(57)【要約】  モデルの出力のセンサー測定に基づく、離散時間状態空間動的モデルの状態の推定または初期化のための状態推定器であって、連続時間関数を、各モデル出力の得られたセンサー測定データポイントにフィッティングさせるステップ、および続いて、合成された出力軌跡によりモデル状態を構築するために、状態が推定または初期化されている状態空間動的モデルのサンプリング期間と同時に、連続時間関数をサンプリングするステップ、を含む状態推定器。【選択図】図１
2017523852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モデルの出力のセンサー測定に基づく、離散時間状態空間動的モデルの状態の推定または初期化のための状態推定器の方法であって、連続時間関数を、各モデル出力の得られたセンサー測定データポイントにフィッティングさせるステップ、および続いて、合成された出力軌跡によりモデル状態を構築するために、前記状態が推定または初期化されている前記状態空間動的モデルのサンプリング期間と同時に、前記連続時間関数をサンプリングするステップ、を含み、
（ａ）前記フィッティングさせた関数が再較正のポイントにおいてその値が不連続であることを容認されるが、その微分係数が不連続であることは容認されないことによる、センサーの再較正が組み込まれ、前記不連続性の大きさが最適化により特定され、ならびに前記フィッティングさせた関数の前記サンプリングが前記再較正の不連続性を無視して実行され；
（ｂ）前記関数のフィッティングが、センサー測定のタイムスタンプおよび前記状態推定器の呼び出し時間を用い、ここで：
（ｉ）前記センサーと状態推定器との間の遅れが、前記推定器の呼び出し時間と同時に始まる時間に遡って前記フィッティングさせた関数をサンプリングすることによって、少なくとも部分的に軽減され；および
（ｉｉ）不規則な時間間隔、または前記状態が推定または初期化されている前記モデルの前記サンプリング期間ではない時間間隔で収集されたセンサーデータに対応可能であり；
（ｃ）前記状態が推定または初期化されている前記モデルが入力を有することができ、入力が存在する場合、過去の入力データが前記状態の構築に用いられ；
（ｄ）前記モデルの前記状態が観測可能または再構築可能であり；
（ｅ）前記状態が推定または初期化されている前記モデルが単一の出力を有する場合、現在のモデル状態は、オフセットを含まない前記合成された出力軌跡を反映して構築され、前記状態が推定または初期化されている前記モデルが複数の出力を有する場合、出力のミスマッチを調整するためにトレードオフ戦略が用いられる、
方法。
【請求項２】
１型糖尿病を処置するためのインスリン送達を制御する方法であって、移動ホライズン最適化を使用して、連続時間関数を連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）データにフィッティングさせるステップを含み：
（ａ）前記関数定義内において、前記血糖出力値の不連続性を含むが、その微分係数の不連続性を含まないことによって、センサーの再較正が適応され、前記不連続性の大きさが前記最適化によって特定され；
（ｂ）データフィッティングが、前記ＣＧＭのタイムスタンプとコントローラの呼び出し時間とを用い、したがって、非同期性データのサンプリングが自然に取り扱われ；
（ｃ）最適化の後で、前記フィッティングさせた関数が前記コントローラモデルのサンプリング期間Ｔにおいてサンプリングされ、前記再較正の不連続性を無視して、出力軌跡が合成され；ならびに
（ｄ）過去の入力データと組み合わせ、可観測性を仮定し、オフセットを含まない前記フィッティングさせた出力軌跡を反映するように、現在のモデル状態が構築される；
方法。
【請求項３】
１型糖尿病に適用するための人工膵臓のインスリン送達コントローラを制御する移動ホライズン状態イニシャライザのための方法であって、
まず得られた連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）データポイントに関数をフィッティングさせ、その後、状態が推定されているモデルのサンプリング期間と同時に前記関数をサンプリングすることによって前記モデルの状態を構築するステップ、を含み、
（ａ）ＣＧＭセンサーの再較正が、前記フィッティングさせた関数が不連続であることを容認することによって組み込まれ；
（ｂ）前記センサーとコントローラとの間の遅れが、少なくとも部分的に軽減され；
（ｃ）不規則な時間間隔、または前記状態が推定されている前記モデルの前記サンプリング期間ではない時間間隔で収集されたデータに対応可能であり；ならびに
（ｄ）前記モデルが前記推定工程の間またはその中に用いられるのではなく、むしろ前記状態が前記モデルのために推定され、最終結果に対する任意のプラント−モデルのミスマッチの影響が制限される、
方法。
【請求項４】
１型糖尿病を処置するための人工膵臓のモデル予測制御（ＭＰＣ）のための方法であって、センサーの再較正および非同期性測定による状態推定を用いるステップを含み、状態が、連続時間関数をサンプリングすることによって合成された予言的な出力データによって構築され、前記関数は、測定された連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）センサーのデータにフィッティングさせること、およびセンサーの再較正時刻において値の不連続性を含むが、その微分係数の不連続性は含まないことによって特徴付けられる方法。
【請求項５】
前記センサー測定データが、カルマンフィルターまたは他の信号処理技術を用いて予備処理される、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
１型糖尿病などの生体医学的応用における自動薬物送達または工程制御の実装において活用される、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項７】
前記センサーが連続血糖モニター（ＣＧＭ）であり、血糖濃度の予測のために前記離散時間状態空間動的モデルが用いられる、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項８】
状態フィードバックモデル予測制御（ＭＰＣ）法則などの状態フィードバック制御法則と動作可能に組み合わされ、アルゴリズム的インスリン投与を実行する、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項９】
状態フィードバックモデル予測制御（ＭＰＣ）システムなどの状態フィードバック制御システムと動作可能に組み合わされ、インスリンを送達する、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項１０】
アラームおよび／または通知システムと動作可能に組み合わされ、前記アラームおよび／または通知判定実施アルゴリズムが血糖予測などの予測を用い、そのアラームおよび／または通知判定実施アルゴリズムにおいてモデルの状態を使用する離散時間状態空間動的モデルにより実施される、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項１１】
薬物送達の医療用デバイス、例えば、血圧管理、血液透析制御、麻酔（例えばその深さ）の制御、パーキンソン病の処置、白血病の処置、癌腫瘍の処置、ＨＩＶの処置などの慢性の病態または処置に適したデバイスに適合される、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項１２】
（ｉ）連続モニタリングデータの予備処理などのためのカルマンフィルターまたは他の信号処理技術、
（ｉｉ）インスリンなどの薬物を送達するためのモデル予測制御（ＭＰＣ）制御アルゴリズム、および／または
