(57)【要約】本発明は、クロニジンと組み合わせた長期作用局所麻酔剤の組み合わせによって、生産された混合物の投与によって、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および／またはホットフラッシュに罹患している患者の処置のためのキットならびに方法を指向する。２種の医薬品の組み合わせ物は、交感神経ブロッケードの持続および発生の速度の顕著な増大、交感神経ブロッケードの増大した強度ならびに局所的に局所麻酔剤吸収の低減をもたらす。この組み合わせ物は、右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）の有効性、発生の速度およびブロック強度を顕著に改善し、これは、ＰＴＳＤおよびホットフラッシュの寛解の増大した期間を導き、ならびに局所麻酔剤の吸収に関連した合併症についての可能性を低減させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔剤およびアルファ２アドレナリン作動性アゴニストの注射を投与する工程を含む、患者を処置するための方法。
【請求項２】
前記局所麻酔剤は、クロロプロカイン、プロカイン、ノボカイン、テトラカイン、アメソカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチドシン、ベンゾカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロパラカイン、トリメカインおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルファ２アドレナリン作動性アゴニストは、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、クロニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記局所麻酔剤は、前記アルファ２アドレナリン作動性アゴニストと混合され溶液となっている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所麻酔剤は、ブピバカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アルファ２アドレナリン作動性アゴニストは、クロニジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記注射は、右頸部交感神経節注射として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記注射は、左頸部交感神経節注射として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記注射は、頸椎６番において投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記注射は、頸椎３番において投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記注射は、頸椎７番において投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記局所麻酔剤は、０．００５μｇ／ｃｃ〜４０μｇ／ｃｃの範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファ２アドレナリン作動性アゴニストは、０．５〜１０００μｇ／ｃｃの範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記注射は、心的外傷後ストレス障害を有する患者を処置するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記注射は、ホットフラッシュを有する患者を処置するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記注射の投与は、大脳内、硬膜外、局所的、腸内、非経口、筋肉内、皮内、静脈内、皮下または鞘内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのバイアルを含む、請求項１に記載の前記局所麻酔剤および前記アルファ２アドレナリン作動性アゴニストを含むキット。
【請求項１８】
少なくとも１本の注射器を追加的に含む、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
少なくとも１本の針を追加的に含む、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
