(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素阻害剤とムスカリンＭ３受容体拮抗剤の両方である新規化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含有する組成物及びその治療用途に関する。結合アッセイ：ヒトＭ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１クローン細胞（Swissprot P20309）をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含リン酸緩衝生理食塩水中に収集し、１５００rpmで３分間の遠心分離によって回収した。ペレットを氷冷緩衝液Ａ（１５mM Tris-HCl ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ）中に再懸濁し、ＰＢＩポリトロン（５で１５秒間に設定）によってホモジナイズした。４００００ｇの４℃で２０分間の２回の連続遠心分離工程によって粗膜フラクションを回収し、緩衝液Ａ中での洗浄工程によって分離した。最後に、得られたペレットを緩衝液Ｂ（７５mM Tris HCl ｐＨ７．４、１２．５mM ＭｇＣｌ２、０．３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、２５０mM スクロース）中に再懸濁し、アリコートを−８０℃で保存した。実験当日、凍結した膜を、緩衝液Ｃ（５０mM Tris-HCl ｐＨ７．４、２．５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。非選択的ムスカリン放射性リガンド［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Mol. Pharmacol. 45:899-907）を使用して、Ｍ３結合部位を標識した。結合実験を、９６ウェルプレート内０．１〜０．３nMの放射性リガンド濃度で、２連で実施した（１０点濃度曲線）。１０μMの冷Ｎ−メチルスコポラミンの存在下で非特異的結合を決定した。サンプル（終容量０．７５mL）を室温で９０分間インキュベートした。ＧＦ／Ｂユニフィルタープレートに通す急速濾過及びPackard Filtermate Harvesterを使用した冷緩衝液Ｃによる２回の洗浄（０．７５mL）によって反応を終了した。マイクロプレートシンチレーションカウンターTriCarb 2500（PerkinElmer）によってフィルター上の放射活性を測定した。本発明の代表的な化合物は、上に報告したプロトコールの１つで試験した場合、１００nMより低いＩＣ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、ＰＤＥ４無細胞アッセイとＭ３結合アッセイの両方で１００nMより低いＩＣ５０を示した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化５７】
2017516824.tif 000077
［式中、
各Ｒ１は、水素であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲＩＲＩＩ、−ＣＮ、−ＮＲＩＳＯ２ＲＩＩＩ、−ＮＲＩＲＩＩ、−（ＣＯ）ＮＲＩＲＩＩ及び−ＮＲＩ（ＣＯ）ＲＩＩＩからなる群において独立して選択され、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲＩＲＩＩから選択される１以上の基によって場合により置換されており、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１以上のハロゲン又は基（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルによって場合により置換されており、ここで、
ＲＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１〜３の範囲の整数であり；
各Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲＩＲＩＩ、−ＣＮ、−ＮＲＩＳＯ２ＲＩＩＩ、−ＮＲＩＲＩＩ、−（ＣＯ）ＮＲＩＲＩＩ及び−ＮＲＩ（ＣＯ）ＲＩＩＩからなる群において独立して選択され、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲＩＲＩＩから選択される１以上の基によって場合により置換されており、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１以上のハロゲン又は基（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルによって場合により置換されており、ここで、
ＲＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、１〜３の範囲の整数であり；
Ｒ３及びＲ４は、異なるか又は同じであり、そして、Ｈ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群より独立して選択されるか；又はＲ３及びＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、基−ＯＲ３及び−ＯＲ４を担持するフェニル部分に縮合された式（ｒ）：
【化５８】
2017516824.tif 000078
で示される２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、アスタリスクは、そのようなフェニル環と共有される炭素原子を示し、
各Ｒ５は、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３及びハロゲン原子からなる群より選択され；
ｋは、０であるか、又は１〜３の範囲の整数であり；
ｘ’は、０又は１であり；
Ｌ１は、結合及び−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１〜４の範囲の整数である）から選択され；
Ｗ１は、二価のアリーレン、ヘテロアリーレン及び飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基から選択され；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、１又は２である）、［１］−（ＣＯ）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］及び［１］−（ＳＯ２）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］から選択される基であり、ここで、［１］及び［２］は、それぞれ、基Ｌ２の環Ｗ１への及び鎖窒素原子への結合点を表し、そして、ここで
［Ｘ］は、結合又は置換若しくは非置換のアリーレン基であり；
ｔは、１〜４の範囲の整数であり；
Ｗ２は、アリール及びヘテロアリール基から選択され；
Ｌは、結合又は−（ＣＨ２）−基であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及び−ＣＮからなる群において選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル及びヒドロキシルから選択される１以上の基によって場合により置換されているか、又は、代替的に、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｗ２がフェニル環であり、Ｒ１の１つがＬに対してオルト位にあるアルキルである場合、Ｒ１とＲ６の両方が連結して、Ｗ２と共に、少なくとも１Ｈ−シクロプロパベンゼン−１，１−ジイル、インダン−１，１−ジイル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，１−ジイルとも呼ばれる）、インダン−２，２−ジイル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，２−ジイルとも呼ばれる）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，２−ジイルから選択される縮合環基を形成してよく；
Ｒ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ヒドロキシ又は−ＮＲ１１Ｒ１２によって場合により置換されている）から選択され、そして、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか、又は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される追加のヘテロ原子を有する飽和ヘテロシクロアルキル基を形成してよく；
Ａは、以下：
−基（ａ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９（式中、ｓは、１〜４の範囲の整数であり、そして、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；及び
−基（ｂ）飽和単環式、二環式又は三環式複素環系（出現ごとに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びベンジルから独立して選択される１又は２個の基Ｒ１０によって場合により置換されている）；
から選択され得る窒素含有基である］
で示される化合物、その重水素化誘導体、及び薬学的に許容し得る塩、又は溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
【化５９】
2017516824.tif 000079
［式中、
ｆ＝１、２又は３；
ｇ＝１、２又は３；
そして、アスタリスク（＊）が式（Ｉ）の酸素原子への結合点を表す］
で示される基によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｘ’が１である、請求項１又は２に記載の化合物であって、式（ＩＡ）：
【化６０】
2017516824.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ａ、ｍ、ｎ及びｋは、上に定義したとおりである］
によって表される化合物、その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ｗ２がフェニル環であり、Ｌが結合でありかつＲ１の１つ（Ｌに対してオルト位にある）とＲ６が連結して環基を形成してよい、請求項１に記載の化合物であって、一般式（ＩＢ）：
【化６１】
2017516824.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、ｍ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
によって表される化合物、その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項５】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１がチオフェン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、フェニレン−１，４−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル及びフェニレン−１，２−ジイルから選択される二価基であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７がＨであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ及びｋが式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである、請求項４に記載の化合物、その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項６】
Ｗ２がフェニル環でありかつＬが結合である、請求項１に記載の化合物であって、一般式（ＩＣ）：
【化６２】
2017516824.tif 000082
［式中、Ｒ６は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択され、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
によって表される化合物、その薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項７】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１がチオフェン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、フェニレン−１，４−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル及びフェニレン−１，２−ジイルから選択される二価基であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７がＨ又はメチルであり、Ｒ６がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択され、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’が式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項８】
Ｌ１が結合であり、Ｗ１が二価の飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基から選択される、請求項１に記載の化合物であって、一般式（ＩＤ）：
【化６３】
2017516824.tif 000083
［式中、
Ｙは、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、１又は２である）、［１］−（ＣＯ）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］及び［１］−（ＳＯ２）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］から選択される基であり、ここで、［１］及び［２］は、それぞれ、基Ｌ２の飽和単環式ヘテロシクロアルキレン環（Ｗ１）への及び鎖窒素原子への結合点を表し、そして、ここで
［Ｘ］は、結合、又はフェニレン−１，４−、−１，３−及び−１，２−ジイルから選択される置換若しくは非置換のアリーレン基であり；
ｔは、１〜４の範囲の整数であり、
そして、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｗ２、Ｌ、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
によって表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項９】
炭素（１）の絶対配置が以下に示されるものである、式（Ｉ）’：
【化６４】
2017516824.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ｌ、Ａ、ｎ、ｍ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
によって表される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
以下からなるリストにおいて選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物：
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートギ酸塩
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］４−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］ベンゾアート
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］４−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］ベンゾアートの単一ジアステレオ異性体
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（３Ｒ）−１−オキシドキヌクリジン−１−イウム−３−イル］オキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］  ５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に定義したとおりの化合物を１以上の薬学的に許容し得る担体との混合物で含む、医薬組成物。
【請求項１２】
別の活性成分をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
気道閉塞によって特徴付けられる気道の疾患の予防及び／又は治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
気道の疾患が喘息及びＣＯＰＤから選択される、請求項１４に定義したとおりの使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素阻害剤とムスカリンＭ３受容体拮抗剤の両方である新規化合物に関する。より特定すると、本発明は、以下に記載するとおりの式（Ｉ）で示される化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含有する組成物及びその治療用途に関する。
【０００２】
発明の背景
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、有害な粒子又はガスに対する異常な肺炎症応答を伴う、進行性であるが完全に可逆的ではない気流制限によって特徴付けられる呼吸器障害である。
【０００３】
この理由で、気管支弛緩及び炎症応答抑制は、呼吸困難、喘鳴、胸部圧迫、咳及び粘液分泌などの症状を改善し、健康状態を改善しかつ増悪を低減し得る、ＣＯＰＤの処置に対する機械論的アプローチとなる。
【０００４】
最近、ＣＯＰＤのための薬物治療オプションは、２種の一般的なクラス：気管支拡張剤（β２−アドレナリン受容体作動薬、抗ムスカリン剤及びメチルキサンチン）及び抗炎症剤（グルココルチコステロイド及び選択的ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤）に分類される。
【０００５】
気管支拡張薬は、症状の軽減のための、現行の主要な処置法である。
【０００６】
抗コリン作動性気管支拡張剤として、ムスカリンＭ３拮抗剤の有効性は、ＣＯＰＤ患者における気流の狭小化の主な可逆的構成要素が、いくつかの病的状態においては気管支の節後迷走神経遠心性（bronchial postganglionic vagal efferent）による、気道平滑筋へ放出されるアセチルコリン（ＡＣｈ）の増加であるという事実に基づく。それゆえ、ムスカリン受容体においてＡＣｈの作用に拮抗する化合物は、気管支収縮を妨害することができるので、これらの患者の肺機能を改善することができる。
【０００７】
ムスカリン拮抗剤は、ムスカリン受容体におけるＡＣｈの作用を遮断する。
【０００８】
現在のところ、５種の公知のムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）があり；ヒト気道平滑筋は、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体を含有する。Ｍ１受容体は、副交感神経節を介して神経伝達を促進し、そして、この受容体は、ヒトの気道の粘膜下腺上で弱く発現される。Ｍ２受容体は、平滑筋線維上に位置する。いくつかの研究は、Ｍ２が、ベータ作動薬などの化合物によるアデニリルシクラーゼの活性化によって引き起こされる気道平滑筋弛緩の阻害を媒介する小さな役割を有することを示唆している。加えて、シナプス前Ｍ２受容体は、気道平滑筋に突出している節後副交感神経及び粘液産生細胞上に見出される。
【０００９】
これらのシナプス前Ｍ２自己受容体は、刺激されたときに、ＡＣｈのさらなる放出を阻害する、ネガティブなフィードバックメカニズムを提供する。シナプス後Ｍ３受容体は、呼吸器における平滑筋の収縮と粘液分泌の両方を媒介することが知られており、このことから、この受容体はＣＯＰＤの症状の軽減のための主要なターゲットとなる。その結果として、気道において、ムスカリン拮抗剤の主要な作用は、副交感神経系におけるＡＣｈ誘導性作用の遮断を介する、気管支拡張及び粘液分泌の低減である。
