(57)【要約】  本願は、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を単独で用いるかまたは少なくとも１つの追加的治療薬と併用して、がんを治療し、および／または血管新生を阻害する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるがんを治療するかまたは血管新生を阻害する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を前記患者に投与するステップと、
を含み、前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項２】
前記抗体またはその機能的部分がＭＥＤＩ１／５と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体またはその機能的部分がＭＥＤＩ１／５またはその機能的部分である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１５００ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約６０〜約９０分にわたり静脈内注入で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が複数回投与を受ける、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与サイクルが約１４日毎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与サイクルが約２１日毎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗Ａｎｇ２が少なくとも１つの追加的治療薬と同時投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの追加的治療薬が、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、またはパクリタキセルの少なくとも１つから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの追加的治療薬がカルボプラチンおよびパクリタキセルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加的治療薬がセジラニブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの追加的治療薬が抗ＶＥＧＦ抗体またはその機能的部分である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体がベバシズマブである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が卵巣がんを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が多形神経膠芽腫を有する、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願はバイオテクノロジーおよび医学の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＥＤＩ１／５は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）に、またはるかに低い程度であるがＡｎｇ１に優先的に結合するヒトＩｇＧ１κ抗体である。Ａｎｇ２は、ヒト腫瘍の脈管構造のリモデリングにおいて広範な発現を呈するが、正常組織内での発現は限定されており、それ故、血管新生抑制のがん治療における魅力的な候補標的となる血管新生促進サイトカインである。証拠の増加につれて、Ａｎｇ２−Ｔｉｅ２受容体相互作用を遮断することが固形腫瘍の治療にとって有効な血管新生抑制治療になるという仮説が支持されている。
【０００３】
Ａｎｇ２は、内皮細胞により最も排他的に発現される。Ａｎｇ２の上方制御は、ストレス、例えば低酸素症、ならびにサイトカインおよびヒスタミン、ＶＥＧＦやＦＧＦによる血管新生刺激に応答する様子が認められている。正常な成体組織では、Ａｎｇ２は、血管リモデリングの主要な部位である卵巣、胎盤および子宮において検出可能である。腫瘍性状況では、Ａｎｇ２発現の増加は、血管新生の領域（例えば、乳がん、結腸がん、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、および卵巣がん）と空間的に相関している。Ａｎｇ２発現の増加により、ＶＥＧＦなどのさらなる血管新生促進サイトカインに対して応答性があるより形成性の状態への血管成長の均衡、ならびにＴｉｅ２を発現する単球（ＴＥＭ）の腫瘍への動員が変化する。ＶＥＧＦとほぼ同様、Ａｎｇ２発現の増加は、腎臓がん、結腸がん、肺がん、乳がん、肝臓がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がんおよび黒色腫皮膚がん、ならびに神経膠腫において同定されている。さらに、Ａｎｇ２発現の増加は、結腸直腸がん、胃がん、乳がんおよび膀胱がん、ならびに多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）における、組織学的グレードの悪化、より進行した腫瘍ステージ、および有害な予後と相関している。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）では、Ａｎｇ２発現の増加はまた、全生存の悪化と相関している。Ａｎｇ２の、正常組織内でのその限られた役割と関連した腫瘍内での血管リモデリングの部位での発現の増加により、Ａｎｇ２は血管新生抑制のがん治療において優れた標的となる。
【０００４】
幾つかの血管新生抑制剤が単独療法として有意な臨床活性を示している一方、臨床経験によると、血管新生抑制治療が、他の治療介入と同時に施される場合により有効である可能性が高いことが示唆されている。静脈内の５−フルオロウラシルに基づく化学療法と組み合わせたベバシズマブは、結腸または直腸の転移性がんを有する患者に対する第一選択の状況において、２００４年に最初に認可された。それは後に、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、ならびに非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（カルボプラチンおよびパクリタキセルでの第一選択治療を用いる）、神経膠芽腫（再発性疾患に対しての単剤）および転移性腎細胞がん（ｍＲＣＣ）（インターフェロンαを用いる）を含む他の固形腫瘍の第二選択治療と併せて認可された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、抗Ａｎｇ２抗体治療を単独または他の薬剤との組み合わせのいずれかで行うのに適した治療計画を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本説明に従い、開示されるのは、患者におけるがんを治療するかまたは血管新生を阻害する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を患者に投与するステップと、
を含み、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法である。
【０００７】
別の態様では、抗体またはその機能的部分は、ＭＥＤＩ１／５と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。
【０００８】
一実施形態では、抗体またはその機能的部分は、ＭＥＤＩ１／５またはその機能的部分である。
【０００９】
一様式では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。
【００１０】
さらなる態様では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される。
【００１１】
さらに別の実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される。
【００１２】
さらなる実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約１０００ｍｇの用量で投与される。
【００１３】
一実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約１５００ｍｇの用量で投与される。
【００１４】
さらなる様式では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約６０分〜約９０分にわたり静脈内注入で投与される。
【００１５】
一態様では、患者は複数回投与を受ける。
【００１６】
別の態様では、投与サイクルは約１４日毎である。
【００１７】
一実施形態では、投与サイクルは約２１日毎である。
【００１８】
さらなる実施形態では、抗Ａｎｇ２は少なくとも１つの追加的治療薬と同時投与される。
【００１９】
さらなる方法では、少なくとも１つの追加的治療薬は、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、またはパクリタキセルの少なくとも１つから選択される。
【００２０】
