(57)【要約】【解決手段】  心拍、呼吸数、血圧、温度、酸素飽和度等の複数のバイタルサイン測定値に基づき患者の状況をモニタリングするための方法及び装置。各時点で、そのようなバイタルサイン測定値のセットが２つの統計的モデルと比較され、１つは多数の個々人からの測定値の確率分布を表す集団ベース統計的モデルであり、２つ目はモニタリングされている特定の患者からの測定値に基づく患者特有統計的モデルである。患者ベース統計的モデルは集団ベースモデルと一致するように初期化されるが、患者の個々の状態に向かって進化するようにベイズ更新技術において更新される。各状況測定値を２つの統計的モデルの各々と比較することによって、第１及び第２のノベルティ指標が算出される。集団ベースモデルからのノベルティ指標に関するスレッショルドは、患者の状況が集団のための所定の正常領域の外側にあるとその指標が示す場合にアラートを生成することができる。患者特有モデルからの数値指標に関するスレッショルドは、患者の状況の変化を表すことができ、その変化は改善又は悪化であり得る。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の状況をモニタリングする方法であって、
複数の患者バイタルサインを連続的に測定して一連の多重パラメータバイタルサイン観察結果を提供するステップと、
各連続する多重パラメータバイタルサイン観察結果を２つの統計的モデルと比較するステップであって、前記２つの統計的モデルは、種々の個々人の集団に対する多重パラメータバイタルサイン観察結果の確率分布をマッピングする集団ベース参照モデルである第１の統計的モデルと、モニタリングされている患者に対する先の多重パラメータバイタルサイン観察結果に少なくとも部分的に基づく確率分布である患者特有モデルである第２の統計的モデルと、であるステップと、
それぞれ前記第１及び第２の統計的モデルとの比較により得られる現在の多重パラメータバイタルサイン観察結果の確率密度に基づく第１及び第２の数値指標を算出するステップであって、当該指標の値の増加は当該統計的モデルに関する異常性の増大を表すステップと、
前記第１の数値指標が第１のスレッショルドを超えた場合にアラート通知を出力するステップと、
前記第２の数値指標が第２のスレッショルドを超えた場合に状況変化通知を出力するステップと、を備える方法。
【請求項２】
直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果を用いて前記患者特有モデルを更新するステップを更に備える請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者特有モデルを更新するステップは、直近に受け取った多重パラメータバイタルサイン観察結果の前記集団ベースモデルとの比較が、当該観察結果が当該モデルの所定の正常領域内にあることを示す場合にのみ行われる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者特有モデルを更新するステップは、前記患者特有モデルが安定な場合に停止され、直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果の前記患者特有モデルとの比較が患者状況の変化を示す場合に再開される請求項１、２、又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記状況変化通知は、当該変化が、前記参照モデルを参照して生成された前記第１の数値指標の増加に対応することにより患者の状態の悪化を示す場合にのみ生成される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記第１の数値指標の増加は、前記現在の多重パラメータバイタルサイン観察結果に対して得られた前記第１の数値指標の値を前記患者特有モデルが安定になったときに得られた前記第１の数値指標の値と比較することによって判定される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者特有モデルは、前記集団モデルに一致するように初期化され又は前記集団モデルと同じ特性を有するように初期化される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者特有モデル及び前記集団ベースモデルは両方ともカーネル密度推定器である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記集団ベースモデルのための前記カーネル密度推定器は、等しい重みを有する複数の球状ガウス密度関数からなる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者特有モデルはベイズプロセスによって更新され、前記ベイズプロセスは、前記患者特有モデルから前記直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果の尤度を算出することと、当該モデルの確率分布にその算出された尤度を乗じることと、それを繰り込み当該モデルのための更新された確率分布を形成することと、を備える請求項２又は請求項２に従属するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者特有モデルは、前記集団ベースモデルからランダムサンプリングによって初期生成されるサンプルである複数のパーティクルからなり、前記ベイズ更新プロセスは、前記パーティクルの各々に雑音項を付加することと、多重パラメータバイタルサイン観察結果を受け取った場合に各パーティクルの尤度を計算することと、次いで前記複数のパーティクルを再サンプリングすることと、を備え、パーティクルの選択の確率はその計算された尤度に比例する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者特有モデルの更新は、前記集団ベースモデルが異常性を示している場合であっても、臨床医によって選択的に許容される請求項３又は請求項３に従属するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１３】
前記複数のパーティクルの再サンプリングは、前記集団ベースモデル内で各パーティクルに最も近いカーネルをサンプリングすることによって行われ、前記パーティクルの選択の確率はその計算された尤度に比例し、このようにして前記患者特有モデルが前記集団ベースモデルによって制約されたままであることが確保される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記臨床医は、１つ以上のバイタルサインの測定値が無視されるように指示することができ、これらは前記患者特有モデルを更新するかどうか決定する際に欠落変数として取り扱われる請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者特有モデルを更新するかどうかを決定するための前記所定の正常性の領域は、アラート通知を生成するかどうかを決定するためのスレッショルドによって規定される領域とは異なる請求項３又は請求項３に従属するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１６】
