(57)【要約】本発明は、単独療法または併用療法のいずれかにおいて、がんの治療に使用するためのCCR5拮抗剤に関する。本発明は、また、がんに苦しむ患者が、CCR5拮抗剤による進行中の治療処置から恩恵を受けるかどうか、またはがんに苦しむ患者が、CCR5拮抗剤による計画された治療処置から恩恵を受けるかどうかを決定する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤であって、該CCR5拮抗剤が、少なくとも1種のさらなる抗がん療法を受けている患者への投与用である、CCR5拮抗剤。
【請求項２】
がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項１に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３】
少なくとも1つのさらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、ワクチン接種、免疫療法、免疫調節療法、幹細胞療法、抗ホルモン療法、物理的介入による転移または腫瘍の局所的切除、およびこれらのいずれかの組合せから選ばれる、請求項１または２に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項４】
化学療法が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、フォリン酸、葉酸拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与を含む、請求項１〜３のいずれか1つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項５】
アルキル化剤が、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンおよびトレオスルファンから選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項６】
代謝拮抗剤が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリンおよびデオキシグルコースから選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項７】
葉酸拮抗剤が、メトトレキセートおよびペメトレキセドから選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項８】
糸分裂阻害剤が、タキサン類およびビンカアルカロイド類から選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項９】
タキサン類が、たとえば、カルジタキセル、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選ばれる、請求項８に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１０】
アントラサイクリンが、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、およびエピルビシンから選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１１】
トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン誘導体およびポドフィリン誘導体から選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１２】
カンプトテシン誘導体が、イリノテカンおよびトポテカンから選ばれる、請求項１１に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１３】
抗体が、ベバシズマブ(Avastin)、セツキシマブ(Erbitux)、パニツムマブ(Vectibix)、イピリムマブ、ヌボリムマブ、トレメリムマブ、抗OX40-抗体、カツマキソマブ、および抗CD40L抗体から選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１４】
シグナル伝達阻害剤が、アキタチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、イマチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、およびベムラフェニブから選ばれる、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１５】
血管新生阻害剤が、アフリベルセプトである、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ボリノスタットである、請求項４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１７】
CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項１〜１６のいずれか１つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１８】
該CCR5拮抗剤が、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回投与される、請求項１〜１７のいずれか１つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項１９】
直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項２０】
転移が、肝臓転移、肺転移、骨転移、膵臓転移、リンパ節転移、および腹膜転移から選ばれる、請求項１９に記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項２１】
CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項１９または２０に記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項２２】
該CCR5拮抗剤が、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回投与される、請求項１９〜２１のいずれか1つに記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項２３】
患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベルと比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法。
【請求項２４】
サイトカインが、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
サンプルが、血液サンプルまたは組織サンプル、特に、がん性組織からの組織サンプルである、請求項２３〜２５のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２７】
CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項２３〜２６のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２８】
患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、以下のステップ：
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ；
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ；
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第２の部分を培養するステップ；
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ；
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ；
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す)；
を含む方法。
【請求項２９】
サイトカインが、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項２８〜３０のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３２】
CCR5拮抗剤が、免疫調節薬と併用される、請求項３に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３３】
CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬と併用される、請求項３２に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３４】
