(57)【要約】本発明は、以下の式：2017532358.tif 000042（式中、例えば、ＬおよびＹは、それぞれ独立して、任意選択的に置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり；Ｍは任意選択的に置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；Ｗは亜鉛結合基であり；各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして有用である。
2017532358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化３３】
2017532358.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｌは、任意選択的に置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙは、任意選択的に置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｍは、任意選択的に置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ＷはＣＯＯＲ１ではない亜鉛結合基であり；
各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよく、
但し、該化合物は、
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド；または
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
のいずれでもないことを条件とする、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｗが、
【化３４】
2017532358.tif 000037
から選択され、式中、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−ＣＯＮＨＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され、好ましくは、Ｌがピラジニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され、好ましくは、Ｙがピリジルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＬおよびＹのうちの少なくとも一つ、好ましくはＬおよびＹの両方において、Ｎに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が前記炭素に直接結合している、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが任意選択的に置換されている５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが、ピリミジニル、インドリル、ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、アザインドリルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がフェニレンまたはハロゲンで置換されたフェニレンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも一つのＲ２、好ましくは両方のＲ２がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチル、またはヘテロアリール、好ましくは、Ｈで任意選択的に置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅまたはヘテロアリール、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
【化３５】
2017532358.tif 000038
によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｍ１は、ＲＭからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択的に置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
ＲＭは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｒ３３は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されている）から選択され；
Ｗは亜鉛結合基であり；
ＲＬＬは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンからなる群から選択され；
ＲＹＹは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンであり；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成する、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｍ１が５〜６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍ１が、以下：
【化３６】
2017532358.tif 000039
によって示される、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＭが、Ｆ、−ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；および−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３からなる群から各々の存在に対して選択される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、以下：
【化３７】
2017532358.tif 000040
によって示される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１４〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
【化３８】
2017532358.tif 000041
によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｍ１は、ＲＭからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択的に置換されている５員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
ＲＭは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されている）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｗは亜鉛結合基であり；
ＲＬＬは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンからなる群から選択され；
ＲＹＹは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンであり；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成する、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ’が水素またはハロゲンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
本明細書中に例示したとおりの、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または予防において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンシュタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡、または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、または骨関節炎）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
創傷治癒の促進もしくは毛包の保護において使用するか、または免疫抑制剤として使用するための請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項２９】
ＨＤＡＣによって媒介される状態の処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物および（ｂ）ＨＤＡＣの別のインヒビターを含む製品。
【請求項３０】
がんの処置または予防において同時、個別、または逐次的に使用するための、（ａ）請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品。
【請求項３１】
薬学的有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または製品を投与する工程を含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターであり、したがって、治療的有用性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
【０００３】
国際公開第２０１０／０８６６４６号は、ＨＤＡＣのインヒビターとして作用する化合物を開示している。ヘテロアリールキャッピング基および亜鉛結合基は、アルキレンリンカーを介して連結している。
【０００４】
同時継続のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５１４５４号は、本出願から放棄された以下の化合物を開示している：
以下の構造を有する４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド。
【化１】
2017532358.tif 000003
以下の構造を有する４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド。
【化２】
2017532358.tif 000004
以下の構造を有するＮ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド。
【化３】
2017532358.tif 000005
以下の構造を有するＮ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド。
【化４】
2017532358.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８６６４６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式
【化５】
2017532358.tif 000007
（式中、
Ｒ’はＨおよびＱＲ１から独立して選択され；
各Ｑは、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＯから独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｌは、任意選択的に置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙは、任意選択的に置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｍは、任意選択的に置換されている５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ＷはＣＯＯＲ１ではない亜鉛結合基であり；
各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；
各アリールまたは各ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
各アルキル、各アルケニル、または各アルキニルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで任意選択的に置換されていてもよく、
但し、該化合物は、
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］ベンズアミド；または
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
のいずれでもないことを条件とする）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００７】
一つの別の実施形態では、本発明は、
【化６】
2017532358.tif 000008
（式中、
Ｍ１は、ＲＭからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択的に置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリール、好ましくは、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
ＲＭは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｒ３３は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されている）から選択され；
