(57)【要約】  本発明はファルダプレビルとソホスブビルとレジパスビルとを含み、かつリバビリンを含んでもよい治療用組合せに関し、患者におけるＨＣＶ感染症を治療するためのこうした治療用組合せを使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩と、
（ｂ）ソホスブビルと、
（ｃ）レジパスビルと
を含み、かつ
（ｄ）リバビリン
を含んでもよい治療用組合せを患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ＨＣＶ感染症が、遺伝子型１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、治療を受けていない患者である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、治療を経験した患者である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者のＨＣＶ−ＲＮＡレベルが、治療の結果、血清または血漿１ｍｌ当たり２５国際単位（ＩＵ）未満のレベルまで低下する、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩が、約８０ｍｇ／日から約２４０ｍｇ／日の間の用量で投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ソホスブビルが、約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日の間の用量で投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
レジパスビルが、約８０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の間の用量で投与される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
治療の方法が、
（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩を１２０ｍｇ／日の用量で、
（ｂ）ソホスブビルを４００ｍｇ／日の用量で、かつ
（ｃ）レジパスビルを９０ｍｇ／日の用量で
投与することを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ファルダプレビルが、そのナトリウム塩の形態で投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
投与される治療用組合せが、ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩と、ソホスブビルと、レジパスビルとの投与を含む３重の組合せ療法である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ソホスブビルとレジパスビルとが、単一の剤形において一緒に投与され、かつファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩が、別の剤形において投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
投与が、６週間以下の間である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
投与が、４週間以下の間である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＣＶ感染症の治療の方法における、ソホスブビル、レジパスビルと一緒の、かつリバビリンと一緒でもよい使用のための、化合物ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
ＨＣＶ感染症の治療の方法における、ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩、およびレジパスビルと一緒の、かつリバビリンと一緒でもよい使用のための、化合物ソホスブビル。
【請求項１７】
ＨＣＶ感染症の治療の方法における、ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩、ソホスブビルと一緒の、かつリバビリンと一緒でもよい使用のための、化合物レジパスビル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶ感染症（好ましくはＨＣＶ遺伝子型１感染症、詳細には下位遺伝子型１ａおよび／または１ｂを含む）を治療するための新たな３重および４重の治療用組合せであって、各化合物が、一緒にまたは別に、のいずれかで投与される治療用組合せに関する。本発明はまた、本発明の治療用組合せを含むキットも提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、米国単独で毎年およそ１５０，０００の症例が新たに報告されている、世界的な、ヒトの健康問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型の、輸血後および移植後の肝炎のほとんどの症例において同定される病原体である一本鎖のＲＮＡウイルスであり、かつ急性散発性肝炎の一般的な原因である。ＨＣＶに感染している患者の５０％超が慢性的に感染することになり、その２０％が２０年以内に肝硬変になると推定されている。
【０００３】
幾つかのタイプのインターフェロン、特にα−インターフェロンが、慢性ＨＣＶの治療のために承認されており、それは例えば、インターフェロン−α−２ａ［ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ］、インターフェロン−α−２ｂ［ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）−Ａ］、コンセンサスインターフェロン［ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）］、ならびにこれらのおよび他のインターフェロンのペグ化剤形、例えばペグ化インターフェロンα−２ａ［ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）］およびペグ化インターフェロンα−２ｂ［ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）］等である。