さらなる態様では、少なくとも１つの追加的治療薬は、カルボプラチンおよびパクリタキセルである。
【００２１】
さらなる方法では、少なくとも１つの追加的治療薬はセジラニブである。
【００２２】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの追加的治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体またはその機能的部分である。
【００２３】
別の方法では、抗体はベバシズマブである。
【００２４】
さらなる態様では、患者は卵巣がんを有する。
【００２５】
別の方法では、患者は多形神経膠芽腫を有する。
【００２６】
さらなる目的および利点は、一部には以下に続く説明中に示されることになり、また一部には説明から自明となるか、または実行によって学習され得る。目的および利点は、特に添付の特許請求の範囲にて指摘される要素および組み合わせにより、実現され、達成されることになる。
【００２７】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明の双方があくまで例示的かつ説明的なものであり、また特許請求の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。
【００２８】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を構成するものであり、１つの（幾つかの）実施形態を図示し、その説明とともに、本明細書に記載の原則を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】臨床試験設計全体を提供する。
【図２Ａ】５、１０、２０、１００、３００、１０００、および１５００ｍｇで投与されたＭＥＤＩ１／５における平均血清ＭＥＤＩ１／５濃度−時間特性を図示する。平均血清濃度は、ＭＥＤＩ１／５の用量レベルの増加とともに増加した。
【図２Ｂ】６０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、２００ｍｇ  Ｑ２Ｗ、６００ｍｇ  Ｑ２３Ｗ、および１０００ｍｇ  Ｑ２Ｗで投与されたＭＥＤＩ１／５における平均血清ＭＥＤＩ１／５濃度−時間特性を示す。平均血清濃度は、ＭＥＤＩ１／５の用量レベルの増加とともに増加した。
【図３】５、１０、２０、１００、３００、１０００、および１５００ｍｇで投与されたＭＥＤＩ１／５における全Ａｎｇ２レベルの濃度−時間特性を図示する。
【図４】膠肉腫と診断された患者における脳スキャンの結果を提供する。
【図５】多形神経膠芽腫と診断された患者における脳スキャンの結果を提供する。
【図６】図５からの多形神経膠芽腫と診断された患者から得られた追加的なスキャンを提供する。
【図７】図５および６からの多形神経膠芽腫と診断された患者から得られた追加的なスキャンを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
配列の説明
表１は、本実施形態で参照される特定の配列のリストを提供する。ＣＤＲは太字で示される。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
実施形態の説明
Ｉ．治療の方法
Ａ．がんを治療する方法
一実施形態は、患者におけるがんを治療する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を患者に投与するステップと、
を含み、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を包含する。
【００３３】
乳がん、ＮＳＣＬＣ、卵巣がん、および急性骨髄性白血病において高レベルで認められる血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）およびＡｎｇ２の双方は、ＶＥＧＦまたはＡｎｇ２のいずれか単独での上昇を伴う腫瘍タイプの場合よりも予後が悪化することと相関することが示されている。血管新生だけでなく転移および炎症に関与することが報告されているＡｎｇ２を標的化することにより、抗ＶＥＧＦ治療の有効性が増強され得ることが仮定されている。血管新生におけるＡｎｇ２の１つの役割は、ＶＥＧＦ−Ａの機能と協力することであるように思われる。Ａｎｇ２は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子の存在下またはＶＥＧＦ−Ａの不在下で脈管構造を不安定化し、血管新生を開始させる。Ａｎｇ２はまた、内皮細胞のアポトーシスおよび血管退行を誘導する。したがって、一実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分（ＭＥＤＩ１／５など）は、固形腫瘍における血管新生の制御を改善するため、抗ＶＥＧＦ抗体のベバシズマブと組み合わせてもよい。別の実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分（ＭＥＤＩ１／５など）は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて提供してもよい。
【００３４】
理論に拘束されない限り、ＭＥＤＩ１／５によって結合されるＡｎｇ２上のエピトープがＡｎｇ２のＴｉｅ２受容体への結合にとって必要とされるフィブロネクチンドメインに位置し、それ故、ＭＥＤＩ１／５を用いた治療がＡｎｇ２−Ｔｉｅ２相互作用を阻止するものであると考えられる。これは、ＭＥＤＩ１／５がヒトＡｎｇ１よりもヒトＡｎｇ２に対して実質的により高い親和性を有するという知見によりさらに支持される。同様に、ＭＥＤＩ１／５によるがん患者血清の生体外治療は、Ａｎｇ１を抑制するのにより高濃度のＭＥＤＩ１／５が必要であったにもかかわらず、内因性Ａｎｇ２、ひいては内因性Ａｎｇ１を抑制することを示している。インビボでは、ＭＥＤＩ１／５は前臨床モデルにおいて抗血管新生および抗腫瘍活性を示している。本明細書に提供されるこの証拠および例示的証拠は、開示される治療方法を支持している。
【００３５】
Ｂ．血管新生を阻害する方法
別の実施形態は、患者における血管新生を阻害する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を患者に投与するステップと、
を含み、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を包含する。
【００３６】
血管新生を阻害する方法の一実施形態では、患者はがんを有する。
【００３７】
Ｃ．治療方法において用いられる抗体
本方法では、任意の抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を用いてもよい。一実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、ＭＥＤＩ１／５と同じ重鎖可変領域および軽鎖可変領域（配列番号１および２）を有する。別の実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、ＭＥＤＩ１／５と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲ（配列番号１および２で太字で示されるＣＤＲ）を有する。別の様式では、抗体またはその機能的部分は、ＭＥＤＩ１／５と同じエピトープに結合する。別の態様では、抗体の機能的部分は、抗体ＭＥＤＩ１／５の機能的部分である。
【００３８】
別の実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書、例えばカラム１１、第５６行〜カラム２０（抗Ａｎｇ２抗体およびその機能的部分の説明のため、その全体が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。一態様では、抗体または機能的部分は、Ａｎｇ−２に結合し、がんを治療し、血管新生を阻害し、Ａｎｇ−２に拮抗し、および／またはＴｉｅ−２に拮抗する能力がある。
【００３９】
一実施形態では、抗体またはその機能的部分は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書から参照により援用される通りの、３．１９．３軽鎖、ＭＥＤＩ１；ＭＥＤＩ２；ＭＥＤＩ３；ＭＥＤＩ４；およびＭＥＤＩ６から選択される配列を含む可変軽鎖を含む。一態様では、抗体またはその機能的部分は、ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２アイソタイプ抗体またはその機能的部分である。別の態様では、抗体またはその機能的部分は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書から参照により援用される通りの、３．１９．３重鎖およびＭＥＤＩ５から選択される配列を含む可変重鎖領域をさらに含む。
【００４０】
一実施形態では、抗体またはその機能的部分は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書から参照により援用される通りの、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書から参照により援用される通りの、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体の機能的部分は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書から参照により援用される通りの、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体の機能的部分である。
