(57)【要約】  一実施形態において、本発明は、（ｉ）アミノアルコールの、ハロ又はアルデヒド反応性基を有するアミノアルキルアルキル化剤への転化と、（ｉｉ）アミン含有アルキル化剤にアミンを添加してＮ−アルキルポリアミンを作ることとを含む、Ｎ−アルキルポリアミンの調整方法を提示する。【選択図】図１
2017526690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アルキルポリアミンの調製方法であって、前記方法は：
過剰量のポリアミノアルカンを含む反応混合物中でアミノアルキルアルキル化剤を反応させて、Ｎ−アルキルポリアミンを生じることであって、前記アミノアルキルアルキル化剤は、（ｉ）第二級又は第三級アミノ基、及び（ｉｉ）ハロ又はアルデヒド基を含み、前記Ｎ−アルキルポリアミンは５〜３０個の炭素原子を有する、ことと；
前記Ｎ−アルキルポリアミンを含む粗製生成物を蒸留して、精製Ｎ−アルキルポリアミンを提供することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが２０〜３０個の炭素原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが２０〜２６個の炭素原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが５〜２０個の炭素原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが１０〜２０個の炭素原子を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが５〜１５個の炭素原子を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｎ−アルキルポリアミンが１０〜１５個の炭素原子を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、−７８℃〜１５０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、−７８℃〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、−７８℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、−２５℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、−１０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、０℃〜８０℃の温度で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、０℃〜４０℃の温度で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が、１０℃〜２５℃の温度で行われる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記粗製生成物を蒸留する工程が大気圧未満で行われる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記粗製生成物を蒸留する工程が、１０ｍｍＨｇ〜２５ｍｍＨｇの圧力で行われる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記粗製生成物を蒸留する工程が、１０ｍｍＨｇ〜２５ｍｍＨｇの圧力で行われる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記粗製生成物を蒸留する工程が、１ｍｍＨｇ〜１０ｍｍＨｇの圧力で行われる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記粗製生成物を蒸留する工程が、０．０１ｍｍＨｇ〜１ｍｍＨｇの圧力で行われる、請求項１〜１９のいずれか項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が添加溶媒を含まない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程が添加溶媒を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、式：
【化１】
2017526690.tif 000043
であり、式中、それぞれのＲ置換基は、独立して選択された水素、アルキル、アルコキシアルケニル、又はアルキニル基であり；少なくとも一つのＲ２置換基は水素でなく；Ｘは−ＣＨＯ又はハロ基である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも一つがアルキルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂの少なくとも一つがメチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが水素である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが接続してスピロシクロプロピル環を形成している、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂが水素である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ２ｂがアルキルである、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素である、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素である、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｘが−ＣＨＯである、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｘがハロ基である、請求項２５〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、Ｎ−アルキルプロピレンハロゲン化物又はアルデヒドである、請求項２５、３４及び３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、Ｎ−アルキルブチレンハロゲン化物又はアルデヒドである、請求項１〜２５、３４及び３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、Ｎ−アルキルエチレンハロゲン化物又はアルデヒドである、請求項１〜２５、３４及び３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、Ｎ−アルキルペンチレンハロゲン化物又はアルデヒドである、請求項１〜２５、３４及び３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、Ｎ−アルキルヘキシレンハロゲン化物又はアルデヒドである、請求項１〜２５、３４及び３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記Ｎ−アルキル基がブチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記Ｎ−アルキル基がイソブチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｎ−アルキル基がヘキシルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｎ−アルキル基が（シクロヘキシル）メチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｎ−アルキル基がオクチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｎ−アルキル基がイソプロピルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｎ−アルキル基がメチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｎ−アルキル基がエチルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｎ−アルキル基がシクロヘキシルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｎ−アルキル基がプレニルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｎ−アルキル基がプロパルギルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記Ｎ−アルキル基がシクロプロピルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ハロゲン化物又は前記ハロがＣｌである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ハロゲン化物又は前記ハロがＢｒである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記アミノアルキルアルキル化剤が、ハライドカウンターイオンを有する結晶塩である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリアミノアルカンがスペルミジンである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポリアミノアルカンがノルスペルミジンである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記過剰量が少なくとも２当量である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記過剰量が少なくとも５当量である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記過剰量が少なくとも８当量である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記過剰量が少なくとも１２当量である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記過剰量が少なくとも１６当量である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記過剰量が少なくとも２０当量である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記過剰量が少なくとも２４当量である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記過剰量が少なくとも２８当量である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記過剰量が少なくとも３２当量である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記過剰量が少なくとも３６当量である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記過剰量が少なくとも４０当量である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記過剰量が少なくとも５０当量である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
蒸留工程が減圧下である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、前記粗製生成物を蒸留して精製ジアミノアルカンを生じる工程を更に含む、前の請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が、前記精製ジアミノアルカンをアルキル化のための基質として再利用することを更に含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、アミノアルキルアルコール前駆体を反応させて、結晶塩として前記アミノアルキルアルキル化剤を生じる工程を更に含む、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法が、第一級アミノアルキルアルコールを、アルキルアルデヒド又はシクロアルキルメチルアルデヒドと反応させて、前記アミノアルキルアルコール前駆体を生じる工程を更に含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法が、第二級アミノアルキルアルコールを、アルキルアルデヒド又はシクロアルキルメチルアルデヒドと反応させて、前記アミノアルキルアルコール前駆体を生じる工程を更に含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、前記精製Ｎ−アルキルポリアミンを、アルデヒド又はハロゲン化物と反応させて、オリゴマーポリアミンを生じる工程を更に含む、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、前記精製Ｎ−アルキルポリアミンを、ポリアルデヒド又はポリハロゲン化物と反応させて、オリゴマーポリアミンを生じる工程を更に含む、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記オリゴマーポリアミンは：
【化２】
2017526690.tif 000044
、及びこれらの塩からなる群から選択されるポリアミン化合物であり、
それぞれのＲａは：
【化３】
2017526690.tif 000045
からなる群から独立して選択される部分であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、それぞれ独立してＮ、ＣＲａ、及びＣＲ５からなる群から選択されるＡｎ部分であり；又は代替的に、一対の隣接するＡｎ部分が接続して、一対のＡｎ環位置でＡｎ環と縮合した、独立して選択されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクロアリール環を形成しており；少なくとも一つのＡｎ部分及び多くとも５つのＡｎ部分は、独立して選択されたＣＲａであり；
それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、水素、フルオロ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；又は代替的に、Ｒ１ａとＲ１ｂが接続してオキソ基を形成しており；
それぞれのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；代替的に、Ｒ２ａとＲ２ｂ、Ｒ２ｃとＲ２ｄ、又はＲ２ｅとＲ２ｆから独立して選択される同じＲａ基からの一対のＲ２部分が接続して、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、及びオキソからなる群から独立して選択される部分を形成しており；又は代替的に、同じＲａ基からのＲ２ａとＲ２ｃが接続して、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される環を形成しており；
それぞれのＲｍは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−からなる群から独立して選択される部分であり；
それぞれのｍは、独立して選択される１〜２０の整数であり；
それぞれのＬ１及びＬ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から独立して選択される部分であり；
それぞれのＲ３は、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ４からなる群から独立して選択される部分であり；
それぞれのＲ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
又は代替的に、−Ｎ（Ｒ４）２基について、基の２つのＲ４のうち１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）からなる群から選択される部分であり；又は代替的に、−Ｎ（Ｒ４）２基について、２つのＲ４基が接続して複素環を形成しており；
それぞれのＲ５は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルキルアミノアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
それぞれのＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して選択された式ＩＡの基：
【化４】
2017526690.tif 000046
であり、それぞれのＺ１及びＺ２は、−Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｏ−からなる群から独立して選択される部分であり；
それぞれのＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；又は代替的に、Ｒ６ａとＲ６ｂ、又はＲ６ａとＲ６ｃの２つのＲ６ｎ部分が接続して、ヘテロシクリル環を形成しており；
前記ポリアミン化合物は、少なくとも２つの第一級又は第二級アミノ基を含む、
請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記オリゴマーポリアミンが、
【化５】
2017526690.tif 000047
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記オリゴマーポリアミンが、
【化６】
2017526690.tif 000048
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記オリゴマーポリアミンが、
【化７】
2017526690.tif 000049
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についてのクロスリファレンス
本出願は、２０１４年８月２５日に出願された米国仮出願番号第６２／０４１５８８号の利益を請求する。この出願は、あらゆる目的のため、引用によりその全体が包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、Ｎ−アルキルポリアミン化合物を高純度で合成する方法に関する。様々な側面及び実施形態は、一般に、中間体化合物、及びそのような化合物を調製し、精製し、使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アミンを調製する方法は、例えば、米国特許第４，９６７，００８号明細書、及び米国特許第３，２２３，６９５号明細書；国際公開第２０１４／０１６４０７号明細書（すなわち、米国特許出願公開第２０１５／０２１２１３２号明細書）；独国特許公開番号ＤＥ３７３２５０８号明細書；Renault, J.他、「アミノアルコールビルディングブロックを用いたポリアミン誘導体の固相コンビナトリアル合成（Solid-phase combinatorial synthesis of polyamine derivatives using aminoalcohol building blocks）」、テトラへドロンレター（Tetrahedron Lett.）、２００１年、４２（３８）、６６５５〜６６５８頁；Carboni, B.他、「新規ポリアミン合成（A new polyamine synthesis）」、テトラへドロンレター（Tetrahedron Lett.）１９８８年、２９（１１）、１２７９〜１２８２頁；Cowan, J. C.；Marvel, C. S.、「ブロモプロピルアミンからアンモニウム塩、ＶＩ．ポリマー第三級アミンの塩（Ammonium salts from bromopropylamines. VI. Salts of polymeric tertiary amines）」、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）、１９３６年、５８、２２７７〜２２７９頁、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）、１９３６年、５２、２８７頁も参照；Carboni, B.他、「効果的なポリアミン合成のための鍵となるビルディングブロックとしての脂肪族アミノアジド（Aliphatic amino azides as key building blocks for efficient polyamine syntheses）」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９９３年、５８、３７３６〜３７４１頁；及びFarzaliev, V. M.他、「Ｎ−アルキル（アリール）−１，２（１，３）−ジアザシクロアルカンの誘導体。抗菌性特性」、燃料化学技術（Chem. Technol. Fuels Oils）、２００９年、４５（２）、９８〜１０２頁が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生成物及び反応剤は多くの場合高極性で分離するのが困難な化合物であるので、ポリアミン中間体及び生成物の生理化学的特性は、高純度化合物の合成を困難にしている。生成物及び副生成物をＮＭＲ又はＬＣＭＳによって区別することができないことによって、反応の監視及び精製は複雑である。これらのポリアミンの製造方法は制限され、典型的に保護基集中的（protecting-group-intense）であり、また、大規模な合成には非実際的である。例えば、Bergeron, R. J.他、「スペルミジン、ホモスペルミジン、及びビス（３−アミノプロピル）アミンの段階的官能化のための試剤（Reagents for the Stepwise Functionalization of Spermidine, Homospermidine and Bis(3-aminopropyl)amine）」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９８４年、４９、２９９７〜３００１頁；Saab, N. H.他、「ヒトスペルミジン／スペルミン−Ｎ１−アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ）のモジュレータとしての、及び潜在的な制癌薬としての、非対称置換ポリアミン類縁体の合成及び評価（Synthesis and evaluation of unsymmetrically substituted polyamine analogues as modulators of human spermidine/spermine-N1-acetyltransferase (SSAT) and as potential antitumor agents）」、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、１９９３年、３６、２９９８〜３００４頁；Bergeron, R. J.他、「抗新生物薬としての合成ポリアミン類縁体（Synthetic Polyamine Analogues as Antineoplastics）」、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、１９８８年、３１、１１８３〜１１９０頁；Renault, S. C.他、「ダンシル又はアクリジン部分を有する非天然ポリアミン類縁体の固相有機合成」、製薬薬理学コミュニティ（Pharm. Pharmacol. Commun.）、１９９９年、５、１５１〜１５７頁等を参照。
【０００５】
拡大可能なプロセスのために、保護基不使用（protecting-group-free）ポリアミン合成は有利である。合成工程の少ない保護基不使用合成は、保護及び脱保護工程を有しないため、様々なポリアミン類縁体を作るためにより効率的であろう。クロマトグラフィ精製は、大スケールにおいて高コストであるため、これを回避することもまたスケールアップの成功のために有用であろう。本発明の方法は、少なくともこれらの問題を解決するための、改善された方法を提供する。好ましい側面において、本発明の方法は、生成物の分離又は精製を単純化する問題の一つ又は複数を解決し、保護／脱保護工程を回避し、収率を改善する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本発明は、（ｉ）アミノアルコールの、ハロ又はアルデヒド反応性基を有するアミノアルキルアルキル化剤への転化と、（ｉｉ）アミン含有アルキル化剤にアミンを添加してＮ−アルキルポリアミンを作ることとを含む、Ｎ−アルキルポリアミンの調整方法を提示する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１の（Ａ）は、Ｎ−イソブチルノルスペルミジンを調製する、請求項に記載の方法の一側面である。図１の（Ｂ）は、ジ−（Ｎ−アルキルポリアミノ）化合物を調製する、Ｎ−イソブチルノルスペルミジンの使用である。
【０００８】
【図２】図２は、ハロ基を含むアルキルアミノアルキル化剤の調製及び使用のための一般的な方法である。
【０００９】
【図３】図３は、開示される方法による調製のための例示的な基質である。
【００１０】
添付の図面は、当業者が本発明の実施形態を実施することができるように、その中に提供される数字を参照しながら論ずる。しかしながら、当業者であれば、以下に記載されている本発明は、これらの具体的な詳細を使用せずに実施することができること、又は本明細書に記載されているそれらの目的以外のためにそれらを使用することができることを理解するであろう。実際、それらは、本開示を考慮して、当業者に知られている製品及び技術と連携して変更することができ、使用することができる。図面及び記載は、本発明の様々な側面を例示することを意図するものであり、添付の特許請求の範囲を狭めることを意図するものではない。更に、図面は、本発明の複数の側面を孤立に示してもよく、また、１つの図の要素は、他の図に示される要素と連動して用いてもよいことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
この明細書の全体にわたる側面、構成、利点、又は同様の記載への言及は、本発明によって実現されることがある側面及び利点の全てが、本発明のいずれか一つの実施形態にあるべきである、又はある、ということを意味するものではないことが理解されよう。むしろ、側面及び利点に言及する記載は、実施形態に関連して記載されている特定の側面、構成、利点、又は特徴が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味することが理解される。したがって、本明細書の全体にわたる側面及び利点、並びに同様の記載に関する議論は、必須ではないが、同じ実施形態に関連してもよい。
【００１２】
記載されている本発明の側面、構成、利点、及び特徴は、一つ又は複数の更なる実施形態において、任意の適切な態様で組み合わせてもよい。更に、当業者であれば、本発明は、特定の実施形態における一つ又は複数の特定の側面又は利点を用いずに実施してもよいことを認識する。他の例において、更なる側面、構成、及び利点は、特定の実施形態で認識され、特許請求の範囲に記載されることがあるが、しかしながら、本発明の全ての実施形態に存在しなくてもよい。
【００１３】
定義
別途定義しない限り、本明細書において用いる全ての専門的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって理解されるものと同じ意味を一般に有する。本明細書に記載されている方法及び材料と均等又は類似するものを、本発明の実施又は試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。更に、材料、方法、及び例は単に説明的であり、限定することを意図しない。米国特許出願第６２／００１６０４号明細書（事件番号９６１７５−９０９６５７−０００４５１ＵＳ）を含む、本明細書に言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照は、引用によりその全体が本明細書中に含まれる。矛盾する場合、これらの定義を含む本明細書が統制する。
