(57)【要約】  本明細書においては、白血病などの癌の治療のための化合物、組成物および方法が提供される。１実施形態において、ヌクレオシド誘導体の化合物および組成物が開示され、それは単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2017516779.tif 000651
［式中、
Ｙは、
【化２】
2017516779.tif 000652
ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化３】
2017516779.tif 000653
であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＲ３、
【化４】
2017516779.tif 000654
2017516779.tif 000655
ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化５】
2017516779.tif 000656
であり；
Ｒは、
【化６】
2017516779.tif 000657
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２、ハロ、ＯＭｅまたはＯＨであり；
ＴはＮＨ２、Ｆ、Ｃｌまたはハロゲンであり；
Ｒ１は水素、ハロ、ＯＨ、保護されたＯＨ、シアノまたはアルキニルであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ＬはＨ、ｐ−Ｍｅ、ｐ−ＯＭｅ、ｐ−Ｃｌ、または３，４−Ｃｌであり；
ｎは１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは非存在またはＯであり；
Ｒｙは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ６は水素、
【化７】
2017516779.tif 000658
であり；または
Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって６員複素環を形成しており、Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方が一緒に、単一の二価の−Ｏ−を表し；または
Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって、７から１２員複素環を形成しており；
Ｒが
【化８】
2017516779.tif 000659
であり、ＸおよびＹの両方が
【化９】
2017516779.tif 000660
である場合、少なくとも１個のＲｙがアルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１がＯＨまたはＦである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈであり、ＹがＯＨ、
【化１０】
2017516779.tif 000661
から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式ＩＩｄを有する請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１１】
2017516779.tif 000662
【請求項５】
下記式ＩＩｅを有する請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１２】
2017516779.tif 000663
［式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。］
【請求項６】
下記式ＩＩｆを有する請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１３】
2017516779.tif 000664
［式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。］
【請求項７】
下記式ＩＩｇを有する請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１４】
2017516779.tif 000665
【請求項８】
下記式ＩＩｈを有する請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１５】
2017516779.tif 000666
［式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルであり、またはＲ４はアルキルであり、Ｒ５は水素である。］
【請求項９】
下記式のうちの一つを有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化１６】
2017516779.tif 000667
【請求項１０】
下記式のうちの一つを有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化１７】
2017516779.tif 000668
【請求項１１】
下記式のうちの一つを有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化１８】
2017516779.tif 000669
【請求項１２】
下記式のうちの一つを有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化１９】
2017516779.tif 000670
【請求項１３】
下記式のうちの一つを有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化２０】
2017516779.tif 000671
【請求項１４】
下記式を有する請求項１または請求項２に記載の化合物。
【化２１】
2017516779.tif 000672
【請求項１５】
下記式ＩＩａの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２２】
2017516779.tif 000673
［式中、
ＹはＯＨ、
【化２３】
2017516779.tif 000674
またはＯＲ７であり；
Ｒは、
【化２４】
2017516779.tif 000675
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
ＴはＮＨ２、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ１は水素、ＯＨ、またはＦであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ７は、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。］
【請求項１６】
下記式を有する請求項１５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２５】
2017516779.tif 000676
［式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。］
【請求項１７】
下記式のうちの一つを有する請求項１５もしくは１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２６】
2017516779.tif 000677
【請求項１８】
下記式のうちの一つを有する請求項１５もしくは１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２７】
2017516779.tif 000678
【請求項１９】
下記式ＩＩｂの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２８】
2017516779.tif 000679
［式中、
ＹはＯＨ、
【化２９】
2017516779.tif 000680
またはＯＲ７であり；
Ｒは
【化３０】
2017516779.tif 000681
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ７は、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである。］
【請求項２０】
下記式を有する請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化３１】
2017516779.tif 000682
［式中、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。］
【請求項２１】
下記式を有する請求項１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【化３２】
2017516779.tif 000683
【請求項２２】
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジ（（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）チオ）エチル）ホスフェート、
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ベンジルアミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエート、
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ベンジルアミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンジルホスホロアミデート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンジルホスホロアミデート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ベンジルアミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエート、
メチル（２Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（（Ｅ）−オクタデカ−９−エンアミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンジルホスホロアミデート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−ロイシネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−ロイシネート、
イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ベンジルアミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエート、
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）チオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロポキシテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド、
（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロポキシテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド、
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
エチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２Ｓ−１−メトキシ−１−オキソ−４−メチルペンタ−２−イルアミノ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
メチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシネート、
（２Ｓ）−２−（（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロピルプロピオネート、
（２Ｓ）−２−（（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロピルプロピオネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
エチル（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−Ｌ−アラニネート、
（２Ｓ）−２−（（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロピルプロピオネート、
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ベンジルアミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンチオエートもしくは
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル水素ベンジルホスホロアミデート
から選択される化合物またはこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２３】
エチル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート（ジアステレオマー１および２）；
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−Ｎ−ベンジル−ホスホンアミド酸；
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（３−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン（ジアステレオマー１および２）；
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルビス［（２−ニトロチアゾール−５−イル）メチル］ホスフェート；
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル（３−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−４−イル）メチル（２−ニトロチアゾール−５−イル）メチルホスフェート；
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（５−ニトロ−２−チエニル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン（ジアステレオマー１および２）；
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルビス［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］ホスフェート；
ベンジル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−［（５−ニトロ−２−チエニル）メトキシ］ホスホリル］アミノ］プロパノエート（ジアステレオマー１および２）；
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（５−ニトロ−２−フリル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン（ジアステレオマー１および２）；
ベンジル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート（ジアステレオマー１および２）；および
エチル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート（ジアステレオマー１および２）；
メチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−（２−メトキシ−２−オキソ−エトキシ）ホスホリル］アミノ］−４−メチル−ペンタノエート
から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が経口製剤である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩または請求項２４もしくは２５の組成物を投与することを含む血液癌の治療方法。
【請求項２７】
前記血液癌が白血病癌である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記白血病が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物または組成物を第２の化学療法剤と組み合わせてまたは交互に投与する請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および１、２、３もしくはそれ以上の他の治療剤を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、ヌクレオシド誘導体、その化合物を含む医薬組成物、それの製造方法、および癌治療のためのそれの使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
癌は、ある正常組織由来の異常細胞の制御されない分裂およびこれらの悪性細胞による隣接組織の浸潤を主たる特徴とする疾患である。血液もしくはリンパ輸送が癌細胞た身体の他の部分に広がり、局所リンパ節および遠位部位（転移）に至り得る。癌は、微小な前癌性変化から始まり、一定の条件下で進行して腫瘍症に至り得る複雑な多段階プロセスである。１００を超える異なる種類の癌があり、それらは比較的広いカテゴリーに群分けすることができる。主たるカテゴリーには、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫、および中枢神経系癌などがある。癌の発生率は、母集団が加齢するに連れ、新たな癌が発生するに連れ、そして感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染した人々および日光に過剰曝露された人々）が成長するに連れて上昇し続ける。従って、癌患者を治療するのに用いることができる新たな方法および組成物が、非常に強く望まれている。
【０００３】
血液悪性腫瘍または造血器悪性腫瘍は、血液もしくは骨髄の癌であり、白血病およびリンパ腫などがある。白血病は、未熟白血球の異常蓄積を特徴とする血液の癌の一種である。白血病には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の４種類がある。急性白血病は、骨髄および血液中での未熟な無機能細胞の蓄積を生じる急速に進行する疾患である。骨髄は多くの場合、十分な正常赤血球、白血球および血小板の産生を停止する。他方、慢性白血病は比較的遅く進行し、より成熟した機能性細胞を比較的多く作ることができるものである。
【０００４】
白血病は、どの年齢の人も罹患し得る。白血病のほとんどの症例の原因は不明である。異常な放射線量およびある種の癌療法が原因である可能性もある。白血病の約９０％が成人で診断されている。２０００年では、世界的には約２５６，０００名の小児および成人が、何らかの形の白血病を発症し、２０９，０００名がそれによって死亡した。慢性白血病の症例は、急性白血病より４．５％多い症例を占める。成人における白血病の最も一般的なタイプは、２０１３年で新規症例１４，５９０件と推定される急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および２０１３年で新規症例約１５，６８０件の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、２０１３年で約５９２０名が罹患していると推計されている（ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｆａｃｔｓ  ２０１３，  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３からのデータ）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｆａｃｔｓ  ２０１３，  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２０世紀後期における血液癌治療における劇的な改善は、かなりの部分で化学療法の結果である。さらに、これらの障害を治療するのに個別に使用される５０を超える薬剤があり、多くの新規候補療法が臨床試験での治験中である。現行の化学療法によって完全寛解に至ることは可能であるが、白血病、特にＡＭＬに関して長期無病生存率は低い。例えば、ＡＭＬにおける全体的な相対生存率は、２００３年から２００９年にかけて約５９％と推計されている。従って、血液癌、例えば白血病の治療のための有効な療法が必要とされていることは明らかであり、それはまだ満足されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
各種治療剤の誘導体、１実施形態においてはホスホロアミデート誘導体および環状ホスフェート誘導体、ならびに医薬組成物および造血器悪性腫瘍などの各種癌の治療方法が提供される。その治療剤は、例えば、ホスホロアミデートおよび環状ホスフェート部分の結合のためにヒドロキシルなどの反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤である。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。ヌクレオシド類縁体は、構造的に修飾されたヌクレオシドを指す。１実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を組み込むことにより５′位および／または３′位で誘導体化する。１実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を導入することによって５′位および／または２′位で誘導体化する。１実施形態において、ヌクレオシド類およびヌクレオシド類縁体のホスホロジアミデートが提供される。他の実施形態において、当該化合物はＳ−ピバロイル−２−チオエチルホスホロアミデートまたはＳ−ヒドロキシピバロイル−２−チオエチルホスホロアミデートである。別の実施形態において、ヌクレオシド類およびヌクレオシド類縁体のＳ−ピバロイル−２−チオエチルジスルフィドホスホロアミデートまたはＳ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート２−チオエチルベンジルホスホロアミデートまたはベンジルホスホロアミデートが提供される。他の実施形態において、前記誘導体は１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−メトキシメチルＮ−ベンジルホスホロアミデートまたは５−ニトロフラン−２−メトキシメチルＮ−ベンジルホスホロアミデートである。１実施形態において、当該誘導体は３′，５′−環状ホスフェートである。別の実施形態において、当該誘導体は２′，５′−環状ホスフェートである。
【０００８】
各種抗癌剤のホスホロアミデートおよび環状ホスフェート化合物が提供される。その抗癌剤には、修飾ヌクレオシド類などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、当該抗癌剤は、クロファラビン、シタラビン、イソクラドリビン（ｉｓｏｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クラドリビン、フルダラビンまたはネララビンである。別の実施形態において、抗癌剤はクロファラビン、シタラビン、イソクラドリビン（ｉｓｏｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クラドリビンまたはフルダラビンである。別の実施形態において、抗癌剤はクロファラビンまたはシタラビンである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書に記載の開示内容についての理解を助けるため、多くの用語を以下で定義する。
【００１０】
概して、本明細書ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学および薬理学での研究室手順で使用される命名法は、当業界で公知であり、一般に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者であれば共通に理解するものと同じ意味を有する。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和直鎖もしくは分岐炭化水素を指す。１実施形態において、アルキル基は１級、２級もしくは３級炭化水素である。１実施形態において、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含み、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。１実施形態において、アルキル基は、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、または２，３−ジメチルブチルである。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方のアルキル基を含み、ハロゲン化アルキル基、好ましくは置換されていないもしくはハロゲン化されたアルキル基などがある。１実施形態において、アルキル基はフッ素化アルキル基である。アルキル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、当業者に公知のように、必要に応じて保護されている。
【００１２】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、１から６個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。１実施形態において、低級アルキル基は１級、２級もしくは３級炭化水素である。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含み、好ましくは置換されていない。
【００１３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和環状炭化水素を指す。１実施形態において、シクロアルキル基は、飽和および／または架橋および／または非架橋および／または縮合二環式基であることができる。１実施形態において、シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子を含み、すなわちＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３から１５個（Ｃ３−１５）、３から１０個（Ｃ３−１０）、または３から７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。１実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニルまたはアダマンチルである。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方のシクロアルキル基を含み、それにはハロゲン化シクロアルキル基などがある。シクロアルキル基が置換されていることができる部分の非限定的例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、置換されていないか、１以上のハロゲンによって置換されている。
【００１４】
「アルケニル」は、ある種の実施形態において、直鎖もしくは分岐であることができる約１１個までの炭素原子、２から８個の炭素原子、または２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１もしくは１から２のオレフィン不飽和部位を有する１価のオレフィン不飽和炭化水素基を指す。「アルケニル」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」もしくは「トランス」配置またはそれらの混合物、または「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２から６個の炭素原子の直鎖不飽和の１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐不飽和の１価炭化水素基を指す。ある種の実施形態において、アルケニルは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１０（Ｃ２−１０）もしくは２から６（Ｃ２−６）個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１０（Ｃ３−１０）もしくは３から６（Ｃ３−６）個の炭素原子の分岐の１価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語は、置換されたおよび置換されていないアルケニレン基の両方を含み、ハロゲン化シクロアルキル基などがあり、好ましくは置換されていないもしくはハロゲン化されたシクロアルキルである。アルケニレン基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、別段の断りがない限り、不飽和環状炭化水素を指し、置換されたシクロアルケニル基および置換されていないシクロアルケニル基の両方を含み、好ましくは置換されていない。シクロアルケニル基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００１６】
「アルケニレン」という用語は、１以上、１実施形態においては１個、２個、３個、４個もしくは５個、別の実施形態においては１個もしくは２個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の二価炭化水素基を指す。「アルケニレン」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」もしくは「トランス」配置またはそれらの混合物、または「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニレンは、２から６個の炭素原子の直鎖不飽和の２価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐不飽和の２価炭化水素基を指す。ある種の実施形態において、アルケニレンは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１０（Ｃ２−１０）もしくは２から６（Ｃ２−６）個の炭素原子の直鎖の２価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１０（Ｃ３−１０）もしくは３から６（Ｃ３−６）個の炭素原子の分岐の２価炭化水素基である。アルケニレン基の例には、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレンおよび４−メチルブテニレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語は、置換された基および置換されていない基の両方を含み、ハロゲン化基などがあり、好ましくは置換されていない。アルケニレン基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００１７】
「アルキニル」は、ある種の実施形態において直鎖もしくは分岐であることができる約１１個以下の炭素原子または２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１から２個のアルキニル不飽和部位を有するアセチレン不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例には、アセチレン性、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などがある。その用語は、置換されたアルキニル基および置換されていないアルキニル基の両方も含み、好ましくは置換されていない。アルキニル基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００１８】
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。その用語には、置換された部分および置換されていない部分の両方が含まれる。アリール基は、いずれか記載の部分、例えばハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから選択される１以上の部分（それらに限定されるものではない）［それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に記載のように、必要に応じて保護されている。］で置換されていることができる。
【００１９】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ′（Ｒ′はアルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義の通りである。）を指す。アルコキシ基には、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどがある。
【００２０】
「アリールオキシ」は、基−ＯＲ′（Ｒ′はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義の通りである。）を指す。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書で定義の通りである。）を指す。
【００２２】
「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００２３】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２４】
「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アルキルアリールアミノ」という用語は、それぞれ、１個もしくは２個のアルキル置換基を有するアミノ基（Ｒ′が本明細書で定義のアルキルである−ＮＨＲ′または−ＮＲ′Ｒ′）、１個もしくは２個のアリール置換基を有するアミノ基（Ｒ′が本明細書で定義のアリールである−ＮＨＲ′または−ＮＲ′Ｒ′）、または１個のアルキル置換基および１個のアリール置換基を有するアミノ基（Ｒ′およびＲ″のうちの一方が本明細書で定義のアルキルであり、他方が本明細書で定義のアリールである−ＮＲ′Ｒ″）を指す。１実施形態において、アルキル置換基は低級アルキルである。別の実施形態において、アルキルまたはアルキルは置換されていない。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００２６】
「オキソ」は、＝Ｏまたは→Ｏを指す。
【００２７】
「チオアルコキシ」は、Ｒ′がアルキルまたはシクロアルキルであり、それらがそれぞれ本明細書で定義の通りである基−ＳＲ′を指す。「チオアリールオキシ」は、Ｒ′がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれが本明細書で定義の通りである基−ＳＲ′を指す。
【００２８】
「アルキルジスルファニル」は、Ｒ′がアルキルまたはシクロアルキルであり、それらのそれぞれが本明細書で定義の通りである基Ｒ′−Ｓ−Ｓ−を指す。
【００２９】
「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個の非芳香環を含み、非芳香環原子のうちの１以上が独立にＯ、ＳもしくはＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である１価単環式非芳香環系および／または多環系を指す。ある種の実施形態において、複素環または複素環式基は、３から２０個、３から１５個、３から１０個、３から８個、４から７個、または５から６個の環原子を有する。複素環基は、非芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ある種の実施形態において、複素環は、縮合または架橋環系を含むことができ、窒素原子もしくは硫黄原子が酸化されていても良く、窒素原子が四級化されていても良く、いくつかの環が部分飽和もしくは完全飽和、または芳香族であることができる単環式、二環式、三環式もしくは四環式環系である。当該複素環は、安定な化合物を生じるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していることができる。そのような複素環基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語はさらに、置換された複素環基と置換されていない複素環基の両方を含む。複素環基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それら���保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を含み、その少なくとも１個の芳香環が環中に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む１価単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各環は、１個もしくは２個のＯ原子、１個もしくは２個のＳ原子、および／または１から４個のＮ原子を含むことができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含む。ある種の実施形態において、ヘテロアリールは、５から２０個、５から１５個、または５から１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、いずれか記載の部分によって置換されていても良く、その部分にはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから選択される１以上の部分（それらに限定されるものではない）などがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅ���  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に記載のように、必要に応じて保護されている。
【００３１】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を含む。
【００３２】
「アルキル複素環」という用語は、アルキル置換基を有する複素環基を指す。「複素環アルキル」という用語は、複素環置換基を有するアルキル基を含む。
【００３３】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。「アルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「保護基」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加することで、さらなる反応を防止する、または他の目的のための基を指す。非常に多様な酸素および窒素保護基は、有機合成の当業者には公知である。
【００３５】
「医薬として許容される塩」は、生理特性を保持し、毒性がないか医薬としての使用において他の形で望ましくないものではない本発明で提供の化合物を指す。そのような塩は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導することができる。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、シンナミル酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸などの有機または無機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛およびバリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニウムによって置き換わっているか、（ｂ）脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン類、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
医薬として許容される塩にはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機もしくは無機酸の塩、例えばヒドロハライド類、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、シンナミル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などがあるが、これらは例示のみを目的としたものであり、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニド、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、６−クロロプリン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルがＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキル）である場合）、Ｎ６−ベンジルプリン、６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アルキルアミノプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、例えば６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル、例えば５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを指すが、これらに限定されるものではない。その塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は、当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルなどのアシル基およびプロピオニル、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
