(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）：【化１】2017527577.tif 000137（式中、Ｒ１、Ｂ、Ｘ、およびＺが、本明細書に記載されるように定義される）で表される置換ピロリジン化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の遮断に反応性の疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。本開示の化合物は、癌を治療するのに特に有用である。
2017527577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017527577.tif 000123
（式中：
Ｂが：
【化２】
2017527577.tif 000124
であり；
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず；
Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ５〜１４ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；
Ｒ５が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｃが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２】
Ｂが：
【化３】
2017527577.tif 000125
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３】
Ｂが：
【化４】
2017527577.tif 000126
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４】
Ｂが：
【化５】
2017527577.tif 000127
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５】
Ｂが：
【化６】
2017527577.tif 000128
からなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６】
Ｂが：
【化７】
2017527577.tif 000129
からなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７】
Ｒ２ａが：
【化８】
2017527577.tif 000130
からなる群から選択される、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項８】
Ｂが：
【化９】
2017527577.tif 000131
からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項９】
Ｂが：
【化１０】
2017527577.tif 000132
からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが：
【化１１】
2017527577.tif 000133
からなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１１】
Ｂが：
【化１２】
2017527577.tif 000134
からなる群から選択され；
Ｒ４ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１２】
Ｒ４ａが：
【化１３】
2017527577.tif 000135
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１３】
Ｂが：
【化１４】
2017527577.tif 000136
からなる群から選択され；
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４ｂがヒドロキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；またはＸが存在しない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｘが存在しない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２３】
前記化合物が：
（±）−トランス−５−エチル−Ｎ−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−プロピルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（エチルカルバモイル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（フラン−３−イルメチル）−５−（イソプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピル−１−（３−（メチルチオ）プロピル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１−プロピルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；または
（±）−トランス−Ｎ−（１−ベンジル−４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドでない、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
表１または２に示される化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２５】
表３に示される化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療的に有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を患者に投与する工程を含む、前記患者を治療する方法であって、前記患者が癌に罹患している方法。
【請求項２８】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌を治療するのに使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３２】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物の使用。
【請求項３４】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物と、前記化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を、癌に罹患している患者に投与するための使用説明書とを含むキット。
【請求項３６】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、前記ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療するのに有効な量で、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤としての置換ピロリジン、およびＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす病態および疾病を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾病においてかなりの病因的役割を担う。エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、増殖性疾患などのヒトの疾患を引き起こし得る遺伝子変化と関連している。したがって、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉによって表される置換ピロリジン化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物（まとめて本明細書において「本開示の化合物」と呼ばれる）を提供する。
【０００４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本開示は、哺乳動物におけるＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、哺乳動物に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するための方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態を治療するための医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体との混合物中に治療的に有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌、例えば、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、肺癌、および前立腺癌を治療するのに使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌を治療するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１４】
本開示のさらなる実施形態および利点が、以下に続く本明細書に部分的に記載され、本明細書から導き出され、または本開示の実施によって理解され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって、実現および達成される。
【００１５】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも、あくまでも例示および説明のためのものであり、権利請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１７】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１８】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ２の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１９】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2017527577.tif 000003
（式中：
Ｂが：
【化２】
2017527577.tif 000004
であり；
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず、すなわち、Ｚが、ピロリジン窒素原子とともに結合を形成し；
Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ハロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；
Ｒ５が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｃが、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され、すなわち、Ｘが存在しない）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１が、エチル、シクロプロピル、およびシクロペンチルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化３】
2017527577.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化４】
2017527577.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化５】
2017527577.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化６】
2017527577.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ２ａが：
【化７】
2017527577.tif 000009
からなる群から選択される。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化８】
2017527577.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ２ａが：
【化９】
2017527577.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１０】
2017527577.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ３ａが：
【化１１】
2017527577.tif 000013
からなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１２】
2017527577.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ３ａが：
【化１３】
2017527577.tif 000015
からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１４】
2017527577.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ４ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ４ａが：
【化１５】
2017527577.tif 000017
からなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１６】
2017527577.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４ｂがヒドロキシであり；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である。別の実施形態において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｘが存在しない。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がエチルであり；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がシクロペンチルであり；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がエチルであり；Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され、すなわち、Ｘが存在せず；Ｒ１およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され、すなわち、Ｘが存在せず；Ｒ１およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１がシクロペンチルであり；Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択され、すなわち、Ｘが存在せず；Ｒ１およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１〜３の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００４２】
