〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０４１７】
実施例４２：４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを１Ｈ−ピラゾル−４−アミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０４１８】
実施例４３：３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物４３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．７８〜７．８５（ｍ、１Ｈ）７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）７．２７〜７．３６（ｍ、１Ｈ）７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ、１Ｈ）６．８３〜６．９１（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｓ、１Ｈ）３．１１〜３．１８（ｍ、２Ｈ）３．０１〜３．０８（ｍ、２Ｈ）２．７１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）２．４３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）１．９７〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４１９】
実施例４４：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０４２０】
実施例４５：４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを１Ｈ−ピラゾル−３−アミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０４２１】
実施例４６：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドと交換し、ステップ５を省略して、化合物４６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７４〜８．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０１〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０４２２】
実施例４７：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換して、化合物４７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２３】
実施例４８：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０４２４】
実施例４９：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
【０４２５】
２−（（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
メチル（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナートを化合物１１の手順に記載したように合成した。メタノール（２００ｍｌ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナート（６．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン／ドライアイス浴によって−７８℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷反応混合物中に１〜３時間パージした。次いで、反応アセンブリ（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）をしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に１８時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによって反応混合物をモニターした。反応完了後、反応混合物を混合し、減圧蒸発させて、粗製材料を得た。これを、ジエチルエーテルと更に２回同時蒸発させた。この粗製材料をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）及びペンタン（５０ｍｌ）によって粉砕し、生成した固体を減圧ろ別し、更に精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド（４９）の調製
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートを２−（（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドと交換し、ステップ５を省略して、化合物４９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２７】
実施例５０：イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物３５の合成で記述した手順に従って、ステップ３のエタノールを３−メチルブタン−１−オールと交換して、化合物５０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．９１〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２８】
実施例５１：イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物３５の合成で記述した手順に従って、ステップ３のエタノールをイソプロパノールと交換して、化合物５１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ１．３１（ｓ、３Ｈ）１．３２（ｓ、３Ｈ）２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．０７〜３．１５（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｓ、２Ｈ）５．１１〜５．１９（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２９】
実施例５２：メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換し、ステップ５を省略して、化合物５２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０４３０】
実施例５３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸
【０４３１】
【化３０】
2017527573.tif 000061
【０４３２】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、化合物１１について記述した手順に従って合成したメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の化合物０．６ｇ（収率３７．３６％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
ステップ２：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ペンチルクロロギ酸（０．３８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に入れた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルによって粉砕して精製し、所望の化合物０．６ｇ（収率８６．９％）を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１２．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
ステップ３：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシンの調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシナート（０．６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．５ｇ（収率８４．８９％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４３５】
ステップ４：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシンの調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシン（０．５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物（０．０５ｇ、収率１２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１３．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．１６〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．７４〜０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０４３６】
実施例５４：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
【０４３７】
【化３１】
2017527573.tif 000062
【０４３８】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．９６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して、所望の化合物１．５ｇ（収率５０．２％）を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
ステップ２：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。３−ブロモプロパ−１−イン（０．３４６ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に入れた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルによって粉砕して精製し、所望の化合物０．７８０ｇ（収率７７．８％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
ステップ３：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシンの調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシナート（０．７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して化合物０．４３ｇ（収率６２．６８％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４４１】
ステップ４：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシンの調製
酢酸エチル（１０ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシン（０．４ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物（０．０４５ｇ、収率１４．１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
実施例５５：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンと交換し、ステップ５を省略して、化合物５５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０４４３】
実施例５６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ５の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルと交換し、ステップ１から４を省略して、化合物５６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．３３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０４４４】
実施例５７：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ９のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物５７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０４４５】
実施例５８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ１から４を省略し、ステップ５の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルと交換し、ステップ９のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して、化合物５８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、２Ｈ）。
【０４４６】
実施例５９：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ５を省略し、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物５９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．４４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４７】
実施例６０：２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
【０４４８】
【化３２】
2017527573.tif 000063
【０４４９】
ステップ１：３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２４．８９ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）、塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物８．７ｇ（収率７１．８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
ステップ２：メチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）アリル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（７．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１０．２１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｇ、１７０．２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、添加の間反応混合物の温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物８ｇ（収率６４．６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
ステップ３：メチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナートの調製
メタノール（７０ｍｌ）中のメチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）アリル）グリシナート（７．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．３３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物６ｇ（収率８５．１４％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
ステップ４：２−（（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
メタノール（６０ｍｌ）中のメチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナート（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン／ドライアイス浴によって−７８℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷反応混合物中に１〜２時間パージした。次いで、反応アセンブリをしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に１８時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによって反応混合物をモニターした。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、得られた粗製材料をジエチルエーテルと更に２回同時蒸発させる。この最終粗製材料を精製せずに次のステップにそのまま使用した。上記プロセスによって所望の化合物１．８ｇ（収率９６．５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．２３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４〜８時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発させて、所望の化合物０．１５ｇ（収率５２．１６％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
ステップ６：２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層をデカントして、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ｂ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発させて、所望の生成物（０．０２５ｇ、収率２０．０４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７１〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９６〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４８〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０４５５】
実施例６１：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物６１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０４５６】
実施例６２：２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを臭化アリルと交換して、化合物６２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１２．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．６６〜５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５７】
実施例６３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
化合物６０の合成で記述した手順に従って、ステップ１の２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物６３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９７〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７１〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０４５８】
実施例６４：２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを１−ブロモ−２−ブチンと交換して、化合物６４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．９５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９８〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７２〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
実施例６５：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを１−ブロモプロパンと交換して、化合物６５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０３〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６０】
実施例６６：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートをメチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアートと交換して、化合物６６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１２．２６〜１２．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０４６１】
実施例６７：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物６７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．７７〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４６２】
実施例６８：エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンエチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換し、ステップ５を省略して化合物６８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６３】
実施例６９：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
化合物４９の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−４−イル（（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）カルバマートと交換して化合物６９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ、２Ｈ）、７．８４〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０４６４】
本明細書に記載の実施形態は単に例示を意図したものにすぎず、当業者は、本明細書に記載した具体的手順の多数の均等物を単に通常の実験法によって認識し、又は確認することができる。かかる均等形態はすべて、本発明の範囲内とみなされ、以下の実施形態に包含される。
【０４６５】
（特許出願、特許及び刊行物を含む）本明細書で引用する全ての参考文献は、個々の刊行物又は特許又は特許出願がすべての目的に関して参照によりその全体が援用されると具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が及びすべての目的に関して本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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