【００３８】
「アシル」または「Ｏ−連結エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′の基を指し、Ｒ′はアルキルまたはシクロアルキル（低級アルキルなど）、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。例えば、Ｒ′は、置換されているアルキル（低級アルキルなど）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換されているベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルであることができる。エステルにおけるアリール基は最適には、フェニル基を含む。特には、アシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルなどがある。
【００３９】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γもしくはδアミノ酸を指し、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、当該アミノ酸はＬ−配置である。あるいは、当該アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。
【００４０】
ヌクレオシド組成物に関して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、少なくとも８５％または９０重量％、ある種の実施形態においては９５％、９８％、９９％、または１００重量％の指定のヌクレオシド、そのようなヌクレオシドの指定のジアステレオマー、またはそのようなヌクレオシドの指定のエナンチオマーを指す。１実施形態において、本明細書で提供の方法および化合物において、当該化合物は、指定されていない他の化合物、他のヌクレオシド、他のジアステレオマー、または他のエナンチオマーを実質的に含まない。
【００４１】
同様に、ヌクレオシド組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、１００重量％のヌクレオシドを含み、残りが他の化学種もしくはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
【００４２】
「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明で提供の化合物またはそれの塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４３】
「同位体組成」は、ある原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、ある原子についての天然同位体組成または豊富度を指す。天然同位体組成を含む原子は、本明細書においては「非豊富化」原子とも称することができる。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の安定な同位体を表すものである。例えば、別段の断りがない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、それの天然同位体組成で水素を有するものと理解される。
【００４４】
「同位体豊富化」とは、ある原子の天然同位体豊富度に代えて分子中のその原子でのある量の特定の同位体の組み込みのパーセントを指す。例えば、ある位置での１％の重水素豊富化は、あるサンプル中の分子の１％が指定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然分布は約０．０１５６％であることから、非豊富化原料を用いて合成された化合物におけるいずれかの位置での重水素豊富化は約０．０１５６％である。本発明で提供される化合物の同位体豊富化は、質量分析および核磁気共鳴スペクトル分析などの当業者に公知の従来の分析方法を用いて求めることができる。
【００４５】
「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも一つの原子を含む化合物も指し得る。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｙｏｘｙ）」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、水素原子が存在する１以上の位置で重水素を含んでいても良く、その原子もしくは複数原子の重水素組成は天然同位体組成以外である。
【００４７】
やはり本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｙｏｘｙ）」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、天然同位体組成以外の量で炭素−１３を含んでいても良い。
【００４８】
さらに、ある種の官能基が置換されていることができる部分の例として含まれる「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「複素環」および「ヘテロアリール」基は、さらに置換されていることができる。
【００４９】
「増殖性障害または疾患」という用語は、多細胞生物に対して有害（すなわち、不快感もしくは平均余命低下）を生じる、多細胞生物における細胞の１以上の下位集合の望ましくない細胞増殖を指す。増殖性障害または疾患は、各種の動物およびヒトで生じ得る。例えば、本明細書で使用される場合、「増殖性障害または疾患」には、腫瘍性障害および他の増殖性障害などがある。
【００５０】
「腫瘍性障害または疾患」または「癌」という用語は、異常もしくは制御されない細胞増殖から生じる腫瘍を指す。腫瘍性障害の例には、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成性骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増多症（ＰＶ）、血球減少症、および前癌性骨髄異形成症候群などの造血障害；神経膠腫癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および血液悪性腫瘍などの癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「血液悪性腫瘍」という用語は、身体の血液形成系および免疫系−骨髄およびリンパ組織の癌を指す。血液悪性腫瘍の例には、例えば、脊髄形成異常、リンパ腫、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）および骨髄腫などがあり、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球性脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ/ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
【００５２】
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性腫瘍を指し、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および急性骨髄芽球性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。白血病は、再発性、従来の療法に対して不応性または抵抗性であり得る。
【００５３】
「再発性」という用語は、療法後に癌の寛解があった対象者もしくは哺乳動物において癌細胞の再出現がある状況を指す。
【００５４】
「不応性または抵抗性」という用語は、対象者または哺乳動物が、集中治療後であっても、身体に残留癌細胞を有する状況を指す。
【００５５】
「薬剤抵抗性」という用語は、疾患が薬剤もしくは複数薬剤の治療に応答しない状態を指す。薬剤抵抗性は、疾患が薬剤もしくは複数薬剤に決して応答しなかったことを意味する固有性であり得るか、疾患が以前には応答したことがある薬剤もしくは複数薬剤への応答を疾患が停止することを意味する獲得性であり得る。ある種の実施形態において、薬剤抵抗性は固有性である。ある種の実施形態において、薬剤抵抗性は獲得性である。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」という用語は、特定の試験化合物によって誘発、惹起または強化される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「Ｅｍａｘ」という用語は、そのような応答を測定するアッセイでの最大応答の１００％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「Ｅｏ」という用語は、応答を測定するアッセイで最大応答の０％阻害を達成する特定試験化合物の量、濃度もしくは用量を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「対象者」および「患者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。「対象者」および「対象者ら」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト）、および例えばヒトなどの哺乳動物のような動物を指す。別の実施形態では、対象者は家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。１実施形態において、対象者はヒトである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「薬剤」、「治療剤」および「化学療法剤」という用語は、障害またはそれの１以上の症状の治療または予防で使用可能な薬剤、化合物またはそれの医薬組成物を指す。ある種の実施形態において、「治療剤」という用語は本発明で提供の化合物を含む。１実施形態において、治療剤は、障害またはそれの１以上の症状の治療もしくは予防に有用であることが知られている、またはそれに使用されてきたか現在使用されている薬剤である。
【００６１】
「治療上有効量」は、疾患の治療のために対象者に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物または組成物の量を指す。「治療上有効量」は、特には、化合物、疾患およびそれの重度、ならびに治療を受ける対象者の年齢、体重などに応じて変動し得る。
【００６２】
疾患もしくは障害を「治療する」または「治療」とは、１実施形態において、対象者に存在する疾患もしくは障害を改善することを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、対象者が識別できない少なくとも一つの物理パラメータを改善することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）または生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）またはその両方で疾患もしくは障害を調節することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、疾患または障害の発症を遅延されることが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、以降で使用される「予防薬」および「予防剤」という用語は、障害またはそれの１以上の症状の予防で使用可能な薬剤を指す。ある種の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含む。ある種の他の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含まない。例えば、予防薬は、障害の発症、発達、進行および／または重度を予防もしくは妨害するために使用するのに有用であるか、使われてきたか、現在使われている薬剤である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「予防上有効量」という表現は、障害に関連する１以上の症状の発達、再発もしくは発症の防止もしくは低減を生じるか、別の療法（例えば、別の予防薬）の予防効果を高めたり改善するのに十分な治療剤（例えば、予防薬）の量を指す。
【００６５】
化合物
各種治療剤のプロドラッグ化合物は、当業界で利用可能な方法および本明細書に開示の方法を用いて形成することができる。治療剤を誘導体化して、リン酸部分の結合のための反応性基を含むようにすることができる。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシド類を含むヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「治療剤のホスホロアミデートまたは環状ホスフェート化合物」は、ホスホロアミデート基または環状ホスフェート基を含むように誘導体化された治療剤を含む。治療剤は例えば、ホスホロアミデートおよび環状ホスフェート部分の結合のためにヒドロキシルなどの反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤である。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。ヌクレオシド類縁体は、構造的に修飾されたヌクレオシドを指す。１実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を組み込むことにより５′位および／または３′位で誘導体化する。別の実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を含むリン酸部分を含ませることによって５′位および／または２′位で誘導体化する。
【００６７】
本明細書に記載の天然および非天然ヌクレオシドを含むヌクレオシド類縁体のホスホロアミデートおよび環状ホスフェート誘導体を含む修飾リン酸誘導体は、本明細書に記載の方法に従って製造し、癌治療に用いることができる。１実施形態において、当該誘導体部分は、３′位であることができる。別の実施形態において、当該誘導体部分は５′位であることができる。別の実施形態において、当該誘導体部分は、一緒に連結されて環状誘導体を形成することができる３′、５′位であることができる。１実施形態において、プロドラッグ部分は、一緒に連結されて環状誘導体を形成することができる２′、５′位であることができる。
【００６８】
１実施形態において、本明細書では、下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【化１】
2017516779.tif 000002
【００６９】
式中、
ＸおよびＹのそれぞれが独立に、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｎ−連結もしくはＯ−連結アミノ酸残基、またはアミノ酸誘導体のＮ−連結もしくはＯ−連結残基であり；
ＲａおよびＲｂは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒは核塩基であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、アルキニルまたは−ＯＲ６であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはアルキルアリールアミノカルボニルである。
【００７０】
１実施形態において、Ｒ１は水素、ハロまたは−ＯＲ６である。
【００７１】
１実施形態において、ＸおよびＹのうちの一方がヒドロキシルである場合、他方はヒドロキシル以外である。
【００７２】
１実施形態において、本明細書では、下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【化２】
2017516779.tif 000003
【００７３】
式中、
Ｙは
【化３】
2017516779.tif 000004
【００７４】
ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化４】
2017516779.tif 000005
【００７５】
であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＲ３、
【化５】
2017516779.tif 000006
【００７６】
ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化６】
2017516779.tif 000007
【００７７】
であり；
Ｒは、
【化７】
2017516779.tif 000008
【００７８】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２、ハロ、ＯＭｅ、またはＯＨであり；
ＴはＮＨ２、Ｆ、Ｃｌまたは水素であり；
Ｒ１は水素、ハロ、ＯＨ、保護されたＯＨ、シアノまたはアルキニルであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｌは、Ｈ、ｐ−Ｍｅ、ｐ−ＯＭｅ、ｐ−Ｃｌ、または３，４−Ｃｌであり；
ｎは１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは非存在またはＯであり；
Ｒｙは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、下記のものから選択され；
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ６は、水素、
【化８】
2017516779.tif 000009
【００７９】
であり、または
Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方とが、それらが結合している原子とともに合わさって６員複素環を形成しており、Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方が一緒に単一の二価の−Ｏ−を表し；または
Ｒ６とＸおよびＹのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって、７から１２員複素環を形成しており；
Ｒが
【化９】
2017516779.tif 000010
【００８０】
であり、ＸおよびＹが両方とも
【化１０】
2017516779.tif 000011
【００８１】
である場合、少なくとも一つのＲｙがアルキル以外である。
【００８２】
１実施形態において、本明細書では、下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【化１１】
2017516779.tif 000012
【００８３】
式中、
Ｙは、
【化１２】
2017516779.tif 000013
【００８４】
、ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化１３】
2017516779.tif 000014
【００８５】
であり、
Ｘは、ＯＨ、
【化１４】
2017516779.tif 000015
【００８６】
、ｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＲ２、−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２、−ＢＨ３、
【化１５】
2017516779.tif 000016
【００８７】
であり；
Ｒは、
【化１６】
2017516779.tif 000017
【００８８】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２、Ｃｌ、ＯＭｅまたはＯＨであり；
ＴはＮＨ２、Ｆ、Ｃｌまたは水素であり；
Ｒ１は水素、ＯＨ、Ｆ、シアノまたはアルキニルであり；
ＱはＯＲ３であり；
Ｅは独立にＣＲ４Ｒ５であり；
ＬはＨ、ｐ−Ｍｅ、ｐ−ＯＭｅ、ｐ−Ｃｌ、または３，４−Ｃｌであり；
ｎは１であり；
ｍは１または２であり；
ｐは非存在またはＯであり、
Ｒｙは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１が
【化１７】
2017516779.tif 000018
【００８９】
であり、ＸおよびＹの両方が
【化１８】
2017516779.tif 000019
【００９０】
である場合、少なくとも一つのＲｙがアルキル以外である。
【００９１】
上記実施形態の各一つの１実施形態において、
Ｙは
【化１９】
2017516779.tif 000020
【００９２】
以外であり、または
Ｘは、
【化２０】
2017516779.tif 000021
【００９３】
以外であり、または
Ｒは
【化２１】
2017516779.tif 000022
【００９４】
以外であり；
Ｔは水素以外であり；
ＷはＯＨ以外であり；
Ｒ１はシアノおよびアルキニル以外であり；
Ｒ３はアラルキル以外である。
【００９５】
本明細書で提供の可変要素Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は下記のように定義される。そのような実施形態の全ての組み合わせが、本開示の範囲に包含される。
【００９６】
１実施形態において、Ｒｙはアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。１実施形態において、Ｒｙはアルキルである。
【００９７】
１実施形態において、Ｒｙはアルケニルである。１実施形態において、Ｒｙはアルキニルである。１実施形態において、Ｒｙはヒドロキシアルキルである。１実施形態において、Ｒｙは２−ヒドロキシルメチルプロパ−２−イルである。
【００９８】
１実施形態において、ＱはＯＲ３であり、Ｒ３は本明細書で定義の通りである。１実施形態においてＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ２フェニルである。１実施形態においてＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９９】
１実施形態において、Ｒｚは水素である。
【０１００】
１実施形態において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２フェニルである。
【０１０１】
１実施形態において、ＥはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ本明細書で定義の通りである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はメチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
【０１０２】
１実施形態において、Ｚはオレイン酸鎖である。
【０１０３】
１実施形態において、ＷはＮＨ２であり、ＴはＣｌまたはＦである。１実施形態において、ＷはＣｌまたはＯＭｅであり、ＴはＮＨ２である。１実施形態において、ＷはＯＭｅであり、ＴはＮＨ２である。１実施形態において、ＷはＣｌであり、ＴはＮＨ２である。
【０１０４】
１実施形態において、Ｒ１はヒドロキシルまたはフルオロである。１実施形態において、Ｒ１はヒドロキシルである。１実施形態において、Ｒ１はフルオロである。
【０１０５】
１実施形態において、Ｒ２は水素またはアルキルである。１実施形態において、Ｒ２は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ２はメチルである。１実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１０６】
１実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０１０７】
Ｒが
【化２２】
2017516779.tif 000023
【０１０８】
である場合、それは、
【化２３】
2017516779.tif 000024
【０１０９】
のうちのいずれか一つである。
【０１１０】
１実施形態において、Ｒは
【化２４】
2017516779.tif 000025
【０１１１】
である。
【０１１２】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
【化２５】
2017516779.tif 000026
【０１１３】
であり、ＸおよびＹが両方とも
【化２６】
2017516779.tif 000027
【０１１４】
である場合に、Ｒｙがアルキル以外となるように選択される。
【０１１５】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＸおよびＹが両方とも
【化２７】
2017516779.tif 000028
【０１１６】
である場合に、Ｒｙがアルキル以外となるように選択される。
【０１１７】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
【化２８】
2017516779.tif 000029
【０１１８】
である場合に、ＸまたはＹのうちの少なくとも一つが
【化２９】
2017516779.tif 000030
【０１１９】
以外となるように選択される。
【０１２０】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３０】
2017516779.tif 000031
【０１２１】
である。
【０１２２】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３１】
2017516779.tif 000032
【０１２３】
である。
【０１２４】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３２】
2017516779.tif 000033
【０１２５】
である。
【０１２６】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３３】
2017516779.tif 000034
【０１２７】
である。
【０１２８】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３４】
2017516779.tif 000035
【０１２９】
である。
【０１３０】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３５】
2017516779.tif 000036
【０１３１】
である。
【０１３２】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３６】
2017516779.tif 000037
【０１３３】
である。
【０１３４】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３７】
2017516779.tif 000038
【０１３５】
である。
【０１３６】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３８】
2017516779.tif 000039
【０１３７】
である。
【０１３８】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１３９】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０１４０】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０１４１】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０１４２】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４３】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０１４４】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化３９】
2017516779.tif 000040
【０１４５】
である。
【０１４６】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４０】
2017516779.tif 000041
【０１４７】
である。
【０１４８】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４１】
2017516779.tif 000042
【０１４９】
である。
【０１５０】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４２】
2017516779.tif 000043
【０１５１】
である。
【０１５２】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４３】
2017516779.tif 000044
【０１５３】
である。
【０１５４】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４４】
2017516779.tif 000045
【０１５５】
である。
【０１５６】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４５】
2017516779.tif 000046
【０１５７】
である。
【０１５８】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４６】
2017516779.tif 000047
【０１５９】
である。
【０１６０】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４７】
2017516779.tif 000048
【０１６１】
である。
【０１６２】
１実施形態において、ＸがＯＨである場合、Ｙは
【化４８】
2017516779.tif 000049
【０１６３】
である。
【０１６４】
１実施形態において、Ｘが
【化４９】
2017516779.tif 000050
【０１６５】
である場合、Ｙは
【化５０】
2017516779.tif 000051
【０１６６】
である。
【０１６７】
１実施形態において、Ｘが
【化５１】
2017516779.tif 000052
【０１６８】
である場合、Ｙは
【化５２】
2017516779.tif 000053
【０１６９】
である。
【０１７０】
１実施形態において、Ｘが
【化５３】
2017516779.tif 000054
【０１７１】
である場合、Ｙは
【化５４】
2017516779.tif 000055
【０１７２】
である。
【０１７３】
１実施形態において、Ｘが
【化５５】
2017516779.tif 000056
【０１７４】
である場合、Ｙは
【化５６】
2017516779.tif 000057
【０１７５】
である。
【０１７６】
１実施形態において、Ｘが
【化５７】
2017516779.tif 000058
【０１７７】
である場合、Ｙは
【化５８】
2017516779.tif 000059
【０１７８】
である。
【０１７９】
１実施形態において、Ｘが
【化５９】
2017516779.tif 000060
【０１８０】
である場合、Ｙは
【化６０】
2017516779.tif 000061
【０１８１】
である。
【０１８２】
１実施形態において、Ｘが
【化６１】
2017516779.tif 000062
【０１８３】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１８４】
１実施形態において、Ｘが
【化６２】
2017516779.tif 000063
【０１８５】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０１８６】
１実施形態において、Ｘが
【化６３】
2017516779.tif 000064
【０１８７】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０１８８】
１実施形態において、Ｘが
【化６４】
2017516779.tif 000065
【０１８９】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０１９０】
１実施形態において、Ｘが
【化６５】
2017516779.tif 000066
【０１９１】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１９２】
１実施形態において、Ｘが
【化６６】
2017516779.tif 000067
【０１９３】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０１９４】
１実施形態において、Ｘが
【化６７】
2017516779.tif 000068
【０１９５】
である場合、Ｙは
【化６８】
2017516779.tif 000069
【０１９６】
である。
【０１９７】
１実施形態において、Ｘが
【化６９】
2017516779.tif 000070
【０１９８】
である場合、Ｙは
【化７０】
2017516779.tif 000071
【０１９９】
である。
【０２００】
１実施形態において、Ｘが
【化７１】
2017516779.tif 000072
【０２０１】
である場合、Ｙは
【化７２】
2017516779.tif 000073
【０２０２】
である。
【０２０３】
１実施形態において、Ｘが
【化７３】
2017516779.tif 000074
【０２０４】
である場合、Ｙは
【化７４】
2017516779.tif 000075
【０２０５】
である。
【０２０６】
１実施形態において、Ｘが
【化７５】
2017516779.tif 000076
【０２０７】
である場合、Ｙは
【化７６】
2017516779.tif 000077
【０２０８】
である。
【０２０９】
１実施形態において、Ｘが
【化７７】
2017516779.tif 000078
【０２１０】
である場合、Ｙは
【化７８】
2017516779.tif 000079
【０２１１】
である。
【０２１２】
１実施形態において、Ｘが
【化７９】
2017516779.tif 000080
【０２１３】
である場合、Ｙは
【化８０】
2017516779.tif 000081
【０２１４】
である。
【０２１５】
１実施形態において、Ｘが
【化８１】
2017516779.tif 000082
【０２１６】
である場合、Ｙは
【化８２】
2017516779.tif 000083
【０２１７】
である。
【０２１８】
１実施形態において、Ｘが
【化８３】
2017516779.tif 000084
【０２１９】
である場合、Ｙは
【化８４】
2017516779.tif 000085
【０２２０】
である。
【０２２１】
１実施形態において、Ｘが
【化８５】
2017516779.tif 000086
【０２２２】
である場合、Ｙは
【化８６】
2017516779.tif 000087
【０２２３】
である。
【０２２４】
１実施形態において、Ｘが
【化８７】
2017516779.tif 000088
【０２２５】
である場合、Ｙは
【化８８】
2017516779.tif 000089
【０２２６】
である。
【０２２７】
１実施形態において、Ｘが
【化８９】
2017516779.tif 000090
【０２２８】
である場合、Ｙは
【化９０】
2017516779.tif 000091
【０２２９】
である。
【０２３０】
１実施形態において、Ｘが
【化９１】
2017516779.tif 000092
【０２３１】
である場合、Ｙは
【化９２】
2017516779.tif 000093
【０２３２】
である。
【０２３３】
１実施形態において、Ｘが
【化９３】
2017516779.tif 000094
【０２３４】
である場合、Ｙは
【化９４】
2017516779.tif 000095
【０２３５】
である。
【０２３６】
１実施形態において、Ｘが
【化９５】
2017516779.tif 000096
【０２３７】
である場合、Ｙは
【化９６】
2017516779.tif 000097
【０２３８】
である。
【０２３９】
１実施形態において、Ｘが
【化９７】
2017516779.tif 000098
【０２４０】
である場合、Ｙは
【化９８】
2017516779.tif 000099
【０２４１】
である。
【０２４２】
１実施形態において、Ｘが
【化９９】
2017516779.tif 000100
【０２４３】
である場合、Ｙは
【化１００】
2017516779.tif 000101
【０２４４】
である。
【０２４５】
１実施形態において、Ｘが
【化１０１】
2017516779.tif 000102
【０２４６】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０２４７】
１実施形態において、Ｘが
【化１０２】
2017516779.tif 000103
【０２４８】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０２４９】
１実施形態において、Ｘが
【化１０３】
2017516779.tif 000104
【０２５０】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０２５１】
１実施形態において、Ｘが
【化１０４】
2017516779.tif 000105
【０２５２】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０２５３】
１実施形態において、Ｘが
【化１０５】
2017516779.tif 000106
【０２５４】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２５５】
１実施形態において、Ｘが
【化１０６】
2017516779.tif 000107
【０２５６】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０２５７】
１実施形態において、Ｘが
【化１０７】
2017516779.tif 000108
【０２５８】
である場合、Ｙは
【化１０８】
2017516779.tif 000109
【０２５９】
である。
【０２６０】
１実施形態において、Ｘが
【化１０９】
2017516779.tif 000110
【０２６１】
である場合、Ｙは
【化１１０】
2017516779.tif 000111
【０２６２】
である。
【０２６３】
１実施形態において、Ｘが
【化１１１】
2017516779.tif 000112
【０２６４】
である場合、Ｙは
【化１１２】
2017516779.tif 000113
【０２６５】
である。
【０２６６】
１実施形態において、Ｘが
【化１１３】
2017516779.tif 000114
【０２６７】
である場合、Ｙは
【化１１４】
2017516779.tif 000115
【０２６８】
である。
【０２６９】
１実施形態において、Ｘが
【化１１５】
2017516779.tif 000116
【０２７０】
である場合、Ｙは
【化１１６】
2017516779.tif 000117
【０２７１】
である。
【０２７２】
１実施形態において、Ｘが
【化１１７】
2017516779.tif 000118
【０２７３】
である場合、Ｙは
【化１１８】
2017516779.tif 000119
【０２７４】
である。
【０２７５】
１実施形態において、Ｘが
【化１１９】
2017516779.tif 000120
【０２７６】
である場合、Ｙは
【化１２０】
2017516779.tif 000121
【０２７７】
である。
【０２７８】
１実施形態において、Ｘが
【化１２１】
2017516779.tif 000122
【０２７９】
である場合、Ｙは
【化１２２】
2017516779.tif 000123
【０２８０】
である。
【０２８１】
１実施形態において、Ｘが
【化１２３】
2017516779.tif 000124
【０２８２】
である場合、Ｙは
【化１２４】
2017516779.tif 000125
【０２８３】
である。
【０２８４】
１実施形態において、Ｘが
【化１２５】
2017516779.tif 000126
【０２８５】
である場合、Ｙは
【化１２６】
2017516779.tif 000127
【０２８６】
である。
【０２８７】
１実施形態において、Ｘが
【化１２７】
2017516779.tif 000128
【０２８８】
である場合、Ｙは
【化１２８】
2017516779.tif 000129
【０２８９】
である。
【０２９０】
１実施形態において、Ｘが
【化１２９】
2017516779.tif 000130
【０２９１】
である場合、Ｙは
【化１３０】
2017516779.tif 000131
【０２９２】
である。
