(57)【要約】本発明は、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用な、選択的および末梢作用性KORアゴニストである一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明はまた、前記化合物の製造のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物およびそれらの使用に関する。2017503799.tif 000163
2017503799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の構造を有する化合物、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含有する薬学的組成物:
2017503799.tif 000161
式中、
R1は水素を表すか、C1〜6アルキル、アリール、またはアリールアルキルより選択される置換されていてもよい基を表し;
R2はOまたはNHであり; R3は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノより選択され; mは0、1、および2を表し; nは0、1、および2を表し; XはOまたはSであり; 「Ar」は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキル基より選択される置換されていてもよい基を表し; 「A」は、以下より選択される置換されていてもよい環を表し:
2017503799.tif 000162
R4は出現する毎に独立してグアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-SO2Ra、-SO2NHRa、-CORb、-COORb、-NHCOORbより選択され; R5は出現する毎に独立してシアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、グアニジノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、-NHRa基、-NHSO2Ra基、-SO2Ra基、-SO2NHRa基、-CORb基、-COORb基、-NHCOORb基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここでmは1〜8であり; RaおよびRbは出現する毎に独立して水素、アルキル、またはアリールより選択され; 「p」は0〜4の整数を表す。
【請求項２】
R1が置換されている場合、R1上の置換基が独立してヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arが置換されている場合、Ar上の置換基が独立してヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、ニトロ基、COO(C1〜4)アルキル基、S(O)n基、S(O)nNH2基、S(O)nNH(C1〜6)アルキル基、C(O)基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここで、nは1〜2であり、かつmは1〜8である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロシクリル基がテトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンより選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基がピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルより選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
以下を含む群より選択される、請求項1記載の化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルアミノ)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルアミノ)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルスルホンアミド)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルアミノ)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルスルホンアミド)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルアミノ)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-1-((3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシル)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-((3-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド))キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)チオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((R)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド。
【請求項７】
以下を含む群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート。
【請求項８】
治療有効量の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含み、かつ1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物。
【請求項９】
カッパオピオイド受容体関連疾患を処置または予防する方法であって、有効量の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物またはその好適な薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与する段階を含む、方法。
【請求項１０】
KORアゴニストとして医薬として有用であり、かつヒトおよび他の温血動物に好適である、式(I)の化合物またはその薬学的組成物。
【請求項１１】
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置用または予防用の医薬の調製における、前記請求項のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
オピオイド、カンナビノイド、抗うつ薬、抗痙攣薬、神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、副腎皮質ステロイド、イオンチャネル遮断剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および利尿薬を含む群より選択される1つまたは複数の薬学的に活性な剤との組み合わせで、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置のための、請求項12記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用な、選択的および末梢作用性KORアゴニストである一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグに関する。本発明はまた、前記化合物の製造のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
3種類のオピオイド受容体(ミュー(μ)、カッパ(κ)、およびデルタ(δ))がCNSおよび末梢の両方において発現されることがわかっており、利用可能なオピオイド鎮痛薬はこれらのオピオイド受容体を通じて作用を伝達する(Evans, C., Keith, J.D., Morrison, H., Magendzo, K and Edwards, R., Science, 258, 1952-1955, 1992; Cox, B. M., Mol. Pharmacol., 83, 723-728, 2013; Chen, Y., Mestek, A., Liu, J., Hurley, J and Yu, L., Mol. Pharmacol., 44, 8-12, 1993; Meng, F., Xie, G.X., Thompson, R., Mansour, A., Goldstein, A., Watson, S.J and Akil, H., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 90, 9954-9958, 1993; Simonin, F., Gaveriaux, R. C., Befort, K., Matthes, H., Lannes, B., Micheletti, G., Mattei, M. G., Charron, G., Bloch, B and Kieffer, B., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 92, 7006-7010, 1995; Stein, C., Anesth. Analg., 76, 182-191, 1993)。現行の大部分のオピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネは、μ-オピオイド受容体に結合することで作用するものであり、それらの鎮痛効力は、身体依存、呼吸抑制、尿閉、便秘、多幸症/不快気分、および便秘などの広範な望ましくない副作用に関連している(Pasternak, G.W., Clin. Neuropharmacol., 16, 1-18, 1993)。
【０００３】