連続する又は所定期間内の所定数を超える多重パラメータバイタルサイン観察結果に対してそれぞれのスレッショルドが超えられた場合にのみアラート又は状況変化の通知が生成される請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記アラートは、前記集団ベースモデル及び前記患者特有モデルの両方から導かれる結合された測定値をスレッショルド化することによってトリガーされる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
測定されたバイタルサインは心拍、呼吸数、血圧、血中酸素飽和度、及び体温を備える請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の方法を実行するための装置であって、患者のバイタルサイン測定値を受け取るための入力と、前記統計的モデルを記憶するメモリと、比較及び計算のステップを実行するようにプログラムされたプロセッサと、アラート及び状況変化の通知を出力する出力と、を備える装置。
【請求項２０】
前記出力は前記通知をディスプレイするためのディスプレイを備え、前記ディスプレイは、測定されたバイタルサインと前記第１及び第２の数値指標の少なくとも一方とをディスプレイするように構成される請求項１８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数のバイタルサインにより測定される患者の状況をモニタリングするための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床の現場、特に高度依存型治療室又は集中治療室においては、患者の状態又は状況を連続的にモニタリングすることが一般的である。典型的には、血圧、心拍、皮膚又は身体の温度、血中酸素飽和度（例えば指用プローブを有するパルス酸素濃度計により測定される）、呼吸数（例えば電気インピーダンス呼吸記録により測定される）のうちの１つ以上等のバイタルサインがモニタリングされることがある。心拍や場合によっては呼吸数は、心電図（ＥＣＧ）の１つ以上のチャネルから得ることができ、また連続的にモニタリングされる場合もある。これらの１次信号から、心拍変動、Ｓ−Ｔセグメント上昇／下降等のいくつかの２次パラメータを派生させることも可能である。通常は、個々の測定値は、例えば図１１に示すように、数字や場合によってはグラフトレースの形態で臨床医に対してディスプレイされる。一方、最近では、これらの個々のパラメータを組み合わせて、患者の状態又は状況の何らかの総合的な表示を与えるスコアを得るための技術が使用されてきている。しかし、今日まで、患者モニタリングシステムにおけるそのようなスコアリング法の大部分は、対象にかかわらず同じスコアリング規則が適用されるという点において、「万能サイズ(one size fits all)」的なものになりがちであった。これが、改良型早期警戒スコア(modified early warning score)（ＭＥＷＳシステム）の実情であり、改良型早期警戒スコアについては、例えば「外科入院患者における改良された早期警戒スコア（ＭＥＷＳ）の値：プロスペクティブ観察研究」(“The value of modified early warning score (MEWS) in surgical in-patients: a prospective observational study” by J Gardner-Thorpe, N Love, J Wrightson, S Walsh and N Keeling, (Ann. R. Coll. Surg. Engl.  October 2006; 88(6): PP571-575))に説明されている。また、これは本出願人独自のビセンシア(Visensia)システムの実情でもあり、このシステムは、現在の測定値が比較されるための、患者の状態のＦＤＡ認可集団ベース統計モデルを用いる米国特許７０３１８５７号において説明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、バイタルサインの正常値は、年齢、疾病の種類、投薬、手術の種類等の因子に起因して、ある患者と他の患者で大きく変化し得る。集団ベース統計モデルを個々の患者のための個別モデルと置き換えることは難しく、これは、特に、例えば外科手術に起因して又は疾病若しくは他の病状を発症することに起因して状況がまさに変化した場合に、そのようなモデルを作成するための測定値の有効なセットが個人に対しては存在しないからである。出願人自身の米国特許７０３１８５７号においては、集団ベース統計モデルと対照して患者の状態を判断する初期期間の後に、個々の患者に対する十分な測定値を得て集団ベースモデルを患者特有のモデルと置き換えることが提案された。しかし、このことは、患者の状態が変化しつつあるので実際には可能ではなく、未だ有効でないデータのセットに基づきモニタリングすることに対して規制当局の認可を得るのは不可能である。従って、個々の患者のための正常性からの変動の信頼性のある有効な表示をもたらし得るスコアリングシステムを提供することは難しい。更に、有効なモデルを作成し得る統計的に信頼性のある測定値のセットを提供するためには、安定状態に達してから患者を長時間にわたってモニタリングすることが必要であろう。そのためのモニタリングの開始に際して、患者に対して突然の悪化の危険性が極めて高いであろう場合には、個別のモデルは利用可能ではない。従って、無理なく迅速に利用可能な個別のモデルをどのように得るのかは分かっていない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、複数のバイタルサインによって測定される患者の状況を、２つの異なる統計的モデル、即ち集団ベースの統計モデル及び患者個人に関する統計モデルと同時に比較することによって、米国特許７０３１８５７号に開示されるような連続的患者モニタリングシステムに対する強化を提供する。患者個人に関する統計的モデルは、初期集団ベースモデルに機械学習技術を適用し、患者からの各現在のバイタルサイン測定値を受け取るときにそれに基づき初期集団ベースモデルを更新することによって得られる。患者の状況を２つの統計的モデルと対照して同時に評価することによって、患者の状態を表す計算スコアが所定のスレッショルドに違反した場合に、集団ベースモデルとの対比においてアラート通知を生成することができ（このモデルは規制認可モデルであり得る）、状態悪化の場合に患者に安全をもたらすことができるが、患者特有の統計的モデルとの比較において、患者の状況における変化の通知を生成することもできる。そのような状況の変化は、その特定の患者の改善又は悪化であり得るが、それでも集団にとっては正常性の一般的領域内にあり、従って変化の早期表示を提供することができる。
【０００５】