Ｗは亜鉛結合基であり；
ＲＬＬは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンからなる群から選択され；
ＲＹＹは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンであり；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成する）によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００８】
一つのさらに別の実施形態では、本発明は、
【化７】
2017532358.tif 000009
（式中、
Ｍ１は、ＲＭからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で任意選択的に置換されている５員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
ＲＭは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、ＮＲａＲｂ；−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ；および−ＮＲａＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルは、１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで任意選択的に置換されている）からなる群から各々の存在に対して選択され；
Ｗは亜鉛結合基であり；
ＲＬＬは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンからなる群から選択され；
ＲＹＹは、Ｈ、ＣＨ３、およびハロゲンであり；
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって４〜６員のヘテロ環を形成する）によって示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０００９】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターとして有用であり得る。すなわち、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの過剰発現に関連する疾患の処置方法において使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の説明
定義
本明細書中で使用する場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキルは、２価（例えば、プロピレン）であり得る。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、１価であっても２価であってもよい。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルはＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、一飽和であっても二飽和であってもよく、より好ましくは一飽和であってよい。例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、および１−ブテニルが含まれる。アルケニルは２価（例えば、プロペニレン）であり得る。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得るＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはアルキニル部分である。アルキニルは２価であり得る。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基の各々は、任意選択的に相互で置換されていてもよい（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル）。これらは、アリール、シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０）、アリール、またはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。これらは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２、またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個までのハロゲン原子、より好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、１、２、３、４、または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、「アリール」は、単環、二環、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を意味し、アリールは、５個までの置換基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも一つかつ４個までのヘテロ原子を含む単環式、二環式、または三環式の１価または２価の（必要に応じて）芳香族ラジカル（フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなど）を意味し、上記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から選択されることが好ましい３個までの置換基で任意選択的に置換されている。
【００１７】
好ましいＬ基は、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルである。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含む１価または２価の炭素環ラジカルである。これは、単環であっても二環であってもよい。これは、好ましくは飽和している。用語「リンカー」は、本明細書中で、２価を意味するために使用されている。ヘテロ環が２価リンカーである場合、ヘテロ環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子（例えば、Ｎ）を介して隣接基に結合していてもよい。ヘテロ環の例は、ピペラジンまたはモルホリンである。
【００１９】
複素環は一不飽和であっても二不飽和であってもよい。該ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニル、およびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、上記基の後に接尾語（−エン）が続き得る。これは、該基が２価（すなわち、リンカー基）であることを意味する。
【００２１】
本発明の好ましい基
Ｗ基は、亜鉛キレート残基、すなわち、ＨＤＡＣの活性部位内で亜鉛と結合することができる金属親和物（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物は当業者に公知である。
【００２２】
Ｗを、
【化８】
2017532358.tif 000010
（式中、Ｒ１は請求項１に定義されるとおりであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、ＴはＮまたはＣＨである）から選択することができる。
【００２３】
ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１はハロゲンではない。好ましくは、ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２４】
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオン、またはヒドロキシピリジン−２−オンである。
【００２５】
最も好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【００２６】
好ましくは、Ｌは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択される。より好ましくは、Ｌはピラジニルである。
【００２７】
好ましくは、Ｌは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチル、またはヘテロアリール、より好ましくはＨで任意選択的に置換されている。
【００２８】
好ましくは、Ｙは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択される。より好ましくは、Ｙはピリジルである。
【００２９】
好ましくは、Ｍは、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される。より好ましくは、Ｍは、ピリミジニル、インドリル、ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、アザインドリルから選択される。最も好ましくは、Ｍはピリジルである。
【００３０】
好ましくは、Ｍは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはヘテロアリール、より好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている。
【００３１】
好ましくは、ＬおよびＹのうちの少なくとも一つ、好ましくは両方において、Ｘに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも一つの窒素原子が上記炭素に直接結合している。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、フェニレンまたはハロゲンで置換されたフェニレンである。好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００３３】
好ましくは、少なくとも一つ、好ましくは両方のＲ２はＨである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ’は、水素またはハロゲン、より好ましくは、水素またはフッ素である。
【００３５】
一つの好ましい実施形態では、Ｍは、
【化９】
2017532358.tif 000011
である。
【００３６】
Ｍ１を、
【化１０】
2017532358.tif 000012
によって示すことができる。
【００３７】
好ましくは、ＲＭを、Ｆ、−ＣＨ３、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；および−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３からなる群から各々の存在に対して選択することができる．
【００３８】
好ましくは、本発明の化合物は、
【化１１】
2017532358.tif 000013
によって示される。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含む。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態を含む。例えば、開示の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的に許容され得る組成物が本明細書中で意図される。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。
【００４１】
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。
【００４２】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用である。
【００４３】
本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によって調製することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣのインヒビターであることが見出されている。したがって、本発明の化合物は治療的に有用である。
【００４５】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。
【００４６】
本発明の化合物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。
【００４７】
本発明の化合物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
【００４８】
本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。
【００４９】
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００５０】
本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
【００５１】
本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮パッチを提供する。
【００５２】
本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
【００５３】
本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。
【００５４】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
【００５５】
