(57)【要約】  眼の疾患又は状態、特に網膜症、眼浮腫及び眼内血管新生を治療する方法が、開示される。これらの疾患又は状態の非限定的例は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿潤型又は乾燥型)、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中心又は分枝)、眼外傷、手術誘発型浮腫、手術誘発型新血管形成、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などを含む。これらの疾患又は状態は、急性の疾患又は状態、或いは慢性の疾患又は状態のいずれかの結果の、進行性又は非進行性いずれかの、眼血管構造の変化により特徴づけられる。【選択図】図１
2017503835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療する方法であって：
【化１】
2017503835.tif 000031
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)；
ここで、前記眼の疾患又は状態が、放射線網膜症、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、網膜下新生血管、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症、慢性炎症、高齢者の眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態である、前記方法。
【請求項２】
前記眼の疾患又は状態が、眼血管構造の変化により特徴づけられる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記眼の疾患又は状態が、網膜症、眼浮腫及び眼内血管新生から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記眼の疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、眼外傷、手術誘発型浮腫、手術誘発型新血管形成、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、及びブドウ膜炎から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記眼の疾患又は状態が、加齢黄斑変性症である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記加齢黄斑浮腫が、湿潤型加齢黄斑変性症及び乾燥型加齢黄斑変性症から選択される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記加齢黄斑変性症を有する患者が、少なくとも約50歳である、請求項5又は6記載の方法。
【請求項８】
前記加齢黄斑変性症を有する患者が、少なくとも約55歳である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記加齢黄斑変性症を有する患者が、少なくとも約60歳である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記加齢黄斑変性症を有する患者が、少なくとも約65歳である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記加齢黄斑変性症を有する患者が、少なくとも約70歳である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記眼の疾患又は状態が、糖尿病患者の不安定な眼血管構造により特徴づけられる、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記眼の疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記眼の疾患又は状態が、糖尿病性網膜症である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記糖尿病性網膜症が、増殖性である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記糖尿病性網膜症が、非-増殖性である、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
前記眼の疾患又は状態が、網膜静脈閉塞である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、下記構造：
【化２】
2017503835.tif 000032
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を有する、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、局所的に投与される、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記式(I)の化合物が、別の医薬と組合せて投与される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記他の医薬が、プロスタグランジン類似体、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-2-アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、縮瞳薬、モノクローナル抗体、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、キナーゼ阻害薬、毛様体筋麻痺薬及び代謝拮抗薬、又はそれらの組合せから選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記他の医薬が、血管新生阻害薬である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記他の医薬が、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラニビズマブ、又はペガプタニブナトリウムから選択される血管新生阻害薬である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記他の医薬が、レーザー治療である、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
前記他の医薬が、抗-血小板-由来増殖因子である、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
前記抗-血小板-由来増殖因子が、フォビスタ(登録商標)である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記他の医薬が、抗-血管内皮増殖因子である、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
前記抗-血管内皮増殖因子が、ルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)、又はマクジェン(登録商標)である、請求項27記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2014年1月23日に出願された米国特許仮出願第61/930,811号の優先権の恩恵を主張するものであり、この出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
（1.  発明の分野）
眼の疾患又は状態、特に網膜症、眼浮腫及び眼内血管新生を治療する方法が、開示される。これらの疾患又は状態の非限定的例は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿潤型又は乾燥型)、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中心又は分枝)、眼外傷、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などを含む。これらの疾患又は状態は、急性の疾患又は状態、或いは慢性の疾患又は状態のいずれかの結果の、進行性又は非進行性いずれかの、眼血管構造の変化により特徴づけられる。
【背景技術】
【０００３】
（2.  発明の背景）
眼はいくつかの構造的及び機能的な独特の血管床を有し、これらは視覚の維持に重要な眼の構成要素を供給する。これらは、それぞれ網膜の内側部分及び外側部分を供給する網膜血管構造及び脈絡膜血管構造、並びに角膜の外縁に位置した輪部血管構造を含む。これらの血管床の正常な構造又は機能を損なう損傷及び疾患は、とりわけ視覚障害及び失明の主因である。例えば糖尿病性網膜症は、網膜血管構造に影響を及ぼす最も一般的な疾患であり、且つ米国における労働年齢人口の視力低下の主因である。損傷又は疾患に続発する角膜の血管新生はまた、視覚の重度の障害に繋がり得る眼球の血管疾患の別の範疇である。
【０００４】
黄斑変性は、網膜中心の黄斑部の細胞及び組織の変性に起因した視力の段階的喪失又は障害が関与するいくつかの疾患症候群のいずれかに適用する一般的な医学用語である。黄斑変性は、非滲出型(乾燥型)又は滲出型(湿潤型)の二つのタイプの一方として特徴付けられることが多い。両タイプ共、両側性且つ進行性であるが、各タイプは、異なる病理学的過程を反映している。加齢黄斑変性症(AMD)の湿潤型は、脈絡膜新生血管の最も一般的な形状であり、且つ高齢者の失明の主因である。AMDは、60歳以上の米国人の数百万人が発症し、且つ高齢者間の新たな失明の主因である。
【０００５】
脈絡膜新生血管膜(CNVM)は、多種多様な網膜疾患に関連している問題点であるが、最も一般的には、加齢黄斑変性症に関連付けられている。CNVMにより、脈絡膜(網膜のすぐ後ろの血管が豊富な組織層)から始まる(stemming)異常な血管は、網膜層を通って成長する。これらの新規血管は、非常に脆く、容易に壊れ、網膜層内に血液及び漿液(fluid)の貯留を引き起こす。
【０００６】
糖尿病(真性糖尿病)は、膵臓がインスリンを生成することができないか又は生成されたインスリンを使用することができないことにより引き起こされる代謝性疾患である。糖尿病の最も一般的な型は、1型糖尿病(若年発症型糖尿病と称されることが多い)及び2型糖尿病(成人発症型糖尿病と称されることが多い)である。1型糖尿病は、インスリン産生細胞の喪失に起因した、体のインスリン生成不良の結果であり、現在ヒトにはインスリン注射が必要とされる。2型糖尿病は一般に、細胞がインスリンを適切に使用することができない状態であるインスリン抵抗性の結果である。2型糖尿病は、更にインスリン欠損症の要素も有する。糖尿病は、先進国における視力低下及び失明の主因である、糖尿病性網膜症(DR)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)を含む眼の状態又は疾患を含む数多くの病態の、直接の原因となっている。世界的な糖尿病患者数の増加は、DR及びDMEは、今後数年間にわたる視力低下及び関連した機能障害に大きく寄与し続けることを示唆している。
【０００７】
糖尿病性網膜症は、眼球奥の感光組織(網膜)の血管損傷から生じる糖尿病の合併症である。最初に、糖尿病性網膜症は、症状を引き起こさないか、又は、わずかに軽度の視覚の問題を引き起こすことがある。しかし最終的には、糖尿病性網膜症は、失明を生じ得る。糖尿病性網膜症は、1型糖尿病又は2型糖尿病を有する誰もが発症し得る。
【０００８】
非-増殖性網膜症において、その極初期には、微細動脈瘤が、網膜の細い血管に生じる。疾患が進行するにつれて、より多くのこれらの血管が損傷を受けるか又は閉塞され始め、網膜のこれらの領域は、栄養のために新規血管を成長するように局所的組織にシグナルを送る。この段階は、増殖性網膜症と称される。新規血管は、網膜に沿って、及び眼球内部を満たしている透明な硝子体ゲルの表面に沿って成長する。これらの血管は、それら自身によっては、症状又は視力低下を引き起こさない。しかしこれらは、薄く脆い壁を有し、適時に治療されないと、これらの新規血管は、血液(全血又はそれらの一部の構成成分)を漏出することがあり、これが重度の視力低下、更には失明を生じ得る。同じく漿液も、そこで鋭いまっすぐな視覚が生じる眼球部分である黄斑中心へと漏出し得る。この漿液及び関連タンパク質は、黄斑の上側又は下側に沈着し、膨潤し、且つ患者の中心視覚が歪められ始める。この状態は、黄斑浮腫と称される。これは、糖尿病性網膜症のいずれかの段階で起こり得るが、該疾患が進行するにつれて生じる可能性がより大きくなる。増殖性網膜症の患者のほぼ半分が、黄斑浮腫も有する。
【０００９】
ブドウ膜炎は、ブドウ膜が炎症を起こし始める状態である。眼は、中心腔を取り囲む3つの異なる組織層により内部を空洞化しているテニスボールによく似た形状である。最も外側は、強膜(眼球の白色被膜)であり、最も内側は、網膜である。強膜と網膜の間の中間層は、ブドウ膜と称される。ブドウ膜は、眼に栄養分を与える多くの血管を含む。ブドウ膜炎の合併症は、緑内障、白内障、又は新規の血管形成(血管新生)を含む。
