(57)【要約】  本発明は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹、例えば皮膚の加齢化に伴う色素沈着および色素脱失または色素沈着減少、色素沈着過剰、ならびに広義には萎縮に伴う変化の予防または治療において使用するための、適合溶質または溶質混合物、ならびに溶質もしくは溶質混合物を含む組成物に関する。溶質または溶質混合物ならびに溶質もしくは溶質混合物を含む組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の生理学的に許容される塩、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物の立体異性形態、ならびに該立体異性形態の生理学的に許容される塩に相応する少なくとも１つの化合物を含むものであり、前記溶質混合物は、前記化合物の少なくとも２つを含み、ここで、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立してＨまたはＯＨであり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、ｎは、１、２または３であり、かつアルキルは、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルキル基に相当する。
2017532320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、式Ｉ、式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉ、式ＩＩの化合物の立体異性形態、ならびに該立体異性形態の生理学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、または該化合物の少なくとも２つからの混合物を含む適合溶質または溶質混合物であって、
ここで、式Ｉ
【化１】
2017532320.tif 000008
および式ＩＩ
【化２】
2017532320.tif 000009
において
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ4は、それぞれ互いに独立してＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、
ｎは、１、２または３であり、
アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルキル基である
ことを意味する、前記適合溶質または溶質混合物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの化合物は、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインならびにＳ−ホモエクトイン、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインおよびＳ−ホモエクトインの生理学的に許容される塩、前記化合物のアミドおよびエステルから選択されるか、または前記化合物の少なくとも２つからの溶質混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの化合物は、９０％以上の純度を有する純粋な形態の鏡像異性体として存在していることを特徴とする、請求項１または２に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物または溶質混合物は、皮疹に関連する遺伝子の発現抑制剤であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物または前記溶質混合物は、浮遊粉じんによって誘発される、遺伝子ＰＯＭＣ、Ｃｙｐ１ａ１および／またはＭＭＰ１の発現を抑制することを特徴とする、請求項４に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項６】
前記美容的または病的な皮疹は、メラニン細胞および／またはケラチン細胞の皮疹であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項７】
前記美容的または病的な皮疹は、皮膚の少なくとも一部における、少なくとも１つの細胞層の、皮膚表面での表現型に関して目に見える変化を含むことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項８】
前記溶質混合物は、式Ｉおよび／または式ＩＩによる少なくとも２つの化合物を含むことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の溶質混合物。
【請求項９】
前記溶質混合物は、すべての化合物全体の総含有率１００質量％を基準として
８５質量％以上のＳ−エクトイン、および
１５質量％以下の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン
を含むことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の溶質混合物。
【請求項１０】
前記美容的または病的な皮疹を引き起こす浮遊粉じんは、ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ／９９．１４またはＩＳＯ  ４２２５の定義による粒子状および／または繊維状の環境汚染物質を含むことを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項１１】
前記浮遊粉じんは、ナノ粒子、炭素ナノ粒子、多環芳香族炭化水素を含有する粒子、および／またはディーゼル煤粒子を含むことを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の適合溶質または溶質混合物。
【請求項１２】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、少なくとも１つの適合溶質または少なくとも２つの適合溶質を含む溶質混合物を含有する組成物であって、
前記適合溶質または前記溶質混合物は、式Ｉ、式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉ、式ＩＩの化合物の立体異性形態、ならびに該立体異性形態の生理学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、または該化合物の少なくとも２つからの混合物を含み、
ここで、式Ｉ
【化３】
2017532320.tif 000010
および式ＩＩ
【化４】
2017532320.tif 000011
において、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立してＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、
ｎは、１、２または３であり、
アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルキル基である
ことを意味する、前記組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの適合溶質または前記溶質混合物は、前記組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上５０質量％以下の割合で前記組成物中に存在していることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの適合溶質または前記溶質混合物は、前記組成物の総含有率を基準として、０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で前記組成物中に存在していることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記美容的または病的な皮疹を引き起こす浮遊粉じんは、ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ／９９．１４またはＩＳＯ  ４２２５の定義による粒子状および／または繊維状の環境汚染物質を含むことを特徴とする、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、以下
ｉ）粉末剤、錠剤、顆粒剤、フィルムコート剤、糖衣剤、カプセル剤、発泡剤、散剤、せっけん、カプセル剤を含む固体の形態、
ｉｉ）液剤、注射剤、浸剤、チンキ剤、滴下剤、懸濁液剤、シロップ剤、液、乳剤、ゲル剤、泡沫剤、クリーム、ローション剤、界面活性剤含有清浄調合剤、油剤を含む液状の形態、および／または
ｉｉｉ）スプレー剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、ペーストを含む混合物
から選択される固体または液状の形態で存在していることを特徴とする、請求項１２から１５までのいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記美容的な皮疹は、浮遊粉じんに曝露された皮膚が、浮遊粉じんに曝露されていない皮膚と比べて、それぞれ異なる色素沈着、少なくとも１つの遺伝子の異なる発現、および／または少なくとも１つの生体分子の異なる産生を示す皮膚の老化であることを特徴とする、請求項１２から１６までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記浮遊粉じんによって引き起こされる美容的な皮疹は、皮膚の加齢化および／または色素沈着であることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記病的な皮疹は、色素脱失、色素沈着減少、色素沈着過剰、後天的な黒色および非黒色の色素沈着過剰、色素失調症、皮膚症、建築材料またはセメントによって引き起こされる皮膚症、色素斑、輪状色素斑、色素性痒疹、頬周囲の色素沈着、癌腫、有棘細胞癌、色素性紡錘細胞腫瘍、多環芳香族炭化水素を含有する浮遊粉じんによって引き起こされる皮膚病、良性または悪性腫瘍形成、レシュケ症候群、皮膚転移、ベッカー母斑、悪性黒色腫、色素性神経線維腫、色素性蕁麻疹、ポイツ・ジェガーズ症候群、色素性疣贅状表皮発育異常症、タクロリムス、ピメクロリムス、白斑、乾燥湿疹を含む萎縮に関連する病気、弾性線維症、老年性紫斑病、日光ほくろまたはファーブルラクーショ病を含むことを特徴とする、請求項１２から１８までのいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹、例えば皮膚の加齢化に伴う色素沈着および色素脱失または色素沈着減少、色素沈着過剰、ならびに広義には萎縮に伴う変化の予防または治療において使用するための、適合溶質または溶質混合物、ならびに溶質または溶質混合物を含む組成物に関する。溶質または溶質混合物、ならびに溶質または溶質混合物を含む組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉ、式ＩＩの化合物の立体異性形態、ならびに立体異性形態の生理学的に許容される塩に相応する少なくとも１つの化合物を含み、溶質混合物は、前述の化合物の少なくとも２つを含む。
【０００２】
適合溶質（オスモライトとも呼ばれる）は、モル質量が小さい有機化合物である。それらは、保護物質として化粧品組成物ならびに医療製品に使用される。例えば、肌細胞を乾燥から守るか、またはＵＶＡ線およびＵＶＢ線による損傷から守るための、肌用の保護物質として使用される。
【０００３】
適合溶質、エクトインおよびヒドロキシエクトインの、神経皮膚炎からの保護作用は、独国特許出願公開第１０３３０２４３号明細書（ＤＥ１０３３０２４３Ａ１）に記載されている。欧州特許第１６４１４４２号明細書（ＥＰ１６４１４４２Ｂ１）は、浮遊粉じんによって誘発される肺病における保護作用を開示している。
【０００４】