添付文書を追加的に含む、請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
ＰＴＳＤおよびホットフラッシュ診断についての注射前および注射後スクリーニングのためのマニュアルを追加的に含む、請求項１７に記載のキット。
【請求項２２】
心的外傷後ストレス障害またはホットフラッシュを経験している患者を処置するための方法であって、該方法は、
長期持続局所麻酔剤およびクロニジンの組み合わせ物を含む、頸部交感神経節注射を投与する工程
を含む、方法。
【請求項２３】
前記長期持続局所麻酔剤は、ブピバカインである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組み合わせ物は、保存剤不含の滅菌食塩水溶液において作製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ブピバカインとクロニジンとの組み合わせ物を含む組成物であって、該組み合わせ物は、頸部交感神経節への注射を介して患者に投与される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、法律によって認められた範囲で、２０１３年１０月１１日に出願された仮特許出願第６１／８８９，８９５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）についての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）投与による、ＰＴＳＤおよびホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
【背景技術】
【０００３】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、重篤な苦痛ならびに精神的および身体的機能における損傷を特徴とする、荒廃的および複雑な病理学的不安状態である。症状としては、典型的に、強い不安感、過覚醒、フラッシュバックおよび睡眠妨害が挙げられる。ＰＴＳＤと診断された個体についての影響および結果としては、うつ病、物質乱用、暴力、親密な関係を維持することができないこと、親との関係を維持することができないこと、自殺および未成熟期死亡が挙げられる。８０％に近い在住者が、生涯において心的外傷性の事象を経験するため、ＰＴＳＤは、公衆衛生のジレンマでもある。女性は、性的暴行の発生率に起因して、男性よりもＰＴＳＤ症状を発現する可能性が２倍高い。
【０００４】
ＰＴＳＤの影響を受けた個体は、迅速な医学的介入を必要とする。ＰＴＳＤについての現在の標準的な処置は、薬物療法および精神療法である。薬学的処置としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられる。ＰＴＳＤの処置は、症状の重篤度、頻度および強度における低減が存在する場合に、成功裡であるとみなされる。女性は、精神療法およびＳＳＲＩ処置に反応する傾向があるが、しかしながら、多くの（ｍａｙ）患者は、このような処置に対して無反応性または部分的にしか反応性でないままであり、このような患者を処置する最も有効な手段についての統一見解は存在しない。
【０００５】
ＰＴＳＤの影響を受けた患者のおよそ１０％は、ＰＴＳＤを刺激する心的外傷性の事象の１２ヶ月以内に処置法を探す。処置法を探すための決断としては、費用効果分析、精神療法への躊躇ならびにＳＳＲＩおよび他の薬理学的薬剤の、悪心、震戦、神経質および他の副作用などの副作用の懸念の検討などの因子が挙げられる。
【０００６】
米軍におけるＰＴＳＤの発症は、数年にわたりおおきく注目されている。最近の軍事作戦に起因してＰＴＳＤの顕著な増大が存在する。日々の自殺を犯す退役軍人の数は、退役軍人省より引用される以前の比率（１日あたり１８人）と比較して、米国において１日あたり２２人まで増大した。最大で３０％の復員軍人がＰＴＳＤを罹患する可能性があり、４００，０００人以上の退役軍人が、ＰＴＳＤに起因する障害給付を受け取っている。
【０００７】
処置の費用は、患者についてだけでなく、ヘルスケアシステムおよびコミュニティーに対するものも検討すべきである。ヘルスケアの費用は、１年あたり＄６，０００から＄３０，０００の範囲であり得、退役軍人に対する障害請求単独で計画される費用は、今後２０年間で＄６５０，０００，０００，０００となることが推定された。しかしながら、患者が処置されない場合、この費用は、自殺および暴力を通じた潜在的な生命の喪失の面で測定不可能である。軍（ＳＧＢを除く）におけるＰＴＳＤ処置の全体的な有効性は、Ｈｏｇｅ．Ｃ．Ｗ．，Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｗａｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｖｅｔｒａｎｓ  Ｗｈｅｒｅ  Ｔｈｅｙ  Ａｒｅ，ＪＡＭＡ  ２０１１：３０６：５４９−５１における報告によると２５％である。
