(57)【要約】  本発明は、医薬送達システムの製造方法、医薬送達システムの摩損度および医薬送達システムの流動性を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用、およびこの方法によって得られた医薬送達システムに関する。
2017538733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬送達システムを製造する方法であって、以下の工程：
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物である表面反応炭酸カルシウムを提供する工程であって、二酸化炭素が、酸処理によってその場で形成される、および／または外部供給源から供給される工程；
ｂ）  少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体を提供する工程；
ｃ）  少なくとも１つの配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の表面反応炭酸カルシウム、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機により４から２０バールの範囲の圧縮圧力で圧縮する工程；および
ｆ）  医薬送達システムを得るために工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物を圧縮する工程
を含む方法。
【請求項２】
天然の重質炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石およびそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウムを含む鉱物から選択されるか；または沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト、バテライトまたはカルサイト鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
表面反応炭酸カルシウムが、
ａ）  窒素およびＩＳＯ９２７７に従ってＢＥＴ法を用いて測定される、２０．０ｍ２／ｇから２００．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから１８０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する；および／または
ｂ）  ２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む；および／または
ｃ）  水銀圧入ポロシメトリー寸法から計算される、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体が、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせの薬学的に活性な薬剤または薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの配合助剤が、
ａ）  少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり；および／または
ｂ）  医薬送達システムの総重量に基づいて約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ローラー圧縮工程ｅ）が、４から１５バールの範囲、より好ましくは４から１０バールの範囲、最も好ましくは４から７バールの範囲のローラー圧縮圧力で行われる請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
圧縮工程ｆ）が、ペレット化または打錠工程である請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ローラー圧縮工程ｅ）で得られたローラー圧縮混合物が、圧縮工程ｆ）が実施される前に粉砕工程に付される請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ローラー圧縮混合物が、異なる複数のメッシュサイズで、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズで、ふるい分けることによって得られる１８０μｍから７１０μｍの粒径を有する請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
医薬送達システムが、
ａ）  １００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された、≦１．１０％の摩損度を有する；および／または
ｂ）式（Ｉ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
［式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い］を満たす請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
医薬送達システムが、式（ＩＩ）
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
［式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である］を満たす請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
医薬送達システムが、錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレットである請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
医薬送達システムの摩損度を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムが、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムが、
ａ）  １００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された、≦１．１０％の摩損度を有する；および／または
ｂ）  式（ＩＩ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
［式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い］を満たす使用。
【請求項１４】
医薬送達システムの流動性を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムが、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムが、式（ＩＩ）
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
［式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である］を満たす使用。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法により得られた医薬送達システム、好ましくは錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬送達システムの製造方法、医薬送達システムの摩損度を改善するためおよび医薬送達システムの流動性を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用、ならびにこの方法により得られる医薬送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬送達システムは、医薬活性剤をヒトまたは動物の体に放出するように設計されている。ワックス、油、脂肪、可溶性ポリマー等をはじめとする多数の担体がそのようなシステムに使用されてきた。別のアプローチは、それを通して医薬活性剤が拡散によって放出される固体マトリックス材料の全体に医薬活性剤を分散させることを提供する。さらに別のアプローチは、医薬活性剤が拡散により通過することができるポリマー壁を有するカプセル内に医薬活性剤を封入することを提供する。
【０００３】
例えば、Ｐａｗａｒら（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１年２月；１８（２）：９７−１１０）は、浮遊薬物送達システム（ＦＤＤＳ）をＧＲＤＤＳの開発のための製剤および技術的側面に関する簡単で論理的なアプローチとみなした。
【０００４】
ＵＳ３，９７６，７６４号は、いくつかのアンダーコーティングでコーティングされたゼラチンに基づく中空球を有する即座に浮遊する錠剤であって、治療上有効な成分がアンダーコーティングの１つに含まれている錠剤を開示している。
【０００５】
ＤＥ３５２７８５２Ａ１号は、水中にゲルを形成する物質が薬学的に活性な薬剤および室温で固体である脂肪／油と混合されている、１未満の比重を有する医薬製剤を開示している。ゲル形成物質は、セルロース、デキストランまたはデンプンの誘導体である。
【０００６】
ＥＰ０３３８８６１Ａ２は、長期の胃滞留時間を有する制酸剤組成物に言及する。ハイドロタルサイトまたはアマルゲート（Ａｍａｌｇａｔｅ）のような制酸剤は、疎水性物質、例えば、グリセロールとパルミチン酸またはステアリン酸とのエステル、ヒドロキシル化ポリアルケンおよび非イオン性乳化剤を含有する固体外相によって取り囲まれた固体コアを形成する。
【０００７】
ＥＰ０７１７９８８Ａ１号は、メッシュ様断面および１未満の見かけ密度を有する膨張構造である膨潤成形物に言及し、その構造は主として耐酸性ポリマー化合物であり、さらに少なくとも補助発泡剤および薬剤物質を含む。この発明の膨潤成形物は、断面がメッシュ様構造であるため、連続または不連続である多数の微細な内部細孔を有する。前記耐酸性ポリマー化合物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはフタレートから選択される。
【０００８】
ＵＳ４，４５１，２６０号は、空気が多層構造に閉じ込められて浮揚を促進する医薬活性成分を含む多層構造に言及する。
【０００９】
ＵＳ４，８１４，１７９号は、浮遊徐放性治療組成物に言及する。非圧縮除放性錠剤は、親水コロイドゲル化剤、治療上許容される不活性油、選択された治療剤および水を含む。
【００１０】
ＥＰ２７１９３７６Ａ１号は、機能性炭酸カルシウムを使用する胃内滞留性薬物製剤および送達システムならびにその調製方法に言及する。
【００１１】
この点に関して、炭酸カルシウムは、粒子を強く一緒に把持する層状の表面構造を有する高度に多孔性の網を示すため、医薬送達システムの調製に有望であると思われる（ＥＰ２７１９３７３Ａ１号を参照されたい。）。従って、炭酸カルシウムは、粒子を顆粒、ペレット、カプセルに製剤化するか、または粒子を錠剤またはミニ錠剤に圧縮することを可能にする。
【００１２】
新たな種類の表面反応炭酸カルシウムは、１９９８年のＦＲ２７８７８０２Ｂ１号に最初に記載され、続いてＷＯ００／３９２２２Ａ１号およびＵＳ２００４／０４００１０Ａ１号に記載されており、これは、天然の重質炭酸カルシウムと、ガス状ＣＯ２および１つ以上の中強度のＨ３Ｏ＋イオン供給体から強いＨ３Ｏ＋イオン供給体との反応に基づく。得られた生成物は、特定の表面構造、多孔度および比表面積を有する多孔質炭酸カルシウムであり、顔料またはコーティング用充填剤として紙に使用される場合、物性を損なうことなく一定の表面積に対し紙の重量を減少させる。
【００１３】
国際公開第２００４／０８３３１６号には、ケイ酸アルミニウム、合成シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸塩および／または一価塩が含まれ、製紙用途にも有用である、この表面反応炭酸カルシウムの調製におけるさらに有利な改変が記載されている。また、国際公開第２００５／１２１２５７号は、前記表面反応炭酸カルシウムの製造における有利な添加剤の添加に言及し、そこでは１つ以上の式Ｒ−Ｘの化合物が添加され、それは脂肪酸、脂肪族アミンまたは脂肪族アルコールから選択される。国際公開第２００９／０７４４９２号は、特に、炭酸カルシウムの沈殿における特別な条件のために、天然の重質炭酸カルシウムに有用な方法は、合成の沈降炭酸カルシウムの表面反応に対して同じ良好な結果を提供しないことが判明したので、沈降炭酸カルシウムに関する既知の方法の最適化に関する。表面反応炭酸カルシウムの調製における弱酸の使用を含むＥＰ２２６４１０８Ａ１号（ＷＯ２０１０／１４６５３０Ａ１号）およびＥＰ２２６４１０９Ａ１号（ＷＯ２０１０／１４６５３１Ａ１号）に記載されているものに表面反応炭酸カルシウムの調製方法のいくつかのさらなる最適化および改変が続いた。
【００１４】
ＷＯ２０１４／００１０６３号は、低温および酸性環境での懸濁液の機械的特性を維持する高固体水性鉱物充填剤懸濁液に関する。
【００１５】
しかし、上記の文献のいずれも、表面反応炭酸カルシウムを含む医薬送達システムを製造するための効率的な圧縮方法を明示していない。
【００１６】
従って、従来の医薬送達システムよりも良好な性能を提供し、特に、表面反応炭酸カルシウムの代わりに微結晶性セルロースを使用する従来の医薬送達システムと比較して摩損度および／または流動性が改善された医薬送達システムを生成することを可能にする医薬送達システムおよびその製造方法が絶えず必要とされている。さらに、効率的で、システムの十分な圧縮を可能にする医薬送達システムを製造するための方法を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第３，９７６，７６４号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第３５２７８５２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０３３８８６１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０７１７９８８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，４５１，２６０号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８１４，１７９号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第２７１９３７６号明細書
【特許文献８】欧州特許出願公開第２７１９３７３号明細書
【特許文献９】仏国特許第２７８７８０２号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０００／３９２２２号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００４／０４００１０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８３３１６号
【特許文献１３】国際公開第２００５／１２１２５７号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０７４４９２号
【特許文献１５】欧州特許出願公開第２２６４１０８号明細書
【特許文献１６】国際公開第２０１０／１４６５３０号
【特許文献１７】欧州特許出願公開第２２６４１０９号明細書
【特許文献１８】国際公開第２０１０／１４６５３１号
【特許文献１９】国際公開第２０１４／００１０６３号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｐａｗａｒら（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１年２月；１８（２）：９７−１１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の目的は、医薬送達システムを製造する方法を提供することである。別の目的は、医薬送達システムを製造するための非常に効率的な圧縮方法を提供することにおいても見られる。さらなる目的は、表面反応炭酸カルシウムの代わりに微結晶性セルロースを使用する従来の医薬送達システムと比較して、摩損度および／または流動性が改善された医薬送達システムを製造する方法を提供するにおいて見られる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記およびその他の課題の１つ以上は、独立請求項に定義された主題によって解決される。本発明の有利な実施形態は対応する従属請求項に定義されている。
【００２１】
本発明の第１の態様は、医薬送達システムを製造する方法に関する。この方法は、
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物である表面反応炭酸カルシウムを提供する工程であって、二酸化炭素が酸処理によってその場で形成される、および／または外部供給源から供給される工程；
ｂ）  少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体を提供する工程；
ｃ）  少なくとも１つの配合助剤を提供する工程；
ｄ）  工程ａ）の表面反応炭酸カルシウム、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤を混合する工程；および
ｅ）  工程ｄ）で得られた混合物をローラー圧縮機により４から２０バールの範囲の圧縮圧力で圧縮する工程；および
ｆ）  医薬送達システムを得るために工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物を圧縮する工程
を含む。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、医薬送達システムの摩損度を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムが天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムがａ）１００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された、≦１．１０％の摩損度を有する；および／またはｂ）式（ＩＩ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
［式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い］を満たす使用が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様によれば、医薬送達システムの流動性を改善するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムが天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムが、式（ＩＩ）