CCR5拮抗剤が、免疫調節薬および放射線療法と併用される、請求項３に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３５】
CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬、および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と併用される、請求項３４に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３６】
CCR5拮抗剤が、免疫調節薬、化学療法および放射線療法と併用される、請求項３に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３７】
CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬；白金ベース療法(たとえば、FOLFOX)、ゲムシタビン、またはタキサン(たとえば、パクリタキセル)からなる化学療法；および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と併用される、請求項３６に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
【請求項３８】
治療様式が、逐次的にまたは同時に使用される、請求項３２〜３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単独療法または併用療法のいずれかにおいて、がんの治療に使用するためのCCR5拮抗剤に関する。本発明は、また、がんに苦しむ患者が、CCR5拮抗剤による進行中の治療処置から恩恵を受けるかどうか、またはがんに苦しむ患者が、CCR5拮抗剤による計画された治療処置から恩恵を受けるかどうかを決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん細胞は、形質転換された細胞であり、制御されない過剰な増殖、多くの場合、浸潤性挙動を特徴とし、健康な組織を破壊する。この疾患の過程で、がん細胞は、宿主の免疫系および宿主の免疫細胞ならびに器官の微環境に存在する他の細胞と相互作用する。免疫細胞は、がん細胞を破壊することができるので、重要な役割を果たし、それゆえに、腫瘍が免疫系からそれ自体を保護するメカニズムは多種多様である。免疫応答は、異なるサブタイプの免疫細胞の協調した相互作用を必要とし、最終的に、がん細胞の破壊をもたらす。関与するシグナル伝達分子または配位分子は、サイトカインおよびケモカインである。これらは、局所微小環境内の抗腫瘍性または腫瘍促進性状態に寄与する。がん細胞による回避メカニズムは、免疫系による破壊を回避するためのサイトカインシグナルの微調整を含む。化学療法および放射線療法などの標準的な療法は、がん細胞の直接殺傷に依存するだけでなく、そのような療法の結果としての免疫学的効果にも依存する。したがって、腫瘍促進性環境から抗腫瘍性(免疫系支援)微環境へ局所微環境を変化させることは、(a)がん細胞増殖に関連するサイトカインを撤退させることによって腫瘍細胞を直接殺傷すること(原発腫瘍または播種性がん細胞における転移において)、または(b)化学療法、放射線療法または他の療法によって誘発される有効な免疫応答を受容する抗腫瘍性微環境をもたらすことによって、間接的に殺傷することへの非常に有望なアプローチである。このような状況は、抗腫瘍治療を受けたが、これらの先行治療の恩恵を受けていない(治療失敗)患者にとってはさらに緊急性を有する。このような状況では、患者を治療するか、生存期間を延長させるか、または腫瘍の負担を軽減するために、新規な治療法または併用療法の必要性が大きい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
既存または新規な抗がん療法への応答を誘導するための改善された手段および方法のなどの、がんを治療するための改善された手段および方法に対する必要性が当技術分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚いたことに、本発明者らは、これまでHIV感染の治療に使用されてきたCCR5拮抗剤を、がん、特に転移性がんを治療するための単独療法または併用療法において用いることができることを見い出した。
【０００５】
発明の概略
第1の態様では、本発明は、がんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤に関し、ここで、該CCR5拮抗剤は、少なくとも1種のさらなる抗がん療法を受けている患者に投与される。
【０００６】
第2の態様では、本発明は、大腸がん転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤に関する。
【０００７】
第3の態様では、本発明は、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベルと比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法に関する。
【０００８】
第4の態様では、本発明は、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、以下のステップ：
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ；
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ；
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第２の部分を培養するステップ；
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ；
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ；
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す)；
を含む方法に関する。
【０００９】
本発明のこの概略は、必ずしも本発明の全ての特徴を説明するものではない。他の実施態様は、以下の詳細な説明を再検討することから明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】アポトーシスは、腫瘍細胞において選択的にCCR5遮断によって誘発される(外植片モデルにおいて)。外植片モデル設定において分析された直腸がん肝転移からの切片のHemalaun対比染色。左側の画像は、対照組織切片(非処置)を示し、右側の画像は、マラビロクで処置した対向切片からの処置された対応物を示す。壊死の大きな領域およびごくわずかの残留腫瘍細胞が見られる。
【図２】マラビロクによる処置に関連した診断ステップおよび生検を示す臨床試験概要。標準化学療法を開始した後の進行期転移性直腸がん患者における臨床第I相試験(EudraCT 2012-000861-18 and NCT01736813)。患者は、最初の治療前生検後に300mg/bidのマラビロクで治療され、8〜10日間の治療後に同じ肝転移の2回目の生検を受ける。
【図３】マラビロクで治療した患者においては、腫瘍増殖、化学療法抵抗性または血管新生のための主要なサイトカインにおける顕著な変化が見られる。各図の左側の明るい灰色の欄は、0日目(治療前)のサイトカイン濃度を示す。各図の右側の濃い灰色の欄は、マラビロクによる治療の9日目のサイトカイン濃度を示す。
【図４】マラビロクで治療した患者においては、増殖活性の低下が見られる(Ki67パーセンテージ)。腫瘍組織からの治療前および治療中(8-10日目、2回目の生検)の(残留)Ki67陽性腫瘍細胞の割合。エラーバーはs.e.m.を示す。
【図５】肝転移に対するマラビロク治療の臨床効果。患者は治療中に肝転移のより中心の壊死を発症した。CCR5阻害による治療前後の放射線学的に測定された壊死領域は、壊死領域(参照病変の全領域に対する壊死領域のパーセンテージ)の増加を示す。エラーバーはs.e.m.を示す。
【図６】胃がんの免疫組織化学的解析。CCR5は、胃がん細胞上で発現される。
【図７】肝細胞がんの免疫組織化学的解析。CCR5は、肝細胞がん細胞上で発現される。
【図８】免疫調節および放射線療法との併用によるマラビロク治療の臨床効果。腹部のCTスキャン。転移性病変に対し、この患者を、放射線照射療法(30Gy)と併用してマラビロク300mg/bidおよび抗PD-1で治療した。応答は、放射線照射された転移性病変の消失(図9参照)および全体的な腫瘍組織量の減少ならびに有意な腫瘍マーカーの減少であった。矢印は、肝臓内の参照転移性病変を示す。
【図９】免疫調節および放射線療法の併用によるマラビロク治療の臨床効果。  腹部のCTスキャン。参照病変の完全な消失(詳細は図8を参照、病変は矢印で示される)。
【図１０】免疫調節、化学療法および放射線療法との併用によるマラビロク治療の臨床効果。腹部のCTスキャン。転移性病変に対し、この患者を、オキサリプラチンベース療法で再度治療し(以前の失敗後およびすべての標準的なケア治療後)、次いで、放射線療法との併用で、マラビロク300mg/bidおよび抗PD-1(20Gy)で治療した。応答は、放射線照射された転移病巣の消失であった(図11参照)。白い矢印は、肝臓内の転移性病変を示す。