【０００８】
多くの女性に対して顕著な不快感を引き起こす別の健康上の懸念は、ホットフラッシュの発症である。ホットフラッシュの原因は、十分に分かっていないが、これらは、個体を冷やすために皮膚の表面における血管が拡張するときに生じる。ホットフラッシュは、発汗、高心拍数または悪寒を伴い得る。症状の重篤度は、女性（特に閉経を経験した女性）について異なり、カフェイン、アルコール、窮屈な服装、辛い食品およびストレスなどの数種の因子が症状を引き起こし得る。
【０００９】
涼しく保つことおよび日課に運動を組み込むことなどの、トリガーの回避およびいくらかの生活習慣の調整の他に、ホットフラッシュの罹患者は、出生制御ピル、血圧薬品、抗うつ薬および他のホルモン処置などの医薬品で処置され得る。これらの処置の全ては、血液凝固、がん、頭痛、悪心、不安感、嗜眠状態、震戦、下痢、便秘、性的副作用、その他などの副作用の危険性を引き起こす。現在の処置法の負の副作用に起因して、多くの女性は、処置されないことを選択し、ホットフラッシュの症状に数年間も苦しめられている。
上に記載されるように、ＰＴＳＤおよびホットフラッシュの現在の処置法は非効果的であり、処置の範囲、患者によるエンゲージメント、処置プロトコルへの順守および処置の容認性を向上させるための必要性は、どれだけ主張しても過大ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｏｇｅ．Ｃ．Ｗ．，Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｗａｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｖｅｔｒａｎｓ  Ｗｈｅｒｅ  Ｔｈｅｙ  Ａｒｅ，ＪＡＭＡ  ２０１１：３０６：５４９−５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の方法およびキットは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）またはホットフラッシュについての処置を必要とする患者への長期作用麻酔と注射可能なクロニジンとの混合物の送達のための、右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）投与による、ＰＴＳＤまたはホットフラッシュの処置のための方法およびキットを指向する。
【００１２】
本発明のキットは、長期作用麻酔およびクロニジンを含む、本発明の治療的活性を有する成分を最低限に含む。長期持続麻酔およびクロニジンは、２つの別個のバイアルでのキットにおいて、溶液中に未混合で、または投与の前に現場で溶解される析出物として存在し得る。長期持続麻酔およびクロニジンは、１つのバイアルにおいて、溶液中で混合されて、または投与の前に現場で溶解される析出物としても存在し得る。キットは、必要に応じて紙またはデータ蓄積デバイスでの添付文書を含み得る。キットは、必要に応じて少なくとも１本の注射器を含み得る。キットは、必要に応じて少なくとも１枚の青いタオルを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、頸部における多様な頸骨および神経ならびに右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）のための針の位置を示す透視図である。
【図２】図２は、星状神経節から脳の一部への接続（最も重要なものは、星状神経節から扁桃体への接続であり、扁桃体は、ＰＴＳＤにおいて初期に活発である脳の一部である）を示す。星状は、体温を制御する視床下部にも接続される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
星状神経節ブロック（ＳＧＢ）および右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）は、ＰＴＳＤまたはホットフラッシュのための新たな処置法の選択肢を提供する。ＳＧＢは、疼痛緩和のために古典的に投与されている、一般的に使用される麻酔技術である。これらの神経への局所麻酔の注射はインパルスを遮断し、これは、次に上肢における疼痛、腫長、色（ｃｏｌｏｒ）および発汗変化を低減させ得、可動性を改善させ得る。星状神経節ブロックは、頭部および顔面および／または上肢に関係する反射性交感神経ジストロフィー（ＲＳＤ）、交感神経依存性疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）および帯状ヘルペス（帯状疱疹）の処置の一部として公知である。古典的に、ＳＧＢは、頸部交感神経節のＣ７およびＴ１レベルでの注射である。ＳＧＢは、頸部の左側および／または右側に投与され得、ＳＧＢのために使用される麻酔剤の体積は、５ｃｃ〜２５ｃｃで変化する。