【００１０】
ムスカリン受容体の分布を考慮すると、呼吸器以外のムスカリン受容体に結合する全身に利用可能な薬剤は、頻脈、口渇、尿閉及び便秘などの望ましくない副作用をもたらす可能性を有する。口渇は、Ｍ１及びＭ３受容体の全身性遮断の結果としての、抗ムスカリン拮抗剤の使用に伴う最も一般的な全身性の抗コリン作動性副作用であるが、最も潜在的な重篤な全身作用は、心臓のＭ２受容体の遮断からもたらされる頻脈である。
【００１１】
ＣＯＰＤの処置に承認されている吸入型の抗コリン作動性抗ムスカリン薬は、臭化イプラトロピウム（Atrovent（登録商標））、臭化オキシトロピウム（Oxivent（登録商標））及び臭化チオトロピウム（Spiriva（登録商標））を含む。イプラトロピウム及びオキシトロピウムは共に短時間作用型薬剤である。対照的に、臭化チオトロピウムは、乾燥粉末剤として１日１回投与に適することが証明されている、ＣＯＰＤ用の現在販売されている唯一の長時間作用型の抗ムスカリン剤（ＬＡＭＡ）である。数種の他の新たなＬＡＭＡがＣＯＰＤの処置用に新たに登録されている（臭化アクリジニウム及び臭化グリコピロラートを含む）、又は現在第ＩＩＩ相開発中である（ウメクリジニウムを含む）。
【００１２】
気管支拡張剤は症状を改善するために相当有効ではあるが、これらは根底にある慢性炎症又は気道構造の変化に取り組んでいない。
【００１３】
抗炎症剤としてグルココルチコステロイドを用いた標準的な処置は、限定的な有効性を実証した。しかしながら、現在開発中の抗炎症剤の中で、ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰレベルを上昇させるそれらの能力を通して、種々の炎症細胞の応答を弱めるのに効果的であると証明された。
【００１４】
ＰＤＥ４は、好中球及びＴ細胞において発現される優勢なＰＤＥであり、このことは、ＰＤＥ４阻害剤がＣＯＰＤの炎症を制御する上で効果的であろうことを示唆している。炎症細胞におけるＰＤＥ４の阻害は、サイトカイン及び活性酸素を含む前炎症性メディエーターの産生及び／又は放出などの種々の特異的な応答に影響を及ぼし、喘息及びＣＯＰＤ、さらには炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬及び関節リウマチの特定の局面を模倣する動物モデルにおいて有効性が十分に立証されている。
【００１５】
選択的ＰＤＥ４阻害剤のロフルミラスト（Daxas（登録商標））は、慢性気管支炎及び増悪の病歴に関連するＣＯＰＤの処置用に承認されたホスホジエステラーゼ−４阻害剤である。ロフルミラストは、マウスのＣＯＰＤの喫煙モデルにおいて肺炎症及び気腫を阻害する。ＣＯＰＤ患者では、４週間にわたり与えられた経口ロフルミラストは、喀痰中の好中球の数（３６％低下）及びＣＸＣＬ８濃度を顕著に低下させる。臨床試験では、１２か月にわたり与えられたロフルミラスト（１日１回、５００mg）は、ＣＯＰＤ患者の肺機能をわずかに改善したが、増悪の低減又は生活の質の改善にほとんど効果がなかった。最近になって、ロフルミラストは、頻発する増悪及び粘液過分泌を有する重篤な疾患の患者において、ＦＥＶ１を顕著に改善し（およそ５０mL）、増悪を低減する（約１５％）ことが示された。ロフルミラストは、サルメテロール又はチオトロピウムに加えられた場合に臨床的便益を提供し、そのため、重篤な疾患の患者における追加的処置として使用され得る。
【００１６】
しかしながら、ＰＤＥ４阻害剤の臨床的有用性は、これまで、頭痛、吐き気及び嘔吐を含む機序関連副作用の発生によって損なわれており、これがしばしば最大耐用量を制限していた。この問題は、潜在的により有利な治療濃度域を有する、吸入型送達及び設計化合物によって克服され得る。
【００１７】
気管支弛緩及び炎症応答抑制がＣＯＰＤの処置に対する機械論的アプローチとなるので、ムスカリンＭ３拮抗作用と選択的ＰＤＥ４阻害の組み合わせは、ＣＯＰＤの管理において新たな見解を広げ得る、１分子中に気管支拡張特性と抗炎症特性の両方を併せ持つ新規のクラスの薬物を導き得る。
【００１８】
本発明者等の同時係属出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２６号、第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２０号及び本発明は、本発明の化合物を提供することによって上に述べた必要性に取り組む。
【００１９】
発明の概要
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤とムスカリンＭ３受容体拮抗剤の両方として作用する化合物、前記化合物を調製する方法、それらを含有する組成物及びその治療用途を対象とする。
【００２０】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017516824.tif 000002
［式中、
各Ｒ１は、水素であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲＩＲＩＩ、−ＣＮ、−ＮＲＩＳＯ２ＲＩＩＩ、−ＮＲＩＲＩＩ、−（ＣＯ）ＮＲＩＲＩＩ及び−ＮＲＩ（ＣＯ）ＲＩＩＩからなる群において独立して選択され、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲＩＲＩＩから選択される１以上の基によって場合により置換されており、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１以上のハロゲン又は基（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルによって場合により置換されており、ここで、
ＲＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１〜３の範囲の整数であり；
各Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＮＲＩＲＩＩ、−ＣＮ、−ＮＲＩＳＯ２ＲＩＩＩ、−ＮＲＩＲＩＩ、−（ＣＯ）ＮＲＩＲＩＩ及び−ＮＲＩ（ＣＯ）ＲＩＩＩからなる群において独立して選択され、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲＩＲＩＩから選択される１以上の基によって場合により置換されており、そして、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１以上のハロゲン又は基（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルによって場合により置換されており、ここで
ＲＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲＩＩＩは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、１〜３の範囲の整数であり；
Ｒ３及びＲ４は、異なるか又は同じであり、そして、Ｈ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群より独立して選択されるか；又はＲ３及びＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、基−ＯＲ３及び−ＯＲ４を担持するフェニル部分に縮合された式（ｒ）：
【化２】
2017516824.tif 000003
で示される２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、アスタリスクは、そのようなフェニル環と共有される炭素原子を示し、
各Ｒ５は、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３及びハロゲン原子からなる群より選択され；
ｋは、０であるか、又は１〜３の範囲の整数であり；
ｘ’は、０又は１であり；
Ｌ１は、結合及び−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１〜４の範囲の整数である）から選択され；
Ｗ１は、二価のアリーレン、ヘテロアリーレン及び飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基から選択され；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、１又は２である）、［１］−（ＣＯ）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］及び［１］−（ＳＯ２）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］から選択される基であり、ここで、［１］及び［２］は、それぞれ、基Ｌ２の環Ｗ１への及び鎖窒素原子への結合点を表し、そして、ここで
［Ｘ］は、結合又は置換若しくは非置換のアリーレン基であり；
ｔは、１〜４の範囲の整数であり；
Ｗ２は、アリール及びヘテロアリール基から選択され；
Ｌは、結合又は−（ＣＨ２）−基であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及び−ＣＮからなる群において選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル及びヒドロキシルから選択される１以上の基によって場合により置換されているか、又は、代替的に、Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｗ２がフェニル環であり、Ｒ１の１つがＬに対してオルト位にあるアルキルである場合、Ｒ１とＲ６の両方が連結して、Ｗ２と共に、少なくとも１Ｈ−シクロプロパベンゼン−１，１−ジイル、インダン−１，１−ジイル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，１−ジイルとも呼ばれる）、インダン−２，２−ジイル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，２−ジイルとも呼ばれる）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，１−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，２−ジイルから選択される縮合環基を形成してよく；
Ｒ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ヒドロキシ又は−ＮＲ１１Ｒ１２によって場合により置換されている）から選択され、そして、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択されるか、又は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される追加のヘテロ原子を有する飽和ヘテロシクロアルキル基を形成してよく；
Ａは、以下：
−基（ａ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ８Ｒ９（式中、ｓは、１〜４の範囲の整数であり、そして、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）；及び
−基（ｂ）飽和単環式、二環式又は三環式複素環系（出現ごとに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びベンジルから独立して選択される１又は２個の基Ｒ１０によって場合により置換されている）
から選択され得る窒素含有基である］
で示される化合物、その重水素化誘導体、及び薬学的に許容し得る塩、又は溶媒和物を対象とする。
【００２１】
本発明は、ｘ’が１である、式（Ｉ）で示される化合物であって、式（ＩＡ）：
【化３】
2017516824.tif 000004
［式中、負電荷は、酸素原子中に存在し得、対応する正電荷は、隣接する窒素原子上にあり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ａ、ｍ、ｎ及びｋは、上に定義したとおりである］
によって表される化合物にさらに関する。
【００２２】
本発明は、さらに、少なくとも１個の水素原子が対応する重水素の原子によって置換されている、式（Ｉ）で示される化合物の対応する重水素化誘導体に関する。
【００２３】
本発明はまた、その薬学的に許容し得る塩及び／又は溶媒和物を包含する。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、任意の遊離の酸性基又は塩基性基（存在するならば）を薬学的に許容し得るとして従来意図される任意の塩基又は酸との対応する付加塩に変換することによって親化合物が好適に修飾されている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を指す。
【００２５】
したがって、前記塩の好適な例は、アミノ基などの塩基性残基の並びにカルボン酸基などの鉱酸又は有機酸残基の、鉱酸又は有機酸付加塩を含み得る。
【００２６】
本発明の範囲内の塩を調製するために好適に使用され得る無機塩基の陽イオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンを含む。
【００２７】
主要化合物（塩基として機能する）と塩を形成するための無機酸又は有機酸とを反応させることによって得られるものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及びクエン酸の塩を含む。
【００２８】
当業者は、多くの有機化合物が、これらが反応する溶媒又はこれらが沈殿若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。本発明の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２９】
また、式（Ｉ）で示される化合物の又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の多形体及び結晶形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本明細書の以下において、本明細書の任意の態様に定義される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉ）’で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、並びにその多形体又は結晶形態（化学プロセスに記載される中間体化合物は除く）は、「本発明の化合物」と称される。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物の調製プロセスをさらに含む。
【００３２】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容し得る担体との混合物である本発明の化合物（単独又は組み合わせのいずれか）の医薬組成物を提供する。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００３４】
１つの態様において、本発明は、医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００３５】
特に、本発明は、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用と共にＰＤＥ４活性の阻害が望まれる任意の疾患の予防及び／又は治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００３６】
特に、本発明の化合物は、喘息及びＣＯＰＤなどの気道閉塞によって特徴付けられる呼吸器疾患の予防及び／又は治療のために、単独で又は他の活性成分と組み合わされて、投与され得る。１つの実施態様において、本発明の化合物は、ＣＯＰＤの予防及び／又は治療のために投与され得る。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用と共にＰＤＥ４活性の阻害が望まれる任意の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用と共にＰＤＥ４活性の阻害が望まれる任意の疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、単回又は多回用量の乾燥粉末吸入器、加圧定量吸入器又は噴霧器、特にソフトミスト噴霧器からそれぞれ選択され得る、本発明の化合物の医薬組成物を含む好適な吸入デバイスを提供する。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の医薬組成物（単独又は１以上の活性成分との組み合わせ）と単回又は多回用量の乾燥粉末吸入器、定量吸入器又は噴霧器であり得るデバイスとを含むキットを提供する。
【００４１】
定義
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは塩素を含む。
【００４２】
用語「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（式中、ｘは、１を超える整数である）は、構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲にある、直鎖及び分岐アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルである。
【００４３】
類推によって、用語「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキレン」は、（Ｃ１−Ｃｘ）アルキルが上に定義したとおりである、二価の（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル基を指す。
【００４４】
用語「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」又は「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシル」（式中、ｘは、１を超える整数である）は、構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲にある、直鎖及び分岐アルコキシ基を指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｉ−ブトキシ及びｔ−ブトキシである。
【００４５】
表現「（Ｃ１−Ｃｘ）ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子（互いに同じであっても異なっていてもよい）に置き換わっている、上に定義した「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」基を指す。したがって、前記（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基の例は、水素原子の全てがハロゲン原子、例えばトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基に置き換わっている、ハロゲン化、ポリハロゲン化及び完全にハロゲン化されたアルキル基を含み得る。
【００４６】
用語「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル」（式中、ｙは、３以上の整数である）は、３〜ｙ個の環炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基を指す。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００４７】
表現「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキルカルボニル」は、（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキルＣＯ−基を指し、ここで、基「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル」は、上に定義した意味を有する。
【００４８】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、炭素数が２〜６の範囲にある、cis又はtrans立体配置の、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐の共役又は非共役の炭素鎖を指す。
【００４９】
用語「（Ｃ５−Ｃｚ）シクロアルケニル（式中、ｚは、５以上の整数である）は、５〜ｚ個の環炭素原子及び１以上の二重結合を含有する環状炭化水素基を指す。