より詳細には、本発明は、患者の状況をモニタリングする方法であって、複数の患者バイタルサインを連続的に測定して一連の多重パラメータバイタルサイン観察結果を提供するステップと、各連続する多重パラメータバイタルサイン観察結果を２つの統計的モデルと比較するステップであって、２つの統計的モデルは、種々の個々人の集団に対する多重パラメータバイタルサイン観察結果の確率分布をマッピングする集団ベース参照モデルである第１の統計的モデルと、モニタリングされている患者に対する先の多重パラメータバイタルサイン観察結果に少なくとも部分的に基づく確率分布である患者特有モデルである第２の統計的モデルと、であるステップと、それぞれ第１及び第２の統計的モデルとの比較により得られる現在の多重パラメータバイタルサイン観察結果の確率密度に基づく第１及び第２の数値指標を算出するステップであって、当該指標の値の増加は当該統計的モデルに関する異常性の増大を表すステップと、第１の数値指標が第１のスレッショルドを超えた場合にアラート通知を出力するステップと、第２の数値指標が第２のスレッショルドを超えた場合に状況変化通知を出力するステップと、を備える方法を提供する。
【０００６】
集団ベース参照モデルにおける第１の数値指標についての第１のスレッショルドは、集団のための正常性のグローバル領域を効果的に規定する。患者の現在の状態が占めるパラメータ空間の領域は、通常は正常性のグローバル領域よりも小さいものと予想され、そこに組み込まれていてよい。第２のスレッショルドは、個々の患者にとって個別的な正常性の領域を効果的に規定し、この領域からの変化は、その変化が、集団ベースモデルを参照して得られる第１の数値指標の増加又は減少のいずれを伴うのかに応じて、個々の患者の状態の改善又は悪化のいずれかを反映し得る。
【０００７】
測定されるバイタルサインは、典型的には、心拍、呼吸数、血圧、血中酸素飽和度、及び体温を備えていてよく、各時点において、測定値は、それぞれの統計的モデルと対照した評価のための多重パラメータバイタルサイン観察結果を形成する。典型的には、種々のパラメータが異なるサンプリングレートで集められ、例えば、心拍は数秒ごとに算出されてよい一方で、血圧は２〜４時間に１回だけ測定されてよく、従って連続的なサンプルのセットを提供するために、より低いサンプリングレートの測定結果は、それらが再測定されるまで、連続する多重パラメータ観察結果において繰り返される。
【０００８】
好ましくは、患者特有統計的モデルは、直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果を用いることによって各時間ステップで更新される。その一方で、更新ステップは、患者状況が集団のためのグローバル正常性領域内にある場合、即ち第１の数値指標が第１のスレッショルドを超えない場合に、選択的に有効化することができる。これにより、雑音を含む又は疑似の測定値に基づくモデルの更新を回避することができる。更新の禁止は、第１の数値指標に基づき自動的に行うことができ、あるいは臨床医の管理下で行うことができる。グローバル正常性の領域を規定するためのスレッショルドと、患者特有モデルを個々の測定値で更新するか否かを決定するためのスレッショルドは、互いに異なるものとすることができる。従って、臨床医は、集団ベースモデルがある程度の異常性を示している場合であっても、患者特有モデルが更新されることを選択的に許容することが可能である。ある観察結果におけるパラメータの１つ以上が擬似的であり又は欠落している場合、これを、患者特有モデルを更新するかどうか決定する際に欠落変数として取り扱う（例えばその平均値で置き換える）ことが可能であるが、更新することが決定された場合には、完全な元の観察結果を用いてモデルを更新する。更新するかどうかの決定は、例えば異常性の程度に基づく自動的なものであってよく、あるいは臨床医又はオペレータの管理下にあってよい。
【０００９】
患者特有モデルを更新するステップは、そのモデルが安定になった場合（例えば、それぞれのパラメータが所定時間、例えば２０乃至３０分の間顕著には変化しない場合）には停止することができ、そして直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果（又はそれらのうちの所定数のいくつか）の患者特有モデルとの比較が患者状況の変化を示す場合に再開することができる。
【００１０】
好ましくは、患者特有モデルは、それぞれの数値指標に対して近似的に同じ値を与えるように、集団モデルに一致するよう初期化され又は集団モデルと同じ統計的特性（例えば平均及び分散）を有するように初期化される。患者特有観察結果が受け取られるにつれて、この初期化されたモデルは、モニタリングされている特定の患者のための正常性の領域を網羅するように進化する。
【００１１】
患者特有モデル及び集団ベースモデルは、全てのカーネルが等しい重みを有する複数の球状ガウス密度関数(spherical Gaussian density functions)等のカーネル密度推定器(Kernel Density Estimators)であってよい。患者特有モデルはベイズプロセス(Bayesian process)によって更新されてよく、ベイズプロセスは、患者特有モデルから上記直近の多重パラメータバイタルサイン観察結果の尤度を算出することと、当該モデルの先の確率分布にその算出された尤度を乗じることと、次いでそれを繰り込み(renormalizing)当該モデルのためのベイズ事後確率分布(Bayesian posterior probability distribution)を形成することと、を備え、現在のサンプルが与えられると、それは次のサンプルのための先の確率分布となる。
【００１２】
患者特有モデルのためのこの更新プロセスは、パーティクルフィルタリングを利用してよい。これは標準的な技術であり、それぞれの「パーティクル」（集団ベースモデルからそのランダムサンプリングによって初期に生成されるサンプル）はそれらの各々に付加された雑音項を有しており、次いで雑音を伴う各パーティクルの尤度が計算される。複数のパーティクルは、次いでその計算された尤度に比例して設定される選択の確率で再サンプリングされる。再サンプリングされたパーティクルのセットは、新たな患者特有モデルを構成する。標準的なパーティクルフィルタリング手法の代替案として、集団ベースモデル内で最も近い（選択されたパーティクルに）カーネルからのサンプリングによって、新たなサンプルを取り出すことができる。これにより、患者特有モデルは常に集団ベースモデルによって制約されるという効果がある。特定の患者にとって患者特有モデルが集団ベースの正常性の領域の外側にあった方が望ましい場合には、標準的な再サンプリング手法が用いられるべきである。
【００１３】
上述したように、患者特有モデルを参照して生成される状況変化通知は、患者の状態の改善又は悪化に対応し得るので、集団ベース参照モデルからの結果と比較して更なる追加的情報を臨床医スタッフに提供する。好ましくは、患者特有モデルに基づくアラートは、現在の単一又は複数の観察結果が、集団ベース参照モデルを参照して生成される第１の数値指標の増加に関連付けられる場合にのみ生成される。このことは、患者の状態の悪化を反映する場合にのみアラートが生成されることを意味する。
【００１４】