【００１５】
右頸部交感神経節注射（ＲＣＳＧＩ）の利用によるＰＴＳＤの先行の処置は、シカゴブロック（ＣＢ）（より具体的には、ＰＴＳＤ処置のために使用されるＣ−６頸部レベルでの右頸部交感神経節ブロック、透視像ガイダンスでの７ｃｃのブピバカイン）と呼ばれていた。ＣＢは右側のみであり、Ｃ６でありＣ７ではないため、ＣＢは、ＳＧＢとは異なる。長期作用麻酔は、ＣＢ手順において疼痛を制御するために使用されない。この使用は、交感神経ブロックの「遠位麻酔」適用と呼ばれる。簡便性のため、略語ＲＣＳＧＩが、以降の記載において使用される。
【００１６】
ブピバカインおよびロピバカインは、シカゴブロック手順において使用されている。ほとんどは正の結果を有したが、最初のプラセボで調整した試験が海軍によって行われ、ＲＣＳＧＩとプラセボとの間で差異がないことを実証した。この試験は、ロピバカインおよび超音波ガイダンスを使用し、Ｘ線ガイダンスを使用しなかった。星状神経節ブロックは、見込みがあるようであったが、海軍によって行われた研究により、プラセボ効果でしかないものと考えられた。海軍からの予備的なデータは陽性であり、この研究を導いた。
【００１７】
本発明は、図２において概略的に説明されるような、星状神経節（ＳＧ）からＰＴＳＤに関連した脳の一部（主に扁桃体および視床下部）へのシナプス性神経接続に基づくＰＴＳＤの処置のためのＲＣＳＧＩの有効性を詳述する。大脳内構造への星状神経節接続は、仮性狂犬病ウイルス注射の使用によって実証されている（Ｗｅｓｔｅｒｈａｕｓ  ａｎｄ  Ｌｏｅｗｙ，２００１）。このウイルスは、注射部位から１〜３シナプス離れた神経経路接続（本明細書の星状神経節）の解明を可能にする。
【００１８】
交感神経節および大脳接続のさらなる根拠は、ラットモデルにおいて報告された。この実験において、特異的なコリン毒物を海馬（ＨＰ）内に注射し、上頸神経節（Ｈａｒｒｅｌｌ  ＬＥ）に由来し、結果としてＨＰへの末梢交換神経線維の成長を伴う、ＨＰのコリン作動性脱神経を導いた。したがって、本発明者らは、ＳＧの調節が、扁桃体の活性を改変することができ、結果として上記で報告された経路によってＰＴＳＤ症状を改変することができると考える。
【００１９】
第二の報告のセットは、ストレスに対する生理学的応答として増大する神経成長因子（ＮＧＦ）に焦点を当てる。これは、Ｄｒ．Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍｉｔｈ，１９９６）によって慢性的ストレスにおいて、Ｄｒ．Ａｌｌｅｖａ（Ａｌｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）によって急性ストレスにおいて報告されている。ＮＧＦは、神経向性ファミリーのうち最も理解されたメンバーであり、その機能は、ニューロンの細胞分化ならびに生存およびアポトーシス（死）などの多様なシグナリング事象を制御することである（Ｓｎｉｄｅｒ，１９９４）。ストレスが調節したＮＧＦ増大は、２００９年にＤｒ．Ｌｉｐｏｖによって提唱されたように、結果としてノルエピネフリン（ＮＥ）レベルの増大を引き起こし、かつＰＴＳＤ症状の増大を引き起こす、事象のカスケードを活性化させると考えられている（Ｌｉｐｏｖ）（詳細は以下に要約される）。
【００２０】
大脳内ＮＧＦ増大は、ＮＧＦの大脳内部分からＳＧへの逆行輸送に起因して、ＳＧ中でのＮＧＦ濃度を増大させることが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）。次に、星状神経節におけるＮＧＦ増大は、ＮＧＦ依存性の交感神経先端末端における分枝（新神経成長）を引き起こすことが示されており（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）、これは次に増大したノルエピネフリン（ＮＥ）レベルをもたらす。このカスケードは、ラットモデルにおいて観察されており、ここで、ラット脳におけるＮＧＦの注入は、ＮＥの増大を導く（Ｉｓａａｃｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｌｌｉｅｕ，１９９６）。根拠は、ＮＥが、ＰＴＳＤに関係することを指し示しており、ここで、尿のＮＥのレベルは、ＰＴＳＤにおいて増大することが公知である（Ｋｏｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）。したがって、心的外傷が、神経生物学的カスケードを引き起こし、最終的にＰＴＳＤを導くようである。