【００１０】
滲出型(湿潤型)黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、脈絡膜新生血管膜及びブドウ膜炎若しくは外傷からの合併症に関する現在利用可能な介入は、レーザー光凝固治療、低線量放射線(遠隔治療法)及び新生血管膜の手術による除去(硝子体切除術)を含む。レーザー治療は、成功が限定され、且つレーザー治療に最初に反応する選択された脈絡膜新生血管膜は、高い疾患再発率を有する。そこには、レーザー治療の結果としての視力低下の可能性も存在する。低線量放射線は、脈絡膜新生血管の退縮を誘導するには非効率的に適用される。最近、血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニストであるラニビズマブ及びペガプチニブが、加齢黄斑変性症における使用に関して承認された。
【００１１】
網膜静脈閉塞(RVO)は、糖尿病性網膜症後の最も一般的な網膜血管疾患である。効果的に閉塞された網膜静脈排出路領域に応じて、これは、網膜中心静脈閉塞(CRVO)、半側網膜静脈閉塞(HRVO)、又は網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)のいずれかとしておおまかに分類される。これらの各々は、2つの亜型を有することが認められている。RVOの表出は一般に、網膜血管の蛇行、網膜出血(斑点及び炎の形状)、綿花状白斑、視神経乳頭腫脹及び黄斑浮腫からなる基礎所見の任意の組合せを伴う、様々な無痛の視覚喪失を伴う。網膜出血は、CRVOにおいては、眼底の四分の一区の4つ全てにおいて認められるが、これらは、HRVOにおいては、眼底半球の上位又は下位のいずれかに限定されている。BRVOにおいて、出血は、閉塞された網膜静脈分枝により排出される領域に大きく局在化されている。視力低下は、黄斑浮腫又は虚血に続発して生じる。
【００１２】
低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素に対する反応の重要な調節因子である転写因子である。低酸素状態、すなわち細胞環境における低下した酸素レベルに反応して、HIFは、血管内皮増殖因子(VEGF)を含む、いくつかの標的遺伝子の転写をアップレギュレートする。HIFは、α及びβサブユニットを含むヘテロ二本鎖(heteroduplex)である。このβサブユニットは通常過剰に存在し、酸素圧とは無関係であるが、HIFαサブユニットは、低酸素状態下の細胞においてのみ検出可能である。これに関して、HIFαの蓄積は主に、HIFプロリル水酸化酵素として公知のプロリル水酸化酵素ファミリーによる、2個のプロリン残基の水酸化により調節され、ここで一方又は両方のプロリン残基の水酸化は、HIFαの急激な分解に繋がる。従ってHIFプロリル水酸化酵素の阻害は、HIFαの安定化及び蓄積を生じ(すなわち、HIF-αの分解が減少される)、これによりHIFヘテロ二量体の形成及びVEGFなどの標的遺伝子のアップレギュレーションに利用可能なHIFαの量の増加に繋がる。反対に、HIFプロリル水酸化酵素の活性化は、HIFαの不安定化を生じ(すなわち、HIF-αの分解が増加される)、これによりHIFヘテロ二量体の形成及びVEGFなどの標的遺伝子のダウンレギュレーションに利用可能なHIFαの量の減少に繋がる。
【００１３】
プロリル水酸化酵素モジュレーターの新規クラス、並びに、低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防するためのそれらの使用は、米国特許第7,811,595号に開示されており、この特許はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。かかるプロリル水酸化酵素阻害剤の合成は、米国特許公開第2012/0309977号に開示されており、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【発明の概要】
【００１４】
（3.  発明の概要）
式(I)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、本明細書に提供する疾患又は状態のような、眼の疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法を、本明細書において提供する：
【化１】
2017503835.tif 000003
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)。
【００１５】
式(VI)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、本明細書に提供する疾患又は状態のような、眼の疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する：
【化２】
2017503835.tif 000004
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルキル；
(ii)C1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルコキシ；
(iii)C1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のハロアルキル；
(iv)ハロゲン；
(v)シアノ；
(vi)NHC(O)R4；
(vii)C(O)NR5aR5b；及び
(viii)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(ix)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、水素、又はC1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；及び
(ii)C1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4の線状、分岐状、若しくは環状のアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素及びメチルから選択され；
nは、1又は2であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択され；
但し、R及びR1の一方は、水素ではない。）。
【００１６】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、眼血管構造の変化により特徴づけられる。
【００１７】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、網膜症、眼浮腫及び眼内血管新生から選択される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、眼外傷、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、及びブドウ膜炎から選択される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、加齢黄斑変性症である。いくつかの実施態様において、加齢黄斑浮腫は、湿潤型加齢黄斑変性症及び乾燥型加齢黄斑変性症から選択される。
【００２０】
いくつかの実施態様において、加齢黄斑変性症を有する患者は、少なくとも約50歳、少なくとも約55歳、少なくとも約60歳、少なくとも約65歳又は少なくとも約70歳である。
【００２１】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、糖尿病患者の不安定な眼血管構造により特徴づけられる。
【００２２】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、糖尿病性黄斑浮腫である。
【００２３】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、糖尿病性網膜症である。いくつかの実施態様において、糖尿病性網膜症は、増殖性である。いくつかの実施態様において、糖尿病性網膜症は、非-増殖性である。
【００２４】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、網膜静脈閉塞である。
【００２５】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、網膜症、糖尿病性網膜症、放射線網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、固形癌、血液運搬性腫瘍、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、新血管形成、眼内血管新生、網膜下新生血管、静脈閉塞、未熟児網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、眼球の外傷、眼虚血、網膜虚血、ベスト病、慢性網膜剥離、ルベオーシスに関連した疾患、イールス病、増殖性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、スタルガルト病、推定される眼球のヒストプラスマ症、過粘稠度症候群、近視、レーザー後合併症、未熟児網膜症、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、視窩、扁平部炎、トキソプラズマ症、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症(dysregulated para-inflammation)、慢性炎症、高齢者の眼(aging eye)の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態であることができる。
【００２６】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態は、放射線網膜症、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、網膜下新生血管、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症、慢性炎症、高齢者の眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態であることができる。
【００２７】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記構造：
【化３】
2017503835.tif 000005
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を有する。
【００２８】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、硝子体内又は局所的に投与される。
【００２９】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、別の医薬と一緒に投与される。
【００３０】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、プロスタグランジン類似体、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-2-アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、縮瞳薬、モノクローナル抗体、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、キナーゼ阻害薬、毛様体筋麻痺薬及び代謝拮抗薬、又はそれらの組合せから選択される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、血管新生阻害薬である。いくつかの実施態様において、血管新生阻害薬は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラニビズマブ、又はペガプタニブナトリウムから選択される。
【００３２】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、レーザー治療である。
【００３３】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、抗-血小板-由来増殖因子(抗-PDGF)薬である。いくつかの実施態様において、抗-血小板-由来増殖因子薬は、ペグプレラニブナトリウム(pegpleranib sodium)である。いくつかの実施態様において、抗-血小板-由来増殖因子薬は、フォビスタ(登録商標)である。