【００４１】
Ｄ．投与
がんを治療する方法または血管新生を阻害する方法のいずれかにおいては、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分に対して可変用量の手法を用いてもよい。
【００４２】
一実施形態では、抗Ａｎｇ２−抗体またはその機能的部分は、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約９００ｍｇ〜約１１００ｍｇの用量で投与してもよい。一実施形態では、その機能的部分は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、または約１５００ｍｇの用量で投与してもよい。
【００４３】
一実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、約６０〜約９０分にわたり静脈内注入で投与される。一態様では、静脈内注入は約６０分にわたってもよく、また用量は約１０００ｍｇ未満であってもよい。別の態様では、静脈内注入は約９０分にわたってもよく、また用量は約１０００ｍｇ以上であってもよい。
【００４４】
一様式では、患者は１回用量を受ける。別の方法では、患者は複数回投与を受ける。一実施形態では、投与サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。一実施形態では、投与サイクルは、約７日毎、約１４日毎、約２１日毎または約２８日毎である。例えば、２１日の投与サイクルは、１日目にその用量を受け、次に投与を受けない日をさらに２０日有し、次いで２２日目に次の用量を受けることなどを意味する。
【００４５】
一実施形態では、１５００ｍｇの用量が２１日毎に提供される。別の実施形態では、１０００ｍｇの用量が１４日毎に提供される。
【００４６】
一実施形態では、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量が２１日毎に提供される。別の実施形態では、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量が１４日毎に提供される。
【００４７】
一実施形態では、少なくとも２回の投与サイクルがある（すなわち、患者は２回用量を受ける）。別の実施形態では、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１２超の投与サイクルがある。一実施形態では、１２〜１８の投与サイクルがある。別の実施形態では、１２〜３１の投与サイクルがある。
【００４８】
Ｅ．少なくとも１つの追加的治療薬との同時投与
抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、単独で投与してもよい。別の実施形態では、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は、少なくとも１つの追加的治療薬と同時投与してもよい。一方法では、抗Ａｎｇ２抗体または機能的部分は、２つ以上の追加的治療薬と同時投与される。同時投与は、併用投与または連続投与であってもよい。連続投与は、同じ日または異なる日に行ってもよい。連続投与が異なる日になされる場合、それは同じ投与サイクルまたは異なる投与サイクルで行ってもよい。
【００４９】
一実施形態では、少なくとも１つの追加的治療薬は、少なくとも１つの化学療法剤である。特定の態様では、化学療法剤は、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、またはパクリタキセルの少なくとも１つから選択してもよい。一態様では、少なくとも１つの化学療法剤は、カルボプラチンおよびパクリタキセルである。一態様では、少なくとも１つの化学療法剤は、カルボプラチンおよびゲムシタビンである。
【００５０】
一実施形態では、追加的治療薬における投与サイクルは、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。一実施形態では、追加的治療薬における投与サイクルは、約３日毎、約７日毎、約１４日毎、約２１日毎、または約２８日毎である。
【００５１】
化学療法剤がパクリタキセルである場合、一実施形態では、それは約８０ｍｇ／ｍ２で投与してもよい。化学療法剤がパクリタキセルである場合、一実施形態では、それは約１７５ｍｇ／ｍ２で投与してもよい。化学療法剤がゲムシタビンである場合、一実施形態では、それは約１０００ｍｇ／ｍ２で投与してもよい。化学療法剤がカルボプラチンである場合、一実施形態では、それは約４もしくは５のＡＵＣで投与してもよい。
【００５２】
カルボプラチンにおけるＡＵＣに基づく投与は、２０１０年１０月１４日付のカルボプラチンを用いる国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって出資されたプロトコルに対するアクションレターについての追跡調査（カルボプラチン投与ガイドラインについてはその全体が参照により援用される）を用いて決定してもよい。一実施形態では、カルバート式
全用量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
（式中、ＧＦＲは糸球体濾過速度である）が用いられる。一実施形態では、ＧＦＲは、血清クレアチニンレベルを用いることにより評価される。一態様では、最大カルボプラチン用量は、目標ＡＵＣ（ｍｇ分／ｍＬ）×１５０ｍＬ／分を超えることはない。例えば、一実施形態では、最大カルボプラチン用量は、５のＡＵＣに対して約７５０ｍｇ、また４のＡＵＣに対して約６００ｍｇであってもよい。あるいは、別の実施形態では、例えば低筋肉量を有する患者においては、ＧＦＲを直接測定するか、または０．６ｍｇ／ｄＬの最低クレアチニンレベルを用いてもよい。
【００５３】
別の態様では、少なくとも１つの追加的治療薬は、抗体またはその機能的部分である。例えば、抗体またはその機能的部分は、抗ＶＥＧＦ抗体またはその機能的部分から選択してもよい。一様式では、抗体またはその機能的部分は、ベバシズマブから選択してもよい。一様式では、ベバシズマブは約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇで投与される。一様式では、ベバシズマブは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇで投与してもよい。一態様では、ベバシズマブは２週毎または３週毎に投与してもよい。
【００５４】
別の態様では、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ経路を阻害する別の薬剤を選択してもよい。例えば、少なくとも１つの追加的治療薬は、血管内皮成長因子受容体の阻害剤であるセジラニブであってもよい。
【００５５】
Ｆ．治療用候補
一方法では、患者はがんを有する。一実施形態では、患者は卵巣がんを有する。別の実施形態では、患者は多形神経膠芽腫を有する。
【００５６】
一方法では、がんは、乳がん、大腸がん、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、皮膚がん、白血病、または脳がんである。別の実施形態では、皮膚がんは黒色腫であり、脳がんは神経膠腫であり、脳がんは多形神経膠芽腫であり、または肺がんは非小細胞肺がんである。
【００５７】
別の方法では、がんは、胆汁がん（胆管がん）、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、胸部がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、類表皮がん、食道がん、眼がん、胃食道がん、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、腎臓がん、喉頭がん、白血、肝臓がん（肝細胞がんなど）、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、骨髄腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵臓がん、小児悪性腫瘍、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、肉腫、小腸腺がん、小細胞肺がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、および／または子宮がんである。
【００５８】