【００１４】
本明細書で用いられる用語、「a」、「an」、及び「the」は、一つの構成を有する側面を含むだけでなく、一つより多い構成を有する側面もまた含む。例えば、「ポリアミン化合物及び賦形剤（a polyamine compound and an excipient）」を含む実施形態は、少なくとも第二のポリアミン化合物、少なくとも第二の賦形剤、又は両方を有する特定の側面を表すことを理解すべきである。
【００１５】
本明細書で用いられ数値を修飾する用語「約」は、その値の周辺に画定される範囲を示す。値が「Ｘ」である場合、「約Ｘ」は、一般的に０．９５Ｘ〜１．０５Ｘの値を示すだろう。あらゆる「約Ｘ」の言及は、少なくとも、値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」の請求項の限定のための、明細書のサポートを教示及び提供することを意図する。量「Ｘ」が全て整数値のみを含む場合（例えば、「Ｘ炭素」）、「約Ｘ」は（Ｘ−１）〜（Ｘ＋１）を示す。この場合、本明細書で用いる「約Ｘ」は、少なくとも、値Ｘ、Ｘ−１、及びＸ＋１を具体的に示す。
【００１６】
用語「約」が数値範囲の前に付されている場合、それはその範囲の両端に適用する。したがって、「約５〜２０％」は、「約５％〜約２０％」に等しい。一連の値の第一の値に「約」が付されている場合、それはその集合の全ての値に適用する。したがって、「約７、９、又は１１％」は、「約７％、約９％、又は約１１％」に等しい。しかしながら、修飾後「約」が、範囲の後ろの値だけ、又は一連の値の最後の値だけに記載されている場合、それはその値又はその範囲の末端だけに適用する。したがって、範囲「約２〜１０」は「約２〜約１０」と同じであるが、しかしながら、範囲「２〜約１０」はそうでない。
【００１７】
本明細書で用いる用語「アシル」としては、本明細書で定義されるように、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、又はヘテロアロイル基が挙げられる。アシル基の例としては、限定されないが、アセチル、ベンゾイル、及びニコチノイルが挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いる用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含み、アルキル基は本明細書で定義される。アルカノイル基の例としては、限定されないが、アセチル、及びプロパノイルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いる用語「剤」は、組成物に加えると組成物の特性に特定の効果を生じる傾向がある化合物、又は化合物の混合物を含む。例えば、増粘剤を含む組成物は、増粘剤を欠くこと以外は同一の比較組成物よりも、粘稠性になる可能性がある。
【００２０】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を含む。鎖は、示される炭素原子数を含んでもよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル」は、１〜１２（最小値及び最小値を含む）個の炭素原子、及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有してもよい基を示す。示された炭素原子数が１である場合、Ｃ１アルケニルは、炭素へ二重結合している（すなわち、オキソ基の炭素類縁体である）。特定の側面において、鎖は、１〜１２、約２〜１５、約２〜１２、約２〜８、又は約２〜６個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル（すなわち、ビニル）、アリル、プロペニル基、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルオクテニル、ノネニル、デセニル、ドデセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２−イソペンテニル、アレニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、及びヘキサジエニルが挙げられる。
【００２１】
いくつかの側面において、アルケニル基は非置換である。いくつかの側面において、アルケニル基は任意に置換されている。任意に置換されている場合、アルケニル基の一つ又は複数（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分で置換されていてもよく、ただし、炭素−炭素二重結合上の水素原子置換基は、いずれもヒドロキシ、アミノ、又はチオ基によって置換されない。
【００２２】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、直鎖又は分岐であってもよい脂肪族炭化水素鎖を含む。鎖は、示される炭素原子数を含んでもよい。例えば、Ｃ１−Ｃ１２は、群が１〜１２（最小値及び最大値を含む）個の炭素原子を有してもよいことを示す。特に示されていない場合、約１〜約２０個の炭素原子のアルキル基である。いくつかの側面において、アルキル基は、鎖中に１〜約１２、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、又は１〜約４個の炭素原子を有する。他の側面において、アルキル基（「低級アルキル」）は、鎖中に１〜約６、１〜５、１〜４、又は１〜３個の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル（ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられる。いくつかの側面において、アルキル基は、メチルを除くことができる（例えば、鎖中に２〜６個の炭素原子）。
【００２３】
アルキル基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、アルキル基の一つ又は複数（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分によって置換されていてもよい。いくつかの側面において、アルキル基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００２４】
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、エーテル基（例えば、ＥｔＯ−）の少なくとも一つの酸素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和又は不飽和炭化水素を含む。鎖は、示される炭素原子数を含んでもよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」は、基が、１〜１２（最小値及び最大値を含む）個の炭素原子と、少なくとも一つの酸素原子とを有してもよいことを示す。Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
【００２５】
アルコキシ基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、アルコキシ基の一つ又は複数（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分によって置換されていてもよく、ただし、エーテル酸素に対してアルファ位の水素原子は、いずれもヒドロキシ、アミノ、又はチオ基に置換されない。いくつかの側面において、アルコキシ基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００２６】
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素を含む。例としては、限定されないが、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、又はデシニルが挙げられる。
【００２７】
アルキニル基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、アルキニル基の一つ又は複数（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分によって置換されていてもよく、ただし、ｓｐ水素原子置換基は、いずれもヒドロキシ、アミノ、又はチオ基に置換されない。いくつかの側面において、アルキニル基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００２８】
本明細書で用いる用語「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を含み、アリールは本明細書に定義される。例としては、限定されないが、ベンゾイル、ナフト−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いる用語「アリール」は、６〜１８個の炭素を含む、環状芳香族炭素環系を含む。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、ビフェニル、及びフェナントレニルが挙げられる。
【００３０】
アリール基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、アリール基の一つ又は複数（例えば、１〜５つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択された部分で置換されていてもよい。いくつかの側面において、アリール基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００３１】
本明細書で用いられる、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、少なくとも一つの水素置換基が本明細書で定義されるアリール基に置換された、本明細書で定義されるアルキル基を含む。例としては、限定されないが、ベンジル、１−フェニルエチル、４−メチルベンジル、及び１，１−ジメチル−１−フェニルメチルが挙げられる。
【００３２】
基は、その構成部分のとおり、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。例えば、限定されないが、アリールアルキル基のアリール基は置換することができ、例えば、アリールアルキル基において４−メチルベンジルである。いくつかの側面において、及び好ましくは、特に、定義された置換基、例えばヒドロキシアルキル又はアルキルアミノアルコキシ基を含む場合、基は非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００３３】
本明細書において用いる連結語「含む（comprising）」又は「含む（comprise）」は、閉鎖的でない。例えば、「Ａを含む組成物」は、成分Ａを含まなければならないが、一つ又は複数の他の成分（例えば、Ｂ、Ｂ及びＣ等）を含んでもよい。
【００３４】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を含んでもよい環状炭化水素基を含む。例えば、Ｃ３〜Ｃ１２は、基が３〜１２（最小値及び最大値を含む）個の炭素原子を有してもよいことを示す。特に示されていない場合、シクロアルキル基は約３〜約２０個の炭素原子を含む。いくつかの側面において、シクロアルキル基は、基内に３〜約１２個の炭素原子を有する。他の側面において、シクロアルキル基は、基内に３〜約７個の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００３５】
シクロアルキル基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、シクロアルキル基の一つ又は複数（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分によって置換されていてもよい。いくつかの側面において、置換シクロアルキル基は、環外又は環内アルケンを含むことができる（例えば、シクロヘキサ−２−エン−１−イル）。いくつかの側面において、シクロアルキル基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「有効量（effective amount）」又は「有効投与量（effective dose）」は、所望の結果を達成するのに十分な量を含み、したがって、原料及びその所望の結果に依存する。しかしながら、所望の効果が確認されるならば、有効量の決定は当業者の技術の範囲内である。
【００３７】
本明細書で用いる「フルオロアルキル」は、一つ又は複数のフルオロ置換基を含むアルキル基を含む。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる「ジェミナル」置換は、同じ原子に直接結合した二つ以上の置換基を含む。例えば、シクロヘキシル又はスピロシクロヘキシル環上の３，３−ジメチル置換である。
【００３９】
本明細書で用いる「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。好ましくは、Ｎ−（ハロアルキル）アルキルアミンについて、「ハロ」はブロモ又はクロロを含む。
【００４０】
本明細書に記載のアルキレン「ハロゲン化物（ハライド）」は、ハロアルキル基である。例えば、Ｎ−アルキルプロピレンハロゲン化物は、Ｎ−アルキルハロプロパン（すなわち、Ｃ−Ｘ結合を含み、Ｘはハロゲンである）の均等物である。対照的に、ハライドカウンターイオンを有する塩としては、例えば、臭化アルキルアンモニウム（すなわち、Ａ＋カチオン、及びＸ−アニオン）である。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの複素原子を含む、約４〜約１４員環原子（例えば、４〜１０個、又は５〜１０個の原子）の、単環及び二環式芳香族基を含む。用語ヘテロアリールに用いられる複素原子は、酸素、硫黄、及び窒素を意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと任意に酸化される。例としては、限定されないが、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、及び１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４２】