近年、μ鎮痛薬の望ましくない副作用がない強力かつ有効な鎮痛薬としての受容体選択的κ-アゴニストの開発に相当な注目が集まっている(Barber, A and Gottschlich, R., Med. Res. Rev., 12, 525-562, 1992)。δおよびμ受容体におけるアゴニストとは異なり、κ-オピオイド受容体におけるアゴニストは便秘および多幸症を誘発しない。κ-オピオイド受容体は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)のスーパーファミリーのメンバーである。κ-受容体へのアゴニスト結合は、細胞内会合Giタンパク質を活性化し、これによりCa2+チャネルコンダクタンスを減少させるかまたはアデニリルシクラーゼ(AC)を阻害する(Prather, P. L., McGinn, T. M., Claude, P. A., Liu-Chen, L. Y., Loh, H. H and Law, P.Y., Mol. Brain. Res., 29, 336-346, 1995)。したがって、κ-オピオイドアゴニストは、切開痛/炎症痛、熱傷痛の処置(Field, M. J., Carnell, A.J., Gonzalez, M.I., McCleary, S., Oles, R.J., Smith, R., Hughes, J and Singh, L., Pain, 80, 383-389, 1999)、神経障害性疼痛の処置(Catheline, G., Guilbaud, G and Kayser, V., Eur. J. Pharmacol., 357, 171-178, 1998)、月経困難症または胃腸痛を含む内臓痛の処置(DelgadoAros, S., Chial, H.J., Camilleri, M., Szarka, L.A., Weber, F.T., Jacob, J., Ferber, I., McKinzie, S., Burton, D.D and Zinsmeister, A.R., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phsyiol., 284, G558-G566, 2002)、過敏性腸症候群(IBS)の処置(Dapoigny, M., Abitbol, J.L., Fraitag, B., Digest. Dis. Sci., 40, 2244-2249, 1995; Mangel, A.W., Bornstein, J.D., Hamm, L.R., Buda, J., Wang, J., Irish, W., Urso, D., Pharmacol. Ther., 28, 239-249, 2008)、関節リウマチの処置(Endoh, T., Tajima, A., Suzuki, T., Kamei, J., Suzuki, T., Narita, M., Tseng, L and Nagase, H., Eur. J. Pharmacol. 387, 133-140, 2000)、および鎮痒作用(Peters, G and Gaylor, S., Clin. Pharmacol. Ther., 51, PPF-5, 1989)における可能性を有すると示唆されている。Walkerら(Walker, J.S., Adv. Exp. Med. Biol., 521, 148-60, 2003)では、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および湿疹の処置におけるカッパアゴニストの抗炎症特性の評価が行われた。
【０００４】
Bileviciute-Ljungarら(Bileviciute-Ljungar, T. Saxne, and M. Spetea, Rheumatology, 45, 295-302, 2006)では、フロイントアジュバント誘発関節炎における疼痛および変性のカッパアゴニストU-50,488による減少が記載されている。したがって、κ-受容体は重要な治療標的となる(Pan, Z.Z., Tershner, S.A., Fields, H.L., Nature, 389, 382-385, 1997; Chavkin, C., Neuropsychopharmacology, 36, 369-370, 2011)。
【０００５】
κ-オピオイド受容体は、中枢神経系(CNS)に広範に存在し、多くの生理学的機能および病理学的機能において重要な役割を果たす。そのような潜在的な用途にもかかわらず、臨床試験は、κ-受容体アゴニストが、「不快作用」(Pfeiffer, A., Brantl, V., Herz, A and Emrich, H.M., Science, 233, 774-776, 1986)、水利尿(Dykstra, L.A., Gmerek, D.E., Winger, G and Woods, J.H., J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 413-420, 1987)、および精神異常発現作用(Rimoy, G.H., Wright, D.M., Bhaskar, N.K., Rubin, P. C, Eur. J. Clin. Pharmacol. 46 (3), 203-207, 1994)と一般に記述される重度の中枢性副作用を誘発することを示している。これらの副作用によって、このクラスの化合物に関するさらなる臨床開発が中止したようである。多くの試験は、オピエートが特に炎症条件または痛覚過敏条件下で末梢性鎮痛作用を示すことを示している(Barber, A and Gottschlich, R., Med. Res. Rev., 12, 525-562, 1992)。
【０００６】
κ-オピオイド受容体におけるアゴニストは、局所投与後の関節リウマチモデルにおいて鎮痛を生じさせ、炎症を減少させることが示されている(Wilson, J. L., Nayanar, V and Walker, J.S., Br. J. Pharmacol., 118, 1754-1760, 1996)。CNS侵入の制限が、有益な末梢性作用を伴いながら薬物の中枢性副作用を減少させるための一般的な戦略である。ICI204448(Shaw, J.S., Carroll, J.A., Alcoc, P and Main, B.G., Br. J. Pharmacol., 96, 986-992, 1989)、GR94839(Rogers, H., Birch, P.J., Harrison, S.M., Palmer, E., Manchee, G.R., Judd, D.B., Naylor, A., Scopes, D.I.C and Hayes, A.G., Br. J. Pharmacol., 106, 783-789, 1992)、およびEMD61753/アシマドリン(Barber, A., Bartoszyk, G.D., Bender, H.M., Gottschlich, R., Greiner, H.E., Harting, J., Mauler, F., Minck, K.O., Murray, R.D., Simon, M and Seyfried, C.A., Br. J. Pharmacol., 113, 1317-1327, 1994)などの末梢限局的κ-オピオイドアゴニストを開発する試みがなされた。
【０００７】
残念ながら、アシマドリンを除いて、これらの化合物の大部分は、低いバイオアベイラビリティ、有効性の欠如、または鎮痛用量でのCNS副作用が理由で臨床試験が中止された(Barber, A and Gottschlich, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 1351-1368, 1997)。アシマドリンは、ICI 204448、GR94839、およびBRL 52974などの他の報告された末梢作用性KORアゴニストと差別化されるように設計および合成された。アシマドリンは、疎水性ジフェニルメチル基および親水性ヒドロキシル基を含有する両親媒性分子である。アシマドリンは過敏性腸症候群(IBS)における第II相臨床試験に合格した。現在は下痢型IBS(D-IBS)患者の処置に関する第III相臨床試験中である。
【０００８】
CR665およびCR845は、非常に強力にかつ選択的にKORに結合するすべてのD-アミノ酸からなるテトラペプチドである。Dooleyら(Dooley, C.T., Ny, P., Bidlack, J. M and Houghten, R.A., J. Biol. Chem., 273, 18848-18856, 1998)では、高親和性および選択的κ-オピオイドアゴニストとしてのテトラペプチド(FE200041/CR665)の発見が報告された。データは、FE200041が有効用量よりも高い用量でCNS副作用を示さない高選択的κ-オピオイド抗侵害受容剤であることを示している。FE20041の末梢性抗侵害受容作用は、疼痛を制御する上で使用される末梢限局的オピオイドペプチドが開発可能であることを示唆している。同様に、第I相試験において、CR845は、不快気分または精神異常発現作用の徴候がなく耐容性が良好であったようであり、重大なCNS有害事象がないことが現在まで示されている末梢作用性KORアゴニストの潜在的鎮痛活性を確認する機会を提供するものである。
【０００９】
先行技術
これまで開発された最も重要な選択的なκ-アゴニストはアリールアセトアミド誘導体である。1970年代初頭に、インビボで鎮痛作用を示しかつ呼吸抑制、便秘、または耐性を生じさせなかった最初の選択的アリールアセトアミドκ-アゴニストの1つ(U-50,488)が発見されてから、いくつかの関連してはいるが化学的に多様なアリールアセトアミドκ-アゴニストが報告されている(Lahti, R.A., VonVoigtlander, P.F., Barsuhn, C., Life Sci., 31, 2257-2260, 1982)。なかでも、ICI 199441はインビトロでU-50,488の146倍強力であることがわかった。しかし、これらの中枢作用性κ-アゴニストは不快気分および利尿などの独自のCNS副作用を生じさせ、これにより鎮痛治療薬としてのそれらのさらなる開発が妨げられた。これらの副作用を減少させるかまたは排除する試みとして、CNSへの到達が限定的であるかまたはCNSに到達しない末梢作用性オピオイドアゴニストの調製に関心が持たれている(Stein, C., Anesth. Analg., 76, 182-191, 1993; Stein, C and Lang, L. J., Curr. Opin. Pharmacol., 9, 3-8, 2009)。
【００１０】
リガンドのCNS/PNS(末梢神経系)選択性を強化するために、リガンドに極性基または荷電基を導入することが試みられている。しかし、オピオイドの極性化は効力の著しい減少を生じさせることがある。したがって、高いκ-受容体活性および低いCNS侵入性を有する選択的かつ強力なオピオイドリガンドが引き続き求められている(DeHaven-Hudkins, D.L and Dolle, R.E., Curr. Pharm. Des., 10, 743-757, 2004)。KORアゴニスト活性を特徴とする様々なクラスの化合物が文献に記載されている。
【００１１】
米国特許第5688955号では、κオピオイドアゴニスト活性を有する下記一般式の置換ピペリジン、置換ナフタレン、アリール置換アミド、およびシクロヘキシル置換アミドが開示されている(US, 1997, 5688955)。
2017503799.tif 000003
【００１２】
米国特許第5804595号では、哺乳動物組織中でκオピオイド受容体を選択的に刺激するために有用であると主張される置換2-フェニル-N-[1-(フェニル)-2-(1-ヘテロシクロアルキル-またはヘテロシクロアリール-)エチル]アセトアミドのアミノ酸結合体が開示されている(US, 1998, 5804595)。
2017503799.tif 000004
【００１３】
米国特許第6133307号では、関節炎、高血圧、疼痛、炎症、偏頭痛、炎症性胃腸管障害、IBS、および乾癬の処置に有用なκオピオイドアゴニストが開示されている(US, 2000, 6133307)。
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【００１４】
米国特許第7160902号では、胃腸障害、疼痛、およびそう痒を処置および/または予防するために有用なアミド誘導体が開示されている(US, 2007, 7160902)。
2017503799.tif 000006
【００１５】
本明細書において、本発明者らは、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用な、選択的および末梢作用性KORアゴニストである一般式(I)の一連の新規化合物を開示する。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用な、一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化合物の製造のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物およびそれらの使用に関する。