【００３４】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、抗-血管内皮増殖因子(抗-VEGF)薬である。いくつかの実施態様において、抗-血管内皮増殖因子薬は、ルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)、又はマクジェン(登録商標)である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
（4.  図面の簡単な説明）
【図１】図1は、ビヒクル対照で治療した動物のフルオレセイン血管造影像を描いている。画像は、3日目(上側)、次に9日目(中央)、及び14日目(下側)に、投薬前に得た。3日目(上側)画像の矢印は、過剰な漏出及び高い蛍光を示している。継続した蛍光漏出が、9日目及び14日目に認められた。14日目(下側)画像の矢印は、継続したフルオレセイン漏出を示している。
【００３６】
【図２】図2は、化合物7の低投与量(3.7mg/mLを5μL)で治療した動物のフルオレセイン血管造影像を描いている。画像は、3日目(上側)、次に9日目(中央)、及び14日目(下側)に、投薬前に得た。3日目(上側)画像の矢印は、過剰な漏出及び高い蛍光を示している。より低い蛍光漏出が、9日目に認められ、並びに最小の蛍光漏出が、14日目に認められた。14日目(下側)画像の矢印は、最小のフルオレセイン漏出を示している。
【００３７】
【図３】図3は、化合物7の高投与量(7.8mg/mLを5μL)で治療した動物のフルオレセイン血管造影像を描いている。画像は、3日目(上側)、次に9日目(中央)、及び14日目(下側)に、投薬前に得た。3日目(上側)画像の矢印は、過剰な漏出及び高い蛍光を示している。より低い蛍光漏出が、9日目に認められ、並びに蛍光漏出は14日目には認められなかった。14日目(下側)画像の矢印は、フルオレセイン漏出のない領域を示している。
【００３８】
【図４】図4は、化合物7の低投与量(3.7mg/mLを5μL)で治療した動物(薄灰色バー、中央)、及び化合物7の高投与量(7.8mg/mLを5μL)で治療した動物(暗灰色バー、右側)の、ビヒクル対照で治療した動物(明灰色バー、左側)と比較した、眼血管構造における血管漏出の減少を示している。このデータは、経時的な病変面積OD(右眼)の平均(±SEM)を示している。
【００３９】
【図５】図5は、化合物7の低投与量(3.7mg/mLを5μL)で治療した動物(薄灰色バー、中央)、及び化合物7の高投与量で治療した動物(暗灰色バー、右側)の、ビヒクル対照で治療した動物(明灰色バー、左側)と比較した、眼血管構造における血管漏出の減少を示している。このデータは、経時的な病変面積OS(左眼)の平均(±SEM)を示している。
【００４０】
【図６】図6は、化合物7の低投与量(3.7mg/mLを5μL)で治療した動物(薄灰色バー、中央)、及び化合物7の高投与量(7.8mg/mLを5μL)で治療した動物(暗灰色バー、右側)の、ビヒクル対照で治療した動物(明灰色バー、左側)と比較した、眼血管構造における血管漏出の減少を示している。このデータは、経時的な病変面積OU(両眼)の平均(±SEM)を示している
【発明を実施するための形態】
【００４１】
（5.  詳細な説明）
（5.1  定義）
本明細書において使用される用語「投与量(複数可)」は、一度に投与される、化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。投与量は、単回単位剤形を含むことができるか、或いは単回単位剤形よりも多く(例えば、単回投与量は2個の錠剤を含み得る)、又は単回単位剤形未満であっても(例えば、単回投与量は錠剤の半分を含み得る)含むことができる。
【００４２】
本明細書において使用される用語「1日量」は、24時間の間に投与される、化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。従って、1日量は、一度に全て投与されるか(すなわち、1日1回投薬)、或いは1日の投薬は、化合物が1日2回、1日3回、又は更には1日4回投与されるように、分割されてよい。
【００４３】
本明細書において使用される用語「患者」又は「対象」は、ヒトを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される「有効量」とは、疾患の治療において治療的恩恵を提供するか、又は疾患に付随する症状を遅延若しくは最小化するのに十分な、本明細書に開示された化合物の量をいう。いくつかの実施態様において、該疾患は、眼の疾患又は状態である。
【００４５】
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、当該技術分野において認められており、並びに、眼の疾患又は状態など、若しくは他の病態などの状態に関連して使用される場合、本明細書に記載されたものなどが当該技術分野において良く理解されており、且つ該組成物を受け取っていない対象と比べ、対象における病態の症状の頻度を減少するか、発症を遅延する、化合物の投与を含む。
【００４６】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、対象の状態を改善若しくは安定化する様式での、症状、臨床徴候、及び状態の基礎となる病理の逆行、軽減、又は停止をいう。用語「治療する」及び「治療」はまた、疾患又はこの疾患に付随する症状の根絶又は寛解もいう。いくつかの実施態様において、そのような用語は、本明細書に開示された化合物のそのような疾患を伴う患者への投与の結果としての、そのような疾患の蔓延又は増悪の最小化をいう。いくつかの実施態様において、該疾患は、眼の疾患又は状態である。
【００４７】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製される塩をいう。好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム(アルキル置換されたアンモニウムを含む)、アミノ酸(例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、又はグルタミン)、トロメタミン、及びメグルミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の塩の例は、当該技術分野において周知であり、例えば「レミントン薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press社(2012)を参照されたい。
【００４８】
本明細書において使用される用語「水和物」は、非共有的分子間力により結合された水の化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に開示された化合物を意味する。
【００４９】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、非共有的分子間力により結合された水以外の溶媒の化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に開示された化合物を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される用語「HIFプロリル水酸化酵素」は、当該技術分野において認められており、並びに、「PHD」と略記されることがある。HIFプロリル水酸化酵素は、「PHD」と略記されることがある「プロリル水酸化酵素ドメイン-含有タンパク質」としても公知である。これに関して、3種の異なるPHDアイソフォーム、PHD1、PHD2、及びPHD3が存在し、また、各々、EGLN2、EGLN1、及びEGLN3、或いはHPH3、HPH2、及びHPH1とも称される。
【００５１】
別に指摘しない限りは、本明細書において使用される用語「約」又は「およそ」は、値がどのように測定又は決定されたかにより一部左右される、当業者により決定される特定の値に関する許容し得る誤差を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される用語「化合物7」とは、下記構造を有する化合物、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸をいう：
【化４】
2017503835.tif 000006
。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸であるのに対し、いくつかの代わりの実施態様においては、本化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩であることができる。いくつかの代わりの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物であることができる。いくつかの代わりの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物であることができる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明は、その親型の化合物(すなわち、塩、溶媒和物、又は水和物ではない)に関連している。いくつかの代わりの好ましい実施態様において、本発明は、本化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩に関連している。
【００５４】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、炭素原子1〜4個を有する、飽和された又は部分的に飽和された直鎖又は分岐した非環式炭化水素をいう。
【００５５】
本明細書において使用される用語「環状アルキル」は、飽和された又は部分的に飽和された環状アルキル基をいう。
【００５６】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義されている、-O(アルキル)をいう。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、1個以上のクロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロで置換されている、先に定義されているアルキルをいう。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、複素環式芳香族環系の環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素原子である、アリール環系をいう。一部の実施態様において、ヘテロアリール基は、それらの基の環部分に、3〜6個の環原子を含み、他では6〜9個の又は更には6〜10個の原子を含む。好適なヘテロ原子は、酸素、イオウ及び窒素を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式、又は二環式である。
【００５９】
描写された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾が存在する場合は、描写された構造により重きが認められることは、留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線により示されない場合には、この構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含していると解釈されるべきである。
【００６０】
（5.2  化合物）
本明細書に提供される組成物及び製剤において使用することができる化合物は、HIFプロリル水酸化酵素のモジュレーターである。より具体的実施態様において、本明細書に提供される方法において使用するための化合物は、HIF-1-αプロリル水酸化酵素のモジュレーターである。別のより具体的実施態様において、本明細書に提供される方法において使用するための化合物は、HIF-2-αプロリル水酸化酵素のモジュレーターである。いくつかの更により具体的実施態様において、本明細書に提供される方法において使用するための化合物は、HIF-1-αプロリル水酸化酵素よりもHIF-2-αプロリル水酸化酵素に対し、少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、500％、750％、又は少なくとも1000％だけより活性がある、HIF-2-αプロリル水酸化酵素のモジュレーターである。従っていくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法において使用するための本明細書に提供される化合物は、HIF-1-αを上回り、HIF-2-αを優先的に安定化する。HIF-1-αを上回るHIF-2-αの優先的安定化を決定するために、被験化合物を伴う及び伴わない対象におけるHIF-1-α及びHIF-2-αの濃度を、HIF-1-α及びHIF-2-αELISAキットを用いて決定することができる。各キット中の一次抗体は、他方のHIFとは交差反応しないことは、注意すべきである(すなわち、HIF-1-αに対する一次抗体は、HIF-1-αと免疫特異的に反応するが、HIF-2-αaとは交差反応せず；HIF-2-αに対する一次抗体は、HIF-2-αとは免疫特異的に反応するが、HIF-1-αとは交差反応しない)。
