(57)【要約】  試験アッセイで用いられる特定のパラメータに対してなされる温度補償と共に、分析物を含んだサンプルを表す少なくとも１つの物理的特性信号を決定し、測定温度、物理的特性、及び推定分析物値に基づいて分析物測定サンプリング時間を選択することによって、バイオセンサーを用いて分析物濃度をより正確にする方法に関する様々な実施形態が開示される。【選択図】図６−１及び図６−２
2017532552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験ストリップであって、
基板と、
対応する電極コネクタに連結されている複数の電極と、
を含む、試験ストリップと、
分析物メーターであって、
ハウジングと、
前記試験ストリップの前記対応する電極コネクタに接続するように構成された試験ストリップポートコネクタと、
試験シーケンス中に電気信号を印加し、又は前記複数の電極から電気信号を検知する、前記試験ストリップポートコネクタと電気通信するマイクロプロセッサと、
を備える、分析物メーターと、
を備える、分析物測定システムであって、
前記試験シーケンス中に前記マイクロプロセッサが、
（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、
（ｂ）前記サンプルを表す物理的特性信号を決定するために、前記サンプルに信号を印加し、
（ｃ）前記サンプルに別の信号を加え、
（ｄ）前記電極のうちの少なくとも１つからの少なくとも１つの出力信号を測定し、
（ｅ）前記サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、
（ｆ）測定温度に基づいて前記物理的特性信号の温度補償値を決定し、
（ｇ）前記試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、前記少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、
（ｈ）前記測定温度に基づいて前記推定分析物濃度の温度補償値を決定し、
（ｉ）（１）前記物理的特性信号の前記温度補償値及び（２）前記推定分析物濃度の前記温度補償値に基づいて、前記試験シーケンスの開始に関する分析物測定サンプリング時点又は時間間隔を選択し、
（ｊ）前記選択された分析物測定サンプリング時点又は時間間隔における前記出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度（ＧＵ）を計算し、
（ｋ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、前記測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、前記計算された分析物濃度に温度補償を印加し、
（ｌ）前記補償分析物濃度（ＧＦ）を知らせるように構成され得る、システム。
【請求項２】
試験ストリップであって、
基板と、
対応する電極コネクタに連結されている複数の電極と、
を含む、試験ストリップと、
分析物メーターであって、
ハウジングと、
前記試験ストリップの前記対応する電極コネクタに接続するように構成された試験ストリップポートコネクタと、
試験シーケンス中に電気信号を印加し、又は前記複数の電極から電気信号を検知する、前記試験ストリップポートコネクタと電気通信するマイクロプロセッサと、
を備える、分析物メーターと、
を備える、分析物測定システムであって、
前記マイクロプロセッサは、前記試験シーケンス中に、
（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、
（ｂ）前記サンプルの物理的特性信号を決定するために、前記サンプルに信号を印加し、
（ｃ）前記サンプルに別の信号を加え、
（ｄ）前記電極のうちの少なくとも１つからの少なくとも１つの出力信号を測定し、
（ｅ）前記サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、
（ｆ）前記試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、前記少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、
（ｇ）前記試験シーケンスの開始に関する分析物測定サンプリング時点又は時間間隔を、
（１）測定温度、
（２）前記物理的特性信号、
（３）前記推定分析物濃度、に基づいて選択し、
（ｉ）前記選択された分析物測定サンプリング時点又は時間間隔における前記出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度を計算し、
（ｊ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、前記測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、前記計算された分析物濃度に温度補償を印加し、
（ｋ）前記補償分析物濃度を知らせるように構成されている、システム。
【請求項３】
試験ストリップであって、
基板と、
対応する電極コネクタに連結されている複数の電極と、
を含む、試験ストリップと、
分析物メーターであって、
ハウジングと、
前記試験ストリップの前記対応する電極コネクタに接続するように構成された試験ストリップポートコネクタと、
試験シーケンス中に電気信号を印加し、又は前記複数の電極から電気信号を検知する、前記試験ストリップポートコネクタと電気通信するマイクロプロセッサと、
を備える、分析物メーターと、
を備える、分析物測定システムであって、
前記マイクロプロセッサは、前記試験シーケンス中に、
（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、
（ｂ）前記サンプルの物理的特性信号を決定するために、前記サンプルに信号を印加し、
（ｃ）前記サンプルに別の信号を加え、
（ｄ）前記電極のうちの少なくとも１つからの少なくとも１つの出力信号を測定し、
（ｅ）前記サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、
（ｆ）前記試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、前記少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、
（ｇ）測定温度が複数の温度範囲のうちの１つの中にあるかどうかを判定し、
（ｈ）複数の温度範囲のうちの選択された１つにおいて、前記推定分析物濃度及び前記サンプルを表す前記物理的特性信号に基づいて、分析物測定サンプリング時間を選択し、
（ｉ）選択された分析物測定サンプリング時間マップから、前記分析物測定サンプリング時間又は時間間隔の前記出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度を計算し、
（ｊ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、前記測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、前記計算された分析物濃度に温度補償を印加し、
（ｋ）前記補償分析物濃度を知らせるように構成されている、測定システム。
【請求項４】
前記複数の温度範囲のうちの各温度範囲は、それぞれの推定分析物値及び物理的特性信号に相関する複数の測定サンプリング時間を含む、請求項３に記載の測定システム。
【請求項５】
前記複数の電極は、前記物理的特性信号を測定する少なくとも２つの電極と、前記分析物濃度を測定する少なくとも２つの別の電極と、を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも２つの電極及び前記少なくとも２つの別の電極が、前記基板上に提供される同一チャンバ内に配置される、請求項３に記載のシステム。
【請求項７】
前記複数の電極が、前記物理的特性信号及び前記分析物濃度を測定する２つの電極を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項８】
前記電極の全てが、前記基板によって画定される同じ平面上に配置される、請求項３に記載のシステム。
【請求項９】
試薬が少なくとも２つの別の電極に隣接して配置されてよく、試薬が少なくとも２つの電極上に配置されなくてよい、請求項３に記載のシステム。
【請求項１０】
前記試験シーケンス中に少なくとも１つの出力信号を測定するための前記複数の所定の時間間隔のうちの１つは、前記試験シーケンスの開始から約２．５秒後であってよい、請求項３に記載のシステム。
【請求項１１】
前記複数の所定の時間間隔のうちの１つは、前記試験シーケンスの開始から２．５秒後の時点に重なる時間間隔を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項１２】
前記試験シーケンス中に少なくとも１つの出力信号を測定するための前記複数の所定の時間間隔のうちの他の１つは、前記試験シーケンスの開始から約５秒後の時点であってよい、請求項３に記載のシステム。
【請求項１３】
前記複数の所定の時間間隔のうちの１つは、前記試験シーケンスの開始から５秒未満の任意の時点を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項１４】
前記複数の所定の時間間隔のうちの他の１つは、前記試験シーケンスの開始から１０秒未満の任意の時点を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記複数の所定の時間間隔のうちの１つは、前記試験シーケンスの開始から２．５秒後の時点に重なる時間間隔を含み、前記複数の所定の時間間隔のうちの他の時間間隔は、前記試験シーケンスの開始から５秒後の時点に重なる時間間隔を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記分析物濃度への温度補償の印加は、次の形式の式に従った補償分析物測定値の計算を含み、
【数１】
2017532552.tif 000024
式中、
α及びβは、前記測定温度及び非補償グルコース値に依存するパラメータであり、
ｔｍｐはメーター温度であり、ｔ０は基準温度であり、
ＧＵは、取得された非補償グルコース結果であり、
ＧＦは最終グルコース結果である、請求項３に記載のシステム。
【請求項１７】
グルコースメーターであって、
ハウジングと、
バイオセンサーの対応する電極コネクタに連結するように構成された試験ストリップポートコネクタと、
（ａ）試験シーケンス中に、前記バイオセンサーに付着されたサンプルに第１及び第２の入力信号を印加するための手段と、
（ｂ）前記第１及び第２の入力信号の一方の出力信号から前記サンプルの物理的特性信号を測定するための手段と、
（ｃ）前記バイオセンサー又は前記メーターの一方の温度を測定するための手段と、
（ｄ）前記第１及び第２の入力信号のもう一方に基づいて、前記試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて推定グルコース濃度を導出するための手段と、
（ｅ）測定温度、物理的特性信号及び前記推定グルコース濃度に基づいて測定サンプリング時間を決定するための手段と、
（ｆ）前記測定サンプリング時間に基づいてグルコース濃度を計算するための手段と、
（ｇ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、それぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）に基づいて、計算する工程から前記グルコース濃度を補償するための手段と、
前記手段による補償グルコース濃度の出力を提供するアナンシエータと、
を備える、メーター。
【請求項１８】
前記測定するための手段が、前記バイオセンサーに第１の交流信号を印加する手段と、前記バイオセンサーに第２の一定信号を印加する手段と、を含む、請求項１７に記載のメーター。
【請求項１９】
前記導出するための手段は、前記試験シーケンスの開始以降の所定の分析物測定サンプリング時点に基づいて分析物濃度を推定するための手段を含む、請求項１７に記載のメーター。
【請求項２０】
前記導出するための手段は、前記物理的特性信号を前記推定グルコース濃度及び前記測定温度に相関させる手段を含む、請求項１７に記載のメーター。
【請求項２１】
所定の分析物測定サンプリング時間間隔は、前記試験シーケンスの開始から約２．５秒の時間間隔を含む、請求項１７に記載のメーター。
【請求項２２】
少なくとも２つの電極及び前記電極のうち少なくとも１つに配置された試薬を有する試験ストリップを用いて、液体サンプルから分析物濃度を決定する方法であって、
前記少なくとも２つの電極のいずれか一方に液体サンプルを付着させて、分析物試験シーケンスを開始する工程と、
第１の信号を前記サンプルに印加して、前記サンプルの物理的特性を測定する工程と、
第２の信号を前記サンプルに加えて、分析物と前記試薬との酵素反応を引き起こす工程と、
前記試験シーケンスの開始から所定のサンプリング時点に基づいて分析物濃度を推定する工程と、
バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、
測定温度に対応付けられる複数のルックアップテーブルからルックアップテーブルを取得する工程であって、各ルックアップテーブルは、種々のサンプリング時点に対応付けられる、推定された分析物の種々の定性的分類と測定又は推定された物理的特性の種々の定性的分類とを有する工程と、
前記取得する工程で取得された前記ルックアップテーブルからサンプリング時点を選択する工程と、
前記取得する工程で取得された前記ルックアップテーブルからの選択された測定サンプリング時間において前記サンプルから信号出力をサンプリングする工程と、
以下の形式の式に従って、前記選択された測定サンプリング時間においてサンプリングされた測定出力信号から分析物濃度を計算する工程であって、
【数２】
2017532552.tif 000025
式中、
Ｇ０は、分析物濃度を表し、
ＩＴは、選択されたサンプリング時間Ｔにおいて測定された信号（分析物濃度に比例する）を表し、
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られた値を表し、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から取得された値を表す工程と、
補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、それぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）に基づいて、前記計算する工程からグルコース濃度を補償する工程と、
を含む、方法。
【請求項２３】
液体サンプルから分析物濃度を決定する方法であって、
液体サンプルをバイオセンサーに付着させて、試験シーケンスを開始させる工程と、
前記サンプル中の分析物に酵素反応を生じさせる工程と、
前記サンプル中の分析物濃度を推定する工程と、
前記サンプルの少なくとも１つの物理的特性を測定する工程と、
前記バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、
測定温度に対応付けられる複数のルックアップテーブルからルックアップテーブルを取得する工程であって、各ルックアップテーブルは、種々のサンプリング時点に対応付けられる、推定された分析物の種々の定性的分類と前記測定又は推定された物理的特性の種々の定性的分類とを有する工程と、
前記取得する工程で取得された前記ルックアップテーブルからサンプリング時点を選択する工程と、