【０２９３】
１実施形態において、Ｘが
【化１３１】
2017516779.tif 000132
【０２９４】
である場合、Ｙは
【化１３２】
2017516779.tif 000133
【０２９５】
である。
【０２９６】
１実施形態において、Ｘが
【化１３３】
2017516779.tif 000134
【０２９７】
である場合、Ｙは
【化１３４】
2017516779.tif 000135
【０２９８】
である。
【０２９９】
１実施形態において、Ｘが
【化１３５】
2017516779.tif 000136
【０３００】
である場合、Ｙは
【化１３６】
2017516779.tif 000137
【０３０１】
である。
【０３０２】
１実施形態において、Ｘが
【化１３７】
2017516779.tif 000138
【０３０３】
である場合、Ｙは
【化１３８】
2017516779.tif 000139
【０３０４】
である。
【０３０５】
１実施形態において、Ｘが
【化１３９】
2017516779.tif 000140
【０３０６】
である場合、Ｙは
【化１４０】
2017516779.tif 000141
【０３０７】
である。
【０３０８】
１実施形態において、Ｘが
【化１４１】
2017516779.tif 000142
【０３０９】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０３１０】
１実施形態において、Ｘが
【化１４２】
2017516779.tif 000143
【０３１１】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０３１２】
１実施形態において、Ｘが
【化１４３】
2017516779.tif 000144
【０３１３】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０３１４】
１実施形態において、Ｘが
【化１４４】
2017516779.tif 000145
【０３１５】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０３１６】
１実施形態において、Ｘが
【化１４５】
2017516779.tif 000146
【０３１７】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３１８】
１実施形態において、Ｘが
【化１４６】
2017516779.tif 000147
【０３１９】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０３２０】
１実施形態において、Ｘが
【化１４７】
2017516779.tif 000148
【０３２１】
である場合、Ｙは
【化１４８】
2017516779.tif 000149
【０３２２】
である。
【０３２３】
１実施形態において、Ｘが
【化１４９】
2017516779.tif 000150
【０３２４】
である場合、Ｙは
【化１５０】
2017516779.tif 000151
【０３２５】
である。
【０３２６】
１実施形態において、Ｘが
【化１５１】
2017516779.tif 000152
【０３２７】
である場合、Ｙは
【化１５２】
2017516779.tif 000153
【０３２８】
である。
【０３２９】
１実施形態において、Ｘが
【化１５３】
2017516779.tif 000154
【０３３０】
である場合、Ｙは
【化１５４】
2017516779.tif 000155
【０３３１】
である。
【０３３２】
１実施形態において、Ｘが
【化１５５】
2017516779.tif 000156
【０３３３】
である場合、Ｙは
【化１５６】
2017516779.tif 000157
【０３３４】
である。
【０３３５】
１実施形態において、Ｘが
【化１５７】
2017516779.tif 000158
【０３３６】
である場合、Ｙは
【化１５８】
2017516779.tif 000159
【０３３７】
である。
【０３３８】
１実施形態において、Ｘが
【化１５９】
2017516779.tif 000160
【０３３９】
である場合、Ｙは
【化１６０】
2017516779.tif 000161
【０３４０】
である。
【０３４１】
１実施形態において、Ｘが
【化１６１】
2017516779.tif 000162
【０３４２】
である場合、Ｙは
【化１６２】
2017516779.tif 000163
【０３４３】
である。
【０３４４】
１実施形態において、Ｘが
【化１６３】
2017516779.tif 000164
【０３４５】
である場合、Ｙは
【化１６４】
2017516779.tif 000165
【０３４６】
である。
【０３４７】
１実施形態において、Ｘが
【化１６５】
2017516779.tif 000166
【０３４８】
である場合、Ｙは
【化１６６】
2017516779.tif 000167
【０３４９】
である。
【０３５０】
１実施形態において、Ｘが
【化１６７】
2017516779.tif 000168
【０３５１】
である場合、Ｙは
【化１６８】
2017516779.tif 000169
【０３５２】
である。
【０３５３】
１実施形態において、Ｘが
【化１６９】
2017516779.tif 000170
【０３５４】
である場合、Ｙは
【化１７０】
2017516779.tif 000171
【０３５５】
である。
【０３５６】
１実施形態において、Ｘが
【化１７１】
2017516779.tif 000172
【０３５７】
である場合、Ｙは
【化１７２】
2017516779.tif 000173
【０３５８】
である。
【０３５９】
１実施形態において、Ｘが
【化１７３】
2017516779.tif 000174
【０３６０】
である場合、Ｙは
【化１７４】
2017516779.tif 000175
【０３６１】
である。
【０３６２】
１実施形態において、Ｘが
【化１７５】
2017516779.tif 000176
【０３６３】
である場合、Ｙは
【化１７６】
2017516779.tif 000177
【０３６４】
である。
【０３６５】
１実施形態において、Ｘが
【化１７７】
2017516779.tif 000178
【０３６６】
である場合、Ｙは
【化１７８】
2017516779.tif 000179
【０３６７】
である。
【０３６８】
１実施形態において、Ｘが
【化１７９】
2017516779.tif 000180
【０３６９】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０３７０】
１実施形態において、Ｘが
【化１８０】
2017516779.tif 000181
【０３７１】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０３７２】
１実施形態において、Ｘが
【化１８１】
2017516779.tif 000182
【０３７３】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０３７４】
１実施形態において、Ｘが
【化１８２】
2017516779.tif 000183
【０３７５】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０３７６】
１実施形態において、Ｘが
【化１８３】
2017516779.tif 000184
【０３７７】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３７８】
１実施形態において、Ｘが
【化１８４】
2017516779.tif 000185
【０３７９】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０３８０】
１実施形態において、Ｘが
【化１８５】
2017516779.tif 000186
【０３８１】
である場合、Ｙは
【化１８６】
2017516779.tif 000187
【０３８２】
である。
【０３８３】
１実施形態において、Ｘが
【化１８７】
2017516779.tif 000188
【０３８４】
である場合、Ｙは
【化１８８】
2017516779.tif 000189
【０３８５】
である。
【０３８６】
１実施形態において、Ｘが
【化１８９】
2017516779.tif 000190
【０３８７】
である場合、Ｙは
【化１９０】
2017516779.tif 000191
【０３８８】
である。
【０３８９】
１実施形態において、Ｘが
【化１９１】
2017516779.tif 000192
【０３９０】
である場合、Ｙは
【化１９２】
2017516779.tif 000193
【０３９１】
である。
【０３９２】
１実施形態において、Ｘが
【化１９３】
2017516779.tif 000194
【０３９３】
である場合、Ｙは
【化１９４】
2017516779.tif 000195
【０３９４】
である。
【０３９５】
１実施形態において、Ｘが
【化１９５】
2017516779.tif 000196
【０３９６】
である場合、Ｙは
【化１９６】
2017516779.tif 000197
【０３９７】
である。
【０３９８】
１実施形態において、Ｘが
【化１９７】
2017516779.tif 000198
【０３９９】
である場合、Ｙは
【化１９８】
2017516779.tif 000199
【０４００】
である。
【０４０１】
１実施形態において、Ｘが
【化１９９】
2017516779.tif 000200
【０４０２】
である場合、Ｙは
【化２００】
2017516779.tif 000201
【０４０３】
である。
【０４０４】
１実施形態において、Ｘが
【化２０１】
2017516779.tif 000202
【０４０５】
である場合、Ｙは
【化２０２】
2017516779.tif 000203
【０４０６】
である。
【０４０７】
１実施形態において、Ｘが
【化２０３】
2017516779.tif 000204
【０４０８】
である場合、Ｙは
【化２０４】
2017516779.tif 000205
【０４０９】
である。
【０４１０】
１実施形態において、Ｘが
【化２０５】
2017516779.tif 000206
【０４１１】
である場合、Ｙは
【化２０６】
2017516779.tif 000207
【０４１２】
である。
【０４１３】
１実施形態において、Ｘが
【化２０７】
2017516779.tif 000208
【０４１４】
である場合、Ｙは
【化２０８】
2017516779.tif 000209
【０４１５】
である。
【０４１６】
１実施形態において、Ｘが
【化２０９】
2017516779.tif 000210
【０４１７】
である場合、Ｙは
【化２１０】
2017516779.tif 000211
【０４１８】
である。
【０４１９】
１実施形態において、Ｘが
【化２１１】
2017516779.tif 000212
【０４２０】
である場合、Ｙは
【化２１２】
2017516779.tif 000213
【０４２１】
である。
【０４２２】
１実施形態において、Ｘが
【化２１３】
2017516779.tif 000214
【０４２３】
である場合、Ｙは
【化２１４】
2017516779.tif 000215
【０４２４】
である。
【０４２５】
１実施形態において、Ｘが
【化２１５】
2017516779.tif 000216
【０４２６】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０４２７】
１実施形態において、Ｘが
【化２１６】
2017516779.tif 000217
【０４２８】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０４２９】
１実施形態において、Ｘが
【化２１７】
2017516779.tif 000218
【０４３０】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０４３１】
１実施形態において、Ｘが
【化２１８】
2017516779.tif 000219
【０４３２】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０４３３】
１実施形態において、Ｘが
【化２１９】
2017516779.tif 000220
【０４３４】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０４３５】
１実施形態において、Ｘが
【化２２０】
2017516779.tif 000221
【０４３６】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０４３７】
１実施形態において、Ｘが
【化２２１】
2017516779.tif 000222
【０４３８】
である場合、Ｙは
【化２２２】
2017516779.tif 000223
【０４３９】
である。
【０４４０】
１実施形態において、Ｘが
【化２２３】
2017516779.tif 000224
【０４４１】
である場合、Ｙは
【化２２４】
2017516779.tif 000225
【０４４２】
である。
【０４４３】
１実施形態において、Ｘが
【化２２５】
2017516779.tif 000226
【０４４４】
である場合、Ｙは
【化２２６】
2017516779.tif 000227
【０４４５】
である。
【０４４６】
１実施形態において、Ｘが
【化２２７】
2017516779.tif 000228
【０４４７】
である場合、Ｙは
【化２２８】
2017516779.tif 000229
【０４４８】
である。
【０４４９】
１実施形態において、Ｘが
【化２２９】
2017516779.tif 000230
【０４５０】
である場合、Ｙは
【化２３０】
2017516779.tif 000231
【０４５１】
である。
【０４５２】
１実施形態において、Ｘが
【化２３１】
2017516779.tif 000232
【０４５３】
である場合、Ｙは
【化２３２】
2017516779.tif 000233
【０４５４】
である。
【０４５５】
１実施形態において、Ｘが
【化２３３】
2017516779.tif 000234
【０４５６】
である場合、Ｙは
【化２３４】
2017516779.tif 000235
【０４５７】
である。
【０４５８】
１実施形態において、Ｘが
【化２３５】
2017516779.tif 000236
【０４５９】
である場合、Ｙは
【化２３６】
2017516779.tif 000237
【０４６０】
である。
【０４６１】
１実施形態において、Ｘが
【化２３７】
2017516779.tif 000238
【０４６２】
である場合、Ｙは
【化２３８】
2017516779.tif 000239
【０４６３】
である。
【０４６４】
１実施形態において、Ｘが
【化２３９】
2017516779.tif 000240
【０４６５】
である場合、Ｙは
【化２４０】
2017516779.tif 000241
【０４６６】
である。
【０４６７】
１実施形態において、Ｘが
【化２４１】
2017516779.tif 000242
【０４６８】
である場合、Ｙは
【化２４２】
2017516779.tif 000243
【０４６９】
である。
【０４７０】
１実施形態において、Ｘが
【化２４３】
2017516779.tif 000244
【０４７１】
である場合、Ｙは
【化２４４】
2017516779.tif 000245
【０４７２】
である。
【０４７３】
１実施形態において、Ｘが
【化２４５】
2017516779.tif 000246
【０４７４】
である場合、Ｙは
【化２４６】
2017516779.tif 000247
【０４７５】
である。
【０４７６】
１実施形態において、Ｘが
【化２４７】
2017516779.tif 000248
【０４７７】
である場合、Ｙは
【化２４８】
2017516779.tif 000249
【０４７８】
である。
【０４７９】
１実施形態において、Ｘが
【化２４９】
2017516779.tif 000250
【０４８０】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０４８１】
１実施形態において、Ｘが
【化２５０】
2017516779.tif 000251
【０４８２】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０４８３】
１実施形態において、Ｘが
【化２５１】
2017516779.tif 000252
【０４８４】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０４８５】
１実施形態において、Ｘが
【化２５２】
2017516779.tif 000253
【０４８６】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０４８７】
１実施形態において、Ｘが
【化２５３】
2017516779.tif 000254
【０４８８】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０４８９】
１実施形態において、Ｘが
【化２５４】
2017516779.tif 000255
【０４９０】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０４９１】
１実施形態において、Ｘが
【化２５５】
2017516779.tif 000256
【０４９２】
である場合、Ｙは
【化２５６】
2017516779.tif 000257
【０４９３】
である。
【０４９４】
１実施形態において、Ｘが
【化２５７】
2017516779.tif 000258
【０４９５】
である場合、Ｙは
【化２５８】
2017516779.tif 000259
【０４９６】
である。
【０４９７】
１実施形態において、Ｘが
【化２５９】
2017516779.tif 000260
【０４９８】
である場合、Ｙは
【化２６０】
2017516779.tif 000261
【０４９９】
である。
【０５００】
１実施形態において、Ｘが
【化２６１】
2017516779.tif 000262
【０５０１】
である場合、Ｙは
【化２６２】
2017516779.tif 000263
【０５０２】
である。
【０５０３】
１実施形態において、Ｘが
【化２６３】
2017516779.tif 000264
【０５０４】
である場合、Ｙは
【化２６４】
2017516779.tif 000265
【０５０５】
である。
【０５０６】
１実施形態において、Ｘが
【化２６５】
2017516779.tif 000266
【０５０７】
である場合、Ｙは
【化２６６】
2017516779.tif 000267
【０５０８】
である。
【０５０９】
１実施形態において、Ｘが
【化２６７】
2017516779.tif 000268
【０５１０】
である場合、Ｙは
【化２６８】
2017516779.tif 000269
【０５１１】
である。
【０５１２】
１実施形態において、Ｘが
【化２６９】
2017516779.tif 000270
【０５１３】
である場合、Ｙは
【化２７０】
2017516779.tif 000271
【０５１４】
である。
【０５１５】
１実施形態において、Ｘが
【化２７１】
2017516779.tif 000272
【０５１６】
である場合、Ｙは
【化２７２】
2017516779.tif 000273
【０５１７】
である。
【０５１８】
１実施形態において、Ｘが
【化２７３】
2017516779.tif 000274
【０５１９】
である場合、Ｙは
【化２７４】
2017516779.tif 000275
【０５２０】
である。
【０５２１】
１実施形態において、Ｘが
【化２７５】
2017516779.tif 000276
【０５２２】
である場合、Ｙは
【化２７６】
2017516779.tif 000277
【０５２３】
である。
【０５２４】
１実施形態において、Ｘが
【化２７７】
2017516779.tif 000278
【０５２５】
である場合、Ｙは
【化２７８】
2017516779.tif 000279
【０５２６】
である。
【０５２７】
１実施形態において、Ｘが
【化２７９】
2017516779.tif 000280
【０５２８】
である場合、Ｙは
【化２８０】
2017516779.tif 000281
【０５２９】
である。
【０５３０】
１実施形態において、Ｘが
【化２８１】
2017516779.tif 000282
【０５３１】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０５３２】
１実施形態において、Ｘが
【化２８２】
2017516779.tif 000283
【０５３３】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０５３４】
１実施形態において、Ｘが
【化２８３】
2017516779.tif 000284
【０５３５】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０５３６】
１実施形態において、Ｘが
【化２８４】
2017516779.tif 000285
【０５３７】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０５３８】
１実施形態において、Ｘが
【化２８５】
2017516779.tif 000286
【０５３９】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０５４０】
１実施形態において、Ｘが
【化２８６】
2017516779.tif 000287
【０５４１】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０５４２】
１実施形態において、Ｘが
【化２８７】
2017516779.tif 000288
【０５４３】
である場合、Ｙは
【化２８８】
2017516779.tif 000289
【０５４４】
である。
【０５４５】
１実施形態において、Ｘが
【化２８９】
2017516779.tif 000290
【０５４６】
である場合、Ｙは
【化２９０】
2017516779.tif 000291
【０５４７】
である。
【０５４８】
１実施形態において、Ｘが
【化２９１】
2017516779.tif 000292
【０５４９】
である場合、Ｙは
【化２９２】
2017516779.tif 000293
【０５５０】
である。
【０５５１】
１実施形態において、Ｘが
【化２９３】
2017516779.tif 000294
【０５５２】
である場合、Ｙは
【化２９４】
2017516779.tif 000295
【０５５３】
である。
【０５５４】
１実施形態において、Ｘが
【化２９５】
2017516779.tif 000296
【０５５５】
である場合、Ｙは
【化２９６】
2017516779.tif 000297
【０５５６】
である。
【０５５７】
１実施形態において、Ｘが
【化２９７】
2017516779.tif 000298
【０５５８】
である場合、Ｙは
【化２９８】
2017516779.tif 000299
【０５５９】
である。
【０５６０】
１実施形態において、Ｘが
【化２９９】
2017516779.tif 000300
【０５６１】
である場合、Ｙは
【化３００】
2017516779.tif 000301
【０５６２】
である。
【０５６３】
１実施形態において、Ｘが
【化３０１】
2017516779.tif 000302
【０５６４】
である場合、Ｙは
【化３０２】
2017516779.tif 000303
【０５６５】
である。
【０５６６】
１実施形態において、Ｘが
【化３０３】
2017516779.tif 000304
【０５６７】
である場合、Ｙは
【化３０４】
2017516779.tif 000305
【０５６８】
である。
【０５６９】
１実施形態において、Ｘが
【化３０５】
2017516779.tif 000306
【０５７０】
である場合、Ｙは
【化３０６】
2017516779.tif 000307
【０５７１】
である。
【０５７２】
１実施形態において、Ｘが
【化３０７】
2017516779.tif 000308
【０５７３】
である場合、Ｙは
【化３０８】
2017516779.tif 000309
【０５７４】
である。
【０５７５】
１実施形態において、Ｘが
【化３０９】
2017516779.tif 000310
【０５７６】
である場合、Ｙは
【化３１０】
2017516779.tif 000311
【０５７７】
である。
【０５７８】
１実施形態において、Ｘが
【化３１１】
2017516779.tif 000312
【０５７９】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０５８０】
１実施形態において、Ｘが
【化３１２】
2017516779.tif 000313
【０５８１】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０５８２】
１実施形態において、Ｘが
【化３１３】
2017516779.tif 000314
【０５８３】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０５８４】
１実施形態において、Ｘが
【化３１４】
2017516779.tif 000315
【０５８５】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０５８６】
１実施形態において、Ｘが
【化３１５】
2017516779.tif 000316
【０５８７】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０５８８】
１実施形態において、Ｘが
【化３１６】
2017516779.tif 000317
【０５８９】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０５９０】
１実施形態において、Ｘが
【化３１７】
2017516779.tif 000318
【０５９１】
である場合、Ｙは
【化３１８】
2017516779.tif 000319
【０５９２】
である。
【０５９３】
１実施形態において、Ｘが
【化３１９】
2017516779.tif 000320
【０５９４】
である場合、Ｙは
【化３２０】
2017516779.tif 000321
【０５９５】
である。
【０５９６】
１実施形態において、Ｘが
【化３２１】
2017516779.tif 000322
【０５９７】
である場合、Ｙは
【化３２２】
2017516779.tif 000323
【０５９８】
である。
【０５９９】
１実施形態において、Ｘが
【化３２３】
2017516779.tif 000324
【０６００】
である場合、Ｙは
【化３２４】
2017516779.tif 000325
【０６０１】
である。
【０６０２】
１実施形態において、Ｘが
【化３２５】
2017516779.tif 000326
【０６０３】
である場合、Ｙは
【化３２６】
2017516779.tif 000327
【０６０４】
である。
【０６０５】
１実施形態において、Ｘが
【化３２７】
2017516779.tif 000328
【０６０６】
である場合、Ｙは
【化３２８】
2017516779.tif 000329
【０６０７】
である。
【０６０８】
１実施形態において、Ｘが
【化３２９】
2017516779.tif 000330
【０６０９】
である場合、Ｙは
【化３３０】
2017516779.tif 000331
【０６１０】
である。
【０６１１】
１実施形態において、Ｘが
【化３３１】
2017516779.tif 000332
【０６１２】
である場合、Ｙは
【化３３２】
2017516779.tif 000333
【０６１３】
である。
【０６１４】
１実施形態において、Ｘが
【化３３３】
2017516779.tif 000334
【０６１５】
である場合、Ｙは
【化３３４】
2017516779.tif 000335
【０６１６】
である。
【０６１７】
１実施形態において、Ｘが
【化３３５】
2017516779.tif 000336
【０６１８】
である場合、Ｙは
【化３３６】
2017516779.tif 000337
【０６１９】
である。
【０６２０】
１実施形態において、Ｘが
【化３３７】
2017516779.tif 000338
【０６２１】
である場合、Ｙは
【化３３８】
2017516779.tif 000339
【０６２２】
である。
【０６２３】
１実施形態において、Ｘが
【化３３９】
2017516779.tif 000340
【０６２４】
である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０６２５】
１実施形態において、Ｘが
【化３４０】
2017516779.tif 000341
【０６２６】
である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０６２７】
１実施形態において、Ｘが
【化３４１】
2017516779.tif 000342
【０６２８】
である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０６２９】
１実施形態において、Ｘが
【化３４２】
2017516779.tif 000343
【０６３０】
である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０６３１】
１実施形態において、Ｘが
【化３４３】
2017516779.tif 000344
【０６３２】
である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０６３３】
１実施形態において、Ｘが
【化３４４】
2017516779.tif 000345
【０６３４】
である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０６３５】
１実施形態において、Ｘが
【化３４５】
2017516779.tif 000346
【０６３６】
である場合、Ｙは
【化３４６】
2017516779.tif 000347
【０６３７】
である。
【０６３８】
１実施形態において、Ｘが
【化３４７】
2017516779.tif 000348
【０６３９】
である場合、Ｙは
【化３４８】
2017516779.tif 000349
【０６４０】
である。
【０６４１】
１実施形態において、Ｘが
【化３４９】
2017516779.tif 000350
【０６４２】
である場合、Ｙは
【化３５０】
2017516779.tif 000351
【０６４３】
である。
【０６４４】
１実施形態において、Ｘが
【化３５１】
2017516779.tif 000352
【０６４５】
である場合、Ｙは
【化３５２】
2017516779.tif 000353
【０６４６】
である。
【０６４７】
１実施形態において、Ｘが
【化３５３】
2017516779.tif 000354
【０６４８】
である場合、Ｙは
【化３５４】
2017516779.tif 000355
【０６４９】
である。
【０６５０】
１実施形態において、Ｘが
【化３５５】
2017516779.tif 000356
【０６５１】
である場合、Ｙは
【化３５６】
2017516779.tif 000357
【０６５２】
である。
【０６５３】
１実施形態において、Ｘが
【化３５７】
2017516779.tif 000358
【０６５４】
である場合、Ｙは
【化３５８】
2017516779.tif 000359
【０６５５】
である。
【０６５６】
１実施形態において、Ｘが
【化３５９】
2017516779.tif 000360
【０６５７】
である場合、Ｙは
【化３６０】
2017516779.tif 000361
【０６５８】
である。
【０６５９】
１実施形態において、Ｘが
【化３６１】
2017516779.tif 000362
【０６６０】
である場合、Ｙは
【化３６２】
2017516779.tif 000363
【０６６１】
である。
【０６６２】
１実施形態において、Ｘが
【化３６３】
2017516779.tif 000364
【０６６３】
である場合、Ｙは
【化３６４】
2017516779.tif 000365
【０６６４】
である。
【０６６５】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙはｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０６６６】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０６６７】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０６６８】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０６６９】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０６７０】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０６７１】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３６５】
2017516779.tif 000366
【０６７２】
である。
【０６７３】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３６６】
2017516779.tif 000367
【０６７４】
である。
【０６７５】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３６７】
2017516779.tif 000368
【０６７６】
である。
【０６７７】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３６８】
2017516779.tif 000369
【０６７８】
である。
【０６７９】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３６９】
2017516779.tif 000370
【０６８０】
である。
【０６８１】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３７０】
2017516779.tif 000371
【０６８２】
である。
【０６８３】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３７１】
2017516779.tif 000372
【０６８４】
である。
【０６８５】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３７２】
2017516779.tif 000373
【０６８６】
である。
【０６８７】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３７３】
2017516779.tif 000374
【０６８８】
である。
【０６８９】
１実施形態において、Ｘがｐ−ＮＯ２ＰｈＣＨ２Ｏ−である場合、Ｙは
【化３７４】
2017516779.tif 000375
【０６９０】
である。
【０６９１】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＮＨＣＨ２Ｐｈである。
【０６９２】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０６９３】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０６９４】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０６９５】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０６９６】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３７５】
2017516779.tif 000376
【０６９７】
である。
【０６９８】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３７６】
2017516779.tif 000377
【０６９９】
である。
【０７００】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３７７】
2017516779.tif 000378
【０７０１】
である。
【０７０２】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３７８】
2017516779.tif 000379
【０７０３】
である。
【０７０４】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３７９】
2017516779.tif 000380
【０７０５】
である。
【０７０６】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８０】
2017516779.tif 000381
【０７０７】
である。
【０７０８】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８１】
2017516779.tif 000382
【０７０９】
である。
【０７１０】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８２】
2017516779.tif 000383
【０７１１】
である。
【０７１２】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８３】
2017516779.tif 000384
【０７１３】
である。
【０７１４】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８４】
2017516779.tif 000385
【０７１５】
である。
【０７１６】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８５】
2017516779.tif 000386
【０７１７】
から選択される。
【０７１８】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８６】
2017516779.tif 000387
【０７１９】
であり、Ｒｙはアルキルである。１実施形態において、Ｒｙはヒドロキシアルキルである。１実施形態において、Ｒｙは２−ヒドロキシルメチルプロパ−２−イルである。
【０７２０】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８７】
2017516779.tif 000388
【０７２１】
であり、ＱはＯＲ３である。１実施形態において、Ｒ３はアルキルである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０７２２】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【０７２３】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０７２４】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０７２５】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０７２６】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８８】
2017516779.tif 000389
【０７２７】
である。
【０７２８】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３８９】
2017516779.tif 000390
【０７２９】
である。
【０７３０】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９０】
2017516779.tif 000391
【０７３１】
である。
【０７３２】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９１】
2017516779.tif 000392
【０７３３】
である。
【０７３４】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９２】
2017516779.tif 000393
【０７３５】
である。
【０７３６】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９３】
2017516779.tif 000394
【０７３７】
である。
【０７３８】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９４】
2017516779.tif 000395
【０７３９】
である。
【０７４０】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９５】
2017516779.tif 000396
【０７４１】
である。
【０７４２】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９６】
