(57)【要約】一実施形態は、放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、光を光送達要素に提供するように構成される光源と、光源に動作可能に連結されるコントローラとを備える、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の求心性神経系の疼痛を制御可能に管理するためのシステムを対象とし、標的組織構造は、患者の感覚ニューロンを含み、標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への感光性タンパク質の暴露に起因して変調されるように、コントローラは、放射線で標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される。
2017527419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の求心性神経系の疼痛を制御可能に管理するためのシステムであって、
ａ．放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、
ｂ．光を前記光送達要素に提供するように構成される光源と、
ｃ．前記光源に動作可能に連結されるコントローラと、を備え、
前記標的組織構造は、前記患者の感覚ニューロンを含み、前記標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への前記感光性タンパク質の暴露に起因して変調されるように、前記コントローラは、前記放射線で前記標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される、システム。
【請求項２】
前記患者の前記標的組織構造の前記一部は、脊髄、神経細胞体、神経節、後根神経節、求心性神経線維、求心性神経束、求心性神経終末、感覚神経線維、感覚神経束、感覚神経終末、感覚受容器、自由神経終末、機械受容器、および侵害受容器から成る群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
アプリケータが、前記標的組織構造を照射するように配置され、前記アプリケータは、少なくとも光送達要素およびセンサを備え、前記センサは、
ａ．前記標的組織またはその環境の状態を表す電気信号を生成し、
ｂ．前記信号を前記コントローラに送達するように構成され、前記コントローラはさらに、前記センサからの前記信号を解釈し、前記信号が所望の範囲内で維持されるように、少なくとも１つの光源出力パラメータを調節するように構成され、前記光源出力パラメータは、電流、電圧、光学出力、放射照度、パルス持続時間、パルス間隔時間、パルス繰り返し周波数、およびデューティサイクルから成る群から選定され得る、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記センサは、光学センサ、温度センサ、化学センサ、および電気センサから成る群から選択される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラはさらに、脈動様式で前記光源を駆動するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記電流パルスは、１ミリ秒〜１００秒の範囲内の持続時間である、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記電流パルスの前記デューティサイクルは、９９％〜０．１％の範囲内である、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラは、患者入力に応答する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記患者入力は、電流の送達をトリガする、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体的エネルギーから成る群から選択される、１つまたはそれを上回る変数を制御するように構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項１１】
前記光送達要素は、神経または神経束の円周の少なくとも６０％の周囲に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記光送達要素は、患者の身体の内側に配置される、請求項１に記載のシステム
【請求項１３】
前記光送達要素は、患者の身体の外側に配置される、請求項１に記載のシステム
【請求項１４】
前記感光性タンパク質は、オプシンタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記オプシンタンパク質は、脱分極オプシン、過分極オプシン、刺激性オプシン、抑制性オプシン、キメラオプシン、およびステップ関数型オプシンから成る群から選択される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記オプシンタンパク質は、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０から成る群から選択される、請求項１４に記載のシステム
【請求項１７】
前記感光性タンパク質は、ウイルスを使用して前記標的組織に送達される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ウイルスは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、レンチウイルス、およびＨＳＶから成る群から選択される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記ウイルスは、前記オプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記ポリヌクレオチドは、転写プロモータをコードする、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記転写プロモータは、ＣａＭＫＩＩａ、ｈＳｙｎ、ＣＡＧ、ＣＭＶ、Ｈｂ９Ｈｂ、Ｔｈｙ１、ＮＦ２００、およびＥｆ１ａから成る群から選択される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記ウイルス構築物は、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、およびＡＡＶ８−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０から成る群から選択される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記光源は、４４０ｎｍ〜４９０ｎｍ、４９１ｎｍ〜５４０ｎｍ、５４１ｎｍ〜６００ｎｍ、６０１ｎｍ〜６５０ｎｍ、および６５１ｎｍ〜７００ｎｍから成る群から選択される波長範囲内である、波長を有する光を発する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記光送達要素は、ＬＥＤを備える、請求項１に記載のシステム
【請求項２５】
前記ウイルスは、前記標的組織構造とは異なる解剖学的場所に送達される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２６】
前記解剖学的場所は、脊髄、神経細胞体、神経節、後根神経節、求心性神経線維、求心性神経束、求心性神経終末、感覚神経線維、感覚神経束、感覚神経終末、および感覚受容器から成る群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願データ）
本出願は、２０１４年７月２９日に出願された米国仮出願番号第６２／０３０，４６７号に基づく利益を主張している。この先行する出願はその全体が本出願中に参考として本明細書によって援用される。
【０００２】
（電子的に提出された資料の参照することによる組み込み）
本明細書と同時に提出され、以下のように識別される、コンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表、すなわち、２０１５年６月１１日に作成された「２００４１＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられた１つの１５６キロバイトＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイルが、参照することによってその全体として組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、概して、インビボの細胞および組織に対する種々のレベルの制御を促進するためのシステム、デバイス、およびプロセスに関し、より具体的には、光が、感光性となるように修飾された組織への入力として利用され得る、生理学的介入のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（背景）
推定７千万人が慢性疼痛に罹患している。これは、１年に推定１０００億円ドルの医療費、就業日の損失、および労災補償の原因であり、鬱病ならびに自殺の主要な危険因子である。
【０００５】
疼痛は、２つの一般的カテゴリ、すなわち、侵害受容性および神経障害性に分けられることができる。前者では、組織への機械、熱、または化学損傷が、侵害受容器応答を引き起こし、神経線維内で活動電位を開始する。求心性線維は、情報を脳幹および中脳に伝える、脊髄内の伝達細胞上で直接または間接的に終端する。神経障害性疼痛は、対照的に、求心性入力のミスコードを伴い、軽度の入力が、よく理解されていない機構を通して、劇的な疼痛応答を生じさせる。多くの場合、これは、初期刺激の治癒で消散する代わりに、自発的疼痛および軽い触覚が疼痛を引き起こすための低い閾値に向かう、初期障害受容性疼痛の結果である。
【０００６】
疼痛の治療は、タイプ、原因、および場所を含む、多くの要因に依存する。無数のオプションのうち、最も注目すべきものとして、局所薬、アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬、抗鬱剤、抗痙攣薬、ナトリウムおよびカルシウムチャネル拮抗薬、オピオイド、硬膜外および髄腔内鎮痛、鍼ならびに他の代替的技法、ボツリヌス毒素注射、神経剥離術、冷凍神経剥離術、脊髄刺激、神経外科的技法、高周波アブレーション、末梢神経刺激、経皮的電気神経刺激、およびリハビリテーション療法が挙げられる。
【０００７】
それぞれが重要な制限を有するため、非常に多くの治療が存在する。例えば、局所麻酔薬は、ナトリウムチャネルを遮断し、ニューロンが活動電位を達成することを防止する。しかしながら、本治療の有効性は、疼痛ニューロンに対する特異性が維持され得る程度によって制限され、しびれ、または麻痺の副作用が他の感覚線維もしくは運動線維を遮断すること（ならびに薬剤がさらに循環系を通って進行するならば可能性のある心臓効果）を回避する。これを達成するために、低投与量が必要とされ、薬剤の頻繁な投与を必要とする。加えて、全ての種類の疼痛が局所麻酔治療に反応するわけではなく、いくつかの症例は、経時的に難治性になり、または増え続ける用量を必要とする。
【０００８】
背または脳神経根切断術、神経節切断術、交感神経切除術、もしくは視床切開術を含む、外科的治療は、ある重度症例において適切である、より抜本的なオプションである。しかしながら、これらからの緩和は、予測不可能であり、注目すべきは、ある時は一時的にすぎないが、合併症を伴い得る。脊髄刺激（ＳＣＳ）もまた、ある場合には使用され、疼痛を引き起こしていると考えられる標的脊髄領域に隣接する硬膜上腔内の電極の配置を通して、慢性疼痛を制限しようとするが、本技法の有効性の証拠は、限定されている。加えて、電気刺激が選択的ではないため、刺激は、単収縮を生じる運動神経を励起させる。脊髄刺激が興奮性であるため、患者は、多くの場合、うずくような感覚を感じる。
【０００９】
これらの従来の方法は、ある場合には効果的であるが、慢性疼痛は、大部分が解決困難な問題のままである。したがって、神経伝達を選択的に中断または改変し、さらに、慢性疼痛の発生もしくは持続の基礎にある神経系の可塑的変化に干渉する可能性を提供する、本明細書に説明されるような疼痛を治療する新しい方法の明確な必要性がある。
【００１０】
長期の整形外科的疼痛、てんかん、および高血圧症等の課題に対処するために、薬理学的および直接電気神経変調技法が、種々の介入設定で採用されてきた。神経系の薬理学的操作は、ある特定の細胞型に標的化され得、比較的重要な生理学的影響を及ぼし得るが、典型的には、分単位の時間的尺度で作用する一方で、ニューロンは、ミリ秒単位の時間的尺度で生理学的に作用する。一方で、電気刺激技法は、介入時間尺度の観点から、より正確であり得るが、概して、細胞型特異的ではなく、したがって、かなりの臨床的不利益を伴い得る。感光性タンパク質、非常に特異的な方法で関連遺伝子を標的細胞に送達するための構成、および時間的尺度の観点からの低遅延、また、細胞型の観点からの高特異性の両方を伴う介入ツールを生成する標的照射技法の使用を伴う、「光遺伝学」と称される、新しい神経介入分野が開発されている。
【００１１】
例えば、光遺伝学技術および技法は、近年、ニューロン等の興奮性細胞の膜電圧電位を変化させるため、および種々の波長の光への暴露前および後のそのようなニューロンの挙動を研究するために、研究室設定で近年利用されている。ニューロンでは、膜の脱分極が、神経細胞のコミュニケーションの基礎である、過渡電気信号（活動電位または「スパイク」とも呼ばれる）の活性化につながる。逆に、膜の過分極は、そのような信号の抑制につながる。ニューロンにおける膜電位を変化させる、光活性化タンパク質を外因性に発現させることによって、抑制または興奮を誘導するトリガ手段として、光を利用することができる。
【００１２】
１つのアプローチは、いわゆる「オプシン」等の感光性タンパク質をコードする、自然発生遺伝子を利用することである。これらの感光性膜貫通タンパク質は、光を吸収すると、タンパク質を活性化するように異性化する、発色団レチナールに共有結合され得る。注目すべきは、レチナール化合物が、十分な量でほとんどの脊椎動物細胞の中で見出され、したがって、この目的で外因性分子を投与する必要性を排除することである。感光性シグナル伝達タンパク質を使用した、哺乳類ニューロンにおける光学制御のための最初の遺伝的にコードされたシステムは、ミバエ種であるキイロショウジョウバエで確立され、そのようなタンパク質を発現するニューロンは、脱分極およびスパイクの波動を伴って光暴露に応答することが示された。ごく最近では、感光性ドメインを同一のタンパク質内のイオンポンプまたはイオンチャネルと組み合わせる、微生物からのオプシンもまた、単一の容易に発現されるタンパク質においてより速い制御を促進するように、神経細胞シグナル伝達を変調し得ることが発見されている。２００２年に、緑藻類（緑藻クラミドモナス）を光暴露の領域に向けて移動させるタンパク質が感光性チャネルであり、特定の波長（「チャネルロドプシン」としても知られているオプシンＣｈＲ２に対する青色光スペクトラムでの最大結果である４８０ｎｍの光）への暴露が、膜チャネルを開放させ、神経細胞を発火させるイオンの流入に酷似し、ナトリウムイオン等の陽イオンが細胞の中に流れ込むことを可能にすることが発見された。ボルボックスチャネルロドプシン（「ＶＣｈＲ１」）、ステップ関数型オプシン（ｓｔｅｐ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｐｓｉｎ）（または「ＳＦＯ」、青色波長光暴露で長期の安定した興奮状態を生じ、緑色波長光への暴露で逆転させることができる、ＣｈＲ２変異体）、または「Ｃ１Ｖ１」等の赤にシフトした光学的励起変異体等の種々の他の興奮性オプシンが、その内容がその全体において参照することにより本明細書に組み込まれる、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｇｒｏｕｐ／ｄｌａｂ／ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｉｎｆｏ．ｈｔｍｌにホストされているオプシン配列情報サイト等でＫａｒｌ  Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈらによって記載されている。オプシンの実施例は、その全てがそれらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１１／４５９，６３８号、同第１２／９８８，５６７号、同第１２／５２２，５２０号、および同第１３／５７７，５６５号で、ならびにＹｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｎｅｕｒｏｎ  ７１：９−３４およびＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１  Ｃｅｌｌ  １４７：１４４６−１４５７に記載されている。
【００１３】
興奮は、感覚神経刺激当量の知覚を提供するため等のいくつかの臨床シナリオで望ましいが、「過駆動」または「過刺激」構成で抑制の機能的当量を提供するために、比較的高レベルの興奮もまた、利用されてもよい。例えば、過刺激構成（ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）は、疼痛受容体が疼痛信号を脳に別様に送達することを防止する様式で（すなわち、鎮痛適応で）、関連疼痛受容体を本質的に過駆動にするために、唐辛子の活性成分であるカプサイシンとともに利用されてきた。過刺激の臨床使用の実施例は、排尿の電気刺激のためのＢｒｉｎｄｌｅｙの前仙骨神経根刺激装置である（Ｂｒｉｎｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  １９８２  ２０：３６５−３８１、Ｂｒｉｎｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８６  ４９（非特許文献１）：１１０４−１１１４、Ｂｒｉｎｄｌｅｙ  Ｐａｒａｐｌｅｇｉａ  １９９４  ３２：７９５−８０５、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ａａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９  １０７：２４８−２５６、Ｎｏｓｓｅｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２００７  ２６：２２８−２３３、Ｍａｒｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２０１１  ３０：５５１−５５５）。同じ方法で、興奮性オプシン構成を用いた興奮の過刺激または過駆動は、抑制性の機能性を提供し得る。
【００１４】
他のオプシン構成は、過刺激または過駆動を伴わずにシグナル伝達を直接抑制することが見出されている。例えば、塩化物イオンポンプである、ハロロドプシン（「ＮｐＨＲ」）の光刺激が、ニューロンを過分極し、黄色波長（約５８９ｎｍ）光照射に応答してスパイクを直接抑制する。他のごく最近の変異体（「ｅＮｐＨＲ２．０」および「ｅＮｐＨＲ３．０」と称されるもの等）は、哺乳類細胞において向上した膜標的および光電流を呈する。アーキロドプシン３（「Ａｒｃｈ」）、Ｍａｃ、バクテリオロドプシン（「ｅＢＲ」）、およびグィラルディアシータロドプシン３（「ＧｔＲ３」）等の光駆動プロトンポンプもまた、ニューロンを過分極し、シグナル伝達を遮断するために利用され得る。参照することによってそれらの全体として組み込まれる、Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４２０−４等でＫａｒｌ  Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈら、およびＳｃｉｅｎｃｅ．Ａｐｒｉｌ  ２０１４．３４４（６１８２）：４０９−１２でＪｏｎａｓ  Ｗｅｉｔｅｋらによって最近説明された、ＣｈＲに基づくが、カチオンが「抑制性」チャネルを通過することを可能にするように改変される、新しい種類のチャネル（非限定的な例として、「ｉＣｈＲ」、「ｉＣ１Ｃ２」、「ＣｈｌｏＣ」、または「ＳｗｉＣｈＲ」と称され得る）が、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極化し、したがって、より優れた効率および感度で細胞を抑制し得る。したがって、ＣｈＲ（チャネルロドプシン）に基づくが、アニオンではなくカチオンがチャネルを通過することを可能にするよう改変された、本新しい種類のチャネルは、その上さらなるオプションを提供する。青色光に応答して、この新しい「抑制性」チャネル（ｉＣｈＲ）は、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極化し、したがって、より優れた効率および感度で細胞を抑制し得る。これらのオプシンが神経系内のニューロンの中へ伝達されるとき、これらのニューロンは、発光デバイスによって送達される光の特定の波長に応答して、随意に、優れた効率および一時的制御により、活性化または不活性化されることができる。したがって、光遺伝学は、通り過ぎ、治療の意図された標的ではない機能を果たす、近くの軸索に影響を及ぼすことなく、ニューロンの特異的集団のみが活性化または不活性化されるように、優れた生物学的特異性で回路を調整する機会を提供する。これはまた、既存の治療で達成されることができない様式で、ニューロンの複数の集団を特異的に活性化および／または不活性化することによって、より広い回路機能のより高度な回復の機会も提供する。直接過分極は、通常のニューロン抑制を模倣する、特異的かつ生理学的な介入である。好適な抑制性オプシンもまた、参考資料によって組み込まれる前述の内容で説明される。
【００１５】
さらに、安定化ステップ関数型オプシン（または「ＳＳＦＯ」）として知られているＣｈＲ２変異体は、軸索のレベルで脱分極ブロックによって神経活動を抑制することができる、光活性化イオンチャネル機能性を提供する。これは、ナトリウムチャネルが不活性化され、スパイクの活動電位を生成することができないように、脱分極が脱分極膜電位をもたらすときに起こる。
【００１６】
我々は、動物モデルにおいて、ＮｐＨＲが、機械的異痛の発症後に、神経内ＡＡＶ６送達、すなわち、ウイルス送達を使用して、神経障害性疼痛の生成後に疼痛を抑制し得ることを実証した。すなわち、我々の光遺伝学的アプローチは、神経損傷後にウイルスが送達されるときに、疼痛を抑制することができる。我々はまた、動物モデルにおいて、抑制性塩素チャネルｉＣ１Ｃ２１６７ＣおよびｉＣ１Ｃ２１６７Ｔ（ＳｗｉＣｈＲ）が、神経内ＡＡＶ６送達後に機械的異痛を低減させ得ることも実証した。我々はさらに、動物モデルにおいて、ｉＣ１Ｃ２を発現するＡＡＶ８の送達が、複数の後根神経節（ＤＲＧ）を形質導入し、慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）に起因する神経障害性疼痛の抑制をもたらし得ることを示すことによって、髄腔内送達も有望な経路であることを実証した。すなわち、抑制性チャネルは、本明細書に説明される神経内、髄腔内、および直接ＤＲＧ送達アプローチのうちのいずれかを使用して、疼痛を抑制することが示された。さらに、疼痛耐性の光媒介増加が、対側脚で観察された。これは、本治療的送達アプローチおよび単一の注射後に複数の皮節に影響を及ぼす能力を実証する。すなわち、ＡＡＶ８：ｉＣ１Ｃ２の髄腔内送達は、より広く拡散した形質導入をもたらし、単一の注射後に光に応答して複数の皮節における疼痛を抑制することが示された。我々はなおもさらに、動物モデルにおいて、本発明の光遺伝学的アプローチが、少なくとも２つの異なる神経障害性疼痛モデル、すなわち、慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）および複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）において疼痛を低減させ得ることを実証した。すなわち、我々の発明の光遺伝学的アプローチは、少なくとも２つの異なる神経障害性疼痛モデルで疼痛を抑制することが示された。我々はまた、動物モデルにおいて、ｉＣ１Ｃ２を発現するＡＡＶ５の直接ＤＲＧ注射が、より制約された発現につながり、ラットＣＣＩおよびＣＲＰＳモデルの両方で神経障害性疼痛の抑制をもたらし得ることも実証した。すなわち、直接的にＤＲＧへのＡＡＶ５：ｉＣ１Ｃ２の送達は、関連ニューロンに制約されたオプシン発現をもたらし、本発明を利用する少なくとも２つの異なる種で光に応答して疼痛を抑制することが示された。この支持する証拠の全ては、本発明の臨床的可能性を強く指し示す。
【００１７】
種々のオプシンが研究室での光遺伝学実験に利用可能であるが、そのような技術を医学的介入の段階に押し上げる必要性があり、これは、興奮および／または抑制のためのオプシン系ツールの好適な選択だけでなく、遺伝物質を対象患者に送達するための手段、および光駆動能力を利用するように患者体内の対象組織を制御可能に照射するための手段も必要とし、これは、向上した疼痛治療への必要性に対処し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｙｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｎｅｕｒｏｎ  ７１：９−３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（要旨）
一実施形態は、放射線を標的組織構造の少なくとも一部に指向するように構成される光送達要素と、光を光送達要素に提供するように構成される光源と、光源に動作可能に連結されるコントローラとを備える、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されている標的組織構造を有する、患者の求心性神経系の疼痛を制御可能に管理するためのシステムを対象とし、標的組織構造は、患者の感覚ニューロンを含み、標的組織構造を含む細胞の膜電位が、少なくとも部分的に放射線への感光性タンパク質の暴露に起因して変調されるように、コントローラは、放射線で標的組織構造を照射するよう自動的に操作されるように構成される。患者の標的組織構造の一部は、脊髄、神経細胞体、神経節、後根神経節、求心性神経線維、求心性神経束、求心性神経終末、感覚神経線維、感覚神経束、感覚神経終末、感覚受容器、自由神経終末、機械受容器、および侵害受容器から成る群から選択されてもよい。アプリケータが、標的組織構造を照射するように配置されてもよく、アプリケータは、少なくとも光送達要素およびセンサを備え、センサは、標的組織またはその環境の状態を表す電気信号を生成し、信号をコントローラに送達するように構成され、コントローラはさらに、センサからの信号を解釈し、信号が所望の範囲内で維持されるように、少なくとも１つの光源出力パラメータを調節するように構成され、光源出力パラメータは、電流、電圧、光学出力、放射照度、パルス持続時間、パルス間隔時間、パルス繰り返し周波数、およびデューティサイクルから成る群から選定されてもよい。センサは、光学センサ、温度センサ、化学センサ、および電気センサから成る群から選択されてもよい。コントローラはさらに、脈動様式で光源を駆動するように構成されてもよい。電流パルスは、１ミリ秒〜１００秒の範囲内の持続時間であってもよい。電流パルスのデューティサイクルは、９９％〜０．１％の範囲内であってもよい。コントローラは、患者入力に応答してもよい。本システムは、患者入力が電流の送達をトリガし得るように構成されてもよい。電流コントローラはさらに、電流振幅、パルス持続時間、デューティサイクル、および送達される全体的エネルギーから成る群から選択される、１つまたはそれを上回る変数を制御するように構成されてもよい。光送達要素は、神経または神経束の円周の少なくとも６０％の周囲に配置されてもよい。光送達要素は、患者の身体の内側に配置されてもよい。光送達要素は、患者の身体の外側に配置されてもよい。感光性タンパク質は、オプシンタンパク質であってもよい。オプシンタンパク質は、脱分極オプシン、過分極オプシン、刺激性オプシン、抑制性オプシン、キメラオプシン、およびステップ関数型オプシンから成る群から選択されてもよい。オプシンタンパク質は、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ��ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０から成る群から選択されてもよい。感光性タンパク質は、ウイルスを使用して標的組織に送達されてもよい。ウイルスは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、レンチウイルス、およびＨＳＶから成る群から選択されてもよい。ウイルスは、オプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有してもよい。ポリヌクレオチドは、転写プロモータをコードしてもよい。転写プロモータは、ＣａＭＫＩＩａ、ｈＳｙｎ、ＣＭＶ、Ｈｂ９Ｈｂ、Ｔｈｙ１、およびＥｆ１ａから成る群から選択されてもよい。ウイルス構築物は、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ５−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ５−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ６−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ６−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−ｅＮｐＨＲ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−Ａｒｃｈ３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ８−ＣＡＧ−ｉＣ１Ｃ２３．０、ＡＡＶ８−ｈＳｙｎ−ＳｗｉＣｈＲ３．０、およびＡＡＶ８−ＣＡＧ−ＳｗｉＣｈＲ３．０から成る群から選択されてもよい。光源は、４４０ｎｍ〜４９０ｎｍ、４９１ｎｍ〜５４０ｎｍ、５４１ｎｍ〜６００ｎｍ、６０１ｎｍ〜６５０ｎｍ、および６５１ｎｍ〜７００ｎｍから成る群から選択される波長範囲内である、波長を有する光を発するように構成されてもよい。光送達要素は、発光ダイオード（ＬＥＤ）を備えてもよい。ウイルスは、標的組織構造とは異なる解剖学的場所に送達されてもよい。そのような解剖学的場所は、脊髄、神経細胞体、神経節、後根神経節、求心性神経線維、求心性神経束、求心性神経終末、感覚神経線維、感覚神経束、感覚神経終末、および感覚受容器から成る群から選択されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のための技法の実施形態を描写する。
【００２１】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のための注射構成の実施形態を描写する。
【００２２】
【図３】図３は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のためのシステムレベル構成要素構成の実施形態を描写する。
【００２３】
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、本発明に従って利用され得る、種々のオプシンタンパク質の活性化波長およびタイミングチャートを描写する。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、本発明に従って利用され得る、種々のオプシンタンパク質の活性化波長およびタイミングチャートを描写する。
【００２４】
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の実施形態に従って利用され得る、種々のＬＥＤのＬＥＤ仕様表を描写する。
【００２５】
【図５】図５は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療のための照射構成の一部分の実施形態を描写する。
【００２６】
【図６】図６は、本発明の実施形態で適用され得る、光出力密度チャートを描写する。
【００２７】
【図７】図７は、本発明の実施形態で適用され得る、放射照度対幾何学形状のチャートを描写する。
【００２８】
【図８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図９】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１０】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１１】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１２】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１３】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１４】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１５】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１６】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１７】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１９】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２０】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２１】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２２】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２３】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２４】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２５】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２６】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２７】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【００２９】
【図２９】図２９Ａおよび２９Ｂは、本発明による、神経根介入のための光遺伝学的治療システムのシステムレベル展開を図示する。
【００３０】
【図３０Ａ】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３０Ｂ】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３１】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３２】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３３】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３４】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３５】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３６】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３７】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【００３１】
【図３８−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−６】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−６】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−７】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−８】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−９】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１０】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【００３２】
【図４９】図４９−５０Ｃは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図５０】図４９−５０Ｃは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【００３３】
【図５１】図５１Ａ−５２Ｄは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、神経内注射に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５２】図５１Ａ−５２Ｄは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、神経内注射に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【００３４】
【図５３】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【００３５】
【図５４−１】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図５４−２】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図５４−３】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図５４−４】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図５４−５】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【図５４−６】図５４Ａ−５４Ｊは、本明細書に説明されるオプシンのうちの少なくともいくつかの説明を含む、表およびチャートを描写する。
【００３６】
【図５５】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図５６】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図５７】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図５８】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図５９】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６０】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６１】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６２】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６３】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６４】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６５】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６６】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６７】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６８】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図６９】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７０】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７１】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７２】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７３】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７４】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７５】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【図７６】図５５−７６は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光遺伝学的治療実施形態に関する実施形態の種々の側面を図示する。