特定の実施形態における本開示の化合物が、遊離塩基、様々な塩、および水和物形態であり、表１〜３に列挙される特定の塩に限定されないことが理解されるべきである。
【００４３】
【表１】
2017527577.tif 000019
【００４４】
【表２】
2017527577.tif 000020
【００４５】
【表３】
2017527577.tif 000021
【００４６】
【表４】
2017527577.tif 000022
【００４７】
【表５】
2017527577.tif 000023
【００４８】
【表６】
2017527577.tif 000024
【００４９】
【表７】
2017527577.tif 000025
【００５０】
【表８】
2017527577.tif 000026
【００５１】
【表９】
2017527577.tif 000027
【００５２】
【表１０】
2017527577.tif 000028
【００５３】
【表１１】
2017527577.tif 000029
【００５４】
【表１２】
2017527577.tif 000030
【００５５】
【表１３】
2017527577.tif 000031
【００５６】
【表１４】
2017527577.tif 000032
【００５７】
【表１５】
2017527577.tif 000033
【００５８】
【表１６】
2017527577.tif 000034
【００５９】
【表１７】
2017527577.tif 000035
【００６０】
【表１８】
2017527577.tif 000036
【００６１】
【表１９】
2017527577.tif 000037
【００６２】
【表２０】
2017527577.tif 000038
【００６３】
【表２１】
2017527577.tif 000039
【００６４】
【表２２】
2017527577.tif 000040
【００６５】
【表２３】
2017527577.tif 000041
【００６６】
【表２４】
2017527577.tif 000042
【００６７】
【表２５】
2017527577.tif 000043
【００６８】
【表２６】
2017527577.tif 000044
【００６９】
【表２７】
2017527577.tif 000045
【００７０】
【表２８】
2017527577.tif 000046
【００７１】
【表２９】
2017527577.tif 000047
【００７２】
【表３０】
2017527577.tif 000048
【００７３】
【表３１】
2017527577.tif 000049
【００７４】
【表３２】
2017527577.tif 000050
【００７５】
【表３３】
2017527577.tif 000051
【００７６】
【表３４】
2017527577.tif 000052
【００７７】
【表３５】
2017527577.tif 000053
【００７８】
【表３６】
2017527577.tif 000054
【００７９】
【表３７】
2017527577.tif 000055
【００８０】
【表３８】
2017527577.tif 000056
【００８１】
【表３９】
2017527577.tif 000057
【００８２】
【表４０】
2017527577.tif 000058
【００８３】
【表４１】
2017527577.tif 000059
【００８４】
【表４２】
2017527577.tif 000060
【００８５】
【表４３】
2017527577.tif 000061
【００８６】
【表４４】
2017527577.tif 000062
【００８７】
【表４５】
2017527577.tif 000063
【００８８】
【表４６】
2017527577.tif 000064
【００８９】
【表４７】
2017527577.tif 000065
【００９０】
【表４８】
2017527577.tif 000066
【００９１】
【表４９】
2017527577.tif 000067
【００９２】
【表５０】
2017527577.tif 000068
【００９３】
【表５１】
2017527577.tif 000069
【００９４】
【表５２】
2017527577.tif 000070
【００９５】
【表５３】
2017527577.tif 000071
【００９６】
【表５４】
2017527577.tif 000072
【００９７】
【表５５】
2017527577.tif 000073
【００９８】
【表５６】
2017527577.tif 000074
【００９９】
【表５７】
2017527577.tif 000075
【０１００】
【表５８】
2017527577.tif 000076
【０１０１】
【表５９】
2017527577.tif 000077
【０１０２】
【表６０】
2017527577.tif 000078
【０１０３】
【表６１】
2017527577.tif 000079
【０１０４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物であり、ただし、化合物は、以下のものではない：
【０１０５】
【表６２】
2017527577.tif 000080
【０１０６】
【表６３】
2017527577.tif 000081
【０１０７】
ある実施形態において、本開示は、以下の化合物のうちの１つまたは複数と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
【表６４】
2017527577.tif 000082
【０１０９】
【表６５】
2017527577.tif 000083
【０１１０】
ある実施形態において、本開示は、被験体においてＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の以下の化合物の少なくとも１つを投与する工程を含む方法に関する。
【０１１１】
【表６６】
2017527577.tif 000084
【０１１２】
【表６７】
2017527577.tif 000085
【０１１３】
定義
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）または示される炭素原子数（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル）を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル（−ＣＤ３を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるアルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１が挙げられる。
【０１１５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または示される炭素数を有する１〜３つの環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、およびスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【０１１６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるシクロアルキル基としては：
【化１７】
2017527577.tif 000086
が挙げられる。
【０１１７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルケニル」という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、１つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１１８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは非置換である。
【０１１９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルケニル」という用語は、１つ、２つまたは３つの炭素間二重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０１２０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルケニル」という用語は、上に定義されるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または任意選択的に置換されるヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【０１２１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキニル」という用語は、１〜３つの炭素間三重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０１２２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルキニル」という用語は、上に定義されるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または任意選択的に置換されるヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【０１２３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０１２４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基（１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなど）が挙げられる。
【０１２５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合されたＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０１２６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルチオ」という用語は、任意選択的に置換されるアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１２７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０１２８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１２９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子とを含有する安定した直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指し、ここで：１）窒素原子および硫黄原子が任意選択的に酸化され得；および／または２）窒素原子が任意選択的に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合された位置に配置され得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、１個の酸素および１個の窒素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的な例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１３０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。一実施形態において、アリール基はフェニルである。
【０１３１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアリール」という用語は、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、任意選択的に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキル置換基を有する。非限定的な例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、および２−フェニルプロパン−２−アミンが挙げられる。任意選択的に置換されるアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有する基を含むことが意図される。例としては：
【化１８】
2017527577.tif 000087
が挙げられる。
【０１３２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【０１３３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるヘテロアリールを指す。
【０１３４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１３５】
本開示の趣旨では、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、５員〜１４員ヘテロアリール）および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えば、チエニルであり、すなわち、４個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えば、ピリジルであり、すなわち、５個の炭素原子および１個の窒素原子を有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドも含むことが意図される。例示的なＮ−オキシドとしては、ピリジルＮ−オキシドが挙げられる。
【０１３６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロアリール」という用語は、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態において、置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５である。一実施形態において、任意選択的に置換されるのは、任意選択的に置換されるピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。