2017516779.tif 000397
【０７４３】
である。
【０７４４】
１実施形態において、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｙは
【化３９７】
2017516779.tif 000398
【０７４５】
である。
【０７４６】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは−ＮＨＲ２である。
【０７４７】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０７４８】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０７４９】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化３９８】
2017516779.tif 000399
【０７５０】
である。
【０７５１】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化３９９】
2017516779.tif 000400
【０７５２】
である。
【０７５３】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４００】
2017516779.tif 000401
【０７５４】
である。
【０７５５】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０１】
2017516779.tif 000402
【０７５６】
である。
【０７５７】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０２】
2017516779.tif 000403
【０７５８】
である。
【０７５９】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０３】
2017516779.tif 000404
【０７６０】
である。
【０７６１】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０４】
2017516779.tif 000405
【０７６２】
である。
【０７６３】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０５】
2017516779.tif 000406
【０７６４】
である。
【０７６５】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０６】
2017516779.tif 000407
【０７６６】
である。
【０７６７】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨＲ２である場合、Ｙは
【化４０７】
2017516779.tif 000408
【０７６８】
である。
【０７６９】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０７７０】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０７７１】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４０８】
2017516779.tif 000409
【０７７２】
である。
【０７７３】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４０９】
2017516779.tif 000410
【０７７４】
である。
【０７７５】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１０】
2017516779.tif 000411
【０７７６】
である。
【０７７７】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１１】
2017516779.tif 000412
【０７７８】
である。
【０７７９】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１２】
2017516779.tif 000413
【０７８０】
である。
【０７８１】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１３】
2017516779.tif 000414
【０７８２】
である。
【０７８３】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１４】
2017516779.tif 000415
【０７８４】
である。
【０７８５】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１５】
2017516779.tif 000416
【０７８６】
である。
【０７８７】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１６】
2017516779.tif 000417
【０７８８】
である。
【０７８９】
１実施形態において、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｙは
【化４１７】
2017516779.tif 000418
【０７９０】
である。
【０７９１】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは−ＢＨ３である。
【０７９２】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４１８】
2017516779.tif 000419
【０７９３】
である。
【０７９４】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４１９】
2017516779.tif 000420
【０７９５】
である。
【０７９６】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２０】
2017516779.tif 000421
【０７９７】
である。
【０７９８】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２１】
2017516779.tif 000422
【０７９９】
である。
【０８００】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２２】
2017516779.tif 000423
【０８０１】
である。
【０８０２】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２３】
2017516779.tif 000424
【０８０３】
である。
【０８０４】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２４】
2017516779.tif 000425
【０８０５】
である。
【０８０６】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２５】
2017516779.tif 000426
【０８０７】
である。
【０８０８】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２６】
2017516779.tif 000427
【０８０９】
である。
【０８１０】
１実施形態において、Ｘが−ＢＨ３である場合、Ｙは
【化４２７】
2017516779.tif 000428
【０８１１】
である。
【０８１２】
１実施形態において、Ｘが
【化４２８】
2017516779.tif 000429
【０８１３】
である場合、Ｙは
【化４２９】
2017516779.tif 000430
【０８１４】
である。
【０８１５】
１実施形態において、Ｘが
【化４３０】
2017516779.tif 000431
【０８１６】
である場合、Ｙは
【化４３１】
2017516779.tif 000432
【０８１７】
である。
【０８１８】
１実施形態において、Ｘが
【化４３２】
2017516779.tif 000433
【０８１９】
である場合、Ｙは
【化４３３】
2017516779.tif 000434
【０８２０】
である。
【０８２１】
１実施形態において、Ｘが
【化４３４】
2017516779.tif 000435
【０８２２】
である場合、Ｙは
【化４３５】
2017516779.tif 000436
【０８２３】
である。
【０８２４】
１実施形態において、Ｘが
【化４３６】
2017516779.tif 000437
【０８２５】
である場合、Ｙは
【化４３７】
2017516779.tif 000438
【０８２６】
である。
【０８２７】
１実施形態において、Ｘが
【化４３８】
2017516779.tif 000439
【０８２８】
である場合、Ｙは
【化４３９】
2017516779.tif 000440
【０８２９】
である。
【０８３０】
１実施形態において、Ｘが
【化４４０】
2017516779.tif 000441
【０８３１】
である場合、Ｙは
【化４４１】
2017516779.tif 000442
【０８３２】
である。
【０８３３】
１実施形態において、Ｘが
【化４４２】
2017516779.tif 000443
【０８３４】
である場合、Ｙは
【化４４３】
2017516779.tif 000444
【０８３５】
である。
【０８３６】
１実施形態において、Ｘが
【化４４４】
2017516779.tif 000445
【０８３７】
である場合、Ｙは
【化４４５】
2017516779.tif 000446
【０８３８】
である。
【０８３９】
１実施形態において、Ｘが
【化４４６】
2017516779.tif 000447
【０８４０】
である場合、Ｙは
【化４４７】
2017516779.tif 000448
【０８４１】
である。
【０８４２】
１実施形態において、Ｘが
【化４４８】
2017516779.tif 000449
【０８４３】
である場合、Ｙは
【化４４９】
2017516779.tif 000450
【０８４４】
である。
【０８４５】
１実施形態において、Ｘが
【化４５０】
2017516779.tif 000451
【０８４６】
である場合、Ｙは
【化４５１】
2017516779.tif 000452
【０８４７】
である。
【０８４８】
１実施形態において、Ｘが
【化４５２】
2017516779.tif 000453
【０８４９】
である場合、Ｙは
【化４５３】
2017516779.tif 000454
【０８５０】
である。
【０８５１】
１実施形態において、Ｘが
【化４５４】
2017516779.tif 000455
【０８５２】
である場合、Ｙは
【化４５５】
2017516779.tif 000456
【０８５３】
である。
【０８５４】
１実施形態において、Ｘが
【化４５６】
2017516779.tif 000457
【０８５５】
である場合、Ｙは
【化４５７】
2017516779.tif 000458
【０８５６】
である。
【０８５７】
１実施形態において、Ｘが
【化４５８】
2017516779.tif 000459
【０８５８】
である場合、Ｙは
【化４５９】
2017516779.tif 000460
【０８５９】
である。
【０８６０】
１実施形態において、Ｘが
【化４６０】
2017516779.tif 000461
【０８６１】
である場合、Ｙは
【化４６１】
2017516779.tif 000462
【０８６２】
である。
【０８６３】
１実施形態において、Ｘが
【化４６２】
2017516779.tif 000463
【０８６４】
である場合、Ｙは
【化４６３】
2017516779.tif 000464
【０８６５】
である。
【０８６６】
１実施形態において、Ｘが
【化４６４】
2017516779.tif 000465
【０８６７】
である場合、Ｙは
【化４６５】
2017516779.tif 000466
【０８６８】
である。
【０８６９】
１実施形態において、Ｘが
【化４６６】
2017516779.tif 000467
【０８７０】
である場合、Ｙは
【化４６７】
2017516779.tif 000468
【０８７１】
である。
【０８７２】
１実施形態において、Ｘが
【化４６８】
2017516779.tif 000469
【０８７３】
である場合、Ｙは
【化４６９】
2017516779.tif 000470
【０８７４】
である。
【０８７５】
１実施形態において、Ｘが
【化４７０】
2017516779.tif 000471
【０８７６】
である場合、Ｙは
【化４７１】
2017516779.tif 000472
【０８７７】
である。
【０８７８】
１実施形態において、Ｘが
【化４７２】
2017516779.tif 000473
【０８７９】
である場合、Ｙは
【化４７３】
2017516779.tif 000474
【０８８０】
である。
【０８８１】
１実施形態において、Ｘが
【化４７４】
2017516779.tif 000475
【０８８２】
である場合、Ｙは
【化４７５】
2017516779.tif 000476
【０８８３】
である。
【０８８４】
１実施形態において、Ｘが
【化４７６】
2017516779.tif 000477
【０８８５】
である場合、Ｙは
【化４７７】
2017516779.tif 000478
【０８８６】
である。
【０８８７】
１実施形態において、Ｘが
【化４７８】
2017516779.tif 000479
【０８８８】
である場合、Ｙは
【化４７９】
2017516779.tif 000480
【０８８９】
である。
【０８９０】
１実施形態において、Ｘが
【化４８０】
2017516779.tif 000481
【０８９１】
である場合、Ｙは
【化４８１】
2017516779.tif 000482
【０８９２】
である。
【０８９３】
１実施形態において、Ｘが
【化４８２】
2017516779.tif 000483
【０８９４】
である場合、Ｙは
【化４８３】
2017516779.tif 000484
【０８９５】
である。
【０８９６】
１実施形態において、Ｘが
【化４８４】
2017516779.tif 000485
【０８９７】
である場合、Ｙは
【化４８５】
2017516779.tif 000486
【０８９８】
である。
【０８９９】
１実施形態において、Ｘが
【化４８６】
2017516779.tif 000487
【０９００】
である場合、Ｙは
【化４８７】
2017516779.tif 000488
【０９０１】
である。
【０９０２】
１実施形態において、Ｘが
【化４８８】
2017516779.tif 000489
【０９０３】
である場合、Ｙは
【化４８９】
2017516779.tif 000490
【０９０４】
である。
【０９０５】
１実施形態において、Ｘが
【化４９０】
2017516779.tif 000491
【０９０６】
である場合、Ｙは
【化４９１】
2017516779.tif 000492
【０９０７】
である。
【０９０８】
１実施形態において、Ｘが
【化４９２】
2017516779.tif 000493
【０９０９】
である場合、Ｙは
【化４９３】
2017516779.tif 000494
【０９１０】
である。
【０９１１】
１実施形態において、Ｘが
【化４９４】
2017516779.tif 000495
【０９１２】
である場合、Ｙは
【化４９５】
2017516779.tif 000496
【０９１３】
である。
【０９１４】
１実施形態において、Ｘが
【化４９６】
2017516779.tif 000497
【０９１５】
である場合、Ｙは
【化４９７】
2017516779.tif 000498
【０９１６】
である。
【０９１７】
１実施形態において、Ｘが
【化４９８】
2017516779.tif 000499
【０９１８】
である場合、Ｙは
【化４９９】
2017516779.tif 000500
【０９１９】
である。
【０９２０】
１実施形態において、Ｘが
【化５００】
2017516779.tif 000501
【０９２１】
である場合、Ｙは
【化５０１】
2017516779.tif 000502
【０９２２】
である。
【０９２３】
１実施形態において、Ｘが
【化５０２】
2017516779.tif 000503
【０９２４】
である場合、Ｙは
【化５０３】
2017516779.tif 000504
【０９２５】
である。
【０９２６】
１実施形態において、Ｘが
【化５０４】
2017516779.tif 000505
【０９２７】
である場合、Ｙは
【化５０５】
2017516779.tif 000506
【０９２８】
である。
【０９２９】
１実施形態において、Ｘが
【化５０６】
2017516779.tif 000507
【０９３０】
である場合、Ｙは
【化５０７】
2017516779.tif 000508
【０９３１】
である。
【０９３２】
１実施形態において、Ｘが
【化５０８】
2017516779.tif 000509
【０９３３】
もしくは
【化５０９】
2017516779.tif 000510
【０９３４】
である場合、Ｙは
【化５１０】
2017516779.tif 000511
【０９３５】
もしくは
【化５１１】
2017516779.tif 000512
【０９３６】
である。
【０９３７】
１実施形態において、Ｘが
【化５１２】
2017516779.tif 000513
【０９３８】
である場合、Ｙは
【化５１３】
2017516779.tif 000514
【０９３９】
である。
【０９４０】
１実施形態において、Ｘが
【化５１４】
2017516779.tif 000515
【０９４１】
である場合、Ｙは
【化５１５】
2017516779.tif 000516
【０９４２】
である。
【０９４３】
１実施形態において、Ｘが
【化５１６】
2017516779.tif 000517
【０９４４】
である場合、Ｙは
【化５１７】
2017516779.tif 000518
【０９４５】
である。
【０９４６】
１実施形態において、Ｘが
【化５１８】
2017516779.tif 000519
【０９４７】
である場合、Ｙは
【化５１９】
2017516779.tif 000520
【０９４８】
である。
【０９４９】
１実施形態において、Ｘが
【化５２０】
2017516779.tif 000521
【０９５０】
である場合、Ｙは
【化５２１】
2017516779.tif 000522
【０９５１】
である。
【０９５２】
１実施形態において、Ｘが
【化５２２】
2017516779.tif 000523
【０９５３】
である場合、Ｙは
【化５２３】
2017516779.tif 000524
【０９５４】
である。
【０９５５】
１実施形態において、Ｘが
【化５２４】
2017516779.tif 000525
【０９５６】
である場合、Ｙは
【化５２５】
2017516779.tif 000526
【０９５７】
であり、ＱはＯＲ３であり、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９５８】
１実施形態において、Ｘが
【化５２６】
2017516779.tif 000527
【０９５９】
である場合、Ｙは
【化５２７】
2017516779.tif 000528
【０９６０】
であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３であり、Ｒ３および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
【０９６１】
１実施形態において、Ｘが
【化５２８】
2017516779.tif 000529
【０９６２】
である場合、Ｙは
【化５２９】
2017516779.tif 000530
【０９６３】
であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３である。１実施形態において、Ｒ３はアルキルである。１実施形態においてＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９６４】
１実施形態において、Ｘが
【化５３０】
2017516779.tif 000531
【０９６５】
である場合、Ｙは
【化５３１】
2017516779.tif 000532
【０９６６】
である。
【０９６７】
１実施形態において、Ｘが
【化５３２】
2017516779.tif 000533
【０９６８】
である場合、Ｙは
【化５３３】
2017516779.tif 000534
【０９６９】
であり、ｍは１であり、ＱはＯＲ３であり、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９７０】
１実施形態において、Ｘが
【化５３４】
2017516779.tif 000535
【０９７１】
である場合、Ｙは
【化５３５】
2017516779.tif 000536
【０９７２】
であり、ｍは１であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３であり、Ｒ３および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
【０９７３】
１実施形態において、Ｘが
【化５３６】
2017516779.tif 000537
【０９７４】
である場合、Ｙは
【化５３７】
2017516779.tif 000538
【０９７５】
であり、ｍは１であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３である。１実施形態において、Ｒ３はアルキルである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９７６】
１実施形態において、Ｘが
【化５３８】
2017516779.tif 000539
【０９７７】
である場合、Ｙは
【化５３９】
2017516779.tif 000540
【０９７８】
である。
【０９７９】
１実施形態において、Ｒが
【化５４０】
2017516779.tif 000541
【０９８０】
であり、ＸおよびＹが両方とも
【化５４１】
2017516779.tif 000542
【０９８１】
である場合、少なくとも１個のＲｙがアルキル以外であり、他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
【０９８２】
１実施形態において、Ｒが
【化５４２】
2017516779.tif 000543
【０９８３】
であり、ＸおよびＹが両方とも
【化５４３】
2017516779.tif 000544
【０９８４】
である場合、Ｒｙはヒドロキシアルキルである。１実施形態において、Ｒｙは２−ヒドロキシルメチルプロパ−２−イルであり、他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
【０９８５】
１実施形態において、Ｘが
【化５４４】
2017516779.tif 000545
【０９８６】
である場合、Ｙは
【化５４５】
2017516779.tif 000546
【０９８７】
である。
【０９８８】
１実施形態において、Ｘが
【化５４６】
2017516779.tif 000547
【０９８９】
である場合、Ｙは
【化５４７】
2017516779.tif 000548
【０９９０】
であり、ＱはＯＲ３であり、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９９１】
１実施形態において、Ｘが
【化５４８】
2017516779.tif 000549
【０９９２】
である場合、Ｙは
【化５４９】
2017516779.tif 000550
【０９９３】
であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。．１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３であり、Ｒ３および他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
【０９９４】
１実施形態において、Ｘが
【化５５０】
2017516779.tif 000551
【０９９５】
である場合、Ｙは
【化５５１】
2017516779.tif 000552
【０９９６】
であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、ＱはＯＲ３である。１実施形態において、Ｒ３はアルキルである。１実施形態において、ＱはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９９７】
１実施形態において、Ｘが
【化５５２】
2017516779.tif 000553
【０９９８】
である場合、Ｙは
【化５５３】
2017516779.tif 000554
【０９９９】
である。１実施形態において、Ｌは水素である。
【１０００】
１実施形態において、Ｘが
【化５５４】
2017516779.tif 000555
【１００１】
である場合、Ｙは
【化５５５】
2017516779.tif 000556
【１００２】
である。１実施形態において、Ｌは水素である。
【１００３】
１実施形態において、Ｘが
【化５５６】
2017516779.tif 000557
【１００４】
である場合、Ｙは
【化５５７】
2017516779.tif 000558
【１００５】
である。１実施形態において、Ｌは水素である。
【１００６】
１実施形態において、Ｘが
【化５５８】
2017516779.tif 000559
【１００７】
である場合、Ｙは
【化５５９】
2017516779.tif 000560
【１００８】
である。１実施形態において、Ｌは水素である。
【１００９】
１実施形態において、Ｘが
【化５６０】
2017516779.tif 000561
【１０１０】
である場合、Ｙは
【化５６１】
2017516779.tif 000562
【１０１１】
である。
【１０１２】
１実施形態において、Ｘが
【化５６２】
2017516779.tif 000563
【１０１３】
である場合、Ｙは
【化５６３】
2017516779.tif 000564
【１０１４】
である。
【１０１５】
１実施形態において、Ｌは水素である。
【１０１６】
一部の実施形態において、ホスホロアミデートが少なくとも１個のアミノ酸基で置換されている場合、そのアミノ酸はＬ−配置である。１実施形態において、アミノ酸はアラニンである。１実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
【１０１７】
一部の実施形態において、本明細書で提供されるホスホロアミデート化合物は、キラルリン中心を有する。一部の実施形態において、ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
【１０１８】
一部の実施形態において、本明細書では、
（ａ）例えば、式Ｉの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物；
（ｂ）治療法で使用される、例えば、式Ｉの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物；
（ｃ）白血病などの癌の治療および／または予防で使用される、例えば、式Ｉの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物；
（ｄ）本明細書の他の箇所でより詳細に記載の、例えば、式Ｉの本明細書に記載の化合物の製造方法；
（ｅ）医薬として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、例えば、式Ｉの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物；
（ｆ）有効量の例えば式Ｉの本明細書に記載の化合物、それの医薬として許容される塩もしくは組成物を投与することを含む、癌、１実施形態においては白血病の治療および／または予防方法；
（ｇ）有効量の例えば式Ｉの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および１、２、３もしくはそれ以上の他の治療剤、例えば抗癌剤を含む組み合わせ
が提供される。
【１０１９】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩａの化合物
【化５６４】
2017516779.tif 000565
【１０２０】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【１０２１】
式中、
Ｙは、ＯＨ、
【化５６５】
2017516779.tif 000566
【１０２２】
またはＯＲ７であり；
Ｒは、
【化５６６】
2017516779.tif 000567
【１０２３】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２、ハロ、またはＯＭｅであり；
ＴはＮＨ２、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ１は水素、ハロ、ＯＨ、または保護されたＯＨであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ７は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成している。
【１０２４】
１実施形態において、Ｒ３はアラルキルではない。
【１０２５】
１実施形態において、本明細書では、式ＩＩａの化合物
【化５６７】
2017516779.tif 000568
【１０２６】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【１０２７】
式中、
Ｙは、ＯＨ、
【化５６８】
2017516779.tif 000569
【１０２８】
またはＯＲ７であり；
Ｒは、
【化５６９】
2017516779.tif 000570
【１０２９】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＷはＮＨ２またはＣｌであり；
ＴはＮＨ２、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ１は水素、ＯＨまたはＦであり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ７は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のように選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成している。
【１０３０】
１実施形態においてＲ３はアラルキルではない。
【１０３１】
本明細書で提供の可変要素Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ｎ、Ｒ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【１０３２】
１実施形態において、ＥはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ本明細書で定義の通りである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
【１０３３】
１実施形態において、Ｚはオレイン酸鎖である。
【１０３４】
１実施形態において、ＷはＮＨ２であり、ＴはＣｌまたはＦである。１実施形態において、ＷはＣｌであり、ＴはＮＨ２である。１実施形態において、ＷはＯＭｅであり、ＴはＮＨ２である。
【１０３５】
１実施形態において、Ｒ１は水素である。１実施形態において、Ｒ１はヒドロキシまたはハロである。１実施形態においてＲ１はフルオロである。
【１０３６】
１実施形態において、Ｒ２は水素またはアルキルである。１実施形態において、Ｒ２は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ２はメチルである。１実施形態において、Ｒ２は水素である。
【１０３７】
１実施形態において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２フェニルである。
【１０３８】
１実施形態において、Ｙは
【化５７０】
2017516779.tif 000571
【１０３９】
である。１実施形態において、ＹはＯＲ７であり、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。１実施形態において、ＹはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２フェニルである。
【１０４０】
一部の実施形態において、ホスホロアミデートがアミノ酸基で置換されている場合、そのアミノ酸はＬ配置である。１実施形態において、アミノ酸はアラニンである。１実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
【１０４１】
一部の実施形態において、本明細書で提供のホスホロアミデート化合物はキラルリン中心を有する。一部の実施形態において、ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
【１０４２】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｂの化合物
【化５７１】
2017516779.tif 000572
【１０４３】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【１０４４】
式中、
Ｙは、ＯＨ、
【化５７２】
2017516779.tif 000573
【１０４５】
またはＯＲ７であり；
Ｒは
【化５７３】
2017516779.tif 000574
【１０４６】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ７は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成している。
【１０４７】
１実施形態において、Ｒ３はアラルキルではない。
【１０４８】
本明細書で提供の可変要素Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ｎ、Ｒ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【１０４９】
１実施形態において、ＥはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ本明細書で定義の通りである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
【１０５０】
１実施形態において、Ｚはオレイン酸鎖である。
【１０５１】
１実施形態において、Ｒ２は水素またはアルキルである。１実施形態において、Ｒ２は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ２はメチルである。１実施形態において、Ｒ２は水素である。
【１０５２】
１実施形態において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２フェニルである。
【１０５３】
１実施形態において、Ｙは
【化５７４】
2017516779.tif 000575
【１０５４】
である。１実施形態において、ＹはＯＲ７であり、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。１実施形態において、ＹはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２フェニルである。
【１０５５】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｃの化合物：
【化５７５】
2017516779.tif 000576
【１０５６】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
【１０５７】
式中、
Ｙは、ＯＨ、
【化５７６】
2017516779.tif 000577
【１０５８】
またはＯＲ７であり；
Ｒは、
【化５７７】
2017516779.tif 000578
【１０５９】
であり；
ＲｚはＨまたはＣ（Ｏ）Ｚであり、Ｚはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり；
ＱはＯＲ３であり；
ＥはＣＲ４Ｒ５であり；
ｎは１であり；
Ｒ７は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は下記のものから選択され、
ｉ）Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く；または
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から７員シクロアルキル環を形成している。
【１０６０】
１実施形態において、Ｒ３はアラルキルではない。
【１０６１】
本明細書で提供の可変要素Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ｎ、Ｒ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書で定義の通りである。
【１０６２】
１実施形態において、ＥはＣＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ本明細書で定義の通りである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は水素である。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は、アルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はメチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４またはＲ５はシクロペンチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。１実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
【１０６３】
１実施形態において、Ｚはオレイン酸鎖である。
【１０６４】
１実施形態において、Ｒ２は水素またはアルキルである。１実施形態において、Ｒ２は低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ２はメチルである。１実施形態において、Ｒ２は水素である。
【１０６５】
１実施形態において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２フェニルである。
【１０６６】
１実施形態において、Ｙは
【化５７８】
2017516779.tif 000579
【１０６７】
である。１実施形態において、ＹはＯＲ７であり、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。１実施形態において、ＹはＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。１実施形態において、ＱはＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２フェニルである。
【１０６８】
一部の実施形態において、ホスホロアミデートがアミノ酸基で置換されている場合、アミノ酸はＬ配置だえる。１実施形態において、当該アミノ酸はアラニンである。１実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
【１０６９】
一部の実施形態において、本明細書で提供されるホスホロアミデート化合物はキラルリン中心を有する。一部の実施形態において、前記ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
【１０７０】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｄの化合物：
【化５７９】
2017516779.tif 000580
【１０７１】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、ＲおよびＲ１は本明細書で定義の通りである。
【１０７２】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｅの化合物：
【化５８０】
2017516779.tif 000581
【１０７３】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｅ、ｎおよびＱは本明細書で定義の通りである。
【１０７４】
１実施形態において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルまたはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。
【１０７５】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｆの化合物：
【化５８１】
2017516779.tif 000582
【１０７６】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｅ、ｍ、ｎおよびＱは本明細書で定義の通りである。
【１０７７】