ヒトおよび動物の体の、浮遊粉じんによる影響による負荷は、普遍的な問題である。環境の甚大な大気汚染および作業場における浮遊粉じんによる負荷は、さまざまな症状をもたらす。浮遊粉じんの健康に有害な作用は、数多くの試験で証明された。そのため、環境および作業場においてヒトを守るための数多くの規格が定められた。浮遊粉じんの負荷の結果は、症状および病気、例えば呼吸器の病気または心臓循環器の病気が短期間に現れることを示している。しかし、前述の病気は、長期間の浮遊粉じんの負荷後に初めて現れることもある。このことは、空気中の浮遊粉じん濃度ならびに粒径に依存する。
【０００５】
世界保健機関は、作業場での浮遊粉じんによる負荷の危険予防および管理のための規格であるＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ／９９．１４を公表した。そこには、浮遊粉じんによって引き起こされる多数の病気が記載されており、これらの病気は、浮遊粉じん粒子の吸入によるか、または皮膚を通しての吸収によって起こるものである。また別の規格であるＩＳＯ  ４２２５は、大気質の試料採取法および測定法を定義しており、ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１は、浮遊粉じんおよびその粒径の定義および分類を包含している。
【０００６】
浮遊粉じんおよび前述の規格の１つに記載の浮遊粉じんは、ヒトにおいて、皮膚変化を引き起こし、これは、皮疹とも呼ばれる。皮疹は、第一に、皮膚ならびに／または皮下の病気の目に見える、および／もしくは触知可能な基本的要素であり、一次的な皮疹（または原発疹）、つまり、中間段階なしに健常な皮膚から生じている皮疹と、二次的な皮疹（または続発疹）、つまり、原発疹から出現している皮疹とを含む。
【０００７】
美容的な皮疹、例えば、顔または手のしみのある皮膚は、当事者の審美的感覚および精神構造に著しい影響を及ぼす。しかし、浮遊粉じんによる負荷は、高濃度で、またはすでに低い濃度でも、例えば免疫抑制者、過敏な免疫系を有する者（例えばアレルギー患者）、または特別な遺伝構造を有する者の場合、病的な皮疹をもたらすことがある。病的な皮疹は、軽度ないし重度の病気進行を含むことがあり、今日では、重視すべき健康リスクとして考慮すべきである。
【０００８】
したがって、本発明の課題は、皮膚変化を最小限に抑えるか、または防ぐために好適な化合物または混合物を提供することである。同じく、皮膚の審美性および健康への悪影響から皮膚を守る化合物または混合物を提供することも本発明の課題である。浮遊粉じんによって誘発される皮膚の損傷、肌細胞の再生機能性、および皮膚の健康、ひいてはヒトの健康の予防また治療において使用するための化合物または混合物が提供されることが望ましい。さらに、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的な皮疹および病的な皮疹を防ぐか、または減少させる化合物または混合物が提供されることが望ましい。同じく、前述の皮膚変化の予防または治療において使用するための化合物または混合物を提供することも本発明の課題である。化合物または混合物は、浮遊粉じんによって誘発される遺伝子発現およびその結果として生じる影響に対して抑制作用を示すことが望ましい。さらに、化合物は、皮膚に対する、多環芳香族炭化水素を含有する粒子によって引き起こされる健康に有害な作用を抑制するか、または防ぐことが望ましい。さらに、ヒトまたは動物の皮膚の美容的および病的な皮疹の予防または治療において使用するための、前述の化合物または混合物を含む組成物、ならびにヒトにおける、浮遊粉じん粒子によって誘発される皮膚の加齢化、色素沈着、色素沈着過剰、色素脱失または色素沈着減少の予防または治療において使用するための組成物が提供されるのが望ましい。本発明の別の課題は、経口投与、経鼻投与または局所投与のための、少なくとも１つの化合物を含む前述の組成物を含有する、化粧品配合物および医療製品のための配合物を提供することである。浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療のための化粧品および医療製品を提供することは、本発明の課題である。
【０００９】
ここで、適合溶質、例えばエクトイン、ヒドロキシエクトイン、ホモエクトインおよびそれらの誘導体は、浮遊粉じん粒子によって引き起こされる美容的および病的な皮疹の予防または治療に適しており、かつ浮遊粉じん粒子によって誘発される色素変化、色素沈着過剰および皮膚がん（良性または悪性）に対して驚くべき効果を有することが見出された。
【００１０】
したがって、本発明の対象は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉの化合物の立体異性形態、式ＩＩの化合物の立体異性形態、ならびに立体異性形態の生理学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、または前述の化合物の少なくとも２つからの混合物を含む適合溶質または溶質混合物である。以下、式Ｉおよび式ＩＩ中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立してＨまたはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、
ｎは、１、２または３であり、かつ
アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4炭素原子を有するアルキル基である
ことを意味する。
【化１】
2017532320.tif 000003
【００１１】
本発明の範囲におけるアルキルは、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、プロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2）およびブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｈ3Ｃ（ＣＨ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＣ（ＣＨ3）3）を含む直鎖状アルキル基、環式アルキル基および分岐鎖状アルキル基を含む。直鎖状アルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００１２】
アミノ酸残基は、相応するアミノ酸およびそれらの立体異性形態、例えばＬ形態およびＤ形態から誘導されるものであり、アラニン、ｓｓ−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ｙ−アミノブチレート、Ｎｅ−アセチルリジン、ＮＳ−アセチルオルニチン、Ｎｙ−アセチルジアミノブチレートおよびＮａ−アセチルジアミノブチレートのアミノ酸を含む。Ｌ−アミノ酸、例えばＬ−システイン、Ｌ−バリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンおよびＬ−リジンが好ましい。アミノ酸のアラニン、Ｌ−アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、バリン、γ−アミノブチレート、Ｎ−アセチルリジン、Ｎ−アセチルオルニチン、Ｎｙ−アセチルジアミノブチレートおよびＮａ−アセチルジアミノブチレートのアミノ酸残基が、特に好ましい。
【００１３】
ジペプチド残基は、２つのアミノ酸から構成されており、直鎖状および環式のジペプチド残基を含み、ここで、直鎖状ジペプチド残基は、１つのペプチド結合を有し、環式ジペプチド残基は、２つのペプチド結合を有している。トリペプチド残基は、３つのアミノ酸から構成されており、直鎖状トリペプチド基および環式トリペプチド基を含み、直鎖状構造では、３つのペプチド結合を有するか、または環式構造では、４つのペプチド結合を有している。ペプチド結合は、第一アミノ酸のアミノ基の窒素原子と、第二アミノ酸のカルボキシ基の酸素原子との間のアミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）である。好ましいジペプチド残基およびトリペプチド残基は、前述のアミノ酸からなるものであり、特に好ましくは、前述の特に好ましいアミノ酸からなるものである。
【００１４】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の生理学的塩は、アルカリ塩、アルカリ土類塩またはアンモニウム塩、例えばＮａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩またはＣａ塩、ならびに有機塩基から誘導された塩、例えば脂肪族アミンまたは芳香族アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンを含む。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の生理的に許容される好ましい塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸との反応によって得られるか、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸との反応によって得られる。
【００１５】
同じく、本発明の対象は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉ、式ＩＩの化合物の立体異性形態、および立体異性形態の生理学的に許容される塩、または混合物の、ならびに本願記載の好ましい実施態様の、浮遊粉じんによって引き起こされた美容的または病的な皮疹の予防または治療のための化粧品または医療製品を製造するための使用である。
【００１６】
本発明では、ヒトの健康に有害な悪影響なく現れるが、ヒトの精神的健全さにとって重要な美容的な皮疹と、ヒトおよび動物において、深刻で生命を脅かす病気、例えば皮膚がんに至る健康に有害な悪影響をもたらす生理学的に病的な皮疹とが区別される。美容的な皮疹は、皮膚の加齢化、コラーゲン分解、色素沈着もしくは色素変化を含み、病的な皮疹は、色素脱失／色素沈着減少、色素沈着過剰、皮膚がんおよび黒色腫を含み、それぞれ浮遊粉じんによって誘発される。
【００１７】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物は、式中、Ｒ１が水素原子またはメチル基（ＣＨ３）であり、Ｒ２が水素原子またはＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ互いに独立して水素原子またはＯＨであり、ｎが２に等しい化合物である。前述の定義による特に好ましい化合物は、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（エクトイン）および１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（ヒドロキシエクトイン）、および前述の化合物の生理学的に許容される塩、および立体異性形態である。好ましくは、異性体は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（Ｓ−エクトイン）および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン）である。
【００１８】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するためには、式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基（ＣＨ3）であり、Ｒ２は水素原子またはＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して水素原子またはＯＨであり、ｎは３または４に等しい、式Ｉおよび式ＩＩの化合物がさらに好ましい。前述の定義による特に好ましい化合物は、（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−［１，３］−ジアゼピン−４−カルボン酸（ホモエクトイン）（式中、ｎは３に等しい）、および３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−メチル−１，３−ジアゾシン−４−カルボン酸（ＨＨＭＤＣＡ）（ここで、ｎは４に等しい）、および前述の化合物の生理学的に許容される塩、および立体異性形態である。