【００２１】
本発明者らは、このカスケードが、星状神経節への局所麻酔の適用によって逆行され、結果としてＮＥの低減を伴うと考える。この見解は、局所麻酔が、神経成長因子媒介性の軸索伸長を抑制し（Ｔａｋａｔｏｒｉ  Ｔ）、このプロセスを逆行させるという事実によって支持される。本発明者らの理論のさらなる支持は、血清ＮＥが、非ＰＴＳＤ環境においてＳＧＢ後に低減することを見出した、Ｄｒ．Ｍａｓａｔａｋａによる報告（Ｍａｓａｔａｋａ  Ｙ）およびＳＧＢ後のＰＴＳＤを有する２人の患者における顕著な尿中のＮＥの低減（Ｌｉｐｏｖ）である。したがって、局所麻酔がＳＧに適用される場合、ＰＴＳＤ症状は寛解し得る。恐らく、ＮＧＦがより低減すると、軸索伸長がより除去され、その後、ＰＴＳＤのより高い程度までの逆転およびその結果の脳の変化が生じる。最終的に、ＳＧの交感神経ブロックがより強力でかつより長期であれば、ＰＴＳＤにおける交感神経ブロックの効果はより強力になる。局所麻酔剤とクロニジンとの混合物は、本発明の焦点であり、より強力でかつより延長された交感神経ブロックをもたらすことが公知である。
【００２２】
この混合物は、神経成長因子媒介性の軸索伸長の抑制におけるより重大な効果を有すると考えられており、これは、軸索伸長のより強力な低減および除去をもたらし、脳におけるＮＥレベルを低減させ、より効果的にＰＴＳＤおよびホットフラッシュを処置する。
【００２３】
以下は、ＳＧＢおよびＲＣＳＧＩのために使用される注入物（注入される物質）である。
【実施例】
【００２４】
局所麻酔：
交感神経節ブロッケードは、局所麻酔を利用して行われている。通常、長期作用麻酔は、延長された交感神経切除（または交感神経効果）をもたらすために使用されている。エピネフリンは、局所麻酔の局所吸収を低減させるか、またはこの効果の長さを増大させるために局所麻酔と組み合わされ得る。エピネフリンは、交感神経系のアゴニストの１種であるため、このアプローチは、エピネフリンが交感神経効果に影響するという理論上の問題を有する。
【００２５】
フェノール：
交感神経節ブロッケードは、フェノールを使用して行われており、これは、神経溶解性であるか、または神経節をブロックするためのより持続する方法であるが、しかしながら、これは、持続性ホルネル（眼瞼下垂）および声帯神経外傷ならびに持続性であり得る他のものなどの顕著でかつ一般的な合併症に関連する。
【００２６】
局所麻酔とステロイドとの組み合わせ：
ステロイドと局所麻酔との組み合わせの不適当な実施が、これについての医学的な理由なしに続いている。この実施は、脳卒中に関連しており、続けるべきではない。
【００２７】
クロニジンと混合した局所麻酔：
メピバカインへの異なる濃度のクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックによって誘導される、血管拡張効果の持続および大きさを研究した。イヌにおいて、平均動脈血圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）ならびに右および左上腕動脈血流量（ＢＡＢＦ）を、交感神経ブロックとして使用した星状神経節ブロック（ＳＧＢ）の前および後に測定した。実験プロトコルは、以下の通りに設計した：１）群１：０．５％メピバカイン１ｍｌを使用する左ＳＧＢ（ｎ＝６）、２）群２：０．５％メピバカイン１ｍｌへのクロニジン０．５マイクログラムの添加物を使用する左ＳＧＢ（ｎ＝６）、３）群３：０．５％メピバカイン１ｍｌへのクロニジン５マイクログラムの添加物を使用する左ＳＧＢ（ｎ＝６）。
【００２８】
結果：ＭＡＰは、群１および２における研究を通じて顕著な変化を示さなかった。群３において、ＭＡＰは、群１のＭＡＰよりも低かった。ＨＲは、３つの群における研究を通じて、顕著な変化を示さなかった。左ＢＡＢＦは、３つの群における左ＳＧＢの後に顕著に増大した。群２における増大したＢＡＢＦの持続が最も長期であり、群３における増大したＢＡＢＦの持続が、これらの中で最も短期であった。左ＳＧＢ後の右ＢＡＢＦは、３つの群における研究を通じて顕著に減少しており、群３におけるＢＡＢＦの減少の大きさが、これらの中で最も高かった。この研究は、局所麻酔へのクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックが、この血管拡張効果の持続と大きさとの両方を増大させると結論付けられた。しかしながら、局所麻酔へのより高い用量のクロニジンの添加物を用いた交感神経ブロックは、局所麻酔単独と比較してより短期の持続かつより低い大きさの血管拡張効果を誘導し得る。