前記取得する工程で取得された前記ルックアップテーブルからの選択された測定サンプリング時間において前記サンプルから信号出力をサンプリングする工程と、
前記選択された測定サンプリング時間において、サンプリングされた信号から分析物濃度を計算する工程と、
補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、それぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）に基づいて、前記計算する工程からグルコース濃度を補償する工程と、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記測定する工程は、前記サンプルの物理的特性を測定するために、前記サンプルに第１の信号を印加することを含み、前記生じさせる工程は、前記サンプルに第２の信号を加えることを含み、前記測定する工程は、前記試験シーケンスの開始後の選択された測定サンプリング時間において、前記バイオセンサーの少なくとも２つの電極からの出力信号を評価することを含み、前記時間は、少なくとも測定又は推定された物理的特性及び推定分析物濃度の関数として設定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記試験シーケンスの開始からの所定のサンプリング時点に基づいて分析物濃度を推定することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
画定する工程は、前記推定する工程から、測定又は推定された物理的特性と推定された分析物濃度との両方に基づいて、画定された時点を選択することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
所定の時間における前記出力信号の測定に基づいて分析物濃度を推定することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記所定の時間が、前記試験シーケンスの開始から約２．５秒を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記計算する工程は、以下の形式の式を利用することを含み、
【数３】
2017532552.tif 000026
式中、
Ｇ０は、分析物濃度を表し、
ＩＴは、指定されたサンプリング時間Ｔにおいて測定された信号（分析物濃度と比例する）を表し、
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られた値を表し、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験より得られた値を表す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の信号を印加すること及び前記第２の信号を加えることが、順序化されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の信号を印加することが、前記第２の信号を加えることと重複する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の信号を印加することが、交流信号を前記サンプルに方向付けて、前記サンプルの物理的特性が前記交流信号の出力から決定されることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の信号を印加することが、電磁的な信号を前記サンプルに方向付けて、前記サンプルの物理的特性が前記電磁的な信号の出力から決定されることを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記物理的特性が、粘度、ヘマトクリット値、温度及び密度のうちの少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記物理的特性はヘマトクリット値を含み、前記分析物はグルコースを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
方向付ける工程が、第１及び第２の交流信号を互いに異なる周波数で加える工程を含み、第１の周波数が第２の周波数よりも低い、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の周波数が前記第２の周波数よりも少なくとも１桁低い、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の周波数が約１０ｋＨｚ〜約２５０ｋＨｚの範囲の任意の周波数を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記サンプリングする工程が、前記試験シーケンスの開始時から前記開始の少なくとも約１０秒後まで連続的に前記信号出力をサンプリングすることを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記分析物濃度に対して補償する工程は、次の形式の式に従った補償分析物測定値の計算を含み、
【数４】
2017532552.tif 000027
式中、
α及びβは、前記測定温度及び非補償グルコース値に依存するパラメータであり、
ｔｍｐはメーター温度であり、ｔ０は基準温度であり、
ＧＵは、取得された非補償グルコース結果であり、
ＧＦは最終グルコース結果である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも２つの電極及び前記電極のうち少なくとも１つに配置された試薬を有する試験ストリップを用いて、液体サンプルから分析物濃度を決定する方法であって、
試験シーケンスを開始するために、前記試験ストリップ上に液体サンプルを付着させる工程と、
前記サンプル中の分析物に酵素反応を生じさせる工程と、
前記サンプル中の分析物濃度を推定する工程と、
前記サンプルの少なくとも１つの物理的特性を表す信号を測定する工程と、
バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、
前記物理的特性を表す前記信号に対する温度の影響を補償する工程と、
推定分析物濃度に対する前記温度の影響を補償する工程と、
補償された分析物推定値及び前記物理的特性を表す温度補償信号に基づいてサンプリング時間を選択する工程であって、前記サンプリング時間は、前記試験ストリップから信号出力を取得するための開始シーケンスから参照される工程と、
前記サンプリング時間から分析物濃度を決定する工程と、
前記決定する工程の前記分析物濃度に対する温度の影響を補償する工程と、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．より入手可能なＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）全血試験キットに使用されるものなどの電気化学的グルコース試験ストリップは、糖尿病患者の生理学的液体サンプル中のグルコース濃度を測定するように設計されている。グルコースの測定は、グルコースオキシダーゼ酵素（ＧＯ）によるグルコースの選択酸化に基づいて行うことができる。グルコース試験ストリップにおいて生じ得る反応は、以下の式１及び式２にまとめられる。
式１  グルコース＋ＧＯ（ＯＸ）→グルコン酸＋ＧＯ（ｒｅｄ）
式２  ＧＯ（ｒｅｄ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６３−→ＧＯ（ＯＸ）＋２Ｆｅ（ＣＮ）６４−
【０００２】
式１に示すように、グルコースはグルコースオキシダーゼの酸化型（ＧＯ（ｏｘ））により酸化されてグルコン酸となる。ＧＯ（ｏｘ）は「酸化型酵素」と呼ばれる場合もあることに留意すべきである。式１の反応中、酸化型酵素ＧＯ（ｏｘ）は、ＧＯ（ｒｅｄ）で表されるその還元状態（すなわち、「還元型酵素」）に変換される。次に、還元型酵素ＧＯ（ｒｅｄ）は、式２に示すようにＦｅ（ＣＮ）６３−（酸化型伝達体又はフェリシアニドと呼ばれる）との反応によってＧＯ（ｏｘ）へ再酸化される。ＧＯ（ｒｅｄ）がその酸化状態ＧＯ（ｏｘ）に戻る際、Ｆｅ（ＣＮ）６３−は還元されてＦｅ（ＣＮ）６４−（還元型伝達体又はフェロシアニドと呼ばれる）となる。
【０００３】
上記の反応が２つの電極間に試験信号を適用して行われる場合、電極表面で還元型伝達体が電気化学的に再酸化されることによって試験電流を作り出すことができる。したがって、理想的な環境では、前述の化学反応中に作り出されたフェロシアン化物の量は、電極間にあるサンプル中のグルコースの量に正比例し、生成される試験電流は、サンプルのグルコース含有量に比例する。フェリシアニドなどの伝達体は、グルコースオキシダーゼなどの酵素から電子を受け取り、その後、それらの電子を電極に提供する化合物である。サンプル中のグルコースの濃度が上昇するにつれて、形成される還元型伝達体の量もまた増加し、それ故に、還元型伝達体の再酸化から生じる試験電流とグルコース濃度との間には直接的な関係がある。具体的には、電気的界面をまたいだ電子の移動によって、試験電流の流れが生じる（酸化されるグルコース１モルにつき２モルの電子）。したがって、グルコースの導入によりもたらされる試験電流は、グルコース信号と呼ぶことができる。
【０００４】
電気化学的バイオセンサーは、測定値に好ましくない影響を与え得る特定の血液成分が存在することにより悪影響を受け、検出信号の誤りにつながる場合がある。この誤りにより不正確なグルコース読取値がもたらされ、患者が、例えば、潜在的に危険な血糖値に気付かないままとなる可能性がある。一例として、血液ヘマトクリットレベル（すなわち、赤血球が占める血液量の割合）は、分析物濃度測定の結果に誤った影響を与え得る。
【０００５】
血液中の赤血球の体積が変化すると、使い捨て電気化学的試験ストリップで測定したグルコース読取値が変動する原因となり得る。典型的には、高ヘマトクリット値で負のバイアス（即ち、低く算出された分析物濃度）がみられ、一方、低ヘマトクリット値で正のバイアス（即ち、高く算出された分析物濃度）がみられる。高ヘマトクリット値では、例えば、赤血球は、酵素と電気化学的伝達体との反応を妨害し、化学反応物質を溶媒和する血漿量が少ないため化学的溶解率を減少し、伝達体の拡散を遅くさせ得る。これらの因子により、電気化学的プロセス中に生じる信号が少なくなり、予想されるグルコース読取値より低い結果となり得る。反対に、低ヘマトクリット値では、予想よりも少ない赤血球が電気化学的反応に影響を与える場合があり、その結果、信号がより高く測定され得る。加えて、生理学的液体サンプルの抵抗もまたヘマトクリット値に依存し、電圧及び／又は電流の測定値に影響を与え得る。
【０００６】
ヘマトクリット値による血糖値の変動を低減する又は防止するためのいくつかの策が講じられてきた。例えば、試験ストリップは、サンプルから赤血球を除去するメッシュを組み込むように設計されており、又は赤血球の粘度を増大させ、濃度決定に対する低ヘマトクリット値の影響を弱めるように設計されている様々な化合物若しくは配合物を含んでいる。その他の試験ストリップは、ヘマトクリット値を補正する目的でヘモグロビン濃度を決定するように構成された溶解剤及び系を含む。更に、バイオセンサーは、交流信号による液体サンプルの電気的応答若しくは生理学的液体サンプルに光を照射した後の光学的変動の変化を測定することにより、又はサンプルチャンバ充填時間の関数に基づいたヘマトクリット値の測定により、ヘマトクリット値を測定するように構成されている。これらのセンサーには、特定の欠点がある。ヘマトクリットの検出を伴う計画の一般的な技術は、測定されたヘマトクリット値を用いて、測定される分析物濃度を補正するか又は変化させることであり、この技術は概して、以下のそれぞれの米国特許出願公開第２０１０／０２８３４８８号、第２０１０／０２０６７４９号、第２００９／０２３６２３７号、第２０１０／０２７６３０３号、第２０１０／０２０６７４９号、第２００９／０２２３８３４号、第２００８／００８３６１８号、第２００４／００７９６５２号、第２０１０／０２８３４８８号、第２０１０／０２０６７４９号、第２００９／０１９４４３２号、又は、米国特許第７，９７２，８６１号及び同第７，２５８，７６９号に図示され説明されており、これらのすべてが参照によって本願に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、温度からの分析物推定及び液体サンプルの物理的特性（例えば、粘度又はヘマトクリット値）に対して分析物濃度がより低感受性となるように、分析物濃度を測定する改善された技術（及びそれに対する変形形態）を考案した。一実施形態では、本発明者らは、試験ストリップと分析物メーターとを含む分析物測定システムを考案した。試験ストリップは、対応する電極コネクタに接続された複数の電極を含む。メーターは、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成される試験ストリップポートコネクタと、試験ストリップポートコネクタと電気的に通信して試験シーケンス中に複数の電極に電気信号を印加するか複数の電極から電気信号を検知するマイクロプロセッサと、を有する、ハウジングを含む。マイクロプロセッサは、試験シーケンス中に、（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、（ｂ）サンプルを表す物理的特性信号を決定するために、サンプルに信号を印加し、（ｃ）サンプルに別の信号を加え、（ｄ）少なくとも１つの電極からの少なくとも１つの出力信号を測定し、（ｅ）サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、（ｆ）測定温度に基づいて物理的特性信号の温度補償値を決定し、（ｇ）試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、（ｈ）測定温度に基づいて推定分析物濃度の温度補償値を決定し、（ｉ）（１）物理的特性信号の温度補償値及び（２）推定分析物濃度の温度補償値に基づいて、試験シーケンスの開始を基準とした分析物測定サンプリング時点又は時間間隔を選択し、（ｊ）選択された分析物測定サンプリング時点又は時間間隔における出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度（ＧＵ）を計算し、（ｋ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、計算された分析物濃度に温度補償を適用するように構成される。
【０００８】
更に別の実施形態では、本発明者らは、試験ストリップと分析物メーターとを含む分析物測定システムを考案した。試験ストリップは、対応する電極コネクタに接続された複数の電極を含む。メーターは、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成される試験ストリップポートコネクタと、試験ストリップポートコネクタと電気的に通信して試験シーケンス中に複数の電極に電気信号を印加するか複数の電極から電気信号を検知するマイクロプロセッサと、を有する、ハウジングを含む。マイクロプロセッサは、試験シーケンス中に、（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、（ｂ）サンプルを表す物理的特性信号を決定するために、サンプルに信号を印加し、（ｃ）サンプルに別の信号を加え、（ｄ）少なくとも１つの電極からの少なくとも１つの出力信号を測定し、（ｅ）サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、（ｆ）試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、（ｇ）（１）測定温度、（２）物理的特性信号、及び（３）推定分析物濃度に基づいて、試験シーケンスの開始を基準とした分析物測定サンプリング時点又は時間間隔を選択し、（ｉ）選択された分析物測定サンプリング時点又は時間間隔における出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度を計算し、（ｊ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、計算された分析物濃度に温度補償を適用し、（ｋ）補償分析物濃度を知らせるように構成される。