多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広域スペクトル活性を有するグアノシン類似体であるリバビリンが、インターフェロン−αとの組合せで使用されると、慢性ＨＣＶ感染症に対して有効であると臨床試験において示されており（例えばPoynard et al., Lancet 352: 1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351 :83-87, 1998を参照されたい）、この組合せ療法は、ＨＣＶの治療のために承認されており、ＲＥＢＥＴＲＯＮ（登録商標）(インターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ)、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ＲＢＶ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ａ＋リバビリン組合せ療法、Ｒｏｃｈｅ）があり、Manns et al, Lancet 358:958-965 (2001) and Fried et al., 2002, N. Engl. J. Med. 347:975-982もまた参照されたい。しかしながら、この組合せ療法を行ってさえ、遺伝子型１に慢性的に感染している患者における持続性ウイルス学的応答率は、いまだに５０％以下である。
【０００４】
インターフェロンは、注射による投与が必要であり、これは、患者のコンプライアンスおよび便宜の見地から、非常に好ましくない投与の方法である。さらに、こうした療法に典型的に伴う重要な副作用がある。リバビリンでは、催奇形活性、精子発生に伴う干渉、溶血、貧血、疲労、頭痛、不眠症、悪心および／または摂食障害を含む不都合に悩まされる。インターフェロンαは、リバビリンの有無にかかわらず、多くの副作用を伴う。治療の間、患者は、インフルエンザ様症状、鬱病、発疹および異常な血球数を慎重にモニターされなければならない。インターフェロンα−２ｂ＋リバビリンで治療される患者が重篤な肝機能障害の合併症を有することがあってはならず、こうした対象者でＣ型肝炎の治療が検討されるのは、慎重にモニターされる設定下でのみである。
ＨＣＶの複製を適切に抑制する有効かつ永続性のある療法では、典型的に、ＨＣＶ感染症に関連した、異なる生物学的機序を目標とする薬剤の組合せが必要となる。
下に示す式（Ｉ）の化合物は、ファルダプレビルであり、ＨＣＶ感染症の治療のためのＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な抑制薬として知られる：
【化１】
2017514834.tif 000002
ファルダプレビル
【０００５】
ファルダプレビル（ＣＡＳレジストリ番号８０１２８３−９５−４）は、ＷＯ００／０９５４３で開示されている、ＨＣＶ抑制薬の非環式ペプチドシリーズの範囲内にある。ファルダプレビルは、具体的には、ＷＯ２００４／１０３９９６（米国特許第７，５８５，８４５号）におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  ＃１０５５として、および米国特許第７，５１４，５５７号におけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  ＃１００８として開示されている。ファルダプレビルは、上に引用した参照文献に見出される一般手順に従って調製されうる。ファルダプレビルの好ましい形態としては、結晶形、特に結晶ナトリウム塩の形態が挙げられ、これは、本明細書中の実施例に、または、例えばＷＯ２０１０／０３３４４４、ＷＯ２０１０／０５９６６７、ＷＯ２０１１／００５６４６もしくは米国特許第８，２３２，２９３号に記載の通り調製されうる。
【０００６】
完全を期すると、ファルダプレビルはまた、以下の、その化学構造の交互の描写によっても知られていることがあり、これは上に記載した構造と等価である：
【化２】
2017514834.tif 000003
式中、Ｂは
【化３】
2017514834.tif 000004
であり、Ｌ0はＭｅＯ−であり、
Ｌ1はＢｒであり、Ｒ2は
【化４】
2017514834.tif 000005
である。
【０００７】
以下に示す式（ＩＩ）の化合物は、ソホスブビルであり、これは、ＨＣＶ感染症の治療のための、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの選択的かつ強力なヌクレオシド抑制薬として知られる：
【化５】
2017514834.tif 000006
(II)
【０００８】
ソホスブビル（ＣＡＳレジストリ番号１１９０３０７−８８−０、ＧＳ７９７７）は、ＷＯ２００８／１２１６３４およびＷＯ２０１０／１３５５６９、ならびに米国特許第７９６４５８０号、第８３３４２７０号、第８５８０７６５号、第８６１８０７６号、第８６３３３０９号、第８５６３５３０号、第８６２９２６３号および第８６４２７５６号のうちの１つまたは複数に開示されているＨＣＶポリメラーゼ抑制薬の範囲内にある。ソホスブビルは、具体的には、米国特許第７，９６４，５８０号の実施例＃２５として開示されている。ソホスブビルおよびその医薬製剤は、上に引用した参照文献中に見出される一般手順に従って調製されうる。ソホスブビルは、米国で、ＨＣＶ感染症の治療のために承認され市販されている。
【０００９】
以下に示す式（ＩＩＩ）の化合物は、レジパスビルであり、これは、ＨＣＶ非構造５Ａ（「ＮＳ５Ａ」）の選択的かつ強力な抑制薬として知られており、したがって、ＨＣＶ感染症の治療のために有用である：
【化６】
2017514834.tif 000007
(III)
【００１０】
レジパスビル（ＣＡＳレジストリ番号１２５６３８８−５１−８、ＧＳ−５８８５）は、ＷＯ２０１０／１３２６０１およびＷＯ２０１３／１８４７０２、ならびに米国特許第８０８８３６８号、第８２７３３４１号および第８５７５１１８号で開示されているＨＣＶ  ＮＳ５Ａ抑制薬の範囲内である。レジパスビルおよびその医薬製剤は、上に引用した参照文献に見出される一般手順に従って調製されうる。
ＷＯ２０１１／０７２３７０は、一般に、ＨＣＶ感染症の治療のための、ファルダプレビルと、１種または複数のさらなるＨＣＶ抑制薬との組合せ使用を開示している。
【００１１】
