(57)【要約】  本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療に有用なアスナプレビルならびにその中間体を製造するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2017526626.tif 000023
の化合物の製造方法であって、
(a)式(II)：
【化２】
2017526626.tif 000024
の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
式(V)：
【化３】
2017526626.tif 000025
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；ならびに
(b) 式(I)の化合物を結晶化する工程、
を特徴とする、製造方法。
【請求項２】
工程(a)の反応混合物を、水およびメチル tert−ブチルエーテルを用いて処理する工程をさらに特徴とする、請求項1に記載の方法。 
【請求項３】
単離した有機相を蒸留する工程をさらに特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
単離した有機相が、式(I)の化合物の結晶を用いて種晶添加される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
式(II)：
【化４】
2017526626.tif 000026
の化合物の製造方法であって、
(a)式(III)：
【化５】
2017526626.tif 000027
の化合物を、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
式(IV)：
【化６】
2017526626.tif 000028
の化合物を用いて処理する工程；ならびに
(b) 工程(a)の生成物を、トルエンから結晶化する工程、
を特徴とする、製造方法。
【請求項６】
工程(a)を、リン酸二水素ナトリウムを用いてクエンチする工程をさらに特徴とする、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
単離した有機相を蒸留する工程をさらに特徴とする、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
単離した有機相が、酢酸を用いて処理され、次いで式(II)の化合物の結晶を用いて種晶添加が行われる、請求項3に記載の方法。
【請求項９】
式(I)：
【化７】
2017526626.tif 000029
の化合物の製造方法であって、
(a)式(III)：
【化８】
2017526626.tif 000030
の化合物を、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
式(IV)：
2017526626.tif 000031
の化合物を用いて処理する工程；
(b) 工程(a)の生成物をトルエンから結晶化して、
式(II)：
【化９】
2017526626.tif 000032
の化合物を形成させる工程;
(c) 式(II)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
式(V)：
【化１０】
2017526626.tif 000033
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；ならびに
(b) 式(I)の化合物を結晶化する工程、
を特徴とする、製造方法。
【請求項１０】
式(I)：
【化１１】
2017526626.tif 000034
の化合物の製造方法であって、
(a)式(III)：
【化１２】
2017526626.tif 000035
の化合物を、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
式(IV)：
【化１３】
2017526626.tif 000036
の化合物を用いて処理する工程； 
(b) 工程(a)を、リン酸二水素ナトリウムでクエンチする工程；
(c) 工程(b)の有機相を単離して、次いで蒸留する工程；ならびに
(d) 工程(a)の生成物を、トルエンから結晶化させて、
式(II)：
【化１４】
2017526626.tif 000037
の化合物を形成させる工程；
(e) 式(II)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
式(V)：
【化１５】
2017526626.tif 000038
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；