好ましくは、第１の数値指標のそのような増加は、現在の多重パラメータバイタルサイン観察結果に対して得られた第１の数値指標の値を、先の何らかの時点、例えば患者特有モデルが安定になったとき又はモニタリングプロセスが開始されたときの時点で得られた第１の数値指標の値と比較することによって判断される。
【００１５】
疑似的な又は誤った測定値が受け取られた場合（例えば雑音を含む信号に起因して）にアラート又は状況変化通知を生成することを避けるために、指標のフィルタリングされたバージョンがスレッショルドを超えた場合にのみ通知が生成されてよい（例えば、所定数の一連の観察結果よりも多くに対して、又は所定の期間内の所定数の観察結果よりも多くに対して、他のフィルタリングされたバージョンが用いられてもよい）。これにより、システムの出力が効果的に平滑化される。
【００１６】
本発明は、その方法を実行するための装置において具体化されてよく、従ってそのような装置は、患者のバイタルサイン測定値を受け取るための入力と、それぞれの統計的モデルを記憶するためのメモリと、測定値をそれら統計的モデルと比較するステップとそれぞれの数値指標を算出するステップとそれらをスレッショルドと比較するステップとを実行するようにプログラムされ且つアラート及び状況変化通知を出力するようにプログラムされたプロセッサと、を備えていてよい。出力は、通知をグラフィック形態でディスプレイするためのディスプレイを備えていてよいが、音声通知が生成されてもよい。典型的には、ディスプレイは、数値指標、アラート通知及び状況通知と共に個々の測定されたバイタルサインを従来の方法でディスプレイすることができる。
【００１７】
装置は、標準的なバイタルサインモニタ内に組み込まれてよく、あるいはバイタルサイン測定値を受け取るプログラムされたコンピュータシステム内で具体化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
以下の添付図面を参照して、本発明を例示のために更に説明する。
【００１９】
【図１】図１は集団ベースモデル及び患者特有モデルのための統計的モデルにおける正常性の領域を概念的に示す図である。
【図２】図２は本発明の実施形態に従うシステムの動作を概略的に示す図である。
【図３】図３において、図３（ａ）は時系列の集団ベース数値指標を示し、図３（ｂ）〜（ｆ）はある患者に対する時系列の５つのバイタルサインを示す。
【図４】図４は本発明の一実施形態におけるグローバル集団モデルの第１の２つの主成分を示す図である。
【図５】図５は本発明の一実施形態において集団モデルのためのカーネルの中心の第１の２つの主成分を患者特有モデルのためのガウスカーネルの中心と共に示す図である。
【図６】図６は図５の集団ベースモデル、患者特有モデル及び結合モデルから算出された数値指標を示す図である。
【図７】図７において、図７（ａ）は集団ベース指標を示し、図７（ｂ）〜（ｆ）は大きな人為的影響のある観察結果を伴う患者に対する時系列の５つのバイタルサインを示す。
【図８】図８は図７の測定値に対して対応する第１の２つの主成分を示す図である。
【図９】図９は図５の患者特有モデルと対照した図７の測定値のための第１の２つの主成分を示す図である。
【図１０】図１０は本発明の一実施形態における方法を実行するためのシステムを概略的に示す図である。
【図１１】図１１は従来の組み合わせに係るバイタルサインディスプレイを示す図である。
【図１２】図１２は本発明の一実施形態における集団モデルに基づくアラート生成のための方法ステップのフロー図である。
【図１３】図１３は本発明の一実施形態における患者特有モデルに基づくアラート生成のための方法ステップのフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図１は、患者特有モデルが一旦学習されてからの本発明のモニタリングシステムの動作の概念を示す。大きな長円は多次元集団モデル（例えばＦＤＡ認可のビセンシアモデル）を模式的に表しており、ここでは２次元図形で表されている（実際には測定されたパラメータと同数の次元数がある）。現在の観察結果を米国特許７０３１８５７号に記載されるような集団モデルと比較することによって、現在の患者の状態が、正常性を表す長円の境界の内側にあるのか外側にあるのかを判定することができる。患者の状況が外側にあればモデルスレッショルドを超えており、この状態が一定数の観察の間又は一定期間続くようであれば、救急医療チームのメンバーによる介入を要求するアラートが生成される。
【００２１】
図１における大きな長円内の小さな長円は、システムの動作の初期段階において学習された患者特有モデルを表す。より詳細に以下で説明するように、システムの起動に際しては、患者特有モデルはグローバル集団ベースモデルと同じ統計的特性を有しているが、データがリアルタイムで取得されるのにつれて、患者特有モデルの更新がその正常性の領域のサイズを縮小させ、当該患者に特有の正常性の領域を規定するようになる。図１におけるより小さい長円は、その特定の患者のための正常性の領域を表す。一定期間、例えば２０分の学習の後、又は患者特有指標により規定される正常性の領域が安定になった後、患者特有モデルを凍結させることができ、新たなバイタルサイン測定値を患者特有モデルと比較することによって、状況変化通知を生成することができる。
【００２２】
従って、図２に示すように、本発明のこの実施形態においては、現在の観察結果（好ましくは、例えば標準的な白色化プロセスを用いてパラメータが正規化又は非相関化されるように前処理されている）が集団ベースモデル１と比較され、所定の正常性スレッショルド（図１において大きな長円で表される）を超えている場合には、一般アラート３を生成することができる。従って、任意の時刻に、例えばモニタリング開始直後であっても、集団ベースモデルに由来する一般アラートを生成することができる。患者特有モデルが一旦初期段階において学習されると、患者特有モデルの静的スナップショットがとられ、次々に入ってくる観察結果（繰り返すが、好ましくは前述したように前処理されている）は、観察結果がその特定患者のための正常性（図１において小さな長円で表される）を表しているのか状況の変化を表しているのかを判定するために、患者特有モデルの静的スナップショットと比較される。状況変化の場合、即ちその患者のための正常性の領域の外側であることが読み込まれた場合には、状況変化通知９を生成することができ、この通知は図１に示されるタイプＡ又はタイプＢの事象に対応していてよい。更新が有効化されていれば、現在の観察結果を用いて動的な患者特有モデル５を更新することができる（そのような有効化は、より詳細に以下に論じられる集団ベースモデルを参照して行うことができる）。
【００２３】
＜患者特有モデルの更新の例＞
本実施形態では、集団モデル（図１における大きな長円）は、大規模で人為的影響のない(artifact-free)データセットからカーネル密度推定器によって推定される（欧州特許１３８９９４８号に先行開示）。患者特有モデルについてもカーネル密度推定器によって推定することができ、以下に説明するように、機械学習技術によってオンライン的に更新される。従って、集団ベース統計的モデル及び患者特有統計的モデルは、測定されたバイタルサインｙ（ＨＲ，ＢＰ，ＢＲ，ＳｐＯ２，Ｔｅｍｐ）の各組み合わせに対する確率密度ｐを与える確率密度関数である。本実施形態における確率密度関数は、多次元パラメータ空間においてカーネルとして知られる複数のガウス関数の総和である（即ちその空間内の各点は正規化されたバイタルサイン測定値の特定のセットを表す）。