【図１１】免疫調節、化学療法および放射線療法との併用におけるマラビロク治療の臨床効果。腹部のCTスキャン。放射線照射された病変の完全消失(詳細は図10を参照、病変は矢印で示される)。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な記載
定義
本発明を下記でより詳しく説明する前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の実施態様のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１２】
本明細書の本文中には、いくつかの文書(たとえば、特許、特許出願、科学刊行物、製造者の仕様書、指示書、GenBank登録番号配列提出物など)が引用されている。本明細書中のいかなるものも、本発明が従来発明によりそのような開示よりも先行する資格がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される文書のいくつかは、「参考として援用されるもの」として特徴付けられる。そのような組み込まれた参考文献の定義または教示と、本明細書に列挙された定義または教示との間に矛盾が生じた場合、本明細書の本文が優先される。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈が他を必要としない限り、「含む(comprise)」という語および「comprises」および「comprising」などの変形は、記載された整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を包含し、他の任意の整数もしくはステップ、または整数またはステップの群を除外するものではない。
【００１４】
濃度、量、および他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現または提示することができる。このような範囲形式は、便宜上のものであり、範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、あたかも各数値および下位範囲が明示的に記載されているかのように、個々の数値や下位範囲をすべて含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解すべきである。例示として、「150mg〜600mg」の数値範囲は、150mg〜600mgの明示的に列挙された値だけでなく、示された範囲内の個々の値および下位範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるのは、50、160、170、180、190、... 580、590、600 mgなどの個々の値、および150〜200、150〜250、250〜300、350〜600などの下位範囲である。この同じ原則は、1つの数値のみを記載した範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、記述されている範囲または特性の幅に関係なく適用されるべきである。
【００１５】
「約」という用語は、数値と関連して使用される場合、示された数値よりも5％小さい下限を有する範囲内、および示された数値より5％大きい上限を有する範囲内の数値を含むことを意味する。
【００１６】
「bid」は、ラテン語の表現「bis in die」の略語であり、1日2回を意味する。
【００１７】
本願の文脈において、用語「CCR5拮抗剤」は、CCR5の少なくとも1つの生物学的活性を阻害する化合物に関する。それが、受容体CCR5とそのリガンドとの相互作用およびその後の受容体の活性化を阻害するのが好ましい。本明細書中で使用される場合、「CCR5拮抗剤」は、特に、受容体CCR5とリガンドCCL5、CCL3および/またはCCL4との相互作用を阻害する。CCR5とそのリガンドとの結合を決定するため、およびそのような結合の阻害を決定するための試験は、Dorr P. et al.、2005およびHaworth B. et al.、2007.によって記載されている。これら２つの刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示の文脈において、物質が、CCR5とそのリガンドの1つとの間の相互作用、好ましくはCCR5とCCL5との間の相互作用において、マラビロクのブロッキング活性の少なくとも1％(たとえば、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、またはそれ以上)を示す場合、物質は「CCR5拮抗剤」であるとみなされる。本出願の文脈において、「CCR5拮抗剤」は、好ましくは、内因性CCR5アゴニスト効果を示さない。
【００１８】
MIFは、マクロファージ遊走阻害因子の略語である。ヒトMIFのUNIPROT番号は、P14174である。
【００１９】
IL-8(インターロイキン8)は、マクロファージ、および上皮細胞、気道平滑筋細胞および内皮細胞などの他の細胞型によって産生されるケモカインである。ヒトIL-8のUNIPROT番号、はP10145である。
【００２０】
HGFは肝細胞増殖因子の略語である。ヒトHGFのUNIPROT番号は、P14210である。
【００２１】
SCGFは、幹細胞増殖因子の略語である。この増殖因子は、C型レクチンドメインファミリー11メンバーAとしても知られている。ヒトSCGFのUNIPROT番号は、Q9Y240である。
【００２２】
IL-1raはインターロイキン-1受容体拮抗剤の略語である。ヒトIL-1raのUNIPROT番号は、P18510である。
【００２３】
MCP-1は、単球走化性タンパク質-1の略語である。このサイトカインは、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL2)および小さな誘導性サイトカインA2としても知られている。ヒトMCP-1のUNIPROT番号は、P13500である。
【００２４】
VEGFは、血管内皮増殖因子の略語である。VEGFは、VEGF-A、胎盤増殖因子(PGF)、VEGF-B、VEGF-CおよびVEGF-Dを含む増殖因子のサブファミリーである。特に明記しない限り、「VEGF」という用語は、本願の文脈においてVEGF-Aを示す。ヒトVEGF-AのUNIPROT番号は、P15692である。
【００２５】
VCAM-1は、血管細胞接着分子1の略語である。この細胞接着分子は、血管細胞接着タンパク質1または分化クラスター106(CD106)としても知られている。ヒトVCAM-1のUNIPROT番号はP19320である。
【００２６】
本明細書で使用される、疾患または障害を「治療する(treat)」、「治療する(treating)」あるいは疾患または障害の「治療(treatment)」は、以下のうちの1つ以上を達成することを意味する：(a)障害の重症度および/または持続時間を減少させること;(b)治療される障害に特徴的な症状の発症を制限または予防すること;(c)治療される障害の特徴的な症状の悪化を阻害すること；(d)以前に障害を有する患者における障害の再発を制限または防止すること;および(e)以前にその障害に徴候があった患者の症状の再発を制限または防止すること。
【００２７】
本発明は、特に、がんの治療に関する。本明細書で使用される「がんの治療」は、以下のうちの1つ以上を達成することを意味する：(i)腫瘍増殖阻害および/または腫瘍細胞死、(ii)腫瘍マーカーの減少、(iii)腫瘍病変および転移の減少、(iv)造影検査(たとえば、CT 、MRI、PETなど)によって証明される腫瘍組織量の減少;および(v)患者による臨床評価または自己報告によって証明される腫瘍組織量の減少。
【００２８】
本明細書で使用されると「投与用である」と「投与されるべきである」という表現は、「投与されるように調製される」と同じ意味を有する。言い換えれば、活性化合物が「治療用である」という記述は、該活性化合物が製剤化され、投与され、該活性化合物がその治療活性を発揮できる状態にあるということが理解されなければならない。
【００２９】
用語「治療有効量」または「治療量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。本明細書に記載のCCR5拮抗剤を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、体格指数、性別および医学的状態；治療される状態の重篤度；投与されるために選ばれた化合物の効力；投与経路；投与の目的；および患者の腎臓および肝臓機能などのさまざまな因子に従って当業者が選択することができる。
【００３０】
「被験者(subject)」および「患者(patient)」という用語は、本明細書では同義で使用される。
【００３１】
