(57)【要約】  本発明は化学及び製薬業界に関し、非特異的潰瘍性大腸炎、クローン病、瘻孔などを含む、腸／消化管疾患、並びにこれらの疾患を治療中に生じる合併症の治療用直腸ゲル物質からなる。本発明は抗菌・抗原虫作用を提供し、優れた浸透能を有する。クレームされた発明を実施することにより得られる技術的結果としては、腸／消化管の非感染性炎症性疾患を治療する有効性が増し、治療期間を短縮することにある。この技術的結果は、腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲルにより得られる。このゲルは、活性物質としてメトロニダゾール及びチモゲンと、以下の補助物質とを、ゲルの全質量１５０ｇに、以下の組成及び成分比（グラム数）で含有する。メトロニダゾール：０．１〜２ｇ；チモゲン：０．００１〜０．０５ｇ；カーボポール：０．２〜１．０ｇ；プロピレングリコール：８．０〜１１．０ｇ；ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．００１〜０．０８ｇ；パラオキシ安息香酸プロピル：０．０１５〜０．０４ｇ；パラオキシ安息香酸メチル：０．０３５〜０．０８ｇ；水酸化ナトリウム：必要なｐＨとするのに十分な量；蒸留水：残量。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲルであって、活性物質としてメトロニダゾール及びチモゲンと、補助物質とを、ゲルの全質量１５０ｇに、以下の組成及び成分比（グラム数）で含むことを特徴とする、ポリ複合ゲル、
メトロニダゾール：０．１〜２．０ｇ、
チモゲン：０．００１〜０．０５ｇ、
カーボポール：０．２〜１．０ｇ、
プロピレングリコール：８．０〜１１．００ｇ、
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．００１〜０．０８ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル：０．０１５〜０．０４ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル：０．０３５〜０．０８ｇ、
水酸化ナトリウム：必要なｐＨに調整するのに十分な量、
蒸留水：残量。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学及び製薬業界に関し、非特異的潰瘍性大腸炎、クローン病、瘻孔などを含む腸／消化管疾患、並びにこれら疾患の過程で生じる合併症の治療用直腸ゲル物質からなる。
【０００２】
本発明は、抗菌・抗原虫作用及び優れた浸透能を有する。
【背景技術】
【０００３】
潰瘍性大腸炎及びクローン病など、腸／消化管の非感染性炎症性疾患は、現代の消化器病学における最も深刻な問題の１つである。潰瘍性大腸炎及びクローン病の罹患率は毎年増加しており、主に成人に生じるため、社会的に重要な疾患である。
【０００４】
これらの腸／消化管疾患の類似性は、これら疾患が慢性の粘膜破壊の根底にあり、疾患の過程は、再燃期間及び寛解段階を繰り返す性質を有することにある。現在まで、炎症プロセスの亢進及び慢性型への移行のどちらも、実質的な病因は明らかになっていない。同時に、これらの疾患は肉眼像及び組織像に関して、並びに消化管におけるその位置に関して、著しく異なる。
【０００５】
潰瘍性大腸炎の場合、炎症は大腸粘膜のみに生じ、遠位部から近位部まで連続的に拡がり、重篤な場合は直腸を含む大腸全体にわたる。
【０００６】
クローン病の場合、炎症プロセスは口から肛門までの任意の部位に生じ得る。この疾患はほとんどの場合、小腸及び大腸下部に分割して局在した複合的な損傷を有し、この時、患部は周辺に正常粘膜を有する。
【０００７】
非感染性炎症性腸疾患の治療のため、様々な製剤が用いられ、特に、抗菌・抗炎症作用を提供するスルファサラジン製剤（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ、ＲＬＳ、モスクワ、ＯＯＯ  ＲＬＳ−２００５、第１２版、８２６〜８２７ページ）が知られている。
【０００８】