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。
【００５６】
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
【００５７】
一つの実施形態では、本発明の化合物を、ＨＤＡＣの別の公知のインヒビター（ＳＡＨＡなど）と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ製品を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化することができる。
【００５８】
本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。
【００５９】
本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤または抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例には、白金錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる）、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシルおよびメルファラン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、抗葉酸剤（例えば、メトトレキサートおよびトムデックス）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、カンプトテシン（例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物ＳＮ３８）、ならびにＤＮＡメチル化インヒビター（例えば、国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化インヒビター）が含まれる。
【００６０】
したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生物剤を含む製品を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。これら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合には、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
【００６１】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
【００６２】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん（原発性腫瘍および腫瘍転移など）、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、高度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡＣインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
【００６４】
本発明によるＨＤＡＣインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣＡ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００６５】
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。
【００６６】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。
【００６７】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性のがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍（ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ）、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）、子宮頸部異形成およびｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順（関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化など）の結果生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
【００６９】
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。
【００７０】
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる。
【００７１】
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｌｉｍｂｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ  ｒａｄｉａｌ
ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａ）の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
【００７４】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
【００７５】
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。
【００７６】
本発明の化合物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置することができる。
【００７７】
本発明の化合物を、抗菌剤（例えば、抗菌薬）として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、トキソプラズマ原虫（ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ、およびＥｉｍｅｒｉａ  ｓｐ．が含まれる）が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適切である。
【００７９】
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
【００８０】
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または結腸炎である。
【００８１】
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００８２】
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。
【００８３】
典型的には、上記遺伝的に関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。
【００８４】
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
【００８５】
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。
【００８６】
典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
【００８７】
この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。
【００８８】
本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
【００８９】
本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。
【００９１】
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００９２】
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ（例えば、国際公開第２００８／０６２２０１号に記載のアッセイ）によってＨＤＡＣ阻害活性について試験することができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００９４】
実施例Ａ
４−（｛［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１２】
2017532358.tif 000014
【００９５】
２，４−ジブロモピリジン（１）（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（２．２１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（６１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物をＮ２（ｇ）で１分間フラッシュ後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）で再度フラッシュし、これを９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（３）（２．６ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５１．０；２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
Ｎ２（ｇ）下にて０℃に冷却した（３）（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、２０６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃まで１．５時間加熱した。一旦冷却し、反応物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）（９１５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．０；４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（２−アミノピリミジン−５−イル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を、室温で７２時間静置した。濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、（５）（１８７ｍｇ、９０％）を緑色固体として得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、０．８５Ｍ  ＮＨ２ＯＨ中の（５）（１８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例Ａ（６．５ｍｇ、３％）をオフホワイト固体として得た．
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例Ｂ
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化１３】
2017532358.tif 000015
【０１０４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、形成された沈殿物を室温で２時間静置した。濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、（５）（２３０ｍｇ、純度７２％のＰｈ３Ｐ＝Ｏとの混合物）を褐色固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、０．８５Ｍ  ＮＨ２ＯＨ中の（５）（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｂ（９．４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化１４】
2017532358.tif 000016
【０１０９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（１９６ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．８７  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、０．８５Ｍ  ＮＨ２ＯＨ中の（５）（１９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例Ｃ（２４ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例Ｄ
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化１５】
2017532358.tif 000017
【０１１４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、４×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（７０ｍｇ、３５％）を黄色ゴム状物として得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