【００５０】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、炭素数が２〜６の範囲にある、１以上の三重結合を有する直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００５１】
用語「アリーレン」は、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１０個の環炭素原子を有する二価の単環式又は二環式系を指す。好適なアリーレンの例は、例えば、任意の好適な位置の、フェニレンジイル、ナフタレンジイル、テトラヒドロナフタレンジイル、インダンジイル、インデンジイル基などを含む。
【００５２】
表現「ヘテロアリーレン」は、５〜６個の環原子を有しかつ少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）である、二価の単環式環系を指す。好適なヘテロアリーレン系の非限定例は、例えば、任意の好適な位置の、チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル基などを含む。
【００５３】
表現「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）に置き換わっている、３〜６個の環原子を有する単環式シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルの非限定例は、ピロリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニルによって表される。
【００５４】
表現「飽和単環式ヘテロシクロアルキレン」は、少なくとも１個の環炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）に置き換わっている、３〜６個の環原子を有する二価の飽和単環式シクロアルキル基を指す。「飽和単環式ヘテロシクロアルキレン」の非限定例は、任意の好適な位置の、ピロリジンジイル、チアゾリジンジイル、イミダゾリジンジイル、オキサゾリジンジイル、ピペラジンジイル、ピペリジンジイル、モルホリンジイル、チオモルホリンジイル、アゼチジンジイル基などによって表される。
【００５５】
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１０個の環炭素原子を有する単環式又は二環式系を指す。
【００５６】
表現「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族でありかつ少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）である、５〜１１個の環原子を有する単環式又は二環式系を指す。
【００５７】
５〜６個の環原子を有する好適なアリール又はヘテロアリール単環式系の例は、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル由来基などを含む。
【００５８】
６個を超える環原子を有する好適なアリール又はヘテロアリール二環式系の例は、ナフタレニル、ビフェニレニル、テトラヒドロナフタレニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル（dihydrobenzo dioxepinyl）、ベンゾ−オキサジニル基などを含む。
【００５９】
表現「複素環系」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ又はＯ）である５〜１１個の環原子を有する、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールなどの、飽和、部分不飽和又は不飽和であり得る、場合により置換されている単環式、二環式又は三環式環系を指す。「複素環系」の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル又はデヒドロキシスコピン基（全て、窒素原子上が酸素、（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル又はベンジルによって場合により置換されている）によって表される。
【００６０】
本記載において使用されるとおり、オキソ部分は、他の一般的な表示、例えば（＝Ｏ）の代わりに、（Ｏ）によって表される。したがって、一般式に関して、カルボニル基は、本明細書において、好ましくは、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−などの他の一般的な表示の代わりに、−Ｃ（Ｏ）−として表される。一般に、括弧に入れられた基は、鎖内に含まれない側基であり、そして、括弧は、有用であると見なされる場合、直鎖状の化学式の曖昧さを解消する助けとなるように使用される；例えば、スルホニル基−ＳＯ２−は、スルフィン酸基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に対する曖昧さを解消するために、−Ｓ（Ｏ）２−として表してもよい。
【００６１】
発明の詳細な説明
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤とムスカリンＭ３受容体拮抗剤の両方として作用する化合物クラスを対象とする。
【００６２】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化４】
2017516824.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ｌ、Ａ、ｎ、ｍ、ｋ及びｘ’は、上に定義したとおりである］
で示される誘導体、その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物に関する。
【００６３】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、「飽和複素環系」Ａが、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
【化５】
2017516824.tif 000006
［式中、
ｆ＝１、２又は３；
ｇ＝１、２又は３；
そして、アスタリスク（＊）は、式（Ｉ）の酸素原子への結合点を表す］
で示される基によって表される、化合物である。
【００６４】
より好ましくは、Ａは、式（ｉ）又は（ｉｉ）：
【化６】
2017516824.tif 000007
［式中、ｆは１であり、ｇは２であり、そして、アスタリスク（＊）は、式（Ｉ）の酸素原子への結合点を表す］
で示される基によって表される。
【００６５】
当業者には、一般式（Ｉ）で示される化合物が、１個の立体中心（すなわち、炭素原子（１）によって表される）を少なくとも含有し、それゆえ、光学立体異性体として存在することが明らかであろう。
【化７】
2017516824.tif 000008
【００６６】
当業者には、本発明に係る化合物が、２個の立体中心（例えば、炭素原子（１）及び（２）における）を有し得、したがって、それに応じてこれらが４個のジアステレオ異性体として存在し得ることが明らかであろう。本発明に係る化合物が２個を超える立体中心を有する場合、これらは２ｎ個のジアステレオ異性体（ここで、ｎは、立体中心の数を指す）として存在するだろう。全てのそのような異性体及びその任意の比率の混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００６７】
好ましい実施態様において、本発明は、炭素（１）の絶対配置が本明細書以下に示されるものである上に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物である、式（Ｉ）’で示される化合物を対象とする：
【化８】
2017516824.tif 000009
【００６８】
炭素（１）の絶対配置は、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）命名法に基づいて帰属される。
【００６９】
１つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物に関して、炭素（１）における絶対配置は（Ｓ）である。
【００７０】
１つの実施態様において、Ａが先に定義したとおりの式（ｉ）で示される基である場合、（２）が不斉中心である式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書以下に報告する、少なくとも４対のジアステレオ異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）として存在し得、これらは本発明の範囲内に含まれる。
【化９】
2017516824.tif 000010
【００７１】
当業者には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）で示される化合物がまた、炭素原子（２）における立体中心の配置が（Ｒ）又は（Ｓ）として定義される単一のジアステレオ異性体として得られ得ることも明らかであろう。
【００７２】
１つの実施態様において、式（Ｉａ）で示される化合物は、上に報告したとおりに、又はその単一のジアステレオ異性体として提供される。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物についての本明細書の下記及び上記の全ての好ましい群又は実施態様は、互いに組み合わせてよく、かつ、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉ）’で示される化合物に同様に準用してよいことが理解されるべきである。
【００７４】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、ｘ’は、１である）で示される化合物のピリジン環上がＮ−オキシドである、式（ＩＡ）：
【化１０】
2017516824.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ａ、ｍ、ｎ及びｋは、上に定義したとおりである］
で示される化合物、その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物を提供する。
【００７５】
好ましい実施態様において、ｋは、２であり、そして、Ｒ５は、ハロゲン原子である。さらなる好ましい実施態様において、そのようなＲ５は、ピリジン環の３位及び５位の２個の塩素原子である。
【００７６】
１つの好ましい実施態様において、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そして、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００７７】
別の好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４は共にメチルである。
【００７８】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｗ２がフェニル環であり、Ｌが結合でありかつＲ１の１つ（Ｌに対してオルト位にある）とＲ６が連結して環基を形成してよい化合物であって、一般式（ＩＢ）：
【化１１】
2017516824.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、ｍ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
に係る化合物；その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物である。
【００７９】
より好ましい式（ＩＢ）で示される化合物において、Ｌ１は、結合であり、Ｗ１は、チオフェン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、フェニレン−１，４−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル及びフェニレン−１，２−ジイルから選択される二価基であり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７は、Ｈであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ及びｋは、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである；その重水素化誘導体及び薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【００８０】
別の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｗ２がフェニル環でありかつＬが結合である化合物であって、一般式（ＩＣ）：
【化１２】
2017516824.tif 000013
［式中、Ｒ６は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択され、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
に係る化合物；並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物である。
【００８１】
より好ましい式（ＩＣ）で示される化合物において、Ｌ１は、結合であり、Ｗ１は、チオフェン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、フェニレン−１，４−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル及びフェニレン−１，２−ジイルから選択される二価基であり、Ｌ２は、−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ６は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルから選択され、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである；並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【００８２】
別の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌ１が結合であり、Ｗ１が二価の飽和単環式ヘテロシクロアルキレン基から選択される化合物であって、一般式（ＩＤ）：
【化１３】
2017516824.tif 000014
［式中、
Ｙは、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、１又は２である）、［１］−（ＣＯ）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］及び［１］−（ＳＯ２）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ−［２］から選択される基であり、ここで、［１］及び［２］は、それぞれ、基Ｌ２の飽和単環式ヘテロシクロアルキレン環（Ｗ１）への及び鎖窒素原子への結合点を表し、そして、ここで
［Ｘ］は、結合、又はフェニレン−１，４−、−１，３−及び−１，２−ジイルから選択される置換若しくは非置換のアリーレン基であり；
ｔは、１〜４の範囲の整数であり；
そして、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｗ２、ｍ、ｎ、ｋ及びｘ’は、式（Ｉ）で示される化合物について上に定義したとおりである］
によって表される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物である。
【００８３】
好ましい実施態様によれば、本発明は、以下に報告する化合物及びその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を提供する：
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートギ酸塩
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］４−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］ベンゾアート
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］４−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］ベンゾアートの単一ジアステレオ異性体
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニルインダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（３Ｒ）−１−オキシドキヌクリジン−１−イウム−３−イル］オキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−フェニル−１−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシカルボニル−プロピル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一ジアステレオ異性体。
【００８４】
表現「単一のジアステレオ異性体」は、Ｒ６が結合している立体炭素原子（２）におけるその絶対配置が決定されていない単一のジアステレオ異性体として単離された式（Ｉ）で示される各化合物の化学名の近くに報告した。
【００８５】
本発明はまた、本発明の化合物の調製プロセスに関する。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に報告するスキームＡ及びスキームＢの一般的な合成経路又は当業者が容易に適用できる以下のわずかに改変した手順に従って得られ得る。
【００８７】
以下のスキームＡ及びスキームＢには、同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２０号に記載されている、ピリジンＮ−オキシド（ＩＩＩ）から開始する、ｘ’が１である式（Ｉ）で示される化合物（式（ＩＡ）で示される化合物に対応する）のみを記載している。ｘ’が０である任意の対応する式（Ｉ）で示される化合物は、同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２０号に記載されている、酸化されていないピリジン、化合物（Ｖ）で示され類似体から出発して同様に得られ得る。
【００８８】
以下に記載しかつスキームＡに報告する調製プロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００８９】
以下のスキームＡ及びスキームＢにおいて、式（ＩＡ）で示される化合物及び式（ＩＩ）〜（ＸＸＩ）で示される化合物に関して、特に指定のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｗ１、Ｌ２、Ｗ２、Ｌ、Ａ、ｎ、ｍ、ｋ及びｘ’は、上に定義したとおりであり、ＰＧは、保護基であり、そして、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、［１］−（ＣＯ）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ’−［２］及び［１］−（ＳＯ２）−［Ｘ］−（ＣＨ２）ｔ’−［２］から選択される基であり、ここで［１］及び［２］は、それぞれ、基Ｙの環Ｗ１への及びホルミル基への結合点を表し、そして、ここで［Ｘ］は、結合又は置換若しくは非置換のアリーレン基であり、そして、ｔ’は、０であるか、又は１〜３の範囲の整数である。
【００９０】
【化１４】
2017516824.tif 000015
【００９１】
式（ＩＡ）で示される化合物は、以下のスキーム１／（Ｓ１）に従って、以下に報告するとおり式（ＩＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【００９２】
【化１５】
2017516824.tif 000016
【００９３】
典型的な反応条件は、式（ＩＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを、好適な溶媒（アセトニトリル、ＤＣＭ又はエタノールなど）中、酸（酢酸など）、及び場合による塩基（トリエチルアミンなど）、及び還元剤（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は０℃又は４０℃など）で反応させることを含む。
【００９４】