本明細書で使用される「患者」とは、本明細書に記載のCCR5拮抗剤による治療によって恩恵を受ける可能性のある哺乳動物または鳥を意味する。好ましくは、「患者」は、実験動物(たとえば、マウスまたはラット)、家畜(たとえば、モルモット、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ウシ、ウマ、ロバ 、ネコ、またはイヌ)、またはチンパンジーおよびヒトを含む霊長類である。「患者」が、人間であることが特に好ましい。
【００３２】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されるか、または米国薬局方(米国薬局方-33 /国民医薬品集-28 再発行、メリーランド州ロックビル、United States Pharmacopeial Convention、Inc.発行、発行日：2010年4月)またはその他の一般に認められた動物、特にヒトにおける使用のための薬局方に挙げられることを意味する。
【００３３】
本発明の実施態様
以下に、本発明をさらに説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。このように定義された各態様は、明確に反対の指示がない限り、任意の他の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいか、または有利であると示される任意の特徴は、それとは反対に明確に示されない限り、好ましいか、または有利であると示される任意の他の特徴と組み合わせることができる。
【００３４】
上記のように、本発明は、がんの治療に使用するためのCCR5拮抗剤を提供する。生物学における一般的なパターンは「受容体-リガンド」二元性である。分子は「鍵」(リガンド)として作用し、第2の分子である「錠」(受容体)の効果を誘発する。生命のすべての形態に存在する明確な受容体およびリガンドとしてに多数の分子がすべての生命体に存在する。特に、免疫系は特異的受容体を介して緊密に調節される。これらの受容体のサブクラスは、移動の過程において重要な関連性を有する：ケモカイン類。これらのケモカイン受容体は、典型的には、リンパ球またはマクロファージのような遊走細胞上に見出される。これらのケモカイン受容体のうち、CCケモカイン受容体5(CCR5)は、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体(GPCR)のスーパーファミリーに属する(Oppermann M. et al.、2004)。CCR5の生理学的役割は、T細胞、マクロファージおよび未成熟樹状細胞の調整および調節にある。したがって、受容体は、エフェクターT細胞、マクロファージ、および未成熟樹状細胞上に発現される(Oppermann et al.、2004)。受容体は、CCR5に結合し、続いて受容体を活性化する3つの既知のリガンド：CCケモカインリガンド5(CCL5、syn. RANTES)、CCL3およびCCL4を有する。CCR5の主な機能的役割は、走化性であり、ケモカイン誘引における腫瘍などの炎症部位への免疫細胞の積極的動員(リンパ球の移動の誘導)である(Musha H. et al.、2005； Ohtani H.、et al. 2007)。分極として知られるプロセスは、細胞内細胞骨格を再構成して、脈管構造からの細胞移動を支持する前端(立ち上がり)および後端(立ち下がり)の形成をもたらす(Wong M.M. et al.、2003)。細胞動員および分極におけるその役割に加えて、CCR5刺激は、T細胞の活性化および分化ならびにサイトカイン産生などの免疫エフェクター機能に関与する(Oppermann et al.、2004； Wong et al.、2003)。さらに、CCR5は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染のための共受容体である(Dorr P. et al.、2005； Berger E.A. et al.、1999)。より正確には、CCR5は、宿主細胞へのHIV侵入のための共受容体である。利用可能なCCR5の拮抗剤は、HIVに対する細胞侵入阻害剤であり、HIV感染の治療において(潜在的な)治療的適用を有する。
【００３５】
がん患者において、CCR5の役割は不明であった。我々のグループによる最近の研究(実施例のセクションを参照)は、直腸がんおよび他のがん組織におけるCCR5の驚くべき役割を見出した。免疫学的プロセスは、がん、たとえば、直腸がん(CRC)の臨床的経過に影響を及ぼす。ヒトのCRC肝臓転移および特に浸潤性マージンを分析することにより、複数のレベルの免疫回避機構が宿主の免疫系から腫瘍を保護することが分かった。宿主の免疫系は、CCR5の重要なリガンドであるCCL5を産生する。これらのT細胞によって産生されるCCL5は、腫瘍細胞上のCCR5を介して、腫瘍細胞の増殖および腫瘍細胞の侵襲的行動を刺激する。したがって、我々は、組織レベルでこの治療の腫瘍促進性炎症効力の予測される改変を検証し、またヒトにおける臨床効果を示す、肝臓転移を有するCRC患者においてCCR5拮抗剤を用いた第I相試験(以下の実施例参照)を開始した。以下の実施例のセクションで詳述するように、化学療法、免疫療法、放射線療法またはこれらと他の療法との組み合わせをCCR5遮断に加えることにより、CCR5遮断の臨床効果を劇的に改善することができた。治療不応性患者をこれらの新しい組み合わせで治療すると、予期しない腫瘍組織量の劇的な低下が誘発され、患者のケアを有意に改善することができた。
【００３６】
臨床的使用のために、CCR5拮抗剤は特定の特性を有していなければならない。CCR5拮抗剤またはCCR5受容体拮抗剤は、CCR5受容体に拮抗する、すなわち、CCR5とCCL5などのそのリガンドとの相互作用を遮断する特定の化合物または分子である。細胞表面でのCCR5受容体の位置のために、大小の分子または化合物の両方は、ヒト細胞上のリガンド結合を妨げる可能性を有する。本発明によれば、「CCR5拮抗剤」または「CCR5インヒビター」は、好ましくは内因性CCR5アゴニスト作用を有意に示さないかまたは全く示さず、受容体の関連する活性化をもたらさないことを認識することが必須である。好ましくは、CCR5拮抗剤または阻害剤は、経口で生体利用可能、すなわち患者によって摂取され得る分子である。さらに、CCR5受容体(好ましくは腫瘍細胞上の)の産生を低下させる療法も、本発明による「CCR5拮抗剤」または「CCR5阻害剤」とみなされる。
【００３７】
第1の態様では、本発明は、該CCR5拮抗剤は、少なくとも1つのさらなる抗がん治療を受けている患者への投与用である、がんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤に関する。
【００３８】
本発明の第1の態様を、以下のとおり、代替的に表すことができる：
治療量のCCR5拮抗剤を、それを必要とする、少なくとも1つのさらなるがん療法を受けている患者に投与するステップを含むがんの治療方法。
【００３９】
言い換えれば、第1の態様は、がんの治療のための併用療法に関する。CCR5の投与(本出願の文脈内で第1の抗がん療法であると考えられる)は、第２の抗がん療法と併用される。
【００４０】
第1の態様の1つの実施態様では、治療されるがんは、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる。
【００４１】
本発明の第1の態様では、治療されるがんは、非常に初期のステージにおける前悪性病変から、原発性腫瘍(非転移性)を経て、転移性ステージ(リンパ節が関与する原発性腫瘍、血管浸潤、リンパ管浸潤、全部位の遠位器官転移)に到る。第1の態様の1つの実施態様では、がんは、指定された原発性腫瘍のない転移(未知の原発性がん)としてのみ現れる。別の実施態様では、転移性原発性腫瘍は外科的に除去されており、(疑われる)顕微鏡的残存腫瘍組織量を治療するために、次いで、CCR5拮抗剤との併用治療として行われる補助療法が必要である。
【００４２】
第1の態様のもう1つの実施態様では、少なくとも1つのさらなる抗がん療法は、化学療法、放射線療法、ワクチン接種、免疫療法、免疫調節療法、幹細胞療法、抗ホルモン療法、物理的介入による転移または腫瘍の局所的切除、およびこれらのいずれかの組合せから選ばれる。抗がん療法の例示的組合せは、化学療法および放射線療法を伴うCCR5拮抗剤の投与を含む。
【００４３】
抗がん療法が化学療法である実施態様では、化学療法は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、フォリン酸、葉酸拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与を含んでもよい。
【００４４】