(f) 工程(a)の反応混合物を、水およびメチル tert−ブチルエーテルを用いて処理する工程；
(g) 工程(f)の有機相を単離して、次いで蒸留する工程；ならびに
(h) 工程(f)の生成物を結晶化して、式(I)の化合物を形成させる工程、
を特徴とする、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本発明は、2014年6月25日に提出した米国仮出願番号第62/016,952号の優先権を主張するものであり、その全てを参照することにより本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療に有用なアスナプレビルおよびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中でおおよそ1億7千万人が、C型肝炎ウイルス(HCV)に慢性的に感染しており、米国ではおおよそ400万人にのぼる。殆どの感染者は、慢性肝炎へと進行し、硬変、肝不全および肝細胞癌(HCC)へと至る可能性がある。HCVは、殆どの国において肝臓移植のための最大の適応症であり、かつHCCの主要原因である。
【０００４】
遺伝子の配列多様性に基づき、様々なサブタイプを有する6つの主要なHCV遺伝子型が存在している。遺伝子型(GT)1〜3は、世界中に分布しており(GT-1は、米国、欧州、日本および南アフリカにおける主要な遺伝子型である)、GT-4およびGT-5は、主にアフリカにおいて見出され、GT-6はアジアにおいて主に分布している。遺伝子型は感染の結果を予測するものではないが、GTの相違は、治療に対する反応の差異に関連しており、現行のインターフェロン(IFN)を基にした治療用量を、治療されるGTに応じて調整することができる。
【０００５】
2つの第一世代直接作用型抗ウイルス剤(DAA)、即ちHCVプロテアーゼ阻害剤であるテラプレビル(telaprevir)(TVR)およびボセプレビル(boceprevir)(BOC)は、GT1の慢性C型肝炎(CHC)の治療用として、2011年にUSおよびEUで承認された。これらのレジメンは、それらを利用できる国々においては、GT-1 CHCを治療するための治療基準と考えられてきた。これら両方のレジメンは、IFNα/リバビリン(RBV)と比較すると、改善された治療結果が実証されており、より短期の治療期間(24週間 vs. 48週間)も提供する。しかし、これら両方の薬剤は、ペグ化インターフェロンα(pegIFNα＋RBV)と共に投与されなければならず、それ故に、IFN/RBVバックボーンの既知の副作用と関連しており、その全体的な効果を制限する可能性がある。
【０００６】
最近、2つの第二世代DAAであるソフォスブビル(sofosbuvir)(SOF)およびシメプレビル(simeprevir)(SMV)が、PegIFN/RBVと組み合わせて使用した場合に、BOCまたはTVRの有効性の結果を超える第III相の有効性の結果を示し、また米国では承認され、新規治療の選択肢をCHC患者に提供している。これらの新規薬剤は、米国では特に、米国肝臓病学会(AASLD)および米国感染症学会(IDSA)HCV治療ガイドラインを通じて新規治療標準として迅速に取り入れられた。SOFを用いる治療は、GT-1、-2または-4患者に対しては、より短期の12週間という治療期間も提供する。pegIFNα/RBVのフリーレジメンは公表されているが、これらの全ての剤(SOFおよびSMVを含む)は、現在、pegIFNα/RBVと共に、GT-1患者に使用するために承認されており、故にこれらはIFNおよびRBVの既知の副作用を有している。pegIFNα/RBVに対する要件により、前記DAAレジメンの効果は制限されており、特にpegIFNα/RBVに対する治療前ウイルス学的応答不良(poor prior virologic response)の患者およびpegIFNα/RBV治療不耐容患者において制限される。
【０００７】
慢性HCV患者は、IFNおよびリバビリンを使用しない直接作用型抗ウイルス剤(DAA)のレジメンを用いて効果的に治療されることが可能であり、治療期間を短縮する能力は、ウイルス複製ライフサイクルを強力に阻害することができる複数の非常に有効なDAAを組み合わせて使用することにより実証されている。インターフェロンを含まない2またはそれ以上のDAAの組み合わせにより、複数の異なる試験において、SVRを達成する患者の数を増やしつつ、治療期間を短縮することが示されている。
【０００８】
臨床データは、ダクラタスビル(daclatasvir)(DCV)およびアスナプレビル(asunaprevir)(ASV)を含む2つから構成されるレジメンに関するインビボでの強い抗ウイルス活性を実証している。このレジメンの成功には、効率的で商業的に実現可能な各成分の合成が必要である。本願は、アスナプレビルおよびその中間体の改良された合成を記述するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