【００２９】
クロニジンは、中枢神経軸ブロックにおいて無痛覚を延長させることが示されているが、その末梢神経ブロックにおける使用は議論の余地がある。末梢神経ブロックへクロニジンを添加することの利益を決定するために、現在の文献の体系的レビューを行った。
【００３０】
末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンの利益についての二重盲検無作為化調整試験の体系的、定性的なレビューを行った。研究は、末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンに関連した用語について、Ｐｕｂｍｅｄ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ）およびＥＭＢＡＳＥ（ｗｗｗ．ｅｍｂａｓｅ．ｃｏｍ）データベース（１９９１年７月〜２００６年１０月）を検索することによって同定した。クロニジンの使用が、低減した疼痛および合計の鎮痛剤消費、または延長されたブロックの持続を実証した場合には支持的として、それに対して差異が見出されない場合にはネガティブとして研究を分類した。包含基準を満たす２７研究を同定した。５研究は、全身性の対照群を包含した。レビューした患者の合計数は、１，３８５人であった。クロニジンの用量は、３０〜３００μｇで変化した。１５研究は、全体として末梢神経ブロックへの付属物としてのクロニジンの使用を支持し、１２研究は、利益を示すことができなかった。定性的研究に基づくと、クロニジンは、腋窩ブロックおよび球周囲ブロックのために中間的作用局所麻酔剤に添加した場合、鎮痛を延長させるようであった。クロニジンは、いくつかの末梢神経ブロックのための中間的作用局所麻酔剤への付属物として使用された場合に、鎮痛および麻酔の持続を改善した。副作用は、最大で１５０ｍｕｇまでの用量では限定されるようであった。連続カテーテル技術のための局所麻酔への付属物としてのクロニジンの使用についての根拠は不足している。クロニジンの末梢鎮痛作用を調べるためのさらなる研究が必要である。
【００３１】
別の研究において、頸部交感神経ブロックのために、５０ｍｃｇのクロニジンを含む１２〜１５ｍｌのブピバカイン０．５％溶液の頸部交感神経ブロック（ブピバカイン、クロニジン）が、単一注射で投与された。クロニジン、局所麻酔との混合物が、臨床効果を有するか否かについて、この記載からは不明確である。
【００３２】
本発明の麻酔剤は、任意の短期作用局所麻酔もしくは長期作用局所麻酔であり得、またはこれらのアミドもしくはエステルであり得る。短期作用麻酔は、麻酔されている被験体において数分から数時間に及ぶ麻酔効果を有し得る。長期作用麻酔は、麻酔されている被験体において、数分から数ヶ月に及ぶ（ｒａｎｔｉｎｇ）麻酔効果を有し得る。局所麻酔剤は、クロロプロカイン、プロカイン、ノボカインなどの短期作用エステル、リドカイン、プリロカインおよびメピバカインなどの短期作用アミド、テトラカインおよびアメソカインなどの長期作用エステル、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカインおよびエチドシン（ｅｔｉｄｏｃｉｎｅ）などの長期作用アミド、またはベンゾカイン、コカイン、シクロメチカイン、シメソカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロパラカイン、トリメカインまたはそれらの組み合わせなどの非典型麻酔剤であり得る。クロニジンは、アルファ２アドレナリン作動性アゴニストとして使用されるが、しかしながら他の活性剤も麻酔剤との混合物において使用され得る。本発明の混合物において使用され得る他のアルファ２アドレナリン作動性アゴニストは、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メチルドパ、ファドルミジンまたはデクスメデトミジンおよびそれらの組み合わせである。
【００３３】
一般的に、投与のための活性を有する薬学的成分を調製するために、少なくとも１種の長期持続麻酔が、保存剤不含の０．９％食塩水溶液においてクロニジンと混合される。活性を有する薬学的成分を混合する際に、溶液は、２２ミクロンフィルターを通じて押し出され、保存剤不含の０．９滅菌食塩水での所望の体積がもたらされる。
【００３４】