１実施形態において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４はアルキルもしくはシクロアルキルであり、Ｒ５は水素である。
【１０７８】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｇの化合物：
【化５８２】
2017516779.tif 000583
【１０７９】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、Ｒ、Ｒ１およびＲ６は本明細書で定義の通りである。
【１０８０】
１実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩｈの化合物：
【化５８３】
2017516779.tif 000584
【１０８１】
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｅ、ｎおよびＱは本明細書で定義の通りである。
【１０８２】
１実施形態において、Ｒ２は水素であり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルであり、またはＲ４はアルキルであり、Ｒ５は水素である。
【１０８３】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８４】
2017516779.tif 000585
【１０８４】
式中、Ｅ、Ｑ、ｎ、Ｒｚ、Ｒ２、およびＲ６は式Ｉに記載の通りである。
【１０８５】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８５】
2017516779.tif 000586
【１０８６】
式中、Ｒｙ、ＲｚおよびＲ６は式Ｉに記載の通りである。
【１０８７】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８６】
2017516779.tif 000587
【１０８８】
2017516779.tif 000588
【１０８９】
式中、Ｅ、Ｑ、Ｒ２、Ｒｚ、およびＲ６は式Ｉに記載の通りである。
【１０９０】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８７】
2017516779.tif 000589
【１０９１】
式中、Ｅ、Ｑ、Ｒ２、およびＲｚは式ＩＩに記載の通りである。
【１０９２】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８８】
2017516779.tif 000590
【１０９３】
式中、ＱおよびＲｚは式ＩＩに記載の通りである。
【１０９４】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５８９】
2017516779.tif 000591
【１０９５】
式中、Ｅ、Ｑ、Ｒ２、およびＲｚは式ＩＩｂに記載の通りである。
【１０９６】
別の実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９０】
2017516779.tif 000592
【１０９７】
式中、ＱおよびＲｚは式ＩＩｂに記載の通りである。
【１０９８】
１実施形態において、例えば５′位にホスホロアミデートを含むように誘導体化可能なヌクレオシドには、下記のものなどがある。
【化５９１】
2017516779.tif 000593
【１０９９】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９２】
2017516779.tif 000594
【１１００】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９３】
2017516779.tif 000595
【１１０１】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９４】
2017516779.tif 000596
【１１０２】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９５】
2017516779.tif 000597
2017516779.tif 000598
2017516779.tif 000599
【１１０３】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９６】
2017516779.tif 000600
【１１０４】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９７】
2017516779.tif 000601
2017516779.tif 000602
【１１０５】
１実施形態において、本明細書で提供の化合物は、下記式の一つの化合物である。
【化５９８】
2017516779.tif 000603
2017516779.tif 000604
【１１０６】
本発明で提供の化合物がいくつかのキラル中心を有し、光学活性体およびラセミ体で存在または単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示すことができる。理解すべき点として、本明細書に記載の有用な特性を有する光学活性、ジアステレオマー、多形もしくは立体異性体型、またはこれらの混合物が本発明の範囲に包含される。光学活性型の製造方法は当業界で公知である（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性原料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）。
【１１０７】
特に、ヌクレオシドの１′炭素および４′炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基およびＣＨＯＲ基）は、糖の環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であることができる。従って、その四つの光学異性体は、次の配置（酸素原子が後ろ側になるように、糖部分を水平面に配向させる場合）：シス（天然β−Ｄヌクレオシドの配置に相当する両方の基が「上方」）、シス（非天然β−Ｌ配置である両方の基が「下方」）、トランス（Ｃ２′置換基が「上方」であり、Ｃ４′置換基が「下方」）、およびトランス（Ｃ２′置換基が「下方」であり、Ｃ４′置換基が「上方」）によって表される。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然配置のシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は非天然配置のシスヌクレオシドである。
【１１０８】
同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルであり（ＬまたはＤと称され、Ｌエナンチオマーが天然配置である。）、別個のエナンチオマーとして存在し得る。
【１１０９】
光学活性材料を得る方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものを含む。
【１１１０】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する方法。この方法は、分離したエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち材料が集塊であり、結晶が肉眼観察で区別できる場合に用いることができる。
【１１１１】
ｉｉ）同時結晶化−恐らくはラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ、個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる方法。
【１１１２】
ｉｉｉ）酵素分割−酵素とのエナンチオマーの反応速度差により、ラセミ体の部分または完全分離を行う方法。
【１１１３】
ｉｖ）酵素不斉合成−合成の少なくとも一つの段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋または豊富な合成前駆体を得る合成方法。
【１１１４】
ｖ）化学不斉合成−生成物において不斉（すなわちキラリティー）を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成法であって、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて行うことができる方法。
【１１１５】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）とラセミ化合物を反応させる方法。次に、得られるジアステレオマーを、この段階で以前より明らかな構造的相違を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル補助部分を除去して所望のエナンチオマーを得る。
【１１１６】
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢となる状態を形成する方法、あるいは所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱すことで、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに変換する方法。次に、そのジアステレオマーから所望のエナンチオマーを生じさせる。
【１１１７】
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この方法は、速度論支配的条件下で、キラルで非ラセミ体の試薬または触媒とエナンチオマーとの異なる反応速度を利用して、ラセミ体の部分分割または完全分割（あるいは部分分割された化合物のさらなる分割）を行う方法を指す。
【１１１８】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオマー特異的合成−非キラル原料から所望のエナンチオマーを得て、化学量論的保全性は合成の過程を通じて影響を受けないかごくわずかしか影響されない方法。
【１１１９】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用を利用して、液体移動相中でラセミ体のエナンチオマーを分離する方法。固定相をキラル材料製とするか、移動相に別のキラル材料を含有させることで、異なる相互作用を生じさせることができる。
【１１２０】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を気化させ、気体移動相中での固定非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用を利用してエナンチオマーを分離する方法。
【１１２１】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中での一方のエナンチオマーの優先的溶解を利用してエナンチオマーを分離する方法。
【１１２２】
ｘｉｉ）キラル膜横断輸送−ラセミ体を薄い膜障壁と接触した状態に置く方法。その障壁は代表的には、一方がラセミ体を含む２種類の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が生じる。
【１１２３】
一部の実施形態において、ヌクレオシドもしくはヌクレオシド誘導体の指定外のエナンチオマーを実質的に含まない本発明の組成物が提供される。１実施形態において、本発明の方法および化合物で、当該化合物は指定外のエナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、１００重量％の指定化合物であり、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含む化合物を含む。
【１１２４】
同位体豊富化化合物
本明細書においては、同位体豊富化ヌクレオシド誘導体など（これに限定されるものではない）の同位体豊富化化合物も提供される。
【１１２５】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および毒性プロファイルを改善するための医薬の同位体豊富化（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬剤で以前に示されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０：  ３９３  （１９８２）；  Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ６９：  １１２７  （１９８２）；  Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ３０８：  ３３  （１９９４）；  Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，  １５：  ５８９  （１９８７）；  Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ４３：  ４８７  （１９９４）；  Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  ２７：  ３８８  （１９８６）；  Ｗａｄｅ  Ｄ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．  １１７：  １９１  （１９９９）を参照する。
【１１２６】
薬剤の同位体豊富化を用いて、例えば、（１）望ましくない代謝物を低減もしくは排除する、（２）親薬剤の半減期を延長する、（３）所望の効果を達成するのに必要な用量数を減らす、（４）所望の効果を達成するのに必要な用量の量を減らす、（５）活性代謝物が形成されるのであれば、それの生成を増やす、および／または（６）特定の組織における有害代謝物の産生を減らし、および／または併用療法が意図的であるか意図的でないかを問わず併用療法により有効な薬剤および／またはより安全な薬剤を作ることができる。
【１１２７】
ある原子をそれの同位体の一つで置き換えることで、化学反応の反応速度に変化があることが多い。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）と称される。例えば、Ｃ−Ｈ結合がある化学反応における律速段階（すなわち、遷移状態エネルギーが最高である段階）中に切断される場合、その水素に重水素を置き換えることで、反応速度の低下が生じ、そのプロセスは遅延する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）と称される（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．  １−３６  （１９８５）；  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．  ７７，  ｐｐ．  ７９−８８  （１９９９）参照）。
【１１２８】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所定の反応の速度と水素が重水素に置き換わっている同じ反応の速度の間の比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きい数字、例えば５０以上の範囲であることができ、それはその反応が水素が重水素に置き換わっている場合より５０倍以上遅くなり得ることを意味している。特定の理論に限定されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、部分的に、不確定性原理の結果であるトンネル効果と称される現象によるものである可能性がある。トンネル効果は、水素原子の質量が小さいことによるものであり、プロトンが関与する遷移状態が場合により、必要な活性化エネルギーなしに形成され得ることから生じるものである。重水素は水素より大きい質量を有することから、それがこの現象を受ける確率は統計的にかなり低くなる。
【１１２９】
三重水素（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する水素である。それは天然には環境において、非常に低濃度で生じ、最も一般的にはＴ２Ｏとして認められる。三重水素はゆっくり崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の最外層を貫通できない低エネルギーのβ粒子を放出する。内部被爆がこの同位体に関連する主たる害であるが、それは多量に取り込まれて重大な健康リスクをもたらすはずである。重水素と比較して、有害レベルに達するまでに、消費される三重水素の量はより少ないはずである。水素に代わって三重水素（「Ｔ」）となることで、重水素よりさらに強い結合を生じ、数字的により大きい同位体効果が得られる。同様に、炭素についての１３Ｃもしくは１４Ｃ、硫黄についての３３Ｓ、３４Ｓもしくは３６Ｓ、窒素についての１５Ｎ、および酸素についての１７Ｏもしくは１８Ｏなど（これらに限定されるものではない）の他の元素についての同位体の置換により、同様の速度論的同位体効果が生じ得る。
【１１３０】
例えば、ＤＫＩＥを用いて、恐らくはトリフルオロアセチルクロライドなどの反応性化学種の産生を制限することで、ハロタンの肝毒性が低下されている。しかしながら、この方法は、全ての薬剤種に適用可能ではない可能性がある。例えば、重水素取り込みによって、代謝スイッチングが生じ得る。代謝スイッチングの考え方は、異種物（ｘｅｎｏｇｅｎｓ）が第Ｉ相酵素によって隔離されると、各種立体配座で一時的に結合および再結合してから、化学反応（例えば、酸化）を受ける可能性があると主張するものである。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における結合ポケットのサイズが比較的大きいことおよび多くの代謝反応の無差別性によって裏付けられる。代謝スイッチングにより、既知の代謝物の割合が変わったり、新たな代謝物が生じたりし得る。この新たな代謝プロファイルにより、多少の毒性が生じる可能性がある。
【１１３１】
動物の身体は、治療薬などの異物をそれの循環系から排除する前に各種酵素を発現する。そのような酵素の例には、これら異物と反応して、腎臓排泄のためにより極性の高い中間体もしくは代謝物に変換するためのシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ類、プロテアーゼ類、レダクターゼ類、デヒドロゲナーゼ類、およびモノアミンオキシダーゼ類などがある。医薬化合物のほとんどの一般的な代謝反応の一部には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合への酸化が関与する。得られた代謝物は生理条件下では安定であるか不安定である可能性があり、親化合物と比較して大きく異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルならびに急性および長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬剤に関して、そのような酸化は急速である。従って、これらの薬剤は複数用量または高い１日用量の投与を必要とする場合が多い。
【１１３２】
従って、本発明で提供の化合物の一定の位置での同位体豊富化によって、天然同位体組成を有する類似化合物と比較して、本発明で提供の化合物の薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルおよび／または毒性プロファイルに影響する検出可能なＫＩＥが製造される。
【１１３３】
化合物の製造
本発明で提供の化合物は、一部の場合で、当業者に明らかな方法によって製造、単離もしくは取得することができる。当業者には、本明細書で提供の化合物を、例えば縮合もしくは脱水による、例えば前記抗癌薬のヒドロキシ基での反応によって設計または製造することができる。
【１１３４】
他の場合、本発明で提供の化合物は、本明細書で提供される例示的製造図式に従って製造することができる。ある種の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、図式１から６に従って製造することができる。例示的製造図式で提供されていない反応条件、段階および反応物は、当業者には明らかであるか知られているものと考えられることから、本開示の範囲内である。
【化５９９】
2017516779.tif 000605
2017516779.tif 000606
2017516779.tif 000607
2017516779.tif 000608
2017516779.tif 000609
2017516779.tif 000610
2017516779.tif 000611
2017516779.tif 000612
2017516779.tif 000613
【１１３５】
一般手順Ａ
段階１：化合物２２ａまたは２２ｂ（９．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を−１０℃で撹拌しながら、それにオキシ塩化リン（１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃から室温で終夜撹拌し、次に試薬Ｂ１（９．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、試薬Ｂ２（２９．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から５％）によって精製して予想される化合物を得た。
【１１３６】
段階２：化合物２３ａ−ｃ（２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液を−８０℃で撹拌しながら、それに窒素下に三塩化ホウ素、１．０Ｍ  ＤＣＭ中溶液（１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−８０℃から−４０℃で４時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を−８０℃で加え、反応混合物を減圧下に２５℃で濃縮した。粗残留物を、ＲＰ１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、予想される化合物を固体として得た。場合により、ジアステレオマーの混合物を、キラルＨＰＬＣによって精製して、予想されるジアステレオマーを得た。
【１１３７】
一般手順Ｂ
段階１：化合物２２ａ（１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに−１０℃で窒素下にオキシ塩化リン（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃から室温で終夜撹拌し、次に冷却して０℃とした。次に、試薬Ｂ３（３．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から３％）によって精製して、予想される化合物を得た。
【１１３８】
段階２：一般手順Ａの段階２による。
【１１３９】
一般手順Ｃ
段階１：化合物１ｂ（２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、１ＭのＴＨＦ（４．６０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に冷却して０℃とした。この反応混合物に、適切な試薬Ｃ１（２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで希釈した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、ジアステレオマーの混合物としての予想される中間体を得た。
【１１４０】
段階２：前出の中間体（０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から２０％）と、次にＲＰ１８クロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物を、ＭＳ−分取ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣによって精製して、２種類の予想されるジアステレオマーを純粋な固体化合物として得た。
【１１４１】
一般手順Ｄ
段階１：４−ニトロフェノール（２９．３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１４．６８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を−８０℃で撹拌しながら、それに窒素下に、トリエチルアミン（２９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）および適切なＬ−アラニンエステル塩酸塩（１４．６８ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で加えた。反応混合物に、０℃でトリエチルアミン（２９．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅｔ２Ｏ：０％から５０％）によって精製して、予想される中間体９を得た。
【１１４２】
段階２：化合物１ａ（１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で窒素下に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液と、次に適切な化合物９（１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、タンポンリン酸ｐＨ＝７で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から１０％）によって精製して、予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物を、ＭＳ−分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なジアステレオマーを得る。
【１１４３】
化合物１０および１１
（２種類のジアステレオマー）
エチル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート
【化６００】
2017516779.tif 000614
【１１４４】
化合物１０および１１を、図式３および一般手順Ｄに従って化合物１ａから合成した。
【１１４５】
化合物２１
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−Ｎ−ベンジル−ホスホンアミド酸
【化６０１】
2017516779.tif 000615
【１１４６】
化合物２１を、図式６および次の一般手順に従って合成した。
【１１４７】
２′ＯＣＢｚフルダラビン（３．３８ｍｍｏｌ）および２−（２，２−ジメチル−３−トリチルオキシプロパノイル）−スルファニルエトキシホスフィン酸（５．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、ピバロイルクロライド（６．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、予想される中間体１７を得た。
【１１４８】
化合物１７（１．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、ベンジルアミン（５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次に減圧下に濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して予想される中間体１８を得た。
【１１４９】
化合物１８（０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、窒素下にトリフルオロ酢酸（７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から２０％）と次にＭＳ−分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマー１９の混合物を得た。
【１１５０】
化合物１９のＥｔＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、窒素下にパラジウムブラックを加えた。Ｎ２流／真空および真空／Ｈ２を数回行った後、反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して予想される中間体２０を得た。
【１１５１】
化合物２０（０．３５ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋ＴＥＡＢ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、予想される化合物を固体として得た。
【１１５２】
化合物２４ａ
（２種類のジアステレオマー）
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（３−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化６０２】
2017516779.tif 000616
【１１５３】
化合物２４ａを、図式７および一般手順Ａに従い、試薬Ｂ１およびＢ２を用いて化合物２２ａから合成した。
【１１５４】
化合物２４ａ：（ジアステレオマー１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｔ、Ｊ＝１２．７３Ｈｚおよび７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９−５．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚおよび７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚおよび７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．８８（ｍ、７Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．２７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５０．１（ＭＨ−）。
【１１５５】
化合物２４ａ：（ジアステレオマー２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２３−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｔ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚおよび７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２４Ｈｚおよび７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２４Ｈｚおよび７．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．９０−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．１９（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５２．１（ＭＨ＋）。
【１１５６】
化合物２４ｂ
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルビス［（２−ニトロチアゾール−５−イル）メチル］ホスフェート
【化６０３】
2017516779.tif 000617
【１１５７】
化合物２４ｂを、図式７および一般手順Ｂに従って試薬Ｂ３を用いて化合物２２ａから合成した。
【１１５８】
化合物２４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０７（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４−５．５８（ｍ、３Ｈ）、５．４７−５．４０（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１．３７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８．０（ＭＨ＋）。
【１１５９】
化合物２４ｃ
（ジアステレオマーの混合物６４／３６）
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル（３−メチル−２−ニトロ−イミダゾール−４−イル）メチル（２−ニトロチアゾール−５−イル）メチルホスフェート
【化６０４】
2017516779.tif 000618
【１１６０】
化合物２４ｃを、図式７および一般手順Ａに従って試薬Ｂ２およびＢ３を用いて化合物２２ａから合成した。
【１１６１】
化合物２４ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０６（ｓ、０．６４Ｈ）、８．０４（ｓ、０．３６Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、０．６４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、０．３６Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．５７（ｍ、３Ｈ）、５．４４−５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１．４３（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０５．２（ＭＨ＋）。
【１１６２】
化合物２４ｄ
（２種類のジアステレオマー）
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（５−ニトロ−２−チエニル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化６０５】
2017516779.tif 000619
【１１６３】
化合物２４ｄを、図式７および一般手順Ａに従って試薬Ｂ１およびＢ５を用いて化合物２２ｂから合成した。
【１１６４】
化合物２４ｄ：（ジアステレオマー１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０２（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｔ、Ｊ＝１２．６２Ｈｚおよび７．１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５３（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８１Ｈｚおよび８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８１Ｈｚおよび８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−３．８７（ｍ、７Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．３７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．２（ＭＨ＋）。
【１１６５】
化合物２４ｄ：（ジアステレオマー２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０１（ｄ、Ｊ＝４．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．５５（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０Ｈｚおよび８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０Ｈｚおよび８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ、５Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．２８（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．２（ＭＨ＋）。
【１１６６】
化合物２４ｅ
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルビス［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］ホスフェート
【化６０６】
2017516779.tif 000620
【１１６７】
化合物２４ｅを、図式７および一般手順Ｂに従って試薬Ｂ４を用いて化合物２２ａから合成した。
【１１６８】
化合物２４ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝３．９２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１４（ｍ、４Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１．２７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４．２（ＭＨ＋）。
【１１６９】
化合物２４ｆ
（２種類のジアステレオマー）
ベンジル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−［（５−ニトロ−２−チエニル）メトキシ］ホスホリル］アミノ］プロパノエート
【化６０７】
2017516779.tif 000621
【１１７０】
化合物２４ｆを、図式９および一般手順Ａ段階１に従って試薬Ｂ６およびＢ５を用いて化合物２２ｃから合成した。この場合、オキシ塩化リンを加えてから、プロトンスポンジを加えた。段階２は一般手順Ｃの段階２に従って行った。
【１１７１】
化合物２４ｆ：（ジアステレオマー１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０３（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．９６Ｈｚおよび１２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５４（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６．２（ＭＨ＋）。
【１１７２】
化合物２４ｆ：（ジアステレオマー２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０２（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚおよび１２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９−５．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１６（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６．２（ＭＨ＋）。
【１１７３】
化合物２５
（２種類のジアステレオマー）
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［［（ベンジルアミノ）−［（５−ニトロ−２−フリル）メトキシ］ホスホリル］オキシメチル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−オン
【化６０８】
2017516779.tif 000622
【１１７４】
化合物２５を、図式８および一般手順Ｃに従って試薬Ｃ１を用いて合成した。
【１１７５】
化合物２５：（ジアステレオマー１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６６（ｄ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚおよび７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ、５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．４９（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３８（ＭＨ＋）。
【１１７６】
化合物２５：（ジアステレオマー２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝３．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．６５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｔ、Ｊ＝１２．４５Ｈｚおよび７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０４−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１０．３９（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３８（ＭＨ＋）。
【１１７７】
化合物２６
（２種類のジアステレオマー）
ベンジル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート
【化６０９】
2017516779.tif 000623
【１１７８】
化合物２６を、図式３および下記の手順Ｄに従って化合物１ａから合成した。