（ｉｉｉ）ＧＭなどのオープンループ連続モニタリングのためのアラームシステム
と動作可能に組み合わされた、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１、２、３または４に記載の方法を実装するようにプログラムされたコントローラ。
【請求項１４】
請求項１、９、１０または１１に記載の方法を実装するようにプログラムされたコントローラを含み、状態モニタリングシステム、薬物用ポンプもしくは計量システムおよび／または送達される薬物を含んでもよい薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）により拠出された政府支援の助成金第ＤＰ３ＤＫ０９４３３１号および第ＲＯＩＤＫ０８５６２８号によりなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
本発明者らの研究および開発の全体目的は、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する人々に自動的にインスリンを送達するための人工膵臓（ＡＰ）である（例えば、Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００９］、Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．［２０１０］、Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．［２０１１］、Ｚｉｓｓｅｒ［２０１１］、Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ｅｔ  ａｌ．［２０１４］を参照されたい）。特に、持続血糖モニター（ＣＧＭ）による血糖値感知（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ））（フィードバックのための測定）を用いたＡＰ（Ｈｏｖｏｒｋａ［２００６］）を検討している。ＡＰの重要な要素は、有効で安全なアルゴリズム的インスリン投与を実行するフィードバック制御法則である。例えば、モデル予測制御（ＭＰＣ）に基づく糖血症コントローラが提唱されてきた（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［１９９９］、Ｈｏｖｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．［２００４］、Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００９］、Ｂｒｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１２］、Ｔｕｒｋｓｏｙ  ｅｔ  ａｌ．［２０１３］）。本発明者らのグループは、いわゆるゾーン−ＭＰＣ戦略（Ｇｒｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１０、２０１１］、ｖａｎ  Ｈｅｕｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１２］、Ｇｏｎｄｈａｌｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．［２０１３、２０１４］）の開発に次第に焦点を合わせている。
【背景技術】
【０００３】
各ＭＰＣ実装の重要な構成要素は、予測を実行する初期状態を特徴付ける機構である。２つの主要なアプローチが存在する。一般的状態空間モデルに基づくＭＰＣでは、状態推定器、例えば、ルーエンバーガー観測器（Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ−ｏｂｓｅｒｖｅｒ）またはカルマンフィルター（Ｋａｌｍａｎ−ｆｉｌｔｅｒ）（例えば、Ｌｅｖｉｎｅ［２０１１］を参照されたい）が通常用いられる。または、入出力モデル、例えば、外部入力付き自己回帰モデル（Ａｕｔｏ−Ｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  ｅＸｏｇｅｎｏｕｓ  ｉｎｐｕｔｓ）（ＡＲＸ）を使用する場合、初期状態は、（システムの状態空間表現を使用する場合であっても）単純に過去の入出力値から構成される。状態推定器によるアプローチは、ノイズ除去性能のチューニングのための操作が単純なので、ＡＲＸモデルに基づく予測制御に対してであっても本発明者らには好ましい。入出力アプローチは、例えば、Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００７］において用いられ、「この入出力ＭＰＣスキームの主な有利性は、観測器が必要ないということである」と述べられている。再帰的線形状態推定器（ルーエンバーガー観測器および標準的カルマンフィルターを包含するクラス）および入出力初期化は両方とも実装が簡単であるが、欠点を有する。本研究は、これらの欠点のうち少なくとも３つに対処する。ＭＰＣ予測を初期化するデバイスは、モデルクラスに関係なくこれ以降単純に状態推定器と呼ばれる。ここで提供される状態推定器は、一般的状態空間モデルおよび入出力モデルの両方に適用可能である。
【０００４】
本明細書において対処する第１の欠点は、現在の状態推定器においてはセンサーの再較正が十分調整できないことである。ＣＧＭ信号は（少なくとも）２種のノイズの影響を受ける。まず、高頻度の確率的ノイズが存在し、その影響は、再帰的状態推定器の増幅をチューニングすることによってある程度改善することができる（Ｂｅｑｕｅｔｔｅ［２００４］）。次いで、ＣＧＭセンサーの増幅およびセンサー部位の生理機能の変化がゆっくりとうねるという特徴によって引き起こされる、センサーバイアスとも呼ばれる低周波のドリフトが存在する。これらの低周波の乱れは、ＣＧＭより正確なセンサー、例えば、ポイントオブケア血糖測定デバイスによって散発的に血糖測定を行うことにより補正される。その後、ＣＧＭは基準測定に対して「再較正される」。再較正されたデータポイントの受け取りにおいて、再帰的状態推定器は、その状態推定値を平常通りにアップデートできる、またはＣＧＭデータを使用してアップデートした場合より高い増幅を用いて、より高い信頼性を反映することができる。カルマンフィルタリングに基づく血糖推定のための関連するアプローチがＫｕｕｒｅ−Ｋｉｎｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．［２００６］において提唱され、このようなアプローチは血糖推定の目的にうまく機能すると思われる。しかし、再較正後に状態推定器は活発な動的期間を経るので、ＭＰＣにおける状態初期化の目的にとってこの戦略は理想的ではない。これらの活動的応答は、深刻な過剰送達を導き得る、無意味な予測をもたらす恐れがある。したがって、本発明者らのコントローラにおいて、大きな再較正の後には、インスリン注入速度を患者の基底速度に抑制する期間が続く。再較正は忠実度の高いデータをシステムへ導入するものであるから、このことは無駄であると思われる。システムは意図的な一時的な機能損失を減ることなく、このデータを利用して、再較正後により優れた作動を行い得ることが好ましい。
【０００５】