スルファサラジンは、腸の結合組織において、スルファサラジンの抗炎症特性を決定する５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）と、スルファピリジンとに分解される。スルファピリジンは微生物細胞における小葉状合成の終端であり、抗菌活性を決定するｐ−アミノ安息香酸の拮抗剤としても作用する。潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療におけるこの製剤の問題点は、正常な腸内フローラの状態に強く依存することであり、これがスルファサラジンの生体内変化、及び活性成分である５−ＡＳＡの放出に関与し、この時、製剤の第２成分であるスルファピリジンが実質的に製剤の比活性を抑制、阻害する。アレルギー兆候、運動障害を急激に高め、肝機能障害を誘発することがある。
【０００９】
そうでなければ、カプセル錠剤である製剤のサロファルクが知られ、このカプセルは腸内で溶解し、５−アミノサリチル酸に相当するメサラジンを含有する（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ、ＲＬＳ、モスクワ、ＯＯＯ  ＲＬＳ−２００５、第１２版、７８０〜７８１ページ）。この製剤は抗炎症性物質であり、アラキドン酸代謝産物の合成、すなわち好中球のリポキシゲナーゼの活性を阻害し、好中球の遊走、脱顆粒及び貪食、リンパ球による免疫グロブリンの分泌を妨げ、酸素遊離基に結合、破壊する。潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療するために必要とされる。この製剤の欠点として、顕著なアレルギー兆候と共に、副作用として生じる腸、神経、心臓血管及び泌尿器系の機能障害を挙げることができる。薬剤管理下、血液及び尿の定期的な分析を行う場合のみ、この製薬の使用が推奨される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ、ＲＬＳ、モスクワ、ＯＯＯ  ＲＬＳ−２００５、第１２版、８２６〜８２７ページ
【非特許文献２】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ、ＲＬＳ、モスクワ、ＯＯＯ  ＲＬＳ−２００５、第１２版、７８０〜７８１ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、上記欠点が無く、抗菌、局所麻酔、抗炎症能を提供し、能動皮膚アナフィラキシーを誘発することなく、又は直腸粘膜への任意の刺激作用をもたらさない腸／消化管の炎症性疾患を治療する製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
クレームされた発明を実施することにより得られる技術的結果としては、腸の非感染性炎症性疾患を治療する有効性が増し、副作用又は合併症を生じることなく、治療期間を短縮することにある。これは、一組の成分を形成する複合アプローチにより得られ、この製剤を用い、一定期間の治療を受けた後の患者の検査記録により実証される。この検査は、独立した専門医により実施される。別の技術的結果は、腸粘膜及び粘膜下層の両方に対する製剤の複合効果を提供することにあり、安定した治療効果及び再燃を予防する状態を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
この技術的結果は、腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲルにより得られ、このゲルは、活性物質としてメトロニダゾール及びチモゲンと、補助物質とをゲルの全質量１５０ｇに、以下の組成及び成分比（グラム数）で含有する。
メトロニダゾール：０．１〜２．０ｇ、
チモゲン：０．００１〜０．０５ｇ、
カーボポール：０．２〜１．０ｇ、
プロピレングリコール：８．０〜１１．００ｇ、
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．００１〜０．０８ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル：０．０１５〜０．０４ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル：０．０３５〜０．０８ｇ、