【００３７】
【図７７】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図７８】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図７９】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図８０】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図８１】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図８２】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図８３】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【図８４】図７７−８４は、疼痛介入のための光遺伝学的治療の実施形態の種々の側面を図示する。
【００３８】
【図８５】図８５は、典型的患者内の疼痛経路の概略図を描写する。
【００３９】
【図８６】図８６は、異なるタイプの疼痛、それらの分類、およびいくつかの例示的臨床適応を示す。
【００４０】
【図８７】図８７は、末梢神経障害性疼痛の機構の概略図を描写する。
【００４１】
【図８８】図８８は、標的組織への光送達の手段の概略図を描写する。
【００４２】
【図８９】図８９は、有毛および無毛皮膚の神経の場所ならびに分布を描写する。
【００４３】
【図９０】図９０は、皮膚の光学固体モデルを描写する。
【００４４】
【図９１】図９１は、２つの異なる暴露直径について皮膚の深さを通るフルエンス率を描写する。
【００４５】
【図９２】図９２は、２つの異なる光学構成について皮膚の深さを通るフルエンス率を描写する。
【００４６】
【図９３】図９３−９６は、２つの異なる治療波長について異なる皮膚タイプを通したフルエンス率を描写する。
【図９４】図９３−９６は、２つの異なる治療波長について異なる皮膚タイプを通したフルエンス率を描写する。
【図９５】図９３−９６は、２つの異なる治療波長について異なる皮膚タイプを通したフルエンス率を描写する。
【図９６】図９３−９６は、２つの異なる治療波長について異なる皮膚タイプを通したフルエンス率を描写する。
【００４７】
【図９７】図９７は、２つの異なる治療波長について色素の濃い皮膚の深さを通るフルエンス率を描写する。
【００４８】
【図９８】図９８および９９は、本発明による、疼痛介入のための光遺伝学的治療システムの例示的システムレベル展開を図示する。
【図９９】図９８および９９は、本発明による、疼痛介入のための光遺伝学的治療システムの例示的システムレベル展開を図示する。
【００４９】
【図１００】図１００Ａ−１００Ｄは、表面を照射する手段を図示する。
【００５０】
【図１０１】図１０１−１０３は、本発明による、疼痛介入のための光遺伝学的治療システムの例示的システムレベル展開を図示する。
【図１０２】図１０１−１０３は、本発明による、疼痛介入のための光遺伝学的治療システムの例示的システムレベル展開を図示する。
【図１０３】図１０１−１０３は、本発明による、疼痛介入のための光遺伝学的治療システムの例示的システムレベル展開を図示する。
【００５１】
【図１０４−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−５】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−６】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−５】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−６】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−５】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−６】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−７】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
図１を参照すると、高レベルの観点から、光遺伝学ベースの神経変調介入は、光遺伝学的興奮および／または抑制によって促進することができる、所望の神経系機能変調の決定（２）を伴い、その後に、そのような転帰を提供するための患者体内の神経解剖学的資源の選択（４）、標的神経構造のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質をコードする、有効量のポリヌクレオチドの送達（６）、光に暴露すると、標的神経構造の十分な部分が確かに光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現することを確実にするように、ある期間にわたって待つこと（８）、ならびにその中の光応答性オプシンタンパク質の存在により、標的神経構造の制御された特異的な興奮および／または抑制を引き起こすように、光をそのような神経構造に送達すること（１０）が続く。
【００５３】
上記のように、光遺伝学ベースの神経変調介入は、光遺伝学的励起および／または抑制によって促進され得る、所望の神経系の機能的変調の判定を伴い、その後に、そのような成果を提供するための患者内の神経解剖学的資源の選択、標的神経構造のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質をコードする有効量のポリヌクレオチドの送達、標的神経構造の十分な部分が、光への暴露時に光応答性オプシンタンパク質駆動電流を実際に発現し得ることを確実にするように、ある期間にわたって待機すること、ならびにその中の光応答性オプシンタンパク質の存在により、標的神経構造の制御された特異的励起および／または抑制を引き起こすように光をそのような神経構造に送達することが続く。
【００５４】
前述の課題のうちのいくつかに対処するために、トランスジェニック動物の開発および使用が利用されてきたが、そのような技法は、ヒト医学では好適ではない。光応答性オプシンをインビボで細胞に送達する手段が必要とされ、この目標を達成するために使用することができる、いくつかの潜在的な方法がある。これらは、ウイルス媒介遺伝子送達、エレクトロポレーション、オプトポレーション、超音波、流体力学的送達、または直接注射による、もしくは陽イオン性脂質またはポリマー等の追加的な促進因子によって補完されるかのいずれかである、裸ＤＮＡの導入を含む。
【００５５】
ウイルス発現システムは、標的神経構造内の堅調な発現レベルのための高コピー数と組み合わせられた、高速かつ多彩な実装という二重利点を有する。局所的標的化によって、および特定の細胞または細胞の突起のオプシン活性化の制約（すなわち、標的照射を介した）によって、プロモータが小さく特異的である場合、プロモータ選択により、細胞特異性がウイルスを用いて得られてもよい。実施形態では、オプシンは、Ｙｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｎｅｕｒｏｎ  ７１：９−３４で説明される方法によって標的化される。加えて、（ウイルスカプシドまたはコートタンパク質によって授与される）ウイルスの異なる血清型が、異なる組織指向性（トロピズム）を示し得る。レンチおよびアデノ随伴（「ＡＡＶ」）ウイルスベクターが、マウス、ラット、および霊長類の脳にオプシンを導入するために利用されることに成功している。他のベクターは、逆行性輸送タンパク質（例えば、狂犬病Ｇタンパク質）で偽型化されたウマ感染性貧血ウイルス、および単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）を含むが、それらに限定されない。
【００５６】
加えて、これらは、副作用が報告されることなく、比較的長い期間にわたって良好な耐性を示し、高度に発現されており、長期治療パラダイムの機会を提供している。例えば、レンチウイルスが、標準組織培養および超遠心分離技法を使用して容易に産生される一方で、ＡＡＶは、個々の研究室によって、または中核的ウイルス設備を通してのいずれかで、確実に産生され得る。ＡＡＶは、その安全性プロファイルにより、好ましいベクターであり、ＡＡＶ血清型１および６は、霊長類における筋肉内注射に続いて、運動ニューロンに感染することが示されている。加えて、ＡＡＶ血清型２は、ヒト患者で発現され、良好な耐性を示すことが示されている。
【００５７】
ＡＡＶ６は、げっ歯類における神経注射後に障害受容性線維に優先的に感染することが実証されているため、神経内注射のための好ましい血清型であり得る。
【００５８】
ＡＡＶ８は、げっ歯類、イヌ、およびブタにおける腰椎穿刺後にＤＲＧニューロンを効果的に形質導入することが実証されているため、髄腔内注射のための好ましい血清型であり得る。
【００５９】
ＡＡＶ５は、げっ歯類および霊長類の脳に注射されたときに高い神経指向性を有するが、また、ＤＲＧに隣接する通過の軸索を有する運動ニューロンからの発現を制約するために重要であり得る、通過の軸索の低い指向性を有するため、直接ＤＲＧ注射のための好ましい血清型であり得る。ＡＡＶ２もまた、ヒトにおける神経実質注射を経験し、通過の軸索の限定された指向性も有するため、直接ＤＲＧ注射のための好ましい血清型であり得る。
【００６０】
概して、組み換えウイルスベクター内にパッケージ化される所望のオプシンおよびプロモータ／触媒配列をコードするＤＮＡの送達を含む、ウイルス発現技法が、哺乳類において、標的神経構造を効果的にトランスフェクトし、遺伝物質を標的ニューロンの核に送達するために、成功して利用されており、それによって、ニューロン細胞膜の全体を通して移動させられる、感光性タンパク質を産生するように、そのようなニューロンを誘導し、そこで、これらのタンパク質が介入システムの照射構成要素に機能的に利用可能にされる。典型的には、ウイルスベクターは、オプシン（例えば、ＣｈＲ２、ＮｐＨＲ等）、および細胞の標的セット内の特定のオプシンの発現を駆動するように選択されるプロモータを含む、「オプシン発現カセット」と称され得るものをパッケージ化し得る。アデノ随伴ウイルス（またはＡＡＶ）の場合、目的とする遺伝子（オプシン）は、１つだけのオプシン発現カセットを伴う一本鎖構造、または相互の配列の中で相補的であり、ヘアピンループによって接続されるオプシン発現カセットの２つのコピーを伴う自己相補的構造であり得る。自己相補的ＡＡＶは、より安定しており、より高い発現レベルを示すと考えられ、より速い発現レベルを示す。プロモータは、ニューロンにおいて、その制御下で遺伝子のタンパク質発現を可能にする、ヒトシナプシンプロモータ（「ｈＳｙｎ」）またはヒトＴｈｙ１プロモータ（「ｈＴｈｙ１」）の場合等で、標的組織に対する特異性を付与し得る。別の例は、ニューロン集団のサブセットである、興奮性ニューロンのみにおいて、その制御下で遺伝子のタンパク質発現を可能にする、カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩプロモータ（「ＣＡＭＫＩＩ」）である。代替として、それぞれが特に神経特異的ではなく、それぞれが神経変性疾患に対する遺伝子治療試験で安全に利用されている、ヒトサイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）プロモータまたはニワトリベータアクチン（「ＣＢＡ」）プロモータ等の遍在的プロモータが利用されてもよい。オプシンを運搬する複数のウイルス構築物が、特異的ニューロン集団のために最適化され、そのような例証的な例には限定されない。
【００６１】
ウイルス発現システムは、標的神経構造におけるロバストな発現レベルのための高い感染／コピー数と組み合わせられた高速かつ多用途の実装の二重の利点を有する。細胞特異性は、ウイルスを用いて、プロモータが十分に小型、特異的、かつ強力である場合にプロモータ選択により、以下で詳細に議論されるようなウイルス注射の限局性標的化によって、および同様に以下でさらに詳細に記載されるような特定の細胞または細胞の突出部の（すなわち、標的化照射を介した）オプシン活性化の制限によって得られ得る。実施形態では、オプシンは、Ｙｉｚｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１，  Ｎｅｕｒｏｎ  ７１：９−３４に記載される方法によって標的化される。加えて、（ウイルスカプシドまたは外被タンパク質によって付与される）ウイルスの異なる血清型が、異なる組織栄養性を示す。レンチウイルスベクターおよびアデノ随伴（「ＡＡＶ」）ウイルスベクターが、オプシンをマウス、ラット、および霊長類の脳に導入するために成功して利用されてきた。加えて、これらは、報告された有害作用がなく、長期治療パラダイムの機会を提供して、良好な耐性を有し、比較的長い期間にわたって高度に発現されている。レンチウイルスが、例えば、標準組織培養および超遠心分離技法を使用して容易に産生される一方で、ＡＡＶは、個々の研究室によって、またはコアウイルス施設を通してのいずれかで、確実に産生され得る。ウイルスは、視床下部の中のヒポクレチンニューロン、興奮性錐体ニューロン、基底核のドーパミン作動性ニューロン、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロン、扁桃のグルタミン酸作動性ニューロン、前頭前皮質の興奮性ニューロン等、ならびに星状膠細胞を含むが、それらに限定されない、多くの組織構造およびシステムを標的にするために利用されてきた。例えば、マウスの脳幹における星状膠細胞活動を制御し、星状膠細胞が血液から恒常性の基礎をなすニューロンに全身情報を転送することができる機構を生成するためのＡＡＶ由来ＣｈＲ２の使用は、この場合、呼吸数を操作するニューロンを直接変調することが示されている。ＡＡＶは、その安全性プロファイルにより、好ましいベクターであり、ＡＡＶ血清型１および６は、霊長類における筋肉注射に続いて、運動ニューロンに感染することが示されている。他のベクターは、逆行性輸送タンパク質（例えば、狂犬病Ｇタンパク質）で偽型になったウマ伝染性貧血ウイルス、および単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）を含むが、それに限定されない。
【００６２】
標的神経構造のニューロンで発現される光応答性オプシンタンパク質を含むウイルスの送達は、１つまたはそれを上回る構成における注射、注入、もしくは点滴を伴ってもよい。非限定的な例として、疼痛治療構成では、送達手段は、組織構造注射（または注入）（すなわち、ＤＲＧ、および／または髄腔内空間、ならびに／もしくは標的神経またはその束の中へ直接的に）を含んでもよい。これらの注射構成のそれぞれは、以下でさらに詳細に追究される。
【００６３】
一実施形態では、神経線維が、直接注射（すなわち、神経自体への注射）によって標的化されてもよい。「束内」または「神経内」注射とも称され得る、このアプローチは、神経束の束の中へ針を配置することを伴う。束内注射は、（例えば、神経線維が組織に進入して解剖学的に二分岐する前に）１回の注射で、比較的大きい標的（例えば、腎臓全体にわたる線維、皮膚分節全体にわたる線維、胃壁全体にわたる線維）を神経支配し得るこれらのニューロンの特異的標的化を可能にするため、魅力的なアプローチである。関連ベクター溶液が、針を通して注射されてもよく、そこで神経束全体（１０本〜１０００本の軸索線維）を通して拡散し得る。次いで、ベクターは、能動（受容器介在）または受動（無傷の膜または一過性に破壊された膜にわたる拡散）手段を通して個々の軸索線維に進入し得る。いったん軸索に進入すると、ベクターは、上記で説明されるように、逆行性輸送機構を介して細胞体に送達されてもよい。注射の数および神経に注射されるウイルスの用量は、神経のサイズに依存し、成功した形質導入研究から推定することができる。例えば、１×１０９ｖｇのＡＡＶを含有する０．００２ｍＬ食塩水を用いたマウスの坐骨神経（約０．３ｍｍ直径）の注射は、疼痛感知に関与する感覚ニューロンへの効率的な導入遺伝子送達をもたらすことが示されている。同様に、１〜４×１０１０ｖｇのＡＡＶを含有する０．０１０ｍＬ食塩水を用いたラットの坐骨神経（１ｍｍ直径）の注射もまた、所望のトランスフェクション結果を達成している。ヒトの三叉神経は、直径が２ｍｍであり、これらの関連研究からのデータの外挿を通して、三叉神経は、三叉神経束への４×１０１０×１０１４ｖｇのＡＡＶを含有する０．０５ｍＬ食塩水の直接注射を使用して、導入遺伝子をこれらの関連疼痛ニューロンに効率的に送達するようにトランスフェクトされてもよい。これらの力価および注射体積は例証的実施例であり、各ウイルス構築物・標的ニューロン対合について具体的に決定される。
【００６４】
神経注射のプロトコルは、標的に応じて異なる。表在神経が、皮膚を通して切開を加え、次いで、筋肉、筋膜、および腱の分離を通して神経を露出することによって標的化されてもよい。より深部の神経（すなわち、陰部神経等の腹腔および胸腔の外側）が、超音波誘導外科的介入を通して標的化されてもよい。目的とする解剖学的構造に隣接する位置への外科用装置（カメラ、針、ツール等）の挿入を可能にするように、皮膚および他の構造（腹壁等）を通して１つまたはそれを上回る小切開が加えられ得る、腹腔鏡下外科的アプローチを通して、腹腔内の神経が標的化されてもよい。針は、（カメラ、および超音波、蛍光透視、Ｘ線撮影等の他の利用可能な撮像システムを通して可視化されるように）神経の中へ誘導されてもよい。全ての場合において、ベクター溶液は、単回ボーラス用量として、または注入ポンプを通してゆっくりと（０．００１ｍＬ／分〜０．１ｍＬ／分）、注射されてもよい。
【００６５】
神経内注射の別の特定の実施例では、三叉神経の侵害受容線維が、上記で簡潔に説明されるように、神経障害性疼痛症状に対処するように直接注射されてもよい。一実施形態では、三叉神経が、神経の露出を通して、または超音波誘導を介して皮膚を通してのいずれかで、ＡＡＶベクター溶液を直接注射されてもよい。いったん神経束に入ると、ベクターは、疼痛を媒介するこれらの細胞に対応する、無髄または低髄線維に優先的に進入するように構成される。
【００６６】
神経内注射の別の特定の実施例では、坐骨神経が、神経の露出を通して、または超音波誘導を介して皮膚を通してのいずれかで、ＡＡＶベクター溶液を注射されてもよい。ベクターは、いったん神経束にアクセスすると、痙縮の症状に関与する感覚ニューロンまたは運動ニューロンに優先的に進入するように構成されてもよい。
【００６７】
神経内注射の別の特定の実施例では、頸部迷走神経が、頸部内の神経の露出を通してＡＡＶベクター溶液を注射されてもよい。いったん神経束に入ると、ベクターは、てんかんに対する電気迷走神経刺激の治療効果の媒介物質である、関連神経線維に優先的に進入するように構成されてもよい。
【００６８】
神経内注射の別の特定の実施例では、頸部迷走神経が、頸部内の神経の露出を通してＡＡＶベクター溶液を注射されてもよい。いったん神経束に入ると、ベクターは、鬱病に対する迷走神経電気神経刺激の治療効果の媒介物質である、関連神経線維に優先的に進入するように構成されてもよい。
【００６９】
上記のように、末梢神経の神経細胞体を標的化するために、神経節への注射が利用されてもよい。神経節は、末梢神経系の感覚ニューロン、ならびに副交感神経系および交感神経系の自律神経ニューロンから成る。針が、細胞体を含有する神経節に挿入されてもよく、ベクター溶液が、針を通して注入され、そこで組織の全体に拡散し、細胞体（数百個〜数千個の細胞）によって取り込まれ得る。一実施形態では、１×１０１１ｖｇ〜１×１０１４ｖｇのＡＡＶを含有する約０．１ｍＬ食塩水の用量が、１つの神経節につき使用されてもよい。標的化され得る、異なる種類の神経節がある。脊髄の後根神経節は、神経を切断するよりもむしろ後根神経節が注射され得ることを除いて、選択的後根切断術（すなわち、脊髄の髄腔内くも膜下腔を介した注射）の間に使用される類似方法で注射されてもよい。迷走神経の節状神経節等の腹腔内にない他の神経節が、皮膚を通して切開を加え、次いで、筋肉、筋膜、および腱の分離を通して神経を露出することによって標的化されてもよい。関連標的組織のアクセスおよび撮像を促進する場所への外科用装置（カメラ、針、ツール等）の挿入を可能にするように、皮膚および腹壁を通して１つまたはそれを上回る小切開が加えられ得る、腹腔鏡技法を通して、腎神経叢の神経節等の腹腔内の神経節が注射されてもよい。針は、（カメラ、または、超音波もしくは蛍光透視等の他の撮像デバイスを通して可視化されるように）神経節の中へ誘導されてもよい。全ての場合において、ベクター溶液は、単回ボーラス用量として、または注入ポンプを通してゆっくりと（０．００１ｍＬ／分〜０．１ｍＬ／分）、注射されてもよい。これらの範囲は例証的であり、用量は、それらを標的ニューロンと対合する、各ウイルス・プロモーター・オプシン構築物について試験される。
【００７０】
神経節注射の１つの特定の実施例では、臨床神経障害性疼痛を媒介する後根神経節が、好ましくは、細胞体に対する指向性を有するＡＡＶベクターを含有する、ＡＡＶベクター溶液を注射されてもよい。
【００７１】
神経節注射の別の特定の実施例では、望ましくない筋痙縮を媒介する後根神経節が、ＡＡＶベクター溶液を注射されてもよい。本明細書の他の箇所に記載されるように、細胞体に対する指向性を有するＡＡＶベクターが、この目標に向けて使用されてもよい。
【００７２】
直接神経節注射について先に説明された方法（すなわち、後神経根切断術に使用される経路を通して進入するが、神経を切断するのではなく、ウイルス溶液を注射する）に加えて、背側くも膜下腔の中へ造影剤を投与することによって、骨髄像が取得され得る、代替的方法を提案する。次いで、ガイド針が、正中線の側方の皮膚を通過させられ、ＣＴ誘導下でＤＲＧに向かって腹側正中で進行させられてもよい。針がＤＲＧの背側に直接隣接すると、ガイド針のスタイレットが引き出されてもよく、先端がＤＲＧを貫通することなく髄腔内空間の側方陥凹に到達したことを検証するように、より多くの造影剤が注射されてもよい。次いで、第２の階段状カニューレが、所定の長さ（非限定的な例として１〜２ｍｍ）だけＤＲＧを穿刺し得るように、ガイド針を通して挿入されてもよい。次いで、より高いゲージの針（３２〜３４Ｇ）が、さらにＤＲＧの中へ貫通するように、第２のカニューレを通して入れられてもよい。次いで、ウイルスが、５０ｎＬ〜１μＬ／分の速度で、本針を通して送達されてもよい。５×１０９ｖｇ〜１×１０１４ｖｇのＡＡＶを含有する、５〜１００μＬの体積が送達されてもよい。
【００７３】
最終的に、組織構造表面への局所注射または適用が、光遺伝学的治療のための遺伝材料を送達するために利用されてもよい。組み換えベクターは、そのような局所適用または暴露に続いて、膜を通って拡散し、神経終末に感染することが可能である。実施例は、疼痛治療研究で示されている、皮膚上の局所適用に続く、感覚線維の感染である。同様に、ゲル中で懸濁させられたベクター溶液を使用して、ウイルスベクター局所適用の有効性が増加させられている。一実施形態では、ベクターは、ゲル中で懸濁させられ（例えば、綿棒で採取され、塗布され、注射され、または噴霧され）、標的表在神経線維の高い密度を有する組織の表面に適用されてもよい。そのような実施形態では、ベクターは、ゲルを通して拡散し、無傷の神経線維膜にわたる拡散を介して、神経線維に感染する。外科用装置（カメラ、針、ツール等）の挿入を可能にするように、皮膚および他の関連組織構造（腹壁等）を通して１つまたはそれを上回る小切開が加えられ得る、腹腔鏡技法を使用して、内部局所適用が達成され得る。針が、（カメラまたは他の撮像デバイスを通して可視化されるように）標的組織の中へ誘導されてもよい。全ての場合において、ベクターは、ゲル（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる「ＫＹ  Ｊｅｌｌｙ」という商標の下で販売されている製品）と混合させられ、次いで、関連組織の表面上に噴霧、塗布、または注射されてもよい。１×１０１１ｖｇのＡＡＶを含有する約０．１ｍＬ食塩水の用量が、各１ｃｍ２面積を覆うために使用されてもよい。これらの範囲は例証的であり、用量は、それらを標的ニューロンと対合する、各ウイルス・プロモーター・オプシン構築物について試験される。
【００７４】
局所適用の１つの特定の実施例では、溶液またはゲルが、限定されないが、真皮上層および表皮内に存在する自由神経終末等の皮膚の標的求心性神経線維に感染するように、適用されてもよい。
【００７５】
代替として、図２Ａおよび２Ｂに示される微小穿刺デバイスもまた、遺伝物質および／またはウイルスベクターを導入するために組織表面上に使用されてもよい。
【００７６】
再び図１を参照すると、標的神経構造へのポリヌクレオチドの送達（６）後に、概して、光へ暴露すると、標的神経構造の十分な部分が確かに光応答性オプシンタンパク質駆動電流を発現することを確実にするために、発現期間が必要とされる（８）。この待機期間は、例えば、約１ヶ月〜６ヶ月の期間を含み得る。この期間後に、所望の治療を促進するように、光が標的神経構造に送達され得る。そのような光の送達は、以下にさらに詳細に記載されるように、経皮的構成、埋込型構成、種々の照明波長を用いた構成、パルス構成、組織界面等を含む、多くの異なる構成の形態をとり得る。
【００７７】
両方とも、断面の解剖学的面（Ｎ）、および直交図で、（すなわち、接触しているときに解剖学的構造Ｎに十分な露出面積を提供し得るように）例えば、長方形、台形、または楕円形であり得る、治療アセンブリの断面図を示す、端面図である、図２Ａおよび２Ｂを参照すると、神経（２０）、神経束、神経線維によって囲まれる血管、または注射が所望される他の多少円筒形の標的解剖学的構造の周囲で円周方向にベクター溶液またはゲルを注射するために、針または針様注射構造の行列（２２）が利用されてもよい。図２Ａに示されるように、可撓性または変形可能筐体（２４）は、他の反対平衡負荷（例えば、アングルドスタイレット）を伴わずに、筐体を円筒（すなわち、カフのような）、弓形、らせん形、または渦巻形に付勢するように構成される屈曲脊椎部材（２６）を特色としてもよい。例えば、屈曲脊椎部材は、熱処理によって、そのような円筒、弓形、らせん形、または渦巻形を呈するよう事前付勢されるように構成され得る、Ｎｉｔｉｎｏｌ等の超合金を含んでもよい。筐体（２４）の描写された実施形態はまた、２つの組み込みブラダ、すなわち、管または可撓性針等の流体導管（１６）によって、注射部材の行列（２２）と注射貯留部との間に流体的に連結される、注射ブラダ（３６）、および管または可撓性針等の流体導管（１８）によって矯正蓄圧器（１４）に流体的に連結される、機械的矯正ブラダ（３８）を特色とする。好ましくは、両方の流体導管（１６、１８）は、筐体（２４）から導管（１６、１８）を手動で引き離すことによって分断され得る、取り外し可能な連結（３２、３４）によって、それぞれのブラダ（３６、３８）に取り外し可能に連結される。筐体（２４）は、例えば、腹腔鏡ツール、カニューレ、またはカテーテル内のポートを通して挿入され、例えば、動作可能に連結されたシリンジまたは制御可能なポンプを使用して、矯正蓄圧器（１４）を通して印加され、関連導管（１８）を通して機能的に送達される圧力により、下向きに回転させられた（２８）の端部を伴い、示された平坦状態に筐体を付勢するように完全に加圧された矯正ブラダ（３８）を伴って、図２Ａに示されるような位置に挿入されてもよい。矯正された筐体（２４）が、好ましくは、腹腔鏡カメラ、超音波振動子、蛍光透視等のような１つまたはそれを上回る可視化デバイスを使用して確認されるような標的解剖学的構造（２０）と比べ望ましい位置にあると、屈曲前に付勢された屈曲脊椎部材（２６）によって印加される、反対平衡のない屈曲負荷により、筐体（２４）の端部が解剖学的構造（２０）の上方および周囲で屈曲および回転（３０）することを可能にするように、矯正蓄圧器（１４）内の圧力が制御可能に減少させられ得る（例えば、一実施形態では、関連導管１８は、単純に連結部３４から切り離されていてもよい）。図２Ｂは、解剖学的構造（２０）の上方および周囲で回転（３０）し始める端部を描写する。完全な回転により、可撓性筐体は、好ましくは、解剖学的構造（２０）の外面に対して直接界面接触した針の行列（２２）を伴って、弓形、カフ、らせん、または渦巻構成で解剖学的構造（２０）の少なくとも一部分を実質的に囲み、その後、所望の溶液またはゲルを解剖学的構造（２０）に注射するように、例えば、注入ポンプまたはシリンジを使用して、注射貯留部（１２）内の圧力が制御可能に上昇させられ得る。一実施形態では、筐体を補綴具として定位置に残すことが望ましくあり得、別の実施形態では、注射の成功後に筐体を除去することが望ましい場合がある。前者のシナリオでは、１つの変形例で、筐体はまた、以下で説明されるような光送達界面を備えてもよい（すなわち、屈曲脊椎２６、矯正ブラダ３８、注射ブラダ３６、および針の行列２２に加えて、筐体２４はまた、関連遺伝材料の注射後に光線療法を促進するように、以下に記載されるように、１つまたはそれを上回る光送達ファイバ、レンズ等を備えてもよい）。筐体が注射後に除去されるものである、後者のシナリオでは、注射が完了した後に、矯正貯留部（１４）内の圧力が、再度、制御可能に上昇させられ得るように、矯正圧力導管（１８）が矯正ブラダ（３８）に連結されたままとなり、それによって、筐体を回転（２８）させて、図２Ａに示されるような平坦構成に戻し、次いで、対象の解剖学的構造（２０）から除去されてもよい。一実施形態では、針の行列（２２）は、支持筐体（２４）と比べ可動または可撓性膜または層の上に存在してもよく、注射圧力が高められていないときに筐体（２４）に向けて内向きに後退するように、および注射圧力が上昇させられるときに支持筐体（２４）に比べより顕著になるように付勢され得、換言すると、送達および後退を支援するために（すなわち、意図せずに他の近傍組織を擦過、剥離、損傷、または穿刺することなく、筐体２４がそのような組織に対して移動させられ得るように）、注射圧力が比較的低いときに、注射構造は、筐体の中へ陥凹するように構成されてもよい。また、筐体（２４）が除去されるものである場合、筐体（２４）の退出時に概して組織外傷を防止するように、または比較的摩擦性である、もしくは内在する異物の存在と関連付けられ得る、またはそれによって加速され得る、標的組織構造（４）の線維組織封入を防止するように、注射後に針の行列（２２）を後退させることも望ましい場合がある。実際に、筐体（２４）が（例えば、照明／光アプリケータプラットフォームとして）定位置にとどまるものである、一実施形態では、針の行列（２２）は、その再吸収可能な品質のため、手術で一般的に利用され、注射が完了した後に短期間内に溶解および／または再吸収するように構成され得る、ＰＬＧＡ等の生体再吸収性材料を含んでもよい。
【００７８】
図３を参照すると、好適な光送達システムは、光出力を標的組織構造に提供するように構成される１つまたはそれを上回るアプリケータ（Ａ）を備えている。光は、アプリケータ（Ａ）構造自体内で、または１つまたはそれを上回る送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結される筐体（Ｈ）内で、もしくは筐体（Ｈ）とアプリケータ（Ａ）との間の位置で生成され得る。つまたはそれを上回る送達区画（ＤＳ）は、光がアプリケータ自体の中で生成されないときに、光をアプリケータ（Ａ）に輸送もしくは誘導する働きをする。光がアプリケータ（Ａ）内で生成される実施形態では、送達区画（ＤＳ）は、単純に、筐体（Ｈ）より遠位に、または筐体から遠隔に位置し得る、光源および／または他の構成要素に電力を提供するように、電気コネクタを備え得る。１つまたはそれを上回る筐体（Ｈ）は、好ましくは、電力を光源に供給し、例えば、テレメトリ、通信、制御、および充電サブシステムを含む、他の電子回路を動作させるように構成される。外部プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスと筐体（Ｈ）との間で、経皮的誘導コイル構成を介して等、無線通信またはテレメトリを促進するように構成され得る通信リンク（ＣＬ）を介して、患者の外側から筐体（Ｈ）に動作可能に連結されるように構成され得る。プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ハードウェアおよびソフトウェア、メモリ、プログラミングインターフェース、および同等物を備え得、独立型システムであり得るか、または他のコンピュータもしくは記憶システムに動作可能に連結されるように構成され得る、パーソナルコンピュータシステム内に収納され得るマイクロコントローラまたはプロセッサ（ＣＰＵ）によって少なくとも部分的に動作させられ得る。
【００７９】
図４Ａおよび４Ｂを参照すると、上記で説明されるように、種々のオプシンタンパク質構成が、種々の波長での露光に応答して興奮性および抑制性機能を提供するために利用可能である。図４Ａは、３つの異なるオプシンの波長対活性化を描写し、図４Ｂは、種々のオプシンが臨床的に利用され得る時間ドメイン活性化シグネチャも有することを強調し、例えば、あるステップ関数型オプシン（「ＳＦＯ」）は、光による刺激後３０分の範囲まで持続する活性化を有することが知られている。
【００８０】
図４Ｃを参照すると、種々の発光ダイオード（ＬＥＤ）が、種々の波長を伴って比較的低い電力で照射を提供するために市販されている。図３を参照して上記で説明されるように、一実施形態では、光は、筐体（Ｈ）内で生成され、送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に輸送され得る。光はまた、種々の構成で、アプリケータ（Ａ）において、またはアプリケータ（Ａ）内で生成され得る。そのような構成において、送達区画（ＤＳ）は、光透過能力を伴わない導線またはワイヤから成り得る。他の実施形態では、光は、アプリケータ（Ａ）の点において、または送達区画（ＤＳ）自体に沿った１つまたはそれを上回る点において、対象組織構造に送達されるように送達区画（ＤＳ）を使用して送達され得る（例えば、ある場合では、ＤＳがファイバレーザであり得る）。図４Ｃを再び参照すると、ＬＥＤ（または代替として、この無機システムと有機ＬＥＤとの間の区別を表すために「ＩＬＥＤ」）は、典型的には、半導体光源であり、比較的高い輝度を伴って、可視、紫外線、および赤外線波長にわたる放射を用いたバージョンが利用可能である。発光ダイオードが順方向バイアスをかけられている（スイッチをオンにされている）とき、電子は、デバイス内の電子正孔と再結合し、光子の形態でエネルギーを放出することが可能である。この効果は、エレクトロルミネセンスと呼ばれ、（光子のエネルギーに対応する）光の色は、半導体のエネルギーギャップによって決定される。ＬＥＤは、多くの場合、面積が小さく（１ｍｍ２未満）、統合光学構成要素が、その放射パターンを成形するために使用され得る。一実施形態では、例えば、Ｃｒｅｅ  Ｉｎｃ．によって製造され、２０ｍＡで２４ｍＷを提供する炭化ケイ素デバイスを備えているＬＥＤの変形例が、照明源として利用され得る。
【００８１】
有機ＬＥＤ（または「ＯＬＥＤ」）は、放射エレクトロルミネセント層が電流に応答して発光する有機化合物の薄膜である、発光ダイオードである。この有機半導体材料の層は、可撓性であるように作製することができる、２つの電極の間に位置付けられる。これらの電極のうちの少なくとも１つは、透明であるように作製され得る。不透明電極は、以降で説明されるように、光学アプリケータ上の外面に沿って反射層としての機能を果たすように作製され得る。ＯＬＥＤの固有の可撓性は、図２Ａ−２Ｂを参照して上記で、および以下でさらに詳細に説明されるように、それらの標的に一致するか、または可撓性もしくは除去可能基板に連結される、本明細書で説明されるもの等の光学アプリケータにおいて、それらの用途を提供する。しかしながら、それらの比較的低い熱伝導度により、ＯＬＥＤは、典型的には、無機ＬＥＤより少ない面積当たりの光を発することに留意されたい。
【００８２】
本明細書で説明される本発明のシステムの実施形態のための他の好適な光源は、ポリマーＬＥＤ、量子ドット、発光電気化学電池、レーザダイオード、垂直キャビティ面発光レーザ、および水平キャビティ面発光レーザを含む。
【００８３】
ポリマーＬＥＤ（または「ＰＬＥＤ」）、また、発光ポリマー（「ＬＥＰ」）は、外部電圧に接続されたときに発光するエレクトロルミネセント伝導性ポリマーを伴う。それらは、フルスペクトルカラーディスプレイのための薄膜として使用される。ポリマーＯＬＥＤは、極めて効率的であり、生成される光の量に対して比較的少量の電力を必要とする。
【００８４】
量子ドット（または「ＱＤ」）は、独特の光学性質を保有する、半導体ナノ結晶である。それらの発光色は、可視光から赤外線スペクトルの全体を通して調節され得る。それらは、ＯＬＥＤと同様に構築される。
【００８５】
発光電気化学セル（「ＬＥＣ」または「ＬＥＥＣ」）は、電流（エレクトロルミネセンス）から光を生成する、固体デバイスである。ＬＥＣは、通常、移動イオンを含む有機半導体によって接続される（例えば、「挟持」）２つの電極から成り得る。移動イオンのほかに、それらの構造は、ＯＬＥＤの構造に非常に似ている。ＬＥＣは、ＯＬＥＤの利点のほとんど、ならびに以下を含む、いくつかの追加の利点を有する。
・  本デバイスは、電極の仕事関数の差異に依存しない。その結果として、電極を同一の材料（例えば、金）で作製することができる。同様に、本デバイスは、依然として低い電圧で動作させられることができる。
・  グラフェンまたは炭素ナノチューブおよびポリマーの混合物等の最近開発された材料が、電極として使用されており、透明電極にインジウムスズ酸化物を使用する必要性を排除する。
・  活性エレクトロルミネセント層の厚さは、デバイスが動作するために重要ではなく、ＬＥＣは、（薄膜厚に対する制御が困難であり得る）比較的安価な印刷プロセスを用いて印刷され得る。
【００８６】
半導体レーザは、種々の出力色または波長で利用可能である。本発明での利用に役立つ、種々の異なる構成も利用可能である。インジウムガリウム窒化物（ＩｎｘＧａ１−ｘＮ、または単にＩｎＧａＮ）レーザダイオードは、ＣｈＲ２の活性化に好適である、４０５、４４５、および４８５ｎｍで出力される高い輝度を有する。材料のバンドギャップに依存する、放射された波長は、ＧａＮ／ＩｎＮ比によって制御されることができ、０．２Ｉｎ／０．８Ｇａについては青紫色４２０ｎｍ、０．３Ｉｎ／０．７Ｇａについては青色４４０ｎｍ、およびより高い比については赤色であり、また、典型的には２ｎｍ〜３ｎｍの範囲内である、ＩｎＧａＮ層の厚さによって制御されることもできる。
【００８７】