（５）（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で再処理した。２．５時間後、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｄ（２．９ｍｇ、４％）をオフホワイトのゴム状物として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−８．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例Ｅ
４−（｛［４−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１６】
2017532358.tif 000018
【０１１９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、これを９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、４×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（８７ｍｇ、４４％）を褐色ゴム状物として得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
（５）（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８５分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｅ（３７ｍｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例Ｆ
４−（｛［４−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１７】
2017532358.tif 000019
【０１２４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（７５ｍｇ、３５％）を橙色固体として得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（５）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、これをＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに９０分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｆ（２８ｍｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例Ｇ
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化１８】
2017532358.tif 000020
【０１２９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸（１０８．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、４×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（６２ｍｇ、２１％）を黄色ゴム状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（５）（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。次いで、これをＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で再処理し、次いで、５時間後に再処理し、さらに９０分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｇ（９．６ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−８．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例Ｈ
４−（｛［４−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化１９】
2017532358.tif 000021
【０１３４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−オキサゾール（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（４０ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（５）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．０９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｈ（８．８ｍｇ、１６％）を橙色の結晶性固体として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例Ｉ
Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化２０】
2017532358.tif 000022
【０１３９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。次いで、これを、３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で再処理した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃までさらに２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（６７ｍｇ、３３％）を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
（５）（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｉ（３．７ｍｇ、５％）を橙色の結晶性固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １２．８４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １１．０４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６５−８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例Ｊ
４−（｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２１】
2017532358.tif 000023
【０１４４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。次いで、これをＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で再処理した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃までさらに１時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、（５）（８５ｍｇ、３９％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １２．４６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（５）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物が形成され、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、実施例Ｊ（５４．９ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １２．４７  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １１．１０  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例Ｋ
【化２２】
2017532358.tif 000024
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【０１４９】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。次いで、これを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で再処理した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃までさらに１時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（１６８ｍｇ、６５％）を橙色固体として得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
（５）（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物が形成され、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。その後、これを逆分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例Ｋ（２０．０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １２．２０  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １１．１１  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例Ｌ
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２３】
2017532358.tif 000025
【０１５４】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸塩酸塩（８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２、３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＭｅＯＨを用い、その後に、ＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３を用いたＳＣＸによる精製により、（５）（１３８ｍｇ、５１％）を黄色ゴム状物として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．１４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６６−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ７．６９−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１５６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
（５）（１３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｌ（１２．７ｍｇ、２４％）を橙色薄膜状物として得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １３．１３  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １１．０８  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例Ｍ
４−（｛［４−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２４】
2017532358.tif 000026
【０１６０】
（４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで一晩加熱した。一旦冷却し、粗反応混合物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１９：１〜１：１）を用いた逆相カラムクロマトグラフィによって直接精製して、（５）（６８ｍｇ、５３％）を橙色油状物として得た。
【０１６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
（５）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）で再処理し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに３時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例Ｍ（１１．３ｍｇ、２８％）を黄色ゴム状物として得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例Ｎ
４−（｛［４−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２５】
2017532358.tif 000027
【０１６５】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、これを９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で７２時間静置した。