水酸化ナトリウム：必要なｐＨに調整するのに十分な量、
蒸留水：残量。
【００１４】
活性物質の薬理効果
メトロニダゾールは抗菌・抗原虫作用を提供する。その作用機構は、原生動物及び嫌気生物の呼吸鎖に製剤のニトロ基が入り込むことにある。結果として、微生物の呼吸プロセスは妨げられ、細胞死の一因となる。さらに、この製剤は、嫌気性微生物の一部の種においては、ＤＮＡ合成を妨げ、その分解を促進する。メトロニダゾールは、原生動物（膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、ランブル鞭毛虫（Ｌａｍｂｌｉａ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、好気性グラム陰性微生物（バクテロイデス属、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・カッカエ（Ｂ．ｃａｃｃａｅ）、Ｂ．ユニフォルミス（Ｂ．ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｂ．フラジリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）、Ｂ．オバツス（Ｂ．ｏｖａｔｕｓ）、Ｂ．シータイオタオミクロン（Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、Ｂ．ディスタソニス（Ｂ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、Ｂ．ブルガータス（Ｂ．Ｖｕｌｇａｔｕｓ）、フソバクテリウム属、プレボテラ属、Ｐ．ブッカエ（Ｐ．ｂｕｃｃａｅ）、Ｐ．ビビア（Ｐ．ｂｉｖｉａ）、Ｐ．ディシエンス（Ｐ．Ｄｉｓｉｅｎｓ）、嫌気性グラム陰性桿菌（クロストリジウム属、ユーバクテリウム属）、嫌気性グラム陽性球菌（ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属）に対して活性を持つ。
【００１５】
チモゲンは免疫修飾作用を有し、生体の細胞性免疫及び液性免疫、非特異的抵抗性の反応に影響を及ぼすジペプチドである。再生プロセスを抑圧された場合に刺激し、細胞代謝プロセスの過程を改善する。リンパ球様細胞の分化のプロセスを強め、骨髄細胞のコロニー形成活性を刺激する可能性があり、リンパ球上の分化受容体の発現を誘導し、異なる免疫欠損状態の患者におけるヘルパーＴ細胞、サプレッサーＴ細胞数、及びその比率を正常化する。
【００１６】
補助物質の選択は、ゲル全体に対する必要に応じて決定され、最終的に以下の通りに選択した。
１．動的粘稠点及び塑性粘度を提供するためのゲル調整剤として用いられるカーボポール。
２．パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの可解性を改善するため、プロピレングリコールをゲル組成物に添加する。
３．使用した成分に、酸化プロセスを誘導する微量の可変原子価金属が含まれる場合があるため、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩（ｔｒｉｌｏｎ  Ｂ）をゲル組成物に添加する。
４．パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピルは、不要な微生物叢の形成を防止するため、保存料として用いられている。
【００１７】
クレームされたポリ複合ゲルの主な利点は、副作用又は合併症の無い背景におけるその効率であり、一組の成分を形成する複合アプローチにより得られ、この製剤を用い、一定期間の治療を受けた後の患者の検査記録により実証される。この検査は、独立した専門医により実施される。クレームされたポリ複合ゲルの腸粘膜及び粘膜下層の両方に対する複合効果に別々に注目することが望ましく、再燃を防止する状態と共に、安定した治療効果の達成を裏付ける。言及すべき重要な要素は、非特異的潰瘍性大腸炎は自己免疫疾患であるが、ゲル組成物におけるチモゲンの存在は、自己免疫局所反応の進行を阻害するということである。このように、異常なサイクルが断たれ、腸壁を正常にする状態になる。