【０１３７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、３〜１４個の環員を有する１つ、２つ、または３つの環（すなわち、３員〜１４員ヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和および部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式基を指す。各ヘテロ原子が、独立して、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、および／または四級化され得る窒素原子からなる群から選択される。「ヘテロシクロ」という用語が、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどの環状アミド基、およびオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ」という用語が、縮合された任意選択的に置換されるアリール基、例えば、インドリニル、インドリニル−２−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オンを有する基を含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、２つの環および１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員環式基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に任意選択的に結合され得る。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【０１３８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロシクロ」という用語は、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されることを意味する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換される。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるヘテロシクロ基としては：
【化１９】
2017527577.tif 000088
が挙げられる。
【０１３９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０１４０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２２（ここで、Ｒ２２がＣ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２２がＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１４１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（ここで、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なジアルキルアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１４２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２４（ここで、Ｒ２４がヒドロキシアルキルである）を指す。
【０１４３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ（ここで、Ｒ２５ａが、任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２５ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。
【０１４４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａがアラルキルであり、Ｒ２６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。非限定的な例示的なアラルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１４５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０１４６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０１４７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【０１４９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アラルキルアミノ）アルキル」という用語は、アラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アラルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈである。
【０１５０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シアノ）アルキル」という用語は、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０１５１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基としては：
【化２０】
2017527577.tif 000089
が挙げられる。
【０１５２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基としては：
【化２１】
2017527577.tif 000090
が挙げられる。
【０１５３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つの任意選択的に置換されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。一実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキル基は、アミノまたは（アミノ）アルキル基で置換される。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基としては：
【化２２】
2017527577.tif 000091
が挙げられる。
【０１５４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのヒドロキシ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシ）（アリール）アルキル基としては：
【化２３】
2017527577.tif 000092
が挙げられる。
【０１５５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、またはＲ２６ａおよびＲ２６ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。一実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるアルキルである。非限定的な例示的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１５６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１５７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ（ここで、Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１５８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルキル基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０１５９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、任意選択的に置換されるアリール基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０１６０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアルキル基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１６１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアリール基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１６２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「メルカプトアルキル」という用語は、−ＳＨ基で置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。
【０１６３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【０１６４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１６５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【０１６６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−ＯＨ−Ｐｈ）、および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０１６７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ウレイド」という用語は、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃ（ここで、Ｒ２２ａが、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ３０ｂおよびＲ３０ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ３０ｂおよびＲ３０ｃが、それらが結合される窒素と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１６８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲ２８ａ−Ｃ（＝ＮＲ２９）−ＮＲ２８ｂＲ２８ｃ（ここで、Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ、およびＲ２８ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ２９が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）の基を指す。非限定的な例示的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１６９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介してアルキル基に結合され得る。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては：
【化２４】
2017527577.tif 000093
が挙げられる。
【０１７０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロアリール）アルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基としては：
【化２５】
2017527577.tif 000094
が挙げられる。
【０１７１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合されたアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１７２】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された（すなわち、放射性標識された）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の実質的に全てが、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された組成物が提供される。別の実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の一部が置換された、すなわち、本開示の化合物が、異なる原子質量または質量数を有する原子を有する位置において富化された組成物が提供される。同位体標識された本開示の化合物は、当該技術分野において公知の方法によって調製され得る。
【０１７３】
本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｏｒｍ）およびそれらの混合物の使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当該技術分野において公知の方法にしたがって分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾学的不斉中心を含有する場合、特に規定されない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も、本開示によって包含されることが意図される。
【０１７４】
本明細書において使用される際、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般用語である。立体異性体は、１つの別の（ジアステレオマー）の鏡像でない２つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む。
【０１７５】
「不斉中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合された炭素原子を指す。
【０１７６】
「鏡像異性体」および「鏡像異性（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、逆方向に偏光面を回転させる。
【０１７７】
「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。
【０１７８】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置およびその立体化学的記述、例えば、ＲまたはＳを指す。
【０１７９】
本明細書において使用される立体化学的条件および慣例は、特に示されない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することが意図される。