ＷＯ２０１３／０４０４９２は、一般に、ＨＣＶ感染症の、インターフェロンを含まない治療のために、ソホスブビルとレジパスビルとの組合せの、さらに抗ＨＣＶ剤との組合せであってもよい使用を開示している。ＷＯ２０１３／０４０４９２中のＣｏｍｐｏｕｎｄ  ６（レジパスビル）およびＣｏｍｐｏｕｎｄ  １０（ソホスブビル）を参照されたい。
【００１２】
一般に、より有効であり（例えば、範囲の広いＨＣＶ亜型およびＩＬ２８Ｂ遺伝子型に対して、かつ／または先行する抗ＨＣＶ療法がうまくいかなかった患者において等で、より広い有効性を有する）、望まれない副作用を生み出すことが少なく、かつ／または、ウイルスのリバウンドの潜在性を減少させる、新たな抗ＨＣＶ療法への継続した必要性がある。上に参照した化合物のそれぞれは、経口投与のために利用可能である。投与がより容易な直接作用性抗ウイルス薬、および全てが経口ですむ療法への必要性がある。
【００１３】
複数の直接作用性抗ウイルス薬（ＤＡＡ）を組み合わせると、ＨＣＶの持続的なウイルス排除を達成することができる。ＨＣＶは、ウイルスのゲノムが長命の中間体を通して達成されないという点において、かつ感染した細胞中のウイルスのＲＮＡゲノムの交代がきわめて急速であるという点において、幾つかの他のウイルス（例えばＨＩＶ）と異なる。ＨＣＶ  ＤＡＡの異なるクラスの発現により、また、感染した患者からウイルスを除去するのに１つのＤＡＡ単独では十分でなく、異なる作用剤の組合せがＳＶＲを達成するのに必須であることも明らかになった。ソホスブビル等のヌクレオチド抑制薬であるＨＣＶ化合物の１つのクラスは、抵抗性に対する、より高いバリアを有しているためにＨＣＶ薬剤開発の中で際立っており、ＳＶＲを達成するために必要とされるＤＡＡ組合せパートナーが、より少なくてすむ。ソホスブビルと、わずか１種の他のＤＡＡ（ＰＩ抑制薬またはＮＳ５Ａ抑制薬のいずれか）とがあれば、感染した患者において、治療の８〜１２週に続いて、９０％超のＳＶＲを達成することができる。
最近の試験的な臨床試験のＮＩＨ  ＳＹＮＥＲＧＹ研究が、ソホスブビルベース２ＤＡＡレジメンが最適な治療レジメンとなっていない可能性を示している。ソホスブビルベース２ＤＡＡレジメンは高い効能を示してはいるが、ウイルスの複製のさらにより良好な抑制がソホスブビルベース３ＤＡＡレジメンで達成されることができ、治療期間のさらなる短縮化を可能にする。ＮＳ５Ａ抑制薬を伴うソホスブビルと、プロテアーゼ抑制薬との組合せが、わずか６週の治療で、９０％超のＳＶＲを生み出し、先のソホスブビルベース２ＤＡＡレジメンでの６週の研究でＳＶＲがわずか６８％であったことと対照的である。
【００１４】
半減期が１４時間の肝臓内ＨＣＶ−ＲＮＡの排除のモデル（生体外の細胞培養研究からの）は、ウイルスの複製の最大抑制（Ｅｍａｘ  １００％）が達成される場合、２８日間の治療が、感染した患者から全ての感染性ＨＣＶ  ＲＮＡを排除してＳＶＲを達成するのに十分でありうることを示唆している。
４週の治療期間は、高度に最適化されたＨＣＶ  ＤＡＡ組合せレジメンにおいて、便宜、アドヒアランスおよびコストにおいて実質的な有益性を付与し、かつＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の広範な使用のための比類のない機会を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、患者におけるＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載しているファルダプレビルとソホスブビルとレジパスビルと、またはそれらの医薬として許容される塩とを含み、ならびにリバビリンを含んでもよい、有効量の治療用組合せを患者に投与するステップを含む。該組合せの３種または４種の活性剤が、レジメンの一部として、同時にまたは別々に投与されることができる。好ましい別の態様では、本発明の組合せ療法薬は、８週間以下、好ましくは６週間以下、さらにより好ましくは４週間以下の治療期間の間、投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書では、「ファルダプレビル」、「ソホスブビル」または「レジパスビル」への任意の参照物は、文脈が別段の指定をしていない限り、それらの医薬的に許容される塩のそれぞれのものを含む。
用語「約」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。例えば「約１２０ｍｇ／日」は、１０８〜１３２ｍｇ／日、より好ましくは１１４〜１２６ｍｇ／日を意味する。
【００１７】
「リバビリン」は、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、カリフォルニア州から入手可能なｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−ｌＨ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを指し、かつMerck Index, compound No.8199, Eleventh Editionに記載されている。その製造法および製剤は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。好ましい市販のリバビリン製品としては、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）およびＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）が挙げられる。この用語は、その誘導体または類似体、例えば米国特許第６，０６３，７７２号、第６，４０３，５６４号および第６，２７７，８３０号に記載されているものをさらに含む。例えば、誘導体または類似体としては、変性されたリバビリン、例えば５’−アミノエステル、ＩＣＮ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌのリバビリンのＬ−エナンチオマー（ＩＣＮ  １７２６１）、リバビリンの２’−デオキシ誘導体、およびリバビリンの３−カルボキサミジン誘導体、ビラミジン（以前はリバミジンとして知られていた）等が挙げられる。
用語「医薬として許容される塩」は、健全な医学判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、有益性／リスクの合理的な比に対応し、一般に水にまたは油に溶解可能または分散可能であり、意図された使用のために有効である、式（１）の化合物の塩を意味する。