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
［式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である］を満たす使用が提供される。
【００２４】
本発明のさらに別の態様によれば、医薬送達システムの製造方法は、以下の工程：
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物である表面反応炭酸カルシウムを提供する工程であって、二酸化炭素が酸処理によってその場で形成される、および／または外部供給源から供給される工程；
ｂ）  いかなるバインダーおよび／または加工助剤をも用いずに、工程ａ）の表面反応炭酸カルシウムを、ローラー圧縮機を用いて、４から２０バールの圧縮圧力で圧縮してローラー圧縮材料を得る工程；および
ｃ）  場合により、錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ペレットまたは顆粒を含む医薬送達システムを得るために、工程ｂ）で得られたローラー圧縮材料を転化する工程
を含む。
【００２５】
上記の方法の別の実施形態によれば、工程ｂ）で得られたローラー圧縮材料は粉砕工程および分級工程に付され、ローラー圧縮材料が分級後に１８０μｍから７１０μｍの粒径を有する。そのような分級工程は、例えば、異なる複数のメッシュサイズでふるい分けることによって行うことができる。このようなメッシュサイズは、好ましくは７１０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍおよび１８０μｍである。
【００２６】
上記の方法の別の実施形態によれば、工程ｂ）のローラー圧縮材料は顆粒の形態である。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は上記の方法によって得られた顆粒であり、この顆粒は、１８０μｍから７１０μｍの粒径を有するバインダーおよび／または加工助剤を含まない、圧縮された表面反応炭酸カルシウムであり、表面反応炭酸カルシウムは、ｉ）窒素およびＩＳＯ９２７７に従ってＢＥＴ法を用いて測定される、２０．０ｍ２／ｇから２００．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから１８０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する；および／またはｉｉ）２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む；および／またはｉｉｉ）実験の節に記載されている水銀圧入ポロシメトリー寸法から計算される、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【００２８】
本発明のさらに別の態様によれば、本方法によって得られた医薬送達システム、好ましくは錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレットが提供される。
【００２９】
本方法の一実施形態によれば、天然の重質炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石およびそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウムを含む鉱物から選択されるか；または沈降炭酸カルシウムがアラゴナイト、バテライトもしくはカルサイト鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３０】
本発明の別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、ａ）窒素およびＩＳＯ９２７７に従ってＢＥＴ法を用いて測定される、２０．０ｍ２／ｇから２００．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから１８０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する；および／またはｂ）２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む；および／またはｃ）水銀圧入ポロシメトリー寸法から計算される、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する。
【００３１】
本方法のさらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせの薬学的に活性な薬剤または薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【００３２】
本方法の一実施形態によれば、少なくとも１つの配合助剤は、ａ）少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤であり；および／または、ｂ）医薬送達システムの総重量に基づいて約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される。
【００３３】
本方法の別の実施形態によれば、ローラー圧縮工程ｅ）は、４から１５バールの範囲、より好ましくは４から１０バールの範囲、最も好ましくは４から７バールの範囲のローラー圧縮圧力で行われる。
【００３４】
本方法のさらに別の実施形態によれば、圧縮工程ｆ）はペレット化または打錠工程である。
【００３５】
本方法の一実施形態によれば、ローラー圧縮工程ｅ）で得られたローラー圧縮混合物は、圧縮工程ｆ）が実施される前に粉砕工程に付される。
【００３６】
本方法の別の実施形態によれば、ローラー圧縮混合物は、異なる複数のメッシュサイズで、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのメッシュサイズで、ふるい分けして得られる１８０から７１０μｍの粒径を有する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、医薬送達システムは、ａ）１００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された、≦１．１０％の摩損度を有する；および／またはｂ）式（Ｉ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
［式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌの、Ｐｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力が、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い］
を満たす。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、医薬送達システムは、式（ＩＩ）
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
［式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である］
を満たす。
【００３９】
本方法の別の実施形態によれば、医薬送達システムは、錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレットである。
【００４０】
本発明の目的のために、以下の用語は以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００４１】
本発明の目的のために、「酸」はブレンステッド−ローリー酸として定義され、即ち、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体である。「酸性塩」は、電気陽性元素によって部分的に中和されたＨ３Ｏ＋イオン供給体、例えば、水素含有塩として定義される。「塩」は、アニオンおよびカチオンから形成される電気的に中性のイオン化合物として定義される。「部分的に結晶質の塩」は、ＸＲＤ分析で、本質的に個別の回折パターンを示す塩として定義される。
【００４２】
本発明に従って、ｐＫａは所与の酸中の所与のイオン化可能な水素に関連する酸解離定数を表す記号であり、所与の温度で水中において平衡状態にあるこの酸からのこの水素の自然な解離度を示す。このようなｐＫａ値は、参照文献、例えば、Ｈａｒｒｉｓ、Ｄ．Ｃ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：第３版」、１９９１、Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ.（米国）、ＩＳＢＮ  ０−７１６７−２１７０−８に見出すことができる。
【００４３】
本発明の意味での「天然の重質炭酸カルシウム」（ＧＣＣ）は、石灰石、大理石、ドロマイト、またはチョーク等の天然源から得られ、湿式および／または乾式処理、例えば，粉砕、スクリーニングおよび／または分画、例えば、サイクロンまたは分級機により処理された炭酸カルシウムである。
【００４４】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性、半乾燥または湿潤環境での二酸化炭素と石灰との反応に続く沈殿によって、または水中でのカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿によって得られる合成材料である。ＰＣＣは、バテライト、カルサイトまたはアラゴナイトの結晶形態であり得る。
【００４５】
本発明のために、「表面反応炭酸カルシウム」は、炭酸カルシウムと、好ましくは炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面から伸びる水不溶性で少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩とを含む材料である。前記少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を形成するカルシウムイオンは、主に、表面反応炭酸カルシウムコアを形成するのにも役立つ出発炭酸カルシウム材料に由来するものである。このような塩は、ＯＨ−アニオンおよび／または結晶水を含み得る。
【００４６】
本発明の意味において、「水不溶性」材料は、脱イオン水と混合し、０．２μｍの細孔径を有するフィルター上でろ過してろ液を回収した場合に、該ろ液１００ｇを９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇ以下の回収固形物を提供する材料として定義される。「水溶性」材料は、前記ろ液１００ｇを９５から１００℃で蒸発させた後に０．１ｇを超える回収固形物の回収をもたらす材料として定義される。
【００４７】
本明細書を通じて、炭酸カルシウムおよび他の材料の「粒径」は、粒径のその分布によって記載される。値ｄｘは、粒子のｘ重量％がｄｘ未満の直径を有する直径を表す。これは、ｄ２０値が全ての粒子の２０重量％がより小さい粒径であり、ｄ７５値が全粒子の７５重量％がより小さい粒径であることを意味する。従って、ｄ５０値は、重量メジアン粒径であり、即ち、全粒子の５０重量％がより大きく、残りの５０重量％がこの粒径よりも小さい。本発明のために、粒径は、他に示されない限り、重量メジアン粒径ｄ５０として特定される。重量メジアン粒径ｄ５０値を決定するために、セディグラフを使用することができる。本発明のために、表面反応炭酸カルシウムの「粒径」は、体積決定粒径分布として記載される。表面反応炭酸カルシウムの体積決定粒度分布、例えば、体積メジアン粒径（ｄ５０）または体積決定トップカット粒径（ｄ９８）を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用することができる。重量決定粒度分布は、全ての粒子の密度が等しい場合、体積決定粒径に対応し得る。
【００４８】
本発明の意味における炭酸カルシウムの「比表面積（ＳＳＡ）」は、その質量で割った炭酸カルシウムの表面積として定義される。本明細書で使用される場合、比表面積は、ＢＥＴ等温線（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）を用いた窒素ガス吸着によって測定され、ｍ２／ｇで特定される。
【００４９】
本発明のために、「多孔度」または「細孔容積」は、粒子内圧入比細孔容積を指す。多孔度または細孔容積は、ラプラススロート直径０．００４μｍに等しい４１４ＭＰａの最大印加圧力を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００水銀ポロシメーターを使用して測定される。
【００５０】
本発明の意味における「懸濁液」または「スラリー」は、不溶性固形物および水、ならびに場合によりさらなる添加剤を含み、通常、大量の固体を含み、従ってそこからそれが形成される液体より粘稠であり、高密度であり得る。
【００５１】
本発明の意味における「圧縮」という用語は、圧力下で得られる錠剤硬度の増加および多孔度の低下を意味する。
【００５２】
「含む」という用語が本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、この用語は他の要素を排除するものではない。本発明のために、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい実施形態であると考えられる。以下、ある群が少なくとも特定の数の実施形態を含むと定義される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示すると理解されるべきである。
【００５３】
単数名詞に言及するときに不定詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、特に明記されていない限り、これはその名詞の複数形を含む。
【００５４】
「得られる」または「定義できる」と、「得られた」または「定義された」というような用語は、互換的に使用される。このことは、例えば、文脈上明確に別の意味ではない限り、「得られた」という用語は、例えば、ある実施形態が、例えば、用語「得られた」に続く一連の工程によって得られなければならないことを意味しない。尤もそのような限定された理解は、好ましい実施形態としての用語「得られた」または「定義された」によって常に含まれる。
【００５５】
本発明によれば、ある方法で表面処理された炭酸カルシウムは、医薬送達システムにおける賦形剤として使用することができ、医薬送達システムを効率的に圧縮する可能性を提供することが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】圧縮圧力の関数としてのＦＣＣに基づく錠剤製剤の引張強度。錠剤は様々な量のパラセタモール（Ｐ）を含有し、５バール（破線／点線および暗い記号）または２０バール（黒い実線）のローラー圧縮によって得られたＦＣＣ粉末（点線）またはＦＣＣ顆粒を用いて調製した。全ての顆粒は、１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含有していた。値は、ｎ＝３回の実験の平均±ＳＤである。
【図２】パラセタモール（Ｐ）およびＦＣＣまたはアビセルの混合物を含有する顆粒の圧縮。圧縮圧力の関数としての錠剤の引張強度の比較。全ての製剤は２０バールで顆粒化され、１％フマル酸ステアリルナトリウムを含有していた。値は、ｎ＝３回の実験の平均±ＳＤである。
【図３】圧縮後のＦＣＣの多孔度。圧縮されたＦＣＣ粉末（Ｐ−ＦＣＣ）またはＦＣＣ顆粒（Ｇ−ＦＣＣ）の比較。Ｇ−ＦＣＣは５バールで顆粒化した。水銀ポロシメトリーを使用して、増加する圧縮圧力でのＦＣＣの細孔径分布を分析した。値はｎ＝２回の測定の平均値である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下では、本発明のさらなる詳細、特に医薬送達システムを製造する方法の前述の工程について言及する。
【００５８】
本方法の工程ａ）によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物である表面反応炭酸カルシウムが提供され、二酸化炭素はが、酸処理によってその場で形成される、および／または外部供給源から供給される。
【００５９】
本発明に従って使用される表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および少なくとも１つの酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が酸処理によってその場で形成される、および／または外部供給源から供給される。
【００６０】
本発明の意味における「酸処理」という表現は、水性媒体中の天然の重質または沈降炭酸カルシウムと少なくとも１つの酸との反応を指す。この反応により、二酸化炭素を水性媒体中でその場で形成することができる。
【００６１】
天然の重質炭酸カルシウム（ＧＣＣ）は、石灰石もしくはチョークのような堆積岩または変成大理石岩から採掘された、天然に存在する炭酸カルシウムの形態であると理解される。炭酸カルシウムは、主に、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトの３種類の結晶多形として存在することが知られている。最も一般的な結晶多形体であるカルサイトは、炭酸カルシウムの最も安定な結晶形であると考えられている。あまり一般的ではないアラゴナイトは、個別のまたはクラスター化された針斜方晶構造を有する。バテライトは、最も珍しい炭酸カルシウム多形であり、一般的に不安定である。天然炭酸カルシウムは、ほぼ独占的に三方晶菱面体晶と言われ、炭酸カルシウム多形の最も安定したものを示す、カルサイト多形である。本発明の意味における炭酸カルシウムの「供給源」という用語は、炭酸カルシウムが得られる天然に存在する鉱物材料を指す。炭酸カルシウムの供給源は、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩等のさらなる天然に存在する成分を含むことができる。
【００６２】
一実施形態によれば、天然の重質炭酸カルシウムは、大理石、チョーク、ドロマイト、石灰石、およびそれらの混合物からなる群から選択される炭酸カルシウムを含む鉱物から選択される。
【００６３】
本発明の一実施形態によれば、ＧＣＣは乾式粉砕によって得られる。本発明の別の実施形態によれば、ＧＣＣは、湿式粉砕および場合によりその後の乾燥によって得られる。
【００６４】