【０１８０】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、どのくらいの１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像体過剰率パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、式中、ＲおよびＳが、Ｒ＋Ｓ＝１であるような混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度を認識した上で、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学的な偏光分析法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【０１８１】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、（検出限界の範囲内で）その分子の全てが同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【０１８２】
「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」または「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、鏡像異性体比率が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体に富んだ化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【０１８３】
単数形（「ａ」および「ａｎ」）の用語は、１つまたは複数を指す。
【０１８４】
本明細書において使用される際の「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１８５】
本開示は、非毒性の薬学的に許容できる塩を含む、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、例えば、標的患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理学的に許容される本開示の化合物の、酸または塩基との反応によって得られる任意の塩を指す。
【０１８６】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【０１８７】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理学的活性または毒性を実質的に変化させず、したがって、薬理学的な同等物として機能し得る。本明細書において使用される際の「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、ここで、本開示の化合物に対する溶媒分子の比率は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的な同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知である。例えば、酢酸エチルおよび水を用いたフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、２０℃超〜約２５℃の温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解させる工程と、次に、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程と、公知の方法、例えば、ろ過によって結晶を単離する工程とを含み得る。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１８８】
本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害剤であるため、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質によって媒介されるいくつかの疾病、病態、または疾患が、これらの化合物を用いることによって治療され得る。したがって、本開示は、一般に、その疾患に罹患しているか、または罹患するリスクのある動物における、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、病態、または疾患を治療するための方法であって、この動物に、有効量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１８９】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９０】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ３を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９１】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ２を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９２】
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾病または病態、および／またはそれに関連する症状を取り除き、軽減し、または改善することを指す。除外されないが、疾病または病態の治療は、疾病、病態、またはそれに関連する症状が完全に取り除かれることを必要としない。本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、「予防的処置」を含んでいてもよく、これは、疾病または病態を再発していないが、再発するリスクがあるかまたは再発しやすい被験体における疾病または病態の再発、または以前に制御された疾病または病態の再発、または疾病または病態の再発の可能性を軽減することを指す。「治療する」という用語および同義語は、治療的に有効な量の本開示の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを想定している。
【０１９３】
本開示の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、ならびに急性または慢性の兆候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症状に適応され得る（ｏｒｉｅｎｔａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ）。治療は、例えば維持療法の文脈の範囲内で、短期間にわたって行われ得、中期にわたって適応され得、または長期治療であり得る。
【０１９４】
本明細書において使用される際の「治療的に有効な量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合、該当する病態または疾病の治療のために、それを必要とする個体に活性成分を有効に送達するのに十分な活性成分の量を指す。癌または他の増殖性疾患の場合、治療的に有効な量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を軽減し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；標的細胞中のタンパク質メチル化を調節し；および／または癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減し得る。投与される化合物または組成物が増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させる程度まで、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０１９５】
「容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」という用語は、医薬品を貯蔵し、輸送し、分配し、および／または取り扱うのに好適な任意のレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）およびクロージャ（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。
【０１９６】
「挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）」という用語は、医師、薬剤師、および患者に、製品の使用に関して十分な情報を得た上での判断を行わせるのに必要な安全性および有効性データとともに、製品を投与する方法の説明を提供する、医薬品に付属する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０１９７】
「疾病」または「病態」または「疾患」という用語は、一般に、病的状態または機能とみなされる、特定の兆候、症状、および／または機能不全の形態でそれ自体現れ得る障害および／または異常を示す。以下に示されるように、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害し、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす、増殖性疾患などの疾病および病態を治療するのに使用され得る。
【０１９８】
ある実施形態において、本開示の化合物は、「ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患」（例えば、ＳＭＹＤ３媒介性疾患またはＳＭＹＤ２媒介性疾患）を治療するのに使用され得る。ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患は、ＳＭＹＤタンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病的状態である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０１９９】
ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の１つまたは複数の活性の活性の阻害である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質が、メチル基を標的タンパク質（例えば、ヒストン）に移動させる能力である。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性が、インビトロまたはインビボで阻害され得ることが理解されるべきである。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性の阻害の例示的なレベルとしては、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、および最大で１００％の阻害が挙げられる。
【０２００】
リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）のＳＭＹＤ（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン）ファミリーは、遺伝子発現調節およびＤＮＡ損傷応答を含む、様々な細胞過程において極めて重要な役割を果たす。ヒトＳＭＹＤタンパク質のファミリーは、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４およびＳＭＹＤ５からなる。ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、およびＳＭＹＤ３は、高度の配列相同性を共有し、ＳＭＹＤ５を除いて、ヒトＳＭＹＤタンパク質は、少なくとも１つのＣ末端テトラトリコペプチド反復配列（ＴＰＲ）ドメインを保有する（例えば、Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１１）３（５）３０１−３０８を参照）。ＳＭＹＤタンパク質は、様々な癌に関連があることが分かっている（例えば、Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，６：７３１−７４０を参照）、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９，４０６７−４０７２、およびＫｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０１１３９−１１４６）。
【０２０１】
ＳＭＹＤ３は、いくつかの様々な癌において高レベルで発現されることが分かっているタンパク質メチルトランスフェラーゼである（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４））。ＳＭＹＤ３は、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌細胞株の生存に重要な遺伝子転写およびシグナル伝達経路の調節に役割を果たす可能性が高い（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０２０２】
ＳＭＹＤ３の遺伝子ノックダウンが、様々な癌細胞株の増殖の減少につながる（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＲＮＡｉに基づく技術を用いるいくつかの研究により、肝細胞癌細胞株におけるＳＭＹＤ３の除去が、細胞生存を非常に低下させ、その生存促進の規則（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒｏｌｅ）が、その触媒活性に応じて決まることが示された（Ｈａｍａｍｏｔｏ、Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２））。さらに、ＳＭＹＤ３はまた、癌遺伝子、マウスモデルにおける膵臓腺癌および肺腺癌のいずれの場合もＫＲＡＳにおける機能獲得型突然変異に起因する形質転換の重要な伝達物質であることも示された。ＳＭＹＤ３に対するＫＲＡＳの依存性はまた、その触媒活性に応じて決まることも示された（Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＳＭＹＤ３機能はまた、大腸癌に関与しているとされており、ＳＭＹＤ３のＲＮＡｉ媒介性ノックダウンは、結腸直腸細胞増殖を弱めることが示されている（Ｐｅｓｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  ２８．ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｐ．２４９７５［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０２０３】
