(57)【要約】  糖尿病の治療における使用のためのインスリン、インスリン類似体またはインスリン誘導体。その使用はインスリン類似体の新規な投与経路を含む。
2017514810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病の治療における使用のためのインスリンまたはインスリン類似体であって、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の、患者への皮内投与および食後投与を含む、前記インスリンまたはインスリン類似体。
【請求項２】
前記投与が針またはマイクロ針を用いる注射による、請求項１に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項３】
糖尿病の治療における使用のためのインスリンまたはインスリン類似体であって、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の患者への皮内投与を含み、前記皮内投与は、シリコン針またはシリコンマイクロ針を用いる、前記インスリンまたはインスリン類似体。
【請求項４】
前記皮内投与は、皮膚の表面下約０．３ｍｍ〜約２．５ｍｍの深さ、好ましくは約０．４ｍｍ〜約２ｍｍの深さ、より好ましくは約０．５ｍｍ〜約１．７ｍｍの深さ、最も好ましくは約０．５８ｍｍ〜約０．５９ｍｍの深さである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項５】
前記針またはマイクロ針は、約０．４ｍｍ〜約０．９ｍｍ、好ましくは約０．６ｍｍの長さを有する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項６】
前記針またはマイクロ針は横方向の出口を有する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項７】
前記針またはマイクロ針はシリコンで作製されている、請求項２または４〜６のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項８】
前記針またはマイクロ針は錐体形状である、請求項２〜７のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項９】
前記針またはマイクロ針は錐体形状であり、０．６ｍｍの長さを有し、シリコンで作製されている、請求項２〜８のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１０】
前記針またはマイクロ針は、針またはマイクロ針のアレイの中に含有されている、請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１１】
前記アレイは、針またはマイクロ針１〜５０本、好ましくは針またはマイクロ針１〜６本、より好ましくは針またはマイクロ針１〜３本を含む、請求項１０に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１２】
前記治療は食後低血糖の数を減少させることを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１３】
前記患者は、針恐怖症の患者、小児、肥満症に罹患している患者、インスリン治療を開始する患者、食後低血糖を発症するリスクの高い患者、および／またはインスリンポンプもしくはパッチポンプを使用している患者であり、好ましくは肥満症に罹患している患者である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１４】
前記インスリン類似体は速効型インスリン類似体であり、および／または前記インスリンはヒトインスリンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
【請求項１５】
前記インスリン類似体は、インスリングルリジン、インスリンリスプロおよびインスリンアスパルトから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのインスリン類似体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
現在、インスリンは皮下注射で投与されている。しかしながら、皮下注射には疼痛があり、患者が投薬を順守しにくくなりがちである。皮下注射用針に関連する疼痛、不安および恐怖のため、患者は自分のインスリン注射を怠る傾向がある。
【０００２】
加えて、インスリン注射は患者の食事に緊密に結びつけられている。毎食事が慎重に計画されなければならず、食前のインスリン注射が必要とされ、食事を開始できるまでの待ち時間が長くなることが多い。
【０００３】
したがって、糖尿病療法の分野における１つの目標は、より融通の利く、簡便な、患者へのインスリン送達である。
【背景技術】
【０００４】
侵襲を最小限にする種々の送達方法が試験されてきた。例えば、吸入インスリンが皮下インスリン注射の代替として開発された。この投与経路は患者にも医師にも受け入れられなかった。その上、依然として基礎的なインスリンの皮下注射が必要とされる。経皮、経口または口腔内の各方法のような、侵襲を最小限にする他の送達方法が開発されている。これらの方法は、容認できるバイオアベイラビリティについて依然として調査中である。
【０００５】
皮内薬物送達用のマイクロ針の使用が非特許文献１に記載されている。マイクロ針には、これを適用すると侵襲を最小限にし、疼痛が幾分なくなるという利点があり、このためヒトの療法ではマイクロ針が関心を惹いている。通常、マイクロ針は様々な材料および幾何学的形状で作製されており、ミクロンサイズである。一般に、マイクロ針は０．０２５ｍｍほどの短さから２．０ｍｍまでの範囲である。