式（ＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム２／（Ｓ２）に従って、以下に報告するとおり式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【００９５】
【化１６】
2017516824.tif 000017
【００９６】
典型的な反応条件は、式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中、好適なカップリング剤（ＥＤＣ／ＤＭＡＰ又はＨＡＴＵなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【００９７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２０号に記載されているとおりに調製され得る。
【００９８】
式（Ｖ）で示される化合物は、以下のスキーム３／（Ｓ３）に従って、式（ＶＩ）で示される化合物の脱保護によって調製され得る。
【００９９】
【化１７】
2017516824.tif 000018
【０１００】
典型的な反応条件は、式（ＶＩ）で示される化合物と水素源（ギ酸アンモニウム又は水素ガスなど）とを、好適な触媒（１０％Ｐｄ／Ｃなど）上、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃなど）中、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１０１】
式（Ｖ）で示される化合物はまた、式（ＶＩ）で示される化合物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサンなど）中、好適な酸（塩酸など）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることによっても調製され得る。
【０１０２】
式（ＶＩ）で示される化合物は、以下のスキーム４／（Ｓ４）に従って、以下に報告するとおり式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【０１０３】
【化１８】
2017516824.tif 000019
【０１０４】
典型的な反応条件は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、好適なカップリング剤（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ又はＥＤＣ／ＤＭＡＰ又はＨＡＴＵなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１０５】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム５／（Ｓ５）に従って、以下に報告するとおり式（ＩＸ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１０６】
【化１９】
2017516824.tif 000020
【０１０７】
典型的な反応条件は、式（ＩＸ）で示される化合物とクロロギ酸ベンジル又は二炭酸ジ−tert−ブチルとを、好適な溶媒（ＴＨＦ／水又は１，４−ジオキサン／水など）中、好適な塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下、適切な温度（０℃又は室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１０８】
式（Ｖ）で示される化合物は、以下のスキーム６／（Ｓ６）に従って、以下に報告するとおり式（Ｘ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１０９】
【化２０】
2017516824.tif 000021
【０１１０】
典型的な反応条件は、式（Ｘ）で示される化合物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサンなど）中、好適な酸（塩酸など）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１１１】
式（Ｘ）で示される化合物は、以下のスキーム７／（Ｓ７）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【０１１２】
【化２１】
2017516824.tif 000022
【０１１３】
典型的な反応条件は、式（ＸＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、好適なカップリング剤（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ又はＥＤＣ／ＤＭＡＰ又はＨＡＴＵなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１１４】
式（ＸＩ）で示される化合物は、以下のスキーム８／（Ｓ８）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＩＩ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１１５】
【化２２】
2017516824.tif 000023
【０１１６】
典型的な反応条件は、式（ＸＩＩ）で示される化合物と好適な塩基（ＮａＯＨなど）とを、好適な溶媒（ＭｅＯＨなど）中、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は５０℃など）で反応させることを含む。
【０１１７】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム９／（Ｓ９）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１１８】
【化２３】
2017516824.tif 000024
【０１１９】
典型的な反応条件は、式（ＸＩＩＩ）で示されると好適なグリニャール試薬（臭化メチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムなど）とを、好適な溶媒（ＴＨＦ又はジエチルエーテルなど）中、好適な温度（−７８℃、０℃又は室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１２０】
式（Ｖ）で示される化合物はまた、以下のスキーム１０／（Ｓ１０）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＩＶ）で示される化合物を反応させることによっても調製され得る。
【０１２１】
【化２４】
2017516824.tif 000025
【０１２２】
典型的な反応条件は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を、好適な溶媒（ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなど）中、好適な酸（塩酸など）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１２３】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、以下のスキーム１１／（Ｓ１１）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＶ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１２４】
【化２５】
2017516824.tif 000026
【０１２５】
典型的な反応条件は、式（ＸＶ）で示される化合物とアルキル化剤（パラ−ホルムアルデヒド又はヨードメタンなど）とを、好適な溶媒（ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなど）中、好適な塩基（ＤＢＵ又は水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な温度（０℃又は室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１２６】
式（ＸＶ）で示される化合物は、以下のスキーム１２／（Ｓ１２）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＶＩ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１２７】
【化２６】
2017516824.tif 000027
【０１２８】
典型的な反応条件は、式（ＸＶＩ）で示される化合物とアリールカルボキシアルデヒド（ベンズアルデヒド又は４−メトキシベンズアルデヒドなど）とを、好適な溶媒（アセトニトリル、ＤＣＭ又はエタノールなど）中、場合による塩基（などトリエチルアミン）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は０℃又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１２９】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１３／（Ｓ１３）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１３０】
【化２７】
2017516824.tif 000028
【０１３１】
典型的な反応条件は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と水素源（ギ酸アンモニウム又は水素ガスなど）とを、好適な触媒（１０％Ｐｄ／Ｃなど）上、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃなど）中、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１３２】
式（ＸＶＩ）で示される化合物はまた、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサンなど）中、好適な酸（塩酸など）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）など）で反応させることによっても調製され得る。
【０１３３】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１４／（Ｓ１４）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【０１３４】
【化２８】
2017516824.tif 000029
【０１３５】
典型的な反応条件は、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物とを、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、好適なカップリング剤（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ又はＥＤＣ／ＤＭＡＰ又はＨＡＴＵなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１３６】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１５／（Ｓ１５）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＩＸ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１３７】
【化２９】
2017516824.tif 000030
【０１３８】
典型的な反応条件は、式（ＸＩＸ）で示される化合物とクロロギ酸ベンジル又は二炭酸ジ−tert−ブチルとを、好適な溶媒（ＴＨＦ／水又は１，４−ジオキサン／水など）中、好適な塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下、適切な温度（０℃又は室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１３９】
【化３０】
2017516824.tif 000031
【０１４０】
式（ＩＡ）で示される化合物は、以下のスキーム１６／（Ｓ１６）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＸ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１４１】
【化３１】
2017516824.tif 000032
【０１４２】
典型的な反応条件は、式（ＸＸ）で示される化合物を、好適な溶媒（アセトニトリル、ＤＣＭ又はエタノールなど）中、場合による酸（酢酸など）及び還元剤（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＢＨ３ＣＮなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は０℃又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１４３】
式（ＸＸ）で示される化合物は、以下のスキーム１７／（Ｓ１７）に従って、以下に報告するとおり式（ＸＸＩ）で示される化合物を反応させることによって調製され得る。
【０１４４】
【化３２】
2017516824.tif 000033
【０１４５】
典型的な反応条件は、式（ＸＸＩ）で示される化合物とアルキル化剤（パラ−ホルムアルデヒドなど）とを、好適な溶媒（ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなど）中、好適な塩基（ＤＢＵ又は水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な温度（０℃又は室温（又は周囲温度）など）で反応させることを含む。
【０１４６】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、以下のスキーム１８／（Ｓ１８）に従って、以下に報告するとおり式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＸＶＩ）で示される化合物とを反応させることによって調製され得る。
【０１４７】
【化３３】
2017516824.tif 000034
【０１４８】
典型的な反応条件は、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＸＶＩ）で示される化合物とを、好適な溶媒（アセトニトリル、ＤＣＭ又はエタノールなど）中、酸（酢酸など）、及び場合による塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、適切な温度（室温（又は周囲温度）又は０℃又は４０℃など）で反応させることを含む。
【０１４９】
記載するプロセスは、本発明の所望の化合物のいずれかを得るために、当業者に公知の任意の適切な変形を通して適切な改変を受け易いので特に有利である。そのような変形は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５０】
上記の全てから、当業者には、記載した基はいずれもそのままで存在しても適切に保護された形態で存在してもよいことが明らかであろう。
【０１５１】
特に、式ＩＩ〜ＸＩＩＩで示される化合物中に存在する、望ましくない副反応及び副生成物を生成し得る官能基は、アルキル化、アシル化、カップリング、酸化又はスルホニル化を行う前に適切に保護される必要がある。同様に、これらの保護された基の後続の脱保護は、前記反応の完了後に行われ得る。
【０１５２】
本発明によれば、特に指定のない限り、用語「保護基」は、それが結合した基の官能性を保存するように適合された保護基のことを指す。典型的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル官能性を保存するために使用される。したがって、適切な保護基は、例えば、当業者に周知の、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル又はベンジルエステルなどを含み得る［一般的な参考文献については、T.W. Green; Protentive Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1999) を参照のこと］。
【０１５３】
同様に、前記基（例えば、カルボニル、ヒドロキシ又はアミノ基を含む）のいずれかの選択的保護及び脱保護は、有機合成化学において一般的に用いられる非常によく知られた方法に従って達成され得る。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物の場合による塩化は、遊離の酸性基又はアミノ基のいずれかを対応する薬学的に許容し得る塩に適切に変換することによって実施され得る。この場合も、本発明の化合物の場合による塩化のために用いられる操作条件は、全て当業者の通常の知識の範囲内にある。
【０１５５】
上記の全てから、当業者には、本発明の好適な化合物の調製のためのあらゆる変形を網羅する上記プロセスは、例えば、適切な縮合剤、溶媒及び保護基を場合に応じて選択することによって反応条件を特定のニーズに適合させるように、簡便に改変され得ることが明らかであろう。
【０１５６】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容し得る担体との混合物である本発明の化合物の医薬組成物、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A に記載されているものを提供する。
【０１５７】
本発明の化合物の投与は、患者のニーズに応じて、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（皮下的、静脈内、筋肉内、嚢内（intrasternally）及び注入による）、吸入による、直腸的、経膣的、局所的（topically）、局部的（locally）、経皮的及び眼内投与によって達成され得る。錠剤、ジェルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、トローチ剤及び原薬粉末のような固形形態を含む種々の固形経口剤形が、本発明の化合物を投与するために使用され得る。本発明の化合物は、単独で投与されるか又は当技術分野において公知の種々の薬学的に許容し得る担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、乳糖、デンプンなど）及び賦形剤（限定されないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝化剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、香味剤、滑剤などを含む）と併用され得る。徐放性カプセル剤、錠剤及びジェル剤もまた、本発明の化合物を投与する際に有利である。
【０１５８】
水性及び非水性液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む種々の液体経口剤形もまた、本発明の化合物を投与するために使用され得る。そのような剤形はまた、当技術分野において公知の好適な不活性希釈剤（水など）及び当技術分野において公知の好適な賦形剤（保存料、湿潤剤、甘味料、香味剤など）、さらには本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁化するための作用物質を含有することができる。本発明の化合物は、等張無菌溶液の形態で注射（例えば、静脈内）され得る。他の調製物もまた可能である。
【０１５９】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、本化合物と好適な賦形剤（カカオ脂、サリチラート及びポリエチレングリコールなど）とを混合することによって調製され得る。
【０１６０】
経腟投与のための製剤は、活性成分に加えて当技術分野において公知であるとおりの好適な担体を含有する、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤の形態であり得る。
【０１６１】
局所投与のために、医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に好適な、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁液、ジェル剤、液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤及び点滴剤の形態であり得る。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段による経皮投与を含む。