第２の欠点は、非同期性ＣＧＭデータは現在の再帰的状態推定器に適応できないことであり、ここで、「非同期性」は、ＣＧＭのサンプリング期間が一定でないこと、およびさらにＣＧＭおよびコントローラがアップデートを実行する時刻が同じとは限らないことの両方を意味する。本発明者らのコントローラ（物理的コントローラおよび離散時間予測モデルの両方）は、Ｔ＝５分のサンプリング期間に基づく。通常ＣＧＭは大抵同じサンプリング期間を有する。しかし、ＣＧＭは非常に不確実な時間の間出力が遅くなることがある。さらに、センサーとメーターとの間の通信断絶が、測定のアップデートの遅れを引き起こし、アップデートは、データ転送の復元後に１回のみ行われる。実際のサンプリング期間が延長された場合、固定サンプリング期間に基づく状態推定器はデータ速度変化を過大評価することがあり、コントローラのアップデート時間と最新のＣＧＭ測定との間の遅れを埋め合わせることはしない。両方の問題は、そのような方法で初期化されたＭＰＣ予想がＣＧＭ軌跡から逸れる原因となり、不適切なインスリン送達をもたらす可能性がある。
【０００６】
第３の欠点は、プラント−モデルのミスマッチにより、状態が、モデル、入力および測定された出力に関して許容されない場合、モデルに基づく再帰的状態推定器は、定常状態であっても、必ずしもオフセットが発生しない推定を達成できるとは限らないことである。オフセットは、推定器の増幅を増加することによって部分的に改善されるが、このことは、高周波ノイズに対する応答性の増加をもたらし、望ましくない。
【０００７】
本発明者らは、前述の３つの欠点に取り組む状態推定戦略を提供する。本発明者らの解決法は、移動ホライズン最適化に基づき、再帰的推定器ではない。移動ホライズン推定（Ｒａｗｌｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｍａｙｎｅ［２００９］）の一般的概念により着想を与えられたが、同じではない。開示される方法は、連続時間関数をＣＧＭデータにフィッティングさせるように最適化を実行する。センサーの再較正は単純に、関数定義内に血糖出力値の不連続性を含めるが、その微分係数の不連続性を含めないことによって適応させる。重要なことには、不連続性の大きさは規定する必要はないが、最適化により特定される。データフィッティングは、ＣＧＭのタイムスタンプおよびコントローラの呼び出し時間を利用し、したがって、非同期性データのサンプリングを自然に取り扱う。最適化の後で、フィッティングさせた関数をコントローラモデルのサンプリング期間Ｔと同時にサンプリングし、再較正の不連続性は無視して、出力軌跡を合成する。過去の入力データと組み合わせ、可観測性を仮定し、現在のモデル状態が、オフセットを含まないフィッティングされた出力軌跡を反映するように構築される。開示される戦略は、ＣＧＭデータを予備処理するために、カルマンフィルターまたは他の信号処理技術と組み合わせることができるが、簡潔に表現するために、例示は生のＣＧＭデータの使用に基づく。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００９］
【非特許文献２】Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．［２０１０］
【非特許文献３】Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．［２０１１］
【非特許文献４】Ｚｉｓｓｅｒ［２０１１］
【非特許文献５】Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ  ｅｔ  ａｌ．［２０１４］
【非特許文献６】Ｈｏｖｏｒｋａ［２００６］
【非特許文献７】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［１９９９］
【非特許文献８】Ｈｏｖｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．［２００４］
【非特許文献９】Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００９］
【非特許文献１０】Ｂｒｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１２］
【非特許文献１１】Ｔｕｒｋｓｏｙ  ｅｔ  ａｌ．［２０１３］
【非特許文献１２】Ｇｒｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１０］
【非特許文献１３】Ｇｒｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１１］
【非特許文献１４】ｖａｎ  Ｈｅｕｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１２］
【非特許文献１５】Ｇｏｎｄｈａｌｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．［２０１３］
【非特許文献１６】Ｇｏｎｄｈａｌｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．［２０１４］
【非特許文献１７】Ｌｅｖｉｎｅ［２０１１］
【非特許文献１８】Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．［２００７］
【非特許文献１９】Ｂｅｑｕｅｔｔｅ［２００４］
【非特許文献２０】Ｋｕｕｒｅ−Ｋｉｎｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．［２００６］
【非特許文献２１】Ｒａｗｌｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｍａｙｎｅ［２００９］
【発明の概要】
【０００９】
１型糖尿病を有する人々の血糖濃度を正常血糖ゾーン（８０−１４０ｍｇ／ｄＬ）内に維持するように設計された人工膵臓システムの成功の重要な構成要素は、１型糖尿病を有する対象に投与されるインスリンの送達を自動的に指示する制御アルゴリズムである。制御アルゴリズムには数多くの種類が存在し、本発明は、「モデル予測制御」アルゴリズムに重点を置いた「状態フィードバック」または「自己回帰」構成要素を有するモデルのいずれかに基づく制御戦略のクラスに適用可能である。本発明者らの人工膵臓研究グループは、１型糖尿病を処置するための人工膵臓に使用するための、さまざまな状態フィードバックモデル予測制御戦略を設計および試験してきた。
【００１０】
一態様において、本発明は、血糖レベルの優れた制御を容易にするために、血糖値測定に基づいて、コントローラがその計算の基礎とする、（状態フィードバックコントローラのための）モデル状態または（自己回帰モデルに基づくコントローラのための）モデルの出力軌跡のいずれかを特徴付ける。モデル状態を特徴付けるための現在の機構に対して、現在利用可能な血糖センサーから得られる血糖測定は、劣化した、または不適切な制御動作を引き起こす特性を有する。本発明の一実施形態は、１）血糖センサーの再較正を適応させて、センサーが再較正されたときに優れた制御を容易にすること；２）センサーの測定のタイムスタンプを利用して、センサーの測定が不規則なサンプリング間隔に悩まされたときに、優れた制御を容易にすること；３）測定のタイムスタンプに加えて、コントローラのタイムスタンプを利用して、コントローラおよびセンサーのアップデート時間が同期されない場合に優れた制御を容易にすること；である。さらに、既存の技術とは対照的に、本発明はモデルに頼らず、したがって、必然的なプラント−モデルのミスマッチによる望ましくない影響を改善する。
【００１１】
本発明は、状態フィードバックまたは自己回帰モデルのいずれかに基づく任意のフィードバック制御戦略とともに用いることができる。モデル予測制御アルゴリズムとのその特定の関係性の理由は、予測コントローラの動作が、現在のモデル状態だけとは対照的に予測軌跡全体に基づくので、モデル状態を適切に初期化する必要性の優先度が増すということである。端的に言えば、予測制御では、正しい方向へ予測を始動させる必要性がある。