この効果は、ゲル組成物中にメトロニダゾールが存在することにより高められ、抗菌・抗原虫作用を提供しながら、粘膜及び粘膜下層両方の損傷構造を回復させることができる。その作用機構は、原生動物及び嫌気生物の呼吸鎖に製剤のニトロ基が入り込むことにある。メトロニダゾール及びチモゲンの相互作用は、細胞膜を安定化し、サイトカイン及び炎症性メディエータを不活化すると同時に、広い複合的な治療効果を提供し、イオン、酸塩基及び塩のバランスを正常化する。上述の背景において、クレームされたポリ複合ゲルの主な利点は、大腸の止血系すべてに対するその複合効果にある。メトロニダゾール／チモゲンの配合により、主な疾患の治療及び合併症の予防を可能にすると同時に、ゲル成分の配合により、組織代謝及び微小循環が正常化され、結果として、疾患は消失する。残念ながら、既存の製剤はこのような効果を提供しない。
【００１８】
腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲルは、細胞内代謝の背景において、物質の間質代謝を調節する物質のクラスに分類されるが、組織における抗炎症性サイトカイン、プロスタグランジン、及び他の炎症メディエータの濃度を低くすると同時に、細胞膜を安定化させ、炎症反応の兆候を減少させる。
【００１９】
製剤の治療効果の機構は、細胞膜における微小循環系の安定化、大腸粘膜の毛細血管網におけるレオロジー特性の改善、及び腸壁における主な自己免疫炎症反応の阻害に結びつき、最終的に大腸壁における病理プロセスが遮断され、組織における代謝が正常化され、病理プロセスの退行をもたらす。
【００２０】
さらに、チモゲンがメトロニダゾールの治療効果を補完する場合、製剤成分は互いに補完し、これら２つの活性物質の配合は、明白な局所的抗炎症及び回復作用を生じる。
【００２１】
本製剤を作製することができる革新的技術により、最新の既存製剤では不可能な以下の特性が達成される。
・大腸及び肛門の正常状態への完全回復力、及び
・最低毒性及び生理学的フィードバック技術による高い安全性。
【００２２】
また、クレームされたポリ複合ゲルが、アレルギー誘発性でないことにより特徴付けられることに注目する必要がある。最近、新しい薬剤研究の必須段階に、そのアレルギー誘発性の評価があることを考慮して、クレームされたポリ複合ゲルは、Ａｒｔｈｕｓ−Ｓａｋｈａｒｏｖ試験に基づいた検査に合格している。この目的のため、体重２．０〜２．５ｋｇの雌雄６羽のウサギに、無菌条件下、チモゲンを塩化ナトリウム等張液１．０ｍｌ中１０ｍｇ／ｋｇの投与量で背部の片側に皮下注射し、背部の反対側にウマ血清１ｍｌを皮下注射した。コントロール群のウサギには、チモゲンではなく、塩化ナトリウム等張液１ｍｌを注射した。チモゲン及びウマ血清の注射を５〜６日間おきに６回繰り返した。両群のウサギのウマ血清を注射した場所において、充血、出血及び膨張として同等の局所反応が観察された。チモゲン及び等張塩化ナトリウム液を注射した場所では、何の反応も見られなかった。チモゲンを７日間隔で５日間各１回を３クールで長期間静脈注射したとき、アレルギー性凝集性自己抗体の力価上昇は見られなかった。
【００２３】
このように、標準法を用いたポリ複合ゲルの調査により、チモゲンがアレルギー誘発性でないことが示された。さらに、その後の臨床的観察によって、チモゲンが確かな脱感作特性を明示することが示され、アトピー状態の併用治療に適用することができる。
【００２４】
ゲル組成物における直腸チモゲンの存在、及びその脱感作特性は、ポリ複合ゲルの低アレルギー誘発性を決定づけ、これはＦＧＵ  ＮＣＥＳＭＰ（「薬剤の前臨床試験マニュアル」パート１、モスクワ、２０１２年）の推奨法に従って実施したゲルのアレルギー誘発性研究により確認された。
【００２５】
体重２５０〜３００ｇの雌雄のシロワキモルモット３０匹を用いて実験を行った。
【００２６】
能動皮膚アナフィラキシー。能動皮膚アナフィラキシーを体重２５０〜３００ｇの雌雄のシロワキモルモットについて、「推奨される薬剤のアレルギー誘発性評価法」に従って研究を行った。動物の感作を、２１日間製剤を直腸投与することにより実施した。ポリ複合ゲルの投与量は、ヒトへの活性物質（メトロニダゾール）の治療量（１００ｍｇ又は１．４３ｍｇ／ｋｇ）を基に決定され、そのため、モルモットでは、４．７に相当する種再計算係数で計算した治療量は、６．７ｍｇ／ｋｇとなる。この感作のため、６．７ｍｇ／ｋｇの治療量及び２倍量の１３．７ｍｇ／ｋｇの２つの投与量を用いた。