一般に、粉砕工程は、例えば、粉砕が、主として二次体との衝突から得られるような条件で、任意の従来の粉砕装置を用いて、即ち、ボールミル、ロッドミル、振動ミルミル、ロールクラッシャー、遠心衝撃ミル、垂直ビーズミル、アトリションミル、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デ−クランパー（ｄｅ−ｃｌｕｍｐｅｒ）、ナイフカッター、または当業者に知られた他のそのような装置の１つ以上の中で実施することができる。炭酸カルシウム含有鉱物材料が湿式粉砕炭酸カルシウムを含有する鉱物材料を含む場合、粉砕工程は、自己粉砕が行われるような条件下で、および／または水平ボールミル粉砕によって、および／または当業者に公知の他のこのような処理によって行うことができる。炭酸カルシウム含有鉱物材料を乾式粉砕するために同じ粉砕方法を用いることができることに留意されたい。このようにして得られた湿式処理された重質炭酸カルシウム含有鉱物材料は、乾燥前に周知の方法、例えば、凝集、ろ過または強制蒸発によって洗浄および脱水することができる。乾燥の次の工程は、噴霧乾燥のような単一工程で、または少なくとも２つの工程で行うことができる。また、このような鉱物材料が不純物を除去するための選鉱工程（浮選、漂白または磁気分離工程等）を受けることも一般的である。
【００６５】
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」（ＰＣＣ）は、水性環境中での二酸化炭素と石灰との反応後の沈殿によって、または水中でのカルシウムおよび炭酸イオン源の沈殿によって、または溶液からのカルシウムおよび炭酸イオン、例えば、ＣａＣｌ２およびＮａ２ＣＯ３の沈殿によって一般的に得られる合成材料である。ＰＣＣを製造するさらなる考えられる方法は、石灰ソーダ法、またはＰＣＣがアンモニア製造の副生成物であるソルベイ法である。沈降炭酸カルシウムは、３つの主要な結晶形、即ち、カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトで存在し、これらの結晶形のそれぞれに多くの異なる多形（晶癖）が存在する。カルサイトは、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶（Ｒ−ＰＣＣ）、六角柱状、ピナコイド状、コロイド状（Ｃ−ＰＣＣ）、立方体および角柱状（Ｐ−ＰＣＣ）等の典型的な晶癖を有する三方構造を有する。アラゴナイトは、双晶六角柱状結晶の典型的な晶癖、ならびに薄い細長い角柱状、湾曲したブレード状、鋭いピラミッド状、チゼル状の結晶、分岐樹、およびサンゴまたは虫のような形態の多様な取り合わせを有する斜方晶系構造である。バテライトは六方晶系に属する。得られたＰＣＣスラリーは、機械的に脱水し、乾燥させることができる。
【００６６】
本発明の一実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムは、アラゴナイト、バテライトまたはカルサイトの鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６７】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの酸および二酸化炭素で処理する前に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを粉砕する。粉砕工程は、当業者に公知の粉砕ミル等の任意の従来の粉砕装置を用いて行うことができる。
【００６８】
好ましい方法では、例えば、粉砕により細かく分割されたか、または分割されていないかのいずれかの天然の重質または沈降炭酸カルシウムを水中に懸濁させる。好ましくは、スラリーは、スラリーの重量に基づいて、１重量％から８０重量％、より好ましくは３重量％から６０重量％、さらにより好ましくは５重量％から４０重量％の範囲内の天然の重質または沈降炭酸カルシウム含量を有する。
【００６９】
本発明の一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムは、０．１から５０μｍ、好ましくは０．５から２５μｍ、より好ましくは０．８から２０μｍ、さらにより好ましくは１．０から１０μｍ、最も好ましくは１．２から８μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する。
【００７０】
次の工程では、少なくとも１つの酸が、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に添加される。少なくとも１つの酸は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する任意の強酸、中程度の強度の酸、もしくは弱酸、またはそれらの混合物であり得る。本発明によれば、少なくとも１つの酸は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩であってもよい。
【００７１】
一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、２０℃で０以下のｐＫａを有する強酸である。別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する中程度の強度の酸である。２０℃におけるｐＫａが０以下である場合、酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択される。２０℃におけるｐＫａが０から２．５である場合、酸は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、またはそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの酸はＨ３ＰＯ４である。少なくとも１つの酸はまた、対応するカチオンであるＬｉ＋、Ｎａ＋もしくはＫ＋などにより少なくとも部分的に中和された酸性塩、例えば、ＨＳＯ４−またはＨ２ＰＯ４−、または対応するカチオンであるＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋もしくはＣａ２＋などによって少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−である。少なくとも１つの酸は、１つ以上の酸と１つ以上の酸性塩との混合物であってもよい。
【００７２】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定した場合、２．５より大きく７以下のｐＫａ値を有し、この第１の利用可能な水素の損失時に形成される対応するアニオンを有し、このアニオンは水溶性カルシウム塩を形成することができる弱酸である。好ましい実施形態によれば、弱酸は、２０℃で２．６から５のｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００７３】
弱酸が使用される場合、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に前記酸を添加した後、水素含有塩の場合には、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して２０℃で測定した場合に７より大きいｐＫａを有し、その塩アニオンは水不溶性カルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性塩がさらに添加される。前記水溶性塩のカチオンは、好ましくは、カリウム、ナトリウム、リチウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい態様において、前記カチオンはナトリウムである。アニオンの電荷に依存して、前記カチオンの２つ以上が存在して電気的に中性のイオン化合物を提供することができることに留意されたい。前記水溶性塩のアニオンは、好ましくは、ホスファート、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、オキサラート、シリカート、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記アニオンは、ホスファート、リン酸二水素、リン酸一水素、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、前記アニオンは、リン酸二水素、リン酸一水素、それらの混合物およびそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下または１段階で行うことができる。液滴添加の場合、この添加は、好ましくは、１５分の時間内に行われる。１段階で前記塩を添加することがより好ましい。
【００７４】
本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、対応するカチオンであるＬｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋などにより少なくとも部分的に中和されたＨ２ＰＯ４−、対応するカチオンであるＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋またはＣａ２＋などによって少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−およびそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、またはそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、少なくとも１つの酸はリン酸である。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、少なくとも１つの酸は、１つ以上の酸の混合物である。例えば、少なくとも１つの酸は、リン酸とクエン酸との混合物である。１つ以上の酸は、同時にまたは連続して添加することができる。
【００７６】
少なくとも１つの酸は、濃縮溶液またはより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムに対する少なくとも１つの酸のモル比は、０．０１から０．６、好ましくは０．０５から０．５５、より好ましくは０．１から０．５である。あるいは、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを懸濁する前に少なくとも１つの酸を水に添加することもできる。
【００７７】
次の工程では、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成することができ、および／または外部供給源から供給することができる。天然の重質または沈降炭酸カルシウムの酸処理に硫酸もしくは塩酸等の強酸またはリン酸などの中程度の強度の酸を用いると、二酸化炭素は必要なモル濃度を達成するのに十分な量で自動的に形成される。代替的にまたは追加的に、二酸化炭素は外部供給源から供給することができる。
【００７８】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および少なくとも１つの酸との反応生成物であり、二酸化炭素は、少なくとも１つの酸を、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと接触させる結果としてその場で形成される、および／または外部供給源から供給される。
【００７９】
強酸または中程度の強度の酸を使用する場合には、酸処理および二酸化炭素による処理を同時に行うことができる。２０℃でｐＫａが０から２．５の範囲の中程度の強度の酸により酸処理を最初に行うことができ、そこでは二酸化炭素がその場で形成され、そのため酸処理と同時に二酸化炭素処理が自動的に行われ、続いて外部から供給された二酸化炭素による追加の処理を行うこともできる。
【００８０】
好ましくは、懸濁液中のガス状二酸化炭素の濃度は、体積比で、（懸濁液の体積）：（ガス状ＣＯ２の体積）の比が、１：０．０５から１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５から１：５となる。
【００８１】
好ましい実施形態において、酸処理工程および／または二酸化炭素処理工程は、少なくとも１回、より好ましくは数回繰り返される。
【００８２】
酸処理および二酸化炭素処理の後、２０℃で測定した水性懸濁液のｐＨは、自然に６．０を超える、好ましくは６．５を超える、より好ましくは７．０を超える、さらにより好ましくは７．５を超える値に到達し、それによって６．０を超える、好ましくは６．５を超える、より好ましくは７．０を超える、さらにより好ましくは７．５を超えるｐＨを有する水性懸濁液として表面反応した天然の重質または沈降炭酸カルシウムが調製される。水性懸濁液を平衡に到達させる場合、ｐＨは７より大きい。６．０より大きいｐＨは、水性懸濁液の撹拌を十分な時間、好ましくは１時間から１０時間、より好ましくは１から５時間続ける場合、塩基を添加しないで調整することができる。
【００８３】
あるいは、７より大きいｐＨで生じる平衡に達する前に、二酸化炭素処理の後に塩基を添加することによって、水性懸濁液のｐＨを６よりも大きな値に上昇させることができる。任意の慣用の塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することができる。
【００８４】
表面反応炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ００／３９２２２号、ＷＯ２００４／０８３３１６号、ＷＯ２００５／１２１２５７号、ＷＯ２００９／０７４４９２号、ＥＰ２２６４１０８号、ＥＰ２２６４１０９号およびＵＳ２００４／００２０４１０号に開示されている。
【００８５】
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムが得られる。ＥＰ２０７０９９１号から詳細に理解されるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムをＨ３Ｏ＋イオン、および水性媒体中に可溶化され、水性媒体中で水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと接触させることにより得られ、表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーが形成され、前記表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された前記アニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００８６】
前記可溶化カルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に天然に生成される可溶化カルシウムイオンと比較して過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、前記Ｈ３Ｏ＋イオンはアニオンに対して対イオンの形態で、即ち、酸または非カルシウム酸性塩の形でのアニオンの添加によって、さらなるカルシウムイオンまたはカルシウムイオン発生源の不存在下で単独に提供される。
【００８７】
前記過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは可溶性の中性または酸性のカルシウム塩の添加により、または可溶性の中性または酸性のカルシウム塩をその場で生成する酸または中性もしくは酸性の非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００８８】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、前記アニオンの酸または酸性塩の添加、または前記過剰の可溶化カルシウムイオンの全部または一部を提供するよう同時に働く酸または酸性塩の添加によって提供することができる。
【００８９】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含む方法によって得られる：
ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供する工程、
ｂ）  ２０℃で０以下のｐＫａ値を有するまたは２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸を工程ａ）の懸濁液に添加する工程、および
ｃ）  工程ｂ）の前、最中または後に、工程ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理する工程。
【００９０】
一実施形態によれば、２０℃で０以下のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸が、工程ｂ）において、工程ａ）の懸濁液に添加される。別の実施形態によれば、２０℃で０から２．５のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸が、工程ｂ）において、工程ａ）の懸濁液に添加される。
【００９１】
工程ｃ）で使用される二酸化炭素は、工程ｂ）の酸処理によってその場で形成することができ、および／または外部供給源から供給することができる。
【００９２】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程：
Ａ）  天然の重質または沈降炭酸カルシウムを提供する工程、
Ｂ）  少なくとも１つの水溶性の酸を提供する工程、
Ｃ）  ガス状のＣＯ２を供給する工程、
Ｄ）  工程Ａ）の前記天然の重質または沈降炭酸カルシウムを工程Ｂ）の少なくとも１つの酸および工程Ｃ）のＣＯ２と接触させる工程、
を含み、
ｉ）  工程Ｂ）の少なくとも１つの酸が、その第１の利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で２．５より大きく７以下のｐＫａ値を有し、この第１の利用可能な水素の損失時に、水溶性のカルシウム塩を形成することができる対応のアニオンが形成され、および
ｉｉ）  少なくとも１つの酸を天然の重質または沈降炭酸カルシウムと接触させた後、水素含有塩の場合には、第１の利用可能な水素のイオン化に関連して２０℃で７より大きいｐＫａを有し、その塩アニオンは水不溶性のカルシウム塩を形成することができる少なくとも１つの水溶性の塩がさらに添加される
ことを特徴とする方法によって得られる。
【００９３】
表面反応した天然の重質または沈降炭酸カルシウムの調製の一実施形態によれば、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを、少なくとも１つの酸および／または二酸化炭素と、ケイ酸塩、酸化マグネシウム、クエン酸、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、塩化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の存在下で反応させる。これらの成分は、少なくとも１つの酸および／または二酸化炭素を添加する前に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