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【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の態様
本発明の一態様は、一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらまたはそれらの好適な混合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様では、一般式(I)の化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を好適な担体、溶媒、希釈剤、および薬学的組成物を調製する上で通常使用される他の媒体との組み合わせで含有する、薬学的組成物が提供される。
【００１９】
なおさらなる態様では、治療上有効でかつ無毒の量の一般式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される組成物を哺乳動物に投与することによる、KORアゴニストとしての本発明の新規化合物の使用が提供される。
【００２０】
さらに別の態様では、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、および鏡像異性形態の調製のための方法が提供される。
【００２１】
本発明の化合物の調製の説明に使用される略語のリスト:
AC: アデニリルシクラーゼ
ACN: アセトニトリル
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CNS: 中枢神経系
DCC: N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP: ジメチルアミノピリジン
EDCI: (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
GPCR: Gタンパク質共役型受容体
δ: デルタ
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBD: 炎症性腸疾患
IBS: 過敏性腸症候群
κ: カッパ
KOR: カッパ(κ)オピオイド受容体
LiAlH4: 水素化アルミニウムリチウム
μ: ミュー
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
NMM: N-メチルモルホリン
PNS: 末梢神経系
【００２２】
発明の説明
したがって、本発明は、以下に表される一般式(I)の化合物に関し、それらの薬学的に許容される塩を含む:
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式中、
R1は水素を表すか、C1〜6アルキル、アリール、またはアリールアルキルより選択される置換されていてもよい基を表し;
ここで、これらの基はそれぞれ、適切な場合はいつでも、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基でさらに置換され;
R2はOまたはNHであり;
R3は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノより選択され;
mは0、1、および2を表し; nは0、1、および2を表し;
XはOまたはSであり;
「Ar」は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキル基より選択される置換されていてもよい基を表し; ここで、これらの基はそれぞれ、適切な場合はいつでも、ヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、ニトロ基、COO(C1〜4)アルキル基、S(O)n基、S(O)nNH2基、S(O)nNH(C1〜6)アルキル基、C(O)基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基でさらに置換され、ここでnは1〜2であり、mは1〜8であり;
「A」は、以下より選択される置換されていてもよい環を表し:
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式中、R4は出現する毎に独立してグアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-SO2Ra、-SO2NHRa、-CORb、-COORb、-NHCOORbより選択され; R5は独立してシアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、グアニジノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、-NHRa基、-NHSO2Ra基、-SO2Ra基、-SO2NHRa基、-CORb基、-COORb基、-NHCOORb基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここでmは1〜8であり; 「p」は0〜4の整数を表し;
ここで、RaおよびRbは出現する毎に独立して水素、アルキル、またはアリールより選択される。
【００２３】
好ましい態様では、上記の基、ラジカルを以下より選択することができる。
【００２４】
「アルキル」、ならびに「alk」という接頭辞を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルは、炭素鎖が別途定義されない限り、直鎖状または分岐状でありうる炭素鎖、およびその組み合わせを意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるがそれに限定されない。指定数の炭素原子が例えばC3〜10を許容する場合、アルキルという用語はシクロアルキル基、および直鎖状または分岐状アルキル鎖とシクロアルキル構造との組み合わせも含む。炭素原子数が指定されない場合はC1〜6が意図される。
【００２５】
「アルケニル」とは、炭素鎖が別途定義されない限り、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有しかつ直鎖状もしくは分岐状でありうる炭素鎖、またはその組み合わせを意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。指定数の炭素原子が例えばC5〜10を許容する場合、アルケニルという用語はシクロアルケニル基、ならびに直鎖状構造、分岐状構造、および環状構造の組み合わせも含む。炭素原子数が指定されない場合はC(2〜6)が意図される。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有しかつ直鎖状もしくは分岐状でありうる炭素鎖、またはその組み合わせを意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニルなどが挙げられる。炭素原子数が指定されない場合はC(2〜6)が意図される。
【００２７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、指定数の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。別途記載がない限り、シクロアルキル基は一般に単環式である。別途記載がない限り、シクロアルキル基は飽和している。
【００２８】
「アルコキシ」とは、指定数の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」という用語は、指定数の炭素原子の直鎖または分岐アルキルアミンを意味する。
【００３０】
「アリール」とは、炭素環原子を含有する単環式または多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の6〜10員芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。
【００３１】
「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、硫黄の酸化形態、すなわちSOおよびSO2をさらに含むO、S、Nより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香環または非芳香環系を意味する。複素環の例としてはテトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、O、S、およびNより選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。したがってヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキル、および芳香族ではない複素環に縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基には、3〜15個の炭素原子を含有し、1〜3個の環を形成する環および環系が含まれる。
【００３３】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。塩素およびフッ素が一般に好ましい。
【００３４】
好適な基、および当該基上の置換基は、本明細書のいずれかの箇所に記載のものより選択することができる。
【００３５】
本明細書において使用される「置換される」という用語は、所定の原子上のいずれか1個または複数の水素が、所定の原子が通常の原子価を超過せず、かつ置換により安定な化合物が得られるという条件で、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。本明細書において使用される「置換される」という用語は、所定の原子上のいずれか1個または複数の水素が、所定の原子が通常の原子価を超過せず、かつ置換により安定な化合物が得られるという条件で、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することで修飾された、開示される化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩が挙げられるがそれに限定されない。そのような従来の無毒の塩としては、1,2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸より選択される無機酸および有機酸から誘導される塩が挙げられるがそれに限定されない。
【００３７】
「任意的な」または「していてもよい」という用語は、記述される後続の事象または状況が生じることもあれば生じないこともあることを意味し、その記述は、該事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含む。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は「アルキル」または「置換アルキル」を意味する。さらに、置換されていてもよい基は非置換を意味する。
【００３８】
本明細書に別途記載がない限り、本明細書に示される構造は、1個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むように意図されている。
【００３９】
特に有用な化合物は、以下より選択することができるがそれに限定されない。
【００４０】
（表１）KORアゴニストとしての化合物のリスト
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または上記のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩。