アルキル化剤は、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンおよびトレオスルファンから選ばれうる。代謝拮抗剤は、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリンおよびデオキシグルコースから選ばれうる。葉酸拮抗剤は、メトトレキセートおよびペメトレキセドから選ばれうる。有糸分裂阻害剤は、タキサン類およびビンカアルカロイド類から選ばれうる。本発明における使用に適したタキサン類として、たとえば、カルジタキセル、ドセタキセル、またはパクリタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル、Celgene Corp.から商品名アブラキサンで市販されている)として投与することができる。アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、およびエピルビシンから選ばれうる。トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン誘導体およびポドフィリン誘導体から選ばれうる。本発明における使用に適したカンプトテシン誘導体として、たとえば、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。抗体は、ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、Roche)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標)、Bristol-Myers SquibbおよびMerck KGaA)、パニツムマブ(Vectibix(登録商標)、Amgen)、イピリムマブ、ヌボリムマブ、トレメリムマブ、抗OX40-抗体、カツマキソマブ、および抗CD40L抗体から選ばれうる。シグナル伝達阻害剤は、アキタチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、イマチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、およびベムラフェニブから選ばれうる。本発明における使用に適した血管新生阻害剤は、アフリベルセプトである。本発明における使用に適したヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタットである。
【００４５】
第1の態様の1つの実施態様では、少なくとも1つの抗がん療法は、1つ以上(たとえば、1、2、3、4、5、6または7)の以下の物質の投与を含む化学療法である：フォリン酸、カルボプラチン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセルまたはベバシズマブ。
【００４６】
抗がん療法が放射線療法である実施態様では、放射線療法は、重イオンを含む全ての形態の放射線を含むことができる。CCR5拮抗剤との併用療法としての放射線療法は、必ずしも所定の治療強度内にある必要はなく、1Gy程度の低い単回線量でCCR5阻害と組み合わせて有益な効果を有することができる。単回線量は、低または高強度を有することができる。低強度は1〜30Gy、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、26、27、28、29、または30 Gyの範囲である。
【００４７】
高強度は、31〜100 Gy、すなわち、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100 Gyの範囲である。したがって、単回線量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100 Gyの強度を有してもよい。したがって、単回線量は、1〜80 Gy、2〜80 Gy、3〜80 Gy、4〜80 Gy、5〜80 Gy、6〜80 Gy、7〜80 Gy、8〜80 Gy、9〜80 Gy、10〜80 Gy、15〜80 Gy、20〜80 Gy、25〜80 Gy、30〜80 Gy、35〜80 Gy、40〜80 Gy、45〜80 Gy、50〜80 Gy、55〜80 Gy、60〜80 Gy、65〜80 Gy、70〜80 Gy、または75〜80 Gyの範囲であってもよい。単回線量の強度は、1〜30 Gy、2〜30 Gy、3〜30 Gy、4〜30 Gy、5〜30 Gy、6〜30 Gy、7〜30 Gy、8〜30 Gy、9〜30Gy、10〜30 Gy、15〜30 Gy、20〜30 Gy、または25〜30 Gyの範囲であってもよい。単回線量の強度は、31〜40 Gy、31〜45 Gy、31〜50 Gy、31〜55 Gy、31〜60 Gy、31〜65 Gy、31〜70 Gy、31〜75 Gy、31〜80 Gy、31〜85 Gy、31〜90 Gy、31〜95 Gy、または31〜100 Gyの範囲であってもよい。
【００４８】
抗がん療法が免疫療法である実施態様では、免疫療法は、免疫学的機構を使用するすべての介入(すなわち、養子T細胞移植、キメラ抗原受容体療法、腫瘍標的に対する抗体、抗PD-1療法など)を含む。
【００４９】
抗がん療法が免疫調節療法である実施態様では、免疫調節療法は、宿主または腫瘍微環境の免疫系の特定の要素を調節(活性化または阻害)することを目的とするすべての介入(たとえば、CTLA-4遮断、抗PD-L1療法、マクロファージ調節、CD40Lアゴニストなど)を含む。抗がん療法が免疫調節療法であるさらなる実施態様では、CCR5拮抗剤は免疫調節薬と併用される。特定の実施態様では、CCR5拮抗剤は、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬と併用される。
【００５０】
抗がん療法が幹細胞療法である実施態様では、幹細胞療法は、インターフェロンアルファによる治療または幹細胞(増殖)因子に対する中和抗体による治療であり得る。
【００５１】
抗がん療法が抗ホルモン療法である実施態様では、抗ホルモン療法は、アンドロゲン欠乏(抗アンドロゲン剤またはGnRH拮抗剤またはアンドロゲン合成阻害剤またはアンドロゲン取り込み阻害剤)、エストロゲン欠乏(変換阻害剤、アロマターゼ阻害、E2遮断)、プロゲステロン欠乏など(たとえば、アバレリクス、ブリアテロンアセテート、アナストロゾール、ビカルタミド、ブセレリン、シプロテロンアセテート、デガレリクス、エキセメスタン、フルタミド、ファスロデックス、ゴセレリン、ヒスチトレル、レトロゾール、リュープロレリン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トリプトレリンなど)を含みうる。
【００５２】
抗がん療法が物理的介入による転移または腫瘍の局所的切除である実施態様では、局所的切除は、以下の治療の1つ以上を含み得る：熱または低温、高周波切除、化学薬品の注入、放射性標識粒子、および外科的介入。
【００５３】
さらなる実施態様では、抗がん療法は、免疫調節療法および放射線療法である。特定の実施形態では、CCR5拮抗剤は、免疫調節薬および放射線療法と併用される。特に、CCR5拮抗剤は、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40-リガンド、抗GM-CSF、抗CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬、および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と組み合わせられる。
【００５４】
さらなる実施態様では、抗がん療法は、免疫調節療法、化学療法および放射線療法である。特定の実施態様では、CCR5拮抗剤は、免疫調節薬、化学療法および放射線療法と併用される。特に、CCR5拮抗剤は、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40-リガンド、抗GM-CSF、抗CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬；白金ベース療法(たとえば、FOLFOX)、ゲムシタビン、またはタキサン(たとえば、パクリタキセル)からなる化学療法；および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と併用される。
【００５５】
第1の態様の好ましい実施態様では、治療様式は、逐次的にまたは同時に使用される。
【００５６】
第1の態様の1つの実施態様では、CCR5拮抗剤は、マラビロク(Pfizer)、ビクリビロク(Schering-Plough)、アプラビロク(GlaxoSmithKline(GSK))、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる。
【００５７】
マラビロクは、受容体CCR5とそのリガンドとの相互作用を選択的に遮断する強力な、経口的に生体利用可能なCCR5拮抗剤である。IUPAC名/INN：4,4-ジフルオロ-N -{(1S)-3-[3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[[3.2.1]オクト-8-イル]-1-フェニルプロピル}シクロヘキサンカルボキサミド。マラビロク(米国以外のブランド名：SelzentryまたはCelsentri)は、2006年にFDAの承認を得たCCR5受容体拮抗剤クラスの抗レトロウィルス薬であり(EMEA 2012の延長)、その後HIV感染の治療に使用されている。具体的には、マラビロクは、CCR5受容体の負のアロステリック調節因子である。ケモカイン受容体CCR5は、ほとんどのHIV株の必須共受容体であり、宿主細胞へのウイルスの侵入過程に必要である。薬物はCCR5に結合し、それによってHIVタンパク質gp120が受容体と会合するのを阻止する。HIVは、その後、ヒトマクロファージおよびT細胞に侵入することができない。