第一態様において、本発明は、
式(I)：
【化１】
2017526626.tif 000002
の化合物を製造する方法を提供するものであって、前記方法は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
(a)式(II)
【化２】
2017526626.tif 000003
の化合物を、
式(V)：
【化３】
2017526626.tif 000004
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；ならびに
(b) 式(I)の化合物を結晶化する工程、
を特徴とする。
【００１０】
第一態様の第一実施形態において、前記方法は、工程(a)の反応混合物を、水およびメチル tert−ブチルエーテルを用いて処理する工程をさらに特徴とする。第二実施形態において、前記方法は、単離した有機相を蒸留(distill)する工程をさらに特徴とする。第三実施形態において、前記方法は、式(I)の化合物の結晶を用いて、単離した有機相に種晶添加する工程をさらに特徴とする。
【００１１】
第二態様において、本発明は、
式(II)：
【化４】
2017526626.tif 000005
の化合物を製造する方法を提供するものであって、前記方法は、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
(a) 式(III)：
【化５】
2017526626.tif 000006
の化合物を、
式(IV)：
【化６】
2017526626.tif 000007
の化合物を用いて処理する工程；ならびに
(b) 工程(a)の生成物を、トルエンから結晶化する工程、
を特徴とする。
【００１２】
第二態様の第一実施形態において、前記方法は、工程(a)を、リン酸二水素ナトリウムを用いてクエンチする工程をさらに特徴とする。第二実施形態において、前記方法は、単離した有機相を蒸留することをさらに特徴とする。第三実施形態において、前記方法は、有機相を、さらに酢酸を用いて処理する工程、その後式(II)の化合物の結晶を用いて、有機相に種晶添加を行なう工程を特徴とする。
【００１３】
第三態様において、本発明は、
式(I)：
【化７】
2017526626.tif 000008
の化合物の製造方法を提供するものであり、前記方法は、
(a) 式(III)：
【化８】
2017526626.tif 000009
の化合物を、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
式(IV)：
【化９】
2017526626.tif 000010
の化合物を用いて処理する工程；および
(b) 工程(a)の生成物を、トルエンから結晶化して、
式(II)：
【化１０】
2017526626.tif 000011
の化合物を形成させる工程；
(c) 式(II)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
式(V)：
【化１１】
2017526626.tif 000012
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；ならびに
(d) 式(I)の化合物を結晶化する工程、を特徴とする。
【００１４】
第四態様において、本発明は、
式(I)：
【化１２】
2017526626.tif 000013
の化合物の製造方法を提供するものであって、前記方法は、
(a) 式(III)：
【化１３】
2017526626.tif 000014
の化合物を、カリウム tert-ブトキシドの存在下において、
式(IV):
【化１４】
2017526626.tif 000015
の化合物を用いて処理する工程；
(b) 工程(a)を、リン酸二水素ナトリウム塩を用いてクエンチする工程；
(c) 工程(b)の有機相を単離して、その後蒸留する工程；ならびに
(d) 工程(a)の生成物を、トルエンから結晶化させて、
式(II)：
【化１５】
2017526626.tif 000016
の化合物を形成させる工程；
(e) 式(II)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
式(V)：
2017526626.tif 000017
の化合物および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて処理する工程；
(f) 工程(e)の反応混合物を、水およびメチル tert−ブチルエーテルを用いて処理する工程;