【０００９】
更に別の実施形態では、本発明者らは、試験ストリップと分析物メーターとを含む分析物測定システムを考案した。試験ストリップは、対応する電極コネクタに接続された複数の電極を含む。メーターは、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成される試験ストリップポートコネクタと、試験ストリップポートコネクタと電気的に通信して試験シーケンス中に複数の電極に電気信号を印加するか複数の電極から電気信号を検知するマイクロプロセッサと、を有する、ハウジングを含む。マイクロプロセッサは、試験シーケンス中に、（ａ）サンプルの付着によって分析物試験シーケンスを開始し、（ｂ）サンプルの物理的特性信号を決定するために、サンプルに信号を印加し、（ｃ）サンプルに別の信号を加え、（ｄ）少なくとも１つの電極からの少なくとも１つの出力信号を測定し、（ｅ）サンプル、試験ストリップ、又はメーターのうちの１つの温度を測定し、（ｆ）試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度を導出し、（ｇ）測定温度が複数の温度範囲のうちの１つの中にあるかどうかを判定し、（ｈ）複数の温度範囲のうちの選択された１つにおいて、推定分析物濃度及びサンプルを表す物理的特性信号に基づいて、分析物測定サンプリング時間を選択し、（ｉ）選択された分析物測定サンプリング時間マップからの分析物測定サンプリング時点又は時間間隔における出力信号の大きさに基づいて、分析物濃度を計算し、（ｊ）補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、測定温度並びにそれぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）の関数として、計算された分析物濃度に温度補償を適用し、（ｋ）補償分析物濃度を知らせるように構成される。
【００１０】
更に別の実施形態では、本発明者らは、少なくとも２つの電極及びそれらの電極のうちの少なくとも１つに配置された試薬を有する試験ストリップを用いて、液体サンプルから分析物濃度を測定する方法を考案した。この方法は、分析物試験シーケンスを開始するために、少なくとも２つの電極のいずれか一方に液体サンプルを付着させる工程と、第１の信号をサンプルに印加する工程であって、サンプルの物理的特性を測定する、工程と、第２の信号をサンプルに加える工程であって、分析物と試薬との酵素反応を引き起こす、工程と、試験シーケンスの開始から所定のサンプリング時点に基づいて分析物濃度を推定すること；バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、測定温度に対応付けられる複数のルックアップテーブルからルックアップテーブルを取得する工程であって、各ルックアップテーブルは、種々のサンプリング時点に対応付けられる、推定された分析物の種々の定性的分類と測定又は推定された物理的特性の種々の定性的分類とを有する工程と、取得する工程で取得されたルックアップテーブルからサンプリング時点を選択する工程と、取得する工程で取得されたルックアップテーブルからの選択された測定サンプリング時間においてサンプルから信号出力をサンプリングする工程と、以下の形式の式に従って、選択された測定サンプリング時間においてサンプリングされた測定出力信号から分析物濃度を計算する工程であって、
【００１１】
【数１】
2017532552.tif 000003
（式中、
Ｇ０は、分析物濃度を表し、
ＩＴは、選択されたサンプリング時間Ｔにおいて測定された信号（分析物濃度に比例する）を表し、
「傾き」は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られた値を表し、
補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、それぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）に基づいて、計算する工程からグルコース濃度を補償する工程とによって達成することができる。
【００１２】
更なる変形形態では、本発明者らは、少なくとも２つの電極及び電極のうち少なくとも１つに配置される試薬を有する試験ストリップを用いて、液体サンプルから分析物濃度を測定する方法を考案した。この方法は、試験シーケンスを開始するために、バイオセンサー上に液体サンプルを付着させる工程と、サンプル中の分析物に酵素反応を生じさせることと、サンプル中の分析物濃度を推定する工程と、サンプルの少なくとも１つの物理的特性を測定する工程と、バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、測定温度に対応付けられる複数のルックアップテーブルからルックアップテーブルを取得する工程であって、各ルックアップテーブルは、種々のサンプリング時点に対応付けられる、推定された分析物の種々の定性的分類と測定又は推定された物理的特性の種々の定性的分類とを有する工程と、取得する工程で取得されたルックアップテーブルからサンプリング時点を選択する工程と、取得する工程で取得されたルックアップテーブルからの選択された測定サンプリング時間においてサンプルから信号出力をサンプリングする工程と、選択された測定サンプリング時間において、サンプリングされた信号から分析物濃度を計算する工程と、補償分析物濃度（ＧＦ）を取得するために、それぞれの計算された分析物濃度及び測定温度に依存するそれぞれのアルファ及びベータパラメータ（α及びβ）に基づいて、計算する工程からのグルコース濃度を補償する工程とによって達成することができる。
【００１３】
別の実施形態では、本発明者らは、少なくとも２つの電極及びそれらの電極のうちの少なくとも１つに配置された試薬を有する試験ストリップを用いて、液体サンプルから分析物濃度を測定する方法を考案した。この方法は、試験シーケンスを開始するために、試験ストリップ上に液体サンプルを付着させる工程と、サンプル中の分析物に酵素反応を生じさせることと、サンプル中の分析物濃度を推定する工程と、サンプルの少なくとも１つの物理的特性を表す信号を測定する工程と、バイオセンサー又は周囲環境の少なくとも一方の温度を測定する工程と、物理的特性を表す信号に対する温度の影響を補償する工程と、推定分析物濃度に対する温度の影響を補償する工程と、補償された分析物推定値及び物理的特性を表す温度補償信号に基づいてサンプリング時間を選択する工程であって、サンプリング時間は、試験ストリップから信号出力を取得するための開始シーケンスから参照される工程と、サンプリング時間から分析物濃度を決定する工程と、決定する工程の分析物濃度に対する温度の影響を補償する工程とによって達成することができる。
【００１４】
またこれら上記の態様に関して言えば、以下の特徴がまた、既に開示されている態様との様々な組み合わせで利用することができ、取得する工程は、サンプルを表す物理的特性信号を導出するために、サンプルに第２の信号を加えることを含んでもよく、印加することは、サンプルを表す物理的特性信号を導出するために、サンプルに第１の信号を印加することを含んでもよく、第１の信号を印加することと第２の信号を加えることは順次に行われてもよく、第１の信号を印加することは、第２の信号を加えることと重なってもよく、印加することは、サンプルを表す物理的特性信号を導出するために、サンプルに第１の信号を印加することを含んでもよく、第１の信号を印加することは第２の信号を加えることと重なってもよく、第１の信号を印加することは、サンプルを表す物理的特性信号が交流信号の出力から決定されるように、交流信号をサンプルに方向付けることを含んでもよく、第１の信号を印加することは、サンプルを表す物理的特性信号が光学信号の出力から決定されるように、光学信号をサンプルに方向付けることを含んでもよく、物理的特性信号はヘマトクリット値を含んでもよく、分析物はグルコースを含んでもよく、物理的特性信号は、粘度、ヘマトクリット値、温度、及び密度のうちの少なくとも１つを含んでもよく、方向付けることは、第１の周波数が第２の周波数よりも低い、種々の対応する周波数で、第１及び第２の交流信号を加えることを含んでもよく、第１の周波数は、第２の周波数よりも少なくとも１桁小さくてもよく、第１の周波数は、約１０ｋＨｚ〜約２５０ｋＨｚ、若しくは約１０ｋＨｚ〜約９０ｋＨｚの範囲内の任意の周波数を含んでよく、かつ／または、指定された分析物測定サンプリング時間は、以下の形式の式を用いて計算されてもよく、
【００１５】
【数２】
2017532552.tif 000004
（式中、
「指定されたサンプリング時間」は、試験ストリップの出力信号（例えば、出力信号）をサンプリングする、試験シーケンスの開始からの時点として指定され、
Ｈは、サンプルを表す物理的特性信号を表すか、又はその物理的特性信号であり、
ｘ１は、約４．３ｅ５であるか、又は４．３ｅ５に等しいか、又は４．３ｅ５の与えられた数値の±１０％、５％、又は１％に等しく、
ｘ２は、約−３．９であるか、又は−３．９に等しいか、又は−３．９の与えられた数値の±１０％、５％、又は１％に等しく、
ｘ３は、約４．８であるか、又は４．８に等しいか、又は４．８の与えられた数値の±１０％、５％、又は１％に等しい。
【００１６】
留意されたいこととして、分析物測定サンプリング時点は、推定された分析物の異なる定性的分類がマトリックスの最も左側の縦列に記載されており、測定又は推定された物理的特性信号の異なる定性的分類がマトリックスの最上段の横列に記載されており、分析物測定サンプリング時間がマトリックスの残りの欄に提供されているマトリックスを含むルックアップテーブルから選択することができる。上記の態様のいずれかにおいて、液体サンプルは血液であり得る。上記の態様のいずれかにおいても、物理的特性信号は、サンプルの粘性、ヘマトクリット値、又は密度の少なくとも１つを含んでよく、又は、物理的特性信号はヘマトクリット値であってよく、場合によってヘマトクリット値は３０％〜５５％である。上記の態様のいずれかにおいて、Ｈが、サンプルを表す物理的特性信号を表すか又はその物理的特性信号である場合、それは測定、推定若しくは決定されたヘマトクリットであってもよく、又はヘマトクリットの形態であってもよい。上記の態様のいずれかにおいて、物理的特性信号は、サンプルのインピーダンス又は位相角のような測定された特性から決定され得る。上記の態様のいずれかにおいても、ＩＥ及び／又はＩＴにより表される信号は電流であり得る。
【００１７】
本開示についての前述の態様において、決定する工程、推定する工程、計算する工程、計算する工程、導出する工程及び／又は利用する工程（おそらく式と併せて）は、電子回路又はプロセッサによって実行され得る。これらの工程は、コンピュータ可読媒体上に記憶されている実行可能命令として実装されてもよく、この命令は、コンピュータにより実行された場合、前述した方法の任意の１つの工程を実行し得る。
【００１８】
本開示の更なる態様では、コンピュータ可読媒体が存在し、各媒体は実行可能命令を含み、命令は、コンピュータにより実行された場合、前述した方法の任意の１つの工程を実行し得る。
【００１９】
本開示の更なる態様において、試験メーター又は分析物試験装置などの装置が存在し、各装置又はメーターは、前述の方法のうちの任意の１つの工程を実行するように構成された電子回路又はプロセッサを含む。
【００２０】
これら及びその他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の例示的な実施形態のより詳細な説明を、はじめに簡単に述べる付属の図面とあわせて参照することによって、当業者にとって明らかになるであろう。
【００２１】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部をなす添付図面は、本発明の現在好ましい実施形態を示すものであって、上記に述べた一般的説明及び以下に述べる詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は、同様の要素を表す）。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】分析物測定システムを示す。
【図２Ａ】メーター２００の構成要素の簡略化された概略形態を示す。
【図２Ｂ】メーター２００の変形型の好ましい実装の簡略化された概略形態を示す。
【図３Ａ（１）】測定電極の上流に２つの物理的特性信号検知電極がある、図１のシステムの試験ストリップ１００を示す。
【図３Ａ（２）】試験チャンバの入口に近接して遮蔽又は接地電極が設けられた、図３Ａ（１）の試験ストリップの変形型を示す。
【図３Ａ（３）】試薬領域が物理的特性信号検知電極の少なくとも１つを覆うように上流に延びている、図３Ａ（２）の試験ストリップの変形型を示す。
【図３Ａ（４）】試験ストリップの特定の構成要素が１つのユニットに互いに統合されている、図３Ａ（１）、３Ａ（２）、及び３Ａ（３）の試験ストリップ１００の変形型を示す。
【図３Ｂ】１つの物理的特性信号検知電極が入口に近接して配置され、他方の物理的特性信号検知電極が試験セルの末端部にあり、測定電極が一対の物理的特性信号検知電極の間に配置されている、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）の試験ストリップの変形型を示す。
【図３Ｃ】物理的特性信号検知電極が試験チャンバの末端部に互いに隣接して配置され、測定電極が物理的特性信号検知電極の上流にある、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）の変形型を示す。
【図３Ｄ】物理的特性信号検知電極が試験チャンバの末端部に互いに隣接して配置され、測定電極が物理的特性信号検知電極の上流にある、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）の変形型を示す。
【図３Ｅ】一対の物理的特性信号感知電極が試験チャンバの入口に近接している、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）と類似した物理的特性信号感知電極の配置を示す。
【図３Ｆ】一対の物理的特性信号感知電極が試験チャンバの入口に近接している、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）と類似した物理的特性信号感知電極の配置を示す。
【図４Ａ】図１の試験ストリップに印加された電位の時間のグラフを示す。
【図４Ｂ】図１の試験ストリップからの出力電流の時間のグラフを示す。
【図５Ａ】血液サンプル中のヘマトクリットが、既知の分析物測定技術が利用されたときに、環境（例えば、周囲）又はメーター自体の変化に敏感になることが原因で、分析物に対して生じる問題を示す。
【図５Ｂ】本発明者らの以前の特許出願に記載されている、本発明者らの以前の技術に伴う同様の問題を示す。
【図５Ｃ】本発明者らの例示的なバイオセンサーの温度に対するインピーダンス特性の感度を示す。
【図５Ｄ】様々なグルコース濃度に対する４２％のヘマトクリットにおけるバイアス又はエラーがまた温度に関連することを示す。
【図６−１】温度感受性を補正することによってより正確な分析物測定を達成する例示的な方法の論理図を示す。