【００１９】
前述の化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、カチオンとして存在しているか、または前述の形態の少なくとも２つからの混合物として存在していてよい。異性体は、式Ｉならびに式ＩＩの化合物の（Ｒ，Ｒ）−配置、（Ｒ，Ｓ）−配置、（Ｓ，Ｓ）−配置、および（Ｓ，Ｒ）−配置を含む。異性体の他に、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、カチオンおよび前述の化合物の混合物も同じく本発明の対象である。誘導体化は、ヒドロキシ誘導体、スルホン酸誘導体、カルボキシ酸誘導体、例えばアミド、エステルなど、カルボニル、エーテル、アルコキシ基およびヒドロキシ基によって行われてよい。考えられる誘導体は、これに限定されないが、（Ｓ，Ｓ）−α−アミノ−β−ヒドロキシエクトインである。
【００２０】
「溶質」という用語は、「適合溶質」と同義であり、「混合物」は、「溶質混合物」と同義であると理解される。「溶質混合物」は、常に、式Ｉおよび／または式ＩＩの少なくとも２つの溶質からの混合物を指す。「エクトイン」、「ヒドロキシエクトイン」および「ホモエクトイン」は、常に、それぞれの化合物のすべての立体異性形態を含む。特異的な異性体は、それ自体、示される。本発明の範囲における「浮遊粉じん」は、ＩＳＯ  ４４２５、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４およびＤＩＮ  ＥＮ  ４８１の定義による浮遊粉じんの粒子を意味する。
【００２１】
適合溶質または前述の定義に挙げられた化合物の少なくとも２つを含む溶質混合物が好ましく、ここで、少なくとも１つの化合物は、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、ならびにＳ−ホモエクトイン、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインおよびＳ−ホモエクトインの生理学的に許容される塩、前述の化合物のアミドおよびエステル、または前述の化合物の少なくとも２つからの溶質混合物から選択される。ＣＩＰ順位則によるＳ−鏡像異性体は、フィッシャー投影法によるＬ−鏡像異性体に相当し、ＣＩＰ順位則によるＲ−鏡像異性体は、フィッシャー投影法によるＤ−鏡像異性体に相当する。浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、式Ｉおよび式ＩＩの特に好ましい化合物は、以下に挙げられ、それらの構造式が示されている。
【化２】
2017532320.tif 000004
【００２２】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、本発明による溶質または溶質混合物の好ましい実施形態では、少なくとも１つの適合溶質は、９０％以上、好ましくは９５％以上、９７％以上、９９％以上、特に好ましくは１００％に等しい純度を有する純粋な形態の鏡像異性体として存在している。溶質混合物に関しては、２つの化合物の混合物が、それぞれの化合物を純粋な形態の鏡像異性体として有しており、好ましくは選択された化合物の異性体が混入していないことを意味する。
【００２３】
本発明による溶質または溶質混合物の純粋な形態の鏡像異性体は、特に好ましくはＳ−異性体および／または（Ｓ，Ｓ）−異性体を有する。
【００２４】
本発明による溶質の好ましい形態は、Ｓ（Ｌ）−エクトイン、Ｒ（Ｄ）−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインおよび（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、ならびに前述の化合物の少なくとも２つからの溶質混合物である。
【００２５】
鏡像異性的に純粋な溶質混合物中では、Ｓ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインが、それぞれ９０％以上、９５％以上、好ましくは９７％以上、９９％以上、特に好ましくは１００％に等しい純度で存在している。したがって、この溶質混合物は、好ましくはＲ−エクトインまたは（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインまたは（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインをそれぞれ１０％以下、５％以下、好ましくは３％以下、１％以下、特に好ましくは０％に等しく有する。
【００２６】
本発明の特別な実施形態では、以下のラセミ体が好ましい：
・Ｓ−エクトインおよびＲ−エクトイン
・（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインおよび（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、または
・Ｓ−ホモエクトインおよびＲ−ホモエクトイン。
【００２７】
本発明の別の対象は、上述の通り、式Ｉおよび／または式ＩＩの適合溶質、ならびに溶質混合物であり、ここで、化合物の少なくとも１つは、皮疹に関連する遺伝子の発現エフェクター（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｅｆｆｅｋｔｏｒ）、特に発現抑制剤である。好ましくは、溶質または溶質混合物の式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの化合物は、浮遊粉じんによって、特に含有粒子によって誘発される皮疹の発現に関連する遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１を含む遺伝子の発現抑制剤である。本発明の意味における抑制は、前述の遺伝子の発現の完全な阻害に至るまでの、浮遊粉じんによって誘発される発現量の減少を含む（図１、図２および図３、および第３表参照）。
【００２８】
したがって、本発明の別の対象は、本願記載の皮疹の予防または治療における、浮遊粉じんによって誘発される遺伝子ＰＯＭＣ、Ｃｙｐ１ａ１および／またはＭＭＰ１の発現を抑制するための、本発明による適合溶質または溶質混合物の使用である（図１、図２および図３）。
【００２９】
好ましくは、発現量は、１８ｓ−ｒＲＮＡの全含有量を基準として１倍±１．００から２０倍まで抑制される。好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの本発明による溶質、ならびに溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む溶質混合物は、浮遊粉じんによって誘発される、皮疹に関連する遺伝子の発現量の少なくとも５倍の抑制作用を達成する。
【００３０】
好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの本発明による溶質、ならびに溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む溶質混合物は、浮遊粉じんによって誘発される遺伝子発現の抑制を、浮遊粉じんによる影響がない発現量と比べて２０％以上、好ましくは４０％以上ないし９０％以上、好ましくは９５％以上達成する。特に好ましくは、前述の抑制作用は、特にＣｙｐ１ａ１の発現量を基準にして４０％以上９０質量％以下の範囲である（図１、第３表参照）。
【００３１】
本発明の意味において、発現エフェクターは、目標遺伝子の発現に影響を与える分子である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物がそのような分子である。好ましくは、発現エフェクターは、目標遺伝子の発現に対して抑制作用を有する。本発明の意味において、目標遺伝子は、その発現が浮遊粉じんによって誘発される、および／または増強される遺伝子である。浮遊粉じんによって誘発されうる遺伝子は、ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２およびＣｙｐ１ａ１の遺伝子を含む。
【００３２】
特に好ましくは、エクトイン、Ｓ−エクトイン、Ｓ−ホモエクトイン、ヒドロキシエクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、ならびにＳ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインからの混合物は、遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２およびＣｙｐ１ａ１の発現に対して抑制作用を有する。前述の化合物は、好ましくは、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための発現抑制剤として使用される。
【００３３】
Ｓ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインは、明らかに（例６参照）、Ｃｙｐ１ａ１の発現に対する抑制作用を示しており、したがって、浮遊粉じん粒子、例えばＳＲＭ１６５０またはＳＲＭ２９７５の多環芳香族炭化水素の、がんを引き起こす代謝の抑制を示すものである（図１、第３表参照）。
【００３４】
それによって、病的な皮疹の予防または治療のための使用における、式Ｉおよび式ＩＩの本発明による溶質の皮膚がんを防ぐ機能が証明された。したがって、本発明による溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインは、ヒトの皮膚、特にケラチン細胞およびメラニン細胞を病的な皮疹から守る。
【００３５】
ＰＯＭＣ遺伝子の発現の阻害は、色素を形成するメラニン細胞におけるメラニン合成ならびにメラニン細胞拡張の要因であるメラノトロピン（ＭＳＨ）、例えばα−ＭＳＨ、β−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨの生成の減少を示す。したがって、皮膚におけるＰＯＭＣの発現の阻害は、皮膚における色素沈着の減少をもたらす（例４〜例６、図２、第３表）。このことは、本発明の意味において、美容的な皮疹、例えば色素沈着、色素斑、老人斑または老年性萎縮、ならびに病的な皮疹、例えば色素沈着過剰の予防または治療における、使用される溶質の有効性を示す。
【００３６】
同じことが、一般的に萎縮、特に大量かつ長期間の薬剤摂取、例えば皮膚への副腎皮質ステロイドの使用による副作用として現れる萎縮の場合にも当てはまる。そのような萎縮は、本発明の意味では、皮膚の後天的な黒色および非黒色の色素沈着過剰であると要約され、特に、抗真菌剤、麻酔剤、排卵誘発剤（例えばステロイド、テストステロン）、抗生物質（例えばメタサイクリン／テトラサイクリン／ミノサイクリン／チゲサイクリン）、抗ウィルス剤（例えばジドブジン）、抗がん剤、免疫抑制剤（例えばシクロスポリンＡおよびキナクリン）、ヒアルロン酸、精神安定剤および抗うつ剤を含む薬剤摂取における副作用として現れる。
【００３７】
Ｃｙｐ１ａ１遺伝子の発現の阻害は、皮膚の解毒反応のダウンレギュレーションを示唆する。したがって、Ｃｙｐ１ａ１遺伝子の発現の阻害において、環境有害物質、特に多環芳香族炭化水素を含む環境有害物質は、発がん性の中間生成物としてほとんど代謝されない（例４〜例６、図１、第３表）。このことは、本発明の意味において、病的な皮疹、例えば良性腫瘍、黒色腫、癌腫、有棘細胞癌腫などの予防または治療における、使用される溶質の有効性を示す。
【００３８】