【００５８】
第1の態様のいくつかの実施態様では、2つ以上のCCR5拮抗剤を使用し；たとえば、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の異なるCCR5拮抗剤を組み合わせて使用することができる。
【００５９】
第1の態様のさらなる実施態様では、CCR5拮抗剤は、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回、たとえば、約150mgで1日1回、または約150mgで1日2回、または約300mgで1日1回、または約300mgで1日2回、または約600mgで1日1回、または約600mgで1日2回投与される。たとえば、上記の用量は、医学的必要性に潜在的に適合された用量で、無制限の時間投与されうる。例示的治療計画は、また、3週間のCCR5阻害と1週間の休止からなり、この4週間のサイクルが繰り返される。
【００６０】
第1の態様の1つの実施態様では、CCR5拮抗剤は、経口、静脈内または局所投与される。
【００６１】
第1の態様による例示的な併用療法は、以下に示すように定義することができる：
たとえば、直腸がん用として：
・化学療法剤は、オキサリプラチン、イリノテカン、5-FU、カペシタビン、マイトマイシン、ゲムシタビン、パクリタキセル(たとえば、nab-パクリタキセル/アブラキサン(登録商標))またはそれらの組み合わせから選択される；
・抗体/抗体(複数)は、好ましくは、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗OX40抗体、カツマキソマブ、抗CD40L抗体、またはその他のもの、あるいはそれらの組み合わせから選択される。
【００６２】
・CCR5拮抗剤との併用療法のために選択される化学療法レジメンは、患者が既に受けた以前の治療から選択することができ、好ましくはこの患者の所定の期間に成功した治療レジメンである。
【００６３】
・放射線療法は、CCR5阻害および(その後の)化学療法との組み合わせを考慮すると、任意の強度(たとえば、1〜80 Gy、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100 Gy)であり得る。
【００６４】
・1つの実施態様(FOLFOX4＋ベバシズマブおよびマラビロク)では、オキサリプラチン(用量85 mg/m2体表面積、第1日に2〜6時間の輸液として)、フォリン酸(用量200 mg/m2体表面積、第1日および第2日に静脈内ボーラスとして)、5-フルオロウラシル(用量400 mg/m2体表面積、第1日および第2日に静脈内ボーラスとして)、5-フルオロウラシル(用量600 mg/m2体表面積、第1日〜第2日に22時間の輸液として)およびベバシズマブ(5 mg/kg体重、第1日に30〜60分間の輸液として)を投与し、マラビロク(用量300 mg/bid)を毎日投与して、全レジメンを第15日に繰り返す。別法では、当業者に周知のFOLFOX6もしくは類似のものなどの他の化学療法レジメンを、マラビロクと併用することができる。
【００６５】
・1つの実施態様(FOLFIRI＋ベバシズマブ＋マラビロク)では、イリノテカン(用量180 mg/m2体表面積、第1日に90分間の輸液として)、フォリン酸(用量200 mg/m2体表面積、第1日および第2日に静脈内ボーラスとして)、5-フルオロウラシル(用量400 mg/m2体表面積、第1日および第2日に静脈内ボーラスとして)、5-フルオロウラシル(用量600 mg/m2体表面積、第1日〜第2日に22時間の輸液として)およびベバシズマブ(5 mg/kg体重、第1日に30〜60分間の輸液として)を投与し、マラビロク(用量300 mg/bid)を毎日投与して、全レジメンを第15日に繰り返す。
【００６６】
たとえば、膵臓がん用として：
・化学療法剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル(たとえば、nab-パクリタキセル/アブラキサン(登録商標))、オキサリプラチン、イリノテカンまたはそれらの組み合わせから選ばれる。
【００６７】
・1つの実施態様では、ゲムシタビンおよびパクリタキセルを、たとえば、100 mg/m2の表面積で第1、8、15日(第28日に繰り返す)に投与されるゲムシタビン、ならびに3週間ごとに投与されるnab-パクリタキセルおよび300 mg/bidで継続的に投与されるマラビロクにおけるCCR5阻害と組み合わせる。
【００６８】
第2の態様では、本発明は、直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤に関する。
【００６９】
本発明の第2の態様を、以下のとおり、代替的に表すことができる：
治療量のCCR5拮抗剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む直腸がんの転移の治療方法。
【００７０】
言い換えれば、本発明の第2の態様は、直腸がんの転移の治療のための単独療法に関し、すなわち、1つ以上のCCR5拮抗剤を患者に投与するが、CCR5拮抗剤を受けている間、患者は、任意のさらなる抗がん療法、特にさらなる化学療法を受けない。
【００７１】
第2の態様の1つの実施態様では、転移は、肝臓転移、肺転移、骨転移、膵臓転移、リンパ節転移、および腹膜転移から選ばれる。
【００７２】
第2の態様の1つの実施態様では、CCR5拮抗剤は、マラビロク(Pfizer)、ビクリビロク(Schering-Plough)、アプラビロク(GlaxoSmithKline(GSK))、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる。
【００７３】
第2の態様のいくつかの実施態様では、2つ以上のCCR5拮抗剤を使用し；たとえば、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の異なるCCR5拮抗剤を組み合わせて使用することができる。
【００７４】
第2の態様のさらなる実施態様では、CCR5拮抗剤は、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回、たとえば、約150mgで1日1回、または約150mgで1日2回、または約300mgで1日1回、または約300mgで1日2回、または約600mgで1日1回、または約600mgで1日2回投与される。たとえば、上記の用量は、医学的必要性に潜在的に適合された用量で、無制限の時間投与されうる。例示的治療計画は、また、3週間のCCR5阻害と1週間の休止からなり、この4週間のサイクルが繰り返される。
【００７５】
第2の態様の1つの実施態様では、CCR5拮抗剤は、経口、静脈内または局所投与される。
【００７６】
第3の態様では、本発明は、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベル(処置前レベル)と比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法に関する。
【００７７】
第3の態様のいくつかの実施態様では、方法は、さらに、患者が治療的処置から恩恵を受けることが、方法の第1のステップにおいて実証された場合に、CCR5拮抗剤による治療を継続するステップを含む。
【００７８】
第3の態様の他の実施態様では、方法は、さらに、患者が治療的処置から恩恵を受けないことが、方法の第1のステップにおいて実証された場合に、CCR5拮抗剤による治療を中止するステップを含む。
【００７９】
第3の態様の1つの実施態様では、サイトカインは、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる。
【００８０】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前の該サイトカインのレベルと比較して、該少なくとも1つのサイトカインのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８１】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のMIFのレベルと比較して、MIFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８２】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のIL-8のレベルと比較して、IL-8のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８３】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のHGFのレベルと比較して、HGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８４】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のSCGFのレベルと比較して、SCGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８５】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のIL-1raのレベルと比較して、IL-1raのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８６】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のMCP-1のレベルと比較して、MCP-1のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８７】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のVEGFのレベルと比較して、VEGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８８】