(g) 工程(f)の有機相を単離して、次いで蒸留する工程；ならびに
(h) 工程(f)の生成物を結晶化して、式(I)の化合物を形成させる工程、
を特徴とする。
【００１５】
本発明の別の態様は、本明細書に開示された実施形態の適切な組み合わせを包含し得る。
【００１６】
また別の態様および実施形態は、本明細書で提供される記載において見出され得る。
【００１７】
全ての特許、特許出願および明細書に引用された文献は、その全体を、出典明示により本明細書に組み込まれる。不一致の場合には、定義を含めた本発明の開示内容が優先される。
【００１８】
本明細書において使用されるとおり、単数形の冠詞には、別段の記載が明確に無ければ、複数も含まれる。
【００１９】
本明細書において、特に、以下の例示的な実施形態において使用される略語は、当業者には周知である。使用された略語の幾つかは、次の通りである：テトラヒドロフランとして、THF；酢酸エチルとして、EtOAc；2-メチルテトラヒドロフランとして、MeTHF；分として、min；N-メチルピロリジノンとして、NMP；メタノールとして、MeOH；メチル tert−ブチルエーテルとして、MTBE；およびパラ−トルエンスルホン酸として、pTSA。
【００２０】
本開示は特定の実施形態に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施形態を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、この実施例は特定の実施形態の例示を目的としており、その方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために示すものであると理解される。
【実施例】
【００２１】
出発物質は、商業的供給源から得られるか、または十分に確立された当業者には既知の文献の方法により製造され得る。
【００２２】
【化１６】
2017526626.tif 000018
【化１７】
2017526626.tif 000019
反応容器に5-クロロ-2-メチル安息香酸(1.0 等量, 限定試薬)、2-メチルテトラヒドロフラン(7 L/kg)、ジメチルホルムアミド(0.02 等量)を入れて、均一な溶液が得られるまで攪拌した。塩化オキサリル(1.2 等量)を加えて、酸塩化物の形成がHPLCにより完了したと見なされるまで、この溶液を20℃で少なくとも1時間攪拌した。別の反応容器において、2-メチルテトラヒドロフラン(5 L/kg)を、アンモニア水溶液(25wt %, 7.0 等量)、水(3L/kg)を用いて処理して、温度を30℃に設定した。この溶液に、酸塩化物の溶液を加えて、混合物を、35℃で30分間攪拌した。水層を分離して、有機層をブライン溶液(16 重量%, 5L/kg)で洗った。有機層を、温度＜60℃を維持しつつ、その体積が50%になるまで蒸留した。蒸留を継続するため、溶液のKFが＜0.1%となるまで、トルエンを添加して、ある一定の体積を維持した。この溶液に、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(1.10 等量)を加えて、混合物を85℃に加熱して、アミジンの形成が完了したと考えられるまで、少なくとも3時間保持した。反応が完了すると、溶媒を、常圧蒸発により除去した。温度が100℃に達した時に蒸留は完了し、次いでこの溶液を、83℃に冷却して、85℃のトルエン溶液(4L/kg)およびカリウム t-アミレート溶液(25 重量%/トルエン, 2 等量)を入れた反応容器に移して、HPLCによりこの反応が完了したと見なされるまで、85℃で保った。50℃に冷却して、MeOH(0.38 L/kg)を入れて、元々の体積の〜40%まで蒸留した。25℃まで冷却して、ヘプタン(3.2 L/kg)、続いてN-メチルピロリジンおよび水(7.2L/kg : 7L/kg)の混合溶液を入れた。二相性混合物を30分間攪拌して、次いで相を分離した。水層に、pHが7〜8となるまで、濃HClを入れた。形成したスラリーに、水(5 L/kg)を加えた。このスラリーを濾過して、NMP/水(1L/kg: 4L/kg)、次いで水(2 x 2.5 vol)で洗った。KFが＜0.5%となるまで、このケーキを50℃で乾燥させた。生成物を、淡黄色固体として、85％収率かつ＞99.5 APにて得た。
【００２３】
【化１８】
2017526626.tif 000020
工程2-化合物Bの製造