【００６１】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤である本発明の化合物は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、複素環式カルボキサミドは、ピリジルカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
【００６２】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)の構造、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を有する：
【化５】
2017503835.tif 000007
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)。
【００６３】
いくつかのより具体的実施態様において、式(I)における、R及びR1は、両方共水素ではない。
【００６４】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(II)の構造、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を有する：
【化６】
2017503835.tif 000008
（式中：
Aは、CR’、N、N+-O- 及びN+(C1-C6アルキル)からなる群から選択され；
R’は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3からなる群から選択され；並びに
R”は、独立して、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール及びC5-C10ヘテロアリールからなる群から選択され；並びに、ここでC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7ヘテロシクロアルキルは、オキソ、NH2、NHR”、N(R”)2、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3により、任意に置換され；並びに、ここでC6-C10アリール又はC5-C10ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C5-C6ヘテロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、又はC(CN)3により、任意に置換され；且つここで、窒素上の2個のR”基は、一緒に、2〜7個の炭素原子、並びにそれに2個のR”基が結合されている窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択された1〜3個のヘテロ原子を有する環を形成することができ；並びに
R2は：
(i)OR6；
(ii)NR7aR7b；から選択され：並びに 
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキル；から選択されるか；又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環の環を形成する）。
【００６５】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(III)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
【化７】
2017503835.tif 000009
（式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii)C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i)-OH；又は
(ii)-OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
【００６６】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(IV)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
【化８】
2017503835.tif 000010
（式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii) C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i)-OH；又は
(ii)-OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
【００６７】
本明細書記載のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物は、下記式(V)に示された構造を有する、非置換又は置換の3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド、並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：(式中：Lは、C1-6アルキルであり；並びに、ここで、R1及びR2は独立して、H又はC1-6アルキルである。)
【化９】
2017503835.tif 000011
。
【００６８】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸(化合物1)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１０】
2017503835.tif 000012
。
【００６９】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物2、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１１】
2017503835.tif 000013
。
【００７０】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物3、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１２】
2017503835.tif 000014
。
【００７１】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物4、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１３】
2017503835.tif 000015
。
【００７２】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物5、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１４】
2017503835.tif 000016
。
【００７３】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物6、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１５】
2017503835.tif 000017
。
【００７４】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、下記構造を有する化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１６】
2017503835.tif 000018
。
【００７５】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物8、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１７】
2017503835.tif 000019
。
【００７６】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物9、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１８】
2017503835.tif 000020
。
【００７７】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物10、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１９】
2017503835.tif 000021
。
【００７８】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物11、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化２０】
2017503835.tif 000022
。
【００７９】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物12、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化２１】
2017503835.tif 000023
。
【００８０】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、名称N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミドを有する、下記構造を有する化合物13であり、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体を含む：
【化２２】
2017503835.tif 000024
。化合物13の互変異性体は、下記を含む：
【化２３】
2017503835.tif 000025
。
【００８１】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、若しくは化合物13から選択された化合物の代謝物を、本明細書に提供される方法で使用することができる。いくつかのより具体的実施態様において、そのような代謝物は、フェノールグルクロニド又はアシルグルクロニドである。
【化２４】
2017503835.tif 000026
【００８２】
化合物13は、1987年4月8日に公開された、中国特許出願公開第CN 85107182 A号、及び1986年3月13日に公開された独国特許出願公開第DE 3530046 A1号に提供された方法を含む、当該技術分野において公知の試薬及び方法を使用し、調製することができ、これらの各出願の全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
【００８３】
（5.3  治療及び予防の方法）
血管内皮増殖因子(VEGF)により刺激された血管新生は、いくつかの重要な臨床状況において生じ、これは進行性及び非進行性の両方の眼の疾患又は状態を含む、眼血管構造の変化により特徴付けられる疾患又は状態を含む。従っていくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、眼血管構造の変化により特徴付けられる疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼血管構造の変化により特徴付けられる疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法に関係している。
【００８４】