濾過、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）での洗浄、および乾燥後、（５）（２１９ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（５）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで４２時間加熱した。次いで、これをトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で再処理し、６０℃まで７６時間加熱した。これをトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）でさらなる時間再処理し、９０℃まで２４時間加熱した。一旦冷却し、粗反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（６）（５２ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １０．６７  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  （ｔ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（６）（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｎ（２．３ｍｇ、４％）を黄色油状物として得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １０．６７  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７２  （ｔ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４９−５．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例Ｏ
４−（｛［４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２６】
2017532358.tif 000028
【０１７２】
（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）でフラッシュし、次いで、これを９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で３時間静置した。
【０１７３】
濾過、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）での洗浄、および乾燥後、淡橙色固体が得られた。これをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１−０：１）を用い、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：３）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（５）（８２ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（５）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、５０℃まで５時間、次いで、６０℃にさらに４９時間加熱した。一旦冷却し、粗反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（６）（５６ｍｇ、５０％）を黄色ゴム状物として得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．６，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
（６）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で２回再処理し、室温でさらに５時間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：１、５×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｏ（１５．９ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８−８．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例Ｐ
４−（｛［４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２７】
2017532358.tif 000029
【０１８０】
（３）（３．９６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を５℃でＮ２（ｇ）下にて分割して添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾアート（４．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、これをＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（４）（４．２ｇ、７３％）をオフホワイト固体として得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．０；４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
（４）（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７２０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（４３０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
（５）（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．８８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で３時間撹拌し、固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、実施例Ｐ（２８０ｍｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．２１  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ９．１１  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例Ｑ
４−（｛［４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２８】
2017532358.tif 000030
【０１８７】
（４）（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７２０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ（ｇ）でフラッシュし、９０℃まで２時間加熱した。一旦冷却し、これを、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（５）（３４０ｍｇ、４６％）を黄色油状物として得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ），  δＨ  ｐｐｍ：  ８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
（５）（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．７１ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中で３時間撹拌し、固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、実施例Ｑ（１９１ｍｇ、５９％）をオフホワイト固体として得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．２３  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ９．１１  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例Ｒ
４−（｛［４−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化２９】
2017532358.tif 000031
【０１９２】
（５）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。次いで、これを塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で２回再処理し、４０℃まで戻してさらに４８時間および３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（６）（６２ｍｇ、定量的）を褐色油状物として得た。
【０１９３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（６）（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３２％水溶液、０．１４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で１時間撹拌した。これに１Ｎ  ＨＣｌを添加して約ｐＨ１に酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して約ｐＨ８に塩基性化した。次いで、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（７）（４０ｍｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【０１９５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
（７）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｒ（２２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．２３  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例Ｓ
４−（｛［４−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３０】
2017532358.tif 000032
【０１９９】
（５）（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを塩化アセチル（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で再処理し、４０℃まで５時間過熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜０：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（６）（１００ｍｇ、４５％）を無色油状物として得た。
【０２００】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（６）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３２％水溶液、０．０６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で３０分間撹拌した。これに１Ｎ  ＨＣｌを添加して約ｐＨ１に酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して約ｐＨ８に塩基性化した。次いで、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（７）（８８ｍｇ、９６％）を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（７）（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｓ（３９ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １１．２４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例Ｔ
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［４−（６−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化３１】
2017532358.tif 000033
【０２０５】
（５）（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、塩化メシル（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、これを塩化メシル（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（６）（２３９ｍｇ、７９％）を褐色泡状物として得た。
【０２０６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