反応容器に二酢酸ヨードソベンゼン(1.1 等量)およびMeOH(10 L/kg)を入れて、30℃に加熱して、均一溶液を得て、次いで20℃に冷却した。第二反応容器に、化合物A(1.0 等量, 限定試薬)、MeOH(10 L/kg)およびメタンスルホン酸(1.5 等量)を入れた。この混合物に、温度＜25℃を維持しながら、二酢酸ヨードソベンゼン溶液を加えた。HPLCによりこの反応が完了したことが決定されるまで、得られる溶液を〜2時間還流加熱(〜65℃)した。体積が元々の〜60%となるまで、蒸留によりメタノールを除去した。バッチを15℃に冷却して、水(8.6 L/kg)、次いでNaOH水溶液(25 重量%, 1.5 等量)を加えて、pH5.5〜7.5とした。スラリーを30分間攪拌して、濾過した。ケーキを、MeOH/水(1.7 L/kg : 2.3 L/kg)、次いで水(2 x 2.3 L/kg)で洗った。ケーキを、LODが＜15%となるまで、50℃で乾燥させた。粗製物質を、反応容器に入れて、その後n-ヘプタン(6.3 L/kg)を入れて、スラリーを、60℃まで3時間加熱して、ヨードベンゼンを除去した。スラリーを、20℃に冷却して、濾過して、ケーキを、n-ヘプタン(2.6 L/kg)で洗った。ケーキを、ヨードベンゼンが除去されるまで、50〜60℃で真空乾燥させた。生成物を、橙色〜褐色固体として、〜87% 収率かつ＞97% 純度にて得た。
【００２４】
工程3-化合物IIIの製造
化合物B (1.0 等量, 限定試薬)およびトルエン(6.5 L/kg)を入れた反応容器を、80℃に加熱した。オキシ塩化リン(1.8 等量)を入れて、HPLCによりこの反応が完了したと見なされるまで、混合物を少なくとも4時間100℃に加熱した。反応混合物を、20℃に冷却して、リン酸三カリウム水溶液(4.8 kg/kg リン酸三カリウムおよび水, 10 L/kg)に加えた。反応容器を、THF(7.7 kg/kg)で濯ぎ、クエンチした二相性混合物に移して、1時間20℃で攪拌した。層を分離して、炭素(0.1 kg/kg)を、有機層に入れて、30分間攪拌した。炭素を濾去して、THF(1 kg/kg)で洗浄した。有機溶液を水(5 L/kg)で洗い、層を分離して、有機相を濾過した。有機相を、3 L/kgのエンドポイントまで蒸留した。スラリーを、80℃に加熱して、溶液を得た。n-ヘプタン(5 kg/kg)を入れて、添加中、温度＞65℃に維持した。スラリーを、25℃に冷却して、2時間攪拌して、次いで2時間かけて0℃に冷却して、さらに2時間攪拌した。スラリーを濾過して、ケーキをn-ヘプタン(4 L/kg)で洗った。ケーキを、LODが＜1.0%となるまで、50℃で真空下に乾燥させた。生成物を、白色〜淡黄色固体として、〜86% 収率かつ＞99 APにて得た。
【００２５】
【化１９】
2017526626.tif 000021
化合物(IV)の製造
-5℃に冷却したN-Boc-L-tert-ロイシン(1.0 等量, 限定試薬)/テトラヒドロフラン(3.4 kg/kg)の溶液に、温度を＜5℃で維持しながらジイソプロピルエチルアミン(3.10 等量)を加えた。この混合物に、温度を＜5℃で維持しながら塩化メタンスルホニル(1.01 等量)を加えて、1時間攪拌して、オキサゾロン中間体を生成させた。この混合物に、温度を＜5℃に維持しながら、trans-4-ヒドロキシ-L-プロリン(1.01 等量)/水(3.6 kg/kg)の溶液を加えた。HPLCにより、カップリング反応が完了したと見なされるまで(オキサゾロン 対 化合物IVが＜1.0 RAP)、この溶液を、0〜5℃で攪拌した。完了時に、反応混合物を、体積が〜50%に減少するまで蒸留した。バッチ温度を、15℃に調整して、酢酸エチル(9 kg/kg)、続いて水(3.6 kg/kg)を入れた。混合物に、反応混合物がpH3となるまで、35 重量% HCl(0.48 kg/kg)を加えた。相を分離して、水相を除去した。水相を、酢酸エチル(4.5 kg/kg)で抽出した。酢酸エチルの相を合わせて、20 重量% 塩化ナトリウム水溶液(2.2 kg/kg)で洗った。有機相を、常圧下において、8 L/kg 化合物IVまで蒸留して、水を除去した。酢酸エチルを加えて蒸留を継続させて、有機物質中の水の含量が＜0.4 重量%となるまで、一定体積を維持した。バッチ温度を、58〜62℃に調整して、テトラヒドロフラン(0.79 kg/kg)を入れた。バッチを、化合物IV(0.23 重量%, 先のバッチで製造されるか、または自発核生成により製造)を用いて種晶添加(seeding)を行い、確実に核生成をさせて、次いで、温度を58〜62℃に維持しながら、少なくとも1時間かけて、テトラヒドロフラン(1.44 kg/kg)を入れた。添加完了時に、バッチを、少なくとも2時間かけて、0〜2℃に冷却して、さらに2時間攪拌した。スラリーを濾過して、このケーキを、THF/EtOAc(20% v/v, 1.98 kg/kg)で洗浄し、次いでn-ヘプタン(2.16 kg/kg)で洗った。ケーキを、残存ヘプタンに対する基準を満たすまで、50℃で乾燥させた。生成物を、白色〜オフホワイトの固形物として、＞75% 収率かつ＞99.5 APにて得た。