【１１７９】
化合物２６ａ（ジアステレオマー１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．３５（ｄ、Ｊ＝１．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．１４Ｈｚおよび６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚおよび１３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｔｄ、Ｊ＝５５．３４Ｈｚおよび７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２．６２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１２．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）２．７５（ｓ、１Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１９９．６４（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２７．０（ＭＨ＋）。
【１１８０】
化合物２６ａ（ジアステレオマー２）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５５（ｄ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚおよび９．９４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｔｄ、Ｊ＝５５．５２Ｈｚおよび７．１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）４．８２（ｓ、１Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１９９．４６（ｓ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２７．０（ＭＨ＋）。
【１１８１】
化合物２８ａおよび２８ｂ
（２種類のジアステレオマー）
エチル（２Ｓ）−２−［［（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−４ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル］アミノ］プロパノエート
【化６１０】
2017516779.tif 000624
【１１８２】
化合物２８を、図式３ｂｉｓおよび手順Ｄに従って２′ＯＣＢｚ−フルダラビンから合成した。この場合、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ５％／エタノールを用いる脱保護の追加段階を用いて、２種類の予想されるジアステレオマーを得た。
【１１８３】
化合物２８ａ（ジアステレオマー１）：３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．０１（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ＋）。
【１１８４】
化合物２８ｂ（ジアステレオマー２）：３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）４．９７（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ＋）。
【１１８５】
化合物２９
（ジアステレオマーの混合物）
メチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−（２−メトキシ−２−オキソ−エトキシ）ホスホリル］アミノ］−４−メチル−ペンタノエート
【化６１１】
2017516779.tif 000625
【１１８６】
化合物２９を、図式１０および下記の手順に従って合成した。
【１１８７】
２′ＯＣＢｚ−フルダラビン（１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷却して０℃とした。適切な試薬Ｄ１（１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を加え、反応混合物を０℃で１時間および室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノールまたはＤＣＭ／メタノール）によって精製して、予想される中間体を得た。
【１１８８】
この中間体（０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウムブラック（０．２８ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。Ｎ２流／真空および真空／Ｈ２を数回行った後、反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／ペンタン混合物中で磨砕し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０％から５％）によって精製して、固体としての予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【１１８９】
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１３（ｓ、０．４Ｈ）、８．１１（ｓ、０．６Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１８−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、１．８Ｈ）、３．６６（ｓ、１．２Ｈ）、３．６２（ｓ、１．２Ｈ）、３．６０（ｓ、１．８Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ、６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６８（ｓ、０．６Ｐ）、８．５１（ｓ、０．４Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−５２．３８（ｍ、１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５（ＭＨ＋）。
【１１９０】
本明細書で提供の化合物の特性決定を表１に記載している。
【表１】
2017516779.tif 000626
2017516779.tif 000627
2017516779.tif 000628
2017516779.tif 000629
2017516779.tif 000630
2017516779.tif 000631
2017516779.tif 000632
2017516779.tif 000633
2017516779.tif 000634
2017516779.tif 000635
【１１９１】
同様の手順を用いて、下記の別の化合物も製造した。
【表２】
2017516779.tif 000636
2017516779.tif 000637
2017516779.tif 000638
【１１９２】
同様の手順を用いて、下記の別の化合物も製造した。
【表３】
2017516779.tif 000639
2017516779.tif 000640
【１１９３】
医薬組成物および投与方法
各種治療剤の誘導体は、当業界で利用可能な方法および本明細書で開示の方法を用いて医薬組成物に製剤することができる。リン酸誘導体に誘導体化できる治療剤には、ヌクレオシド類および非環状ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体（それらに限定されるものではない）などの、リン酸部分の結合のための反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤などがある。本明細書に開示のいずれの化合物も、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与経路によって投与することができる。
【１１９４】
本発明で提供の方法は、単独でまたは賦形剤、希釈剤もしくは補助剤などの１以上の適合性かつ医薬として許容される担体または別の抗癌剤との組み合わせの形態で使用される、適切な場合は塩の形態での一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂもしくはＩＩｃの化合物などの本明細書に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【１１９５】
ある種の実施形態において、第２の薬剤を、本発明で提供の化合物と製剤または包装することができる。当然のことながら、第２の薬剤は、本発明で提供の化合物と製剤されるが、それは、当業者の判断に従って、そのような共製剤がいずれかの薬剤の活性または投与方法を妨害すべきでない場合にのみ可能である。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は、別個に製剤される。それらは、当業界の医師の簡便のため、一緒に包装することができるか、別個に包装することができる。
【１１９６】
臨床診療において、本発明で提供の活性薬剤は、従来の経路によって投与することができ、特には経口投与、非経口投与、直腸投与または吸入によって投与（例えば、エアロゾルの形態で）することができる。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は経口投与される。
【１１９７】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸薬、硬ゼラチンカプセル、粉剤または粒剤を用いることができる。これらの組成物において、活性物を１以上の不活性希釈剤または補助剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。
【１１９８】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または徐放のためのコーティング剤を含むことができる。
【１１９９】
経口投与用の液体組成物として、水もしくは液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む医薬として許容される液剤、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を用いることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿展剤、甘味剤または香味剤を含むこともできる。
【１２００】
非経口投与用の組成物は、乳濁液または無菌液剤であることができる。溶媒もしくは媒体として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にはオリーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。これらの組成物は、補助剤、特には湿展剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌フィルターを用いて、放射線照射によって、または加熱によって行うことができる。それらは使用時に無菌水またはいずれか他の注射用無菌媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【１２０１】
直腸投与用の組成物は、活性成分以外に、ココアバター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類などの賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
【１２０２】
その組成物はエアロゾルでもあり得る。液体エアロゾルの形態での使用の場合、組成物は、安定な無菌液剤または使用時に無発熱性無菌水、生理食塩水またはいずれか他の医薬として許容される媒体に溶かす固体組成物であることができる。直接吸入するためのドライエアロゾルの形態での使用の場合、活性成分は微粉砕し、水溶性固体希釈剤もしくは媒体、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と組み合わせる。
【１２０３】
１実施形態において、本発明で提供の組成物は医薬組成物または単一単位製剤である。本発明で提供の医薬組成物および単一単位製剤は、予防上もしくは治療上有効量の１以上の予防薬もしくは治療薬（例えば、本発明で提供の化合物、または他の予防薬もしくは治療薬）、および代表的には１以上の医薬として許容される担体もしくは賦形剤を含む。特定の実施形態およびこの文脈で、「医薬として許容される」という用語は、動物、詳細にはヒトでの使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認され、米国薬局方その他の一般に認められた薬局方に列記されていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、補助剤（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または治療薬を投与するのに用いられる媒体を含む。そのような医薬担体は、水およびオイル類などの無菌液体、例えば石油、動物油、植物油もしくは合成品、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの無菌液体であることができる。医薬組成物を静脈投与する場合、水を担体として用いることができる。生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射用液に用いることができる。好適な医薬担体の例は、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【１２０４】
代表的な医薬組成物および製剤は１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学の分野の当業者には公知であり、好適な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への抗見込みに好適であるか否かは、製剤が対象者に投与される方法および製剤中の具体的な有効成分など（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の各種要素によって決まる。組成物または単一単位製剤は所望に応じて、少量の湿展剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含むことができる。
【１２０５】
本発明で提供の乳糖を含まない組成物は、当業界で公知であって、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列記された賦形剤を含むことができる。概して、乳糖を含まない組成物は、医薬として適合性かつ医薬として許容される量で有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含む。例示的な乳糖を含まない製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【１２０６】
水によって一部の化合物の分解が促進され得ることから、本発明では、有効成分を含む無水の医薬組成物および製剤がさらに包含される。例えば、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を決定するための長期貯蔵をシミュレーションする手段として、水（例えば、５％）の添加が製薬業界で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  ＮＹ，  １９９５，  ｐｐ．  ３７９  ８０を参照する。実際、水および熱によって、一部の化合物の分解が促進される。従って、水分および／または湿気は製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用時に一般に遭遇することから、製剤に対する水の効果は非常に大きい意味を有し得るものである。
【１２０７】
本発明で提供の無水の医薬組成物および製剤は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて製造することができる。製造、包装および／または貯蔵時に水分および／または湿度とかなりの接触が予想される場合は、乳糖および１級もしくは２級アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物および製剤は無水とすることができる。
【１２０８】
無水医薬組成物は、それの無水性が維持されるように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、好適な製剤キットに入れることができるように水への曝露を防止するための既知の材料を用いて包装することができる。好適な包装の例には、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスタパックおよびストリップパックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２０９】
有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物および製剤がさらに提供される。本明細書において「安定剤」と称されるそのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２１０】
医薬組成物および単一単位製剤は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、徐放製剤などの形態を取ることができる。経口製剤は、医薬用マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。そのような組成物および製剤は、予防上または治療上有効量の予防薬もしくは治療薬を、ある種の実施形態においては、純粋な形で、対象者への適切な投与のための形態を提供するために好適な量の担体とともに含む。その製剤は、投与形態に適合すべきである。ある種の実施形態において、医薬組成物または単一単位製剤は無菌であり、対象者、例えば動物対象者、例えば哺乳動物対象者、例えばヒト対象者への投与に好適な形態である。
【１２１１】
医薬組成物は、それの所定の投与経路と適合するように製剤する。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈投与、皮内投与、皮下投与、筋肉投与、皮下投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜内投与および直腸投与などがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈投与、皮下投与、筋肉投与、経口投与、経鼻投与または局所投与用に作られた医薬組成物として、通常の手順に従って製剤される。１実施形態において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与用に通常の手順に従って製剤される。代表的には、静脈投与用の組成物は、無菌等張性緩衝水溶液中の液剤である。必要な場合、その組成物は、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるためのリグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ）などの局所麻酔薬も含むことができる。
【１２１２】
製剤の例には、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤；分散液；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉剤；包帯剤；クリーム；膏薬；液剤；貼付剤；エアロゾル（例えば、鼻噴霧剤または吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、液剤、およびエリキシル剤などの対象者への経口もしくは粘膜投与に好適な液体製剤；対象者への非経口投与に好適な液体製剤；および再生されて対象者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる無菌固体（例えば、結晶固体または非晶質固体）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２１３】
本発明で提供の製剤の組成、形状および種類は代表的には、それの使用に応じて変動する。例えば、ウィルス感染の初期治療に使用される製剤は、同じ感染の維持治療で使用される製剤より、それが含む１以上の有効成分の量が大きくなる可能性がある。同様に、非経口製剤は、同じ疾患もしくは障害を治療するのに使用される経口製剤より、それが含む１以上の有効成分の量が少なくなる可能性がある。本発明に包含される具体的な製剤が互いに異なるこれらおよび他の形態は、当業者には容易に明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００）を参照する。
【１２１４】
概して、組成物の成分は、別個に供給されるか、単位製剤で、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまたはサシェ剤などの密閉容器中の凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物として混合する。組成物を注入によって投与する場合、それは無菌医薬用の水もしくは生理食塩水の入った注入瓶で分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【１２１５】
代表的な製剤は、午前中に１日１回単一用量として、または食物とともに摂取される１日を通じての分割用量として提供される、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ／日の範囲内の本発明で提供の化合物、またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。特定の製剤は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの活性化合物を有することができる。
【１２１６】
経口製剤
経口投与に好適な医薬組成物は、別個の製剤、例えば、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセルおよび液剤（例えば、香味シロップ）など（これらに限定されるものではない）として提供することができる。そのような製剤は、所定量の有効成分を含み、当業者に公知の薬学の方法によって製造することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００）を参照する。
【１２１７】
ある種の実施形態において、経口製剤は固体であり、上記セクションで詳細に記載のように無水成分を用いて無水条件下で製造される。しかしながら、本発明で提供の組成物の範囲は無水の固体経口製剤の範囲を超えている。従って、さらに別の形態を本明細書では記載している。
【１２１８】
代表的な経口製剤は、有効成分を従来の医薬調合法に従って少なくとも一つの賦形剤と十分に混合して組み合わせることで製造される。賦形剤は、投与に所望の製剤形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。例えば、経口液体もしくはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤および着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。固体経口製剤（例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２１９】
投与を容易に行えることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合、固体賦形剤を用いる。所望に応じて、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系技術によってコーティングすることができる。そのような製剤は、薬学法によって製造することができる。概して、医薬組成物および製剤は、液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて、その製造物を所望の形に成形することで製造される。
【１２２０】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉剤もしくは粒剤などの自由流動形態の有効成分を、適宜に賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。不活性液体希釈剤でで濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで、成形錠を製造することができる。
【１２２１】
経口製剤で使用可能な賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびそれの誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２２２】
本明細書で開示の医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート類（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤もしくは充填剤は代表的には、医薬組成物または製剤の約５０重量％から約９９重量％で存在する。
【１２２３】
微結晶セルロースの好適な形態には、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，  Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，  ＰＡから入手可能）として販売される材料、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１として販売されている微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低水分の賦形剤もしくは添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３（商標名）およびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭなどがある。
【１２２４】
組成物で崩壊剤を用いることで、水系環境に曝露された場合に崩壊する錠剤が提供される。含まれる崩壊剤が多すぎる錠剤は貯蔵時に崩壊し得るものであり、含む量が少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊できない。従って、有効成分の放出を悪く変えるのに多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を用いて、固体経口製剤を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者にとっては容易に識別可能である。代表的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、具体的には約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【１２２５】
医薬組成物および製剤で使用可能な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレー類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２２６】
医薬組成物および製剤で使用可能な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の潤滑剤には、例えば、サイロイド・シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．  Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ製造）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，  Ｐｌａｎｏ，  ＴＸが販売）、ＣＡＢＯＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡが販売している焼成二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物などがある。仮に使用する場合、潤滑剤は代表的には、それらが組み込まれる医薬組成物もしくは製剤の約１重量％未満の量で使用される。
【１２２７】
遅延放出製剤
本発明で提供の化合物などの有効成分は、徐放手段によって、または当業者には公知である送達機器によって投与することができる。例には、米国特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，６３９，４８０；５，７３３，５６６；５，７３９，１０８；５，８９１，４７４；５，９２２，３５６；５，９７２，８９１；５，９８０，９４５；５，９９３，８５５；６，０４５，８３０；６，０８７，３２４；６，１１３，９４３；６，１９７，３５０；６，２４８，３６３；６，２６４，９７０；６，２６７，９８１；６，３７６，４６１；６，４１９，９６１；６，５８９，５４８；６，６１３，３５８；および６，６９９，５００；（これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤を用いて、１以上の有効成分の遅延放出もしくは徐放を行うことができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供する。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明で提供される有効成分での使用に容易に選択することができる。従って、徐放用に作られた錠剤、カプセル、ジェルカプセルおよびカプレットなど（これらに限定されるものではない）の経口投与に好適な単一単位製剤が本発明に包含される。
【１２２８】
全ての徐放医薬製品には、非徐放性の対応薬剤によって達成されるものより薬物療法を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医療における至適に設計された徐放製剤の使用は、最短の時間で状態を治癒もしくは抑制するのに最小量の薬剤物質を用いることを特徴とする。徐放製剤の利点には、薬剤の活性拡大、投薬回数の低減、および対象者コンプライアンスの上昇などがある。さらに、徐放製剤を用いて作用開始時間または他の特徴、例えば薬剤の血中レベルに影響することができることから、副作用（例えば、有害効果）の発生に影響することができる。
【１２２９】
ほとんどの徐放製剤は、所望の治療効果を急速に生じる量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、長期間にわたってそのレベルの治療効果もしくは予防効果を維持するための他の量の薬剤を徐々に連続的に放出するよう設計されている。身体での薬剤のこの一定レベルを維持するため、その薬剤は、代謝されて身体から排泄される薬剤量に代わる速度で製剤から放出されなければならない。有効成分の徐放は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物など（これらに限定されるものではない）の各種条件によって刺激され得る。
【１２３０】
ある種の実施形態において、薬剤は、静脈注入、埋込型浸透圧ポンプ、経皮貼布剤、リポソーム、または他の投与形態を用いて投与することができる。１実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１  （１９８７）；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）；  Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４（１９８９）参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。さらに別の実施形態において、徐放系は、熟練の医師によって決定される適切な部位で対象者に設置することができ、すなわち全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８（１９８４）参照）。他の徐放系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総覧に記載されている。有効成分は、固体内部基材、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化もしくは非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン類、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、外側ポリマー膜によって囲まれた架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分水和ポリ酢酸ビニル、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム類、ポリジメチルシロキサン類、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー（体液には不溶）中に分散させることができる。次に、有効成分は、放出速度制御段階で外側ポリマー膜から拡散される。そのような非経口組成物中の有効成分のパーセントは、それの具体的な性質、ならびに対象者のニーズに大きく依存する。
【１２３１】
非経口製剤
１実施形態において、非経口製剤が提供される。非経口製剤は、皮下、静脈（ボラス注射を含む）、筋肉および動脈など（これらに限定されるものではない）の各種経路によって対象者に投与することができる。それらの投与は代表的には汚染物に対する対象者の自然防御を迂回することから、非経口製剤は代表的には、無菌であるか、対象者への投与前に滅菌することができる。非経口製剤の例には、注射用液剤、注射用に医薬として許容される媒体に溶解もしくは懸濁させる乾燥製品、注射用懸濁液、および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２３２】
非経口製剤を提供するのに用いることができる好適な媒体は、当業者には公知である。ある種の実施形態において、好適な媒体の例には、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液など（これらに限定されるものではない）の水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど（これらに限定されるものではない）の水混和性媒体；およびトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２３３】
本明細書で開示の有効成分の１以上の溶解度を上げる化合物を、非経口製剤に組み込むこともできる。
【１２３４】
経皮、局所および粘膜製剤
経皮、局所および粘膜製剤も提供される。経皮、局所および粘膜製剤には、眼科液剤、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳濁液、懸濁液または当業者に公知の他の形態などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ，  １８ｔｈ  ａｎｄ  ２０ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０，  １９９０  ＆  ２０００）；およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （１９８５）を参照する。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、洗口液またはオーラルゲルとして製剤することができる。さらに、経皮製剤には、皮膚に貼り、所望の量の有効成分が浸透できる特定の期間にわたって装着することができる「貯留型」または「基材型」貼付剤などがある。
【１２３５】
好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および本発明に包含される経皮、局所および粘膜製剤を提供するのに用いることができる他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、所定の医薬組成物または製剤が投与される特定の組織によって決まる。その事実を念頭に置くと、代表的な賦形剤には、無毒性で医薬として許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲルもしくは軟膏を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、加湿剤または保湿剤を医薬組成物および製剤に加えることもできる。そのような追加成分の例は当業界では公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ，  １８ｔｈ  ａｎｄ  ２０ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０，  １９９０  ＆  ２０００）を参照する。
【１２３６】
治療される具体的な組織に応じて、提供の有効成分による治療の前、同時、または後に、別の成分を用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を助けることができる。好適な浸透促進剤には、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの各種アルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類；コリドン類（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの各種水溶性もしくは非水溶性糖エステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２３７】
医薬組成物もしくは製剤、または医薬組成物もしくは製剤が付与される組織のｐＨを調節して、１以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、それのイオン強度または張度を調節して、送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物もしくは製剤に加えて、１以上の有効成分の親水性もしくは親油性を有利に変えて送達を改善することもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達促進剤もしくは浸透促進剤として役立ち得る。有効成分の各種の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【１２３８】
使用方法
１実施形態において、本明細書では、治療上有効量の本明細書で提供の化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂもしくはＩＩｃの化合物（それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、また同位体型）；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象者に投与することを含む、対象者での増殖性疾患の治療方法が提供される。
【１２３９】
ある種の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。１実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【１２４０】
投与される用量はｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできることは明らかである。例えば、非経口投与のための用量はｍｇ／ｍ２／日と表すことができる。当業者には、対象者の所定の身長もしくは体重またはその両方に対して用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法は容易に分かるものと考えられる（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍ参照）。例えば、６５ｋｇヒトにおける用量１ｍｇ／ｍ２／日は、３８ｍｇ／ｋｇ／日にほぼ等しい。
【１２４１】
ある種の実施形態において、対象者は哺乳動物である。ある種の実施形態において、対象者はヒトである。
【１２４２】
１実施形態では、治療法で使用される化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの立体異性体型、互変異体型もしくは多形体型である。