いくつかの実施態様において、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、及び化合物13から選択された化合物、又は例えば代謝物1若しくは代謝物2などの代謝物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、医薬としての有効量を、眼の疾患又は状態を有する患者、或いは眼の疾患又は状態を発症するリスクのある患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療又は予防する方法に関する。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、及び化合物13から選択された化合物、又は例えば代謝物1若しくは代謝物2などの代謝物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、医薬としての有効量を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療する方法に関し、ここでこの状態又は疾患は、網膜症、糖尿病性網膜症、放射線網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、固形癌、血液運搬性腫瘍、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、新血管形成、眼内血管新生、網膜下新生血管、静脈閉塞、未熟児網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、眼球の外傷、眼虚血、網膜虚血、ベスト病、慢性網膜剥離、ルベオーシスに関連した疾患、イールス病、増殖性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、スタルガルト病、推定される眼球のヒストプラスマ症、過粘稠度症候群、近視、レーザー後合併症、未熟児網膜症、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、視窩、扁平部炎、トキソプラズマ症、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症、慢性炎症、高齢者の眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態であることができる。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、及び化合物13から選択された化合物、又は例えば代謝物1若しくは代謝物2などの代謝物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、医薬としての有効量を、眼の疾患又は状態を発症するリスクのある患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を予防する方法に関し、ここでこの状態又は疾患は、網膜症、糖尿病性網膜症、放射線網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、固形癌、血液運搬性腫瘍、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、新血管形成、眼内血管新生、網膜下新生血管、静脈閉塞、未熟児網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、眼球の外傷、眼虚血、網膜虚血、ベスト病、慢性網膜剥離、ルベオーシスに関連した疾患、イールス病、増殖性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、スタルガルト病、推定される眼球のヒストプラスマ症、過粘稠度症候群、近視、レーザー後合併症、未熟児網膜症、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、視窩、扁平部炎、トキソプラズマ症、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症、慢性炎症、高齢者の眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態であることができる。
【００８７】
いくつかのかかる実施態様において、眼の疾患又は状態は、網膜症、眼浮腫又は眼内血管新生から選択される。従っていくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療又は予防する方法に関し、ここで眼の疾患又は状態は、網膜症、眼浮腫及び眼内血管新生から選択される。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療又は予防する方法に関し、ここで、疾患又は状態は、糖尿病性黄斑浮腫、湿潤型加齢黄斑変性症、乾燥型加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、網膜分枝静脈閉塞、眼外傷、手術-誘発性浮腫、手術誘発性血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、及びブドウ膜炎からなる群から選択される状態であることができ、糖尿病性黄斑浮腫、湿潤型加齢黄斑変性症、乾燥型加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、網膜分枝静脈閉塞、眼外傷、手術誘発型浮腫、手術誘発型新血管形成、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、及びブドウ膜炎から選択された眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、加齢黄斑変性症を有する患者へ投与することを含む、加齢黄斑変性症を治療又は予防する方法に関する。いくつかのかかる実施態様において、加齢黄斑変性症は、湿潤型加齢黄斑変性症及び乾燥型加齢黄斑変性症から選択される。いくつかのかかる実施態様において、加齢黄斑変性症の患者は、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、又は少なくとも約70歳であってよい。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、不安定な眼血管構造を有する糖尿病性患者へ投与することを含む、糖尿病性患者の不安定な眼血管構造により特徴付けられる疾患又は状態を治療又は予防する方法に関する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者へ投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を治療又は予防する方法に関する。
【００９２】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、糖尿病性網膜症を有する患者へ投与することを含む、糖尿病性網膜症を治療又は予防する方法に関する。いくつかのかかる実施態様において、糖尿病性網膜症は増殖性である。いくつかの実施態様において、糖尿病性網膜症は非-増殖性である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物を、網膜静脈閉塞を有する患者へ投与することを含む、網膜静脈閉塞を治療又は予防する方法に関する。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、及び化合物13から選択された化合物、又は例えば代謝物1若しくは代謝物2などの代謝物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、医薬としての有効量を、眼の疾患又は状態を有する患者、又は眼の疾患又は状態を発症するリスクのある患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療又は予防する方法に関し、ここで該化合物又は代謝物は、局所的に、又は全身へ、又は結膜下、硝子体内、眼球後方、前房内、及びテノン嚢下注射を含む、眼の任意の部分へ注射により、又は非限定的に、例えばナノ粒子、ナノミセル、リポソーム、マイクロエマルジョンなどのコロイド状剤形、生体接着ゲル及びフィブリンシーラント-ベースの方法、薬物-溶出コンタクトレンズ、超音波-媒介型薬物送達、眼のイオン導入法、及び薬物でコーティングされた極微針などの、眼球薬物送達システムを含む、任意の本明細書記載の投与の他の方法若しくは経路を使用し、投与される。
【００９５】
いくつかの実施態様において、化合物7の治療的有効量を対象へ投与することを含む、該対象における脈絡膜新生血管(CNV)を治療又は予防する方法が、本明細書において提供される。より具体的実施態様において、化合物7の有効量を対象へ投与することを含む、該対象においてCNVを治療する方法が、本明細書において提供され、ここで化合物7は、硝子体内注射により投与される。いくつかの実施態様において、化合物7の有効量を対象へ投与することを含む、該対象においてCNVを治療する方法が、本明細書において提供され、ここで化合物7は、液体の形状で、濃度約0.01mg/mL〜約0.1mg/mL、又は約0.05mg/mL〜約0.5mg/mL、又は約0.1mg/mL〜約1.0mg/mL、又は約0.5mg/mL〜約5mg/mL、又は約1.0mg/mL〜約10mg/mL、又は約2mg/mL〜約10mg/mL、又は約5.0mg/mL〜約10mg/mL、又は約5.0mg/mL〜約15mg/mL、又は約10mg/mL〜約20mg/mLで、投与される。いくつかの具体的実施態様において、化合物7の有効量を対象へ投与することを含む、該対象においてCNVを治療する方法が、本明細書において提供され、ここで化合物7は、液体の形状で、濃度3.7mg/mL又は濃度7.8mg/mLで投与される。いくつかの具体的実施態様において、化合物7の有効量を対象へ投与することを含む、該対象においてCNVを治療する方法が、本明細書において提供され、ここで化合物7は、液体の形状で、濃度3.7mg/mL又は濃度7.8mg/mLで、硝子体内注射により投与される。いくつかの具体的実施態様において、化合物7の有効量を対象へ投与することを含む、該対象においてCNVを治療する方法が、本明細書において提供され、ここで化合物7の単回投与量は、液体の形状で、濃度3.7mg/mL又は濃度7.8mg/mLで、硝子体内注射により投与される。いくつかの具体的実施態様において、化合物7は、局所的に投与される。
【００９６】
本明細書記載の全ての化合物は、本明細書記載の方法において、特に眼の障害及び関連疾患の予防又は治療において、使用されることが意図されている。
【００９７】
（5.4  併用療法）
いくつかの実施態様において、化合物7などの、本明細書記載の化合物は、別の医薬と併用して投与することができる。かかる併用療法は、本治療の個別の成分の投薬と同時に、逐次、又は個別の投薬により達成されることができる。加えて、かかる併用療法の成分として投与される場合、化合物7などの、本明細書に開示された化合物と他の医薬は、相乗的であることができ、その結果これらの成分のいずれか又は両方の1日量は、単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と比べ、減少されることができる。或いは、かかる併用療法の成分として投与される場合、化合物7などの、本明細書に開示された化合物と他の医薬は、相加的であることができ、その結果これらの各成分の1日量は、単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と類似しているか又は同じである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、プロスタグランジン類似体、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-2-アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、縮瞳薬、モノクローナル抗体、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、キナーゼ阻害薬、毛様体筋麻痺薬及び代謝拮抗薬、又はそれらの組合せから選択される。
【００９９】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、血管新生阻害薬である。いくつかの実施態様において、血管新生阻害薬は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラニビズマブ、又はペガプタニブナトリウムから選択される。
【０１００】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、レーザー治療である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、抗-血小板-由来増殖因子(抗-PDGF)薬である。いくつかの実施態様において、抗-血小板-由来増殖因子薬は、ペグプレラニブナトリウムである。いくつかの実施態様において、抗-血小板-由来増殖因子薬は、フォビスタ(登録商標)である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、他の医薬は、抗-血管内皮増殖因子(抗-VEGF)薬である。いくつかの実施態様において、抗-血管内皮増殖因子薬は、ルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)、又はマクジェン(登録商標)である。
【０１０３】
（5.5  患者集団）