【００１２】
ある態様において、本発明は、得られた血糖センサー測定に連続時間関数フィッティングを当てはめ、次いで、モデルの出力軌跡を合成するために、フィッティングさせた連続時間関数をモデルのサンプリング期間にサンプリングすることによって機能する。このような方法により、非同期性の一致しないセンサータイミングの影響が除去される。センサーの再較正を、再較正を行う時刻においてフィッティングさせた関数の値の不連続性を含むが、その微分係数の不連続性は含まないことによって適応させる。重要なことには、この不連続性は、サンプリング手順の間無視される。状態フィードバック制御のために、制御の入力軌跡の保存された過去の値と併せて、現在のモデル状態が合成された出力軌跡から構築される。自己回帰モデルに基づくコントローラのために、合成されたモデル出力軌跡を、現在の標準的手順の実際の出力軌跡の代わりに直接用いることもできる。
【００１３】
本発明は、１型糖尿病の人々へのインスリン送達を最適化するための、血糖測定フィードバックに基づく、状態フィードバックモデル予測制御を実行するデバイスまたはアルゴリズム、例えば、インスリンポンプ、連続血糖モニタリングシステムまたは人工膵臓に組み込むことができる状態初期化アルゴリズムを提供する。
【００１４】
本発明は、Ｕｎｉｖ．Ｐａｄｏｖａ／Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ＦＤＡにより認可された代謝シミュレーターおよび無関係の研究の臨床データにおいて評価され、インシリコおよび臨床検査、人工膵臓、ＣＧＭデバイスまたはインスリンポンプの一部としての実装にまで及んだ。本発明は、フィードバックとしての血糖測定に基づくモデル予測制御を使用する人工膵臓の、１型糖尿病を有する人々の血糖濃度を正常血糖範囲（８０−１４０ｍｇ／ｄＬ）内に維持する性能を改良する。
【００１５】
本発明は、人工膵臓のための制御アルゴリズムが、正確な過去のデータポイントを使用して今後の計算を確実に行い、任意のＭＰＣ制御アルゴリズムを用いて作動し、オープンループ連続血糖モニタリングにアラームシステムを提供することができる。
【００１６】
本発明は、さまざまなさらなる態様を包含する。
【００１７】
一態様において、本発明は、モデルの出力のセンサー測定に基づく、離散時間状態空間動的モデルの状態の推定または初期化のための状態推定器の方法であって、
連続時間関数を、各モデル出力の得られたセンサー測定データポイントにフィッティングさせるステップ、および続いて、合成された出力軌跡によりモデル状態を構築するために、状態が推定または初期化されている状態空間動的モデルのサンプリング期間と同時に、連続時間関数をサンプリングするステップ、を含み、
（ａ）フィッティングさせた関数が再較正のポイントにおいてその値が不連続であることを容認されるが、その微分係数が不連続であることは容認されないことによってセンサーの再較正が組み込まれ、不連続性の大きさは最適化により特定され、ならびにフィッティングさせた関数のサンプリングは再較正の不連続性を無視して実行される；
（ｂ）関数のフィッティングが、センサー測定のタイムスタンプおよび状態推定器の呼び出し時間を用い：
（ｉ）センサーと状態推定器との間の遅れは、推定器の呼び出し時間と同時に始まる時間に遡ってフィッティングされた関数をサンプリングすることによって、少なくとも部分的に軽減される；および
（ｉｉ）不規則な時間間隔、または状態が推定または初期化されているモデルのサンプリング期間ではない時間間隔で収集されたセンサーデータに対応可能である；
（ｃ）状態が推定または初期化されているモデルが入力を有することができ、入力が存在する場合、過去の入力データは状態の構築に用いられる；
（ｄ）モデルの状態が観測可能または再構築可能である；
（ｅ）状態が推定または初期化されているモデルが単一の出力を有する場合、オフセットを含まない合成された出力軌跡を反映して現在のモデル状態が構築され、状態が推定または初期化されているモデルが複数の出力を有する場合、出力のミスマッチを調整するためにトレードオフ戦略が用いられる、
方法を提供する。
【００１８】
この態様および他の態様は、さまざまな特定の実施形態、例えば、
センサー測定データが、カルマンフィルターまたは他の信号処理技術を用いて予備処理される；
本方法が、１型糖尿病などの生体医学的応用における自動薬物送達または工程制御の実装において展開される；
センサーが連続血糖モニター（ＣＧＭ）であり、離散時間状態空間動的モデルが血糖濃度の予測のために用いられる；
本方法が、状態フィードバックモデル予測制御（ＭＰＣ）法則などの状態フィードバック制御法則と動作可能に組み合わされ、アルゴリズム的インスリン投与を実行する；
本方法が、状態フィードバックモデル予測制御（ＭＰＣ）システムなどの状態フィードバック制御システムと動作可能に組み合わされ、インスリンを送達する；
本方法が、アラームおよび／または通知システムと動作可能に組み合わされ、該アラームおよび／または通知判定実施アルゴリズムが血糖予測などの予測を用い、そのアラームおよび／または通知判定実施アルゴリズムにおいてモデルの状態を使用する離散時間状態空間動的モデルにより実施される；および／または
本方法が、薬物送達の医療用デバイス、例えば、血圧管理、血液透析制御、麻酔（例えばその深さ）の制御、パーキンソン病の処置、白血病の処置、癌の処置、ＨＩＶの処置などの慢性の病態または処置に適したデバイスの制御に適合される；
によってさらに規定される。
【００１９】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病を処置するためのインスリン送達を制御する方法であって、移動ホライズン最適化を使用して、連続時間関数を連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）データにフィッティングさせるステップを含み：
（ａ）センサーの再較正が血糖出力値の不連続性を含むが、その微分係数の不連続性を含まないことによって関数定義内に適応され、不連続性の大きさが最適化によって特定される、
（ｂ）データフィッティングが、ＣＧＭのタイムスタンプとコントローラの呼び出し時間とを用い、したがって、非同期性データのサンプリングが自然に取り扱われる；
（ｃ）最適化の後で、フィッティングさせた関数がコントローラモデルのサンプリング期間Ｔにおいてサンプリングされ、再較正の不連続性を無視して、出力軌跡が合成される；ならびに
（ｄ）過去の入力データと組み合わせ、可観測性を仮定し、オフセットを含まないフィッティングさせた出力軌跡を反映するように、現在のモデル状態が構築される；
方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病応用のための人工膵臓のインスリン送達コントローラを制御する移動ホライズン状態イニシャライザのための方法であって、
まず、関数を得られた連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）データポイントにフィッティングさせ、その後、状態が推定されているモデルのサンプリング期間と同時に関数をサンプリングすることによってモデルの状態を構築するステップ、を含み、
（ａ）ＣＧＭセンサーの再較正が、フィッティングさせた関数が不連続であることを容認することによって組み込まれ；
（ｂ）センサーとコントローラとの間の遅れは、少なくとも部分的に軽減される；
（ｃ）不規則な時間間隔、または状態が推定されているモデルのサンプリング期間ではない時間間隔で収集されたデータに対応可能である；ならびに
（ｄ）モデルが推定工程の間またはその中に用いられるのではなく、むしろ状態がモデルのために推定され、最終結果に対する任意のプラント−モデルのミスマッチの影響が制限される、