【００２４】
本発明の一実施形態においては、バイタルサインの患者特有モデルを更新する手法はパーティクルフィルタリング（逐次的モンテカルロ技術）を採用するものであるが、いくつかの仮定を課すことによって、カルマンフィルタリングや無香性カルマンフィルタリング(Unscented Kalman Filtering)等の他の機械学習技術を用いることもできる（「カルマンフィルタを超えて：追跡応用のためのパーティクルフィルタ」又は「非線形推定のための無香性カルマンフィルタ」(Beyond the Kalman Filter: Particle Filters for Tracking Applications, Branko Ristic, Artech House Publishers, 2004, ISBN 158053631X, or The unscented Kalman filter for nonlinear estimation, Wan E.A, and Van der Merwe, R, Adaptive Systems for Signal Processing, Communications, and Control Symposium 2000. AS-SPCC. The IEEE 2000)を参照されたい）。
【００２５】
パーティクルフィルタは非ガウス密度推定器であり、ベイズフレームワーク(Bayesian framework)において数式化される。ベイズ学習は、先の分布と現在の観察結果の尤度とを用いて対象となる分布（事後分布）を推定する（動的ベイズ更新に関する更なる詳細は、例えば、「オンライン非線形／非ガウスベイズ追跡のためのパーティクルフィルタのチュートリアル」(Arulampalam, M.S.; Maskell, S.; Gordon, N.; Clapp, T., “A tutorial on particle filters for online nonlinear/non-Gaussian Bayesian tracking, “IEEE Transactions on Signal Processing, vol.50, no. 2, pp.174, 188, Feb 2002)において見出すことができる）。
【００２６】
上述のように、特定の患者の事後分布の推定のために、集団分布が先の分布として用いられる。これにより、測定上の人為的影響をよりよく取り扱うことが可能になり、またバイタルサインが正常値から十分離れている場合に更新レートが下がる。また、これにより、例えばバイタルサインが患者モデルの正常性の中心から離れつつあるが、図１に矢印Ｂで示すように集団の正常性の中心に向かって移動しつつある場合に、患者の改善又は悪化に関するよりよい決定が支援される。
【００２７】
このように集団分布から開始して患者特有分布を得るために、集団分布、即ち先の分布がパルツェン窓(Parzen window)［例えば米国特許７０３１８５７号を参照］等のカーネル密度推定器を用いて表されるものと仮定する。Ｎｐをカーネルの数、例えば本実施形態では４００とし、各カーネルはガウス関数
【数１】
2017515579.tif 000003
であるものとする。μｊ（ｊ＝１，…，Ｎｐ）は平均、Ｃｐは共分散である。ここで、ｄはデータの次元である。各カーネルは異なる共分散マトリクスを有することも可能であるが、ここでは表記を簡単にするために、共分散マトリクスは全カーネルに対して同じであると仮定する。プロセスを開始する集団分布は、従って、次式で与えられる。
【数２】
2017515579.tif 000004
【００２８】
つまり、値ｘｔの特定のセットに対する確率密度ｐは、ガウスカーネルの各々の値の総計となる。更に、時間ｔにおけるバイタルサイン及び雑音を含むそれらの観察結果がそれぞれｘｔ及びｙｔで表されるとすると、
【数３】
2017515579.tif 000005
が得られ、ここでｖｔは付加雑音及びゼロ平均雑音である。ベイズフレームワークに基づき、
【数４】
2017515579.tif 000006
で表されるバイタルサインの事後分布の推定、即ち患者
【数５】
2017515579.tif 000007
に対して状態ｘｔで与えられる測定値ｙｔの確率が興味の対象である。また、ｘｔ及びｙｔは以下のマルコフ状態空間(Markovian state space)
【数６】
2017515579.tif 000008
【数７】
2017515579.tif 000009
に従うものと仮定する。即ち、ｘｔの値は
【数８】
2017515579.tif 000010
に従って分布し、観察結果ｙｔは
【数９】
2017515579.tif 000011
に従って分布するものと仮定する。事後分布、即ち患者特有分布は非ガウシアンであるものとし、従って、異なる重み
【数１０】
2017515579.tif 000012
を各々が潜在的に有する
【数１１】
2017515579.tif 000013
個（例えば本実施形態では１０００個）のガウスカーネルを用いてこの分布を近似するものとする。
【数１２】
2017515579.tif 000014
ここで、
【数１３】
2017515579.tif 000015
はカーネル重み、
【数１４】
2017515579.tif 000016
は
【数１５】
2017515579.tif 000017
を中心とし、共分散マトリクス
【数１６】
2017515579.tif 000018
を有するガウス関数である。このように、選択的重点再サンプリング(selective importance resampling)（ＳＩＲ）として知られる標準的なパーティクルフィルタにおけるディラックデルタ関数(Dirac delta function)の代わりに、事後分布の近似のためにガウスカーネルを用い、従って正規化パーティクルフィルタ(regularised particle filter)が採用される。正規化パーティクルフィルタは、事後密度の近似に用いられるカーネルを考慮に入れるために改良された再サンプリング技術を有する点を除いて、ＳＩＲフィルタと同じである［更なる詳細については「オンライン非線形／非ガウスベイズ追跡のためのパーティックルフィルタのチュートリアル」(Arulampalam, M.S.; Maskell, S.; Gordon, N.; Clapp, T., “A tutorial on particle filters for online nonlinear/non-Gaussian Bayesian tracking, “IEEE Transactions on Signal Processing, vol.50, no. 2, pp.174,188, Feb 2002)を参照されたい］。
【００２９】
上記の定義及び仮定に基づき、一般的なパーティクルフィルタを用いるアルゴリズムは、アルゴリズム１によって与えられてよい。