ヘテロアリール基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、ヘテロアリール基の一つ又は複数（例えば、１〜５つ、１〜２つ、又は１つ）の水素原子は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択された部分で置換されていてもよい。いくつかの側面において、ヘテロアリール基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００４３】
本明細書で用いる用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を含み、ヘテロアリールは本明細書で定義される。ヘテロアロイル基としては、限定されないが、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、及びピリジノイルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロイル」は、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を含み、ヘテロシクリルは本明細書で定義される。例としては、限定されないが、Ｎ−メチルピロリノイル、及びテトラヒドロフラノイルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」は、４〜約１０員環原子（例えば、５〜約８員環原子、又は５〜約６員環原子）の非芳香族飽和単環又は多環系を含み、環系の一つ又は複数の原子は炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、又は硫黄）である。ヘテロシクリル基は、少なくとも一つのｓｐ２−混成原子（例えば、カルボニル、環内オレフィン、又は環外オレフィンを含む環）を任意に含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−二酸化物へと任意に酸化される。単環多環の例としては、限定されないが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾイルジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００４６】
ヘテロシクリル基は、非置換であることができ、又は任意に置換されていることができる。任意に置換されている場合、基（例えば、１〜４つ、１〜２つ、又は１つ）の一つ又は複数の水素原子は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される部分によって置換されていてもよい。いくつかの側面において、置換ヘテロシクリル基は、環外又は環内アルケンを含むことができる。いくつかの側面において、ヘテロシクリル基は、非置換であり、又は任意に置換されていない。
【００４７】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの水素置換基がアルコール（−ＯＨ）基によって置換されたアルキル基を含む。特定の側面において、ヒドロキシアルキル基は、１つのアルコール基を有する。特定の側面において、ヒドロキシアルキル基は、それぞれ異なる炭素原子上に、１つ又は２つのアルコール基を有する。特定の側面において、ヒドロキシアルキル基は、１、２、３、４、５、又は６個のアルコール基を有する。例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４８】
任意の２つの置換基、又は同じ置換基の任意の２つの事例が、選択肢のリストから「独立して選択される」場合、基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい。例えば、Ｒａ及びＲｂが、アルキル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される場合、２つのＲａ群、及び２つのＲｂ群を有する分子は、全ての基がアルキル基（例えば、４つの異なるアルキル基）であることができる。代替として、第一のＲａはアルキルであることができ、第二のＲａはフルオロであることができ、第一のＲｂはヒドロキシアルキルであることができ、第二のＲｂはアミノ（又は、群から取った任意の他の置換基）であることができる。代替として、両方のＲａ及び第一のＲｂはフルオロであり、第二のＲｂはアルキルであることができる（すなわち、いくつかの対の置換基は同じで、他の対は異なってもよい）。
【００４９】
本明細書で用いる「ポリアミン」は、同じでもよく又は異なってもよい少なくとも２つのアミン基を有する化合物を含む。アミン基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、又は第四級アンモニウム塩でもよい。例としては、限定されないが、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、ヘキサメチレンジアミン、ドデカン−１，１２−ジアミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミン、及びノルスペルミジンが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いる「又は」は、一般に非排他的に解釈すべきである。例えば、「Ａ又はＢを含む組成物」の実施形態は、Ａ及びＢの両方を含む組成物を有する側面を典型的に示す。しかしながら、「又は」は、矛盾することなく組み合わせることができない、示されたそれらの側面を除外するよう解釈すべきである（例えば、ｐＨ９〜１０又は７〜８の組成物）。
【００５１】
本明細書で用いるように、本明細書で用いる「スピロシクロアルキル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて結合し、１，１−置換環を形成したシクロアルキルを含む。例えば、限定されないが、長い炭素鎖の一部である−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基について、Ｒ１とＲ２とが接続して、Ｒ１及びＲ２が結合した炭素を含むシクロプロピル環を形成している場合、これはスピロシクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル）であろう。
【００５２】
本明細書で用いるように、本明細書で用いる「スピロヘテロシクリル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換されて結合して１，１−置換環を形成したヘテロシクロアルキルを含む。例えば、限定されないが、長い炭素鎖の一部である−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基について、Ｒ１とＲ２とが接続して、Ｒ１及びＲ２が結合した炭素を含むピロリジン環を形成している場合、これはスピロヘテロシクリル基であろう。
【００５３】
方法
一実施形態において、本発明は、Ｎ−アルキルポリアミンの調製方法であって、前記方法は：
過剰量のポリアミノアルカンを含む反応混合物中でアミノアルキルアルキル化剤を反応させて、Ｎ−アルキルポリアミンを生じることであって、アミノアルキルアルキル化剤は、（ｉ）第二級又は第三級アミノ基、及び（ｉｉ）ハロ又はアルデヒド基を含み、Ｎ−アルキルポリアミンは５〜３０個の炭素原子を有する、ことと；
Ｎ−アルキルポリアミンを含む粗製生成物を蒸留して、精製Ｎ−アルキルポリアミンを提供することとを含む、方法を提供する。
【００５４】
一つの側面において、アミノアルコールは本発明の方法のための出発物質として、以下を含むいくつかの利点を示す：１）鎖上のアルコール官能性に影響を及ぼさない（例えば、制御された還元的アミノ化によるアミンの選択的モノアルキル化）、アミンの合成操作のための選択肢；及び２）後で脱離するために活性化することができる離脱基シントン（すなわち、ヒドロキシル）。ジアミンの直接アルキル化は、反応及び精製の効率を低減するビスアルキル化不純物を典型的に生じる。更なる利点は、いくつかのアミンアルコール（例えば、３−アミノ−１−プロパノール）は、大量（＞２０ｋｇ）に、低コストで容易に入手可能であることである。
【００５５】
一つの側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは２０〜３０個の炭素原子を有する。より具体的な側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは２０〜２６個の炭素原子を有する。
【００５６】
代替の側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは５〜２０個の炭素原子を有する。より具体的な側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは１０〜２０個の炭素原子を有する。代替のより具体的な側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは５〜１５個の炭素原子を有する。代替のより具体的な側面において、Ｎ−アルキルポリアミンは１０〜１５個の炭素原子を有する。
【００５７】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程は、−７８℃〜１５０℃の温度（例えば、約−７８℃、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃）で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、−７８℃から１２０℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、−７８℃から１００℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、−２５℃から１００℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、−１０℃から１００℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、０℃から１００℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、０℃から８０℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、０℃から６０℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程は、０℃〜４０℃（例えば、室温、約２０℃）の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応する工程は、１０℃から２５℃の温度で行う。より具体的な側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程は、約０℃〜２０℃の温度で行う。
【００５８】
一つの側面において、粗製生成物を蒸留する工程は、大気圧未満で行う。より具体的な側面において、粗製生成物を蒸留する工程は、１０ｍｍＨｇ〜２５ｍｍＨｇの圧力で行う。代替のより具体的な側面において、粗製生成物を蒸留する工程は、１ｍｍＨｇ〜１０ｍｍＨｇの圧力で行う。代替のより具体的な側面において、粗製生成物を蒸留する工程は、０．０１ｍｍＨｇ〜１ｍｍＨｇの圧力で行う。
【００５９】
一つの好ましい側面において、本発明は、アミノアルキルアルキル化剤と反応した過剰なアミンが、蒸留条件下で所望のＮ−アルキルポリアミン生成物から容易にそれを分離することができる程度に、充分に低い沸点を有することを確実にする。一つの側面において、蒸留して得た生成物は、過剰なアミン（例えば、ジアミノアルカン）より少なくとも２０℃高い沸点を有する。一つの側面において、所望の生成物は、過剰なアミン（例えば、過剰なジアミノアルカン、例えばノルスペルミン、又はノルスペルミジン）よりも、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、又は少なくとも７５℃高い沸点を有する。
【００６０】
一つの好ましい側面において、本発明は、反応のあらゆる著しい副生成物及び不純物（例えば、所望の生成物に比べて高分子量の過アルキル化生成物）が、蒸留条件下で、所望のＮ−アルキルポリアミン生成物から容易にそれらを分離することができる程度に、充分に高い沸点を有することを確実にする。一つの側面において、著しい副生成物及び不純物は、蒸留条件下で揮発性でない。一つの側面において、所望の生成物は、そのような高沸点の副生成物及び不純物よりも、少なくとも２０℃低い沸点を有する。一つの側面において、所望の生成物は、そのような高沸点の副生成物及び不純物よりも、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、又は少なくとも７５℃の沸点を有する。
【００６１】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程は、添加溶媒を含まない。代替の側面において、アミノアルキルアルキル化剤を反応させる工程は、添加溶媒を含む。
【００６２】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、式：
【化１】
2017526690.tif 000003
であり、式中、Ｒ２置換基は水素でないという条件の下、それぞれのＲ置換基は、独立して選択された水素、アルキル、アルコキシアルケニル、又はアルキニル基であり；Ｘは−ＣＨＯである。
【００６３】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、式：
【化２】
2017526690.tif 000004