【００４１】
本発明の新規化合物は、当業者が認識するように、以下に記載の反応および技術を有機合成分野の当業者に公知である従来の技術またはその変形と共に使用することで調製することができる。
【００４２】
反応は、使用される試薬および材料に適しかつ実行される変換に好適な溶媒中で行われる。好ましい方法としては以下に記載の方法が挙げられるがそれに限定されず、ここで、すべての記号は、以下で別途定義しない限り、先に定義の通りである。
【００４３】
式(I)の化合物は、スキーム1に記載のように調製することができ、スキーム1は、好適な修正/変形と共に、十分に当業者の技量の範囲内である。
工程i: 置換L-フェニルグリシン(1)とクロロギ酸エチルなどの保護剤とを好適な溶媒条件および温度条件下、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基の存在下で反応させることで、化合物(2)を得ることができる。
工程ii: 化合物(2)と化合物(3)とをDCM、DMFなどの好適な溶媒中、DMAP、DIPEAのような塩基の存在下または非存在下でEDCI/HOBt、HATU、BOP、PyBOP、DCC/HOBtなどの好適なカップリング剤を使用して縮合することで、化合物(4)を得ることができる。
工程iii: 化合物(4)を好適な溶媒条件および温度条件下でLiAlH4、NaBH4などの好適な還元剤を使用して還元することで、化合物(5)を得ることができる。
工程iv: 化合物(5)と化合物(6)とをDCM、DMFなどの好適な溶媒中、DMAP、DIPEAのような塩基の存在下または非存在下でEDCI/HOBt、HATU、BOP、PyBOP、DCC/HOBtなどの好適なカップリング剤を使用して縮合することで、式Iの化合物を得ることができる。
【００４４】
以下に示す実施例および調製例では、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲が以下の実施例および調製例の範囲によって決して限定されないことを理解すべきである。以下の実施例では、別途記載がない限り、単一のキラル中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。別途記載がない限り、2個以上のキラル中心を有する分子はジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは当業者に公知の方法によって得ることができる。
【００４５】
スキーム1: 式Iの化合物の合成用の一般的スキーム
2017503799.tif 000021
【００４６】
化合物9の合成
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソ-キノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000022
【００４７】
工程i
(S)-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸の合成
2017503799.tif 000023
L-フェニルグリシン(2.5g、16.7mmol)のNaOH水溶液(3N; 10ml)中溶液にクロロギ酸エチル(1.2ml、10.5mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃で20分間攪拌した。2回目のNaOH水溶液(3N; 7ml)、クロロギ酸エチル(1.2ml、10.5mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を6N HCl(pH約4)で酸性化して固体(S)-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(3.4g、収率92%)を得た。
2017503799.tif 000024
【００４８】
工程ii
エチル ((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメートの合成
2017503799.tif 000025
(S)-2-((エトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニル酢酸(2.0g、8.96mmol)のTHF(20ml)溶液にNMM(1.0ml、8.96mmol)およびクロロギ酸エチル(1.1ml、8.96mmol)を0〜5℃で加えた。反応混合物を0〜5℃で20分間攪拌した。そこにS-ピロリジノール(0.78g、8.96mmol)を加え、混合物を25〜30℃で24時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させてエチル ((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)を淡黄色油状物(2.2g、収率85%)として得た。
2017503799.tif 000026
【００４９】
工程iii
(S)-1-((S)-2-(メチルアミノ)-2-フェニルエチル)ピロリジン-3-オールの合成
2017503799.tif 000027
LAH(0.78g、20.5mmol)を乾燥THF(10ml)に0〜5℃で溶解させた後、((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)(1.5g、5.13mmol)のTHF(10ml)溶液を加えた。反応混合物を3時間還流させ、飽和Na2CO3溶液で反応停止させ、酢酸エチルでトリチュレートした。反応混合物をセライトを通じて濾過し、有機層を減圧濃縮して(S)-1-((S)-2-(メチルアミノ)-2-フェニルエチル)ピロリジン-3-オールを淡黄色油状物(1.02、収率90%)として得た。
2017503799.tif 000028
【００５０】
工程iv
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソ-キノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000029
DCM(5ml)に溶解した2-(イソキノリン-1-イルオキシ)酢酸(0.46g、2.27mmol)の溶液にHOBt(0.3g、2.27mmol)およびDCC(0.47g、2.27mmol)を25〜30℃で加えた。混合物を10分間攪拌し、そこに(S)-1-((S)-2-(メチルアミノ)-2-フェニルエチル)ピロリジン-3-オール(0.5g、2.27mmol)を加えた。反応混合物を25〜30℃で24時間攪拌し、濾過し、濾液をDCMで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中0〜2% MeOHを溶離液系として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固体(0.72g、収率78%)として得た。
2017503799.tif 000030
【００５１】
本発明の化合物は、遊離アミン形態として、またはトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、もしくはベンゼンスルホン酸などの使用される酸に対応する塩として単離することができる。本化合物は、必要な場合はいつでも、再結晶、トリチュレーション、析出、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、または分取HPLC法によって精製することができる。
【００５２】
本発明の化合物は単独で、あるいは1つもしくは複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩との組み合わせで使用することができる。そのような使用は、処置される患者の状態に依存するものであり、十分に熟練開業医の技能の範囲内である。
【００５３】
本発明を実行する好ましいやり方を記述する以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。これらは、本発明の範囲を決して限定しない形で提示される。
【００５４】
実施例に示す1H NMRスペクトルデータ(下記参照)は、400MHz分光計(Bruker AVANCE-400)を使用して記録され、δスケールで報告される。別途言及があるまでは、NMRに使用する溶媒は、TMSを内部標準として使用するCDCl3である。
【００５５】
化合物1
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000031
2017503799.tif 000032
【００５６】
化合物2
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチル-スルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000033
2017503799.tif 000034
【００５７】
化合物3
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチル-スルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000035
2017503799.tif 000036
【００５８】
化合物4
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチル-スルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000037
2017503799.tif 000038
【００５９】
化合物5
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチル-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000039
2017503799.tif 000040
【００６０】
化合物6
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチル-スルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000041
2017503799.tif 000042
【００６１】
化合物7
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロ-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000043
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【００６２】
化合物8
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロ-キノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000045
2017503799.tif 000046
【００６３】
化合物9
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソ-キノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000047
2017503799.tif 000048
【００６４】
化合物10
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチル-スルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000049