【００９４】
表面反応した天然または合成炭酸カルシウムは懸濁状態に保つことができる。あるいは、上記水性懸濁液を乾燥させることができる。
【００９５】
本発明で使用される表面反応した天然または沈降炭酸カルシウムは、好ましくは乾燥粉末形態で提供される。後続の乾燥工程は、当業者に既知の任意の方法によって行うことができる。例えば、乾燥は、噴霧乾燥等の単一工程で、または少なくとも２つの工程で、例えば、関連する含水量を減少させるために表面反応炭酸カルシウムに第１の加熱工程を適用し、残りの含水量を減少させるために表面反応炭酸カルシウムに第２の加熱工程を適用することによって行うことができる。
【００９６】
用語「乾燥した」表面反応炭酸カルシウムは、表面反応炭酸カルシウム重量に対して１．８重量％未満の水を有する表面反応炭酸カルシウムであると理解される。この％による水分は、表面反応炭酸カルシウムを、ＩＳＯ  ７８７−２に従う方法を用いて乾燥チャンバー内で１０５℃に加熱することによって決定することができる。
【００９７】
本発明で使用される表面反応した天然の重質または沈降炭酸カルシウムは、乾燥形態で提供される。表面反応炭酸カルシウムは、好ましくは粉塵または粉末の形態であり、最も好ましくは粉末の形態である。
【００９８】
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質または沈降炭酸カルシウムの表面上に形成される、少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。一実施形態によれば、少なくとも１つの酸のアニオンの不溶性で少なくとも部分的に結晶性の塩は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、天然の重質または沈降炭酸カルシウムの表面を覆う。用いられる少なくとも１つの酸に依存して、アニオンは、スルファート、スルフィット、ホスファート、シトラート、オキサラート、アセタートおよび／またはフォルミアート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）であり得る。
【００９９】
好ましい一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質炭酸カルシウムと少なくとも１つの酸、好ましくはリン酸との反応生成物である。別の好ましい実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質炭酸カルシウムと、クエン酸と組み合わせたリン酸との反応生成物である。
【０１００】
さらに、好ましい実施形態において、表面反応炭酸カルシウムは、窒素およびＩＳＯ９２７７  ７７に従ってＢＥＴ法を用いて測定される、２０．０ｍ２／ｇから２００．０ｍ２／ｇ、好ましくは２０．０ｍ２／ｇから１８０．０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０．０ｍ２／ｇから１６０．０ｍ２／ｇ、さらにより好ましくは４０．０ｍ２／ｇから１５０．０ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０．０ｍ２／ｇから１４０．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【０１０１】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、２．０から５０．０μｍ、好ましくは２．５から２５．０μｍ、より好ましくは２．８から２０．０μｍ、さらにより好ましくは３．０から１０．０μｍ、最も好ましくは４．０から８．０μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む。好ましくは、体積メジアン粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで測定される。この方法および装置は当業者に知られており、充填剤および顔料の粒径を決定するために一般に使用される。
【０１０２】
追加的にまたは代替的に、表面反応炭酸カルシウムは、４０．０μｍ以下、好ましくは３０．０μｍ以下、より好ましくは２０．０μｍ以下、さらにより好ましくは１７．０μｍ以下、より好ましくは１４．０μｍ以下のトップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子を含む。好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、５．０から４０μｍ、好ましくは６から３０μｍ、より好ましくは７．０から２０．０μｍ、さらにより好ましくは８．０から１７．０μｍ、より好ましくは１１．０から１４．０μｍのトップカット粒径（ｄ９８）を有する粒子を含む。
【０１０３】
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、実験の節に記載されている水銀圧入ポロシメトリー寸法から計算される、０．１５から１．３５ｃｍ３／ｇ、好ましくは０．３０から１．３０ｃｍ３／ｇ、最も好ましくは０．４０から１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内圧入比細孔容積を有する。累積侵入データに見られる総細孔容積は、強く寄与する凝集構造の間の試料の粗い充填を示す２１４μｍから約１から４μｍまでの侵入データを有する２つの領域に分離することができる。これらの直径以下では、粒子自体の微細な粒子間充填がある。それらがまた粒子内細孔を有する場合、この領域は二峰性を示す。これらの３つの領域の合計は、粉末の総細孔容積を与えるが、その分布の粗い細孔終端における粉末の元の試料圧縮／沈降に強く依存する。
【０１０４】
累積侵入曲線の一次導関数を取ることによって、必然的に細孔遮蔽を含む、同等のラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。微分曲線は、存在する場合には、粗粒塊細孔構造領域、粒子間細孔領域および粒子内細孔領域を明瞭に示す。粒子内細孔直径の範囲が分かれば、総細孔容積から残りの粒子間および凝集塊間細孔容積を差し引くことにより、単位質量当たりの比細孔容積として、所望の内部細孔比細孔容積のみを得ることができる。当然、同じ引き算の原理は、関心のある他の細孔径領域のいずれかを分離するために当てはまる。
【０１０５】
表面反応炭酸カルシウムの細孔直径は、好ましくは水銀ポロシメトリー寸法により決定される４から５００ｎｍの範囲、より好ましくは２０から８０ｎｍの範囲、特に３０から７０ｎｍの範囲であり、例えば、５０ｎｍである。
【０１０６】
好ましい実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムの粒子内および／または粒子間細孔は中空であり、そのため表面反応炭酸カルシウムは充填されない。換言すれば、表面反応炭酸カルシウムは担持剤として使用されない。
【０１０７】
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、実験の節に記載された水銀ポロシメトリー寸法から計算して、５０体積％（ｖ／ｖ）から９９体積％（ｖ／ｖ）、好ましくは７０体積％（ｖ／ｖ）から９８体積％（ｖ／ｖ）、特に８０体積％（ｖ／ｖ）から９５体積％（ｖ／ｖ）の範囲内の粒子間ボイドを有する。
【０１０８】
追加的にまたは代替的に、表面反応炭酸カルシウムは、実験の節に記載された水銀ポロシメトリー寸法から計算して、１体積％（ｖ／ｖ）から３０体積％（ｖ／ｖ）、好ましくは５体積％（ｖ／ｖ）から２０体積％（ｖ／ｖ）、特に１０体積％（ｖ／ｖ）から１５体積％（ｖ／ｖ）の範囲内のコアボイドを有する。
【０１０９】
表面反応炭酸カルシウムは、粉塵または粉末の形態であってもよく、好ましくは粉末の形態である。
【０１１０】
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、ナノスケールの粒子、例えば、２００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する粒子を含まない。本発明の意味における「ナノスケールの粒子」は、２００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する微粒子を指す。本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、２００ｎｍ未満の数に基づくメジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含まない。数に基づくメジアン粒径ｄ５０値を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳを使用して、動的光散乱を用いて同等の球状水力学的ストークス直径を決定することができる。
【０１１１】
本方法の工程ｂ）によれば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体が提供される。
【０１１２】
表現「少なくとも１つの」薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、１つ以上の薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体が、方法の工程ｂ）において提供され得ることを意味する。
【０１１３】
本発明の一実施形態によれば、１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体のみが、方法の工程ｂ）において提供される。本発明の別の実施形態によれば、２つ以上の薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体の混合物が、方法の工程ｂ）において提供される。例えば、２つまたは３つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体の混合物が、方法の工程ｂ）において提供される。
【０１１４】
好ましくは、１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体のみが、方法の工程ｂ）において提供される。
【０１１５】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、好ましくは、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせの薬学的に活性な薬剤または薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
【０１１６】
従って、薬学的に活性な薬剤は、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組み合わせである薬学的に活性な薬剤を指す。さらに、薬学的に活性な薬剤の薬学的に不活性な前駆体とは、合成起源、半合成起源、天然起源およびそれらの組合せであり、後の段階でそれぞれの薬学的に活性な薬剤に活性化される薬学的に不活性な前駆体を指す。
【０１１７】
そのような薬学的に不活性な前駆体の活性化は当業者に知られており、一般に使用されており、胃および／または胃腸経路における活性化、例えば、酸性活性化またはトリプシンもしくはキモトリプシン切断が挙げられる。
【０１１８】
上述の活性化方法は単なる例示的な性質であり、限定するものではないことが当業者の理解の範囲内にある。
【０１１９】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、当業者に知られている任意のそのような化合物であり得ることに留意されたい。
【０１２０】
従って、薬学的に活性な薬剤には、ヒトおよび／または動物に投与された場合、予防的および／または治療的特性を提供する任意の化合物が含まれる。例には、医薬活性物質、治療活性物質、獣医学的活性物質、栄養補助食品、および成長調節剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
例えば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、抗歯石剤である。本明細書で有用な抗歯石剤には、リン酸塩が含まれる。リン酸塩には、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、ポリホスホン酸塩およびそれらの混合物が含まれる。ピロリン酸塩は、歯科用ケア製品に使用するのに最もよく知られたリン酸塩の１つである。歯に送達されるピロリン酸イオンは、ピロリン酸塩に由来する。本発明の医薬送達システムにおいて有用なピロリン酸塩には、ジアルカリ金属ピロリン酸塩、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩、およびそれらの混合物が含まれる。非水和型および水和型の形態のピロリン酸二水素二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい。抗歯石リン酸塩としては、ピロリン酸カリウムおよびピロリン酸ナトリウム；トリポリリン酸ナトリウム；エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート等のジホスホン酸塩；１−アザシクロヘプタン−１，１−ジホスホネート；直鎖アルキルジホスホネート；直鎖カルボン酸およびクエン酸ナトリウムおよびクエン酸亜鉛が挙げられる。
【０１２２】
上記のピロリン酸塩の代わりに、またはそれと組み合わせて使用され得る薬剤には、ポリアクリレート、および、無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマーをはじめとする合成アニオンポリマー、例えば、ＧａｆｆａｒらのＵＳ４，６２７，９７７号（そのような薬剤の説明に関して、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようなＧａｎｔｒｅｚ、およびポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリリン酸塩、例えば、トリポリリン酸塩およびヘキサメタリン酸塩、ジホスホン酸塩、例えば、ＥＨＤＰおよびＡＭＰ、ポリペプチド、例えば、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１２３】
抗菌剤も、経口剤および／または全身活性剤として、本発明の医薬送達システム中に存在することができる。このような薬剤には、一般にトリクロサンと呼ばれる５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、キオルヘキシジン（ｃｈｉｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、ベンザルコニウムクロライド、サリチルアミド、ドミフェンブロマイド、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）、テトラデシルピリジニウムクロライド（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロライド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デルモピノール、オクタピノールおよび他のピペリジノ誘導体、ナイアシン製剤；亜鉛／第一スズイオン剤；オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびメトロニダゾール等の抗生物質；および上記の抗菌剤の類似体、誘導体および塩ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
抗炎症剤も、経口剤および／または全身活性剤として、本発明の医薬送達システム中に存在することができる。そのような薬剤には、例えば、プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナム酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；オキシカム等の非ステロイド系抗炎症剤またはＮＳＡＩＤが挙げられるが、これらに限定されない。これらのＮＳＡＩＤの全ては、ＳｕｎｓｈｉｎｅらのＵＳ４，９８５，４５９号に完全に記載されており、これはそのようなＮＳＡＩＤの記載に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。有用なＮＳＡＩＤの例には、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン（ｍｉｃｒｏｐｒｏｆｅｎ）、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１２５】
また、ヒドロコルチゾン等のステロイド系抗炎症薬、およびメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤またはそれらの混合物も有用である。上記の抗炎症剤のいずれかの混合物を使用することができる。
【０１２６】
本発明の医薬送達システムに使用することができる他の材料には、一般に知られている口腔および咽喉製品が含まれる。これらの製品には、フェニレフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシンおよびキオルフェニラミン（ｃｈｉｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）等の上気道薬、ファモチジン、ロペラミドおよびシメチコン等の胃腸薬、硝酸ミコナゾール等の抗真菌薬、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）等の抗生物質および鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
ビタミンＥ、即ち、トコフェロール、ビタミンＣ、即ち、アスコルビン酸およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール；パラベン、ベンザルコニウムクロライド、クロロブタノール、ベンジルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、およびソルビン酸およびそれらの塩をはじめとする防腐剤；ならびにＥＤＴＡのようなキレート剤；ならびに没食子酸プロピル等の没食子酸塩から選択することができる。