【１２４３】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、Ｋｉｔ介在癌、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、奇形癌腫、頭部および頸部癌、脳癌、頭蓋内癌、グリア芽腫（ＰＤＧＦＲ介在グリア芽腫など）、多形性膠芽腫（ＰＤＧＦＲ介在多形性膠芽腫など）、神経芽細胞腫、喉頭の癌、多発性内分泌腺腫２Ａおよび２Ｂ（ＭＥＮＳ２ＡおよびＭＥＮＳ２Ｂ）（ＲＥＴ介在ＭＥＮＳなど）、甲状腺癌（散発性および家族性甲状腺髄様癌など）、甲状腺乳頭癌、副甲状腺癌（いずれかのＲＥＴ介在甲状腺癌など）、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、肺癌、小細胞肺癌（ＦＬＴ３および／またはＫｉｔ介在小細胞肺癌など）、非小細胞肺癌、胃癌、消化管癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（Ｋｉｔ介在ＧＩＳＴおよびＰＤＧＦＲα介在ＧＩＳＴなど）、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、島細胞癌、肝臓癌、肝臓への転移、膀胱癌、腎細胞癌（ＰＤＧＦＲ介在腎細胞癌など）、尿生殖路の癌、卵巣癌（Ｋｉｔ介在および／またはＰＤＧＦＲ介在卵巣癌など）、子宮内膜癌（ＣＳＦ−１Ｒ介在子宮内膜癌など）、子宮頸癌、乳癌（ＦＬＴ３介在および／またはＰＤＧＦＲ介在乳癌など）、前立腺癌（Ｋｉｔ介在前立腺癌など）、胚細胞腫瘍（Ｋｉｔ介在胚細胞腫瘍など）、精上皮腫（Ｋｉｔ介在精上皮腫など）、未分化胚細胞腫（Ｋｉｔ介在未分化胚細胞腫など）、メラノーマ（ＰＤＧＦＲ介在メラノーマなど）、骨への転移（ＣＳＦ−１Ｒ介在骨転移など）、転移性腫瘍（ＶＥＧＦＲ介在腫瘍など）、間質性腫瘍、神経内分泌腫瘍、腫瘍の血管新生（ＶＥＧＦＲ介在腫瘍血管新生など）、および混合中胚葉性腫瘍など（これらに限定されるものではない）の癌である。
【１２４４】
ある種の実施形態において、前記増殖性疾患は、ＰＤＧＦＲ介在肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、骨癌、神経膠腫（ＰＤＧＦＲ介在および／またはＣＳＦ−１Ｒ介在神経膠腫など）、星状細胞腫、血管腫瘍（ＶＥＧＦＲ介在血管腫瘍など）、カポジ肉腫、癌肉腫、血管肉腫（ＶＥＧＦＲ３介在血管肉腫など）、およびリンパ管肉腫（ＶＥＧＦＲ３介在リンパ管肉腫など）など（これらに限定されるものではない）の肉腫である。
【１２４５】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は再発性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は不応性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は薬剤抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は多剤耐性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はイマチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はダサチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はニラチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はでボスチニブ抵抗性血液悪性腫瘍ある。ある種の実施形態において、増殖性疾患はシタラビン抵抗性血液悪性腫瘍である。
【１２４６】
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、骨髄腫、白血病、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（ＦＬＴ３介在および／またはＫＩＴ介在および／またはＣＳＦ１Ｒ介在急性骨髄性白血病など）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（ＦＬＴ３介在および／またはＰＤＧＦＲ介在慢性骨髄性白血病など）、骨髄異形成白血病（ＦＬＴ３介在骨髄異形成白血病など）、骨髄異形成症候群（ＦＬＴ３介在および／またはＫｉｔ介在骨髄異形成症候群など）、特発性好酸球増多症候群（ＨＥＳ）（ＰＤＧＦＲ介在ＨＥＳなど）、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）（ＰＤＧＦＲ介在ＣＥＬなど）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、肥満細胞白血病（Ｋｉｔ介在肥満細胞白血病など）、または全身性肥満細胞症（Ｋｉｔ介在全身性肥満細胞症など）である。
【１２４７】
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫である。
【１２４８】
１実施形態において、血液悪性腫瘍は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【１２４９】
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＣＳＦ−１Ｒ介在および／またはＦＬＴ３介在ランゲルハンス細胞組織球増加症など）、肥満細胞腫瘍、または肥満細胞症である。
【１２５０】
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は再発性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は不応性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は薬剤抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は多剤耐性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はイマチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はダサチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はニラチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はボスチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はシタラビン抵抗性白血病である。
【１２５１】
ある種の実施形態において、白血病は急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は再発性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は不応性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は遺伝性白血病である。ある種の実施形態において、遺伝性白血病は重度先天性好中球減少症（ＳＣＮ）である。ある種の実施形態において、遺伝性白血病は、急性骨髄性白血病を伴う家族性血小板障害（ＦＤＰ／ＡＭＬ）である。ある種の実施形態において、白血病はＬＥＦ１によって引き起こされる。ある種の実施形態において、白血病にはＬＥＦ１が介在する。ある種の実施形態において、白血病はＧＳＫ３によって引き起こされる。
【１２５２】
ある種の実施形態において、白血病はＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は再発性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は不応性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性ＡＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性ＡＬＬである。
【１２５３】
１実施形態において、ＡＬＬは、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、またはリンパ節の芽細胞に由来する白血病である。ＡＬＬは、フランス−アメリカ−英国（ＦＡＢ）形態学的分類法に従って、Ｌ１−成熟したように見えるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未成熟および多形性（各種形態の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、およびＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類される。別の実施形態において、ＡＬＬは骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。さらに別の実施形態において、ＡＬＬは胸腺（Ｔ細胞）に由来する。さらに別の実施形態において、ＡＬＬはリンパ節に由来する。さらに別の実施形態において、ＡＬＬは、成熟したように見えるリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。さらに別の実施形態において、ＡＬＬは、未成熟および多形性（各種形態の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。さらに別の実施形態において、ＡＬＬは、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。
【１２５４】
ある種の実施形態において、白血病はＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は再発性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は不応性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性ＡＭＬである。ある種の実施形態において、ＡＭＬはＲＡＳ突然変異を有する。ある種の実施形態において、ＲＡＳ突然変異はＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、またはＨＲＡＳである。ある種の実施形態において、ＲＡＳ突然変異はＮＲＡＳである。ある種の実施形態において、ＲＡＳ突然変異はＫＲＡＳである。ある種の実施形態において、ＲＡＳ突然変異はＨＲＡＳである。
【１２５５】
ある種の実施形態において、ＡＭＬは未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異形［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（好酸球増加症を伴うＭ４またはＭ４変異形［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、または巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。１実施形態において、ＡＭＬは未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。別の実施形態において、ＡＭＬは骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異形［Ｍ３Ｖ］）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは骨髄単球性白血病（好酸球増加症［Ｍ４Ｅ］を伴うＭ４またはＭ４変異形）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは単球性白血病（Ｍ５）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは赤白血病（Ｍ６）である。さらに別の実施形態において、ＡＭＬは巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【１２５６】
ある種の実施形態において、白血病は慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は再発性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は不応性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性慢性白血病である。
【１２５７】
ある種の実施形態において、白血病はＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は再発性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は不応性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性ＣＬＬである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性ＣＬＬである。
【１２５８】
ある種の実施形態において、白血病はＣＭＬである。．ある種の実施形態において、白血病は再発性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は不応性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は若年型ＣＭＬである。ある種の実施形態において、白血病は１以上のＮＦ−１突然変異を有する若年型ＣＭＬである。
【１２５９】
ある種の実施形態において、白血病はＴ細胞白血病である。１実施形態において、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病、および成人Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病である。さらに別の実施形態において、Ｔ細胞白血病はＴ細胞リンパ芽球性白血病である。さらに別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は皮膚Ｔ細胞白血病である。さらに別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は成人Ｔ細胞白血病である。
【１２６０】
ある種の実施形態において、白血病はフィラデルフィア陽性である。１実施形態において、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ＡＭＬであり、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異形［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（好酸球増加症を伴うＭ４またはＭ４変異形［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、または巨核芽球性白血病（Ｍ７）などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ＡＬＬである。
【１２６１】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、頭部および頸部癌（口唇、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、上咽頭、鼻腔、副鼻腔、または唾液腺起源）、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌など）、消化管癌（食道癌など）、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、肝外胆管癌、ファーター膨大部の癌、乳癌、婦人科癌（子宮頸部の癌など）、子宮体癌、膣癌、外陰癌、卵巣癌、妊娠性絨毛癌腫瘍症、睾丸癌、尿道癌（腎臓癌など）、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、神経腫瘍、内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍および島細胞腫瘍など）、褐色細胞腫、副腎皮質細胞癌、副甲状腺癌、および内分泌腺への転移など（これらに限定されるものではない）の癌である。
【１２６２】
癌のさらなる例は、基底細胞癌、扁平上皮癌、軟骨肉腫（軟骨細胞で生じる癌）、間葉性軟骨肉腫、軟部組織肉腫（中胚葉性組織（筋肉、腱、血液もしくはリンパ液を運ぶ管、関節および脂肪）のいずれかで生じ得る悪性腫瘍など）、軟部組織肉腫（肺胞軟部肉腫など）、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、血管外皮細胞腫、間葉細胞腫、シュワン腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、妊娠性絨毛性腫瘍（妊娠後に子宮で形成される組織が癌性となる悪性腫瘍）、ホジキンリンパ腫および喉頭癌である。
【１２６３】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化（ＰＤＧＦＲ介在アテローム性動脈硬化など）、血管形成術後の再狭窄（ＰＤＧＦＲ介在再狭窄など）、および線維増殖性障害（閉塞性細気管支炎および特発性骨髄線維症など）など（これらに限定されるものではない）の非悪性増殖疾患である。
【１２６４】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は自己免疫疾患、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）など）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など（これらに限定されるものではない）の免疫機能障害、免疫不全もしくは免疫調節に関連する炎症性の疾患もしくは障害である。
【１２６５】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は感染性疾患である。ある種の実施形態において、感染性疾患は真菌感染である。ある種の実施形態において、感染性疾患は表在性真菌症（例えば、癜風）である。ある種の実施形態において、感染性疾患は皮膚真菌症（例えば、表皮）である。ある種の実施形態において、感染性疾患は皮下真菌症である。ある種の実施形態において、感染性疾患は全身性真菌症である。
【１２６６】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、白血病、成人Ｔ細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレＢ細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫（ｇｉｌｏｍａ）、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、肺癌、ＮＳＣ肺癌または大細胞肺癌である。
【１２６７】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は成人Ｔ細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレＢ細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫（ｇｉｌｏｍａ）、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、ＮＳＣ肺癌または大細胞肺癌である。
【１２６８】
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、白血病、成人Ｔ細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレＢ細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、結腸直腸癌、舌癌、多発性骨髄腫または大細胞肺癌である。
【１２６９】
１実施形態において、本明細書に記載の化合物によって治療可能な癌には、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫；胆管癌；膀胱癌；骨肉腫；骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ；脳腫瘍、小脳星状細胞腫；脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫；脳腫瘍、上衣細胞腫；脳腫瘍、髄芽細胞腫；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍；脳腫瘍、視覚伝導路および視床下部膠腫；乳癌；気管支腺腫／カルチノイド；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、消化管；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；中枢神経系リンパ腫、原発性；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮体癌；上衣腫；上皮癌；卵巣癌；食道癌；食道癌；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管癌；眼癌；眼内メラノーマ；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃癌；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；懐胎絨毛性腫瘍；神経膠腫、小児脳幹グリオーマ；神経膠腫、小児視経路および視床下部；有毛状細胞性白血病；頭部および頸部癌；肝細胞（肝臓）癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；下咽頭癌；視床下部および視経路神経膠腫；眼内メラノーマ；島細胞癌（内分泌性膵臓）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；白血病、急性リンパ芽球性；白血病、急性骨髄球性；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇癌および口腔癌；肝臓癌；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、妊娠時ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ヴァルデンストレーム；男性乳癌；悪性中皮腫；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児；メラノーマ；メラノーマ、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫；潜伏原発性を有する悪性転移頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄球性白血病；骨髄腫、多発性；骨髄増殖症候群、慢性；鼻腔癌および副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔および口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；上皮性卵巣癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍；下垂体部腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎盂および尿管、移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、軟部組織；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌（メラノーマ）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉腫；頸部扁平上皮癌、潜伏原発性、転移性；胃癌；テント上原始神経外胚葉腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；睾丸癌；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；尿管および腎盂、移行細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌、視覚伝導路および視床下部膠腫；外陰癌；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２７０】
１実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、星状細胞腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞グリア芽細胞腫、グリア芽細胞腫、続発性グリア芽細胞腫、原発性成人グリア芽細胞腫、および原発性小児グリア芽細胞腫）；希突起膠腫（例えば、乏突起細胞腫、および未分化乏突起細胞腫）；乏突起星細胞腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、および未分化乏突起星細胞腫）；上衣細胞腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫および未分化上衣細胞腫）；髄芽腫、シュワン腫、髄膜腫、変形性髄膜腫、未分化髄膜腫；および下垂体腺腫などの脳癌である。別の実施形態において、脳癌は神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、またはテント上原発性神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）である。
【１２７１】
別の実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）関連高リスクＭＤＳもしくはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球性リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病などの白血病である。
【１２７２】
１実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、メラノーマなどの皮膚癌である。別の実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌または肺癌である。別の実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、骨内軟骨肉腫、骨内および骨膜軟骨腫、および線維肉腫などの肉腫である。別の実施形態において、変異体ＩＤＨ酵素活性関連の可能性がある癌は、胆管癌である。
【１２７３】
本明細書に記載の治療で使用される本明細書に記載の化合物も提供される。
【１２７４】
本明細書に記載の治療のための医薬製造における本明細書に記載の化合物の使用も提供される。
【１２７５】
ある種の実施形態において、本明細書で提供される方法の一つで治療される対象者は、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）の投与の前には、治療されるべき増殖性疾患のための抗癌療法で治療されたことはない。
【１２７６】
ある種の実施形態において、本明細書で提供される方法の一つで治療される対象者は、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）の投与の前には、治療されるべき増殖性疾患のための抗癌療法で治療されたことがある。
【１２７７】
ある種の実施形態において、本明細書で提供の方法の一つで治療される対象者は、抗癌療法に対する薬剤抵抗性を生じている。
【１２７８】
本明細書で提供の方法は、患者の年齢とは無関係に対象者を治療することを含むが、ただし一部の疾患または障害はある年齢群で頻度が相対的に高い。さらに本明細書では、未解決の疾患もしくは状態を治療するために手術を受けたことがある対象者、ならびにそれを受けたことがない対象者を治療する方法が提供される。癌の対象者は不均一な臨床的症状および多様な臨床転帰を有することから、特定の対象者に与えられる治療は、対象者の予後に応じて変動し得る。熟練の臨床医であれば、必要以上の実験を行うことなく、具体的な二次薬剤、手術の種類、および個々の癌対象者を治療するのに効果的に用いることができる非薬物的標準療法の種類を用意に決定することができる。
【１２７９】
治療される疾患および対象者の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）、経口、非経口（例えば、筋肉、腹腔内、静脈、ＣＩＶ、大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌ）注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下もしくは局所（例えば、経皮もしくは局所）の投与経路によって投与することができる。本明細書で提供される化合物、例えばエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物は、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した医薬として許容される賦形剤、担体、補助剤および媒体との好適な用量単位で製剤することができる。
【１２８０】
１実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は経口投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は非経口投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は静脈投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えばジアステレオマーの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は、筋肉投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は皮下投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は局所投与される。
【１２８１】
本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は、例えば単回ボラス注射、または経口錠剤もしくは丸薬などの単一用量として、または、例えば、経時的な連続注入もしくは経時的な分割ボラス用量など経時的に送達させることができる。本明細書で提供される化合物は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の予後もしくは許容できない毒性を経験するまで、必要に応じて繰り返し投与することができる。例えば、固形腫瘍における安定な疾患は通常、測定可能な病変の垂直方向直径が最後の測定から２５％以上増加していないことを意味している。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。安定な疾患またはそれの欠如は、患者の症状の評価、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴもしくはＭＲＩ走査を用いて撮像した腫瘍の肉眼観察および他の一般に許容されている評価手段などの当業界で公知の方法によって決定される。
【１２８２】
本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は、１日１回（ＱＤ）投与することができるか、１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）など複数の１日用量に分割することができる。さらに、投与は、連続的、すなわち毎日、または間欠的であることができる。本明細書で使用される場合、「間欠的」または「間欠的に」という用語は、規則的間隔もしくは不規則的間隔で停止および開始することを意味するものである。例えば、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）の間欠的投与は、１から６日／週の投与、サイクルでの投与（例えば、２から８連続週にわたり１日１回投与を行い、次に１週間以内の投与なしの休止期間を設ける）、または隔日投与である。
【１２８３】
ある種の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は、サイクルで患者に投与される。サイクリング療法では、ある期間にわたり活性薬剤を投与し、次にある期間にわたり休止し、この順次投与を繰り返す。サイクリング療法は、１以上の療法に対する抵抗性の発生を低減し、療法の一つの副作用を回避もしくは低減させ、および／または治療の効力を改善することができる。
【１２８４】
１実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの互変異体もしくは多形体型を含む）および１、２、３もしくはそれ以上の他の治療剤、例えば抗癌剤を含む組み合わせである。
【１２８５】
本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）は、本明細書に記載の疾患の治療および／または予防で有用な他の治療剤と組み合わせることもできるか、それらと組み合わせで用いることもできる。
【１２８６】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語には、複数の療法の使用が含まれる（例えば、１以上の予防剤および／または治療剤）。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、治療剤（例えば、予防剤および／または治療剤）を、疾患もしくは障害を有する対象者に投与する順序を制限するものではない。第１の治療剤（例えば、本発明で提供の化合物などの予防剤もしくは治療剤）は、対象者への第２の治療剤（例えば、予防剤または治療剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時または後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。本発明においては、三重療法も想到される。
【１２８７】
本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）の投与経路は、第二の療法の投与経路から独立である。１実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は経口投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は静脈投与される。従って、これらの実施形態によれば、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は経口もしくは静脈投与され、第２の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈、動脈、経皮、舌下、筋肉、直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入で、経膣、眼球内、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下投与することができるか、徐放製剤で投与することができる。１実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）および第二の療法は、同じ投与法、経口または静脈によって投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は一つの投与法により、例えば静脈によって投与され、第２の薬剤（抗癌剤）は別の投与法、例えば経口で投与される。
【１２８８】
ある種の実施形態において、本明細書で提供される各方法は独立に、第２の治療剤を投与する段階をさらに含むことができる。１実施形態において、第２の治療剤は抗癌剤である。別の実施形態において、抗癌剤は代謝拮抗剤であり、例えば５−フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン（シトシンアラビノシドまたはＡｒａ−Ｃとも称される）、およびＨＤＡＣ（高用量シタラビン）およびフルダラビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、およびエポチロン類およびそれらの誘導体（例えば、イキサベピロン）など（これらに限定されるものではない）の抗微小管剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、およびニトロソ尿素類（例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素）など（これらに限定されるものではない）のアルキル化剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、およびＣＩ−９７３など（これらに限定されるものではない）の白金剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシンおよびダウノルビシンなど（これらに限定されるものではない）のアントラサイクリンである。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシンおよびダウノマイシン（ダウノルビシンとも称される）など（これらに限定されるものではない）の抗腫瘍抗生物質である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシドおよびカンプトセシン類である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、アドリアマイシン、ブスルファン、シタラビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、インターフェロン類、オブリメルセン、白金誘導体、タキソール、トポテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
【１２８９】
別の実施形態において、抗癌剤はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬である。１実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はイマチニブ、ＢＭＳ３５４８２５（ダサチニブ）、ＡＭＮ１０７（ニロチニブ）、ＡＰ２３４６４、ＡＺＤ０５３０、ＣＧＰ７６０３０、ＯＮ０１２３８０、ＩＮＮ−０４０６（ＮＳ−１８７）、ＳＫＩ−６０６（ボスチニブ）、ＶＸ−６８０、またはピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類、例えばＰＤ１６６３２６、ＰＤ１７３９５５およびＰＤ１８０９７０である。別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はイマチニブである。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はダサチニブである。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はニロチニブである。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＡＰ２３４６４である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＡＺＤ０５３０である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＣＧＰ７６０３０である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＳＫＩ−６０６である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＯＮ０１２３８０である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＩＮＮ−０４０６（ＮＳ−１８７）である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである。別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＶＸ−６８０である。別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＰＤ１６６３２６である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＰＤ１７３９５５である。さらに別の実施形態において、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬はＰＤ１８０９７０である。
【１２９０】