【００３０】
｛アルゴリズム１｝
ＦＯＲ
【数１７】
2017515579.tif 000019
：
式（１）から
【数１８】
2017515579.tif 000020
をサンプリングし、各
【数１９】
2017515579.tif 000021
の重みを設定。
ＥＮＤＦＯＲ［これにより、各々が
【数２０】
2017515579.tif 000022
の特定の値を中心とし各々等しい重みの例えば１０００個のガウスカーネルからなる事後分布の初期モデルが与えられる。］
ＦＯＲ
【数２１】
2017515579.tif 000023
［新たな観察結果の各受領にて］
ＦＯＲ
【数２２】
2017515579.tif 000024
重点密度
【数２３】
2017515579.tif 000025
からサンプリング。
パーティクルの各々に対して新たな重みを計算。
【数２４】
2017515579.tif 000026
［これらの項をどのように計算するのかについては下記の議論を参照。］
ＥＮＤＦＯＲ
重み
【数２５】
2017515579.tif 000027
を正規化してユニット合計を得る。
スナップショットのための尺度として有効サンプルの
【数２６】
2017515579.tif 000028
数を算出。［いくつかの重みは、モデルに貢献するのに十分な重みを有するカーネルの数が少なくなりすぎるほどに低いことが起き得る。この再サンプリングは、より関連性のあるカーネルを患者特有モデルに導入し、極めて低い重みを有する範囲外カーネルを取り除く効果がある。］
ＩＦ
【数２７】
2017515579.tif 000029
【数２８】
2017515579.tif 000030
となるような
【数２９】
2017515579.tif 000031
を再サンプリング。
ＥＮＤＩＦ
ＥＮＤＦＯＲ
【００３１】
このアルゴリズムにおいては、
【数３０】
2017515579.tif 000032
が重点密度であり、測定推移確率は、
【数３１】
2017515579.tif 000033
で与えられる。ここで、
【数３２】
2017515579.tif 000034
は付加雑音ｖｔの分布であり、独立して同様に分布すると仮定されたものである。本実施形態では、重点密度は先の密度
【数３３】
2017515579.tif 000035
と等しくなるように選ばれ、従って重みのための更新手続きは次のように単純化される（ＳＩＲフィルタにおけるのと同様）。
【数３４】
2017515579.tif 000036
【００３２】
随意的には、状態推移確率は、集団モデル
【数３５】
2017515579.tif 000037
によって近似することができる。
【００３３】
ここで、推移密度は式（１）において与えられる集団密度モデルと同じであると仮定する。状態推移確率は更に
【数３６】
2017515579.tif 000038
で近似してよく、ここで
【数３７】
2017515579.tif 000039
に対して
【数３８】
2017515579.tif 000040
である。即ち、
【数３９】
2017515579.tif 000041
を集団モデルからサンプリングするために、パーティクル
【数４０】
2017515579.tif 000042
に最も近い集団モデルにおけるカーネルからサンプルし、又は最も近いカーネルを推移分布とみなす。式（８）及び（９）は、患者特有モデルの正常性の領域が常に集団ベースモデルによって制約されるという望ましい効果を有する。臨床医が特定の患者に対して彼らの正常性の領域が集団ベースの正常性の領域の外側にあると判断した場合には、この更なる近似を省略することができる。
【００３４】
尚、測定式（２）は線形であるが、状態の推移は、非ガウス密度である集団分布に基づくので、非ガウシアン（非線形）である。しかし、より高速な実装のために、ガウス分布で状態推移を近似し、初期分布及び推移分布の両方に対してガウス分布を仮定するカルマンフィルタを採用することもできる。
【００３５】
上記推定及び実装に基づき、アルゴリズム１において与えられた一般的アルゴリズムはアルゴリズム２に変換される。
【００３６】
｛アルゴリズム２｝
０）初期の患者特有モデルを得るために、集団モデルをランダムにサンプリングして、パラメータ空間、即ち式（５）によって定義されるような「モデル」における
【数４１】
2017515579.tif 000043
を中心とする関連重み
【数４２】
2017515579.tif 000044
を各々が有する
【数４３】
2017515579.tif 000045
個のパーティクル（例えば
【数４４】
2017515579.tif 000046
）を得る。
１）時点ｔで観察結果ｙｔを受け取る。
２）式（６）に従い尤度を構成し、式（７）に従い患者特有モデルにおける重みを更新する（パラメータ空間におけるパーティクル位置
【数４５】
2017515579.tif 000047
は変化せず、ちょうど重み
【数４６】
2017515579.tif 000048
である）。
３）重み
【数４７】
2017515579.tif 000049
を正規化する。
４）非効率的なサンプルの数を算出し、所定のスレッショルド未満であれば次のステップに進み、さもなければステップ１に戻る。
５）患者特有モデルが集団ベースモデルに制約されたままであることが望ましい場合には、集団モデルから再サンプリングし（式（８））、即ち各パーティクルに対して集団モデル内の最も近いカーネルを見つけてそのカーネルから新たなパーティクルとなるランダムなサンプルをとる（式（９））。これによりパーティクルのそれぞれの位置（カーネルの中心）は変化するが、重みは同じままである。この再サンプリングも観察結果からは独立している。
６）そうでない場合（即ち患者特有モデルが集団ベースモデルの境界から外に出てもよい場合）には、標準的な再サンプリング技術を用い、低い重点重みを有するパーティクルを除外することによって及び高い重点重みを有するパーティクルを複製することによって、重み付けされていない近似密度を得る。この再サンプリングにより、全てのパーティクルは同じ重みを有することになる。
７）新たな位置及び新たな等しい重みを有するパーティクルがスナップショット患者特有モデルを近似する。
【００３７】
標準的なパーティクルフィルタと同様に、このアルゴリズムは、プロセス雑音の共分散、測定雑音の共分散（ガウシアンと仮定する場合）及び有効サンプル数を含むいくつかの自由パラメータを有する。これらのパラメータは、入手済みの利用可能なデータセットに従い実験的に設定することができる。１つの単純な手法は、プロセス雑音共分散を患者特有モデルにおけるカーネルの共分散と等しく設定し、測定雑音共分散を集団モデルのカーネルの共分散と等しく設定することである。
【００３８】
＜第１の数値指標＞
ノベルティスコア等の数値指標、例えば出願人が使用するビセンシア指標（ＶＳＩ）は、患者が健康であることの尺度であり、米国特許７０３１８５７号においては、式（１）を用いて
【数４８】
2017515579.tif 000050
によりＶＳＩスコアとして定義され、ここで
【数４９】
2017515579.tif 000051
は
【数５０】