方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病を処置するための人工膵臓のモデル予測制御（ＭＰＣ）のための方法であって、センサーの再較正および非同期性測定による状態推定を用いるステップを含み、状態が、連続時間関数をサンプリングすることによって合成された出力データによって構築され、測定された連続血糖モニタリング（ＣＧＭ）センサーのデータにフィッティングさせること、およびセンサーの再較正時刻において値の不連続性を含むが、その微分係数の不連続性は含まないことによって関数が特徴付けられる方法を提供する。
【００２２】
さまざまな態様が、下記を含むさらなる実施形態において実践または実装可能である：
本方法を、カルマンフィルターまたは他の信号処理技術と組み合わせ、ＣＧＭデータを予備処理する；
本方法を、モデル予測制御（ＭＰＣ）の制御アルゴリズムと動作可能に組み合わせ、インスリンなどの薬物を送達する；および／または
本方法を、オープンループＣＧＭなどのためのアラームシステムと動作可能に組み合わせる。
【００２３】
本発明は、本発明の方法を実装するようにプログラムされたコントローラならびに本発明の方法を実装するようにプログラムされたコントローラを含み、状態モニタリングシステム、薬物用ポンプもしくは計量システムおよび／または送達される薬物を含んでもよい薬物送達システムもまた提供する。
【００２４】
本発明は、基本的に本明細書に記載のアルゴリズムおよび薬物指示システムならびに列挙された特定の実施形態のすべての組み合わせを含む。本明細書に引用されたすべての刊行物および特許出願は、個々の個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。前述の発明を明確な理解の目的で例示および実施例としていくぶん詳細に記載してきたが、当業者には、本発明の教示を考慮してその特定の変形および改良が添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくなし得ることが容易に明白であると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】プラント−モデルのミスマッチを表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］対時刻［時］。ＣＧＭ＝２８０ｍｇ／ｄＬ（大きな点）。低利得線形推定器（三角）。高利得線形推定器（四角）。開示の推定器（黒点）。
【図２】サンプリング期間延長を表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］対時刻［時］。ＧＣＭおよびＭＰＣは同期している。ＣＧＭ（大きな点）の増加速度：１ｍｇ／ｄＬ／分。線形推定器に基づくＭＰＣ予測（三角）。開示の推定器に基づくＭＰＣ予測（黒点）。
【図３】ＭＰＣのアップデートとＣＧＭとの間の４分の遅れ表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］対時刻［時］。ＣＧＭ（大きな点）の増加速度：１ｍｇ／ｄＬ／分。線形推定器に基づくＭＰＣ予測（三角）。開示の推定器に基づくＭＰＣ予測（黒点）。
【図４】ＭＰＣとＣＧＭとの非同期性を表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］対時刻［時］。ＭＰＣサンプリング期間：５分。ＣＧＭサンプリング期間７分。ＣＧＭ（大きな点）の増加速度１ｍｇ／ｄＬ／分。上：線形推定器のＭＰＣ予測（四角）。下：開示の推定器のＭＰＣ予測（黒点）。
【図５】線形状態推定器を用いた安全機能のない再較正の応答を表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］またはインスリン［Ｕ／５分］対時刻［時］。ＭＰＣとＣＧＭとの同期：Ｔ＝５分。ＣＧＭ（大きい点）。ＭＰＣ予測（三角）。推定血糖値（灰色の実線）。
【図６】開示の状態推定器を用いた安全機能のない再較正の応答を表す図である。血糖［ｍｇ／ｄＬ］またはインスリン［Ｕ／５分］対時刻［時ＭＣＰとＣＧＭとの同期：Ｔ＝５分。ＣＧＭ（大きい点）。ＭＰＣ予測（三角）。推定血糖値（灰色の実線）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
Ｔ１ＤＭを処置するための人工膵臓のＭＰＣのための、センサーの再較正および非同期性測定を用いた状態推定。
【００２７】
１型糖尿病を処置するための、連続血糖モニター（ＣＧＭ）フィードバックに基づく人工膵臓のモデル予測制御（ＭＰＣ）に使用するための新規な状態推定スキームを提供する。ＭＰＣ戦略の性能は、通常状態推定器により特徴付けられる初期状態の予測に大きく左右される。一般に用いられるルーエンバーガー観測器およびカルマンフィルターは大抵有効であるが、限界を有する。３つの特定の限界が本発明者らのアプローチにより対処される。第１に、再帰的状態推定器における非常に動的な応答を発生させるステップ変化であるＣＧＭ再較正が、巧みに適応される。第２に、開示される戦略は、非同期性のＣＧＭ測定、すなわち、サンプリング期間が一定でないＣＧＭ測定にも、コントローラのサンプリング期間と異なるサンプリング期間のＣＧＭ測定にも影響を受けない。第３に、この対策はプラント−モデルのミスマッチによるオフセットの影響を受けない。提供されるアプローチは、移動ホライズン最適化に基づく。
【００２８】
設計；線形時不変インスリン−血糖モデル
ｖａｎ  Ｈｅｕｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．［２０１２］のインスリン−血糖モデルを用い、これを下記に要約する。このモデルは、サンプリング期間Ｔ＝５分［分］を用いた離散時間、線形時不変（ＬＴＩ）システムである。時間ステップインデックスはｉにより表される。プラント入力のスカラー量はサンプリング期間ごとに送達される投与されたインスリンボーラス注入量ｕＩＮ，ｉ［Ｕ］であり、プラント出力のスカラー量は対象の血糖値ｙＢＧ，ｉ［ｍｇ／ｄＬ］である。このプラントは定常状態の周辺で線形化され、対象特有の時間依存性基底入力速度ｕＢＡＳＡＬ，ｉ［Ｕ／ｈ］を適用することによって達成されると仮定され、定常状態血糖出力ｙｓ＝１１０［ｍｇ／ｄＬ］をもたらすと仮定される。
【００２９】
ＬＴＩモデルの入力ｕｉおよび出力ｙｉは、
【数１】
2017523852.tif 000003
【００３０】
のように定義される。
【００３１】
本発明者らは、ｚ−１により後退シフト作用素を表し、Ｙ（ｚ−１）およびＵ（ｚ−１）によりそれぞれ入力ｕｉおよび出力ｙｉの時間領域信号のｚ変換を表す。ｕからｙへの伝達特性は
【数２】
2017523852.tif 000004
【００３２】
で表され、
式中、極（ｐｏｌｅｓ）ｐ１＝０．９８、ｐ２＝０．９６５、いわゆる安全係数Ｆ＝１．５（単位なし、個別化可能であるが、この論文を通して１．５に固定される）、対象特有の１日全インスリン量
【数３】
2017523852.tif 000005
【００３３】
であり、ここで定数
【数４】
2017523852.tif 000006
【００３４】
を正しい増幅の設定および単位換算のために用いる。１８００という数値は、即効型インスリンの送達に対する血糖値の下降を推定するための「１８００ルール」に由来する（Ｗａｌｓｈ  ＆  Ｒｏｂｅｒｔｓ［２００６］）。
【００３５】
制御合成のための（１）の状態空間表記は、
【数５】
2017523852.tif 000007
【００３６】
であり、
【数６】
2017523852.tif 000008
【００３７】
とし、
【数７】