ＭＭＰ１遺伝子の発現の阻害は、コラゲナーゼのダウンレギュレーションを証明している。したがって、コラーゲンはほとんど分解されず、それにより、皮膚組織は総じてほとんど分解されず、それゆえ皮膚の老化は、比較的遅いことが証明される。このことは、本発明の意味において、美容的な皮疹、例えば皮膚の老化、早期老化または弾力性変化、特にケラチン細胞の生物活性の変化に伴う皮疹の予防または治療における、使用される溶質の有効性を示す。したがって、本発明による溶質、好ましくはエクトインおよび／またはヒドロキシエクトインは、良性または悪性の皮膚がん（腫瘍形成とも呼ばれる）の予防または治療に使用されてよい（図３、第３表）。
【００３９】
ＩＣＡＭ−１の発現は、細胞内での炎症反応の証拠である。式Ｉおよび／または式ＩＩによる本発明による溶質、好ましくはエクトインおよび／またはヒドロキシエクトインは、浮遊粉じんによって誘発される皮膚の炎症反応の炎症抑制剤として好適である。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態では、前述の適合溶質または溶質混合物は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用され、その皮疹は、メラニン細胞および／またはケラチン細胞の皮疹である。特に、それは、生物化学的および／または分子生物学的にのみ検出できるメラニン細胞および／またはケラチン細胞の変化である。
【００４１】
特に、皮疹は、外側の細胞膜表面、細胞質側（内側）の膜表面および／または細胞内部の小器官の膜表面の受容体と相互作用する浮遊粉じん粒子によって引き起こされる。浮遊粉じん粒子と前述の受容体との相互作用によって、それに関連するシグナル伝達経路、特に膜結合型のシグナル伝達経路が影響を受ける。浮遊粉じん粒子の影響は、細胞間で、膜貫通タンパク質および細胞質タンパク質のタンパク質生合成の直接的な影響をもたらす。それによって、浮遊粉じん粒子は、フィードバックによって、シグナルカスケードへの平衡変化、および遺伝子発現、好ましくは遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の遺伝子発現への平衡変化をもたらす。
【００４２】
好ましくは、前述のシグナル伝達経路は、本発明による溶質および溶質混合物によって調節されて、これらの溶質および溶質混合物が、浮遊粉じん粒子の作用を弱め、遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の発現を結果的に抑制する。特に好ましくは、本発明による溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインは、外側の細胞膜表面または細胞質側（内側）の膜表面の受容体と相互に作用して、遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の発現の抑制をもたらす。したがって、好ましくは、Ｓ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインは、皮膚細胞の前述のシグナルカスケードを、浮遊粉じん、特にナノ粒子による影響から守る。
【００４３】
特別な実施形態では、本発明による溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインは、膜のイオンチャネルに浸透するか、または膜結合型のトランスロケーション機構を介して細胞質ゾルに浸透して、そこで、好ましくは、遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の少なくとも１つの抑制ないし完全な阻害もたらすシグナルカスケードに影響を与える。
【００４４】
別の実施形態では、式Ｉおよび式ＩＩの前述の定義による、少なくとも１つの適合溶質または溶質混合物は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療のために使用され、ここで、皮疹は、皮膚の少なくとも一部における、少なくとも１つの細胞層、特に少なくとも１つの細胞層内の少なくとも１つの細胞型の、皮膚表面での表現型に関して目に見える変化を含む。好ましくは、それは、ケラチン細胞および／またはメラニン細胞の、皮膚表面での顕微鏡で／肉眼で見える変化である。
【００４５】
皮膚表面上で目に見える皮疹は、色素変化、例えば色素斑、色素脱失または色素沈着減少および色素沈着過剰をもとに確認することができる。さらに、目に見える皮疹は、色素変化を伴うか、もしくは色素変化を伴わない良性の腫瘍形成または悪性の腫瘍形成を含んでよい。好ましくは、目に見える皮疹は、生物化学的および／または分子生物学的レベルで、浮遊粉じん粒子によって行われたＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の遺伝子発現の誘発または増強の表現型である。遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の少なくとも１つの阻害は、式Ｉおよび／または式ＩＩの本発明による溶質、ならびに溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む溶質混合物によって達成される。
【００４６】
したがって、式Ｉおよび／または式ＩＩの本発明による溶質、ならびに溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／もしくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む溶質混合物は、美容的な皮疹または病的な皮疹の予防または治療に使用され、ここで、有効性は、組織学において顕微鏡で／肉眼で確認可能であり、かつ細胞レベルで、生物化学的および／または分子生物学的に検出可能である（実施例参照）。
【００４７】
本発明の意味における、予防または治療に好適な溶質または溶質混合物は、さまざまな組織種類の皮疹において使用されてよい。特に、粘液を含まない組織が含まれている。粘液を含まない組織は、あらゆる組織、例えば筋肉組織、神経組織および結合組織を含み、ここで、粘膜は、除外されているのが好ましい（目、鼻、唇、口、気管支、肺、胃、腸、肛門、膣、外陰部、陰茎）。
【００４８】
皮疹は、皮膚の変化、好ましくは角質層、透明層、顆粒層、有棘層、基底層および／もしくは胚芽層（＝有棘層＋基底層）、乳頭層および真皮網状層を含む真皮、ならびに／または線維芽細胞、内皮細胞、コラーゲンおよび脂肪細胞を有する結合組織を含む皮下組織から選択される組織の少なくとも１つの変化を含む表皮の変化であってよい。
【００４９】
本発明の別の対象は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための溶質混合物であり、ここで、溶質混合物は、式Ｉおよび／または式ＩＩの少なくとも２つの化合物を含む。
【００５０】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、前述の本発明による溶質混合物は、溶質混合物中のすべての化合物全体の総含有率１００質量％を基準として、
・５０質量％以上１００質量％以下の範囲のＳ−エクトインの含分、および５０質量％以上１００質量％以下の範囲の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインの含分を有し、好ましくは
・７５質量％以上、好ましくは８５質量％以上９５質量％以下の範囲のＳ−エクトインの含分、および５質量％以上２５質量％以下、好ましくは１５質量％以下の範囲の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインの含分を有する。
【００５１】
本発明による溶質混合物の特別な実施形態では、
・Ｓ−エクトインの含分は、７０質量％以下、好ましくは６５質量％以下、６０質量％以下、５５質量％以下、特に好ましくは５０質量％以上であり、
・（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインの含分は、３０質量％以上、好ましくは３５質量％以上、４０質量％以上、４５質量％以上、特に好ましくは５０質量％以下である。
【００５２】
特別な実施形態では、溶質混合物は、式Ｉおよび／または式ＩＩの２つの化合物からの混合物を、それぞれ第一の化合物６０質量％以上の含分を第二の化合物４０質量％以下の含分に対して含む。好ましくは、この溶質混合物は、６０質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上のＳ−エクトインと、４０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以下の（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインとを含む。
【００５３】
特別な実施形態では、溶質混合物は、式Ｉおよび／または式ＩＩの２つの化合物からの混合物を、Ｓ−エクトインを５０質量％および（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを５０質量％の含分で含む。
【００５４】
本発明の別の対象は、上述の通り、本発明による適合溶質または溶質混合物の、ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ／９９．１４もしくはＩＳＯ  ４２２５の定義による粒子状および／または繊維状の環境汚染物質（Ｕｍｗｅｌｔｎｏｘｅｎ）を含む浮遊粉じんによって引き起こされる、美容的または病的な皮疹の予防または治療のための使用である。
【００５５】
特別な実施形態では、美容的および／または病的な皮疹は、ナノ粒子、特に炭素ナノ粒子、多環芳香族炭化水素を含有する粒子、および／またはディーゼル煤粒子、特に２−ニトロフルオレン、６−ニトロベンゾ［ａ］ピレン、７−ニトロベンゾ［ａ］アントラセン、９−フルオレノン、ベンゾ［ｋ］フルオランテン、ベンゾ［ｅ］ピレン、クリセン、インデノ［１，２，３−ｃｄ］ピレン、ペリレン、フェナントレン、純粋な炭化水素（９０％超から１００％まで）および炭化水素から選択される少なくとも１つの化合物を含む前述の粒子によって引き起こされる。例１に記載の通り、炭素粒子は、例えばＰｒｉｎｔｅｘ９０ならびにＨｕｂｅｒ９９０を含むものであり、ディーゼル煤粒子は、ＳＲＭ１６５０ならびにＳＲＭ２９７５を含むものである。
【００５６】
美容的または病的な皮疹は、特に、移動相当直径が１００ｎｍ以下である超微細粒子および／もしくはナノ微粒子、ならびに／または５μｍ以上の長さおよび３μｍ以下の直径を有する繊維状粒子を含む浮遊粉じんによって引き起こされる。
【００５７】
細長い粉じん、特に前述の定義の繊維状粒子、特にＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４による粒子、例えばアスベストおよびＫＭＦ（＝ｋｕｅｎｓｔｌｉｃｈｅ  Ｍｉｎｅｒａｌｆａｓｅｒｎ（人造鉱物繊維））は、（生体内持続性が高い場合）発がん作用を有している。
【００５８】
特に、浮遊粉じんは、１００μｍ以下、特に５０μｍ以下、２０μｍ以下の粒径を有する粒子（吸引性粒子）、１５μｍ未満、１０μｍ以下の粒径を有する粒子（胸部通過性粒子）、および７μｍ以下の粒径を有する粒子（気管気管支通過性粒子もしくは粉じん）、３μｍ以下の粒径を有する粒子（肺胞通過性粒子）、好ましくは１μｍ以下の粒径を有する粒子（微細粉じん粒子）、特に好ましくは０．１μｍ以下の粒径を有する粒子（超微細粉じん／ナノ粒子）を含む。
【００５９】
本発明の意味における浮遊粉じん粒子は、好ましくは規格ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４またはＩＳＯ  ４２２５の定義を満たすものである。
【００６０】
ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１は、「作業場での浮遊物質の測定のための粒径画分の規約の決定」を記載しており、吸引性画分、肺胞通過性画分、胸腔、胸腔外および気管気管支画分、ならびにさらなる粉じんの種類、例えば繊維および超微細粉じんを区別している。
【００６１】
ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１は、以下の通り定義している。
・吸引性粉じん画分（以前は総粉じんと呼ばれた）は、以下を含む：