であり、式中、それぞれのＲ置換基は、独立して選択された水素、アルキル、アルコキシアルケニル、又はアルキニル基であり；少なくとも一つのＲ２置換基は水素でなく；Ｘはハロ基である。
【００６４】
より具体的な側面において、少なくとも一つのＲ１ａ及びＲ１ｂは、アルキルである。より具体的な側面において、少なくとも一つのＲ１ａ及びＲ１ｂは、メチルである。代替のより具体的な側面において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素である。代替のより具体的な側面において、Ｒ１ａとＲ１ｂが接続して、スピロシクロプロピル環を形成している。
【００６５】
より具体的な側面において、Ｒ２ａはアルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。代替のより具体的な側面において、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ２ｂはアルキルである。
【００６６】
より具体的な側面において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは水素である。
【００６７】
より具体的な側面において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは水素である。
【００６８】
より具体的な側面において、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードである。代替のより具体的な側面において、Ｘはクロロである。
【００６９】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、Ｎ−アルキルプロピレンハロゲン化物又はアルデヒドである。代替の側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、Ｎ−アルキルブチレンハロゲン化物又はアルデヒドである。代替の側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、Ｎ−アルキルエチレンハロゲン化物又はアルデヒドである。代替の側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、Ｎ−アルキルペンチレンハロゲン化物又はアルデヒドである。代替の側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、Ｎ−アルキルヘキシレンハロゲン化物又はアルデヒドである。
【００７０】
一つの側面において、Ｎ−アルキル基はブチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はイソブチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はヘキシルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基は（シクロヘキシル）メチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はオクチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はイソプロピルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はメチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はエチルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はシクロヘキシルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はプレニルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はプロパルギルである。代替の側面において、Ｎ−アルキル基はシクロプロピルである。
【００７１】
一つの側面において、ハロゲン化物又はハロは、塩化物である。代替の側面において、ハロゲン化物又はハロは、臭化物である。
【００７２】
一つの側面において、アミノアルキルアルキル化剤は、ハライドカウンターイオンを有する結晶塩である。
【００７３】
一つの側面において、ポリアミノアルカンはスペルミジンである。代替の側面において、ポリアミノアルカンはノルスペルミジンである。
【００７４】
一つの側面において、過剰量のジアミンは、約２、又は少なくとも２当量（例えば、約２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は５当量）である。代替の側面において、過剰量は、約５、又は少なくとも５当量（例えば、５、６、７、又は８当量）である。代替の側面において、過剰量は、約８、又は少なくとも８当量（例えば、８、９、１０、１１、又は１２当量）である。代替の側面において、過剰量は、約１２、又は少なくとも１２当量（例えば、１２、１３、１４、１５、又は１６当量）である。代替の側面において、過剰量は、約１６、又は少なくとも１６当量（例えば、１６、１７、１８、１９、又は２０当量）である。代替の側面において、過剰量は、約１０〜２０当量（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０当量）である。代替の側面において、過剰量は、約２０、又は少なくとも２０当量（例えば、２０、２１、２２、２３、又は２４当量）である。代替の側面において、過剰量は、約２４、又は少なくとも２４当量（例えば、２４、２５、２６、２７、又は２８当量）である。代替の側面において、過剰量は、約２８、又は少なくとも２８当量（例えば、２８、２９、３０、３１、又は３２当量）である。代替の側面において、過剰量は、約３２、又は少なくとも３２当量（例えば、３２、３３、３４、３５、又は３６当量）である。代替の側面において、過剰量は、約３６、又は少なくとも３６当量（例えば、３６、３７、３８、３９、又は４０当量）である。代替の側面において、過剰量は、約４０、又は少なくとも４０当量（例えば、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０当量）である。代替の側面において、過剰量は、約５０、又は少なくとも５０当量（例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、又は７５当量）である。
【００７５】
一つの側面において、方法は、粗製生成物を蒸留して精製ジアミノアルカンを生じる工程を更に含む。一つの側面において、蒸留工程は減圧下である。一つの側面において、過剰なジアミノアルカンは、水性の抽出によって少なくとも部分的に除去される。
【００７６】
一つの側面において、方法は、精製ジアミノアルカンをアルキル化のための基質として再利用することを更に含む。
【００７７】
一つの側面において、方法は、アミノアルキルアルコール前駆体を反応させて、アミノアルキルアルキル化剤を、例えば、結晶質の塩として生じる工程を更に含む。一つの側面において、工程は、アルコールのハロゲン化物への（例えば、臭化物への）転化である。一つの側面において、工程は、求核原子の酸性溶液（例えば、臭化水素酸溶液、例えば還流した濃縮水性ＨＢｒ）で処理すること含む。一つの側面において、粗製塩生成物は、揮発性試剤の蒸留によって調製される。一つの側面において、粗製結晶性生成物は、（例えば、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ、又はイソプロパノールでの）再結晶によって精製される。
【００７８】
一つの側面において、方法は、第一級アミノアルキルアルコールを、アルキルアルデヒド又はシクロアルキルメチルアルデヒドと反応させて（例えば、水中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、例えば、イミンを生じる縮合、及びイミンのアミンへの還元によって）、アミノアルキルアルコール前駆体を生じる工程を更に含む。代替のより具体的な側面において、方法は、第二級アミノアルキルアルコールを、アルキルアルデヒド又はシクロアルキルメチルアルデヒドと反応させて、アミノアルキルアルコール前駆体を生じる工程を更に含む。いくつかの側面において、工程は、第二級アミンを生じる選択的還元である。
【００７９】
一つの側面において、方法は、精製Ｎ−アルキルポリアミンを、アルデヒド又はハロゲン化物（好ましくは、ハロアルキル又はアルデヒド置換基を有する、アリール、ヘテロアリール、又はフェニル基）と反応させて、オリゴマーポリアミンを生じる工程を更に含む。より具体的な側面において、工程は、（例えば、メタノール中での水素化ホウ素ナトリウムを用いた）還元的アミノ化である。
【００８０】
１つの更なる側面において、方法は、精製Ｎ−アルキルポリアミンを、ポリアルデヒド又はポリハロゲン化物（好ましくは、ハロアルキル又はアルデヒド置換基を有するフェニル基）と反応させて、オリゴマーポリアミンを生じる工程を更に含む。より具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、米国特許出願第６２／００１６０４号明細書（事件番号９６１７５−９０９６５７−０００４５１ＵＳ）、又は米国特許出願第１４／０７６，１４３号明細書（すなわち、米国特許第８，８５３，２７８号明細書）に記載された化合物である。代替のより具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、米国特許出願第１４／５０７，７０１号明細書（すなわち、米国特許出願公開第２０１５／００３８５１２号明細書）に記載された化合物である。
【００８１】
より具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、
【化３】
2017526690.tif 000005
及びその塩を含む群から選択されるポリアミン化合物であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、それぞれ、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５からなる群から独立して選択されるＡｎ部分であり；
【００８２】
式中、それぞれのＲａは、
【化４】
2017526690.tif 000006
を含むものから独立して選択される部分であり、
【００８３】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ９は、それぞれ、Ｎ、ＣＲａ、及びＣＲ５を含む群から独立して選択されるＡｎ部分であり；又は代替的に、一対の隣接するＡｎ部分が接続して、一対のＡｎ環位置でＡｎ環と縮合した、独立して選択されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクロアリール環を形成しており；少なくとも一つのＡｎ部分及び多くとも５つのＡｎ部分は、独立して選択されたＣＲａであり；
【００８４】
それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、水素、フルオロ、アルキル、及びフルオロアルキルを含む群から独立して選択される部分であり；又は代替的に、Ｒ１ａとＲ１ｂが接続してオキソ基を形成しており；
【００８５】
それぞれのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択される部分であり；代替的に、Ｒ２ａとＲ２ｂ、Ｒ２ｃとＲ２ｄ、又はＲ２ｅとＲ２ｆから独立して選択される同じＲａ群からの一対のＲ２部分が接続して、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、及びオキソを含む群から独立して選択される部分を形成しており；又は代替的に、同じＲａからのＲ２ａとＲ２ｃ基が接続して、シクロアルキル、及びヘテロシクリルを含む群から独立して選択される環を形成しており；
【００８６】
それぞれのＲｍは、−ＣＲ２ａＲ２ｂ−、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝（Ｒ２ｂ）−、−ＣＣ−、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−Ｌ２−Ｃ（Ｒ２ｃ）（Ｒ２ｄ）−を含む群から独立して選択される部分であり；
【００８７】
それぞれのｍは、独立して選択される１〜２０の整数であり；
【００８８】
それぞれのＬ１及びＬ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−を含む群から独立して選択される部分であり；
【００８９】
それぞれのＲ３は、−Ｚ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｒ４、−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｒ４、及び−Ｚ１−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ４を含む群から独立して選択される部分であり；
【００９０】
それぞれのＲ４は、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択される部分であり；又は代替的に、−Ｎ（Ｒ４）２基について、基の２つのＲ４のうち１つは、−（ＣＯ）ＯＲ６ａ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、及び−Ｃ（ＮＲ６ａ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）からなる群から選択される部分であり；又は代替的に、−Ｎ（Ｒ４）２基について、２つのＲ４基が接続して複素環を形成しており；
【００９１】
それぞれのＲ５は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルキルアミノアルキルを含む群から独立して選択された部分であり；
【００９２】
それぞれのＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して選択された式ＩＡの基であり、
【化５】
2017526690.tif 000007
【００９３】