2017523852.tif 000009
【００３８】
が上から下に反転された恒等行列に等しいことに留意されたい。
【００３９】
注１：
【数８】
2017523852.tif 000010
【００４０】
すなわち、（Ａ，Ｃ）は観測可能である。
【００４１】
ノミナルモデル予測制御の概要
ＭＰＣについての背景については、Ｒａｗｌｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｍａｙｎｅ［２００９］を参照されたい。
【数９】
2017523852.tif 000011
【００４２】
は整数のセットを表すとし、
【数１０】
2017523852.tif 000012
【００４３】
は正整数のセット、および
【数１１】
2017523852.tif 000013
【００４４】
はａからｂへの連続する整数のセット｛ａ，…，ｂ｝を表すとする。
【数１２】
2017523852.tif 000014
【００４５】
は予測ホライズンを表すとし、ｕおよびｘは入力ｕおよび状態ｘの予測値を表すとする。次いで、ＭＰＣは、各ステップｉにおいて、適切なコスト関数Ｊ（・，・）（簡潔にするために詳細は省く）の最小化
【数１３】
2017523852.tif 000015
【００４６】
が、適切な制約を条件とし、さらに予測がモデル（２）：
【数１４】
2017523852.tif 000016
【００４７】
を用いた実行を条件として行われることにより特徴付けられる、第１制御入力
【数１５】
2017523852.tif 000017
【００４８】
の予測された最適な制御入力軌跡
【数１６】
2017523852.tif 000018
【００４９】
を当てはめることによってクローズループ制御を実行する。
【００５０】
予測された状態軌跡は、推定されたモデル状態に（４）において初期化され、その値は、得られたＭＰＣ制御法則の性能に大きく影響を与える。（２）の状態ｘは推定することしかできないので、実際の状態と推定された状態との間の標記の区別はしない。
【００５１】
コントローラのタイミングおよび入力履歴。（２）のサンプリング期間と制御入力ｕのコントローラアップデートの間の時間間隔とは同じであり、Ｔに等しいと仮定される。単純にするために、本発明者らは、モデル（２）を用いる任意のコントローラは、前の制御入力ｕｉがＴと同じ時間間隔で当てはめられた正確な制御入力履歴へのアクセスを有する事を仮定した。本発明者らは、コントローラ呼び出しの実際の時刻を、
【数１７】
2017523852.tif 000019
【００５２】
で表す。
【００５３】
センサーのタイミング、センサーの再較正および出力履歴。各測定は、３数の組
【数１８】
2017523852.tif 000020
【００５４】
により定義され、ここで
【数１９】
2017523852.tif 000021
【００５５】
は新しい測定毎に増加する測定インデックスを表し、
【数２０】
2017523852.tif 000022
【００５６】
は（２ｂ）のｙと類似した（すなわち、定置ｙｓを差し引いた）、時刻ｔｊにおいてＣＧＭにより提供されるＣＧＭ出力を表す。変数
【数２１】
2017523852.tif 000023
【００５７】
は、再較正カウンタを表し、センサーが再較正されるごとに増加する（ｒｊ：＝０）。
【００５８】
連続する測定の間の時間間隔は、正確にＴでなくてもよい。しかし、本発明者らは、すべてのｊに対してｔｊ−ｔｊ−１＜２Ｔを前提とする。同様に、本発明者らは、τｉにおけるコントローラ呼び出しと、ｔｉにおける最も新しい測定との間の時間間隔が２Ｔ未満であることを仮定する。この間隔が２つのサンプリング期間を超える場合、サンプリング期間の数倍の間隔に対しては、モデル（２）のオープンループ予測を用いる戦略が「ギャップを埋める」ために有用であると思われる。簡潔にするために、このような設定は本明細書において考察しないが、これらは臨床的コントローラの実行においては考察される。
【００５９】
ｔｉにおける個々の出力測定
【数２２】
2017523852.tif 000024
【００６０】
は、工程ノイズおよび測定ノイズによる誤差の影響を受ける。しかし、ＣＧＭノイズを正確にモデル化することは困難である事が証明されており（Ｈｏｖｏｒｋａ［２００６］）、したがって、本研究において、本発明者らは測定誤差については何も仮定せず、状態推定スキームにおいて、ノイズ特性について理解された知識を利用する戦略を含まない。しかし、本発明者らは、センサーが再較正された場合ｒは増加するので、
【数２３】
2017523852.tif 000025
【００６１】
のような測定
【数２４】
2017523852.tif 000026
【００６２】
は正しいと仮定する。開示される状態推定戦略は、高周波の外乱をある（チューニング可能な）程度に除去できるものの、直近のセンサー再較正がなくとも、開示される戦略は、低周波の測定バイアスがゼロであるという仮定の下で状態を推定する。
【００６３】
正確な出力および入力に基づく状態再構築。本発明者らは、Ｉａによりａ×ａ恒等行列を表し、０｛ａ，ｂ｝によりａ×ｂ零行列を表し、
【数２５】
2017523852.tif 000027
【００６４】
によりクロネッカー積を表す。
【００６５】
各ステップｉにおいて、コントローラのタイミングτｉ＝τｉ−１＋Ｔと同期させた過去（および現在）の出力の完全系列（ｅｘａｃｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を
【数２６】
2017523852.tif 000028
【００６６】
とし、さらに過去の制御入力の完全系列を
【数２７】
2017523852.tif 000029
【００６７】
とすると、モデル（２）の現在の状態ｘｉを、例えば下記のように再構築することができる。
【数２８】
2017523852.tif 000030
【００６８】
として、
【数２９】
2017523852.tif 000031
【数３０】
2017523852.tif 000032
【００６９】
2017523852.tif 000033
【００７０】
であり、ここでステップｉにおいてＸｉを除いてすべてが既知である。（５）および（６）から：
【数３１】
2017523852.tif 000034
【００７１】
である。
【００７２】
現在の状態ｘｉは（５）および（７）により特徴付けられる。
【数３２】
2017523852.tif 000035
【００７３】
なので、注１により（８）に逆行列が存在する。
【００７４】
出力軌跡フィッティングによる状態推定。各ステップｉにおいて、連続時間関数
【数３３】
2017523852.tif 000036
【００７５】
を定義するパラメータ
【数３４】
2017523852.tif 000037
【００７６】
は、新しいデータポイントに密接にフィッティングするように定義される。次いで、連続時間関数ｆ（ｔ，θｉ）を時刻τｋ、
【数３５】
2017523852.tif 000038
【００７７】
においてサンプリングして、同期性の過去（および現在の）出力値の軌跡
【数３６】
2017523852.tif 000039
【００７８】
を合成する。この作製された出力軌跡を、過去の制御入力の完全系列
【数３７】
2017523852.tif 000040
【００７９】
と併せて用い、本明細書に記載の機構により現在状態ｘｉの推定を構築する。
【００８０】