【００２６】
【化２０】
2017526626.tif 000022
化合物(II)の製造
化合物IV(1.10 等量)を、65℃で、MeTHF(15 L/kg)に溶解した。温かい溶液を、20 重量%のカリウム tert-ブトキシド/THF溶液(3.50 等量, 0.20 過剰等量)を含む第二の容器に移して、次いでMeTHF(2 L/kg)で濯いで、化合物IVのカリウム塩を形成させた。化合物III (固体, 1 等量, 限定試薬)を、化合物 IVのカリウム塩を含有する懸濁液に入れて、次いでMeTHF(1L/kg)を入れた。得られる懸濁液を、50℃に加熱して、HPLCおよび/またはラマンによりこの反応が完了したと見なされるまで50℃で維持した。反応の完了時に、混合物を、20℃に冷却して、リン酸二水素ナトリウム, 4M(6.25 等量)の水溶液を用いてクエンチした。二相性混合物を、30分間攪拌して、相を分離した。有機相を、13.5 L/kgの体積まで真空下に蒸留して、トルエン(16.5 L/kg)を加えた。有機相を、pH 6.3の緩衝溶液(リン酸二水素ナトリウム/リン酸水素ナトリウムの溶液)を用いて2回洗い、有機相をサンプルとして採取した。HPLCにより、出発物質および不純物が含まれていないことを確認した。不純物の除去後に、有機相を、真空下にて15 L/kgまで蒸留して、その後15 L/kgの体積を維持するためにトルエンを添加して一定体積での蒸留を行なった。MeTHFが＜1.0 体積%となった場合に、蒸留が完了したと見なされた。酢酸(0.15 L/kg)を、スラリーに加え、次いでMeTHF(1 L/kg)を加えて、バッチを、95℃に加熱して、少なくとも15分間静置し、固体が完全に溶解したものを得た。この溶液を、74℃に冷却して、化合物II(先のバッチで製造したか、または自発核生成により製造)(0.010 kg/kg)の結晶を用いて種晶添加を行い、結晶化を促進させ、74℃で少なくとも60分間静置した。スラリーを、少なくとも4時間かけて20℃に冷却して、次いで20℃で5時間置いた。スラリーを、濾過して、トルエン(6 L/kg)に続いて、n-ヘプタン(6 L/kg)を用いて2回洗った。湿性ケーキを、n-ヘプタンが＜0.2 重量%となるまで、50℃で、真空下にて乾燥させた。生成物を、＞75% 収率かつ＞99.5 APにて、白色〜オフホワイトの固形物として単離した。
【００２７】
化合物Iの製造
反応容器に、THF(5 L/kg)、化合物II(1 等量, 限定試薬)および化合物V(1.05 等量, 当業者には既知の方法により製造, 例えばWO2013028471)を入れて、0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.92 等量)に続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(1.15 等量)を入れた。添加完了時に、反応混合物を、20℃に温めて、3時間、あるいはHPLCによりこの反応が完了したと見なされるまで、置いた。反応完了時に、水(5 L/kg)およびMTBE(7.5 L/kg)を入れて、二相性混合物を30分間攪拌した。相を分離して、水相を除去した。有機層が＜0.2 RAPの残存pTSAとなるまで、有機相を、2N 酢酸ナトリウム(5 L/kg)、続いて水(5 L/kg)を用いて洗った。この有機相を、新規の反応容器に移して、5 L/kgの体積まで真空蒸留した。SDA 2B 200 プルーフを添加しつつ、体積を5 L/kgに維持しながらバッチを蒸留し続けた。残存THFが＜1 体積%となった場合に、蒸留が完了したと見なした。蒸留が完了した時点で、エタノール SDA 2B 200 プルーフ(3.0 L/kg)を入れて、60℃に加熱して、蒸留中に沈殿し得るいずれの固体も溶解する。バッチを50℃に冷却して、化合物I(先のバッチで製造したか、または自発核生成により製造)(0.50 重量%)を用いて種晶添加を行なった。バッチを、湿式粉砕中に20℃に1.5時間かけて冷却して、20℃で1時間置いた。湿式粉砕を停止させて、バッチを0℃に1時間かけて冷却して、0℃で少なくとも1時間置いた。スラリーを濾過して、ケーキを、冷エタノール SDA 2B 200 プルーフ(1.8 L/kg)(0℃)を用いて2回洗った。湿性ケーキを、残存EtOHが＜0.1 重量%となるまで70℃で乾燥させた。生成物を、白色〜オフホワイトの固形物として、＞75% 収率かつ＞99.5 APにて単離した。
【００２８】
当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
2017526626.tif 000039
2017526626.tif 000040
2017526626.tif 000041