・口および鼻を通して吸引される、空気中のあらゆる浮遊物質の質量分率、ならびに
・１００μｍ以下のあらゆる粒子、
・肺胞通過性画分（微細粉じん）は、以下を含む：
・非線毛性の気道にまで入り込む吸引性粒子の質量分率
・１０μｍ以下の粒子。
【００６２】
ＩＳＯ  ４２２５は、粒子を、固体または液状の物質の細かい個々の微じん（Ｔｅｉｌｃｈｅｎ）として定義しており、ナノ粒子を、三つの空間的次元すべてにおいてナノスケールの範囲の方向を有する微じんとして定義している。当業者は、さらなる定義をＩＳＯ４２２５から読み取る。好ましくは、本発明は、ナノ粒子によって引き起こされる美容的および病的な皮疹に関する。
【００６３】
ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４では、同じくＩＳＯ  ４２２５が参照される。ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４によれば、粉じんは、直径が７５μｍ以下の細かい固体の粒子を含み、通常、浮遊粉じん粒子は、１μｍから１００μｍまでの範囲の直径を有するものである。さらなる定義は、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４から読み取ることができる。
【００６４】
本発明の特別な実施形態では、式Ｉおよび／もしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、または式Ｉおよび／もしくは式ＩＩの少なくとも２つの溶質を含む溶質混合物は、バイオベース（ｂｉｏｂａｓｉｅｒｔ）であり、したがって、生物起源である。バイオベースの溶質または溶質混合物は、好ましくは、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的および／もしくは病的な皮疹の予防または治療において使用される。
【００６５】
本発明の意味におけるバイオベース、または生物起源とは、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物が、生物によって生成されるか、もしくは生物内で生成されることを意味する。好ましくは、生物は、微生物であり、特に好ましくは、微生物は、エクチオロドスピラ・ハロクリス（Ｅｃｔｏｔｈｉｏｒｈｏｄｏｓｐｉｒａ  ｈａｌｏｃｈｌｏｒｉｓ）、ハロモナス・エロンガタ（Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ｅｌｏｎｇａｔａ）、マリノコッカス・ハロフィリス（Ｍａｒｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ）、ブレビバクテリウム・リネンス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｎｅｎｓ）、ハロモナス・ＳＰＣ１（Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ＳＰＣ１）、ボルカニエラ・ユーリハリナ（Ｖｏｌｃａｎｉｅｌｌａ  ｅｕｒｉｈａｌｉｎａ）、ディレイア・サリナ（Ｄｅｌｅｙａ  Ｓａｌｉｎａ）、バチルス・パントセンティカス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｎｔｏｔｈｅｎｔｉｃｕｓ）、バチルス・ハロフィリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ）、ブレビオ・コステコーラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｏｓｔｉｃｏｌａ）およびストレプトマイセス・パルブルスト（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐａｒｖｕｌｕｓｔ）を含む好塩性細菌である。本発明の範囲において、式Ｉおよび／または式ＩＩのバイオベースの溶質、または前述の溶質混合物、好ましくはＳ−エクトイン／Ｒ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインは、ハロモナス・エロンガタ（Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ｅｌｏｎｇａｔａ）、ブレビバクテリウム・リネンス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｎｅｓ）またはマリノコッカス・ハロフィリス（Ｍａｒｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ）で生成されるものであり、これらの細菌から得られる。
【００６６】
前述の菌種を含むが、それらに限定されない、バイオ技術によって改変された生物内で、好ましくは組み換え微生物内で生成される、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、Ｓ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン／（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインを含む溶質混合物も、同じくバイオベースであるか、または生物起源である、それというのは、前述の化合物は、生体細胞の存在によって生成されるものであり、化学実験室で生物体の関与なしに合成されるものではないからである。
【００６７】
前述の生物の１つの外側で合成される構造と同一の構造を有する、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、バイオベースの溶質の定義に含まれない。
【００６８】
本発明の別の対象は、式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの本発明による化合物、溶質または溶質混合物を製造するための方法、前述の化合物の、本発明による溶質または溶質混合物を製造するための方法における使用、ならびに少なくとも１つの本発明による溶質または溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含有する溶質混合物を含む組成物を製造するための方法における使用である。好ましくは、溶質または溶質混合物、ならびに本発明による組成物を製造するための本発明による方法は、ＩＳＯ  １３４８５の要件を満たしている。
【００６９】
本発明の別の対象は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用するための、少なくとも１つの適合溶質、または少なくとも２つの適合溶質を含む溶質混合物を含有する組成物であり、ここで、適合溶質または溶質混合物は、式Ｉ、式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの生理学的に許容される塩、式Ｉ、式ＩＩの化合物の立体異性形態、ならびに立体異性形態の生理学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、または前述の化合物の少なくとも２つからの混合物を含む。
【００７０】
ここで、前述の式Ｉおよび式ＩＩの定義、ならびに残基および好ましい化合物の定義が、相応に適用される。
【００７１】
好ましい組成物は、少なくとも１つの適合溶質または溶質混合物を、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上５０質量％以下の割合で組成物中に含む。特に好ましくは、０．００１質量％以上、０．０１質量％以上、０．１質量％以上、特に好ましくは１．０質量％以上、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下の範囲である。
【００７２】
特に好ましい組成物中では、少なくとも１つの適合溶質または溶質混合物は、組成物の総含有率を基準にして０．０００１質量％以上１０質量％以下、好ましくは０．００１質量％以上８質量％以下、好ましくは６質量％以下、特に好ましくは５質量％以下の割合で組成物中に存在している。
【００７３】
本発明の別の対象は、前述の組成物であり、ここで、この組成物は、ＤＩＮ  ＥＮ  ４８１、ＷＨＯ／ＳＤＥ／ＯＥＨ９９．１４またはＩＳＯ  ４２２５の定義による粒子状および／または繊維状の環境汚染物質によって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療において使用される。それらの規格の対象の粒子は、すでに上に記載されたものであり、この箇所で、相応する説明文が参照される。
【００７４】
好ましくは、本発明による組成物は、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインならびにＳ−ホモエクトイン、Ｓ−エクトイン、Ｒ−エクトイン、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエクトイン、（Ｒ，Ｒ）−ヒドロキシエクトインおよびＳ−ホモエクトインの生理学的に許容される塩、前述の化合物のアミドおよびエステルから選択される式Ｉおよび／または式ＩＩの少なくとも１つの化合物、または前述の化合物の少なくとも２つからの溶質混合物を含む。
【００７５】
特に好ましくは、前述の適合溶質の少なくとも１つ、または溶質混合物は、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に存在している。
【００７６】
本発明の特別な実施形態では、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的または病的な皮疹の予防または治療のための本発明による組成物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む本発明による組成物は、以下
ｉ）粉末剤、錠剤、顆粒剤、フィルムコート剤、糖衣剤、カプセル剤、発泡剤、散剤およびせっけんを含む固体の形態、
ｉｉ）液剤、注射剤、浸剤、チンキ剤、滴下剤（Ｔｒｏｐｆｌｏｅｓｕｎｇ）、懸濁液剤、シロップ剤、液（Ｓａｆｔ）、乳剤、ゲル剤、泡沫剤、クリーム、ローション剤、界面活性剤含有清浄調合剤、油剤を含む液状の形態、および／または
ｉｉｉ）スプレー剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、ペーストを含む混合物
から選択される固体または液状の形態で存在している。
【００７７】
病的な皮疹、例えば一般的に良性および悪性の皮膚がん、色素沈着減少、色素沈着過剰または以下に記載の病気の１つを予防または治療するための好ましい形態は、式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを、特に好ましくは、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に含む、皮膚表面に局所投与するための配合物である。
【００７８】
美容的な皮疹の予防または治療のためには、リップスティック、リップクリーム、マスカラ、アイライナー、アイシャドウ、ルージュ、パウダー、乳液化粧品またはメイクアップワックスから選択される、混合物を含む化粧品配合物が使用され、これらも同じく本発明の対象である。
【００７９】
本発明による組成物の局所投与、例えば吹き付け、すり込みまたは塗り重ねによる局所投与のための化粧品配合物は、特に好ましくは、以下
ｉ）粉末剤、散剤、せっけん、カプセル剤を含む固体の形態、
ｉｉ）液剤、注射剤、浸剤、チンキ剤、滴下剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、泡沫剤、クリーム、ローション剤、界面活性剤含有清浄調合剤、油剤を含む液状の形態、および／または
ｉｉｉ）スプレー剤、軟膏剤およびペーストを含む混合物
であり、
それらは、好ましくは式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを、特に好ましくは、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に含む。