【００１８】
該用語は、医薬として許容される酸付加塩、および医薬として許容される塩基付加塩を含む。好適な塩の列挙は、例えばS. M. Birge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19において見出される。
【００１９】
用語「医薬として許容される酸付加塩」は、生物学的有効性および遊離塩基の性質を保持する、かつ生物学的にまたはそれ以外で望ましくないことがない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等の無機酸と、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコリン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等の有機酸とから形成される塩を意味する。
【００２０】
用語「医薬として許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性および遊離酸の性質を保持する、かつ生物学的にまたはそれ以外で望ましくないことがない、アンモニアもしくはヒドロキシド、カーボネート、またはアンモニウムのビカーボネート等の無機塩基で形成された、またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオンで形成された塩を意味する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬として許容される有機非毒塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、第四級アミン化合物、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ν、Ν−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ν、Ν−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ν、Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。特に好ましい有機非毒塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００２１】
用語「治療用組合せ」は、本明細書では、１種または複数の活性薬剤物質、すなわち治療上の有用性を有する化合物の組合せを意味する。典型的には、本発明の治療用組合せにおけるこうした化合物のそれぞれは、その化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物中に存在することになる。本発明の治療用組合せ中の化合物は、レジメンの一部として、同時にまたは別々に投与されてもよい。加えて、複数の活性薬剤物質は、単一の医薬剤形、いわゆる「多剤混合薬」として組み合わされることができる。例えば、ソホスブビルとレジパスビルとは、好ましくは、ソホスブビルとレジパスビルとの双方を含有する多剤混合薬として一緒に投与される。
【００２２】
本発明の実施形態
一般の一実施形態によれば、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩と、（ｂ）ソホスブビルと、（ｃ）レジパスビルとを含み、かつ（ｄ）リバリビンを含んでもよい、有効量の治療用組合せを患者に投与するステップを含む。
さらなる一般の実施形態は、ＨＣＶ感染症の治療のためのキットを含み、該キットは、ＨＣＶ感染症の治療のために、（ａ）１または複数用量のファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩と、（ｂ）１または複数用量のソホスブビルと、（ｃ）１または複数用量のレジパスビルとを含み、リバビリンを含んでもよい。
【００２３】
本発明の治療用組合せを投与する際に、各活性薬剤は、単一のまたは複数の剤形で同時に一緒に投与されることができ、または別々の用量の投与で異なる回数で別々に投与されることができる。本発明は、本明細書で定義している３種のまたは４種の治療用組合せを投与する場合、全てのこうした投与レジメンを熟慮し、かつ含む。
この組合せ療法は、全てのＨＣＶ遺伝子型に対して有効であることが期待されるが、特に、遺伝子型（ＧＴ）１ａおよび１ｂを含むＨＣＶ遺伝子型１感染症を治療することにおいて有効であることが期待される。
【００２４】
本発明の組合せ療法で治療されることになる患者個体群は、「治療を受けていない」患者、すなわち、インターフェロンに不耐性な、または禁忌を示す患者を含むがそれらに限定されない、ＨＣＶ感染症のための先行する治療を一切受けていない患者と、「治療を経験した」患者、すなわちＨＣＶのための先行する治療を受けた患者とに、さらに分類されうる。患者のこれらのクラスのいずれかが、本発明の組合せ療法で治療されてもよい。好ましくは治療される患者の具体的なクラスは、先行するインターフェロン＋リバビリン療法を受けたが前記療法に非応答である治療経験患者（本明細書では「非応答者」）である。こうした非応答者は、患者の３つの異なる群を含む：（１）インターフェロン＋リバビリンでの最初の１２週の治療の間、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルにおいて２ｘ  ｌｏｇ10未満の最大低下を経験した患者群（「ゼロ応答者」）、（２）インターフェロン＋リバビリンでの治療の間、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルにおいて２ｘ  ｌｏｇ10以上の最大低下を経験したが、検出レベル未満のＨＣＶ−ＲＮＡレベルを達成していない患者群（「部分的応答者」）、および（３）インターフェロン＋リバビリン療法で、およびその間にウイルス学的な応答を達成したが、（患者がコンプライアンスを守らないことに起因する以外で）治療の間または治療が完了した後のいずれかにウイルス負荷のリバウンドがあった患者群（「再発者」）。
【００２５】