2017503799.tif 000050
【００６５】
化合物11
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000051
2017503799.tif 000052
【００６６】
化合物12
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチル-スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000053
2017503799.tif 000054
【００６７】
化合物13
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000055
2017503799.tif 000056
【００６８】
化合物14
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチル-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000057
2017503799.tif 000058
【００６９】
化合物15
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチル-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000059
2017503799.tif 000060
【００７０】
化合物16
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニル-エチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000061
2017503799.tif 000062
【００７１】
化合物17
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000063
2017503799.tif 000064
【００７２】
化合物18
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000065
2017503799.tif 000066
【００７３】
化合物19
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000067
2017503799.tif 000068
【００７４】
化合物20
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチル-スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000069
2017503799.tif 000070
【００７５】
化合物21
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000071
2017503799.tif 000072
【００７６】
化合物22
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000073
2017503799.tif 000074
【００７７】
化合物23
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド
2017503799.tif 000075
2017503799.tif 000076
【００７８】
化合物24
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド
2017503799.tif 000077
2017503799.tif 000078
【００７９】
化合物25
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド
2017503799.tif 000079
2017503799.tif 000080
【００８０】
化合物26
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド
2017503799.tif 000081
2017503799.tif 000082
【００８１】
化合物27
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチル-スルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000083
2017503799.tif 000084
【００８２】
化合物28
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000085
2017503799.tif 000086
【００８３】
化合物29
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000087
2017503799.tif 000088
【００８４】
化合物30
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000089
2017503799.tif 000090
【００８５】
化合物31
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000091
2017503799.tif 000092
【００８６】
化合物32
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000093
2017503799.tif 000094
【００８７】
化合物33
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000095
2017503799.tif 000096
【００８８】
化合物34
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000097
2017503799.tif 000098
【００８９】
化合物35
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシ-アセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000099
2017503799.tif 000100
【００９０】
化合物36
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチル-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000101
2017503799.tif 000102
【００９１】
化合物37
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000103
2017503799.tif 000104
【００９２】
化合物38
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000105
2017503799.tif 000106
【００９３】
化合物39
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000107
2017503799.tif 000108
【００９４】
化合物40
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000109
2017503799.tif 000110
【００９５】
化合物41
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000111
2017503799.tif 000112
【００９６】
化合物42
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000113
2017503799.tif 000114
【００９７】
化合物43
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000115
2017503799.tif 000116
【００９８】
化合物44
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000117
2017503799.tif 000118
【００９９】
化合物45
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000119
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【０１００】
化合物46
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000121
2017503799.tif 000122
【０１０１】
化合物47
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000123
2017503799.tif 000124
【０１０２】
化合物48
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000125
2017503799.tif 000126
【０１０３】
化合物49
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000127
2017503799.tif 000128
【０１０４】
化合物50
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチル-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート
2017503799.tif 000129
2017503799.tif 000130
【０１０５】
化合物51
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸
2017503799.tif 000131
2017503799.tif 000132
【０１０６】
化合物52
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000133
2017503799.tif 000134
【０１０７】
化合物53
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000135
2017503799.tif 000136
【０１０８】
化合物54
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド
2017503799.tif 000137
2017503799.tif 000138
【０１０９】
化合物55:
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロ-フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000139
2017503799.tif 000140
【０１１０】
化合物56
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチル-スルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000141
2017503799.tif 000142
【０１１１】
化合物57