さらなるがんとして、限定はされないが、以下のもの、すなわち、白血病、例えば限定はされないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病の白血病および骨髄異形成症候群、慢性白血病、例えば限定はされないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病；真性多血症；リンパ腫、例えば限定はされないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば限定はされないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨がんおよび結合組織肉腫、例えば限定はされないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、真珠腫誘発性骨肉腫、骨のパジェット病、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば限定はされないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非神経膠腫（ｎｏｎ−ｇｌｉａｌ  ｔｕｍｏｒ）、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫、松果体芽腫および初発脳リンパ腫；乳がん、例えば限定はされないが、腺がん、小葉（小細胞）がん、管内がん、髄様乳がん、粘液乳がん、管状乳がん、乳頭がん、パジェット病（若年性パジェット病を含む）、および炎症性乳がん；副腎がん、例えば限定はされないが、クロム親和性細胞腫および副腎皮質がん；甲状腺がん、例えば限定はされないが、乳頭性もしくは小胞性甲状腺がん、髄様甲状腺がんおよび未分化甲状腺がん；膵がん、例えば限定はされないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドもしくは膵島細胞腫瘍；下垂体がん、例えば限定はされないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端肥大症、および尿崩症；眼がん、例えば限定はされないが、眼部黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫；膣がん、例えば、扁平上皮がん、腺がん、および黒色腫；外陰部がん、例えば、扁平上皮がん、黒色腫、腺がん、基底細胞がん、肉腫、およびパジェット病；子宮頸がん、例えば限定はされないが、扁平上皮がん、および腺がん；子宮がん、例えば限定はされないが、子宮内膜がんおよび子宮肉腫；卵巣がん、例えば限定はされないが、卵巣上皮がん、境界性腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍；食道がん、例えば限定はされないが、扁平上皮がん、腺がん、腺様嚢胞がん、粘膜表皮がん、腺扁平上皮がん、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状がん、および燕麦細胞（小細胞）がん；胃がん、例えば限定はされないが、腺がん、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫��線維肉腫、および癌肉腫；結腸がん；直腸がん；肝臓がん、例えば限定はされないが、肝細胞がんおよび肝芽腫、胆嚢がん、例えば腺がん；胆管がん、例えば限定はされないが、乳頭状、結節性、および拡散性；肺がん、例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮がん（類表皮がん）、腺がん、大細胞がんおよび小細胞肺がん；睾丸がん、例えば限定はされないが、胚腫瘍、セミノーマ、未分化性、古典的（典型的）、精母細胞性（ｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｉｃ）、非セミノーマ、胚性癌腫、奇形腫がん、絨毛がん（卵黄嚢腫瘍）、前立腺がん、例えば限定はされないが、腺がん、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；ペナル（ｐｅｎａｌ）がん；口腔がん、例えば限定はされないが、扁平上皮がん；基底がん；唾液腺がん、例えば限定はされないが、腺がん、粘表皮がん、および腺様嚢胞がん；咽頭がん、例えば限定はされないが、扁平上皮がん、および疣状がん；皮膚がん、例えば限定はされないが、基底細胞がん、扁平上皮がんおよび黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば限定はされないが、腎細胞がん、腺がん、グラヴィッツ腫瘍、線維肉腫、移行性細胞がん（腎盂および／または尿管）；ウィルムス腫瘍；膀胱がん、例えば限定はされないが、移行性細胞がん、扁平上皮がん、腺がん、癌肉腫が挙げられる。さらに、がんは、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮がん、嚢胞腺がん、気管支原性肺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がんおよび乳頭腺がんを含む。アポトーシスにおける異常によって引き起こされるがんもまた、本発明の方法および組成物によって治療され得ることも考察されている。かかるがんは、限定はされないが、濾胞性リンパ腫、ｐ５３突然変異を伴うがん、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性大腸腺腫や骨髄異形成症候群を含んでもよい。
【００５９】
カルノフスキー（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）一般状態指標は、患者をその機能障害に関して分類することを可能にする。カルノフスキースコアが低下すると、最も重篤な疾病に対する生存が悪化する。
【００６０】
【表２】
2017514854.tif 000003
【００６１】
一実施形態では、患者は約６０以上のカルノフスキー一般状態を有する。別の実施形態では、患者は約７０以上のカルノフスキー一般状態を有する。
【００６２】
ＩＩ．抗体およびその機能的部分をコードする核酸
Ａ．抗体または機能的部分をコードする核酸の使用方法
さらに別の実施形態では、抗体または機能的部分をコードする核酸を投与してもよい。かかる核酸の投与時、抗体または機能的部分は宿主の機構によって産生される。一態様では、産生された抗体または機能的部分は、Ａｎｇ−２に結合し、がんを治療し、血管新生を阻害し、Ａｎｇ−２に拮抗し、および／またはＴｉｅ−２に拮抗する能力がある。
【００６３】
抗体の機能的部分をコードする核酸は、抗体をコードする核酸としての少なくとも１つの発現特性（必ずしも量的に類似しない）を含む、少なくとも３０塩基対長、少なくとも５０塩基対長、または少なくとも１００塩基対長の核酸を指す。一実施形態では、抗体の機能的部分をコードする核酸は少なくとも、本明細書に記載の抗体の２つもしくは任意選択的には３つのＣＤＲを含むアミノ酸配列をコードする。
【００６４】
ＩＩＩ．抗体および機能的部分を作製する方法
抗体または機能的部分を産生する能力がある単離された抗体産生細胞もまた提供される。抗体またはその機能的部分を産生する特定の方法は、米国特許第８，５０７，６５６号明細書、例えばカラム２１、４行目〜カラム２５、２７行目（抗体およびその機能的部分を作製する方法の説明については、その全体が参照により本明細書中に援用される）に提供されている。
【００６５】
本明細書に記載の抗体または機能的部分は、抗体またはその機能的部分を分泌するハイブリドーマから、あるいは抗体または機能的部分をコードする１つ以上の遺伝子で形質転換または遺伝子導入されている組換え産生細胞から作製してもよい。
【００６６】
一実施形態は、核酸が抗体またはその機能的部分を産生するように発現される条件下で宿主細胞を培養し、その後に抗体またはその機能的部分を回収することにより、抗体または機能的部分を産生する方法を含む。限定はされないが哺乳類細胞株を含む種々の細胞株は、抗体または機能的部分を発現させるために用いてもよい。一実施形態では、細胞株はヒトであってもよい。別の実施形態では、細菌または昆虫細胞株を用いてもよい。一実施形態では、細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯ細胞の変異体（例えばＤＧ４４）、２９３細胞およびＮＳＯ細胞を含む。別の実施形態では、細胞株は、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３Ｆ、２９３Ｔ、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄ、ＣＲＬ７Ｏ３ＯおよびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞を含む。
【００６７】
組換え発現では、抗体または機能的部分をコードするポリヌクレオチドを有する発現ベクターの構築が用いられる。一旦ポリヌクレオチドが得られていると、抗体またはその機能的部分を産生するためのベクターは、当該技術分野で周知の組換えＤＮＡ技術により作製してもよい。発現ベクターは、適切な転写および翻訳制御シグナルを含んでもよい。これは、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびインビボ遺伝的組換えを用いて行ってもよい。一実施形態では、複製可能なベクターは、異種プロモーターに作動可能に連結される、抗体または機能的部分をコードする核酸配列を含む。
【００６８】