【０１６２】
気道の疾患の処置のために、本発明に係る化合物は、好ましくは吸入によって投与される。
【０１６３】
吸入用調製物は、吸入用粉末剤、推進剤含有定量エアロゾル剤又は推進剤不含吸入用製剤を含み、そして、乾燥粉末吸入器、加圧定量吸入器又は噴霧器からそれぞれ選択され得る好適な吸入デバイスを通して投与され得る。
【０１６４】
乾燥粉末剤としての投与のために、先行技術から公知の単回又は多回用量吸入器が利用され得る。その場合、粉末剤は、ゼラチン、プラスチック若しくは他のカプセル、カートリッジ若しくはブリスターパック内又はリザーバー内に充填され得る。
【０１６５】
一般に本発明の化合物に対して非毒性で化学的に不活性である希釈剤又は担体、例えば、乳糖又は呼吸可能分画を改善するために好適な任意の他の添加物が、粉末の本発明の化合物に加えられ得る。
【０１６６】
ヒドロフルオロアルカン類などの推進剤ガスを含有する吸入エアロゾル剤は、本発明の化合物を液体又は分散形態のいずれかで含有し得る。推進剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定剤及び場合により他の賦形剤などの他の成分も含有し得る。
【０１６７】
本発明の化合物を含む推進剤不含吸入用製剤は、水性、アルコール性又は含水アルコール性媒体中の液体又は懸濁液の形態であり得、そして、これらは、先行技術から公知の噴射若しくは超音波噴霧器によって又はRespimat（登録商標）などのソフトミスト噴霧器によって送達され得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、単独の活性剤として又は呼吸器障害の処置において現在使用されているもの、例えば、ベータ２−作動薬、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子カッパ−Ｂキナーゼサブユニットベータ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及び粘液調整剤を含む他の薬学的活性成分との組み合わせで投与され得る。
【０１６９】
本発明はまた、本発明の化合物と、カルモテロール、ビランテロール（ＧＳＫ−６４２４４４）、インダカテロール、ミルベテロール、アルフォルモテロール、ホルモテロール、サルブタモール、レブアルブテロール、テルブタリン、ＡＺＤ−３１９９、オロダテロール（ＢＩ−１７４４−ＣＬ）、アベジテロール（ＬＡＳ−１００９７７）、バンブテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、クレンブテロール、レプロテロール、フェノテロール及びＡＳＦ−１０２０並びにそれらの塩からなる群より選択されるβ２−作動薬との組み合わせを提供する。
【０１７０】
本発明はまた、本発明の化合物と、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ８７００８６からなる群より選択されるコルチコステロイドとの組み合わせを提供する。
【０１７１】
本発明はまた、本発明の化合物と、アクリジニウム、チオトロピウム、イプラトロピウム、トロスピウム、グリコピロニウム及びオキシトロピウム塩からなる群より選択される抗ムスカリン剤との組み合わせを提供する。
【０１７２】
本発明はまた、本発明の化合物と、ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、ＢＡＹ１９−８００４及びＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、インダス−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト、ＯＸ−９１４、テトミラスト、ＭＥＭ−１４１４及びＲＰＬ−５５４からなる群より選択されるＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１７３】
本発明はまた、本発明の化合物と、セマピモド、タルマピモド、ピルフェニドン、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ミノキン（minokine）及びロスマピモド並びにそれらの塩からなる群より選択されるＰ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１７４】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１７５】
本発明はまた、本発明の化合物と、ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、アエリバ（Aeriva）、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ（respriva）、ＡＺＤ−９６６８、ゼマイラ（zemaira）、ＡＡＴＩＶ、ＰＧＸ−１００、エラフィン（elafin）、ＳＰＨＤ−４００、プロラスチンＣ及びプロラスチン吸入型（prolastin inhaled）からなる群より選択されるＨＮＥ阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１７６】
本発明はまた、本発明の化合物と、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカストからなる群より選択されるロイコトリエンモジュレーターとの組み合わせを提供する。
【０１７７】
本発明はまた、本発明の化合物と、イブプロフェン及びケトプロフェンからなる群より選択されるＮＳＡＩＤとの組み合わせを提供する。
【０１７８】
本発明はまた、本発明の化合物と、ＩＮＳ−３７２１７、ジクアホソル、シベナデト、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６及びゲフィチニブからなる群より選択される粘液調整剤との組み合わせを提供する。
【０１７９】
本発明の化合物の投与量は、処置されるべき特定の疾患、症状の重篤度、投与の経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル及び薬物動態プロファイルを含む様々な要因に依存する。
【０１８０】
有利には、本発明の化合物は、例えば、０．００１〜１０００mg／日の間、好ましくは０．１〜５００mg／日の間に含まれる投与量で投与され得る。
【０１８１】
これらが吸入経路によって投与される場合、本発明の化合物の投与量は、有利には、０．０１〜２０mg／日の間、好ましくは０．１〜１０mg／日の間に含まれる。
【０１８２】
好ましくは、本発明の化合物は、単独で又は他の活性成分と組み合わされて、喘息、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの任意の閉塞性呼吸器疾患の予防及び／又は治療のために投与され得る。
【０１８３】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害又はＭ３拮抗作用が求められる任意の疾患の予防及び／又は治療のために投与され得る。前記疾患は、以下を含む：アレルギー性疾患状態、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化（artherosclerosis）、角化症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、発熱、糖尿病、塵肺、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性及び広範性膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡、ベーチェット病、アナフィラクシー様紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫疾患など。
【０１８４】
これらはまた、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（amylolaterosclerosis）（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（multiple systems atrophy）（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、卒中及び脊髄損傷などの神経系及び精神系障害を含む。
【０１８５】
ここで、本発明は、以下の実施例によってさらに記載される。
【実施例】
【０１８６】
略称
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスファート；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド  ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メチルアルコール；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＰＬＣ＝中速液体クロマトグラフィー；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー。
【０１８７】
一般的な実験詳細
分析法
液体クロマトグラフィー−質量分析法
方法１
ＬＣ−ＭＳを、Phenomenex Luna C18 (2) カラム（５μm、１００×４．６mmプラスガードカートリッジ）を使用する、Micromass ZQ シングル四重極型質量分析計に連結されたWaters 2996 ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT HPLCで、５〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中に０．１％ギ酸を含有）の線形勾配を３．５分以内、そして、９５％を２．０分保持して実施した。
【０１８８】
方法２
ＬＣ−ＭＳを、Waters Xterra MS C18 カラム（５μm、１００×４．６mmプラスガードカートリッジ）を使用する、Micromass ZQ シングル四重極型質量分析計に連結されたWaters 2996 ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT HPLCで、最初に５％アセトニトリル／水（水性移動相中に１０mM重炭酸アンモニウムを含有）を０．５分間保持し、続いて、５〜９５％の線形勾配を３．５分以内、次に、９５％を１．５分保持して実施した。
【０１８９】
方法３
ＵＰＬＣ−ＭＳを、Waters HSS C18カラム（１．８μm、１００×２．１mm）を使用する、Waters SQD2 シングル四重極型質量分析計に連結されたWaters ダイオードアレイ検出器を備えたWaters Acquity I-Classで、最初に５％アセトニトリル／水（各移動相中に０．１％ギ酸を含有）を１．２分間、続いて、５〜１００％の線形勾配を３．５分以内、次に、１００％を１．５分保持して実施した（Ｆ＝０．５mL／分）。
【０１９０】
方法４
ＵＰＬＣ−ＭＳを、Waters BEH Shield RP18 カラム（１．７μm、１００×２．１mm）を使用する、Waters SQD2 シングル四重極型質量分析計に連結されたWaters ダイオードアレイ検出器を備えたWaters Acquity I-Classで、最初に５％アセトニトリル／水（各移動相中に１０mM重炭酸アンモニウムを含有）を１．２分間、続いて、５〜１００％の線形勾配を３．５分以内、次に、１００％を１．５分保持して実施した（Ｆ＝０．５mL／分）。
【０１９１】
超臨界流体クロマトグラフィー−質量分析法の分析条件
方法５
ＳＦＣ−ＭＳを、Chiralpak IA カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、５５％イソ−プロピルアルコール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mL／分での定組成ラン、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９２】
方法６
ＳＦＣ−ＭＳを、Chiralpak IA カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、５％メタノール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mL／分での定組成ラン、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９３】
方法７
ＳＦＣ−ＭＳを、YMC Amylose-C カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、５５％イソ−プロピルアルコール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mL／分での定組成ラン、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９４】
方法８
ＳＦＣ−ＭＳを、YMC Amylose-C カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、５０％イソ−プロピルアルコール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mＬ／分での定組成ラン、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９５】
方法９
ＳＦＣ−ＭＳを、YMC Amylose-C カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、４０％エタノール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mL／分での定組成ラン、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９６】
方法１０
ＳＦＣ−ＭＳを、YMC Amylose-C カラムを使用する、Waters SQD を備えたWaters/Thar SFC システムで、４０％イソ−プロピルアルコール／ＣＯ２（０．１％ジエチルアミン含有）の５mL／分での定組成ラン、１２０Baｒの背圧、４０℃のカラム温度で実施した。
【０１９７】
キラルＨＰＬＣ−分析条件
方法１１
キラルＨＰＬＣを、Chiralpak IA カラムを使用する、Agilent 1200 series HPLC システムで、５０％イソ−プロピルアルコール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン含有）を１mL／分で用いて実施した。
【０１９８】
方法１２
キラルＨＰＬＣを、YMC Cellulose-C カラムを使用する、Agilent 1200 series HPLC システムで、５０％イソ−プロピルアルコール／ヘプタン（０．１％ジエチルアミン含有）を１mL／分で用いて実施した。
【０１９９】
ＮＭＲ
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に断りのない限り、Bruker装置を使用し、室温周辺で規定の溶媒を使用して４００MHzで操作して実施した。全ての場合に、ＮＭＲデータは、提唱された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの指定のための慣用の略称を使用して、ppm（parts-per-million）で提供される：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｄｔ、ダブルトリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。
【０２００】
分取逆相ＨＰＬＣの条件
分取ＨＰＬＣ精製を、Waters Fractionlynx 分取ＨＰＬＣシステム（2525 ポンプ、2996/2998 UV/VIS 検出器、2767 リキッドハンドラー）又は等価なＨＰＬＣシステム（Gilson Trilution UV 指向システムなど）を使用した逆相ＨＰＬＣによって実施した。Waters 2767 リキッドハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方として作用した。
【０２０１】
化合物の分取精製に使用したカラムは、Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna フェニルヘキシル若しくはWaters Xbridge フェニル（１０μm １９×１５０mm）又はWaters CSH フェニルヘキシル（１９×１５０、５μm）カラムであった。
【０２０２】
適切なフォーカス勾配を、酸性又は塩基性のいずれかの条件下、アセトニトリル及びメタノール溶媒系をベースとして選択した。
【０２０３】
酸性／塩基性条件下で使用した調節剤（modifier）は、それぞれ、ギ酸又はトリフルオロ酢酸（０．１％ V/V）及び重炭酸アンモニウム（１０mM）であった。
【０２０４】
精製は、Waters Fractionlynx ソフトウェアによって２１０〜４００nmでのモニタリングを通して制御し、２６０nmでの閾捕集値（threshold collection value）で作動させ、そして、Fractionlynxを使用した場合、ターゲット分子イオンの存在はＡＰｉ条件下で観察された。捕集フラクションをＬＣＭＳ（Waters SQDを備えたWaters Acquityシステム）によって解析した。
【０２０５】
化合物の調製
出発物質の調製が記載されていない場合は、これらは、市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的な手順を使用して当業者によって容易に得ることが可能である。化合物が、先行の実施例及び中間体と「同様に（analogously）」又は「類似に（similarly）」調製されたことが明記されている場合、反応時間、試薬の当量数及び温度が特定の反応ごとに改変され得ること並びに異なる後処理又は精製技術を用いる必要があるか又は望ましい場合があることが当業者に理解されるであろう。
【０２０６】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、これは、Isolera MPLC システム（Biotageによって製造される）；充填済みシリカゲルカートリッジ（Biotageによって供給される）を使用して；又は慣用のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して実施される。
【０２０７】
以下の手順において、各出発物質後に化合物番号についてのリファレンスが提供され得る。これは、単に熟練化学者の助けとなるように提供される。出発物質は、必ずしもリファレンスのバッチから調製されている必要はない。
【０２０８】
以下の実施例に記載する化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発物質（例えば、９５％エナンチオ過剰率（ee））から調製されている。
【０２０９】
実施例中の化合物の立体化学は、示されている場合は、出発物質の分割された立体中心における絶対配置が任意の後続の反応条件を通して保持されるとの想定の下で帰属されている。
【０２１０】
一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）中の立体中心（２）における絶対配置が決定されてない単一のジアステレオ異性体として単離された化合物は、本明細書以下において、それらの化学名において未知の立体中心に関する絶対配置について言及のない単一のジアステレオ異性体と称される。
【０２１１】
キラル分離プロトコール
化合物のジアステレオマー分離は、Gilson Trilution 分取ＨＰＬＣシステム（322 ポンプ、155 UV/VIS、GX281 リキッドハンドラー及びフラクションコレクター）を使用したキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又はWaters Thar Prep100 分取ＳＦＣシステム（P200 CO2ポンプ、2545 調節剤ポンプ、2998 UV/VIS 検出器、2767 リキッドハンドラー、Stacked Injection Moduleを備える）を使用した超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のいずれかによって達成した。Waters 2767 リキッドハンドラーは、オートサンプラーとフラクションコレクターの両方として作用した。