【図６−２】温度感受性を補正することによってより正確な分析物測定を達成する例示的な方法の論理図を示す。
【図７−１】図６に示す技術の変形例の論理図を示す。
【図７−２】図６に示す技術の変形例の論理図を示す。
【図８】バイオセンサーの試験チャンバ内の酵素電気化学反応から測定された典型的な過渡出力信号を示す。
【図９Ａ】図６及び７のうちの１つに示された技術を利用しない、サンプル中のヘマトクリットに対する各標的分析物値のバイオセンサーの感度の散布図を示す。
【図９Ｂ】図９Ａと同じパラメータを使用するが、温度の関数としてのヘマトクリットに対するバイオセンサーの感度を低下させる、本発明者らの新規な技術を用いた散布図を示す。
【図１０】分析物の結果の温度感受性を示す。
【図１１Ａ】分析物の結果に対して温度補償を用いない、分析物の結果の参照データと比較した分析物の結果の変動を示す。
【図１１Ｂ】分析物の結果に対して温度補償を用いない、分析物の結果の参照データと比較した分析物の結果の変動を示す。
【図１１Ｃ】分析物の結果に対して温度補償を用いない、分析物の結果の参照データと比較した分析物の結果の変動を示す。
【図１１Ｄ】分析物の結果に対して温度補償を用いない、分析物の結果の参照データと比較した分析物の結果の変動を示す。
【図１１Ｅ】分析物の結果に対して温度補償を用いない、分析物の結果の参照データと比較した分析物の結果の変動を示す。
【図１２Ａ】本発明による温度補償が図１１Ａ〜１１Ｅの結果に対して実施された場合の分析物の結果に対する基板全体の改善を示す。
【図１２Ｂ】本発明による温度補償が図１１Ａ〜１１Ｅの結果に対して実施された場合の分析物の結果に対する基板全体の改善を示す。
【図１２Ｃ】本発明による温度補償が図１１Ａ〜１１Ｅの結果に対して実施された場合の分析物の結果に対する基板全体の改善を示す。
【図１２Ｄ】本発明による温度補償が図１１Ａ〜１１Ｅの結果に対して実施された場合の分析物の結果に対する基板全体の改善を示す。
【図１２Ｅ】本発明による温度補償が図１１Ａ〜１１Ｅの結果に対して実施された場合の分析物の結果に対する基板全体の改善を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面における同様の要素には同一の番号が付けられている。図面は、必ずしも縮尺どおりとは限らず、所定の実施形態を示しており、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。詳細な説明は、本発明の原理を限定ではなく一例として例証するものである。この説明により、当業者による本発明を実施すること及び使用することが明確に可能になり、本発明を実施する最良の形態であると現時点において考えられるものを含む、本発明のいくつかの実施形態、適用例、変形例、代替例、及び使用が説明される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、任意の数値又は数値の範囲についての「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べる意図された目的に沿って機能することを可能とするような好適な寸法の許容範囲を示すものである。より具体的には、「約」又は「およそ」は、挙げられた値の±１０％の値の範囲を指し得、例えば、「約９０％」は、８１％〜９９％の値の範囲を指し得る。更に、本明細書で使用する「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は、任意の被験者又は被験動物を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は、好ましい実施形態を代表するものである。本明細書で使用する「振動信号」とは、それぞれ、電流の極性を変更するか、又は方向を交互に変化させるか、又は多方向的である電圧信号又は電流信号を含む。また本明細書で使用する語句「電気信号」又は「信号」は、直流信号、交流信号、又は電磁スペクトル内の任意の信号を含むことが意図される。「プロセッサ」、「マイクロプロセッサ」、又は「マイクロコントローラ」という用語は、同じ意味を有することを意図したものであり、互換的に使用されること意図したものである。
【００２５】
図１は、本明細書に説明及び記載する方法及び技術により製造された試験ストリップを用いて、個人の血液中の分析物（例えばグルコース）値を試験する試験メーター２００を示す。試験メーター２００は、データの入力、メニューのナビゲート、及びコマンドの実行用のボタンの形態であり得るユーザインターフェース入力装置（２０６、２１０、２１４）を含んでもよい。データには、分析物濃度、及び／又は個人の日常の生活習慣に関連した情報を表す値が含まれ得る。日常の生活習慣に関連した情報には、個人の食物摂取、医薬使用、健康チェックの実施、全身の健康状態、及び運動レベルを挙げることができる。試験メーター２００は、測定されたグルコース値を報告し、かつ生活習慣に関連した情報の入力を容易にするために使用され得るディスプレイ２０４も含み得る。
【００２６】
試験メーター２００は、第１のユーザインターフェース入力装置２０６、第２のユーザインターフェース入力装置２１０、及び第３のユーザインターフェース入力装置２１４を含んでもよい。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４は、試験デバイス内に保存されたデータの入力及び分析を促進し、ユーザを、ディスプレイ２０４上に表示されたユーザインターフェースを介してナビゲートすることが可能である。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０及び２１４は、第１のマーキング２０８、第２のマーキング２１２、及び第３のマーキング２１６を含み、それらは、ユーザインターフェース入力装置をディスプレイ２０４上の文字と相関させるのに役立つ。
【００２７】
試験メーター２００は、試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００若しくは６００）をストリップポートコネクタ２２０に挿入することにより、第１のユーザインターフェース入力２０６を押して、短時間保持することにより、又はデータポート２１８を横断するデータトラフィックの検出により、電源を入れることができる。試験メーター２００は、試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００若しくは６００）を取り外すことにより、第１のユーザインターフェース入力２０６を押して、短時間保持することにより、メインメニュースクリーンからメーターオフの選択肢にナビゲートしてそれを選択することにより、又は所定の時間、いずれのボタンも押さないことにより、電源を切ることができる。ディスプレイ１０４は、任意選択でバックライトを含み得る。
【００２８】
一実施形態において、試験メーター２００は、第１の試験ストリップバッチから第２の試験ストリップバッチに切り替えるとき、例えば任意の外部ソースから、較正入力を受信しないように構成され得る。それ故、例示的な一実施形態では、メーターは、（入力装置２０６、２１０、２１４などの）ユーザインターフェース、挿入された試験ストリップ、別個のコードキー又はコードストリップ、データポート２１８などの外部ソースから較正入力を受信しないように構成される。かかる較正入力は、試験ストリップバッチの全てが実質的に均一の較正特性を有するときには、必要ではない。較正入力は、特定の試験ストリップバッチに帰する一組の値であり得る。例えば、較正入力は、特定の試験ストリップバッチに関するバッチ勾配及びバッチ切片値を含み得る。バッチ傾き及び切片値などの較正入力は、以下に記載するように、メーター内で予備設定され得る。
【００２９】
図２Ａを参照すると、試験メーター２００の例示的な内部レイアウトが示されている。試験メーター２００は、プロセッサ３００を含み得、それは、本明細書に記載及び例示されるいくつかの実施形態において、３２ビットＲＩＳＣマイクロコントローラである。本明細書に記載及び説明する好ましい実施形態では、プロセッサ３００は、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）により製造される超低消費電力マイクロコントローラのＭＳＰ４３０ファミリーから選択されることが好ましい。プロセッサは、Ｉ／Ｏポート３１４を介して、メモリ３０２に双方向に接続されてもよく、メモリ３０２は、本明細書に記載及び説明するいくつかの実施形態では、ＥＥＰＲＯＭである。データポート２１８、ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４、並びにディスプレイドライバ３２０も、Ｉ／Ｏポート２１４を介してプロセッサ３００に接続される。データポート２１８はプロセッサ３００に接続されてよく、それによって、メモリ３０２とパーソナルコンピュータなどの外部デバイスとの間のデータ転送が可能になる。ユーザインターフェース入力装置２０６、２１０、及び２１４は、プロセッサ３００に直接接続される。プロセッサ３００は、ディスプレイドライバ３２０を介してディスプレイ２０４を制御する。メモリ３０２は、試験メーター２００の製造中、バッチ傾き及びバッチ切片値などの較正情報がプレロードされてもよい。このプレロードされた較正情報は、ストリップポートコネクタ２２０を介してストリップから好適な（電流などの）信号を受信した後、プロセッサ３００によりアクセス及び使用されて、任意の外部ソースから較正入力を受信することなく、信号及び較正情報を使用して、対応する（血中グルコース濃度などの）分析物濃度を計算することができる。
【００３０】
本明細書に記載及び説明する実施形態では、試験メーター２００は、ストリップポートコネクタ２２０に挿入された試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００若しくは６００）に適用された血液中のグルコースレベルの測定に使用される電子回路を提供する、特定用途集積回路（ＡＳＩＣ）３０４を含むことができる。アナログ電圧は、アナログインターフェース３０６を経由してＡＳＩＣ  ３０４へ及びＡＳＩＣ  ３０４から通過し得る。アナログインターフェース３０６からのアナログ信号は、Ａ／Ｄ変換器３１６によってデジタル信号に変換することができる。プロセッサ３００は、コア３０８、ＲＯＭ  ３１０（コンピュータコードを含む）、ＲＡＭ  ３１２、及びクロック３１８を更に含む。一実施形態において、プロセッサ３００は、例えば分析物測定後のある期間中など、ディスプレイユニットによる分析物の値の表示の際に、単一の入力を除くすべてのユーザインターフェース入力を無効にするように構成（又はプログラム）される。代替的な実施形態では、プロセッサ３００は、ディスプレイユニットによる分析物の値の表示の際に、単一の入力を除く全てのユーザインターフェース入力装置からの任意の入力を無視するよう構成（又はプログラム）されている。メーター２００の詳細な説明及び実例は、国際公開第ＷＯ２００６０７０２００号に示され記載されており、当該公開が恰も本明細書に完全に記載されたものであるとして、参照により本出願に組み込まれる。
【００３１】
図３Ａ（１）は、基板５上に配置された７つの層を含み得る試験ストリップ１００の例示的な分解斜視図である。基板５上に配置された７つの層とは、（電極層５０とも呼ばれ得る）第１の導電層５０、絶縁層１６、２つの重なる試薬層２２ａ及び２２ｂ、接着部分２４、２６及び２８を含む接着層６０、親水性層７０、並びに試験ストリップ１００のカバー９４を形成する最上層８０であり得る。例えば、スクリーン印刷プロセスを用いて、導電層５０、絶縁層１６、試薬層２２、及び接着層６０を基材５の上に順次積層させる一連の工程で、試験ストリップ１００を製造することができる。電極１０、１２、及び１４）が試薬層２２ａ及び２２ｂと接触して配置され、一方、物理的特性信号検知電極１９ａ及び２０ａは試薬層２２から離間して接触していないことに留意されたい。親水層７０及び最上層８０は、ロールストックから配置され、一体化ラミネート、又は別個の層のいずれかとして基板５上に積層され得る。図３Ａ（１）に示されるように、試験ストリップ１００は、遠位側部分３及び近位側部分４を有している。
【００３２】
試験ストリップ１００は、そこから生理学的液体サンプル９５を抜き取るか又は付着させることができるサンプル受容チャンバ９２を含み得る（図３Ａ（２））。本明細書で考察される生理学的液体サンプルは血液であってよい。図３Ａ（１）に示すように、サンプル受容チャンバ９２は、試験ストリップ１００の近位端に入口を、側縁部に出口を含み得る。液体サンプル９５を軸Ｌ−Ｌ（図３Ａ（２））に沿って入口に適用して、グルコースを測定できるようにサンプル受容チャンバ９２を充填する。図３Ａ（１）に示されるように、試薬層２２に隣接して配置された第１の接着パッド２４及び第２の接着パッド２６の側縁部が、それぞれサンプル受容チャンバ９２の壁を画定している。図３Ａ（１）に示されるように、サンプル受容チャンバ９２の底部、すなわち「床部」は、基板５、導電層５０、及び絶縁層１６の一部を含み得る。図３Ａ（１）に示すように、サンプル受容チャンバ９２の上部、すなわち「天井部」は、遠位側親水性部分３２を含み得る。図３Ａ（１）に示されるように、試験ストリップ１００では、基板５は、後から適用される層を支持するのを助けるための基礎として用いることができる。基板５は、ポリエチレンテトラフタレート（ＰＥＴ）材料（ミツビシ社（Mitsubishi）により供給されるＨｏｓｔａｐｈａｎ  ＰＥＴ）などのポリエステルシートの形態であり得る。基板５は、公称３５０マイクロメートル厚×３７０ミリメートル幅、長さおよそ６０メートルのロール形態であってよい。
【００３３】
導電層は、グルコースの電気化学的測定に使用することができる電極を形成するために必要とされる。第１の導電層５０は、基板５上にスクリーン印刷されるカーボンインクから作ることができる。スクリーン印刷プロセスでは、カーボンインクはスクリーン上に装填され、続いてスキージを用いてスクリーンを通して転写される。印刷されたカーボンインクは、約１４０℃の高温空気を用いて乾燥させることができる。カーボンインクは、ＶＡＧＨ樹脂、カーボンブラック、グラファイト（ＫＳ１５）、並びに樹脂、カーボン、及びグラファイト混合物用のうちの１つ以上の溶媒を含み得る。より詳細には、カーボンインクは、カーボンインク中に約２．９０：１の比のカーボンブラック：ＶＡＧＨ樹脂、及び約２．６２：１の比のグラファイト：カーボンブラックを組み込むことができる。
【００３４】
図３Ａ（１）に示されるような試験ストリップ１００では、第１の導電層５０は、参照電極１０、第１の作用電極１２、第２の作用電極１４、第３及び第４の物理的特性信号検知電極１９ａ及び１９ｂ、第１の接触パッド１３、第２の接触パッド１５、参照接触パッド１１、第１の作用電極トラック８、第２の作用電極トラック９、参照電極トラック７、並びにストリップ検出用バー１７を含み得る。物理的特性信号検知電極１９ａ及び２０ａは、それぞれの電極トラック１９ｂ及び２０ｂと共に提供される。この導電層は、カーボンインクから形成され得る。第１の接触パッド１３、第２の接触パッド１５、及び参照接触パッド１１は、試験メーターに電気的に接続されるように適合されてもよい。第１の作用電極トラック８は、第１の作用電極１２から第１の接触パッド１３までの電気的に連続した経路を提供する。同様に、第２の作用電極トラック９は、第２の作用電極１４から第２の接触パッド１５に至る電気的に連続した経路を提供する。同様に、参照電極トラック７は、参照電極１０から参照接触パッド１１に至る電気的に連続した経路を提供する。ストリップ検出用バー１７は、参照接触パッド１１に電気的に接続されている。第３及び第４の電極トラック１９ｂ及び２０ｂは、対応する電極１９ａ及び２０ａに接続する。図３Ａ（１）に示されるように、試験メーターは、参照接触パッド１１とストリップ検出用バー１７との連続性を測定することによって、試験ストリップ１００が適切に挿入されたことを検出することができる。