2017515579.tif 000052
の平均である。
【数５１】
2017515579.tif 000053
の項は、分布の中心で
【数５２】
2017515579.tif 000054
をゼロにするために加えられている。これと同じ指標が本実施形態では集団ベースモデルに基づく第１の数値指標として用いられる。この指標におけるスレッショルドは、図１に大きな長円で示される正常とみなされる領域の境界を規定する。集団モデルは固定されているので、式（１０）における平均項である第２項は変化せず、モデルから予め計算することができる。図１２に示すように、第１の数値指標を得ることは、単純に、入ってくる多重パラメータ観察結果ｙｔ（ＨＲ，ＢＰ，ＢＲ，ＳｐＯ２，Ｔｅｍｐ）をステップ１２０で取り込み、これを上述したようにステップ１２２で前処理することを伴い、次いでこの目的で、ステップ１２４に示すように、状態ｘｔは観察結果ｙｔと同じであるとみなす。次いでこれをステップ１２５で式（１）の集団モデルと比較してその確率密度ｐ（ｘｔ｜ｙｔ）を読み取り、これをステップ１２６で式（１０）に当てはめてＶＳＩｐを算出する。ステップ１２８では、ＶＳＩｐ又はそのフィルタリングされたバージョンがスレッショルドの外側、即ち図１の長円の外側である場合に、アラートを生成することができる。
【００３９】
＜第２の数値指標＞
第２の数値指標を得るために、患者特有モデルに基づき、以下に説明する２つの手法を用いて、ノベルティスコアを算出し従って関連するアラートを生成することができる。
【００４０】
＜手法１＞
式（１０）と同様に、患者特有モデルのためのノベルティ（ＶＳＩ）スコアを
【数５３】
2017515579.tif 000055
と定義することができ（これは図１における小さな長円の境界を設定する）、ここで
【数５４】
2017515579.tif 000056
は
【数５５】
2017515579.tif 000057
の平均である。この定義は図１における小さな長円の境界を設定する。
【００４１】
従って、第２の数値指標を得るために、図１３に示すように、ステップ１３０で受け取った入ってくる多重パラメータ観察結果ｙｔ（ＨＲ，ＢＰ，ＢＲ，ＳｐＯ２，Ｔｅｍｐ）は、ステップ１３２で前処理され、これをステップ１３４で式（５）の患者特有モデルの現在のスナップショットと比較してその確率密度
【数５６】
2017515579.tif 000058
を得て、これをステップ１３６で式（１１）に当てはめる。繰り返すが、モデルの平均に基づく第２項は固定されており（患者特有モデルが一旦凍結されると、その平均はそれが更新されるときに再計算される）、予め算出することができる。
【００４２】
個別の
【数５７】
2017515579.tif 000059
がスレッショルドを超えた場合、これを用いてステップ１４０で状況変化通知を作動し、この通知は臨床医に対して表示することができ又は臨床医に伝達することができ、次いで臨床医は、患者が悪化したのか改善したのかを決定する。悪化の場合、図１に矢印Ａで示すように、矢印Ａの変化は、大きな長円の境界を横切る場合に警報が作動されるよりも前に状況変化通知を作動することが図１から明らかであるので、標準的な集団モデルよりも早期の警報が提供されることになる。改善の場合には、図１に矢印Ｂで示すように、システムは、新たな改善した状態を追跡するために、機械学習の新たな段階を許可することができる。
・Ａタイプの通知では、学習されたモデルのための平均ＶＳＩスコアに対してグローバルＶＳＩスコアが増加してしまっているであろうから、患者悪化が表示される。このタイプの通知は、状態がまだ第１の（集団）スレッショルド、即ち図１における外側の長円を越えてはいないので、最終的なビセンシアアラートよりも早く生じやすい。
・Ｂタイプの通知では、グローバルスコアは減少しているであろうし、即ち患者の状態の改善を示す。
・ステップ１３８及び１３９は、スレッショルドを超えつつある学習された（患者特有の）
【数５８】
2017515579.tif 000060
スコアに基づきアラートが生成されるべきかどうかを決定するためのグローバルＶＳＩｐの自動的な使用を示している。
【００４３】
いずれかのタイプの通知が臨床医を呼び出して何が変化したかの査定を行わせるであろうことが想定される。タイプＡのアラートの場合、介入の拡大の正当な理由になり得るので、元のシステムよりも早期の警報を提供することになろう。Ｂタイプのアラートの場合、臨床医には、患者の改善を追跡するために、システムが学習プロセスに再び関与することを許可する選択肢がある。
【００４４】
別のシナリオでは、患者状態は、ＶＳＩにおける小さな変化（＋又は−）のみを招く軌跡に沿って変化するかもしれない。この場合、システムは、患者の新たな状態を学習することを許可されてもよい。
【００４５】
＜手法２＞
より洗練された代替案として、個別のモニタリングのためのＶＳＩが集団モデル及び患者モデルの両方を考慮することができ、これが第２の手法につながる。これらの分布が独立していると仮定すると、
【数５９】
2017515579.tif 000061
と書ける。
【００４６】
これにより、特定の患者
【数６０】
2017515579.tif 000062
のための個別のＶＳＩの定義
【数６１】
2017515579.tif 000063
が導かれ、ここで
【数６２】
2017515579.tif 000064
は
【数６３】
2017515579.tif 000065
の平均である。上記と同様、
【数６４】
2017515579.tif 000066
の項は、分布の中心（平均）で
【数６５】
2017515579.tif 000067
をゼロにするために加えられたものである。集団確率密度値及び患者確率密度値の両方が減少した場合、これは悪化の兆候でありＶＳＩは増加することが明らかであり、一方これらの確率密度値が増加した場合、これは改善の兆候でありＶＳＩは減少することが明らかである。
【００４７】
式（１２）に基づき、式（１）及び（５）に従うと、再サンプリングの後に、
【数６６】
2017515579.tif 000068
が得られる。
【００４８】
２つのガウス確率密度関数（ｐｄｆ）の積はガウシアンそのものであるから、このｐｄｆはガウス混合モデルである。式（１４）の代数操作によって、
【数６７】
2017515579.tif 000069
が得られ、ここで、
【数６８】
2017515579.tif 000070
【数６９】
2017515579.tif 000071
である。
【００４９】
共分散が球状であると仮定すると、上記の平均は、基本的には、それぞれの分散に従い重み付けられた集団ｐｄｆの平均と患者ｐｄｆの平均との平均値である。従って、個々のビセンシア指標は、
【数７０】
2017515579.tif 000072
で定義され、これは患者が健康であることの尺度として用いることができる。
【００５０】
従って、第２の数値指標を得るために、入ってくる多重パラメータ観察結果ｙｔ（ＨＲ，ＢＰ，ＢＲ，ＳｐＯ２，Ｔｅｍｐ）が、式（１）の集団モデルと比較されて、集団に関するその確率密度
【数７１】
2017515579.tif 000073
を読み取り、また式（５）の患者特有モデルと比較されて、患者自身の状態に関するその確率密度