レーザダイオード（または「ＬＤ」）は、その活性媒体が発光ダイオードで見られるものに類似する半導体であるレーザである。最も一般的な種類のレーザダイオードは、ｐ−ｎ接合から形成され、注入された電流によって電力供給される。前者のデバイスは、時として、光学的に励起されたレーザダイオードとそれらを区別するように、注入レーザダイオードと称される。レーザダイオードは、結晶ウエハの表面上に非常に薄い層をドープすることによって形成され得る。結晶は、一方を他方の上方に、ｎ型領域およびｐ型領域を生成するようにドープされ、ｐ−ｎ接合またはダイオードをもたらし得る。レーザダイオードは、半導体ｐ−ｎ接合ダイオードのより大きい分類の一部を形成する。レーザダイオードにわたる順方向電気バイアスは、２種の電荷担体、すなわち、正孔および電子が、ｐ−ｎ接合の反対側から空乏領域の中へ「注入」されることをもたらす。正孔は、ｐドープ半導体から注入され、電子は、ｎドープ半導体から注入される。（あらゆる電荷担体が欠けている空乏領域はｎ型およびｐ型半導体の間の電位差の結果として形成する（、物理的に接触していれば常に）。ほとんどのダイオードレーザに電力供給することにおける電荷注入の使用により、この部類のレーザは、時として、「注入レーザ」または「注入レーザダイオード」（「ＩＬＤ」）と称される。ダイオードレーザは、半導体デバイスであるため、半導体レーザとしても分類され得る。いずれの指定も、ダイオードレーザを固体レーザと区別する。いくつかのダイオードレーザに電力供給する別の方法は、光学的励起の使用である。光学的に励起される半導体レーザ（または「ＯＰＳＬ」）は、利得媒体としてＩＩＩ−Ｖ半導体チップを使用し、ポンプ源として別のレーザ（多くの場合、別のダイオードレーザ）を使用する。ＯＰＳＬは、特に、波長選択および内部電極構造からの干渉の欠如において、ＩＬＤと比べていくつかの利点を提供する。電子および正孔が同一領域中に存在するとき、それらは、自然放出である結果を伴って、再結合または「壊滅」し得、すなわち、電子は、正孔のエネルギー状態を再占有し、関与する電子状態と正孔状態との間の差に等しいエネルギーで光子を放出する。（従来の半導体接合ダイオードでは、電子および正孔の再結合から放出されるエネルギーは、光子としてよりもむしろ、フォノン、すなわち、格子振動として運び去られる。）自然放出は、レーザ発振閾値を下回るレーザダイオードに、ＬＥＤに似た性質を与える。自然放出は、レーザ発振を開始するために必要であるが、レーザが発振すると、いくつかの非効率源のうちの１つである。光子放出半導体レーザと従来のフォノン放出（非発光）半導体接合ダイオードとの間の差異は、物理および原子構造が光子放出の可能性を授ける、異なる種類の半導体の使用にある。これらの光子放出半導体は、いわゆる「直接バンドギャップ」半導体である。単元素半導体である、シリコンおよびゲルマニウムの性質は、光子放出を可能にするために必要とされる方法では整列せず、「直接」と見なされないバンドギャップを有する。他の材料、すなわち、化合物半導体は、シリコンまたはゲルマニウムと事実上同一の結晶構造を有するが、対称性を壊すために、チェッカー盤パターンで２つの異なる原子種の交互の配列を使用する。交互パターンでの材料間の遷移が、重要な「直接バンドギャップ」性質を生成する。ヒ化ガリウム、リン化インジウム、アンチモン化ガリウム、および窒化ガリウムは全て、発光する接合ダイオードを作成するために使用され得る、化合物半導体材料の実施例である。
【００８８】
垂直キャビティ面発光レーザ（または「ＶＣＳＥＬ」）は、従来のレーザダイオードのように電流の流れと垂直よりもむしろ、電流の流れの方向に沿って光学キャビティ軸を有する。活性領域長は、放射が図に示されるようにその縁からよりもむしろキャビティの表面から生じるように、横寸法と比較して非常に短い。キャビティの端部における反射器は、交互する高低屈折率４分の１波長厚多層から作製される誘電体反射鏡である。ＶＣＳＥＬは、モノリシック光学構造が生成されることを可能にする。
【００８９】
水平キャビティ面発光レーザ（または「ＨＣＳＥＬ」）は、標準縁発光レーザダイオードの能力および高い信頼性を、垂直キャビティ面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）の低費用および包装の容易性と組み合わせる。それらはまた、統合オンチップオプトロニックまたはフォトニックパッケージでの使用にも役立つ。
【００９０】
光遺伝学的チャネルが存在するニューロンの細胞の膜で必要とされる放射照度は、約０．０５ｍＷ／ｍｍ２〜２ｍＷ／ｍｍ２であり、オプシンチャネル発現密度、活性化閾値等の多数の要素に依存する。ニューロン内に存在する修飾チャネルロドプシン２は、約１ｍＷ／ｍｍ２〜約５ｍＷ／ｍｍ２等の約０．５ｍＷ／ｍｍ２〜約１０ｍＷ／ｍｍ２、一実施例では、約２．４ｍＷ／ｍｍ２の強度を伴って、約４００ｎｍ〜約５５０ｎｍ、一実施例では、約４７３ｎｍの波長を有する緑色または青色光によるニューロンの照射によって活性化され得る。励起スペクトルは異なり得るが、同様の暴露値がＮｐＨＲおよびｉＣ１Ｃ２等の他のオプシンにも当てはまる。ほとんどのオプシン発現標的が、組織または他の構造内に含まれるため、アプリケータから発せられる光は、標的自体において必要値を獲得するために、より高くなる必要があり得る。光強度または放射照度は、濁った媒体である組織中の光散乱により、大半は失われる。また、標的暴露も減退させ得る、血液等の内因性発色団の寄生吸収もある。これらの効果により、アプリケータの出力時に必要とされる放射照度範囲は、本明細書で説明される場合のほとんどについて、１ｍＷ／ｍｍ２〜１００ｍＷ／ｍｍ２である。図５を参照すると、実験は、例えば、１ｍｍ直径の神経束（Ｎ）の光ファイバ（ＯＦ）からの照射（Ｉ）の片側暴露について、（任意単位の）測定された応答対射照度（またはｍＷ／ｍｍ２単位の光出力密度）は、図６で描写されるグラフに示されるように非対称であることを示している。この特定のオプシンタンパク質の構成、発現密度、照射幾何学形状、およびパルスパラメータについて、２０ｍＷ／ｍｍ２を超えて、感知可能な向上はない。しかしながら、放射照度要件を同様の光学性質およびオプシンタンパク質発現密度を伴う他の標的に合わせて調整するために、この結果を使用し得る。図６のデータは、放射照度（Ｉ）が以下の関係、Ｉ＝Ｉｏｅ−（Ｑμｚ）に従う、神経物質に対する拡散近似光学モデルで使用され得る。結果として生じる式は、以下の実験データと良好に適合し、これの結果は、図７のプロットで与えられる。詳細は、以下でさらに議論される。
【００９１】
光透過深さδは、光をその初期値のｅ−１（約３７％）まで減衰させる組織厚であり、以下の拡散近似によって与えられる。
【数１】
2017527419.tif 000003
μａは、吸収係数であり、μｓ’は、低減した散乱係数である。低減した散乱係数は、散乱係数μｓおよび異方性ｇを組み込む、集中性質であり、μｓ’＝μｓ（１−ｇ）［ｃｍ−１］である。μｓ’の目的は、１／μｓ’［ｃｍ］のステップサイズのランダムウォークで光子の拡散を表すことであり、各ステップは、等方性散乱を伴う。そのような説明は、吸収事象の前に多くの散乱事象がある場合、すなわち、μａ＜＜μｓ’である場合に、各々が部分偏向角θのみを伴う、多くの小さいステップ１／μｓを使用する光子移動の説明と同等である。散乱の異方性ｇは、事実上、散乱角θの期待値である。さらに、「拡散指数」μｅｆｆは、材料の吸収および散乱に関するアンサンブル情報を含む集中パラメータであり、μｅｆｆ＝Ｓｑｒｔ（３μａ（μａ＋μｓ’）である。大脳皮質は、灰白質（ニューロンの細胞体の高い割合）の表面層、および、内部で軸索間の伝達に関与する白質を構成する。白質は、脳の高い不均質かつ異方性の散乱性質の起源である、軸索の周囲の髄鞘によって形成される複数の層により、白く見え、ネコの白質について以下で説明されるもの等の公開された光学性質を用いた神経組織光学計算で使用するための好適な代用物である。
【表１Ａ】
2017527419.tif 000004
【００９２】
前述のように、組織における１次元放射照度プロファイルＩは、以下の関係、Ｉ＝Ｉｏｅ−（Ｑμｚ）に従い、Ｑは、間質液または食塩溶液等の光学的に中性の物質によって包囲される、特性化材料の体積分率である。ほとんどの神経の場合、Ｑ＝０．４５が断面画像から推定されることができる。組織の光学輸送性質は、標的または標的を包囲する組織を通して、放射照度の指数関数的減少を生じる（この用途にとって重要ではない時間的拡散を無視する）。上記のプロットは、理論とモデルとの間の良好な一致を含み、アプローチの正当性を立証する。また、上記の光学パラメータによって計算されるような光透過深さは、上記で説明される実施例の測定された応答対放射照度の実験的観察と合理的に良好に一致することが分かる。
【００９３】
さらに、本明細書で説明されているような多方向照射の使用は、この要求を低減させる働きをし得、したがって、標的半径は、直径ではなく、制限的な幾何学形状と見なされ得ることが分かる。例えば、１つだけの側面の代わりに、２つの対向側面から、１ｍｍの神経を照射するという上記の場合、標的組織の有効厚が、以前のものの１／２であるため、約６ｍＷ／ｍｍ２の放射照度しか必要としないであろうことが分かる。これは、単純な線形システムではなく、または放射照度値が２０／２＝１０ｍＷ／ｍｍ２であったであろうことに留意されたい。照射場の極致で入射電力の重大な減少を生じる、光子輸送プロセスの指数関数的性質における相違がある。したがって、深い、厚い、および／または埋め込まれた組織標的の効率性利点を提供する、照射方向の数に実用的限界がある。
【００９４】
非限定的実施例として、２ｍｍ直径の神経標的が、円周方向に照射されるときに厚さ１ｍｍの標的と見なされ得る。いくつかの主要神経のサイズの値が、一組の非限定的実施例として生じる。陰部神経の主幹部の直径が４．６７±１．１７ｍｍである一方で、尺骨神経枝は直径が約０．７ｍｍ〜２．２ｍｍに及び、頸部の迷走神経は、１．５ｍｍ〜２．５ｍｍである。直接対処することができない、より大型の構造および／または囲い込まれた標的のための電気的および光学的に効率的な光遺伝学的標的活性化を達成するために、円周方向および／または広域照射が採用され得る。これは、光ファイバＯＦ１およびＯＦ２が、それぞれ、照射野Ｉ１およびＩ２を伴う正反対側から標的組織構造（Ｎ）を照射する、図８で図示されている。代替として、照射の物理長は、より小さい領域に限定される強力な照射に関連付けられる相応する熱蓄積を伴わずに、発現されたオプシンタンパク質のさらなる光活性化を提供するように、延長させられ得る。つまり、エネルギーは、局部的温度上昇を低減させるように、より大きい領域にわたって拡散され得る。さらなる実施形態では、アプリケータは、以下でさらに詳細に議論されるように、フィードバックを筐体内のプロセッサに提供して、温度上昇が過剰ではないことを確実にするように、ＲＴＤ、熱電対、またはサーミスタ等の温度センサを含み得る。
【００９５】
上記の実施例から、２．５ｍｍ直径の迷走神経内のニューロンまたは一組（複数組）のヒューロンの活性化は、以前のように半径を標的組織厚と見なすときに上記の曲線を使用して分かるように、≧５．３ｍＷ／ｍｍ２の外部表面放射照度を使用する、以降で説明される光学アプリケータを用いて、名目上円周に照射され得る。しかしながら、これは、２．５ｍｍの標的直径または厚さに必要とされる２８ｍＷ／ｍｍ２と比べて多いに向上させられている。この場合、標的表面積が増大しているため、上記の実施形態からの２組の対向照射システムが使用され得、図９に示されるように、照射野Ｉ３およびＩ４を提供するために光ファイバＯＦ３およびＯＦ４を使用するように本システムを構成する。また、光遺伝学的システムの設計において理解および対処されるべき熱の懸念もあり、過剰な放射照度が、比例して大きい温度上昇を引き起こすであろう。したがって、従来の電気刺激または「電刺激」デバイスによって許されるΔＴ≦２．０℃の温度上昇に適用される規制限界により、約２ｍｍより大きい有効深さで組織に組み込まれた標的へのより直接的な光学アクセスを提供することが、有益であり得る。
【００９６】
上記で説明されるように、本発明とともに使用するために好適な光学アプリケータは、種々の方法で構成され得る。図１０Ａ−１０Ｃを参照すると、ばね様幾何学形状を伴うらせん形アプリケータが描写されている。そのような構成は、それが一時的または永久的に連結される神経、神経束、血管、または他の構造等の標的組織構造（Ｎ）とともに容易に屈曲するように、および／またはそれに一致するように構成され得る。そのような構成は、標的上に、または標的を包囲する、もしくは標的に連結される１つまたはそれを上回る組織構造上に、そのような標的組織構造（Ｎ）を「ねじで込む」によって、該構造に連結され得る。図１０Ａの実施形態に示されるように、導波路が、送達区画（ＤＳ）に接続され得るか、またはその隣接する一部であり得、それがコネクタ（Ｃ）を介してアプリケータに接続され得るという点で、アプリケータ（Ａ）から分離可能であり得る。代替として、それは、コネクタを伴わずにアプリケータ部分に添着され得、取り外し可能でなくてもよい。これらの実施形態の両方はまた、本明細書で説明される外科手技に関して説明される。コネクタ（Ｃ）は、送達区画（ＤＳ）の遠位端およびアプリケータの近位端の両方が挿入される、滑り嵌めスリーブとしての機能を果たすように構成され得る。送達区画が光ファイバ等の光学導管である場合、それは、好ましくは、軸方向不整列を可能にするように、アプリケータ導波路と比較して多少小さめとなるべきである。例えば、５０μｍコア直径ファイバが、アプリケータ（Ａ）内の１００μｍ直径導波路に連結するために送達区画（ＤＳ）として使用され得る。そのような５０μｍ軸方向公差は、十分に、機械加工および成形プロセスの両方を含む現代の製造実践の能力範囲内である。導波路という用語は、特に、標的を照射するように、光の出力結合を除くが、光が名目上その内側で伝搬するように閉じ込める光学導管を表すために本明細書で使用される。
【００９７】
生体適合性接着剤が、連結の完全性を確保するように、コネクタ（Ｃ）の端部に適用され得る。代替として、コネクタ（Ｃ）は、アプリケータまたは送達デバイスのいずれか一方の隣接部分であるように構成され得る。コネクタ（Ｃ）はまた、光源がアプリケータに位置する場合に、密封電気接続を提供し得る。この場合、それはまた、光源も収納する働きをし得る。光源は、効率的な光学輸送のために、アプリケータの導波路に突き合わせ結合するように作製され得る。コネクタ（Ｃ）は、送達区画またはアプリケータと隣接し得る。コネクタ（Ｃ）は、送達区画をアプリケータに対してより良好に中心化する働きをし得るように、複数の内部ローブを伴う断面形状を有するように作製され得る。
【００９８】
本実施形態でのアプリケータ（Ａ）はまた、標的神経と光学的に近接しているアプリケータ区画の先頭を画定する、近位接合部（ＰＪ）も備えている。つまり、ＰＪは、良好に位置付けられ、標的上に光出力を提供するために適している、アプリケータ光学導管上の（光がアプリケータの中へ移動する方向に対して）近位場所である。ＰＪの直前の区画は、本実施例では、アプリケータが神経に沿って展開されるときに必要とされ得るように、より線形の側面を全体的なデバイスに提供するように湾曲し、必ずしも標的照射のために適していない。さらに、本例示的実施形態のアプリケータはまた、遠位接合部（ＤＪ）と、内面（ＩＳ）と、外面（ＯＳ）とを備えている。遠位接合部（ＤＪ）は、依然として十分に位置付けられ、標的組織を照射するために適している、アプリケータの最終場所を表す。しかしながら、アプリケータは、ＤＪを越えて延在し、いかなる照射もＤＪを越えて意図されない。ＤＪはまた、鏡、再帰反射器、拡散反射器、回折格子、ファイバグラッググレーティング（「ＦＢＧ」、図１２を参照して以下でさらに説明される）、またはそれらの任意の組み合わせ等の反射要素であるように作製され得る。ＢａＳＯ４または他のそのような不活性非色素体化合物の封入「気泡」から作製される統合球体が、例えば、アプリケータ導波路の遠位端に位置付けられるときに、拡散反射器としての機能を果たし得る。その空間および／または角度分布により導波路から無効にされる光が、治療照射のために所望されない限り、そのような散乱要素はまた、標的領域から離れて配置されるべきである。
【００９９】
内面（ＩＳ）は、ここでは神経（Ｎ）として示される、標的組織に「対面する」アプリケータの一部分を表す。つまり、Ｎは、アプリケータのコイル内に位置し、ＩＳと光学的に連通している。つまり、ＩＳから出る光は、Ｎに向かって向けられる。同様に、外面（ＯＳ）は、標的と光学的に連通していないアプリケータの一部分を表す。つまり、らせん内に位置する神経等の標的から離れて外向きに対面する部分である。外面（ＯＳ）は、反射面であるように作製され得、したがって、導波路内に光を閉じ込め、内面（ＩＳ）を介した標的への出力を可能にする働きをするであろう。ＯＳの反射性は、それに沿って堆積させられた金属または誘電体反射器の使用によって、もしくは単純に光ファイバの根本的な固有の機構、すなわち、全内部反射（「ＴＩＲ」）を介して達成され得る。さらに、内面（ＩＳ）は、らせん導波路内に閉じ込められた光の出力結合を提供するように、調節または影響され得る。出力結合という用語は、制御された様式または所望の様式で、光が導波路から出ることを可能にするプロセスを表すために本明細書で使用される。出力結合は、種々の方法で達成され得る。１つのそのようなアプローチは、内部で反射されている光が平滑なＴＩＲ界面にもはや遭遇しなくなるように、ＩＳをテクスチャ加工することであり得る。これは、連続的に、または段階的にＩＳに沿って行われ得る。前者は、ＩＳから見られるように、そのようなテクスチャ加工されたアプリケータの概略図で図１１Ａに図示されている。表面テクスチャは、表面粗度または凹凸度と同義である。それは、添付図面では、等方性であり、したがって、決定的な指向性が欠けているものとして示される。粗度の程度は、出力結合効率に比例するか、またはアプリケータから除去される光の量は、テクスチャ加工領域に遭遇する光の量と比例する。マット仕上げのようであるものとしてこれを想定してもよい一方で、ＯＳは、光沢仕上げのようであり得る。テクスチャ加工領域は、単純な表面処理以上である、導波路に沿った、または導波路内の領域であってもよい。それはまた、標的照射のための光の出力結合を可能にするように、導波路の断面積を縮小するか、または増大させるかのいずれか一方である、深さ構成要素を備え得る。
【０１００】
この非限定的実施例では、ＩＳは、出力結合器（ＯＣ）に対応するテクスチャ加工領域ＴＡを伴ってテクスチャ加工された領域を含み、それらの間には、非テクスチャ加工領域（ＵＡ）がある。テクスチャ加工領域（ＴＡ）のテクスチャ加工は、例えば、機械的手段（研磨等）または化学的手段（エッチング等）によって達成され得る。光ファイバがアプリケータの基礎として使用される場合において、テクスチャ加工のためにコアを露出するように、緩衝およびクラッド層を最初に剥離し得る。導波路は、表面エッチングのより一様な深さのために（重力に対して）平坦に置かれ得るか、またはより楔形のエッチングを提供するように傾斜させられ得る。
【０１０１】
図１１Ｂの概略図を参照すると、下向きに対面するＩＳ、および外面（ＯＳ）までアプリケータを包み込まないＴＡを伴う側面から、アプリケータが見られる。実際に、そのような実施形態では、それらは、半分さえも包み込む必要はなく、テクスチャが広い立体角の中へ光を出力結合し得るので、テクスチャ加工領域（ＴＡ）は、より大きい半径角度範囲である必要はない。
【０１０２】
いずれにしても、標的に出力結合される光の割合もまた、以下に示されるように、ＩＳから標的へのより一様な照射出力結合を提供するために、アプリケータに沿った場所の関数であるように制御され得るべきである。これは、以降の（または遠位の）出力結合ゾーンに遭遇する光の減少する割合に対処するように行われ得る。例えば、図１１Ｂで概略的に図示される非限定的実施例においてテクスチャ加工領域（ＴＡ）によって表される、３つの出力結合ゾーンを考慮する場合、ＴＡ１、ＴＡ２、およびＴＡ３を有する。出力結合エネルギー（または電力）の均等な分布を提供するために、出力結合効率は、以下のように、すなわち、ＴＡ１＝３３％、ＴＡ２＝５０％、ＴＡ３＝１００％となるであろう。当然ながら、他のそのような割り当て方式は、異なる数の出力結合ゾーンＴＡｘに、または出力結合効率への方向性がある場合に使用され得、以下でさらに詳細に説明されるように、再帰反射器が２通過構成で使用される場合に使用され得る。
【０１０３】
図１１Ｃを参照すると、描写された代替実施形態では、遠位接合部（ＤＪ）は、光伝搬の方向に関してＴＡのサイズの区別を明確にするように識別される。
【０１０４】
別の実施形態では、図１１Ｄで図示されるように、テクスチャ加工領域ＴＡ１、ＴＡ２、およびＴＡ３は、アプリケータとともに次第により遠位となるため、増大するサイズである。同様に、非テクスチャ加工領域ＵＡ１、ＵＡ２、およびＵＡ３は、次第により小さくなることが示されているが、また、一定に作製され得る。非テクスチャ加工領域（ＵＡｘ）の範囲（または分離、サイズ、面積等）は、最終的な照射分布が制御され、集合体でより均質であるように作製され得る別の手段である照射ゾーン重複の量を決定付ける。外面（ＯＳ）は、ＴＡから散乱される光がＯＳを介して導波路から出ることを防止し、デバイスの全体的効率を増進するように、前述のように、反射性であるように作製され得ることに留意されたい。
【０１０５】
同様に、テクスチャ加工領域（ＴＡ）の表面粗度は、アプリケータに沿った場所の関数として変化させられ得る。上記で説明されるように、出力結合の量は、表面凹凸度、または粗度に比例する。具体的には、それは、表面凹凸度を特徴付ける分布の一次素モーメント（「平均」）に比例する。その空間および角放出の両方における一様性は、それぞれ、三次および四次標準化モーメント（または「歪度」および「尖度」）に比例する。これらは、特定の実施形態における臨床および／または設計必要性に適するように、調整または調節され得る値である。また、サイズ、範囲、間隔、および表面粗度が、各々、標的照射の量および集合分布を制御するために採用され得る。
【０１０６】
代替として、ＩＳに対して生じる角度により、ある方向に移動する光を優先的に出力する、方向的に特異的な出力結合が採用され得る。例えば、入射角がＴＩＲに必要とされるものより大きいときに、ＩＳの導波路軸を横切る楔形の溝が、それに遭遇する光を優先的に結合するであろう。もしそうでなければ、光は、内部で反射され、アプリケータ導波路を下って移動し続けるであろう。
【０１０７】
さらに、そのような方向的に特異的な出力結合構成では、アプリケータは、ＤＪより遠位で前述の再帰反射を利用し得る。図１２は、ＦＢＧ再帰反射器を備えている実施例を図示する。
【０１０８】
ファイバ等の導波路は、１つまたはさらに多くの誘導モードをサポートすることができる。モードは、ファイバコアに、またはその直接周囲に位置する、強度分布であるが、強度のうちのいくつかは、ファイバクラッド内に伝搬し得る。加えて、コア領域に制限されない、多数のクラッドモードがある。クラッドモードでの光学出力は、通常、伝搬のある適度な距離後に失われるが、場合によっては、より長い距離にわたって伝搬することができる。クラッドの外側に、典型的には、向上した機械的強度および湿気に対する保護をファイバに与え、また、クラッドモードの損失を決定する、保護ポリマーコーティングがある。そのような緩衝コーティングは、アクリレート、シリコーン、またはポリイミドから成り得る。体内の長期埋込のために、標的照射分布を変更し、他の相応損失を生じるであろう屈折率変化を防止するように、導波路から湿気を遠ざけなければならない。したがって、長期埋込のために、緩衝層（または領域）が、アプリケータ導波路のテクスチャ加工領域ＴＡｘに適用され得る。本明細書において「長期」は、２年以上として定義される。光導波路への湿気吸収の主要な悪影響は、システム内で透過損失を引き起こす、ヒドロキシル吸収帯の生成である。これは、可視スペクトルにとってはごくわずかであるが、約８５０ｎｍより長い波長を伴う光にとっては問題である。二次的に、湿気吸収は、導波路自体の材料強度を低減させ、疲労破壊につながり得る。したがって、これは重要なことであるが、アプリケータより多くの運動および運動のサイクルを受け得る送達区画にとってはさらなる重要なことである。
【０１０９】
さらに、アプリケータは、図に示されるスリーブＳ等のジャケットによって包まれるか、または部分的に封入されてもよい。スリーブＳは、反射器でもあり、意図された標的に光を限定する役割を果たすように作製されてもよい。Ｍｙｌａｒ、金属箔、または多層誘電体薄膜のシート等の反射性材料が、スリーブＳのバルク内に、もしくはその内面または外面に沿って位置してもよい。スリーブＳの外面はまた、反射目的で利用されてもよいが、そのような構成は、内面より周辺組織と密接に接触しているため好ましくない。そのようなジャケットは、アプリケータの周囲の緊密な嵌合のために必要とされる、必要伸展性を提供するように、ポリマー材料から製作されてもよい。スリーブＳまたはその付属物もしくは代替案は、その端部が、わずかな距離にわたって、しかし、円周方向に標的をわずかに圧縮し、標的表面に沿って軸方向移動、浸潤を防止するように構成されてもよい。スリーブＳはまた、拡散性再帰反射器としての機能を果たし、光を標的に再指向することによって全体的な光学効率を向上させるために、極めて散乱性（白色、高アルベド）であるように作製されてもよい。
【０１１０】
流体圧縮もまた、アプリケータを覆ってスリーブを密着させ、標的への光学送達を劣化させ得る細胞の増殖および組織内方成長を抑制するように、より緊密な嵌合を提供するために、使用されてもよい。流体チャネルは、スリーブＳに組み込まれ、埋込時に充填されてもよい。弁またはピンチオフが、流体チャネルを密閉するために採用されてもよい。さらなる詳細が、本明細書で説明される。
【０１１１】
さらに、スリーブＳはまた、瘢痕組織形成を抑制する化合物を溶出するように作製され得る。これは、瘢痕の形成またはアプリケータと標的との間の組織の浸潤によって別様に変更され得る、光照射パラメータの増加した寿命を提供し得る。そのような組織は、光を散乱させ、光学暴露を減退させ得る。しかしながら、そのような湿潤物の存在はまた、標的またはアプリケータに隣接して配置される光学センサを用いて検出することもできる。そのようなセンサは、システム診断目的で局所環境の光学性質を監視する働きをすることができる。スリーブＳはまた、アプリケータの少なくとも一部が断面Ａ−Ａで取り囲まれて示されている、図１０Ｃの断面で図示されるように、自己充足的である接合手段を利用するように構成され得る。代替として、スリーブＳは、図１０Ｃの簡略化概略図で要素Ｆによって図示されるように、縫合糸またはそのような取り付けの機械的もしくは幾何学的手段を使用して接合され得る。
【０１１２】
さらなる実施形態では、出力結合は、偏光またはモード分散の使用等の、その内側の光の軌道または導波路材料自体の上のバルク屈折率を変更する働きをする、アプリケータ導波路を用いた局部的歪み誘導効果によって達成され得る。例えば、出力結合は、空間的閉じ込めに必要とされる臨界角を超える導波路内の光の軌道を変更する働きをする、形態誘導屈折率変動および／または複屈折の領域（または面積もしくは体積）を配置することによって、ならびに／もしくは屈折率依存性である臨界角の値を変更することによって、達成され得る。代替として、導波路の周囲における入射角が、導波路閉じ込めに必要とされる臨界角より大きいように修正されているため、導波路の形状は、導波路からの光を出力結合するように変更され得る。これらの修正は、標的照射のための出力結合が所望される、これらの領域中で、アプリケータを加熱し、および／またはねじりならびに／もしくは挟むことによって、達成され得る。非限定的実施例は、導波路ＷＧの切断区分が終点（ＥＰ）と中心点（ＣＰ）との間で修正されている、図１４に示されている。ＣＰの断面および／または直径は、ＥＰより小さい。導波路ＷＧを通って伝搬する光は、導波路材料の機械的変更により、導波路の周囲でより高い入射角に遭遇し、この例示的構成におけるＣＰ付近で光出力結合をもたらすであろう。ＥＰとＣＰとの間の先細部によって提供される、比較的傾斜した表面上に衝突する光は、角度が十分に急であるときにＷＧから直接的に出力結合し得、その方向がＷＧから外に射出されるような程度まで変更される前に、該先細部との１回より多くの相互作用を必要とし得ることに留意されたい。したがって、導波路から出る出力結合光が標的に向けられ、または光を標的に向け直す反射器等の代替構造に入射するように、一様に先細ではない場合、ＷＧのどちらの側面が先細であるかが考慮され得る。
【０１１３】
図１３および以降の説明を参照すると、文脈上の目的で、光線が最大許容角度θｍａｘで屈折率「ｎｃｏｒｅ」のコアに屈折率「ｎ」の媒体から入射し、媒体・コア界面でスネルの法則が適用される、例示的なシナリオが説明される。図１３で図示される幾何学形状から、以下を有する。
上記の図の幾何学形状から、以下を有する。
【数２】
2017527419.tif 000005
式中、
【数３】
2017527419.tif 000006
は、全内部反射の臨界角である。
スネルの法則において、ｃｏｓθｃをｓｉｎθｒに代入すると、以下を得る。
【数４】
2017527419.tif 000007
両側を二乗することによって、以下を得る。
【数５】
2017527419.tif 000008
これを解くと、下式を得る。
【数６】
2017527419.tif 000009
【０１１４】
これは、他の光学システムにおける開口数（ＮＡ）と同一の形態を有するため、以下のように任意の種類のファイバのＮＡを定義することが一般的になっている。
【数７】
2017527419.tif 000010
【０１１５】
臨界角未満で衝突する光学エネルギーの全てがシステムから出力結合されるであろうわけではないことに留意されたい。
【０１１６】
代替として、屈折率は、ファイバブラッググレーティング（ＦＢＧ）を作成するために行われ得るように、紫外線（ＵＶ）への暴露を使用して修正され得る。バルク導波路材料のこの修正は、屈折率変動により、導波路を通って伝搬する光を多かれ少なかれ屈折させるであろう。通常、ゲルマニウムでドープされたシリカファイバが、そのような屈折率変動の製作で使用される。ゲルマニウムでドープされたファイバは、感光性であり、コアの屈折率が紫外線への暴露とともに変化することを意味する。
【０１１７】
代替として、および／または本発明の前述の側面および実施形態と組み合わせて、導波路の長さに沿った光の増進した幾何学的ならびに／もしくは歪み誘導出力結合を提供するために、「ウィスパリングギャラリーモード」が導波路内で利用され得る。そのような伝搬のモードは、典型的な導波路充填モードよりも屈折率、複屈折、および臨界閉じ込め角度のわずかな変化に敏感である。それらが、導波路の周辺の周囲に集中するからである。したがって、それらは、そのような出力結合の手段の影響をより受けやすく、標的組織において制御された照射分布を生成することのより繊細な手段を提供する。
【０１１８】
代替として、１つより多くの送達区画ＤＳが、図１５に示されるように、筐体（Ｈ）からアプリケータ（Ａ）までもたらされ得る。ここで、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、別個であり異なる。それらは、光が筐体（Ｈ）内で生成される場合、（異なる色、または波長、もしくはスペクトルの）異なる光源から光を搬送し得るか、または、それらは、光がアプリケータ（Ａ）もしくはその付近で生成される場合、別個のワイヤ（またはリード線もしくはケーブル）であり得る。
【０１１９】
いずれにしても、アプリケータは、代替として、名目上標的領域を照射するために、異なる送達区画ＤＳｘ（ｘは特定の送達区画の個々の番号を表す）からの光のための別個の光チャネルをさらに備え得る。さらなる代替実施形態は、別のチャネルと比べて１つのチャネルの減少した出力結合を提供するように、再帰反射手段の固有のスペクトル感受性を活用し得る。そのようなものは、例えば、ＦＢＧ再帰反射器を使用する場合であろう。この例示的な場合において、単色の光または狭範囲の光が、ＦＢＧによって作用されるであろう。したがって、それが双方向出力結合のための所与の光源からの光のみを再帰反射するであろう一方で、他の光源からの光は、大部分が摂動を受けずに通過し、他の場所で外に出されるであろう。代替として、より広いスペクトルの再帰反射を提供するために、チャープＦＢＧが使用され得、１つより多くの狭い波長範囲がＦＢＧによって作用され、双方向出力結合で利用されることを可能にする。当然ながら、２つより多くのそのようなチャネルおよび／または送達区画（ＤＳｘ）もまた、後続の節で説明されるように、扇動された神経インパルスの方向性を制御することを選択する場合であり得るように、本発明の範囲内である。
【０１２０】
代替として、複数の送達区画は、さらに、以下でさらに詳細に説明されるように、光を単一のアプリケータに提供し得るか、またはアプリケータ自体になり得る。
【０１２１】
代替として、複数の光源からアプリケータに光を導くために、単一の送達デバイスが使用され得る。これは、図１６に示されるように、スプライスまたは結合した導波路（光ファイバ等）の使用を通して、または、導波路の中への初期注入に先立ってファイバ切替装置またはビーム結合器を用いて、達成され得る。
【０１２２】
本実施形態では、光源ＬＳ１およびＬＳ２は、それぞれ、経路Ｗ１およびＷ２に沿って光を出力する。レンズＬ１およびＬ２は、１つの光源の出力を反射するが、他方を透過させる働きをし得るビーム結合器（ＢＣ）に光を向け直すために使用され得る。ＬＳ１およびＬＳ２の出力は、異なる色、または波長、もしくはスペクトル帯であり得るか、または同一であり得る。それらが異なる場合、ＢＣは、ダイクロイックミラー、または他のそのようなスペクトル的に判別する光学要素であり得る。光源ＬＳ１およびＬＳ２の出力がスペクトル的に類似する場合、ＢＣは、ビームを組み合わせるために偏光を利用し得る。レンズＬ３は、導波路（ＷＧ）の中へＷ１およびＷ２を連結するために使用され得る。レンズＬ１およびＬ２はまた、鏡等の他の光学要素に置換され得る。この方法は、より多数の光源に拡張可能である。
【０１２３】
送達区画として、またはアプリケータ内でのいずれかで使用され得る、光ファイバの種類は、様々であり、ステップインデックス、ＧＲＩＮ、べき法則屈折率等から成る群から選択され得る。代替として、中空コア導波路、フォトニック結晶ファイバ（ＰＣＦ）、および／または流体充填チャネルもまた、光学導管として使用され得る。ＰＣＦは、光を中空コアに閉じ込める能力を伴う導波路、または従来の光ファイバでは可能ではない閉じ込め特性を伴う任意の導波路を包含するように意図されている。ＰＣＦのより具体的なカテゴリは、フォトニックバンドギャップファイバ（ＰＢＧ、バンドギャップ効果によって光を閉じ込めるＰＣＦ）、ホーリーファイバ（それらの断面内の空孔を使用するＰＣＦ）、空孔アシストファイバ（空孔の存在によって修正された従来のより高い屈折率のコアによって光を誘導するＰＣＦ）、およびブラッグファイバ（多層薄膜の同心円状の輪によって形成されるＰＢＧ）を含む。これらはまた、「マイクロ構造ファイバ」としても知られている。導波路を役に立たなくするであろう流体充填を防止するために、管およびＰＣＦ等の開放中空導波路とともに、端部キャップまたはそのような囲い込み手段が使用されるべきである。
【０１２４】
ＰＣＦおよびＰＢＧは、本質的に、プラスチックおよびプラスチック被覆ガラス繊維のように、標準ガラスファイバより高い開口数（ＮＡ）をサポートする。これらは、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ等のより低い輝度の光源の送達を提供する。そのようなより低い輝度の光源が、典型的には、レーザ光源より電気的に効率的であり、これは、バッテリ電源を利用する本発明による埋込型デバイスの実施形態に重要であるため、これに注目するのは重要である。高ＮＡ導波路チャネルを作成するための構成は、以下でさらに詳細に説明される。
【０１２５】
代替として、図１７Ａの非限定的な例示的実施形態に示されるように、送達区画として、および／またはアプリケータ構造として、光を輸送するために、小型および／または単一モード（ＳＭ）光ファイバ／導波路の束が使用され得る。本実施形態では、導波路（ＷＧ）は、送達区画（ＤＳ）の一部、またはアプリケータ（Ａ）自体の一部であり得る。図１７Ａの実施形態に示されるように、導波路（ＷＧ）は、複数の後続の導波路ＢＷＧｘに分岐する。各ＢＷＧｘの終端は、治療場所（ＴＬｘ）である。終端は、適用／標的照射の領域であり得るか、または代替として、標的照射のためのアプリケータに添着され得る。そのような構成は、非限定的実施例として、肝臓、膵臓等の分散身体組織内に埋め込むために、または（勃起誘発において平滑筋弛緩の程度を制御するように）海綿体の海綿体動脈にアクセスするために適切である。
【０１２６】
図１７Ｂを参照すると、導波路（ＷＧ）はまた、標的組織または標的組織を包囲する組織の可能な運動および／または伸張／収縮に適応するために、起伏（Ｕ）を含むように構成され得る。起伏（Ｕ）は、組織拡張および／または伸張中に続けてパルス状であり得る。代替として、起伏（Ｕ）は、アプリケータ自体と一体であり得るか、またはアプリケータ（Ａ）に供給する送達区画（ＤＳ）の一部であり得る。起伏（Ｕ）は、起伏（Ｕ）がアプリケータの中にあるときの実施形態では、出力結合の領域に作製され得る。これは、アプリケータにおける固定出力結合のための導波路の屈折率および／または機械的構成を調整する手段に関して以前に説明されたものに類似するプロセスを用いて、達成され得る。しかしながら、この場合、出力結合は、そのような変化を引き起こす組織移動によって達成される。したがって、出力結合は、名目上、組織拡張および／または収縮および／または運動の状態中のみ提供される。起伏（Ｕ）は、導波路内の波または屈曲の連続で構成され得るか、もしくはコイルまたは他のそのような形状であり得る。代替として、起伏（Ｕ）を含むＤＳは、ＤＳが組織に直接遭遇することなく伸縮することを可能にするように、保護シースまたはジャケットに封入され得る。
【０１２７】
長方形のスラブ導波路は、前述のらせん型のもののようであるように構成され得るか、または、それは、取り付けられた／嵌め込まれた永久導波路（ＷＧ）を有することができる。例えば、スラブは、説明目的で図１８に図示されるように、らせん型アプリケータの限定的な場合であるように形成され得、前述のらせん型アプリケータの属性およびある詳細が、このスラブ型にも好適であり、繰り返される必要がないことを述べておく。
【０１２８】
例示的実施形態では、アプリケータ（Ａ）は、送達区画（ＤＳ）によって供給され、効果的に半ピッチのらせんが、描写された縁Ｅに沿って閉鎖され、閉鎖穴（ＣＨ）が提供されるが、必要とはされない。当然ながら、これは、以前に議論された幾何学形状の変形であり、その基本概念における、ならびに議論されるスラブ型導波路の概念の間の抽象化および互換性を伝えるように意図されている。
【０１２９】
本明細書で説明されるらせん型アプリケータはまた、神経等のような線形構造に沿って照射を提供するために使用され得るような真っ直ぐなアプリケータとして利用され得ることも理解されたい。真っ直ぐなアプリケータはまた、非限定的実施例として図１９Ａで図示されるように、標的に向かって迷光を向け直す反射器と同様に、本明細書で説明されるらせん型アプリケータとして構成され得る。
【０１３０】
ここで、導波路（ＷＧ）は、テクスチャ加工領域（ＴＡ）、および標的解剖学的構造（Ｎ）を少なくとも部分的に包囲する反射器（Ｍ）の追加を含む。この構成は、アプリケータの反対側の標的の側面に向かって、意図的に暴露および散乱された光を向け直すことによって、標的の向こう側の暴露を提供する。図１９Ｂは、標的（Ｎ）を包囲する（反射器Ｍとしての）鏡の使用を概略的に示す、断面Ａ−Ａに沿った同一の実施形態を図示する。示されていないが、ＷＧおよびＭは、アプリケータの一部を形成する共通ケーシング（図示せず）に添着され得る。反射器（Ｍ）は、複数の線形面から成るものとして示されているが、その必要はない。一実施形態では、それは、平滑な曲線、または別の実施形態では２つの組み合わせであるように作製され得る。
【０１３１】
別の代替実施形態では、真っ直ぐな照明器が、同一のらせん型アプリケータを用いて、標的、標的を包囲する組織、または標的に隣接もしくは近接する組織に添着され得る。しかしながら、この場合、らせん形部分が照明器ではなく、それは、標的に対して別の照明器を定位置に位置付けて維持する手段である。図２０で図示される実施形態は、光学出力を位置付けて維持するように支持構造（Ｄ）を係合するコネクタ要素ＣＥ１およびＣＥ２を介して、標的（Ｎ）付近の定位置に直線型アプリケータ（Ａ）を位置付けるために、らせん型アプリケータの標的係合特徴を利用する。出力照射は、テクスチャ加工領域（ＴＡ）を介して発せられているものとして示されるが、既に議論されたように、代替的な出力結合手段も本発明の範囲内である。本アプローチの普遍性、および本明細書で（本節の後でさえも）説明される異なる標的係合手段の互換性はまた、そのような支持構造（Ｄ）としての機能を果たすために適用可能であり、したがって、それらの組み合わせも本発明の範囲内である。
【０１３２】
薄い平面的構造等のアプリケータＡのスラブ型幾何学形状を、組織標的または意図した標的を含む組織に、その付近に、またはその周囲に埋め込むか、または設置することができる。そのようなスラブ型アプリケータ構成の実施形態は、図２１Ａ−２１Ｃで図示されている。それは、標的組織の付近で、または隣接して展開され得、また、標的組織または標的を包囲する組織の周囲で巻かれ得る。それはまた、以下のより詳細な図に示されるように、直接の外科的状況による要求に応じて、図２１Ｂで要素ＡＭ１によって図示されるように軸方向に（すなわち、標的組織構造Ｎの長軸と同心円状）、または図２１Ｃで要素ＡＭ２によって図示されるように縦方向に（すなわち、標的Ｎの長軸に沿って）巻かれ得る。標的場所で展開されると互に接触する側方縁は、完全な被覆を確保し、細胞浸潤物の量を制限する（すなわち、らせん型アプリケータに関する以前の節で説明されたように、瘢痕組織または他の光学摂動を経時的に制限して、不変標的放射照度をより良好に確保する）ように、相補的特徴を伴って作製されることができる。閉鎖穴（ＣＨ）が、本非限定的実施例の図において、この目的で提供される。閉鎖穴（ＣＨ）は、一緒に縫合され、または別様に締め付け機構（具体的に書き出さない）を使用して連結され得る。それはまた、上記で説明される特定のらせん型導波路とは異なる出力結合機構を提供し得るが、そのような機構は代替可能であり、一般的に使用され得ることを理解されたい。そして逆も同様に、出力結合の要素、光学再循環および導波路構造、ならびにスラブ型の節で議論される展開技法は、らせん型導波路および真っ直ぐな導波路にも適用可能であり得る。