【０２１２】
化合物の分取精製に使用したカラムは、Diacel Chiralpak IA/IB/IC、Phenomenex Lux Cellulose-4、YMC Amylose-C 又はYMC Cellulose-C（５μm ２５０×２０〜２１．２mm ＩＤ）であった。
【０２１３】
適切な定組成法は、非改変条件又は塩基性条件下でのメタノール、エタノール又はイソプロパノール溶媒系に基づいて選択した。
【０２１４】
使用した標準的なＳＦＣ法は、調節剤、ＣＯ２、１００mL／分、１２０Barの背圧、４０℃のカラム温度であった。使用した標準的なＨＰＬＣ法は、調節剤、ヘプタン、５mL／分及び室温であった。
【０２１５】
塩基性条件下で使用した調節剤は、ジエチルアミン（０．１％ V/V）であった。酸性条件下で使用した調節剤は、ギ酸（０．１％ V/V）又はトリフルオロ酢酸（０．１％ V/V）のいずれかであった。
【０２１６】
ＳＦＣ精製は、Waters Fractionlynx ソフトウェアによって２１０〜４００nmにおけるモニタリングを通して制御し、閾捕集値（典型的には、２６０nm）で作動させた。捕集フラクションをＳＦＣ（Waters SQDを備えたWaters/Thar SFC システム）によって解析した。所望の生成物を含有したフラクションを真空遠心分離によって濃縮した。
【０２１７】
ＨＰＬＣ精製は、Gilson Trilution ソフトウェアによって２つの波長をモニタリングして制御し、閾捕集値（典型的には、２６０nm）で作動させた。捕集フラクションをＨＰＬＣ（Agilent 1200 series HPLC システム）によって解析した。所望の生成物を含有したフラクションを真空遠心分離によって濃縮した。
【０２１８】
中間体１
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミル−チオフェン−２−カルボキシラート
【化３４】
2017516824.tif 000035
ジクロロメタン（２０mL）中の５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（４００mg、２．５６mmol）の撹拌溶液に、（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７５５２０号に記載されている化合物Ｉ−１／Ａ）（８８１mg、２．５６mmol）、続いて、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１５６mg、１．２８mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８３mg、５．１２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４８８mg、３９％）を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.03-6.99 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H)。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ４８２、３．３８分。
【０２１９】
以下の中間体を中間体１と類似の方法によって合成した：
【０２２０】
【表１】
2017516824.tif 000036
【０２２１】
中間体３
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸
【化３５】
2017516824.tif 000037
ＴＨＦと水の混合物（１：１、１８０mL）中の２−アミノ−２−フェニルプロピオン酸（１．６５ｇ、１０mmol）の溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．４２mL、１０mmol）及びＮａＯＨ（１Ｎ、１０mL、１０mmol）を同時に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ１３に塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で逆抽出した。次に、水相を６N ＨＣｌで約ｐＨ３〜２に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（１．３４ｇ、４８％）を清澄な油状物として生成した。この油状物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.37-7.25 (m, 8 H), 6.86-6.54 (m, 1 H), 6.23-6.01 (m, 1 H), ) HH5.14-4.99 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H). )。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ３００、２．６８分。
【０２２２】
中間体４
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニル−プロパノアート
【化３６】
2017516824.tif 000038
脱水ＴＨＦ（２４mL）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸（１．３４ｇ、４．８mmol）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｇ、４．８mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７７mg、５．８mmol）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１．０３ｇ、８．１１mmol）を加え、得られたスラリーを室温で３日間撹拌した。この後、反応混合物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０mL）で分液した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体残留物（８４４mg）をさらに精製することなく次の工程に使用した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１５mL）中に取り、ギ酸アンモニウム（７５０mg、１１．９１mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５５０mg）を加えた。混合物を６０℃にして１６時間加熱した。スラリーを室温まで冷まし、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した後、固体をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を２種のジアステレオ異性体の混合物として生成した（６０６mg、２工程で収率４６％）。白色の固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.37-7.31 (m, 2 H),  7.30-7.21 (m, 2 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.81-4.76 (m, 1 H),  3.24-3.10 (m, 1 H), 2.79-2.61* (m, 4 H),  2.61-2.43† (m, 4 H), 2.30-2.18 (m, 1 H),  2.02-1.96* (m, 1 H), 1.95-1.87† (m, 1 H), 1.73† (s, 3 H), 1.72* (s, 3 H), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.58-1.42 (m, 1 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 1.18-1.01 (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ２７５、２．７０分。
【０２２３】
中間体５
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−１−カルボキシラート
【化３７】
2017516824.tif 000039
ＴＨＦ（２４mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−１−カルボン酸（１．０ｇ、３．６mmol）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｇ、４．３mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７７mg、４．３mmol）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（９１４mg、７．２mmol）を加え、得られたスラリーを室温で３日間撹拌した。この後、反応混合物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０mL）で分液し、得られた水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、白色の泡状物（１．１８ｇ、収率８５％）を生成し、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.25 (m, 2 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 5.47-5.40 (m, 1 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 3.20-3.05 (m, 4 H), 2.81-2.63 (m, 4 H), 2.54† (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.47-2.39* (m, 1 H), 2.02-1.96† (m, 1 H), 1.94-1.89* (m, 1 H), 1.75-1.72† (m, 1 H), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.55-1.46 (m, 2 H), 1.43 (bs, 9 H), 1.17-0.99* (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ２８７、３．０８分。
【０２２４】
以下の中間体を類似の方法によって合成した。
【０２２５】
【表２】
2017516824.tif 000040
【０２２６】
中間体１６
（１−メチル−４−ピペリジル）−２−アミノ−２−フェニル−アセタート二塩酸塩
【化３８】
2017516824.tif 000041
ジオキサン中４N ＨＣｌ（９．３４mL、３７．３mmol）中の（１−メチル−４−ピペリジル）２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート（２．６０ｇ、７．４７mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、ジエチルエーテルと共蒸発させて、標記化合物を黄色のゴム状物として与えた（２．８０ｇ、定量的収率）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ２４９、１．９３分。
【０２２７】
以下の中間体を類似の方法によって合成した：
【０２２８】
【表３】
2017516824.tif 000042
【０２２９】
中間体６
イソプロピル２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロパノアート
【化３９】
2017516824.tif 000043
脱水ＤＣＭ（１５mL）中のイソプロピル−２−tert−ブチルスルフィニルイミノ−２−フェニル−アセタート（０．７１ｇ、２．４０mmol）の溶液をＮ２下で撹拌し、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１．２mL、３．６０mmol）を１０分間かけて滴下し、次に、−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６mL）続いて水（１０mL）の滴下によってクエンチし、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０mL）で洗浄し、相セパレーターに通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を流動性の黄色の油状物として与えた（０．６８ｇ、９１％）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ３１２、２．８７分。
【０２３０】
以下の中間体を類似の方法によって合成した：
【０２３１】
【表４】
2017516824.tif 000044
【０２３２】
中間体８
２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸
【化４０】
2017516824.tif 000045
メタノール（５mL）中のイソプロピル２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロパノアート（１．０６ｇ、３．４１mmol）及びＮａＯＨ水溶液（２M、５．１mL、１０．２mmol）の溶液を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２×２０mL）で抽出した。１M ＨＣｌで水相をｐＨ５／６に酸性化し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（０．５４ｇ）。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ２７０、２．０５及び２．１８分。
【０２３３】
以下の中間体を類似の方法によって合成した：
【０２３４】
【表５】
2017516824.tif 000046
【０２３５】
中間体１０
（１−メチル−４−ピペリジル）２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロパノアート
【化４１】
2017516824.tif 000047
ＴＨＦ（２５mL）中の２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロピオン酸（０．２７ｇ、１．０mmol）、１−メチルピペリジン−４−オール（０．２３ｇ、２．０mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１ｇ、２．０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２７ｇ、２．０mmol）の混合物を室温で４２時間撹拌した。混合物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５mL）と２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０mL）で分液し、有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、分離し、相セパレーターに通して濾過した。溶媒を真空下で除去して、褐色の固体（０．２３ｇ、収率６２％）を生成し、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ３６７、２．６７分。
【０２３６】
以下の中間体を類似の方法によって合成した：
【０２３７】
【表６】
2017516824.tif 000048
【０２３８】
実施例１
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートギ酸塩
【化４２】
2017516824.tif 000049
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニルプロパノアート（１６０mg、０．５８mmol）の懸濁液に、［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（２３４mg、０．４９mmol）、続いて、酢酸（０．０７mL、１．０mmol）及びオーブン乾燥させた３Å粉砕モレキュラーシーブ（２００mg）を加えた。得られたスラリーを室温で２日間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１３mg、２．２３mmol）を一度に加え、反応混合物を室温でさらに３．５時間撹拌した。反応混合物をCelite（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１００mL）で洗浄した。次に、濾液を真空下で濃縮し、そして、残留物を、クロマトグラフィー溶媒の酸性調節剤としてギ酸を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）を淡黄色の固体として与えた（１２８mg、収率３５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.27 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 7.69 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1 H),  7.59-7.54 (m, 2 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.38-7.30 (m, 1 H),  7.08-7.02 (m, 2 H), 6.98-6.93 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.84-3.79 (m, 4 H), 3.68 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 3 H), 2.90-2.79 (m, 3 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.86-1.70 (m, 2 H), 1.72† (s, 3 H), 1.70* (s, 3 H), 1.82-1.48 (m, 2 H), 1.55-1.33 (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７４０、２．６７分。
【０２３９】
以下の化合物を、同じ方法によって、ジアステレオ異性体の混合物として合成した：
【０２４０】
【表７】
2017516824.tif 000050
【０２４１】
実施例３
［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−［［４−［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］カルボニルフェニル］メチルアミノ］インダン−１−カルボキシラート
【化４３】
2017516824.tif 000051