【００３５】
試験ストリップ１００の変形型（図３Ａ（１）、３Ａ（２）、３Ａ（３）又は３Ａ（４））は、図３Ｂ〜３Ｆに示されている。簡潔には、（図３Ａ（２）、３Ａ（２）及び３Ｂ〜３Ｆに例示的に示されている）試験ストリップ１００の変形例に関して、これらの試験ストリップは、作用電極に配置されている酵素試薬層と、第１のパターン化導電層を覆って配置され、分析物試験ストリップ内のサンプルチャンバを画定するように構成されているパターン化スペーサ層と、第１のパターン化導電層の上方に配置されている第２のパターン化導電層と、を含む。第２のパターン化導電層は、第１の位相シフト測定電極及び第２の位相シフト測定電極を含む。更に、第１及び第２の位相シフト測定電極は、サンプルチャンバ内に配置され、分析物試験ストリップの使用の際にサンプルチャンバに導入された体液サンプルの中に強制的に通された電気信号の位相シフトを、手持ち式試験メーターによって測定するように構成される。このような位相シフト測定電極を本明細書では体液位相シフト測定電極とも呼ぶ。本明細書に記載されている多様な実施形態の分析物試験ストリップは、例えば、第１及び第２の位相シフト測定電極が作用及び参照電極の上方に配置され、これによって、サンプルチャンバの体積を小さくすることができる点において有利であると考えられる。これは、第１及び第２の位相シフト測定電極が作用電極及び参照電極と同一平面上となる関係に配置されていることにより、体液サンプルが、第１及び第２の位相シフト測定電極ばかりでなく作用電極及び参照電極を覆うためにより大きな体液サンプルの体積及びサンプルチャンバを必要とするような構成とは対照的である。
【００３６】
図３Ａ（１）の試験ストリップの変形型である図３Ａ（２）の実施形態では、更なる電極１０ａが、複数の電極１９ａ、２０ａ、１４、１２、及び１０のいずれかの延長部として設けられている。この内蔵遮蔽又は接地電極１０ａは、ユーザの指又は体と、特性測定電極１９ａ及び２０ａとの間の任意の静電容量結合を低減又は排除するために用いられることに留意するべきである。接地電極１０ａにより、任意の静電容量は、検知電極１９ａ及び２０ａから離れる方向に向けることができる。これを行うには、対応するトラック７、８、及び９を介する接触パッド１５、１７、１３の１つ以上の代わりに、メーターの接地接続のため、他の５つの電極のうち任意の１つ、又は自身の別個の接触パッド（及びトラック）に接地電極１０ａを接続できる。好ましい実施形態では、接地電極１０ａは、試薬２２が上面に配置されている３つの電極のうちの１つに接続される。最も好ましい実施形態では、接地電極１０ａは電極１０に接続される。接地電極であることにより、サンプル中のバックグラウンド干渉化合物によって生じ得る更なる電流が作用電極測定に寄与しないよう、接地電極を参照電極（１０）に接続することが有利である。更に、遮蔽又は接地電極１０ａを電極１０に接続することによって、とりわけ高い信号で制限することができる対電極１０のサイズを効果的に増大させると考えられる。図３Ａ（２）の実施形態では、試薬は、測定電極１９ａ及び２０ａと接触しないように配置されている。別の方法として、図３Ａ（３）の実施形態では、試薬２２は、試薬２２が検知電極１９ａ及び２０ａのうちの少なくとも一方と接触するように配置されている。
【００３７】
図３Ａ（４）に示されるような試験ストリップ１００の代替的な形態では、最上層３８、親水性フィルム層３４、及びスペーサ２９が共に組み合わせられることにより、絶縁層１６’に近接して配置された試薬層２２’と共に基板５に実装するための一体化されたアセンブリを形成している。
【００３８】
図３Ｂの実施形態において、分析物測定電極１０、１２及び１４は、図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）と概ね同じ構成で配置される。しかしながら、物理的特性信号（例えばヘマトクリット）レベルを検知するための電極１９ａ及び２０ａは互いに離間した形態で配置されており、一方の電極１９ａが試験チャンバ９２への入口９２ａに近接して配置され、他方の電極２０ａは試験チャンバ９２の反対側の端部に配置されている。電極１０、１２及び１４は、試薬層２２と接触して配置されている。
【００３９】
図３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ及び３Ｆにおいて、物理的特性信号（例えば、ヘマトクリット値）感知電極１９ａ及び２０ａは、互い隣接して配置されており、試験チャンバ９２に対して入口９２ａの反対端９２ｂに位置する（図３Ｃ及び３Ｄ）又は入口９２ａに隣接して位置する（図３Ｅ及び３Ｆ）ことができる。これらの実施形態の全てにおいて、物理的特性信号検知電極は、試薬層２２から離間されており、その結果、これらの物理的特性検知電極は、グルコースを含有する液体サンプル（例えば、血液又は間質液）の存在下で、試薬の電気化学的反応の影響を受けない。
【００４０】
既知であるように、従来の電気化学的分析物試験ストリップは、作用電極及び対応するカウンター／参照電極、並びに対象とする分析物との電気化学的反応を促進するための酵素試薬層を用いることによって、分析物の存在及び／又は濃度を求める。例えば、液体サンプル中のグルコース濃度判定用の電気化学的分析物試験ストリップは、酵素グルコースオキシダーゼ及び伝達体フェリシアニド（電気化学的反応中に伝達体フェロシアニドに還元される）を含む酵素試薬を利用できる。そのような従来の分析物試験ストリップ及び酵素試薬層が、例えば、米国特許第５，７０８，２４７号、同第５，９５１，８３６号、同第６，２４１，８６２号、及び同第６，２８４，１２５号に記載されており、これらはそれぞれ、参照によって本願に組み込まれる。この点において、本明細書に提供される様々な実施形態で利用される試薬層として、任意の好適なサンプル可溶性酵素試薬を挙げてよく、酵素試薬の選択は、測定される分析物及び体液サンプルに依存する。例えば、液体サンプル中のグルコースを判定する場合、酵素試薬層４０６は、グルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼを、酵素が機能するうえで必要とされる他の成分と共に含むことができる。
【００４１】
一般的に酵素試薬層４０６は少なくとも酵素及び伝達体を含む。好適な伝達体の例として、例えば、ルテニウム、塩化ヘキサアンミンルテニウム（ＩＩＩ）、フェリシアニド、フェロセン、フェロセン誘導体、オスミウムビピリジル錯体、及びキノン誘導体が挙げられる。適当な酵素の例としては、グルコースオキシダーゼ、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）補因子を用いるグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）補因子を用いるＧＤＨ、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補因子を用いるＧＤＨが挙げられる。酵素試薬層４０６は、例えばスクリーン印刷などの任意の好適な手法を用いて、製造中に適用されてよい。
【００４２】
出願者たちは、酵素試薬層４０６が好適な緩衝剤（例えば、トリスＨＣｌ、シトラコン酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩）、ヒドロキシエチルセルロース［ＨＥＣ］、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びアルギン酸塩、酵素安定剤、並びにこの分野に既知の他の添加剤も含有できることに注目する。
【００４３】
体液サンプル中の分析物の濃度の判定に対する電極及び酵素試薬層の使用についての詳細は、本明細書に記載の位相シフト測定電極、分析物試験ストリップ、及び関連方法を欠いているが、米国特許第６，７３３，６５５号に記載されており、本明細書に参照することによってその全体を本出願に援用する。
【００４４】
実施形態による分析物試験ストリップは、例えば、動作可能な電気的連結のため、並びに同時係属特許出願第１３／２５０，５２５号［代理人整理番号ＤＤＩ５２０９ＵＳＮＰと仮識別される］（これは、本出願に本明細書の参照として組み込まれる）に記載されている手持ち式試験メーターの分析物試験ストリップサンプルセルインターフェースによる使用のために構成され得る。
【００４５】
試験ストリップの様々な実施形態では、試験ストリップに付着した液体サンプルがもたらす２つの測定値がある。１つの測定値は、液体サンプル中の分析物（例えばグルコース）の濃度であり、もう一方は、同一サンプル中の物理的特性信号（例えばヘマトクリット値）である。両方の測定（グルコース及びヘマトクリット値）は、順次、同時に、又は時間的に重ねて行うことができる。例えば、グルコース測定が最初に次いで物理的特性信号（例えばヘマトクリット）が実施され得るか、物理的特性信号（例えばヘマトクリット）測定が最初に次いでグルコース測定が実施され得るか、両方の測定が同時に実施され得るか、あるいは、一方の測定の期間がもう一方の測定の期間と重なり合い得る。各測定を、図４Ａ及び４Ｂに関して以下に詳細に記載する。
【００４６】
図４Ａは、本明細書の図３Ａ〜３Ｆに示す試験ストリップ１００及びその変形例に印加される試験信号の例示図である。液体サンプルを試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００、又は６００）に付着させる前には、試験メーター２００は、第２の作用電極と参照電極との間に約４００ｍＶの第１の試験信号が印加された液体検出モードにある。約４００ｍＶの第２の試験信号を、第１の作用電極（例えばストリップ１００の電極１２）と参照電極（例えばストリップ１００の電極１０）との間に同時に適用することが好ましい。あるいは、第１の試験信号の適用の時間間隔が、第２の試験電圧の適用の時間間隔と重なるように、第２の試験信号を同時期に適用してもよい。試験メーターは、０の開始時間における生理学的液体検出の前に、液体検出時間間隔ＴＦＤ中、液体検出モードであってもよい。液体検出モードでは、試験メーター２００は、液体が、参照電極１０に対して、第１の作用電極１２若しくは第２の作用電極１４のいずれか（又は両方の作用電極）を湿潤するように液体が試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００若しくは６００）に適用される時を決定する。試験メーター２００が、例えば第１の作用電極１２及び第２の作用電極１４のいずれか又は両方において測定された試験電流の十分な増加により、生理学的液体が適用されたことを認識すると、試験メーター２００は、ゼロ時「０」にゼロ秒マーカーを割り当て、試験時間間隔ＴＳを開始する。試験メーター２００は、例えば、１ミリ秒毎〜１００ミリ秒毎といった好適なサンプリング速度で過渡電流出力をサンプリングすることができる。試験時間間隔ＴＳが完了する際に、試験信号を除去する。簡単のため、図４Ａは、試験ストリップ１００（又はその変形例４００、５００、又は６００）に印加された第１の試験信号のみを示している。
【００４７】
以降、図４Ａの試験電圧が試験ストリップ１００又はその変形例４００、５００若しくは６００）に適用されたときに測定される既知の信号過渡（例えば、時間の関数としてのナノアンペアでの測定された電気信号反応）から、グルコース濃度を決定する方法の記載。
【００４８】
図４Ａでは、試験ストリップ１００（又は本明細書に述べられるその変形型）に印加される第１及び第２の試験電圧は、一般的に約＋１００ｍＶ〜約＋６００ｍＶである。電極がカーボンインクを含み、伝達体がフィリシアニドを含む一実施形態において、試験信号は約＋４００ミリボルトである。当業者に既知であるように、その他の伝達体と電極材料との組み合わせでは、異なる試験電圧が必要となるであろう。試験電圧の持続時間は一般に、反応時間後約１〜約５秒であり、典型的には、反応時間後約３秒である。典型的には、試験シーケンス時ＴＳは、Ｔｏに対して測定される。図４Ａで電圧４０１がＴＳの持続時間にわたって維持される場合、出力信号が生成され、図４Ｂに示されるように、第１の作用電極１２の過渡電流７０２が時間０から生成し、同様に第２の作用電極１４の過渡電流７０４も時間０に対して生成する。このプロセスを説明する目的で、過渡信号７０２及び７０４は、同じ０参照点上に置かれているが、物理的用語では、軸Ｌ−Ｌに沿った作用電極１２及び１４のそれぞれに向かうチャンバ内の液体の流れのために、２つの信号間にはわずかな時間差があることが知られている。しかしながら、過渡電流はサンプリングされ、マイクロコントローラにおいて同じ開始時間を有するように構成されている。図４Ｂでは、過渡電流はピーク時間Ｔｐに近接したピークまで増加し、この時間において、およそゼロ時間後２．５秒又は５秒のうちの一方まで電流は緩やかに下降する。およそ５秒の点７０６において、作用電極１２及び１４のそれぞれの出力信号を測定し、互いに加え合わせることができる。代替的には、作用電極１２及び１４のうちの一方のみからの信号を２倍にすることができる。
【００４９】
再び図２Ｂを参照すると、システムは、複数の時点又は位置Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、．．．ＴＮのいずれか１つにおいて、作用電極（１２及び１４）の少なくとも一方からの出力信号ＩＥを測定又はサンプリングするように信号を加える。図４Ｂに見られるように、時間位置は、試験シーケンスＴＳの任意の時点又は間隔であってよい。例えば、出力信号が測定される時間位置は、１．５秒における単一の時点Ｔ１．５、又は２．８秒に近接した時点Ｔ２．８と重なる間隔７０８（例えば、システムのサンプリング速度に応じて約１０ｍ秒以上の間隔）であり得る。
【００５０】
特定の試験ストリップ１００及びその変形例に対する、試験ストリップのパラメータ（例えば、バッチ較正コードオフセット及びバッチ傾き）を知っているため、分析物（例えばグルコース）濃度を算出できる。出力過渡電流７０２及び７０４をサンプリングして、試験シーケンス中の様々な時間間隔における、信号ＩＥを導出することができる（電流ＩＷＥ１及びＩＷＥ２のそれぞれを加え合わせる、又はＩＷＥ１若しくはＩＷＥ２の一方を２倍することによる）。図３Ｂ〜３Ｆにおける特定の試験ストリップ１００又はその変形例のバッチ較正コードのオフセット及びバッチ傾きの知見より、分析物（例えばグルコース）濃度を計算することができる。
【００５１】
「切片」及び「傾き」は、１群（バッチ）の試験ストリップから較正データを測定することにより得られる値である点に留意されたい。典型的には、およそ１５００個のストリップがランダムにロット又はバッチから選択される。提供者の生理学的液体（例えば血液）が、様々な分析物濃度、典型的には６つの異なるグルコース濃度にスパイクされる。典型的には、１２人の異なる提供者からの血液が、６つのレベルの各々にスパイクされる。８個のストリップが同一の提供者及びレベルから血液を与えられ、したがってそのロットに関して合計１２×６×８＝５７６試験が行われる。これらは、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＹＳＩ）などの標準的な実験分析装置を用いてこれらの値を測定することによって、実際の分析物レベル（例えば、血中グルコース濃度）に対してベンチマークされる。測定されたグルコース濃度のグラフを実際のグルコース濃度に対して（又は、測定された電流をＹＳＩ電流に対して）プロットし、このグラフに式ｙ＝ｍｘ＋ｃを最小二乗法によりフィッティングすることにより、このロット又はバッチからの残りのストリップについてのバッチ傾きｍ及びバッチ切片ｃの値が得られる。出願人らは、分析物濃度の決定中にバッチ傾きを導出する方法及びシステムについても提供している。そのため、「バッチ傾き」又は「傾き」は、測定されたグルコース濃度を実際のグルコース濃度に対してプロットした（又はＹＳＩ電流に対する測定された電流）グラフに最もフィットする、測定された又は導出された線の勾配であると定義することができる。そのため、「バッチ切片」又は「切片」は、測定されたグルコース濃度を実際のグルコース濃度に対してプロットした（又はＹＳＩ電流に対する測定された電流）グラフに最もフィットする線がｙ軸と交わる点であると定義することができる。