【数７２】
2017515579.tif 000074
を得て、これを式（１７）に当てはめる。このことは図１３のステップ１３５に示される。繰り返すが、２つのモデルの平均に基づく第２項は固定されており（患者特有モデルが一旦凍結されると、その平均はそれが更新されるときに再計算される）、予め算出することができる。結合された指標（又はその平滑化されたバージョン）が特定のスレッショルドを超えた場合には、ステップ１３６でアラートが生成される。
【００５１】
＜人為的影響の除去＞
プローブ取り外しの動作や動き等の人為的影響は、疑似の測定値をもたらす可能性があり、一般的には集団モデルにおいて高い瞬間的ＶＳＩ値を結果的にもたらすことがある（通常は誤ったアラートを防止するために平滑化される）。雑音を含む測定値に基づくモデルの更新を停止するために、人為的影響のないデータが臨床医によって又は自動的に選択されてよい。取得データの自動的な選択は、集団モデルに基づいていてよい。例えば、取得されたバイタルサインのセットは、以下の規則によって除外され得る。
１．最初は、集団モデルに基づくアラートを生成し得るいずれもがオンライン学習から除外される。
２．短時間の後、ＶＳＩ値のシーケンスが何らかの平均値の周りの分布と共に取得される。この時点で、この分布に基づき更なるデータ点を除外することができる。
３．上記基準に基づく除外が続くようであれば、このことは患者の状況が変化しつつあるという事実を示すので、学習はステップ１へと再び初期化される。
【００５２】
患者の状態は安定であるが、常にＶＳＩアラートを生成させるくらいバイタルサインが異常な場合があり、例えば、心拍が１５０以上であるにもかかわらず、患者が臨床医によって「安定」であると判断される場合である。上で提案した学習システムによれば、特定のモデルは学習することがないであろう。しかし、オンライン学習基準の受け入れは、特定のバイタルサイン（この例では心拍）を、測定値を受け入れる目的に対してはオペレータ（例えば臨床医）が「欠落変数」として取り扱うのを可能にすることによって修正され得る。これを可能にする単純な方法は、そのような変数の値を集団平均値で置き換えることである。
【００５３】
従って、バイタルサインが著しく小さい又は大きい場合におけるこの手法においては、それらのパラメータはデータセットにおける人為的影響に起因している可能性があるので、システムはカーネルの重みの更新を停止する。しかし、このことは、パーティクルフィルタリングに基づく更新例では問題にならず、パーティクルは前回の分布からサンプリングされる。
【００５４】
＜実施例＞
この項では、本発明を実際のバイタルサイン測定値に適用したいくつかの例を説明する。図３（ａ）〜（ｆ）は集団ベース指標（ａ）及び５つのバイタルサイン（ｂ）〜（ｆ）の例であり、５つのバイタルサインは、心拍（ＨＲ）、酸素飽和度（ＳｐＯ２）、血圧（ＢＰ）、温度（Ｔｅｍｐ）、及び呼吸数（ＢＲ）である。「現在の観察結果」は実線の縦軸によって示されている。図４は集団ベース統計的モデルの第１の２つの主成分を示し、それぞれのカーネルの中心は円で表され、現在の観察結果の主成分は大きなアスタリスクで表されている。この例では、それぞれの観察結果は先ず正規化され（又は白色化されてもよい）、１０００個のパーティクルを設定し、観察結果雑音及び推移雑音はそれぞれ０．１及び１のパワーを伴う白色ガウシアンであると仮定した。
【００５５】
集団ベース統計的モデルに対しては、それぞれパーティクルでモデル化されたカーネルの中心の第１の２つの主成分は、図５に再び示されており（円）、患者特有統計的モデルに対するガウスカーネル（パーティクル）の中心は黒三角を用いて示されている。三角で表されるカーネルの平均又はモードは、所与の時刻におけるその特定の患者のバイタルサインの正常値と考えることができる。
【００５６】
集団ベース統計的モデル（式（１１））、患者（式（１３））及び結合（式（１７））に関して算出されたノベルティスコアが図６に示されている。患者及び集団のノベルティスコアが増大すると、結合されたノベルティスコアも増大する。バイタルサインが集団ベースモデルの中心に向かって十分に動くと、結合されたノベルティスコアは、患者特有モデルベースのノベルティスコアよりも小さくなり得る。図７（ａ）〜（ｆ）は、現在の観察結果が集団ベース統計的モデルの境界よりも十分外側にある場合（図８の右上隅の星印）における集団ベース指標及びバイタルサインの一例を示している。この場合、図９に示すように、患者特有モデル（円）は、いまだに集団モデル（三角）の内側である。既に説明したように、提案された状態推移が学習手順に対する異常値の影響を下げているのがその理由である。尚、集団モデルの外側にいくつか異常値があるが、これらは新たなサンプルに何らかの雑音を付加するサンプリング手順の結果である。
【００５７】
本発明は、専用のバイタルサインモニタにおいて具体化されてよく、あるいはコンピュータシステムにおいて具体化されてよい。いずれの場合にも、システムの主要部は、図１０に示すように、５つのバイタルサインを受け取るための入力１０１と、それらバイタルサインを処理しメモリ１０３内に記憶された統計的モデルと比較して数値指標を生成するためのプロセッサ１０２と、それら数値指標を通常は個々のバイタルサイン自身と共にディスプレイするためのディスプレイ１０５を含んでいてよい出力１０４と、である。プロセッサ１０２は、患者特有モデルを確立し次いでこれを上述した更新手順に沿って更新ことにも関与する。
【図１】
2017515579.tif 000075
【図２】
2017515579.tif 000076
【図３（ａ）】
2017515579.tif 000077
【図３（ｂ）】
2017515579.tif 000078
【図３（ｃ）】
2017515579.tif 000079
【図３（ｄ）】
2017515579.tif 000080
【図３（ｅ）】
2017515579.tif 000081
【図３（ｆ）】
2017515579.tif 000082
【図４】
2017515579.tif 000083
【図５】
2017515579.tif 000084
【図６】
2017515579.tif 000085
【図７（ａ）】
2017515579.tif 000086
【図７（ｂ）】
2017515579.tif 000087
【図７（ｃ）】
2017515579.tif 000088
【図７（ｄ）】
2017515579.tif 000089
【図７（ｅ）】
2017515579.tif 000090
【図７（ｆ）】
2017515579.tif 000091
【図８】
2017515579.tif 000092
【図９】
2017515579.tif 000093
【図１０】
2017515579.tif 000094
【図１１】
2017515579.tif 000095
【図１２】
2017515579.tif 000096
【図１３】
2017515579.tif 000097
【国際調査報告】
2017515579.tif 000098
2017515579.tif 000099
2017515579.tif 000100