代替の一実施形態によれば、本発明は、ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを低下させることを必要とする患者においてその方法を提供し、該方法は、前記患者に、本発明による治療用組合せを投与するステップを含む。好ましくは、本発明の方法は、患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルを、定量の下限を下回るレベル（または「ＢＬＱ」）まで低下させる。本発明において使用されるＨＣＶ  ＲＮＡのＢＬＱレベルは、患者の血清または血漿１ｍｌ当たり２５国際単位（ＩＵ）未満のレベルを意味し、これは、ＷＨＯ国際規格による定量的なマルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ法によって測定されるものである（Saladanha J, Lelie N and Heath A, Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA. WHO Collaborative Study Group. Vox Sang 76: 149-158, 1999）。こうした方法は、当技術分野で周知である。好ましい一実施形態では、本発明の方法は、患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルを、治療の結果、血清または血漿１ｍｌ当たり２５ＩＵ未満まで低下させる。別の実施形態では、本発明の方法は、患者におけるＨＣＶ−ＲＮＡレベルを、治療の結果、検出可能なレベル未満まで低下させる。
標準的なインターフェロン＋リバビリン療法のための通常の治療期間は、ＨＣＶ遺伝子型１感染症では少なくとも４８週、ＨＣＶ遺伝子型２および３では少なくとも２４週である。しかしながら、本発明の３重および４重の組合せ療法を使用すると、はるかに短い治療期間とすることが可能でありうる。本発明の組合せ療法では、伝統的なＨＣＶ療法の期間が、１２週間未満まで、好ましくは８週間以下まで、より好ましくは６週間以下まで、さらにより好ましくは４週間以下まで、実質的に短縮されうることが期待される。異なるＨＣＶ遺伝子型、例えばＨＣＶ遺伝子型２、３、４、５または６についての期間も同様であることが期待される。
【００２６】
治療用組合せの第１の成分、すなわちファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩は、組成物中に含まれる。こうした組成物は、ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩、ならびに医薬として許容されるアジュバントまたは担体を含む。ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩のために使用されてもよい典型的な医薬組成物は、米国特許第７，５１４，５５７号に記載されているものである。組成物のさらなる具体的な例は、以下の実施例の章で明らかにされるものである。使用されることになるファルダプレビルの特に好ましい形態は、ナトリウム塩の形態である。
【００２７】
一般に、ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩は、少なくとも８０ｍｇ／日の用量で（単回投薬または分割投薬で）投与されてもよい。用量および範囲についてのさらなる実施形態は、以下（単回投薬または分割投薬で）を含んでもよい：
（ａ）約８０ｍｇ／日から約２４０ｍｇ／日
（ｂ）約１２０ｍｇ／日から約２４０ｍｇ／日
（ｃ）約８０ｍｇ／日
（ｄ）約１２０ｍｇ／日
（ｅ）約２４０ｍｇ／日
【００２８】
ファルダプレビルは、毎日の単回投薬または分割投薬で投与されてもよいが、１日用量の１日１回の投与（ＱＤ）が好ましい。特に好ましいファルダプレビルの用量は、１２０ｍｇ／日（ＱＤ）である。しかしながら、当業者が理解するように、上に引用したものよりも少ないまたは多い投薬量が必要とされることもある。任意の特定の患者のための具体的な投与レジメンおよび治療レジメンは、年齢、体重、一般の健康状態、性、食事、投与の時間、排出の率、薬剤の組合せ、感染症の重症度および過程、該感染症に対する患者の気質、および治療する内科医の判断を含む種々の要素に依存することになる。一般に、化合物は、有害または有毒な副作用を一切引き起こすことなく抗ウイルスとして有効な結果を一般に付与することになる濃度レベルで、最も望ましくは投与される。
【００２９】
本発明による別の実施形態では、ファルダプレビルの負荷投与量が、治療の第１の投与で投与される。負荷投与量は、治療においてその後の投与で投与される投薬量よりも多い。好ましくは、負荷投与量は、量において、治療においてその後の投与における量の約２倍（重量で）である。例えば、一実施形態では、ファルダプレビルの第１の投薬は約２４０ｍｇの用量で投与され、ファルダプレビルのその後の投薬は約１２０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ファルダプレビルの第１の投薬は約４８０ｍｇの用量で投与され、ファルダプレビルのその後の投薬は約２４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ファルダプレビルの第１の投薬は約９６０ｍｇの用量であり、ファルダプレビルのその後の投薬は約４８０ｍｇの用量で投与される。
この負荷投与量のコンセプトを使用することによる明白な利点は、これによって、患者のシステムにおける活性薬剤の定常状態レベルを、そうではなく達成されたであろうよりも早く達成することが可能であることである。２倍にした負荷投与量を使用することによって達成された血中濃度は、２倍の投薬量で達成されたであろうものと同一であるが、２倍の投薬量の、その後に続く連続した投与に付随する安全上のリスクを伴わない。治療において、活性薬剤の、目標とする定常状態レベルにより早く到達することはまた、治療の初めに薬圧が不十分である可能性が小さく、そのため耐性ウイルス株が現れる機会が少ないことも意味する。
【００３０】
治療用組合せの第２の成分、すなわちソホスブビル、または医薬として許容されるその塩が、組成物中に含まれる。こうした組成物は、ソホスブビルまたは医薬として許容されるその塩、および医薬として許容されるアジュバントまたは担体を含む。ソホスブビルのために使用されてもよい典型的な医薬組成物は、米国特許第７，９６４，５８０号およびＷＯ２０１３／０４０４９２に記載されているものである。
一般に、ソホスブビルは、以下を含んでもよい用量、および投薬量の範囲内（単回投薬または分割投薬で）で投与されてもよい：
（ａ）約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日
（ｂ）約３５０ｍｇ／日から約４５０ｍｇ／日
（ｃ）約３００ｍｇ／日
（ｄ）約４００ｍｇ／日
（ｅ）約５００ｍｇ／日
【００３１】