【００５２】
先に説明されている様々な構成要素、システム、及び方法が、出願人らによる当該技術分野においてこれまで存在しなかった分析物測定システムの提供を可能にすることを、本明細書に記載する価値がある。具体的には、このシステムは、基材及び対応する電極コネクタに接続される複数の電極を有する試験ストリップを含む。このシステムは更に、ハウジング、試験ストリップの対応する電極コネクタに接続するように構成される試験ストリップポートコネクタ、及び本明細書の図２Ｂに示されるマイクロコントローラ３００を有する、分析物メーター２００を含む。マイクロプロセッサ３００は、試験ストリップポートコネクタ２２０と電気通信して、電気信号を印加し、又は複数の電極の電気信号を検知する。
【００５３】
図２Ｂを参照すると、メーター２００の好ましい実施について説明されており、図２Ａ及び２Ｂ中の同じ番号は共通の説明である。図２Ｂにおいて、ストリップポートコネクタ２２０は、（複数の）物理的特性信号検知電極から信号を受け取るインピーダンス検知ラインＥＩＣと、（複数の）物理的特性信号検知電極に信号を加える交流信号ラインＡＣと、参照電極の参照ラインと、作用電極１と作用電極２のそれぞれからの信号検知ラインと、を含む５つのラインによって、アナログインターフェース３０６と接続されている。ストリップ検出ライン２２１はまた、コネクタ２２０に提供されて、試験ストリップの挿入を示し得る。アナログインターフェース３０６は、プロセッサ３００への４つの入力、すなわち、（１）実数インピーダンスＺ’、（２）虚数インピーダンスＺ’’、（３）バイオセンサー又はＩｗｅｌの作用電極１からサンプリング又は測定された信号、（４）バイオセンサー又はＩｗｅ２の作用電極２からサンプリング又は測定された信号を供給する。プロセッサ３００からインターフェース３０６へは、物理的特性信号検知電極に対して２５ｋＨｚ〜約２５０ｋＨｚ、又はそれ以上の任意の値の振動信号ＡＣを加える、１つの出力がある。位相差Ｐ（度）は、実数インピーダンスＺ’及び虚数インピーダンスＺ’’から決定することができる。
Ｐ＝ｔａｎ−１｛｛Ｚ’’／Ｚ’｝｝            式３．１
大きさＭ（オーム、従来｜Ｚ｜と記載される）は、インターフェース３０６の線Ｚ’及びＺ’’から以下の式で決定することができる。
【００５４】
【数３】
2017532552.tif 000005
【００５５】
このシステムでは、マイクロプロセッサは、（ａ）第１の信号を複数の電極に印加して、液体サンプルの物理的特性信号によって定義されるバッチ傾きを導出し、（ｂ）第２の信号を複数の電極に印加して、導出されたバッチ傾きに基づいて分析物濃度を決定するように構成される。このシステムでは、試験ストリップ又はバイオセンサーの複数の電極は、物理的特性信号を測定する少なくとも２つの電極と、分析物濃度を測定する少なくとも２つの他の電極と、を含む。例えば、少なくとも２つの電極及び少なくとも２つの他の電極は、基板上に提供される同一のチャンバ中に配置される。代替的には、少なくとも２つの電極及び少なくとも２つの他の電極は、基板上に提供される異なるチャンバ中に配置される。いくつかの実施形態において、電極の全てが基板によって画定される同一平面上に配置される。具体的には、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、少なくとも２つの他の電極に近接して試薬が配置され、少なくとも２つの電極上に試薬が配置されない。このシステムで記載すべき１つの特徴は、試験シーケンスの一環として、バイオセンサー上へ液体サンプル（生理学的サンプルであってよい）が配されて、約１０秒以内に正確な分析物測定値を提供できることである。
【００５６】
ストリップ１００（図３Ａ（１）、３Ａ（２）又は３Ａ（３）及び図３Ｂ〜３Ｆのその変形例）の分析物の計算（例えば、グルコース）の例として、第１の作用電極１２による７０６のサンプリングされた信号値は約１６００ナノアンペアであり、一方、第２の作用電極１４による７０６の信号値は、約１３００ナノアンペアであり、試験ストリップの較正コードは、切片（Intercept）が約５００ナノアンペアであり、傾き（Slope）が約１８ナノアンペア／ｍｇ／ｄＬであることを示すことが、図４Ｂにおいて想定される。グルコース濃度Ｇ０は、式３．３から以下のように決定され得る。
Ｇ０＝［（ＩＥ）−切片］／傾き            式３．３
（式中、
ＩＥは、バイオセンサーの電極の全て（例えば、センサー１００では、電極１２及び１４の両方（又はＩｗｅ１＋Ｉｗｅ２））からの合計信号である信号（分析物濃度に比例）であり、
Ｉｗｅ１は、設定された分析物測定サンプリング時間で第１の作用電極に関して測定された信号であり、
Ｉｗｅ２は、設定された分析物測定サンプリング時間で第２の作用電極に関して測定された信号である。
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップバッチの較正試験から得られた値であり、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップバッチの較正試験から得られた値である。
式３．３      Ｇ０＝［（１６００＋１３００）−５００］／１８であり、したがってＧ０＝１３３．３３ナノアンペア〜１３３ｍｇ／ｄＬである。
【００５７】
本明細書では、対応する作用電極からの測定された電流を加算して、合計測定電流ＩＥを得るように、２つの作用電極（図３Ａ（１）の１２及び１４）を有するバイオセンサー１００に関連する例が提示されたが、１つのみの作用電極（電極１２又は１４のいずれか）がある試験ストリップ１００の変形型においては、２つの作用電極のうちの１つのみからもたらされる信号を２倍してもよいことに留意されたい。合計信号の代わりに、各作用電極からの信号の平均を、本明細書に記載されている式３．３、６及び８〜１１の合計測定電流ＩＥとして使用することができ、測定された信号が加算された実施形態と比較して低い合計測定電流ＩＥを説明するため、当然のことながら、演算係数への好適な変更（当業者には既知）を伴って使用することができる。あるいは、測定信号の平均値を２倍し、先の例のように演算係数を導出する必要なしに、式３．３、６、及び８〜１１のＩＥとして使用することもできる。なお、本明細書の分析物（例えばグルコース）濃度は、任意の物理的特性信号（例えばヘマトクリット値）に対して補正されず、信号値Ｉｗｅ１及びＩｗｅ２に対して特定のオフセットが提供されて、メーター２００の電気回路中のエラー又は遅延時間を説明することに留意されたい。温度補償も用いられて、結果が、例えば摂氏約２０度の室温などの参照温度に較正されることを確実にし得る。
【００５８】
ここで、グルコース濃度（Ｇ０）を信号ＩＥから決定することができ、液体サンプルの物理的特性信号（例えば、ヘマトクリット値）を決定するための出願人の技法を説明する。システム２００（図２）において、マイクロコントローラが、第１の周波数（例えば、約２５キロヘルツ）における第１の振動入力信号８００を一対の感知電極に印加する。システムは、第３及び第４の電極からの第１の振動出力信号８０２を測定又は検出するようにも構成されており、これは具体的には第１の入力振動信号と出力振動信号との第１の時間差Δｔ１を測定することを伴う。同時に又は重なり合う持続時間において、システムは、第２の周波数（例えば約１００ｋＨｚ〜約１ＭＨｚ又はそれ以上、好ましくは約２５０ｋＨｚ）の第２の振動入力信号（簡素化のため示されていない）を１対の電極に適用した後、第３及び第４の電極からの第２の振動出力信号を測定又は検出してもよく、これは第１の入力振動信号と出力振動信号との間の第２の時間差Δｔ２（図示せず）を測定することを伴い得る。これらの信号から、システムは、１回目及び２回目の差動Δｔ１及びΔｔ２に基づいて液体サンプルの物理的特性信号（例えば、ヘマトクリット値）を推定する。この後、システムは、グルコース濃度を導出することができる。物理的特性信号（例えばヘマトクリット値）の推定は、以下の式を適用することによって行うことができる。
【００５９】
【数４】
2017532552.tif 000006
（式中、
Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３はそれぞれ、試験ストリップに関する演算子定数であり、
ｍ１は、回帰データからのパラメータを表す。
【００６０】
この代表的な手法の詳細は、参照することにより本明細書に援用する、２０１１年９月２日出願の米国特許仮出願第６１／５３０，７９５号、表題「Ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｓｔｒｉｐ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｉｍｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｇｎａｌｓ」（代理人整理番号ＤＤＩ−５１２４ＵＳＰＳＰ）に見られる。
【００６１】
物理的特性信号（例えばヘマトクリット値）を決定する別の手法は、物理的特性信号（例えばヘマトクリット値）の２つの独立した測定値によるものであり得る。これは、（ａ）第１の周波数における液体サンプルのインピーダンス、及び（ｂ）第１の周波数より実質的に高い第２の周波数における液体サンプルの位相角を決定することによって得ることができる。この手法では、液体サンプルは、未知のリアクタンス及び未知の抵抗を有する回路としてモデル化される。このモデルにおいて、測定（ａ）についてのインピーダンス（表記「｜Ｚ｜」で表される）は、印加電圧、既知の抵抗（例えば、固有ストリップ抵抗）にわたる電圧、及び未知のインピーダンスＶｚにわたる電圧によって決定でき、同様に測定（ｂ）については、位相角は、当業者によって、入力信号と出力信号との間の時間差から測定できる。この手法の詳細は、２０１１年９月２日出願の、同時係属中の米国特許仮出願第６１／５３０，８０８号（代理人整理番号ＤＤＩ５２１５ＰＳＰ）に見られ、かつ説明されており、参照により本明細書に組み込まれる。液体サンプルの物理的特性信号（例えば、ヘマトクリット、粘度、温度又は密度）を決定する他の好適な技術を利用することもでき、例えば、米国特許第４，９１９，７７０号、米国特許第７，９７２，８６１号、米国特許出願公開第２０１０／０２０６７４９号、同第２００９／０２２３８３４号又はＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５９，１５８〜１６６（２０００）ｄｏｉ：１０．１００６／ｅｘｃｒ．２０００．４９１９から出版され、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｄｅａｌｉｂｒａｒｙ．ｃｏｍｌにおいてオンラインにより入手可能な、Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｗｅｇｅｎｅｒ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ．Ｋｅｅｓｅ及びＩｖａｒ  Ｇｉａｅｖｅｒによる「Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｅｌｌ−Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ（ＥＣＩＳ）ａｓ  ａ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｅａｎｓ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｔｈｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ」、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．８０，Ｎｏ．１，１５８〜１６５（２００７）から出版された、Ｔａｋｕｙａ  Ｋｏｈｍａ、Ｈｉｄｅｆｕｍｉ  Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｄａｉｓｕｋｅ  Ｏｙａｍａｔｓｕ及びＳｕｓｕｍｕ  Ｋｕｗａｂａｔａによる「Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＣ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」であり、これらの文献は全て参照として組み込まれる。
【００６２】
物理的特性信号（例えばヘマトクリット値、密度、又は温度）を決定する別の手法は、サンプルのインピーダンスの位相差（例えば位相角）及び大きさを知ることにより得ることができる。一例では、サンプルの物理的特性信号又はインピーダンス特性（「ＩＣ」）の推定に、式４．２で定義される以下の関係性が提供される。
【００６３】
【数５】
2017532552.tif 000007
式中、Ｍは、測定したインピーダンスの大きさ｜Ｚ｜（Ω）を表し、
Ｐが、入力信号と出力信号との間の位相差（度）を表し、
ｙ１は、約−３．２ｅ−０８及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、
ｙ２は、約４．１ｅ−０３及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、
ｙ３は、約−２．５ｅ＋０１及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ４は、約１．５ｅ−０１及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよく）、
ｙ５は、約５．０及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％である（また、入力信号の周波数に応じて、ゼロであってよい）。
【００６４】
本明細書では、入力ＡＣ信号の周波数が高い（例えば７５ｋＨｚ超）場合、インピーダンスＭの大きさに関連するパラメータ項ｙ１及びｙ２は、本明細書で与えられる例示的な値の±２００％であってよく、そのため、パラメータ項のそれぞれが、ゼロ又は更には負の値を含み得ることに留意されたい。一方、入力ＡＣ信号の周波数が低い（例えば、７５ｋＨｚ未満の）場合、位相角Ｐに関連するパラメータ項ｙ４及びｙ５は、本明細書で与えられる例示的な値の±２００％であってよく、そのため、パラメータ項のそれぞれは、ゼロ又は更には負の値を含み得る。なお本明細書では、Ｈ又はＨＣＴの大きさは、本明細書で用いられるとき、一般にＩＣの大きさに等しいことに留意されたい。１つの例示的な実施では、Ｈ又はＨＣＴがこの用途で本出願において使用されるとき、Ｈ又はＨＣＴはＩＣに等しい。
【００６５】
別の代替の実施では、式４．３が提供される。式４．３は、式４．２中の位相角を用いずに、二次関係を正確に導出したものである。
【００６６】
【数６】
2017532552.tif 000008
（式中、
ＩＣは、インピーダンス特性［％］であり、
Ｍは、インピーダンスの大きさ［Ω］であり、
ｙ１は、約１．２２９２ｅ１、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ２は、約−４．３４３１ｅ２、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％であり、