それぞれのＺ１及びＺ２は、Ｎ（Ｒ４）−、及び−Ｏ−を含む群から独立して選択される部分であり；
【００９４】
それぞれのＲ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びシクロアルキルアルキルを含む群から独立して選択される部分であり；又は代替的に、Ｒ６ａとＲ６ｂ、又はＲ６ａとＲ６ｃの２つのＲ６が接続して、ヘテロシクリル環を形成した部分であり；ポリアミン化合物は、少なくとも２つの第一級又は第二級アミノ基を含む。
【００９５】
より具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、
【化６】
2017526690.tif 000008
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである。
【００９６】
より具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、
【化７】
2017526690.tif 000009
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである。
【００９７】
より具体的な側面において、オリゴマーポリアミンは、
【化８】
2017526690.tif 000010
又はその塩であり；Ｒ４は、水素、又はアルキルである。
【００９８】
一つの側面において、本発明は、本明細書に提供される方法に使用するための組成物を提供する。
【実施例】
【００９９】
一般的な実験条件
特に明記しない限り、材料は、商業的な源から得て精製せずに用いたか；そうでなければ、材料は、研究化学品の精製に従って精製した。無水条件を必要とする反応は全て、炎乾燥したガラス製品を用いて陽圧の窒素下で行った。メタノール（ＭｅＯＨ）は、使用する前にマグネシウム上で蒸留した。ジアミノプロパンは毒性が高く、充分注意して取り扱うべきである。合成されるあらゆる揮発性ポリアミンもまた有毒であると考えるべきであり、注意して取り扱うべきであり、Ｏ２及びＣＯ２との反応性のため常にＮ２下で保存すべきである。蒸留は、ＨＢｒを伴う蒸留のための重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）スクラバー、及びアミンを伴うあらゆる蒸留のためのクエン酸スクラバーを用い、減圧下で行った。収率は、薄層クロマトグラフィ及び１ＨＮＭＲによって均一であると判断された材料について算出した。シリカプレート上で薄層クロマトグラフィを行い、溶媒で溶出し、２５４ｎｍの紫外線ランプ又は過マンガン酸塩ステインによって示し視覚化した。
【０１００】
１ＨＮＭＲスペクトルは、示すように５００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録した。プロトン共鳴の化学シフト（δ）を、重水素化溶媒のピークに対して報告し：ＣＤＣｌ３は７．２６、Ｈ２Ｏは４．７９であり、以下の形式を使用する：化学シフト［多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｐｅｎｔ＝ペンテット、ｈｅｘ＝ヘクステット、ｓｅｐｔ＝セプテット、ｏｃｔ＝オクテット、ｎｏｎ＝ノネット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数Ｌ（Ｈｚ）、積分］。１３ＣＮＭＲスペクトルは、１２５ＭＨｚで記録した。炭素共鳴の化学シフトは、重水素化溶媒のピークに対して報告し：ＣＤＣｌ３は７７．００（第一のライン）である。ＶＸＲ５００ＭＨｚＮＭＲで行った特定の炭素実験は、１７０．０〜１７４．０ｐｐｍの間にアーチファクトピークを含んだ。マススペクトルは、ＬＲＭＳについてはＥＳＩ＋／ＡＰＣＩ、又はＨＲＭＳについてはＥＳＩ＋／ＡＰＣＩ−ＴＯＦによって得た。
【０１０１】
ポリアミンの命名
これらの例は、合成されたポリアミン側鎖の簡易的な命名法を含む。したがって、誘導体は、「［側鎖基］［ポリアミン基］」として命名してもよい。例えば、化合物Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ブチルプロパン−１，３−ジアミンは、代替的に「ｎ−ブチルノルスペルミジン」と呼ぶ。化合物Ｎ１−（３−（イソブチルアミノ）−プロピル）ブタン−１，４−ジアミンは、代替的に「ｉ−ブチルスペルミジン」（又は、同等に「イソ−ブチルスペルミジン」若しくは「イソブチルスペルミジン」）と呼ぶ。
【０１０２】
例１：イソブチルノルスペルミジンの合成
【化９】
2017526690.tif 000011
３−（イソブチルアミノ）プロパン−１−オル：３−アミノ−１−プロパノール（３５．４ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．０当量）と、３Åｍｏｌのシーブス（sieves）を、丸底フラスコ内に置いた。溶液を０℃（氷／水）に冷却し、イソブチルアルデヒド（４１．８ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．０当量）を２０分以上かけて加えた。反応を暖まらせて、８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ、０．２９ｍｏｌ、０．５当量）を、反応混合物にゆっくり加えた。泡立ちが止んだあと、溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色いオイル状の３−（イソブチルアミノ）プロパン−１−オルを得た（６５．８ｇ、９７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 65.0, 58.2, 50.7, 30.8, 28.6, 21.0。
【０１０３】
【化１０】
2017526690.tif 000012
３−ブロモ−Ｎ−（イソブチル）プロパン−１−アミン臭化水素酸塩：
３−（イソブチルアミノ）プロパン−１−オル（４６．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、丸底フラスコ内に置き、０℃（氷／水）に冷却した。ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中、２９４ｍＬ）を、この混合物に慎重に加えた。反応混合物を加熱して１６時間還流させた。Ｈ２Ｏ中に残留したＨＢｒを１１０℃で蒸留分離して、茶色固体として粗製材料を提供し、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色結晶として３−ブロモ−Ｎ−（イソブチル）プロパン−１−アミン臭化水素酸塩を得た（４７．９ｇ、４５％）。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.02 (sept, J = 7 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) 55.0, 46.9, 30.0, 28.5, 25.8, 19.4。 HRMS (ESI+) 計算値C7H16BrN m/z 194.0544 (M+H), 測定値194.0546。
【０１０４】
【化１１】
2017526690.tif 000013
イソブチルノルスペルミジン［Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（イソブチル）プロパン−１，３−ジアミン］：１，３−ジアミノプロパン（６１．８ｇ、０．８３ｍｏｌ、１０当量）を丸底フラスコ内に入れ、０℃（氷／水）に冷却し、この溶液に３−ブロモ−Ｎ−イソブチルプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（１５．５ｇ、０．０８ｍｏｌ、１当量）を、１．５時間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を暖まらせて、１２〜１６時間撹拌した。過剰な１，３−ジアミノプロパンを減圧下で除去し、残留した半固体を５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に取り、８５：１５のＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（５×１００ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。分別蒸留（オイルバスを２１０℃に設定し、蒸留物は１１０℃で集められた）で精製を行い、透明なオイルとしてイソブチルノルスペルミジンを得た（７．４ｇ、５０％、最良７１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 6H), 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80-1.59 (m, 5H), 1.49 (bs, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 58.4, 49.0, 48.9, 48.2, 40.8, 34.2, 30.7, 28.5, 20.9。 HRMS (ESI+) 計算値C10H25N3 m/z 188.2127 (M+H), 測定値188.2123。
【０１０５】
イソブチルノルスペルミジンの合成において例証されたように、このプロセスは、効率的及び安価であり、０．３０ドル／ｇ未満（図１Ａ）で、３段階でＮ−アルキルポリアミンを生じる。生成物は、オリゴマーポリアミンへと更に処理することができる。疎水性コアを用いたビス還元的アミノ化（Baxter, E. W. & Reitz, A. B.、「ホウ化水素及びボラン還元剤を用いたカルボニル化合物の還元的アミノ化（Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents）」有機反応（Org Reac）１、５９（２００４年）を参照。）、及びヘキサヒドロクロリド塩の結晶化は、図１Ｂに示すように、クロマトグラフィを用いずに（１ＨＮＭＲによって純度＞９５％、及びＬＣＭＳ（ＵＶ）によって純度＞９７％であると判断される）、４つの直線的工程で、ジ（Ｎ−アルキルポリアミノ）化合物を提供する。この方法は費用効果的であり、環境用途のために必要な商業的なスケール製造に適している。
【０１０６】
したがって、本発明は、図２において説明されるように、好ましい側面において、ポリアミン鎖の総炭素数は１５以下であるべきである、Ｎ−アルキルポリアミンを生じる方法を説明する。
【０１０７】
この例及び以下の例で述べられる方法に従い、図３に示す例示的なノルスペルミジン及びスペルミジン誘導体を調製した。
【０１０８】
例２：Ｎ−（ブロモアルキル）アルキルアミンの合成
選択されたＮ−（ブロモアルキル）アルキルアミンを、例１の手順に従って調製した。一般に、置換アミノアルコール中間体は、更に精製することなく使用した。所望により、置換アミノアルコール中間体に減圧蒸留を行い、純度を確実にすることができる。
【０１０９】
【化１２】
2017526690.tif 000014
Ｎ−（３−ブロモプロピル）ブタン−１−アミン臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.39 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 48.2, 46.8, 29.8, 28.6, 27.8, 20.1, 13.6。 HRMS (ESI+) 計算値C7H16BrN m/z 194.0544 (M+H), 測定値194.0546。収率（３−アミノ−１−プロパノールから２２％）。
【０１１０】
【化１３】
2017526690.tif 000015
Ｎ−（３−ブロモプロピル）ヘキサン−１−アミン臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (quint, J = 6.5 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 8 Hz, 2H), 1.36-1.27 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 48.0, 46.2, 30.6, 29.7, 28.5, 25.6, 25.5, 21.9, 13.4。 HRMS (ESI+) 計算値C9H20BrN m/z 222.0857 (M+H), 測定値222.0862。収率（３−アミノ−１−プロパノールから５３％）。
【０１１１】
【化１４】
2017526690.tif 000016
３−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパン−１−アミン臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.30-1.13 (m, 3H), 1.04-0.97 (m, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 54.2, 47.3, 34.5, 30.9, 29.9, 28.4, 25.8, 25.3。 HRMS (ESI+) 計算値C10H20BrN m/z 234.0857 (M+H), 測定値234.0862。収率（３−アミノ−１−プロパノールから４１％）。
【０１１２】
【化１５】
2017526690.tif 000017
Ｎ−（３−ブロモプロピル）オクタン−１−アミン臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.67 (quint, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38-1.27 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 48.3, 46.6, 31.7, 29.8, 29.1, 29.0, 28.6, 26.8, 25.8, 22.6, 14.1。 HRMS (ESI+) 計算値C11H24BrN m/z 250.1170 (M+H), 測定値250.1176。収率（３−アミノ−１−プロパノールから２１％）。
【０１１３】
【化１６】
2017526690.tif 000018
Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−メチルプロパン−１−アミン、臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (non, J = 7.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) 54.6, 48.9, 25.9, 25.5, 19.3。 HRMS (ESI+) 計算値C6H14BrN m/z 180.0388 (M+H), 測定値180.0394。収率（エタノールアミンから２工程、１２％）。
【０１１４】
【化１７】
2017526690.tif 000019
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−エチルブタン−１−アミン、臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.66 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.39 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 50.8, 46.8, 37.6, 29.6, 28.1, 22.4, 9.4。 HRMS (ESI+) 計算値C9H20BrN m/z 222.0857 (M+H), 測定値222.0856。収率（３−アミノ−１−プロパノールから４５％）。
【０１１５】
【化１８】
2017526690.tif 000020
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−メチルブタン−１−アミン、臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00(dd, J = 6.5, 12 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.0, 12.5 Hz, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.78 (oct, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 53.3, 46.7, 31.7, 29.7, 28.2, 26.2, 16.1, 10.1。 HRMS (ESI+) 計算値C8H18BrN m/z 208.0701 (M+H), 測定値208.0703。収率（３−アミノ−１−プロパノールから３６％）。
【０１１６】
【化１９】
2017526690.tif 000021
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−メチルブタン−１−アミン、臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.66 (non, J = 6.5 Hz, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 46.5, 46.3, 34.4, 29.9, 28.6, 25.4, 21.6。 HRMS (ESI+) 計算値C8H18BrN m/z 208.0701 (M+H), 測定値208.0705。収率（３−アミノ−１−プロパノールから４２％）。
【０１１７】
【化２０】
2017526690.tif 000022
３−ブロモ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）プロパン−１−アミン、臭化水素酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 (pent, J = 6.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 153.3, 129.7, 127.7, 126.2, 58.9, 50.5, 44.6, 34.1, 30.4, 27.8。 HRMS (ESI+) 計算値C14H22BrN m/z 284.1014 (M+H), 測定値284.1017。収率（３−アミノ−１−プロパノールから３３％）。
【０１１８】
例３：Ｎ−アルキルノルスペルミジンの合成
選択されたＮ−アルキルノルスペルミジンを、例１、又は以下に開示するようにわずかに変更した一般的な手順に従って調製した：
【０１１９】
【化２１】
2017526690.tif 000023
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミン：１，３−ジアミノプロパン（６１．８ｇ、０．８３ｍｏｌ、１０当量）を丸底フラスコ内に入れ、０℃（氷／水）に冷却した。この溶液に、３−ブロモ−Ｎ−イソブチルプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（１５．５ｇ、０．０８ｍｏｌ、１．０当量）を、１時間以上かけて滴下して加えた。反応混合物を暖まらせて、１２〜１６時間撹拌した。過剰な１，３−ジアミノプロパンを減圧下で除去し、残留した半固を５％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。分別蒸留（オイルバスを２１０℃に設定し、蒸留物を１１０℃は集められた）で精製を行い、透明なオイルとして、純粋なＮ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソブチルプロパン−１，３−ジアミンを得た（７．４ｇ、５０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 6H), 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80-1.59 (m, 5H), 1.49 (bs, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 58.4, 49.0, 48.9, 48.2, 40.8, 34.2, 30.7, 28.5, 20.9。
【０１２０】
【化２２】
2017526690.tif 000024
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ブチルプロパン−１，３−ジアミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64-2.46 (m, 10H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 6H), 0.81-0.77 (m, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 50.1, 48.9, 48.8, 48.1, 40.8, 34.2, 32.5, 30.7, 20.7, 14。 HRMS (ESI+) 計算値C10H25N3 m/z 188.2127 (M+H), 測定値188.2126。収率（４５％、７．０１ｇ）。
【０１２１】
【化２３】
2017526690.tif 000025
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−ヘキシルプロパン−１，３−ジアミン（ヘキシルノルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 2.5 Hz, 7.0 Hz, 6H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.13 (bs, 4H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 50.3, 48.9, 48.8, 48.1, 40.8, 33.7, 32.0, 30.2, 27.3, 22.8, 14.3。 HRMS (ESI+) 計算値C12H29N3 m/z 216.2440 (M+H), 測定値216.2443。収率（５５％、１２．７４ｇ）。
【０１２２】
【化２４】
2017526690.tif 000026
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（シクロヘキシルメチル）プロパン−１，３−ジアミン（シクロヘキシルメチルノルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 6H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 9H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.27-1.03 (m, 7H), 0.91-0.84 (m, 2H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 57.2, 49.0, 48.2, 40.8, 38.2, 34.2, 31.7, 30.7, 26.9, 26.3。 HRMS (ESI+) 計算値C13H29N3 m/z 228.2440 (M+H), 測定値228.2439。収率（３８％、３．４３ｇ）。
【０１２３】
【化２５】
2017526690.tif 000027
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−オクチルプロパン−１，３−ジアミン（オクチルノルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 10H), 1.04 (bs, 4H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 50.1, 48.7, 48.6, 47.9, 40.5, 33.6, 31.8, 30.1, 30.0, 29.5, 29.2, 27.4, 22.6, 14.1。 HRMS (ESI+) 計算値C14H33N3 m/z 244.2753 (M+H), 測定値244.2756。収率（４３％、６．７０ｇ）。
【０１２４】
【化２６】
2017526690.tif 000028
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（２−エチルブチル）プロパン−１，３−ジアミン（ジェム−ジエチルノルスペルミジン）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 6H), 2.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.53 (sept, J = 6.6 Hz, 4H), 1.25-1.15 (m, 5H), 0.97 (bs, 4H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 53.1, 49.1, 49.0, 48.1, 41.0, 40.7, 34.2, 30.5, 24.2, 11.1。 HRMS (ESI+) 計算値C12H29N3 m/z 216.2440 (M+H), 測定値216.2439。収率（５６％、１１．９２ｇ）。
【０１２５】
【化２７】
2017526690.tif 000029
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（２−メチルブチル）プロパン−１，３−ジアミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 6H), 2.46 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.5, 12.0 Hz, 1H),  1.65-1.55 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 5H), 0.85-0.82 (m, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 56.5, 49.0, 48.1, 40.7, 34.9, 34.2, 30.6, 27.7, 17.8, 11.5。 HRMS (ESI+) 計算値C11H27N3 m/z 202.2283 (M+H), 測定値202.2287。収率（５１％、１０．０６ｇ）。
【０１２６】
【化２８】
2017526690.tif 000030
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−イソペンチルプロパン−１，３−ジアミン（イソアミルノルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 6H), 2.58 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.39-1.32 (m, 6H), 0.88 (d, J = 11.0 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 48.7, 48.2, 47.9, 40.5, 39.2, 33.9, 30.4, 26.1, 22.6。 HRMS (ESI+) 計算値C11H27N3 m/z 202.2283 (M+H), 測定値202.2283。収率（６１％、１６．８９ｇ）。
【０１２７】
【化２９】
2017526690.tif 000031
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルノルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 6H), 1.70 (pent, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (pent, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (bs, 4H), 1.31 (s, 9H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 149.8, 137.2, 127.9, 125.3, 53.6, 48.4, 47.8, 47.7, 40.2, 34.5, 32.8, 31.4, 29.9。 LRMS 計算値C17H31N3 m/z 278.2596 [M+H]+, 測定値278.2594。収率（３８％、５．１６ｇ）。