ソホスブビルは、毎日の単回投薬または分割投薬で投与されてもよいが、１日１回（ＱＤ）投薬することが好ましい。特に好ましいソホスブビルの用量は、４００ｍｇＱＤを含む。しかしながら、当業者が理解しているように、上に列挙したものよりも少ないまたは多い投薬量が必要とされることもある。任意の特定の患者のための具体的な投与レジメンおよび治療レジメンは、年齢、体重、一般の健康状態、性、食事、投与の時間、排出の率、薬剤の組合せ、感染症の重症度と過程、該感染症に対する患者の気質、および治療する内科医の判断を含む種々の要素に依存することになる。一般に、化合物は、有害または有毒な副作用を一切引き起こすことなく抗ウイルスとして有効な結果を一般に付与することになる濃度レベルで、最も望ましくは投与される。
【００３２】
治療用組合せの第３の成分、レジパスビルもまた、医薬組成物中に含まれる。こうした組成物は、レジパスビルまたは医薬として許容されるその塩、および医薬として許容されるアジュバントまたは担体を含む。レジパスビルのために使用されてもよい典型的な医薬組成物は、ＷＯ２０１０／１３２６０１に記載されているものである。
【００３３】
一般に、レジパスビルは、以下を含んでもよい用量、および投薬量の範囲内（単回投薬または分割投薬で）で投与されてもよい：
（ａ）約８０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日
（ｂ）約８０ｍｇ／日
（ｃ）約９０ｍｇ／日
（ｄ）約１００ｍｇ／日
レジパスビルは、毎日の単回投薬または分割投薬で投与されてもよいが、１日用量の１日１回の投与（ＱＤ）が好ましい。特に好ましいレジパスビルの用量は、９０ｍｇ／日（ＱＤ）である。しかしながら、当業者が理解しているように、上に列挙したものよりも少ないまたは多い投薬量が必要とされることもある。任意の特定の患者のための具体的な投与レジメンおよび治療レジメンは、年齢、体重、一般の健康状態、性、食事、投与の時間、排出の率、薬剤の組合せ、感染症の重症度と過程、該感染症に対する患者の気質、および治療する内科医の判断を含む種々の要素に依存することになる。一般に、化合物は、有害または有毒な副作用を一切引き起こすことなく抗ウイルスとして有効な結果を一般に付与することになる濃度レベルで、最も望ましくは投与される。
本発明の特定の一実施形態では、ソホスブビルとレジパスビルとが、単一の剤形中に一緒に組み入れられ、これは、いわゆる「多剤混合薬」製品である。一例では、該製品は、ソホスブビル４００ｍｇとレジパスビル９０ｍｇとを単一の剤形中に、好ましくは１日１回投与される単一の錠剤中に、含有する。
治療用組合せの、含んでもよい第４の成分、すなわちリバビリンは、医薬組成物中に含まれる。典型的に、こうした組成物は、リバビリンおよび医薬として許容されるアジュバントまたは担体を含み、数多くの市販されたリバビリン製剤におけるものを含め、当技術分野で周知である。リバビリンを含む製剤はまた、例えば米国特許第４，２１１，７７１号でも開示されている。
【００３４】
組合せ中で使用されてもよいリバビリンのタイプは、本明細書で上に、定義の章でまとめたものである。好ましい一実施形態では、リバビリンは、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）またはＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）のいずれかであり、それらは、ＨＣＶ感染症の治療のためのインターフェロン＋リバビリン組合せ療法について示されたそれらの標識された用量レベルで投与されてもよい。当然ながら、本発明の３重の組合せ療法を使用すると、より少ない用量のリバビリン、例えば現行の標準的なインターフェロン＋リバビリン療法で使用されるよりも少ないリバビリンを使用しつつ、現行の標準的な療法と同一のまたはそれよりも良好な効能を、通常こうした療法に伴う少ない副作用のもとで送達することが可能でありうる。
【００３５】
種々の実施形態によれば、リバビリンは、以下の用量で（単回投薬または分割投薬で）投与されてもよい：
（ａ）約２００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の間
（ｂ）約８００ｍｇ／日から約１２００ｍｇ／日の間
（ｃ）約１０００ｍｇ／日から約１２００ｍｇ／日の間
（ｄ）約１０００ｍｇ／日
（ｅ）約１２００ｍｇ／日
（ｆ）約４００ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日の間
（ｇ）約４００ｍｇ／日
（ｈ）約６００ｍｇ／日
（ｉ）約８００ｍｇ／日
【００３６】
一実施形態によれば、リバビリン組成物は、１日１回または１日２回投薬するのに好適な製剤中にリバビリンを含む。例えば、治療用組合せが用量約１０００ｍｇ／日のリバビリンを含み、１日２回投薬することが望ましい場合、治療用組合せは、製剤中、例えば約２００ｍｇのリバビリンを含有する錠剤中にリバビリンを含み、第１の投薬量を６００ｍｇ（または４００ｍｇ）とし、続いて少なくとも６時間あけて第２の投薬量を４００ｍｇ（または６００ｍｇ）とすることになる。
上記の、組合せの３種または４種の成分に加え、さらなる抗ＨＣＶ剤が添加されて本発明の組合せ療法で使用されてもよい。好適なさらなる抗ＨＣＶ剤は、当技術分野で周知であり、かつ例えばＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２０１０／０６５６７４およびＷＯ２０１３／１２３０９２に記載されている。
【００３７】
さらなる副次的な実施形態
例えば、一実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＶＣ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩を約８０ｍｇ／日から約２４０ｍｇ／日の間の用量で
（ｂ）ソホスブビルを約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日の間の用量で
（ｃ）レジパスビルを約８０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の間の用量で
含み、
（ｄ）リバビリンを約２００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の間の用量で
含んでもよい治療用組合せを患者に投与するステップを含む方法を熟慮する。