【００８０】
本発明による組成物を消化管経由で摂取するための経口投与の場合、以下
ｉ）粉末剤、特に飲料または水と混合される粉末剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、フィルムコート剤、糖衣剤および発泡剤を含む固体の形態、
ｉｉ）液剤、滴下剤、シロップ剤、液および油剤を含む液状の形態
が特に好ましい。
【００８１】
本発明による組成物を吸入によって血液循環を介して摂取するための経口投与の場合、特に好ましくは、ｉ）固体の形態、例えば粉末剤か、またはｉｉｉ）スプレー剤、エアゾール剤および吸入剤を含む混合物である。
【００８２】
浮遊粉じんによって引き起こされる美容的な皮疹の予防または治療のための本発明による配合物は、好ましくは規則（ＥＧ）第１２２３／２００９号の要件および規則（ＥＵ）第３５８／２０１４号の要件を満たしており、特に好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に含む化粧品配合物を含む。
【００８３】
本発明による組成物それぞれは、選択された配合物中に、先行技術から公知の賦形剤を含んでいてよい。
【００８４】
賦形剤は、担体、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、溶解補助剤、ビタミン、着色剤、矯臭剤（Ｇｅｒｕｃｈｓｖｅｒｂｅｓｓｅｒｅｒ）を含む。
【００８５】
担体、特に化粧品配合物のための担体は、動物性脂肪および植物性脂肪、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛または前述の物質の少なくとも２つからの混合物を含む。前述の担体は、特に、式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲル剤に好適である。
【００８６】
式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／もしくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む散剤またはスプレー剤のための担体は、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、または前述の物質の少なくとも２つからの混合物を含む。スプレー剤は、さらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含んでよい。
【００８７】
式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／もしくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む液剤および乳剤は、通常の担体、例えば溶媒、溶解補助剤および乳化剤、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、または前述の物質の少なくとも２つからの混合物を含んでよい。
【００８８】
式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／もしくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む懸濁液剤は、通常の担体、例えば液状の希釈剤、例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁液剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｉｕｍｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄ）、ベントナイト、寒天およびトラガントまたは前述の物質の少なくとも２つからの混合物を含む。
【００８９】
特に、日用品における使用の場合、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、好ましくはＳ−エクトインおよび／もしくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含むせっけんが好適であり、せっけんは、担体、例えば脂肪酸のアルカリ塩、脂肪酸半エステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオネート、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物の抽出物、グリセリン、糖または前述の物質の少なくとも２つからの混合物を含んでよい。
【００９０】
化粧品配合物に通常かつ好適な別の賦形剤は、当業者に公知である。
【００９１】
本発明の特別な実施形態では、本発明による組成物は、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的な皮疹の予防または治療のために使用され、ここで、皮疹は、皮膚の老化であり、浮遊粉じんに曝露された皮膚は、浮遊粉じんに曝露されていない皮膚と比べて、それぞれ異なる色素沈着を有し、少なくとも１つの遺伝子、特にＰＯＭＣ、Ｃｙｐ１ａ１および／またはＭＭＰ１の異なる発現を示す、および／または少なくとも１つの生体分子、特に皮膚の加齢化および皮膚の色素沈着に関与している生体分子、例えばメラニン、コラゲナーゼ、シトクロムＰ４５０酵素の異なる産生を示す。生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、酵素、前駆体ホルモン、ホルモンならびにシグナル分子、例えばシグナルペプチドおよび転写因子を含む。
【００９２】
特に、浮遊粉じんに曝露された皮膚は、増加した、不自然で不均一な色素沈着を示す。好ましくは、組織学において顕微鏡で見られるか、または肉眼で見える色素沈着である。特に好ましくは、前述の色素沈着は、浮遊粉じん粒子によって誘発されたか、または増強された、ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１の遺伝子発現によって引き起こされたものである（第３表）。
【００９３】
皮膚の老化は、弾性変化、良性および悪性腫瘍、色素変化、またはケラチン細胞の接着性の低下を含む、ストレス因子によって引き起こされる早期老化を含む。特に、良性腫瘍および弾性変化は、ＭＭＰ１遺伝子の発現の増加に起因し、色素変化は、ＰＯＭＣ色素沈着の増加に起因するものとすることができる。本発明の範囲において、浮遊粉じんの皮膚への影響は、皮膚に悪影響を与えるストレス要因である。
【００９４】
皮膚の色素変化は、「過度に」明るい皮膚の褐色化、老人斑、日光の影響による自然な褐色化とは明らかに見なされない帯黄色ないし褐色の外観を含む。
【００９５】
本発明の特別な実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、または前述の溶質の少なくとも２つからの溶質混合物、特に好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に含む組成物は、皮膚の加齢化および／または色素沈着、特に老人性萎縮の形態の、浮遊粉じんによって引き起こされる美容的な皮疹の予防または治療において使用される。
【００９６】
老人性萎縮は、帯黄色または暗帯黄色（ｇｒａｕ−ｇｅｌｂｌｉｃｈ）であるが、しかし、また慢性的な光線の影響によって、斑状に過剰に色素沈着した、たるみのある、多くの場合乾燥した、しわだらけの、羊皮紙様の皮膚であり、しばしば、毛細血管拡張症（とりわけ、顔および胸部に）、ならびに皮下にある比較的大きい静脈血管および動脈血管の明らかな浮き出しが広がっている皮膚である。皮膚は、しわ形成および小じわ形成が増加することがある。皮膚は、粗いひし形の領域に分かれる。多くの場合、白斑黒皮症の色素変化、皮膚の明らかな乾固を伴う皮脂腺活動および汗腺活動の低下である。
【００９７】
本発明の別の対象は、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、または前述の溶質の少なくとも２つからの溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む本発明による組成物の、ケラチン細胞および／またはメラニン細胞、特に有棘細胞層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｓｐｉｎｏｓｕｍ）、マスト細胞層（ランゲルハンス細胞）および／または基底細胞層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｂａｓａｌｅ）の少なくとも１つの細胞の再生機能の低下の予防または治療における使用である。再生機能は、胚芽層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｇｅｒｍｉｎａｔｉｖｕｍ）の皮膚の再生に関与するあらゆる生物学的プロセスを含む。特に、遺伝子ＩＣＡＭ−１、ＰＯＭＣ、ＭＭＰ１、Ｃｙｐ１ａ２および／またはＣｙｐ１ａ１によって制御される生物学的プロセスである。
【００９８】
本発明の別の対象は、色素脱失、色素沈着減少、色素沈着過剰、後天的な黒色および非黒色の色素沈着過剰、色素失調症、皮膚症、建築材料またはセメントによって引き起こされる皮膚症、色素斑、輪状色素斑（Ａｎｕｌｉ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｉ）、色素性痒疹、頬周囲の色素沈着（Ｐｅｒｉｂｕｋｋａｌｅ  Ｐｉｇｍｅｎｔｉｅｒｕｎｇ）、癌腫、有棘細胞癌、色素性紡錘細胞腫瘍（ｐｉｇｍｅｎｔｉｅｒｔｅｒ  Ｓｐｉｎｄｅｌｚｅｌｌｔｕｍｏｒ）、良性または悪性腫瘍形成、レシュケ症候群（Ｌｅｓｃｈｋｅ−Ｓｙｎｄｒｏｍ）、皮膚転移、ベッカー母斑、悪性黒色腫、色素性神経線維腫（ｐｉｇｍｅｎｔｉｅｒｔｅｓ  Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍ）、色素性蕁麻疹、ポイツ・ジェガーズ症候群、色素性疣贅状表皮発育異常症、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、白斑、乾燥湿疹（Ｅｘｓｉｋｋａｔｉｏｎｓｅｋｚｅｍｅ）を含む萎縮に関連する病気、弾性線維症（Ｅｌａｓｔｏｓｅｎ）、老年性紫斑病、日光ほくろ（Ｌｅｎｔｉｇｏ  ｓｏｌａｒｉｓ）またはファーブルラクーショ病（Ｆａｖｒｅ−Ｒａｃｏｕｃｈｏｔｓｃｈｅ−Ｋｒａｎｋｈｅｉｔ）を含む、浮遊粉じんによって引き起こされる病的な皮疹の予防または治療において使用するための、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、または前述の溶質の少なくとも２つからの溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む組成物である。
【００９９】
病的な皮疹とは、最初は美容的な皮疹として現れて、病気の進行において、特に、さらに、浮遊粉じんの影響または皮膚細胞の構造の変化によって、病的な皮疹に進展する皮膚変化でもあると要約される。そのような皮疹には、とりわけ、無害に始まって、膠原病、オスラー・ウェーバー・ランデュ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｏｓｌｅｒ／Ｈｅｒｅｄｉｔａｅｒｅ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｓｃｈｅ  Ｔｅｌｅａｎｇｉｅｋｔａｓｉｅ、（ＨＨＴ））および菌状息肉症に進展する毛細血管拡張症も含まれる。
【０１００】
浮遊粉じんによって引き起こされる病的な皮疹の予防または治療のためには、本発明による組成物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む本発明による組成物は、固体または液状の形態で、特に医療用製品として使用され、ここで、配合物は、以下から選択される
ｉ）粉末剤、錠剤、顆粒剤、フィルムコート剤、糖衣剤、カプセル剤、発泡剤、散剤およびせっけんを含む固体の形態、