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物の有効量を眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態の治療に関し、ここで該患者は、少なくとも50歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳、少なくとも70歳、又は更には少なくとも80歳である。いくつかの実施態様において、該患者は、高齢患者である。いくつかの実施態様において、該患者は、18歳未満である。いくつかの実施態様において、該患者は、小児患者である。いくつかの実施態様において、該患者は、少なくとも18歳である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物の有効量を眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態の治療に関し、ここで該患者は、白人、ヒスパニック系、黒人、及びアジア系から選択される亜集団の一員である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物7などの本明細書に開示された化合物の有効量を眼の疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、眼の疾患又は状態の治療に関し、ここで該患者は、糖尿病などの別の疾患又は状態を有する。
【０１０６】
（5.6  投与量及び投薬レジメン）
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態などの、本明細書記載の疾患又は状態は、化合物7などの本明細書に開示された化合物の約0.01mg/kg〜約500mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約5.0mg/kgを、本明細書記載の疾患又は状態を有する患者へ投与することにより、治療され得る。いくつかのかかる実施態様において、化合物7などの本明細書記載の化合物は、局所的に投与される。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態などの、本明細書記載の疾患又は状態は、化合物7などの本明細書に開示された化合物の約0.01mg〜約500mg、約0.01mg〜約50mg、約0.1mg〜約10mg、又は約0.1〜約5.0mgを、本明細書記載の疾患又は状態を有する患者へ投与することにより、治療され得る。いくつかのかかる実施態様において、化合物7などの本明細書記載の化合物は、局所的に投与される。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、眼の疾患又は状態などの、本明細書記載の疾患又は状態は、化合物7などの本明細書に開示された化合物約0.01mg〜約500mg、約0.01mg〜約50mg、約0.1mg〜約10mg、又は約0.1〜約5mgの1日量を、本明細書記載の疾患又は状態を有する患者へ投与することにより治療され得る。いくつかのかかる実施態様において、化合物7などの本明細書記載の化合物は、局所的に投与される。
【０１０９】
眼の疾患又は状態の治療又は予防に関する、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、及び化合物13から選択された化合物、又は例えば代謝物1若しくは代謝物2などの代謝物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、本明細書に提供された化合物の好適性は、下記5.8節に説明されたアッセイを用いて確認することができ、ここで該状態又は疾患は、網膜症、糖尿病性網膜症、放射線網膜症、黄斑変性、加齢黄斑変性症、初期加齢黄斑変性症、中間期加齢黄斑変性症、進行期加齢黄斑変性症、湿潤型(滲出型)加齢黄斑変性症、黄斑変性に関連した特異的遺伝子型、癌、固形癌、血液運搬性腫瘍、脈絡膜黒色腫、鎌状赤血球網膜症、新血管形成、眼内血管新生、網膜下新生血管、静脈閉塞、未熟児網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、眼球の外傷、眼虚血、網膜虚血、ベスト病、慢性網膜剥離、ルベオーシスに関連した疾患、イールス病、増殖性硝子体網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、スタルガルト病、推定される眼球のヒストプラスマ症、過粘稠度症候群、近視、レーザー後合併症、未熟児網膜症、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、視窩、扁平部炎、トキソプラズマ症、脈絡膜新生血管、1型脈絡膜新生血管、2型脈絡膜新生血管、3型脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、眼浮腫、緑内障、血管新生緑内障、手術-誘発性浮腫、手術-誘発性血管新生、網膜分離症、網膜毛細血管閉塞、網膜血管腫状増殖、硝子体出血、網膜新生血管、ポリープ状脈絡膜血管症、傍中心窩ポリープ状脈絡膜血管症、中心窩下ポリープ状脈絡膜血管症、硝子体黄斑癒着、地図状萎縮、網膜低酸素症、病的近視、制御できない前-炎症、慢性炎症、高齢者の眼の慢性創傷治癒環境、内頸動脈海綿静脈洞瘻、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、色素失調症、網膜色素変性症、タキフィラシー、及び輪部幹細胞欠損症からなる群から選択される状態であることができる。
【０１１０】
（5.7  医薬組成物）
医薬組成物は、個別の単回単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、化合物7などの本明細書に提供される化合物を含有することができる。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を更に含有する。賦形剤の量及び種類のように、剤形中の活性成分の量及び具体的種類は、それが患者へ投与されるべき経路を含むが、これらに限定されるものではない要因により、異なることができる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、化合物7などの本明細書に開示された化合物の投与は、局所的、経口、又は非経口経路によることができる。本明細書において使用される用語「非経口」は、硝子体内、眼球内、角膜内、皮下、皮内、静脈内などの血管内注射、筋肉内及び他の類似した注射若しくは注入技術を含む。いくつかの実施態様において、化合物7などの本明細書に開示された化合物は、眼内に配置される挿入可能な又は埋め込み可能な用具を使用し投与することができる。いくつかの実施態様において、化合物7などの本明細書に開示された化合物は、結膜下、テノン嚢下、前房内、眼球後方、後強膜近傍(posterior juxtascleral)経路により投与されることができる。いくつかの実施態様において、化合物7などの本明細書に開示された化合物は、錠剤又はカプセル製剤中など、経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示された化合物は、局所用眼科液剤(点眼薬)など、局所的に投与されることができる。
【０１１２】
（5.7.1  局所用眼科製剤）
開示された化合物を、無菌の、等張(すなわち、pHが約3〜約8、約4〜約8、約7〜約8、又は約7.4)の溶液として通常利用可能な、局所用眼科液剤(点眼薬)として含有し、任意に保存剤を更に含有する製剤が、本明細書に開示されている。
【０１１３】
本明細書において使用される用語「点眼薬」は、眼の外側表面に液滴の形状で投与され、且つ脈絡膜、網膜色素上皮、網膜、黄斑、眼窩、視神経及び硝子体液を含む、眼球後区に局所作用を有する、医薬液体製剤をいう。
【０１１４】
従っていくつかの実施態様において、化合物7などの、本明細書に開示された化合物は、精製水と組合せられ、且つ生理的pH及び等張性に調節される。pHを維持又は調節する緩衝剤の例は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液を含むが、これらに限定されるものではない。張度調節剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリンがある。
【０１１５】
次に点眼薬製剤は、各々が単位投薬に適している、複数の個別の滅菌された使い捨てカートリッジ、又は単位投薬のための単独のカートリッジのいずれかに、任意に分割される。このような単回使い捨てカートリッジは、例えば、容器の一方の端から容器内容物を分注するために、縦軸に対する半径方向に押しつぶすことが可能な側壁を有する容器を伴う、円錐状又は円柱状の特定容積の分注器であることができる。このような使い捨て容器は、1回の単位投薬につき0.3〜0.4mLの点眼薬を投薬するために現在使用され、且つ点眼薬の送達に理想的に適用可能である。
【０１１６】
眼科用点眼薬液剤はまた、多回投与量型で、例えば点眼用スポイトを備えるプラスチックボトルとして、梱包することができる。このような製剤において、容器の開封後の微生物の夾雑を防ぐために、保存剤が任意に添加される。好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム-1、又は当業者に公知の他の物質が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらは全て本発明における使用が意図されている。保存剤-含有製剤は、保存剤を約0.001〜約1.0重量／容積％含有することができる。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、ビヒクルの粘度を増大し、これにより溶液の角膜との接触を延長し、生物学的利用能を増強するために、眼科用液剤に添加されることがある。いくつかの実施態様において、このようなポリマーは、セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルセルロース)、デキストラン70、ゼラチン、ポリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール及びポビドン、又はそれらの組合せから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された眼科用液剤は、シクロデキストリンなどの安定剤／可溶化剤を更に含有することができる。いくつかのかかる実施態様において、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン及びジメチル-γ-シクロデキストリンから選択される。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、化合物7などの、本明細書に開示された化合物は、持続放出型の眼科用液体製剤で投与されることができる。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示された化合物は、標的部位での薬物レベルを維持するために、非限定的に、例えばナノ粒子、ナノミセル、リポソーム、マイクロエマルジョンなどのコロイド状剤形、生体接着ゲル及びフィブリンシーラント-ベースの方法などの、眼の薬物送達システムを通じて投与されることができる。他の眼の薬物送達システムは、薬物-溶出コンタクトレンズ、超音波-媒介型薬物送達、眼のイオン導入法、及び薬物でコーティングされた極微針を含む。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、投与頻度は、各対象の必要に応じて、及び治療される疾患の重症度に応じて、大きく変動することができ、かかる投与は、週に約1回から1日に約10回まで、例えば週に約3回から1日に約3回まで、又は1日1若しくは2回であることができる。
【０１２２】
（5.7.2  経口投与）
経口投与に適している医薬組成物は、非限定的に、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば香味付けシロップ剤)などの、個別の剤形として提供され得る。かかる剤形は、予め決定された量の活性成分を含有し、且つ当業者に周知の調剤方法により調製されることができる。
【０１２３】
本明細書において提供している経口剤形は、従来の医薬配合技術に従い、少なくとも1種の賦形剤との緊密な混合物中で活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製の形に応じ、広汎な形をとり得る。例えば、経口用の液体又はエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固形経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使用に適した賦形剤の例は、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合固形賦形剤が使用される。別の実施態様において、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コーティングされ得る。かかる剤形は、調剤方法のいずれかにより調製され得る。概して、医薬組成物及び剤形は、活性成分の、液体担体との、微細な固形担体との、又はそれら両方との、均一且つ密接な混合、必要ならば、その後の所望の外観への製品の造形により、調製される。
【０１２５】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械において圧縮することにより調製することができる。