【０００６】
マイクロ針はインスリンの皮内投与用に試験されている。１．２５ｍｍ、１．５ｍｍおよび１．７５ｍｍのステンレス鋼針でインスリンの皮内投与をすると、皮下投与と比較して、薬物動態学的および薬力学的プロファイルが改善されることが示されている（非特許文献２；非特許文献３）。しかし、これらの皮内注射は依然として食前注射を必要とする。その上、長い針のせいでインスリンが皮内ではなく皮下に偶発的に投与され、患者にインスリンを不適切に投与するリスクをもたらす恐れがある。
【０００７】
当技術分野において、患者にとってより快適で安全な、インスリン、インスリン類似体またはインスリン誘導体の投与経路を提供する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｕａｎ−Ｍａｚｌｅｌａａら（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１３、５０：６２３〜３７頁）
【非特許文献２】Ｐｅｔｔｉｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１１、１４：４３５〜４４２頁
【非特許文献３】ＭｃＶｅｙら、２０１２、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、６：７４３〜７５４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、糖尿病の治療における使用のための、インスリン、好ましくはヒトインスリンまたはインスリン類似体を提供し、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の患者への皮内投与および食後投与を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
さらに、本発明は、糖尿病の治療における使用のための、インスリン、好ましくはヒトインスリンまたはインスリン類似体を提供し、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の患者への皮内投与を含み、前記皮内投与は、マイクロ針のようなシリコン針を用いる。前記投与は食前に行ってもよい。前記投与は食後に行ってもよい。
【００１１】
「インスリン類似体」とは、本願において使用する場合、天然のインスリン中に見出される少なくとも１つのアミノ酸残基を削除および／もしくは置換することによって、ならびに／または少なくとも１つのアミノ酸残基を添加することによって、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から形式上誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを指す。添加および／または置換されるアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基でも、他の天然の残基でも、純粋に合成のアミノ酸残基でもよい。インスリン類似体の例として、これらに限定されるものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）「インスリンアスパルト」は、組換えＤＮＡ技術によって、ヒトインスリン中のアミノ酸Ｂ２８（即ちヒトインスリンのＢ鎖中の２８番目のアミノ酸）であるプロリンがアスパラギン酸で置換されるように作られている；
（ｉｉ）「インスリンリスプロ」は、組換えＤＮＡ技術によって、ヒトインスリンのＢ鎖のＣ−末端の末位から２番目のリシン残基とプロリン残基とが逆になるように作られている（ヒトインスリン：ＰｒｏＢ２８ＬｙｓＢ２９；インスリンリスプロ：ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９）；
（ｉｉｉ）「インスリングルリジン」は、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリシンで置換されており、Ｂ２９位のリシンがグルタミン酸で置換されている点でヒトインスリンと異なっている；
（ｉｖ）「インスリングラルギン」は、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンで置換されており、Ｂ鎖がカルボキシ末端で２つのアルギニンにより伸長されている点で、ヒトインスリンと異なっている。
【００１２】
インスリン類似体は、例えば、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））およびインスリンアスパルト（ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））から選択される速効型インスリン（ｓｈｏｒｔ  ａｃｔｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ）であることが好ましい。
【００１３】
本発明は、さらに、本明細書に記載する使用のためのインスリン類似体に関する。
【００１４】