別の一実施形態では、本発明は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＶＣ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩を約１２０ｍｇ／日から約２４０ｍｇ／日の間の用量で
（ｂ）ソホスブビルを約３５０ｍｇ／日から約４５０ｍｇ／日の間の用量で
（ｃ）レジパスビルを約８０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の間の用量で
含み、
（ｄ）リバビリンを約１０００ｍｇ／日から約１２００ｍｇ／日の間の用量で
含んでもよい治療用組合せを患者に投与するステップを含む方法を熟慮する。
【００３８】
別の一実施形態では、本発明は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＶＣ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩を１２０ｍｇ／日の用量で
（ｂ）ソホスブビルを４００ｍｇ／日の用量で、かつ
（ｃ）レジパスビルを９０ｍｇ／日の用量で
含む治療用組合せを患者に投与するステップを含む方法を熟慮する。
【００３９】
別の一実施形態では、本発明は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＶＣ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ソホスブビル４００ｍｇとレジパスビル９０ｍｇとを含有する単一の剤形と、
（ｂ）ファルダプレビルまたは医薬として許容されるその塩１２０ｍｇを含有する単一の剤形との組合せを患者に投与するステップを含み、
好ましくは、この２種の剤形の組合せが１日１回投与される方法を熟慮する。
【００４０】
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、ファルダプレビルは、そのナトリウム塩の形態で投与される。例えば、さらなる実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＶＣ）感染症を治療する方法であって、
（ａ）ソホスブビル４００ｍｇおよびレジパスビル９０ｍｇを含有する単一の剤形と、
（ｂ）そのナトリウム塩の形態にあるファルダプレビル１２０ｍｇを含有する単一の剤形と
の組合せを患者に投与するステップを含み、
好ましくは、この２種の剤形の組合せが１日１回投与される方法を対象とする。
【００４１】
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、
（ａ）該療法は、ファルダプレビルとソホスブビルとレジパスビルとの投与を含む３重の組合せ療法である、または
（ｂ）該療法は、ファルダプレビルとソホスブビルとレジパスビルとリバビリンとの投与を含む４重の組合せ療法である。
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、
（ａ）ＨＣＶ感染症は遺伝子型１であり、患者は治療を受けていない患者である、または
（ｂ）ＨＣＶ感染症は遺伝子型１であり、患者は治療を経験した患者である。
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、ＨＣＶ感染症は遺伝子型１ａであり、かつさらなる実施形態では、ＨＣＶ感染症は遺伝子型１ａであって患者は「好ましくないＩＬ２８Ｂ下位遺伝子型を有する（すなわちＳＮＰｒｓ１２９７９８６０の非ＣＣ遺伝子型、またはＳＮＰｒｓ８０９９９１７の非ＴＴ遺伝子型を有する）。
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、ファルダプレビルは１日１回投与され、ソホスブビルは１日１回投与され、レジパスビルは１日１回投与され、かつリバビリンは、該療法に含まれる場合、１日２回投与される。
【００４２】
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、ファルダプレビルで使用される負荷投与量のコンセプト、例えば投与されるファルダプレビルの第１の投薬量は、量において、その後の投薬量の２倍である。
さらなる実施形態は、上記の実施形態の任意のものを含み、ここで、本発明の治療レジメンは、１２週間未満、好ましくは８週間以下、より好ましくは６週間以下、より好ましくは４週間以下の間、患者に施される。
本発明の３重または４重の組合せ療法の観点で、本発明は、本明細書中で明らかにされた種々の好ましい実施形態および副次的な実施形態の全ての組合せを熟慮し、かつ含む。
さらなる実施形態では、本発明の組合せ療法を行っている間のウイルス耐性の出現は、限定的であるかまたは全くない。
【実施例】
【００４３】
Ｉ．ファルダプレビルを調製する方法
非晶質ファルダプレビルを調製する方法、および医薬として許容される塩の形態の一般的説明は、米国特許ＲＥ第４０，５２５号、第７，５１４，５５７号および第７，５８５，８４５号に見出すことができる。ファルダプレビルのさらなる形態、具体的には結晶ナトリウム塩の形態を調製する方法は、米国特許第８，２３２，２９３号に見出すことができる。
【００４４】
ＩＩ．ファルダプレビルの製剤
ファルダプレビルの医薬製剤の１つの例としては、経口溶液製剤が挙げられ、これは、ＷＯ２０１０／０５９６６７で開示されている。さらなる例としては、脂質ベース液体製剤を含有するカプセルが挙げられ、これは、ＷＯ２００１／００５６４６で開示されている。
ＩＩＩ．ソホスブビル、レジパスビルおよびそれらの製剤を調製する方法
ソホスブビル、レジパスビルおよびそれらの医薬製剤を調製する方法は、これらの化合物に関する、上に引用した特許刊行物中に見出すことができる。上記の背景技術の章で引用した特許刊行物を参照されたい。
【００４５】
ＩＶ．データ／結果
６週の治療期間で高い有効性を示すソホスブビルとレジパスビルとプロテアーゼ抑制薬とを組み合わせるＮＩＨ  ＳＹＮＥＲＧＹ試験から最近公表された結果は、本発明の組合せ療法が、同様に有効なＨＣＶ治療の選択肢であることを示唆している。公表された結果を以下に再掲載する：
６〜１２週間のＣ型肝炎の抗ウイルス経口組合せ療法：ＳＹＮＥＲＧＹ試験*の最終結果
*参照文献：Kohli et al., Abstract 27LB, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), March 3-6, 2014, Boston, MA.