ＥｔＯＡｃ（５mL）中の［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−１−カルボキシラート（１９０mg、０．４９mmol）の溶液に、０℃で、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４N、５mL、２０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物をＥｔＯＨ（８mL）中に希釈した。［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ホルミルベンゾアート（１１３mg、０．３３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９mL、１．３３mmol）及び酢酸（０．０３mL、０．５mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４２mg、０．６６mmol）を一度に加え、撹拌を１８時間続けた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）と水（２０mL）で分液し、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で逆抽出した。合わせた有機フラクションを０．２N ＨＣｌ（２×２０mL）で洗浄した。合わせた水相をＮａＣｌで飽和し、ＣＨＣｌ３（４×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（１４９mg、２工程で６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.56 (s, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.50-7.43 (m, 3 H), 7.31-7.20 (m, 3 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J=4.2, 9.7 Hz, 1 H), 4.70-4.64 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.73-3.70 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=9.7, 14.1 Hz, 1 H), 3.32-3.22 (m, 2 H), 3.06-2.96 (m, 3 H), 2.68-2.55 (m, 4 H), 2.40 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 2.31 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 2.15 (td, J=8.5, 13.0 Hz, 1 H), 1.86-1.83† (m, 1 H), 1.81-1.76* (m, 1 H), 1.59-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.40 (m, 1 H), 1.27-1.14 (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７４６、２．４６分。
【０２４２】
以下の化合物を、同じ方法によって、ジアステレオ異性体の混合物として合成した：
【０２４３】
【表８】
2017516824.tif 000052
【０２４４】
実施例５
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化４４】
2017516824.tif 000053
ジオキサン中４Ｎ塩化水素（１．１mL、４．１８mmol）中の（１−メチル−４−ピペリジル）２−（tert−ブチルスルフィニルアミノ）−２−フェニル−プロパノアート（０．３０ｇ、０．８４mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＤＣＭ（２０mL）中の［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（０．２７ｇ、０．５６mmol）の溶液と混合した。Ｅｔ３Ｎ（０．２３mL、１．６８mmol）、続いて、酢酸（０．０４８mL、０．８４mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７０ｇ、３．３６mmol）を加え、反応混合物を室温でさらに５日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５mL）及び飽和ＮａＣｌ（１５mL）で洗浄し、相セパレーターに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．１６ｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63 (s, 2 H), 8.62 (s, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (m, 4 H), 6.19 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 3.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 2.49-2.36 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 47.3 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 1 H), 1.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.62-1.57 (m, 2 H)。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７２８、２．５９分。
【０２４５】
以下の化合物を、同じ方法によって、ジアステレオ異性体の混合物として合成した：
【０２４６】
【表９】
2017516824.tif 000054
【０２４７】
実施例１８
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシカルボニル］インダン−１−イル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化４５】
2017516824.tif 000055
ジオキサン中４N ＨＣｌ（１．０mL、４．０mmol）中の（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−１−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．６７mmol）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色の固体を与えた。先に得た固体をアセトニトリル（５mL）に溶解し、［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（３２２mg、０．６７mmol）、続いて、酢酸（９０μL、１．３４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。残留物をアセトニトリル（５mL）に取り、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５７mg、２．０７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５７mg、２．０７mmol）を加え、撹拌を室温で４時間維持した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（３０mL）及び酢酸エチル（１００mL）中に取った。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによる粗物質の精製は、標記化合物を白色の固体として与えた（１３０mg、２６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14*又は† (s, 2 H), 8.13*又は† (s, 2 H), 7.63 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 3 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 4.4, 9.5 Hz, 1 H), 4.85-4.81 (m, 1 H), 3.91*又は† (s, 3 H), 3.90*又は† (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88-3.81 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J = 4.5, 13.9 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2 H), 2.76-2.68 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 1 H), 3.35-2.14 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.75-1.68 (m, 1 H), 1.56-1.52 (m, 2 H)。ＮＨは視認できない。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝７４０、２．５９分。
【０２４８】
実施例１９
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化４６】
2017516824.tif 000056
【０２４９】
工程１：（１−メチル−４−ピペリジル）２−ベンジリデンアミノ−２−フェニル−アセタートの調製
【化４７】
2017516824.tif 000057
脱水ＤＣＭ（１０mL）中の（１−メチル−４−ピペリジル）２−アミノ−２−フェニル−アセタート二塩酸塩（６５０mg、２．０２mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５７mL、４．０５mmol）、続いて、ＭｇＳＯ４を加えた。室温で１時間撹拌した後、ベンズアルデヒド（０．２１mL、２．０２mmol）を加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで十分に洗浄し、濾液に水（５０mL）を加え、二相混合物を相セパレーターに通して濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（５８６mg、８６％）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ３３７、３．２５  分。
【０２５０】
工程２：（１−メチル−４−ピペリジル）２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノアート二塩酸塩の調製
【化４８】
2017516824.tif 000058
脱水ジオキサン（１０mL）中の（１−メチル−４−ピペリジル）２−ベンジリデンアミノ−２−フェニル−アセタート（０．２８ｇ、０．８３mmol）及びパラ−ホルムアルデヒド（５０mg、１．６７mmol）の混合物にＤＢＵ（０．１５mL、１，０mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）に溶解し、水（２×１０mL）で洗浄した。水相を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、相セパレーターフリットに通して濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、黄色のゴム状物を与えた。得られたゴム状物を、ＴＨＦ（１mL）中の１N ＨＣｌ（１mL）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１N ＨＣｌ（３mL）中に取り、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で洗浄し、合わせた有機相を１N ＨＣｌ（３mL）で逆抽出した。合わせた水性抽出物を減圧下で蒸発乾固させて、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１５５mg、５３％）。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ２７９、１．８４分。
【０２５１】
工程３：［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化４９】
2017516824.tif 000059
ＤＣＭ（５mL）中の［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（０．２１ｇ、０．４３mmol）及び（１−メチル−４−ピペリジル）２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノアート二塩酸塩（０．１５ｇ、０．４３mmol）の撹拌混合物に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．１２mL、０．８５mmol）、続いて、ＡｃＯＨ（２４μL、０．４３mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、１．２８mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、１．２８mmol）及びＡｃＯＨ（２４μL、０．４３mmol）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、有機相を相セパレーターフリットに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２４．９mg、７．７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2H), 7.68 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.18 (dd, J=4.7, 9.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.17 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (dd, J=9.6, 14.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 2H), 2.40 - 2.20 ( m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝７４４、２．７分。
【０２５２】
実施例２０
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］−メチル−アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化５０】
2017516824.tif 000060
トリフルオロエタノール（１０mL）中の［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（４８０mg、１．０mmol）及び［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］２−アミノ−２−フェニル−アセタート二塩酸塩（４８０mg、１．４mmol）の撹拌混合物に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．４mL、２．９mmol）、続いて、ＡｃＯＨ（１１５μL、２．０mmol）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエン（３×１０mL）と共沸させて、黄色のゴム状物を与えた。これをジオキサン（１０mL）中に懸濁し、パラ−ホルムアルデヒド（３００mg、１０．０mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で撹拌し、ＤＢＵ（０．１８mL、１．２mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を脱水ＭｅＣＮ（２０mL）中に懸濁し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３５mL）と１N ＨＣｌ（３０mL）で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３５mL）で再度洗浄し、次に、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を相セパレーターフリットに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（７３mg、９．５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.21*又は† (s, 2 H), 8.21*又は† (s, 2 H), 7.69*又は† (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68*又は† (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.45-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.19 (ddd, J = 1.8, 4.4, 9.7 Hz, 1 H), 4.98-4.91 (m, 1 H), 4.29-4.16 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 9.7, 14.0 Hz, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.24-3.16 (m, 1 H), 3.10-2.89 (m, 1 H), 2.78-2.60 (m, 5 H), 2.38*又は† (s, 3 H), 2.37*又は† (s, 3 H), 2.14-2.11 (m, 1 H), 1.85-1.53 (m, 3 H), 1.42-1.29 (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。
ＬＣＭＳ  （方法４）：  ［ＭＨ＋］  ＝７７０、３．４分。
【０２５３】
実施例２１
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化５１】
2017516824.tif 000061
トリフルオロエタノール（１０mL）中の［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（４８０mg、１．０mmol）及び［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］２−アミノ−２−フェニル−アセタート二塩酸塩（４８０mg、１．４mmol）の撹拌混合物に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．４mL、２．９mmol）、続いて、ＡｃＯＨ（１１５μL、２．０mmol）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエン（３×１０mL）と共沸させて、黄色のガム状物を与えた。これをジオキサン（１０mL）中に懸濁し、パラ−ホルムアルデヒド（３００mg、１０．０mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で撹拌し、ＤＢＵ（０．１８mL、１．２mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５mL）と水（２０mL）で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）及びＣＨＣｌ３（２×２５mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を相セパレーターフリットに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を脱水ＣＨ３ＣＮ（１０mL）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、３．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０mL）と１N HCl（３５mL）で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３５mL）でさらに洗浄し、次に、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）及びＣＨＣｌ３（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を相セパレーターフリットに通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、標記化合物を明褐色の固体として与えた（１５０mg、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20*又は† (s, 2H), 8.20*又は† (s, 2 H), 7.68*又は† (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67*又は† (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.44-7.34 (m, 3 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 4.5, 9.9 Hz, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 3.99-3.90 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 10.9, 14.7 Hz, 1 H), 3.39-3.32 (m, 1 H), 3.21-3.09 (m, 1 H), 2.75-2.45 (m, 5 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.71-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 1 H), 1.38-1.28 (m, 1 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。ＯＨ及びＮＨは確認できない。