「インスリン誘導体」とは、本願において使用する場合、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から形式上誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを指し、該ポリペプチドにおいて、１つまたはそれ以上の有機置換基（例えば脂肪酸）が１つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している。場合により、天然のインスリン中に見出される１つまたはそれ以上のアミノ酸は、削除されていても、および／またはコード不可能なアミノ酸を含む他のアミノ酸で置換されていてもよく、またはコード不可能なものを含むアミノ酸が天然のインスリンに添加されている。インスリン誘導体の例として、これらに限定されるものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）Ｃ−末端のＢ３０位のスレオニンが除去されており、脂肪酸残基（ミリスチン酸）がＢ２９位のリシンのε−アミノ官能基に付加されている点で、ヒトインスリンと異なっている「インスリンデテミル」。
（ｉｉ）Ｂ鎖から末位のアミノ酸が削除されている点、およびＬｙｓＢ２９からヘキサデカン二酸へのグルタミル結合の添加によって、ヒトインスリンと異なっている「インスリンデグルデク」。
【００１５】
本発明は、さらに、本明細書に記載する使用のためのインスリン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明のインスリン類似体の投与経路は薬物動態学的および薬力学的プロファイルが改善されていることを発見した。特に、インスリンのｃｍａｘ濃度に、より早く、かつ／またはより高く到達し、血中インスリンレベルの低下がより速く起こる。この新規な投与経路は、さらに、食後低血糖および／または針に対する恐怖を低減する。さらに、食後投与は、インスリンの投与を食事に結びつけるものであり、その逆ではないため、患者にとってより融通が利く。
【００１７】
「食後の」とは、本明細書で使用する場合、食事の後の時点を指す。その時点は食直後でもよい。その時点は、食後約１〜約３０分、食後約３〜約１５分、食後約５〜約１０分、約１〜約３分または食後約１〜約５分が好ましい。
【００１８】
「皮内投与」とは、本願において使用する場合、患者の皮膚の真皮内への、好ましくは真皮乳頭層内への投与を指す。例を挙げると、皮内投与は、皮膚の表面下約０．３ｍｍ〜約２．５ｍｍの深さ、好ましくは約０．４ｍｍ〜約２ｍｍの深さ、より好ましくは約０．５ｍｍ〜約１．７ｍｍの深さ、最も好ましくは約０．５８〜約０．６０ｍｍの深さ、例えば約０．５８〜約０．５９ｍｍの深さである。皮内投与には疼痛がほとんどないという利点がある。
【００１９】
本明細書に記載する本発明による投与は、注射が皮内である限り、任意のタイプの針を用いる注射によって行うことができる。
【００２０】
本発明による注射は、マイクロ針、例えば市販のマイクロ針、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＢＤ  Ｓｏｌｕｖｉａ（商標）システムに使用されている単一１．５ｍｍステンレス鋼マイクロ針；輸注ポンプへの連結用の３４−Ｇａ、１．５ｍｍマイクロ針輸注セット（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、ＭｉｃｒｏｎＪｅｔ針システムに使用されているエッチングされた中空シリコンマイクロ針の線状アレイ（Ｎａｎｏ  Ｐａｓｓ）；ｈＭＴＳａｒｒａｙに使用されている高さ５００〜９００μｍのポリマーマイクロ針１８本の円形アレイ（Ｐｅｔｔｉｓら、２０１２、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ３：３５７〜３７１頁を参照）を用いて行うのが好ましい。エッチングされたマイクロ針の調製は、Ｙｅｓｈｕｒｕｎら（ＵＳ６，５３３，９４９）に記載されており、その内容も参照によって本明細書に組み入れる。
【００２１】
針またはマイクロ針は、種々の材料、例えば金属、例えば、ステンレス鋼、チタンまたはニッケル−鉄、シリコンもしくはシリコン化合物、ガラス、セラミックまたはポリマー、例えば、エンジニアリングプラスチック、生分解性ポリマーもしくは水溶性ポリマー、例えばポリカーボネート、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸およびカルボキシメチルセルロースでできていてもよいが、シリコンまたはシリコン化合物が好ましい。
【００２２】
針またはマイクロ針は、任意の形状、例えば、円筒形、錐体、直方体または任意の他の幾何学的形状としてもよいが、錐体形状が好ましい。
【００２３】
本発明において使用する針またはマイクロ針は、約０．２ｍｍ〜約０．５ｍｍ、もしくは〜約１．０ｍｍの長さ、または好ましくは約０．４ｍｍ〜約０．９ｍｍの長さを有する。針またはマイクロ針は約０．６ｍｍの長さを有するのがより好ましい。
【００２４】
最も好ましくは、本発明において使用する針またはマイクロ針は錐体形状のシリカ構造で、各錐体の側面の１つに斜め開口部があり、長さが０．６ｍｍの、例えばＭｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）マイクロ針（Ｎａｎｏｐａｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＴＤ）である。これによって、角質層の皮膚層に並行に液体分散が生じ、古典的な金属マイクロ針からの垂直な開口部におけるような漏出が回避される。
【００２５】
針またはマイクロ針を用いる注射は、針が皮内に配置されている限り、皮膚に対していずれの角度で行われてもよい。好ましくは、針またはマイクロ針を用いる注射は、皮膚表面に対して４５°の角度で行われる。マイクロ針、特に短いマイクロ針による注射は、多くの患者に存在する針に対する恐怖を克服し、侵襲を最小限にし、投与中の疼痛および感覚を軽減し、インスリン類似体の望まない皮下投与を回避するという利点を有する。