【０１３３】
図２１Ａ−２１Ｃに図示されるスラブ型アプリケータ（Ａ）は、以下のように、種々の構成要素を備える。アプリケータに入射する光を「受ける」順番に、最初のものは、送達区画（ＤＳ）の導波路との界面である。代替として、導波路は、エミッタがアプリケータ近傍またはその中に含まれる場合に、電線によって置換されてもよい。光が送達区画（ＤＳ）に由来するか、または局所光源（簡単にするために示されていない）に由来するかどうかにかかわらず、分配ファセット（ＤＦ）を使用して、異なるチャネルＣＨへの光伝搬を区分化して指向することを可能にするように、光学プレナム（ＯＰ）構造が、界面の後に存在してもよい。光学プレナム（ＯＰ）はまた、送達区画（ＤＳ）が主にアプリケータ（Ａ）と同一の方向に沿って横たわるはずであるときに望ましくあり得るように、それに入射する光の全てを再指向するように構成されてもよい。代替として、それは、送達区画（ＤＳ）とは異なって指向されるアプリケータを提供する角度で光を主に再指向するように作製されてもよい。チャネル（ＣＨ）に沿って伝搬する光は、部分出力結合器（ＰＯＣ）および総出力結合器（ＴＯＣ）等の出力結合手段に遭遇し得る。近位出力結合器（ＰＯＣ）は、チャネルを通った光の一部のみを再指向し、先に議論されたように、より遠位の標的に十分な照明を提供するために十分な光を通過させる。最終または最遠位出力結合器（ＴＯＣ）は、衝突光の公称上全てを標的に再指向するように作製されてもよい。本実施形態はまた、外面反射器が逸脱光を標的に再指向するための設備を含んでいてもよい。これはまた、任意の逸脱または散乱光を標的（Ｎ）に向かって戻るよう、より容易に再指向する役割を果たす、出力結合光が漏出することを可能にする開口（ＡＰ）を伴って、アプリケータ（Ａ）の内面（ＩＳ）上またはその近傍に反射器（ＲＥ）を支持するように構成される。代替として、そのような反射器（ＲＥ）は、出力結合器領域を覆っていないが、公称上、意図した標的係合領域（ＴＥＡ）を覆うように長手方向に巻かれる展開の場合にそれの近位にあるように構築されてもよい。反射器（ＲＥ）は、アプリケータ（Ａ）の外側に沿って配置される場合、白金または金等の生体適合性材料から作製されてもよい。代替として、そのような金属コーティングは、以下で議論されるように、それらを生体不活性にするために機能化されてもよい。出力結合器ＰＯＣおよびＴＯＣは、標的（Ｎ）の周囲の長手方向湾曲のために好適なアプリケータ（Ａ）の領域、または標的（Ｎ）を取り囲む組織内に位置するものとして、添付の例示的な図に示されるが、巻かれない、および軸方向に巻かれる実施形態（ＡＭ１）を利用する展開の場合ように、必ずしもその必要はない。任意のそのような表面（または表面下）反射器（ＲＥ）は、いったんアプリケータが展開されると、少なくとも完全な円周方向被覆を提供するために十分な長さに沿って（またはその全体を通して）存在するはずである。
【０１３４】
現在の実施形態は、アプリケータ（Ａ）の本体を形成する基板（ＳＵＢ）として、ＰＤＭＳまたはある他のそのような適格なポリマーを利用する。例えば、天然細胞外マトリックスの構成要素である、ヒアルロン酸、エラスチン、およびコラーゲン等の生物学的物質もまた、基板（ＳＵＢ）を形成するために、単独で、または無機化合物と組み合わせて使用されてもよい。
【０１３５】
導波路クラッドを作成するために、基板（ＳＵＢ）（本非限定的実施例ではＰＤＭＳ）より低い屈折率を伴う材料が充填（ＬＦＡ）として使用され得、この場合、ＰＤＭＳ自体が導波路コアの役割を果たす。可視スペクトルでは、ＰＤＭＳの屈折率は約１．４である。水、ならびにＰＢＳおよび食塩溶液さえも、約１．３３の屈折率を有し、それらをクラッド材料に好適にする。それらはまた、生体適合性であり、たとえアプリケータ（Ａ）の完全性が損なわれ、それらが体内に放出されたとしても、本明細書で提示されるような照射管理システムで使用するために安全である。
【０１３６】
代替として、より高い屈折率の充填が、導波路チャネルとして使用され得る。これは、以前に説明された幾何学形状の逆と考えられ得、ポリマーを含む基板（ＳＵＢ）の代わりに、導波路コア媒体の役割を果たす液体充填（ＬＦＡ）、およびクラッドの役割を果たす基板（ＳＵＢ）材料を有する。多くの油は、約１．５以上の屈折率を有し、それらをコア材料に好適にする。
【０１３７】
代替として、前述の液体充填の代わりに、異なる屈折率の第２のポリマーが使用され得る。高屈折率ポリマー（ＨＲＩＰ）は、１．５０より大きい屈折率を有するポリマーである。屈折率は、モノマーのモル屈折率、構造、および重量に関係付けられる。一般に、高いモル屈折率および低いモル体積は、ポリマーの屈折率を増加させる。線形チオエーテルおよびスルホン、環状チオフェン、チアジアゾール、およびチアントレンを含む、硫黄含有置換基が、ＨＲＩＰを形成する際にポリマーの屈折率を増加させるための最も一般的に使用されている基である。硫黄が豊富なチアントレンおよびテトラチアントレン部分を伴うポリマーは、分子充填の程度に応じて、１．７２を上回るｎ値を呈する。そのような材料は、より低い屈折率のポリマー基板内の導波路チャネルとして使用するために好適であり得る。ホスホン酸塩およびホスファゼン等のリン含有基は、多くの場合、可視光領域中で高いモル屈折率および光透過率を呈する。ポリホスホン酸塩は、たとえポリカーボネートに類似する化学構造を有しても、リン部分により、高い屈折率を有する。加えて、ポリホスホン酸塩は、良好な熱安定性および光透過性を呈し、また、プラスチックレンズに鋳造するために好適である。有機金属成分もまた、良好な薄膜形成能力および比較的低い光学分散を伴うＨＲＩＰをもたらす。リンスペーサおよびフェニル側鎖を含む、ポリフェロセニルシランおよびポリフェロセンも、通常、高いｎ値（ｎ＝１．７４およびｎ＝１．７２）を示し、また、導波路の候補でもある。
【０１３８】
有機ポリマーマトリクスを高屈折性の無機ナノ粒子と組み合わせるハイブリッド技法が、高いｎ値を伴うポリマーを生成するために採用され得る。したがって、天然ＰＤＭＳが導波路クラッドとして使用される、ＰＤＭＳ基板に統合され得る導波路チャネルを製作するために、ＰＤＭＳも使用され得る。ＨＲＩＰナノ複合材料の屈折率に影響を及ぼす因子は、ポリマーマトリクス、ナノ粒子の特性、ならびに無機および有機成分の間のハイブリッド技術を含む。無機および有機相を結合することはまた、共有結合を使用して達成される。ハイブリッド技術の１つのそのような実施例は、重合性基ならびにアルコキシ基を保有する、ＭＥＭＯ等の特殊二官能性分子の使用である。そのような化合物は、市販されており、同時または後続の重合化反応のいずれか一方によって、共有結合を伴う均質ハイブリッド材料を得るために使用することができる。
【０１３９】
以下の関係は、ナノ複合材料の屈折率を推定する。
【数８】
2017527419.tif 000011
式中、ｎｃｏｍｐ、ｎｐ、およびｎｏｒｇが、それぞれ、ナノ複合材料、ナノ粒子、および有機マトリクスの屈折率を表す一方で、φｐおよびφｏｒｇは、それぞれ、ナノ粒子および有機マトリクスの体積分率を表す。
【０１４０】
過剰な濃度が光学的損失を増加させ、ナノ複合材料の処理可能性を減少させるため、ナノ粒子負荷もまた、光学用途のためにＨＲＩＰナノ複合材料を設計する際に重要である。ナノ粒子の選択は、多くの場合、それらのサイズおよび表面特性による影響を受ける。光透過性を増加させ、ナノ複合材料のレイリー散乱を低減させるために、ナノ粒子の直径は、２５ｎｍを下回るべきである。ポリマーマトリクスとのナノ粒子の直接混合は、多くの場合、ナノ粒子の望ましくない凝集をもたらし、これは、それらの表面を修飾すること、またはキシレン類等の溶剤で液体ポリマーの粘度を薄めることによって、回避され得、溶剤は、後に、硬化に先立つ複合材料の超音波混合中に真空によって除去され得る。ＨＲＩＰのためのナノ粒子は、ＴｉＯ２（アナターゼ、ｎ＝２．４５、ルチル、ｎ＝２．７０）、ＺｒＯ２（ｎ＝２．１０）、非晶質シリコン（ｎ＝４．２３）、ＰｂＳ（ｎ＝４．２０）、およびＺｎＳ（ｎ＝２．３６）から成る群から選択され得る。さらなる材料が、以下の表で挙げられる。結果として生じるナノ複合材料は、上記の関係につき、調節可能な屈折率範囲を呈し得る。
【表１Ｂ】
2017527419.tif 000012
【０１４１】
ＰＤＭＳおよびＰｂＳに基づくＨＲＩＰ調合物である、１つの例示的実施形態では、粒子の体積分率は、（７．５０ｇｃｍ−３のＰｂＳの密度および１．３５ｇｃｍ−３のＰＤＭＳを使用して）少なくとも０．８の重量分率に対応する、ｎｃｏｍｐ≧１．９６をもたらすために、約０．２以上となる必要がある。そのようなＨＲＩＰは、ＬＥＤ等の比較的低い輝度の光源からの光を結合するときに有用である、高い開口数（ＮＡ）をサポートすることができる。上記で挙げられる情報は、他の代替的な製剤のレシピが容易に解明されることを可能にする。
【０１４２】
ナノ複合材料のための多くの合成方式がある。それらのほとんどは、３つの異なる種類にグループ化することができる。調製方法は全て、液体粒子分散に基づくが、連続相の種類が異なる。溶解処理において、粒子がポリマー溶解物の中へ分散させられ、ナノ複合材料が押し出しによって得られる。鋳造方法は、分散剤としてポリマー溶液を使用し、溶媒蒸発は、以前に説明されたように複合材料をもたらす。モノマー中の粒子分散および後続の重合化は、いわゆる原位置重合化経路でナノ複合材料をもたらす。
【０１４３】
同様に、低屈折率複合材料もまた、調製され得る。好適な充填材料として、（上記の表に示される）金等の１を下回る低い屈折率を伴う金属が選択され得、結果として生じる低屈折率材料が導波路クラッドとして使用され得る。
【０１４４】
光入力を捕捉し、複数の出力チャネルを作成するための種々の光学プレナム構成がある。図に示されるように、ファセットは、線形面で構成される。光の入力方向に対する面の角度が、開口数（ＮＡ）を決定付ける。代替として、曲面が、非線形角度分布および強度均質化のために採用され得る。例えば、放物線表面外形が使用され得る。さらに、面は、平面的である必要がある。３次元表面が、同様に採用され得る。これらのプレナム分配ファセットＤＦの位置は、チャネルの入力として捕捉されるパワーの割合を決定付けるためにも使用され得る。代替として、プレナム分配ファセットＤＦは、入力光源の強度／放射照度分布に関連して空間的に位置し得る。非限定的実施例として、ＬＥＤによって出力され得るもの等のランバート放射照度分布を伴う入力は、分配ファセットＤＦの幾何学形状は、中央チャネルを制限して放射光の１／３を有するように調節され得、外側チャネルは、非限定的実施例として図２２に示されるように、残りの２／３を均等に分割する。
【０１４５】
出力結合は、以前に議論されたように、多くの方法で達成され得る。その議論を拡大して、その一部と見なされるために、意図した放射の領域中の散乱表面が利用され得る。さらに、以前に示されたＰＯＣおよびＴＯＣ等の出力結合ファセットもまた、採用され得る。これらは、反射、屈折、散乱等であり得る。ファセットの高さは、傍受される光の量または割合に比例するように構成され得る一方で、縦方向位置が出力場所を決定付ける。同様に以前に議論されたように、複数の直列ＯＣを採用するシステムについては、各々の出力結合の程度は、集合照射を均質化するために釣り合ったものであるようにされ得る。導波路チャネル内の片面ファセットは、導波路チャネル（またはコア）を下って一方向に移動する光を主に捕捉するように配置され得る。代替として、両面ファセットは、前方および後方出力結合の両方を提供するように、導波路チャネル（またはコア）を下って両方向に移動する光を捕捉する。これは、主に遠位再帰反射器設計とともに使用されるであろう。そのようなファセットは、非限定的実施例として、錐体、斜面、上向きの曲面、下向きの曲面等として成形され得る。図２３は、斜面形状のファセットに対する出力結合を図示する。
【０１４６】
光線ＥＲが、導波路コアＷＧに進入する（またはその内側で伝搬される）。それは、出力結合ファセットＦ上に衝突し、反対表面に向け直される。それは、反射光線ＲＲ１になり、そこから、反射光線ＲＲ２と同様に出力結合光線ＯＣＲ１が生成される。ＯＣＲ１は、標的に向けられる。ＯＣＲ２およびＲＲ３が、同様に、ＲＲ２から生成される。ＯＣＲ２は、ファセットと同一のＷＧの表面から発せられることに留意されたい。その側に標的または反射器がない場合、光は失われる。Ｆの深さはＨであり、角度はθである。角度θは、ＲＲ１およびその後続の光線の方向を決定付ける。角度αは、簡略化された製作のための金型解放を可能にするために提供され得る。それはまた、遠位再帰反射器が使用されるときの場合であり得るように、ＥＲとして反対方向に移動する光を出力結合するために使用され得る。
【０１４７】
代替として、出力結合ファセットＦは、導波路から突出し、代替的な方向に、しかし、類似手段によって、光が向け直されることを可能にし得る。
【０１４８】
導波路チャネルは、上記で説明される通りであってもよい。流体工学の使用もまた、スリーブＳに関して上記で説明されたように、嵌合または「密着性」を改変するように、アプリケータを拡張する（もしくは収縮させる）ために採用されてもよい。アプリケータ（Ａ）とともに使用されるとき、これは、浸潤透過性を減少させるとともに、圧力誘発型組織一掃を介して光透過を増加させる役割を果たし得る。アプリケータ基板に組み込まれる流体チャネルもまた、出力結合面を同調するために使用されてもよい。面の下の小型貯留部は、膨張させられ、順に、光の量および／またはその光の方向を調節するために、面の場所ならびに／もしくは角度を拡張し得る。
【０１４９】
捕捉された光はまた、デバイス／組織状態の光学輸送効率に関する情報を提供することによって、アプリケータおよび／またはシステムの効率または機能的「健全性」を査定するために使用され得る。増加した光散乱の検出は、組織および／またはデバイスの光学品質もしくは性質の変化を示し得る。そのような変化は、センサによって収集される検出された光の量の変化によって証明され得る。それは、センサおよびエミッタの相対位置に応じて、信号強度の増加または減少の形態を成し得る。図２４で図示されるように、出力をより直接的にサンプリングするために、対向光学センサが採用され得る。本非限定的実施形態では、光照射野ＬＦは、アプリケータＡ内の導波路から出力結合を介して標的（Ｎ）を照射することを目的としており、迷光は、センサＳＥＮ１によって収集される。ＳＥＮ１は、検出された光の強度に関する情報をコントローラに供給するように、ワイヤＳＷ１を介して筐体（図示せず）に電気的に接続され得る。第２のセンサＳＥＮ２も描写されている。センサＳＥＮ２は、アプリケータＡの１つの（または複数の）導波路内で光をサンプリングするために使用され得、その情報は、ワイヤＳＷ２を介してコントローラ（またはプロセッサ）に伝えられ得る。これは、アプリケータの導波路内で伝搬する光の量に関する追加の情報を提供する。この追加の情報は、導波路内の伝導光に比例するように、常駐出力結合器を介して発せられている光エネルギーまたは電力の量を示す基準を提供することによって、標的暴露の光学的品質をより良好に推定するために使用され得る。
【０１５０】
代替として、検出された信号の時間的特徴が、診断目的で使用され得る。例えば、より遅い変化が、組織変化またはデバイス経年劣化を示し得る一方で、より速い変化は、歪みまたは温度依存性変動であり得る。さらに、この信号は、標的においてより一定の暴露を確保するように、経時的に電力出力を調整することによって、閉ループ制御に使用され得る。ＳＥＮ１等のセンサの検出された信号はまた、標的中に存在する光遺伝学的吸収物質の量を解明するために使用され得る。そのような検出が、信号における比例的にわずかな影響に対して困難である場合、ヘテロダイン式検出方式がこの目的で採用され得る。そのような暴露は、治療効果を引き起こすためには不十分な持続時間または強度のものであり得るが、全体的なシステム診断の目的のみで為され得る。
【０１５１】
代替として、アプリケータは、図２５の実施形態で示されるように、光送達の強度および場所の調整を可能にするように、個々にアドレス可能な光源要素を用いて製作され得る。そのようなアプリケータは、単一の波長の光を送達して神経を活性化または抑制するように構成され得る。代替として、それらは、２つまたはそれを上回る異なる波長または出力スペクトルの光を送達して、単一のデバイスまたは複数のデバイスにおいて活性化および抑制の両方を提供するように構成され得る。
【０１５２】
そのようなアプリケータの代替実施形態は、アプリケータＡが光源要素またはエミッタ（ＥＭ）を備える、図２６に示されている。上記で説明されるように、要素「Ｂ」は、患者／対象の身体を表し、要素「ＤＳ」ｘｘは、アプリケータ（Ａ）上の行／列内のそれらの座標の通りに関連送達区画を表し、要素「ＳＵＢ」は、基板を表し、要素「ＣＨ」は、閉鎖穴を表し、要素「ＴＡ」は、テクスチャ加工領域を表す。
【０１５３】
代替的な構成は、アプリケータが、エミッタ、または代替として出力結合器の線形および平面的アレイとして構成される、図２７Ａおよび２７Ｂに示されている。
【０１５４】
直線状アレイ光遺伝学的光アプリケータ（Ａ）、または「オプトアレイ」が、腸、膀胱、および勃起機能に関与するニューロンの光遺伝学的変調のために、神経節に光を送達するように、髄腔内空間に挿入されてもよい。代替として、それは、本願の他の場所で説明されるもの等の疼痛制御用途のために、より高い場所で脊柱に挿入されてもよい。直線状もしくはマトリクスアレイオプトアレイのいずれか一方が、運動ニューロンを制御するように前髄腔内に、および／または感覚ニューロンを制御するように後髄腔内に挿入されてもよい。単一の光学要素が、より大きな特異性のために照射されてもよく、または複数の要素が照射されてもよい。図２８は、例示的な直線状アレイの代替的な図を図示する。
【０１５５】
システムは、埋込時に、またはその後に効用について試験され得る。試験は、患者への効果を解明するように、異なる光源を単独で、または組み合わせてトリガすることによって、アプリケータのどの領域が最も効果的または有効であるか等のシステム構成を提供し得る。これは、例えば、ＬＥＤのアレイ等の多要素システム、または多重出力結合方法が使用されるときに利用され得る。そのような診断測定は、別の節で説明されるように、アプリケータの上、中、または付近に存在する埋込電極、もしくは他の場所に埋め込まれた電極を使用することによって、達成され得る。代替として、露出された運動神経または筋組織の電気刺激を提供し、順に、神経の場所を特定して識別するとともに、それらの興奮性を試験するために、ＮＤＩおよびＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．から「Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ」（ＲＴＭ）という商標の下で販売されている刺激装置等のデバイスを使用して、術中に神経インパルスに問い合わせを行うように、誘導刺激のための局所神経電極および／または電気プローブを使用して、そのような測定が埋込時に行われ得る。得られると、アプリケータ照射構成は、以下でさらに定義されるように、システム筐体（Ｈ）のコントローラまたはプロセッサ／ＣＰＵの中へのテレメトリモジュール（ＴＭ）を介した外部プログラマ／コントローラ（Ｐ／Ｃ）を使用して、最適治療転帰のために本システムにプログラムされ得る。
【０１５６】
図２９Ａは、コントローラ筐体（Ｈ）が、骨盤に隣接して埋め込まれ、仙髄神経根のうちの１つまたはそれを上回るものを刺激するように位置付けられたアプリケータ（Ａ）に（送達区画ＤＳを介して）動作可能に連結される、埋込／設置構成の全体解剖学的場所を図示する。
【０１５７】
図２９Ｂは、コントローラ筐体（Ｈ）が、骨盤に隣接して埋め込まれ、関連神経根解剖学的構造に到達するように髄腔内空間の中へ送達区画およびアプリケータを通すことによって等、腰髄、胸部、もしくは頸部神経根のうちの１つまたはそれを上回るものを刺激するように位置付けられたアプリケータ（Ａ）に（送達区画ＤＳを介して）動作可能に連結される、埋込／設置構成の全体解剖学的場所を図示する。
【０１５８】
光源がアプリケータ内、上に埋め込まれるか、またはその近傍に位置するかのいずれかである、これら等のデバイスのための電気接続は、本明細書で説明されるアプリケータに組み込まれ得る。Ｍｅｔａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ（ＲＴＭ）という商標の下でＮａｎｏＳｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって販売されている製品および／またはｍｃ１０の拡張可能な無機フレキシブル回路プラットフォームのような材料が、アプリケータ上または内で電気回路を製作するために使用され得る。代替として、Ｐｙｒａｌｕｘ（ＲＴＭ）という商標の下でＤｕＰｏｎｔ，Ｉｎｃ．によって販売されている製品、またはポリイミドのような他のそのような可撓性の電気絶縁材料が、接続のための銅被覆積層を伴うものを含む、フレキシブル回路を形成するために使用され得る。シート形態のＰｙｒａｌｕｘは、そのような回路が巻かれることを可能にする。電極およびポリイミドの小さい周辺領域のみを含む形状に回路材料を切断することによって、さらなる可撓性が得られ得る。
【０１５９】
次いで、そのような回路は、共形コーティングを使用して、電気的遮蔽のために封入され得る。非限定的実施例として、両方とも化学的および生物学的に不活性である、パリレン（ポリーパラーキシレン）およびパリレン−Ｃ（反復単位につき１つの塩素基の追加を伴うパリレン）を含む、種々のそのような共形絶縁コーティングが利用可能である。シリコーンおよびポリウレタンも使用され得、それらは、アプリケータ本体、または基板自体を備えているように作製され得る。コーティング材料は、ブラッシング、噴射、および浸漬を含む、種々の方法によって適用され得る。パリレン−Ｃは、ステント、除細動器、ペースメーカ、および体内に永久的に埋め込まれる他のデバイスのための最も生体容認性のコーティングである。
【０１６０】
特定の実施形態では、アプリケータを覆って、またはその周囲に細胞成長をもたらし、システムの光学性質を変化させ得るもの等の異物反応を低減させるために、生体適合性および生体不活性コーティングが使用され得る。これらのコーティングはまた、電極に接着するように、およびアレイとアプリケータを形成する密封包装との間の界面に接着するように作製され得る。
【０１６１】
非限定的実施例として、パリレン−Ｃおよびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ、前述）の両方が、生体適合性であることが知られており、アプリケータのための封入材料として使用され得る。生体不活性材料は、生物学的応答を非特異的に下方調整し、または別様に改善する。本発明の実施形態で使用するためのそのような生体不活性材料の実施例は、哺乳類細胞膜の外殻の中で優勢である、リン脂質（レシチンおよびスフィンゴミエリン）の親水性頭部基である、ホスホリルコリンである。別のそのような実施例は、天然粘膜表面の性質のうちのいくつかを提供する、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＥＯ）である。ＰＥＯポリマーは、大型水和殻を捕捉し得る、高度に親水性で可動性の長鎖分子である。それらは、タンパク質および細胞略奪に対する抵抗を増進し得、ＰＤＭＳまたは他のそのようなポリマー等の種々の材料表面上に適用され得る。本発明を実践する際に使用するための生体適合性および生体不活性材料の組み合わせの代替実施形態は、ＰＤＭＳ基板上にコーティングされ得る、ホスホリルコリン（ＰＣ）共重合体である。代替として、以前に説明されたように、金または白金等の金属コーティングも使用され得る。そのような金属コーティングはさらに、例えば、Ｄ−マンニトール末端アルカンチオールの自己組織化単層（ＳＡＭ）で形成された生体不活性外層を提供するように構成され得る。そのようなＳＡＭは、ＳＡＭがその上で形成することを可能にするように、コーティングされるように意図したデバイスを（エタノール中の）２ｍＭアルカンチオール溶液中で室温にて一晩浸すことによって生成され得る。次いで、本デバイスは、取り出されて、無水エタノールで洗浄され、それを清潔にするように窒素で乾燥させられ得る。
【０１６２】
光アプリケータの種々の実施形態が本明細書で開示される。光が生成される場所（すなわち、アプリケータの中または付近、筐体の中、もしくは他の場所）に依存する、さらなる分岐がある。図３０Ａおよび３０Ｂは、これら２つの構成を図示する。
【０１６３】
図３０Ａを参照すると、第１の構成では、光が筐体内で生成され、送達区画を介してアプリケータに輸送される。送達区画は、以前に説明されたように、丸いファイバ、中空導波路、ホーリーファイバ、フォトニックバンドギャップデバイス、および／またはスラブ構成から成る群から選択される、光導波路であり得る。複数の導波路もまた、異なる目的で採用され得る。非限定的実施例として、従来の円形断面光ファイバは、どこにでもあり、ロバストかつ可撓性であるように作製され得るため、そのようなファイバが、光源からアプリケータに光を輸送するために使用され得る。代替として、そのようなファイバは、別の導波路への入力として使用され得、これは、規則的なタイリングを提供する多角形断面を伴う。そのような導波路は、一緒に完全に詰まる断面形状を有し、すなわち、それらは、規則的な合同多角形を用いて、縁と縁とが一致するタイリング、またはモザイク細工を形成する。つまり、それらは、それらの断面幾何学形状が２次元空間を完全に充填する（パックする）ことを可能にする性質を有する。この幾何学形状は、そのような導波路の面にわたって空間的に均質であるように照射が作製され得る、光学的性質をもたらす。完全な均質性は、他の幾何学形状では可能ではないが、それでもなお、極めて均質な放射プロファイルを有するように作製され得る。本願については、標的組織の一様な照射を提供し得るため、均質な放射分布が有用である。したがって、そのような規則的なタイリング断面導波路は、有用であり得る。また、これは概略図であり、複数のアプリケータおよびそれぞれの送達区画が採用され得ることも理解されたい。代替として、単一の送達区画が、複数のアプリケータに情報提供し得る。同様に、臨床上の必要性に基づいて、複数のアプリケータ種類も採用され得る。
【０１６４】
図３０Ｂの構成を参照すると、光がアプリケータの中にある。光学出力を生成する電力は、筐体内に含まれ、送達区画を介してアプリケータに輸送される。これは概略図であり、複数のアプリケータおよびそれらのそれぞれの送達区画が採用され得ることを理解されたい。同様に、複数のアプリケータ種類も採用され得る。
【０１６５】
関連送達区画は、光がアプリケータの中または付近で生成されない場合において、光ファイバ等の光導波路であり得る。代替として、光がアプリケータまたはその付近で生成されるとき、送達区画は、導線であり得る。それらはさらに、アプリケータの流体制御および／または調整を提供するように、流体導管から成り得る。それらはまた、以前に説明されたように、利用される具体的実施形態によって決定付けられるようなそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１６６】
対象システムの実施形態は、患者の体内に部分的または完全に埋め込まれ得る。図３１は、これを図示し、説明図の左側は、部分的に埋め込まれたシステムを概略的に描写し、説明図の右側は、完全に埋め込まれたデバイスを描写する。筐体Ｈは、埋め込まれたアプリケータＡに接続する送達区画（ＤＳｘ）を備えている光学および／または電気導管のための経皮貫通接続もしくはポートとともに、埋め込まれ、持ち運ばれ、または身体（Ｂ）上に装着され得る。
【０１６７】
図３２を参照すると、例示的埋込型筐体Ｈの種々の構成要素を図示する、ブロック図が描写されている。本実施例では、埋込型刺激装置は、プロセッサＣＰＵと、メモリＭと、電力源ＰＳと、テレメトリモジュールＴＭと、アンテナＡＮＴと、光学刺激発生器（前述されているように、光源を含む場合もあり、含まない場合もある）のための駆動回路ＤＣとを含む。筐体Ｈは、１つの送達区画ＤＳｘに連結されるが、その必要はない。それは、それらのうちのいくつかが異なる波長を有し得る異なる光学出力を送達し得る、複数の光路（例えば、複数の光源および／または光導波路もしくは導管）を含むように構成され得るという意味で、マルチチャネルデバイスであり得る。より多いまたは少ない送達区画が、限定されないが、１、２、５本、またはそれを上回る光ファイバ等の異なる実装で使用され得、関連光源が提供され得る。送達区画は、筐体から取り外し可能であり、または固定され得る。
【０１６８】
メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサＣＰＵによって実行するための命令、感知回路ＳＣによって処理され、筐体内にあるセンサ、および光学および温度センサ等の筐体（Ｈ）の外側、おそらくアプリケータＡの中に展開されるセンサの両方から取得される光学および／またはセンサデータ（バッテリレベル、放電率等）、ならびに／もしくは患者の治療に関する他の情報を記憶し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）は、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された複数のプログラムまたはプログラム群のうちの選択された１つまたはそれを上回るものに従って、電力を光源（図示せず）に送達するように駆動回路ＤＣを制御し得る。光源は、以前に説明されたように、筐体Ｈの内部に、またはアプリケータ（Ａ）の中もしくは付近で遠隔に位置し得る。メモリ（ＭＥＭ）は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去・プログラム可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等の任意の電子データ記憶媒体を含み得る。メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサ（ＣＰＵ）によって実行されると、プロセッサ（ＣＰＵ）に、光源のパルスパラメータを決定付ける等、プロセッサ（ＣＰＵ）およびそのサブシステムに帰属する種々の機能を果たさせる、プログラム命令を記憶し得る。
【０１６９】
本開示で説明される技法によると、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された情報は、患者が以前に受けた治療に関する情報を含み得る。そのような情報を記憶することは、例えば、臨床医が、本開示に従って、記憶された情報を取り出し、最後の診察中に患者に適用された治療を決定し得るように、後続の治療のために有用であり得る。プロセッサＣＰＵは、１つまたはそれを上回るマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、もしくは他のデジタル論理回路を含み得る。プロセッサＣＰＵは、埋込型刺激装置の動作を制御し、例えば、メモリ（ＭＥＭ）から取り出される選択されたプログラムまたはプログラム群に従って、刺激治療を送達するように刺激発生器を制御する。例えば、プロセッサ（ＣＰＵ）は、例えば、１つまたはそれを上回る刺激プログラムによって特定される強度、波長、パルス幅（適用可能である場合）、および率を伴う刺激パルスとして、光学信号を送達するように、駆動回路ＤＣを制御し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）はまた、送達区画（ＤＳｘ）の一部を介して、かつ１つまたはそれを上回るプログラムによって特定される刺激を用いて、刺激を選択的に送達するように駆動回路（ＤＣ）を制御し得る。異なる送達区画（ＤＳｘ）が、以前に説明されたように、異なる標的部位に向けられ得る。
【０１７０】
テレメトリモジュール（ＴＭ）は、埋込型刺激装置と臨床医プログラマおよび患者プログラマ（Ｃ／Ｐ）の各々との間で双方向通信を可能にするように、高周波（ＲＦ）送受信機を含み得る。テレメトリモジュール（ＴＭ）は、種々の形態のうちのいずれかのアンテナ（ＡＮＴ）を含み得る。例えば、アンテナ（ＡＮＴ）は、医療デバイスに関連付けられる筐体に埋め込まれた伝導性コイルまたはワイヤによって形成され得る。代替として、アンテナ（ＡＮＴ）は、埋込型刺激装置の他の構成要素を維持する回路基板上に搭載され得、または回路基板上の回路トレースの形態を成し得る。このようにして、テレメトリモジュール（ＴＭ）は、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）との通信を可能にし得る。エネルギー需要および適度のデータ転送速度要求を考慮して、テレメトリシステムは、テレメトリ通信および再充電のための電力の両方を提供するために誘導結合を使用するように構成され得るが、別個の再充電回路（ＲＣ）が、説明目的で図３２に示されている。代替的な構成が図３３に示されている。
【０１７１】
図３３を参照すると、１７５ｋＨｚのテレメトリ搬送周波数が共通ＩＳＭ帯と整合し、十分に規制限界内にとどまるように４．４ｋｂｐｓでオン・オフキーイングを使用し得る。代替的なテレメトリモダリティは、本明細書の他の場所で議論される。アップリンクは、共振同調コイルにわたるＨブリッジドライバであり得る。テレメトリコンデンサＣ１が、ＲＦ再充電周波数を最適化するために５０ｋＨｚ〜１３０ｋＨｚの同調範囲を提供するように、より大型の再充電コンデンサＣ２と並列に配置され得る。タンク電圧の大きいダイナミックレンジにより、スイッチＳ１の実装は、いかなる寄生漏出も回避するために、直列に接続されたｎＭＯＳおよびｐＭＯＳトランジスタを採用する。スイッチがオフであるとき、ｐＭＯＳトランジスタのゲートは、バッテリ電圧Ｖバッテリに接続され、ｎＭＯＳのゲートは、接地にある。スイッチがオンであるとき、ｐＭＯＳゲートは、負のバッテリ電圧−Ｖバッテリにあり、ｎＭＯＳゲートは、充電ポンプ出力電圧によって制御される。スイッチのオン抵抗は、適正なタンク品質係数を維持するために５Ω未満であるように設計される。大型ｎＭＯＳトランジスタを伴って実装される電圧リミッタが、バッテリ電圧よりわずかに高い全波整流出力を設定するように回路に組み込まれ得る。次いで、整流器の出力は、調節器を通して再充電可能バッテリを充電し得る。
【０１７２】
図３４は、駆動回路ＤＣの実施形態に関し、別個の集積回路（または「ＩＣ」）、または特定用途向け集積回路（または「ＡＳＩＣ」）、もしくはそれらの組み合わせに対して作製され得る。
【０１７３】
出力パルス列またはバーストの制御は、マイクロプロセッサから渡されるパラメータを用いて、本非限定的実施例に示されるように、状態マシンによって局所的に管理され得る。設計制約のほとんどは、出力駆動ＤＡＣによって課せられる。第１に、安定した電流が、本システムのための基準に必要とされる。５Ａという最大値を伴う８ビット基準電流を生成するようにＲ−２ＲベースのＤＡＣから成る、基準電流発生器を駆動するために、チップ上で生成されて調節される、１００ｎＡの一定電流が使用される。次いで、基準電流は、４０という最大値として設計される、ＲｏおよびＲｒｅｆの比を伴う電流出力段階で増幅される。飽和状態で出力トランジスタを保つ必要性を排除して、電力効率を向上させるように電圧ヘッドルーム要求を低減させるように、オンチップ感知レジスタベースのアーキテクチャが、電流出力段階のために選択された。アーキテクチャは、整合を増進するように、出力ドライバミラーリングで薄膜レジスタ（ＴＦＲ）を使用する。正確なミラーリングを達成するために、ノードＸおよびＹは、ＲｏおよびＲｒｅｆ上で同一の電圧降下をもたらす、増幅器の負のフィードバックによって強制的に同一にさせられ得る。したがって、出力電流ＩＯおよび基準電流Ｉｒｅｆの比は、ＲｒｅｆおよびＲＯの比に等しい。
【０１７４】
コンデンサＣは、充電前段階で獲得される電圧を保持する。ノードＹにおける電圧が、ノードＸにおける以前の電圧に正確に等しいとき、Ｃ上の貯蔵電圧は、Ｉｂｉａｓの平衡を保つようにＰ２のゲートに適正にバイアスをかける。例えば、ＲＯにわたる電圧が、元のＲｒｅｆ電圧より低い場合、Ｐ２のゲートが引き上げられ、ＩｂｉａｓがＰ１上のゲートを引き下げることを可能にし、ＲＯへより多くの電流をもたらす。本実施形態の設計では、１０ｐＦの大量保持コンデンサを使用することによって、電荷注入が最小化される。性能は、レジスタ整合、漏出、および有限増幅器利得によって、最終的に制限され得る。５１２の電流出力段階を用いて、光学刺激ＩＣは、それぞれ５１．２ｍＡの最大電流を送達する別個の電源を用いて（図に示されるように）活性化および抑制のために２つの出力を駆動し得る。
【０１７５】
代替として、光学要素上の最大後方バイアスが他方の要素の降下に耐えることができる場合には、本デバイスを逆位相（１つはシンクとして、１つはソースとして）で駆動することができ、最大電流は１００ｍＡを超える。刺激率は、０．１５３Ｈｚから１ｋＨｚに調節することができ、パルスまたはバースト持続時間は、１００秒から１２ミリ秒に調節することができる。しかしながら、刺激出力パルス列特性における実際の制限は、電荷ポンプのエネルギー伝達によって最終的に設定され、これは、治療プロトコルを構成するときに考慮されるべきである。
【０１７６】
筐体Ｈ（またはアプリケータ、もしくは遠隔配置を介したシステム）はさらに、筐体内に常駐するコントローラにセンサ入力を提供するように、加速度計を含み得る。これは、例えば、高血圧症デバイスの変調および微調整のために、またはペースメーカの調節のために有用であり得る。加速度計の遠隔配置は、光遺伝学的制御の下で解剖学的要素またはその付近で行われ得、かつアプリケータ内に、もしくはその近傍に存在し得る。顕著な検出された運動の時期に、システムは、患者の意図に適応するようにそのプログラミングを変更し、目下の具体的症例に対する要求に応じて、より多いもしくは少ない刺激および／または抑制を提供し得る。
【０１７７】
筐体Ｈはなおもさらに、本明細書で以前に説明されたように、アプリケータとともに使用するための流体ポンプ（図示せず）を含み得る。
【０１７８】
埋込筐体の設定ならびに性能を変更するために、患者および／または医師用の外部プログラミングデバイスが使用されることができる。同様に、埋込装置は、システム状態に関する情報およびフィードバック情報を転送するように、外部デバイスと通信し得る。これは、ＰＣベースのシステムまたは独立型システムであるように構成され得る。いずれにしても、本システムは、テレメトリモジュール（ＴＭ）のテレメトリ回路およびアンテナ（ＡＮＴ）を介して筐体と通信するべきである。患者および医師は、適宜、治療の持続時間、光学強度または振幅、パルス幅、パルス周波数、バースト長、ならびにバースト率等の刺激パラメータを調節するために、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）を利用し得る。
【０１７９】
通信リンク（ＣＬ）が確立されると、ＭＭＮプログラマ／コントローラと筐体との間のデータ転送が始まり得る。そのようなデータの実施例は、以下である。
１．筐体からコントローラ／プログラマへ：
ａ．患者使用量
ｂ．バッテリ寿命
ｃ．フィードバックデータ
ｉ．デバイス診断（エミッタ対向光センサによる直接光透過測定等）
２．コントローラ／プログラマから筐体へ：
ａ．デバイス診断に基づく更新された照射レベル設定
ｂ．パルス方式の変更
ｃ．組み込み回路の再構成
ｉ．ＦＰＧＡ等。
【０１８０】
非限定的実施例として、ＺｉｇＢｅｅ等の低電力および／または低周波数のいずれかである近距離通信が、テレメトリに採用され得る。身体の組織は、明確に定義された電磁応答を有する。例えば、筋肉の比誘電率は、単調な両対数周波数応答または分散を実証する。したがって、≦１ＧＨｚの周波数範囲内で組み込みテレメトリデバイスを動作させることが有利である。２００９年（次いで、２０１１年に更新された）に、ＵＳ  ＦＣＣは、ＥＭ周波数スペクトルの一部を、Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｒａｄｉｏｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（「ＭｅｄＲａｄｉｏ」として知られている）として知られている、埋込型システムにおける無線バイオテレメトリ専用にした。そのようなテレメトリを採用するデバイスおよび「医療用マイクロパワーネットワーク」または「ＭＭＮ」サービス。現在予約されているスペクトルは、４０１〜４０６、４１３〜４１９、４２６〜４３２、４３８〜４４４、および４５１〜４５７ＭＨｚ範囲内であり、以下の公認帯域幅を提供する。