【０１２８】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体はまた、ビタミンＢ、ＣおよびＥ等のビタミン；フッ化物、特にフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化第一スズ等のミネラル；亜鉛およびシクロデキストリン等の臭気防止剤；場合により液化される１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）および場合により液化される１，１，１，２，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）等の噴射剤から選択することができる。
【０１２９】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、エフェドリン、マガルドレート、プソイドエフェドリン、シルデナフィル、キシロカイン、ベンザルコニウムクロライド、カフェイン、フェニレフリン、アンフェプラモン、オルリスタット、シブトラミン、アセトアミノフェン、アスピリン、アルミニウムアミノアセテート、酸化マグネシウムと組み合わされたアルミニウムアミノアセテート、酸化マグネシウムと組み合わせた酸化アルミニウム水和物、水酸化マグネシウムと組み合わせた炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、酸化マグネシウム、グリタゾン、メトホルミン、クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、ドンペリドン、メクロジン、メトクロプラミド、オダンセトロン、プレドニゾロン、プロメタジン、アクリバスチン、セチリジン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、エバスチン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、レボレボプロリシン（ｌｅｖｏｌｅｖｏｐｒｏｒｉｃｉｎ）、ロラタジン、メクロジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ミコナゾール、ビタミンＢ１２、葉酸、鉄化合物、ビタミンＣ、二酢酸クロルヘキシジン、フッ化物、デカペプチドＫＳＬ、フッ化アルミニウム、アミノキレート化カルシウム、フッ化アンモニウム、フルオロケイ酸アンモニウム、モノフルオロリン酸アンモニウム、フッ化カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、モノフルオロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルバミド、セチルピリジニウムクロライド、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、塩化クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、ＣＰＰカゼインホスホペプチド、ヘキセジン（ｈｅｘｅｔｅｄｉｎｅ）、フッ化オクタデセンチル（ｏｃｔａｄｅｃｅｎｔｙｌ）アンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、塩化カリウム、モノフルオロリン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオライド、塩化ストロンチウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、オルトリン酸三カリウム、オルトリン酸三ナトリウム、アルギン酸、水酸化アルミニウム、重炭酸ナトリウム、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ノスカピン、フェニルプロパノールアミン、ビタミンＤ、シンバスタチン、ビサコジル、ラクチトール、ラクツロース、酸化マグネシウム、ピコ硫酸ナトリウム、センナ配糖体、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リサトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、クロラミン、過酸化水素、メトロニダゾール、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ベンゼトニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、クロルヘキシジン、フッ化物、リドカイン、アンホテリシン、ミコナゾール、ナイスタチン、魚油、イチョウ、朝鮮人参、生姜、パープル・コーンフラワー、ノコギリヤシ、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アクリバスチンプソイドエフェドリン、ロラタジンプソイドエフェドリン、グルコサミン、ヒアルロン酸、デカペプチドＫＳＬ−Ｗ、デカペプチドＫＳＬ、レスベラトロール、ミソプロストール、ブプロピオン、オンダンセトロンＨＣｌ、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、細菌等、ロペラミド、シメチコン、アセチルサリチル酸等、スクラルファート、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、フォリン酸、ビタミンＫ、ナイアシン、Ｑ１０、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、アロプリノール、プロベネシド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニコチン酸、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピロカルピン、ナプロキセン、アレンドロネート、エチドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ケトプロフェン、メタドン、モルヒネ、ナプロキセン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ペチジン、トラマドール、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、リメサイクリン、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、フェノキシメチルペニシリン、リファマイシン、ロキシスロマイシン、スルファメチゾール、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、アカルボース、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、インスリン、レパグリニド、トルブタミド、オセルタミビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、アムロピジン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フィナステリド、ミノキシジル、コカイン、ブプレノルフィン、クロニジン、メタドン、ナルトレキソン、カルシウム拮抗薬、クロニジン、エルゴタミン、β遮断薬、アセクロフェナク、セレコキシブ、デキシプロフェン（ｄｅｘｉｐｒｏｆｅｎ）、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ナブメトン、オイロキシカム（ｏｉｒｏｘｉｃａｍ）、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、メルペロン、ペンフルリドール、ペリ���アジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、プロクロルペラジン、リスペリドン、チオリジジン（ｔｈｉｏｒｉｄｉｚｉｎ）、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシン（ｈｙｄｏｘｉｎｅ）、メプロバメート、フェノチアジン、アミノ酢酸アルミニウム、エソメプラゾール、ファモチジン、酸化マグネシウム、ニザチド（ｎｉｚａｔｉｄｅ）、オメプラゾール、パントプラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、アンフェタミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、メトプロロール、メトロポロール（ｍｅｔｒｏｐｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロプラノロール、オーラノフィン、およびベンダザックから選択することもできる。
【０１３０】
有用な少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体のさらなる例には、鎮痛剤、麻酔薬（ａｎａｅｓｔｅｔｉｃ）、解熱薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、食欲抑制薬、抗真菌薬、抗炎症薬、気管支拡張薬、心血管薬、冠動脈拡張薬、大脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、覚せい剤、抗ヒスタミン剤、下剤、充血除去剤、胃腸鎮静剤、性的機能不全薬、消毒薬、下痢止、抗狭心症物質、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管収縮剤、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗催吐剤、抗痙攣剤、神経筋症剤、高血糖症および低血糖症剤、甲状腺および抗甲状腺剤、利尿薬、抗痙攣薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、鎮痙薬（ｓｐａｓｎｏｌｙｔｉｃｓ）、同化薬、赤血球生成薬、抗喘息剤、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、抗尿酸血症剤、歯科用ビヒクル、呼気清涼薬、制酸薬、抗利尿薬、整腸剤、ベータ遮断薬、歯の白化剤、酵素、補酵素、タンパク質、エネルギー増強剤、繊維、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗菌剤、ＮＳＡＩＤ、鎮咳薬、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、去痰薬、下痢止、水素拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤、一般的な非選択的ＣＮＳ抑制剤、一般的な非選択的ＣＮＳ刺激剤、選択的ＣＮＳ機能修飾薬、抗パーキンソン病薬、麻薬性鎮痛剤、鎮痛−解熱薬、精神薬、および性機能不全薬を含む治療群から選択される活性成分を含む。
【０１３１】
有用な少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体の例は、カゼイングリコマクロペプチド（ＣＧＭＰ）、トリクロサン、セチルピリジニウムクロライド、ドミフェンブロマイド、第四級アンモニウム塩、亜鉛成分、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン（ｏｃｔｏｎｉｄｉｎｅ）、ＥＤＴＡ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、ベンゾナテート、カラミフェンエジシレート、メントール、デキストロメトルファンヒドロブロマイド、テオブロミンヒドロクロライド、クロフェンジアノール（ｃｈｌｏｐｈｅｎｄｉａｎｏｌ）ヒドロクロライド、プソイドエフェドリンヒドロクロライド、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン硫酸塩、ブロムフェニラミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、デクスクロルフェニラミンマレイン酸塩、デフェンヒドラミン（ｄｅｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）ヒドロクロライド、ジフェンピラリドヒドロクロライド、アザタジンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミンクエン酸塩、ドキシラミンコハク酸塩、プロメタジンヒドロクロライド、ピリラミンマレイン酸塩、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｌｅｎａｍｉｎｅ）クエン酸塩、トリプロリジンヒドロクロライド、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニアミン（Ｄｅｘｂｒｏｍｐｈｅｎｉａｍｉｎｅ）、グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、抱水テルピン、ロペラミド、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、脂肪族アルコール、バルビツレート、カフェイン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチエンテトラゾール（Ｐｅｎｔｙｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ）、フェニヒダントイン（ｐｈｅｎｙｈｙｄａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマザピン（ｃａｒｂａｍａｚａｐｉｎｅ）、エトクスクシミド（Ｅｔｏｘｓｕｘｉｍｉｄｅ）、メサクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネツリッド、アセタゾラミド、スルチアム、臭化物、レボドパ、アマンタジン、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、メトポン、オキシモルホン、レボファノール、コデイン、ヒドロコドン、キシコドン（Ｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、サリチレート、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウム、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルＣＬも含むことができる。
【０１３２】
有用な少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体の例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール薬、鎮痛剤、麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止製剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁病薬、抗嘔吐薬、抗脳卒中薬、抗甲状腺製剤、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、にきび薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、鎮咳剤、抗尿酸血症薬、抗ウィルス薬、同化製剤、全身および非全身抗感染薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、生物学的応答調節薬、血液調節薬、骨代謝調節剤、心臓血管剤、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、充血除去剤、栄養補助食品、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症管理薬、酵素、バイアグラ（商標）として現在市販されているシルデナフィルクエン酸塩等の勃起不全治療薬、妊娠可能薬、胃腸薬、ホメオパシー薬、ホルモン剤、高カルシウム血症および低カルシウム血症管理剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、片頭痛製剤、乗り物酔い治療剤、筋弛緩剤、肥満管理剤、骨粗鬆症製剤、オキシトシン、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、精神療法薬、呼吸器薬、鎮静剤、ブロモクリプチン等の禁煙補助剤、交感神経遮断薬、振戦製剤、尿路剤、血管拡張剤、下剤、制酸剤、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症物質、冠動脈拡張薬、大脳拡張薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、覚醒剤、抗高血圧薬、血管収縮薬、片頭痛治療、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠薬、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋症薬、高血糖薬および低血糖薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、抗痙攣薬、テルミン弛緩薬、抗肥満薬、赤血球生成薬、抗喘息薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、ＤＮＡおよび遺伝子改変薬、およびそれらの組み合わせから選択される活性成分を含むことができる。
【０１３３】
本医薬的送達システムでの使用が期待される有用な少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体の例は、制酸薬、Ｈ２−拮抗薬および鎮痛剤を含み得る。例えば、制酸薬投薬量は、炭酸カルシウムを単独でまたは水酸化マグネシウムおよび／または水酸化アルミニウムと組み合わせた成分を用いて調製することができる。さらに、制酸薬はＨ２−拮抗薬と組み合わせて使用することができる。
【０１３４】
鎮痛剤には、アヘンおよびアヘン誘導体（例えば、オキシコンチン（商標））、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、および場合によりカフェインを含み得るそれらの組み合わせが含まれる。
【０１３５】