ｙ３は、約３．５２６０ｅ４、及び得られたその数値の±１０％、５％又は１％である。
【００６７】
本明細書において提供される多様な構成成分、システム及び洞察によって、（生理学的サンプルであってもよい）液体サンプルにおける分析物濃度を決定する少なくとも４つの技術（及びそのような技術の変形例）が出願者たちにより成し遂げられる。これらの技術は、先行する共通所有の２０１４年４月２４日に出願された米国特許出願第１４／３５３，８７０号（２０１１年１２月２９日に対する優先権の利益を主張する代理人整理番号ＤＤＩ５２２０ＵＳＰＣＴ）、２０１４年４月２４日に出願された米国特許出願第１４／３５４，３７７号（優先権の利益が２０１１年１２月２９日までである代理人整理番号ＤＤＩ５２２８ＵＳＰＣＴ）、２０１４年４月２５日に出願された米国特許出願第１４／３５４，３８７号（優先権の利益が２０１２年５月３１日まで請求されている代理人整理番号ＤＤＩ５２４６ＵＳＰＣＴ）に詳細に示され、記載されており、すべての先行する出願（以下「先出願」と称する）は、本明細書に記載されたものとして、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６８】
本発明者らの以前の出願に広く記載されているように、測定又は推定された物理的特性ＩＣが、試験アッセイシーケンスの開始点など、適切な基準として参照される、サンプルが測定される測定時間Ｔを導出するために、推定された分析物濃度ＧＥと共に表１において使用される。例えば、測定された特性が約３０％であり、推定されたグルコース値（例えば、約２．５〜３秒でサンプリングされた）が約３５０である場合、マイクロコントローラが液体をサンプリングするべき時間は、表１において約７秒（試験シーケンス開始基準を参照して）である。別の例では、推定されたグルコース値が約３００ｍｇ／ｄＬであり、測定又は推定された物理的特性が６０％である場合、指定サンプリング時間は、表１に示す約３．１秒となる。
【００６９】
【表１】
2017532552.tif 000009
【００７０】
出願人が留意することとして、適切な分析物測定サンプリング時間は、試験シーケンスの開始から測定されるが、出力信号をいつサンプリングすべきかを決定するために、任意の適切なデータを利用することができる。実際に、システムを、試験シーケンス全体において、適切なサンプリング時間間隔（例えば、１００ミリ秒又は更には約１ミリ秒といった短い時間毎に１回サンプリングするなど）で出力信号をサンプリングするようプログラムしてよい。試験シーケンス中に信号出力過渡全体をサンプリングすることによって、システムは、システム遅延によってタイミングエラーを引き起こす恐れがある、分析物測定サンプリング時間を設定時点に合わせる試みよりも、試験シーケンスの終了付近で必要な計算を全て行うことができる。この技術の詳細は、先出願に示され、記載されている。
【００７１】
試験チャンバの信号出力ＩＴが（測定又は推定された物理的特性により決められる）指定された時間で測定されると、信号ＩＴは、その後、下記の式９による分析物濃度（この場合は、グルコース）の計算に使用される。
【００７２】
【数７】
2017532552.tif 000010
（式中、
Ｇ０は、分析物濃度を表し、
ＩＴは、特定された分析物測定サンプリング時間Ｔで測定される終了信号の合計から決定された信号（分析物濃度と比例）を表し、これは特定された分析物測定サンプリング時間Ｔで測定される合計電流であってもよく、
傾きは、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られる値を表し、これは典型的には約０．０２であり、
切片は、この特定のストリップが帰属する試験ストリップのバッチの較正試験から得られる値を表し、これは典型的には約０．６〜約０．７である。
【００７３】
第１の信号を印加すること及び第２の信号を加えることは、順次的であり、その順序は、第１の信号の次に第２の信号というものであってもよく、又は両方の信号が順々に重複してもよく、あるいは、最初に第２の信号、次に第１の信号というものであってもよく、又は両方の信号が順々に重複してもよいことに留意するべきである。あるいは、第１の信号を印加する工程及び第２の信号を加えることは、同時に起こってもよい。
【００７４】
本方法において、第１の信号を印加することは、適切な電源（例えば、メーター２００）により提供される交流信号をサンプルに方向付ける工程であって、サンプルの物理的特性信号表現が交流信号の出力によって決定される、工程を伴う。検出される物理的特性信号は、粘度、ヘマトクリット値、又は密度のうちの１つ以上であり得る。方向付ける工程は、第１及び第２の交流信号をそれぞれの異なる周波数で加える工程を含み得、第１の周波数は、第２の周波数よりも低い。第１の周波数は、第２の周波数よりも少なくとも１桁低いことが好ましい。一例として、第１の周波数は、約１０ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚの範囲の任意の周波数であってよく、第２の周波数は、約２５０ｋＨｚ〜約１ＭＨｚ又はそれ以上であってよい。本明細書で使用されるとき、語句「交流信号」又は「振動信号」は、極性が交番する信号の一部、又は全ての交流信号若しくは直流オフセットを有する交流、又は更には直流信号と組み合わされた多方向信号を有することができる。
【００７５】
２０１２年１２月２８日に出願され、ＷＯ２０１３／０９８５６３として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５３２７６号の表２に関連して、更なる改良が示され、記載されており、したがってここでは繰り返さない。
【００７６】
本発明者らが最近に発見したこととして、本発明者らの先出願に記載された現在の測定システムでは、グルコース推定値及びインピーダンス特性に対する温度の影響（ここでは「ｔｍｐ」と示す）に起因する変化が存在する。これは、このようなシステムにおいて室温で得られた測定サンプリング時間Ｔが、同じグルコースとヘマトクリットの組み合わせに対して極端な温度では適切でないことがあり、結果として、メーターの出力結果が不正確になる可能性があることを意味する。この問題は、図５Ａ及び５Ｂに関連して示されている。
【００７７】
図５Ａでは、本発明者らの既知の技術（種々のグルコース値及びヘマトクリット値について約５秒で測定が行われる）の性能が、２２℃及び４４℃で試験されている。この試験は、２２℃及び４４℃の温度を含むため、図５Ａは、左パネルと右パネルとに分割されている。図５Ａの左側のパネルでは、基準目標値（すなわちバイアス）と比較した、様々なグルコース測定に関する２２℃におけるヘマトクリット値に対するシステムの感度は、１００ｍｇ／ｄＬにおいて±０．５％以内であるとして示されている（参照符号５０２）。依然として２２℃にある間に、符号５０４で参照されるように、目標グルコース濃度が増加するにつれて（１００ｍｇ／ｄＬから４００ｍｇ／ｄＬへ）、バイアスが増加し始める。従来システムを４４℃で試験した場合、ヘマトクリット値に対して感度が増大する同様のパターンが現れ、図５Ａの右側のパネルに示されている。すべての測定が４４℃で行われた図５Ａの右側のパネルでは、基準グルコースが５０６において約１００℃又はそれ未満のバイアスである場合、バイアスは一般に許容範囲内である。しかしながら、１００ｍｇ／ｄＬを超える基準グルコースでは、バイアス又はエラーが５０８において増加しており、そのため、バイアスが許容範囲外になっていることが分かる。
【００７８】
図５Ｂでは、同じ実験セット（図５Ａで用いられたもの）が、本発明者らの先出願からの技術と共に用いられ、ここで、測定サンプリング時間Ｔは、（ａ）所定の時間（例えば、約２．５秒）に取られた推定測定値ＧＥ、及び（ｂ）サンプルのインピーダンス特性ＩＣによって表される液体サンプルの物理的特性の関数として選択される。図５Ｂの左パネルでは、５１０で示すように、システムが２２℃で１００ｍｇ／ｄＬ未満から３００ｍｇ／ｄＬ超のグルコース濃度に対して試験されるとき、バイアス又はエラーは許容範囲内にあることが分かる。４４℃（図５Ｂの右パネル）では、ヘマトクリット値に対するバイアス又はエラーは、５１２で示す、約２５０ｍｇ／ｄＬを超える基準又は標的グルコース濃度に対して、概ね範囲内にある。しかしながら、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜１００ｍｇ／ｄＬ未満を下回る基準グルコース濃度の場合、バイアス又はエラーは、５１４で示される４４℃における試験では相当に増大している。
【００７９】
したがって、本発明者らは、これまでに、本発明者らの以前の技術を改善する新規な技術を考案した。具体的に言えば、この新規な技術は、両方の作用電極からの信号をサンプリング又は測定し、測定された出力信号の合計を計算し、次いでグルコース濃度推定値を決定するために傾き及び切片項を適用することによって、約２．５秒で取られたグルコース推定値、つまりＧＥの決定値を利用する。ＷＥ１信号とＷＥ２信号との合計から推定グルコース値を計算するための式が、式６に与えられており、ここで、ＧＥは推定グルコース値であり、ＩＷＥ，２．５４ｓは２．５４秒における信号（またはナノアンペア単位の電流）であり、ｃＥは切片、ｍＥは傾きである。式６では、ｍＥの値は約１２．１ｎＡ／ｍｇ／ｄＬであり、ｃＥは約６００ｎＡである。
【００８０】
【数８】
2017532552.tif 000011
【００８１】
同様に特筆されることとして、本発明者らの技術へのインピーダンス及びグルコース推定値の入力は、本明細書でそれぞれ図５Ｃ及び図５Ｄに示す温度に敏感であり、ここで、図５Ｃにおけるインピーダンスは、温度ｔｍｐが変化するのにつれて変化するものとして示されており、平均バイアス（又はエラー）は、測定された温度ｔｍｐの変化に比例して変化するものであることが図５Ｄから分かる。温度の影響を補正するために、本発明者らは、式７でＧＥＴＣとして示される、グルコース推定値（ＧＥ）が温度の影響に関して補償される技術を考案した。
【００８２】
【数９】
2017532552.tif 000012
ここで、ＧＥは式１による推定グルコース値であり、ｔｍｐはメーター温度であり、ｔ０は基準温度（２２℃）である。すべての係数が表２にまとめられている。
【００８３】
【表２】
2017532552.tif 000013
【００８４】
インピーダンス特性として表される物理的特性は、式８によって補償される。
【００８５】
【数１０】
2017532552.tif 000014
ここで、｜Ｚ｜ＴＣは、温度補償インピーダンスの大きさであり、
ｔｍｐは温度であり、ｔ０は基準温度（２２℃）である。
【００８６】
すべての係数が以下の表３にまとめられている。
【００８７】
【表３】
2017532552.tif 000015
【００８８】
本発明者らの技術の一実現形態では、様々な表（表４〜８）が、試験シーケンス中に測定温度ｔｍｐに対応付けられるものとして作成されている。すなわち、適切な表（時間Ｔが見出される）は、測定温度ｔｍｐによって特定される。適切な表が得られると、その表の列がインピーダンス特性（又は｜Ｚ｜ＴＣ）によって、またその行がＧＥＴＣによって指定される。システム入力によって決定される測定温度ｔｍｐにおいて、各液体サンプル（例えば、血液又は対照溶液）に対して利用可能なアッセイ時間Ｔが１つのみ存在する。列ヘッダは、各列のインピーダンス特性ＩＣ（｜Ｚ｜ＴＣで指定）に境界を与えるものである。表４〜８の各々の最初と最後の列ヘッダにおける変化は、極端な温度及びヘマトクリット値における平均温度補正インピーダンスからの６つの標準偏差によって定義される。これは、インピーダンス特性ＩＣ（｜Ｚ｜ＴＣで指定）の大きさが範囲内にあるとみなされるときに、メーターがエラーを返すのを防止するために行われたものである。各表内の温度補償グルコース推定値ＧＥＴＣは、行に対する上限のグルコース値を示す。最後の行は、５８８ｍｇ／ｄＬを超えるすべてのグルコース推定値に適用される。
【００８９】
適切なサンプリング時間を選択するための５つの表が、温度しきい値ｔｍｐ１、ｔｍｐ２、ｔｍｐ３、及びｔｍｐ４によって規定される。これらの表は、それぞれ表４〜表８として示されている。表４では、しきい値ｔｍｐ１は約１５℃として指定され、表５では、ｔｍｐ２は約２０℃として指定され、表６では、ｔｍｐ３は約２８℃として指定され、表７では、ｔｍｐ４は約３３℃として指定され、表８では、ｔｍｐ５は約４０℃として指定される。温度範囲のこれらの値は、本明細書で説明するシステムに対するものであり、実際の値は、試験ストリップのパラメータ及び利用するメーターによって異なることがあり、本発明者らは、特許請求の範囲に関してこれらの値によって束縛されることを意図していない。
【００９０】
現時点で、図６及び７を参照して、本発明者らが考案した技術について説明することは有意義である。図６で始めるが、先に説明したマイクロコントローラは、メーター及びストリップシステムの操作中に一連の工程を実施するように構成することができる。具体的に言えば、工程６０６において、液体サンプルが試験ストリップの試験チャンバの上に配置することができ、試験ストリップはメーターの中に挿入される（工程６０４）。マイクロプロセッサは、工程６０８において、サンプルの配置後に試験シーケンスをいつ開始すべきかを決定するために、試験アッセイシーケンスウォッチを開始し（すなわち、開始試験シーケンスクロックを設定）、液体サンプルが検出されると（工程６０８において「はい」を返す）、マイクロプロセッサは、工程６１２において入力信号をサンプルに印加して、サンプルを表す物理的特性信号表現を決定する。この入力信号は一般には交流信号であり、したがって、サンプルの（インピーダンスの形態をなす）物理的特性が取得され得る。ほぼ同時に、サンプル、試験ストリップ又はメーターのうちの１つの測定温度ｔｍｐがまた、インピーダンスの温度補償のために（メーターに内蔵されたサーミスタを介して）決定することができる。温度補償は、工程６１４において（上記の式８に関して説明したように）インピーダンス特性に対して行うことができる。工程６１６において、マイクロコントローラは、別の信号をサンプルに加えし、試験シーケンスの開始から参照される複数の所定の時間間隔のうちの１つにおいて、電極のうちの少なくとも１つから少なくとも１つの出力信号を測定して少なくとも１つの出力信号から推定分析物濃度ＧＥを導出する。工程６１８において、プロセッサは、測定温度ｔｍｐに基づいて、推定分析物濃度に対して温度補償を実施する。プロセッサは次いで、（１）物理的特性信号｜Ｚ｜ＴＣの温度補償値及び（２）推定分析物濃度ＧＥＴＣの温度補償値に基づいて、試験シーケンスの開始に関する適切な計算値から分析物測定サンプリング時点Ｔ又は時間間隔を選択する。処理電力を節約するため、（１）測定温度（ｔｍｐ）、（２）温度補償グルコース値ＧＥＴＣ、及び（３）温度補償物理的特性信号又はインピーダンス｜Ｚ｜ＴＣに基づいて、（工程６２２、６２６、６３０、６３４、６３６などのうちの１つにおいて）指定されたサンプリング時間Ｔに到達するための膨大な計算をプロセッサが実施する代わりに、表４〜８に対応する複数のルックアップテーブルを用いることができる。プロセッサは工程６４４において、出力信号の大きさに基づいて、工程６３６’など、工程６２２、６２６、６３０、６３４、６３６などのうちの１つで取得された、選択された分析物測定サンプリング時点又は時間間隔Ｔにおいて、分析物濃度を計算する。工程６３６（又は工程６３６’）において上限を設定することによって無限ループを防止するために、工程６３８においてエラーを返すエラートラップがロジック６００に組み込まれていることに留意されたい。工程６３６（又は６３６’）にエラーが存在しない場合、プロセッサは、工程６４６において画面又はオーディオ出力を介して分析物濃度を知らせることができる。
【００９１】