【０１２８】
例４：Ｎ−アルキルスペルミジンの合成
選択されたＮ−アルキルスペルミジンは、例１又は３の一般的な手順に従って調製した。
【０１２９】
【化３０】
2017526690.tif 000032
Ｎ１−（３−ブチルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン（ブチルスペルミジン）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.67-2.51 (m, 10H), 1.62 (pent, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.30 (pent, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (bs, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm 50.2, 50.1, 48.8, 48.8, 42.4, 32.5, 31.9, 30.8, 27.7, 20.7, 14.2。 HRMS (ESI+) 計算値C11H27N3 m/z 202.2283 (M+H), 測定値201.2284。収率（４８％、５．２８ｇ）。
【０１３０】
【化３１】
2017526690.tif 000033
Ｎ１−（３−（ヘキシルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン（ヘキシルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.80 (bs, 4H), 2.65-2.50 (m, 10H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 6H), 1.25-1.17 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 50.2, 49.9, 48.6, 42.0, 31.9, 31.3, 30.2, 30.1, 27.4, 27.2, 22.7, 14.2。 HRMS (ESI+) 計算値C13H31N3 m/z 230.2596 (M+H), 測定値230.2601。収率（５１％、４．５４ｇ）。
【０１３１】
【化３２】
2017526690.tif 000034
Ｎ１−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）ブタン−１，４−ジアミン（イソブチルスペルミジン）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.66-2.54 (m, 8H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 4H), 0.98 (bs, 4H), 0.85-0.83 (m, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 58.4, 50.1, 48.9, 48.9, 42.4, 31.9, 30.6, 28.4, 27.7, 20.8。 HRMS (ESI+) 計算値C11H27N3 m/z 202.2283 (M+H), 測定値202.2284。収率（５３％、７．９５ｇ）。
【０１３２】
例５：Ｎ−アルキルポリアミンの合成
いくつかの他の例示的なＮ−アルキルポリアミンを、例１又は３の一般的な手順に従って調製した。
【０１３３】
【化３３】
2017526690.tif 000035
Ｎ１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）プロパン−１，３−ジアミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (bs, 4H), 1.66 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.58 (pent, J = 7.0 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 58.1, 49.5, 49.4, 47.9, 40.6, 33.4, 28.4, 20.8。 HRMS (ESI+) 計算値C9H23N3 m/z 174.1970 (M+H), 測定値174.1977。収率（４２％、４．０４ｇ）。
【０１３４】
【化３４】
2017526690.tif 000036
Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ３−ヘキシルプロパン−１，３−ジアミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 6H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (pent, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 10H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 13C NMR  (125 MHz, CDCl3) δ ppm 52.7, 50.2, 48.6, 48.4, 41.8, 31.8, 30.5, 30.2, 27.1, 22.6, 14.1。 HRMS (ESI+) 計算値C11H27N3 m/z 202.2283 (M+H), 測定値202.2291。収率（４７％、３．２３ｇ）。
【０１３５】
【化３５】
2017526690.tif 000037
Ｎ１−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.50 (s, 2H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.02 (bs, 4H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.84 (s, 6H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 59.1, 58.5, 51.7, 49.9, 49.0, 35.6, 30.5, 28.5, 23.9, 20.9。 HRMS (ESI+) 計算値C12H29N3 m/z 216.2440 (M+H), 測定値216.2444。収率（５５％、８．６０ｇ）。
【０１３６】
例６：Ｎ，Ｎ−ジアルキルポリアミンの合成
選択されたＮ，Ｎ−ジアルキルポリアミンを、以下に説明する一般的な手順に従って調製した。
【０１３７】
【化３６】
2017526690.tif 000038
Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン、塩酸塩：ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（５ｍＬ）中のイソブチルノルスペルミジン（０．２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の冷却された溶液（０℃）に滴下して加え、反応を１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（．２４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。過剰なメタノールを蒸発させ、粗製固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ水溶液（１×５０ｍＬ）とに分割した。水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）によって逆抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製フリーベース（crude free base）を得て、これを更に精製することなく次に進めた。粗製フリーベースをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）のＨＣｌで酸化し、０℃に１時間置いた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色固体として純粋なＨＣｌ塩を得た（５２％）。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.51 (s, 5 H), 4.28 (s, 2H), 3.23-3.14 (m, 8H), 2.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 2.02 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 130.6, 130.1, 130.0, 129.5, 55.1, 51.4, 45.0, 44.9, 44.8, 44.0, 25.8, 22.8, 22.7, 19.3。収率（５２％、０．３１ｇ）。
【０１３８】
以下の化合物を、Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩と同様に調製した。
【０１３９】
【化３７】
2017526690.tif 000039
Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン、塩酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.52-7.49 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, 8H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.18-2.09 (m, 4H), 1.66 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 130.5, 130.0, 130.0, 129.5, 51.4, 47.8, 44.8, 44.8, 44.4, 44.0, 27.7, 22.8, 19.3, 12.9。 HRMS (ESI+) 計算値C18H33N3 m/z 292.2753 (M+H), 測定値292.2753。収率（４５％、０．８２ｇ）。
【０１４０】
【化３８】
2017526690.tif 000040
Ｎ１−ブチル−Ｎ３−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン、塩酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3.19-3.13 (m, 8H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 4H), 2.01 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.65 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 55.1, 47.8, 44.9, 44.8, 44.4, 27.7, 25.8, 22.8, 22.7, 19.3, 19.2, 12.9。 HRMS (ESI+) 計算値C14H33N3 m/z 244.2753 (M+H), 測定値244.2750。収率（４５％、０．２４ｇ）。
【０１４１】
【化３９】
2017526690.tif 000041
Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ３−（３−（ブチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン、塩酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 6.98-6.92 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 8H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.64 (pent, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 148.4, 147.9, 124.4, 124.2, 110.1, 109.1, 108.1, 51.2, 47.8, 44.8, 44.8, 43.8, 27.7m, 22.9, 19.3, 12.9。 HRMS (ESI+) 計算値C18H31N3O2 m/z 322.2511 (M+H), 測定値322.2494。収率（５５％、０．１７ｇ）。
【０１４２】
【化４０】
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Ｎ１−イソブチル−Ｎ３−（３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン、塩酸塩：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 8H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 4H), 2.02 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 160.0, 131.8, 123.0, 114.8, 55.6, 55.1, 50.9, 45.0, 44.8, 43.8, 25.8, 22.8, 22.7, 19.3。 HRMS (ESI+) 計算値C18H33N3O m/z 308.2702 (M+H), 測定値308.2702。収率（６０％、０．５８ｇ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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