・４０１〜４０１．８５ＭＨｚ：１００ｋＨｚ
・４０１．８５〜４０２ＭＨｚ：１５０ｋＨｚ
・４０２〜４０５ＭＨｚ：３００ｋＨｚ
・４０５〜４０６ＭＨｚ：１００ｋＨｚ
・４１３〜４１９ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４２６〜４３２ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４３８〜４４４ＭＨｚ：６ＭＨｚ
・４５１〜４５７ＭＨｚ：６ＭＨｚ
【０１８１】
規則は、ＭｅｄＲａｄｉｏデバイスのためのチャネリング方式を特定しない。しかしながら、ＦＣＣが以下を規定していることを理解されたい。
・ＭＭＮは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ帯域で動作する他の公認局に有害な干渉を引き起こすべきではない。
・ＭＭＮは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ帯域で動作する他の公認局からの干渉を受け入れなければならない。
・ＭＭＮデバイスは、４１３ＭＨｚ〜４１９ＭＨｚ、４２６ＭＨｚ〜４３２ＭＨｚ、４３８ＭＨｚ〜４４４ＭＨｚ、および４５１ＭＨｚ〜４５７ＭＨｚ周波数帯域を使用するＭＭＮの一部ではない他のデバイスに情報を中継するために使用されないこともある。
・ＭＭＮプログラマ／コントローラは、無線リンクの共有を調整するように、別のＭＭＮのプログラマ／コントローラと通信し得る。
・埋込ＭＭＮデバイスは、それらのＭＭＮ用のプログラマ／コントローラのみと通信し得る。
・ＭＭＮ埋込デバイスは、別のＭＭＮ埋込デバイスと直接通信しないこともある。
・ＭＭＮプログラマ／コントローラは、１人の患者の体内の埋込デバイスのみを制御することができる。
【０１８２】
興味深いことに、これらの周波数帯は、連邦政府および私有地移動無線、連邦政府レーダ、およびラジオ局の遠隔放送等の主要基盤での他の目的で使用される。近年、より高い周波数範囲もまた、埋込型医療デバイスにおけるテレメトリおよび無線電力伝送のために適用可能かつ効率的であることが示されている。
【０１８３】
ＭＭＮは、インプラント自体の中の磁気スイッチを用いて、外部磁場と干渉しない、または外部磁場によって干渉させられないように作製され得る。そのようなスイッチは、ＭＭＮプログラマ／コントローラがインプラントに近接近しているときのみ起動され得る。これはまた、磁気スイッチによってトリガされたときのみ、放射の制限により、向上した電気効率を提供する。巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）デバイスが、５ガウス〜１５０ガウスの活性化磁場強度とともに利用可能である。これは、典型的には、磁気動作点と称される。ＧＭＲデバイスにおける固有のヒステリシスがあり、それらはまた、典型的には動作点磁場強度の約半分である、磁気放出点範囲も呈する。したがって、動作点に近い磁場を利用する設計は、磁場がこれに適応するように成形されない限り、筐体とＭＭＮプログラマ／コントローラとの間の距離に対する感受性に悩まされるであろう。代替として、ＭＭＮプログラマ／コントローラの磁場強度を増加させて、それとインプラントとの間の位置／距離に対する低減した感受性を提供し得る。さらなる実施形態では、ＭＭＮは、デバイスの安全プロファイルおよび電気効率を向上させて、逸脱磁気暴露の影響をあまり受けなくさせるために、ある周波数の磁場を必要とするように作製され得る。これは、スイッチの出力に同調電気回路（Ｌ−ＣまたはＲ−Ｃ回路）を提供することによって達成されることができる。
【０１８４】
代替として、別の種類の磁気デバイスが、スイッチとして採用され得る。非限定的実施例として、ＭＥＭＳデバイスが使用され得る。ＭＥＭＳの１つの部材が、小型磁気リードスイッチと同様に、その磁化率により、ＭＥＭＳの別の側面に物理的に接触するよう作製され得るように、カンチレバー状ＭＥＭＳスイッチが構築され得る。懸垂カンチレバーは、支持されたカンチレバー部材の端部の上に強磁性材料（限定されないが、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＮｉＦｅ、およびＮｄＦｅＢ等）を堆積させることによって、磁気的に影響を受けやすいように作製され得る。そのようなデバイスはまた、カンチレバーの振動が、カンチレバーの自然共鳴を超える周波数での振動磁場によって駆動されるときのみに接触するように、カンチレバー長により調節され得る。
【０１８５】
代替として、赤外線感受性スイッチが使用され得る。本発明の本側面の本実施形態では、フォトダイオードまたは光伝導体が、筐体の外面に露出され得、赤外源が、ＭＭＮのための通信リンクを開始するために使用され得る。赤外光は、その低減した散乱により、可視光より容易に身体組織に浸透する。しかしながら、図３５のスペクトルで示されるように、水および他の固有発色団は、９６０、１１８０、１４４０、および１９５０ｎｍにピークを伴う強力な吸収を有し、水のスペクトルは、７００ｎｍ〜２０００ｎｍに及び、脂肪組織のスペクトルは、６００ｎｍ〜１１００ｎｍに及ぶ。
【０１８６】
しかしながら、図３６のスペクトルで示されるように、組織の浸透深さは、その散乱性質による影響をさらに受け、同図は、ミー（光の波長に類似するサイズの要素）およびレイリー（光の波長より小さいサイズの要素）散乱効果の両方からの個々の成分を含む、ヒトの皮膚の光学散乱スペクトルを表示する。
【０１８７】
この光学散乱の比較的単調な低減は、上記のピークが回避されるときに、吸収をはるかに上回る。したがって、８００ｎｍ〜１３００ｎｍの範囲内で動作する赤外線（または近赤外線）伝送機が好ましい。このスペクトル範囲は、皮膚の「光学窓」として知られている。
【０１８８】
そのようなシステムはさらに、感知スイッチだけでなく、テレメトリに、図３７に示されるもの等の電子回路を利用し得る。光学信号伝達に基づいて、そのようなシステムは、高データスループット率で機能し得る。
【０１８９】
一般的に、リンクのＳＮＲは、以下のように定義され、
【数９】
2017527419.tif 000013
式中、ＩｓおよびＩＮは、それぞれ、入射信号光学強度およびフォトダイオード雑音電流に起因する光電流であり、Ｐｓは、受信した信号の光学強度であり、Ｒは、フォトダイオード応答度（Ａ／Ｗ）であり、ＩＮｅｌｅｃは、受信機の入力起因雑音であり、ＰＮａｍｂは、干渉光源（周囲光等）による入射光学強度である。ＰＳは、さらに、以下のように定義することができる。
【数１０】
2017527419.tif 000014
式中、ＰＴｘ（Ｗ）は、伝送されたパルスの光学強度であり、ＪＲｘλ（ｃｍ−２）は、波長λでの組織の光学空間インパルス応答流束であり、ηλは、λでの光学部／光学フィルタにおける任意の非効率を考慮した効率係数（ηλ≦１）であり、ＡＴは、受信機光学部が信号を積分する組織面積を表す。
【０１９０】
全信号光電流およびシステムレベル設計パラメータに対するそれらの関係に影響を及ぼす、上記の因子は、エミッタ波長、エミッタ光学強度、組織効果、レンズサイズ、伝送機・受信機不整合、受信機雑音、周囲光源、フォトダイオード応答度、光学ドメインフィルタリング、受信機信号ドメインフィルタリング、ラインコーディング、ならびにフォトダイオードおよびエミッタ選択を含む。これらのパラメータの各々は、所与の設計のための適正な信号強度が達成されるであろうことを確実にするように、独立して操作されることができる。
【０１９１】
殆どの潜在的に干渉する光源は、比較的低い周波数（例えば、昼光：ＤＣ、蛍光灯：最大数十または数百キロヘルツの周波数）から成り、したがって、信号ドメインで高域通過フィルタを使用し、データ伝送のためにより高い周波数を使用することによって拒絶されることができる信号強度を有する。
【０１９２】
エミッタは、非限定的実施例として、ＶＣＳＥＬ、ＬＥＤ、ＨＣＳＥＬから成る群から選択され得る。ＶＣＳＥＬは、概して、他の光源より高輝度であるとともにエネルギー効率的であり、高周波数変調が可能である。そのような光源の実施例は、８６０ｎｍで動作し、≦５ｍＷの平均電力を提供する、Ｆｉｎｉｓａｒ，Ｉｎｃ．からのモデル識別子「ＨＦＥ  ４０９３−３４２」の下で販売されているデバイスである。他の光源もまた、種々の受信機（検出器）のように有用である。いくつかの非限定的実施例が、以下の表に記載される。
【表１Ｃ】
2017527419.tif 000015
【０１９３】
受信機へのテレメトリエミッタの整合は、ユニットが整列させられているという位置情報をユーザに提供するようにコントローラ／プログラマの中のセンサと相互作用する、筐体を伴う調整された磁石のアレイ等の非接触位置決めシステムを使用することによって向上させられ得る。このようにして、システム全体の全体的なエネルギー消費が削減され得る。
【０１９４】
グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が、ヒトの皮膚において光学散乱を低減させるが、それらの臨床有用性は非常に限定されている。無傷の皮膚を通したグリセロールおよびＰＥＧの浸透は、これらの作用物質が親水性であり、脂溶性角質層によく浸透しないため、非常に最小限かつ極めて遅い。皮膚浸透を増進するために、これらの作用物質が真皮に注射される必要があるか、または角質層が機械的（例えば、テープ剥離、光摩耗）もしくは熱的（例えば、エルビウム：ＹＡＧレーザアブレーション）等で除去される必要がある。そのような方法は、テープ剥離、超音波、イオン導入、エレクトロポレーション、微細皮膚剥離術、レーザアブレーション、無針注射ガン、および光化学的駆動型化学波（別名「オプトポレーション」）を含む。代替として、アレイの中またはローラ（Ｄｅｒｍａｒｏｌｌｅｒ等）の上に含まれる極微針が、浸透障壁を減少させるために使用され得る。Ｄｅｒｍａｒｏｌｌｅｒは、その１９２本の針の各々が７０μｍの直径および５００μｍの高さを有するように構成される。これらの極微針は、２ｃｍ幅×２ｃｍ直径の円筒形ローラの上に一様に分配される。極微針ローラの標準的使用は、典型的には、同一の皮膚領域にわたる１０〜１５回の適用後に、２４０穿孔／ｃｍ２の穿孔密度をもたらす。そのような極微針アプローチは、確実に機能的で価値があるが、洗浄剤が単純に無傷の皮膚上に局所的に適用され、その後、角質層および表皮を横断して真皮の中へ移動することができる場合に、臨床有用性が向上させられるであろう。食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）は、単独で、およびポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等の複合プレポリマー混合物で利用可能である、皮膚コラーゲンの屈折率（ｎ＝１．４７）に密接に合致する屈折率を両方とも伴う、脂溶性ポリプロピレングリコール系ポリマー（ＰＰＧ）および親水性ＰＥＧ系ポリマーを承認した。ＰＤＭＳは、光学的に透明であり、一般に、不活性、非毒性、および不燃性と見なされる。それは、時折、ジメチコーンと呼ばれ、以前の節で詳細に説明されたように、数種類のシリコーン油（重合シロキサン）のうちの１つである。ＰＤＭＳの化学式は、ＣＨ３［Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｏ］ｎＳｉ（ＣＨ３）３であり、式中、ｎは、反復モノマー［ＳｉＯ（ＣＨ３）２］単位の数である。適切に治療された皮膚へのこれらの光学洗浄剤の浸透は、高度な散乱低減および相応の光学輸送効率を達成するために約６０分かかる。その点を考慮して、このアプローチを利用するシステムは、光学洗浄を確立するために十分な時間後に、および、名目上、治療暴露の全体を通して、またはその間にそれを維持するために十分な量で、その照射を起動させるように構成され得る。代替として、患者／ユーザは、システム使用に先立って十分な時間で皮膚を治療するように指示され得る。
【０１９５】
代替として、極微針ローラは、針と連通している組織洗浄剤を含み得る、中心流体チャンバの追加を伴って構成され得る。この構成は、組織洗浄剤が極微針を介して直接注入されることを可能にすることによって、増進した組織洗浄を提供し得る。
【０１９６】
圧縮包帯様システムは、小乳房症、勃起不全、および神経障害痛のような本明細書で説明される臨床的適応のうちのいくつかの場合であり得るような、アプリケータが体外で装着される場合、圧力誘導組織洗浄を介して増進した光浸透を提供するために、表面下光遺伝学的標的を含む組織に露出されたエミッタおよび／またはアプリケータが押し込まれることができる。この構成はまた、増加した効果のために、組織洗浄剤と組み合わせられ得る。耐えられる圧力の程度は、確実に、臨床用途およびその配置部位の関数である。代替として、標的領域の中への光源圧縮の組み合わせはまた、アプリケータへの送達のために外部光源から光を収集する働きもするであろう、埋込送達区画または複数の送達区画と組み合わせられ得る。そのような実施例が図４９に示されているように、外部光源ＰＬＳ（送達区画の遠位端、または光源自体であり得る）が患者の外部境界ＥＢと接触して配置され、ＰＬＳは、体内に発光し、そして、光は、収集装置ＣＡによって収集され得、ＣＡは、トランク導波路ＴＷＧに沿って伝搬するためのレンズ、集光装置、または光を収集する任意の他の手段であり得、ＴＷＧは、ファイバの束または他のそのような構成であり得、そして、光を標的Ｎに近接近しているアプリケータＡｘに送達する別個の中間送達区画ＢＮＷＧｘに分岐する。
【０１９７】
電気シナプスは、ギャップ結合としても知られているシナプス前および後ニューロンの間の狭い間隙に形成される、２つの隣接ニューロンの間の機械的および導電性孔である。ギャップ結合において、そのような細胞が互の約３．５ｎｍ以内に接近し、化学シナプスで細胞を分離する２０ｎｍ〜４０ｎｍの距離よりはるかに短い。多くのシステムでは、電気シナプス系は化学シナプスと共存する。
【０１９８】
化学シナプスと比較して、電気シナプスは、神経インパルスをより速く伝導するが、化学シナプスとは異なり、利得を有さない（シナプス後ニューロンにおける信号が、発信ニューロンの信号と同一であるか、またはそれより小さい）。電気シナプスは、多くの場合、防衛反射等の可能な限り速い応答を必要とする神経系で、および細胞亜集団の一致した挙動が必要とされる場合に（星状膠細胞内のカルシウム波の伝搬）見出される。電気シナプスの重要な特性は、大抵、それらが双方向性であり、すなわち、両方向にインパルス伝送を可能にすることである。しかしながら、いくつかのギャップ結合は、一方向のみに伝達を可能にする。
【０１９９】
通常、イオンによって搬送される電流は、この種類のシナプスを通って両方向に移動することができる。しかしながら、時として、接合部は、脱分極に応答して開放し、電流が２つの方向のうちの１つに移動することを防止する、電圧依存性ゲートを含む、整流シナプスである。いくつかのチャネルはまた、１つのセルから別のセルへ損傷を広げないよう、増加したカルシウム（Ｃａ２＋）または水素（Ｈ＋）イオン濃度に応答して閉鎖し得る。
【０２００】
本発明のある実施形態は、光遺伝学的および電気的神経刺激の両方の向上した制御を提供するために、シナプス整流の光遺伝学的制御を提供する、システム、方法、および装置に関する。
【０２０１】
電気刺激（「電刺激」）等の神経刺激は、逆行性および順行性刺激である、双方向性インパルスをニューロンにおいて引き起こす。つまり、活動電位が、ニューロンに沿って両方向に伝搬するパルスをトリガする。しかしながら、刺激と組み合わせた光遺伝学的抑制の調整された使用は、光遺伝学的抑制を使用した逸脱信号の抑圧または取り消しによって、意図された信号のみが標的場所を越えて伝搬することを可能にする。これは、我々が「マルチアプリケータデバイス」または「マルチゾーンデバイス」と称するであろうものを使用して、複数の方法で達成され得る。そのようなデバイスで利用される個々の要素の機能および特性は、以前に定義されている。
【０２０２】
第１の実施形態では、マルチアプリケータデバイスは、図５０Ａに示されるように、標的神経Ｎに沿った各相互作用ゾーンＺｘに別個のアプリケータＡｘを利用するように構成される。一実施例は、両方の端部（Ａ１およびＡ３）上での光遺伝学アプリケータ、および中央での電気刺激デバイス（Ａ２）の使用である。本実施例は、所望の信号方向が興奮性電極の両側にあり得る、一般的な状況を表すために選択された。許容信号方向は、中心アプリケータＡ２の反対側のアプリケータからの光遺伝学的抑制の選択的適用によって選択され得る。本非限定的実施例では、逸脱インパルスＥＩが、刺激カフＡ２の右手側（ＲＨＳ）にあり、矢印ＤＩＲ−ＥＩによって示されるように右に移動し、Ａ３によって覆われる標的の一部分を通過し、所望のインパルスＤＩが、Ａ２の左手側（ＬＨＳ）にあり、矢印ＤＩＲ−ＤＩによって示されるように左に移動し、Ａ１によって覆われる標的の一部分ｆを通過する。Ａ３の活性化は、信号の光遺伝学的抑制を介してＥＩの伝送を無効にし、それを抑圧する働きをし得る。同様に、Ａ３の代わりにＡ１の活性化は、所望のインパルスＤＩの伝送を抑圧し、逸脱インパルスＥＩが伝搬することを可能にするように働くであろう。したがって、双方向性が、この三重アプリケータ構成で維持され、それをインパルス方向制御のために融通の利く構成にする。そのような融通性は、常に臨床的に必要とされなくてもよく、後続の段落で説明されるように、より単純な設計が使用され得る。この抑制／抑圧信号は、治療標的の特定の動態によって決定付けられるように、電気刺激に付随または先行し得る。各光学アプリケータはまた、標的内のそれぞれのオプシンを活性化するために２つのスペクトル的に異なる光源を利用することによって、光遺伝学的興奮および抑制の両方を提供することが可能であるように、作製され得る。本実施形態では、各アプリケータＡｘが、各自の送達区画ＤＳｘによって供給される。これらの送達区画ＤＳ１、ＤＳ２、およびＤＳ３は、存在するアプリケータの種類によって決定付けられるように、光および／または電気のための導管としての機能を果たす。以前に説明されたように、送達区画は、電力供給部、処理、フィードバック、テレメトリ等を提供するために必要とされる電気および／または電気光学構成要素を含む、筐体に接続する。代替として、アプリケータＡ２は、光遺伝学的アプリケータであり得、アプリケータＡ１またはＡ３のいずれかが、逸脱信号方向を抑圧するために使用され得る。
【０２０３】
代替として、前述のように、単一の方向のみが必要とされることを治療が決定付けるときに、一対のみのアプリケータが必要とされ得る。図５０Ｂの実施形態を参照すると、上記で説明される所望のインパルスＤＩおよび逸脱インパルスＥＩの方向性が維持される。しかしながら、所望のインパルスＤＩが左向きとして固定されると見なされ、アプリケータＡ２が、以前に説明されたように、逸脱インパルスＥＩの光遺伝学的抑圧のために使用されるので、アプリケータＡ３は無い。
【０２０４】
代替として、図５０Ｃの実施形態を参照すると、電気および光学活性化ゾーンＺ１、Ｚ２、およびＺ３が、空間的に分離されるが、依然として単一のアプリケータＡ内に含まれる、単一のアプリケータが使用され得る。
【０２０５】
さらに、本明細書で説明される複合電気刺激および光学刺激はまた、抑制の術中試験に使用され得、試験において、インプラントの適正な機能および光遺伝学的抑制を確認するために、光の印加によって電気刺激が送達および抑制される。これは、医療制約および／または患者の特異体質ならびに／もしくは治療中の症状に応じて、外科的手技中に、またはその後に試験するために、以前に説明されたアプリケータおよびシステムを使用して行われ得る。マルチアプリケータ、マルチゾーンアプリケータ、もしくは複数のアプリケータの組み合わせはまた、該アプリケータまたは複数のアプリケータ内のどの個々の光学要素が、組織機能を抑制する最も有効および／または効率的な手段であり得るかを定義し得る。つまり、エミッタまたは一組のエミッタを使用して、光遺伝学的抑制を介して誘発された刺激を抑圧するか、または抑圧しようとし、使用のための最適な組み合わせを確認するために患者、または標的、応答を解明もしくは測定することによって、複数のエミッタシステムもしくは分散型エミッタシステム内の、異なるエミッタおよび／またはアプリケータの効果を試験するために、電刺激デバイスがシステム診断ツールとして使用され得る。次いで、その最適な組み合わせは、外部コントローラ／プログラマを介した筐体へのテレメトリリンクを介して、本システムを構成するために入力として使用され得る。代替として、単一のエミッタまたは一組のエミッタの最適なパルス特性が、同様に解明されて埋込システムに展開され得る。
【０２０６】
図５１Ａ−５１Ｄを参照すると、神経束（２０）の断面図のある側面が、針を使用する「神経内」注射で遺伝物質を神経に注射することに関連して図示されている。図５１Ａを参照すると、神経束が、概して、種々の異なる機能を有し得る何千もの神経細胞を含み得る、複合構造であることを図示するように、神経束（２０）の断面図が描写されている。ある介入シナリオでは、束の具体的部分、または少なくとも概して神経上膜内に存在する束の部分を標的にするように、神経内注射を行うことが望ましい。例えば、図５１Ｂを参照すると、針（２０２）が、神経束（２０）に向かって前進させられている（２０４）。図５１Ｃは、神経上膜を横断して神経束（２０）に挿入された針を示すが、近傍組織への神経の略伸展性連結に起因して、また、神経および他の支持組織の伸展性かつ粘弾性質に起因して、針が所与の構造の中へどれだけ前進させられているかを判定することは困難であり得る。図５１Ｄを参照すると、これに対処するために、神経束（２０）が反対側から注射されている間に、この束に対して逆負荷（２０８）を印加するために、逆負荷部材（２０６）が利用されてもよい。一実施形態では、針侵入の距離が推定され得るように、逆負荷部材（２０６）と針（２０２）との間の幾何学的関係を理解することが望ましくあり得る。
【０２０７】
図５２Ａ−５２Ｄを参照すると、神経内注射を制御可能に行うための一実施形態が描写されている。図５２Ａに示されるように、管、カテーテル、手動操向可能カテーテル、ロボット操向可能カテーテル、トロカール、または同等物等の伸長器具（２２４）が、制御された神経内注射のためのプラットフォームとして利用されてもよい。伸長器具（２２４）は、注射針等の他の伸長器具が通過させられ得る、作業管腔（２２２）を備えてもよい。伸長器具（２２４）はまた、標的神経束（２０）等の標的組織構造を見出し、それに界面接触することを支援するように構成される、撮像および／または感知要素を備えてもよい。図５２Ａの実施形態は、光ファイバを備え得る、リード線（２１４）を介して、干渉計を備え得る、体外に位置付けられたＯＣＴ撮像システムに動作可能に連結され得る、レンズ等の遠位に連結された光コヒーレンストモグラフィ（「ＯＣＴ」）撮像インターフェース（２１８）を特色とする。そのようなシステムは、例えば、ＴｈｏｒＬａｂｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能であり、例えば、遠位撮像インターフェース（２１８）と神経束（２０）の層等の近傍の組織層または表面との間の距離を測定するために利用されてもよい。図５２Ａの実施形態はまた、リード線要素（２１６）を介して、カメラ等の体外に位置付けられた画像捕捉システム（２１６）に動作可能に連結される、遠位画像捕捉要素（２２０）も特色とする。一実施形態では、遠位画像捕捉要素（２２０）は、画像情報を画像捕捉システム（２１２）に返送するための１つまたはそれを上回る光ファイバを備えるリード線とともに、光学撮像レンズを備えてもよい。別の実施形態では、遠位画像捕捉要素（２２０）は、画像プロセッサを備え得る画像捕捉システム（２２０）に画像情報を電気的に返送する（２１６）リード線とともに、ＣＭＯＳチップ等の撮像チップを備えてもよい。別の実施形態では、遠位画像捕捉要素（２２０）は、電気導線（２１６）を介して、画像捕捉システム（２１２）によって処理され、かつ超音波画像にアセンブルされ得る、画像情報を電気的に伝送するように構成される、１つまたはそれを上回る超音波振動子もしくはアレイを備えてもよい。例証を簡単にするために、図５２Ｂ−５２Ｄは、ＯＣＴシステム（２１０）または画像捕捉システム（２１２）を示さないが、図５２Ｂに示されるように、それらの機能性は、標的組織構造、ここでは神経束（２０）の場所を特定するように、ならびに直接的に神経束（２０）の外面に対して伸長器具の遠位端に界面接触するように、手動で、電気機械的に、および／または電磁的に伸長器具（２２４）をナビゲートし得る、オペレータを支援するために、実践で利用されてもよい。Ｘ線撮影、経皮的超音波、蛍光透視法、および他の画像診断法が、所望の生体構造への器具類の誘導を支援するために利用されてもよい。図５２Ｃを参照すると、一実施形態では、「Ｎｉｔｉｎｏｌ」として知られているニッケルチタン超合金から作製されたもの等の可撓性逆負荷部材（２０６）が、作業管腔から出て神経束（２０）に巻き付く構成に摺動可能に前進させられ得るように、逆負荷部材（２０６）は、作業管腔（２２３）を通���て伸長器具（２２４）に移動可能に連結されてもよく、図５２Ｄに示されるように、注射針（２０２）が神経内注射を行うように伸長器具（２２４）の中心作業管腔（２２２）を通して前進させられている（２０４）間に、神経束（２０）を含んで支持するために利用されてもよい。逆負荷部材の遠位部分または端は、それが支持するように構成される組織の中への掘削または穿刺を防止するように、非外傷性先端幾何学形状を備えてもよい。
【０２０８】
図５３Ａ−５３Ｊを参照すると、伸長送達区画（２４０）を配置するための構成の種々の側面が図示されている。図５３Ａを参照すると、組織構造または場所Ａ（２３０）とＢ（２３２）との間に導電気線または光学リード線を配置することが所望される場合、従来の外科学的アプローチは、皮下組織フラップ、溝、または同等物を露出するように皮膚（２２８）および組織の他の関連層に切開を作成すること、定位置にリード線を配置すること、ならびに外科的アクセスを閉鎖することを伴い得る。そのような従来のアプローチは、概して望ましくない大型切開を伴う。図５３Ｂを参照すると、一実施形態では、上記に説明されるもの、好ましくは、遠位切断先端ならびに挿入中にオペレータ制御型操向可能性を備える（例えば、操向可能カテーテルまたはトロカール形態のプル・プル操向引張部材もしくはプッシュ・プッシュ圧縮部材、および／または外側ならびに内側部材の相対的転動および挿入／後退が挿入中に操向可能性を提供するように、内部で同軸に連結された屈曲部材を直線構成に付勢する外側シースを使用する）もの等の伸長器具が、示されるように、経皮的アクセス点（２３４）において挿入され、場所Ｂ（２３２）近傍の場所を通り過ぎて、場所Ａ（２３０）に隣接する場所まで挿入されてもよい（２２６）。リード線（２４０）が、作業管腔（２２２）内に沿って搬送されるか、または後に挿入されてもよい。図５３Ｃを参照すると、リード線が伸長器具（２２４）の端部を通り過ぎて挿入されると、好ましくは、後続のＸ線撮影および／または蛍光透視場所のための放射線不透過性マーカを特色とする、（星または管状形状等の）自己拡張式Ｎｉｔｉｎｏｌ多面アンカ等のアンカ部材（２３６）が、図５３Ｄに示されるように、伸長器具（２２４）の撤退（２３８）中にリード線（２４０）の位置を維持するために利用されてもよい。図５３Ｅは、上記で説明されるように、リード線（２４０）の長さの裁断、ならびにアプリケータ、埋込型電源、および同等物等の他のハードウェアへのリード線の結果として生じた端部の連結を促進するために、直接的に両方の場所（２３０、２３２）へのキーホールまたはポートアクセスを作成するように前進させられている、切断ツール（２４２）を伴って、場所Ａ（２３０）と場所Ｂ（２３２）との間の定位置に残るリード線（２４０）を示す。図５３Ｆは、２つの場所（２３０、２３２）の間に全体に長い切開を伴うことなく、伸長器具類およびキーホールまたはポートアクセス型創傷を使用して設置されるような、２つの場所（２３０、２３２）の間の埋め込まれたリード線（２４０）を示す。
【０２０９】
図５３Ｇ−５３Ｊを参照すると、１つの所望の場所から別の場所へリード線（２４０）を内部で引っ張るために利用されている伸長器具とともに、若干類似する設置が図示されているが、本実施形態では、静脈が、リード線経路の少なくとも一部のための天然導管として意図的に利用される。静脈は、身体の全体を通して位置し、比較的低い内圧を有し、適切な幾何学形状を与えられると、血管内体液損失を比較的殆どまたは全く伴わずに、進入および退出され得る（一実施形態では、先細の操向可能遠位切断先端が、静脈壁との器具類の挿入および退出軌道を慎重に管理するように利用されてもよく、器具類はまた、経静脈経路漏出を防止するように、フィブリン等のシーラント材料でコーティングされてもよい）。したがって、図５３Ｇを参照すると、伸長器具（２２４）は、場所Ｂ（２３２）に隣接する場所（２４８）において静脈（２４６）に進入し、場所Ａ（２３０）に隣接する場所（２５０）において意図的に静脈（２４６）から退出しており、それによって、リード線（２４０）の一部を搬送するための利便的な導管として静脈を使用する。図５３Ｇおよび５３Ｈを参照すると、アンカ（２３６）部材が、リード線（２４０）の位置を保持するように拡張させられ、伸長器具（２２４）が引き出される（２３８）。図５３Ｉおよび５３Ｊは、ポートアクセス切断ツール（２４２）が挿入され（２４４）、２つの所望の場所（２３０、２３２）の間に設置されたリード線（２４０）を残して、上記で説明されるように利用され得ることを図示する。
【０２１０】
オプシン遺伝物質の光感受性が最重要であり得る、あるシナリオでは、波長（上記で議論されるように、ある「赤にシフトした」オプシンが、組織構造等の物質を通る関連放射波長のより大きな透過性に起因して、有利であり得る）にあまり焦点を合わせず、応答時間と光感受性（または吸収断面）との間に示されているトレードオフにより多く焦点を合わせることが望ましくあり得る。換言すると、多くの用途での最適なオプシン選択は、システム動態および光感受性の関数であってもよい。例えば、図５４Ａのプロット（２５２）を参照すると、５０％応答（または「ＥＰＤ５０」、より低いＥＰＤ５０は、さらなる感光性を意味する）のための電気生理学用量が、時間的精度（照射が中断された後にオプシンが非活性化する時間定数を表す「τｏｆｆ」）に対して描写されている。本データは、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれるＭａｔｔｉｓら，Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１１，Ｄｅｃ  １０；９（２）  １５９−１７２からのものであり、前述のトレードオフを例証する。ＥＰＤ５０およびτｏｆｆに加えて、オプシン選択最適化に関与する他の重要因子は、露出密度（「Ｈ−ｔｈｒｅｓｈ」）および光電流レベルを含んでもよい。Ｈ−ｔｈｒｅｓｈは、オプシンのＥＰＤ５０用量を判定することによって査定されてもよく、オプシンによって生成されるチャネルが「リセット」することをより長く要求するほど、関連膜がより長く分極したままとなり、したがって、さらなる脱分極を遮断し得る。以下の表は、特性が比較された、いくつかの例示的なオプシンを特色とする。
【表１Ｄ】
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【０２１１】
したがって、飽満、視力回復、および疼痛に対処するために本明細書に説明されるもの等、低い露出密度（「Ｈ−ｔｈｒｅｓｈ」）、長い光回復時間（τｏｆｆ）、および高い光電流の組み合わせが、超時間的精度を必要としない用途に良好に適したオプシンをもたらす。上記で説明されるように、さらなる考慮が、オプシンを活性化することに関与する光または放射線の光学浸透深さに残っている。組織は、濁った媒体であり、大部分はミー（Ｍｉｅ）（光の波長に類似するサイズの要素）およびレイリー（Ｒａｙｌｅｉｇｈ）（光の波長より小さいサイズの要素）散乱効果によって光のパワー密度を減衰させる。両方の効果は、波長に反比例し、すなわち、より短い波長が、より長い波長より多く散乱させられる。したがって、照射源と標的との間に間置された組織が存在する構成については、より長いオプシン励起波長が好ましいが、必要とはされない。オプシンを含む標的組織における最終放射照度（光学強度密度および分布）とオプシン自体の応答との間で平衡がなされてもよい。（単純ラムダ−４散乱依存性を仮定した）組織内の浸透深さが、上記の表に記載されている。全ての上記のパラメータを考慮すると、Ｃ１Ｖ１ｔおよびＶＣｈＲ１は両方とも、低い露出閾値、長い光回復時間、および光学浸透深さの組み合わせに起因して、多くの臨床シナリオでの望ましい選択である。図５４Ｂ−５４Ｃおよび図５４Ｅ−５４Ｉは、候補オプシンの種々のパラメータの相互作用／関係を示す、前述の組み込まれたＭａｔｔｉｓらの参考文献からのデータを含む、さらなるプロット（それぞれ、２５４、２５６、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８）を特徴としている。図５４Ｄは、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｙｉｚｈａｒら，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１１  Ｊｕｌｙ；７２：９−３４からのデータを含む、図３Ｂに示されるものに類似するプロット（２５８）を特徴としている。図４９Ｊの表（２７０）は、両方ともその全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｗａｎｇら、２００９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８４：５６２５−５６９６およびＧｒａｄｉｎａｒｕら、２０１０，Ｃｅｌｌ：１４１：１−１２に加えて、前述の組み込まれたＹｉｚｈａｒらの参考文献からのデータを特徴としている。
【０２１２】
本発明で有用な興奮性オプシンは、非限定的な例として、Ｃ１Ｖ１、ならびにＣ１Ｖ１変異体であるＣ１Ｖ１／Ｅ１６２ＴおよびＣ１Ｖ１／Ｅ１２２Ｔ／Ｅ１６２Ｔを含む、赤にシフトした脱分極オプシンと、ＣｈＲ２／Ｌ１３２ＣおよびＣｈＲ２／Ｔ１５９Ｃ、ならびにＣｈＥＴＡ置換体Ｅ１２３ＴおよびＥ１２３Ａとのこれらの組み合わせを含む、青色脱分極オプシンと、ＣｈＲ２／Ｃ１２８Ｔ、ＣｈＲ２／Ｃ１２８Ａ、およびＣｈＲ２／Ｃ１２８Ｓを含むＳＦＯとを含んでもよい。これらのオプシンはまた、脱分極ブロック戦略を使用した抑制にも有用であり得る。本発明で有用な抑制性オプシンは、非限定的な例として、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０を含んでもよい。トラフィッキングモチーフを含むオプシンが有用であり得る。抑制性オプシンは、非限定的な例として、図５４Ｊに記載されるものから選択されてもよい。刺激性オプシンは、非限定的な例として、図５４Ｊに記載されるものから選択されてもよい。オプシンは、非限定的な例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択されてもよい。図３８Ａ−４８Ｑに図示される配列は、本明細書に説明される構成に関係付けられる、オプシンタンパク質、トラフィッキングモチーフ、およびオプシンタンパク質をコードするポリヌクレオチドに関連する。また、本明細書で判定されるように、天然に存在する配列のアミノ酸変異体も含まれる。好ましくは、変異体は、選択されたオプシンのタンパク質配列と、約７５％を上回って、より好ましくは、約８０％を上回って、さらに好ましくは、約８５％を上回って、最も好ましくは、９０％を上回って相同である。いくつかの実施形態では、相同性は、約９３〜約９５または約９８％ほども高いであろう。これに関連した相同性は、配列類似性または同一性を意味し、同一性が好ましい。本相同性は、当技術分野で公知の標準技法を使用して判定され得る。本発明の組成物は、提供された配列と約５０％を上回って相同である、提供された配列と約５５％を上回って相同である、提供された配列と約６０％を上回って相同である、提供された配列と約６５％を上回って相同である、提供された配列と約７０％を上回って相同である、提供された配列と約７５％を上回って相同である、提供された配列と約８０％を上回って相同である、提供された配列と約８５％を上回って相同である、提供された配列と約９０％を上回って相同である、または提供された配列と約９５％を上回って相同である変異体を含む、本明細書で提供されるタンパク質および核酸配列を含む。
【０２１３】
一実施形態では、例えば、筐体（Ｈ）は、制御回路と、電力供給部とを備え、送達システム（ＤＳ）は、電気導線が筐体（Ｈ）をアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結すると、電力および監視信号を渡す電気導線を備え、アプリケータ（Ａ）は、好ましくは、本明細書の他の場所で説明されるものに類似し得る、単一ファイバ出力型アプリケータを備える。概して、オプシン構成は、アプリケータを通した光の印加に応答して、標的神経構造内の関連ニューロンの制御可能な抑制性神経変調を促進するように選択される。したがって、一実施形態では、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、ＳｗｉＣｈＲ、ＳｗｉＣｈＲ  ２．０、ＳｗｉＣｈＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、Ａｒｃｈ  ３．０、ＡｒｃｈＴ  ３．０、ｉＣｈＲ、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、Ｃｈｒｏｎｏｓ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＣｈｒｉｍｓｏｎＲ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＦＯ、ＣｈＲ２−ＳＳＦＯ、ＣｈＥＦ、ＣｈＩＥＦ、Ｊａｗｓ、ＣｈｌｏＣ、Ｓｌｏｗ  ＣｈｌｏＣ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣ１Ｃ２  ２．０、およびｉＣ１Ｃ２  ３．０等の抑制性オプシンが利用されてもよい。別の実施形態では、上記で説明されるように、過剰活性化パラダイムで刺激性オプシンを利用することによって、抑制性パラダイムが達成されてもよい。過剰活性化抑制のための好適な刺激性オプシンは、標的神経構造に対してアプリケータ（Ａ）に入り込むか、またはそれをカプセル化する傾向があり得る、線維組織を通した照射浸透を支援し得る、ＣｈＲ２、ＶＣｈＲ１、特定のステップ関数型オプシン（ＣｈＲ２変異体、ＳＦＯ）、ＣｈＲ２／Ｌ１３２Ｃ（ＣａｔＣＨ）、本明細書に記載される興奮性オプシン、または赤にシフトしたＣ１Ｖ１変異体（例えば、Ｃ１Ｖ１）もしくはオプシンのＣｈｒｉｍｓｏｍファミリーを含んでもよい。別の実施形態では、ＳＳＦＯが利用されてもよい。ＳＦＯまたはＳＳＦＯもしくは抑制性チャネルは、バッテリ寿命を節約することに関して下流治療に役立ち得る、数分から数時間の長期間にわたる時間ドメイン効果を有し得るという点で区別される（すなわち、１つの光パルスは、長く持続する生理学的結果を得て、アプリケータＡを通した、より少ない全体的な光の印加をもたらし得る）。上記で説明されるように、好ましくは、関連遺伝物質は、上記で説明されるような注射パラダイムと関連して、ウイルストランスフェクションを介して送達される。抑制性オプシンは、非限定的な例として、図４９Ｊで列挙されるものから選択されてもよい。刺激性オプシンは、非限定的な例として、図４９Ｊで列挙されるものから選択されてもよい。オプシンは、非限定的な例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択されてもよい。代替として、抑制性チャネルもまた、選定されてもよく、図１４に関して等、本明細書の他の場所で説明されているように、活性化に使用される単一の青色光源、またはチャネル活性化および不活性化を提供する青色ならびに赤色光源の組み合わせのいずれか一方が選定されてもよい。
【０２１４】
代替として、システムは、電力を埋込型電力供給部に供給するように構成される、患者の体内に埋め込まれる１つまたはそれを上回る無線電力伝達インダクタ／受信機を利用するように構成され得る。
【０２１５】
誘導結合および無線電力伝達の種々の異なるモダリティがある。例えば、Ｗｉｔｒｉｃｉｔｙから入手可能であるような非放射共鳴結合、または多くの消費者デバイスで見られる、より従来的な誘導（近距離）結合がある。全ては、本発明の範囲内と見なされる。提案された誘導受信機は、長期間にわたって患者に埋め込まれ得る。したがって、インダクタの機械的融通性は、ヒトの皮膚または組織に類似する必要があり得る。生体適合性であることが知られているポリイミドが、フレキシブル基板に使用された。