【００２６】
本発明の針またはマイクロ針が有するのは、中央出口（例えば斜縁開口部を伴う）でも横方向の出口でもよい。好ましくは、針またはマイクロ針は横方向の出口を有する。出口は、長円、角のあるまたは丸い形状のようないずれの形状もとることができるが、丸い形状が好ましい。
【００２７】
本発明の針またはマイクロ針は、例えば、パッチ様システムもしくはポンプ様システムまたは任意の標準的なシリンジもしくはペンと一緒に使用してもよく、これらのシステムの使用は当業者に公知である（例えばＥｓｃｏｂａｒ−Ｃｈａｖｅｚら、２０１１、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１：９６４〜９７７頁を参照）。
【００２８】
本発明の針またはマイクロ針は、針のアレイの中に含有されている。好ましくは、このようなアレイは、針１〜５０本、より好ましくは針１〜１０本、１〜５本、１〜３本または３〜８本、最も好ましくは針３本を含む。アレイの中に含有されているマイクロ針は、約０．２ｍｍ〜１．０ｍｍ、約０．４ｍｍ〜０．８ｍｍまたは約０．２ｍｍ〜約０．６ｍｍの等間隔で配置されている。
【００２９】
「患者」とは、本明細書で使用する場合、インスリン、インスリン類似体またはインスリン誘導体による療法を必要とする任意の生体を指す。患者は、針恐怖症の患者、小児、肥満症に罹患している患者、インスリン治療を開始する患者、食後低血糖を発症するリスクの高い患者、および／またはインスリンポンプもしくはパッチポンプを使用している患者が好ましい。
【００３０】
本明細書に記載する糖尿病の治療には、Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病の治療を含めてもよい。治療にはまた、食後低血糖の数を減少させることも含めてもよい。
【００３１】
本明細書に記載する本発明は、全て本明細書に記載するインスリン、インスリン誘導体および／またはインスリン類似体による糖尿病の治療に特に有用である。
【００３２】
本発明の投与経路で使用する注入体積は、皮下注射に使用される体積より少なくしてもよい。詳細には、注入体積は２００μｌ以下である。好ましくは、注入体積は、約２０μｌ〜約２００μｌ、約３０μｌ〜約１７０μｌ、約５０μｌ〜約１５０μｌまたは約７０μｌ〜約１００μｌである。
【００３３】
本明細書で使用する場合、測定単位の「Ｕ」および／または「国際単位」および／または「ＩＵ」とは、インスリンの血糖降下作用を表し、以下のように定義されている（世界保健機関、ＷＨＯによる）：１Ｕは、ウサギ（体重２〜２．５ｋｇ）の血糖値を１時間以内に５０ｍｇ／１００ｍＬに、および２時間以内に４０ｍｇ／１００ｍＬに降下させるのに十分な高純度のインスリン（ＷＨＯによる定義のとおり）の量に相当する。
【００３４】
ヒトインスリンでは、１００ＩＵはおよそ３．５ｍｇに相当する（製品情報Ｉｎｓｕｍａｎ（登録商標）Ｂａｓａｌ）。インスリンアスパルトでは、１００Ｕは３．５ｍｇに相当する（製品情報ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））。インスリンリスプロでは、１００Ｕは３．５ｍｇに相当する（製品情報Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））。インスリングルリジンでは、１００Ｕは３．４９ｍｇに相当する（製品情報Ａｐｉｄｒａ（登録商標）カートリッジ）。インスリンデテミルでは、１００Ｕは１４．２ｍｇに相当する（製品情報Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））。インスリングラルギンでは、１００Ｕは３．６４ｍｇに相当する（製品情報Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））。
【００３５】
インスリン、インスリン類似体またはインスリン誘導体の用量は、通常、投与前に測定される血糖値に依存し、当業者が容易に決定することができる。好ましくは、用量は、約０．０５ＩＵ／ｋｇ、０．０７５ＩＵ／ｋｇ、０．１ＩＵ／ｋｇ、０．２ＩＵ／ｋｇ、０．２５ＩＵ／ｋｇ、０．３ＩＵ／ｋｇ、０．４ＩＵ／ｋｇ、０．５ＩＵ／ｋｇ、０．７ＩＵ／ｋｇ、１．０ＩＵ／ｋｇまたは２．０ＩＵ／ｋｇであり、０．２ＩＵ／ｋｇが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】インスリングルリジンの薬物動態学的プロファイル。図は、皮内投与の方が、ｔｍａｘが早いことを示す。
【図２】インスリンリスプロの薬物動態学的プロファイル。図は、皮内投与の方が、ｔｍａｘが早く、ｃｍａｘが高く、初期消失勾配が速いことを示す。
【実施例】
【００３７】
試験題目：
健常な被験者において正常血糖クランプ法（ＰＫＤ１２２７７）を使用した、Ａｐｉｄｒａ（登録商標）およびＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）の皮内注射（Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）マイクロ針）の、皮下注射と比較した際の、無作為化、オープン、単一用量、４種治療、４期間、４シーケンスクロスオーバー試験。
【００３８】
目的：
目的は以下のとおりである：