実施形態で使用するための他の有用な少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体には、Ｉｍｍｏｄｉｕｍ（商標）  ＡＤ等の下痢止め、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、充血除去剤、ビタミンおよび呼気清涼薬が含まれ得る。また、Ｘａｎａｘ（商標）等の抗不安薬；Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標）およびＨａｌｄｏｌ（商標）等の抗精神病薬；イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）およびＬｏｄｉｎｅ（商標）等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；Ｃｌａｒｉｔｉｎ（商標）、Ｈｉｓｍａｎａｌ（商標）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）およびＴａｖｉｓｔ（商標）等の抗ヒスタミン剤；Ｋｙｔｒｉｌ（商標）およびＣｅｓａｍｅｔ（商標）等の制吐剤；Ｂｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）等の気管支拡張剤；Ｐｒｏｚａｃ（商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）、およびＰａｘｉｌ（商標）等の抗うつ薬；Ｉｍｉｇｒａ（商標）等の抗偏頭痛、Ｖａｓｏｔｅｃ（商標）、Ｃａｐｏｔｅｎ（商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（商標）等のＡＣＥ阻害薬；Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ（商標）等の抗アルツハイマー剤；Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（商標）、Ａｄａｌａｔ（商標）、およびＣａｌａｎ（商標）等のＣａＨ−拮抗薬が含まれる。
【０１３６】
本発明での使用が期待される一般的なＨ２−拮抗薬には、シメチジン、ラニチジンヒドロクロライド、ファモチジン、ニザチジエン（ｎｉｚａｔｉｄｉｅｎ）、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン（ｐｉｓａｔｉｄｉｎｅ）およびアセロキサチジン（ａｃｅｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ）が含まれる。
【０１３７】
活性制酸剤成分には、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ビスマスサブシリシレート（ｓｕｂｓｉｌｙｓｉｌａｔｅ）、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸または塩）、アミノ酢酸、水和アルミン酸硫酸マグネシウム、マガルドレート（ｍａｇａｌｄｒａｔｅ）、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、アルミニウム一オルジバシック（ｏｒｄｉｂａｓｉｃ）リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、酒石酸および塩が挙げられるが、これらに限定されない。実質的に任意のビタミンまたはミネラルを含む、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体として、様々な栄養補助食品を使用することもできる。例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、硫黄、塩素、鉄、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、マンガン、コリン、クロム、モリブデン、フッ素、コバルトおよびそれらの組み合わせを使用することができる。有効成分として使用することができる栄養補助食品の例は、米国特許出願公開第２００３／０１５７２１３号、同第２００３／０２０６９９３号および同第２００３／００９９７４１Ａ１号に記載されており、これらは全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる。様々な薬剤または栄養補助食品特性を有するもののような様々な薬草を、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体として使用することもできる。薬草は、医薬的にまたは香味付けのために使用することができる、一般に芳香植物または植物部分および／またはその抽出物である。適切な薬草は、単独で、または様々な混合物で使用することができる。一般に使用される薬草には、エキナセア、ヒドラスチス、キンセンカ、ローズマリー、タイム、Ｋａｖａ  Ｋａｖａ、アロエ、Ｂｌｏｏｄ  Ｒｏｏｔ、グレープフルーツシードエキス、ブラック・コホッシュ、朝鮮人参、ガラナ、クランベリー、イチョウ、セイヨウオトギリ、マツヨイグサ油、ヨヒンベ、緑茶、麻黄、マカ、ビルベリー、ルテイン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ミネラルとしては、ナトリウム、マグネシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マンガン、銅、フッ化物、カリウム、リン、モリブデン、セレン、亜鉛およびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体としては、Ｌ−カルニチン、コリン、補酵素Ｑ１０、α−リポ酸、ω−３−脂肪酸、ペプシン、フィターゼ、トリプシン、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体としては、アスコルビン酸、クエン酸、ローズマリーオイル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＥリン酸塩、トコフェロール、リン酸ジ−α−トコフェリル、トコトリエノール、αリポ酸、ジヒドロリポ酸、キサントフィル、βクリプトキサンチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、βカロチン、カロテン、混合カロテノイド、ポリフェノール、フラボノイド、およびそれらの組み合わせを挙げることもできる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、カルテノイド、クロロフィル、クロロフィリン、繊維、フラバノイド（ｆｌａｖａｎｏｉｄ）、アントシアニン、シアニジング（ｃｙａｎｉｄｉｎｇ）、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、フラバノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、テアルビジン、プロアントシアニン（ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｎｓ）、フラボノール、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、フラボノンシェスペレチン（ｆｌａｖｏｎｏｎｅｓｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ）、ナリンゲニン、エリオジクチオール、タンゲレチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、リグナン、植物エストロゲン、レスベラトロール、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、大豆イソフラボン、およびそれらの組み合わせ等の植物化学物質から選択することができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、メントール、フェノール、ヘキシルレゾルシノール、ベンゾカイン、塩酸ジクロニン、ベンジルアルコール、サリチルアルコールおよびそれらの組み合わせ等の鎮痛薬／麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、すべりやすいニレ樹皮、ペクチン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせ等の鎮痛剤から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、セチルピリジニウムクロライド、ドミフェンブロマイド、デカリニウムクロライドおよびそれらの組み合わせ等の消毒成分から選択することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、塩酸クロフェジアノール、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸ジフェンヒドラミンならびにそれらの組み合わせ等の鎮咳成分から選択することができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、蜂蜜、プロポリス、アロエベラ、グリセリン、メントールおよびそれらの組み合わせ等の喉の鎮静剤から選択することができる。さらに他の実施形態において、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、鎮咳剤から選択することができる。そのような鎮咳剤は、粘液溶解剤および去痰剤のような痰の質感または産生を変えるもの、ならびに例えば、コデイン（麻薬性鎮咳剤）、抗ヒスタミン剤、デキストロメトルファン、イソプロテレノール（非麻薬性鎮咳剤）等の咳反射を抑えるものの２つの群に分類することができる。いくつかの実施形態では、いずれかまたは両方の群の成分を含めることができる。
【０１４５】
さらに他の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリンおよびそれらの組み合わせを含む群から選択される鎮咳剤であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、アクリバスチン、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロ（フィ）ヘニラミン（ｃｈｌｏ（ｐｈｉ）ｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジンおよびそれらの組み合わせ等の抗ヒスタミン剤から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、アステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、テルフェナジンおよびそれらの組み合わせ等の非鎮静型抗ヒスタミン剤から選択することができる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、塩化アンモニウム、グアイフェネシン、トコン流体抽出物、ヨウ化カリウムおよびそれらの組み合わせなどの去痰薬から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、アセチルシクステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｃｓｔｅｉｎｅ）、アンブロキソール、ブロムヘキシンおよびそれらの組み合わせ等の粘液溶解剤から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、カフェインおよびそれらの混合物等の鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、リドカイン、ベンゾカイン、フェノール、ジクロニン、ベンゾノテート（ｂｅｎｚｏｎｏｔａｔｅ）およびそれらの混合物などの局所麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、鼻充血除去剤および鼻清浄の知覚を提供する成分から選択することができる。いくつかの実施形態では、鼻充血除去剤の例としては、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、メントール、カンフル、ボルネオール、エフェドリン、ユーカリ油、ペパーミント油、サリチル酸メチル、酢酸ボルニル、ラベンダー油、ワサビ抽出物、西洋ワサビ抽出物、およびそれらの組み合わせ等の鼻清浄の知覚を提供する成分から選択することができる。いくつかの実施形態では、鼻清浄の知覚は、芳香性エッセンシャルオイル、木材由来の抽出物、ガム、花および他の植物、樹脂、動物分泌物および合成芳香物質によって提供され得る。
【０１４７】
例えば、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体は、パラセタモールである。
【０１４８】
医薬送達システムは、着色剤、香味剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ドイツＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧのＡｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）  ２００等のヒュームドシリカ等の、そのようなシステムに典型的に使用される添加剤をさらに含むことができる。
【０１４９】
本方法の工程ｃ）によれば、少なくとも１つの配合助剤が提供される。
【０１５０】
「少なくとも１つの」配合助剤という表現は、１つ以上の配合助剤が方法の工程ｃ）において提供され得ることを意味する。
【０１５１】
本発明の１つの実施形態によれば、方法の工程ｃ）にはただ１つの配合助剤しか提供されない。本発明の別の実施形態によれば、２つ以上の配合助剤の混合物が方法の工程ｃ）において提供される。例えば、２つまたは３つの配合助剤の混合物が、方法の工程ｃ）において提供される。
【０１５２】
好ましくは、方法の工程ｃ）には１つの配合助剤のみが提供される。
【０１５３】
一実施形態では、少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および／または外相潤滑剤である。例えば、少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤または外相潤滑剤、好ましくは少なくとも１つの内相潤滑剤である。あるいは、少なくとも１つの配合助剤は、少なくとも１つの内相潤滑剤および外相潤滑剤である。
【０１５４】
前記少なくとも１つの内相潤滑剤は、脂肪酸のソルビタンエステルおよびポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（Ｒ）の商品名で販売されている製品）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）およびＰＯＬＯＸＡＭＥＲの商品名で販売されている製品）、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリルアルコール、ジベヘン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、ジステアリン酸グリセロールおよびそれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも１つの内相潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１５５】
前記少なくとも１つの外相潤滑剤は、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酒石酸モノおよびジアセチルエステル、食用脂肪酸のモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換ヒマシ油酸のポリグリセロールエステル（Ｅ４７６）、ナトリウムステアロイルラクチラート、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タルク、およびそれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも１つの外相潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【０１５６】
一実施形態では、少なくとも１つの配合助剤は、医薬送達システムの総重量に基づいて、約０．１重量％から約１０．０重量％、好ましくは約０．３重量％から約５．０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約２．５重量％の総量で提供される。
【０１５７】
本方法の工程ｄ）によれば、工程ａ）の表面反応炭酸カルシウム、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤が混合される。
【０１５８】
工程ａ）の表面反応炭酸カルシウムを、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤と混合することは、同時にまたは任意の順序で別々に行うことができ、混合物を形成する。
【０１５９】
本発明の一実施形態では、方法の工程ｄ）は、工程ａ）の表面反応炭酸カルシウムを工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤と同時に組み合わせるように実施される。例えば、方法の工程ｄ）は、工程ａ）の表面反応炭酸カルシウムを、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤からなる混合物と組み合わせるように実施される。即ち、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤は、工程ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムに添加する前に、予備混合されてもよい。
【０１６０】
好ましくは、混合工程ｄ）は、工程ｂ）の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体および工程ｃ）の少なくとも１つの配合助剤が、互いに独立して、工程ａ）の表面反応炭酸カルシウムに添加される。
【０１６１】
本発明の目的のために、当該技術分野で既知の任意の適切な混合手段を使用することができる。しかし、混合工程ｄ）は、ミキサーおよび／またはブレンダー、好ましくは回転筒ミキサーのようなミキサーで行うことが好ましい。
【０１６２】
方法の工程ｄ）で得られた混合物は、凝集体がないことが好ましい。従って、方法の工程ｄ）で得られた混合物は、好ましくは方法の工程ｅ）が実施される前に、例えば、１０００μｍのふるいでふるい分けされる。
【０１６３】
本方法の工程ｅ）によれば、工程ｄ）で得られた混合物は、４から２０バールの範囲の圧縮圧力でローラー圧縮機によって圧縮される。
【０１６４】
「ローラー圧縮」という用語は、微粉を２つの対向する回転ロールの間に押し込み、圧縮して固体の成形体またはリボンにする処理を指す。
【０１６５】
本発明の目的のために、ローラー圧縮は、当業者に知られている任意の適切なローラー圧縮機を用いて行うことができる。例えば、ローラー圧縮は、米国、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＣｏｍｐａｎｙのＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（Ｒ）  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０ローラー圧縮機を用いて行われる。