関数フィッティングは、多項式の制約のない最小二乗フィッティングを使用して実行する。より一般的なコスト関数、より一般な関数ｆ（・）およびさらに制約が考察されるが、これらの複雑さはここでは省き、タイミングおよびセンサーの再較正に関する有利性に集中する。ＣＧＭデータポイントのタイミングおよび非同期性に関する利益は、関数フィッティングが任意の方法で時間的に分布したデータポイントを用いて実行可能なことである。センサーの再較正に関する重要な新規な機能性は、（再帰的推定器とは対照的に）最適化に基づく特性により、再較正が起きたときの不連続性に適応できることである。不連続性のサイズを知る必要はないが、最適化によってデータから特定される。直近の履歴に最大１回の再較正が起こったと仮定して、再較正前のデータポイントをフィッティングする場合に不連続性は含まれるが、より新しいデータポイントをフィッティングする場合は含まれない。重要なことには、不連続性は、ｆ（・）をサンプリングして
【数３８】
2017523852.tif 000041
【００８１】
値について作製された出力軌跡を合成するときには含まれない。
【００８２】
最適化は、１つのステップから次のステップへのパラメータの偏差θｉ−θｉ−１にペナルティを与え、したがって、高周波の外乱を除去するための「粘性（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）」を導入する。
【００８３】
関数の不連続性を用いたデータフィッティング
ｉの進行に伴うパラメータθｉの値の矛盾のない解釈のために、関数ｆ（・）は現在時間τｉから原点にシフトしてフィッティングされる。フィッティングのために考察される連続時間関数のクラスは、ｐ次の多項式である
【数３９】
2017523852.tif 000042
2017523852.tif 000043
【００８４】
式中、ｐは設計パラメータである。設計パラメータ
【数４０】
2017523852.tif 000044
【００８５】
は考察される測定履歴の長さを表すとする。各ステップｉに対して、
【数４１】
2017523852.tif 000045
【００８６】
は最も新しい測定のインデックスを表すとし、
【数４２】
2017523852.tif 000046
【００８７】
はセンサーの再較正の後に続く最も新しい測定のインデックスを表すとする。ｄに指定された範囲は、再較正がＭの長さの履歴ホライズン内に起こったことを意味する。最新の再較正がＭの長さの履歴ホライズンの前に起こった場合は単純であり、これ以上は述べない。簡潔にするために、本発明者らは、履歴ホライズンＭ内に複数の再較正を有する場合については述べないが、このような場合は適応可能である。
【００８８】
ステップｉにおいて、状態推定に用いられる測定は
【数４３】
2017523852.tif 000047
【００８９】
である。
【数４４】
2017523852.tif 000048
【００９０】
が成り立つ。
【数４５】
2017523852.tif 000049
【００９１】
は再較正からもたらされる測定の不連続性の（未知の）サイズを表すとし、拡大（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）パラメータ
【数４６】
2017523852.tif 000050
【００９２】
を定義する。不連続にフィッティングされた関数とデータとの間の誤差は、下記のように表す：
【数４７】
2017523852.tif 000051
【数４８】
2017523852.tif 000052
【００９３】
は、誤差ｅ（ｉ，ｊ）をペナルティ付きにするためのコストを表すとし、測定にかかった相対的時間に関して時間依存性であるが、実際の時間に関しては時間依存性ではない。さらに、
【数４９】
2017523852.tif 000053
【００９４】
は、パラメータの偏差θｉ−θｉ−１をペナルティ付きにするためのコストを表すとする。最適な拡大（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）パラメータ
【数５０】
2017523852.tif 000054
【００９５】
は、下記の二次プログラムの解によって特徴付けられる：
【数５１】
2017523852.tif 000055
【００９６】
概して、コストＲｋは、Ｒｋ≧Ｒｋ＋１、すなわち、測定が新しいほど、古い測定より最適パラメータの推定値
【数５２】
2017523852.tif 000056
【００９７】
に影響を与えるように選択されなければならない。コスト行列Ｑｉは（９）のパラメータａ（ｉ，ｋ）をペナルティ付きにするように選択され、一般に対角行列でなければならない。コストが高いほど、例えば、Ｑ（１，１）による値またはＱ（２，２）による速度などの変化度についての「粘性（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）」の設定が可能になる。再較正のあとでは、再較正ステップの変化に応じた即時応答を容易にするために、Ｑ（１，１）＝０を選択することが望ましいことに留意されたい。
【００９８】
出力軌跡の作製
最適化されたパラメータ
【数５３】
2017523852.tif 000057
【００９９】
を前提として、本明細書に記載の方法により推定状態を構築するために用いられる合成出力軌跡は、時間
【数５４】
2017523852.tif 000058
【０１００】
において関数
【数５５】
2017523852.tif 000059
【０１０１】
をサンプリングすることによって定義される。
【０１０２】
［実施例］
この項において、開示の状態推定戦略の挙動および利益を、単純な数値例によって実証する。パラメータの選択は、理にかなった範囲内で、開示される戦略の実例の最も単純なものを生み出すように行った。（９）の多項式の次数はｐ＝１を用いた、すなわち、本発明者らは、直線フィッティングを実行した。用いたデータポイントＭの数は、関数フィッティングの自由度以上でなければならないことに留意されたい。したがって、本発明者らは、履歴ホライズンＭ＝３を選択し、１回の再較正による直線フィッティングを容易にした。本発明者らは、Ｒ１＝Ｒ２＝１およびＲ３＝０．１として、最も古いデータポイントに関する誤差に対して、最も新しい２つのデータポイントに伴う誤差より小さいペナルティを付けた。最後に、本発明者らは、Ｑ＝０｛２，２｝を選択し、すなわち、最適パラメータ
【数５６】
2017523852.tif 000060
【０１０３】
は前のステップの
【数５７】
2017523852.tif 000061
【０１０４】
とは独立している。
【０１０５】
本発明者らは、開示の状態推定器の応答をモデル（２）に基づく線形状態推定器の応答と比較した：
【数５８】
2017523852.tif 000062
【数５９】
2017523852.tif 000063
【０１０６】
プラント−モデルミスマッチの除去
図１は、線形状態推定器の増幅Ｌが、プラント−モデルのミスマッチを除去する能力にどのように影響を与えるかを表している。ＣＧＭは２８０ｍｇ／ｄＬにおいて一定であり、インスリン注入は基底速度で実行する。増幅Ｌが高いほどミスマッチの除去は有効であるが、ノイズに対する応答性も上昇する。この実施例において、線形状態推定器の状態は、定常状態におけるＣＧＭ値が得られるように初期化されことに留意されたい。この最適な初期化にもかかわらず、線形状態推定器の状態推定値はドリフトし、推定器の出力ＣｘｉとＣＧＭ信号との定常状態のミスマッチを引き起こしている。この理由は、モデル（２）がｙｓ＝１１０ｍｇ／ｄＬの周辺の線形化に基づいていること、および上昇した、定常状態のＣＧＭ値は、基底インスリン送達には適合しないことである。対照的に、開示される状態推定器はこのようなミスマッチの影響を受けない。なぜなら、合成出力軌跡はモデル（２）ではなく、ＣＧＭデータのみに基づいて作製されており、また、可観測性によって、この機構が、この作製された出力軌跡に正確に対応する状態を構築するためである。
【０１０７】