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド
2017503799.tif 000143
2017503799.tif 000144
【０１１２】
化合物58
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート
2017503799.tif 000145
2017503799.tif 000146
【０１１３】
上記の手順を使用して、表2に列挙する以下の化合物を調製することができる。
【０１１４】
（表２）
2017503799.tif 000147
2017503799.tif 000148
2017503799.tif 000149
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2017503799.tif 000155
2017503799.tif 000156
【０１１５】
生物活性スクリーニング
a) 電気刺激マウス精管(MVD)モデルを使用したエクスビボKORアゴニスト活性試験
試験化合物のエクスビボカッパオピオイド受容体アゴニスト活性を電気刺激マウス精管(MVD)調製物に対して試験し(Henderson et al., Br. J. Pharmacol., 46, 764-766, 1972; Portoghese et al., Life Sci. 36, 801-805, 1985)、IC50を測定した。一般的には、精管を雄スイスアルビノマウス(30〜40g)から採取し、硫酸マグネシウムを有さない改変Krebs-Henseleit液を含有する31℃の臓器浴8mlに懸濁させた。各精管を張力2.6mNで45分間平衡化した後、5回の1ミリ秒パルスによる周波数0.1Hzの過最大電圧で刺激した。濃度反応曲線を累積投与によって測定した。50%阻害濃度(IC50)値を、Prizm v 6.01を使用してシグモイド用量反応(可変勾配)式によって測定した。カッパオピオイド受容体の特異性を、選択的カッパオピオイド受容体アンタゴニストである1nMノルビナルトルフィミン(norBNI)の存在下での濃度反応曲線の右方移動によって測定した。代表的化合物のエクスビボカッパオピオイド受容体アゴニスト活性(IC50)を表3に列挙する。
【０１１６】
b) cAMPベース機能アッセイを使用したインビトロ(EC50)測定
試験化合物のインビトロKORアゴニスト活性を、cAMPベース機能アッセイを使用して評価した。96ウェルプレートに、完全ハムF-12培地100μl/ウェル中にて細胞30,000個/ウェルの密度で播種した。播種後、プレートをCO2インキュベーター中にて37℃、5% CO2で終夜インキュベートした。終夜培地を廃棄し、プレートを滅菌PBS 100μl/ウェルで洗浄した。次に、プレーンハムF12中0.5%脂肪酸不含BSA含有0.1mM IBMX 90μlを各ウェルに加えた。これを37℃、5% CO2で30分間インキュベートした。0.5%脂肪酸不含BSA中フォルスコリン20μMを各ウェルに加え、室温で5分間インキュベートした。試験化合物をDMSO中で200倍希釈した後、BSA含有プレーンハムF12中で1:10希釈した。アゴニスト(試験化合物、10% DMSO中)を各ウェル(5μl)に加え、37℃、5% CO2で20分間インキュベートした。20分後、培地をウェルから吸引し、ウェルを1XPBSで洗浄した。細胞溶解緩衝液4X (Arbor Assays、カタログ番号X074-60ML)をMilliQ中で1:4希釈し、この緩衝液90μlをウェル毎に加えた。細胞を500rpm、室温で20分間振盪した。細胞溶解液を1.5mlエッペンチューブに収集し、13.2k rpm、4℃で15分間遠心分離した。次に、細胞溶解液の上清50μlを、cAMP直接ELISAキット(Arbor Assays、カタログ番号K019-H5)によるcAMP推定に使用した。代表的化合物のインビトロカッパオピオイド受容体アゴニスト活性(EC50)を表3に列挙する。
【０１１７】
（表３）代表的化合物のエクスビボ(IC50)およびインビトロ(EC50)データ
2017503799.tif 000157
2017503799.tif 000158
2017503799.tif 000159
【０１１８】
インビボ有効性試験
動物
すべての動物実験を、室内飼育されたICRマウスにおいて行った。動物施設条件(25±4℃、相対湿度60〜65%、12:12時間明:暗サイクル、午前7:30に点灯)に動物を慣らすために、動物をケージ当たり動物6匹の群に分けて1週間収容した。すべての動物実験を、「Zydus Research Center animal ethical committee」による承認後に、国際的に有効なガイドラインに従って行った。
【０１１９】
疼痛モデル
酢酸誘発ライジング(writhing)モデル
試験化合物の経口投与または静脈内投与後に、マウスを5分間休息させ、次に通常生理食塩溶液中0.6% v/v酢酸10ml/kgを腹腔内注入した。マウスの苦悶を10x10インチのチャンバーで15分間観察した。苦悶は、後肢の伸展をしばしば伴う腹部の収縮と定義される。最大可能作用(MPE)パーセントを以下のように計算した。
% MPE = 100 - [(処置マウスの苦悶の数/媒体処置マウスの苦悶の数)]x100
ED50用量をGraphPad Prismを使用して測定する。いくつかの試験化合物の代表的データを表4に列挙する。
【０１２０】
試験化合物のCNS作用の評価
試験化合物を通常生理食塩溶液に溶解させ、ICRマウスの尾静脈に経口経路または静脈内経路で注入した。初回用量3mg/kgを注入し、マウスの自発運動および鎮静ならびにカタレプシーを観察した。薬力学作用が存在する場合または存在しない場合、用量をそれぞれスケールダウンまたはスケールアップする。薬力学作用を示す最小用量を閾値用量(TD)と見なした。いくつかの試験化合物の代表的データを表4に列挙する。
【０１２１】
（表４）酢酸誘発疼痛モデルにおけるインビボED50および代表的化合物のCNS閾値用量(TD)データ
2017503799.tif 000160
【０１２２】
これらの化合物は、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患が与える疼痛および苦痛の軽減、ならびに手術または腹膜炎が誘発するイレウスなどの胃腸運動障害の処置に有用である。好ましい有用性は、オピオイドのCNS性副作用なしに末梢性鎮痛を生じさせるということである。例えば、腹腔鏡下手術が誘発する腹痛を減少させることができる。
【０１２３】
本発明は、ヒトなどの哺乳動物においてカッパオピオイド受容体関連の疾患または状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明の一般式(I)の化合物を含む組成物を該哺乳動物に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様では、カッパオピオイド受容体関連状態は疼痛、炎症、そう痒、浮腫、イレウス、咳、または緑内障である。
【０１２４】
本発明の新規化合物は、周知の技術および方法ならびに濃度によって好適な賦形剤と組み合わせることで、好適な薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。
【０１２５】
式(I)の化合物、またはそれらを含有する薬学的組成物は、KORアゴニストとしての医薬として有用であり、ヒトおよび他の温血動物に好適であり、経口投与、局所投与、または非経口投与により投与することができる。
【０１２６】
したがって、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、好適な結合剤、好適な増量剤および/または希釈剤、ならびに必要でありうるその他の好適な剤を含みうる。薬学的組成物は好適なコーティング剤で好適にコーティングされていてもよい。
【０１２７】
本発明の化合物(I)はKORアゴニストであり、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用である。
【０１２８】
一態様では、式(I)の本発明を1つまたは複数の好適な薬学的に有効な剤との組み合わせで同時投与することができる。特定の態様では、本発明の薬学的組成物を他のオピオイド、カンナビノイド、抗うつ薬、抗痙攣薬、神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、副腎皮質ステロイド、イオンチャネル遮断剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および利尿薬などであるがそれに限定されない1つまたは複数の他の治療用組成物または補助剤と同時投与することができるか、または該組成物がそれらを含むことができ、それらの多くは本発明の化合物との相乗作用を示す。
【０１２９】
好適なオピオイドとしてはアルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ブレマゾシン、コデイン(codine)、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルケタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペラミド、メサドン、モルヒネ、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロピラム、およびトラマドールが挙げられるがそれに限定されない。
【０１３０】
本発明の一態様は、便秘、悪心、嘔吐、鎮静、呼吸抑制、かゆみ、精神錯乱、および発作を含む一般的なミューオピオイド副作用を最小化するためにミューオピオイドの用量を減少させるミューオピオイド用量節約効果を目的とする、式(I)の化合物とモルヒネ、フェンタニル、またはオキシコドンなどのミューオピオイド受容体アゴニストとの同時製剤化および/または同時投与である。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物と同時投与可能であるかまたは該組成物に組み込み可能である好適な抗うつ薬としては、イミプラミン、デシプラミン、トリミプラミン、およびクロミプラミンなどの三環系抗うつ薬が例えば挙げられる。本発明の薬学的組成物と同時投与可能であるかまたは該組成物に組み込み可能である好適な神経遮断薬としては、いずれかの神経遮断薬、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、ゾテピン、クロルプロマジン、アセトフェナジン、プロクロルペラジン、およびチオチキセンなどのD2ドパミン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が挙げられる。フェノバルビタール、フェニトイン(phenyloin)、カルバマゼピン、バルプロ酸(valporic acid)、ガバペンチン、およびトピラマートなどの抗痙攣薬も本発明の薬学的組成物に組み込むことができる。メトカルバモール、ジアゼパム、およびクロルゾキサゾンなどの筋弛緩薬; スマトリプタン(sumitriptan)などの抗偏頭痛剤; カフェインなどの興奮薬; クロルフェニラミン(chloropheniramine)およびピリラミンなどの抗ヒスタミン薬; ナトリウムイオンチャネルブロッカー、カルバマゼピンや、ジコノチドなどのカルシウムイオンチャネルブロッカーなどのイオンチャネル遮断剤; アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、フェニルアルカン酸誘導体、およびサリチル酸誘導体などの好適なNSAID、ならびにメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、およびトリアムシノロン(triameinolone)などの副腎皮質ステロイドを本発明の薬学的組成物に組み込むことができる。