第3の態様の1つの実施態様では、処置前のVCAM-1のレベルと比較して、VCAM-1のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００８９】
第3の態様のもう1つの実施態様では、がんは、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる。
【００９０】
第3の態様のいくつかの実施態様では、がんは、非常に初期のステージにおける前悪性病変から、原発性腫瘍(非転移性)を経て、転移性ステージ(リンパ節が関与する原発性腫瘍、血管浸潤、リンパ管浸潤、全部位の遠位器官転移)に到る。第3の態様の1つの実施態様では、がんは、指定された原発性腫瘍のない転移(未知の原発性がん)としてのみ現れる。別の実施態様では、転移性原発性腫瘍は外科的に除去されており、がんは、(疑われる)顕微鏡的残存腫瘍組織量を含む。
【００９１】
第3の態様のいくつかの実施態様では、サンプルは、組織サンプル、特に、がん性組織からの組織サンプルである。
【００９２】
第3の態様のさらなる実施態様では、CCR5拮抗剤は、マラビロク(Pfizer)、ビクリビロク(Schering-Plough)、アプラビロク(GlaxoSmithKline(GSK))、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる。
【００９３】
第3の態様の1つの実施態様では、治療的処置は、本発明の第2の態様の議論で、上記詳述したように、CCR5拮抗剤による単独療法でありうる。
【００９４】
第3の態様のもう1つの実施態様では、治療的処置は、本発明の第1の態様の議論で、上記詳述したように、CCR5拮抗剤およびもう1つの抗がん療法による併用療法でありうる。
【００９５】
第4の態様では、本発明は、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、以下のステップ：
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ；
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ；
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第２の部分を培養するステップ；
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ；
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ；
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す)；
を含む方法に関する。
【００９６】
第4の態様の1つの実施態様では、サイトカインは、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる。
【００９７】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較して、ステップ(d)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００９８】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたMIFのレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたMIFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【００９９】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたIL-8のレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたIL-8のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１００】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたHGFのレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたHGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０１】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたSCGFのレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたSCGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０２】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたIL-1raのレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたIL-1raのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０３】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたMCP-1のレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたMCP-1のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０４】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたVEGFのレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたVEGFのレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０５】
第4の態様の1つの実施態様では、ステップ(e)で決定されたVCAM-1のレベルと比較して、ステップ(d)で決定されたVCAM-1のレベルの10％以上(たとえば、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％ 以上または90％以上)の減少は、患者が該治療的処置から恩恵を受けることを実証する。
【０１０６】
第4の態様のもう1つの実施態様では、がんは、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる。
【０１０７】
第4の態様のいくつかの実施態様では、がんは、非常に初期のステージにおける前悪性病変から、原発性腫瘍(非転移性)を経て、転移性ステージ(リンパ節が関与する原発性腫瘍、血管浸潤、リンパ管浸潤、全部位の遠位器官転移)に到る。第3の態様の1つの実施態様では、がんは、指定された原発性腫瘍のない転移(未知の原発性がん)としてのみ現れる。
【０１０８】
第4の態様のさらなる実施態様では、CCR5拮抗剤は、マラビロク(Pfizer)、ビクリビロク(Schering-Plough)、アプラビロク(GlaxoSmithKline(GSK))、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる。
【０１０９】
本発明を以下の実施例および図面において、説明するが、本発明は、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物をどのように作成し、使用するかの完全な開示および記載を当業者に提供するために提示されており、発明者らが本発明であるとみなすものの範囲を限定するものではない。使用される数値に関して正確さを確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０１１１】
材料および方法
腫瘍外植片モデル
新しく切除された直腸がん肝臓転移から腫瘍外植片モデルを作成した。外植した組織標本を3等分に切断し、非馴化培地に置き、DMSOまたはマラビロク(DMSO中)で処理するか、または添加せずに処理した。次いで、外植片を採取し、組織学的分析(図1参照)および多重タンパク質分析(図3参照)に供した。
【０１１２】
臨床試験