【００２７】
３０匹のモルモットを用いて実験を行った。この動物を無作為選別法により１０匹ずつ（♂５及び♀５）３群に分割した。
第１群：コントロール（ゲルプラシーボ投与）、
第２群：ポリ複合ゲル６．７ｍｇ／ｋｇ、
第３群：ポリ複合ゲル１３．４ｍｇ／ｋｇ。
【００２８】
感作検出のため、研究対象のポリ複合ゲルを５０μｌ量の皮下注射として用いた。研究中の製剤の皮下注射は、炎症を誘発しないことを、無処置のモルモットについての予備実験を行い、確認した。
【００２９】
最終感作処置の１４日後、モルモットの一部の毛を剃り、その後、研究対象のポリ複合ゲル５０μｌを皮下注射した。皮膚の反応性を確認するため、同じ動物の別の場所にプラシーボゲル５０μｌを皮下注射した。
【００３０】
製剤注射の３０分後、被験動物及びコントロール動物すべてに、１％Ｅｖａｎｓ染色溶液０．５ｍｌを静脈注射した。
【００３１】
その３０分後、動物を屠殺し、ポリ複合ゲル及びプラシーボゲルの注射位置における着色点の大きさを測定した。実験結果を表に示す。
【００３２】
【表１】
2017526637.tif 000002
【００３３】
表に示すように、感作処置を受けた動物において、最終注射位置の皮膚内面における着色点の大きさは、コントロール群動物を超えなかった。研究中のポリ複合ゲルが、モルモットにおいて、能動皮膚アナフィラキシーの任意の反応を誘導しないことは、得られたデータにより証明される。このように、モルモットにおいて、能動皮膚アナフィラキシー評価によって実施したポリ複合ゲルのアレルギー化活性の調査により、研究中の製剤が任意のアレルギー化性を明示しないことが示された。
【００３４】
非特異的潰瘍性大腸炎を治療するポリ複合ゲルについて、局所刺激作用に関する評価を、ウサギにおける亜慢性毒性研究の過程で実施した。研究中の製剤は「直腸ゲル」の剤型、すなわち直腸投与のために設計された剤型で存在するため、局所刺激作用を直腸粘膜の状態を基にして評価した。この目的のため、屠殺及び壊死組織の検査後、点状出血（小点出血）及び粘膜潰瘍性損傷を検出するために、双眼顕微鏡を用いて直腸壁粘膜の目視検査を実施した。動物のコントロール群（プラシーボ）及び研究中の製剤を投与した動物群の両方において、直腸粘膜には浮腫、出血又は潰瘍形成がないことが示された。
【００３５】
また、組織学研究を実施した。粘膜、筋層及び漿膜は、全群の直腸のスライド上でよく見ることができる。白血球による粘膜浸潤の典型像が観察された。孤立リンパ小節に変化はなかった。直腸の筋肉及び漿膜は正常な構造を有していた。
【００３６】
クレームされた直腸ポリ複合ゲルを３０日間投与しても、直腸粘膜に対する刺激作用を有さないことが、局所刺激作用の研究により示された。
【００３７】
非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲルについて、急性・亜慢性毒性、後遺症及び局所刺激作用、並びにアレルギー化性及び比活性を研究し、その評価を行った。研究中の製剤をすべての投与量で直腸投与したところ、致死例はなかった。内臓、特に肝臓、腎臓、副腎、脾臓、胸腺、胃、膵臓、心臓、肺、脳の相対質量に、一定の変化は確認されなかった。他のいかなる中毒の可視的な兆候は示されなかった。３つの投与量すべてにおいて、製剤を摂取した動物の身体容積の増加及び温度は、プラシーボを摂取したコントロール動物の同様の指標と変わらなかった。
【００３８】
３つの投与量すべてにおいて、３０日間の製剤直腸投与により、総タンパク量、グルコース、尿素、クレアチニン量、酵素Ａｌａ−ＡＴ、ＡｓＴ及びアルカリホスファターゼの活性、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、赤血球、白血球、網状赤血球及び血小板含有量などの生化学的パラメータ、並びに白血球百分率数のパラメータにおいて、統計的に有意な差はないことが示された。
【００３９】
３０日間の直腸投与期間終了の２週間後、被験製剤の後遺症研究を行い、研究中の製剤を２３、１１５、及び２３０ｍｇ／ｋｇの投与量で摂取した動物の被験パラメータはすべて、投与過程終了２週間後のプラシーボ群動物の各指標と異ならないことが示された。