本発明は、活性を有する薬学的成分を溶解および混合することから輸送まで、当該分野における標準的な方法を使用して調製され得る。しかしながら、例として、調製は、無菌技術を使用してクラス５滅菌環境またはそれより良好な環境において製剤化され得る。所望の量のクロニジンおよびブピバカインなどの長期作用局所麻酔剤の粉末は計量され、最小体積の保存剤不含の滅菌水において溶解される。所望の体積の９０％に達するために十分な量の０．９％保存剤不含の（ＰＦ）滅菌食塩水。結果として生じる溶液は、最終体積を、最後の分配容器（単数または複数）に再配給するための滅菌注射器内に、調製される合計体積に順応させるために適切なサイズの０．２２ミクロンフィルターを通じて押し出され得る。１００％の所望の体積を確立するために、０．９％保存剤不含の食塩水溶液の追加の体積が、同じフィルターを通じて押し出され得る。新しい未使用のフィルターが、新しい注射器または最終の分配容器（単数または複数）に薬学的混合物を再配給するために使用され得る。混合物は、適切に封入され、ラベルされた滅菌バイアルまたは注射器に移され得る。
【００３５】
本発明のキットは、溶解され、混合され、濾過され、１つのバイアルにおける体積とされている、活性を有する薬学的成分を伴う、１つのバイアルを含み得る。別の実施形態において、活性を有する薬学的成分は、溶液において、析出物として、あるいは投与の場所もしくは他の位置において、再構築または溶解、濾過および体積をもたらされるための凍結乾燥形態のいずれかで、別個のバイアルにおいて提供され得る。
【００３６】
活性を有する薬学的成分を収容するキットのバイアルは、ガラス、透明ガラス、アンバーまたは当該分野において使用される任意の他のバイアルであり得る。活性を有する薬学的成分は、外科的フォーラム（ｆｏｒｕｍ）のために準備されている滅菌シリンジ、または当該分野において公知である任意の他の収容物において収容され得る。
【００３７】
キットは、必要に応じて、外科的フォーラムにおける使用のための、当該分野において公知である空または充填された注射器を含み得る。例としては、注射器は、２２ｇで３  １／２インチのｑｕｉｎｃｅ針、色素でラベルされた１０ｃｃ注射器、混合物とラベルされた１０ｃｃ注射器、局所とラベルされた１０ｃｃ注射器、２つの１８ゲージの１インチ針、１つの２５ゲージの１  １／２インチ針などであり得る。
【００３８】
キットは、薬学的成分の明記事項、調製の指示、用量の変動、保存の指示、投与の指示、薬学的成分の副作用、投与の禁忌、安定性データもしくは患者のケアもしくは外科医への情報のための本発明の使用に関連した任意の他の情報を含む、紙またはデータ蓄積デバイスなどの任意の形態における添付文書も含み得る。キットは、滅菌を維持するために青いタオルまたは他のデバイスも含み得る。キットは、ＰＴＳＤおよびホットフラッシュ診断についての注射前および注射後スクリーニングのためのマニュアルをさらに含み得る。ＰＴＳＤにおいて、ＰＣＬ  Ｍおよび非軍隊版などの心理学的なツールならびに同様のツールが使用され得る。ホットフラッシュについては、スローンスケールまたは等価のものなどの心理学的ツールならびに睡眠障害のためのスクリーニングツールが使用され得る。
【００３９】
本発明について、および本発明のキットにおける任意的な内包物について提供される保存指示は以下である：室温１５〜３０Ｃで最大２４時間の保存、冷蔵２〜８Ｃで最大３日間の保存、または冷凍（−２０〜−４０Ｃ）で最大４５日間の保存。長期作用麻酔剤は、典型的に最大で２年間の長期貯蔵寿命を有し、クロニジンは、直射日光および湿気を避けて室温で保存するべきである。クロニジンとブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｎｅ）との混合物は、典型的に室温で少なくとも９０日間安定である。
【００４０】
本発明のある実施形態において、本発明の長期持続麻酔剤は、ブピバカイン（９５パーセントエタノールに溶けやすく、水に溶解性であり、クロロホルムまたはアセトンにわずかに溶解性である白色結晶粉末）である。
【００４１】
用量への関連において、投与される用量は、それぞれの個別の患者の必要性に依存する。しかしながら、長期作用局所麻酔剤は、０．００５μｇ／ｃｃ〜４０μｇ／ｃｃの範囲に及び得る。ある実施形態において、麻酔剤濃度は、１ｃｃあたり０．０１％〜２％で変化し得る。クロニジンの用量は、０．５μｇ／ｃｃ〜１０００μｇ／ｃｃの範囲に及び得る。ある実施形態において、クロニジンは、０．５μｇ／ｃｃである。患者に投与される用量の体積は、２〜５０ｃｃの範囲に及び得る。投与される用量は、およそ７ｃｃであり得る。患者が７０〜１００ｌｂの間の体重である場合、用量は、およそ６ｃｃであり得る。患者が５０〜７０ｌｂの間の体重である場合、用量は、およそ５ｃｃであり得る。投与の回数は変化し得るが、ＰＴＳＤ症状またはホットフラッシュを排除するか、または最小化させる、効果的な結果を観察するための最小の投与は、１回投与である。追加の投与は、１〜５０日からのいずれかの投与の間の間隔で投与され得る。