ｉｉ）液剤、注射剤、浸剤、チンキ剤、滴下剤、懸濁液剤、シロップ剤、液、乳剤、ゲル剤、泡沫剤、クリーム、ローション剤、界面活性剤含有清浄調合剤、油剤を含む液状の形態、および／または
ｉｉｉ）スプレー剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、ペーストを含む混合物。
【０１０１】
浮遊粉じんによって引き起こされる病的な皮疹の予防または治療のための、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む、本発明による好ましい配合物、特に医療用製品は、皮膚表面の局所投与に好適な配合物である。これらは、特に好ましくは、Ｓ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを、組成物の総含有率を基準として０．０００１質量％以上１０質量％以下の割合で組成物中に含む。
【０１０２】
本発明の意味における医療用製品は、内科治療の目的のためのヒトの予防または治療において使用するための、式Ｉもしくは式ＩＩの少なくとも１つの溶質、または前述の溶質の少なくとも２つからの溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む本願記載の配合物である。好ましくは、本発明による医療製品は、ガイドライン９３／４２／ＥＭＧの定義および要件を満たしている。
【０１０３】
固体または液状の形態の、病的な皮疹の予防または治療のための医療用製品の組成物のための好ましい賦形剤は、ラクトース、サッカロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、トラガント、ペクチン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（Ｋ、Ｃａ塩も）を含む。
【０１０４】
本発明による液剤および懸濁液剤のための好ましい賦形剤は、デキストロース、マンニトール、トラガント、ペクチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（Ｋ、Ｃａ塩も）を含み、特に懸濁液の場合、セルロースも含む。
【０１０５】
本発明の意味における半固体の形態または混合物は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウムおよびペクチンを含む。
【０１０６】
浮遊粉じんによって引き起こされる病的な皮疹の予防または治療のための、式Ｉもしくは式ＩＩの本発明による溶質、または前述の溶質の少なくとも２つからの溶質混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む医療用製品の好ましい組成物は、罹患した皮膚表面に塗布、塗り付け、すり込み、吹き付けおよび／または塗り重ねのための配合物を含む。
【０１０７】
以下の例は、微細および超微細な炭素粒子によって、ならびにディーゼル煤粒子によって誘発された遺伝子ＰＯＭＣ、Ｃｙｐａ１ａ１およびＭＭＰ１の発現から皮膚を守るエクトインの有効性を示すものである。特に、微細な炭素およびディーゼル煤粒子によって引き起こされた、増強されたＭＭＰ１遺伝子の発現は、エクトインによって阻止される。
【０１０８】
以下の試験は、エクトインならびに式Ｉおよび式ＩＩの類似化合物の有効性を証明しており、それらは、浮遊粉じんによって引き起こされる色素沈着および皮膚の加齢化の予防または治療のための組成物および前述の配合物において使用するのに好適である。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有量に対するＣｙｐ１ａ１遺伝子の発現量を示す図
【図２】ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有量に対するＰＯＭＣ遺伝子の発現量を示す図
【図３】ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有量に対するＭＭＰ１遺伝子の発現量を示す図
【０１１０】
図１は、ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有量に対するＣｙｐ１ａ１遺伝子の発現量を示している。未処理のケラチン細胞（＝ブランク）と比べて、Ｐｒｉｎｔｅｘ９０、Ｈｕｂｅｒ９９０、ＳＲＭ１６５０およびＳＲＭ２９７５と一緒に培養したケラチン細胞は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量の著しい増加を示している。２ｍＭのエクトインによる前処理によって（モデル粒子／エクトイン）、Ｃｙｐ１ａ１の発現を阻害することができた（ブランクとの比較ｐ＜０．０５、処理されたものとの比較ｐ＜０．０５）。
【０１１１】
図２は、ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有量に対するＰＯＭＣ遺伝子の発現量を示している。未処理のケラチン細胞（＝ブランク）と比べて、Ｐｒｉｎｔｅｘ９０、Ｈｕｂｅｒ９９０、ＳＲＭ１６５０およびＳＲＭ２９７５と一緒に培養したケラチン細胞は、ＰＯＭＣの発現量の著しい増加を示している。２ｍＭのエクトインによる前処理によって（モデル粒子／エクトイン）、ＰＯＭＣの発現を阻害することができた（ブランクとの比較ｐ＜０．０５、処理されたものとの比較ｐ＜０．０５）。
【０１１２】
図３は、ケラチン細胞の１８ｓ−ｒＲＮＡの総含有率に対するＭＭＰ１遺伝子の発現量を示している。未処理のケラチン細胞（＝ブランク）と比べて、Ｐｒｉｎｔｅｘ９０、Ｈｕｂｅｒ９９０、ＳＲＭ１６５０およびＳＲＭ２９７５と一緒に培養したケラチン細胞は、ＭＭＰ１の発現量の著しい増加を示している。２ｍＭのエクトインによる前処理によって（モデル粒子／エクトイン）、ＭＭＰ１の発現を阻害することができた（ブランクとの比較ｐ＜０．０５、処理されたものとの比較ｐ＜０．０５）。
【０１１３】
実施例
例１：モデル粒子
【表１】
2017532320.tif 000005
【０１１４】
煤粒子、例えばＰｒｉｎｔｅｘ９０およびＨｕｂｅｒ９９０の毒性は、広範囲にわたって試験され、欧州消費者保護委員会によって２０１３年１２月１２日の会議で示された。改訂報告書が、ＳＣＣＳ／１５１５／１３の名称で、２０１４年３月２７日に刊行された（ＩＳＢＮ９７８−９２−７９−３０１２０−９）。ここで、この報告書が参照され、その内容は、参照によって本発明の開示に援用される。
【０１１５】
Ｐｒｉｎｔｅｘ９０−粒子（ＣＡＳ番号１３３３−８６−４）は、以下の組成を有している：
Ｐｒｉｎｔｅｘ９０−粒子は、超微細な水不溶性の、非晶質の炭素煤粒子であり、（純粋な煤９９％超、ＰＡＨ＝０．０３９ｐｐｍ）、分子量１２、２０℃での密度１．７ｇ／ｃｍから１．９ｇ／ｃｍまで、融点３０００℃、ＡＳＴＭ１５１２に準拠するｐＨ４から１１までの範囲（水１Ｌあたり５０ｇ、２０℃の場合）を有する。粒子は、２０ｋｇ／ｍ3から６４０ｋｇ／ｍ3までのかさ密度を有している。７超のｐＨ値を有する粒子は、ファーネスブラックゴム（Ｏｆｅｎｒｕｓｓ−Ｇｕｍｍｉ）に相当する。
【０１１６】
粒径は、７．７ｎｍから２８．２ｎｍまでであり、１４．３ｎｍ±０．６ｎｍの平均粒子径を有している（表面積２５０ｍ2／ｇ〜３３７ｍ2／ｇ）。
【０１１７】
Ｐｒｉｎｔｅｘ９０−粒子に曝露した後、ラットの経口摂取によって検出された急性毒性を検出することができた（ＬＤ５０  少なくとも８０００ｍｇ／ｋｇ）。
【０１１８】
Ｈｕｂｅｒ９９０−粒子：
Ｈｕｂｅｒ９９０−粒子は、Ｐｒｉｎｔｅｘ９０と似た構造を有する、微細な水不溶性の炭素煤粒子である。Ｈｕｂｅｒ９９０−粒子は、２６０．２ｎｍの平均粒子径を有している（表面積７．９ｍ2／ｇ）。
【０１１９】
ＳＲＭ１６５０粒子は、以下の組成を有している：
ＳＲＭ−粒子は、複合ディーゼル煤粒子であり、異なる強さで運転され、負荷がかけられた４つのディーゼルモーターの熱交換器から、合計運転時間２００時間後に得られるものである。得られた粒子は、環境中で発生するディーゼル煤粒子に相当し、以下に示される組成を有している。ＳＲＭ１６５０粒子の場合、サルモネラ突然変異性試験（Ｍａｒｏｎ，Ｄ．およびＡｍｅｓ，Ｂ．、「Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ  Ｔｅｓｔ」、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１３：１７２３−２１２）において、ＳＲＭ１６５０−粒子から単離された塩化メチレンの平均含有率を基準として１７．５±１．５％の突然変異活性が見られた。
【０１２０】
【表２】
2017532320.tif 000006
【０１２１】
ＳＲＭ２９７５−粒子：
ＳＲＭ２９７５−粒子は、ＳＲＭ１６５０と同じ構造を有しているが、異なる粒径を有している。ＳＲＭ２９７５−粒子は、１０μｍから５０μｍまでの粒径を有している。
【０１２２】
モデル粒子を、リン緩衝食塩水中に懸濁させて、１分間（Ｐｒｉｎｔｅｘ９０、ＳＲＭ１６５０およびＳＲＭ２９７５）、または９０秒間（Ｈｕｂｅｒ９９０）、超音波で処理した。その後、ケラチン細胞に直接添加した。
【０１２３】
ケラチン細胞の処理のために使用したモデル粒子それぞれの濃度は、サブコンフルエントの状態の細胞層中のケラチン細胞表面の総面積を基準としてそれぞれ１．５μｇ  ｃｍ-2であった。
【０１２４】
モデル粒子の影響下でのケラチン細胞の培養時間は、２４時間であった。
【０１２５】
例２：細胞培養
ヒト上皮ケラチン細胞を、患者の同意を得て、健康な患者から、腹部縮小術または乳房縮小術の間に取り出した。組織提供者は、アジアの生まれであるか、またはコーカサス出身であった。組織から単離したケラチン細胞を、Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ（ｇｉｂｃｏ（登録商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ社、Ｄｒａｍｓｔａｄｔ、ドイツ）で培養した。培地に、ヒト組み換え型上皮成長因子（ＥＧＦ）５ｍｇ／Ｌ、下垂体５０ｍｇ／Ｌ（ウシの脳下垂体からの抽出物（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｅｘｔｒａｃｔ、ＢＰＥ））、１％Ｌ−グルタミン、１％ストレプトマイシン／アンホテリシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を添加した。培養は、湿分のある雰囲気で、５％  ＣＯ2の存在下に行った。サブコンフルエントの状態のケラチン細胞を、１２個の凹部を有する試料容器（１２ｗｅｌｌプレート）に移して、それぞれ凹部で培養した。モデル粒子による処理も、同様に凹部で行った。
【０１２６】
例３：モデル粒子による細胞培養処理
培養したケラチン細胞（例２）を、その後、２４時間の間、ＢＰＥおよびＥＧＦを含まない例２の培地で、２ｍＭの最終濃度を有する適合溶質のＳ−エクトインの存在下に培養した。
【０１２７】
Ｓ−エクトインと一緒に培養を行った後、ケラチン細胞に、懸濁させて超音波で処理したモデル粒子（例１参照）を直接添加した。モデル粒子の存在下での２４時間の培養時間後、ＲＮＡをケラチン細胞から単離して、ＲＮＡ相対含有量を測定した。
【０１２８】
例４：遺伝子マーカー
モデル粒子の皮膚の状態に対する影響のマーカーとして、炎症性遺伝子ＩＣＡＭ−１、プロオピオメラノコルチンをコードするＰＯＭＣ遺伝子、ヒトコラゲナーゼをコードするＭＭＰ１遺伝子、およびシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの第Ｉ相酵素をコードするＣｙｐ１ａ１遺伝子のケラチン細胞における発現を試験した。