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＡｐｉｄｒａの皮内（ＩＤ）注射の全体的な曝露および活性が、皮下（ＳＣ）注射と比較して同等であることを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＡｐｉｄｒａのＩＤ注射の早期曝露および活性が、ＳＣ注射と比較して高いことを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＡｐｉｄｒａのＩＤ注射の後期曝露および活性が、ＳＣ注射と比較して低いことを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＨｕｍａｌｏｇのＩＤ注射の全体的な曝露および活性が、ＳＣ注射と比較して同等であることを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＨｕｍａｌｏｇのＩＤ注射の早期曝露および活性が、ＳＣ注射と比較して高いことを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＨｕｍａｌｏｇのＩＤ注射の後期曝露および活性が、ＳＣ注射と比較して低いことを立証すること。
・Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）を使用するＩＤ投与によるＡｐｉｄｒａおよびＨｕｍａｌｏｇの安全性および忍容性を査定すること。
【００３９】
方法：
健常な成人の男性および女性の被験者における、オープン、無作為化、クロスオーバー（４種治療、４期間および４シーケンス）。
【００４０】
人数：
計画：２８名
無作為化：２８名
治療：２８名
【００４１】
評価数：
薬力学検査：２８名
安全性検査：２８名
薬物動態検査：２８名
【００４２】
組み入れ基準：
上下限を含めて１８歳から５５歳の間の健常な男性および女性被験者。
【００４３】
試験治療
試験用医薬品（１）：Ａｐｉｄｒａ（インスリングルリジン）
製剤：注射用１００Ｕ／ｍＬ溶液剤
投与経路：ＳＣ経路またはＩＤ経路
用量レジメン：４期のうち２期において単回用量０．２Ｕ／ｋｇ
バッチ番号：Ｃ１０２３８４５
【００４４】
試験用医薬品（２）：Ｈｕｍａｌｏｇ（インスリンリスプロ）
製剤：注射用１００Ｕ／ｍＬ溶液剤
投与経路：ＳＣ経路またはＩＤ経路
用量レジメン：４期のうち２期において単回用量０．２Ｕ／ｋｇ
バッチ番号：Ｃ１０２３８０４
【００４５】
非試験用医薬品（１）：グルコース（正常血糖クランプ用）
製剤：輸注用２０％溶液剤
投与経路：静脈内（ＩＶ）輸注
用量レジメン：グルコースクランプレベルを８１ｍｇ／ｄＬに維持するのに必要な量
【００４６】
非試験用医薬品（２）：ヒト可溶性インスリン（正常血糖クランプ用）
製剤：注射用１００ＩＵ／ｍＬ溶液剤
投与経路：ＩＶ輸注
用量レジメン：グルコースクランプレベルを８１ｍｇ／ｄＬに維持するのに必要な量
【００４７】
非試験用医薬品（３）：Ｉｎｔｒａｍｅｄのヘパリンナトリウム（カテーテル透過性の維持用）
製剤：５０００ＩＵ／ｍＬ溶液剤
投与経路：ＩＶ輸注
用量レジメン：およそ２ｍＬ／時で輸注される０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬ中１００００ＩＵ
【００４８】
非試験用医薬品（４）：塩化ナトリウム（ラインを開存性に保持するため）
製剤：０．９％溶液剤
投与経路：ＩＶ輸注
用量レジメン：カテーテルを開存性に保持するためにおよそ２ｍＬ／時で輸注
【００４９】
治療期間：
１日目／第１期から試験終了（ＥＯＳ）まで１６〜４８日の間であり、４治療日（各期の１日目）を含み、各期は院内およそ３０時間を含み、各期は休薬期間３〜１０日で分離されている。
【００５０】
観察期間：
スクリーニング期間３〜２１日を除いて、２週間〜最長で７週間（１６〜４８日）。
【００５１】
評価基準：
薬物動態検査：
以下の薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターを、ノンコンパートメント法を使用して、血清中インスリングルリジン濃度および血清中インスリンリスプロ濃度から計算した：試験薬投与後０〜１０時間のインスリン（ＩＮＳ）濃度時間曲線下面積（ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０）、試験薬投与後０〜１時間のＩＮＳ濃度時間曲線下面積（ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１）および試験薬投与後４〜１０時間のＩＮＳ濃度時間曲線下面積（ＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０）、最高血中インスリン濃度（ＩＮＳ−Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ＩＮＳ−Ｔｍａｘ）、全ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０のＸ％到達時間（ｔｘ％−ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０）、１〜４時間のＩＮＳ濃度時間曲線下面積（ＩＮＳ−ＡＵＣ１〜４）ならびに分子が体内に滞留する平均時間（ＭＲＴ）。
【００５２】
薬力学検査：