【０１２６】
本明細書に提供される経口剤形において使用することができる賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくは他のデンプン類、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.2208、2906、2910)、微晶質セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
微晶質セルロースの好適な形は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales(マーカスフック、PA)から入手可能)として販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。具体的結合剤は、AVICEL RC-581として販売される、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤は、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMを含む。他の微晶質セルロースの好適な形は、ケイ化微晶質セルロース、例えばPROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LMとして販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本明細書において提供される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存在する。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、充填剤は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を含むが、これらに限定されるものではない。かかるブロック共重合体は、ポロキサマー又はプルロニックとして販売されており、ポロキサマー188 NF、ポロキサマー237 NF、ポロキサマー338 NF、ポロキサマー437 NF、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、充填剤は、イソマルト、乳糖、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
崩壊剤は、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で使用することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊することがあるのに対し、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、望ましい速度や望ましい条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を有害に変更しないよう多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を、固形経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者は容易に識別できる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有する。
【０１３２】
医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン類、α化デンプン、他のデンプン類、クレー、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
医薬組成物及び剤形において使用することができる流動促進剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ライトミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。追加の流動促進剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、W.R. Grace社(ボルチモア、MD)製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)により市販)、CAB-O-SIL(Cabot社(ボストン、MA)により販売されるパイロジェン性コロイド状二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物を含む。流動促進剤は、仮にも使用する場合、それらが混入される医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用され得る。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、ケイ化微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、ステアリルフマル酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含有する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、化合物(I)を経口剤形の約5％〜約75重量％の量、ケイ化微晶質セルロースを約15％〜約85％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約2％〜約10％の量、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を約2％〜約10％の量、ステアリルフマル酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、及びコロイド状二酸化ケイ素を約0.2％〜約2重量％の量で含有する。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、微晶質セルロース、イソマルト、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、化合物7を経口剤形の約40％〜約50％の量、微晶質セルロースを約40％〜約50％の量、イソマルトを0％〜約5％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約5％〜約10％の量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、ポビドンを約2％〜約10％の量、コロイド状二酸化ケイ素を0.1％〜約1％の量、及びステアリン酸マグネシウムを約0.1％〜約1重量％の量で含有する。
【０１３６】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性成分に加え、例えば水又は他の溶媒などの、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０１３７】
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などの補助剤も含むことができる。
【０１３８】
懸濁剤は、活性阻害剤に加え、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの、懸濁化剤を含んでよい。
【実施例】
【０１３９】
（5.8  実施例）
（5.8.1  CNVモデル−ビヒクル対照を伴う溶液中の低及び高投与量塩の硝子体内注射）
脈絡膜新生血管(CNV)の治療における化合物7などの本化合物の有効性を、手術が誘発したCNVの齧歯類モデルにおいて明らかにする。一実施例において、24匹のナイーブ雄Brown Norwayラットで、試験開始時225〜250gのものを、投薬前に最低5日間馴化する。動物は、投薬前及び安楽死時に秤量する。全ての動物は、試験開始前に、下記の予備-スクリーニング眼科試験を受ける：
A.  細隙灯顕微鏡検査及び間接検眼法
B.  McDonald-Shadduckスコアリングシステムを使用する眼球所見分析
C.  包含基準：スコア「0」の動物のみ本試験に含んだ。
【０１４０】
次にCNVを、委員会に認定された眼科獣医による、各眼の後極の6つの位置での、レーザー処置(例えば、レーザー光凝固(スポットサイズ20〜100μm；持続期間0.05〜0.1秒；50〜200mW)により誘導する。レーザーが、ブルッフ膜の破裂を示す泡を生じた動物のみ、本試験に含む。本化合物は、好適な形状の被験物質中で投与する。被験物質及び対照物質の処置は、レーザー誘導後3日目に開始する。別の実験において、被験物質及び対照物質の処置は、誘導前又は直後に開始し、更に別の実験においては、被験物質及び対照物質の処置は、誘導後10日で開始する。試験の持続期間は、3週間であり、任意に治癒の程度を基に週基準で延長する。動物には、疾患状態を確認するために、誘導後およそ3日(被験物質処置前)で、臨床眼科検査及びフルオレセイン血管造影を施す。被験物質(複数可)及びビヒクル対照の投与経路は、誘導後およそ3〜4日目であり、一旦CNV疾患状態が確認された1日目の硝子体内(IVT)注射である。
【０１４１】
第一の実験において、本化合物の低投与量(3.7mg/mLで5μL)及び高投与量(7.8mg/mLで5μL)を、ビヒクル対照に対して評価する。3つの処置群(1群につきN＝8、合計動物24匹)は、以下である：
A.  被験物質−低投与量(19μg/眼)
B.  被験物質−高投与量(39μg/眼)
C.  ビヒクル対照。
【０１４２】
毎日、肉眼による眼球の観察及び全身の健康状態の観察を行う。被験物質の投薬後最大3週間、毎週行う追加の試験は、臨床眼科試験、細隙灯顕微鏡検査、間接検眼法、及び必要ならばフルオレセイン染色を含む。眼球所見は、McDonald-Shadduckスコアリングシステムを使用し、スコア化する。
【０１４３】
フルオレセイン血管造影(例えば、Heidelberg SPECTRALIS(登録商標)計測器を使用)を行い、網膜及び／又は脈絡膜中の新生血管(NV)の程度を決定する。フルオレセイン血管造影後、次に、起こり得る将来像の分析のために、組織を収集する(例えば、眼は、Davidson溶液中に固定し、その後70％エタノールへ移す)。或いは、網膜及び／又は脈絡膜のNV面積は、様々な他の様式で決定することができる。一例において、屠殺前に、齧歯類は、フルオレセイン-標識したデキストラン(平均分子量2×106 Da)50mg/mLを含有するPBSで灌流する。或いは、フルオレセイン-標識したリコペルシコン・エスクレンタム(Lycopersicon esculentum)(トマト)レクチンを使用することができる。次に脈絡膜で、フラットマウントを作製し、蛍光顕微鏡により試験する。その後処置群に関して知らされていない研究者により、標準画像解析ソフトウェアを使用し、網膜／脈絡膜NVの総面積を測定する。
【０１４４】
あるいは、屠殺後分析のために、網膜／脈絡膜を、無傷のまま切除し、PBSで洗浄する。動物血清でブロックした後、網膜をFITC-標識したグリフォニア・シンプリフォリア(Griffonia simplicifolia)(GSA)レクチンで染色する。次に、網膜／脈絡膜でフラットマウントを作製し、デジタル写真を得る。画像を、網膜全体を示すように編集する。処置群に関して知らされていない研究者により、標準の画像解析ソフトウェアを使用し、単位網膜／脈絡膜当たりの網膜／脈絡膜NVの面積を測定することができる。他の任意の手順は、光学顕微鏡のための網膜NV及び硝子体血管のトルイジンブルー染色、マウス血小板内皮細胞接着分子-1(PECAM-1)抗体染色、及び選択的染色を含む。NVの面積を計算し、且つ本化合物の血清レベルに対してプロットすることができる。
【０１４５】
血管内腔は、生存動物のペルオキシダーゼ灌流を用い、可視化することができ、引き続き組織学的に分析する。例えば、動物に麻酔をかけ、50mgのホースラディッシュペルオキシダーゼの200μLのPBSを、頚動脈へ注射する。動物を殺傷し、眼を摘出し固定する。眼の前方部分、硝子体、網膜を除去し、後方眼杯を固定し包埋する。薄い切片を、酢酸ウラニル及びクエン酸鉛で染色し、その後電子顕微鏡により試験する。加えて、アルカリホスファターゼで、内皮細胞を可視化することができる。眼を摘出し、且つ眼の後方半分を維持しながら、網膜及び網膜色素上皮を除去する。この組織を洗浄し、固定した後、この組織を0.1Mカコジル酸エステルで洗浄する。この組織を、ジメチルスルホキシド0.2mLに溶解したファストブルーRR塩20mg及びナフトールAS-MXリン酸塩4mgを含む0.1Mトリス緩衝液40mLからなる溶液と、インキュベーションする。これらの組織を洗浄し、後固定し、漂白し且つ再度洗浄する。その後これらの組織で、光学顕微鏡のためのスライド上にフラットマウントを作製する。
【０１４６】