種々の宿主発現ベクター系は、米国特許第５，８０７，７１５号明細書に記載のように、抗体または機能的部分を発現するため、利用してもよい。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子のプロモーターエレメントなどのベクターと併用される、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳類細胞は、抗体の有効な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，４５：１０１（１９８６）；およびＣｏｃｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８：２（１９９０））。さらに、宿主細胞株は、挿入配列の発現を調節するか、または所望される特異的な様式で遺伝子産物を修飾し、プロセシングするように選択してもよい。タンパク質産物のかかる修飾（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングおよび修飾にとって特徴的かつ特異的な機構を有する。適切な細胞株または宿主系は、本発明のタンパク質の正確な修飾およびプロセシングを保証するように選択され得る。この目的のため、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化、およびリン酸化における細胞機構を有する真核生物宿主細胞を用いてもよい。
【００６９】
細菌系においては、抗体または機能的部分が発現されることを意図した用途に応じて、幾つかの発現ベクターを選択してもよい。例えば、大量のかかる抗体または機能的部分が産生されるべきである場合、抗体または機能的部分を含む医薬組成物の作製においては、容易に精製される融合タンパク質産物の高レベルの発現を誘導するベクターが望ましい場合がある。かかるベクターとして、限定はされないが、融合タンパク質が産生されるようにコード配列がｌａｃＺコード領域とインフレームでベクターに個別にライゲートされ得る大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ，１２：１７９１（１９８３））；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ＆Ｉｎｏｕｙｅ，１９８５，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：３１０１−３１０９（１９８５）；Ｖａｎ  Ｈｅｅｋｅ＆Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４：５５０３−５５０９（１９８９））などが挙げられる。ｐＧＥＸベクターもまた、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質としての外来ポリペプチドを発現させるため、用いてもよい。一般に、かかる融合タンパク質は、可溶性であり、グルタチオン−アガロース親和性マトリックスへの吸着および結合、その後の遊離グルタチオンの存在下での溶出によって、溶解された細胞から容易に精製され得る。ｐＧＥＸベクターは、トロンビンおよび／または第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位をその発現ポリペプチドに導入することで、クローン化された標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出され得るように設計される。
【００７０】
昆虫系においては、オートグラファカリフォルニカ（Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が外来遺伝子を発現するためのベクターとして用いられる。そのウイルスは、ツマジロクサヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞内で成長する。タンパク質コード配列は、ウイルスの非必須領域（例えばポリヘドリン遺伝子）に個別にクローン化し、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えばポリヘドリンプロモーター）の制御下に置いてもよい。
【００７１】
哺乳類宿主細胞においては、幾つかのウイルスに基づく発現系を用いてもよい。アデノウイルスが発現ベクターとして用いられる場合、目的のコード配列はアデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば後期プロモーターおよび三者間リーダー配列にライゲートしてもよい。次に、このキメラ遺伝子は、インビトロまたはインビボ組換えによりアデノウイルスゲノムに挿入してもよい。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば領域Ｅ１またはＥ３）への挿入により、感染宿主内で生存可能でありかつ抗体または機能的部分を発現させることが可能な組換えウイルスが生じることになる（例えば、Ｌｏｇａｎ＆Ｓｈｅｎｋ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：３５５−３５９（１９８４）を参照）。特定の開始シグナルもまた、挿入される抗体または機能的部分のコード配列の効率的翻訳にとって必要な場合がある。これらのシグナルは、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接配列を含む。さらに、開始コドンは一般に、インサート全体の翻訳を保証するため、所望されるコード配列のリーディングフレームとインフレームである必要がある。これらの外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然および合成の双方で種々に由来し得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント，転写ターミネーターなどの封入により増強される場合がある（例えば、Ｂｉｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５３：５１−５４４（１９８７）を参照）。
【００７２】
安定発現は、組換えタンパク質の長期的な高収率産生のため、用いることができる。例えば、タンパク質分子を安定に発現する細胞株を作製してもよい。宿主細胞は、発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）および選択可能なマーカー遺伝子を含む適切に操作されたベクターで形質転換され得る。外来ＤＮＡの導入後、細胞は、濃縮培地中で１〜２日間成長させておいてもよく、次に選択培地に変更される。組換えプラスミド中の選択可能なマーカーは、選択に対する耐性を与え、プラスミドが染色体に安定に組み込まれた細胞が成長し、病巣を形成する（次いでクローン化され、細胞株に展開され得る）ことを可能にする。抗体または機能的部分をコードするプラスミドは、遺伝子／ｃＤＮＡを培養下での産生に適した任意の細胞株に導入するため、用いることができる。
【００７３】
限定はされないが、ｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒＴ細胞の各々で利用可能である単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１：２２３（１９７７））、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ  ＆  Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，４８：２０２（１９９２））、およびアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２２：８−１７（１９８０））遺伝子を含む幾つかの選択系を用いてもよい。また、代謝拮抗物質耐性を、以下の遺伝子、すなわち、メトトレキサートへの耐性を与えるｄｈｆｒ（Ｗｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：３５７（１９８０）；Ｏ’Ｈａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７８：１５２７（１９８１））；ミコフェノール酸への耐性を与えるｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ＆Ｂｅｒｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７８：２０７２（１９８１））；アミノグリコシドＧ−４１８への耐性を与えるｎｅｏ（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：８７−９５（１９９１）；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：５７３−５９６（１９９３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：９２６−９３２（１９９３）；およびＭｏｒｇａｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１−２１７（１９９３）；Ｍａｙ，ＴＩＢＴＥＣＨ１１（５）：１５５−２１５（１９９３））；およびハイグロマイシンへの耐性を与えるｈｙｇｒｏ（Ｓａｎｔｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０：１４７（１９８４））についての選択の基盤として用いることができる。一般に組換えＤＮＡ技術の技術分野で公知の方法は、所望される組換えクローンを選択するため、ルーチン的に適用してもよく、かかる方法は、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）；およびＣｈａｐｔｅｒｓ  １２  ａｎｄ  １３，Ｄｒａｃｏｐｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ−Ｇａｒａｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５０：１に記載されている。