さらに、ＳＭＹＤ３機能はまた、免疫学および発達（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）に役割を果たすことも示されている。例えば、ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａは、ＳＭＹＤ３が、誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）細胞の産生に役割を果たすことを報告した。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染のマウスモデルにおいて、ｉＴｒｅｇ細胞が肺の病因を調節するのに重要な役割を果たすモデル、ＳＭＹＤ３−／−マウスは、肺内の増大した炎症反応および悪化した病因に関連するＲＳＶに誘発される疾病の悪化を示した（ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  １１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｉ．２０１５．４［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。さらに、発達に関して、Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏらは、骨格筋萎縮の調節におけるＳＭＹＤ３の重要性を示した一方（Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１３  Ｊｕｎ  １；２７（１１）：１２９９−３１２）、Ｆｕｊｉｉらは、心筋および骨格筋の発達におけるＳＭＹＤ３の役割を解明した（Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（８）：ｅ２３４９１）。
【０２０４】
ＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメインを含有するタンパク質２）を、基質タンパク質上へのメチル基の部位特異的な移動を触媒するＳＥＴドメイン含有タンパク質のサブファミリーの１つであるタンパク質としてまず特性評価した。ＳＭＹＤ２は、ヒストンＨ３上のリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）に対してメチルトランスフェラーゼ活性を有することが最初に示されたが、その後、ヒストンおよび非ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の両方を有することが示された。
【０２０５】
ＳＭＹＤ２は、多発性癌の病因に関与しているとされている。ＳＭＹＤ２は、対応する正常な試料と比較して、乳房、頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道および前立腺の腫瘍、ならびにＡＭＬ、Ｂ−およびＴ−ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＭＣＬなどの血液悪性疾患において、過剰発現されることが示されており、このことは、これらの癌の生態におけるＳＭＹＤ２の役割を示唆している。より詳細には、ＳＭＹＤ２の遺伝子ノックダウンを用いた研究により、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌および子宮頸癌細胞株における抗増殖効果が実証された（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０，１１３９、およびＣｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１２  Ｊｕｎ；１４（６）：４７６−８６を参照）。さらに、ＳＭＹＤ２の高度発現が、ＥＳＣＣおよび小児ＡＬＬの両方における不良の予後因子であることが示されている（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１５  Ｊａｎ  ２０；１１２（２）：３５７−６４、およびＳａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ；３８（４）：４９６−５０２を参照）。最近、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＳＭＹＤ２の小分子阻害剤（ＬＬＹ−５０７）が、いくつかの食道、肝臓および乳癌細胞株の増殖を、用量依存的に阻害したことを示した（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｍａｒ  ３０．ｐｉｉ：ｊｂｃ．Ｍ１１４．６２６８６１［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０２０６】
ＳＭＹＤ２はまた、免疫学に関与しているとされている。例えば、Ｘｕらは、ＳＭＹＤ２が、インターロイキン−６およびＴＮＦ−α産生を抑制することによるマクロファージ活性化の負の調節因子であることを示した（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｆｅｂ  ２７；２９０（９）：５４１４−２３）。
【０２０７】
一態様において、本開示は、患者における癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、ある実施形態において、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害することによって、癌を治療することができる。治療可能な癌の例としては、限定はされないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０２０８】
別の実施形態において、癌は、乳癌、頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、または前立腺癌である。
【０２０９】
別の実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ−およびＴ−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液悪性腫瘍である。
【０２１０】
別の実施形態において、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌、または子宮頸癌である。
【０２１１】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌はＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は食道癌である。別の実施形態において、癌は卵巣癌である。別の実施形態において、癌は大腸癌である。別の実施形態において、癌は前立腺癌である。別の実施形態において、癌は乳癌である。
【０２１２】
別の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の本開示の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与することによって、上記の癌においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【０２１３】
本開示の化合物は、存在する他の成分なしに化学原料の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物はまた、好適な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択され得る。「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容できるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な医薬担体およびそれらの製剤が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０２１４】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わされた全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個体の要求は様々であり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。典型的に、本開示の化合物は、特定の疾患を治療するために１日当たり、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の用量で、哺乳動物、例えば、ヒトに、経口投与され得る。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は、典型的に、経口用量の約半分である。
【０２１５】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物をそれぞれが含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として、１日に１回または複数回投与され得る。
【０２１６】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を受け得る任意の患者に投与され得る。このような患者の中で一番先に挙げられるのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることが意図されていない。一実施形態において、患者はヒトである。
【０２１７】
本開示の医薬組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内もしくは口腔経路によって、または吸入によって行うことができる。投与される用量および投与経路は、特定の被験体の状況に応じて、レシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、治療される病態または疾患、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質などの要因を考慮に入れて変化し得る。
【０２１８】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または経口液体製剤へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本開示の化合物を含む押し出された多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を含む。
【０２１９】
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与され得、坐薬中で製剤化される。
【０２２０】
あるいは、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０２２１】
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮投与され得る。
【０２２２】
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与によって投与され得る。
【０２２３】
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０２２４】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば、約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％の本開示の化合物を含有し得る。
【０２２５】
本開示の医薬組成物は、本開示を考慮してそれ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、溶解、押し出し、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、必要に応じてまたは必要な場合、好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。
【０２２６】
好適な賦形剤としては、サッカリド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにでんぷんペースト（例えば、トウモロコシでんぷん、コムギでんぷん、コメでんぷん、またはジャガイモでんぷんを用いた）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。必要に応じて、上記のでんぷんおよびさらにカルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１つまたは複数の崩壊剤が加えられ得る。
【０２２７】
補助剤は、典型的に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動調節剤および潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性のある好適なコーティングが設けられる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含有し得る濃縮サッカリド溶液が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、酢酸フタル酸セルロース（ａｃｅｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）またはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用され得る。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０２２８】
経口使用され得る他の医薬製剤の例としては、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、またはゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作製された密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意選択的に、安定剤と混合され得る顆粒の形態で、または押し出された多粒子の形態で、化合物を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられ得る。
【０２２９】
直腸投与用の考えられる医薬製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物と、坐薬基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤としては、特に、天然および合成トリグリセリド、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン系炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチン直腸投与カプセル剤を使用することも可能である。
【０２３０】
非経口投与用の好適な製剤としては、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液などのための好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを含み得る。水性懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を高めるための１つまたは複数の物質を含有し得る。懸濁液は、安定剤を任意選択的に含有し得る。