ＭＰＣおよびＣＧＭの同期化−不正確なサンプリング期間
この実施例において、本発明者らは、ＣＧＭデータがＴ＝５分ではなく９分ごとに送信された場合、コントローラが９分ごとに同時にアップデートされるという仮定の下に、何が起こるかを示す。これはＭＰＣが実際に（本明細書において）どのように実装されるかではないが、この実施例は有益である。
【０１０８】
本発明者らは、９分ごとにサンプリングされた、１ｍｇ／ｄＬ／分で上昇しているＣＧＭ軌跡を考察する。このＣＧＭデータは推定器（１０）に再帰的に入力され、モデル（２）はＴ＝５分のサンプリング期間に基づいているので、推定器（１０）はデータのタイムスタンプを利用することはできない。増幅Ｌは高く選択される、すなわち、推定器は応答性であり、出力誤差は十分除去される。結果を図２に表す。出力Ｃｘｉに対する正確な出発値が得られたにもかかわらず、速度変化は、過大評価された値に明確に誤って初期化され、ＭＰＣ予測はＣＧＭ軌跡からそれている。対照的に、開示される推定器は、コントローラの呼び出し時間およびさらにＣＧＭタイムスタンプの両方を利用し、適切な様式で任意のタイミングを考慮している。開示される推定器の状態に基づくと、ＭＰＣ予測はＣＧＭ軌跡の延長となる。
【０１０９】
ＭＰＣおよびＣＧＭのサンプリング時刻のオフセット
この実施例において、本発明者らは開示される推定器の、コントローラのアップデート時刻とＣＧＭとの間の遅れを適応させる能力を実証する。本発明者らは、速度変化が１ｍｇ／ｄＬ／分であり、データポイントがＴ＝５分ごとであるＣＧＭ軌跡について考察する。コントローラはＴ＝５分ごとにアップデートされ、最新のＣＧＭ値に関して４分遅れた。結果を図３にプロットしている。遅れにも関わらず、線形推定器はＭＰＣ予測を最も新しいＣＧＭ値から開始させている。対照的に、開示される推定器は、ＭＰＣ予測をＣＧＭデータ軌跡の延長上に外挿された値から始めている。
【０１１０】
開示される推定器が遅れを補償することによる利点は、ＣＧＭの速度変化が低い場合は大抵無視することができる。しかし、例えば、食事摂取の後または運動開始の後でＣＧＭ信号は急速に変化する。まさしくこのような困難な場合において、コントローラの応答性が重要となる。
【０１１１】
ＭＰＣおよびＣＧＭの非同期性
この実施例において、本発明者らは、コントローラが制御入力を、意図したようにサンプリング期間Ｔ＝５分でアップデートする事例について考察する。ＣＧＭ値は１ｍｇ／ｄＬ／分で上昇するが、その値は、７分ごとにしかアップデートされない。サンプリング期間のこのミスマッチにより、ＭＰＣおよびＣＧＭは時として同時にアップデートされるが、多くの場合これらの間には遅れがあり、別の時には、前のＭＰＣがアップデートした後に、ＣＧＭアップデートは行われていない状況にある。
【０１１２】
本発明者らは、各コントローラ呼び出しにおいて最も新しいＣＧＭによりアップデートされる、増幅の大きい線形状態推定器を考察する。得られたＭＰＣ予測を図４の上のサブプロットに表す。この予測は、ＣＧＭ軌跡の周りに羽根のような広がりを生じ、この広がりは、血糖値のオフセットおよび速度変化の誤った初期化の両方の結果である。対照的に、図４の下のサブプロットは、開示される推定器により初期化されたＭＰＣ予測である。この予測は緊密に重なっている。この予測は、コントローラのチューニングにより完全には重なっておらず、この予測は、インスリンの予測送達のためわずかに下にそれている。
【０１１３】
再較正
開示されるアプローチのはじめの動機は、センサーの再較正を巧みに適応させることであり、これを次に示す。コントローラおよびＣＧＭは、正しいサンプリング期間；Ｔ＝５分に同期させる。ＣＧＭは１４：２５まで２００ｍｇ／ｄＬを示し、１４：３０に２５０ｍｇ／ｄＬに再較正され、この値をその後も保持している。
【０１１４】
線形状態推定器による応答を図５に表す。推定血糖レベル（灰色の線）を見ると、線形推定器が急速な収束を見事に実行していることを見ることができる。線形状態推定器は高い増幅を有し、推定器の状態ｘの「強力な」補正をもたらし、ＣＧＭ値に等しい出力Ｃｘを生み出している。しかし、このような高増幅の推定は、再較正の後の長期にわたって予測が非常に動的に応答するため、ＭＰＣ予測の初期化には不適切である。状態推定におけるこのような応答は、インスリン送達において大幅な、望ましくないオーバーシュートを引き起こす。ＭＰＣ状態初期化には低増幅の線形状態推定器がより望ましいと思われ、勾配が小さく、結果としてより控えめなインスリン送達を有する予測をもたらす。しかし、低増幅推定器は、正しい血糖レベルへの収束が遅く、また、血糖値に依存して、プラント−モデルのミスマッチによるオフセットをもたらす。
【０１１５】
図６は開示される推定器による応答を示す。推定血糖値は、１４：３０に再較正された値まで即座に変化し、状態推定値は、第一に新しいＣＧＭ値を反映し、第２に直近の履歴におけるＣＧＭ軌跡の速度変化を反映した新しい値に即座に切り替わる。したがって再較正を超えるＭＰＣ予測は、ほとんど見ることができない。結果的にインスリン送達は、再較正時刻に単一の上向きの変化を受ける。定常状態の送達からの２回の短期偏差は、ポンプの離散化および持ち越しスキームによるものである。インスリンステップの変化の前後両方では、血糖値上昇のため、基底速度を超過した送達が望ましい。したがって、状態推定器の急速な変化の間に基底送達を強制する安全機構は、有効な血糖制御に対する障害をもたらすものである。
【０１１６】
結論
ＣＧＭデータに基づくＭＰＣの最適化を初期化するための、再帰的状態推定器に伴う問題を解決する、移動ホライズン最適化に基づく新規な状態推定スキームが開示される。開示される戦略の機構および利益を、簡単な、模式的実施例を使用して実証した。開示される方法は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐａｄｏｖａ／Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ＦＤＡにより認可された代謝シミュレーター（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ．［２００９］）により試験され、「通常」の状況において、すなわち、本開示を着想させた問題となる事例を扱わない場合において、反応性高くチューニングされた線形状態推定器と同等に機能する。より困難性の高い状況をシミュレーションする場合、臨床試験で得られるものにより密接に類似したＣＧＭデータを用いて、開示される推定器の性能を検証する。
【０１１７】
開示されるスキームは、拡張のための柔軟な基礎を提供する。（ａ）開示される方法は、再較正から遠い場合に高頻度のノイズに対処するために、例えばカルマンフィルターと組み合わせることができる。（ｂ）開示される方法は、フィッティング関数として多項式を使用して記載したが、Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｎｇｅ［２００７］は、フーリエ級数がＣＧＭデータへのフィッティングに有効であることを報告している。（ｃ）さらなるＣＧＭは、例えば信頼限界の推定値を伴うことにより、血糖推定値のみよりも豊富なデータを提供できる。最適化に基づくアプローチは、このような補助情報を利用する手段を提供する。（ｄ）バイアス制御の概念−さらなるセンサーまたはユーザー入力に基づく十分に規定された様式で状態推定値を巧みに扱う能力−が容易になり、例えば食事、運動、ポンプ不全またはＣＧＭ感度の突然の損害を検出した後の安全性の改良を提供する。
【０１１８】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2017523852.tif 000070
2017523852.tif 000071