【０２１６】
非限定的実施例として、平面スパイラルインダクタが、フレキシブル回路基板（ＦＰＣＢ）技術を使用して可撓性埋込型デバイスに製作され得る。フープ、スパイラル、蛇行、および閉鎖構成を含むが、それらに限定されない、多くの種類の平面インダクタコイルがある。２つのインダクタの間で磁束および磁場を集中させるために、コア材料の透磁率が最も重要なパラメータである。透磁率が増加するにつれて、より多くの磁束および磁場が２つのインダクタの間に集中させられる。フェライトは、高い透磁率を有するが、蒸発および電気めっき等の微細加工技術と適合性がない。しかしながら、電着技法が、高い透磁率を有する多くの合金に採用され得る。具体的には、Ｎｉ（８１％）とＦｅ（１９％）との組成薄膜が、最大透磁率、最小保磁力、最小異方性磁場、および最大機械的硬度を兼ね備えている。そのようなＮｉＦｅ材料を使用して製作された例示的なインダクタは、患者の組織内に埋め込まれ得る、可撓性の２４ｍｍ正方形を備えているデバイスで、約２５μＨの結果として生じる自己インダクタンスに対して、２００μｍ幅のトレース線幅、１００μｍ幅のトレース線空間を含み、４０回の巻数を有するように構成され得る。出力率は、自己インダクタンスに正比例する。
【０２１７】
日本および米国等の多くの国での高周波保護ガイドライン（ＲＦＰＧ）は、１０ｋＨｚ〜１５ＭＨｚの周波数範囲内の電磁場下で非接地金属物体による接触危険に対して、電流の限界を推奨している。送電は、概して、皮下組織への効果的な浸透のために、数十ＭＨｚと同じくらいの高さの搬送周波数を必要とする。
【０２１８】
本発明のある実施形態では、埋込電力供給部は、外部無線電力伝達デバイスとともに使用されるときに、インプラント内にある、またはインプラントに関連付けられる光源および／または他の回路を動作させるために十分な電気エネルギーを貯蔵するように、再充電可能マイクロバッテリ、および／またはコンデンサ、および／または超コンデンサの形態を成し、または別様にそれを組み込んでもよい。ＶＡＲＴＡから入手可能な再充電可能ＮｉＭＨボタン電池等の例示的なマイクロバッテリが、本発明の範囲内である。超コンデンサは、電気化学コンデンサとしても知られている。
【０２１９】
抑制性オプシンタンパク質は、非限定的実施例として、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ  １．０、ｅＮｐＨＲ  ２．０、ｅＮｐＨＲ  ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ  ３．０、Ａｒｃｈ、Ａｒｃｈ３．０、およびＡｒｃｈＴ、Ｊａｗｓ、ｉＣ１Ｃ２、ｉＣｈＲおよびＳｗｉＣｈＲファミリーから成る群から選択され得る。抑制性オプシンは、非限定的実施例として、図５４Ｊに記載されるものから選択され得る。刺激性オプシンタンパク質は、非限定的実施例として、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１２２Ｔ、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１６２Ｔ、Ｃ１Ｖ１−Ｅ１２２Ｔ／Ｅ１６２Ｔ、ＣａｔＣｈ、ＣｈｅＦ、ＣｈｉｅＦ、Ｃｈｒｉｍｓｏｎ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、およびＣｈＲ２−ＳＦＯから成る群から選択され得る。刺激性オプシンは、非限定的実施例として、図４９Ｊに記載されるものから選択され得る。オプシンは、非限定的実施例として、Ｏｐｔｏ−β２ＡＲまたはＯｐｔｏ−α１ＡＲから成る群から選択され得る。光源は、約０．１ミリ秒〜約２０ミリ秒のパルス持続時間、約０．１パーセント〜１００パーセントのデューティサイクル、および１００〜２００ｕｍのコア径の光学ファイバの出力面で約５０ミリワット／平方ミリメートル〜約２０００ミリワット／平方ミリメートルの表面放射照度を送達するように制御され得る。
【０２２０】
上記で説明されるように、非限定的な例として、レーザダイオード、ＬＥＤ、またはＯＬＥＤ等の光源が、感光性イオンチャネル反応に給電するための光エンジンとして使用されてもよい。それぞれ、感光性イオンチャネルのサブセットを刺激する原因となる、複数の波長が、１つのデバイスにおいて必要とされるとき、我々が「波長多重化」と呼ぶであろうものを達成するように、異なる波長を伴う個々のエミッタが、ともにグループ化されることができる。図５５に概略的に示される例示的な２色チャネルデバイスに示されるように、短波長（例えば、青、緑）エミッタおよび長波長（例えば、黄、赤）エミッタが、多波長発光デバイスを形成するように、単一の統合照明デバイスＩＩＳに組み込まれる。個々のエミッタは、ＬＳ１−ＬＳ８として標識される。本例示的実施形態の本構成では、ＬＳ１、ＬＳ３、ＬＳ５、およびＬＳ７はそれぞれ、全て公称出力スペクトルを利用する、類似光源のセットの各１つであり、他の光源（ＬＳ２、ＬＳ４、ＬＳ６、およびＬＳ８）は、他のセットのスペクトルと明確に異なる出力スペクトルを共有する、相互に類似する光源の別のセットを形成する。したがって、それらは、所望に応じて、完全なセットとして、または個別に起動されてもよい。
【０２２１】
他の波長および出力スペクトルも可能であり、本発明の範囲内であると見なされる。出力色、またはスペクトルの選択は、標的オプシンの関数である。
【０２２２】
当然ながら、他のより複雑なパターン、波長、およびエミッタの数が可能である。図４Ａは、本発明に関連するオプシン吸収スペクトルの３つのそのような例を図示する。限定されないが、興奮性オプシン、すなわち、ＳＦＯ、ＳＳＦＯ、ＣｈＲ１、およびＶＣｈＲ１、ならびに抑制性オプシン、すなわち、ｅＡＲＣＨ、ｅＮｐＨＲ２．０、ｅＮｐＨＲ３．０、Ｍａｃ、Ａｒｃｈ、およびｅＢＲ等の他のオプシンもまた、生物学的標的で使用されてもよく、また、本発明の範囲内である。
【０２２３】
発光ダイオード（ＬＥＤ、または代替として、本無機システムと有機ＬＥＤもしくはＯＬＥＤとの間の区別を表すためにＩＬＥＤ）は、半導体光源であり、非常に高い輝度を伴って、可視、紫外線、および赤外線波長にわたる放射を用いたバージョンが利用可能である。発光ダイオードが順方向バイアスをかけられる（スイッチをオンにされる）とき、電子は、デバイス内の電子正孔と再結合し、光子の形態でエネルギーを放出することが可能である。この効果は、エレクトロルミネセンスと呼ばれ、（光子のエネルギーに対応する）光の色は、半導体のエネルギーギャップによって判定される。ＬＥＤは、多くの場合、面積が小さく（１ｍｍ２未満）、統合光学構成要素が、その放射パターン、または光源の集団の放射パターンを成形するために使用されてもよい。本発明のために有用なＬＥＤの実施例は、Ｃｒｅｅ  Ｉｎｃ．，によって製造され、炭化ケイ素デバイスであり、２０ｍＡにおいて２４ｍＷの４５０±３０ｎｍ（青色）光を提供する。一般的ＬＥＤ特性の表が、参考のために図４ｃで挙げられる。これら等のＬＥＤは、典型的には、図５６に示されるもの等のローレンツ様出力スペクトル電力分布を示す。
【０２２４】
図８−１１および２１−２６の実施形態に示されるように、複数のエミッタが、１つのデバイスに組み込まれることができ、照射容量につき、１つの個別エミッタが可能であるよりも高い励起エネルギーを提供するか、または特定の天然組織構造を覆うか、もしくはそれに一致する照射エンベロープを提供するかのいずれかであり、したがって、「空間多重化」という用語である。以下は、本明細書の他の場所で説明されているように、それが取り囲む神経組織構造の円周から照射する、標的を取り囲む円筒形状（別名「カフ」）に形成され得る、１Ｄエミッタアレイの例である。当然ながら、本明細書に説明される全ての実施形態に共通するように、アプリケータはまた、組織表面上に展開するために、公称上、平坦（または同等に、本明細書に説明されるように平面的またはスラブ様アプリケータ）であるように構成されてもよい。これはまた、エミッタの個別制御による空間的制御能力をデバイスに与える。そのような構成は、図５７に図示されており、光源ＬＳｘがアプリケータＡを形成するように基板ＳＵＢに組み込まれ、その機能および詳細がそれぞれ、本明細書の他の場所で説明されている
【０２２５】
代替として、上記の２つの実施形態は、波長および空間多重化の両方を採用するシステムを形成するように組み合わせられてもよい。したがって、各光源は、独立してアドレス可能であり、もしくは標的組織に対してそれらの出力波長（すなわち、色）および／また位置に対応するグループでアドレス可能であるように作製され得る。我々は、本構成を「ハイブリッド多重化」と称する。
【０２２６】
複数の光学要素がまた、エミッタ／光源からの光学出力を成形および／または再分配する、ビーム成形、誘導、集中、ならびに／もしくは均質化を用いて、標的上に光を送達するようにデバイスに追加されてもよい。そのような光学要素の基礎的機構は、以下の４つの主要カテゴリ、すなわち、回折、屈折、反射、および拡散から成るが、それらに限定されない。
【０２２７】
種々の照射プロファイル（すなわち、放射照度分布、または分布）は、非限定的な例として、神経細胞体または軸索等の組織標的の具体的寸法および／または形状のために照射効率を最適化するように、追加された回折性もしくは屈折性光学要素を用いて生成されてもよい。例えば、楕円体または線照射が、標的の形状への良好な合致であり、標的の長さに沿って照射しようとするときに、公称上直線状の標的の外側に光を「溢れさせる」丸いスポットよりも効率的な照射光の使用を提供するため、本形状は、ニューロンまたは神経線維の長さに光刺激を印加するときにガウススポットよりも望ましい。図５８は、光源ＬＳが、放射光分布ＥＬＤによって特徴付けられる放射光ＥＬを出力する、そのような構成の概略図を示す。光学要素ＯＥは、放射光ＥＬを妨害し、成形光分布ＳＯＤを生成するようにそれを変換する。種々の光学要素タイプが、本実施形態で使用されてもよい。例えば、円柱レンズまたはプリズムが、ガウスビームを伸長ビームに変換することができる。回折格子もまた、複数のスポットを作成することによって、単一のスポットを線に変換することができる。代替として、これらの実施形態のうちのいずれか、または全ての組み合わせが、構成されてもよく、本発明の範囲内である。そのような光学部は、ほぼ光源自体のサイズであるサイズで作製されてもよく、本明細書では「マイクロ光学部」と称される。
【０２２８】
非限定的な例として、プリズムが、ビーム伝搬を再指向するために使用されることができ、したがって、出力ビームプロファイルを成形する。「プリズム」という用語は、本明細書では、入射ビームと相互作用し、ビームプロファイル（すなわち、電力分布）を変化させる、平坦面または湾曲面を有する光学部およびマイクロ光学部を広く指す。例えば、各側面上に（１ｍｍの曲率半径を伴う）４つの湾曲面を有するバイコニックレンズが、前述のＣｒｅｅ  ＬＥＤから捕捉される光を伝達している０．２ＮＡ  O２００μｍステップインデックス光ファイバから２ｍｍの距離に配置されるときに、直線状照射プロファイルＳＯＤを生成するように作製されてもよい。この分布は、図５９に示されている。
【０２２９】
別の非限定的な例として、O２ｍｍ円柱レンズが、ガウスビームを伸長ビームに変換するために使用されることができる。円柱レンズは、１つの軸で平坦な外形、直交軸で曲面を有し、したがって、１つの方向のみに光屈折力を備える。達成される放射照度プロファイルが、図６０に示されている。
【０２３０】
別の非限定的な例として、鎖線が、最初の４つの回折次数にわたる回折に起因する個々のスポットＳＰＯＴ１−ＳＰＯＴ４の輪郭ＩＳＯを示し、実線が、集団のエンベロープＥＮＶを示す、図６１に示されるものとして、回折次数の分離が全体的照射パターンを生成するように、マイクログレーティング等の回折性光学要素が、図５８のＯＥとして構成されてもよい。本実施例では、約１．５Ｒの距離が、これらのスポットの中心点を分離し、Ｒは、１／ｅ２ガウスビーム半径である。本例示的１×４アレイ構成は、数値標識が、４つのビームレットの重畳の正規化等放射照度輪郭（図中でＩＩＣｘと表される）および図６１で表されるようなＩＩＣ５＝ＥＮＶを表す、図６２に示される累積照射分布（プロファイル）を生成する。
【０２３１】
回折次数効率およびエネルギーは、格子システムで固有のアナモルフィック拡大でなければならなように、妥当な全体的放射照度プロファイルを達成するように平衡を保たれなければならない。この依存は、小さい角度において比較的小さく、ごくわずかの次数が使用される限り、合理的に一様な全体的パターンが生成されてもよい。例えば、最初の３つの次数が、「エシェレット」格子とともに使用されてもよく、または代替として、より高い次数のうちのいくつかが、「エシェル」格子とともに使用されてもよい。これらは、当技術分野で周知であるように、格子を形成する周期的波形に「目印を付ける」ことによって、それぞれ、低いおよび高い次数で稼働するように最適化されている回折格子である。
【０２３２】
代替として、ブラッグ合致条件の周囲で波長および角度の小さい範囲内の相間相互作用を介して、回折が生じる、体積ホログラフィック格子（ＶＨＧ）を利用することによって、相対的回折次数強度とスペクトル帯域幅との間の平衡が達成されてもよい。本感受性は、異なるＶＨＧの角度分離が、標的部位において、または標的と光学的に連通している中間場所において、公称上一様な累積放射照度分布を提供するために、光源スペクトルにわたって、公称上、平衡を保たれるように、単一の要素の中に複数のＶＨＧを含むことによって、有益に活用され得る。ＬＥＤまたはＯＬＥＤ等の光源の出力スペクトルは、はるかに狭い出力スペクトルを有するレーザと異なり、１０〜１００ｎｍに及ぶ。
【０２３３】
ＶＨＧについての回折効率ηは、回折強度と入射強度との間の比として定義される。界面における吸収およびフレネル反射を考慮することなく、屈折率変調ｎ１および厚さＤを伴う非傾斜透過回折格子を使用するとき、ならびにブラッグ条件が波長λＢについて満たされるとき、回折効率ηＢは、以下のように求められる。
【数１１】
2017527419.tif 000017
式中、θｎは、屈折率ｎの媒体の内側の入射角である。さらに、スペクトルおよび角度効率ηλおよびηθはさらに、スペクトルおよび角度帯域幅に対するｓｉｎｃ関数依存を用いて変調される。
【数１２】
2017527419.tif 000018
式中、ΔλおよびΔθは、それぞれ、第１のスペクトルおよび角度ヌルにおける偏差である。
【０２３４】
例えば、ＶＨＧは、ＬＥＤ出力スペクトルの異なる部分を、ＬＥＤ出力スペクトルの別の部分の場所と最終的に空間的に重複する異なる場所に駆動するために、λＢが各連続ＶＨＧについて５ｎｍ離れさせられるという付加的条件を伴って、Δλであるように設計されてもよい。ＶＨＧが、狭いスペクトル範囲（Δλ）のみにわたって強力に機能するため、ＶＨＧをスペクトル的にシフトさせる本アプローチは、公称上、ＬＥＤ光学出力の全てを再分配するように、ＬＥＤ出力スペクトルにわたって反復されてもよい。さらに、生成された連続ＶＨＧであり得る、異なるスペクトル帯域の主要回折次数の相対強度はまた、全ての連続ＶＨＧの全ての次数の重畳が空間領域にわたって電力の平衡を保たれるように、回折光を空間的に再分配することによって、公称上、より一様な放射照度分布を提供させられ得る。これはまた、結果として生じた放射分布の最終的な一様性を最適化するように、スペクトル出力電力分布に合わせられなければならない。上記のスペクトルヌル偏差を使用する、２５ｎｍのスペクトル帯域幅を伴う光源のための連続ＶＨＧの概略図が、図６３に示されている。本例示的実施形態では、光源（図示せず）からの放射光ＥＬは、ＶＨＧ  ＯＥに遭遇し、後に、ビームレットＬＧ１−ＬＧ５がＶＨＧの個々の格子Ｇ１−Ｇ５の主要な次数との相互作用から生成されるように、一連の個々のＶＨＧ  Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５によって分割される。さらに、個々の格子のより高い次数からのエネルギーが、他の個々の格子の次数と重複させられてもよい。上記で挙げられる関係によると、これらのビームレットの空間的重畳は、所望の放射照度分布を生成するように行われてもよい。これは、波長分割多重化における基礎的方式に類似するが、濃密な情報を伝送するために、チャネルあたりの最大スループットのために出力スペクトルを細かく分割する代わりに、標的を一様に照射するように、スペクトルにわたる電力平衡という付加要件を伴う。したがって、拡張放射プロファイル（または同等に、放射照度分布）を形成するための「スポット」のそのようなアレイの空間的範囲は、光源出力とスペクトルとの間の相互作用、標的幾何学形状、および光学送達デバイスを閉じ込める物理的空間によって制約される。そのようなアプローチは、本明細書に説明される手段によって、２次元で、さらに３次元で行われてもよい。
【０２３５】
したがって、必ずしも公称上一様な分布を作成するためではないが、本明細書で教示されるようなビーム成形を適用することによって、光源放射パターンが、所与の標的のためのより望ましいパターンに変換され得ることを理解されたい。
【０２３６】
エミッタ（光源）が標的組織から離れて位置するとき、光を標的の近接に運ぶように、光導波路要素が、デバイスに組み込まれることができる。さらに、そのような導波路は、単一の統合デバイス内で光出力分布を提供するように、モノリシック構造に組み込まれてもよい。本構成の例示的実施形態が、図６４に示されている。本実施例では、光源ＬＳは、ウエハ基板ＢＡＳＥ上に成長させられたダイオードである。放射光は、同様にウエハに組み込まれるスラブまたはチャネル導波路ＷＧによって外に誘導される。したがって、光は、導波路ＳＷＧ１−ＳＷＧ３に分かれる導波路ＷＧ内で伝導される光を分割することによって、複数のチャネル（本例示的構成では９つ）の中へ分かれてもよい。その後に、分岐導波路ＳＷＧ１−ＳＷＧ３内の光は、ＳＷＧ１−１−ＳＷＧ１−３等のより多くの導波路分岐にさらに分割されてもよい。本構成は、上記導波路の出力に暴露されるときに、標的組織ＴＡＲＧＥＴ上の９つの場所に沿って光が分配されることを可能にする。本出力は、代替として、本明細書の他の場所で説明されているように、複数の送達区画のための入力として使用されてもよい。チャネルの数およびそれらの空間的分布は、具体的光送達必要性に適するように選択される、設計パラメータである。代替として、逆の構成もまた、本発明の範囲内である。すなわち、分配システムの代わりに、結合システムが採用されてもよい。例えば、分岐導波路が、より多くの光学出力または異なる光学スペクトルが必要とされるときに、明確に異なる光源が共通経路に合体することを可能にするように連結されてもよい。
【０２３７】
代替として、出力および／またはスペクトルを組み合わせるこれらの線に沿って、光を組み合わせ、ならびに／もしくは標的組織に送達するために、光パイプが使用されてもよい。光パイプは、本明細書では断面積が≧約０．５ｍｍ２として画定されている、比較的大型のデバイスであるという点で、導波路のサブセットである。図６５に図示される例示的構成では、共通区画ＣＳに合体する区画ＳＥＧ１およびＳＥＧ２を含む、分岐光パイプが、出力光ＯＵＴに至る、２つの光源ＬＳ１およびＬＳ２から放射光ＥＬ１およびＥＬ２を送達するために使用される。組み合わせられるエミッタの数および光パイプ構成は、最適な効率を目指すように、設計プロセスで密接に連結される。ＬＳ１およびＬＳ２は、同一の公称出力スペクトルまたは異なる出力スペクトルを共有してもよい。前者の場合、ＬＳ１およびＬＳ２は、単一の光源を用いて達成可能であるよりもより高い放射照度および／または放射面積を提供するように組み合わせられてもよい。前者の構成では、ＬＳ１およびＬＳ２は、別のセットを不活性化されたままにしながら、オプシンの特定のセットを活性化するために個別に使用されてもよい。これは、概略図であり、４：１結合器等の他のアプローチが、本基本的方式の派生物と見なされ、本発明の一部であると理解されることを理解されたい。
【０２３８】
導光（もしくは同等に、より小さな構造および／またはデバイスとともに使用されるときは導波）の概念は、本明細書で説明されているように、生物学的標的の近位および遠位の両方に適用可能である。すなわち、そのようなアプローチは、光学送達デバイス内で、またはデバイスの電力供給および制御筐体（Ｈ）内で、もしくはそれとアプリケータとの間で利用されてもよく、これらのシステム構成要素は、本明細書の他の場所で説明されている。後者の場合、導波路（ＷＧ）は、光学送達区画（ＤＳ）の脱離を提供するように作製されてもよい。図６６は、光源が筐体Ｈ内に含まれる、そのような構成を概略的に描写する。それらの光学出力は、導波路ＷＧを通るチャネルを通り、アプリケータＡ（図示せず）を供給する送達区画ＤＳへのコネクタＣを使用して接続される。本構成は、筐体または送達区画／光学送達デバイスの独立した交換を可能にする。コネクタＣは、導波路ＷＧを送達区画ＤＳに接合連結する役割を果たす、ポリマースリーブであってもよく、または代替として、ＷＧとＤＳとの間で光を伝達する役割を果たす、光学要素であってもよい。
【０２３９】
光学要素はまた、標的面に到達する光の放射照度を向上させることに役立つために、ビーム幅および発散を変化させるように追加されてもよい。マイクロレンズおよびマイクロ反射器（マイクロミラー）が、光を集中させるために使用され得る光学要素の例である。
【０２４０】
１つのそのような実施形態は、ＬＥＤエミッタの３Ｘ３アレイに合致させられる、３Ｘ３マイクロレンズアレイを利用する。これは、個々の光源ＬＳ１−１、ＬＳ１−２、およびＬＳ１−３が、３×３アレイの中のＬＥＤの第１のカラムを表す、図６７に示されている。これらの光源は、それぞれ、光ＥＬ１−１、ＥＬ１−２、およびＥＬ１−３を発する。本放射光は、レンズＬＬ１−１、ＬＬ１−２、ＬＬ１−３等を備えるレンズレットアレイに到達する。各レンズレットは、単一のＬＥＤからの光を調整する役割を果たし、成形された光ＳＬ１−１、ＳＬ１−２、ＳＬ１−３等を生成する。ＰＬＡＮＥにおける放射照度分布が、図６８に挙げられる。各ＬＥＤは、１００ｕｍの出力面サイズと、２０°の放射発散角とを有する。本例示的構成の実施形態では、マイクロレンズアレイ内の各レンズレットは、５００ｕｍの前および後曲率半径と、３００ｕｍの厚さとを有する。それは、レンズ頂点とエミッタ出力面との間の３５０ｕｍの距離に配置される。マイクロレンズアレイの材料は、例えば、光学スペクトルの可視部分の全体を通してｎ＝１．５の公称屈折率を有する、ＢＫ７であってもよい。図Ｋに示されるように、マイクロレンズアレイは、発散ダイオード発光を集束し、したがって、準平行発光が、標的平面において取得される。標的組織は、混濁（すなわち、散乱）媒体であるが、初期軌道の本付勢は、全体的な浸透深さを増加させる。説明されるようなマイクロレンズアレイを使用すると、O１ｍｍ神経束内の中心軸索における放射照度は、有意な全体的効率向上を提供することなく、約２．５倍である。
【０２４１】
マイクロ反射器アレイを利用することによって、類似集光効果が取得されることができる。図６９は、そのような代替的構成を示す。本実施形態は、マイクロレンズアレイの代わりに３Ｘ３マイクロ反射器アレイの置換を伴って、図６７のものと同一のＬＥＤチップアレイを使用する。本実施形態における各マイクロ反射器は、複合パラボラ集光器（ＣＰＣ１−１、ＣＰＣ１−２等）である。各ＣＰＣは、それが覆って嵌合する、個別ＬＥＤチップサイズよりわずかに大きい、１５０ｕｍの最上開口を有する。ＣＰＣは、ＬＥＤチップ発散角と合致する、２０°の最大許容角のために設計される。マイクロレンズアレイ設計と同様に、マイクロ反射器から出て来るビームレットは、非摂動ダイオード発光よりも高い放射照度を伴って準平行であり、ＰＬＡＮＥにおいて、図６８に示されるものに類似する全体的放射照度プロファイルを提供する。
【０２４２】
代替的実施形態では、デバイスが、個々のエミッタからの非一様な発光プロファイル、またはエミッタアレイからの低い曲線因子（ｆｉｌｌ  ｆａｃｔｏｒ）等の因子に起因して、非一様な照射パターンを生成する場合、ビーム均質化要素が、照射一様性を向上させるように追加されることができる。マイクロレンズアレイ、および／またはマイクロ反射器アレイ、および／または回折要素もしくは要素のアレイ、および／または拡散要素もしくは要素のアレイが、ビームホモジナイザとして使用されてもよい。例えば、４０ｕｍのバルク散乱長と、１８０°の散乱角と、１００ｕｍの厚さとを伴う拡散器が、標的表面においてより一様な照射を生成するために、個々のエミッタから光を分配するように、エミッタアレイの上方に配置されてもよい。
【０２４３】
個々のエミッタとそれぞれ相互作用する個々の光学要素のアレイの利用よりもむしろ、光−組織相互作用を向上させることに役立つために、共通経路光学部もまた、光源のアレイとともに利用されてもよい。例えば、レンズ、または図７０に示されるようなフレネルレンズが、発光パターンの発散を低減させるために使用されてもよい。
【０２４４】
本明細書の他の場所で説明され、また、（それら自体が図２６−２７の構成に類似する）上記で説明される構成について図７１で概略的に図示されているように、アプリケータを覆う反射カバーを利用することによって、さらなる改良が行われ得る。本実施形態では、標的ＴＡＲＧＥＴは、順に、光源のアレイ（ＬＳ１−１、ＬＳ１−２、およびＬＳ１−３等を含む）を含む、アプリケータＡによって取り囲まれる。その上または内側で光源ＬＳＸ−Ｙが統合される、基板Ｓ（図示せず）はさらに、（特に、図１０ＢのスリーブＳ、図１９の鏡Ｍ、および図２１Ａ−２１Ｃの反射要素に関して説明されたように）そうでなければ失われるであろう光をＴＡＲＧＥＴに向かって戻るよう再指向する役割を果たす、反射要素ＲＥを備えてもよい。
【０２４５】
本明細書に説明される光学アプリケータおよびデバイス実施形態のうちのいずれかまたは全ては、増進した機能性を伴うハイブリッドシステムを形成するように、補助技術と組み合わせられてもよい。図７２は、光源ＬＳｘが、（随意の）光学要素ＯＥｘとともに、アプリケータＡの光学送達デバイス部分の中に位置し、送達区画ＤＳｘを介して、筐体Ｈの中に位置する制御システムおよび電力供給部に電気的に接続される、そのような統合システムの一般構成の概略図である。これらのシステム構成要素は、本明細書の他の場所で説明されている。しかしながら、図７２の実施形態は、同様に送達区画ＤＳｘを介して筐体Ｈに接続される、センサＳＥＮおよびプローブＰＲＯＢＥの追加を含む。センサＳＥＮおよびプローブＰＲＯＢＥは、測定ならびに制御技術を含んでもよい。
【０２４６】
センサＳＥＮまたはプローブＰＲＯＢＥは、温度センサであってもよい。サーミスタおよび熱電対等の受動デバイスが、使用されてもよい。代替として、ＳＴＭｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓからの超低電力ＳＴＬＭ２０等の能動デジタルまたはアナログ温度センサもまた、使用されてもよい。センサは、十分に絶縁ポリマーカプセル化内に配置された場合に生じるであろう、熱伝導遅延を回避するように、可能な限り標的組織に近く配置されるべきである。代替として、示されるような温度センサは、いったん最大温度に達すると光出力を不活性化し、同様に、いったん安全ベースライン温度が確立されるとそれを再活性化するように、インターロック回路を起動するスイッチであり得る。
【０２４７】
代替として、センサＳＥＮまたはプローブＰＲＯＢＥは、標的組織内にあるか、またはそれに隣接する、電気生理学的プローブであってもよい。そのようなプローブの例は、（示されるような）単一のワイヤ電極、光学送達デバイス内に位置するコイル、または複数の場所からの記録を可能にする電極のアレイであってもよい。これらのプローブ構成は、標的組織の電気生理学的監視のために意図される。代替として、そのようなプローブは、放射のための標的組織ではないにしても、最終的な生物学的標的に展開されてもよい。光遺伝学的標的よりもむしろ最終的な所望の機能の測定のためのそのような構成の例は、標的運動神経によって神経支配される筋肉内に配置される筋電図検査（ＥＭＧ）プローブ、またはニューロンもしくは神経、または神経群／束の電気神経記録監視を含む。診断標的組織への電極の直接埋込よりもむしろ、コイルまたはアンテナが、診断標的組織に電気的もしくは磁気的に連結され、したがって、活動を感知できるように、診断標的組織に近接して配置されてもよい。
【０２４８】
代替として、センサＳＥＮまたはプローブＰＲＯＢＥは、光源ＬＳｘ自体からを含む、標的組織またはその周辺から、軽減された光を捕捉する、光学検出器であってもよい。そのような検出は、標的および／または照射デバイスの光学条件についての情報を経時的に提供する、少なくとも相対的もしくは供給電圧に比例する測定を可能にする。そのような情報は、光源の劣化、標的および環境の光学性質等を補償するように、照射レベル（光出力強度）を調節するために使用されてもよい。
【０２４９】
代替として、センサＳＥＮもしくはプローブＰＲＯＢＥは、標的組織および／またはその環境から蛍光を検出する、光学検出器であってもよい。そのような信号は、照射有効性または標的組織状態に関する情報を提供する役割を果たしてもよい。例は、蛍光プローブがタンパク質とともに同時標識されるときに、組織の健全性もしくはタンパク質発現のレベルを判定する手段として、標的組織および／またはその環境のバックグラウンド自己蛍光である。そのようなスペクトル的感受性検出はさらに、照射光自体からのバックグラウンドノイズを防止するために、光学フィルタの使用を必要とするであろう。
【０２５０】
代替として、プローブＰＲＯＢＥは、アプリケータの中にパッケージ化されるか、またはそれに隣接する、電気刺激装置であってもよい。いくつかの事例では、電気刺激を光学制御と組み合わせることが有益である。末梢神経の電気刺激は、神経に沿って両方向に活動電位の伝搬をもたらす。多くの場合、一方向のみへの活動電位の伝搬が所望され、他方の方向への伝搬は、望ましくない副作用を生じ得る。電気刺激に関する本問題を回避するために、電気刺激は、活動電位が神経に沿って所望の方向のみに伝搬し、望ましくない方向に伝搬することを阻止されるように、抑制性オプシン（非限定的な例としてＮｐＨＲまたはｅＡＲＣＨ等）の照射と組み合わせられてもよい。他の場合において、神経ネットワーク内の選択的ニューロンの光学刺激は、興奮性オプシン（非限定的な例としてＣｈＲ２またはＣ１Ｖ１等）を用いて達成されてもよく、本興奮性信号の抑制は、高周波数交流電気刺激を用いて達成されてもよい。他の組み合わせもまた可能である。
【０２５１】
多くの場合、組織を保護する、またはその性質を変調するように、神経組織の温度を制御することが有用である。組織の照射は、内因性加熱に起因して、および／または血液ならびに色素等の側副発色団の加熱から、その温度を上昇させ得る。温度が上昇するとき、組織を損傷し得る。したがって、組織の温度が測定され、最適温度に対してΔＴ≦２．０℃として定義される、電気刺激デバイスに起因する温度上昇に適用される規制限度等の規定範囲内で組織の温度を保つ、神経冷却デバイスを起動するために使用される、閉ループ制御回路を使用して、本温度上昇を制御することが望ましい。組織の温度を改変することはまた、所望の効果を達成するその性質も変化させ得る。例えば、神経組織の冷却は、その伝導性質を変化させ、神経組織の光学刺激の効果を改変し得る。例えば、体温で、６０ＨｚにおけるＣｈＲ２を含む末梢神経の照射が、神経インパルスの刺激を引き起こす一方で、神経の温度を低下させることは、神経インパルスの抑制を引き起こし得る。したがって、単純に温度を制御することによって、同一のオプシンを用いて活性化および抑制を達成し得る。１つより多くのオプシン、ならびに必要なスペクトル的および／または空間的に明確に異なる照射構成を利用するよりもむしろ、これは、それが存在する標的組織の温度を制御することによって、単一の照射アプリケータを使用して、単一の興奮性オプシンを用いた刺激ならびに抑制を可能にする。例えば、ＣｈＲ２が運動ニューロンにおいて発現されるとき、抑制効果が、高い照射率とともにより低い温度で明白である一方で、興奮は、生理学的温度およびより低い照射率で達成されるであろう。温度および照射率はまた、本効果を達成するために、独立して操作されることもできる。
【０２５２】
図５０Ａ−５０Ｃの説明に説明されるように、電気刺激等の神経刺激が、ニューロンにおいて双方向インパルスを引き起こす。すなわち、活動電位トリガが、ニューロンに沿って両方向に伝搬するパルスをトリガする。しかしながら、刺激と組み合わせた光遺伝学的抑制の調整された使用は、光遺伝学的抑制を使用した不要または逸脱信号の抑圧もしくは取り消しによって、意図された信号のみが標的場所を越えて伝搬することを可能にする。これは、我々が「マルチアプリケータデバイス」または「マルチゾーンデバイス」と称するものを使用して、複数の方法で達成され得る。そのようなデバイスで利用される個々の要素の機能および特性は、他の場所で定義される。
【０２５３】
そのようなマルチゾーンデバイスは、図７３に図示されている。これは、熱電デバイスまたは冷却剤のいずれか一方が、それぞれ使用されるときに、筐体Ｈ（図示せず）から送達区画Ｄ３およびＤ４を介して、電力もしくは流体のいずれか一方を供給される、冷却オブジェクトＣＯを備える冷却システムの追加を伴って、図５０Ｂのものに類似する。
【０２５４】
例示的実施形態では、図７３のシステムは、光遺伝学的アプリケータＡ２および電気刺激デバイスＡ１を使用するように構成される。本実施例は、所望の信号方向が興奮性電極のいずれかの側にあり得る、一般的状況を表すように選定された。許可された信号方向は、中心アプリケータＡ２の反対側のアプリケータからの光遺伝学的抑制の選択的適用によって定義される。本非限定的実施例では、逸脱インパルスＥＩが、刺激カフＡ２のＲＨＳ上にあり、矢印ＤＩＲ−ＥＩによって示されるように右側に進行し、Ａ３によって覆われた標的の一部を通過し、所望のインパルスＤＩが、Ａ２のＬＨＳ上にあり、矢印ＤＩＲ−ＤＩによって示されるように左側に進行し、Ａ１によって覆われた標的の一部を通過する。Ａ３の活性化は、信号の光遺伝学的抑制を介してＥＩの伝達を無効にし、それを抑制する役割を果たし得る。同様に、Ａ３の代わりにＡ１の活性化は、望ましいインパルスＤＩの伝達を抑圧し、逸脱インパルスＥＩが伝搬することを可能にする役割を果たすであろう。したがって、双方向性が、本三重アプリケータ構成で維持され、それをインパルス方向制御のための融通性のある構成にする。そのような融通性は、常に臨床的に必要とされなくてもよいが、後続の段落で説明されるように、より単純な設計が使用されてもよい。本抑制／抑圧信号は、治療標的の具体的動態によって決定付けられるように、電気刺激に付随または先行してもよい。各光学アプリケータはまた、標的においてそれぞれのオプシンを活性化するために、２つのスペクトル的に明確に異なる光源を利用することによって、光遺伝学的励起および抑制の両方を提供することが可能であるように、作製されてもよい。本実施形態では、各アプリケータＡｘは、独自の送達区画ＤＳｘによって供給される。これらの送達区画ＤＳ１、ＤＳ２、ならびにＤＳ３は、存在するアプリケータのタイプによって決定付けられるように、光および／または電気用の導管としての機能を果たす。以前に説明されたように、送達区画は、電力供給、処理、フィードバック、テレメトリ等を提供するために必要とされる、電気および／または電気光学構成要素を含む筐体に接続する。それらはまた、ポンプを介して冷却剤流れれを冷却オブジェクトＣＯに提供してもよい。冷却剤は、水、生理食塩水、または生体不活性である他のそのような熱伝導性低粘度流体であってもよい。
【０２５５】
標的組織温度の制御は、測定温度がコントローラのための入力として所望の（設定点）温度と比較され得る、図７４に示されるように、フィードバックループおよびコントローラと併せて、熱電対、ＲＴＤ等の温度計を利用することによって達成されてもよい。コントローラは、ＰＩＤ、疑似微分、フィードフォワード等の種々の制御方式を採用してもよい。コントローラは、必要臨床効果を維持するように、冷却器および／または光源を（部分的もしくは完全にのいずれかで）変調してもよい。これはさらに、冷却剤流れれおよび／または温度を制御してもよい。診断測定が、標的組織の機能および／または活動、ならびに／もしくはエフェクタ組織、および／または臨床効果を監視する、本明細書に説明されるもの等のセンサを介して、取得されてもよい。前述のように、診断測定は、標的運動神経によって神経支配される筋肉内に配置される筋電図検査（ＥＭＧ）プローブ、または末梢もしくは中枢神経、または神経群／束の電気神経記録（ＥＮＧ）監視を含んでもよいが、それらに限定されない。
【０２５６】
別の代替的な例示的実施形態では、冷却オブジェクトＣＯが、図７５に表されるように、アプリケータＡ（図示せず）内に含まれていてもよい。これは、熱的接触が標的組織と行われる場所、またはそれと標的組織との間に良好な熱連通（もしくは代替として、低い熱慣性）を提供するために十分に標的組織に近い、標的組織に隣接する場所に、冷却領域ＣＡを含む。ＰＵＭＰは、入力ラインＤ４および出力ラインＤ３を介して、冷却剤流れを冷却オブジェクトＣＯに提供するように構成される。さらに、冷却オブジェクトＣＯは、筐体Ｈに接続され、（後続の節で説明される）感知回路で入力として使用される、上記で議論される測定温度を感知する温度センサＳ（またはＳＥＮ）を含んでいてもよい。本システムは、代替として、貯留部ラインＲＬ１およびＲＬ２を介してＰＵＭＰの入力（供給）ラインＤ４を妨害するように構成される、流体貯留部ＲＳを採用するように構成されてもよい。本構成では、流体は、筐体の内部温度よりもむしろ体温で貯蔵されてもよい。筐体内には（または他の場所には）、冷却剤を冷却する熱電デバイス（図示せず）等の熱交換器も存在し得る。
【０２５７】
代替として、熱電デバイスは、Ｄ３およびＤ４が、以前のような流体接続ではなく、ここでは電気接続であり、冷却オブジェクトＣＯがアプリケータＡ（図示せず）内に組み込まれ得る、図７６に示されるように、冷却剤流れ体を使用することなく冷却を組織に直接提供するために使用されてもよい。これはまた、小さい組織標的とともに使用するために必要とされるように、および／またはアプリケータが患者の動きに適応するために原位置（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で屈曲する必要があろう領域中で、融通性ならびにサイズを維持する方法として、冷却領域ＣＡの全体を通して分配される複数の小型デバイスであってもよい。
【０２５８】
本システムは、埋込時に、またはその後に、有用性について試験されてもよい。これらの試験は、患者に対するそれらの影響を確認するように、単独で、もしくは組み合わせて、異なる光源をトリガすることによって、アプリケータのどの領域が最も効果的または有効であるか等のシステム構成を提供してもよい。さらに、冷却の効果もまた、機能または他のそのような試験を介して、有効性を識別するようにクエリが行われてもよい。そのような光学ならびに熱試験はまた、有効性および／または全体的システム効率を判定するために、同時に、もしくは協調して行われてもよい。そのような構成はまた、例えば、ＬＥＤのアレイ等の多要素システムを利用してもよく、または非限定的な例として本明細書に説明されているように、多重出力結合方法が使用される。そのような診断測定は、アプリケータの上、中、または近傍に存在する、埋め込まれた電極、もしくは他の場所に埋め込まれた電極を使用することによって達成されてもよい。代替として、そのような測定は、露出した運動神経もしくは筋肉組織の電気刺激を提供し、順に、神経の場所も特定して識別し、それらの興奮性を試験するために、ＮＤＩおよびＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ＳｕｒｇｉｃａｌからのＣＨＥＣＫＰＯＩＮＴ刺激装置等のデバイスを使用して、術中に神経インパルスにクエリを行うように、誘発刺激のための局所神経電極および／または電気プローブを使用して、埋込時に行われてもよい。いったん取得されると、治療構成は、図３を参照して上記で説明されているように、システム筐体Ｈのコントローラまたはプロセッサ、ＣＰＵの中へのテレメトリモジュールＴＭを介して、外部プログラマ／コントローラＰ／Ｃを使用して、最適な臨床結果のためにシステムにプログラムされてもよい。
【０２５９】
図７７および図７８−８０を参照すると、光ベースの神経抑制が、皮膚および四肢に神経支配する無髄Ｃ線維等の末梢神経から生じる神経障害性疼痛のための疼痛管理で利用されてもよい。
【０２６０】
図７９および８０を参照すると、ＮｐＨＲまたはｅＡＲＣＨ等の抑制性オプシン構成を使用した、浅腓骨神経および深腓骨神経の分岐等の標的感覚ニューロンの成功した形質導入により、取り外し可能な一体型外部発光カフ（Ｈ、ＤＳ、Ａ）が、そのような神経の痛覚機能性を経皮的かつ過渡的に抑制し、それによって、関連疼痛を回避するように、脚に適用されてもよい。
【０２６１】