（６）（２３７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で１０分間撹拌した。これに、２Ｎ  ＨＣｌを添加して約ｐＨ４に酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して約ｐＨ８に塩基性化した。次いで、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（７）（１７８ｍｇ、８１％）をベージュ色固体として得た。
【０２０８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（７）（１７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．８６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で再処理し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに２０分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１６ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｔ（３６ｍｇ、２０％）を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １０．８５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ９．０２  （ｂｒ．ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例Ｕ
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［４−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化３２】
2017532358.tif 000034
【０２１２】
（５）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（０．０９ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、これを、塩化メシル（０．０９ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（６）（２１４ｍｇ、７８％）を褐色油状物として得た。
【０２１３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（６）（２１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で２０分間撹拌した。これに、２Ｎ  ＨＣｌを添加して約ｐＨ４に酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して約ｐＨ８に塩基性化した。次いで、これを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、（７）（２００ｍｇ、ほぼ定量的）をベージュ色の泡状物として得た。
【０２１５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（７）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．４３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、これを、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１．４３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）で再処理し、さらに４０分間撹拌した。これを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１６ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、３×２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例Ｕ（３４ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δＨ  ｐｐｍ：  １０．６３−１１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
生化学的アッセイおよびデータ
１）アッセイ
ｉ．生化学的アッセイの説明
全ての亜鉛依存性ＨＤＡＣ１〜１１に対する活性を、アセチル化ＡＭＣ標識ペプチド基質を使用して評価した。基質ＲＨＫＫＡｃを、全てのクラスＩおよびクラスＩＩｂのＨＤＡＣのために使用し；ＨＤＡＣ８については、使用基質はＲＨＫＡｃＫＡｃであった。クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）に対する活性を、クラスＩＩａ特異的基質であるアセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣを使用して決定した（Ｌａｈｍら、２００７、ＰＮＡＳ、１０４、１７３３５−１７３４０）。全アッセイは、ＡＭＣ標識基質と顕色剤との組み合わせに基づいた。
【０２１９】
プロトコールは、以下の２工程反応を含んでいた：第１に、アセチル化リジン側鎖を有する基質を、ＨＤＡＣ活性を含むサンプルとインキュベートして脱アセチル化生成物を得る。次いで、これを、第２の工程で顕色剤の添加によって消化して脱アセチル化基質量に比例する蛍光シグナルを得る。
【０２２０】
ｉｉ．酵素
ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９６４）（Ｃ末端Ｈｉｓ−タグおよびＣ末端ＦＬＡＧ−タグを有する全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２１】
ヒトＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１５２７）（Ｃ末端Ｈｉｓ−タグを有する全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２２】
バキュロウイルス発現系で同時発現する、ヒトＨＤＡＣ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３８８３）（Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４９．７ｋＤａ）とヒトＮＣＯＲ２（アミノ酸３９５〜４８９）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６３１２）（Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝３７．６ｋＤａ）との複合体。
【０２２３】
ヒトＨＤＡＣ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６０３７）（Ｎ末端ＧＳＴタグを有するアミノ酸６２７〜１０８５、ＭＷ＝７５．２ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２４】
ヒトＨＤＡＣ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５４７４）（Ｎ末端ＧＳＴタグを有する全長、ＭＷ＝１５０ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２５】
組換えヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６９２４３）（全長、ＭＷ＝１８０ｋＤａ）を、バキュロウイルスによってＮ末端ＧＳＴタグを使用してＳｆ９昆虫細胞中で発現させた。
【０２２６】
ヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ３０２４６８）（Ｎ末端ＧＳＴタグを有する（アミノ酸５１８〜末端）、ＭＷ＝７８ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２７】
ヒトＨＤＡＣ８（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１８４８６）（Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４６．４ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２８】
ヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１７８４２３）（Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するアミノ酸６０４〜１０６６、ＭＷ＝５０．７ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２２９】
ヒトＨＤＡＣ１０（アミノ酸１〜４８１）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２０１９、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＣ末端Ｈｉｓタグを有する、ＭＷ＝７８ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２３０】
ヒトＨＤＡＣ１１（全長）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２４８２７）（Ｎ末端ＧＳＴタグを有する、ＭＷ＝６６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現する）。
【０２３１】
ｉｉｉ．反応条件
アッセイ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２。使用前に、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡおよびＤＭＳＯを添加する。
【０２３２】
ＨＤＡＣ１：２．６８ｎＭ  ＨＤＡＣ１および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３３】
ＨＤＡＣ２：３．３３ｎＭ  ＨＤＡＣ２および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３４】
ＨＤＡＣ３：１．１３ｎＭ  ＨＤＡＣ３および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３５】
ＨＤＡＣ６：０．５６ｎＭ  ＨＤＡＣ６および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３６】
ＨＤＡＣ８：４６．４ｎＭ  ＨＤＡＣ８および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ８基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３７】
ＨＤＡＣ１０：９６．１５ｎＭ  ＨＤＡＣ１０および５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３８】
ＨＤＡＣ１１：２２７．２７ｎＭ  ＨＤＡＣ１１および５０ｍＭＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
【０２３９】
クラスＩＩａ  ＨＤＡＣについては、アッセイ緩衝液は同一である。
他の反応条件を以下に示す。
【０２４０】
ＨＤＡＣ４：０．０３ｎＭ  ＨＤＡＣ４および５０ｍＭ  クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
【０２４１】
ＨＤＡＣ５：０．６７ｎＭ  ＨＤＡＣ５および５０ｍＭ  クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
【０２４２】
ＨＤＡＣ７：０．２６ｎＭ  ＨＤＡＣ７および５０ｍＭ  クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
【０２４３】
ＨＤＡＣ９：２．３７ｎＭ  ＨＤＡＣ９および５０ｍＭ  クラスＩＩａ  ＨＤＡＣ基質が、最終的に１％のＤＭＳＯを有する反応緩衝液中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
【０２４４】
コントロールインヒビター：トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）
蛍光脱アセチル化標準：Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で２．５ｕＭ蛍光脱アセチル化標準に添加する；６ｕＬで１０用量。
蛍光バックグラウンド管理のために、化合物をアッセイ濃度で５０ｍＭ  ＨＤＡＣ基質に添加する；６ｕＬで１０用量。
次いで、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物データシグナルから差し引く。
最適な結果を得るために、変換率は、５％と１５％との間でなければならない。
【０２４５】
ｉｖ．アッセイ手順
第１段階：ＨＤＡＣ酵素の化合物とのインキュベーションによる基質の脱アセチル化
第２段階：脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を得るための顕色剤の添加による発色；検出：３６０／４６０Ｅｘ／Ｅｍ
【０２４６】
２）ＨＤＡＣ酵素の阻害
【表１】
2017532358.tif 000035
【国際調査報告】
2017532358.tif 000043
2017532358.tif 000044
2017532358.tif 000045