さらに別の実施形態において、抗癌剤はＦＬＴ３キナーゼ阻害薬である。１実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５７８、ＣＥＰ−７０１、ＣＴ５３５１８、ＣＴ−５３６０８、ＣＴ−５２９２３、Ｄ−６４４０６、Ｄ−６５４７６、ＡＧＬ−２０３３、ＡＧ１２９５、ＡＧ１２９６、ＫＮ−１０２２、ＰＫＣ−４１２、ＳＵ５４１６、ＳＵ５６１４、ＳＵ１１２４８、Ｌ−０００２１６４９またはＣＨＩＲ−２５８である。別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＰＫＣ４１２である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＭＬＮ５７８である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＣＥＰ−７０１である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＣＴ５３５１８である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＣＴ−５３６０８である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＣＴ−５２９２３である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＤ−６４４０６である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＤ−６５４７６である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＡＧＬ−２０３３である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＡＧ１２９５である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＡＧ１２９６である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＫＮ−１０２２である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＫＮ−１０２２である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＳＵ５４１６である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＳＵ５６１４である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＳＵ１１２４８である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＬ−０００２１６４９である。さらに別の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬はＣＨＩＲ−２５８である。
【１２９１】
本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）と組み合わせて用いることができる他の療法もしくは抗癌剤には、手術、放射線療法（例えば、γ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法および全身放射性同位元素）、内分泌療法、生物応答調節剤（例えば、インターフェロン類、インターロイキン類および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、有害効果を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、および他の承認された化学療法薬、例えばアルキル化薬（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファランおよびイホスファミド）、代謝拮抗剤（シタラビン（シトシンアラビノシドまたはＡｒａ−Ｃとも称される）、ＨＤＡＣ（高用量シタラビン）、およびメトトレキセート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタルビン（ｃｙｔａｒｂｉｎｅ）、およびゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびパクリタキセル）、ポドフィロトキシン類（エトポシド、イリノテカンおよびトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチンおよびロムスチン）、無機イオン（シスプラチンおよびカルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン類（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドなど（これらに限定されるものではない）がある。最新の癌療法についてのより総合的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖのＦＤＡ承認腫瘍薬リスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．  １９９９（これらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。
【１２９２】
１実施形態において、他の抗癌剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、平滑化（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド類、免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３（これらに限定されるものではない）、ＰＤ−１拮抗薬およびＢＥＴブロモドメイン阻害剤からなる群から選択される。
【１２９３】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例には、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって商標名ＡＶＡＳＴＩＮで販売）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（［ｐｏｕｎｄ］）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド（ＡＧ０１３７３６とも称され、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／００２３６９に記載）、ブリバニブアラニナート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート（ＢＭＳ−５８２６６４とも称される）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６８４７０に記載）、パシレオチド（ＳＯ２３０とも称され、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載）、およびソラフェニブ（商標名ＮＥＸＡＶＡＲで販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９４】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例には、エトポシド（ＶＰ−１６およびエトポシドホスフェートとも称され、商標名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤおよびＥＴＯＰＯＰＨＯＳ下で販売）、およびテニポシド（ＶＭ−２６とも称され、商標名ＶＵＭＯＮで販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９５】
アルキル化剤の例には、５−アザシチジン（商標名ＶＩＤＡＺＡ下に販売）、デシタビン（商標名ＤＥＣＯＧＥＮ下に販売）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商標名ＴＥＭＯＤＡＲおよびＴＥＭＯＤＡＬ下に販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとも称され、商標名ＣＯＳＭＥＧＥＮ下に販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとも称され、ＡＬＫＥＲＡＮ下に販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）とも称され、ＨＥＸＡＬＥＮ下に販売）、カルムスチン（下に販売ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン（下に販売ＴＲＥＡＮＤＡ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）下に販売）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）下に販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとも称され、ＣｅｅＮＵ（登録商標）下に販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとも称され、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ下に販売）、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）下に販売）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）下に販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとも称され、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）下に販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）とも称され、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）下に販売）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）下に販売）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）下に販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロレタミン塩酸塩とも称され、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）下に販売）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）下に販売）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとも称され、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）下に販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９６】
抗腫瘍抗生物質の例には、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）下に販売）、ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）下に販売）、ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩とも称され、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）下に販売）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ（登録商標）下に販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとも称され、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）下に販売）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標名）下に販売）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）下に販売）、およびマイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）下に販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９７】
代謝拮抗剤の例には、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）下に販売）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）下に販売）、６−チオグアニン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）下に販売）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）下に販売）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）とも称され、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）下に販売）、シタラビンリポソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ａｒａ−Ｃとも称され、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標名）下に販売）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）下に販売）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標名）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標名）下に販売）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）下に販売）、フロキシウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標）下に販売）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）とも称され、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標名）下に販売）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）とも称され、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標名）下に販売）、およびペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）下に販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９８】
レチノイド類の例には、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）下に販売）、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとも称され、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）下に販売）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）下に販売）、およびベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）下に販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１２９９】
「ＰＤ−１拮抗薬」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１の免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくは癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２の免疫細胞発現ＰＤ−１への結合も遮断する化合物もしくは生体分子を意味する。ＰＤ−１およびそれのリガンドについての別の名称または同義語には、ＰＤ−１についてのＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてのＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；およびＰＤ−Ｌ２についてのＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３などがある。ヒト個体が治療を受けている本発明の治療方法、医薬および使用において、ＰＤ−１拮抗薬はヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩローカス（Ｌｏｃｕｓ）番号：ＮＰ＿００５００９で認めることができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列はそれぞれ、ＮＣＢＩローカス番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５で認めることができる。
【１３００】
本発明の治療方法、医薬および使用において有用なＰＤ−１拮抗薬には、特異的にＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する、好ましくは特異的にヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはそれの抗原結合断片などがある。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。
【１３０１】
ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【１３０２】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用で有用なｍＡｂの例はＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用でＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８ＣおよびＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体などがある。
【１３０３】
本発明の治療方法、医薬および使用で有用な他のＰＤ−１拮抗薬には、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシンなどがあり、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外もしくはＰＤ−１結合部分を含む融合タンパク質である。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用でＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質には、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとも称される）などがあり、それはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１に結合する。
【１３０４】
他の細胞毒性薬の例には、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）下に販売）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、およびエルウィニアＬ−三酸化ヒ素とも称され、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）下に販売）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１３０５】
１実施形態において、他の抗癌剤は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤である。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤の例には、米国特許第５７１２２７４号、ＷＯ１９９４００６８０２、米国特許第８４７６２６０号およびＷＯ２００９／０８４６９３に記載の化合物などがある。
【１３０６】
本明細書で提供の化合物は、当業者に公知の包装材料を用いる製造品として提供することもできる。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；同５，０５２，５５８号；および同５，０３３，２５２号を参照する。医薬包装材料の例には、ブリスタパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、および選択された製剤に好適で所期の投与および治療形態に適した包装材料などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１３０７】
キット
ある種の実施形態において、本明細書では、開業医が使用する場合、対象者への適切な量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットも提供される。ある種の実施形態において、本明細書で提供のキットには、容器および本明細書で提供の化合物（それの単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩、または溶媒和物）もしくは組成物の製剤が含まれる。
【１３０８】
ある種の実施形態において、当該キットは、１以上の本明細書に記載の他の治療剤を含む容器中に本明細書で提供される化合物（それの単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物；またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む）の製剤を含む容器を含む。
【１３０９】
本明細書で提供のキットはさらに、有効成分を投与するのに使用される機器をさらに含むことができる。そのような機器の例には、注射器、無針注射器、ドリップバッグ、貼付剤および吸入器などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で提供のキットは、有効成分の投与用のコンドームも含むことができる。
【１３１０】
本明細書で提供のキットはさらに、１以上の有効成分を投与するのに用いることができる医薬として許容される媒体を含むことができる。例えば、有効成分が非経口投与のためには再生させなければならない固体で提供される場合、キットは、有効成分を溶解させて、非経口投与に好適な粒状物を含まない無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密閉容器を含むことができる。医薬として許容される媒体の例には、水系媒体、例えば注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液（これらに限定されるものではない）；水混和性媒体、例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（これらに限定されるものではない）；および非水系媒体、例えばトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル（これらに限定されるものではない）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１３１１】
ある種の実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物、例えば式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物（エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、２以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型；またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む）と細胞を接触させる段階を含む細胞増殖を阻害する方法が提供される。
【１３１２】
ある種の実施形態において、本明細書で提供の化合物の有効量は、約１ｐＭから約１ｍＭ、約１０ｐＭから約１０μＭ、約１００ｐＭから約２μＭ、または約１ｎＭから約１μＭの範囲である。
【１３１３】
ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物細胞である。ある種の実施形態において、哺乳動物細胞はヒト細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はヒト腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は癌性細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物癌性細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はヒト癌性細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移癌性細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移微生物細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移細菌細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移真菌細胞である。
【１３１４】
ある種の実施形態において、当該細胞は血液悪性腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性白血病細胞である。
【１３１５】
ある種の実施形態において、当該細胞は白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性白血病幹細胞である。
【１３１６】
ある種の実施形態において、当該細胞は急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性急性白血病細胞である。
【１３１７】
ある種の実施形態において、当該細胞はＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性ＡＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性ＡＬＬ細胞である。
【１３１８】
ある種の実施形態において、当該細胞はＡＭＬ細胞である．ある種の実施形態において、当該細胞は再発性ＡＭＬ細胞である．ある種の実施形態において、当該細胞は不応性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性ＡＭＬ細胞である．ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性ＡＭＬ細胞である．ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性ＡＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性ＡＭＬ細胞である。
【１３１９】
ある種の実施形態において、当該細胞は慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性慢性白血病細胞である。
【１３２０】
ある種の実施形態において、当該細胞はＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性ＣＬＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性ＣＬＬ細胞である。
【１３２１】
ある種の実施形態において、当該細胞はＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性ＣＭＬ細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性ＣＭＬ細胞である。
【１３２２】
ある種の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性白血病細胞である。１実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性ＡＬＬ細胞である。別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性ＡＭＬ細胞である。さらに別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性ＣＬＬ細胞である。さらに別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性ＣＭＬ細胞である。
【１３２３】
細胞増殖の阻害は、例えば、対象化合物と接触した細胞の数をカウントすることで、当該化合物と接触しないそれ以外は同一の細胞と細胞増殖を比較することで、または当該細胞を包含する腫瘍の大きさを測定することで計測することができる。細胞数ならびに細胞の大きさは、当業界で公知の方法（例えば、トリパンブルー排除および細胞カウンティング、３Ｈ−チミジンの細胞における新生ＤＮＡを導入への取り込みの測定）を用いて容易に評価することができる。
【１３２４】
アッセイ方法
患者サンプルは、非介入性および前向き試験から得た。その試験は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と診断された年齢１８歳を超える成人患者からのサンプルを含んだ。
【１３２５】
１実施形態において、データ収集方法は次のように行った。第１日に、骨髄（ＢＭ）または末梢血（ＰＢ）患者サンプルを受け取った。バリデーション用に少量部分をサンプルの残りの部分から分離し、サンプルの大半を培地で希釈し、所望の化合物および化合物組み合わせ、例えば本明細書に記載の化合物もしくは化合物組み合わせを用いて事前に作った９６ウェルプレートに蒔いた。各ウェルに接種した生存白血病細胞の数を、各サンプルについての白血病細胞のパーセントに応じて、８０００から３２０００個固定した。これらのプレートを７２時間インキュベートし、第４日に分析した。抗体を加えて、ＦＳＣ／ＳＳＣおよび各種表面マーカーの発現もしくは発現欠如に基づくゲーティング戦略を用いて白血病細胞を確認した。モノクローナル抗体選択を行って、各サンプルにおける白血病細胞の確認を至適化した。
【１３２６】
１実施形態において、ＡＭＬについての「バックボーンマーカー」として知られるバイオマーカーＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ１１７およびＨＬＡＤＲなどのバイオマーカーの非限定的な例（ｖａｎ  Ｄｏｎｇｅｎ，  Ｊ．Ｊ．  ａｎｄ  Ａ．  Ｏｒｆａｏ，  ＥｕｒｏＦｌｏｗ：  Ｒｅｓｅｔｔｉｎｇ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ．  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２０１２，  ２６，  １８９９−９０７）を組み合わせに含めた。
【１３２７】
１実施形態において、ＣＤ１１７／ＣＤ４５、ＣＤ３４／ＣＤ４５、およびＨＬＡＤＲ／ＣＤ４５などの抗体組み合わせを用いた。生存白血病細胞を、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖ−ＦＩＴＣ染色の非存在下にそれの光散乱特性（ＦＳＣｉｎｔ／ｈｉ／ＳＳＣｉｎｔ）によって確認した。ＦＳＣ／ＳＳＣ選択を行って、壊死片を除外した。サンプル受領時の細胞生存率の平均パーセントは８０％であり、サンプルは、生存率が５０％より大きい場合にのみ処理した。
【１３２８】
１実施形態において、サンプルバリデーションを次のように行った。ＢＭおよびＰＢサンプルを無菌条件下に抽出し、抽出から２４時間以内に実験室で受け取った。初期分析によって、病的細胞数およびそれらの生存度を評価した。異なる容量のサンプル（１μＬ、３μＬ、５μＬおよび７μＬ）を、９６ウェルプレートに二連で小分けした。赤血球を溶解させるため、塩化アンモニウム溶解溶液（ＫＨＣＯ３  ２ｇ、ＮＨ４Ｃｌ  １６．５８ｇ、Ｎａ２ＥＤＴＡ・２Ｈ２Ｏ  ０．０７４ｇ、１リットルまでのＨ２Ｏ）１８０μＬを各ウェルに加えた。４℃での１０分間のインキュベーション期間後、プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を除去した。溶解段階は２回行った。分析のため、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ（Ｉｍｍｕｎｏｓｔｅｐ，  Ｓａｌａｍａｎｃａ，  Ｓｐａｉｎ）、結合緩衝液（ＢＢ、ＨＥＰＥＳ  ２．４ｇ、ＮａＣｌ  ８．１９ｇ、Ｃｌ２Ｃａ  ０．３７ｇ、１リットルまでのＨ２Ｏ）の組み合わせ２０μＬ、および次のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）：ＣＤ１１７（クローン１０４Ｄ２）−ＰＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ，  ＵＳ）、ＣＤ３４（クローン５８１）−ＰｅｒＣＰ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳ）、ＨＬＡＤＲ（クローンＬ２４３）−ＰＢ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）およびＣＤ４５（ＨＩ３０）−ＰＯ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，  ＵＳ）（ｖａｎ  Ｄｏｎｇｅｎ，  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＥｕｒｏＦｌｏｗ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐａｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｎ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ，  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２０１２，  ２６，  １９０８−７５）を各ウェルに加えた。暗所における室温での１５分間のインキュベーション後、結合緩衝溶液を用いて洗浄段階を実施した。ペレットを、Ｖｉｖｉａ′ｓ  ＥｘｖｉＴｅｃｈ（会社）プラットホームでの分析用にＢＢ  ３０μＬに再懸濁させた。到着時の細胞カウントおよび生存率を計算し、ウェル当たり使用するサンプルの至適容量を求めた。
【１３２９】
１実施形態において、次の方法に従って、アッセイを行った。全体サンプルをＲＰＭＩ  １６４０で希釈し、２０％（体積比）ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ，  ＵＳ）、２％ＨＥＰＥＳ、１％抗生物質（Ｚｅｌｌ  Ｓｈｉｅｌｄ，  Ｌａｂｃｌｉｎｉｃｓ，  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，  Ｓｐａｉｎ）および１％Ｌ−グルタミン２００ｍＭ（Ｌｏｎｚａ，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ，  ＵＳ）を最終容量６０μＬ／ウェルまで補充した。混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ  Ｓｍａｒｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ，  ＵＳ）を用いて、本明細書に記載の化合物を含む９６ウェルプレートに分注した。薬剤プレートは、Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（ＬａｂＣｙｔｅ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ，  ＵＳ）を用いて事前に準備した。各試験化合物について５種類もしくは８種類の濃度を用い、患者全体にわたる活性範囲を網羅するように調節した。試験化合物は、対照としての相当する親化合物に対しても試験した。プレートは、５％ＣＯ２を含む加湿空気中３７℃で４８時間または７２時間インキュベートした。
【１３３０】
１実施形態において、Ｓｕｍｍｉｔソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてデータ解析を行った。ＦＳＣ／ＳＳＣおよび各種ｍＡｂマーカーの発現もしくは発現欠如に基づくゲーティング戦略を用いて病的細胞の確認を行った。欠乏は、本明細書に記載の化合物を含むウェルと化合物を含まない対照ウェルでの生存細胞数における差として測定した。次に、アネキシンＶを用いて、死亡する細胞を除外し、薬剤ウェル中および対照ウェル中の生存細胞数のみを測定した。アネキシンＶ染色および適切なＦＳＣ／ＳＳＣのない細胞は、生存細胞と見なした（Ｋｏｏｐｍａｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ  ｆｏｒ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，  Ｂｌｏｏｄ，  １９９４，  ８４，  １４１５−２０）。上記のパラメータを用い、ＦＣＳ分析装置を用いて、各個々の化合物の効果を求めた。データを、最終解析用にＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ，  Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，  ＵＫ）に送った。
【１３３１】
本開示は、下記の非限定的な例によってさらに理解されるであろう。
【１３３２】
プレートを７２時間インキュベートした場合のＡＭＬサンプルに対する化合物のエクス・ビボ効果を表２に示してある。
【表４】
2017516779.tif 000641
2017516779.tif 000642
2017516779.tif 000643
2017516779.tif 000644
2017516779.tif 000645
2017516779.tif 000646
【１３３３】
プレートを４８時間インキュベートした場合のＡＭＬサンプルに対する化合物のエクス・ビボ効果を表３に示してある。
【表５】
2017516779.tif 000647
2017516779.tif 000648
2017516779.tif 000649
【１３３４】
ＥＣ５０値は、次のように提供される。
【１３３５】
Ａ≦１μＭ、１＜Ｂ≦１０μＭ、１０＜Ｃ＜２０μＭ、Ｄ≧２０μＭ。
【１３３６】
Ｅｍａｘ値は、次のように提供される。
【１３３７】
Ａ＝０％から１０％；Ｂ＝１０％から２０％；Ｃ＞２０％。
【１３３８】
イン・ビトロ阻害
材料
細胞を、Ｌ−グルタミンおよび下記の癌細胞系の１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。
【１３３９】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ；ＣＣＲＦ−ＣＥＭ−シタラビン抵抗性；ＨＬ−６０。
【１３４０】
方法
各細胞系の１８、９６ウェルプレートに、５０μＬ／ウェルの合計容量で、至適細胞数／ウェルを接種した。プレートを終夜放置した。培地対照用に、プレートウェルに培地１００μＬを接種した。翌日、細胞を、下記に記載の試験化合物に曝露した。薬剤曝露と同時に、１８番目のプレートでＣＴＧアッセイを行って、０時間カウントを求めた。
【１３４１】
化合物を、すでにプレート上にある細胞および培地に加えて、所望の最終濃度を得た。培地５０μＬを細胞対照ウェルに加え、混合物５０μＬを媒体対照ウェルに加えた。１０μＭドキソルビシンを、対照として適切なウェルに加えた。試験細胞に曝露された細胞を、３７℃で７２時間インキュベートしてから、ＣＴＧアッセイを行った。
【１３４２】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）
７２時間の曝露期間終了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ用に３７℃、５％ＣＯ２インキュベータからプレートを取り出し、３０分間にわたり室温のベンチに乗せた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μＬを加え、２分間混和し、次に室温でさらに１０分間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ４．０を用いて、発光を記録した。
【１３４３】
全ての例示化合物をこの方法に従って調べたところ、各細胞系で１００μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。化合物についての結果は、表４に提供されている。
【１３４４】
表４−ＣＣＲＦ−ＣＥＭ；ＣＣＲＦ−ＣＥＭ−シタラビン抵抗性；およびＨＬ−６０のイン・ビトロ阻害
【表６】
2017516779.tif 000650
【１３４５】
表１中のＩＣ５０値は下記の通りである。
【１３４６】
Ａ＝＜１μＭ
Ｂ＝≧１および１０≦μＭ
Ｃ＝＞１０および≦２５μＭ
Ｄ＝＞２５および≦１００μＭ。
【１３４７】
上記の実施形態は、単に例示のためのものであり、当業者には、特定の化合物、材料および手順の多くの均等物は明らかであるか、通常を超えない実験を用いてそれらを確認することができる。そのような均等物は全て、特許請求される主題の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【１３４８】
改変は当業者には明らかであることから、特許請求される主題は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【国際調査報告】
2017516779.tif 000684
2017516779.tif 000685
2017516779.tif 000686
2017516779.tif 000687
2017516779.tif 000688
2017516779.tif 000689
2017516779.tif 000690
2017516779.tif 000691