ＬＣＭＳ  （方法４）：  ［ＭＨ＋］  ＝７５６、３．３１分。
【０２５４】
実施例２２
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化５２】
2017516824.tif 000062
【０２５５】
工程１：［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］２−アミノ−３−メトキシ−２−フェニル−プロパノアート二塩酸塩の調製
【化５３】
2017516824.tif 000063
二炭酸ジ−tert−ブチル（１．１２ｇ、５．１２mmol）を、２：１  ジオキサン：水（１０mL）中の２−アミノ−３−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸（０．５０ｇ、２．５６mmol）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（３．８５mL、７．７０mmol）の溶液に加えた。混合物を１８時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物を氷／水浴で冷却し、次に、１M ＫＨＳＯ４を慎重に加えてｐＨ２にした。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（１５mL）に溶解し、３−（Ｒ）−キヌクリジノール（０．３６ｇ、２．８１mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３８ｇ、２．８１mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５８ｇ、２．８１mmol）を加えた。混合物を８日間撹拌し、次に、celite（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に、酢酸エチル（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で分液した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮して、オフホワイトの泡状物を与え、これをジオキサン中４N ＨＣｌ（１０mL）中に懸濁した。混合物を２０時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として収率５８％（０．５６ｇ）で与えた。
ＬＣＭＳ  （方法３）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ３０４、１．０２分。
【０２５６】
工程２：［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−（メトキシメチル）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化５４】
2017516824.tif 000064
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（２８２mg、０．５９mmol）、及びピリジン（０．０６６mL、０．８２mmol）を、室温で、エタノール（１０mL）中の［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］２−アミノ−３−メトキシ−２−フェニル−プロパノアート二塩酸塩（０．３１ｇ、０．８２mmol）の溶液に加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、次に、得られた溶液を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ、０．８２mmol）を加え、混合物を４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５mL）と２Ｎ塩酸（５mL）で分液した。水性物を酢酸エチル（５mL）で抽出し、次に、合わせた有機物を２N塩酸（５mL）で洗浄した。合わせた水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次に、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。これは、ギ酸を含有する異なる純度の２種のフラクションを与えた。両フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で個別に塩基性化し、次に、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を２N塩酸（５mL）で洗浄した。合わせた水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次に、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。両フラクションが所望の生成物のみを含有することが決定され、そのためこれらを合わせた。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた（２８mg、４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 2 H), 7.67 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.44-7.33 (m, 3 H), 7.07-6.96 (m, 4 H), 6.19-6.13 (m, 1 H), 4.83-4.76 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.90 (dt, J = 4.8, 12.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65-3.58 (m, 1 H), 3.34*又は† (s, 3 H), 3.32*又は† (s, 3 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.73-2.58 (m, 3 H), 2.42-2.34*又は† (m, 1 H), 1.95-1.89*又は† (m, 1 H), 1.88-1.83*又は† (m, 1 H), 1.63-1.58 (m, 2 H), 1.54-1.48 (m, 1 H), 1.35-1.19 (m, 2 H)。†及び＊は、異なる異性体を指す（任意に帰属）。ＮＨは確認できない。
ＬＣＭＳ  （方法３）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７７０、２．８２分。
【０２５７】
実施例７及び実施例８
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イル］オキシ−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラートの単一のジアステレオ異性体
（実施例７ジアステレオ異性体１及び実施例８ジアステレオ異性体２）
【化５５】
2017516824.tif 000065
実施例１のジアステレオ異性体の１：１混合物のキラル分取ＳＦＣによる精製は、単一のジアステレオ異性体を与えた。これらの絶対配置は決定されなかった。
標記化合物（実施例７、単一のジアステレオ異性体１）を白色の固体として得た（１５mg、３１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1 H),  7.59-7.52 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.24-3.13 (m, 1 H), 3.05-2.85 (m, 1 H), 2.82-2.64 (m, 4 H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.93-1.89 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69-1.62 (m, 1 H), 1.70-1.44 (m, 2 H), 1.38-1.27 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ  （方法１）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７４０、２．６３分。
【０２５８】
標記化合物（実施例８、単一のジアステレオ異性体２）を白色の固体として得た（１４mg、３０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 7.00-6.94 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.00-4.94 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 20.8, 15.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H),  3.82 (s, 3 H), 3.73-3.63 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.38-3.27 (m, 1 H), 3.05-2.80 (m, 4 H), 2.80-2.67 (m, 2 H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.86-1.74 (m, 1 H), 1.84-1.55 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.53-1.42 (m, 1 H)。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７４０、３．９４分。
【０２５９】
本明細書以下の表中に報告する化合物を、実施例７及び８に記載の手順に従って、キラル分取ＳＦＣ又はキラル分取ＨＰＬＣによって単一のジアステレオ異性体として得た。
【０２６０】
【表１０】
2017516824.tif 000066
2017516824.tif 000067
2017516824.tif 000068
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2017516824.tif 000070
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2017516824.tif 000073
2017516824.tif 000074
2017516824.tif 000075
【０２６１】
実施例１６
［（１Ｓ）−２−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］５−［［［１−メチル−２−［（３Ｒ）−１−オキシドキヌクリジン−１−イウム−３−イル］オキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル］アミノ］メチル］チオフェン−２−カルボキシラート
【化５６】
2017516824.tif 000076
標記化合物は、実施例７及び実施例８のＳＦＣによる精製の間に副生成物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.15-5.09 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 14.3, 10 Hz, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.26-2.92 (m, 6 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.89-1.84 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H)。
ＬＣＭＳ  （方法２）：  ［ＭＨ＋］  ＝  ７５６、２．８０分。
【０２６２】
本発明の化合物の薬理活性
ＰＤＥ４阻害活性のインビトロ決定
本発明の化合物のＰＤＥ４阻害活性のインビトロ決定は、本明細書以下に報告するプロトコールの１つに従って決定され得る：
【０２６３】
ＰＤＥ４Ｂ２  ＨＴＲＦアッセイ：
ＰＤＥ４Ｂ２活性は、Perkin Elmer社のLANCE Ultra ｃＡＭＰ均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して検出される。本アッセイは、ULight（商標）色素で標識されたｃＡＭＰ特異的モノクローナル抗体（ｍＡｂ）上の結合部位に対する、ユウロピウム（Ｅｕ）キレート標識ｃＡＭＰトレーサーとサンプルｃＡＭＰとの間の競合に基づく。本アッセイを、３８４ウェル低容量プレート内、１０μlの容量で実施する。ヒト組み換えＰＤＥ４Ｂ２（８０pM）を、１×ＨＢＳＳ、５mM ＨＥＰＥＳ、３mM ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中、試験化合物含有又は不含で、３nM ｃＡＭＰと２時間インキュベートする。酵素反応を、ユウロピウム（Ｅｕ）キレート標識ｃＡＭＰトレーサー及びULight（商標）色素で標識されたｃＡＭＰ特異的モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含有する複合停止／検出緩衝液中に存在する５００μM ＩＢＭＸの添加によって効率的に停止する。次に、サンプルをさらに１時間インキュベートした後、EnVisionリーダーにて励起３４０nmと発光６６５nm及び６１５nmでプレートを読み取る。非線形曲線適合プログラムを使用して競合曲線からＩＣ５０値を決定する。
【０２６４】
ＰＤＥ４細胞遊離アッセイプロトコール
ＰＤＥ４活性をＵ９３７ヒト単球上清細胞溶解物で決定する。基本的にはTorphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205 に記載されるとおりに、細胞を培養し、収集し、そして上清フラクションを調製する。
【０２６５】
Ｕ９３７細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１００μg/mL Pen-strep（Gibco）を補充したGlutaMAX（商標）-I含有ＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２で成長させる。
【０２６６】
細胞を収集し、冷ＰＢＳ中での遠心分離（１５０×ｇ、８分）によって２回洗浄する。洗浄した細胞を、冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液中に２０×１０６細胞／mLの終濃度で再懸濁し、超音波処理する。１５０００×ｇで２０分間遠心分離した後、上清をプールし、アリコートに分割し、−８０℃で保存する。
【０２６７】
インキュベーション混合物からのｃＡＭＰ消失をアッセイすることによって、細胞上清でＰＤＥ４活性を決定する。
【０２６８】
試験化合物の濃度は、１０−１２M〜１０−６Mの間の範囲である。酵素加熱不活化（１００℃で２．５分）によって反応を停止し、PerkinElmer社の「LANCE cAMP Assay」を使用し、供給会社の指示に従って、残留ｃＡＭＰ含量を決定する。
【０２６９】
結果を、ｃＡＭＰ消失の５０％阻害をもたらす試験化合物のモル濃度の平均±標準偏差として表す（ＩＣ５０）。
【０２７０】
阻害剤の非存在下でのｃＡＭＰ消失を１００％、加熱不活化したサンプル中のｃＡＭＰ消失を０％と仮定して、ＰＤＥ４活性の阻害率を計算する。
【０２７１】
本発明の代表的な化合物は、上に報告したプロトコールの１つで試験した場合、１００nMより低いＩＣ５０を示した。
【０２７２】
Ｍ３拮抗作用のインビトロ決定
本発明の化合物のＭ３拮抗作用のインビトロ決定は、本明細書以下に報告するプロトコールの１つに従って決定され得る：
【０２７３】
Ｍ３受容体放射性リガンド結合アッセイ：
Perkin Elmer社のヒトＭ３受容体膜（１５μg／ウェル）を、試験化合物含有又は不含で、０．５２nM［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリドと共に、又は非特異的結合の決定のための飽和濃度のアトロピン（５μM）と共にインキュベートする。本アッセイを、９６ウェルポリプロピレンプレート内、２５０μlの容量で実施する。使用するアッセイ緩衝液は、５０mM Tris-HCl、１５４mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）である。ＤＭＳＯのアッセイ終濃度は０．５％（v/v）である。プレートを密閉し、そして、オービタルシェーカー（低速）上、室温で２時間インキュベートする。フィルターマニホールドを使用して、膜を０．５％ポリエチレンイミン（v/v）で前処理した９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレート上に収集し、アッセイ緩衝液２００μlで４回洗浄する。microscint-0 ５０μlの添加の前にプレートを乾燥させ、密閉し、次に、Trilux Microbetaシンチレーションカウンターで読み取る。非線形曲線適合プログラムを使用して競合曲線からＩＣ５０値を決定する。Cheng及びPrusoff方程式によってＩＣ５０値からＫｉ値を計算する。
【０２７４】
Ｍ３結合アッセイ：
ヒトＭ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１クローン細胞（Swissprot P20309）をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含リン酸緩衝生理食塩水中に収集し、１５００rpmで３分間の遠心分離によって回収した。ペレットを氷冷緩衝液Ａ（１５mM Tris-HCl ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ）中に再懸濁し、ＰＢＩポリトロン（５で１５秒間に設定）によってホモジナイズした。４００００ｇの４℃で２０分間の２回の連続遠心分離工程によって粗膜フラクションを回収し、緩衝液Ａ中での洗浄工程によって分離した。最後に、得られたペレットを緩衝液Ｂ（７５mM Tris HCl ｐＨ７．４、１２．５mM ＭｇＣｌ２、０．３mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、２５０mM スクロース）中に再懸濁し、アリコートを−８０℃で保存した。
【０２７５】
実験当日、凍結した膜を、緩衝液Ｃ（５０mM Tris-HCl ｐＨ７．４、２．５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。非選択的ムスカリン放射性リガンド［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Mol. Pharmacol. 45:899-907）を使用して、Ｍ３結合部位を標識した。結合実験を、９６ウェルプレート内０．１〜０．３nMの放射性リガンド濃度で、２連で実施した（１０点濃度曲線）。１０μMの冷Ｎ−メチルスコポラミンの存在下で非特異的結合を決定した。サンプル（終容量０．７５mL）を室温で９０分間インキュベートした。ＧＦ／Ｂユニフィルタープレートに通す急速濾過及びPackard Filtermate Harvesterを使用した冷緩衝液Ｃによる２回の洗浄（０．７５mL）によって反応を終了した。マイクロプレートシンチレーションカウンターTriCarb 2500（PerkinElmer）によってフィルター上の放射活性を測定した。
【０２７６】
本発明の代表的な化合物は、上に報告したプロトコールの１つで試験した場合、１００nMより低いＩＣ５０を示した。
【０２７７】
本発明の代表的な化合物は、ＰＤＥ４細胞遊離アッセイとＭ３結合アッセイの両方で１００nMより低いＩＣ５０を示した。
【国際調査報告】
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