【０１２９】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）は、２４１個のアミノ酸残基からなる前駆体ポリペプチドである。それは、２８５個のアミノ酸長のポリペプチドからなる前駆体プロオピオメラノコルチン（前駆体ＰＯＭＣ）から合成され、ここで、シグナルペプチドは、４４個のアミノ酸から翻訳の間に切断される。ＰＯＭＣは、さらにまた、酵素によりペプチド、例えばＡＣＴＨ、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、およびγ−ＭＳＨに切断されうる。前述のポリペプチドは、ペプチドホルモンであり、メラノトロピンまたはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）の群に包括される。メラノコルチンの群に含まれ、アドレノコルチコトロピンとも呼ばれるＡＣＴＨは、例外である。メラノトロピンは、色素を形成するメラニン細胞において、メラニン合成ならびにメラニン細胞拡張（Ｍｅｌａｎｏｚｙｔｅｎｅｘｐａｎｓｉｏｎ）および色素分散を制御し、それによって、皮膚の色素沈着に実質的な影響を与える。したがって、ＰＯＭＣの発現量の増加は、メラノトロピンの割合の増加を示唆しており、したがって、皮膚の色素沈着の増強の指標である。
【０１３０】
Ｃｙｐ１ａ１遺伝子によってコードされた酵素は、第Ｉ相−シトクロムＰ４５０−酵素の群に含まれ、薬物、異物（Ｆｒｅｍｄｓｔｏｆｆｅｎ）および環境有害物質の代謝を促進する。Ｃｙｐ１ａ１−酵素は、モノオキシゲナーゼ（Ｍｏｎｏｅｘｙｇｅｎａｓｅ）であり、前述の化合物の代謝に関与している。タンパク質は、小胞体内でコードされており、その発現は、多環芳香族炭化水素によって強く誘発されることがある。Ｃｙｐ１ａ１によってコードされた酵素は、環境汚染物質、特に多環芳香族炭化水素、発がん性の中間生成物を代謝する。Ｃｙｐ１ａ１と同族であるのは、Ｃｙｐ１ａ２である。したがって、Ｃｙｐ１ａ１の発現量、特にＣｙｐ１ａ２の発現量の増加は、細胞の解毒反応を証明している。
【０１３１】
ＭＭＰ１遺伝子によってコードされたコラゲナーゼは、マトリックス・金属プロテアーゼに属するものであり、プロリンとコラーゲンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩおよびＸのその他のアミノ酸との間のペプチド結合を切断し、それによって、コラーゲンが分解される。コラゲナーゼおよび特にＭＭＰ１−コラゲナーゼは、組織変成（Ｇｅｗｅｂｅｕｍｂａｕ）に関与しており、皮膚の生物学的プロセス、例えば形態形成または腫瘍成長（良性もしくは悪性腫瘍形成）に関わっている。したがって、ＭＭＰ１遺伝子の発現量の増加は、皮膚細胞、特にケラチン細胞の活性の増加の証拠である。ＭＭＰ１遺伝子の発現量の増加は、過剰な細胞成長の示唆であり、したがって、良性または悪性のがん発生の示唆でありうる。
【０１３２】
例５：ＲＮＡの単離およびＰＣＲ
ＲＮＡの総含有量は、Ｇｒｅｔｈｅｒ−Ｂｅｃｈら（２００８年）により定められた（Ｇｒｅｔｈｅｒ−Ｂｅｃｋ  Ｓ、  Ｍｕｅｈｌｂｅｒｇ  Ｋ、Ｂｒｅｎｄｅｎ  Ｈ、Ｆｅｌｓｎｅｒ  Ｉ、Ｂｒｙｎｊｏｌｆｓｄｏｔｔｉｒ  Ａ、Ｅｉｎａｒｓｓｏｎ  Ｓ、Ｋｒｕｔｍａｎｎ  Ｊ．、「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｂｌｕｅ  Ｌａｇｏｏｎ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃａ  ｍｕｄ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏａｌｇａｅ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｇｅｉｎｇ」、Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８  １７：７７１）。
【０１３３】
そのために、全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、Ｈｉｌｄｅｎ、ドイツ）を用いて単離した。ＲＮＡ濃度を、２６０／２８０ｎｍで光度計により測定した（光度計、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社、Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）。１００ｎｇの全ＲＮＡのアリコートを、ランダムプライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を使用する逆転写工程のためのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ（商標）ＩＩＩを用いて、一本鎖ｃＤＮＡの合成のために使用した。
【０１３４】
遺伝子Ｃｙｐ１ａ１、ＭＭＰ１およびＰＯＭＣのいずれの場合も、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）２．０  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いて、特異的な相補的プライマーをｃＤＮＡ配列に基づいて設計した。細胞のＲＮＡ総含有量に対して、１８ｓ  ｒＲＮＡの検出のための特異的プライマーを設計した。
【０１３５】
独立した試験は、いずれの場合も反復試験を３回実施し、平均値を求めた。ＰＣＲ反応は、ＣＦＸ３８４  Ｔｏｕｃｈ（商標）Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ドイツ）を用いて実施した。蛍光マーキングのために、ＳｙｂｒＧｒｅｅｎ−Ｍｉｘを使用した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｔ．Ｌｅｏｎ−Ｒｏｔ、ドイツ）。いずれの場合も、１つの試験方法につき３つの試料を２回測定して、平均値を求めた。
【０１３６】
ＰＣＲプロトコルは、４６サイクルを含み、１つのサイクルにつき９４℃で１５分（熱活性化Ｔａｑポリメラーゼの活性化）、９５℃で１０秒（変性）、５５℃で２０秒（アニーリング）、７２℃で２０秒（増幅）である。
【０１３７】
相対発現量の比較のために、未処理のケラチン細胞の発現量も同様に試験した。未処理のケラチン細胞の発現量を１と設定し、発現量の変化を、ＬｉｖａｋおよびＳｃｈｍｉｔｔｇｅｎ（２００１年）による２（−ΔΔＣ（Ｔ））法を使用して求めた（Ｌｉｖａｋ  ＫＪ、Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ  ＴＤ（２００１）「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄａｔａ  ｕｓｉｎｇ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＰＣＲ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ２（−Ｄｅｌｔａ  Ｄｅｌｔａ  Ｃ（Ｔ））Ｍｅｔｈｏｄ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：４０２−４０８）。
【０１３８】
例６：統計
一元配置分散分析を、測定値の差を比較するためのノンパラメトリック検定として使用し、０．０５未満のｐ値を統計的に有意であると定義した（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １２．５）。ここで、統計学的分析の基礎をなすデータは示されない。
【０１３９】
例７：本発明による溶質、本願ではＳエクトインの皮膚に対する保護作用
以下の第３表には、すべての試験の効果（図１、図２および図３にも示される）がまとめられている：
【表３】
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【０１４０】
超微細なＰｒｉｎｔｅｘ９０−粒子は、Ｃｙｐ１ａ１  ｍＲＮＡの発現量を１．６４倍（平均±０．４３）増加させ（第３表、第２列「発現量」参照）、Ｃｙｐ１ａ１  ｍＲＮＡの発現量は、Ｓ−エクトインの添加によって１．１９倍（平均±０．２９）減少する。
【０１４１】
Ｈｕｂｅｒ９９０−粒子による処理における作用は比較的著しく強くなっており、この作用は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を５．１７倍増加させる。驚くべきことに、Ｓ−エクトインによる前処理は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を著しく２．８０倍減少させることが判明した。このことは、環境汚染物質からの発がん性の中間生成物の発生の阻止におけるＳ−エクトインの予防作用を示している。
【０１４２】
多環芳香族炭化水素粒子、例えばＳＲＭ１６５０およびＳＲＭ２９７５による試験は、さらに強い効果を示した。この２つの粒子は、Ｃｙｐ１ａ１が促進した代謝によって、発がん性の中間生成物に変わることがあり、中間生成物は、上述の通り、皮膚病ないし皮膚がんをもたらすことがある。
【０１４３】
ＳＲＭ２９７５−粒子は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を９．４６倍増加させる。式Ｉまたは式ＩＩの本発明による溶質、ここで、Ｓ−エクトインによる前処理は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を６．０３倍抑制する。
【０１４４】
ＳＲＭ１６５０−粒子は、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を３３．２０倍増加させる。式Ｉまたは式ＩＩの本発明による溶質、ここで、Ｓ−エクトインによる前処理によって、Ｃｙｐ１ａ１の発現量を著しく１８．２５倍抑制する。このことは、多環芳香族炭化水素粒子によって誘発される病的な皮疹、特にケラチン細胞の変化を含む皮疹の予防における、式Ｉおよび式ＩＩの本発明による溶質の保護作用を証明している。
【０１４５】
試験したすべての粒子Ｐｒｉｎｔｅｘ９０、Ｈｕｂｅｒ９９０、ＳＲＭ１６５０ならびにＳＲＭ２９７５は、ケラチン細胞を前述の粒子の存在下に２４時間の間培養した後、ＰＯＭＣの発現量を著しく増加させた。
【０１４６】
２４時間にわたるＳ−エクトインの前処理によって、第３表にまとめられた通り、試験したすべての胚（Ｋｅｉｍｅｎ）において、未処理のケラチン細胞の初期レベルにほぼ等しい、ＰＯＭＣの発現量の著しい抑制がもたらされた。
【０１４７】
Ｓ−エクトインの、浮遊粉じんによって誘発されたＰＯＭＣの発現に対する保護作用および抑制作用は、表現型に関する色素変化を示す美容的または病的な皮疹の予防または治療における、ならびに皮膚の加齢化に対する、式Ｉおよび式ＩＩの本発明による溶質の有効性を証明している。
【０１４８】
ＰＯＭＣの発現量の減少によって、プロオピオメラノコルチンはほとんど合成されない。したがって、メラノトロピンはほとんど分解されず、それによって、さらにまた、色素を形成する細胞、メラニン細胞はほとんど刺激されない。このことは、浮遊粉じんを負荷された未処理の細胞と比べて、色素形成（メラニン）の低下を生じさせる。したがって、表現型に関して、式Ｉおよび式ＩＩの本発明による溶質、または溶質混合物による前処理によって、例えば顕微鏡で見られる、および肉眼で見える色素沈着減少、色素沈着過剰、美容的な色素変化および老年性萎縮は減少する。
【０１４９】
同様の効果は、本発明による溶質、本願ではＳ−エクトインの、Ｈｕｂｅｒ９９０およびＳＲＭ１６５０によって誘発されたＭＭＰ１の発現に対する抑制の検出において示すことができた。ＭＭＰ１遺伝子の発現の抑制は、コラゲナーゼのダウンレギュレーションを証明しており、それによって、コラーゲン分解の低下、したがって、皮膚の加齢化に対する抑制効果を証明している。したがって、式Ｉおよび式ＩＩの本発明による溶質、ならびに混合物、好ましくはＳ−エクトインおよび（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシエクトインを含む混合物は、浮遊粉じんによって引き起こされる皮膚の加齢化、皮膚の老化または弾力性変化の予防または治療において好影響を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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