以下の薬力学的（ＰＤ）パラメーターを計算した：試験薬投与後０〜１０時間の、体重により標準化したグルコース輸注速度（ＧＩＲ）時間曲線下面積（ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０）；試験薬投与後０〜１時間の、体重により標準化したＧＩＲ時間曲線下面積（ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１）および試験薬投与後４〜１０時間の、体重により標準化したＧＩＲ時間曲線下面積（ＧＩＲ−ＡＵＣ４〜１０）；全ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０のＸ％到達時間（ｔｘ％−ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０）；ＧＩＲｍａｘのＸ％到達時間；体重により標準化し、平滑化した最大ＧＩＲｍａｘ；ＧＩＲｍａｘ到達時間（ＧＩＲ−ｔｍａｘ）；０〜３０分、０〜１．５時間および０〜２時間のＧＩＲ曲線下面積（それぞれＧＩＲ−ＡＵＣ０〜０．５、ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１．５およびＧＩＲ−ＡＵＣ０〜２）；ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜０．５／ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０の比；ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１／ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０の比；ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜２／ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０の比；ならびに時間ｔ１〜ｔ２のＧＩＲ曲線下面積（ＧＩＲ−ＡＵＣｔ１〜ｔ２）。時間ｔ１およびｔ２は、ＧＩＲ−Ｔｍａｘによって規定した（ｔ１＝ＧＩＲ−ｔｍａｘの平均＋ＳＤおよびｔ２＝ｔ１＋４時間；即ち計算したｔ１＝Ｔ３およびｔ２＝Ｔ７）。
【００５３】
血清中Ｃ−ペプチド濃度も測定した。グルコースクランプの動作を、クランプレベル（８１ｍｇ／ｄＬ）からの血糖の偏差を査定することによって評価した。
【００５４】
安全性検査：
被験者が報告したまたは試験責任医師が指摘した有害事象（ＡＥ）；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；バイタルサイン（収縮期血圧［ＳＢＰ］、拡張期血圧［ＤＢＰ］および心拍数［ＨＲ］）；耳内温；身体検査；臨床検査評価（血液検査、生化学検査および尿検査）ならびに注射部位疼痛、紅斑および浮腫を含む注射部位反応査定（ＩＳＲ）。
【００５５】
薬力学検査のサンプリング時間および生物学的分析法：
毎分血糖を測定するために、２ｍＬ／時の速度で継続的に静脈血を採取した。加えて、血糖のクランプを維持するための較正手順として必要なＢｉｏｓｔａｔｏｒ（商標）の同時較正のために、静脈血サンプルを３０分間隔で採取した。
【００５６】
Ｃ−ペプチドの測定用のサンプルを、各期の１日目に、投与前と、投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０時間の時点とで採取した。Ｃ−ペプチドの評価を、標準的な局所検査アッセイを使用して行った。
【００５７】
薬物動態検査のサンプリング時間および生物学的分析法：
インスリングルリジンおよびインスリンリスプロの血清中濃度を測定するための血液サンプルを以下の時点で採取した：各期１日目の投与前（−２、−１、−０．５時間および０時間）、投与後１０、２０、３０、４０および５０分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９および１０時間。インスリングルリジンおよびインスリンリスプロの血清中濃度を、定量下限（ＬＬＯＱ）が５μＵ／ｍＬのバリデートされた生物学的分析法を使用して、ＡｐｉｄｒａおよびＨｕｍａｌｏｇについて測定した。
【００５８】
統計法：
薬物動態検査：
記述統計学を使用して、薬物動態パラメーターを、化合物および投与経路ごとに集計した。
【００５９】
対数変換したＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０、ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１、ＩＮＳ−ＡＵＣ３〜７およびＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０について、ＩＤ注射およびＳＣ注射後のＡＵＣの比を、線形混合効果モデルを使用して、化合物ごとに査定した。ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０、ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１、ＩＮＳ−ＡＵＣ３〜７およびＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０の幾何平均の投与経路間比（ＩＤ／ＳＣ）の推定値および９０％ＣＩを線形混合効果モデルフレームワーク内で計算した。ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０の投与経路間比（ｉｄ／ｓｃ）の９０％ＣＩが０．８０〜１．２５内に完全に含まれていた場合に、ｉｄ投与経路とｓｃ投与経路間のバイオアベイラビリティが同等であると結論づけた。ＩＮＳ−ｔｍａｘ値を、ホッジズ・レーマン法に基づき、一対治療比較法でノンパラメトリックに分析した。
【００６０】
ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１の製剤間比（ＩＤ／ＳＣ）の９０％信頼区間が完全に１を超える場合に、ＳＣ製剤に対してＩＤ製剤の早期曝露が有意に高いと結論づけられることになる。
【００６１】
ＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０の製剤間比（ＩＤ／ＳＣ）の９０％信頼区間が完全に１未満である場合に、ＳＣ製剤に対してＩＤ製剤の後期曝露が有意に低いと結論づけられることになる。同様の基準がＩＮＳ−ＡＵＣ３〜７の比に適用される。
【００６２】
製剤の投与後に漏出が一切なかった全ての患者／期間（集団Ａと称す）について分析を行った。さらに、漏出のないまたは微量の漏出のみしかない患者／期間を含む集団（集団ＡＢと称す）について分析を行った。
【００６３】
薬力学検査：
記述統計学を使用して、薬力学的パラメーターを、化合物および投与経路ごとに集計した。対数変換したＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０、ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１、ＧＩＲ−ＡＵＣ４〜１０およびＧＩＲ−ＡＵＣ３〜７について、ＩＤ注射およびＳＣ注射後のＡＵＣの比を、線形混合効果モデルを使用して査定し、治療平均間の差の推定値および９０％ＣＩを線形混合効果モデルフレームワーク内で計算し、次に、逆対数変換によって幾何平均の比に変換した。ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０の投与経路間比（ＩＤ／ＳＣ）の９０％ＣＩが０．８０〜１．２５の区間内に完全に含まれていた場合に、ＩＤ投与経路とＳＣ投与経路間の生物学的有効性（活性）が同等であると結論づけた。
【００６４】
ＧＩＲ−ｔｍａｘを、ホッジズ・レーマン法に基づき、一対治療比較法でノンパラメトリックに分析し、治療間の差の９０％ＣＩを得た。
【００６５】
クランプでの血糖の個体差を、投与とクランプ終了との間の血糖値の変動係数（ＣＶ％）として得た。
【００６６】
安全性検査：
安全性評価は、個別の値（臨床的に重要な異常）のレビューおよび記述統計学に基づき、化合物および投与経路ごとに行った。
【００６７】
ＡＥについては、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  （ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類および基本語によって分類された、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度を治療ごとに一覧表にした。全てのＡＥを記載した。
【００６８】
バイタルサインおよびＥＣＧについては、異常およびＰＣＳＡを有する被験者の数を、各パラメーターについて化合物および投与経路ごとに集計した。
【００６９】
局所不耐性の徴候の頻度を、化合物および投与経路ごとに分析した。
【００７０】
要約：
集団および注射の査定：
被験者２８名（男性２０名および女性８名）を組み入れ、全員が全４治療期間を終了した。
【００７１】
漏出が観察されないバリデートされた注射を受けた被験者の数（実施計画書で集団Ａと定義）は、治療期間ごとに次のとおりであった：
【００７２】
皮内インスリングルリジン（ＩＤ−ＧＬＵ）では２４名［１名に多量の漏出（被験者番号２７６００１１０５）および３被験者に微量の漏出］。
【００７３】
皮下インスリングルリジン（ＳＣ−ＧＬＵ）では２８名。
【００７４】
ＩＤインスリンリスプロ（ＩＤ−ＬＩＳ）では２６名［１名に多量の漏出（被験者番号２７６００１２０４）で水疱形成なし、および１被験者に微量の漏出］。
【００７５】
ＳＣインスリンリスプロ（ＳＣ−ＬＩＳ）では２８名。
【００７６】
したがって、インスリングルリジンおよびインスリンリスプロの両者のＩＤ投与経路後の微量の漏出および多量の漏出の頻度は、それぞれ４／５６（７．１％）および２／５６（３．６％）であった。ＳＣ投与後に重大な漏出はなかった。
【００７７】
Ｍｉｃｒｏｎｊｅｔ６００（商標）の査定を拡大するために、薬物動態学的および薬力学的分析を、ＩＤ注射後に微量の漏出を呈した被験者（集団ＡＢ）にも拡大した。
【００７８】
安全性の結果：
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）７件が、全部で４／２８（１４．３％）被験者において報告された。
【００７９】
治療期間内に、ＴＥＡＥが、ＩＤ−ＧＬＵでは３／２８被験者において、ＳＣ−ＧＬＵでは１／２８被験者において、ＩＤ−ＬＩＳでは２／２８被験者において、およびＳＣ−ＬＩＳでは１／２８被験者において報告された。
【００８０】
１被験者について、毎期のクランプ手順中に軽度頭痛が４件報告された。
【００８１】
忍容性の見地からは、被験者数名に、注射後（Ｔ０ｈ１０）軽度紅斑が発生したが、これは注射部位反応（ＩＳＲ）の大きさおよび主席試験責任医師の査定に依存して、ＴＥＡＥとして報告されたり、ＴＥＡＥとしては報告されなかったりした。
【００８２】
全体で６／２８被験者に、ＩＤ−ＧＬＵ注射後、ＩＳＲが発生し（ＩＤ−ＧＬＵについてのみ、Ｔ２で３／２８被験者に持続）、ＳＣ−ＧＬＵでは１／２８被験者に、およびＩＤ−ＬＩＳでは４／２８被験者に発生し、これらのうち３被験者に軽度注射部位紅斑３件が発生し、これはＩＤ注射後のＴＥＡＥとして報告された（ＩＤ−ＧＬＵで２件、ＩＤ−ＬＩＳで１件）。ＳＣ−ＬＩＳ注射後に紅斑は観察されなかった。１被験者に、ＩＤ−ＧＬＵ注射後（Ｔ０ｈ１０）軽度浮腫が発生し、これは依然としてＴ２で持続した。
【００８３】