【００７４】
一旦抗体または機能的部分が組換え発現により産生されていると、それは、免疫グロブリン分子の精製のための当該技術分野で公知の任意の方法により、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特に特異的抗原のプロテインＡもしくはプロテインＧに対する親和性によるもの、およびサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度の差異、またはタンパク質の精製用の任意の他の標準的技術により精製してもよい。さらに、本発明のタンパク質またはその断片は、精製を容易にするため、本明細書に記載されるか、それ以外として当該技術分野で公知である異種ポリペプチド配列に融合してもよい。
【００７５】
ここでは本例示的実施形態が詳細に参照されることになり、その例は添付の図面において図示される。同じ参照番号は、可能な限り、同一または同様の部分を指すように図面全体を通じて用いられることになる。他の実施形態は、本明細書に開示される明細書および実行の考察から当業者に明らかであろう。本実施形態は、以下の実施例においてさらに説明される。これらの実施例は、特許請求の範囲の範囲を限定することはなく、単に特定の実施形態を明らかにするのに役立つ。本明細書および実施例があくまで例示的なものとして解釈され、真の範囲および精神が以下の特許請求の範囲によって示されるように意図されている。
【実施例】
【００７６】
実施例１．安全性、耐容性、抗腫瘍活性、および薬理学的試験
これは、標準的治療に抵抗性であるかまたは標準的治療が存在しない進行性固形腫瘍を有する成人被験者に対するＭＥＤＩ１／５の単剤としてのまたは組み合わせ療法における安全性、耐容性、抗腫瘍活性、および薬理学を評価するための、ＭＥＤＩ１／５のヒト第１／１ｂ相多施設非盲検単一アームの用量漸増および用量拡大試験における初回である。
【００７７】
米国における約５〜１５の試験施設は、試験の用量漸増および用量拡大アームに関与することになる。施設は、各施設の機関審査委員会（ＩＲＢ）の規制当局の承認に基づき、被験者を第１相または第１ｂ相の用量漸増および用量拡大アーム、または試験の両方の相に登録することができる。
【００７８】
第１相試験は、ｍＴｘ拡大を白金耐性卵巣がん（ｐｒＯＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）に用いた、進行性固形腫瘍を有する成人における３＋３用量漸増（単独療法［ｍＴｘ］および組み合わせ）である（ＮＣＴ０１２４８９４９）。カルノフスキー一般状態≧７０（または神経膠芽腫を有する患者では≧６０）、および適切な器官機能を有する患者を、ＭＥＤＩ１／５（Ｍ）単独またはカルボプラチン／パクリタキセル（ＣＴ）、パクリタキセル（Ｔ）、もしくはベバシズマブ（Ｂ）との併用で、２１日もしくは２８日サイクルで治療した。目的は、安全性、薬物動態、薬力学、および抗腫瘍活性を含んだ。
【００７９】
第１相用量漸増アームでは、被験者は、ＭＥＤＩ１／５の７つの用量（５、１０、２０、１００、３００、１０００、または１５００ｍｇ）の中の１つで、サイクルに応じて１４日または２１日毎に治療した。スポンサーによる裁量時、中間用量は用量漸増用に選択することができた。ＭＥＤＩ１／５は、治療の各サイクルの１日目、１０００ｍｇ未満の用量での６０分の静脈内注入、または１０００ｍｇ以上の用量での９０分の注入（より高用量での注入反応の可能性を低下させるため）として、許容できない毒性が生じる、疾患進行が文書化される、または被験者が中断するための他の理由が生じるまで投与した。被験者内の用量漸増は許容されなかったが、毒性故の用量変更は許容された。
【００８０】
試験設計全体を図１にまとめる。
【００８１】
実施例２．進行中の試験からの結果
２０１４年４月２５日時点で、患者１０４名（年齢中央値６１．５；女性が５７．７％）、すなわち、Ｍ  ｍＴｘで４１名（用量漸増で２５名、ｐｒＯＣ用量拡大で１６名）および組み合わせアームで６３名を登録した。表３は、患者の人口統計およびベースライン特性、例えば年齢中央値、性別、ＫＰＳ、原疾患の部位、および診断時のステージを提供する。
【００８２】
【表３】
2017514854.tif 000004
【００８３】
最大耐容量は、ｍＴｘまたは組み合わせアームのいずれでも規定しなかった。
【００８４】
ｍＴｘアームでは、患者の４１名中２７名の患者（６６％）が治療関連有害事象（ｔｒＡＥ）を有した。患者２７名すべて（６６％）が、少なくとも１つのグレード≦２事象を経験し、患者４名（１０％）が少なくとも１つのグレード≧３事象を経験した。ｍＴｘアームにおける非血液学的グレード≧３ｔｒＡＥは、体重増加（４．９％）、末梢性浮腫（３．１％）、リンパ浮腫（２．４％）、胸水貯留（２．４％）、高血圧（２．４％）、および可逆性白質脳症（２．４％）を含んだ。ｐｒＯＣ拡大アームにおける患者２名で生じたグレード３の末梢性浮腫およびリンパ浮腫は、Ｍの中断にもかかわらず持続した。
【００８５】
組み合わせアームでは、６３名中４９名の患者（７８％）が治療関連有害事象（ｔｒＡＥ）を有した。これは、少なくとも１つのグレード≦２事象を伴う患者４５名（７１％）および少なくとも１つのグレード≧３事象を伴う患者１４名（２２％）を含んだ。組み合わせアームにおける非血液学的グレード≧３ｔｒＡＥは、悪心、急性膵炎、嘔吐、疲労、末梢性浮腫、注入関連反応、駆出率低下、トロポニン上昇、食欲低下、脱水、末梢神経障害、ネフローゼ症候群、女性器瘻孔、および陰嚢浮腫の各々を有する患者１名（１．６％）を含んだ。加えて、患者２名（３．２％）が蛋白尿を経験し、患者４名（６．３％）が高血圧を経験した。
【００８６】
下の表では、ｔｒＡＥ事象（ヘムおよび非ヘム）を患者の総数によりまとめる。
【００８７】
【表４】
2017514854.tif 000005
【００８８】
下の表では、非血液学的グレード≧３事象を、ｍＴｘおよび組み合わせ治療について、事象の総数により以下のようにまとめる。
【００８９】
【表５】
2017514854.tif 000006
【００９０】
治療に関連したグレード３または４の有害事象の比率は、単独療法群において２２％であり、組み合わせ群において合計して３８％であった。
【００９１】
ｍＴｘアームにおける患者６名（１４．６％）、組み合わせアームにおける患者２３名（３６．５％）および合計した患者２９名（２７．９％）は、ｔｒＡＥが原因で治療を中断した。中断に至る有害事象の一部は、好中球減少症、末梢性浮腫、体重増加、急性膵炎、全身性浮腫、発熱、蛋白尿、女性器瘻孔、注入関連反応、駆出率低下、トロポニン低下、ネフローゼ症候群、および関節腫脹を含んだ。
【００９２】
ＭＥＤＩ１／５での治療に関連したグレード３または４の有害事象はまた、表６で歴史的なベバシズマブデータと比較した。
【００９３】
【表６】
2017514854.tif 000007
【００９４】
卵巣がんサブセットにおいて、ＭＥＤＩ１／５を１５００ｍｇ  Ｑ３Ｗの用量で用いた単独療法により、グレード３の浮腫に関連した毒性がもたらされたことから、その後の卵巣がん患者に対しては１０００ｍｇ  Ｑ３Ｗの用量を選択した。この性質の浮腫に関連した事象は、他の腫瘍タイプを有する患者では認められなかった。ベバシズマブの組み合わせは、許容できる安全性特性を有した。
【００９５】
ｍＴｘおよび組み合わせアームにおける患者への曝露データを下の表に示す。
【００９６】
【表７】
2017514854.tif 000008
【００９７】
Ｍの曝露は、１００ｍｇ  Ｑ３Ｗまたは６０ｍｇ  Ｑ２Ｗを超える線形領域に近づいた。
【００９８】
暫定的な薬物動態解析を、２０１３年１月２日時点で収集したＰＫデータに基づいて実施した。その標的に結合しないＭＥＤＩ１／５の血清濃度を定量するため、検証された免疫測定を用いた。第１相における単剤療法ならびに第１ｂ相における組み合わせ療法において、血清ＭＥＤＩ１／５ＰＫを測定した。ＭＥＤＩ１／５ＰＫは一般に、同じ用法での単剤または組み合わせ療法を通じて同等であった（データは示さず）。したがって、平均血清ＭＥＤＩ１／５濃度−時間特性は、用法によりプールしたすべての被験者からまとめている。ＭＥＤＩ１／５の５、１０、２０、１００、３００、１０００、および１５００ｍｇでの静脈内投与後の初回投与中の平均血清ＭＥＤＩ１／５濃度−時間特性（１日目〜２２日目のＱ３Ｗレジメン、１日目〜１５日目のＱ２Ｗレジメン）を図２Ａ〜Ｂに図示する。平均血清濃度は、ＭＥＤＩ１／５用量レベルの増加とともに増加した。
【００９９】
初回投与からの血清濃度データを、非コンパートメント解析を用いて分析した。初回投与後のＣｍａｘおよびＡＵＣに基づくＭＥＤＩ１／５の曝露は、用量比例的な増加以上のものを呈した。用量依存性の見かけ上のクリアランスおよび終末相半減期もまた認められた。ＭＥＤＩ１／５ＰＫは、概ね１００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、または６０ｍｇ  Ｑ２Ｗを超える線形領域に近づいた。評価した平均ＰＫパラメータを下の表に示す。
【０１００】
【表８】
2017514854.tif 000009
【０１０１】