【０１６６】
方法の工程ｅ）が４から２０バールの範囲の圧縮圧力で実施されることは、本方法の１つの要件である。好ましくは、ローラー圧縮工程ｅ）は、４から１５バールの範囲、より好ましくは４から１０バールの範囲、最も好ましくは４から７バールの範囲のローラー圧縮圧力で行われる。
【０１６７】
追加的にまたは代替的に、ローラー圧縮工程ｅ）中の送り速度および／またはロール速度は、０．４から０．８ｍｍ、好ましくは０．５から０．７ｍｍ、最も好ましくは約０．６ｍｍのリボン厚さが得られるように調節される。例えば、ローラー圧縮工程ｅ）中の送り速度またはロール速度は、０．４から０．８ｍｍ、好ましくは０．５から０．７ｍｍ、最も好ましくは約０．６ｍｍのリボン厚さが得られるように調整される。あるいは、ローラー圧縮工程ｅ）中の送り速度およびロール速度は、０．４から０．８ｍｍ、好ましくは０．５から０．７ｍｍ、最も好ましくは約０．６ｍｍのリボン厚さが得られるように調節される。
【０１６８】
本方法の工程ｆ）によれば、工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物は、医薬送達システムを得るために圧縮される。
【０１６９】
圧縮は、当業者に既知の任意の従来の圧縮機を用いて行うことができる。例えば、圧縮は、フランス、Ｍｅｄｅｌ’ＰｈａｒｍからのＳｔｙｌ’Ｏｎｅ  １０５ｍｌ錠剤プレスのような錠剤プレスで行われる。
【０１７０】
好ましくは、圧縮工程ｆ）はペレット化または打錠工程である。
【０１７１】
本発明の意味における「ペレット化」という用語は、材料をペレットの形状に圧縮または成形する処理を指す。本発明の意味における「打錠」という用語は、材料を錠剤の形状に圧縮または成形する処理を指す。
【０１７２】
方法の工程ｆ）は、５から５００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で実施されることが好ましい。工程ｆ）において使用される圧縮圧力は、工程ｂ）において提供される特定の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に不活性な前駆体に依存することに留意されたい。従って、当業者は、圧縮圧力をそれに応じて適合させるであろう。好ましくは、圧縮工程ｆ）は、６から４００ＭＰａの範囲、最も好ましくは１０から４００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で行われる。例えば、圧縮工程ｆ）は、５０から３００ＭＰａの範囲、最も好ましくは５０から２００ＭＰａまたは１００から２００ＭＰａの範囲の圧縮圧力で行われる。
【０１７３】
一実施形態では、ローラー圧縮工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物は、圧縮工程ｆ）が実施される前に粉砕工程に供される。
【０１７４】
粉砕は、当業者に知られている任意の従来の粉砕機を用いて行うことができる。例えば、粉砕は、米国、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＣｏｍｐａｎｙからのＦｉｔｚＭｉｌｌ（Ｒ）を用いて実施される。
【０１７５】
追加的にまたは代替的に、ローラー圧縮工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物は、成形工程ｆ）が実施される前にふるい分け工程に供される。
【０１７６】
この方法がローラー圧縮工程ｅ）で得られた混合物の粉砕およびふるい分けを含む場合、前記混合物は好ましくは最初に粉砕工程に供され、次いでふるい分け工程に供され、圧縮工程ｆ）を行う。即ち、ふるい分けによって得られた材料が圧縮工程ｆ）に供される。
【０１７７】
ふるい分けは、当業者に知られている任意の従来のふるい分け手段を用いて行うことができる。例えば、ふるい分けはスイスのＶｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈの振動ふるい塔で行われる。
【０１７８】
堅固な医薬送達システムを受けるために、圧縮工程ｆ）に供されるローラー圧縮された混合物は、好ましくは特定の安定性を有する。前記安定性は、好ましくは、安定性試験において決定される。
【０１７９】
圧縮工程ｆ）に供されるローラー圧縮された混合物の安定性は、好ましくはローラー圧縮された混合物の残留割合によって決定される。好ましくは、圧縮工程ｆ）に供されるローラー圧縮された混合物は、ローラー圧縮された混合物を５００μｍのメッシュサイズを有するふるい上でふるいい分けした後に少なくとも６０重量％の残留割合を有し、残留割合は式（ＩＩＩ）によって計算される。
【０１８０】
【数１】
2017538733.tif 000003
式中、ｍｔｏｔは最初にふるいにかけられた総質量（ｇ）であり、ｍｒｅｓは１０分間の振盪後のふるい上の残量（ｇ）である。
【０１８１】
本発明の一実施形態では、圧縮工程ｆ）に供されるローラー圧縮された混合物が特定の粒度分布を有する場合、有利な医薬送達システムが得られる。このように、圧縮工程ｆ）に供されるローラー圧縮された混合物は、異なる複数のメッシュサイズでふるい分けすることにより、好ましくは１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのオーダーのメッシュサイズでふるい分けすることによって得られる１８０から７１０μｍの粒径を有することが好ましい。より好ましくは、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍおよび７１０μｍのオーダーのメッシュサイズでふるいにかけ、１８０μｍ未満および７１０μｍ超の粒径が除かれるようにふるい分けされ、ローラー圧縮された成形混合物を組み合わせる。
【０１８２】
従って、医薬送達システムの製造方法は、好ましくは、上記のような５００μｍのメッシュサイズを有するふるい上でローラー圧縮された混合物をふるいにかけた後に少なくとも６０％の残留割合を有する安定なローラー圧縮された混合物を、得られたローラー圧縮された混合物が異なる複数のメッシュサイズでふるい分けすることにより得られる１８０から７１０μｍの粒径を有するように粉砕およびふるい分けすることを含む。この場合、工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物は、好ましくは、先ず、上記のような安定性試験に供され、ローラー圧縮された混合物が異なる複数のメッシュサイズでふるい分けすることにより得られる１８０から７１０μｍの粒径を有するように安定なローラー圧縮された混合物を粉砕し、ふるい分けした後、圧縮工程ｆ）を行う。即ち、ローラー圧縮された混合物が異なる複数のメッシュサイズでふるい分けして得られた１８０から７１０μｍの粒径を有するようにふるい分けして得られた材料が、圧縮工程ｆ）に供される。
【０１８３】
得られる医薬送達システムは、錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレットであってもよい。
【０１８４】
このように、医薬送達システムは広いサイズ範囲で調製することができ、異なるサイズの画分はふるい分けのような従来の手段によって分離することができる。
【０１８５】
一般に、医薬送達システムは、０．１から２０．０ｍｍ、好ましくは０．２から１５．０ｍｍ、より好ましくは０．３から１０．０ｍｍの重量メジアン粒径を有することができる。
【０１８６】
本発明による方法によって得られた医薬送達システムは、低い摩損度を有することが判明した。好ましくは、医薬送達システムは、１００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定して、≦１．１０％の摩損度を有する。より好ましくは、医薬送達システムは、１００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された≦１．０％、さらにより好ましくは≦０．８％、最も好ましくは≦０．６％、例えば、０．４から０．６％の摩損度を有する。
【０１８７】
追加的にまたは代替的に、医薬送達システムは、式（Ｉ）を満たす。
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い。
【０１８８】
好ましくは、医薬送達システムは、式（Ｉａ）、より好ましくは（Ｉｂ）、最も好ましくは（Ｉｃ）を満たす。
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．５            （Ｉａ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．７            （Ｉｂ）
２．５≧（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．７    （Ｉｃ）
式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い。
【０１８９】
追加的にまたは代替的に、本発明による方法によって得られた医薬送達システムは、高い流動性を有することが判明した。好ましくは、医薬送達システムは式（ＩＩ）を満たす。
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である。
【０１９０】
好ましくは、医薬送達システムは、式（ＩＩａ）、より好ましくは（ＩＩｂ）、最も好ましくは（ＩＩｃ）を満たす。
２．０≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩａ）
１．８≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩｂ）
１．５≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩｃ）
式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である。
【０１９１】
得られた良好な結果を考慮して、本発明は別の態様において、前記方法によって得られる医薬送達システム、好ましくは錠剤、ミニ錠剤、カプセルまたはペレットを指す。
【０１９２】
別の態様は、医薬送達システムの摩損度を改良するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムが、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムが
ａ）  １００ＭＰａで圧縮した錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された、≦１．１０％の摩損度を有する、および／または
ｂ）  式（ＩＩ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．２    （Ｉ）
［式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い。］を満たす。
【０１９３】
表面反応炭酸カルシウムの定義、医薬送達システムおよびその好ましい実施形態に関しては、表面反応炭酸カルシウムおよび本発明の医薬送達システムの技術的詳細を議論する際に上記で提供された記述が参照される。
【０１９４】
一実施形態では、医薬送達システムは、１００ＭＰａで圧縮された錠剤についてＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された≦１．０％、さらにより好ましくは≦０．８％、最も好ましくは≦０．６％、例えば、０．４から０．６％の摩損度を有する。
【０１９５】
追加的にまたは代替的に、医薬送達システムは、式（Ｉａ）、より好ましくは（Ｉｂ）、最も好ましくは（Ｉｃ）を満たす。
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．５            （Ｉａ）
（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．７            （Ｉｂ）
２．５≧（ＦＲＲＣＰｈ）／（ＦＲＲＣＰｌ）≧１．７    （Ｉｃ）
式中、
（ＦＲＲＣＰｈ）は、医薬送達システムＲＣＰｈのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は少なくとも１５バールであり、
（ＦＲＲＣＰｌ）は、医薬送達システムＲＣＰｌのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された摩損度（％で表される）であり、ここで、工程ｅ）における圧縮圧力は、医薬送達システムＲＣＰｈを得るために使用される圧縮圧力よりも低い。
【０１９６】
本発明のさらなる態様は、医薬送達システムの流動性を改良するための表面反応炭酸カルシウムの使用であって、表面反応炭酸カルシウムは、天然の重質または沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との水性媒体中での反応生成物であり、二酸化炭素が、酸処理によってその場で形成され、および／または外部供給源から供給され、医薬送達システムが式（ＩＩ）
（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩ）
［式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である。］を満たす。
【０１９７】
表面反応炭酸カルシウムの定義、医薬送達システムおよびその好ましい実施形態に関しては、表面反応炭酸カルシウムおよび本発明の医薬送達システムの技術的詳細を議論する際に上記で提供された記述が参照される。
【０１９８】
本発明の一実施形態では、医薬送達システムは、式（ＩＩａ）、より好ましくは（ＩＩｂ）、最も好ましくは（ＩＩｃ）を満たす。
２．０≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩａ）
１．８≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩｂ）
１．５≧（ＦＬＲＣＰ）／（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）≧１．１    （ＩＩｃ）
式中、
（ＦＬＲＣＰ）は、医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）であり、
（ＦＬｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）は、表面反応炭酸カルシウムが微結晶性セルロースで置き換えられている同じ医薬送達システムの、開口径７ｍｍでのＰｈ．Ｅｕｒ．４に従って測定された流動性（ｇ／秒で表される）である。
【０１９９】
以下の実施例および試験は本発明を説明するが、決して本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２００】
材料および方法
１．１  材料
官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）（スイスのＯｍｙａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧから）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）  ＰＨ１０２、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、アイルランド）と比較した。官能化された炭酸カルシウムの更なる詳細は、以下の表１に要約されている。
【０２０１】
【表１】
2017538733.tif 000004
【０２０２】
パラセタモールを医薬活性剤（アセトアミノフェンＵＳＰ／パラセタモールＰｈ  Ｅｕｒ粉末、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、米国）として選択した。
【０２０３】
ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ、サンド、スイス）を打錠中の外相潤滑剤として使用したのに対し、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ、ＬｕｂｒｉＳａｎａｑ（Ｒ）、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス）をローラー圧縮中の内相潤滑剤として使用した。
【０２０４】
非浸潤性液体として、圧力侵入多孔度測定に、水銀（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）を使用した。
【０２０５】
１．２  方法
１．２．１  ローラー圧縮および粉砕
ローラー圧縮の前に、各粉末を１０００μｍのふるいにかけ、凝集体を破壊した。賦形剤をパラセタモールと混合して、２４．７５％（ｗ／ｗ）、４９．５０％（ｗ／ｗ）、７４．２５％（ｗ／ｗ）および９９％（ｗ／ｗ）の相対パラセタモール含量を得た。さらに、パラセタモールを含まない参照製剤を調製した。比較のために、全ての製剤は、１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを内部潤滑剤として含有した。粉末を３２ｒｐｍで回転筒ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、スイス）中で１０分間混合した。顆粒化は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（Ｒ）  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０ローラー圧縮機（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）を用いて行った。圧力は５バールまたは２０バールのいずれかに設定した。リボンの厚さが０．６ｍｍになるように送り速度とロール速度を調整した。ローラー圧縮後、リボンをＦｉｔｚＭｉｌｌ（Ｒ）  Ｌ１Ａ（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）を用いて５００ｒｐｍで粉砕した。
【０２０６】
１．２．２  ふるいわけ
ふるい分けを行った。各製剤について、それぞれのリボン１０ｇを５００μｍのメッシュサイズのふるい上に置いた。振動ふるい塔（Ｖｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、スイス）を用いて、ふるいを１．５ｍｍの振盪変位で１０分間振盪した。残留割合（ＲＦ）は、以下の式を用いて計算した。
【０２０７】
【数２】
2017538733.tif 000005