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ、０〜１００ｍｍ）により記録した平均疼痛スコアは、男性および女性において、インスリングルリジン注射中に、それぞれ２７．８５ｍｍ（ＩＤ−ＧＬＵ）対１５．７０（ＳＣ−ＧＬＵ）および１１．５０ｍｍ（ＩＤ−ＧＬＵ）対９．８８ｍｍ（ＳＣ−ＧＬＵ）であった。インスリンリスプロについては、男性および女性において、それぞれ、３２．７０ｍｍ（ＩＤ−ＬＩＳ）対６．９０ｍｍ（ＳＣ−ＬＩＳ）および２５．５０ｍｍ（ＩＤ−ＬＩＳ）対９．７５ｍｍ（ＳＣ−ＬＩＳ）であった。
【００８４】
試験中に報告された重篤な有害事象はなかった。
【００８５】
臨床検査値（血液検査、生化学検査および凝固査定）、バイタルサインまたはＥＣＧについて、臨床的に関連のある異常もＰＣＳＡも記録されなかった。
【００８６】
薬物動態検査の結果（集団Ａ）：
０．２Ｕ／ｋｇのＩＤ投与後およびＳＣ投与後の平均血清中インスリングルリジン濃度時間プロファイルは全体的には類似の形状を示したが、それでもなお、ＩＤ投与後の方が、中央値ｔｍａｘが短かった（１時間と比較して０．５時間）。観察された平均Ｃｍａｘ値は、ＩＤ投与後とＳＣ投与後とで類似していた。ＩＤ投与後の平均ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０値はＳＣ投与後の平均ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０と比較してわずかに低かった（図１参照）。平均ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１によって特徴づけられる早期曝露は、ＳＣ投与後に対してＩＤ投与後の方が高かった。平均ＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０比および平均ＩＮＳ−ＡＵＣ３〜７比は、推定値（および９０％ＣＩ）がそれぞれ１．２６（０．９８；１．６３）および０．８６（０．６８；１．０７）で、ＳＣ投与に対してＩＤ投与の曝露が有意に低いということはなかった（有意性の閾値を９０％ＣＩ＜１の上方境界に合わせた）（図１参照）。
【００８７】
０．２Ｕ／ｋｇのＩＤ投与後およびＳＣ投与後の平均血清インスリンリスプロ濃度時間プロファイルは、ＩＤ経路の方が、ＳＣ経路と比較して、中央値ｔｍａｘが短く（１時間と比較して０．５時間）、平均Ｃｍａｘ値が高いことを特徴とするわずかに急な形状を示した（図２参照）。
【００８８】
ＩＤ投与経路とＳＣ投与経路間のバイオアベイラビリティが同等であることが示された。なぜなら、ＩＤ経路対ＳＣ経路についてＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１０の９０％ＣＩ比推定値が、規定した区間である０．８〜１．２５（９０％ＣＩ：０．９３〜１．０２）内に十分にあったからである（図２参照）。
【００８９】
平均ＩＮＳ−ＡＵＣ０〜１によって特徴づけられる早期曝露は、ＳＣ投与後に対してＩＤ投与後の方が有意に高かった。なぜなら、曝露比推定値（１．７０）の９０％ＣＩが完全に＞１［１．５２〜１．９２］であったからである。
【００９０】
ＳＣ投与後に対してＩＤ投与後の方が、平均ＩＮＳ−ＡＵＣ４〜１０について後期曝露が低いということは観察されなかった（比推定値：１．１１、９０％ＣＩ：０．９０〜１．３６）。逆に、平均ＩＮＳ−ＡＵＣ３〜７比は、推定値０．８４で９０％ＣＩが完全に１未満（０．７４〜０．９５）を占め、ＳＣ投与に対してＩＤ投与の曝露が統計的に有意に低かった。
【００９１】
類似の結論が集団ＡとＡＢ間で見出された。
【００９２】
【表１】
2017514810.tif 000003
【００９３】
【表２】
2017514810.tif 000004
【００９４】
薬力学検査の結果：
クランプ持続時間（０〜１０ｈ）中の血糖の変動係数（ＣＶ％）によって査定したクランプの質は、各治療期間につき約７％であったため、適切と考えられる（許容基準：＜１０％）。
【００９５】
ＧＩＲプロファイルは、観察したインスリン濃度プロファイルと概ね一致していた（集団ＡおよびＡＢともに。集団ＡＢについてデータは示さず）。
【００９６】
【表３】
2017514810.tif 000005
【００９７】
ＩＤ対ＳＣ比についてＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０ｈによって定量化した全糖力学的（ｇｌｕｃｏｄｙｎａｍｉｃ）活性の同等性は、インスリンリスプロについて示されている（ＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１０ｈの９０％ＣＩは［０．９０〜１．０３］である）。
【００９８】
ＩＤ対ＳＣ比についてＧＩＲ−ＡＵＣ０〜１ｈの９０％ＣＩは、インスリングルリジンおよびインスリンリスプロについて、完全に１を超えている。これは、ＳＣ経路に対してＩＤ経路で投与されたときの方が両化合物の早期吸収フェーズにおける糖力学的効果が高いことを示す。
【００９９】
各化合物のＧＩＲｍａｘは、いずれの投与経路であってもほぼ同等である。
【０１００】
集団ＡＢで行った薬力学的なデータ統計分析から導かれた結論は、集団Ａでの結論に等しい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2017514810.tif 000009
2017514810.tif 000010
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