【０１３２】
薬学的組成物およびその単位剤形中の有効成分、すなわち本発明の式(I)の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて広範に変動または調整可能である。一般に、有効成分の量は組成物の0.5重量%〜90重量%の範囲である。
【０１３３】
本発明をその具体的な態様に関して説明してきたが、特定の修正および等価物は、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月1日(2016.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の構造を有する化合物、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
2017503799.tif 000164
式中、
R1は水素を表すか、C1〜6アルキル、アリール、またはアリールアルキルより選択される置換されていてもよい基を表し;
R2はOまたはNHであり; 
R3は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシアノより選択され; 
mは0、1、または2を表し; 
nは0、1、または2を表し; 
XはOまたはSであり; 
「Ar」は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキル基より選択される置換されていてもよい基を表し; 
「A」は、以下より選択される置換されていてもよい環を表し:
2017503799.tif 000165
R4は出現する毎に独立してグアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-SO2Ra、-SO2NHRa、-CORb、-COORb、-NHCOORbより選択され; 
R5は出現する毎に独立してシアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、グアニジノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、-NHRa基、-NHSO2Ra基、-SO2Ra基、-SO2NHRa基、-CORb基、-COORb基、-NHCOORb基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここでmは1〜8であり; RaおよびRbは出現する毎に独立して水素、アルキル、またはアリールより選択され; 
「p」は0〜4の整数を表す。
【請求項２】
R1が置換されている場合、R1上の置換基が独立してヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、またはC(O)NH(C1〜6)アルキル基より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arが置換されている場合、Ar上の置換基が独立してヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、ニトロ基、COO(C1〜4)アルキル基、S(O)n基、S(O)nNH2基、S(O)nNH(C1〜6)アルキル基、C(O)基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基、または-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここで、nは1〜2であり、かつmは1〜8である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロシクリル基がテトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、またはチオモルホリンより選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基がピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、またはジベンゾフラニルより選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルアミノ)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルアミノ)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルスルホンアミド)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルアミノ)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルスルホンアミド)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルアミノ)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-1-((3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシル)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-((3-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド))キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)チオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;および
N-((R)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド。
【請求項７】
以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;および
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含み、かつ1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物。
【請求項９】
カッパオピオイド受容体関連疾患を処置または予防するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
KORアゴニストとして有用であり、かつヒトおよび他の温血動物に好適である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式(I)の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置用または予防用の医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩がオピオイド、カンナビノイド、抗うつ薬、抗痙攣薬、神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、副腎皮質ステロイド、イオンチャネル遮断剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および利尿薬を含む群より選択される1つまたは複数の薬学的に活性な剤との組み合わせて投与されるように用いられる、、薬学的組成物。
【請求項１３】
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置のための、請求項12記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
米国特許第7160902号では、胃腸障害、疼痛、およびそう痒を処置および/または予防するために有用なアミド誘導体が開示されている(US, 2007, 7160902)。
2017503799.tif 000166
国際公開公報第96/06078号は、カッパアゴニスト化合物を含む薬学的製剤およびカッパオピオイド受容体での痒み止めアゴニストとしてのその医学的使用に関する。国際公開公報第98/49141号は、関節炎、高血圧、疼痛、炎症、偏頭痛、炎症性胃腸管障害、IBS、および乾癬の処置に有用なカッパオピオイドアゴニストである化合物であって、ピロリドン環の3位に(S)-ヒドロキシル基を有し、それ故に強力なカッパアゴニストである化合物に関する。
米国特許第5776972号は、カッパオピエートアゴニスト活性を示す組成物の有効量を投与する段階を含む、炎症性腸疾患の処置のための方法に関する。
国際公開公報第2013/131408号は、以下の一般式(I)を有する一連の置換化合物、ならびにそれらの立体異性体および／またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物はカッパ（κ）オピオイド受容体（KOR）部位において有効である。したがって、本発明の化合物は、特に、急性および慢性疼痛ならびに関連障害を含むがそれに限定されないさまざまな中枢神経系障害（CNS）の処置および／または予防において、とりわけCNSで末梢作用性に機能して、薬剤的剤として有用である。
2017503799.tif 000167
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明は、カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)が関与する疾患の処置または予防に、例えば内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置または予防に有用な、一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形態、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化合物の製造のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物およびそれらの使用に関する。
2017503799.tif 000168
[本発明1001]
一般式(I)の構造を有する化合物、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含有する薬学的組成物:
2017503799.tif 000169
式中、
R1は水素を表すか、C1〜6アルキル、アリール、またはアリールアルキルより選択される置換されていてもよい基を表し;
R2はOまたはNHであり; R3は独立してヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノより選択され; mは0、1、および2を表し; nは0、1、および2を表し; XはOまたはSであり; 「Ar」は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキルアリール基、またはシクロアルキル基より選択される置換されていてもよい基を表し; 「A」は、以下より選択される置換されていてもよい環を表し:
2017503799.tif 000170