一例として、測定温度ｔｍｐがｔｍｐ１よりも低いために、表４が選択されていることが想定される。したがって、工程６１４による補償された物理的特性ＩＣ（ここでは｜Ｚ｜ＴＣ）が４８６０５オーム〜５１４５９オームの間の値として決定され、工程６１８における推定及び補償されたグルコース値ＧＥＴＣが、約１６３を超えかつ約１８８ｍｇ／ｄＬ以下の値を返す場合、システムは、表４に強調して示す約３．８秒の測定サンプリング時間Ｔを選択する。
【００９２】
【表４】
2017532552.tif 000016
【００９３】
測定温度ｔｍｐの実際値に応じて、同じ技法が残りの表５〜８に適用される。表５〜８は以下に示されている。
【００９４】
【表５】
2017532552.tif 000017
【００９５】
【表６】
2017532552.tif 000018
【００９６】
【表７】
2017532552.tif 000019
【００９７】
【表８】
2017532552.tif 000020
【００９８】
Ｔ（Ｔは表４〜８のいずれかから選択される）において測定された出力信号（通常はナノアンペア単位）は次いで、式９でグルコース濃度ＧＵを計算するために工程６４４（図６）で用いられる。
【００９９】
【数１１】
2017532552.tif 000021
【０１００】
ｍの値は約９．２ｎＡ／ｍｇ／ｄＬであり、ｃは約５秒の基準アッセイ時間において材料セットバッチの較正値から約３５０ｎＡである。式９のグルコース濃度ＧＵは次いで、工程６４６においてディスプレイ画面又はオーディオ出力によって知らされる。
【０１０１】
温度補償グルコース推定値ＧＥＴＣ及び温度補償インピーダンス特性（又は｜Ｚ｜ＴＣ）を表４〜８の各々に対する入力として用いる代わりに、各表は非補償グルコース推定値ＧＥ及び非補償｜Ｚ｜を利用し得るが、表内の測定時間Ｔは、測定温度ｔｍｐをカバーする各温度範囲における基準グルコース目標値に関して正規化し得る。これは、本明細書で図７に示す、本発明者らの別の変形例で示される。
【０１０２】
図７は、ほとんどの態様で図６と類似しており、したがって、図６と７との間の同様の工程についてはここで繰り返さない。しかしながら、図７の技術に関して、グルコース推定値の補正もインピーダンス特性の補正もないことに留意されたい。測定時間Ｔの選択は次いで、複数のマップに依存し、それによって、各マップは測定温度ｔｍｐ、測定温度ｔｍｐにおける非補償グルコース値ＧＥ、及び測定温度ｔｍｐにおける非補償インピーダンス｜Ｚ｜に相関する。分析結果ＧＵはしかしながら、工程７４４で最後に補償されてＧＦに到達する。
【０１０３】
結果  炭素材料の３つの別々のロットから選択された試験ストリップの５つのバッチに対して、本発明者らの技術を利用した。すべての試薬インクは同じタイプのものであった。試験ストリップバッチをヘマトクリット試験の実験で試験した（１０、１４、２２、３０、３５及び４４℃の温度において、５つのグルコースレベル（ｍｇ／ｄＬ単位で４０、６５、１２０、３５０及び５６０）及び３つのヘマトクリットレベル（２９、４２、５６％））。５秒における既知の技術のヘマトクリット感度（本発明者らのＵｌｔｒａ試験ストリップのラインで）を図９Ａに示し、本発明者らの最新技術のヘマトクリット感度を図９Ｂに示す。
【０１０４】
図９Ａの既知の技術において、１０℃に対するパネル（図９Ａの左上のパネル）で、ヘマトクリット値に対する感度は、約１００ｍｇ／ｄＬ〜約４００ｍｇ／ｄＬの％ヘマトクリット値当たりに０．５％バイアスの許容範囲外にあり、また温度が図９Ａにおいて１４℃（中央のパネル）から２０℃（右上のパネル）へと上昇するにつれて、増大するグルコース値に対してエラーも増大する。３０℃（図９Ａの左下のパネル）から３５℃（中央下のパネル）、４４℃（図９Ａの右下のパネル）へと、ヘマトクリット値に対する感度は、％ヘマトクリット当たり±０．５％の許容範囲内にある。
【０１０５】
本発明者らの技術を用いると、図９Ｂにおける結果は、本発明者らの従来の結果（図９Ａ）とは明確に対照をなしている。エラー又はバイアスは、１０℃、１４、２２、３０、３５、及び４４℃でほぼ同一である。したがって、広い温度範囲（例えば、１０〜４４℃）にわたってヘマトクリット感度の差が緩和され、それによってグルコース測定が改善されている。
【０１０６】
更なる研究により、式９の分析物測定の精度を更に改善するために改良がなされ得ることが示された。具体的に言えば、留意されたいこととして、図１０に示すように、分析物測定が依然として温度に敏感であることを式９の結果が示している。この温度に対する感受性を改めるために、本発明者らは、分析物測定結果自体の温度感受性を考慮する別の技術を考案した。
【０１０７】
図６を再び参照するが、本発明者らは式１０を考案しており、ここで、分析物測定値Ｇｕは、温度又は分析物（この場合はグルコース）の影響に応じて、より大きく又はより小さくスケーリングされる。式１０において、本発明者らは、スケーリングを実現するためにそれぞれ温度及び分析物に依存する変数α及びβを利用している。
【０１０８】
【数１２】
2017532552.tif 000022
ここで、α及びβは、測定温度及び非補償グルコース値に依存するパラメータである。α及びβの値は、表９を参照して取得される。
ｔｍｐはメーター温度であり、ｔ０は基準温度（約２２℃）であり、
ＧＵは、取得された非補償グルコース結果であり、
ＧＦは最終グルコース結果である。
【０１０９】
ＧＵの温度補償を実施するために、プロセッサは、測定温度ｔｍｐ、分析物下限（ｇｌｘ１）ＧＬＯＷ及び分析物上限（ｇｌｘ２）ＧＨＩＧＨ、温度下限ｔＬＯＷ及び温度上限ｔＨＩＧＨを考慮して、表９に従ってα及びβの適切な値を決定する。この実施形態に関して言えば、分析物下限ＧＬＯＷは、分析物上限ＧＨＩＧＨを約３５０ｍｇ／ｄＬに設定した状態で、約７０ｍｇ／ｄＬに設定することができ、温度下限ｔＬＯＷは、温度上限ｔＨＩＧＨを約３５℃に設定した状態で、約１５℃に設定することができる。
【０１１０】
【表９】
2017532552.tif 000023
【０１１１】
一例では、非補償分析物濃度は、測定温度が上限よりも高い状態で、２５０ｍｇ／ｄＬであると想定される。表９を用いて、プロセッサは、α及びβの係数がそれぞれ−０．１５及び１．１２であると判定することが可能であり、これらを式１０に適用してより正確な結果を導くことができる。
【０１１２】
分析物濃度に対する温度補償の結果。この技術を確認するために、本発明者らは、カーボンインクの３つの別々のロットから選択された５つのバッチに関して試験を実施した。本発明者らはまた、同じ試薬インクを使用して、８つの更なるバッチに対してこの技術を試験した。この試験設計は、すべてが３８〜４６％の範囲内のヘマトクリットレベル、並びに６、１０、１４、１８、２２、３０、３５、４０及び４４℃の温度における５つのグルコースレベル（４０、６５、１２０、３５０及び５６０）に対するものであった。本発明者らは、図１１Ａ〜１１Ｅに示すように、表９の温度補償を伴わないバッチに対して試験を実施した。本発明者らは、式１０及び表９を用いて新しい技術で試験を実施し、分析物に対する温度補償の結果の出力を図１２Ａ〜１２Ｅに示す。
【０１１３】
温度補償前の１３ロットの温度試験の結果を図１１Ａ〜１１Ｅに示す。図１１Ａで分かることであるが、低濃度（すなわち、４０ｍｇ／ｄＬのグルコース値）では、測定値は上限及び下限における±１０ｍｇ／ｄＬの許容エラー又はバイアスの範囲外にある。６５ｍｇ／ｄＬ（図１１Ｂ）から３５０ｍｇ／ｄＬ（図１１Ｄ）の範囲では、それぞれの測定値に対するバイアス又はエラーは許容範囲（上側及び下側の破線）を明らかに超えている。より高い濃度において、バイアスは温度範囲の下端に向かってシフトする。２２℃に対する平均バイアスの最も大きな正の差は３５℃において観測され、温度が更に増大するにつれてバイアスは全体的に減少する。この観測が意味することとして、４４℃でなされる補正の量が３５℃における量よりも多くなるため、従来のＵｌｔｒａ温度アルゴリズムはこの関係に対しては理想的でない。この結果として、４４℃においては過補正となり、その結果、（−１０％程度の低い）負のバイアスが順に、＋１０％の要件を満たす上限の仕様に収まり、それによって温度範囲全体にバイアス限界が広がることになる。
【０１１４】
対照的に、分析物測定値は、本発明者らの新規な技術によって補償されると、許容範囲内（１００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度に対しては±１０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬを超える濃度に対しては±１０％）に十分に収まる。本発明者らの技術における１３項の導入によって３５℃と４４℃との間のバイアス差が低減され、高温におけるより適切な補償がもたらされると考えられる。
【０１１５】
要約すると、本発明者らは、３つの温度補正、すなわち、（１）液体サンプルの物理的特性を表す信号に適用される温度補正、（２）分析物推定値に対してなされる温度補正、及び（３）最終結果自体に対する温度補償が行われる技術を考案した。この技術により、このタイプの電気化学バイオセンサーシステムには前例がないと本発明者らが考える正確度を達成することが可能となる。
【０１１６】
本方法は１つの分析物測定サンプリング時点のみを特定するが、方法は、例えば試験シーケンスの開始から開始の少なくとも約１０秒後まで信号出力を連続的に（例えば、１ミリ秒から１００ミリ秒毎のような特定された分析物測定サンプリング時間）サンプリングするように、必要に応じて多くの時点でのサンプリングする工程を含むことができ、結果は、試験シーケンスの終了頃に処理のために記憶されてもよい。この変形例において、（所定の分析物測定サンプリング時点と異なることがあってもよい）特定された分析物測定サンプリング時点においてサンプリングされた信号出力は、分析物濃度を計算するために使用される値である。
【０１１７】
好ましい実施形態において、分析物（例えば、グルコース）濃度にいくらか比例している値のための信号出力の測定は、ヘマトクリット値の推定の前に実施されることに留意されたい。あるいは、ヘマトクリットレベルは、予備グルコース濃度の測定の前に推定されてもよい。いずれの場合でも、推定されたグルコース測定ＧＥは、図８のように、約２．５秒又は約５秒のうちの１つでサンプリングされたＩＥを用いて式３．３により得られ、物理的特性信号（例えば、Ｈｃｔ）は、式４により得られ、グルコース測定Ｇは、信号過渡１００の指定された（複数の）分析物測定サンプリング時点（例えば、測定された信号出力ＩＤは、３．５秒又は６．５秒でサンプリングされる）における測定された信号出力ＩＤを使用して得られる。
【０１１８】
本明細書に記載の手法はグルコースの決定を目的としているが、この手法を、分析物が液体サンプル中に配置される液体サンプルの物理的特性によって影響される、別の分析物（当業者によって適切に修正して）に適用することもできる。例えば、生理学的液体サンプルの物理的特性信号（例えばヘマトクリット値、粘度又は密度など）は、生理学的液体、較正液、又は対照液であり得る、液体サンプル中のケトン又はコレステロールの決定において説明され得る。他のバイオセンサー構成も利用できる。例えば、次の米国特許、すなわち、米国特許第６１７９９７９号、同第６１９３８７３号、同第６２８４１２５号、同第６４１３４１０号、同第６４７５３７２号、同第６７１６５７７号、同第６７４９８８７号、同第６８６３８０１号、同第６８９０４２１号、同第７０４５０４６号、同第７２９１２５６号、同第７４９８１３２号において示され、説明されたバイオセンサーは、本明細書で説明した様々な実施形態と共に利用することができ、これらの特許はすべて、参照によって本明細書にすべての内容を組み込まれる。
【０１１９】
知られているように、物理的特性信号の検出は交流信号によって行う必要はなく、他の方法によって行うことができる。例えば、好適なセンサーを利用して（例えば、米国特許出願公開第２０１００００５８６５号又は欧州特許第１８０４０４８Ｂ１号）、粘度又はその他の物理的特性を測定できる。あるいは、「Ｂｌｏｏｄ  Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ」、Ｏｇｕｚ  Ｋ．Ｂａｓｋｕｒｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈ．Ｄ．，１  ａｎｄ  Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｊ．Ｍｅｉｓｅｌｍａｎ，Ｓｃ．Ｄ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，ｖｏｌｕｍｅ  ２９，ｎｕｍｂｅｒ  ５，２００３に述べられるように、ヘマトクリット値と粘性との間の既知の関係に基づいて粘性を決定し、これを用いてヘマトクリット値を導出することもできる。
【０１２０】
先に記載したように、マイクロコントローラ又は同等のマイクロプロセッサ（及び、例えば、図２Ｂのプロセッサ３００など、マイクロコントローラを、意図した環境においてその本来の目的で機能できるようにする関連構成要素）を、コンピュータコード又はソフトウェア命令と共に利用して、本明細書に記載の方法及び手法を実行できる。出願人らは、図２Ｂの例示的なマイクロコントローラ３００には（プロセッサ３００の機能的な動作に好適な構成要素と共に）、ファームウェアが埋め込まれているか、又は図６及び７の論理図に表されるコンピュータソフトウェアが装填され、マイクロコントローラ３００は、関連するコネクタ２２０及びインターフェース３０６、並びにこれらの同等物と共に、（ａ）検知又は推定された物理的特性に基づいて指定分析物測定サンプリング時間（指定分析物測定サンプリング時間は、試験ストリップ上へサンプルを付着することによる試験シーケンスの開始から参照される少なくとも１つの時点又は間隔である）を決定する手段であり、（ｂ）指定分析物測定サンプリング時間に基づいて分析物濃度を決定する手段であることを述べている。
【０１２１】
更に、本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。更に、上記に述べた方法及び工程が、特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、特定の工程は述べられた順序で行われる必要はなく、工程が、実施形態がそれらの意図される目的で機能することを可能とするものである限り、任意の順序で行われることを意図している。したがって、本開示の趣旨又は請求項に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形例が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2017532552.tif 000030
【図３Ａ（１）】
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【図３Ａ（２）】
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【図３Ａ（３）】
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【図３Ａ（４）】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
2017532552.tif 000040
【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９Ａ】
2017532552.tif 000051
【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【国際調査報告】
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