図７７を参照すると、術前診断および分析（４１６）後に、抑制性オプシン構成が、選択および送達されてもよく（４１８）、発現（４２０）後に、照射が、痛覚を緩和してもよい（４２４）。一実施形態では、ＮｐＨＲ、ｉＣ１Ｃ２、またはｅＡＲＣＨ等の抑制性オプシン構成が、標的感覚神経に沿って信号伝導を制御可能に抑制するために好ましい。抑制性オプシンのＳＦＯおよびＳＳＦＯバージョンは、刺激後に有利なより長い抑制性効果を提供してもよい。上記で説明されるように、遺伝物質は、逆行性輸送のために標的神経によって神経支配される筋肉に注射されてもよく、または遺伝物質は、神経に直接注射されてもよい。一実施形態では、（例えば、ＵＮＣまたはＶｉｒｏｖｅｋ等の供給業者からの高力価の）ＡＡＶ５−Ｈｓｙｎ−ｉＣ１Ｃ２が、神経内に、髄腔内に、または着目神経に関係付けられるＤＲＧに注射されてもよく、約３〜９週間以内に、皮膚表面付近の侵害受容器への神経に沿った発現が成功し、堅調な疼痛緩和が、光（例えば、ＮｐＨＲについては６００ｎｍ波長、またはｉＣ１Ｃ２については４７０ｎｍ）を用いた経皮的照射下で観察される。
【０２６２】
図７８を参照すると、術前診断および分析（４１６）後に、抑制性オプシン構成が、選択および送達されてもよく（４１８）、発現（４２０）およびハードウェア設置（４２２、構成に応じて、経皮的照射構成では、ハードウェアの埋込は必要ではなくてもよい）後に、照射が、痛覚を緩和してもよい（４２４）。一実施形態では、ＮｐＨＲ、ｉＣ１Ｃ２、またはｅＡＲＣＨ等の抑制性オプシン構成が、標的感覚神経に沿って信号伝導を制御可能に抑制するために好ましい。抑制性オプシンのＳＦＯおよびＳＳＦＯバージョンは、刺激後に有利なより長い抑制性効果を提供してもよい。上記で説明されるように、遺伝物質は、逆行性輸送のために標的神経によって神経支配される筋肉に注射されてもよく、または遺伝物質は、神経に直接、または髄腔内に、もしくはこれらの神経に関係付けられるＤＲＧに注射されてもよい。一実施形態では、（例えば、ＵＮＣまたはＶｉｒｏｖｅｋ等の供給業者からの高力価の）ＡＡＶ５−Ｈｓｙｎ−ｉＣ１Ｃ２が、神経内に注射されてもよく、約３〜９週間以内に、後根および皮膚表面近傍の侵害受容器への神経に沿った発現が成功し、堅調な疼痛緩和が、黄色光（例えば、６００ｎｍ波長）を用いた経皮的照射下で観察される。
【０２６３】
図８１を参照すると、三叉神経痛が照射下で抑制性オプシン発現神経組織によって緩和される、図７９を参照して説明されるものに若干類似する、疼痛緩和構成が図示されている。術前診断および分析（４２６）後に、顔の皮膚を横断した標的三叉神経組織の中への直接注射によって等、神経障害性疼痛について上記で説明されるＮｐＨＲ、ｉＣ１Ｃ２、またはｅＡＲＣＨ構成等のオプシン構成が、選択および送達されてもよい（４２８）。発現タイミング（４３０）後に、一実施形態（図示せず）では、感光性三叉神経組織が、ハードウェアのさらなる埋込を伴わずに、疼痛を緩和するように経皮的に照射されてもよい。別の実施形態では、図８２で特色とされるもの等のハードウェアが、標的感光性三叉神経組織の堅調な照射および関連疼痛知覚の緩和（４３４）を促進するように、設置されてもよい（４３２）。図８２は、コントローラが照射を提供するように命令されるときに、標的神経束（２０）の堅調な照射を提供するように位置付けられたアプリケータ（Ａ）を伴って、送達区画（ＤＳ）を介して光アプリケータ（Ａ）に動作可能に連結される、内蔵照射コントローラ（Ｈ）を特色とする。一実施形態では、コントローラは、そこで感覚機能を防止するために光を用いて標的神経束（２０）を慢性的に調整するように構成されてもよい。別の実施形態では、コントローラは、痛覚時に、または歯を磨くこと等の三叉神経痛を引き起こすことが知られている活動の前に、オペレータが照射を開始するようコントローラに命令し得るように、患者によって（例えば、便失禁に関連して上記で説明されるように、コントローラに無線で連結されるキーフォブ型デバイス等の遠隔入力デバイスによって）手動でスイッチを入れられるように構成されてもよい。一実施形態では、コントローラは、照射の所与の時間周期を送達するように構成されてもよく、別の実施形態では、肯定的にオフにされるまでオンのままであるように構成されてもよく、別の実施形態では、ＳＦＯまたはＳＳＦＯもしくは抑制性チャネル機能性が、各照射の効果を延長するためにオプシン選択プロセスで利用されてもよい。
【０２６４】
図８３および８４を参照すると、一部の患者において群発性頭痛を衰弱させることと直接関連付けられると考えられる、翼口蓋神経節が、そのような群発性頭痛を制御可能に予防するように抑制的に光で刺激され得る、疼痛管理実施形態が図示されている。図８４を参照すると、外部／非埋込型内蔵照射コントローラ（Ｈ）が、神経束（２０）を感光性にし、したがって、好ましくは、関連痛覚を緩和するように、好ましくは、精密誘導針を介して抑制性オプシン遺伝物質を直接注射されている、翼口蓋神経節に照射を提供するように、ヒトの口の硬口蓋を横断して外科的に設置された光パイプまたは導波路に手動で指向／界面接触されてもよい。筐体Ｈ内に含有される光学構成は、本明細書の他の場所で説明される、図１００Ａ−１００Ｄと同様に作製されてもよい。
【０２６５】
図８３を参照すると、術前診断および分析後に、前述のＮｐＨＲ構成等のオプシン構成が、選択および注射されてもよい（４３８）。発現（４４０）および図８４に図示されるもの等の光送達ハードウェアの外科的設置（４４２）のために経時的に、ハードウェア（Ｈ）が、痛覚緩和を提供するように経口的に照射されてもよい。
【０２６６】
図８５は、疼痛の知覚への神経系の関与を概略的に描写する。求心性感覚神経の受容体は、脊髄、次いで、脳幹、最終的に大脳まで進行する信号（活動電位）を生成し、そこで、信号が処理され、疼痛が知覚される。本ネットワーク内の上記の要素のそれぞれは、本発明に関連するため、光遺伝学的介入のための可能な標的組織としての機能を果たしてもよい。
【０２６７】
図８６は、障害受容性、神経障害性、および混合疼痛の細分とともに、慢性および急性を含む、種々の異なる形態の疼痛のリストを描写する。上記の要素のそれぞれは、本発明に関連するため、光遺伝学的介入のための可能な適応としての機能を果たし得る。
【０２６８】
図８７は、対応する解剖学的特徴または場所に記載された疼痛の可能な原因の追加を伴って、図８５より詳細に疼痛の知覚への神経系の関与を描写する。本ネットワーク内の上記の要素のそれぞれは、本発明に関連するため、光遺伝学的介入のための可能な標的組織としての機能を果たし得る。
【０２６９】
図８８は、両方とも本明細書の他の場所でさらに詳細に説明される、ＤＲＧ（「身体的光送達」）ならびに神経終末および／または受容体（「経皮的光送達」）を治療するための可能な光送達経路の追加を伴って、図８７と同一の神経系の関与を描写する。
【０２７０】
標的組織への光送達の２つの主要なアプローチがある。第１は、光源が体外にあり、皮膚または他の上皮組織を通して標的組織に送達される、経皮的光送達（ＴＬＤ）である。他方は、光源が体内に埋め込まれる、身体的光送達（ＳＬＤ）である。ハイブリッド技法は、外部光源から標的組織に向かってそれが収集する光を搬送する役割を果たす、真皮内に少なくとも部分的に埋め込まれる少なくとも単一の光ガイドを利用する。我々は、そうでなければ無傷の皮膚が少なくとも部分的に埋め込まれた光ガイドに適応するように破壊される構成を伴うため、これを「経皮的光送達」と称する。
【０２７１】
皮膚疼痛受容体の典型的場所および分布が示されている、図８９を参照すると、（Ａ−δおよびＣ線維から成る）自由神経終末が、有毛および無毛皮膚の両方の真皮ならびに表皮内の両方に存在することに留意されたい。障害受容性突起が皮膚の全体を通して見出されるが、それらは、基底層のメラニン産生ケラチン生成細胞が存在する、真皮・上皮接合部（ＤＥＪ）の付近に凝集する傾向がある。表皮の公称厚さは、典型的には、ヒトにおいて１５〜１００μｍである。これは、解剖学的場所とともに変動し、典型的には、無毛皮膚と対比して有毛皮膚でより薄い。表皮厚さは、概して、年齢または皮膚タイプと相関性がない場合があるが、喫煙および日光による損傷等のある物事が、それを薄くさせる傾向がある。したがって、自由神経終末を標的にするために、治療光が、表皮を通して、約２００〜３００μｍの例示的深さまで表皮の中へ照射させられてもよい。
【０２７２】
図９０は、経皮的送達、したがって、治療的線量測定のための光子分布を正確に予測するために使用され得る、皮膚の３次元光学モデルに関する詳細を含む。幾何学形状は、入力光条件を考慮して、組織内の光分布をシミュレーションするために本明細書で使用されるモンテカルロ技法も説明する、Ｖ．Ｔｕｃｈｉｎ（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｏｐｔｉｃｓ，Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって説明される。加えて、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＣｅｎｔｅｒのＳ．Ｊａｃｑｕｅｓは、吸収パラメータμａならびに散乱パラメータμｓおよびｇによって特徴付けられるようなヒトの皮膚の吸収ならびに組織性質を計算するための値および式を提供する。Ｊａｃｑｕｅｓによるモデルは、成人皮膚を、以下の表１で定義されるような表皮内のメラノソーム体積分率によって定義される３つの広いカテゴリに分解する。
【表１】
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【０２７３】
明色皮膚（２％メラノソームにおける明色色素）および濃い有色素（３０％メラノソームにおける暗色色素）に対する種々の波長における値の具体的実施例が、表２ならびに３で挙げられる。
【表２】
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【表３】
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【０２７４】
図９１は、表２で定義されるように、明るい有色素の皮膚を横断する際の５９０ｎｍ波長照射ビーム中心に沿った放射照度を説明する。表面下放射照度は、皮膚表面における屈折率不一致および散乱媒体からの後方散乱光により、表面放射照度より高い。
【０２７５】
図９２は、光が組織から軽減されることを可能にすることによって、屈折率合致を向上させ、表面下放射照度を低下させるように、皮膚表面と接触して配置されたガラス板を伴う本同一構成を説明する。これは、例えば、全体的システム効率を犠牲にするが、表皮に含有されるメラニンを過熱することを回避するために有用である。ここでは、ビーム直径が増大するにつれて、（光が失われる）周縁効果が比例してあまり有意ではなくなるため、ビーム直径がビーム中心に沿った有効浸透深さにおいて役割を果たすことが分かる。ここでは、光が本構成で極めて深く浸透し、したがって、皮膚感覚神経終末に到達できることが分かる。これは、図９３でさらに詳細に示される。
【０２７６】
図９３は、ビーム中心を通した断面図で、表２に定義されるような明るい有色素の皮膚における５９０ｎｍ波長ビーム放射照度を示す。１．８ｍｍの深さでさえも、暴露は依然として、その表面における暴露の１０％である。本図は、直径２ｍｍの３２ｍＷ／ｍｍ２の一様なビームでの波長５９０ｎｍにおける１，０００，０００本の平行光線および表２の明色皮膚パラメータを使用したシミュレーションの結果であり、図９３に示される。電力束分布が、描画される。輪郭線は、一定の放射照度Ｅの同等な値を示す。Ｅの値は、入射放射照度Ｅｏに正規化される。皮膚の表面の直下の同等放射照度の増加に留意されたい。これは、散乱媒体で起こり、生物医学界では明るい有色素の組織で知られている、現象である。また、組織内の光の浸透の深さにも留意されたい。深さに使用する代表的な数は、同等放射照度が入射放射照度から１／２倍減少する値である。この場合に関して、波長５９０ｎｍでは、その深さは、約１．２ｍｍである。一般に、この数が深いまたは大きいほど、十分な光が神経に衝打する可能性が良好に増加する。しかし、表面付近の光の増進または増幅は、組織が損傷されないように管理される必要がある。
【０２７７】
図９４は、ビーム中心を通した断面図で、表３に定義されるような暗い有色素の皮膚における５９０ｎｍ波長ビーム放射照度を示す。約１．３ｍｍの深さでさえも、暴露は依然として、その表面における暴露の１０％である。１／２Ｅｏ浸透深さは、約５００μｍまで低減させられる。
【０２７８】
図９５は、ビーム中心を通した断面図で、表２に定義されるような明るい有色素の皮膚における４７３ｎｍ波長ビーム放射照度を示す。約≦１．５ｍｍの深さでさえも、暴露は依然として、その表面における暴露の１０％である。１／２Ｅｏ浸透深さは、約７５０μｍまで増加させられる。
【０２７９】
図９６は、ビーム中心を通した断面図で、表３に定義されるような暗い有色素の皮膚における４７３ｎｍ波長ビーム強度を示す。暴露は依然として、最大約２００μｍの深さでの表面における暴露の＞１０％である。１／２Ｅｏ浸透深さは、約５０μｍまで低減させられる。
【０２８０】
図９７は、フルエンス率対皮膚の中への深さのプロットである。これは、皮膚深さの関数としてのビームの中心までの流束値のプロットである。図１４は、図９４および９６を生成するために使用されるシミュレーションからの同一の結果を含有する。図９７では、２つの波長からの結果が同一のプロットで比較され、５９０ｎｍ波長が４７３ｎｍ波長光より深く浸透することが分かる。皮膚は、表２および３に説明されるようにモデル化される。
【０２８１】
種々の皮膚タイプにおける皮膚神経終末の暴露は、青色光でさえも臨床的に実行可能であることが明白である。
【０２８２】
図９８に示されるように、ＬＥＤのアレイが、皮膚等の治療標的の表面を照射するために使用されてもよい。本記述的な例示的実施形態では、エミッタＥＭおよび基部Ｂから成る、ＬＥＤの２次元正方形アレイが、送達区画ＤＳｘによって提供されている電流を伴う回路層、接触層、およびバッキング層を含有する、基板ＳＵＢ上に構築される。本実施例では、ＬＥＤの行が、直並列構成で配列されるが、他の構成も本発明の範囲内である。エミッタＥＭは、例えば、ＬＵＸＥＯＮ  Ｚシリーズ、またはＮＩＣＨＩＡ  １８０Ａ、１５７Ｘシリーズ等の表面搭載ＬＥＤから成ってもよい。エミッタＥＭは、電気接続を行うために基部Ｂ上に存在してもよい。接触層は、患者のための快適性のレベルを提供し得る、シリコーン、ＰＤＭＳ、または他のそのような材料等の公称上透明な軟質柔軟材料で作製されてもよい。接触層の厚さは、組織表面において、公称上一様な照射を提供するように構成されてもよい。例えば、（中心から中心まで）４ｍｍ離間される上記のＬＵＸＥＯＮ  Ｚ  ＬＥＤを使用すると、照射は、厚さ２．５ｍｍのシリコーンシートを使用して、最大値・最小値間で１０％以内まで一様であり得る。回路層は、少なくとも部分的に、局所構造、ＬＥＤの数、およびそれらのピーク電力に基づく、必要とされる電流を搬送するように構成される、トレースを伴う単層カプトン系フレックス回路であってもよい。ＬＥＤの数は、具体的治療領域ＴＡのために選定されてもよい。バッキング層は、柔軟性が接触層に合致する材料で構築されてもよいが、透明である必要はない。接触層およびバッキング層は両方とも、ＬＥＤの電気非効率により組織加熱を制限し、組織色素沈着の付随加熱により光熱効果を制限するために、向上した熱伝導率を有するように選定されてもよい。しかしながら、使用される放射照度が、入れ墨除去、血管病変光熱療法、および脱毛等の従来のレーザ皮膚科手技に利用されるものを十分に下回るため、皮膚冷却は、本光遺伝学的治療にとって、従来のレーザ皮膚科手技ほどあまり問題ではないことに留意されたい。従来の治療は、短い暴露時間および低いパルス繰り返し率にもかかわらず、５０ｍＷ／ｍｍ２〜２０ＭＷ／ｍｍ２のピーク放射照度の広い範囲に対応する、５ナノ秒〜５００ミリ秒のパルスの暴露および１〜１００Ｊ／ｃｍ２の表面フルエンスを採用する。さらに、カバーＣＯＶＥＲが、使用に先立って光学表面を清潔に保つために使用されてもよい。これは、代替として、組織表面に固定するために、包帯のように接着剤を封入する役割を果たしてもよい。送達区画ＤＳｘは、図９９に示されるように、治療システムの残りの部分に接続するためのリボンコネクタに収集されてもよい。
【０２８３】
図９９は、図９８に関して上記で説明されるアプリケータとともに使用するための例示的治療デバイスに関する。アプリケータＡ、すなわち、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０００２６２号（公開第ＷＯ／２０１４／０８１４４９号）の図１８および２１−２３に関してより詳細に説明されるような、幅２０ｍｍおよび長さ４０ｍｍのスラブ型アプリケータが、標的組織Ｎの表面の周囲に展開される。電力が、アプリケータ内に存在するＬＥＤに給電するように、送達区画ＤＳを介してアプリケータＡに送達される。結果として生じる光照射野は、０．１〜４０ｍＷ／ｍｍ２の表面強度範囲内の標的組織の照射を提供するように構成されてもよく、以下の要因のうちの１つまたはそれを上回るもの、すなわち、使用される具体的オプシン、組織内のその濃度分布、組織光学性質、および標的構造のサイズ、またはより大型の組織構造内のその深さに依存し得る。本システムは、パルス持続時間が０．５ミリ秒〜１秒にされ得る、パルス状モードで操作されてもよく、典型的には、１０ミリ秒のパルス持続時間が、抑制性チャネルのために効果的である。さらに、パルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）は、０．１Ｈｚ〜２００Ｈｚに構成されてもよく、典型的には、１ＨｚのＰＲＦが、抑制性チャネルのために効果的である。その結果として、デューティサイクルは、０．００５％〜１００％に及び、典型的には、１％のデューティサイクルが、抑制性チャネルのために効果的である。本図では簡単および明確にするために示されていないが、その構造内の光学浸透深さと比較したときに、大型標的構造である場合、複数のアプリケータおよび／または送達区画が、具体的標的構造に使用されてもよい。送達区画ＤＳは、リボンケーブルであるように構成されてもよい。送達区画ＤＳはさらに、張力緩和を提供し得る、起伏Ｕを備えてもよい。送達区画ＤＳは、コネクタＣ１を介して筐体Ｈに、コネクタＣ２を介してアプリケータに、動作可能に連結されてもよい。電力および／または電流が、コントローラＣＯＮＴによって制御されてもよく、光学強度、暴露時間、パルス持続時間、パルス繰り返し周波数、およびデューティサイクル等のパラメータが、構成されてもよい。筐体Ｈ内に示されるコントローラＣＯＮＴは、明確にするために、図１０に関してさらに詳細に説明されるものの簡略化である。外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐは、通信リンクＣＬを介したアンテナＡＮＴを介した、テレメトリモジュールＴＭを介して、コントローラＣＯＮＴと通信してもよい。明確にするために示されていない電力供給部ＰＳは、外部充電器ＥＣを使用して無線で再充電されてもよい。さらに、外部充電器ＥＣは、搭載デバイスＭＯＵＮＴＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ内に存在するように構成されてもよい。搭載デバイスＭＯＵＮＴＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥは、特に本例示的実施形態のために良好に構成されるようなベストであってもよい。外部充電器ＥＣ、ならびに外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐ、ならびに搭載デバイスＭＯＵＮＴＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥが、体外空間ＥＳＰ内に位置してもよい一方で、システムの他の部分は、埋め込まれ、体内空間ＩＳＰ内に位置してもよい。外部充電器ＥＣはまた、点線および汎用ＡＣ記号によって示されるように、ＡＣアダプタであってもよい。
【０２８４】
ブロック図が、例示的筐体Ｈの種々の構成要素を図示する、図３２で描写されている。本実施例では、筐体は、プロセッサＣＰＵ、メモリＭ、電源ＰＳ、テレメトリモジュールＴＭ、アンテナＡＮＴ、および光学刺激発生器用の駆動回路ＤＣを含む。筐体Ｈは、簡単および明確にするために、１つの送達区画ＤＳｘに連結されて示されている。これは、そのうちのいくつかが異なる波長を有し得る、異なる光学出力を送達し得る、複数の電気経路（例えば、複数の光源および／またはセンサ接続）を含むように構成され得るという意味で、マルチチャネルデバイスであってもよい。送達区画は、筐体から着脱可能であり得、または固定されてもよい。
【０２８５】
メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサＣＰＵによって実行するための命令、感知回路ＳＣによって処理され、バッテリレベル、放電率等の両方とも筐体内にあるセンサ、または光学および温度センサ等のおそらくアプリケータＡの中にある筐体（Ｈ）の外側に展開されるセンサから取得される、光学および／またはセンサデータ、ならびに／もしくは患者の治療に関する他の情報を記憶してもよい。プロセッサ（ＣＰＵ）は、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された複数のプログラムまたはプログラム群のうちの選択された１つまたはそれを上回るものに従って、電力を光源（図示せず）に送達するように駆動回路ＤＣを制御してもよい。光源は、以前に説明されたように、筐体Ｈの内部に、またはアプリケータ（Ａ）の中もしくは付近で遠隔に位置してもよい。メモリ（ＭＥＭ）は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去・プログラム可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等の任意の電子データ記憶媒体を含んでもよい。メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサ（ＣＰＵ）によって実行されるときに、プロセッサ（ＣＰＵ）に、以前に説明されたように光源のパルスパラメータを決定付ける等、プロセッサ（ＣＰＵ）およびそのサブシステムに帰属する種々の機能を果たさせる、プログラム命令を記憶してもよい。
【０２８６】
本開示で説明される技法によると、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された情報は、患者が以前に受けた治療に関する情報を含んでもよい。そのような情報を記憶することは、例えば、臨床医が、本開示に従って、記憶された情報を取り出し、最後の診察中に患者に適用された治療を判定し得るように、後続の治療のために有用であり得る。プロセッサＣＰＵは、１つまたはそれを上回るマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、もしくは他のデジタル論理回路を含んでもよい。プロセッサＣＰＵは、埋込型刺激装置の動作を制御し、例えば、メモリ（ＭＥＭ）から取り出される選択されたプログラムまたはプログラム群に従って、刺激治療を送達するように刺激発生器を制御する。例えば、プロセッサ（ＣＰＵ）は、例えば、１つまたはそれを上回る刺激プログラムによって特定される強度、波長、パルス幅（適用可能である場合）、および速度を伴う刺激パルスとして、光学信号を送達するように、駆動回路ＤＣを制御してもよい。プロセッサ（ＣＰＵ）はまた、送達区画（ＤＳｘ）の一部を介して、かつ１つまたはそれを上回るプログラムによって特定される刺激を用いて、刺激を選択的に送達するように駆動回路（ＤＣ）を制御してもよい。異なる送達区画（ＤＳｘ）が、以前に説明されたように、異なる標的部位に指向されてもよい。
【０２８７】
テレメトリモジュール（ＴＭ）は、埋込型刺激装置と臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールのそれぞれとの間で双方向通信を可能にするように、高周波（ＲＦ）送受信機を含んでもよい。テレメトリモジュール（ＴＭ）は、種々の形態のうちのいずれかのアンテナ（ＡＮＴ）を含んでもよい。例えば、アンテナ（ＡＮＴ）は、医療デバイスと関連付けられる筐体に埋め込まれた伝導性コイルまたはワイヤによって形成されてもよい。代替として、アンテナ（ＡＮＴ）は、埋込型刺激装置の他の構成要素を担持する回路基板上に搭載されてもよく、または回路基板上の回路トレースの形態を成してもよい。このようにして、テレメトリモジュール（ＴＭ）は、プログラマ（Ｃ／Ｐ）との通信を可能にしてもよい。エネルギー需要および適度のデータ転送速度要求を考慮して、テレメトリシステムは、テレメトリ通信および再充電のための電力の両方を提供するために誘導結合を使用するように構成されてもよいが、別個の再充電回路（ＲＣ）が、説明目的で図１０に示されている。
【０２８８】
埋込筐体の設定および性能を変更するために、患者および／または医師用の外部プログラミングデバイスを使用することができる。同様に、埋込装置は、システム状態に関する情報およびフィードバック情報を転送するように、外部デバイスと通信してもよい。これは、ＰＣベースのシステムまたは独立型システムであるように構成されてもよい。いずれにしても、本システムは、テレメトリモジュール（ＴＭ）のテレメトリ回路およびアンテナ（ＡＮＴ）を介して筐体と通信するべきである。患者および医師は、適宜、治療の持続時間、光学強度または振幅、パルス幅、パルス周波数、バースト長、およびバースト速度等の刺激パラメータを調節するために、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）を利用してもよい。
いったん通信リンク（ＣＬ）が確立されると、ＭＭＮプログラマ／コントローラと筐体との間のデータ転送が始まってもよい。そのようなデータの実施例は、以下である。
１．筐体からコントローラ／プログラマ：
ａ．   患者使用量
ｂ．   バッテリ寿命
ｃ．   フィードバックデータ
ｉ．   デバイス診断（エミッタ対向光センサによる直接光透過測定等）
２．コントローラ／プログラマから筐体：
ｄ．   デバイス診断に基づく更新された照射レベル設定
ｅ．   パルス方式の変更
ｆ．   組み込み回路の再構成
ｉ．   ＦＰＧＡ等
【０２８９】
非限定的実施例として、Ｚａｒｌｉｎｋ／ＭｉｃｒｏＳＥＭＩによって生産されているような低電力および／または低周波数のいずれか一方である近距離通信、ならびにＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、低エネルギーＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅ（登録商標）等が、テレメトリに採用されてもよい。
【０２９０】
図１００Ａは、単純な経皮的照射システムの光学レイアウトである。これは、対応するオプシン波長における光源から成る。レーザまたはＬＥＤが、光源に使用されることができる。レンズが、光を皮膚に送達するために使用されることができる。光源（またはそのビームウエスト）から約１焦点距離に離れて配置されるレンズは、示されるように、ビームを平行にする役割を果たしてもよい。
【０２９１】
図１００Ｂは、光源と、送達光学部を含有するハンドピースとの間の光ファイバを配置する。ハンドピースは、ファイバを介して光源を遠隔に位置付けることによってコンパクトに作製されてもよい。これはまた、光学設計を無色にすることによって、形態（レーザ、ＬＥＤ）または波長のいずれか一方が異なる、他の光源への容易な交換も可能にする。
【０２９２】
図１００Ｃでは、皮膚光医学に使用される典型的な可変レンズシステムの概略図が、ハンドピース内に示されている。本可変光学システムは、例えば、組織におけるスポットサイズを変化させるようにユーザによって操作されることができる。
【０２９３】
図１００Ｄでは、カバーがシステムに追加される。本カバーは、ハンドピースの一部であり、スタンドオフを介して取り付けられることができる。カバーは、以前に説明されたように、皮膚と屈折率合致するために使用されることができる。これはまた、ＡｌｔｓｃｈｕｌｅｒおよびＡｎｄｅｒｓｏｎによって、米国特許第６，２７３，８８４号で説明されるように、皮膚を冷却して圧縮するために使用されることもできる。圧縮および冷却はまた、光誘発損傷を減少させ、光浸透の深さを最適化するために使用されることができる。
【０２９４】
本明細書で使用されるように、「ハンドピース」はまた、任意の外部経皮的光学送達システムを指してもよい。
【０２９５】
図３を参照すると、好適な光送達システムは、光出力を標的組織構造に提供するように構成される１つまたはそれを上回るアプリケータ（Ａ）を備える。光は、アプリケータ（Ａ）構造自体内で、もしくは１つまたはそれを上回る送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結される筐体（Ｈ）内で、筐体（Ｈ）とアプリケータ（Ａ）との間の場所で、生成されてもよい。１つまたはそれを上回る送達区画（ＤＳ）は、光がアプリケータ自体の中で生成されないときに、光をアプリケータ（Ａ）に輸送または誘導する働きをする。光がアプリケータ（Ａ）内で生成される実施形態では、送達区画（ＤＳ）は、単純に、筐体（Ｈ）より遠位に、もしくはそこから遠隔に位置し得る、光源および／または他の構成要素に電力を提供するように、電気コネクタを備えてもよい。１つまたはそれを上回る筐体（Ｈ）は、好ましくは、電力を光源に供給し、例えば、テレメトリ、通信、制御、および充電サブシステムを含む、他の電子回路を操作するように構成される。外部プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスと筐体（Ｈ）との間で、経皮的誘導コイル構成を介して等、無線通信もしくはテレメトリを促進するように構成され得る、通信リンク（ＣＬ）を介して、患者の外側から筐体（Ｈ）に動作可能に連結されるように構成されてもよい。プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ハードウェアおよびソフトウェア、メモリ、プログラミングインターフェース、ならびに同等物を備えてもよく、独立型システムであり得、または他のコンピュータもしくは記憶システムに動作可能に連結されるように構成され得る、パーソナルコンピュータシステム内に収納され得る、マイクロコントローラまたはプロセッサ（ＣＰＵ）によって少なくとも部分的に操作されてもよい。そのようなシステムは、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０００２６２（公開第ＷＯ／２０１４／０８１４４９号）号で説明されている。
【０２９６】
図１０１は、図６、７Ａ、および８に関して説明されるような治療的使用のために構成される、光遺伝学的制御を介した疼痛の治療のためのシステムの例示的実施形態を示す。アプリケータＡ、すなわち、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０００２６２号（公開第ＷＯ／２０１４／０８１４４９号）の図１８および２１−２３に関してより詳細に説明されるような、広げられたときに幅１０ｍｍおよび長さ４０ｍｍである圧延スラブ型アプリケータが、標的組織Ｎの表面の周囲に展開される。光が、実質的にアプリケータ内に光照射野を生成するように、それぞれ、送達区画ＤＳを介してアプリケータＡに送達される。光照射野は、０．０１〜５０ｍＷ／ｍｍ２の強度範囲内の標的組織の照射を提供するように構成されてもよく、以下の要因のうちの１つまたはそれを上回るもの、すなわち、使用される具体的オプシン、組織内のその濃度分布、組織光学性質、および標的構造のサイズ、またはより大型の組織構造内のその深さに依存し得る。本図では簡単および明確にするために示されていないが、その構造内の光学浸透深さと比較したときに、大型標的構造である場合、複数のアプリケータおよび／または送達区画が、具体的標的構造に使用されてもよい。送達区画ＤＳは、３００μｍＯＤシリコーン管等の保護シースに封入される、１０５μｍコア直径／１２５μｍクラッディング直径／２２５μｍアクリルレートコーティングされた０．２２ＮＡステップインデックスファイバ等の光ファイバであるように構成されてもよい。コネクタＣは、送達区画ＤＳからアプリケータＡに光を動作可能に連結するように構成されてもよい。送達区画ＤＳはさらに、張力緩和を提供し得る、起伏Ｕを備えてもよい。送達区画ＤＳは、光学貫通接続ＯＦＴを介して、筐体Ｈに動作可能に連結されてもよい。光が、筐体Ｈ内で、光源ＬＳ１およびＬＳ２から送達区画ＤＳに提供される。光源ＬＳ１およびＬＳ２は、治療パラダイムによって決定付けられるように、標的組織内に常在するオプシンを活性化および／または不活性化するようにスペクトル的に異なる出力を提供する、ＬＥＤならびに／もしくはレーザであるように構成されてもよい。例えば、ＬＳ１は、最大２０ｍＷの４５０ｎｍ光を生成する、Ｒｏｉｔｈｎｅｒ  ＬａｓｅｒｔｅｃｈｎｉｋからのＬＤ−４４５−２０等の青色レーザ源であるように構成されてもよく、例えば、ＣｈＲ２および／またはｉＣ１Ｃ２ならびに／もしくはｉＣｈＲ２等のオプシンを使用した、光遺伝学的介入で使用するために好適である。光源ＬＳ２は、最大２０ｍＷの５８９ｎｍ光を生成するＱＤ  ＰｈｏｔｏｎｉｃｓからのＱＬＤ０５９３−９４２０等のＬＳ１と異なるレーザであるように構成されてもよく、例えば、ＮｐＨＲを使用した光遺伝学的抑制、またはｉＣ１Ｃ２の不活性化で使用するために好適である。代替として、６３５ｎｍ付近の波長の赤色光源もまた、これらの目的で使用されてもよい。光源ＬＳ１およびＬＳ２は、それらに提供される暴露が、それぞれの標的組織性質の応答のために独立して構成されるように、コントローラＣＯＮＴによって独立して制御されてもよい。筐体Ｈ内に示されるコントローラＣＯＮＴは、明確にするために、図１０に関してさらに詳細に説明されるものの簡略化である。外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐは、通信リンクＣＬを介したアンテナＡＮＴを介した、テレメトリモジュールＴＭを介して、コントローラＣＯＮＴと通信してもよい。明確にするために示されていない電力供給部ＰＳは、外部充電器ＥＣを使用して無線で再充電されてもよい。さらに、外部充電器ＥＣは、搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ内に存在するように構成されてもよい。搭載デバイスＭＯＵＴＮＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥは、特に本例示的実施形態のために良好に構成されるようなベストであってもよい。外部充電器ＥＣ、ならびに外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐ、ならびに搭載デバイスＭＯＵＮＴＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥが、体外空間ＥＳＰ内に位置してもよい一方で、システムの他の部分は、埋め込まれ、体内空間ＩＳＰ内に位置してもよい。図３２−３７および９９は、例示的筐体Ｈの種々の構成要素および他のシステム側面を指し、少なくともその要素は、本例示的実施形態と密接な関係がある。
【０２９７】
図１０２は、非限定的実施例として、順に、体外空間ＥＳ内に存在する外部密閉要素ＳＳＥ、および体内空間ＩＳ内に存在する内部密閉要素ＳＳＩから成るシールを通して経路指定される、外部送達区画ＤＳＥを備える、経皮的光学貫通接続またはポートの実施形態を示す。これらの密閉要素は、経皮的光学貫通接続ＣＯＦＴのための無感染シールを実質的に維持するように、圧縮要素ＣＯＭＰＲを用いてともに保持されてもよい。内部シールＳＳＩは、経皮シールを形成するときに圧縮要素ＣＯＭＰＲから圧縮力をより実質的に付与するように、それに連結されたより剛性の部材とともに、医療用織物密閉表面を備えてもよい。医療用織物／布地は、非限定的実施例として、ダクロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン、ナイロン、およびＰＴＦＥから成るリストから選択されてもよい。織物および／または不織布地が、内部シールＳＳＩの構成要素として使用されてもよい。織物またはその上の成分はまた、創傷治癒を変調し、シールの性質を向上させる化合物を溶出するように作製されてもよい。そのような化合物は、非限定的実施例として、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、グリコサミノグリカン（Ｇａｇｓ）、および他のサイトカインから成るリストから選択されてもよい。適用可能な医療用布地は、例えば、ＤｕｐｏｎｔおよびＡＴＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ等のベンダから入手可能であり得る。送達区画ＤＳは、明確にする目的で示されていない、アプリケータＡの光学および／または電気接続に接続されてもよい。外部送達区画ＤＳＥは、明確にする目的で示されていない、筐体Ｈの光学および／または電気出力に接続されてもよい。本実施例では皮膚ＳＫＩＮとして示される、患者の表面は、その上でシールが形成され得る表皮を介して、天然要素を提供してもよい。圧縮要素ＣＯＭＰＲまで皮膚ＳＫＩＮを通過する、外部送達区画ＤＥＳを密閉する手段に関する詳細は、本明細書の他の場所で示されるような筐体Ｈ内の光学貫通接続に関して本明細書の他の場所で議論される。
【０２９８】
図１０３は、図１０２に関して上記で説明される経皮ポートとともに使用するための例示的治療デバイスに関する。図３２−３７、９９、および１０１は、例示的筐体Ｈの種々の構成要素および他のシステム側面を指し、少なくともその要素は、本例示的実施形態と密接な関係がある。
【０２９９】
本明細書で使用されるように、「表面強度」および「強度」という用語は、別様に規定されない限り、同義的に使用され得る。
【０３００】
図１０４Ａ−１０８Ｇを参照すると、研究および関連結果の種々の側面が描写されている。
【０３０１】
図１０４Ａ−１０４Ｋを参照すると、概念実証構成およびデータの側面が、前臨床モデルにおける光遺伝学的治療を使用した疼痛の抑制について図示されている。図１０４Ａおよび１０４Ｂに示されるように、主要後根神経節（ＤＲＧ  ５００）ニューロンが、ＮｐＨＲで形質導入され、電気的に刺激される（５０４）。図１０４Ｂを参照すると、黄色光の印加（５０２）が、誘発活動電位を減少させ（５０６）、生体外の感覚ニューロン活動の光遺伝学的抑制を実証する。図１０４Ｃおよび１０４Ｄを参照すると、６週齢のマウスが、１×１０１１ｖｇのＡＡＶ６：ｈＳｙｎ−ＮｐＨＲ−ＹＦＰを坐骨神経に注射され（５０８）、３週間後に犠牲にされる。図１０４Ｅ−１０４Ｈ（５１０、５１２、５１４、５１６）を参照すると、ＮｐＨＲ−ＹＦＰ発現が、ＤＲＧ（ＩＢ４＋）内の疼痛感覚ニューロンで観察されるが、非疼痛感覚ニューロン（ＮＦ２００＋）では観察されない。白い矢印は、二重標識細胞を示す。ＮｐＨＲ−ＹＦＰはまた、皮膚内の神経終末まで輸送され、次いで、そこで、図１０４Ｉに示されるように、経皮光送達によって変調されることができる（５１８）。図１０４Ｊのチャート（５２０）を参照すると、光の印加が、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント試験によって判定されるように、ＡＡＶ６：ＮｐＨＲマウスではＡＡＶ６：ＮｐＨＲの機械的閾値レベルを減少させるが、野生型マウスでは減少させない。図１０４Ｋのチャート（５２２）を参照すると、光送達と組み合わせられたＡＡＶ６：ＮｐＨＲはまた、神経損傷の３日後に急性疼痛を遮断する一方で、ＡＡＶ６：ＹＦＰは、本現象を表さない。
【０３０２】
図１０５Ａ−１０５Ｈを参照すると、疼痛抑制の前臨床変換の側面が例証されている。図１０５Ａに示されるように、実験フロー（５２４）は、神経障害性疼痛の確立後のウイルス送達が疼痛抑制ももたらし得るかどうかを判定するように設定されてもよい。図１０５Ｂのチャート（５２６）を参照すると、慢性収縮損傷（「ＣＣＩ」）を被るマウスは、時間とともに安定している機械的閾値レベルを低減させている。図１０５Ｃのチャート（５２８）を参照すると、ＡＡＶ６：ＮｐＨＲは、機械的異痛の誘発の２週間後に神経注射によって送達され、光に応答して、４週間後に疼痛抑制をもたらす。本効果は、ＡＡＶ６：ＹＦＰでは観察されなかった。図１０５Ｄを参照すると、ＮｐＨＲは、光量子につき１つの塩化物イオンを能動的に輸送する、塩化物ポンプ（５３０）である。図１０５Ｅを参照すると、ｉＣ１Ｃ２は、１つの光量子に応答して開放し、複数のイオンがそれらの濃度勾配にわたって進行することを可能にすることができる、塩素チャネル（５３２）である。図１０５Ｆのチャート（５３４）を参照すると、ｉＣ１Ｃ２を発現する主要なニューロンは、細胞外塩化物濃度が高い条件で、青色光（例えば、４７３ｎｍ）に応答して抑制される。図１０５Ｇのチャート（５３６）を参照すると、ｉＣ１Ｃ２の２つの変異体が、おそらく、光粒子の数量につきより多くのイオンを輸送する能力により、光強度につきＮｐＨＲより高い光電流を実証する。図１０５Ｈのチャート（５３８）を参照すると、既存のＣＣＩがあるマウスへのＡＡＶ６：ｉＣ１Ｃ２の神経注射が、光の印加時に疼痛の低減をもたらす。