数多くの代替の一次抗体を、NVの免疫組織化学分析に使用することができる：ビオチン化されたイソレクチンB4(とりわけ内皮細胞の膜上のガラクトシルエピトープに結合する)；ラット抗-CD31(とりわけ血管内皮細胞により発現された接着分子)；ウサギ抗-フォン・ビィレブランド因子(内皮細胞及び血小板により発現されたタンパク質)；ラット抗-CD105(内皮細胞により発現されたTGF-β受容体複合体の調節成分)；ラット抗-ICAM-2(休止している内皮細胞において主に認められる細胞間接着分子)；ウサギ抗-デスミン；及び、ラット抗-MECA32(内皮細胞に特異的な抗原)。更に、NVは、周皮細胞の、ウサギ抗-NG2(正常な及び病的な血管新生時に血管壁細胞の表面上に発現されたコンドロイチン硫酸プロテオグリカン)による染色により評価することができる。加えて、血管基底膜は、ウサギ抗-コラーゲンIV(血管の基底膜のマトリクス成分に含まれるいくつかのタンパク質ファミリーのひとつ)により染色することができる。
【０１４７】
ビヒクル、化合物7の低投与量(19μg/眼)、又は高投与量(39μg/眼)による、最初の実験処置動物からの結果は、図1-6に示している。
【０１４８】
動物には、3日目に投薬された。図1は、ビヒクル対照群の試料動物に関する結果を示している。レーザーによる火傷の周りの周辺領域は、3日目から14日目まで、比較的高い蛍光を示し続けた。9日目の強度は、眼の前房及び後房の両方におけるフルオレセインの存在のために、減弱された。図2は、低投与量群の試料動物に関する結果を示している。この動物は、3日目の初回開始投薬前には、高くから始まり(上側)、経時的に減弱し、14日目までにほぼ完全に治まった(下側)、フルオレセイン漏出を示した。図3は、高投与量群の試料動物に関する結果を示している。この動物は、3日目の初回開始投薬前に高フルオレセイン漏出を示した(上側)が、14日目にはフルオレセイン漏出は認められなかった(下側)。最初のレーザーによる火傷からの外因性網膜剥離は、左眼(OS)において認められなかったことに留意されたい。
【０１４９】
図4-6及び下記表1-3は、各々、右眼、左眼及び両眼の病変面積の平均(±SEM)を示している。低又は高投与量の化合物7で処置した動物は、ビヒクル対照により処置された動物と比較した場合、全般的に蛍光及び漏出の低下を示したことは明らかである。
【表１】
2017503835.tif 000027
【表２】
2017503835.tif 000028
【表３】
2017503835.tif 000029
【０１５０】
表4は、各々、右眼、左眼及び両眼における病変面積の減少の割合(％)を示している。低及び高投与量の化合物7で処置した動物は、ビヒクル対照により処置した動物と比較した場合、全般的に蛍光及び漏出が低下したことは明らかである。
【表４】
2017503835.tif 000030
【０１５１】
（5.8.2  CNVモデル−抗-VEGF組合せを含む又は含まない溶液中の低及び高投与量塩の硝子体内注射）
別の実験において、ルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)又はマクジェン(登録商標)などの、抗-血管内皮増殖因子(抗-VEGF)薬を硝子体内投与と組合せた、本化合物の低及び高投与量を、評価する。例えば、被験物質は、アイリーア(登録商標)2.5μLと組合せて、単回注射で送達される。残りの実験手順は、改変された処置群を用いるが、先の5.8.1に説明したように実行する。本化合物の低投与量(7.4mg/mLで2.5μL)及び高投与量(15.6mg/mLで2.5μL)を、単独で又は下記の組合せで、ビヒクル対照に対して評価する。処置群は、(1群につきN＝8、合計動物40匹)である：
A.  被験物質−低投与量(2.5μL；19μg/眼)＋2.5μLビヒクル
B.  被験物質−低投与量(2.5μL；19μg/眼)＋2.5μLアイリーア(登録商標)
C.  被験物質−高投与量(2.5μL；39μg/眼)＋2.5μLビヒクル
D.  被験物質−高投与量(2.5μL；39μg/眼)＋2.5μLアイリーア(登録商標)
E.  ビヒクル対照。
【０１５２】
造影及び解析は、先に5.8.1に説明したように実行する。
【０１５３】
（5.8.3  CNVモデル−様々な投薬レジメンの局所適用）
別の実験は、手術誘発型CNVの齧歯類モデルにおいて、本化合物を、局所的に送達する場合の、CNV治療における本化合物の有効性を明らかにする。本化合物は、低、中及び高投与量で評価し、且つ硝子体内投与されるルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)、又はマクジェン(登録商標)などの抗-血管内皮増殖因子(抗-VEGF)薬と比較する。
【０１５４】
1回の実験は、46匹の若い雌のDutch Beltedウサギにおいて実行する。前区欠損の動物を除くために、眼試験を、委員会に認定された眼科獣医により、細隙灯顕微鏡及び間接検眼法により行う。成功率は、およそ70％と推定される。
【０１５５】
CNVは、最大42匹の動物で誘導され、およそ3週間でよく規定されたCNV病変を有する30匹の動物のみを、本試験に含む。CNVは、眼科獣医により実行される、PBS中に線維芽細胞増殖因子及びリポ多糖体(50μL中100ng bFGF、100ng LPS)を伴うヘパリン-セファロースビーズの網膜下注射により誘導する。動物は、NSAID及び／又はブプレノルフィンにより最大3週間又は前房炎症が治まるまで処置する。
【０１５６】
投与量の投与は、CNV病変が良く規定され且つ眼内炎症が治まる(〜3週間)時点で、開始する。VEGF阻害剤又は抗体は、右眼に硝子体内に1回投与する。局所的眼投与量は、4週目に、およそ8時間空けたBID投薬により開始し、4週間(56日目まで)にわたり投与する。第一の実験において、本化合物の低投与量(3.7mg/mLで50μL)、中投与量(5.7mg/mLで50μL)及び高投与量(7.8mg/mLで50μL)を、ビヒクル対照に対して評価する。処置群は、(1群につきN＝6、合計動物30匹)である：
A.  被験物質−低投与量(190μg/眼)
B.  被験物質−中投与量(285μg/眼)
C.  被験物質−高投与量(390μg/眼)
D.  50μLアイリーア(登録商標)
E.  ビヒクル対照。
【０１５７】
眼科試験(細隙灯及び間接)は、投与前、並びに1日目、3日目、8日目、15日目、22日目、43日目及び56日目に行う。眼球のフルオレセイン血管造影は、2週目(FITCデキストラン)、3、6、及び8週目に行う。D群及びE群の動物は、可能な限り後の時点での更なる評価のために、維持する。A群、B群及びC群の動物を屠殺し、血液(およそ5mL)を、各動物から採取する。両眼を、屠殺後全ての動物から収集する。眼球を摘出し、且つ脈絡膜、網膜及び血漿を収集し、各試料を秤量する。血管造影図の画像解析(病変面積の追跡及びフルオレセイン漏出の半定量的等級化)も行う。フラットマウント試料の分析は一般に、先に説明したように実行する。
【０１５８】
別の実験において、実験手順は一般に、先のように行うが、本化合物は2つの投与量レベルで投与し、毎日1回及び2回投与する。処置群は、(1群につきN＝6、合計動物24匹)である：
A.  被験物質−低投与量(190μg/眼)−1回/日
B.  被験物質−低投与量(190μg/眼)−2回/日
C.  被験物質−高投与量(390μg/眼)−1回/日
D.  被験物質−高投与量(390μg/眼)−2回/日。
【０１５９】
造影及び解析は、先に説明したように実行する。
【０１６０】
(5.8.4  CNVモデル−抗-VEGF併用を伴う及び伴わない2つの投与量レベルでの局所適用)
別のウサギ実験は、手術により誘導されるCNVのモデルにおける、ルセンティス(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アイリーア(登録商標)、又はマクジェン(登録商標)などの抗-血管内皮増殖因子(抗-VEGF)薬と組合せて、局所的に送達される場合の、本化合物のCNV治療における有効性を明らかにしている。例えば、被験物質は、アイリーア(登録商標)の≦50μLの単回注射と組合せて、局所的に送達される。本化合物は、低及び高投与量で、単独で及び抗-VEGF薬と組合せて評価される。残りの実験手順は、改変された処置群を用いるが、先の5.8.3に説明したように実行する。第一の実験において、アイリーア(登録商標)25μLと同時投与する、本化合物の低投与量(3.7mg/mLで50μL)及び高投与量(7.8mg/mLで50μL)を、ビヒクル対照に対して評価する。処置群は、(1群につきN＝6、合計動物30匹)である：
A.  被験物質−低投与量(190μg/眼)
B.  被験物質−低投与量(190μg/眼)＋25μLアイリーア(登録商標)
C.  被験物質−高投与量(390μg/眼)
D.  被験物質−高投与量(390μg/眼)＋25μLアイリーア(登録商標)
E.  ビヒクル対照。
【０１６１】
造影及び解析は、先に5.8.3に説明したように実行する。
【０１６２】
（5.8.5  低酸素症モデル−2つの投与量レベルの局所適用）
本化合物のCNV治療における有効性を、酸素-誘導した虚血性網膜症の齧歯類モデルにおいて明らかにする。先に説明した方法の変法において、虚血性網膜症は、マウスのある期間の低酸素への曝露により作製される。生後7日目の(P7)マウスの5日間の75％酸素の連続処置への曝露、その後の通常の室内空気への復帰は、硝子体血管の肥大又は拡張を伴わない、再現可能で定量可能な網膜NVを生じることが、先に示されている。従ってこの実験において、P7でマウスを、低酸素(75％酸素)へ曝露する。P12で、このマウスを、室内空気へ戻し、以下の投与量を毎日局所投与する：本化合物の低投与量(3.7mg/mLで5μL)及び高投与量(7.8mg/mLで5μL)；又は、ビヒクル対照5μL。処置群は、(1群につきN＝8、合計動物24匹)である：
A.  被験物質−低投与量(19μg/眼)
B.  被験物質−高投与量(39μg/眼)
C.  ビヒクル対照。
【０１６３】
P17で、網膜及び／又は脈絡膜のNVを測定し、且つ眼を先に5.8.3に説明したように評価する。代わりの分析において、P17マウスにラット抗-マウス血小板内皮細胞接着分子-1(PECAM-1)抗体1μLの眼球内注射を与える。例えば二次抗体としてのビオチン化されたヤギ抗-ラットIgG、及び三次抗体としてのCy3-標識されたストレプトアビジンなどの、二次抗体及び三次抗体を、使用することができる。12時間後、マウスを安楽死させ、眼をホルマリン中に固定する。網膜を切断し、洗浄し、Alexa 488に複合したヤギ-抗ラットポリクローナル抗体と共にインキュベーションし、フラットマウントを作製する。処置群に関して知らされていない研究者により、標準の画像解析ソフトウェアを使用し、単位網膜／脈絡膜当たりの網膜／脈絡膜NVの面積を測定することができる。
【０１６４】
（5.8.6  RhoVEGFモデル−効果がVEGFに完全に依存するかどうかを決定するための適量での局所適用）
ロドプシンプロモーターが、光受容体内のVEGF発現を駆動するトランスジェニックマウス(Rho-VEGFマウス)は、網膜血管に起源し、且つ光受容体層を通って網膜下空隙へと成長する、NVを生じることが、先に示されている。新生仔トランスジェニックマウスにおけるNV萌芽の発達は、P10に始まる。この実験において、P15で、半接合体Rho-VEGFマウスには、被験物質の7.8mg/mLで5μL局所的投与量、又は食塩水対照を、P21まで、毎日与える。残りの実験手順は、改変された処置群を用いるが、先の5.8.5に説明したように実行する。処置群は、(1群につきN＝8、合計動物16匹)である：
A.  被験物質−(39μg/眼)
B.  ビヒクル対照。
【０１６５】
P21において、各群の網膜及び／又は脈絡膜のNVを、先に5.8.3に説明したように、測定し、且つ分析する。代わりの実験において、Rhoプロモーターを、光受容体におけるVEGFのドキシサイクリン(doxycyline)-誘導した発現を指示するrtTAシステムと組み合わせた、二重トランスジェニックRho/rtTA-TRE/VEGFマウスを、Rho-VEGFマウスの代わりに使用し、本サブセクション5.8.6に説明したように試験する。
【０１６６】
本開示の特定の実施態様が例示されかつ説明されているが、本開示の精神及び範囲から逸脱しない限りは、当業者は、様々な他の変更及び改変を慣習的に行うことができる。従って添付された請求項は、本開示の範囲内であるそのような変更及び改変の全てを対象としていることが意図されている。本明細書に引用された全ての参考文献は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【図１】
2017503835.tif 000033
【図２】
2017503835.tif 000034
【図３】
2017503835.tif 000035
【図４】
2017503835.tif 000036
【図５】
2017503835.tif 000037
【図６】
2017503835.tif 000038
【国際調査報告】
2017503835.tif 000039
2017503835.tif 000040