(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示されるイバブラジンのヘミパモアート及びその水和物に関する。本発明はまた、薬物にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２】
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で示されるイバブラジンヘミパモアート及びその水和物。
【請求項２】
イバブラジン塩酸塩をパモ酸ナトリウムと、水性溶媒中、１／０．５〜１／０．６のイバブラジン塩酸塩／パモ酸ナトリウムの割合で混合することを特徴とする、イバブラジンヘミパモアートの調製方法。
【請求項３】
有効成分としてのイバブラジンヘミパモアートを、１つ以上の不活性、非毒性、薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項４】
心筋虚血の様々な臨床的症状、例えば、狭心症、心筋梗塞及び随伴性リズム異常の治療又は予防において、ならびにリズム異常、特に、上室性リズム異常に関わる様々な病態において、及び収縮期又は拡張期の心不全における使用のための、請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イバブラジンの新規な塩、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、及びより特別にその塩酸塩は、極めて有益な薬理学的及び治療的特性、特別に徐脈特性を有し、このことが、心筋虚血の様々な臨床的症状、例えば、狭心症、心筋梗塞及び随伴性リズム異常の治療又は予防において、ならびにリズム異常、特別に上室性リズム異常に関わる様々な病態において、ならびに収縮期及び拡張期の両方の心不全において、これらの化合物を有用にする。
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、ならびにより特別にその塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書 EP 0 534 859に記載されている。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
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で示されるイバブラジンヘミパモアート及びその水和物、該塩の調製方法、及びそれを含有する医薬組成物、特に経時的に有効成分の徐放を可能にするものに関する。
【０００５】
パモ酸は、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）とも呼ばれる。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、１／０．５のイバブラジン／パモ酸の割合を有する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、水性溶媒中、イバブラジン塩酸塩を、パモ酸のジナトリウム塩、すなわち、パモ酸ナトリウムで処理することにより得られる。
【０００８】
イバブラジン塩酸塩とパモ酸ナトリウムとは、１／０．５〜１／０．６の割合で混合する。
【０００９】
次に、そのように調製した式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて水性溶媒から抽出する。
【００１０】
それが形成された後で、残留有機溶媒を除去するために、式（Ｉ）の化合物を有利にはメタノールに溶かすことができる。
【００１１】
本発明はまた、有効成分としてのイバブラジンヘミパモアートを、１つ以上の不活性、非毒性、薬学的に許容し得る賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明による医薬組成物の中で、より特別に、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、経鼻、直腸、舌下、眼又は呼吸器投与、及び特別に錠剤、糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用又は飲用製剤、エアロゾル、点眼剤または点鼻剤に適しているものを挙げられ得る。
【００１３】
イバブラジンヘミパモアートに加えて、本発明による医薬組成物は、１つ以上の賦形剤又は担体、例えば、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料を含む。
【００１４】
挙げられ得る賦形剤又は担体の例は：
・希釈剤としては：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
・滑沢剤としては：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
・結合剤としては：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、デンプン、マルトデキストリン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン；
・崩壊剤としては：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を含む。
【００１５】
医薬組成物中のイバブラジンヘミパモアートの割合は、好ましくは５重量％〜５０重量％である。
【００１６】
使用する用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害及び任意の関連する処置の性質によって変化し、かつその範囲は、２４時間あたりイバブラジン２．５〜３０mg、より好ましくは１日あたり５〜１５mg、さらにより好ましくは１日あたり１０〜１５mgである。
【００１７】
医薬組成物中の希釈剤の割合は、好ましくは４０重量％〜８０重量％である。
【００１８】
医薬組成物中の滑沢剤の割合は、好ましくは０．２重量％〜１０重量％である。
【００１９】