【０３０３】
図１０６Ａ−１０６Ｄを参照すると、神経障害性疼痛の光遺伝学的治療のための髄腔内送達の側面が図示されている。図１０６Ａを参照すると、ＹＦＰまたはｉＣ１Ｃ２−ＹＦＰのいずれか一方を発現するＡＡＶ８が、腰椎穿刺方法を使用して、ＣＣＩを被るマウスの髄腔内空間に注射される、構成（５４０）が図示されている。図１０６Ｂの組織蛍光画像（５４２）に示されるように、ＡＡＶ８：ＹＦＰ注射の４週間後に、動物が犠牲にされ、解離組織上の総蛍光は、複数のＤＲＧおよび脊髄における強い発現を明らかにする。切片は、左右の腰部ＤＲＧの両方ならびに頸部の高さにおける形質導入を明らかにする。予測通りにニューロンのマーカと共局在化する発現もまた、複数のＤＲＧ内でＡＡＶ８：ｉＣ１Ｃ２の後に観察される。図１０６Ｃのチャート（５４４）を参照すると、ＡＡＶ８：ＹＦＰではなくＡＡＶ８：ｉＣ１Ｃ２の髄腔内注射が、ＣＣＩ送達の２週間後に投与されるときに、光の印加時に機械的異痛を逆転させる。本効果はまた、損傷のない足でも観察されることに留意されたい。図１０６Ｄのチャート（５４６）を参照すると、異痛の低減の規模は、形質導入細胞の割合と相関する。
【０３０４】
図１０７Ａ−１０７Ｅを参照すると、神経障害性疼痛の第２のモデルにおける疼痛抑制の側面が図示されている。図１０７Ａを参照すると、本アプローチが他の慢性疼痛パラダイムに適しているかどうかを判定するために、ＡＡＶ８：ｉＣ１Ｃ２の髄腔内送達が、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のマウスモデル（５４８）において行われた。図１０７Ｂを参照すると、脛骨を骨折させ、４週間にわたって（脛骨骨折が不整合である）脚を固定化することによって、ＣＲＰＳマウスモデル（５４８）が生成される。図１０７Ｃおよび図１０７Ｄのプロット（５５２）を参照すると、ギプスの除去時に（５５０）、時間とともに安定している機械的閾値の有意な低減がある。図１０７Ｅのチャート（５５４）を参照すると、賦形剤（ビヒクル）ではなくＡＡＶ８：ｉＣ１Ｃ２で処置された光の印加時に、機械的閾値の低減が逆転されることができる。これは、機械的異痛の光遺伝学的抑制が神経障害性疼痛の異なるモデルにおいて達成され得ることを実証する。
【０３０５】
図１０８Ａ−１０８Ｇを参照すると、神経障害性疼痛の光遺伝学的治療のための直接後根神経節（「ＤＲＧ」）送達の側面が図示されている。図１０８Ａを参照すると、ｉＣ１Ｃ２を発現するＡＡＶ５またはＡＡＶ２の種々の用量が、ラットの腰部ＤＲＧに直接注射された（５５６）。マウスは、概して、小さすぎて神経節を精密に標的にできないため、ラットが使用される。図１０８Ｂの画像（５５８）を参照すると、注射の３週間後に、堅調な発現がＡＡＶ５で観察され、細胞の最大３０％は、図１０８Ｃのチャート（５６０）に示されるように、より高い用量のベクターを伴ってオプシンを発現することが観察された。図１０８Ｄのチャート（５６２）を参照すると、複合性局所疼痛症候群（「ＣＲＰＳ」）のラットモデルが、本種への変更後に生成された。脛骨骨折／ギプス固定化は、（老齢マウスの関数として時間とともに増加する実際の閾値レベルにもかかわらず）時間とともに安定している機械的異痛をもたらすことに留意されたい。図１０８Ｅのチャート（５６４）を参照すると、賦形剤ではなくＡＡＶ５：ｉＣ１Ｃ２の直接ＤＲＧ注射が、ＣＲＰＳ生成の４週間後に投与されるときに、光の印加時に機械的異痛を逆転させる。機械的閾値は、年齢が合致した野生型同腹子のレベルまで戻されることに留意されたい。図１０８Ｆのチャート（５６６）を参照すると、異痛の低減の規模は、形質導入細胞の割合と相関する。図１０８Ｇのチャート（５６８）を参照すると、賦形剤ではなくＡＡＶ５：ｉＣ１Ｃ２の直接ＤＲＧ注射はまた、ＣＣＩの２週間後に投与されるときに、光の印加時に機械的異痛を逆転させる。
【０３０６】
これらの結果は、疼痛を堅調に治療するための本発明の治療の生物学的活性および特異性を実証する。
【０３０７】
構築物変動に関して、１つの構築物は、ポリアデニル化信号を用いて、調節要素（ＷＰＲＥまたはベータグロブリンイントロン）を伴って、または伴わずに、偏在的プロモータ（ＣＭＶまたはＣＡＧ等）もしくはニューロン特異的プロモータ（ｈＳｙｎまたはＮＦ２００等）によって駆動される、光活性化タンパク質（オプシン、チャネル、またはポンプ）のためのコード配列を備えてもよい。
【０３０８】
本発明の種々の例示的な実施形態が本明細書で説明される。非限定的な意味で、これらの実施例が参照される。それらは、本発明のより広く適用可能な側面を例証するように提供される。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物が置換され得る。加えて、多くの修正が、特定の状況、材料、組成物、過程、過程の行為またはステップを、本発明の目的、精神、または範囲に適合させるように行われ得る。さらに、当業者によって、本明細書で説明および例証される個々の変化例の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わせられ得る、離散構成要素および特徴を有することが理解されるであろう。全てのそのような修正は、本開示に関連付けられる特許請求の範囲内にあることを目的とする。
【０３０９】
対象診断または介入手技を実行するために説明されるデバイスのうちのいずれかは、そのような介入を実行する際に使用するためのパッケージ化した組み合わせで提供され得る。これらの供給「キット」はさらに、使用説明書を含み得、そのような目的で一般的に採用されるような滅菌トレイまたはコンテナの中でパッケージ化され得る。
【０３１０】
本発明は、対象デバイスを使用して行われ得る方法を含む。方法は、そのような好適なデバイスを提供する行為を含み得る。そのような提供は、エンドユーザによって行われ得る。言い換えれば、「提供する」行為は、エンドユーザが、対象方法において必要デバイスを提供するように、取得する、アクセスする、接近する、位置付ける、設定する、起動する、電源を入れる、または別様に行動することを要求するにすぎない。本明細書に記載の方法は、論理的に可能である、記載した事象の任意の順序で、ならびに事象の記載した順序で実行され得る。
【０３１１】
本発明の例示的な側面が、材料選択および製造に関する詳細とともに、上記で説明されている。本発明の他の詳細に関しては、これらは、上記で参照した特許および出版物との関連で理解され、ならびに、概して当業者によって知られ、または理解され得る。例えば、当業者であれば、所望の場合、例えば、器具類の他の部分または近くの組織構造に対して、可動連結部品の比較的広い界面等のデバイスの種々の部分の低摩擦操作または前進を促進するために、そのような物体と関連して、１つまたはそれを上回る潤滑被覆（例えば、ポリビニルピロリドンベースの組成物等の親水性ポリマー、テトラフルオロエチレン等のフッ素重合体、親水性ゲル、またはシリコーン）が使用され得ることを理解するであろう。同じことが、一般的または論理的に採用されるような追加の行為に関して、本発明の方法ベースの側面に関して当てはまり得る。
【０３１２】
加えて、本発明は、種々の特徴を随意的に組み込む、いくつかの実施例を参照して説明されているが、本発明は、本発明の各変化例に関して検討されるように、説明または指示されるものに限定されない。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物（本明細書で記載される、またはいくらか簡略にするために含まれない）が置換され得る。加えて、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の全介在値、およびその規定範囲内の任意の他の規定または介在値が、本発明内に包含されることを理解されたい。
【０３１３】
また、説明される本発明の変形例の任意の随意的な特徴が、独立して、または本明細書で説明される特徴のうちのいずれか１つまたはそれを上回るものと組み合わせて説明され得ることが検討される。単数項目への言及は、複数の同じ項目が存在する可能性を含む。より具体的には、本明細書で、および本明細書に関連付けられる請求項で使用されるように、「１つの（ａ、ａｎ）」、「該（ｓａｉｄ）」、および「前記（ｔｈｅ）」等の単数形は、特に指定がない限り、複数の指示対象を含む。言い換えれば、冠詞の使用は、上記の説明ならびに本開示に関連付けられる請求項において、対象項目の「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」を可能にする。さらに、そのような請求項は、いずれの随意的要素も除外するように起草され得ることが留意される。そのようなものとして、この記述は、請求項の要素の記載に関連した「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」、および同等物等の排他的用語の使用、または「負の」制限の使用の根拠としての機能を果たすことを目的としている。
【０３１４】
そのような排他的用語を使用することなく、本開示に関連付けられる請求項の中の「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、所与の数の要素が、そのような請求項の中で列挙されるか、または特徴の追加を、そのような請求項で説明される要素セットの性質を転換するものとを見なすことができるかどうかにかかわらず、任意の追加の要素を含むことを可能にするものとする。本明細書で具体的に定義される場合を除いて、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、請求項の妥当性を維持しながら、可能な限り広い一般的に理解されている意味が与えられるものである。
【０３１５】
本発明の広がりは、提供される実施例および／または本明細書に限定されず、本開示に関連付けられた特許請求の範囲の用語の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１Ａ−２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８−１】
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【図３８−２】
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【図３８−３】
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【図３８−４】
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【図３８−５】
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【図３８−６】
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【図３９−１】
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【図３９−２】
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【図３９−３】
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【図４０−１】
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【図４０−２】
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【図４１−１】
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【図４１−２】
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【図４２−１】
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【図４２−２】
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【図４２−３】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４８−１】
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【図４８−２】
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【図４８−３】
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【図４８−４】
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【図４８−５】
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【図４８−６】
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【図４８−７】
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【図４８−８】
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【図４８−９】
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【図４８−１０】
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【図４８−１１】
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【図４８−１２】
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【図４９】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５３Ｃ】
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【図５３Ｄ】
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【図５３Ｅ】
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【図５３Ｆ】
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【図５３Ｇ】
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【図５３Ｈ】
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【図５３Ｉ】
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【図５３Ｊ】
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【図５４−１】
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【図５４−２】
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【図５４−３】
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【図５４−４】
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【図５４−５】
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【図５４−６】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４−１】
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【図１０４−２】
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【図１０４−３】
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【図１０４−４】
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【図１０４−５】
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【図１０４−６】
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【図１０５−１】
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【図１０５−２】
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【図１０５−３】
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【図１０５−３Ｄ】
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【図１０５−３Ｅ】
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【図１０５−４】
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【図１０５−５】
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【図１０５−６】
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【図１０６−１】
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【図１０６−２】
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【図１０６−３】
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【図１０６−４】
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【図１０７−１】
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【図１０７−２】
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【図１０７−３】
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【図１０７−４】
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【図１０８−１】
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【図１０８−２】
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【図１０８−３】
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【図１０８−４】
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【図１０８−５】
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【図１０８−６】
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【図１０８−７】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年3月31日(2017.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【図４Ｃ−１】図４Ｃは、本発明の実施形態に従って利用され得る、種々のＬＥＤのＬＥＤ仕様表を描写する。
【図４Ｃ−２】図４Ｃは、本発明の実施形態に従って利用され得る、種々のＬＥＤのＬＥＤ仕様表を描写する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【図８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図９】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１０】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１１−１】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１１−２】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１２】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１３】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１４】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１５】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１６】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１７】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図１９】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２０】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２１】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２２】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２３】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２４】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２５】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２６】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２７】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【図２８】図８−２８は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態の種々の側面を描写する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【図３０】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３１】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３２】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３３】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３４】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３５】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３６】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図３７】図３０Ａ−３７は、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【図３８−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３８−６】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図３９−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４０−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４１−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４２−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４５−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４５−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４６−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４７−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−３】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−４】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−５】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−６】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−７】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−８】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−９】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１０】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１１】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【図４８−１２】図３８Ａ−４８Ｑは、例示的なオプシンの種々のアミノ酸配列、シグナルペプチド、シグナル配列、ＥＲ輸送配列、およびトラフィッキング配列、ならびにＣｈａｍｐをコードするポリヌクレオチド配列を描写する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
【図４９】図４９−５０Ｃは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図５０−１】図４９−５０Ｃは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【図５０−２】図４９−５０Ｃは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、光送達構成の実施形態ならびに関連問題およびデータの種々の側面を描写する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
【図５３−１】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３−２】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３−３】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３−４】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３−５】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【図５３−６】図５３Ａ−５３Ｊは、本発明による、ヒトの光遺伝学的治療に利用され得る、デバイス埋込に関係付けられる実施形態の種々の側面を描写する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【図１００−１】図１００Ａ−１００Ｄは、表面を照射する手段を図示する。
【図１００−２】図１００Ａ−１００Ｄは、表面を照射する手段を図示する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【図１０４−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０４−５】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０５−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０６−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０７−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−１】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−２】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−３】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−４】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【図１０８−５】図１０４Ａ−１０８Ｇは、本発明の実施形態の前臨床試験の種々の側面を図示する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2017527419.tif 000206
【図２】
2017527419.tif 000207
【図３】
2017527419.tif 000208
【図４Ａ】
2017527419.tif 000209
【図４Ｂ】
2017527419.tif 000210
【図４Ｃ−１】
2017527419.tif 000211
【図４Ｃ−２】
2017527419.tif 000212
【図５】
2017527419.tif 000213
【図６】
2017527419.tif 000214
【図７】
2017527419.tif 000215
【図８】
2017527419.tif 000216
【図９】
2017527419.tif 000217
【図１０】
2017527419.tif 000218
【図１１−１】
2017527419.tif 000219
【図１１−２】
2017527419.tif 000220
【図１２】
2017527419.tif 000221
【図１３】
2017527419.tif 000222
【図１４】
2017527419.tif 000223
【図１５】
2017527419.tif 000224
【図１６】
2017527419.tif 000225
【図１７】
2017527419.tif 000226
【図１８】
2017527419.tif 000227
【図１９】
2017527419.tif 000228
【図２０】
2017527419.tif 000229
【図２１】
2017527419.tif 000230
【図２２】
2017527419.tif 000231
【図２３】
2017527419.tif 000232
【図２４】
2017527419.tif 000233
【図２５】
2017527419.tif 000234
【図２６】
2017527419.tif 000235
【図２７】
2017527419.tif 000236
【図２８】
2017527419.tif 000237
【図２９】
2017527419.tif 000238
【図３０】
2017527419.tif 000239
【図３１】
2017527419.tif 000240
【図３２】
2017527419.tif 000241
【図３３】
2017527419.tif 000242
【図３４】
2017527419.tif 000243
【図３５】
2017527419.tif 000244
【図３６】
2017527419.tif 000245
【図３７】
2017527419.tif 000246
【図３８−１】
2017527419.tif 000247
【図３８−２】
2017527419.tif 000248
【図３８−３】
2017527419.tif 000249
【図３８−４】
2017527419.tif 000250
【図３８−５】
2017527419.tif 000251
【図３８−６】
2017527419.tif 000252
【図３９−１】
2017527419.tif 000253
【図３９−２】
2017527419.tif 000254
【図３９−３】
2017527419.tif 000255
【図４０−１】
2017527419.tif 000256
【図４０−２】
2017527419.tif 000257
【図４１−１】
2017527419.tif 000258
【図４１−２】
2017527419.tif 000259
【図４２−１】
2017527419.tif 000260
【図４２−２】
2017527419.tif 000261
【図４３】
2017527419.tif 000262
【図４４】
2017527419.tif 000263
【図４５−１】
2017527419.tif 000264
【図４５−２】
2017527419.tif 000265
【図４６−１】
2017527419.tif 000266
【図４６−２】
2017527419.tif 000267
【図４７−１】
2017527419.tif 000268
【図４７−２】
2017527419.tif 000269
【図４８−１】
2017527419.tif 000270
【図４８−２】
2017527419.tif 000271
【図４８−３】
2017527419.tif 000272
【図４８−４】
2017527419.tif 000273
【図４８−５】
2017527419.tif 000274
【図４８−６】
2017527419.tif 000275
【図４８−７】
2017527419.tif 000276
【図４８−８】
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【図４８−９】
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【図４８−１０】
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【図４８−１１】
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【図４８−１２】
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【図４９】
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【図５０−１】
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【図５０−２】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３−１】
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【図５３−２】
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【図５３−３】
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【図５３−４】
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【図５３−５】
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【図５３−６】
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【図５４−１】
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【図５４−２】
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【図５４−３】
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【図５４−４】
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【図５４−５】
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【図５４−６】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００−１】
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【図１００−２】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４−１】
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【図１０４−２】
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【図１０４−３】
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【図１０４−４】
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【図１０４−５】
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【図１０５−１】
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【図１０５−２】
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【図１０５−３】
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【図１０５−４】
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【図１０６−１】
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【図１０６−２】
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【図１０７−１】
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【図１０７−２】
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【図１０８−１】
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【図１０８−２】
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【図１０８−３】
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【図１０８−４】
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【図１０８−５】
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【国際調査報告】
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