式中、ｍｔｏｔは最初にふるいにかけられた総質量（ｇ）であり、ｍｒｅｓは１０分間の振盪後のふるい上の残量（ｇ）である。
【０２０８】
残留割合が６０％を超える製剤は、打錠処理に十分に堅固であるとみなした。
【０２０９】
１．２．３  顆粒分析
ローラー圧縮処理で得られた微粉割合を決定するために、ローラー圧縮処理（微粉を含むリボン）の生成物を集め、秤量し（ｍｔｏｔ）、１８０μｍのメッシュサイズのふるいでふるい分けた。ふるい分けは、ローラー圧縮処理から得られた対応する生成物を１８０μｍメッシュサイズのふるい上に置くことで行った。振動ふるい塔（Ｖｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、スイス）を用いて、ふるいを１．５ｍｍの振盪変位で１０分間振盪した。
【０２１０】
粒度分布分析を、振動ふるい塔（Ｖｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、スイス）を用いて行った。ふるい分け塔を１．５ｍｍの振盪変位で１０分間振盪した。１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ、７１０μｍのオーダーのメッシュサイズの鋼線ふるい（Ｖｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ、２００×２５ｍｍ、ドイツ）を使用した。各ふるい上に残った粉末の量を秤量した。１８０μｍ未満または７１０μｍ超の顆粒は排除した。
【０２１１】
微粉割合（ＦＦ）は、以下の式を用いて計算した。
【０２１２】
【数３】
2017538733.tif 000006
式中、ｍｔｏｔは最初にふるいにかけられた質量（ｇ）であり、ｍｒｅｓは１０分間の振盪後のふるい上の残量（ｇ）である。
【０２１３】
１８０μｍから７１０μｍのサイズの顆粒画分を合わせ、以下の試験に供した。
【０２１４】
Ｐｈ  Ｅｕｒ（欧州薬局方、７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会；２０１１）によれば、流動性ならびに嵩密度およびタップ密度を選択した顆粒画分について測定した。流動性測定のために、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＭ４６０天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、スイス）を使用した。３つの異なる開口部（５ｍｍ、７ｍｍ、および９ｍｍ）を選択した。
【０２１５】
嵩密度およびタップ密度は、ＳＴＡＶ  ２００３容積計（Ｊ．  Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ、ドイツ）を用いて測定した。
【０２１６】
ハウスナー比（タップ密度／嵩密度）はＰｈ  Ｅｕｒ（欧州薬局方、７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会；２０１１）に従って計算した。
【０２１７】
１．２．４  錠剤の調製
錠剤の調製には、１８０μｍから７１０μｍの間のサイズを有する全ての顆粒を使用した。この顆粒を、回転筒ミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、スイス）中で３２ｒｐｍで１０分間混合する前に、ＫＶＴＳ１１型（Ｓａｌｖｉｓ、スイス）の真空乾燥キャビネット中で窒素流下に一晩（１２から１５時間）乾燥させた。顆粒を、Ｓｔｙｌ’Ｏｎｅ  １０５ｍｌ錠剤プレス（Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、フランス）を使用して、１０ｍｍの丸い平らな工具で圧縮した。錠剤プレスは、Ａｎａｌｉｓソフトウェアバージョン２．０１（Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、フランス）を備えていた。圧縮中、原料の非常に変化しやすい多孔度のために、錠剤の体積を最低の圧縮圧力で一定に保った。圧縮圧力６．３７ＭＰａ（０．５０ｋＮ）で６ｍｍの錠剤高さを得るために、パンチ隙間を各製剤について調整した。各製剤の圧縮圧力範囲全体にわたってパンチ間隙を一定に保った。この製剤を、６ＭＰａから５００ＭＰａの範囲の１０種類の異なる圧縮圧力で３回圧縮した。積層が５００ＭＰａ未満で生じた場合、圧縮圧力のさらなる増加を停止させた。パンチおよびダイを、ステアリン酸マグネシウムで手動で潤滑させた。下側パンチの上昇および下降を７５０ｍｓに設定し、「維持」段階を０ｍｓに設定することによって、錠剤を可能な最小滞留時間で圧縮した。
【０２１８】
錠剤調製および分析中の温度および相対湿度は、それぞれ２２．３℃から２５．９℃の間および２８．５％から５０．０％の間であった。
【０２１９】
１．２．５  錠剤分析（重量、寸法、高さ、破砕力、引張強度、摩損度）
錠剤の圧縮直後に、錠剤重量、寸法、高さ、および破砕力を３回測定した。重量は、Ｄｅｌｔａ  Ｒａｎｇｅ  ＡＸ２０４天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、スイス）を用いて測定した。直径および高さは、タイプＣＤ−１５ＣＰＸ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、日本）のマイクロメータースクリューを用いて測定した。衝撃速度１ｍｍ／秒で錠剤硬度試験機（８Ｍ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ、スイス）を用いて４００Ｎ未満の破砕力を測定した。Ｓｔｉｒｎｉｍａｎｎ  Ｔら、薬学の国際ジャーナル、２０１４年５月１５日、４６６（１−２）：２６６−７５「Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ，  ａ  ｐｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ａ  ｌａｍｅｌｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ」に記載されているように、より硬い錠剤（＞４００Ｎ）はＳｔｙｌ’Ｏｎｅ錠剤プレス（Ｍｅｄｅｌ’Ｐｈａｒｍ、フランス）で試験した。
【０２２０】
引張強度は以下の式を用いて計算した。
【０２２１】
【数４】
2017538733.tif 000007
式中、σｔは半径方向引張強度（ＭＰａ）、Ｆは破砕力（Ｎ）、ｄは錠剤直径（ｍｍ）、ｈは錠剤厚さ（ｍｍ）である。
【０２２２】
Ｐｈ  Ｅｕｒ（欧州薬局方、７版、ストラスブルグ（フランス）：欧州評議会；２０１１）に従って、ドラム（Ｅｒｗｅｋａ、ドイツ）を用いて１００ＭＰａで圧縮した錠剤の摩損度を測定した。
【０２２３】
１．２．６  ヘッケルおよび修正ヘッケル方程式
ソフトウェアＯｒｉｇｉｎＰｒｏバージョン８．５（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を用いて、ヘッケル式（Ｈｅｃｋｅｌ  ＲＷ、Ｄｅｎｓｉｔｙ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｐｏｗｄｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ．  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｔａｌｌ  Ｓｏｃ  ＡＩＭＥ．  １９６１；２２１：６７１−５およびＨｅｃｋｅｌ  ＲＷ．  Ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｗｄｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｐｈｅｎｏｍｅｎａ．  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｔａｌｌ  Ｓｏｃ  ＡＩＭＥ．  １９６１；２２１：１００１−８）を以下の式に従って適合させた。
【０２２４】
【数５】
2017538733.tif 000008
式中、ρは錠剤密度（ｇ／ｃｍ３）、ｋはヘッケルパラメータ（ＭＰａ−１）、σは圧縮圧力（ＭＰａ）、Ａは定数である。ヘッケル分析のために、５０ＭＰａから２００ＭＰａの間の４つのデータ点を考慮した。
【０２２５】
密度（ρ）は、以下の式により算出した。
【０２２６】
【数６】
2017538733.tif 000009
式中、ｍは錠剤質量（ｇ）、ｒは錠剤半径（ｃｍ）、ｈは錠剤高さ（ｃｍ）、ρｔｒｕｅは多孔質錠剤中の骨格形成物質の真密度（ｇ／ｃｍ３）である。
【０２２７】
平均降伏圧力（σｙ、ＭＰａ）は、以下の式を用いて算出した。
【０２２８】
【数７】
2017538733.tif 000010
式中、ｋはヘッケルパラメータ（ＭＰａ−１）である。
【０２２９】
修正されたヘッケル方程式（Ｍ．  Ｋｕｅｎｔｚら、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ：  Ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｈｅｃｋｅｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  １９９９；８８（２）：１７４−９を参照）を、次の式に従って適合させた。
【０２３０】
【数８】
2017538733.tif 000011
式中、σは圧縮圧力（ＭＰａ）、Ｃは定数（ＭＰａ−１）、ρｒｃは相対臨界密度、ρは錠剤の相対密度である。修正ヘッケル解析では、５ＭＰａから２００ＭＰａの間の６つのデータ点を考慮した。
【０２３１】
１．２．７  錠剤の細孔径分布
細孔径分布を測定するために、１．２．４節に記載されているように錠剤を調製した。分析は、Ａｕｔｏ  Ｐｏｒｅ  ＩＶ  ９５００水銀ポロシメーター（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ、米国）を用いて行った。低圧および高圧水銀圧入は、それぞれ３．５９ｋＰａから２０６．６４ｋＰａおよび２０６．７８ｋＰａから２０６．７８ＭＰａの範囲であった。平衡時間は全圧力範囲にわたって１０秒に設定した。
【０２３２】
結果と考察
２．１  ふるい分け
打錠のために、顆粒は、好ましくは、さらなる処理のために一定の剛性を示すべきである。微粉画分（＜５００μｍ）は、リボンの剛性にヒントを与える。１８種の製剤を用いたふるい分けは、６０％（ｗ／ｗ）を超える残留割合（＞５００μｍ）を示したので、関心のある１０種の製剤をもたらした。これは、固形物の４０％（リボンの形態で）のみが、１０分間振盪した後、５００μｍ未満のサイズの微粉に崩壊したことを意味する。
【０２３３】
適用されたロール圧力（２０バールで調製された顆粒の残りの残留割合の値は５バールに対する値の標準偏差内にある）とは無関係に、ＳＳＦを用いたＦＣＣはローラー圧縮中に非常に高い残留割合（約９０％）を示した。この結果は、ＦＣＣ製の剛性なリボンが低圧（５バール）でもローラー圧縮できることを示した。一般に、より高い残留割合が観察された。従って、より高い圧力（２０バール）でローラー圧縮された粉末混合物用のより剛性のリボンが観察された。この効果は、微結晶性セルロースアビセルを含有する混合物でより顕著であった。５バールのロール圧力で処理されたＳＳＦ混合物を含むアビセルは、１０％（ｗ／ｗ）の残留割合しか示さず、これは非常に脆いリボンの徴候である。従って、ＦＣＣとは対照的に、５バールの圧力は、アビセルが十分な数の粒子間結合を形成するのに十分ではないと推測される。２０バールでは、アビセルおよびＳＳＦ粉末混合物は圧縮領域に入らず、ローラー圧縮機の供給ゾーン内で破損した。
【０２３４】
２．２  顆粒特性
表２は、調製された製剤のローラー圧縮中の微粉割合を示す。ローラー圧縮中の圧縮圧力を５バールから２０バールに増加させた後、ＦＣＣ混合物が微粉割合を５０％減少させることが示されたことが推測できる。従来技術（アビセル）の微結晶性セルロースと比較可能なように、混合物中のパラセタモールの量を増加させることにより、より高い微粉割合がＦＣＣについて観察された。しかし、７４．２５％薬物充填での微粉割合は、従来技術の微結晶性セルロース（アビセル）について観察されたものよりもはるかに低かった。
【０２３５】
ＦＣＣのローラー圧縮を用いることにより、ＦＣＣの流動性を大幅に増加させることができた。流動性に関して、表１は、同じ薬物充填およびローラー圧縮中の同じ圧縮圧力で、ＦＣＣ混合物が従来技術（アビセルを含む）の混合物よりも常に速かったことを示す。
【０２３６】
表２はさらに、５バールで圧縮された顆粒が、ローラー圧縮中の、適用されたより低い圧力から得られる、よりゆるやかな充填のために、２０バールで圧縮された顆粒と比較してより低い密度を示したことを示す。一般に、ＦＣＣ混合物の密度は、アビセル混合物に比べて常に高かった。
【０２３７】
ハウスナー比は、全ての混合物について１．０４から１．１１の間にあり、タッピング中の固化が最小限であったことを意味する。パラセタモールの量を増加させることによってハウスナー比が小さくなったことに留意されたい。考えられる理由はパラセタモールの構造と滑らかな表面の質感であり、それは初期充填後の転位を許容しない。ＦＣＣの薄片およびアビセルの繊維は、相互にかみ合って、粒子が高密度充填物を形成するのを防ぐ。製剤中のパラセタモールの量が多いほど、アビセルおよびＦＣＣのかみ合わせ効果が小さくなり、従ってハウスナー比が低下する。
【０２３８】
２．３  錠剤特性
表２は、異なる製剤について得られた錠剤重量を示す。５バールでローラー圧縮された顆粒は、ローラー圧縮中の緻密化が少ないため、２０バールでの顆粒よりも軽い錠剤を生じた。２０バールで処理されたパラセタモール混合物のうち、ＦＣＣ−パラセタモール混合物は、従来技術の微結晶セルロースのアビセル（約０．５７ｇ／ｃｍ３）と比較してより高いＦＣＣ嵩密度（約０．６４ｇ／ｃｍ３）に起因して、同じ薬剤−賦形剤比でアビセル−パラセタモール混合物と比較して重い錠剤を生成した。
【０２３９】
表２はまた、ＦＣＣ−パラセタモール混合物の錠剤摩損度が、アビセル−パラセタモール混合物よりもかなり低いことを示す。微結晶性セルロースアビセル製剤の中で、摩損度は４９．５０％薬物充填の錠剤についてのみ測定することができた。パラセタモールの弾性特性はアビセルによって補うことができず、その結果、錠剤は摩損度試験に合格するのに十分な物理的強度を示さなかったと推定される。
【０２４０】
フマル酸ステアリルナトリウムと混合されたＦＣＣ（ローラー圧縮中に適用された圧力と無関係）および低薬物充填（５バールでローラー圧縮された）と組み合わせたＦＣＣの摩損度値は１％未満であった。さらに、５バールで得られたＦＣＣ顆粒は、２０バールで圧縮されたものよりもはるかに低い摩損度を有する錠剤を生成した。この結果も図１で説明されている。
【０２４１】
図１は、圧縮圧力の関数としてのＦＣＣに基づく錠剤製剤の錠剤引張強度を示す。２５０ＭＰａまでの圧力で、引張強度は、圧縮圧力を増加させると全ての製剤についてほぼ直線的に増加した。特に、摩損度は錠剤の引張強度に依存し、錠剤の引張強度は接点に利用できる表面の関数である。ローラー圧縮中の圧力が高いほど、粒子の充填度はより密になり、表面積の損失はより大きくなる。
【０２４２】
非常に高い圧力（〜４００ＭＰａ）では、５バールの顆粒および２０バールの顆粒から製造された錠剤の引張強度は同等であった。そのような応力では、顆粒（および顆粒内の粒子）も壊れて、結合形成接点のための追加の表面積を提供し得た。２０バールで圧縮した顆粒については、５バールで得られた顆粒とは対照的に、より高い圧縮圧力が粒子を破壊するのに必要であった。粉末混合物で作られた錠剤とは対照的に、錠剤積層のリスクは、ＦＣＣ顆粒を用いたより高い圧縮圧力で低下した。
【０２４３】
高い表面積が錠剤の安定性に及ぼす正の効果は、ＦＣＣ−パラセタモール混合物およびアビセル−パラセタモール混合物の錠剤引張強度の結果によって裏付けられる。
【０２４４】
図２は、ＦＣＣおよびアビセルとのパラセタモール混合物の圧縮圧力の関数としての引張強度を示す。ＦＣＣとの混合物は、２４．７５％のＦＣＣを有する製剤を除いて、アビセルおよびパラセタモールの混合物よりもずっと高い引張強度値に達した。７４．２５％のパラセタモールを有する混合物について、ＦＣＣは既に５０ＭＰａで最大引張強度（０．１６ＭＰａ）に達した。同じ薬物充填を有するアビセル製剤は、１５０ＭＰａの圧縮圧力が適用された後にこの値に達した。７４．２５％薬物充填のアビセル製剤は、パラセタモールと組み合わせたＦＣＣと比較して３．４倍の高さの引張強度に達したが、この値に達するには１０倍の圧力が必要であった。より高い薬物充填では、ＦＣＣは、特に低い圧力範囲において、アビセルに比べて優れた特性を示した。
【０２４５】
表３は、ヘッケル分析および修正ヘッケル分析の値を示す。ローラー圧縮中の圧力が高いほど、錠剤のヘッケルパラメーター（ｋ）の値は低くなる。「ｋ」の値が低いことは、同じ引張強度で安定な錠剤を得るためにより高い圧力が必要であることを示す。相対臨界密度（ρｒｃ）、即ち、安定な成形体が最初に形成され得る錠剤密度の値は、ヘッケル分析の結果を裏付けた。
【０２４６】
２．４  水銀ポロシメトリー
図３は、粉末および顆粒で作製したＦＣＣ錠剤の細孔径分布の水銀ポロシメトリープロットを示す。錠剤は、３つの異なる圧縮圧力で圧縮された。圧縮圧力を増加させることによって、ＦＣＣの高密度化および粒子表面の薄片の崩壊の結果として、特徴的なピークがより小さい細孔直径にシフトした（図３）。同じ圧縮圧力で圧縮された錠剤のプロットは、全ての種類の主要材料（粉末または顆粒）についてほぼ一致していた。唯一の注目すべき違いは、粉末と比較してより大きい細孔直径では顆粒の細孔容積がより高いことである。ＦＣＣの粒子内構造（直径が０．０２μｍ未満の細孔）は、ローラー圧縮処理によっても打錠によっても影響されなかった。
【０２４７】
【表２】
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【０２４８】
【表３】
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【０２４９】
結論
ＦＣＣのローラー圧縮は、ローラー圧縮中の圧力が低くても、低い微粉割合分で剛直なリボンを示した。得られたＦＣＣおよび薬学的に活性な薬剤から製造された顆粒は、対応する微結晶性セルロース（アビセル）に基づく製剤よりも良好な流動性を示した。さらに、顆粒化ＦＣＣおよび薬学的に活性な薬剤から構成された錠剤は、微結晶性セルロース（アビセル）に基づく製剤よりも全圧力範囲にわたって著しく高い引張強度を示した。従って、ＦＣＣの顆粒化製剤は、微結晶性セルロース（アビセル）に基づく製剤または非顆粒化ＦＣＣ製剤と比較して、流動性およびコンパクタビリティに関して優れた特性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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