医薬組成物中の結合剤の割合は、好ましくは５重量％〜５０重量％である。
【００２０】
出願人は、イバブラジンヘミパモアートの使用が、慣用の方法により生じた問題を克服する一方で、有効成分の徐放を伴う医薬組成物を調製することを可能にしたことを見出した。
【００２１】
薬学的有効成分の徐放を目的とした多数の医薬組成物は、経口、口腔、舌下、眼、直腸、膣及び／又は非経口経路によるそれらの投与のために、提案され製造されてきた。これらの新規組成物の目的は、実質的に下記：
−  医薬の投与頻度を減少させるため、
−  媒質中の、または目的の生物学的部位における有効成分の比較的一定なレベルを得るため、
−  医薬の薬理学的活性と相関する放出プロフィールを得るため
であった。
【００２２】
放出を制御するために最も一般的に使用される原理は、基材中に、有効成分（単数／複数）と、大部分が高分子の性質である賦形剤とを組み入れることである。
【００２３】
想定される基材組成物に関係なく、その取得は、例えば下記のような特定の製造問題に遭遇する：
−  複数の工程の複雑な製造方法、
−  製造方法の間及び使用される賦形剤に対する有効成分の安定性、
−  有効成分（単数／複数）の放出速度の調節は困難であり、多くの場合、時間とともに変化し、かつ、例えば圧縮方法で用いる高分子のバッチの粒径に依存する、
−  実質的に唯一の投与経路のためだけに適している医薬形態が得られることを許容している製造方法、
−  工程の増加によるバッチの再現性。
【００２４】
先行技術において説明されている複雑なガレヌス製剤技術を用いることなく、イバブラジンヘミパモアートの使用により有効成分の徐放プロフィールを得ることが可能である。
【００２５】
したがって、出願人は、使用するガレヌス製剤が有効成分の即時放出用のイバブラジン塩酸塩とともに用いられるものに相当する場合でさえ、本発明の医薬組成物におけるイバブラジンヘミパモアートの使用がイバブラジンの徐放を可能にすることを示した。
【００２６】
全てのイバブラジン塩酸塩がインビトロにて１５分間で放出される一方で、本出願において説明されているインビトロ溶解試験は、イバブラジンヘミパモアートの僅か８０％が約６時間後に放出されたことを示した。
【００２７】
以下の実施例は本発明を例証する。
【００２８】
実施例１：  イバブラジンヘミパモアートの調製
元素分析をCarlo Erba 1108装置にて実施した。結果は、１．８２％（電量測定により測定した）である生成物の含水量により補正される。
【００２９】
イバブラジン塩酸塩 ４．１ｇ（８．１２mmol）を水 ２００mLに溶解し、パモ酸ナトリウム ２．０ｇ（４．６３mmol）を水 ２００mLに溶解する。
【００３０】
パモ酸ナトリウム溶液を、激しく撹拌しながらイバブラジン塩酸塩溶液に加える。ヘミパモ酸塩が沈殿により直ちに形成される。撹拌を約３０分間維持し、次にイバブラジンヘミパモアートをジクロロメタン ２００mLで一度抽出し、次にジクロロメタン １００mLで２回目の抽出をする。有機画分を合わせ、水 １００mLで濯ぐ。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、清澄な黄色の溶液を生成する。有機相をロータリーエバポレーターで、減圧下、４０℃で蒸発乾固する。黄色の粉末を得る。黄色の粉末を減圧下（１０mbar）、４０℃で１６時間乾燥させ、次にメタノール ２００mLに溶かす。溶液をロータリーエバポレーターで、減圧下、４０℃で蒸発乾固する。再び黄色の粉末を得る。黄色の粉末を減圧下（１０mbar）、４０℃で２０時間乾燥させる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、０．８％の残留メタノール含量を示す。減圧下（１０mbar）、８０℃にて２４時間の粉末のその後の乾燥により、０．１％ 未満の残留メタノール含量を有する生成物 ３．５３ｇを生成する。収率＝６６．５％
【００３１】
【表１】
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【００３２】
結果を補正するための方法：
Ｃの場合の例：６９．１４＊１００／（１００−１．８２）＝６９．４０％
Ｈの場合の例：６．６８＊１００／（１００−１．８２）−２＊１．８２／１８＝６．６０％（理由は、水の水素原子は考慮すべきであるため（２／１８））
【００３３】
実施例２：  医薬組成物
１００mg中、イバブラジン５mgの用量を含有する錠剤の調製処方
イバブラジンヘミパモアート                                ７．０７mg
ラクトース一水和物                                      ６２．２３mg
トウモロコシデンプン                                    ２０mg
マルトデキストリン(Maltodextrin)(Lycatab(登録商標)DSH)  １０mg
ステアリン酸マグネシウム                                  ０．５mg
無水コロイドシリカ(Aerosil 200)                           ０．２mg
【００３４】
実施例３：  溶解試験
溶解のための操作条件
欧州薬局方（European pharmacopoeia）（2.9.3）に記載されたパドル溶解装置
溶解溶媒：０．０１N 塩酸（ｐＨ約２．１）脱気
溶媒の温度：３７℃±０．５℃
溶媒の容量：５００mL±５mL
ブレードの回転速度：５０rpm±２rpm
標準サンプリング時間：０、１５、３０及び４５分
追加のサンプリング時間：１、２、４、６、８、１２及び１６時間
除去した容量：１mL
除去した容量の交換：無し
試験した個数：６
フラスコあたりの個数：１
【００３５】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、上記の表で示されたデータのグラフ図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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