全Ａｎｇ２の血漿濃度、遊離および結合薬剤を、認定された免疫測定を用いて薬力学バイオマーカーとして定量化した。全Ａｎｇ２濃度の用量依存性増加がＭＥＤＩ１／５投与後に認められた（図３）。全Ａｎｇ２濃度は、試験したすべての用量で急速に増加し、飽和レベルに達した。Ａｎｇ２の蓄積の持続期間は用量依存性であった。１００ｍｇ  Ｑ３Ｗまたは６０ｍｇ  Ｑ２Ｗ（データは示さず）および上記の用量で、全Ａｎｇ２の高濃度が投与間隔全体を通して維持された。全Ａｎｇ２の蓄積は、３回投与後、定常状態に達した。Ａｎｇ２特性は、ＭＥＤＩ１／５ＰＫ特性と一致する。
【０１０２】
本試験の目的として、未確認の部分寛解（ＰＲｕ）は、４週後のその後の評価で確認されなかった１つの評価に対する部分寛解と規定する。各治療群において達成された最良総合効果を表９に示す。
【０１０３】
表９が種々のタイプのがんを有する、試験に登録された患者に対するデータを提供する一方、さらなる疾患に特異的な情報は以下の通りである。白金耐性卵巣がん患者（漸増および拡大アーム）では、単独療法における全奏効率は１２％（ｎ＝３４）であった。卵巣がん患者１名が≧５２週持続する安定疾患を有し（ＭＥＤＩ１／５およびベバシズマブアーム）、また卵巣がん患者１名が≧５２週持続する部分寛解を有した（ＭＥＤＩ１／５およびパクリタキセルアーム）。組み合わせ療法アームでは、肺がん、子宮頸がん、および腎細胞がんを有する患者においても応答が認められた（各々において１つの応答）。
【０１０４】
【表９】
2017514854.tif 000010
【０１０５】
ｍＴｘアーム（ｎ＝４１）では、あるｐｒＯＣ患者において１つの部分寛解が認められ、患者７名が＞１２週にわたり安定疾患を有した。
【０１０６】
組み合わせアーム（ｎ＝６３）における客観的応答は、６つの確認された部分寛解（ＰＲ）を含んだ。これらの応答は、以下のコホート、すなわち、白金抵抗性卵巣がん（Ｍ／Ｂ、Ｍ／Ｔ、およびＭ／ＣＴにおいて各々１つのＰＲ）、腎細胞がん（Ｍ／Ｂにおいて１つのＰＲ）、子宮頸がん（Ｍ／Ｂにおいて１つのＰＲ）、肺がん（Ｍ／Ｔにおいて１つのＰＲ）で認められた。加えて、ＧＢＭ（ｎ＝３）において１つの未確認の部分寛解（ＰＲｕ）および１つの確認された完全寛解（ＣＲ）が認められ、ＭＥＤＩ１／５およびベバシズマブの組み合わせにおける１つの未確認の部分寛解および確認された完全寛解の双方、ならびにＭＥＤＩ１／５および化学療法アームにおける１つの未確認の部分寛解が認められた。
【０１０７】
特定の客観的応答に対するさらなる情報を表１０に提供する。
【０１０８】
【表１０】
2017514854.tif 000011
【０１０９】
実施例３．脳スキャン結果
実施例２に提示した特定の患者から得られた脳スキャン結果もまた提供する。全患者がベバシズマブナイーブであった。
【０１１０】
第１の患者は、指定された１か月中に多形神経膠芽腫の診断を有し（ＭＧＭＴ−）、１か月中に外科的切除を受け、２か月の間にテモダール／放射線治療の適応を有した。患者は、ＭＥＤＩ１／５（１０００ｍｇ  ｑ２ｗ）およびベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗ）で８週間治療した。治療を通じてステロイドは使用しなかった。ベースライン時（３か月）および治療後（６か月）の脳スキャンを図４に提供し、それは完全寛解を示す（ＦＬＡＩＲは部分寛解を示した）。
【０１１１】
第２の患者は、指定された１か月中に膠肉腫の診断を有した（ＭＧＭＴ＋）。彼女は、１４〜１５か月以内に放射線治療／テモダールを受け、維持テモダールは１０か月目に終結した。患者は、ＭＥＤＩ１／５（１０００ｍｇ  ｑ２ｗ）およびベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗ）で８週間治療した。図５に示すように、スキャン時に腫瘍における２４％の低下が認められた（Ｔ２  ＦＬＡＩＲもまた改善した）。図６（Ｃ＋軸）、および図７（軸方向ＦＬＡＩＲ）も参照のこと。
【０１１２】
第３の患者は、指定された１か月中に多形神経膠芽腫の診断を有し（ＭＧＭＴ＋）、それと同時に外科的切除を受け、２か月〜１３か月の間にテモダール／放射線治療の適応を有した。患者は、ＭＥＤＩ１／５（１０００ｍｇ  ｑ２ｗ）およびベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ  ｑ２ｗ）で８週間治療した。この患者は、スキャンの期間中、応答を示さなかった。
【０１１３】
実施例４．特定の実施形態
以下の項目は、本明細書に開示される特定の実施形態を提供する。
【０１１４】
１．患者におけるがんを治療する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を患者に投与するステップと、
を含み、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法。
２．Ａ患者における血管新生を阻害する方法であって、
ａ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を提供するステップと、
ｂ．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分を患者に投与するステップと、
を含み、抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分は約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、方法。
３．患者ががんを有する、項目２に記載の方法。
４．抗体またはその機能的部分がＭＥＤＩ１／５と同じ重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
５．抗体またはその機能的部分がＭＥＤＩ１；ＭＥＤＩ２；ＭＥＤＩ３；ＭＥＤＩ４；およびＭＥＤＩ６を含む可変軽鎖を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
６．抗体またはその機能的部分がＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２アイソタイプ抗体またはその機能的部分である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
７．抗体またはその機能的部分が、ＭＥＤＩ５を含む可変重鎖領域をさらに含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
８．抗体またはその機能的部分が、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体のいずれか１つと同じエピトープに結合する、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
９．抗体が、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
１０．その機能的部分が、３．１９．３、ＭＥＤＩ１／５、ＭＥＤＩ２／５、ＭＥＤＩ３／５、ＭＥＤＩ６／５、およびＭＥＤＩ４／５から選択される完全ヒトモノクローナル抗体の機能的部分である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
１１．抗体またはその機能的部分がＭＥＤＩ１／５と同じエピトープに結合する、項目４に記載の方法。
１２．抗体がＭＥＤＩ１／５である、項目１１に記載の方法。
１３．その機能的部分が抗体ＭＥＤＩ１／５の機能的部分である、項目１１に記載の方法。
１４．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１６．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、項目１５に記載の方法。
１７．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約２００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１８．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約３００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１９．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約６００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
２０．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約７５０ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
２１．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１０００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
２２．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１２５０ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
２３．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約１５００ｍｇの用量で投与される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