R4は出現する毎に独立してグアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-SO2Ra、-SO2NHRa、-CORb、-COORb、-NHCOORbより選択され; R5は出現する毎に独立してシアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、グアニジノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、-NHRa基、-NHSO2Ra基、-SO2Ra基、-SO2NHRa基、-CORb基、-COORb基、-NHCOORb基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここでmは1〜8であり; RaおよびRbは出現する毎に独立して水素、アルキル、またはアリールより選択され; 「p」は0〜4の整数を表す。
[本発明1002]
R1が置換されている場合、R1上の置換基が独立してヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Arが置換されている場合、Ar上の置換基が独立してヒドロキシ基、(C1〜4)アルコキシ基、ハロ基、シアノ基、アミノ基、(C1〜6)アルキルアミノ基、ニトロ基、COO(C1〜4)アルキル基、S(O)n基、S(O)nNH2基、S(O)nNH(C1〜6)アルキル基、C(O)基、C(O)NH(C1〜6)アルキル基、-O(CH2)m-O-(CH2)m-OH基より選択され、ここで、nは1〜2であり、かつmは1〜8である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
ヘテロシクリル基がテトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
ヘテロアリール基がピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
以下を含む群より選択される、本発明1001の化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルアミノ)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルアミノ)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルアミノ)キナゾリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルスルホンアミド)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((5-((メチルアミノ)-キノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルスルホンアミド)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-((メチルアミノ)-キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-1-((3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシル)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-((3-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピペリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(モルホリン-4-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド))キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)チオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルチオ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((R)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド。
[本発明1007]
以下を含む群より選択される、前記本発明のいずれかの化合物:
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)キノリン-2-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((6-メチルスルホンアミド)キノリン-4-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-メチルスルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-メチルスルホンアミド)キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-ニトロキノリン-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((4-メチルスルホンアミド)イソキノリン-1-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((5-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((ベンゾフラン-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-(キノリン-6-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((1-メチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-((N-メチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((N,N-ジエチルスルファモイル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-((8-((クロロメチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノキサリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-((7-ブロモキナゾリン-2-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-)-1-フェニルエチル)-2-(インドリン-7-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド;
2-((2,2-ジオキシド-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2,5]チアジアゾロ[4,3,2-ij]キノリン-7-イル)オキシ-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((1-アセチル-8-(メチルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-((N,N-ジメチルスルファモイル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-アミノアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-2-((8-(2-メトキシアセトアミド)キノリン-5-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)キノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチル-2-((8-(ピロリジン-1-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシ)アセトアミド;
2-((8-グアニジノキノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
2-((8-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)キノリン-5-イル)オキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-フェニルエチル)-N-メチルアセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-アセトアミドフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ジメチルアミノフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
エチル-2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)アセテート;
2-(3((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド)エチル)フェノキシ)酢酸;
N-((S)-1-(3-フルオロフェニル)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-メチル)エチル)-N-メチル-2-((8-(メチルスルホンアミド)キノリン-5-イル)オキシ)アセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-((S)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチル)-N-メチルアセトアミド;
メチル-(3-((S)-1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-N-メチルアセトアミド)-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-エチル)フェニル)カルバメート。
[本発明1008]
治療有効量の前記本発明のいずれかの式(I)の化合物を含み、かつ1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでいてもよい、薬学的組成物。
[本発明1009]
カッパオピオイド受容体関連疾患を処置または予防する方法であって、有効量の前記本発明のいずれかの式(I)の化合物またはその好適な薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
KORアゴニストとして医薬として有用であり、かつヒトおよび他の温血動物に好適である、式(I)の化合物またはその薬学的組成物。
[本発明1011]
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置用または予防用の医薬の調製における、前記本発明のいずれかの化合物の使用。
[本発明1012]
オピオイド、カンナビノイド、抗うつ薬、抗痙攣薬、神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、副腎皮質ステロイド、イオンチャネル遮断剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および利尿薬を含む群より選択される1つまたは複数の薬学的に活性な剤との組み合わせで、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
[本発明1013]
内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼炎症、耳炎症、または自己免疫炎症の処置のための、本発明1012の薬学的組成物の使用。
【国際調査報告】
2017503799.tif 000171
2017503799.tif 000172
2017503799.tif 000173