背景：複数の直接作用性抗ウイルス剤（ＤＡＡ）を組み合わせることは、ＨＣＶ感染症を治癒するのに必要な治療期間を短縮するための妥当なアプローチである。この研究では、ＨＣＶの複製の複数のステージを目標とする治療レジメンを、治療困難な履歴をもつ個体群において、安全性および効能について評価した。
方法：６０人の、ＨＣＶの単一の型に感染している、治療を受けていない、ＧＴ−１の患者を、順々に、フェース２のコホート前向き研究の３つの群の中に登録し、以下を受けさせた：Ａ群−ソホスビルをレジパスビルと共に［それぞれ１日１回４００ｍｇ／９０ｍｇ、多剤混合薬（ＦＤＣ）で］１２週、Ｂ群−ＦＤＣ＋ＧＳ−９６６９（５００ｍｇ／日）、非ヌクレオシドＮＳ５Ｂ抑制薬で６週間、またはＣ群−ＦＤＣ＋ＧＳ−９４５１（８０ｍｇ／日）、ＨＶＣプロテアーゼ抑制薬で６週間。安全性パラメータ、ウイルス学（Ｒｏｃｈｅ  Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ  ａｎｄ  ＡｂｂｏｔｔアッセイによるＨＣＶ  ＲＮＡ；ベースライン突然変異のディープシークエンシング）、および宿主相関（フローサイトメトリーによる肝臓内のおよび末梢の）の、連続的な測定を実施した。
【００４６】
結果：登録した患者は主にアフリカ系アメリカ人（８８％）、男性（７２％）で、ＧＴ−１ａに感染しており（７０％）、高いＨＣＶ  ＶＬ（８００ｋ超）を有し（７０％）、ＩＬ２８Ｂ非ＣＣハプロタイプを伴っていた（８２％）。ベースラインの属性は、群を通じた患者間で類似しており、Ａ群の対象者の３５％、Ｂ群の対象者の２５％およびＣ群の対象者の２５％が、ステージ３の肝線維症を有していた。肝硬変を有する患者は、Ｂ群またはＣ群には含まれていなかった。定量の下限が１２ＩＵ／ｍＬである、より高感度なＨＣＶアッセイを使用すると、治療応答の終了（ＨＣＶ  ＲＮＡ＜ＬＬＯＱ）は、Ａ群の対象者の１００％、Ｂ群の対象者の７５％、Ｃ群の対象者の９５％であった。定量の下限が４３ＩＵ／ｍＬ未満であるＨＣＶ  ＲＮＡアッセイを使用すると、全ての群における患者の１００％が、ＥＯＴにおいて抑制されていた。Ａ群の患者の１００％、Ｂ群の患者の９０％、Ｃ群の患者の９５％が、ＳＶＲ１２を達成した。Ｂ群における１人の患者は、ウイルスの再発を経験した。Ａ群における１人の患者、およびＢ群における１人の患者は、彼らのＳＶＲ１２の訪れを捉えられなかった。この組合せは、耐用性が良好であり、グレード４の有害事象または薬剤中断はなかった。
【００４７】
結論：この都心部の患者個体群において、第３の抗ウイルス剤を加えると、治療困難な患者個体群において、６週のうちにＨＣＶを首尾よく根絶することができた。本研究は、ＨＣＶの治療期間を短縮するための組合せ療法の新たなパラダイムを提示し、これは、ＨＣＶの治療および根絶において、世界的に強力なものでありうる。
【国際調査報告】
2017514834.tif 000008
2017514834.tif 000009