肝転移を有する直腸がん患者の試験が開始された。患者は、直腸がんのための標準治療処置(主に、FOLFOX、FOLFIRI、セツキシマブ、ベバシズマブ、5-FUなど)をすべて有していなければならなかった。MARACON-001第I相臨床試験(CCR5拮抗剤マラビロクを用いた肝転移を伴う進行大腸がん患者の治療)を、clinicaltrials.gov (識別子 NCT01736813)および欧州臨床試験登録機関(EudraCT 2012-000861-C-18)に登録した。臨床試験では、患者はマラビロクを2ヵ月間毎日投与される。安全性と実行可能性はこの進行中の臨床試験の主要評価項目である。臨床試験は、ヘルシンキ宣言およびInternational Conference on Harmonization Good Clinical Practice基準に従い、ハイデルベルク大学倫理委員会の承認を得て行われている。すべての患者は、現行の標準治療処置オプションのすべてを受け、現在は標準的な化学療法に対して不応性であった。すべての患者は、この研究に参加する前に書面によるインフォームド・コンセントを提供された。臨床試験の全体的な流れを図2に示す。
【０１１３】
組織学的試料中の増殖の評価
簡単に述べると、凍結切片を4％パラホルムアルデヒド(PFA、Sigma Aldrich、ドイツ)で固定した。切片を10％正常ヤギ血清(Vector、USA)でブロックした。Ki67一次抗体(クローンMIB-1、DAKO、USA、1：200)を室温にて30分間適用した。スライドを、二次抗体(ウサギ抗マウスIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)とともに、室温にて8分間インキュベートした。シグナルのさらなる増幅は、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされ、デキストラン分子に多数結合された第3の抗体との室温で8分間のインキュベーションによって達成された(Poly-HRP-マウス抗ウサギIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。抗原検出は、3,3-ジ-アミノ-ベンジジンとの発色反応によって行なわれた(DABクロモゲン、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。切片をヘマトキシリン(Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)で対比染色し、Aquatex(Merck、ドイツ)でマウントした。Visiomorph Software Package(Visiopharm、Denmark)を用いて評価を行って、陽性腫瘍細胞を定量した。
【０１１４】
腫瘍組織のCCR5染色
ホルマリン固定、パラフィン包埋組織から、組織ブロックを切断し、組織切片(4 μm)を調製した。脱パラフィンおよび再水和に続いて、スライドを完全自動染色設備に移した(Leica BOND-MAX(商標)、Leica Microsystems、ドイツ)。100℃での熱誘導エピトープ修復(heat-induced epitope retrieval (HIER1))(BOND Epitope Retrieval Solution 1、Leica、ドイツ)後、内因性ペルオキシダーゼ活性を、メタノール中の0.6％H2O2を用いて10分間インキュベートすることによりブロックした。切片を10％正常ヤギ血清(Vectastain(登録商標) Elite ABC kit、Vector、USA)でブロックした。一次抗体として、ヒトCCR5を認識するマウスモノクローナル抗体(1:50希釈、クローンMM0065-6H20、Abcam、USA)を室温にて30分間適用した。スライドを、二次抗体(ウサギ抗マウスIgG、Bond Refine Detection Kit、Leica、ドイツ)とともに室温にて8分間インキュベートした。シグナルのさらなる増幅は、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされ、デキストラン分子に多数結合された第3の抗体との室温で8分間のインキュベーションによって達成された(Poly-HRP-マウス抗ウサギIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。抗原検出は、3,3-ジ-アミノ-ベンジジンとの発色反応によって行なわれた(DABクロモゲン、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。切片をヘマトキシリン(Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)で対比染色し、Aquatex(Merck、ドイツ)でマウントした。
【０１１５】
結果
マラビロクを用いたCCR5の阻害は、外植片モデルおよび患者において腫瘍細胞死をもたらす。多重外植片モデルからのデータは、CCR5の阻害時に明確な腫瘍細胞死を示したが、隣接する肝臓では影響は見られなかった(図１参照)。MARACON試験が開始され、生検による結果は、これらの所見を確認した。
【０１１６】
微環境における複雑な変化は、免疫抑制微環境を改善し、腫瘍細胞の増殖を減少させる。生検材料中のサイトカイン組成の結果として生じる変化は、免疫学的微環境の劇的な改善を示した。また、血管新生および他の増殖因子も減少した(図３参照)。これは、腫瘍細胞の増殖の低下および腫瘍細胞死を伴う(図４参照)。
【０１１７】
臨床試験からの患者および他のがん種の患者における客観的応答は、好ましい臨床効果を示す。MARACON試験(単独療法)の患者および併用療法を受けている患者は、CCR5阻害に対する客観的応答を示した。さまざまな腫瘍種にわたって、および異なる複数の以前の治療の後、患者はCCR5阻害による応答を達成することができた(表１参照)。さらに、放射線学的画像解析では、細胞増殖抑制作用の徴候(すなわち、転移中の壊死の増加により証明されるように、腫瘍増殖が停止または減速されること)が認められた(図５参照)。
【０１１８】
CCR5はまた、他の腫瘍種でも発現される。免疫組織化学的分析により、CCR5は他の腫瘍型でも発現されることが明らかになった。前立腺がん(データ示さず)、胃がん(図６)および肝細胞がん(図６)についてデータを得た。したがって、これらの腫瘍種が、直腸がんにおけるように、CCR5の効果的な遮断を可能にする可能性が高いと思われる。
【０１１９】
表１：
マラビロクで処置(単独療法または併用療法として)された患者の臨床的反応
2017535534.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【０１２０】
本願は、ヒトにおけるCCR5の遮断が、直腸がん肝転移において顕著な抗腫瘍効果および変化した微環境をもたらすという我々の知見を示す。腫瘍細胞は、結合すると腫瘍細胞の増殖および浸潤特性の増加をもたらす、CCL5の受容体であるCCR5を有し、したがって宿主の免疫系を利用する。
【０１２１】
我々は、化学療法難治性直腸がん患者のコホートにおいて、CCR5阻害剤マラビロクを用いた第I相臨床試験においてその結果を確認し、in vivoでの治療患者の連続生検に基づいて我々の仮説を検証することができ、臨床反応ならびに組織レベルにおける劇的な免疫学的効果をあきらかにした。
【０１２２】
さらに、我々は、CCR5阻害剤と他の治療法(化学療法、放射線療法など)との併用療法は、たとえ併用療法が以前は効果がなかった治療法を含んでいても、これらの患者に応答を誘発する可能性があることに留意した。これらの治療へのCCR5遮断の追加は、有効性を増強し、客観的応答をもたらす。
【０１２３】
次に、我々は、このアプローチを他のがん種に適用し、CCR5阻害と他の治療の併用療法について同様の効果を観察した。膵臓がん、直腸がん、乳がんおよび卵巣がんにおいて効果が見られた。
【０１２４】
CCR5阻害剤マラビロクは耐容性が良好であり、これまで重要な副作用が見られないので、単独療法と併用療法(化学療法、ワクチン接種、免疫療法または免疫刺激剤の追加)の見通しは非常に有望であり、本明細書に示された患者からの初期のデータはこの観察を強く支持している。
【０１２５】
参考文献
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Wong MM, Fish EN. Chemokines: attractive mediators of the immune response. Semin Immunol. 2003; 15(1):5-14.
【図１】
2017535534.tif 000003
【図２】
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【図３】
2017535534.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
2017535534.tif 000008
【図７】
2017535534.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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