【０２３１】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実施するためにそれらの使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に貼られるかまたは本開示の方法を実施するために化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれるラベルとともに、密封された瓶または容器（ｖｅｓｓｅｌ）などの容器中に包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態において、化合物または組成物は、単位剤形中に包装される。キットは、意図される投与経路にしたがって、組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含み得る。
【０２３２】
化合物の一般的な合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式Ａ〜ＤのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＺが、式Ｉに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Ｚが、（アミノ）アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、好適な保護が、合成に用いられ得る。（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照）。
【化２６】
2017527577.tif 000095
【０２３３】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な塩化スルホニル（Ｚ−ＳＯ２Ｃｌ）と結合することによって、化合物Ｂ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である）で表される化合物）に転化される。
【化２７】
2017527577.tif 000096
【０２３４】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な酸塩化物（Ｚ−ＣＯＣｌ）と結合することによって、またはジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｃ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である）で表される化合物）に転化される。
【化２８】
2017527577.tif 000097
【０２３５】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−Ｃ（Ｈ）Ｒ７−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｄ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−である）で表される化合物）に転化される。
【実施例】
【０２３６】
一般的な合成方法
表１〜３の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
【０２３７】
化合物精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムまたは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（すなわち、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣを含む）を用いて行った。
【０２３８】
化合物構造の確認を、必要なときはいつでもｎＯｅとともに行われる標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。
【０２３９】
以下の略語が、本明細書において使用される：
【０２４０】
【表６８】
2017527577.tif 000098
【０２４１】
実施例１
５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化２９】
2017527577.tif 000099
工程１：エチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートの合成
【化３０】
2017527577.tif 000100
窒素Ｎａの不活性雰囲気（１６４ｇ、１．２０当量）でパージされ、維持された１０Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、エタノール（５Ｌ）を少しずつ加えた。（ＣＯ２Ｅｔ）２（８６９ｇ、１．００当量）および１−シクロプロピルエタン−１−オン（５００ｇ、５．９４ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０〜２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、２０〜３０℃で１時間、次に８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を、１５ＬのＨ２Ｏで希釈した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、ｐＨを２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮したところ、８２０ｇ（粗生成物）のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．５。
【０２４２】
工程２：エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化３１】
2017527577.tif 000101
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エタノール（１．１Ｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２００ｇ）中のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエート（１７７ｇ）の溶液を入れた。得られた溶液を２０〜３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、８０℃でさらに１時間にわたって、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１４３ｇ（２工程収率は６６．３％であった）のエチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．２。
【０２４３】
工程３：５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化３２】
2017527577.tif 000102
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２８０ｇ、１．５５ｍｏｌ、１．００当量）および水（４Ｌ）中の水酸化ナトリウム（７４．３ｇ、１．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をエーテルで洗浄した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、水溶液のｐＨ値を２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｇ（９３％）の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例２
（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４５）
および
（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４６）の合成
【化３３】
2017527577.tif 000103
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した。１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−アミン（１０９ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（２５２ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を５０ｍｌの水に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶離した。適切な画分を組み合わせて、減圧下で濃縮したところ、１５０ｍｇ（８３．７９％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが、鏡像異性体とジアステレオマーとの混合物として得られた。シスおよびトランス異性体を、移動相としてヘキサン／イソプロパノール中０．１％のＴＦＡを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離して取り出したところ、３５ｍｇの（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（画分−１）および４９ｍｇの（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（画分−２）が得られた。
【０２４５】
（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．３３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．００−０．９９（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｓ，１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９８（ｍ，５Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例３
（±）−シス５−シクロプロピル−Ｎ−（１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドおよび（±）−トランス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号３９および４４）の合成
【化３４】
2017527577.tif 000104
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１１７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃に冷却した後、１，４−ジメチルピロリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。それを室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。完了した後、水（３０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分の蒸留により、３９２ｍｇの、ジアステレオマーと鏡像異性体との混合物が得られた。シスおよびトランス異性体を、移動相としてｎ−ヘプタン：ＩＰＡ中０．１％のジエチルアミンを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。純粋な画分の蒸発により、純粋なジアステレオマーが得られた。異性体の収量は、２８ｍｇ、５．７３％）および（５４ｍｇ、１１．０６％）であった。異性体のＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳは、以下のとおりであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９８（ｍ，５Ｈ）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、および１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ，５Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例４
（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４８）の合成
【化３５】
2017527577.tif 000105
工程１：メチルＮ−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネートの合成
【化３６】
2017527577.tif 000106
窒素下で、−１０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、３０分間の期間にわたって少しずつ加えた。溶液を−１０℃で１５分間撹拌させ、次に、臭化アリル（２４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって加えた。次に、反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチルヘキサン）により、出発材料の完全な消費が示された。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次に、水（５００ｍＬ）でさらに希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄して、ＤＭＦを除去し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させたところ、メチルＮ−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（２５ｇ、８２．６４％）が淡黄色の油として得られた。材料をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、９Ｈ）。
【０２４９】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（２−オキソエチル）カルバメートの合成
【化３７】
2017527577.tif 000107
−７８℃でｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）との混合物中のメチルＮ−アリル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（シクロヘキサン中１Ｍ（０．１８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間さらに撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したように見えたら（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）、反応混合物を、メタノール（２ｍＬ）、続いて２００ｍＬの酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を除去し、水層をジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（２−オキソエチル）カルバメート（１．８ｇ、定量的）が淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２５０】