２４．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が、約６０〜約９０分にわたり静脈内注入で投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約６０分にわたり静脈内注入で投与される、項目２４に記載の方法。
２６．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約９０分にわたり静脈内注入で投与される、項目２４に記載の方法。
２７．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約６０分にわたり静脈内注入で投与され、かつ用量が約１０００ｍｇ未満である、項目２５に記載の方法。
２８．抗Ａｎｇ２抗体またはその機能的部分が約９０分にわたり静脈内注入で投与され、かつ用量が約１０００ｍｇ以上である、項目２６に記載の方法。
２９．患者が１回用量を受ける、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．患者が複数回投与を受ける、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３１．投与サイクルが約１４日毎である、項目３０に記載の方法。
３２．投与サイクルが約２１日毎である、項目３０に記載の方法。
３３．投与サイクルが約２８日毎である、項目３０に記載の方法。
３４．少なくとも２回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．少なくとも３回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３６．少なくとも４回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３７．少なくとも５回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３８．少なくとも６回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
３９．少なくとも７回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４０．少なくとも８回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４１．少なくとも９回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４２．少なくとも１０回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４３．少なくとも１１回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４４．少なくとも１２回の投与サイクルがある、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
４５．１２回超の投与サイクルがある、項目４４に記載の方法。
４６．１２〜１８回のサイクルがある、項目４４に記載の方法。
４７．１２〜３１回のサイクルがある、項目４４に記載の方法。
４８．抗Ａｎｇ２が少なくとも１つの追加的治療薬と同時投与される、項目１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．抗Ａｎｇ２が２つ以上の追加的治療薬と同時投与される、項目４８に記載の方法。
５０．同時投与が併用投与または連続投与である、項目４８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．連続投与が同じ日に行われる、項目５０に記載の方法。
５２．連続投与が異なる日に行われる、項目５０に記載の方法。
５３．連続投与が異なる投与サイクルで行われる、項目５２に記載の方法。
５４．連続投与が同じ投与サイクルで行われる、項目５２に記載の方法。
５５．少なくとも１つの追加的治療薬が少なくとも１つの化学療法剤である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．化学療法剤が、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、またはパクリタキセルの少なくとも１つから選択される、項目５５に記載の方法。
５７．化学療法剤がカルボプラチンおよびパクリタキセルである、項目５４に記載の方法。
５８．化学療法剤が週毎、２週毎、３週毎、または月毎に投与される、項目５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．パクリタキセルが約１７５ｍｇ／ｍ２で投与される、項目５６〜５７のいずれか一項に記載の方法。
６０．ゲムシタビンが約１０００ｍｇ／ｍ２で投与される、項目５６に記載の方法。
６１．カルボプラチンが約４もしくは５のＡＵＣで投与され、ここで
全用量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
であり、ＧＦＲは血清クレアチニンレベルを用いることにより評価される、項目５６〜５７のいずれか一項に記載の方法。
６２．５のＡＵＣにおけるｍｇ用量が約７５０ｍｇ以下である、項目６１に記載の方法。
６３．４のＡＵＣにおけるｍｇ用量が約６００ｍｇ以下である、項目６１に記載の方法。
６４．少なくとも１つの追加的治療薬がセジラニブである、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
６５．少なくとも１つの追加的治療薬が少なくとも１つの抗体またはその機能的部分である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
６６．抗体またはその機能的部分が抗ＶＥＧＦ抗体またはその機能的部分から選択される、項目６５に記載の方法。
６７．抗体がベバシズマブである、項目６６に記載の方法。
６８．ベバシズマブが約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇで投与される、項目６７に記載の方法。
６９．ベバシズマブが２週毎または３週毎に投与される、項目６７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．患者が約６０以上のカルノフスキー一般状態を有する、項目１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．患者が約７０以上のカルノフスキー一般状態を有する、項目７０に記載の方法。
７２．患者が、乳がん、大腸がん、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、皮膚がん、白血病、または脳がんを有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
７３．患者が卵巣がんを有する、項目１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
７３．皮膚がんが黒色腫である、項目７２に記載の方法。
７４．脳がんが神経膠腫である、項目７２に記載の方法。
７５．脳がんが多形神経膠芽腫である、項目７２に記載の方法。
７６．肺がんが非小細胞肺がんである、項目７２に記載の方法。
７７．がんが、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、直腸がん、胃がん、神経膠腫、前立腺がん、卵巣がん、精巣（ｔｅｓｔｅｓ）がん、甲状腺がん、血液がん、腎臓がん、腎細胞がん、肝臓がん、肝細胞がん、膵臓がん、脳がん、頸部がん、食道がん、胃食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、子宮内膜がん、子宮頸がん、精巣（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ）がん、および中枢神経系がんである、項目１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【０１１５】
均等物
前述の記載された明細書は、当業者が本実施形態を実施することを可能にするのに十分であるように考慮されている。前述の説明および実施例は、特定の実施形態を詳述し、かつ発明者によって熟慮されたベストモードを記述する。しかし、前述をいかに詳細にテキストで表示し得るとしても、本実施形態を多くの方法で実施することができ、かつ特許請求の範囲がその任意の均等物を含むことは理解されるであろう。
【０１１６】
本明細書で用いられるとき、約という用語は、明示的に示されるか否かに無関係に、例えば、総数、分数、および百分率を含む数値を指す。約という用語は、一般に、当業者が列挙される値に等価である（例えば同じ機能または結果を有する）と考える場合の数値範囲（例えば列挙される値の＋／−５〜１０％）を指す。場合によっては、約という用語は、最も近い重要な数字に丸められる数値を含んでもよい。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
2017514854000001.app
【国際調査報告】
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