【００４０】
検死の予備結果は、亜慢性毒性を決定する実験により、被験製剤の作用下、肝臓、腎臓、副腎、脾臓、胸腺、胃、膵臓、心臓、肺、卵巣、精巣、及び脳組織において、形態上の変化が現れないことを示した。
【００４１】
実施した比較組織学分析により、研究対象の内臓又は組織において、被験製剤の作用下、細胞形態学的変化は生じないことが示された。
【００４２】
雌雄のウサギについて実施した局所刺激作用研究により、非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲルを３０日間投与しても、直腸粘膜に対する任意の刺激作用はないことが示された。
【００４３】
非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲルのアレルギー化性に関する予備調査により、研究中の製剤がアレルギー化作用を明示しないことが示された。
【００４４】
局所麻酔作用の研究により、研究中の製剤は、ウサギの角膜に対する任意の局所刺激作用を示さないことが立証された。
【００４５】
非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲルは、顕著な抗炎症作用を提供することが示された。
【００４６】
生化学、血液学及び組織学的方法の調査により得られた、研究中の製剤、すなわち「非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲル」の急性・亜慢性毒性、後遺症及び局所刺激作用、並びにアレルギー化性及び特定の薬理活性（抗菌性及び抗炎症性）の評価結果を基に、非特異的潰瘍性大腸炎、クローン病、並びにこれらの疾患及び他の腸疾患の過程で生じる合併症として瘻孔を治療するために、この製剤を推奨することができる。
【００４７】
非特異的潰瘍性大腸炎治療用のポリ複合ゲルは、毎日（夜）、１日１回直腸投与する。治療過程は、疾患の重症度に応じて決定する。
【実施例１】
【００４８】
非特異的潰瘍性大腸炎の治療のため、以下の組成を有するポリ複合ゲルを使用することができる。
メトロニダゾール：１．０ｇ、
チモゲン：０．０１ｇ、
カーボポール：１．０ｇ、
プロピレングリコール：１０．０ｇ、
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．０５ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル：０．０２ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル：０．０４ｇ、
水酸化ナトリウム：必要なｐＨに調整するのに十分な量、
蒸留水：残量。
【実施例２】
【００４９】
クローン病の治療のため、以下の組成を有するポリ複合ゲルを使用することができる。
メトロニダゾール：０．８ｇ、
チモゲン：０．００２ｇ、
カーボポール：１．０ｇ、
プロピレングリコール：１０ｇ、
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．０４ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル：０．０２５ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル：０．０４ｇ、
水酸化ナトリウム：必要なｐＨに調整するのに十分な量、
蒸留水：残量。
【実施例３】
【００５０】
瘻孔の治療のため、以下の組成を有するポリ複合ゲルを使用することができる。
メトロニダゾール：１．２ｇ、
チモゲン：０．０１５ｇ、
カーボポール：１．０ｇ、
プロピレングリコール：１０ｇ、
ＥＤＴＡ二ナトリウム塩：０．０５ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル：０．０２ｇ、
パラオキシ安息香酸メチル：０．０４ｇ、
水酸化ナトリウム：必要なｐＨに調整するのに十分な量、
蒸留水：残量。
【国際調査報告】
2017526637.tif 000003
2017526637.tif 000004