工程３：（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシムの合成
【化３８】
2017527577.tif 000108
エタノール（４５０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（２９．５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）との混合物を含有する溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｇ、１２７０ｍｍｏｌ、２０％の水溶液）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間、次に７５℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、次に、水と濃ＨＣｌとの混合物でクエンチした。反応物を濃縮して、エタノールを除去し、残っている材料をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（１６ｇ、９４％）が油として得られた。材料をさらに精製せずに使用した。
【０２５１】
工程４：Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンの合成
【化３９】
2017527577.tif 000109
０℃でメタノール（２００ｍｌ）中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。６ＮのＮａＯＨを用いて、反応混合物をｐＨ９にし、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。所望の生成物をＤＣＭ中で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、油が得られた。材料を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて研和したところ、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンが白色の固体として得られた。（８ｇ、４９％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．８６１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４０】
2017527577.tif 000110
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｇＢｒ２（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、２−プロパノール（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアリル（２−オキソエチル）カルバメート（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３５℃で３時間撹拌し、５％のＮａＨＣＯ３／氷の水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン１：４で溶離しながら、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレートが油（１．８ｇ、６６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１５−３．２４（ｍ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程６：（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４１】
2017527577.tif 000111
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２炭素（５００ｍｇ）を加えた。ＴＬＣによって判断した際に出発材料が消費されるまで、水素ガスを溶液に通してバブリングした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させたところ、（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが油として得られた（１．４ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程７：（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４２】
2017527577.tif 000112
０℃でＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（４２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル（シス−ラセミ体）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。それを室温で２時間さらに撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。完了した後、水（５０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、溶離剤系として７０〜８０％のＥＡ：Ｈｅｘを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製したところ、（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが油として得られた（５００ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ，６Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｂｓ，１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程−８：（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４３】
2017527577.tif 000113
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８１１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をさらに精製せずに使用した（８００ｍｇ）。
【０２５６】
工程−９：（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化４４】
2017527577.tif 000114
メタノール（５ｍＬ）中の（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩、６０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲルおよび溶離剤系として２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製にかけたところ、（±）−シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが油として得られた（１２０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．４７−０．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ＳＭＹＤ３生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、トリス、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓおよびＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１３）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２５８】
基質
参照配列ＡＡＦ６３４９６．３に対応するＮ末端ＧＳＴタグ化ＭＥＫＫ２（ＭＡＰ３Ｋ２）タンパク質を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＰＶ４０１０）から購入した。このタンパク質をＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞中で発現させ、８５％を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のＭＳ／ＭＳ分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった：
【化４５】
2017527577.tif 000115
【０２５９】
分子生物学
完全長ヒトＳＭＹＤ３アイソフォーム１（ＢＡＢ８６３３３）を、Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を含有する修飾されたｐＥＴ２１ｂプラスミド中に挿入した。ＳＭＹＤ３の２つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸１３を変更して、プラスミドｐＥＰＺ５３３を得た。位置１３におけるリジンが、より一般的に存在する配列（ＮＰ＿００１１６１２１２）に一致する。
【０２６０】
タンパク質発現
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎｐｌｕｓ  ＲＩＬ菌株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、コンピテント細胞およびプラスミドＤＮＡを混合し、３０分間にわたって氷上でインキュベートした後、４２℃で１分間にわたって熱ショックを与え、２分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドｐＥＰＺ５５３を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、３７℃で一晩、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含むＬＢ寒天上で選択した。単一クローンを用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含む２００ｍＬのＬＢ培地を接種し、１８０ｒｐｍで、オービタルシェーカー上で、３７℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を２ＬのＬＢ培地中で１：１００に希釈し、ＯＤ６００が約０．３になるまで増殖させ、その後、培養物を１５℃および１６０ｒｐｍでインキュベートした。ＯＤ６００が約０．４に達したら、ＩＰＴＧを０．１ｍＭの最終濃度になるまで加え、細胞を１５℃および１６０ｒｐｍで一晩増殖させた。細胞を、４℃で４分間にわたる、８０００ｒｐｍにおける遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０２６１】
タンパク質精製
発現された完全長ヒトＨｉｓタグ化ＳＭＹＤ３タンパク質を、緩衝液Ａ（２５ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８）による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａおよび２０ｍＭのイミダゾール）で洗浄し、Ｈｉｓタグ化ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ｃ（緩衝液Ａおよび３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。Ｈｉｓタグ、ＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を除去し、１：２００（ＵＬＰ１：ＳＭＹＤ３）の比率におけるＵＬＰ１タンパク質の添加によって、天然ＳＭＹＤ３を生成した。イミダゾールを、緩衝液Ａ中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第２のニッケルカラムに加え、天然ＳＭＹＤ３タンパク質を、カラムフロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）から収集した。フロースルーを、緩衝液Ｄ（２５ｍＭのトリス、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８）中で透析し、ＵＬＰ１を、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗカラムを用いて除去した。ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ａで溶離し、緩衝液Ａにより平衡化されたＳ２００サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。ＳＭＹＤ３を、８９％の最終純度で２ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。
【０２６２】
予測される翻訳：
【化４６】
2017527577.tif 000116
【０２６３】
ＭＥＫＫ２タンパク質基質に対するＳＭＹＤ３酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２５ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００５％のＴｗｅｅｎ  ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が装着されたＢｒａｖｏ自動液体処理プラットフォームを用いて、３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ３の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ３酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ３とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびＭＥＫＫ２を含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ３は０．４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは８ｎＭであり、ＭＥＫＫ２は１２ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ＭＥＫＫ２へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する１００ｕＭの最終濃度まで放射性標識されていないＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたＭＥＫＫ２を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて検出した。０．５Ｍのクエン酸中のＳＰＡビーズの１０ｕＬの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を加え、プレートを１分間にわたって６００ｒｐｍで遠心分離して、放射性標識されたＭＥＫＫ２をＳＰＡビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として、あるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、３Ｈ標識ＭＥＫＫ２の量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０２６４】