【００４２】
限定でない例としては、本発明の調製物は、Ｃ−６頸部レベルでの注射可能な右頸部交感神経節ブロックとして投与される。投与は、図１において概略的に説明されるように、Ｃ−６頸部レベルでの左頸部交感神経節ブロックでもあり得る。本発明の投与は、右側または左側において、Ｃ−６よりも高く（例えばＣ−３で）投与されており、かつ投与され得る。本発明の投与は、右側または左側において、Ｃ−６よりも低いもの（例えばＣ−７）でもあり得る。本発明の投与は、同じ投与の場合において、複数の頸部標的であり得る。活性を有する薬学的成分は、大脳内、硬膜外、局所的、腸内、非経口、筋肉内、皮内、静脈内、皮下、鞘内などの当該分野において公知である他の投与経路を介して投与され得る。
【００４３】
ある症例研究において、ＰＴＳＤを有する患者は、ＲＣＳＧＩにおいてブピバカインおよびクロニジンを投与された。最初の３回の注射は、クロニジンなしである。４回目はクロニジンと共にである。クロニジンブロックは手順の５分以内に作用し始め、かなり強力な効果を伴った。
【００４４】
４３歳の女性患者は、クロニジンなしとクロニジンありとの両方でＣＢで処置され、局所麻酔剤単独よりも顕著により有効なクロニジンでの結果を報告した。
【００４５】
小児科適用において、１１歳の女性は、最初にＰＴＳＤに関連した症状を軽減させる傾向のある注射を受けた。この手順は、陣痛において女性に与えられる硬膜外のものと同様の手順において患者の首における注射によって送達されるクロニジンと混合した局所麻酔剤を含んだ。麻酔剤混合物は、神経成長因子と呼ばれる物質を遮断し、この物質は、ＰＴＳＤ患者において増大すると考えられている。その状態は次に、脳内で「闘争か逃走か」反応を引き起こすホルモンの過剰な放出を導く。神経成長因子を遮断することは、次にＰＴＳＤ患者を緩和することができ、これは、患者が過去の基本的な生存応答を獲得し、よりよい生活を送ることを可能にする。患者における効果は即時的である。この患者は、以前は乗車を恐れていたが、しかしながら、この処置の後には、自宅への乗車において眠った。この患者は、以前は彼女の心の中には安全な場所がないことを報告していたが、しかしながら、処置後には、それほど心配しなくなったことを報告した。処置の目的は、患者が良好に眠ることを可能すること、彼女が摂取する精神科薬物を低減させること、および彼女の精神療法をより効果的にすることであった。これら目的の全てが、本発明の処置の投与後に達成された。
【００４６】
銃撃の生存者であるさらに別の患者は、本発明において記載される処置に応答した。その銃撃は至近距離であり、彼女のＰＴＳＤは、彼女が追い詰められ再び撃たれるような恐怖および記憶において表された。彼女は、シカゴブロックとして公知である神経節ブロック手順を受け、ブピバカインとクロニジンとの混合物である、微量の局所麻酔の注射を受けた。この患者は、今や彼女が撃たれたときの恐怖事象について話すことができると報告した。
【００４７】
さらに別の患者において、閉経の５４歳の女性は、ＳＧＢ処置の後すぐに彼女のホットフラッシュの顕著な改善がもたらされた。ブピバカインとクロニジンとの混合物は、この患者についても同様に使用された。
【００４８】
本発明の処置は、ヒトが、顕著な不安を経験するとき、および彼／彼女らの神経成長因子またはＮＧＦレベルが急激に上昇するときに介在する。その成長因子は、星状神経節（首の右側における神経細胞の塊）が、体のノルエピネフリン（ストレスホルモン）の産生の増大を促進することを引き起こし、体の「闘争か逃走か」を動かす。シカゴブロックにおける麻酔は、体のＮＧＦの過剰産生を止めるようである。神経成長が遅延し、体がストレスホルモンの過剰産生を停止する場合、ヒトの生理的応答は変化する。
【００４９】
本開示の好ましい実施形態が説明され、特定の特色および製剤に関係して記載されたが、本発明は、広範な麻酔および製薬活動との使用のために適用することができる。他の実施形態および等価のものは、特許請求の範囲の範囲内で構想される。本開示の多様な特色が特に示され、説明される実施形態と関係して記載される。しかしながら、特定の実施形態は、単に本発明を説明するものであり、本発明は、特許請求の範囲の項の中でその完全な解釈を与えられることが、理解されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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