阻害％計算
【数１】
2017527577.tif 000117
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０２６５】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数２】
2017527577.tif 000118
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０２６６】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３生化学的アッセイデータが、表１中の、「ＳＭＹＤ３生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０２６７】
実施例９
ＳＭＹＤ３細胞アッセイ
トリメチル−ＭＥＫＫ２−Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
２９３Ｔ／１７接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、Ｏｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０５％のトリプシンおよび１×Ｄ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＢＳ−１０Ｘを、Ａｍｂｉｏｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ（１０ｘ））を、ＫＰＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳに承認されたＦＢＳ  ＵＳ  Ｓｏｕｒｃｅを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。トリ−メチル−リジン［Ａ２６０］−ＭＥＫＫ２抗体、ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３プラスミドは、Ｅｐｉｚｙｍｅで作製された。抗ｆｌａｇモノクローナルマウス抗体を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ  ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｆｕｇｅｎｅを、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５を、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）から購入した。ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から購入した。
【０２６８】
２９３Ｔ／１７接着細胞を、増殖培地（１０％のｖ／ｖのＴｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳが補充されたＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０２６９】
トリメチル−リジン−ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ２の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
２９３Ｔ／１７細胞を、Ｔ１５０フラスコ当たり３０ｍＬの培地中のｃｍ２当たり３３，３３３個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。滅菌したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ中で１３５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭを、Ｆｕｇｅｎｅ（８１μＬ）とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温（ＲＴ）で５分間インキュベートした。Ｃ−３ＸＦｌａｇを含むＭＥＫＫ２−ｆｌａｇ（１３．６ｕｇ／Ｔ１５０）ＭＥＫＫ２  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４、およびＣ−３ＸＦｌａｇプラスミドを含まないＳＭＹＤ３（０．１５１ｕｇ／Ｔ１５０）ＳＭＹＤ３  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４を、１．７ｍＬの滅菌した微量遠心管に等分した。ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３の遺伝子ＩＤは、それぞれＮＭ＿００６６０９．３およびＱ９Ｈ７Ｂ４である。次に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆｕｇｅｎｅ混合物の全体積を、ＤＮＡプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で１５分間インキュベートした。２９３Ｔ／１７細胞上の培地を新しくし、ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、３７Ｃで５時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、ＰＢＳで１回洗浄した。トリプシン０．０５％（３ｍＬ）を加え、細胞を３分間インキュベートした。室温のＭＥＭ＋１０％のＴｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳを加え、細胞を穏やかに混合し、Ｖｉ−細胞を用いてカウントした。細胞を、ＤＭＳＯで希釈された試験薬剤を含有する３８４ウェル黒色／透明ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに、５０μＬのＭＥＭ／１０％のＴｅｔ  ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で、１００，０００個の細胞／ｍＬで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は４０μＭであった。ＤＭＳＯの総濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を超えなかった。プレートを、低空気流領域（ｌｏｗ−ａｉｒｆｌｏｗ  ａｒｅａ）で、室温で３０分間インキュベートした後、２４時間にわたって、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。１０分間にわたる氷冷（−２０℃）メタノール（９０μＬ／ウェル）による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳで３回すすいだ。ＰＢＳを、最後の吸引によって除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（５０μＬ／ウェル）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中の、１：６００の希釈率の抗トリメチル−ＭＥＫＫ２および１：１０，０００の希釈率のマウス抗ｆｌａｇ抗体）、ウェル当たり２０μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１Ｘ）で５回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：４００に希釈されたＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、および希釈剤（Ｏｄｙｓ��ｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：５００のＩＲＤｙｅ  ６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧを加え（２０μＬ／ウェル）、室温で１時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔ（１Ｘ）で４回洗浄した。水による最後のすすぎを行った（１１５μＬ／ウェルで、ＥＬｘ４０５上で３回洗浄）。次に、プレートを、２００×ｇで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、１時間にわたって暗所で乾燥させた。８４μｍの解像度、中程度の品質（ｍｅｄｉｕｍ  ｑｕａｌｉｔｙ）、フォーカスオフセット（ｆｏｃｕｓ  ｏｆｆｓｅｔ）４．０、ＭＥＫＫ２−ｆｌａｇシグナルを測定するための７００チャネル強度＝３．５、各ウェルのトリメチル−ＭＥＫＫ２シグナルを測定するための８００チャネル強度＝５で、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒを用いて、７００および８００の波長の積分強度を測定した。
【０２７０】
計算：
まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた：
【数３】
2017527577.tif 000119
【０２７１】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンド）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、４０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で２倍に連続希釈した。阻害パーセントを（以下で）計算した。
【数４】
2017527577.tif 000120
非線形回帰曲線を生成して、化合物の濃度につき３組のウェルを用いてＩＣ５０および用量反応関係を計算した。
【０２７２】
実施例１０
ＳＭＹＤ２生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２７３】
基質
ペプチドは、２１ｓｔＣｅｎｔｕｒｙＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによってＮ末端リンカー−親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により９５％超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡ（Ｋ−Ｂｉｏｔ）−アミド（配列番号３）であった。
【０２７４】
生化学的酵素活性アッセイのための組み換えＳＭＹＤ２酵素の生成
完全長ＳＭＹＤ２（ＮＰ＿０６４５８２．２）を、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が前にある、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグおよびＦＬＡＧタグを有するｐＦａｓｔｂａｃ−Ｈｔｂ−ｌｉｃベクターにクローニングした。タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、および５ｍＭのβ−ＭＥ）中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）によって精製した後、Ｈｉｓ６タグを除去するためのＴＥＶ切断、減法的Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）、およびＳ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰ中で貯蔵した。
【０２７５】
ペプチド基質に対するＳＭＹＤ２酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のウシ皮膚ゼラチン、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ２の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ２酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ２とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ２は１．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１０ｎＭであり、ペプチドは６０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１０００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０２７６】
阻害％計算
【数５】
2017527577.tif 000121
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０２７７】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数６】
2017527577.tif 000122
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｉは、化合物濃度である。
【０２７８】
本開示の代表的な化合物についてのＳＭＹＤ２生化学的アッセイデータが、表１〜３中の、「ＳＭＹＤ２生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０２７９】
これまで本発明を十分に記載してきたが、本発明が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えずに、条件、配合、および他のパラメータの広い同等の範囲内で実施され得ることが当業者によって理解されよう。
【０２８０】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例はあくまでも例示であるものとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０２８１】
本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【国際調査報告】
2017527577.tif 000138
2017527577.tif 000139
2017527577.tif 000140